(57)【要約】  不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、又は急性冠症候群のリスクを有するとの診断を必要とする患者の薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）及び薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ）下の脂質コアを検出する方法、及び、この過程のモジュレータに対して化合物をスクリーニングする方法を提供する。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、又は急性冠症候群のリスクを有するとの診断を必要とする患者の薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）及び薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ）下の脂質コアを検出する方法であって、
前記方法は、
前記患者に血管内視鏡検査を行う間、該患者の動脈中の複数のプラークを同定する段階と、
前記プラークの位置、形態、大きさ、及び、厚さといったパラメータを測定する段階と、及び、
ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える冠動脈又は動脈のプラーク色を測定するために定量比色分析法を適用する段階を備え、
血管内視鏡法で検出された赤色及び黄色の値が、前記患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色パラメータを提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクを有する群から選択される少なくとも１つの状態のリスクを診断することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記定量比色分析法を適用した後に、赤色及び黄色の前記値と、前記急性冠症候群、ＬＣＴＣ、及び、ＴＣＦＡの群の少なくとも１つから選択される状態を有する陽性対照の各々の値を比較する段階をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記定量比色分析法を適用した後に、赤色及び黄色の前記値と、冠不全症候群又は動脈症候群、ＬＣＴＣ、及び、ＴＣＦＡの群の少なくとも１つから選択される病歴を欠く陰性対照の各々の値を比較する段階をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記定量比色分析法を適用する段階が、血管内視鏡法における結果に影響を与えることで周知の変動因子を克服するために明度（Ｌ＊値）を調節する段階をさらに備え、
前記因子が光の強度、角度、及び、距離の群から選択される少なくとも１つの変数であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記血管内視鏡法が患者の生体内で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記血管内視鏡法が死後サンプルの移植された心臓組織で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える定量比色分析での血管内視鏡データを分析するために、コンピュータが読み取り可能な媒体に組み込まれたコンピュータプログラムであって、血管内視鏡法で検出された赤色及び黄色の値がＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色分析をもたらすことを特徴とするコンピュータプログラム。
【請求項８】
比色分析を用いる血管内視鏡法を分析する方法であって、
前記方法は、
ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える動脈プラークの色を測定するために定量比色分析法を適用する段階を備え、
血管内視鏡法で検出された赤色及び黄色の値が患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色パラメータを提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、又は、急性冠症候群のリスクを診断することを特徴とする方法。
【請求項９】
前記患者が男性であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の方法又はコンピュータプログラム。
【請求項１０】
前記患者がヒトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が女性であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が更年期後、又は、更年期前であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
危険な状態にある患者を救うために、薄い被膜の線維性アテローム又は薄い線維性被膜下にある複数の冠動脈脂質コアの形態のモジュレータを同定するための複数の試験化合物を検査する方法であって、
前記方法は、
不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクの群から選択される少なくとも１つの状態を有する複数の動物検体を準備する段階と、
前記動物の一部に少なくとも１つの化合物を投与するとともに、同一の前記動物の残りに前記化合物を欠いた対照を与える段階と、
ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える冠動脈のプラーク色を測定するために、定量比色分析法を用いて実験動物の各群の動脈又は他の血管組織を分析する段階を備え、
血管内視鏡法で検出された赤色及び黄色の値が、前記患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色分析を提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクの群から選択される少なくとも１つの状態のリスクを診断し、
前記対照動物と比較して、前記化合物を投与された動物で赤色及び黄色が低い値の試験化合物は、モジュレータの可能性があることを特徴とする方法。
【請求項１４】
定量比色分析法を分析する段階が前記Ｌ＊ａ＊ｂ＊パラメータの各々の値から前記状態のリスクの診断を受ける段階をさらに備え、
ａ＊が０より大きく、ｂ＊が約２３より大きい場合、又は、ａ＊が約１５より大きく、ｂ＊が０より大きく、かつＬ＊が約４０から８０の値を取る場合に、前記リスクが診断されることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記患者の前記状態のリスクが少なくとも９０％であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮特許出願第６０／９６６，８３６号（出願日２００７年８月３０日）の利益を主張するものであり、該仮特許出願は全体として本発明に組み込まれるものとする。
【０００２】
薄い線維性被膜下の脂質コアを検出するとともに、冠動脈又は動脈プラークの色を測定するための方法が提供され、これによって、不安定プラーク、破綻又は血栓症のリスクのあるプラーク、薄い被膜の線維性アテロームを含む状態のリスク及び、急性冠症候群のリスクを診断する。
【背景技術】
【０００３】
心臓疾患はアメリカ合衆国の男女における主要な死因の１つであり、更年期障害に次いで近年急速に増加しつつある。肥満症の増加は、心臓疾患など年齢に関連する女性の代謝性疾患のリスク増加に関係している。多様なホルモンの代謝活動及びこの活動の肥満症との関係の基礎にある分子生物学的及び細胞生物学的メカニズムについては、あまり理解されていない。疫学、生化学、及び、組織学的手法の発達によって、脂質代謝、特に、動脈硬化プラークの代謝は切迫した心臓疾患と関連があることが分かっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Lehmanらは（非特許文献１）は、ヒトの色覚を模倣する三刺激値に基づいて、２つの色座標及びＨＳＩ（色相、彩度、明度）色空間を備える定量比色分析システムを用いる血管内視鏡法を行う間に、色の歪みを調査した。別の研究では（非特許文献２）、このシステムを用いることにより色に基づいて血栓を識別する。しかしながら、血栓からの様々な色を含む動脈硬化プラークの色を識別する該システムの能力についてはまだ調査されておらず、周知ではない。加えて、薄膜線維被膜下の脂質コアを検出するために、本研究で用いられる２つの色座標が、黄色強度の１つの座標に変換される必要がある。
【０００５】
ミヤモトらは、定量比色分析を用いて黄色の彩度と線維性アテロームの膜の厚さとの関係性を調査し、２値測定（黄色対白色）よりもむしろ連続体として色を用いることによって反比例関係を発見した（非特許文献３）。このようなシステムにおいては、ＨＳＩ色空間にも由来する黄色の彩度は、プラークの黄色強度を表すために用いられる。しかしながら、黄色の彩度は非線形な特性を有するため、黄色強度の階調を表すのに理想的でないこともある。加えて、変数の効果を考慮する詳細な最適化工程についてはこのシステムでは調査されていない。
【０００６】
ヒトの頸動脈及び大腿動脈は、プラークが砕けて循環血液に入る傾向があるため、プラークが堆積及び成熟する典型的な部位である。ヒトの動脈硬化プラークの状態を測定及び分析するとともに、冠動脈及び動脈の状態のリスクを評価するために上記方法を応用するための、迅速で廉価で簡単な技術が必要とされている。
【０００７】
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／９６６，８３６号
【非特許文献１】Lehmann KG et al. 1998 Cathet Cardiovasc Diagn 45:191-201
【非特許文献２】Lehmann KG et al. 1997 Circulation 96:3030-3041
【非特許文献３】Miyamoto A et al. 2004. Clin Cardiol 27:9-15
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の実施形態の１つは、不安定プラーク、破綻又は血栓症のリスクのあるプラーク、又は急性冠症候群のリスクを有するとの診断を必要とする被験者の薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）及び薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ）下の脂質コアを検出するための方法を提供するものである。この方法は、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、又は急性冠症候群のリスクを有するとの診断を必要とする患者の薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）及び薄い被膜の繊維性アテローム（ＴＣＦＡ）下の脂質コアを検出する方法であって、前記方法は、前記患者に血管内視鏡検査を行う間、該患者の動脈中の複数のプラークを同定する段階と、前記プラークの位置、形態、大きさ、及び、厚さといったパラメータを測定する段階と、及び、ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える冠動脈又は動脈のプラーク色を測定するために定量比色分析法を適用する段階を備え、赤色及び黄色の値は前記患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色パラメータを提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクを有する群から選択される少なくとも１つの状態のリスクを診断する。色空間決定因子は以下のごとく定義される。ａ＊は緑色及び赤色スケールで−１００から＋１００で記録され、ｂ＊は青色及び黄色スケールで−１００から＋１００で記録され、Ｌ＊は明度又は黒色及び白色スケールで−１００から＋１００で記録される。
【０００９】
関連する実施形態において、前記方法は、前記定量比色分析法を適用した後に、赤色及び黄色の前記値と、前記急性冠症候群、ＬＣＴＣ、及び、ＴＣＦＡの群の少なくとも１つから選択される状態を有する陽性対照の各々の値を比較する段階をさらに備える。別の関連する実施形態において、前記方法は、前記定量比色分析法を適用した後に、赤色及び黄色の前記値と、冠不全症候群又は動脈症候群、ＬＣＴＣ、及び、ＴＣＦＡの群の少なくとも１つから選択された病歴を欠く陰性対照の各々の値とを比較する段階をさらに備える。前記定量比色分析法を適用する段階は、血管内視鏡法における結果に影響を与えることで周知の変動因子を克服するために明度（Ｌ＊値）を調節する段階をさらに備えることが可能で、前記因子は光の強度、角度、及び、距離の群から選択される少なくとも１つの変数である。前記方法は、患者の生体内で行われる血管内視鏡法を含む。あるいは、前記血管内視鏡法が死後サンプルの移植された心臓組織で行われる。
【００１０】
しかし、本明細書に記載の発明の別の実施形態は、ヒトの目で確認できる白色光のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える定量比色分析での血管内視鏡データを分析するために、コンピュータが読み取り可能な記録媒体に組み込まれたコンピュータプログラムを提供し、赤色及び黄色の値がＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色分析をもたらす。
【００１１】
あるいは、本明細書に記載の別の実施形態は、比色分析の血管内視鏡法を分析する方法を提供し、前記方法は、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える動脈又は冠動脈プラークの色を測定するために定量比色分析法を適用する段階を備え、赤色及び黄色の値が患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色パラメータを提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、又は、急性冠症候群のリスクを診断する。
【００１２】
上記方法又はコンピュータプログラムのいずれかにおいて、患者は例えば男性である。あるいは、患者は女性である。一般的に、患者はヒトである。患者が女性の実施形態において、患者は例えば、更年期後又は更年期前である。
【００１３】
本明細書の別の実施形態は、危険な状態にある患者を救うために、薄い被膜の線維性アテローム又は薄い線維性被膜下の複数の冠動脈脂質コアの形態のモジュレータを同定するための複数の試験化合物を検査する方法を提供し、この方法は、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクの群から選択される少なくとも１つの状態を有する複数の動物検体を準備する段階と、前記動物の一部に少なくとも１つの化合物を投与するとともに、本来なら同一の前記動物の残りに前記化合物を欠いた対照を与える段階と、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間決定因子を備える冠動脈のプラーク色を測定するために、定量比色分析法を用いて実験動物の各群の動脈又は他の血管組織を分析する段階を備え、赤色及び黄色の値は前記患者のＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するための定量比色分析を提供するとともに、不安定プラーク、破綻又は血栓のリスクのあるプラーク、及び、急性冠症候群のリスクの群から選択される少なくとも１つの状態のリスクを診断し、前記対照動物と比較して、前記化合物を投与された動物で赤色及び黄色が低い値の試験化合物は修飾因子の可能性がある。
【００１４】
上記線維性被膜下の脂質コアを検出するための方法のいずれかにおいて、定量比色分析法を分析する段階が前記Ｌ＊ａ＊ｂ＊パラメータの各々の値から前記状態のリスクの診断を受ける段階をさらに備え、その結果、例えば、ａ＊が０より大きく、ｂ＊が約２３より大きい場合、又は、ａ＊が約１５より大きく、ｂ＊が０より大きく、かつＬ＊が約４０から８０の値を取る場合に、前記リスクが診断される。あるいは、ａ＊が０より大きく（正の数字）、ｂ＊が約１７、又は約２０、又は約２３、又は約２６より大きい場合、あるいは、ａ＊が約９、又は約１２、又は約１５、又は約１８、又は約２１より大きく、ｂ＊が正数である場合、前記リスクが診断される。いずれの場合でも、Ｌ＊は、例えば、約４０から約８０、又は約３５から約８５、又は３５から約９０、又は約４０から約８５の値を取る。
【００１５】
この方法は患者の状態のリスクを提供し、このリスクは少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９３から９５％である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は各組織の断片におけるパラメータの測定を示す、血管の断面図である。血管表面を構築するためのパラメータ（１）乃至（３）が表示されており、（１）は内弾性板の領域、（２）は管腔領域、（３）は管腔の周囲となる。パラメータ（４）及び（５）は容量分析に用いられ、（４）はプラーク（ＡＨＡのタイプＩＩ−ＶＩ）の周囲、（５）はＬＣＴＣ（被膜の厚さは１００μＭ未満）の周囲となる。
【図２】図２は図１で定義されたパラメータから得られたデータであり、急性心筋梗塞で死亡した４８歳男性のプラーク量（上部パネル）、及び、各々の冠状動脈（ＲＣＡ＝右冠動脈、ＬＭＴ＝左冠動脈主幹部＋ＬＡＤ＝冠動脈の左前下行枝、及びＬＣＸ＝冠動脈の左回旋枝）における薄い線維性被膜（下部パネル）下の血管、プラーク、脂質コアの表面を示している。
【図３】図３は図１で定義されたパラメータから得られたデータであり、頭蓋内出血で死亡した５９歳男性のプラーク量（上部パネル）、及び、各々の冠状動脈（ＲＣＡ＝右冠状動脈、ＬＭＴ＝左冠動脈主幹部＋ＬＡＤ＝冠動脈の左前下行枝、及びＬＣＸ＝冠動脈の左回旋枝）における薄い線維性被膜（下部パネル）下の血管、プラーク、７つの脂質コアの表面を示している。
【図４】図４は薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ、パネルａ−ｄ）及び非ＬＣＴＣ（パネルｅ−ｌ）下の脂質コアに関連する代表的な血管内視鏡法の画像の写真である。ＬＣＴＣにおける顕著な組織学的プラークの種類は、パネル（ａ−ｂ）の薄い被膜の線維性アテローム、パネル（ｃ）の線維性アテローム、及び、（パネルｄ）の石灰化線維プラークである。パネル（ｃ）では、プラーク内出血及び血栓による浸食が見られる。黄色の高強度はパネル（ａ）（ｂ）（ｄ）及び（ｅ）の表面上の泡沫細胞を有する病的な内膜肥厚、及び、（ｆ）表面上の石灰化した脂質を有する石灰化線維のプラークで確認される。パネル（ｇ）は順応可能な内膜肥厚であり、パネル（ｈ）は血栓を備える浸食された病的な内膜肥厚である。パネル（ｉ−ｋ）は同様の線維性被膜の厚さで、該線維性被膜内に様々な組織を有する線維性アテロームである。パネル（ｌ）は石灰化結節である。
【図５】図５は、非ＬＣＴＣと比較して、ヒトの冠状動脈の解剖検体における薄い線維性皮質下の脂質コアに対応する血管内視鏡領域内で、縦座標上で黄色の高強度が広く行き渡っていることを示す棒グラフである。
【図６】図６は、血管内視鏡法を行う間のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間（ａ＊値は縦座標上に、ｂ＊値は横座標上に示される）に基づき、定量比色分析法によって表現される冠状動脈領域の発色の分布区域である。薄い線維性被膜（１００μＭ以下）下の冠状動脈の脂質コアは黄色／赤色の高強度領域（斜線部）として確実に表現される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
例えば、薄い被膜の線維性アテロームを検出するための別の画像技術（光干渉断層法（ＯＣＴ）、超音波、赤外線、スペクトロスコピー、血管内の磁気共鳴画像装置等）を用いて、急性冠動脈の状態を予言する医療行為が長らく必要とされてきた。これに応じて、本発明は従来技術の欠点を指摘する。比色分析に利用可能な従来の色空間のなかで、国際照明委員会（ＣＩＥ）が１９７６年に定めた色差式（Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間）は、人間の目で見える全ての色を記載するために広く用いられている（http://en.wikipedia.org/wiki/Lab_color_space  を参考にされたい）。この色空間では、黄色及び赤色の強度及び明度は単に正のｂ＊、ａ＊、及び、Ｌ＊値として表現可能で、直線状に色の強度を表す。この手法を応用すれば、客観的な色彩評価が可能となる。
【００１８】
本発明は潜在的に不安定なプラークに関連する明度を記載し、この色を定量化する。ヒトの頸動脈及び大腿部のアテローム性動脈硬化のプラークでは、黄色の高強度（ＨＹＣＩ）が観察された。この色は薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）下の脂質コアと関連している。ヒトの頸動脈及び大腿部のアテローム性動脈硬化プラークの黄色の高強度（ＨＹＣＩ）は、血管内視鏡法を行う間の定量比色分析によって測定されるが、薄い線維性被膜（ＬＣＴＣ）下の脂質コアと関連していた。冠状動脈のＨＹＣＩ領域がＬＣＴＣと関連しているかどうかを究明するために、ヒトの冠状動脈の剖検標本におけるＬＣＴＣと冠状動脈表面の色との関係が調査された。
【００１９】
定量比色分析方法が本発明において血管内視鏡法に応用されることによって、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間に基づいて明度を適切に調節した後に冠状動脈又は動脈のプラーク色が測定される。この手法は血管内視鏡法ならではの変数の作用を克服するとともに、もたらされる背地効果（変数は光度、光の角度、及び、距離）を克服し、視覚による色彩評価の不確実性を排除する。上記のような病変の比色分析的な特徴を測定可能な量として記載することによって、冠状動脈の血管内視鏡検査を行う間に薄い線維性被膜及び薄い被膜の線維性アテローム下の脂質コア又は不安定プラークを検出することが可能となった。
【００２０】
Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間に基づいて定量比色分析法を血管内視鏡法への従来の適用は、手順を行う間、色測定の制約を克服するために明度を調節する必要があることが分かっている。潜在的に不安定なプラークの比色分析による特徴を定義するために、本明細書に記載の方法を応用することで、血管内視鏡法又は関連する画像技術によって不安定なプラークの検出が可能となる。
【００２１】
冠状動脈の脂質コアの比色分析的な特徴が本明細書に記載される。このような冠状動脈の脂質コアは、薄い（１００μＭ以内）線維性被膜（ＬＣＴＣ）及び薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ）の下に配される。このようなプラークは血栓のリスクのあるプラーク及び心臓発作を引き起こすリスクのあるプラーク、所謂、「不安定プラーク」としてみなされる。このため、このようなプラークに由来するリスクを定量化することは医学的に非常に重要性が高い。
【００２２】
この比色分析法を用いて検視標本から得られたヒトの冠動脈部分を分析すること、及び、冠動脈プラークの黄色の高強度を組織学的に最も信頼できる基準と比較することは、本明細書に記載の実施例において、ｂ＊≧２３の定量的なカットオフとしてみなされ、その際、ＬＣＴＣに対する感度及び特異度がそれぞれ９０％と７７％、及び、ＴＣＦＡに対する感度及び特異度がそれぞれ９３％と７０％となる。この定量的なカットオフの別の実施形態も、請求項及び要約に記載されているように本明細書において記載されている。
【００２３】
黄色（ｂ＊＞２３、ａ＊＞０）又は（ｂ＊＞０、ａ＊＞１５）に加え、赤色を組み込んだ異なる基準は、ＬＣＴＣに対する感度及び特異度を９５％及び９７％、ＴＣＦＡに対する感度及び特異度をそれぞれ９３％及び９０％有するものとして本明細書中に記載されている。
【００２４】
したがって、血管内視鏡法に適用される定量比色分析法で上記のような組み合わせを用いることが、不安定プラークとされるＬＣＴＣ及びＴＣＦＡを検出するとともに様々な冠状動脈又は動脈の病変リスクを究明する際に有効であることがわかった。
【００２５】
この手法は、薄い被膜の線維性アテローム又は不安定なプラークを検出するための診断手段の基準として使用可能である。この手法は商業的に利用可能な血管内視鏡システム及び／又は他の新しい画像技術（例えば、超音波又は近赤外線スペクトロスコピーなど）にも応用可能である。
【００２６】
血管における血管内視鏡システムは、例えば、Fiber Tech Co.  Ltd （Markham、Ontario、Canada）から、及び、InfraReDx Inc （Burlington、MA）から市販用に製造されている。InfraReDx Incは近赤外線スペクトロスコピー用のカテーテルも製造している。
【００２７】
別の実施形態及び実施例の詳細な説明は、以下の３つの出版物、「High Yellow Color Intensity by Angioscopy with Quantitative Colorimetry to Identify High-Risk Features in Culprit Legions of Patients with Acute Coronary Syndromes（by Fumiyuki Ishibashi et al. in American Journal of Cardiology 100:1207-1211、October  15, 2007）」、この出版物の要約として公開された「“Quantitative Colorimetry of Coronary Thin Cap Fibroatheroma in Human Autopsy Specimens” JACC Cardiovascular Interventions 2008；1 （Supplement B）：B26」、及び、International Journal of Cardiovascular Imaging 23（6）679−691 December 2007で公開された「Quantitative Colorimetry of Atherosclerotic Plaque Using the L＊a＊b＊ Color Space During Angioscopy For the Detection of Lipid Cores Underneath Thin Fibrous Caps  by Fumiyuki Ishibashi et al」 に記載されており、これらの公開物は全体として参照することによって本明細書に組み込まれるものとする。
【００２８】
別の例が本明細書の実施例及び請求項に記載されるが、これらは典型的な例としてのみ記載されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきものではない。
【００２９】
１７の剖検心から解剖された重篤でない４０の冠動脈の狭窄部分で血管内視鏡法が行われた。組織病理スライド（１０４５）を形態計測及び測定のために２ミリメートル間隔で用意した。冠動脈部分の管腔表面の略図が血管内視鏡法の画像を比較するために組織学から作図された。ＬＣＴＣ（１００μＭ未満の線維性被膜下の脂質コアの連続した表面領域）と、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色空間（正のａ＊ｂ＊：黄色及び赤色）を備える定量比色分析を用いる血管内視鏡法を行う間に測定された表面色との関連性を調査した。２１のＬＣＴＣで観察された顕著な組織学的プラークは、薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ、ｎ＝１４）、線維性アテローム（ｎ＝２）、及び、石灰化線維プラーク（ｎ＝５）であった。所定のＨＹＣＩ（ｂ＊≧２３）が６０の非ＬＣＴＣ（ｐは０．０００１未満）うち１４で確認され（２３％）、対照的に、２１のＬＣＴＣのうちの１９のＬＣＴＣ（９０％）でこの所定のＨＹＣＩ（ｂ＊≧２３）は確認された。色調（ａ＊ｂ＊）は２１のＬＣＴＣで（７．０４±１．５２、２９．４８±１．５２）であった。８１の血管内視鏡領域では、ＬＣＴＣの（ａ＊＜０、ｂ＊＞２３）又は（ａ＊＞１５、ｂ＊＞０）の感度及び特異度は９５％及び９７％であり、ＴＣＦＡの（ａ＊＜０、ｂ＊＞２３）又は（ａ＊＞１５、ｂ＊＞０）の感度及び特異度はそれぞれ９３％及び９０％であった。これらのデータから、ＨＹＣＩはヒトの生体外の冠状動脈においてＬＣＴＣと関連性があると結論付けられた。冠状動脈のＬＣＴＣは定量比色分析を備える血管内視鏡法によって、黄色／赤色の高強度領域として確実に特徴付けられる。
【００３０】
薄い線維性被膜下の冠状動脈の脂質コアは、急性冠症候群（ＡＣＳ）の原因となる責任病変に関連しているものであるが（Libby P et al. 2006 J Am Coll Cardiol 48：A33−46 ）、冠状動脈の血管内視鏡法によって黄色に見えることがある。黄色プラークがアテロームプラークと関連しているとの組織病理学的研究（Uchida Y et al. 1995 Am Heart J 1995；130：195−203；Thieme T et al. 1996 J Am Coll Cardiol 28：1−6；Isoda K et al. 2001 Int J Angiology 10：183−187）と同様に、これは黄色プラークとＡＣＤの責任病変（Mizuno K  et al. 1991 Lancet 337：809−812; de Feyter PJ et al. 1995 Circulation. 92：1408−1413；Waxman S et al. 1996 Circulation. 93：2106−2113；Sakai S et al. 2003 J Am Coll Cardiol. 42：1558−1565）との関連性、又は血栓（Waxman S et al. 1997 Am J Cardiol 79：1106−1109；Okamatsu K et al. 2004 Circulation 109：465−470；Takano M et al. 2005 J Am Coll Cardiol. 45：652−658）との関連性を実証した臨床研究に基づいている。例えば、光の強度、角度又は距離などの（非特許文献１及び３）複数の因子が血管内視鏡法を行う間に色知覚に影響を及ぼしかねないので、本明細書に記載の実施例は定量比色分析法を血管内視鏡法に適用することによって、明度を適切に調節した後に冠動脈プラークの色を測定する。これによって上記変数を克服するとともに視覚的評価の不安定さを排除する（Ishibashi F et al 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679−691、この文献は参照することによって本明細書に組み込まれるものとする）。ヒトの頸動脈／大腿動脈を動脈内切除する間に切除された生体外組織サンプルにおいて、この定量比色法によって測定された黄色の高強度（ＨＹＣＩ）は、「薄い」線維性被膜下の脂質コアに関連していた（膜の厚さ＜１００μＭ、ＬＣＴＣ［Ｉｂｉｄ］）。したがって、このような関連性はヒトの冠状動脈内でも同様である。
【００３１】
冠状動脈のＨＹＣＩ領域がＬＣＴＣと関連しているかどうかを測定するために、血管内視鏡法を用いたヒトの冠状動脈の剖検標本中の冠状動脈表面の色とＬＣＴＣとの関係を、本明細書において定量比色法によって調査した。
【００３２】
（実施例）
実施例１．サンプルの準備
１７人の患者（平均年齢：６５±３歳、男性１３人女性４人）の冠状動脈を死後４８時間以内に用いた。患者の死因はＡＣＳ（ｎ＝３）、多臓器不全（ｎ＝５）、脳血管性疾患（ｎ＝６）、及び、不明（ｎ＝３）である。重篤な狭窄部分又は閉塞部分を排除するために、キセノンランプ光を備える４．５Ｆ血管内視鏡カテーテル（Vecmova、Clinical Supply Co、Gifu Japan）を用いて元の位置で動脈を調査した。
【００３３】
最初の血管内視鏡検査の後に、４０の重篤でない狭窄部分を心臓から解剖した（（１つの動脈の中間部分に近い１つの部分、平均の長さ：５２±３ｍｍ、右冠動脈（ＲＣＡ、ｎ＝１５）、左冠動脈主幹部及び冠動脈の左前下行枝（ＬＭＴ＋ＬＡＤ、ｎ＝１３）、及び、冠動脈の左回旋枝（ＬＣＸ、ｎ＝１２））。側枝を結紮した後に、ケージ内で各部分を標本にし、各部分の両端部をコネクタに装着して生理食塩水の水槽に配した。
【００３４】
実施例２．血管内視鏡法による画像獲得及び手順
このシステムは、全国テレビジョン方式委員会（ＮＴＳＣ）の表色系、及び、テレビモニターとともに血管内視鏡カテーテル、キセノンランプ光源（Baxter OPTX 300、Baxter Laboratories、Irvine、CA）、電荷結合素子撮像素子（ＣＣＤ）カメラ（Baxter OPTX 5000、Baxter laboratories）を用いた。ホワイトバランスを行う際には、乾燥した白色のオイルペイントを用いた（Pure White of Designers Gouache、Winsor & Newton、London、UK）。画像フィールドの周囲で白色を際立たせるために、光強度を最大限に調節した。
【００３５】
各部分は生理食塩水の脈動流（１００−１３０ｍＬ／ｍｉｎ）によって８０−１２０ｍｍＨｇで加圧される。血管内視鏡カテーテルを０．０１４インチのガイドワイヤを用いて、該当部分の遠心端部へと挿入し、該端部からこの部分の近接する端部へと手動で引き戻す。カテーテルを引き戻す間、画像フィールドの明度は、光強度又はカテーテルから血管表面への距離を操作することによって視覚的に調節する。Ｓ（Ｙ／Ｃ）信号出力／入力を用いてＤＶＤプレイヤー／レコーダ（ＤＭＲ−ＥＳ２５ＳＸＸ、Panasonic Corporation of North America、Secaucus、NJ）を直接ＣＣＤカメラに接続し、全ての画像をＤＶＤディスクに記録した。
【００３６】
実施例３．サンプルの組織病理学的工程
血管内視鏡手順の後に、冠状動脈部分を圧力で固定し（８０ｍｍＨｇ）、石灰を除去した。各部分を血管の長軸と垂直に２ｍｍ間隔で切断した。２ｍｍ長の各組織の５μｍの組織片を備える合計して１０４５（×２）の組織病理学的スライドを用意した（ヘマトキシリンエオジン染色及びラッセル・モバットのペンタクローム染色）。
【００３７】
実施例４．組織病理学的画像分析
血管内視鏡法は、光の組織内部への浸透に限界があるため、表面化の構造の情報のみを提供するだけで、病変全体の情報を提供するものではない（非特許文献３、Ishibashi F et al 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679−691）。したがって、血管内視鏡法の画像と比較するために組織片の断面画像を直接用いることはできない。それゆえ、各断面の組織片は２ｍｍ長の血管内部にある対応する組織の代用になると考えられ、ＬＣＴＣ、プラーク、及び、冠状動脈部分全体の表面領域が構成された。
【００３８】
夫々の組織病理学的スライドにおいて、標準的な顕微鏡及び画像ソフトウェアを用いて画像を取得する（Image-Pro Plus, version 4.1, Media Cybernetics, MD）。プラークは
米国心臓協会（ＡＨＡ）の分類によって定義されるタイプ２からタイプ６の形態を備える肥厚内膜として定義される（Stary HC et al. 1995 Circulation 92：1355-1374）。脂質コアは薄片として認識され、脂質コアを覆う線維性被膜の厚さが画像解析ソフトウェアを用いて１００倍画像の最も薄い部位で測定される（Image J, NIH）。脂質コアはコレステロール裂隙を備える細胞外脂質が高密度に蓄積したものとして定義され、このコレステロール裂隙は内膜の広範囲で境界が明瞭な領域を占める。参照することにより本明細書に組み込まれる前述の文献で評価された線維性被膜の薄さを区別するものとされるＨＹＣＩの効力に基づいて、ＬＣＴＣ内の脂質コアを覆う「薄い」線維性被膜は、１００μｍ未満の厚みを有する結合組織からなる特徴ある層として定義される（Ishibashi F et al. 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679-691）。
【００３９】
以下のパラメータは、測定された１）管腔の周囲、２）プラークの管腔の境界の長さ、３）薄い線維性被膜下の脂質コアの管腔の境界の長さ（図１）である。構成された血管表面上で、ＬＣＴＣは１００μｍ未満の線維性被膜下の連続的な脂質コアの表面領域として測定された。複数の部分におけるＬＣＴＣとプラークの負荷量との間の関連性を調査するために、１）内弾性板領域及び２）管腔領域を測定することによって容量分析が行われた。
【００４０】
実施例５．血管内視鏡領域の定量比色分析
血管内視鏡法の画像を記録したシステムは、アナログ／デジタル変換器（ADVC-100, Canopus Co., Kobe, Japan）を介してＤＶＤプレイヤーからラップトップコンピュータ（Macintosh Powerbook G4, Apple Computer, Inc. CA）に獲得された。このラップトップコンピュータのディスプレイは、画像色調をよりよく視覚化するための色温度＝ＣＩＥ  Ｄ６５（キセノンランプ光の色温度に基づく）及び、ガンマ＝２．２（ＮＴＳＣシステムにおける定義に基づく）に調節された。
【００４１】
定量比色分析用に特別に注文したコンピュータソフトウェアをラップトップコンピュータにインストールした。このラップトップコンピュータにおいて、以下の色（http://en.wikipedia.org/wiki/Lab_color_space を参考にされたい）を表現するために、公知のＬ＊ａ＊ｂ＊色空間を選択した。Ｌ＊は色の明度（−１００から＋１００まで）を表す。ｂ＊の正の値は色の黄色の度合い（０から１００まで）及びａ＊の負の青色度合い（−１００から０まで）を表現したものである。以前の分析では（Ishibashi F et al. 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679-691）、血管内視鏡法に固有の変数（例えば、光の強度、距離、及び角度）（非特許文献１及び３）の色知覚に対する影響は、明度Ｌ＊を調節することによって最小化可能であることが示された。
【００４２】
実施例６．血管内視鏡法の関心領域（ＲＯＩ）の測定
ＬＣＴＣ領域に対応する血管内視鏡法のＲＯＩは、各部分におけるその配置又は血管形態（例えば、狭窄、形状、枝、血栓、又は破損など）を組み合わせることによって測定される。血管内視鏡法の動画、組織片の組織病理学的画像、及び、構成された血管表面画像を一緒に用いた。
【００４３】
ＨＹＣＩ及びＬＣＴＣの感度及び特異度を分析するために、非ＬＣＴＣ領域に対応するＲＯＩがＬＣＴＣを含まない冠動脈部分から採取された。各ＲＯＩは目に見える表面色（黄色又は白色プラーク）及び上記血栓に関して（Okamatsu K et al. 2004 Circulation 109：465-470；Takano M et al. 2005 J Am Coll Cardiol 45：652-658）ラップトップコンピュータ上で評価された。ＲＯＩを映し出す血管内視鏡法の画像は１つのフレームの画像（ビットマップフォーマット）として保存され、ＲＯＩに対応する組織片（２−１０片）が測定された。
【００４４】
２人の調査員が組織病理学的発見とは認知されていない定量比色分析を行った。保存された画像にＲＯＩが描出され、明度Ｌ＊の平均値が前述の研究（Ishibashi F et al. 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679-691）で記載されたように実証された最適範囲内（４０−８０）であることを確認するために測定された。ＲＯＩにおける明度Ｌ＊が最適でない場合、異なる１つのフレーム画像が保存され、最適な明度Ｌ＊がＲＯＩで確認されるまでこの工程は続けられた。その後、各ＲＯＩに関して、最適なＬ＊値を含まないピクセルを除外し、残りのピクセルに対してｂ＊及びａ＊値が取得され、ＲＯＩの色として表現された。同じ１つのフレーム画像でＲＯＩを遡って調べ、測色を繰り返した。
【００４５】
本明細書中で得られたｂ＊値及びａ＊値に対して観測者間で一致を見たのは、最初の観測者のｒ＝０．９３４及び０．９３５、次の観測者のｒ＝０．９２９及び０．９１５であった（全体でｐ＜０．０００１）。観測者間における一致は各観測者の２つの測定値の平均値を用いることによって分析され、この一致はｒ＝０．９１２及び０．９３３だった（両方ともｐ＜０．０００１）。２人の観測者の４度の分析の平均値は、血管内視鏡領域で（ｂ＊ａ＊）として表現された。
【００４６】
ＨＹＣＩは、参照することによって本明細書に組み込まれた上述した研究（Ishibashi F et al. 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679-691）における発色とＬＣＴＣとの関連性に基づいて、ｂ＊＞２３として定義された。
【００４７】
実施例７．顕著なＲＯＩのプラークの種類の測定
各組織片の組織学的プラークのタイプが、ＡＨＡの修正分類（Virmani R et al. 2000 Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：1262-1275）に基づいて外部の実験室（CVPath, International Registry of Pathology, Gaithersburg, Maryland）で独立して測定された。各血管内視鏡法の顕著な組織学的プラークのタイプは、２−１０の対応する組織片のなかの主要な組織学的プラークのタイプとして定義され、すべてのＲＯＩ内で最終的に測定された。
【００４８】
統計分析は平均値の平均的±標準的な誤差として連続した変数を表現することによって行われた。群の差は離散変数に対してはカイ二乗検定及びフィッシャーの正確確率検定によって評価され、連続変数に対してはステューデントＵ検定／マンホイットニーＵ検定によって評価された。２つの連続変数間の関係はピアソンの相関係数を用いて評価された。＜０．０５の値は統計的に有意であることを示すとみなされる。
【００４９】
構成された血管表面上での結果は、合計して２１のＬＣＴＣが９つの心臓（１つの心臓につき、７ＲＣＡ、１ＭＴ及びＬＡＤ、４ＬＣＸ、２．３±０．６（１−７）ＬＣＴＣ）からの１２の冠動脈部分内で確認されたことを示している。本明細書中で観測されたＬＣＴＣの長さ及び表面面積は５．８±０．８ｍｍ（２−１６ｍｍ）及び１４．２±３．５ｍｍ２（１．２−７４．６ｍｍ２）であった。プラークを覆うＬＣＴＣの長さ及び表面面積の割合は、ぞれぞれ９．４±０．４％及び２．３±０．４％であった（図２及び３）。
【００５０】
本明細書で観測されたＬＣＴＣを備える１２の部分におけるプラークの範囲（血管表面上のプラークの表面面積又は長さの割合）、又は、プラークの負荷量（容量分析におけるプラーク平均的な断面領域）は、ＬＣＴＣを備える心臓からのＬＣＴＣを含まない９部分に等しいが、ＬＣＴＣを含まない心臓からの１９部分よりも著しく高い（表１）。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
ＬＣＴＣの顕著な組織学的プラークのタイプは薄い被膜の線維性アテローム（ＴＣＦＡ、ｎ＝１４．６７％）、線維性アテローム（ｎ＝２、１０％）及び、石灰化線維プラーク（ｎ＝５、２３％）である（表２）。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
合計８１の血管内視鏡領域を測定した（２１はＬＣＴＣに相当し、６０は非ＬＣＴＣに相当する。図４を参照）。黄色プラークは２１のＬＣＴＣ及び３１の非ＬＣＴＣで視覚的に発見された。白色プラークは２９の非ＬＣＴＣで発見された。黄色及び白色プラークの顕著な組織学的プラークのタイプは様々である（表２参照）。血栓はＬＣＴＣに相当する１つの黄色プラーク（図４ｃ）、及び、非ＬＣＴＣに相当する２つの白色プラークで検出された（図４ｈ及び図４ｌ）。
【００５５】
所定のＨＹＣＩ（ｂ＊＞２３）は、６０の非ＬＣＴＣ（ｐ＜０．０００１、図５参照）のうち１４で確認されるよりも（２３％）、２１ＬＣＴＣのうち１９でより高頻度に確認された（９０％）。ＬＣＴＣに対するＨＹＣＩの感度及び特異度は９０％及び７７％で、ＴＣＦＡに対するＨＹＣＩの感度及び特異度はそれぞれ９３％及び７０％であった（表３）。非ＬＣＴＣに相当する１４のＨＹＣＩ領域で、顕著な組織学的プラークのタイプは病的な内膜肥厚（ｎ＝６、図４ｅ）及び石灰化線維プラーク（ｎ＝７、図４ｆ及び表2）である。ＬＣＴＣに相当する２つの非ＨＹＣＩ領域において、プラーク内出血が線維性アテローム（ｎ＝１、図４ｃ）及びＴＣＦＡ（ｎ＝１）で発見された。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
定量法によって測定された血管内視鏡領域の明度を図６に示す。ＬＣＴＣに相当する２１の領域において、色（ｂ＊、ａ＊）は（２９．４８±１．５２、７．０４±１．５２）である。３３のＨＹＣＩ領域において、ａ＊値は１４の非ＬＣＴＣ（−３．９６±０．９１、ｐ＜０．０００１）よりも１９のＬＣＴＣ（６．５３±１．５１）で著しく大きかった。ＬＣＴＣのカットオフされたａ＊値は受信者動作特性曲線から０であった。残りの非ＨＹＣＩ領域のなかで、ａ＊値は２つのＬＣＴＣで＞１５だった。したがって、８１の領域では、ＬＣＴＣに対する（ｂ＊＞２３、ａ＊＞０）又は（ｂ＊＞０、ａ＊＞１５）感度及び特異度（図６の斜線部）は、それぞれ９５％及び９７％、ＴＣＦＡに対してはそれぞれ９３％及び９０％であった。
【００５８】
本明細書で分析されるヒトの重篤でない冠動脈の狭窄剖検標本では、ＨＹＣＩ領域はＬＣＴＣに関連があると観測され、黄色／赤色の高強度は、定量比色分析によって動脈のＬＣＴＣが血管内視鏡法で特異的に及び高感度に現れたものである。
【００５９】
このような発見は動脈のＬＣＴＣを特徴づけるために黄色／赤色の高強度を分析及び定量化することの有用性を示している。ＬＣＴＣと顕著な組織学的プラークのタイプとの関連性は我々の以前の研究と一貫しており（Ishibashi F et al 2007 Int J Cardiovasc Imaging 23：679−691）、この研究の中でＡＨＡの分類による線維性アテローム又は石灰化線維プラークがＬＣＴＣ内で発見され、このようなプラークのタイプは脂質コアと関連している（Stary HC et al. 1995 Circulation 92：1355-1374；Virmani R et al. 2000 Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：1262-1275）。脂質中の血管内膜のコレステロールは黄色のβ−カロチンを含み（Blankenhorn DH et al. 1956 J Clin Invest 35：1243−1247）、動脈硬化プラークの表面の黄色は深さ３００μｍ以内にβ−カロチンが存在することを代替して示すものである（非特許文献３）。したがって、動脈を血管内視鏡法で観察する間に見られる黄色は血管内膜の脂質の代替物の可能性がある。このことは、黄色プラーク通常は血管内膜の脂質を有する組織学的プラークのタイプとの関連性、及び、脂質コアの肉眼的形態の前述の記載（Haust MD 1983 Silver MD ed. Cardiovascular pathology. New York, NY：Churchill Livingstone Inc. 191−315）、「黄色の淡化」、又はアテローム状プラークの「線維性被膜は非常に薄くなり、病変は白色よりも黄色に見える」との記載に一致する。
【００６０】
しかしながら、重篤でない狭窄的な冠動脈部分では、ＨＹＣＩはＬＣＴＣに対して比較的低い特異度を有する。これは恐らく、対応する組織学的プラークのタイプを考慮すると、壊死していない表面上に密集した脂質又は表面上の石灰化脂質がＨＹＣＩのように見えることがあるためである（Virmani R et al. 2000 Arterioscler Thromb Vasc Biol 20：1262-1275）。したがって、冠状動脈では、ＨＹＣＩは血管内膜の表面への脂質の湿潤、すなわち、脂質コアだけでなく脂質の他の形態（すなわち、表面上の脂質に富む領域）の浸透と相関している。
【００６１】
ＨＹＣＩに加えて、本明細書に記載の結果はＬＣＴＣの赤色の外観は、ＨＹＣＩ中のＬＣＴＣを識別するために役立つ。ＬＣＴＣの赤色強度は、通常の組織と比較して脂質コア中に長い波長（赤方偏移）を有するレーザーで誘起された蛍光スペクトルを実証したAkarawa（Arakawa K et al. 2002 Arterioscler Thromb Vasc Biol 22：1002-1007）らと一致する。さらに、ＬＣＴＣの赤色強度は、赤色の鉄（脂質コア中の増加した遊離コレステロールと関連性がありそうな出血に含まれる［Small DM 1988 Atherosclerosis 8：103-129；Kolodgie FD et al. 2003 N Eng J Med 349：2316-2325］）又はリコピン（動脈硬化における赤色カロチノイド［Goulinet S et al. 1997 Arterioscler Thromb Vasc Biol 17：786-796］）の代用となることもある。したがって、血管内視鏡法を行う間の動脈のＬＣＴＣの外観を、黄色／赤色の高強度として本明細書に記載される定量比色分析法によって客観的に測定した。従来の臨床的な血管内視鏡研究における輝くような黄色（Uchida Y et al. 1995 Am Heart J 130：195−203）又は暗い黄色（Takano M et al. 2003 J Am Coll Cardiol 42：680−686）と同様になることもある。
【００６２】
線維性被膜下の脂質コアとＡＣＳを覆う責任病変との関連性にもかかわらず（Libby P et al. 2006 J Am Coll Cardiol 48：A33−46）、動脈中の空間及び時間での上記プラークの種類についてはＡＣＳを有する患者内では詳細には測定されていない（Libby P et al. 2005 J Am Coll Cardiol 45：1600−1602；Waxman S et al.（2006）Circulation 114：2390−2411）。死体解剖において、急性心筋梗塞、複数のＴＣＦＡを有する患者が光学顕微鏡検査によって発見された（Mauriello A et al. 2005 J Am Coll Cardiol 45：1585−1593）。生存中の患者は、血管内視鏡検査によって複数の複雑な病変を有すること（Goldstein JA et al. 2000 N Engl J Med 343：915−922）、血管内超音波法によって複数の破綻プラークを有すること（Rioufol G et al. 2002 Circulation 106：804−808；Schoenhagen P et al. 2003 Arterioscler Thromb Vasc Biol 23：1895−1900；Hong MK et al. 2004 Circulation 110：928−933；Tanaka A et al. 2005 AM Coll Cardiol 45：1594−1599）、及び、血管内視鏡法によって複数の黄色プラークを有することが発見された（Asakura M et al. 2001 J Am Coll Cardiol 37：1284−1288）。これらは動脈硬化の広範な性質と一致する（Libby P et al. 2006 J Am Coll Cardiol 48：A33−46）。ＬＣＴＣ及び冠動脈のプラーク間の関連性は、広範な動脈硬化中の局所的脂質に富むアテロームという共通する所見とも一致する。しかしながら、ＡＣＳを有する患者において複数の様式で先に記載された形態は（Mauriello A et al. 2005 J Am Coll Cardiol 45：1585−1593；Goldstein JA et al. 2000 N Engl J Med 343：915−922；Rioufol G et al. 2002 Circulation 106：804−808；Schoenhagen P et al. 2003 Arterioscler Thromb Vasc Biol 23：1895−1900；Hong MK et al. 2004 Circulation 110：928−933；Tanaka A et al. 2005 AM Coll Cardiol 45：1594−1599；Asakura M et al. 2001 J Am Coll Cardiol 37：1284−1288）、冠状動脈の壁部内部の薄い線維性被膜下の脂質コアと必ずしも同一である必要はない。本明細書に記載の結果は、薄い線維性被膜下の脂質コアの一時的及び空間的な蔓延が広範な動脈プラークを有する患者に必ずしも多発するわけではない。
【００６３】
血管内視鏡法を行う間に定量比色分析法によって測定されたＨＹＣＩは、ヒトの冠状動脈の剖検標本において、ＬＣＴＣと関連性があった。動脈のＬＣＴＣは定量比色分析を用いる血管内視鏡法によって黄色／赤色の高強度として確実に特徴づけられる。薄い線維性被膜下の冠動脈脂質コアとＡＣＳに関して高リスクの患者との関連性を究明するために、動脈で血管内視鏡法を用いてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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