(57)【要約】疾患に関連する標的（例えば、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）の阻害剤として有用性があり、障害（例えば、ＨＳＰ９０によって媒介される増殖性障害を治療するのに有用な、スルファモイル含有化合物が開示されている。本開示の化合物の調製方法および使用方法も記載されている。別の局面では、本発明は、動物またはヒト患者で生じる癌の治療または予防に有用であり、式Ｉ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの一般構造を有する新規有機化合物またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物
【化５７】
2010507582.tif 000085
またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグ。
〔式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１Ｒ２−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｔは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＲＢ、ＣＯＮ（ＲＣ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
但し、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨである場合、またはＹがＮＨ２であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＷおよびＺは両方ともＨではなく；
Ｚはリボースではなく；
Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣから選択される置換基を含む〕
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化５８】
2010507582.tif 000086
またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグ。
〔式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲＢ、ＣＯＮ（ＲＣ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
但し、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨである場合、またはＹがＮＨ２であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＷおよびＺは両方ともＨではなく；
Ｚはリボースではなく；
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣから選択される置換基を含む〕
【請求項３】
Ｘが−ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＦまたはＨである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが
【化５９】
2010507582.tif 000087
であり、
Ｑが、−ＣＲ１Ｒ２−、カルボニル、ジフルオロメチレン、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである、請求項２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＦ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＯまたはＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３がＩである、請求項５、６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つが、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−ヘテロアルキル−ＯＳＯ２ＮＨ２または−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳＯ２ＮＨ２である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが
【化６０】
2010507582.tif 000088
であり、式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ＳＲＣ、ＳＯＲＣ、ＳＯ２Ｒ５、ＯＲＣ、ＣＯＯＲＣ、ＣＯＮ（ＲＣ）２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２であり、
Ｒ１１およびＲ１２で置換された炭素は、単結合または二重結合で接続していてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが
【化６１】
2010507582.tif 000089
であり、式中、
Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３がＩである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、−（ＣＨ２）ｐＬ（ＣＨ２）ｑＯＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ（ＲＣ）またはトリアジニルであり；
ｐおよびｑが、独立して、１、２、３または４である、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下からなる群またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項２に記載の化合物：
スルファミン酸  ２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンチルエステル；
スルファミン酸  ６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキシルエステル；
スルファミン酸  ７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプチルエステル；
スルファミン酸  ８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクチルエステル；
スルファミン酸  ２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブチルエステル；
スルファミン酸  ２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル；
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−３−メチル−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−４−メチル−ブチルエステル；
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−５−メチル−ペンチルエステル；
スルファミン酸  ２−（４−（（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルエステル；
スルファミン酸  ３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロピルエステル；
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オールエステル；および
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オールエステル。
【請求項１７】
式Ｉの化合物
【化６２】
2010507582.tif 000090
またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグ
〔式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＲＢ、ＣＯＮ（ＲＣ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
但し、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨである場合、またはＹがＮＨ２であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＷおよびＺは両方ともＨではなく；
Ｚはリボースではなく；
Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣから選択される置換基を含む〕
と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項１８】
前記医薬的に許容される担体が、ラクトース、グルコースショ糖、コーンスターチ、ポテトスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースアセテート、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝化溶液、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、防腐剤および酸化防止剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
細胞内でＨｓｐ９０を阻害するための医薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項２０】
前記細胞が、Ｈｓｐ９０を異常に発現するか、または異常に活性化させる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記細胞がｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
癌の治療のための医薬の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項２３】
前記癌治療が、別の薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の薬剤が、抗新生物薬である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記抗新生物剤が、放射性同位体、抗体、組み換えタンパク質、トラスツズマブ、タキソール、タキサン、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ＰＴＫ−７８７、ＥＫＢ−５６９、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、成長阻害剤、ホルモン治療薬、抗ホルモン治療薬、造血成長因子、アントラサイクリン系薬物、ビンカ系薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、テポシロン、ディスコデルモライド、プテリジン系薬物、ジイネセン、ポドフィロトキシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピロドベンゾインドール、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌が、乳癌、小細胞肺癌、骨髄性白血病、外陰癌、非小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、骨髄腫および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２２、２３または２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００６年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／８５２，８８０号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、スルファモイル置換基および他の置換基を含むヘテロ環系誘導体、これらの調製方法、および増殖性疾患および他の疾患の治療でのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）は、普遍的に存在するシャペロンタンパク質の１つであり、広範囲のタンパク質（例えば、信号伝達、細胞周期の制御および転写の調節に関与する鍵となるタンパク質）のフォールディング、活性化および整列に関与する。近年、ＨＳＰ９０が、細胞増殖に関連していることが示された。例えば、ＨＳＰ９０αタンパク質およびＨＳＰ９０βタンパク質は、癌に関連する重要な信号伝達ポリペプチドと関係がある（例えば、ステロイドホルモン受容体およびタンパク質キナーゼ、例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃ型キナーゼ、Ｃｄｋ４およびＥｒｂＢ−２（例えば、Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ｊ．ＴＩＢＳ  ２４、１３６−１４１（１９９９）；Ｓｔｅｐａｎｏｖａ，Ｌ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１０、１４９１−５０２（１９９６）およびＤａｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１、２２０３０−２２０３４（１９９６）を参照）。ＨＳＰ９０に関する総説は、Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、第９巻、ｐｐ．８８１−８８８（２００４）を参照。
【０００４】
特定の抗生物質（例えば、ハービマイシンＡ（ＨＡ）、ゲルダナマイシン（ＧＭ）および１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ））は、ＨＳＰ９０の高度に保存されたＮ末端ＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＨＳＰ９０に結合する基質と競争することによって、抗癌効果を発揮すると考えられている（Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ、８９、２３９−２５０（１９９７））。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験およびｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、このＮ末端ポケットがアンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤によって占有されると、ＨＳＰ９０の機能が変化し、タンパク質のフォールディングを阻害することが示された。ＨＳＰ９０基質の不安的化が、腫瘍細胞および形質転換されていない細胞の両方で起こることも知られており、一部のシグナル伝達調節因子に有効であることが示されている。この一部のシグナル伝達調節因子は、例えば、Ｒａｆ（Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７、２３９、６５５−９；Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０、２４５８５−８）、核内ステロイド受容体（Ｓｅｇｎｉｔｚ，Ｂ．；Ｕ．Ｇｅｈｒｉｎｇ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、１８６９４−１８７０１；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｆ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５、１５、６８０４−１２）、ｖ−Ｓｒｃ（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４、９１、８３２４−８３２８）および特定の膜貫通型チロシンキナーゼ（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０、１６５８０−１６５８７）、例えば、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／Ｎｅｕ（Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９７、７０、２２１−９；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９４、５４、２７２４−２７３０；Ｍｉｍｎａｕｇｈ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６、２７１、２２７９６−８０１；Ｓｃｈｎｕｒ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３８０６−３８１２）、ＣＤＫ４および変異型ｐ５３（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎら、Ｐｒｏｃ．ＡＡＣＲ  ２００１、４２、ａｂｓｔｒａｃｔ  ４４７４）である。アンサマイシンによって、これらのタンパク質の欠損が誘発され、特定の調節経路が選択的に破壊され、細胞周期の特定の段階で成長を停止させ（Ｍｕｉｓｅ−Ｈｅｉｍｅｒｉｃｋｓ，Ｒ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７３、２９８６４−７２）、アポトーシスに導かれ、および／または処理されるように細胞が分化する（Ｖａｓｉｌｅｖｓｋａｙａ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９９、５９、３９３５−４０）。したがって、アンサマイシンは、多種類の癌および増殖性障害の治療および／または予防に大きな可能性を有しており、従来の抗生物質としても大きな可能性を有している。しかし、比較的不溶性のため、配合し、投与することが困難であり、合成も容易ではなく、現時点では、少なくとも部分的に、発酵によって製造しなくてはならず、毒性のため投薬にも厳しい制限がある。
【０００５】
ＨＳＰ９０阻害剤は、抗炎症剤、抗感染症剤、自己免疫疾患の治療薬、卒中、虚血、多発性硬化症、心臓疾患、中枢神経系に関連する障害の治療薬、および神経変性の進行に有用な薬剤としての他の機能も有していると考えられている（例えば、Ｒｏｓｅｎら、特許文献１（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３６４０）；Ｄｅｇｒａｎｃｏら、特許文献２（ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７２４２）；Ｇｏｌｄ、特許文献３；ＤｅＦｒａｎｃｏら、特許文献４参照）。上述の内容と重複する部分もあるが、線維に関連する障害（限定されないが、硬皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症が挙げられる）を、ＨＳＰ９０阻害剤で治療可能であることも、文献に報告されている。Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、特許文献５（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。さらに、ＨＳＰ９０の改変、改変因子およびその使用が、ＰＣＴ／ＵＳ０３／０４２８３、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３５９３８、ＰＣＴ／ＵＳ０２／１６２８７、ＰＣＴ／ＵＳ０２／０６５１８、ＰＣＴ／ＵＳ９８／０９８０５、ＰＣＴ／ＵＳ００／０９５１２、ＰＣＴ／ＵＳ０１／０９５１２、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３６４０、ＰＣＴ／ＵＳ０１／４６３０３、ＰＣＴ／ＵＳ０１／４６３０４、ＰＣＴ／ＵＳ０２／０６５１８、ＰＣＴ／ＵＳ０２／２９７１５、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３５０６９、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３５９３８、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３９９９３、６０／２９３、２４６、６０／３７１、６６８、６０／３３５、３９１、６０／１２８、５９３、６０／３３７、９１９、６０／３４０、７６２、６０／３５９、４８４および６０／３３１、８９３で報告されている。
【０００６】
近年、プリン誘導体が中程度のＨＳＰ９０阻害活性を示すことが報告されている。例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０２／３５０６９；ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６０７５。プリン部分は、種々のＡＴＰ依存性分子標的のよく知られた生物学的等価体である。ＪＰ  １００２５２９４；米国特許第４，７４８，１７７号；米国特許第４，７７２，６０６号；米国特許第６，３６９，０９２号；ＣｈｉｏｓｉｓおよびＲｏｓｅｎ、米国特許公開番号第２００４／０１０２４５８号、Ｋａｓｉｂｈａｔｌａら、米国特許公開番号第２００５／００４９２６３号、ＷＯ  ００／０６５７３；ＷＯ  ０２／０５５５２１；ＷＯ  ０２／０５５０８２；ＷＯ  ０２／０５５０８３；欧州特許第０１７８１７８号；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、２９（１）、３−９およびＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０、２７（５）、１４０９を参照。さらに、ＨＳＰ９０に活性のアデニン誘導体が報告されている（Ｃｈｉｏｓｉｓら、ＷＯ  ２００６／０８４０３０を参照）。しかし、ヒトの臨床試験に時間および費用をかける必要性を証明するのに必要な生物学的基準および薬学的基準を満たす、新規で強力なＨＳＰ９０阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２／０９６９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／５１２２３号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，２１０，９７４号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７４，８７５号明細書
【特許文献５】国際公開第０２／０２１２３号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の背景）
１つの局面では、本発明は、新規有機化合物（例えば、スルファモイル基が接続したヘテロ環系、すなわち、ＨＳＰ９０のような標的（例えばＨＳＰ９０α）に結合し、増殖性障害および他の障害の治療または予防に有用なアデニン誘導体および他のプリン誘導体）に関する。これらの薬剤は、癌および他の細胞中にみられるタンパク質のタンパク質調節因子として機能することもある。
【０００９】
別の局面では、本発明は、動物またはヒト患者で生じる癌の治療または予防に有用であり、式Ｉ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの一般構造を有する新規有機化合物
【００１０】
【化１】
2010507582.tif 000002
またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグに関する。
【００１１】
〔式中、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｔは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲＢ、ＣＯＮ（ＲＣ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
但し、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨである場合、またはＹがＮＨ２であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＷおよびＺは両方ともＨではなく；
Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣから選択される置換基を含む〕
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物
【００１２】
【化２】
2010507582.tif 000003
またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
【００１３】
この形態のさらに特定の実施形態では、Ｚは、（置換されているかまたは置換されていない）リボースではない。この形態の別の実施形態では、Ｚは、（置換されているかまたは置換されていない）ヘテロシクリルではない。
【００１４】
さらに特定の実施形態では、Ｘは−ＮＨ２である。別の実施形態では、ＹはＦまたはＨである。
【００１５】
さらに別の特定の実施形態では、Ｗは
【００１６】
【化３】
2010507582.tif 000004
であり、
Ｑは、−ＣＲ１Ｒ２−、カルボニル、ジフルオロメチレン、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである。
【００１７】
さらに特定的には、Ｗは、
【００１８】
【化４】
2010507582.tif 000005
であり、式中、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１９】
さらに特定的には、Ｑは、ＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＦ２であるか、または、ＱはＯまたはＳである。別の実施形態では、Ｒ１３はＩである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである。さらに特定的には、Ｚは−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである。さらに特定的には、Ｚは−ヘテロアルキル−ＯＳＯ２ＮＨ２または−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳＯ２ＮＨ２である。
【００２１】
別の実施形態では、Ｚは−（ＣＨ２）ｐＬ（ＣＨ２）ｑＯＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ（ＲＣ）またはトリアジニルであり；
ｐおよびｑは、独立して、１、２、３または４である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｗは、
【００２３】
【化５】
2010507582.tif 000006
であり、式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ＳＲＣ、ＳＯＲＣ、ＳＯ２Ｒ５、ＯＲＣ、ＣＯＯＲＣ、ＣＯＮ（ＲＣ）２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２であり、
Ｒ１１およびＲ１２で置換された炭素は、単結合または二重結合で接続していてもよい。
【００２４】
本発明の特定の化合物としては、以下の化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００２５】
スルファミン酸  ２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル；
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンチルエステル；
スルファミン酸  ６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキシルエステル；
スルファミン酸  ７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプチルエステル；
スルファミン酸  ８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクチルエステル；
スルファミン酸  ２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブチルエステル；
スルファミン酸  ２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エチルエステル；
スルファミン酸  ３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル；
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−３−メチル−プロピルエステル；
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−４−メチル−ブチルエステル；
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−５−メチル−ペンチルエステル；
スルファミン酸  ２−（４−（（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルエステル；
スルファミン酸  ３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロピルエステル；
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オールエステル；および
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オールエステル。
【００２６】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグと、細胞とを接触させる工程を含む、細胞内でＨｓｐ９０を阻害する方法を提供する。この形態のさらに特定的な実施形態では、細胞は、Ｈｓｐ９０を異常に発現するか、または異常に活性化させる。さらに特定的には、細胞はｉｎ  ｖｉｖｏである。
【００２８】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、立体異性体またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを個体に投与する工程を含む、癌を患う個体を治療する方法を提供する。別の実施形態では、癌は、乳癌、小細胞肺癌、骨髄性白血病（ａｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、外陰癌、非小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、骨髄腫および前立腺癌からなる群から選択される。さらに特定の実施形態では、個体に抗新生物薬を投与する工程を含む。さらに特定的には、抗新生物薬は、放射性同位体、抗体、組み換えタンパク質、トラスツズマブ、タキソール、タキサン、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ＰＴＫ−７８７、ＥＫＢ−５６９、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗新生物性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、成長阻害剤、ホルモン治療薬、抗ホルモン治療薬、造血成長因子、アントラサイクリン系薬物、ビンカ系薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、テポシロン（ｔｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プテリジン系薬物、ジイネセン（ｄｉｙｎｅｓｎｅ）、ポドフィロトキシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピロドベンゾインドールおよびインターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択される。
【００２９】
他の実施形態では、本明細書で開示した薬剤は、それぞれお互いに組み合わせての用途、および他の薬剤と組み合わせての用途が見出されている。例えば、本発明の１つ以上の薬剤の混合物は、組み合わせて与えられるか、または本明細書に開示した１つ以上の薬剤は、いくつかの他のすでに知られた治療薬と一緒に、おそらくこのような既知の治療薬の薬効を高める手段として、または本発明の薬剤の薬効を高める手段として、与えられる。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、Ｈｓｐ９０に関連する状態を治療するための、前述のいずれかの実施形態の組成物の使用を提供する。さらに特定的には、本発明は、Ｈｓｐ９０に関連する状態を治療する医薬を製造するための、前述のいずれかの実施形態の化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載によって明らかになるであろう。しかし、詳細な記載および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、単に説明のために与えられたものであることが理解されるべきである。本発明の精神および範囲内にある種々の変更および改変は、以下の詳細な記載を読めば、当業者には明らかだからである。
【００３２】
（定義）
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の組成物またはプロセス工程（それ自体が変動し得る）に限定されないことが理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中で明確に他の意味であると示されていないかぎり、複数形も指すことを注記すべきである。したがって、例えば、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」との記載は、複数の化合物を含む。
【００３３】
他の意味で定義されていない限り、本明細書で使用するあらゆる技術用語および科学用語は、本発明に関連する技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。本明細書に記載の本発明のために、以下の用語を定義する。
【００３４】
「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを引き抜くことによって生成する基である（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基としては、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが挙げられる。
【００３５】
用語「炭素鎖」は、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基またはヘテロアルキニル基を包含し、これらの基は、直鎖、環状であるか、またはこれらの任意の組み合わせである。鎖がリンカーの一部分であり、このリンカーが、コア骨格の一部分として１つ以上の環を含む場合、鎖長を算出するために、「鎖」は、所与の環の底部または上部を構成する炭素原子、ならびに底部および上部を構成しない炭素原子のみを含み、環の上部および底部の長さが同じではない場合、鎖長を決定するのに、距離が短い方を使用する。鎖が、骨格の一部分としてヘテロ原子を含有する場合、この原子は、炭素鎖長の一部として数えない。
【００３６】
「アルキル」は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和炭化水素鎖を指す。単独で使用されるか、または組み合わせて使用され、１〜約３０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖を指すか、または場合により置換された飽和分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００３７】
用語「アルケニル」または「アルケン」は、単独で使用されるか、または組み合わせて使用され、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約３０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約１８個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖を指すか、または場合により置換された飽和分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「アルキニル」または「アルキン」は、単独で使用されるか、または組み合わせて使用され、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約３０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約１２個の炭素原子、２〜約６個の炭素原子、２〜約４個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖を指すか、または場合により置換された飽和分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられる。好ましいアルキニル基としては、１−（ブタ−２−イニル）ピロリジンが挙げられる。
アルキル鎖、アルケン鎖およびアルキン鎖（まとめて「炭化水素」鎖と称する）は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよい。好ましい分枝鎖アルキル鎖、分枝鎖アルケン鎖および分枝鎖アルキン鎖は、１個または２個の分枝を有し、好ましくは、１個の分枝を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケンおよびアルキンの炭化水素鎖は、それぞれ、置換されていないか、または１〜４個の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換または三置換である。アルキル、アルケンおよびアルキンの炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えばアセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニルおよびエキソメチレニルが挙げられる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、単環アルキル基、二環アルキル基、三環アルキル基およびそれ以上の多環アルキル基を含む、環状アルキル基を包含する。それぞれの環部分は、３〜約８個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」は、鎖の短いアルキルであり、例えば、１〜約６個の炭素原子を有するアルキルである。用語「シクロアルケニル」は、単環アルケニル基、二環アルケニル基、三環アルケニル基およびそれ以上の多環アルケニル基を含む、環状アルケニルを指す。それぞれの環部分は、３〜約８個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニルである。
【００４０】
用語「シクロアルキニル」は、単環アルキニル基、二環アルキニル基、三環アルキニル基およびそれ以上の多環アルキニル基を含む、環状アルキニル基を指す。それぞれの環部分は、３〜約８個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニルである。
【００４１】
用語「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、上述のような場合により置換されたアルキル構造、場合により置換されたアルケニル構造および場合により置換されたアルキニル構造を含み、骨格鎖の１個以上の原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される。
【００４２】
さらに、本明細書で記載されるように、「低級アルキル部分、低級アルケン部分または低級アルキン部分（例えば、「低級アルキル」）は、アルキルの場合、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケンおよびアルキンの場合、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子で構成される鎖である。
【００４３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基を意味し、炭化水素鎖は、アルキルまたはアルケニルである（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシなどが挙げられる。
【００４４】
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環系であるか、または縮合した二環系である。単環系アリール環は、環に６個の炭素原子を含有する。単環系アリール環は、フェニル環とも呼ばれる。二環系アリール環は、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を環に含有する。二環系アリール環は、１個以上の環がアリールであり、他の環が、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである環を含む。好ましい二環系アリール環は、５員環、６員環または７員環に縮合した、５員環、６員環または７員環を含む。アリール環は、置換されていなくてもよく、または環上で１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリルおよびフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。
【００４５】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（すなわち−Ｏ−アリール）。好ましいアリールオキシ基としては、（例えば）フェノキシ、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシおよびメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
【００４６】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。シクロアルキル環は、芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環系であるか、または縮合環系、スピロ環系または架橋した二環系である。単環系シクロアルキル環は、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を環に含有する。二環系シクロアルキル環は、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を環に含有する。好ましい二環系シクロアルキル環は、５員環、６員環または７員環に縮合した、４員環、５員環、６員環または７員環を含む。シクロアルキル環は、置換されていなくてもよく、または環上で１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、さらに好ましくは、典型的に、クロロおよびフルオロであり、特にフルオロである。
【００４８】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素である。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルであり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００４９】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子である。２個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【００５０】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含有し、２個のヘテロ原子が隣接していない、飽和または不飽和の鎖である。ヘテロアルキル鎖は、２〜１５個の原子（炭素原子およびヘテロ原子）を鎖内に有し、好ましくは、２〜１０個、さらに好ましくは２〜５個の原子を鎖内に有する。例えば、アルコキシ（すなわち−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）基は、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましい分枝鎖ヘテロアルキルは、１個または２個の分枝を有し、好ましくは１個の分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和である。不飽和ヘテロアルキルは、１個以上の炭素−炭素二重結合および／または１個以上の炭素−炭素三重結合を含有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１個または２個の二重結合を有するか、または１個の三重結合を有し、さらに好ましくは、１個の二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、置換されていないか、または１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換または三置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環系アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。ある基が、例えばアルキル誘導体（例えば「−エチルピリジン」）と記載されている場合、線「−」は、置換基の接続点を示す。したがって、「−エチルピリジン」は、エチルピリジンが、エチル部分を介して接続していることを意味し、「エチルピリジン−」は、ピリジニル環を介して接続していることを意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、１〜約６個のヘテロ原子とを環に含有する芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環系であるか、縮合した二環系である。単環系ヘテロアリール環は、約５〜約９個の原子（炭素原子およびヘテロ原子）、好ましくは、５個または６個の原子を環に含有する。二環系ヘテロアリール環は、８〜１７個の原子、好ましくは８〜１２個の原子を環に含有する。二環系ヘテロアリール環は、１個以上の環がヘテロアリールであり、他の環が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルである環を含む。好ましい二環系ヘテロアリール環系は、５員環、６員環または７員環に縮合した、５員環、６員環または７員環を含む。ヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、または環上で１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【００５２】
【化６】
2010507582.tif 000007
【００５３】
【化７】
2010507582.tif 000008
縮合したヘテロアリール基は、２〜４個の縮合環を含有してもよく、ヘテロ芳香族環で接続しており、縮合環の他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式環またはヘテロ環であってもよい。ヘテロアリールとの用語は、モノ−ヘテロアリール、または５〜約１２個の環骨格原子を有する縮合ヘテロアリールを含み、５〜約１０個の環骨格原子を有するヘテロアリールを含む。用語「低級ヘテロアリール」は、５〜約１０個の環骨格原子を有するヘテロアリール、例えば、ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ピローリルまたはフラニルを指す。
【００５４】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素基である（すなわち−Ｏ−ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリールオキシ基としては、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソオキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシおよびベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と、１〜約４個の（好ましくは１〜３個の）ヘテロ原子とを環に含有する、飽和または不飽和の環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環系であるか、または縮合環系、架橋した環系またはスピロ二環系である。単環系ヘテロシクロアルキル環は、約３〜約９個の原子（炭素原子およびヘテロ原子）、好ましくは５〜７個の原子を環に含有する。二環系ヘテロシクロアルキル環は、７〜１７個の原子、好ましくは７〜１２個の原子を環に含有する。二環系ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環系ヘテロシクロアルキル環は、縮合環系、スピロ環系または架橋した環系である。好ましい二環系ヘテロシクロアルキル環は、５員環、６員環または７員環に縮合した、５員環、６員環または７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、置換されていなくてもよく、または環上で１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシまたはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基としては、ハロおよびハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
【００５６】
【化８】
2010507582.tif 000009
【００５７】
【化９】
2010507582.tif 000010
アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、上述のようにヒドロキシ基、アミノ基およびアミド基で置換されていてもよいが、以下のものは、本発明には包含されない。
【００５８】
エノール（二重結合を有する炭素に接続したＯＨ）。
【００５９】
二重結合を有する炭素に接続したアミノ基（ビニル系アミドを除く）。
【００６０】
１個の炭素に接続した２個以上のヒドロキシ、アミノまたはアミド（２個の窒素原子が、１個の炭素原子に接続しており、３個すべての原子がヘテロシクロアルキル環の環原子である場合を除く）。
【００６１】
炭素に接続し、この炭素に接続したヘテロ原子を有するヒドロキシ、アミノまたはアミド。
【００６２】
「医薬的に許容される塩」は、任意の酸性（例えばカルボン酸）基から生成するカチオン塩であるか、または任意の塩基性（例えばアミノ）基から生成するアニオン塩である。このような塩の多くは当該技術分野で既知であり、国際公開番号第８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開（本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は医薬的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用な塩を調製するのに使用されてもよい。好ましいカチオン塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）および有機塩が挙げられる。好ましいアニオン塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物塩）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
【００６３】
１つ以上の酸性官能基を含有する本発明の化合物は、医薬的に許容される塩基を用い、医薬的に許容される塩を合成することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、これらの場合には、本発明の化合物の、比較的毒性が低い無機塩基および有機塩基の付加塩を指す。これらの塩は、化合物を最終的に単離し、精製する間に、同様に系中で調製することができるか、または精製した化合物を遊離酸形態で、適切な塩基（例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）と、アンモニアまたは医薬的に許容される一級アミン、二級アミンまたは三級アミンとを別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。使用可能ないくつかの塩基の例示としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４などが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものも包含する。水溶性生成物または油溶性生成物または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。
【００６４】
このような塩は、当業者には十分に理解されており、当業者は、当該技術分野の知識を用い、多くの塩を調製することができる。さらに、当業者は、溶解度、安定性、配合容易性などの理由で、ある塩が別の塩よりも好ましいことを認識する。このような塩の決定および最適化は、当業者の実務の範囲内である。
【００６５】
「溶媒和物」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば水）との組み合わせによって形成される複合体である。Ｊ．Ｈｏｎｉｇら、Ｔｈｅ  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、ｐ．６５０（１９５３）を参照。本発明にしたがって使用する医薬的に許容される溶媒としては、非ＨＳＰ９０の生物学的機能を実質的に破壊しない溶媒が挙げられ、例えば、水和物および当業者に既知の他の物質または当業者によって容易に決定される物質が挙げられる。
【００６６】
用語「光学異性体」、「立体異性体」および「ジアステレオマー」は、一般に認められている意味を有する（例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１１版を参照）。本発明の化合物の特定の保護された形態および他の誘導体の例示は、限定することを意図したものではない。他の有用な保護基、塩形態、プロドラッグなどの適用は、当業者の能力の範囲内である。
【００６７】
用語「〜員環」は、以下に記載の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、ヘテロ環および多環縮合環系を含む、任意の環状構造を包含する。用語「〜員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）」は、環を構成する骨格原子の数を示す意味がある。したがって、例えば、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、６員環であり、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。
【００６８】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、６〜約２０個の環原子を有する、場合により置換された芳香族炭化水素基を指し、芳香族単環および芳香族縮合環を含む。芳香族縮合環基は、２〜４個の縮合環を含有し、芳香族環で接続しており、縮合環の他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式またはヘテロ環であってもよい。さらに、アリールとの用語は、芳香族単環を含み、６〜約１２個の炭素原子を含有する芳香族縮合環を含み、６〜約１０個の炭素原子を含有する環を含む。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル環系、ナフチル環系、アントリル環系、クリセニル環系およびベンゾピレニル環系が挙げられる。用語「低級アリール」は、６〜約１０個の環骨格炭素を有するアリールを指し、例えば、フェニル環系およびナフチル環系を指す。
【００６９】
用語「ヘテロ環」は、５〜約２０個の環原子を含有し、環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄およびリン）である、場合により置換された飽和または不飽和の非芳香族環基を指す。脂環式との用語は、ヘテロ単環基およびヘテロ縮合環基を含む。ヘテロ縮合環基は、２〜４個の縮合環を含有してもよく、ヘテロ環で接続しており、縮合環の他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式環またはヘテロ環であってもよい。ヘテロ環との用語は、ヘテロ単環を含み、５〜約１２個の環骨格原子を有する縮合した脂環基を含み、５〜約１０個の環骨格原子を有する基も含む。ヘテロ環の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロキノリニルなどが挙げられる。用語「低級ヘテロ環」は、５〜約１０個の環骨格原子を有するヘテロ環系を指し、例えば、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニルなどを指す。
【００７０】
用語「アルキルアリール」は、単独または組み合わせて、上に定義したアリール基のうち、１個のＨ原子が、上に定義したアルキル基と交換した基を指し、例えば、トリル、キシリルなどが挙げられる。
【００７１】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独または組み合わせて、上に定義したアルキル基のうち、１個のＨ原子が、上に定義したアリール基と交換した基を指し、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなどが挙げられる。
【００７２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上に定義したアルキル基のうち、１個のＨ原子が、上に定義したヘテロアリール基と交換している基を指し、それぞれが、場合により置換されていてもよいが、アリール基は、末端部分のアルキル基を有する大きなコア構造に接続している。
【００７３】
用語「アルキルヘテロアリール」は、上に定義したアルキル基のうち、１個のＨ原子が、上に定義したヘテロアリール基と交換している基を指し、それぞれが、場合により置換されていてもよいが、アリール基は、末端部分のヘテロアリール基を有する大きなコア構造に接続している。
【００７４】
用語「アリールオキシ」は、単独または組み合わせて、アリールエーテル基を指す。ここで、アリールとの用語は、上に定義されるとおりである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００７５】
用語「アルキルチオ」は、単独または組み合わせて、アルキルチオ基（アルキル−Ｓ−）を指し、アルキルとの用語は、上に定義されるとおりである。
【００７６】
用語「アリールチオ」は、単独または組み合わせて、アリールチオ基（アリール−Ｓ−）を指し、アリールとの用語は、上に定義されるとおりである。
【００７７】
用語「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指し、ヘテロアリールとの用語は、上に定義されるとおりである。
【００７８】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒとしては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが挙げられ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、ヘテロ環基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【００７９】
用語「アシルオキシ」は、エステル基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、場合により置換されていてもよい。
【００８０】
用語「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒは、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル基、アリール基およびアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【００８１】
用語「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’構造を指し、窒素は、カルボニル炭素に接続しており、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、ヘテロ環基またはアリールアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【００８２】
用語「オキソ」は、＝Ｏで示される二重結合炭素を指す。
【００８３】
用語「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。
【００８４】
用語「ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシ」としては、上述のアルキル構造、アルケニル構造、アルキニル構造およびアルコキシ構造が、１個以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素またはこれらの組み合わせで置換されたものが挙げられる。
【００８５】
用語「ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシおよびペルハロアシル」は、上述のアルキル基、アルキルオキシ基およびアシル基のうち、すべてのＨ原子が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素またはこれらの組み合わせで置換された基を指す。
【００８６】
用語「シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル」としては、場合により置換されたシクロアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、ヘテロ環基、アルキル基、アルキニル基、アルケニル基、ハロアルキル基およびヘテロアルキル基が挙げられる。
【００８７】
用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ’基を指し、Ｒは、独立してアルキルから選択される。
【００８８】
用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基をさし、ＲおよびＲ’はアルキルである。
【００８９】
用語「スルフィド」は、２個の原子に共有結合した硫黄原子を指す。この硫黄の形式的な酸化状態は（ＩＩ）である。用語「チオエーテル」は、用語「スルフィド」と同じ意味で交換可能に用いられることがある。
【００９０】
用語「スルホキシド」は、３個の原子に共有結合しており、そのうち少なくとも１個が酸素原子である、硫黄原子を指す。この硫黄の形式的な酸化状態は（ＩＶ）である。
【００９１】
用語「スルホン」は、４個の原子に共有結合しており、そのうち少なくとも２個が酸素原子である、硫黄原子を指す。この硫黄の形式的な酸化状態は（ＶＩ）である。
【００９２】
用語「リボース」は、構造
【００９３】
【化１０】
2010507582.tif 000011
を有する置換された部分および置換されていない部分を指す。「Ｚはリボースではない」は、Ｚ置換基が、親分子に直接結合した、置換されたリボース基でも、置換されていないリボース基でもないことを示す。
【００９４】
用語「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が、起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、この記載には、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とが含まれる。例えば、「場合により、アルキルで一置換または二置換されたアリール」は、アルキルが、存在しても、存在しなくてもよく、または１個または２個のアルキルが存在してもよいことを意味し、この記載には、アリールが１個または２個のアルキルで置換されている場合と、アリールがアルキルで置換されていない場合とが含まれる。
【００９５】
「場合により置換された」基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「場合により置換された」基の置換基としては、限定されないが、以下の基または所定の組み合わせから独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられる。Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−Ｃ（Ｏ））、カルボキシエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、カルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホラミド、スルホネート、スルホン、サルフェート、スルオンアミド、カルバメート、尿素、チオウレアおよびチオアミド、チオアルキル。場合により置換された基は、置換されていなくてもよく（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されていてもよく（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されていてもよく（例えば、  −ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または一置換と完全に置換された状態との間のあるレベルで置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。
【００９６】
用語「ピリジン−１−オキシ」は、「ピリジン−Ｎ−オキシ」を意味する。
【００９７】
本発明の化合物には、１個以上のキラル中心を含有するものもあり、したがって、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態として存在してもよい。本発明の範囲は、本質的にあらゆる異性体を含むことが意図されており、ｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物、エナンチオマー（光学異性体）のジアステレオマーとラセミ混合物との混合物も同様に含むことが意図されている。さらに、種々の形態を分離するために周知の技術を用いることが可能であり、本発明のいくつかの実施形態は、所与のエナンチオマーまたはジアステレオマーを精製したもの、またはこれらを豊富に含むものを特徴とする場合がある。
【００９８】
鎖中の置換基の位置から、それが一価であるか、二価であるかなどは、明らかである。例えば、−ＲＡＯＲＢの場合、ＲＡは二価である。したがって、ＲＡがアルキニルの場合、アルキニル基は二価であり、場合により置換されており、置換基は、二価の架橋の一部分であるか、またはアルキニル基に接続していてもよい。
【００９９】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」は、（１）疾患の症状があるとすでに診断されているか、またはまだ症状を示していない被検体で生じる疾患を予防すること、（２）疾患の発生を抑えるか、または進行を抑えること、または（３）疾患を軽減させるか、または軽減に向かわせること。
【０１００】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその医薬的に許容される塩と、他の化学成分（例えば、医薬的に許容される担体および／または賦形剤）との混合物を指す。薬理組成物の目的は、化合物を生物に投与しやすくすることである。
【０１０１】
句「医薬的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味し、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化剤が挙げられ、ある臓器または体内の一部分から別の臓器または体内の一部分に目的の薬剤を運ぶか、または目的の薬剤を移動させることに関与する。それぞれの担体は、配合物の他の成分と適合性であり、患者になんら損傷を与えないという意味で、「許容される」ものでなければならない。医薬的に許容される担体として利用可能な物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖、（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ、（３）セルロースおよびセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張性塩水、（１８）Ｒｉｎｇｅｒ溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝化溶液、および（２１）医薬配合物に使用される、他の非毒性の適合性基質。生理学的に許容される担体は、生物に顕著な刺激を与えず、投与される化合物の生体活性および性質を無効化しないものであるべきである。
【０１０２】
「賦形剤」は、化合物をさらに投与しやすくするために、薬理組成物に加える不活性基質を指す。賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類およびデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０３】
「医薬的に有効量」は、治療効果および／または予防効果を付与することが可能な量を意味する。治療効果および／または予防効果を得るための、本発明にしたがって投与される化合物の特定の投薬量は、もちろん、例えば、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態および治療される個体を含む、症例を取り巻く特定の環境によって決定される。典型的な１日の投薬量（１回または複数回に分けて投与される）は、体重１ｋｇあたり、本発明の活性化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０〜１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい１日の投薬量は、一般的に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。クリアランス率、半減期および最大耐用量（ＭＴＤ）のような因子はまだ決定されていないが、当業者は、標準的な手順を用いてこれらの値を決定することができる。
【０１０４】
いくつかの方法の実施形態では、好ましい治療効果は、増殖性障害（例えば乳癌）に特徴的な細胞の成長をある程度阻害することである。治療効果は、通常は、必須ではないが、細胞増殖以外の１つ以上の症状または細胞塊の大きさを、ある程度軽減する。治療効果としては、例えば、以下の１つ以上が挙げられる。（１）細胞数の減少、（２）細胞の大きさの減少、（３）例えば、癌の転移の場合に、細胞が周囲の臓器に浸潤するのを抑制する（すなわち、ある程度遅らせるか、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍の転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせるか、好ましくは停止させる）、（４）細胞増殖をある程度抑制する、および／または（５）障害に関連する１つ以上の症状をある程度軽減する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＣ５０」は、特定の試験化合物が、ある応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％を抑制する量、濃度または投薬量を指す。本発明のいくつかの方法の実施形態では、本発明の化合物の「ＩＣ５０」値は、増殖性障害を示す細胞（例えば乳癌細胞）よりも、正常な細胞で大きくなることがある。この値は、使用するアッセイに依存して変わる。
【０１０６】
「標準」は、ポジティブコントロールまたはネガティブコントロールを意味する。ＨＥＲ２発現濃度という観点でのネガティブコントロールは、例えば、ある濃度のＨＥＲ２タンパク質を有し、正常な細胞と相関関係にあるサンプルである。ネガティブコントロールとしては、ＨＥＲ２タンパク質を含有しないサンプルが挙げられる。対照的に、ポジティブコントロールは、ＨＥＲ２タンパク質を含有し、好ましくは、増殖性障害（例えば乳癌）中でみられる過剰発現と相関関係にある量のＨＥＲ２タンパク質を含有する。コントロールは、細胞サンプルまたは組織サンプル由来であってもよく、精製されたリガンド（またはリガンドが存在しない）、固定化したものなどであってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上のコントロールは、診断用「ディップスティック」の形態であってもよい。
【０１０７】
「選択的に標的化する」は、ある種の細胞に対し、別の細胞よりも大きく影響を与えることを意味する（例えば、比較的ＨＥＲ２濃度が低いか、または正常なＨＥＲ２濃度のものに対し、ＨＥＲ２濃度が高い細胞の場合）。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物およびその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容される塩またはプロドラッグは、ＨＳＰ９０を阻害し、ＨＳＰ９０依存性疾患を治療および／または予防するという有用性を有する。
【０１０９】
２−クロロ−５’−スルファモイルアデノシン（ＣＳＡ）は、抗生物質であることが示されているが、マウスでは毒性があり、タンパク質合成を阻害することがわかっている（例えば、ＴａｋａｈａｓｈｉおよびＢｅｐｕ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３５、９３９−９４７（１９８２）を参照）。５’−スルファモイルアデノシンがタンパク質合成を阻害することもすでに知られている（ＢｌｏｃｈおよびＣｏｕｔｓｏｇｅｏｇｏｐｏｌｏｕｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０、４３９４−４３９８（１９７１）を参照）。このような理由で、この物質は有用な薬物でないことがわかっている。
【０１１０】
本発明によって、ＣＳＡもＨＳＰ９０を阻害することを発見した。この化合物は、アデノシン分子のリボシル部分の５’位にスルファモイル基があり、アデニンの２位に塩素原子が存在することに注目すべきである。
【０１１１】
【化１１】
2010507582.tif 000012
天然に存在するＨＳＰ阻害剤である２−クロロ−５’−スルファモイルアデノシンの発見と、以下に示す初期の構造活性相関によって、最終的に、本発明のＨＳＰ９０阻害剤へと導かれる。
【表Ａ−１】
2010507582.tif 000013
【０１１２】
【表Ａ−２】
2010507582.tif 000014
【０１１３】
【表Ａ−３】
2010507582.tif 000015
【０１１４】
一実施形態では、本発明のヘテロ環系化合物は、例えば、アデニン環上にハロゲン置換基を有し、分子内の有利な位置にスルファモイル基を含有するアデニン誘導体である。
【０１１５】
一実施形態では、本発明は、一般式Ａを有する化合物（その医薬的に許容される任意の酸、塩基、塩、多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはプロドラッグを含む）に関する。
【０１１６】
【化１２】
2010507582.tif 000016
式中、Ｖは、それぞれ独立してＣまたはＮであり、Ｖ２またはＶ４がＣの場合、Ｃは、水素でのみ置換されており、Ｖ５およびＶ６は、置換されていないか、またはＷから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１Ｒ２−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＨ、ＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｔは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＯＯＲＢ、ＣＯＮ（ＲＣ）２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＯ２ＮＨＲＡまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、＝Ｏ、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−ＤＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（ＤはＯまたはＮであり、ＸがＮの場合、ＮはＲ８に接続しており、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７または８である）、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢであり；
Ｒ７は、Ｈ、＝Ｏ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＹＯＺ−、−ＹＮＺ、−ＹＮＲ１Ｚ、−ＹＳＺ、−ＹＳＯＺまたは−ＹＳＯ２Ｚシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢまたは−ＲＡＳＲＢ−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
上述のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基を含有してもよく、上述の２個以上の置換基が存在する場合、この置換基は、縮合して、１個以上のさらなる環系を形成してもよく；
但し、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨである場合、またはＹがＮＨ２であり、Ｘが−ＯＨである場合、ＷおよびＺは両方ともＨではなく；
Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうち、少なくとも１つは、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨ、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣから選択される置換基を含む。
【０１１７】
このような化合物の特定の例では、Ｘは−ＮＨ２であるか、またはＹはＦまたはＨである。
【０１１８】
特定の実施例では、Ｗは
【０１１９】
【化１３】
2010507582.tif 000017
から選択される。
【０１２０】
式中、Ｑは、ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、Ｏ、ＳＲ１、ＳＯ、ＳＯ２から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである。
ある特定の実施形態では、上述の化合物は式Ｉの構造を有する。
【０１２１】
【化１４】
2010507582.tif 000018
式中、Ｘは−ＮＨ２であり、ＹはＦであり、Ｗは６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルである。
【０１２２】
式Ｉの化合物の特定の例では、Ｗは、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、例えば、以下の構造を有する。
【０１２３】
【化１５】
2010507582.tif 000019
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ＳＲＣ、ＳＯＲＣ、ＳＯ２Ｒ５、ＯＲＣ、ＣＯＯＲＣ、ＣＯＮ（ＲＣ）２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨまたは−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２であり、
Ｒ１１およびＲ１２で置換された炭素は、単結合または二重結合で接続していてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物の特定の例では、このような化合物は、式Ａの構造を有し、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢに加え、またはその一部分として、または以下の構造
【０１２５】
【化１６】
2010507582.tif 000020
から選択される構造に加え、またはその一部分として、−ＮＳＯ２Ｎまたは−ＮＳＯ２ＯＨまたはＯＳＯ２Ｎという構造要素を有する。
【０１２６】
上述の特定の実施形態では、ＸはＮＨ２であり、および／またはＹはＦである。他のこのような実施形態では、Ｗは６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルである。
【０１２７】
本発明の化合物の他の特定例では、このような化合物は、以下に示す式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを有するものであり、全置換基は、本明細書の他の個所で定義されているとおりである。
【０１２８】
【化１７】
2010507582.tif 000021
本発明の化合物の他の特定例では、このような化合物は、以下に示す式Ｖ〜ＸＸＶＩＩを有するものであり、全置換基は、本明細書の他の個所で定義されているとおりである。
【０１２９】
【化１８】
2010507582.tif 000022
【０１３０】
【化１９】
2010507582.tif 000023
【０１３１】
【化２０】
2010507582.tif 000024
式中、Ｔは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＯＲ１、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＲＡＯＲＢ−、−ＲＡＮＲＢ、−ＲＡＮＲ１ＲＢ、−ＲＡＳＲＢ、−ＲＡＳＯＲＢまたは−ＲＡＳＯ２ＲＢ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール，アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ１Ｒ２、−ＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＯＨおよび−Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＣ、−ＲＡＯＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２または−ＲＡＮ（ＲＣ）ＯＳＯ２ＲＣである。
【０１３２】
本明細書に開示されるように、「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の医薬的に許容される任意の塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を意味し、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその医薬的に活性な代謝物を間接的または直接的に得ることができる。したがって、このようなプロドラッグは、本発明の化合物または本発明の化合物の活性代謝物の化学前駆体である。一実施形態では、このようなプロドラッグは、この化合物を患者に投与した場合、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める（例えば、経口投与後に多く血中に吸収される）か、または親化合物が生体のある区画（例えば、脳またはリンパ系）に送達される量を高める。このようなプロドラッグは、毒性を減らすこともあり、例えば、胃の酸によって、本発明の化合物の毒性代謝物が生成する場合においては、プロドラッグなら、代謝物が活性形態になる前に、血中に首尾よく運ばれる。
【０１３３】
このような医薬的に許容されるプロドラッグの非限定例としては、本発明によって開示される構造のエステル、カルボネート、チオカルボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級化誘導体、Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩およびリン酸エステルが挙げられる。
【０１３４】
このようなプロドラッグの開発は、当業者には周知である。例えば、以下の参考文献がある。Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｗ、１９８５およびＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ、１９８５、第４２巻、ｐ．３０９−３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９９１、第５章、ｐ．１１３−１９１およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｒｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９２、８、１−３８。
【０１３５】
本明細書に開示の化合物は、ＨＳＰ９０への結合に影響を与える。いくつかの関連データを表１４および表１４Ａに示す。腫瘍細胞に対する化合物の効果は、表１４に示す。
【０１３６】
一実施形態では、Ｙは、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｚは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−ＯＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７または８である）。この構造の特定の実施形態では、ｎは４〜８であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｚは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７または８である）。この構造の特定の実施形態では、ｎは４〜８であり、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｚは、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−ＮＲ１ＳＯ２ＯＨである（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７または８である）。この構造の特定の実施形態では、ｎは４〜８であり、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素である。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｗは、６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルである。
【０１４１】
【化２１】
2010507582.tif 000025
特定の実施形態では、上述の化合物は、式Ｉの構造を有し、ＸはＮＨ２であり、ＹはＦであり、Ｗは６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルであり、Ｚは、表１４および表１４Ａに示す実施例の構造要素である。これらの化合物は、ＨＳＰ９０結合親和性を示す（表１４および表１４Ａ）。
【０１４２】
（合成手順）
（Ａ．スルファメート（Ｏ−ＳＯ２−Ｎ）、スルファミド（Ｎ−ＳＯ２−Ｎ）およびＮ置換スルファミン酸（Ｎ−ＳＯ２−ＯＨ）の一般的な合成手順）
一般的に、一級／二級／三級アルコールおよび一級／二級アミンは、以下の報告された方法を用いることによって、対応するスルファメート（Ｏ−ＳＯ２−Ｎ）、スルファミド（Ｎ−ＳＯ２−Ｎ）およびＮ置換スルファミン酸（Ｎ−ＳＯ２−ＯＨ）に変換される。
【０１４３】
１．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２５巻、Ｎｏ．２、４７３１−４７３５またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６０（２００４）２１８７−２１９０またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４９、３１−３４（スルファメートおよび誘導体の合成手順）。
【０１４４】
２．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６、（２００５）４７３１−４７３５（すなわち、金属触媒を用いる、環状スルファメートの合成）。
【０１４５】
３．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、第３巻、Ｎｏ．１４、２２４１−２２４３（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド、非常に穏和な条件下でアミンをスルファモイル化し、脱保護した後にスルファミド誘導体を得る）。
【０１４６】
４．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００５、Ｎｏ．５、８３４−８３６（環状スルファミドの合成）。
【０１４７】
５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７（４）、１２５２−８、１９９２（すなわち、ＣｌＳＯ３Ｈを使用するＮ置換スルファミン酸（Ｎ−ＳＯ２−ＯＨ）の合成）。
【０１４８】
誘導体化するための対応するアミンおよびアルコールは、通常の官能基誘導体化反応を使用して得られる。例えば、ニトリル、ケトン、エステル、アミドなどの還元、またはすなわち、ハロゲン化アルキル、エステルの加水分解によって、Ｚ上にヒドロキシ基またはアミノ基を形成させる。これらの誘導体化は、一般式のコア構造に置換基（例えばＺ）を接続する前に行うこともできる。
【０１４９】
（Ｂ．サンプル化合物の合成）
【０１５０】
【化２２】
2010507582.tif 000026
（中間体（５）および塩化スルファモイル（６）を調製する合成シーケンス）
中間体３（８−（３−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン−プロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）の調製
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸（化合物２）（３．９６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、フッ化シアヌル（２．９７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびピリジン（１．７４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）をさらに加えた。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、減圧下で溶媒を除去した後、酸フッ化物を得た。この酸フッ化物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れ、次の工程で使用した。
【０１５１】
化合物１（４．５ｇ）を、ＮａＯＨ（２．２８ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃まで加熱し、酸フッ化物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃で１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および２５％  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌを加えることによって、溶液のｐＨを７．０に調整した。水層を除去し、有機層をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。溶け残った固体を濾過によって集め、シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ  ＭｅＯＨ溶液（２０：１）を用いて溶出させ、化合物３を白色固体として得た（３．０ｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
中間体４（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）の調製
８−（３−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン−プロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（中間体３）（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をピリジン（９７ｍＬ）に溶解し、７０％  ＨＦ−Ｐｙ（２１ｍＬ）を加え、次いでｔ−ブチルニトリル（２．７０ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にＣａＣＯ３（９．７０ｇ）を加え、次いでＨ２Ｏ（２１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（４１５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）を加えた。濾過によって固体を集め、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４を黄色固体として得た（１．６６ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８６（ｂ，１Ｈ），７．５９（ｂ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ−Ｈ］。
【０１５３】
中間体５（２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）の調製
８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（化合物４）（１．１３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２．１２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物５を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーでＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（２：１、次いで１：１）を用いて精製し、表題化合物５を白色固体として得た（３７１ｍｇ、収率２３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
塩化スルファモイル（６）の調製
クロロスルホニルイソシアネート（２．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、０℃でギ酸（０．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、化合物６を白色固体として得た（２．３ｇ、収率１００％）。
【０１５５】
【化２３】
2010507582.tif 000027
（実施例１）
スルファミン酸  ２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル（試薬１）
ＨＯ（ＣＨ２）２ＯＨ（２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸（１０ｍＬ×２）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、試薬１を無色油状物として得た（１．２ｇ、収率５６％）。
【０１５６】
２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エタノール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（化合物５）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴｓＯ（ＣＨ２）２ＯＨ（化合物７ａ、１６０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）と混合し、６０℃で３時間加熱した。ＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、粗化合物８．１ａ（１５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５７】
スルファミン酸  ２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチルエステル
２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エタノール（１５ｍｇ）、塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）と混合し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、−１ｂ（１．０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
（実施例２）
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ３−ヒドロキシ−プロピルエステル（試薬２）
１，３−プロパンジオール（３．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を０．５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）でもう一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、試薬２を無色油状物として得た（１．５ｇ、収率：６４％）。
【０１５９】
３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（中間体５）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸  ３−ヒドロキシ−プロピルエステル（試薬２、６５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と混合し、６０℃で２．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、粗化合物を無色油状物として得て（１５ｍｇ、収率：３３％）、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１６０】
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロピルエステル
３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−プロパン−１−オール（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、−２ｂを白色固体として得た（１．５ｍｇ、収率：１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
（実施例３）
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ４−ヒドロキシ−ブチルエステル（試薬３）
１，４−ブタンジオール（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と混合し、これにＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し（５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、試薬３を無色油状物として得た。
【０１６２】
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および試薬３（１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た。
【０１６３】
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブチルエステル
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−１−オール（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６４】
（実施例４）
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ５−ヒドロキシ−ペンチルエステル（試薬４）
１，５−ペンタンジオール（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と混合し、これにＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し（５ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、表題化合物７ｄを無色油状物として得た（１．２ｇ、収率４６％）。
【０１６５】
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（中間体５、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および試薬４（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、粗化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率：４２％）。
【０１６６】
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンチルエステル
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−１−オール（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た（７．１ｍｇ、収率：６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（実施例５）
スルファミン酸  ６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキシルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ６−ヒドロキシ−ヘキシルエステル（試薬５）
１，６−ヘキサンジオール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混合し、これにＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、化合物７ｅを無色油状物として得た（１．２６ｇ、収率：４６％）。
【０１６８】
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（中間体５）（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および試薬５（１９５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を６０℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率：２７％）。
【０１６９】
スルファミン酸  ６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキシルエステル
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−１−（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、−５ｂを白色固体として得た（２．１ｍｇ、収率：１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
（実施例６）
スルファミン酸  ７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ７−ヒドロキシ−ヘプチルエステル（試薬６）
１，７−ヘプタンジオール（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と混合し、これにＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、１Ｍ塩酸で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、試薬６を無色油状物として得た（０．８４ｇ、収率３０％）。
【０１７１】
７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプタン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（中間体５）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＴｓＯ（ＣＨ２）７ＯＨ（１６０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）と混合し、６０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、化合物（１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７２】
スルファミン酸  ７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプチルエステル
７−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘプタン−１−オール（１０ｍｇ）、塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）と混合し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（１．２ｍｇ、ＨＰＬＣ  ９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
（実施例７）
スルファミン酸  ８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクチルエステル
トルエン−４−スルホン酸  ８−ヒドロキシ−オクチルエステル（試薬７）
ＨＯ（ＣＨ２）８ＯＨ（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と混合し、これにＴｓＣｌ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、１．０Ｍ塩酸で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）、試薬７を無色油状物として得た（１．３ｇ、収率４３％）。
【０１７４】
８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクタン−１−オール
中間体５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯ（ＣＨ２）８ＯＨ（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）と混合し、６０℃で３時間加熱した。ＴＬＣによって、反応が完結していることが示された。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率１３％）。
【０１７５】
スルファミン酸  ８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクチルエステル
８−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−オクタン−１−オール（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、塩化スルファモイル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）と混合し、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率：２０％、ＨＰＬＣ  ９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６１（ｂ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
【化２４】
2010507582.tif 000028
（実施例８）
スルファミン酸  ２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エチルエステル
２−（２−トリチルオキシ−エトキシ）−エタノール
２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（２．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、次いで２：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、収率６３％）。
【０１７７】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−［２−（２−トリチルオキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
中間体５（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（２−トリチルオキシ−エトキシ）−エタノール（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびトルエン（１：５）２ｍＬに溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＥｔＯＡｃ／トルエン＝１：２で溶出）、化合物３３を得た（２８ｍｇ、収率４４％）。
【０１７８】
２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エタノール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−［２−（２−トリチルオキシ−エトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、化合物を得た（１１ｍｇ、収率５８％）。
【０１７９】
スルファミン酸  ２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エチルエステル
２−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−エタノール（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＣｌＳＯ２ＮＨ２（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、所望の化合物を得た（９ｍｇ、収率７１％）。
【０１８０】
【化２５】
2010507582.tif 000029
（実施例９）
スルファミン酸  ３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロピルエステル
１−ブロモ−３−トリチルオキシ−プロパン
３−ブロモ−プロパノール（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（１５．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、次いで２：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（１３．３ｇ、収率６７％）。
【０１８１】
２−（３−トリチルオキシプロピルオキシ）−エタノール
エチレングリコール（１２ｍＬ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）と混合し、０℃でＮａＨ（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。気体が発生しなくなるまで、反応混合物を３０分間攪拌した。１−ブロモ−３−トリチルオキシ−プロパン（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１、次いで１：１で溶出）、化合物を無色油状物として得た（５．６ｇ、収率７７％）。
【０１８２】
トルエン−４−スルホン酸  ２−（３−トリチルオキシ−プロポキシ）−エチルエステル
２−（３−トリチルオキシプロピルオキシ）−エタノール（３６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩で室温まで加温した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、次いで２：１で溶出）、化合物を無色油状物として得た（４７０ｍｇ、収率９１％）。
【０１８３】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−［２−（３−トリチルオキシ−プロポキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
中間体５（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸  ２−（３−トリチルオキシ−プロポキシ）−エチルエステル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃（油の温度）で加熱し、８時間攪拌した。減圧下で溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）、所望の化合物２８ｍｇを白色固体として得た。
【０１８４】
３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロパン−１−オール
３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロピルオキシ−１−トリチル（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、８．９ａを得た（９ｍｇ、収率４６％）。
【０１８５】
スルファミン酸  ３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロピルエステル
３−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−プロパン−１−オール（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＣｌＳＯ２ＮＨ２（１０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、８．９ｂを得た（７ｍｇ、収率６７％）。
【０１８６】
【化２６】
2010507582.tif 000030
（実施例１０）
スルファミン酸  ４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブチルエステル
１−ブロモ−トリチルオキシブタン
１−ブロモ−４−ブタノール（２．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（６．８３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１、次いで１：１で溶出）、化合物を無色油状物として得た（５．２ｇ、収率８１％）。
【０１８７】
２−（４−トリチルオキシブトキシ）−エタノール
エチレングリコール（４ｍＬ）をＤＭＦ  ２０ｍＬと混合し、０℃でＮａＨ（６０％を２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、気体が発生しなくなるまで、反応混合物を３０分間攪拌した。１−ブロモ−トリチルオキシブタン（１．９３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩で室温まで加温した。反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１、次いで１：１で溶出）、化合物を無色油状物として得た（１．４３ｇ、収率７６％）。
【０１８８】
トルエン−４−スルホン酸  ２−（４−トリチルオキシ−ブトキシ）−エチルエステル
２−（４−トリチルオキシブトキシ）−エタノール（０．２４６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．１５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を一晩で室温まで加温し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）、化合物を無色油状物として得た（１１８ｍｇ、収率３４％）。
【０１８９】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−［２−（４−トリチルオキシ−ブトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
中間体５（６０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）および２−（４−トリチルオキシブチルオキシ）−エトキシ−２’−トリチル（１１８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃（油の温度）で加熱し、８時間攪拌した。減圧下で溶媒を完全に除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）、化合物を淡黄色泡状物として得た（５８ｍｇ、収率５２％）。
【０１９０】
４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブタン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−［２−（４−トリチルオキシ−ブトキシ）−エチル］−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、化合物を得た（６ｍｇ、収率３５％）。
【０１９１】
スルファミン酸  ４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブチルエステル
４−｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エトキシ｝−ブタン−１−オール（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＣｌＳＯ２ＮＨ２（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、化合物を得た（３ｍｇ、収率４４％）。
【０１９２】
【化２７】
2010507582.tif 000031
（実施例１１）
スルファミン酸  ２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エチルエステル
１−ブロモ−２−トリチルオキシ−エタン
２−ブロモ−エタノール（０．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（１．４６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１、次いで４：１で溶出）、化合物を得た（１．２ｇ、収率８２％）。
【０１９３】
２−［イソプロピル−（２−トリチルオキシ−エチル）−アミノ］−エタノール
１−ブロモ−２−トリチルオキシ−エタン（０．７３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアミノエタノール（０．６２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を一晩還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．５で溶出）、化合物を得た（０．５０ｇ、収率６４％）。
【０１９４】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−｛２−［イソプロピル−（２−トリチルオキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
化合物５（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−［イソプロピル−（２−トリチルオキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびトルエンの混合物（２ｍＬ、１：５）に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、化合物を淡黄色泡状物として得た（２２ｍｇ、収率３４％）。
【０１９５】
２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エタノール
２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エチルオキシ−１’−トリチル（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、所望の化合物を得た（６ｍｇ、収率４０％）。
【０１９６】
スルファミン酸  ２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エチルエステル
２−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−エタノール（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＣｌＳＯ２ＮＨ２（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、所望の化合物を得た（３ｍｇ、収率４４％）。
【０１９７】
【化２８】
2010507582.tif 000032
（実施例１２）
スルファミン酸  ３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
２−［イソプロピル−（３−トリチルオキシ−プロピル）−アミノ］−エタノール
１−ブロモ−３−トリチルオキシプロパン（３．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアミノエタノール（３．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ  ２０ｍＬと混合し、一晩還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．５で溶出）、化合物を褐色油状物として得た（２．８ｇ、収率６９％）。
【０１９８】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−｛２−［イソプロピル−（３−トリチルオキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
中間体５（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−［イソプロピル−（３−トリチルオキシ−プロピル）−アミノ］−エタノール（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびトルエン（１：５）２ｍＬと混合し、一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）、化合物を淡黄色泡状物として得た（３０ｍｇ、収率４８％）。
【０１９９】
３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロパン−１−オール
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−｛２−［イソプロピル−（３−トリチルオキシ−プロピル）−アミノ］−エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イルアミン（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、所望の化合物を得た（９ｍｇ、収率４３％）。
【０２００】
スルファミン酸  ３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
３−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−プロパン−１−オール（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣｌＳＯ２ＮＨ２（９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、所望の化合物を得た（５ｍｇ、収率４９％）。
【０２０１】
【化２９】
2010507582.tif 000033
（実施例１３）
スルファミン酸  ４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル
２−［イソプロピル−（４−トリチルオキシ−ブチル）−アミノ］−エタノール
１−ブロモ−４−トリチルオキシブタン（１．４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアミノエタノール（１．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ  １０ｍＬを一晩還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．５で溶出）、化合物を褐色油状物として得た（１．１ｇ、収率７４％）。
【０２０２】
２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−９−｛２−［イソプロピル−（４−トリチルオキシ−ブチル）−アミノ］−エチル｝−９Ｈ−プリン−６−イルアミン
中間体５（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−［イソプロピル−（４−トリチルオキシ−ブチル）−アミノ］−エタノール（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭおよびトルエン（１：５）２ｍＬを一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）、化合物を淡黄色泡状物として得た（１１ｍｇ、収率１６％）。
【０２０３】
４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブタン−１−オール
４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルオキシ−１’−トリチル（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ、１：１）に溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、化合物を得た（４ｍｇ、５４％）。
【０２０４】
スルファミン酸  ４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル
４−（｛２−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−エチル｝−イソプロピル−アミノ）−ブタン−１−オール（１１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣａＣＯ３（１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）、所望の化合物を得た（５ｍｇ、収率４９％）。
【０２０５】
【化３０】
2010507582.tif 000034
（実施例１４）
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−３−メチル−プロピルエステル
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オン
中間体５（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ブタン−２−オン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびトルエン（２ｍＬ、１：５）と混合し、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）、化合物を得た（３ｍｇ、収率７．８％）。
【０２０６】
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オール
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オン（３ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ  １ｍＬに溶解した。ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（２ｍｇ、収率６６％）。
【０２０７】
スルファミン酸  ３−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−３−メチル−プロピルエステル
４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ブタン−２−オール（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【０２０８】
【化３１】
2010507582.tif 000035
（実施例１５）
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−４−メチル−ブチルエステル
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−２−オン
中間体５（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−ペンタン−２−オン（１６．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびトルエン（２ｍＬ、１：５）と混合し、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率２０％）。
【０２０９】
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−２−オール
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−２−オン（８ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ  １ｍＬに溶解した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、収率６２％）。
【０２１０】
スルファミン酸  ４−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−４−メチル−ブチルエステル
５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ペンタン−２−オール（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【０２１１】
【化３２】
2010507582.tif 000036
（実施例１６）
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−５−メチル−ペンチルエステル
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−２−オン
中間体５（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（３８．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシ−ヘキサン−２−オン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびトルエン（２ｍＬ、１：５）と混合し、一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）、化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、収率６．９％）。
【０２１２】
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−２−オール
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−２−オン（０．０１６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ  １ｍＬに溶解した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）、化合物を得た。
【０２１３】
スルファミン酸  ５−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−５−メチル−ペンチルエステル
６−［６−アミノ−２−フルオロ−８−（６−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−プリン−９−イル］−ヘキサン−２−オール（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１０：１０：１で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【０２１４】
【化３３】
2010507582.tif 000037
（実施例１６Ａ）
スルファミン酸  ２−（４−（（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルエステル
ナトリウムアジド（１０．１ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、硫酸ナトリウム（１７．５ｇ）を加え、１０分後に、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３回）。抽出物を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、残渣約１０ｇを精製することなく使用した。
【０２１５】
８−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム  ４０：６０、次いでメタノール／酢酸エチル  １０：９０）で精製し、２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン１．５ｇ（６６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（０．１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去した後、２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９−プロパ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６０ｍｇ、４８％）をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２５：７５、次いでメタノール／酢酸エチル  ５：９５）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９−プロパ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、アジドエタノール（１．０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３３９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノールおよび水の１：１溶液中で１１０℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル  ７：９３）で精製し、２−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール３２０ｍｇ（６７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
２−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノール）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、塩化スルファモイル（３８１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水をゆっくりと加え、得られた固体を濾過によって集め、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル  １５：８５）で精製し、スルファミン酸  ２−（４−（（６−アミノ−２−フルオロ−８−（（６−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルエステル９５ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
【化３４】
2010507582.tif 000038
（実施例１６Ｂ）
スルファミン酸  ３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロピルエステル
２−ブロモプロパノール（６ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（３．４５ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）から出発し、２−アジドエタノールを合成する手順にしたがって、２−アジドプロパノール８．３ｇを得た。
【０２２０】
２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９−プロパ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例１Ａの工程３）３００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、２−アジドプロパノール（６７７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発し、２−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エタノールを合成する手順にしたがって、３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン−１−オール６３ｍｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロパン−１−オール（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化スルファモイル（１６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発し、２−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］エチルスルファメートを合成する手順にしたがって、スルファミン酸  ３−［４−（｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］プロピルエステル６３ｍｇ（６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
【化３５】
2010507582.tif 000039
（実施例１６Ｃ）
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オールエステル
２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９−プロパ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ピローリジノール（３８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４１９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、酢酸およびｐ−ジオキサン（１：１５）の溶液１０ｍＬ中で撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノール／ジクロロメタン  １／１で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル  ２０：８０）で精製し、１−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オール１３０ｍｇ（５３％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
１−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、塩化スルファモイル（２０９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと加え、得られた固体を濾過によって集め、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  １５：８５）で精製し、スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−オールエステル６０ｍｇ（５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
【化３６】
2010507582.tif 000040
（実施例１６Ｄ）
スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オールエステル
実施例１６Ｃと同じ手順にしたがって、２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９−プロパ−２−イン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−アミンから出発し、３−ピロリジノールの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを使用し、スルファミン酸  １−（４−｛６−アミノ−２−フルオロ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝ブタ−２−イン−１−イル）ピペリジン−４−オールエステルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｃ．スルファモイル含有ベンゾチアゾロチオ誘導体／ピリジノチアゾロチオ誘導体の合成
【０２２５】
【化３７】
2010507582.tif 000041
【０２２６】
【表１】
2010507582.tif 000042
上述の構造Ａのそれぞれの化合物（Ｅは、炭素または窒素であってもよい）は、当該技術分野で既知の方法で調製することができる［（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００６年７月、２００６、４９（１７）、５３５２−５３６２を参照）の実施例１７〜２４では、Ｘ＝ＮＨ２、Ｙ＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｅ＝Ｃを利用している］。次いで、これらの化合物を誘導体化し、本明細書で記載されるように化合物ＡのそれぞれのＲ基のＯＨ基またはＮＨ基と、塩化スルファモイルとを反応させ、所定のＲ’基を有する対応する化合物Ｂを合成することによって、対応するスルファモイル誘導体を合成することができる。本明細書に記載の既知の手順にしたがって、スルファミン酸［Ｒ’は、置換基として−ＮＲ１−ＳＯ２ＯＨを含有する］も得られる。このような誘導体では、Ｒ１は、式Ａについて、本明細書に記載される意味を有する。
【０２２７】
誘導体化には、当業者によって通常行われるような誘導体化に向いていない官能基の保護工程および脱保護工程が必要となる場合がある。
【０２２８】
（Ｄ．スルファモイル誘導体のさらなる合成例）
（実施例２４Ａ）
スルファミン酸  ３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピルエステル
【０２２９】
【化３８】
2010507582.tif 000043
実施例１の手順にしたがって、３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、４９、５３５２−５３６２のように調製）を、ＤＭＦ中、塩化スルファモイルおよび炭酸カルシウムでスルファモイル化し、スルファミン酸  ３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピルエステルを得ることができる。
【０２３０】
（実施例２４Ｂ）
スルファミン酸  ３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチルエステル
【０２３１】
【化３９】
2010507582.tif 000044
実施例１の手順にしたがって、３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブタン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、４９、５３５２−５３６２のように調製）を、ＤＭＦ中、塩化スルファモイルおよび炭酸カルシウムでスルファモイル化し、スルファミン酸  ３−（６−アミノ−８−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチルエステルを得ることができる。
【０２３２】
（実施例２４Ｃ）
スルファミン酸  ４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ブチルエステル
【０２３３】
【化４０】
2010507582.tif 000045
実施例１の手順にしたがって、４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロパン−１−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）、３２７−３３１のように調製）を、ＤＭＦ中、塩化スルファモイルおよび炭酸カルシウムでスルファモイル化し、スルファミン酸  ４−（７−アミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピルエステルを得ることができる。
【０２３４】
（実施例２４Ｄ）
スルファミン酸  ２−（（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メトキシ）エチルエステル
【０２３５】
【化４１】
2010507582.tif 000046
実施例１の手順にしたがって、４−アミノ−１−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、３３、１９８０−１９８３のように調製）を、ＤＭＦ中、塩化スルファモイルおよび炭酸カルシウムでスルファモイル化し、スルファミン酸  ２−（（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メトキシ）エチルエステルを得ることができる。
【０２３６】
（実施例２４Ｅ）
スルファミン酸  ２−（（４−アミノ−５−カルバモイル−６−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ）エチルエステル
【０２３７】
【化４２】
2010507582.tif 000047
実施例１の手順にしたがって、４−アミノ−７−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−６−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、３３、２１６２−２１７３のように調製）を、ＤＭＦ中、塩化スルファモイルおよび炭酸カルシウムでスルファモイル化し、スルファミン酸  ２−（（４−アミノ−５−カルバモイル−６−（メチルチオ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ）エチルエステルを得ることができる。
【０２３８】
誘導体化には、当業者によって通常行われるような誘導体化に向いていない官能基の保護工程および脱保護工程が必要となる場合がある。
【０２３９】
本発明は、以下の式の化合物も含む。
【０２４０】
【化４３】
2010507582.tif 000048
式中、Ｍは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびＣＦ２から選択される。この構造の他の例では、指定の置換基は、表２に記載したとおりである。Ｚ上にアルコール官能基またはアミン官能基をすでに含有している表２のそれぞれの化合物について、Ｚ上の基は、Ｚ上のヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかと、塩化スルファモイルとが反応し、対応するスルファモイル誘導体を形成することによって、容易にスルファモイル誘導体に変換される。得られたスルファモイル誘導体は、−ＮＳＯ２Ｎまたは−ＮＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２Ｎという構造要素を有し、本発明の化合物である。
【０２４１】
【表２−１】
2010507582.tif 000049
【０２４２】
【表２−２】
2010507582.tif 000050
【０２４３】
【化４４】
2010507582.tif 000051
式中、Ｍは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２およびＣＦ２から選択される。この構造の他の例では、指定の置換基は、表３に記載したとおりである。
【０２４４】
表３は、最初に、Ｚ上の基を誘導体化し、塩化スルファモイルと反応性の基を合成することによって、スルファモイル誘導体として調製可能な上述の式の誘導体を示す。例えば、ニトリル、ケトン、エステル、アミドの誘導体化、またはすなわち、ハロゲン化アルキル、エステルの加水分解によって、Ｚ上にヒドロキシ基またはアミノ基を形成させる。これらの誘導体化は、式Ａのコア構造にＺを接続する前に行うこともできる。得られたスルファモイル誘導体は、−ＮＳＯ２Ｎまたは−ＮＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２Ｎという構造要素を有し、本発明の化合物である。
【０２４５】
【表３−１】
2010507582.tif 000052
【０２４６】
【表３−２】
2010507582.tif 000053
【０２４７】
【表３−３】
2010507582.tif 000054
表４〜１３は、表に示されるＺ基のスルファモイル誘導体に容易に変換される、所定の式の前駆体の構造を示す。これらの前駆体の合成に関する文献の記載も、表に示している。得られたスルファモイル誘導体は、−ＮＳＯ２Ｎまたは−ＮＳＯ２ＯＨまたは−ＯＳＯ２Ｎという構造要素を有し、本発明の化合物である。
【０２４８】
【化４５】
2010507582.tif 000055
【０２４９】
【表４−１】
2010507582.tif 000056
【０２５０】
【表４−２】
2010507582.tif 000057
【０２５１】
【化４６】
2010507582.tif 000058
【０２５２】
【表５】
2010507582.tif 000059
【０２５３】
【化４７】
2010507582.tif 000060
【０２５４】
【表６−１】
2010507582.tif 000061
【０２５５】
【表６−２】
2010507582.tif 000062
【０２５６】
【化４８】
2010507582.tif 000063
【０２５７】
【表７】
2010507582.tif 000064
【０２５８】
【化４９】
2010507582.tif 000065
【０２５９】
【表８】
2010507582.tif 000066
【０２６０】
【化５０】
2010507582.tif 000067
【０２６１】
【表９】
2010507582.tif 000068
【０２６２】
【化５１】
2010507582.tif 000069
【０２６３】
【表１０】
2010507582.tif 000070
【０２６４】
【化５２】
2010507582.tif 000071
【０２６５】
【表１１】
2010507582.tif 000072
【０２６６】
【化５３】
2010507582.tif 000073
【０２６７】
【表１２】
2010507582.tif 000074
【０２６８】
【化５４】
2010507582.tif 000075
【０２６９】
【表１３】
2010507582.tif 000076
本発明は、式Ａの一般構造を有するヘテロ環系
【０２７０】
【化５５】
2010507582.tif 000077
例えば、ＨＳＰ９０依存性疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉのプリン誘導体（例えば、アデニン誘導体、例えば、スルファモイル基が組み込まれたもの）および式Ａ１〜Ａ４の関連する類似体、およびその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩およびプロドラッグの臨床的使用に関する。例えば、障害、例えば、炎症性疾患、感染、自己免疫障害、卒中、虚血、心疾患、神経障害、線維に関連する障害、増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝疾患および悪性の疾患。線維に関する障害としては、限定されないが、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症が挙げられる。
【０２７１】
本発明は、上述の局面および実施形態のいずれかの実験部分および式Ａ１〜Ａ４の化合物またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、１つ以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。
【０２７２】
当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（最新版）、ＰｅｒｇａｍｏｎおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（最新版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン）に記載されているように、本発明の化合物とともに使用可能な配合技術および投与技術をよく知っている。
【０２７３】
【化５６】
2010507582.tif 000078
本発明の方法で使用する化合物は、単独で投与してもよいし、または標準的な医薬分野の実務にしたがって、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、医薬組成物で投与してもよい。上述の化合物は、経口で投与してもよいし、または非経口で投与してもよい（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与経路が挙げられる）。
【０２７４】
例えば、本発明の治療薬または医薬組成物は、治療の必要な領域に局所投与してもよい。局所投与は、例えば、限定されないが、術中の局所的な注入、局所適用（例えば、クリーム、軟膏、注射、カテーテルまたはインプラント）で達成されてもよく、インプラントは、例えば、多孔性物質、非孔性物質またはゲル状物質から製造され、膜（例えばｓｉａｌａｓｔｉｃ膜）または線維が挙げられる。腫瘍組織または新生物組織または新生物の前状態の組織の部位（またはその上流にある部位）に直接注射することによって投与することもできる。
【０２７５】
さらに、本発明の化合物または組成物は、ベシクル（例えばリポソーム）で送達することもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０、２４９、１５２７−１５３３、Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｎｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ編集、Ｌｉｓｓ、Ｎ．Ｙ．、ｐｐ．３５３−３６５、１９８９を参照）。
【０２７６】
本発明の方法で使用する化合物および医薬組成物は、放出制御システムで送達することもできる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０  ８８、５０７、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９、３２１（５７４）を参照）。さらに、放出制御システムを、治療標的の近くに配置することができる（Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１９８４、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８を参照）。
【０２７７】
本発明の方法で使用する医薬組成物は、経口用途に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性の懸濁物、分散性の粉末または顆粒、エマルション、硬質カプセルまたは軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤）で活性成分を含有することもできる。経口用途の組成物は、医薬組成物製造分野で既知の任意の方法にしたがって調製してもよく、このような組成物は、医薬品として美しく、口当たりのよい製剤を与えるために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合したものを含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であってもよい。錠剤は、コーティングされていないくてもよく、または薬物の味をマスキングするため、または胃腸管での消化吸収を遅らせ、長期間にわたって作用が持続するように、既知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、適切な場合、水溶性の味覚マスキング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）または徐放性物質（例えば、エチルセルロースまたはセルロースアセテートブチレート）を使用してもよい。
【０２７８】
経口用途の配合物は、硬質ゼラチンカプセルとして存在してもよく、この場合、活性成分を、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合する。または、経口用途の配合物は、軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。この場合、活性成分を、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール）または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合する。
【０２７９】
水性懸濁物は、活性成分を、水性懸濁物を製造するのに適した賦形剤と混合したものを含有する。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するフォスファチド（例えばレシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばオキシエチレンソルビトールモノオレエート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。水性懸濁物は、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸  ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤および１つ以上の甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０２８０】
油性懸濁物は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）または鉱物油（例えば液体パラフィン）に懸濁させることによって配合してもよい。油性懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有してもよい。甘味剤（例えば上述のもの）および矯味矯臭剤を加え、口当たりのよい経口製剤を与えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールのような抗酸化剤を加えることによって、保存性を高めてもよい。
【０２８１】
水を加えることによって水性懸濁物を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合した状態で、活性成分を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上に例示している。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）が存在してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）を加えることによって、保存性を高めてもよい。
【０２８２】
本発明の方法で使用する化合物および医薬組成物は、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）または鉱物油（例えば液体パラフィン）またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するフォスファチド（例えば、大豆レシチン）、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートおよび上述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。エマルションは、甘味剤、矯味矯臭剤、防腐剤および酸化防止剤を含有してもよい。
【０２８３】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖）とともに配合されてもよい。このような配合物は、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および着色剤および酸化防止剤を含有してもよい。
【０２８４】
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液を使用してもよい。
【０２８５】
滅菌注射用製剤は、滅菌注射用水中油マイクロエマルションであってもよく、この場合、活性成分は油相に溶解している。例えば、活性成分を、最初に、大豆油およびレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで、油溶液を、水およびグリセロールの混合物に入れ、処理してマイクロエマルションを作成する。
【０２８６】
注射用溶液またはマイクロエマルションを、局所的なボーラス注射によって患者の血流に入れてもよい。あるいは、本発明の化合物を一定の循環濃度に維持するような様式で、溶液またはマイクロエマルションを投与することが利点である場合もある。このような一定濃度を維持するために、連続的な静脈送達デバイスを使用してもよい。このようなデバイスの一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭ  ５４００型静脈ポンプである。
【０２８７】
医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための、滅菌注射用の水性懸濁物または油性懸濁物の形態であってもよい。この懸濁物は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術にしたがって配合してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁物であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。それに加え、通常は、滅菌固定化油を溶媒または懸濁媒体として使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の商品名の固定化油を使用してもよい。それに加え、オレイン酸のような脂肪酸も、注射用製剤の用途がある。
【０２８８】
本発明の方法で使用する本発明の化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、阻害剤と、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。非刺激性賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸で融解し、薬物を放出する。このような物質としては、ココアバター、グリセリン系ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
【０２８９】
局所用途では、本発明の化合物または組成物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などを使用してもよい。本明細書で使用される場合、局所用途としては、マウスウォッシュおよびうがい薬を挙げることができる。
【０２９０】
本発明の方法で使用する化合物は、適切な経鼻ビヒクルおよび送達デバイスを用いて、局所的な使用によって、経鼻形態で投与することができる。または、当業者に周知の経皮パッチの形態を用い、経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与するために、もちろん、投薬計画の間、断続的ではなく連続的に投与する。
【０２９１】
本発明の方法、化合物および組成物は、治療する状態に対して特に有用なように選択された他の周知の治療薬と組み合わせて使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性薬と組み合わせても有用である。さらに、本発明の方法および化合物は、細胞表面成長因子受容体を、細胞増殖を開始させる核シグナルに接続するシグナル伝達経路の一部分を阻害する他の薬剤と組み合わせても有用である。
【０２９２】
本発明の方法は、血管形成を阻害し、腫瘍細胞の成長および浸潤を抑制する他の薬剤（例えば、限定されないが、ＶＥＧＦ受容体阻害剤（リボザイムおよびＶＥＧＦ受容体に対するアンチセンス、アンギオスタチンおよびエンドスタチンを含む））を用いても有用である。
【０２９３】
本発明の化合物および方法と組み合わせて使用可能な抗新生物剤の例としては、一般的に、適切な場合、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、成長阻害剤、ホルモン治療薬、抗ホルモン治療薬、造血成長因子が挙げられる。抗新生物薬の例示的なものとしては、アントラサイクリン系薬物、ビンカ系薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、テポシロン、ディスコデルモライド、プテリジン系薬物、ジイネセン、ポドフィロトキシンが挙げられる。この種類の中で特に有用なものとしては、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセルなどが挙げられる。他の有用な抗新生物薬としては、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピロドベンゾインドール、インターフェロンおよびインターロイキンが挙げられる。
【０２９４】
本発明の化合物または組成物をヒト被検体に投与する場合、１日の投薬量は、通常は、主治医によって決定され、投薬量は、一般的には、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度によって変わる。
【０２９５】
１つの適用例では、適切な量の化合物を、癌（例えば乳癌）の治療を受ける哺乳動物に投与する。典型的には、投与量は、体重１００ｍｇ／ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（１回または複数回にわけて投与）、さらに好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の治療薬の投薬量としては、例えば、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇが挙げられる。単位投薬製剤中の活性化合物の量はさまざまであってもよく、または特定の適用にあわせ、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇになるように調節してもよい。投与量は、使用する化合物の特定のＩＣ５０値によって変わり、主治医は、健康度、体重および年齢といった因子を考慮して判断する。化合物が単一の活性成分ではない組み合わせ適用例では、最低限の化合物を投与し、治療効果または予防効果を得ることが可能になる。
【０２９６】
好ましくは、医薬製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。
【０２９７】
使用する実際の投薬量は、患者の必要性および治療する状態の重篤度によって変わることがある。特定の状況に適した投薬量の決定は、当該技術分野の常識の範囲内である。一般的に、最適投薬量を決定する際に、医師は、一般的にその化合物の最適投薬量よりも少ない投薬量から始める。その後、その環境下で最適な効果が得られるまで、少量ずつ投薬量を増やしていく。簡便なように、１日の合計投薬量をいくつかに分け、所望な場合、１日の間に何回かにわけて投与してもよい。
【０２９８】
本発明の方法で使用する本発明の化合物および組成物の投与量および投与頻度は、他の化学療法剤および／または放射線治療を適用可能な場合、臨床医（医師）が、患者の年齢、状態および体の大きさ、および治療する疾患の重篤度のような因子を考慮し、判断することによって調節する。
【０２９９】
化学療法剤および／または放射線治療は、当該技術分野で周知の治療プロトコルにしたがって投与される。化学療法剤および／または放射線治療の投与は、治療する疾患、およびその化学療法剤および／または放射線治療がその疾患に対して与える既知の効果に依存して変わることが、当業者には明らかである。さらに、熟練した医師の知識によれば、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与される治療薬（すなわち、抗新生物剤または放射線）が患者に与える効果、および投与された治療薬に対し、疾患がどんな反応をしていくかを見ながら、変わることがある。
【０３００】
さらに、一般的に、本発明の化合物と、別の化学療法剤とは、物理的特性および化学的特性が異なるため、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる経路で投与してもよい。例えば、上述の化合物／組成物を経口投与し、十分な血中濃度を生成して維持させ、別の化学療法剤を静脈内投与してもよい。投与態様および投与の妥当性は、可能な場合、同じ医薬組成物では、熟練した医師の知識の範囲内である。初期投与は、当該技術分野で既知の確立されたプロトコルにしたがって行われてもよく、次いで、熟練した医師が、観察した結果に基づき、投薬量、投与態様および投与時間を変えてもよい。
【０３０１】
化合物（適切な場合、化学療法剤および／または放射線）の特定の選択は、主治医の診断と、患者の状態の判断と、適切な治療プロトコルとに基づく。
【０３０２】
本発明の化合物／組成物（適切な場合、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、患者の状態、および（すなわち、１つの治療プロトコル内で）本化合物／組成物と組み合わせて投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択によって、一緒に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）投与してもよく、または、順に投与してもよい。
【０３０３】
組み合わせ適用例および組み合わせ用途では、本化合物／組成物および化学療法剤および／または放射線は、同時または本質的に同時に投与する必要はなく、本化合物／組成物および化学療法剤および／または放射線の初期投与順序は重要ではないことがある。したがって、本発明の化合物／組成物を最初に投与し、次いで化学療法剤および／または放射線を投与するか、または化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、次いで本発明の化合物／組成物を最初に投与してもよい。１つの治療プロトコルの中で、交互に投与を繰り返してもよい。治療プロトコル中の各治療薬の投与順序および投与の繰り返し回数の決定は、治療する疾患および患者の状態を評価した後に、熟練した医師の知識の範囲内である。例えば、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し（特に細胞毒性剤の場合）、次いで、本発明の化合物／組成物を用いて治療を続け、利点があることがわかったら、化学療法剤および／または放射線を投与し、治療プロトコルが終了するまでこれを続けてもよい。
【０３０４】
したがって、経験および知識に基づいて、現場の医師は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要性に応じて、化合物／組成物を投与するためのそれぞれの治療プロトコルを改変してもよい。
【０３０５】
主治医は、投与した薬の量で治療が有効であるか否かを判断する際に、患者の全体的な心身の健康状態に加え、疾患に関連する症状の緩和、腫瘍の成長が抑制されているか、腫瘍が実際に小さくなっているか、または転移が抑制されているかといった、さらに決め手となる徴候を考慮する。標準的な方法（例えば、放射線試験、例えばＣＡＴスキャンまたはＭＲＩスキャン）によって、腫瘍の大きさを測定することができ、連続的な測定値を使用し、腫瘍の成長が遅らせることができているか否か、さらには腫瘍が小さくなっているか否かを判断することができる。疾患に関連する症状（例えば疼痛）の緩和および全体的な状態の向上をみて、治療の有効性を判断するのに役立たせることができる。
【０３０６】
本発明は、本発明の任意の１つ以上の化合物を医薬的に許容される担体中に含む組成物を包含する。表１〜１３の任意の１つ以上の化合物を含む組成物は、このような組成物の特定例である。このような組成物は、さらなる薬剤（例えば、さらなる治療薬、例えば、放射性同位体、抗体、組み換えタンパク質、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、タキソール、タキサン、グリーベック、アルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗新生物性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、成長阻害剤、ホルモン治療薬、抗ホルモン治療薬、造血成長因子、アントラサイクリン系薬物、ビンカ系薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、テポシロン、ディスコデルモライド、プテリジン系薬物、ジイネセン、ポドフィロトキシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピロドベンゾインドール、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択される１つ以上の抗新生物薬）を含んでもよい。
【０３０７】
本発明は、ＨＳＰ９０タンパク質を有するか、または発現する細胞と、本発明の化合物または本発明の任意の組成物とを接触させる工程を含む、ＨＳＰ９０タンパク質を阻害する方法にも関する。一例では、細胞は、哺乳動物細胞（例えばヒト細胞）である。別のこのような例では、この方法は、いくつかの形態の化学療法を含み、放射線治療および手術といった他の治療と組み合わせて使用されてもよい。このような化学療法は、例えば、乳癌細胞および黒色腫細胞に関するものである。上述のいずれかの本発明の化合物または上述の化合物の組成物を経口投与してもよく、または局所投与してもよく、または非経口投与してもよい。
【０３０８】
本発明は、炎症、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維に関する障害および神経変性からなる群から選択される疾患または状態を患う個体に、本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、個体を治療する方法にも関する。上述のいずれかの本発明の化合物または上述の化合物の組成物を経口投与してもよく、または局所投与してもよく、または非経口投与してもよい。
【０３０９】
このような治療の特定の例では、癌によってＨｅｒ２またはステロイド受容体が過剰発現する。他の例では、上述の癌は、網膜芽細胞腫の機能的なタンパク質が失われている癌である。さらなる例では、上述の癌は、乳癌、小細胞肺癌、骨髄性白血病、外陰癌、非小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫、骨髄腫および前立腺癌からなる群から選択される。このリストは、本方法によって治療可能な癌を排他的に列挙したものではない。
【０３１０】
（Ｈｓｐ９０  ＣＥ競合結合アッセイ）
（材料）
（ａ）Ｈｓｐ９０αタンパク質、１０．９μＭ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ／Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ）。
【０３１１】
タンパク質のストック濃度は、バッチごとに変化する。上の数値は典型例である。
【０３１２】
（ｂ）「競合物」である、蛍光標識されたゲルダナマイシン。
【０３１３】
競合物は、Ｌｌａｕｇｅｒ−Ｂｕｆｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３）１３（２２）、３９７５−３９７８に記載されるように合成した。
【０３１４】
（ｃ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）
（ｄ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｆｌｕｋａ）
（ｅ）ＣＡＰＳＯおよびＴｒｉｚｍａ塩基（Ｓｉｇｍａ）
（ｆ）ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（Ｓｉｇｍａ）
（ｇ）塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）
（ｈ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）
（ｉ）氷酢酸（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）
（ｊ）１７−ＡＡＧ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）
電気泳動バッファ（ＲＢ）は、２００ｍＭ  ＣＡＰＳＯ（ｐＨ９．２（Ｔｒｉｚｍａ塩基でｐＨを調整）で構成されている。サンプルバッファ（ＳＢ）は、上述の１０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基（ｐＨ８．０）（氷酢酸でｐＨを調整）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴおよびＢＳＡおよびＴｒｉｔｏｎで構成されている。
【０３１５】
（装置）
キャピラリー電気泳動は、レーザー誘起蛍光検出を用い、Ｃｅｔｅｋ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＳｙｓｔｅｍｓＴＭで行った。Ｃｅｔｅｋ独自の方法を用い、フューズドシリカキャピラリー（内径５０μｍ×３０ｃｍ、末端から検出窓まで約１０ｃｍ）の内部をコーティングした。ＬＩＦの検出は、励起用アルゴンレーザ（波長４８８ｎｍ）を用い、５２０ｎｍで蛍光の発光を監視することによって行う。
【０３１６】
（方法）
Ｈｓｐ９０αタンパク質を、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎを含有するＳＢで希釈し、Ｈｓｐ９０濃度が４２ｎＭの「標的カクテル」を得る。「競合カクテル」は、２２０ｎＭの競合物を、ＳＢ、０．０１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎに溶かして調製する。
【０３１７】
アッセイ対象の各サンプル（すなわち、発酵抽出物、部分的に精製したフラクションまたは化合物の混合物、または純粋な化合物）を、０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎを含有するＳＢで１：２０または１：４０にあらかじめ希釈しておく。各希釈サンプル１μＬを９６ウェルマイクロタイタープレートに入れ、標的カクテル８μＬと混合する。これらのサンプルは、アッセイ使用時まで４℃で保存しておくことができる。
【０３１８】
分析の準備ができたら、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｓｙｓｔｅｍの水平部分にプレートを移す。サンプルと標的をそれぞれ混合したものに、競合カクテル１μＬを加え、十分に混合する。Ｇｅｍｉｎｉ  Ｓｙｓｔｅｍの水平部分を冷蔵し（温度８℃）、この上で反応混合物を８分間インキュベートする。インキュベーション中、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＲＢでＣＥキャピラリーを３０秒間洗浄し、ＲＢで６０秒間洗浄する。インキュベーション終了時に、反応混合物の小さなプラグをキャピラリーに低圧（０．５ｐｓｉ）で７秒間注入する。サンプルを入れたキャピラリーを、ＲＢを含有する容器に浸し、温度８℃で６分間、１０ｋＶでサンプルを電気泳動させる。
【０３１９】
電気泳動によって分離し、「電気泳動図」として知られるグラフ状プロフィールを得る。この図には、Ｈｓｐ９０と競合物との完全な複合体をあらわすピークと、結合していない競合物をあらわす小さな一連のピーク（典型的には三重線）とが含まれている。この電気泳動図の上述の２つの領域のピーク面積および／または高さを相対分析し、この値と活性成分または化合物によって生じるリガンドの交換量との相関関係を調べ、「ヒット（ｈｉｔ）」を検出することができる。次いで、サンプル濃度の関数として競合物の交換度を評価する用量−応答実験を３通りで行い、ヒットを確認し、その強度を定量化し、ＩＣ５０値としてあらわす。
【０３２０】
操作前にアッセイを検証するために、コントロールサンプルを流し、性能が適切であることを確認する。ネガティブコントロールは、０．５％  ＤＭＳＯで構成されており、ポジティブコントロールは、０．１μｇ／ｍｌ  １７−ＡＡＧで構成されている。
【０３２１】
このアッセイに基づき、本発明の選択された化合物が、標識されたゲルダナマイシンのＨｓｐ９０への結合を阻害する能力を表１４にまとめる。ＩＣ５０は、阻害率５０％が観察された濃度であると定義される。
【０３２２】
（ルシフェラーゼリフォールディングアッセイ）
（試薬）
Ａ．ＡＴＣＣガイドラインにしたがって、癌細胞を培養する。細胞溶解物を以下のように調製し、熱ショックタンパク質の供給源として使用する。洗浄した細胞ペレットを、血中血球容積が３〜１０になるように、バッファＡ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ）に再び懸濁させた。ＧＳ−６Ｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）遠心分離機で、２０００ｒｐｍ、４℃で５分間攪拌し、最終的な血中血球容積が３になるように、細胞をバッファＡに再び懸濁させる（すなわち、約２容積部加える）。氷上で１０分間インキュベートする。Ｗｈｅａｔｏｎ  Ａ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザに細胞を移し、１０〜２５ストロークで溶解させる。アリコートをＴｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅで染色し、顕微鏡で溶解度が９０％を超えていることを確認する。均質化した混合物をＧＳ−６Ｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ）遠心分離機で、３０００ｒｐｍ、４℃で２０分間攪拌し、ペレット核にする。細胞質のフラクション（細胞溶解物）に、１ｍＭ  ＡＴＰ、１４．３ｍＭ  リン酸クレアチン、７１μｇ／ｍｌのホスホキナーゼ、３ｍＭ  ＤＴＴ、１１３ｍＭ  ＫＡｃおよび０．７ｍＭ  ＭｇＡｃ２を加える。エッペンドルグ管に等量ずつ分け入れ、−８０℃で凍結させる。
【０３２３】
Ｂ．ルシフェラーゼ安定化バッファ（ＳＢ）：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）；８ｍＭ  ＭｇＳＯ４；０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１０％  グリセロール；０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００。２倍濃度のＳＢを作成し、−２０℃で保存する。
【０３２４】
Ｃ．細胞溶解（ＣＬ）バッファ：１ｍＭ  ＡＴＰ；１４．３ｍＭ  リン酸クレアチン；７１ｕｇ／ｍｌ  ホスホキナーゼ；３ｍＭ  ＤＴＴ；１１３ｍＭ  ＫＡｃおよび０．７ｍＭ  ＭｇＡｃ２を含有するバッファＡ。
【０３２５】
Ｄ．ルシフェラーゼ：Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１７０１、１４．９ｍｇ／ｍｌ＝２４４μＭ。３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＤＴＴおよび２０％グリセロールで１：６０に希釈し、濃度４μＭ（２５０ｎｇ／μｌ）のストックルシフェラーゼ溶液を得る。
【０３２６】
Ｅ．ルシフェラーゼ基質：Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１５００。
【０３２７】
（手順）
（１）ルシフェラーゼ溶液と、２倍濃度のＳＢバッファを１：１で混合する。４２℃で８分間インキュベートし、変性させる。変性した後、氷上にルシフェラーゼを５分間放置し、安定化させる。
【０３２８】
（２）リフォールディング溶液１００μｌを作成する。ＣＬバッファ  ６８μｌ、細胞溶解物またはＣＬバッファ（コントロールとして）２０μｌ、Ｈｓｐ９０阻害剤またはＤＭＳＯ（ビヒクルコントロール）２μｌおよび変性ルシフェラーゼ  １０μｌ。
【０３２９】
（３）上述の反応物を室温で３０分間インキュベートする。
【０３３０】
（４）リフォールディング溶液５μｌを入れ、ルシフェラーゼ基質３０μｌと混合し、ＢＩＯ−ＴＥＫ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ（Ｓ＝１１０）ですぐに発光量を測定する。
【０３３１】
（データ分析）
ＨＳＰ９０阻害剤存在下または非存在下での細胞溶解サンプルのルシフェラーゼリフォールディング活性を、細胞溶解サンプルの実測値から、ネガティブコントロール（細胞溶解物または熱ショックタンパク質を含まない）の実測値を引いた値であらわす。化合物の阻害効果を、細胞溶解物中に阻害剤を含まないサンプルのリフォールディング活性に対する割合として算出する。コントロール細胞溶解物のルシフェラーゼリフォールディング活性を５０％抑制するのに必要な化合物の濃度として、ＥＣ５０を決定する。
【０３３２】
このアッセイに基づき、本発明の選択された化合物が、Ｈｓｐ９０によるルシフェラーゼリフォールディングを抑制する能力を表１４にまとめる。ＩＣ５０は、５０％の抑制が観察された濃度であると定義される。
【０３３３】
（Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質変性アッセイ）
ＳＫ−ＯＶ−３細胞をＡＴＣＣ（メリーランド州ロックビル）から得て、加湿インキュベータ中、５％  ＣＯ２、３７℃で１０％ウシ胎児血清（ＡＴＣＣ）を含有するＭｃＣｏｙの５Ａ培地中で細胞を維持した。６ウェル皿に、１００，０００細胞／ｍｌで、各ウェルに２ｍｌずつ細胞を入れた。細胞を３７℃で一晩インキュベートし、試験薬剤化合物を得て、次の日に、一連の滴定を行った。化合物存在下、培地中、血清存在下で、５％  ＣＯ２、３７℃で細胞を一晩インキュベートした。次の日に、培地を吸引し、冷Ｄ−ＰＢＳ  ２ｍｌを用いて、プレート上で細胞を洗浄した。１倍濃度のＬａｅｍｌｉバッファ  １００ｕｌを各ウェルに加え、細胞ペレットをかきとることによって全タンパク質を得て、氷上で１．５ｍｌのエッペンドルフ管に取り出した。細胞をさらに溶解し、超音波処理によってＤＮＡをフラグメント化し、細胞片を１４Ｋで４℃で３分間処理し、ペレット状にした。ウェルあたり２０ｕｌをＰＡＧＥゲルにのせ、フラクション化した。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質ＨＥＲ−２（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カリフォルニア州サンタクルーズ）に特異的なａｂｓおよびｃ−ｒａｆ−１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ダンバーズ）を用い、ウェスタン分析を行った。ＨＥＲ−２またはＣ−ｒａｆ−１を試験するのと同時に、ウェスタンブロット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）でｇ−アクチンを試験することによって、ウェルあたりの含有量を制御した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に接合する二次抗体を介して検出し、Ｐｉｅｒｃｅ（イリノイ州ロックフォード）製のＳｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔｓによって化学発光の検出精度を高めた。Ｋｏｄａｋ  Ｘ−ＯＭＡＴフィルムを用い、Ｋｏｄａｋ  Ｍ３５フィルム処理機で現像し、オートラジオグラフィーを行った。
【０３３４】
このアッセイに基づいて、本発明の選択された化合物のＨＥＲ２変性能を表１４にまとめている。ＩＣ５０は、ＨＥＲ２／Ｎｅｕタンパク質を５０％変性させる濃度であると定義される。
【０３３５】
（癌によって誘導される細胞株増殖の阻害アッセイ）
ヒト癌細胞株を、ＡＴＣＣ（メリーランド州ロックビル）から得て、５％  ＣＯ２存在下または非存在下で、加湿インキュベータ中、３７℃で、それぞれの培地の仕様にしたがって細胞を維持した。９６ウェルプレートに５０，０００個／ｍｌの細胞を０．１ｍｌ／プレートで接種した。単層に増殖した細胞を一晩インキュベートした後、化合物を加えた。一方、懸濁物中で成長させた細胞には、接種したのと同日に、化合物を与えた。それぞれの化合物について、試験薬剤を２通りで適定し、濃度を調べる。加湿インキュベータ中で、細胞を化合物存在化で３７℃で３日間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）２０ｕｌを加え、レザズリンをレゾルフィンに変換することにより、細胞の代謝活性の合計を定量する。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅは、レザズリンという染料の還元を終点の測定基準にして、ウェルに存在する生体活性の量を定量することによって、代謝活性を測定するものである。次いで、細胞を３７℃で２時間インキュベートし、Ｂｉｏ−ＴＥＫ（バーモント州ウィヌースキ）のＳｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ  ９６／３８４ウェルプレートリーダを５３０ｎｍ／５９０ｎｍ（Ｅｘ／Ｅｍ）に設定し、分析する。データ分析および図作成はＥＸＣＥＬで行う。
【０３３６】
このアッセイに基づいて、本発明の選択された化合物の細胞増殖阻害を表１４にまとめている。ＩＣ５０は、細胞増殖の阻害率５０％が観察された濃度であると定義される。
【０３３７】
【表１４−１】
2010507582.tif 000079
【０３３８】
【表１４−２】
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【０３３９】
【表１４−３】
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【０３４０】
【表１４−４】
2010507582.tif 000082
表１４の化合物５（Ｒ＝ＳＯ２ＮＨ２）は、顕著に良好な活性を示した。ＣＥ  Ｈｓｐ９０アッセイで試験した場合、対応するアルコール（Ｒ＝Ｈ）と比べて３５倍、クライアントタンパク質アッセイので試験した場合、対応するアルコール（Ｒ＝Ｈ）と比べて１６倍の活性を示した。
【０３４１】
（Ｈｓｐ９０αおよびＢＯＤＩＰＹ−ゲルダナマイシン蛍光偏光結合アッセイ）
（材料）
・ＨＳＰ９０αタンパク質（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ  ＳＰＰ−７７６）およびＢＯＤＩＰＹで標識されたゲルダナマイシン（ＧＡ）を、アッセイバッファストック（４℃で保存）に加えた。アッセイバッファストック：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＮａＭｏＯ４、０．０１％  ＮＰ４０。
【０３４２】
・アッセイ作業用バッファ：アッセイバッファストック（室温）に、２ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍｇ／ｍｌを新しく加える。
【０３４３】
・ウシγグロブリン（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｐ２０４５、５ｍｇ／ｍｌ）。
【０３４４】
・黒色９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ  ７２０５、ｖｗｒ  ２５２２７−３０４）
（サンプルの作成およびコントロール）
・競合用結合サンプル：５ｎＭ  ＧＡおよび３０ｎＭ  Ｈｓｐ９０αおよび阻害剤
・コントロールサンプル：バッファのみ、ＢＯＤＩＰＹ  ＧＡのみ、ＢＯＤＩＰＹ  ＧＡとＨｓｐ９０α、ＢＯＤＩＰＹ  ＧＡを加えたもの
・Ｈｓｐ９０αおよび標識されていないＧＡ
（プロトコル）
１．Ｈｓｐ９０αタンパク質を用い、最終容積１００ｕｌ中に、最終濃度３０ｎＭ／ウェルになるように、アッセイ作業用バッファを調製する。黒色９６ウェルマイクロタイタープレートに、ウェル１個あたり、この溶液８５ｕｌを入れる（アッセイバッファ２０ｍｌに、４００ｕｌ  １Ｍ  ＤＴＴストックおよび４００ｕｌ  ５ｍｇ／ｍｌ  ＢＧＧストックを加える）（１ｍｇ／ｍｌ  Ｈｓｐ９０ストック＝約１１ｕＭ  タンパク質；１００ｕｌ中に最終的に０．０３ｕＭが必要なので、８５ｕｌ中０．０３５ｕＭになるように調整する。アッセイバッファで１：３１４に希釈＝タンパク質６４ｕｌとバッファ２０ｍＬを混合し、８５ｕｌ／ウェルで分注）。
【０３４５】
２．最終的な所望濃度の２０倍濃度の阻害剤５ｕｌを加える。１０ｕｇ／ｍｌで開始する場合、１ｍｇ／ｍｌストックを最終的に１：１００まで希釈する（１０ｕｇ／ｍｌで開始する場合、１ｍｇ／ｍｌ化合物ストックを用い、ＤＭＳＯ化合物希釈プレートを調製し、ＤＭＳＯで順次希釈し、３倍または７倍まで薄め、ロボットを使用して、ＤＭＳＯ化合物プレートから、４０ｕｌのＤＭＳＯ中間体プレートに１０ｕｌを移し（１：５希釈、中間体プレートで２００ｕｇ／ｍｌ）、ロボットを使って、ＤＭＳＯ中間体プレートから、８５ｕｌのアッセイプレートに５ｕｌを移す（１：２０希釈、最終的に１０ｕｇ／ｍｌ）。最終アッセイ条件は、５％  ＤＭＳＯである。
【０３４６】
３．タンパク質および阻害剤を室温で１０分間インキュベートする。
【０３４７】
４．最終的な所望濃度の１０倍濃度のＢＯＤＩＰＹ−ＧＡを１０ｕｌ加える（１倍濃度が５ｎＭであり、１０倍濃度が５０ｎＭであり、ＤＭＳＯストックが１２ｕＭである場合、２．５ｍｌでは、１２ｕＭ  ＧＡ  １０ｕｌとアッセイバッファ２．５ｍｌとを用い、ウェルあたり１０ｕｌを加える）。
【０３４８】
５．穏やかに撹拌しながら、室温で種々の時間インキュベートする（２時間、３時間など）。
【０３４９】
６．以下のプロトコルを用い、Ｗａｌｌａｃ  ＥｎｖｉｓｉｏｎでＦＰを読み取る。プロトコル：ＪＥＮｓ  ＦＰ  ＦＩＴＣ  Ｄｕａｌ、ｒｏｏｍ  ４６０３（パラメーターは、以下のとおりである：ミラーモジュール−ＦＩＴＣ  ＦＰデュアル、励起フィルター−ＦＩＴＣ  ＦＰ  ４８０、発光フィルター−ＦＩＴＣ  ＦＰ  Ｐ−ｐｏｌ  ５３５およびＦＩＴＣ  ＦＰ  Ｓ−ｐｏｌ  ５３５）。
【０３５０】
（結果の分析）
Ｅｎｖｉｓｉｏｎという装置は、自動的に、２個の測定から得た値に基づき、計算結果を作成する。この計算結果は、ｍＰ単位（ミリポラリゼーション単位）であらわされ、この装置の計算は以下の通りである：ＦＰ測定のｍＰ値＝１０００×（Ｓ−Ｇ×Ｐ）／（Ｓ＋Ｇ×Ｐ）。Ｇ値は、アッセイのベースラインを０にするために、１未満になるように調節される。ＢＯＤＩＰＹで標識されたゲルダナマイシンを含有し、ｈｓｐ９０タンパク質を含有しないサンプルウェルは、通常は、Ｇ＝１の場合、ｍＰ値は−２０である。Ｇを０．９６または０．９７に調節すると、ＦＰ値の計算値は、ＢＯＤＩＰＹ  ＧＭが存在し、Ｈｓｐ９０が存在しない状態で、「０」になる。この計算の後、すべてのデータを「未処理の」平均値で割り、１００を掛け、コントロールの値（％）または偏光値（％）を得る。すべてのデータを「０〜１００」のスケールに変換する。したがって、偏光率の値が小さいほど、活性化合物は、能力が高くなるため、ＢＯＤＩＰＹ  ＧＭと競合し、Ｈｓｐ９０に結合しやすくなる。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで偏光率の値をプロットし、手動でＩＣ５０を決定する。
【０３５１】
このアッセイに基づき、本発明の選択された化合物が、標識されたゲルダナマイシンのＨｓｐ９０への結合を阻害する能力を表１４Ａにまとめている。ＩＣ５０は、阻害率５０％が観察された濃度であると定義される。
【０３５２】
（リファレンス化合物）
Ｈｓｐ９０タンパク質への結合について、ＢＯＤＩＰＹ標識されたゲルダナマイシンとの競合の際に、標識されていないゲルダナマイシンをポジティブコントロールとして使用する。
【０３５３】
（参考文献）
アッセイは、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｈｓｐ９０」、Ｋｉｍら、２００４  Ｓｏｃ．  Ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇという文献に基づいて行った。
【０３５４】
【表１４Ａ−１】
2010507582.tif 000083
【０３５５】
【表１４Ａ−２】
2010507582.tif 000084
【国際調査報告】
2010507582.tif 000091
2010507582.tif 000092
2010507582.tif 000093
2010507582.tif 000094
2010507582.tif 000095