(57)【要約】本発明は、廃液を低減させる様式で、血液または血液由来液を効率的に浄化する方法および装置を提供する。血液浄化装置は、一次浄化デバイスを有し、一次注入ラインを介して流入口で、液体供給源からの一次流入液を受け入れる。一次浄化デバイスは、流入液を二つの流出流に分配する。第一の流出流はより大きい成分が濃縮され、第二の流出流はより小さい成分が濃縮される。第一の流出流は一次排出ラインを介して供給源に戻すことができる。リザーバーは、リザーバー液を保存して、かつ第二の流出流を受容するように位置する。リザーバーに連結した二次浄化デバイスは、リザーバーからのリザーバー液を受け入れて、リザーバー液を二つのさらなる流れ：より大きい成分が濃縮された第三の流出流およびより小さい成分が濃縮された第四の流出流、に分配する。第四の流出流は一次注入ラインまたは第一の流出流のいずれかと合流するように連結される。第三の流出流はリザーバーに連結される。その結果、アルブミンまたは他の中間の分子量の分子は時間と共にリザーバー内に濃縮される。任意で、装置には、低分子量の毒素を除去するための透析モジュールまたは吸着モジュールが含まれてもよい。2010507464.tif 000003
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の流出流が一次排出ラインを介して患者に戻ることができる、流入液を、より大きい成分が濃縮された第一の流出流とより小さい成分が濃縮された第二の流出流とに分配するように適合された、一次注入ラインを介して流入口（input）で一次流入液を受け入れるための一次浄化デバイスと、
第二の流出流を受容するように位置する、リザーバー液を保存するリザーバーと、
第四の流出流が第一の流出流および一次注入ラインから選択される位置に連結され、かつ第三の流出流がリザーバーに連結される、リザーバーからリザーバー液を受け入れて、該リザーバー液を、より大きい成分が濃縮された第三の流出流とより小さい成分が濃縮された第四の流出流とに分配するための、リザーバーと流体連通している二次浄化デバイスと
を含む、血液浄化装置。
【請求項２】
第一および第二の浄化デバイスが第一の中空繊維濾過器および第二の中空繊維濾過器である、請求項1記載の装置。
【請求項３】
第一の濾過器が、より大きい成分を選り分ける篩い分け分布（sieving distribution）を有し、かつ第二の濾過器が、より小さい成分を選り分ける篩い分け分布を有し、それによって中間の大きさの成分をリザーバーに保持する、請求項2記載の装置。
【請求項４】
第一の濾過器の公称分子量カットオフが約4,000,000ダルトン未満であり、かつ第二の濾過器の公称分子量カットオフが約2,000,000ダルトン未満である、請求項3記載の装置。
【請求項５】
腎臓または肝臓によって通常は除去される毒素を除去するように適合された三次浄化デバイスがさらに含まれる、請求項1記載の装置。
【請求項６】
三次浄化デバイスが、透析デバイスおよび吸着デバイスのうちの一つである、請求項6記載の装置。
【請求項７】
一次浄化デバイスを通る流れ、および二次浄化デバイスを通る流れを生じさせるように連結されたポンピングシステムがさらに含まれる、請求項1記載の装置。
【請求項８】
ポンピングシステムに、少なくとも一つの遠心ポンプが含まれる、請求項7記載の装置。
【請求項９】
第二および第四の流出流の流速がほぼ等しい、請求項7記載の装置。
【請求項１０】
ポンピングシステムが、一次浄化デバイスを通る速度10 ml/分〜5000 ml/分の液体の流れを誘導するように作動する、請求項7記載の装置。
【請求項１１】
ポンピングシステムが、速度1 ml/分〜1500 ml/分の第二の流出流の流れを誘導するように作動する、請求項7記載の装置。
【請求項１２】
ポンピングシステムが、第二の浄化デバイスを通る速度10 ml/分〜5,000 ml/分の液体の流れを誘導するように作動する、請求項7記載の装置。
【請求項１３】
ポンピングシステムが、1 ml/分〜1500 ml/分の速度を有する第四の流出流の流れを誘導するように作動する、請求項7記載の装置。
【請求項１４】
ポンピングシステムが、リザーバー内の液体をほぼ一定のレベルに維持する様式で作動する、請求項7記載の装置。
【請求項１５】
リザーバーに、注入ポートと排出ポートとが含まれる、請求項1記載の装置。
【請求項１６】
一次および二次浄化デバイスの分子量カットオフが、リザーバー内に毒素結合タンパク質を貯留させるように選択される、請求項1記載の装置。
【請求項１７】
毒素結合タンパク質がアルブミンである、請求項16記載の装置。
【請求項１８】
一次浄化デバイスの分子量カットオフが、免疫グロブリンおよび免疫グロブリンより大きい分子を第一の流出流へ方向付けるように選択される、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項１９】
一次浄化デバイスの実効および公称分子量カットオフのうちの一つが50,000〜2,000,000ダルトンである、請求項16〜18のいずれか一項記載の装置。
【請求項２０】
患者の血管系および液体供給源リザーバーのうちの一つから選択される液体供給源がさらに含まれる、前記請求項のいずれか一項記載の装置。
【請求項２１】
供給源の液体の少なくとも成分を含有する一次流入液を注入ラインを介して受け入れる段階；
流入液を、より大きい成分が濃縮された第一の流出流と、より小さい成分が濃縮された第二の流出流とに分配する段階；
第一の流出流を液体供給源に戻す段階；
第二の流出流をリザーバー内に収集する段階；
リザーバーから液体を得て、得られた液体を、より大きい成分が濃縮された第三の流出流と、より小さい成分が濃縮された第四の流出流とに分配する段階；
第四の流出流を、流入液または第一の流出流からなる群より選択される液体流と合流するように方向付ける段階；および
第三の流出流をリザーバーに戻す段階
を含む、液体供給源から成分種（component species）を除去するための方法。
【請求項２２】
液体の流れを開始する前に、リザーバーに置換液を充填する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
置換液に毒素結合分子が含まれる、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
毒素結合分子がアルブミンである、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
置換液に、治療物質の有効量が含まれる、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
さらなる置換液を患者に提供する必要がないように、それぞれの流れにおける流速を制御する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２７】
液体がリザーバーから除去される速度とほぼ同じ速度で液体がリザーバーに入るように、第二の流れと第四の流れの流速がほぼ等しい、請求項21〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
リザーバー液中の少なくとも一部の液体を、実質的に毒素を含まない置換液に置換する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２９】
リザーバーに由来する液体中の毒素を毒素結合固定相によって除去する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項３０】
液体供給源が血液供給源である、請求項21〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
液体供給源がリザーバーである、請求項21記載の方法。
【請求項３２】
リザーバーが患者の体液を含有する、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
体液が血液、血漿、血清、脳脊髄液、または腹水からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
第四の流出流から毒素分子を除去するために透析を用いる段階がさらに含まれる、請求項21記載の方法。
【請求項３５】
液体供給源が患者であって、該患者から注入ラインを通して流入液が採取され、かつ第一の流出流が排出ラインを介して患者に戻る方法であって、患者、注入ライン、および排出ラインが回路を形成する、請求項21記載の方法。
【請求項３６】
流入液を分配する段階に、アルブミンを第二の流出流に入らせる段階が含まれ、リザーバー液を分配する段階が、アルブミンが時間と共にリザーバー内に濃縮するように、第三の流出流においてアルブミンをリザーバーに戻す、請求項21〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
リザーバーから液体を回収する段階をさらに含む、請求項21〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
有用な生体成分を抽出する段階をさらに含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
抽出された有用な生体成分を患者に投与する段階をさらに含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
有用な生体に、サイトカイン、ケモカイン、および免疫調節剤からなる群より選択される成分が含まれる、請求項38または39記載の方法。
【請求項４１】
有用な生体成分を研究のために用いる段階をさらに含む、請求項37または40記載の方法。
【請求項４２】
第一の流出流が一次排出ラインを介して供給源に戻ることができる、一次注入ラインを介して流入口で供給源からの一次流入液を受け入れるための、および流入液を、より大きい成分が濃縮された第一の流出流とより小さい成分が濃縮された第二の流出流とに分配するための、一次浄化手段と、
第二の流出流を受容するように位置する、リザーバー液を保存するリザーバーと、
第四の流出流が一次浄化手段の流入口または流出口（output）に連結され、かつ第三の流出流がリザーバーに連結される、リザーバーからリザーバー液を受け入れるための、およびリザーバー液を、より大きい成分が濃縮された第三の流出流とより小さい成分が濃縮された第四の流出流とに分配するための、リザーバーに連結された二次浄化手段と
を含む、血液浄化装置。
【請求項４３】
毒素を吸着させるための三次浄化手段を含む、請求項42記載の血液浄化装置。
【請求項４４】
透析によって毒素を除去するための三次浄化手段を含む、請求項42記載の血液浄化装置。
【請求項４５】
一次浄化デバイスが含まれる、供給源に連結された一次回路を作製する段階；
血液からの中間の分子量の分子を含有する流出流を生成するために、供給源から一次回路および一次浄化デバイスを通して液体を流す段階；
中間の分子量の分子を含有する流出流をリザーバー内に収集する段階；
中間の分子量の分子の濃度を時間と共に増加させるために、リザーバー内に中間の分子量の分子を残す様式で、リザーバーから液体画分を抽出する段階
を含む、血液または血液由来液の供給源を浄化するための方法。
【請求項４６】
抽出された液体画分が供給源に戻される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
抽出された液体画分が一次浄化デバイスを介して供給源に戻される、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
抽出が二次浄化デバイスを用いて達成される、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
低分子量の毒素を除去するために透析デバイスまたは吸着デバイスを用いる段階をさらに含む、請求項45〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
供給源に連結された一次回路を作製するための手段と、
中間の分子量の分子を含有する流出流を血液から除去する一次浄化デバイスを含有する一次回路を通して供給源から液体を流すための手段と、
中間の分子量の分子を含有する流出流をリザーバー内に収集するための手段と、
中間の分子量の分子の濃度を時間と共に増加させるために、リザーバー内に中間の分子量の分子を残す様式で、リザーバーから液体を抽出するための手段と
を含む、血液または血液由来液の供給源を浄化するためのシステム。
【請求項５１】
抽出された液体を供給源に戻すための手段をさらに含む、請求項50記載のシステム。
【請求項５２】
抽出された液体を一次浄化デバイスを介して供給源に戻すための手段をさらに含む、請求項51記載のシステム。
【請求項５３】
抽出を達成するための二次浄化手段をさらに含む、請求項50記載のシステム。
【請求項５４】
低分子量の毒素を除去するために透析手段または吸着手段をさらに含む、請求項50〜53のいずれか一項記載のシステム。
【請求項５５】
第一の液体のある量を供給源から取り出す段階；
毒素保有分子が濃縮された抽出液を生成するために、第一の液体から毒素保有分子を選択的に抽出する段階；
抽出液を保存する段階；
抽出された毒素保有分子より低分子量の分子を抽出液から回収する段階；および
低分子量の分子を供給源に戻す段階
を含む、第一の液体を浄化するための方法。
【請求項５６】
取り出す段階、抽出する段階、保存する段階、回収する段階、および戻す段階が同時に行われる、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
毒素保有分子がタンパク質である、請求項55または56記載の方法。
【請求項５８】
タンパク質がアルブミンである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
第一の液体のある量を供給源から取り出すための手段と、
抽出されたタンパク質分子を含有する抽出液を生成するために、該液体から毒素保有分子を選択的に抽出するための手段と、
抽出液を保存するための手段と、
抽出された毒素保有分子より低分子量の分子を抽出液から回収するための手段と、
低分子量の分子を液体供給源に戻すための手段と
を含む、第一の液体を浄化するためのシステム。
【請求項６０】
同時に、取り出し、抽出し、保存し、回収し、かつ戻す手段をさらに含む、請求項59記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2006年10月23日に提出された「液体節約型カスケード血液濾過法」に関する米国特許仮出願第60/862,508号に対する優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、腎不全、肝不全、敗血症、多臓器不全、および他の疾患の処置を含む治療目的のために血液から有害な成分を除去することに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
循環血液中に有害な成分が蓄積している疾患および他の病理学的状態を有する患者は、血液または血漿の浄化治療によってそのような物質を除去することで恩恵が得られる可能性がある。そのような処置の例には、血液／血漿吸着治療、血液透析、アルブミン透析、血液濾過、カスケード血液濾過、血漿濾過、分割血漿治療（濾過、吸着、および体液交換が含まれてもよい）、細胞に基づく治療、全血漿交換治療、および選択的血液または血漿濾過が含まれる。
【０００４】
血液浄化技術は、急性および慢性肝不全、肝腎症候群、腎不全、外傷（クラッシュ症候群）、うっ血性心不全、リウマチ性関節炎、感染症、敗血症、高脂血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、全身性炎症反応症候群（SIRS）、および多臓器不全症候群（MODS）の処置において有用性を有する可能性がある。これらの状態に関与する可能性がある血液／血漿毒素には：尿素、クレアチニン、アンモニア、胆汁酸、ビリルビン、短鎖脂肪酸、フェノール、インターロイキン類IL-6、IL-1、およびIL-18；腫瘍壊死因子α−TNFα、ケモカイン（IL-8）、ロイコトリエン、血小板活性化因子（PAF）、トロンボキサンA2、インターフェロンγ（IFNγ）、細菌毒素、リピッドA、アナフィラトキシン（C3a）、反応性酸素種、酸化窒素（NO）などの血管作用性メディエータ、特定のプロスタグランジン、および他の生物活性成分が含まれる。
【０００５】
血液濾過または血漿濾過技術において、半透膜、往々にして中空繊維濾過器を用いて、低分子量および流体力学的半径によって、膜を透過するのに十分に小さい分子量の成分を除去してもよい。これらの膜は一般的に水に対し透過性であることから、血液濾過は一般的に血液から液体を除去すると考えられる。患者の脱水を防止するために、除去された液体は、電解質溶液、血漿、アルブミン、他の液体、またはそれらの組み合わせで置換される。血液、血漿、または膜を通過する他の体液の画分は、「限外濾過液」と呼ばれる。炎症性メディエータを除去するように設計された血液濾過技術の例は、その全てが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,287,516号（特許文献1）、第6,730,266号（特許文献2）、第6,736,972号（特許文献3）、第6,787,404号（特許文献4）、および米国特許出願第20060129082号（特許文献5）において記述されている。
【０００６】
血液濾過における濾過速度をさらに増加させることは、敗血症、SIRS、MODS、急性腎不全、およびカテコラミン不応性敗血症ショックを含む状態を有する多くの患者に対して有益となる可能性があるという科学的証拠が増えつつある。このタイプの治療は、大量血液透析（「HVHF」）と呼ばれる。本明細書において用いられる限外濾過液産生速度は、「限外濾過速度」であり、ミリリットル／分で表される。
【０００７】
HVHFの潜在的長所にもかかわらず、その臨床での使用を制限する可能性があるHVHFについての問題には以下が含まれる：
（i）体液バランス過誤のリスク；
（ii）望ましい血液成分（たとえば、栄養素、ホルモン、患者に用いられる投薬、ビタミン、および特定の血液凝固因子）の有害な枯渇；
（iii）低体温症のリスク；および
（iv）アルブミン、新鮮な凍結血漿、および大量の（200 L/日以内）滅菌血液濾過溶液の消費に起因する、治療の高コスト。
【０００８】
カスケード血液濾過法を用いることによって、廃棄される（および必然的に置換される）液体の量が低減する可能性がある。カスケード血液濾過では、二次中空繊維濾過カートリッジが、患者に戻すための限外濾過液から液体および低分子量の成分を除去し、それによって必要な置換液の量を低減させる。したがって、生成される廃棄物の量が低減される。これを達成するために、二次濾過器の分子量カットオフ値は、一次濾過器のカットオフ値より小さくなければならない。一対の濾過器を有する血液濾過システムの例には、その全てが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,198,681号（特許文献6）、米国特許出願第20040182787号（特許文献7）；Ho, et al, Gut, 2002, 50, 869-876（非特許文献1）；およびBruni, et al., Transfusion Sci. 1999, 21, 193-199（非特許文献2）において記述される例が含まれる。
【０００９】
液体の節約におけるカスケード血液濾過の長所にもかかわらず、HVHFのために用いる場合、上記の例はそれでもなお、経済的、簡便、または安全である場合より、はるかに多くの廃棄物を生じ、対応する大量の置換液の投与を必要とする。たとえば、米国特許出願第20040182787号（特許文献7）において記述される方法は、HVHF条件下で約70 L/日もの廃棄物を生じると予測される。さらに、そのような処置は、抗生物質、利尿剤、心臓刺激剤（cardiotrope）、昇圧剤、鎮静剤、および鎮痛剤などの、臨床の状況において投与される可能性がある投薬に含まれる、アミノ酸、ホルモン、および他の有益な分子の損失を引き起こすと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6,287,516号
【特許文献２】米国特許第6,730,266号
【特許文献３】米国特許第6,736,972号
【特許文献４】米国特許第6,787,404号
【特許文献５】米国特許出願第20060129082号
【特許文献６】米国特許第6,198,681号
【特許文献７】米国特許出願第20040182787号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ho, et al, Gut, 2002, 50, 869-876
【非特許文献２】Bruni, et al., Transfusion Sci. 1999, 21, 193-199
【発明の概要】
【００１２】
本発明の例示的態様において、血液浄化装置には、一次注入ラインを介して流入口（input）で一次流入液を受け入れる一次浄化デバイスが含まれる。一次浄化デバイスは、流入液を、より大きい成分が濃縮された第一の流出流と、より小さい成分が濃縮された第二の流出流とに分配するように適合される。第一の流出流は、一次排出ラインを介して患者に戻すことができる。リザーバーは、リザーバー液を保存して、第二の流出流を受容するように位置する。二次浄化デバイスは、リザーバーと流体連通しており、リザーバーからリザーバー液を受け入れて、このリザーバー液を、より大きい成分が濃縮された第三の流出流と、より小さい成分が濃縮された第四の流出流に分配する。第四の流出流は第一の流出流および一次注入ラインから選択される位置に連結され、かつ第三の流出流はリザーバーに連結される。
【００１３】
任意でまたはさらに、第一および第二の浄化デバイスは、第一の中空繊維濾過器および第二の中空繊維濾過器であってもよい。第一の濾過器が、より大きい成分を選り分ける篩い分け分布（sieving distribution）を有し、かつ第二の濾過器が、より小さい成分を選り分ける篩い分け分布を有してもよく、それによって中間の大きさの成分がリザーバー内に保持される。第一の濾過器の公称分子量カットオフは、約4,000,000ダルトン未満であってもよく、第二の濾過器の公称分子量カットオフは、約2,000,000ダルトン未満であってもよい。一次および二次浄化デバイスの分子量カットオフは、毒素結合タンパク質をリザーバー内に貯留させるように選択してもよい。毒素結合タンパク質はアルブミンであってもよい。一次浄化デバイスの分子量カットオフは、免疫グロブリンおよび免疫グロブリンより大きい分子を第一の流出流に方向付けるように選択されてもよい。一次浄化デバイスの実効または公称分子量カットオフは、50,000〜2,000,000ダルトンであってもよい。
【００１４】
装置にはまた、腎臓または肝臓によって通常除去される毒素を除去するように適合させた任意の三次浄化デバイスが含まれてもよい。たとえば、三次浄化デバイスは、透析デバイスまたは吸着デバイスであってもよい。
【００１５】
任意でまたはさらに、装置には、一次浄化デバイスおよび二次浄化デバイスを通って流すように連結されるポンピングシステムが含まれてもよい。ポンピングシステムには、少なくとも一つの遠心ポンプが含まれてもよい。装置は、第二および第四の流出流の流速がほぼ等しくなるように構成されてもよい。ポンピングシステムは、速度10 ml/分〜5000 ml/分で、一次浄化デバイスを通る液体流を誘導するように作動してもよい。ポンピングシステムは、速度1 ml/分〜1500 ml/分で、第二の流出流の流れを誘導するように作動してもよい。ポンピングシステムは、速度10 ml/分〜5,000 ml/分で、第二の浄化デバイスを通る液体流を誘導するように作動してもよい。ポンピングシステムは、1 ml/分〜1500 ml/分の速度を有する第四の流出流の流れを誘導するように作動してもよい。ポンピングシステムは、リザーバー内の液体をほぼ一定のレベルに維持するように作動してもよい。リザーバーには、注入ポートと排出ポートが含まれてもよい。液体供給源は、患者の血管系または液体供給源リザーバーであってもよい。
【００１６】
本発明のもう一つの態様によると、供給源（たとえば、血液またはリザーバー内の他の体液）から成分種（component species）を除去するための方法には、注入ラインを介して一次流入液を受け入れる段階が含まれる。一次流入液は、血液成分を含有する。流入液は、より大きい成分が濃縮された第一の流出流とより小さい成分が濃縮された第二の流出流とに分配される。第一の流出流は、血液供給源に戻され、第二の流出流はリザーバー内に収集される。リザーバーから液体を得て、より大きい成分が濃縮された第三の流出流とより小さい成分が濃縮された第四の流出流に分配する。第四の流出流は、流入液の流れまたは第一の流出流の液体と合流するように方向付けられる。第三の流出流はリザーバーに戻される。
【００１７】
任意でまたはさらに、液体流を開始させる前に、リザーバーに置換液を充填してもよい。置換液には、治療物質の有効量が含まれてもよい。任意でまたはさらに、置換液には毒素結合分子が含まれてもよい。毒素結合分子は、たとえばアルブミンであってもよい。リザーバー内の液体の少なくとも一部は、実質的に毒素を含まない置換液によって置換されてもよい。
【００１８】
任意でまたはさらに、それぞれの流れにおける流速は、さらなる置換液を患者に提供する必要がないように制御される。第二の流れおよび第四の流れの流速は、液体がリザーバーから取り出される速度とほぼ同じ速度で液体がリザーバーに入るように、ほぼ等しくてもよい。
【００１９】
任意でまたはさらに、毒素結合固定相によってリザーバーに由来する液体から毒素を除去してもよい。第四の流出流中の毒素分子は、透析によって除去してもよい。
【００２０】
任意でまたはさらに、液体供給源は、患者であっても、注入ラインを通して患者から採取された流入液であってもよい。第一の流出流は、排出ラインを介して患者に戻される。患者、注入ライン、および排出ラインは回路を形成する。
【００２１】
任意でまたはさらに、流入液の分配には、アルブミンを第二の流出流に入れ、かつリザーバー液の分配によって、アルブミンが第三の流出流においてリザーバーに戻される段階が含まれる。その結果、アルブミンはリザーバー内に時間と共に濃縮される。体液は患者内もしくはリザーバー内の血液であってもよく、または非血液体液、もしくは血漿、血清、脳脊髄液、もしくは腹水などの血液画分であってもよい。
【００２２】
任意でまたはさらに、液体をリザーバーから回収してもよい（たとえば、処置後に）。有用な生体成分を該液体から抽出し、研究用途または患者に成分を投与することを含む治療用途のために用いてもよい。
【００２３】
本発明のなおもう一つの態様によると、血液または血液由来液の供給源を浄化するための方法には、供給源に連結された一次回路を作製する段階が含まれる。一次回路には、一次浄化デバイスが含まれる。液体は、供給源から一次回路および一次浄化デバイスを通って流れるように誘導され、血液からの中間の分子量の分子を含有する流出流を生成する。リザーバーは、中間の分子量の分子を含有する流出流を収集する。液体画分は、リザーバー内に中間の分子量の分子を残すようにリザーバーから抽出される。その結果、リザーバー内の中間の分子量の分子の濃度は時間と共に増加すると考えられる。
【００２４】
任意でまたはさらに、抽出された液体画分を供給源に戻してもよい。抽出された液体画分を、一次浄化デバイスを介して供給源に戻してもよい。抽出は、二次浄化デバイスを用いて達成してもよい。
【００２５】
任意でまたはさらに、透析デバイスまたは吸着デバイスを用いて、低分子量の毒素を除去してもよい。
【００２６】
本発明のもう一つの態様によると、第一の液体を浄化するための方法には、供給源から第一の液体のある量を取り出す段階、第一の液体から毒素保有分子を選択的に抽出して、毒素保有分子が濃縮された抽出液を生成する段階、抽出液を保存する段階、抽出された毒素保有分子より低分子量の分子を抽出液から回収する段階、および供給源に低分子量の分子を戻す段階が含まれる。
【００２７】
任意でまたはさらに、取り出す段階、抽出する段階、保存する段階、回収する段階、および戻す段階は同時に行われる。
【００２８】
任意でまたはさらに、毒素保有分子はタンパク質である。たとえば、毒素保有分子はアルブミンであってもよい。
【００２９】
本発明の前述の特色は、添付の図面の参照と共に、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の態様による、液体を浄化する一般的な方法を示すフロー図である。
【図２】図1の方法による、特定の態様のフロー図である。
【図３】図1の方法による、さらなる特定の態様のフロー図である。
【図４】図4aは、本発明の態様による、前希釈配置での液体節約型カスケード血液濾過システムを示すブロック図である。図4bは、本発明の態様による、後希釈配置での液体節約型カスケード血液濾過システムのブロック図である。
【図５】図1の態様による、カスケード血液濾過システムの図解である。
【図６】図6aは、本発明の態様による、前希釈配置での吸着カラムを有する液体節約型カスケード血液濾過システムを示すブロック図である。図6bは、本発明の態様による、後希釈配置での吸着カラムを有する液体節約型カスケード血液濾過システムを示すブロック図である。
【図７】図3の態様による、吸着カラムを有するカスケード血液濾過システムの図解である。
【図８】本発明の態様による、透析カートリッジを有する液体節約型カスケード血液濾過システムを示すブロック図である。
【図９】図5の態様による、透析カートリッジを有するカスケード血液濾過システムの図解である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
特定の態様の詳細な説明
定義
本説明および添付の特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、文脈がそうでないことを要求している場合を除き、表示される意味を有する。
【００３２】
「毒素」とは、体内での有害に高い濃度により、患者から除去されることが有益である可能性がある成分を意味する。毒素の例には、体内での有害に高い濃度により、特定の疾患または一つもしくは複数の体の臓器の不全の病理生理学において役割を果たす、多様なそのような分子のうちの任意のものが含まれる。そのような毒素には、アンモニア、尿素、クレアチニン、遊離胆汁酸、ビリルビン、フェノール、炎症性メディエータ（「IM」；典型的にサイトカイン、インターロイキン、およびケモカイン）、ならびに肝臓、肺、消化管、腎臓、および他の組織および臓器によって通常除去される他の分子が含まれる。
【００３３】
「毒素結合分子」とは、分子、典型的に毒素に結合するタンパク質などの高分子である。アルブミンは、例示的な毒素結合分子として至る所で用いられるが、他のタンパク質または非タンパク質高分子も同様に毒素結合分子として用いられる可能性がある。
【００３４】
「成分」とは、分子、イオン、高分子複合体、細胞、凝集物、断片、またはその一部、または液体中に溶解もしくは懸濁された他の種を意味する。
【００３５】
「浄化デバイス」とは、流入液中の成分を、それぞれが流入流成分の適切なサブセットである成分の分布を含有する複数の流出流に分配するデバイスを意味する。浄化デバイスの例には、血液濾過器、中空繊維血液濾過器、透析カートリッジ、遠心分離器、およびフィコールなどの物質の使用を伴うまたは伴わない勾配遠心分離に基づくシステムが含まれる。
【００３６】
浄化デバイスの文脈における「より小さい成分が濃縮された流出流」とは、統計学的尺度において、流入液における成分の分布より低い分子量または流体力学的半径である成分の分布を有する流入液を浄化デバイス中に通過させることに起因する液体流を意味する。そのような統計学的尺度の例には、平均値、中央値、最頻値、および範囲が含まれる。
【００３７】
浄化デバイスの状況における「より大きい成分が濃縮された流出流」とは、統計学的尺度において、流入液における成分の分布より高い分子量または流体力学的半径である成分の分布を有する流入液を浄化デバイス中に通過させることに起因する液体流を意味する。そのような統計学的尺度の例には、平均値、中央値、最頻値、および範囲が含まれる。
【００３８】
「公称分子量カットオフ」とは、半透膜の平均孔径を意味する（たとえば、製造元による記載通り）。
【００３９】
浄化デバイスの「90％実効分子量カットオフ」とは、流入液の成分の少なくとも90％を、より大きい成分が濃縮された流出流へ方向付けるように浄化デバイスが作用する流入液の成分の分子量を意味する。
【００４０】
「篩い分け係数」とは、半透膜の一面に置かれた所定の血液成分の画分の透過を予測する尺度である。
【００４１】
半透膜の「篩い分け分布」とは、膜に曝露された液体試料において見いだされる複数の成分に対応する篩い分け係数の組である。
【００４２】
浄化デバイスの文脈における「より大きい成分を選り分ける篩い分け分布」とは、浄化デバイスが、より大きい成分が濃縮された流出流を産生することを意味する。
【００４３】
浄化デバイスの文脈における「より小さい成分を選り分ける篩い分け分布」とは、浄化デバイスが、より小さい成分が濃縮された流出流を産生することを意味する。
【００４４】
本発明の例示的態様において、浄化システムは液体の大部分を廃棄することなく生体液から毒素を除去する。その結果、大量の置換液を患者に投与する必要がない。態様は、急性および慢性肝不全、肝腎症候群、腎不全、外傷（クラッシュ症候群）、うっ血性心不全、リウマチ性関節炎、感染症、敗血症、高脂血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、全身性炎症反応症候群（SIRS）、および多臓器不全症候群（MODS）、火傷、特定の先天性障害（たとえば、ギヤン・バレー症候群、グッドパスチャー症候群、抗GMB腎炎、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、全身性紅斑性狼瘡）、ならびに炎症メディエータおよび血液中の他の有害な成分が含まれる毒素の蓄積に起因する他の疾患または状態を処置するために用いられてもよい。
【００４５】
態様は、体液から炎症メディエータを除去する。他の態様には、肝臓または腎臓によって通常排泄、代謝、またはそうでなければ処理される毒素を除去するための補助的な浄化要素を用いることが含まれてもよい。補助浄化要素の例には、吸着濾過器、吸着カラム、透析カートリッジ、アフィニティカラム、特異的抗体を付着させた粒子をローディングしたカラム、および細胞に基づく人工臓器（たとえば、人工肝臓）が含まれる。単純化するために、本明細書において記述される特定の例示的態様は、血液の浄化に関連するが、同様に血漿、血清、他の血液画分、または腹水および脳脊髄液などの非血液性の複合体液が、浄化のために用いられうる。本発明の関連する態様は、廃液が最少で、ホルモン、電解質、栄養素、ならびに投与された栄養素および投薬（たとえば、抗生物質、抗ウイルス剤、利尿剤、心臓刺激剤、昇圧剤、ステロイド、鎮静剤、および鎮痛剤）が含まれる有益な分子の損失が最少であるかまたは損失がない限外濾過を用いて、血液を効率よく浄化するための方法および装置を提供する。
【００４６】
図1は、本発明の態様による方法のフロー図を示す。血液、血漿、または血液に由来する他の液体などの液体を、リザーバーまたはヒト患者などの供給源から採取する（段階100）。毒素保有分子を液体から抽出する（段階110）。毒素保有分子はたとえば、アルブミンであってもよい。そのように形成された抽出液をリザーバーに保存する（段階120）。低分子量の分子（たとえば、水、塩、抗生物質、栄養素、低分子薬等）を液体から抽出する（段階130）。低分子量の分子を供給源に戻すことによって再利用する（段階140）。このプロセス（段階100〜140）は、繰り返してもよくまたは連続的に行ってもよい。
【００４７】
図2は、本発明の態様によるもう一つの方法のフロー図を示す。一次回路を作製する（段階200）。一次回路には、インライン一次浄化デバイスが含まれる。液体を、供給源から一次回路を通して流す（段階210）。液体流は、ポンピング、重力、遠心分離、または他の適した方法によって誘導してもよい。一次浄化デバイスの作用によって、中間の分子量の分子を含有する流出流が生成される（段階220）。中間の分子量は図1の段階130の低分子量の分子より大きいが、液体供給源中に保持される抗体などの分子または赤血球などの細胞成分より小さい。アルブミンは、同様に毒素結合タンパク質分子でありうる中間の分子量の分子の特定の例である。流出流はリザーバー内に収集される（段階230）。低分子量の分子を含有する液体は、リザーバーに中間の分子量の分子を残すようにリザーバーから抽出される（段階240）。その結果、リザーバー内の液体の容積が一定であるかごくわずかに増加する場合、リザーバー内に保持される中間の分子量の分子は、時間と共に濃度が増加すると考えられる。このように、リザーバーは、中間の分子量の分子のシンクとして考えることができる。
【００４８】
図3は、本発明の態様によるなおもう一つの方法のもう一つのフロー図を示す。流入流液が受け入れられる（段階300）。流入液は二つの流出流に分配される（段階310）。第一の流出流は供給源の液体に由来するより大きい成分が比較的濃縮され、第二の流出流は供給源の液体に由来するより小さい成分が比較的濃縮される。第一の流れ（より大きい成分を有する）は、血液供給源に戻される（段階320）。第二の流れはリザーバーに収集される（段階330）。リザーバー内に収集された液体を得て、一つが比較的大きい成分が濃縮された液体を含有し、もう一つが比較的小さい成分が濃縮された液体を含有する、さらなる二つの流れに分配する（段階340）。より大きい成分が濃縮された流れ（しかしより小さい成分もまた含まれる）はリザーバーに戻されてそこで保持される（段階360）。より小さい成分が濃縮された流れは、たとえば流れを供給源に戻すことによって再利用される（段階350）。
【００４９】
図4aは、本発明の態様によるカスケード血液濾過システムのブロック図を示す。液体（たとえば、血液または血漿）は、液体供給源（たとえば、患者または患者から採取した血液のリザーバー）から一次注入ライン31を介して一次浄化デバイス30の流入口まで移動する。一次浄化デバイス30は、血液を二つの流れ、すなわち第一の流出流（「一次戻り流」）および第二の流出流（「一次限外濾過流」）に分配する。一次浄化デバイスの作用により、一次戻り流は（流体力学的半径または質量によって測定して）より大きい成分を含有し、一次限外濾過流は毒素および除去されるべき他の分子成分が含まれるより小さい成分、ならびに患者に戻される成分を含有すると考えられる。戻り流におけるより大きい成分（たとえば、血球、抗体、および他の大きいタンパク質）は、一次戻り排出ライン32を通って液体供給源に逆戻りする。一次浄化デバイス30は、第二の排出口を介して一次限外濾過流を提供し、これは一次限外濾過ライン33を通ってリザーバー50まで流れる。注入ライン31、一次浄化デバイス30、および一次排出ライン32は、液体供給源に接続されたた場合に、液体供給源と共に一次回路を規定する。ライン31〜33および本明細書において記述される他のラインは、当技術分野において周知である標準的な医学等級の管類または他の適した導管構造として実施されてもよい。
【００５０】
二次浄化デバイス40は、リザーバー50から毒素含有液を受容して、この液体から二つの流出流、すなわち患者に戻すための比較的小さい分子（たとえば、栄養素、投薬、電解質、水、およびホルモン）を有する液体と比較的大きい毒素（たとえば、アルブミン結合毒素、およびサイトカインなどの炎症メディエータ）を含有するリザーバー50に戻すための液体を作製する。戻された液体はイオン、糖、栄養素、ホルモン、および投薬のほかに、尿素、クレアチニンおよびアンモニアなどの比較的より小さい毒素、ならびに他の小さい毒素成分が含まれてもよい。以下に記述されるように、より小さい毒素は、様々な技術を用いて除去もしくは不活化してもよく、または代謝および排泄のために患者に戻してもよい。リザーバー50内に維持される液体から、低分子毒素と他の低分子成分のみを含有する液体を抽出する段階、およびより大きい毒素が濃縮された液体をリザーバー50に戻す段階によって、それによってより大きい毒素をリザーバー50に蓄積させてもよい。同時に、水および低分子溶質を含有する液体を液体供給源（たとえば、患者の血液循環）に戻すことによって、液体およびそれに付随する分子の置換は最小限に必要であるか、または必要でない。
【００５１】
二次浄化デバイス40は、一次浄化デバイス30と同様に作動しうるが、一次濾過デバイス30によって選択されるものより小さい成分を有する限外濾過液を選択して放出する。二次浄化デバイス40は、二次注入ライン41を通してリザーバー50から毒素を有する液体を採取して、液体を二つの流れ、すなわち比較的大きい成分を含有する第三の流れ（一つ目の二つの流れは既に考察された一次浄化デバイスに関連し、本明細書において本発明者らは第三の流れを「二次戻り流」と呼ぶ）と、比較的小さい成分を含有する第四の流れ（本明細書において本発明者らは「二次限外濾過流」と呼ぶ）に分配する。二次戻り流は、二次排出ライン42を介してリザーバーに戻るように流れ、二次限外濾過流は、二次限外濾過ライン43を介して一次回路に戻るように流れる。この態様において、二次限外濾過ライン43は、一次浄化デバイス30の注入口で、または注入口の上流で、一次回路に接続する（「前希釈」配置）。中間の大きさの毒素は、一次限外濾過流において一次浄化デバイス30を出て、リザーバー50に入り、しかし二次浄化デバイス40から流出した二次戻り流においてリザーバーに戻されることから、リザーバー50内のIMなどの中間の大きさの毒素の濃度は、一次浄化デバイス30を通る累積液体流の関数として増加すると考えられる。
【００５２】
このように、一次限外濾過流の多くまたは全てを廃棄することを含む先行技術のシステムおよび方法と比較すると、本発明の態様のシステムは水および低分子量の成分を再利用することから、必要な置換液の容積が低減されるか、または完全になくなる。先行技術の血液濾過法と同様に、図4aのシステムは、毒素のシンク、すなわちリザーバー50を使用する。しかし、毒素シンクに収容される液体の量が使用と共に無限大に増加する先行技術の方法とは異なり、リザーバー50内の毒素の濃度は時間と共に増加することから、リザーバー50は限られた容積を有しうる。リザーバー50内の置換液（たとえば、電解質またはアルブミン溶液0.1 L〜10 L）によって、患者に対する血液浄化技法を開始することによって、置換液のさらなる供給源がなくとも技法を行うことが可能となる可能性がある。または、長期間使用後、リザーバー50内の毒素含有液の全てまたは一部を手動的または自動的に廃棄または置換することが望ましいか、またはより効果的である可能性がある。簡便さと治療的有用性を増すために、リザーバーに加えられる置換液はまた、薬物、吸着剤、または他の治療物質を含有してもよい。
【００５３】
別の態様において、二次限外濾過液の流れは、たとえば一次排出ライン32に連結させることによって、二次限外濾過ライン43を介して一次浄化デバイス30の下流の一次回路に戻るように流れる。そのような「後希釈」配置を図4bに示す。または二次限外濾過流を液体供給源に直接戻してもよい。
【００５４】
例として、一次浄化デバイス30は、実効分子量カットオフ値（たとえば、90％実効分子量カットオフ）が5000〜100,000ダルトンである選択透過血液濾過カートリッジであってもよく、二次浄化デバイス40は実効分子量カットオフ値が100〜5000ダルトンである選択透過血漿濾過カートリッジであってもよい。さらなる例において、一次浄化デバイス30が150,000ダルトンの実効カットオフ値を有し、かつ二次浄化デバイス40が約500ダルトンの実効カットオフ値を有する場合、分子量約500〜150,000ダルトンの分子（69,000ダルトンのタンパク質であるアルブミンが含まれる）は、リザーバー50内に濃縮される傾向があるが、これらの範囲は、どの成分を血液から除去したいか、および液体流束の関数としての実効分子量カットオフの変化に応じて変化する可能性がある。これらの変化は、補給流、限外濾過速度、半透膜の組成および構造、液体の粘度、液体の浸透圧、膜の親水性、防汚膜コーティングの有無、膜の極性、ならびに他の要因の関数である可能性がある。多くの炎症性メディエータがこの範囲内に入ることから、IMはリザーバー50内に濃縮され、血液から除去される。さらに、アルブミンに結合した分子を含む、毒素結合分子に結合した毒素が、それが存在する場合はリザーバー50内に蓄積される可能性がある。個々の血液／血漿成分の実効カットオフ値および篩い分け係数ならびに所定の選択透過膜の公称カットオフ値（使用前の平均孔径に関連する）は、選択透過膜の化学的および力学的特徴（たとえば、用いるポリマーおよび多孔体のタイプ、多孔性湿潤特性、電荷、対称性、汚染に対する抵抗性、表面交換面積、厚さ）、作動特徴（補給流速、速度、限外濾過速度、経膜圧）、ならびに血液または血漿成分と濾過膜との間の相互作用の関数として異なる可能性がある。たとえば、アルブミンを透過させる実効分子量カットオフを有する膜を選択する場合、ポリスルホン膜は公称カットオフ値400 kDaを必要とする可能性があるが、ポリエーテルスルホンまたは酢酸セルロース膜を必要とする公称カットオフ値は100 kDaにすぎない可能性がある。さらに、一次浄化デバイスの実効分子量カットオフは、免疫グロブリンを保持して、それらを血液供給源に戻すのに十分に低くなるように選択され、それによってこれらの分子の有益な効果を保持する。一般的に、分子量カットオフは、この目的に関して約1,000,000ダルトン未満となるように選択されると考えられる。
【００５５】
二次注入ライン41、二次浄化デバイス40、および二次排出ライン42は共に二次流体回路を構成する。このように、一次限外濾過ライン33、および二次限外濾過ライン43は、一次回路と二次回路の間で限外濾過液を移動させるように働く。図4aおよび4bにおいて示される態様において、二次限外濾過液は、一次浄化デバイス30の上流または下流のいずれかで一次流体回路に戻される。これらの配置は、それらが一次浄化デバイスに入る前、または一次浄化デバイスを出た後で患者に直接戻される前に血液を希釈することから、それぞれ、前希釈および後希釈配置と呼ばれる。前希釈は、一次浄化デバイスによる血液の濃縮によって起こる可能性がある一次浄化デバイス30におけるタンパク質凝集および血液凝固などの副作用を防止する可能性がある。後希釈は、そのような態様において、二次流出流（一次限外濾過液）が希釈されないことから、血液／血漿浄化を増強する可能性がある。
【００５６】
図5は、図4aのより一般的な態様による特定の血液濾過システムの配置を示す。システムは静脈-静脈結合によって患者10の血管系に接続される。一次回路ポンプ51は、一次回路を通して血液を押し出す。
【００５７】
一次回路を通した血液のポンピングは、一次限外濾過液の産生を誘導し、これは一次限外濾過ライン33を通って一次限外濾過ポンプ52によってリザーバー50に押し出される。二次回路ポンプ53は、液体がリザーバーから二次回路を通って流れるように誘導する。二次限外濾過ポンプ54は、前希釈配置において一次回路に二次限外濾過液を押し出す。（集合的に、ポンプ51、52、53および54は、本態様のポンピングシステムを構成する。）任意の多様な市販のポンプを用いてもよい。有効な濾過のために、高い流速を生成することができる一つまたは複数のポンプを用いることが望ましい可能性がある。しかし、ポンプおよび流速の組み合わせを選択する場合には、ポンピングによる溶血を回避するように注意すべきである；たとえば、一次回路ポンプ51に遠心ポンプを用いることによって、溶血を引き起こすことなく0.2〜5 L/分もの高い流速が可能となる可能性がある。
【００５８】
追加の置換液リザーバー49（たとえば、患者に個々に接続された静脈液バッグ）を用いる代わりにまたはその補助として、治療開始前にリザーバー50に置換液を充填してもよい。任意で、置換液はリザーバー50における特定の分子の吸着および保持のため、または低分子抗生物質、抗凝固剤、および抗炎症化合物などの、患者に送達するための治療物質を含有してもよい。リザーバー50に置換液が予め充填されていて、一次限外濾過流速および二次限外濾過流速が等しいかまたはほぼ等しい場合、さらなる置換液は必要でない可能性がある。限外濾過ポンプ52および54を類似のレベルの流量に設定することによって、ほぼ等しい流量が達成される可能性がある。しかし、リザーバー液レベルにおけるわずかな流動は、リザーバーの大きさおよび処置期間に応じて許容される可能性がある。または、ポンプを調節することによって、リザーバー50内の液体レベルを増加または減少させるように一次および／または二次限外濾過液の産生を変化させてもよい。液体を、リザーバー50から定期的に除去し、廃棄し、かつ毒素を含まない置換液に置換してもよい。液体の置換は、大量の血液濾過または8時間を超えて持続する血液濾過の際に特に有利となる可能性がある。たとえば、生化学的な非理想的性質が、高濃度での毒素結合分子の結合能を変化させる可能性があり、または二次浄化は、二次回路におけるタンパク質が一定濃度に達するとそれより上では汚れる傾向がある。
【００５９】
流速の範囲は一般的に、一次および二次回路において10〜5000 ml/分である可能性があり、これは約1〜1500 ml/分の一次限外濾過液および二次限外濾過液を産生させる。リザーバー50内で維持されている液体は一次回路から放出されることから、二次浄化デバイス40を通る液体の流速は、中空繊維管腔の開通性を維持するために、および汚れ（たとえば、タンパク質、タンパク質断片、および他の成分による孔の閉鎖による）から選択透過膜を保護するために、非常に高くなるように選択してもよい。たとえば、二次浄化デバイス40に入る液体の流速は、液体が一次浄化デバイス30に入る流速より約10倍大きくてもよい。
【００６０】
例示的態様において、一次浄化デバイス30を通る液体流は、約10〜5000 ml/分であってもよい。第二の流出流の流速（一次限外濾過速度）は、約1〜500または約1〜1500 ml/分であってもよい。
【００６１】
様々な制御スキームは、望ましいシステムの性能を確保する可能性がある。たとえば、リザーバー50内の適切な液体レベルを確保するためにポンプ速度を調節するために、流速および／またはリザーバーレベルセンサーをマイクロコントローラーと共に使用してもよい。安全性、有効性、または簡便さをさらに向上させるために、血液-化学センサーなどのさらなるセンサーもまたシステムに組み入れてもよい。
【００６２】
作動時に、注入ライン31および限外濾過ライン43におけるポンピングシステムによって生成された圧力は、患者からの血液が注入ライン31から限外濾過ライン43への逆行する流れを介して二次浄化デバイス40に入らないように、または逆方向の流れを介して患者に入らないようにバランスをとる。または、もしくはさらに、一つまたは複数の能動バルブまたは受動バルブ（たとえば、チェックバルブ）を用いて、そのような望ましくない流れを防止してもよい。
【００６３】
図5の一次浄化デバイス30は、公称分子量カットオフ1〜4,000,000ダルトンを有する膜による中空繊維の血液濾過器である。二次浄化デバイス40は、公称分子量カットオフ1〜2,000,000ダルトンを有する中空繊維の血漿濾過器である。一次浄化デバイス30は、より大きい成分を選り分ける篩い分け分布を有し、一方、二次浄化デバイス40は、より小さい成分を選り分ける篩い分け分布を有する。結果として、免疫調節剤または毒素結合分子などの中間の大きさの成分は、リザーバー50に収集されると考えられる。
【００６４】
一次濾過器30が、リザーバー50にアルブミンを通過させるのに十分に高い分子量カットオフ（たとえば、用いる選択透過濾過器のタイプに応じて約100,000〜800,000ダルトン）を有し、二次濾過器40がアルブミンの通過を妨害するのに十分に低い分子量カットオフ（たとえば、約70,000ダルトン未満）を有する場合、アルブミンはリザーバー50に保持されて、リザーバー内に濃縮されると考えられる。血液からのアルブミンの除去は、アルブミン結合毒素を除去する利点を有するが、アルブミンを置換する必要がある可能性がある。
【００６５】
図5のリザーバー50には、リザーバー50に液体を充填するための注入ポートおよびリザーバー50内で維持された液体を排水するための排出ポートが含まれる。または、リザーバーは使い捨てであってもよい。使い捨てのリザーバーを、リザーバー液を迅速に除去または交換するためのクイックディスコネクトを用いて二次回路に固定してもよい。図6aの図解では蓋のないボウルとして示されているが、リザーバーは、患者の血液に、とりわけ生物学的に有害な危険物質が入らないようにするために、およびシステムの無菌性を維持するために、閉鎖またはそうでなければ密封されなければならない。リザーバーに導入される置換液には、血液濾過液、透析物、電解質溶液、アミノ酸溶液、アルブミン溶液、ヒト血清、前述の組み合わせ、または患者に静脈内投与されてもよい他の任意の溶液が含まれてもよい。
【００６６】
図6a〜図9は、少なくとも一つのさらなる三次浄化デバイスを利用する態様を示す。図6a〜図7は、吸着デバイスが含まれる態様を示し、図8〜図9は透析ユニットが含まれる態様を示す。浄化デバイスは、血液供給から低分子量の毒素を洗浄した結果、これらの毒素を除去するように作動して、健康な肝臓または腎臓の作用を模倣する。これらの配置は、敗血症ショックまたは多臓器不全症候群を有する患者における肝機能または腎機能を置換または補足する可能性がある。吸着および透析を組み合わせる態様も同様に、本発明の範囲内である。
【００６７】
図6a〜図7は、二次限外濾過ライン43に位置する吸着デバイス60が含まれる本発明の態様を示す。吸着デバイス60には、特定の毒素を除去するための吸着材料（すなわち、毒素結合固定相）を保持する一つまたは複数のチャンバーを画成するケーシングが含まれる。吸着材料には、活性炭、樹脂（たとえば、非荷電、中性、陰イオン交換、または陽イオン交換樹脂）、シリカ、アルブミン、固定された抗体、固定された受容体、固定された特定のアンタゴニスト、ポリマー、セルロース誘導体、および固定された抗生物質、またはその組み合わせが含まれてもよい。吸着材料は、多様な方法で、たとえばビーズ、ロッド、多孔性の顆粒、ふるい、繋ぎ止められた分子を有するマトリクス等で組織化されてもよい。吸着デバイスは二次限外濾過液の流れを受け入れて、肝不全、腎不全、またはアンモニア、フェノール、メルカプタン、芳香族アミノ酸、尿素、クレアチニン、酸素反応種、酸化窒素、および血管作用物質が含まれる毒性物質の血液循環での蓄積に関連する他の任意の疾患もしくは病態を引き起こすまたは悪化させる成分を、選択的または非選択的に除去する。図6および図7の態様と共に用いられてもよい吸着デバイス技術を利用するいくつかの市販のまたは前臨床システムには、（1）吸着剤として活性炭を含有するAdsorbaカラム（Gambro, Hechingen, Germany）、（2）吸着剤として木炭、シリカ、および交換樹脂の混合物を含有するBioLogic-DTシステム（HaemoCleanse, West Lafayette, IN）、（3）吸着剤として木炭および樹脂を使用するMARS（Molecular Adsorbent Recirculating System；Gambro GmbH, Hechingene, Germany）、ならびに（4）吸着剤として二つのタイプのイオン交換樹脂を用いるPrometheus（Fresenius, Germany）が含まれる。図6bは、吸着デバイスが含まれる態様の後希釈配置を示す。
【００６８】
別の態様において、吸着デバイスは、流体システムにおける他の位置、たとえば二次濾過器注入ライン41または二次濾過器排出ライン42に位置してもよい。吸着剤はまた、リザーバー50および吸着剤に対する毒素の結合を促進するように撹拌または振とうされたリザーバー50に含まれてもよい。
【００６９】
図8〜図9は、二次限外濾過液の透析によるさらなる浄化が含まれる本発明の態様を示す。本態様には、二次限外濾過液ライン43に組み入れられ、かつ透析液供給源に接続された透析カートリッジ70が含まれる。吸着濾過器と同様に、透析カートリッジ70は、システム内の他の流体位置に組み入れられてもよく、たとえば二次濾過器注入ライン41または二次濾過器排出ライン42に位置してもよい。カートリッジ70の透析膜を通過するのに十分に小さい二次限外濾過液における毒素はこのようにして除去され、患者10に再度入ることはない。本発明のさらに関連する態様において、既に記述された任意の態様にはさらに、特定の生体機能（たとえば、特定の血液成分の代謝および／または合成）を提供するための、細胞に基づくデバイスが含まれてもよい。たとえば、代謝解毒作用を提供するために、生存肝細胞をロードしたHepatAssist-2カートリッジ（Arbios Systems, Inc.）をシステムの流体ラインに含めてもよい。さらに、透析、吸着、および細胞に基づく浄化の様々な組み合わせを用いてもよい。
【００７０】
さらに関連する態様において、既に記述した任意の態様において、上記のパラメータ内で流量を調節し、容認される作動条件を維持するためのデジタル制御システムを利用してもよい。
【００７１】
さらなる態様において、液体は、リザーバー50から回収されてもよく、（生物医学のもしくはそれ以外の）研究または治療目的のために用いられてもよい。リザーバー液は、有用な生体成分が濃縮される傾向があると考えられる。これらの成分を、当技術分野において公知である様々な処理および浄化技法（分画、クロマトグラフィー等）によって回収して、研究において販売および使用するために、または治療物質として患者に投与するために製剤化および包装してもよい。有用な成分の例には、サイトカイン、ケモカイン、および免疫調節剤が含まれる。
【００７２】
記述された本発明の態様は、単なる例であることが意図され、多数の変更および改変が当業者に明らかであろう。そのような変更および改変は全て、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲に含まれることが意図される。たとえば本明細書において記述される浄化デバイスを、ガス交換（酸素添加が含まれる）、病原体滅菌、温度制御、γ線照射、紫外線処理等のための機器と組み合わせてもよい。浄化デバイスは、中空繊維濾過器に限定されず、遠心分離および勾配遠心分離が含まれる他の原理において作動してもよい。
【図１】
2010507464.tif 000004
【図２】
2010507464.tif 000005
【図３】
2010507464.tif 000006
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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