(57)【要約】術後痛の管理又は緩和を患者に提供する方法が開示される。方法は、例えば、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与された又は含む区域において、患者に疼痛管理又は緩和を外科又は歯科処置後のある期間提供するのに十分な量で、炭酸水素塩を患者の一区域に投与することを含む。本発明は、変換されて（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和を延長又は提供することができる、領域又は局所麻酔に一部基づく。
2010528040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、炭酸水素塩を患者の一区域に投与することを含む、術後痛の管理又は緩和を患者に提供する方法であって、前記区域が領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与されているか、又は含み、投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
【請求項２】
術後痛の管理又は緩和を患者に提供する方法であって、
ａ）領域麻酔薬又は局所麻酔薬を前記患者に投与すること、及び
ｂ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、炭酸水素塩を前記患者の一区域に投与すること
を含み、
前記区域が前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を含み、投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
【請求項３】
外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者に提供する方法であって、
ａ）前記外科若しくは歯科処置中に、前記外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は前記外科若しくは歯科処置の直後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を前記患者に投与すること、及び
ｂ）前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された前記患者の前記区域に炭酸水素塩を投与すること
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
【請求項４】
術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者に延長する方法であって、
ａ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を前記患者に投与すること、及び
ｂ）前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された前記患者の前記区域に炭酸水素塩を投与すること
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を延長するのに十分である、方法。
【請求項５】
投与される前記炭酸水素塩が麻酔薬を含まない、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記炭酸水素塩が前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を徐放性又は持続性の領域麻酔薬又は局所麻酔薬に変換する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記患者の前記区域が、胴、胃、胸、頭、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背中、腕、脚、大腿、足関節、膝、足、足指、手、手関節、手指、でん部、鼠径部又は関節を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記患者の前記区域が切開部又は切断部を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記炭酸水素塩が前記外科又は歯科処置直後に前記患者に投与され、それによって術後痛の管理又は緩和を前記患者に提供又は延長する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記炭酸水素塩が複数回投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記炭酸水素塩が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
投与される炭酸水素塩の量が、投与される前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して１：１の比である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
投与される炭酸水素塩の量が、投与される前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１またはそれ以上の比である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がオピエート、アミド又はアミンを含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がプロドラッグを含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、エジトカイン、ヘキシルカイン、Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、オキシブプロカイン（ベノキシナート）、ブピビカイン（Ｍａｒｃａｉｎｅ）、レボブピビカイン、リドカイン、リドカイン誘導体、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン、アルチカイン（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）、トリメカイン、フェンタニル、モルフィン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（Ｐｏｎｔｏｃａｉｎｅ）及びプロカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎｅ）を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記リドカイン誘導体がＱＸ−３１４、ＱＸ−２２２又はＮ−ベータ−フェニルエチルリドカイン第四級臭化アンモニウムを含む、請求項１７に記載の方法。
前記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０を超えるｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０〜１１．０のｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．８〜８．２のｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記炭酸水素塩が約１から１５％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記炭酸水素塩が約２から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記炭酸水素塩が約４から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムの溶液、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
炭酸水素塩投与後に前記患者に提供される前記疼痛管理又は緩和が、約０．５〜７２時間、約０．５〜４８時間、約０．５〜２４時間、又は約１〜１２時間の持続期間を有する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記外科又は歯科処置が、癌若しくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭頚部手術、整形手術、背中若しくは脊椎の手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻若しくは咽頭の手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフト若しくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、すい臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘若しくは足関節の手術、子宮若しくは膣の手術、血管手術、前立腺手術、結腸若しくは直腸の手術、レーザー手術、口腔手術、歯周外科手術、歯科インプラント、又は歯修復若しくは抜歯を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記患者がほ乳動物である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が霊長類である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記患者がヒトである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記患者がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、雄の子牛又はブタである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００７年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／９３９，５４０号に対する優先権を主張する。
【０００２】
序論
麻酔薬は、治療有効量で適用したときに神経伝導を遮断する薬理学的に活性な薬剤である。麻酔薬は、局所、領域又は全身適用に使用することができる。麻酔薬は、注射剤、軟膏剤、ゼリー剤、ペースト剤、局所的溶液剤及び懸濁液剤、又は別の剤形によって適用することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、変換されて（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和を延長又は提供することができる、領域又は局所麻酔に一部基づく。領域又は局所麻酔を以前に投与された患者への炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２）、緩衝リン酸硝酸塩などの無機又は有機塩薬剤の投与は、患者における（慢性又は急性）疼痛管理を提供又は延長するように領域又は局所麻酔を変える。
【０００４】
したがって、本発明は、（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和を患者に提供又は延長する方法を提供する。一実施形態においては、方法は、無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を患者の一区域に投与することを含み、該区域は領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与されているか、又は含み、投与される無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の量は、患者に（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和をある期間提供するのに十分である。別の一実施形態においては、方法は、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を患者に投与すること、及び領域麻酔薬又は局所麻酔薬を含む患者の一区域に無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を投与することを含み、投与される無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の量は、患者に（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和をある期間提供するのに十分である。追加の一実施形態においては、方法は、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を患者に投与すること、及び領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された患者の区域に無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を投与することを含み、投与される無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の量は、外科又は歯科処置後のある期間、患者に（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である。更なる一実施形態においては、方法は、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を患者に投与すること、及び領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された患者の区域に無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を投与することを含み、投与される無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の量は、（慢性又は急性）疼痛管理又は緩和を患者にある期間延長するのに十分である。
【０００５】
本発明の方法は、（慢性又は急性）術前又は術後痛の管理を提供又は延長する方法を含む。したがって、例えば、本発明の種々の態様においては、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２）、緩衝リン酸硝酸塩などの無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された疼痛管理又は疼痛管理の延長を必要とする患者に投与する。本発明の方法は、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、実施することもできる。したがって、例えば、本発明の種々の態様においては、無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の適切な投与によって、外科若しくは歯科処置中に、又は外科若しくは歯科処置後に、患者は、（慢性又は急性）疼痛管理を提供され、又は延長された（慢性又は急性）疼痛管理である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】提案された機序の略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明方法は、領域及び局所麻酔薬の疼痛管理又は緩和を提供又は延長する。本明細書では「麻酔薬」又は「麻酔」という用語は、痛覚を阻害、軽減、防止又は遮断する物質を指す。
【０００８】
「領域」又は「局所」麻酔薬とは、意識のある患者の体の所与の区域、又は患者の体の一部に限り効果を有する麻酔薬を意味し、対象は意識を失うが、患者の緊張をほぐすように患者を鎮静させることができる全身麻酔と対比される。領域麻酔薬は、体の大きい部分に作用する。局所麻酔薬は、体のより小さい又は特定の部分に作用する。
【０００９】
領域麻酔は、一般に、肢など（例えば、脚、腕、下半身など）の体の特定部分への神経分布を遮断する麻酔薬を投与するものであり、それによって患者は、体のその特定部分における疼痛を感じないが、体の他の部分における感覚を保持する。領域麻酔薬の具体的な非限定的例としては、硬膜外麻酔、脊髄麻酔、上腕神経叢麻酔及び静脈内領域技術（例えば、Ｂｉｅｒブロック）が挙げられる。領域麻酔としては、さらに、大腿及び坐骨神経などの主要な末梢神経に作用する神経ブロックが挙げられる。
【００１０】
局所麻酔は、一般に、疼痛を抑制することが望まれる領域又は区域の末梢神経を遮断する麻酔を投与するものである。局所麻酔薬は、典型的には、注射によって投与され、又は体表に（例えば、液剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤又はクリーム剤によって局所的に）塗布され、次いで神経中に拡散して、疼痛、筋収縮、血液循環の調節、及び他の身体機能の１つ以上の伝播を阻止する。比較的高用量又は濃度の麻酔は、全感覚（疼痛、触覚、温度など）並びに筋肉制御を阻害する。より低用量又は濃度の麻酔薬は、筋肉制御に対する作用を最小限に抑えながら痛覚を阻害することができる。
【００１１】
したがって、領域又は局所投与される麻酔としては、とりわけ、表面麻酔、浸潤、周囲浸潤麻酔、神経ブロック麻酔、静脈内局所麻酔、脊髄麻酔及び硬膜外麻酔が挙げられる。表面麻酔は、鼻、口、咽頭、気管気管支樹、食道及び尿生殖路に存在する皮膚又は粘膜などの皮膚又は粘膜に局所投与するものである。浸潤麻酔は、典型的には、所望の組織への直接的な麻酔薬の注射である。この麻酔は、皮膚のみを含むように表面的とすることができ、又は腹腔内器官を含めたより深部の構造を含むことができる。浸潤又は他の麻酔技術は、正常な身体機能を撹乱せずに、有効な麻酔送達を可能にする。周囲浸潤麻酔は、典型的には、麻酔をかける部位の近位の神経伝達を分断する局所麻酔薬の皮下注射である。神経ブロック領域麻酔は、典型的には、個々又は末梢の神経又は神経叢の中又は周囲に麻酔薬を注射し、それによってより大きい区域に作用するものである。静脈内局所麻酔は、典型的には、以前にしゃ血した、さらに、しゃ血し続けている、四肢の静脈に注射するものである。脊髄麻酔は、典型的には、腰椎くも膜下腔に麻酔薬を注射するものである。硬膜外麻酔は、典型的には、硬膜外腔に麻酔薬を注射するものである。
【００１２】
本発明の方法の実施に有用である領域及び局所麻酔薬としては、多数の化合物が挙げられる。領域及び局所麻酔薬の具体的な非限定的例としては、エジトカイン（ｅｄｉｔｏｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン及びオキシブプロカイン（ベノキシナート）が挙げられる。麻酔薬は、アミノアミド、オピエート／オピオイドを含む。アミノアミド麻酔薬の具体的な非限定的例としては、ブピビカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）（Ｍａｒｃａｉｎｅ）、レボブピビカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、リドカイン、リドカイン誘導体（例えば、リドカインの第四級誘導体であるＱＸ−３１４とも称されるＮ−（２，６−ジメチルフェニルカルバモイルメチル）トリエチルアンモニウムブロミド、ＱＸ−２２２とも称される２−（トリメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、及びＮ−ベータ−フェニルエチルリドカイン第四級臭化アンモニウム）、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、アルチカイン（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）及びトリメカインが挙げられる。プリロカイン及びアルチカイン（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）はチオール環を有する。オピエート／オピオイドの具体的な非限定的例としては、フェンタニル及びモルフィンが挙げられる。麻酔薬は、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（Ｐｏｎｔｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎｅ）などのベンジル酸誘導体のエステル又はアミドを含む。麻酔薬はプロドラッグを含む。
【００１３】
麻酔薬は、塩酸塩の酸付加塩とすることができる。典型的には、領域麻酔薬又は局所麻酔薬は、溶液（例えば、水溶液）、例えば、塩酸塩の酸付加塩の水溶液の形で投与される。
【００１４】
用量は、既存の治療プロトコルに基づくことができ、経験的に決定することができ、動物疾患モデルを用いて、又はヒト臨床試験において、決定することができる。例えば、領域麻酔薬又は局所麻酔薬は、典型的には、約０．５から５％の溶液で、さらに、最高２０重量／体積％又は３０重量／体積％以上の他の混合物で、投与される。投与量は、投与経路又は面積に依存する。口腔（例えば、口又は頬組織）に適用する場合、投与量は、一般に、２％溶液６ｍｌ以下である。
【００１５】
塩酸塩として市販され、製剤に約０．５から約２０重量％使用されるリドカインの典型的な量は、浸潤のためのエピネフリンを一部は含み、一部は含まず、ブロックの場合約１から２％、局所的粘膜麻酔の場合約５％の量である（最高約７ｍｇ／ｋｇ体重）。ブピビカインは、約０．２５から約０．７５％の塩酸塩溶液として商業的に使用され、クロロプロカインは、典型的には約１から３％の塩酸塩溶液として商業的に使用される。エジオカイン（Ｅｄｉｏｃａｉｎｅ）は、典型的には、約１から２％の塩酸塩溶液として使用される。メピビカイン（Ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）は、典型的には、場合によっては血管収縮剤としてのレボノルデンフェドリン（ｌｅｖｏｎｏｒｄｅｎｐｈｅｄｒｉｎｅ）と一緒に、又はレボノルデンフェドリンなしで、約１から３％の溶液で使用される。プリロカインは、典型的には、場合によっては血管収縮剤としてのエピネフリンと一緒に、又はエピネフリンなしで、約４％の塩酸塩溶液として使用される。プロカインは、典型的には、浸潤の場合約０．２５から０．５％、末梢神経ブロックの場合０．５％から２％、脊髄麻酔の場合１０％の塩酸塩溶液として使用される。テトラカインは、典型的には、軟膏剤として約５％、粘膜又は咽頭に適用する場合は約２％の塩酸塩として溶液で使用される。注射用テトラカインは、無水塩を含む溶液又はアンプル、並びに５％の軟膏剤及び１％のクリーム剤で利用可能である。
【００１６】
領域又は局所麻酔を患者に投与した後、無機又は有機塩薬剤を投与する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、領域又は局所麻酔は、無機又は有機塩薬剤によって、疼痛管理又は緩和を提供又は延長する麻酔薬に変換されると考えられる（図１）。例えば、炭酸水素塩は、アミド又はチオール環に結合し、それによって麻酔作用又は活性を延長することができる。すなわち、無機又は有機塩薬剤は、領域又は局所麻酔を長期の領域麻酔薬又は局所麻酔薬として機能する徐放性又は持続性剤形に変化させ、又は転換し、それによって疼痛管理又は緩和を提供又は延長する。典型的には、患者に投与される無機又は有機塩薬剤は、麻酔薬も含むことはなく、すなわち、無機又は有機塩薬剤と領域麻酔薬又は局所麻酔薬の混合物ではない。
【００１７】
したがって、無機又は有機塩薬剤投与の区域又は部位は、幾らかの量の領域又は局所麻酔を含むことになる。したがって、投与部位は、典型的には、領域若しくは局所麻酔を以前に投与された区域、又は（例えば、拡散によって、患者の血行による輸送などによって）幾らかの量の領域若しくは局所麻酔を含む区域の比較的近傍又は該区域内である。領域又は局所麻酔及び無機又は有機塩薬剤の投与に適切である患者の区域の具体的な非限定的例としては、傷又は切断部、外科的（例えば、切開部位又は区域）又は歯科的な区域（例えば、抜歯部位又は区域）又は領域、胴、胃、胸、頭、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背中、腕、脚、大腿、足関節、膝、足、足指、手、手関節、手指、でん部、鼠径部、及び関節が挙げられる。したがって、領域若しくは局所麻酔又は無機若しくは有機塩薬剤の投与は、傷若しくは切断部、外科若しくは歯科処置の切開部若しくは部位（例えば、抜歯部位）などの外科的若しくは歯科的な領域、又は体の任意の他の罹患した区域、組織、器官（例えば、胴、胃、胸、頭、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背中、腕、脚、大腿、足関節、膝、足、足指、手、手関節、手指、でん部、鼠径部及び関節）とすることができ、又はその近くとすることができる。
【００１８】
「無機又は有機塩薬剤」という用語は、塩を指す。かかる塩としては、ｐＨ約７以上に調節することができる塩が挙げられる。塩は、典型的には、弱酸と強塩基又は弱塩基の塩などの無機又は有機酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩である。ｐＨ約７以上を達成するために、塩は、典型的には、弱酸と強塩基の塩、又は弱酸と弱塩基の塩である。
【００１９】
塩の典型的な陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムである。典型的な陰イオンは、フッ化物、臭化物、塩化物などの一価の無機陰イオン、炭酸、炭酸水素などの多価有機陰イオン、及び硫酸、リン酸などの多価無機陰イオンである。有機酸の無毒の無機陰イオンとしては、酢酸、グルコン酸、モノ又はジカルボン酸などのモノ様（ｍｏｎｏ−ｌｉｋｅ）及び二塩基性有機酸の陰イオンが挙げられる。
【００２０】
疼痛管理又は緩和を提供又は延長するために、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与された、又は含む、対象に投与する例示的な具体例としては、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、４．８％、二酸化炭素などを用いたｐＨ７．８〜８．２）及び緩衝リン酸硝酸塩が挙げられる。
【００２１】
対象に投与する無機又は有機塩薬剤の量。投与される無機又は有機塩薬剤塩の量は、投与される領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１  １０：１の比である。投与される無機又は有機塩薬剤塩の典型的な量は、投与される領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して１：１の比である。投与される無機又は有機塩薬剤塩（例えば、炭酸水素塩）の典型的な量は、約１％から１５％、又は約２から１０％、又は約４から１０％である。典型的には、塩は、溶解性に応じて、水溶液中に約１モルの量で存在する。炭酸水素ナトリウムの場合には、１モル又はｍｅｑ／ｍｌ（８４ｍｇ／ｍｌ）溶液は、約７．８〜８．２のｐＨを有する。かかる溶液は、例えば口腔に適用する場合、好都合には、約１．８ｍｌのサイズの単位用量で含まれ得る。
【００２２】
本明細書では「十分な」又は「有効な」量とは、所望の効果又は結果が得られる、又は得られる可能性がある量を意味する。すなわち、本発明の方法においては、十分な又は有効な量は、所与の患者において、測定可能又は検出可能な程度に疼痛管理又は緩和を提供又は延長する。特定の実施形態においては、患者に提供される疼痛管理又は緩和は、約０．５〜７２時間、約０．５〜４８時間、約０．５〜２４時間、又は約１〜１２時間の持続期間を有する。
【００２３】
十分な又は有効な量は、所望の効果、患者に投与される麻酔薬、疼痛管理又は緩和を患者に提供又は延長する投与無機又は有機塩薬剤、投与場所、及び投与形態に依存する。いずれの治療又は療法でもよくあることだが、患者が異なると治療に対する応答も異なり、一部の患者は、特定の治療に対して応答しないことや、不適当に応答することがあり得ることは言うまでもない。すべての治療患者が特定の方法に応答するとは限らないので、本明細書に記載の方法は、患者全員又はそのように治療された所与の集団において疼痛管理又は緩和が得られる必要はない。したがって、十分な量又は有効な量とは、対象のグループでも一般集団でもなく、特定の患者において十分又は有効であることを意味する。
【００２４】
本発明の方法による領域若しくは局所麻酔薬又は無機若しくは有機塩薬剤の投与は、投与又は送達の任意の様式（例えば、大量瞬時投与、徐放又は遅延放出）又は経路を含む。例示的な送達及び投与経路としては、経口（頬、舌下、食餌、粘膜）、静脈内、動脈内、皮内、非経口（例えば、皮下、筋肉内）、腫瘍内、胸膜内、局所（皮膚）、経皮、経粘膜、頭蓋内、脊髄内、気管内、硬膜外、眼内、腔内、イオン導入、直腸、膣、子宮内、眼、光学的（例えば、角膜）、腺内、臓器内、リンパ内、肺内、鼻腔内及び髄腔内が挙げられる。
【００２５】
典型的には、無機又は有機塩薬剤は、約ｐＨ７以上、例えば、約ｐＨ７〜１１、より典型的には約ｐＨ７から８．５（例えば、二酸化炭素などを用いた７．８〜８．２）のｐＨを有する流体（例えば、水溶液又は非水溶液）で投与される。ｐＨに上限はない。実際には、ｐＨの上限は、塩の性質、存在する任意の緩衝剤又は塩基、及び無機又は有機塩薬剤の濃度によって決まる。さらに、塩基性物質に対する皮膚感受性は、典型的には１０以下、より典型的には９以下のｐＨが使用されるようなものである。
【００２６】
所望のｐＨは、緩衝剤中で維持することができる。例えば、緩衝剤は、約７以上のｐＨ、又は少なくとも７．８のｐＨ、又は約７から８．５のｐＨを維持することができる。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、クエン酸塩、炭酸水素塩などを含めた無機及び有機緩衝剤が挙げられる。ｐＨの上限は、ｐＨの上限が塩及び任意の緩衝剤の性質、並びにｐＨ調節に使用することができる塩基の濃度によって影響され得る以外は、限定されない。所望のｐＨは、例えば、二酸化炭素を用いて得ることができる。
【００２７】
領域若しくは局所麻酔薬又は無機若しくは有機塩薬剤は、発熱物質を含まない無毒の流体混合物中で投与することができる。本明細書では「無毒の」という用語は、患者の死も、神経や筋肉の永久損傷などの望ましくない副作用も起こさないことを意味する。本発明によって投与される薬剤及び麻酔薬の全身毒性は、場合によっては低い。患者への投与に適切である領域若しくは局所麻酔薬又は無機若しくは有機塩薬剤に適用したときの「発熱物質を含まない」という用語は、麻酔薬及び薬剤が、発熱性応答を生じることが知られている物質を含まないことを意味する。発熱物質は、当業者に公知の方法によって混合物から除去することができる。
【００２８】
本発明方法による領域若しくは局所麻酔薬又は無機若しくは有機塩薬剤の投与は、１分、１時間、１日、１週又は１月当たり複数回（例えば、１〜１０、１〜５又は１〜３回）実施することができる。例えば、本発明の種々の実施形態においては、無機又は有機塩薬剤は、領域麻酔薬又は局所麻酔薬の投与直後に患者に投与される。本発明の方法の種々の追加の実施形態においては、無機又は有機塩薬剤は、領域麻酔薬又は局所麻酔薬の投与後約１〜５、１〜１０、２〜１０、５〜２０、１５〜３０、３０〜６０又は６０〜１２０分以内に患者に投与される。
【００２９】
方法は、場合によっては、血管収縮剤と併用して、作用持続期間を延長することができる。例えば、麻酔薬を血管収縮剤と同時に投与することができる。本明細書では「血管収縮剤」という用語は、エピネフリン、ノルエピネフリン、レボノルデンフェドリン、ドパミンなどの種々の交感神経模倣薬を含めて、血管の収縮を引き起こす能力のある薬剤を意味する。典型的には、エピネフリンは、リドカインの溶液と混合され１．８ｍｌカプセル剤で供給される１：１００，０００希釈で投与される。
【００３０】
本発明方法は、任意の外科若しくは歯科処置において、又は局所若しくは領域麻酔薬が使用される、又は患者に既に投与された、状況において適切である。外科及び歯科処置の非限定的例としては、癌若しくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭頚部手術、整形手術、背中若しくは脊椎の手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻若しくは咽頭の手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフト若しくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、すい臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘若しくは足関節の手術、子宮若しくは膣の手術、血管手術、前立腺手術、結腸若しくは直腸の手術、レーザー手術、口腔手術、歯周外科手術、歯科インプラント、又は歯修復若しくは抜歯が挙げられる。
【００３１】
本発明方法は、薬剤組成物及び製剤を使用することができる。本明細書では「薬学的に許容される」及び「生理的に許容される」という用語は、投与、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達又は接触の１つ以上の経路に適切である生物学的に適合性のガス状、液体若しくは固体製剤又はその混合物を意味する。製剤は、その中の活性成分の活性を破壊せず、いかなる治療上の利点若しくは効果をもはるかに上回る有害副作用を誘導しない点で適合性である。
【００３２】
かかる製剤は、薬剤の投与又はｉｎ  ｖｉｖｏ接触若しくは送達に適合した、（水系又は非水系）溶媒、（水又は非水）溶液、乳濁液（例えば、水中油型又は油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル、分散及び懸濁媒体、コーティング、等張性吸収促進又は遅延性薬剤を含む。水系及び非水系溶媒、溶液及び懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる。
【００３３】
共溶媒を添加することができる。共溶媒の非限定的例は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含み、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセリン；ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。
【００３４】
補充性活性化合物（例えば、防腐剤、抗酸化剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などの殺生物剤及び静生物剤（ｂｉｏｓｔａｔｓ）を含めた抗微生物剤）を組み込むこともできる。防腐剤及び他の添加剤としては、例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤及び不活性ガス（例えば、窒素）が挙げられる。
【００３５】
防腐剤としては、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、塩化ベンザルコニウム、又は安息香酸若しくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、及び類似のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。抗微生物剤としては、微生物を殺す、若しくは破壊する（−ｃｉｄａｌ）、又は微生物の混入、成長、感染、複製、増殖、繁殖を阻害する（−ｓｔａｔｉｃ）、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗寄生虫剤が挙げられる。
【００３６】
薬剤組成物は、場合によっては、特定の投与経路に適合するように処方することができる。すなわち、薬剤組成物は、本明細書に記載された、又は当業者に公知である、種々の経路及び送達による、領域、局所又は全身的な、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏの投与に適切である担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は充填剤）を含む。
【００３７】
非経口投与に適切な製剤としては、化合物の水系及び非水系溶液剤、懸濁液剤又は乳濁液剤が挙げられ、これらは懸濁剤及び増粘剤を含み得る。これらの製剤は、典型的には無菌であり、意図されたレシピエントの血液と等張にすることができる。水系担体の非限定的な説明のための例としては、水、食塩水（塩化ナトリウム溶液）、デキストロース（例えば、リンゲルデキストロース）、乳酸加リンゲル液、フルクトース、エタノール、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。非水系溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。静脈内ビヒクルとしては、体液及び栄養素補充物、（リンゲルデキストロースに基づくものなどの）電解質補充物などが挙げられる。
【００３８】
経粘膜又は経皮投与（例えば、局所的接触）の場合、浸透剤を薬剤組成物に含めることができる。浸透剤としては、例えば、経粘膜投与の場合、洗浄剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経皮投与の場合、活性成分は、エアロゾル剤、噴霧剤、軟膏剤、蝋膏剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、オイル剤又はクリーム剤中に処方することができる。
【００３９】
経口投与の場合、薬剤組成物としては、散剤又は顆粒剤として、カプセル剤、カシェ剤、舐剤、錠剤又はトローチ剤が挙げられる。経口投与製剤としては、溶液剤又は懸濁液剤（例えば、水系液剤若しくは非水系液剤；又は水中油型乳濁液剤若しくは油中水型乳濁液剤として）も挙げられる。
【００４０】
例えば皮膚への、局所投与の場合、薬剤組成物としては、典型的には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤又はオイル剤が挙げられる。使用することができる担体としては、Ｖａｓｅｌｉｎｅ、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤及びその組合せが挙げられる。
【００４１】
投与に適切な追加の製薬処方は、当分野で公知である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，３ｒｄ  ｅｄ．（２０００）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｐａ．，（１９９３）参照）。
【００４２】
「患者」又は「対象」という用語は、本明細書では区別なく使用され、動物、典型的には、ヒト、非ヒト霊長目（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、マカク、テナガザル）、家畜（イヌ及びネコ）、農場及び牧場の動物（ウマ、ウシ、雄の子牛（ｓｔｅｅｒ）、ヤギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、研究及び実験動物（マウス、ラット、ウサギ、モルモット）などのほ乳動物を指す。ヒト対象としては、１から５歳、５から１０歳、及び１０から１８歳の小児、例えば、新生児、乳児、よちよち歩きの幼児及び１０代、１８から６０歳の成人、及び例えば６０から６５歳、６５から７０歳及び７０から１００歳の、高齢者が挙げられる。
【００４３】
患者及び対象としては、治療を必要とするほ乳動物（例えば、ヒト）が挙げられ、すなわち、例えば、それらは望ましくない疼痛のリスクがあり、又は望ましくない疼痛を経験している。したがって、かかる患者及び対象としては、外科又は歯科処置のために疼痛が生じた、又は生じる可能性がある（「リスクがある」）、外科又は歯科処置を受けている患者及び対象が挙げられる。したがって、患者及び対象は、疼痛を生じる可能性又はリスクを抑制する、又は低下させるために、治療することができる。かかる治療の結果は、患者又は対象に疼痛管理を提供又は延長することであり得る。
【００４４】
本発明は、さらに、場合によっては、キット成分を使用するための説明書、例えば、疼痛管理又は緩和を提供又は延長するための説明書と組み合わせて、適切な包装材料に包装された、領域及び局所麻酔薬、並びに無機又は有機塩薬剤、並びにその製剤を含む、キットも提供する。本発明のキットは、その中に個々の容器を含むことができ、又は混合物中に含むことができ、種々の容器のすべては、キットを構成する単一又は複数のパッケージ内に存在し得る。
【００４５】
「包装材料」という用語は、キットの成分を収容する物理的構造を指す。包装材料は、成分を無菌で維持することができ、かかる目的に一般に使用される材料（例えば、紙、段ボール、ガラス、プラスチック、箔、アンプルなど）で構成することができる。
【００４６】
ラベル又は包装挿入物としては、適切な説明書などが挙げられる。したがって、種々の実施形態においては、キットは、本発明の方法を実施するための説明書を含めたラベル又は包装挿入物を含む。
【００４７】
説明書は、さらに、良好な臨床エンドポイント、又は起こり得る有害症候若しくは合併症の表示を含むことができる。説明書は、さらに、貯蔵情報、有効期限、又はヒト対象における使用に対してＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎなどの規制行政機関によって要求される任意の情報を含むことができる。
【００４８】
説明書は、「印刷物」上、例えば、キット内の紙若しくは厚紙の上、キット若しくは包装材料に貼られたラベル上とすることができ、又はキットの成分を含むバイアル若しくは管に添付することができる。説明書は、音声又は映像媒体を含むことができ、さらに、ディスク（フロッピー（登録商標）ディスケット又はハードディスク）、ＣＤ−又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光学ＣＤ、磁気テープ、ＲＡＭ、ＲＯＭなどの電気的記憶媒体、磁気／光記憶媒体などのこれらの複合型など、コンピュータ読み取り可能な媒体上に含めることができる。
【００４９】
別段の記載がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似した、又は等価である、方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を本明細書に記載する。
【００５０】
本明細書で引用するすべての刊行物、特許、及び他の参考文献を参照によりその全体を援用する。矛盾が生じた場合には、定義を含めて本明細書が基準になる。
【００５１】
本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、特に明示しない限り、複数形を含む。したがって、例えば、「麻酔薬」という表記は複数の麻酔薬を含み、「無機又は有機塩薬剤」という表記は、複数の無機又は有機塩薬剤を含み得る。その他も同様である。
【００５２】
本明細書では、数値又は数値範囲の表記は、特に明示しない限り、かかる値の小数部、並びに範囲内の又は範囲を包含する、値又は整数のかかる範囲内の又はかかる範囲を包含する、整数と小数部全体の表記を含む。したがって、例えば、数値７の表記は、７．１、７．２などの表記を含む。１〜１５％の範囲の表記は、２、３、４、５、６、７、８％など、及び１．１、１．２、１．３、１．４、１．５％など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５％などを含む。別の例では、２：１の比の表記は、２：１．１、２：１．２、２：１．３、２：１．４、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１などを含む。
【００５３】
本発明は、多数の実施形態を記述する肯定的な言葉を用いて本明細書に全般的に開示される。本発明は、物質（例えば、特定の麻酔薬又は無機若しくは有機塩薬剤）又は材料、方法のステップ及び諸条件、プロトコル、手順、アッセイ、分析などの特定の主題が完全に又は部分的に除外された実施形態も具体的に含む。したがって、本発明が含まないものに関して本発明が一般に本明細書に記述されないとしても、本発明に明確に含まれない態様が開示される。
【００５４】
本発明の幾つかの実施形態を記述した。それでも、種々の改変が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。したがって、以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を説明するものであって、限定するものではない。
【実施例】
【００５５】
アミド局所麻酔薬の濃度
【表１】
2010528040.tif 000003
【００５６】
【表２】
2010528040.tif 000004
【図１】
2010528040.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月22日(2010.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
術後痛の管理又は緩和を患者に提供するための薬剤であって、炭酸水素塩を含み、該炭酸水素塩は、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に患者の一区域に投与されるものであることを特徴とし、前記区域が領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与されているか、又は含み、投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、薬剤。
【請求項２】
術後痛の管理又は緩和を患者に提供するための薬剤であって、
ａ）前記患者に投与される、領域麻酔薬又は局所麻酔薬、及び
ｂ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、前記患者の一区域に投与される、炭酸水素塩
を含み、
前記区域が前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を含み、投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、薬剤。
【請求項３】
外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者に提供するための薬剤であって、
ａ）前記外科若しくは歯科処置中に、前記外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は前記外科若しくは歯科処置の直後に、前記患者に投与される、領域麻酔薬又は局所麻酔薬、及び
ｂ）前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された前記患者の前記区域に投与される、炭酸水素塩
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、薬剤。
【請求項４】
術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者において延長するための薬剤であって、
ａ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置後に、前記患者に投与される、領域麻酔薬又は局所麻酔薬、及び
ｂ）前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された前記患者の前記区域に投与される、炭酸水素塩
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、前記外科又は歯科処置後のある期間、前記患者に疼痛管理又は緩和を延長するのに十分である、薬剤。
【請求項５】
投与される前記炭酸水素塩が麻酔薬を含まない、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
前記炭酸水素塩が前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を徐放性又は持続性の領域麻酔薬又は局所麻酔薬に変換する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
前記患者の前記区域が、胴、胃、胸、頭、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背中、腕、脚、大腿、足関節、膝、足、足指、手、手関節、手指、でん部、鼠径部又は関節を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
前記患者の前記区域が切開部又は切断部を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
前記炭酸水素塩が前記外科又は歯科処置直後に前記患者に投与され、それによって術後痛の管理又は緩和を前記患者に提供又は延長する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
前記炭酸水素塩が複数回投与される、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
前記炭酸水素塩が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
投与される炭酸水素塩の量が、投与される前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して１：１の比である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
投与される炭酸水素塩の量が、投与される前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１またはそれ以上の比である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がオピエート、アミド又はアミンを含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がプロドラッグを含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
前記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、エジトカイン、ヘキシルカイン、Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、オキシブプロカイン（ベノキシナート）、ブピビカイン（Ｍａｒｃａｉｎｅ）、レボブピビカイン、リドカイン、リドカイン誘導体、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン、アルチカイン（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）、トリメカイン、フェンタニル、モルフィン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（Ｐｏｎｔｏｃａｉｎｅ）及びプロカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎｅ）を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１８】
前記リドカイン誘導体がＱＸ−３１４、ＱＸ−２２２又はＮ−ベータ−フェニルエチルリドカイン第四級臭化アンモニウムを含む、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
前記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２０】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０を超えるｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２１】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０〜１１．０のｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２２】
前記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．８〜８．２のｐＨを有する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２３】
前記炭酸水素塩が約１から１５％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２４】
前記炭酸水素塩が約２から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２５】
前記炭酸水素塩が約４から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２６】
前記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムの溶液、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２７】
炭酸水素塩投与後に前記患者に提供される前記疼痛管理又は緩和が、約０．５〜７２時間、約０．５〜４８時間、約０．５〜２４時間、又は約１〜１２時間の持続期間を有する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２８】
前記外科又は歯科処置が、癌若しくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭頚部手術、整形手術、背中若しくは脊椎の手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻若しくは咽頭の手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフト若しくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、すい臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘若しくは足関節の手術、子宮若しくは膣の手術、血管手術、前立腺手術、結腸若しくは直腸の手術、レーザー手術、口腔手術、歯周外科手術、歯科インプラント、又は歯修復若しくは抜歯を含む、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２９】
前記患者がほ乳動物である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３０】
前記患者が霊長類である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３１】
前記患者がヒトである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３２】
前記患者がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、雄の子牛又はブタである、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の方法は、（慢性又は急性）術前又は術後痛の管理を提供又は延長する方法を含む。したがって、例えば、本発明の種々の態様においては、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２）、緩衝リン酸硝酸塩などの無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）を、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された疼痛管理又は疼痛管理の延長を必要とする患者に投与する。本発明の方法は、外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、実施することもできる。したがって、例えば、本発明の種々の態様においては、無機又は有機塩薬剤（例えば、炭酸水素塩）の適切な投与によって、外科若しくは歯科処置中に、又は外科若しくは歯科処置後に、患者は、（慢性又は急性）疼痛管理を提供され、又は延長された（慢性又は急性）疼痛管理である。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、炭酸水素塩を患者の一区域に投与することを含む、術後痛の管理又は緩和を患者に提供する方法であって、上記区域が領域麻酔薬又は局所麻酔薬を以前に投与されているか、又は含み、投与される炭酸水素塩の量が、上記外科又は歯科処置後のある期間、上記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
（項目２）
術後痛の管理又は緩和を患者に提供する方法であって、
ａ）領域麻酔薬又は局所麻酔薬を上記患者に投与すること、及び
ｂ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、炭酸水素塩を上記患者の一区域に投与すること
を含み、
上記区域が上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を含み、投与される炭酸水素塩の量が、上記外科又は歯科処置後のある期間、上記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
（項目３）
外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置の直後に、術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者に提供する方法であって、
ａ）上記外科若しくは歯科処置中に、上記外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は上記外科若しくは歯科処置の直後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を上記患者に投与すること、及び
ｂ）上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された上記患者の上記区域に炭酸水素塩を投与すること
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、上記外科又は歯科処置後のある期間、上記患者に疼痛管理又は緩和を提供するのに十分である、方法。
（項目４）
術後痛の管理又は緩和をそれを必要とする患者に延長する方法であって、
ａ）外科若しくは歯科処置中に、外科若しくは歯科処置の完了間近に、又は外科若しくは歯科処置後に、領域麻酔薬又は局所麻酔薬を上記患者に投与すること、及び
ｂ）上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を投与された上記患者の上記区域に炭酸水素塩を投与すること
を含み、
投与される炭酸水素塩の量が、上記外科又は歯科処置後のある期間、上記患者に疼痛管理又は緩和を延長するのに十分である、方法。
（項目５）
投与される上記炭酸水素塩が麻酔薬を含まない、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
上記炭酸水素塩が上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬を徐放性又は持続性の領域麻酔薬又は局所麻酔薬に変換する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目７）
上記患者の上記区域が、胴、胃、胸、頭、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背中、腕、脚、大腿、足関節、膝、足、足指、手、手関節、手指、でん部、鼠径部又は関節を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目８）
上記患者の上記区域が切開部又は切断部を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目９）
上記炭酸水素塩が上記外科又は歯科処置直後に上記患者に投与され、それによって術後痛の管理又は緩和を上記患者に提供又は延長する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
上記炭酸水素塩が複数回投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
上記炭酸水素塩が、注入又は注射によって、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
投与される炭酸水素塩の量が、投与される上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して１：１の比である、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
投与される炭酸水素塩の量が、投与される上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬に対して２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１またはそれ以上の比である、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がオピエート、アミド又はアミンを含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬がプロドラッグを含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
上記領域麻酔薬又は局所麻酔薬が、エジトカイン、ヘキシルカイン、Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、オキシブプロカイン（ベノキシナート）、ブピビカイン（Ｍａｒｃａｉｎｅ）、レボブピビカイン、リドカイン、リドカイン誘導体、メピバカイン、プリロカイン、ロピビカイン、アルチカイン（Ｓｅｐｔｏｃａｉｎｅ）、トリメカイン、フェンタニル、モルフィン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（Ｐｏｎｔｏｃａｉｎｅ）及びプロカイン（Ｎｏｖｏｃａｉｎｅ）を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
上記リドカイン誘導体がＱＸ−３１４、ＱＸ−２２２又はＮ−ベータ−フェニルエチルリドカイン第四級臭化アンモニウムを含む、項目１７に記載の方法。
上記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムを含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
上記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０を超えるｐＨを有する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
上記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．０〜１１．０のｐＨを有する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
上記炭酸水素ナトリウム溶液が約７．８〜８．２のｐＨを有する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
上記炭酸水素塩が約１から１５％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
上記炭酸水素塩が約２から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
上記炭酸水素塩が約４から１０％炭酸水素ナトリウムの溶液を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
上記炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムの溶液、４．８％、ｐＨ７．８〜８．２を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
炭酸水素塩投与後に上記患者に提供される上記疼痛管理又は緩和が、約０．５〜７２時間、約０．５〜４８時間、約０．５〜２４時間、又は約１〜１２時間の持続期間を有する、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
上記外科又は歯科処置が、癌若しくは腫瘍手術、外傷手術、美容手術、腹部手術、頭頚部手術、整形手術、背中若しくは脊椎の手術、関節鏡視下手術、脳手術、耳、鼻若しくは咽頭の手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフト若しくは移植手術、生検、皮膚手術、乳房手術、補綴手術、胎児手術、消化器手術、胸部手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、すい臓手術、腎臓手術、肺手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、股関節部、膝、肘若しくは足関節の手術、子宮若しくは膣の手術、血管手術、前立腺手術、結腸若しくは直腸の手術、レーザー手術、口腔手術、歯周外科手術、歯科インプラント、又は歯修復若しくは抜歯を含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
上記患者がほ乳動物である、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
上記患者が霊長類である、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
上記患者がヒトである、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
上記患者がイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、雄の子牛又はブタである、項目１から４のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
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