(57)【要約】本発明は、化学組成分析のための高波数（ＨＷ）ラマン分光法と、深度および形態学的情報を提供する光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）とを統合した組織分析等の試料分析のための装置および方法を提供する。また、本発明は、結合されたＨＷラマン分光法およびＯＣＴを実施するための単一ダブルクラッド光ファイバに基づく側方観察光プローブを提供する。また、血管内カテーテルの実施形態および関連する血管の診断方法が提供される。
2010529465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施可能な光ファイバプローブシステムであって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、該コアを囲む内クラッドと、該内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバと、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ダブルクラッドファイバの該コアおよび該内クラッドのうちの少なくとも１つにラマン励起光を伝送する、レーザ光源と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ダブルクラッドファイバの該コアに光を伝送する、干渉光源と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能なラマン分光計であって、該ファイバの該内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、分光計と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ファイバの該コアを経て、試料から位相シフト光を受光し、該位相シフト光を参照ビームと結合させる、干渉計と
を備える、システム。
【請求項２】
前記干渉計は、マイケルソン干渉計である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記レーザ光源は、近赤外波長範囲の光を放出する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記レーザ光源は、近赤外可視光乃至２μｍの波長範囲の光を放出する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記外クラッドは、フッ素重合体から成る、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
ファイバブラッグ格子フィルタが、前記ファイバの前記コア内に刻まれ、該ファイバの該コアから生じるラマン背景光を少なくとも部分的に除去する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記ラマン背景光を軸外（前記ファイバから外へ）に向けるために、前記ファイバブラッグ格子フィルタは、前記ファイバの前記縦軸に対してある角度をなして刻まれる、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
ラマン分光のための前記レーザ光源と干渉のための前記干渉光源とによる照射の提供を切り替えるように構成される光スイッチをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記システムは、前記ラマン散乱光および前記位相シフト光を同時に収集するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施可能なバスケットカテーテル光プローブシステムであって、
近位端と、遠位端と、該遠位端またはその近傍に壁接近プローブアームを備えるバスケット区間とを備える、細長いバスケットカテーテル本体と、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、該コアを囲む内クラッドと、該内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバであって、該ダブルクラッドファイバは、該細長いバスケットカテーテル本体内に延在し、該ダブルクラッドファイバの該遠位プローブ端は、該カテーテルの壁接近プローブアーム内で終端する、ダブルクラッド光ファイバと、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ダブルクラッドファイバの該コアおよび該内クラッドのうちの少なくとも１つにラマン励起光を伝送する、レーザ光源と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該干渉光源から、該ダブルクラッドファイバの該コアに光を伝送する、干渉光源と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ファイバの該内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光するラマン分光計であって、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、分光計と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結されるか、または選択的に動作可能に連結可能であって、該ファイバの該コアを経て、試料から位相シフト光を受光する、干渉計と
を備える、システム。
【請求項１１】
前記干渉計は、マイケルソン干渉計である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記レーザ光源は、近赤外波長範囲の光を放出する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記レーザ光源は、近赤外可視光乃至２μｍの波長範囲の光を放出する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記外クラッドは、フッ素重合体から成る、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
ファイバブラッグ格子フィルタが、前記ファイバの前記コアおよび前記内クラッドのうちの少なくとも１つに刻まれ、ラマン背景光を少なくとも部分的に除去する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１６】
前記ラマン背景光を導くために、前記ファイバブラッグ格子フィルタは、前記ファイバの前記縦軸に対してある角度をなして刻まれる、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
ラマン分光のための前記レーザ光源と干渉のための前記干渉光源とによる照射の提供を切り替えるように構成される光スイッチをさらに備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１８】
前記システムは、ラマン分光および干渉を同時に実施するように構成される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１９】
血管を光学的に分析するための方法であって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、該コアを囲む内クラッドと、該内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバを血管内に挿入するステップと、
その近位端において、該ダブルクラッドファイバの該コアおよび該内クラッドのうちの少なくとも１つにレーザ光を発射し、該ダブルクラッドファイバの該遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、該組織領域からラマンスペクトルを発生させるステップと、
該ダブルクラッドファイバの該近位端において、該ファイバの該内クラッドを経て、該ラマンスペクトルを受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲を測定するように構成されるラマン分光計を使用して、該範囲内のラマンスペクトルを測定するステップと、
その近位端において、干渉光源から、該ダブルクラッドファイバの該コア内に光を発射し、該ダブルクラッドファイバの該遠位端を経て、該組織領域を照射し、それによって、干渉分析のための試料ビームを生成するステップと、
その近位端において、該ダブルクラッドファイバの該コアを経て、該試料ビームを受光し、干渉計を使用して、該試料ビームを参照ビームと結合させることによって、干渉法を実施するステップと、
それによって、該組織領域のラマン分光データおよび干渉データの両方を取得するステップと
を含む、方法。
【請求項２０】
前記干渉計は、マイケルソン干渉計である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記レーザ光源は、近赤外波長範囲の光を放出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記レーザ光源は、近赤外可視光乃至２μｍの波長範囲の光を放出する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記外クラッドは、フッ素重合体から成る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ファイバブラッグ格子フィルタが、前記ファイバの前記コアおよび前記内クラッドのうちの少なくとも１つ内に刻まれ、ラマン背景光を少なくとも部分的に除去する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記ラマン背景光を軸外（前記ファイバから外へ）に向けるために、前記ファイバブラッグ格子フィルタは、該ファイバの前記縦軸に対してある角度をなして刻まれる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法は、（ｉ．）前記レーザ光源から照射を提供し、前記ラマンスペクトルを測定するステップと、（ｉｉ．）前記干渉光源から照射を提供し、干渉を実施するステップとを繰り返し切り替えるステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は、前記組織領域から、ラマン散乱光および位相シフト光を同時に受光するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを同時に実施するように構成される光ファイバプローブシステムであって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、該コアを囲む内クラッドと、該内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバと、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結され、該ダブルクラッドファイバの該コアおよび該内クラッドのうちの少なくとも１つにラマン励起光を伝送し、光の波長範囲で試料を照射する、光源と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結され、該ファイバの該内クラッドを経て、該試料からラマン散乱光を受光する、ラマン分光計と、
該ダブルクラッドファイバの該近位端に動作可能に連結され、該ファイバの該コアを経て、該試料から位相シフト光を受光し、該位相シフト光を参照ビームと結合させる、干渉計と
を備える、システム。
【請求項２９】
前記分光計は、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記干渉計は、マイケルソン干渉計である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記外クラッドは、フッ素重合体から成る、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３２】
ファイバブラッグ格子フィルタが、前記ファイバの前記コアおよび前記内クラッドのうちの少なくとも１つに刻まれ、生じるラマン背景光を少なくとも部分的に除去する、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
前記ラマン背景光を軸外（前記ファイバから外へ）に向けるために、前記ファイバブラッグ格子フィルタは、該ファイバの前記縦軸に対してある角度をなして刻まれる、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
血管を光学的に分析するための方法であって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、該コアを囲む内クラッドと、該内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバを血管内に挿入するステップと、
その近位端において、該ダブルクラッドファイバの該コアおよび該内クラッドのうちの少なくとも１つにレーザ光を発射し、該ダブルクラッドファイバの該遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、該組織領域からのラマン散乱光および該組織領域からの位相シフト光の両方を発生させるステップと、
該ダブルクラッドファイバの該近位端において、該ファイバの該内クラッドを経て、該ラマン散乱光を受光し、構成されるラマン分光計を使用して、該ラマン散乱光を測定するステップと、
その近位端において、該ダブルクラッドファイバの該コアを経て、該位相シフト光を受光し、干渉計を使用して、該位相シフトを参照ビームと結合させることによって、干渉法を実施するステップと、
それによって、該組織領域のラマン分光データおよび干渉データの両方を取得するステップと
を含む、方法。
【請求項３５】
前記ラマン分光計は、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲ラマン散乱光を測定するように構成される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記干渉計は、マイケルソン干渉計である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記外クラッドは、フッ素重合体から成る、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
ファイバブラッグ格子フィルタが、前記ファイバの前記コアおよび前記内クラッドのうちの少なくとも１つに刻まれ、ラマン背景光を少なくとも部分的に除去する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記ラマン背景光を軸外（前記ファイバから外へ）に向けるために、前記ファイバブラッグ格子フィルタは、該ファイバの前記縦軸に対してある角度をなして刻まれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法は、前記組織領域から、ラマン散乱光および位相シフト光を同時に受光するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願第６０／９２９，０２０号（２００７年６月８日出願）に基づく優先権を主張する。この仮出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、カテーテル系光診断プローブの分野に関し、より具体的には、ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施するための光ファイバプローブに関する。
【背景技術】
【０００３】
カテーテル系ラマン分光法は、ヒトアテローム性動脈硬化症を含む、血管組織の化学分析および診断のために以前に提案されている。しかしながら、動脈の表面からラマン散乱光を収集する典型的方法は、収集光学素子からの散乱要素の距離に関する情報を登録しない。深度感知情報のための光学的方法論を組み込むラマン分光法技術は、血管内カテーテル内に組み込むには大き過ぎる。発明者のうちの１人（Ｂｒｅｎｎａｎ）によって以前に検討された方法の１つは、血管内診断のためのＩＶＵＳ／ラマンカテーテルの結合に関わるものであった。これらの従来の研究は、ラマン「指紋」領域内のラマン散乱光を使用して、ＩＶＵＳデータを補足することに焦点を当てていた。光ファイバを通しての指紋（ＦＰ）領域内、すなわち、約２００乃至２，０００ｃｍ−１のラマンスペクトルの収集は、ファイバ本体からのラマン信号によって複雑化される。破損していないＦＰスペクトルを収集するために、カテーテルの先端に複雑な光学素子およびフィルタを組み込むことが必要とされ、これらの設計は、複数の光ファイバの使用を必要とする場合が多い。ラマン散乱信号は微弱であるため、大型の多モードファイバがマルチファイバカテーテル設計において利用され、その結果、概して、ヒト冠動脈等の繊細な動脈を診察することが不可能な扱いにくいカテーテルとなる。
【０００４】
特許文献１は、光ファイバ光の操作および管理のための方法および装置を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００５】
特許文献２は、光プローブ内のビーム操縦技術の使用を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００６】
特許文献３は、光ファイバのフィルタリングおおびフィルタの光ファイバへの適用のための方法および装置を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００７】
特許文献４は、超小型光プローブ、撮像光学素子、およびその使用方法を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００８】
特許文献５は、分光法撮像要素および光コヒーレンストモグラフィ撮像要素を含む光撮像プローブを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００９】
特許文献６は、ダブルクラッド光ファイバを含む光カテーテルを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１０】
特許文献７は、光ファイバ系光低コヒーレンストモグラフィを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１１】
特許文献８は、アテローム硬化性血管組織の検出および特徴解析のための低コヒーレンス干渉法を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１２】
特許文献９は、血管組織の特徴解析のための近赤外分光法の使用を開示し、そのような特徴解析のためのラマン分光法の使用に対し教示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１３】
特許文献１０は、壁接触プローブを伴う管腔内分光デバイスを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１４】
特許文献１１は、２段ビーム方向転換器を伴う光カテーテルを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１５】
特許文献１２は、組織の特徴解析のための高波数ラマン分光法の使用を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。非特許文献１は、高波数ラマン分光法のためのプローブ設計を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１６】
特許文献１３は、化学分析のための赤外分光法と光コヒーレンストモグラフィとを結合した血管組織を分析するためのカテーテル系方法および装置を開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１７】
特許文献１４は、壁接触プローブを伴う管腔内分光デバイスを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１８】
特許文献１５は、２段ビーム方向転換器を伴う光カテーテルを開示しており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００１９】
上述に照らして、カテーテル系ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィと、それらを使用して組織を診断する方法とを可能にする、単一光ファイバ系光プローブ設計が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，９５３，４７７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１４４，７９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２２２，９７０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４４５，９３９号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５０７，７４７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９０４，１９９号明細書
【特許文献７】米国特許第７，１７７，４９１号明細書
【特許文献８】米国特許第７，１９０，４６４号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００１／００４７１３７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／０２６０１８２号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５／００５４９３４号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６／０１３９６３３号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００７／００７６２１２号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／０２６０１８２号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００５／００５４９３４号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｓａｎｔｏｓら、「Ｆｉｂｅｒ−ＯｐｔｉｃＰｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｉｇｈ−Ｗａｖｅｎｕｍｂｅｒ  Ｒｅｇｉｏｎ」  Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，７７，６７４７−６７５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、同一組織標的に関する化学組成情報および深度／形態学的情報を取得するために単一ダブルクラッド光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィの両方を実施するための装置、システム、および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の一実施形態は、光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施可能な光ファイバプローブシステム（装置）であって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバと、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッドに励起光を伝送する、レーザ光源と、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、システムによる干渉の実施の際、ダブルクラッドファイバのコアに光を伝達する、干渉光源と、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能なラマン分光計であって、ファイバの内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、分光計と、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ファイバのコアを経て、試料から位相シフト光を受光し、位相シフト光を参照ビームと結合させる、干渉計と
を含む、システムを提供する。
【００２４】
一変形例では、システムは、ラマン分光法のためのレーザ光源と干渉法のための干渉光源とによる照射の提供を切り替えるように構成される、光スイッチを含む。別の変形例では、システムは、同時ラマン分光法および干渉法を実施するように構成される。
【００２５】
本発明の関連実施形態は、血管を光学的に分析するための方法であって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバを血管内に挿入するステップと、
その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッド内にレーザ光を発射し、ダブルクラッドファイバの遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、組織領域からラマンスペクトルを発生させるステップと、
ダブルクラッドファイバの近位端において、ファイバの内クラッドを経て、ラマンスペクトルを受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲を測定するように構成されるラマン分光計を使用して、範囲内のラマンスペクトルを測定するステップと、
その近位端において、干渉光源から、ダブルクラッドファイバのコア内に光を発射し、ダブルクラッドファイバの遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、干渉分析のための試料ビームを生成するステップと、
その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアを経て、試料ビームを受光し、干渉計を使用して、試料ビームを参照ビームと結合させることによって、干渉法を実施するステップと、
それによって、組織領域のラマン分光データおよび干渉データの両方を取得するステップと
を含む、方法を提供する。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを同時に実施するように構成される光ファイバプローブシステムであって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバと、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結され、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッドにラマン励起光を伝達し、光の波長範囲で試料を照射する、光源と、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結され、ファイバの内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光する、ラマン分光計と、
ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結され、ファイバのコアを経て、試料から位相シフト光を受光し、位相シフト光を参照ビームと結合させる、干渉計と
を含む、システムを提供する。ラマン分光計は、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成され得る。
【００２７】
本発明の関連実施形態は、血管を光学的に分析するための方法であって、
近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備える、ダブルクラッド光ファイバを血管内に挿入するステップと、
その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッド内に波長範囲を有する光を発射し、ダブルクラッドファイバの遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、組織領域からのラマン散乱光および組織領域からの位相シフト光の両方を発生させるステップと、
ダブルクラッドファイバの近位端において、ファイバの内クラッドを経て、ラマン散乱光を受光し、ラマン分光計を使用して、ラマン散乱光を測定するステップと、
その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアを経て、位相シフト光を受光し、干渉計を使用して、位相シフトを参照ビームと結合させることによって、干渉法を実施するステップと、
それによって、組織領域のラマン分光データおよび干渉データの両方を取得するステップと
を含む、方法を提供する。
【００２８】
ラマン分光計は、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成され得る。
【００２９】
光ファイバは、前方または横方向（側方）観察用に構成され得る。例えば、横方向観察の場合、ファイバの遠位プローブ端は、ファイバの中心軸に対して角度付けられ、光の軸外伝達を提供し、軸外光を受光し得る。代替として、ファイバの遠位端は、光を軸外に向け、軸外光を受光する小型プリズムまたは反射鏡面等のビーム方向転換要素に動作可能に接続（光連通）され得る。
【００３０】
本発明の付加的特徴、利点、および実施形態は、以下の詳細な説明、図面、および請求項に記載される、またはそれらの検討から明白となり得る。さらに、本発明の上述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示であって、請求される本発明の範囲を制限することなく、さらなる説明を提供することを意図するものであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、単一点ＯＣＴの典型的光学設定を示す。試料上の光ビームの走査によって、マイクロメートル分解能を伴う、最大３ｍｍの深度の非侵襲性断面撮像を可能にする。
【図２】図２は、フーリエ領域ＯＣＴによるスペクトル識別を示す。低コヒーレンス光源、ビームスプリッタ、参照鏡、試料、分光計として作用する回折格子および全視野検出器、ならびにデジタル信号処理ユニットが示される。
【図３】図３は、掃引型ソースＯＣＴによるスペクトル識別を示す。掃引型ソースまたは波長可変レーザ、ビームスプリッタ、参照鏡、試料、光検出器、およびデジタル信号処理ユニットが示される。
【図４】図４は、ラマン高波数領域内のコレステロールおよび種々のコレステロールエステルのラマンスペクトルを示す。
【図５】図５は、偏心コアを有する円形ダブルクラッドファイバの断面を示す。
【図６】図６は、ＯＣＴおよびラマン分光法の両方を実施可能なダブルクラッドファイバに基づく、側方観察高波数ラマン光ファイバセンサを概略的に示す。
【図７】図７は、本発明のバスケットカテーテルの実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、単一光ファイバ系光プローブの設計を提供し、カテーテル系ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィと、それらを使用して組織を診断する方法とを可能にする。故に、本発明の装置および方法は、有利には、深度および／または形態学的情報とともに、化学組成情報の収集を促進する。
【００３３】
本発明は、単一ダブルクラッド光ファイバ内への高波数（ＨＷ）ラマンシフト光および光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）の統合を可能にする。指紋領域ラマン分光法ではなく、高波数ラマン分光法を使用することによって、信号収集を最大限にするために、大コア径および開口数（「ＮＡ」）を伴う、多モードファイバ等の単一光ファイバを経て、良質のラマンスペクトルの収集が可能となる。同一ファイバを使用して、ＯＣＴを実施し、散乱成分に関する深度情報および／または検査範囲内の物理的構造に関する情報を取得し、例えば、動脈壁の形態を識別する。光ファイバを通した低コヒーレンス反射率測定法は、一般に、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）と称され、１５ｕｍ以下の深度分解能によって、構造を解像することができ、ラマン分光法によって取得されたものに対し補足情報を提供する。ＯＣＴは、典型的には、時間領域内で実施され、スペクトル的に広範である光パルスは、試料範囲内から反射する（図１参照）が、また、本技術は、励起源の波長を掃引するか、または分光計を組み込む（図２および３参照）ことによって、周波数領域内でも容易に実施され、これらは、一般に、光周波数領域干渉法（ＯＦＤＩ）、周波数領域ＯＣＴ（ＦＤ−ＯＣＴ）、またはスペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）と称される。この場合、掃引型単一モードレーザ光源が利用され得る。本明細書で使用される場合、「ＯＣＴ」とは、光ファイバを通した低コヒーレンス干渉法における時間領域の実装、スペクトル領域および周波数領域の実装の両方を指し、それぞれを含む。
【００３４】
（時間領域ＯＣＴ）
時間領域ＯＣＴ（ＴＤ−ＯＣＴ）では、参照アームの路長は、時間的に縦方向に変換される。低コヒーレンス干渉法の特性は、路差が光源のコヒーレンス長内にある場合のみ、干渉、すなわち、光の一連の明暗（「縞模様」と呼ばれる）が、達成されることである。本変調の包絡線は、路長差が変動すると変化し、包絡線のピークは、路長が合致することに対応する。
【００３５】
図１は、単一点ＴＤ−ＯＣＴシステムの典型的光学設定を例示する。低コヒーレンス光源１０１は、コリメータレンズ１０２を通して、ビームスプリッタ１０３に向かって、光を発射するように提供される。ビームスプリッタに衝打する光の一部は、参照鏡１０４に向かって方向転換される。参照鏡１０４は、参照鏡位置１０４ｚによって例示されるように、平行移動され、軸方向走査を提供し得る。ビームスプリッタ１０３に入射する光の別の部分は、スプリッタを通過し、横方向走査を提供するように移動可能な鏡１０５に衝打する。鏡１０５から反射される光は、対物レンズ１０６を通って、そのすぐ後に、検査試料１０７へと向けられる。次いで、試料から反射される光は、ビームスプリッタ１０３内へと逆路をとり、方向転換され、参照鏡１０４から反射される光と結合する。次いで、再結合された光は、ビーム縮小レンズ１０９に、その後、光を電子信号に変換する光検出器１１０に入射する。次いで、電子信号（アナログ）は、フィルタリングユニット１１１、その後、復調処理ユニット１１２によって処理され、次いで、ＡＤＣユニットによってアナログ／デジタル（ＡＤＣ）変換を受ける。次いで、デジタル信号は、データの処理（例えば、画像構築）および保存のために、コンピュータ１１４によって処理され、コンピュータ１１４は、収集したＯＣＴ画像を表示するためのディスプレイも含む。
【００３６】
（周波数領域ＯＣＴ（ＦＤ−ＯＣＴ）およびスペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ））
周波数領域ＯＣＴでは、広帯域干渉は、スペクトル的に分離した検出器によって取得される（例えば、スペクトル的走査源または格子および線形の検出器アレイ等の分散検出器によって、光周波数を時間的にエンコードすることによって）。自己相関とスペクトル出力密度との関係のため、深度走査は、参照アームの移動を伴わずに、取得されたスペクトルからのフーリエ変換によって、直ちに計算可能である。本特徴は、撮像スピードを劇的に改善する一方、単一走査の間の損失の低減によって、検出要素数に比例する信号対雑音比を改善する。複数の波長範囲における並行検出は、走査範囲を制限する一方、全スペクトル帯域幅は、軸方向分解能を設定する。
【００３７】
図２は、フーリエ領域ＯＣＴの典型的設定を示す。低コヒーレンス光源２０１は、二色性ビームスプリッタ２０２に向かって、その中へと光を発射するように提供される。光の一部は、参照鏡２０４に向かって分割される（最初に、コリメータレンズ２０３を通過する）。ビームスプリッタ２０２を通過する光の別の部分は、試料２０６へと向けられる（最初に、対物レンズ２０５を通過する）。次いで、参照鏡２０４および試料２０６によって反射される光は、ビームスプリッタ２０２内へと逆路を進行し、そこで再結合する。再結合された光は、回折格子２０８に衝打する前に、コリメータレンズ２０７へと向けられる。回折格子２０８からのスペクトル的に分解された光は、ＣＣＤカメラであり得る、全場検出器２０９によって検出される。全場検出器２０９は、デジタル信号処理ユニット２１０に動作可能に連接され、順に、収集されたＯＣＴ画像を表示するためのディスプレイも含む、処理（例えば、画像構築）およびデータの保存のためのコンピュータ２２１に動作可能に連接される。
【００３８】
図３は、掃引型ソースＯＣＴによるスペクトル識別のための典型的設定を示す。掃引型ソースまたは波長可変レーザ３０１は、光が２つの別個の経路を分岐する（一方は、参照鏡３０４（最初は、コリメータレンズ３０３を通過する）に、他方は、試料３０６（最初は、対物レンズ３０５を通過する）に向かう）ビームスプリッタ３０２へと向かって、その中に光を発射するように提供される。次いで、参照鏡３０４および試料３０６によって反射される光は、逆路を進行し、検出された光を電子信号に変換する光検出器３０７による検出前に、ビームスプリッタ３０２内で再結合し、次いで、処理機能（画像構築等）を実施し、データを保存し、収集されたＯＣＴ画像を表示するためのディスプレイも含む、コンピュータ３０９にデジタル信号を提供するデジタル信号処理ユニット３０８によって処理される。
【００３９】
ＯＣＴは、一般に、光ファイバによって実現されるマイケルソン干渉計構成を使用する干渉技術である。光パルスは、干渉計のアームが等しい光路長を有する場合、強固に相関し、したがって、ＯＣＴシステムを構築するために使用される光ファイバは、典型的には、単一モード光ファイバであって、１つの光モードを誘導し、したがって、制御された光路長を提供する。多モードファイバは、いくつか（または数百）のモードが同一ファイバ内で伝播することを可能にし、ＯＣＴシステムの空間分解能を大幅に低減し、不明瞭性を生む。本発明で使用される光ファイバは、偏光保持（「ＰＭ」）光ファイバであり得、ファイバ内に発射される光波の偏光面は、偏光モード間の光強度の交差結合をほとんどまたは全く伴わずに、伝播の間、維持される。単一モードファイバは、実際、２つのモード、すなわち、２つの偏光をサポートする。いくつかの現在のＯＣＴ実装は、単一モードファイバ内の単一偏光が使用され得るように、ＰＭファイバを使用する。本発明で使用されるダブルクラッドファイバは、例えば、当該分野において既知の応力ロッド、楕円率等を含むことによって、ＰＭファイバとして設計され得る。ほとんどのＰＭファイバは、非円形クラッディング断面を経て、またはクラッディング内に含まれる別の材料のロッドを経て、コア内に応力を誘発することによって作用する。ロッドのいくつかの異なる形状は、市販のＰＭファイバにおいて使用される。ＰＭ光ファイバに関する背景情報は、例えば、米国特許第７，０５０，６７２号に見られ、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。
【００４０】
（高波数ラマン分光法）
本発明の一側面は、指紋領域外にシフトされるラマン散乱光を利用し、高波数（ＨＷ）領域、すなわち、約２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲、例えば、２，５００−３，７００ｃｍ−１の範囲または２，６００−３，２００ｃｍ−１の範囲において、組織分析を行ない、本情報をＯＣＴデータと結合し、動脈壁等の血管壁のような内腔壁内の深度の関数として、化学組成情報を提供する。
【００４１】
コレステロールおよびそのエステル類は、ラマン高波数領域内で特徴的ラマン散乱プロファイルを有するため、分析のためのラマン高波数領域の使用は、特に、冠動脈等の動脈内で破裂しがちなアテローム硬化性プラーク（例えば、いわゆる、不安定プラーク）等、血管内で生じ得る脂質の多い沈着または病変の位置を特定、およびそれを特徴解析するために有用である。図４は、高波数領域内のコレステロールおよびコレステロールエステルのラマンスペクトルを示し、その分子は、一般に、アテローム硬化性プラークおよび病変において見られる。具体的には、曲線４０１は、コレステロールのラマンスペクトル、曲線４０２は、オレイン酸コレステリルのラマンスペクトル、曲線４０３は、パルミチン酸コレステリルのラマンスペクトル、および曲線４０４は、リノレン酸コレステリルのラマンスペクトルである。したがって、一側面では、本発明は、本明細書に記載のように、化学組成を示すラマン高波数スペクトルデータとＩＶＵＳおよび／または他の深度感知可能技術からの領域深度情報とを統合することによって、動脈等の血管壁内の不安定プラーク等の脂質の多い沈着および／または病変の位置を特定し、ならびに／あるいはそれを特徴解析するための方法を提供する。
【００４２】
ＯＣＴシステムは、典型的には、単一モード光ファイバを利用するが、ラマンシステムは、多モード光ファイバを採用し、弱散乱光信号の収集を最大限にする。本発明は、ダブルクラッド光ファイバを採用し、ＯＣＴおよびラマンスペクトル信号の両方を収集する単一の小型光ファイバセンサにおいて、２つの測定モダリティを結合する。
【００４３】
ダブルクラッドファイバは、最初、特殊光ファイバを伴う高出力光増幅器を作製することを提案したＳｎｉｔｚｅｒによって、１９８０代後半に導入された。ファイバは、典型的には、多モードである同心外コアによって囲まれる、単一モードであり得る、内コアから成る。ダブルクラッドファイバの実施例は、図５に示される。ファイバは、「内コア」とも称される場合がある最内「コア」５０１と、「内クラッディング」とも称される場合がある外コア５０２と、外コアを囲む（内クラッディングを囲む）外クラッディング５０３と、図に示されるように、外外被層５０４とを含む。光増幅器用途では、増幅される信号は、内コード内に導入される一方、外コアは、高ＮＡであって、ファイバ内に連結され、最終的には、内コア増幅媒体によって吸収される励起固体または半導体レーザからの光の最大連結を可能にする。
【００４４】
ファイバ光学では、ダブルクラッドファイバ（また、「二重クラッド」または「デュアルクラッド」ファイバ）は、比較的小径のコアおよび２層のクラッディングを有する光ファイバである。典型的には、コアとクラッディングとの屈折率の関係は、ｎｃｏｒｅ＞ｎｉｎｎｅｒ  ｃｌａｄ＞ｎｏｕｔｅｒ  ｃｌａｄであって、式中、「ｎ」は、屈折率である。これは、内クラッディングに、そのクラッディングとしての外クラッディングを有する多モードファイバの「コア」として作用させる一方、ダブルクラッドファイバの内コアは、真の単一モード導波路である。
【００４５】
コアは、利得媒質として作用するようにドープ可能である一方、内クラッディング層は、コア内の反転分布を維持するために使用される励起ビームを運ぶため、ダブルクラッドファイバは、ファイバレーザおよび光増幅器のために使用される場合が多い。そのような用途の場合、コアは、単一モードであり得、または低開口数を伴う多モードであり得る。クラッディングの形状は、重要であり得る。ダブルクラッドファイバにおける円形対称は、ファイバレーザの最悪の解決策であると考えられる。この場合、クラッディング内の多くのモードの光が、コアを外れ、故に、それを励起するために使用することができない。いわゆる「カオスファイバ」は、より複雑な断面形状を有し、内クラッディング内のより均一な強度分布を提供し、励起光の効率的使用を可能にする。いわゆる「螺旋形状」は、螺旋領域の「塊（ｃｈｕｎｋ）」近傍におけるモードの特殊挙動のため、最も効率的であると考えられる。ダブルクラッドファイバレーザの設計者は、単純形状（製造の容易性のため）とコアの効率的励起との間の合理的な妥協を見出すことが必要である。
【００４６】
結合されたラマン／ＯＣＴセンサ用途では、ＯＣＴ信号収集および照射（ラマン励起およびＯＣＴの両方のため）は、ダブルクラッドファイバの内コアを通して生じ得る一方、外コア（内クラッド）は、図６に示されるように、ラマン散乱光を収集するために使用されるであろう。
【００４７】
一実施形態は、光ファイバの大型の外コアを通して、ＨＷラマンシフト光を収集するステップを提供する。一変形例では、内コアを使用して、ラマン信号発生のための励起光を誘導し、外コアは、結果として生じる散乱光を収集するために使用される一方、内コアは、ＯＣＴ信号励起および収集の両方のために使用されるであろう。さらなる変形例では、１つ以上のファイバブラッグ格子は、内ファイバコア内に刻まれ、試験される試料に到達する励起ファイバシリカからの背景ラマン散乱光の量を低減する。本特定の事例では、周波数チャープファイバブラッグ格子は、例えば、ファイバ内コア内に刻まれ、ファイバシリカによるラマン散乱である光を反射し、試料に到達するのを防止し得る。格子は、ラマンシフト光を反射する一方、励起光を試料に通過および入射させるファイバ内にホログラフ的に刻まれ得る。さらなる変形例では、ファイバブラッグ格子は、望ましくない光の波長が、ファイバコアから、放射モードに連結されるように、チャープブレーズド回折格子（ファイバ軸に対して斜めの角度で刻まれる格子）であり得る。
【００４８】
代替として、または加えて、デュアルクラッド光ファイバの内クラッドは、ラマン分光光源からの励起光の誘導として使用され得る。この場合、１つ以上のファイバブラッグ格子は、内クラッド内に刻まれ、ファイバ内で伝播する励起ファイバシリカからの背景ラマン散乱光の量を低減し得る。再び、ファイバブラッグ格子は、ファイバブラッグ格子は、望ましくない光の波長が、ファイバコアから、放射モードに連結されるように、チャープブレーズド回折格子（ファイバ軸に対して斜めの角度で刻まれる格子）であり得る。
【００４９】
典型的市販のダブルクラッドファイバは、高出力光増幅器を作製するように構築され、内コアは、エルビウムまたはエルビウム／イッテルビウム等の希土類イオンでドープされ、外コア（内クラッド）は、シリカである。ポリマー屈折率は、シリカよりもずっと低いものであり得るため、最外クラッディング（外クラッド）は、典型的には、ポリマー系であって、励起ダイオード光の大きな受容ＮＡを可能にする。本発明の一実施形態は、「標準的」ゲルマニウムドープ単一モード内コア（典型的エルビウムドープ内層の代わりに）と、典型的多モードファイバまたは０．２２ＮＡを伴う１００ｕｍのコアファイバおよび１２０ｕｍの直径のクラッディング等の典型的多モードファイバの特徴を有するもの等、多モードファイバである外コア（内クラッド）とを含む、ダブルクラッド構造を提供する。本実施形態によるファイバは、本発明の方法およびシステムのいずれかにおいて使用され得る。
【００５０】
これらのファイバを製造する方法の１つは、ＭＣＶＤ（変形化学気相蒸着）を使用して、シリカチューブ（または、ゲルマニウム等の材料によってドープし、外コア全体の屈折率を上昇させるチューブ）内に内コアを生成するものである。ファイバの内コアは、ゲルマニウム含有量を増加させたファイバ中心領域を単に生成することによって作製されてもよく、または閉じ込め層が、例えば、リンでドープし、次いで、ゲルマニウムでドープし、より高い屈折率材料の層をさらに蒸着することで、外環状領域を抑制することによって、屈折率ウェルを加工して作製され得る。ラマン分光法用途の場合、外クラッディングとして、ほとんどの利用可能なポリマー材料を使用して、ラマンシフト光を閉じ込めることは、これらの材料は、典型的には、着目試料からの信号を区別できなくするラマンまたは蛍光スペクトル特徴（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）に寄与するため、回避されるべきである。しかしながら、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、ＴｅｆｌｏｎＴＭ）等のフッ素重合体等、着目波数領域内の強ラマン特徴を欠くポリマー材料は、有利には、本発明の種々の実施形態において、外クラッディングとして使用され得る。フッ素重合体は、例えば、炭素−水素結合を含有しないことがある。フッ素重合体は、例えば、非晶質フッ素重合体であり得る。また、クロロトリフルオロエチレンホモポリマー（ＣＴＦＥ）は、例えば、外クラッディング材料として使用され得る。また、シリカ外クラッディングを使用して、例えば、外多モード導波路領域内に収集されたラマン散乱光を閉じ込めてもよい。また、ホーリーまたは光バンドギャップファイバとしても知られる空気クラッドファイバを使用して、外多モード導波路を構築し得る。
【００５１】
（ＨＷラマン＆ＯＣＴ結合システムの実装）
ＨＷラマンのためのレーザ源は、ラマン励起のための任意の好適な種類であり得る。ＨＷラマンカテーテルシステムのための励起光は、半導体レーザによって発生され、カテーテルファイバ内にルーティングされ得る。ダイオード励起の固体レーザ（ＤＰＳＳ）を含むが、それに限定されない、任意の好適なレーザ源が使用され得る。また、ＰＤ−ＬＤ，  Ｉｎｃ．（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ、ＮＪ）から市販のもの等、体積ブラッグ格子（ＶＢＧ）安定化多モードレーザダイオード源が使用され得る。使用されるレーザ源は、当該分野において周知のもの等、単一モードレーザまたは多モードレーザであり得る。カテーテル光ファイバ内に発射される前に、光は、光帯域通過フィルタを通してルーティングされ、スペクトル的に純粋な、すなわち、ラマンシフト光に干渉し得る、または付加的な望ましくないスペクトル特徴を生成し得る、望ましくないスペクトル特徴を伴わない励起源を提供し得る。また、光は、有色ビームスプリッタを通過してもよく、励起光は、ファイバ内にルーティングされ、次いで、波長がシフトされた戻り光は、別の光路に沿ってルーティングされる。ＨＷラマン分光法のために使用されるレーザ発光波長は、例えば、近赤外範囲、近赤外乃至２μｍの範囲、または近赤外乃至１μｍの範囲であり得る。
【００５２】
ダブルクラッドファイバでは、ラマン励起光は、カテーテルファイバ内の内コアおよび／または内クラッド内に発射され、それによって、動脈内の着目領域へと誘導され、ラマン散乱光は、カテーテル先端に収集され、戻り光は、ほとんど、ファイバの外コアへと誘導されるが、また、収集された光は、内コア内に滞留する場合がある。励起波長と同一波長にある戻りレイリー散乱光は、好ましくは、分光計に入射する前に、戻りビームから除去されるであろうが、これは、光長域フィルタを使用して達成され得る。次いで、光は、検出アレイ上へと分光計内を彩色的に分散されるであろう。
【００５３】
時間領域ＯＣＴは、モードロックされたレーザ光源から発生される光パルスによって実施され得る。光のスペクトル帯域幅は、パルス幅に関連付けられる。ＯＣＴシステムの空間分解能を増加させるために、広スペクトル帯域幅を伴う短パルスを利用することを好むが、広帯域幅光を用いた励起は、検出されるラマン信号のスペクトル分解能を制限するであろう。本発明によると、２つの技術を統合する本付加的困難点は、２つの測定モダリティ間を時間的に循環させることによってか、または同時測定を実施するためにラマンおよびＯＣＴ分解能を犠牲にすることによって、対処され得る。他の種類の干渉光源は、発光ダイオード（ＬＥＤ）、例えば、スーパールミネッセント白色光ＬＥＤ等の広帯域光源を含む。上述のように、周波数領域ＯＣＴ（ＦＤ−ＯＣＴ）のための干渉光源は異なり、周波数掃引単一モードレーザ光源であり得る。
【００５４】
２つの測定（ＨＷラマンおよびＯＣＴ）が時間的に分離される場合、光スイッチを利用し、励起源と戻りビーム路との間を循環させ、両目的を達成し得、すなわち、同一カテーテルによって、ラマンおよびＯＣＴ測定を取得し得る。高速取得スピードによって、動脈内の同一場所について、ナビゲーションおよび識別情報の取得の両方を可能にする。３０乃至５０ミリ秒の範囲の切り替えスピードは、ほとんどの用途に対して十分なデータ取得スピードを提供するが、他の切り替え時間範囲も許容可能である。本発明の種々の実施形態で使用される光スイッチは、任意の好適な種類であり得る。例えば、電気的リレー制御プリズム等のバルク光アプローチが使用され得る。音響光学スイッチを使用して、ナノ秒規模の切り替えスピードを可能にし得る。音響光学スイッチは、例えば、米国特許第６，９２２，４９８号に開示される。また、微小鏡の位置決めを伴うもの等、微小電気機械システム系（ＭＥＭＳ）光スイッチが使用されてもよく、例えば、米国特許第６，３９６，９７６号に開示される。また、インクジェット状気泡が生成されると、光が一方から他方に偏向されるように、２つの導波路の交差を伴う気泡系光スイッチ機構が使用されてもよく、例えば、米国特許第６，２１２，３０８号に開示される。また、種々の種類の電気光学スイッチが使用され得る。電気光学スイッチの種類の１つは、印加される電場の影響下、屈折率が変化するある材料の電気光学効果を採用する。そのような材料は、ニオブ酸リチウム、電気光学セラミックス、ポリマー、ならびに他の非線形光および半導体材料を含む。材料は、干渉計のアーム内に組み込まれ、光の伝播方向を制御し得る。高速切り替え時間は、電気光学スイッチによって取得可能であって、ニオブ酸リチウムの場合、約ナノ秒である。本発明の実施形態の種々のスイッチの動作および調整と、その動作の種々のモードは、１つ以上のマイクロプロセッサおよび／または制御回路の制御下にあり得る。
【００５５】
同時測定の場合、同一源を利用して、両測定を実施し得る。ＯＣＴ空間分解能とラマンスペクトル分解能との間にトレードオフが存在する場合があるが、同時ＯＣＴ／ラマン分光法モダリティは、非常に望ましい。同時測定の場合、ＯＣＴ戻り信号からの収集されたラマン信号の空間フィルタリングは、例えば、高倍率によって、ファイバ面を撮像し、内クラッディング（外コア）内のラマン信号を分光計システムに、内コア光をＯＣＴ分析システムにルーティングする機械的開口を採用することによって提供され得る。本発明による同時ＯＣＴ／ラマン分光法の一実施形態では、同一光源および／または波長範囲が、ＯＣＴおよびラマン分光法の両方のために使用される。
【００５６】
本発明のラマン分光法側面に対する励起波長の好適な範囲は、例えば、着目領域内のラマンシフト光が、ラマンシフト光を測定するために使用される、１マイクロメートル未満の波長のためのシリコンＣＣＤ、または赤外線のより長い波長のための赤外焦点面アレイ検出器等、検出デバイスの検出範囲内であるように選択され得る。一実施形態では、励起光の波長範囲は、長波長可視光乃至ちょうどまたは約２ミクロンの波長範囲内であり得る。一実施形態では、励起光の波長範囲は、長波長可視光乃至ちょうどまたは約１ミクロンの波長範囲内であり得る。
【００５７】
結合ラマンおよびＯＣＴファイバカテーテルは、例えば、センサが動脈壁に接触または非常に近接する接触構成、あるいはファイバプローブが動脈の軸の周囲を回転し、動脈の全周マッピングを取得する回転カテーテル構成にある、血管内用途において使用され得る。
【００５８】
図６は、本発明の側方観察ＨＷラマンおよびＯＣＴ光ファイバプローブの実施形態を概略的に示す（正確な縮尺ではない）。プローブは、コア６０１と、内クラッド６０２と、外クラッド６０３と、外被６０４とを有する、ダブルクラッドファイバを含む。ファイバ６０５の遠位端は、ファイバ内からの光が試料へ軸外に向けられ、試料からの軸外光がファイバ内に収集され得るように、斜め研磨される。ラマン分光法およびＯＣＴ両方のための照射６０６は、コア６０１に向けられ、遠位端６０５によって、試料に向かって軸外に向けられる（６０７として示されるように方向転換された光）。試料から戻る光６０８の第１の部分は、遠位端６０５によってファイバ内に向けられ、マイケルソン干渉計（図示せず）によるＯＣＴ分析のために、ファイバ（６０９）の近位端に向かってコア６０１内を進行する。光６１０の第２の部分は、遠位端６０５によって、ファイバ内に向けられ、ラマン分光計（図示せず）によるラマン分光分析のために、ファイバ（６１１）の近位端に向かって、内クラッド６０２内を進行する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施するように構成される光ファイバプローブシステムであって、近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備え、ファイバの遠位プローブ端は、光の軸外伝送および受光を提供するように角度付けられる、ダブルクラッド光ファイバと、狭帯域レーザ光源等のレーザ光源であって、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能（例えば、スイッチの動作によって）であって、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッドにラマン励起光を伝送する、レーザ光源と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能（例えば、スイッチの動作によって）であって、ダブルクラッドファイバのコアに光を伝送する、干渉光源と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能（例えば、スイッチの動作によって）なラマン分光計であって、ファイバの内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、分光計と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能（例えば、スイッチの動作によって）であって、ファイバのコアを経て、試料から位相シフト光を受光する、干渉計と、を含む、システムを提供し、本システムは、ラマン分光のためのレーザ光源と干渉のための干渉光源とによる照射の提供を切り替えるように構成される光スイッチをさらに含み得る。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、光ファイバを介して、高波数ラマン分光法および光コヒーレンストモグラフィを実施するように構成されるバスケットカテーテル光プローブシステムであって、近位端と、遠位端と、遠位端またはその近傍に、壁接近（または接触）プローブアームを備えるバスケット区間とを備える、細長いバスケットカテーテル本体と、近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備え、ファイバの遠位プローブ端は、光の軸外伝送および受光を提供するように角度付けられる、ダブルクラッド光ファイバであって、ダブルクラッドファイバは、細長いバスケットカテーテル本体内に延在し、ダブルクラッドファイバの遠位プローブ端は、カテーテルの壁接近（または接触）プローブアーム内で終端する、ダブルクラッド光ファイバと、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッドにラマン励起光を伝送する、レーザ光源と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ダブルクラッドファイバのコアに光を伝送する、干渉光源と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ファイバの内クラッドを経て、試料からラマン散乱光を受光するラマン分光計であって、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲のラマン散乱光を測定するように構成される、分光計と、ダブルクラッドファイバの近位端に動作可能に連結される、または選択的に動作可能に連結可能であって、ファイバのコアを経て、試料から位相シフト光を受光する、干渉計と、を含む、システムを提供する。本システムは、ラマン分光法のためのレーザ光源および干渉法のための干渉光源による照射の提供を切り替えるように構成される、光スイッチをさらに含み得る。
【００６１】
より一般的には、関連実施形態では、本発明の１つ以上のダブルクラッド光ファイバプローブは、内腔壁接近（または接触）プローブを有する任意の種類のカテーテルまたは血管内カテーテル内に組み込まれ得る。例えば、２、３、４、５、６以上のプローブアーム（バスケットスプライン）を有するバスケットカテーテルでは、アームの１つ以上または全部は、プローブアームの壁接触部分またはその近傍で光ファイバプローブは終端し得、該光ファイバプローブは、その視野領域が半径方向外側に（血管または内腔の壁に向かって）向くように配向される。バスケット型カテーテル設計ならびに本発明に容易に適合され得る壁接触プローブを有する他の種類のカテーテル設計は、例えば、米国特許出願公開第２００４／０２６０１８２号に開示され、参照することによって、本明細書に組み込まれるものを含む。
【００６２】
図７は、近位外シャフト７０１と、バスケット区間７０２と、を有する、本発明のバスケット式の側方観察光カテーテルの実施形態を示し、該バスケット区間７０２は、それぞれ１つ以上の側方観察光ファイバ７１０（またはファイバおよびビーム方向転換要素の側方観察光アセンブリ）を含む４つのプローブアーム７０３を備え、該１つ以上の側方観察光ファイバ７１０は、血管壁等の内腔のラマン分光および干渉評価が実施可能なように、血管壁に接触または近接するために、半径方向に延在するプローブアーム（バスケット区間の側方観察部分７０８）の頂点またはその近傍で終端する。また、カテーテルが、誘導線７０６を介して、各プローブアームの遠位端へと進行し得るように、カテーテルは、誘導線チューブ７０４に接続される遠位先端７０５を含む。プローブアームの観察部分は、光ファイバの側方観察部分による直接観察を可能にする窓（またはファイバおよびビーム方向転換要素の光アセンブリ）を有し得る。バスケット区間のプローブアームの半径方向拡張および収縮は、それぞれ、プローブアームの両端を収縮および拡張することによって達成され得る。カテーテルの遠位先端に取り付けられる誘導線チューブは、例えば、カテーテル内で摺動可能であり得、それによって、互いに対するプローブの両端の収縮および拡張を可能にし、一方で、プローブアームの近位端は、近位外シャフトに対して固定されたままである。代替として、例えば、摺動可能シースが提供され、バスケット区間の半径方向拡張を制御し得る。また、任意の放射線不透過性マーカバンドが提供され、血管内のカテーテルの視覚化を補助し得る。バスケットカテーテルは、例えば、ヒト冠動脈および／または頸動脈内で使用するような大きさとされる血管内カテーテルであり得る。
【００６３】
また、本発明は、プローブファイバ本体または本発明のプローブファイバを含むシャフトが回転し、半径方向走査を提供する、あるいは本発明のプローブファイバと光連通するビーム方向転換要素（鏡またはプリズム等）が回転し、半径方向走査を提供する、側方観察プローブの実施形態を提供する。半径方向走査を取得するための回転機構は、当該分野において周知である。故に、本発明の一実施形態は、本発明による側方観察光ファイバ（またはファイバおよびビーム方向転換要素の側方観察アセンブリ）を含む、ヒト冠動脈および／または頸動脈内で使用するような大きさとされ得る、血管内カテーテル等のカテーテルを提供し、カテーテルは、半径方向走査を提供するために、ファイバの回転を提供するように構成されるか、あるいは本発明のプローブファイバと連通するビーム方向転換要素（鏡またはプリズム等）を回転させ、半径方向走査を提供するように構成される。
【００６４】
また、前方を見る、または少なくとも部分的に前方を見る光ファイバプローブも、本発明によって提供され、本発明の範囲内である。この場合、ダブルクラッド光ファイバの遠位先端は、側方観察を提供するように角度付けられない。前方を見る構成は、血管内カテーテル設計に好適であって、細長い壁接触プローブの遠位端は、カテーテルの側方から延在し、「真正面」から組織標的に接触する。
【００６５】
本発明の関連実施形態は、血管を光学的に分析するための方法であって、近位端と、遠位プローブ端と、中心縦軸とを有し、コアと、コアを囲む内クラッドと、内クラッドを囲む外クラッドとを備え、ファイバの遠位プローブ端は、光の軸外伝送および受光を提供するように角度付けられる、ダブルクラッド光ファイバを血管内に挿入するステップと、その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアおよび／または内クラッド内にレーザ光を発射し、ダブルクラッドファイバの遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、組織領域からラマンスペクトルを発生させるステップと、ダブルクラッドファイバの近位端において、ファイバの内クラッドを経て、ラマンスペクトルを受光し、２，５００−４，０００ｃｍ−１の範囲を測定するように構成されるラマン分光計を使用して、範囲内のラマンスペクトルを測定するステップと、その近位端において、干渉光源から、ダブルクラッドファイバのコア内に光を発射し、ダブルクラッドファイバの遠位端を経て、組織領域を照射し、それによって、干渉分析のための試料ビームを生成するステップと、その近位端において、ダブルクラッドファイバのコアを経て、試料ビームを受光し、干渉計を使用して、試料ビームを参照ビームと結合させることによって、干渉法を実施するステップと、それによって、組織領域のラマン分光データおよび干渉データの両方を取得するステップと、を含む、方法を提供する。
【００６６】
本方法は、例えば、（ｉ．）レーザ光源から照射を提供し、ラマンスペクトルを測定するステップと、（ｉｉ．）干渉光源から照射を提供し、干渉を実施するステップとを繰り返し切り替えるステップを含み得る。さらに、本方法は、動脈等の血管内に遠位プローブ端を縦方向に変位させる一方、２つの光反応測定モダリティ間の切り替えを高速で実施するステップを含み得る。ダブルクラッドファイバプローブが血管内カテーテル等のカテーテル内に存在する場合、機械的撤退機構を使用して、縦方向変位を実施し得る。また、本方法は、ダブルクラッドファイバの遠位プローブ端を変位させ、任意の好適な方法で組織領域標的に接触または近接させるステップを含み得る。
【００６７】
上述の実施形態のいずれかでは、干渉計は、例えば、マイケルソン干渉計であり得る。上述の実施形態のいずれかでは、ＣｒｙｓｔａＬａｓｅｒ（Ｒｅｎｏ、ＮＶ、ＵＳＡ）から市販の電源付Ｍｏｄｅｌ  ＲＣＬ−１００−６７１  １００ｍＷ、６７１ｎｍ、ＴＥＭｏｏ、ＤＰＳＳ、ＣＷレーザ等、レーザ光源は、ＨＷラマン分光法を実施するために、ちょうどまたは約６７１ｎｍの波長で放出し得る（またはレーザ光が放出され得る）。上述の実施形態のいずれかでは、測定は、例えば、任意に、２，５００−３，７００ｃｍ−１の範囲または２，６００−３，２００ｃｍ−１の範囲等、ＨＷラマン領域内のより狭い領域に制限され得る。本発明のシステムの任意のものは、少なくとも１つのマイクロプロセッサおよび／または制御回路をさらに含み、システムの構成要素の動作を制御および／またはシステムを使用して取得したデータを分析し得る。概して、少なくとも１つのマイクロプロセッサは、コンピュータアクセス可能メモリおよびプロセッサに種々の動作を実行させるコンピュータ命令を備え得る。
【００６８】
本開示に引用される特許および他の刊行物はそれぞれ、参照することによって、全体として組み込まれる。
【００６９】
本発明のある実施形態は、組織の光分析に関して、本明細書に例示されるが、本発明の光ファイバ、プローブ実施形態、およびシステム（装置）は、明示的に本明細書に示され得る場合を除き、特定の用途または種類の試料に制限されないことを理解されたい。
【００７０】
上述の説明は、本発明の好ましい実施形態を対象とするが、他の変形例および修正例は、当業者には明白であって、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、それらが成され得ることに留意されたい。さらに、本発明の一実施形態に関連して記載される特徴は、明示的に上述されていない場合でも、他の実施形態と併用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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