(57)【要約】  製造が有用な新規化合物である、５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの製造方法について記述する。本発明が包含する具体的な方法を以下のスキームに示す：2010507591.tif 000023【選択図】なし
2010507591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010507591.tif 000019
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法であって、前記式Ｉの化合物を与えるのに十分な条件下、式ＩＩ：
【化２】
2010507591.tif 000020
の化合物と、式ＨＣＯＯＲ５の化合物とを接触させることを含む、
（ここで、
Ｒ１は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、複素環、アリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである）
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はアリールアルキルである）
製造方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物を与えるのに十分な条件下、式ＩＩＩ：
【化３】
2010507591.tif 000021
（式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素若しくはＲ４ＣＯ−であるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を与え、且つ
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシである）
の化合物と、シアノアセトアミドとを接触させることによって、前記式ＩＩの化合物を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物を与えるのに十分な前記条件が、溶媒中に塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属アミド又はそれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記金属アルコキシドが、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記金属アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、アルコール、アミド、エーテル、ニトリル又はそれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールが、メタノール又はエタノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミドが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ニトリルがアセトニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、メタノール及びジメチルホルムアミドを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物を与えるのに十分な前記条件が、溶媒中に塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属アミド又はそれらの混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記金属アルコキシドが、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属アミドがリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、アルコール、アミド、エーテル、ニトリル又はそれらの混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールが、メタノール又はエタノールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミドが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記エーテルが、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ニトリルがアセトニトリルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒が、メタノール及びジメチルホルムアミドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がＲ４ＣＯ−である、請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４がアルキル又はアリールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２及びＲ３がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、フタルイミド又はスクシンイミドを形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ５が低級アルキル又はフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ５がエチルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩ：
【化４】
2010507591.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、複素環、アリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである）
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成方法に関する。
【０００２】
本願は、２００６年１０月２３日に出願された、米国仮出願第６０／８５３，８９１号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、その生物学的重要性のために大きな関心を集めている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８を参照されたい。ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成では、典型的には、５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール中間体の製造が必要である。例えば、２００６年２月１５日に出願された特許文献１を参照されたい。しかし、その重要性にもかかわらず、広範に適用することができる５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの製造方法はほとんど知られていない。例えば、非特許文献９を参照されたい。
【０００４】
典型的な合成方法は、スキーム１に例示するように、脱硫工程を含む：
【０００５】
【化１】
2010507591.tif 000003
【０００６】
例えば、非特許文献１０、Aono他の特許文献２を参照されたい。脱硫は、典型的にはラネーニッケルを大過剰使用して実行するが、これは大量の重金属廃棄物を生じる可能性がある。さらに、Ｒがメチルの場合、この工程には長い加熱時間が必要となる。例えば、２００６年２月１５日に出願された特許文献１を参照されたい。Ｒが水素の場合、典型的には脱硫が速くなるが、複数の工程が必要となり、収率が低くなる。
【０００７】
５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールはまた、下記スキーム２に例示するように、シアノピロール３から製造することができる：
【０００８】
【化２】
2010507591.tif 000004
【０００９】
例えば、非特許文献１１を参照されたい。残念なことに、この反応は、過酷な条件を使用し、収率が悪い。非特許文献１２も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願第１１／３５４，６３６号明細書
【特許文献２】欧州特許第０７３３６３３号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Choi, H.-S.他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2689-2692 (2006)
【非特許文献２】Choi, H.-S.他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2173-2176 (2006)
【非特許文献３】Smalley, T. L.他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2091-2094 (2006)
【非特許文献４】Gangjee, A.他, J. Med. Chem. 49:1055-1065 (2006)
【非特許文献５】Seela, F.及びPeng, X., J. Org. Chem. 71:81-90 (2006)
【非特許文献６】Foloppe, N.他, J. Med. Chem. 48:4332-4345 (2005)
【非特許文献７】Kempson, J.他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833 (2005)
【非特許文献８】Traxler、Peter他, Med. Res. Rev. 21:499-512 (2001)
【非特許文献９】Amarnath及びMadhav, Synthesis, 837 (1974)
【非特許文献１０】West, J. Org. Chem. 26:4959 (1961)
【非特許文献１１】Wamhoff及びWehling, Synthesis 51 (1976)
【非特許文献１２】Girgis他, Synthesis 101 (1985)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
結果的に、５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの新規な製造方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
３．発明の要約
本発明は一つには、５−アルキル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール並びにその塩及び溶媒和物の新規な製造方法に関する。
【００１４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、下記に示すように、式ＩＩの化合物から製造される：
【００１５】
【化３】
2010507591.tif 000005
【００１６】
（式中、様々な置換基が本明細書中で規定される）。特定の実施の形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から製造される：
【００１７】
【化４】
2010507591.tif 000006
【００１８】
（式中、様々な置換基が本明細書中で規定される）。
【００１９】
別の実施形態は、式ＩＩ：
【００２０】
【化５】
2010507591.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１は本明細書中で規定される）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
４．詳細な説明
本発明は一つには、式Ｉ：
【００２３】
【化６】
2010507591.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ１は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、複素環、アリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである）の化合物の製造方法に関する。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得ることがよく知られている：
【００２５】
【化７】
2010507591.tif 000009
【００２６】
式Ｉは、本明細書中で使用する場合、式Ｉの化合物及び式Ｉ’の化合物並びにそれらの混合物を包含する。
４．１．定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）であり、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分枝及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００２７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、炭素数が１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）である、直鎖、分枝及び／又は環状の（「シクロアルキル」）炭化水素を意味する。炭素数１〜４のアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、単環又は多環であってもよく、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキルの部分のさらなる例は、直鎖、分枝及び／又は環状の部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は、飽和炭化水素並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００２８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００３１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）であり、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分枝又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００３２】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００３３】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環の系若しくは一部が芳香環の系を意味する。アリール部分は、相互に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００３５】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つのがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられているアルキル部分（例えば、直鎖、分枝又は環状）を指す。
【００３７】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３９】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、一部が芳香族又は非芳香族の単環又は多環の環又は環系を指す。複素環は、相互に縮合又は結合した複数（すなわち、２つ以上）の環を含んでもよい。複素環とは、ヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を指す。
【００４１】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を指す。
【００４２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。
【００４３】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から製造される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から成る金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから成る有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野においてよく知られている。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００４４】
特に明示のない限り、「塩」という用語は、薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を記述するために使用する場合、その構造又は部分の誘導体を指し、ここで、その水素原子のうち１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、第三級アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等）、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボキシル、カルボン酸、シアノ、エステル、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イソシアネート、イソチオシアネート、ニトリル、ニトロ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の化学的な部分又は官能基で置換される。
【００４６】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等であるが、これらに限定されない」という用語と同じ意味を有する。
【００４７】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にある１つ又は複数の形容詞は、名詞のそれぞれを修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４８】
なお、より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はその基に一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で記述され得る。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記述するために使用する場合、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には、同じ意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４９】
なお、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は破線を用いて示されない場合、構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。さらに、原子価が満たされていない図示する任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合することが推測される。さらに、１本の破線と平行な１本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容する場合には、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。
４．２．方法
本発明は、式Ｉ：
【００５０】
【化８】
2010507591.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、複素環、アリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルである）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の製造方法を包含する。
【００５２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を与えるのに十分な条件下、式ＩＩ：
【００５３】
【化９】
2010507591.tif 000011
【００５４】
の化合物と、式ＨＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はアリールアルキルである）のギ酸エステルとを接触させることによって製造される。
【００５５】
式Ｉの化合物を与えるのに十分な条件は、溶媒中に塩基触媒を含む。好適な塩基としては、共役酸のｐＫａが１２超である塩基及びそれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、金属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）及び金属アミド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）が挙げられる。好適な溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。
【００５６】
任意の好適な量の溶媒を使用し得る。一実施形態において、量は、出発化合物の重量の約１倍〜約５０倍、約５倍〜約３０倍又は約１０倍〜約２５倍である。同様に、任意の好適な量の塩基を使用し得る。一実施形態において、量は、出発化合物の約１モル当量〜約１０モル当量、約１モル当量〜約５モル当量又は約１モル当量〜約３モル当量である。
【００５７】
式ＩＩの化合物を、溶媒中に溶解、分散、懸濁、又はそうでなければ好適に分布させてもよい。特定の方法では、ギ酸エステルを溶液に加えた後、塩基を加える。塩基の添加は、任意の好適な温度、例えば、約０℃〜約８０℃、約２０℃〜約８０℃及び約４０℃〜約６０℃の温度で行うことができ、任意の好適な継続時間、例えば、約０．２５時間〜約５時間、約０．２５時間〜約３時間及び約０．２５時間〜約２時間の時間をかけて行うことができる。或る特定の方法では、混合物を撹拌するか又は他の方法で混合して、反応を促進する。或る特定の方法では、約２０℃〜約１００℃、約４０℃〜約８０℃又は約５０℃〜約７０℃の温度で、約０．５時間〜約２０時間、約１時間〜約１０時間、又は約２時間〜約８時間の時間、反応を行う。反応の終了は、任意の好適な分析方法によって判定することができる。
【００５８】
特定の方法では、反応終了時に残存するエステルを加水分解し、有機溶媒（複数可）を留去し、反応混合物のｐＨを調整することにより、生成物を沈殿させる。或る特定の方法において、ｐＨは、約２〜約１０、約４〜約１０又は約４〜約８である。好ましい方法では、式Ｉの生成物が、好収率（例えば、約３０％又は５０％超）且つ高純度（例えば、ＨＰＬＣで求められるように、約９０％又は９８％超）で単離される。
【００５９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を与えるのに十分な条件下、式ＩＩＩ：
【００６０】
【化１０】
2010507591.tif 000012
【００６１】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素若しくはＲ４ＣＯ−であるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環（例えば、フタルイミド、スクシンイミド）を与え、且つＲ４は、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ又はアリールオキシである）の化合物と、シアノアセトアミドとを接触させることによって製造され得る。式ＩＩＩの化合物は市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法で製造することができる。
【００６２】
式ＩＩの化合物を与えるのに十分な条件は、溶媒中に塩基触媒を含む。好適な塩基としては、共役酸のｐＫａが１２超の塩基及びそれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、金属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）及び金属アミド（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド）が挙げられる。好適な溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）及びニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。
【００６３】
任意の好適な量の溶媒を使用し得る。一実施形態において、量は、出発化合物の重量の約１倍〜約５０倍、約５倍〜約３０倍又は約１０倍〜約２５倍である。同様に、任意の好適な量の塩基を使用し得る。一実施形態において、量は、出発化合物の約１モル当量〜約１０モル当量、約１モル当量〜約５モル当量又は約１モル当量〜約３モル当量である。
【００６４】
任意の好適な量のシアノアセトアミドを使用し得る。一実施形態において、量は、出発化合物の約１モル当量〜約５モル当量、約１モル当量〜約３モル当量又は約１モル当量〜約２モル当量である。シアノアセトアミドは、溶媒中に溶解、分散、懸濁、又はそうでなければ好適に分布させてもよい。好ましくは、次に、塩基を混合物に加えて、これを、好適な温度（例えば、約−１０℃〜約６０℃、約−１０℃〜約４０℃又は約１０℃〜約３０℃）に、反応が起こるのに十分な時間（例えば、約０時間〜約５時間、約０．２５時間〜約５時間又は約０．２５時間〜約１時間）、維持する。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物は、反応混合物中に溶解、分散、懸濁、又はそうでなければ好適に分布させてもよい。特定の実施形態では、約０時間〜約５時間、約０．２５時間〜約５時間又は約０．２５時間〜約２時間の時間をかけて、式ＩＩＩの化合物を加える。混合物を撹拌するか、又はそうでなければ好適に混合して、反応を促進する。反応自体は、好適な温度（例えば、約０℃〜約１００℃、約２０℃〜約８０℃又は約４０℃〜約６０℃）で、又は反応が起こるのに十分な時間（例えば、約０．５時間〜約２０時間、約０．５時間〜約１０時間又は約１時間〜約５時間）、行われ得る。
【００６６】
本発明の具体的な方法を下記に示す：
【００６７】
【化１１】
2010507591.tif 000013
【００６８】
この方法において、対称なジニトリル（例えば、マロニトリル）の代わりに、モノニトリル（シアノアセトアミド）を使用することにより、式ＩＩの化合物が好収率で得られる。一実施形態では、式ＩＩの化合物を単離する。別の実施形態では、式ＩＩの化合物を単離しない。
【実施例】
【００６９】
５．実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００７０】
試薬及び溶媒は市販の供給源から入手し、そのまま使用した。使用したすべての溶媒は、ＨＰＬＣグレードのものであった。ＮＭＲスペクトルは、BrukerのＡＲＸ  ３００、BrukerのＤＰＸ  ４００又はVarianのＭｅｒｃｕｒｙ  ４００を用いて記録した。ＨＰＬＣ分析は、ＰＤＡ検出器を備える島津製作所の機器で実施した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、WatersのＺＱ又は島津製作所の機器で実行した。
５．１．実施例１
【００７１】
【化１２】
2010507591.tif 000014
【００７２】
シアノアセトアミド（１４．０ｇ、１．０８当量）のエタノール（１７５ｍｌ）溶液に２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１９８．８ｇ、３．９９当量）を室温で加えた。得られた混合物にアセトアミドアセトン（１７．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ、Wiley及びBorum, J. Am. Chem. Soc. 70:2005 (1948)に従って製造）を加えた。次に、得られた混合物を５０℃で３．２５時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析から、ピロール化合物がＨＰＬＣ面積の約６７％形成されたことが示された。ピロール化合物の分析試料を、水系のワークアップによって単離した後、カラムクロマトグラフィで精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１４０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．２、１４６．７、１１３．８、１０８．０、９５．５、１３．４。
【００７３】
単離せずに、上記ピロール反応混合物に５０℃でギ酸エチル（４０ｍｌ、３．２２当量）を加えた。５０℃で約３．５時間加熱した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を４０℃〜４５℃で水（２００ｍｌ）に溶解した。６Ｎ  ＨＣｌを使用して溶液のｐＨを約５．６に調整した。真空下６５℃〜７０℃で溶液を約２００ｍｌに濃縮し、得られた懸濁液をゆっくりと室温に冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下５５℃で乾燥させることにより、最終生成物を赤色の粉末として得た（８．１４ｇ、収率３６％、純度：ＨＰＬＣ面積により９８．０％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝１５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６、１０７．０、１１３．８、１１７．８、１４３．５、１４８．２、１５９．６。
５．２．実施例２
【００７４】
【化１３】
2010507591.tif 000015
【００７５】
シアノアセトアミド（８．８ｇ、１．５当量）と水酸化リチウム粉末（２．５ｇ、１．５当量）との混合物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液にアセトアミドアセトン（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に２５％ナトリウムメトキシド（２４ｍｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。赤色の反応混合物のＨＰＬＣ／ＭＳ分析から、２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの形成がほぼ終了したことが示された。この反応混合物に、ギ酸エチル（２８ｍｌ、５．０当量）を一度に加えた後、２５％ナトリウムメトキシド（４８ｍｌ、３当量）を５０℃〜６０℃で３０分かけて加えた。６０℃で約７時間加熱した後、水（３０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣ分析から、最終生成物が、液収率７３％で形成されたことが示された。真空下で溶媒を除去し、濃縮混合物を水で約２００ｍｌの容量に希釈した。室温で６Ｎ  ＨＣｌを使用して溶液のｐＨを約７．５に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させることにより、最終化合物を紫色の粉末として得た（６．０ｇ、収率５８％、純度：ＨＰＬＣ面積により１００％）。
５．３．実施例３
【００７６】
【化１４】
2010507591.tif 000016
【００７７】
シアノアセトアミド（６２ｇ、１．５当量）及び水酸化リチウム粉末（１８ｇ、１．５当量）を、ＤＭＦ  ５００ｍｌ中で混合し、室温で３０分間撹拌した。混合物に、フタルイミドアセトン（１００ｇ、０．４９ｍｏｌ、TCI America（米国オレゴン州ポートランド）より購入、又はLei他, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1626に従って製造）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を室温で１時間かけて加えた。さらなるＤＭＦ（２５ｍｌ）をリンスとして使用した。室温で５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ／ＭＳから、アドール（adol）化合物の形成が示された（ＭＳ：ＭＨ＋＝２２２．１、ＭＮａ＋＝２４４．０）。メタノール（５０ｍｌ）を加えた後、２５％ナトリウムメトキシド溶液（１６０ｇ、１．５当量）及びメタノールリンス（５０ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃〜６５℃で２時間加熱して、２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを形成した。この反応混合物に、ギ酸エチル（１００ｍｌ、２．５当量）を４０℃〜６０℃で加えた。１５分間撹拌した後、さらなるメタノール（５０ｍｌ）を加え、続けてギ酸エチル（１００ｍｌ、２．５当量）及び２５％ナトリウムメトキシド溶液（２６６ｇ、２．５当量）を３０分かけて同時に加えた。さらなるメタノール（５０ｍｌ）をリンスとして加えた。得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。さらなる２５％ナトリウムメトキシド溶液（１１３ｍｌ、１当量）を加え、１時間さらに加熱を継続して、ピロールＮ−ホルミル中間体のすべてを変化させた（ＭＳ：ＭＨ＋＝１５１．１）。水（４００ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間加熱した。溶液のアッセイから、最終生成物が収率６９％で形成されたことが示された。加水分解反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０００ｍｌ）で希釈した。６０℃〜６５℃で６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約７．６に調整した。得られたスラリーを６０℃〜６５℃で１５分間加熱し、ゆっくりと１０℃に冷却した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃〜６０℃で乾燥させた。最終生成物を淡紫色の固体として得た（３９．５ｇ、収率５４％、純度：ＨＰＬＣ面積により９９．８％）。
５．４．実施例４
【００７８】
【化１５】
2010507591.tif 000017
【００７９】
ＬｉＯＨ粉末（１７．２５ｇ、１．５当量）の無水メタノール（６００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、シアノアセトアミド（６３ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。これに、フタルイミドアセトン（１０１．５ｇ、０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（無水）７００ｍｌ溶液を３０分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、５５℃で１時間加熱した。これに、ナトリウムメトキシド溶液（２５％溶液、１７２ｍｌ、１．５当量）を５５℃で４０分間かけて加えた。３時間後、ＨＰＬＣ／ＭＳから、出発原料及び中間体が２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドに変化したことが示された。この反応混合物に、ギ酸エチル（２００．８ｍｌ、５当量）を２０分間かけて加えた後、ナトリウムメトキシド（２５％溶液、３２４ｇ、３当量）を加えた。得られた反応混合物を、５５℃で７時間加熱すると、ＨＰＬＣ／ＭＳから、中間体ピロール化合物が最終生成物に変化したことが示された。反応混合物を、水１．５Ｌで希釈し、６０℃で１時間加熱した後、少量（約１．５Ｌ）に濃縮した。溶液のアッセイから、最終生成物が液収率７５％で形成されたことが示された。この溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約７．５に酸性化し、約５℃に冷却し、この温度に３０分間保持した。固体を濾過し、水で洗浄し、一晩真空下５０℃で乾燥させることにより、最終生成物を淡褐色の固体として得た（４５．８ｇ、収率６１％、純度：ＨＰＬＣ面積により９９．０％）。
５．５．実施例５〜実施例１３
実施例３及び実施例４と同様に、２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド中間体の製造に関しては、以下の溶媒／塩基の組合せを使用して、５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを製造した：
【００８０】
【表１】
2010507591.tif 000018
【００８１】
本明細書中に引用されるすべての参考文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
2010507591.tif 000024
2010507591.tif 000025
2010507591.tif 000026