(57)【要約】  本発明は、式(III)の化合物の新規な調製方法、および式(III)の化合物を用いたエスシタロプラムの新規な調製方法を提供する。【化１】2010527345.tif 000019
2010527345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIIの化合物
【化１】
2010527345.tif 000014
の調製方法であって、
式IVのシタロプラム
【化２】
2010527345.tif 000015
を脱メチル化剤の存在下で脱メチル化することを含む方法。
【請求項２】
脱メチル化剤がクロロホルメートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
クロロホルメートが、アルキル-、アリール-、置換された-アルキル-または置換された-アリール-クロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物IIIを得る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
カルバメートの開裂が、カルバメートをアルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項４、５または６に記載の方法。
【請求項８】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールまたはブタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式IIIの化合物の調製方法であって、
式Ａのシアノジオール化合物
【化３】
2010527345.tif 000016
を脱メチル化して式VIの化合物
【化４】
2010527345.tif 000017
を得ること、および
式VIの化合物を環化して式IIIの化合物を得ることを含む方法。
【請求項１０】
脱メチル化剤が、クロロホルメート；置換されたクロロホルメート-カルバメート；K[Fe(CN)6]；アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH；H2O2-H+/FeSO4；および臭化シアンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
クロロホルメートが、アルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
カルバメートの開裂が、アルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項１２、１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールおよびブタノールから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
中間体化合物VIの環化が、酸、またはメシルクロライドとトリエチルアミンの組み合わせの存在下で行われる、請求項９〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
酸が、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸または塩酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
酸を用いた環化反応が、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われる、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
水混和性溶媒が、アルコールまたはケトンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式IIの化合物の調製方法であって、
式IIIの化合物の(S)-および(R)-エナンチオマーの混合物を、分割剤の存在下で分割することを含む方法。
【化５】
2010527345.tif 000018
【請求項２２】
分割剤が、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
酸がジ-パラトルイルL-酒石酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
酸が、アルコールまたはアルコール−水混合液を含む溶媒中に存在する、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
溶媒が、アルコール−水混合液であり、アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
分割が、酸を用いて式IIIの化合物のS-エナンチオマーの塩を形成すること、およびその塩を式IIの化合物に変換することを含む、請求項２１〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
遊離塩基への変換が、塩基との反応を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
化合物IIIの塩が、式IIの化合物に変換される前に精製される、請求項２６、２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して１モル当量のカルボン酸と反応させることにより行われる、請求項２１〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して０．５モル当量のカルボン酸と化合物IIIに対して０．５モル当量の無機酸の混合物と反応させることにより行われる、請求項２１〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
無機酸が塩酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
酸または各々の酸が、水、アルコール、水−アルコール混合液またはアルコールの混合液から選択される溶媒中に存在する、請求項３０、３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
分割が、水−アルコール混合液の存在下で行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式IIIの化合物が、請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法により調製される、請求項２１〜３４の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
エスシタロプラムまたは薬学的なその塩の調製方法であって、請求項２１〜３５の何れか１項に記載の方法により式IIの化合物を調製すること、式IIの化合物をメチル化剤の存在下でメチル化すること、および必要に応じてエスシタロプラムをその塩に変換することを含む方法。
【請求項３７】
メチル化剤が、ホルムアルデヒドとギ酸の組み合わせ、パラホルムアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物の組み合わせ、およびハロゲン化メチルと塩基の組み合わせからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
メチル化が、ホルムアルデヒド／ギ酸の組み合わせを用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
メチル化が、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせを用いて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールから選択される溶媒の存在下で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
エスシタロプラムが、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硝酸塩から選択されるその酸付加塩に変換される、請求項３６〜３９の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
エスシタロプラムがそのシュウ酸塩に変換される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載される方法。
【請求項４３】
実施例を参照して本明細書に実質的に記載されるエスシタロプラムまたはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に有用な化合物、すなわちエスシタロプラムの調製方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
シタロプラムは、周知の抗うつ薬であり、化学的には、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルとして知られている。シタロプラムは、選択的な中枢作用性セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン;S-HT）再取り込み阻害薬であり、このため抗うつ活性を有する。
【０００３】
シタロプラムは、ドイツ特許DE 2,657,013に最初に開示され、これは、US特許4,136,193に対応する。対応する5-ブロモ-誘導体から出発して、適切な溶媒中でのシアン化第一銅との反応および5-ブロモ-フタランのアルキル化によりシタロプラムを調製する方法が、DE 2,657,013に開示される。
【０００４】
エスシタロプラムは、ラセミ体シタロプラムの純粋なS-エナンチオマー（単一の異性体）である。
【化１】
2010527345.tif 000003
【０００５】
エスシタロプラムは、5-HT再取り込みの阻害および5-HTニューロン発火率（firing rate）の阻害に関して、R-エナンチオマーより少なくとも100倍強い効力があり、抗うつ薬として広く使用される。
【０００６】
エスシタロプラムおよびその調製方法は、EP347066に最初に開示された。シタロプラムエナンチオマーのジアステレオマー塩を結晶化する従来の試みの失敗が、EP347066で認識された。上述の欧州特許は、出発材料として式Ａのラセミ体ジオール化合物を使用することにより、シタロプラムエナンチオマーのジアステレオマー塩を得る問題点の解決策を提供する二つの方法を開示する。
【化２】
2010527345.tif 000004
【０００７】
EP347066に開示される第一の方法によれば、ジオールを、エナンチオマーとして純粋な酸誘導体、たとえば(+)-または(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチルクロライドと反応させて、ジアステレオマーエステルの混合物を形成し、これをHPLCまたは分別結晶により分離し、更に、正しい立体化学性（stereochemistry）を備えたエステルを、エナンチオ選択的にエスシタロプラムに変換する。
【０００８】
EP347066に開示される第二の方法によれば、式Ａのジオールを、立体選択的な結晶化により、エナンチオマーとして純粋な酸、たとえば(+)-ジ-p-トルオイル酒石酸を用いて、エナンチオマーに分離し、更に、式(I)のジオールのS-エナンチオマーを、エナンチオ選択的にエスシタロプラムに変換する。
【０００９】
エスシタロプラムの調製のための幾つかの他の様々な方法が報告されている。しかし、これまでに報告されたエスシタロプラムの調製方法は、複数の試薬を使用し、全プロセスを非経済的にするメソッドステップを伴う。更に、前述の報告された方法により、高純度のエナンチオマーシタロプラムは得られない。したがって、高い収率で高純度の生成物が得られる経済的なエスシタロプラムの調製方法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の第一の側面によれば、式IIIの化合物
【化３】
2010527345.tif 000005
【００１１】
の調製方法であって、
式IVのシタロプラム
【化４】
2010527345.tif 000006
【００１２】
を脱メチル化剤の存在下で脱メチル化することを含む方法が提供される。
【００１３】
一つの態様において、脱メチル化剤はクロロホルメートである。適切には、クロロホルメートは、アルキル-、アリール-、置換された-アルキル-または置換された-アリール-クロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートである。
【００１４】
好ましくは、脱メチル化は、クロロホルメート、たとえば1-クロロエチルクロロホルメートを用いて、塩基、たとえばヒューニッヒ塩基（すなわちN,N-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物IIIを得る。
【００１５】
適切には、カルバメート形成のために使用される溶媒は、不活性溶媒、たとえば、トルエン、EDC（エチレンジクロライドすなわち1,2-ジクロロエタン）、MDC（メチレンジクロライドまたは1,2-ジクロロメタン）、キシレン；好ましくはトルエンまたはMDC；最も好ましくはMDCである。
【００１６】
カルバメートの開裂は、加水分解を含み得る。加水分解は、カルバメートをアルコール中で、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中で還流させることにより行われ得る。
【００１７】
本発明の第二の側面によれば、式IIIの化合物の調製方法であって、
式Ａのシアノジオール化合物
【化５】
2010527345.tif 000007
【００１８】
を脱メチル化して式VIの化合物
【化６】
2010527345.tif 000008
【００１９】
を得ること、および
式VIの化合物を環化して式IIIの化合物を得ることを含む方法が提供される。
【００２０】
一つの態様において、脱メチル化剤は、カルバメートを形成するためのクロロホルメート、たとえばアルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメート；K[Fe(CN)6]；アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH；感光性触媒としてローズベンガル（4,5,6,7-テトラクロロ-2',4',5',7'-テトラヨードフルオレセインのアルカリ金属塩）を用いた光分解；H2O2-H+/FeSO4；および得られたシアナミドの開裂（ブラウン反応）がその後につづく臭化シアンから選択される。また、ジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応とその後の加水分解も、脱メチル化を行うために使用されている。
【００２１】
好ましくは、脱メチル化は、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて、塩基、たとえばヒューニッヒ塩基（すなわちN,N-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る。
【００２２】
適切には、カルバメート形成のために使用される溶媒は、不活性溶媒、たとえば、トルエン、EDC（エチレンジクロライドすなわち1,2-ジクロロエタン）、MDC（メチレンジクロライドまたは1,2-ジクロロメタン）、キシレン；好ましくはトルエンまたはMDC；最も好ましくはMDCである。
【００２３】
カルバメートの開裂は、加水分解を含み得る。カルバメートの加水分解は、アルコール中で、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中で還流させることにより行われ得る。
【００２４】
中間体化合物VIの環化は、酸、またはメシルクロライドとトリエチルアミンの組み合わせの存在下で行われ得る。任意に、酸は、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸または塩酸である。
【００２５】
酸を用いた環化反応は、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われ得る。水混和性溶媒は、アルコールまたはケトンであり得る。
【００２６】
本発明の第三の側面によれば、式IIの化合物の調製方法であって、
式IIIの化合物の(S)-および(R)-エナンチオマーの混合物を、分割剤の存在下で分割することを含む方法が提供される。
【化７】
2010527345.tif 000009
【００２７】
一つの態様において、分割剤は、酸、典型的にはカルボン酸である。好ましくは、酸は、エナンチオマーとして純粋である。好ましい酸は、エナンチオマーとして純粋なジ-パラトルイルL-酒石酸である。
【００２８】
酸は、溶媒、たとえばアルコールまたはアルコール−水混合液、好ましくはアルコール−水混合液中に存在し得る。アルコールは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールであり得る。
【００２９】
好ましくは、酸は、式IIIの化合物のS-エナンチオマーの混合物中に存在する所望のエナンチオマー（S-エナンチオマー）と選択的に反応して、式IIIの化合物のS-エナンチオマーの酸付加塩を形成する。よって、分割は、式IIIの化合物のS-エナンチオマーの酸との塩を形成すること、およびその塩を遊離塩基、すなわち式IIの化合物に変換することを含み得る。遊離塩基への変換は、塩基、たとえば水酸化アルカリ金属、たとえば水酸化ナトリウムとの反応を含み得る。一つの態様において、化合物IIIの塩は、遊離塩基に変換される前に、たとえば結晶化または再結晶化により精製される。
【００３０】
典型的には、分割は、化合物IIIを、１モル当量のカルボン酸、たとえばジ-パラトルイルL-酒石酸と反応させることにより行われる。
【００３１】
あるいは、分割は、化合物IIIを、（化合物IIIに対して）０．５モル当量のカルボン酸と（化合物IIIに対して）０．５モル当量の無機酸、たとえば塩酸の混合物と反応させることにより行われ得る。好ましくは、分割は、ジ-パラトルイルL-酒石酸と塩酸の存在下で行われ、最も好ましくは０．５モル当量のジ-パラトルイルL-酒石酸と０．５モル当量の塩酸の存在下で行われる。
【００３２】
酸は、溶媒中、たとえば、水、アルコール、水−アルコール混合液またはアルコールの混合液中に存在し得る。アルコールまたは各々のアルコールは、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールであり得る。好ましくは、分割は、水−アルコール混合液の存在下で行われる。
【００３３】
一つの態様において、式IIIの化合物は、本発明の第一または第二の側面で記載される上述の方法に従って調製される。
【００３４】
本発明の別の側面によれば、エスシタロプラムまたは薬学的なその塩の調製方法であって、上述の方法により式IIの化合物を調製すること、式IIの化合物をメチル化剤の存在下でメチル化すること、および必要に応じてエスシタロプラムをその塩に変換することを含む方法が提供される。
【００３５】
一つの態様において、メチル化剤は、ホルムアルデヒドとギ酸の組み合わせ、パラホルムアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物の組み合わせ、およびハロゲン化メチルと塩基、好ましくはヒューニッヒ塩基の組み合わせからなる群より選択される。
【００３６】
一つの態様において、メチル化は、ホルムアルデヒド／ギ酸の組み合わせを用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる。
【００３７】
別の態様において、メチル化は、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせを用いて、溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールの存在下で行われる。反応は、好ましくは３０℃未満、より好ましくは１０℃未満で行われる。
【００３８】
本発明の方法により得られるエスシタロプラムＩは、適切な酸付加塩、たとえば、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩および硝酸塩に更に変換され得る。好ましくは、エスシタロプラムＩはそのシュウ酸塩に変換される。
【００３９】
本発明の更なる側面によれば、上述の方法により調製される化合物IIIおよび上述の方法により調製される化合物IIが提供される。
【００４０】
また、上述の方法により調製されるエスシタロプラムまたはその塩、とりわけエスシタロプラムのシュウ酸塩も本発明により提供される。
【００４１】
本発明の別の側面によれば、上述の方法により調製されるエスシタロプラムまたはその塩、とりわけエスシタロプラムのシュウ酸塩を、一または複数の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。かかる賦形剤は、当業者に周知である。
【００４２】
本発明の別の側面によれば、上述の方法により調製されるエスシタロプラムまたはその塩、とりわけエスシタロプラムのシュウ酸塩の、医薬における使用が提供される。
【００４３】
本発明の別の側面によれば、上述の方法により調製されるエスシタロプラムまたはその塩、とりわけエスシタロプラムのシュウ酸塩の、うつ病の治療における使用が提供される。
【００４４】
本発明の別の側面によれば、治療を必要とする患者のうつ病を治療する方法であって、上述の方法により調製されるエスシタロプラムまたはその塩、とりわけエスシタロプラムのシュウ酸塩の治療的に有効な量を患者に投与することを含む方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【００４５】
本明細書に記載される本発明に従って、高純度のエナンチオマーが得られる経済的で迅速なエスシタロプラムの調製方法が提供される。
【００４６】
本発明に従ったエスシタロプラムの調製方法の一態様は、スキーム１に例示される。
【化８】
2010527345.tif 000010
【００４７】
式IIIの化合物は、本明細書に記載のエスシタロプラムの調製方法に有用な、これまでに未報告の中間体の一つである。式IIIの化合物は、エナンチオマーとして純粋な酸、典型的にはジ-パラトルイルL-酒石酸を用いて、アルコール中、好ましくはアルコール−水混合液中で分割して、式IIの化合物のジ-パラトルイルL-酒石酸塩を得、その後、これを塩基に変換することができる。
【００４８】
典型的には、分割は、化合物IIIを、１当量のエナンチオマーとして純粋なカルボン酸、たとえばジ-パラトルイルL-酒石酸と反応させることにより行われる。
【００４９】
あるいは、分割は、化合物IIIを、０．５当量のエナンチオマーとして純粋なカルボン酸と０．５当量の無機酸、たとえば塩酸の混合物と反応させることにより行われ得る。０．５当量のエナンチオマーとして純粋なカルボン酸を単独で使用すると、光学的に純粋な化合物IIの好ましい塩は、望ましくない異性体のために析出しない。しかし、０．５当量の無機酸を加えて使用すると、式IIIの望ましくない異性体は、無機酸と優先的に反応して溶液中に残り、これが、式IIの所望の異性体のカルボン酸塩の析出を引き起こす。
【００５０】
酸は、溶媒、たとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中に存在し得る。溶媒は、純粋な形態、アルコールの混合液、水、または水とアルコールの混合液で存在し得る。好ましくは、分割は、水−アルコール混合液の存在下で行われる。
【００５１】
式IIの化合物は、適切なメチル化剤を用いて更にメチル化されて、エスシタロプラムＩを得、その後、これをその薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することができる。
【００５２】
一つの態様において、適切なメチル化剤は、ホルムアルデヒド／ギ酸、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウム、およびハロゲン化メチルと塩基、好ましくはヒューニッヒ塩基の組み合わせからなる群より選択される。ハロゲン化物は、クロライド、ブロマイドまたはイオダイドであり得る。
【００５３】
一つの態様において、メチル化は、ホルムアルデヒド／ギ酸を用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる。
【００５４】
別の態様において、メチル化は、パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムを用いて、溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールの存在下で行われる。反応は、好ましくは３０℃未満、より好ましくは１０℃未満で行われる。
【００５５】
本発明の方法により得られるエスシタロプラムＩは、適切な酸付加塩、たとえば、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩および硝酸塩に更に変換され得る。好ましくは、エスシタロプラムＩはそのシュウ酸塩に変換される。
【００５６】
本発明の別の側面によれば、スキーム２に例示される式IIIの化合物の調製方法が提供される。
【化９】
2010527345.tif 000011
【００５７】
一つの態様において、シタロプラム、式IVの化合物は、適切な脱メチル化剤、たとえばクロロホルメート、たとえばアルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートを用いて脱メチル化される。脱メチル化は、適切には、適切な有機溶媒中で行われ、式IIIのデスメチルシタロプラムを得る。
【００５８】
あるいは、式IIIの化合物は、式Ａのシアノジオール化合物を脱メチル化して、式VIの化合物を得、その後、これをたとえば酸性条件下で環化して、式IIIの化合物を得ることができる代わりの方法により調製され得る。
【００５９】
適切には、使用される脱メチル化剤は、クロロホルメート、たとえばアルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメート；K[Fe(CN)6]；アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH；感光性触媒としてローズベンガル（4,5,6,7-テトラクロロ-2',4',5',7'-テトラヨードフルオレセインのアルカリ金属塩）を用いた光分解；H2O2-H+/FeSO4；および得られたシアナミドの開裂（ブラウン反応）がその後につづく臭化シアンから選択される。また、ジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応と、その後の加水分解も、脱メチル化を行うために使用されている。化合物Ａのクロロホルメートとの反応により、カルバメート化合物VIが得られる。
【００６０】
より好ましくは、脱メチル化は、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて、塩基、たとえばヒューニッヒ塩基（すなわちN,N-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行われ、その後、得られたカルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る。
【００６１】
適切には、カルバメート形成のために使用される溶媒は、不活性溶媒、たとえば、トルエン、EDC（エチレンジクロライドすなわち1,2-ジクロロエタン）、MDC（メチレンジクロライドまたは1,2-ジクロロメタン）、キシレン；好ましくはトルエンまたはMDC；最も好ましくはMDCから選択され得る。
【００６２】
カルバメートの加水分解は、アルコール中で、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノール中で還流させることにより行われ得る。
【００６３】
中間体化合物VIの環化は、酸、たとえば、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸および塩酸を用いて行われ得る。反応は、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われ得る。水混和性溶媒は、アルコールまたはケトンであり得る。
【００６４】
本発明の別の側面に従って、エスシタロプラムの合成方法はスキーム３に示されるとおりであり、ここでは、式Ａのシアノジオールを保護、脱水して式VIIの化合物を得、その後、これをエポキシ化して式VIIIの化合物を得る。式VIIIの化合物は、たとえば酸性条件下で最終的に環化され、エスシタロプラムを得る。エスシタロプラムは、その塩に変換され得る。
【化１０】
2010527345.tif 000012
【００６５】
本発明の更に別の側面に従って、エスシタロプラムの合成方法は、スキーム４に示されるとおりであり、ここでは、シアノ安息香酸IXをカルボニルジイミダゾールの存在下でワインレブアミン（Weinreb amine）Ｂと反応させて式Ｘの化合物を得、これをジメチルプロピルアミンマグネシウムクロライドと反応させて式XIの化合物を得、これをタドールＣの存在下で4-フルオロフェニルマグネシウムブロマイドと更に反応させて式XIIの化合物を得る。
【化１１】
2010527345.tif 000013
【００６６】
本明細書では、好ましい方法の具体的な工程に重点を置いているが、本発明の原理を逸脱しなければ、好ましい工程において、多くの工程を行うことができること、および多くの変更を行うことができることが認識される。本発明の好ましい工程におけるいろいろな変更は、本明細書の開示から当業者に明らかであり、これにより、以下の記述内容は、単に本発明の例示と解釈されるべきであり、限定と解釈されるべきでないことを明確に理解すべきである。
【００６７】
以下に提供される実施例に記載の本発明の詳細は、例示のみを目的とし、このため、これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００６８】
シタロプラム塩基の調製
トルエン (300 lit) および水 (200 lit) 中のシタロプラムヒドロブロマイド (200 kg, 0.49 kmoles) の溶液を室温で撹拌した。その混合物を20℃に冷却し、10% NaOH溶液 (100 lit) でpH 9-10に塩基性化し、相を分離した。水層をトルエン (2 X 150 lit) で抽出した。合体させた有機溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次の工程のために使用した。
【００６９】
デスメチルシタロプラムの調製
シタロプラム塩基を含有するトルエン溶液を1,2-ジクロロメタン (400 lit) と混合し、10-15℃に冷却した。反応塊に、20℃未満で1-クロロエチルクロロホルメート (110.8Kg, 0.77 kmoles) の溶液を添加した。反応塊を、更に15-20℃で30分間撹拌した。反応混合物に、20℃未満でジイソプロピルエチルアミン (30.24 Kg, 0.23 kmoles) を添加し、更に30分間撹拌した。反応塊の温度を60-65℃に上昇させ、2-3時間維持した。反応塊を、60-65℃においてメタノール (320 lit) で希釈し、更に60-65℃において2-4時間加熱し、蒸発させた。反応塊を25-30℃に冷却し、水 (480 lit) で希釈し、30分間撹拌した。相を分離し、水層をトルエン (2 X 200 lit) で抽出し、水層のpHをアンモニア溶液 (320 lit) で9-10に調整した。トルエン (400 lit) を添加し、反応塊を30分間撹拌した。有機層を分離した。水層をトルエン (2 X 200 lit) で抽出した。合体させたトルエン層を水で洗い、その後、塩水で洗った。トルエン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、木炭 (15 kg) と撹拌した。反応塊を濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。収率 - 140 kg, 91.5％。
【００７０】
(+)-デスメチルシタロプラムDPTTA塩の調製
デスメチルシタロプラム (140 kg, 0.45 kmoles) を室温でイソプロピルアルコール (700 lit) に溶解し、45℃に加熱した。反応塊に、45℃でジ-p-トルオイル-L-酒石酸 (174 Kg, 0.43 kmoles) を添加し、更に同温度で2-3時間攪拌した。蒸留水 (140 lit) を１時間かけてゆっくり添加し、攪拌を更に１時間つづけた。反応塊を25-30℃に冷却し、固形物を濾過により単離した。その化合物を、6 倍体積のイソプロピルアルコール：水 (イソプロピルアルコール：水 5:1) 中での結晶化により更に精製して、標題化合物を得た。  
収率 = 70 kg, 44.6％
キラル純度： - ＞99％。
【００７１】
(+)-デスメチルシタロプラム塩基の調製
先の工程で得られた塩を、1,2-ジクロロメタン (130 lit) および水 (65 lit) の混合液中で攪拌した。反応塊のpHを、10% NaOH溶液 (〜65 lit) を使用することにより9-10に調整した。相を分離した。水層を1,2-ジクロロメタン (2 X 100 lit) で抽出した。合体させた1,2-ジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【００７２】
エスシタロプラム塩基の調製
例１ - ホルムアルデヒド／ギ酸を用いたメチル化
先の工程で得られた残渣を、水 (210 lit) 中で攪拌した。反応塊に、ホルムアルデヒド (27.25 kg, 0.9 kmoles) の溶液を添加し、その後、ギ酸 (15.6 Kg, 0.34 kmoles) を添加した。得られた塊を80-90℃に加熱し、25-30℃に冷却し、濃塩酸 (30.0 lit) で酸性化した。水層をトルエン (50 lit) で洗い、20℃未満の温度を維持しながらpH 9-10に達するように10% NaOH溶液で塩基性化した。反応塊を1,2-ジクロロメタン (200 lit) と攪拌し、相を分離した。水層を1,2-ジクロロメタン (2 X 100 lit) で抽出した。合体させた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させた。
【００７３】
例２ - パラホルムアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムを用いたメチル化
(+)-デスメチルシタロプラム塩基 (10 gms, 0.032 moles) を50 mlメタノールに溶解した。反応塊に、25-30℃でパラホルムアルデヒド (1.16 gms, 0.039 moles) の溶液を添加し、更に２時間攪拌した。反応塊を0℃に冷却し、5℃未満の温度を維持しながら水素化ホウ素ナトリウム (1.47 gms, 0.039 moles) を添加した。反応塊を、更に0-5℃で１時間攪拌し、35℃未満において減圧下で蒸発させた。得られた残渣を30 mlの水中で攪拌し、1,2-ジクロロメタン (3 x 50 ml) で抽出した。合体させた1,2-ジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、透明な濾液を35℃未満において減圧下で蒸発させて、標題化合物 8.0 gms, 76.55％を得た。  
キラル純度： - ＞99.5％。
【００７４】
エスシタロプラムのシュウ酸塩の調製
例１で得られた残渣を、25-30℃においてアセトン (120 lit) に溶解した。アセトン (34 lit) 中のシュウ酸二水和物 (17 Kg, 0.135 kmoles) の溶液を30分間かけて導入した。反応塊を２時間攪拌し、10℃に冷却し、更に１時間攪拌した。得られた固形物を濾過により単離し、アセトン (2 X 40 lit) で洗い、真空オーブンで50-55℃において4-5時間乾燥させて、標題化合物を得た。  
収率： 40.0 kg, 98.57％
キラル純度： - ＞99.5％。
【００７５】
(+)-デスメチルシタロプラムDPTTA塩の調製
デスメチルシタロプラム (140 kg, 0.45 kmoles) を室温でイソプロピルアルコール (700 lit) に溶解し、45℃に加熱した。反応塊に、45℃でジ-p-トルオイル-L-酒石酸 (91.22 Kg, 0.225 kmoles) を添加し、更に同温度で30分間攪拌した。反応塊に、40-45℃で濃塩酸 (22.89 Kg, 0.225 kmoles) の溶液を導入した。得られた混合物を、40-45℃で2-3時間、そして室温で１時間攪拌した。得られた固形物を濾過により単離し、イロプロピルアルコールで洗った。化合物を、還流の際に、700リットルのイソプロピルアルコール中で攪拌した。透明な溶液が観察されるまで、蒸留水を還流温度でゆっくり導入した。反応塊を室温に冷却し、25-30℃で１時間攪拌した。固形物を濾過により単離し、イソプロピルアルコールで洗い、乾燥させて標題化合物を得た。  
収率 = 70 kg, 43.4％
キラル純度：- ＞99％。
【００７６】
本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内において改変されてもよいことが認識される。
【国際調査報告】
2010527345.tif 000020
2010527345.tif 000021
2010527345.tif 000022