(57)【要約】  Ｘ−線粉末回折パターン、熱特性、純度及び製造方法により特徴付けられうる塩酸パロノセトロンの非晶質及び同質異像が開示される。塩酸パロノセトロンのこれらの形態は溶液から又は固体状態相互転換により生成されうる。上記形態は医薬製剤中で使用されうる：これらの製剤の特に好ましい使用は化学療法又は手術後副作用から生ずる悪心及び嘔吐の予防及び治療においてである。上記形態は場合により結晶及び／又は非晶質形の混合物として使用されうる。
2010512333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３０３℃超の大気圧での融点を有する、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物。
【請求項２】
０．５ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１．０ｗｔ．％以下の不純物及び分解生成物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
本質的にＩ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ又はそれらの混合物から成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
約８０ｗｔ．％超の結晶純度を有するＩ型ＰＨ、及び０．５ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
約９５ｗｔ．％超の結晶純度を有するＩ型ＰＨを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約８０ｗｔ．％超の結晶純度を有するＩＩ型ＰＨ、及び０．５ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
約９５ｗｔ．％超の結晶純度を有するＩＩ型ＰＨを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
約８０ｗｔ．％超の結晶純度を有する非晶質ＰＨを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
約３０５℃超の大気圧での融点を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
約３０８℃超の大気圧での融点を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
０．５ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物。
【請求項１３】
Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物、及び１ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物であって、３０３℃未満の融点を有する組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含むプロセスにより作出される固体経口投与形態。
【請求項１５】
液体充填カプセルの形態の、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１６】
前記医薬として許容される担体は水である、請求項１に記載の投与形態。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む固体経口投与形態の作出方法。
【請求項１８】
前記投与形態は液体充填カプセルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬として許容される担体は水である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
嘔吐で苦しむ又は嘔吐にかかりやすい患者に請求項１に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含むプロセスにより作出される固体経口投与形態を投与することを含む嘔吐の治療方法。
【請求項２１】
前記投与形態は液体充填カプセルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬として許容される担体は水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
【請求項２４】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに８０℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１２に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
【請求項２７】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに８０℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１３に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
【請求項３０】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに８０℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＩ型塩酸パロノセトロンをＩ型塩酸パロノセトロンに転換することを含む、Ｉ型塩酸パロノセトロンの製造方法。
【請求項３３】
前記転換はエタノール又はイソプロパノール中に懸濁されるＩＩ型塩酸パロノセトロンを、前記ＩＩ型塩酸パロノセトロンをＩ型塩酸パロノセトロンに転換するのに十分な温度で及び時間で保持することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ａ）少なくとも約４０℃の温度を有する低分子量アルコール中に塩酸パロノセトロンを溶解すること；及び
ｂ）前記塩酸パロノセトロンを再結晶化すること
を含むＩＩ型塩酸パロノセトロンの製造方法。
【請求項３５】
前記低分子量アルコールはエタノールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
非晶質塩酸パロノセトロン。
【請求項３７】
非晶質塩酸パロノセトロンを含む組成物。
【請求項３８】
ａ）塩酸パロノセトロンの水溶液を調製すること；及び
ｂ）上記溶液を凍結乾燥すること
を含む、非晶質塩酸パロノセトロンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願との関係
本出願は（法の施行により放棄された）２００６年１２月７日出願の米国仮出願番号６０／８７３，６５６について優先権を主張する。前記出願の内容を本明細書中に援用する。
発明の分野
本発明は塩酸パロノセトロンの結晶及び非晶質形、それらの混合物、それらの医薬組成物、及び上記形態及び組成物についての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗癌化学療法及び放射線治療の悪心及び催吐性副作用は広い及び長年にわたる問題である。おそらく、化学療法について見られる効果に関連する生理学的機構を有しうる手術後悪心及び嘔吐はあまりよく知られていないが、かなり重要である。塩酸パロノセトロンは催吐性抗癌化学療法での使用のための高く効果的な抗悪心及び制吐薬として近頃出てきた。（Ｍａｃｃｉｏｃｃｈｉ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓｅｓ  ｓｉｎｇｌｅ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ，”  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ２００２；  Ａｂｓｔｒａｃｔ  １４８０．  Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ  ａｌｓｏ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ．  （Ｃｈｅｌｌｙ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒａｌ  ＲＳ−２５２５９  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ，”  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．，  ８５（Ｓｕｐｐｌ．  ２１）：ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｏ．  ２Ａ（１９９６））。
【０００３】
パロノセトロンは５−ヒドロキシルトリプタミン３受容体前駆体（５−ＨＴ3受容体）についてのアンタゴニストとして高いアフィニティを示し、及びドパミン受容体の如き他の受容体について低いアフィニティを示して、選択的である（Ｗｏｎｇ，  Ｅ．Ｈ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＳ  ２５２５９−１９７，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，”  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １１４：８５１−８５９（１９９５）；  Ｅｇｌｅｎ，  Ｒ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＳ  ２５２５９−１９７，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｉｎ  ｖｉｖｏ，”  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １１４：８６０−８６６（１９９５））。パロノセトロンは単一の異性体として存在する合成化合物であり、及び以下の構造：
【化１】
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中に示されるような塩酸塩として投与される。
【０００４】
上記薬物についての公式化学名称は（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ番号１１９９０４−９０−４）である；その実験式はＣ19Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌであり、及びその分子量は３３２．８７である。上記化合物は約３０３℃の報告される融解又は分解温度を有する白色〜オフホワイトの結晶粉末である；それは水中で自由に溶解し、プロピレングリコール中で溶解し、及びエタノール及び２−プロパノール中でわずかに溶解する；それは米国特許第５，５１０，４８６号及び第５，５６７，８１８号中に報告されるように、後者の２の溶媒の熱い溶液を冷ます及び冷却することにより結晶化されている。
【０００５】
塩酸パロノセトロンの立体異性体もまた、以下の化学構造：
【化２】
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を有して、しばしば塩酸パロノセトロンの製造プロセスからの不純物として存在する。この立体異性体の化学名称は（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩であり、及びこの出願の目的のために上記化合物は塩酸パロノセトロンのヂアステレオマーと呼ばれるであろう。
【０００６】
また塩酸パロノセトロンの製造プロセスからの不純物としてしばしば見られる、塩酸パロノセトロンの還元されていない合成前駆体は以下の化学構造：
【化３】
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を有する、２−［（３Ｓ）−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩である。
【０００７】
パロノセトロンの合成はＢ．Ａ．  Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ  ａｎｄ  Ｃ．Ａ．  Ｄｖｏｒａｋ  ｉｎ  “Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ3  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ，”  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ７：８１６−８１８（１９９６）により報告された。Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ及び共同研究者は米国特許第５，２０２，３３３号；第５，５１０，４８６号；第５，５６７，８１８号；及び第５，５７６，４３４号中でパロノセトロン及び関連化合物の特性、合成及びヂアステレオマー分離のさらなる詳細を説いた。
【０００８】
異なる結晶構造で存在する化合物の能力は同質異像として知られる。同質異像は同じ化学組成を有するが、それらはパッキング及び幾何学配置において異なり、及び融点、形、色、密度、硬さ、変形性、安定性、溶解等の如き異なる物理的特性を示す。それらの温度安定性の関係に因り、２の同質異像はモノトロピー的（単変的）又はエナンチオトロピー的（互変的）のいずれかでありうる。モノトロピー系について、温度が変えられるとき上記２の固体相の間の相対的安定性は変わらないままである。対照的に、エナンチオトロピー系においては上記２の相の安定性が逆転する転移温度が存在する。（Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  “Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ”（１９９９）ＩＳＢＮ：）−８２４７−０２３７）。
【０００９】
塩酸パロノセトロンの追加の同質異像及び他の結晶形は製造又は他の適用において商業的価値を有しうる。それゆえ塩酸パロノセトロンの新規同質異像及び他の形態を提供することは本発明の目的である。
塩酸パロノセトロンの同質異像及び他の形態の調製及び単離についての新規方法を提供することは他の目的である。
塩酸パロノセトロン同質異像及び塩酸パロノセトロンの他の形態の治療的使用を提供することは本発明のまた他の目的である。
塩酸パロノセトロン同質異像及び塩酸パロノセトロンの他の形態の医薬製剤を提供することは追加の目的である。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
Ｘ−線粉末回折パターン、熱特性、純度、及び製造方法により互いに区別されうる塩酸パロノセトロン（ＰＨ）の１の非晶質形及び２の結晶形が提供される。ＰＨのこれらの形態学的形態は相互転換可能でありうる、及び多くの医薬組成物において使用されうる。
それゆえ、１の態様において、本発明は３０３℃超の大気圧での融点を有する、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は０．５ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供する。
また他の態様において、本発明はＩ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物、及び１ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供し、ここで前記組成物は３０３℃未満の融点を有する。
さらなる態様において、本発明は上記ＰＨ結晶形及び結晶形の混合物の新規作出方法を提供する。
【００１２】
また他の態様において、本発明は上記ＰＨ結晶形のいずれか１又は結晶形の混合物を含む又はそれらから作出される医薬組成物を提供する。
またさらなる態様において、本発明はＰＯＮＶ、ＣＩＮＶ及びＲＩＮＶを含む、嘔吐の治療における上記ＰＨ結晶形のいずれか１又は結晶形の混合物の使用方法を提供する。
【００１３】
本発明の追加の態様及び利点は部分的には以下の説明において示されるであろう、及び部分的には上記説明から明らかであろう又は本発明の実施により知られうる。本発明の態様及び利点は付属の請求項中で特に示される要素及び組み合わせの手段により実現され及び達成されるであろう。上記一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は例示及び説明のためのみであり、及び請求されるように、本発明の限定ではないことが理解されるべきである。
【００１４】
図面の説明
本明細書の部分に含まれる及び本明細書の部分を構成する付属の図面は本発明のいくつかの態様を例示し、及び説明と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は純粋なＩ型としての塩酸パロノセトロンのＤＳＣ（「ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー」）スキャンのグラフ図であり、３１３℃の内温を有する。
【図２】図２は純粋なＩＩ型としての塩酸パロノセトロンのＤＳＣスキャンのグラフ図であり、３１１．７℃の内温を有する。
【図３】図３は純粋な非晶質塩酸パロノセトロンのＤＳＣスキャンのグラフ図であり、約４０℃のガラス転移内温、約１５５℃で開始する結晶化外温、約１６３℃の第一外温最大、約１７２℃のより小さな外温最大外温ピーク、約１７８℃で本質的に完了する結晶化、及び３１０℃を超える最大値を有する結晶融解内温を有する。
【図４】図４は純粋なＩ型結晶としての塩酸パロノセトロンについての粉末ＸＲＤＰ（「Ｘ−線回折パターン」）のグラフ図であり、角度位置（２シータ）：１０．３８°±０．１°、１２．０４°±０．１°、１４．４０°±０．１°、１５．７４°±０．１°、１６．８９°±０．１°、１７．１６°±０．１°、１９．６２°±０．１°、２０．８８°±０．１°、２３．７０°±０．１°、２４．０２°±０．１°、２４．７３°±０．１°及び２５．３１°±０．１°の特徴的最大値を有する。
【図５】図５は純粋なＩＩ型結晶としての塩酸パロノセトロンについての粉末ＸＲＤＰのグラフ図であり、角度位置（２シータ）：９．９２°±０．１°、１１．３５°±０．１°、１２．９８°±０．１°、１５．３８°±０．１°、１６．１４°±０．１°、１７．５１°±０．１°、２５．０８°±０．１°、２８．８９°±０．１°、２９．６６°±０．１°及び３２．３９°±０．１°の特徴的最大値を有する。
【図６】図６は純粋な非晶質物質としての塩酸パロノセトロンについての粉末ＸＲＤＰのグラフ図であり、角度位置（２シータ）：１６°±０．３°及び２１°±０．３°の放散した低い強度のピークとしての特徴的最大値（２シータ）を有する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明及びその中に含まれる実施例を引用してより容易に理解されうる。
【００１７】
用語の定義及び使用
この明細書中で及び以下の請求項中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段のように規定しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「ａｎ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（１の成分）」の引用は成分の混合物を含み、「ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ（１の活性医薬剤）」の引用は１超の活性医薬剤を含む等。
【００１８】
疾患の「治療すること」又は「治療」は（１）上記疾患にかかりやすくされうるが上記疾患の症状をまだ経験しない又は示さない動物において上記疾患が起こるのを予防すること、（２）上記疾患を阻害すること、すなわち、その発展を止めること又は（３）上記疾患を緩和すること、すなわち、上記疾患の退行を引き起こすことを含む。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「結晶純度」は塩酸パロノセトロンの結晶形について使用されるとき、参照される組成物中の塩酸パロノセトロンの他の結晶形又は非晶質形に比較した結晶形の割合をいう。したがって、例えば、９５％の結晶純度を有するＩ型塩酸パロノセトロンを含む組成物は９５重量部分のＩ型塩酸パロノセトロン及び５重量部分のＰＨの他の結晶／非晶質形を含むであろう。
【００２０】
本明細書中で使用されるとき、用語「単離された」は医薬化学者の間で周知の化学的状態をいい、ここで再引用される医薬成分は、それが比較的純粋な状態（典型的に９５ｗｔ．％、９７ｗｔ．％又は９８ｗｔ．％超の純粋）に作出された媒質から分離されており、その後それは他の医薬成分と混合される。
【００２１】
「アンプル」は１回のみ使用される薬剤の小さな密閉された容器を意味し、及び壊すことができる及び壊すことができないガラスアンプル、壊すことができるプラスティックアンプル、小型スクリュー蓋ジャー、及び１ユニット用量のみのパロノセトロン（典型的に約５ｍｌｓ．）を含むことができる大きさの他の型の容器を含む。
本出願の目的についての「嘔吐」は通常の辞書の定義より広い意味を有するであろう、及び吐くことだけでなく、悪心及びむかつきをも含む。
【００２２】
「中程度の催吐性化学療法」は催吐可能性がカルボプラチン、シスプラチン≦５０ｍｇ／ｍ2、シクロフォスファミド＜１５００ｍｇ／ｍ2、ドクソルビシン＞２５ｍｇ／ｍｓ、エピルビシン、イリノテカン又はメトトレキセート＞２５０ｍｇ／ｍ2の催吐可能性に匹敵する又は同等である化学療法をいう。
【００２３】
「高催吐性化学療法」は催吐可能性がシスプラチン≧６０ｍｇ／ｍ2、シクロフォスファミド＞１５００ｍｇ／ｍ2又はデカルバジンの催吐可能性に匹敵する又は同等である化学療法をいう。
【００２４】
「医薬として許容される」は一般的に安全な、非毒性の及び生物学的にもそれ以外でも所望されないものでない医薬組成物の調製において有用であるものを意味し、及び獣医学的使用及びヒトの医薬使用のために許容されるものを含む。
「治療的に有効な量」は疾患の治療のために動物に投与されるとき、上記疾患のためのそのような治療に影響するのに十分である量を意味する。
【００２５】
議論
Ｘ−線回折パターン、熱特性、純度、及びそれらが作出される方法によりＰＨの他の形態又は相から区別されうる、塩酸パロノセトロン（ＰＨ）の２の新規結晶同質異像形及び非晶質形が提供される。ＰＨのこれらの結晶及び非晶質形はＰＨの製造における中間体として使用されうる又は医薬組成物に調合され及び悪心及び嘔吐の予防及び治療に使用されうる。ＰＨの新規結晶同質異像形及び非晶質形は温度及び他の研究条件の制御により容易に形成され及び相互転換可能である。
【００２６】
第一の態様において、それゆえ、本発明は本発明に係る精製ＰＨ結晶に関し、及び３０３℃超の大気圧での融点を有する、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供する。塩酸パロノセトロンは全て本明細書中により詳細に示されるようなＩ型、ＩＩ型又は非晶質でありうる。第二の態様において、本発明は本発明に係る精製ＰＨ結晶に関し、及び０．５ｗｔ．％以下の塩酸パロノセトロンのヂアステレオマーを含む、Ｉ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供する。また他の態様において、本発明はＩ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ、非晶質ＰＨ又はそれらの混合物、及び１．０ｗｔ．％以下のヂアステレオマーを含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供し、ここで前記組成物は３０３℃未満の融点を有する。
【００２７】
上記態様のいずれかにおいて、上記組成物は好ましくは完成された投与形態に構成されうる粉末の形態であり、及び好ましくは約５．０、３．０、２．０又は１．０％以下の重量の不純物及び／又は分解生成物しか含まない。上記態様のいずれかに再び適用する代替の態様において、上記組成物は好ましくは約１．０又は０．５以下の重量の（両方とも上記に示されるような）ＰＨのヂアステレオマー、ＰＨの非還元合成前駆体（単数又は複数）又はそれらの組み合わせしか含まない。高い程度の純度を有する塩酸パロノセトロンの特に好ましい作出方法は低アルコール（すなわち、Ｃ1-4）中の塩酸パロノセトロンの溶液から塩酸パロノセトロンを再結晶化することである。好ましい態様において、上記溶液はエタノール又はイソプロパノールである。特に好ましい態様において、上記アルコールは事実上又は完全に水を含まない（すなわち、水を全く含まない又は約２．０、１．０、０．５、０．１又は０．０５ｗｔ．％又はそれ以下の水しか含まない）。
【００２８】
上記態様のいずれかにおいて、上記組成物は結晶純度の実質的な程度によりさらに特徴付けられうる。したがって、例えば、上記組成物は６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％超の結晶純度を有するＩ型ＰＨ、ＩＩ型ＰＨ又は非晶質ＰＨを含みうる。そのような様式で、上記組成物は代替の態様において３０３℃、３０５℃、３０８℃、３１０℃又は３１２℃超である融点により特徴付けられうる。
【００２９】
他の態様において、本発明は本発明に係るＰＨ組成物から完成した投与形態を作出するためのプロセスに、及び上記プロセスにより作出された完成した投与形態に関する。例示的なプロセスは塩酸パロノセトロンの組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含み、及び事実上本明細書中のどこかに示されるいずれの投与形態を作出するためにも使用されうる。好ましい態様において、本発明に係る完成した投与形態の作出方法はさらに前記医薬製剤を１以上の医薬投与形態に混合することを含む。好ましい投与形態は滅菌注射液であり、及び好ましい医薬として許容される担体は水である。他の好ましい投与形態はカプセル又は液体充填カプセルであり、ここで好ましい医薬として許容される担体はここでも水又は油中水エマルジョンの水相中である。上記ＰＨは前記水中で溶液又は懸濁物として存在しうる。
【００３０】
Ｉ型塩酸パロノセトロン
全ての同質異像のように、Ｉ型ＰＨ結晶は、図４中に示されるように、それらが粉末Ｘ−線結晶学にかけられるときに示す粉末回折パターンにより特徴付けられうる。図４中に示される、Ｉ型ＰＨの粉末Ｘ−線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置（２シータ）は：１０．３８°±０．１°、１２．０４°±０．１°、１４．４０°±０．１°、１５．７４°±０．１°、１６．８９°±０．１°、１７．１６°±０．１°、１９．６２°±０．１°、２０．８８°±０．１°、２３．７０°±０．１°、２４．０２°±０．１°、２４．７３°±０．１°及び２５．３１°±０．１°である。もちろん、各上記ピークはＩＩ型からＩ型を区別するので、いずれの１の又は組み合わせの上記ピークも特にＩ型を特徴付けるために使用されうることが理解されるであろう。ピーク強度が考慮に入れられるとき、表１中に与えられるいずれの１の又は組み合わせのピークもＩ型を特徴付けるために使用されうることもまた理解されるであろう。好ましい特徴的なピークは１０．３８°±０．１°、１２．０４°±０．１°、及び１５．７４°±０．１°、及びそれらの組み合わせを含む。
【００３１】
Ｉ型ＰＨ結晶はまたそれらの融点及び／又は融解熱によっても特徴付けられうる。したがって、Ｉ型ＰＨはまた本明細書中に示される方法にしたがって試験されるとき、大気圧で約３１０〜約３１５℃、約３１２℃〜約３１４℃又は約３１３℃の融点を有するＰＨの結晶形として特徴付けられうる。
【００３２】
Ｉ型ＰＨ結晶はまたそれらを得るために使用される方法（単数又は複数）によっても特徴付けられうる。したがって、例えば、Ｉ型ＰＨはＩＩ型ＰＨ結晶又はＩ型及びＩＩ型結晶の混合物を、ＩＩ型結晶がＩ型に転換するのに十分な温度（好ましくは約２５℃）で及び時間（典型的に１〜７日間）で水性エタノール又はイソプロパノール中に懸濁することにより得られるＰＨ結晶として定義されうる。理論に拘泥することなく、この転移はゆるやかな溶解及び再結晶化プロセスにより又はゲスト溶媒分子を含む一過性の結晶形成により促進される固体状態再形成により起こると考えられる。
【００３３】
Ｉ型ＰＨはまたＰＨの非晶質形を低い熱及び高い相対湿度に何日間か暴露することにより得られるＰＨ結晶としても定義されうる。ＩＩ型ＰＨ結晶を得る方法は本明細書中に示される；Ｉ型及びＩＩ型結晶の混合物を得る方法は、例えば、米国特許第５，５１０，４８６号中に示される。
【００３４】
ＩＩ型塩酸パロノセトロン
ＩＩ型ＰＨはＰＨの他の同質異像であり、及びこれもまた、図５中に示されるように、それが粉末Ｘ−線結晶学にかけられるとき示す粉末回折パターンにより特徴付けられうる。図５中に示される、ＩＩ型ＰＨの粉末Ｘ−線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置（２シータ）は：９．９２°±０．１°、１１．３５°±０．１°、１２．９８°±０．１°、１５．３８°±０．１°、１６．１４°±０．１°、１７．５１°±０．１°、２５．０８°±０．１°、２８．８９°±０．１°、２９．６６°±０．１°及び３２．３９°±０．１°である。もちろん、各上記ピークはＩ型からＩＩ型を区別するので、いずれの１の又は組み合わせの上記ピークも特にＩ型を特徴付けるために使用されうることが理解されるであろう。ピーク強度が考慮に入れられるとき、表３中に与えられるいずれのピークもＩＩ型を特徴付けるために使用されうることもまた理解されるであろう。好ましい特徴的なピークは９．９２°±０．１°、１２．９８°±０．１°、１５．３８°±０．１°、１６．１４°±０．１°及び１７．５１°±０．１°、及びそれらの組み合わせを含む。
【００３５】
ＩＩ型ＰＨ結晶はまたそれらの融点及び／又は融解熱によっても特徴付けられうる。したがって、ＩＩ型ＰＨはまた本明細書中に示される方法にしたがって試験されるとき、大気圧で約３０９〜約３１４℃、約３１０又は３１１〜約３１２℃又は約３１１．７℃の融点を有するＰＨの結晶形として特徴付けられうる。
【００３６】
ＩＩ型ＰＨ結晶はまたそれらの作出方法（単数又は複数）によっても特徴付けられうる。したがって、例えば、ＩＩ型ＰＨ結晶は溶解されたＰＨの熱い（すなわち、４０、５０又は６０℃超の）低分子量アルコール（すなわち、Ｃ1-4、好ましくはエタノール）溶液からの結晶化により得られるＰＨ結晶として定義されうる。あるいは、ＩＩ型ＰＨ結晶はパロノセトロン塩基が低分子量アルコール（すなわち、Ｃ1-4、好ましくはエタノール）溶液から塩酸で沈殿されるとき得られるＰＨの結晶形として定義されうる。
【００３７】
非晶質塩酸パロノセトロン
非晶質ＰＨは定義上、非結晶性であるＰＨの他の形態である。図６中に示されるように、上記形態はｘ−線回折により分析されるとき、放散した低い強度のピークが１６°±０．３°、及び２１°±０．３°の角度位置（２シータ）で起こるが、真の特徴的なピークが欠落することにより特徴付けられる。
【００３８】
非晶質ＰＨのＤＳＣサーモグラムは図３として示され、それはこの相についてのガラス転移温度は４０℃の範囲内であること、及び上記物質は約１５５℃の外温開始、約１６３℃の第一外温最大値、約１７２℃のより小さな外温最大値を伴う二方式の進行で結晶化し、及び上記結晶化は約１７８℃で本質的に完了することを示す。結晶融解内温最大値は３１０℃を超える。
【００３９】
非晶質形ＰＨはまたそれを得るための方法によっても特徴付けられうる。したがって、例えば、非晶質ＰＨはＰＨの水溶液を凍結乾燥することにより得られる生成物として特徴付けられうる。あるいは、別の結晶物質の非晶質形のように、非晶質ＰＨは融解されたＰＨが約４０又は５０℃未満まで急冷され、それによりＩ又はＩＩ型ＰＨへの転移をバイパスするとき得られる生成物として特徴付けられうる。
【００４０】
医薬組成物
本明細書中に示されるＰＨの結晶及び非晶質形を利用するさまざまな医薬組成物が開発されうる。上記組成物は液体又は固体形で、どんな適切な経路によっても、例えば、経口で、非経口で又は静脈内に投与されうる。悪心又は嘔吐のための上記化合物の好ましい用量は（ベースの重量に基づいた）単一の固定用量で約０．３〜９０μｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０．０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇ又は約０．２ｍｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。理想的には、上記活性成分は約０．１〜１００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１．０〜５０．０ｎｇ／ｍｌ、及び最も好ましくは約５〜２０ｎｇ／ｍｌの上記活性化合物の最大血漿濃度を達成するよう投与されるべきである。
【００４１】
上記活性化合物の好ましい投与様式は注射及び経口である。これらの組成物は一般的に不活性希釈剤又は食用担体を含むであろう。それらは（経口使用のために）ゼラチンカプセル中に封入され又は（経口又は頬の使用のために）錠剤に圧縮され又は（頬の使用のために）トローチに調合されうる。これらの目的のために、上記活性化合物は賦形剤と混合され及び錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用されうる。医薬として適合する結合剤、及び／又は補助材料は上記組成物の一部として含まれうる。
【００４２】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれでも含みうる：微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチンの如き結合剤；デンプン又はラクトースの如き賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシデンプンの如き崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓの如き潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンの如き滑走剤；スクロース又はサッカリンの如き甘味剤；又はペッパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味の如き香味剤。上記投与単位形態がカプセルであるとき、それは上記型の材料に加えて、脂肪性油の如き液体担体を含みうる。さらに、投与単位形態は上記投与単位の物理的形態を改変するさまざまな他の材料、例えば、糖のコーティング、セラック又は他の腸溶剤を含みうる。
【００４３】
上記化合物はエリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハース、経口崩壊フィルム、経口崩壊錠剤、チューイングガム等の成分として投与されうる。シロップは上記活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース及びある保存剤、色素及び着色剤及び香味剤を含みうる。
【００４４】
注入のために使用される溶液又は懸濁物は以下の成分：注入のための水、塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒の如き滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンの如き抗菌剤；アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウムの如き抗酸化剤；エチレンヂアミン四酢酸の如きキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩の如き緩衝剤及び塩化ナトリウム、マンニトール及びデキストロースの如き張性の調節のための剤を含みうる。注射調製物はアンプル、ディスポーザブルシリンジ又はガラス若しくはプラスティックでできた複数用量のバイアル中に封入されうる。注射溶液の容器は好ましくは７０、８０、９０又は１００℃超、及び１５０又は１２０℃未満のプロセッシング温度で終末に滅菌される。
【００４５】
治療方法
またさらなる態様において、本発明は治療的に有効な量の本明細書中に示されるＰＨの結晶／非晶質形のうちの１を投与することによる嘔吐の治療方法を提供する。嘔吐は急性相嘔吐（すなわち、嘔吐誘発事件の約２４時間以内に経験される嘔吐）又は遅延嘔吐（すなわち、急性相の後であるが、嘔吐誘発事件の７、６、５又は４日以内に経験される嘔吐）でありうる。嘔吐は中又は高催吐性化学療法からの化学療法誘発悪心及び嘔吐（「ＣＩＮＶ」）、放射線治療誘発悪心及び嘔吐（「ＲＩＮＶ」）又は手術後悪心及び嘔吐（「ＰＯＮＶ」）を構成しうる。
さらに、本明細書中に示されるＰＨの形態学的形態は抗悪心及び抗嘔吐効力を高める目的のためにデキサメタゾンの如き予防的コルチコステロイドと共に（連続して又は同時に）又は交互に投与されうる。それらはまたデキストロース及び塩溶液を含む、さまざまな点滴溶液と共に（連続して又は同時に）投与されうる。
【実施例】
【００４６】
実施例
以下の実施例はどのようにして本明細書中に請求される化合物が作出され及び評価されるかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために示され、及び純粋に本発明の例示であると意図され、及び発明者が彼らの発明としてみなすものの範囲を限定するとは意図されない。数字（例えば、量、温度等）についての正確さを確実にするために努力をはらったが、いくらかの誤差及びずれは考慮に入れられるべきである。別段の定めなき限り、パーツは重量でのパーツであり、温度は℃であり又は室温であり、及び圧は大気圧又はおよそ大気圧である。全ての試験についての塩酸パロノセトロン出発物質は、別段の定めなき限り、米国特許第５，５１０，４８６号中に示されるように実質的に得られうる。
【００４７】
実施例１−同質異像及び非晶質ＰＨの調製
Ｉ型同質異像を１週間環境温度（約２５℃）に保たれた塩酸パロノセトロンのエタノール溶液からの上記化合物の結晶化により調製した。上記結晶をろ過し及び乾燥させた。
ＩＩ型同質異像を塩酸パロノセトロンの熱いエタノール溶液からの上記化合物の結晶化により調製した。上記結晶を室温までの冷却に際して即座にろ過し、及び乾燥させた。
非晶質形を水中の上記化合物の溶液の凍結乾燥により調製した。
【００４８】
実施例２−結晶形の特徴付け方法
出発物質−全ての試験についての塩酸パロノセトロンの同質異像及び非晶質形は、別段の定めなき限り、実質的に上記実施例中に示されるように得られた。塩酸パロノセトロンは８２％ＲＨまでの湿度に非吸湿性であり、及び９３％ＲＨで８日後に液化する。
器械−粉末ｘ−線回折パターンはファインフォーカスｘ−線管及び回折ビーム単色光分光器で装備されたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｘ−線ディフラクトメーターで得られた。スキャン角度は１秒間当たり０．０５°で３°〜３０°２θであった。全てのサンプルを計測前に乳鉢及び乳棒で細かくひいた。
【００４９】
ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）サーモグラムをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７システムで記録した。加熱速度は１分間当たり１０℃であり、及び感度範囲は５ｍｃａｌ／秒であった。窒素流をランの間ずっと維持した。
熱重量分析（ＴＧＡ）をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＳ−２熱重量分析バランスで行った。加熱は１分間当たり２．５℃であった。窒素パージを各ランの間ずっと維持した。
【００５０】
顕微鏡観察をＬｅｉｔｚ  Ｏｒｔｈｏｌｕｘ  ＩＩ  ＰＯＬ−ＢＫ偏光顕微鏡を用いて行った。保温顕微鏡をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ５コントロールユニットで装備されたＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ５２ホットステージを伴う偏光顕微鏡で行った。転移温度を計測するために使用された加熱速度は１分間当たり１０℃であった。
【００５１】
物理的安定性決定−上記同質異像の物理的安定性を水で上記粉末を湿らせ、エタノール、酢酸エチル中に懸濁し、及びそれらを９３％相対湿度（ＲＨ）及び２６％ＲＨに暴露することにより決定した。ＤＳＣサーモグラム及びｘ−線回折パターンを相変化が起こったかどうかを決定するために数日後に得た。上記非晶質相の物理的安定性をサンプルを４０℃、７５％ＲＨで２週間平衡化することにより決定した。
【００５２】
吸湿性計測−２０〜３０ｍｇの上記化合物のサンプルを計ってすりガラス蓋を伴う小計量瓶に入れた。上記瓶を６０℃のオーブン内で３０分間乾燥させた。上記サンプルを無水ＣａＳＯ4を含む乾燥器中で冷却し、及びその後飽和塩溶液で一定の相対湿度に維持された湿度チャンバーに移した。上記サンプルを平衡が達せられるまで異なる時間間隔で計量した。
【００５３】
ある時間で吸収されたパーセント水分を以下のように計算した：
％重量変化＝（（Ｗ1−Ｗ0）／Ｗ0）×１００
ここでＷ1は示される相対湿度への暴露後のある時間のサンプル重量であり、及びＷ0は開始サンプル重量である。
【００５４】
特徴的粉末Ｘ−線回折パターンピーク位置−ＸＲＤＰ位置は±０．１°の許容可能な変動性内の角度位置（２シータ）によって結晶形について報告される。この許容可能な変動性はＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ｐａｇｅｓ  １８４３−１８４４（１９９５）により明記される。±０．１°の変動性は２の粉末Ｘ−線回折パターンを比較するとき使用されると意図される。実際には、１のパターンからの回折パターンピークが計測されたピーク位置±０．１°である角度位置（２シータ）の範囲に割り当てられ、及び他のパターンからの回折パターンピークが計測されたピーク位置±０．１°である角度位置（２シータ）の範囲に割り当てられる場合、及びそれらのピーク位置の範囲が重なり合う場合、上記２のピークは同じ角度位置（２シータ）を有すると考えられる。例えば、１のパターンからの回折パターンピークが５．２０°のピーク位置を有すると決定される場合、比較の目的のために、上記許容可能な変動性は上記ピークが５．１０°〜５．３０°の範囲内の位置に割り当てられることを許容する。他の回折パターンからの比較ピークが５．３５°のピーク位置を有すると決定される場合、比較の目的のために、上記許容可能な変動性は上記ピークが５．２５°〜５．４５°の範囲内の位置に割り当てられることを許容する。上記２のピーク位置範囲の間で重なりがあるので、比較される２のピークは同じ角度位置（２シータ）を有すると考えられる。
【００５５】
特徴的なピークを本明細書中に示される同質異像形に割り当てるとき、表１及び３中に再引用されるどの１以上のピークも、どんな組み合わせでも、上記結晶形を特徴付けるために使用されうることが理解されるであろう、ただし好ましくは１の結晶形についての少なくとも１のピークは他の形からのピークのいずれとも重なり合わない。図中に示されるＸＲＰＤパターンにおいて、Ｃｕ  Ｋａｌｐｈ２は消去され、ｄ値の計算は波長１．５４０６Åで行われる。３５°２シータまでの顕著なピークのみが列挙される。
【００５６】
実施例３−Ｉ型塩酸パロノセトロンの特徴付け
Ｉ型は刃形の又はプレート様の複屈折結晶から成る。ＤＳＣサーモグラムは結晶の融解のために約３１３℃の内温を示す（図１）。図４及び表１中に示されるように、Ｉ型はその粉末Ｘ−線回折パターンにおいて以下の角度位置（２シータ）の特徴的ピークを示す：１０．３８°±０．１°、１２．０４°±０．１°、１４．４０°±０．１°、１５．７４°±０．１°、１６．８９°±０．１°、１７．１６°±０．１°、１９．６２°±０．１°、２０．８８°±０．１°、２３．７０°±０．１°、２４．０２°±０．１°、２４．７３°±０．１°及び２５．３１°±０．１°。
【００５７】
【表１】
2010512333.tif 000006
【００５８】
Ｉ型は水、エタノール又は酢酸エチル中の懸濁物として安定であった。この型は９３％比較湿度で環境温度（約２５℃）で２週間後に溶解した。
吸湿性研究の結果は表２中に要約される。Ｉ型は８２％までの湿度では吸湿性ではなく、８日後に０．５％の水を吸収した。９３％ＲＨで、上記薬物は８日後に２６％水分を吸収し、ペーストになった。上記薬物はこれらの条件下に２週間保たれた後液化した。
【００５９】
【表２】
2010512333.tif 000007
【００６０】
実施例４−ＩＩ型塩酸パロノセトロンの特徴付け
ＩＩ型同質異像はＩ型結晶と同様の特性を示す。ＤＳＣサーモグラムは約３１１．７℃の融解内温のみを示す（図２）。相ＩＩの粉末Ｘ−線回折パターンは図５及び表３中に示される。図５及び表３中に示されるように、ＩＩ型はその粉末Ｘ−線回折パターンにおいて以下の角度位置（２シータ）の特徴的ピークを示す：９．９２°±０．１°、１１．３５°±０．１°、１２．９８°±０．１°、１５．３８°±０．１°、１６．１４°±０．１°、１７．５１°±０．１°、２５．０８°±０．１°、２８．８９°±０．１°、２９．６６°±０．１°及び３２．３９°±０．１°。
【００６１】
【表３】
2010512333.tif 000008
【００６２】
ＩＩ型結晶はエタノール中に１週間環境温度（約２５℃）で懸濁されたときＩ型に転換された。
【００６３】
実施例５−非晶質塩酸パロノセトロンの特徴付け
ＤＳＣサーモグラムは、この相についてのガラス転移温度は約４０℃の範囲内であること、及び上記物質は二方式の進行で結晶化し、約１５５℃の外温開始、約１６３℃の第一外温最大、１７２℃のより小さな外温最大外温ピークを有し、及び上記結晶化は熱分析の条件下で約１７８℃で本質的に完了したことを示す；上記結晶の融解内温はしたがって３１０℃超のピークを形成した（図３）。凍結乾燥の非加熱生成物のＸ−線粉末回折パターンは非晶質物質の特徴である（図６）、すなわち、ＸＲＤピーク最大値は分散し、及び低い強度である；ここで、特徴的な角度位置（２シータ）は１６°±０．３°及び２１°±０．３°である。
【００６４】
上記非晶質形は２６％ＲＨで２週間後に非晶質のままであった。しかしながら、この物質は、それが乾燥器から除去され及び環境湿度に暴露された直後に溶解し、及びそれは続いてＩＩ型として結晶した。対照的に、４０℃、７５％ＲＨで２週間で上記非晶質形はＩ型に転換された。
【００６５】
実施例６−代表的なＧｅｌｃａｐ製剤
表４は０．２５、０．５０及び０．７５ｍｇのパロノセトロンを含むｇｅｌｃａｐ固体経口投与形態についての代表的な製剤を示す。
【００６６】
【表４】
2010512333.tif 000009
【００６７】
実施例７−代表的な注射製剤
以下の表５はパロノセトロンを含む代表的な注射製剤を示す。
【００６８】
【表５】
2010512333.tif 000010
【００６９】
この明細書をとおして、さまざまな出版物が引用される。本発明が属する分野の状態をより完全に示すために、これらの出版物の開示をそれらを全体として本明細書中に援用する。さまざまな改変及び変形が本発明の範囲又は本質から離れることなく本発明においてなされうることが当業者に明らかであろう。本発明の他の態様は本明細書の考慮及び本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。明細書及び実施例は例示としてのみ考えられるべきであり、本発明の真の範囲及び本質は以下の請求項により示されることが意図される。
【図１】
2010512333.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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