(57)【要約】  本発明は、ＡＧＣキナーゼ群に属するキナーゼの選択的小集団、例えばＰＫＣ、ＰＫＤ、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＭＲＣＫ−ベータ、ＰＡＳＫ、ＰＲＫＸ、ＲＯＣＫ−Ｉ／ＩＩのメディエーターまたは他のキナーゼのメディエーターであり得るナフチリジンを含む新規有機化合物であって、それらの選択性はその構造的変動に依存する化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010523529.tif 000065
〔式中、Ｘ１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
【化２】
2010523529.tif 000066
のリガンドであり、そして
ＸはＯまたはＳ；好ましくはＯを意味し、
ａｌｋはアルキレンを意味し、
ＹおよびＹ１はそれぞれ互いに独立して、ＣＨまたはＮを意味し、
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、−ＮＨ−アルキレン−アリール、−ＮＨ−アリール、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびメルカプトから選択され；
Ｒ２２は水素であり、
Ｒ２３は水素、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＳＨ、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ１は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ２は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成し；
Ｒ２は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ２とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜７員環系を形成するか、またはＲ２とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成し；
Ｒ３は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか、またはＲ３とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ３は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
Ｒ４は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ４とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜７員環系を形成するか、またはＲ４とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ４とＲ５は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
Ｒ５は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ５とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成し；
Ｒ６は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ６とＲ７は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜８員環系を形成し；
Ｒ７は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ７とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ７とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成し；
Ｒ９は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキル；好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキル；好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素または低級アルキルであり、
ｍは１〜８の整数であり、
ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ互いに独立して０または１である〕
の化合物。
【請求項２】
ＹがＮを意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＮであり、式Ｉのピリミジン環が２−、４−もしくは５−ピリミジル置換基、好ましくは式ＩＩａの４−ピリミジル置換基であるか；または
Ｙ１がＣＨであり、式Ｉのピリジル環が２−、３−もしくは４−ピリジル置換基、より好ましくは式ＩＩｂの４−ピリジル置換基である：
【化３】
2010523529.tif 000067
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮであり、式ＩＩＩ
【化４】
2010523529.tif 000068
〔式中、可変部およびそれらの好ましいものは上記の通りである〕
を有する請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の基、より好ましくは式（ａ）および（ｂ）の基から選択され、さらにより好ましくはリガンドＸ１が式（ａ）である、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
リガンドＸ１が式（ｄ）および（ｅ）の基から選択される、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
リガンドＸ１が−ＮＲ８−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕であるか；または
リガンドＸ１が−Ｏ−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕であるか；または
リガンドＸ１が−ＮＲ８−アルキレン−ＯＨまたは−ＮＲ８−アルキレン−Ｏ−アルキル〔Ｒ８は水素または低級アルキルであり、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕であるか；または
リガンドＸ１が−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８が水素であり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕である、
請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のリガンドにおいて、置換基Ｒ１〜Ｒ６がそれぞれ互いに独立して水素、アルキルまたはアリールであり、そしてＲ７が水素、アルキル、アリール（低級）アルキル、アルキル−カルボニルまたはアルキルオキシ−カルボニルであり、好ましくは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のリガンドにおいて、置換基Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれ互いに独立して水素、低級アルキルまたはアリールであり、そしてＲ７が水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキル、低級アルキル−カルボニルまたは低級アルキルオキシ−カルボニルである、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜９の何れかに記載の化合物である第１薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む医薬組合せ剤、例えばキット。
【請求項１２】
リンパ球相互作用によって介在される疾患または障害、例えば移植および／または自己免疫疾患の処置および／または予防用医薬の製造における、請求項１０または１１に記載の医薬組成物または請求項１〜９の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする対象におけるリンパ球によって介在される障害または疾患、例えば移植および／または自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象における急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在性炎症性疾患もしくは自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
本明細書に実質的に定義および／または記載されている、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物または組合せ剤、式Ｉの化合物の製造方法、または式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物もしくは組合せ剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＧＣキナーゼ群に属するキナーゼの選択的小集団、例えばＰＫＣ、ＰＫＤ、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＭＲＣＫ−ベータ、ＰＡＳＫ、ＰＲＫＸ、ＲＯＣＫ−Ｉ／ＩＩのメディエーターまたは他のキナーゼのメディエーターであり得る、次に示す構造タイプの有機化合物であって、それらの選択性はその構造的変動に依存する化合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
ある局面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010523529.tif 000002
〔式中、Ｘ１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）
【化２】
2010523529.tif 000003
のリガンドであり、そしてここで、
【０００３】
ＸはＯまたはＳ；好ましくはＯを意味し、
ａｌｋはアルキレンを意味し、
ＹおよびＹ１はそれぞれ互いに独立してＣＨまたはＮを意味し、
Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、−ＮＨ−アルキレン−アリール、−ＮＨ−アリール、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびメルカプトから選択され；
Ｒ２２は水素であり、
Ｒ２３は水素、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＳＨ、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
【０００４】
Ｒ１は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ１とＲ２は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成し；
【０００５】
Ｒ２は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ２とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜７員環系を形成するか、またはＲ２とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成し；
【０００６】
Ｒ３は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか、またはＲ３とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ３は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【０００７】
Ｒ４は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ４とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜７員環系を形成するか、またはＲ４とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ４とＲ５は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【０００８】
Ｒ５は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ５とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい４〜８員環系を形成し；
【０００９】
Ｒ６は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ６とＲ７は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜８員環系を形成し；
【００１０】
Ｒ７は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ７とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成するか、またはＲ７とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい５〜１０員環系を形成し；
【００１１】
Ｒ９は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキル；好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素または低級アルキルであり、
【００１２】
Ｒ１０は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキル；好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素または低級アルキルであり、
ｍは１〜８の整数であり、
ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ互いに独立して０または１である〕
の化合物を提供する。
【００１３】
２個の可変部が一体となって３員以上の環系を形成し得る上記定義において、３員環系が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていないものが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
他の好ましいもの。
好ましくは、ＹはＮを意味する。
Ｙ１がＮであるとき、式Ｉのピリミジン環は２−、４−もしくは５−ピリミジル置換基、好ましくは式ＩＩａの４−ピリミジル置換基であり得る。
Ｙ１がＣＨであるとき、式Ｉのピリジル置換基は２−、３−もしくは４−ピリジル置換基、より好ましくは式ＩＩｂの４−ピリジル置換基であり得る。
【化３】
2010523529.tif 000004
式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物のＹは、好ましくはＮである。
【００１５】
ＹがＮである式ＩＩｂの化合物は、より好ましくは、式ＩＩＩ
【化４】
2010523529.tif 000005
〔可変部は本明細書に定義の通りである〕
を有する。
【００１６】
リガンドＸ１は、好ましくは式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、より好ましくは式（ａ）および（ｂ）の基から選択され、さらにより好ましくは、リガンドＸ１は式（ａ）である。
【００１７】
好ましくは、可変部Ｒ１〜Ｒ７は次のものである：
Ｒ１は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ１とＲ２は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成し；
【００１８】
Ｒ２は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ２とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、３〜７員環系を形成するか、またはＲ２とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成し；
【００１９】
Ｒ３は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか、またはＲ３とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ３は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【００２０】
Ｒ４は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ４とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、３〜７員環系を形成するか、またはＲ４とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ４とＲ５は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【００２１】
Ｒ５は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；アリール（低級）アルキル；またはアリールであるか；またはＲ５とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成し；
【００２２】
Ｒ６は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ６とＲ７は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜８員環系を形成し；
【００２３】
Ｒ７は水素；アルキル；ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮ（アルキル）２が終端となるアルキル；Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮアルキル、ＮＨＣＯ、ＮアルキルＣＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルで中断されたアルキル；またはアリール（低級）アルキルであるか；またはＲ７とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ７とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成する。
【００２４】
好ましくは、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のリガンドの可変部Ｒ１〜Ｒ７は次のものである：
Ｒ１は水素、アルキルまたはアリール（低級）アルキルであるか、またはＲ１とＲ２は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ１とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成し；
【００２５】
Ｒ２は水素、アルキル、アリール（低級）アルキルまたはアリールであるか、またはＲ２とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、３〜７員環系を形成するか、またはＲ２とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成し；
【００２６】
Ｒ３は水素、アルキル、アリール（低級）アルキルまたはアリールであるか、またはＲ３とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ４は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ３とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ２とＲ３は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【００２７】
Ｒ４は水素、アルキル、アリール（低級）アルキルまたはアリールであるか、またはＲ４とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、３〜７員環系を形成するか、またはＲ４とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ４とＲ５は一体となってカルボニル基の１個の酸素原子であり；
【００２８】
Ｒ５は水素、アルキル、アリール（低級）アルキルまたはアリールであるか、またはＲ５とＲ６は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成するか、またはＲ５とＲ１は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、４〜８員環系を形成し；
【００２９】
Ｒ６は水素、アルキルまたはアリール（低級）アルキルであるか、またはＲ６とＲ７は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−ＣＯ−で中断されていてもよい３〜８員環系を形成し；そして
【００３０】
Ｒ７は水素、アルキル、アリール（低級）アルキル、アルキル−カルボニルまたはアルキルオキシ−カルボニルであるか、またはＲ７とＲ５は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成するか、またはＲ７とＲ３は集合的にアルキルであり、それらが結合している原子と一体となって、５〜１０員環系を形成する。
【００３１】
好ましくは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のリガンドにおいて、置換基Ｒ１〜Ｒ６がそれぞれ互いに独立して水素、アルキルまたはアリールであり、Ｒ７が水素、アルキル、アリール（低級）アルキル、アルキル−カルボニルまたはアルキルオキシ−カルボニルである。
【００３２】
また好ましくは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のリガンドにおいて、置換基Ｒ１〜Ｒ６がそれぞれ互いに独立して、水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ７が水素、低級アルキルまたはアリール（低級）アルキルである。
好ましい局面において、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のリガンドにおいて、Ｒ１が水素を意味し、Ｒ２〜Ｒ７が独立して、水素および低級アルキルから選択される。
【００３３】
他の好ましい局面において、リガンドＸ１は式（ｄ）および（ｅ）から選択される。
【００３４】
好ましくは、ｑ、ｒ、ｓおよびｔから選択される何れか１個の添え字が１を意味し、他のものが０である。他の好ましい局面において、添え字ｓが１であり、ｑ、ｒおよびｔが全て０である；他の好ましい局面において、添え字ｓが１であり、ｑ、ｒおよびｔがそれぞれ互いに独立して０または１である；他の好ましい局面において、添え字ｓが１であり、ｑ、ｒおよびｔの少なくとも１個が０である；他の好ましい局面において、添え字ｓが１であり、ｑ、ｒおよびｔの少なくとも２個が０である；他の好ましい局面において、添え字が１であり、ｑ、ｒおよびｔが全て０である。
【００３５】
好ましい局面において、Ｘ１が１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニルまたは４−アルキル−１−ホモピペラジニルを意味し、ここで該ピペラジン環およびホモピペラジン環は１個以上の低級アルキル置換基を含んでいてもよく、ここでアルキルは好ましくは低級アルキルを意味し、メチル、エチルまたはプロピル、より好ましくはエチルまたはメチルである。
【００３６】
好ましい局面において、Ｘ１は２、３または４位でヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよいＮ−ピペリジニルを意味する。
【００３７】
好ましい局面において、Ｘ１は−ＮＲ８−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕である。
【００３８】
好ましい局面において、Ｘ１は−Ｏ−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、アルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕である。
【００３９】
好ましい局面において、Ｘ１は−ＮＲ８−アルキレン−ＯＨまたは−ＮＲ８−アルキレン−Ｏ−アルキル〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであり、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕である。
【００４０】
他の好ましい局面において、Ｘ１は−ＮＲ８−アルキレン−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８は水素であり、アルキルは好ましくは低級アルキルであり、そしてアルキレンは直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、そして好ましくは７個までの炭素原子を有する低級アルキレンである〕である。
【００４１】
他の好ましい局面において、Ｘ１は−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ１１は低級アルキル、好ましくはエチルまたはメチルであり、Ｒ１１と結合している炭素原子はラセミまたはキラル、好ましくはキラルであり、好ましくはＲ−立体配置、好ましくはＳ−立体配置であり得る〕である。
【００４２】
他の好ましい局面において、Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−ＮＨ２〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ１１は低級アルキル、好ましくはエチルまたはメチルであり、Ｒ１１と結合している炭素原子はラセミまたはキラル、好ましくはキラルであり、好ましくはＲ−立体配置、好ましくはＳ−立体配置であり得る〕である。
【００４３】
他の好ましい局面において、Ｘ１は−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−ＯＨ〔ここで、Ｒ８は水素または低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ１１は低級アルキル、好ましくはエチルまたはメチルであり、Ｒ１１と結合している炭素原子はラセミまたはキラル、好ましくはキラルであり、好ましくはＲ−立体配置、好ましくはＳ−立体配置であり得る〕である。
【００４４】
Ｒ２３は好ましくは、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびヒドロキシル、さらにより好ましくは水素、ハロゲンおよび低級アルキル、特に水素およびハロゲン、最も好ましくは水素から選択される。
【００４５】
好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、−ＮＨ−アルキレン−アリール、−ＮＨ−アリール、ハロおよびヒドロキシル、より好ましくは水素、シアノ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、およびハロゲン、また好ましくは水素、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、−ＮＨ−アルキレン−アリールおよび−ＮＨ−アリール、より好ましくは水素、シアノ、アミノおよびハロゲンから選択される。
【００４６】
用語の取り決め
本明細書において使用するとき、ハロゲンまたはハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、より好ましくはフッ素または塩素、極めて好ましくはフッ素を意味する。
【００４７】
本明細書において使用するときアルキルは、１８個までの炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、環状またはそれらの組合せであり、好ましくは低級アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テルデシル（terdecyl）、クアトロデシル（quattordecyl）、クインデシル（quindecyl）等である。好ましくは、低級アルキルはメチル、エチルまたはプロピル、特にメチルを意味する。
【００４８】
本明細書において使用するとき、アルキレンは１８個までの炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖または環状であり、何れかの位置で結合しており、好ましくは低級アルキレンであり、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキレン、例えば特にメチレン、１，２−エチレン、１，３−もしくは１，２−プロピレン、２，２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，４−、１，３−もしくは２，３−ブチレン、１，５−、１，４−ペンチレン、１，１−シクロプロピルエチレン、１，１−シクロプロピルプロピレン等である。
【００４９】
本明細書において使用するとき、アルコキシまたはＯａｌｋは、１８個までの炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは低級アルコキシであり、例えばＣ１−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシであり、またイソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。
【００５０】
本明細書において使用するとき、用語「低級」は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子、特に１〜２個の炭素原子を有する基または化合物を意味する。
【００５１】
本明細書において使用するとき、アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基を意味し、例えば非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換された、フェニルまたはナフチルである。アリールはまた、本明細書において使用するとき、所望により部分的に水素化された置換もしくは非置換ヘテロ芳香族性基、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは５もしくは６員環からなる二環式ヘテロアリール、例えば対応するフリル、低級アルキルフリル、例えば４−メチルフル−２−イル、チエニル、イミダゾリル、例えばイミダゾール−４−イル、オキサゾリル、カルボキシ−低級アルキル（オキソ）オキサゾリル、例えば２，５−ジヒドロ−３−オキソ−１，２−オキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、例えば４，５−ジヒドロチアゾリル、カルボキシ−低級アルキルチアゾリル、例えば４−カルボキシメチルチアゾリル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチアゾリル、例えば４−メトキシカルボニルメチルチアゾリルまたは４−エトキシカルボニルメチルチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、例えばインドール−３−イル、キノリニル、例えばキノリン−４−イル、ベンズアゼピニルまたはカルボキシ−低級アルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ、例えば１−カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノを意味する。好ましくは、アリールは非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、低級アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されたフェニルまたはナフチルである。より好ましくは、アリールは非置換であるかまたは低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシまたはヒドロキシで置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００５２】
塩：
本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物は、遊離形または塩形、例えば有機酸または無機酸との塩形、特に薬学的に許容される塩形で存在していてもよい。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブチル酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸、またはそれらの混合物である。
【００５３】
製造方法
方法Ａ：
本発明はまた、一般式Ｉ
【化５】
2010523529.tif 000006
の化合物の製造方法であって、式Ｉａ
【化６】
2010523529.tif 000007
〔式中、Ｙ＝Ｎ〕
のハロゲン化［２，６］ナフチリジンと共反応物Ｘ１Ｈを、典型的には数時間、典型的には高温で、好ましくは溶媒中、例えば溶媒として１−メチル−ピロリジン−２−オン中で互いに反応させる反応工程によって得る方法を提供する：
【００５４】
ここで、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
【化７】
2010523529.tif 000008
のヒドロキシル化合物とハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３の混合物を、例えば８０℃に２４時間加熱して反応させて得ることができ；
ここで式Ｉｂの化合物は、式Ｉｃ
【化８】
2010523529.tif 000009
のラクトンとアンモニア（ＮＨ３）を意味する反応剤ＹＨ３を反応させて得ることができ；
ここで、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｄ
【化９】
2010523529.tif 000010
の化合物と脱水剤を、例えばマイクロウェーブオーブン中で反応させて得ることができ、
ここで可変部は上記の意味を有する。
【００５５】
方法Ｂ：
本発明はまた、一般式ＩＩＩ
【化１０】
2010523529.tif 000011
〔式中、可変部は上記定義を有する〕
の化合物を１工程で製造する方法であって、式ＩＩＩａ
【化１１】
2010523529.tif 000012
〔式中、可変部は上記定義を有する〕
のピリジルニトリル化合物を、典型的にはプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酸性酸等の中で、好ましくはルイス酸触媒、例えばＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３等の存在下で、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）のリガンド（該リガンドの自由結合は水素原子と結合している）と共に反応させて得ることができる方法を提供する。
【実施例】
【００５６】
実験の部
出発物質の製造が特に記載されていない場合、該化合物は既知であるか、または当該技術分野において既知の方法と同様にもしくは本明細書に記載のとおりに製造することができる。
下記実施例は、何ら限定することなく本発明を説明する。
【００５７】
略語
【表１】
2010523529.tif 000013
【００５８】
全ての化合物は、AutoNomを用いて命名する。
【００５９】
実施例１：２−メチル−Ｎ＊１＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
【化１２】
2010523529.tif 000014
方法Ａ
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の１−メチル−１，２−ジアミノプロパン（２ｍＬ）溶液を、５時間、９０℃で撹拌する（あるいは、溶媒として１−メチル−ピロリジン−２−オンを用いる）。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（９：１）１００：０→０：１００、３０分）で精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色泡状物として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 1.11 (s, 6H), 1.78 (s, NH), 3.61 (d, 2H), 7.62 (t, NH), 7.83 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 9.20 (s, 1H). MS: 294.2 [M+1]+.  あるいは、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Waters）で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。
【００６０】
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン
【化１３】
2010523529.tif 000015
３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）懸濁液を、２４時間８０℃に加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰のＰＯＣｌ３を除去する。残留油状物を氷冷Ｈ２Ｏで処理し、温度がｒｔを超えないように、１０ＮのＮａＯＨで得られた懸濁液をｐＨ１４に塩基性化する。該混合物を濾過し、水性濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗表題化合物の第１取得物を得る。濾液から得られた膠質沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（ｒｔで１０分間撹拌、２ｘ）で抽出して、粗表題化合物の第２取得物を得る。合併した粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０→９４：６、３５分）で精製して、表題化合物（９３２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、３２％）を白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 8.10-8.12 (m, 3H), 8.75-8.77 (m, 2H), 8.87-8.91 (m, 2H), 9.56 (s, 1H). MS: 242.2 [M+1]+.
【００６１】
１−ブロモ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン
【化１４】
2010523529.tif 000016
ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３（１５０℃、６ｈ）を用い、クロロ誘導体と同じ方法を用いて対応するブロモ誘導体を得ることができる。
【００６２】
３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−１−オン
【化１５】
2010523529.tif 000017
３−ピリジン−４−イル−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−オン（６．７０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）懸濁液を、ｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（７．１２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 3.13-3.15 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 6.72 (s, OH), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.59-8.61 (m, 3H), 8.65 (d, 1H), 9.11 (s, NH). MS: 242.3 [M+1]+.
【００６３】
３−ピリジン−４−イル−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−オン
【化１６】
2010523529.tif 000018
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−イソニコチンアミド（６．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を、２２０℃で５分間、マイクロウェーブオーブン中で加熱する。生成物３−ピリジン−４−イル−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン−１−オンの沈殿が反応混合物から生じ、これを濾過によって単離する。濾液を５分間２２０℃に、マイクロウェーブオーブン中で２回以上加熱して、生成物の２回の追加の取得物を得る。沈殿を合併して、表題化合物（４．０５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 7.84-7.87 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.83 (d, 1H), 9.09 (s, 1H). MS: 225.1 [M+1]+.
【００６４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−イソニコチンアミド
【化１７】
2010523529.tif 000019
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−イソニコチンアミド（１０．４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（６９．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−４５℃、不活性雰囲気下で加える。反応混合物を−４５℃で６０分間撹拌し（明赤色懸濁液が得られる）、次いでイソニコチン酸メチルエステル（６．５４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を１回で加える。冷却浴を除去し、ｒｔで２時間撹拌を続ける。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０、２５分）で精製して、表題化合物（１１．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、７２％）を淡黄色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 1.21 (s, 9H), 4.63 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (s, NH), 8.51 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.83 (d, 2H). MS: 298.2 [M+1]+.
【００６５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−イソニコチンアミド
【化１８】
2010523529.tif 000020
３−メチル−イソニコチン酸（１０．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）懸濁液に、オキサリルクロライド（９．３０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）をｒｔで加える。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し（透明褐色溶液が得られる）、次いで減圧下で濃縮する。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｍＬ、８６．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．０８ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。冷却浴を除去し、ｒｔで撹拌を１２時間続ける。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物（１０．４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、７１％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 1.35 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.03 (s, NH), 8.40 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).
【００６６】
方法Ｂ
３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−イソニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／酢酸の６：４（１５．０ｍＬ）混合物溶液に２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（１．０ｍＬ）を加える。シリカゲル６０（３．０ｇ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨ水溶液間で分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＦＣＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、３３％の水性ＮＨ３  ８０：１８：２）で精製して、表題化合物を黄色結晶として得る（１２２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、４７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.18 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 3.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.11 (s, 6H). MS (ES+): 294 (M(C17H19N5)+H)+.
【００６７】
３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−イソニコチノニトリル
【化１９】
2010523529.tif 000021
還流冷却器を備えた三首丸底フラスコ中で、ＤＭＥ（８０ｍＬ）に鉱油中６０％のＮａＨ（４．０６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を９５℃に加熱し、３−メチル−イソニコチノニトリル（３．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）とイソニコチン酸メチルエステル（３．４８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を加える。得られた反応混合物を９５℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水間で分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色固体を得る（５．６７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.19 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H).
【００６８】
３−メチル−イソニコチノニトリル
【化２０】
2010523529.tif 000022
３−メチル−ピリジン１−オキシド（１５．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）に、硫酸ジメチル（１５．６ｍＬ）を０℃で３０分間加える。得られた反応混合物を４０℃で一夜撹拌する。ＫＣＮ（１０．７５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水の１：１（１２０ｍＬ）混合物溶液を加え、反応混合物を４０℃で一夜撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水間で分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＦＣＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）で精製して、表題化合物を橙色結晶として得る（６．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
【００６９】
実施例１の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表１に示すとおりである式Ａ
【化２１】
2010523529.tif 000023
の化合物を得ることができる。
表１
【表２】
2010523529.tif 000024
【表３】
2010523529.tif 000025
【表４】
2010523529.tif 000026
【表５】
2010523529.tif 000027
【表６】
2010523529.tif 000028
【００７０】
実施例１の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表２に示すとおりである式Ｂ
【化２２】
2010523529.tif 000029
の化合物を得ることができる。
表２
【表７】
2010523529.tif 000030
【００７１】
実施例４４：１−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化２３】
2010523529.tif 000031
［１−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ（０．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。分取逆相ＨＰＬＣ（Waters）で残渣を精製して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２工程で１８％、二ＴＦＡ塩）を黄色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 1.78-1.91 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (s, NH), 8.40 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 9.43 (s, 1H). MS: 306.3 [M+1]+.
【００７２】
［１−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2010523529.tif 000032
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をｒｔで加える。反応混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌する。（あるいは、前記２種の反応剤を９０℃で３〜５時間、溶媒として１−メチル−ピロリジン−２−オンを用い、塩基としてＤＩＰＥＡを用いて加熱する）。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、グラジエント溶出、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０、２６分）で残渣を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得る。
【００７３】
実施例４４の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表３に示すとおりである式Ａ
【化２５】
2010523529.tif 000033
の化合物を得ることができる。
表３
【表８】
2010523529.tif 000034
【表９】
2010523529.tif 000035
【表１０】
2010523529.tif 000036
【表１１】
2010523529.tif 000037
【００７４】
実施例７１：ピペリジン−４−イルメチル−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−アミン
【化２６】
2010523529.tif 000038
４−［（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ（０．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、ｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。分取逆相ＨＰＬＣ（Waters）で残渣を精製して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２工程で１３％、二ＴＦＡ塩）を黄色泡状物として得る。MS: 320.3 [M+1]+
【００７５】
４−［（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2010523529.tif 000039
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）と４０％のＮａＯＨ水溶液（２９．０μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）をｒｔで加える。反応混合物を４８時間１００℃に加熱し、次いでｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Florisilプラグで濾過する。濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【００７６】
実施例７２：（Ｓ）−Ｎ＊１＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミンと（Ｓ）−Ｎ＊２＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
【化２８】
2010523529.tif 000040
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパンジヒドロクロライド（２２９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と４０％のＮａＯＨ水溶液（３９０μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）をｒｔで加える。反応混合物を３６時間１００℃に加熱する。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。分取逆相ＨＰＬＣ（Waters）で残渣を精製して、表題化合物（Ｓ）−Ｎ＊１＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（１２２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、３１％、二ＴＦＡ塩）と（Ｓ）−Ｎ＊２＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６％、二２ＴＦＡ塩）を黄色固体として得る。（Ｓ）−Ｎ＊１＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（実施例７１ａ）： 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 298 K): 1.48 (d, 3H), 3.75-4.05 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.91 (d, 2H), 9.37 (s, 1H). MS: 280.3 [M+1]+.  （Ｓ）−Ｎ＊２＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（実施例７１ｂ）： 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 298K): 1.42 (d, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.79 (d, 2H), 9.23 (s, 1H). MS: 280.2 [M+1]+.
【００７７】
実施例７２の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表４に示すとおりである式Ａ
【化２９】
2010523529.tif 000041
の化合物を得ることができる。
表４
【表１２】
2010523529.tif 000042
【００７８】
実施例１の方法（方法Ａ）に準じて、適切な出発物質を用いて、すなわちイソニコチン酸メチルエステルに代えてニコチン酸メチルエステルを用いて、Ｒが次の表５に示すとおりである式Ｃ
【化３０】
2010523529.tif 000043
の化合物を得ることができる。
表５
【表１３】
2010523529.tif 000044
【００７９】
実施例７８：Ｎ＊１＊−［３−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−［２，６］ナフチリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
【化３１】
2010523529.tif 000045
Ｎ＊１＊−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［２，６］ナフチリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（８９．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴンで１０分間パージする。次いで、ベンゾフェノンイミン（１２４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．１ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７．１ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１３２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を９０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。反応混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をアセトニトリル（１．０ｍＬ）と水中０．１％ＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解させ、ｒｔで２時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、分取逆相ＨＰＬＣで残渣を精製して、表題化合物を黄色固体として得る（２２．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２６％、ＴＦＡ塩）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.31 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (bs, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). MS (ES+): 309 (M(C17H20N6)+H)+.
【００８０】
実施例７９：Ｎ＊１＊−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−［２，６］ナフチリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
【化３２】
2010523529.tif 000046
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリルと３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリル（１．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の１：２混合物のＥｔＯＡｃ／酢酸の７：３混合物（５８ｍＬ）溶液に２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（３．０８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加える。シリカゲル６０（６．９８ｇ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨ水溶液間で分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色粉末として得る（２５６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１３％、ＴＦＡ塩）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.27 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (bs, 2H), 3.91 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H). MS (ES+): 328 (M(C17H18ClN5)+H)+.
【００８１】
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリルと３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリル
【化３３】
2010523529.tif 000047
還流冷却器を備えた三首丸底フラスコ中で、ＤＭＥ（７０ｍＬ）に鉱油中６０％のＮａＨ（１．３５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を９５℃に加熱し、３−メチル−イソニコチノニトリル（１．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステル（２．１８ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液を加える。得られた反応混合物を９５℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水間で分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリルと３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリル１：２混合物を褐色固体として得る（２．２５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１００％）。３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリル： MS (ES+): 258 (M(C13H8ClN3O)+H)+；３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリル： MS (ES+): 254 (M(C14H11N3O2)+H)+.
【００８２】
実施例８０：４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−［２，６］ナフチリジン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３４】
2010523529.tif 000048
Ｎ＊１＊−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［２，６］ナフチリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（５０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、ｒｔでヨードトリメチルシラン（１５７．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を７０℃で一夜撹拌する。メタノール（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌する。室温に冷却した後、真空下で揮発物を除去する。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／２５％のＮＨ３水溶液  １０：９：１）で精製して、表題化合物を黄色粉末として得る（２８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、５９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.22 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H). MS (ES+): 310 (M(C17H19N5O)+H)+.
【００８３】
Ｎ＊１＊−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［２，６］ナフチリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
【化３５】
2010523529.tif 000049
３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリルと３−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−イソニコチノニトリルの１：２混合物（１．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／酢酸の７：３混合物（５８ｍＬ）溶液に、２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（３．０８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加える。シリカゲル６０（６．９８ｇ）を加え、反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨ水溶液間で分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色粉末として得る（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３２％、ＴＦＡ塩）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.27 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (bs, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (ES+): 324 (M(C18H21N5O)+H)+.
【００８４】
実施例８１：１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）−エチルアミン
【化３６】
2010523529.tif 000050
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ）中の［２−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）溶液をｒｔで３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルから残渣を結晶化して、表題化合物を黄色結晶として得る（４８．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、５５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.54 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.66-8.55 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 1.51 (s, 6H). MS (ES+): 295 (M(C17H18N4O)+H)+．
【００８５】
［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2010523529.tif 000051
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７５℃で２０分間撹拌する。室温に冷却した後、１−ブロモ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７５℃で２時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ｈｙｆｌｏで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。ＦＣＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→２：８）で残渣を精製して、表題化合物を黄色粉末として得る（８５．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.43 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.69 (bs, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). MS (ES+): 395 (M(C22H26N4O3)+H)+.
【００８６】
実施例８１の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表６に示すとおりである式Ａ
【化３８】
2010523529.tif 000052
の化合物を得ることができる。
表６
【表１４】
2010523529.tif 000053
【００８７】
実施例８３：２−メチル−Ｎ＊１＊−（７−ピリジン−４−イル−イソキノリン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
【化３９】
2010523529.tif 000054
５−ブロモ−７−ピリジン−４−イル−イソキノリン（１００．０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）溶液に、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（７７．３ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．１ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１．８ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次いで９０℃で１５時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ガラスフィルターで濾過する。濾液を真空下で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで残渣を精製して、表題化合物を暗黄色固体として得る（７２．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、３２％、ＴＦＡ塩）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 9.44 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H) 8.03-7.97 (bs, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ES+): 293 (M(C18H20N4)+H)+.
【００８８】
５−ブロモ−７−ピリジン−４−イル−イソキノリン
【化４０】
2010523529.tif 000055
７−ピリジン−４−イル−イソキノリン（１．５０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の９５％のＨ２ＳＯ４（１５．０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．２９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加える。反応混合物をｒｔで６時間撹拌し、氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深く中和し（ｐＨ＝８）、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でその体積の３／４に濃縮する。ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色結晶固体を得る（１．４９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 9.43 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H). MS (ES+): 285 (M(C14H9Br79N2)+H)+.
【００８９】
７−ピリジン−４−イル−イソキノリン
【化４１】
2010523529.tif 000056
７−ブロモ−イソキノリン（１．７０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、４−ピリジニルボロン酸（１．２１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５７３ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２４．５ｍＬ）を加える。得られた反応混合物を１００℃で２．５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌する。ｒｔに冷却した後、反応混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水間で分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９７：３）で粗生成物を精製して、表題化合物を黄色油状物として得る（１．５８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、９４％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ = 9.40 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.89-7.86 (m, 3H). MS (ES+): 207 (M(C14H10N2)+H)+.
【００９０】
実施例８３の方法に準じて、適切な出発物質を用いて、Ｒが次の表７に示すとおりである式Ｄ
【化４２】
2010523529.tif 000057
の化合物を得ることができる。
表７
【表１５】
2010523529.tif 000058
【００９１】
実施例８７：７−ピリジン−４−イル−イソキノリン−５−イルアミン
【化４３】
2010523529.tif 000059
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（７−ピリジン−４−イル−イソキノリン−５−イル）−アミン（５９２．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、チオアニソール（５．６１ｍＬ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）の溶液をｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣にメタノールを加え、生じた沈殿を濾取する。沈殿をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させ、ｒｔで１時間撹拌する。揮発物を真空下で蒸発させて、表題化合物（３８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７４％、三ＨＣｌ塩）を黄色固体として得る。MS: 223.1 [M+1]+
【００９２】
（３，４−ジメチルオキシ−ベンジル）−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−アミン
【化４４】
2010523529.tif 000060
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（４４６．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（８ｍＬ）溶液に３，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（０．８３５ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間１００℃に加熱し、ｒｔに冷却し、不溶性の不純物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。メタノールを加え、生じた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得て（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、８７％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。 MS: 373.1 [M+1]+
【００９３】
実施例８８：３−ブロモ−Ｎ＊１＊−（７−ピリジン−４−イル−イソキノリン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
【化４５】
2010523529.tif 000061
１−クロロ−３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン（１０８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の１−メチル−ピロリジン−２−オン（１．５ｍＬ）溶液にアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（２７６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間９０℃に加熱し、ｒｔに冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。酢酸エチルを加えると沈殿が生じ、これを濾取する。沈殿を酢酸に溶解させ、酢酸中３３％のＨＢｒ（１ｍＬ）をｒｔで加える。混合物をｒｔで１５分間撹拌する。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、生じた沈殿を濾取し、真空下で乾燥させて、表題化合物を橙色固体として得る（１４２．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５３％、三ＨＢｒ塩）。MS: (358.17 and 360.2.1) [M+1]+
【００９４】
実施例８９：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド
【化４６】
2010523529.tif 000062
２−メチル−Ｎ＊１＊−（３−ピリジン−４−イル−［２，６］ナフチリジン−１−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（９９．７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（２６．９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）とアセチルクロリン（２６．７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加える。得られた暗赤色懸濁液を０℃で１時間、そしてｒｔで３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ＦＣＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／２５％のＮＨ３水溶液  ９０：９：１）で生成物を精製して、表題化合物を黄色結晶として得る（６１．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、５４％）。MS (ES+): 336.2 (M(C19H21N5O)+H)+.
【００９５】
生物学／薬理学部
本発明の化合物、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、例えばインビトロおよびインビボ試験において示されるとおり、価値ある薬理学的特性、例えばプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、例えばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなＰＫＣアイソタイプ、特にδ、ε、ηおよびθアイソタイプ、よりとりわけεおよびηアイソタイプの阻害特性、Ｔ細胞の活性化および増殖を阻害する性質、ならびにリンパ球の輸送を阻害する性質を有し、したがって治療に適用される。
【００９６】
Ａ．インビトロ
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
異なるＰＫＣアイソタイプにおける本発明の化合物の活性について、次の方法に従って試験する。アッセイは、透明な底を有する白色の、非結合表面を有する３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施する。反応混合物（２５μｌ）は、０．１％ＢＳＡを含む２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４中に、ＰＫＣαの偽基質配列を模倣した、Ａｌａ→Ｓｅｒ置換を有する１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、２５〜４００ｎｇ／ｍｌで変化するタンパク質濃度のＰＫＣ（使用するアイソタイプに依存する）、０．５ｍＭの最終脂質濃度の脂質小胞（３０ｍｏｌ％のホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％のＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％のホスファチジルコリンを含む）を含む。室温で６０分間インキュベーションを実施する。５０μｌの停止混合物（Ｃａ、Ｍｇ無しのリン酸緩衝化食塩水中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、２００μＭのＡＴＰ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．３７５ｍｇ／ウェルのストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ）を加えて反応を停止させる。室温で１０分間インキュベーションした後、懸濁液を１０分間、３００ｇで遠心分離する。取り込まれた放射活性を、Ｔｒｉｌｕｘ計測器中で１分間測定する。１〜１０００μＭの濃度範囲の阻害剤の連続希釈をインキュベートすることによる定法で、ＩＣ５０測定を行う。ＩＣ５０値はグラフからＸＬフィット（登録商標）ソフトウェアでの曲線当てはめにより、計算する。
【００９７】
２．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣθをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【００９８】
３．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣαをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣαをＩＣ５０≧１μＭで阻害する。
【００９９】
４．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組み換えＰＫＣβ１をOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣβ１をＩＣ５０≧１μＭで阻害する。
【０１００】
５．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣδをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣδをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１０１】
６．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣεをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣεをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１０２】
７．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣηをPanVeraから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣηをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１０３】
８．ＰＫＤ−１アッセイ
プロテインキナーゼＤ１（ＰＫＤ１）活性を測定するためのアッセイは、PerkinElmerのＬＡＮＣＥ（商標）技術を用いた時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイである。この場合、この反応の基質としてビオチニル化syntide−２ペプチドを用いる。syntide−２基質のリン酸化は、リン酸化ペプチドを認識する特異的抗体によって検出する。２次フルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチニル化syntide−２ペプチドと結合するストレプトアビジンと複合化している。検出のために、ユーロピウムフルオロフォアは３４０ｎＭ光で励起することができ、これは６１５ｎＭで放出する。したがって、ユーロピウム標識した２次抗体がリン酸化ペプチドと結合するとき、これはＡＰＣと密接に接触しており、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ放出は６６５ｎＭであり、そして６６５ｎＭ：６１５ｎＭ比はＰＫＤ１活性の読み取りである。
【０１０４】
このアッセイは、Ｓｆ９昆虫細胞から発現し、精製した全長野生型酵素を用いて実施する。反応バッファーは、３５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２％のツイーン−２０、２０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴおよび０．２μｇ／ｍＬのＰＫＤ１酵素からなる。２μＭのsyntide−２ペプチド基質を加えて酵素反応を開始させ、該反応を室温で５０分間実施する。５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１８ｍｇ／ｍＬのウサギポリクローナル抗ホスホsyntide−２抗体、０．５ｎＭのユーロピウム標識した抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭのストレプトアビジン複合化ＡＰＣからなる停止／検出バッファーによって、該反応を停止する。停止／検出バッファーと１時間インキュベーションした後、ＬＡＮＣＥ（商標）Ｅｕ／ＡＰＣデュアルプロトコルを用いてEnvision 2100リーダーで反応を読み取る。上記の通り、６６５ｎＭ：６１５ｎＭ比を測定して、基質リン酸化と酵素活性を測定する。化合物は典型的に、１１点用量応答様式で、各濃度につき３連で試験する。ＩＣ５０値は、Activity Base（ＩＤＢＳ）ソフトウェアプログラムを用いて計算する。
【０１０５】
９．ＰＫＮ−２アッセイ
本アッセイは、Upstate IC50 Profiler Express（商標）サービスを用いて実施する。最終反応体積２５ｍＬで、ヒト組換えＰＫＮ−２（５−１０ｍＵ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のβ−メルカプトエタノール、３０μＭのウンデカペプチド（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ）、１０ｍＭのマグネシウムアセテートおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰ（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの特異的活性、必要な濃度）とインキュベートする。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、５μＬの３％リン酸溶液を加えて反応を停止する。Ｐ３０フィルターマットに１０μＬの反応物をスポットし、７５ｍＭのリン酸中、５分間で３回、そしてメタノール中で１回洗浄し、次いで乾燥させ、シンチレーションを測定する。
【０１０６】
１０．ＲＯＣＫ−ＩＩアッセイ
本アッセイは、Upstate IC50 Profiler Express（商標）サービスを用いて実施する。最終反応体積２５ｍＬで、ヒト組換えＲＯＣＫ−ＩＩ（５−１０ｍＵ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、３０μＭのＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭのマグネシウムアセテートおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰ（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの特異的活性、必要な濃度）とインキュベートする。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、５μＬの３％リン酸溶液を加えて反応を停止する。Ｐ３０フィルターマットに１０μＬの反応物をスポットし、７５ｍＭのリン酸中、５分間で３回、そしてメタノール中で１回洗浄し、次いで乾燥させ、シンチレーションを測定する。
【０１０７】
１１．同種混合リンパ球応答（ＭＬＲ）
２方向ＭＬＲを標準的な方法により行う（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279および Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39）。簡潔には、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中のウェル当たり各株から１．６×１０５個の細胞、合計３．２×１０５個）を１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）および連続的に希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈工程を２連で行う。インキュベーションの４日後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間インキュベーションの後、細胞を採取し、そして取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法に準じて測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低コントロール）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独での増殖である。低コントロール値を全ての値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを１００％増殖とする。サンプルによる阻害率を計算し、そして５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を測定する。
【０１０８】
１２．骨髄細胞増殖（ＢＭ）アッセイ
ＣＢＡマウス由来の骨髄細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中、ウェル当たり２．５×１０４個の細胞）を、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Gibco BRL, Basel, Switzerland）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（Fluka, Buchs, Switzerland）、ＷＥＨＩ−３ならし培地（７．５％ｖ／ｖ）およびＬ９２９ならし培地（３％ｖ／ｖ）を成長因子の供給源として、そして連続的に希釈した化合物を含む１００μｌのＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、７回の３倍希釈を２連で行った。４日間インキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間インキュベーションの後、細胞を採取し、そして取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法に準じて測定する。ならし培地は次の通りに製造する。ＷＥＨＩ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ６８）およびＬ９２９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １）を、ＲＰＭＩ培地中で、コンフルエンスまで４日間および１週間、それぞれ成長させる。細胞を採取し、同じ培養フラスコ中で、ＷＥＨＩ−３細胞については１％ＦＣＳを含む培地Ｃ（Schreier and Tees 1981）中で、そしてＬ９２９細胞についてはＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、そして２日間（ＷＥＨＩ−３）または１週間（Ｌ９２９）インキュベートする。上清を回収し、０．２μｍで濾過し、そしてアリコートで、−８０℃で貯蔵する。試験化合物なしならびにＷＥＨＩ−３およびＬ９２９の上清なしの培養物を低コントロール値として使用する。低コントロール値を全ての値から減ずる。いずれのサンプルも含まない高コントロールを１００％増殖とする。サンプルによる阻害率を計算し、そして５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を測定する。
【０１０９】
結果
使用したアッセイは上記の通りである。
いくつかの本発明の化合物について得た、ＰＫＣαのＩＣ５０値対ＰＫＣηのＩＣ５０値の比、ＰＫＣβのＩＣ５０値対ＰＫＣηのＩＣ５０値の比、ＰＫＣδのＩＣ５０値対ＰＫＣηのＩＣ５０値の比、ＰＫＣεのＩＣ５０値対ＰＫＣηのＩＣ５０値の比、ＰＫＣθのＩＣ５０値対ＰＫＣηのＩＣ５０値の比、およびＭＬＲアッセイにおける阻害のＩＣ５０値対ＢＭアッセイで測定したＩＣ５０値の比を、表８に示す。
ＰＫＣα、β、δ、ε、ηおよびθアッセイ、ＭＬＲおよびＢＭアッセイは、上記の通りである。
【０１１０】
表８
【表１６】
2010523529.tif 000063
【０１１１】
本発明の化合物は、典型的に、常套のＰＫＣアイソタイプαおよびβの少なくとも１０倍、好ましくは２０倍、より好ましくは１００倍、ＰＫＣεおよびη、最終的にはδおよびθに対する選択性を示す。
【０１１２】
常套のＰＫＣアイソタイプに対するε、ηまたはδ、ε、η、θアイソフォームについての選択性は、ε、ηＰＫＣまたはδ、ε、η、θＰＫＣについての化合物のＩＣ５０と他のＰＫＣアイソタイプ、例えばαおよびβについての化合物のＩＣ５０を比較して測定することができる。典型的に、選択性は、εまたはηＰＫＣアイソタイプまたはδ、ε、η、θＰＫＣアイソタイプについての化合物のＩＣ５０対αまたはβＰＫＣについての化合物のＩＣ５０の比を計算して測定することができる。
【０１１３】
ＩＣ５０値は、例えば上記ＰＫＣアッセイに記載のとおりに得ることができる。
好ましい本発明の化合物は、典型的に、εおよびηＰＫＣについて、上記アッセイにおいて≦１μＭ、好ましくは１００≦ｎＭのＩＣ５０値を有し、化合物の変化に対応してＰＫＣδおよびθの有効性も有する。例えば、実施例８１の化合物は、１６２ｎＭのＩＣ５０で；実施例８３の化合物は、５４ｎＭのＩＣ５０で、ＰＫＣηを阻害する。
【０１１４】
Ｂ．インビボ
末梢リンパ球減少
ラットをプラセボ（コントロール）または異なる用量の化合物の単剤経口投与に供する。化合物の投与前（ベースライン）および化合物適用後２、６、８および２４時間後、血液モニタリングのために舌下血を採取する。この終わりに、ラットをイソフルランで麻酔し、ＥＤＴＡコーティングエッペンドルフチューブに舌下静脈から全血（＜２００μｌ）を採取する。次いで、多様な血球細胞タイプについて計測し、多様な血液成分を測定する自動血液分析器を用いた血液分析に該全血を供する。これは赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板および白血球、例えば好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球を含む。
【０１１５】
局在化移植片対宿主モデル（ＧｖＨ）
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラット由来の脾臓細胞（２×１０７個）を、Ｆ１ハイブリッドラットの右後足蹠（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）に皮下注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で４連続日（０〜３）処置する。膝窩リンパ節を７日目に除去し、そして２つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果は、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置しなかった動物群の対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害（パーセントで与えられる）として表現する。
【０１１６】
ラット心臓移植
ＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ、ドナー）と雄Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ、レシピエント）の株組合せを用いて、異所性心臓同種移植を、例えばWO2002038561に記載のとおり、標準的な移植方法に準じて実施する。移植片機能は、ドナー心臓の腹部壁を介した拍動の触診により毎日観察する。心拍が止まったとき、拒絶が完成したとみなす。本発明の化合物の１日用量１〜１００ｍｇ／ｋｇで１日２回の経口投与で処置した動物において、移植片生存の延長が得られる。
【０１１７】
結果
本発明の化合物は、典型的に、化合物の単剤投与後に末梢リンパ球数の急速な、一時的減少を誘導する。表９に示すとおり、末梢リンパ球数は、化合物投与後２時間以内に元の数の３６％に減少し、処置後２４時間で正常な数に戻る。局在化ＧｖＨモデルにおいて、本化合物は、リンパ節肥大を＞９０％阻害する。好ましい本発明の化合物は、典型的に、１日経口用量≦３０ｍｇ／ｋｇで有効である。
【０１１８】
表９：
【表１７】
2010523529.tif 000064
【０１１９】
プラセボの定義：ＰＥＧ４００／５％のグルコース
実施例１の化合物は、濃度６ｍｇ／ｍｌでＰＥＧ４００／５％のグルコースに溶解させる。
【０１２０】
有用性
本発明の化合物は、典型的に、ＰＫＣ、ＰＫＤ、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＭＲＣＫ−ベータ、ＰＡＳＫ、ＰＲＫＸ、ＲＯＣＫ−Ｉ／ＩＩまたは他のキナーゼのメディエーターが関与する障害または疾患、例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、マスト細胞、好酸球または心筋細胞によって介在される疾患または障害、例えば臓器または組織同種または異種移植片の急性または慢性拒絶、移植片対宿主病、宿主対移植片病、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、血管形成のような血管傷害による血管閉塞、再狭窄、線維症（とりわけ肺線維症、ならびに腎線維症のような他のタイプの線維症）、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、がん、感染症、例えばＡＩＤＳ、感染性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの予防または処置に有用である。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫疾患、例えばサルコイドーシス、類繊維肺（肺線維症）、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、例えば喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息および気道過敏症）、気管支喘息を含む気管支炎、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、ＩＩ型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ショーグレン症候群、上皮角膜ジストロフィー、角化白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重度眼内炎症、粘膜または血管の炎症または、例えばロイコトリエンＢ４介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によってもたらされる血管損傷、心臓肥大、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、腎疾患、例えば間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根障害から選択される神経疾患、コラーゲン疾患、例えば強皮症、ウェグナー肉芽腫およびショーグレン症候群、慢性自己免疫性肝臓疾患、例えば自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、肝臓部分切除、急性肝臓壊死（例えば毒、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏によって引き起こされる壊死）、肝硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、筋萎縮性側索硬化症またはリウマチ熱の処置および／または予防に有用である。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、腫瘍、例えば乳がん、尿生殖器がん、肺がん、消化器がん、扁平上皮がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭頸部がん、または膀胱がん、あるいはより広範な意味で腎臓、脳または胃がん；特に（ｉ）乳がん；扁平上皮腫瘍、例えば扁平上皮頭頸部腫瘍もしくは口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞性もしくは非小細胞性肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍（とりわけホルモン−難治性前立腺腫瘍）；または（ｉｉ）他の化学療法での処置に難治性の増殖性疾患（ｉｉｉ）多剤抵抗性のため他の化学療法での処置に難治性の腫瘍の処置に有用である。それらはまた、血液系およびリンパ系の腫瘍（例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ性白血病、急性もしくは慢性骨髄性白血病、急性もしくは慢性リンパ性白血病、単球性白血病、他の特定細胞型白血病、不特定細胞型白血病、他のおよび不特定リンパ性新生物、造血細胞および関連組織、例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の処置に有用である。骨髄のがんは、例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む。
【０１２３】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫またはがんについて記載するとき、腫瘍および／または転移の位置が何であれ、もとの臓器もしくは組織における、そして／または何れかの他の位置での転移も、それらに代えて、またはそれらに加えて意味する。
【０１２４】
好ましくは、本発明の化合物は、Ｔリンパ球によって介在される疾患または障害、例えば急性または慢性臓器または組織同種または異種移植片拒絶、移植片対宿主病、宿主対移植片病、多発性硬化症、乾癬またはリウマチ性関節炎の予防および／または処置に特に有用である。
【０１２５】
他の局面において、本発明は、自己免疫疾患の処置用、特に急性または慢性臓器または組織同種または異種移植片拒絶、移植片対宿主病および宿主対移植片病の予防および処置用医薬の製造における、上記アッセイによって測定したとき、キナーゼＰＫＣｅｔａとＰＫＮ−１／２の両方について少なくとも１００ナノモルの好ましい阻害効果（ＩＣ５０）を有する化合物を開示する。
【０１２６】
上記使用のために必要な用量は、投与形態、具体的な処置する状態および所望の効果に依存して当然に変化する。一般に、満足のいく結果が、約０．０２〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の全身的１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトに適用される１日用量は約０．２ｍｇ〜約２ｇであり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量または徐放形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形態は、約０．１〜５００ｍｇの有効成分を含む。
【０１２７】
本発明の化合物は、あらゆる常套の経路で、特に非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻形態または座薬形体で投与することができる。局所投与は、例えば皮膚への投与である。さらなる局所投与形態は、目へのものである。本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物は、常套の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して製造することができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形で、例えば上記のとおり、投与することができる。かかる塩は常套の方法で製造し、そして遊離化合物と同じオーダーの活性を示し得る。
【０１２９】
上記にしたがって、本発明はまた、次の態様を提供する：
（１）医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）ＰＫＣ阻害剤として使用するための、例えば上記具体的な適応症の何れかに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
（３）例えば上記具体的な適応症の何れかに使用するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物；
（４）それを必要とする対象におけるＰＫＣ活性化が関与するかまたはそれに関連した疾患または状態の処置または予防方法、例えば上記具体的な適応症の何れかの処置方法であって、当該対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
（５）ＰＫＣ活性化が関与するかまたはそれに関連した疾患または状態、例えば上記のものの処置または予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１３０】
組合せ
本発明の化合物は、単独の有効成分として、または例えばアジュバントとして他の薬剤と、例えば免疫抑制レジメンまたは免疫調節レジメンにおいて、または例えば急性もしくは慢性同種もしくは異種移植片拒絶または炎症性障害もしくは自己免疫疾患の処置または予防用の他の抗炎症剤、または化学療法剤もしくは抗感染剤、例えば抗ウイルス剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質と共に投与することができる。
【０１３１】
例えば本発明の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３８４１、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノマイド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばWO 02/38561またはWO 03/82859に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０もしくはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇまたはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組換え結合分子、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標））；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体、または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体との組合せで使用してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖剤との組合せで使用してもよい。かかる抗増殖剤は：
（ｉ）アロマターゼインヒビター、例えばステロイド、特にエキセメスタンおよびフォルメスタン、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびとりわけレトロゾール；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（WO99/17804の化合物Ａ１）；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばアントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシド；
（ｖ）微小管活性剤、例えばタキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤ；
（ｖｉ）アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファラン；
（ｖｉｉ）ヒストンデアセチラーゼインヒビター；
（ｖｉｉｉ）ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター；
（ｉｘ）ＣＯＸ−２インヒビター、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）；
（ｘ）ＭＭＰインヒビター；
（ｘｉ）ｍＴＯＲインヒビター；
（ｘｉｉ）抗新生物性代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、エダトレキセート、およびかかる化合物の塩、さらにまた、ＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９；
（ｘｉｉｉ）白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
（ｘｉｖ）プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、例えば（ｉ）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の活性を低下させる化合物、（ｂ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物；（ｉｉ）イマチニブ、ミドスタウリン、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＣＧＰ  ７５１６６、タバラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３；（ｉｉｉ）サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６；
（ｘｖ）ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン；
（ｘｖｉ）抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））；
（ｘｖｉｉ）ベンガミド；
（ｘｖｉｉｉ）ビスホスホネート、例えばエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸；
（ｘｉｘ）抗増殖抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体；
（ｘｘ）テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；
（ｘｘｉ）スタチン類
を含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
コード番号、一般名および商品名で同定される活性薬剤の構造は、標準的概要書「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から入手することができる。
【０１３４】
上記に従って、本発明は次のさらなる局面を提供する：
（６）治療上有効量のａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）第２の薬剤物質を、例えば同時的または逐次的に共投与することを含む上記定義の方法であって、該第２の薬剤物質が、例えば上記具体的な適応症の何れかに使用するためのものである、方法；
（７）治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、例えば上記の第２の薬剤物質を含む組合せ剤、例えばキット。
【０１３５】
本発明の化合物を他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤または抗新生物剤、例えば上記のものと共に投与するとき、該共投与剤または薬剤の投与量は、使用する共投与剤または薬剤のタイプ、具体的な使用する共投与剤または薬剤、または処置する状態等に依存して当然に変化する。
【国際調査報告】
2010523529.tif 000069
2010523529.tif 000070
2010523529.tif 000071
2010523529.tif 000072