(57)【要約】  フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される感染を治療するための式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ３、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｚ、Ｒ、Ｙ１およびｐは本明細書に定義される通りである）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ、それらの製法、使用およびその組成物が開示される。【化１】2010510246.tif 000057
2010510246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010510246.tif 000051
［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが
【化２】
2010510246.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが２であり、かつ、２つのＹ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＴ、ＶおよびＷを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化３】
2010510246.tif 000053
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであって、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方はＣＨであって、ＶまたはＷの他方はＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体または製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＴ、ＶおよびＷを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010510246.tif 000054
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱがＳ、ＣＨ２またはＯである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2010510246.tif 000055
［式中、
２つのＹ１基は一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、ここで、該シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、該４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環はＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成し；かつ
Ｒ２、ｍ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｚ、ＲおよびＹ２は式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］
を有する請求項２５の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
式（ＩＶ）：
【化６】
2010510246.tif 000056
［式中、
Ｒ５は、置換シクロアルキル、置換フェニル、置換複素環式および置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ５が置換フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記フェニルが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから独立に選択される１〜３個の基で置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ＱがＳ、ＣＨ２またはＯである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１の化合物または、表１から選択されるその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
製薬上許容される担体と、治療上有効な量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
【請求項３７】
フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者に請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記ウイルス感染がウイルス感染により媒介されるＣ型肝炎である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
治療上有効な量の、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な１以上の薬剤を投与することを組み合わせた請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質またはイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がインターフェロンである、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は２００６年１１月２１日に出願された米国仮出願第６０／８６０，５４５号および２００７年６月１２日に出願された米国仮出願第６０／９４３，５３０号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下での利益を主張するものであり、これら双方は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、製薬化学の分野、特に、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療するための、化合物、それらの製造、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
参考文献
刊行物は、上付き番号として本願に引用される。
【０００４】
上記刊行物は全て、各個々の刊行物が参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ、個々に示された場合と同じ程度で、参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００５】
技術水準
ＨＣＶの慢性感染は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連する大きな健康問題である。世界中で推定１億７０００万人の慢性キャリアが肝疾患を発症するリスクがある(非特許文献１，２)。米国だけで、２７０万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、さらに２０００年のＨＣＶ関連死の数は８，０００〜１０，０００人と推定され、この数は、向こう数年にわたって著しく増加すると予想される。ＨＣＶによる感染は、慢性的に感染した（かつ、感染力を有する）キャリアの高い割合において潜伏性であり、該キャリアは何年も臨床症状を経験しない場合もある。肝硬変は、最終的には肝不全に至り得る。慢性ＨＣＶ感染に起因する肝不全は、現在、肝臓移植の主因と認識されている。
【０００６】
ＨＣＶは、動物およびヒトを侵すフラビウイルス科ウイルスのＲＮＡウイルスのメンバーである。そのゲノムは約９．６キロベースの一本鎖のＲＮＡであり、かつ、５’末端と３’末端の両方において非翻訳領域（５’−および３’−ＵＴＲ）が隣接した約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする１つのオープンリーディングフレームからなる。前記ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および構築に重要な少なくとも１０個の別個のウイルスタンパク質の前駆体として働く。前記ＨＣＶポリタンパク質の構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は以下の通りである：Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４ａ−ＮＳ４ｂ−ＮＳ５ａ−ＮＳ５ｂ。ＨＣＶの複製周期にはＤＮＡ中間体は含まれず、該ウイルスは宿主ゲノムへ組み込まれないので、ＨＣＶ感染は理論的には治癒可能である。ＨＣＶ感染の病態は主として肝臓を侵すが、該ウイルスは末梢血リンパ球をはじめとする体内の他の細胞種にも見られる(非特許文献３，４)。
【０００７】
現在、慢性ＨＣＶに対する標準的な治療は、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）とリバビリンとの組合せであり、これには少なくとも６ヶ月の治療が必要である。ＩＦＮ−αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応答してほとんどの動物の有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的な生物学的効果を有する天然の低分子タンパク質のファミリーに属する。ＩＦＮ−αは、細胞連絡および免疫学的制御に影響を与える増殖および分化の重要な調節因子である。インターフェロンを用いたＨＣＶの治療にはしばしば、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神医学的作用および関連の障害、自己免疫現象および関連の障害、ならびに甲状腺機能障害などの副作用を伴ってきた。イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤であるリバビリンは、ＨＣＶの治療におけるＩＦＮ−αの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、５０％を超える患者は、インターフェロン−α（ＩＦＮ）およびリバビリンの現行の標準的な療法ではこのウイルスを排除しない。現在では、慢性C型肝炎の標準的な療法は、ペグ化ＩＦＮ−α＋リバビリンの併用に変更されている。しかし、多数の患者は依然として、主にリバビリンに関連する著しい副作用を有する。リバビリンは、現在推奨されている用量で被治療患者の１０〜２０％において著しい溶血を引き起こし、また、該薬剤は催奇形性かつ胎芽毒性である。最近の改善をもってしても、実質的な割合の患者がウイルス負荷の持続的減少を伴った応答を示さず（非特許文献５）、ＨＣＶ感染のより有効な抗ウイルス療法に対する明確なニーズがある。
【０００８】
いくつかのアプローチが、このウイルスに撲滅するために追求されている。それらとしては、例えば、ＨＣＶ複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が挙げられる。さらに、ＨＣＶタンパク質を直接阻害し、かつ、ウイルス複製に干渉する低分子量化合物が、ＨＣＶ感染を制御するための魅力的な戦略として考えられている。ウイルス標的の中でも、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ／ヘリカーゼおよびＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが、新薬のための最も有望なウイルス標的と考えられている（非特許文献６〜８）。
【０００９】
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物を標的化することに加えて、抗ウイルス活性は、ウイルス複製に必要な宿主細胞タンパク質を標的化することによっても達成可能である。例えば、Watashiら（非特許文献９）は、宿主細胞シクロフィリンを阻害することによっていかに抗ウイルス活性が達成され得るかを示している。あるいは、強力なＴＬＲ７アゴニストが、ヒトにおいてＨＣＶ血漿濃度を低下させることが示されている（非特許文献１０）。
【００１０】
しかし、上記の化合物に臨床試験より先に進んでいるものはない（非特許文献６，８）。
【００１１】
上記にもかかわらず、フラビウイルス科ウイルスのウイルスの１以上のメンバーに対して活性な新規化合物を発見することは、特に、このようなウイルスの１以上によって少なくとも部分的に媒介される疾患を治療することにおいて現在直面している困難性からして有益である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Szabo, et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221.
【非特許文献２】Hoofhagle JH, Hepatology 1997, 26: 15S-20S.
【非特許文献３】Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11 :86-94.
【非特許文献４】Moriishi K and Matsuura Y, Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297.
【非特許文献５】Fried, et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982.
【非特許文献６】Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459.
【非特許文献７】Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.
【非特許文献８】Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.
【非特許文献９】Watashi, et al, Molcular Cell, 19, 111-122, 2005
【非特許文献１０】Horsmans, et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を治療するための、化合物、それらの製造、組成物、プロドラッグおよびその使用を対象とする。一実施形態では、式（Ｉ）：
【化１】
2010510246.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
【００１５】
一実施形態では、製薬上許容される担体と治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１６】
一実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者に式（Ｉ）の組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、該ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルスによって媒介される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
定義
本明細書において、特に断りのない限り、次の定義が当てはまる。
【００１８】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例えば、直鎖および分枝型のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００１９】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、直鎖または分枝型のヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルによって例示される。シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物もこの用語に含まれる。
【００２０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する、直鎖または分枝型の一価ヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２１】
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りである。
【００２２】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群からり選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換もビニル（不飽和）炭素原子とは結合されていない。
【００２３】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換もアセチレン炭素原子とは結合されていない。
【００２４】
「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」とは、１〜６個の炭素を有する二価の直鎖アルキル基を指す。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレン」とは、１または２個の−ＣＨ２−基が−Ｓ−または−Ｏ−で置換されて、１〜５個の炭素を有するヘテロアルキレンを与える場合のアルキレン基を指し、ただし、該ヘテロアルキレンは−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−または−Ｓ−Ｓ−基を含まない。−Ｓ−基が存在する場合、「Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレン」には、対応するオキシド代謝産物−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−が含まれる。
【００２６】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている通りである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００２７】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義されている通りである。
【００２８】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。アシルには、「アセチル」基CH3C(O)-が含まれる。
【００２９】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環式基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３０】
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３１】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００３２】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ４８Ｒ４９基を指し、ここで、Ｒ４８およびＲ４９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ４８およびＲ４９は、場合により、それらと結合している窒素原子と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ただし、Ｒ４８およびＲ４９は双方とも水素である場合はなく、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。Ｒ４８が水素であり、かつ、Ｒ４９がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと呼ばれる場合がある。Ｒ４８およびＲ４９がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれる場合がある。一置換アミノという場合には、Ｒ４８またはＲ４９のいずれかが水素であるが、双方ともが水素である場合はないことを意味する。二置換アミノという場合には、Ｒ４８もＲ４９も水素ではないことを意味する。
【００３３】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３４】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３６】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３７】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３８】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００３９】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４０】
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４１】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００４２】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指し、該縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にある限り、芳香族であってもなくてもよい。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４３】
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りである。
【００４４】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されている通りであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４５】
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されている通りである。
【００４６】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されている通りである。
【００４７】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは本明細書で定義されている通りである。
【００４８】
「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−に等しい。
【００４９】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００５０】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００５１】
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００５２】
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００５３】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、縮合(fused)環系、架橋環系およびスピロ環系を含む単環式環または多環式環を有する、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。これらの環の１以上は、その結合点が非芳香族、非複素環式環、炭素環式環（例えば、フルオレニル）を介する限り、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり得る。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００５５】
「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環式環を有し、かつ、少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは１〜２箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
【００５６】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、オキソ、チオオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個または好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書で定義されている通りである。
【００５７】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００５８】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００５９】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００６０】
「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００６１】
「シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００６２】
「置換シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００６３】
「シクロアルケニルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
【００６４】
「置換シクロアルケニルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００６５】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００６６】
「置換グアニジノ」とは、−ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２を指し、ここで、各Ｒ５３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２つのＲ５３基は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成し、ただし、少なくとも１つのＲ５３は水素ではなく、かつ、前記置換基は本明細書で定義されている通りである。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００６８】
「ハロアルキル」とは、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
【００６９】
「ハロアルコキシ」とは、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
【００７０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子と、環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介する限り、芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供するように場合により酸化されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
【００７２】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールに関して定義されたものと同じ置換基群からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００７３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００７４】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００７５】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
【００７６】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００７７】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、１〜１０個の環炭素原子と窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和型であるが芳香族ではない基を指す。複素環は、単環または複数の縮合環(condensed rings)（複数の縮合(fused)環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合(fused)環系において、１以上の環は、その結合点が非芳香族環を介する限り、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。一実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供するように場合により酸化されてもよい。
【００７８】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルに関して定義されたものと同じ、１〜５個または好ましくは１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００７９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【００８１】
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００８２】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【００８３】
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００８４】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００８５】
「オキソ」とは、（＝Ｏ）原子または（−Ｏ−）原子を指す。
【００８６】
「スピロ環系」とは、両環に共通の環原子を１個だけ有する二環式環系を指す。
【００８７】
「スルホニル」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００８８】
「置換スルホニル」とは、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
【００８９】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００９０】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
【００９１】
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
【００９２】
「チオカルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−に等しい。
【００９３】
「チオキソ」とは、（＝Ｓ）原子を指す。
【００９４】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている通りである。
【００９５】
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義されている通りである。
【００９６】
「立体異性体」とは、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【００９７】
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の択一形態、例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の双方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。
【００９８】
「代謝産物」とは、親化合物の投与後に被験体内で産生されたいずれの誘導体も指す。代謝産物は、例えば、酸化、還元、加水分解またはコンジュゲーションなど、被験体内での種々の生化学変換により親化合物から産生され得る。代謝産物には、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体が含まれる。
【００９９】
「プロドラッグ」とは、官能基がin vivoで代謝されて本発明の化合物またはその活性代謝物を提供する１以上の官能基に対する当技術分野で認知されている修飾物を指す。このような官能基は当技術分野ではよく知られ、ヒドロキシルおよび／またはアミノ置換ではアシル基、一リン酸、二リン酸および三リン酸のエステル（ここでは、１以上のペンダントヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基へ変換されている）などが挙げられる。
【０１００】
「患者」とは哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【０１０１】
「製薬上許容される塩」とは、化合物の製薬上許容される塩を指し、該塩は当技術分野でよく知られている種々の有機および無機対イオンから誘導され、一例を挙げれば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム；ならびに該分子が塩基性官能性を含む場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が含まれる［薬学的塩、それらの選択、製造および使用の包括的考察については、Stahl and Wermuth, eds., “Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts”, (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照］。
【０１０２】
「治療上有効な量」とは、特定の障害または疾患を治療するに十分な量である。
【０１０３】
患者における疾患を「治療する」もしくは「治療すること」とは、（１）疾病素因のある患者もしくはその疾患の症状をまだ示していない患者において疾患が生じるのを防ぐこと；（２）疾患を抑制するかもしくはその発症を阻止すること；または（３）疾患を改善するかもしくはその退縮を生じさせることを指す。
【０１０４】
特に断りのない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、その官能基の末端部と、それに続く結合点に対して隣接する官能基を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１０５】
上記で定義される全ての置換基において、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって達せられるポリマーは、本明細書では含むものとしないと理解される。この場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基での置換アリール基の連続的な置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１０６】
同様に、上記定義は、容認されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むものとしないと理解される。このような容認されない置換パターンは、当業者によく知られている。
【０１０７】
よって、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2010510246.tif 000004
【０１０８】
［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、かつ、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方がＣＨであって、ＶまたはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０１０９】
一態様では、ＸはＯである。
【０１１０】
一態様では、Ｒ３は水素である。
【０１１１】
一態様では、Ａは
【化３】
2010510246.tif 000005
【０１１２】
からなる群から選択される。
【０１１３】
一実施形態では、式（ＩＩ）：
【化４】
2010510246.tif 000006
【０１１４】
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方がＣＨであって、ＶまたはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＶはＣであり、かつ、ＷはＮである。
【０１１６】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010510246.tif 000007
【０１１７】
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物、立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＱはＳ、ＣＨ２またはＯである。
【０１１９】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４は複素環式または置換複素環式である。いくつかの態様では、Ｌは結合である。
【０１２０】
いくつかの態様では、Ｒ４は置換フェニルである。このようないくつかの態様では．該フェニルは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。いくつかの態様では、少なくとも１つの置換基がシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１２１】
いくつかの態様では、Ｒ４は、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチルアミノ、４−メチルフェニル−ＳＯ２ＮＨ−、アミノ、エチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ブロモ、メトキシ、メチル−ＳＯ２ＮＨ−、クロロ、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、４−フルオロフェニル、ニトロ、フェニル、４−ブロモベンジルオキシ、シクロヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペンチルオキシメチル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、アリル、エトキシカルボニルメチルチオ、ジメチルアミノ、３−ニトロ−フェニル、イソブチル、プロポキシ、ブトキシメチル、ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、エチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロプロピル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロペンチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、プロピル、イソブチル、カルボキシ、ペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルアミノ(cylopropylamino)−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびエチルアミノ−Ｃ（Ｏ）−から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【０１２２】
他の態様では、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２３】
さらに他の態様では、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2010510246.tif 000008
【０１２４】
［式中、
２つのＹ１基は一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、ここで、該シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、該４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環はＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成し；かつ
Ｒ２、ｍ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｚ、ＲおよびＹ２は式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１２５】
一実施形態では、
式（ＩＶ）：
【化７】
2010510246.tif 000009
【０１２６】
［式中、
Ｒ５は、置換シクロアルキル、置換フェニル、置換複素環式および置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【０１２７】
式（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＱはＳ、ＣＨ２またはＯである。
【０１２８】
他の態様では、Ｒ５は置換フェニルである。このようないくつかの態様では、該フェニルは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。いくつかの態様では、少なくとも１つの置換基がシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１２９】
いくつかの態様では、Ｒ５は、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチルアミノ、４−メチルフェニル−ＳＯ２ＮＨ−、アミノ、エチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ブロモ、メトキシ、メチル−ＳＯ２ＮＨ−、クロロ、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、４−フルオロフェニル、ニトロ、フェニル、４−ブロモベンジルオキシ、シクロヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペンチルオキシメチル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、アリル、エトキシカルボニルメチルチオ、ジメチルアミノ、３−ニトロ−フェニル、イソブチル、プロポキシ、ブトキシメチル、ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、エチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロプロピル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロペンチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、プロピル、イソブチル、カルボキシ、ペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルアミノ(cylopropylamino)−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびエチルアミノ−Ｃ（Ｏ）−から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
【０１３０】
他の態様では、Ｒ６は水素である。
【０１３１】
他の態様では、ＲはＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルである。さらに他の態様では、Ｒ１はピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１３２】
他の態様では、ＺはＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルでありかつ、Ｒ５は置換フェニルである。さらに他の態様では、Ｒ１はピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１３３】
式ＩＶの化合物の他の態様では、ｐは２であり、かつ、２つのＹ１基は一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、該シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により１〜２個のＹ基で置換されていてもよく、該４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環はＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成する。
【０１３４】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＺはＣ（Ｏ）である。
【０１３５】
他の態様では、ＲはＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルである。さらに他の態様では、Ｒ１はピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１３６】
他の態様では、ＺおよびＲはともにＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルであり、かつ、Ｒ５は置換フェニルである。さらに他の態様では、Ｒ１はピリジルまたは置換ピリジルである。
【０１３７】
他の態様では、ｐは１であり、かつ、Ｙ１は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される。
【０１３８】
他の態様では、Ｙ１は、フェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルである。
【０１３９】
他の態様では、Ｙ１は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル−、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−カルボキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、フェニルメチル、キノリン−４−イル、チアゾール−２−イル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、ピペリジン−３−イル−、ピペリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル−、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、シクロヘキシル、オキサゾール−５−イル、４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルまたはオキサゾール−２−イルである。
【０１４０】
他の態様では、ｐは２であり、かつ、２つのＹ１基は一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、該シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、該４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環はＴ、ＶおよびＷを含む環と一緒にスピロ環系を形成する。
【０１４１】
さらに他の態様では、Ｙ１は、表１の対応する基から選択される。
【０１４２】
さらに他の実施形態では、本発明は、表１から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体または製薬上許容される塩を提供する。
【表１】
2010510246.tif 000010
【０１４３】
2010510246.tif 000011
【０１４４】
2010510246.tif 000012
【０１４５】
2010510246.tif 000013
【０１４６】
2010510246.tif 000014
【０１４７】
2010510246.tif 000015
【０１４８】
2010510246.tif 000016
【０１４９】
2010510246.tif 000017
【０１５０】
2010510246.tif 000018
【０１５１】
2010510246.tif 000019
【０１５２】
2010510246.tif 000020
【０１５３】
2010510246.tif 000021
【０１５４】
2010510246.tif 000022
【０１５５】
2010510246.tif 000023
【０１５６】
2010510246.tif 000024
【０１５７】
2010510246.tif 000025
【０１５８】
2010510246.tif 000026
【０１５９】
2010510246.tif 000027
【０１６０】
2010510246.tif 000028
【０１６１】
2010510246.tif 000029
【０１６２】
2010510246.tif 000030
【０１６３】
2010510246.tif 000031
【０１６４】
2010510246.tif 000032
【０１６５】
2010510246.tif 000033
【０１６６】
2010510246.tif 000034
【０１６７】
2010510246.tif 000035
【０１６８】
2010510246.tif 000036
【０１６９】
一実施形態では、製薬上許容される担体と、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは表１の化合物を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者にこのような組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルスによって媒介される。
【０１７０】
他の態様では、治療上有効な量の本発明の化合物および／または組成物の投与は、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な１以上の薬剤と組み合わせて用いられる。これらの薬剤としては、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質またはイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が含まれる。他の実施形態では、薬剤はインターフェロンである。
【０１７１】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤についての許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、有効成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子などの、多数の因子に依存する。該薬剤は、１日１回以上、好ましくは１日１回または２回投与することができる。これらの因子は全て担当医の技能内にある。
【０１７２】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の治療有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり約０．０５〜５０ｍｇ；好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。従って、７０ｋｇの人への投与では、用量範囲は最も好ましくは１日当たり約３５〜７００ｍｇである。
【０１７３】
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与のいずれか１つによって医薬組成物として投与される。好ましい投与様式は、苦痛の程度に従って調節可能な便宜な１日用量計画を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または任意の他の好適な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、治療薬を気道へ直接送達するために有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１７４】
製剤の選択は、薬剤投与の様式および薬剤物質のバイオアベイラビリティ(生物利用能)などの種々の因子に依存する。吸入による送達では、該化合物は、液体溶液、懸濁剤、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として調剤することができ、投与に好適なディスペンサーへ装填することができる。ネブライザ吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）などの数種の医薬吸入装置が存在する。ネブライザ装置は、患者の気道中へ運搬されるミストとして治療薬（これは液体形態で調剤されている）を噴霧させる高速気流を生じさせる。ＭＤＩは一般に、圧縮ガスとともにパッケージされた製剤である。作動時に、該装置は、圧縮ガスによって定量の治療薬を放出し、従って、所定量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、該装置により呼吸の間に患者の呼気流中に分散可能なフリーフロー(自由流動性)粉末の形態で治療薬を分配する。フリーフロー粉末を得るためには、該治療薬をラクトースなどの賦形剤とともに調剤する。定量の治療薬がカプセル形態で保存され、作動の度に分配される。
【０１７５】
最近、表面積を増加させることにより、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティが増加され得るという原理に基づいて、特に、低いバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、有効材料が高分子の架橋マトリクスに支持されている、１０〜１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）へと粉砕した後、液体媒体に分散し、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤とする、医薬製剤の製造を記載している。
【０１７６】
該組成物は、一般に、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物からなる。許容される賦形剤は無毒であり、投与を補助し、かつ、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の治療的利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に入手可能であるガス状賦形剤であり得る。
【０１７７】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウムおよび乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む種々のオイルから選択され得る。特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０１７８】
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散するために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１７９】
製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で可変である。一般には、製剤は、重量パーセント（重量％）で、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含有し、残部は１種類以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、該化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０１８０】
さらに、本発明は、治療有効な量の本発明の化合物を、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対する、特にＨＣＶに対する治療有効な量の別の活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。
【０１８１】
本明細書においてＨＣＶに対して活性な薬剤としては、限定されるものではないが、リバビリン(ribavirin)、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシン(thymosin)α−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、およびペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せが挙げられる。インターフェロン−αとしては、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、インターフェロン−α２ｂ（Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製品が挙げられる。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性に関する考察ついては、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照。
【０１８２】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤としては、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤が挙げられる。他の薬剤としては、ＨＣＶ感染の治療についてのヌクレオシド類似体が挙げられる。さらに他の化合物としては、ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２ならびにそれらにそこに引用される参考文献に開示されているものが挙げられる。特許出願ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
特定の抗ウイルス剤としては、Ｏｍｅｇａ  ＩＦＮ(BioMedicines Inc.)、ＢＩＬＮ−２０６１(Boehringer Ingelheim)、Ｓｕｍｍｅｔｒｅｌ(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、ロフェロンＡ(Roferon A)(F. Hoffman-La Roche)、ペガシス(Pegasys)(F. Hoffman-La Roche)、ペガシス／リバビリン(Pegasys/Ribaravin)(F. Hoffman-La Roche)、セルセプト(CellCept)(F. Hoffman-La Roche)、ウェルフェロン(Wellferon)(GlaxoSmithKline)、アルブフェロン−α(Albuferon-α）(Human Genome Sciences Inc.)、レボビリン(Levovirin)(ICN Pharmaceuticals)、ＩＤＮ−６５５６(Idun Pharmaceuticals)、ＩＰ−５０１(Indevus Pharmaceuticals)、アクトイミューン(Actimmune)(InterMune Inc.)、インフェルゲンＡ(Infergen A)(InterMune Inc.)、ＩＳＩＳ  １４８０３(ISIS Pharamceuticals Inc.)、ＪＴＫ−００３(Japan Tobacco Inc.)、ペガシス／セプレン(Pegasys/Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、セプレン(Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、シバシール(Civacir)(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、イントロンＡ／ザダキシン(Intron A/Zadaxin)(RegeneRx)、レボビリン(Levovirin)(Ribapharm Inc.)、ビラミジン(Viramidine)(Ribapharm Inc.)、ヘプタザイム(Heptazyme)(Ribozyme Pharmaceuticals)、イントロンＡ(Intron A)(Schering-Plough)、ペグイントロン(PEG-Intron)(Schering-Plough)、レベトロン(Rebetron)(Schering-Plough)、リバビリン(Ribavirin)(Schering-Plough)、ペグイントロン／リバビリン(PEG-Intron/Ribavirin)(Schering-Plough)、ザダザイム(Zadazim)(SciClone)、レビフ(Rebif)(Serono)、ＩＦＮ−β／ＥＭＺ７０１(Transition Therapeutics)、Ｔ６７(Tularik Inc.)、ＶＸ−４９７(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３１０(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、オムニフェロン(Omniferon)(Viragen Inc.)、ＸＴＬ−００２(XTL Biopharmaceuticals)、ＳＣＨ  ５０３０３４(Schering-Plough)、イサトリビン(isatoribine)とそのプロドラッグＡＮＡ９７１およびＡＮＡ９７５(Anadys)、Ｒ１４７９(Roche Biosciences)、バロピシタビン(Valopicitabine)(Idenix)、ＮＩＭ８１１(Novartis)、ならびにアクチロン(Actilon)(Coley Pharmaceuticals)が挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物とインターフェロンを含有する。いくつかの態様では、このインターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτからなる群から選択される。
【０１８５】
他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物と、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド(Imiqimod)、リバビリン(ribavirin)、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン(amantadine)およびリマンタジン(rimantadine)からなる群から選択される抗ＨＣＶ活性を有する化合物とを含有する。
【０１８６】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。典型的なまたは好ましい製造条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に断りのない限り、他の製造条件も使用可能であると考えられる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により異なり得るが、このような条件は、慣例の最適化手順により当業者によって決定可能である。
【０１８７】
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望まれない反応を受けるのを防ぐために慣例の保護基が必要な場合がある。種々の官能基に対する好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Green and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley, New York, 1999およびそこに引用される参考文献に記載されている。
【０１８８】
さらに、本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む。よって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として製造または単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）は全て、特に記載されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを用いて分割することができる。
【０１８９】
以下の反応の出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその明らかな改変によって製造することができる。例えば、出発材料の多くは、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemceまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Fieser and FieserのReagents for Organic Synthesis 1〜15巻(John Wiley and Sons, 1991)、RoddのChemistry of Carbon Compounds 1〜5巻および補足(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions 1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991)、MarchのAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第４版)、およびLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考テキストに記載されている手順、またはその明らかな改変によって製造することができる。
【０１９０】
本発明の種々の出発材料、中間体および化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの通常の技術を用いて適宜、単離および精製することができる。これらの化合物の特性決定は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴および種々の他の分光分析などの通常の方法を用いて行うことができる。
【０１９１】
よって、一実施形態では、式（Ｉ）：
【化８】
2010510246.tif 000037
【０１９２】
の化合物、立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを合成する方法が提供され、その方法は、
（ａ）アミン（Ａ）（Ｒ３）ＮＨを式：
【化９】
2010510246.tif 000038
【０１９３】
を有する酸と、アミドカップリング条件下で、反応させること
［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］；
（ｂ）場合により、式（Ｉ）の化合物と酸を反応させてその製薬上許容される塩を形成させること；および
（ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物をそのプロドラッグへ変換すること
を含む。
【０１９４】
好適なアミドカップリング条件としては、カップリング試薬の使用を含む。アミド結合を形成させるためには種々のアミドカップリング試薬が使用可能であり、Ｎ−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミドの使用が含まれる。これらのカルボジイミドは、ベンゾトリアゾール７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ）などの添加剤と併用可能である。
【０１９５】
アミドカップリング試薬としてはまた、アミニウムおよびホスホニウムに基づく試薬も含む。アミニウム塩としては、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）およびＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。
【０１９６】
アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行うことができ、また、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基を含み得る。
【０１９７】
スキーム１は、Ａが４−置換チアゾール−２−イル基であり、ｐが１であり、かつ、Ｚ−Ｒが一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物の合成を示す。臭化物１．１をチオ尿素と反応させてアミン１．２を形成させる。このＲ２基は、この段階で、実施例１に示されているようにさらに修飾することができる。標準的なアミドカップリング手順を用いてアミン１．２を酸２．３とカップリングさせると、アミド１．３が形成される。
【０１９８】
スキーム１
【化１０】
2010510246.tif 000039
【０１９９】
スキーム２は、例としてＱがＯまたはＳである酸２．３の合成を示す。システインまたはセリン２．１を環化条件下でアルデヒドＹ１ＣＨＯまたはケトン（Ｙ１）２ＣＯと反応させて環化誘導体２．２を得る。好適な環化条件としては、極性溶媒中での酢酸カリウムなどの塩基の使用が含まれる。次に、アミン２．２を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、ＣＢＺ−Ｃｌ（塩化ベンジルオキシカルボニル）または等価な試薬およびＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基と反応させて酸２．３を得る。
【０２００】
スキーム２
【化１１】
2010510246.tif 000040
【０２０１】
ＱがＣＨ２である化合物２．３は、スキーム３に示されているように、または実施例３および４５に示されている手順により、適当な置換ピロリジン出発材料を用いて製造することができる。ピログルタミン酸エチルエステル３．１を、好適なカルバメート保護基形成条件下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）２Ｏなどの試薬で処理することにより、ｔ−ブトキシカルボニル誘導体へ変換する。３．２とＹ１ＭｇＢｒなどのグリニャール試薬を反応させて３．３を得る。３．３をＨＣｌなどの酸に曝して環化イミン３．４を得、次にこれをＮａＢＨ４などの還元試薬を用いるか、または触媒的水素化を用いて３．５へ還元する。
【０２０２】
スキーム３
【化１２】
2010510246.tif 000041
【０２０３】
スキーム４は、Ａが５−置換チアゾール−２−イル基であり、Ｖ、ＷおよびＴが一緒に（Ｓ）−ピロリジン環を形成し、ｐが１であり、かつ、Ｚ−Ｒが一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物のもう１つの合成を示す。アミン４．１を酸２．３と反応させて臭化物４．２を形成させる。この臭化物を次に鈴木の反応条件下でアリールボロン酸とカップリングさせてチアゾール４．３を形成させる。アミノ基の官能基化によって置換アミン４．４および４．５を得る。
【０２０４】
スキーム４
【化１３】
2010510246.tif 000042
【０２０５】
本発明の前述および他の態様は、下記の代表的な実施例によりより良く理解することができる。
【実施例】
【０２０６】
以下の実施例および本願を通じて、下記の略語は次の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
【０２０７】
ａｔｍ＝大気
ｃｍ＝センチメートル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
Ｆ．Ｗ．＝式量
ｇ＝グラム
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ＝容量／容量
μＬ＝マイクロリットル
【０２０８】
一般手順Ａ
酸（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ、８３．６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ、７６μＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−エタノン（１ｅｑ、５１．８ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
【０２０９】
実施例１
２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００１）
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸
５５℃のＨＯＡｃ（４００ｍＬ）中、４−アセチル−安息香酸（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて臭素（１ｅｑ、３．１２ｍＬ）で滴下処理した。９０分後、この反応物を冷却し、酢酸を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、除去し、酢酸の残りを取り除いた。次に、粗ブロモケトンをＮａＯＡｃ（１２ｇ）とともにエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（ｌｅｑ、４．４ｇ）を加えた。この懸濁液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、この固体を水（３×１００ｍＬ）、次いでエーテル：エタノール（４：１、３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、黄褐色固体として生成物を得た。MS: 221.2 (M+H+).
【０２１０】
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ、８．４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、７．５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（１．１ｅｑ、１．５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ＨＰＬＣにより＞９５％純度で生成物を得た。MS: 260.3 (M+H).
【０２１１】
インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０３．２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を火炎乾燥フラスコに加え、アルゴンでフラッシュした。次に、９５％水素化ナトリウム（１９５．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をアルゴン下、周囲温度で５分間攪拌した。次に、クロロギ酸ベンジル（１．１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物をアルゴン下、周囲温度で３０分間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。目的生成物とベンジルアルコールの混合物を単離した。この混合物をエーテルに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水層を単離し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を単離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去し、目的生成物を得た。
【０２１２】
２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００１）
インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（４５．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次に、ＤＩＰＥＡ（５３．６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（４０．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度でおよそ５時間攪拌した後、この反応物を５０℃で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１０．４ｍｇ。MS: 537.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.55-0.74 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 1H), 5.34-5.45 (s, 2H), 7.14-7.51 (m, 9H), 7.69-7.79 (m, 6H), 8.41-8.47 (m, 1H), 12.95-13.05 (s, 1H).
【０２１３】
実施例２
（Ｓ）−３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００２）
一般手順Ａに従い、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジルエステルから。収量１５ｍｇ。MS: 553.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.5 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.9-7.7 (m, 5H), 7.4-7.1 (m, 11H), 5.2-4.5 (m, 6H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 0.7-0.5 (m, 4H).
【０２１４】
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００３）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ピリジン−４−カルボニル）−ペンタンジオン酸５−エチルエステル１−メチルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨード−プロピオン酸メチルエステル（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＳ２ＣＯ３（１．１ｇ）および３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（１ｅｑ、３２２ｍｇ）で処理し、６０℃に加熱し、一晩攪拌した。次に、この溶液を冷却し、ＴＦＡを加えてｐＨを１に調整し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 395 (M+H+).
【０２１５】
（Ｓ）−５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ピリジン−４−カルボニル）−ペンタンジオン酸５−エチルエステル１−メチルエステル（２０ｍｇ）を６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、一晩４５℃に加熱した。次に、この溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 191 (M+H+).
【０２１６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７１ｍｇ）を酸化白金（２ｍｇ）とともにエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、３０ｐｓｉで２時間水素化した。この溶液を濾過し、溶媒を除去し、そのまま次の反応に用いた。MS: 193 (M+H+).
【０２１７】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−２−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）、次いで、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。次に、この溶液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 327 (M+H+).
【０２１８】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（１．１ｅｑ、１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ、１５０μＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−エタノン（１ｅｑ、１００ｍｇ）を加え、この混合物を４５℃で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量１７．３ｍｇ。MS: 568 (M + H+); H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)  12.2 (s, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 5H), 7.2-6.9 (m, 5H), 4.7 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 4H).
【０２１９】
実施例４
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００４）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（３９０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分以内に溶液から沈殿が析出した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２２０】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（３ｍＬ）中、フェニル−メタノール（１２８μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３４４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（３１６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（１７２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（２８５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２２１】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００４）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（８９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。次に、この混合物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量３３．１ｍｇ。MS: 507.3 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.78 (m, 4H), 0.95-1.34 (m, 3H), 1.46-2.00 (m, 5H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.04-3.38 (m, 3H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.78-5.33 (m, 4H), 7.02-7.47 (m, 5H), 7.78-8.03 (m, 5H), 8.42-8.50 (d, 1H).
【０２２２】
実施例５
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７００５）
（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７２．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間攪拌した。次に、この反応物を一晩４５℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量５．０ｍｇ。MS: 533.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.58-0.77 (m, 4H), 1.02-1.10 (s, 4H), 1.21-1.28 (s, 5H), 2.50-2.70 (m, 3H), 7.16-7.38 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.79-8.01 (m, 5H), 8.41-8.47 (m, 1H).
【０２２３】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００６）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸（２４９．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）および蒸留水（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（２６０μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、周囲温度まで温め、一晩攪拌した。次に、この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０２２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００６）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（５９．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６６．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で８時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２６．１ｍｇ。MS: 581.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.74 (m, 4H), 2.54-2.91 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.45-3.90 (m, 4H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.87-5.14 (m, 2H), 7.02-7.40 (m, 10H), 7.75-7.97 (m, 5H), 8.40-8.46 (m, 1H), 12.40-12.50 (m, 1H).
【０２２５】
実施例７
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００７）
（Ｒ）−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、キノリン−４−カルバルデヒド（４７８．２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に溶液から沈殿が析出し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２２６】
（Ｒ）−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（６６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（９０５μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２２７】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００７）
（Ｒ）−２−キノリン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９５．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量６．８ｍｇ。MS: 636.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.45-0.80 (m, 4H), 4.86-5.20 (m, 3H), 6.84-7.52 (m, 7H), 7.66-8.33 (m, 8H), 8.41-8.63 (m, 2H).
【０２２８】
実施例８
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００８）
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（３０５μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に溶液から沈殿が析出し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２２９】
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（９０５μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２３０】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００８）
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジル（９３．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１１．６ｍｇ。MS: 604.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.45-0.75 (m, 4H), 2.75-2.92 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 1H), 4.85-5.25 (m, 3H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.92-7.34 (m, 6H), 7.79-8.01 (m, 5H), 8.27-8.62 (m, 4H).
【０２３１】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００９）
（Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（４９８．５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３０９．５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、ピリジン−３−カルバルデヒド（３２５μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２３２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルおよび（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５２４．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６５０μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５３０μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩、周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、２種類の純粋な目的ジアステレオマーを得た。
【０２３３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７００９）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４４．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量５．５ｍｇ。MS: 586.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.75 (m, 4H), 1.18-1.29 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.62-3.77 (m, 1H), 4.86-5.13 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.29-6.33 (s, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.03-7.25 (m, 3H), 7.78-8.02 (m, 6H), 8.42-8.75 (m, 3H), 12.70-12.78 (s, 1H)
【０２３４】
実施例１０
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１０）
（Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（４９２．８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３３８．０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、ピリジン−２−カルバルデヒド（３２２μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２３５】
（Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５１０μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩、周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２３６】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１０）
（Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量５．０ｍｇ。MS: 586.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.55-0.74 (m, 4H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 4.86-5.18 (m, 3H), 6.40-6.44 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.66-8.09 (m, 8H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.85-8.12 (m, 1H).
【０２３７】
実施例１１
（Ｓ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１１）
２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステル
トルエン（１２ｍＬ）中、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例４６、０．２７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−ピリジンジメチルアセタール（０．５１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．６８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて、２時間加熱還流した。この混合物を約１ｍＬまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルにより精製し、（０．１７０ｇ、４９．７％）の２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステルを得た。343.1 (M+H+).
【０２３８】
２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
実施例４６に記載されているものと同様の手順で、２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステル（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で加水分解し、２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルを得た。MS: 329.1 (M+H+).
（Ｓ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１１）
実施例４６に記載されているものと同様の手順で、２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（０．１３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、目的生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.74 (s, 1 H), 8.80-8.68 (m, 2 H), 8.46-8.45 (d, 1 H), 8.03-7.60 (m, 7 H), 7.30-7.09 (m, 4 H), 6.93 (m,1  H), 6.35-6.15 (m, 1 H ), 5.13-4.94 (m, 3 H ), 4.42-4.26 (m, 2 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.73-0.55, (m, 4 H); MS: 570.1 (M+H+).
【０２３９】
実施例１２
４−［４−（４−シクロペンチルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１２）
実施例５９の手順に従い、３０ｍｇの４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミドから。MS: 614.7  (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 12.94 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 8/56 (d, 1H), 7.65 -8.18 (m, 7H), 6.82-7.32 (m, 6H), 6.49 (m, 1H), 6.31 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 0.51-0.76 (m, 8H)
【０２４０】
実施例１３
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１３）
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２５μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２４１】
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７６．７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２４２】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１３）
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（８９．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１７．４ｍｇ。MS: 603.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.39-0.66 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 4.75-5.01 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.83-7.18 (m, 7H), 7.66-7.91 (m, 7H), 8.31-8.39 (d, 1H).
【０２４３】
実施例１４
（Ｒ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１４）
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５１、２８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（５００μＬ）および蒸留水（５００μＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１１．４ｍｇ。MS: 629.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.73 (m, 4H), 2.79-2.88 (m, 1H), 4.86-5.10 (m, 2H), 5.25-5.35 (m, 1H), 6.29-6.34 (d, 2H), 6.71-6.79 (m, 1H), 6.90-7.24 (m, 4H), 7.41-7.51 (m, 1H), 7.80-8.00 (m, 8H), 8.42-8.48 (m, 1H), 12.62-12.80 (m, 1H).
【０２４４】
実施例１５
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４，５−ジヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１５）
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４２８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２９３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、チアゾール−５−カルバルデヒド（３７０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２４５】
（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−４−カルボン酸（５８７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７１０μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５８０μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２４６】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４，５−ジヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１５）
（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−［２，５’］ビチアゾリル−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量５．８ｍｇ。MS: 592.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 1H), 3.12-3.34 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.85-5.17 (m, 3H), 6.62-6.74 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 5H), 7.80-7.99 (m, 5H)8.09-8.20 (m, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).
【０２４７】
実施例１６
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１６）
（Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３７０μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２４８】
（Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（６０７．３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２４９】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１６）
（Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９０．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９３．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１４．１ｍｇ。MS: 615.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.77 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.76-5.14 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.76-6.90 (m, 1H), 6.93-7.35 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7.79-8.01 (m, 5H), 8.40-8.50 (m, 1H), 12.72 (s, 1H).
【０２５０】
実施例１７
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１７）
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、４−ホルミル−ベンゾニトリル（３９９μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２５１】
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５９４．５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２５２】
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１７）
（Ｒ）−２−（４−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９０．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ＭＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１８．２ｍｇ。MS: 610.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.50-0.75 (m, 4H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 4.89-5.12 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.93-7.35 (m, 5H), 7.78-8.10 (m, 10H), 8.40-8.50 (m, 1H), 12.72-12.85 (m, 1H).
【０２５３】
実施例１８
４−フェニルカルバモイル−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１８）
実施例５９の手順に従い、ピリジン−３−カルバルデヒドから。MS: 420.2(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) (HCl salt) 12.44 (dd, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.83 (m, 4H), 8.0-7.9 (m, 7H), 6.41 (d, 1h),  5.16 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.23 (m, 2H).
【０２５４】
実施例１９
２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０１９）
一般手順Ａに従い、２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルから。収量１０ｍｇ。MS: 539.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 6H), 7.3-7.1 (m, 9H), 5.2-5.0 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m. 1H), 2.8 (m, 1H), 0.7-0.5 (m, 4H).
【０２５５】
実施例２０
（Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０２０）
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０７．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（３７５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩周囲温度で攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０２５６】
（Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０２０）
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１３８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１０３．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量９．０ｍｇ。MS: 505.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm)0.53-0.75 (m, 4H), 1.23-1.40 (s, 9H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.99-3.18 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.69-7.99 (m, 6H), 8.41-8.47 (d, 1H), 12.60-12.75 (s, 1H).
【０２５７】
実施例２１
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピペリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２１）
３−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分以内に溶液から沈殿が析出した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２５８】
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（６ｍＬ）中、フェニル−メタノール（３６０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９６０μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（８９０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および３−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２５９】
３−｛（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（２４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２６０】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピペリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２１）
ジクロロメタン（７５０μＬ）およびトリフルオロ酢酸（７５０μＬ）中、３−｛（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１．５時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１０．０ｍｇ。MS: 592.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.50-0.88 (m, 4H), 1.15-2.05 (m, 5H), 2.19-2.42 (m, 1H), 2.65-2.93 (m, 3H), 2.98-3.31 (m, 2H), 3.38-3.60 (m, 2H), 4.80-5.26 (m, 4H), 7.01-7.46 (m, 5H), 7.80-8.02 (m, 5H), 8.23-8.52 (m, 2H), 8.70-8.86 (m, 1H).
【０２６１】
実施例２２
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２２）
（Ｒ）−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、ピリミジン−５−カルバルデヒド（３２８．３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２６２】
（Ｒ）−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（６ｍＬ）中、フェニル−メタノール（３６０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（８８９．５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および（Ｒ）−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２６３】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２２）
（Ｒ）−２−ピリミジン−５−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（２４９．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２５１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量８０．８ｍｇ。MS: 587.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.51-0.78 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 1H), 3.18-3.35 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 4.90-5.24 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.92-7.40 (m, 5H), 7.78-8.03 (m, 5H), 8.42-8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.05-9.21 (m, 3H).
【０２６４】
実施例２３
（Ｓ）−２−（４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２３）
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（６５．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８３．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（３９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。収量５．７ｍｇ。MS: 456.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.78-0.97 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 1H)5.01-5.14 (m, 3H), 6.90-7.48 (m, 11H), 7.62-7.70 (s, 1H), 7.73-7.92 (m, 3H), 12.70-12.75 (s, 1H).
【０２６５】
実施例２４
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−メチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２４）
（Ｒ）−２−メチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４０５．２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）および蒸留水（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（９８５μＬ、５．６５ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５８５μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩、周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０２６６】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−メチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２４）
（Ｒ）−２−メチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５４．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４９．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を７時間５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２３．３ｍｇ。MS: 523.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.74 (m, 4H), 1.53-1.61 (m, 3H), 2.69-2.91 (m, 2H), 4.80-5.14 (m, 3H), 5.21-5.33 (m, 1H), 7.02-7.41 (m, 5H), 7.78-7.98 (m, 5H), 8.40-8.47 (m, 1H), 12.60-12.65 (s, 1H).
【０２６７】
実施例２５
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２５）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００．２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２９３．４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（３４２．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分以内に溶液から沈殿が析出した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２６８】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（３ｍＬ）中、フェニル−メタノール（１３３μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３５７μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（３２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（１７８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２６９】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２５）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６２．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量７．３ｍｇ。MS: 593.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.38-0.80 (m, 4H), 1.11-1.92 (m, 8H), 2.78-2.93 (m, 1H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 2H), 4.76-5.20 (m, 4H), 6.99-7.46 (m, 5H), 7.77-8.02 (m, 5H), 8.41-8.50 (d, 1H).
【０２７０】
実施例２６
４−（４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２６）
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦ中、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液にチオ尿素（２２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、粗生成物２−ピリジン−４−イル−４−チオウレイドカルボニル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルを得、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。この精製材料の一部（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（１４．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と合わせた。次に、この溶液にＮａＯＡｃ（９．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残渣を１０ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。MS:  503.7(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) (HCl salt) 12.79 (d, 2H), 8.90-8.50 (m, 4H), 7.90-.670 (m, 10H), 6.44 (d, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 1H).
【０２７１】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０２７）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７１．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で８時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量３１．２ｍｇ。MS: 533.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.28-1.30 (s, 6H), 1.33-1.45 (s, 3H), 1.90-2.09 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 7.75-7.99 (m, 5H), 8.41-8.47 (m, 1H), 12.50-12.60 (m, 1H).
【０２７２】
実施例２８
（２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２８）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（２５３．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（２７８．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１９０．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。次に、この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。収量６．０ｍｇ。MS: 586.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.74 (m, 4H), 1.19-1.29 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 1H), 4.91-5.13 (m, 3H), 6.36-6.41 (s, 1H), 6.95-7.29 (m, 4H), 7.48-7.63 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 5H), 8.28-8.64 (m, 2H), 8.93-9.05 (m, 1H), 12.75-12.82 (s, 1H)
【０２７３】
実施例２９
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２９）
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４０３．７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３０６．２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（４３２．２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に溶液から沈殿が析出し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２７４】
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（６２７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（９０５μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２７５】
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０２９）
（Ｒ）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９２．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。次に、この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。収量５．２ｍｇ。MS: 622.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.49-0.76 (m, 4H), 2.76-2.92 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.86-5.20 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98-7.34 (m, 5H), 7.75-8.04 (m, 7H), 8.35-8.51 (m, 2H).
【０２７６】
実施例３０
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３０）
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３７０μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２７７】
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（６０７．３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２７８】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３０）
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９１．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量６．１ｍｇ。MS: 615.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.77 (m, 4H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.86-5.11 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.80-7.38 (m, 8H), 7.63-7.75 (d, 2H), 7.80-8.03 (m, 5H), 8.42-8.50 (d, 1H), 12.71 (s, 1H).
【０２７９】
実施例３１
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３１）
（Ｒ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（４９９．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３１７．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、ピリジン−４−カルバルデヒド（３２５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２８０】
（Ｒ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５１０μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２８１】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３１）
（Ｒ）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。次に、この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。収量６．６ｍｇ。MS: 586.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.51-0.76 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.85-5.14 (m, 2H), 5.30-5.38 (d, 1H), 6.31-6.36 (d, 0.6H), 6.39-6.43 (s, 0.4H), 6.82-7.31 (m, 6H), 7.65-8.17 (m, 7H), 8.42-8.50 (d, 1H), 8.59-8.82 (m, 2H), 12.70-12.85 (m, 1H).
【０２８２】
実施例３２
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０３２）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（６５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを別個に得た。
【０２８３】
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０３２）
一方の単一ジアステレオマー、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたは（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のいずれかをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（、６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４７．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量５．０ｍｇ。MS: 552.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.78 (m, 4H), 1.04-1.30 (d, 9H), 2.79-2.90 (m, 1H), 5.11-5.30 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.77-8.07 (m, 6H), 8.39-8.71 (m, 3H), 12.65-12.74 (m, 1H).
【０２８４】
実施例３３
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３３）
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−ホルミル−ベンゾニトリル（３９９μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２８５】
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５９４．５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２８６】
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３３）
（Ｒ）−２−（３−シアノ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１０．５ｍｇ。MS: 610.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.46-0.72 (m, 4H), 2.71-2.87 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 4.83-5.08 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.86-7.24 (m, 5H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.65-8.08 (m, 7H), 8.14-8.23 (m, 1H), 8.35-8.42 (d, 1H).
【０２８７】
実施例３４
（Ｒ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３４）
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５７、２５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００μＬ）、メタノール（３００μＬ）および蒸留水（３００μＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１２．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量９．４ｍｇ。MS: 629.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.49-0.78 (m, 4H), 2.75-2.82 (m, 1H), 4.81-5.15 (m, 3H), 6.30-6.40 (m, 1H), 6.90-7.33 (m, 4H), 7.39-7.70 (m, 1H), 7.75-8.28 (m, 9H), 8.40-8.40-8.51 (m, 1H), 12.65-12.12.75 (m, 1H).
【０２８８】
実施例３５
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３５）
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４３０．４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、シクロヘキサンカルバルデヒド（３９５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２８９】
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５８８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７１５μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５８５μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２９０】
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３５）
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量５．１ｍｇ。MS: 591.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.75 (m, 4H), 0.80-1.30 (m, 6H), 1.55-2.05 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 1H), 4.73-5.15 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.00-7.45 (m, 5H), 7.74-8.00 (m, 5H), 8.40-8.48 (m, 1H), 12.60 (s, 1H).
【０２９１】
実施例３６
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３６）
（Ｒ）−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４４６．９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３１９．８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、オキサゾール−５−カルバルデヒド（３３９．０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２９２】
（Ｒ）−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５６８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（６１０μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２９３】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３６）
（Ｒ）−２−オキサゾール−５−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量５．２ｍｇ。MS: 576.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.76 (m, 4H), 1.18-1.28 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 4.79-5.18 (m, 3H), 6.42-6.47 (m, 0.55H), 6.47-6.53 (m, 0.43H), 6.98-7.47 (m, 8H), 7.78-8.02 (m, 4H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H).
【０２９４】
実施例３７
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３７）
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２５μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０２９５】
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７６．７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０２９６】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３７）
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１３．０ｍｇ。MS: 603.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.78 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 1H), 4.85-5.14 (m, 3H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.90-7.42 (m, 9H), 7.78-8.01 (m, 5H), 8.25-8.37 (m, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H), 12.77 (s, 1H)
【０２９７】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０３８）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４８．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間攪拌した。次に、この反応物を一晩４５℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量８．５ｍｇ。MS: 533.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.20-1.30 (s, 6H), 1.36-1.44 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 4.52-4.66 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 5H), 7.75-7.98 (m, 5H), 8.40-8.45 (m, 1H), 12.40-1212.51 (m, 1H).
【０２９８】
実施例３９
（Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−−イルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３９）
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５４．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）および蒸留水（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．３３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０２９９】
（Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０３９）
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（５０．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（６２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を４時間７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１６．８ｍｇ。MS: 539.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.0.53-0.74 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 1H), 5.01-5.35 (m, 3H), 6.92-7.52 (m, 8H), 7.74-7.99 (m, 6H), 8.41-8.49 (m, 1H), 12.60-12.77 (s, 1H).
【０３００】
実施例４０
（Ｓ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０４０）
（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７４．５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８１．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、５５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量９．５ｍｇ。MS: 469.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.74 (m, 4H), 1.20-1.30 (s, 6H), 1.37-1.44 (s, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 4.94-5.05 (m, 2H),7.75-7.92 (s, 1H), 7.82-7.97 (m, 4H), 8.41-8.47 (m, 1H), 12.45-12.58 (m, 1H).
【０３０１】
実施例４１
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４１）
実施例５９の手順に従い、２３０ｍｇの４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミドから。MS:  602.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) (HCl salt) 12.94 (m, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.89-8.09 (m, 7H), 6.82-7.32 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 6.31 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０３０２】
実施例４２
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピペリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４２）
４−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（３９９．８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２８４．２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５３．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分以内に溶液から沈殿が析出した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。
【０３０３】
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（３ｍＬ）中、フェニル−メタノール（１０３μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２７８μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（１３９μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および４−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３０４】
４−｛（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（１７０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３０５】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピペリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４２）
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中、４−｛（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１３．６ｍｇ。MS: 592.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.45-0.78 (m, 4H), 1.12-1.65 (m, 2H), 1.90-2.18 (m, 3H), 2.68-3.00 (m, 3H), 3.00-3.59 (m, 4H), 4.77-5.21 (m, 4H), 7.01-7.24 (m, 3H), 7.26-7.44 (m, 2H), 7.80-8.02 (m, 4H), 8.10-8.30 (m, 1H), 8.43-8.65 (m, 2H).
【０３０６】
実施例４３
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４３）
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸（２５７．８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）および蒸留水（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４００μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（３２５μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０３０７】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４３）
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル（５５．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７０．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間攪拌した。次に、この反応物を一晩４５℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１３．１ｍｇ。MS: 545.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.75 (m, 4H), 1.35-1.78 (m, 2H), 1.80-2.45 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 1H), 4.81-5.08 (m, 2H), 6.97-7.15 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 2H), 7.76-7.99 (m, 5H), 8.41-8.47 (d, 1H), 12.45-12.55 (s, 1H).
【０３０８】
実施例４４
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フェニル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４４）
（Ｒ）−２−フェニル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボン酸（３９５．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）および蒸留水（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（４１０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０３０９】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フェニル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４４）
（Ｒ）−２−フェニル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４４．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を７時間５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２２．８ｍｇ。MS: 585.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.76 (m, 4H), 2.76-2.93 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 4.88-5.10 (m, 3H), 6.26-6.29 (s, 1H), 6.91-7.40 (m, 8H), 7.72-8.00 (m, 7H), 8.41-8.48 (d, 1H), 12.69-12.78 (s, 1H)
【０３１０】
実施例４５
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４５）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。次に、この溶液を、４−［（４−モルホリノ）メチル］フェニルマグネシウムブロミド溶液（１ｅｑ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ溶液４ｍＬ）で処理した。添加後、この反応物を室温まで温め、１時間攪拌した後、水でクエンチし、有機溶媒を除去し、粗生成物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 435 (M+H+).
【０３１１】
（Ｓ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、一晩４５℃に加熱した。次に、この溶液を冷却し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 289 (M+H+).
【０３１２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２１ｍｇ）を酸化白金（２ｍｇ）とともにエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、３０ｐｓｉで２時間水素化した。この溶液を濾過し、溶媒を除去し、そのまま次の反応に用いた。MS: 291 (M+H+).
【０３１３】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ｍＬ）、次いで、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。次に、この溶液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 425 (M+H+).
【０３１４】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（１．１ｅｑ、２９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ、３４μＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−エタノン（１ｅｑ、２０ｍｇ）を加え、この混合物を一晩４５℃で攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍｌの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量１７．３ｍｇ。MS: 666.5 (M + H+); H1-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)  12.6 (s, 1H), 8.5 (m, 1H), 7.9-6.9 (m, 14H), 5.0 (m, 4H), 4.0-3.7 (m, 8H), 3.2-3.0 (m, 8H), 2.5-2.2 (m, 4H), 2.0- 1.7 (m, 4H), 1.3-0.9 (m, 4H), 0.7-0.6 (m, 4H).
【０３１５】
実施例４６
（Ｓ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４６）
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
０℃下、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中、塩酸Ｌ−セリンメチルエステル（１．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２４ｍＬ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（２．２２ｍＬ、１５．６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。分離した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルにより精製し、（２．４１ｇ、収率７９％）の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを得た。MS: 254.1 (M+H+).
【０３１６】
２−フェニル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
トルエン（６ｍＬ）中、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２６１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（９ｍｇ）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて２時間加熱還流した。この混合物を約１ｍＬまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルにより精製し、（０．３１０ｇ、８８％）の２−フェニル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルを得た。MS: 342.1 (M+H+).
【０３１７】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：２：１、５ｍＬ）中、２−フェニル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸を得た。42.1 (M+H+).
【０３１８】
（Ｓ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４６）
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（０．１３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.67 (s, 1 H), 8.46-8.44 (d, 1 H), 7.97-7.73 (m, 6 H), 7.40-7.17 (m, 7 H), 6.84 (m,1  H), 6.02 (s, 1 H ), 5.02-4.87 (m, 3 H ), 4.35-4.23 (m, 2 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 0.73-0.55, (m, 4 H); MS: 569.2 (M+H+).
【０３１９】
実施例４７
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４７）
（Ｒ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、２−メトキシ−ベンズアルデヒド（４１５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３２０】
（Ｒ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（６０７．３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３２１】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４７）
（Ｒ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９３．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６３．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１１．４ｍｇMS: 615.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.76 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 4.80-5.10 (m, 3H), 6.22-6.37 (d, 1H), 6.90-7.37 (m, 8H), 7.80-8.01 (m, 5H), 8.15-8.22 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 12.70-12.78 (m, 1H).
【０３２２】
実施例４８
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４８）
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３２５μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３２３】
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７６．７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（５４５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３２４】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４８）
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（９０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（９４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１４．１ｍｇ。MS: 603.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.43-0.73 (m, 4H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 4.81-5.08 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.88-7.55 (m, 8H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.78-7.88 (m, 5H), 8.36-8.43 (m, 1H).
【０３２５】
実施例４９
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４９）
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４０２．９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２８１．７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（３７６．４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に溶液から沈殿が析出し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。
【０３２６】
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（９０５μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３２７】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０４９）
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（８３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８９．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１４．９ｍｇ。MS: 602.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.49-0.75 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 1H), 4.79-5.29 (m, 3H), 5.95-6.09 (m, 1H), 6.35-6.49 (m, 1H), 6.84-7.45 (m, 9H), 7.80-8.04 (m, 4H), 8.42-8.51 (d, 1H).
【０３２８】
実施例５０
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５０）
（Ｒ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（３９９．１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２８１．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、１−オキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（３７６．８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間以内に溶液から沈殿が析出し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。
【０３２９】
（Ｒ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（５７３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６６５μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（９０５μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３３０】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５０）
（Ｒ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１５．４ｍｇ。MS: 602.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.76 (m, 4H), 2.79-2.82 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 4.88-5.21 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98-7.38 (m, 5H), 7.78-8.05 (m, 6H), 8.10-8.35 (m, 2H), 8.42-8.50 (d, 1H).
【０３３１】
実施例５１
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５１）
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（２．６ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（３０７．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（１８４．７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（２．６ｍＬ）、次いで、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３４６．９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で攪拌し、１５分以内に溶液から沈殿が析出した。溶媒を除去し、粗生成物を得た。
【０３３２】
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（４６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４５５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（３７５μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３３３】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５１）
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（２７６．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（２６３．３、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１７９．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量５．８ｍｇ。MS: 643.3 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.75 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 3.78-3.88 (s, 3H), 4.88-5.11 (m, 3H), 6.30-6.38 (s, 1H), 6.89-7.25 (m, 5H), 7.78-7.99 (m, 9H), 8.40-8.49 (d, 1H), 12.70-12.79 (s, 1H).
【０３３４】
実施例５２
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５２）
（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、２７１．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
【０３３５】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５２）
（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（２５９．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（１２８μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１０３．９ｍｇ。MS: 567.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.75 (m, 4H), 1.78-2.03 (m, 2H), 2.19-2.46 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 5.10-5.23 (m, 1H), 5.32-5.17 (m, 4H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 7H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.78-8.01 (m, 5H), 8.42-8.49 (d, 1H), 12.55-12.64 (s, 1H).
【０３３６】
実施例５３
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５３）
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（２．６ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（３０５．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（１８８．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（２．６ｍＬ）、次いで、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２４０．７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３３７】
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（３７１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４５５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（３７５μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。一方のジアステレオマーは純粋な画分として単離することができた。この純粋なジアステレオマーおよび混合物を双方とも次のカップリング条件にかけた。
【０３３８】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５３）
（Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５９．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４４．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量８．６ｍｇ。MS: 589.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.76 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 1H), 4.77-5.28 (m, 3H), 6.68-6.77 (m, 1H), 7.05-7.45 (m, 6H), 7.77-8.08 (m, 5H), 8.40-8.49 (m, 1H).
【０３３９】
実施例５４
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５４）
実施例５３からの他方の単一ジアステレオマー、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルまたは（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５９．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のいずれかをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１４．５ｍｇ。MS: 589.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 2.76-2.93 (m, 1H), 4.75-5.21 (m, 3H), 6.69-6.78 (m, 1H), 7.03-7.45 (m, 6H), 7.78-8.07 (m, 5H), 8.41-8.48 (m, 1H).
【０３４０】
実施例５５
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０５５）
未同定の単一ジアステレオマー、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたは（２Ｓ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のいずれかをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量５．５ｍｇ。MS: 552.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.51-0.75 (m, 4H), 4.76-4.98 (m, 1H), 7.56-7.71 (m, 1H), 7.77-8.00 (m, 6H), 8.32-8.50 (m, 2H), 8.54-8.65 (m, 1H), 8.90-9.07 (m, 1H), 12.68-12.77 (m, 1H).
【０３４１】
実施例５６
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例７０５６）
（Ｒ）−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４４８．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３４８．３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、オキサゾール−２−カルバルデヒド（３３０．８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３４２】
（Ｒ）−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５６８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（６１０μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３４３】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例７０５６）
（Ｒ）−２−オキサゾール−２−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量１３．３ｍｇ。MS: 576.3 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.51-0.75 (m, 4H), 1.10-1.29 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 2H), 4.79-5.28 (m, 5H), 6.47-6.60 (m, 1H), 6.96-7.41 (m, 9H), 7.77-8.70 (m, 7H), 8.40-8.50 (m, 1H).
【０３４４】
実施例５７
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５７）
（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン（４５２．６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３４８．９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（５６６．７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３４５】
（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（７６８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７５０μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（６１５μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３４６】
（Ｒ）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５７）
（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。収量５．１ｍｇ。MS: 643.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.75 (m, 4H), 2.75-2.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.90-7.24 (m, 5H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.78-7.99 (m, 4H), 8.09-8.17 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H).
【０３４７】
実施例５８
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５８）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（６８．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（７５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（３５．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６時間攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量７．４ｍｇ。MS: 503.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.15-3.31 (m, 1H), 4.88-5.15 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.95-7.94 (m, 13H), 8.40-8.71 (m, 2H), 9.00-9.13 (m, 1H), 12.77 (s, 1H).
【０３４８】
実施例５９
４−フェニルカルバモイル−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５９）
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４．３ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（４９９．０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３１７．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４．３ｍＬ）、次いで、ピリジン−４−カルバルデヒド（３２５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３４９】
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）次いで、クロロギ酸ベンジル（５１０μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で攪拌し、一晩周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３５０】
４−フェニルカルバモイル−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０５９）
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（５８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、アニリン（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。MS:  592.7(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) (HCl salt) 10.38 (d, 1H), 8.78 (dd, 2H), 7.99 (dd, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.30 (m, 8H), 6.31 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.23 (m, 2H).
【０３５１】
実施例６０
４−（２−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６０）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 440.7 (M+H+).
【０３５２】
実施例６１
２−ピリジン−４−イル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６１）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 474.7 (M+H+).
【０３５３】
実施例６２
２−ピリジン−４−イル−４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６２）
化合物７０５９（実施例５９）の手順に従い、２０ｍｇの２−チアゾールアミンから。MS:  427.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) (HCl salt) 8.86 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.20 (m, 7H), 6.86 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H).
【０３５４】
実施例６３
４−（インダン−２−イルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６３）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 460.7 (M+H+).
【０３５５】
実施例６４
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６４）
４−ジメトキシメチル−ピリジン
４−ピリジンカルバルデヒド（３．０ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（４０ｍＬ）、ＴｓＯＨ（１．８２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。ＩＳＣＯにより精製し、目的生成物４−ジメトキシメチル−ピリジンを得た。MS: 154.1 (M+H+).
【０３５６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
０℃下、ＥＴＯＡｃ（４５ｍＬ）中、塩酸Ｌ−セリンメチルエステル（１．８８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２４ｍＬ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（２．２２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。ＩＳＣＯにより精製し、目的生成物２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを得た。MS: 255.1 (M+H+).
【０３５７】
（Ｓ）−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）中、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル、０．３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメトキシメチルピリジン、０．７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。ＩＳＣＯにより精製し、目的生成物２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステルを得た。MS: 343.1 (M+H+).
【０３５８】
（Ｓ）−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２／２／１）中、２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル４−メチルエステル、０．１４０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、濃縮し、粗生成物（Ｓ）−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルを得た。MS: 329.1.
【０３５９】
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６４）
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−ピリジン−４−イル−オキサゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６１５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、０１６０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩５０℃に加熱した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。MS: 570 (M+H+);  1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.79 (bs, 1 H), 8.89 (m, 3 H), 8.46-8.05 (m, 3 H), 8.04-7.84 (m, 6 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.25-6.98 (m, 7 H), 6.45-6.24 (m, 1 H ), 5.31-4.97 (m, 4 H ), 4.46-3.30 (m,水ピーク下), 3.39-3.37 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 1.23-1.11 (m, 10 H), 0.68-0.58, (m, 4 H).
【０３６０】
実施例６５
２−（２−カルボキシ−エチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６５）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ（２：１：１）中、４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（８９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３１．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。MS: 581.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.85 (m, 4H), 1.93-2.45 (m, 4H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.17-3.60 (m, 2H), 4.79-5.30 (m, 4H), 7.04-7.44 (m, 4H), 7.80-8.01 (m, 5H), 8.41-8.50 (m, 1H).
【０３６１】
実施例６６
４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６６）
これは、化合物７０７８（実施例７８）と同様のアミドカップリング手順を用い、２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルと４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドをカップリングさせることにより製造した。MS: 503.1 (M+H+).
【０３６２】
実施例６７
４−｛４−［（３−フェニル−ウレイド）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６７）
これは、化合物７１２４（実施例１２４）と同様の手順を用いて製造した。MS: 568.5 (M+H+).
【０３６３】
実施例６８
４−（４−シクロプロピルカルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０６８）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 517.7 (M+H+).
【０３６４】
実施例６９
３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７０６９）
化合物７１０４（実施例１０４）に記載の実験手順を用いて製造した。MS: 557.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.60 (s, 0.6 H), 12.49 (s, 0.3 H), 8.45-8.44 (d, 1 H), 7.96-7.78 (m, 4 H), 5.87-5.37 (m,1 H), 5.34-5.20 (m,0.4 H), 4.91-4.88 (m, 0.7 H), 4.85-4.77 (m,0.55 H), 4.74-4.52 (m, 0.4 H), 3.91-3.84 (m, 2 H), 3.76-3.31 (bs, 水の下), 3.54-3.31 (m, 13 H), 2.92-2.82 (m, 2 H), 2.08-1.7 (m, 8 H), 1.35-1.23 (m, 3 H), 0.73-0.55 (m, 4 H).
【０３６５】
実施例７０
３−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７０７０）
化合物７１０４（実施例１０４）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 543.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.55 (s, 0.7 H), 8.46-8.44 (d, 2 H), 7.97-7.80 (m, 5 H), 5.42-5.29 (m, 2 H), 3.89-3.86 (m, 3 H), 3.51-3.14 (m, 水ピークの下), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1 H), 1.83-1.70 (m, 3 H), 1.33-1.10 (m, 14 H), 0.73-0.55 ( m, 4 H).
【０３６６】
実施例７１
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７１）
化合物７１２５（実施例１２５）に関して記載されている実験手順を用い、２−（４−カルボキシ−ブチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルおよびモルホリンから製造した。MS: 678.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.77 (m, 4H), 1.28-2.11 (m, 12H), 2.20-2.38 (m, 3H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 3H), 4.79-5.20 (m, 4H), 7.00-7.42 (m, 4H), 7.77-8.00 (m, 5H), 8.41-8.49 (m, 1H).
【０３６７】
実施例７２
４−（３−フェニルカルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７２）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 553.7 (M+H+).
【０３６８】
実施例７３
４−｛４−［（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７３）
これは、化合物７１１１（実施例１１１）と同様の手順を用いて製造した。MS: 665 (M+H+)
【０３６９】
実施例７４
３−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７０７４）
化合物７１０４（実施例１０４）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 557.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.73 (s, 0.3H), 12.58 (s, 0.4 H),  8.45-8.44 (d, 1 H), 8.0-7.79 (m, 5 H), 5.32-5.29 (m, 0.7 H), 5.12-5.09 (m, 0.54 H), 4.87-4.4.78 (m, 1 H), 4.40-4.38 (m, 0.4 H), 3.87-3.78 (m, 5 H), 3.70-3.45 (bs,水の下), 3.44-3.11 (m, 3 H), 2.87-2.81 (m 1 H), 2.25-2.22 (m, 0.7 H), 1.96-1.69 (m, 6 H), 1.37-1.23 (m, 2 H), 0.73-0.68 (m, 4 H).
【０３７０】
実施例７５
４−（４−ベンジルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７５）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS:  553.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.84 (br s, 1H), 8.89 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 7.70 (t, 2H), 7.23 (m, 9H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.88 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 2H).
【０３７１】
実施例７６
４−（４−フェニルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７６）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS:  539.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.98 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.92 (br s, 2H), 8.48 (br s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.13 (m, 7H), 6.51 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 1H).
【０３７２】
実施例７７
４−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７７）
化合物７０７８（実施例７８）の手順を用いて製造した。MS: 553.2 (M+H+).
【０３７３】
実施例７８
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７８）
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（実施例３１、０．５４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を氷水に滴下した。目的生成物が析出し、濾過により単離し、洗浄し（水）、乾燥させ、０．８４ｇの灰白色固体を得た（０．８４ｇ、９９％）。MS: 549.2 (M+H+).
【０３７４】
実施例７９
４−（１−エトキシカルボニル−シクロブチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０７９）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 470.7 (M+H+).
【０３７５】
実施例８０
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８０）
（Ｒ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）中、塩酸Ｌ−システイン一水和物（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。固体が溶液となったところで、メタノール（４ｍＬ）、次いで、３−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアルデヒド（６２５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０３７６】
（Ｒ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（７８３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５３０μＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）および炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（９４９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で２時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０３７７】
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８０）
（Ｒ）−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間攪拌した。不完全であったため、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。MS: 684.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.56-0.74 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 4H), 3.50-4.05 (m, 7H), 4.28-4.42 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.00-7.30 (m 4H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.72-8.00 (m, 6H), 8.45-8.48 (m, 1H), 10.05-10.22 (m, 1H).
【０３７８】
実施例８１
２−（３−シアノ−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８１）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 594 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.74 (s, 0.6 H), 8.45-8.44 (d, 1 H), 8.20-8.07 (m, 2 H), 7.97-7.79 (m, 5 H), 7.65-7.61 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 4 H), 6.93 (m,1  H), 6.05 (m, 1 H ), 5.02-4.88 (m, 3 H ), 4.36-4.31 (m, 2 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.73-0.55, (m, 3 H).
【０３７９】
実施例８２
４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８２）
これは、化合物７０７８（実施例７８）と同様のアミドカップリング手順を用い、２−ピリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルと４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドをカップリングさせることによって製造した。MS: 503.1 (M+H+).
【０３８０】
実施例８３
４−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８３）
化合物７０７８（実施例７８）の手順を用いて製造した。MS: 517.2 (M+H+).
【０３８１】
実施例８４
４−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８４）
４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−ピリジン−４−イル−−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＰｙＢｒＯＰ（２８４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１０分間攪拌し、（１１０．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の（４−アミノ−フェニル）−酢酸を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０３８２】
４−｛４−［（２−アミノ−５−メチル−フェニルカルバモイル−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン(thizolidine)−３−カルボン酸ベンジルエステル
４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル、ＩＳ２３４２−８０（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を（２６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと合わせた。この混合物を３．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌したところで、４−メチル−ベンゼン−１，２ジアミン（８５．８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０３８３】
４−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８４）
４−｛４−［（２−アミノ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル、ＩＳ２３４２−８６、１１０ｍｇを乾燥酢酸に溶解させた。この反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、蒸発乾固させた。これを、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。MS:  564.7(M+H+); H1 NMR  δ(ppm) (DMSO-d6):  δ(ppm)  10.55 (d, 1H), 8.84 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.62-7.11 (m, 11H), 6.86 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
【０３８４】
実施例８５
３−シクロプロパンカルボニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７０８５）
０℃下、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド(amid)（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に塩化シクロプロピルアシル（０．０２５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。さらに１当量の塩化アシルを加え、さらに８時間攪拌した。水を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。MS: 527.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.55 (s, 0.6 ), 8.45-8.44 (d,1 H), 7.93-7.77 (m, 4 H), 5.41-5.38 (d, 1 H), 4.91-4.85 (t, 1 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.95-3.88 (m 2 H), 3.47-3.15 (bs, 水の下), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.10-1.75(m, 4 H), 1.50-1.22 (m, 3 H), 0.82-0.62 (m, 8 H).
【０３８５】
実施例８６
４−［４−（２−ヒドロキシル−エチルカルバモイル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８６）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 507.2 (M+H+).
【０３８６】
実施例８７
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８７）
化合物７０８０（実施例８０）に関して記載されている実験手順を用い、４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアルデヒドから製造した。MS: 684.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.55-0.75 (m, 4H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.01-3.34 (m, 5H), 3.50-3.72 (m, 3H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 4.90-5.10 (m, 3H), 6.33-6.35 (m, 1H), 6.97-7.27 (m, 4H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.82-8.00 (m, 6H), 8.45-8.49 (m, 1H), 10.05-10.26 (m, 1H).
【０３８７】
実施例８８
２−（４−カルボキシ−ブチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８８）
化合物７０６５（実施例６５）の実験手順を用い、４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから製造した。MS: 609.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 1.26-1.81 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 2H), 4.78-5.15 (m, 4H), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.78-7.97 (m, 5H), 8.41-8.49 (m, 1H).
【０３８８】
実施例８９
４−（４−アミノメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０８９）
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．８２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、無水、５ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間攪拌した。エーテル（４０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、洗浄し（エーテル）、乾燥させ、目的生成物を灰白色固体として得た（０．７６ｇ、１００％）。MS: 449.1 (M+H+).
【０３８９】
実施例９０
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０９０）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
塩酸Ｌ−システイン一水和物（７．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、乾燥させ、目的生成物（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸を得た。MS: 218.1 (M+H+)
【０３９０】
（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（６０ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）中、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（３．５１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で固体ＮａＨＣＯ３（３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、次いで、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した後、クエン酸で酸性化した。分離した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MS: 318.1 (M+H+).
【０３９１】
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０９０）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（４．８３ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４ＡｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（４．４１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。ＩＳＣＯにより精製し、目的生成物を得た。MS: 559 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.55 (s, 0.8 H), 8.39-8.38 (d, 1 H), 7.91-7.74 (m, 5 H), 4.84-4.64 (m, 2 H), 3.85-3.82 (m, 2 H), 3.39-3.33 (m, 2 H), 3.27-3.06 (m, 5 H), 2.83-2.76 (m, 2 H), 1.81-1.65 (m, 3 H), 1.36-1.15 (m, 9 H), 0.77-0.52 (m, 4 H).
【０３９２】
実施例９１
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−メチルカルバモイル−エチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９１）
化合物７１２５（実施例１２５）の実験手順を用い、２−（２−カルボキシ−エチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから製造した。MS: 594.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.74 (m, 4H), 1.88-2.28 (m, 4H), 2.50-2.59 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 4.76-5.25 (m, 4H), 7.00-7.40 (m, 4H), 7.70-7.98 (m, 6H), 8.41-8.48 (m, 1H).
【０３９３】
実施例９２
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７０９２）
化合物７１０４（実施例１０４）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 567.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 13.04 (bs, 0.3 H), 12.71 (bs, 0.3 H), 8.46-8.44 (d, 1 H), 7.94-7.77 (m, 4 H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.61-6.59 (m, 0.4 H), 5.56 (m, 0.3 H), 5.53-5.01 (m, 0.3 H), 4.31 (m, 0.3 H), 4.01 (bs,水ピークの下), 3.83-3.52 (m, 4 H), 3.39-3.22 (m,1 H), 3.22-2.18 (m, 3 H), 2.88-2.82 (m,1 H), 1.92-1.69 (m, 3 H), 1.34-1.14 (m, 2 H), 0.73-0.55 (m, 4 H). 
【０３９４】
実施例９３
３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９３）
化合物７１１４（実施例１１４）に関して記載されている実験手順を用い、シクロヘキサノンから製造した。MS: 577.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.00-1.85 (m, 10H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.55-2.90 (M, 4H), 3.06-3.18 (m, 1H), 4.88-5.18 (m, 3H)7.06-7.46 (m, 5H), 7.78-8.00 (m, 4H), 8.42-8.49 (m, 1H)
【０３９５】
実施例９４
３−（４−フェニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９４）
化合物７１１４（実施例１１４）に関して記載されている実験手順を用い、テトラヒドロ−ピラン−４−オンおよび４−フェニル−チアゾール−２−イルアミンから製造した。MS: 496.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.93-2.06 (m, 1H), 3.13-3.47 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 2H), 4.21-4.38 (m, 2H), 5.25-5.57 (m, 4H), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 4H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.19-8.26 (m, 2H).
【０３９６】
実施例９５
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９５）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 591(M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.57 (s, 1 H), 8.45-8.44 (d, 2 H), 7.95-7.81 (m, 5 H), 7.36-7.17 (m, 4 H), 5.26-5.07 (m, 3 H), 4.71 (bs, 1 H), 4.26-3.77 (m,水の下),  3.24-3.15 (m, 2 H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.87-1.63 (m, 5 H), 1.21-1.14 (m, 2 H), 0.72-0.54, (m, 4 H).
【０３９７】
実施例９６
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９６）
化合物７１０９（実施例１０９）の実験手順を用い、１−ピリジン−４−イル−エタノンから製造した。この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。MS: 623.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.51-0.76 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 2H), 4.84-5.15 (m, 2H), 5.47-5.56 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.83-8.09 (m, 7H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.68-8.85 (m, 2H).
【０３９８】
実施例９７
４−［４−（フェニルアセチルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９７）
化合物７０７８（実施例７８）の手順を用いて製造した。MS: 567.2 (M+H+).
【０３９９】
実施例９８
３−｛３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０９８）
３−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８０の実験手順を用い、３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【０４００】
（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
アセトニトリル（６ｍＬ）中、フェニル−メタノール（３６０μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９７０μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（８９０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で４５分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）に再溶解させた。次に、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）および３−（（Ｒ）−４−カルボキシ−チアゾリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で５時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０４０１】
３−｛３−ベンジルオキシカルボニル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７０９８）
化合物７０８０（実施例８０）の実験手順を用い、（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルから製造した。MS: 692.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 12H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.09-3.25 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 4H), 4.79-5.16 (m, 5H), 7.00-7.39 (m, 5H), 7.77-7.98 (m, 5H), 8.43-8.48 (m, 1H).
【０４０２】
実施例９９
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メチルカルバモイル−ブチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７０９９）
化合物７１２５（実施例１２５）の実験手順を用い、２−（４−カルボキシ−ブチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから製造した。MS: 622.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 1.10-1.80 (m, 7H), 1.90-2.11 (m, 3H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 4.77-5.15 (m, 4H), 7.01-7.40 (m, 4H), 7.62-7.99 (m, 5H), 8.42-8.48 (m, 1H).
【０４０３】
実施例１００
４−（３−ベンジルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１００）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 553.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.58 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.49 (t, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (m, 10 H), 6.35 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.13 (m, 2H).
【０４０４】
実施例１０１
２−ベンジル−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０１）
化合物７０８０（実施例８０）に関して記載されている実験手順を用い、フェニル−アセトアルデヒドから製造した。MS: 599.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 2.81-3.04 (m, 2H), 3.35-3.57 (m, 3H), 4.86-5.30 (m, 4H), 7.04-7.40 (m, 10H), 7.82-8.00 (m, 4H), 8.43-8.48 (m, 1H).
【０４０５】
実施例１０２
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（５−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０２）
化合物７１２５（実施例１２５）に関して記載されている実験手順を用い、２−（４−カルボキシ−ブチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルおよびピペリジンから製造した。MS: 676.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.75 (m, 4H), 1.26-1.62 (m, 9H), 1.26-1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 3H), 4.77-5.20 (m, 4H), 7.02-7.45 (m, 5H), 7.80-8.03 (m, 4H), 8.41-8.50 (m, 1H).
【０４０６】
実施例１０３
３−（２−メチル−ペンタノイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７１０３）
化合物７１０４（実施例１０４）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 557.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.84 (s, 0.2H), 12.56  (s, 0.4 H),  8.45  (d, 1 H), 7.97-7.78 (m, 4 H), 5.33 (m, 0.3 H), 5.1-4.84 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.64 (m, 0.44 H), 3.48-3.41 (m, 11 H), 3.33-3.12 (bs,水の下), 2.84 (m, 2 H), 2.49 (m, 9 H), 1.88-1.85 (m, 3 H), 1.35-1.22 (m, 6 H), 1.02-0.57 (m, 10 H).
【０４０７】
実施例１０４
３−（２−シクロプロピル−アセチル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７１０４）
（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピル−カルバモイルフェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、化合物７０９０（２．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮し、目的生成物（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミドを得た。MS: 459.1 (M+H+).
【０４０８】
３−（２−シクロプロピル−アセチル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（化合物７１０４）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、シクロプロピル−酢酸（０．０２６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾリジン−４−カルボン酸［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アミド(amid）（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを一晩５０℃に加熱した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。MS: 541.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 12.68 (s, 0.2 H), 12.50 (s, 6 H), 8.39-8.38 (d, 1 H), 7.90-7.21 (m, 5 H), 5.26-5.23 (m, 0.2 H ), 5.00-4.83 (m, 2 H ), 3.83-382 (m, 2 H),  3.53-3.04 (m,水ピーク下), 2.81-2.76 (m, 1 H), 1.87-1.72 (m, 4 H), 1.27-1.17 (m, 3 H), 0.90-0.87 (m, 1 H), 0.64-0.36 (m, 7 H), 0.8-0076 (m, 2 H).
【０４０９】
実施例１０５
４−［４−（ベンジルカルバモイル−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０５）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 567.7 (M+H+).
【０４１０】
実施例１０６
４−｛［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−メチル−カルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０６）
４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸およびメチル−チオ尿素を用い、４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸を合成した。Ｎ−シクロプロピル−４−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンズアミドを、アミドカップリングを介したシクロプロピルアミンとのカップリングにより合成した。これを２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルとの最終アミドカップリングに用い、目的化合物を得た。MS: 600.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.91 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 7.96 (m, 6H), 7.11 (m, 5H), 6.52 (m, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.99 (m, 3H), 3.90 (m, 水ピーク下), 3.22 (br t, 1H), 2.85 (m, 2H), 0.62 (m, 4H).
【０４１１】
実施例１０７
４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０７）
化合物７０２５（実施例２５）の実験手順を用いて合成した。MS: 510.71(M+H+).
【０４１２】
実施例１０８
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０８）
化合物７０８０（実施例８０）の実験手順を用い、６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルから製造した。MS: 623.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.30-1.80 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.14-3.62 (m, 11H), 4.88-5.18 (m, 4H), 7.01-7.40 (m, 5H), 7.80-7.99 (m, 4H), 8.41-8.48 (m, 1H).
【０４１３】
実施例１０９
２−（４−アセチル−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０９）
（Ｒ）−２−（４−アセチル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸
実施例８０に記載の実験手順を用い、４−アセチル−ベンズアルデヒドから製造した。
【０４１４】
（Ｒ）−２−（４−アセチル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
（Ｒ）−２−（４−アセチル−フェニル）−チアゾリジン−４−カルボン酸（３３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４６４．５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（２８５．５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物０℃で攪拌し、３時間かけて周囲温度まで温めた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０４１５】
２−（４−アセチル−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１０９）
化合物７０８０（実施例８０）に関して記載されている実験手順を用い、（Ｒ）−２−（４−アセチル−フェニル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルから製造した。MS: 627.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.56-0.76 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.90-5.11 (m, 3H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.95-7.24 (m, 4H), 7.82-8.00 (m, 8H), 8.43-8.49 (m, 1H).
【０４１６】
実施例１１０
４−（１−メトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１０）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 442.7 (M+H+).
【０４１７】
実施例１１１
４−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１１）
４−（４−アミノメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、塩化ベンゼンスルホニル（０．０６２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌した後、酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離し、洗浄し（水）、乾燥させ、粗生成物を得た。これを０．１Ｎ  ＨＣｌおよびアセトニトリルに再溶解させ、凍結乾燥し、目的生成物を固体として得た（０．０４９１ｇ、１７％）。MS: 589.5 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.29 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.18 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 3.92, 3.67, 3.39 (br m,  水ピーク下).
【０４１８】
実施例１１２
４−（３−フェニルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン(thizolidine)−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１２）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS:  539.1(M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.87 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.91 (br s, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.31 (m, 2H), 7.75 (m, 5H), 7.33-7.07 (m, 5H), 6.51 (d, 1H), 4.99 (m, 3H), 3.64(m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H).
【０４１９】
実施例１１３
４−（４−フェネチルカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１３）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS:  567.7 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.73 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 8.51 (t, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.23 (m, 8H), 6.45 (s, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.92 (br s, 1H), 3.82-3.32 (m, 3H), 2.95 (m, 4H).
【０４２０】
実施例１１４
３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１４）
（Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
蒸留水（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中、Ｌ−システイン（５６０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチル−ピペリジン−４−オン（５３５μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９５℃に加熱した。溶媒を除去し、それ以上の精製工程は行わなかった。
【０４２１】
（Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル
実施例１０９に記載の実験手順を用い、（Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸から製造した。
【０４２２】
３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１４）
化合物７０８０（実施例８０）に関して記載されている実験手順を用い、（Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステルから製造した。MS: 592.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.75 (m, 4H), 1.87-2.06 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.71-3.55 (m, 12H), 4.95-5.27 (m, 3H), 7.08-7.44 (m, 4H), 7.78-7.99 (m, 5H), 8.43-8.50 (M, 1H).
【０４２３】
実施例１１５
４−｛３−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１５）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 602.7 (M+H+)
【０４２４】
実施例１１６
４−［３−（ベンジルカルバモイル−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１６）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 567.7 (M+H+).
【０４２５】
実施例１１７
４−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１７）
化合物７０８４（実施例８４）の実験手順を用いて合成した。MS:  564.7 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.51 (d, 1H), 8.77 (m, 4H), 8.27 (d, 2H), 7.92-6.84 (m, 11 H), 6.42 (d, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 2H).
【０４２６】
実施例１１８
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１８）
化合物７１２５（実施例１２５）の実験手順を用い、２−（２−カルボキシ−エチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから製造した。MS: 608.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 1.90-2.25 (m, 3H), 2.33-2.47 (m, 2H), 2.70-2.99 (m, 6H), 3.17-3.32 (m, 1H), 4.80-5.32 (m, 5H), 7.04-7.45 (m, 5H), 7.80-8.00 (m, 4H), 8.43-8.50 (m, 1H).
【０４２７】
実施例１１９
４−［４−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１１９）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 581.7 (M+H+).
【０４２８】
実施例１２０
２−（３−アセチル−フェニル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２０）
化合物７１０９（実施例１０９）の実験手順を用い、３−アセチル−ベンズアルデヒドから製造した。MS: 627.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.92-5.12 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.93-7.25 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.81-8.09 (m, 7H), 8.38-8.49 (m, 2H).
【０４２９】
実施例１２１
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２１）
化合物７０８０（実施例８０）の実験手順を用い、４−オキソ−酪酸メチルエステルから製造した。MS: 595.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.97-2.39 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.16-3.64 (m,7H), 4.80-5.30 (m, 4H), 7.01-7.20 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.80-8.01 (m, 5H), 8.43-8.48 (m, 1H).
【０４３０】
実施例１２２
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２２）
化合物７１０９（実施例１０９）に関して記載されている実験手順を用い、テトラヒドロ−フラン−３−カルバルデヒドから製造した。MS: 579.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.60-2.05 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 3H), 3.22-3.80 (m, 3H), 4.80-5.25 (m, 4H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.81-7.98 (m, 4H), 8.43-8.48 (m, 1H).
【０４３１】
実施例１２３
４−（４−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２３）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 478.7 (M+H+).
【０４３２】
実施例１２４
４−［４−（３−ベンジル−ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２４）
４−（４−アミノメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、イソシアナトメチル−ベンゼン（０．０２７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を一緒に室温にて１４時間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で攪拌した。この反応混合物を氷水に滴下し、固体を析出させた。この固体を濾過し、洗浄し（水）、乾燥させ、目的生成物を白色固体として得た（０．０７１ｇ、５５％）。MS: 582.3 (M+H+).
【０４３３】
実施例１２５
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（４−ジメチルカルバモイル−ブチル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２５）
ＤＭＦ（５００μＬ）中、２−（４−カルボキシ−ブチル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、ジメチル−アミン（４７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。不完全であったため、この反応物を一晩５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。MS: 636.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.54-0.75 (m, 4H), 1.21-1.83 (m, 6H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.75-2.98 (m, 7H), 3.15-3.31 (m, 1H), 4.78-5.18 (m, 4H), 7.02-7.40 (m, 4H), 7.80-7.99 (m, 5H), 8.43-8.50 (m, 1H).
【０４３４】
実施例１２６
４−（４−フェニルカルバモイルメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２６）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 553.7 (M+H+).
【０４３５】
実施例１２７
４−（３−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン(pyrdin)−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２７）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 463.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):  δ(ppm) 10.52 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 2H).
【０４３６】
実施例１２８
４−｛３−［（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２８）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 597.7 (M+H+).
【０４３７】
実施例１２９
４−（１−カルボキシ−シクロブチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１２９）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 442.7 (M+H+).
【０４３８】
実施例１３０
４−（３−カルボキシメチル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３０）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 478.7 (M+H+).
【０４３９】
実施例１３１
４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３１）
化合物７１０９（実施例１０９）の実験手順を用い、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒドから製造した。MS: 630.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.52-0.76 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 3H), 3.05-3.17 (m, 6H), 4.89-5.11 (m, 3H)6.12-6.18 (m, 1H), 7.03-7.40 (m, 5H), 7.79-7.99 (m, 4H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H).
【０４４０】
実施例１３２
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン(thizolidine)−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３２）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 576.7 (M+H+).
【０４４１】
実施例１３３
２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３３）
（Ｒ）−２−ピペリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１：１）中、（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルの溶液を周囲温度で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、この混合物を蒸留水で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０４４２】
（Ｒ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
ジクロロメタン（７ｍＬ）中、（Ｒ）−２−ピペリジン−３−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（４０７．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（４０５μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（１３２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で３時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物のジアステレオマー混合物を得た。
【０４４３】
２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−４−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３３）
化合物７０８０（実施例８０）に関して記載されている実験手順を用い、（Ｒ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステルから製造した。MS: 634.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.53-0.76 (m, 4H), 1.06-1.50 (m, 4H), 1.59-2.22 (m, 6H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.97-4.42 (m, 3H), 4.78-5.22 (m, 4H), 7.04-7.44 (m, 5H), 7.78-7.99 (m, 4H), 8.42-8.48 (m, 1H).
【０４４４】
実施例１３４
４−（４−カルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン(pyrdin)−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３４）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 463.1 (M+H+).
【０４４５】
実施例１３５
４−［４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３５）
化合物７０３１（実施例３１）の実験手順を用いて合成した。MS: 521.2 (M+H+).
【０４４６】
実施例１３６
４−［３−（フェネチルカルバモイル−メチル）−フェニルカルバモイル］−２−ピリジン−４−−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３６）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 581.7 (M+H+).
【０４４７】
実施例１３７
４−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３７）
化合物７０３１（実施例３１）に関して記載されている実験手順を用いて製造した。MS: 547.1 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.02 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.88-7.28 (m, 8H), 6.54 (d, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.82 (d, 3H), 3.37 (t, 1H).
【０４４８】
実施例１３８
３−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３８）
８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸
Ｌ−システイン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−ピラン−４−オン（１．２７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１０ｍＬの１：１  Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨに溶解させ、１時間９０℃で加熱した。これを蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。得られた白色粉末をそれ以上の精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４４９】
８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル
８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸、ＩＳ２４２３−５９（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに部分的に溶解させた。０℃下、この溶液にＤＩＥＡ（０．８５ｍｌ）、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温とし、室温で４５分間攪拌した。これを、１０％クエン酸および水を用いて抽出した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて透明なオイルを得、これをそれ以上の精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４５０】
３−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３８）
８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル（３３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのＤＭＦ中、（０．９８ｍｍｏｌ、３７３ｍｇ）のＨＡＴＵと合わせた。この溶液にＤＩＥＡ（１．９６ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この反応混合物に４−（２−アミノ−チアゾール(thizol)−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−エチル）−ベンズアミド（０．９８ｍｍｏｌ、３１９ｍｇ）を加え、一晩５０℃で攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて抽出した。有機相を単離し、濃縮して粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。MS: 652.2 (M+H+); H1 NMR (アセトン-d6): δ (ppm) 11.37 (brs s, 1H), 8.70 (br t, 1H), 7.97 (m. 5H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.39 (m, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.49 (br s, 1H), 3.91 (m, 8H), 3.51 (m, 4H), 3.38 (m, 8H).
【０４５１】
実施例１３９
３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール(thizol)−２−イルカルバモイル｝−８−オキサ−１−チア−４−アザ−スピロ−［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１３９）
化合物７１３８（実施例１３８）の実験手順を用いて合成した。MS: 616.7(M+H+); H1 NMR (アセトン-d6): δ (ppm) 10.47 (s, 1H), 9.53(d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (m, 5H) 7.74 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.40 (m, 2H), 5.12 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 4H).
【０４５２】
実施例１４０
３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１４０）
１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−メチルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−ピラン−４−オン（７９０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を１２０ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた。次に、この反応混合物に触媒量（５０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、これを一晩、還流下で加熱した。これを室温とし、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いて抽出した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた透明なオイルを、それ以上の精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４５３】
１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸ベンジルエステル
１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−メチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ３：１：１の混合物１０ｍＬに溶解させた。この溶液にＬｉＯＨ（６．０ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた。残りの水層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を単離し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃへ抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた白色固体をそれ以上の精製を行わずに用いた。
【０４５４】
３−｛４−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１４０）
１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−３，４−ジカルボン酸ベンジルエステル、ＩＳ２４２３−７４（０．５１ｍｍｏｌ、１６２．６ｍｇ）を（０．５１ｍｍｏｌ、１９４ｍｇ）のＨＡＴＵと合わせた。この混合物を２．５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液にＤＩＥＡ（０．１１ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加え、この反応物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に４−（２−アミノ−チアゾール(thizol)−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルベンズアミド（０．５１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を加え、次に、これを一晩５０℃で攪拌した。これを、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて抽出した。有機相を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。この粗材料を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。MS: 600.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.59 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.41 (m, 2 H), 8.36 (m, 2H), 8.06 (m, 4H),7.88 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (m, 4H), 5.12 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
【０４５５】
実施例１４１
３−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−１，８−ジオキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１４１）
Ｓ化合物７１４０（実施例１４０）の手順を用いて合成した。MS: 636.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.56 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.77 (br t, 1H), 7.93 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (m, 4H), 5.07 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.28-3.80 (m, 6H), 3.65-3.32 (m, 8H), 3.14 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H).
【０４５６】
生物学的実施例
実施例１．抗Ｃ型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスおよび宿主細胞標的を阻害することによって抗Ｃ型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するためのいくつかのアッセイが公開されている。培養におけるＨＣＶウイルスの総増加を評価する一般法が、Milesらの米国特許第５，７３８，９８５号に開示されている。In vitroアッセイは、Ferrari et al. J. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashita et al., J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
【０４５７】
レプリコンアッセイ
細胞株ＥＴ（Ｈｕｈ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−ＥＴ）を、ＨＣＶ複製の阻害に関して本発明の化合物をスクリーニングするために使用した。ＥＴ細胞株を、Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ；ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適合性突然変異（Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ）を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を有するレプリコン、を担持するＲＮＡ転写物で安定的にトランスフェクトした（Krieger et al, 2001および未公開）。これらのＥＴ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、１×非必須アミノ酸および２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（「Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ」）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）で増殖させた。それらは全てLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を９６ウェルプレートで０．５〜１．０×１０４細胞／ウェルでプレーティングし、試験化合物を加える前に２４時間インキュベートした。次に、これらの細胞に、終濃度０．１ｎＭ〜５０μＭ、ＤＭＳＯ終濃度０．５％となるように化合物を加えた。ルシフェラーゼ活性は、溶解バッファーおよび基質（カタログ番号Ｇｌｏ−溶解バッファーＥ２６６１およびＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏルシフェラーゼシステムＥ２６２０  Promega, Madison, WI）を加えることによって、４８〜７２時間後に測定した。細胞は、アッセイの間、集密になり過ぎないようにすべきである。複製阻害率％は、化合物不含対照に対してプロットした。同一の条件下で、これらの化合物の細胞傷害性を、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche, Germany)を用いて測定した。抗ウイルス活性を示すが顕著な細胞傷害性を示さない化合物を、ＥＣ５０およびＴＣ５０を測定するために選択した。これらの測定では、各化合物につき１０点の２倍連続希釈を用い、１０００倍の濃度範囲にわたった。ＥＣ５０値および同様にＴＣ５０値を、各濃度を下式：
阻害率％＝１００％／［（ＩＣ５０／［Ｉ］）ｂ＋１］
（式中、ｂは、Ｈｉｌｌの係数である）
に当てはめることにより算出した。
【０４５８】
好ましくは、１００μＭで試験した場合、本発明の化合物は、少なくとも３０％の阻害率％、より好ましくは少なくとも５０％の阻害率％を示す。
【０４５９】
５μＭで試験した場合、表１の化合物は、表２に示される阻害値％を有することが分かった。阻害率％が１％未満の表１の化合物は表２に含まれていないが、より高濃度で試験した場合にはより高い活性を持ち可能性がある。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、５μＭで試験した場合に少なくとも２０％の阻害率％を有する。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、５μＭで試験した場合に少なくとも５０％の阻害率％を有する。
【表２】
2010510246.tif 000043
【０４６０】
2010510246.tif 000044
【０４６１】
2010510246.tif 000045
【０４６２】
製剤例
下記は、本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０４６３】
実施例１：錠剤製剤
下記の成分を緊密に混合し、打錠して一本割線入り割錠(single scored tablet)とした。
【表３】
2010510246.tif 000046
【０４６４】
実施例２：カプセル製剤
下記の成分を緊密に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
【表４】
2010510246.tif 000047
【０４６５】
実施例３：懸濁液製剤
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成する。
【表５】
2010510246.tif 000048
【０４６６】
実施例４：  注射製剤
下記の成分を混合し、注射製剤を形成する。
【表６】
2010510246.tif 000049
【０４６７】
実施例５：坐剤製剤
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）とを混合することによって、総重量２．５ｇの坐剤を調製する。これは下記の組成を有する。
【表７】
2010510246.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月19日(2009.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010510246.tif 000058
［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが
【化２】
2010510246.tif 000059
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが２であり、かつ、２つのＹ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＴ、ＶおよびＷを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化３】
2010510246.tif 000060
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであって、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方はＣＨであって、ＶまたはＷの他方はＮであり；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；あるいは場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体または製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＴ、ＶおよびＷを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010510246.tif 000061
［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択され；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ２の少なくとも１つがＲ４−Ｌ−であり、ここで、Ｒ４がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ４−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ４が複素環式または置換複素環式である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が置換フェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱがＳ、ＣＨ２またはＯである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2010510246.tif 000062
［式中、
２つのＹ１基は一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、ここで、該シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、該４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環はＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成し；かつ
Ｒ２、ｍ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｚ、ＲおよびＹ２は式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］
を有する請求項２５の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
式（ＩＶ）：
【化６】
2010510246.tif 000063
［式中、
Ｒ５は、置換シクロアルキル、置換フェニル、置換複素環式および置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、１または２であり；
各Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式および＝ＣＨ２からなる群から独立に選択されるか；または場合により、ｐが２である場合、Ｙ１の他方はハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび置換アルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ５が置換フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記フェニルが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから独立に選択される１〜３個の基で置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＣ（Ｏ）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ＱがＳ、ＣＨ２またはＯである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
ｐが２であり、かつ、Ｙ１基が一緒に４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環を形成し、前記シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体、場合により、１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく、前記４〜７員シクロアルキルまたは４〜７員複素環式環がＱを含む環と一緒にスピロ環系を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１の化合物または、表１から選択されるその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
製薬上許容される担体と、治療上有効な量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2010510246.tif 000064
2010510246.tif 000065
2010510246.tif 000066
2010510246.tif 000067
2010510246.tif 000068
2010510246.tif 000069
2010510246.tif 000070
2010510246.tif 000071
2010510246.tif 000072