(57)【要約】グルココルチコイド受容体，ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節に関連する疾患、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用であり、式Ｉ：2010508359.tif 000115     （Ｉ）［式中、  Ａは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、各々、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で置換されており；  Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；  Ｚは、アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、および−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から選択される］の構造を有する新規非ステロイド化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。前記の化合物を用いた医薬組成物、組合せ医薬、並びに代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療方法もまた提供される。
2010508359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010508359.tif 000106
（Ｉ）
［式中、
Ａは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、各々、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で置換されているが、但し、
（ｉ）Ａは、テトラゾールではなく、または
（ｉｉ）Ａが、チエニルまたはフラニルである場合、Ｚは、スクシンイミドおよびタルイミド以外の化学基から選択され；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｍaは、ＣとＭの間のリンカーであり、結合およびＣ1−Ｃ3アルキレンから選択され；
（ｉ）Ｑは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、および置換Ｃ1-4アルキルから選択され；または
（ｉｉ）Ｑは、Ｒ6と結合し、それらに結合する炭素原子と共に、３〜６員シクロアルキルを形成し；または
（ｉｉｉ）ＱおよびＭは、それらに結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、およびＮからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、その環は、０〜２個のＲ5基またはカルボニルで適宜置換されていてもよく；
Ｚは、アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、および−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から選択され；
Ｚaは、ＮとＺの間のリンカーであり、結合およびＣ1−Ｃ6アルキレンから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ10Ｃ（Ｓ）ＯＲ11、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯpＮＲ10Ｒ11、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ5は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｓ）ＯＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、但し、ヘテロシクロまたはヘテロアリールは、炭素原子を通して結合し；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ20、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ21、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成し；
（ｉ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＳＯpアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ8は、Ｒ9と共に一緒になって；および／またはＲ10は、Ｒ11と共に一緒になって；および／またはＲ16は、Ｒ17と共に一緒になって；および／またはＲ19は、Ｒ20と共に一緒になって、４〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ12、Ｒ15、Ｒ18、およびＲ21は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選択され；
Ｒ22は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；並びに
ｐは、１または２である］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルから選択され、その各々は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されている、請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、水素またはアルキルであり；
Ｍが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリール、またはハロアリールであり；
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、シアノ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ7が、水素、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ニトロ、−ＮＲ19Ｒ20、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；または
Ｒ6およびＲ7が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；または
ＱおよびＲ6が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、
【化２】
2010508359.tif 000107
を形成し；または
ＱおよびＭa−Ｍが、それらに結合する原子と共に一緒になって、
【化３】
2010508359.tif 000108
を形成する、請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｍaが、結合であり；
Ｍが、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから選択され；並びに
Ｑが、水素またはＣ1-6アルキルである、請求項３の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚaが、結合であり；
Ｚが、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲm、Ｒn、および／またはＲo基で置換されており；
（ｉ）Ｒm、Ｒn、および／またはＲoが独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ23、ＮＲ23Ｒ24、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、ＣＯ2Ｒ23、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、ＮＲ23Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ24、Ｓ（＝Ｏ）pＲ25、ＮＲ23ＳＯ2Ｒ25、ＳＯ2ＮＲ23Ｒ24、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；または
（ｉｉ）隣接原子に位置するＲm、Ｒn、および／またはＲoのうち２つが、それらに結合する原子と共に一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ23およびＲ24が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ25が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化４】
2010508359.tif 000109
（Ｉａ）
［式中、
Ａは、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであり、各々の化学基は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されており；
Ｚは、
【化５】
2010508359.tif 000110
から選択され；
（ｉ）ＲmおよびＲnは各々独立して、水素、ハロゲン、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯ2Ｒ23、−ＮＲ23Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）、ＯＲ23、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され；または
（ｉｉ）ＲmおよびＲnは、それらに結合する原子と共に一緒になって、縮合５〜７員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ12、ＯＲ10、ＳＯpＮＲ10Ｒ11、およびＮＲ10Ｒ11；および／または
（ｉｉ）フェニルおよび５〜７員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基で置換されたＣ0-3アルキレン
から選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4置換アルキル、シアノ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；
Ｒ10およびＲ11は各々独立して、
（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、および−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）；および／または
（ｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール
から選択され、各々は適宜置換された化学基であり；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ10は、Ｒ11およびそれらに結合する窒素原子と共に一緒になって、４〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロを形成し、各々の化学基は適宜置換されており；
Ｒ12は各々独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基から選択され；並びに
Ｒ23およびＲ24は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択される］
を有する請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、ハロゲン、アルコキシ、モルホリニル、ＯＨで適宜置換されたピペリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ1-4アルキルで適宜置換されたフェニル）、ピロリジニル、フリル、およびフェニルから選択される１〜２個の化学基で適宜置換されたチエニルまたはピリジルであり、その中で、該フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2Ｒ10またはＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11から選択される１〜２個の化学基で適宜置換されており；並びにｎが、０、１または２である、請求項６の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、
【化６−１】
2010508359.tif 000111
【化６−２】
2010508359.tif 000112
から選択される、請求項６の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される、請求項６の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、
【化７】
2010508359.tif 000113
から選択され；
Ｒmが、水素、−ＣＯ2Ｒ23、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）、または
【化８】
2010508359.tif 000114
であり；
Ｒ23およびＲ24が各々独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；または
Ｒ23およびＲ24が、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、５〜７員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ26およびＲ27が独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであり；または
Ｒ26およびＲ27が一緒になって、＝Ｏを形成し；並びに
Ｒ28が、Ｃ1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、各々の化学基は、水素、モルホリニル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルで適宜置換されている、請求項６の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキルから選択され；並びに
Ｒ7が、水素およびＣ1-4アルキルから選択される、請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患および炎症性もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害の治療方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物、並びに免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、高脂血症治療薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬であって、その中で、
該抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドの１つ、２つ、３つもしくはそれ以上であり、
該抗肥満薬は、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または摂食障害剤であり、
該高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
該降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬
である組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６０／８５５，９５２号（本明細書に引用されている）からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の有効な調節剤であり、したがって疾患または障害、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用な新しい非ステロイド化合物に関する。本発明はまた、組成物およびその組合せ、並びにこれらのおよび関連する疾患もしくは障害を治療するためのこのような化合物および組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばランテス）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107,3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42,609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin. in Biotech. 8,467 (1997)を参照されたい。
【０００４】
AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning, A.M.およびDavis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., V. 2,554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤BMS-345541は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., Sep;6(5),720-8, (2003)を参照されたい。
【０００５】
グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science, 228,740-742 (1985)；Weinbergerら, Nature, 318,670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312,779-781 (1985)を参照されたい。
【０００６】
GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の治療に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, C.ら, Cell, 62,1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62,1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249:1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol., 9,401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamei, Y.ら, Cell, 85,403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383,99 (1996)を参照されたい。
【０００７】
グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactＩＶation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。
【０００８】
DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Reichardt, H.M.ら, Cell, 93,531 (1998)およびReichardt, H.M., EMBO J., 20,7168 (2001)を参照されたい。
【０００９】
AP-1およびNF-κB活性を調節する化合物は、炎症性および免疫疾患および障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病の治療にあるだろう。
【００１０】
また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることも知られているが、それらの全身使用は副作用によって制限される。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。
【００１１】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの治療に役立ちうる。
【００１２】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の治療に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。
【００１３】
（発明の説明）
本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および/またはＮＦ−κＢ活性の有効な調節剤であり、したがって疾患または障害、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用な新しい非ステロイド化合物に関する。本発明はまた、その組成物、並びにこれらのおよび関連する疾患もしくは障害を治療するためのこのような化合物および組成物の使用方法も提供する。
【００１４】
本発明の一つの態様に従って、式（Ｉ）：
【化１】
2010508359.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ａは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、各々、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で置換されているが、但し、
（ｉ）Ａは、テトラゾールではなく、または
（ｉｉ）Ａが、チエニルまたはフラニルである場合、Ｚは、スクシンイミドおよびタルイミド(thalimido)以外の化学基から選択され；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｍaは、ＣとＭの間のリンカーであり、結合およびＣ1−Ｃ3アルキレンから選択され；
（ｉ）Ｑは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、および置換Ｃ1-4アルキルから選択され；または
（ｉｉ）Ｑは、Ｒ6と結合し、それらに結合する炭素原子と共に、３〜６員シクロアルキルを形成し；または
（ｉｉｉ）ＱおよびＭは、それらに結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、およびＮからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員環を形成し、その環は、０〜２個のＲ5基またはカルボニルで適宜置換されていてもよく；
Ｚは、アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、および−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から選択され；
Ｚaは、ＮとＺの間のリンカーであり、結合およびＣ1−Ｃ6アルキレンから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ10Ｃ（Ｓ）ＯＲ11、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯpＮＲ10Ｒ11、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ5は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｓ）ＯＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、但し、ヘテロシクロまたはヘテロアリールは、炭素原子を通して結合し；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ20、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ21、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成し；
（ｉ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19およびＲ20は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−ＳＯpアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ8は、Ｒ9と共に一緒になって；および／またはＲ10は、Ｒ11と共に一緒になって；および／またはＲ16は、Ｒ17と共に一緒になって；および／またはＲ19は、Ｒ20と共に一緒になって、４〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ12、Ｒ15、Ｒ18、およびＲ21は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選択され；
Ｒ22は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；並びに
ｐは、１または２である］
の構造を有する化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００１５】
Ａが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルから選択され、その各々は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されている式（Ｉ）の化合物が好ましい。さらにより好ましくは、Ａは、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各々の化学基は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｑが、水素またはアルキルであり；
Ｍが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリール、またはハロアリールであり；
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、シアノ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；並びに
Ｒ7が、水素、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ニトロ、−ＮＲ19Ｒ20、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；または
Ｒ6およびＲ7が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；または
ＱおよびＲ6が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、
【化２】
2010508359.tif 000004
を形成し；または
ＱおよびＭa−Ｍが、それらに結合する原子と共に一緒になって、
【化３】
2010508359.tif 000005
を形成することもまた好ましい。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｍaが、結合であり；
Ｍが、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから選択され（より好ましくは、Ｍは、無置換フェニルであるか、またはハロゲンおよび／または６員ヘテロシクロ（Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する）から選択される１〜３個の化学基で置換されたフェニルである）；並びに
Ｑが、水素またはＣ1-6アルキルである（より好ましくは、Ｑは水素である）ことがより好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｚaが、結合であり；
Ｚが、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、１、２もしくは３個のＲm、Ｒn、および／またはＲo基で置換されており；
（ｉ）Ｒm、Ｒn、および／またはＲoが独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ23、ＮＲ23Ｒ24、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、ＣＯ2Ｒ23、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ23Ｒ24、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24、ＮＲ23Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ24、ＮＲ23Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ24、Ｓ（＝Ｏ）pＲ25、ＮＲ23ＳＯ2Ｒ25、ＳＯ2ＮＲ23Ｒ24、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；または
（ｉｉ）隣接原子に位置するＲm、Ｒn、および／またはＲoのうち２つが、それらに結合する原子と共に一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ23およびＲ24が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ25が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびアリールから選択されることもまた好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい態様において、
Ｚaは、結合であり；
Ｚは、
【化４】
2010508359.tif 000006
から選択され；および
ＲmおよびＲnは各々独立して、水素、ハロゲン、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯ2Ｒ23、−ＮＲ23Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）、ＯＲ23、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され；または
ＲmおよびＲnは、それらに結合する原子と共に一緒になって、適宜置換された縮合５〜７員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成し；並びに
Ｒ23およびＲ24は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい態様において、
Ａは、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであり、各々の化学基は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4は独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＯ2Ｒ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ12、ＯＲ10、ＳＯpＮＲ10Ｒ11、およびＮＲ10Ｒ11；および／または
（ｉｉ）フェニルおよび５〜７員ヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基で置換されたＣ0-3アルキレン
から選択され；
Ｒ10およびＲ11は各々独立して、
（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、およびＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）；および／または
（ｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール
から選択され、各々は適宜置換された化学基であり；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ10は、Ｒ11およびそれらに結合する窒素原子と共に一緒になって、４〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロを形成し、各々の化学基は適宜置換されており；並びに
Ｒ12は各々、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基から選択される。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、ＯＨで適宜置換されたモルホリニル、ピペリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ1-4アルキルで適宜置換されたフェニル）、ピロリジニル、フリル、またはフェニルから選択され、該フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2Ｒ10、（例えばＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル）、およびＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11（例えばＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、またはＮ−アジリジニル、それぞれの化学基はハロゲンで適宜置換されている））から選択される１〜２個の化学基で適宜置換されており；並びにｎは、０、１または２である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様において、
Ａは、
【化５−１】
2010508359.tif 000007
【化５−２】
2010508359.tif 000008
【化５−３】
2010508359.tif 000009
から選択され；
−Ｚa−Ｚは、
【化６−１】
2010508359.tif 000010
【化６−２】
2010508359.tif 000011
であり；
−ＭaＭは、
【化７】
2010508359.tif 000012
であり；並びに
Ｑは、ＨまたはＣＨ3であり；または
ＱおよびＲ6は、それらに結合する炭素原子と共に一緒になって、
【化８】
2010508359.tif 000013
を形成し；または
ＱおよびＭa−Ｍは、それらに結合する原子と共に一緒になって、
【化９】
2010508359.tif 000014
を形成する。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物のより好ましい態様は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2010508359.tif 000015
（Ｉａ）
［式中、
Ａは、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピリミジニルであり、各々の化学基は、１〜４個のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、および／またはＲ4基で適宜置換されており；
Ｚは、
【化１１】
2010508359.tif 000016
から選択され；
（ｉ）ＲmおよびＲnは各々独立して、水素、ハロゲン、シクロアルキル、シアノ、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯ2Ｒ23、−ＮＲ23Ｒ24、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）、ＯＲ23、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され；または
（ｉｉ）ＲmおよびＲnは、それらに結合する原子と共に一緒になって、縮合５〜７員シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは独立して、
（ｉ）水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ12、ＯＲ10、ＳＯpＮＲ10Ｒ11、およびＮＲ10Ｒ11；および／または
（ｉｉ）フェニルおよび５〜７員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基で置換されたＣ0-3アルキレン
から選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4置換アルキル、シアノ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され；または
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し；
Ｒ10およびＲ11は各々独立して、
（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、および−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）；および／または
（ｉｉ）Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール
から選択され、各々は適宜置換された化学基であり；および／または
（ｉｉｉ）Ｒ10は、Ｒ11およびそれらに結合する窒素原子と共に一緒になって、４〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロを形成し、各々の化学基は適宜置換されており；
Ｒ12は各々独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された化学基から選択され；並びに
Ｒ23およびＲ24は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ＣＯ2（アルキル）、ＳＯ2アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、およびシクロアルキルから選択される］
、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩を有する。
【００２４】
式（Ｉａ）の範囲内にある好ましい化合物は、
Ａが、ハロゲン、アルコキシ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n（Ｃ1-4アルキルで適宜置換されたフェニル）、ピロリジニル、フリル、およびフェニルから選択される１〜２個の化学基で適宜置換されたチエニルまたはピリジルであり、該フェニルは、ハロゲン、アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2Ｒ10またはＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11から選択される１〜２個の化学基で適宜置換されており、並びに
ｎは、０、１または２である化合物である。
【００２５】
式（Ｉａ）の範囲内にある他の好ましい化合物は、Ａが、
【化１２−１】
2010508359.tif 000017
【化１２−２】
2010508359.tif 000018
から選択される化合物である。
【００２６】
式（Ｉａ）の範囲内にあるより好ましい化合物は、
Ａが、式
【化１３】
2010508359.tif 000019
を有しており；
Ｒ2が、水素またはハロゲンであり；並びに
Ｒ23およびＲ24が独立して、Ｃ1-4アルキルから選択され；または
Ｒ23およびＲ24が、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、適宜置換された（好ましい置換基はハロゲンである）４〜７員ヘテロシクロ（より好ましくは、モルホリニル）を形成する化合物である。
【００２７】
式（Ｉａ）の範囲内にあるさらに他の好ましい化合物は、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される（より好ましくは、Ｒ3aおよびＲ4aは、両方とも水素であり；並びにＲ1aおよびＲ2aは独立して、水素、メチル、フルオロ、またはモルホリニルである）化合物である。
【００２８】
式（Ｉａ）の範囲内にある他の好ましい化合物は、
Ｚが、
【化１４】
2010508359.tif 000020
から選択され；
Ｒmが、水素、−ＣＯ2Ｒ23、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）、または
【化１５】
2010508359.tif 000021
であり；
Ｒ23およびＲ24が各々独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；または
Ｒ23およびＲ24が、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、５〜７員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ26およびＲ27が独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであり；または
Ｒ26およびＲ27が一緒になって、＝Ｏを形成し；並びに
Ｒ28が、Ｃ1-4アルコキシ；ハロゲン、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、各々の化学基は、水素、モルホリニル、Ｃ1-4アルコキシ、またはＣ1-4アルキルで適宜置換されている化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の範囲内にある他の好ましい化合物は、
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキルから選択され；並びに
Ｒ7が、水素およびＣ1-4アルキル（特にメチル）から選択される化合物である。
【００３０】
本発明は、その精神または本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で具体化されうる。本発明はまた、本明細書で述べた本発明の別の態様のすべての組合せも含む。本発明のいずれのおよびすべての態様を、いずれの他の態様と併用して、本発明の別の態様を記載してもよいことが理解される。さらに、態様のいずれの要素（個々の可変的な定義を含む）を、いずれの態様からのいずれのおよびすべての他の要素と組み合わせて、別の態様を記載することが意図される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩、並びにそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００３１】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びに疾患または障害の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であり、その中で、該疾患または障害は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、および代謝疾患から選択される。
【００３２】
さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、および代謝疾患、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患、またはAP-1および/またはNF-κB誘導性転写に関連する疾患、またはAP-1および/またはNFκB依存性遺伝子発現に関連する疾患の治療方法を提供し、該疾患は、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、それは治療上の有効量の本発明の式（I）の化合物を、患者に投与する段階を含むことを特徴とする。
【００３３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びに疾患または障害の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする代謝疾患または炎症性もしくは免疫疾患から選択される。
【００３４】
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びに疾患または障害の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、および肥満症から選択される代謝疾患から選択される。
【００３５】
本発明の他の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びに疾患または障害の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は、
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植の移植片拒絶、血清病、および移植片対宿主疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎から選択される炎症性もしくは免疫疾患、湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、胞隔炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー、枯草熱、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患である。
【００３６】
特に好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びに疾患または障害の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であり、ここで、疾患または障害は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される。
【００３７】
本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びに、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬の一つ以上を含む組合せ医薬を提供し、その中で
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲低下剤であり、
高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(upregulator)、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である。
【００３９】
さらにより好ましい組合せは、抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
高脂血症治療薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
降圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ*，Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート）またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤であり；
イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ベシル酸アムロジピン、プラゾシン ＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジン ＨＣｌ（その中で、血小板凝集阻害剤は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである）；
免疫抑制剤が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６またはＡｎｔ．−ＩＬ−２であり；
抗癌剤が、アザチプリン、５-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり；
抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり；並びに
抗炎症剤が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである場合である。
【００４０】
本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４１】
本明細書で使用する用語「治療（処置）」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、そのような疾患、障害または状態を発達させる危険がある人の治療を示す。
【００４２】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「NHR」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。
【００４３】
本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)およびWeinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら, EMBO J., 5:2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら, J. Mol. Endocrinol., 8:173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, S.M.ら, Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, C.M.ら, J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されているもの）。
【００４４】
本明細書で使用する「AP-1および/またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片（例えば熱傷の治療に用いられる）、心臓弁異種移植）、血清病、および移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenum)、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎(eye uveitis)、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼乾燥／口渇）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑(viteligo)（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症(autoimmune hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
Ｔ細胞媒介過敏症疾患(T-cell mediated hypersensitivity disease)、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；
炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎(acute pancreatis)、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、並びに炎症性および／または増殖性成分(proliferatory component)を有する血管病、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症(post-traumatic osteroarthritis)、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎(allergic conjuncivitis)、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス(symptomatic sarcoidosis)、激症または播種性肺結核化学療法。
【００４６】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の方法に従って製造されうる。本発明の化合物は、有機化学の技術分野で公知の合成方法、または当業者に認識されているその変形と共に、下記の方法を用いて合成されうる。
【００４７】
以下の反応式において与えられる反応は、使用する試薬や材料に適した溶媒中で行い、変換を行うのに適する。また、下記の合成法の説明で、提案した反応条件の全て、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順が、当業者に容易に認識される標準的な反応条件下で行われることを理解すべきである。当業者はまた、選択した試薬および反応が、分子の種々の部分に存在する官能基に適合しなければならないことも理解している。
【００４８】
状況によって、合成時のさまざまな段階は、所望の化合物または化合物群を得るための別の順序で行ってもよい。一般スキームで説明する方法によって製造される本発明の化合物の例を、後述の製造例および実施例に記載する。実施例の化合物は、典型的にはラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に知られている技術によって実行されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例の化合物を公知の方法によって製造して、鏡像異性体を濃縮した生成物(enantiomerically enriched product)を得てもよい。これらの技術には、これらに限らないが、キラル補助官能基をラセミ中間体に組み入れることが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立ち、キラル補助基を開裂させると、エナンチオ濃縮した生成物が得られる。
【００４９】
以下の反応式において、様々な化学基Ａ、Ｍ、Ｍa、Ｚ、ＺaおよびＲ22は、式（Ｉ）：
【化１６】
2010508359.tif 000022
（Ｉ）
についての上記の化学基に対応する。
【００５０】
反応式Ａ
【化１７】
2010508359.tif 000023
当業者に周知の方法の一つで、有機金属化合物Ｍ−Ｍa−「金属」を式１の化合物に加えることによって、式２の化合物を形成する。用語「金属」は、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌまたはＬｉであり、その中で、各金属は対応の臭化物または塩化物から製造される。あるいは、上記の方法に類似する方法で、有機金属化合物Ａ−「金属」を化合物ＭＭａＣＯＱに加えることによって、式２の化合物を形成してもよい。
【００５１】
反応式Ｂ
【化１８】
2010508359.tif 000024
ＴｉＣｌ4またはＳｎＣｌ4のようなルイス酸の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはＴＨＦのような適当な溶媒中、−７８℃から室温の範囲の温度で、式２の化合物を式３の化合物と反応させて、式（Ｉａａ）の化合物を形成してもよい。化合物（Ｉａ）におけるＡ基はまた、当業者に周知の方法によってさらに合成されてもよい。
【００５２】
反応式Ｃ
【化１９】
2010508359.tif 000025
式（Ｉｂ）の化合物（塩基性加水分解によって式（Ｉａａ）の化合物から製造した）を、当業者に周知の多くのアミド化法の一つによって式４のアミンと反応させて、本発明の式（Ｉｃ）の化合物を得てもよい。例えば、アセトニトリルのような適当な溶媒中、式（Ｉｂ）の化合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、トリエチルアミンおよびアミン４で処理して、式（Ｉｃ）の化合物を形成してもよい。式（Ｉｃ）におけるＡ基はまた、当業者に周知の方法によってさらに合成されてもよい。
【００５３】
反応式Ｄ
【化２０】
2010508359.tif 000026
Ａ基に位置する少なくとも一つのハロゲン原子（Ｉ、Ｂｒおよび／またはＣｌ）またはＯＴｆ（トリフレート）基を含む式（Ｉｃ）の化合物を、当業者に周知の方法の一つを用いて、有機金属化合物（例えば有機ホウ素または有機スズ化合物）を用いた金属（例えばパラジウム）触媒によってカップリング反応させて、式（Ｉｄ）の化合物（Ａ基は、アリールまたはアルキル基で置換されている）を得る。
【００５４】
反応式Ｅ
【化２１】
2010508359.tif 000027
Ａ基に位置する少なくとも一つのハロゲン原子（Ｉ、ＢｒおよびＣｌ）またはＯＴｆ（トリフレート）基を含む式（Ｉａａ）の化合物を、アミン（ＮＨＲ’Ｒ”）またはアリール−ＯＨを用いた金属（例えばパラジウム）触媒によってカップリング反応させて、式（Ｉｄ）の化合物（Ａ基は、ＮＲ’Ｒ”またはＯ−アリールと結合している）を得てもよい。例えば、S. Buchwald, et al., Acc. Chem. Res. 31, pp. 805 (1998) および J. Org. Chem. 65, pp, 1158 (2000)を参照。
【００５５】
上記の合成反応式を通して、必要に応じて保護基を利用してもよいことは理解されるべきである。アミン含有ヘテロ環についての一般の保護基は、尿素、スルホンアミド、カルバメート、およびアルキル基（例えばベンジル）である。保護基の賢明な使用は当業者に知られており、Greene および Wuts 「Protecting Groups in Organic Synthesis」 3rd Ed. 1999に記載されている。
【００５６】
定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。
【００５７】
用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ0-2）アルキルまたは（Ｃ0-2）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。
【００５８】
用語「置換アルキル」とは、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基をいい、その中で、ＲaおよびＲbは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールから選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲcは、ＲaおよびＲbと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲaおよびＲb基、並びに各Ｒc基は、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcのいずれの利用しうる炭素もしくは窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有しており、前記置換基は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容されるなら）、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群から選択される。置換アルキルが、アリール（例えばフェニルおよびナフチルを含む）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環構造は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基（これもまた以下に定義される）を有していてもよい。
【００５９】
記号「ＣＯ2」が本明細書中で用いられる場合は、これは
【化２２】
2010508359.tif 000028
基をいうことを意味すると当業者に理解されている。
【００６０】
例えば「アリールアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の基と一緒に使用される場合、この連係は、置換アルキルが含有するであろう置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義している。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えばベンジル）であるような上に定義した置換アルキル基を指す。したがって、「アリール（Ｃ0-4）アルキル」という用語は、少なくとも一つのアリール置換基を持つ置換低級アルキルを包含すると共に、別の基に直接結合したアリール（すなわちアリール（Ｃ0）アルキル）も包含する。
【００６１】
用語「アルケニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。
【００６２】
用語「アルキニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。
【００６３】
用語「アルキレン」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、例えば、｛−ＣＨ2−｝nであり、その中で、ｎは１から１２であり、好ましくは１〜８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。
【００６４】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。
【００６５】
用語「ヘテロアルキレン」は、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示すように本明細書中で用いられ、その中で、直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ2−から選択されるヘテロ原子で置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−Ｓ−（ＣＨ2）1-5ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ2-3ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ1-2ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−０−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2などの化学基が含まれうる。
【００６６】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ1−Ｑ−Ａ2−Ｒhから選択される化学基で置換され、その中でＡ1は結合、Ｃ1-2アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲd−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲd−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲd−、−ＣＯ2−、または−ＮＲdＣＯ2−であり；Ａ2は結合、Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-3アルケニレン、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲd−、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲdＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1-4アルキレン−ＳＯ2−、または−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ2アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；Ｒhは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲdは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ1、Ｑ、およびＡ2がそれぞれ結合である場合は、置換ヘテロアルキレンについてＲhは水素ではない。Ｒ16がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換される。
【００６７】
用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基が含まれる。
【００６８】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキル基で置換された硫黄原子をいう。例えば、用語「チオアルキル」には、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基などが含まれる。
【００６９】
用語「アルキルアミノ」とは、上記で定義したアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基をいう。例えば、用語「アルキルアミノ」には、−ＮＲ−Ｃ1-12アルキル基が含まれる。（ここで、Ｒは、好ましくは水素であるが、上記で定義したアルキルまたは置換アルキルを含んでいてもよい。）
【００７０】
下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ1-2アミノアルキルには、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2および−（ＣＨ2）2−ＮＨ2基が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ1-4アルキル）0-2アミノには、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2基が含まれる。「アミノ」とは、ＮＨ2基をいう。「置換アミノ」とは、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上記のように置換されたアミノ基をいい、例えば、アルキルアミノおよびアシルアミノ（−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe）の用語が含まれる。
【００７１】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキレン−などのような化学基が含まれる。
【００７２】
例えばアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含むすべての化学基の選択が当業者によってなされて、安定な化合物が提供されることは理解されるべきである。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが環Ａの窒素原子（Ｎ*）に結合し、アルコキシ基またはアルキルチオ基から選択される場合、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は、（Ｎ*で）環Ａに直接結合した少なくとも一つの炭素原子を有しており、該酸素もしくは硫黄原子は、前記窒素原子から少なくとも１原子離れている。
【００７３】
用語「カルボニル」とは、二価のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。用語「カルボニル」が、例えば「ヘテロシクロカルボニル」のように、別の化学基と共に用いられる場合、この結合によって、置換カルボニルが含む少なくとも一つの置換基がより明確に定義される。例えば、「ヘテロシクロカルボニル」とは、少なくとも一つの置換基がヘテロシクロである上記で定義されるカルボニル基、例えばモルホリニルをいう。
【００７４】
用語「アシル」とは、有機基に結合したカルボニル基、特にＣ（＝Ｏ）Ｒe基をいう。Ｒe基は、本明細書で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択されうる。Ｒeが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合、これらの環は、同様に、これらの用語についての定義において下記で定義される１〜３個の化学基で適宜置換される。
【００７５】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボキシ基（
【化２３】
2010508359.tif 000029
）が有機基に結合したもの（ＣＯ2Ｒe）、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ2−、−ＣＯ2Ｒe−をいい、その中で、Ｒeはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ2−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ2−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」であってもよいことが記載される場合、Ｇとして−ＣＯ2−を選択することが含まれ、−ＣＯ2Ｒe−もしくは−ＲeＣＯ2−基を選択することもまた含まれると意図され、その中で、この例において、Ｒe基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００７６】
用語「カルボキシアミド」、「カルボキシアミジル」、または「カルボキシアミド」とは、−ＮＲdＣ（＝Ｏ）Ｒe基をいい、その中で、ＲdおよびＲe基は、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルについての定義において上記のように定義される。例えば、
【化２４】
2010508359.tif 000030
基はカルボキシアミド基であり、ここで、Ｒeは本明細書の定義に従った置換ヘテロシクロである。
【００７７】
用語「アミド」、「アミジル」または「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb基をいい、その中で、ＲaおよびＲb基は、置換アルキル基の定義において上記のように定義される。
【００７８】
用語「尿素」とは、−ＮＲdＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb基をいい、その中で、Ｒa、ＲbおよびＲd基は、置換アルキル基の定義において上記のように定義される。また、尿素基は二価であってもよく、その場合、ＲaおよびＲb基の一方は結合である。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが尿素であってもよいことが記載される場合、それは、必要に応じて、Ｇが−ＮＲd（Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−基であることを意味しうる。
【００７９】
用語「スルホニル」とは、式（Ｉ）の化合物において有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価の−Ｓ（Ｏ）2−Ｒe基をいう。また、スルホニル基は二価であってもよく、その場合、Ｒeは結合である。したがって、式（Ｉ）の化合物において、Ｇが「スルホニル」であってもよいことが記載される場合、それは、必要に応じて、Ｇが−Ｓ（Ｏ）基であることを意味しうる。Ｒeが水素でないことを除いては、Ｒe基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上記で列挙したものから選択される。
【００８０】
用語「スルホンアミド」、「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb基をいい、その中で、ＲaおよびＲbは、置換アルキル基についての上記と同義である。
【００８１】
用語「シクロアルキル」とは、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全に飽和および一部不飽和の炭化水素環をいう（そのため、「シクロアルケニル環」としても知られる炭化水素環が含まれる）。用語「シクロアルキル」には、置換基を有さないか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有するような環が含まれ、その中で、Ｒa、ＲbおよびＲcは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記のように適宜置換される。また用語「シクロアルキル」には、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１つから２つで適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。
【００８２】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環構造：
【化２５】
2010508359.tif 000031
などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
【化２６】
2010508359.tif 000032
が含まれる。
【００８３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードをいう。
【００８４】
用語「ハロアルキル」は、一つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００８５】
用語「ハロアルコキシ」は、一つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ3が含まれる。
【００８６】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチル、および２−ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、ＳＯ3Ｈ、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中で、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、置換アルキル基についての上記と同義であり、これらもまた同様に、上記のように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１つから２つで適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。
【００８７】
したがって、アリール基の例には：
【化２７】
2010508359.tif 000033
などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。
【００８８】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」は、互換的に用いられてもよく、置換および無置換の、非芳香族性の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、並びに１０〜１５員三環式基を示し、その中で、少なくとも一つの環は、少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含むこのような化学基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４つ以下であり、さらに該環は少なくとも一つの炭素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。該二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記のように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１つから２つで適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。
【００８９】
単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物におけるヘテロシクロ基には、
【化２８】
2010508359.tif 000034
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１〜１４員三環式基をいい、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記のように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ2-4）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１つから２つで適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。
【００９２】
単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００９３】
二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００９４】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロシクロ基には、
【化２９】
2010508359.tif 000035
などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。芳香環はまた、環内の切れ目のない円で示されてもよい。
【００９６】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【００９７】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００９８】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙したものから選択される。
【００９９】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【０１００】
環または化学基をいうために用語「適宜置換された」が本明細書で用いられる場合、該環または化学基は、置換または無置換でありうる。
【０１０１】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、これもまた本発明の範囲内である塩を形成しうる。特に断りがなければ、本化合物の引用には、その塩の引用が含まれるものと理解される。用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性塩および／または塩基性塩をいう。また、用語「塩」には双性イオン分子（内塩）が含まれうるが、それは例えば、式（Ｉ）の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好まれ、それは例えば、そのカチオンが塩の毒性または生物活性に対して有意に寄与しないような、許容される金属およびアミン塩である。しかしながら、他の塩も、例えば単離段階または精製段階において有用でありうるし、製造の間用いられてもよく、したがって本発明の範囲内であると意図される。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒中、または後に凍結乾燥する水性溶媒中で、式（Ｉ）の化合物にある量の酸または塩基、例えば当量を反応させることによって形成されうる。
【０１０３】
酸付加塩の例には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonates)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩(glucoheptanoates)、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩(pectinates)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸で形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【０１０４】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン(1-ephenamine)、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似する医薬的に許容されるアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のメチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸化物のジメチル、ジエチル、ジブチル、およびアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化物のベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸、硫酸水素、メタンスルホン酸、リン酸、または硝酸の塩が含まれる。
【０１０５】
本化合物のプロドラッグおよび溶媒和物（例えば水和物）もまた意図される。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を生ずる化合物をいう。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の中にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式（Ｉ）の化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式（Ｉ）の化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ1-6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ−Ｃ1-6アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。
【０１０６】
プロドラッグの様々な形態は、当該技術分野でよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)
を参照されたい（その各々は、本明細書に引用される）。
【０１０７】
式（I）の化合物およびその塩は、その互変異性型で存在してもよく、互変異性型では、水素原子はその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。また、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有していてもよく、一つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在する。本発明には、すべてのこのような異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマーのラセミ混合物（光学異性体）が含まれる。化合物の（または不斉炭素の）立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）が特に言及されない場合、異性体のいずれか１つ、または２つ以上の異性体の混合物が意図される。製造工程に、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが使用されてもよい。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合、これらは通常の方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶によって分離されうる。
【０１０８】
組合せ
所望であれば、構造Iの化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ製剤で経口投与するか、別個の経口製剤で投与するか、または注射によって投与することができる。
【０１０９】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。
【０１１０】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル(5-fluorouracel)、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。
【０１１１】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。
【０１１２】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標））、セントコア社(Centocor, Inc.)）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。
【０１１３】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。
【０１１４】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。
【０１１５】
適宜、本発明の式Iの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。
【０１１６】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【０１１７】
ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。
【０１１８】
上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１９】
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【０１２０】
最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド
【化３０】
2010508359.tif 000036
である。
【０１２１】
血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン(itavastatin)（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zenecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２２】
さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。
【０１２３】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, Vol. 2, pp. 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２４】
さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson, T.L., 博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約（1987年6月）に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
【０１２５】
ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２６】
血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」, Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137(1), 77-85 (1998),「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」, Smith, C.,ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」, Krauseら, 編集者: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways 173-98 (1995), 発行社：CRC, フロリダ州ボカラトン;「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」, Sliskovicら, Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25 1994)；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」, Stoutら, Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62 (1995)に開示されているもの、またはTS-962 （アセトアミド, Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（大正製薬）であってもよい。
【０１２７】
血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン, ３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）（大正製薬）およびLY295427（コレスタン −３−オール，４−（２−プロペニル）−，（３ａ，４ａ，５ａ）−）（Eli Lilly）であってもよい。
【０１２８】
血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されているものであってもよい。
【０１２９】
血中脂質降下剤は、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。
【０１３０】
脂質調節剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（トルセトラピブ）（WO/0038722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。
【０１３１】
本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。
【０１３２】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチン(visastatin)ならびにZD-4522である。
【０１３３】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「Physicians' Desk Reference」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。
【０１３４】
本発明の式Iの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１３５】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、製剤、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【０１３６】
血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【０１３７】
使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「Physicians' Desk Reference」の最新版に記載されているとおりになるだろう。
【０１３８】
経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１３９】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【０１４０】
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「Physician's Desk Reference」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１４１】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。
【０１４２】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。
【０１４３】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。
【０１４４】
血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997)およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 5, 11-20 (1999)に開示されている15-LO阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。
【０１４５】
式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口製剤で、または同時に服用される個別の経口製剤で、一緒に使用することができる。
【０１４６】
上述の組成物は、上述の製剤で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで患者に開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。
【０１４７】
好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
【０１４８】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式Iの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド(meglitinide)類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。
【０１４９】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。
【０１５０】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５１】
また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口製剤または別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１５２】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５３】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１５４】
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５５】
構造Ｉの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin（登録商標）））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570（ファルグリタザル(farglitazar)）、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（レグリタザル(reglitazar)）（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（リボグリタゾン）（三共/WL）、NN-2344（バラグリタゾン(balaglitazone)）（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。
【０１５６】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５７】
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。
【０１５８】
構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（エクセナチド）（Amylin）およびLY-315902（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト），Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。
【０１５９】
メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「Physicians' Desk Reference」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。
【０１６０】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１６１】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１６２】
インスリンが存在する場合、それは「Physicians' Desk Reference」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。
【０１６３】
GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。
【０１６４】
また、他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト(PPAR α/γ dual agonist)、例えばAR-HO39242（テサグリタザル）（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（ベンズアミド, ５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes, 47, 1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。
【０１６５】
抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１６６】
抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１６７】
抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）、サクサグリプチン(saxagliptin)（好ましい）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999)に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。
【０１６８】
適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（ミチグリニド）（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【０１６９】
式Ｉの化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１７０】
適宜、式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。
【０１７１】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（ラファベグロン(rafabegron)）（武田/大日本）、L750355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）(Merck)、もしくはCP331684（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびCP331648は好ましい。
【０１７２】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【０１７３】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【０１７４】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、WO00/039077（KaroBio）、および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。
【０１７５】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【０１７６】
上述したさまざまな抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ製剤で、または異なる製剤で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。
【０１７７】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。
【０１７８】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。
【０１７９】
ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。
【０１８０】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。
【０１８１】
ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res., 39:671 (1986); 40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechsst）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。
【０１８２】
好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０１８３】
NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599444号、同第0481522号、同第0599444号、同第0595610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534396号および同第534492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。
【０１８４】
上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート（[S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート(gemopatrilat)））およびCGS30440は、最も好ましい。
【０１８５】
ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。
【０１８６】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。
【０１８７】
非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。
【０１８８】
薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のベヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに製剤化されるだろう。
【０１８９】
本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「Physicians' Desk Reference」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。
【０１９０】
ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev（登録商標））、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc（登録商標））、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres（登録商標））がある。
【０１９１】
式Iの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。
【０１９２】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。
【０１９３】
抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。
【０１９４】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax（登録商標））などがある。
【０１９５】
上記の薬物については「Physicians' Desk Reference」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。
【０１９６】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調節剤の送達を増進するために使用することができる。
【０１９７】
本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って製剤化することができる。
【０１９８】
本発明の化合物は任意の適当な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。
【０１９９】
代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を製剤化したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０２００】
代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。
【０２０１】
代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適当な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
【０２０２】
代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。
【０２０３】
局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。
【０２０４】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり0.5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。
【０２０５】
典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【０２０６】
典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。
【０２０７】
本発明の式Ｉの化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体の結合能によって示され、または細胞転写抑制アッセイで表されるＡＰ−１活性の阻害能によって示されるグルココルチコイド受容体の修飾因子であり、細胞転写アッセイで示される最小転写活性化を引き起こさない。
【０２０８】
本発明の化合物（本明細書の実施例に記載された化合物を含む）は、下記のアッセイの少なくとも一つにおいて試験されており、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）／デキサメタゾン（Ｄｅｘ）阻害活性（１０μＭで＞２５％）および／またはＡＰ−１阻害活性（１５μＭ未満のＥＣ50）を有する。
【０２０９】
同一および／または類似のアッセイは、その全体が本明細書に引用される２００３年７月１７日に出願された米国特許出願番号１０／６２１，８０７に記載されている。
【０２１０】
ＧＲ結合アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（Ｉ）a
ヒトグルココルチコイド受容体についての試験化合物の親和性を評価するために、市販品として入手可能なキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、インビトロジェン パート＃２８９３）。簡単に述べると、精製したヒト組換え完全長グルココルチコイド受容体（２ｎＭ）を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ(Fluormone) ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。暗闇の中、室温で２時間インキュベートした後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）および５μＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない（がベヒクルの存在下で）混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次いで、試験化合物の阻害百分率を、５μＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験化合物は８．５Ｅ−０５μＭ〜５μＭの濃度範囲で分析した。
【０２１１】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（ＩＩ）b
グルココルチコイド受容体上の化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、パンベラ社(Panvera Co.)、ウィスコンシン州マディソン、Ｐ２８１６）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ１）および１ｍＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、１ｍＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験分子は２．４ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。
【０２１２】
いずれのＮＨＲ（核内ホルモン受容体）についての部位Ｉ結合アッセイ(Site I binding assay)も、上記と同様に行う。適当な細胞溶解物または精製したＮＨＲを、ＮＨＲ源として用いる。蛍光プローブおよび非標識の競合相手(unlabeled competitor)は特定のＮＨＲに適しており、すなわち、特定のＮＨＲのためのリガンドである。
【０２１３】
細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド、ストラタジーン社、カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（マイクロソフト社）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC50を決定した。EC50は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。
【０２１４】
細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性が測定される同様のアッセイが行われる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミドを用い、例えばpNF-kB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto K.ら, J. Biol. Chem., Dec 29;270(52):31315-20 (1995)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用してもよい。
【０２１５】
上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。
【０２１６】
さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo JJら J. Biol. Chem., Sep 27;271(39):24151-6 (1996)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven E.ら J. Biol. Chem., Mar 15;271(11):6217-24 (1996)に記載のアッセイによって測定することができる。
【０２１７】
一般的な反応式において記載した方法によって製造される本発明の化合物の実施例は、下記で説明する製造および実施例の節において与えられる。実施例の化合物は、典型的には、ラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に知られている技術によって実行されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣでラセミ生成物を分離することによって製造されうる。あるいは、実施例の化合物を公知の方法で製造して、鏡像異性体を濃縮した生成物(enantiomerically enriched product)を得てもよい。これらの技術には、これらに限らないが、キラル補助官能基をラセミ中間体に組み入れることが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立ち、キラル補助基を開裂させると、エナンチオ濃縮した生成物が得られる。
【０２１８】
略号
以下の製造と実施例において、以下の略号を使用する。
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
t-Bu＝3級ブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
ACN＝アセトニトリル
TMS＝トリメチルシリル
TMSN3＝トリメチルシリルアジド
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF＝テトラヒドロフラン
Et2O＝ジエチルエーテル
hex＝ヘキサン類
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
i-PrOH＝イソプロパノール
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DME＝1,2-ジメトキシエタン
DCE＝1,2-ジクロロエタン
HMPA＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAcまたはAcOH＝酢酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
TFAA＝無水トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt＝ジイソプロピルエチルアミン
Et3N＝トリエチルアミン
NMM＝N-メチルモルホリン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
DIBALH＝水素化アルミニウムジイソブチル
LAHまたはLiAlH4＝水素化アルミニウムリチウム
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO2＝酸化白金
KOH＝水酸化カリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
LiOH＝水酸化リチウム
K2CO3＝炭酸カリウム
NaHCO3＝重炭酸ナトリウム
DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
EDC（もしくはEDC.HCl）またはEDCI（もしくはEDCI.HCl）またはEDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
HOBTまたはHOBT.H2O＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph3P＝トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2＝酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Cbz-Cl＝クロロギ酸ベンジル
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
SAX＝強陰イオン交換体
SCX＝強陽イオン交換体
Ar＝アルゴン
N2＝窒素
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
rtまたはRT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
逆相HPLC＝YMC ODS S5 カラムおよび２成分 溶媒A/溶媒B 溶離液を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー
溶媒A＝10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B＝90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA；または
溶媒A＝0.1% TFAを含むH2O
溶媒B＝0.1% TFAを含むACN
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
NMRスペクトルデータ：s＝一重線；d＝二重線；m＝多重線；br＝幅広；t＝三重線
mp＝融点
【０２１９】
（実施例）
以下の実施例によって、本発明の化合物および出発物質の態様が図示され、本特許請求の範囲に限ることは意図されない。
【０２２０】
製造
以下で述べる製造は、市販品の供給源から得られない試薬を合成するためのものであり、本発明の式Ｉの化合物の製造のために用いられた。特に断りがなければ、表および反応式中のすべてのキラル化合物はラセミ体である。
【０２２１】
逆相分取高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）を、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム（２０×１００、２０×２５０、または３０×２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いた島津 ８Ａ 液体クロマトグラフを用いて行った。グラジエント溶離を、０．１％ トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下でメタノール（「ＭｅＯＨ」）／水の混合物を用いて行った。
【０２２２】
分析用ＨＰＬＣ法
分析用ＨＰＬＣを、以下の方法を用いた島津 ＳＣＬ１０Ａ 液体クロマトグラフにおいて行った：特に断りがなければ、方法Ｄの条件を用いて、製造および実施例に出てくる化合物についてのデータを生成した。
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ コンビスクリーン(Combiscreen) ＯＤＳ−Ａ、４．６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ ＣＨ3ＯＨ水／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、４．０分グラジエントを行い、１．０分保持、流速：４ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ。
方法Ｂ：カラム：ＸＥＴＲＲＡ Ｃ−１８ ４．６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ ＣＨ3ＯＨ水／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、４．０分グラジエントを行い、１分保持、流速：４．０ｍＬ／分。検出波長２２０ｎｍ。
方法Ｃ：カラム：フェノメネクス シナジー(Synergi) Ｃ−１８ ４．６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ ＣＨ3ＯＨ水／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、４．０分グラジエントを行い、１分保持、流速：４．０ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ。
方法Ｄ：カラム：島津 ＶＰ−０ＤＳ；Ｃ−１８ バリスティック(Ballistic) ４．６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ ＣＨ3ＯＨ水／０．２％ Ｈ3ＰＯ4、４．０分グラジエントを行い、１分保持、流速：４．０ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ。
【０２２３】
製造
以下に示される製造は、商業的供給源から入手しなかった試薬の合成のためのものであり、本発明の式Ｉの化合物の製造に用いた。表中のすべての化学構造および反応式は、特に断りがなければラセミ体である。
【０２２４】
製造１
【化３１】
2010508359.tif 000037
ステップ１
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。０℃で１０分間および室温で３時間攪拌した後、反応混合物を氷冷したＮＨ4Ｃｌ水に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粘性の液体として、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（１．１９ｇ、定量的収率）を得た。
LC/MS (m/z) 271, 273 [(M-OH)+]；ＨＰＬＣ（カラム：方法Ｄ −− 特に断りがなければ、方法ＤのＨＰＬＣ条件を、例示した化合物の分析に用いた）Rt:  3.176分。
【０２２５】
ステップ２
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（３．４０ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（３．４５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１Ｍ 溶液、７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で１０分間および室温で３時間攪拌した後、反応混合物を氷冷したＫ2ＣＯ3水に注いだ。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、粘性の黄色油として、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（１．１０４ｇ、収率８７．５％）を得た。
LC/MS (m/z) 393.13 [(M+ 23)+]; HPLC Rt:  3.883分.  
【０２２６】
ステップ３
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（４１９ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（４０％、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間７５℃で加熱した。メタノールを除去した後、溶液をｐＨ ２に調整し、それをエチルエーテルで抽出した。エーテル層を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、白色ガラスとして、３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１ａ）（３４６．２ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.06 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.87 (td, 1H, J = 8.1, 2.6 Hz ), 7.02 (m, 1H), 7.10 (br d, J = 8.1 Hz), 7.20 (m, 1H).  HPLC Rt:  3.695分.  
【０２２７】
上記の方法に従って、式（１ｂ）の酸を、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドおよび臭化フェニルマグネシウムから製造した。
【表１】
2010508359.tif 000038
【０２２８】
製造２
【化３２】
2010508359.tif 000039
ステップ１
製造１、ステップ２に類似する方法で、四塩化チタン（１Ｍ ＤＣＭ溶液、５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）の存在下、（４−モルホリノフェニル）−（チオフェン−２−イル）メタノール（６７５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）（４−モルホリノベンズアルデヒドおよびチオフェン−２−イルマグネシウムブロミドから製造した）および（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（２．４８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）の反応によって、２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸メチル（７２５ｍｇ、収率８２．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.15 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 4.59 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz).  HPLC Rt:  3.181分.  
【０２２９】
ステップ２
製造１、ステップ３に類似する方法で、２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸メチル（５３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の塩基性加水分解によって、２，２−ジメチル−３−（４−モルホリノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２ａ）（４６９ｍｇ、収率９２．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 1.17 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 3.16 Hz), 7.07 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.7 Hz).  /MS (m/z) 346.35 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  2.863分.  
【０２３０】
上記の方法に従って、式（２ｂ）の酸をフェニル−ピリジン−４−イル−メタノンから製造した。
【表２】
2010508359.tif 000040
【０２３１】
製造３
【化３３】
2010508359.tif 000041
ステップ１
製造１，ステップ２の生成物である３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチル（３６７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５７２ｍＬ）、酢酸パラジウム（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（５ｍＬ）を、２時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、２０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、油として、３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（５−モルホリノチオフェン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２０ｍｇ、３２．２％）を得た。
LC/MS (m/z) 378.33 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.548分.  
【０２３２】
ステップ２
製造１、ステップ３に類似する方法で、３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（５−モルホリノチオフェン−２−イル）プロピオン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の塩基性加水分解によって、３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（５−モルホリノチオフェン−２−イル）プロパン酸（４）（１１０ｍｇ、収率９５．３％）を得た。
LC/MS (m/z) 364.31 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.323分.
【０２３３】
製造４
【化３４】
2010508359.tif 000042
ステップ１
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノール（２ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、無水酢酸（３．５ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粘性の液体として、酢酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メチルエステルを得た。
LC/MS (m/z) 262.12 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.011分.  
【０２３４】
ステップ２
製造１、ステップ２に類似する方法で、四塩化チタン（１Ｍ ＤＣＭ溶液、８．４０ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）の存在下、ステップ１の生成物（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（５．５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）の反応によって、明黄色油として、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、収率８１％）を得た。
LC/MS (m/z) 304.16 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.401分
【０２３５】
ステップ３
製造１、ステップ３に類似する方法で、ステップ２の生成物（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の塩基性加水分解によって、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸（４）（９４７ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC/MS (m/z) 290.16 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.018分.  
【０２３６】
製造５
【化３５】
2010508359.tif 000043
ステップ１
製造３、ステップ１に類似する方法で、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（製造４の生成物，ステップ２、２５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、モルホリン（３ｍＬ）とバックウォルド カップリング反応させることによって、オフホワイトの無定形固形物として、２，２−ジメチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（２０８ｍｇ、収率６９％）を得た。
LC/MS (m/z) 355.17 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  2.13分.  
【０２３７】
ステップ２
製造１、ステップ３に類似する方法で、ステップ１の生成物（８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の塩基性加水分解によって、２，２−ジメチル−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸（５ａ）（７６ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC/MS (m/z) 341.17 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  1.898分.  
【０２３８】
あるいは、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸（製造４ａの酸、１１０ｍｇ）のモルホリン溶液（１ｍＬ）を、３時間２００℃で加熱することによって、酸（５ａ）を製造してもよい（収率７１％）。
【０２３９】
ステップ１および２に記載した方法に従って、式（５ｂ）〜（５ｅ）の酸を、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルおよび対応の二級アミンの反応から製造し、続いて塩基性加水分解した。
【表３】
2010508359.tif 000044
【０２４０】
製造６
以下の条件でキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、製造（１ｂ）の酸を、その対応のエナンチオマーである式（６ａ）および（６ｂ）の酸に分割した。
【０２４１】
キラル−ＳＦＳ 分取条件：キラルパックＡＤ（０．４６×２５ｃｍ、１０μｍ）；ＢＰＲ 圧力 １００バール；温度：３５℃；移動相：ＣＯ2／ＭｅＯＨ（７３／２７）；流速：７０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎＭ。
【０２４２】
分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ １０μｍ、移動相：ＣＯ2／ＭｅＯＨ（８５／８５）、流速：２ｍＬ／分、検出ＵＶ ２２０ｎＭ） 保持時間：エナンチオマーＡ（６ａ）：６．６６分（ｅｅ＞９９．９％）；エナンチオマーＢ（６ｂ）：１２．１３分（ｅｅ＞９９．９％）
【０２４３】
一般に、２つのエナンチオマーの絶対立体化学が、まだ明らかとなっていないなら、異性体Ａは第１溶離エナンチオマーを示し、異性体Ｂは第２溶離エナンチオマーを示す。
【表４】
2010508359.tif 000045
【０２４４】
製造７
製造６に類似する方法で、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、製造（１ａ）の酸を、そのエナンチオマーである式（７ａ）および（７ｂ）の酸に分割した。
【０２４５】
分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ １０μｍ、移動相：ＣＯ2／ＭｅＯＨ（８０／２０）、ＢＰＲ 圧力 １００バール、流速：２．４ｍＬ／分、検出：２２０ｎＭ） 保持時間：（Ｓ）−エナンチオマー（７ａ）：２．５９分（ｅｅ＞９９．９％）；（Ｒ）−エナンチオマー（７ｂ）：４．５８分（ｅｅ＞９９．５％）。
【表５】
2010508359.tif 000046
【０２４６】
製造８
【化３６】
2010508359.tif 000047
ステップ１
（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（２．２３ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１Ｍ 溶液、７．７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で１０分間および室温で終夜攪拌した後、反応混合物をＫ2ＣＯ3の氷冷した水溶液に注いだ。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粘性の黄色油として、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチル（１．７４ｇ、収率７０％）を得た。
HPLC Rt:  3.97分.  
【０２４７】
ステップ２
ステップ１からの生成物の溶液である３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）に、４０％ 水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間７５℃で加熱した。メタノールを除去した後、溶液をｐＨ ２に調整し、それをエチルエーテルで抽出した。エーテル層を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、２０〜３０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１：１ ジアステレオマー混合物の淡黄色固形物として、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（８ａ）（５７０ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.24 - 7.39 (1 H, m) 7.10 - 7.19 (1 H, m) 7.03 - 7.10 (1 H, m) 6.86 - 7.01 (2 H, m) 6.79 - 6.85 (1 H, m) 4.29 (0.5 H, d, J=2.77 Hz), 4.29 (0.5 H, d, J=2.77 Hz), 4.31 (0.5 H, d, J=2.77 Hz), 3.12 - 3.24 (1 H, m) 1.20-1.22 (3 H, 2 一重線), 1.03-1.05 (3 H, 2 一重線). MS ESI (m/z) 341, 343 [M-1]; HPLC Rt:  3.765分.  
【０２４８】
上記の方法に従って、式（８ｂ）の酸を、（５−ブロモチオフェン−２−イル）（フェニル）メタノールから製造した。
【表６】
2010508359.tif 000048
【０２４９】
製造９
以下の条件でキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、製造（８ａ）の酸を、その対応の４つの立体異性体である式（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）、および（９ｄ）に分割した。分離を２段階で行った。
【０２５０】
ステップ１：第３溶離異性体および第４溶離異性体の単離
キラル−ＳＦＳ 分取条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ 圧力 １００バール；温度：３５℃；移動相：ＣＯ2／（ＩＰＡ／ＭＥＯＨ＝５０／５０）＝９０／１０；流速：１２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５２ｎｍ。これらの条件下では、第１溶離異性体および第２溶離異性体は分離できず、それは第２のＳＦＣ条件を用いて単離される。
【０２５１】
分析用ＨＰＬＣ条件：カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ2／（ＩＰＡ／ＭＥＯＨ＝５０／５０）＝９０／１０、温度：３５℃、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５２ｎＭ）。保持時間：第３溶離異性体（９ｃ）、７．４１（ｅｅ＞９９．９％）分；第４溶離異性体（９ｄ）、７．５０分（ｅｅ＞９９．５％）。
【０２５２】
上記の分取（ＳＦＣ）条件下で溶離する第１ピークはまた、上記の分析用キラルＬＣ条件下でも最初に溶離した。対応の第２、第３および第４ピークも同様である。
【０２５３】
ステップ２：第１溶離異性体および第２溶離異性体の単離
キラル−ＳＦＳ 分取条件：カラム：キラルセル ＯＪ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ2／ＭＥＯＨ＝８８：１２、ＢＰＲ 圧力：１００バール；温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５２ｎＭ）。
【０２５４】
分析用ＨＰＬＣ条件、カラム：キラルセル ＯＪ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ2／ＭＥＯＨ＝９５：５、温度：３５℃、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５２ｎＭ）。保持時間（分）：第１溶離異性体（９ａ）、６．７９（＞９９％ｅｅ）；第２溶離異性体（９ｂ）、８．２１（＞９９％ｅｅ）。
【０２５５】
第３溶離異性体（９ｃ）の試料を、（＋）−β−メチルフェネチルアミンのアセトニトリル溶液で共結晶化した。このようにして得た結晶性物質のＸ線結晶構造決定によって、（９ｃ）が（２Ｒ，３Ｓ）立体配置であることが分かった。第４溶離異性体（９ｃ）の試料を、（＋）−β−メチルフェネチルアミンのアセトニトリル溶液で共結晶化した。このようにして得た結晶性物質のＸ線結晶構造決定によって、（９ｄ）が（２Ｒ，３Ｒ）立体配置であることが分かった。（９ａ）の立体配置、（９ｄ）の鏡像体を、このように（２Ｓ，３Ｓ）と帰属し、（９ｂ）の立体配置、（９ｃ）の鏡像体を（２Ｒ，３Ｓ）と帰属した。
【表７】
2010508359.tif 000049
【０２５６】
製造１０
製造９に類似する方法で、２段階でキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、製造（８ｂ）の酸を、その対応の４つの立体異性体である式（１０ａ、１０ｂ、１０ｃ）および（１０ｄ）の酸に分割した。
【０２５７】
分析用ＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ2／（ＩＰＡ：ＭｅＯＨ／１：１）＝８５：１５、流速：２ｍＬ／分、検出：ＵＶ ２５２ｎＭ） 保持時間：第３溶離異性体（１０ｃ） ６．６０分（ｅｅ＞９９．９％）；第４溶離異性体（１０ｄ）：８．６２分（ｅｅ＞９９．９％）。
【０２５８】
分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、移動相：ＣＯ2／（ＩＰＡ：ＣＨ3ＣＮ／１：１）＝８８：１２、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ ２４９ｎＭ） 保持時間：第１溶離異性体（１０ａ） ５．７９分（ｅｅ＞９９．９％）；第２溶離異性体（１０ｂ）：８．２９分（ｅｅ＞９９．９％）。第１および第４溶離異性体の絶対立体化学を、それぞれ（２Ｓ，３Ｓ）および（２Ｒ，３Ｒ）と決定した。第２および第３溶離異性体の絶対立体化学は、まだ決定されていない。
【表８】
2010508359.tif 000050
【０２５９】
（実施例）
実施例１
３−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
【化３７】
2010508359.tif 000051
製造１ａの酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（５ｍＬ）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、溶液に、４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−チアゾール−２−イルアミン（１２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間７５℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、２５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として、実施例１の標題の化合物（１２９ｍｇ、収率６９．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 4.79 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 8.91 (s, 1H). LC/MS (m/z) 440.16, 442.16 [(M+H)+]; HPLC Rt:  3.58分.
【０２６０】
実施例２〜１９
実施例１に類似する方法で、適当なアミンを用いた製造（１）〜（３）および（５）の酸のアミド化反応によって、実施例２〜１９を製造した。（特に断りがなければ、化合物はラセミ体である）
【化３８】
2010508359.tif 000052
【表９−１】
2010508359.tif 000053
【表９−２】
2010508359.tif 000054
【表９−３】
2010508359.tif 000055
【０２６１】
実施例２０〜２１
２，２−ジメチル−３−（６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−フェニル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルプロパンアミド
以下の条件を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって、実施例１３の標題の化合物（４２ｍｇ）を、その対応のエナンチオマーに分割した。カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、移動相：６０％（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／４０％ ヘキサン、温度：外界、流速：２０ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５４ｎＭ）。速く溶離するエナンチオマー 実施例１９（１７ｍｇ）についての保持時間は２２分であり、遅く溶離するエナンチオマー 実施例２０（１５ｍｇ）は３０分である。分析用ＨＰＬＣ条件、カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／４０％ ヘキサン、温度：周囲、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５０および２２０ｎＭ）。保持時間：エナンチオマーＡ、９．１４（ｅｅ＞９９．９％）分；エナンチオマーＢ、１２．４８分（ｅｅ＞９９．９％）。
【表１０】
2010508359.tif 000056
【０２６２】
実施例２２〜２３
２，２−ジメチル−３−（６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−３−フェニル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
実施例１３に類似する方法で、キラル分取ＨＰＬＣによって、実施例１４の標題の化合物（５３ｍｇ）を、その対応のエナンチオマーであるエナンチオマーＡ（１８ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（１４ｍｇ）に分割した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック（登録商標）−ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ、移動相：６０％（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）／４０％ ヘキサン、流速：１ｍＬ／分） 保持時間：エナンチオマーＡ：５．６４分（ｅｅ＞９９．９％）；エナンチオマーＢ：７．７１分（ｅｅ＞９９．９％）
【表１１】
2010508359.tif 000057
【０２６３】
実施例２４
３−（６−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
【化３９】
2010508359.tif 000058
ステップ１
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸（製造４、１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１ｍＬ）を、１２時間７５℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、５０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０２ｍｇ、収率７９．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.26(br s, 1H), 8.90(s, 1H). LC/MS (m/z) 373.19 [(M+H)+]; HPLC Rt:  2.913分.
【０２６４】
ステップ２
Ｅｍｒｙ（登録商標）プロセスバイアル(process vial)に、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．０８０ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。１５分間窒素をバブリングすることで反応混合物を脱気し、次いで密封し、３０分間１５０℃でマイクロ波照射に曝した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、５０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として、実施例２４の標題の化合物（１８ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.72 (s, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.2), 7.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.97(m, 1H), 8.56(m, 1H), 9.00(s, 1H).  LC/MS (m/z) 445.24 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  2.700分.
【０２６５】
実施例２５〜２６
実施例２４に類似する方法で、対応のアリールボロン酸と、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例２４−ステップ１に類似する方法で、製造（４）の酸およびチアゾール−２−イルアミンから製造した）との鈴木カップリング反応によって、実施例２５〜２６を製造した。（特に断りがなければ、化合物はラセミ体である）
【表１２】
2010508359.tif 000059
【０２６６】
実施例２７〜２８
【化４０】
2010508359.tif 000060
実施例２７
３−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
実施例２８
３−（５−クロロ−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
製造１，ステップ３に類似する方法で、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）（製造４，ステップ２に記載した方法に従って、酢酸（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メチルエステルから製造した）を加水分解して、１：２の比で、２つの酸（９７８ｍｇ）である３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸および３−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸の混合物を製造した。
【０２６７】
混合した酸の一部（２００ｍｇ）をモルホリン（１ｍＬ）に溶解し、４時間１４０℃で加熱した。冷却した後、反応混合物をエチルエーテルおよび水に溶解した。溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ ２に調整した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸および３−（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸の混合物として、白色無定形固形物（１９６ｍｇ）を得た。
LC/MS (m/z) 320 [(M+ H)+ ] および 375 [(M+ H)+ ]; HPLC Rt:  3.701分.
【０２６８】
実施例１について記載した方法に従って、上記の２つの酸の混合物を、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンと反応させた。粗生成物の混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２７および２８の標題の化合物を得た。
【０２６９】
実施例２７（１９．４ｍｇ）、LC/MS (m/z) 403.07 [(M+ H)+ ]; HPLC Rt:  3.610分.
【０２７０】
実施例２８（２０．４ｍｇ）、LC/MS (m/z) 458.12 [(M + H)+ ]; HPLC Rt:  3.54分.
【０２７１】
実施例２９〜３３
実施例２４−ステップ２に類似する方法で、対応のアリールボロン酸と、実施例２４−ステップ１の標題の化合物である３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミドとの鈴木カップリング反応で、実施例２９〜３３を製造した。（特に断りがなければ、化合物はラセミ体である）
【表１３】
2010508359.tif 000061
【０２７２】
実施例３４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（（７−アニリノ［１，３］チアゾール［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノール
【化４１】
2010508359.tif 000062
シンチレーションバイアルに、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．１３６ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気し、次いで密封し、加熱ブロック(heating block)（オプティケム(OptiChem) デジタルホットプレートスターラー）中、７０分間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、実施例３４の標題の化合物（１７ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.97 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=2.03 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.02 (1 H, dd, J=8.39, 2.29 Hz), 7.96 (1 H, br d, J=8.14 Hz), 7.85 (1 H, br d, J=8.14 Hz), 7.37 - 7.50 (3 H, m), 7.30 (2 H, t, J=7.63 Hz), 7.22 (1 H, m), 4.73 (1 H, s), 3.12 (3 H, s), 2.90 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.43 (3 H, s).  LC/MS (m/z) 520.6, 522.6 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.365分.
【０２７３】
実施例３５〜４１
実施例２４−ステップ２に類似する方法で、実施例１の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例３５〜４１を製造した。（特に断りがなければ、化合物はラセミ体である）
【表１４】
2010508359.tif 000063
【０２７４】
実施例４２
４−（５−（１−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４２】
2010508359.tif 000064
実施例２４−ステップ２に類似する方法で、実施例２の標題の化合物および４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例４２の標題の化合物を得た。
LC/MS (m/z) 508.4 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.633分.
【０２７５】
実施例４３
２−クロロ−４−（５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４３】
2010508359.tif 000065
シンチレーションバイアルに、実施例３の標題の化合物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．１４０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気し、次いで密封し、加熱ブロック（オプティケム デジタルホットプレートスターラー）中、３０分間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、実施例４３の標題の化合物（２０．２ｍｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ  9.00 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J=2.03 Hz), 7.56 (1 H, d, J=9.66 Hz), 7.46 (2 H, d, J=7.12 Hz), 7.22 - 7.35 (5 H, m), 7.06 (1 H, d, J=4.07 Hz), 4.95 (1 H, s), 3.10 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 1.46 (3 H, s), 1.37 (3 H, s). LC/MS (m/z) 525.11 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.73分.
【０２７６】
実施例４４〜５３
実施例４１に類似する方法で、 実施例３の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例４４〜５３を製造した。（特に断りがなければ、化合物はラセミ体である）
【表１５−１】
2010508359.tif 000066
【表１５−２】
2010508359.tif 000067
【０２７７】
実施例５４
４−（５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−１−フェニル−３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４４】
2010508359.tif 000068
実施例２４−ステップ２に類似する方法で、実施例４の標題の化合物および４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例５４の標題の化合物を得た。
LC/MS (m/z) 490.4 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.605分.
【０２７８】
実施例５５
３−（５−（４−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル）フェニル）−２−チエニル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
【化４５】
2010508359.tif 000069
ステップ１
シンチレーションバイアルに、実施例３の標題の化合物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．１４０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．４ｍＬ）を入れた。溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気し、次いで密封し、加熱ブロック（オプティケム デジタルホットプレートスターラー）中、６０分間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（０〜３５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製することによって、白色固形物として、４−（５−（３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−１−フェニルプロピル）チオフェン−２−イル）安息香酸メチル（１８ｍｇ、収率５３％）を得た。
LC/MS (m/z) 478.29 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.96分
【０２７９】
ステップ２
製造１，ステップ３に類似する方法で、ステップ１の生成物の塩基性加水分解によって、クルードの酸を得た。
LC/MS (m/z) 462 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.641分.  
【０２８０】
ステップ３
実施例１に類似する方法で、ステップ２からの酸を、３，３−ジフルオロピロリジンとアミド化反応させることによって、実施例５５の標題の化合物（２段階で４ｍｇ、収率１９％）を得た。
LC/MS (m/z) 567.28 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.716分.  
【０２８１】
実施例５６および５７
実施例２０および２１を与える実施例１３のキラル分離に類似する方法で、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（キラルパック（登録商標）−ＯＪ、ＣＯ2／ＩＰＡ：８０％／２０％、１００バール）を用いて、実施例１の標題の化合物をその対応のエナンチオマーに分割した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック（登録商標）−ＯＪ、ＣＯ2／ＩＰＡ：８０％／２０％） 保持時間：（Ｓ）−エナンチオマー（実施例５６）、８．９２分（ｅｅ＞９９．９％）；（Ｒ）−エナンチオマー（実施例５７）、１０．４４分（ｅｅ＞９９．９％）。実施例５７の試料を、無溶媒および溶媒和型で結晶化した。異常散乱計測(anomalous scattering measurement)による単結晶分析によって、実施例５７の絶対立体化学（Ｒ）が明らかとなった。
【表１６】
2010508359.tif 000070
【０２８２】
あるいは、実施例１に類似する方法で、それぞれ製造（７ａ）および（７ｂ）の酸を、１，３，４−チアジアゾール−２−アミンとアミド化反応させることによって、実施例５６および５７の標題の化合物を製造してもよい。
【０２８３】
実施例５８〜６３
実施例４３に類似する方法で、実施例５６の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例５８〜６３を製造した。（すべての化合物はＳ立体配置を有する）
【表１７−１】
2010508359.tif 000071
【表１７−２】
2010508359.tif 000072
【０２８４】
実施例６４
（３Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−（５−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−２−チエニル）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
【化４６】
2010508359.tif 000073
実施例４３に類似する方法で、鈴木カップリング反応によって実施例６４を製造した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の存在下、実施例５７の標題の化合物（２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２１３ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．９１ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を分取ＨＰＬＣで精製した後、白色固形物として、実施例６４の標題の化合物（１２４ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (1 H, s) 7.64 (2 H, d, J=8.14 Hz) 7.41 (2 H, d, J=8.14 Hz) 7.23 - 7.36 (3 H, m) 7.17 - 7.22 (1 H, m) 7.06 (1 H, d, J=4.07 Hz) 6.96 - 7.03 (1 H, m) 4.97 (1 H, s) 3.40 - 3.82 (8 H, m) 1.46 (3 H, s) 1.39 (3 H, s). MS ESI (m/z) 551.3 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.571分.
【０２８５】
実施例６５〜８２
実施例４３に類似する方法で、実施例５７標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例６５〜８２を製造した。（すべての化合物は、Ｒ立体配置を有する）
【表１８−１】
2010508359.tif 000074
【表１８−２】
2010508359.tif 000075
【表１８−３】
2010508359.tif 000076
【表１８−４】
2010508359.tif 000077
【０２８６】
実施例８３
（３Ｒ）−３−（５−（３−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−２−チエニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルプロパンアミド
【化４７】
2010508359.tif 000078
実施例７８の標題の化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１ｍＬ）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、溶液に、モルホリン（０．０１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、実施例８３の標題の化合物（１４ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (1 H, s) 7.47 (1 H, dd, J=8.06, 1.76 Hz) 7.39 - 7.44 (1 H, m) 7.36 (1 H, d, J=8.06 Hz) 7.29 - 7.34 (2 H, m) 7.25 - 7.29 (1 H, m) 7.20 (1 H, dd, J=12.34, 2.01 Hz) 7.08 (1 H, d, J=3.78 Hz) 7.00 (1 H, t, J=7.81 Hz) 4.98 (1 H, s) 3.75 (4 H, d, J=4.03 Hz) 3.59 - 3.65 (2 H, m) 3.34 - 3.40 (2 H, m) 1.46 (3 H, s) 1.39 (3 H, s).  MS ESI (m/z) 569.3 [(M+H)+]; HPLC Rt:  3.606分.
【０２８７】
実施例８４および８５
実施例１に類似する方法で、それぞれ製造（６ａ）および（６ｂ）の酸を、１，３，４−チアジアゾール−２−アミンとアミド化反応させることによって、実施例８４および８５を製造した。（すべての化合物は、鏡像異性的に純粋である。絶対立体化学は決定していない。）
【表１９】
2010508359.tif 000079
【０２８８】
実施例８６〜８８
実施例４３に類似する方法で、実施例８４の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例８６〜８８を製造した。（すべての化合物は、鏡像異性的に純粋である。）
【表２０】
2010508359.tif 000080
【０２８９】
実施例８９〜９２
実施例４３に類似する方法で、実施例１９の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例８９〜９２を製造した。（すべての化合物はラセミ体である。）
【表２１】
2010508359.tif 000081
【０２９０】
実施例９３〜９７
実施例１に類似する方法で、製造（８ａ）、（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）および（９ｄ）の酸である３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸を、それぞれ１，３，４−チアジアゾール−２−アミンとアミド化反応させることによって、実施例９３〜９７を製造した。実施例９４〜９７は光学的に純粋であり、その絶対立体化学を決定し、下表に示す。実施例９３は、１：１ ジアステレオマー混合物である。
【表２２】
2010508359.tif 000082
【０２９１】
実施例９８および９９
Ｎ−エチル−４−（５−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２−チエニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ジアステレオマーＡおよびＢ）
【化４８】
2010508359.tif 000083
実施例４３に類似する方法で、鈴木カップリング反応によって、実施例９８および９９を製造した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の存在下、実施例９３の標題の化合物である３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の２Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）から、１：１ ジアステレオマー混合物として粗生成物を得た。ジアステレオマー対を分取ＨＰＬＣによって分離して、実施例９８の標題の化合物として速く溶離する異性体Ａ、および実施例９９の標題の化合物として遅く溶離する異性体Ｂを得た。
実施例９８（白色固形物、１８ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.96 (1 H, s) 7.67 (2 H, d, J=8.31 Hz) 7.40 (2 H, t, J=7.30 Hz) 7.34 (1 H, d, J=3.78 Hz) 7.19 - 7.28 (2 H, m) 7.15 (1 H, d, J=10.07 Hz) 7.10 (1 H, d, J=3.78 Hz) 6.82 - 6.90 (1 H, m) 4.49 (1 H, d, J=11.33 Hz) 3.48 - 3.61 (2 H, m) 3.32 - 3.38 (1 H, m) 3.03 (3 H, d, J=25.68 Hz) 1.32 (3 H, d, J=6.80 Hz) 1.12 - 1.27 (3 H, m).  MS ESI (m/z) 509.3 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.521分.  
実施例９９（白色固形物、１６ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (1 H, s) 7.56 (2 H, d, J=8.31 Hz) 7.29 - 7.45 (3 H, m) 7.26 (1 H, d, J=7.55 Hz) 7.15 - 7.22 (2 H, m) 6.98 - 7.07 (1 H, m) 6.96 (1 H, d, J=3.53 Hz) 4.53 (1 H, d, J=11.58 Hz) 3.45 - 3.61 (2 H, m) 3.30 (m, 1H) 2.99 (3 H, d, J=30.97 Hz) 1.06 - 1.25 (6 H, m).  MS ESI (m/z) 509.3 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.566分.
【０２９２】
実施例１００〜１０５
実施例４３に類似する方法で、実施例９３の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、ジアステレオマー対として、カップリング生成物を得た。各ジアステレオマー対を分取ＨＰＬＣによって分離して、実施例１００〜１０５の標題の化合物を得た。（すべての化合物はラセミ体である）
【表２３−１】
2010508359.tif 000084
【表２３−２】
2010508359.tif 000085
【０２９３】
実施例１０６および１０７
以下の条件でキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、実施例９８の標題の化合物を、その対応のエナンチオマーに分割した。
【０２９４】
キラル−ＳＦＳ 分取条件：カラム：キラルパックＡＳ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ 圧力 １００バール；温度：３５℃；移動相：ＣＯ2／ＭｅＯＨ（７０／３０）；流速：７０ｍＬ／分；ＵＶ検出：３０８ｎｍ。
【０２９５】
分析用ＨＰＬＣ条件：カラム：キラルパックＡＳ（０．４６×２５ｃｍ、１０μｍ） 移動相：ＣＯ2／ＭｅＯＨ（７０／３０）、温度：３５℃、流速：２ｍＬ／分、検出：３０８ｎＭ）。保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）−異性体（実施例１０６）、１３．５５分（ｅｅ＞９９．９％）；（２Ｒ，３Ｒ）−異性体（実施例１０７）、１６．６５分（ｅｅ＞９９．９％）。
【表２４】
2010508359.tif 000086
【０２９６】
あるいは、実施例４３に類似する方法で、実施例９７および４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１０７の標題の化合物を製造してもよい。
【０２９７】
実施例１０８〜１０９
実施例９８をキラル分離して実施例１０６および１０７を得る方法に類似する方法で、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、実施例１００の標題の化合物を、対応のエナンチオマーに分割した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＳ、ＣＯ2／ＭｅＯＨ ７０：３０、流速：２ｍＬ／分、検出：２２０および２５４ｎＭ） 保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマー（実施例１０８）、２３．８７分（ｅｅ＞９９．９％）；（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマー（実施例１０９）、２９．３１分（ｅｅ＞９９．９％）。
【表２５】
2010508359.tif 000087
【０２９８】
実施例１１０
２−クロロ−４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４９】
2010508359.tif 000088
実施例４３に類似する方法で、実施例９７の標題の化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド（２４０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−４−（ジメチル−カルバモイル）フェニルボロン酸（２５６ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）の鈴木カップリング反応によって、実施例１１０の標題の化合物（１４７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.96 (1 H, s) 7.71 (1 H, d, J=1.51 Hz) 7.61 (1 H, dd, J=7.93, 1.64 Hz) 7.39 (1 H, d, J=3.78 Hz) 7.33 (1 H, d, J=8.06 Hz) 7.19 - 7.28 (2 H, m) 7.15 (1 H, dd, J=10.07, 2.01 Hz) 7.11 (1 H, d, J=3.78 Hz) 6.83 - 6.89 (1 H, m) 4.51 (1 H, d, J=11.33 Hz) 3.48 - 3.57 (1 H, m) 3.11 (3 H, s) 2.91 (3 H, s) 1.32 (3 H, d, J=6.55 Hz).  LC/MS (m/z) 529.11 (M+H)+]; HPLC Rt:  3.448分.
【０２９９】
実施例１１１〜１２２
実施例４３に類似する方法で、実施例９７の標題の化合物、および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１１１〜１２２を製造した。（すべての化合物は、（２Ｒ，３Ｒ）立体配置を有する）
【表２６−１】
2010508359.tif 000089
【表２６−２】
2010508359.tif 000090
【表２６−３】
2010508359.tif 000091
【０３００】
実施例１２３〜１２５
実施例４３に類似する方法で、実施例９４の標題の化合物である（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド、および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１２３〜１２５を製造した。（すべての化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）立体配置を有する。）
【表２７】
2010508359.tif 000092
【０３０１】
実施例１２６〜１２８
実施例４３に類似する方法で、実施例９５の標題の化合物である（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド、および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１２６〜１２８を製造した。（すべての化合物は、（２Ｓ，３Ｒ）立体配置を有する。）
【表２８】
2010508359.tif 000093
【０３０２】
実施例１２９〜１３１
実施例４３に類似する方法で、実施例９６の標題の化合物である（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド、および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１２９〜１３１を製造した。（すべての化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）立体配置を有する。）
【表２９】
2010508359.tif 000094
【０３０３】
実施例１３２〜１３６
実施例１に類似する方法で、製造（８ｂ）、（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）および（１０ｄ）の酸を、それぞれ１，３，４−チアジアゾール−２−アミンとアミド化反応させることによって、実施例１３２〜１３６を製造した。実施例１３３〜１３６は、光学的に純粋である。実施例１３３および１３８の絶対立体化学を決定し、表中に示す。実施例１３２は、１：１ ジアステレオマー混合物である。
【表３０】
2010508359.tif 000095
【０３０４】
実施例１３７〜１４０
実施例４３に類似する方法で、実施例１３３、１３４、１３５および１３６を、４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸と鈴木カップリング反応させることによって、実施例１３７〜１４０を製造した。すべての化合物は、光学的に純粋である。実施例１３７および１４０の絶対立体化学を決定し、表中に示す。
【表３１】
2010508359.tif 000096
【０３０５】
実施例１４１
Ｎ−エチル−４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−チエニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５０】
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ステップ１
シンチレーションバイアルに、実施例９７の標題の化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸（２４１ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（１．１６５ｍＬ、２．３３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ水溶液（４ｍＬ）を入れた。溶液を窒素で１５分間脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気し、次いで密封し、加熱ブロック（オプティケム デジタルホットプレートスターラー）中、２０分間１００℃で加熱した。反応混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｎ）およびＤＣＭに溶解した。水層を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ ３〜４に調整した。該酸性水溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて、洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ゴム質として、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２０ｍｇ）を得た。
LC/MS (m/z) 426.16 [(M+ H)+]; HPLC Rt:  3.475分.
【０３０６】
ステップ２
ステップ１からの化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（２１．５９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。この溶液に、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２４．３６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヒューニッヒ塩基（０．０４３ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で１８時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８；Ｌｕｎａ ５ミクロン；２１×１００ｍｍ；２０ｍＬ／分；波長２２０；６０〜１００％ 溶媒Ｂ（水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ １０：９０：０．１）のグラジエントを１２分行い、３分保持。生成物は、保持時間＝１０．３７９分で溶離した］を用いて精製して、白色固形物として、実施例１４１の標題の化合物（１４ｍｇ、収率３７．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (2 H, d, J=8.56 Hz) 7.41 (2 H, t, J=8.06 Hz) 7.34 (1 H, d, J=3.53 Hz) 7.17 - 7.29 (2 H, m) 7.11 - 7.17 (1 H, m) 7.09 (1 H, d, J=3.78 Hz) 6.82 - 6.92 (1 H, m) 4.47 (1 H, d, J=11.33 Hz) 3.52 - 3.63 (1 H, m) 3.44 - 3.52 (1 H, m) 3.34 (1 H, d, J=9.06 Hz) 3.03 (3 H, d, J=24.93 Hz) 2.60 (3 H, s) 1.30 (3 H, d, J=6.80 Hz) 1.11 - 1.26 (3 H, m).  MS ESI  (m/z) 523.2 [(M+H)+]; HPLC Rt:  3.625分.
【０３０７】
実施例１４２および１４３
実施例１に類似する方法で、実施例１４１−ステップ１からの酸を、それぞれ５−メチルチアゾール−２−アミンおよびチアゾール−２−アミンとアミド化反応させることによって、実施例１４２〜１４３を製造した。
【表３２】
2010508359.tif 000098
【０３０８】
実施例１４４〜１５１
実施例４３に類似する方法で、実施例１３２の標題の化合物および対応のアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、ジアステレオマー対として、カップリング生成物を得た。各ジアステレオマー対を分取ＨＰＬＣによって分離して、実施例１４４〜１５１の標題の化合物を得た。（すべての化合物はラセミ体である。）
【表３３−１】
2010508359.tif 000099
【表３３−２】
2010508359.tif 000100
【０３０９】
実施例１５２〜１５５
実施例９８をキラル分離して実施例１０６および１０７を得る方法に類似する方法で、キラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を用いて、以下の実施例の標題の化合物を、対応のエナンチオマーに分割した。
【０３１０】
実施例１４４を、実施例１５２および１５３に分割した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ、ＣＯ2／ＥｔＯＨ ６５：３５、流速：２ｍＬ／分、検出：３０５ｎＭ） 保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマー（実施例１５２）、１４．１９分（ｅｅ＞９９．９％）；（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマー（実施例１５３）、１６．１７分（ｅｅ＞９８％）。
【０３１１】
実施例１５０を、実施例１５４および１５５に分割した。分析用ＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＳ、ＣＯ2／ＭｅＯＨ ７０：３０、流速：２ｍＬ／分、検出：３００ｎＭ） 保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマー（実施例１５４）、１４．３２分（ｅｅ＞９９．９％）；（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマー（実施例１５５）、２２．０７分（ｅｅ＞９９．９％）。
【表３４】
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【０３１２】
生物活性データ
ＡＰ−１ ＥＣ50が１μＭ未満である実施例１〜１５５のＡＰ−１活性が与えられる。それに伴い、ＡＰ−１最大阻害値もまた与えられる。ＡＰ−１ ＥＣ50が１μＭを超え、および／または最大阻害が２０％未満である場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性（Ｋｉ）が与えられる。
【０３１３】
以下に与えられるデータは、下表に記載し、上記のアッセイの節で本明細書に記載したアッセイを用いて得た。
【表３５−１】
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【表３５−２】
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【表３５−３】
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【表３５−４】
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*  ％ＲＢＡ＝％ デキサメタゾンへの相対的結合親和性
【国際調査報告】
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