(57)【要約】変数が本明細書にて定義したとおりである式（ＩＡ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物と、癌などの増殖性障害を有する対象の治療に有用なこれらを含む薬学的組成物とを開示する。開示する化合物および薬学的組成物は、Ｈｓｐ７０誘導および／またはナチュラルキラー誘導に応答する障害の治療にも有用である。2010501563.tif 000060
2010501563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグ：
2010501563.tif 000052
式中、
Ｑは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−または置換されてもよい６〜１４員のアリール基または置換されてもよい５〜１４員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、−Ｈ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ３およびＲ４はともに−Ｈではなく、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ９、−ＳＲ９、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ９は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、または置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｒは１から６の整数であり、
ただし、Ｑが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−である場合、化合物は以下の式：
2010501563.tif 000053
で表される化合物またはその塩ではない。
【請求項２】
化合物が、以下の構造式：
2010501563.tif 000054
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下の構造式：
2010501563.tif 000055
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｒが１または２であり、かつ
Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が以下の構造式：
2010501563.tif 000056
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、
式中、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
ｑは、０または１から６の整数であり、かつ
ｐは、１または２である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ｑが２または３であり、かつ
Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２がともにＣＲＲであり、かつ
Ｒが、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２がともにＯである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７の各々で表される置換基が、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい低級アルキル；低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよいフェニル；低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよいベンジル；低級アルコキシ；低級ハロアルキル；（低級アルコキシ）カルボニル；低級アルキルカルボニル；低級アルキルカルボキシ；シアノ；ニトロ；低級ハロアルコキシ；アミノ；モノ（低級アルキル）アミノ；ジ（低級アルキル）アミノ；ならびに−ＯＨからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、置換されてもよい６〜１４員のアリール基または置換されてもよい５〜１４員のヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、置換されてもよい６〜８員のアリール基または置換されてもよい５〜６員のヘテロアリール基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑで表されるアリールまたはヘテロアリール基が、
2010501563.tif 000057
からなる群より選択され、
環Ａ１〜Ｌ１の各々が独立して置換されてもよい、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級スルファニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、および置換されてもよいヘテロシクリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換または非置換のフェニル基であり、Ｒ３およびＲ４が各々、メチルまたはエチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がともに、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４がともにアルキル基である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにエチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに４−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに４−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにエチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに４−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに３−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに３−フルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに４−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに３−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，３−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，３−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジフルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジフルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジクロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメチルフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにエチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにエチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３がメチルであり、かつＲ４がエチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに２−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともに１−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロブチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロペンチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロヘキシルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにシクロヘキシルであり、かつＲ３およびＲ４がともにフェニルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにｔ−ブチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにフェニルであるか、
Ｒ１およびＲ２がともにｔ−ブチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２がエチルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２がともにｎ−プロピルであり、かつＲ３およびＲ４がともにメチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造式で表される化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグ：
2010501563.tif 000058
式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
Ｒは、それぞれについて独立して、Ｈまたは置換基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、−Ｈ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
ｔは、０または１から３の整数であり、かつ
ｐは、１または２である。
【請求項２１】
ｔが０または２であり、かつ
Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれもＣＲＲであり、かつ
Ｒが、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＣＲＲであり、かつ
Ｘ２およびＸ３が各々独立して、ＯまたはＳである、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ２およびＸ３がともにＯである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、かつ
Ｘ２およびＸ３が各々独立して、ＯまたはＳである、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれもＯである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３とＲ４とが同一である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３およびＲ４が、−Ｈ、低級アルキル基、フェニルであり、低級アルキル基およびフェニルが独立して、置換されてもよい１種または複数種のハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８であり、
式中、
Ｒ８は、−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３とＲ４とが異なる、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４が各々独立して、−Ｈ、低級アルキル基、フェニルであり、低級アルキル基およびフェニルが独立して、置換されてもよい１種または複数種のハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８であり、
式中、
Ｒ８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１とＲ２とが同一である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１とＲ２とが異なる、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２が、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式中、
Ｒ８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項３１または３２記載の化合物。
【請求項３４】
以下の構造式で表される化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグ：
2010501563.tif 000059
式中、
Ｘは、ＣＲ２２Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
Ｙは、結合、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ（Ｏ）であり、
ＺはＣＲまたはＮであり、
ＲはＨまたは置換基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ７は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、あるいはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、
ｍおよびｎは、各々独立して、１から５の整数であり、かつ
ｐは、１または２である。
【請求項３５】
Ｘが、それぞれについてＯである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、それぞれについてＳである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが、それぞれについてＮＲであり、式中、Ｒが−Ｈまたは低級アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが、それぞれについてＣＲ２２Ｒ２３であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが、それぞれについてＣＲ２２Ｒ２３であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立して、−Ｈまたは低級アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが、それぞれについてＮである、請求項３４〜３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚが、それぞれについてＣＲであり、Ｒが−Ｈまたは低級アルキルである、請求項３４〜３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
ｎとｍとが同一であり、かつ１または２である、請求項３４〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
ｎおよびｍがともに１であり、自らが結合する炭素原子と一緒になったＲ２２およびＲ２３がそれぞれについてＣ（Ｏ）である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２２およびＲ２３が、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＳＨ、低級アルキルスルファニル、−ＮＨ２、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ−ＣＮ、または−ＮＯ２である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
ＹがＣＲＲであり、かつＲが、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである、請求項３４〜４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙが結合である、請求項３４〜４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項３４〜４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２４とＲ２５とが同一である、請求項３４〜４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２４とＲ２５とが異なる、請求項３４〜４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２４およびＲ２５が、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式中、
Ｒ８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項４８または４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２４およびＲ２５が、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、または−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され、
式中、
Ｒ２６は、−Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２７およびＲ２８は各々独立して、−Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、あるいはＲ２７およびＲ２８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、それらが各々、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
式中、
Ｒ８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項４８または４９記載の化合物。
【請求項５２】
薬学的に許容される担体または希釈剤と、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
追加の抗癌剤をさらに含む、請求項５２記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
追加の抗癌剤が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）類似体である、請求項５３記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項５６】
増殖性障害が、乾癬、ライター症候群、毛孔性紅色秕糠疹、および角化の障害の過剰増殖性変異体（たとえば、日光角化症、老人性角化症）または強皮症である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
増殖性障害が、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症、糖尿病性網膜症、心肥厚、良性前立腺肥厚、卵巣嚢胞、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、またはデスモイド腫瘍である、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
癌を有する対象を治療する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項５９】
癌が多剤耐性癌である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
対象に追加の抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
追加の抗癌剤が微小管安定剤である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
微小管安定剤が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体、ジスコデルモリド、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、ＦＲ−１８２８７７、ＢＳＦ−２２３６５１、ＡＣ−７７３９、ＡＣ−７７００、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）、エリュテロビン、サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマライド、ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１、ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル、またはこれらの類似体および誘導体からなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
癌を有する対象を治療する方法であって、ＴａｘｏｌまたはＴａｘｏｌ類似体と請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物とを有効量で対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項６４】
癌が免疫療法に感受性の癌である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
免疫療法に感受性の癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、および悪性脳腫瘍である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
癌が黒色腫である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
癌が腎細胞癌である、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
癌を有する対象を治療する方法であって、免疫療法と請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物とを有効量で対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項６９】
癌を有する対象を治療する方法であって、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）類似体と、免疫療法と、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物とを、有効量で対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項７０】
対象における癌の再発を予防する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項７１】
対象における癌の再発を予防する方法であって、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標）類似体と請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物とを、有効量で対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項７２】
癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、または悪性脳腫瘍である、請求項６８、６９、７０または７１記載の方法。
【請求項７３】
癌が黒色腫である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
癌が腎細胞癌である、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
対象に免疫療法を投与する段階をさらに含む、請求項７０または７１記載の方法。
【請求項７６】
癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫または悪性脳腫瘍である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
癌が黒色腫である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
癌が腎細胞癌である、請求項７６記載の方法。
【請求項７９】
血管形成の治療または阻害を必要とする対象において血管形成を治療または阻害する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８０】
Ｈｓｐ７０応答性の障害を治療または予防する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８１】
Ｈｓｐ７０応答性の障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、海綿状脳症、球脊髄性筋萎縮、家族性筋萎縮性側索硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、または脊髄外傷である、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
Ｈｓｐ７０応答性の障害が化学療法によって生じる神経損傷である、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
ナチュラルキラー細胞応答性の障害を治療する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８４】
ナチュラルキラー細胞応答性の障害が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、またはこれらの組み合わせである、請求項８３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８３９，０６６号明細書の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
原核生物および真核生物のほぼすべての細胞には、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）というものが存在する。これらのタンパク質は、細胞で新生ポリペプチドのフォールディングを支持し、タンパク質の凝集を妨害し、他のタンパク質が膜を通って運ばれるのを助けている。Ｈｓｐ７０ファミリ（「Ｈｓｐ７０」と総称する）のタンパク質は、環境ストレスのかかった細胞が致死的な受傷をしないよう保護する一方で、免疫による細胞溶解攻撃の対象となる細胞を標的するという２つの役割を果たす。細胞質でのＨｓｐ７０の発現量が増えると、細胞質タンパク質のミスフォールディング、凝集および変性が予防され、さまざまなアポトーシス経路が阻害されて、ストレス下にある広範囲にわたる細胞が保護されることが知られている（モザー（Ｍｏｓｓｅｒ）ら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２０００年１０月；２０（１９）：７１４６〜７１５９；エナリ（Ｙｅｎａｒｉ）、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２００２、５１３、２８１〜２９９；キアング（Ｋｉａｎｇ）およびツォコス（Ｔｓｏｋｏｓ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９８；８０（２）：１８２〜２０１）。しかしながら、膜結合Ｈｓｐ７０は、ナチュラルキラー細胞によって媒介される細胞溶解的な攻撃の標的構造を与えるものである。
【０００３】
細胞には、温度、受傷（外傷）、遺伝病、代謝障害、アポトーシス、感染症、毒素、放射線、酸化剤、栄養過剰／栄養不足、または代謝生成物などによるストレスがかかる可能性がある。たとえば、以下の多岐にわたる病状で損傷した細胞でＨｓｐ７０に応答して保護作用が生じ得ることが当該技術分野において周知である。
【０００４】
神経変性につながるタンパク質ミスフォールディング／凝集状態としては、アルツハイマー病（ザング（Ｚｈａｎｇ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、２４（２３）、５３１５〜５３２１；クレットナー（Ｋｌｅｔｔｎｅｒ）、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、２００４  １７（５）、２９９〜３０６）；ハンチントン病（クレットナー（Ｋｌｅｔｔｎｅｒ）、前出）；パーキンソン病（オーラック（Ａｕｌｕｃｋ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、２９５（５５５６）、８６５〜８６８）などがあげられる。その他の神経変性症状としては、球脊髄性筋萎縮（祖父江、日本神経精神薬理学雑誌、２００１、２１（１）、２１〜２５）および家族性筋萎縮性側索硬化症（ハウランド（Ｈｏｗｌａｎｄ）ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２、９９（３）、１６０４〜１６０９；祖父江、前出；ブレミンク（Ｖｌｅｍｉｎｃｋ）ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００２、６１（１１）、９６８〜９７４）があげられる。
【０００５】
ニューロンおよびグリア（カーメル（Ｃａｒｍｅｌ）ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００４、１８５（１）８１〜９６；レンショー（Ｒｅｎｓｈａｗ）およびウォーバートン（Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ）、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ、２００４、９、１１０〜１１６；エナリ（Ｙｅｎａｒｉ）、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２００２、５１３、２８１〜２９９；ケリー（Ｋｅｌｌｙ）およびエナリ（Ｙｅｎａｒｉ）、Ｃｕｒｒ  Ｒｅｓ  Ｍｅｄ  Ｏｐｉｎ、２００２、１８  Ｓｕｐｐｌ  ２、ｓ５５〜６０；リー（Ｌｅｅ）ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００１、１７０（１）、１２９〜１３９；クレットナー（Ｋｌｅｔｔｎｅｒ）、前出；クレットナー（Ｋｌｅｔｔｎｅｒ）およびヘアデゲン（Ｈｅｒｄｅｇｅｎ）、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００３、１３８（５）、１００４〜１０１２）；心筋（マーバー（Ｍａｒｂｅｒ），Ｍ．Ｓ．ら（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１４４６〜１４５６；プルミエール（Ｐｌｕｍｉｅｒ），Ｊ．Ｃ．ら（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１８５４〜１８６０；ラドフォード（Ｒａｄｆｏｒｄ），Ｎ．Ｂ．ら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３（６）：２３３９〜２３４２；フォス（Ｖｏｓｓ）ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８５：Ｈ６８７〜Ｈ６９２、２００３）；肝臓組織（ドイ（Ｄｏｉ）ら、Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００１年３月〜４月；４８（３８）：５３３〜４０；ガオ（Ｇａｏ）ら  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００４；１０（７）：１０１９〜１０２７）；骨格筋（ルポア（Ｌｅｐｏｒｅ）ら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ＆Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、２００１、６（２）、９３〜９６）；腎臓組織（チェン（Ｃｈｅｎ）ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９；５６：１２７０〜１２７３；ベック（Ｂｅｃｋ）ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７９：Ｆ２０３−Ｆ２１５、２０００）；肺組織（平塚ら、Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１９９８年１２月；１７（１２）：１２３８〜４６）；膵臓組織（ベルマン（Ｂｅｌｌｍａｎｎ）ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５年６月；９５（６）：２８４０〜２８４５）などをはじめとする多様な組織が虚血および関連の酸化障害に影響される。
【０００６】
ニューロンを損傷する発作症状としては、てんかん発作（エナリ（Ｙｅｎａｒｉ）、前出；ブロンドー（Ｂｌｏｎｄｅａｕ）ら  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、１０９（２）、２３１〜２４１）または化学的に誘発される発作（ツチヤ（Ｔｓｕｃｈｉｙａ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２００３、５３（５）、１１７９〜１１８７）などがあげられる。
【０００７】
熱ストレスには、発熱、熱ショックなどの高熱症状（バークレー（Ｂａｒｃｌａｙ）およびロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２００３  ５６（４）、３６０〜２７１；佐藤ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、１９９６、７４０（１−２）、１１７〜１２３）および低体温（カンドー（Ｋａｎｄｏｒ）およびゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１９９７年５月１３日；９４（１０）：４９７８〜４９８１）が含まれる。
【０００８】
老化には、平滑筋細胞に影響するアテローム性動脈硬化症（ミノワダ（Ｍｉｎｏｗａｄａ），Ｇ．およびウェルチ（Ｗｅｌｃｈ），Ｗ．Ｊ．（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：３〜１２；ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ），Ａ．Ｊ．ら（１９９５）Ａｒｔｅｒｉｏ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１５（１）：２７〜３６）などの症状が含まれる。
【０００９】
その他の症状には、紫外線からマウス線維芽細胞などの組織への放射線損傷（サイモン（Ｓｉｍｏｎ），Ｍ．Ｍ．ら（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．９５（３）：９２６〜９３３）およびレチナール細胞への光損傷（ユー（Ｙｕ）ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  ２００１；７：４８〜５６）などが含まれる。
【００１０】
外傷には、たとえば緑内障でのレチナールガングリオンへの圧損（イシイ（Ｉｓｈｉｉ）ら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、２００３、４４（５）、１９８２〜１９９２）などの機械的損傷が含まれる。
【００１１】
中毒症状には、たとえばメタンフェタミン（マルベール（Ｍａｌｂｅｒｇ）＆セイデン（Ｓｅｉｄｅｎ）、Ｐｏｓｔｅｒ「ＭＤＭＡ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＳＰ７０  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ」Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ、１９９７年１０月２５日〜３０日）；抗レトロウイルスＨＩＶ治療薬（ケースワニ（Ｋｅｓｗａｎｉ）ら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、５３（１）、５７〜６４）；重金属、アミノ酸類似体、化学酸化剤、エタノール、グルタミン酸塩および他の毒素（アシュバーナー（Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ），Ｍ．およびボナー（Ｂｏｎｎｅｒ），Ｊ．Ｊ．（１９７９）Ｃｅｌｌ：１７：２４１〜２５４；リンキスト（Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ），Ｓ．（１９８６）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：１１５１〜１１９１；クレイグ（Ｃｒａｉｇ），Ｅ．Ａ．（１９８５）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８（３）：２３９〜２８０；モリモト（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）ら、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ、（１９９４）ｐｐ．４１７〜４５５．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．）などの化学薬品または生化学薬品の服用量などが含まれる。
【００１２】
したがって、Ｈｓｐ７０に応答する障害を治療するためにＨｓｐ７０の発現量を増やす新たな方法に需要がある。
【００１３】
細胞外Ｈｓｐ７０および膜結合Ｈｓｐ７０は、自然免疫系の活性化に重要な役割を果たすことが分かっている。可溶性Ｈｓｐ７０タンパク質に応答して単球から炎症誘発性サイトカインが分泌されることが明らかになっており、また、膜結合Ｈｓｐ７０がナチュラルキラー細胞による細胞溶解的な攻撃の標的構造を与えることが分かっている。
【００１４】
一種の白血球であるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、体の免疫系の重要な成分であることが知られている。ＮＫ細胞の定義機能（ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が事前免疫のない自然発生的な細胞毒性であるため、ＮＫ細胞は免疫系での最初の防衛線になり得るものであり、癌細胞および感染症を攻撃する上で何らかの役割を果たすと思われる。免疫不全疾患、老化、毒素への曝露、子宮内膜症などの多くの症状は、対象にＮＫ細胞活性の低下または機能不全のＮＫ細胞を残し得る。
【００１５】
たとえば、慢性疲労症候群（慢性疲労免疫機能障害症候群）またはエプスタイン・バーウイルス、ウイルス感染後疲労症候群、移植後症候群、または移植片対宿主病、抗癌剤、または一酸化窒素合成酵素インヒビターなどの薬剤への曝露、自然老化ならびに、重症複合型免疫不全症、分類不能型免疫不全症候群といったさまざまな免疫不全症状などの症状では、対象のＮＫ細胞活性が低下したり、不十分になったりすることがある（カリジューリ（Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ）Ｍ、マレー（Ｍｕｒｒａｙ）Ｃ、バックウォルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｄ、レビン（Ｌｅｖｉｎｅ）Ｈ、チェイニー（Ｃｈｅｎｅｙ）Ｐ、ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）Ｄ、コマロフ（Ｋｏｍａｒｏｆｆ）ＡＬ、リッツ（Ｒｉｔｚ）Ｊ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９８７；１３９：３３０６〜１３；モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）ＬＪＡ、ベーハム（Ｂｅｈａｎ）ＷＨＭ、ベーハム（Ｂｅｈａｎ）ＰＯ．Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔ−ｖｉｒａｌ  ｆａｔｉｇｕｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９１；８３：４４１〜６；クリングマン（Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ）、ＨＧ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｋｉｌｌｅｒ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２０００；６：９０〜９９；ルッジェーリ（Ｒｕｇｇｅｒｉ）Ｌ、カパーニ（Ｃａｐａｎｎｉ）Ｍ、マキュージ（Ｍａｎｃｕｓｉ）Ａ、アバーサ（Ａｖｅｒｓａ）Ｆ、マーテリ（Ｍａｒｔｅｌｌｉ）ＭＦ、ベラルディ（Ｖｅｌａｒｄｉ）Ａ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ｉｎ  ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００４年９月；１７（３）：４２７〜３８；シフォン（Ｃｉｆｏｎｅ）ＭＧ、ユリッセ（Ｕｌｉｓｓｅ）Ｓ、サントーニ（Ｓａｎｔｏｎｉ）Ａ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ．Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年８月；１（８）：１５１３〜２４；プラケット（Ｐｌａｃｋｅｔｔ）ＴＰ、ベーマー（Ｂｏｅｈｍｅｒ）ＥＤ、フォーンス（Ｆａｕｎｃｅ）ＤＥ、コヴァーチ（Ｋｏｖａｃｓ）ＥＪ．Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００４年８月；７６（２）：２９１〜９．Ｅｐｕｂ  ２００４年３月２３日；アルドーガン（Ａｌｐｄｏｇａｎ）Ｏ、ファン・デン・ブリンク（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ）ＭＲ．ＩＬ−７  ａｎｄ  ＩＬ−１５：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃ���．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５年１月；２６（１）：５６〜６４；ヒューセル（Ｈｅｕｓｅｌ）ＪＷ、バラス（Ｂａｌｌａｓ）ＺＫ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１２月；１５（６）：５８６〜９３；ハセイン・ベイ・アビナ（Ｈａｃｅｉｎ−Ｂｅｙ−Ａｂｉｎａ）Ｓ、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ａ、カヴァツァーナ・カルボ（Ｃａｖａｚｚａｎａ−Ｃａｌｖｏ）Ｍ．Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００２年１１月；７６（４）：２９５〜８；Ｂａｕｍｅｒｔ  Ｅ、Ｓｃｈｌｅｓｉｅｒ  Ｍ、ウォルフ・ヴォルベック（Ｗｏｌｆｆ−ＶｏｒＢｅｃｋ）Ｇ、ピーター（Ｐｅｔｅｒ）ＨＨ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｉｍｍｕｎ  Ｉｎｆｅｋｔ．１９９２年７月；２０（３）：７３〜５）。
【００１６】
ＮＫ細胞は、細菌、ウイルス、真菌、寄生原虫、細菌／ウイルス複合感染症といった複合感染症などの広範囲にわたる感染性病原体に対して活性を持つことが知られている。ＮＫ細胞は、細胞内感染を形成できるかなりの割合のウイルスならびに他の多くの病原体などの病原体が対象の細胞で複製する細胞内感染症と闘う際に特に重要であると考えられる。
【００１７】
たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ)や皮膚糸状菌（紅色白癬菌(Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ)、カンジダ・アルビカンス(Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ)、コクシジオイデス・イミティス(Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ)など）といった広範囲にわたる真菌感染症がＮＫ細胞に標的されることが報告されている（ヒドレ（Ｈｉｄｏｒｅ）ＭＲ、ミスラン（Ｍｉｓｌａｎ）ＴＷ、マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）ＪＷ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｎｇａｌ  ｔａｒｇｅｔ  Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９１年４月；５９（４）：１４８９〜９９；秋葉（Ａｋｉｂａ）Ｈ、元木（Ｍｏｔｏｋｉ）Ｙ、佐藤（Ｓａｔｏｈ）Ｍ、岩月（Ｉｗａｔｓｕｋｉ）Ｋ、金子（Ｋａｎｅｋｏ）Ｆ；Ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ  ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＫ−ｃｅｌｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ａ  ＳＬＥ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１年１月〜２月；１１（１）：５８〜６２；マシューズ（Ｍａｔｈｅｗｓ）ＨＬ、ウィテク・ヤヌセク（Ｗｉｔｅｋ−Ｊａｎｕｓｅｋ）Ｌ．Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ１．１＋）ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９８年１１月；４７（１１）：１００７〜１４；アンペル（Ａｍｐｅｌ）ＮＭ、ベジャラーノ（Ｂｅｊａｒａｎｏ）ＧＣ、ガルジアニ（Ｇａｌｇｉａｎｉ）ＪＮ．Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９９２年１０月；６０（１０）：４２００〜４；ヒメネス（Ｊｉｍｅｎｅｚ）ＢＥ、マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）ＪＷ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ  ｙｅａｓｔ  ｐｈａｓｅ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．１９８４年１１月；４６（２）：５５２〜８）。
【００１８】
同じくＮＫ細胞に標的されるものに、細菌、特にヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などの細胞内細菌、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルスといった多くの異なるウイルス、ウイルス／細菌同時感染がある（エーシン（Ｅｓｉｎ）Ｓ、バトーニ（Ｂａｔｏｎｉ）Ｇ、カレニウス（Ｋａｌｌｅｎｉｕｓ）Ｇ、ゲインズ（Ｇａｉｎｅｓ）Ｈ、キャンパ（Ｃａｍｐａ）Ｍ、スヴェンソン（Ｓｖｅｎｓｏｎ）ＳＢ、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）Ｒ、ウィグツェル（Ｗｉｇｚｅｌｌ）Ｈ．Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｌｉｖｅ、ｋｉｌｌｅｄ  ｏｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｙｃｏ．ａｖｉｕｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６年６月；１０４（３）：４１９〜２５；カウフマン（Ｋａｕｆｍａｎｎ）ＳＨ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１１：１２９〜６３；シー（Ｓｅｅ）ＤＭ、ケームカ（Ｋｈｅｍｋａ）Ｐ、サハル（Ｓａｈｌ）Ｌ、ブイ（Ｂｕｉ）Ｔ、ティレス（Ｔｉｌｌｅｓ）ＪＧ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７年９月；４６（３）：２１７〜２４；ブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）ＢＧ、ダスカル（Ｄａｓｃａｌ）Ａ、マーゴレス（Ｍａｒｇｏｌｅｓｅ）ＲＧ、ワインベルグ（Ｗａｉｎｂｅｒｇ）ＭＡ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．１９８９年７月；４６（１）：７５〜８３；コッチリル（Ｋｏｔｔｉｌｉｌ）Ｓ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＮＫ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｎ−ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ．２００３年１１月；４１（１１）：１２１９〜２５；ハーマン（Ｈｅｒｍａｎ）ＲＢ、カジエル（Ｋｏｚｉｅｌ）ＭＪ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｉｓ  ｌｏｓｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｅ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ？  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００４年１２月；２（１２）：１０６１〜３；ビードリング（Ｂｅａｄｌｉｎｇ）Ｃ、シュリフカ（Ｓｌｉｆｋａ）ＭＫ．Ｈｏｗ  ｄｏ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００４年６月；１７（３）：１８５〜９１）。
【００１９】
また、ＮＫ細胞は、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、レーシュマニア症およびマラリア（特に細胞内感染）をはじめとする原虫感染とも闘う（コーベル（Ｋｏｒｂｅｌ）ＤＳ、フィニー（Ｆｉｎｎｅｙ）ＯＣ、ライリー（Ｒｉｌｅｙ）ＥＭ．Ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｔｏｚｏａｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００４年１２月；３４（１３〜１４）：１５１７〜２８；アハメド（Ａｈｍｅｄ）ＪＳ、メールホルン（Ｍｅｈｌｈｏｒｎ）Ｈ．Ｒｅｖｉｅｗ：ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｏ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  Ｒｅｓ．１９９９年７月；８５（７）：５３９〜４９；オスマン（Ｏｓｍａｎ）Ｍ、ラウステン（Ｌａｕｓｔｅｎ）ＳＢ、エル・セフィ（Ｅｌ−Ｓｅｆｉ）Ｔ、ボーグダジ（Ｂｏｇｈｄａｄｉ）Ｉ、ラシェド（Ｒａｓｈｅｄ）ＭＹ、ジェンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）ＳＬ．Ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ．Ｄｉｇ  Ｓｕｒｇ．１９９８；１５（４）：２８７〜９６；ガッジネリ（Ｇａｚｚｉｎｅｌｌｉ）ＲＴ、デンカーズ（Ｄｅｎｋｅｒｓ）ＥＹ、シェール（Ｓｈｅｒ）Ａ．Ｈｏｓｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ：ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｄｉｓ．１９９３年６月；２（３）：１３９〜４９；アスコナス（Ａｓｋｏｎａｓ）ＢＡ、バンクロフト（Ｂａｎｃｒｏｆｔ）ＧＪ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．１９８４年１１月  １３；３０７（１１３１）：４１〜９；アリソン（Ａｌｌｉｓｏｎ）ＡＣ、ユーギ（Ｅｕｇｕｉ）ＥＭ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｍａｌａｒｉａ、ｗｉｔｈ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８３；１：３６１〜９２）。
【００２０】
ＮＫ細胞は、膜結合Ｈｓｐ７０に存在する癌細胞の攻撃に何らかの役割を果たすことが明らかになっている。膜結合Ｈｓｐ７０は、ＮＫ細胞表面のＣＤ９４受容体と結合し、この受容体に多量の酵素すなわちグランザイムＢ（膜結合Ｈｓｐ７０との相互作用によって腫瘍細胞に入り、アポトーシスを誘導すると考えられている）を産生・分泌させると思われる（ラドンス（Ｒａｄｏｎｓ）およびマルソフ（Ｍｕｌｔｈｏｆｆ）、Ｅｘｅｒｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．（２００５）、１１：１７〜３３を参照のこと）。したがって、癌およびＮＫ誘導に応答する他の障害の治療を目的としてＮＫ細胞の活性を高めるための効果的な治療法が急務である。
【発明の概要】
【００２１】
本発明の特定の化合物は、細胞でのＨｓｐ７０生成を誘導し、これによって細胞質内および細胞表面でのＨｓｐ７０濃度を高める。また、本発明の特定の化合物は、多剤耐性の癌細胞系をはじめとする癌細胞系に対して細胞毒性であり、Ｔａｘｏｌおよびタキサン類似体の増殖抑制およびアポトーシス活性（抗癌活性など）を高める。
【００２２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
2010501563.tif 000003
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｑは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−または置換されてもよい６〜１４員のアリール基または置換されてもよい５〜１４員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、−Ｈ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ９、−ＳＲ９、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ７は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ９は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、または置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｒは１から６の整数である。
【００２３】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
2010501563.tif 000004
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式（Ｉ）の変数の値は、上記にて式（ＩＡ）で定義したとおりである。
【００２４】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３およびＲ４がともに−Ｈではない。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｑが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−である式（ＩＡ）の化合物または式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
2010501563.tif 000005
で表される化合物を含まない。
【００２６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
2010501563.tif 000006
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
2010501563.tif 000007
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐ、またはＮＲであり、
Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
ｑは、０または１から６の整数であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびｐは、式（ＩＩ）で定義したとおりである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
2010501563.tif 000008
で表される化合物またはその塩を含まない。
【００２９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
2010501563.tif 000009
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐ、またはＮＲであり、
ｔは、０または１から３の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびｐは、式（ＩＩ）で定義したとおりであり、
Ｒおよびｐは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりである。
【００３０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｖ）：
2010501563.tif 000010
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＣＲ２２Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐ、またはＮＲであり、
Ｙは、結合、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｚは、ＣＲまたはＮであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒ２４およびＲ２５は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して、１から５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒおよびｐは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりである。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む薬学的組成物である。この薬学的組成物は、増殖抑制剤（抗癌剤など）といった処置剤に利用可能なものである。また、Ｈｓｐ７０誘導に応答する障害を治療するための療法に、上記の薬学的組成物を用いることができ、あるいは、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症などのナチュラルキラー細胞誘導に応答する障害を治療するための療法に、上記の薬学的組成物を用いることができる。
【００３２】
また、本発明は、癌などの増殖性障害を有する対象を治療する方法を提供するものである。この方法は、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを、有効量で対象に投与する段階を含む。本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグについては、単一の処置剤として（すなわち、増殖抑制薬剤のみが対象に投与される）投与してもよいし、１種類以上の他の抗癌薬と同時投与してもよい。一実施形態では、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグをＴａｘｏｌ（登録商標）またはタキサン誘導体と一緒に投与する。
【００３３】
個体における癌などの増殖性障害の治療を目的とする薬物の製造にあたって、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを使用することも本発明において提供される。
【００３４】
また、本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病ならびに筋萎縮性側索硬化症などのＨｓｐ７０応答性の障害を有する対象を治療する方法を提供するものである。この方法は、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを有効量で対象に投与する段階を含む。
【００３５】
個体におけるアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病ならびに筋萎縮性側索硬化症などのＨｓｐ７０応答性の障害に対する目的とする薬物の製造にあたって、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを使用することも、本発明において提供される。
【００３６】
また、本発明は、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症などのナチュラルキラー細胞応答性の障害を有する対象を治療する方法を提供するものである。この方法は、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを有効量で対象に投与する段階を含む。
【００３７】
個体における細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症などのナチュラルキラー細胞誘導に対して応答性の障害を対象とする薬物の製造にあたって、本発明の化合物あるいは、その互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを使用することも、本発明において提供される。
【００３８】
本発明の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを、単独または他の抗癌剤との併用で使用して、癌（多剤耐性になる癌を含む）などの増殖性障害を治療することができる。よって、本発明の化合物を使用して、他の薬剤投与計画が失敗したまたは奏功しなくなった癌を治療することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｔａｘｏｌまたはタキサン類似体などの他の抗癌薬と併用したときに特に効果的である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）の構造である。
【図２】Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）の構造である。
【図３】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図４】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図５】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図６】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図７】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図８】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図９】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１０】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１１】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１２】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１３】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１４】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１５】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１６】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１７】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１８】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図１９】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図２０】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図２１】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図２２】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図２３】特定のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を示す。
【図２４】ポリマーバックボーン由来のペンダント基であるＴａｘｏｌ（登録商標）類似体基のポリマーの構造である。このポリマーは、図示の３つのモノマー単位のターポリマーである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
一実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
2010501563.tif 000011
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｑは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−、または置換されてもよい６〜１４員のアリール基、または置換されてもよい５〜１４員のヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、−Ｈ、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、−Ｈ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ９、−ＳＲ９、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ９は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれについて独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、または置換されてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｒは、１から６の整数である。
【００４１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
2010501563.tif 000012
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、式（Ｉ）の変数の値は、式（ＩＡ）で上記にて定義したとおりである。
【００４２】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３およびＲ４はともに−Ｈではない。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｑが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−である式（ＩＡ）の化合物または式（Ｉ）の化合物が、以下の式で表される化合物を含まない。
2010501563.tif 000013
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
2010501563.tif 000014
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００４５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物のいくつかの実施形態では、ｒは１または２であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
2010501563.tif 000015
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であり、
ｑは、０または１から６の整数であり、
ｐは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびｐは、式（ＩＩ）で定義したとおりである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
2010501563.tif 000016
で表される化合物またはその塩を含まない。
【００４８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物のいくつかの実施形態では、ｑは２または３であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである。
【００４９】
式（ＩＩＩ）で表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はともにＣＲＲである。好ましくは、ＣＲＲのＲは、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである。
【００５０】
式（ＩＩＩ）で表される化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２はともにＯである。
【００５１】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６とが同一である。
【００５２】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６とが異なる。
【００５３】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ９、−ＳＲ９、低級ハロアルキル、低級アルキル、フェニル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれについて独立して、低級アルキルである。
【００５４】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級スルファニルである。
【００５５】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４は各々、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、および置換されてもよいヘテロシクリルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２が各々、置換または非置換のフェニル基であり、Ｒ３およびＲ４が各々、メチルまたはエチルである。
【００５６】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリルである。あるいは、Ｒ１およびＲ２はともに、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルなどの少なくとも１つのアルキル基で置換されてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はともに、アルキル基である。
【００５７】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がともにフェニルであり、Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにｔ−ブチルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにフェニルであるか、Ｒ１およびＲ２がともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルであるか、またはＲ１およびＲ２がともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４がともにメチルである。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
2010501563.tif 000017
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して、ＣＲＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
ｔは、０または１から３の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびｐは、式（ＩＩ）で定義したとおりであり、
Ｒおよびｐは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりである。
【００５９】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ｔは０または２であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは低級アルキルである。
【００６０】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はいずれもＣＲＲであり、Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００６１】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲＲであり、Ｘ２およびＸ３は各々独立して、ＯまたはＳである。好ましくは、ＣＲＲのＲは、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００６２】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲＲであり、Ｘ２およびＸ３はともにＯである。好ましくは、Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００６３】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、Ｘ２およびＸ３は各々独立して、ＯまたはＳである。好ましくは、ＮＲのＲは、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００６４】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がいずれもＯである。
【００６５】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４とが同一である。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、低級アルキル基、フェニルであり、低級アルキル基およびフェニルは独立して、置換されてもよい１種または複数種のハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８であり、式中、
Ｒ８は−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいはＲ８が−Ｈ、低級アルキル、ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり、
Ｒ１８は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＳＲ１９であり、
Ｒ１９は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ２０およびＲ２１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを形成する。
【００６６】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４とが異なる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、−Ｈ、低級アルキル基、フェニルであり、低級アルキル基およびフェニルは独立して、置換されてもよい１種または複数種のハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８であり、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００６７】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２とが同一である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００６８】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２とが異なる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｖ）：
2010501563.tif 000018
で表されるか、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグであり、式中、
Ｘは、ＣＲ２２Ｒ２３、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲであり、
Ｙは、結合、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ（Ｏ）であり、
Ｚは、ＣＲまたはＮであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれについて独立して、−Ｈまたは置換基であるか、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒ２４およびＲ２５は各々独立して、−Ｈ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロ、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ７は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
ｍおよびｎは、各々独立して、１から５の整数であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、
Ｒおよびｐは、式（ＩＩＩ）で定義したとおりである。
【００７０】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、それぞれについてＯである。
【００７１】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、それぞれについてＳである。
【００７２】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、それぞれについてＮＲである。好ましくは、ＮＲのＲが−Ｈまたは低級アルキルである。
【００７３】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、それぞれについてＣＲ２２Ｒ２３であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）である。
【００７４】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、それぞれについてＣＲ２２Ｒ２３であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して、−Ｈまたは低級アルキルである。
【００７５】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、それぞれについてＮである。
【００７６】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｚは、それぞれについてＣＲであり、ＣＲのＲは−Ｈまたは低級アルキルである。
【００７７】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ｎとｍとは同一であり、１または２である。
【００７８】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ｎとｍとは異なる。
【００７９】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ｎおよびｍはともに１であり、自らが結合する炭素原子と一緒になったＲ２２およびＲ２３はそれぞれについてＣ（Ｏ）である。
【００８０】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ｎとｍとは同一であり、１または２であり、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、ハロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＳＨ、低級アルキルスルファニル、−ＮＨ２、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ−ＣＮ、または−ＮＯ２である。
【００８１】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＲＲであり、Ｒは、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキルまたはベンジルである。
【００８２】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｙは結合である。
【００８３】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。
【００８４】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は同一である。好ましくは、Ｒ２４およびＲ２５は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニル、ヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００８５】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２４とＲ２５とは異なる。好ましくは、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００８６】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、または−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され、式中、
Ｒ２６は、−Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２７およびＲ２８は各々独立して、−Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールであり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチレニルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、あるいは、Ｒ２７およびＲ２８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、その各々が、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１８、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８、フェニル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−ＮＲ１９Ｃ（ＮＲ８）Ｒ１８からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、式中、Ｒ８、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記にて定義したとおりである。
【００８７】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジニルである。
【００８８】
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれについて独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジニルであるか、Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはインドリルである。
【００８９】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジニルである。
【００９０】
式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれについて独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジニルであるか、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはインドリルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉ）のＲ１４およびＲ１５各々、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のＲ１６およびＲ１７各々、式（Ｖ）のＲ２２およびＲ２３各々、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のＸ１およびＸ２についてのＣＲＲ各々、式（Ｖ）のＺについてのＣＲ各々は、独立して、−Ｈまたは置換されてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル（置換されてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルなど）である。あるいは、いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉ）のＲ１４およびＲ１５各々、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のＲ１６およびＲ１７各々、式（Ｖ）のＲ２２およびＲ２３各々、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のＸ１およびＸ２についてのＣＲＲ各々、式（Ｖ）のＺについてのＣＲ各々は、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルなど）である。
【００９２】
式（ＩＡ）のいくつかの実施形態では、Ｑは、置換されてもよい６〜１４員のアリール基または置換されてもよい５〜１４員のヘテロアリール基である。アリールおよびヘテロアリール基の具体例については後述する。具体的な一実施形態では、Ｑは、置換されてもよい６〜８員のアリール基または置換されてもよい５〜６員のヘテロアリール基である。別の具体的な実施形態では、Ｑは、
2010501563.tif 000019
からなる群より選択され、
式中、環Ａ１〜Ｌ１は各々独立して、置換されてもよい。
【００９３】
本発明の化合物の代表例を表１に示す。
【００９４】
【表１】
2010501563.tif 000020
2010501563.tif 000021
2010501563.tif 000022
2010501563.tif 000023
【００９５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する非環式直鎖飽和炭化水素または非環式分枝飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルがあげられ、分枝飽和アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどがあげられる。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する非環式直鎖飽和炭化水素または非環式分枝飽和炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する、上記にして示したものである。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、非環式直鎖飽和炭化水素または非環式分枝飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルとしては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニルなどがあげられる。アルケニル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、非環式直鎖飽和炭化水素または非環式分枝飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどがあげられる。アルキニル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子を有する単環式飽和アルキルラジカルまたは多環式飽和アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、−シクロデシル、オクタヒドロ−ペンタレニルなどがあげられる。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、３〜２０個の炭素原子を有する、単環式非芳香族アルキルラジカルまたは多環式非芳香族アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロナフタレニルなどがあげられる。シクロアルケニル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、３〜６個の炭素原子を含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数個（すべてを含む）の水素ラジカルがハロ基で代置され、各ハロ基が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるアルキル基を意味する。「ハロメチル」という用語は、１から３個の水素ラジカルがハロ基で代置されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチルなどがあげられる。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合するアルキル基である。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合するハロアルキル基である。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基である。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルファニル」は、硫黄リンカーを介して別の部分に結合したアルキル基である。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」は、１個の水素がアルキル基で代置されたアミノ基である。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「ジアルキルアミノ」は、２個の水素がアルキル基で代置されたアミノ基である。アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「芳香環」または「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である単環式炭化水素ラジカルまたは多環式炭化水素ラジカルを意味する。好適なアリール基の例として、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分があげられるが、これに限定されるものではない。アリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一実施形態では、アリール基は６〜１４員環である。一実施形態では、アリール基は、環に６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書ではこれを「（Ｃ６）アリール」と呼ぶ。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基によって別の基に結合するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基としては、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチルなどがあげられる。アラルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、結合点が２つあるアルキル基を示す。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を示す。直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などがあげられる。アルキレン基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環または不飽和非芳香環のいずれかである単環式（一般に３員から１０員）または多環式（一般に７員から２０員）の複素環系を意味する。３員から１０員の複素環は、５個以下のヘテロ原子を含み得る。７員から２０員の複素環は、７個以下のヘテロ原子を含み得る。一般に、複素環は少なくとも１個の炭素原子を環員とする。一般に、複素環は少なくとも１個の炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、酸化（Ｎ（Ｏ）など）または四級化が可能な窒素と、酸素と、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄と、から独立して選択される。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子によって結合されていてもよい。代表的な複素環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあげられる。当業者間で周知の保護基でヘテロ原子を置換してもよく、たとえば、窒素上の水素をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換してもよい。さらに、ヘテロシクリルは、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。このような置換複素環基の安定した異性体だけが、この定義に包含される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜１０個の環原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜８個の環原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜６個の環原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「複素芳香族」、「ヘテロアリール」という用語または同様の用語は、炭素原子の環員と１つまたは複数のヘテロ原子の環員とを含む単環式複素芳香環または多環式複素芳香環を意味する。各ヘテロ原子は、酸化（Ｎ（Ｏ）など）または四級化が可能な窒素と、酸素と、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄と、から独立して選択される。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルおよびベンゾチエニルがあげられる。一実施形態では、複素芳香環は、５〜８員の単環式ヘテロアリール環から選択される。別の実施形態では、複素芳香環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式ヘテロアリール環から選択される。他の基に対する複素芳香族またはヘテロアリール環の結合点は、複素芳香族またはヘテロアリール環のヘテロ原子にあっても炭素原子にあってもよい。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ５）ヘテロアリール」という用語は、環の少なくとも１つの原子が、たとえば、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、５員の芳香環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどがあげられる。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ６）ヘテロアリール」という用語は、環の少なくとも１つの原子が、たとえば、酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子である、６員の芳香環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどがあげられる。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンによって別の基に結合するヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルとしては、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチルなどがあげられる。ヘテロアラルキル基は、１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【０１１６】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基に適した置換基としては、安定した本発明の化合物を形成するものがあげられる。式（Ｉａ）および（Ｉ）のＲ１４およびＲ１５各々、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のＲ１６およびＲ１７各々、式（Ｖ）のＲ２２およびＲ２３各々、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のＸ１およびＸ２についてのＣＲＲの各Ｒ、式（Ｖ）のＺについてのＣＲの各Ｒをはじめとして、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの置換基の例としては、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３０、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３０、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３０、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９、または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９があげられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉ）のＲ１４およびＲ１５各々、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のＲ１６およびＲ１７各々、式（Ｖ）のＲ２２およびＲ２３各々、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のＸ１およびＸ２についてのＣＲＲの各Ｒ、式（Ｖ）のＺについてのＣＲの各Ｒをはじめとして、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの一例としての置換基としては、アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアリール、アラルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３０、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３０、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３０、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９、または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９があげられる。
【０１１８】
あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜６員のヘテロアリール、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級ヘテロアラルキル、低級ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３０、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３０、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３０、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３０、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３０、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９および−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９があげられる。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）および（Ｉ）のＲ１４およびＲ１５各々、式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のＲ１６およびＲ１７各々、式（Ｖ）のＲ２２およびＲ２３各々、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のＸ１およびＸ２についてのＣＲＲの各Ｒ、式（Ｖ）のＺについてのＣＲの各Ｒをはじめとして、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜６員のヘテロアリール、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級ヘテロアラルキル、低級ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３０、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３０および−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、ベンジル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、ベンジル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、（低級アルコキシ）カルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノおよび−ＯＨがあげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、（低級アルコキシ）カルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノおよび−ＯＨがあげられる。
【０１２０】
いくつかの具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の各ＮＲで示されるＲの一例としての置換基としては、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、アルコキシおよびハロアルコキシがあげられる。あるいは、一例としての置換基としては、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルケニル、置換されてもよい低級アルキニル、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換されてもよいヘテロアリールＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、置換されてもよいＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール、置換されてもよいアラルキルおよびヘテロアラルキルがあげられる。あるいは、一例としての置換基としては、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルケニル、置換されてもよい低級アルキニル、置換されてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、および置換されてもよいアラルキルがあげられる。置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは各々独立して、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。置換されてもよいヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルおよびヘテロアラルキルは各々、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【０１２１】
より一層具体的ないくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の各ＮＲで示されるＲの一例としての置換基としては、独立して、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−ＯＨ）からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい低級アルキルがあげられる。
【０１２２】
いくつかの具体的な実施形態では、環Ａ１〜Ｌ１を含む、式（Ｉ）のＱで表される置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリール基の各々の一例としての置換基としては、アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アラルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（ＮＲ３３）Ｒ２９、−ＯＲ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１およびＮＲ３０Ｃ（ＮＲ３３）Ｒ２９があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０および−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＯＲ３０、−ＮＲ３３Ｒ２９、−ＳＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０および−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１があげられる。あるいは、一例としての置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、（低級アルコキシ）カルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノおよび−ＯＨがあげられる。
【０１２３】
Ｒ３３およびＲ２９は、それぞれについて独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成する。
【０１２４】
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１２５】
ｐは１または２であり、ｈは、０、１または２である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ２９、は、それぞれについて独立して、Ｈ、アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜１４員のヘテロアリール、アラルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはヘテロアラルキルであるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜１４員のヘテロアリール、アラルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはヘテロアラルキルであり、Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜８員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜１４員のヘテロアリール、アラルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ２９は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜６員のヘテロアリール、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）または低級ヘテロアラルキルであるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜６員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜６員のヘテロアリール、低級アラルキル（ベンジルなどであり、（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）または低級ヘテロアラルキルであり、Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、５〜６員のヘテロアリール、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）または低級ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ２９は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）または低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）であるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）または低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）であり、Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アラルキル（ベンジルなどであり、低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ２９は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはベンジル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）であるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはベンジル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）であり、Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル（フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）またはベンジル（低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基で置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３３およびＲ２９は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ３３およびＲ２９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ３２は、それぞれについて独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３０、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ３３Ｒ２９である。
【０１３１】
ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、この窒素原子は置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素が第四級窒素であってもよい。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「対象」、「患者」および「哺乳動物」という用語は、同義に用いられる。「対象」および「患者」という用語は、動物（ニワトリ、ウズラまたはシチメンチョウなどの鳥類または哺乳動物など）、好ましくは、非霊長類を含む哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、ネズミなど）ならびに霊長類（サル、チンパンジー、ヒトなど）、より好ましくは、ヒトを示す。一実施形態では、対象は、家畜（ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジなど）またはペット（イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギなど）といった非ヒト動物を示す。好ましい実施形態では、対象がヒトである。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、「低級」という用語は、４個以下の炭素原子を有する基を示す。たとえば、「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを示し、「低級アルコキシ」は「−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを示し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、それぞれ２〜４個の炭素原子を有するアルケニルラジカルまたはアルキニルラジカルを示す。「低級アラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンによって他の基に結合するアリール基を示す。「低級ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンによって他の基に結合するヘテロアリール基を示す。
【０１３４】
特に明記しないかぎり、反応性官能基（（限定されることなく）カルボキシ、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ部分など）を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、反応部位が１つまたは複数の保護基でブロックされる化合物のことである。ヒドロキシル基に適した保護基の例として、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテートなどがあげられる。好適なアミン保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）があげられる。好適なチオール保護基の例としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチルなどがあげられる。他の好適な保護基は当業者間で周知であり、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９８１に記載されているものなどがあげられる。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語ならびに同様の用語は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物および表１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、水和物、多形またはプロドラッグを示し、その保護された誘導体も含む。
【０１３６】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含むものであってもよく、このため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。本発明によれば、本発明の化合物をはじめとして、本明細書に記載の化学構造は、対応する化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体をすべて、すなわち、立体化学的に純粋な形態（幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋など）と異性体混合物（エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性体混合物など）の両方を包含する。場合によっては、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の１つが、他の異性体よりも高活性であるか、毒性または動態プロファイルが改善されていることもある。これらの場合、本発明の化合物の当該エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、「多形」という用語は、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同一化合物の異なる多形は、異なる物性、化学的特性および／または分光特性を呈することがある。異なる物性としては、（熱や光などに対する）安定性、（製剤化や製品製造において重要な）圧縮性および密度、（生体利用率に影響する可能性がある）溶解速度があげられるが、これに限定されるものではない。安定性の違いは、化学的反応性（剤形が、ある多形からなる場合よりも別の多形からなる場合に、より早く変色するようなディファレンシャル酸化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）など）または機械的特性（動力学的に好ましい多形が熱力学的に一層安定した多形に変わると、錠剤が保管中に砕けるなど）またはその両方（ある多形の錠剤が、高湿度の場合のほうが崩壊しやすいなど）における変化が原因で生じる可能性がある。多形の物性の違いは、その加工性に影響する可能性がある。たとえば、ある多形のほうが別の多形に比して溶媒和物を形成しやすかったり、その粒子の形状または粒度分布がゆえに濾過や不純物の洗浄が困難であったりといったことがある。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「包接体」という用語は、ゲスト分子（溶媒または水など）が捕捉される空間（チャネルなど）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化または反応して、本発明の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのこのような反応時に活性になり得るか、未反応の形態で活性を持ち得る。本発明で企図されるプロドラッグの例としては、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイドおよび生加水分解可能なホスフェート類似物など、生加水分解可能な部分を有する式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物および表１に記載の化合物の類似体または誘導体があげられるが、これに限定されるものではない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物および表１に記載の化合物の誘導体があげられる。プロドラッグは一般に、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２〜１７８、９４９〜９８２（マンフレッド（Ｍａｎｆｒｅｄ）Ｅ．ウォルフ（Ｗｏｌｆｆ）編、第５版）に記載されているものなどの周知の方法で調製可能である。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカーボネート」、「生加水分解可能なウレイド」および「生加水分解可能なホスフェート類似物」という用語はそれぞれ、１）化合物の生物活性を損なわずに、その化合物に対して、水溶性の改善、（プロドラッグの代謝が下がることなどによる）循環血中半減期の改善、取り込みの改善、作用の持続時間の改善または作用発現の改善など、インビボでの好都合な特性を与えるか、２）それ自体が生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェート類似物を意味する。生加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがあげられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルがあげられるが、これに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミンおよび複素芳香族アミンおよびポリエーテルアミンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「Ｈｓｐ７０」は、構成的形態、同族形態、細胞特異的形態、グルコース調節形態、誘導可能な形態をはじめとする、質量約７０キロダルトンの熱ショックタンパク質ファミリの各メンバーを含む。具体的なＨｓｐ７０タンパク質の例としては、ｈｓｐ７０、ｈｓｐ７０ｈｏｍ；ｈｓｃ７０；Ｇｒｐ７８／ＢｉＰ；ｍｔ−ｈｓｐ７０／Ｇｒｐ７５など）があげられる。一般に、ここに開示の方法は、誘導可能なＨｓｐ７０の発現量を増す。機能的に、７０ｋＤａのＨＳＰ（ＨＳＰ７０）ファミリは、細胞質、ミトコンドリアおよび小胞体でのタンパク質のフォールディング、搬送および会合を助けるシャペロン群である。膜結合Ｈｓｐ７０。ヒトでは、Ｈｓｐ７０ファミリは、極めて関連したタンパク質群をコードする少なくとも１１の遺伝子を包含する。たとえば、タヴァリア（Ｔａｖａｒｉａ）ら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ、１９９６；１（１）：２３〜２８；トドリク（Ｔｏｄｒｙｋ）ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００３、１１０（１）：１〜９；ゲオルゴポウロス（Ｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ）およびウェルチ（Ｗｅｌｃｈ）、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３；９：６０１〜６３４（これらの文書の教示内容全体を本明細書に援用する）を参照のこと。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「Ｈｓｐ７０応答性の障害」は、ストレスを受けた細胞をＨｓｐ７０発現の増加によって処置可能な病状である。このような障害を引き起こす原因には、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；球脊髄性筋萎縮（ケネディ病など）、脊髄小脳失調障害および他の神経筋萎縮；家族性筋萎縮性側索硬化症；虚血；発作；低体温；高熱；火傷の外傷；アテローム性動脈硬化症；放射線曝露；緑内障；毒素曝露；機械的損傷；炎症；自己免疫疾患；（細菌、ウイルス、真菌または寄生虫）感染症などであるがこれに限定されるものではない、多岐にわたる細胞ストレッサーが考えられる。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は神経変性障害である。本明細書で使用する場合、神経変性障害には、（神経筋接合部などでの）脳ニューロンや脊髄ニューロン、末梢ニューロンなどのニューロンの分解、より一般には脳ニューロンおよび脊髄ニューロンの分解、好ましい実施形態では、脳ニューロンの分解が含まれる。神経変性障害としては、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；球脊髄性筋萎縮および他の神経筋萎縮；家族性筋萎縮性側索硬化症またはスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）変異に関連する他の疾患をあげることができる。また、神経変性障害には、虚血、発作、熱ストレス、放射線、毒素曝露、感染症、損傷などによって生じるニューロンの分解もあげることができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、海綿状脳症など、タンパク質凝集／ミスフォールディングの障害である。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害とは、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る処置または状態である。本発明の方法に用いられる化合物を使用して、ｉ）神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る症状を有する対象またはｉｉ）神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る処置を受けている対象において神経損傷を低減または妨害する（その発症を阻害する）（すなわち神経防護を与える）ことが可能である。一態様において、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る処置は、放射線療法である。別の態様では、処置が化学療法である。一態様において、化学療法は、有糸分裂阻害剤（ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルまたはパクリタキセル類似体など）を投与することを含む。一態様において、化学療法は、パクリタキセルの投与を含む。別の態様では、化学療法は、プラチナ誘導体（シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど）の投与を含む。特定の実施形態では、本発明の方法に用いられる化合物は、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る処置の併用剤として同時に投与可能である。他の実施形態では、本発明の方法に用いられる化合物を、神経損傷を引き起こす引き起こし得る処置の前または後に投与することが可能である。特定の実施形態では、本発明の方法に用いられる化合物は、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る処置の前または後３０分から１２時間、１時間から６の間で投与可能である。
【０１４７】
神経損傷は、放射線療法；化学療法、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、イホスファミド、メトトレキサート、クラドリビン、アルトレタミン、フルダラビン、プロカルバジン、チオテパ、テニポシド、三酸化ヒ素、アレムツズマブ、カペシタビン、ダカルバジン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα、リボソームダウノルビシン、トレチノイン、エトポシド／ＶＰ−１６、シタラビン、ヘキサメチルメラミン、スラミン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、サリドマイドおよびボルテゾミブ；心臓または血圧用の薬、たとえば、アミオダロン、ヒドララジン、ジゴキシン、ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｘｉｌｉｎｅ）；感染症を治すための薬、たとえば、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、サリドマイドおよびＩＮＨ；皮膚症状を治療するための薬、たとえば、ダプソン；抗痙攣薬、たとえば、フェニトイン；抗アルコール薬、たとえば、ジスルフィラム；ＨＩＶ薬、たとえば、ジドブジン、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｎｓｉｎｅ）、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、ｄ４Ｔ、ｄｄＣ、ｄｄｌおよびアンプレナビル；コレステロール薬、たとえば、ロバスタチン、プラバスタチン、インダパミド、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびゲンフィブロジル；抗リウマチ薬、たとえば、クロロキン、コルヒチン、有機金およびペニシラミン；亜酸化窒素；リチウム；麦角を含むが、これに限定されるものではない、多数の処置によって生じ得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害が虚血である。虚血は、酸素枯渇、グルコース枯渇、再灌流時の酸化ストレスおよび／またはグルタミン酸毒性などの複数の経路で組織を損傷し得るものである。虚血は、内在症状（脳卒中、心臓発作など）、事故による機械的損傷、手術による損傷（移植後の臓器の再灌流ストレスなど）などが原因で生じ得る。あるいは、虚血によって損傷する可能性のある組織としては、ニューロン、心筋、肝臓組織、骨格筋、腎臓組織、肺組織、膵臓組織などがあげられる。好ましい一実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は脳虚血または脊髄虚血である。別の好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は心虚血である。
【０１４９】
さまざまな実施形態において、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、てんかん発作、損傷誘発発作、化学誘発発作などの発作である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、熱ストレスによるものである。熱ストレスとしては、高熱（発熱、熱ショック、火傷などによる）および低体温がある。好ましい実施形態では、障害は高熱である。別の好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は火傷の外傷である。
【０１５１】
好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害はアテローム性動脈硬化症である。
【０１５２】
さまざまな実施形態において、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、可視光線、紫外線、電磁波、宇宙線、α線、β線、γ線、Ｘ線などによる放射線障害である。たとえば、この障害は、放射線療法で癌の治療を受けた対象における癌以外の組織への放射線障害である。好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は可視光線または紫外線からの放射線障害である。
【０１５３】
さまざまな実施形態において、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、手術、事故、特定の病態（たとえば緑内障での圧損）による外傷などの機械的損傷である。好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は脳または脊髄外傷である。別の好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は緑内障（レチナールガングリオンの圧損につながる）である。
【０１５４】
さまざまな実施形態において、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、毒素への曝露である。好ましい実施形態では、Ｈｓｐ７０応答性の障害は、メタンフェタミン；抗レトロウイルスＨＩＶ治療薬（たとえば、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；重金属（水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、これらの化合物など）、アミノ酸類似体、化学酸化剤、エタノール、グルタミン酸塩、代謝阻害剤、抗生物質などから選択される神経毒素への曝露である。
【０１５５】
本発明の特定の化合物は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性も高める。本明細書で使用する場合、「ＮＫ細胞応答性の障害」とは、ＮＫ細胞活性が高まると改善される病状のことである。たとえば、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象には、感染症またはその可能性がゆえに免疫系増強が必要な場合がある。いくつかの実施形態では、当該対象は、感染する可能性があり（あるいは、病院内など病原体が存在する感染性の環境に曝露されている）、その症状を本明細書に開示の方法で軽減できるものである。たとえば、処置が必要な対象は、ＮＫ細胞を活性化するための本明細書に開示の方法を処置剤とし得る（細菌、ウイルス、真菌または寄生虫（原生動物）感染をする可能性がある。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象が免疫不全である。このような対象は、予防的な処置剤が必要であるか、予防的な処置剤から利益を得られる対象、たとえば感染症に対する防御が不完全、ダメージを受けたあるいは損なわれた対象、感染性の環境にいる対象などである。たとえば、対象は、病院内など病原体が存在する感染性の環境にいる場合がある；開放創または火傷損傷がある場合がある；遺伝または後天性免疫不全（重症複合型免疫不全症または「バブルボーイ」症候群、分類不能型免疫不全症候群  後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）など）がある場合がある；体調、年齢、毒素曝露、薬効（たとえば移植レシピエントでの免疫抑制剤）または副作用（抗癌剤によるなど）によって免疫系が抑制されている可能性があるなど。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、慢性疲労症候群（慢性疲労免疫機能障害症候群）またはエプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス感染後疲労症候群、移植後症候群（特に同種移植）または移植片対宿主病、抗癌剤または一酸化窒素合成酵素インヒビターなどの薬剤への曝露、自然老化ならびに、重症複合型免疫不全症、分類不能型免疫不全症候群などのさまざまな免疫不全症状などの症状で、ＮＫ細胞活性が低減した対象または不十分な対象でＮＫ細胞活性を高めることができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、菌血症の処置を必要としている。菌血症は、血流における細菌感染症の症状である。敗血症性ショックには、全身性炎症、言葉を変えれば、液体処置剤に不応の低灌流および低血圧を伴う敗血症を伴う重い局所感染または菌血症感染を含む。敗血症、あるいは全身性炎症反応症候群は、急性炎症を引き起こしかねない感染症、膵炎、火傷、外傷）などのさまざまな重篤な症状を含む。敗血症性ショックは一般に、グラム陰性生物、ブドウ球菌または髄膜炎菌による感染症に関連している。敗血症性ショックは、急性循環不全、一般に低血圧および多臓器不全で特徴付けることができる。
【０１５９】
外科手術または外傷による創傷が原因で、一過性菌血症が生じることがある。グラム陰性菌血症は断続的で日和見性のものとなり得るのに対し、健康な人には何の影響もなく、衰弱している基礎疾患のある免疫無防備状態の患者では、化学療法後および栄養障害設定時に、かなり重要となり得る。感染症は一般に、褥瘡性潰瘍、口腔潰瘍を有する患者の肺、尿生殖器（ＧＵ）または胃腸（ＧＩ）管、皮膚などの軟部組織、危険性のある患者、心臓弁膜症、人工心臓弁または他の移植装具を有する患者となり得る。
【０１６０】
典型的に、グラム陰性菌血症は、慢性的に病気で免疫無防備状態の患者に発症し得る。このような患者では好気性細菌、嫌気性細菌および真菌によって、血流感染が引き起こされることもある。特に女性では、バクテロイドが腹部および骨盤の感染合併症につながることがある。一過性または持続的な菌血症は一般に、心膜または大関節などの髄膜または漿膜腔の転移性感染症につながることがある。腸球菌、ブドウ球菌または真菌は、心内膜炎につながることがあるが、グラム陰性菌血症ではあまり一般的ではない。ＩＶ薬剤利用者にはブドウ球菌が典型的に見られることがあり、グラム陽性細菌心内膜炎の典型的な原因となり得る。
【０１６１】
特にヒトで、免疫系の弱い対象（高齢者、ＡＩＤＳ患者、化学療法中の患者、火傷をおった患者、糖尿病性ケトアシドーシスを有する患者、免疫抑制薬剤移植患者など）数の増加が一因となって、全身性真菌感染症の出現率が大幅に増加している。研究の結果、入院時の感染症による死亡例の約４０％が真菌症によるものであることが明らかになっている；スタンバーグ（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６６巻（１９９４）、ｐｐ．１６３２〜１６３４（その教示内容を本明細書に援用する）を参照のこと。
【０１６２】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、病原性皮膚糸状菌、病原性糸状真菌および／または病原性非糸状真菌（たとえば酵母）などの真菌による感染症の処置を必要としているものであってもよい。病原性の皮膚糸状菌は、たとえばトリコフィトン属、白癬菌属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属などを含み得る。病原性糸状真菌は、たとえば、アスペルギルス属、ヒストプラズマ属、クリプトコッカス属、ミクロスポルム属などの属の種を含み得る。酵母などの病原性非糸状真菌は、たとえば、カンジダ属、マラセチア属、トリコスポロン属、ロドトルラ属、トルロプシス属、ブラストミセス属、パラコクシジオイデス属、コクシジオイデス属などの種を含み得る。さまざまな実施形態において、アスペルギルス属またはトリコフィトン属の種の対象の真菌感染症を治療することができる。トリコフィトン属の種としては、たとえば、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌、トリコフィトン・シェーンライニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコースム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）およびトリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）を含み得る。アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の種としては、たとえば、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・アムステロダミ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ａｍｓｔｅｌｏｄａｍｉ）、アスペルギルス・カンジダス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃａｎｄｉｄｕｓ）、アスペルギルス・カルネウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃａｒｎｅｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、Ａ  オリゼー（Ａ  ｏｒｙｚａｅ）、アスペルギルス・レストリクタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｕｓ）、アスペルギルス・シドウィ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、アスペルギルス・ウスツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｕｓｔｕｓ）、アスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、アスペルギルス・カエシエルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃａｅｓｉｅｌｌｕｓ）、アスペルギルス・クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・アベナセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ａｖｅｎａｃｅｕｓ）およびアスペルギルス・デフレクタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｄｅｆｌｅｃｔｕｓ）を含み得る。いくつかの実施形態では、トリコフィトン属（たとえば、紅色白癬菌）、白癬菌属、ミクロスポルム属またはエピデルモフィトン属；あるいはクリプトコッカス属（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス）カンジダ属（たとえば、カンジダ・アルビカンス）、パラコクシジオイデス属（��とえば、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス）あるいはコクシジオイデス属（たとえば、コクシジオイデス・イミティス）といった病原性皮膚糸状菌による対象の真菌感染症を治療することができる。個々の実施形態では、紅色白癬菌、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシスまたはコクシジオイデス・イミティスによる対象の真菌感染症を治療することができる。
【０１６３】
よって、さまざまな実施形態において、対象は、トリコフィトン属、白癬菌属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属、アスペルギルス属、ヒストプラズマ属、クリプトコッカス属、ミクロスポルム属、カンジダ属、マラセチア属、トリコスポロン属、ロドトルラ属、トルロプシス属、ブラストミセス属、パラコクシジオイデス属およびコクシジオイデス属の各属から選択される真菌による感染症を持っているものであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、トリコフィトン属、白癬菌属、ミクロスポルム属、エピデルモフィトン属；クリプトコッカス属、カンジダ属、パラコクシジオイデス属およびコクシジオイデス属の各属から選択される真菌による感染症を持っているものであってもよい。特定の実施形態では、対象は、紅色白癬菌、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシスおよびコクシジオイデス・イミティスから選択される真菌による感染症を持っているものであってもよい。
【０１６４】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、たとえば、アロクロマチウム属、アシネトバクター属、バチルス属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィラ属、クリストリジウム属、シトロバクター属、エシェリキア属、エンテロバクター属、腸球菌属、フランシセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、クレプシエラ属、リステリア属、モラクセラ属、マイコバクテリウム属、ミクロコッカス属、ナイセリア属、プロテウス属、シュードモナス属、サルモネラ属、セラチア属、シゲラ属、ステノトロフォモナス属、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、シネココッカス属、ビブリオ属およびエルシニア属；あるいは、ペプトストレプトコッカス属、プロフィロモナス属、アクチノマイセス属、クリストリジウム属、バクテロイデス属、プレボテラ属、アナエロビオスピリルム属、フゾバクテリウム属およびバイロフィラ属などの嫌気性細菌属から選択される種の細菌によって引き起こされる細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、アロクロマチウム・ビノスム（Ａｌｌｏｃｈｒｏｍａｔｉｕｍ  ｖｉｎｏｓｕｍ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、リステリア・モノサイトゲネス、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヒト結核菌、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、淋菌Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、プロテウス・ミラビリス(Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ)、プロテウス・ブルガリス(Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ)、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｓｐｐ．）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｐｅｓｔｉｓ）およびエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）など；あるいは、ペプトストレプトコッカス・アサカロリティクス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・マグナス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ｍａｇｎｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ｍｉｃｒｏｓ）、ペプトストレプトコッカス・プレボティ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ）、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、ポルフィロモナス・カノリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｎｏｒｉｓ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、ポルフィロモナス・マカカエ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｍａｃａｃｃａｅ）、アクチノミセス・イズラエリ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ）、アクチノミセス・オドントリティカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、クロストリジウム・イノカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ）、クロストリジウム・クロストリジオホルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、バクテロイデス・テクタム（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｅｃｔｕｍ）、バクテロイデス・ウレオリチカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｒｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）、バクテロイデス・グラシリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｇｒａｃｉｌｉｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｈｅｐａｒｉｎｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・オリス−ブッカエ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒｉｓ−ｂｕｃｃａｅ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ）、プレボテラ・メラノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プレボテラ・ナビホルメ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎａｖｉｆｏｒｍｅ）、フソバクテリウム・ネクロホラム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、フソバクテリウム・バリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉｕｍ）、フソバクテリウム・ウルセランス（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、フソバクテリウム・ルッシ（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｓｓｉｉ）、バイロフィラ・ワズワーシア（Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）；肉芽腫カリマトバクテリウム（Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）などによる細菌感染症の処置を必要としているものであ��てもよい。
【０１６５】
本発明の化合物は、細胞内感染症を有する対象を治療するための特に有用なものとなり得ると思われる。一般に当該技術分野では、ＮＫ細胞は細胞内感染症に対して特に効果的であると考えられている。細胞内感染症は、感染性病原体の一部が対象の細胞内に残る感染症である。
【０１６６】
たとえば、細胞内感染症は、エーリキア属（たとえば、エーリキア・センネツ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｓｅｎｎｅｔｓｕ）、エーリキア・カニス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃａｎｉｓ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、エーリキア・ファゴサイトフィラ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｉａ）など、リンパ球および好中球に低分子量細胞質封入体として現れ得る偏性細胞内細菌）；リステリア属（たとえば、リステリア・モノサイトゲネス）；レジオネラ属（たとえば、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ））；リケッチア属（たとえば、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｔｙｐｈｉ）（発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｍｏｏｓｅｒｉ））、リケッチア・リケッチ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、恙虫病リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、リケッチア・シベリカ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｓｉｂｉｒｉｃａ）；リケッチア・オーストラリス（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ）；リケッチア・コノリ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｃｏｎｏｒｉｉ）；リケッチア・アカリ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ａｋａｒｉ）；リケッチア・ブルネッティ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ））；クラミジア属（たとえば、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）；クラミジア・ニューモニエ；クラミジア・トラコマティスなど）；マイコバクテリウム属（ヒト結核菌；マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ）；マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス；マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ）；マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）；マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）；ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）（ライ病、ハンセン氏病菌（Ｌｅｐｒｏｓｙ、Ｈａｎｓｅｎ’ｓ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ）））；ブルセラ属（たとえば、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）；ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）；ブルセラ・スイス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ）；ブルセラ・カニス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ））；コクシエラ属（たとえば、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ））などから選択される１種または複数種の細菌によって引き起こされることがある。よって、いくつかの実施形態では、対象は、エーリキア属、リステリア属、レジオネラ属、リケッチア属、クラミジア属、マイコバクテリウム属、ブルセラ属、コクシエラ属の各属から選択される細菌に引き起こされる細胞内細菌感染症を持つことがある。
【０１６７】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、１種または複数種の上気道細菌による細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。上気道細菌としては、レジオネラ属、シュードモナス属などの属に属するものがあげられる。いくつかの実施形態では、細菌は、緑膿菌であり得る。個々の実施形態では、細菌は、レジオネラ・ニューモフィラ（たとえば、セログループ１、２、３、４、５、６、７、８などを含む）、レジオネラ・デュモフィ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｄｕｍｏｆｆｌｉ）、レジオネラ・ロングビーチエ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｌｏｎｇｂｅａｃｈｅａｅ）、レジオネラ・ミクダディ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｍｉｃｄａｄｅｉ）、レジオネラ・オークリジェンシス（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｏａｋｒｉｄｇｅｎｓｉｓ）、レジオネラ・フィーレイ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｆｅｅｌｅｉ）、レジオネラ・アニサ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ａｎｉｓａ）、レジオネラ・セインセレンシ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓａｉｎｔｈｅｌｅｎｓｉ）、レジオネラ・ボゼマニ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｂｏｚｅｍａｎｉｉ）、レジオネラ・ゴルマニ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｇｏｒｍａｎｉｉ）、レジオネラ・ワズワーチ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉｉ）、レジオネラ・ジョーダニス（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｊｏｒｄａｎｉｓ）またはレジオネラ・ゴルマニ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｇｏｒｍａｎｉｉ）であり得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、対象で慢性気管支炎（ＡＢＥＣＢ）の急性細菌憎悪を引き起こす細菌による細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。一般に、ＡＢＥＣＢは、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）またはモラクセラ・カタラーリスによって引き起こされ得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、対象で急性市中感染性肺炎（ＣＡＰ）を引き起こす細菌による細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。一般に、ＣＡＰは肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・ニューモニエまたはクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）によって引き起こされ得る。個々の実施形態では、ＣＡＰは肺炎連鎖球菌の多剤耐性菌株などの薬剤耐性細菌によって引き起こされ得る。
【０１７０】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、マイコプラズマ・ニューモニエ、クラミジア・ニューモニエ、クレブシエラ・ニューモニエ、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、アシネトバクター・ルオフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、レジオネラ・ニューモフィラまたはプロテウス・ブルガリスによる細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。
【０１７１】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、病原性上顎洞細菌による細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。本明細書で使用する場合、病原性上顎洞細菌は、急性または慢性上顎洞炎から単離された細菌株、あるいは、たとえば、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、モラクセラ・カタラーリス、非発酵性グラム陰性桿菌の嫌気的菌株、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）またはβ−溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）の上顎洞単離物である。さまざまな実施形態において、病原性上顎洞細菌は、急性または慢性上顎洞炎から単離された細菌株；黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス属、モラクセラ・カタラーリスの上顎洞単離物、非発酵性グラム陰性桿菌の嫌気的菌株、髄膜炎菌、β−溶血性ストレプトコッカス属、インフルエンザ菌、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、非発酵性グラム陰性桿菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、メチシリン耐性ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）およびクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）およびバクテロイデス・ウレアリチカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）を含み得る。
【０１７２】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、対象で尿路感染（ＵＴＩ）を引き起こす細菌感染症の処置を必要としているものであってもよい。ＵＴＩの例としては、尿道炎、膀胱炎、前立腺炎、腎盂腎炎（急性、慢性および黄色肉芽腫性腎盂腎炎）および血行性ＵＴＩ（たとえば、サルモネラ属、黄色ブドウ球菌などの毒性桿菌を含む菌血症による）。一般に、ＵＴＩは、グラム陰性好気細菌、たとえば、エシェリキア属（たとえば、大腸菌）、クレプシエラ属、プロテウス属、エンテロバクター属、シュードモナス属およびセラチア属；グラム陰性嫌気細菌；グラム陽性細菌、たとえば、腸球菌属（たとえば、大便連鎖球菌）およびブドウ球菌属（たとえば、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、黄色ブドウ球菌など）；ヒト結核菌；性行為感染性の細菌感染症（たとえば、クラミジア・トラコマティス、淋菌など）によって引き起こされ得る。
【０１７３】
特定の実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、たとえば、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）；膣トリコモナス；カンジダ（カンジダ・アルビカンス）；淋菌；クラミジア・トラコマティス；マイコプラズマ・ゲニタリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）；軟性下疳菌；肉芽腫カリマトバクテリウム（元ドノーバ肉芽腫菌（Ｄｏｎｏｖａｎｉａ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ））；単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２）；ヒトパピローマウイルス［ＨＰＶ］；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；さまざまな細菌（シゲラ属、カンピロバクター属またはサルモネラ属）、ウイルス（Ａ型肝炎）または寄生虫（ジアルジア属またはアメーバ、たとえば、エントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ）（以前は赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ））などの性行為感染症を引き起こす微生物による感染症に対する処置を必要としているものであってもよい。
【０１７４】
よって、さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、上気道細菌感染症、慢性気管支炎の急性細菌憎悪；急性市中感染性肺炎、病原性上顎洞細菌；尿路感染症；または性行為感染症につながる感染症に対する処置を必要としているものであってもよい。
【０１７５】
この方法は、ウイルス感染症を有する対象を治療するのに特に効果的になり得ると思われる。よって、さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、ピコルナウイルス（たとえば、ポリオウイルス、ライノウイルスおよび特定のエコーウイルスおよびコクサッキーウイルス）；パルボウイルス（ヒトパルボウイルスＢ１９）；肝炎、たとえば、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎）；パポバウイルス（ＪＣウイルス）；アデノウイルス（ヒトアデノウイルス）；ヘルペスウイルス（たとえば、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス（単核球症）、単核球症様症候群、小児ばら疹、水痘帯状疱疹ウイルス（水疱）、帯状疱疹ウイルス（帯状疱疹）、単純ヘルペスウイルス（口腔ヘルペス、生殖器ヘルペス））、ポックスウイルス（天然痘）；カリシウイルス（ノーウォークウイルス）、アルボウイルス（たとえば、トガウイルス（風疹ウイルス、デングウイルス）、フラビウイルス（黄熱病ウイルス）、ブニヤウイルス（カリフォルニア脳炎ウイルス）、レオウイルス（ロタウイルス））；コロナウイルス（コロナウイルス）；レトロウイルス（ヒト免疫不全ウイルス１型、ヒト免疫不全ウイルス２型）；ラブドウイルス（狂犬病ウイルス）、フィロウイルス（マールブルグウイルス、エボラウイルス、他の出血性ウイルス病）；パラミクソウイルス（麻疹ウイルス、ムンプスウイルス）；オルソミクスウイルス（インフルエンザウイルス）；アレナウイルス（ラッサ熱）；ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルスＩ型およびＩＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ  ＩＩ）；ヒトパピローマウイルス［ＨＰＶ］などのウイルスによる感染症に対する処置を必要としているものであってもよい。よって、さまざまな実施形態において、対象は、ピコルナウイルス；パルボウイルス；肝炎ウイルス；パポバウイルス；アデノウイルス；ヘルペスウイルス、ポックスウイルス；カリシウイルス；アルボウイルス；コロナウイルス；レトロウイルス；ラブドウイルス；パラミクソウイルス；オルソミクスウイルス；アレナウイルス；ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス；ヒトパピローマウイルス；ヒト免疫不全ウイルスなどから選択されるウイルスによる感染症を持つものであってもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、ヒト免疫不全ウイルス１型、ヒト免疫不全ウイルス２型、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単核球症様症候群、小児ばら疹、水痘帯状疱疹ウイルス、帯状疱疹、単純ヘルペスウイルスまたは肝炎などのウイルスによる感染症またはその感染症に対する処置を必要としているものであってもよい。
【０１７７】
この方法は、寄生虫感染症を有する対象を治療するのに特に効果的になり得ると思われる。よって、さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、マラリア原虫（たとえば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ  ｏｖａｌｅ）および四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ  ｍａｌａｒｉａｅ）、一般にハマダラカが媒介）；リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）（スナバエが媒介し、偏性細胞内原虫によって生じる、たとえば、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ）；森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）；エチオピアリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）；ビアンニア（Ｖｉａｎｎｉａ）亜属、ビアンニアブラジルリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ビアンニアガイアナリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａ  ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、ビアンニアパナマリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａ  ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）およびビアンニアペルーリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  Ｖｉａｎｎｉａ  ｐｅｒｕｖｉａｎａ））；トリパノソーマ属（たとえば、ガンビアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）およびローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）によって生じる睡眠病）；ネグレリア属またはアカントアメーバー属のアメーバ；エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）（赤痢アメーバおよびエントアメーバ・ディスパー）などの種の病原体；ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）；クリプトスポリジウム属；イソスポーラ属；シクロスポラ属；微胞子虫門；回虫；住血吸虫属（たとえば、ビルハルツ住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）；マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）；日本住血吸虫（Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）；メコン住血吸虫（Ｓ．ｍｅｋｏｎｇｉ）；インターカラーツム（Ｓ．ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｕｍ））の住血吸虫による感染症；トキソプラズマ症（たとえば、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ））；梅毒トレポネーマ；腟トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）などによる感染症に対する処置を必要としているものであってもよい。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、トキソプラズマ原虫、ガンビアトリパノソーマ、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、小児リーシュマニア、シャーガスリーシュマニア、メキシコリーシュマニア、アマゾンリーシュマニア、ベネズエラリーシュマニア、熱帯リーシュマニア；森林型熱帯リーシュマニア；エチオピアリーシュマニア；ビアンニア亜属、ビアンニアブラジルリーシュマニア、ビアンニアガイアナリーシュマニア、ビアンニアパナマリーシュマニア、ビアンニアペルーリーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫および四日熱マラリア原虫から選択される原虫によって引き起こされる感染症を持つものであってもよい。
【０１７９】
前世紀に、死亡率を大幅に低減する抗生物質が開発された。残念なことに、これらが幅広く使われることで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（ＶＲＥ）およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＲＳＰ）などの抗生物質耐性細菌を生むことになった。細菌によっては、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシン、エチオナミド、カナマイシンおよびリファブチンに耐性のあるヒト結核菌株など、一定範囲にわたる抗生物質に耐性である。耐性だけでなく、世界旅行によって、孤立したエリアからの比較的未知の細菌が新たな個体群に広まることになった。さらに、細菌が生物兵器として使われる脅威がある。これらの細菌に対しては、既存の抗生物質では容易に治療できないことがある。
【０１８０】
本発明の化合物は、多くのウイルスなど、薬剤が利用できない薬剤耐性細菌または病原体といった対象の薬剤耐性病原体を治療するのに特に効果的なものとなり得ると思われる。理論に縛られるわけではないが、本発明の化合物はＮＫ細胞活性を高めることによって作用できるため、ＮＫ細胞は、この化合物が病原体または感染細胞に対しておよぼす直接的な作用とは別に感染性微生物または感染細胞を殺すと思われる。よって、本発明の化合物は、一般に細菌自体に対して直接作用できる抗生物質などの一般的な抗感染薬とは別の少なくとも１つの作用機序を持ち得ると思われる。
【０１８１】
薬剤耐性病原体は、少なくとも１つおよび一般に複数の薬剤に耐性となり得るものであり、たとえば、薬剤耐性細菌は、１種類の抗生物質に対して耐性となり得るものであり、あるいは一般に、ペニシリン、メチシリン、第二世代セファロスポリン（たとえば、セフロキシムなど）、マクロライド、テトラサイクリン、トリメトプリム／メトキサゾール、バンコマイシン、などの少なくとも２種類の抗生物質に対して耐性となり得る。たとえば、いくつかの実施形態では、多剤耐性肺炎連鎖球菌（ＭＤＲＳＰ、従来はペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、ＰＲＳＰとして知られていた）、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、抗生物質耐性サルモネラ、耐性および多剤耐性淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  Ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）（たとえば、テトラサイクリン、ペニシリン、フルオロキノロン、セファロスポリン、セフトリアキソン（ロセフィン）、セフィキシム（スープラックス）、アジスロマイシンなどのうちの１種類、２種類またはそれよりも多くに対して耐性）、耐性および多剤耐性結核（たとえば、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ピラジナミド、アミノグリコシド、カプレオマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ゲミフロキサシン、サイクロセリン、エチオナミド、パラ−アミノサリチル酸などのうちの１種類、２種類またはそれよりも多くに対して耐性）菌株から選択される細菌について、対象を治療することが可能である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、免疫不全を有する対象でＮＫ細胞活性を高めることができる。さまざまな実施形態において、これは、ＮＫ細胞活性が少ないまたは不十分であることによるものであってもよい。いくつかの実施形態では、免疫不全は、直接的にＮＫ細胞に影響しないものを含めて、周知の免疫不全のうちのいずれであってもよい。理論に縛られるわけではないが、ＮＫ細胞活性をブーストすることで、多くの免疫不全症状で免疫機能を増大し、ＮＫ細胞活性と直接的に関連する態様とは別に、免疫不全の態様を少なくともある程度「補う」ことができると思われる。
【０１８３】
さまざまな実施形態において、免疫不全障害は、たとえば、循環障害および全身障害（鎌状赤血球病、真性糖尿病、ネフローゼ、静脈瘤、先天性心臓欠陥）；閉塞性障害（尿管または尿道狭窄、気管支喘息、気管支拡張、アレルギー性鼻炎、耳管閉塞）；外皮欠陥（湿疹、火傷、頭蓋骨骨折、正中（ｍｉｄｌｉｎｅ）洞管、線毛異常）；原発性免疫不全症（Ｘ連鎖無γグロブリン血症、デイジョージ異常、慢性肉芽腫症、Ｃ３欠損症）；続発性免疫不全症（栄養障害、早産、リンパ腫、脾臓摘出、尿毒、免疫抑制療法、タンパク質喪失腸疾患、慢性ウイルス病）；異常な微生物学的要因（抗生物質過成長、耐性生物による慢性感染症、連続再感染症（汚染された水の補給、感染性の接触、汚染された吸入療法設備））；異物、外傷（心室シャント、中心静脈カテーテル、人工心臓弁、尿路カテーテル、嚥下異物）同種移植、移植片対宿主病、子宮機能障害（たとえば、子宮内膜症）などから選択される１種または複数種の障害など、感染症に対する罹患性が高まる障害を含むものであってもよい。
【０１８４】
さまざまな実施形態において、免疫不全障害は、たとえば、乳幼児の一過性低γグロブリン血症、選択的ＩｇＡ欠損症、Ｘ連鎖無γグロブリン血症（ブルートン無γグロブリン血症；先天性無γグロブリン血症）、分類不能型免疫不全（後天性無γグロブリン血症）、高ＩｇＭ免疫不全、ＩｇＧサブクラス欠損症、慢性粘膜皮膚カンジダ症、複合免疫不全、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群、高ＩｇＥ症候群（Ｊｏｂ−Ｂｕｃｋｌｅｙ症候群）、慢性肉芽腫症、白血球接着不全症（ＭＡＣ−１／ＬＦＡ−１／ＣＲ３欠損症）などを含むものであってもよい。
【０１８５】
さまざまな実施形態において、免疫不全障害は、原発性免疫不全障害、たとえば：Ｂ細胞（抗体）欠損症（Ｘ連鎖無γグロブリン血症；高ＩｇＭ（ＸＬ）のＩｇ欠損症；ＩｇＡ欠損症）；ＩｇＧサブクラス欠損症、Ｉｇｓが正常または上昇した抗体不全、胸腺腫を伴う免疫不全、分類不能型免疫不全、乳幼児の一過性低γグロブリン血症）；Ｔ細胞（細胞）欠損症（主Ｔ細胞欠損症：デイジョージ異常、慢性粘膜皮膚カンジダ症、Ｉｇｓを伴う複合免疫不全（ネゼロフ症候群）、ヌクレオシドホスホリラーゼ不全症（ＡＲ）、ナチュラルキラー細胞欠損症、特発性ＣＤ４リンパ球減少症、複合ＴおよびＢ細胞欠損症：重症複合型免疫不全症（ＡＲまたはＸＬ）、アデノシン・デアミナーゼ欠損症（ＡＲ）、細網異常形成、不全リンパ球症候群、毛細血管拡張性運動失調症（ＡＲ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（ＸＬ）、四肢短絡型低身長、ＸＬリンパ増殖症候群）；食細胞障害（細胞移動異常：高グロブリン血症Ｅ症候群、白血球接着不全症１型（ＡＲ）、殺菌活性不全：慢性肉芽腫症（ＸＬまたはＡＲ）、好中球Ｇ６ＰＤ欠損症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症（ＡＲ）、チェディアック・東症候群（ＡＲ））；相補体障害（補体成分異常：Ｃ１ｑ欠損症、制御タンパク質不全：Ｃ１インヒビター欠損症（Ｄ１）、Ｉ因子（Ｃ３ｂ失活因子）欠損症（ＡＣＤ）、Ｈ因子欠損症（ＡＣＤ）、Ｄ因子欠損症（ＡＣＤ）、プロパージン欠損症（ＸＬ））などを含むものであってもよい。
【０１８６】
さまざまな実施形態において、免疫不全障害は、続発性免疫不全障害、たとえば、未熟児および新生児（免疫系が未熟なことによる生理的免疫不全）；遺伝性および代謝疾患（染色体異常（たとえば、ダウン症候群）、尿毒、糖尿病（すなわち、末梢循環に関連した脱疸および神経機能障害などの糖尿病合併症）、栄養障害、ビタミン・ミネラル不足、タンパク質喪失腸疾患、ネフローゼ症候群、筋緊張性ジストロフィー、鎌状赤血球病）；免疫抑制剤（放射線、免疫抑制薬剤、コルチコステロイド、抗リンパ球または抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞モノクローナル抗体）；感染症（先天性風疹、Ｖウイルス性発疹（たとえば、麻疹、水痘）、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス感染症、感染性単核球症、急性細菌病、重篤なマイコバクテリアまたは真菌病）；浸潤性および血液疾患（組織球増殖症、サルコイドーシス、ホジキン病およびリンパ腫、白血病、骨髄腫、顆粒球減少症および再生不良性貧血）；手術および外傷（火傷、脾臓摘出、知覚脱失、創傷）；その他諸々（ＳＬＥ、慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、老化、抗痙攣薬、移植片対宿主病）などから選択される１種または複数種の症状を含むものであってもよい。
【０１８７】
特定の実施形態では、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、火傷または創傷の処置を必要としているものであってもよい。一般に、このような創傷または火傷は、対象の免疫防御に大きな負荷をかける重篤な損傷である。たとえば、いくつかの実施形態では、対象の体の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、７５％またはそれよりも広い表面積を覆う２度または３度の火傷について対象を治療する。また、いくつかの実施形態では、少なくとも約１ｃｍ２、２ｃｍ２、５ｃｍ２、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、５０ｃｍ２またはこれよりも大きい開放創、あるいは対象の体の１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％またはこれよりも広い表面積、あるいは合計で皮膚の長さ少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、７ｃｍ、１０ｃｍ、２０ｃｍ、２５ｃｍ、５０ｃｍにわたる１つまたは複数の切創、切断などの創傷について対象を治療する。
【０１８８】
さまざまな実施形態において、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象は、抗生物質耐性細菌によって生じる感染症を持つものであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、多剤耐性肺炎連鎖球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、抗生物質耐性サルモネラ、耐性／多剤耐性淋菌および耐性／多剤耐性結核から選択される細菌によって生じる感染症を持つものであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ペニシリン、メチシリン、第二世代セファロスポリン、マクロライド、テトラサイクリン、トリメトプリム／メトキサゾール、バンコマイシン、テトラサイクリン、フルオロキノロン、セフトリアキソン、セフィキシム、アジスロマイシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ピラジナミド、アミノグリコシド、カプレオマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ゲミフロキサシン、サイクロセリン、エチオナミドおよびパラ−アミノサリチル酸から選択される少なくとも１つの抗生物質に対して耐性のある細菌感染症を持つものであってもよい。
【０１８９】
よって、さまざまな実施形態、ＮＫ細胞応答性の障害を有する対象が、免疫不全障害を持つものであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、原発性免疫不全障害を持つものであってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、続発性免疫不全障害を持つものであってもよい。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、免疫不全障害は、尿毒、糖尿病（その感染合併症、栄養障害、ビタミン・ミネラル不足、タンパク質喪失腸疾患、ネフローゼ症候群、筋緊張性ジストロフィー、鎌状赤血球病などを含み得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、免疫不全障害は、免疫抑制作用物質、たとえば、放射線、免疫抑制剤、コルチコステロイド、抗リンパ球または抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞モノクローナル抗体などが原因で生じるまたは部分的に生じるものであってもよい。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、免疫不全障害は、手術および外傷、たとえば、火傷、脾臓摘出、知覚脱失、創傷、移植した医療装置などが原因で生じるまたは部分的に生じるものであってもよい。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、免疫不全障害は、慢性疲労症候群（慢性疲労免疫機能障害症候群）；エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス感染後疲労症候群、移植後症候群（移植片対宿主病）、一酸化窒素合成酵素インヒビターへの曝露、老化、重症複合型免疫不全症、分類不能型免疫不全症候群、などを含み得る。
【０１９４】
ＮＫ細胞活性は、神経変性障害を含むがこれに限定されるものではない障害を有する対象の治療に役立つこともある。本明細書で使用する場合、神経変性障害には、（神経筋接合部などでの）脳ニューロンや脊髄ニューロン、末梢ニューロンなどのニューロンの分解、より一般に的には脳ニューロンおよび脊髄ニューロンの分解が含まれる。神経変性障害としては、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；球脊髄性筋萎縮（たとえば、ケネディ病）、脊髄小脳失調障害および他の神経筋萎縮；家族性筋萎縮性側索硬化症；虚血；発作；低体温；高熱；火傷の外傷；アテローム性動脈硬化症；放射線曝露；緑内障；毒素曝露；機械的損傷；炎症；てんかん発作、損傷誘発発作、化学誘発発作、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）変異に関連する他の疾患などをあげることができる。また、神経変性障害としては、虚血、発作、熱ストレス、放射線、毒素曝露、感染症、損傷によって生じるニューロンの分解などもあげることができる。虚血は、酸素枯渇、グルコース枯渇、再灌流時の酸化ストレスおよび／またはグルタミン酸毒性などの複数の経路で組織を損傷し得るものである。虚血は、内在症状（脳卒中、心臓発作など）、事故による機械的損傷、手術による損傷（移植後の臓器の再灌流ストレスなど）などが原因で生じ得る。あるいは、虚血によって損傷する可能性のある組織としては、ニューロン、心筋、肝臓組織、骨格筋、腎臓組織、肺組織、膵臓組織などがあげられる。
【０１９５】
ＮＫ細胞活性の増大が有利であろう他の障害としては、熱ストレス（熱ストレスとしては、高熱（発熱、熱ショック、火傷などによる）および低体温がある）による障害；放射線障害、たとえば、可視光線、紫外線、電磁波、宇宙線、α線、β線、γ線、Ｘ線などによる放射線障害（たとえば、この障害は、放射線療法で癌の治療を受けた対象における癌以外の組織への放射線障害であり得る）；機械的損傷、たとえば、手術、事故、特定の病態（たとえば緑内障での圧損）による外傷など；毒素への曝露、たとえば、メタンフェタミン；抗レトロウイルスＨＩＶ治療薬（たとえば、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；重金属（水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、これらの化合物など）、アミノ酸類似体、化学酸化剤、エタノール、グルタミン酸塩、代謝阻害剤、抗生物質などから選択される神経毒素への曝露があげられる。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、癌を有する対象を治療する方法である。任意に、本発明の方法を、後述するような多剤耐性癌に利用することができる。この方法は、式Ｉ〜（Ｖ）の化合物および表１に記載の化合物またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを有効量で投与するステップを含む。好ましくは、１種または複数種の別の抗癌薬を本発明の化合物と同時投与する。抗癌薬の例については後述する。好ましくは、同時投与される抗癌薬は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはタキサン誘導体などの微小管を安定させる作用剤である。
【０１９７】
上述したように、本発明の一実施形態は、癌を有する対象を治療することに関する。「癌を有する対象を治療する」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む。癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または罹患部位数の低減など）、癌増殖率の抑制、癌に関連する臨床症状または指標（組織または血清成分など）の寛解または改善。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明の化合物をアジュバント療法として投与し、癌の再発を予防することができる。たとえば、ステージＩＩおよびステージＩＩＩの黒色腫は一般に、手術で黒色腫を摘出した後に化学療法で癌の再発を予防して治療される。一実施形態では、１種または複数種の別の抗癌薬をアジュバント療法としての本発明の化合物と同時投与する。抗癌薬の例については後述する。一実施形態では、同時投与される抗癌薬は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはタキサン誘導体などの微小管を安定させる作用剤である。別の実施形態では、同時投与される抗癌薬は免疫療法の抗癌剤である。
【０１９９】
本発明の方法で治療または予防できる癌としては、ヒトの肉腫および癌腫、たとえば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体腺腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫；白血病、たとえば、急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症および重鎖病があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２００】
白血病の他の例としては、急性および／または慢性白血病、たとえば、リンパ球性白血病（一例としてｐ３８８（マウス）細胞株など）、大顆粒リンパ球性白血病およびリンパ芽球性白血病；Ｔ細胞白血病、たとえば、Ｔ細胞白血病（一例としてＣＥＭ、ジャーカットおよびＨＳＢ−２（急性）、ＹＡＣ−１（マウス）細胞株など）、Ｔリンパ球性白血病およびＴリンパ芽球性白血病；Ｂ細胞白血病（一例としてＳＢ（急性）細胞株など）およびＢリンパ球性白血病；混合細胞白血病、たとえば、ＢおよびＴ細胞白血病およびＢおよびＴリンパ球性白血病；骨髄性白血病、たとえば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病（一例としてＨＬ−６０（前骨髄球）細胞株など）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（一例として、Ｋ５６２（慢性）細胞株など）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；非リンパ球性白血病があげられる。白血病の他の例については、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ、ミシェル（Ｍｉｃｈａｅｌ）Ｃ．ペリー（Ｐｅｒｒｙ）編、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（１９９２）第６０章ならびに、Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｆｒｉｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第５版、バスト（Ｂａｓｔ）ら編、Ｂ．Ｃ．デッカー・インコーポレイテッド（Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．）（２０００）の第３６章に記載されている。上記引用文献の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０２０１】
本発明の方法で治療または予防可能な別の癌としては、舌、口、咽頭および他の口腔癌をはじめとする口腔および咽頭の癌；食道、小腸、直腸、肛門、肛門管、肛門直腸、肝臓および肝内胆管、胆嚢および他の胆、膵および他の消化器官を初めとする消化系の癌；喉頭および気管支をはじめとする呼吸器系の癌；骨および関節の癌；軟部組織（心臓を含む）癌；子宮頚部、子宮体部、卵巣、外陰部、膣および他の女性生殖器、精巣、陰茎および他の男性生殖器をはじめとする生殖系の癌；腎臓および腎盂および尿管および他の泌尿器をはじめとする泌尿系の癌；眼および眼窩の癌；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病をはじめとする白血病があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２０２】
一実施形態では、ここに開示の方法は、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍を有する対象の治療に特に有効であると考えられる。別の実施形態では、ここに開示の方法は、Ｔ白血病（一例として、ジャーカットおよびＣＥＭ細胞株など）；Ｂ白血病（一例として、ＳＢ細胞株など）；前骨髄球（一例として、ＨＬ−６０細胞株など）；子宮肉腫（一例として、ＭＥＳ−ＳＡ細胞株など）；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；リンパ腫（一例として、Ｕ９３７細胞株など）に対して特に有効であると考えられる。
【０２０３】
別の実施形態では、ここに開示の方法は、免疫感受性癌を有する対象を治療する上で特に効果的であると思われる。免疫感受性癌は、免疫療法での治療に応答する癌である。免疫療法の詳細については後述する。免疫療法に応答する癌としては、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、末端黒子型黒色腫、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子黒色腫を含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫および悪性脳腫瘍があげられる。
【０２０４】
別の実施形態では、ここに開示の方法は、黒色腫を有する対象を治療するにあたって特に効果的であると思われる。
【０２０５】
別の実施形態では、ここに開示の方法は、腎細胞癌を有する対象を治療するにあたって特に効果的であると思われる。
【０２０６】
ここに開示の方法は、癌が「多剤耐性」になってしまった対象を治療する際に特に効果的である。癌を有する対象の治療に抗癌薬が有効ではなくなると、はじめのうち抗癌薬に応答した癌がその抗癌薬に対して耐性となる。たとえば多くの腫瘍は、はじめは大きさが小さくなるか、ときには寛解することによって抗癌薬での治療に応答するが、結局はその薬剤に対して耐性になる。薬剤耐性腫瘍は、投与する抗癌薬の投薬量を増やしたにもかかわらず、その増殖の再開および／または寛解に向かったかのように見えた後の再発が特徴である。２種類以上の抗癌薬に対して耐性になる癌を「多剤耐性」という。たとえば、３種類以上の抗癌剤、多くは５種類以上の抗癌剤、時には１０種類以上の抗癌剤に対して癌が耐性となることも普通である。
【０２０７】
多数の癌ではない疾患は、過形成と呼ばれる過剰または過剰増殖性の細胞成長を伴う。本明細書で使用する場合、「増殖性障害」または「過剰増殖性障害」および「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の病的な増殖を伴う疾患または病状を意味して同義に用いられる。このような障害には癌も含まれる。
【０２０８】
非癌性増殖性障害としては、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症（糖尿病性網膜症または他の網膜症など）、心肥厚、良性前立腺肥厚および卵巣嚢胞などの生殖器官関連の障害、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、デスモイド腫瘍があげられる。
【０２０９】
平滑筋細胞増殖としては、増殖性血管障害、たとえば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に生物学的または機械的な血管損傷に続く狭窄、たとえばバルーン血管形成または血管狭窄に伴う血管損傷があげられる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成は、胆管閉塞での過形成、喘息患者の肺の気管支気道での過形成、腎間質線維化を有する患者の腎臓での過形成といった脈管構造以外の平滑筋での過形成を含み得る。
【０２１０】
また、非癌性増殖性障害は、乾癬やそのさまざまな臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色秕糠疹、角化障害の過剰増殖バリアント（光線角化症、老人性角化症など）、強皮症などの皮膚細胞の過剰増殖があげられる。
【０２１１】
他の増殖抑制または抗癌療法を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することができる。本発明による発明性のある抗癌剤と組み合わせて使用可能な他の療法または抗癌剤としては、手術、放射線療法（ガンマ線、中性子線による放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、小線源療法および全身放射性同位体を含むがこれに限定されるものではない）、内分泌療法、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むがこれに限定されるものではない）、加温療法および寒冷療法、有害作用を弱める作用剤（制吐薬など）および他の認可された化学療法剤があげられる。
【０２１２】
本発明の併用療法での予防薬または治療薬は、順次または同時に投与可能である。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、「加温療法」、「発熱加温療法」、「熱療法」および「温熱療法」という用語は、体組織を高温（１１３°Ｆ以下）に曝露する処置を意味して同義に用いられる。この用語は、本明細書で使用する場合、局所的、局部的および全身のあらゆる形態の加温療法を含む。電磁波、無線周波数、レーザおよび超音波など、さまざまな形態のエネルギを利用して、所望の部分に熱を送ることができる。治療温度は腫瘍の場所と使用する手法に応じて異なる。
【０２１４】
局所加温療法では、小さな面積（腫瘍など）に熱を加える。局所加温療法への手法は腫瘍の場所によって異なる。皮膚のすぐ内側または皮下の腫瘍の治療には、外からの手法を用いる。この方法では、腫瘍付近または周囲に熱を加え、エネルギを直接腫瘍に送る。管腔内または腔内の手法では、プローブを使って体腔内または体腔付近の腫瘍にエネルギを送る。体の深部にある腫瘍（脳腫瘍など）の治療には、プローブまたはニードルを麻酔下の腫瘍に挿入する、組織内手法を用いる。
【０２１５】
局部加温療法では、組織の大きな面積（体腔、臓器または肢など）に熱を加える。体内の癌（頸部癌または膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）など）の治療には、外からのアプリケータを利用する深部組織手法を用いる。四肢または臓器の癌（黒色腫、肝臓癌または肺癌など）の治療には局所灌流手法を用いる。この手法では、血液の一部を抜き取って加熱した後、ポンプで肢または臓器に戻す。この過程で抗癌薬を与えてもよい。腹腔膜（腹膜中皮腫または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ））における癌の治療には持続温熱腹膜濯流療法（ＣＨＰＰ）を用いる。この手法では、加熱した抗癌薬をポンプで腹腔膜に送る。
【０２１６】
転移性の癌の治療には全身加温療法を用いる。この手法では、サーマルチャンバまたは温水ブランケットなどのさまざまな技法を用いて全身を１０７〜１０８°Ｆまで加熱する。
【０２１７】
「有効量」とは、対象に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。たとえば、本発明の化合物を癌を有する対象に投与する場合、「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、腫瘍量の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減および／または対象の寿命延長を含む。本発明の化合物をＨｓｐ７０応答性の障害またはＮＫ細胞応答性の障害を有する対象に投与する場合、「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、その障害に関連する重篤度の低減または症状数の低減、感染除去または対象の寿命延長を含む。対象に投与される化合物の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度ならびに、全身健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示の化合物の有効量は一般に、１日あたり約約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。癌治療のために他の抗癌剤と同時投与するのであれば、第２の抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、対象の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用する本発明の化合物に応じて調節可能である。
【０２１８】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む薬学的組成物である。
【０２１９】
好適な薬学的に許容される担体は、本明細書に開示の二塩の生物活性を阻害しない不活性成分を含むものであってもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性すなわち、非毒性かつ非炎症性、非免疫原性であって、なおかつ対象への投与時に他の望ましくない反応がないものでなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されているものなどの標準的な製剤法を利用することが可能である。投与対象となる化合物の製剤は、選択する投与経路（溶液、エマルション、カプセルなど）によって変わる。非経口投与用の好適な薬学的担体としては、たとえば、滅菌水、生理学的生理食塩水、静菌生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む生理食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、乳酸リンゲルなどがあげられる。組成物をカプセル化するための方法（硬ゼラチンまたはシクロデキストリンのコーティングなど）については、当該技術分野において周知である（ベイカー（Ｂａｋｅｒ）ら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８６）。
【０２２０】
本発明の化合物については、たとえば、カプセル、懸濁液または錠剤で経口的に、あるいは非経口投与によるものを含む好適な経路で投与する。非経口投与としては、たとえば、筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内注射による全身投与があげられる。本発明の化合物はまた、治療対象となる癌のタイプに応じて、経口投与（食餌など）、局所、吸入による（気管支内、鼻腔内、経口吸入または点鼻薬など）あるいは経直腸的な投与も可能なものである。経口および非経口投与が好ましい投与様式である。
【０２２１】
現在、癌専門医らが癌患者の治療に用いる多くの新たな薬剤が入手可能である。多くの場合、抗癌薬を併用して患者に投与するほうが、同じ薬剤を個々に順次投与するよりも腫瘍が治療に対して応答しやすい。この手法の利点のひとつに、抗癌薬が相乗作用することが多いという点がある。これは、複数の作用様式を持つ作用剤で腫瘍細胞が同時に攻撃されるためである。よって、これらの薬剤を併用して投与することで、腫瘍の大きさを一層短時間で小さくできることが多い。併用化学療法の別の利点として、腫瘍が完全に排除されやすいため、患者の治療に用いる抗癌薬に対する耐性が生じにくいということがある。
【０２２２】
任意に、本発明の化合物、あるいはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、またはプロドラッグを、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβＩａ；インターフェロンγＩｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンなどの他の抗癌剤と同時投与して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療するか、あるいは癌などの増殖性障害の再発を予防する。
【０２２３】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害を有する患者の治療、あるいは癌などの増殖性障害の予防に使用可能な他の薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リ���酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシ���リオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテ���ン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０２２４】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害の治療、あるいは癌などの増殖性障害の再発予防に使用可能な治療用抗体の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン��ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２２５】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害の治療、あるいは癌などの増殖性障害の再発予防に使用可能な化学療法剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモンがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物におけるＴ細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシルなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物におけるＴ細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物におけるＴ細胞悪性腫瘍の治療または予防に有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシドなど）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンなど）、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）または生物学的応答調節物質（インターフェロンαなど）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２２６】
本発明の方法および組成物における癌などの増殖性障害の治療または予防に有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用な代謝拮抗剤としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用な天然物としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）または生物学的応答調節物質（インターフェロンαなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用でき、本発明の組成物と併用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２２７】
一実施形態では、本発明の化合物を免疫治療剤と組み合わせて、癌などの増殖性障害の治療目的または癌などの増殖性障害の再発を予防するために用いることができる。免疫療法（生物学的応答調節療法、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）療法、生物療法（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫療法、または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫療法は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、あるいは癌細胞に対する応答を亢進することができる。免疫療法には、能動免疫療法と受動免疫療法がある。能動免疫療法が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫療法は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【０２２８】
能動免疫療法の例としては、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）併用腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンがあげられる。能動免疫療法は現在、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、肝臓癌、悪性脳腫瘍および進行黒色腫をはじめとするさまざまなタイプの癌の治療に用いられているか、治療の試験に用いられている。
【０２２９】
受動免疫療法の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的療法があげられる。モノクローナル抗体としては、裸抗体およびコンジュゲート抗体（タグ抗体、標識抗体またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）があげられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、コンジュゲートしたモノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）または毒素（免疫毒素）と結合されている。多数の裸のモノクローナル抗体薬剤が癌の治療用に認可されており、一例として、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌の治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌の治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、化学療法剤との併用で転移性結腸直腸癌の治療に用いられる抗血管形成療法であるベバシズマブ（アバスチン）があげられる。多数のコンジュゲートモノクローナル抗体が癌の治療用に認可されており、一例として、放射能を直接に癌性Ｂリンパ球に送り、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン）、特定のタイプの非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ）があげられる。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病の治療について現時点で試験がなされているコンジュゲートモノクローナル抗体であり、また、白血病、リンパ腫および脳腫瘍などを治療するためのいくつかの免疫毒素が臨床試験中である。また、癌の検出に用いられる、認可された放射性標識抗体もあり、一例として、結腸直腸および卵巣癌を検出するためのオンコシントおよび前立腺癌を検出するためのプロスタシントがある。毒素含有標的療法は、成長因子と結合した毒素であり、抗体を含まない。認可された毒素含有標的療法の例として、一種の皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）の治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）がある。
【０２３０】
アジュバント免疫療法の例としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）およびインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）があげられる。臨床研究から、ＩＬ−２とＩＦＮ−αなどの他のサイトカインとを組み合わせると、相乗的な応答が得られることが明らかになっている。
【０２３１】
黒色腫患者の治療には、いくつかのタイプの免疫療法が用いられている。ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２は、転移性黒色腫の人々の治療用として認可されている。ＢＣＧは、黒色腫ワクチンおよび他の免疫療法との組み合わせで試験中である。腫瘍浸潤リンパ球は、第１期臨床試験で黒色腫の腫瘍を収縮させることが明らかになっている。ガングリオシド抗原に対するヒトモノクローナル抗体は、皮膚再発（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ）黒色腫の腫瘍を退縮させることが明らかになっている。自家腫瘍細胞ワクチンおよび同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチン）、ウイルスワクチンおよび樹状細胞ワクチンも腫瘍を収縮させることが明らかになっている。これらの黒色腫免疫療法および他の黒色腫免疫療法についての臨床試験が引き続き行われる。ＩｇＭ応答性の高い黒色腫患者は、ＩｇＭ抗体をまったく誘発しないか誘発量の少ない人々よりも長く生存することが多い（モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）ら、１９９２）。ＩＬ−１２／ＴＮＦ−α複合免疫療法は、対照ならびにいずれかのサイトカイン単独で処理したマウスでの腫瘍モデル（Ｂ１６Ｆ１０黒色腫ルイス肺（ＬＬ／２）癌腫およびＬ１肉腫）で、腫瘍成長を大幅に遅らせることが明らかになっている。ＩＦＮ−αは、悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病およびカポジ肉腫の治療用として認可されている。
【０２３２】
腎臓癌を有する患者の治療には、いくつかのタイプの免疫療法が用いられている。ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２は、転移性腎臓癌の人々の治療用として認可されている。ＩＬ−２、インターフェロンおよび化学療法を用いる併用療法が、腎臓癌の治療について試験中である。腫瘍細胞ワクチンプラスアジュバントＢＣＧを用いる治療を行うと、進行腎臓癌患者によっては腫瘍が収縮することが明らかになっている。ＤＮＡワクチンおよび腫瘍浸潤リンパ球も腎臓癌の治療について試験中である。キメラ二重特異性Ｇ２５０／抗ＣＤ３モノクローナル抗体が、クローニングしたヒトＣＤ８＋Ｔ細胞またはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球によって腎細胞癌細胞系の細胞溶解を媒介することが明らかになっている。
【０２３３】
本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤を意味する。微小管安定剤である作用剤を本発明の化合物と併用して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療、あるいは癌などの増殖性障害の再発を予防することができる。微小管安定剤の例としては、ＴａｘｏｌおよびＴａｘｏｌ類似体があげられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマライド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；これらの類似体および誘導体。
【０２３４】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管アセンブリを抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターである作用剤を本発明の化合物と併用して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療、あるいは癌などの増殖性障害の再発を予防することができる。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても周知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても周知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても周知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても周知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても周知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても周知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても周知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても周知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても周知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても周知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても周知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても周知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても周知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても周知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても周知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても周知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても周知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）；インダノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても周知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても周知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡおよびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても周知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても周知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても周知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（國家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；およびその類似体および誘導体。
【０２３５】
「パクリタキセル」とも呼ばれるＴａｘｏｌ（登録商標）が、微小管形成を促進および安定化することで作用する周知の抗癌薬である。Ｔａｘｏｌ（登録商標）の構造を図１に示す。Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）をはじめとして、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の多くの類似体も知られており、その構造を図２に示す。Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）は、「ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）」とも呼ばれる。他のＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の構造を図３〜図２３に示す。これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが明らかになっている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾できることが、図３〜図２３から明らかである。また、Ｔａｘｏｌ類似体の０個、１個または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（ＶＩ）に示す。
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【０２３６】
構造式（ＶＩ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、図３〜図２３および以下の構造式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）に示されるように、１つまたは両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式（ＶＩ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体」という表現は、本明細書では、Ｔａｘｏｌ型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達しなくてもよくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたＴａｘｏｌ（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるアブラキサンがある。
【０２３７】
一般に、本明細書で使用するＴａｘｏｌ（登録商標）類似体は、構造式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で表される。
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【０２３８】
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９である。
【０２３９】
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基である。
【０２４０】
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【０２４１】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、Ｒ１４と一緒になって、−ＣＨ２−である。
【０２４２】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換された低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、Ｒ２０と一緒になって、二重結合である。
【０２４３】
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換された低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換された低級アルキル）である。
【０２４４】
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０２４５】
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換された低級アシル、低級アルキル、置換された低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルである。
【０２４６】
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、Ｒ１７ならびにＲ１７とＲ１８とが結合する炭素原子と一緒になって、５員または６員の非芳香族複素環である。
【０２４７】
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基である。
【０２４８】
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【０２４９】
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アシル、または置換された低級アシルである。
【０２５０】
好ましくは、構造式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数は以下のとおりである。Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、Ｒ１３がメチルであるか、Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６はフェニルであり、Ｒ１７が−Ｈであるか、Ｒ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８は−Ｈであり、Ｒ２０は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２５１】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体を、ポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合することあるいはこのポリマーのペンダント基となることが可能である。このタイプのポリマーの一例を図２４に示す。「Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体」という用語は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｔａｘｏｌ（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、ＳまたはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するＴａｘｏｌ（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含むものであってもよい。
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【０２５３】
さまざまなＴａｘｏｌ（登録商標）類似体およびＴａｘｏｌ（登録商標）製剤が、ヘンネンフェント（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ）ら（２００６）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７：７３５〜７４９；グラディシャー（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ）（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；アタード（Ａｔｔａｒｄ）ら（２００６）Ｐａｔｈｏｌ  Ｂｉｏｌ  ５４（２）：７２〜８４；シュトラウビンゲル（Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ）ら（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；テン・ティジェ（Ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ）ら（２００３）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；ニュイジェン（Ｎｕｉｊｅｎ）ら（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（その教示内容を本明細書に援用する）に記載されている。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物または表１に記載の化合物を有効量で対象に投与する段階を含む、それを必要とする対象において血管形成を治療または阻害するための方法を提供するものである。本明細書で使用する場合、「血管形成」という用語は、組織または臓器において新たな血管が生成される基本的なプロセスを示す。血管形成には、癌；眼球血管新生疾患；加齢黄斑変性症；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症；角膜移植片拒絶反応；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖；流行性角結膜炎；ビタミンＡ欠乏症；コンタクトレンズオーバーウェア；アトピー性角膜炎；上輪部角膜炎；乾性角結膜炎；シェーグレン；酒さ性痊瘡；いぼ；湿疹；フリクテン症；梅毒；マイコバクテリア感染症；脂質変性；化学火傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍；単純ヘルペス感染症；帯状疱疹感染症；原虫感染症；カポジ肉腫；モーレン潰瘍；テリエン角膜辺縁変性症；辺縁性角膜溶解；関節リウマチ；全身性狼瘡；多発動脈炎；外傷；ウェゲナーサルコイドーシス；強膜炎；スティーブンス・ジョンソン病；類天疱瘡；放射状角膜切開；角膜移植片拒絶反応；糖尿病性網膜症；黄斑変性症；鎌状赤血球貧血症；皮疹；梅毒；弾力線維性仮性黄色腫；パジェット病；静脈閉塞；動脈閉塞；閉塞性頸動脈疾患；慢性ブドウ膜炎／硝子体炎；マイコバクテリア感染症；ライム病；全身性エリテマトーデス；未熟児網膜症；イールズ病；ベーチェット病；網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症；推定眼ヒストプラズマ症；ベスト病；近視；視窩；シュタルガルト病；扁平部炎；慢性網膜剥離；過粘稠度症候群；トキソプラズマ症；外傷およびレーザ療法後合併症；ルベオーシス（隅角の血管新生）に関連した疾患；あらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む、血管結合組織または線維組織の異常増殖によって生じる疾患；関節リウマチ；変形性関節炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；バルトネラ症；アテローム性動脈硬化症；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性出血性末梢血管拡張症；肺血管腫症；子癇前症；子宮内膜症；肝臓および腎臓の線維症；発生異常（器官形成）；皮膚変色（血管腫、火炎状母斑または単純母斑など）；創傷治癒；肥厚性瘢痕、すなわち、ケロイド；創傷肉芽形成；血管接着；ネコ引っ掻き病（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｎｉｎａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ）；潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）；角結膜炎；歯肉炎；歯周病；歯肉腫；肝炎；扁桃炎；肥満；鼻炎；咽頭炎；気管炎；気管支炎；細気管支炎；肺炎；間質性肺線維症；肺浮腫；神経皮膚炎；甲状腺炎；甲状腺腫脹；子宮内膜症；糸球体腎炎；胃炎；炎症性骨破壊および軟骨破壊；血栓塞栓性疾患；バージャー病を含むがこれに限定されるものではない、多くの疾患または症状が関与または関連している。抗血管形成については、本明細書にて実施例９および１０で説明する方法など、当業者間で周知のどのような方法でも実証可能である。
【０２５５】
本発明の化合物の調製において用いられるいくつかの中間体を、米国特許第６，８００，６６０号明細書、同第６，７６２，２０４号明細書または同第６，８２５，２３５号明細書に開示された方法で調製可能である。これらの特許の開示内容全体を本明細書に援用する。
【０２５６】
一実施形態では、本発明の化合物は、チオヒドラジド（中間体（ｃ））をジケトンと反応させて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）で表される化合物を形成して調製される。
【０２５７】
中間体（ａ）または中間体（ｂ）からチオヒドラジド（中間体（ｃ））を調製可能である。中間体（ａ）は、スキームＩに示す方法で調製可能なものである。この方法では、グリニャール試薬を二硫化炭素と反応させて、（ｉ）を形成する。クロロ−酢酸（ｉｉ）の約１当量のナトリウム塩を（ｉ）と反応させ、酸を用いて反応を停止させて中間体（ａ）を形成する。
スキームＩ
2010501563.tif 000027
【０２５８】
あるいは、スキームＩＩに示す方法でも中間体（ａ）を調製可能である。この方法では、Ｓ３の共存下でアルデヒド（ｉｉｉ）をピペリジンと反応させ、化合物（ｉｖ）を形成する。化合物（ｉｖ）をブロモ−酢酸と反応させて、化合物（ｖ）を形成する。化合物（ｖ）をエタノールに溶解し、Ｈ２Ｓで処理して中間体（ａ）を形成する。
スキームＩＩ
2010501563.tif 000028
【０２５９】
スキームＩＩＩに示すように、塩基の共存下で中間体（ａ）をヒドラジン誘導体（ｖｉ）と反応させることで、これをチオヒドラジド（中間体（ｃ））に変換することが可能である。
スキームＩＩＩ
2010501563.tif 000029
【０２６０】
スキームＩＶに示す方法で、中間体（ｂ）を調製可能である。この方法では、塩基の共存下でＢＯＣアルデヒドを用いてヒドラジン誘導体（ｉｖ）を保護し、化合物（ｖｉｉ）を形成する。塩基の共存下で化合物（ｖｉｉ）を酸クロリド（ｖｉｉｉ）と反応させ、化合物（ｉｘ）を形成する。化合物（ｉｘ）をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で処理してＢＯＣ保護基を除去した後、約０℃の塩基で急冷して中間体（ｂ）を形成する。
スキームＩＶ
2010501563.tif 000030
【０２６１】
あるいは、スキームＶに示す方法でも中間体（ｂ）を調製可能である。この方法では、塩基の共存下でヒドラジド誘導体（ｖｉ）を酸クロリド（ｖｉｉｉ）と反応させ、位置異性体の混合物を形成する。この混合物から、クロマトグラフィで中間体（ｂ）を分離可能である（スキームＶ、方法Ａ参照）。反応の触媒にＤＣＣまたはＥＤＣを用いるのであれば、酸クロリド（ｖｉｉｉ）に代えてカルボン酸誘導体（ｘ）を用いることも可能である（スキームＶ、方法Ｂ参照）。
スキームＶ
2010501563.tif 000031
【０２６２】
スキームＶＩに示すように、中間体（ｂ）をローソン試薬またはＰ２Ｓ５で処理して、これをチオヒドラジド（中間体（ｃ））に変換することが可能である（Ｊ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５：２４２１〜２４２７およびＪ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８：２１４〜２２２を参照のこと。これらの引用文献各々の教示内容全体を本明細書に援用する）。
スキームＶＩ
2010501563.tif 000032
【０２６３】
スキームＶＩＩに示すように、Ｎａ２ＳＯ４などの塩基の共存下で２当量またはそれよりも多くの中間体（ｃ）とジケトンとを反応させることで、Ｒ１がＲ２と同一であり、Ｒ３がＲ４と同一である本発明の化合物を調製することが可能である。
スキームＶＩＩ
2010501563.tif 000033
【０２６４】
Ｎａ２ＳＯ４などの塩基の共存下で、１当量の中間体（ｃ）とジケトンとを反応させて化合物（ｘｉ）を形成することで、Ｒ１がＲ２とは異なるおよび／またはＲ３がＲ４とは異なる本発明の化合物を調製することが可能である。続いて、化合物（ｘｉ）または（ｘｉｉ）をＲ１および／またはＲ３基の異なる中間体（ｃ）と反応させ、非対称な本発明の化合物を形成する（スキームＶＩＩＩ参照）。
スキームＶＩＩＩ
2010501563.tif 000034
【０２６５】
Ｒ３が−Ｈである中間体（ｃ）を２当量またはそれよりも多くと、ジハロ−ジケトン（ｘｉｉｉ）とを反応させた後、ＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理して、式Ｖａで表される化合物を形成することで、ＸがＣＲ２２Ｒ２３かつＺがＮである、式（Ｖ）で表される化合物を調製可能である（スキームＩＸ参照）。スキームＶＩＩＩに示したものと同様の方法で、Ｒ２４がＲ２５とは異なる化合物を調製可能である。（スキームＩＸのＸ４はハロである）。
スキームＩＸ
2010501563.tif 000035
【０２６６】
中間体（ｄ）で表されるチオヒドラジドから、ＸがＯかつＺがＮである、式（Ｖ）で表される化合物を調製可能である。
2010501563.tif 000036
【０２６７】
ヒドラジド  誘導体（ｘｉｖ）から開始して、中間体（ｃ）の調製に用いたものと同様の方法で中間体（ｄ）を調製可能である。
2010501563.tif 000037
【０２６８】
ＤＣＣまたはＥＤＣの共存下で、２当量またはそれよりも多くの中間体（ｄ）とジ−カルボン酸（ｘｖ）とを反応させ、化合物（ｘｖｉ）を形成する。ＮＢＳ／ＰＰｈ３、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＨＩでの処理などの従来の方法で、化合物（ｘｖｉ）のヒドロキシル基を、ハロ、Ｏ−メシル、Ｏ−トリフレートなどの良好な脱離基に変換し、Ｘ５が、ハロ、Ｏ−メシル、Ｏ−トリフレートである化合物（ｘｖｉｉ）を形成することが可能である。化合物（ｘｖｉｉ）をＮａＨまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理し、式Ｖｂで表される化合物を形成する（スキームＸ参照）。スキームＶＩＩＩに示したものと同様の方法で、Ｒ２４がＲ２５とは異なる化合物を調製可能である。（スキームＩＸのＸ４はハロである）。
スキームＸ
2010501563.tif 000038
【０２６９】
スキームＸＩに示す方法で、ＸがＯかつＺがＣＲである、式（Ｖ）で表される化合物を調製可能である。この方法では、化合物（ｘｖｉｉｉ）をトリフルオロ酢酸で処理してＢＯＣ保護基を除去し、化合物（ｘｉｘ）を形成する。塩基の共存下で化合物（ｘｉｘ）をジ−酸クロリド（ｘｘ）と反応させ、化合物（ｘｘｉ）を形成した後、ＮａＨ、ＬＤＡまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で処理して式（Ｖｃ）で表される化合物を形成する。
スキームＸＩ
2010501563.tif 000039
【０２７０】
あるいは、スキームＸＩＩに示す方法で、ＸがＯかつＺがＣＲである式（Ｖ）で表される化合物を調製可能である。この方法では、ＥＤＣの共存下で約１当量の化合物（ｘｘｉｉ）をジ−カルボン酸（ｘｖ）と反応させ、化合物（ｘｘｉｉｉ）を形成する。ＥＤＣの共存下で約１当量の化合物（ｘｉｖ）を化合物（ｘｘｉｉｉ）と反応させ、化合物（ｘｘｖ）を形成する。化合物（ｘｘｖ）をＨＣｌなどの酸で処理してこの化合物からトリメチルシリル基（ＴＭＳ）を除去し、この化合物をｐ−トシルクロリドおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理して環化し、式（Ｖｄ）で表される化合物を形成する（Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、１３１５〜１３２９およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ（１９８８）、５５６１〜５５６６を参照のこと。これらの引用文献各々の教示内容全体を本明細書に援用する。
スキームＸＩＩ
2010501563.tif 000040
【０２７１】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は何ら限定を意図したものではない。
【０２７２】
例示
実施例１：本発明の化合物がインビボで抗癌剤の抗癌活性を亢進する
Ａ．インビボ抗腫瘍研究の一般的な手法
腫瘍成長阻害アッセイを利用して、腫瘍のあるマウスで新規な化合物のインビボ抗癌促進作用を評価する。マウスの側腹部に腫瘍細胞懸濁液を皮下注射して腫瘍細胞を移植する。本発明の化合物および他の抗癌剤（以下、一例として用いるパクリタキセルなど）での腫瘍の処理を、腫瘍ができた（体積約１００ｍｍ３）後に開始する。これらの動物に対して、頻回注射スケジュールで、化合物およびパクリタキセルをＩＶ投与経路で投与する。腫瘍を１週間に２回測定する。このアッセイの過程で、動物を毎日観察し、体重減少を含めて毒性の兆候がないかどうかを確認する。
【０２７３】
Ｂ．手法
５０％ＤＭＥＭ／ダルベッコ変性イーグル培地（高グルコース）、５０％ＲＰＭＩ  １６４０、１０％ＦＢＳ／ウシ胎仔血清（ハイブリドーマ試験；滅菌濾過）、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％ＭＥＭピルビン酸ナトリウムおよび１％ＭＥＭ非必須アミノ酸から添加培地を調製する。ＦＢＳについてはシグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手し、他の成分は米国のインビトロジェン・ライフ・テクノロジーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手する）。添加培地を３７℃まで温め、培地５０ｍＬを１７５ｃｍ２の組織培養フラスコに加える。
【０２７４】
アッセイで使用する細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得たＭＤＡ−４３５ヒト乳癌腫である。液体窒素凍結細胞ストック溶液からの１バイアルのＭＤＡ−４３５細胞を取り出す。細胞の冷凍バイアルをすみやかに３７℃におく。水浴中、解凍するまでゆっくりと回旋させる。冷凍バイアルを７０％エタノールで拭き、細胞をピペットですみやかに、添加培地の入った１７５ｃｍ２の組織培養フラスコに入れる。これらの細胞を一晩インキュベートし、翌日に培地を取り除いて新鮮な添加培地と交換する。フラスコが約９０％コンフルエントになるまで、このフラスコをインキュベートする。これには通常、５〜７日間を要する。
【０２７５】
このフラスコを室温の滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍｌで洗浄する。フラスコの細胞に５ｍｌの温かいトリプシン−ＥＤＴＡ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を加えて、細胞をトリプシン化する。細胞がフラスコの表面から剥がれはじめるまで、これらの細胞を３７℃で２〜３分間インキュベートする。同容量の添加培地（５ｍｌ）をフラスコに加える。すべての細胞を５０ｍｌの試験管に回収し、１０００ＲＰＭで５分間、２０℃にて遠心処理する。上清を吸引し、細胞ペレットを添加培地１０ｍｌに再懸濁させ、細胞数を計数する。組織培養フラスコ（１７５ｃｍ２）に、１フラスコあたり約１〜３×１０６個の細胞を播種する。各フラスコに添加培地５０ｍｌが入るようにする。これらのフラスコを９０％コンフルエンスになるまでインキュベートする。腫瘍の移植ができるだけの十分な細胞が得られるまで、上記の継代プロセスを繰り返す。
【０２７６】
細胞をトリプシン化および遠心処理する上記の手法にしたがう。上清を吸引し、細胞ペレットを１０ｍｌの滅菌ＰＢＳに再懸濁させ、細胞を計数する。細胞を遠心処理した後、適当な量の滅菌ＰＢＳを用いて再懸濁して、腫瘍の移植に必要な正しい数の細胞を注射する。ＭＤＡ−４３５の場合、マウス１匹あたり０．１ｍｌ中５×１０６個の細胞を注射するために、２．０ｍｌの滅菌ＰＢＳに１００万個の細胞を懸濁させて最終濃度を５０×１０６細胞／ｍｌとする。
【０２７７】
マウス（ＣＤ−１  ｎｕ／ｎｕ）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得る：命名：Ｃｒｌ：ＣＤ−１−ｎｕＢＲ、週齢：６〜８週。マウスを実験手順で使う前に１週間馴化させる。
【０２７８】
ＭＤＡ−４３５腫瘍細胞懸濁液の移植は主に、雌のＣＤ−１ｎｕ／ｎｕマウスの脂肪体（ｃｏｒｐｕｓ  ａｄｉｐｏｓｕｍ）に対して行う。この脂肪体（ｆａｔ  ｂｏｄｙ）はマウスの腹側腹腔にある。寛骨（骨盤骨）と大腿骨（大腿）との接合部の右腹部における腹側にある脂肪体に腫瘍細胞を皮下移植する。０．１ｍｌの滅菌ＰＢＳ中、５×１０６個のＭＤＡ−４３５細胞を２７Ｇ（１／２インチ）の針で注射する。ＭＤＡ−４３５腫瘍は一般に、移植後２〜３週間で大きくなる。
【０２７９】
化合物を細胞培養グレードのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に所望の濃度で溶解させて化合物のストック溶液を調製する。このＤＭＳＯストック溶液を、すべての粉末が溶解するまで超音波水浴で音波処理する。
【０２８０】
製剤溶媒は以下のようにして調製する。まずは１００％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０を液化して透明になるまで５０〜６０℃で水浴中にて加熱して、２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０（ビーエーエスエフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）から入手したポリオキシル４０硬化ヒマシ油）の水溶液を調製する。４０ｍｌの滅菌水の入った円錐状の遠心処理装置に１００％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０を１０ｍｌ分取する（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０  １：５希釈）。この２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０溶液を再び透明になるまで再加熱し、試験管を数回ひっくり返しながら混合する。この２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０溶液を室温で保管する。最大３か月維持した。
【０２８１】
化合物投与用の投与用溶液の調製：
２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０：１）で化合物のストック溶液を１：１０に希釈する。１）１００ｍｇ／ｍｌの化合物ストック溶液を１．８ｍｌの２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０水溶液で希釈して本発明の化合物の１０ｍｇ／ｍｌの投与用溶液２．０ｍｌを調製する。２）本発明の化合物のＤＭＳＯストック溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）０．１ｍｌとパクリタキセルＤＭＳＯストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）０．１ｍｌとを混合し、１．８ｍｌの２０％クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０水溶液で希釈して、１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル（シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手）２．０ｍｌと５ｍｇ／ｍｌの化合物（１）とを含む投与用溶液を得る。投与用溶液の最終生成は、ＤＭＳＯが１０％、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ４０が１８％、水が７２％であった。
【０２８２】
投与用溶液（投与量：０．０１ｍｌ／グラム＝１０ｍｌ／ｋｇ）を、ＭＤＡ−４３５ヒト乳癌腫瘍のあるマウスに静脈内注射する。以下の表に代表的な投与プロトコールを示す。
【０２８３】
2010501563.tif 000041
結果
本発明の化合物は、毒性を増すことなくパクリタキセルの抗腫瘍活性を有意に促進するものと思われる。
【０２８４】
実施例２〜６
多岐にわたるストレス条件下で熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を誘導し、他のタンパク質に結合させて変性を予防する。Ｈｓｐは細胞をアポトーシス死から保護することができる。Ｈｓｐ７０の生成を誘導する作用剤には、広範囲にわたる発作に対する保護活性を持ち、神経学的障害で特定の用途がある場合がある。本発明のＨｓｐ７０誘導化合物の神経保護活性を多岐にわたる動物の神経学的疾患モデルで評価することができる。具体的には、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の動物モデルが、薬効試験に適した設定である。いくつかの動物モデル例を以下に列挙した。
【０２８５】
実施例２：脳虚血（脳卒中）
齧歯類の脳卒中モデルで、本明細書に開示する本発明のＨｓｐ７０誘導化合物を用いる治療の利点を評価することができる。たとえば、ロンガ（Ｌｏｎｇａ）ら（ロンガ（Ｌｏｎｇａ），Ｅ．Ｚ．、ワインスタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ），Ｐ．Ｒ．、カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ），Ｓ．およびクミンス（Ｃｕｍｍｉｎｓ），Ｒ．（１９８９）Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｃｒａｎｉｅｃｔｏｍｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｓｔｒｏｋｅ  ２０：８４〜９１）に記載されている脳卒中モデルを利用することが可能である。
【０２８６】
ラットをケタミンで麻酔した後、頭蓋外血管閉塞によって梗塞を誘導する。４−０ナイロン管腔内縫合糸を頸部の内頸動脈に入れ、頭蓋内を前進させて中大脳動脈への血流を遮断する。外頸動脈のすべての分岐と内頸動脈のすべての頭蓋外分岐を遮断して、側副血行を減少させる。本発明の化合物については、梗塞の誘導の直前または直後に投与することができる。投与量は、たとえば、経口または静脈内などの従来の投与様式で体重１ｋｇあたり１０〜１００ｍｇを１週間に１回投与、１週間に３回投与、あるいは毎日投与などである。神経脱落、死亡率、切除標本展開像（梗塞サイズ）および組織化学的染色を分析し、化合物の薬効を評価することができる。これは極めて急性型のモデルであり、梗塞後３日間で死亡が確認されることが多いため、モデリングが薬剤１回の投与のみで構成されることがある。
【０２８７】
実施例３：家族性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
ＳＯＤ１トランスジェニックマウスモデルを用いて、ＡＬＳ治療における本発明の化合物の薬効をモデル化することができる（ガーニー（Ｇｕｒｎｅｙ），Ｍ．Ｅ．、ピュ（Ｐｕ），Ｈ．、チュー（Ｃｈｉｕ），Ａ．Ｙ．、ダル・カント（Ｄａｌ  Ｃａｎｔｏ），Ｍ．Ｃ．、ポルチョー（Ｐｏｌｃｈｏｗ），Ｃ．Ｙ．、アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ），Ｄ．Ｄ．、カリエンド（Ｃａｌｉｅｎｄｏ），Ｊ．、ヘンタティ（Ｈｅｎｔａｔｉ），Ａ．、クォン（Ｋｗｏｎ），Ｙ．Ｗ．、デング（Ｄｅｎｇ），Ｈ．Ｘ．（１９９４）Ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ａ  ｈｕｍａｎ  ＣｕＺｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：１７７２〜１７７５）。家族制ＡＬＳを有する患者にヒトＣｕＺｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の変異が認められる。アミノ酸９３でのグリシンからアラニンへの置換を含むヒトＳＯＤ遺伝子の発現が、トランスジェニックマウスで運動ニューロン疾患につながる。脊髄から運動ニューロンが失われた結果、マウスは麻痺した。そして、月齢５〜６か月までには死亡する。
【０２８８】
本発明のＨｓｐ７０誘導化合物の薬効を試験するために、ＳＯＤ１変異のあるトランスジェニックマウス（ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）を化合物で処置し、疾患への影響を観察する。月齢２．５〜３か月のこれらの動物での症状は臨床的に明らかである。この時点から開始して、化合物を投与することができる。投与量は、たとえば、体重１ｋｇあたり１０〜１００ｍｇを、経口または静脈内経路で１週間に１回投与または１週間に３回投与する。終了点には、運動機能の機能欠陥ならびに組織学的変化が含まれる。後者の終了点は、運動ニューロンの悪化と、脊髄運動ニューロンの神経フィラメントの多い封入体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）の見た目を評価する脳および脊髄の病理組織診断である。長期投与をする場合、マウスの生存率に対する影響も評価できる。
【０２８９】
実施例４：ハンチントン病（ＨＤ）
ＨＤのトランスジェニックマウスモデルが存在し、これらの疾患設定で本発明のＨｓｐ７０誘導化合物の薬効を試験することができる（マンジアリニ（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉ），Ｌ．、ササシバム（Ｓａｔｈａｓｉｖａｍ），Ｋ．、セラー（Ｓｅｌｌｅｒ），Ｍ．、コゼンス（Ｃｏｚｅｎｓ），Ｂ．、ハーパー（Ｈａｒｐｅｒ），Ａ．、ヘザーリングトン（Ｈｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ），Ｃ．、ロートン（Ｌａｗｔｏｎ），Ｍ．、トロッティエル（Ｔｒｏｔｔｉｅｒ），Ｙ．、レラク（Ｌｅｈｒａｃｈ），Ｈ．、ダヴィエス（Ｄａｖｉｅｓ），Ｓ．Ｗ．、ビーツ（Ｂａｔｅｓ），Ｇ．Ｐ．（１９９６）Ｅｘｏｎ  １  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＤ  ｇｅｎｅ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ＣＡＧ  ｒｅｐｅａｔ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｃａｕｓｅ  ａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ。Ｃｅｌｌ  ８７：４９３〜５０６；カーター（Ｃａｒｔｅｒ），Ｒ．Ｊ．、リオン（Ｌｉｏｎｅ），Ｌ．Ａ．、ハンビー（Ｈｕｍｂｙ），Ｔ．、マンジアリニ（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉ），Ｌ．、マハール（Ｍａｈａｌ），Ａ．、ビーツ（Ｂａｔｅｓ），Ｇ．Ｐ．、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ），Ｓ．Ｂ．、モートン（Ｍｏｒｔｏｎ），Ａ．Ｊ．（１９９９）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｏｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９：３２４８〜３２５７）。ＨＤは、ＣＡＧ／ポリグルタミン繰り返しの伸長によって発生する。これらのトランスジェニックマウス（Ｒ６／２トランスジェニック）は、（ＣＡＧ）１１５−（ＣＡＧ）１５０繰り返しの伸長があるヒトＨＤ遺伝子の５’末端を有する。このマウスは、異常運動および不随意運動、振戦およびてんかん発作を含めて、ＨＤに似た進行性神経学的病変を示す。
【０２９０】
これらのトランスジェニックマウスは、約８週齢で明らかな行動上の変化を示す。５〜６週齢という早い段階で、運動スキルにこれよりわずかな欠陥が認められる。本発明のＨｓｐ７０誘導化合物を、さまざまな時点（たとえば、５〜６週齢）で開始して体重１ｋｇあたり１０〜１００ｍｇの用量で静脈内または経口投与で投与することができる。化合物を異なる複数の投与スケジュールで与えることができる（たとえば、１週間に１回対１週間に３回）。スイミングタンク（ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ｔａｎｋ）、軽度の歩行、ロータロッド装置および足跡試験などの１回または複数回の齧歯類運動試験でのパフォーマンス（カーター（Ｃａｒｔｅｒ）ら、１９９９を参照のこと）を実施して、ＨＤマウスの神経学的機能の喪失を防ぐ上での化合物の活性を評価することができる。
【０２９１】
実施例５：パーキンソン病（ＰＤ）
ＰＤには、２つの広く用いられているモデルがある。このモデルでは、化学処理で疾患を誘導する。これらは、６−ＯＨＤＡ（ジグモンド（Ｚｉｇｍｏｎｄ），Ｍ．Ｊ．およびストリッカー（Ｓｔｒｉｃｋｅｒ），Ｅ．Ｍ．（１９８４）Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．３５：５〜１８；サウアー（Ｓａｕｅｒ），Ｈ．およびエルテル（Ｏｅｒｔｅｌ），Ｗ．Ｈ．（１９９４）Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ：ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ  ｔｒａｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５９：４０１〜４１５）およびＭＰＴＰ（ラングストン（Ｌａｎｇｓｔｏｎ），Ｊ．Ｗ．、フォルノ（Ｆｏｒｎｏ），Ｌ．Ｓ．、レバート（Ｒｅｂｅｒｔ），Ｃ．Ｓ．およびアーウィン（Ｉｒｗｉｎ），Ｉ．（１９８４）Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｉｇｒａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｆｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｅ（ＭＰＴＰ）ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｑｕｉｒｒｅｌ  ｍｏｎｋｅｙ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２９２：３９０〜４）モデルである。６−ＯＨＤＡを用いる本発明のＨｓｐ７０誘導化合物の試験例について説明する。
【０２９２】
ＰＤ部位である黒質でのニューロンの可視化をしやすくするために、雄の若年ラットの脳線条体に定位固定注射でフルオロゴールド（ＦＧ）を注射する。麻酔下、ＦＧの４％溶液０．２μｌを定位固定注射で投与する（ブレグマから１ｍｍ前、硬膜から線条体に３ｍｍ横および４．５ｍｍ縦）。ＦＧ注射の１週間後、ＦＧ注射と同じ座標位置で脳の片側にてラットの線条体に６−ＯＨＤＡ（生理食塩水４μｌに２０μｇを溶解；シグマ（Ｓｉｇｍａ））を定位固定注射する。本発明のＨｓｐ７０誘導化合物を、体重１ｋｇあたり１０〜１００ｍｇの用量で静脈内または経口投与で投与することができる。この化合物は、６−ＯＨＤＡ注射のときに同時に与えてもよいし、６−ＯＨＤＡ処置の（２〜４週間など）後で与えてもよい。６−ＯＨＤＡ注射の８〜１６週間後にラットを屠殺する。このモデルの終了点は、１）従来の神経学的な読み取り方法で旋回（回転）運動を評価することで、生活の中のさまざまな時点で観察される行動の変化と、２）屠殺後に脳を取り出し、クライオスタットを用いて切片を作製し、ザイモンド（Ｚｉｇｍｏｎｄ）およびストリッカー（Ｓｔｒｉｃｋｅｒ）（１９８４）に記載されているようにして免疫組織化学法を実施することである。回転運動の減少ならびに黒質ドーパミン作動性ニューロン喪失量の低減よって、本発明のＨｓｐ７０誘導化合物の薬効が示される。
【０２９３】
実施例６：アルツハイマー病（ＡＤ）
ＡＤにもいくつかのトランスジェニックマウスモデルがある。ＡＤの薬剤の薬効試験に広く用いられているこのようなモデルのひとつが、ハルコム（Ｈｏｌｃｏｍｂ）ら（ハルコム（Ｈｏｌｃｏｍｂ），Ｌ．、ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ），Ｍ．Ｎ．、マクゴーワン（ＭｃＧｏｗａｎ），Ｅ．、ユー（Ｙｕ），Ｘ．、ベンコヴィク（Ｂｅｎｋｏｖｉｃ），Ｓ．、ヤンゼン（Ｊａｎｔｚｅｎ），Ｐ．、ライト（Ｗｒｉｇｈｔ），Ｋ．、サード（Ｓａａｄ），Ｉ．、ミュラー（Ｍｕｅｌｌｅｒ），Ｒ．、モーガン（Ｍｏｒｇａｎ），Ｄ．、サンダース（Ｓａｎｄｅｒｓ），Ｓ．、ゼル（Ｚｅｈｒ），Ｃ．、オカンポ（Ｏ’Ｃａｍｐｏ），Ｋ．、ハーディ（Ｈａｒｄｙ），Ｊ．、パラダ（Ｐｒａｄａ），Ｃ．Ｍ．、エクマン（Ｅｃｋｍａｎ），Ｃ．、ヨウンキン（Ｙｏｕｎｋｉｎ），Ｓ．、シャオ（Ｈｓｉａｏ），Ｋ．およびダフ（Ｄｕｆｆ），Ｋ．（１９９８）Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４：９７〜１００）に説明されていた。このモデルは、ＡＤ関連の２種類の遺伝子を含む。ひとつはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の変異である。変異ＡＰＰ（Ｋ６７０Ｎ，Ｍ６７１Ｌ）トランスジェニックラインであるＴｇ２５７６では、幼い頃のアミロイドβタンパク質濃度が上昇し、成長するにつれて脳内で細胞外ＡＤタイプのＡ  β沈着が生じる。もう一方の遺伝子は、変異プレセニリン−１（ＰＳ１）遺伝子である。Ｔｇ２５７６とＰＳ１変異体ＰＳ１Ｍ１４６Ｌトランスジェニックラインの交雑から二重にトランスジェニックした子孫で、１回トランスジェニックしたＴｇ２５７６マウスよりもかなり早いうちに大脳皮質および海馬に多数の原線維Ａ  β沈着が生じる。
【０２９４】
マウスにさまざまな時点で本発明のＨｓｐ７０誘導化合物を投与することができる。薬剤投与開始時のマウスの年齢も変更可能である。たとえば、治療開始時を月齢３か月として、この時点で脳内沈着を最初に検出可能である。用量は、たとえば、経口または静脈内経路で体重１ｋｇあたり１０〜１００ｍｇ／を１週間に１回投与または１週間に３回投与する。脳内でのＡＤタイプの沈着を測定して、また迷路試験でマウスの機能を評価して、薬剤治療の効果を評価することができる。
【０２９５】
実施例７：熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）の測定
組織内で改変したプロトコールにしたがって、サンドイッチＥＬＩＳＡキット（カナダ、ブリティッシュコロンビア、ビクトリアのストレスジーン・バイオリアジェンツ（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ  Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔｓ））で血漿Ｈｓｐ７０を測定することができる。簡単に説明すると、血漿標本中のＨｓｐ７０とＨｓｐ７０標準の段階濃度を９６ウェルのプレートに捕捉し、これに抗Ｈｓｐ７０抗体をコーティングした。次に、捕捉したＨｓｐ７０をビオチニル化抗Ｈｓｐ７０抗体で検出し、ユーロピウム−コンジュゲートストレプトアビジンを用いてインキュベーションする。各インキュベーション後、結合しなかった物質を洗い流す。最後に、ユーロピウムの時間分解蛍光定量法で抗体−Ｈｓｐ７０複合体を測定した。Ｈｓｐ７０の濃度を標準曲線から算出する。
【０２９６】
実施例８：ナチュラルキラー細胞の細胞毒性活性の測定
以下の手法を用いて、対象におけるＮＫ細胞活性をアッセイすることができる。この手法は、カンタカマラクル（Ｋａｎｔａｋａｍａｌａｋｕｌ）Ｗ、ヤロエンプール（Ｊａｒｏｅｎｐｏｏｌ）Ｊ、パッタナパニアサット（Ｐａｔｔａｎａｐａｎｙａｓａｔ）Ｋ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＥＧＦＰ）−Ｋ５６２  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００３年１月１５日；２７２：１８９〜１９７（その教示内容を本明細書に援用する）から改変したものである。
【０２９７】
材料および方法：
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎからヒト赤白血病細胞系であるＫ５６２を入手（ＣＣＬ−２４３、バージニア州マナッサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）し、１０％熱失活させたウシ胎仔血清（ギブコ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地（カタログ番号１１８７５−０９３、カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ）のギブコ・インビトロジェン・コーポレーション（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ））で、５％ＣＯ２の条件下で３７℃にて培養する。Ｋ５６２細胞に緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）をコードするレトロウイルスベクターを形質導入する。抗生物質、Ｇ４１８を用いて安定した細胞系を選択する。約９９．６％のＧ４１８耐性細胞が切開後にｅＧＦＰ陽性である。
【０２９８】
臨床研究機関で対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製し、ナトリウムヘパリンと一緒にＢＤバキュテナー細胞調製管に入れて受け取る（製品番号：３６２７５３、ニュージャージー州フランクリン・レイクス（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ）のベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））。
【０２９９】
８００μｌのエフェクター細胞（患者のＰＢＭＣ）を濃度１×１０６細胞／ｍＬから開始して２倍に段階希釈したものを、１２×７５ｍｍの独立したポリスチレン製試験管４本に入れる。成長培地（ＲＰＭＩ−１６４０）を用いて対数増殖する標的細胞（Ｋ５６２／ｅＧＦＰ）を濃度１×１０５細胞／ｍＬに調節した後、試験管に１００μＬの標的を加えてエフェクター／標的（Ｅ／Ｔ）比８０：１、４０：１、２０：１、１０：１を得る。エフェクター細胞単独と標的細胞単独を対照として利用する。すべての試験管を５％ＣＯ２の条件下で３７℃にて約３．５時間インキュベートする。濃度１ｍｇ／ｍＬの濃度のヨウ化プロピジウム（ＰＩ）１０マイクロリットルを、エフェクタと標的の対照試験管を含めた各試験管に加え、室温で１５分間インキュベートする。
【０３００】
ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））を用いて細胞毒性活性を分析する。前方散乱光および側方散乱光（ＦＳＣ／ＳＳＣ）シグナルの線形増幅ならびに、ｅＧＦＰおよびＰＩの緑色と赤色蛍光放出の対数増幅を得る。取得時にゲーティングをせずに試料管１本あたり１万のイベントを分析用に集める。セルクエスト（ＣＥＬＬＱｕｅｓｔ）（ベクトン・ディッキンソン・バイオサイエンシーズ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））ソフトウェアを用いてｅＧＦＰとＰＩについての２パラメータドットプロットでのデータ解析を行い、生きている標的細胞と死滅した標的細胞を数える。前方散乱光の閾値を設定してデブリと死細胞を除外する。
【０３０１】
実施例９：ＨＵＶＥＣ細胞遊走の阻害
本発明の化合物が内皮細胞機能に影響するかどうかを検討するために、本発明の化合物の存在下でインビトロヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）遊走アッセイを行う。ＨＵＶＥＣ細胞（継代数４）を１２ウェルのプレートで培養し、６〜７％ＣＯ２を供給して倒立顕微鏡上で生細胞イメージングシステムを用いて微速度イメージングを行う。温度を３７℃に維持する。倍率２倍の対物レンズを用いて３０分ごとに最大１０６時間まで、あるいは倍率２０倍の対物レンズを用いて６０秒ごとに３０分間画像を撮像する。コンフルエントなＨＵＶＥＣ培養を同様に掻爬して空白部分を作り、ＨＵＶＥＣ培地で１５時間、何ら処理せずに培養する。ウェルごとに微速度シーケンスとして画像化される遊走部分を基準にして遊走率を標準化／修正する。次に、異なる処理をした上での細胞の遊走を、ウェルごとに微速度画像シーケンスの生成と同時に画像化する。遊走している細胞で覆われた部分を測定して、微速度映像をさらに分析する。実験時、ＶＥＧＦおよび塩基性ＦＧＦを共存させることで、ＨＵＶＥＣ細胞を活性化させる。本発明の化合物（１００ｎＭおよび１μＭなど）は、空白部分へのＨＵＶＥＣ細胞の遊走を完全に遮断するものと思われ、ＶＥＧＦおよび塩基性ＦＧＦによってインビトロ誘導した活性化ＨＵＶＥＣ細胞の遊走に対して、本発明の化合物が強力な阻害作用を持っていることが分かる。
【０３０２】
また、上記の処理時にＨＵＶＥＣの挙動を追跡することも可能である。ＨＵＶＥＣ細胞は本発明の化合物での処理の２４時間後に収縮を始めると思われる。
【０３０３】
実施例１０：ＨＵＶＥＣ細胞の増大（ｅｎｈａｎｃｅｄ）ＶＥ−カドヘリン結合部分
抗ＶＥ−カドヘリン抗体を用いて免疫蛍光研究を実施し、ＨＵＶＥＣ細胞間のＶＥ−カドヘリン結合部分について検討する。ＨＵＶＥＣ細胞をＤＭＳＯまたは本発明の化合物（１０、１００および１０００ｎＭなど）で２４時間処理し、免疫染色用に固定する。ＤＭＳＯ濃度は、すべての処理で１：１００である。免疫蛍光シグナルをブーストするために、２ポリクローナル抗ヒトＶＥ−カドヘリンＡｂｓの混合物で細胞を染色した後、蛍光二次抗体の混合物で染色する。本発明の化合物を用いると、ＤＭＳＯ処理培養の場合と比較して、細胞−細胞結合部分領域でＶＥ−カドヘリン染色が極めて強くなるが、非接触領域ではそうならないと思われる。本発明の化合物は、おそらくは結合部分でのＶＥ−カドヘリン分子の蓄積を誘導することで、活性化ヒト内皮細胞の細胞−細胞結合部分の会合を促進すると考えられる。この作用は、細胞の運動性の制限と内皮の浸透性低下につながる可能性があるため、本発明の化合物の細胞遊走阻害および潜在的な抗血管形成作用の一助となり得る。
【０３０４】
実施例１１：本発明の化合物１６〜２２の合成
以下のスキームＡに示すようにして、化合物１６〜２２を調製した。
2010501563.tif 000042
【０３０５】
化合物Ａ（３３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジアルデヒドまたはケトン（１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍｌ）に入れた溶液に、酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を還流下で２〜１５時間加熱した。ＴＬＣで完了を判断した。室温まで冷却する際、沈殿物が形成され、固体を濾過により回収し、少量のメタノールおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０３０６】
化合物１６：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（ピリジン−２，６−ジイルビス（メタン−１−イル−１−イリデン））ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000043
【０３０７】
化合物１７：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（１，３−フェニレンビス（メタン−１−イル−１−イリデン））ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000044
【０３０８】
化合物１８：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（１，２−フェニレンビス（メタン−１−イル−１−イリデン））ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000045
【０３０９】
化合物１９：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（フラン−２，５−ジイルビス（メタン−１−イル−１−イリデン））ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000046
【０３１０】
化合物２０：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（チオフェン−２，５−ジイルビス（メタン−１−イル−１−イリデン））ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000047
【０３１１】
化合物２１：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（シクロヘプタン−１，３−ジイリデン）ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド
2010501563.tif 000048
【０３１２】
化合物２２：（Ｎ’，Ｎ’’Ｅ，Ｎ’，Ｎ’’Ｅ）−Ｎ’，Ｎ’’−（シクロヘキサン−１，３−ジイリデン）ビス（Ｎ−メチルベンゾチオヒドラジド）
2010501563.tif 000049
【０３１３】
実施例１２：試験化合物によるＨｓｐ７０誘導
定量ＰＣＲ解析によって本発明の化合物がＨｓｐ７０  ＲＮＡ誘導を誘導する機能を検討した。ラモスＢ細胞を化合物５００ｎＭずつで６時間処理し、ＲＮＡを細胞から単離した。定量ＰＣＲを以下のようにして実施した。
【０３１４】
定量ＰＣＲの詳細は以下のとおりである。
【０３１５】
ｉＳｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ合成キット（バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）、カタログ番号１７０−８８９１）を使用して、各試料からのＲＮＡ  ５００ｎｇをｃＤＮＡ合成に用いた。ｉＱ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）、カタログ番号１７０−８８８２）でｃＤＮＡ混合物１ｕｌを使用し、標準プロトコールを用いてｉＣｙｃｌｅｒ装置（バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ））で定量ＰＣＲを実施した。各試料／時点のＱＰＣＲを二重に実施した。誘導可能なヒトＨｓｐ７０およびｇａｐｄｈに以下のプライマーを利用した。
2010501563.tif 000050
【０３１６】
ｉＣｙｃｌｅｒプログラムからＣｔ値を得て、これを式（２−ΔΔＣＴ）で利用してｇａｐｄｈ発現に対する標的の量を求めた。これは、各試料のＨｓｐ７０と対応する濃度のｇａｐｄｈとの相対発現を比較するものである。二組のウェルの平均を取った。Ｈｓｐ７０のＮ−マロニル−ビス（Ｎ’−メチル−Ｎ’チオベンゾイルヒドラジド）（化合物Ｘ）誘導の量を１００％とし、本発明の化合物によるＨｓｐ７０誘導率を１００％に対する割合で求めた。
【０３１７】
定量ＰＣＲ解析によって求めた、本発明の化合物がＨｓｐ７０  ＲＮＡ誘導を誘導する機能を以下の表にまとめておく。
【０３１８】
2010501563.tif 000051
【０３１９】
明示的には本明細書に援用していない、本明細書に引用したすべての刊行物の関連する教示内容全体を、本明細書に援用する。
【０３２０】
以上、本発明の好ましい実施形態を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１】
2010501563.tif 000061
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2010501563.tif 000071
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2010501563.tif 000075
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2010501563.tif 000078
【図１９】
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【図２０】
2010501563.tif 000080
【図２１】
2010501563.tif 000081
【図２２】
2010501563.tif 000082
【図２３】
2010501563.tif 000083
【図２４】
2010501563.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2010501563000001.app
【国際調査報告】
2010501563.tif 000085
2010501563.tif 000086
2010501563.tif 000087