(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のフッ化化合物を提供する。当該化合物は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする哺乳類における障害の診断または治療に用いられ得る。
2010501491.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010501491.tif 000094
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＯ-（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）から成る群から選択され（ここで、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基は任意に置換される）；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ2〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）の内の1つまたは複数で置換され；
ｍは、0〜3の数であり；
ｎは、1〜4の数であり（ここでＸにおけるｎはＹにおけるｎと同一であるかまたは異なる）；
但し、Ｒ3はフルオロ置換基であり；あるいは
基Ｅはフルオロ置換基を含み；あるいは
基Ｚはフルオロ置換基を含むが、但しＥは４-フルオロフェニルでない）
のフッ化化合物。
【請求項２】
Ｅがアリール基またはヘテロアリール基（これは18Ｆでまたは19Ｆで置換される）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆである）であり；あるいは
基Ｅがフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆである）またはその組合せを含み；あるいは
基Ｚがフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆである）またはその組合せを含むが、但しＥはＰｈＦでない
請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが酸素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが1または2であり、そしてｎが1または2である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが1または2であり、ｑおよびｒが1であり、そしてＱが酸素である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＭおよびＬがＮであり、ＤおよびＧがＣＨであり、そしてＪがＣであるか；あるいは
Ｄ、ＭおよびＬがＮであり、ＪがＣであり、そしてＧがＣＨであるか；あるいは
Ｄ、ＪおよびＬがＮであり、ＭがＣであり、そしてＧがＣＨである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が炭素原子に結合される請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がクロロまたはメチルまたはフルオロであり、そしてｍが1または2である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが存在せず、そしてＸが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であるか；あるいは
ＸおよびＹが、独立して、ＮＨおよびＣＨ2からなる群から選択されるか；あるいは
Ｙが（ＣＨ2）nであり、そしてＸがＮＨである（ここで、ｎは1または2である）
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルから成る群から選択され、そしてＲ1およびＲ2はそれらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する（ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基または複素環式環は1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換される）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、Ｅがフルオロピリジル、フルオロピリミジニルまたはフルオロピリダジニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2がＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Ｙが存在せず、そしてＸが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であるか；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、Ｅが18フルオロピリジル、18フルオロピリミジニルまたは18フルオロピリダジニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2がＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Ｙが存在せず、そしてＸが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であるか；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、Ｅが19フルオロピリジル、19フルオロピリミジニルまたは19フルオロピリダジニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2がＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択され、Ｙが存在せず、そしてＸが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であるか；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2はフルオロピリジルまたはフルオロフェニルである）であるか；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2は18フルオロピリジルまたは18フルオロフェニルである）であるか；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2は19フルオロピリジルまたは19フルオロフェニルである）であるか；あるいは
Ｒ3がＦであり、ｍが1であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであるか；あるいは
Ｒ3が18Ｆであり、ｍが1であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであるか；あるいは
Ｒ3がＦであり、ｍが1であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ3アルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基、あるいはアルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニルであるか；あるいは
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、Ｙが存在せず、Ｘが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であり、そしてＥがフェニル基である（これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基を含む）か；あるいは
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基を含む）か；あるいは
Ｒ3がメチルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基を含む）か；あるいは
Ｒ3がメチルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基を含む）か；あるいは
Ｒ3がメチルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと1つのＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は単一のフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆ）を含む）か；あるいは
Ｒ3がメチルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと次式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）のアルコキシ基が結合される）か；あるいは
Ｒ3がメチルまたはクロロであり、ｍが1または2であり、そしてＥがフェニル基である（これと次式：-Ｏ（ＣＨ2）n18Ｆ（式中、ｎは1〜4の数である）のアルコキシ基が結合される）か；あるいは
Ｒ3がクロロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ3がクロロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）n18Ｆ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ3がメチルであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＮであり、ＭがＣであり、ＪがＮであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基であるか；あるいは
Ｒ3がフルオロであり、ｍが1であり、ＧがＣＨであり、ＤがＮであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ3アルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3がフルオロであり、ｍが1であり、ＧがＣＨであり、ＤがＮであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、ＹがＮＨであり、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｚがフェニルであり、そしてＥが1または2つのＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥがフルオロピリジン、フルオロピリダジンまたはフルオロピリミジンであり；
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥが19フルオロピリジン、19フルオロピリダジンまたは19フルオロピリミジンであり；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥが18フルオロピリジン、18フルオロピリダジンまたは18フルオロピリミジンであり；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびフルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび18フルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり；あるいは
Ｒ3がクロロであり、ｍが1または2であり、ＧがＣＨであり、ＤがＣＨであり、ＭがＮであり、ＪがＣであり、ＬがＮであり、Ｙが存在せず、ＸがＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺがＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび19フルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥがＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基である
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2010501491.tif 000095
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）；
Ｒ3は、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＯ-（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）から成る群から選択され（ここで、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基は任意に置換される）；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ1〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）のうちの1つまたは複数で置換され（ここで、Ｅがフェニルである場合、Ｅは４位置でそれに直接結合されるヨード置換基を有さない）；
ｍは、0〜3の数であり；
ｎは、1〜4の数であり（ここでＸにおけるｎはＹにおけるｎと同一であるかまたは異なる）；
但し、Ｅは４-ヨードフェニルでない）
の化合物。
【請求項１４】
Ｑが酸素である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが1または2であり、そしてｎが1である請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが1または2であり、ｑおよびｒが1であり、そしてＱが酸素である請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＭおよびＬがＮであり、ＤおよびＧがＣＨであり、そしてＪがＣであるか；あるいは
Ｄ、ＭおよびＬがＮであり、ＪがＣであり、そしてＧがＣＨであるか；あるいは
Ｄ、ＪおよびＬがＮであり、ＭがＣであり、そしてＧがＣＨである請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3が炭素原子に結合される請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3がクロロまたはメチルであり、そしてｍが1または2であるか、あるいは
Ｒ3がクロロであり、そしてｍが1または2である
請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが存在せず、そしてＸが（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であるか；あるいは
ＸおよびＹが、独立して、ＮＨおよび（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1である）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｙが（ＣＨ2）nであり、そしてＸがＮＨである（ここで、ｎは1〜3の数である）
請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅがフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、これらの各々が任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシ（これらの各々は任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨードおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される）のうちの1つまたは複数で置換される請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
18Ｆで放射能標識される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物であって、上記化合物が18Ｆで放射能標識される製剤組成物。
【請求項２４】
少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に請求項１〜２２記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項２５】
末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される哺乳類における障害の診断方法であって、以下の：
（ｉ）哺乳類の身体中の放射能標識の位置の検出可能画像を記録させるのに十分な量で請求項２２記載の化合物を哺乳類に投与するステップ；
（ｉｉ）画像から障害の存在または非存在を診断するステップ
を包含する方法。
【請求項２６】
哺乳類の身体の少なくとも一部における放射能標識の分布の画像を記録することを包含する請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｉｉ）がＰＥＴを包含する請求項２５または請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする障害の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物（前記化合物は18Ｆで放射能標識されない）または請求項２３記載の製剤組成物を哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項２９】
末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする哺乳類における障害の診断における診断組成物の製造における請求項２２記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度を特徴とする障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物が18Ｆで放射能標識されない使用。
【請求項３１】
以下の：ＰＢＲｓ０９９*、１０２*、１０３*、１０４*、１０５*、１０６*、１０７*、１１０*、１１１*、１３０*、１２０*、１３２*、１３３*、１３６*、１３９*、１４３*、１４６*、１４７*、１４９*、０８０*、０８１*、０８２*および０８３*（本明細書中に明記）またはその任意の組合せからなる群から選択される請求項２２記載の化合物。
【請求項３２】
以下の：ＰＢＲｓ０９９、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１０、１１１、１３０、１２０、１３２、１３３、１３６、１３９、１４３、１４６、１４７、１４９、０８０、０８１、０８２、０８３、１１５、１３８、１４５、１５５、１４２、１５３、１５４、１５６、１３１、１３４、１３５、１４１、１２５、１２６、１３７、９８、１３９、１３２、１３３、１１７、１１８、１２１、１２３、１２４、１２８、１２９、１１６、１１９、１４０、１４４、１０１、１１３および１１４（本明細書中に明記）またはその任意の組合せからなる群から選択される請求項１または請求項１３記載の化合物。
【請求項３３】
末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度に関連した症状、例えば炎症、神経変性障害、例えばハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、不安、ストレス、情緒障害、認知障害、卒中および脳虚血；腫瘍、例えば神経膠腫、ならびに卵巣、結腸、乳房、前立腺、脳および副腎の癌；神経毒性損傷、例えば卒中または心停止に起因する酸素欠乏症または虚血に関連したもの；認知障害の治療のための、あるいは認知増強のための、またはアポトーシス過程の調整のための請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記化合物が18Ｆで放射能標識されない使用。
【請求項３４】
実質的にスキーム１〜９を参照しながら本明細書中に記載されるような請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体と結合し、そしてこのような受容体を画像処理し、ＰＢＲ受容体に関連した症状の治療的処置を提供するために有用である放射能標識および非放射能標識複素環式化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に末梢性ベンゾジアゼピン結合部位、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体またはω-３-受容体とも呼ばれる末梢性ベンゾジアゼピン受容体は、それらの薬理学、細胞内位置および構造要件において中枢性ベンゾジアゼピンとは異なる。末梢性ベンゾジアゼピン受容体は、末梢性器官、例えば腎臓、心臓、副腎皮質、精巣、卵巣、血漿（血小板）において、ならびに神経膠細胞および脳の嗅球において主に見出される。末梢性ベンゾジアゼピン受容体密度は、対応する正常組織より、乳癌、前立腺癌、神経膠腫、卵巣癌および結腸癌のような腫瘍において高い、ということも報告されている。近年、高濃度の末梢性ベンゾジアゼピン受容体が、正常腹側または背外側前立腺と比較して、ダニング・ラット前立腺腫瘍において報告されている。
【０００３】
末梢性ベンゾジアゼピン受容体は、それらがホルモンおよび薬剤により調整されそして情緒的ストレスおよび高血圧の作用を反映する多数の組織中のミトコンドリア外膜と関連する、と思われる。脳中の末梢性ベンゾジアゼピン受容体は、神経変性および炎症、例えばハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、不安、ストレス、情緒障害、認知障害、卒中および脳虚血のマーカーとして用いるために研究されてきた。末梢性ベンゾジアゼピン受容体は、アポトーシス過程にも関連づけられてきた。
【０００４】
ＰＢＲリガンドそれ自体は、種々の細胞過程、例えばヘム輸送、コレステロールおよびステロイド合成、アポトーシス、ならびにカルシウム輸送等を調整する。それらは、細胞増殖および分化にも関与する。
【０００５】
いくつかのクラスのリガンドは、末梢性ベンゾジアゼピン受容体との高親和性結合を示すことが明らかにされており、最も広範に研究されているのはベンゾジアゼピンＲｏ５-４８６４（７-クロロ-５-（４-クロロフェニル）-１，３-ジヒドロ-１-メチル-２Ｈ-１，４-ベンゾジアゼピン-２-オン）およびイソキノリンＰＫ-１１１９５（１-（２-クロロフェニル）-Ｎ-メチル-Ｎ-（１-メチルプロピル）-３-イソキノリンカルボキサミド）である。11Ｃ、14Ｃおよび3Ｈで標識された場合、これらのリガンドは、in vivoおよびin vitro手段により、ヒト脳および心臓において末梢性ベンゾジアゼピン受容体をマッピングするために用いられてきた。［3Ｈ］ＰＫ-１１１９５の取込み増強が、乳房、卵巣、前立腺、副腎、脳および結腸を含めた種々の腫瘍細胞で報告されている。適切なレベルの放射性同位体、例えば炭素-１１、フッ素-１８およびヨウ素-１２３／１２４による放射能標識は、先ず、これらの腫瘍を診断するために、そしてその後、それらを治療的用量で（例えば123Ｉ、125Ｉまたは131Ｉを用いて）治療するために用いられ得る。さらに近年の研究は、異なる器官および種におけるイソキノリンおよびベンゾジアゼピンリガンドに対する親和性において異なるいくつかの結合ドメインの存在も明示している。
【０００６】
抗不安、催眠、抗痙攣、鎮痛およびその他の特性を有する種々の２-アリール置換イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンイミダゾピリダジンおよびアリール-ピラゾロピリミジンが報告されている（Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12, 122-126 (1969)；Langer S.Z. et al., Pharmacol. Biochem, Behav. 29, 763-766 (1988)；Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 23, 103-107 (1990)；Bourguignon, J-J., “Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships” in Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, London (1993)）。例えば123Ｉ標識化６-メチル-２-（４‘-ヨードフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）-アセトアミドは、ＳＰＥＣＴを用いる末梢性ベンゾジアゼピン受容体の試験のための考え得るトレーサーとして報告されている（Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm. 40, 620-622 (1997)）。
【０００７】
公開済み国際出願WO 99/51594では、ピリジン核中に電気陰性置換基、特にハロゲンを有するある種の２-（ヨードフェニル）-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンは末梢性ベンゾジアゼピン受容体との強力な結合ならびに中枢性ベンゾジアゼピン受容体とのより弱い結合を示す、ということが発見された。
【０００８】
本発明は、種々の障害、例えば神経炎症、神経変性、卒中、アポトーシスおよびその他の障害の治療においてＰＢＲ薬理学的作用物質として用いるためのフッ化化合物の一クラスに関する。本発明は、陽電子放出断層撮影を用いるＰＥＴ画像診断のために有用であるＰＥＴ放射性核種18Ｆで標識された化合物にも関する。本発明の適切に放射能標識された化合物は、例えば高密度の末梢性ベンゾジアゼピン受容体を発現する癌を検出するために、および／または神経変性障害を検出するかまたは非侵襲的に診断するために、ＰＥＴ走査において臨床的に有用である。本発明の化合物は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される障害、例えば神経変性障害および腫瘍の治療のためにも有用である。
【発明の概要】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2010501491.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＯ-（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）から成る群から選択され（ここで、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基は任意に置換される）；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ2〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）の内の1つまたは複数で置換され；
ｍは、0〜3の数（例えば0、1、2または3）であり、ここで、ｍが2または3である場合、Ｒ3基は同一であるかまたは異なり得る；
ｎは、1〜4の数、例えば1、2、3また4であり（ここでＸにおけるｎはＹにおけるｎと同一であるかまたは異なり得る）；
但し、Ｒ3はフルオロ置換基であり；あるいは
基Ｅはフルオロ置換基を含み；あるいは
基Ｚはフルオロ置換基を含むが、但しＥは４-フルオロフェニルでなく；
さらなる条件は、Ｅが-ＰｈＦでないことである）
のフッ化化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換され得る）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換され得る）；
Ｒ3は、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ10アルキルから成る群から選択され；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で、あるいは以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ2〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）の内の1つまたは複数で置換され；
ｍは、0〜3の数であり；
ｎは、1〜4の数であるが；
但し、Ｒ3はフルオロ置換基であり；あるいは
基Ｅはフルオロ置換基を含み；あるいは
基Ｚはフルオロ置換基を含むが、但しＥは-ＰｈＦでない）
のフッ化化合物を提供する。
【００１３】
フルオロ置換基（単数または複数）という用語は19Ｆ（Ｆとしても言及される）を指すか、または18Ｆを指すか、または2つの混合物を指し得る。
【００１４】
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、これは、任意に、19Ｆ、18Ｆおよびその組合せ、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ1〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、19Ｆ、18Ｆおよびその組合せから選択される1つまたは複数のフルオロ置換基で置換され得るし、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）のうちの1つまたは複数で置換され得る。
【００１５】
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、これは、任意に、18Ｆで、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ1〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、18Ｆで置換され得るし、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）のうちの1つまたは複数で置換され得る。
【００１６】
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であり得る（これは18Ｆで置換される）。
【００１７】
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であり得る（これは19Ｆで置換される）。
【００１８】
第一の態様は、Ｒ3がフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆである）であり、あるいは基Ｅがフルオロ基（19Ｆまたは18Ｆまたはその組合せである）を含むか、あるいは基Ｚがフルオロ基（19Ｆまたは18Ｆまたはその組合せである）を含むという条件で、さらにＥが-ＰｈＦであり得ない（または４-フルオロフェニルであり得ない）という条件であり得る。
【００１９】
Ｒ3は、以下の：19Ｆおよび18Ｆから成る群から選択され得る。Ｒ3は、18Ｆであり得る。Ｒ3は、19Ｆであり得る。
【００２０】
18Ｆは、放射性フルオロ置換基である。19Ｆ（代替的に、明細書全体を通してＦとして言及される）は、非放射性フルオロ置換基である。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ｑは酸素であり得る。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、ｍは1または2であり、そしてｎは1または2、任意に1である。
【００２３】
本発明のさらなる一実施形態では、ｐは1または2であり得るし、ｑおよびｒは1であり得るし、そしてＱは酸素であり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＬはＮである。いくつかの実施形態では、ＭおよびＪのうちの1つはＮである。
【００２５】
一実施形態では、ＭおよびＬはＮであり、ＤおよびＧはＣＨであり、そしてＪはＣである。別の実施形態では、Ｄ、ＭおよびＬはＮであり、ＪはＣであり、そしてＧはＣＨである。代替的一実施形態では、Ｄ、ＪおよびＬはＮであり、ＭはＣであり、そしてＧはＣＨである。
【００２６】
Ｒ3は、炭素原子に結合され得る。
【００２７】
Ｒ3は任意に、1つまたは複数のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素で置換され得る。
【００２８】
Ｒ3は、以下の：ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキル（任意に、例えば1つまたは複数のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素で置換される）から成る群から選択され得る。Ｒ3はメチルであり得る。それはメトキシであり得る。それはトリフルオロメチルであり得る。それはトリフルオロメトキシであり得る。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ3は、クロロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルから成る群から選択され得る。さらなる一実施形態では、Ｒ3はクロロまたはメチルであり得るし、そしてｍは1または2であり得る。代替的には、Ｒ3はクロロでありそしてｍは1または2であり得るか、あるいはＲ3はフルオロでありそしてｍは1または2であり得るか、あるいはＲ3は18フルオロでありそしてｍは1または2であり得る。ｍ＞1である場合、Ｒ3基は同一であるか、それらは異なり得る。例えばｍ＝2である場合、Ｒ3基はともにメチルであるか、あるいは一方がメチルであり、他方がトリフルオロメチルであるか、あるいは一方がＦであり、他方がトリフルオロメチルであり得る。Ｒ3はクロロでありそしてｍは1または2であり得るか、あるいはＲ3は19フルオロでありそしてｍは1または2であり得る。
【００３０】
一実施形態では、Ｙは存在せず、そしてＸは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2）である。
【００３１】
別の実施形態では、ＸおよびＹは、以下の：ＮＨおよび（ＣＨ2）n（ここでｎは1である）から成る群から選択され得る。
【００３２】
Ｙは（ＣＨ2）nであり、そしてＸはＮＨであり得る（ここで、ｎは1または2である）。
【００３３】
一実施形態では、-Ｘ-Ｙ-Ｃ（Ｏ）-Ｚは以下の：-（ＣＨ2）n-Ｃ（Ｏ）-Ｚ（ここで、ｎは1または2である）または-（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｚ（ここで、ｎは1または2である）から成る群から選択される構造を有し得る。
【００３４】
ＺはＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり得る。
【００３５】
一実施形態では、ＺはＮＲ1Ｒ2である。
【００３６】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルから成る群から選択され得るし、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基または複素環式環は1〜3個のフルオロ置換基で任意に置換され得る。複素環式環は、ピロリジン環であり得る。
【００３７】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルから成る群から選択され得るし、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する場合、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基または複素環式環は、1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せから成る群から選択される1つまたは複数のフルオロ置換基で任意に置換され得る。複素環式環は、ピロリジン環であり得る。
【００３８】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ピリジルから成る群から選択され得るし、そしてＲ1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する場合、複素環式環、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、フェニル基またはピリジル基は、1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニル、ピリジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチルおよびフェニルから成る群から選択され、この場合、これらの置換基の各々は1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４０】
代替的一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、水素、フェニル、ピリジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから成る群から選択され、そしてこの場合、Ｒ1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成し、ここで、フェニル、ピリジル、メチル、エチル、イソプロピルまたはピロリジン環は、1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４１】
Ｅがフェニルである場合、Ｅは任意に、４位置でそれに直接結合されるハロゲンを有し得ない。特にＥは、４位置でそれに直接結合されるクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を有し得ない。Ｅは、フェニルまたは置換フェニル（これは４位置でフルオロまたはヨード置換基により置換されない）であり得る。Ｅがフェニルである場合、それはいくつかの実施形態では、それに直接結合されるハロゲンを有さない。
【００４２】
Ｅは、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は任意に1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つまたは複数で置換され、この各々は、1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４３】
Ｅは、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は任意に1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で置換され、もしくは以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つで置換され、この各々は、1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４４】
Ｅはピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４５】
Ｅは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は任意に以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つで置換され、この各々は、1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４６】
Ｅはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は任意に以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つで置換され、この各々は、1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４７】
Ｅはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は任意に以下のフルオロ置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシ（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）のうちの1つで置換されるか、あるいはＥはピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は、1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で任意に置換され得る。
【００４８】
Ｅは、1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意に1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で置換され得る。
【００４９】
Ｅは、1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意に1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で置換され得る。
【００５０】
Ｅは、1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意に1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で置換され得る。
【００５１】
Ｅは、1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意に1〜3個のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）で置換され得る。
【００５２】
Ｅは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意にフルオロ置換基（例えば19Ｆ置換基または18Ｆ置換基）で置換され得る。
【００５３】
Ｅは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで置換されるフェニル基であって、その各々は任意にフルオロ置換基（例えば19Ｆ置換基または18Ｆ置換基）で置換され得る。
【００５４】
Ｅは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシで置換されるフェニル基であって、これは任意にフルオロ置換基（例えば19Ｆ置換基または18Ｆ置換基）で置換され得る。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、Ｅはフルオロピリジル、フルオロピリミジニルまたはフルオロピリダジニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2であり（ここで、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択される）、Ｙは存在せず、そしてＸは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、Ｅは18フルオロピリジル、18フルオロピリミジニルまたは18フルオロピリダジニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2であり（ここで、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択される）、Ｙは存在せず、そしてＸは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）である。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、Ｅは19フルオロピリジル、19フルオロピリミジニルまたは19フルオロピリダジニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2であり（ここで、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから成る群から選択される）、Ｙは存在せず、そしてＸは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）である。
【００５８】
さらなる実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2はフルオロピリジルまたはフルオロフェニルである）である。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2は18フルオロピリジルまたは18フルオロフェニルである）である。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルであり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここで、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＲ2は19フルオロピリジルまたは19フルオロフェニルである）である。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ3はＦであり、ｍは1であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ3は18Ｆであり、ｍは1であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニルである。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ3はＦであり、ｍは1であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ3アルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニルである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ3は18Ｆであり、ｍは1であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ3アルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニルである。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、Ｙは存在せず、Ｘは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）であり、そしてＥはフェニル基であって、これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）を含む。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であって、これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）を含む。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ3はメチルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であって、これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1つまたは複数のフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）を含む。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ3はメチルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であて、これと1つまたは複数のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は1〜3つのフルオロ置換基（例えば1、2または3個の19Ｆ置換基または18Ｆ置換基あるいは1つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ、あるいは2つの19Ｆ置換基および1つの18Ｆ置換基の組合せ）を含む。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ3はメチルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であって、これと1つのＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が結合され、上記Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は単一のフルオロ置換基（19Ｆまたは18Ｆ）を含む。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ3はメチルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であって、これと次式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）のアルコキシ基が結合される。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ3はメチルまたはクロロであり、ｍは1または2であり、そしてＥはフェニル基であって、これと次式：-Ｏ（ＣＨ2）n18Ｆ（式中、ｎは1〜4の数である）のアルコキシ基が結合される。
【００７２】
一実施形態では、フェニル基と結合されるアルコキシ基はパラ位置にある。
【００７３】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基である。
【００７４】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、ピリジル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になってピロリジン環を形成する）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）n18Ｆ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基であり得る。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3はメチルであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＮであり、ＭはＣであり、ＪはＮであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）であり、そしてＥは式：-Ｏ（ＣＨ2）nＦ（式中、ｎは1〜4の数である）の単一置換基で置換されるフェニル基であり得る。
【００７６】
本発明のさらなる特定の実施形態では、Ｒ3はフルオロであり、ｍは1であり、ＧはＣＨであり、ＤはＮであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ3アルコキシ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニル基であり得る。
【００７７】
本発明のさらなる特定の実施形態では、Ｒ3はフルオロであり、ｍは1であり、ＧはＣＨであり、ＤはＮであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、ＹはＮＨであり、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、Ｚはフェニルであり、そしてＥは1または2つのＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されるフェニル基であり得る。
【００７８】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥがフルオロピリジン、フルオロピリダジンまたはフルオロピリミジンであり得る。
【００７９】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥは19フルオロピリジン、19フルオロピリダジンまたは19フルオロピリミジンであり得る。
【００８０】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される）であり、そしてＥは18フルオロピリジン、18フルオロピリダジンまたは18フルオロピリミジンであり得る。
【００８１】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびフルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり得る。
【００８２】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび18フルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり得る。
【００８３】
本発明の別の特定の実施形態では、Ｒ3はクロロであり、ｍは1または2であり、ＧはＣＨであり、ＤはＣＨであり、ＭはＮであり、ＪはＣであり、ＬはＮであり、Ｙは存在せず、ＸはＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、ＺはＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび19フルオロピリジルから選択される）であり、そしてＥはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基で置換されるフェニル基であり得る。
【００８４】
本発明の一実施形態では、
ＧはＣであり；
Ｄ、Ｍ、ＪおよびＬは、それぞれ、Ｎ、Ｃ、ＮおよびＮ；Ｃ、Ｎ、ＣおよびＮ；またはＮ、Ｎ、ＣおよびＮであり；
Ｒ3は、Ｃｌ、ＦまたはＭｅであり；
ｍは、1または2であり；
Ｅは、４-（３-フルオロエトキシ）フェニル、４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-メトキシフェニル、２-フルオロピリジン-５-イルまたは２-フルオロピリダジン-５-イルであり；
Ｘは、ＣＨ2（即ちｎは1である）であり；
Ｙは、存在しないかまたはＮＨであり；そして
Ｚは、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、ＮＰｒ2、ＮＭｅＨ、ＮＨｉＰｒ、ＮＭｅＥｔ、Ｎ-ピロリジニル、Ｐｈ、ＮＭｅＰｈまたはＮＭｅ（５-（２-フルオロ）ピリジニル）である。
【００８５】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００８６】
【化２】
2010501491.tif 000004
【００８７】
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）；
Ｒ3は、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＯ-（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）から成る群から選択され（ここで、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基は任意に置換される）；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、この場合、各々は、任意に、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ1〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）のうちの1つまたは複数で置換され；
ｍは、0〜3の数（例えば0、1、2または3）であって、ｍが2または3である場合、Ｒ3基は同一であるかまたは異なり得る；
ｎは、1〜4の数（例えば1、2、3または4）であり（ここでＸにおけるｎはＹにおけるｎと同一であるかまたは異なる）；
但し、Ｅは４-ヨードフェニルでない）
の化合物を提供する。
【００８８】
本発明は、式（Ｉａ）：
（式中、Ｄ、ＧおよびＬは、独立して、ＣＨ、ＣおよびＮから成る群から選択され、そしてＪおよびＭは、独立して、ＣおよびＮから成る群から選択されるが、但し、ＪおよびＭのうちの少なくとも1つはＣであって、ここで、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＪおよびＬのうちの少なくとも2つはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から選択され；
Ｙは、存在しないか、またはＯ、ＮＨおよび（ＣＨ2）nおよびＳから成る群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2およびアリールから成る群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、アリールおよびへテロアリール（各々、任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で置換される）から成る群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、3〜7個の環成員を有する複素環式環を形成し（任意に、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣ1〜Ｃ6アルキルのうちの1つまたは複数で置換される）；
Ｒ3は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびＣ1〜Ｃ10アルキルから成る群から選択され；
Ｅは、アリール基またはヘテロアリール基であって、これは、クロロ、ブロモまたはヨード置換基で、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル、ＱＣ1〜Ｃ10アルキル、ＱＣ1〜Ｃ10アルケニル、ＱＣ2〜Ｃ10アルキニル、Ｑ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）qＣＨ3またはＱ（ＣＨ2）p-Ｑ-（ＣＨ2）q-Ｑ-（ＣＨ2）rＣＨ3（これらは各々任意に、1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され、そしてここで、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、1〜3の整数であり、そしてここで、ＱはＮＨ、ＯおよびＳから成る群から選択される）のうちの1つまたは複数で置換され；
ｍは、0〜3の数であり；
ｎは、1〜4の数であるが；
但し、Ｅは４-ヨードフェニルでない）
の化合物を提供する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｅは-ＰｈＩでない。
【００９０】
本発明の一実施形態では、Ｑは酸素であり得る。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、ｍは1または2であり、そしてｎは1である。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態では、ｐは1または2であり、ｑおよびｒは1であり、そしてＱは酸素であり得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、ＬはＮである。いくつかの実施形態では、ＭおよびＪのうちの1つはＮである。
【００９４】
一実施形態では、ＭおよびＬはＮであり、ＤおよびＧはＣＨであり、そしてＪはＣである。別の実施形態では、Ｄ、ＭおよびＬはＮであり、ＪはＣであり、そしてＧはＣＨである。代替的実施形態では、Ｄ、ＪおよびＬはＮであり、ＭはＣであり、そしてＧはＣＨである。
【００９５】
Ｒ3は、炭素原子と結合され得る。
【００９６】
Ｒ3は、クロロ、ブロモおよびヨードおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され得る。別の実施形態では、Ｒ3は、クロロおよびＣ1〜Ｃ3アルキルから成る群から選択され得る。さらなる実施形態では、Ｒ3はクロロまたはメチルであり、そしてｍは1または2であり得る。代替的には、Ｒ3はクロロであり、そしてｍは1または2であり得るし、あるいはＲ3はフルオロ（19Ｆまたは18Ｆ）であり、そしてｍは1または2であり得る。
【００９７】
一実施形態では、Ｙは存在せず、そしてＸは（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1または2である）である。
【００９８】
別の実施形態では、ＸおよびＹは、独立して、ＮＨおよび（ＣＨ2）n（ここで、ｎは1である）から成る群から選択され得る。
【００９９】
Ｙは（ＣＨ2）nであり、そしてＸはＮＨである（ここで、ｎは1〜3の数である）。
【０１００】
一実施形態では、-Ｘ-Ｙ-Ｃ（Ｏ）-Ｚは以下の：-（ＣＨ2）n-Ｃ（Ｏ）-Ｚ（ここで、ｎは1または2である）または-（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-Ｚ（ここで、ｎは1または2である）および-ＮＨ-（ＣＨ2）n-Ｃ（Ｏ）-Ｚ（ここで、ｎは1または2である）から成る群から選択される構造を有し得る。
【０１０１】
Ｚは、ＮＲ1Ｒ2またはフェニルであり得る。
【０１０２】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、以下の：水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルから成る群から選択され、そしてこの場合、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する。複素環式環は、ピロリジン環であり得る。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、複素環式基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基またはベンジル基は、任意に、1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され得る。
【０１０３】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、以下の：水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルから成る群から選択され、そしてこの場合、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素と一緒になって、4〜6個の環成員を有する複素環式環を形成する。複素環式環は、ピロリジン環であり得る。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、複素環式基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基は、任意に、1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で置換され得る。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチルおよびフェニルから成る群から選択され、これらの各々は1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され得る。
【０１０５】
代替的一実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、水素、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチルおよびｔ-ブチルから成る群から選択され、そしてこの場合、Ｒ1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成し、これらの各々は、1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され得る。
【０１０６】
Ｒ3は、以下の：ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキル（任意に、例えば1つまたは複数のハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素で置換される）から成る群から選択され得る。Ｒ3はメチルであり得る。それはメトキシであり得る。それはトリフルオロメチルであり得る。それはトリフルオロメトキシであり得る。
【０１０７】
Ｅがフェニルである場合、Ｅは、４位置でそれに直接結合されるヨード置換基を有し得ない。Ｅは、４位置でそれに直接結合されるヨード置換基を有さない置換フェニルであり得る。それは、フェニル環に直接結合されるヨード置換基を有さない置換フェニルであり得る。
【０１０８】
Ｅは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は1つまたは複数のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され、および／または以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つまたは複数で置換され、この各々は、以下の置換基：クロロ、ブロモ、ヨードおよびヒドロキシのうちの1つまたは複数で任意に置換され得る。
【０１０９】
Ｅは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され、あるいは以下の置換基：Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシのうちの1つで置換され、この各々は、1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され得る。
【０１１０】
Ｅはフェニル、ピリジル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であって、その各々は1〜3個のクロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロキシ置換基で任意に置換され得る。
【０１１１】
第三の態様では、本発明は、18Ｆで放射能標識される第一の態様または第二の態様の化合物を提供する。本発明は、18Ｆで放射能標識される第一の態様の化合物を提供する。
【０１１２】
第四の態様では、本発明は、第一または第二の態様の化合物（18Ｆで放射能標識されない）を、少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に含む製剤組成物を提供する。
【０１１３】
第五の態様では、本発明は、第三の態様の化合物を、少なくとも1つの製薬上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと一緒に含む製剤組成物を提供する。
【０１１４】
第六の態様では、本発明は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される哺乳類における障害の診断方法であって、以下の：
（ｉ）哺乳類の身体中の放射能標識の位置の検出可能画像を記録させるのに十分な量で第三の態様の化合物を哺乳類に投与するステップ；
（ｉｉ）画像から障害の存在または非存在を診断するステップ
を包含する方法を提供する。
【０１１５】
第六の態様の方法は、哺乳類の身体の少なくとも一部における放射能標識の分布の画像を記録することを包含し得る。
【０１１６】
第六の態様の診断方法は、ＰＥＴであり得る。したがってステップ（ｉｉ）は、哺乳類の身体またはその一部の陽電子放出断層撮影を実行し、そしてその結果生じる画像から障害の存在または非存在を確定することを包含し得る。
【０１１７】
第七の態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される障害の治療方法であって、治療的有効量の第一の態様または第二の態様の化合物（18Ｆで放射能標識されていない）あるいは第四の態様の製剤組成物を哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
【０１１８】
第八の態様では、本発明は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される哺乳類における障害の診断における診断用組成物の製造における第三の態様の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
第九の態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳類における末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される障害の治療のための薬剤の製造における第一の態様または第二の態様の化合物（18Ｆで放射能標識されていない）の使用を提供する。
【０１２０】
第三、第六または第八の態様の、あるいはそれに用いられる化合物は、以下の：ＰＢＲｓ０９９*、１０２*、１０３*、１０４*、１０５*、１０６*、１０７*、１１０*、１１１*、１３０*、１２０*、１３２*、１３３*、１３６*、１３９*、１４３*、１４６*、１４７*、１４９*、０８０*、０８１*、０８２*および０８３*（本明細書中に明記）またはその任意の組合せから成る群から選択され得る。これらの化合物はすべて、18Ｆで放射能標識される。
【０１２１】
第四、第七または第九の態様の化合物は、以下の：ＰＢＲｓ０９９、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１０、１１１、１３０、１２０、１３２、１３３、１３６、１３９、１４３、１４６、１４７、１４９、０８０、０８１、０８２、０８３、１１５、１３８、１４５、１５５、１４２、１５３、１５４、１５６、１３１、１３４、１３５、１４１、１２５、１２６、１３７、９８、１３９、１３２、１３３、１１７、１１８、１２１、１２３、１２４、１２８、１２９、１１６、１１９、１４０、１４４、１０１、１１３および１１４またはその任意の組合せからなる群から選択され得る。これらの化合物は何れも、18Ｆで放射能標識されない。
【０１２２】
第十の態様では、本発明は、以下の：アポトーシス、神経変性障害、例えばハンチントン病、アルツハイマー病、不安、ストレス、情緒障害、認知障害、卒中および脳虚血；腫瘍、例えば神経膠腫、ならびに卵巣、結腸、乳房、前立腺、脳および副腎の癌；神経毒性損傷、例えば卒中または心停止に起因する酸素欠乏症または虚血に関連したもの；ならびに認知障害から成る群から選択される症状の治療のための、あるいは認知増強のための第一または第二の態様による化合物（18Ｆで放射能標識されていない）の使用を提供する。
【０１２３】
第十一の態様では、本発明は第一、第二または第三の態様による化合物の製造方法であって、実質的にスキーム１〜８を参照しながら本明細書中に記載されるような方法を提供する（下記参照）。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】4時間に亘るラット（ｎ＝4）における化合物ＰＢＲ１１１の生体分布のプロットを示す。プロットは、時間に対する組織1 g当たりの注入用量のパーセントを表す。
【図２】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４、そしてＰＢＲ１１１の非放射性類似体で前処理した場合のＰＢＲ受容体を発現する器官における［18Ｆ］ＰＢＲ１１１放射性トレーサー分布の取込み低減を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１１１活性を低減しない。
【図３】時間に対する［18Ｆ］ＰＢＲ１１１／組織1 gのＩＤパーセンテージを示す。プロットは、トレーサーが長時間に亘ってＰＢＲ発現の正常分布を追跡する、ということを示す。
【図４】4時間に亘る齧歯類における［18Ｆ］ＰＢＲ１０２の生体分布を示す。プロットは、［18Ｆ］ＰＢＲ１０２の取込みパーセンテージを示す。
【図５】ＰＢＲ発現に関連した図４からの組織の選択の生体分布データを示す。
【図６】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１０２による［18Ｆ］ＰＢＲ１０２取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１０２取込みを低減しない。
【図７】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１１１による［18Ｆ］ＰＢＲ１１１取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１１１取込みを低減しない。
【図８】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１０２による［18Ｆ］ＰＢＲ１０２取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１０２取込みを低減しない。
【図９】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１１１による［18Ｆ］ＰＢＲ１１１取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１１１取込みを低減しない。
【図１０】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１３２による［18Ｆ］ＰＢＲ１３２取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１３２取込みを低減しない。
【図１１】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１４７による［18Ｆ］ＰＢＲ１４７取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１４７取込みを低減しない。
【図１２】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ０９９による［18Ｆ］ＰＢＲ０９９取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ０９９取込みを低減しない。
【図１３】すべて1 mg/kgで、選択的ＰＢＲリガンドＰＫ１１１９５、Ｒｏ  ５-４８６４および非放射性類似体ＰＢＲ１４６による［18Ｆ］ＰＢＲ１４６取込みに及ぼす遮断作用を示す。中枢性ベンゾジアゼピンリガンド・フルマゼニルは競合せず、それゆえこれらの組織中の［18Ｆ］ＰＢＲ１４６取込みを低減しない。    *  「星印」を示すグラフ（図７〜図９）における結果は、結果の統計学的分析に関する。即ち、処置動物（ｎ＝3〜4）における、ならびに対照（ｎ＝4）における組織放射能濃度を比較するために、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により競合試験からの結果を分析した。有意に関する判定基準は、**ｐ＜0.01（高有意）および*ｐ＜0.05（有意）であった。星印は、正常または対照との統計学的差を意味しない。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
発明の詳細な説明
定義
【０１２６】
以下は、本発明の記述を理解するのに役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的定義として意図され、そして如何なる点でも本発明の範囲をその用語に限定すべきでないが、しかし以下の記述のより良好な理解のために記述される。
【０１２７】
状況が別の場合を必要としない限り、またはそれと反対に特定的に記述されない限り、単一の整数、ステップまたは要素として本明細書中で列挙される本発明の整数、ステップまたは要素は、単数および複数形の列挙される整数、ステップまたは要素をともに包含する。
【０１２８】
本明細書全体を通して、別記しない限り、「〜を含む」という用語、あるいは「〜を含む（単数）」または「〜を含んでいる」という変形は、記述されたステップまたは要素または整数あるいはステップまたは要素または整数の群を包含するが、しかし任意の他のステップまたは要素または整数あるいは要素または整数の群を包含しないことを意味すると理解される。したがってこの明細書の状況において、「〜を含んでいる」という用語は、「主に包含するが、しかし必ずしも専らではない」ことを意味する。
【０１２９】
本明細書中に記載される本発明は、特定的に記載されたもの以外の変更および修正を受け得る、と当業者は理解する。本発明はこのような変更および修正のすべてを包含する、と理解されるべきである。本発明は、本明細書中で言及されるかまたはそこに示されるステップ、特徴、組成物および化合物のすべてをも、独立してまたは集合的に、そして上記のステップまたは特徴の任意のおよびすべての組合せ、あるいはそれらのうちの任意の2つまたはそれより多くをも包含する。
【０１３０】
本明細書中で用いる場合、「治療的有効量（単数または複数）」という用語は、その意味の中に、所望の治療効果を提供するのに十分なしかし非毒性の本発明の化合物または組成物の量を包含する。必要とされる精確な量は、治療されている種、被験者の年齢および全身症状、治療されている症状の重症度、投与されている特定の化合物、投与方式等によって、被験者間で変わる。したがって精確な「治療的有効量」を特定することはできないが、しかしながら任意の所定の場合に関しては、適切な「治療的有効量」はルーチン試験および実験のみを用いて当業者により確定され得る。
【０１３１】
本明細書中で用いる場合、「治療」という用語は、疾患状態または症候を改善し、疾患の確立を防止し、あるいはそうでなければ、なんであれ任意の方法で疾患または他の望ましくない症候の進行を防止し、妨げ、遅らせるかまたは逆転する任意のおよびすべての使用を指す。
【０１３２】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、その意味の中に、1〜10個の炭素原子、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する一価直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基を包含する。アルキル基は、1〜4、1〜6または1〜8個の炭素原子を有し得る。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ‐アミル、１，２-ジメチルプロピル、１，１-ジメチル-プロピル、ヘキシル、４-メチルペンチル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１，１-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、１，２，２-トリメチルプロピルおよび１，１，２-トリメチルプロピル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書中で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、式アルキル-Ｏ-（式中、アルキル基は上記と同様である）の基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ‐-ブトキシ等が挙げられる。
【０１３４】
本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、その意味の中に、2〜10個の炭素原子、例えば2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する一価直鎖または分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルケニル基は、2〜4、2〜6または2〜8個の炭素原子を有し得る。このようなアルケニル基の例としては、ビニル、アリル、１-メチルビニル、ブテニル、イソ-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、シクロペンテニル、１-メチル-シクロペンチル、１-ヘキセニル、３-ヘキセニル、シクロヘキセニル、１，３-ブタジエニル、１，４-ペンタジエニル、１，３-シクロペンタジエニル、１,３-ヘキサジエニル、１，４-ヘキサジエニル、１，３-シクロヘキサジエニルおよび１，４-シクロヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書中で用いる場合、「アルキニル」という用語は、その意味の中に、2〜10個の炭素原子（例えば2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子）を有し、そして少なくとも1つの三重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルキニル基は、2〜4、2〜6または2〜8個の炭素原子を有し得る。このようなアルキニル基の例としては、エチニル、１-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、１-メチル-２-ブチニル、３-メチル-１-ブチニル、１-ペンチニル、１-ヘキシル、メチルペンチニル、１-ヘプチニル、２-ヘプチニル、１-オクチニル、２-オクチニル、１-ノニル、１-デシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書中で用いる場合、「アリール」という用語は、6〜20個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価単一多核共役および縮合残基を指す。アリール基は、6〜10、6〜12、6〜14、6〜16または6〜18個の炭素原子を有し得る。このようなアリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、ピレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族残基の任意の利用可能な位置は、式（Ｉ）の分子の残りへの結合のために用いられ得る。
【０１３７】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロアリール」という用語は、6〜20個の環原子を有する単一多核共役および縮合芳香族ラジカルを指すが、この場合、これらの環原子のうちの1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1〜2個は、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される異種原子である。ヘテロアリール基は、6〜10、6〜12、6〜14、6〜16または6〜18個の炭素原子を有し得る。ヘテロアリール基は、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5または1〜6個の異種原子を有し得る。異種原子は、独立して、以下の：ＮおよびＮＨ、ＮおよびＯ、ＮＨおよびＯ、ＮおよびＳ、ＮＨおよびＳならびにＳおよびＯから成る群から選択され得る。このようなヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリジル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ芳香族残基の任意の利用可能位置は、式（Ｉ）の分子の残りとの結合のために用いられ得る。窒素含有へテロアリール基は、窒素で酸素により置換されて、Ｎ-オキシドを形成し得る。イオウ含有へテロアリール基は、硫黄で1または2個の酸素原子により置換されて、それぞれスルホキシドまたはスルホンを形成し得る。
【０１３８】
化合物の合成
本発明による化合物は、当該技術分野で一般的に既知である反応の組合せを用いて合成され得る。本発明の化合物の合成のための出発材料は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または当業者により容易に調製され得る化合物である。さらにまた、種々の保護基が合成全体を通して用いられ、この場合、分子上の官能基は所望の合成ステップと不適合性であり得る、と当業者は理解する。適切な保護基は当業者に既知であり、例えばGreene et al., ”Protective Groups in Organic Synthesis”; John Wiley & Sons, 2nd Edition, New York (1991)に記載されている。
【０１３９】
スキーム１は、適切に官能基化されたアセトフェノン誘導体１および適切に官能基化されたアミノピリジン２で開始する官能基化イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの考え得る一合成を示す。スキーム１〜６において、Ｒ3は、以下の：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルおよびＯ-（Ｃ1〜Ｃ10アルキル）から成る群から選択され、この場合、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基は任意に置換される。Ｒ3は、（Ｒ3）m（ここで、ｍは0〜3の数である）であり得る。ｍが2または3である場合、Ｒ3基は同一であるかまたは異なり得るし、あるいはｍ＝3である場合、2つは同一であり得るし、1つは異なり得る。反応は、エタノールのような溶媒、または類似の溶媒中で進行し、加熱によりイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン３を提供する。
【０１４０】
【化３】
2010501491.tif 000005
【０１４１】
スキーム２に示される代替的スキームにおいて、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンの３-位置の側鎖は、出発アセトフェノン誘導体（化合物１ａ）中に組入れられ得る。エタノールまたは類似の溶媒中での１ａとアミノピリジン２との反応は、化合物３ａを生じ、これはアミド側鎖を含む。
【０１４２】
【化４】
2010501491.tif 000006
【０１４３】
適切な側鎖、例えばＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2を導入するための代替的方法は、スキーム３に示される。この手順は、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン３を水性媒質中でホルムアルデヒドおよびジメチルアミンで処理してメタンアミン誘導体４を生じ、これは、ヨウ化メチルを用いてトリメチルアンモニウム塩に容易に転化される。シアン化物イオンによる５のトリメチルアンモニウム基の置換はシアノメチル化合物６を提供し、これは、既知の方法により対応する酸７に加水分解され得る。次に酸７は、一連のアミド誘導体８に転化され得る。
【０１４４】
【化５】
2010501491.tif 000007
【０１４５】
代替物として、式４の化合物は、既知の方法により脱メチル化され、そしてアシル化されて、-ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ側鎖を有する化合物を生成し得る。
【０１４６】
スキーム４は、適切に官能基化されたアリールアルデヒド誘導体１ｂ、および適切に官能基化されたアミノピリジン２からイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン誘導体を調製するための別の方法を示し、この場合、結果的に生じる生成物９は-ＮＨＣＯＯＲ側鎖を保有し得る。化合物１ｂおよび２の縮合反応は、イソシアノアセテート誘導体およびスカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートの存在下で実行される。スキーム４に示される手順は、式９の化合物（-ＮＨＣＯＯＥｔ側鎖を保有する）を提供する。
【０１４７】
【化６】
2010501491.tif 000008
【０１４８】
【化７】
2010501491.tif 000009
【０１４９】
スキーム５は、式３のイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン化合物中への-ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）-Ｒ基を導入するためのさらなる代替的手順を示す。この手順において、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン化合物は、硫酸の存在下でＮ-ヒドロキシベンズアミドで処理される。
【０１５０】
式１１により表される型の化合物は、文献の方法に従って合成され得る（Selleri, S. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 9, 2661-2671 (2001)）。一例は、ペンタン-２，４-ジオンと４-（２-（ジエチルアミノ）エチル）-３-（４-メトキシフェニル）-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンとの縮合を包含する。
【０１５１】
【化８】
2010501491.tif 000010
【０１５２】
一般式１２の化合物はスキーム１〜５に上記された方法により調製され得るが、但し、式２の化合物はアミノピリジンとは対照的に適切に官能基化されたアミノピリダジンである。
【０１５３】
【化９】
2010501491.tif 000011
【０１５４】
【化１０】
2010501491.tif 000012
【０１５５】
スキーム１〜５に示された置換基Ｂは、一旦初期縮合反応が実施されれば広範囲の誘導体を製造するよう、当業者に既知の単純官能基相互変換を用いて操作され得る。スキーム６は、官能基化エーテル誘導体を調製するためのこのような一可能性を示す。メトキシ化合物１３は、ＢＣｌ3およびヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いる標準手順により切断されて、ヒドロキシ化合物１４を生じる。塩基の存在下での化合物１４と適切なアルキルフッ化物との反応は、フッ化化合物１５を生じる。
【０１５６】
スキーム７〜１０は、本発明の選択化合物への合成経路を図示する。スキーム７〜１０で言及される種々の方法Ａ〜Ｊの実行例は、実施例３〜１７に見出され得る。
【０１５７】
本発明の化合物の合成は、ヨード置換基が２-フェニル環上に必要でないという点で、WO 99/51594に開示された合成より簡単である、ということに留意すべきである。
【０１５８】
【化１１】
2010501491.tif 000013
【０１５９】
【化１２】
2010501491.tif 000014
【０１６０】
【化１３】
2010501491.tif 000015
【０１６１】
【化１４】
2010501491.tif 000016
【０１６２】
本発明による化合物は、以下のものを包含する：
【０１６３】
【化１５】
2010501491.tif 000017
【０１６４】
【化１６】
2010501491.tif 000018
【０１６５】
本発明の中間体化合物としては、以下のものも挙げられる：ＰＢＲ  １１５、１３８、１４５、１５５、１４２、１５３、１５４、１５６、１３１、１３４、１３５、１４１、１２５、１２６、１３７、９８、１３９、１３２、１３３、１１７、１１８、１２１、１２３、１２４、１２８、１２９、１１６、１１９、１４０、１４４、１０１、１１３および１１４（スキーム７〜１０参照）。
化合物の放射能標識
【０１６６】
ダイアグラム１は、本発明の化合物の一般構造を例示し、この場合、ＡおよびＣは不飽和環系であり、Ｂはアミド基の異なる立体配置を示し、そしてＲ1およびＲ2は種々の置換基を意味する。
【０１６７】
【化１７】
2010501491.tif 000019
【０１６８】
放射能標識は環ＢまたはＣ上で、あるいは位置Ｒ1またはＲ2で可能であり、放射能標識生成物を形成する。フッ化アルキル、フルオロピリジンおよびフルオロピリダジンの形態で18Ｆ標識生成物を形成する3つの異なる経路を、以下に記載する。
【０１６９】
フッ化アルキルは、環ＡまたはＣ上の置換基として、あるいはＲ1またはＲ2中の官能基の一部として導入され得るが、一方、フルオロピリジンおよびフルオロピリダジンは環ＡまたはＣの一部として、あるいはＲ1またはＲ2中の基の一部として導入され得る。
【０１７０】
放射性フッ素化は、当業者に既知の方法により達成され得る。このような一方法は、［Ｋ２．２．２］［Ｋ2ＣＯ3］［18Ｆ］複合体の使用を包含するが、この場合、当該複合体は適切な脱離基、例えばハロゲンまたはＯ-トシレートまたはＯ-メシレートを保有する末端アルキル基と反応される。この方法は、上記のスキーム１１、１２および１３に図示されている。
【０１７１】
【化１８】
2010501491.tif 000020
【０１７２】
【化１９】
2010501491.tif 000021
【０１７３】
【化２０】
2010501491.tif 000022
【０１７４】
典型的放射性フッ素化反応において、18Ｆ-フッ化物が、Ｈ18Ｆの形態で、18Ｏ-濃化水標的の衝撃により18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応から生成される。水性18Ｆ-フッ化物溶液が、乾燥アセトニトリル（1 mL）、クリプトフィックス２．２．２および炭酸カリウムを含有する2.5 mL  wheatonバイアルに付加される。溶媒は、約80〜120℃の温度で窒素流下で蒸発される。次にこの共沸乾燥は、アセトニトリル（2×1 mL）のさらなる付加により2回反復される。前駆体化合物は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ（1 ml）中に溶解されて、次に乾燥Ｋ２２２・Ｋ2ＣＯ3・ＫＦ複合体に付加される。撹拌および加熱が約5〜15分間継続された後、反応混合物は移動相で希釈され、そして逆相ＨＰＬＣにより精製される。フッ化生成物に対応する放射性ピークが収集され、真空乾燥されて、次に生物学的評価のために生理食塩水（0.9％）中に処方される。
【０１７５】
放射性標識化合物
本発明による放射性標識化合物としては、以下のものが挙げられる：
【０１７６】
【化２１】
2010501491.tif 000023
【０１７７】
【化２２】
2010501491.tif 000024
【０１７８】
【化２３】
2010501491.tif 000025
【０１７９】
製剤組成物
本発明による製剤組成物は、経口的に、局所的に、非経口または皮下、例えば注射により、そして動脈内注入により、直腸的に、または吸入スプレーにより投与され得る。
【０１８０】
経口投与に関しては、製剤組成物は、錠剤、ロゼンジ、ピル、トローチ、カプセル、エリキシル、粉末、顆粒、懸濁液、乳濁液、シロップおよびチンキ剤の形態であり得る。緩徐放出または遅延放出形態も、例えば被覆粒子、多層錠剤または微粒剤の形態で調製され得る。経口投与のための固体形態は、製薬上許容可能な結合剤、甘味剤、崩壊剤、希釈剤、風味剤、コーティング剤、防腐剤、滑剤および／または時間遅延剤を含有し得る。適切な結合剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコールが挙げられる。適切な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な希釈剤としては、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムが挙げられる。適切な風味剤としては、ペパーミント油、冬緑樹、桜桃、オレンジまたはラズベリーの油が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、蝋、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが挙げられる。適切な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適切な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。
【０１８１】
経口投与のための液体形態は、上記作用物質のほかに、液体担体を含有し得る。適切な液体担体としては、水、油、例えばオリーブ油、ゴマ油、ヒマワリ油、紅花油、落花生油、ヤシ油、液体パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪アルコール、トリグリセリドまたはその混合物が挙げられる。
【０１８２】
経口投与のための懸濁液は、分散剤および／または沈殿防止剤をさらに含み得る。適切な沈殿防止剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムまたはセチルアルコールが挙げられる。適切な分散剤としては、レシチン、脂肪酸、例えばステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ-またはジ-オレエート、-ステアレートまたは-ラウレート等が挙げられる。経口投与のための乳濁液は、1つまたは複数の乳化剤をさらに含み得る。適切な乳化剤としては、上記で例示されたような分散剤、あるいは天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムが挙げられる。局所投与に関しては、製剤組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ゼリー、チンキ剤、懸濁液または乳濁液の形態であり得る。製剤組成物は、上記で例示されたような製薬上許容可能な結合剤、希釈剤、崩壊剤、防腐剤、滑剤、分散剤、沈殿防止剤および／または乳化剤を含有し得る。
【０１８３】
非経口投与に関しては、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物あるいはその塩は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液中に調製され得る。適切な非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒としては、水、リンガー溶液、等張塩溶液、１，３-ブタンジオール、エタノール、水との混合物でのプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられる。水性溶液または懸濁液は、1つまたは複数の緩衝剤をさらに含み得る。適切な緩衝剤としては、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８４】
直腸投与に関しては、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、浣腸剤または座薬の形態で適切に投与される。適切な座薬は、活性物質を、常温で固体であるが、しかし直腸中では融解する非限定的賦形剤と混合することにより調製され得る。適切なこのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。適切な浣腸剤は、局所投与のための形態に関して上記で例示されたような作用物質を含み得る。
【０１８５】
適切には、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む吸入スプレーは、上記で例示されたような溶液、懸濁液または乳濁液の形態である。吸入スプレー組成物は、低毒性の吸入可能噴射剤をさらに含み得る。適切な噴射剤としては、二酸化炭素または酸化窒素が挙げられる。
【０１８６】
第一、第二または第三の態様の化合物を含む製剤組成物、診断組成物および薬剤は、当該技術分野で一般的に既知である方法により製造され得る。組成物または薬剤は、第一または第二の態様の化合物を、1つまたは複数の適切な担体、アジュバント、希釈剤または賦形剤とともに、磨砕し、粉砕し、配合し、分散し、溶解し、懸濁し、混合し、投与し、併合し、乳化しまたは均質化することにより、調製され得る。前記のステップのうちの2またはそれより多くの組合せも、用いられ得る。
【０１８７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の剤形は、0.01重量％〜99重量％の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む。通常、本発明による剤形は、0.1重量％〜約10重量％の活性物質を含む。
【０１８８】
本発明の第六の態様による診断方法では、典型的には約3〜約10 mCiの投与量の第三の態様の化合物が、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される障害の存在または非存在を診断するのが望ましい哺乳類に、通常はヒトに、典型的には投与される。第二の実施形態の化合物の投与の0.5〜4時間後、哺乳類の身体または身体の一部における放射能の分布の画像が得られる。小児への投与のためにはより低い用量が適切であり、そして腫瘍の診断のためにはより高い投与量がより適切である（この場合、画像診断は物質の投与後2〜4時間またはそれ以後に実行されるべきである）、と理解される。末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度が障害に罹患している哺乳類で生じる部位での放射能の濃度の存在は、陽性診断を示す。
【０１８９】
第七の態様による方法は、第一または第二の態様の化合物、あるいは第四の態様の製剤組成物の、哺乳類への、典型的にはヒトへの投与を包含する。第四の態様の製剤組成物の1回または多数回投与が実行され得る。当業者は、ルーチン実験により、本発明の化合物および／または組成物の治療的有効量（非毒性である）を、ならびに化合物および組成物が適用可能である疾患を治療するのに適している投与パターンを確定し得る。
【０１９０】
さらに、例えば限定日数の間に1日当たりで投与される本発明の化合物または組成物の治療的有効量の用量投与回数といったような最適治療コースが、慣用的治療確定試験を用いて確認され得る、ということが当業者には明らかになる。一般的に、治療的有効量／24時間は、約0.0001 mg〜約1000 mg/体重1 kg；適切には約0.001 mg〜約750 mg/体重1 kg；約0.01 mg〜約500 mg/体重1 kg；約0.1 mg〜約500 mg/体重1 kg；約0.1 mg〜約250 mg/体重1 kg；または約1.0 mg〜約250 mg/体重1 kg；の範囲であり得る。さらに適切には、有効投与量／24時間は、約1.0 mg〜約200 mg/体重1 kg；約1.0 mg〜約100 mg/体重1 kg；約1.0 mg〜約50 mg/体重1 kg；約1.0 mg〜約25 mg/体重1 kg；約5.0 mg〜約50 mg/体重1 kg；約5.0 mg〜約20 mg/体重1 kg；または約5.0 mg〜約15 mg/体重1 kg；の範囲であり得る。治療的有効量／24時間は、被験者における障害の治療が達成されるまで、毎日、または2、3、4、5、6または7日毎に継続され得る。
【０１９１】
本発明の第一または第二の態様の化合物の治療的投与量は、患者において治療されるべき症状およびその重症度といったような因子によって、任意の所定の環境で担当医により確定され得る。
【０１９２】
本発明による化合物が有用である治療に関する症状は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度に関連した症状、例えば炎症、神経変性障害、例えばハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、不安、ストレス、情緒障害、認知障害、卒中および脳虚血；ある種の腫瘍、例えば神経膠腫、ならびに卵巣、結腸、乳房、前立腺、脳および副腎の癌；神経毒性損傷、例えば卒中または心停止に起因し得る酸素欠乏症または虚血に関連したもの；認知障害（認知増強における、そしてアポトーシス過程の調整における）である。本発明による化合物は、障害、障害の段階、治療に対するその応答、ならびに明らかになり得る任意の望ましくない作用によって、1回用量投与で、または2回用量投与で、または多数回用量投与で投与され得る。
【０１９３】
in vivo生体分布試験
本発明の放射性標識化合物のin vivo生体分布は、既知のＰＢＲ部位を有する組織において高取込みを示した。表１、１Ａ、２、２Ａ、３、４、５および６は、ラットに投与される場合、フッ素原子が放射能標識されるＰＢＲ１１１*、ＰＢＲ１０２*、ＰＢＲ１３２*、ＰＢＲ１４６*、ＰＢＲ１４７*およびＰＢＲ０９９*の化合物の生体分布を示す。放射性標識を有さないＰＫ１１１９５のような既知の標準によるラットの前処理（1 mg/kg）は、当該組織における活性の取込みを有意に低減した。フルマゼニルおよびその他の中枢作用性ベンゾジアゼピンによる前処理は、本発明の放射性標識化合物の活性の取込みを低減せず、それにより、in vivoでの本発明の化合物の結合が末梢性ベンゾジアゼピン受容体に対して特異的且つ選択的である、ということを示す。
【０１９４】
【表１】
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【０１９５】
【表２】
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【０１９６】
【表３】
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【０１９７】
【表４】
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【０１９８】
【表５】
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【０１９９】
【表６】
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【０２００】
【表７】
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【０２０１】
【表８】
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【０２０２】
in vitro結合試験
末梢性ベンゾジアゼピン結合部位に関する選択化合物の阻害定数（ＩＣ50）を、三重反復実験で、4℃で1時間、希釈腎臓膜調製物（200 ug）のアリコート（0.1 ml）を、7つの濃度の化合物（10-5〜10-10 M）および［3Ｈ］-ＰＫ１１１９５（2 nM）とともに、0.5 mlの最終容積でインキュベートすることにより確定した。非特異的結合を、ＰＫ１１１９５（10 μM）を用いて確定した。
【０２０３】
同様に、中枢性ベンゾジアゼピン受容体に関する化合物のＩＣ50を、三重反復実験で、25℃で45分間、希釈脳皮質膜調製物（200 ug）のアリコート（0.1 ml）を、7つの濃度の化合物（10-5〜10-10 M）および［3Ｈ］-フルマゼニル（2 nM）とともに、0.5 mlの最終容積でインキュベートすることにより確定した。非特異的結合を、フルマゼニル（20 μM）を用いて確定した。両方の場合、WhatmanＧＦ／Ｂガラス繊維を通した迅速濾過により、インキュベーションを終結した。フィルターを直ちに5 mLの氷冷50 mMトリス／ＨＣｌ、ｐＨ7.4で3回洗浄した。β-シンチレーション計数器（Packard）でフィルターを計数して、結合放射能の量を測定した。末梢性ベンゾジアゼピン結合部位および中枢性ベンゾジアゼピン受容体に関する化合物のＩＣ50を、Kell６ソフトウェアを用いて算定した。これらの結果を、表７に示す。
【０２０４】
【表９】
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【実施例】
【０２０５】
ここで、以下の実施例を参照しながら、例証のみのために、本発明をさらに詳細に記載する。実施例は本発明を例証するのに役立つよう意図されており、この明細書全体を通して記述の開示の普遍性を限定すると解釈されるべきでない。
【０２０６】
比較例
【０２０７】
【化２４】
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【０２０８】
２-ヨード置換基を２-フルオロ置換基に取り替えるという選択性に及ぼす作用を査定するために、化合物１〜４を調製した。ＩＣ50値から分かるように、２-フルオロ置換基が２-ヨード置換基の代わりに置き換えられる場合、末梢性ベンゾジアゼピン受容体に関する選択性は失われる。上記の結果は、意外にも、WO 99/51594に開示された化合物のヨード置換基のフルオロ置換基による単純な取替えが、末梢性ベンゾジアゼピン受容体とは対照的に、中枢性ベンゾジアゼピン受容体に関して選択的である化合物を生じる、ということを示す。予期せぬことに、フェニル環からヨード置換基を除去し、そしてフルオロ置換アルコキシ基を結合すると、末梢性ベンゾジアゼピン受容体に関する選択性を保持するフッ化化合物を生じ、したがって、それらはＰＥＴ画像処理に、そして末梢性ベンゾジアゼピン受容体の異常密度により特性化される障害の治療的適用にも有用である。
【０２０９】
実施例１  -  前駆体ブロモアセトフェノンの調製
四塩化炭素（10 ml）中の臭素（2.52 g, 15.75 mmol）の溶液を、1滴の濃ＨＢｒを含有する四塩化炭素（50 ml）中のＮ，Ｎ-ジエチル-４-（４-メトキシフェニル）-４-オキソブタンアミド（3.945 g, 15.0 mmol）の撹拌氷冷溶液に、1時間に亘って付加した。撹拌をこの温度でさらに2時間、次に室温で30分間継続した。淡黄色溶液を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（100 ml）および水（50 ml）とともに撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを注意深く付加して、臭化水素を中和し、有機相を分離し、洗浄（ブライン、3×10 ml）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発指せて、粗製ブロモケトン、３-ブロモ-Ｎ，Ｎ-ジエチル-４-（４-メトキシフェニル）-４-オキソブタンアミドを無色油（5.15 g）として得た。
【０２１０】
実施例２  -  ピリジンベースのブロモアセトフェノンの調製
1つの反応容器中で、２-クロロ-５-アセチルピリジン（1.55 g, 10 mmol）を、酢酸（30 ml）中の45％ＨＢｒ中に溶解し、氷水浴中で20分間撹拌したままにして、暗褐色溶液を形成した。別個の反応溶液中で、臭素（1.61 g, 10 mmol）を酢酸中のＨＢｒ（45％）（6 ml）に付加し、その結果生じた溶液を第一反応容器に付加した。併合反応混合物を氷水浴中で1時間撹拌したままにした。この時間の後、無水ジエチルエーテルを反応溶液に付加して、沈殿反応を生じた。さらなる沈殿が形成されなくなるまで、ジエチルエーテルを付加した（〜60 ml）。固体を濾過により収集し、冷ジエチルエーテルで洗浄（ナトリウム上で乾燥）して、ＨＢｒ塩として２-ブロモ-１-（６-クロロピリジン-３-イル）エタノンの淡黄色粉末を得た（2.44 g, 77％）。
【０２１１】
実施例３  -  方法Ａ１  -  縮合１
無水エタノール（15 ml）中の２-ブロモ-４‘-メトキシアセトフェノン（1.4 g, 6.13 mmol）、２-アミノ-３，５-ジクロロピリジン（1.0 g, 6.13 mmol）の混合物を、加熱還流した。2時間後、ＮａＨＣＯ3（309 mg, 3.68 mmol）を暗褐色溶液に徐々に付加した。反応混合物をさらに15時間還流し続けた後、ＮａＨＣＯ3のもう一つの部分を徐々に付加した（206 mg, 2.45 mmol）。15分後、反応を冷却し、冷蔵庫中に20時間保持した。その結果生じた沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで、その後水で洗浄した。次に固体を熱エタノール中で10分間煮沸した後、室温に冷却させて、次に濾過により収集して、６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジンをベージュ色結晶として得た（1.34 g, 75％）。
【０２１２】
実施例４  -  方法Ａ２  -  縮合２
乾燥ＤＭＦ（10 ml）中の３-ブロモ-Ｎ，Ｎ-ジエチル-４-（４-メトキシフェニル）-４-オキソブタンアミド（60％）、３-ブロモ-４-（４-メトキシフェニル）-Ｎ，Ｎ-ジエチル-４-オキソブタンアミド（20％）およびＮ，Ｎ-ジエチル-４-（４-メトキシフェニル）-４-オキソブタンアミド（20％）（総重量4 g）の溶液を、110℃でＤＭＦ中の３，５-ジクロロ-２-アミノピリジン（1.63 g, 10.0 mmol）の撹拌溶液に、５時間に亘って一部ずつ付加した；この温度で６時間、次に100℃で15時間、加熱を継続した。冷却混合物を酢酸エチル（75 ml）で希釈し、洗浄し（水、3×20 ml；10％水性酒石酸、20 ml；2％水性ＮａＨＣＯ3、10 ml；水、2×10 ml；ブライン、2×10 ml）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、短いシリカカラム（約4 g）を通して走行させて、溶離を酢酸エチル（30 ml）を用いて継続させた。溶媒を蒸発させて赤褐色タールを得て、これをAlltech Alltima Ｃ１８、10μ、250×22 mmカラム上での分取ＨＰＬＣにより精製し、80％アセトニトリルおよび20％重炭酸アンモニウム（20 mM）を用いて10 mL／分で溶離した。主生成物（11.0分で溶離）を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（465 mg, 全体で9.54％）の白色針晶を得た。少ない方の生成物（13.8分で溶離）は、同一溶媒から、２-（２-（３-ブロモ-４-メトキシフェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（209 mg, 3.59％）の白色羊毛状針晶を生じた。
【０２１３】
実施例５  -  方法Ｂ  -  ＵＧＩ反応
２-アミノ-５-クロロピリジン（200 mg, 1.56 mmol）、４-ブロモベンズアルデヒド（346 mg, 1.87 mmol）およびスカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート（38 mg, 0.078 mmol）の混合物を、メタノール・ジクロロメタン（1:3, 3 ml）中に溶解した。室温で30分間撹拌後、エチルイソシアノアセテート（212 mg, 1.87 mmol）を付加し、反応を継続して、室温で72時間撹拌した。この時点で、反応混合物をＤＣＭ（10 ml）で希釈し、次に水で洗浄した。水相をＤＣＭ（2×10 ml）で抽出し、次に併合有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（2 M, 25 ml）とともに10分間激しく撹拌した後、有機抽出物を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、濾液を真空濃縮して黄色油を得た。黄色油を、ヘキサンを付加しながら熱酢酸エチルから結晶化した。黄色結晶を濾過により収集して、エチル２-（２-（４-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イルアミノ）アセテート（411 mg, 65％）を得た。
【０２１４】
実施例６  -  方法Ｃ１
ステップ１．  酢酸（25 ml）中の２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン（1.93 g, 6.3 mmol）の溶液に、水性ジメチルアミン（40％, 11.8 ml, 1.2当量）を撹拌しながら徐々に付加した。温度を上げて、沈殿を形成した。水性ホルムアミド（37％, 4.7 ml）を次に付加し、混合物を55〜60℃で20時間撹拌した。冷却後、溶媒を濃縮し、褐色残渣を水（10 ml）およびクロロホルム（20 ml）の混合物中に溶解し、次にｐＨが12になるまで、2.5 M水性ＮａＯＨを撹拌しながら徐々に付加した。クロロホルム層を分離し、水性相をさらにクロロホルム（10 ml＋2×5 ml）で抽出した。次に併合クロロホルム溶液を2 NＨＣｌ（3×10 ml）で抽出した。次に抽出物をＮａＯＨで塩基性にして、ｐＨ12とした。黄色ゴム状固体が生じた。固体をＥｔＯＨ中に再溶解して、エタノール／水から再結晶化して、（２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミンをベージュ色結晶固体として得た（1.36 g, 60％）。
【０２１５】
ステップ２．  ステップ１からの生成物［（２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン（1.3 g, 3.6 mmol）］をベンゼン（15 ml）中に溶解し、ヨードメタン（0.8 ml(1.8 g), 13 mmol）を付加した。光の非存在下で18時間、反応を撹拌させたままにした。白色固体が析出したら、濾過により収集し、ベンゼンで洗浄して、ヨウ化トリメチルアンモニウム塩（0.8 g）を得た。
【０２１６】
ステップ３．  ステップ２から得られたヨウ化トリメチルアンモニウム塩（0.51 g, 1.1 mmol）をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（1/1, 10 ml）中に溶解し、ＫＣＮ（0.50 g, 7.8 mmol）を付加して、懸濁液を形成した。混合物を24時間加熱還流した。冷却時に、懸濁液をＮ2で1時間吹き込んで、次に蒸発させてＥｔＯＨを除去した。水（10 ml）を付加し、その結果生じた褐色固体を濾過して、収集した。固体をデシケーター中で乾燥して、アセトアミド２-（２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）アセトアミドを淡黄色固体（0.4 g）として得た。
【０２１７】
ステップ４．  ステップ３からのアセトアミド（0.4 g）を濃ＨＣｌ（6 ml）および酢酸（6 ml）の溶液に付加した。懸濁液を一晩加熱還流して、冷却するとオフホワイト沈殿が生じた。次に混合物を蒸発させて乾燥し、水（10 ml）および10％ＮａＯＨ（5 ml）を付加した。その結果生じた溶液を80℃で40分間加熱して、次に濾過した。褐色濾液を冷却し、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ4とし、加水分解生成物２-（２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸をクリーム色固体として沈殿させた（0.24 g, 60％）。
【０２１８】
実施例７  -  方法Ｃ２
ステップ１、２および３は方法Ｃ１で上記したものと同一であるが、しかしながらステップ４における加水分解は部分修正した。ＨＣｌ／酢酸の溶液を用いる代わりに、ＨＢｒ（48％, 200 ml）および酢酸（100 ml）の溶液をアミド、例えば２-（６-クロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）アセトアミド（99.6 g, 0.031 mol）に付加した。反応混合物を48時間加熱還流して、冷却後に、白色沈殿を得た。その結果生じた結晶固体を濾過により収集し、水で洗浄して、酸２-（６-クロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸を臭化水素酸塩として得た（10.8 g, ＨＢｒ塩、89％）。
【０２１９】
実施例８  -  方法Ｃ３  -  逆アミド反応
濃硫酸（18 μl）を、（６-クロロ-２-（６-クロロピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン）（40 mg, 0.15 mmol）、Ｎ-ヒドロキシベンズアミド（22.7 mg, 0.15 mmol）および酢酸（1.0 ml）の混合物に激しく撹拌しながら滴下した。次に混濁溶液を、110℃で12時間、油浴中で加熱し、冷却して、酢酸エチル（15 ml）で希釈して、余分量の炭酸ナトリウム溶液（2.5％）で洗浄した。有機層を水（2×3 ml）および飽和ブライン（2 ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて油状残渣を得て、これをAlltech Alltimaカラム（250×22 mm, 10μ）上での分取ＨＰＬＣにより分離し、50％アセトニトリルおよび50％重炭酸アンモニウム（20 mM）を用いて10 ml／分で溶離した。14.8分で溶離された生成物は、クロロホルム／エタノールからの結晶化後に、Ｎ-（（６-クロロ-２-（６-ヒドロキシピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）メチル）ベンズアミドを微細白色針晶（8.2 mg, 収率14.3％）として生じた。16.9分で溶離された生成物は、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化後に、Ｎ-（（６-クロロ-２-（６-クロロピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）メチル）ベンズアミドを白色針晶（10.2 mg, 収率17.0％）として生じた。
【０２２０】
実施例９  -  方法Ｄ１  -  ＥＤＣＩを用いたカップリング（縮合）
ジイソプロピルエチルアミン（620 μl, 3.6 mmol）を、乾燥ＤＭＦ（6 ml）中の（２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸）（702 mg, 2.0 mmol）、Ｎ-メチルアニリン（260 μl, 2.4 mmol）およびＨＯＢＴ（270 mg, 2.0 mmol）の撹拌混合物に付加した。すべての固体を溶解後、ＥＤＣＩ（500 mg, 2.6 mmol）を次に付加した。4日後、酢酸（350 μl, 6 mmol）および水（約15 ml）を撹拌しながら徐々に付加した。混合物を5℃で3時間冷却した後、その結果生じた沈殿を濾過により収集して、クロロホルム／エタノールから再結晶化して、２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド（842 mg, 収率95.6％）を白色羊毛状針晶として得た。
【０２２１】
例外
ジイソプロピルエチルアミン（2.09 ml, 12.0 mmol）を、乾燥ＤＭＦ（8 ml）中の（２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸）（臭化水素酸塩、1.1505 g, 3.0 mmol）、ジエチルアミン（372 μl, 3.6 mmol）およびＨＯＢＴ（405 mg, 3.0 mmol）の撹拌混合物に付加した。すべての固体を溶解後、ＥＤＣＩ（748 mg, 3.9 mmol）を付加した。18時間後、酢酸（500 μl）および水（50 ml）を撹拌しながら徐々に付加した。混合物を5℃に6時間冷却した後、収集された固体生成物を水で十分に洗浄し、乾燥した。この粗生成物（901 mg）（カルボン酸およびフェニル部分の縮合から形成される二量体および三量体を含有した）を、乾燥ＤＭＦ（3 ml）およびジエチルアミン（0.5 ml）とともに、密閉容器中で約100℃で2時間撹拌した。それを、フタを外して、すべての固体が溶解し、余分量のジエチルアミンのほとんどが蒸発されるまで、さらに加熱した。酢酸エチル（10 ml）を迅速に付加し、生成物を結晶化させた。結晶を4時間後に5℃で収集し、少容量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、（２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（816 mg, 収率76.1％）を白色羊毛状針晶として得た。
【０２２２】
実施例１０  -  方法Ｄ２  -  ＣＤＩを用いたカップリング（縮合）
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸（176 mg, 0.50 mmol）、カルボニルジイミダゾール（122 mg, 0.75 mmol）および乾燥ＤＭＦ（1.5 ml）の混合物を、室温で6時間撹拌した。この時間の後、３-アミノ-２-クロロピリジン（71 mg, 0.55 mmol）を付加し、反応混合物を85℃（油浴温度）で16時間加熱した。水（約10 ml）を、激しく白斑視ながら冷却混合物に徐々に付加して、生成物を紫赤色固体として沈殿させて、これを2時間後に収集し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化して、２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-（６-クロロピリダジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド（145.4 mg, 63.0％）を薄桃色羊毛状針晶として得た。
【０２２３】
実施例１１  -  方法Ｅ１  -  加水分解１
水（10 ml）中の水酸化ナトリウム（0.40 g, 10 mmol）の溶液を、メタノール（40 ml）中のメチル２-（２-（４-（２-フロオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）アセテート（1.45 g, 4.0 mmol）の撹拌混合物に付加した。混合物を還流下で1時間沸騰させた。メタノールのほとんどを蒸留させて（大気圧）、最終容量を約20 mlとした。溶液をわずかに冷却して、酢酸（1 ml）を迅速に付加し、混合物をかき回さずに放置して、生成物を結晶化した。これを一晩冷蔵した後に収集し、冷1:1メタノール／水で洗浄し、乾燥して、２-（２-（４-（２-フロオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸（1.371 g, 98.4％）を白色フレークとして得た。
【０２２４】
実施例１２  -  方法Ｅ２  -  加水分解２
ＭｅＯＨ（3 ml）中の２-（２-（４-（４-アセトキシブトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（180 mg, 0.38 mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ（1 ml）中の炭酸セシウム（276 mg, 0.76 mmol）の溶液を徐々に付加した。周囲温度で2日間撹拌後、沈殿が観察されたら、濾過により収集した。固体を濾過により収集し、水で洗浄した。次に固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、２-（４-（４-ヒドロキシブトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミドを無色結晶として得た（146 mg, 90％）。
【０２２５】
実施例１３  -  方法Ｆ  -  エステル化
撹拌メタノール（50 ml）に、濃硫酸（1.5 ml）を、その後、２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）酢酸（臭化水素酸塩、1.918 g, 5.0 mmol）を付加した。混合物を50℃Ｃで1.25時間加熱して、室温に冷却し、トリメチルオルトホルメート（530 mg, 5.0 mmol）を付加した。翌日、混合物を、酢酸エチル（400 ml）、水（100 ml）および重炭酸ナトリウム（6.0 g）の混合物に激しく撹拌しながら徐々に注ぎ入れた。分離有機層を洗浄し（水、2×50 ml；5％水性炭酸ナトリウム、10 ml；水、2×50 ml；ブライン、25 ml）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして結晶化を十分に進行させるまで（約20 ml残存）濃縮（Rotavapor）した。次にヘキサン（20 ml）を徐々に付加した。その結果生じた生成物を2時間後に収集し、酢酸エチル／ヘキサン（1:1, 20 ml）で洗浄して、乾燥し、メチル２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）アセテート（1.4673 g, 92.7％）を白色針晶として得た。
【０２２６】
実施例１４  -  方法Ｇ  -  フェノールのアルキル化
２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（71.5 mg, 0.2 mmol）、２-ブロモエチルメチルエーテル（55.6 mg, 38 μl、0.4 mmol）、炭酸カリウム（83 mg, 0.6 mmol）、ヨウ化カリウム（5 mg）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（1.4 mg）および乾燥ＤＭＦ（1 ml）の混合物を、2日間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（15 ml）で希釈し、洗浄し（水、4×3 ml；ブライン、3 ml）、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。その結果生じた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、２-（２-（４-（２-メトキシエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（76 mg, 収率91.5％）を薄黄色フレークとして得た。
【０２２７】
実施例１５  -  方法Ｈ  -  アルキルアルコールのフッ素化
ジイソプロピルエチルアミン（210 μl, 1.2 mmol）、フッ化ペルフルオロ-１-ブタンスルホニル（69 μl, 0.40 mmol）およびトリエチルアミン・トリヒドロフルオリド（67 μl, 0.40 mmol）を、２-（２-（４-（３-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（82 mg, 0.20 mmol）および乾燥アセトニトリル（0.80 ml）の撹拌混合物に付加した。混合物を30分間40℃に温めて、次に室温で一晩放置した。揮発性物質を除去し、酢酸エチル（10 ml）中の残留油の溶液を洗浄し（水、3×3 ml；10％水性酒石酸、3 ml；水、2×3 ml；ブライン、3 ml）、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、Alltech Alltima Ｃ１８、250×22 mmカラム上での分取ＨＰＬＣにより精製し、70％アセトニトリル、30％水＋0.1％ＴＦＡを用いて10 ml／分で溶離した。15.4分でのピークを収集し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（48.6 mg, 59.0％）を粒の粗い針晶として得た。
【０２２８】
実施例１６  -  方法Ｉ  -  脱メチル化
乾燥ジクロロメタン（10 ml）中の（Ｎ，Ｎ-ジエチル-２-（２-（４-メトキシフェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）アセトアミド）（732 mg, 2.0 mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（812 mg, 2.2 mmol）の撹拌溶液を、Ｎ2でフラッシュしながら、エタノール／液体窒素浴（約−70℃）中で冷却した。次に、激しく撹拌しながら、ヘキサン中の三塩化ホウ素（1.0 M, 9.0 ml, 9.0 mmol）の溶液を5分間に亘って注射器により滴下した。5分後、エタノール／Ｎ2浴を氷と取り替えて、撹拌を2.5時間継続した。氷および水（合計約30 ml）を注意深く付加することにより反応をクエンチして、反応混合物を、全固体が分散されるまで（約1時間）撹拌した。半固体塊を、水（50 ml）、クロロホルム（50 ml）およびエタノール（5 ml）とともに激しく振盪した；固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ付加して、ホウ素化合物の加水分解からの酸を中和し、これは、余分量の重炭酸塩の存在下で混合物がもはや紫色でなくなった時、完了した。有機層を分離し、水性相をより多くのクロロホルム（2×20 ml）で抽出した。併合有機溶液を希釈ブライン（50 ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、結晶半固体を得て、これをアセトニトリル（4 ml）でスラリー化し、結晶を濾し取り、最少量の冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、Ｎ，Ｎ-ジエチル-２-（２-（４-ヒドロキシフェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）アセトアミド（620 mg, 収率88.1％）を白色針晶として得た。
【０２２９】
実施例１７  -  方法Ｊ  -  ハロピリダジンのフッ素化
4 ml容器中の２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-ブロモイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（66.5 mg, 0.15 mmol）、フッ化カリウム（87 mg, 1.50 mmol）、ジメチルスルホキシド（0.60 ml）およびトルエン（1.5 ml）の混合物を撹拌し、徐々に170℃（油浴温度）に加熱して、トルエンを蒸発させ、水を除去した。容器をＮ2でフラッシュし、密封して、165〜170℃に7時間保持した。冷却混合物を酢酸エチル（3 ml）で希釈し、洗浄し（水、3×1 ml；ブライン、1 ml）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。半結晶残渣をAlltech AlltimaＣ１８  250×22 mmカラム上での分取ＨＰＬＣにより精製し、80％アセトニトリル、20％水＋0.1％ＴＦＡを用いて20 ml／分で溶離した。7.4分でのピークを収集し、濃縮し、その結果生じた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、38.5 mgの２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-フルオロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（67.2％）を無色プレートとして得た。
【０２３０】
実施例１８  -  フッ化アルキルを形成するための放射合成
【０２３１】
【化２５】
2010501491.tif 000036
【０２３２】
18Ｏ-濃化水標的の衝撃による18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ核反応により、［18Ｆ］フッ化物（Ｈ18Ｆの形態で）を生成した。水性18Ｆ-フッ化物溶液を、乾燥アセトニトリル（1 mL）、クリプトフィックス２．２．２（5 mg, 13.3 μmol）および炭酸カリウム（2 mg, 14.5 μmol）を含有する2.5 mL  wheatonバイアルに付加した。溶媒を、減圧真空で90℃で窒素流下で蒸発させた。この共沸乾燥を、アセトニトリル（2×1 mL）のさらなる付加により2回反復した。トシレート前駆体２-（２-（４-（２-トシルエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド（2 mg, 3.6 μmol）をアセトニトリル（1 ml）中に溶解し、乾燥Ｋ222・Ｋ2ＣＯ3・ＫＦ複合体に付加した。撹拌および90℃での加熱を10〜15分間継続した後、反応混合物を移動相で希釈し、そしてAlltech AlltimaＣ１８、10μ、250×22 mmカラム上での逆相ＨＰＬＣにより精製し、45％アセトニトリル、55％水＋0.1％ＴＦＡを用いて10 ml／分で溶離した。13〜14分の放射能ピークを収集し、真空乾燥し、次に生物学的評価のために生理食塩水中に、典型的には生体分布試験のためにラット当たり典型的には25 μCi/100 μl生理食塩水溶液中に処方した。
【０２３３】
実施例１９  -  種々の化合物に関する特性化データ
スキーム１〜４に示した一般手順により、そして方法Ａ〜Ｊを利用することにより、以下の化合物を合成し、特性化した。
【０２３４】
ＰＢＲ０９８
Ｎ，Ｎ-ジエチル-２-（２-（４-ヒドロキシフェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）アセトアミド
融点：234〜235℃。
【０２３５】
【化２６】
2010501491.tif 000037
【０２３６】
元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝68.16；Ｈ＝6.86；Ｎ＝15.90。実測値、Ｃ＝67.97、Ｈ＝6.95、Ｎ＝15.85。
【０２３７】
ＰＢＲ０９９
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：148℃。
【０２３８】
【化２７】
2010501491.tif 000038
【０２３９】
元素分析：Ｃ22Ｈ27ＦＮ4Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝66.31；Ｈ＝6.83；Ｎ＝14.06。実測値、Ｃ＝66.47、Ｈ＝6.89、Ｎ＝14.17。
【０２４０】
ＰＢＲ１０１
２-（６-クロロ-２-（４-ヒドロキシフェニル）-イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
【０２４１】
【化２８】
2010501491.tif 000039
【０２４２】
ＰＢＲ１０２
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：142℃。
【０２４３】
【化２９】
2010501491.tif 000040
【０２４４】
元素分析：Ｃ21Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝62.45；Ｈ＝5.74；Ｎ＝10.40。実測値、Ｃ＝62.51、Ｈ＝5.79、Ｎ＝10.43。
【０２４５】
ＰＢＲ１０３
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジプロピルアセトアミド
融点：158〜160℃。
【０２４６】
【化３０】
2010501491.tif 000041
【０２４７】
元素分析：Ｃ23Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝63.96；Ｈ＝6.30；Ｎ＝9.73。実測値、Ｃ＝64.15、Ｈ＝6.36、Ｎ＝9.78。
【０２４８】
ＰＢＲ１０４
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-１-（ピロリジン-１-イル）エタノン
融点：150〜152℃。
【０２４９】
【化３１】
2010501491.tif 000042
【０２５０】
元素分析：Ｃ21Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝62.76；Ｈ＝5.27；Ｎ＝10.46。実測値、Ｃ＝63.02、Ｈ＝5.38、Ｎ＝10.41。
【０２５１】
ＰＢＲ１０５
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド
融点：194〜196℃。
【０２５２】
【化３２】
2010501491.tif 000043
【０２５３】
元素分析：Ｃ19Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝60.72；Ｈ＝5.10；Ｎ＝11.18。実測値、Ｃ＝60.60、Ｈ＝5.09、Ｎ＝11.15。
【０２５４】
ＰＢＲ１０６
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-ジメチルアセトアミド
融点：255℃。
【０２５５】
【化３３】
2010501491.tif 000044
【０２５６】
元素分析：Ｃ18Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝59.76；Ｈ＝4.74；Ｎ＝11.61。実測値、Ｃ＝59.85、Ｈ＝4.77、Ｎ＝11.67。
【０２５７】
ＰＢＲ１０７
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：117〜118℃。
【０２５８】
【化３４】
2010501491.tif 000045
【０２５９】
元素分析：Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝61.62；Ｈ＝5.43；Ｎ＝10.78。実測値、Ｃ＝61.34、Ｈ＝5.48、Ｎ＝10.70。
【０２６０】
ＰＢＲ１１０
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-イソプロピルアセトアミド
融点：205〜206℃。
【０２６１】
【化３５】
2010501491.tif 000046
【０２６２】
元素分析：Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値、Ｃ＝61.62；Ｈ＝5.43；Ｎ＝10.78。実測値、Ｃ＝61.75、Ｈ＝5.51、Ｎ＝10.89。
【０２６３】
ＰＢＲ１１１
２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：110〜114℃。
【０２６４】
【化３６】
2010501491.tif 000047
【０２６５】
ＰＢＲ１１３
２-（２-（４-（３-ヒドロキシプロポキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：119〜120℃。
【０２６６】
【化３７】
2010501491.tif 000048
【０２６７】
ＰＢＲ１１４
２-（２-（４-（２-ヒドロキシエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
【０２６８】
【化３８】
2010501491.tif 000049
【０２６９】
ＰＢＲ１１５
２-（２-（３-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：154〜155℃。
【０２７０】
【化３９】
2010501491.tif 000050
【０２７１】
ＰＢＲ１１７
２-（６-クロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：138〜139℃。
【０２７２】
【化４０】
2010501491.tif 000051
【０２７３】
ＰＢＲ１１８
２-（２-（３-ブロモ-４-メトキシフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：188℃。
【０２７４】
【化４１】
2010501491.tif 000052
【０２７５】
ＰＢＲ１１９
２-（２-（４-ブトキシフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：118〜119℃。
【０２７６】
【化４２】
2010501491.tif 000053
【０２７７】
ＰＢＲ１２０
２-（２-（４-（４-フルオロブトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：102〜103℃。
【０２７８】
【化４３】
2010501491.tif 000054
【０２７９】
ＰＢＲ１２１
２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：184〜185℃。
【０２８０】
【化４４】
2010501491.tif 000055
【０２８１】
ＰＢＲ１２３
２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-ヨードイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：175〜176℃。
【０２８２】
【化４５】
2010501491.tif 000056
【０２８３】
ＰＢＲ１２４
２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-ブロモイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：174〜175℃。
【０２８４】
【化４６】
2010501491.tif 000057
【０２８５】
ＰＢＲ１２５
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：180〜181℃。
【０２８６】
【化４７】
2010501491.tif 000058
【０２８７】
ＰＢＲ１２６
２-（２-（３-ブロモ-４-メトキシフェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：190〜191℃。
【０２８８】
【化４８】
2010501491.tif 000059
【０２８９】
ＰＢＲ１２８
２-（６-ブロモ-２-（３-ブロモ-４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：180℃。
【０２９０】
【化４９】
2010501491.tif 000060
【０２９１】
ＰＢＲ１２９
２-（６-ブロモ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：124〜125℃。
【０２９２】
【化５０】
2010501491.tif 000061
【０２９３】
ＰＢＲ１３０
２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：132〜134℃。
【０２９４】
【化５１】
2010501491.tif 000062
【０２９５】
ＰＢＲ１３１
Ｎ-ブチル-２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：118〜120℃。
1Ｈ  ＮＭＲ積分に基づいて、ＮＭＲ58:42で回転異性体を観察した。
【０２９６】
回転異性体１（大）：
【０２９７】
【化５２】
2010501491.tif 000063
【０２９８】
回転異性体２（小）：
【０２９９】
【化５３】
2010501491.tif 000064
【０３００】
ＰＢＲ１３２
２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-フルオロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：160〜162℃。
【０３０１】
【化５４】
2010501491.tif 000065
【０３０２】
ＰＢＲ１３３
２-（６-クロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：132〜134℃。
【０３０３】
【化５５】
2010501491.tif 000066
【０３０４】
ＰＢＲ１３４
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド
融点：186〜188℃。
【０３０５】
【化５６】
2010501491.tif 000067
【０３０６】
ＰＢＲ１３５
Ｎ-ベンジル-２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：164〜167℃。
1Ｈ  ＮＭＲ積分に基づいて、ＮＭＲ60:40で回転異性体を観察した。
【０３０７】
回転異性体１（大）：
【０３０８】
【化５７】
2010501491.tif 000068
【０３０９】
回転異性体２（小）：
【０３１０】
【化５８】
2010501491.tif 000069
【０３１１】
ＭＳ：ＥＳ（＋ｖｅ）ｍ／ｚ454（Ｍ＋１）
【０３１２】
ＰＢＲ１３６
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：144〜146℃。
【０３１３】
【化５９】
2010501491.tif 000070
【０３１４】
ＰＢＲ１３７
２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：160℃。
【０３１５】
【化６０】
2010501491.tif 000071
【０３１６】
ＰＢＲ１３８
Ｎ-（（６-クロロ-２-（６-クロロピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）メチル）ベンズアミド
融点：288〜290℃。
【０３１７】
【化６１】
2010501491.tif 000072
【０３１８】
ＰＢＲ１３９
Ｎ-（（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-フルオロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）メチル）ベンズアミド
融点：237℃。
【０３１９】
【化６２】
2010501491.tif 000073
【０３２０】
ＰＢＲ１４０
２-（２-（４-（アリルオキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：126℃。
【０３２１】
【化６３】
2010501491.tif 000074
【０３２２】
ＰＢＲ１４１
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-フェニルアセトアミド
融点：220〜222℃。
【０３２３】
【化６４】
2010501491.tif 000075
【０３２４】
ＰＢＲ１４２
Ｎ-（（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）メチル）ベンズアミド
融点：260〜263℃。
【０３２５】
【化６５】
2010501491.tif 000076
【０３２６】
ＰＢＲ１４３
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド
融点：189〜190℃。
【０３２７】
【化６６】
2010501491.tif 000077
【０３２８】
ＰＢＲ１４４
２-（２-（４-（２-メトキシエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：134〜135℃。
【０３２９】
【化６７】
2010501491.tif 000078
【０３３０】
ＰＢＲ１４５
３-（２-（４-ブロモフェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルプロパンアミド
融点：119〜120℃。
【０３３１】
【化６８】
2010501491.tif 000079
【０３３２】
ＰＢＲ１４６
２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-５，７-ジメチルピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
融点：106〜108℃。
【０３３３】
【化６９】
2010501491.tif 000080
【０３３４】
ＰＢＲ１４７
２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド
融点：128℃。
【０３３５】
【化７０】
2010501491.tif 000081
【０３３６】
ＰＢＲ１４９
２-（２-（４-（２-フルオロエトキシ）フェニル）-６-クロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド
融点：198〜200℃。
【０３３７】
【化７１】
2010501491.tif 000082
【０３３８】
ＰＢＲ１５３
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-（６-クロロピリダジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：178〜179℃。
【０３３９】
【化７２】
2010501491.tif 000083
【０３４０】
ＰＢＲ１５４
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-（２-クロロピリジン-３-イル）アセトアミド
融点：110〜112℃。
【０３４１】
【化７３】
2010501491.tif 000084
【０３４２】
ＰＢＲ１５５
２-（６-クロロ-２-（６-クロロピリジン-３-イル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミド
【０３４３】
【化７４】
2010501491.tif 000085
【０３４４】
ＰＢＲ１５６
２-（６，８-ジクロロ-２-（４-メトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-（６-クロロピリジン-３-イル）アセトアミド
融点：150〜154℃。
【０３４５】
【化７５】
2010501491.tif 000086
【０３４６】
ＰＢＲ１５８
Ｎ-（６-（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）ピリダジン-３-イル）-２-（６-クロロ-２-（４-ヨードフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：218〜219℃。
【０３４７】
【化７６】
2010501491.tif 000087
【０３４８】
ＰＢＲ１５９
２-（６-クロロ-２-（４-ヨードフェニル）イミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-（２-クロロピリジン-３-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
融点：258℃。
ＮＭＲで、回転異性体を観察した。
【０３４９】
回転異性体（大）：
【０３５０】
【化７７】
2010501491.tif 000088
【０３５１】
回転異性体（小）：
【０３５２】
【化７８】
2010501491.tif 000089
【０３５３】
実施例２０
［18Ｆ］標識イミダゾピリダジンＰＢＲ-１３２*のin vivo評価
イミダゾピリダジン：２-（２-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-６-フルオロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-Ｎ，Ｎ-ジエチルアセトアミドＰＢＲ１３２*の合成および評価
【０３５４】
【化７９】
2010501491.tif 000090
【０３５５】
150℃で5分間、ＤＭＦ中でＫ222およびＫ2ＣＯ3の存在下での18Ｆ-フッ化物を用いたＢｒ前駆体の求核性置換により、［18Ｆ］ＰＢＲ１３２*を調製した。
【０３５６】
ＰＢＲ１３２*の生体分布をＳＤラットで試みて、脳および末梢組織における4時間p.i.までの分析を実施した。ＰＢＲ１３２*の注入の5分前に、ＰＢＲおよび中枢性ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）特異的リガンド（1 mg/kg）で前処理することにより、トレーサーの特異性および選択性を査定した。
【０３５７】
１のin vitro結合は、ＰＢＲに関しては29 nMの、そしてＣＢＲに関しては340 nMのＩＣ50を示した。放射化学的収率（非最適化）40〜50％、放射化学的純度＞95％、ならびに特異的活性40〜80 GBq/μmolで、［18Ｆ］１を合成した。ＰＢＲ１３２*のin vivo生体分布は、既知のＰＢＲの組織中高取込みを示した。副腎において、30分p.i.での13％ ID/gの取込みが見出され、そして4時間に亘って保持された。腎臓、心臓および肺においては、活性は15分p.i.でピークに達し（4、8および16％ ID/g）、そして長時間に亘って低減し、4時間で2.3％未満となった。骨取込みは、1（15分で）から4時間での3.3％ ID/gまでの範囲であった。嗅球での取込みは、15分での初期0.63％から4時間p.i.での0.25％までの範囲であった。血中濃度は、測定時間全体を通して低かった。ＰＫ11195およびＲｏ5-4864を用いた前処理は、脳および末梢器官における取込みを低減したが、但し、副腎では、活性増大を示した。フルマゼニルは、脳または末梢器官におけるＰＢＲ１３２*の取込みに及ぼす作用を有さなかった。
【０３５８】
実施例２１
［18Ｆ］標識イミダゾピリジンＰＢＲ-１４７*の合成および評価
フッ化物-１８イミダゾピリジン類似体２-（２-（４-（３-フルオロプロポキシ）フェニル）-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ａ］ピリジン-３-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアセトアミド  １．の合成および評価
【０３５９】
【化８０】
2010501491.tif 000091
【０３６０】
100℃で5分間、ＡＣＮ中でＫ222、Ｋ2ＣＯ3の存在下での18Ｆ-フッ化物を用いたトシレート前駆体の求核性置換により、ＰＢＲ１４７*を調製した。
【０３６１】
ＰＢＲ１４７*の生体分布をＳＤラットで実施して、脳および末梢組織を15、30分、1および4時間p.i.で分析した。ＰＢＲ１４７*注入の5分前に、1 mg/kgで、ＰＢＲリガンドＰＫ11195およびＲｏ5-4864で、そしてＣＢＲに関してはフルマゼニルで動物を前処理することにより、トレーサーの特異性および選択性を査定した。
【０３６２】
ＰＢＲ１４７のin vitro結合は、ＰＢＲに関しては7.4 nMのＩＣ50を、そしてＣＢＲに関しては＞4000 nMの低ＩＣ50を示した。放射化学的収率（非崩壊補正）40〜55％、ならびに放射化学的純度＞95％で、［18Ｆ］１４７*を合成した。特異的活性は、37〜80 GBq/μmolの範囲であった。in vivo生体分布は、富ＰＢＲの組織中のＰＢＲ１４７*の取込みを示した。副腎は、30分p.i.での9％ ID/gから4時間での11％に増大する高取込みを示した。腎臓では、活性は15分p.i.（5％ID/g）でピークに達し、そして長時間に亘って、4時間で4および3.6％ID/gに低減した。心臓では、取込みは、実験時間全体（15分〜4時間）を通して7％に保持された。骨取込みは、1（15分で）から4時間での2.9％ ID/gまでの範囲であった。嗅球での取込みは、15分での初期0.66％から4時間p.i.での0.26％までの範囲であったが、一方、血中濃度は有意に低かった。ＰＫ11195およびＲｏ5-4864を用いた前処理は、脳および末梢器官における取込みを低減したが、但し、副腎では、ＰＢＲ１４７*の増大を示した。フルマゼニルは、脳または末梢器官におけるＰＢＲ１４７*の取込みに及ぼす作用を有さなかった。
【０３６３】
実施例２２
［18Ｆ］標識イミダゾピリジンＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*の合成および評価
2つのフッ化物-１８イミダゾピリジン類似体ＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*の合成および評価。100℃で5分間、ＡＣＮ中でＫ222、Ｋ2ＣＯ3の存在下での18Ｆ-フッ化物を用いた対応するエチルおよびプロピル・トシレート前駆体の求核性置換により、トレーサーＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*を調製した。
【０３６４】
ＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*の生体分布をＳＤラットで実施して、脳および末梢組織を15、30分、1および4時間p.i.で分析した。対応するトレーサーの注入の5分前に、1 mg/kgで、ＰＢＲリガンドＰＫ11195およびＲｏ5-4864で、そしてＣＢＲに関してはフルマゼニルで前処理することにより、トレーサーの特異性および選択性を査定した。
【０３６５】
【化８１】
2010501491.tif 000092
【０３６６】
ＰＢＲ１０２およびＰＢＲ１１１のＩＣ50値は、ＰＢＲに関しては13.2および7.5 nM、そしてＣＢＲに関しては＞1500 nMである。放射化学的収率（非崩壊補正）40〜55％、ならびに放射化学的純度＞95％で、ＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*を合成した。特異的活性は、37〜80 GBq/μmolの範囲（非最適化）であった。両トレーサーのin vivo生体分布は、富ＰＢＲの組織中の放射能取込みを示した。嗅球でのＰＢＲ１０２*の取込みは、15分での0.56％から4時間p.i.での0.40％までの範囲であったが、一方、ＰＢＲ１１１*に関しては、それは、15分および4時間でそれぞれ0.64％から0.41％までの範囲であった。ＰＢＲ１０２に関する血中活性は4時間の試験期間に亘って一定（0.20％）のままであったが、一方、ＰＢＲ１１１*は15分での0.4％から4時間での0.1％への低減を示した。副腎は、30分p.i.での9％ ID/gから4時間での11％に増大するＰＢＲ１０２*の高取込みを示したが、一方、ＰＢＲ１１１*は30分での6.5から4時間での16％に増大した。腎臓では、活性は両トレーサーに関して15分p.i.でピークに達し、ＰＢＲ１０２*に関する（4.5％ID/g）およびＰＢＲ１１１*に関する（3.2％ID/g）は、4時間で1.3％および2.3％に低減した。ＰＢＲ１０２*に関する骨取込みは、15分での0.4％から4時間での1.0％までの範囲であったが、一方、ＰＢＲ１１１*に関しては同一期間に関して0.87〜4.3％であった。ＰＫ11195およびＲｏ5-4864を用いた前処理は、末梢器官における取込みを低減したが、但し、副腎では、ＰＢＲ１０２*およびＰＢＲ１１１*取込みの増大を示した。嗅球領域では、ＰＢＲ１１１*に関して非有意の低減が観察された。フルマゼニルは、脳または末梢器官におけるＰＢＲ１０２*またはＰＢＲ１１１*の取込みに及ぼす作用を有さなかった。
【０３６７】
実施例２３
［18Ｆ］標識ピラゾロピリミジンＰＢＲ０９９*およびＰＢＲ１４６*の合成および評価
100℃で5分間、ＡＣＮ中でＫ222、Ｋ2ＣＯ3の存在下での18Ｆ-フッ化物を用いた対応するエチルおよびプロピル・トシレート前駆体の求核性置換により、トレーサーＰＢＲ０９９*およびＰＢＲ１４６*を調製した。
【０３６８】
ＰＢＲ０９９*およびＰＢＲ１４６*の生体分布をＳＤラットで実施して、脳および末梢組織を15、30分、1および4時間p.i.で分析した。対応するトレーサーの注入の5分前に、1 mg/kgで、ＰＢＲリガンドＰＫ11195およびＲｏ5-4864で、そしてＣＢＲに関してはフルマゼニルで前処理することにより、トレーサーの特異性および選択性を査定した。
【０３６９】
【化８２】
2010501491.tif 000093
【０３７０】
ＰＢＲ０９９およびＰＢＲ１４６のＩＣ50値は、ＰＢＲに関しては14.9および10.5 nM、そしてＣＢＲに関しては＞5000 nMである。放射化学的収率（非崩壊補正）40〜50％、ならびに放射化学的純度＞95％で、ＰＢＲ０９９*およびＰＢＲ１４６*を合成した。特異的活性は、40〜80 GBq/μmolの範囲（非最適化）であった。両トレーサーのin vivo生体分布は、富ＰＢＲの組織中の放射能取込みを示した。嗅球でのＰＢＲ０９９*の取込みは、15分での0.35％から4時間p.i.での0.31％までの範囲であったが、一方、ＰＢＲ１４６*に関しては、それは、15分および4時間でそれぞれ0.41％から0.31％までの範囲であった。ＰＢＲ０９９*に関する血中活性は4時間の試験期間に亘って一定（0.23％）のままであったが、一方、ＰＢＲ１４６*は15分での0.4％から4時間での0.1％への低減を示した。副腎は、30分p.i.での6.6％ ID/gから4時間での9.7％に増大するＰＢＲ０９９*の高取込みを示したが、一方、ＰＢＲ１４６*は30分での7.9から4時間での12.2％に増大した。腎臓では、活性は両トレーサーに関して15分p.i.でピークに達し、ＰＢＲ０９９*に関する（3.9％ID/g）およびＰＢＲ１４６*に関する（5.5％ID/g）は、4時間で2.4％および3.2％に低減した。ＰＢＲ０９９*に関する骨取込みは、15分での0.4％から4時間での1.0％までの範囲であったが、一方、ＰＢＲ１４６*は同一期間に関して1.0〜5.0％であった。ＰＫ11195およびＲｏ5-4864を用いた前処理は、末梢器官における取込みを低減したが、但し、副腎では、ＰＢＲ０９９*およびＰＢＲ１４６*取込みの増大を示した。嗅球領域では、ＰＢＲ１４６*に関して小さな低減が観察された。フルマゼニルは、脳または末梢器官におけるＰＢＲ０９９*またはＰＢＲ１４６*の取込みに及ぼす作用を有さなかった。
【図１】
2010501491.tif 000096
【図２】
2010501491.tif 000097
【図３】
2010501491.tif 000098
【図４】
2010501491.tif 000099
【図５】
2010501491.tif 000100
【図６】
2010501491.tif 000101
【図７】
2010501491.tif 000102
【図８】
2010501491.tif 000103
【図９】
2010501491.tif 000104
【図１０】
2010501491.tif 000105
【図１１】
2010501491.tif 000106
【図１２】
2010501491.tif 000107
【図１３】
2010501491.tif 000108
【国際調査報告】
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2010501491.tif 000110
2010501491.tif 000111
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