(57)【要約】  本発明は、複素環誘導体、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いて状態および障害を予防もしくは治療する方法に関するものである。詳細には、その複素環誘導体は、置換されたオキサジアゾール化合物およびそれの誘導体であることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
【化１】
2010523654.tif 000006
［式中、
Ｘは結合、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｙは、単環式のアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基を表し；
Ａｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアリールアルキルである。］。
【請求項２】
Ｘが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素またはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが単環式アリール、単環式複素環または単環式ヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が単環式ヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよびピリジニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが結合であり；
Ｙがアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり；
Ａｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが結合であり；
Ｙが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換された単環式シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
Ａｒ１が、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２から選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルまたはホルミルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合であり；
Ｙがピリジルであり；
Ａｒ１が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良いフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルであり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルまたはホルミルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｏ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−メチル−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−エトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
４−クロロ−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−プロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（４−ブトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フェネチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−クロロ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−オール；
２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；および
２−（ピリジン−３−イル）−５−（キノリン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾールである化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
製薬上許容される担体中に治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルハイマー病（ＡＤ）、双極性障害、軽度認識障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、統合失調症、統合失調性感情障害、禁煙、アルコール乱用を含む薬物乱用、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管新生関連の新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症および創傷治癒から選択される状態または障害の治療または予防方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする状態または障害の治療または予防方法。
【請求項１５】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、急性疼痛、鎮痛性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から選択される状態または障害の治療または予防方法。
【請求項１６】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する、神経への直接外傷、炎症、神経炎、神経圧迫、代謝疾患、感染、腫瘍、毒物、原発性神経疾患またはこれらの組み合わせから選択される状態後の神経損傷から生じる神経因性疼痛から選択される状態または障害の治療または予防方法。
【請求項１７】
前記代謝疾患が糖尿病であり；前記感染が帯状疱疹またはＨＩＶであり；または前記毒物が化学療法である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤との混合で、
（ｉ）ニコチン性受容体リガンドおよび
（ｉｉ）α４β２陽性アロステリック調節剤
を含む組成物。
【請求項１９】
（ｉ）患者に対してある量のニコチン性受容体リガンドを投与する段階；および
（ｉｉ）前記患者に対してある量のα４β２アロステリック調節剤を投与する段階を有し、（ｉ）および（ｉｉ）の量を一緒に用いた場合に、疼痛および認知障害を治療する上でより有効である、患者における神経因性疼痛などの疼痛および認知障害の治療もしくは予防で使用される方法。
【請求項２０】
（ｉ）患者に対してある量のα４β２陽性アロステリック調節剤リガンドを投与する段階；および
（ｉｉ）オピオイド、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、カンナビノイドリガンド、バニロイド受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬およびナトリウムチャンネル遮断薬から選択される化合物を含む疼痛薬を投与する段階を有し、α４β２ニコチン受容体機序を介して共有または共通に活性化される下行調節経路が活性化される、患者における疼痛の治療もしくは予防に用いられる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環誘導体、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害を予防または治療する方法に関するものである。その複素環誘導体は詳細には、置換されたオキサジアゾール化合物およびそれの誘導体であることができる。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作用性神経伝達物質であるアセチルコリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）という２種類のコリン受容体を介してそれの生理作用を発揮する。 ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣａ２＋イオンのフラックスを開閉する中心孔を囲むサブユニットの５量体組立物である。神経組織において、少なくとも１２のサブユニットタンパク質、すなわちα２からα１０およびβ２からβ４が同定されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する非常に多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、機能性神経ｎＡＣｈＲ組立物は、α７またはα８またはα９サブユニットを含むホモマー性であることができる。他のサブユニットでは、ヘテロマー組立物が必要であり、通常はα群（α２、α３、α４、α６）から少なくとも一つのサブユニット（通常は２または３）と残りはβ群（β２、β４）からである。中枢神経系では、α４β２含有ｎＡＣｈＲおよびα７含有ｎＡＣｈＲサブタイプが最も広汎であり、シナプス機能および可能性としてパラクリン機能に介在する。これらのｎＡＣｈＲ類は、学習および記憶と関連する領域で高レベルで発現され、これらの領域での神経伝達の調節において重要な役割を果たす。コリン作用の低下およびｎＡＣｈＲ類の調節不全が、認知障害、進行性認知症および癲癇が関与する疾患状態と関連付けられている。従って、これらのｎＡＣｈＲ類は、認識機能、学習および記憶、報酬、運動制御、覚醒および鎮痛に関係する広範囲の生理機能および病態生理機能で示唆されている（Gopalakrishnan, M and Briggs, CA. Targets: Ion channels-Ligand-gated. Comprehensive Medicinal Chemistry II, Edited by David J. Triggle and John B. Taylor, Major Reference Works, Elsevier. Unit 2.22, pp 877-918, 2006で総覧）。
【０００３】
いくつかのＣＮＳ障害においてｎＡＣｈＲ類が果たす重要な役割が発見されたことで、これらの膜タンパク質およびそのような膜タンパク質の機能を調節、すなわち変更することができるリガンドまたは化合物が注目されるようになった。典型的なｎＡＣｈＲ作働薬であるニコチン自体が、注意および認識能力を改善し、不安を軽減し、感覚ゲート開閉を正常化し、神経保護を行うことが明らかになっている。しかしながら、ニコチンはｎＡＣｈＲ間で十分に選択的ではなく、それの有用性は発作、不整脈、高血圧および消化管作用などの副作用によって制限される。従って、異なるサブタイプを標的として有用な効果を保持しながら副作用を排除または低減する化合物、作働薬またはアロステリック調節剤を確認することが、今後も活発に研究される分野となる。
【０００４】
神経ニコチン受容体、特にα４β２神経ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ類）は、疼痛、認知障害および各種中枢神経疾患の標的となってたきた。遺伝子ノックアウト、アンチセンスおよび薬理の研究から、α４およびβ２ｎＡＣｈＲ類が上脊髄応答および脊髄部位でのニコチン性鎮痛に介在していることが明らかになっている（Decker, MW, Rueter, LE and Bitner, RS (2005) Nicotinic acetylcholine receptor agonists: a potential new class of analgesics, Curr Top Med Chem., 4: 369-384）。α４β２ｎＡＣｈＲ類を標的とするリガンドは、前臨床モデルでの認知機能および注意機能において、より最近ではＡＤＨＤ（Wilens,T.E., Verlinden, M. H., Adler, L.A., Wozniak, P.J. and West S.A., Biol Pscyhiatry, 59: 1065, 2006）および加齢性記憶障害（Dunbar, GC, Inglis, F., Kuchibatla, R., Sharma, T., Tomlinson, M. and Wamsley, J., J. Psyschopharmacol., 21: 171, 2007）などのヒト疾患状態において改善を示している。非選択的化合物の用量を制限する嘔吐の起こりやすさがα３含有ｎＡＣｈＲ類の活性化によるものである可能性があることから、新規なｎＡＣｈＲ化合物発見の重要な目的は、神経節α３＊ｎＡＣｈＲ類を回避することにある。迷走神経の背側運動核および孤束核でのα３＊ｎＡＣｈＲ類が、ニコチンの局所注射に対する胃および血圧応答で示唆されている（Ferreira M, Singh A, Dretchen KL, Kellar KJ, and GiIMs RA (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 294:230-238）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Gopalakrishnan, M and Briggs, CA. Targets: Ion channels-Ligand-gated. Comprehensive Medicinal Chemistry II, Edited by David J. Triggle and John B. Taylor, Major Reference Works, Elsevier. Unit 2.22, pp 877-918, 2006.
【非特許文献２】Decker, MW, Rueter, LE and Bitner, RS (2005) Nicotinic acetylcholine receptor agonists: a potential new class of analgesics, Curr Top Med Chem., 4: 369-384.
【非特許文献３】Wilens,T.E., Verlinden, M. H., Adler, L.A., Wozniak, P.J. and West S.A., Biol Pscyhiatry, 59: 1065, 2006.
【非特許文献４】Dunbar, GC, Inglis, F., Kuchibatla, R., Sharma, T., Tomlinson, M. and Wamsley, J., J. Psyschopharmacol., 21: 171, 2007.
【非特許文献５】Ferreira M, Singh A, Dretchen KL, Kellar KJ, and GiIMs RA (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 294:230-238.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
長年の間に、疼痛ならびに特に注意、警戒および記憶における認知障害に関与する広範囲の精神障害および神経障害の治療のために、他のニコチンサブタイプ（α３、α７、α１含有）と比較してα４β２ｎＡＣｈＲ類に対して多様な程度の選択性を有する化合物が発見されてきた。これらには、注意欠陥、精神異常、特定の疼痛症候群、禁煙、アルコールを含む薬物乱用などのコリン作働性伝達の選択的強化が有効となり得る状態ならびに神経変性障害、中枢性炎症もしくは自己免疫障害、脳損傷および脳血管疾患などのコリン作働性機能の低下が関与していると考えられる状態などがあり得る。α４β２ｎＡＣｈＲ類の調節は、アルツハイマー病、軽度認識障害および関連する症候群、レビ小体性認知症、血管性認知症、注意欠陥／注意欠陥過活動性障害、統合失調症、躁鬱病および気分障害、統合失調性感情障害、トゥレット・シンドローム、脳損傷、血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病ならびにアルコールおよび禁煙などの薬物乱用の状態などの多くの疾患において有用となり得る。特定の疼痛症候群には、侵害受容性、神経障害性もしくはその両方である可能性があり、癌、損傷、手術または関節炎もしくは神経損傷／疾患などの慢性状態に由来するものであることができる慢性疼痛などがある。神経因性疼痛は、末梢性（有痛性の末梢単神経障害および多発神経障害）または中枢性（卒中後、脊椎損傷後）であることができ、神経への直接外傷、炎症／神経炎／神経圧迫、代謝疾患（糖尿病）、感染（帯状疱疹、ＨＩＶ）、腫瘍、毒物（化学療法）および原発性神経疾患などの非常に多様な状態または事象後の神経損傷に由来するものであることができる。
【０００７】
ＡＣｈおよび他の作働薬が脱感作を含むプロセスを介して受容体活性を活性化するだけでなく阻害もすることから、内因性伝達物質ＡＣｈとして同一部位で作用するｎＡＣｈＲ作働薬による治療は問題がある可能性がある。さらに、長期の受容体活性化は、持続的不活性化を生じる可能性がある。従って、ｎＡＣｈＲ類の持続的な受容体活性化および脱感作のために、ヒトでの作働薬による慢性治療が最適以下の効果を提供するか否かについては不確かである。α４β２ｎＡＣｈＲ機能を標的とする別の手法は、陽性アロステリック調節を介して内因性神経伝達物質アセチルコリンの効果を高めることによるものである。この手法は、（ｉ）旧来の作働薬のような受容体を直接活性化せずに内因性コリン作働性神経伝達を強化し、（ｉｉ）受容体脱感作を防止し、（ｉｉｉ）可能性として不活性化受容体を再感作する機会を提供する。従って、全ての受容体を持続的に活性化することで受容体活性化の非生理的パターンを生じる作働薬と異なり、内因性α４β２受容体活性化の空間的および時間的特徴が保存される。
【０００８】
ｎＡＣｈＲ類の各種治療的使用を支持する証拠を考慮すると、治療効果を提供することができる新規なアロステリック調節剤を発見することは有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、複素環化合物、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物の使用方法に関するものである。１態様において本発明は、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【００１０】
【化１】
2010523654.tif 000002
式中、
Ｘは結合、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｙは、単環式アリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基を表し；
Ａｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアリールアルキルである。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。そのような組成物は、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、詳細にはα４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性に関する状態および障害の治療または予防のための治療法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、α４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性を調節する方法に関するものである。その方法は、特には哺乳動物でのα４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性に関係する状態および障害を治療、予防または治療と予防の両方に有用である。そのような方法は、哺乳動物でのα４β２ｎＡＣｈＲ活性に関係する状態および障害を治療、予防または治療および予防の両方に有用である。詳細にはその方法は、全身性および神経免疫調節活性の中でも注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認識障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管新生関連の新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒および糖尿病関連の他の合併症に関係する状態および障害に有用である。その方法は、神経心理学的機能障害および認知機能障害、例えばアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害を特徴とする状態および障害に関係する状態および障害ならびに特には神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする他の関連する障害に有用である。この方法は、禁煙およびアルコール乱用を含む薬物乱用に対する治療手法としても有用である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、特に哺乳動物での疼痛の治療、予防または治療と予防の両方を行う方法に関するものである。その方法は、例えば慢性疼痛、鎮痛性疼痛（analgesic pain）、術後疼痛、神経因性疼痛および糖尿病性神経障害などの侵害受容型および神経障害型の疼痛の治療において有用である。そのような化合物は、消化管系などでの有害神経節作用（例：嘔吐）に特に有用であり、そのような治療でのｎＡＣｈＲリガンドの効力を高める。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、ニコチン性の作働薬または部分作働薬などを用いる治療法での耐容性を高めるためのニコチン性の作働薬または部分作働薬と組み合わせてｎＡＣｈＲ活性、例えばα４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性を選択的に調節する方法に関するものである。そのような態様において本発明は、α４β２陽性アロステリック調節剤および神経ニコチン受容体リガンドを混合物で含む組成物またはα４β２陽性アロステリック調節剤および神経ニコチン受容体リガンドを併用で投与する方法に関するものである。
【００１５】
前記化合物、その化合物を含む組成物、そのような化合物および組成物を用いる方法、さらにはその化合物の製造方法、ならびにそのような方法で得られる中間体について、本明細書でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
【００１７】
本明細書で使用される「アシルヒドラジド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１から１０個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、炭素原子１から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義のスルフィニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例には、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例には、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２から１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合したフェニル、またはシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンまたはフェナントレン、またはシクロアルキルに縮合した二環式アリール、またはシクロアルケニルに縮合した二環式アリール、またはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができる。
【００４１】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素および２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例には、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系の例には、炭素原子３から８個を含む飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接するか隣接しない炭素原子が１から３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋した単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合あるいは１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５１】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【００５２】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環である。その５員環は２個の二重結合を含み、その６員環は３個の二重結合を含む。５または６員ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。その二環式ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールの代表例には、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキザリニルおよびチエノピリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。水酸基で置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族互変異体などの全ての互変異体を包含するものである。
【００６０】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式、複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６もしくは７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環にはの代表例、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルキルに縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した５もしくは６員単環式複素環または単環式複素環に縮合した５もしくは６員単環式複素環である。二環式複素環は、その二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式複素環は、フェニルに縮合した二環式複素環またはシクロアルキルに縮合した二環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した二環式複素環または単環式複素環に縮合した二環式複素環である。三環式複素環は、その三環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。三環式複素環にはの代表例、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６１】
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い。
【００６２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６４】
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、置換メチルエーテル類（例：メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル類；置換エチルエーテル類（例：２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル）；シリルエーテル類（例：トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；環状アセタール類およびケタール類（例：メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環状オルトエステル類（例：メトキシメチレン）；環状炭酸エステル類；および環状ボロン酸エステル類などがあるがこれらに限定されるものではない。一般に使用されるヒドロキシ保護基は、グリーンらの著作（T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）に開示されている。
【００６５】
本明細書で使用される「低級アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニルの下位集合であり、２から４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例には、エテニル、プロペニルおよびブテニルがある。
【００６６】
本明細書で使用される「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシの下位集合であり、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００６８】
本明細書で使用される「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のハロアルコキシの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のハロアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基であって、そのメチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合しているものを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【００７２】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される「ＮＺ１Ｚ２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルからなる群から選択される。本発明に含まれるある種の例では、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成している。ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書で使用される「ＮＺ３Ｚ４」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例には、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【００７９】
本明細書で使用される「互変異体」という用語は、ある化合物の一つの原子から同じ化合物の別の原子へのプロトン移動であって、２個以上の構造的に異なる化合物が互いに平衡状態にあることを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「陽性アロステリック調節剤」という用語は、Ａｃｈなど（これに限定されるものではない）の内因性もしくは天然のリガンドの活性を高める化合物または体外から投与された作働薬を意味する。
【００８１】
ただし、代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα４β２＊が他のサブユニットとの組み合わせでα４およびβ２タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられる。
【００８２】
本発明の化合物
本発明の化合物は、「課題を解決する手段」に記載の式（Ｉ）を有することができる。
【００８３】
【化２】
2010523654.tif 000003
【００８４】
Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ１−Ｃ３アルキレンから選択され、Ｒ１は水素、アルキル、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される。好ましくは、Ｘは結合である。好ましくは、Ｒ１は水素またはアルキルである。
【００８５】
Ｙは、置換基で置換されているか置換されていないことができる単環式アリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール基を表す。好適な複素環基の例には、ピロリジン、ピペリジンなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。好適なヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピラジニルなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。好ましい単環式アリール基は、置換されているか置換されていないフェニルである。
【００８６】
単環式アリール、複素環またはヘテロアリール基に好適な置換基は、例えばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノである。Ａｒ１は、置換されているか置換されていないフェニルなどの単環式アリール、またはヘテロアリール基を表す。好適なヘテロアリール基の例には、それぞれ置換されていないかアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよびピリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
１実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが結合であり；Ｙがアリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり；Ａｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）を有することができる。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが結合であり；Ｙが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い単環式シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；Ａｒ１が、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２（Ｚ１およびＺ２は「用語の定義」で定義の通りである）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良いフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである式（Ｉ）を有することができる。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが結合であり；Ｙがピリジルであり；Ａｒ１がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノおよびＮＺ１Ｚ２（Ｚ１およびＺ２は「用語の定義」で定義の通りである）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良いフェニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリジニルである式（Ｉ）を有することができる。
【００９０】
本発明の一部であることが想定される具体的な実施形態には、
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｏ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−メチル−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン；
２−（４−イソプロピルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−エトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ナフタレン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
４−クロロ−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−プロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン；
２−（４−ブトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−フェネチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
５−クロロ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−オール；
２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；および
２−（ピリジン−３−イル）−５−（キノリン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
である定義された式（Ｉ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡバージョン９．０．７ソフトウェアパッケージの一部であるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを用いることで割り付けている。
【００９２】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造できる手段を示す下記の合成図式および実施例との関連で理解が深まるであろう。化合物製造との関係で確認された引例はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９３】
【化３】
2010523654.tif 000004
【００９４】
図式１に示したように、４０から１００℃の温度で１から２４時間かけて、式（１）の化合物をＰＯＣｌ３中で式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物（Ｒ２がＡｒ１でありＲ３が Ｙであるか、Ｒ２がＹでありＲ３がＡｒ１である）を得ることができる。別法として、式（１）の化合物を、アセトニトリル中にてトリフェニルホスフィン（ポリマー結合していても良い）およびトリクロロアセトニトリルの存在下に式（２）の化合物と反応させることができる。混合物を、文献（Wang, Y.; Sauer, D. R.; Djuric, S.W. Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 105-108）に記載の方法に従って１００から１７５℃で５から３０分間にわたりマイクロ波オーブン中で加熱することができる。別法では、文献（Isobe, T.; Ishikawa, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 6989-6992.）に記載の方法に従い、メチレンクロライドなどの溶媒中、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライドおよびエチルアミンなどの塩基の存在下に１５から３５℃で１０から１２０時間にわたり、式（１）の化合物および式（２）の化合物を合わせる段階を行う。
【００９５】
【化４】
2010523654.tif 000005
【００９６】
図式２に示したように、文献（Sobol, E.; Bialer, M.; Yagen, B. J. Med. Chem. 2004, 47, 4316-4326）に記載の方法に従い、式（４）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に２５から４０℃で１から１２時間にわたり、ジクロロメタンなどの溶媒中で尿素（５）と反応させて、式（６）の化合物を得ることができる。あるいは、ピリジン中にて２０から１１０℃で１から２４時間にわたり、式（４）および（５）の化合物を合わせて、式（６）の化合物を得ることができる。式（６）の化合物を、２５から１００℃で１から２４時間にわたりＰＯＣｌ３で処理して、式（７）の化合物を得ることができる。−２０℃から１５０℃の温度で１から４８時間かけて、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチル スルホキシドまたはアセトニトリルなどの溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、セシウムまたはカーボネートなどの塩基の存在下に、式（７）の化合物を、Ｈ−Ｘ−Ｙと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００９７】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、文献（例えば、″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England.）に記載の方法によるシリカゲル、アルミナもしくはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理しての高温もしくは低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本発明の化合物および方法については、下記の実施例との関連で理解が深まるものであるが、これら実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９９】
実施例
２，５−ジ置換−１，３，４−オキサジアゾール類の合成
方法Ａ：カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）およびアシルヒドラジド（０．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中で合わせ、８０から９０℃で２から４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、氷水（１０から２０ｇ）に投入し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８から９の塩基性とした。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、相当する２，５−ジ置換−１，３，４−オキサジアゾールを得た。遊離塩基をＥｔＯＡｃ（５から１０ｍＬ）に溶かし、室温で５から１０時間にわたってＨＣｌ（アルドリッチ（Aldrich）、４Ｍのジオキサン中溶液、２から３当量）で処理した。沈殿を濾過し、乾燥して、相当する２，５−ジ置換−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩を得た。
【０１００】
方法Ｂ：スミスプロセスバイアル（Smith Process vial）（０．５から２ｍＬ）に撹拌バーを入れた。その容器に、カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）、ニコチン酸ヒドラジド（アルドリッチ、１３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（フルカ（Fluka）、２．２ｍｍｏｌ／g、１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（無水物、アルドリッチ、２ｍＬ）を加え、次にＣＣｌ３ＣＮ（アルドリッチ、２８．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、エムリス（Emrys；商標名）オプティマイザー（Optimizer）マイクロ波装置（Personal Chemistry、www.personalchemistry.com）を用いて１５０℃で１５分間加熱した。冷却後、反応容器を開口し、樹脂を濾過によって除去した。混合物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ、カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲＣ１８  ６μｍ  ６０ÅＰｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）（２５ｍｍ×１００ｍｍ）、溶媒：ＭｅＣＮ／水（１％ＴＦＡ含有）、５／９５から９５／５、流量４０ｍＬ／分。分画をＵＶシグナル閾値に基づいて回収し、次に、選択された分画を流量０．８ｍＬ／分で７０：３０ＭｅＯＨ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を用いるフィニガン（Finnigan）ＬＣＱでの陽性ＡＰＣＩイオン化を用いるフローインジェクション分析質量分析によって分析した。］によって精製した。一部の混合物は、別の分取ＨＰＬＣ方法［ウォーターズ、カラム：サンファイア（Sunfire）ＯＢＤ  Ｃ８  ５μｍ（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；溶媒：ＭｅＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、１０／９０から１００／０；流量５０ｍＬ／分。標的質量シグナル閾値に基づいて分画を回収し、次に、選択された分画を前記の方法を用いるフローインジェクション分析質量分析によって分析した。］によって精製した。
【実施例１】
【０１０１】
２，５−ジ（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・２塩酸塩
方法Ａに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．７５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１０２】
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・２塩酸塩
方法Ａに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１０３】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１０４】
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｏ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７１（ｓ、３Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１０５】
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ、３Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１０６】
２−（ピリジン−３−イル）−５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１０７】
２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１０８】
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１０９】
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２、Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１１０】
２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１１１】
２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｄｔ、Ｊ＝９．５、２．６、Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１１２】
２−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１１３】
２−（３−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝９．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１１４】
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１１５】
２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１１６】
２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０１１７】
２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９−７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０１１８】
２−（２−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０１１９】
２−（３−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０１２０】
２−（４−ブロモフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０１２１】
３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２２】
【０１２２】
４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２３】
【０１２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０３（ｓ、６Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２４】
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０４（ｓ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０１２５】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４−８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０１２６】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０１２７】
２−（４−フェノキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０１２８】
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０１２９】
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３０】
【０１３０】
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０（ｓ、６Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３１】
【０１３１】
２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３２】
【０１３２】
２−（２，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３３】
【０１３３】
２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０１３４】
２−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０１３５】
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．７３−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０１３６】
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０１３７】
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３８】
【０１３８】
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ、６Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０１３９】
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４０】
【０１４０】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０１４１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０１４２】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０１４３】
２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０１４４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０１４５】
５−メチル−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０１４６】
２−メチル−５−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０１４７】
２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０１４８】
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６８（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０１４９】
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０１５０】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０１５１】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０１５２】
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０１５３】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０１５４】
１−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エタノン・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６７（ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０１５５】
２−（４−イソプロピルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０１５６】
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０１５７】
２−（４−エトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０１５８】
２−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０１５９】
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０１６０】
２−（ナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０１６１】
２−（ナフタレン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７−７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．０３−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０１６２】
４−クロロ−２−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋、２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０１６３】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０１６４】
Ｎ−（４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６５】
【０１６５】
２−（４−プロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６６】
【０１６６】
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、４．６４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６７】
【０１６７】
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６８】
【０１６８】
２−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６９】
【０１６９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリン・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７０】
【０１７０】
２−（４−ブトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７１】
【０１７１】
２−（２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７２】
【０１７２】
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３１（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７３】
【０１７３】
２−（２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７４】
【０１７４】
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７５】
【０１７５】
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７６】
【０１７６】
２−（２−フェネチルフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０１７７】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７８】
【０１７８】
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７９】
【０１７９】
２−（２−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０１８０】
２−（３−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０１８１】
２−（４−ヨードフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０１８２】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．８１−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．９０−８．９８（ｍ、１Ｈ）、９．２８−９．３８（ｍ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０１８３】
２−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６６（ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８４】
【０１８４】
２−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８５】
【０１８５】
２−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．００（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８６】
【０１８６】
２−（２−（エチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１．３．４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８７】
【０１８７】
２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８８】
【０１８８】
２−（２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８９】
【０１８９】
５−クロロ−３−（５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−オール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５［ｓ（広い）、１Ｈ］ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９０】
【０１９０】
２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９１】
【０１９１】
２−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９２】
【０１９２】
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９３】
【０１９３】
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９４】
【０１９４】
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４［ｓ（広い）、１Ｈ［、７．８２［ｓ（広い）、１Ｈ］、８．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９５】
【０１９５】
２−（ピリジン−３−イル）−５−（キノリン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
方法Ｂに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
【０１９７】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１９９】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０２００】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０２０１】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０２０２】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０２０３】
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０２０４】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０２０５】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０２０６】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０２０７】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０２０８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０２０９】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、それは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０２１０】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０２１１】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０２１２】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０２１３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０２１４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０２１５】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０２１６】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０２１７】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０２１８】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０２１９】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、その所期の用途に有効である式（Ｉ）の化合物の塩および両性イオン塩を含む。
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０２２０】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０２２１】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。
【０２２２】
本発明では、処置を必要とする患者に対して投与した時に、イン・ビボでの生体変換によって式（Ｉ）の化合物に変換され得る製薬上許容される化合物も想到される。
【０２２３】
使用方法
本発明の化合物の生理効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体のα４β２サブタイプの陽性アロステリック調節によって生じるものである。本発明の代表的な化合物は、α４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性を示す。従って、本発明の化合物および組成物は、コリン作働性機能不全に関係する状態および障害の治療ならびにｎＡＣｈＲ調節剤の作用に応答する状態および障害に有用である。その方法は、特にはヒトでのα４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性に関係する状態および障害の治療、予防または治療・予防の両方に有用である。
【０２２４】
詳細にはその方法は、全身性および神経免疫調節活性の中でも注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認識障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、統合失調症、禁煙、アルコール乱用を含む薬物乱用、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管新生関連の新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒および糖尿病関連の他の合併症に関係する状態および障害に有用である。その方法は、神経心理学的機能障害および認知機能障害、例えばアルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、統合失調性感情障害を特徴とする状態および障害に関係する状態および障害ならびに特には神経心理学的機能障害および認知機能障害を特徴とする他の関連する障害に有用である。
【０２２５】
本発明の化合物は、特に哺乳動物での疼痛の治療、予防または治療・予防の両方に有用でもある。本発明の化合物の投与は、例えば慢性疼痛、鎮痛性疼痛（analgesic pain）、術後疼痛、神経因性疼痛および糖尿病性神経障害などの侵害受容型および神経障害型の疼痛の治療において有用である。そのような化合物は、消化管系などでの有害神経節作用（例：嘔吐）の軽減ならびにに特に有用であり、そのような治療でのｎＡＣｈＲリガンドの効力を高める上で有用である。
【０２２６】
本発明のさらに別の態様は、本明細書において下記でさらに説明するニコチン性の作働薬または部分作働薬などを用いる療法の耐容性を高めるためのニコチン性の作働薬または部分作働薬と組み合わせてｎＡＣｈＲ活性、例えばα４β２ｎＡＣｈＲ陽性アロステリック調節剤活性を選択的に調節する方法に関するものである。ｎＡＣｈＲ作働薬と併用して投与する場合、そのような化合物は、α４β２活性を優先的に調節し、可能性のある有害な嘔吐、心血管作用および他の作用からの分離性を高めることを可能とすることで、疼痛および認知障害などの各種疾患状態での効力を高めることができるものと考えられる。
【０２２７】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０２２８】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩の形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０２２９】
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量または部分量を含有させることができる。他のニコチン性リガンド（作働薬、部分作働薬）と併用投与する場合、本発明の化合物の用量範囲を調節して、望ましい効力および耐容性プロファイルを得るようにすることができる。
【０２３０】
ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとの使用
ニコチン性受容体リガンド、特にはα４β２受容体リガンド（作働薬、部分作働薬）を本発明の化合物、すなわちニコチン性アセチルコリン受容体α４β２サブタイプ選択的陽性アロステリック調節剤（ＰＡＭ）と組み合わせることで、当業界で公知のニコチン性受容体リガンドの効力を高めることができることが認められている。そのような組み合わせは、α４β２受容体リガンド単独の投与と比較した場合に、疼痛および認知障害などの他の疾患適応症の治療におけるα４β２リガンドの効力を高める上で非常に有効である。
【０２３１】
ニコチン性アセチルコリンリガンドは、受容体の活性を変えることでその機能を調節する。好適な化合物は、α４β２受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬またはその受容体を活性化する作働薬であることもできる。陽性アロステリック調節剤は、自体が受容体の活性化または脱感作またはその両方を誘発することなく、アセチルコリンに対する受容体応答を強化する化合物である。本発明に好適なニコチン性アセチルコリン受容体α４β２受容体リガンドは、完全作働薬または部分作働薬を含むことができ、多様な程度のα４β２受容体に対する選択性を示すことができる。
【０２３２】
α４β２受容体との相互作用の特徴を決定する一つの方法は、［３Ｈ］−シチシン結合の置換のＫｉ値を評価することによるものである。代表的なリガンドは、１ｐＭから１０μＭの範囲のＫｉ値を有することができる。［３Ｈ］−シチシン結合アッセイについてはかなりの報告があるが、そのアッセイ実施についてのさらなる詳細が、ＷＯ９９／３２４８０；米国特許第５９４８７９３号および５９１４３２８号；ＷＯ２００４／０１８６０７；米国特許第６８０９１０５号；ＷＯ００／７１５３４；および米国特許第６８３３３７０号にある。
【０２３３】
従って、本発明に好適なα４β２受容体リガンドは、多様な化学的分類の化合物であることができる。特に、本発明に好適なα４β２受容体リガンドのいくつかの例には、例えば１９９９年７月１日公開のＷＯ９９／３２４８０に記載され、さらには１９９９年９月７日発行の米国特許第５９４８７９３号および１９９９年６月２２日発行の米国特許第５９１４３２８号に記載および特許請求されている複素環エーテル誘導体；例えば２００４年９月２３日公開のＷＯ２００４／０１８６１０７に記載され、さらには２００４年１０月２６日発行に米国特許第６８０９１０５号に記載および特許請求されるＮ−置換されたジアザビシクロ誘導体；例えば２０００年１１月３０日公開のＷＯ００／７１５３４に記載され、さらには２００４年１２月２１日発行の米国特許第６８３３３７０号に記載および特許請求される複素環置換されたアミノアザシクロ化合物などがあるが、これらに限定されるものではなく、これらの引例はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前記化合物の製造に関するさらなる説明および方法は、引用の特許、特許公開および国際特許公開で報告されている。
【０２３４】
処置を必要とする患者（すなわち、ヒト）に対して、α４β２ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドを同時投与することで、各種形態の疼痛、精神障害および神経障害を治療することができる。そのような組み合わせは、治療上有用な効果を得るための用量範囲を広げる上で特に有用となり得る。
【０２３５】
本願で使用される場合、「同時に投与する」または「同時投与」という用語は、少なくとも一つのα４β２ＰＡＭを処方されている（または服用している）患者に対して、その患者の症状を弱めることができる適切な時点で、α４β２受容体リガンドを、それぞれ投与すること、またはそれの投与を指すものである。これは、α４β２ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドの同時投与または異なる時点ではあるが適切な時点でのこれら薬剤の投与を意味することができる。そのような適切な投与計画の確立は、各種疼痛状態を治療する医師などの当業者には容易に理解されるものである。
【０２３６】
α４β２ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドを同時に投与する用量範囲は広い範囲で変動可能である。具体的な用量は、選択される特定の化合物、患者の病気の重度、患者が患っている他の医学的状態もしくは疾患、患者が服用している他薬剤およびそれが相互作用もしくは有害事象を引き起こす可能性、薬剤投与に対する患者の過去の応答および他の要素を考慮して、その患者の担当医が選択する。α４β２ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドは、患者の疼痛、認知障害または関連する状態を治療する上で有効な量で同時投与すべきである。より一般的には、上記で示したガイドラインの精神に従い、α４β２ＰＡＭおよびα４β２受容体リガンドの用量を選択することで、本発明の組み合わせを作ることになると考えられる。
【０２３７】
本発明は、同時に身体内で有効なレベルの前記化合物を提供する形で、α４β２ＰＡＭをα４β２受容体リガンドとともに投与することでも実施される。代表的には、その組み合わせは経口投与される。
【０２３８】
しかしながら本発明は、経口投与に限定されるものではない。本発明は、関与する薬剤および患者に適した投与経路を網羅するものと解釈すべきである。例えば、経口薬服用を忘れやすかったり嫌う患者には、経皮投与が非常に望ましい可能性がある。注射は、投薬を拒絶する患者に適している可能性がある。特定の環境では、薬剤の一つを経口などの一つの経路によって投与することができ、他のものを経皮、皮膚、静脈、筋肉、経鼻または直腸経路によって投与することができる。投与経路は多少とも変動可能であり、薬剤の物理特性ならびに患者およびケア担当者の簡便性によって制限を受ける。
【０２３９】
疼痛治療での併用
慢性疼痛の基礎となる機序の多様性（例：侵害受容性または神経因性、疼痛の強度、各種病因など）に基づくと、現在利用可能な疼痛薬は、全ての患者および全ての疼痛状態に有効であるとは限らない。鎮痛薬は、非オピオイド系鎮痛薬（アセトアミノフェンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類））、オピオイド系鎮痛薬（モルヒネ）およびアジュバント鎮痛薬または補助鎮痛薬（抗癲癇薬および抗鬱薬）として広く分類することができる。簡単な分類では、処方される用量に応じて、軽度ないし中等度の侵害受容性疼痛を緩和するには非オピオイド系鎮痛薬が最も多く使用され、神経因性疼痛を緩和するにはアジュバント鎮痛薬（ガバペンチン、プレガバリン）が用いられ、全ての起源の重度の疼痛を治療するにはオピオイド鎮痛薬が用いられる。
【０２４０】
ｎＡＣｈＲリガンドは、疼痛経路全体の複数の箇所で作用して、疼痛を緩和する。神経ｎＡＣｈＲ類は、侵害受容情報が開始する一次知覚性ニューロン（末梢）、ニューロンの細胞体領域（すなわち、後根神経節またはＤＲＧ）、最初の疼痛シナプスがある脊髄背側部、下行神経支配を制御する脳幹細胞体領域、ならびに視床および皮質などの感覚情報を統合および知覚するより高度の脳領域で認められる。複数の情報源からの証拠によって支持される現在の理論（Decker et al., Curr Topics Med Chem, 4: 369, 2004で総覧）は、ｎＡＣｈＲリガンドの抗侵害受容効果に、脊髄への下行阻害入力による脳幹核の活性化が介在するというものである。別の経路も、持続性疼痛または神経因性疼痛においてｎＡＣｈＲ作働薬の鎮痛効果に介在し得る。
【０２４１】
本発明の一つの他の態様は、疼痛を治療するのに用いられる他の薬剤の効力を高める可能性である。上記のように、現在使用される薬剤の例には、オピオイド類、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチンなどがある。カンナビノイド類、バニロイド受容体拮抗薬およびナトリウムチャンネル遮断薬などの新規な機序も、疼痛治療のために開発されつつある。これら機序の多くにおいて、効力の一つの要素が下行阻害入力の活性化によって駆動されることが明らかになりつつある。例えば、オピオイド系鎮痛薬は、一部において、下行阻害経路を高めることで疼痛伝達を遮断することで、脊髄レベルでの疼痛伝達を調節することができる（Pasternack, G. W., Clin Neuropaharmcol. 16: 1, 1993; Lauretti, G.T., Expert Reviews in Neurotherapeutics, 6: 613-622. 2006）。これらの薬剤は、下行阻害入力の活性化を介してその効果を発揮し、これらの経路はα４β２ｎＡＣｈＲリガンドによって共有されるか共通に活性化され得ることから、α４β２選択的ＰＡＭとしての本発明の化合物の併用投与によって、脊髄活性化の下行阻害制御を強めることで他の鎮痛薬の効力上昇をもたらし得ることが予想される。従って、本発明の化合物を疼痛用のそのような治療薬と併用することで、慢性疼痛の治療を改善すると考えられる効力のスペクトラムがより広いかより優れている鎮痛薬を作る機会が得られる。
【０２４２】
生理活性の測定
α４β２陽性アロステリック調節剤活性の特性を決定する一つの方法は、特に蛍光像プレート読取装置技術を用いることでヒトニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２を発現するヒトＨＥＫ細胞における特性決定を行うことによるものである。そのようなアッセイについては報告があり、それらアッセイを実施する上でのさらなる詳細については、ＷＯ２００６／１１４４００に記載されている。アロステリック調節剤活性を確認および特性決定する別の方法は、アフリカツメガエル卵母細胞または細胞系においてα４β２サブユニットを発現させ、文献（Curtis L, Buisson B, Bertrand S and Bertrand, D., 2002; Molecular Pharmacology, 61: 127-135）で既報のリガンド誘発電流応答に対する効果を測定することによるものである。受容体相互作用を評価するための放射性リガンドへの結合などの他の方法も用いることができる。
【０２４３】
α４β２陽性アロステリック調節剤活性に対するリガンドとしての本発明の代表的な化合物の有効性を求めるため、下記のカルシウムフラックスアッセイに従って本発明の化合物を評価した。
【０２４４】
ｎＡＣｈＲサブタイプを発現する細胞を用いるカルシウムフラックスアッセイ
ヒトα４β２またはα３β４の組み合わせを安定に発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて、１０％ＦＢＳおよび２５μg／ｍＬゼオシンおよび２００μg／ｍＬハイグロマイシンＢを補給したＤＭＥＭ培地中にて密集するまで増殖させる。ラットまたはフェレットサブユニットを発現する細胞も用いることができる。α３＊またはα７＊選択性を評価するには、ＩＭＲ−３２細胞も用いることができる。ＩＭＲ−３２神経芽腫細胞（ＡＴＣＣ）を、１６２ｃｍ２組織培養フラスコにおいて、１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸および１％抗生物質−抗真菌薬を補給した最小必須培地中にて密集するまで増殖させる。カルシウムフラックスアッセイの場合、次に細胞解離緩衝液を用いてｃ細胞を解離させ、１００から１５０μＬ／ウェルの細胞３．５×１０５個／ｍＬ細胞懸濁液（細胞約５００００から１０００００個／ウェル）を、透明底の９６ウェル黒色プレート（ポリ−Ｄ−リジンでプレコートしたもの）に入れて平板培養し、５％ＣＯ２：９５％空気の雰囲気下に３７℃の組織培養インキュベータ中で２４から４８時間維持した。内因性α４＊ニコチン受容体を発現する他のクローン細胞系または初代細胞培養物も、このアッセイで用いることができる。カルシウム−３アッセイキット（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）またはフルオ（fluo）−４（Invitrogen）を用いて、カルシウムフラックスを測定した。ハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ）または１５０ｍＭ  ＮＭＤＧ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む２０ｍＭ  ＣａＣｌ２中に販売者が供給した各バイアルを溶かすことで、色素の原液を調製した。その原液を、使用前に同じ緩衝液を用いて１：２０希釈した。細胞から増殖培地を除去した。細胞を色素１００μＬ／ウェルで負荷し、ＨＥＫ２９３クローナル安定細胞系の場合には室温で１時間以内またはＩＭＲ−３２細胞の場合には３７℃で３０分から４５分間にわたってインキュベートした。４８０ｎｍの励起波長および５２０ｎｍの発光波長で蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって全てのウェルから、同時に蛍光測定値を読み取った。基底線蛍光を最初の６秒間で測定し、その時点で３倍濃度の調節剤／試験化合物を５０μＬで細胞プレートに加え、５分間インキュベートした。最初の１分間は毎秒、その後の４分間は５秒ごとに、蛍光強度を捉えた。この手順を４倍濃度の作働薬５０μＬで行い、上記のように３から５分間にわたって読取を行った。
【０２４５】
試験化合物が最大より低い濃度のニコチンなどの作働薬（ＥＣ２０−３０％）によって誘発される応答を陽性的に調節する（すなわち、応答を高める）能力を測定する。固定濃度または濃度−応答式で化合物をスクリーニングすることで、ピーク蛍光応答に基づいて効力を測定して、ＥＣ５０値を誘導する。蛍光応答変化の濃度依存性を非線形回帰分析（GraphPad Prism, San Diego, CA）によって適合化して、ＥＣ５０値を得る。代表的には、試験化合物の強化度およびＥＣ５０値を計算する。作用強度および効力を順位分けできるようにするため、データを基準ＰＡＭに対して正規化することができる。通常、本発明の化合物は、α４β２ｎＡＣｈＲ類を選択的に強化するが、ＩＭＲ−３２細胞で発現される神経節受容体などの他のものは強化しない。α４β２受容体では本発明の化合物は、最大より低いニコチンに対する蛍光応答（１００％と見なす）を１２０から５００％の範囲の値に上昇させるのが普通である。約１０ｎＭから約３０μＭの濃度応答分析（ＥＣ５０）範囲により、活性化合物のＥＣ５０値を求めた。そのデータは、本発明の化合物が、受容体の受容体活性化もしくは脱感作またはその両方を誘発することなく、アセチルコリンに対する受容体応答を高めるα４β２陽性アロステリック調節剤であることを示している。
【０２４６】
以上の詳細な説明および添付の実施例が単に例示的なものであり、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対して限定を与えるものと理解すべきではないことは明らかである。開示された実施形態に対する各種の変更および改変は当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するもの（それらに限定されるものではない）などのそのような変更および改変は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことができる。
【国際調査報告】
2010523654.tif 000007
2010523654.tif 000008
2010523654.tif 000009