(57)【要約】本発明は、ある種のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための化学的方法に関する。本発明は、更にキナゾリン誘導体の製造において有用なある種の中間体の製造のための方法及び前記誘導体を使用するキナゾリン誘導体の製造のための方法にも関する。特に、本発明は、化合物４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンの製造において有用な化学的方法及び中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＩ：
【化１】
2010508340.tif 000051
の化合物の、以下の式ＩＩＩ：
【化２】
2010508340.tif 000052
［式中、Ｒ１及びＲ２は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素及び所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシから独立に選択される］
の化合物からの製造のための方法であって：
（ａ）  式ＩＩＩの化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【化３】
2010508340.tif 000053
［式中、Ｒ３は、適したエステル化基である］
のエステルと反応させて、以下の式Ｖ：
【化４】
2010508340.tif 000054
の化合物を形成すること；
（ｂ）  式Ｖの化合物を、水酸化物イオンと、アリール−アルキルアンモニウム塩又はテトラ−アルキルアンモニウム塩の存在中で反応させて、以下の式ＶＩ；
【化５】
2010508340.tif 000055
の化合物を形成すること；
（ｃ）  式ＶＩの化合物を反応させて、以下の式ＶＩＩ：
【化６】
2010508340.tif 000056
の化合物を形成すること；
（ｄ）  式ＶＩＩの化合物の、式ＩＩの化合物を形成するための還元；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、両方ともフッ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル又はベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、トルエン、トリメチルベンゼン及びキシレンから選択される適した溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トリトンＢが、工程（ｂ）において使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１において定義したとおりの式ＶＩの化合物、又はその塩、或いはその保護された誘導体。
【請求項７】
以下の式ＶＩＩＩ：
【化７】
2010508340.tif 000057
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【化８】
2010508340.tif 000058
の化合物からの製造のための方法であって：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【化９】
2010508340.tif 000059
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導化剤との反応；及び
（ｇ）  式Ｘの化合物を、式ＩＩの化合物（２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール）と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を形成すること；
の工程を含んでなる、前記方法。
【請求項８】
工程（ｆ）及び（ｇ）が、両方ともアニソール中で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｆ）において使用される誘導化剤が、オキシ塩化リンである、請求項７又は８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｆ）において使用される塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項７ないし９のいずれか１項又はそれより多くに記載の方法。
【請求項１１】
更に式ＶＩＩＩの化合物を単離する工程（ｈ）を含む、請求項７ないし１０のいずれか１項又はそれより多くに記載の方法。
【請求項１２】
以下の式ＸＩ：
【化１０】
2010508340.tif 000060
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【化１１】
2010508340.tif 000061
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法であって：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【化１２】
2010508340.tif 000062
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導化剤との反応；
（ｇ）  式Ｘの化合物を、式ＩＩの化合物（２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール）と反応させて、以下の式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2010508340.tif 000063
の化合物を形成すること；及び
（ｉ）  式ＶＩＩＩの化合物からｉｎ  ｓｉｔｕで、工程（ｆ）及び（ｇ）において使用された溶媒の存在中でＲ４を除去して、式ＸＩの化合物又はその塩を形成すること；
の工程を含んでなり；
そしてその後、遊離酸の形態で得られた式ＸＩの化合物を、塩の形態に転換することができ、そして塩の形態で得られた式ＸＩの化合物を、遊離酸に、又は必要な場合、別の塩の形態に転換することができる、前記方法。
【請求項１３】
前記誘導化剤が、塩素化、臭素化又はヨウ素化剤であり、そしてここにおいて、前記方法の工程（ｆ）が、
（ｆ）  式ＩＸの化合物を、適した誘導化剤と、適した塩基及び適した溶媒の存在中で反応させることを含んでなり、ここにおいて、前記反応が：
（ｆ−１）  式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物を、誘導化剤の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約６０分の時間をかけて加えること；或いは
（ｆ−２）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、周囲温度で、約１５分の時間をかけて加え、そして次いで反応混合物を約９０分の時間をかけて、７０ないし９０℃の範囲の温度に加熱し、そして反応混合物をこの温度で約１時間撹拌すること；或いは
（ｆ−３）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約１５分の時間をかけて加えること；
によって行われる；
請求項７又は請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法の工程（ｇ）及び（ｉ）を含んでなる、式Ｘの化合物からの式ＸＩの化合物の製造のための方法。
【請求項１５】
以下の式Ｉの化合物（ＡＺＤ２１７１）：
【化１４】
2010508340.tif 000064
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【化１５】
2010508340.tif 000065
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法であって。
式ＩＸの化合物を、請求項１２に記載の方法を行うことによって、以下の式ＸＩ：
【化１６】
2010508340.tif 000066
の化合物に転換すること；及び
（ｋ）  式ＸＩの化合物を、以下の式ＸＩＩの化合物又は以下の式ＸＩＩＩ：
【化１７】
2010508340.tif 000067
［式中、Ｌ２は、脱離基であり、そしてＸ−は、適した対イオンである］
の化合物と、適した塩基の存在中で反応させて、式Ｉの化合物（ＡＺＤ２１７１）又はその塩を得ること；
の工程を含んでなり；
そしてその後、遊離塩基の形態で得られた式Ｉの化合物を、塩の形態に転換することができ、そして塩の形態で得られた式Ｉの化合物を、遊離塩基に、又は別の塩の形態に転換することができる、前記方法。
【請求項１６】
前記工程（ｋ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び炭酸セシウムから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４がベンジルである、請求項７から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｋ）において、前記式ＸＩの化合物が、式ＸＩＩの化合物と反応させられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記式ＸＩＩの化合物が、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩から誘導される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｋ）において、前記式ＸＩの化合物が、式ＸＩＩＩの化合物と反応させられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ−が、ヘキサフルオロリン酸基、塩素基、臭素基、又はテトラフェニルホウ酸基である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩である、式ＸＩＩの化合物の塩。
【請求項２３】
Ｘ−が、ヨウ素基又はテトラフルオロホウ酸基ではないことを条件とする、式ＸＩＩＩの化合物。
【請求項２４】
Ｘ−が、テトラフェニルホウ酸基、ヘキサフルオロリン酸基、塩素基又は臭素基である、式ＸＩＩＩの化合物。
【請求項２５】
以下の式ＸＩ−１：
【化１８】
2010508340.tif 000068
［式中、Ａは、適した環系である］
の化合物の、以下の式Ｘ−１：
【化１９】
2010508340.tif 000069
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物からの製造のための：
（ｇ−２）  式Ｘ−１の化合物を、以下の式ＶＩＩ：
【化２０】
2010508340.tif 000070
の化合物と反応させて、以下の式ＸＩＶ−１：
【化２１】
2010508340.tif 000071
の化合物を形成すること；
（ｉ−２）  式ＸＩＶ−１の化合物を還元して、式ＸＩ−１の化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２６】
以下の式ＸＩ−１：
【化２２】
2010508340.tif 000072
の化合物の、以下の式Ｘ−１：
【化２３】
2010508340.tif 000073
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物からの製造のための：
（ｇ−３）  式Ｘ−１の化合物を、以下の式ＶＩ：
【化２４】
2010508340.tif 000074
の化合物と反応させて、以下の式ＸＩＶ−２：
【化２５】
2010508340.tif 000075
の化合物を形成すること；
（ｉ−２）  式ＸＩＶ−２の化合物を還元して、以下の式ＸＩ−２：
【化２６】
2010508340.tif 000076
の化合物を形成すること；及び
（ｊ−３）  式ＸＩ−２の化合物を、加水分解して、式ＸＩ−１の化合物を形成すること；
を含んでなる方法。
【請求項２７】
環Ａが、キナゾリン、キノリン、シンノリン及びピロロトリアジンから選択される、請求項２５又は請求項２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
環Ａがキナゾリンであり、そしてＬ１が、キナゾリン環の４位にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
環Ａがピロロトリアジンであり、そしてＬ１が、ピロロトリアジン環の４位にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式ＸＩＶ、式ＸＩＶ−１、式ＸＩＶ−２及び式ＸＩ−２の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための化学的方法に関する。本発明は、更にキナゾリン誘導体の製造において有用なある種の中間体の製造のための方法及び前記の中間体を使用するキナゾリン誘導体の製造のための方法にも関する。
【０００２】
特に、本発明は、化合物４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−１Ｈ−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンの製造において有用な化学的方法及び中間体に関する。この化合物は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２の開示内に含まれ、そしてその実施例２４０中に例示されている。
【０００３】
化合物４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−１Ｈ−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンは、本明細書中で、以下の式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2010508340.tif 000002
【０００５】
及びＡＺＤ２１７１として記載され、このコード番号は、これによってこの化合物が知られている。
【背景技術】
【０００６】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、及びメスの生殖機能のいくつかの構成要素を含む各種の過程において重要な役割を演じる。好ましくない又は病的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、粥腫、カポジ肉腫及び血管腫を含む疾病状態に伴われる（Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１）。血管透過性の変化は、正常な及び病的な生理学的過程の両方において役割を演じると考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９−８３７；Ｓｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３−３２４）。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの内皮細胞増殖促進活性を持ついくつかのポリペプチドが確認されている。その受容体の制限された発現のために、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれと対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、正常な及び病的な血管新生（Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８−８５９；Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９−１５５）の両方及び血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４）の重要な刺激物質であることを示している。抗体によるＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍の増殖の阻害をもたらすことができる（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を通る生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に形質膜中のセグメントを経由して細胞内チロシンキナーゼ領域に接続された細胞外リガンド結合領域からなる。リガンドの受容体への結合は、受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これは、受容体及び他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリン酸化に導く。これらのチロシンリン酸化の変化は、各種の細胞反応に導くシグナル伝達カスケードを開始する。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらのサブファミリーの一つは、現時点で、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（更にＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入領域含有受容体、ＫＤＲ（更にＶＥＧＦＲ−２又はＦｌｋ−１とも呼ばれる）、及びもう一つのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４によって構成されている。これらの関連するＲＴＫの二つ、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦに結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６）。異種細胞中に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態及びカルシウム流入の変化を伴う。
【０００８】
ＶＥＧＦは、血管形成及び血管新生に対する重要な刺激物質である。このサイトカインは、内皮細胞の増殖、プロテアーゼ発現及び遊走、並びにその後の細胞の組織化を誘発することによって血管発芽表現型を誘発して、毛細管を形成する（Ｋｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），２４６：１３０９−１３１２，１９８９；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，５５：２９−４２，１９９８；Ｐｅｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，４９：１３８−１６２，１９９６）。更にＶＥＧＦは、有意な血管透過性を誘発し（Ｄｖｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：２３３−２３５，１９９５；Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），５３３：２６３−２７２，２００１）、病的血管新生の特徴である高透過性の未成熟な血管の網目構造の形成を促進する。
【０００９】
単独のＫＤＲの活性化が、内皮細胞増殖、遊走、及び生存、並びに血管の透過性の誘発を含む、ＶＥＧＦに対する主要な表現型反応の全てを促進するために十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：３６３−３７４，１９９９；Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２７１４−３２７１９，２００１；Ｇｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２２２−３２３０，２００１）。
【００１０】
血管新生及び／又は血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、喘息、急性炎症、過剰な瘢痕形成及び癒着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能障害性子宮出血並びに加齢関連黄斑変性症を含む網膜血管増殖を伴う眼病を含む広い範囲の疾病状態において存在する。
【００１１】
ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害剤であり、そして上皮細胞増殖因子受容体型チロシンキナーゼ、ＥｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼ、ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２）受容体型チロシンキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ−２と比較した、ＶＥＧＦＲ−２と比較して、＞８００−５０００倍の選択性を示す。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２（８０−８３ページ）に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏの（ａ）酵素及び（ｂ）ＨＵＶＥＣアッセイにおいて優れた活性を示す。単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）及びＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）チロシンキナーゼ活性の阻害に対する、酵素アッセイにおけるＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ＜２ｎＭ、５±２ｎＭ及び≦３ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦで刺激された内皮細胞増殖を強力に阻害する（ＨＵＶＥＣアッセイにおける０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）が、しかし＞１２５０倍より大きい濃度においても、基底の内皮細胞増殖をはっきりとは阻害しない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２（８３ページ）に記載されているｉｎ  ｖｉｖｏの固形腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の増殖は、１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＤＺ２１７１の一日１回の２８日の経口治療後、それぞれ４９％＊＊、６９％＊＊＊及び９１％＊＊＊阻害された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１が、さまざまなモデルにおける一日１回の経口投与後の、広いスペクトルの抗腫瘍活性を発揮することが示されている（Ｗｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５（１０），４３８９−４４４０）。
【００１２】
ＷＯ０２／１２２２７は、インドールオキシ二環式化合物を調製するためのいくつかの可能な経路を開示している。然しながら、ＷＯ０２／１２２２７中には、式Ｉの化合物を調製するための方法の具体的な開示はない。
【００１３】
ＷＯ００／４７２１２は、式Ｉの化合物の調製のための経路を開示している（実施例２４０参照）。式Ｉの化合物を調製するためのこの経路は、比較的少量のこの化合物の合成のためには十分である。然しながら、この経路は、収束性の合成ではなく線形の合成を含み、複数の精製工程及び相当な数の中間体の単離を必要とする。このようにこの合成法の全体的収率は高くない。従って、式Ｉの化合物の更に効率的な、より大量のこの化合物を製造するために適した合成法に対する必要性が存在する。更に式Ｉの化合物の合成において有用な中間体化合物の、より大量のこれらの中間体化合物を製造するための更に効率的な合成法に対する必要性も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ０２／１２２２７
【特許文献２】国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｆａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７−６６；
【非特許文献２】Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７−３１；
【非特許文献３】Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９−８３７；
【非特許文献４】Ｓｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３−３２４；
【非特許文献５】Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８−８５９；
【非特許文献６】Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９−１５５；
【非特許文献７】Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４；
【非特許文献８】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４；
【非特許文献９】Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９−９９１；
【非特許文献１０】Ｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９−１５８６；
【非特許文献１１】Ｋｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），２４６：１３０９−１３１２，１９８９；
【非特許文献１２】Ｌａｍｏｒｅａｕｘ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，５５：２９−４２，１９９８；
【非特許文献１３】Ｐｅｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，４９：１３８−１６２，１９９６；
【非特許文献１４】Ｄｖｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：２３３−２３５，１９９５；
【非特許文献１５】Ｂａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），５３３：２６３−２７２，２００１；
【非特許文献１６】Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８：３６３−３７４，１９９９；
【非特許文献１７】Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２７１４−３２７１９，２００１；
【非特許文献１８】Ｇｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２２２−３２３０，２００１；
【非特許文献１９】Ｗｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５（１０），４３８９−４４４０。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
好ましくは、新しい合成法は、単離される必要がある中間体化合物の数を最小にしなければならず、そして高価な、そして時間のかかる精製手順を含んでいてはならない。更に、新しい合成方法は、特に医薬産物の高純度の要求を満足させる式Ｉの化合物の高品質の化合物を形成するように、一貫して高品質の化合物を形成しなければならない。新しい合成法は、更に製造装置において安全に使用することができ、そして環境上の指針に合致する手順及び試薬を使用しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によれば、本出願人等は、ここにＡＺＤ２１７１、即ち式Ｉの化合物の製造のための改良された方法を提供する。
【００１８】
本発明によれば、方法は更に、ＡＺＤ２１７１の製造において使用することができる重要な中間体化合物の製造のためにも提供される。
【発明の効果】
【００１９】
新しい方法は、これらが、より大きい規模において、化合物を高品質で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。この方法は、単離されるべき中間体化合物の数の実質的な減少を可能にし、そして一般的に従来の経路より更に収斂性である。このような変化は、時間及び費用の有意な利益を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
疑義の回避のために、用語“ＡＺＤ２１７１”は、本明細書中で使用される場合、他に記述されない限り、ＡＺＤ２１７１の遊離塩基を指す。
【００２１】
ＡＺＤ２１７１の調製において使用することができる重要な中間体は、２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール、即ち以下の式ＩＩ：
【００２２】
【化２】
2010508340.tif 000003
【００２３】
の化合物である。
【００２４】
ＷＯ００／４７２１２の実施例２３７は、式ＩＩの化合物の調製のための三つの経路を開示している。
【００２５】
（ｉ）  第１の経路は、２−フルオロ−４−ニトロアニソールの４−クロロフェノキシアセトニトリルとの、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在中の反応、それに続く木炭上のパラジウム触媒を使用する水素による還元を含んで、４−フルオロ−５−メトキシインドール及び６−フルオロ−５−メトキシインドールの混合物を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルによるインドールの窒素の保護の後、保護されたインドールの混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム及びメチルインドールと、続いてトリフルオロ酢酸と反応させて、６−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−インドール及び４−フルオロ−５−メトキシ−メチルインドールの混合物を得る。精製後、４−フルオロ−５−メトキシ−メチルインドールを、三臭化ホウ素と塩化メチレン中で反応させて、式ＩＩの化合物、即ち４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る。
【００２６】
（ｉｉ）  第２の経路は、アセト酢酸エチルの、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンとの、ＴＨＦ中の水酸化ナトリウムの存在中の反応を含んで、３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを形成する。次いで３−アセチルメチル−１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを、オルトギ酸トリメチルと、塩化メチレン中でモンモリロナイトの存在中で反応させて、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンを形成する。次いで１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンを、ベンジルアルコールと、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で水酸化ナトリウムの存在中で反応させて、３−アセチルメチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを形成する。この化合物を結晶化し、そして木炭上の１０％パラジウムとエタノール／酢酸中で水素の存在中で反応させることによって脱保護して、式ＩＩの化合物、即ち４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る。
【００２７】
（ｉｉｉ）  第３の経路は、１，２−ジフルオロ−３−（２，２−ジメトキシプロピル）−４−ニトロベンゼンの、ナトリウムメトキシドとの、メタノール中の反応を含んで、３−アセチルメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンを得る。この化合物を、結晶化し、そして三塩化チタンと、アセトン中で酢酸アンモニウムの存在中で反応させることによって脱保護して、４−フルオロ−５−メトキシ−２−メチルインドールを得る。次いで４−フルオロ−５−メトキシ−メチルインドールを、三臭化ホウ素と、塩化メチレン中で反応させて、式ＩＩの化合物、即ち４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールを得る。
【００２８】
式ＩＩの化合物の調製のために従来の技術文書中で開示された経路は、比較的少量のこの化合物の合成に対しては十分である。然しながら、これらは、全てそれぞれの中間体が単離される必要があり、従って複数の単離及び／又は精製工程を含む。これは、小さい規模で使用される場合、式ＩＩの化合物の十分な全体収率をもたらす。然しながら、従来の技術文書において開示された経路は、製造規模における使用に対しては、これらが、製造規模において効率よく行うことができない複数の単離及び／又は精製工程を含んでいるために、不適当である。特に、従来の技術文書中で開示されている経路は、高純度の医薬産物の製造における使用のためには不適当である。
【００２９】
従って、より大量のこの化合物を製造するために適した式ＩＩの化合物のより効率のよい合成法に対する必要性が存在する。好ましくは、新しい合成法は、高価な、そして時間のかかる単離及び／又は精製手順を含んでいてはならない。従って、新しい合成法は、必要な単離及び／又は精製手順の数を減少し、これによって製造の費用及び時間を減少しなければならない。好ましくは、新しい合成法は、この方法を通して使用される溶媒の数を最小にしなければならず、これは、環境パフォーマンスを改良し、そして溶媒回収のためのよい機会を与える。好ましくは、新しい合成法は、更に式ＩＩの化合物を単離する堅牢な、そして信頼性のある方法も提供しなければならず、そして例えば医薬産物の製造への、出発物質の導入に対する規制上の要求を満足するような、一貫して高品質の式ＩＩの化合物を提供しなければならない。
【００３０】
国際特許出願、公開番号ＷＯ２００４／００９５４２は、２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドールを製造するための別の方法を開示している。
【００３１】
本発明の第１の側面によれば、以下の式ＩＩＩ：
【００３２】
【化３】
2010508340.tif 000004
【００３３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びトリフルオキシ又はトシルオキシのような所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシから独立に選択される］
のニトロベンゼン誘導体からの式ＩＩの化合物の製造のための方法が提供され；
この方法は：
（ａ）  式ＩＩＩの化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【００３４】
【化４】
2010508340.tif 000005
【００３５】
［式中、Ｒ３は、適したエステル化基である］
のエステルと反応させて、以下の式Ｖ：
【００３６】
【化５】
2010508340.tif 000006
【００３７】
の化合物を形成すること；
（ｂ）  式Ｖの化合物を、水酸化イオンと、アリール−アルキルアンモニウム塩又はテトラ−アルキルアンモニウム塩の存在中で反応させて、以下の式ＶＩ：
【００３８】
【化６】
2010508340.tif 000007
【００３９】
の化合物を形成すること；
（ｃ）  式ＶＩの化合物を反応させて、以下の式ＶＩＩ：
【００４０】
【化７】
2010508340.tif 000008
【００４１】
の化合物を形成すること；
（ｄ）  式ＩＩの化合物を形成するための、式ＶＩＩの化合物の還元；
の工程を含んでなる。
【００４２】
一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立に選択される。もう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、フッ素、塩素及び臭素から独立に選択される。もう一つの態様において、Ｒ１はフッ素であり、そしてＲ２は臭素である。もう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方ともフッ素である。
【００４３】
Ｒ３は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル又は所望により置換されていてもよいベンジルのような、適したエステル化基である。当業者は、本発明のこの態様の過程を妨害せず、そして過程の工程（ｃ）中のエステル基の除去を可能にする適したエステル化基を選択することが可能であるものである。
【００４４】
一つの態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル又はベンジルである。もう一つの態様において、Ｃ１−６アルキルである。もう一つの態様において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。更なる態様において、Ｒ３は、Ｃ４アルキル、好都合にはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４５】
方法（ａ）のための反応条件
方法（ａ）の反応は、都合よくはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような適した溶媒の存在中で、或いはもう一つの態様においては、トルエン、トリメチルベンゼン又はキシレンのような適した非極性溶媒の存在中で、ナトリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのような適した塩基の存在中で行われる。もう一つの態様において、非極性溶媒は、トルエン又はトリメチルベンゼンから選択される。
【００４６】
工程（ａ）の反応は、例えば、５０ないし１１０℃の範囲、好都合には６０ないし８０℃の範囲、更に好都合には６５ないし７５℃の範囲の温度で行われる。
【００４７】
式ＩＶの化合物は、好都合には、３−オキソブタン酸メチル、３−オキソブタン酸エチル、３−オキソブタン酸プロピル、３−オキソブタン酸ブチル、３−オキソブタン酸ｓｅｃ−ブチル及び３−オキソブタン酸ｔ−ブチルから選択することができる。別の方法として、式ＩＶの化合物は、３−オキソブタン酸メチル、３−オキソブタン酸エチル及び３−オキソブタン酸ｔ−ブチルから選択することができる。好都合には、これが、この方法で使用するためにより温和な反応条件が必要であり、反応を行うことがより容易であり、そしてより低いレベルの副産物を産生する利益を有するために、３−オキソブタン酸ｔ−ブチルを使用することができる。
【００４８】
方法（ｂ）のための反応条件
方法（ｂ）の反応は、好都合には水或いはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような水混和性溶媒のような適した溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【００４９】
工程（ｂ）の反応は、例えば、３０ないし７０℃の範囲、好都合には４０ないし６０℃の範囲、更に好都合には４５ないし５５℃の範囲の温度で行われる。
【００５０】
アリール−アルキルアンモニウム塩の例は、商業的に入手可能なトリトンＢ（水酸化トリメチルベンジルアンモニウム）を含む。テトラ−アルキルアンモニウム塩の例は、塩化テトラ−ブチルアンモニウム及び臭化テトラ−ブチルアンモニウムを含む。
【００５１】
方法（ｃ）のための反応条件
方法（ｃ）の反応は、好都合にはジクロロメタンのような適した溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸の存在中で、或いはパラ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸又は酢酸及び硫酸の混合物のような酸の存在中のトルエンで行われる。
【００５２】
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸が使用される場合、工程（ｃ）の反応は、例えば、０ないし４０℃の範囲、好都合には１０ないし３５℃の範囲、更に好都合には２０ないし３０℃の範囲の温度で行われる。トルエンが、パラ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸又は酢酸及び硫酸の混合物の存在中で使用される場合、工程（ｃ）の反応は、８０℃ないし溶媒／酸の混合物の沸点間の範囲の温度で行われる。一つの態様において、温度は、９０℃である。
【００５３】
方法（ｄ）のための反応条件
当業者は、式ＶＩＩの化合物の還元のために適した、多くの方法に精通しているものである。例えば、亜ジチオン酸ナトリウム又は木炭上のパラジウムのような適した触媒の存在中の水素ガス。亜ジチオン酸ナトリウムが使用される場合、方法（ｄ）の反応は、好都合には水或いはテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノールのような水混和性溶媒のような適した溶媒中で、好都合には炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような適した塩基の存在中で行われる。更なる例については、本明細書中に参考文献として援用される、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓによって刊行されているＲｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【００５４】
工程（ｄ）の反応は、例えば、０ないし５０℃の範囲、好都合には１０ないし４０℃の範囲、更に好都合には２０ないし３０℃の範囲の温度で行われる。
【００５５】
本発明の第１の側面の方法は、式ＩＩの化合物が大きい規模において、高品質で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。
【００５６】
工程（ａ）ないし（ｃ）は、所望により、式Ｖ及びＶＩの中間体化合物の単離及び／又は精製を行わずに連続した方法として行うことができる。これは、大きい規模において式ＩＩの化合物を製造する時間及び費用を有意に減少する。
【００５７】
一つの側面において、式ＩＩの化合物の製造のための方法は、更に式ＩＩの化合物の単離及び／又は精製の工程（ｅ）を含むことができる。工程（ｅ）は、文献中に記載されている及び／又は当業者にとって既知である所望の産物を単離するためのいずれもの適した工程又は手順を含んでなることができる。有用であるものである特定の工程は、高品質で、そして高純度の産物を与えるものである。
【００５８】
工程（ｅ）は、例えば更に、適した溶媒系を使用する結晶化を含んでなることもできる。適した溶媒系の例は、産物をジクロロメタン中への溶解及びイソヘキサン又はイソヘプタンの添加による結晶化を含んでなる溶媒系であり、これは、式ＩＩの化合物を、高純度で、典型的には９０％より大きい、好都合には９８％より大きい純度で与える。
【００５９】
本発明のもう一つの側面において、式ＶＩの化合物又はその塩或いはその保護された誘導体が提供される。保護された誘導体の例は、ヒドロキシ基がＣ１−６アルコキシ又はアリールオキシによって置換された化合物を含む。
【００６０】
ＡＺＤ２１７１の調製において使用することができるもう一つの重要な中間体は、以下の式ＶＩＩＩ：
【００６１】
【化８】
2010508340.tif 000009
【００６２】
［式中Ｒ４は保護基である］
の化合物である。
【００６３】
ＷＯ０３／０６４４１３の実施例７は、Ｒ４がベンジルである式ＶＩＩＩの化合物の調製のための経路を開示している。この経路は、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン遊離塩基の、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール及び炭酸カリウムとの、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノン中の反応を含んで、式ＶＩＩＩの化合物を得る。７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンが、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンから、溶媒としてのジメチルホルムアミド中の塩化チオニルとの反応によって調製されることが、ＷＯ０３／０６４４１３の実施例７中に記述されている。
【００６４】
式ＶＩＩＩの化合物の調製のための従来の技術文書中に開示されている経路は、比較的少量のこの化合物の合成のためには十分である。然しながら、これらは、全て中間体化合物の単離及び／又は精製を必要とする。これは、式ＶＩＩＩの化合物の十分であるが、しかし高くない全体的収率をもたらす。
【００６５】
従って、より大量のこの化合物を製造するため使用するために適した式ＶＩＩＩの化合物の、更に効率のよい合成法に対する必要性が存在する。好ましくは、新しい合成法は、高価な、そして時間のかかる単離及び／又は精製手順を含んでいてはならない。従って、新しい合成法は、必要な単離及び／又は精製手順の数を減少し、これによって製造の費用及び時間を減少しなければならない。新しい合成法は、好都合には更に、高純度及び収率の結晶の形態の式ＶＩＩＩの化合物の効果的な単離も可能にしなければならず、この結晶の形態は、良好な濾過特性を有していなければならない。
【００６６】
本発明の第２の側面によれば、以下の式ＶＩＩＩ：
【００６７】
【化９】
2010508340.tif 000010
【００６８】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【００６９】
【化１０】
2010508340.tif 000011
【００７０】
の化合物からの製造のための方法が提供され、
この方法は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【００７１】
【化１１】
2010508340.tif 000012
【００７２】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための、誘導体化剤との反応；及び
（ｇ）  式Ｘの化合物を、式ＩＩの化合物（２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール）と、所望によりｉｎ  ｓｉｔｕで、そして所望により工程（ｆ）で使用した溶媒の存在中で反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を形成すること；  
の工程を含んでなる。
【００７３】
用語‘保護基’は、温和な酸性の条件、中性の条件又は温和な塩基性の条件下で容易に除去される基を指す。保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な慣例によって使用することができる（例示としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。Ｒ４における適した保護基は、ベンジル、置換されたベンジル（例えばＣ１−４アルコキシベンジル、ジ−アルコキシベンジル、アルキルベンジル及びジ−Ｃ１−４アルキルベンジル）、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−１−エチルメチル、アリル、置換されたアリル（Ｃ１−４アルキルアリルのような）又はメトキシエトキシメチルを含む。もう一つの態様において、Ｒ４は、ベンジルである。
【００７４】
疑義の回避のために、用語‘ｉｎ  ｓｉｔｕ’は、反応が、方法の前の工程からの生成物の単離なしに行われることを意味する。
【００７５】
本発明の第２の側面の方法は、これが、式ＶＩＩＩの化合物を、より大きい規模で高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。
【００７６】
誘導化剤は、式ＩＸの化合物の４位に脱離基を挿入するために適したいずれもの適した薬剤を含んでなることができる。Ｌ１の例は、塩素、臭素、ヨウ素並びにトリフリル及びトシルのような、所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルを含む。誘導化剤の例は、塩素化剤（オキシ塩化リンのような）、臭素化剤（オキシ臭化リン又はＮ−ブロモスクシンイミド及び亜リン酸トリ−イソプロピルの混合物のような）及びヨウ素化剤を含む。
【００７７】
誘導化剤が、塩素化、臭素化又はヨウ素化剤である場合、この方法の工程（ｆ）は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物を、適した誘導化剤と、適した塩基及び適した溶媒の存在中で反応させることを含んでなり、ここにおいて、この反応は：
（ｆ−１）  式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物を、誘導化剤の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約６０分の時間をかけて加えること；或いは
（ｆ−２）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、周囲温度で約１５分の時間をかけて加え、そして次いで反応混合物を、９０分の時間をかけて、７０ないし９０℃の範囲の温度に加熱し、そして反応混合物をこの温度で約１時間撹拌すること；或いは
（ｆ−３）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約１５分の時間をかけて加えること、
によって行われる。
【００７８】
工程（ｆ）にいおて適した溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル及びアニソールから選択される。一つの態様において、溶媒は、アニソール又はトルエンである。もう一つの態様において、溶媒はアニソールである。
【００７９】
工程（ｇ）において適した溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジメトキシエタン及びアニソールから選択される。一つの態様において、溶媒は、アニソール又はトルエンである。もう一つの態様において、溶媒はアニソールである。
【００８０】
共溶媒又は複数の共溶媒を、例えばクロロベンジリン（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）又はインドール中間体の溶解性を援助するために、（ｆ）及び（ｇ）において溶媒に加える必要があり得る。例えば、アニソールは、所望によりアセトニトリル及びＮ−メチルピロリジノンを含んでなることができ、そして１，２−ジメトキシエタンは、Ｎ−メチルピロリジノンを含んでなることができる。
【００８１】
本発明の一つの側面において、工程（ｆ）及び（ｇ）は、溶媒としてのトルエン中で行われる。
【００８２】
本発明のもう一つの側面において、工程（ｆ）及び（ｇ）は、溶媒としてのアニソール中で行われる。
【００８３】
工程（ｆ）の生成物は、工程（ｇ）を行う前に、単離する必要がない。これは、式Ｘの中間体化合物の単離及び／又は精製なしに、この方法を連続した方法として行うことを可能にする。これは、より大きい規模で式ＶＩＩＩの化合物を製造する時間及び費用を、有意に減少する。反応溶媒としてのアニソールの使用は、この溶媒が、副産物の形成を最小にするために好都合である。溶媒の選択は、更に式ＶＩＩＩの化合物の容易な、そして好都合な単離も可能にする。例えば、反応混合物が周囲温度まで冷却される場合、式ＶＩＩＩの化合物は、典型的には固体を形成し、次いで、この固体は、いずれもの慣用的な方法によって収集することができる。
【００８４】
工程（ｆ）における（即ち、工程（ｆ−１）、（ｆ−２）及び（ｆ−３）に記載したような）試薬の添加の様式は、これが、この工程における副産物／不純物の形成を最小にするために好都合である。副産物／不純物の形成を減少することは、工程（ｆ）において産出される式Ｘの中間体化合物を、単離及び／又は精製なしに工程（ｇ）において使用することを可能にする。工程（ｆ）における副産物／不純物の形成を減少することは、更にこの方法の工程（ｇ）における試薬の正確な化学量論を、従ってこの工程における更に効率のよい反応を可能にする。これは、工程（ｇ）における式ＩＸの化合物の高収率及び高純度を与える行為である。
【００８５】
工程（ｆ）において使用するための適した塩素化剤は、オキシ塩化リンである。典型的には、工程（ｆ）において、式ＩＸの化合物に対してモル過剰の塩素化剤が使用される。例えば、１ないし２．０の範囲、好都合には１．２ないし１．４の範囲のモル過剰を使用することができる。
【００８６】
工程（ｆ）において使用するための適した塩基は、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基である。特に、塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。塩素の供給源を、反応混合物（例えばトリエチルアミン塩酸塩のような）に加えることは、副産物の形成を減少することができる。
【００８７】
工程（ｆ−１）において、反応は、６０ないし８０℃の範囲、好都合には６５ないし７５℃、更に好都合には７０ないし７５℃の範囲の温度で行われる。
【００８８】
工程（ｆ−２）において、試薬の添加は、周囲温度で行われる。用語“周囲温度”によって、本出願人等は、−１０℃ないし３０℃の範囲の温度、特に１０ないし２０℃の範囲の温度、更に特に約１５℃の温度を意味する。次いで反応混合物は、７０ないし９０℃の範囲、好都合には７５ないし８５℃、更に好都合には８０ないし８５℃の温度に加熱される。
【００８９】
工程（ｆ−３）において、反応は、７０ないし９０℃の範囲、好都合には７５ないし８５℃の範囲、更に好都合には８０ないし８５℃の範囲の温度で行われる。
【００９０】
工程（ｆ）において、当業者によって認識されるものであるように、時間がわずかに変化することができるために、引用された時間が絶対値であると解釈されるべきではないことを示すために、用語“約…の”が、表現“約６０分の”、“約１５分の”、“約９０分の及び“約１時間の”において使用されている。例えば、引用された時間は、工程（ｆ）において引用された値から、±５０％、特に±１５％、特に±１０％変化することができる。
【００９１】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｆ）の後、式Ｘの化合物は、例えば貯蔵、取扱い及び／又は更なる反応の前に、単離及び／又は精製される。従って、本発明の一つの側面において、式Ｘの化合物を製造するための方法は、更に式Ｘの化合物を単離する工程を含む。この工程は、所望の生成物を単離するために、文献中に記載されている及び／又は当業者にとって既知である、いずれもの適した工程又は手順を含んでなることができる。有用であるものである特別な工程は、高品質の、そして高純度の生成物を与えるものである。
【００９２】
工程（ｇ）の反応は、６０ないし８５℃の範囲、好都合には６５ないし８０℃の範囲、更に好都合には７０ないし７５℃の範囲の温度で行われる。
【００９３】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｇ）の後、式ＶＩＩＩの化合物は、例えば貯蔵、取扱い及び／又は更なる反応の前に、単離及び／又は精製される。従って、本発明の一つの側面において、式ＶＩＩＩの化合物を製造するための方法は、更に式ＶＩＩＩの化合物を単離する工程（ｈ）を含む。工程（ｈ）は、所望の生成物を単離するために、文献中に記載されている及び／又は当業者にとって既知である、いずれもの適した工程又は手順を含んでなることができる。有用なものである特別な工程は、高品質の、そして高純度の生成物を与えるものである。反応混合物は、周囲温度に冷却することができ、この温度で式ＶＩＩＩの化合物は、典型的には固体を形成し、そしてこのようにして形成した固体は、いずれもの慣用的な方法、例えば濾過によって収集することができる。
【００９４】
式ＩＸの化合物及び式ＩＩＩのニトロベンゼン誘導体出発物質の両方は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。例えば、式ＩＸの化合物は、実施例５、出発物質の調製中に記載されているように調製することができる。
【００９５】
ＡＺＤ２１７１の調製において使用することができるもう一つの重要な中間体は、７−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、即ち以下の式ＸＩ：
【００９６】
【化１２】
2010508340.tif 000013
【００９７】
の化合物である。
【００９８】
ＷＯ０３／０６４４１３の実施例７は、式ＸＩの化合物の調製のための経路を開示している。この経路は、７−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−４−フルオロインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン（式ＶＩＩＩの化合物）の、ギ酸アンモニウムとの、炭素上の１０％パラジウムを含有するジメチルホルムアミド中の反応を含んで、式ＸＩの化合物を得る。
【００９９】
式ＸＩの化合物の調製のための従来の技術中に開示されているこの経路は、比較的少量のこの化合物の合成のためには十分である。然しながら、これは、中間体化合物の単離及び／又は精製を必要とする。これは、式ＸＩの化合物の十分であるが、しかし高くない全体収率をもたらす。
【０１００】
従って、式ＸＩの化合物の、大量のこの化合物を製造するために使用するために適した、更に効率のよい合成法に対する必要性が存在する。好ましくは、新しい合成法は、高価な、そして時間のかかる精製手順を含んでいてはならない。従って、新しい合成法は、必要な単離及び／又は精製手順の数を減少し、これによって製造の費用及び時間を減少しなければならない。好ましくは、新しい合成法は、この方法を通して使用される溶媒の数を最小にしなければならず、これは、環境パフォーマンスを改良し、そして溶媒回収のための良好な機会を与える。新しい合成法は、更に結晶の形態の式ＸＩの化合物の、良好な濾過特性を伴なう、そして高純度及び収率の、効率のよい結晶化も可能にしなければならない。
【０１０１】
本発明の第３の側面によれば、７−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、即ち以下の式ＸＩ：
【０１０２】
【化１３】
2010508340.tif 000014
【０１０３】
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【０１０４】
【化１４】
2010508340.tif 000015
【０１０５】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され、この方法は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【０１０６】
【化１５】
2010508340.tif 000016
【０１０７】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導化剤との反応；
（ｇ）  式Ｘの化合物を、式ＩＩの化合物（２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール）と、所望によりｉｎ  ｓｉｔｕで、所望により工程（ｆ）において使用した溶媒の存在中で反応させて、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１０８】
【化１６】
2010508340.tif 000017
【０１０９】
の化合物を形成すること；及び
（ｉ）  式ＶＩＩＩの化合物からＲ４を除去して、式ＸＩの化合物又はその塩を形成すること；
の工程を含んでなり；
そしてその後、遊離塩基の形態で得られた式ＸＩの化合物を、塩の形態に転換することができ、そして塩の形態で得られた式ＸＩの化合物を、遊離塩基に、又は必要な場合、別の塩の形態に転換することができる。
【０１１０】
誘導化剤が、塩素化、臭素化又はヨウ素化剤である場合、この方法の工程（ｆ）は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物を、適した誘導化剤と、適した塩基及び適した溶媒の存在中で反応させることを含んでなることができ、ここにおいて、この反応は：
（ｆ−１）  式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物を、誘導化剤の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約６０分の時間をかけて加えること；或いは
（ｆ−２）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、周囲温度で、約１５分の時間をかけて加え、そして次いで反応混合物を約９０分の時間をかけて、７０ないし９０℃の範囲の温度に加熱し、そして反応混合物をこの温度で約１時間撹拌すること；或いは
（ｆ−３）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約１５分の時間をかけて加えること；
によって行われる。
【０１１１】
本発明の第３の側面の方法は、これが、式ＸＩの化合物をより大きい規模で、高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。
【０１１２】
方法（ｉ）のための反応条件
工程（ｉ）の反応は、２０ないし６０℃の範囲、更に好都合には３５ないし４５℃の範囲の温度で行われる。
【０１１３】
本発明の一つの側面において、式ＶＩＩＩの化合物の還元は、接触水素化によって、例えば水素ガス及び炭素上のパラジウムのような適当な触媒を使用して行われる。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、式ＶＩＩＩの化合物の還元は、例えばシクロヘキセン又はギ酸アンモニウムのような非ガス状水素供与体及び炭素上のパラジウムのような適当な触媒を使用する、接触式転移水素化によって行われる。
【０１１５】
工程（ｉ）のために適した溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを含む。
【０１１６】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｉ）の後、式ＸＩの化合物は、単離及び／又は精製される。文献中に記載され及び／又は当業者にとって既知である、所望の生成物を単離及び／又は精製するための、いずれもの適した工程又は手順を使用することができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。例えば式ＸＩの化合物は、ＮＭＰから、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はアセトニトリルのような貧溶媒の添加によって単離することができる。
【０１１７】
本発明のもう一つの態様において、方法（ｉ）の後、式ＸＩの化合物は、この方法の次の工程においてｉｎ  ｓｉｔｕで使用される。
【０１１８】
本発明の第３の側面の更なる態様によれば、上記のこの方法の工程（ｇ）及び（ｉ）を含んでなる、式Ｘの化合物からの式ＸＩの化合物の製造のための方法が提供される。
【０１１９】
本発明の第３の側面の更なる態様によれば、７−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、即ち以下の式ＸＩ：
【０１２０】
【化１７】
2010508340.tif 000018
【０１２１】
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【０１２２】
【化１８】
2010508340.tif 000019
【０１２３】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され、この方法は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【０１２４】
【化１９】
2010508340.tif 000020
【０１２５】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導化剤との反応；
（ｇ−１）  式Ｘの化合物を、以下の式ＶＩＩ：
【０１２６】
【化２０】
2010508340.tif 000021
【０１２７】
の化合物と、所望によりｉｎ  ｓｉｔｕで、所望により工程（ｆ）で使用した溶媒の存在中で反応させて、以下の式ＸＩＶ：
【０１２８】
【化２１】
2010508340.tif 000022
【０１２９】
の化合物を形成すること；
（ｉ−１）  式ＸＩＶの化合物を還元して、以下の式ＸＩ：
【０１３０】
【化２２】
2010508340.tif 000023
【０１３１】
の化合物を形成すること；
の工程を含んでなる。
【０１３２】
方法（ｆ）のための反応条件
工程（ｆ）のための反応条件は、先に記載したとおりである。
【０１３３】
誘導化剤は、式ＩＸの化合物の４位に脱離基を挿入するためのいずれもの適した薬剤を含んでなることができる。Ｌ１の例は、塩素、臭素、ヨウ素、並びにトリフリル及びトシルのような所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルを含む。誘導化剤の例は、塩素化剤（オキシ塩化リンのような）、臭素化剤（オキシ臭化リン又はＮ−ブトモスクシンイミド及び亜リン酸トリ−イソプロピルの混合物のような）及びヨウ素化剤を含む。
【０１３４】
Ｒ４は、上記で定義したような保護基である。
【０１３５】
方法（ｇ−１）のための反応条件
工程（ｇ−１）の反応は、式ＶＩＩの化合物の塩の溶液の、式Ｘの化合物の工程（ｆ−１）で使用された溶媒中の溶液への添加によって行われる。式ＶＩＩの化合物の塩は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの使用によって調製することができる。最適には水酸化ナトリウムが使用される。塩は、−２０℃ないし＋２０℃、更に好都合には−１０℃ないし０℃の範囲の温度で形成される。式ＶＩＩの化合物の塩の溶液は、式Ｘの化合物の工程（ｆ−１）において使用された溶媒中の溶液に、６０℃ないし１００℃、好都合には７０−９０℃の範囲の温度で加えられる。
【０１３６】
方法（ｉ−１）のための反応条件
工程（ｉ−１）の反応は、２０ないし６０℃の範囲、更に好都合には３５ないし４５℃の範囲の温度で行われる。
【０１３７】
本発明の一つの側面において、式ＸＩＶの化合物の還元は、接触水素化によって、例えば水素ガス及び炭素上のパラジウムのような適当な触媒を使用して行われる。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面において、式ＸＩＶの化合物の還元は、例えばシクロヘキセン又はギ酸アンモニウムのような非ガス状水素供与体及び炭素上のパラジウムのような適当な触媒を使用する、接触式転移水素化によって行われる。
【０１３９】
工程（ｉ）のために適した溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを含む。
【０１４０】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｉ−１）の後、式ＸＩの化合物は単離及び／又は精製される。文献に記載された及び／又は当業者にとって既知の、所望の生成物を単離及び／又は精製するための、いずれもの適した工程又は手順を使用することができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。例えば式ＸＩの化合物は、ＮＭＰから、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はアセトニトリルのような貧溶媒の添加によって単離することができる。
【０１４１】
本発明のもう一つの態様において、工程（ｉ−１）の後、式ＸＩの化合物は、この方法の次の工程においてｉｎ  ｓｉｔｕで使用される。
【０１４２】
本発明の第３の側面の更なる態様によれば、上記のこの方法の工程（ｇ−１）及び（ｉ−１）を含んでなる、式Ｘの化合物からの式ＸＩの化合物の製造のための方法が提供される。
【０１４３】
本発明の更なる態様において、式ＸＩＶの化合物が提供される。
【０１４４】
本発明の第３の側面の更なる態様は、４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシによって置換された多くの環系の調製に適用可能である。従って、この更なる態様によれば、以下の式ＸＩ−１：
【０１４５】
【化２３】
2010508340.tif 000024
【０１４６】
［式中、Ａは、適した環系である］
の化合物の、以下の式Ｘ−１：
【０１４７】
【化２４】
2010508340.tif 000025
【０１４８】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され、これは：
（ｇ−２）  式Ｘ−１の化合物を、以下の式ＶＩＩ：
【０１４９】
【化２５】
2010508340.tif 000026
【０１５０】
の化合物と反応させて、以下の式ＸＩＶ−１：
【０１５１】
【化２６】
2010508340.tif 000027
【０１５２】
の化合物を形成すること；
（ｉ−２）  式ＸＩＶ−１の化合物を還元して、以下の式ＸＩ−１：
【０１５３】
【化２７】
2010508340.tif 000028
【０１５４】
の化合物を形成すること；
を含んでなる。
【０１５５】
環Ａのために適した環系は、活性化されて、フェノラートイオン、即ち式ＶＩＩの構造による、活性化された基の置換を可能とする環である。このような環系は、以下の式：
【０１５６】
【化２８】
2010508340.tif 000029
【０１５７】
を含む。
【０１５８】
一つの態様において、環Ａは、キナゾリン、キノリン、シンノリン及びピロロトリアジンから選択される。もう一つの態様において、環Ａは、キナゾリンである。もう一つの態様において、環Ａは、ピロロトリアジンである。もう一つの態様において、環Ａは、キナゾリンであり、そしてＬ１は、キナゾリン環の４位にある。もう一つの態様において、環Ａは、ピロロトリアジンであり、そしてＬ１は、ピロロトリアジン環の４位にある。
【０１５９】
Ｌ１の例は、塩素、臭素、ヨウ素、並びにトリフリルオキシ及びｐ−トシルオキシのような所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを含む。
【０１６０】
方法（ｇ−２）のための反応条件
方法（ｇ−２）のための反応条件は、方法（ｇ−１）のための工程条件と類似である。
【０１６１】
方法（ｉ−２）のための反応条件
方法（ｉ−２）のための反応条件は、方法（ｉ−１）のための工程条件と類似である。
【０１６２】
当業者は、環系Ａが、一つ又はそれより多い基によって置換されていることができることを理解するものである。このような基は、本発明のこの態様の方法によって影響されないことができ、或いはこの態様の方法の間保護されることが必要であることができる。当業者は、保護基の使用、この態様の方法をなお容易にするより温和な反応条件の使用、及び／又は別の触媒の使用のような、このような基を保護する戦略に精通しているものである。慣用的な保護基を、先に記載したような、標準的な慣例に従って使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【０１６３】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｉ−２）の後、式ＸＩ−１の化合物は単離及び／又は精製される。文献に記載された及び／又は当業者にとって既知の、所望の生成物を単離及び／又は精製するための、いずれもの適した工程又は手順を使用することができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。
【０１６４】
本発明のもう一つの態様において、工程（ｉ−２）の後、式ＸＩ−１の化合物は、この方法の次の工程においてｉｎ  ｓｉｔｕで使用される。
【０１６５】
本発明の更なる態様は、式Ｘ−１の化合物からの、式ＸＩ−１の化合物の製造のための、上記の工程（ｇ−２）及び（ｉ−２）を含んでなる方法を提供する。
【０１６６】
本発明の更なる態様において、式ＸＩＶ−１の化合物が提供される。
【０１６７】
上記の方法に対する僅かな変化も、更に本発明の範囲内に含まれる。一つの例は、以下の式ＶＩ：
【０１６８】
【化２９】
2010508340.tif 000030
【０１６９】
［式中、Ｒ３は、先に定義したような適したエステル化基、例えばＣ１−６アルキル又はベンジルである］
の化合物が、方法（ｇ−２）において、式ＶＩＩの化合物の代わりに使用される場合である。従って、この更なる態様によれば、以下の式ＸＩ−１：
【０１７０】
【化３０】
2010508340.tif 000031
【０１７１】
の化合物の、以下の式Ｘ−１：
【０１７２】
【化３１】
2010508340.tif 000032
【０１７３】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され；これは、
（ｇ−３）  式Ｘ−１の化合物を、以下の式ＶＩ：
【０１７４】
【化３２】
2010508340.tif 000033
【０１７５】
の化合物と反応させて、以下の式ＸＩＶ−２：
【０１７６】
【化３３】
2010508340.tif 000034
【０１７７】
の化合物を形成すること；
（ｉ−２）  式ＸＩＶ−２の化合物を還元して、以下の式ＸＩ−２：
【０１７８】
【化３４】
2010508340.tif 000035
【０１７９】
の化合物を形成すること；及び
（ｊ−３）  式Ｘ１−２の化合物を加水分解して、以下の式ＸＩ−１：
【０１８０】
【化３５】
2010508340.tif 000036
【０１８１】
の化合物を形成すること；
を含んでなる。
【０１８２】
Ｌ１の例は、塩素、臭素、ヨウ素、並びにトリフリル及びトシルのような所望により置換されていてもよいアルキルスルホニルを含む。
【０１８３】
方法（ｇ−３）のための反応条件
方法（ｇ−３）のための反応条件は、方法（ｇ−１）のための工程条件と類似である。
【０１８４】
方法（ｉ−３）のための反応条件
方法（ｉ−３）のための反応条件は、方法（ｉ−１）のための工程条件と類似である。
【０１８５】
方法（ｊ−３）のための反応条件
方法（Ｊ−３）の反応は、好都合には水或いはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような水混和性溶媒のような適した溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのような適した塩基の存在中で行われる。
【０１８６】
工程（Ｊ−３）の反応は、例えば、３０ないし７０℃の範囲、好都合には４０ないし６０℃の範囲、更に好都合には４５ないし５５℃の範囲の温度で行われる。
【０１８７】
アリール−アルキルアンモニウム塩の例は、トリトンＢ（水酸化トリメチルベンジルアンモニウム）を含み、これは商業的に入手可能である。テトラ−アルキルアンモニウム塩の例は、塩化テトラ−ブチルアンモニウム及び臭化テトラ−ブチルアンモニウムを含む。
【０１８８】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｊ−３）の後、式ＸＩ−１の化合物は、単離及び／又は精製される。文献に記載された及び／又は当業者にとって既知の、所望の生成物を単離及び／又は精製するための、いずれもの適した工程又は手順を使用することができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。
【０１８９】
本発明のもう一つの態様において、工程（ｊ−３）の後、式ＸＩ−１の化合物は、この方法の次の工程においてｉｎ  ｓｉｔｕで使用される。
【０１９０】
本発明の更なる態様は、上記のこの方法の工程（ｇ−３）、（ｉ−３）及び（ｊ−３）を含んでなる、式Ｘ−１の化合物からの、式ＸＩ−１の化合物の製造のための方法を提供する。
【０１９１】
本発明の更なる態様において、式ＸＩＶ−２及び式ＸＩ−２の化合物が提供される。
【０１９２】
本発明の第４の側面によれば、７−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシキナゾリン、即ち以下の式ＸＩ：
【０１９３】
【化３６】
2010508340.tif 000037
【０１９４】
の化合物の、以下の式ＩＸ：
【０１９５】
【化３７】
2010508340.tif 000038
【０１９６】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され、この方法は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【０１９７】
【化３８】
2010508340.tif 000039
【０１９８】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導化剤との反応；
（ｇ）  式Ｘの化合物を、式ＩＩの化合物（２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドール）と、ｉｎ  ｓｉｔｕで、工程（ｆ）において使用した溶媒の存在中で反応させて、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１９９】
【化３９】
2010508340.tif 000040
【０２００】
の化合物を形成すること；
（ｈ）  式ＶＩＩＩの化合物を単離すること；及び
（ｊ）  式ＶＩＩＩの化合物からＲ４を除去して、式ＸＩの化合物又はその塩（例えばそのカリウム又はナトリウム塩）を形成すること；
の工程を含んでなり；
そしてその後、遊離酸の形態で得られた式ＸＩの化合物を、塩の形態に転換することができ、そして塩の形態で得られた式ＸＩの化合物を、遊離酸に、又は必要な場合、別の塩の形態に転換することができる。
【０２０１】
誘導化剤が、塩素化、臭素化又はヨウ素化剤である場合、この方法の工程（ｆ）は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物を、適した誘導化剤と、適した塩基及びトルエン及びアニソールから選択される溶媒の存在中で反応させることを含んでなることができ、ここにおいて、この反応は：
（ｆ−１）  式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物を、誘導化剤の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約６０分の時間をかけて加えること；或いは
（ｆ−２）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、周囲温度で、約１５分の時間をかけて加え、そして次いで反応混合物を約９０分の時間をかけて、７０ないし９０℃の範囲の温度に加熱し、そして反応混合物をこの温度で約１時間撹拌すること；或いは
（ｆ−３）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約１５分の時間をかけて加えること；
によって行われる。
【０２０２】
本発明の第４の側面の方法は、これが、式ＸＩの化合物を、より大きい規模で、高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。
【０２０３】
本発明のこの側面において、工程（ｇ）における式ＶＩＩＩの化合物の製造後、この化合物を単離し、そして所望により、この方法の工程（ｈ）において精製してもよい。次いで式ＶＩＩＩの単離された化合物は、式ＸＩの化合物の製造のために、工程（ｊ）で、直ちに又は適当な期間の貯蔵後のいずれかで使用される。工程（ｈ）における式ＶＩＩＩの化合物の単離は、これが、工程（ｊ）における式ＶＩＩＩの化合物からのＲ４基の除去のための方法の幅広い選択を可能にするために、例えばこの工程がｉｎ  ｓｉｔｕで行われる場合と比較して好都合である。
【０２０４】
方法（ｊ）のための反応条件
工程（ｊ）は、文献に記載されている及び／又は当業者に撮って既知である、Ｒ４を除去するためのいずれもの適した工程又は手順を含んでなることができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。例えば、工程（ｊ）において、Ｒ４がベンジルである場合、これは、水素ガス及び炭素上のパラジウムのような適した触媒のような、接触水素化によって除去することができる。接触水素化の使用は、これが、ベンジル基の除去の高度に効率のよい、そして温和な方法を提供し、そしてこれが、廃棄物の流れからの副産物の効率のよい除去を可能にするために、好都合である。
【０２０５】
工程（ｊ）の反応は、いずれもの温度で、そして使用されたベンジル基の除去の特定の方法のために適したいずれもの溶媒中で行うことができる。例えば、溶媒としてのＮ−メチルピロリジノンで、２０ないし６０℃間の温度で。
【０２０６】
本発明の一つの側面において、この方法の工程（ｊ）の後、式ＸＩの化合物は、単離及び／又は精製される。文献中に記載され及び／又は当業者にとって既知である、所望の生成物を単離及び／又は精製するための、いずれもの適した工程又は手順を使用することができる。有用なものである特別の工程は、高品質で、そして高純度の生成物を与えるものである。
【０２０７】
本発明の第５の側面によれば、以下の式：
【０２０８】
【化４０】
2010508340.tif 000041
【０２０９】
のＡＺＤ２１７１の、以下の式ＩＸ：
【０２１０】
【化４１】
2010508340.tif 000042
【０２１１】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの製造のための方法が提供され、この方法は、式ＩＸの化合物を、本発明の第３又は第４の側面に関して上記で考察した方法を行うことによって、以下の式ＸＩ：
【０２１２】
【化４２】
2010508340.tif 000043
【０２１３】
の化合物に転換する工程；及び
（ｋ）  式ＸＩの化合物を、以下の式ＸＩＩの化合物又は以下の式ＸＩＩＩ：
【０２１４】
【化４３】
2010508340.tif 000044
【０２１５】
［式中、Ｌ２は、脱離基であり、そしてＸ−は、ＰＦ６−（ヘキサフルオロリン酸基）、塩素基、臭素基、又はテトラフェニルホウ酸基のような適した対イオンである］
の化合物と、適した塩基の存在中で反応させて、式Ｉの化合物（ＡＺＤ２１７１）又はその塩を得ること；
を含んでなる。
【０２１６】
一つの態様において、式ＸＩＩの化合物は、塩酸塩として提供される。もう一つの態様において、式ＸＩＩの化合物は、シュウ酸塩として提供される。
【０２１７】
本発明の更なる態様によれば、式ＸＩＩの化合物のシュウ酸塩が提供される。
【０２１８】
Ｌ２の例は、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ及びトシルオキシを含む。もう一つの態様において、Ｌ２の例は、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０２１９】
工程（ｋ）の一つの態様において、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物と反応させられる。工程（ｋ）のもう一つの態様において、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物と反応させられる。
【０２２０】
そしてその後、遊離塩基の形態で得られた式Ｉの化合物を、塩の形態に転換することができ、そして塩の形態で得られた式Ｉの化合物を、遊離塩基に又は必要な場合、別の塩の形態に転換することができる。
【０２２１】
本発明の第５の側面の方法は、これが、式Ｉの化合物を、より大きい規模において、高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。典型的には、本発明の第５の側面の方法は、８０％より大きい収率で進行する。本発明の第５の側面の方法は、更に少なくとも本発明の第３及び第４の側面に関して上記で考察した理由においても好都合である。
【０２２２】
一つの態様において、式ＸＩの化合物は、例えば上記で考察したような、文献に記載された及び／又は当業者にとって既知である、いずれもの適した工程又は手順を使用して、工程（ｋ）が行われる前に単離及び／又は精製される。もう一つの態様において、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ又は式ＸＩＩＩの化合物と、ｉｎ−ｓｉｔｕで反応させられる。
【０２２３】
方法（ｋ）のための反応条件
工程（ｋ）において使用するために適した塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び炭酸セシウムから選択される。
【０２２４】
工程（ｋ）は、いずれもの適した溶媒中で、そしていずれもの適した温度で行うことができる。
【０２２５】
工程（ｋ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択される場合、適した溶媒は、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。この側面において、工程（ｋ）は、典型的には６０ないし１０５℃の範囲、好都合には８０ないし１００℃の範囲、好都合には７５ないし８５℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２２６】
本発明の第５の側面の方法は、これが、ＡＺＤ２１７１を、より大きい規模で、高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。典型的には、本発明の第５の側面の方法のそれぞれの工程は、８０％より大きい収率で進行する。
【０２２７】
本発明の第６の側面によれば、以下の式ＩＸ：
【０２２８】
【化４４】
2010508340.tif 000045
【０２２９】
［式中、Ｒ４は、保護基である］
の化合物からの、ＡＺＤ２１７１の製造のための方法が提供される。
【０２３０】
この方法は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物の、以下の式Ｘ：
【０２３１】
【化４５】
2010508340.tif 000046
【０２３２】
［式中、Ｌ１は、脱離基である］
の化合物を形成するための誘導体化剤との反応；
（ｇ）  式Ｘの化合物を、２−メチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−インドールと、所望によりｉｎ  ｓｉｔｕで、所望により工程（ｆ）において使用した溶媒の存在中で反応させて、以下の式ＶＩＩＩ：
【０２３３】
【化４６】
2010508340.tif 000047
【０２３４】
の化合物を形成すること；
（ｉ）  式ＶＩＩＩの化合物からＲ４を除去して、以下の式ＸＩ：
【０２３５】
【化４７】
2010508340.tif 000048
【０２３６】
の化合物を形成すること；
（ｋ）  式ＸＩの化合物を、以下の式ＸＩＩの化合物又は以下の式ＸＩＩＩ：
【０２３７】
【化４８】
2010508340.tif 000049
【０２３８】
［式中、Ｌ２は、脱離基であり、そしてＸ−は、ＰＦ６−（ヘキサフルオロリン酸基）、塩素基又は臭素基のような適した対イオンである］
の化合物と、適した塩基の存在中で反応させて、式Ｉの化合物（ＡＺＤ２１７１）又はその塩を得ること；
の工程を含んでなり；
その後、遊離塩基の形態で得られたＡＺＤ２１７１を、必要な場合、医薬的に受容可能な塩の形態に転換することができる。
【０２３９】
本発明の第６の側面の方法は、これが、ＡＺＤ２１７１を、より大きい規模において、高純度で、そして高収率で製造することを可能にすることにおいて好都合である。典型的には、本発明の第７の側面の方法のそれぞれの工程は、８０％より大きい収率で進行する。
【０２４０】
誘導化剤が、塩素化、臭素化又はヨウ素化剤である場合、この方法の工程（ｆ）は：
（ｆ）  式ＩＸの化合物を、適した誘導化剤と、適した塩基及びトルエン及びアニソールから選択される溶媒の存在中で反応させることを含んでなることができ、ここにおいて、この反応は：
（ｆ−１）  式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物を、誘導化剤の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約６０分の時間をかけて加えること；或いは
（ｆ−２）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、周囲温度で、約１５分の時間をかけて加え、そして次いで反応混合物を約９０分の時間をかけて、７０ないし９０℃の範囲の温度に加熱し、そして反応混合物をこの温度で約１時間撹拌すること；或いは
（ｆ−３）  誘導化剤を、式ＩＸの化合物及び塩基の溶媒中の混合物に、６０ないし１１０℃の範囲の温度で、約１５分の時間をかけて加えること；
によって行われる。
【０２４１】
本発明の第６の側面の方法の好ましい側面は、本発明の第２、第３、第４及び第５の側面に記載されたような個々の工程に関して先に記載したとおりである。特に、本発明の第６の側面の方法の好ましい側面は、例えば第３及び第５の個々の工程に関して先に記載したとおりである。
【０２４２】
好都合には、本発明の第６の側面の方法の工程（ｋ）において使用される塩基は、炭酸カリウムであり、そして適した溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノンである。
【０２４３】
本発明は、本明細書中で、以下の非制約的実施例によって、以下に例示され、これらにおいて、他に記述されない限り：−
（ｉ）  蒸発は、真空中の回転蒸発によって行われ、そして仕上げ手順は、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）  収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得ることが可能な最大ではない；
（ｉｉｉ）  最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、デルタスケールで測定し、そしてピークの多重度は、次のように示す：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；全ての試料は示した溶媒中で、１６回の走査、パルス反復時間１０秒の、３００Ｋにおける４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸで行った；
（ｉｖ）  中間体は、一般的に完全には特徴づけせず、そして純度は、ＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖ）  化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；そして
（ｖｉ）  以下の略語が使用されている：−
ＴＨＦ    テトラフドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｖ／ｖ    容量／容量比
重量／重量    重量／重量比
ｗ／ｖ    重量／容量比
【実施例】
【０２４４】
実施例１
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの調製（小規模）
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（小規模）
アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８５２ｇ）を、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（２．８０４ｇ）のトルエン（２６ｍｌ）中の、４０℃で撹拌された混合物に加えた。混合物を７０℃に加熱し、そして１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．００ｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間維持した。混合物を２５℃に冷却し、そして２０重量／重量％の硫酸を加えて、混合物をｐＨ１に調節した。重炭酸ナトリウムを加えて、混合物をｐＨ５にした。水（５ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ）を加えた。下部の水層を廃棄し、そして有機層を水（７ｍｌ）、水（７ｍｌ）、２．３重量／重量％重炭酸ナトリウム水溶液（２．７５ｍｌ）で、そして次いで水（６ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層を減圧下（５０ミリバール）で蒸留して、２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルのトルエン中の溶液を得た。
【０２４５】
少量を１００℃、０．４ミリバールで真空蒸留して、２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの純粋な試料を得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ３１４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，９Ｈケト）  １．３０（ｓ，９Ｈエノール）  １．８６（ｓ，３Ｈエノール）  ２．４５（ｓ，３Ｈケト）  ５．６６（ｓ，１Ｈケト）  ７．６０（ｔｄ，Ｊ＝９．３８，７．９７Ｈｚ，１  Ｈケト）  ７．７５（ｔｄ，Ｊ＝９．３５，８．０３Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．９１（ｄｔ，Ｊ＝９．１９，２．３６Ｈｚ，１Ｈケト）  ８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２４，４．７１，１．８９Ｈｚ，１Ｈエノール）  １３．１２（ｄ，Ｊ＝０．６５Ｈｚ，１Ｈエノール）。
【０２４６】
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（小規模）
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、２．３８ｇの２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含有）の溶液を、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、そしてトリトンＢの４０重量／重量％水溶液（３．２８ｍｌ）で抽出した。次いで水性の抽出物に、更なる４０重量／重量％のトリトンＢ水溶液（５．９６ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０５３ｇ）を加えた。溶液を５０℃で１８時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、そして水（８．４５ｍｌ）を、次いで２０重量／重量％の硫酸（１４．３ｍｌ）を、そして次いでジクロロメタン（４ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を更にジクロロメタン（４ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を減圧下で蒸留して、２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１．５９ｇ得た。
質量スペクトル  ［Ｍ−Ｈ］−  ３１２
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｓ，９Ｈエノール）  １．３８（ｓ，９Ｈケト）  １．７９（ｓ，３Ｈエノール）  ２．３５（ｓ，３Ｈケト）  ５．４０（ｓ，１Ｈケト）  ６．９０（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１  Ｈケト）  ６．９７（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈケト）  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．４０Ｈｚ，１Ｈエノール）  １３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈエノール）。
【０２４７】
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの調製（小規模）
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８９ｇ）の、ジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．２ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を濃厚なペースト状物まで濃縮し、そしてトルエン（１４ｍｌ）を加え、そして混合物を回転蒸発器（７７ミリバール、浴４０℃）で蒸留した。水酸化ナトリウム（７．４重量／重量％、２０ｍｌ）を加え、そして下部の水層を分離し、そしてトルエン（１８ｍｌ）で洗浄した。水層を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして４０℃に温めた。酢酸（１３ｍｌ）を、続いて硫酸（２０重量／重量％、２０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして更なる水（４３ｍｌ）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、そして一晩放置した。固体を濾過し、そして水（２４ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥して、１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（１．６５ｇ、３０．７％）を得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２１４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３  Ｈ）  ４．１８（ｄ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０６（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．７２Ｈｚ，１Ｈ）  １１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２４８】
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの調製（小規模）
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（１ｇ）を、炭酸カリウム（１．３ｇ）の水（１３ｍｌ）中の溶液中に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム（５．２４ｇ）の水（１２．３ｍｌ）中の溶液を、滴下により加えた。混合物を１．５時間撹拌し、次いで静置したまま一晩放置した。固体を濾過し、そして水（６ｍｌ）で洗浄した。固体を３５℃で真空オーブン中で乾燥して、粗製の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（０．５ｇ、６４．５％）を得た。
【０２４９】
粗製の固体（２５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（６．７５ｍｌ）中に溶解し、そしてシリカ（２５０ｍｇ）のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（３．４ｍｌ）で洗浄した。混合した濾液を蒸留し、６ｍｌの留出物を除去した。次いで濃縮物を滴下によりイソヘキサン（４．２５ｍｌ）中に加え、そして混合物を濃縮し、３ｍｌの留出物を除去した。混合物を氷浴中で冷却し、そして沈澱物を濾過し、そしてイソヘキサン（０．９ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で３５℃で乾燥して、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１８０ｍｇ、７２％）を得た。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋  １６６
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ６．０２−６．０５（ｍ，１Ｈ）  ６．６４（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．６８（ｓ，１Ｈ）  １０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例２
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの調製（大規模）
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（大規模）
トルエン（８１０ｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（９１ｋｇ、２．３当量）を入れた。混合物を４０℃に加熱し、そしてアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４．３ｋｇ、２．２当量）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、そしてトリフルオロニトロベンゼン（６３．１ｋｇ、１．０当量）を加えた。温度を７０℃で３時間維持した。混合物を２５℃に冷却し、そして２０重量／重量％の硫酸を加えて、ｐＨを５に調節した。下部の水層を廃棄し、そして有機層を、二回水（２×２２７ｋｇの水）で、２．３重量／重量％の重炭酸ナトリウム（１９２ｋｇ）で、そして次いで水（１９２ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空下（５０ミリバール）で蒸留し、５７４ｋｇの留出物を除去し、２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルのトルエン中の溶液を得た。
【０２５１】
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（大規模）
上記からの２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、４０重量／重量％のトリトンＢ水溶液（１６４ｋｇ、１．１０当量）で抽出した。水相に更なる４０重量／重量％のトリトンＢ（２９８ｋｇ、２．０当量）を、続いて水酸化ナトリウム（９７ｋｇ、６．８当量）を加えた。溶液を５０℃で１８時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、そして水（３９２ｋｇ）を、続いて２０重量／重量％の硫酸（６６４ｋｇ）を、そして次いでジクロロメタン（１８７ｌ）を加えた。更なる２０重量／重量％の硫酸を、混合物がｐＨ５になるまで加えた。有機層を分離し、そして水層を更にジクロロメタン（１８７ｌ）で抽出した。混合した有機層を減圧下（５００ミリバール）で蒸留し、１６０ｋｇの留出物を除去して、２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジクロロメタン中の溶液として得た。
【０２５２】
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの調製（大規模）
上記からのジクロロメタン中の２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、更なるジクロロメタン（１２３ｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（１５８ｋｇ）を、温度を２５℃に維持しながら加えた。反応物を２０時間攪拌した。混合物を蒸留し、２８３ｋｇの留出物を除去した。トルエン（１７６ｌ）を加え、そして混合物を蒸留し、２０８ｋｇの留出物を除去した。更なるトルエン（１７６ｌ）を加え、そして混合物を蒸留し、１３３ｋｇの留出物を除去した。残渣に７．４重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（約７０５ｋｇ）を、混合物がｐＨ１０．５となるまで加えた。水層を分離し、そしてトルエン（２５０ｌ）で洗浄した。水層を水（２５０ｌ）で希釈し、４０℃に加熱し、そして酢酸（１９１．４ｋｇ）を加え、ｐＨを１０．１から３．８に減少した。次いで２０重量／重量％の硫酸（約３１５ｋｇ）で、ｐＨを１に調節した。混合物を０℃に冷却し、そして１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの種結晶を入れた。更なる水（６００ｋｇ）を加え、そして固体を濾過によって単離した。濾過ケーキを水（３００ｌ）で洗浄した。生成物を真空下（５０ミリバール）の４０℃で乾燥した。収率：５６．０ｋｇ、１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンに基づいて７４％。
【０２５３】
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールの調製（大規模）
炭酸カリウム（７９ｋｇ）の水（８００ｋｇ）中の溶液に、１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（６１ｋｇ）を加え、そして混合物を撹拌して、溶液を得た。この２５℃の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２９８ｋｇ）の水（７５０ｋｇ）中の溶液を加えた。混合物を２５℃で２時間保持した。生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを水（３６６ｋｇ）で洗浄した。生成物を減圧下（５０ミリバール）の３５℃で乾燥した。収率：３４ｋｇ、７２％。
【０２５４】
粗製の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３３ｋｇ）を、ジクロロメタン（８８０ｌ）中に溶解し、そしてシリカ（３３ｋｇ）を通して濾過した。フィルターをジクロロメタン（４４０ｌ）で洗浄した。混合した濾液を蒸留し、８３５ｌの留出物を除去した。この濃縮物を急いでイソヘキサン（３６０ｋｇ）中に加え、懸濁液を得た。このバッチを蒸留し、４３６ｌの留出物を除去した。このバッチを０℃に冷却し、１時間寝かせ、そして次いで濾過した。濾過ケーキをイソヘキサン（７３ｋｇ）で洗浄した。生成物を減圧下（５０ミリバール）の３５℃で乾燥した。収率：３１ｋｇ、１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンに基づいて６８％。
【０２５５】
実施例３
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンのアセト酢酸メチルからの調製
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルの調製
ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１３．４１ｇ）を、メシチレン（１１２ｍｌ）に加え、そしてスラリーを５０℃に加熱して、赤／褐色の溶液を得た。これにアセト酢酸メチル（１４．２８ｇ）を加えた。混合物は７５℃まで発熱し、濃厚なオレンジ／黄色のスラリーを得た。温度を７０℃に調節し、そして１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ）を加え、オレンジ色の溶液を得た。混合物を約７０℃に３時間維持し、次いで周囲温度まで冷却させ、そして一晩放置した。混合物に塩酸（６重量／重量％、４３ｍｌ）を加えた。下部の水層を分離し、そして有機層を更に二回塩酸（６重量／重量％、３６ｍｌ）で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２．３重量／重量％、１５ｍｌ）で、そして次いで水（３０ｍｌ）で洗浄した。更なるメシチレン（２１ｍｌ）を入れ、そして混合物を回転蒸発器（２５ミリバール、浴４０℃）で蒸発して、２５ｍｌの溶液を得た。
【０２５６】
少量のこの溶液（５ｍｌ）を濃縮（６８℃、１０ミリバール）して、２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチル（２．２２ｇ）を、黄／褐色の油状物として得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２７２
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｓ，３Ｈエノール）  ２．４７（ｓ，３Ｈケト）  ３．５０（ｓ，３Ｈケト＊）  ３．６３（ｓ，３Ｈエノール＊）  ５．７９（ｓ，１Ｈケト）  ７．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．３８，７．９７Ｈｚ，１Ｈケト）  ７．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．３８，７．９７Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２１，４．６９，１．９４Ｈｚ，１Ｈケト）  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２７，４．７４，１．９４Ｈｚ，１Ｈエノール）  １２．８８（ｓ，１Ｈエノール）
＊＝交換可能。
【０２５７】
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルの調製
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルの、メシチレン中の溶液（１１．０１ｇ、２０ｍｌの溶液）に、トリトンＢ（４０重量／重量％、５０．５４ｇ）を加えた。分離が不良であり、従って更なるメシチレン（８ｍｌ）を加えた。下部の水層を分離し、そして更なるトリトンＢ（４０重量／重量％、５０．５４ｇ）をこれに加えた。水性の混合物を５５℃で１６時間保持した。混合物を周囲温度に冷却し、そして塩酸（３２重量／重量％、１９ｍｌ）を、ｐＨが５になるまで１５分かけて加えた。ジクロロメタン（２４ｍｌ）を加え、そして下部の有機層を分離した。水層を更にジクロロメタン（２４ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機相を水酸化ナトリウム水溶液（８．５重量／重量％、２３ｍｌ）の添加によって、ｐＨ１０．５に塩基性化した。水層を更にイソヘキサン（２３ｍｌ）で洗浄して、２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルの水溶液を得た。
【０２５８】
少量を回転蒸発器で乾燥状態まで蒸発して、分析のための試料を得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２７０
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，３Ｈエノール）  ３．５９（ｓ，３Ｈエノール）  ６．５６（ｔ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，１．２４Ｈｚ，１Ｈエノール）  １２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈエノール）。
【０２５９】
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの調製
水（１７．７ｍｌ）を、続いて硫酸（１６．６ｍｌ）を、酢酸（１５．６ｍｌ）に加えた。この溶液に２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチル（８．１９５ｇ）を含有する水溶液を加え、そして混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を８０℃に冷却し、そして水（２４．６ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に冷却し、そして１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの種結晶（２ｍｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして一晩攪拌したまま放置した。固体を濾過し、三回水（１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下の４０℃で乾燥して、１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（３２０ｍｇ）を得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２１４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，３Ｈエノール）  ３．５９（ｓ，３Ｈエノール）  ６．５６（ｔ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，１．２４Ｈｚ，１Ｈエノール）  １２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈエノール）。
【０２６０】
実施例４
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンのアセト酢酸エチルからの調製
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルの調製
ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（３３．５２ｇ）を、メシチレン（２８０ｍｌ）に加え、そして混合物を５０℃に加熱した。懸濁液にアセト酢酸エチル（３９．６１ｇ）を１０分かけて加えた。反応混合物は約６０℃まで発熱した。濃厚なスラリーを７０℃に加熱し、そして１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２５．０ｇ）を加えた。混合物は８０℃まで発熱した。混合物を７０−８０℃で３時間保持し、次いで周囲温度まで冷却させ、そして一晩放置した。混合物に塩酸（６重量／重量％、１００ｍｌ）を、ｐＨが１に達するまで加えた。水層を分離し、そして廃棄し、そして有機層を二回塩酸（６重量／重量％、９０ｍｌ）で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（２．３重量／重量％、３７．５ｍｌ）で、そして最終的に水（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層に更なるメシチレン（５３ｍｌ）を加え、そして混合物を回転蒸発器（１０ミリバール、浴６０℃）で蒸留して、２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルのメシチレン中の溶液（９０ｍｌ、３６．２２ｇの２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルを含有）を得た。
【０２６１】
少量の試料（１０ｍｌ）を更に回転蒸発器（１２ミリバール、浴６０℃）で蒸発した。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２８４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈケト＊）  １．０５（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈエノール＊）  １．８６（ｓ，３Ｈエノール）  ２．４７（ｓ，３Ｈケト）  ３．８９−４．２２（ｍ，２Ｈケト＋２Ｈエノール）  ５．７６（ｓ，１Ｈケト）  ７．６２（ｔｄ，Ｊ＝９．３２，７．９７Ｈｚ，１Ｈケト）  ７．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．３５，８．０３Ｈｚ，１Ｈエノール）  ７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１９，４．７１，１．９４Ｈｚ，１Ｈケト）  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２７，４．６９，１．９９Ｈｚ，１Ｈエノール）  １３．００（ｓ，１Ｈエノール）。
【０２６２】
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルの調製
２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（３４．５６ｇ）の、メシチレン中の溶液（全体積８０ｍｌ）を、トリトンＢ（４０重量／重量％、１４０．４ｇ）で抽出した。水層を更にトリトンＢ（４０重量／重量％、１４０．４ｇ）で希釈し、５０℃に加熱し、そして１６時間保持した。混合物を周囲温度に冷却し、そして塩酸（３２重量／重量％、７４ｍｌ）の添加によってｐＨ５に酸性化した。混合物を二回ジクロロメタン（６９ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機層を水酸化ナトリウム水溶液（８．５重量／重量％、６７ｍｌ）で抽出した。水性の抽出物を二回イソヘキサン（６７．５ｍｌ）で洗浄して、２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルの水溶液（８０ｍｌ、１００％の収率を仮定して３１．９２ｇの２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルを含有）を得た。
【０２６３】
少量の試料を回転蒸発器で乾燥状態まで蒸発し、そして分析した。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２８６
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）  １．４９（ｓ，３Ｈ）  ３．５８−３．８９（ｍ，２Ｈ）  ５．９７（ｔ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの調製
酢酸（５７ｍｌ）及び水（６８ｍｌ）の混合物に、硫酸（６１ｍｌ）を加えた。混合物を９７℃に温め、そして２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（３１．６ｇ）を含有する水溶液を加えた。混合物を９７℃で３．５時間加熱し、次いで８０℃に冷却し、そして水（９５ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃に冷却し、そして１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オンの種結晶を入れた（２ｍｇ）。混合物を０℃に冷却し、そして一晩攪拌した。混合物を濾過し、そして三回水（５８ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で乾燥して、１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（８．４２ｇ、３５．７％）を得た。
質量スペクトル［Ｍ−Ｈ］−  ２１２
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  ４．１８（ｓ，２Ｈ）  ７．０６（ｔ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，１．６７Ｈｚ，１Ｈ）  １１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例５
７−（ベンジルオキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリンの調製
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２８ｋｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（２．７ｋｇ）を、アニソール（２４４ｋｇ）に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｋｇ）を加え、続いてアニソール（２０ｋｇ）の管路洗浄をした。混合物を１５℃に冷却し、そしてオキシ塩化リン（１９．８ｋｇ）を５分かけて加え、続いてアニソール（１３．９ｋｇ）の管路洗浄をした。１５分攪拌した後、混合物を８０℃に９０分かけて加熱し、そして８０℃で１時間保持した。反応が完結した時点で、このバッチを新しい反応器に移し、続いてアニソール（３９．７ｋｇ）の管路洗浄をした。混合物を４０℃に冷却し、そして１６．１９重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（１３２ｋｇ）を１５分かけて、温度を５０℃まで上昇させて加え、続いて水（５ｋｇ）の管路洗浄をした。混合物を５０℃で３０分間保持し、次いで８０℃に加熱した。このバッチをＧａｆフィルターを通して濾過し、続いてアニソール（１０ｋｇ）の管路洗浄をした。下部の水層を分離し、そして上部の有機層を８０℃で、２０．９重量／重量％の塩化ナトリウム水溶液（９８．２ｋｇ）で洗浄した。混合物を減圧下（８０ミリバール）で蒸留して、２２４ｌの残留体積を得た。１−メチル−２−ピロリジノン（２８．９）を加え、そして混合物を８０℃に加熱して、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液を得た。
【０２６６】
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１７．２ｋｇ）を、アセトニトリル（８５ｋｇ）中に溶解した。溶液を真空下（１５０ミリバール）に保持し、そして次いで窒素で２１．６バールに加圧することによって脱ガスした。これを四回行った。溶液を０℃に冷却し、そして１６．１９重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（２５．７ｋｇ）を、温度を０℃に維持しながら１５分かけて加え、続いてアセトニトリル（３ｋｇ）の管路洗浄をした。この冷溶液を４５分かけて７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの溶液に８０℃で加え、続いてアセトニトリル（２２ｋｇ）の管路洗浄をした。混合物を８０℃で４時間保持し、次いで二回水（４２ｋｇ）で洗浄した。混合物を２０℃に冷却し、そして減圧下（２５０ミリバール）でバッチの温度が７０℃に達するまで蒸留した。次いで真空を８０ミリバールに調節し、そして蒸留を１６８ｌの残留体積まで続けた。このバッチを６５℃に冷却し、そして水（５６ｋｇ）のメタノール（１３３ｋｇ）中の溶液を、温度を６０−６５℃に維持しながら加えた。混合物を２０℃に１時間かけて冷却し、次いで２０℃で２時間保持した。生成物を濾過によって単離し、ケーキを二回メタノール（３３ｋｇ）で洗浄した。生成物を窒素で４０℃で乾燥した。収率：３２．７ｋｇ、７７％。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］-＋  ４３０
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）  ４．００（ｓ，３Ｈ）  ５．３６（ｓ，２Ｈ）  ６．２４（ｓ，１Ｈ）  ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，７．４９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）  ７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）  ７．５１（ｓ，１Ｈ）  ７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）  ７．６３（ｓ，１Ｈ）  ８．５０（ｓ，１Ｈ）  １１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２６７】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン出発物質を、以下のように調製した：
バニリン酸（２００ｇ）、アセトニトリル（６００ｍｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５８０ｍｌ）の混合物を、還流まで加熱した。次いで臭化ベンジル（３４７ｍｌ）を３時間の時間をかけて加えた。反応混合物を還流で１５時間保持した。トリエチルアミン（５０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を還流で更に３０分間保持した。アセトニトリル（４００ｍｌ）を加え、そして反応混合物を８１℃に加熱した。水（３００ｍｌ）を加え、そして反応混合物を４５℃に冷却した。反応混合物を４５℃で３０分間、結晶化が起こるまで保持した。次いで反応混合物を２４℃まで冷却させ、そして次いで更に８℃に冷却し、そして生成物（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸ベンジル）を濾過によって単離した。固体を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、そして次いで真空下の４０℃で乾燥した。収率：３８７ｇ、９３．４％。
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝３４９．２
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）３．９（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸ベンジル（７８ｇ）を、ジクロロメタン（５８０ｍｌ）、水（７２ｍｌ）及び氷酢酸（２８８ｍｌ）と混合した。混合物を１０℃に冷却した。濃硫酸（１０８ｍｌ）を、制御された様式で反応混合物の温度を２５℃より低く維持しながら加えた。次いで濃硝酸（１７．５ｍｌ）を、反応混合物の温度を２０℃より低く保ちながら加えた。次いで反応混合物を２０℃で２３時間撹拌した。下部の水層を除去し、そして有機層を水（２９０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、そして２７０ｍｌまで常圧で蒸留した。イソプロパノール（７５０ｍｌ）を反応混合物に４５℃で加えた。次いで反応混合物を４０℃に加熱し、そしてこの温度で１５分間攪拌した。次いで得られた懸濁液を２０℃に、次いで５℃に冷却し、そしてこの温度で１時間保持した。生成物（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸ベンジル）を濾過によって単離し、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄し、そして２５℃より下で乾燥した。収率：７８．４ｇ、８９．６％；
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝３９４．１．
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）３．９（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ）；  
４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸ベンジル（７７ｇ）を、アセトニトリル（８８２ｍｌ）中に溶解した。亜ジチオン酸ナトリウム（１６０．５ｇ）を溶液に加え、そして温度を２５℃に調節した。次いで水（５８８ｍｌ）を、温度を２５℃に維持しながら加えた。還元中、８．８Ｍの水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６に維持した。次いでスラリーを６５℃に加熱し、そして下部の水層を除去した。次いで濃塩酸（３５重量／重量％、７．２５ｍｌ）を加えた。スラリーを４０℃まで、そして次いで２０℃まで冷却させた。水酸化ナトリウム溶液（４７重量／重量％、１２．４ｍｌ）を加え、そしてスラリーを０℃に冷却した。生成物（２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸ベンジル）を、濾過によって単離し、水（２×１９６ｍｌ）で洗浄し、そして次いで４０℃で真空下で乾燥した。収率：６６．２ｇ、９２．４％；
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１．
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）３．８（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１０Ｈ）；
２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸ベンジル（５．５５ｋｇ）、酢酸ホルムアミジン（２．２ｋｇ）及びイソブタノール（３３．３Ｌ）を混合した。次いで反応混合物を９７℃に加熱し、そしてこの温度で６時間撹拌した。次いで反応混合物を少なくとも１時間の時間をかけて２５℃に冷却し、そして次いでこの温度で３０分間攪拌した。生成物（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン）を濾過によって単離し、イソブタノール（６．１Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で４０ないし４５℃の温度で乾燥した。
収率：４．２５ｋｇ、９８％
質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３．１．
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ，３Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
実施例６
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンの調製
７−（ベンジルオキシ）−４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン（４０ｋｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２０６ｋｇ）中に４０−４５℃で溶解した。この溶液を、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．２３５ｋｇの概略５０％水の湿潤触媒）を含有する不活ガスで置換された圧力容器に入れた。１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｋｇ）の４０−４５℃における管路洗浄を適用した。混合物を４５℃及びゲージ圧３バールで３．５時間水素化した。反応器を窒素で置換し、そしてＧａｆフィルターを通して循環してから、１μｍのＰａｌｌフィルターを通して新しい反応器中に濾過した。フィルターを通る１−メチル−２−ピロリジノン（６６ｋｇ）の管路洗浄を適用して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールの溶液を得た。この溶液に炭酸カリウム（１０．３ｋｇ）を加え、そして混合物を８０℃に加熱した。
【０２７０】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（２５ｋｇ）の７１．５重量／重量％の水溶液を、水（１４ｌ）で希釈し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２ｌ）を加えた。撹拌された混合物を４６重量／重量％の水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｌ）の添加によってｐＨ＞１１に塩基性化した。層を分離し、そして下部の水相を更にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２ｌ）で抽出した。混合した有機層を２０重量／重量％の塩化ナトリウム水溶液（１２．５ｋｇ）で洗浄して、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の溶液を得た。
【０２７１】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジンのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の溶液を、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールの１−メチル−２−ピロリジノン中の熱溶液に加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｋｇ）の管路洗浄を適用した。混合物を８０℃で３時間維持し、次いで水（３４８ｋｇ）を２時間かけて加えた。懸濁液を６０℃に４時間かけて冷却し、そして６０℃で１２時間保持した。生成物を濾過によって単離し、そしてケーキを１：１重量／重量比の１−メチル−２−ピロリジノン／水（６４ｋｇ）で、次いで三回水（６２ｋｇ）で洗浄した。生成物を熱窒素で４５℃で乾燥した。
収率：１００重量／重量％で３４．８ｋｇ、８３％。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７３（ｍ，４Ｈ）  １．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）  ２．４２（ｓ，３Ｈ）  ２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）  ２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）  ４．００（ｓ，３  Ｈ）  ４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．２４（ｓ，１Ｈ）  ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，７．４４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．６０（ｓ，１Ｈ）  ８．５０（ｓ，１Ｈ）  １１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７２】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩水溶液は、以下のように調製した：
１−ブロモ−３−クロロプロパン（９９．５ｋｇ）のトルエン（２３７ｋｇ）中の溶液を、４０−４５℃に加熱した。この溶液にピロリジン（９４．５ｋｇ）を１．５時間かけて、温度を４０−４５℃に維持しながら加えた。トルエン（３７ｋｇ）の管路洗浄を適用し、そして反応物を４０−４５℃で更に４時間維持した。反応混合物を２０−２５℃に冷却し、そして水（２１１ｋｇ）で洗浄した。更なる水（１３８ｋｇ）を加え、そしてｐＨを３４重量／重量％の塩酸（４．７ｋｇ）の添加によって８．８−９．０に調節した。水相を分離し、そして廃棄した。有機相に３４重量／重量％の塩酸（６１ｋｇ）を、ｐＨが０．５−１．０になるまで加えた。水を分離し、そして温度を＜５０℃に維持しながらトルエン含有率が＜０．１％となるまで真空下で濃縮して、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩水溶液を、７１．５重量／重量％で１２９．１ｋｇ、７９．９％で得た。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋  １４８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９−２．０６（ｍ，４Ｈ）  ２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ）  ２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ）  ３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ）  ３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）  ３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）  １１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７３】
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリンは、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩から調製された、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液を使用することによって同様に調製することができる。
【０２７４】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩（１３４．８ｋｇ）を、水（２２６ｌ）中に懸濁し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８３．４ｋｇ）を加えた。撹拌された混合物を４９重量／重量％の水酸化カリウム水溶液（１３８．９ｋｇ）の添加によってｐＨ＞１１に塩基性化した。水（２２．６ｌ）の管路洗浄を適用した。下部の水層を分離し、そして第２の反応器に移した。上部の有機層を２００ｌのドラムに移した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６．７ｋｇ）の管路洗浄を適用した。水層を元の反応器に戻し、そして更にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８３．４ｋｇ）で抽出した。下部の水層を廃棄した。元の有機層をドラムから戻した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６．７ｋｇ）の管路洗浄を適用した。混合した有機層を２３重量／重量％の塩化カリウム水溶液（６４．８ｋｇ）で洗浄して、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（８３．９ｋｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の溶液を得た。その後溶液の必要な量を、適宜に使用することができる。
【０２７５】
１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩は、以下のように調製した：
１−ブロモ−３−クロロプロパン（１９０ｇ）のトルエン（４５５ｍｌ）中の４０℃の溶液に、ピロリジン（１７３ｇ）を温度を４０−４５℃に維持しながら加えた。次いでトルエン（４０ｍｌ）の管路洗浄を適用した。混合物を４０−４５℃で４時間維持し、次いで２０℃に冷却し、そして６時間保持した。混合物を水（４００ｍｌ）で洗浄し、そして次いで更なる水（２６５ｍｌ）を加え、そしてｐＨを８．８−９．０に調節し、３７％塩酸（９．５ｍｌ）で抽出した。水層を分離した。
【０２７６】
有機層を、シュウ酸二水和物（１２９．３１ｇ）のイソプロパノール（１０７０ｍｌ）及び水（１０９ｍｌ）中の溶液に、１時間かけて６５−７０℃で加えた。混合物を５５℃に冷却し、そしてこの温度で３０分間保持して、結晶化を開始させた。次いで混合物を１０℃に１．５時間かけて冷却し、そして１０℃で１時間保持してから、濾過した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍｌ）で、そして最後にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃の真空オーブン中で乾燥して、１−（３−クロロプロピル）ピロリジンシュウ酸塩を得た。
収率  ２０８．２３ｇ、理論値の７２．５％
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋  １４８
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５−１．９７（ｍ，４Ｈ）  ２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ）  ３．１２−３．３０（ｍ，６Ｈ）    ３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）  ９．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例７
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンマレイン酸塩の調製
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（１００重量／重量％で２８．４ｋｇ）を、メタノール（２８４ｌ）中に懸濁した。混合物を真空下（ゲージ圧−０．７バール）に保持し、次いで窒素で真空を解放することによって脱ガスした。これを三回繰り返した。スラリーを還流まで加熱して、透明な溶液を得た。溶液を６０℃に冷却し、そしてＧａｆフィルターを通して循環してから、１μｍのＰａｌｌフィルターを通して晶析装置中に濾過した。先のように脱ガスした後、メタノール（８５ｌ）の管路洗浄を適用した。
【０２７８】
メタノール（１１４ｌ）を、０℃に冷却し、そして上記のように脱ガスした。マレイン酸（６．９６ｋｇ）を加え、そして温度を０℃に維持しながら混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。これを晶析装置の温度を５５−６０℃に維持しながら、１μｍのＰａｌｌフィルターを経由して晶析装置に移した。メタノール（４３ｌ）の管路洗浄を適用した。温度を５５℃に調節し、そして微粒子化した４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンマレイン酸塩（形態Ａ、０．４３ｋｇ）を加えた。混合物を５５℃で３時間保持し、次いで４０℃に７時間かけて冷却し、次いで−５℃に６時間かけて冷却した。懸濁液を−５℃で２０時間保持した。生成物を濾過によって単離し、ケーキをメタノール（１２８ｌ）で洗浄した。生成物を熱窒素下の５０℃で乾燥した。収率：２７．３ｋｇ、７６％
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ）  ２．４２（ｓ，３Ｈ）  ３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）  ３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．０１（ｓ，３Ｈ）  ４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）  ６．０１（ｓ，２Ｈ）  ６．２４（ｓ，１Ｈ）  ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，７．４４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７３  Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｓ，１Ｈ）  ７．６４（ｓ，１Ｈ）  ８．５２（ｓ，１Ｈ）  ９．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  １１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例８
４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン塩を使用する４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンの調製
塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの調製
１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１．１４２ｇ）を、メタノール（３８ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を一晩還流した。溶液を回転蒸発器で乾燥状態まで蒸発して、塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンを、不純な油状物として得た。
収量  １．１４ｇ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−２．００（ｍ，４Ｈ）  ２．４−２．４８（ｍ，２Ｈ）  ３．５４−３．６１（ｍ，４Ｈ）  ４．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍ＋１１２。
【０２８０】
ヘキサフルオロリン酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの調製
塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの水溶液を、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１２８ｍｌ）を、水（１００ｍｌ）に９４℃で２５分かけて加えることによって調製した。混合物を更に５分間撹拌して、透明な黄色の溶液を得た。これを２０℃に冷却し、そしてビン中で保存した。水（２×２５ｍｌ）の管路洗浄を適用した。
【０２８１】
塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの水（８８ｍｌ）中の溶液を、ヘキサフルオロリン酸ナトリウム（５０．３ｇ）の水（１００ｍｌ）中の溶液に１０分かけて加え、続いて水（１２ｍｌ）の管路洗浄をした。更なる水（５０ｍｌ）を加えて、濃厚な懸濁液の撹拌を援助した。混合物を９０℃に加熱して、撹拌を援助した。固体を濾過し、そして水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥して、ヘキサフルオロリン酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン（５４．１４ｇ、理論値の７０．３％）を得た。
赤外（ＫＢｒディスク）波数（ｃｍ−１）１４５０，１３４８，１３２３，１１００，８３１，５５７
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−２．０１（ｍ，４Ｈ）  ２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）  ３．５３−３．６１（ｍ，４Ｈ）  ４．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２８２】
テトラフェニルホウ酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの調製
テトラフェニルホウ酸ナトリウム（１．９０ｇ）のアセトン（８ｍｌ）中の２０℃の溶液に、塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン水溶液（１．６４ｍｌ、上記のように調製）を加えた。得られた固体を濾過し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥して、テトラフェニルホウ酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン（２．１７ｇ、理論値の９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９２（ｍ，４Ｈ）  ２．０７−２．４７（ｍ，２Ｈ）  ３．５２−３．５５（ｍ，４Ｈ）  ４．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，４Ｈ）  ６．９０−６．９４（ｍ，８Ｈ）  ７．１５−７．２０（ｍ，８Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．１２（ｓ，１Ｃ）  ２０．７１（ｓ，１Ｃ）  ６２．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｃ）  １２１．４５（ｓ，８Ｃ）  １２５．２１（ｍ，８Ｃ）  １３５．５（ｓ，４Ｃ）  １６３．３（ｍ，４Ｃ）。
【０２８３】
臭化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンの調製
１，３−ジブロモプロパン（２８７ｍｌ）を４５℃に加熱し、そしてピロリジン（２３．４ｍｌ）を４時間かけて加えた。次いで混合物を室温に冷却し、そして回転蒸発器で乾燥状態まで蒸発した。残った油状物に水（２００ｍｌ）を加え、そして少量の有機物の下部層を分離した。溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。水層を炭酸カリウム（４２．８ｇ）の添加によって塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして回転蒸発器で乾燥状態まで蒸発した。残渣をアセトン（３０ｍｌ）の添加によって摩砕し、そして一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトン（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で４０℃で乾燥した。
収率３．０６ｇ、５．７％
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ）  ２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ）  ３．５３−３．６６（ｍ，４Ｈ）  ４．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍ＋  １１２。
【０２８４】
塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンを使用する４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンの調製
塩化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン（１．１４ｇ）を、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（２．５ｇ）、１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．８ｍｌ）及び炭酸カリウム（８１５ｍｇ）の混合物に８０℃で加えた。８０℃で３時間撹拌した後、水（２７ｍｌ）を４０分かけて加えた。混合物を２０℃まで冷却させ、そして一晩放置した。混合物を６０℃に再加熱し、そして濾過した。濾過ケーキを容量／容量比１：１の１−メチル−２−ピロリジノン／水（５ｍｌ）で、そして次いで水（４×５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。
収率９４．３重量／重量％で２．２９ｇ、理論値の６５．０％。
【０２８５】
臭化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンを使用する４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンの調製
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（２．５ｇ）の、１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．８ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（８１５ｍｇ）を加えた。混合物を真空下に保持し、そして窒素で解放することによって脱ガスした。これを五回行った。混合物を８０℃に加熱し、そして臭化４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン（１．７５ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間維持した。熱混合物に水（２７ｍｌ）を２時間かけて加えた。混合物を６４℃に冷却し、そして固体を濾過した。固体を容量／容量比１：１の１−メチル−２−ピロリジノン／水（５ｍｌ）で、そして次いで水（４×５ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥して、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンを得た。
収率９４．２重量／重量％で２．７５ｇ、理論値の７８．０％。
【０２８６】
ヘキサフルオロリン酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタンを使用する４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンの調製
反応を、臭化物塩のように、しかしヘキサフルオロリン酸４−アゾニアスピロ［３，４］オクタン（１．９９ｇ）を使用して行った。
収率９４．２重量／重量％で２．２０ｇ、理論値の６２．４％。
【０２８７】
実施例９
１−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトンの水素化を経由する４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールの調製
１−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトンの調製
１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−プロパン−２−オン（４．２８６ｇ）を、アセトニトリル（１６ｍｌ）中に懸濁し、そして−５℃に冷却した。スラリーに水酸化ナトリウム水溶液（０．９３ｍｌの４６．９重量／重量％溶液）を加えた。アセトニトリル（１６ｍｌ）の管路洗浄を適用した。
【０２８８】
この冷溶液を７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．２６ｇ）のアニソール（２８．８ｍｌ）中の溶液に８０℃で１５分かけて加えた。アセトニトリル（１６ｍｌ）の管路洗浄を適用した。混合物を８０℃で２１時間加熱した。撹拌機を停止し、そして下部の水層を分離した。上部の有機層を更に水（６ｍｌ）で８０℃で洗浄した。
【０２８９】
バッチを２０℃に冷却し、そして減圧下（１３０ミリバール）で濃縮し、バッチの温度を１００℃に到達させて、２４ｍｌの留出物を得た。バッチの温度を６５℃に調節し、そして水（４ｍｌ）のメタノール（２８ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を２０℃に冷却し、そして生成物を濾過した。濾過ケーキをメタノール（２×１２ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で一晩乾燥して、１−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトン（４．５４３ｇ、理論値の６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）  ４．００（ｓ，３Ｈ）  ４．２７（ｓ，２Ｈ）  ５．３７（ｓ，２Ｈ）  ７．３８（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｍ，２Ｈ）  ７．５３（ｍ，２Ｈ）  ７．５６（ｓ，１Ｈ）  ７．６２（ｓ，１Ｈ）  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５９（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］-＋。
【０２９０】
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールを得るための１−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトンの水素化
１−（３−｛［７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトン（０．７５ｇ）の、１−メチル−２−ピロリジノン（７．５ｍｌ）中の溶液に、木炭上の１０％パラジウム触媒（３８．６ｇの概略５０％水の湿潤ペースト）を入れた。混合物を５０℃に温め、そして４バールの水素の雰囲気下で２．７５時間水素化した。これは、４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールの２８％のピーク面積を含有する溶液を与えた。
【０２９１】
４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールのＨｐｌｃの保持時間  １２．３６分。これは、実施例６において調製したような４−［（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールの保持時間と一致した。
【０２９２】
Ｈｐｌｃ法：カラムＢｅｔａｂａｓｉｃ  Ｃ１８  ３．５μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径。温度３０℃。注入体積１０μｌ。ＵＶ２６０ｎｍ、レスポンス＞０．１分（２秒）。流速１．０ｍｌ／分。データ収集１７分。実験時間２１分。溶出剤Ａ  水；溶出剤Ｂ  アセトニトリル；溶出剤Ｃ  １％トリフルオロ酢酸水溶液。
【０２９３】
【表１】
2010508340.tif 000050
【０２９４】
［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０。
【国際調査報告】
2010508340.tif 000077
2010508340.tif 000078
2010508340.tif 000079
2010508340.tif 000080
2010508340.tif 000081
2010508340.tif 000082