(57)【要約】新規の７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体を開示する。７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体を含有する医薬組成物、およびそれらの医薬的使用の方法も開示する。開示する化合物は、特に、オピオイド受容体のモジュレータとして有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（ｅ）を有する化合物、
2010510329.tif 000022
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式（ｅ）中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ１９）２；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）２、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９′）、＝（０−３Ｒ２０で置換されるヘテロ環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されるＣ３−Ｃ７環）、または任意の環状環であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、０−３Ｒ２０を有する５、６、または５〜６員アリール、またはヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
2010510329.tif 000023
（式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯである。）、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキルであり、
2010510329.tif 000024
（式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯである。）、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシ、
または、Ｏ−縮合環またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成するようにＲ１８と結合するか、またはＲ６＝環状環、またはＲ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ６が＝Ｏの場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環ではなく、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキルであり、
2010510329.tif 000025
（式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯである。）、
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、０−３Ｒ２０で置換されるアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アリールアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロアルキル、およびアリールアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２２およびＲ２３はさらに結合して、０−３Ｒ２０を有する５、６、５〜６員環を形成してもよく、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項２】
式Ｉを有する化合物、
2010510329.tif 000026
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式Ｉ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）または（ｂ）より、代替的に互いに対して選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル；Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３アルキニルであって、
（ｂ）がメチルとして選択され、以下のＲ６が＝Ｏとして選択される場合、
（ａ）は、非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ハロゲン化物、アミド、アミノであるか、Ｒ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６＝環状環であるか、Ｒ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル、−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項３】
式Ｉ（ａ）を有する化合物、
2010510329.tif 000027
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式Ｉ（ａ）中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシ、
または、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成するようにＲ１８と結合するか、またはＲ６＝環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ６＝Ｏである場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環であり、
Ｒ１７は、
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ3
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ3
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、および
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項４】
式Ｉ（ｂ）を有する化合物、
2010510329.tif 000028
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式Ｉ（ｂ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、ヘテロ環、環状カルボヒドリド、アリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
またはＲ１４は、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成するように、Ｒ18と結合し、
Ｒ６＝Ｏである場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環ではなく、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ3
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ3
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェネチル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項５】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−３−プロピルオキシ−６−オキソモルフィナニウム；
１７−アリル−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロペンチルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−（３，３′−ジメチルアリル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−（３′−フェニル−２′−ブチニル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−（２′，２′−ジフルオロシクロプロピル）メチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６α−メトキシ−モルフィナニウム；および
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−ヒドロキシ−８−プロポキシ−モルフィナニウム；
１７−（２′−メチルシクロプロピル）メチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６α−メトキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−メトキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウム；
３−アセチル−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウム；
１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−モルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３′−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−プロピルオキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−メトキシ−モルフィナニウム；
１７−メチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン−６−オキソ−モルフィナニウム；および
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）−６−オキソ−モルフィナニウム
から成る群より選択される、その少なくとも１つの化合物、多形体、または塩を含む、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、即時放出製剤、腸溶コーティング、持続放出製剤、または凍結乾燥調製剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬製剤が、包装単位用量である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記包装単位用量が、溶液である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
オピオイドをさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、シュウ酸ジフェニル、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
オピオイドまたはオピオイドアンタゴニストではない、少なくとも１つの医薬品をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの医薬品は、非オピオイド鎮痛剤／解熱剤、抗ウイルス薬、抗感染症薬、抗癌剤、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、抗炎症薬、機能調整薬、５ＨＴ１アゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ４アンタゴニスト、５ＨＴ４アゴニスト、胆汁酸塩捕捉剤、膨張性剤、アルファ２−アドレナリン作動薬、鉱油、抗鬱剤、漢方薬、抗嘔吐薬、抗下痢薬、下剤、便軟化剤、繊維、または造血促進剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、腫瘍壊死因子阻害剤、バシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ミコフェノール酸、モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、ステロイド、スルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、経口製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、凍結乾燥調製剤または非経口製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、持続放出製剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
調節有効量の請求項６に記載の組成物を、ｍｕ−オピオイド調節を必要とする患者に投与するステップを含む、ｍｕ−オピオイド受容体を調節するための方法。
【請求項１９】
前記ｍｕ−オピオイド受容体調節が、オピオイドアゴニストに整合的である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ｍｕ−オピオイド受容体調節が、オピオイドアンタゴニストに整合的である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
カッパまたはデルタオピオイド受容体を調節するための方法であって、調節有効量の請求項６に記載の組成物を、そのような調節を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
前記カッパ調節が、カッパアゴニストに整合的である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カッパ調節が、カッパアンタゴニストに整合的である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記デルタ調節が、デルタアゴニストに整合的である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記デルタ調節が、デルタアンタゴニストに整合的である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、皮下投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、静脈内投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、経口投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉ（ｃ）を有する化合物、
2010510329.tif 000029
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式Ｉ（ｃ）中、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）または（ｂ）より、代替的に互いに対して選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル；Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３−アルキニルであり、
（ｂ）がメチルとして選択され、以下のＲ６が＝Ｏとして選択される場合、
（ａ）は、非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはその置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキルであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル、−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項３０】
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉ（ｄ）を有する化合物、
2010510329.tif 000030
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグ。
式Ｉ（ｄ）中、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｒ６が＝Ｏである場合、置換または非置換ヒドロカルビルであり、少なくとも１つが、他方が非置換シクロプロピルメチルである場合、メチルではなく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２５、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、＝ＣＲ′Ｒ′′であり、Ｒ′およびＲ′′は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル、または任意の環であるか、またはＲ６は、Ｒ７とともに環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはその置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５であるか、あるいはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、アリールアルキルであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【請求項３２】
以下から成る群より選択される、少なくとも１つの化合物、その多形体または塩を含む組成物。
2010510329.tif 000031
2010510329.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、７，８−ジヒドロ−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体を含む、新規の７，８−単結合−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体（以下、「７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム」と称される）、それらの製剤のための合成法、それらを含有する医薬品、およびそれらの使用法に関する。本出願は、２００６年１１月２２日出願の米国暫定出願番号第ＵＳ６０／８６７，０９９号、および２００６年１１月２７日出願の同第ＵＳ６０／８６７，３９０号に対して優先権を主張するものであり、参照することにより、その両方をその全体として本明細書に組み込でいる。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
オピオイドは、原則的に中枢神経系および胃腸管で見られる、オピオイド受容体として周知の特定の受容体に結合する薬剤である。それらは、通常、アヘンまたはモルヒネ様の特性を呈する。それらは、通常、アヘンまたはモルヒネ様の特性を呈する。エピオイドは、次の４つの種類に広く分類される。体内で産出される内因性オピオイドペプチド、モルヒネ（原型的なオピオイド）およびコデイン等のアヘンアルカロイド、ヘロインおよびオキシコドン等の準合成オピオイド、およびアヘンアルカロイドと関連性のない構造を有するペチジンおよびメサドン等の完全合成オピオイド。「アヘン剤」という用語と同意語として使用されるが、天然アヘンアルカロイドに由来するオピオイド化合物、またはそのような誘導された化合物の準合成誘導体を説明するためにより正確に使用される。モルヒネ様活性を有するオピオイドの科学的分類には、フェナントレン（モルヒネおよびコデインは、両方ともフェナントレンまたはモルフィナン環構造を共有にする）およびベンジルイソキノリンから成るアヘンの精製アルカロイド、モルヒネの準合成誘導体、フェニルピペリジン誘導体、モルフィナン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、ジフェニル−ヘプタン誘導体、およびプロピオンアニリド誘導体がある。
【０００３】
オピオイド化合物受容体は、ミュー（ｍｕ−１、ｍｕ−２、およびｍｕ−３）、カッパ、およびデルタの少なくとも４つの主要な種類に分類されている。付加的なオピオイド受容体は、同定されている。この受容体は、ノシセプチン受容体またはＯＲＬ１受容体である。これらの種類の受容体のそれぞれは、中枢神経系および末梢全体に分布されると考えられる。これらの受容体のすべては、ＧＡＢＡ性神経伝達に作用するＧタンパク質共役型受容体であると仮定されている。これらの受容体のアゴニスト活性化は、Ｋ＋の流出、すなわち、過分極を増加させる、Ｋ＋の流れを活性化し、それにより電位依存性Ｃａ２＋の侵入を減少させる。Ｋ＋の流れによる膜電位の過分極およびＣａ２＋の流入の抑制は、様々なニューロン経路における神経伝達物質放出および痛覚の伝達を予防する。オピオイドに対する薬理反応は、それが結合する受容体、受容体に対するその親和性、およびオピオイド化合物がアゴニストまたはアンタゴニスト的方法で結合するかどうかに依存する。別の受容体に対する１つの受容体の活性化は、独特の薬力学的プロファイルをもたらす場合がある。例えば、オピオイドアゴニストモルヒネによるｍｕ−１受容体の活性化は、棘上無痛覚を引き起こす場合がある一方で、呼吸抑制および身体的依存性は、ｍｕ−２受容体の活性化、カッパ受容体の活性化による脊椎の無痛覚によって媒介される場合がある。
【０００４】
オピオイド化合物は、アゴニストおよびアンタゴニストに広く分けることができる。「アゴニスト」という用語は、受容体と結合し、反応を引き起こす構造変化を誘導する、シグナル伝達分子を指す。「アンタゴニスト」という用語は、アゴニストの効果を衰弱させる薬物を広く指す。
【０００５】
オピオイド化合物は、有効性のスライド段階で完全アゴニストからアンタゴニストまでに該当する。例えば、窒素原子に様々な置換基を有する、いくつかのモルフィナン誘導体は、麻薬性アンタゴニストおよび麻薬性鎮痛活性を呈することが明らかとなっている。そのような化合物は、アゴニストアンタゴニストと呼ばれる。ＰａｃｈｔｅｒとＭａｔｏｓｓｉａｎは、米国特許番号第ＵＳ３，３９３，１９７号において、通常、ナルブフィンと称されるＮ−シクロブチルメチル誘導体を含む、Ｎ−置換−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルヒネを開示する。ＭｏｎｋｏｖｉｋとＴｈｏｍａｓは、米国特許番号第ＵＳ３，７７５，４１４号において、通常、ブトルファノールと称されるＮ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナンを開示する。Ｂｅｎｔｌｅｙらは、米国特許番号第ＵＳ３，４３３，７９１号において、通常、ブプレノルフィンと称される１７−（シクロプロピルメチル）−．アルファ．−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−．アルファ．−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノールを開示する。
【０００６】
オピオイドアゴニストは、無痛覚および知覚麻痺を引き起こし、咳を抑制し、下痢を軽減し、息切れによる不安を改善するために（オキシモルホン）、およびオピオイドアンタゴニストの過量摂取の解毒において、多数の指標に対して臨床的に使用される。それらの臨床的に有用な効果以外に、オピオイドアゴニストには、便秘、違和感、呼吸抑制、目まい、吐き気、依存、および掻痒を含む、多数の副作用があることも報告されている。これらの副作用の一部は、中枢受容体ではなく、末梢受容体の活性化と関連する場合がある。例えば、ミューオピオイドアゴニストの投与は、腸壁の受容体によって、便秘等の腸機能不全を引き起こす場合がある。腸の正常な協調運動の分裂による、腸管または腸、特に結腸の閉塞である、イレウスとして周知の特に困難な症状に悩まされることは、オピオイドを長期間投与されている患者にとって稀な問題ではない。
【０００７】
国際公開第ＷＯ２００４／０２９０５９号は、窒素がメチル置換基およびＣ１−Ｃ６置換基を有する、Ｎ−第四級ヒドロモルフォンアゴニストを開示する。そのような化合物は、血液脳関門を通過するのではなく、強力なｍｕ−アゴニスト活性を提供し、それによって、オピオイドアゴニストの中枢神経系への副作用を減少させることが明らかである。同様に、国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号は、ミュー受容体の強力なアンタゴニストとして、アンタゴニストモルフィナンアルカロイドのＮ−メチル第四級誘導体、ナルトレキソンおよびナロキソンを開示し、それらのイオン電荷は、中枢神経系まで血液脳関門を通過しないため、両方が体外から同時に投与されるか、または自然に産出される内因性オピオイド化合物である場合、アゴニストオピオイドの中枢鎮痛活性を遮断しない。
【０００８】
特定のオピオイド類似体は、オピオイド受容体結合アンタゴニストとして作用することが周知であり、すなわち、類似体は、オピオイド受容体と結合し、受容体部位でオピオイド活性の発現を阻害する。オピオイドアンタゴニストは、無痛覚、鎮静状態、呼吸抑制および縮瞳等のオピオイド麻薬の主要な薬力学的作用を無効にする。アンタゴニストは、概して、競争的または非競争的であるかに基づいて、「克服可能」または「克服不可能」（あるいは、「克服不能」）の２つの広い種類に分類し得る。
【０００９】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）として分類されている、ミューオピオイド受容体は、μ（例えば、米国特許番号第ＵＳ６，００７，９８６号を参照）で表わされる場合がある構成的に活性な状態を有することが示唆されている。過去に薬物暴露がない場合（ナイーブ状態）、μ状態の活性は、最小限であると考えられる。ｍｕ−オピオイド受容体等の、基礎のシグナル伝達活性を有する特定のＧＰＣＲでアンタゴニスト活性を呈する化合物は、それらが相互作用に続くリガンドである、特定の受容体の基礎のシグナル伝達活性に対して呈する効果に基づいて、中性アンタゴニストまたは逆アゴニストのいずれかに分類されている。「逆アンタゴニスト」は、標的受容体でアゴニストの効果を遮断する薬剤であり、自発受容体活性も抑制する。「中性アンタゴニスト」は、活性を変化させずに単に受容体と結合する化合物を意味する。ヌルアンタゴニストは、静止している、薬剤感受性のあるミュー受容体の状態、または構成的に活性なミュー受容体の状態、あるいは両方の状態と選択的に結合し得る。
【００１０】
さらに他のＮ−置換モルフィナン誘導体は、アゴニスト活性をほとんど有しないか、または有さない純粋麻薬性アンタゴニストである。Ｌｅｗｅｎｓｔｅｉｎは、米国特許番号第ＵＳ３，２５４，０８８号において、通常、ナロキソンとして周知のＮ−アリル−７，８−ジヒドロ−１４−ヒドロキシノルモルフィノンを開示する。ＰａｃｈｔｅｒとＭａｔｏｓｓｉａｎは、米国特許番号第ＵＳ３，３３２，９５０号において、通常、ナルトレキソンとして周知の、Ｎ−シクロプロピルメチル類似体を含む、Ｎ−置換−１４−ヒドロキシ−ジヒドロノルモルフィノンを開示する。これらの２つの特許の化合物は、麻薬性アンタゴニストである。
【００１１】
ナロキソンおよびナルトレキソンは、鎮痛作用を欠いている、実質的に純粋オピオイドアンタゴニストである（Ｂｕｌｂｅｒｇ，Ｈ．；Ｄａｙｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．Ｎａｒｃｏｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｂｒａｕｄｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｓ．；Ｍａｙ，Ｅ．Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｐ．；Ｖｉｌｌａｒｒｅｌａ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ｒａｖｅｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４；ｐｐ．３３−４３）。ナロキソンおよびナルトレキソン等の競争的アンタゴニストは、アゴニストより高い親和性を有するオピオイド受容体を結合するが、受容体を活性化しない。これによって、アゴニストを移動させ、アゴニスト効果を衰弱および／または無効にする。これは、効果的に受容体を遮断し、体がオピオイド、およびエンドルフィン、オピオイド受容体と自然に結合するタンパク質を使用しないように予防する。一方、ナロルフィンおよびナルブフィンは、上記で示されるような、それらの強力なｍｕ−アンタゴニスト活性にも関わらず、オピオイドκ受容体においてそれら自体の鎮痛作用を有すると報告されている（Ｃａｓｙ，Ａ．Ｆ．，Ｐａｒｆｉｔｔ，Ｒ．Ｔ．，Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８６；Ｃｈａｐｔｅｒ４，ｐｐ．１５３−２１４）。
【００１２】
何年もの間、オピオイドによって生じる身体的依存性または薬物依存は、ナルトレキソンおよびナロキソン等のオピオイドアンタゴニスト薬物の投与による薬物離脱によって治療されてきた。そのような治療プロトコルは、メサドン、ブプレノルフィン、またはオピオイドに対するメタジルアセテート等の他の薬物の置換を必要とする場合がある。オピオイド過量摂取も、オピオイドアンタゴニストによって急速に無効になることがある。
【００１３】
つい最近、ナロキソンまたはナルメフェン等の受容体アンタゴニストを使用して、オピオイド誘導副作用を選択的に中和する試みがなされた。しかしながら、これらの化合物は、無痛覚を無効にし、オピオイド離脱を誘導する場合もあるため、成功には限りがあったと言われるかもしれない（Ｙｕａｎ，Ｃ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００：１１８−１２３（２００２））。例えば、ナロキソンおよびナルトレキソンは、胃腸管運動障害の治療において有用であることに関連があるとされている（特発性胃腸運動障害の治療に対するナロキソン、および他のモルフィナンベースのオピオイドアンタゴニスト（すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン）を開示する、例えば、米国特許番号第ＵＳ４，９８７，１２６号およびＫｒｅｅｋ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｒ．Ａ．，Ｈａｈｎ，Ｅ．Ｆ．，Ｆｉｓｈｍａｎ，Ｌ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８３，１，８３１９，２６１を参照）。ナロキソンは、非オピオイド誘導腸管閉塞を効果的に治療することも報告され、薬剤が胃腸管または脳に直接作用するかもしれないことが暗示され（例えば、Ｓｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｅｖｒｏｅｄｅ，Ｇ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ．，１９８５，８０，６，４０７を参照）、麻痺性イレウスの治療法に関係があるとされる（Ｍａｃｋ，Ｄ．Ｊ．，Ｆｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９８９，７６，１０，１１０１）。しかしながら、ナロキソンおよびナルトレキソンの活性は、末梢系に限定されていなく、オピオイド麻薬の鎮痛効果を阻害する場合があることは周知である。
【００１４】
オピオイド作用薬によってもたらされる多くの副作用は中枢性であると考えられる。かかる副作用を避けるために、血液脳関門を通過して中枢神経系に入り込まない、末梢性のオピオイド作用薬および拮抗薬が提案され、開発されてきた。
【００１５】
構造ナルトレキソン由来の末梢ｍｕ−アンタゴニストの一部を含む、麻薬性アンタゴニストの便秘作用を選択的に遮断するための四級化オピオイドアンタゴニストの使用が示唆されている（米国特許番号第ＵＳ４，８０６，５５６号、Ｃｏｌ．２、Ｌｉｎｅｓ５１−５３を参照）（Ｂｏｔｒｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２０６８−２０７１）。多数の開発された末梢オピオイドアンタゴニストは、オピオイドの胃腸副作用を予防する際のそれらの効用に対して試験されている。例えば、米国特許番号第ＵＳ５，２５０，５４２号、米国特許番号第ＵＳ５，４３４，１７１号、米国特許番号第ＵＳ５，１５９，０８１号、および米国特許番号第ＵＳ５，２７０，３２８号において、末梢選択的ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボン酸塩オピオイドアンタゴニストは、特発性便秘、過敏性腸症候群、およびオピオイド誘導便秘の治療において有用であると記載される。上記で議論されるように、国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号は、ナルトレキソンおよびナロキソンのｎ−メチル第四級誘導体を、主に胃腸管に存在す末梢受容体と結合することによって、それらのアンタゴニスト活性により、便秘および吐き気等の、麻酔療法の好ましくない副作用を軽減するとして開示する。米国特許番号第ＵＳ４，１７６，１８６号は、鎮痛有効性を低下させずに麻薬性鎮痛の腸管不動性副作用を予防または軽減すると言われる、ノルオキシモルホンの第四級誘導体（すなわち、メチルナルトレキソン）を記載する。米国特許番号第ＵＳ５，９７２，９５４号は、オピオイドの使用に関連する腸運動の低下を含む、オピオイド投与に関連するオピオイドおよび／または非オピオイド誘導副作用を予防および／または治療するためのメチルナルトレキソン、腸溶性メチルナルトレキソン、またはノルオキシモルホンの他の第四級誘導体の使用を記載する。
【００１６】
明らかな中枢活性を有さないが、１０Ｋ受容体、特にｍｕ−オピオイド受容体を調節する他のオピオイド化合物が必要である。末梢オピオイド活性から保護、および／またはオピオイド投与の末梢副作用を最小限にしながら、無痛覚等の好ましいオピオイド効果を可能にするか、または腸管ホメオスタシスに対するオピオイド投与の悪影響を腸管的に最小限にするオピオイド化合物がさらに必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許番号第３，３９３，１９７号
【特許文献２】米国特許番号第３，７７５，４１４号
【特許文献３】米国特許番号第３，４３３，７９１号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００４／０２９０５９号
【特許文献６】米国特許番号第６，００７，９８６号
【特許文献７】米国特許番号第３，２５４，０８８号
【特許文献８】米国特許番号第３，３３２，９５０号
【特許文献９】米国特許番号第４，９８７，１２６号
【特許文献１０】米国特許番号第４，８０６，５５６号
【特許文献１１】米国特許番号第５，２５０，５４２号
【特許文献１２】米国特許番号第５，４３４，１７１号
【特許文献１３】米国特許番号第５，１５９，０８１号
【特許文献１４】米国特許番号第５，２７０，３２８号
【特許文献１５】米国特許番号第４，１７６，１８６号
【特許文献１６】米国特許番号第５，９７２，９５４号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｕｌｂｅｒｇ，Ｈ．；Ｄａｙｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．Ｎａｒｃｏｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｂｒａｕｄｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｓ．；Ｍａｙ，Ｅ．Ｌ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｐ．；Ｖｉｌｌａｒｒｅｌａ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ｒａｖｅｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４；ｐｐ．３３−４３）
【非特許文献２】Ｃａｓｙ，Ａ．Ｆ．，Ｐａｒｆｉｔｔ，Ｒ．Ｔ．，Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８６；Ｃｈａｐｔｅｒ４，ｐｐ．１５３−２１４
【非特許文献３】Ｙｕａｎ，Ｃ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３００：１１８−１２３（２００２）
【非特許文献４】Ｋｒｅｅｋ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｒ．Ａ．，Ｈａｈｎ，Ｅ．Ｆ．，Ｆｉｓｈｍａｎ，Ｌ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８３，１，８３１９，２６１
【非特許文献５】Ｓｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｅｖｒｏｅｄｅ，Ｇ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ．，１９８５，８０，６，４０７
【非特許文献６】Ｍａｃｋ，Ｄ．Ｊ．，Ｆｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９８９，７６，１０，１１０１
【非特許文献７】Ｃｏｌ．２、Ｌｉｎｅｓ５１−５３
【非特許文献８】Ｂｏｔｒｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２０６８−２０７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本明細書において、μ−オピオイド受容体と結合する、新規の７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム化合物、特に７，８−ジヒドロ−４，５−エポキシ−モルフィナニウムについて記載する。一実施形態においては、７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナン化合物は、制限された血液脳関門を有するか、血液脳関門を有さないため、中枢性に作用し、著しい中枢副作用を引き起こさない。
【００２０】
本発明の一実施形態においては、式Ｉを有する化合物、
2010510329.tif 000002
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。
式Ｉ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）または（ｂ）より、代替的に互いに対して選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル；Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３アルキニルであって、
（ｂ）がメチルとして選択され、以下のＲ６が＝Ｏとして選択される場合、
（ａ）は、非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、ＯＨ、ハロゲン化物、アミド、アミノであるか、Ｒ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６＝環状環であるか、Ｒ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル、−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２１】
他の実施形態においては、式Ｉ（ａ）を有する化合物、
2010510329.tif 000003
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。
式Ｉ（ａ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシ、
または、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成するようにＲ１８と結合するか、またはＲ６＝環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ６＝Ｏである場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環であり、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、および
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２２】
さらに他の実施形態においては、式Ｉ（ｂ）を有する化合物、
2010510329.tif 000004
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。式Ｉ（ｂ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アミン、アミド、スルホンアミド、エステル、ヘテロ環、環状カルボヒドリド、アリールであり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
またはＲ１４はＲ１８と結合して、Ｏ−縮合環、またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成し、
Ｒ６＝Ｏである場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環ではなく、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ１０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２３】
さらに他の実施形態においては、式Ｉ（ｃ）を有する化合物、
2010510329.tif 000005
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。
式Ｉ（ｃ）中、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ａ）または（ｂ）より、代替的に互いに対して選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ２０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル；Ｃ４−Ｃ１０（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３−アルキニルであり、
（ｂ）がメチルとして選択され、以下のＲ６が＝Ｏとして選択される場合、
（ａ）は、非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはその置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキルであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル、−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２４】
式１ｃの他の実施形態においては、Ｒ７およびＲ８が、Ｈまたはアルキルである、化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態、またはプロドラッグが、開示される。
【００２５】
さらに他の実施形態においては、式Ｉ（ｄ）を有する化合物、
2010510329.tif 000006
Ｉ（ｄ）
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。
式Ｉ（ｄ）中、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｒ６が＝Ｏである場合、置換または非置換ヒドロカルビルであり、少なくとも１つが、他方が非置換シクロプロピルメチルである場合、メチルではなく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２５、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、＝ＣＲ′Ｒ′′であり、Ｒ′およびＲ′′は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル、または任意の環であるか、またはＲ６は、Ｒ７とともに環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはその置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５であるか、あるいはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、Ｒ６が、＝Ｏではない場合、Ｒ１４は、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであってもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、アリールアルキルであり、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２６】
式Ｉ（ｅ）を有する化合物、
2010510329.tif 000007
Ｉ（ｅ）
もしくはその医薬的に許容される塩形態、多形体、またはプロドラッグが、開示される。式Ｉ（ｅ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２９、ハロゲン化物、シリル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、または５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ１９）２；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）２、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９′）、＝（０−３Ｒ２０で置換されるヘテロ環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されるＣ３−Ｃ７環）、または任意の環状で
あり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ29；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであるか、
またはＲ６およびＲ７は結合して、Ｏ−縮合環、Ｃ３−Ｃ６炭素環縮合環、ベンゾ縮合環、０−３Ｒ２０を有する５、６、または５〜６員アリール、またはヘテロアリール縮合環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２９、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキルであり、
2010510329.tif 000008
式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリールであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキルであり、
2010510329.tif 000009
式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯ、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２０で置換されるアリール；アリールオキシ、アシルオキシ、
または、Ｏ−縮合環またはＣ３−Ｃ６炭素環縮合環を形成するようにＲ１８と結合するか、またはＲ６＝環状環、またはＲ７とともに環状環を形成する場合、さらにアルコキシまたはアリールオキシであってもよく、
Ｒ６が＝Ｏの場合、Ｒ１４は、
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ１−Ｃ8）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換される（Ｃ２−Ｃ8）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環ではなく、
Ｒ１７は、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキルであり、
2010510329.tif 000010
式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）、ＣＯＮ（Ｒ２９）、Ｎ（Ｒ２９）ＣＯＮ（Ｒ２９′）、Ｎ（Ｒ２９）Ｃ（＝ＮＲ２９′）Ｎ（Ｒ２９′′）、ＣＯＯ、
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルケニル；
０−３Ｒ２５で置換される（Ｃ４−Ｃ２０）アルキニル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２６で置換される（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環；
０−３Ｒ２６で置換されるアリールであり、
Ｒ１８は、０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
０−３Ｒ２７で置換される（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、０−３Ｒ２０で置換されるアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアリール；または
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−より独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルの基より選択される複素環であってもよく、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、アリールアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロアルキル、およびアリールアルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−より独立して選択され、
Ｒ２２およびＲ２３はさらに結合して、０−３Ｒ２０を有する５、６、５〜６員環を形成してもよく、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルより独立して選択され、
Ｒ２５は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＯＲ２４、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２７Ｒ２８；
０−３Ｒ２７で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２７で置換されるアリール；または
窒素、酸素より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２７で置換される、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、フェニル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−
より独立して選択され、
Ｒ２７は、各発生時に、
−ＯＨ、−ＯＲ２８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
より独立して選択され、
Ｒ２８は、各発生時に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−
より独立して選択され、
Ｒ２９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、アシル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
０−３Ｒ２１で置換されるアシルアリール；
０−３Ｒ２１で置換されるＣ３−Ｃ１０炭素環；
０−３Ｒ２１で置換されるアラルキル；
窒素、酸素、および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環であって、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換されるか、または０−３Ｒ２０で置換されるアリールである、５〜１０員ヘテロ環、
より独立して選択され、
Ｘ−は、アニオンである。
【００２７】
本明細書において議論される症状に有用なものとして、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、およびＩ（ｅ）の化合物のプロドラッグ、医薬的に許容される塩、立体異性体、多形体、水和物、溶媒和物、酸性水和物およびＮ−酸化物も含まれる。例えば、プロドラッグは、多数の望ましい医薬的性質（例えば、溶解性、生物学的利用性、製造性、等）を強化することが周知である。式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、およびＩ（ｅ）の化合物のプロドラッグは、改変が、定常的操作または体内のいずれかにおいて、親化合物に開裂されるような方法で、化合物に存在している官能基を改変することによって調製され得る。
【００２８】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−３−プロピルオキシ−６−オキソモルフィナニウム；
１７−アリル−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロブチルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロペンチルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−（３，３′−ジメチルアリル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−（３′−フェニル−２′−ブチニル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−（２′，２′−ジフルオロシクロプロピル）メチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６α−メトキシ−モルフィナニウム；および
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−ヒドロキシ−８−プロポキシ−モルフィナニウム；
１７−（２′−メチルシクロプロピル）メチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６α−メトキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−メトキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６−メチレンモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウム；
３−アセチル−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウム；
１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソ−モルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３′−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−プロピルオキシモルフィナニウム；
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−メトキシ−モルフィナニウム；
１７−メチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン−６−オキソ−モルフィナニウム；および
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）−６−オキソ−モルフィナニウム
から成る１つ以上の基の、塩、多形体、またはプロドラッグより選択される物質の組成物が、本明細書においてさらに提供される。
【発明を解決するための手段】
【００２９】
オピオイド受容体を作動または中和する方法において使用し得る化合物が、特に、外因性オピオイドの投与に付随する好ましくない副作用を予防または治療する際に使用するために、必要である。本開示は、これらの所望の化合物、および他の重要な目的を対象にする。
【００３０】
本発明の実施形態においては、オピオイド受容体、特にｍｕ−オピオイド受容体を作動または中和する方法において有用な化合物が開示される。特に対象となるものは、末梢に作用し、血液脳関門を通過しない化合物である。
【００３１】
オピオイド受容体結合活性は、当技術分野で周知の受容体結合アッセイを使用して判断され得る。例えば、放射性リガンド用量置換アッセイは、置換される薬剤としてジプレノルフィンを使用して行われ得る。ナロキソン等の非標識オピオイドアンタゴニストは、陽性対照として作用することができる。アッセイは、ウェルアレイにおいて、急速ろ過によって終了される結合反応およびハーベスタで採集することによって行われ得る。
【００３２】
概して、「発明の概要」における上記の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）の化合物を開示する。
【００３３】
特定の実施形態においては、以下の構造を有するμ−受容体結合７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウムの群が開示される。
2010510329.tif 000011
2010510329.tif 000012
2010510329.tif 000013
【００３４】
単独または「アシルアミノ」等の用語内で使用される「アシル」という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供されるラジカルを意味する。「アシルアミノ」という用語は、アシル基で置換されるアミンラジカルを包含する。「アシルアミノ」ラジカルの例は、アセチルアミン（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−−ＮＨ−−）である。「アリールオキシ」という用語は、ヒドロキシ置換アリール部分（例えば、フェノール）からヒドリドを除去した後の残基によって提供されるラジカルを意味する。
【００３５】
本明細書において使用される「アルカノイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基を指し、アルキルは、既定の通りである。例示的なアルカノイル基として、アセチル（エタノイル）、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ｎ−ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘプタノイル、デカノイル、およびパルミトイルを含む。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、長さ、および可能な置換において、上述のアルキルと類似するが、少なくとも１つの二重結合を含有し、少なくとも２個の炭素原子を含有しなければならない不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環状）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。本明細書における「低級アルキレン」という用語は、約１〜約６個の炭素原子を有するそれらのアルキレン基を指す。「アルケニル」という用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルフォンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００３７】
「アルケニレン」は、概して、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基として、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）を含む。好ましいアルケニレン基は、２〜約４個の炭素を有する。
【００３８】
「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は、メトキシラジカル等の、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルを包含する。「アルコキシアルキル」という用語も、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成するように、アルキルラジカルに付着する２つ以上のアルコキシラジカルを有するアルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」ラジカルは、「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」ラジカルを提供するためのフルオロクロロまたはブロモ等の、１つ以上のハロ原子でさらに置換され得る。「アルコキシ」ラジカルの例として、メトキシブトキシおよびトリフルオロメトキシを含む。
【００３９】
「アルキル」は、概して、鎖に１〜約１０個の炭素原子、例えば、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、分岐シクロアルキルアルキル、分岐アルキルシクロアルキル等、その範囲のすべての組み合わせ、および副次的組み合わせを有する直線、分岐、または環状であり得る脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、必ずしも以下のものに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、およびシクロブチルメチルを含む。アルキル置換基として、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルフォンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。「アラルキル」という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、およびジフェネチル等のアリール置換アルキルラジカルを包含する。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、同義である。「ｎ−アルキル」という用語は、直線鎖（すなわち、分岐）非置換アルキル基を意味する。「分岐」は、メチル、エチル、またはプロピル等の低級アルキル基が、直線アルキル鎖に付着する、アルキル基を指す。
【００４０】
「アルキル化剤」は、通常、アルキル基を出発物質に共有結合させる出発物質と反応することができる化合物である。アルキル化剤は、通常、出発物質への付着時に、アルキル基から分離される離脱基を含む。離脱基は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化スルホン酸塩、またはハロゲン化アセテートであり得る。アルキル化剤の例は、ヨウ化シクロプロピルメチルである。
【００４１】
「アルキルシリル」という用語は、アルキル基で置換されるシリルラジカルを意味する。「アルキルシリルオキシ」という用語は、アルキル基で置換されるシリルオキシラジカル（−−Ｏ−−Ｓｉ−−）を意味する。「アルキルシリルオキシ」ラジカルの例は、−−Ｏ−−Ｓｉ−ｔ−ＢｕＭｅ２である。
【００４２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価−−Ｓ（＝Ｏ）−−原子に付着する、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アリールスルフィニル」という用語は、二価−−Ｓ（＝Ｏ）−−原子（例えば、−−Ｓ＝ＯＡｒ）に付着するアリールラジカルを包含する。
【００４３】
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に付着する、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アリールスルフェニル」という用語は、二価硫黄原子（−−ＳＡｒ）に付着するアリールラジカルを包含する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−−（Ｓ）−−）である。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、長さ、および可能な置換において、上述のアルキルと類似するが、少なくとも１個の三重結合および２個の炭素原子を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。
【００４５】
「アミド」という用語は、単独で、または「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」等の他の用語とともに使用される場合、アミノラジカルで置換されるカルボニルラジカルを包含する。「Ｎ−アルキルアミド」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」という用語は、それぞれ、１つのアルキルラジカル、および２つのアルキルラジカルで置換されたアミド基を意味する。「Ｎ−モノアリールアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」という用語は、それぞれ、１つのアリールラジカル、および１つのアルキル、および１つのアリールラジカルで置換されるアミドラジカルを意味する。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」という用語は、ヒドロキシルラジカルおよびアルキルラジカルで置換されるアミドラジカルを包含する。「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」という用語は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドラジカルで置換されるアルキルラジカルを包含する。「アミドアルキル」という用語は、アミドラジカルで置換されるアルキルラジカルを包含する。
【００４６】
「アミノアルキル」という用語は、アミンラジカルで置換されるアルキルラジカルを包含する。「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルラジカルで置換される、窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを包含する。「アミジノ」という用語は、−−Ｃ（＝ＮＨ）−−ＮＨ２ラジカルを意味する。「シアノアミジノ」という用語は、−−Ｃ（＝Ｎ−−ＣＮ）−−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００４７】
単独または組み合わせて、「アリール」は、１個、２個、または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ペンダント状に互いに付着するか、縮合され得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニル等の芳香族ラジカルを包含する。
【００４８】
「アリール置換アルキル」は、概して、任意に置換されたアリール基、好ましくは、任意に置換されたフェニル環で炭素において置換される直鎖アルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。例えば、例示的なアリール置換アルキル基として、フェニルメチル、フェニルエチル、および３−（４−メチルフェニル）プロピルを含む。
【００４９】
「炭素環」という用語は、いずれも飽和、部分的不飽和、または芳香族であり得る、任意の安定した３〜７員単環または二環、または７〜１３員二環または三環を意味することを目的とする。そのような炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）（必ずしもこれらに限定されない）を含む。好ましい「炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００５０】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル等の、３〜１０個の炭素原子を有するラジカルを包含する。
【００５１】
「シクロアルキル置換アルキル」は、概して、シクロアルキル基、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基で、炭素鎖末端において置換される直鎖アルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル置換アルキル基として、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロプロピルメチル等を含む。
【００５２】
「シクロアルケニル」は、概して、約４〜約１０個の炭素、およびその範囲のすべての組み合わせ、および副次的組み合わせを有するオレフィン系不飽和シクロアルキル基を指す。一部の実施形態においては、シクロアルケニル基は、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル基、すなわち、約５〜約８個の炭素を有するシクロアルケニル基である。
【００５３】
「双極性非プロトン性」溶剤は、不安定水素原子を提供することができず、永久双極子モーメントを呈するプロトン受容溶剤である。例として、アセトン、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ−メチルピロリドンを含む。
【００５４】
「双極性プロトン性」溶剤は、不安定水素原子を提供でき、永久双極子モーメントを呈するものである。例として、水、２−プロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール、ギ酸、酢酸、およびプロピオン酸等のカルボン酸を含む。
【００５５】
本明細書において使用される「実質的に通過しない」という語句は、本方法において使用される化合物の約２０重量％未満が、血液脳関門を通過する、好ましくは、約１５重量％未満、より好ましくは、約１０重量％未満、さらにより好ましくは、約５重量％未満、および最も好ましくは、化合物の０重量％が、血液脳関門を通過するという意味である。
【００５６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語は、任意の１個以上のアルキル炭素原子が、上述に定義されるようなハロで置換される、ラジカルを包含する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内でブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロラジカルは、２つ以上の同じハロ原子、または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得、ポリハロアルキルラジカルは、３つ以上の同じハロ原子、または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。
【００５７】
本明細書において使用される「ヘテロ環」または「複素環」は、飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから成り、任意の上述の複素環がベンゼン環と縮合される、任意の二環基を含む基より独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子から成る、安定した５〜７員単環または二環、あるいは７〜１４員二環複素環を意味することを目的とする。飽和ヘテロ環状ラジカルの例は、ピロリジルおよびモルホリニルを含む。
【００５８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれか１つが、１つ以上のヒドロキシルラジカルで置換され得る１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを包含する。
【００５９】
「ヒドリド」という用語は、単一水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリドラジカルは、例えば、ヒドロキシルラジカルを形成する酸素原子に付着され得、２つのヒドリドラジカルは、メチレン（−−ＣＨ２−−）ラジカルを形成する炭素原子に付着され得る。
【００６０】
「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１つのアルキルラジカルおよび２つのアルキルラジカルで置換されたアミン基を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される「Ｎ−酸化物」は、ヘテロ芳香族環または第三級アミンのいずれかの塩基窒素原子を酸化して、陽性形式電荷を有する第四級窒素、および陰性形式電荷を有する付着した酸素原子を発生させる、化合物を指す。
【００６２】
「有機溶剤」は、当業者にとって、その共通の一般的な意味を有する。本発明において有用な例示的な有機溶剤として、テトラヒドロフラン、アセトン、ヘキサン、エーテル、クロロホルム、酢酸、アセトニトリル、クロロホルム、シクロヘキサン、メタノール、およびトルエン（必ずしもこれらに限定されない）を含む。無水有機溶剤は、含まれる。
【００６３】
本明細書において使用される「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトを含む、動物を指す。
【００６４】
本明細書において使用される「末梢」または「末梢作用性」は、中枢神経系の外部で作用する薬剤を指す。本明細書において使用される「中枢作用性」は、中枢神経系（ＣＮＳ）内で作用する薬剤を指す。「末梢」は、化合物が、主に、生理系、および中枢神経系の外部の成分に作用することを指定する。本明細書において使用される「実質的に中枢神経系活性がない」という語句は、本方法において使用される化合物の薬理活性の約２０％未満が、中枢神経系において呈され、本方法において使用される化合物の薬理活性の、好ましくは、約１５％未満、より好ましくは、約１０％未満、さらにより好ましくは、約５％未満、および最も好ましくは、０％が、中枢神経系において呈されることを意味する。
【００６５】
当然のことながら、本発明の化合物を指す場合、同発明の水和物、溶媒和物、および多形体を包含することを意味する。水和物は、水が固定二段燃焼率で化合物の結晶構造と結合する際に形成され、この比率は、概して、水和物が平衡状態になる周囲の湿度によって変化する。水和は、溶媒和のより具体的な形である。溶媒和物は、結晶構造内に取り込まれる溶剤の定比または不定比量のいずれかを含有する結晶性固体付加物である。取り込まれた溶剤が水である場合、溶媒和物は、水和物としても周知である。水和物および溶媒和物は、当業者に周知である。
【００６６】
医薬的多形は、結晶格子における分子の異なる配置および／または配座を有する２つ以上の結晶相として存在するための原薬の能力と見なされる。無定形固体は、分子の無秩序配置から成り、区別可能な結晶格子を有さない。多形は、同じ原薬の異なる結晶形の発生を指す。多形体は、当業者に周知である。
【００６７】
固形製剤の多形体または溶媒和物は、融点、化学反応性、見掛けの溶解性、溶出速度、光学および電気特性、蒸気圧、および密度等の異なる化学的および物理的特性を有する。これらの特性は、原薬の処理および製剤の質または性能に対する直接的影響を有する。化学的および物理的安定性、溶解、および生物学的利用性は、これらの質の一部である。準安定固形製剤型は、環境状態、処理、または時間の経過の変化に応じて、結晶構造、または溶媒和物、あるいは脱溶媒和物を変化し得る。新規の、以前は未知であった多形体は、時間とともに、自発的および予期せずに発達することができる
【００６８】
本明細書において使用される「プロドラッグ」は、所望の活性に対して、それ自体は、通常、不活性または最小限に活性であるが、生体内変化により生物活性代謝物へ変換される活性種の、所望の反応部位に到達する量を最大限にするよう特別に設計された化合物を指す。
【００６９】
本明細書において使用される「医薬的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当な利益／リスク率に相応する他の問題となる合併症なしで、ヒトおよび動物の組織との接触に適切なそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を作成することによって改変される、開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩（必ずしもこれらに限定されない）を含む。医薬的に許容される塩として、従来の非毒性塩、または例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸由来のもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩を含む。これらの生理的に許容される塩は、例えば、含水アルコール中の過剰の酸で遊離アミン塩基を溶解するか、または水酸化物等のアルカリ金属塩基、またはアミンで遊離カルボン酸を中和することによる、当技術分野で周知の方法によって調製される。本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、および両性イオンを含む、すべての形の化合物は、本発明の範囲内であることを意図する。アミノおよびカルボキシル基の両方を含有する化合物は、しばしば、それらの両性イオン型と均衡状態で存在することが、当技術分野で周知である。本明細書を通して記載される、例えば、アミノおよびカルボキシル基の両方を含有する任意の化合物は、それらの対応する両性イオンへの言及も含む。
【００７０】
本明細書において使用される「副作用」は、薬剤の投与によって利益がもたらされることを目指した結果以外の、特に組織または器官系に対する薬物によって生じる悪影響として、薬剤または対策が使用された結果以外の結果を指す。
【００７１】
本明細書において使用される「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、間隙を介して原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００７２】
「スルファミル」または「スルホンアミジル」という用語は、単独、または「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」等の用語とともに使用される場合、アミンラジカルで置換され、スルホンアミド（−−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するスルホニルラジカルを意味する。「Ｎ−アルキルスルファミル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル」という用語は、それぞれ、１つのアルキルラジカル、シクロアルキル環、または２つのアルキルラジカルで置換されるスルファミルラジカルを意味する。「Ｎ−アリールスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」という用語は、それぞれ、１つのアリールラジカル、および１つのアルキル、および１つのアリールラジカルで置換されるスルファミルラジカルを意味する。
【００７３】
「スルホニル」という用語は、単独、またはアルキルスルホニル等の他の用語と連結して使用される場合、それぞれ、二価ラジカル−−ＳＯ２−−を意味する。「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記のように定義される、スルホニルラジカルに付着するアルキルラジカルを包含する。「アリールスルホニル」という用語は、アリールラジカルで置換されるスルホニルラジカルを包含する。
【００７４】
「第三級アミン」は、その共通の一般的な意味を有する。概して、本発明において有用な第三級アミンは、以下の一般式を有し、
2010510329.tif 000014
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一であるか、または異なる直鎖あるいは分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルキレン基、アルケニレン基、シクロアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基、シクロアルケニル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アシル基、アリール基、アリール置換アルキル基、およびヘテロ環状基の組み合わせである。本発明による有用な例示的な第三級アミンは、Ｒ１−３が、式（ＣｎＨ２ｎ＋１、ｎ＝１−４）のアルキル基、または式（Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ−［ｎ＝１−２］のアラルキル基であるものである。本発明による有用な例示的な第三級アミンは、シクロアルキル第三級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、ピリジン、およびＰｒｏｔｏｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレン）である。
【００７５】
本発明の化合物が投与され得る被験体は、脊椎動物、特に、哺乳類である。一実施形態においては、哺乳類は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ、およびげっ歯類である。一実施形態においては、哺乳類は、ヒトである。
【００７６】
本発明の医薬品は、単独またはカクテルで使用される場合、治療有効量で投与される。治療有効量は、以下で論じられるパラメータによって判断されるが、いずれの場合も、本明細書において記載される状態のうちの１つを有するヒト等の被験体を治療するために有効な薬剤の濃度を確立する量である。有効量は、治療する状態、またはそれに関連する症状の発症を遅延する、重症度を軽減するか、または進行を完全に抑制、軽減するか、または合わせて発症あるいは進行を止めるために必要な、単独または複数回投与でのその量を意味する。
【００７７】
主に、オピオイドアゴニスト活性、特に、ｍｕ−オピオイドアゴニスト活性を有する本発明の医薬品の有効量は、急性または慢性疼痛、痛覚過敏、下痢、または息切れによる不安のうちの少なくとも１つの症状を予防、治療、または管理する量である。有効量は、場合によっては、咳を軽減する量である。オピオイドアゴニストの有効量は、鎮静状態または知覚麻痺を提供し得る。
【００７８】
当技術は、便秘を、（ｉ）過去３日間で１回未満の排便、または（ｉｉ）過去１週間で３回未満の排便として定義する（例えば、米国特許第ＵＳ６，５５９，１５８号を参照）。便秘の場合、オピオイドアンタゴニストの有効量は、例えば、排便の頻度を増加させるか、口から盲腸までの通過時間を減少させる、排便を誘導する、便秘の症状を軽減するその量である。したがって、有効量は、規則的な排便を確立または維持するために必要なそれらの量であることが可能である。
【００７９】
オピオイドを長期間使用する患者として、末期癌患者、変形性関節症変化を有する高齢の患者、メサドン維持患者、神経因性疼痛、および慢性腰痛患者を含む。これらの患者の治療は、生活の質の観点から、および痔等の慢性便秘、食欲抑制、粘膜破綻、敗血症、結腸癌リスク、および心筋梗塞から生じる合併症を減少させるために重要である。
【００８０】
本発明の化合物を使用する治療を受ける患者は、同時に、または連続してオピオイドを受けてもよい。本明細書において開示される化合物は、従来のオピオイド化合物と混合され得る。従来のオピオイドとして、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、およびトラマドールから成る群より選択されるものを含む。任意で、アセトアミノフェン等の非オピオイド麻酔薬／解熱薬は、オピオイド、特に、オキシコドンと混合され得る。オピオイドは、本明細書において開示される化合物と合わせて移動され得、本明細書において記載される任意の形で提供され得る。
【００８１】
用量は、投与の形態によって、局所または全身の所望の薬物濃度を得るように適切に調節され得る。例えば、腸溶性製剤でのオピオイドの経口投与に対する用量は、即時放出経口製剤より低投与量であると見なされる。患者の反応が、そのような用量で十分ではない場合、さらに高投与量（または、異なる、より局所的な送達経路による、より高い有効量）が、患者の耐容性が許す程度に使用され得る。１日における複数回投与は、化合物の適切な全身濃度を得ることを意図する。適切な全身濃度は、例えば、患者における薬剤のピークまたは維持された血漿中濃度の測定によって判断することができる。「投与量」および「用量」は、本明細書において、ほとんど同じ意味で使用される。
【００８２】
多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の形態は、当然のことながら、選択される薬剤の特定の組み合わせ、治療または予防されている症状の重症度、患者の状態、および治療効果に必要な用量によって異なる。本発明の方法は、概して言えば、臨床的に許容されない副作用を引き起こさずに、活性化合物の有効濃度をもたらす任意の形態という意味の、医学的に許容される投与の任意の形態を使用して履行され得る。投与のそのような形態として、経口、直腸、局所、経皮、舌下、静脈内注射、肺、動脈内、脂肪組織内、リンパ管内、筋肉内、腔内、エアロゾル、耳（例えば、点耳剤を介して）、鼻腔内、吸入、関節内、無針注射、皮下、または皮内（例えば、経皮）送達を含む。持続注入に対して、患者管理無痛法（ＰＣＡ）装置または埋込型薬剤送達装置が使用され得る。経口、直腸、または局所投与は、予防的または長期治療に対して重要である場合がある。送達の好ましい直腸的形態として、坐薬、または腸洗浄としての投与を含む。
【００８３】
医薬品は、便宜上、単位剤形で提示され得、薬局の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。すべての方法は、本発明の化合物を、１つ以上の副成分を構成する担体と関連付けるステップを含む。概して、組成物は、本発明の化合物を、一様かつ密接に、液体担体、微粉化した固体担体、または両方に関連付けることによって調製し、その後、必要に応じて、生成物を成形する。
【００８４】
投与の際、本発明の医薬品は、医薬的に許容される組成物において適用される。そのような製剤は、塩、緩衝剤、防腐剤、混合可能担体、潤滑剤、および任意に他の治療成分を定常的に含有し得る。医学の分野で使用される場合、塩は医薬的に許容されるべきであるが、非医薬的に許容される塩は、便宜上、その医薬的に許容される塩を調製するために使用され得、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理的および医薬的に許容される塩として、次の酸から調製されるもの(ただし必ずしもこれらに限定されない)を含む。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、パモン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、およびベンゼンスルホン酸。
【００８５】
当然のことながら、本発明の化合物を指す場合、同発明の塩を包含することを意味する。そのような塩は、当業者に周知の種類である。医薬品において使用される場合、塩は、ヒトに使用できるように医薬的に許容されることが望まれる。臭化物は、そのような塩の一例である。
【００８６】
本発明の医薬品は、医薬的に許容される担体を含むか、または医薬的に許容される担体に希釈され得る。本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」は、ヒト、または非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、またはヤギ等の他の哺乳類への投与に適切な、１つ以上の混合可能な固体または液体充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために組み合わされる天然または合成の有機または無機成分を意味する。担体は、所望の医薬的有効性または安定性を実質的に損なう相互作用がない方法で、本発明の製剤、および互いに混合されることが可能である。経口投与、坐薬、および非経口投与等に適切な担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて見ることができる。
【００８７】
製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、および任意で、等張化剤、好ましくはｐＨ調節された等張化剤、および透過／浸透促進剤を含み得る。高圧蒸気殺菌法および長期保存に安定であるそのような製剤の実施例は、「医薬的製剤「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」」と称される、同時係属米国出願第ＵＳ１０／８２１，８１１号に記載されている。
【００８８】
キレート剤として、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、およびその誘導体、クエン酸、およびその誘導体、ナイアシンアミド、およびその誘導体、デソキシコール酸ナトリウム、およびその誘導体、ならびにＬ−グルタミン酸、Ｎ，Ｎ−アセト酢酸、およびその誘導体を含む。ＥＤＴＡ誘導体として、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸カリウムを含む。
【００８９】
緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、および安息香酸ナトリウムおよび安息香酸、またはそれらの組み合わせから成る群より選択されるものを含む。
【００９０】
酸化防止剤は、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルキルガラート、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、トコフェロール、およびその誘導体、モノチオグリセロール、および亜硫酸ナトリウムから成る群より選択されるものを含む。好ましい酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。
【００９１】
等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロール、およびソルビトールから成る群より選択されるものを含む。
【００９２】
本組成物とともに使用することができる防腐剤は、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、および、好ましくは塩化ベンザルコニウムを含む。通常、防腐剤は、約２重量％までの濃度で組成物に存在する。しかしながら、防腐剤の正確な濃度は、使用目的によって異なり、当業者によって容易に把握することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、凍結乾燥組成物、好ましくは、マンニトール、またはラクトース、スクロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリジン等の抗凍結剤の存在下で調製することができる。６．０以下の再構成ｐＨをもたらす抗凍結剤が好ましい。したがって、本発明は、本発明の治療薬の凍結乾燥調製剤を提供する。製剤は、好ましくは水中で中性または酸性である、マンニトールまたはラクトース等の抗凍結剤を含むことができる。
【００９４】
薬剤の経口、非経口、および坐薬製剤は、周知であり、市販されている。本発明の治療薬は、そのような周知の製剤に付加することができる。本発明の治療薬は、そのような製剤において溶液または半固溶体で合わせて混合することができ、そのような製剤内の懸濁液で提供することができるか、またはそのような製剤内の粒子に含有することができる。
【００９５】
本発明の治療薬、および任意で１つ以上の他の活性薬剤を含有する生成物は、経口投薬として構成することができる。経口投薬は、液体、半固体、または固体であり得る。オピオイドは、任意で、経口投薬に含まれ得る。経口投薬は、他の薬剤（および／またはオピオイド）の前、後、または同時に、本発明の治療薬を放出するように構成され得る。経口投薬は、本発明の治療薬および他の製剤を、胃の中で完全に放出する、胃の中で部分的および腸の中で部分的に放出する、腸で、結腸で、胃で部分的に、または結腸で全体的に放出するように構成され得る。経口投薬は、他の活性薬剤の放出が、それほど制限されていないか、本発明の治療薬とは異なって制限される一方、本発明の治療薬の放出が、胃または腸に制限されるようにも構成され得る。例えば、本発明の治療薬は、他の薬剤を先に放出し、本発明の治療薬が胃を通って腸へ通過した後にのみ、本発明の治療薬を放出する、丸薬またはカプセル内に含有される腸溶性コアまたはペレットであってもよい。本発明の治療薬は、それが胃腸管全体で放出され、他の薬剤が同じか、または異なる計画で放出される、持続放出材料の中にあってもよい。本発明の治療薬の放出に対する同目的は、本発明の腸溶性の治療薬と組み合わされる本発明の治療薬の即時放出で達成できる。これらの場合、他の薬剤は、胃の中、胃腸管の全体、または腸の中のみで、即時に放出することができる。
【００９６】
これらの異なる放出プロファイルを得るために有用な材料は、当業者に周知である。即時放出は、胃で溶解する結合剤を有する従来の錠剤によって得られる。胃のｐＨで溶解するか、温度の上昇で溶解するコーティングによって、同じ目的が達成される。腸の中のみでの放出は、腸（胃ではなく）のｐＨ環境において溶解するｐＨ感受性コーティング、または時間とともに溶解するコーティング等の従来の腸溶コーティングを使用して得られる。胃腸管全体での放出は、持続放出材料および／または即時放出システムおよび持続および／または遅延の意図的な放出システム（例えば、異なるｐＨで溶解するペレット）の組み合わせを使用することによって得られる。
【００９７】
本発明の化合物の経口生物学的利用性を改善するために、腸管膜透過性を増加させる賦形剤が使用され得る（Ａｕｎｇｓｔ，Ｂ．Ｊ．（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．８９，ｉｓｓｕｅ  ５，ｐｐ．４２９−４４２）。透過促進剤として、界面活性剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、ステロイド洗浄剤、アシルカルニチンおよびアルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アルファアミノ酸およびＮ−アセチル化非アルファアミノ酸、およびキトサン、および他の粘膜接着性ポリマーを含み得る。特定の例として、コール酸、グリココール酸、グリコスルソデオキシコール酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、テトラデシル−ベータ−Ｄ−マルトース、オクチルグルコシド、クエン酸、グリシルレチン酸、およびＴｗｅｅｎ−８０を含む（Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，９３（４）：１０７０−８２，２００４）。
【００９８】
本発明の治療薬を先に放出することが望ましい場合、本発明の治療薬は、制御放出に対して定常的に使用される温度感性の医薬的に許容される担体等の、そのようなコーティング、および本発明の治療薬の放出を可能にするために適切な任意の医薬的に許容される担体における制御放出製剤の表面でコーティングすることができる。体内に配置される際に溶解する他のコーティングは、当業者に周知である。
【００９９】
本発明の治療薬は、他の薬剤の前、後、または同時に放出される、制御放出製剤全体で混合され得る。本発明の治療薬は、製剤の材料内で遊離、すなわち、可溶化され得る。本発明の治療薬は、製剤の材料全体で分散されるワックスでコーティングされたマイクロペレット等の小胞の形であってもよい。コーティングされたペレットは、温度、ｐＨ等に基づいて本発明の治療薬を即時に放出するように作成することができる。ペレットは、本発明の治療薬の放出を遅延させ、本発明の治療薬がその効果を発揮する前に作用する時間を他の薬剤に与えるように構成することもできる。本発明の治療薬のペレットは、従来技術の材料および当業者に周知の材料を使用して一次放出速度またはＳ状結腸段階放出速度を呈するパターンを含む、実質的に任意の持続放出パターンで、本発明の治療薬を放出するように構成することもできる。
【０１００】
本発明の治療薬は、制御放出製剤内のコア内に含有されることもできる。コアは、ペレットに関連して、上述の特性のいずれか１つ、またはいかなる組み合わせをも有し得る。本発明の治療薬は、例えば、材料でコーティングされる、材料全体に分散される、材料上にコーティングされるか、または材料内に、または全体に吸収されるコアの中にあってもよい。
【０１０１】
当然のことながら、ペレットまたはコアは、実質的に任意の種類であってもよい。それらは、放出材料で薬剤をコーティングした、材料全体に薬剤を散在した、材料内に薬剤を吸収させたもの等であってもよい。材料は侵食可能または非侵食可能であってもよい。
【０１０２】
本発明の治療薬は、粒子で提供され得る。本明細書において使用されるように、粒子は、本発明の治療薬、または本明細書において記載される他の薬剤の全体または一部に存在することができるナノまたはマイクロ粒子（または、場合によっては、より大きい）を意味する。粒子は、必ずしも以下のものに限定されないが、腸溶コーティングを含む、コーティングによって覆われるコアに治療薬を含有し得る。治療薬は、粒子全体に分散され得る。治療薬は、粒子内に吸収され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組み合わせを含む、任意の段階の放出速度であってもよい。粒子は、治療薬に加えて、必ずしも以下のものに限定されないが、浸食可能、非浸食可能、生分解性、または非生分解性の材料、またはそれらの組み合わせを含む、薬局および医療の分野において定常的に用いられる任意のそれらの材料を含み得る。粒子は、溶液、または半固体の状態でアンタゴニストを含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質的に任意の形状であってもよい。
【０１０３】
非生分解性および生分解性高分子材料の両方が、治療薬を送達するための粒子の製造に使用することができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、放出が所望される時間の長さに基づいて選択される。特に興味深い生体接着ポリマーは、その内容は本明細書において組み込まれる、Ｈ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｃ．Ｐ．Ｐａｔｈａｋ、およびＪ．Ａ．Ｈｕｂｅｌｌによる、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，（１９９３）２６：５８１−５８７に記載される生体内分解性ヒドロゲルを含む。これらは、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリル酸塩）、ポリ（エチルメタクリル酸塩）、ポリ（ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（イソブチルメタクリル酸塩）、ポリ（ヘキシルメタクリル酸塩）、ポリ（イソデシルメタクリル酸塩）、ポリ（ラウリルメタクリル酸塩）、ポリ（フェニルメタクリル酸塩）、ポリ（メチルアクリル酸塩）、ポリ（イソプロピルアクリル酸塩）、ポリ（イソブチルアクリル酸塩）、およびポリ（オクタデシルアクリル酸塩）を含む。
【０１０４】
治療薬は、制御放出システムに含有され得る。「制御放出」は、製剤からの薬物放出の方法およびプロファイルが制御されている、任意の薬物含有製剤を指すことを目的とする。これは、持続放出および遅延放出製剤（必ずしもこれらに限定されない）を含む、即時および非即時放出製剤を指す。「持続放出」という用語（「徐放」とも称される）は、長時間かけて薬物をゆっくり放出し、好ましくは、（必ずしもそうではないが）長時間かけて薬物血中濃度を実質的に一定に保つ製剤を指す、その従来の意味において使用される。「遅延放出」は、製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間遅延がある製剤を指す、その従来の意味において使用される。「遅延放出」は、長時間かけて薬物のゆっくりとした放出を含むか、または含まなくてもよいため、「持続放出」であるか、またはそうでなくてもよい。これらの製剤は、投与の任意の形態をとってもよい。
【０１０５】
胃腸管に対して特異的な送達システムは、大きく３つの種類に分類される。１番目は、例えば、ｐＨ変化に応じて、薬物を放出するように設計される遅延放出システム、２番目は、所定の時間後に薬物を放出するように設計される持続放出型システム、および３番目は、胃腸管の下部における豊富な腸内細菌を活用する微生物叢酵素システム（例えば、結腸部位特異的放出製剤において）である。
【０１０６】
遅延放出システムの一実施例は、例えば、アクリルまたはセルロースコーティング材料を使用し、ｐＨ変化に対して溶解するものである。製剤の容易性のため、そのような「腸溶コーティング」に関する多くの報告がなされている。概して、腸溶コーティングは、腸管の壁を通る活性薬剤の輸送（能動または受動）を可能にするように、胃の中で相当量（すなわち、胃の中で、１０％放出未満、５％放出、およびさらに１％放出）の薬物を放出することなく、腸管の中で十分に分解することなく（ほぼ中性またはアルカリ性の腸液との接触によって）、胃を通過するものである。
【０１０７】
コーティングが、腸溶コーティングとして分類されるかどうかを判断するための様々な生体外試験は、様々な国の薬局方において行われている。３６〜３８℃のｐＨ１のＨＣｌ等の人工胃液に少なくとも２時間接触し、その後、ｐＨ６．８のＫＨ２ＰＯ４緩衝液等の人工腸液において３０分内で分解する、コーティングが、一実施例である。そのような１つの周知のシステムは、市販の、Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓａａｌｅ  Ｃｏ．，等によって報告されるＥＵＤＲＡＧＩＴ材料である。腸溶コーティングは、下記でさらに論じられる。
【０１０８】
持続放出型システムは、Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＴｉｍｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）、およびＲ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒのＰｕｌｓｉｎｃａｐによって代表される。これらのシステムによると、薬物放出の部位は、胃腸管における製剤の通過の時間によって決定される。胃腸管における製剤の通過が、胃内容排出時間によって大きく影響されるため、時間放出システムの一部も腸溶性である。
【０１０９】
腸内細菌を活用するシステムは、Ｏｈｉｏ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｍ．Ｓａｆｆｒａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３３：１０８１（１９８６））、およびＵｔａｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｊ．Ｋｏｐｅｃｅｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９（１２），１５４０−１５４５（１９９２））によって報告されるように、腸内細菌から産出されるアゾレダクターゼによる芳香族アゾポリマーの分解を使用するもの、およびＨｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（ＰＣＴ出願に基づく特開平５−５０８６３号）、およびＦｒｅｉｂｅｒｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのグループ（Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０（１０），Ｓ２１８（１９９３））によって報告されるように、腸内細菌のベータ−ガラクトシダーゼによる多糖の分解を使用するものに分類することができる。加えて、帝國製薬製のキトサナーゼ（特開平４−２１７９２４号、および特開平４−２２５９２２号）によって分解可能なキトサンを使用するシステムも含まれる。
【０１１０】
腸溶コーティングは、必要ではないが、通常高分子材料である。好ましい腸溶コーティング材料は、生体内分解性、徐々に加水分解可能および／または徐々に水に溶けるポリマーを含む。「コーティング重量」、または１カプセル当たりのコーティング材料の相対量は、概して、摂取と薬物放出との時間間隔に影響する。任意のコーティングは、コーティング全体がｐＨ約５以下で、胃腸液に溶解せず、ｐＨ約５およびそれ以上で溶解するように、十分な厚さで適用されるべきである。ｐＨ依存性溶解プロファイルを呈する任意のアニオン性ポリマーは、本発明の履行における腸溶コーティングとして使用することができると予想される。特定の腸溶コーティング材料の選択は、次の特性による。胃における溶解および分解に対する抵抗、胃の中にある際の、胃液、および薬物／担体／酵素に対する不透過性、対象の腸部位で急速に溶解または分解する能力、保存期間での物理的および化学的安定性、非毒性、コーティングとしての適用の容易性（基質に適した）、および経済的実用性。
【０１１１】
適切な腸溶コーティング材料として、必ずしも以下のものに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロースポリマー、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリル酸塩、アクリル酸アンモニウムメチル、エチルアクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩および／またはエチルメタクリル酸塩（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴの商標名で販売されるそれらのコポリマー）から形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ポリビニルアセテート、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルポリマーおよびコポリマー、ならびにセラック（精製ラック）を含む。異なるコーティング材料の組み合わせも、使用され得る。本明細書において使用される周知の腸溶コーティング材料は、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）からＥＵＤＲＡＧＩＴの商標名で入手可能なそれらのアクリル酸ポリマーおよびコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ，およびＮＥコポリマーは、有機溶剤で可溶なもの、水分散液、または乾燥粉末として利用可能である。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＲＬ、ＮＥ、およびＲＳコポリマーは、胃腸管において不溶性であるが、透過性であり、主に徐放に対して使用される。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥコポリマーは、胃において溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳコポリマーは、胃において不溶性であり、腸において溶解するため、本明細書において最も好ましい。
【０１１２】
特定のメタクリルコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ、特に、Ｌ−３０Ｄ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ１００−５５である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄでは、遊離カルボキシル基とエステル基との比率は、約１：１である。さらに、コポリマーは、ｐＨ５．５以下、概して、１．５−５．５、すなわ  ち、普通上部胃腸管液にあるｐＨを有する胃腸液において不溶性であるが、ｐＨ５．５以上、すなわち、概して下部胃腸管液にあるｐＨで、容易に溶解するか、または部分的に溶解することが周知である。他の特定のメタクリル酸ポリマーは、遊離カルボキシル基とエステル基との比率が、約１：２であるという点で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと異なるＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、ｐＨ５．５以下では不溶性であるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄとは異なり、小腸等、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する胃腸液において難溶性である。このコポリマーは、ｐＨ７．０およびそれ以上、すなわち、概して結腸で見られるｐＨで溶解性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、大腸において薬物送達を提供するコーティングとして単独で使用することができる。代替として、ｐＨ７以下の腸液において難溶性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、腸管の様々な部分へ活性薬剤を送達するように調合することができる遅延放出組成物を提供するために、ｐＨ５．５以上の腸液において溶解性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと併用することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄが使用されるほど、近位放出および送達が開始され、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓが使用されるほど、遠位放出および送達が開始される。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの両方は、同様のｐＨ溶解度特性を有する、他の医薬的に許容されるポリマーで置換することができることは、当業者には明らかである。本発明のある実施形態においては、好ましい腸溶コーティングは、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）（メタクリル酸コポリマータイプＣ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）である。
【０１１３】
腸溶コーティングは、概して予測可能なある位置で薬物放出を行うことができるように、活性薬剤の制御放出を提供する。腸溶コーティングは、治療薬および担体の口腔、咽頭、食道、および胃の上皮および粘膜組織への暴露、およびこれらの組織に関連する酵素への暴露も予防する。したがって、腸溶コーティングは、送達の所望の部位での薬物放出の前に、任意の有害事象から活性薬剤、担体、および患者の内部組織を保護することに役立つ。さらに、本発明のコーティングされた材料は、薬物吸収、活性薬剤保護、および安全性を最適化する。胃腸管における様々な領域で活性薬剤を放出することを目的とする複数の腸溶コーティングは、胃腸管全体で、より効果的で改善された持続送達を可能にする。
【０１１４】
コーティングは、胃液の浸透を可能にする細孔および亀裂の形成を予防する可塑剤を含むことができ、通常、これを含む。適切な可塑剤は、必ずしも以下のものに限定されないが、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、アセチルクエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルを含む。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーから成るコーティングは、通常、可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンの約１０重量％〜２５重量％を含有する。コーティングは、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティング性能およびコーティングされた生成物を改善する、デタッキフィア（粘着除去剤）、消泡剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、酸および塩基）等の他のコーティング賦形剤を含有することもできる。
【０１１５】
コーティングは、従来のコーティング方法および機器を使用して、治療薬の粒子、治療薬の錠剤、治療薬を含有するカプセル等に適用することができる。例えば、腸溶コーティングは、コーティング皿、無気噴霧法、流動床コーティング機器等を使用して、カプセルに適用することができる。コーティングされた剤形を調製するための材料、機器、および処理に関する詳細な情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔ，ｅｄｓ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、およびＡｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎ，１９９５）において見ることができる。上述のように、コーティングの厚さは、経口剤形が、下部腸管における局所送達の所望の部位に到達するまで、そのままの状態であることを保証するのに十分でなければならない。
【０１１６】
他の実施形態においては、本発明の製剤を内臓する腸溶性浸透活性装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、小開口部を含有する半透性膜またはバリアにおいてカプセル化される。いわゆる、「浸透圧ポンプ」薬物送達装置に関して当技術分野で周知のように、半透性膜は、いかなる方向にも、薬物ではなく水を通過させる。したがって、装置が、液体に暴露される場合、水は、装置の内部と外部との浸透圧の差によって装置内に流入する。水が、装置へ流入するにつれて、内部にある薬物含有製剤は、開口部を通って「吸い」出される。薬物放出速度は、水の流入速度×薬物濃度と同等である。水の流入および薬物の流出の速度は、組成物および装置の開口部の大きさによって制御することができる。半透性膜の適切な材料として、必ずしも以下のものに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、半透性ポリエチレングリコール、半透性ポリウレタン、半透性ポリアミド、半透性スルホン化ポリスチレンおよびポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム）、および酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三吉草酸セルロース、トリル酸セルロース、三パルミチン酸セルロース、三オクタン酸セルロース、三プロピオン酸セルロース、二コハク酸セルロース、二パルミチン酸セルロース、二アクリル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロース、アセトアルデヒドジメチルアセタールセルロース、酢酸カルバミン酸エチルセルロース、酢酸カルバミン酸メチルセルロース、酢酸ジメチルアミノセルロース、およびエチルセルロース等のセルロースポリマーを含む。
【０１１７】
他の実施形態においては、本発明の製剤を内蔵する持続放出のコーティングされた装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、持続放出膜またはフィルムにおいてカプセル化される。膜は、上述のように、半透性であってもよい。半透性膜によって、コーティングされた装置内の水の通過で、薬物を溶解することができる。溶解された薬物の溶液は、半透性膜を通って拡散する。薬物放出速度は、コーティングされたフィルムの厚さに依存し、薬物の放出は、胃腸管の任意の部分で開始することができる。そのような膜に適した膜材料として、エチルセルロースを含む。
【０１１８】
他の実施形態においては、本発明の製剤を内蔵する持続放出装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、薬物含有製剤は、一様に、持続放出ポリマーと混合される。これらの持続放出ポリマーは、水と接触すると膨張し、水が内部で拡散し、薬物を溶解するためのチャネルを作成する、高分子量の水溶性ポリマーである。ポリマーが膨張し、水中で溶解するにつれて、より多くの薬物が、溶解のために水に暴露される。そのようなシステムは、概して、持続放出マトリクスと呼ばれる。そのような装置の適切な材料として、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースを含む。
【０１１９】
他の実施形態においては、本発明の持続放出製剤を内臓する腸溶性装置を備える薬物剤形が提供される。この実施形態においては、上述の生成物を含有する薬物は、腸溶性ポリマーでコーティングされる。そのような装置は、胃において任意の薬物を放出しなく、装置が腸に到達する際、腸溶性ポリマーが、まず、溶解した後にのみ、薬物放出が開始する。薬物放出は、持続放出の方法で行われる。
【０１２０】
腸溶性浸透活性装置は、従来の材料、方法、および機器を使用して製造することができる。例えば、浸透活性装置は、医薬的に許容されるソフトカプセルにおいて、上記に記載されるように、まず、本発明の化合物の液体または半固体製剤をカプセル化することによって作製され得る。その後、この内部カプセルは、例えば、空気サスペンション機を使用して、例えば、約０．０５ｍｍの十分に厚い層が形成されるまで、半透性膜組成物（例えば、塩化メチレン  −メタノール混合剤等の適切な溶剤中の酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール４０００を含む）でコーティングされる。その後、半透性層状カプセルは、従来の技術を使用して乾燥させる。その後、所望の直径（例えば、約０．９９ｍｍ）を有する開口部は、例えば、機械的穴開け、レーザー穴開け、機械的破壊、またはゼラチンプラグ等の浸食可能要素の浸食を使用して、半透性層状カプセル壁を通って提供される。その後、浸透活性装置は、上述のように腸溶性にコーティングされ得る。液体または半固体担体ではなく、固体担体を含有する浸透活性装置に対して、内部カプセルは任意である。すなわち、半透性膜は、担体−薬物組成物の周りに直接形成され得る。しかしながら、浸透活性装置の薬物含有製剤における使用のための好ましい担体は、溶液、懸濁液、液体、非混和液、乳液、ゾル、コロイド、および油である。特に好ましい担体として、必ずしも以下のものに限定されないが、液体または半固体製剤を含有する腸溶性カプセルに対して使用されるものを含む。
【０１２１】
セルロースコーティングは、酢酸フタル酸およびトリメリト酸セルロース、少なくとも４０％のメチルアクリル酸を含有するメタクリル酸コポリマー、例えば、メチルアクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー、および特に、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースのコーティングを含む。アクリル酸メチルは、約１：１の比率における、例えば、アクリル酸メチル、およびメチルまたはエチルアクリル酸メチルに基づく１００，０００ダルトン以上の分子量のものを含む。典型的な生成物として、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツによって販売される、Ｅｎｄｒａｇｉｔ  Ｌ、例えば、Ｌ１００−５５を含む。典型的な酢酸フタル酸セルロースは、１７〜２６％のアセチル含有量、およびｃａ．４５〜９０ｃＰの粘性を有する３０〜４０％のフタル酸含有量を有する。典型的な酢酸トリメリト酸セルロースは、１７〜２６％のアセチル含有量、およびｃａ．１５〜２０ｃＳの粘性を有する２５〜３５％のトリメリト酸含有量を有する。酢酸トリメリト酸セルロースの例は、市販品ＣＡＴ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国）である。通常、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースは、２０，０００〜１３０，０００ダルトンの分子量、５〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、１８〜２４％のメトキシ含有量、および２１〜３５％のフタリル含有量を有する。酢酸フタル酸セルロースの例は、市販品ＣＡＰ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  Ｎ．Ｙ．、米国）である。ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースの例は、ＨＰ５０の商標で販売され、信越化学工業株式会社（東京、日本）から入手可能な、６〜１０％のヒドロキシプロピル含有量、２０〜２４％のメトキシ含有量、２１〜２７％のフタリル含有量、約８４，０００ダルトンの分子量を有する市販品、およびＨＰ５５の商標で周知であり、同社から入手可能な、それぞれ、５〜９％、１８〜２２％、および２７〜３５％のヒドロキシプロピル含有量、メトキシル含有量、およびフタリル含有量、ならびに７８，０００ダルトンの分子量を有する市販品である。
【０１２２】
治療薬は、コーティングされたか、またはされていないカプセルで提供され得る。カプセル材料は、ハードまたはソフトのいずれでもよく、当業者には明らかであるように、通常、ゼラチン、でんぷん、またはセルロース材料等の、無味で、容易に投与される、水溶性化合物を含む。カプセルは、ゼラチン帯等で密閉することが望ましい。例えば、カプセル製薬を調製するための材料および方法を記載する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照。
【０１２３】
本発明の治療薬を含有する生成物は、坐薬として構成することができる。本発明の治療薬は、治療薬の相対的放出に好ましい影響を与えるように、坐薬内または坐薬上のいずれの位置に配置することができる。放出の性質は、所望に応じて、ゼロ次、一次、またはＳ状結腸であり得る。
【０１２４】
坐薬は、直腸を介する投与を目的とする薬の固体剤形である。坐薬は、体腔（約９８．６°Ｆ）において融解、軟化、または溶解し、その中に含有される医薬を放出するように調合される。坐薬基剤は、安定した、非刺激性、化学的に不活性、および生理的に不活性であるべきである。多くの市販坐薬は、しばしば、室温で融解または変形し、冷蔵または他の保存制限を必要とする、ココアバター、ココナツ油、パーム核油、およびヤシ油等の油または脂肪基剤の材料を含む。Ｔａｎａｋａらの米国特許番号第ＵＳ４，８３７，２１４号には、２０より少ないヒドロキシル値を有する、８０〜９９重量パーセントのラウリン型脂肪から成り、脂肪酸の１〜２０重量パーセントのジグリセリド（エルカ酸がその例である）と組み合わされる、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリドを含有する坐薬基剤が記載されている。これらの種類の坐薬の保存期間は、分解のため制限される。他の坐薬基剤は、融解温度を高めるアルコール、界面活性剤等を含有するが、局所粘膜の刺激によって、薬の吸収不良および副作用を引き起こす場合もある（例えば、Ｈａｒｔｅｌｅｎｄｙらの米国特許番号第ＵＳ６，０９９，８５３号、Ａｈｍａｄらの米国特許番号第ＵＳ第４，９９９，３４２号、およびＡｂｉｄｉらの米国特許番号第ＵＳ第４，７６５，９７８号を参照）。
【０１２５】
本発明の医薬的坐薬組成物において使用される基剤として、概して、カカオバター、ヤシ脂肪、パーム核油、ココナツ油、ヤシ油、ラード、およびＷＩＴＥＰＳＯＬ（登録商標）等のトリグリセリド、ラノリンおよび還元ラノリン等のワックスを主な成分として含む、油および脂肪、ＶＡＳＥＬＩＮＥ（登録商標）、スクアレン、スクアラン、および流動パラフィン等の炭化水素、カプリル酸、ラウリン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸等の長中鎖脂肪酸、ラウリルアルコール、セタノールおよびステアリルアルコール等の高級アルコール、ステアリン酸ブチル、およびマロン酸ジラウリル等の脂肪酸エステル、トリオレインおよびトリステアリン等のグリセリンの中長鎖カルボン酸エステル、アセト酢酸グリセリン等のグリセリン置換カルボン酸エステル、およびマクロゴールおよびセトマクロゴール等のポリエチレングリコールおよびその誘導体を含む。それらは、単一または２つ以上の組み合わせのいずれかで使用され得る。必要に応じて、本発明の組成物は、坐薬において通常使用される、表面活性剤、着色剤等をさらに含み得る。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、必要であれば高温度で、撹拌または製粉機において、活性成分、吸収補助剤、および任意で基剤等の所定の量を一様に混合することによって調製され得る。得られた組成物は、例えば、混合物を鋳型に流すか、またはカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに形成することによって、単位剤形で坐薬に形成され得る。
【０１２７】
本発明による組成物は、鼻噴霧、点鼻剤、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末として投与することもできる。組成物の投与は、本発明の組成物を含有する鼻タンポンまたは鼻スポンジの使用を含むこともできる。
【０１２８】
本発明で使用することができる鼻用送達システムは、水性製剤、非水性製剤、およびそれらの組み合わせを含む、様々な形態を採ることができる。水性製剤として、例えば、水性ゲル、水性懸濁液、水性リポソーム分散液、水性乳液、水性マイクロエマルション、およびそれらの組み合わせを含む。非水性製剤は、例えば、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性リポソーム分散液、非水性乳液、非水性マイクロエマルション、およびそれらの組み合わせを含む。様々な形態の鼻用送達システムは、ｐＨを維持するための緩衝液、医薬的に許容される増粘剤、および保湿剤を含むことができる。緩衝液のｐＨは、鼻粘膜の全体で、治療薬の吸収を最適化するように選択することができる。
【０１２９】
非水性鼻用製剤に関して、製剤が哺乳類の鼻腔に送達される際、選択されたｐＨの範囲が、例えば、鼻粘膜に接触する時にその中で到達されるように、緩衝剤の適切な形は、選択することができる。本発明においては、組成物のｐＨは、約２．０〜約６．０で維持され得る。組成物のｐＨが、投与の時に受容体の鼻粘膜に対して顕著な刺激を引き起こさないｐＨであることが望ましい。
【０１３０】
本発明の組成物の粘性は、医薬的に許容される増粘剤を使用して、所望の濃度に維持することができる。本発明によって使用することができる増粘剤として、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせを含む。増粘剤の濃度は、選択した薬剤および所望の粘性に依存する。そのような薬剤は、上記で議論した粉末製剤において使用することもできる。
【０１３１】
本発明の組成物は、粘膜の乾燥を軽減または予防し、その刺激を予防する保湿剤を含むこともできる。本発明において使用することができる適切な保湿剤は、ソルビトール、鉱油、植物油、およびグリセロール、緩和剤、膜調整剤、甘味料、ならびにそれらの組み合わせを含む。本発明における保湿剤の濃度は、選択される薬剤によって異なる。
【０１３２】
１つ以上の治療薬は、鼻用送達システム、または本明細書において記載される、任意の他の送達システムに組み込まれ得る。
【０１３３】
局所投与に対して製剤化される組成物は、液体または半固体（例えば、ゲル、ローション、乳液、クリーム、軟膏、スプレー、またはエアロゾルを含む）であってもよいか、または「有限」担体、例えば、湿布、生体接着剤、包帯、または救急絆を含む、その形を保持する非敷料と組み合わせて提供され得る。それは、水性または非水性であってもよく、溶液、乳液、分散液、懸濁液、または任意の他の混合物として製剤化され得る。
【０１３４】
投与の重要な形態として、皮膚、目または粘膜への局所適用を含む。したがって、典型的な媒体は、体表面への医薬的または化粧用途に適切なものである。本明細書において提供される組成物は、患者の体における様々な部分に局所または限局的に適用され得る。上記のように、局所適用は、例えば、皮膚（外珠皮または被膜）および粘膜（粘膜産生、分泌および／または含有表面）等の接近可能な体表面の組織への適用を指すことを目的とする。例示的な粘膜面は、目、口（唇、舌、歯茎、頬、舌下、および口蓋等）、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣、および直腸／肛門の粘膜面を含み、実施形態の一部においては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣、および直腸／肛門の粘膜面を含み、他の実施形態においては、好ましくは、目、喉頭、食道、気管支、鼻道、および膣および直腸／肛門の粘膜面を含む。上記のように、本明細書における局所塗布は、例えば、関節、軟組織部（筋肉、腱、靱帯、眼球内、または他の肉質内部等）、または体の他の内部等、体の離れた内部への適用を指す。したがって、本明細書において使用されているように、局所塗布は、体の離れた部分への適用を指す。
【０１３５】
本組成物の局所および／または限局投与に関して、望ましい有効性は、例えば、望ましい抗痛覚過敏の鎮痛を提供するために、痛覚過敏部分に実質的に到達する、皮膚および／または組織への本発明の治療薬の浸透を含み得る。本組成物の有効性は、例えば、中枢麻薬性鎮痛薬によって得られるものとほぼ同等であり得る。しかしながら、本明細書において詳細に述べられるように、本発明の治療薬によって得られる有効性は、本発明の治療薬が血液脳関門を通過しないと考えられるため、好ましくは、例えば、呼吸抑制、鎮静状態、および依存症を含む、通常、中枢アヘン剤に関連する好ましくない影響を伴わずに得られる。
【０１３６】
また、水性媒体を含む実施形態を含む、ある実施形態においては、組成物は、グリコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシ基を含有する化合物を含有し得る。組成物における使用に対して特に有用であり得るグリコールは、プロピレングリコールである。グリコールは、組成物の総重量に基づいて、０より高く約５重量％までの濃度で組成物に含まれ得る。
【０１３７】
関節内投与等の局所内部投与に対して、組成物は、等張緩衝液等の水性媒介物中の溶液または懸濁液として製剤化されるか、または内部投与を目的とする生体適合担体または生体接着剤と組み合わされることが好ましい。
【０１３８】
例えば、懸濁液、分散、または乳液の形であり得るローションは、１つ以上の化合物の有効濃度を含有する。有効濃度は、有効量を送達するためであることが好ましい。例えば、本発明の化合物は、本明細書において提供される１つ以上の化合物の約０．１〜５０％［重量で］以上の濃度で使用することができる。ローションは、例えば、［重量で］１％〜５０％の皮膚軟化剤および均衡水、適切な緩衝剤、および上述のような他の薬剤を含有し得る。人の皮膚への適用に適切な、当業者に周知の任意の皮膚軟化剤が使用され得る。これらとして、以下を含む（ただし必ずしも以下のものに限定されない）：
（ａ）鉱油、ペトロラタム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレンを含む、炭化水素油およびワックス。
（ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およびアルコール可溶性シリコーン−グリコールコポリマーを含む、シリコーン油。
（ｃ）植物、動物、および海洋源由来のものを含む、トリグリセリド脂肪および油。例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、ヤシ油、ごま油、および大豆油を含む。
（ｄ）アセチル化モノグリセリド等のアセトグリセリドエステル。
（ｅ）エトキシル化モノステアリン酸グリセリン等のエトキシル化グリセリド。
（ｆ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルエステルは、本明細書において有用である。例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルを含む。
（ｇ）１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。それらの例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルを含む。
（ｈ）９〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸。適切な例として、必ずしも以下のものに限定されないが、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸を含む。
（ｉ）必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベへニル、エルキル、および２−オクチルドデシルアルコール等の１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール。
（ｊ）１〜５０のエチレンオキシド基、または１〜５０のプロピレンオキシド基、またはそれらの混合物からそれに付着した、必ずしも以下のものに限定されないが、ラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコール等の、１０〜２０個の炭素原子のエトキシル化脂肪アルコール（必ずしもこれらに限定されない）を含む、脂肪アルコールエーテル。
（ｋ）エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル等のエーテル−エステル。
（ｌ）必ずしも以下のものに限定されないが、ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン脂肪酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、リノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコールの酢酸、エトキシル化アルコール−エステルの酢酸、ラノリンの水素化分解、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、および液体および半固体ラノリン吸収基剤を含む、ラノリンおよび誘導体。
（ｍ）必ずしも以下のものに限定されないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．２０００−４０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００、５０００、ポリ（エチレン酸化物）ホモポリマー［Ｍ．Ｗ．１００，０００−５，０００，０００］、ポリアルキレングリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジオール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６，−ヘキサントリオール、エトヘキサンジオールＵＳＰ（２−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ１５−Ｃ１８隣接グリコール、およびトリメチルオルプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含む、多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。
（ｎ）必ずしも以下のものに限定されないが、エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］、モノおよびジ脂肪エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリン、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、多価アルコールエステル。
（ｏ）必ずしも以下のものに限定されないが、蜜ろう、鯨ろうを含む、ワックスエステル、ミリスチン酸ミリスチル、およびステアリン酸ステアリル、および、必ずしも以下のものに限定されないが、エーテル−エステルの混合物を形成する様々なエチレン酸化物含有量のエトキシル化ソルビトールとの、蜜ろうの反応生成物である、ポリオキシエチレンソルビトール蜜ろうを含む、蜜ろう誘導体。
（ｐ）必ずしも以下のものに限定されないが、カルナバおよびカンデリラワックスを含む、植物ワックス。
（ｑ）レシチンおよび誘導体等のリン脂質。
（ｒ）必ずしも以下のものに限定されないが、コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルを含む、ステロール。
（ｓ）脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノールアミド等のアミド。
【０１３９】
さらにローションは、乳化剤を［重量で］１％〜１０％、含むことが好ましく、［重量で］２％〜５％含むことがより好ましい。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性であり得る。十分な非イオン性乳化剤の例として、必ずしも以下のものに限定されないが、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレン酸化物またはプロピレン酸化物で縮合される１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレン酸化物で縮合されるアルキル鎖における６〜１２個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレン酸化物のモノおよびジ脂肪酸エステル、脂肪酸部分が１０〜２０個の炭素原子を含有するエチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、分子量２００〜３０００のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、および親水性ワックスエステルを含む。適切なアニオン性乳化剤として、必ずしも以下のものに限定されないが、脂肪酸部分が、１０〜２０個の炭素原子を含有する、脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリウム、およびトリエタノールアミン石鹸を含む。他の適切なアニオン性乳化剤として、必ずしも以下のものに限定されないが、アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウムアルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、およびアルキル部分において１０〜３０個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホン酸塩を含む。アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩は、１〜５０のエチレン酸化物単位を含有する。とりわけ、十分なカチオン性乳化剤は、第四級アンモニウム、モルフォリニウム、およびピリジニウム化合物である。前項に記載される特定の皮膚軟化剤は、乳化性も有する。そのような皮膚軟化剤を含有するローションが製剤化される場合、付加的な乳化剤は、組成物に含むことができるが、必要ではない。
【０１４０】
ローションのバランスは、水またはＣ２またはＣ３アルコール、もしくは水とアルコールの混合物である。ローションは、単に、すべての成分を混合することによって製剤化される。ロペラミド等の化合物は、溶解、または懸濁されるか、そうでなければ、混合物において一様に分散されることが好ましい。
【０１４１】
そのようなローションの他の従来の成分が、含まれ得る。そのような１つの添加剤は、組成物の１％〜１０重量％の濃度の増粘剤である。適切な増粘剤の例として、必ずしも以下のものに限定されないが、架橋カルボキシポリメエチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴムおよびベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【０１４２】
クリームは、治療される組織へ本発明の治療薬の有効量を送達するために有効な濃度、通常、約０．１％、好ましくは、１％〜５０％まで、およびそれ以上、好ましくは、約３％〜５０％、より好ましくは、約５％〜１５％の本発明の治療薬を含有するように製剤化することができる。クリームは、５％〜５０％、好ましくは、１０％〜２５％の皮膚軟化剤も含有し、残りは、水、または等張緩衝液等のその他の適切な非毒性担体である。ローション用の、上述のような皮膚軟化剤は、クリーム組成物において使用することもできる。クリームは、上述のような適切な乳化剤も含み得る。乳化剤は、３％〜５０％、５％〜２０％の濃度において組成物に含まれることが好ましい。
【０１４３】
溶液または懸濁液として製剤化されるこれらの組成物は、皮膚に適用され得るか、またはエアロゾルあるいは発泡体として製剤化され、スプレー式のものとして皮膚に適用され得る。エアロゾル組成物は、通常、［重量で］２５％〜８０％、好ましくは、３０％〜５０％の適切な推進剤を含む。そのような推進剤の例として、塩素化、フッ素化、およびクロロフッ素化の分子量が低い炭化水素がある。亜硝酸酸化物、二酸化炭素、ブタン、およびプロパンも、推進剤ガスとして使用される。これらの推進剤は、当業者には明らかであるように、容器の含有量を放出するために適切な量および圧力下で使用される。
【０１４４】
適切に調製された溶液および懸濁液は、眼および粘膜に局所的に適用され得る。溶液、特に、眼への使用を目的とするものは、適切な塩を有する、ｐＨ約５〜７の、好ましくは、約０．１％、好ましくは、１％以上で５０％またはそれ以上の濃度まで、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含有する、０．０１％〜１０％の等張液として製剤化され得る。適切な点眼剤は、周知である［例えば、局所適用に対する点眼洗浄液および溶液の典型的な組成物を記載する、米国特許番号第ＵＳ５，１１６，８６８号を参照］。ｐＨを約７．４に調整したそのような溶液は、例えば、９０〜１００ｍＭの塩化ナトリウム、４〜６ｍＭのリン酸水素二カリウム、４〜６ｍＭのリン酸水素二ナトリウム、８〜１２ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５〜１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５〜２．５ｍＭの塩化カルシウム、１５〜２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１０〜２０ｍＭのＤ．Ｌ．−ナトリウム、．β．−ヒドロキシ酪酸塩、および５〜５．５ｍＭのグルコースを含有する。
【０１４５】
ゲル組成物は、単に、適切な増粘剤を前述の溶液または懸濁液組成物に混合することで製剤化することができる。適切な増粘剤の例は、ローションに対して前述されている。
【０１４６】
ゲル状の組成物は、本発明の治療薬の有効量、通常、本明細書において提供される１つ以上の化合物の約０．１〜５０重量％以上の濃度を含有し、前述のような有機溶剤の５％〜７５％、好ましくは、１０％〜５０％、増粘剤の０．５％〜２０％、好ましくは、１％〜１０％であり、バランスは、例えば、有機液体または担体の混合物等の水、または他の水性あるいは非水性担体である。
【０１４７】
製剤は、定常血漿中濃度を作成するように構成および用意することができる。定常血漿濃度は、当業者に周知のＨＰＬＣ法を使用して測定することができる。定常状態は、薬物可用性の割合が、循環からの薬物脱離の割合と同等である場合に得られる。典型的な医療の場面においては、本発明の治療薬は、定期的な投与計画または一定の注入レジメンのいずれかで患者に投与される。血漿中の薬物濃度は、投与の開始直後に上昇する傾向があり、薬物が、代謝、または排出による、細胞および組織への分配によって、循環から脱離されるにつれて、時間とともに経時的に下がる傾向がある。定常状態は、平均薬物濃度が時間とともに一定になると得られる。間欠投与の場合、薬物濃度の周期パターンは、一定に留まる平均濃度で、各投与間隔において同一に繰り返される。一定注入の場合、平均薬物濃度は、ほとんど変化せずに一定になる。定常状態の達成は、周期が投与間で同一に繰り返されていることが確認できるように、少なくとも１つの周期の投与にわたって血漿中の薬物濃度を測定することによって判断される。通常、間欠投与計画では、定常状態の維持は、次の用量を投与する直前に、周期の継続的トラフにおける薬物濃度を判断することによって確認することができる。濃度の変化が少ない一定注入レジメンでは、定常状態は、薬物濃度の任意の２つの連続測定によって確認することができる。
【０１４８】
オピオイド製剤を含有する容器、および本開示の化合物を含有する容器を含むキットが、実施形態に含まれる。キットは、医薬品バイアル、および医薬品希釈剤バイアルを含み得る。希釈剤バイアルは、例えば、化合物の濃縮溶液または凍結乾燥粉末となり得るものを希釈するための生理食塩水等の希釈剤を含有し得る。取扱説明書は、希釈剤の特定の量と濃縮医薬品の特定の量を混合し、注射または注入用の最終製剤を調製するための指示を含むことがある。取扱説明書は、化合物の有効量で患者を治療するための指示を含み得る。当然のことながら、製剤を含有する容器は、容器がボトル、隔壁付きバイアル、隔壁付きアンプル、輸液バッグ等であっても、製剤が加圧滅菌処理されたか、またはそうでなければ消毒された場合に色が変化する、従来のマーキング等の付加的しるしを含有することができる。
【０１４９】
「実施例1」
１７−アリル−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−６−ヨウ化オキソモルフィナニウム（Ｄ０００１）
2010510329.tif 000015
【０１５０】
ナルトレキソン（２．０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）は、窒素下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ、無水）に溶解した。ヨウ化アリル（０．５ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、室温で４日間撹拌した。ＤＭＦを除去した。残基は、１０分間、５０ｍＬの水で撹拌した。水性溶液は、固体沈殿物から分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥し、吸湿性固体（１．２ｇ）を得た。この固体の０．２グラムを水（３０ｍＬ）に溶解した。水溶液のｐＨは、Ｎａ２ＣＯ３によって調整した。この溶液は、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄、凍結乾燥し、黄色固体を得た。この固体は、２８ｍｇの、生成物Ｄ０００１を含有する固体になるまで、逆相カラム（４ｇ、Ｃ−１８）で精製した。
【０１５１】
「実施例２」
１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウムトリフラート（Ｄ０００２）
2010510329.tif 000016
【０１５２】
（ｉ）１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（２）
【０１５３】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のノルオキシモルホン１（０．５７４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（０．２５３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）、およびＮａＨＣＯ３（０．１８４ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）の混合物を、Ｎ２下で、８時間、９０℃まで加熱した。溶剤を蒸発させて乾燥させ、溶離剤として４％ＮＨ４ＯＨ＋４％ＭｅＯＨ＋エチルアセテートを使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．５０５ｇ（６７％）の生成物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、複素スペクトルを示したため、マススペクトル｛（ＡＰＣＩ＋）：３４４（Ｍ＋１）｝によって同定し、次のステップを行った。
【０１５４】
（ｉｉ）１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（３）
【０１５５】
化合物２（５６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で組み合わせた。臭化ベンジル（０．２１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。質量分析は、１の完全消費を示した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。溶液は、水（３×６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させた。粘着性黄色固体残基をカラムで精製し（溶離剤：ヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として３（５１０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、５．１８−５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、２．８８−３．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．６６（ｍ，７Ｈ）、１．５９−１．９５（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３４．２。
【０１５６】
（ｉｉｉ）１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン−６−オンジメチルケタール（４）
【０１５７】
化合物３（１３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＣ（ＯＭｅ）３（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）は、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で組み合わせた。ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｎ２の下、室温で一晩撹拌した。質量分析は、３の完全消費を示した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。ＭｅＯＨを除去し、水性溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させた。粘着性黄色固体生成物４（１２６ｍｇ、８５％）は、精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８０．３。
【０１５８】
（ｉｖ）１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６オキソ−モルフィナニウムトリフラート（５）
【０１５９】
化合物４（１２６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、上記の反応からの粗生成物）は、無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。メチルトリフラート（ＤＣＭ中の０．７８Ｍ、１．６８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｎ２の下、室温で２日間撹拌した。質量分析は、＞６０％の変換を示した。反応液は、２０ｇのシリカゲルのカラムに適用、精製し（溶離剤：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）、白色固体として５（９１．６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ３）δｐｐｍ  ７．２６−７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．５５（ｍ，３Ｈ）、２．９１−３．２４（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４８．３。
【０１６０】
（ｉｖ）１７−イソブチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−オキソモルフィナニウムトリフラート（Ｄ０００２）
【０１６１】
化合物５（９１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解した。Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ、１０％、湿潤、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。３５分後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応液は、セリットのパッドを通してろ過した。セリットは、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液は、蒸発させた。残基は、水に（３ｍＬ）溶解し、凍結乾燥させ、白色固体としてＤ０００２（７１．６ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７３−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．１６−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５８．１。
【０１６２】
「実施例３」
１７−（３，３′−ジメチルアリル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−ヨウ化オキソモルフィナニウム（Ｄ０００３）
2010510329.tif 000017
【０１６３】
（ｉ）１７−（３，３′−ジメチルアリル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−臭化オキソモルフィナニウム（１）
【０１６４】
５ｍＬのＤＭＦ中のノルオキシモルホン（４９８ｍｇ、１ｅｑ．）溶液に、重炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．１ｅｑ．）および臭化アリル（２２２μＬ、１．１ｅｑ．）を添加した。反応混合物は、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物は、室温まで冷却し、クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。水性洗浄物を、クロロホルムで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機物を分離収集した。組み合わせたクロロホルム抽出物は、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物１は、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９８：２）を使用して、シリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ２）によって精製し、３８８ｍｇ（６３％）の中間化合物１を得た。
【０１６５】
（ｉｉ）１７−（３，３′−ジメチルアリル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６−ヨウ化オキソモルフィナニウム
【０１６６】
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物１の溶液（３８８ｍｇ、１ｅｑ．）に、ヨウ化メチル（６８０μＬ、１０ｅｑ．）を添加し、５５℃で５日間撹拌した。サンプルは、変換の割合を判断するために、ＨＰＬＣで分析した。粗反応混合物は、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ＞１０）との間で分離した。水相は、凍結乾燥させ、溶離剤（勾配溶離）として水−メタノール溶剤混合物を使用して、逆相Ｃ−１８カラムを通過することによって精製した固体を得て、分取ＨＰＬＣによって再度精製した白色固体を得て、生成物Ｄ０００３を得た。
【０１６７】
「実施例４および５」
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６α−トリフルオロ酢酸メトキシモルフィナニウム（Ｄ０００４）、および１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−トリフルオロ酢酸メトキシモルフィナニウム（Ｄ０００５）
2010510329.tif 000018
【０１６８】
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−６，１４−ジヒドロキシモルフィナン（２）
【０１６９】
以下の化合物Ｄ００１０−Ｄ００１３の方法によって調製される化合物１（１．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の混合液に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（０．２９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液は、１時間撹拌した。水（１１０ｍＬ）を添加し、混合物は、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残基をカラム（溶離剤：ＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色発泡体として２（１．３９ｇ、８４％）を得た。この化合物は、６α−および６β−ヒドロキシル異性体の混合物であるため、複雑な１Ｈ  ＮＭＲを有する。ＭＳは、正確な分子量を示した：［Ｍ＋Ｈ］：４３４。
【０１７０】
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−６−メトキシモルフィナン（３）
【０１７１】
化合物２（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）は、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、室温で撹拌した。ＭｅＩ（０．６６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＨ（１７２ｍｇ、鉱油中で６０％、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液は、１７時間撹拌した。反応は、水（１．０ｍＬ）で急冷し、揮発物を除去した。残基は、カラム（溶離剤：ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色発泡体として３（０．３７ｇ、２９％）を得た。この化合物は、６α−および６β−メトキシ異性体の混合物であるため、複雑な１Ｈ  ＮＭＲを有する。ＭＳは、正確な分子量を示した：［Ｍ＋Ｈ］：４４８。
【０１７２】
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ベンジルオキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−６−メトキシモルフィナニウムトリフラート（４）
【０１７３】
化合物３（０．３７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）は、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、室温で撹拌した。ＴｆＯＭｅ（２．４ｍＬ、ＤＣＭ中の０．６９Ｍ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２２時間撹拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させ、残基は、カラム（溶離剤：ＤＣＭ中の３〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色発泡体として４（１５４ｍｇ、３０％）を得た。この化合物は、６α−および６β−メトキシ異性体の混合物であるため、複雑な１Ｈ  ＮＭＲを有する。ＭＳは、正確な分子量を示した：［Ｍ＋Ｈ］：４６２。
【０１７４】
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６α−トリフルオロ酢酸メトキシモルフィナニウム（Ｄ０００４）、および（Ｒ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−６β−トリフルオロ酢酸メトキシモルフィナニウム（Ｄ０００５）
【０１７５】
化合物４（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１５２ｍｇ、１０％、湿潤、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、Ｈ２バルーンの下、室温で撹拌した。２．５時間後の質量分析は、出発物質の生成物への完全変換を示した。反応液は、ろ過した。ろ液は、蒸発させ、残基は、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色発泡体としてＤ０００４（２９ｍｇ、２１％）、および白色発泡体としてＤ０００５（４５ｍｇ、３２％）を得た。
【０１７６】
Ｄ−０００４：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．５１−２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．６４−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．２６−０．４２（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７２．２。
【０１７７】
Ｄ−０００５：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．８３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．７７−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．６６−０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．２５−０．３８（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７２．２。
【０１７８】
「実施例６」
１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルフィナニウム−６−オントリフルオロ酢酸（Ｄ０００６）
2010510329.tif 000019
【０１７９】
（ｉ）１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（２）
【０１８０】
ノルオキシモルホン１（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルテトラヒドロフラン（１．５１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．１６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１．１６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で組み合わせ、Ｎ２の下、９０〜１００℃で撹拌した。１９時間後の質量分析から、１のほとんどが消費されたことが判明した。反応液は、室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加した。この混合物は、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させた。粘着性褐色固体は、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色ゴムとして２（１．１４、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．６１−４．３４（ｍ，５Ｈ）、２．９９−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．７３−２．１４（ｍ，７Ｈ）、１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７２．２。
【０１８１】
（ｉｉ）１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３−イソブチルオキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン−６−オン（３）
【０１８２】
化合物２（１．１４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）は、無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、０℃で撹拌した。ＥｔＮ（ｉＰｒ）２（２．１３ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化イソブチリル（０．６５ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。得られた混合物は、室温で４時間撹拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ、０．５Ｎ）を添加し、混合物は、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させた。粘着性褐色固体は、カラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色発泡体として７（２０２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２１−３．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．８１−２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４２．２。
【０１８３】
（ｉｉｉ）１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３−イソブチリルオキシ−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−モルフィナニウム−６−オントリフラート（４）
【０１８４】
化合物３（２０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）は、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、室温で撹拌した。ＴｆＯＭｅ（２．４ｍＬ、ＤＣＭ中の０．６９Ｍ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液は、２２時間撹拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、混合物は、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させ、残基は、カラム（溶離剤：ＤＣＭ中の２〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色発泡体として８（１１３ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７９−３．７１（ｍ，１０Ｈ）、２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５６．２。
【０１８５】
（ｉｖ）１７−［（２′−テトラヒドロフリル）メチル］−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−モルフィナニウム−６−オントリフルオロ酢酸（Ｄ−０００６）
【０１８６】
化合物４（１１２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水性ＨＢｒ（０．４ｍＬ、４８％）を添加した。得られた溶液は、７０℃で２．５時間撹拌した。溶剤は、蒸発させ、残基は、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色発泡体としてＤ−０００６（２７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．７４−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８６．２。
【０１８７】
「実施例７」
４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナニウム−６−オントリフルオロ酢酸（Ｄ−０００７）
2010510329.tif 000020
【０１８８】
（ｉ）ノルオキシモルホンジメチルケタール（２）
【０１８９】
ノルオキシモルホン１（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）は、無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で懸濁した。オルトギ酸トリメチル（３．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ、１５．６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温で２１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨは、回転蒸発で除去した。水性残基は、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭの抽出物を組み合わせ、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させた。白色固体生成物（２．６ｇ、７５％）は、精製せずに、次の反応で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３４．２。
【０１９０】
（ｉｉ）３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１７−（２′−ヒドロキシエチル）モルフィナン−６−オンジメチルケタール（３）
【０１９１】
ノルオキシモルホンジメチルケタール２（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（０．６７ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．７９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、Ｎ２の下、８０〜９０℃で１時間加熱した。臭化ベンジル（０．９７ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、２時間撹拌し、室温まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３（３．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、撹拌をさらに１８時間継続した。臭化ベンジル（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応をさらに２４時間継続させた。反応液は、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液は、蒸発させ、残基は、カラム（溶離剤：ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色ゴムとして３（０．９１ｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８６−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．６８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６８．２。
【０１９２】
（ｉｉｉ）３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−１７−（２′−クロロエチル）モルフィナン−６−オンジメチルケタール（４）
【０１９３】
モルフィナン３（０．９１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）は、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＥｔＮ（ｉＰｒ）２（１．０６ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭは、除去し、残基は、カラム（溶離剤：ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として４（４５４ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２９−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−５．３５（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４８−３．０１（ｍ，６Ｈ）、２．２５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．７１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４８６．２。
【０１９４】
（ｉｖ）３−ベンジルオキシ−４，５α−エポキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナン−６−オンジメチルケタール（５）
【０１９５】
化合物４（４５２ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２９５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で組み合わせ、Ｎ２の下、撹拌した。ＮａＨ（１２３ｍｇ、鉱油中の６０％、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は、還流で７時間加熱した。室温まで冷却した後、水（０．５ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌を継続し、溶剤を除去した。残基は、カラム（溶離剤：ＤＣＭ中の４〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固体として５（３９９ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１６−５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．９３−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５０．２。
【０１９６】
（ｖ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナニウム−６−オンジメチルケタール（６）
【０１９７】
化合物５（１２４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２の下、撹拌した。ＫＩ（１３７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化シクロプロピルメチル（０．１３４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、８０〜９０℃で１８時間加熱した。臭化シクロプロピルメチル（０．１０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応をさらに２４時間継続させた。反応液は、濃縮し、残基は、カラム（溶離剤：ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色固体として６（１２３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−４．２７（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．４０（ｍ，４Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５０４．３。
【０１９８】
（ｖｉ）（Ｓ）−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−（１７，１４−Ｎ，Ｏ−エチレン）モルフィナニウム−６−オントリフルオロ酢酸（Ｄ０００７）
【０１９９】
化合物６（１２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、６０〜７０℃で４．５時間加熱した。ＴＦＡは、除去した。褐色固体の残基は、他の反応からの粗生成物（６７ｍｇの２）を組み合わせ、分取ＨＰＬＣによって精製し、白色発泡体としてＤ０００７（７１ｍｇ、ＴＦＡ塩、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８８−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１２−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６８．１。
【０２００】
「実施例8〜11」
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１８）（Ｄ０００８）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウムトリフラート（２１）（Ｄ０００９）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−プロピルオキシモルフィナニウムトリフラート（２０）（Ｄ００１０）、および１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１９）（Ｄ００１１）
2010510329.tif 000021
【０２０１】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン誘導体の３−Ｏ−ベンジル化に対する一般方法
【０２０２】
Ｎ２の下におけるＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３−ヒドロキシ化合物（１ｅｑ．）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｅｑ．）を添加し、その後、臭化ベンジル（１．１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物は、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した結果、個別の場合において記載されるように、さらに処理された粗３−Ｏ−ベンジル誘導体が得られた。
【０２０３】
３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン誘導体の１４−Ｏ−アルキル化に対する一般方法
【０２０４】
ＮａＨ（３ｅｑ．、鉱油中の６０％の懸濁液）は、Ｎ２の下、ＤＭＦ中の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン誘導体（１ｅｑ．）の溶液に添加した。２０分後、ハロゲン化アルキル／アルキル硫酸塩を加え（１．３ｅｑ．）、得られた混合物は、室温で２〜５時間撹拌した。余分なＮａＨは、氷を加えることによって破壊した。水を添加し、反応混合物は、ジクロロメタンで抽出した。有機物は、分離収集し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、必要な際に精製するか、またはさらにそのようなものとして使用された粗生成物を得た。
【０２０５】
水素化に対する一般方法：
１０〜５０モル％のパラジウム触媒（炭素上の１０％Ｐｄ、湿潤５０％）は、メタノールまたはメタノール−ＴＨＦ混合物（１：１）中の化合物の溶液に添加し、室温で、１気圧で、２〜３時間水素化した。触媒は、ろ過し、ろ液は、蒸発させ、次のステップのためにさらに精製せずに、そのようなものとして使用された粗生成物を得た。
【０２０６】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１８）（Ｄ０００８）
【０２０７】
３−ベンジルオキシ−１４−シンナミルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン６は、一般方法に記載されるように、臭化シンナミルおよびＮａＨで処理することによって、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン３から合成した（収率＝６２％）。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９−６．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ，５Ｈ）、２．０５−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３９（ｍ，１Ｈ）、０．９９−１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．３４−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］５３４．３。
【０２０９】
（ｉｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン
【０２１０】
ジクロロメタン中の３−ベンジルオキシ−１４−シンナミルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン６（１ｅｑ．）の溶液は、メチルトリフラート（ジクロロメタン中の３ｅｑ．の０．６９Ｍ溶液）を使用して、室温で３６時間処理した。溶剤は、蒸発させ、残基は、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン１４（ＭｅＯＴｆは、１４−Ｏ−シンナミルエーテルを開裂する）を得た（９５％）。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１５−１．３９（ｍ，５Ｈ）、０．８２−０．８７７（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６２（ｍ，１Ｈ）、０．３６−０．４１（ｍ，１Ｈ）ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４３２．３。
【０２１２】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１８）（Ｄ０００８）
【０２１３】
一般方法に記載されるように、１４の水素化によって、収率９８％で表題化合物Ｄ０００８を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，重水）δｐｐｍ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０７−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．４９−０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．３０−０．４０（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３４２．２；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、８５／１５の水／メタノール）ＲＴ＝５．４９分。
【０２１５】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウムトリフラート（２１）（Ｄ０００９）
【０２１６】
（ｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン
【０２１７】
３−ベンジルオキシ−１４−シンナミルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン（６）は、一般方法に記載されるように水素化し、定量的収率で、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン（９）を得た。
【０２１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９９−７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝８．０、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９−１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９３−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．４２−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４４６．３。
【０２１９】
（ｉｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン
【０２２０】
Ｎ２の下、ＤＭＦ中の９の溶液は、Ｋ２ＣＯ３および臭化ベンジルを使用して、室温で２０時間処理した。反応混合物は、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶剤を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／エチルアセテートを使用して、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製した後、３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナン１３が、収率６８％で得られた。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１１−７．５５（ｍ，１０Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９３−１．１１（ｍ，０Ｈ）、０．６３−０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．３９−０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］５３６．２。
【０２２２】
（ｉｉｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウムトリフラート
【０２２３】
ジクロロメタン中の１３（１ｅｑ．）の溶液は、メチルトリフラート（ジクロロメタン中の３ｅｑ．の０．６９Ｍ溶液）で、Ｎ２雰囲気下、室温で１７時間処理した。溶剤は、蒸発させ、粗生成物は、分取ＴＬＣ（１０００マイクロプレート、溶離剤ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５）によって精製し、白色固体として、５５％の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウムトリフラート（１７）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１６−７．４８（ｍ，１０Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，ｔ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．６９−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．２５（ｍ，５Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．４８−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］５５０．４。
【０２２５】
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−（３−フェニルプロピルオキシ）モルフィナニウムトリフラート
【０２２６】
１７のメタノール溶液は、一般方法に記載されるように水素化し、定量的収率で、表題化合物２１、Ｄ０００９を得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．０４−７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．４２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．８０−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．６２−２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７８−２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８−１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．４５−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．１４−０．４２（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４６０．３；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、４０／６０の水／メタノール）ＲＴ＝４．５０分。
【０２２８】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−プロピルオキシモルフィナニウムトリフラート（２０）（Ｄ００１０）
【０２２９】
（ｉ）１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１７−メチルモルフィナン
【０２３０】
ジクロロメタン中の１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシモルフィナン５（１ｅｑ．）の溶液は、メチルトリフラート（ジクロロメタン中の３ｅｑ．の０．６９Ｍ溶液）を使用して、室温で１７時間処理した。溶剤は蒸発させ、残基はシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製した後、ＮＭＲによってわずかに不純であり、次のステップのためにそのようなものとして使用された、１４−アリルオキシ−３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１７−メチルモルフィナン１６を収率７６％で得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２６−７．４６（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２−６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．７１−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．２５−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４７２．３。
【０２３２】
（ｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−１４−プロピルオキシモルフィナニウムトリフラート（２０）（Ｄ００１０）
【０２３３】
１６の水素化は、一般方法に記載されるように行った。粗生成物は、０．１％ＴＦＡとともに、メタノール／水（３０／７０）を使用して、分取ＨＰＬＣカラムで精製し、白色固体として表題化合物Ｄ００１０を得た（３２％）。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，メタノール−ｄ３）δｐｐｍ  ６．６３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝８．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．７６−０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．３７−０．４８（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３８４．３；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、５０／５０の水／メタノール）ＲＴ＝４．３０分。
【０２３５】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１９）（Ｄ００１１）
【０２３６】
（ｉ）３−ヒドロキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン（２）
【０２３７】
ジエチレングリコール（５５ｍＬ）中のナルトレキソン塩酸塩（１．ＨＣｌ、１０ｇ、１ｅｑ．）の溶液に、ヒドラジン水和物（９８％、８ｍＬ）および水酸化カリウム（２８ｇ、３０ｅｑ．）を添加し、混合物は、１００℃で１時間、１６５℃で３時間加熱した。反応混合物は、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、濃縮ＨＣｌでｐＨ６まで酸性にし、その後、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ１０まで酸性にし、メタノール：ジクロロメタン（１：９）（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮し、褐色残基を得た。粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン；５０／４５／５を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として、４．５ｇ（３５％）の１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン２を得た。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１−６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ、Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．０７−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３２８．２。
【０２３９】
（ｉｉ）３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシモルフィナン（３）：
【０２４０】
Ｎ２の下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２（０．９９１ｇ、１ｅｑ．）の溶液は、一般方法に記載されるように、Ｋ２ＣＯ３および臭化ベンジルで処理した。混合物は、２０時間撹拌した。反応混合物は、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶剤は濃縮し、さらなる精製をせずに、次のステップで使用された、１．２ｇ（９５％）の表題化合物３を得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−２．２８（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．６５（ｍ，５Ｈ）、０．７２−０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．００−０．２６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４１８．３。
【０２４２】
（ｉｉｉ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルモルフィナン
【０２４３】
ジクロロメタン中の３−ベンジルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−１４−メトキシモルフィナン（４）（１ｅｑ．）の溶液は、メチルトリフラート（ジクロロメタン中の３ｅｑ．の０．６９Ｍ溶液）を使用して、室温で１７時間処理した。溶剤は蒸発させ、残基はシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルモルフィナン１５を収率９０％で得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２１−７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，１Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．４９（ｍ，３Ｈ）、０．８８−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．３８−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］４４６．２。
【０２４５】
（ｉｖ）１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１７−メチルモルフィナニウムトリフラート（１９）（Ｄ００１１）
【０２４６】
１５の水素化は、一般方法に記載されるように行った。粗生成物は、０．１％ＴＦＡとともに、メタノール／水（３５／８５）を使用して、分取ＨＰＬＣカラムで精製し、白色固体として、表題化合物Ｄ００１１を得た（７７％）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，重水）δｐｐｍ  ６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．２５（ｍ，３Ｈ）、０．６３−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．４６−０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．１８−０．４３（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ［Ｍ＋Ｈ］３５６．３；ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡとともに、７５／２５の水／メタノール）ＲＴ＝５．２０分。
【０２４８】
実施形態に関する声明
本発明は、実施例に関して説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神または範囲を逸脱することなく、様々な変更および／または修正を本発明に加えることができることを、当業者は容易に理解するであろう。引用されるすべての文書は、付加的または代替的な詳細、特性および／または技術的背景の教示のために、必要に応じて、本明細書に参照によって組み込まれる。
【国際調査報告】
2010510329.tif 000033