(57)【要約】  改善された流動性の特徴および減量された微粒子を伴う造粒された製薬学的組成物を提供するための製薬学的組成物の乾式造粒加工法が提供される。【選択図】    図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的組成物を８００〜９００ｋＰａの硬度に圧縮して１種または複数のスラグを生成し、そして
１種または複数のスラグをオシレーティング造粒機により解砕して顆粒を形成する工程、
を含んでなる乾燥顆粒組成物の製法。
【請求項２】
顆粒を分級する工程を更に含んでなる、請求項１の方法。
【請求項３】
前記分級がオシレーティング造粒機で実施される、請求項２の方法。
【請求項４】
オシレーティング造粒機がスラグを解砕するための０．２５インチのスクリーンを有する、請求項１の方法。
【請求項５】
オシレーティング造粒機が顆粒を分級するための１６メッシュのスクリーンを有する、請求項３の方法。
【請求項６】
分級された顆粒が約１００ミクロン〜約２００ミクロンの平均粒径を有する、請求項２の方法。
【請求項７】
分級された顆粒が約１５０ミクロンの平均粒径を有する、請求項６の方法。
【請求項８】
３５％以下の分級顆粒が約７５ミクロン以下の粒径を有する、請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願書は、その全体が引用されることにより本明細書に取り入れたことにされる、２００６年１０月２７日に出願された米国特許出願第６０／８６３，３１７号の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は一般的に、製薬学的組成物を加工する乾式造粒法、そしてとりわけ、改善された流動性および減量された微粒子を伴う造粒された製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
乾式造粒法は流動性の低い、湿度感受性化合物のための実行可能な選択肢を提供する。しかし、当該技術分野には比較的少量の微粒子を含む流動性の最終ブレンドである薬剤組成物を提供する、改善された乾式造粒法を開発する必要が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
要約
本発明は、改善された流動性および減量された微粒子を伴う組成物を提供するための、製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。好ましい方法は、製薬学的組成物を前以て決定された硬度（好ましくは約８００〜９００ｋＰａ）に圧縮して、１種または複数のスラグを生成し、そして１種または複数のスラグをオシレーティング（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ）造粒機により解砕して顆粒を形成する工程を含んでなる。次にこのように生成された顆粒を、例えばオシレーティング造粒機内のふるいにより分級することができる。オシレーティング造粒機はＳｔｏｋｅｓオシレーティング造粒機であることができる。オシレーティング造粒機はスラグを解砕するための０．２５インチ（０．６３５ｃｍ）のスクリーンおよび顆粒を分級するための１６メッシュのスクリーンをもつことができる。分級された顆粒は約１００〜約２００ミクロンの平均粒径をもつことができる。詳細な態様において、分級顆粒は約１５０ミクロンの平均粒径をもつことができる。更なる詳細な態様において、３５％以下の分級顆粒が約７５ミクロン以下の粒径を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ−１Ｃ】スラグ解砕装置、スラグの硬度および最終解砕装置の実験計画を示す。
【図２】２０メッシュのスクリーンを通るふるい分け試験により測定されるスラグ解砕に対する解砕装置の効果を示す。
【図３】最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定されるスラグ硬度の効果を示す。
【図４】最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される最終解砕に対するＣｏｍｉｌ、ＦｉｔｚｍｉｌｌおよびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの効果を示す。
【図５】最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定されるスラグ解砕に対するＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの効果を示す。
【図６】最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定されるスラグ解砕に対するＦｉｔｚｍｉｌｌの効果を示す。
【図７】Ｃｏｍｉｌ−Ｃｏｍｉｌ、Ｃｏｍｉｌ−ＦｉｔｚｍｉｌｌまたはＣｏｍｉｌ−Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ解砕についての錠剤の硬度に対する圧縮力の効果を示す。
【図８】Ｃｏｍｉｌ−Ｃｏｍｉｌ、およびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒ−ＯｓｃｉｌｌａｔｏｒまたはＦｉｔｚｍｉｌｌ−Ｆｉｔｚｍｉｌｌ解砕についての錠剤の硬度に対する圧縮力の効果を示す。
【図９】６ｋｐ、８ｋｐまたは１０ｋｐにおけるＣｏｍｉｌ−Ｃｏｍｉｌ解砕についての錠剤硬度に対する圧縮力の効果を示す。
【図１０】Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ解砕−Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒふるい分け法により解砕される製薬学的組成物の溶解速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
詳細な説明
本発明は製薬学的組成物の流動性を改善するための製薬学的組成物の乾式造粒加工法を提供する。このような方法は、少なくとも１種の有効な製薬学的成分（ＡＰＩ）を含むあらゆる組成物に適用可能であると考えられる。特に好ましいＡＰＩは、湿気感受性そして／または熱感受性であり、従って、湿式造粒することができないものであり、そしてバッチ毎のモホロジー、平均粒度、粒度分布、密度、静電性および他のバルクの性質のばらつきであって、最終ブレンド中のＡＰＩの低く、ばらつく流動性または分布をもたらすばらつきを有するＡＰＩである。本発明に従う製薬学的組成物はまた、１種または複数の担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、バッファーまたは他の製薬学的に許容されうる添加剤、例えばアスコルビン酸またはグルタチオン、錯体形成（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ）剤、低分子量タンパク質、製薬学的調合物のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、を含むことができる。代表的なＡＰＩおよび添加剤は当業者に知られており、科学文献および特許文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，（レミントンの製薬科学）１８版，１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師の机上参考書），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，２００６に詳細に記載されている。本発明の方法は湿気に感受性の組成物加工に特に有用であると考えられる。
【０００７】
本発明の方法は製薬学的組成物を、好ましくは約７キロポンド（３１７５．２ｋｇ）〜約９キロポンド（４０８２．４ｋｇ）、好ましくは約８キロポンド（３６２８．８ｋｇ）の硬度に圧縮して、１種または複数のスラグを生成する工程を伴う。該硬度測定値は約６００ｋＰａ〜約１１００ｋＰａ、または好ましくは約８００ｋＰａに等しい。硬度試験は、規定の条件下で、破砕によりそれらを崩壊するために要する力により測定される、スラグ、顆粒または錠剤の破砕に対する抵抗を決定することが意図される。結果は、通常、ニュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）またはキロポンドで表される。本実験においては、８Ｍ錠剤−硬度試験装置、Ｓ．Ｎ．０２２２８を伴うＤｒ．Ｓｃｈｅｕｎｉｇｅｒ  Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎを使用した。方法の説明は欧州薬局方−２００６（０１／２００５：２０９０９）に認めることができる。組成物を圧縮し、スラグを生成するためには、当該技術分野で知られた多種の装置のいずれをも使用することができる。好ましい装置は例えば、それらに限定はされないが、Ｍａｎｅｓｔｙ  ブランド  ＢｅｔａｐｒｅｓｓおよびＳＭＩ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，モデル  Ｖ３．０２００（ＳＭＩ  Ｉｎｃ．）を含む圧縮プロファイルを監視し、制御するシステムをもつ回転打錠機を含む。
【０００８】
本発明の方法はまた、スラグを解砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）して顆粒を形成する工程を伴う。当該技術分野で知られた多種の解砕装置のいずれも使用することができるが、オシレーティング造粒機、例えば、Ｓｔｏｋｅｓオシレーティング造粒機または他の製造会社からのオシレーティング造粒機を使用することができることが好ましい。造粒機は好ましくは、約１００ミクロン〜約２００ミクロン（好ましくは約１５０ミクロン）の平均粒度をもつ顆粒を生成する。オシレーティング造粒機が使用される本発明の実施態様において、スラグを解砕するためのスクリーン（好ましくは０．２５インチのスクリーン）を備えていることが好ましい。
【０００９】
本発明に従う顆粒は一旦形成された後に分級される、すなわち１種または複数の望まし
い粒度をもつ、または１種または複数の望ましい粒度範囲内に入る顆粒が、１種または複数の望ましくない粒度をもつ、または１種または複数の望ましくない粒度範囲内に入る顆粒から分離される。解砕工程で生成される顆粒を分級するために適切に配置されたスクリーン（好ましくは１６メッシュスクリーン）を備えたオシレーティング造粒機を使用することが好ましいが、当該技術分野で知られた多数の分級法および装置のいずれをも使用することができる。分級された顆粒は好ましくは、約１５０〜約２００ミクロン（より好ましくは約１７０ミクロン）の平均粒径をもち、そして／または約３５％以下の分級顆粒が約７５ミクロン以下の粒径をもつ。
【００１０】
本発明の１つの代表的な実施態様において、有効な製薬学的成分を含む、表１におけるような代表的な製薬学的調合物をＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ上で６キロ−ポンド（ｋｐ）、８ｋｐおよび１０ｋｐの硬度に圧縮された平丸型の１４．３ｍｍのスラグに加工した。６２６ｋＰａは６ｋｐに等しく、８３３ｋＰａは８ｋｐに等しく、そして１０４１ｋＰａ（１．０４１ＭＰａ）は１０ｋｐに等しい。スラグは更に、丸型インペラおよびスラグ解砕のためのスペーサーをもたないかまたは最終解砕のための０．１２５インチのスペーサーのいずれかを伴うＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７、Ｓｔｏｋｅｓ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ  ４３Ａおよび／または、初期の解砕のための６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスクリーンおよび最終分級のための１．１８ｍｍ（１６メッシュ）のスクリーンを備えたＦｉｔｚｍｉｌｌ  Ｈｏｍｏｌｏｉｄ  ＪＴ６により加工された。図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは実験の解砕法の計画を要約している。
【００１１】
タペンタドールは高度に水溶性の中枢作用性鎮痛剤であるＡＰＩである。タペンタドールは主として長方形または棒型結晶粉末である。本研究に使用された薬剤物質の粒度分布は５０〜２５０ミクロンのＤ５０の範囲を有した。Ｄ１０は５ミクロンのように低いが、Ｄ９９は５００ミクロンのように高いことができる。薬剤物質の粒度分布は結晶化、解砕または微粉化期間中、制御されるが、１ミクロンサイズ未満のＡＰＩは本明細書で記載されるような加工性または薬剤製品の属性（ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）に影響を与えないと考えられる。トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）のような同様な特性をもつ他のＡＰＩは同様な動態（ｂｅｈａｖｉｏｒ）をもつことが期待される。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
解砕法の計画において考慮するべき因子は、スラグの硬度（圧縮力）並びに一次通過解砕および最終解砕のための解砕法を含む。乾式造粒法の特性は粒度分布、密度、流動試験、圧縮プロファイルおよび錠剤の特性として測定された。
【００１４】
スラグの初期解砕後の粒度分析は２０メッシュのスクリーンを通過したスラグ化解砕物
質のパーセントにより測定した。
【００１５】
最終解砕ブレンド物質に対しては、バルク密度およびタップ密度、粒度および流動分析が得られた。Ｓｏｔａｘ  Ｆｌｏｗ  Ｔｅｓｔｅｒ（流動性試験装置）により流動性のデータが生成され、そこで試料の流動速度が対照（顆粒状砂）に対する比率（α／αｒｅｆ）として測定された。
【００１６】
図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃはスラグ解砕装置、スラグの硬度および最終解砕装置の実験計画を示す。図１Ａは初期解砕に対してＣｏｍｉｌの０．２５インチスクリーン、そして最終分級に対してＣｏｍｉｌの１６メッシュにより、６ｋｐ、８ｋｐまたは１０ｋｐに目標圧縮力の錠剤硬度を変えるスラグ形成バッチ操作を示す。６２６ｋＰａは６ｋｐに等しく、８３３ｋＰａは８ｋｐに等しく、そして１０４１ｋＰａ（１．０４１ＭＰａ）は１０ｋｐに等しい。図１Ｂは、８ｋｐの目標圧縮力の錠剤硬度を使用するスラグ解砕装置を、初期解砕に対してＣｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＣｏｍｉｌの１６メッシュ、初期解砕に対してＳｔｏｋｅｓ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＳｔｏｋｅ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒの１６メッシュ、または初期解砕に対してＦｉｔｚｍｉｌｌの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＦｉｔｚｍｉｌｌの１６メッシュに変える、スラグ形成バッチ操作を示す。図１Ｃは、８ｋｐの目標圧縮力の錠剤硬度を使用する最終解砕装置を、初期解砕に対してＣｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＣｏｍｉｌの１６メッシュ、初期解砕に対してＣｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＳｔｏｋｅ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒの１６メッシュ、または初期解砕に対してＣｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよび最終分級に対してＦｉｔｚｍｉｌｌの１６メッシュに変える、スラグ形成バッチ操作を示す。
【００１７】
図２は２０メッシュスクリーンを通るふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対する解砕装置の効果を示す。Ｓｔｏｋｅｓ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒは最低パーセンテージの８４０ミクロン未満の微粒子を生成する。
【００１８】
図３は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定されるスラグ硬度の効果を示す。図は、Ｃｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよびＣｏｍｉｌの１６メッシュ処理による８ｋｐのスラグ硬度が最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
【００１９】
図４は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、最終解砕に対するＣｏｍｉｌ、ＦｉｔｚｍｉｌｌおよびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの効果を示す。図は、Ｃｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの１６メッシュ処理を使用する８ｋｐのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
【００２０】
図５は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対するＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの効果を示す。図は、Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒの０．２５インチスクリーンおよびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの１６メッシュ処理を使用する８ｋｐのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後に、より大きい平均粒度を与えることを示す。
【００２１】
図６は最終事前ブレンド造粒のふるい分け試験により測定される、スラグ解砕に対するＦｉｔｚｍｉｌｌの効果を示す。図は、Ｆｉｔｚｍｉｌｌの０．２５インチスクリーンおよびＦｉｔｚｍｉｌｌの１６メッシュ処理を使用する８ｋｐのスラグ硬度が、最終事前ブレンド造粒後の、Ｃｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよびＦｉｔｚｍｉｌｌの１６メッシュ処理よりわずかに大きい平均粒度を与えることを示す。
【００２２】
表２は最終ブレンドの物理的特徴に対するスラグ硬度の効果を示す。表は、Ｃｏｍｉｌの０．２５インチスクリーンおよびＣｏｍｉｌの１６メッシュ処理を使用する８ｋｐのスラグ硬度が７５ミクロンの平均粒度を提供し、そして約５０．５％の粒子が７５ミクロン未満であることを示す。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
表３は最終ブレンドの物理的特徴に対する解砕装置の効果を示す。表は、Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒの０．２５インチスクリーンおよびＯｓｃｉｌｌａｔｏｒの１６メッシュ処理による８ｋｐのスラグ硬度が約１７２ミクロンの平均粒度を与え、そして約３４．５％の粒子が７５ミクロン未満であることを示す。
【００２５】
【表３】
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【００２６】
表４は、前記に考察された実験結果のまとめを示す。１４．３ｍｍの粒径をもつ平丸型スラグを６キロ−ポンド（ｋｐ）、８ｋｐおよび１０ｋｐの硬度に圧縮した。６２６ｋＰａは６ｋｐに等しく、８３３ｋＰａは８ｋｐに等しく、そして１０４１ｋＰａ（１．０４１ＭＰａ）は１０ｋｐに等しい。使用されたミルは、初期解砕のための６．３５ｍｍのスクリーン、および最終分級のための１．１８ｍｍスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７、Ｓｔｏｋｅｓ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ  ４３Ａ、およびＦｉｔｚｍｉｌｌ  Ｈｏｍｏｌｏｉｄ  ＪＴ６であった。バルク密度およびタップ密度、粒度並びに流動試験はＳｏｔａｘ  Ｆｌｏｗ  Ｔｅｓｔｅｒを使用して得られ、そこで試料の流速は対照（顆粒状砂）に対する比率（α／αｒｅｆ）として得られる。
【００２７】
結果は、８ｋｐの中点値硬度がもっとも望ましい最終ブレンド流動性、最少量の微粒子、より大きい平均粒度および密度のより高い造粒を与えることを示す。
【００２８】
【表４】
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【００２９】
異なる解砕法の間の比較により、Ｓｔｏｋｅｓ  ＯｓｃｉｌｌａｔｏｒおよびＦｉｔｚｍｉｌｌ  Ｈｏｌｏｍｏｉｄが同様な最終ブレンド流をもたらすが（α／αｒｅｆ＝０．５５）、他方Ｃｏｍｉｌの流量はかなり低かった（α／αｒｅｆ＝０．３０）ことが示された。Ｓｔｏｋｅｓ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒは、最少量の、７５ミクロン未満の粒子を伴い最大平均粒度をもつ顆粒を生成した（Ｓｔｏｋｅｓ：Ｄ５０＝１７２ミクロンおよび３４．５％＜７５ミクロン；Ｆｉｔｚｍｉｌｌ：Ｄ５０＝８５ミクロンおよび３７．０％＜７５ミクロン；Ｃｏｍｉｌ：Ｄ５０＝５６ミクロンおよび６６．５％＜７５ミクロン）。
【００３０】
研究により、本調合物のために最少量の微粒子を含むもっとも流動性の最終ブレンドは、Ｓｔｏｋｅｓ  オシレーティング造粒機（Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）および８ｋｐの初期スラグ硬度を使用することにより達成されることが示唆される。
【００３１】
代表的な調合物において、有効な製薬学的成分（ＡＰＩ）の微細結晶セルロース（ＭＣＣ）に対する比率は１：１０〜５：２の範囲内にあった。ＡＰＩのヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）に対する比率は１：５〜５：１の範囲内にあった。ＭＣＣのヒプロメロースに対する比率は１：２〜８：１の範囲内にあった。スラグ化処理は、それらに限定はされないが、以下の工程：
１．  ＃２０メッシュを通してＡＰＩ、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）およびＭＣＣお
よびコロイド状二酸化ケイ素をふるう、
２．  ふるった材料をＢｏｈｌｅ  Ｂｉｎブレンダー２０Ｌ中に移し、１０分間、２５ｒ
ｐｍの速度でブレンドする、
３．  ＃３０メッシュを通してステアリン酸マグネシウムをふるい、工程２のブレンダー
に充填し、５分間、２５ｒｐｍの速度でブレンドする、
４．  ブレンドした材料の流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分
析につき試験する、
５．  圧縮のためにＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ上に材料を移す。１６ステーシ
ョンおよび１４〜２０ｍｍ（好ましくは２０ｍｍ）の粒径範囲をもつ平丸型工具を
使用する。スラグを特定の硬度に圧縮する、
６．  与えられたバッチ記録中に明記されていない時は、３メッシュのスクリーンを備え
たＳｔｏｋｅ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒを使用して解砕する（第１相）、
７．  工程６からの顆粒およびコロイド状二酸化ケイ素（エスクトラグラニュラー）を＃
２０メッシュを通してふるう。ふるった材料を２０ＬのＢｏｈｌｅ  Ｂｉｎブレン
ダーに充填する。材料を５分間、２５ｒｐｍの速度でブレンドする、
８．  ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュを通してふるう。材料を前工程から、
ブレンダーに充填し、５分間ブレンドする、
９．  流動性、湿気、バルク密度およびタップ密度並びに粒度分布分析につき、最終ブレ
ンドからの試料を採取試験する、
１０．圧縮のために材料を移す、
１１．１７ｘ７ｍｍの改変カプセル型工具を使用して、１６ステーションをもつＭａｎｅ
ｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓを使用して材料を圧縮する、
を含む。
【００３２】
製薬学的粉末の圧縮物の機械的強度は、圧縮物を構成する材料の特性および個々の粒子が受ける動的プロセスの応力の複合的関数である。従って、必要な特性をもつ圧縮物をもたらす方法を選択することが重要である。更に、圧縮物の機械的強度を示すことを可能にする標準法を特定することも重要である。それらの脆弱性のために製薬学的圧縮物は通常、応力期間の引っ張り（ｔｅｎｓｉｏｎ）下で崩壊する。引っ張り強さは引っ張り応力からの破損に耐える圧縮物の特性である。この方法はスラグまたは錠剤の厚さに左右されない。製薬学的圧縮物の特性決定は直径圧縮の適用により実施される（Ｊ．Ｔ．Ｆｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｅｗｔｏｎ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｄｉａｍｅｔｒａｌ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ（直径圧縮試験による錠剤の強度の決定），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５９：６８８-６９１，１９７０）．
σ＝２Ｐ／πＤＴ
【００３３】
σが引っ張り強度（Ｐａ）である時は、Ｐは破壊力（Ｎ）であり、Ｄは錠剤の直径（ｍ）であり、Ｔは錠剤の厚さ（ｍ）である（ＦｅｌｌおよびＮｅｗｔｏｎ，１９７０）。
【００３４】
スラグを、６２６ｋＰａ（６ｋｐに等しい）、８３３ｋＰａ（８ｋｐに等しい）および１０４１ｋＰａ（１．０４１ＭＰａ）（１０ｋｐに等しい）をもつように圧縮した。スラグを約１０００ｍｇ重量（８００〜１５００ｍｇ）をもつように生成した。スラグの厚さは直径と反比例して変わる。本計画におけるスラグ直径の範囲は１４ｍｍ〜２０ｍｍであり、それぞれ約６ｍｍ〜３ｍｍのスラグ厚さを有した。異なる硬度、典型的には８００〜９００ｋＰａの範囲内の硬度をもつ錠剤が生成された。
【００３５】
本発明に従う製薬学的組成物は液体または固形の製薬学的調合物中に取り入れることができる。代表的な液体調合物は、その組成物が水溶性である時は、製薬学的組成物が製薬学的に許容されうる担体、例えば、水の担体に溶解されているものである。腸内、非経口または経粘膜薬剤デリバリーのための調合物中に使用することができる水溶液の例は、例えば、水、生理食塩水、リン酸バッファー生理食塩水、Ｈａｎｋの溶液、リンゲル液、デキストロース／生理食塩水、グルコース溶液等を含む。調合物は、緩衝剤、等張調整剤、湿潤化剤、洗浄剤等のような生理学的条件に似せるために必要な製薬学的に許容されうる補助物質を含むことができる。添加剤はまた、殺菌剤または安定剤のような更なる有効成分を含むことができる。例えば、溶液は酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタンまたはオレイン酸トリエタノールアミンを含むことができる。これらの組成物は従来の、周知の滅菌法により滅菌するかまたは滅菌濾過することができる。生成される水溶液はそのままの使用のために包装しても、または凍結乾燥してもよく、その凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水溶液と合わされる。これらの調合物中の有効化合物の濃度は広くばらつくことができ、選択される投与の特定の方法および患者の需要に従って、主として、流体の容量、粘度、体重等に基づき、選択されるであろう。
【００３６】
固形の製薬学的調合物は例えば、ピル、錠剤、散剤またはカプセルとして調合することができる。このような調合物のためには、例えば、製薬学的等級のマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウム、等を含む、従来の無毒の固形担体を使用することができる。経口投与のための製薬学的に許容されうる無毒の組成物は、以前に表に挙げられた担体のような、通常使用されるいずれかの賦形剤および、一般に１０％〜９５％の有効成分を取り入れることにより形成される。非固形調合物はまた、腸内投与に使用することができる。担体は、石油、動物、植物または合成源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油、等を含む種々の油から選択することができる。適切な製薬学的賦形剤は例えば、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽糖、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールを含む。
【００３７】
本発明の製薬学的調合物は、経口投与される時に消化から保護することができる。これは、製薬学的調合物を酸によるおよび酵素による加水分解に抵抗させるための組成物と複合させるかまたは、リポソームのような適当に抵抗性の担体中に製薬学的調合物を包むことのいずれかにより達成することができる。消化から化合物を保護する方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、治療剤の経口送達のための脂質組成物につき記載している、Ｆｉｘ，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１３：１７６０−１７６４，１９９６、Ｓａｍａｎｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：１１９−１３５，１９９６、米国特許第５，３９１，３７７号を参照されたい（リポソーム送達は以下に更に詳細に考察されている）。
【００３８】
本発明の製薬学的調合物を調製する際に、薬物動力学および生体分布を変えるために種々の改変を使用し、操作することができる。薬物動力学および生体分布を変える多数の方法が当業者に知られている。このような方法の例は、本発明の組成物のタンパク質、脂質（例えば、リポソーム、以下参照）、炭水化物または合成ポリマー（前記に考察された）のような物質よりなるベシクル中への保護を含む。薬物動力学の全般的な考察に対しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，３７−３９章を参照されたい。
【００３９】
１つの実施態様において、有効化合物を、移植片および微小カプセル封入デリバリー系を含む、制御放出調合物のような、その化合物を身体からの急速な排除に対して保護するであろう担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸のような、生分解性の生物学的適合性ポリマーを使用することができる。このような調合物の製法は当業者には明白であろう。材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入することもできる。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に標的を定めたリポソームを含む）を製薬学的に許容されうる担体として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように、当業者に知られた方法に従って調製することができる。
【００４０】
投与の容易性および用量の均一性のために、経口または非経口組成物を投与単位剤形に調合することが有利である。本明細書で使用される用量単位剤形は処置されている被検体のための単位用量として適した物理的に分割された単位を表し、ここで各単位は必要な製薬学的担体を一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された有効化合物の前以て決められた量を含む。
【００４１】
製薬学的組成物は一般に、滅菌された、実質的に等張で、そして米国食品医薬品局のすべての適正製造基準（ＧＭＰ）法と完全に矛盾しないものとして調合される。
【００４２】
本明細書に引用されたすべての刊行物および特許出願書は、あたかも各個々の刊行物または特許出願書がすべての目的のために引用されることにより取り入れられることを特別
に、個別に表されるように、すべての目的のためにそれらの全体が引用されることにより取り入れられたこととする。
【００４３】
以上の本発明は理解を明確にするために図示および例により幾らか詳細に説明されたが、添付の請求項の精神または範囲から逸脱せずにそれらに特定の変更および修飾を実施することができることは、本発明の教示物に照らして当業者には容易に明白になるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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