(57)【要約】  本発明は、シグマ（σ）受容体に対して薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物、より詳細にはピラノ−ピラゾール−アミン、そのような化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療及び予防における、特に精神病の治療のためのそれらの使用に関する。2010523728.tif 000054【選択図】  なし
2010523728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010523728.tif 000045
（Ｉ）
（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選択され；
ｐは、０又は１から選択され；
点線・・・・・・は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
ｐが１の場合、点線・・・・・・は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
ｐが０の場合、点線・・・・・・は、単結合であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；Ｏ−Ｒから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成する；）
の化合物であって、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーの一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい、化合物。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、Ｒ１が、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され、特にＲ１が、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され、より好ましくはＲ１が、ＣＨ３又はフェニルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；特にＲ２が、Ｈ又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択され；最も好ましくは、Ｒ２が、Ｈから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択されると共に；
Ｒ４が、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４が、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成することを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、ｎが、１又は２から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉａ
【化２】
2010523728.tif 000046
Ｉａ
（式中、
ｐは、０又は１から選択され；
ｎは、１又は２から選択され；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり； 
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成する）
を有する化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ１が、水素；少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；特にＲ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；より好ましくはＲ１が、ＣＨ３又はフェニルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項６又は７に記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｈ；ＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基であり；特にＲ２はＨ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；より好ましくは、Ｒ２はＨ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３が、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４が、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４が、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成することを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式Ｉａ
【化３】
2010523728.tif 000047
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成する）
を有する化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、一般式Ｉａ
【化４】
2010523728.tif 000048
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に
【化５】
2010523728.tif 000049
から選択される、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成し：
ここでＲ５は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール基から選択される）
を有する化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
・１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）メタンアミン；又は
・ジメチル−［２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン；
好ましくは
・１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；又は
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）メタンアミン；
から選択され、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーの一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよいことを特徴とする化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ
【化６】
2010523728.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｎ及びｐは、請求項１に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンである）の化合物の製造方法であって、
式ＩＩＩ
【化７】
2010523728.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、請求項１に定義した通りである）の化合物を、一般式ＩＶ
【化８】
2010523728.tif 000052
（式中、ｎは請求項１に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＢｒ又はＣｌである；）の化合物と反応させて、
式Ｉｂの化合物を形成する、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式Ｉｂ
【化９】
2010523728.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｎ及びｐは、請求項１に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンである）の化合物を、Ｒ３Ｒ４ＮＨ（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義した通りである）と反応させる、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義された化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
シグマ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１７に記載の使用であって、疾病が、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌である使用。
【請求項１９】
請求項１７に記載の使用であって、疾病が、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症である使用。
【請求項２０】
抗不安薬又は免疫抑制薬としての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体に対して薬理活性を有する化合物、より詳細には数種のピラノ−ピラゾール−アミン、そのような化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療及び予防における、特に精神病の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療薬に関する研究は、近年、標的疾病に関連したタンパク質及び他の生体分子の構造をより理解することにより、大いに援助されている。これらのタンパク質の一つの重要なクラスは、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体であり、該受容体は、オピオイドの不快作用、幻覚誘発作用及び心臓興奮作用に関連し得る。σ受容体の生物学及び機能の研究から、σ受容体リガンドは、精神病、例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病又はトゥーレット症候群に関連した運動障害の処置、並びにパーキンソン病に有用であり得る証拠が示されている（非特許文献１)。公知のσ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の処置において臨床的に効力を示すことが報告されている（非特許文献２）。σ結合部位は、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン及び（＋）ペンタゾシン等の、所定のオピエートであるベンゾモルファンの右旋性異性体に対して優先的な親和性を有し、また例えばハロペリドール等の数種の睡眠薬に対しても優先的な親和性を有す。
【０００３】
σ受容体は少なくとも２個のサブタイプを有し、これらは、これらの薬理学的に活性な薬物の立体選択的異性体により区別され得る。ＳＫＦ  １００４７はシグマ１（σ−１）部位に対するナノモル親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対するマイクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性σリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその一つであることが示唆されている。可能なσ部位−仲介による薬物の効果は、グルタメート受容体機能の調整、神経伝達物質応答、神経保護、行動及び認知を含む（非特許文献３）。殆どの研究は、σ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの原形質膜成分であることを暗示している。選択的σリガンドとして報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（非特許文献４）。ＣＮＳ、免疫及び内分泌系内のσ受容体の存在は、σ受容体がこれら３個の系の間を繋げる役割を果たし得る可能性があることを示唆している。
【０００４】
効力と選択性の両方を有し、良好な「薬物可能性（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」の性質、即ち投与、分布、代謝及び排泄に関連した良好な薬学的性質を有する、σ受容体に対して薬理活性を有する化合物を見出す必要性が尚存在する。
【０００５】
最も近い公知の技術は、キナーゼ阻害のための、特許文献１のベンゾイミダゾールを含む。カンナビノイド調整活性を示すテトラヒドロ−ピラノピラゾール化合物が、特許文献２及び特許文献３に開示されている。これらのいずれも、スピロ−ピラノ−ピラゾールの変形又は類似体を示していない。
【０００６】
スピロピペリジンは、σ受容体に対する強力なリガンドとして公知である（非特許文献５及び非特許文献６）。しかしながら、それらのスピロピペリジンは、ベンゾフラン及びベンゾピラン環を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０３５０６５
【特許文献２】ＷＯ２００７／００１９３９
【特許文献３】ＦＲ２８７５２３０
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Walker, J.M.ら、Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355
【非特許文献２】Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7
【非特許文献３】Quirion, R.ら、Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86
【非特許文献４】Hanner, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077
【非特許文献５】Maierら、J  Med Chem, 2002, 45, 438-448
【非特許文献６】Maierら、J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、σ受容体の特に選択的な阻害剤である、構造的に区別されるスピロ［ベンゾピラン］又はスピロ［ベンゾフラン］誘導体のファミリーを見出した。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2010523728.tif 000003
（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選択され；
ｐは、０又は１から選択され；
点線・・・・・・は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
ｐが１の場合、点線・・・・・・は、二重結合又は単結合のいずれかであり；
ｐが０の場合、点線・・・・・・は、単結合であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；Ｏ−Ｒから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成する；）
の化合物に関し、該化合物は、
場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーの一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００１２】
本発明の文脈において、脂肪族基（ｇｒｏｕｐ）又は脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ）は、アルキル、アルケニル及びアルキニルを含む。
【００１３】
本発明の文脈において、アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和の直鎖状又は分岐状の炭化水素を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。一方、アルケニル及びアルキニル基は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３の様な基を含み、一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキル表し、Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル表し、Ｃ１−４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル表し、Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキル表し、Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１−１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルが好ましく、置換されている場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等も好ましい。
【００１４】
本発明の文脈において、シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、飽和及び不飽和（だが芳香族ではない）の環式炭化水素（環内にヘテロ原子を有さない）を意味するものと理解され、これらは非置換であるか、又は一若しくは多置換されていてもよい。更に、Ｃ３−４−シクロアルキルは、Ｃ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３−６−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３−７−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３−８−シクロアルキルは、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４−５−シクロアルキルは、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４−６−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４−７−シクロアルキルは、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５−６−シクロアルキルは、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５−７−シクロアルキルは、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系ではない限り、一又は多不飽和、好ましくは一不飽和の、シクロアルキルも特に用語シクロアルキルに含まれる。アルキル及びシクロアルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが好ましく、またアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）も好ましい。
【００１５】
本発明の文脈において、アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００１６】
アルキル又は脂肪族基に関連して、−別に定義しない限り−、用語、置換されたは、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解され、「多置換された」（１回より多く置換された）基は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味する。
【００１７】
用語（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべき、等である。
【００１８】
アリール基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、少なくとも一つの芳香環を有するが、ヘテロ原子は唯一つの環内にも存在しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル又はアントラセニル基であり、これらは非置換であっても又は一置換若しくは多置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の文脈において、アルキル−アリールは、アリール基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル−基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２０】
ヘテロ環基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの一つ又はそれ以上のヘテロ原子を環内に含み、また一又は多置換されていてもよい飽和又は不飽和環である複素環系を意味するものと理解される。ヘテロアリールの群から言及し得る例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンである。
【００２１】
本発明の文脈において、アルキル-ヘテロ環基は、ヘテロ環基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２２】
アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル、ヘテロ環基又はアルキル−ヘテロ環基に関連して、「置換された」は、  ―  別に定義しない限り  ―  アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；ヘテロ環基又はアルキル−ヘテロ環基の環系の、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかを表す）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−基；置換された又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換された又は非置換のシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；置換された又は非置換のヘテロ環基又はアルキル−ヘテロ環基による置換を意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「不飽和」のいずれかを意味する。
【００２３】
用語「塩」は、本発明により使用される活性化合物がイオン形態をとり又は帯電され、そしてカウンターイオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶解した形態をとる、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体も理解されるべきである。
【００２４】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に耐用性のある（殆どの場合、毒性を有さない、特にカウンターイオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００２５】
これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基と共に形成されてもよく、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一つ−通常、（脱プロトン化）酸−の、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある、少なくとも一つの、好ましくは無機の陽イオンとの塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００２６】
これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸と共に形成されることもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一つ−通常、例えば窒素上でプロトン化した−の、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある、少なくとも一つの陰イオンとの塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に耐用性のある酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある無機酸又は有機酸との塩が理解される。特定の酸の生理学的に耐用性のある塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００２７】
本発明の化合物は、結晶形態をとり、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかとして存在することができ、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えばKrogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」 Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。
【００２９】
別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の放射性原子の存在下のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ炭素で置き換えられている、又は１５Ｎ窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を全く含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００３１】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；特にＲ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；より好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルから選択される。
【００３２】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；特にＲ２は、Ｈ又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択され；最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈから選択される。
【００３３】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、
Ｒ３は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、Ｈ；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成する。
【００３４】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、ｎは、１又は２から選択される。
【００３５】
本発明による化合物の好ましい別の実施態様において、化合物は、一般式Ｉａ
【００３６】
【化２】
2010523728.tif 000004
Ｉａ
（式中、
ｐは、０又は１から選択され；
ｎは、１又は２から選択され；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選択され；
Ｒ２は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリール；場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基；場合により少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ヘテロ環基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換されたヘテロ環基を形成する）による化合物である。
【００３７】
一般式Ｉａによる本発明の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；特にＲ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；より好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルから選択される。
【００３８】
一般式Ｉａによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ；ＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基であり；特にＲ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択される。
【００３９】
一般式Ｉａによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成する。
【００４０】
本発明による化合物の好ましい別の実施態様は、一般式Ｉａ
【００４１】
【化３】
2010523728.tif 000005
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成する）による化合物である。
【００４２】
本発明による化合物の好ましい別の実施態様は、一般式Ｉａ
【００４３】
【化４】
2010523728.tif 000006
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直鎖状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選択され；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に
【００４４】
【化５】
2010523728.tif 000007
から選択される、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成し：
ここでＲ５は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール基から選択される）による化合物である。
【００４５】
本発明による化合物の好ましい別の実施態様は、一般式Ｉａ
【００４６】
【化６】
2010523728.tif 000008
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択されると共に；
Ｒ４は、水素；又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基から選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に
【００４７】
【化７】
2010523728.tif 000009
から選択される、場合により少なくとも一置換された５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成し：
ここでＲ５は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール基から選択される）による化合物である。
【００４８】
上記した定義を参照し、また反復して、アルキル基の文脈において用語「置換された」は、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味し、ここで「多置換された」（１回より多く置換された）は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。
【００４９】
上記した定義を参照し、また反復して、アリール又はヘテロ環基の文脈において用語「置換された」は、アリール又はヘテロ環の環系の、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかである）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−基；置換された又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換された又は非置換のシクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル；置換された又は非置換のヘテロ環基又はアルキル-ヘテロ環基による置換を意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味する。
【００５０】
本発明による化合物の好ましい別の実施態様は、一般式Ｉａ
【００５１】
【化８】
2010523728.tif 000010
Ｉａ
（式中、
ｐは、１であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−アルキルから選択され；
又は
Ｒ３及びＲ４は、接続する窒素と共に：
【００５２】
【化９】
2010523728.tif 000011
から選択される５又は６員の飽和ヘテロ環基を形成し：
ここでＲ５は、水素；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキル基；又は場合により少なくとも一置換されたアリール基から選択される）による化合物である。
【００５３】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、化合物は、
・１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
・１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）メタンアミン；又は
・ジメチル−［２−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン；
好ましくは、
・１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；
・１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール；又は
・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）メタンアミン；
から選択される化合物であり、
該化合物は、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマーの一つの形態、ラセミ体、又は立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物であってもよい。
【００５４】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式（Ｉ）の化合物がσリガンドとしての他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンドを試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを暗示する。
【００５５】
上記した式（Ｉ）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じてエナンチオマー、又は多重結合の存在に応じて異性体（例えばＺ、Ｅ）を含み得る。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
一般に、製造方法は、下の実験部分に記載されている。出発物質は商業的に入手可能であり、又は従来の方法により調製することができる。
【００５７】
本発明の好ましい局面は、式Ｉｂ
【００５８】
【化１０】
2010523728.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｎ、及びｐは、上記に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンである）
による化合物の製造方法でもあり、
ここで式ＩＩＩ
【００５９】
【化１１】
2010523728.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは、上記に定義した通りである）の化合物を、一般式ＩＶ
【００６０】
【化１２】
2010523728.tif 000014
（式中、ｎは上記に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＢｒ又はＣｌである；）
の化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物を形成する。
【００６１】
本発明の好ましい別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、ここで式Ｉｂ
【００６２】
【化１３】
2010523728.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｎ及びｐは、上記に定義した通りであり、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＢｒ又はＣｌである；）の化合物を、Ｒ３Ｒ４ＮＨ（式中、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義した通りである）と反応させる。
【００６３】
得られた反応生成物は、所望であれば、結晶化及びクロマトグラフィー等の従来の方法により精製し得る。上述した本発明の化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離することができる。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体にて調製され、又はエナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより個々のエナンチオマーを調製することができる。
【００６４】
薬学的に許容し得る好ましい形態の一つは結晶形であり、これは薬学的組成物中のそのような形態も含む。塩及び溶媒和物の場合、付加的なイオン性部分及び溶媒部分も無毒である必要がある。本発明の化合物は異なる多形形態にて存在することができ、本発明はそのような形態の全部を包含することを意図する。
【００６５】
本発明の別の局面は、本発明による化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、異性体若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物に言及する。従って、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ若しくは立体異性体を、薬学的に許容し得る担体、補助剤、又は賦形剤と共に含有する、患者に投与するための薬学的組成物を提供する。
【００６６】
薬学的組成物の例は、経口、局所又は非経口投与用のための任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒等）又は液体（液剤、縣濁剤又は乳剤）組成物を含む。
【００６７】
好ましい実施態様において、薬学的組成物は、固体又は液体のいずれかの経口形態である。経口投与用の適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は液剤であってもよく、また当技術分野にて公知の従来の補形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート若しくは微結晶セルロース；又はラウリル硫酸ナトリウム等の薬学的に許容し得る湿潤剤を含有してもよい。
【００６８】
固体経口組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法により調製することができる。繰り返し混合操作により、活性薬剤を、大量の充填剤を用いたそれらの組成物全体に分配することができる。そのような操作は当技術分野で慣習的である。錠剤は、例えば湿式又は乾式造粒により調製され、場合により通常の薬学的実践で周知の方法に従って被覆され、特に腸溶コーティングで被覆され得る。
【００６９】
薬学的組成物は、非経口投与、無菌溶液、縣濁液又は例えば適切な単位剤形の凍結乾燥製品等にも適合し得る。例えば増量剤、緩衝剤又は界面活性剤等の十分な補形剤を使用し得る。
【００７０】
言及した製剤は、スペイン薬局方及び米国薬局方、並びに同様の参考文献に記載又は言及されている標準的な方法を使用して調製されるであろう。
【００７１】
本発明の化合物又は組成物は、静脈内注入、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与等の任意の適切な方法により投与され得る。患者のための利便性、及び処置するべき疾病の慢性の性質により、経口投与が好ましい。
【００７２】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的な効力、処置される疾患の重篤さ、及び病人の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、一般に１日１回又はそれ以上、例えば１日１、２、３又は４回投与され、一般的な総一日用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【００７３】
本発明の化合物及び組成物は、他の薬物と共に使用されて、組み合わせ療法を提供することができる。他の薬物は、同一の組成物の一部を形成してもよく、又は同時に若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【００７４】
本発明の別の一局面は、医薬の製造における本発明の化合物の使用に言及する。
【００７５】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に言及する。関連する本発明の更なる局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための本発明の化合物の使用に言及する。この好ましい実施態様は、疾病が下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合性高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌である使用である。
【００７６】
この好ましい実施態様は、疾病が疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症である使用である。
【００７７】
本発明の別の局面は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としての本発明の化合物の使用に言及する。
【００７８】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式（Ｉ）の化合物がσリガンドとしての他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンドを試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを暗示する。
【００７９】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病を治療又は予防する方法に関し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記に定義した化合物、又はその薬学的組成物を投与することを含む。治療できるσ仲介による疾病には、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合性高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌；食物摂取の疾患、体重の減少、増加又は維持のため、肥満、過食症、拒食症、悪液質又はＩＩ型糖尿病、好ましくは肥満を原因とするＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療のための食欲の調整、が含まれる。本発明の化合物は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としても使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームＡに従って合成することができる：
反応スキームＡ：
【００８１】
【化１４】
2010523728.tif 000016
【００８２】
本発明を、実施例の補助により以下に説明する。これらの説明は、単なる例を目的として与えられ、本発明の一般的な趣旨を限定するものではない。
【実施例】
【００８３】
一般的な実験部分（合成及び分析の方法及び装置）
合成に使用した全溶媒は、ｐ．ａ．品質であった。
【００８４】
薄層クロマトグラフィーを使用した物質混合物の分離は、シリカゲルを層状に重ねたガラスプレート上で行った。該プレートの分析は、ヨウ素ガスによる処理、又はＵＶ光の下でのＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬を用いたインキュベーション後に行った。
【００８５】
概して、合成した生成物は、フラッシュ−クロマトグラフィーを用いて精製した。
【００８６】
融点は、キャピラリーを使用して測定した。時折、生成物はジアステレオマーの混合物であったため、融点は範囲として表す必要があった。
【００８７】
ＩＲ−スペクトルは、ＡＴＲを伴うＦＴ−ＩＲ−４８０  Ｐｌｕｓ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｊａｓｃｏ）を使用して測定した。全物質は直接固体として、又は油中で測定した。
【００８８】
ＮＭＲ−スペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、温度２１℃で測定した。ｐｐｍにて測定したδは、溶媒（ＣＤＣｌ３）の残余シグナル（ＣＨＣｌ３）との比較において測定されたＴＭＳシグナルに基づく：
１Ｈ−ＮＭＲ−光度法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７．２６
１３Ｃ−ＮＭＲ−光度法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７７．０
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１を伴うＧＣＱ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ（Ｆａ．Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用して測定した。イオン化の方法は、角括弧内に示す：ＥＩ＝電子イオン化（７０ｅＶ）；ＣＩ＝化学イオン化（イソブタン又はＮＨ３、１７０ｅＶ）。
【００８９】
元素分析は、ＶａｒｉｏＥＬ（Ｆａ．Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）により行った。
【００９０】
ＨＰＬＣを使用するに先立ち、５０Ｂｉｏ  Ｃａｒｙ  Ｓｐｅｋｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ−スペクトルを用いて物質の最大吸収を測定した。
【００９１】
純度の測定とジアステレオマーの分離のために、ＵＶ検出器（Ｍｅｒｃｋ）を伴うＨＰＬＣ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ６２００Ａ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｐｕｍｐを使用した。
【００９２】
合成は、合成マイクロ波Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ｆａ．ＣＥＭ）内で行った。
【００９３】
いくつかの反応は、保護ガスを使用して行った。
【００９４】
−７８℃での反応は、アセトン浴内でＤｅｗａｒ内で行った。
【００９５】
実施例Ａ：２−（１−フェニルピラゾール−５−イル）−エタノール
【００９６】
【化１５】
2010523728.tif 000017
実験手順：
Ｎ２雰囲気下で、フェニル−ピラゾール（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を無水（ａｂｓ．）ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その後、ヘキサン（１．６Ｍ、４．３ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムを滴加し、次いで混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した硫酸エチレン（１．０３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃で更に１時間攪拌した後、反応混合物を室温に加熱し、更に７１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加えた後、還流下で４０時間加熱し、強力に攪拌した後、ＮａＯＨ（５Ｎ、６０ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。貯まった有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（１．３１ｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝６ｃｍ、ｈ＝１５ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、４０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１３）を使用して精製した。
【００９７】
僅かに黄色の油、収量：９８１ｍｇ（７５％）
Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ（１８８．３）
【００９８】
【表１】
2010523728.tif 000018
【００９９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝１８９［ＭＨ＋、４２］、１８８［Ｍ＋、５２］、１５８［ＭＨ−ＣＨ２ＯＨ、４１］、１５７［Ｍ−ＣＨ２ＯＨ、１００］、７７［フェニル、１８］。
2010523728.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．１１（ｓ  幅広、１Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−４−ＣＨ）、７．３８−７．４８（ｍ、５Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２９．７（１Ｃ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、６１．４（１Ｃ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１０６．１（１Ｃ、ピラゾール−４−ＣＨ）、１２５．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２８．４（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．４（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３９．７（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項（ｑｕａｒｔａｒ））、１４０．２（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１４０．５（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１００】
実施例Ｂ：４−（ブロモメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ−［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１０１】
【化１６】
2010523728.tif 000020
実験手順：
実施例Ａ（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン）（９４１．９μＬ、７．９７ｍｍｏｌ）及びトシル酸ピリジニウム（６．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を還流下で７４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、これをＨＣｌ（０．５Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。貯まった有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（９４５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝６ｃｍ、ｈ＝１８ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル８：２、４０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２９）を使用して精製した。
【０１０２】
僅かに黄色の固体、融点１１０℃、収量：５２９ｍｇ（３４％）。
Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ（２９３．２）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝２９３［７９Ｂｒ−Ｍ＋、４５］、２９５［８１Ｂｒ−Ｍ＋、３７］、３１６［７９Ｂｒ−Ｍ＋Ｎａ＋、５３］、
３１８［８１Ｂｒ−Ｍ＋Ｎａ＋、４７］、６０９［２×７９Ｂｒ−Ｍ＋Ｎａ＋、１００］。
2010523728.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．６８−２．７７（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、２．９９−３．０９（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０／７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｂｒ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８／４．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｂｒ）、３．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５／９．６／３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４／５．４／３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝７．２／４．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｂｒ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．４２−７．５３（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．６０（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
【０１０３】
実施例１：１−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１０４】
【化１７】
2010523728.tif 000022
実験手順：
実施例Ｂ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０１．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（８０．９μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で４２時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（８８．５ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝１８ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル５：５＋１％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１１）を使用して精製した後、生成物を単離した。
【０１０５】
無色固体、融点：９１℃、収量：４７ｍｇ（５８％）。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ（２９７．４）
【０１０６】
【表２】
2010523728.tif 000023
【０１０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝２９８［ＭＨ＋、１００］、６１７［２×Ｍ＋Ｎａ＋、１５］。
2010523728.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．３８−１．４５（ｍ、２Ｈ、ピペリジン−４−ＣＨ２）、１．５２−１．６３（ｍ、４Ｈ、ピペリジン−３，５−ＣＨ２）、２．４０−２．６９（ｍ、７Ｈ、ピペリジン−２，６−ＣＨ２（４Ｈ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ）、ＣＨＣＨ２ピペリジン（２Ｈ））、２．９３−３．０３（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３／１０．２／３．９Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５／５．７／２．２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．７８−４．８４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ピペリジン）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．３５−７．４８（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．５１（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２４．５（１Ｃ、ピペリジン−４’−ＣＨ２）、２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、２６．１（２Ｃ、ピペリジン−３’，５’−ＣＨ２）、５５．５（２Ｃ、ピペリジン−２’，６’−ＣＨ２）、６３．６（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６４．５（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピペリジン）、７１．２（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピペリジン）、７７．４（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１２２．８（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．２（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．０（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．５（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．８（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１０８】
実施例２：１−フェニル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１０９】
【化１８】
2010523728.tif 000025
実験手順：
実施例Ｂ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０１．７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び４−フェニルピペリジン（１３２．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で２５時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（１９０ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝２０ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル５：５＋１％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．２５）を使用して精製した後、生成物を単離した。
【０１１０】
無色樹脂、収量：４１ｍｇ（４１％）。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ（３７３．５）
【０１１１】
【表３】
2010523728.tif 000026
【０１１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝３７４［ＭＨ＋、１００］、７６９［２×Ｍ＋Ｎａ＋、４７］。
2010523728.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．８２−１．９８（ｍ、４Ｈ、フェニルピペリジン−３’，５’−ＣＨ２）、２．１９−２．３０（ｍ、２Ｈ、フェニルピペリジン−２’，６’−ＣＨ２）、２．５０−２．５９（ｍ、１Ｈ、フェニルピペリジン−４’−ＣＨ）、２．６５−２．７３（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ）、ＣＨＣＨ２フェニルピペリジン（１Ｈ））、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３／８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２−フェニルピペリジン）、３．０２−３．１１（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．２２（ｔ  幅広、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ、フェニルピペリジン−２’，６’−ＣＨ２）、３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３／１０．２／３．９Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５／５．７／２．２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．９１−４．９７（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２フェニルピペリジン）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．２５−７．３８（ｍ、５Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．４３−７．５６（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．６０（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３３．７（２Ｃ、フェニルピペリジン−３’，５’−ＣＨ２）、４２．９（１Ｃ、フェニルピペリジン−４’−ＣＨ）、５５．１、５５．６（ｊｅ  １Ｃ、フェニルピペリジン−２’，６’−ＣＨ２）、６３．６（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６４．３（１Ｃ、ＣＨＣＨ２フェニルピペリジン）、７１．３（１Ｃ、ＣＨＣＨ２フェニルピペリジン）、７７．５（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１１９．４（１Ｃ、フェニルピペリジン−Ｃ、四重項）、１１２．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２６．４（１Ｃ、フェニルピペリジン−ＣＨ、パラ）、１２７．１（２Ｃ、フェニルピペリジン−ＣＨ、オルト）、１２７．２（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２８．７（２Ｃ、フェニルピペリジン−ＣＨ、メタ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．１（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．４（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．８（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１１３】
実施例３：４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１１４】
【化１９】
2010523728.tif 000028
実験手順：
実施例Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５９．７μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で４７時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（１０５ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝２０ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル２：８、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．０６）を使用して精製した。
【０１１５】
無色固体、融点１１５℃、収量：５９ｍｇ（５８％）。
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（２９９．４）
【０１１６】
【表４】
2010523728.tif 000029
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝３００［ＭＨ＋、１００］、６２１［２×Ｍ＋Ｎａ＋、４３］。
2010523728.tif 000030
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．４８−２．７３（ｍ、７Ｈ、モルホリン−２’，６’−ＣＨ２（４Ｈ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ）、ＣＨＣＨ２モルホリン（２Ｈ））、２．９４−３．０５（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３／１０．２／３．５Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．６８−３．７７（ｍ、４Ｈ、モルホリン−３’，５’−ＣＨ２）、４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５／５．５／２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．８１−４．８９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２モルホリン）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．３５−７．４９（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．５１（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２５．４（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、５４．９（２Ｃ、モルホリン−２’，６’−ＣＨ２）、６４．０（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６４．５（１Ｃ、ＣＨＣＨ２モルホリン）、６７．５（２Ｃ、モルホリン−３’，５’−ＣＨ２）、７１．２（１Ｃ、ＣＨＣＨ２モルホリン）、７７．８（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１２３．２（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．６（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．８（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．４（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．６（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１４０．０（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１１８】
実施例４：１−フェニル−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１１９】
【化２０】
2010523728.tif 000031
実験手順：
実施例Ｂ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びフェニルピペラジン（１２５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で４１時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（１３５ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝２０ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル５：５＋１％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．１８）を使用して精製し、生成物を供給した。
【０１２０】
無色固体、融点１５１℃、収量：６８ｍｇ（６６％）。
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ（３７４．５）
【０１２１】
【表５】
2010523728.tif 000032
【０１２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝３７５［ＭＨ＋、１００］、７７１［２×Ｍ＋Ｎａ＋、４３］。
2010523728.tif 000033
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．６３−２．８４（ｍ、７Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ）、ＣＨＣＨ２フェニル−ピペラジン（２Ｈ）、フェニルピペラジン−３’，５’−ＣＨ２（４Ｈ））、３．０１−３．１２（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．２５−３．３３（ｍ、４Ｈ、フェニルピペラジン−２’，６’−ＣＨ２）、３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２／１０．２／３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４／５．５／２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．９０−５．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２−フェニルピペラジン）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、フェニルピペラジン−ＣＨ、パラ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、フェニルピペラジン−ＣＨ、オルト）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ、フェニルピペラジン−ＣＨ、メタ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．４１−７．５５（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．５９（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４９．３（２Ｃ、フェニルピペラジン−２’，６’−ＣＨ２）、５４．２（２Ｃ、フェニルピペラジン−３’，５’−ＣＨ２）、６３．７（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６３．８（１Ｃ、ＣＨＣＨ２フェニルピペラジン）、７１．２（１Ｃ、ＣＨＣＨ２フェニルピペラジン）、７７．４（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１１６．３（２Ｃ、フェニルピペラジン−ＣＨ、オルト）、１１９．２（１Ｃ、フェニルピペラジン−Ｃ、四重項）、１１９．９（１Ｃ、フェニルピペラジン−ＣＨ、パラ）、１２２．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．３（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．４（２Ｃ、フェニルピペラジン−ＣＨ、メタ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．１（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．４（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．７（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１２３】
実施例５：４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１２４】
【化２１】
2010523728.tif 000034
実験手順：
実施例Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１１３．５μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で４２時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（１０９ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝１８ｃｍ、酢酸エチル＋５％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｒｆ＝０．１４）を使用して精製し、生成物を供給した。
【０１２５】
無色固体、融点６６℃、収量：４２ｍｇ（４０％）。
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ（３１２．５）
【０１２６】
【表６】
2010523728.tif 000035
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝３１３［ＭＨ＋、１００］、６４７［２×Ｍ＋Ｎａ＋、１３］。
2010523728.tif 000036
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．２８（ｓ、３Ｈ、ピペラジン−ＣＨ３）、２．４３−２．７５（ｍ、１１Ｈ、メチルピペラジン−２’，３’，５’，６’−ＣＨ２（８Ｈ）、ＣＨＣＨ２ピペラジン−ＣＨ３（２Ｈ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ））、２．９２−３．０６（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２／１０．１／３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４／５．５／２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．８０−４．８７（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ３）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．３５−７．４８（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．５０（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４６．１（１Ｃ、ピペラジン−ＣＨ３）、５３．７、５５．１（ｊｅ  ２Ｃ、メチルピペラジン−２’，３’，５’，６’−ＣＨ２）、６３．５６（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６３．５９（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピペラジン−ＣＨ３）、７１．２（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピペラジン−ＣＨ３）、７７．５（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１２２．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．３（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．０（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．４（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．７（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１２８】
実施例６：１−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
【０１２９】
【化２２】
2010523728.tif 000037
実験手順：
実施例Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（５６．０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この反応混合物を還流下で２９時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（９４ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝１８ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル５：５＋１％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．０６）を使用して精製し、生成物を供給した。
【０１３０】
無色固体、融点８９℃、収量：４６ｍｇ（４７％）。
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ（２８３．４）
【０１３１】
【表７】
2010523728.tif 000038
【０１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝２８４［ＭＨ＋、１００］、５８９［２×Ｍ＋Ｎａ＋、１３］。
2010523728.tif 000039
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．７２−１．８３（ｍ、４Ｈ、ピロリジン−３，４−ＣＨ２）、２．５５−２．６４（ｍ、５Ｈ、ピロリジン−２，５−ＣＨ２（４Ｈ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ））、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．７／３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ピロリジン）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９／９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ピロリジン）、２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２／１０．３／３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４／５．６／２．３Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．７７−４．８４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ピロリジン）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．３５−７．４４（ｍ、４Ｈ、フェニル−ＣＨ）、７．４６（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−３−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２３．８（２Ｃ、ピロリジン−３’，４’−ＣＨ２）、２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、５５．１（２Ｃ、ピロリジン−２’，５’−ＣＨ２）、６１．６（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピロリジン）、６３．５（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、７２．５（１Ｃ、ＣＨＣＨ２ピロリジン）、７７．４（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１２２．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．２（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．１（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．２（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．８（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１３３】
実施例７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−４−イル）メタンアミン
【０１３４】
【化２３】
2010523728.tif 000040
実験手順：
実施例Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び−２４時間毎に−ジメチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応混合物を還流下で６時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（９５ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ、ｈ＝１８ｃｍ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、２０ｍＬ、Ｒｆ＝０．０８）を使用して精製し、生成物を単離した。
【０１３５】
無色固体、融点１０３℃、収量：１９ｍｇ（２２％）。
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ（２５７．４）
【０１３６】
【表８】
2010523728.tif 000041
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）＝２５８［ＭＨ＋、１００］、５３７［２×Ｍ＋Ｎａ＋、５］。
2010523728.tif 000042
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．３９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３／３．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（１Ｈ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ（１Ｈ））、３．０２−３．１３（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、３．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３／１０．２／３．９Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４／５．７／２．２Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４．８０−４．８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−ＣＨ、パラ）、７．４２−７．５５（ｍ、５Ｈ、フェニル−ＣＨ（４Ｈ）、ピラゾール−３−ＣＨ（１Ｈ））。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２５．１（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、４６．４（２Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）２）、６３．６（１Ｃ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、６４．８（１Ｃ、ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、７１．５（１Ｃ、ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、７７．５（１Ｃ、ピラゾール−４−Ｃ）、１２２．９（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、オルト）、１２７．３（１Ｃ、フェニル−ＣＨ、パラ）、１２９．５（２Ｃ、フェニル−ＣＨ、メタ）、１３６．０８（１Ｃ、フェニル−Ｃ、四重項）、１３６．１１（１Ｃ、ピラゾール−３−ＣＨ）、１３９．８（１Ｃ、ピラゾール−５−Ｃ）。
【０１３８】
加えて、本発明の更なる化合物を、反応スキームＡの方法を使用して、実施例１〜７と類似した方法にて合成する。この反応及び得られる化合物（実施例８〜１４）を、スキームＢに記載する：
【０１３９】
【化２４】
2010523728.tif 000043
【０１４０】
ここでＲ３及びＲ４は：
・一緒になってピペリジン（実施例８）；
・一緒になって４−フェニル−ピペリジン（実施例９）；
・一緒になってモルホリン（実施例１０）；
・一緒になって４−フェニル−ピペラジン（実施例１１）；
・一緒になって４−メチル−ピペラジン（実施例１２）；
・一緒になってピロリジン（実施例１３）；又は
・両方ともメチル（実施例１４）である。
【０１４１】
生物学的活性
Ａ）インビトロ
本発明のいくつかの代表的な化合物を、σ（σ−１及びσ−２）阻害剤としてのそれらの活性に関して試験した。以下のプロトコールに従った：
【０１４２】
σ−１（バージョンＡ）
脳膜の調製と、σ１−受容体に関する結合アッセイを、記載されているように（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）、少々変更して行った。手短には、モルモットの脳を、１０容量（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍショ糖、ｐＨ７．４中で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を使用して１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を収集し、４８０００ｇで１５分間、４℃で再度遠心分離した。ペレットを１０容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。その後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、使用迄、氷上で保管した。
【０１４３】
１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（最終濃度０．５ｎＭ）、９００μＬの組織縣濁液を含む各アッセイチューブを、最終アッセイ容量１ｍＬ、及び最終組織濃度約３０ｍｇ組織正味重量／ｍＬとした。最終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより、非特異的結合を定義した。全チューブを３７℃で１５０分間インキュベートした後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２グラスファイバーフィルター［予め０．５％ポリエチレンイミン溶液中に少なくとも１時間浸した］上での急速濾過により反応を停止させた。次に、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、サンプルを一夜平衡化した。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法により測定した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら（１９５１）の方法により測定した。
【０１４４】
σ１（バージョンＢ）
手短には、モルモット脳から、σ１−受容体製剤を調製した。脳を５〜６倍の容量のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍで４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴｒｉｓ−緩衝液中に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットを冷ＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズした。次に、タンパク質含有率を測定し（約１．５ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０１４５】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液中の［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであった。２００μＬの容量にて、５０μＬのＴＲＩＳ−緩衝液、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの放射性リガンド−溶液（８ｎＭ；アッセイ中２ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約１．５ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。該プレートを閉鎖し、３７℃にて５００ｒｐｍで２．５時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターにより該フィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、該フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
【０１４６】
σ−２（バージョンＡ）
σ２−受容体に関する結合試験を、記載されているように（Ｒａｄｅｓｃａら、１９９１）、少々変更して行った。手短には、σ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスからの脳を、３２０ｍＭショ糖を含有する氷冷１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液）、ｐＨ７．４の１０ｍＬ／ｇ組織正味重量の容量で、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザー（５００ｒ．ｐ．ｍ．にて１０ストローク）を使用してホモジナイズした。次に、ホモジネートを１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を取っておいた。ペレットを２ｍＬ／ｇ氷冷Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液中で渦攪拌することにより再懸濁し、１０００ｇで１０分間、再度遠心分離した。一緒にした１０００ｇの上清を３１０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。ペレットを３ｍＬ／ｇの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中で渦攪拌することにより再懸濁し、縣濁液を２５℃で１５分間保持した。３１０００ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを穏やかなＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイゼーションにより再懸濁して、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の１．５３ｍＬ／ｇの容量とした。
【０１４７】
１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（最終濃度３ｎＭ）、４００μＬの組織縣濁液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０中５．３ｍＬ／ｇ）を含むアッセイチューブを、最終アッセイ容量０．５ｍＬとした。最終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより、非特異的結合を定義した。全チューブを２５℃で１２０分間インキュベートした後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２グラスファイバーフィルター［予め０．５％ポリエチレンイミン溶液中に少なくとも１時間浸した］上での急速濾過により反応を停止させた。フィルターを５ｍＬ容量の冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）で３回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、サンプルを一夜平衡化した。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法により測定した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら（１９５１）の方法により測定した。
【０１４８】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner,及びF. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+) pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W.D. Bowen,及びL. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr,及びR.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０１４９】
σ２（バージョンＢ）
手短には、ラット肝臓からσ２−受容体製剤を調製した。肝臓を５〜６倍の容量のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍで４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、攪拌しながら室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットをｐＨ８の冷ＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズした。次に、タンパク質含有率を測定し（約２ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０１５０】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液ｐＨ８中の［３Ｈ］−ジトリルグアニジンであった。σ１−受容体結合部位を、ＴＲＩＳ−Ｐｕｆｆｅｒ  ｐＨ８中の（＋）−ペンタゾシン−溶液でマスクした。
【０１５１】
２００μＬの容量にて、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの（＋）−ペンタゾシン−溶液（２μＭ；アッセイ中５００ｎＭを得る）、５０μＬの放射性リガンド−溶液（１２ｎＭ；アッセイにて３ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約２ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。該プレートを閉鎖し、室温にて５００ｒｐｍで２時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターにより該フィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、該フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
【０１５２】
（バージョンＢにより）得られた結果のいくつかを、表（Ｉ）に示す。
表（Ｉ）
【０１５３】
【表９】
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【０１５４】
Ｂ）インビボ
機械的異痛症発症におけるカプサイシンに対する効果
このモデルはｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、神経因性疼痛、異痛症等の効果又は症状を試験するモデルである。
モデルの関心：
・カプサイシン１μｇの実験動物に対する注射は、急性疼痛を生じ、次に痛覚過敏／異痛症を生じる。
【０１５５】
・カプサイシン誘導による急性疼痛及び痛覚過敏に関与する機構は、比較的良く知られている（各々、主に末梢侵害受容器の活性化、及び脊髄ニューロンの感作）。
【０１５６】
Ｆｒｅｙフィラメントを使用した全試験に関する試験プロトコール：順化後、マウスを最初、試験化合物（又は対照においては溶媒）により処置した。次に、それらの足内へ１μｇのカプサイシン（１％ＤＭＳＯ）を注射し、影響下の足に疼痛を発症させる。次に、影響下の足を機械的刺激で処理し、足が引っ込められる前の潜伏時間を測定する。
【国際調査報告】
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