(57)【要約】  本発明は親水性又は親油性形態の新規な１，５及び１，３，５−置換イミダゾール化合物を提供し、それらは、経皮送達に適するアンジオテンシンIIＡＴ１受容体アンタゴニストとして有用である。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、化合物を調製するための方法及び中間体、並びに、高血圧症及び心血管疾患を治療する方法におけるそれらの使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010527987.tif 000070
Ｉ
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ又はハロゲンであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｅはアニオンである］
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
アニオンＥ−がハロイオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ハロイオンがＢｒ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１＝Ｗ２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１が、
【化２】
2010527987.tif 000071
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１が、
【化３】
2010527987.tif 000072
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ、ハロゲン又はＣＨ２ＳＥｔである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ジベンジル又はベンジルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１又はＣＯＯＲ１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨ又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがｔＢｕであり、Ｚ１が、ハロトリチル、ベンジル又はＣＨＰｈ２である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｍを有する、請求項１に記載の化合物
【化４】
2010527987.tif 000073
［式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＭｅであり；
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項１５】
式Ｎを有する、請求項１に記載の化合物
【化５】
2010527987.tif 000074
［式中、
ＸはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項１６】
式Ｏを有する、請求項１に記載の化合物
【化６】
2010527987.tif 000075
［式中、
ＸはＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅであり；
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項１７】
式Ｐを有する、請求項１に記載の化合物
【化７】
2010527987.tif 000076
［式中、
ＸはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項１８】
式Ｑを有する、請求項１に記載の化合物
【化８】
2010527987.tif 000077
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項１９】
式Ｒを有する、請求項１に記載の化合物
【化９】
2010527987.tif 000078
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは請求項１で定義の通りである］。
【請求項２０】
式II又は式IIIの化合物
【化１０】
2010527987.tif 000079
II            III
［式中、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であるか；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結されるか；又は
Ｚ１が、ハロトリチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４−Ｈａｌ）又はＣＨ（Ｐｈ）２である場合、Ｘはアルキルであり、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン又はＣＨＯであり；
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋはビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚはテトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよい］
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｗ２が
【化１１】
2010527987.tif 000080
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ２が
【化１２】
2010527987.tif 000081
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１である、請求項２０〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ、ＣＯＯＨ又はハロゲン又はＣＨ２ＳＥｔである、請求項２０〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ又はＣｌである、請求項２０〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１が、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ジベンジル又はベンジルである、請求項２０〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１又はＣＯＯＲ１である、請求項２０〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔである、請求項２０〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
式Ａを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１３】
2010527987.tif 000082
［式中、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ、クロロトリチル、ベンジル又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３０】
式Ｂを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１４】
2010527987.tif 000083
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１はＨ又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３１】
式Ｃを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１５】
2010527987.tif 000084
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ、クロロトリチル、ベンジル又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３２】
式Ｄを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１６】
2010527987.tif 000085
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１はＨ又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３３】
式Ｅを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１７】
2010527987.tif 000086
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１はＨ又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３４】
式Ｆを有する、請求項２０に記載の化合物
【化１８】
2010527987.tif 000087
［式中、
ＲはＨ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１はＨ又はトリチルであり；
Ｙは請求項２０で定義の通りである］。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項３６】
経皮パッチの形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
高血圧症又は心血管障害を治療するための医薬の調製における、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
医薬が局所投与又は経皮投与に適した形態である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
医薬が経皮パッチの形態である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
医薬が、経口、静脈内又は皮下投与に適した形態である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
対象の高血圧症又は心血管障害を治療する方法であって、前記対象に、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
化合物が、経皮的、皮下又は静脈内に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物が経皮パッチによって経皮的に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
対象がヒトである、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化１９】
2010527987.tif 000088
（ｖ）式IIIの化合物を塩化トリチルと反応させて式IIIａの化合物を形成する工程と；
（vi）式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１と反応させて、式IVの化合物を形成する工程と；
（vii）式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程と
を含む方法。
【請求項４６】
工程（ii）が、式IIIａの化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１と反応させて式IVａ
【化２０】
2010527987.tif 000089
IVａ
の化合物を形成すること、及び式IVａの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含み、式中、Ｚ’はテトラゾイルであり、Ｚ’１はトリチル、クロロトリチル、ベンジル又はＣＨ（Ｐｈ）２である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｚ’１がトリチル又はベンジルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ii）が炭酸カリウムの存在下で実施され、化合物IIIａに対するＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１の比が少なくとも３：１である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
工程（iii）が、
【化２１】
2010527987.tif 000090
IVｂ                         IVｃ
（iii）（ａ）式IVａの化合物を式IVｂの化合物に変換する工程と；
（iii）（ｂ）式IVｂの化合物を塩化２−クロロトリチルで処理して式IVｃの化合物を形成する工程と；
（iii）（ｃ）式IVｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する工程と
を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
工程（iii）（ｃ）が式IVｃの化合物をホルムアルデヒドで処理して式Ｉの化合物を形成することを含み、式中、ＹはＣＨ２ＯＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項２０に記載の式IIの化合物を調製する方法であって、
【化２２】
2010527987.tif 000091
（ｉ）式IIIの化合物を塩化トリチルと反応させて式IIIａの化合物を形成する工程と；
（ii）式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１と反応させて、式Ｖの化合物を形成する工程と；
（iii）式Ｖの化合物を式VIの化合物に変換する工程と；
（iv）式VIの化合物を式IIの化合物に変換する工程と
を含む方法。
【請求項５２】
工程（ii）が、式IIIａの化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１と反応させて式Ｖａ
【化２３】
2010527987.tif 000092
Ｖａ                  VIａ
の化合物を形成すること、及び式Ｖａの化合物を式VIａの化合物に変換し、式VIの化合物を式IIの化合物に変換することを含み、式中、Ｚ’はテトラゾイルであり、Ｚ’１はトリチル、クロロトリチル、ベンジル又はＣＨ（Ｐｈ）２である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｚ’１がトリチルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｚ’１がベンジルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ii）が炭酸カリウムの存在下で実施され、化合物IIIａに対するＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１の比が約１：１である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
工程（iv）が、
【化２４】
2010527987.tif 000093
VIｂ                VIｃ
（iv）（ａ）式VIａの化合物を式VIｂの化合物に変換する工程と；
（iv）（ｂ）式VIｂの化合物を塩化２−クロロトリチルで処理して式VIｃの化合物を形成する工程と；
（iv）（ｃ）式VIｃの化合物を式IIの化合物に変換する工程と
を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
工程（iv）（ｃ）が、式VIｃの化合物をホルムアルデヒドで処理して式Ｉの化合物を形成することを含み、式中、ＹはＣＨ２ＯＨである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ii）及び（iii）がワンポット法で実施される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５９】
医薬に使用するための、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
高血圧症又は心血管障害を治療するための、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，５−及び１，３，５−置換のイミダゾール誘導体に関する。本化合物はアンジオテンシンII  ＡＴ１受容体アンタゴニストとして有用であり、高血圧症及び他の心血管障害の治療で治療的適用を有する。本発明は、特許請求した誘導体を調製するための合成経路にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ，renin-angiotensin system）は、正常血圧及び高血圧の対象における心血管ホメオスタシス及び電解質／流体均衡の調節で、重要な役割を演ずる（Ferrario, C. M. The Renin-Angiotensin System: Importance in Physiology and Pathology. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 15 (3), 51-55、Sealey, J.E.; Laragh, J. H. The Renin-Angiotensin-Aldosteronie System for Normal Regulation of Blood Pressure and Sodium and Potassium Homeostasis. In Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management; Laragh, J. H., Brenner, B. M., Eds.; Raven Press: New York, 1990; pp 1287-1317、Greenlee, W. J. Hypertension. Treatment by Blockade of the Renin-Angiotensin System. In Proceedings, XIVth International Symposium on Medicinal Chemistry; Awouters, F., Eds.; Elsevien: Amsterdam, 1997, pp 97-107、Page, I. H., Hypertension Mechanisms; Harcourt Brace Jovanovich: New  York, 1987, pp 347-470、Gavras, H.; Gavras, I. Bioactive Peptides in the Treatment of Hypertension and Heart Failure. Bioactive Peptides in Drug Discovery and Design: Medical Aspects, (Eds.) J. Matsoukas and T. Mavromoustakos, Biomedical and Health Research, IOS Press, 1999, 22, 41-50、Gavras, H.; Brunner, H.R.; Turini, G.A.; Kershaw, G.R.; Tifft, C.P.; Cuttelod, S.; Gavras, I.; Vukovich, R.A.; McKinstry, D.N. Anti-hypertensive effect of the oral angiotensin converting-enzyme inhibitor SQ 14225 in man. N. Engl. J. Med. 1978, 298, 991-995）。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ，angiotensin-converting enzyme）によってアンジオテンシンＩからＲＡＳの中で形成されるオクタペプチドであるアンジオテンシンII（ＡII，angiotensin II）は、既知のものでは最も強力な血管収縮剤の１つである。ＡIIは、心臓、血管の肥大及び心筋梗塞後の心室リモデリングに関連付けられる成長因子であることも見出された。その結果、ＲＡＳは、心血管疾患の療法のための主要な標的である。ＡＣＥの阻害によってＡIIのレベルを低下させることは、高血圧症を治療するための良好な手法であり、そのことは、抗高血圧薬としてのＡＣＥ阻害剤の成功によって立証される。しかし、ＡＣＥ阻害剤がブラジキニンのレベルを増加させ、乾性咳及び血管性浮腫（一部のＡIIアンタゴニストのように）などの副作用を引き起こし得るという事実のために、その受容体部位でＡIIと拮抗することができる薬剤は、ＲＡＳの遮断のより特異的な手法と考えられている。サリレシン及びサルメシンなどのＡIIのペプチド類似体は、受容体に競合的に結合することによってＡIIの作用を阻害するが、臨床剤としてのそれらの適用は、それらの短い作用期間、劣るバイオアベイラビリティー及び部分アゴニスト活性のために限定される。しかし、これらのＡIIのＩ型及びII型（Wahhab, A.; Smith, J. R.; Ganter, R. C.; Moore, D. M.; Hondrelis, J.; Matsoukas, J.; Moore, G. J. Imidazole Based Non-Peptide Angiotensin II Receptor Antagonists. Arzn.-Forsch./Drug Research 1993, 43(I), 11, 1157-1168）アンタゴニストは、ファルマコフォア基の同定及びＡII非ペプチド模倣薬の設計のために利用可能な価値あるツールである。DuPont社による最初の強力で経口活性の非ペプチドＡIIアンタゴニストであるロサルタンの発見は、この領域の広範な研究の関心を刺激した。安全で、高血圧症及び他の心血管障害の治療で有効であることが証明されている、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、タソサルタン及びエプロサルタンを含む新しいＡII受容体アンタゴニストを記載するいくつかの特許及び刊行物が過去数年間現れている。
【０００３】
本発明者らの研究は、近年、ペプチドホルモンＡII、競合的アンタゴニストサルメシン、並びに他の環状ペプチド誘導体の配座解析の研究に集中した。異なる抗高血圧効力を有するＡＴ１受容体アンタゴニストとのサルメシンの比較試験は、立体配座と生物活性との関係についての手掛かりを与えた。
【０００４】
（Ａ）アンジオテンシンＩ受容体アンタゴニスト：イミダゾールの５位の負電荷及びアルキル又はエステル／カルボキシル基の役割
アンジオテンシンIIは、細胞膜に存在する特異的受容体と相互作用することによってその作用を発揮する強力な動脈血管収縮剤である、オクタペプチドホルモン（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）である。アンジオテンシン受容体アンタゴニストを用いるアンジオテンシンIIの作用の遮断は、高血圧症及びうっ血心不全、並びに他の心血管及び関連疾患、例えば糖尿病ネフロパシーの治療に有益である。ＡＮＧ  IIのペプチド構造の修飾に基づく先駆的研究は、強力で選択的なインビトロＡＮＧ  II受容体拮抗を示す、強力な修飾ペプチド（サリレシン、サララシン、サルメシン）をもたらした。しかし、かかる剤のインビボでの作用は、不活性化合物へのそれらの速やかな代謝によって激しく低下した。したがって、ペプチドアンタゴニストの代謝失活に耐性で、ＡＮＧ  II受容体に選択的である非ペプチドＡＮＧ  II受容体アンタゴニストを同定及び開発するために調査が継続された。
【０００５】
１９８２年、Takeda社（日本）は、非ペプチドＡＮＧ  II受容体アンタゴニストの発見を開示する特許出願を出願した。これらの初期化合物の活性は低かったが、良好な選択性を示した。それ以降、非常に詳細な知識が修飾ペプチドの研究から得られ、DuPont社はTakeda社の初期リード物質を活用する広範な研究にたずさわった。これらの努力はDuP753（ロサルタン）の開発で報いられ、それは現在、様々な高血圧の病状を治療するために用いられる。ロサルタンの抗高血圧活性は、大部分は、カルボン酸へのヒドロキシメチルの変換の結果としてインビボで生成される持続性代謝産物（EXP 3174）により、親和性に必要とされる負電荷を提供する。同様に、バルサルタン（CGP 48933）は、EXP 3174のそれに類似したカルボン酸基を含む強力なアンジオテンシン受容体アンタゴニストである。実際、EXP 3174、CGP 48933及び別のアンジオテンシン模倣体SK 108566の一般的な特徴は、様々な芳香族鋳型の上に類似した距離で配置された２つの酸性基の存在である。
【０００６】
【化１】
2010527987.tif 000002
【０００７】
多くの他の会社は、抗高血圧薬剤の巨大な世界市場でのシェアをめぐる競争のために、彼ら自身のアンジオテンシン模倣薬の開発を目指した。これらの分子から、７つのアンタゴニストが市場に出されている。バルサルタンはロサルタンに続いて市場に出された第２の分子であり、イルベルサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタン及びオルメサルタン（(a) Lindgren, B. R.; Andersson, R G. G. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Their Influence on Inflammation, Bronchial Reactivity and Cough. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 1989, 4, 369-380. (b) Ondetti, M. A.; Cushman, D. W. Inhibition of the Renin-Angiotensin System: A New Approach to the Therapy of Hypertension. J. Med. Chem. 1981, 24, 355-361）がその後に続いた。
【０００８】
【化２】
2010527987.tif 000003
【０００９】
ブチル（脂肪族）及びＣＨ２ＯＨ基の再配置によるロサルタンのイミダゾール環の再配向は、麻酔下ラット及びウサギの高血圧症を治療するのに有用な新規な化合物を提供した。ロサルタンのイミダゾール環の可能な５つの配向性のうちの４つの調査に基づき、複素環のＣ原子の１つではなくイミダゾールのＮ原子にビフェニル部分が結合する化合物が、最も高い活性を有することが認められた。この知識で、本発明者らはロサルタン自体で観察された高い生物活性を達成する試みにおいて、一連の化合物を開発した。ラットの単離子宮アッセイ及び麻酔ウサギで試験をした場合、ロサルタンのイミダゾール環の２及び５位置の置換基の転位は、インビトロでかなりの活性を有する化合物を提供した。Trt、CI-Trt、ベンジル及び誘導体のような保護基によるテトラゾールのさらなる保護は、麻酔下ラット及びウサギにおいて親油性を、さらに活性の持続時間を増加させた。親油性化合物は、動物モデルにおいて経皮送達による血圧の低下に有効であった。
【００１０】
エプロサルタンを除いて、上記の非ペプチドアンタゴニストの大部分は、ロサルタンの１又は複数の断片の修飾に基づく。したがって、市場に出ている化合物の間には、いくつかの構造上の類似点がある。
（ａ）それらは、一般にビフェニル骨格を有する；
（ｂ）第１のフェニル（「スペーサー」）は窒素複素環に連結し、第２のフェニル（「末端」）は、カルボキシル基、テトラゾール、スルホニル尿素、トリフラミド（triflamide）又は置換されたスルホンアミドなどの酸性基に連結する；
（ｃ）ビフェニルテトラゾール（ＢＰＴ、biphenyl tetrazole）に結合するほとんどの複素環は、カルボキシ基、塩基性窒素部分、ラクタム酸素のような、対応する受容体との水素結合を可能にする隣接基を有する；
（ｄ）すべての分子は、複素環に結合するアルキル鎖を有し、これらのアルキル鎖は、ＡＴ１受容体中の親油性ポケットに適合すると考えられている。
【００１１】
（Ｂ）薬剤の皮膚送達
患者への薬剤投与のために最も広く利用される経路は、口から（経口）それを丸薬として供給するか、又は、筋肉内若しくは静脈内の注射としてそれを直接送達することによる。しかし、様々な皮膚科治療手段の場合のように、親油性分子は皮膚を通して送達することができる。実際、動脈、毛細管及び静脈などの通常の栄養管の他に、皮膚は膨大な皮下静脈叢を含み、それらは大量の血液を保持することができる。皮膚を通して静脈に直接医薬品を送達することによって、門脈循環を回避して肝臓での初回通過代謝を排除することができ、したがって、活性代謝産物による副作用が消去される。
【００１２】
外皮用製剤に加えて、他の浸透移行性の薬剤が経皮パッチとして開発されている。例えば、最初の経皮ニトログリセリンパッチは、１９８１年にＦＤＡの承認を得、その便宜性のために広く受け入れられた。より最近、オキシブチニンの経皮製剤が２００３年にＦＤＡに承認された。以下の表で示すように、少なくとも８つの異なるカテゴリーの薬剤が経皮パッチとして現在製造され、それらは、皮膚を通してのそれらのそれぞれの医薬品の遅効型放出、定常放出及び長期放出のために用いられる。
【００１３】
【表１】
2010527987.tif 000004
【００１４】
経皮ニトログリセリンパッチは、狭心症（冠状動脈疾患を原因とする運動誘発性の胸痛）を予防するために、長年用いられてきた。それらのパッチは、ニトログリセリンを含浸させた重合体マトリックス又はシリコーンゲルを有する。薬剤貯蔵器と皮膚との間の半透膜は、ニトログリセリンの恒常的な送達をもたらす。作用開始は３０分以内であり、ピーク効果は６０〜１８０分で見られ、作用持続時間は８〜１４時間である。
【００１５】
Catapres-TTSは０．２ｍｍ厚の多層フィルムであり、活性剤としてクロニジンを含む。現在まで、この製剤は、経皮的に抗高血圧医薬品を提供する唯一のものである。さらに、クロニジンパッチは、オピオイド摂取患者の禁断症状を軽減するために用いられてきた。送達される薬剤の量は、用いるパッチのサイズに正比例する。４つの層が存在する：（ａ）ポリエステルフィルムの裏張り層、（ｂ）クロニジン、鉱油、ポリイソブチレン及びコロイド状二酸化ケイ素の薬剤貯蔵器、（ｃ）クロニジンの送達速度を調節する微孔性ポリプロピレン膜、並びに（ｄ）粘着性製剤。パッチは、７日間一定速度でクロニジンを放出するようにプログラムされている。アレルギー性の接触感作が、５％の患者で観察される。
【００１６】
【化３】
2010527987.tif 000005
【００１７】
Ortho Evra社は、ホルモン不妊法の提供のための経皮避妊パッチを開発した。各パッチは、１日に２０ｇのエチニルエストラジオール及び１５０ｇのノルエルゲストニン（norelgestonin）を送達する。パッチは、週に一度交換する。無作為化試験では、パッチの避妊効力は経口避妊薬のそれに類似していたが、コンプライアンスはパッチで有意により良好であった。適用部位の反応のためのパッチの中止は、女性の１．９％で起こった。
【００１８】
テストステロンの経皮送達は、陰嚢パッチとして１９９４年に最初に利用可能になった。それ以来、素肌のためにより多くのテストステロンパッチが開発された。それらの主な利点は、大多数の患者における安定した血清テストステロン濃度の維持である。テストステロンは、２０００年にＦＤＡによって承認された水アルコールゲル調製物として皮膚を通して送達することもできる。それらの使用の唯一の適応症は、雄性腺機能低下症の補充療法としてである。
【００１９】
経皮ニコチン系はいくつかの投薬量でニコチンを送達することができ、禁煙のために用いられている。無作為化試験は、行動の介入単独と比較して、行動の介入を伴うより高い投薬量範囲のニコチンパッチが、禁煙率を２倍にすることができることを明らかにした。
【００２０】
スコポラミンパッチは、術前医薬品として乗り物酔いを予防するために、又は、尿生殖器若しくは胃腸管の過剰運動性を低減するために用いられてきた。スコポラミンパッチは、予想される必要性の２〜３時間前に、耳の裏に貼るべきである。それらは、３日間にわたって最高１ｍｇのスコポラミンを送達することができる。
【００２１】
オキシブチニンは、ムスカリン受容体をブロックすることによって膀胱平滑筋を弛緩させ、膀胱過敏性（切迫尿失禁、頻尿、夜間多尿症）を有する患者で用いられてきた。オキシブチニンの経皮製剤が、２００３年にＦＤＡに承認された。無作為化試験は、経皮オキシブチニンが経口製剤と同じくらい有効であったが、皮膚静脈への薬剤の直接送達は、口渇のより低い発生率と関連していたことを示している。局所のそう痒は、プラセボでの４％に対して、オキシブチニンパッチを用いた患者の１４％で見られた。
【００２２】
フェンタニルは、癌疼痛を有する患者での経皮使用のために調製された、唯一のオピオイドである。無痛の発現はパッチ適用から１２〜１４時間であり、痛覚消失はパッチを除去した後１６〜２４時間続く。
【００２３】
アンジオテンシンの非ペプチド模倣薬：アンジオテンシンのペプチドから環状及び非ペプチド模倣薬へ
アンジオテンシンをその非ペプチド模倣体アンタゴニストへ変換する方法は、以下の段階を含む：ａ）ペプチド（ツール）、ｂ）ペプチドモデル（リガンド−受容体相互作用）、ｃ）環状ペプチド（薬剤リード物質）及びｄ）非ペプチド模倣体（薬剤）。
【００２４】
【表２】
2010527987.tif 000006
【００２５】
ａ）ペプチド（ツール）
アンジオテンシンII
Ａｓｐ１−Ａｒｇ２−Ｖａｌ３−Ｔｙｒ４−Ｉｌｅ５−Ｈｉｓ６−Ｐｒｏ７−Ｐｈｅ８
【００２６】
【化４】
2010527987.tif 000007
【００２７】
アンジオテンシンIIは、８つのアミノ酸からなっている。構造活性研究は、活性のための、残基Ａｒｇ２、Ｔｙｒ４、Ｈｉｓ６、Ｐｈｅ８及びＣ末端のカルボン酸の重要性を明らかにした。サリレシン及びサルメシンなどのペプチドアンタゴニストは、代謝分解のために高血圧症に対する薬剤として用いることができない。したがって、ペプチドホルモンアンジオテンシンは、薬剤としての非ペプチド模倣薬を設計するツールとしてだけ、用いることができる。
【００２８】
ｂ）ペプチドモデル（リガンド−受容体相互作用）
配座モデル
１９９４年に、芳香環クラスタを含み、その結果として、アミノ酸Ｔｙｒ４−Ｈｉｓ６−Ｐｈｅ８の三連構造から形成された電荷中継システムを含む、アンジオテンシンIIのモデルが開発された。これらの３つのアミノ酸は、そのアゴニスト活性を発揮するための、アンジオテンシンIIの厳密な要件である。ペプチドアゴニストとアンタゴニスト間の骨格構造の比較核磁気共鳴研究は、アゴニストが環クラスタリングを提示し、電荷中継システムを形成することを示した。そのようなクラスタリングは、電荷中継システム、及び提案モデルでアゴニスト活性の厳密な要件であるチロシネート（tyrosinate）アニオンの形成の能力を欠く、競合的アンタゴニストＴｙｒ（Ｍｅ）４ＡＮＧ  II（サルメシン）にも存在する。さらに、分子モデリング技術及びスーパーインポーズ研究を適用すると、ＡＮＧ  IIの提案された立体配座は、最近発見された非ペプチドＡＮＧ  II受容体アンタゴニストEXP-3 174及びその類似体に重なる。最後に、環クラスタ配座は、ラット子宮アッセイ及び麻酔下ウサギで試験するとアゴニスト活性を有する、新規な制約されたＡＮＧ  II環状類似体［Ｓａｒ１、Ｌｙｓ３、Ｇｌｕ５］ＡＮＧ  IIの設計及び合成によって裏づけられる。この強力な環状類似体は、主要な分子的特徴としての環クラスタの統合により設計された。生物活性を有するためにＡＮＧ  IIにＰｈｅ、Ｔｙｒ及びＨｉｓの存在を要求する構造活性相関に基づき、環クラスタ、したがって電荷中継システムを形成する能力が、生物活性を発揮するためのＡＮＧ  IIの重要な立体電子的分子特徴であり得ると推測することができる。
【００２９】
理論的計算はモデルをさらに改善し、修正されたものはＡｓｐ１−Ａｒｇ２とＡｒｇ２−Ｔｙｒ４との間の静電相互作用を含む。
【００３０】
【化５】
2010527987.tif 000008
【００３１】
ｃ）環状ペプチド（薬剤リード物質）
示したすべての環状構造物のうち、シクロ（３〜５）［Ｓａｒ１、Ｇｌｕ３、Ｌｙｓ５］ＡＮＧ  IIだけが環クラスタを保持し、即ち、同じ面上のＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ側鎖が生物活性を示す。モデルから予想される通り、シクロ（３〜５）［Ｓａｒ１、Ｇｌｕ３、Ｌｙｓ５、Ｉｌｅ８］ＡＮＧ  IIは、アンタゴニスト活性を示す。クラスタの統合性が失われているので、他のすべては不活性である。
【００３２】
【化６】
2010527987.tif 000009
【００３３】
【化７】
2010527987.tif 000010
【００３４】
ｄ）非ペプチド模倣体（薬剤）
ヒスチジン、チロシン及びフェニルアラミン（phenylalamine）の側鎖（即ち、イミダゾール、フェノール、フェニルアラニン）及びテトラゾール又はＣＯＯＨのような酸性基が活性のために必要とされるコンピュータ支援モデリング研究に基づき、本発明は以下の式の化合物を提供する：
【００３５】
【化８】
2010527987.tif 000011
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】Takeda社（日本）
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ferrario, C. M. The Renin-Angiotensin System: Importance in Physiology and Pathology. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 15 (3), 51-55
【非特許文献２】Sealey, J.E.; Laragh, J. H. The Renin-Angiotensin-Aldosteronie System for NormalRegulation of Blood Pressure and Sodium and Potassium Homeostasis. In Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management; Laragh, J. H., Brenner, B. M., Eds.; Raven Press: New   York, 1990; pp 1287-1317
【非特許文献３】Greenlee, W. J. Hypertension. Treatment by Blockade of the Renin-Angiotensin System. In Proceedings, XIVth International Symposium on Medicinal Chemistry; Awouters, F., Eds.; Elsevien: Amsterdam, 1997, pp 97-107
【非特許文献４】Page, I. H., Hypertension Mechanisms; Harcourt Brace Jovanovich: New   York, 1987, pp 347-470
【非特許文献５】Gavras, H.; Gavras, I. Bioactive Peptides in the Treatment of Hypertension and Heart Failure. Bioactive Peptides in Drug Discovery and Design: Medical Aspects, (Eds.) J. Matsoukas and T. Mavromoustakos, Biomedical and Health Research, IOS Press, 1999, 22, 41-50
【非特許文献６】Gavras, H.; Brunner, H.R.; Turini, G.A.; Kershaw, G.R.; Tifft, C.P.; Cuttelod, S.; Gavras, I.; Vukovich, R.A.; McKinstry, D.N. Anti-hypertensive effect of the oral angiotensin converting-enzyme inhibitor SQ 14225 in man. N. Engl. J. Med. 1978, 298, 991-995
【非特許文献７】Wahhab, A.; Smith, J. R.; Ganter, R. C.; Moore, D. M.; Hondrelis, J.; Matsoukas, J.; Moore, G. J. Imidazole Based Non-Peptide Angiotensin II Receptor Antagonists. Arzn.-Forsch./Drug Research 1993, 43(I), 11, 1157-1168
【非特許文献８】(a) Lindgren, B. R.; Andersson, R G. G. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Their Influence on Inflammation, Bronchial Reactivity and Cough. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 1989, 4, 369-380. (b) Ondetti, M. A.; Cushman, D. W. Inhibition of the Renin-Angiotensin System: A New Approach to the Therapy of Hypertension. J. Med. Chem. 1981, 24, 355-361
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
より具体的には、本発明は、アンジオテンシンII  ＡＴ１受容体アンタゴニストとして有用であり、高血圧症及び他の心血管障害の治療で治療的適用を有する、新規な１，５−及び１，３，５−置換イミダゾール誘導体の提供を目指す。限定はされないが、より具体的には、本発明は、経皮投与に適した親油性の（モノアルキル化及びジアルキル化）１，５−及び１，３，５−置換イミダゾールの提供を目指す。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明の第１の態様は、式Ｉ
【００４０】
【化９】
2010527987.tif 000012
Ｉ
【００４１】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ又はハロゲンであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｅはアニオンである。
【００４２】
本発明の第２の態様は、式II若しくは式III、
【００４３】
【化１０】
2010527987.tif 000013
II            III
【００４４】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は、
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；又は、
Ｚ１が、ハロトリチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４−Ｈａｌ）又はＣＨ（Ｐｈ）２である場合、Ｘはアルキルであって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン又はＣＨＯであり；
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の第３の態様は、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合して含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明の第４の態様は、高血圧症又は心血管障害を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００４７】
本発明の第５の態様は、医薬で使用するための、上で定義される化合物に関する。
【００４８】
本発明の第６の態様は、対象の高血圧症又は心血管障害を治療する方法であって、対象に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００４９】
本発明の第７の態様は、本発明の化合物を調製する方法に関する。具体的には、多段階式の、効率性に劣る合成方策を含む先行技術の方法と対照的に、本発明はより効率的な方法を提供する。詳細には、本発明は、薬剤リード物質として重要な１，５−イミダゾール骨格をもたらす、最適化された合成方策を提供する。Ｎ−３イミダゾール窒素がトリチル基によって一時的に保護されている４（５）−ブチルイミダゾールのＮ−１イミダゾール窒素の選択的アルキル化によって１，５−二基置換イミダゾールの合成を促進する、一般的及び選択的なアルキル化プロトコルが開発されている。ビフェニル部分で異なるファルマコフォア基を有する臭化物によるＮ−１位置の純粋で選択的なアルキル化は、構造を最適化するための強力なＳＡＲツールを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
上記のように、本発明の第１の態様は、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストとして治療的適用を有する、上で定義される式Ｉ又は式II又は式IIIの化合物に関する。
【００５１】
詳細には、本発明は、以下の１又は複数を有するアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの合成を含む。
（１）ロサルチン（Losartin）のアルキル（ブチル）基は、既知の非ペプチドアンジオテンシンIIアンタゴニストと比較してより高い親和性のために必要とされる別の負電荷を加えるために、エステル又はカルボキシル基によって置換される；
（２）ロサルタンと比較して、−ＣＨ２ＯＨ及びブチル（又はそのエステル／カルボキシル置換）基が、イミダゾール環で逆転される；並びに／又は
（３）親油性及び作用時間長を増加させるために、テトラゾール基は、トリチル部分又はベンジル誘導体によって保護される。
【００５２】
具体的には、本発明は、ブチル及びヒドロキシメチル基が逆転されているロサルタン類似体の合成の基礎である、ウロカニン酸を用いる。ウロカニン酸に基づく類似体では、この逆転は保持されるが、ブチル基はプロパン酸（若しくはそのエステル）又はプロペン−オイック酸（若しくはそのエステル）基によって置換される。カルボキシル又はエステル基の導入は、ブチル基を有する類似体と比較して、その受容体に対する類似体の親和性を高め、阻害作用を増加させる。さらに、出発物質としてのウロカニン酸は、４つの高収率段階での、１，５−二基置換イミダゾールを通す強力なＡＴ１アンタゴニストの高費用効率の合成を可能にする。カルボキシル基のエステル化及びテトラゾール基のトリチル化による親油性化合物への親水性化合物の変換は、経皮送達を可能にする。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、
【００５４】
【化１１】
2010527987.tif 000014
Ｉ
【００５５】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ又はハロゲンであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｅはアニオンである。
【００５６】
本明細書で用いるように、用語「アルキル」は、飽和した直鎖状及び分枝状アルキル基を含む。好ましくは、アルキル基はＣ１−２０アルキル基、より好ましくはＣ１−１５、より好ましくはＣ１−１２アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いるように、用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基はＣ３−１２シクロアルキル基である。
【００５８】
本明細書で用いるように、用語「アリール」は、置換された（一置換若しくは多置換）又は非置換の一芳香族又は多芳香族の系を指し、前記多芳香族系は縮合されていても未縮合でもよい。好ましくは、用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する基、例えばフェニル、ナフチルなどを含む。用語「アリール」は、用語「芳香族」と同義である。
【００５９】
用語「アラルキル」は、上で与えられる用語アルキル及びアリールの結合として用いられる。好ましいアラルキル基には、ＣＨ２Ｐｈ及びＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなどが含まれる。
【００６０】
本発明の好ましい一態様は、式Ｉ又は式II、
【００６１】
【化１２】
2010527987.tif 000015
Ｉ               II
【００６２】
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキシアジアゾリル（oxiadiazolyl）、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル又はシクロ無水物であり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ又はＣＨＯであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル又はＣＨ（Ｐｈ）２であり；
Ｅはアニオンである。
【００６３】
好ましい一実施形態では、化合物は式Ｉのものである。
【００６４】
好ましい一実施形態では、アニオンＥ−は、ハロイオン、より好ましくはＢｒ−である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、化合物は式IIのものである。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、化合物は式IIのものである。
【００６７】
好ましい一実施形態では、Ｗ１＝Ｗ２である。
【００６８】
特に好ましい一実施形態では、Ｗ１は
【００６９】
【化１３】
2010527987.tif 000016
【００７０】
である。
【００７１】
別の特に好ましい実施形態では、Ｗ１は
【００７２】
【化１４】
2010527987.tif 000017
【００７３】
である。
【００７４】
好ましくは、ｎは１、２又は３、より好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【００７５】
好ましい一実施形態では、ＹはＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ、ハロゲン又はＣＨ２ＳＥｔである。より好ましくは、Ｙは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ又はＣＨ２ＳＥｔである。さらに好ましくは、ＹはＣＨ２ＯＨである。
【００７６】
好ましくは、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣｌである。さらに好ましくは、Ｒは、Ｈ又はＣｌである。
【００７７】
好ましい一実施形態では、Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ベンジル又はジベンジル、より好ましくはＨ、トリチル、ハロトリチル又はベンジルである。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル又はジベンジル若しくはベンジル、より好ましくは、Ｈ、トリチル、クロロトリチル又はベンジルである。
【００７９】
好ましい一実施形態では、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１又はＣＯＯＲ１である。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、ＸはｔＢｕであり、Ｚ１はハロトリチル、ベンジル又はＣＨＰｈ２である。
【００８１】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔである。
【００８２】
非常に好ましい一実施形態では、化合物は式Ｍ
【００８３】
【化１５】
2010527987.tif 000018
【００８４】
のものであり、上式で、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＭｅであり；
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【００８５】
別の非常に好ましい実施形態では、化合物は式Ｎ
【００８６】
【化１６】
2010527987.tif 000019
【００８７】
のものであり、上式で、
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【００８８】
別の非常に好ましい実施形態では、化合物は式Ｏ
【００８９】
【化１７】
2010527987.tif 000020
【００９０】
のものであり、上式で、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅであり；
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【００９１】
別の非常に好ましい実施形態では、化合物は式Ｐ
【００９２】
【化１８】
2010527987.tif 000021
【００９３】
のものであり、上式で、
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅであり；
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【００９４】
別の非常に好ましい実施形態では、化合物は式Ｑ
【００９５】
【化１９】
2010527987.tif 000022
【００９６】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【００９７】
別の非常に好ましい実施形態では、化合物は式Ｒ
【００９８】
【化２０】
2010527987.tif 000023
【００９９】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、２−クロロトリチル又はベンジルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、式Ｍ’、Ｎ’、Ｏ’及びＰ’によって表される、ウロカニン酸の新規な１，３−ビス−（ビフェニル）−イミダゾール−５−カルボン酸エステル及び１，３−ビス−（フェニル）−イミダゾール−５−カルボン酸エステルの部類に関する。
【０１０１】
【化２１】
2010527987.tif 000024
【０１０２】
上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１（式Ｍ’、Ｏ’）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１（式Ｎ’、Ｐ’）であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル、ＣＨ（Ｐｈ）２、２−クロロトリチルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｂｚ、−ＣＨ２Ｂｚである。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｑ’、Ｒ’によって表される、新規な１，３−ビス−（ビフェニル）−５−ブチルイミダゾール及び１，３−ビス−（フェニル）−５−ブチルイミダゾールの部類に関する。
【０１０４】
【化２２】
2010527987.tif 000025
【０１０５】
上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル、ＣＨ（Ｐｈ）２、２−クロロトリチルである。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、トリチル基で窒素−３を保護することによる、ブロモメチレンビフェニル（又はモノフェニル、トリチル、テトラゾリル）による窒素−１の選択的アルキル化の方法に関する。
【０１０７】
【化２３】
2010527987.tif 000026
【０１０８】
上式で、
Ｙは、Ｈ、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＳＣＨ２−であり；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１
−テトラゾリル
−テトラゾリル−Ｚ１であり、
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル、ＣＨ（Ｐｈ）２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｂｚ、−ＣＨ２Ｂｚ（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルである。
【０１０９】
本発明の別の態様は、式II又は式III
【０１１０】
【化２４】
2010527987.tif 000027
II             III
【０１１１】
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、上式で、
Ｒは、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｘは、アルケニル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１又はＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ１であって、式中、ｖは０〜１０であり；又は
Ｒ及びＸは、縮合ベンゾイミダゾール系を形成するように連結され；又は
Ｚ１が、ハロトリチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４−Ｈａｌ）又はＣＨ（Ｐｈ）２である場合、Ｘはアルキルであり、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、トリチル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシアルコキシアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣＯＯ−シクロヘキシル、シクロ無水物又はメチル−５−メチル−［１，３］−ジオキソランであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｓ−アルキル、ＣＨ２−ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ハロゲン又はＣＨＯであり；
Ｗ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１であって、式中、ｎは１〜５であり；
Ｋは、ビフェニル又はモノフェニルであり；
Ｚは、テトラゾリル又はＣＯＯ−であり；
Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよい。
【０１１２】
好ましい一実施形態では、Ｗ２は
【０１１３】
【化２５】
2010527987.tif 000028
【０１１４】
である。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、Ｗ２は
【０１１６】
【化２６】
2010527987.tif 000029
【０１１７】
である。
【０１１８】
好ましくは、ｎは１、２又は３、より好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【０１１９】
好ましい一実施形態では、ＹはＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ、ＣＯＯＨ又はハロゲン又はＣＨ２ＳＥｔである。より好ましくは、ＹはＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＥｔ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＳＭｅ又はＣＨ２ＳＥｔである。さらに好ましくは、ＹはＣＨ２ＯＨである。
【０１２０】
好ましい一実施形態では、Ｒは、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ又はＣｌである。さらに好ましくは、Ｒは、Ｈ又はＣｌである。
【０１２１】
好ましい一実施形態では、Ｚ１は、Ｈ、トリチル、ハロトリチル、ジベンジル又はベンジル、より好ましくはＨ、トリチル、ハロトリチル又はベンジルである。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ジベンジル又はベンジルであり、より好ましくは、Ｚ１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル又はベンジルである。
【０１２３】
好ましい一実施形態では、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ１又はＣＯＯＲ１である。
【０１２４】
好ましい一実施形態では、Ｘはアルキルであり、Ｚ１は、ハロトリチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル又はＣＨ（Ｐｈ）２であって、式中、各Ｐｈ基は１又は複数のハロゲンによって置換されていてもよい。好ましくは、この実施形態については、ＸはｔＢｕである。
【０１２５】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はアルキルである。好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ又はＥｔである。
【０１２６】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ａ
【０１２７】
【化２７】
2010527987.tif 000030
【０１２８】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ、クロロトリチル、ベンジル又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１２９】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ｂ
【０１３０】
【化２８】
2010527987.tif 000031
【０１３１】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１３２】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ｃ
【０１３３】
【化２９】
2010527987.tif 000032
【０１３４】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ、クロロトリチル、ベンジル又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１３５】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ｄ
【０１３６】
【化３０】
2010527987.tif 000033
【０１３７】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１３８】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ｅ
【０１３９】
【化３１】
2010527987.tif 000034
【０１４０】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１４１】
好ましい一実施形態では、前記化合物は式Ｆ
【０１４２】
【化３２】
2010527987.tif 000035
【０１４３】
のものであり、上式で、
Ｒは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｚ１は、Ｈ又はトリチルであり；
Ｙは上で定義の通りである。
【０１４４】
上式Ａ〜Ｆの化合物については、好ましくは、Ｙは、Ｈ、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＳＣＨ２−である。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、式Ａ’、Ｂ’、Ｃ’によって表される、新規な１−ビフェニル−５−イミダゾールエステルの部類に関する。
【０１４６】
【化３３】
2010527987.tif 000036
【０１４７】
上式で、
Ｙは、Ｈ、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＳＣＨ２−であり；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１（式Ａ’）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１（式Ｂ’）、−ＣＯＯＲ１（式Ｃ’）であり；
Ｚ’は、−ＣＯＯＲ１、
−テトラゾリル
−テトラゾリル−Ｚ’１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｂｚ、−ＣＨ２Ｂｚ（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルであり；
Ｚ’１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル、ＣＨ（Ｐｈ）２である。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｄ’、Ｅ’、Ｆ’によって表される、新規な１−モノフェニル−５−イミダゾールエステルの部類に関する。
【０１４９】
【化３４】
2010527987.tif 000037
【０１５０】
上式で、
Ｙは、Ｈ、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２−、ＣＨ３ＳＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５ＳＣＨ２−であり；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚ’は、−ＣＯＯＲ１、
−テトラゾリル
−テトラゾリル−Ｚ’１であり；
Ｚ’１は、Ｈ、トリチル、クロロトリチル、ベンジル、ＣＨ（Ｐｈ）２であり；
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１（式Ｄ’）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１（式Ｅ’）、−ＣＯＯＲ１（式Ｆ’）であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｂｚ、−ＣＨ２Ｂｚ（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルである。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を経口投与することを含む、ウサギの麻酔下動物モデルにおける高血圧症の治療方法に関する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、経皮投与を通して高血圧症を治療する方法に関する。
【０１５３】
本発明の非常に好ましい一実施形態では、化合物は、下記の式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ又はＲのものである。
【０１５４】
【表３】
2010527987.tif 000038
2010527987.tif 000039
【０１５５】
【表４】
2010527987.tif 000040
2010527987.tif 000041
【０１５６】
【表５】
2010527987.tif 000042
2010527987.tif 000043
【０１５７】
【表６】
2010527987.tif 000044
2010527987.tif 000045
【０１５８】
【表７】
2010527987.tif 000046
2010527987.tif 000047
【０１５９】
【表８】
2010527987.tif 000048
2010527987.tif 000049
【０１６０】
活性
イミダゾールの位置１，４のブチル及びヒドロキシメチレン基が逆転された、ロサルタン関連の新規な１，５−二基置換イミダゾールに基づくアンジオテンシンII（ＡII）受容体ＡＴ１アンタゴニストを合成し、麻酔下ウサギでそれらの受容体親和性及びアンタゴニスト活性について評価した。本発明者らのＡII受容体ＡＴ１アンタゴニストの設計は、主要な立体配座特徴がＴｙｒ４のフェノール、Ｈｉｓ６のイミダゾール、Ｐｈｅ８のフェニル及びカルボン酸の間の環クラスタと規定された、アンジオテンシンII及びサルメシンのモデルに基づいた（Mavromoustakos, T.; Kolocouris, A.; Zervou, M.; Roumelioti, P.; Matsoukas, J.; Weisemann, R. An Effort to Understand the Molecular Basis of Hypertension through the Study of Conformational Analysis of Losartan and Sarmesin Using a Combination of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy and Theoretical Calculations. J. Med. Chem. 1999, 42, 1714）。
【０１６１】
５−ブチル置換基を有する化合物は、５−メチル又は縮合環を有するものと比較して、より高い抗高血圧活性を示した。最も有望な候補は、それらの特異性及びインビボ試験との相関関係を試験するために、ＡＴ１及びＡＴ２受容体に対するインビトロ結合試験を用いてさらに評価した。詳細には、実験モデルでは、化合物５−ブチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−［［Ｎ−（２−クロロ−トリフェニルメチル）］テトラゾール−５イル］ビフェニル−４イル］メチル］イミダゾール２０、特に５−ブチル−１−ヒドロキシメチル−１−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール２２が非常に強力であった。化合物２２は、保護されていないテトラゾール基を有し、ロサルタンと類似したＡＴ１受容体親和性を示すが、化合物２０は、テトラゾール基がトリチルで保護され、より低い親和性を示す。結果は、ロサルタンのイミダゾール鋳型の上のブチル及びヒドロキシメチル基の再配向が、ＡＴ１受容体との強い結合を保持すること、及び位置１，４の置換基の間隔が最も重要であることを示す。
【０１６２】
これらの化合物並びにそれらの中間体のジアルキル化は、受容体活性のためのより高い親和性、及びアンタゴニスト活性の増加をもたらす。したがって、化合物２０及び２２、並びにその中間体の広範なアルキル化によって得られた１，３−ジアルキル化４（５）−置換イミダゾールは、アンジオテンシンII受容体に対するより優れた親和性に必要とされる負電荷の増加、並びに、経皮投与のために必要とされるより高い親油性を提供する。
【０１６３】
治療的な使用
本発明の化合物は、アンジオテンシンII活性を阻害することがわかり、したがって、高血圧症及び他の心臓障害の治療に役に立つと考えられている。
【０１６４】
本明細書で用いるように、句「医薬の調製」は、医薬としての本発明の化合物の直接使用に加えて、さらなる治療剤のためのスクリーニングプログラム又は、そのような医薬の任意の製造段階でのその使用を含む。
【０１６５】
好ましい一実施形態では、医薬は、局所又は経皮投与に適した形態である。より好ましくは、医薬は経皮パッチの形態である。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、医薬は、経口、静脈内又は皮下投与に適した形態である。
【０１６７】
本発明の別の態様は、対象の高血圧症又は心血管障害を治療する方法であって、対象に、上で定義される式Ｉ又はII又はIIIの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
好ましくは、化合物は経皮的に、より好ましくは経皮パッチによって投与される。
【０１６９】
好ましくは、対象はヒトである。
【０１７０】
本発明の別の態様は、薬で使用するための、上で定義される式Ｉ又はII又はIIIの化合物に関する。
【０１７１】
本発明の別の態様は、高血圧症又は心血管障害を治療するための、上で定義される式Ｉ又はII又はIIIの化合物に関する。
【０１７２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体、又はそれらの混合物と混合して含む医薬組成物に関する。本発明の化合物（それらの薬学的に許容される塩、エステル及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）を単独で投与することができるとしても、一般にそれらは、特にヒト療法のためには、薬用担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与される。医薬組成物は、ヒト医療及び獣医医療におけるヒト又は動物での使用のためであってもよい。
【０１７３】
本明細書で記載される医薬組成物の様々な異なる形態のためのそのような適した賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【０１７４】
治療用途のために許容される担体又は希釈剤は医薬分野で公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１７５】
適切な担体の例には、乳糖、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
【０１７６】
医薬用の担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、目的の投与経路及び標準の製薬慣行に関して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０１７７】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース、無水乳糖、自由流動乳糖、β乳糖、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアカシアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７８】
適切な潤滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１７９】
医薬組成物には、防腐剤、安定剤、色素及び着香料でさえも提供することができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁剤を用いることもできる。
【０１８０】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１８１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基塩が含まれる。適切な医薬用の塩の概要は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 119 (1977)に見ることができる。塩は、例えば、鉱酸などの強い無機の酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸；強い有機カルボン酸、例えば、非置換の又は置換された（例えば、ハロゲンで）酢酸などの１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは有機スルホン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの、非置換の又は置換された（例えば、ハロゲンで）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸によって形成される。エステルは、エステル化される官能基によって、有機酸又はアルコール／水酸化物を用いて形成される。有機酸には、カルボン酸、例えば、非置換の又は置換された（例えば、ハロゲンで）酢酸などの１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは、有機スルホン酸、例えばメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの、非置換の又は置換された（例えば、ハロゲンで）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、無機の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが含まれる。アルコールには、非置換でも又は、例えばハロゲンによって置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが含まれる。
【０１８２】
鏡像異性体／互変異性体
前に述べた本発明のすべての態様では、本発明は、適宜、本発明の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者ならば、光学的性質（１又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性を有する化合物を認識する。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知である方法によって単離／調製することができる。
【０１８３】
立体異性体及び幾何異性体
本発明のいくつかの化合物は立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えば、それらは１又は複数の不斉中心及び／又は幾何中心を有することができるので、２つ以上の立体異性形態及び／又は幾何形態で存在することができる。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物の使用を企図する。請求項で用いられる用語はこれらの形態を包含するが、但し、前記形態は適当な機能的活性を保持するものとする（必ずしも同じ程度にというわけではない）。
【０１８４】
本発明は、剤のすべての適切な同位体変形形態、又はそれらの薬学的に許容される塩も含む。本発明の剤の同位体変形形態又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが通常自然で見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置換されるものと定義される。剤及びその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。剤及びその薬学的に許容される塩のある同位体変形形態、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究で有用である。トリチウム化された、即ち３Ｈ、及び炭素１４、即ち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈなどの同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低減を提供することができ、したがって一部の状況では好ましいことがある。本発明の剤及びその薬学的に許容される塩の同位体変形形態は、適切な試薬の適当な同位体変形形態を用いて、従来の手順によって調製することが一般にできる。
【０１８５】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物の形態も含む。請求項で用いられる用語は、これらの形態を包含する。
【０１８６】
多形
本発明は、それらの様々な結晶形態、多形形態及び（無）含水形態の、本発明の化合物にさらに関する。医薬品産業界では、かかる化合物の合成的調製で用いられる精製及び又は単離の方法をわずかに変更することによって、溶媒からかかる形態のいずれかで化合物を単離することができることは十分確立されている。
【０１８７】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物をさらに含む。一般に、かかるプロドラッグは、その修飾がヒト又は哺乳動物の対象に投与された後に復帰されるように、１又は複数の適当な基が修飾されている本発明の化合物である。かかる復帰は、かかる対象に自然に存在する酵素によって通常遂行されるが、インビボで復帰を遂行するために第２の剤をかかるプロドラッグと一緒に投与することが可能である。かかる修飾の例には、エステル（例えば、上記のいずれか）が含まれ、そこでは、復帰はエステラーゼなどによって遂行される。他のかかる系は、当業者に公知であろう。
【０１８８】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、経皮、静脈内、鼻内、口内又は舌下の投与経路のために応用することができる。
【０１８９】
経口投与のために、圧縮錠剤、ピル、錠剤、ゲル（gellule）、ドロップ及びカプセルが特に利用される。好ましくは、これらの組成物は、用量につき１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの有効成分を含有する。
【０１９０】
投与の他の形態は、静脈内、動脈内、髄膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋内に注入することができる、滅菌された又は滅菌可能な溶液から調製される溶液又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、懸濁液、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧剤、溶液又は粉剤の形態であってもよい。
【０１９１】
経皮投与の代替的な手段は、皮膚パッチの使用によるものである。例えば、有効成分を、ポリエチレングリコールの水性乳剤又は流動パラフィンからなるクリームに組み込むことができる。有効成分は、必要とされるような安定剤及び防腐剤と一緒の白色ワックス又は白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に、１〜１０重量％の濃度で組み込むこともできる。
【０１９２】
注射形態は、用量につき１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの有効成分を含むことができる。
【０１９３】
組成物は単位投薬量剤形で、即ち、単位用量を含む別々の部分、又は単位用量の多重ユニット若しくはサブユニットの形で製剤化することができる。
【０１９４】
投薬量
当業者は、対象に投与するために、本組成物の１つの適当な用量を、不要な実験なしで容易に決定することができる。一般には、医師が個々の患者に最適な実際の投薬量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤組合せ、特定の状態の重症度、並びに治療を受ける個体を含む様々な因子によって決まる。本明細書で開示される投薬量は、平均事例を例示している。より高いかより低い投薬量の範囲が有益である個々の事例が当然あり得、それらは本発明の範囲内である。
【０１９５】
必要に応じて、剤は、体重１ｋｇにつき０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば体重１ｋｇにつき０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重１ｋｇにつき０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【０１９６】
アンジオテンシン受容体遮断薬の経皮使用
西洋社会では、高血圧患者の約半分だけが治療されていて、治療される患者のわずか１／３の血圧が十分に調節される。この不十分さの主な理由は、患者の療法に対するコンプライアンスの欠如である。健康管理の目標を改善するための方法が、極めて少数しか文献には記されていない。患者遵守を向上させるためには、それらの中で、より少ない投薬が最も重要と考慮される。経皮製剤は長期間（最高１週間）抗高血圧薬を送達することができるので、それらが特に有利である。
【０１９７】
クロニジンパッチの他には、抗高血圧薬を含有するいかなる他の製剤も、現在使用されていない。アンジオテンシンII受容体遮断薬などのより新しい抗高血圧薬は、他のカテゴリーの抗高血圧薬と同じくらい有効であり、極めて良好な耐容性を示す（副作用の発生率はプラセボに類似する）。さらに、それらの使用の相対的適応は、心不全、糖尿病、タンパク尿性慢性腎臓疾患及び左心室肥大である。乾性咳又は血管性浮腫のためにＡＣＥ阻害剤を受容することができない患者（７％の男性及び１５％の女性）には、アンジオテンシンII受容体遮断薬が有益である。
【０１９８】
本発明のアンジオテンシンII受容体遮断薬は、ウサギのアンジオテンシンII誘導性の高血圧症の制御において、ロサルタンと同じくらい有効であることが証明された。さらに、出願人は、テトラゾールファルマコフォア基へのトリチル又はクロロトリチルなどの非常に親油性の基を組み込むことによって、これらの親水性化合物を極めて親油性の分子に転換することができることをさらに示した。イミダゾールの位置５又はインドールの位置３のカルボキシル基のエステル化も、親油性を高める。４（５）−置換イミダゾールのジアルキル化は、親和性及び親油性をさらに高める。
【０１９９】
アンジオテンシンII誘導性の高血圧症のウサギに静注で投与された場合、親水性及び親油性の両製剤は、類似した抗高血圧効力を有することが示されている。
【０２００】
したがって、本発明は、トリチル部分によるテトラゾール基の保護、及びイミダゾールの５位置のカルボキシル基のエステル化によるアンジオテンシンII受容体遮断薬の親油性分子への転換、並びに、アンジオテンシンII遮断薬の経皮送達のためのこれらの分子の使用にさらに関する。予備実験は、本発明による親油性アンジオテンシンII受容体遮断薬の１５ｍｇの混合物をワセリンで素肌に適用した場合、アンジオテンシンII注入によって高血圧にした意識のあるウサギにおいて、血圧を２時間の間２０ｍｍＨｇ低下させることができることを示している。
【０２０１】
方法
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【０２０２】
今まで、最終生成物を得るために、冗長な手順が必要とされてきた。一般的に、低い収率及び立体異性体の形成は、合成の全体的費用を増大させる。かかる一例が、Wahhabら（Wahhab, A.; Smith, J. R.; Ganter, R. C.; Moore, D. M.; Hondrelis, J.; Matsoukas, J.; Moore, G. J. Imidazole Based Non-Peptide Angiotensin II Receptor Antagonists. Arzn.-Forsch./Drug Research 1993, 43(I), 11, 1157-1168）によって記載される、強力なロサルタン類似体の合成である。しかし、出願人による最近の研究は、確立されたバイオアッセイにおけるこれらのリード物質構造物の活性を大いに向上させ、加えて、大規模生産に適した短い、位置選択性、高収率の方法を提供するために合成方法を改善させた。さらに、新規な方法によるジアルキル化は、親油性化合物への親水性化合物の変換と一緒に、アンタゴニスト活性を増大させ、経皮送達を可能にする。
【０２０３】
したがって、本発明の一態様は、１，５−イミダゾールベースのＡＴ１受容体アンタゴニストの、４段階高収率合成に関する。トリチル（又はその誘導体）によるテトラゾールのトリチル化は、化合物を、経皮送達のためのそれらの親油性プロドラッグ形態に転換する。
【０２０４】
詳細には、Barlos方法（Barlos, K.; Gatos, D. 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl/ tbutyl-based convergent protein synthesis. Biopolymers. 1999, 51(4), 266-278）の使用は、塩化トリチルによるトリチル化後、１，５−アルキルイミダゾールのＮ１イミダゾールの排他的な保護を可能にする。Ｂｒ−Ｂｉｐ−Ｔｅｔ−Ｔｒによる以降のアルキル化は、以前に未報告の簡単で便利な方法で、イミダゾール環の所望のＮ３位置において、ファルマコフォアのビフェニルテトラゾール基を導入する。この方策は、市販の１，５−ブチルイミダゾール又は１，５−アルキルエステルイミダゾールを出発物質とする、強力な１，５−イミダゾールベースのＡＴ１受容体アンタゴニストの合成に必要とされる工程を激減させる。
【０２０５】
６段階系列（トリチル化、アルキル化、ジデトリチル化、テトラゾールトリチル化、ヒドロキシメチル化、脱トリチル）は、１，５−ブチルイミダゾールから所望の強力なロサルタン類似体２２を調製するための、非常に位置選択的で、高収率の方法である。この方法は、複数の異性体の生成をもたらす、低収率の１２段階の先行技術の方法から、著しく改善されている。本発明は、位置５のブチル基の適当な修飾によって、第２の受容体に対して二重の活性を有する他の強力なＡＴ１受容体アンタゴニストの設計及び合成のための一般方法をさらに提供する。
【０２０６】
本発明は、１，５−イミダゾール骨格を通す親油性ＡＴＩ受容体アンタゴニストの合成のための、便利なワンポット合成も提供する。詳細には、ワンポット合成は、下記４つの異なる工程を含む：（ｉ）トリチル化；（ii）アルキル化；（iii）２つのトリチル基の脱トリチル；及び（iv）テトラゾールの選択的なトリチル化。さらに、位置５のアルキル鎖は、カルボキシル基によって置換される。カルボキシル基のエステル化及びテトラゾールのトリチル化は、親水性化合物を、経皮送達に適切な親油性化合物に変換する。本発明は、ビフェニルテトラゾールトリチル部分がイミダゾール環の窒素位置１及び３の両方に結合している、４（５）−イミダゾールジアルキル化誘導体も記載する。
【０２０７】
４つの異なる工程、即ち、トリチル化、アルキル化、２つのトリチル基の脱トリチル及びテトラゾールの選択的なクロロトリチル化は、以下の通りにワンポット合成で実施することができる。
【０２０８】
Ｎ−１トリチル化イミダゾール誘導体１４、１５、２７を含む有機相（ＤＣＭ）を、５％  ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｎ−１トリチルイミダゾールを含む乾燥有機相中への臭化誘導体１０又は１１の添加は、Ｎ−３位置のアルキル化をもたらした（１４ａ、１５ａ、１４ｂ、２７ａ）。同じポットでの脱トリチルは、ＤＣＭ中の５０％   ＴＦＡ溶液を用いて実施した。溶媒及びＴＦＡの蒸発は、油性物質（１６、１７、２４、２８）を与えた。生成物１６及び１７をＤＣＭに溶解させ、その後、テトラゾール部分の選択的なクロロトリチル化のために、ＤＩＰＥＡ及び塩化クロロトリチルを添加した。混合液を、５％  ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した。イミダゾールアルキル化最終生成物１８、１９は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られた。
【０２０９】
イミダゾールＮ１の選択的なアルキル化（化合物２０の短時間の高度合成のために）の後に生成した非常に重要な中間物質(critical key intermediate substance)１８は、物質４（５）ブチル又はアルキルイミダゾールから実際達成することができる。一次標的は少なくとも６つの工程を必要とするが、この重要な中間体１８は、４つの工程を含むワンポット合成と、その後の、一次化合物を得るためのヒドロキシメチル化及び通常の脱トリチルで達成することができる。例は、非常に重要な中間体物質１８を通しての、親油性２０のワンポット合成である。
【０２１０】
本発明の一態様は、上で定義される式Ｉの化合物を調製する方法に関し、前記方法は、
【０２１１】
【化３５】
2010527987.tif 000050
【０２１２】
（ｉ）式IIIの化合物を塩化トリチルと反応させて式IIIａの化合物を形成する工程と；
（ii）式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１と反応させて、式IVの化合物を形成する工程と；
（iii）式IVの前記化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む。
【０２１３】
好ましくは、工程（ii）は、式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１と反応させて式IVａ
【０２１４】
【化３６】
2010527987.tif 000051
IVａ
【０２１５】
の化合物を形成すること、及び式IVａの前記化合物を式Ｉの化合物に変換することを含み、上式で、Ｚ’はテトラゾイル（tetrazoyl）であり、Ｚ’１はトリチル、クロロトリチル、ベンジル又はＣＨ（Ｐｈ）２である。
【０２１６】
好ましい一実施形態では、Ｚ’１はトリチルである。
【０２１７】
別の好ましい実施形態では、Ｚ’１はベンジルである。
【０２１８】
好ましい一実施形態では、工程（ii）は、炭酸カリウムの存在下で実施され、化合物IIIａに対するＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１の比は少なくとも３：１である。
【０２１９】
より好ましくは、工程（iii）は、
【０２２０】
【化３７】
2010527987.tif 000052
IVｂ                        IVｃ
【０２２１】
（iii）（ａ）式IVａの前記化合物を式IVｂの化合物に変換する工程と；
（iii）（ｂ）式IVｂの前記化合物を塩化２−クロロトリチルで処理して式IVｃの化合物を形成する工程と；
（iii）（ｃ）式IVｃの前記化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む。
【０２２２】
好ましくは、工程（iii）（ｃ）は、式IVｃの前記化合物をホルムアルデヒドで処理して式Ｉの化合物を形成することを含み、式中、ＹはＣＨ２ＯＨである。
【０２２３】
好ましくは、工程（ii）及び（iii）は、ワンポット法で実施される。
【０２２４】
本発明の別の態様は、上で定義される式IIの化合物を調製する方法に関し、前記方法は、
【０２２５】
【化３８】
2010527987.tif 000053
【０２２６】
（ｉ）式IIIの化合物を塩化トリチルと反応させて式IIIａの化合物を形成する工程と；
（ii）式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ−Ｚ１と反応させて、式Ｖの化合物を形成する工程と；
（iii）式Ｖの前記化合物を式VIの化合物に変換する工程と；
（iv）式VIの前記化合物を式IIの化合物に変換する工程とを含む。
【０２２７】
好ましくは、この実施形態については、工程（ii）は、式IIIａの前記化合物をＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１と反応させて式Ｖａの化合物を形成すること、
【０２２８】
【化３９】
2010527987.tif 000054
Ｖａ               VIａ
【０２２９】
及び式Ｖａの前記化合物を式VIａの化合物に変換し、式VIの前記化合物を式IIの化合物に変換することを含み、式中、Ｚ’はテトラゾイルであり、Ｚ’１はトリチル、クロロトリチル、ベンジル又はＣＨ（Ｐｈ）２である。
【０２３０】
好ましい一実施形態では、Ｚ’１はトリチルである。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、Ｚ’１はベンジルである。
【０２３２】
好ましくは、この実施形態については、工程（ii）は、炭酸カリウムの存在下で実施され、化合物IIIａに対するＢｒ−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｚ’−Ｚ’１の比は約１：１である。
【０２３３】
好ましくは、工程（iv）は、
【０２３４】
【化４０】
2010527987.tif 000055
VIｂ                    VIｃ
【０２３５】
（iv）（ａ）式VIａの前記化合物を式VIｂの化合物に変換する工程と；
（iv）（ｂ）式VIｂの前記化合物を塩化２−クロロトリチルで処理して式VIｃの化合物を形成する工程と；
（iv）（ｃ）式VIｃの前記化合物を式IIの化合物に変換する工程とを含む。
【０２３６】
好ましくは、工程（iv）（ｃ）は、式VIｃの前記化合物をホルムアルデヒドで処理して式Ｉの化合物を形成することを含み、式中、ＹはＣＨ２ＯＨである。
【０２３７】
式IIIの化合物は、類似した方法によって生成することができる。
【０２３８】
Ｔｒｔと比較したＣｌｔｒの利点
Ｃｌｔｒは、トリチル基と比較して、窒素含有基（一次及び二次アミン、イミダゾール、テトラゾールなど）における保護基としてより不安定である（Barlos, K.; Gatos, D. 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl/ tbutyl-based convergent protein synthesis. Biopolymers. 1999, 51(4), 266-278）。トリチル炭酸化と比較して、塩素原子をトリチル基のフェニル環に導入することは、脱保護の後の超共役を通してより安定した炭酸化を生成する。したがって、この基は、トリチル基と比較してより酸不安定であり、インビボ環境でより容易に除去されて活性物質２２を与える。したがって、トリチルを含まない２２が優位である２０と２２と間の活性の大差が、インビトロ実験で予想される。ファルマコフォアのテトラゾール基はクロロトリチル部分で保護されているので、親油性テトラゾールトリチル化合物２０は、２２と同じ程度にはＡＴ１受容体に結合することができない。
【０２３９】
インビボ実験での２０、２２の間（前と同じく２２が優位）の活性の最小差は、活性成分である遊離のテトラゾール化合物２２をもたらす、２０の酸高感受性のＣｌｔｒ２５部分の遅い脱保護を通して説明することができる。
【０２４０】
本発明は、ロサルタンと比較してイミダゾール環の周囲の置換パターンが異なる、類似体の合成を提供する。したがって、アルキル鎖及びヒドロキシメチル基は、ＡIIのＩｌｅ５のイソプロピル基によるブチル鎖の親油性スーパーインポーズの模倣を最適化し、活性代謝産物でのカルボン酸へのヒドロキシメチル基の変換の位置の重要性を調査する試みにおいて、異なる地形的位置を有する。また、ジアルキル化誘導体の場合のように、追加のビフェニル（モノフェニル）テトラゾール部分を導入することは負電荷を増大させ、それによってアンジオテンシンII受容体への親和性を向上させる。アルキル化は、ブロモビフェニル中間体を用いて、４（５）−アルキルイミダゾール環のＮ−１位置で、又は、その環のＮ−１及びＮ−３窒素原子の両方に対して選択的に達成される。ビフェニル中間体５、１０及び１１の調製では、確立された方法が使用される（スキーム１）。４（５）イミダゾールをアルキル化するために、本発明では他のブロモビフェニル中間体が用いられる。アルキル化の実施例は、下で提供される。
【０２４１】
Barlosの方法を用いる４（５）−ブチルイミダゾール環のＮ−１位置へのトリチル基の選択的導入は、以降の位置Ｎ−１でのイミダゾール環の選択的アルキル化を促進する主要な工程である。強力なＡII非ペプチド模倣薬２２及び２３の合成を、スキーム２に表す。第１に、化合物１４及び１５を、塩化トリチルによる４（５）−ブチルイミダゾールのトリチル化によって調製する。この反応は、イミダゾール環の位置Ｎ−１に、トリチル基を選択的に導入する。トリチル部分によるイミダゾールのＮ−３位置の保護は、次の工程の、位置Ｎ−１での環の選択的アルキル化を可能にする。意図する標的に従ってアルキル化試薬を変更することができ、Ｎ−３位置での他の所望のファルマコフォア基の導入が可能になる。この研究では、用いたアルキル化試薬は、スキーム１に表す臭素化ビフェニルテトラゾール誘導体１０であった。室温で数時間実施された臭化物１０による１４及び１５のアルキル化と、続く、両トリチル基の同時脱保護は、化合物１６及び１７をＴＦＡ塩として提供した。テトラゾール部分の選択的クロロトリチル化の前にこれらの塩をＤＩＰＥＡで中和し、それぞれ１８及び１９を生成した。２−クロロトリチル基によるテトラゾールの保護は、ヒドロキシメチル化の前に必要な工程であった。位置２の１，５−二基置換イミダゾール誘導体１８及び１９の選択的ヒドロキシメチル化は、それぞれ３７％及び４７％の収率で、化合物２０及び２１を提供した。５０％ＴＦＡで化合物２０及び２１を処理してそれぞれ２２及び２３を提供することによって、脱トリチルは容易に達成された。スキーム２に示すより短い経路を経る２５の脱ベンジルを通して、ブロモメチルテトラゾール誘導体１１を用いて、化合物２２のより効率的な合成が達成された。この一般的なアルキル化プロトコルを例示するために、ベンゾイミダゾール２６も用いた（スキーム３）。塩化トリチルによる２６のトリチル化は、化合物２７をもたらした。その後、化合物２７をアルキル化、脱トリチル化及びヒドロキシメチル化して、２９を生成した。ベンジルで保護されたビフェニルテトラゾリルイミダゾールのヒドロキシメチル化の場合、収率は一般に良好であった（５０〜７０％）。テトラゾールの上のベンジル保護を用いることによって、ヒドロキシメチル化反応でより高い温度（１４０℃）を適用することができた。ベンジル基は、２−クロロトリチル保護基と比較して、熱的にはるかに安定している。後者は、１０５℃の温度を超えてから解離し始め、その温度で、最適ヒドロキシメチル化／最少脱トリチルの平衡が達成された。ベンジル基は、炭素中の１０％パラジウムを用いる水素化分解できれいに除去され、最終化合物３０を生成した。
【０２４２】
詳細には、本発明はアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの効率的な合成を提供し、そこでは、（ａ）イミダゾール環に結合したヒドロキシメチル基及びブチル基が、ロサルタンと比較して異なる地形的位置を有する。本発明者らのスーパーインポーズモデルによると、かかる地形上の変化は、Ｉｌｅ５のイソプロピル基により近い空間的近傍にブチル鎖をもってくるであろう。（ｂ）テトラゾール基は、親油性、バイオアベイラビリティー及び持続時間を増加させるトリチル部分又はベンジル誘導体によって保護される。（ｃ）活性におけるブチル又はエステル基の役割をさらに確認するために、ブチル基を、メチル、イミダゾールの４，５位置との縮合ベンゾ及びアルキルエステル基によって置換する。（ｄ）より優れた親和性のために必要とされる負電荷を増大させるために、４（５）−アルキルイミダゾールのイミダゾール環をジアルキル化する。
【０２４３】
生物活性との構造活性相関：いくつかの群のイミダゾールベースのＡIIアンタゴニストを試験した。これらの例には、イミダゾール環の位置５のブチル又はメチルアルキル鎖、及び位置４、５の縮合フェニル基を有するものが含まれる。合成化合物で示される生物活性は、それらの設計に適用されるスーパーインポーズモデルによって説明することができる。ブチル誘導体１８、２０、２２、２５は、メチル誘導体２１、２３に比較してより強力であり、このことは、サルメシンのＩｌｅ５のイソプロピル基を模倣するのにこの鎖がおそらく最適であることを示す。本発明者らの受容体立体配座モデルに基づくシミュレーション研究は、ＡIIにおけるブチル基とＩｌｅ側鎖とのオーバーラップを示唆する。ブチル基は、メチル基と比較して、誘起効果を通してのより良好な電子供与体でもあり、そのことは、最大親和性のための別の因子であるかもしれない。イミダゾールのアルキル基がイミダゾールとの縮合ベンゾ基によって置換されるベンゾイミダゾール誘導体２８、２９、３０はさらに低い効力を有し、最大活性のための電子供与体アルキル基の重要性を表している。ベンゾ基の共鳴効果は、より高い活性の必要条件であるイミダゾール環の電子密度を低下させる。
【０２４４】
ブチルイミダゾール誘導体の中で、位置２のヒドロキシメチル基を有するもの（２２、２０、２５）は、この部分を欠く１８と比較してより強力である。ロサルタンでは、この基はカルボン酸に変換され、活性代謝産物ＥＸＰ  ３１７４を提供している。本発明者らのスーパーインポーズ研究は、イミダゾールカルボキシレートが受容体親和性のための負電荷を提供するので、活性のための重要なファルマコフォアであるチロシンのフェノラートを模倣することを示す。さらに、化合物２２、２０、２５は本発明者らのアッセイで類似した活性を示し、２２の活性がわずかに優れた。それぞれクロロトリチル及びベンジルテトラゾール保護を有する２０及び２５類似体の可能な脱保護は、それらが２０のプロドラッグとして作用することができることを表す。２０＞２５のそれらのインビボ効力は、インビボ環境における遊離のテトラゾールへの異なる脱保護率を表し、それは、観察された異なる効力を説明する。クロロトリチル基は酸性環境で容易に除去される酸感受性基である（(a) Barlos, K.; Papaioannou, D.; Theodoropoulos, D. Efficient “one-pot” Synthesis of N-trityl Amino Acids. J. Org. Chem. 1982, 47, 1324. (b) Athanasopoulos, C.; Balayiannis, G.; Karigiannis, G.; Papaioannou D. A. N -Tritylamino Acids in the Synthesis of Analogs of Bioactive Compounds for Structure-Activity Relationship Studies. IOS Press 1999, 22, 137-151、Athanassopoulos, P.; Barlos, K.; Gatos, D.; Hatzi, O.; Tzavara, C. Application of 2-Chlorotrityl Chloride in Convergent Peptide Synthesis. Tetr. Lett. 1995, 36, 5645-5648、Barlos, K.; Gatos, D. 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl/ tbutyl-based convergent protein synthesis. Biopolymers. 1999, 51(4), 266-278、Krambovitis, E.; Hatzidakis, G.; Barlos, K. Preparation of MUC-1 oligomers using an improved convergent solid-phase peptide synthesis. J Biol Chem. 1998, 273 (18), 10874-10879）が、ベンジル基は、インビボアッセイの化学的及び酵素的環境において遊離のテトラゾールにより難しくても切断され得る、より安定した保護基である。
【０２４５】
インビトロ結合研究は、２２はプロトタイプのロサルタンと類似した程度の親和性を有するが、２０はより低い親和性を有し、遊離のテトラゾール基がＡＴ１受容体との結合のために必要であることを表していることを明らかにした。全体として、これらの知見は、テトラゾール保護基としての酸感受性クロロトリチル基の使用が、インビトロ実験で遅い脱保護を、及びインビボ実験でより速い脱保護をもたらすことを示唆し、それは化合物２２及び２０の結合親和性の差及び類似したインビボ活性を説明することができる。上記のＳＡＲ知見は、ブチル鎖とのヒドロキシメチル基の地形的位置の交換が、分子の活性に有意な影響を及ぼさないことも示唆する。
【０２４６】
本発明は、以下の非限定的実施例に関してさらに説明される。
［実施例］
【０２４７】
１．実験方法
略記号
用いる略記号は、IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature（Eur. J. Biochem. 1984, 138, 9；J. Biol. Chem. 1989, 264, 663）の規則に従う。略記号：ＡｃＮ、アセトニトリル；ＤＣＭ、塩化メチレン；ＡｃＯＨ、酢酸；Ｅｔ２Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−イソプロピルエチルアミン；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド。
【０２４８】
分析法ＭＰ／ＮＭＲ／ＨＰＬＣ
融点はElectrothermal 9100融点装置で判定し、未補正である。赤外線スペクトルは、Perkin-Elmer 1 6PC分光光度計で記録した。Bruker Avance DPX-400分光計上のCDCl3又はDMSO-d6で、１Ｈ（４００ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフトは、内標準としてテトラメチルシランを用いて数値（ｐｐｍ）で与え、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与える。液体クロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）上で、指示された溶媒系の強制流動（フラッシュクロマトグラフィー）により実施した。600Eシステムコントローラー及び996 Photodiode Array Detectorを備えているWatersＨＰＬＣシステムで、すべての中間体及び最終生成物の純度を確認した。アセトニトリル（ＡｃＮ、acetonitrile）水溶液、０．１％分離用トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、trifluoroacetic acid）水の直線濃度勾配を流速１ｍＬ／分で用いて、分析ランを逆相カラム（Lichrosorb C18、２５０×４ｍｍ）で実施した。微量分析は、Carlo Erba EA 1108 CHNS元素分析計で実施した。
【０２４９】
調製方法
最終生成物（２２）及び（３３）を、同じＨＰＬＣ系で精製した。７ｍ充填材料を有する、Lichrosorb RP-18逆相分離用カラム（２５０×１０ｍｍ）を用いた。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、遠心分離によって清澄化し、５００Ｌ試料ループを有するRheodyne 7125注射器を通して溶液を注入した。分離は、アセトニトリル（ＡｃＮ）水溶液（０．１％ＴＦＡａｑ）の段階状の直線濃度勾配で、３ｍＬ／分の流速で６０分間かけて達成した。変量を２３０及び２５４ｎｍでモニタリングしたが、主生成物の溶出時間は一般的に２５〜３０分の間であった。主生成物ピークを含む分画をプールし、回転蒸発装置を用いてアセトニトリルを除去した。凍結乾燥の後、生成物を−２０℃で保存した。出発物質はAldrichから購入し、受領したままで用いた。
【０２５０】
ＮＭＲ分光法−選抜化合物の実験方法
ＴＭＳを化学シフト参照として用いて化合物２２をＤＭＳＯ溶媒（０．４ｍＬ中に５ｍｇ）に溶解し、２９８ＫでBruker AC 300器具を用いて、１Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ及び２Ｄ実験（DQF-COSY、ROESY）を実施した。Brukerソフトウェアで提供されるパルス系列及び相循環ルーチンを用いて、すべてのデータを収集した。
【０２５１】
分子モデリング。コンピュータ計算は、Molecular Simulation Incorporated（MSI）から購入したQUANTAソフトウェアを用いて、Silicon Graphicsで実施した。２２を先ずエネルギー最小に到達するように最小にし、次にMolecular Dynamicsにかけた。最小化及びMolecular Dynamicsで示された誘電率（）は、４５であった。ＭＤシミュレーションのために、１ｆｓの時間ステップを使用した。シミュレーションプロトコルは２つの最小化サイクル（最速降下及び共役傾き）からなり、最初は溶質を固定し、次に全原子を自由に移動させた。１０ｋｃａｌ  ｍｏｌ−１Å−１の力定数を有するＮＭＲ由来の距離制限を、完全なシミュレーションの間適用した。立体配座空間を拡張し、ＲＯＥデータに一致するより低いエネルギーの配座異性体を生成する可能性を高める試みで、制約のないモンテカルロ立体配座検索が、制約下のMolecular Dynamics実験を助けた。
【０２５２】
合成のさらなる詳細は、以下の反応スキームで提供する。
【０２５３】
【化４１】
2010527987.tif 000056
【０２５４】
スキーム１：試薬及び条件：（ａ）Ｍｇ、ＴＨＦ、室温、２時間；（ｂ）４，４−ジメチル−２−（２−メトキシフェニル）オキサゾリン（３）、ＴＨＦ、室温、３時間；（ｃ）Ｐｙ／ＰＯＣｌ３、１０℃〜１００℃、３時間；（ｄ）ＮａＮ３、（Ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＣｌ、Ｔｏｌ、１１０℃、９６時間；（ｅ）Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ  １：３中の２ｎ  ＨＣｌ、室温、１６時間；（ｆ）Ｔｒｔ−Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；（ｇ）Ｂｚｌ−Ｂｒ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；（ｈ）ＮＢＳ、ＤＢＰ、ＣＣｌ４、還流、６時間。
【０２５５】
【化４２】
2010527987.tif 000057
【０２５６】
スキーム２：試薬及び条件：（ａ） Ｔｒｔ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；（ｂ）ビフェニルテトラゾール（１０）、ＤＣＭ；（ｂ’）ビフェニルテトラゾール（１１）；（ｃ）１．ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、室温、１時間；２．ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、１／２時間；（ｄ）Ｃｌｔｒ−Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；（ｄ’）ＨＣＨＯ  ３７％、１４０℃、８時間；（ｅ）ＨＣＨＯ  ３７％、ＤＩＰＥＡ、１０５℃、１６時間；（ｅ’）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、Ｈ２、室温、２４時間；（ｆ）ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、室温、１時間。
【０２５７】
【化４３】
2010527987.tif 000058
【０２５８】
スキーム３：試薬及び条件：（ａ） Ｔｒｔ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、室温、１時間；（ｂ）ビフェニルテトラゾール（１１）、ＤＣＭ；（ｃ）１．ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、室温、１時間；２．ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、室温、１／２時間；（ｄ）ＨＣＨＯ  ３７％、１４０℃、８時間；（ｆ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、Ｈ２、室温、２４時間。
【０２５９】
合成手順
トリフェニルメチル基によるイミダゾール環のＮ−３の保護のための一般方法。所望のイミダゾール誘導体（１２）、（１３）又は（２６）の無水ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の溶液（８０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２７．９ｍＬ、２０１．２５ｍｍｏｌ）及び塩化トリフェニルメチル（２５．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合液を、室温で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、内容物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（×３）及び水（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して化合物（１４）、（１５）、（２７）を与え、それらをジイソプロピルエーテルから結晶化によってさらに精製した。
【０２６０】
３−（トリフェニルメチル）−５−ブチルイミダゾール（１４）：収率８８％；融点９７〜１００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．１４（ｍ，１６Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。３−（トリフェニルメチル）−５−メチルイミダゾール（１５）：収率８９％；融点２２０〜２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３５〜７．１６（ｍ，１６Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。１−（トリフェニルメチル）−ベンゾイミダゾール（２７）：収率８５％；融点１７０〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．７９〜７．１５（ｍ，１９Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
Ｎ−３トリチル化イミダゾール誘導体のＮ−１における、臭素化ビフェニルテトラゾール誘導体によるアルキル化、及びトリチル基の除去のための一般方法。所望のトリチル化イミダゾール誘導体（１４）、（１５）又は（２７）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液（２７．２ｍｍｏｌ）に、適当な臭素化ビフェニルテトラゾール保護誘導体（１０）（１６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）又は（１１）（１２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、室温で９６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の５０％ＴＦＡ溶液及びトリエチルシラン（８．８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間の攪拌の後、反応混合液を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏによる粗生成物の粉砕は、（１６）及び（１７）を与えた。他の２つの生成物の作業を、下記のように続けた：粗生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９．３５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合液を、室温で０．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を５％クエン酸（×３）及び水（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して化合物（２４）及び（２８）を与え、それらをＥｔ２Ｏによる粉砕によってさらに精製した。
【０２６２】
５−ブチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（１６）のトリフルオロ酢酸塩：収率５３％；融点６８〜７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１２〜７．０８（ｍ，１０Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
５−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル４−イル］メチル］イミダゾール（１７）のトリフルオロ酢酸塩：収率６０％；融点１０７〜１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３８〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
１−［［２’−［（Ｎ−ベンジル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］−５−ブチルイミダゾール（２４）：収率６１％；融点６９〜７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６５〜６．７８（ｍ，１３Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６５】
１−［［２’−［（Ｎ−ベンジル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール（２８）：収率５５％；融点６２〜６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９８〜６．７４（ｍ，１８Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０２６６】
２−クロロトリフェニルメチル基によるテトラゾールの保護のための一般方法。所望のトリフルオロ酢酸塩（１６）又は（１７）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液（８．１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロ−トリフェニルメチル（２．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合液を、室温で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、内容物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％クエン酸（×３）及び水（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（生成物（１８）の溶出：３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、生成物（１９）の溶出：６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。
【０２６７】
５−ブチル−１−［［２’−［［Ｎ−（２−クロロ−トリフェニルメチル）］テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（１８）：収率６２％；融点８７〜８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３３〜６．７１（ｍ，１０Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
５−メチル−１−［［２’−［［Ｎ−（２−クロロ−トリフェニルメチル）］テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（１９）：収率７２％；融点１００〜１０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５３〜６．７２（ｍ，２４Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
化合物（１８）、（１９）のイミダゾール環のヒドロキシメチル化のための一般方法。所望の化合物（１８）又は（１９）（０．９４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液３７％（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合液を、１０５℃で１６時間、Curtius管内で加熱した。冷却後、反応液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を５％クエン酸（×３）及び水（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。
【０２７０】
５−ブチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−［［Ｎ−（２−クロロ−トリフェニルメチル）］テトラゾール−５イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（２０）：収率３７％；融点１９１〜１９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９５〜６．７０（ｍ，２３Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ．２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７１】
５−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−［［Ｎ−（２−クロロ−トリフェニルメチル）］テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（２１）：収率４７％；融点１５６〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９６〜６．７２（ｍ，２３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
化合物（２４）、（２８）のイミダゾール環のヒドロキシメチル化のための一般方法。所望の化合物（２４）又は（２８）（０．３３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド溶液３７％（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で８時間、Curtius管内で加熱した。冷却後、反応液を水と酢酸エチルに分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油が残された。粗生成物（２５）を、ＨＰＬＣ系で精製した。６５分間にわたる、３５〜７０％Ｂの直線濃度勾配を用いた。生成物（２９）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出：３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した。
【０２７３】
１−［［２’−［（Ｎ−ベンジル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］−５−ブチル−２ヒドロキシメチルイミダゾール（２５）：収率７０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６６〜６．８２（ｍ，１４Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ．２Ｈ）、４．８１（ｓ．２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
１−［［２’−［（Ｎ−ベンジル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール（２９）：収率５０％；融点６２〜６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８２〜６．７５（ｍ，１７Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０２７５】
２−クロロ−トリフェニルメチル基の除去のための一般方法。所望のヒドロキシメチル化イミダゾール誘導体（２０）又は（２１）のある量（０．３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の５０％ＴＦＡ溶液及びトリエチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏから結晶化して（２２）及び（２３）を与えた。
【０２７６】
５−ブチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（２２）のトリフルオロ酢酸塩：収率８０％；融点１０９〜１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８４〜６．９３（ｍ，９Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。５−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（２３）のトリフルオロ酢酸塩：収率８２％；融点７６〜７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８４〜６．９４（ｍ，９Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
ベンジル基の除去のための一般方法。所望の化合物（２５）又は（２９）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の溶液（０．４２ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素（０．０６ｇ）を触媒として加え、溶液を通して水素を発泡させた。室温で２４時間の攪拌の後、反応混合液をろ過して触媒を除去し、ろ過液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ系で精製した。生成物（２２）のために、６０分間にわたる２０〜８０％Ｂの直線濃度勾配を用いた。生成物（３０）のために、６０分間にわたる２０〜５０％Ｂの直線濃度勾配を用いた。
【０２７８】
５−ブチル−２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール（２２）のトリフルオロ酢酸塩：収率７５％；融点１０９〜１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８４〜６．９３（ｍ，９Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７９】
２−ヒドロキシメチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール（３０）のトリフルオロ酢酸塩：収率７２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６６〜７．０１（ｍ，１２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）。
【０２８０】
１，５−二基置換イミダゾールのワンポット合成。
４つの異なる工程、即ち、トリチル化、アルキル化、２つのトリチル基の脱トリチル及びテトラゾールの選択的なクロロトリチル化は、以下の通りにワンポット合成で実施することができた。Ｎ−１トリチル化イミダゾール誘導体１４、１５、２７を含む有機相（ＤＣＭ）を、５％  ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。Ｎ−１トリチルイミダゾールを含む乾燥有機相中への臭化誘導体１０又は１１の添加は、Ｎ−３位置のアルキル化をもたらした（１４ａ、１５ａ、１４ｂ、２７ａ）。同じポットでの脱トリチルは、ＤＣＭ中の５０％  ＴＦＡ溶液を用いて実施した。溶媒及びＴＦＡの蒸発は、油性物質（１６、１７、２４、２８）を与えた。生成物１６及び１７をＤＣＭに溶解させ、その後、テトラゾール部分の選択的なクロロトリチル化のために、ＤＩＰＥＡ及び塩化クロロトリチルを添加した。混合液を、５％  ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した。イミダゾールアルキル化最終生成物１８、１９は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られた。
【０２８１】
１．塩化トリチル誘導体６を用いた親油性テトラゾールの合成
【０２８２】
【化４４】
2010527987.tif 000059
【０２８３】
【化４５】
2010527987.tif 000060
【０２８４】
【化４６】
2010527987.tif 000061
【０２８５】
２の合成：４（５）ブチルイミダゾール（１）（１０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９ｍｌ、２０１．２５ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（２５．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）及び無水ジクロメタン（dichlomethane）（２００ｍｌ）を混合し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、白色固体２６．５ｇ（９０％）を得た。
【０２８６】
３の合成：（２）（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（トリフェニルメチル）−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］テトラゾール（１６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロメタン（８０ｍｌ）中の溶液を、室温で７２時間攪拌した。混合液を、減圧下で濃縮した。イソプロピルエーテルによる粗生成物の粉砕は、２５ｇのオフホワイト固体（３）を与えた。
【０２８７】
４の合成：ジクロメタン（５０ｍｌ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液に、化合物（３）（２５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（９．４ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を、室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粗生成物の粉砕は、８ｇのオフホワイト固体（４）（７５％）を与えた。アルキル化生成物の純化は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて起こすことができる。
【０２８８】
５の合成：ジクロメタン（６０ｍｌ）中の（４）（８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロトリフェニルメチル（７．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、次に５％クエン酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出：９７．５：２．５のクロロホルム／メタノール）は、９．６ｇ（６８％）のオフホワイト固体（５）を与えた。
【０２８９】
合成６：（５）（０．６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド溶液（３７％、０．２５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）の混合液を、９５℃で１６時間、Curtious管で加熱した。冷却後、反応液を水とクロロホルムに分配し、水相をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を５％クエン酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して黄色の油を与えた。カラムクロマトグラフィー（溶出：９６．５：３．５のクロロホルム／メタノール）は、２５０ｍｇ（４０％）のオフホワイト固体（６）を与えた。
【０２９０】
７の合成：ジクロメタン（１ｍｌ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液に、化合物（６）（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．０６ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して黄色の油を与え、それをジエチルエーテルから結晶化して１１５ｍｇ（８０％）のオフホワイトの固体（７）を得た。
【０２９１】
２．ジアルキル化誘導体４の合成。
【０２９２】
【化４７】
2010527987.tif 000062
【０２９３】
２の合成：４（５）ブチルイミダゾール（１）（１０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．９ｍｌ、２０１．２５ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（２５．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）及び無水ジクロメタン（２００ｍＬ）を混合し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、白色固体２６．５ｇ（９０％）を得た。
【０２９４】
３の合成：（２）（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（トリフェニルメチル）−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］テトラゾール（３３．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液を、室温で攪拌した。７２時間後、ジアルキル化生成物（３）の形成を観察できた。モノアルキル化生成物は、アルキル化反応の間に、ジアルキル化生成物に変わる。混合液を、減圧下で濃縮した。イソプロピルエーテルによる粗生成物の粉砕は、２５ｇのオフホワイト固体（３）を与えた。
【０２９５】
４の合成：ジクロメタン（６０ｍｌ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液に、化合物（３）（２５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１０ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を、室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粗生成物の粉砕は、オフホワイトの固体として１０．２ｇ（７４％）の脱保護されたジアルキル化生成物（４）を与えた。アルキル化生成物の純化は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて起こすことができる。
【０２９６】
３．ウロカニン酸ベースのＡＴ１受容体アンタゴニストの合成
【０２９７】
【化４８】
2010527987.tif 000063
【０２９８】
ＵＲＯ−１の合成：ウロカニン酸（１）（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ、１．２４ｍｏｌ）及び濃硫酸（２ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を混合して、還流温度で２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルから結晶化して、白色固体９．６ｇ（９２％）を得た。
【０２９９】
ＵＲＯ−２の合成：（２）（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノールに溶解し、１．２ｇの触媒Ｐｄ炭素を加えた。還元が起こるように、混合液を水素化装置内に２４時間置いた。混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油４．８ｇ（９５％）を得た。
【０３００】
ＵＲＯ−３の合成：油（３）（３．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ、７５．６ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（７．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色クリーム状固体（４）９．２ｇ（９０％）を得た。
【０３０１】
ＵＲＯ−４の合成：（４）（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮ−（トリフェニルメチル）−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］テトラゾール（７．０３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液を、窒素下の室温で７２時間攪拌した。混合液を、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルによる粗生成物の粉砕は、オフホワイトの固体として７．５ｇ（５９％）のトリフルオロ酢酸塩（５）を与えた。カラムクロマトグラフィー（溶出：９７．５：２．５のクロロホルム／メタノール）は、５．６ｇ（５０％）の（５）を与えた。
【０３０２】
ＵＲＯ−５の合成：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液に、化合物（５）（３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粗生成物の粉砕は、０．８８ｇの黄色油（６）（６５％）を与えた。カラムクロマトグラフィー（溶出：９６．５：３．５のクロロホルム／メタノール）は６５０ｍｇの黄色油（６）（４７％）を与え、それに、Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロトリフェニルメチル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、次に５％クエン酸及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出：９７．５：２．５のクロロホルム／メタノール）は、０．８２ｇ（６８％）のオフホワイト固体（７）を与えた。
【０３０３】
４．ＵＲＯ−５のジアルキル化誘導体の合成
【０３０４】
【化４９】
2010527987.tif 000064
【０３０５】
ＵＲＯ−１の合成：ウロカニン酸（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ、１．２４ｍｏｌ）及び濃硫酸（２ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を混合して、還流温度で２４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルから結晶化して、白色固体９．６ｇ（９２％）を得た。
【０３０６】
ＵＲＯ−２の合成：（２）（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノールに溶解し、１．２ｇの触媒Ｐｄ炭素を加えた。還元が起こるように、混合液を水素化装置内に２４時間置いた。混合液をろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油４．８ｇ（９５％）を得た。ＵＲＯ−３の合成：油（３）（３．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ、７５．６ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（７．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色クリーム状固体（４）９．２ｇ（９０％）を得た。
【０３０７】
ＤＵＲＯ−４のジアルキル化誘導体の合成：（４）（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮ−（トリフェニルメチル）−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］テトラゾール（１４．０６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中の溶液を、室温で攪拌した。７２時間後、ジアルキル化生成物（５）の形成を観察できた。モノアルキル化生成物は、アルキル化反応の間に、ジアルキル化生成物に変わる。混合液を、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルによる粗生成物の粉砕は、７．８ｇ（５６％）の黄色固体（５）を与えた。カラムクロマトグラフィー（溶出：９７．５：２．５のクロロホルム／メタノール）は、６．９ｇ（５０％）の（５）を与えた。
【０３０８】
ＤＵＲＯ−５のジアルキル化誘導体の合成：ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液に、化合物（５）（４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルによる粗生成物の粉砕は、１．７ｇのオフイエロー固体（６）（７５％）を与えた。アルキル化生成物の純化は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて起こすことができる。
【０３０９】
出発物質の新規な合成法
１．４（５）−ブチルイミダゾール（３）の合成：４（５）−ブチルイミダゾールの合成のために最初に選択される方法を、スキーム６に要約する。ヘキサナール（１）を、重合体に支持された臭化物を用いてａ−臭素化し、得られたブロモアルデヒド（２）をさらなる精製なしで用いた。
【０３１０】
このブロム化試薬はやや高価であるが、臭素の使用に付随するしばしば厄介な作業を回避する。ブロモアルデヒド（２）は安定であり、蒸留によって精製するのが容易である。オートクレーブ内での、液体アンモニア中の酢酸ホルマミジンによる環状縮合反応における精製ブロモアルデヒド（２）の使用は、必要とされるイミダゾール（３）を提供する。実際には、これらの２つの初期工程は、任意のかなりの規模で許容される経路を提供する。
【０３１１】
【化５０】
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【０３１２】
４（５）−ブチルイミダゾールの調製のための代替法は、出発物質として市販の４（５）−ホルミルイミダゾールを利用する。ブチル基は、単純な湿潤／水素化プロトコルによって、５−位置に導入することができる。４（５）ホルミルイミダゾールは、出発物質としてフルクトースを用いて容易に合成される４（５）−ヒドロキシルメチルイミダゾールの穏やかなＭｎＯ２酸化によって得ることができる（スキーム７）。
【０３１３】
【化５１】
2010527987.tif 000066
【０３１４】
３．Ｎ−テトラゾリルビフェニル置換基（７）の合成：必要なベンジルハライドは、２つの方法によって調製することができる。トリメチルスズアジドによるニトリル（４）の処理は、スタニルテトラゾール誘導体（５）を与える。これは、トリチル誘導体（６）に通常変換され、それは、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化されてハライド（７）を与える（スキーム８）。
【０３１５】
【化５２】
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【０３１６】
或いは、塩化ｐ−トルオール（８）をアミド（９）に変換し、ＴＭＳＮ３／ＰＰｈ３／ＤＥＡＤで処理して、保護されたテトラゾール（１０）を与える。（７）への（１０）の変換は、前述の通りである（スキーム９）。
【０３１７】
【化５３】
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【０３１８】
【化５４】
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【０３１９】
インビボ及びインビトロ試験
出願人は、本発明者らが相対効力を推定することを可能にする、［Onassis 30 Cardiac Institute］の麻酔下ウサギを用いるインビボアッセイも確立した。これは、さらなる評価のために、最も活性な物質の選択を可能にする。
【０３２０】
アッセイは通常のアッセイであり、ＡIIアンタゴニストの活性を測定する便利な方法を構成する。したがって、本発明者らは、さらなる評価のために最も活性で適した化合物を、本発明者らが他のアッセイ（例えばインビトロアッセイ）でさらに評価することを可能にする、インビボ活性の推定を有する。インビトロアッセイは、最も強力なインビボ化合物（すべて、親和性及び活性を最適化することが知られているヒドロキシメチル基を有する）について実施した。−ＣＨ２ＯＨ基を有しない化合物は、インビボでより不活性であり、インビトロ活性について試験しなかった。
【０３２１】
バイオアッセイのための材料及び方法
インビボ実験：体重２．５〜３．３ｋｇの成熟した正常血圧の雄ニュージーランドホワイトウサギを、前に記載した方法に従って（Vlahakos, D. V.; Kosmas, E. N.; Dimopoulou, I.; Ikonomou, E.; Jullien, G.; Vassilakos, P.; Marathias, K. P. Association Between Activation of the Renin-Angiotensin System and Secondary Erythrocytosis in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Med. 1999, 106(2), 158-164、Polevaya, L.; Roumelioti, P.; Mavromoustakos, T.; Zoumpoulakis, P.; Giatas, N.; Mutule, I.; Keivish, T.; Zoga, A.; Vlahakos, D.; Iliodromitis, E.; Kremastinos, D.; Matsoukas, J. Design, synthesis and biological evaluation of cyclic angiotensin II analogues with 3,5 side-chain bridges: Role of C- terminal residue and positions 3,5 for activity. In Drug Discovery and Design: Medical Aspects, Vol. 55, Matsoukas, J., Mavromoustakos, T., Eds.; IOS Press: The Netherlands, 2002; pp 3-12）、試験で用いた。要約すると、動物はペントバルビトン（３０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔し、挿管し、小動物用の呼吸器（MD Industries、Mobile、AI、USA）を用いて１００％酸素を機械的に通気させた。一回呼吸量は１５ｍｌであり、血液ガスを正常範囲内に保つために速度を調節した。２つのポリエチレンカテーテルを、１つは多チャネルレコーダー（Nihon-Kohden、Model 6000、Japan）に接続したトランスデューサを経た連続血圧測定のために頸動脈に、他の１つは、アンジオテンシンII（ＡII）（Hypertensin、CIBA）を５ｇ／ｍｌの最終濃度で５％デキストロースに希釈することによって作製した溶液の投与のために頸静脈に挿入した。このウサギ調製物での前の試験に基づいて、注射器ポンプ（Harvard Apparatus Pump 22、Harvard Apparatus、Natick、MA、USA）を通してアンジオテンシンを０．２ｍｌ／分（１ｇ／分）の一定速度で注入することによって、最大下アンジオテンシンII依存性高血圧症を誘導した。ロサルタンを含む各化合物は、先ず０．０５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、次に、２ｍｇ／ｍＬの最終濃度にデキストロース５％で希釈した。高血圧症の確立から５分後に、各化合物の２つの累積ＩＶボーラス（２及び３．５ｍｏｌ）を、耳静脈を通して２０分間隔で与えた。第２のボーラスから２０分間血圧をモニタリングし、次に、アンジオテンシン注入を停止し、実験の終了までさらなる２０分間血圧を記録した。同じ実験モデルで、同じ用量のロサルタンのボーラスを陽性対照として用いた。
【０３２２】
インビトロ結合実験：結合緩衝溶液は、２０ｎＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含み、ｐＨ７．４に調節した。結合試験のために、緩衝液に０．１％ＢＳＡを加えた。緩衝液は、実験と実験の間４℃に保存した。実験のための１０の上昇倍率での１０−５〜１０−９の範囲の５つの薬剤濃度を用い、３反復で実行した。すべての薬剤はＤＭＳＯ溶解性であり、希釈した場合、ＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖを超えなかった。実験のために用いた放射性リガンドは、［１２５Ｉ］Ｓａｒ１、Ｉｌｅ８−アンジオテンシンIIであり、ＡＴ１及びＡＴ２の両受容体に適当な非特異的ペプチドであった。放射性リガンドの０．１ｎＭ（４００００ｃｐｍ）の一定濃度を、通して維持した。全結合は、競合化合物が存在しない場合の結合と定義される。１０−５Ｍのロサルタンの存在下で、非特異的結合は約３００ｃｐｍであった。結合実験のために、２種類の膜を用いた。ヒトＡＴ１を含有する膜はPerkinElmer Life Sciences, Inc.、Boston、MA、USAから購入し、ＡＴ１又はＡＴ２受容体を含有する膜は、Prof. A. Balmforth、Biomedical Sciences、University of Leedsの好意によって提供された。各結合アッセイで、２３．５μｇの膜タンパク質を用いた。結合アッセイは、２５Ｌの放射性リガンド、２５Ｌの試験化合物又は緩衝液、及び５０Ｌの膜試料を含んでいた。インキュベーションは、室温で少なくとも１．５時間実施した。１％ｖ／ｖポリエチルイミンにあらかじめ浸し、冷却結合液で洗浄したGF/Bフィルタ上のBrandel Cell Harvesterを用いて、試料を収集した。フィルタに保持された放射能を、Packard Rias Star 5405ガンマ計数器で定量した。用いた緩衝液を１５０ｍＭ  ＮａＣｌのインキュベーションによって等張にしたこと以外は上と同様の方法で、無傷細胞による結合アッセイを実施した。５０ｌの緩衝液中の１０５個の細胞が、膜の使用に取って代わった。フィルタの洗浄も、等張緩衝液を用いて実施した。
【０３２３】
２．生物学的方法
インビボ試験
これらの化合物の抗高血圧効果及び効力の程度を、ＡII注入によって高血圧にした麻酔下ウサギの調製物で試験した。すべての化合物は２及び３．５ｍｏｌの用量で用量依存的ＡIIアンタゴニスト効果を有し、効力の順番は、２２、２０、１５、１８、２３、２１、３０、２９であった。
【０３２４】
化合物を、それらのインビボ効力について以下の通りに分類する：位置４にヒドロキシメチレン基を有する、化合物２２（遊離のテトラゾール）、２０（テトラゾールトリチル保護）、２５（テトラゾールベンジル保護）が、このアッセイでは最も強力な抗高血圧剤である。それらの２０＞２５の順序のインビボ効力は、インビボ環境での遊離のテトラゾールへの可能な脱保護順序を表し、それは観察された効力差を説明する。クロロトリチル基は酸性環境で容易に除去される酸感受性基である（(a) Barlos, K.; Papaioannou, D.; Theodoropoulos, D. Efficient “one-pot” Synthesis of N-trityl Amino Acids. J. Org. Chem. 1982, 47, 1324. (b) Athanasopoulos, C.; Balayiannis, G.; Karigiannis, G.; Papaioannou D. A. N -Tritylamino Acids in the Synthesis of Analogs of Bioactive Compounds for Structure-Activity Relationship Studies. IOS Press 1999, 22, 137-151、Athanassopoulos, P.; Barlos, K.; Gatos, D.; Hatzi, O.; Tzavara, C. Application of 2-Chlorotrityl Chloride in Convergent Peptide Synthesis. Tetr. Lett. 1995, 36, 5645-5648、Barlos, K.; Gatos, D. 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl/ tbutyl-based convergent protein synthesis. Biopolymers. 1999, 51(4), 266-278、Krambovitis, E.; Hatzidakis, G.; Barlos, K. Preparation of MUC-1 oligomers using an improved convergent solid-phase peptide synthesis. J Biol Chem. 1998, 273 (18), 10874-10879）が、ベンジル基は、インビボアッセイの化学的及び酵素的環境において遊離のテトラゾールにより難しくても切断され得る、より安定した保護基である。化合物１８（位置４にヒドロキシメチル基を有しないテトラゾールクロロトリチル保護）は、ロサルタンではカルボン酸に代謝されてより高い効力に寄与するヒドロキシメチル基を欠くために、２０及び２５と比較してより非力である。位置２にヒドロキシメチルを有する化合物２３（ブチルの代わりにメチル基、遊離のテトラゾール）及び２１（メチル基、テトラゾールクロロトリチル保護）はより非力であり、アルキル基（ブチル対メチル）の長さが活性の最大化に重要な役割を演ずることを表す。ヒドロキシメチル基を有する化合物３０（縮合ベンゾイミダゾール、遊離のテトラゾール）及び２１（縮合ベンゾイミダゾール、テトラゾールクロロトリチル保護）は最も不活性であり、縮合ベンゾイミダゾール部分よりもむしろ電子供与性ブチル基及びその誘起効果を通して電子に富むイミダゾール環が、より高い親和性及び活性に必要とされることを表す。
【０３２５】
インビトロ結合試験
インビボ研究から、類似体２２及び２０が、さらなる試験のために最も有望なようであった。２つの分子の間の唯一の差は、２２が、その構造に保護性のＣｌｔｒ基を欠くことである。調査中の分子の特異性を確認し、それらの結合作用をインビボで観察されるそれらの活性と比較するために、ＡＴ１受容体を含有する膜調製物の２つの異なる供与源、ＡＴ２受容体を含有する１つの膜調製物、及び細胞培養物を用いる結合実験を実施した。ＡＴ１受容体を含有する膜及び細胞培養物での実験は３回繰り返し、３反復の判定は同一の結果を示した。化合物２２はＡＴ１受容体に対する高い親和性を有し、ロサルタンのそれより約３倍だけ低い（それぞれ５３．８±６．４ｎＭ及び１６．４±１．６ｎＭのＩＣ５０値）親和性を有することが見出された。化合物２０は、ＡＴ１受容体に対してずっと低い親和性（約１０ＭのＩＣ５０値）を示した。これは、大きなクロロトリチル部分による２０の親油特性に帰することができる。実験はＤＭＳＯ溶液で実施し、したがって、２０は、それが膜に入る前に水性環境のバリアの中で広く分散することができない。これらの分子が（ロサルタンのように）ＡＴ２受容体に対して結合親和性を有しないことを確認するために、この受容体だけを含有する膜二重層で実験を実施した。予備実験は、新しい誘導体のいずれも、ＡＴ２受容体で［１２５Ｉ］Ｓａｒ１、Ｉｌｅ８−アンジオテンシンII結合に競合しないことを示す。したがって、見かけ上、これらの分子は、プロトタイプのロサルタンと類似した結合特性及び生物的特性を有する。
【０３２６】
経皮投与
アンジオテンシンII注入によって、意識のあるウサギを高血圧症にした。本発明者らの親油性アンジオテンシンII受容体遮断化合物２０（又はそのジアルキル化対応物）の１５ｍｇｒとワセリンとの混合物を、素肌に塗布した。血圧は、２時間の間、２０ｍｍＨｇ低下した。
【０３２７】
ＮＭＲ及びコンピュータ一解析法
選抜化合物の記載
２２の帰属及び配座特性。本発明者らの研究で合成した最も活性な合成類似体２２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのピークの帰属は、１Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ総合結果を、２Ｄ  ＤＱＦ−ＣＯＳＹ及びＲＯＥＳＹ実験を用いて得た結果と組み合わせることによって達成された。２２の配座特性を支配するＲＯＥは、Ｈ７−Ｈ１１、Ｈ６−Ｈ１１及びＨ７−Ｈ１３／１７に要約することができる。ビフェニル系の芳香環を有するＨ８−Ｈ１０間のＲＯＥの欠如は、２２のブチル鎖が、ロサルタンで観察されているように、ビフェニル系の環と空間的に近接していないことを意味する。制約下でモンテカルロ実験及びダイナミックス実験を用いて、２２のランダムな配座異性体を生成した。生成されたいくつかのクラスタから、２つの配座異性体だけがＮＯＥデータと一貫していた。２つの配座異性体は、イミダゾール−テトラゾール配向の間の関係だけが異なる。より低いエネルギーを有する第１の配座異性体では、２つの芳香環はａｎｔｉの関係を有するが、第２の配座異性体ではそれらはｓｙｎである。
【０３２８】
サルメシンのＣ末端部分への２２のスーパーインポーズ。以下のマッチング基を用いて、２つの配座異性体にサルメシンのＣ末端部分をスーパーインポーズした：（ｉ）Ｈｉｓ６の対応するイミダゾールを有する２２のイミダゾール環；（ii）サルメシンのＩｌｅ５炭素鎖を有する２２のｎ−ブチル鎖；（iii）サルメシンのＰｈｅ８の等配電子のカルボン酸を有する２２のテトラゾール；（iv）サルメシンのＴｙｒ４のフェノールヒドロキシル基を有する２２のヒドロキシメチル基、及び（ｖ）サルメシンのＰｒｏ７のピロリジン基を有する２２のスペーサーフェニル環。興味深いことには、２２は、ロサルタンのようにサルメシンのＰｒｏ７のまわりで形成される−ターンを模倣する（Mavromoustakos, T.; Kolocouris, A.; Zervou, M.; Roumelioti, P.; Matsoukas, J.; Weisemann, R. An Effort to Understand the Molecular Basis of Hypertension through the Study of Conformational Analysis of Losartan and Sarmesin Using a Combination of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy and Theoretical Calculations. J. Med. Chem. 1999, 42, 1714-1722）。配座異性体Ｉはより良好なスーパーインポーズを示し、マッチング基のＲＭＳは１．８であった。ロサルタンと一緒の、２２のこのスーパーインポーズ能力は、その高い生物活性を説明することができる。このモデルは、本発明者らが、アンジオテンシンIIファルマコフォア基の空間的特徴をさらに探究し、非ペプチドロサルタン類似体を設計及び合成することを可能にした。活性のための重要な特徴は、少なくとも、カルボン酸基によって提供される負電荷の存在である。実際、ロサルタンの抗高血圧活性は、大部分、カルボン酸へのヒドロキシメチルの変換の結果としてインビボで生成される持続性代謝産物（EXP 3174）により、この分子的特徴は、エプロサルタン及びバルサルタンのＡＴ１アンタゴニストでも満たされている。したがって、これらの新しい誘導体の設計の理論的根拠は、過去の刊行物で報告されているスーパーインポーズ研究を通しての、サルメシンのＩｌｅ５のイソプロピル基によるブチル鎖の模倣の最適化、アルキルエステル又はアルキルカルボキシルによる位置４のブチルの置換、及び負電荷を増加させるためのイミダゾール環のジアルキル化に基づいた。これを達成するために、イミダゾール環の置換を修飾し、アルキル鎖を、ロサルタンのイミダゾール環の対応する置換基に関して異なる地形に置いた。
【０３２９】
結論
結論として、本発明は、イミダゾールベースのＡII受容体アンタゴニストの合成のために用いることができるであろう、重要な１，５−二基置換イミダゾール中間体の合成のための、新しい、新規な一般的方法を提供する。ロサルタンのブチル及びヒドロキシメチル置換基の逆転は、高い活性の類似体をもたらす。合成は位置選択的、容易、高収率であり、それを費用効果が高い方法にしている。この便利な方法は、多様な医薬用途のための強力な物質の設計及び合成のための有用なツールである、所望のファルマコフォア基を有するアルキル化試薬の簡単な導入を可能にする。さらに、本発明は、負電荷及び受容体への親和性を増加させるのに望ましい、位置５のカルボキシル又はエステル基を有するウロカニン酸などの他の４（５）置換イミダゾールのアルキル化を可能にする。本発明は、４（５）アルキルイミダゾール又は４（５）酸／エステルイミダゾール又は縮合ベンゾイミダゾールのジアルキル化も提供し、より優れた親和性に必要とされる負電荷をさらに増加させる。最後に、本発明は、経皮投与のために必要とされる、上のすべての物質の親油性形態への転換を提供する。
【０３３０】
ビフェニル又はフェニルテトラゾールによるアルキル化の後の重要な中間体として、１，５−二基置換のイミダゾールの位置選択的な高収率の合成のために、２段階系列（Ｎ−３トリチル化、Ｎ−１アルキル化）が本発明で提供される。Ｔｒｔ、Ｃｌ−、Ｔｒｔ、ベンジルによるテトラゾールの適切な保護、及び以降のヒドロキシメチル化は、経皮投与を通して高血圧症及び心血管疾患を治療するための、長期間の高い活性を有する親油性プロドラッグ物質を提供する。また、経皮投与のための親油性１，３二基置換イミダゾールの合成のために、単純な２段階系列が提供される。
【０３３１】
全体として、本発明は、経皮投与を通した高血圧症及び心血管疾患の治療における、４（５）アルキルイミダゾール、ウロカニン酸又は縮合ベンゾイミダゾールに基づく、新規な強力な親油性非ペプチド性アンジオテンシンII模倣薬を記載する。
【０３３２】
本発明の様々な改変及び変形形態は、本発明の範囲及び精神を逸脱せずに、当業者に明らかになる。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記載したが、特許請求した本発明が、かかる特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際、関連分野の技術者にとって明らかである記載された本発明の実行様式の様々な改変形態は、本発明に含まれるものとする。
【０３３３】
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