(57)【要約】  本発明は、ゾレドロン酸の低水溶性塩の新規の結晶形、これらの結晶形の調製法、これらの結晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるこれらの結晶形の使用に関する。本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、化合物。
【請求項２】
反射角度２シータ(θ)が、７.８または９.３±０.２度でＸ線回析ピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２θ角度で示され、約７.８、８.４、９.３、１１.５、１４.３、１７.８、１９.４、２３.１±０.２度からなる群から選択される４つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
実質的に、図１に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ゾレドロン酸のカルシウム塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、組成物。
【請求項７】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
(ａ)  請求項１に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に適切な投与形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項１−７のいずれかに記載のゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形の、使用。
【請求項１４】
ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形である、化合物。
【請求項１５】
反射角度２θが、６.５または９.０±０.２度でＸ線回析ピークを示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
２θ角度で示され、約７.８、８.４、９.３、１１.５、１４.３、１７.８、１９.４、２３.１±０.２度からなる群から選択される５つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
実質的に、図２に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ゾレドロン酸の亜鉛塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形である、組成物。
【請求項２０】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
(ａ)  請求項１５に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
経口投与に適切な投与形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項１５−２２のいずれかに記載のゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形の、使用。
【請求項２７】
ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉである、化合物。
【請求項２８】
反射角度２θが、１１.７、１５.５または１８.１±０.２度のＸ線回析ピークを示す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
２θ角度で示され、約９.２、９.５、１１.７、１５.５、１８.１、２０.５、２３.７または２４.３±０.２度からなる群から選択される５つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
実質的に、図３に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
ゾレドロン酸の亜鉛塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉである、組成物。
【請求項３３】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
(ａ)  請求項２７に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
経口投与に適切な投与形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項２７−３２のいずれかに記載のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉの、使用。
【請求項４０】
ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIである、化合物。
【請求項４１】
反射角度２θが、９.１±０.２度でＸ線回析ピークを示す、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
２θ角度で示され、約９.１、１３.０、１７.７または１８.０±０.２度からなる群から選択される２つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
実質的に、図４に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
ゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIを固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIである、組成物。
【請求項４６】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
(ａ)  請求項４０に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
経口投与に適切な投与形態である、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項４０−５１のいずれかに記載のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIの、使用。
【請求項５３】
ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形である、化合物。
【請求項５４】
２θ角度で示され、約４.５、６.１および７.７±０.２度からなる群から選択される１つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
実質的に、図５に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形である、組成物。
【請求項５８】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
(ａ)  請求項５３に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項６１】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
経口投与に適切な投与形態である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造への、請求項５３−６０のいずれかに記載のゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形の、使用。
【請求項６５】
ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、化合物。
【請求項６６】
反射角度２θが、１２.８±０.２度のＸ線回析ピークを示す、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
２θ角度で示され、約１２.０、１２.８、１５.７、１８.８、２１.２、２１.７または２２.９±０.２度からなる群から選択される５つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
実質的に、図６に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、組成物。
【請求項７１】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
(ａ)  請求項６５に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
経口投与に適切な投与形態である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項６５−７６のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の、使用。
【請求項７８】
ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、化合物。
【請求項７９】
反射角度２θが、１６.３±０.２度のＸ線回析ピークを示す、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
２θ角度で示され、約９.２、１０.３、１０.７、１３.３、１６.３、１８.４、２１.５、２１.８、２２.８±０.２度からなる群から選択される５つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
実質的に、図７に示されるのと同じＸ線回析パターンを有する、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８３】
ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、組成物。
【請求項８４】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形である、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８６】
(ａ)  請求項７８に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項８７】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
経口投与に適切な投与形態である、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
腫瘍性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項７９−８９のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の、使用。
【請求項９１】
ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形である、化合物。
【請求項９２】
反射角度２θが、１０.６または２１.２±０.２度のＸ線回析ピークを示す、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
２θ角度で示され、約１０.６、１２.９、１３.２、１６.２、１８.０、２１.２±０.２度からなる群から選択される５つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
実質的に、図８に示されるのと同一のＸ線回析パターンを有する、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９６】
ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、組成物。
【請求項９７】
当該固体の重量で少なくとも９０％が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
当該固体の重量で少なくとも９５％が、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９９】
(ａ)  請求項９１に記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：
を含む、医薬組成物。
【請求項１００】
更に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
経口投与に適切な投与形態である、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
当該投与形態が、錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
腫瘍性の疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項９１−１０２のいずれかに記載のゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾレドロン酸の低水溶性塩の新規の結晶形、これらの結晶形の調製法、これらの結晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるこれらの結晶形の使用に関する。
【０００２】
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の使用に関する。
【０００３】
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の使用に関する。
【０００４】
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水物の使用に関する。
【０００５】
本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の非晶形使用に関する。
【背景技術】
【０００６】
医薬であるゾレドロン酸は、骨が関与する進行性悪性腫瘍の患者における骨関連事象(病的骨折、脊髄圧迫、骨への放射線投与または手術、または腫瘍誘発性高カルシウム血症)の予防；腫瘍誘発性高カルシウム血症；パジェット病、ＯＰの処置および反復性股関節骨折の予防に使用されている。一般に、ゾレドロン酸の調製は本分野において既知である。しかしながら、同じ薬剤の異なる多形形態が、ある薬剤的に重要な特性において実質的差異を有し得ることもまた既知である。それ故、ゾレドロン酸の新規の固体形態および新規の調製法が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩”としても既知である、１個のカルシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、１個のカルシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形は、図１に示す通り、反射角２シータ(θ)が７.８、８.４、９.３、１１.５、１４.３、１７.８、１９.４、２３.１±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【０００８】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図１に示す通り、反射角２θが７.８、８.４、９.３、１１.５、１４.３、１７.８、１９.４、２３.１±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する１個のカルシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
【０００９】
更に別の態様として、本発明は、１個のカルシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１０】
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩”としても既知である、１個のカルシウムと１個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形は、図２に示す通り、反射角２θが５.７、６.５、９.０、１０.６、１２.９、１７.４、１８.１、１８.８、１９.７、２０.２±０.２度でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００１１】
更に別の態様として、本発明は、固体形態でゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図２に示す通り、反射角２θが５.７および６.５±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する１個のカルシウムと１個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
【００１２】
更に別の態様として、本発明は、１個のカルシウムと１個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１３】
一態様として、本発明は、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Ｉを提供する。好ましくは、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Ｉは、図３に示す通り、反射角２θが９.２、９.５、１１.７、１５.５、１８.１、２０.５、２３.７、２４.３±０.２度でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００１４】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図３に示す通り、反射角２θが９.２、９.５、１１.７、１５.５、１８.１、２０.５、２３.７、２４.３±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Ｉである。多様な局面および変異が提供される。
【００１５】
更に別の態様として、本発明は、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形Ｉの結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１６】
一態様として、本発明は、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIを提供する。好ましくは、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIは、図４に示す通り、反射角２θが９.１、１３.０、１７.７、１８.０±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００１７】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図４に示す通り、反射角２θが９.１±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIである。多様な局面および変異が提供される。
【００１８】
更に別の態様として、本発明は、１個の亜鉛と２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形IIの結晶形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００１９】
一態様として、本発明は、“ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩”としても既知である、１個のマグネシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形を提供する。好ましくは、１個のマグネシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形は、図５に示す通り、反射角２θが４.５、６.１、７.７±０.２の反射角でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００２０】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図５に示す通り、反射角２θが６.１、７.７±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する１個のマグネシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形である。多様な局面および変異が提供される。
【００２１】
更に別の態様として、本発明は、１個のマグネシウムと２個のゾレドロン酸分子からなる化学量論を有するゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形および薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００２２】
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物は、図６に示す通り、反射角２θが１２.０、１２.８、１５.７、１８.８、２１.２、２１.７、２２.９±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００２３】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図６に示す通り、反射角２θが１２.８±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物である。多様な局面および変異が提供される。
【００２４】
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００２５】
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物は、図７に示す通り、反射角２θが９.２、１０.３、１０.７、１３.３、１６.３、１８.４、２１.５、２１.８、２２.８±０.２の反射角でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００２６】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図７に示す通り、反射角２θが９.２および１０.３±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物である。多様な局面および変異が提供される。
【００２７】
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００２８】
一態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形を提供する。好ましくは、当該ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形は、図８に示す通り、反射角２θが１０.６、１２.９、１３.２、１６.２、１８.０、２１.２±０.２の反射角でピークを含むＸ線回析パターンを有する。
【００２９】
更に別の態様として、本発明は、固体形態のゾレドロン酸を含有する組成物を提供し、当該固体ゾレドロン酸の重量で少なくとも８０％は、図８に示す通り、反射角２θが１０.６±０.２でピークを含むＸ線回析パターンを有するゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形である。多様な局面および変異が提供される。
【００３０】
更に別の態様として、本発明は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形と、薬学的に許容される担体または希釈剤を包含する医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は経口投与用である。
【００３１】
更に別の態様として、本発明はまたゾレドロン酸の遊離酸の非晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の調製法、ゾレドロン酸の遊離酸の非晶形を含有する組成物、および温血動物、特にはヒトの診断法または治療的処置におけるゾレドロン酸の遊離酸の非晶形の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【図２】ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【図３】ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形ＩのＸ線粉末回析図を示す。
【図４】ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIのＸ線粉末回析図を示す。
【図５】ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【図６】ゾレドロン酸の遊離酸一水和物の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【図７】ゾレドロン酸の遊離酸三水和物の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【図８】ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形のＸ線粉末回析図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
他の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する分野の通常の技術者が通常理解するものと同じ意味を有する。本発明に記載のものと同等または等価ないずれの方法および材料を本発明の実施または試験において用いることが可能であるが、好ましい方法および材料を記載する。
【００３４】
本発明の目的で、次の用語を以下に定義する。
“薬学的に許容される”は、通常無毒で、そして生物学的に望ましくないものではなく医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして動物使用および／またはヒト医薬使用のために許容されるものを包含する。
【００３５】
“貧溶媒”は、ある物質の存在する溶液に添加すると、当該物質の溶解度を低下させる溶媒である。
【００３６】
“組成物”なる語は、粉末、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エマルジョンおよび／またはそれらの混合物を包含するが、それに限定されるものではない。“組成物”なる語は、特定の量で特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の混合から、直接的にまたは間接的に、得られるいかなる生成物をも包含することを意図する。“組成物”は、単一の化合物または複数の化合物の混合物を包含し得る。“化合物”は、同一の化学構造の分子を含む化学物質である。
【００３７】
“医薬組成物”なる語は、活性成分（複数もある）、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤を含む賦形剤、ならびに任意の２種またはそれ以上の成分の配合、複合体形成または凝集から、または１種またはそれ以上の成分の解離から、または１種またはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に得られるいかなる生成物をも包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、活性成分、追加の活性成分（複数もある）および薬学的に許容される賦形剤を混合することにより製造されるいかなる組成物をも包含する。
【００３８】
“賦形剤”なる用語は、活性成分ではない医薬生成物の構成成分、例えば注入剤、希釈剤および担体を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は、好ましくは通常安全で、無毒であり、生物学的にもそれ以外でも所望されないものではなく、かつ動物使用、ならびにヒト医薬使用に許容される。本明細書および特許請求の範囲で使用される“薬学的に許容される賦形剤”は、１種および１種以上の両方の当該賦形剤を包含する。
【００３９】
“治療的有効量”は、疾病の処置または予防のために投与する際、当該疾病に対する処置または予防に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。当該“治療的有効量”は、化合物、疾病、および重症度および処置される患者の年齢、体重等により変動する。
【００４０】
化学反応を言うとき、“処理する”、“接触する”および“反応する”なる語は、本明細書中で互換的に使用され、そして指示されるおよび／または所望される生成物を生成するために、適切な条件下で、２種またはそれ以上の反応物を添加または混合することに言及される。指示されるおよび／または所望される生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加される２種の反応物の組み合わせから直接的に起こらないかもしれない、すなわち最終的に指示されるおよび／または所望される生成物の形成へと導く混合物中に生成される１種またはそれ以上の中間体があるかもしれないことが理解されるべきである。
【００４１】
組成物の言及において本明細書中で使用される“実質的にない”なる語は、組成物が含まない物質形態が、当該技術分野で既知の方法により検出可能でないことを意味する。
【００４２】
“本質的に純粋な”なる語は、本発明の文脈において、式(Ｉ)の酸添加塩の結晶の重量で、本質的には少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％が、本発明の結晶形中に存在することを意味すると理解される。
【００４３】
ゾレドロン酸は、１−ヒドロキシ−２−(イミダゾール−１−イル)−エタン−１,１−ジホスホン酸として既知であり、以下に示す化学構造を有する。
【化１】
2010510970.tif 000002
【００４４】
米国特許４,９３９,１３０(‘１３０特許)は、ゾレドロン酸を請求している。本発明は、特には、上述に示す、好ましくはゾレドロン酸のカルシウム塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸のマグネシウム塩の結晶形III、およびゾレドロン酸の遊離酸一水和物の結晶形IVとして本明細書に言及される特定の形態に関する。
【００４５】
同一薬剤の異なる固体形態は、医薬としてのそれらの使用に関連する機能的意味を有する特徴を含む、異なる特性を示し得て、溶解速度およびバイオアベイラビリティーといった薬学的に重要な特性における実質的な差異を有し得る。同様に、異なる多形は、例えば湿潤性、流動性等といった、異なる製造上の特性有し得て、それらは市販の製剤に対する活性薬剤としての適合性に影響を与え得る。
【００４６】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するScintag INC X1で測定した。図１で示すＸ線回析パターンを表１に要約する。
【表１】
2010510970.tif 000003
【００４７】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００４８】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００４９】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００５０】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の１：２カルシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のカルシウム塩の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形を含有する。
【００５１】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するSTOE STAPIP粉末回析システムで測定した。図２で示すＸ線回析パターンを表２に要約する。
【表２】
2010510970.tif 000004
【００５２】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００５３】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００５４】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００５５】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の１：１カルシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のカルシウム塩の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形を含有する。
【００５６】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するScintag INC X1で測定した。図３で示すＸ線回析パターンを表３に要約する。
【表３】
2010510970.tif 000005
【００５７】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００５８】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉの好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００５９】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉからなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００６０】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の固体結晶形Ｉを、組成物の総重量で、少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の１：２亜鉛塩の固体結晶形Ｉである。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の亜鉛塩の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉを含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉを含有する。
【００６１】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するSTOE STAPIP粉末回析システムで測定した。図４で示すＸ線回析パターンを表４に要約する。
【表４】
2010510970.tif 000006
【００６２】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００６３】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIの好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００６４】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIからなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００６５】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の固体結晶形IIを、組成物の総重量で少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の１：２亜鉛塩の固体結晶形IIである。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の亜鉛塩の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIを含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIを含有する。
【００６６】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するSTOE STAPIP粉末回析システムで測定した。図５で示すＸ線回析パターンを表５に要約する。
【表５】
2010510970.tif 000007
【００６７】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、観察される２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、観察される２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００６８】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００６９】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００７０】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の固体結晶形を、組成物の総重量で、少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の１：２マグネシウム塩の固体結晶形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸のマグネシウム塩の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形を含有する。
【００７１】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するScintag INC X1で測定した。図６で示すＸ線回析パターンを表６に要約する。
【表６】
2010510970.tif 000008
【００７２】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に、認められる２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００７３】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００７４】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００７５】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶一水和物を、組成物の総重量で少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶一水和物である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶一水和物を含有する。
【００７６】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するScintag INC X1で測定した。図７で示すＸ線回析パターンを表７に要約する。
【表７】
2010510970.tif 000009
【００７７】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に認められる２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００７８】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００７９】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００８０】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶三水和物を、組成物の総重量で少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶三水和物である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶三無水物の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶三水和物を含有する。
【００８１】
Ｘ線粉末回析パターンは、ＣｕＫα線源を有するScintag INC X1で測定した。図８で示すＸ線回析パターンを表８に要約する。
【表８】
2010510970.tif 000010
【００８２】
使用される特定の回析計、分析者および試料製造技術に基づいて、認められる２θ角度またはｄ間隔値に僅かな変動が予想されることを心に留めておくべきである。相対ピーク強度に対しては、更に変動が予想される。化合物の正確な結晶形の同定は、主に認められる２θ角度に基づくべきであり、相対ピーク強度に起因するのはあまり重要でない。
【００８３】
本明細書に報告される各２θ角度の帰属にはいくらかの誤差範囲が存在する。ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形の好ましい異形である、結晶形において設けられる誤差範囲は、それぞれのピーク帰属に対して約±０.２である。
【００８４】
１つ以上の物理学的特性および／または分光学的特性は、ゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形からなる結晶または多形形態の特徴付けの基礎となるはずである。
【００８５】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の固体結晶無水形を、組成物の総重量で少なくとも８０％を含有する組成物を提供する。この組成物の好ましい形態は、処方する医薬製品中で活性成分として使用するのに適切なゾレドロン酸粉末の遊離酸の固体結晶無水形である。当該組成物の残り、すなわちゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形の総重量の２０％以下は、例えばゾレドロン酸の水に溶けにくい他の結晶形であってもよい。１つの特定の局面において、当該組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９０％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形を含有する。別の特定の局面において、当該組成物は、組成物中に当該固体の総重量に対して、少なくとも９５％のゾレドロン酸の遊離酸の結晶無水形を含有する。
【００８６】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し；
(ｂ)  １カルシウム対２ゾレドロン酸のモル比でＣａＣｌ２を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、その沈殿物を単離する
ことを含む。
【００８７】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸溶液を提供し；
(ｂ)  １カルシウム対１ゾレドロン酸の等モル比でＣａＣｌ２を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００８８】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉの製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し；
(ｂ)  １亜鉛対２ゾレドロン酸のモル比でＺｎＣｌ２を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００８９】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIの製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し；
(ｂ)  １亜鉛対２ゾレドロン酸のモル比でＺｎＣｌ２を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIであるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００９０】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供；、
(ｂ)  １マグネシウム対２ゾレドロン酸のモル比でＭｇＣｌ２を添加し、その後、冷却して沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００９１】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し；
(ｂ)  ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形で種晶添加し、その反応混合物をアルコール溶媒と接触させて沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００９２】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中と水との混合液中にゾレドロン酸の無水形または一水和物を含む懸濁液を提供し；
(ｂ)  その懸濁液を平衡化し
(ｃ)  ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００９３】
本発明はまた、ゾレドロン酸の遊離酸の無水物の結晶形の製造方法を提供し、該方法は：
(ａ)  プロトン性か非プロトン性かいずれかの溶媒中にゾレドロン酸を含む溶液を提供し；
(ｂ)  そのゾレドロン酸の遊離酸からなる該溶液を冷却し、そしてその反応混合物を貧溶媒と接触させて沈殿物を形成させ；そして
(ｃ)  ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形であるその沈殿物を単離する
ことを含む。
【００９４】
プロトン性または非プロトン性溶媒の非限定的な例は、以下の表に示される：
【表９】
2010510970.tif 000011
【００９５】
ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形であるゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物もまた提供される。本活性化合物に加えて、医薬組成物は、通常医薬活性を欠くが、例えば医薬組成物の安定性、無菌性、バイオアベイラビリティーおよび製剤容易性を増強させ得る多様の有用な特性を有する、賦形剤としてもまた既知の、１種以上の薬学的に許容される担体を包含する。これら担体は、薬学的に許容され、それらは、適切に服用される場合に、ヒトまたは動物に害はなく、そして特定の製剤において他の成分と適合することを意味する。当該担体は、固体、半固体または液体であってもよく、そして化合物とバルクで、しかし最終的には単位用量の製投与形態態、すなわち、特定量の活性成分を含有する物理的に別々の単位、例えば錠剤またはカプセル剤に製剤し得る。医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の活性医薬化合物を包含してもよい。
【００９６】
医薬組成物は、懸濁液、溶液、エリキシル剤、エアロゾルまたは固体投与形態の形態であってもよい。
【００９７】
医薬組成物は、吸入、経口、直腸、非経口(皮下、皮内、筋肉内および静脈内を含む)、埋め込みおよび経皮投与を含むが、それに限定されない、多様な投与方法に適切な多様な製剤が、考慮される。ある特定の場合、最も適切な投与経路は、被験者の状態の持続時間、所望の処置期間、処置される状態の性質および重症度、および使用中の特定の製剤による。製剤は、バルクでもまたは単位投与形態でもよく、そしてある特定の製剤については当該技術分野で周知の方法で調製されてよい。
【００９８】
単位投与形態中に含有される活性成分量は、その活性成分が存在する製剤の型に依存する。医薬組成物は、一般的に、活性成分の重量で約０.１％〜重量で約９９％、好ましくは経口投与用では重量で約１％〜約５０％および非経口投与用では重量で約０.２％〜重量で約２０％含有する。
【００９９】
経口投与に適切な製剤は、カプセル(硬および軟)、薬包、ロゼンジ(lozenges)、シロップ、坐剤および錠剤を含み、それぞれ；粉末または顆粒として、水溶性または非水溶性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型または油中水型エマルジョンとして、予め決められた量の活性化合物を含有する。当該製剤は、活性化合物および適切な１担体または複数の担体との会合となる段階を含むいかなる適切な薬学的方法でも調製されてもよい。固体製剤の単位用量に対する活性成分の量は、ゾレドロン酸の製造についての従来技術で記載の通りであってもよい。
【０１００】
別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を使用する処置法をも提供する。被験者は、ヒトまたは動物、好ましくはヒトを意味する。本発明で考慮される動物は、本発明の化合物により安全に処置可能ないかなる動物をも含む。最も注目すべきは、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形で、それらは癌の処置に非常に有用となり得る。
【０１０１】
本発明は、特には、既述の疾病の１つの処置用に、またはその処置用の薬剤の製造において、本明細書に開示される、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形に関する。
【０１０２】
本発明はまた、既述の疾病、特には腫瘍性疾患を患っている温血動物の処置法に関し、ある量のゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形で、関係する疾病に対して効果的であり、特には抗増殖および特には腫瘍阻害効果を有する量が、当該処置を必要とする温血動物に投与される。本発明は、更には、ヒトまたは動物の身体の処置に、特には、種々の固体腫瘍、および更に特には、例えば、乳癌、大腸癌、卵巣癌および白血病の処置に使用する医薬組成物の製造に対する、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形の使用に関する。種、歳、個々の状態、投与方法、および該当する臨床像に依存して、有効量は、例えば１日用量で１−２５００ｍｇ、好ましくは１−１０００ｍｇ、特には５−５００ｍｇが、約７０ｋｇの体重の温血動物に投与される。
【０１０３】
本発明はまた、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉ、ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形II、ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形、ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の結晶形またはすべての結晶形の組み合わせの有効量、特には既述の疾病の１つの予防または処置に有効な量を、局所：経腸、例えば経口または直腸；または非経口投与に適切であり、そして無機または有機、および固体または液体であってもよい、薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬製剤に関する。特には、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリセリン；および／または潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、典型的には、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム；および／またはＰＥＧと一緒に、活性物質を含有する錠剤またはゼラチンカプセルは、経口投与に使用される。錠剤は同様に、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、典型的にはコーン、コムギまたはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；そして所望であれば、崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム；および／または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、香料および甘味剤を含有してもよい。本発明の薬理学的に活性な化合物は、更には非経口投与または点滴溶液用の製造形態で使用されてもよい。当該溶液は、好ましくは等張性の水溶液または懸濁液であり、これらは、例えば、活性物質を単独か、または担体、例えばマンニトールと一緒にかのいずれかで含有する凍結乾燥製剤の場合には、おそらく使用前に調製される。医薬組成物は、滅菌されてもよく、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤；可溶化剤；浸透圧を調節するための塩；および／または緩衝液を含有してもよい。本発明の医薬製剤は、所望であれば、更には薬理学的に活性な物質、例えば抗菌剤を含有してもよく、それ自体周知の方法、例えば、従来法の混合、造粒、コーティング、溶解、または凍結乾燥工程により製造され、そして約１〜１００％、特には約１％〜約２０％の活性物質または複数の活性物質を含有する。
【０１０４】
本発明は、更には本発明の化合物および組成物の製造、ならびにそれらの有用性を詳細に記載する以下の実施例を参照して定義される。本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは、当業者には明らかである。以下に続く実施例は、本明細書で定義されるまたは本明細書で特許請求されるように、本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【０１０５】
実施例１：ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形の製造法
メカニカルスターラーを有する２５００ｍＬの３口フラスコ中に、５０ｇゾレドロン酸および１３８０ｍＬの水を添加する。この混合物を、すべて溶液になるまで、約９０℃に加熱する。この透明溶液に３４５ｍＬの水中１９ｇ塩酸カルシウムニ水和物を含む溶液を添加する。その混合物を室温まで冷却し、一夜撹拌する。Ｃａ塩沈殿物をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜５０度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成からなる４９.８ｇのＣａ塩が得られる：Ｃ：１８.９３；Ｈ：３.８２；Ｎ：８.６５；Ｐ：２０.１；Ｃａ：６.３６；Ｈ２Ｏ：８.４８。これは三水和物に相当する。融点＞２３０℃。
【０１０６】
実施例２：ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形の製造法
エルレンマイヤーフラスコ中、２.９ｇゾレドロン酸を１０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液２Ｎ中に溶解する。この溶液に、８０ｍＬの水中に２.２２ｇ塩酸カルシウムを含む溶液を、室温で添加する。その混合物を室温で数時間、撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そして水で洗浄する。真空オーブン内で一夜乾燥することにより、以下の組成を有する３.９ｇの白色生成物が得られる：Ｃ：１５.４６；Ｈ：４.１８；Ｎ：７.１８；Ｐ：１６.３；Ｃａ：１０.６；Ｈ２Ｏ：１８.３６。
【０１０７】
実施例３：ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉの製造法
メカニカルスターラーを有する２５００ｍＬの３口フラスコ中に、５０ｇゾレドロン酸、１３８２ｍＬの水および８４.５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液２Ｎを撹拌しながら添加する。これにより透明溶液が得られる。この溶液に、３４６ｍＬの水中２３.５ｇの塩酸亜鉛を含む溶液を添加する。結果得られる白色懸濁液を、一夜撹拌する。沈殿したＺｎ塩をその後、濾過して単離し、水で洗浄し、一夜５０度で、真空オーブン内で乾燥する。これにより、以下の組成を有する５１ｇのＺｎ塩が得られる：Ｃ：１８.７６；Ｈ：３.３８；Ｎ：８.６５；Ｐ：２０.２；Ｚｎ：１１.０およびＨ２Ｏ：３.８１、これはＸＲＰＤによると２種の態種(modifications)からなる混合物である。
【０１０８】
この生成物の４６.３ｇを、２Ｌのエタノール：水１：１中で一夜撹拌し、濾過および一夜５０度で、真空オーブン内で乾燥することにより、１種の態種が４６.９ｇを得られる。この生成物は、以下の組成を有する：Ｃ：１８.０１；Ｈ：３.６２；Ｎ：８.２０；Ｐ：１９.１；Ｚｎ：１０.５およびＨ２Ｏ：８.０８。
【０１０９】
実施例４：ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形の製造法
５００ｍＬの３口フラスコ中、２.９ｇゾレドロン酸を、８０ｍＬの水および１０ｍＬのＮａＯＨ ２Ｎ中に溶解する。この溶液に、８０ｍＬのエタノール中０.４０８ｇの塩化マグネシウム六水和物を含む溶液を、室温で添加する。室温でその反応混合物を撹拌する間に、その生成物はゆっくりと結晶化する。数時間撹拌後、形成される白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールで洗浄する。一夜、真空オーブン内で乾燥すると、以下の組成を有する２.７９ｇの白色生成物が得られる：Ｃ：１７.８７；Ｈ：３.２２；Ｎ：８.２２；Ｐ：１８.６；Ｍｇ：１.４５；Ｈ２Ｏ：７.７３。
【０１１０】
実施例５：ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形の製造法
約３００ｍｇのゾレドロン酸の無水形を約１ｍＬの９６％エタノール中に懸濁させる。その懸濁液を、約６０℃で約２時間、平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
【０１１１】
実施例６：ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形の製造法
約５００ｍｇのゾレドロン酸の一水物を、約５０ｍＬの水中に懸濁させる。その懸濁液を、室温で一夜平衡化する。その後、固体沈殿物を濾過して単離する。
【０１１２】
実施例７：ゾレドロン酸の遊離酸の無水形の製造法
約３２２ｍｇのゾレドロン酸の一水和物または三水和物を、約３３００ｍＬの水中に懸濁させ、固体がすべて溶解するまで加熱する。その後、溶液を約５５℃まで冷却し、そして約１４００ｍＬのアセトンを添加する。その反応混合物を更に、撹拌しながら一夜、おおよそ室温まで冷却する。更に冷却し、約０℃で約１時間撹拌後、固体沈殿物を濾過して単離する。
【図１】
2010510970.tif 000012
【図２】
2010510970.tif 000013
【図３】
2010510970.tif 000014
【図４】
2010510970.tif 000015
【図５】
2010510970.tif 000016
【図６】
2010510970.tif 000017
【図７】
2010510970.tif 000018
【図８】
2010510970.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形であって、反射角度２シータ(θ)が、７.８または９.３±０.２度でＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項２】
ゾレドロン酸の１：１カルシウム塩の結晶形であって、反射角度２θが、６.５または９.０±０.２度でＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項３】
ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形Ｉであって、反射角度２θが、１１.７、１５.５または１８.１±０.２度のＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項４】
ゾレドロン酸の１：２亜鉛塩の結晶形IIであって、反射角度２θが、９.１±０.２度でＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項５】
ゾレドロン酸の１：２マグネシウム塩の結晶形であって、２θ角度で示して、約４.５、６.１および７.７±０.２度からなる群から選択される１つ以上のピークを包含する、Ｘ線回析パターンを有する、化合物。
【請求項６】
ゾレドロン酸の遊離酸の一水和物の結晶形であって、反射角度２θが、１２.８±０.２度のＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項７】
ゾレドロン酸の遊離酸の三水和物の結晶形であって、反射角度２θが、１６.３±０.２度のＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項８】
ゾレドロン酸の遊離酸の結晶性無水形であって、反射角度２θが、１０.６または２１.２±０.２度のＸ線回析ピークを示す、化合物。
【請求項９】
９５％の相対湿度かつ２５℃で乾燥状態である、請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−８のいずれかに記載の化合物を固体として含み、当該固体の重量で少なくとも８０％が、ゾレドロン酸の１：２カルシウム塩の結晶形である、組成物。
【請求項１１】
(ａ)  請求項１−８のいずれかに記載の化合物；および
(ｂ)  薬学的に許容される担体または希釈剤：および
(ｃ)  所望により１種以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与に適切な投与形態である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍性の疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項１−８のいずれかに記載の化合物の、使用。
【国際調査報告】
2010510970.tif 000020
2010510970.tif 000021
2010510970.tif 000022
2010510970.tif 000023
2010510970.tif 000024