(57)【要約】本明細書では、特に、固体形態のゲルダナマイシン類似体、ゲルダナマイシン類似体および結晶化抑制剤を含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作製法および使用法を提供する。さらに、癌、腫瘍性疾患状態、および／または過剰増殖性障害の治療法、ならびに熱ショックタンパク質９０（「Ｈｓｐ９０」）の抑制法を提供する。一実施形態において、本発明は、ベンゾキノンアンサマイシン化合物を含む医薬組成物を提供し、この化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与するときに、この組成物は少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域を達成するに十分な量の化合物を送達し、このベンゾキノンアンサマイシン化合物は１７−ＤＭＡＧではない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾキノンアンサマイシン化合物を含む医薬組成物であって、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与するときに、該組成物は少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域を達成するに十分な量の化合物を送達し、該ベンゾキノンアンサマイシン化合物は１７−ＤＭＡＧではない、組成物。
【請求項２】
前記曲線下領域は少なくとも５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記曲線下領域は少なくとも１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記曲線下領域は少なくとも５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記曲線下領域は少なくとも１０，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記曲線下領域は少なくとも１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は１７−ＡＧである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は１７−ＡＡＧである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与される１７−ＡＧを含む組成物であって、少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に経口投与される１７−ＡＡＧを含む組成物であって、少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域が達成されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
前記１７−ＡＧは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記１７−ＡＡＧは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１７−ＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１７−ＡＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記１７−ＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記１７−ＡＡＧは約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記１７−ＡＧは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
前記１７−ＡＡＧは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記１７−ＡＧは約１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
前記１７−ＡＡＧは約１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ベンゾキノンアンサマイシンは式１
【化１９】
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の化合物またはその薬学上許容可能な塩であり、
Ｒ１はＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、ＣＮまたはカルボニル部分であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４はＨ、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は各々Ｈであるか；またはＲ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ７は水素  アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であり、
Ｒ８およびＲ９の各々は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ８およびＲ９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ１１は、各出現について独立してＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ハロゲン化物、またはＣＮである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ１は−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはカルボニル部分であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、または２であり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５およびＲ６は各々Ｈであるか、またはＲ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ７は水素または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であり、
Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨであるか、またはＲ８およびＲ９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、各出現について独立してＨであり、
Ｒ１１は、各出現について独立してＨ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、またはハロゲン化物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記化合物は、
【化２０】
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【化２１】
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からなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記化合物は実質的に非晶質形態で存在する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記化合物は１７−ＡＧである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化合物は１７−ＡＡＧである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は結晶化抑制剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ガム類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、デキストラン、アカシア、ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーならびにそれらの混合物、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖類、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーから選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記結晶化抑制剤は、前記実質的に非晶質の化合物の該化合物の結晶形態への変換を実質的に抑制するに十分な量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記結晶化抑制剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約５％、１０％  １５％、または２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約５％（ｗ／ｗ）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記量は前記組成物の総重量の少なくとも約２５％（ｗ／ｗ）である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は分子分散剤を用いて送達される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
前記分子分散剤は実質的に非晶質形態で存在する前記化合物を含有する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記分子分散剤は、（ａ）粉砕、（ｂ）押出、（ｃ）溶融加工、（ｄ）溶媒修飾融合、（ｅ）溶媒処理、または（ｆ）非溶媒析出から得られる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記溶融加工は、高温融解凝固加工および融解凝固加工から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記溶媒処理は、凍結乾燥、回転蒸発、スプレーコーティング、および噴霧乾燥から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
１７−ＡＧおよび少なくとも約１０重量％の結晶化抑制剤を含む組成物。
【請求項４６】
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約２５重量％含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約５０重量％含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は前記結晶化抑制剤を少なくとも約７５重量％含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記結晶化抑制剤はＰＶＰである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記１７−ＡＧは実質的に非晶質である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
実質的に非晶質の１７−ＡＧ。
【請求項５２】
実質的に非晶質の１７−ＡＡＧ。
【請求項５３】
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態Ｉ。
【請求項５４】
約６．２、８．５、１３．６、および１５．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５３に記載の多形体。
【請求項５５】
約６．２、８．５、１３．６、および１５．９度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約６．２、８．５、１３．６、１５．９、１６．９、２２．４、２３．４、２６．３、３０．６、３１．７、３５．１、および３６．１度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、請求項５４に記載の多形体。
【請求項５６】
図２に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項５５に記載の多形体。
【請求項５７】
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態ＩＩ。
【請求項５８】
約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５７に記載の多形体。
【請求項５９】
約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約９．５、１０．１、１２．５、１５．１、１６．１、１６．８、１９．８、２０．７、２１．５、２２．４、２５．１、２５．８、２９．５、および３０．５度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、請求項５８に記載の多形体。
【請求項６０】
図５に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項５９に記載の多形体。
【請求項６１】
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの多形体形態ＩＩＩ。
【請求項６２】
約１８．３、２１．０、および２４．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６１に記載の多形体。
【請求項６３】
約１８．３、２１．０、および２４．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約８．４、９．３、１０．９、１１．６、１３．６、１３．９、１５．７、１６．３、１７．１、１８．３、１８．６、１９．９、２１．０、２２．０、２４．３、２５．８、２８．２、２９．２、および３０．８度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、請求項６２に記載の多形体。
【請求項６４】
図６に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項６３に記載の多形体。
【請求項６５】
他の固体形態を実質的に含まない１７−アミノゲルダナマイシンの酢酸エチル溶媒和物。
【請求項６６】
約８．２、１５．９、および２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６５に記載の溶媒和物。
【請求項６７】
約８．２、１５．９、および２２．３度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを、約６．２、８．２、１２．６、１４．５、１５．９、１６．８、１７．５、２２．３、２３．３、および２５．３度２θから選択される少なくとも１つの他のピークと組み合わせて有する、請求項６６に記載の溶媒和物。
【請求項６８】
図７に示すＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項６７に記載の溶媒和物。
【請求項６９】
病気を治療する方法であって、治療有効量の式１のベンゾキノン化合物またはその医薬組成物を、治療を必要とする患者に経口投与する工程を包含し、該ベンゾキノンアンサマイシンは１７−ＤＭＡＧではなく、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する場合、その結果得られたＡＵＣは少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、方法。
【請求項７０】
前記ベンゾキノン化合物は１７−ＡＧであり、該１７−ＡＧは実質的に非晶質である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記病気は、癌、腫瘍性疾患状態、および過剰増殖性障害から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫）、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記癌は、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、黒色腫、慢性骨髄性白血病、および非小細胞肺癌から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
癌、腫瘍性疾患状態、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、請求項１に記載のベンゾキノンアンサマイシンを含有する組成物を投与する工程を包含し、該アンサマイシンは胃腸管内において過飽和溶液となる、方法。
【請求項７５】
Ｈｓｐ９０を抑制する方法であって、被験体に式１
【化２２】
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のベンゾキノン化合物またはその医薬組成物を投与する工程を包含し、
Ｒ１はＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、ＣＮまたはカルボニル部分であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４はＨ、アルキル、アケニル、またはアラルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は各々Ｈであるか；またはＲ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ７は水素  アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であり、
Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ８およびＲ９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ１１は、各出現について独立してＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ハロゲン化物、またはＣＮであり、
該ベンゾキノンアンサマイシンは１７−ＤＭＡＧではなく、該化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する場合、その結果得られた曲線下領域は少なくとも約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、特許法１１９（ｅ）の下、２００６年１２月１２日に出願されたＵＳＳＮ第６０／８７４，３４９号、２００７年４月２７日に出願されたＵＳＳＮ第６０／９１４，４７７号および２００７年５月２４日に出願されたＵＳＳＮ第６０／９３９，９１３号（これらの各々の全体の開示は、参考として本明細書に援用される）の出願日の利益を主張する。
【０００２】
（分野）
本明細書では、特に、固体形態のゲルダナマイシン類似体、ゲルダナマイシン類似体および結晶化抑制剤（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作製法および使用法を提供する。いくつかの実施形態では、癌および／または過剰増殖性障害の治療法、ならびに熱ショックタンパク質９０（「Ｈｓｐ９０」）の抑制法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｈｓｐ９０は、細胞の生存に関する役割を有するとともに、二重のシャペロン機能を示す多量タンパク質（ａｂｕｎｄａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）である（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２００１）１５４：２６７−２７３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９９）２４：１３６−１４１）。これは、多くのタンパク質の天然立体配座が熱ショック等の各種の環境ストレスにより変化した後、それらのタンパク質と相互作用することにより細胞ストレス−応答に関する役割を果たし、十分なタンパク質折り畳みを確実に生じるとともに、非特異的凝集を防ぐ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８）５０：４９３−５１３）。最近では、Ｈｓｐ９０が推定では変異タンパク質の不適切な折り畳みを修正することによって変異作用を緩和する役割も果たし得ることを示唆する結果が得られている（Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９６：３３６−３４２）。Ｈｓｐ９０はまた、正常な生理的条件下で調節を行う役割も有するとともに、多数の特定クライアントタンパク質の立体配座安定性および熟成に関与する（Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．（２００２）２（１）：３−２４を参照されたい）。
【０００４】
Ｈｓｐ９０アンタゴニストは、Ｈｓｐ９０活性の１つ以上の局面を抑制することにより、ある疾患または障害について治療効果が得られる数多くの生物学的状況において現在調査されている。
【０００５】
ゲルダナマイシンは、天然産物のベンゾキノン含有アンサマイシンファミリーのメンバーである大環状ラクタムである。腫瘍細胞を破壊するためのゲルダナマイシンのナノモル力価（ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）および見かけ上の選択性、ならびに哺乳類細胞におけるその主要標的がＨｓｐ９０という発見により、それを抗癌剤として開発するという関心が呼び起こされた。しかしながら、その極端に低い溶解度およびゲルダナマイシンの投与と肝毒性の関連性により、治療用途のために承認可能な薬剤の開発が困難となった。特に、ゲルダナマイシンは難水溶性であり、治療に効果的な用量での送達が困難である。
【０００６】
より最近では、Ｈｓｐ９０結合を維持しながら肝毒性を低減するゲルダナマイシン（「ゲルダナマイシン類似体」）の１７−アミノ誘導体、特に、１７−ＡＡＧが注目を集めている。特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。ゲルダナマイシンと同様に、これらの１７−アミノ誘導体は水溶解度が非常に乏しい。結果的に、１７−ＡＧおよび１７−ＡＡＧならびにそれらの固体形態等、ゲルダナマイシン類似体のさらなる医薬組成物を開発するという要望は満たされない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，２６１，９８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３８７，５８４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９３２，５６６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの実施形態では、Ｈｓｐ９０アンタゴニストとして有用な固体形態のゲルダナマイシン類似体を本明細書において提供する。また、本明細書では、特に、ゲルダナマイシン類似体を含む医薬組成物、そのようなバイオアベイラビリティが高い組成物の作製法、癌および／または過剰増殖性障害の治療のためのゲラナマイシン類似体（ｇｅｌａｎａｍｙｃｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ）の使用法、ならびにＨｓｐ９０の抑制法も提供する。本明細書では、ゲルダナマイシン類似体と結晶化抑制剤の混合物がゲルダナマイシン類似体のバイオアベイラビリティを劇的に改善することを発見している。この改善を達成する剤形の例には、固体分散剤、固体分子分散剤、およびそれら成分の物理的ブレンドが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ゲルダナマイシン類似体が非晶質状態、微結晶状態、ナノ結晶状態、またはそれらを組み合わせた状態で存在する。
【０００９】
特定の実施形態では、ゲルダナマイシン類似体および少なくとも１つの結晶化抑制剤の固体分散剤を含有する医薬組成物であって、当該ゲルダナマイシン類似体は実質的に非晶質形態で存在する、医薬組成物を提供する。他の実施形態では、非晶質ゲルダナマイシン類似体の調製法を提供する。本明細書で提供する非晶質ゲルダナマイシン類似体の固体分子分散剤を製造する１つの方法は、溶媒噴霧乾燥を伴う。非晶質ゲルダナマイシン類似体の固体分子分散剤の調製に使用可能な他の技術は、（１）粉砕、（２）押出、（３）高温融解凝固加工（ｈｉｇｈ  ｍｅｌｔ−ｃｏｎｇｅａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）および融解凝固加工（ｍｅｌｔ−ｃｏｎｇｅａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）を含む溶融加工、（４）溶媒修飾融合（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｆｕｓｉｏｎ）、（５）スプレーコーティング、凍結乾燥、溶媒蒸発（例えば、回転蒸発）、および噴霧乾燥を含む溶媒処理、ならびに（６）非溶媒析出を含むがこれらに限定されない。
【００１０】
他の実施形態では、固体非晶質分散剤内において、純相として存在可能な非晶質ゲルダナマイシン類似体を結晶化抑制剤の全体に渡って均質に分布したゲルダナマイシン類似体の分子分散剤として、またはこれらの状態もしくはそれらの中間の状態の組み合わせとして提供する。いくつかの実施形態では、分散剤は、非晶質ゲルダナマイシン類似体が当該分散剤または剤形の全体に渡って均等に分散するように実質的に均質である。
【００１１】
さらに他の実施形態では、各種の固体形態で存在するゲルダナマイシン類似体を提供する。特定の実施形態では、１７−ＡＧは複数の多型形態で存在する。そのような形態を、純粋な多型状態または、例えば、１７−ＡＧの他の多型形態を含む任意の他の材料と混ざった状態で含む１７−ＡＧ組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】非晶質１７−ＡＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】１７−ＡＧの形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】１７−ＡＧの形態ＩのＤＳＣパターンを示す。
【図４】１７−ＡＧの形態Ｉの１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】１７−ＡＧの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】１７−ＡＧの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物のＤＳＣパターンを示す。
【図９】１７−ＡＧと酢酸エチルの割合を示す１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図１０】図１０ａは、１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、オスのビーグル犬では非晶質１７−ＡＧを投与した場合、結晶質１７−ＡＧと比較して相対バイオアベイラビリティが高くなることを示す：（ｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション１）、（ｉｉ）結晶質１７−ＡＧを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション３）、（ｉｉｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有するコーティングＨＰＭＣカプセル（セッション４）。図１０ｂは、図１０ａのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図１１】図１１ａは、１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、メスのビーグル犬では非晶質１７−ＡＧを投与した場合、結晶質１７−ＡＧと比較して相対バイオアベイラビリティが高くなることを示す：（ｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション１）、（ｉｉ）結晶質１７−ＡＧを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル（セッション３）、（ｉｉｉ）ＰＶＰ固体分散製剤における１７−ＡＧ（１２％充填量）を含有するコーティングＨＰＭＣカプセル（セッション４）。図１１ｂは、図１１ａのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図１２】ｔ−ＢｕＯＨ／水（３：１）から凍結乾燥を用いて作製したＰＶＰ  Ｋ−３０固体分散製剤中の１７−ＡＧ（１２％充填量）のＤＳＣ走査を示す。
【図１３】各種の１７−ＡＧ／高分子分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図１４】１７−ＡＧ濃度レベルをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、２つの異なる方法により作製した固体分散製剤（（図１４ａ）回転蒸発により作製したＰＶＰ固体非晶質分散製剤における１７−ＡＧ（２０％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル；および（図１４ｂ）噴霧乾燥により作製したＰＶＰ固体非晶質分散製剤における１７−ＡＧ（２０％充填量）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセル）を用いてメスのビーグル犬における非晶質１７−ＡＧの相対バイオアベイラビリティをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットして示す。図１４ｃは、図１４ａおよび図１４ｂのデータの集計表を示す。
【図１５】回転蒸発を利用してＰＶＰから生成した一連のアンサマイシン類似体の非晶質分散剤のＳＩＦのインビトロ溶出試験をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットして示す。
【図１６】回転蒸発により作製した１７−ＡＧ＋ＰＶＰ（Ｋ−３０中２０％）の非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】結晶形態Ｉを０．１％添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１８】結晶形態Ｉを１％添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９】結晶形態Ｉを５％添加した添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】結晶形態Ｉを１０％添加した添加した１７−ＡＧ＋ＰＶＰの非晶質分散剤のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２１】各種の量の形態Ｉ  １７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態Ｉの影響を示す。
【図２２】各種の量の形態ＩＩ  １７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態ＩＩの影響を示す。
【図２３】各種の量の形態ＩＩＩ  １７−ＡＧ（０％、１％、および１０％）を含有する１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤のインビトロ溶出試験の結果をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフであり、過飽和溶液の安定性に対する各種の量の形態ＩＩＩの影響を示す。
【図２４】各種錠剤およびカプセル（平均値、ＳＩＦ中におけるインビトロ溶解）からの１７−ＡＧの溶解プロファイルを示すグラフであり、異なる組成の錠剤で各種の溶解／放出プロファイルを得られることを示す。
【図２５】０％、０．５％、１．５％、および５％ＰＶＰを含有する各種のＳＩＦ溶液（５０ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＤＭＳＯ溶液をＳＩＦ中において１：１００で希釈）中の０．５ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧを用いたインビトロ溶出試験の３次元棒グラフを左側に示し、０％、０．５％、１．５％、および５％ＰＶＰを含有する各種のＳＩＦ溶液（１００ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＤＭＳＯ溶液をＳＩＦ中において１：１００で希釈）中の１．０ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧを用いたインビトロ溶出試験の３次元棒グラフを右側に示しており、ともに異なる量のＰＶＰで１７−ＡＧを過飽和レベルにし、１７−ＡＧの核生成／析出を防ぐことによりその過飽和溶液が安定することを示す。
【図２６】ＳＩＦ中の異なる量のＰＶＰがＳＩＦ中の１７−ＡＧの過飽和度を変化させる（すなわち、ＰＶＰの量が増えることにより、１７−ＡＧの過飽和レベルが高くなる）ことを示す３次元棒グラフを示す。
【図２７】各種の量のＰＶＰ  Ｋ−３０（０％、０．５％、１％、２．５％、および５％）を含有するＳＩＦ中の１７−ＡＧの平衡溶解度をｎｇ／ｍｌ対期間の関数としてプロットしたグラフであり、ＰＶＰを加えることにより模擬腸液（ＳＩＦ）中の１７−ＡＧの平衡溶解度が上昇することを示す。
【図２８】図２８ａは、メスのビーグル犬における１７−ＡＧの血漿レベル濃度に対する各種の充填量の１７−ＡＧ（ＰＶＰ  Ｋ−３０において１２％、２０％、および３０％充填量（ｗ／ｗ））の影響をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。図２８ｂは、図２８ａのデータの集計表を示す。
【図２９】図２９ａは、オスのビーグル犬における１７−ＡＧの血漿レベル濃度に対する各種の充填量の１７−ＡＧ（ＰＶＰ  Ｋ−３０において１２％、２０％、および３０％充填量（ｗ／ｗ））の影響をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。図２９ｂは、図２９ａのデータの集計表を示す。
【図３０】図３０ａは、結晶化抑制剤が存在しない１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物とラクトースの物理的ブレンドを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。図３０ｂは、１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物と結晶化抑制剤（ＰＶＰ）の物理的ブレンドを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤を加えることにより血漿レベル濃度が上昇することを示す。図３０ｃは、図３０ａおよび図３０ｂのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図３１】図３１ａは、結晶化抑制剤が存在しない非晶質１７−ＡＧおよびラクトースを含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤が存在しない場合でも結晶質１７−ＡＧと比べて血漿レベル濃度が高いことを示す。図３１ｂは、非晶質１７−ＡＧおよび結晶化抑制剤（ＰＶＰ）を含有する非コーティングＨＰＭＣカプセルの投与後の１７−ＡＧイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、結晶化抑制剤を加えることにより血漿レベル濃度が上昇することを示す。図３１ｃは、図３１ａおよび図３１ｂのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図３２】結晶化抑制剤が存在しない１７−ＡＧ溶液（８５％プロピレングリコール、５％エタノール、および１０％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度のグラフをｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図３３】結晶化抑制剤（ＰＶＰ）を含有する１７−ＡＧ溶液（８５％プロピレングリコール、５％エタノール、および１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示し、溶液および固体分散剤が経口投与に効果的な製剤であることを示す。
【図３４】結晶化抑制剤（ＰＥＧ−ＨＳ）を含有する１７−ＡＧ溶液（生理食塩水中の２０％ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、５％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図３５】結晶化抑制剤（ＰＥＧ−ＨＳおよびＰＶＰ）を含有する１７−ＡＧ溶液（生理食塩水中の２０％ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、５％ＤＭＳＯ、１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図３６】結晶化抑制剤（非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有する１７−ＡＧ溶液（注射用蒸留水中の２％非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０、５％ＤＭＳＯ）の強制経口投与後のメスイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図３７】結晶化抑制剤（ＰＶＰおよび非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０）を含有する１７−ＡＧ溶液（注射用蒸留水中の２％非イオン性Ｔｗｅｅｎ−８０、５％ＤＭＳＯ、１０％ＰＶＰ）の強制経口投与後のイヌ血漿レベル濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図３８】各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−９０）を用いた固体分散剤中の非晶質１７−ＡＧ（１２％充填量）の３７℃での相対的インビトロ溶出試験（３７℃のＳＩＦ）を標的（２ｍｇ／ｍｌ）に対する％対時間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。ＰＶＰ  Ｋ−９０がＰＶＰのグレードＫ−１５またはＫ−３０よりも１７−ＡＧの過飽和レベルを低くするという傾向は、１７−ＡＧ充填量に関係なく一貫している。
【図３９】異なる充填量レベルの１７−ＡＧ（１２％、２０％、３０％、および５０％）を用いた非晶質１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤の相対的インビトロ溶出試験（３７℃のＳＩＦ）を標的（２ｍｇ／ｍｌ）に対する％対時間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。１７−ＡＧの過飽和レベルが充填量と逆の相関がある（すなわち、１７−ＡＧの充填量レベルが高くおよび結晶化抑制剤（ＰＶＰ）のレベルが低い分散剤は１７−ＡＧの過飽和レベルが低い）という傾向は、ＰＶＰグレードに関係なく一貫している。
【図４０】図４０ａは、固体分散製剤［小型（＜５０μＭ）および大型（＞８００μＭ）の粒径の両方］中の１７−ＡＧ（２０％充填量）＋ＰＶＰの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後のメスのビーグル犬における血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示し、粒径はインビボ曝露に大きく影響を及ぼさないことを示す。図４０ｂは、図４０ａのＰＫパラメータの集計表を示す。図４０ｃは、固体分散製剤［小型（５０ミクロン未満）および大型（８００ミクロンを超える）の粒径の両方］中の１７−ＡＧ（２０％充填量）＋ＰＶＰの経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後のオスのビーグル犬における血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（分）の関数としてプロットしたグラフを示す。
【図４１】図４１ａは、各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ３０、およびＫ−９０）を用いた非晶質１７−ＡＧ分散剤の経口投与（１５ｍｇ／ｋｇ）後のメスのビーグル犬における１７−ＡＧ（１２％充填量）血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフであり、一定の傾向を示している。このデータから、ＰＶＰグレードＫ−３０は、ＰＶＰ  Ｋ−９０よりも曝露を増大させるＰＶＰ  Ｋ−１５よりもさらに曝露を増大することが分かる。図４１ｂは、図４１ａのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図４２】図４２ａは、各種グレードのＰＶＰ（Ｋ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−９０）を用いた非晶質１７−ＡＧ分散剤の経口投与（１５ｍｇ／ｋｇ）後のオスのビーグル犬における１７−ＡＧ（１２％充填量）血漿濃度をｎｇ／ｍｌ対期間（時間）の関数としてプロットしたグラフを示す。メスイヌの投薬データと同様に、ＰＶＰグレードＫ−３０は、ＰＶＰ  Ｋ−９０よりも曝露を増大させるＰＶＰ  Ｋ−１５よりもさらに曝露を増大させる。図４２ｂは、図４２ａのＰＫパラメータの集計表を示す。
【図４３】ビーグル犬における非晶質分散剤（非コーティングＨＰＭＣカプセル中の１２％１７−ＡＡＧおよび結晶化抑制剤ＰＶＰ）の単一カプセル投与後に得られた血漿レベルのグラフであり、１７−ＡＧ以外のアンサマイシン類似体の非晶質分散剤の投薬により良好なインビボ曝露が得られることを示す。
【図４４】偏光顕微鏡を用いて取得した例示的な画像を示す：（Ａ）固体状態の１７ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤の４×透過光画像；（Ｂ）１７ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤水溶液の１０×偏光画像；（Ｃ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤中に結晶形態Ｉを０．０１％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像；（Ｄ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤中に結晶形態Ｉを０．１％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像；（Ｅ）１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤に結晶形態Ｉを１．０％添加し、水に溶解した場合の１０×偏光画像。
【図４５】３：１のｔ−ＢｕＯＨ／水から凍結乾燥により作製し、水に溶解した１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤の透過光顕微鏡写真を示す。
【図４６】懸濁液および乳剤の例示的な写真画像を示す：（Ａ）１％カルボキシメチルセルロース中の２％１７−ＡＧ懸濁液；（Ｂ）１０％ＰＧＨＳ、２．５％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ−８０、５０％オリーブ油中の２ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＮＳ。
【図４７】１７−ＡＧの２０％ＰＧ−ＨＳ、５％ＤＭＳＯ、７５％生理食塩水溶液を用いて投与したマウスゼノグラフモデルＨ１９７５を利用した場合の腫瘍容積を時間（日）関数として示したグラフを示す。
【図４８】１７−ＡＧの１５％ＰＶＰ、５％エタノール、８０％プロピレングリコール溶液を用いて投与したマウスゼノグラフモデルＨ１６５０を利用した場合の腫瘍容積を時間（日）関数として示したグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１）定義および略語
本明細書で用いる用語の定義は、化学および医薬分野において各用語について認識される現在の最新技術の定義を取り入れるためのものである。必要に応じて例示を行う。これらの定義は、具体的な事例において個別にまたはより大きな群の一部として限定する場合を除いて、本明細書全体に渡って用いられる用語に適用される。
【００１４】
原子の空間的配置を明示していない場合、本明細書に記載する発明化合物の全ての立体異性体が純粋な異性体およびそれらの混合物として本開示の範囲内に含まれる。特に明示しない限り、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、ならびにそれらの組み合わせおよび混合物は全て本開示により包含される。多型結晶形態および溶媒和物もまた本開示の範囲内に包含される。
【００１５】
「アシルアミノ」および「アシルアミン」という用語は、一般式
【００１６】
【化１】
2010512397.tif 000003
によって表すことが可能な部分を指す。
【００１７】
ここで、Ｒ５０およびＲ５１の各々は独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、ｍは０または１〜８の範囲の整数であるか、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子と組み合わされて、環状構造中に４〜８個の原子を有する複素環となる。
【００１８】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖がＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖がＣ３〜Ｃ３０）、または２０個以下の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、特定のシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子をその骨格として含有し、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、特定のシクロアルキルは、それらの環状構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、他のシクロアルキルは、環状構造中に５個、６個、または７個の炭素を有する。
【００１９】
炭素数が特に明示されない限り、「低級アルキル」は上記で定義したようなアルキル基であって、その骨格構造に１〜約１０個の炭素を有するもの、あるいは１〜約６個の炭素原子を有するものを指す。いくつかの実施形態では、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有しており、その骨格構造に２〜約１０個の炭素、あるいは２〜約６個の炭素原子を有する。
【００２０】
「アルキルチオ」という用語は、上記で定義したようなアルキル基であって、硫黄ラジカルが付着したものを指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のうちの１つで表され、ｍおよびＲ６１は上記で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００２１】
「アラルキル」という用語は当該分野で認知されており、アリール基（例えば、芳香族または複素環式芳香族基）で置換したアルキル基を指す。ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびフェニルエチルはアラルキルの一例である。
【００２２】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、同様の長さを有し、上述したアルキルと置換が可能であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重または三重結合を有する不飽和脂肪族基を指す。アルケニルおよびアルキニル基は、可能な原子価で許容される範囲で、アルキル基の置換基として適した同じ基で置換してもよい。特定の実施形態では、アルケニルおよびアルキニル基は、骨格構造中に２〜１０個の炭素を含有する。
【００２３】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義したようなアルキル基であって、酸素ラジカルが付着したものを指す。１つの実施形態では、アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。アルコキシ基のアルキル部は、アルキル基と同様の大きさであり、可能な原子価で許容される範囲で、アルキル基の置換基として適切な同じ基で置換可能である。
【００２４】
「アミド（ａｍｉｄｏおよびａｍｉｄｅ）」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該分野で認知されており、一般式
【００２５】
【化２】
2010512397.tif 000004
により表すことが可能な部分を含み、Ｒ５０およびＲ５１は本明細書で定義したとおりである。
【００２６】
「アミン」および「アミノ」という用語は当該分野で認知されており、例えば、一般式      
【００２７】
【化３】
2010512397.tif 000005
で表すことができる部分等、非置換および置換アミンの両方を指し、Ｒ５０、Ｒ５１、およびＲ５２は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子と組み合わされて、環状構造中に４〜８個の原子を有する複素環となり、Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し、ｍは０または１〜８の範囲の整数である。他の実施形態では、Ｒ５０およびＲ５１（および必要に応じてＲ５２）は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。このように、「アルキルアミン」という用語は、上記で定義したようなアミン基であって、置換または非置換アルキルが付着したものを含む（すなわち、Ｒ５０とＲ５１の少なくとも一方はアルキル基である）。
【００２８】
本明細書で用いる「アラルキル」という用語は、単独であっても、例えば、アラルキルオキシ等の基名の一部であっても、本明細書に記載するようなアリール基（例えば、芳香族または複素環式芳香族基）で置換した本明細書に記載するようなアルキル基を指す。各アラルキル基のアリール部分は、必要に応じて置換してもよい。１つの実施形態では、アラルキル基は、例えば、一般式Ａｒ−（ＣＨ２）ｔ−の群を含み、Ａｒは芳香環または芳香族複素環を表し、ｔは１〜６の整数である。
【００２９】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、単独であっても、「アリールオキシ」という他の名前の一部であっても、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有し得る５員、６員、および７員単環芳香族基を指す。環状構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基はまた、「アリール複素環」または「複素環式芳香族」と呼ぶことがある。芳香環は、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香環もしくは芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等、本明細書に記載する置換基で１つ以上の環位置が置換されてもよい。「アリール」という用語はまた、隣接する２つの環（これらの環は「縮合環」である）に対して２つ以上の炭素が共通しており、それら環の少なくとも１つは芳香族であり得る（例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロ環であり得る）２つ以上の環を有する多環系も含む。
【００３０】
本明細書で用いる「ベンゾキノンアンサマイシン」（「ゲルダナマイシン化合物」として知られる）という用語は、（ａ）１つのアミド結合、および（ｂ）ベンゾキノン部分（当該ベンゾキノン部分は大環状ラクタム環系およびベンゾキノン部分自体に対して外部に０〜２個の窒素置換基を有する）を含有する大環状ラクタム環系を意味する。天然に存在するベンゾキノンアンサマイシンの具体例は、ゲルダナマイシンおよびハービマイシンを含むがこれらに限定されない。
【００３１】
「特徴的なＸＲＰＤピーク」または「一連の特徴的なピーク」という語句は、ある多形体と、異なる形態のＸＲＰＤパターンを比較して同定した同じ化合物の他の公知の多形体とを区別するＸＲＰＤスペクトルから採取した単一ピークまたは一連のピークを意味する。
【００３２】
「結晶化抑制剤」という用語は、非晶質形態から固体状態または溶液状態の１つ以上の結晶形態への化合物変換を実質的に抑制する薬学上許容可能な賦形剤を意味する。結晶化抑制剤はまた、血流に対する化合物の送達において従来より少なくとも５０％の吸収促進を可能にする十分に長い期間（例えば、約１〜６時間）胃腸管における結晶成長を実質的に抑制し得る。
【００３３】
「ゲルダナマイシン類似体」という用語は、ゲルダナマイシン以外のベンゾキノンアンサマイシン、例えば、１７−アミノ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＧ）、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）を指す。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書に記載するようなシクロアルキル基であって、アルキルまたはシクロアルキル部分の少なくとも１つの炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子に置き換えられたものを指す。
【００３５】
「ヘテロ原子」という用語は当該分野で認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレンを含む。
【００３６】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」、または「複素環基」という用語は当該分野で認知されており、３〜約１０員環状構造、あるいは環状構造が１〜４個のヘテロ原子を有する３〜約７員環を指す。複素環はまた、多環であってもよい。ヘテロ環基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等を含む。ヘテロ環は、１つ以上の位置を本明細書に記載するような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香環または芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてもよい。
【００３７】
「Ｈｓｐ９０介在性障害」または「Ｈｓｐ９０発現細胞介在性障害」という用語は、Ｈｓｐ９０が関与する病態および病状を指す。そのような関与は病態に直接的に関係するかまたは当該状態に間接的に関係し得る。この種の疾患に共通する特徴は、当該疾患がＨｓｐ９０の活性、機能、または他のタンパク質との関連を抑制することによって改善可能なことである。Ｈｓｐ９０介在性障害の特定の例については後述する。
【００３８】
本明細書で用いる「単離」という用語は、本明細書で提供する化合物と関連する場合、当該化合物が細胞または生物内にないこと、および当該化合物が本来は、通常伴う成分のいくつかまたは全てから分離していることを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる「分子分散剤」という用語は、１つの成分が当該系が全体に渡って化学的および物理的に均等および均質となるように他の成分中に分散する固体分散剤の一種を指す。これらの系は、結晶または微結晶状態において活性成分を実質的に含まないことが熱解析（例えば、示差走査熱量計測）、回折（例えば、Ｘ線回折）、または映像化（偏光顕微鏡検査法）技術により明らかにされている。
【００４０】
「薬学上許容可能な塩」または「塩」という用語は、１つ以上の化合物の塩を指す。化合物の適切な薬学上許容可能な塩は、例えば、化合物溶液を薬学上許容可能な酸溶液（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、炭酸等）と混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。上記化合物が１つ以上の酸性部分を持つ場合、薬学上許容可能な塩は、当該化合物溶液を薬学上許容可能な塩基溶液（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、アルキルアミン等）で処理することによって形成され得る。
【００４１】
「薬学上許容可能な担体」という用語は、所望する特定の投薬形態に合った任意および全ての溶媒、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物の調剤に使用する各種の担体およびその調製のための公知技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的影響を生じるかまたは医薬組成物の任意の他の成分と有害な相互作用を起こすことにより、従来の担体媒体が本明細書で提供する化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあるものとする。薬学上許容可能な担体として作用可能な材料の一例としては、ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖類、コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン類、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座薬ろう等の賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油類、プロピレングリコール等のグリコール類、オレイン酸エチルおよびラウレートエチル等のエステル類、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、無発熱因子水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合潤滑剤が含まれるがこれらに限定されない（調合者の判断に応じて着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤、防腐剤ならびに抗酸化剤も組成物中に存在するようにすることができる）。
【００４２】
「多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式基（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は当該分野で認知されており、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（例えば、これらの環は、「縮合環」である）に共通する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロ環）を指す。非隣接原子を介して結合する環は、「橋架(ｂｒｉｄｇｅｄ）」環という。多環式の環の各々は、上述したような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボニル、カルボキシル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香環または芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてもよい。
【００４３】
本明細書で用いる「保護基」という語句は、特定の官能基（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）が一時的に阻害され、多官能化合物の他の反応部位において反応が選択的に生じ得ることを意味する。特定の実施形態では、保護基は選択的に高収率で反応し、保護基質を予想される反応に対して安定させるが、この保護基は容易に入手でき、好ましくは無毒であり、他の官能基を攻撃しない試薬により選択的に高収率で除去する必要があり、当該保護基は（新たな立体中心を生成することなく）分離が容易な誘導体を形成してもよく、当該保護基は他の部位におけるさらなる反応を回避するための最低限の機能をさらに有する。本明細書で詳述するように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を利用してもよい。例えば、特定の実施形態では、本明細書で詳述するように、特定の例示的な保護基としては、カルボン酸エステル類、アルコールシリルエーテル類、アルデヒドアセタール類、およびケトンケタール類が挙げられる。本明細書では特定の他の例示的な保護基を詳述するが、本発明がそれらの保護基に限定されないことは言うまでもなく、上記の基準を用いて多様な同等の保護基をさらに容易に同定し、本発明において利用することができる。さらに、その内容の全てを本明細書において参考として援用する「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に各種の保護基が記載されている。
【００４４】
「多形体」という用語は、特定の化学物質により得られる異なる結晶構造を指す。詳細には、多形体は特定の化学化合物が複数の構造配列と結晶化する際に生じる。
【００４５】
「溶媒和物」という用語は、化学量論または非化学量論量の溶媒または溶媒の混合物が結晶構造に組み込まれた結晶形態を指す。
【００４６】
本明細書で用いる「被験体」という用語は、治療、観察、および／または実験の対象となるかまたは対象となった動物（典型的には、哺乳類またはヒト）を指す。この用語を化合物または薬物の投与に関して用いた場合、被験体はすでに治療、観察、および／または化合物もしくは薬物投与の対象となっている。
【００４７】
「実質的に非晶質」という用語は、本明細書に開示する組成物の説明に用いた場合、組成物内に存在する化合物の大部分が非晶質形態で存在し、当該組成物が約２０％未満の結晶化合物、約１５％未満の結晶化合物、約１０％未満の結晶化合物、約５％未満の結晶化合物、約３％未満の結晶化合物、または約１％未満の結晶化合物、約０．１％未満の結晶化合物、または約０．０１％未満の結晶化合物を有することを意味する。本発明のいくつかの実施形態では、組成物内に存在する化合物は、検出可能な結晶材料を含有しない。「実質的に非晶質」という用語は、本明細書に開示する化合物を説明するために用いた場合、当該化合物の大部分が非晶質形態で存在し、当該化合物が約２０％未満の結晶含有量、約１５％未満の結晶含有量、約１０％未満の結晶含有量、約５％未満の結晶含有量、約３％未満の結晶含有量、または約１％未満の結晶含有量、約０．１％未満の結晶含有量、または約０．０１％未満の結晶含有量を有することを意味する。本発明のいくつかの実施形態では、組成物内に存在する化合物は、検出可能な結晶材料を含有しない。
【００４８】
「実質的に含まない」という用語は、材料または化合物を説明するために用いた場合、当該材料または化合物が明示した物質を有意なまたは検出可能な量で有さないことを意味する。いくつかの実施形態では、明示した物質は、当該材料または化合物の約１％、２％、３％、４％、または５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）以下のレベルで存在する。例えば、特定のゲルダナマイシン類似体の調製物は、明示した特定のゲルダナマイシン類似体以外の任意のゲルダナマイシン類似体の約１％、２％、３％、４％、または５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合には、他のゲルダナマイシン類似体を「実質的に含まない」。同様に、本発明のいくつかの実施形態では、非晶質ゲルダナマイシンの調製物は、結晶質ゲルダナマイシンを約１％、２％、３％、４％、または５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合には、結晶質ゲルダナマイシンを「実質的に含まない」。本発明のいくつかの実施形態では、非晶質ゲルダナマイシンの調製物は、検出可能な結晶質ゲルダナマイシンを含有しない。同様に、本発明のいくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＧの調製物は、結晶質１７−ＡＧを約１％、５％、１０％または１５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合、結晶質１７−ＡＧを「実質的に含まない」。同様に、本発明のいくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＡＧの調製物は、結晶質１７−ＡＡＧを約１％、５％、１０％、または１５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合、結晶質１７−ＡＡＧを「実質的に含まない」。同様に、本発明のいくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物の調製物は、明示した固体形態以外の任意の固体形態を約１％、５％、１０％または１５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合、他の固体形態の１７−ＡＧを「実質的に含まない」。同様に、本発明のいくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物の調製物は、明示した固体形態以外の任意の固体形態を約１％、５％、１０％、または１５％（ｗ／ｗまたはｖ／ｖ）未満しか含有しない場合、他の固体形態の１７−ＡＡＧを「実質的に含まない」。
【００４９】
「実質的に全て」という語句は、化合物のＸＲＰＤピークを説明するために用いた場合、その化合物のＸＲＰＤが基準値と比較して少なくとも約８０％のピークを含むことを意味する。例えば、化合物のＸＲＰＤが参照リストの「実質的に全て」のピークまたは基準ＸＲＰＤの全てのピークを含むと言った場合、その化合物のＸＲＰＤは特定の基準値の少なくとも８０％のピークを含むことを意味する。他の実施形態では、「実質的に全て」という語句は、その化合物のＸＲＰＤが基準値と比較して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％のピークのを含むことを意味する。さらに、当業者は一貫して、本明細書に示すＸＲＰＤピーク強度および相対強度は粒径の変化および他の関連する変数とともに変化し得ることを理解する。
【００５０】
「実質的に均質」という用語は、ゲルダナマイシン類似体が分散剤または製剤全体に渡って一様に分散していることを意味する。よって、ある分散剤の１０重量％にあたる当該分散剤の部分は、当該分散剤中に存在するゲルダナマイシン類似体の８〜１２重量％または９〜１１重量％を含有する。
【００５１】
本明細書で用いる「実質的に抑制」という用語は、有意に低減することを意味する。例えば、非晶質化合物を固体状態における当該化合物の１つ以上の結晶形態に変換することを抑制する結晶化抑制剤では、約１時間以上、約３時間以上、約６時間以上、約１２時間以上、約１日以上、約１週間以上、約１ヶ月以上、約３ヶ月以上、約６ヶ月以上、または約１年以上の間（例えば、結晶材料の約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、または約２５％未満に低減する変換であれば、そのような変換は「実質的に抑制」される）。
【００５２】
「置換」という用語は、アルキル、シクロアルキルアリール等の化学基であって、少なくとも１つの水素が本明細書に記載するような置換基（（例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香環または芳香族複素環部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等）と置き換えられたものを指す。「置換」という用語はまた、有機化合物の許容可能な置換基の全てを含むものとする。大局的には、上記許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、上述したものが挙げられる。上記許容可能な置換基は、適切な有機化合物について１つ以上存在し、同じであっても異なっていてもよい。この開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容可能な置換基を有してもよい。本開示はいかなる点においても有機化合物の許容可能な置換基を限定するものではない。多くの実施形態では、しかしながら、任意の単一置換基は、合計で１００未満の原子を有する。
【００５３】
「置換」または「と置換」は、そのような置換が置換原子および置換基の許容される原子価と一致しており、その置換の結果、安定した化合物、例えば、再配列、環化、脱離、または他の反応等により自然に形質転換しない化合物を生じるという黙示的条件を含むことは言うまでもない。
【００５４】
各表現（例えば、アルキル、ｍ、ｎ等）の定義は、任意の構造において複数回発生する場合には、同じ構造内の他の部位における定義とは独立しているものとする。
【００５５】
本明細書で用いる「糖」という用語は、１つ以上の三炭糖、四炭糖、五炭糖、六炭糖、七炭糖、八炭糖、および九炭糖を含む天然または非天然単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖を指す。糖類は、単糖カルボニル基の還元から得られるアルジトール、単糖のカルボン酸による１つ以上の末端基の酸化から得られるアルドン酸、単糖中の水素による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるデオキシ糖、単糖中のアミノ基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるアミノ糖、チオール基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られるチオ糖、または、例えば、アシルアミノ基、硫酸基、リン酸基、もしくは同様のヘテロ原子基による１つ以上のヒドロキシル基の置換えから得られる他の類似化合物、またはこのような修飾の任意の組み合わせを含んでもよい。糖という用語はまた、これらの化合物の類似体（すなわち、アシル化、アルキル化、および糖アルコールとアルデヒドまたはケトンの反応によるグリコシド結合の形成等で化学修飾した糖）を含む。糖は、ヘミアセタール、ヘミケタール、またはラクトンとして環状（オキシロース、オキセトースムフラノース（ｏｘｅｔｏｓｅｓｍ  ｆｕｒａｎｏｓｅｓ）、ピラノース、セプタノース、オクタノース等）形態で存在するか、または非環状形態で存在するようにしてもよい。上記単糖は、ケトース、アルドース、ポリオール、および／またはケトース、アルドースおよびポリオールの混合物であってもよい。糖は、グリセロール、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、マンノース、マンニトール、グロース、デキストロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース、フルクトース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、ラクトース、スクロース、デンプン（すなわち、アミラーゼおよびアミロペクチン）、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースおよびセルロース誘導体（すなわち、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｅ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、クロスカルメロース、ヒポメロース（ｈｙｐｏｍｅｌｌｏｓｅ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カラギーナン、シクロデキストリン、デキストリン、ポリデキストロース、およびトレハロースを含み得るがこれにら限定されない。
【００５６】
「過飽和」という用語は、溶液の溶解溶質の濃度が所与の温度における所与の溶媒内の同じ溶質の平衡溶解度での濃度よりも高いことを意味する。
【００５７】
本明細書で用いる「治療に有効な量」という語句は、細胞培養、組織系、動物、またはヒトにおいて所望の生物学的または薬理的応答を引き起こすのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、上記応答は、治療する病気、疾患、または障害の１つ以上の症状の発現の軽減および／または遅延を含む。
【００５８】
「組み合わされて結合を形成する」という語句は、２つの化学基に関して用いた場合、それらの基が、他の方法では直接的に相互に結合しない原子に付着するときに、それらが付着する原子間の結合を表すことを意味する。それらの基が直接的に相互に結合する原子上にある場合、それら２つの原子間のさらなる結合を表す。よって、例えば、Ｒ５およびＲ６を組み合わせて結合を形成する場合、−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−という構造は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−を表す。
【００５９】
本明細書で開示する組成物が含有する特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体的形態で存在してもよい。特に明記しない限り、本開示は、本開示の範囲内にあるシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含むような化合物の全てを含むものとする。さらなる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基内に存在してもよい。そのような異性体の全て、およびそれらの混合物は、本開示に含まれるものとする。
【００６０】
（２）固体形態
各種の固体形態で存在し得るゲルダナマイシン類似体を本明細書に示す。そのような形態には、多形体として知られる純結晶形態が含まれる。そのような固体形態はまた、溶媒和物、水和物、無水形態、および非晶質も含む。そのような固体形態のゲルダナマイシン類似体は本開示の範囲内である。特定の実施形態では、ゲルダナマイシン化合物が１７−ＡＧおよび／または１７−ＡＡＧの異なる固体形態（例えば、多形体、溶媒和物、および非晶質ゲルダナマイシン類似体）の１つ以上の混合物として提供される。
【００６１】
本明細書では、１７−ＡＧは、本明細書において非晶質１７−ＡＧと呼ぶ非晶質固体として提供され、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＧは、他の固体形態の１７−ＡＧを実質的に含まない。非晶質固体は当業者には周知であり、典型的には、特に、凍結乾燥、溶融、および超臨界流体からの析出等の方法により調製される。非晶質１７−ＡＧの調製法は下記の実施例に記載する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＧは、図１に示すものと同様のＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００６３】
特定の実施形態では、結晶形態の１７−ＡＧを実質的に含まない実質的に非晶質の１７−ＡＧを提供する。
【００６４】
本明細書では少なくとも３つの多形体形態を提供し、本明細書では、１７−ＡＧの形態Ｉ、形態ＩＩ、および形態ＩＩＩと呼ぶ。
【００６５】
特定の実施形態では、１７−ＡＧの形態Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧの形態Ｉであって、そのＸＲＰＤパターンの特定のピーク±約０．３度２θにピークを有することを特徴とするものを提供する。本明細書で用いる「約」という用語は、記載するいずれの度２θ値に関して用いた場合にもその値の報告小数位に応じて明記した値±０．３度２θを指す。
【００６６】
特定の実施形態では、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない１７−ＡＧの形態Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧの形態Ｉは、他の固体形態の１７−ＡＧを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．２、８．５、１３．６、１５．９、１６．９、２２．４、２３．４、２６．３、３０．６、３１．７、３５．１、および３６．１度２θ、ならびにそれらの組み合わせから選択されるそのＸＲＰＤパターンの代表的なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．２、８．５  １３．６、および１５．９度２θから選択される少なくとも１つのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、約６．２、８．５、１３．６、および１５．９から選択されるそのＸＲＰＤパターンの少なくとも１つの代表的なピークと、約６．２、８．５、１３．６、１５．９、１６．９、２２．４、２３．４、２６．３、３０．６、３１．７、３５．１、および３６．１度２θから選択される少なくとも１つの他のピークの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧの形態Ｉは、図２に示すそのＸＲＰＤパターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする。
【００６７】
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、図３に示すものと同様のＤＳＣパターン有することを特徴とする。形態Ｉの代表的な１ＨＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００６８】
特定の実施形態では、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない１７−ＡＧの形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧの形態ＩＩは、他の固体形態の１７−ＡＧを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約９．５、１０．１、１２．５、１５．１、１６．１、１６．８、１９．８、２０．７、２１．５、２２．４、２５．１、２５．８、２９．５、および３０．５度２θ、ならびにそれらの組み合わせから選択されるそのＸＲＰＤパターンの代表的なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０度２θから選択される少なくとも１つのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、約１２．５、１５．１、２０．７、２２．４、および２５．０から選択されるそのＸＲＰＤパターンの少なくとも１つの代表的なピークと、約９．５、１０．１、１２．５、１５．１、１６．１、１６．８、１９．８、２０．７、２１．５、２２．４、２５．１、２５．８、２９．５、および３０．５度２θから選択される少なくとも１つの他のピークの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、実質的に図５に示すようなＸＲＰＤピークを特徴とする。
【００６９】
特定の実施形態では、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない１７−ＡＧの形態ＩＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧの形態ＩＩＩは、他の固体形態の１７−ＡＧを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約８．４、９．３、１０．９、１１．６、１３．６、１３．９、１５．７、１６．３、１７．１、１８．３、１８．６、１９．９、２１．０、２２．０、２４．３、２５．８、２８．２、２９．２、および３０．８度２θ、ならびにそれらの組み合わせから選択されるそのＸＲＰＤパターンの代表的なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１８．３、２１．０、および２４．３度２θから選択される少なくとも１つのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、約１８．３、２１．０、および２４．３から選択されるそのＸＲＰＤパターンの少なくとも１つの代表的なピークと、約８．４、９．３、１０．９、１１．６、１３．６、１３．９、１５．７、１６．３、１７．１、１８．３、１８．６、１９．９、２１．０、２２．０、２４．３、２５．８、２８．２、２９．２度２θから選択される少なくとも１つの他のピークの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、実質的に図６に示すようなＸＲＰＤピークを特徴とする。
【００７０】
本明細書においてＥｔＯＡｃ溶媒和物と呼ぶ、１７−ＡＧの少なくとも１つの溶媒和物形態も提供する。
【００７１】
特定の実施形態では、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない１７−ＡＧの酢酸エチル溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態では、１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物は、他の固体形態の１７−ＡＧを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、約６．２、８．２、１２．６、１４．５、１５．９、１６．８、１７．５、２２．３、２３．３、および２５．３度２θ、ならびにそれらの組み合わせから選択されるそのＸＲＰＤパターンの代表的なピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、約８．２、１５．９、および２２．３度２θから選択される少なくとも１つのピークを有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約８．２、１５．９、および２２．３から選択されるそのＸＲＰＤパターンの少なくとも１つの代表的なピークと、約６．２、８．２、１２．６、１４．５、１５．９、１６．８、１７．５、２２．３、２３．３、および２５．３度２θから選択される少なくとも１つの他のピークの組み合わせを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、実質的に図７に示すようなＸＲＰＤピークを特徴とする。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、図８に示すものと同様のＤＳＣパターンを有することを特徴とする。ある実施形態では、ＤＳＣは、脱溶媒和事象と一致する約９６℃で吸熱遷移を示す。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、約２７６℃で吸熱遷移（溶融点開始）を示す。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ＥｔＯＡｃ溶媒和物は、１７−ＡＧと酢酸エチルがほぼ２：１の比率の錯体の存在を示す下記の図９に実質的に示すような１ＨＮＭＲピークを特徴とする。
【００７４】
他の実施形態では、本明細書では、本明細書において非晶質１７−ＡＡＧと呼ぶ非晶質固体として存在可能であり、他のゲルダナマイシン類似体を実質的に含まない１７−ＡＡＧも提供する。いくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＡＧは、他の固体形態の１７−ＡＡＧを実質的に含まない。非晶質固体は当業者には周知であり、典型的には、特に、凍結乾燥、溶融、および超臨界流体からの析出等の方法で調製される。非晶質１７−ＡＡＧの調製法は以下の実施例に記載する。
【００７５】
特定の実施形態では、他の結晶形態の１７−ＡＡＧを実質的に含まない実質的に非晶質の１７−ＡＡＧを提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＡＧおよび少なくとも１つの結晶形態の１７−ＡＡＧを含む組成物を提供する。そのような結晶形態の１７−ＡＡＧは、本明細書に記載の純結晶形態、溶媒和物、および水和物、または非晶質１７−ＡＡＧの調製および／もしくは単離により生じ得る他の結晶形態の１７−ＡＡＧを含む。特定の実施形態では、非晶質１７−ＡＡＧおよび本明細書に記載の少なくとも１つの結晶形態の１７−ＡＡＧを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、非晶質１７−ＡＡＧおよび少なくとも１つの結晶形態の１７−ＡＡＧを含む組成物を提供する。
【００７７】
（３）医薬組成物
ゲルダナマイシンおよび他のベンゾキノンアンサマイシン化合物（例えば、１７−ＡＧおよび１７−ＡＡＧを含む）は水溶性が低いため、バイオアベイラビリティが低く、経口投与には適していないことは当該分野で認知されている。本明細書では、例えば、非晶質形態（および／または結晶化抑制剤の存在下）で送達する場合に、経口投与が可能な化合物の医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、１７−ＡＧまたは１７−ＡＡＧ等のベンゾキノンアンサマイシン化合物の経口製剤であって、固体または液体組成物中に非晶質化合物を含み、必要に応じて結晶化抑制剤も含む経口製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、非晶質ゲルダナマイシン類似体と結晶化抑制剤の混合物を含有することにより、非晶質ゲルダナマイシン類似体のバイオアベイラビリティを劇的に改善するという驚くべき知見が得られたため、経口投与に有用である。
【００７８】
いずれの特定の理論に縛られることなく、本明細書において提供する本発明の経口製剤のバイオアベイラビリティの改善に寄与し、胃腸管において製剤から放出された際に化合物の再結晶化を低減し得る１つのメカニズムを提案する。すなわち、送達した製剤から放出された際に化合物の吸収が遅い場合、胃腸管において過飽和溶液が生成され、結晶化が起こる可能性がある。結晶化が抑制され、より多くの化合物が溶液中に残留する場合、送達が改善され得る。よって、本明細書で提供する組成物は、上記化合物の結晶化を抑制することにより、消化管において水媒体中の低溶解度ベンゾキノンアンサマイシン化合物を迅速かつ十分に長い時間をかけて溶解させることができる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、（１７−ＤＭＡＧ以外の）ベンゾキノンアンサマイシン化合物を含有する組成物は、活性化合物を１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、当該活性化合物の少なくとも１００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも５００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも１，０００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも５，０００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも１０，０００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも１５，０００ｎｇ・ｍｌ／時間、少なくとも２５，０００ｎｇ・ｍｌ／時間、または少なくとも５０，０００ｎｇ・ｍｌ／時間のＡＵＣに十分な量の化合物の送達が可能である。
【００８０】
上述の実施形態のいくつかでは、上記化合物は実質的に非晶質形態で存在する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、結晶化抑制剤および式１
【００８２】
【化４】
2010512397.tif 000006
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む経口投与のための医薬組成物であって、
Ｒ１はＨ、−ＯＲ８、−ＳＲ８−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、ＣＮ、またはカルボニル部分であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｋｌｙｌ）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、または−［（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ４はＨ、アルキル、アケニル（ａｋｅｎｙｌ）、またはアラルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は各々Ｈであるか、またはＲ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ７は水素  アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であり、
Ｒ８およびＲ９の各々は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ8およびＲ９は組み合わされてＯ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、各出現について独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ１１は、各出現について独立してＨ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ハロゲン化物、またはＣＮである、医薬組成物を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、結晶化抑制剤および式１
【００８５】
【化５】
2010512397.tif 000007
の化合物を含む経口投与のための医薬組成物を提供する。
【００８６】
特定の実施形態では、結晶化抑制剤および式１
【００８７】
【化６】
2010512397.tif 000008
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む経口投与のための医薬組成物であって、
Ｒ１は−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはカルボニル部分であり、
Ｒ２およびＲ３の各々は独立してＨ、アルキル、アルケニル、または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
ｐは、各出現について独立して０、１、または２であり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５およびＲ６は各々Ｈであるか、またはＲ５およびＲ６は組み合わされて結合を形成し、
Ｒ７は水素または−［Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ］−Ｒ１１であり、
Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨであるか、またはＲ８およびＲ９は組み合わされて、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意で置換したヘテロ環を表し、
Ｒ１０は、各出現について独立してＨであり、
Ｒ１１は、各出現について独立してＨ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、またはハロゲン化物である、医薬組成物を提供する。
【００８８】
ベンゾキノンアンサマイシン化合物の例としては、下記の構造
【００８９】
【化７】
2010512397.tif 000009
【００９０】
【化８】
2010512397.tif 000010
を有するものが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する組成物は、非晶質１７−ＡＧを含有し、結晶化抑制剤を使用しない場合でも、結晶質１７−ＡＧに対するバイオアベイラビリティを改善するという驚くべき知見が得られたため、そのような組成物は経口投与等の投与に有用である。
【００９２】
上述の実施形態のいくつかでは、上記化合物は実質的に非晶質形態で存在する。
【００９３】
同様に、いくつかの実施形態では、上記組成物は、当該組成物の総重量の少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％（ｗ／ｗ）の量の結晶化抑制剤を含有する。
【００９４】
上述の実施形態のいくつかでは、上記結晶化抑制剤はＰＶＰである。上述の実施形態のいくつかでは、上記１７−ＡＧは実質的に非晶質である。
【００９５】
特定の実施形態では、上記医薬組成物はペースト、溶液、スラリー、軟膏、乳剤、または分散剤の形態であってもよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物は分子分散剤であるか、または分子分散剤を含む。
【００９６】
特定の実施形態では、上記結晶化抑制剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（ポリビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーを含む）、クロスポピドン、ガム類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム他を含む）、デキストラン、アカシア、ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーならびにそれらの混合物、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロースフタレート、糖類、多価アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体等、ＳＬＳ、Ｔｗｅｅｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ならびにそれらの組み合わせから選択するようにしてもよい。上記結晶化抑制剤は、水溶性または不水溶性のいずれであってもよい。
【００９７】
ＨＰＭＣは、セルロース骨格の鎖長が異なるため、例えば、２％（Ｗ／Ｗ）水溶液で測定した粘度も異なる。本明細書で提供する医薬組成物に用いるＨＰＭＣは、水溶液（２％（ｗ／ｗ）の濃度）中において、約１００〜約１００，０００ｃＰ、約１０００〜約１５，０００ｃＰ、例えば、約４０００ｃＰの粘度を有するようにしてもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物に用いるＨＰＭＣの分子量は、約１０，０００〜約１，５００，０００まで、約１，０００，０００まで、約５００，０００まで、または約１５０，０００までとなるようにしてもよい。
【００９８】
ＨＰＭＣはまた、セルロース骨格上でのメトキシおよびヒドロキシプロポキシ基による利用可能なヒドロキシル基の相対的置換度も異なる。ヒドロキシプロポキシ置換が増加すると、結果的に生じるＨＰＭＣの親水性は高くなる。特定の実施形態では、上記ＨＰＭＣは、約１５％〜約３５％、約１９％〜約３２％、または約２２％〜約３０％のメトキシ置換を有し、約３％〜約１５％、約４％〜約１２％、または約７％〜約１２％のヒドロキシプロポキシ置換を有する。
【００９９】
上記医薬組成物で使用可能なＨＰＭＣの実例としては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）およびＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のＭｅｔｏｌｏｓｅ（商標）という商品名で販売されているものがある。中程度の粘度を有する適切なＨＰＭＣの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ４Ｍ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍが挙げられ、これらは共に２％（ｗ／ｗ）水溶液で約４００ｃＰの粘度を有する。より高い粘度を有するＨＰＭＣの例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ１０Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１５Ｍ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍが挙げられ、これらは、２％（ｗ／ｗ）水溶液でそれぞれ約１０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰ、および１００，０００ｃＰの粘度を有する。ＨＰＭＣの一例としては、ＨＰＭＣ−アセテートサクシネート、すなわち、ＨＰＭＣ−ＡＳがある。
【０１００】
特定の実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物に用いるＰＶＰは、約２，５００〜約３，０００，０００ダルトン、約８，０００〜約１，０００，０００ダルトン、約１０，０００〜約４００，０００ダルトン、約１０，０００〜約３００，０００ダルトン、約１０，０００〜約２００，０００ダルトン、約１０，０００〜約１００，０００ダルトン、約１０，０００〜約８０，０００ダルトン、約１０，０００〜約７０，０００ダルトン、約１０，０００〜約６０，０００ダルトン、約１０，０００〜約５０，０００ダルトン、または約２０，０００〜約５０，０００ダルトンの分子量を有する。特定の事例では、本明細書で提供する医薬組成物に用いるＰＶＰは、２０℃の１０％水溶液で、約１．３〜約７００、約１．５〜約３００、または約３．５〜約８．５ｍＰａｓの動的粘度を有する。
【０１０１】
ＰＥＧを用いる場合、それらは、約５，０００〜２０，０００ダルトン、約５，０００〜１５，０００ダルトン、または約５，０００〜１０，０００ダルトンの平均分子（ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）を有するようにすることができる。
【０１０２】
本明細書では、１７−ＡＧおよび少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含む経口送達のための医薬組成物も提供し、当該医薬組成物は結晶質１７−ＡＧを実質的に含まない。特定の事例では、そのような医薬組成物中の１７−ＡＧは、約１５％（ｗ／ｗ）未満、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の結晶質１７−ＡＧを含む。そのような医薬組成物は、固体の投薬形態（例えば、錠剤またはカプセル）、ペースト、乳剤、スラリー、または軟膏として製剤化してもよい。
【０１０３】
本明細書では、１７−ＡＡＧおよび少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含む経口送達のための医薬組成物も提供し、当該医薬組成物は結晶質１７−ＡＡＧを実質的に含まない。特定の事例では、そのような医薬組成物中の１７−ＡＡＧは、約１５％（ｗ／ｗ）未満、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、または約１％（ｗ／ｗ）未満の結晶質１７−ＡＡＧを含む。そのような医薬組成物は、固体の投薬形態（例えば、錠剤またはカプセル）、ペースト、乳剤、スラリー、または軟膏として製剤化してもよい。
【０１０４】
上述のように、本発明のベンゾキノンアンサマイシンおよび医薬組成物は、医薬組成物または投薬形態を形成する従来の医薬配合技術に従って薬学上許容可能な担体および賦形剤をさらに含むようにしてもよい。適切な薬学上許容可能な担体および賦形剤は、本明細書において参考として援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）に記載のものを含むがこれらに限定されない。「薬学上許容可能な」という語句は、哺乳類（例えば、ヒト）等の動物に投与した際に、生理的に耐えられ、急性胃蠕動、眩暈等のアレルギー反応または同様の有害反応を通常は生じない添加剤または組成物を指す。経口液体医薬組成物に関しては、医薬担体および賦形剤として、水、グリコール、油類、アルコール類、着香料、防腐剤、着色剤等が挙げられるがこれらに限定されない。経口固体医薬組成物は、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を含み得るがこれらに限定されない。上記医薬組成物および投薬形態はまた、ベンゾキノンアンサイマイシン化合物（ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ  ａｎｓａｙｍｙｓｃｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）または上述したような固体形態を含んでもよい。
【０１０５】
本明細書に記載の固体形態は、経口投与に適した医薬組成物の作製に有用であり得る。そのような医薬組成物は、本明細書に記載のベンゾキノンアンサマイシン化合物のいずれかを、例えば、非晶質で結晶化抑制剤を含まない形態、または非晶質で結晶化抑制剤を組み合わせた形態で含有してもよい。そのようなベンゾキノンアンサマイシンの例は、Ｓｃｈｎｕｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８：３８０６−１２に記載されている。
【０１０６】
（４）製薬学的用途および治療法
本明細書では、上述した化合物または医薬組成物のいずれかを、それを必要とする患者に対して治療有効量だけ経口投与する工程を含む癌治療法、Ｈｓｐ９０抑制法、および／または過剰増殖性障害治療法も提供する。例えば、１７−ＡＡＧは、現在、臨床試験において多発性骨髄腫の治療薬として研究されている。１７−ＡＧは、１７−ＡＡＧの代謝作用によりヒトの体内で製造され（Ｅｇｏｒｉｎら、１９９８）、活性抗癌剤として考えられている。癌、腫瘍性疾患状態または過剰増殖性障害は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、脾臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真性赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫）、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌（ｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄様化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌、およびカルチノイドからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態では、上記癌は、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、前立腺癌、乳癌、黒色腫、慢性骨髄性白血病、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、１７−ＡＧ等のベンゾキノン化合物を用いて病気を治療する。特定の実施形態では、１７−ＡＧは実質的に非晶質である。
【０１０９】
（５）投薬
本発明の医薬組成物中のベンゾキノンアンサマイシン（例えば、ゲルダナマイシン類似体）の実際の投与量レベルは、ゲラナマイシン類似体が患者に有害にならないように特定の患者、組成物、および投与方法にとって望ましい治療反応を達成する上で効果的な量になるように変更してもよい。
【０１１０】
選択した投与量レベルは、使用する特定のゲルダナマイシン類似体またはその塩の活性、使用する特定の化合物の投与経路、投与期間、排泄率または代謝率、吸収率および吸収量、治療期間、上記特定の化合物と組み合わせて用いる他の薬物、化合物および／または材料、治療する患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態およびそれまでの病歴、ならびに医療分野において周知の因子を含む各種の因子に依存する。
【０１１１】
当該分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とする医薬組成物の有効量を容易に判断および処方することができる。例えば、医師または獣医は、本明細書で提供し、医薬組成物に用いる化合物の投薬を所望の治療効果を得るために必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することができる。
【０１１２】
一般に、適量のゲルダナマイシン類似体とは、治療効果を生じる安全かつ有効な最低量の化合物である。そのような有効量は、一般に、上述した因子に依存する。ゲルダナマイシン類似体を他の化学療法または放射線と組み合わせて投与する場合、各薬剤の投与量は、多くの場合、単剤療法での対応する投与量よりも少ない。
【０１１３】
提供する組成物は、単位投与剤形に製剤化してもよい。そのような剤形は、当業者には周知のものであり、カプセル、錠剤等を含む。特定の実施形態では、本発明は、進歩的なゲルダナマイシン類似体を充填したカプセルを含む製剤を提供する。他の実施形態では、本発明は、進歩的なゲルダナマイシン類似体を含む経口投与のためのカプセルを提供する。いくつかの実施形態では、単位投薬形態（例えば、カプセルまたは錠剤）は、５〜１，０００ｍｇ、例えば、２５、５０、１２５、２５０、または５００ｍｇのゲルダナマイシン類似体を含有する。いくつかの実施形態では、単位投薬形態は、５ｍｇ／ｋｇより多くのゲルダナマイシン類似体を含有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ゲルダナマイシン類似体の経口量は、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ以下であり、少なくとも１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの曲線下領域ができることを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記量は１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、曲線下領域は、少なくとも５００、１０００、５０００、１０，０００、または１５，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌとなる。
【０１１５】
ゲルダナマイシン類似体（例えば、１７−ＡＧまたは１７−ＡＡＧ）の１日総投与量は、典型的には、１日当たり５００〜１，５００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、７０ｋｇの成人に対するゲルダナマイシン類似体の有効投与量は、１日当たり約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの化合物（例えば、１７−ＡＧまたは１７−ＡＡＧ）としてもよい。上記の用量範囲は、成人に対する活性化合物の投与のための指針であることは言うまでもない。例えば、幼児または新生児に対する投与量は、医者または当業者が判断することができ、成人に対する投与量以下とすることができる。
【０１１６】
ゲルダナマイシン類似体は、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、または隔週で投与することができる。投薬スケジュールは、「休薬期間」を含むようにすることができ、すなわち、二週続けて、一週間休むか、または休薬期間なしで継続して薬物を投与するようにできる。
【０１１７】
（６）併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、癌の治療において選択的な活性を生じるために他の治療薬と組み合わせて用いることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載のゲルダナマイシン類似体を用いて適切に折り畳んだＨｓｐ９０クライアントタンパク質の細胞レベルを低減した後、第２の薬剤により効果的に抑制する。例えば、ベンゾキノンアンサマイシン類似体とＨｓｐ９０の結合により、クライアントタンパク質のプロテアソームに対するターゲティングを行った後、分解する。プロテアソームを標的として抑制する薬剤（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を用いることにより、細胞アポトーシスおよび細胞死を増加させる。
【０１１８】
本明細書に記載の製剤と組み合わせて使用可能な治療薬の一例としては、アルキル化剤、血管新生阻害剤、代謝拮抗剤、エピドフィルトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、抗有糸分裂薬、生物反応修飾物質および増殖抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血増殖因子、アントラサイクリン系薬剤、ヴィンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポシロン、ディスコデルモライド、プテリジン系薬剤、ジインエン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）、およびポドフィロトキシンが挙げられる。これらのクラスの特に有用なメンバーとしては、例えば、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（エトポシド、エトポシドホスフェート、またはテニポシド等）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ドキソルビシン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル、タクソール、タキソテール、ドセタキセル、シスプラチン、メチル酸イマチニブ、またはゲムシテビン（ｇｅｍｃｉｔｅｂｉｎｅ）が挙げられる。
【０１１９】
他の有用な薬剤としては、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが挙げられる。特に有用な薬剤としては、タキソテール、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ）、Ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（ラパチニブ）、およびＸｅｌｏｄａ（カペシタビン）が挙げられる。
【０１２０】
本明細書に記載の製剤はまた、放射線療法に関連して用いることもできる。化学療法／放射線療法は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って行うことができる。化学療法薬の投与および／または放射線療法を、治療する病気および当該病気に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の影響に応じて変更可能なことは当業者には明白である。治療プロトコル（例えば、投与量および投与期間）は、治療薬（すなわち、抗腫瘍薬または放射線）投与の患者に対する影響の観察、および投与した治療薬に対する病気の反応の観察に応じて変更可能である。
【０１２１】
また、一般に、本明細書に記載のゲルダナマイシン類似体および第２の化学療法薬は同じ医薬組成物中において投与される必要はなく、物理的および化学的特徴が異なるため、異なる経路による投与が必要とされることがある。例えば、ゲルダナマイシン化合物は経口投与が可能であるが、第２の化学療法薬は静脈内投与される。優れた臨床医であれば、同じ医薬組成物での投与方法および投与の妥当性を知識に基づいて十分に判断することができる。初回投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って、影響の観察に基づいて行なうことができ、用量、投与方法、および投与期間は、優れた臨床医であれば変更可能である。
【０１２２】
特定の化学療法薬または放射線の選択は、担当医の診断および患者の疾患に関する担当医の判断、および適切な治療プロトコルによる。
【０１２３】
ゲルダナマイシン類似体および第２の化学療法薬および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の病状、およびゲルダナマイシン類似体に関して実際に投与選択した（すなわち、単一治療プロトコル内）化学療法薬および／または放射線に応じて、並行して（例えば、同時、実質的に同時、または同じ治療プロトコル内）または連続して投与してもよい。
【０１２４】
ゲルダナマイシン類似体および化学療法薬の投与および／または放射線療法を同時または実質的に同時に実施しない場合、最適な実施順序は、異なる腫瘍に対しては異なる場合がある。それゆえ、特定の状況では、ゲルダナマイシン類似体を最初に投与した後、化学療法薬の投与および／または放射線療法を実施してもよく、他の状況では、化学療法薬の投与および／または放射線療法を最初に実施した後、ゲルダナマイシン類似体を投与してもよい。単一の治療プロトコルにおいて繰り返し交互に実施するようにしてもよい。治療プロトコルにおける各治療薬の投与順および投与を繰り返す回数の判定は、優れた医師であれば、治療する病気および患者の病状の評価した後に、知識に基づいて十分に行うことができる。例えば、化学療法薬の投薬および／または放射線療法は、特に、細胞毒性薬であれば最初に実施してもよく、その後にゲルダナマイシン類似体を投与して治療を継続し、有効であると判断した場合には、その後に治療プロトコルが完了するまで化学療法薬の投与および／または放射線療法等を実施してもよい。
【０１２５】
このように、実務に携わる医師は、経験および知識に従って、治療の進行とともに、個々の患者の要望に応じて、治療の成分（治療薬、すなわち、ゲルダナマイシン類似体、化学療法薬の投与、または放射線療法）の実施のための各プロトコルを変更することができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有害とならないように、特定の患者、組成物、および投与方法に望ましい治療反応を効果的に生じるような活性成分の量となるように変更してもよい。
【０１２７】
選択した投与量レベルは、使用する特定のゲルダナマイシン類似体またはその塩の活性、使用する特定の化合物の投与経路、投与期間、排泄率または代謝作用、吸収率および吸収量、治療期間、使用する特定の化合物と組み合わせて用いる他の薬物、化合物、および／または材料、治療する患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態、およびそれまでの病歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む各種の因子に依存する。
【０１２８】
当該分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とする医薬組成物の有効量を容易に判断および処方することができる。例えば、医師または獣医は、本明細書で提供し、医薬組成物に用いる化合物の投薬を所望の治療効果を得るために必要なレベルより低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することができる。
【０１２９】
一般に、適量のゲルダナマイシン類似体とは、治療効果を生じる安全かつ有効な最低量の化合物である。上記量は、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇとすることができる。そのような有効量は、一般に、上述した因子に依存する。ゲルダナマイシン類似体を他の化学療法薬または放射線療法と組み合わせて投与する場合、各薬剤の投与量は、多くの場合、単剤療法での対応する投与量よりも少ない。
【実施例】
【０１３０】
以下において一般に説明する本開示の内容は、本明細書における開示内容を限定することなく本発明の特定の局面および実施形態の例示のみを目的とした下記の実施例を参照することで容易に理解できる。
【０１３１】
一般に、ゲルダナマイシン類似体はＨｓｐ９０抑制剤として知られている（Ｓｃｈｎｕｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），Ｖｏｌ．３８，３８０６〜３８１２ページ）。実施例１〜実施例１１では、各種のゲルダナマイシン類似体およびそれらの固体形態の合成化学調製を説明する。
【０１３２】
（実施例１）
１７−ＡＧの形態Ｉの調製
【０１３３】
【化９】
2010512397.tif 000011
２２ＬのＲＢフラスコは、底部排水弁、機械撹拌、１Ｌの付加ろ過器、内部温度プローブ、および不活性ガスバイパスを備えていた。ゲルダナマイシン（５００ｇ、１当量）および無水ＴＨＦ（５．０Ｌ）を２２ＬのＲＢフラスコに充填した。撹拌を開始し、アンモニアのＭｅＯＨ溶液（７Ｍ）を充填する（１．０Ｌ、８．０当量）。その反応液を大気温度で７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発原料が７時間で完全に消費されたことを示した。反応中に、黄色から深紫に変色した。ヘプタン（１４Ｌ）を反応混合液にゆっくりと加え、溶液から所望産物の結晶化を誘発した。赤レンガ色のスラリーを一晩撹拌した。その産物を吸引ろ過により単離し、２：１（ｖ／ｖ）のヘプタン／ＴＨＦ（０．５Ｌ）ですすいだ。オーブン乾燥により、粗１７−ＡＧを粉末状のくすんだ赤色固体（４７０ｇ）として得た。この原料をアセトン／エタノール（１８〜１９Ｌ）の４：１混合液中に溶解し、加熱浄化した。この溶液を濃縮し、さらなるエタノール（２Ｌ）で溶媒交換した。この紫色固体のエタノールスラリーをエタノール（４Ｌ）および水（５Ｌ）で希釈した。このスラリーを３５℃で一晩熟成した後、３時間かけて７０℃まで加熱し、この間に結晶形態が変化し、濃紫から赤に変色した。このスラリーを室温まで冷却し、それらの固体をろ過により単離する。カールフィッシャー分析は０．８６％であり、全ての残留溶媒は低濃度であった（ＥｔＯＨ  ２２６６ｐｐｍ；アセトン  ８９ｐｐｍ；ヘプタン  ９ｐｐｍ；ＴＨＦおよびＭｅＯＨ  未検出）。この多形体を形態Ｉと呼ぶ。
【０１３４】
（実施例２）
１７−ＡＧの形態ＩＩの調製
前述の手順で得た形態Ｉの１７−ＡＧ（１０ｇ）を３０℃のアセトン／エタノール中に溶解し、浄化した。フラスコおよびインラインフィルタをすすぎ、その溶液を回転蒸発器で濃厚スラリーに濃縮した。次いで、１００ｍＬの水を加え、その有機溶媒の残りを真空蒸留で除去した。蒸留液収集が終わると、浴温を４０℃から６０℃に上げ、少量の水を除去した。次いで、水をさらに加えた（１００ｍＬ）。８０℃の浴温およびわずかな減圧により、約５分間かけて水を蒸留した。そのスラリーは紫色のままであったため、減圧を止めて、浴温を１００℃まで上昇させた。そのスラリーを約１時間混合した。次いで、そのスラリーを一晩かけて大気温度まで冷却し、紫色固体を水から単離した。カールフィッシャー分析は０．１４％で、全ての残留溶媒は低濃度であった（ＭｅＯＨ：１０６ｐｐｍ、ＥｔＯＨ：１７３ｐｐｍ、アセトン  ２３０ｐｐｍ、ＴＨＦおよびヘプタンは未検出）。この材料は形態ＩＩの多形体である。
【０１３５】
（実施例３）
１７−ＡＧの形態ＩＩＩの調製
【０１３６】
【化１０】
2010512397.tif 000012
４００ｍＬの蒸留水に（実施例１４で調製するような）１７−アミノゲルダナマイシンの２０％固体分散ＰＶＰ  Ｋ−３０溶液を１ｇ加えた。この懸濁液を６０℃まで加熱し、固体を完全に溶解させた。６０℃で５〜１０分間加熱した後、紫色結晶が溶液から析出した。この混合液を２３℃まで冷却し、紫色結晶材料をろ過により単離した。このようにして採取した結晶を２日間かけて真空オーブン内で８０℃で乾燥させ、１５５ｍｇの１７−ＡＧ形態ＩＩＩを紫色の粉末として得た。収率７５％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５６３．４（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０１３７】
（実施例４）
１７−ＡＧ酢酸エチル溶媒和物の調製
１７−ＡＧ（１．２ｇ）（多形体形態Ｉ）にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。この混合液を加熱し、１７−ＡＧが完全に溶解するまで緩やかに還流した。この溶液を偏光顕微鏡検査法を用いて分析し、溶解の完了を確認した。回転蒸発器を用いて容積を約５ｍＬまで減らし、その溶液を室温までゆっくり冷却した。１２時間後、その混合液をろ過、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて１ＨＮＭＲに基づいてＥｔＯＡｃ溶媒和物を得た。
【０１３８】
（実施例５）
１１−オキソ−１７−アミノゲルダナマイシンの調製
【０１３９】
【化１１】
2010512397.tif 000013
２３℃の１７−アミノゲルダナマイシン（５．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（７５０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３．３２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、６．０当量）を一部加えた。３０分間撹拌した後、その反応混合液をＣＨＣｌ３で希釈し、含水チオ硫酸ナトリウムおよび飽和含水重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過、真空濃縮した。この原料を再結晶化（ＤＣＭ／ヘキサン）によりさらに精製して４．１２ｇの純粋な所望産物を得た。収率８３％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５６６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４０】
（実施例６）
１１−アセチル−１７−アミノゲルダナマイシンの調製
【０１４１】
【化１２】
2010512397.tif 000014
２３℃の１７−アミノゲルダナマイシン（６．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（１５６ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で無水酢酸（２．０７５ｍＬ、２１．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（１．３４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応混合液を一晩撹拌した。その反応混合液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空濃縮した。この材料をグラジエントフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．９ｇの所望産物を微量のトリス−アセチル化産物とともに得た。収率３０．９％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６１０．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４２】
（実施例７）
１７−シクロプロピルメチルアミノゲルダナマイシンの調製
【０１４３】
【化１３】
2010512397.tif 000015
２３℃のゲルダナマイシン（３．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＣＭ（５４ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下でシクロプロパンメチルアミン（９．４０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。この反応混合液を２時間撹拌した。次いで、その反応混合液を水（１００ｍＬ）で急冷し、１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、さらに３０分間撹拌した。この有機層を分離し、その水層をＤＣＭで抽出した。この結合有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、真空濃縮した。この粗産物をグラジエントフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、２．７ｇの所望産物を得た。収率８４．０％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６２２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４４】
（実施例８）
１７−ベンジルアミノゲルダナマイシンの調製
【０１４５】
【化１４】
2010512397.tif 000016
２３℃のゲルダナマイシン（３．２５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下でベンジルアミン（９．４０ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ、１０当量）を一部加えた。２３℃で１２時間撹拌した後、その反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１  Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、さらに３０分間撹拌した。この有機層を分離し、その水層をＤＣＭで抽出した。この結合有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。この粗産物をグラジエントフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、３．５１ｇの産物を得た。収率９５．０％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６５８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４６】
（実施例９）
１７−アゼチジニルゲルダナマイシンの調製
【０１４７】
【化１５】
2010512397.tif 000017
２３℃の塩酸アゼチジン（７５１ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）の１：１のＤＣＭ：Ｍエタノール（１００ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（２．１０ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた後、ゲルダナマイシン（２．２５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。２３℃で２時間撹拌した後、その反応混合液を真空濃縮し、続いて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再度溶解した。水（１００ｍＬ）を加え、その水層をｐＨ３に酸性化した。次いで、この混合液を３０分間撹拌した。この有機層を分離し、その水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この結合有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、真空濃縮した。この材料をクロロホルム／ヘキサンからの再結晶化によりさらに精製し、１．９２ｇの純粋な所望産物を得た。収率８２％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例１０）
１７−（フルオロエチル）アミノゲルダナマイシンの調製
【０１４９】
【化１６】
2010512397.tif 000018
ＤＣＭ（２４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した２３℃の２−フルオロエチルアミン塩酸塩（７．９９ｇ、８０．２５ｍｍｏｌ、７．５当量）に窒素雰囲気下でヒューニッヒ塩基（１４．０２ｍＬ、８０．２５ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。２−フルオロエチルアミン塩酸塩を溶解した後、ゲルダナマイシン（６．０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量））を加えた。２４時間２３℃で撹拌した後、その反応混合液を真空濃縮した後、ＤＣＭ（９００ｍＬ）中に再度溶解した。水（３００ｍＬ）を加えて、その水層をｐＨ３に酸性化した。その混合液を３０分間撹拌した。この有機層を分離して、その水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この結合有機層を水（９００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、真空濃縮した。この粗産物をグラジエントフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて精製し、３．０ｇの所望産物を得た。収率４７．４％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６１４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５０】
（実施例１１）
１７−アセチルゲルダナマイシンの調製
【０１５１】
【化１７】
2010512397.tif 000019
２３℃の１７−アミノゲルダナマイシン（５．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ４（０．１Ｍ、５００ｍＬ）を加えた。二相混合液を２３℃で撹拌し、反応混合液を深紫から淡黄色にした（約１０分）。この有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。この結合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、真空濃縮した。次いで、その残留物を不活性雰囲気（Ｎ２）化でＣＨＣｌ３（７２ｍＬ）中に溶解し、氷浴を用いて０℃まで冷却した。無水酢酸（２．８５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。３時間撹拌した後、この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、真空濃縮した。この粗産物を２３℃のメタノール中に溶解し、４日間開放雰囲気下で撹拌し、ハイドロキノンを酸化させてキノンにした。この粗産物を無勾配フラッシュクロマトグラフィ（８０：１５：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製し、３．５ｇの所望産物を黄色固体として得た。収率５９．１％。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６１０．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５２】
（実施例１２）
非晶質分散製剤（１７−ＡＧ＋ＰＶＰ）の投与時の経口バイオアベイラビリティの影響
１７−ＡＧ＋ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅとも呼ぶ）の非晶質分散剤の形態の例示的な化合物（１７−ＡＧ）の経口バイオアベイラビリティに対する影響をビーグル犬に投薬を行い、カプセルの単回経口投与を行ってから各時点における血漿中の１７−ＡＧレベルを測定して調べた。
【０１５３】
１２％の１７−ＡＧ／ＰＶＰ（ｗ／ｗ）分散剤を回転蒸発を利用して作製し、上述のように純度、残留溶媒レベル、および非晶質含有量の特徴づけを行い、ＨＰＭＣカプセルに入れ、１５ｍｇ／ｋｇのレベルでイヌに投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、および２４時間後に血液をヘパリンナトリウムを入れたチューブ内にプレドースにより採取した。採取した血液サンプルを直ぐに湿氷上に載せ、採取後３０分以内に冷凍遠心により血漿を単離した。単離した血漿をラベル付のネジ蓋冷凍バイアルまたはエッペンドルフチューブ内に保管し、血漿の１７−ＡＧレベルを分析するまで冷凍貯蔵（−７０℃）した。試験設計は下記のとおりである。各投薬の間に１週間の休薬期間を設け、２匹のオスと２匹のメスからなるイヌの１群に対して投薬を行った。
【０１５４】
【表１】
2010512397.tif 000020
投薬後の１７−ＡＧ血漿レベルの分析後、非晶質１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤の投薬による曝露に大きな影響があった。非晶質１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤を投薬した場合、結晶質１７−ＡＧを投薬した場合と比べて、ＣｍａｘおよびＡＵＣレベルの両方に１００倍を超える増加があった。結晶材料の投薬後の１７−ＡＧの血漿レベルは、定量限界を下回った。コーティングカプセルに入れた１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤の投薬でも同様の曝露の増加があったが、非コーティングカプセルでの結果ほど著しくはなかった。曝露データではテストを行った変数については性別による誤差はなかった。曝露に関して観察されたばらつきは、動物特異的な誤差または生存時観察（すなわち、投薬上の問題、嘔吐）による可能性が最も高い。
【０１５５】
経口バイオアベイラビリティの結果（平均値）は、図１０ａ（オス）および図１１ａ（メス）に記載されており、これらは、結晶質１７−ＡＧは経口バイオアベイラビリティが非常に低いが、非晶質化合物はバイオアベイラビリティが高いことを示している。ＰＫデータの集計表をそれぞれ図１０ｂおよび図１１ｂに示す。
【０１５６】
以下は、非晶質ゲルダナマイシン類似体を用いた固体分散製剤の例示的な調製方法である。一般に、各剤形の調製には結晶化抑制剤を用いても、用いなくてもよい。結晶化抑制剤が存在する場合には、用いる結晶化抑制剤の種類および量の両方を異なるようにしてもよい。例示的な方法としては、凍結粉砕（実施例１３（ａ））、噴霧乾燥（実施例１３（ｂ））、凍結乾燥（実施例１３（ｃ））、および回転蒸発（実施例１４〜１６）が挙げられるがこれらに限定されない。１つの技術（すなわち、ｔ−ＢｕＯＨを利用した凍結乾燥）より得た例示的なＤＳＣパターンは図１２に記載されている。２つの異なる固体分散剤調製法を用いた例示的な曝露データは図１４ａ（回転蒸発）および図１４ｂ（噴霧乾燥）に記載されており、集計表は図１４ｃに記載されている。
【０１５７】
（実施例１３）
非晶質１７−ＡＧの調製
【０１５８】
【化１８−１】
2010512397.tif 000021
１７−ＡＧ（１ｇ）（形態Ｉ多形体）にＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を加えた後、さらにｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。この混合液を１７−ＡＧが完全に溶解するまで６０℃で加熱した後、０．４５ｕｍフィルタでろ過して浄化した。この溶液を偏光顕微鏡検査法を用いて分析し、完全に溶解することを確認した。ろ液を凍結するまで液体窒素槽に浸した後、凍結乾燥することで非晶質１７−ＡＧを薄紫色粉末が生じた。この非晶質性を偏光顕微鏡検査法により確認した。
【０１５９】
（実施例１３（ａ））
凍結粉砕プロトコル：非晶質固体分散製剤（１７−ＡＧおよびＰＶＰ）の調製
１７−ＡＧ（〜１ｇ）を液体窒素中で〜２００℃まで冷却し、３０分間物理粉砕および微粉化を行い非晶質材料に粉砕した。粉砕サンプルの非晶質状態をＸＰＲＤおよびＰ．Ｌ．Ｍ．によりチェックした。
【０１６０】
（実施例１３（ｂ））
噴霧乾燥プロトコル：非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（２０％充填量）＋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）］の調製
アセトン（７５ｇ、９４．９５ｍＬ）と１９０プルーフＵＳＰ／ＮＦグレードのエタノール（２５ｇ、３１．６５ｍＬ）の３：１混合液にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）（２０ｇ）を一部加えた。この混合液をポリマーが完全に溶解するまで（約３０分）２３℃で撹拌した。１７−ＡＧ（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を１０分間の間に数部加えて不透明な紫色混合物を得た。２時間室温で撹拌した後、アリコートをＰＬＭを用いて検査し、完全に溶解させ、次いで、その紫色溶液を以下の条件（入口温度９０℃、出口温度６４℃、Ｎ２流量６００ｌ／ｈ、吸引７０％）でＢｕｃｈｉ小型噴霧乾燥機で噴霧乾燥させ、薄紫色非晶質粉末を得た。この材料は偏光顕微鏡検査法による分析で非晶質であった。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５６３．４（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０１６１】
（実施例１３（ｃ））
凍結乾燥プロトコル：非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧのＰＶＰ溶液］の調製
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−３０およびＫ−９０  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）に溶解した異なる充填量の１７−ＡＧ（１２％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％ｗ／ｗ）の一連の非晶質分散剤を以下のプロトコルに従って凍結乾燥により調製した。代表的なＤＳＣパターンは図１２に記載されている。
【０１６２】
１７−ＡＧ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）の混合液を熱線銃を用いて５０℃まで加熱し、激しく撹拌した。アリコートを周期的に採取し、偏光顕微鏡検査法により調べて結晶質１７−ＡＧの完全な溶解を判定した。５０℃で２時間加熱した後、偏光顕微鏡検査法で複屈折が観察されなくなり溶解が完了した。１７−ＡＧ溶液（６２．５ｍＬ、１２．５ｍｇ）を下記のスケジュールに従って水（２０．８ｍＬ）に溶解した適量のＰＶＰ（Ｋ−３０またはＫ−９０）にゆっくりと加えた。全ての混合物がｔ−ＢｕＯＨ：水の割合（３：１）を維持した。
【０１６３】
１２％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（９１．５ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
１５％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（７１ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
２０％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（５０ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
３０％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（２９ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
４０％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（１８．７ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
５０％充填量  −  １７−ＡＧ（１２．５ｍｇ）のｔＢｕＯＨ（６２．５ｍＬ）溶液
ＰＶＰ（１２．５ｍｇ）の水（２０．８ｍＬ）溶液
次いで、この温溶液を凍結乾燥カップ（１１０ｍＬの容量）に移し、２３℃までゆっくり冷却した。２３℃になった後、この溶液を偏光顕微鏡検査法を用いて再度分析し、完全に溶解したことを確認した。複屈折は検出されなかった。全てのカップを予冷した（−４０℃）トレー凍結乾燥器に移し、８時間−４０℃に保持した後、２日間かけて２３℃までゆっくりと上昇させ、定量的収率で薄紫色非晶質固体を生じた。全てのサンプルは、偏光顕微鏡検査法によれば非晶質であり、ＨＰＬＣで純度＞９５％であった。
【０１６４】
以下の実施例１４〜１６では、各種のＰＶＰグレードを利用して固体分散製剤を調製する回転蒸発技術をさらに示す。
【０１６５】
（実施例１４）
回転蒸発プロトコル：非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（１２％、２０％および３０％充填量）およびＰＶＰ  Ｋ−３０］の調製
１７−ＡＧ（１２％充填量、１．５２ｇ）をエタノール（２００プルーフ、１００ｍＬ）に加え、その混合液を４５℃で４５分間撹拌した。別のフラスコにおいて、ＰＶＰ  Ｋ−３０（１１．１３ｇ）をエタノール（２００プルーフ、１５０ｍＬ）に加えた。この結果得られた溶液を４５℃で１５分間撹拌した。この１７−ＡＧ溶液をＰＶＰ溶液に加え、この結果得られた溶液を４５℃でさらに４時間撹拌した（顕微鏡を用いて結晶が完全に消失するまで監視した）。次いで、この均質紫色溶液を濃縮し、高真空下で１２時間送液した。この結果得られたガラス材料を（残留エタノール含有量の判定のために）１Ｈ−ＮＭＲで分析し、（残留結晶材料の量の判定のために）クロスポーラー顕微鏡法（Ｃｒｏｓｓ  Ｐｏｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）により分析した。この材料を乳鉢と乳棒を用いて破砕して粉末にし、高真空下で４０℃で１０時間かけて乾燥させた後、１Ｈ−ＮＭＲによりエタノール含有量を分析した。この材料を再度破砕し、高真空下でさらに１６時間かけてさらに乾燥させ、３％ｗ／ｗのエタノールを含有する微細なガラス質赤色−紫色材料（１１．１ｇ）を生じた。材料を１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＰＭ、ＨＰＬＣ、およびＤＳＣで分析した。これに応じて１７−ＡＧの量を調節し、対応する２０％充填量の１７−ＡＧ（ｗ／ｗ）および３０％充填量の１７−ＡＧ（ｗ／ｗ）を得た。１２％、２０％、および３０％充填量の代表的な溶解データは図３９に記載されている。
【０１６６】
（実施例１５）
回転蒸発プロトコル：非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（１２％充填量）のＰＶＰ  Ｋ−１５溶液］の調製
１７−ＡＧ（１０ｇ）を３Ｌの一口フラスコ内のＥｔＯＨ（１Ｌ、９９．９％）に加えた。この混合液を約１００ｒｐｍ、６０℃、大気圧下において回転蒸発器で回転させた。アリコートを周期的に採取し、偏光顕微鏡検査法により調べて結晶質１７−ＡＧが完全に溶解したかを判定した。６０℃で２時間回転させた後、偏光顕微鏡検査法で複屈折が観察されなかったため溶解を完了した。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−１５  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）（７３ｇ）を一部加え、その混合液を回転蒸発器に戻し、約１００ｒｐｍ、６０℃、浴温で回転させた。１時間後、その溶液を偏光顕微鏡検査法で再度分析し、完全な溶解を確認した。複屈折は検出されなかった。真空にして、３０分間かけてＥｔＯＨを除去し、紫色発泡体を生じた。フラスコを高真空ポンプに移して、一晩乾燥させた。この脆性発泡体を側面から擦り取り、その材料をさらに３６時間高真空下で送液した。この材料をさらにへらで破砕し、フラスコからの除去を容易にし、偏光顕微鏡検査法およびＸＰＲＤにより７６ｇ（９２％収率）の非晶質分散剤を得た。代表的な溶解データは図３８に記載されている。
【０１６７】
（実施例１６）
回転蒸発プロトコル：非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（１２％充填量）のＰＶＰ  Ｋ−９０溶液］の調製
回転蒸発、引き続いて高真空ポンプを用いて偏光顕微鏡検査法に基づいてＰＶＰ  Ｋ−３０を用いて４８ｇ（４８％収率）の非晶質分散剤を得た以外は、上記実施例１５と同様の手順を用いて非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（１２％充填量）のＰＶＰ  Ｋ−９０溶液を調製した。代表的な溶解データは図３８に記載されている。
【０１６８】
下記の実施例１７では、下記表に概要が示されている上述した（実施例１４、１５、および１６）製剤に関して安定性試験を行った。
【０１６９】
（実施例１７）
各種の１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤を各種の条件で貯蔵し、特定の時点における各々の化学的および物理的安定性を評価した。テストを行った分散剤は、１２％１７−ＡＧのＰＶＰ  Ｋ１５溶液、１２％１７−ＡＧのＰＶＰ  Ｋ９０溶液、１２％１７−ＡＧのＰＶＰ  Ｋ３０溶液、２０％１７−ＡＧのＰＶＰ  Ｋ３０溶液、および３０％１７−ＡＧのＰＶＰ  Ｋ３０溶液であった。テストを行なった貯蔵条件は、ＲＴ周囲湿度、ＲＴ３３％ＲＨ、ＲＴ７５％ＲＨ、４０℃周囲湿度、および４０℃７５％ＲＨであった。１７−ＡＧの化学的安定性をＲＰ−ＨＰＬＣよる純度測定で評価し、非晶質分散剤の物理的安定性を偏光顕微鏡検査法（Ｐ．Ｌ．Ｍ．）による結晶材料の外見で評価した。全ての分散剤に関して、５０ｍｇの材料を開口ガラスバイアルに入れて各時点および各貯蔵条件の個別のアリコートを作製した。飽和塩溶液を用いて湿度調節し、適切な温度調節（３３％ＲＨの塩化マグネシウム、および７５％ＲＨの塩化ナトリウム）を行った安定性容器にバイアルを設置した。テストを行った分散剤および条件のＴ＝０ヶ月時点およびＴ＝１ヶ月時点の安定性データを下記の表に示す。
【０１７０】
【表２】
2010512397.tif 000022
（実施例１８）
固体分散剤［１７−ＡＡＧのＰＥＧ６０００溶液（５％ｗ／ｗ）］の調製
ゲルダナマイシン（２０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）溶液にアリルアミン（５３ｍＬ、７１４ｍｍｏｌ、２０当量）を室温、窒素雰囲気下で加えた。このスラリーを室温で６時間撹拌した。この結果得られた紫色溶液を水（３００ｍＬ）で急冷し、２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、さらに３０分間撹拌した。この水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、その結合有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮した。その紫色残留物をアセトン（３００ｍＬ）中において６０℃で溶解し、ヘプタン（１．５Ｌ）を加え、この結果得られた混合液を５℃に冷却し、ろ過して、その固体をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗１７−ＡＡＧ（１８．１５ｇ）を得た。この紫色固体をアセトン（３０６ｍＬ）中に溶解し、５５〜６０℃まで加熱し、ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）をゆっくりと加え、スラリーを形成した。この混合液を３０分間５５℃に保ち、室温に冷却した。この結晶材料を採取し、真空下で４８時間かけて乾燥させ、１７−ＡＡＧを紫色針状結晶として得た。（１６．１５ｇ、２８ｍｍｏｌ、７７％収率）。２５４ｎｍ）ｍｐ２１０〜２１２℃でＨＰＬＣにより＞９９％の純度が観察された。
【０１７１】
１７−ＡＡＧ（１８ｍｇ）にＰＥＧ６０００（３８２ｍｇ）を加え、この固体混合物を熱で溶かした。この結果得られたろう様の分散剤をＨＰＬＣおよびクロスポーラー顕微鏡法で分析した。
【０１７２】
１７−ＡＡＧを含有するさらなる固体非晶質分散剤を調製し、この非晶質性を偏光顕微鏡検査法で確認した（下記表に概要を示す）。
【０１７３】
【表３−１】
2010512397.tif 000023
【０１７４】
【表３−２】
2010512397.tif 000024
（実施例１９）
１７−ＡＧ非晶質固体分散製剤［１７−ＡＧ（２０％充填量）の各種高分子溶液］の調製
分散剤調製法：
１７−ＡＧ（２ｇ）を３Ｌの一口フラスコ内のＥｔＯＨ（１Ｌ）に加えた。この混合液を回転蒸発器において６０℃、周囲圧力、高速で回転させた。アリコートを採取し、１時間に結晶化の兆候について顕微鏡で調べた。ポリマー（８．２ｇ）を加え、その混合液を回転蒸発により濃縮し、６０℃でさらに一時間回転させた。アリコートを採取し、時間経過後にＰＬＭを用いて結晶化の兆候について調べた。次いで、真空を引いて、ＥｔＯＨを３０分かけて除去し、発泡体状の材料を得た。この材料を真空で一晩かけて乾燥させた。次いで、この結果得られた脆性発泡体を側面から剥がし、その材料を高真空下でさらに３６時間ポンピングした。次いで、これにより発生した固体分散剤を粉砕し、篩過（５０番のふるい）して３００ミクロンの粒径にした。
【０１７５】
（実施例２０）
非晶質材料の特徴づけに用いた一般的技術
可視偏光顕微鏡検査法（ＰＬＭ）：チェックマーク
【０１７６】
【化１８−２】
2010512397.tif 000025
は、固体材料の検査時または水に溶解した場合に、結晶材料が不可視であり、交差偏光化で複屈折がないことを示す。
【０１７７】
ＤＳＣ：チェックマーク
【０１７８】
【化１８−３】
2010512397.tif 000026
は、ガラス遷移温度（Ｔｇ）の特定、見かけ上の結晶吸熱がないことを示す。例示的な顕微鏡写真を図４４および図４５（ＰＬＭで可視化した非晶質分散剤）に示す。
【０１７９】
ＸＰＲＤ：チェックマークは、結晶形跡がないことを示す。
【０１８０】
インビトロ溶解：チェックマークは、少なくとも０．４ｍｇ／ｍｌ（１２％１７−ＡＧ  Ｋ−３０の５０％）の１７−ＡＧの過飽和レベルを示す。
【０１８１】
ＨＮＭＲ：チェックマーク
【０１８２】
【化１８−４】
2010512397.tif 000027
は、予想される構造と一致するスペクトルおよび＜５％残留溶媒を示すスペクトルを示す。
【０１８３】
ＬＣＵＶ：チェックマークは、＞９５％純度を示す。
【０１８４】
安定性：チェックマーク、チェックマーク
【０１８５】
【化１８−５】
2010512397.tif 000028
は、ＬＣＵＶ、ＤＳＣ、顕微鏡法による室温でのＲＴを超えるＴＧ−ＤＳＣ＞４０℃、＞１ヶ月の安定性を示す。
【０１８６】
【表４】
2010512397.tif 000029
インビトロ溶解のためのサンプルの調製：一連のシンチレーションバイアルを用いて下記表に従って１７−ＡＧ（２０％充填量）高分子分散剤（５０．０ｍｇ）を含有するサンプルを調製した。各バイアルに模擬腸液（５ｍＬ）を加え、それぞれを３７℃で振とうした。５分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、４時間、８時間、および一晩経過した時点で、各懸濁液のアリコート（３００ｕＬ）を取り出し、ポリプロピレンフィルタ（０．４５ミクロン）によりろ過してＭｅＯＨ（７５０ｕＬ）を得た。次いで、これらのサンプルをＭｅＯＨ中で希釈し、ＵＶ法を用いて溶液濃度に関するテストを行った。各サンプルの結果は下記の表に集計している。
【０１８７】
【表５】
2010512397.tif 000030
下記はインビトロ溶出試験で収集したデータであり、結晶化抑制剤を用いて固体分散製剤を調製する場合、平衡溶解度に対する１７−ＡＧの過飽和レベルとなる（インビトロでの溶解により測定した１７−ＡＧは過飽和レベルとなる）ことを示す。このような製剤は、各種の結晶化抑制剤または高分子（ＰＶＰ以外）を用いて調製可能である。用いる例示的な結晶化抑制剤は、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｐｌａｓｏｎｅ  Ｓ−６３０、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００である。
【０１８８】
【表６】
2010512397.tif 000031
＊１７−ＡＧ平衡溶解度に応じた倍率の増加
図１３は、上記の各種結晶化抑制剤を用いた１７−ＡＧ分散剤のインビトロ溶解を示す。
【０１８９】
非晶質分散剤は、他のゲルダナマイシン類似体を用いて作ることもできる。結晶化抑制剤を加えることが１７−ＡＧ以外の化合物に有効であることを同様に示すために、下記の実施例２１は、結晶化抑制剤を実質的に非晶質である固体分散製剤に加える場合に、ゲルダナマイシン類似体の過飽和濃度が可能であり、類似体１７−ＡＧに見られるような生体内バイオアベイラビリティの改善が可能であり得ることを示すインビトロ溶出試験である。そのような製剤は、各種のゲルダナマイシン類似体を用いて調製可能である。利用する特定の類似体は、１７−ベンジル−ＡＧ、１７−フルオロエチル−ＡＧ、１７−シクロプロピルメチル−ＡＧ、１７−アセチル−ＡＧ、１７−アゼチジニル−Ｇ、１１−アセチル−１７−ＡＧ、および１１−オキソ−１７−ＡＧである。実施例２１では、各類似体の結果を下記表で集計している。
【０１９０】
（実施例２１）
各種のゲルダナマイシン類似体［１７−ＡＧ（１２％充填量）＋ＰＶＰ］を用いた非晶質固体分散製剤の調製
ゲルダナマイシン化合物と溶媒の混合液を加熱し、激しく撹拌する。アリコートを周期的に採取し、偏光顕微鏡検査法により調べて、結晶材料が完全に溶解しているかを判定する。完全に溶解している場合、結晶化抑制剤を溶液にゆっくりと加える。この混合液を加熱しながら激しく撹拌し、アリコートを採取し、顕微鏡法により調べて、成分が完全に溶解していることを確認する。あるいは、加える順序を変更して、高分子を共溶媒とすることができる（例えば、当該化合物を高分子の予混合溶液および適切な比率または組み合わせの溶媒に加える。それらの分散剤を上述のように特徴付けした。
【０１９１】
【表７】
2010512397.tif 000032
１７−ＡＧ（１２％充填量）の類似体およびＰＶＰ  Ｋ−３０（８３．３ｍｇ）を適宜に用いたことを除いて、実施例２０と同様の手順を用いて、一連のシンチレーションバイアルを下記表に従って調製した。
【０１９２】
【表８】
2010512397.tif 000033
多種多様なアンサマイシン化合物類似体を用いて作製した非晶質材料を含有する分散剤のインビトロ溶出試験の集計結果を下記に示す。このデータは、各種アンサマイシン化合物の過飽和レベルが達成可能なことを示す。回転蒸発を利用してＰＶＰから生成した一連のアンサマイシン類似体の非晶質分散剤の溶解プロファイルは図１５に記載されている。
【０１９３】
【表９】
2010512397.tif 000034
＊平衡溶解度に応じた倍率の増加
下記の実施例２２は、種々の量の結晶材料（０．０１％、０．１％  １％および１０％、対照は０％）を「添加」した実質的に非晶質固体分散製剤から生成した１７−ＡＧの過飽和溶液は１７−ＡＧの析出速度の変化を明示する。種々の量の結晶材料を１７−ＡＧの非晶質分散剤に加えることにより、対応する過飽和溶液の安定性が影響を受ける。過飽和溶液中に存在する結晶材料の量を増加することにより、１７−ＡＧ核生成および析出の速度が上昇する。各添加製剤のインビトロ実験溶解プロトコルの概要を下記表に示す。２０％１７−ＡＧのＰＶＰ−Ｋ３０溶液の代表的なＤＳＣは図１６に記載されている。種々の量の形態Ｉの添加を示すさらなるデータは、図１６、図１７、図１８、図１９、図２０、図２１、図２２、および図２３に記載されている。形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの添加でも同様の知見が得られる。これらの図に示すように、「０％」結晶材料を含有する製剤と、１％結晶材料を添加した製剤にはかなりの誤差があり、これは、「０％」で示す製剤は結晶材料を１％未満しか含有していないことを示している。
【０１９４】
（実施例２２）
添加実験における１７−ＡＧを用いた溶出試験
１７−ＡＧ（２０％充填量）およびＰＶＰ  Ｋ３０を入れた１ドラムのバイアルに、種々の量の１７−ＡＧ形態Ｉを加えて、総質量５００ｍｇおよび０．０１〜１０％の結晶範囲を得た。分散剤と結晶質１７−ＡＧの均質混合物を確実に得るために、それらの混合物を乳鉢と乳棒で粉砕し、５０番のふるい（３００ｕｍ）で篩過し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用いて５分間混合した。結晶材料の量を顕微鏡法で調べた。実質的に非晶質材料には、目に見える結晶材料はなく、乾燥材料を用いて、水を入れた際に交差偏光下での複屈折はなかった。
【０１９５】
【表１０】
2010512397.tif 000035
調製した添加固体分散剤（下記表のスケジュールに従って調製している）を入れたシンチレーションバイアルに模擬腸液（５ｍＬ）を加えた後、５分間、１５分間、３０分間、６０分間、９０分間、１２０分間、４時間、８時間、および一晩経過した時点でバイアルを３７℃で振とうし、各サンプルのアリコート（３００ｕＬ）を取り出し、ポリプロピレンフィルタ（０．４５ミクロン）によりろ過してＭｅＯＨ（７５０ｕＬ）を得た。次いで、このサンプルをＭｅＯＨで希釈し、ＵＶ法を用いて溶液濃度のテストを行った。その結果を下記表に集計している。
【０１９６】
さらに、図４４（Ｂ）および図４４（Ｃ）は、非添加分散剤と０．０１％結晶材料を添加した分散剤の見た目の違いを示し、非添加分散剤は結晶材料を０．０１％未満しか含有していないことを示している。
【０１９７】
【表１１】
2010512397.tif 000036
（実施例２３）
１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤固体投薬形態の放出速度の制御
１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤からの１７−ＡＧの放出速度の制御が可能であることを実証するために、インビトロ溶解で測定される短時間型、長時間型、および持続放出速度を有する２０％１７−ＡＧ＋ＰＶＰ  Ｋ３０分散剤の各種の組成物／賦形剤から錠剤およびカプセルを作製した。そのようにして、固体投薬形態の１７−ＡＧ非晶質分散剤の溶解速度を制御することで、下記の実施例２４では、インビボ投与時に溶解した１７−ＡＧの過飽和度を制御する手段を提供することができる。錠剤およびカプセルの組成を下記表で説明する。
【０１９８】
【表１２】
2010512397.tif 000037
溶解した１７−ＡＧの放出速度およびレベルは、テストした錠剤またはカプセルを５００ｍｌのＳＩＦ  ｐＨ６．８に溶解し、完全に溶解するまで溶解装置（パドル速度１５０ＲＰＭ、３７℃）で撹拌して測定した。錠剤／カプセル−ＳＩＦ溶液のアリコートを１５分、３０分、９０分、１２０分、１８０分、および２４０分の時点で取り除いた。サンプルアリコートをろ過し（０．４５ｕＭ  ＰＶＤＦ）、ＳＩＦ／ＭｅＯＨ中で希釈し、ＵＶ分光計で三重に測定した。
【０１９９】
異なる錠剤およびカプセルからの１７−ＡＧの溶解プロファイルを図２４のグラフに示す。それらの結果に明示するように、異なるインビトロ放出速度（短時間型、長時間型、および持続）の錠剤およびカプセルを製造することができる。
【０２００】
（実施例２４）
結晶化抑制剤の過飽和に対する影響
ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）等の結晶化抑制剤は、結晶化を防ぐことにより化合物の溶解度を改善することができる。ＰＶＰの溶媒和１７−ＡＧの量に対する影響は、特定量の１７−ＡＧを結晶形態またはＤＭＳＯ溶液で過飽和レベルまで加えた後の各時点においてＰＶＰを増量しながらＳＩＦ  ｐＨ６．８（模擬腸液）溶液中の１７−ＡＧのレベルを測定することにより調べた。
【０２０１】
結晶質１７−ＡＧを、０％、０．５％、１％、２．５％、および５％ＰＶＰ（ｗ／ｖ）を含有するＳＩＦ  ｐＨ６．８に５ｍｇ／ｍｌの濃度まで加えて、特定時点の結晶質１７−ＡＧの平衡溶解度を測定した。溶液を３７℃にし、サンプルアリコートを２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間の時点で取り除いた。サンプルアリコートをろ過し（０．４５ｕＭ  ＰＶＤＦ）、ＳＩＦ／ＭｅＯＨで希釈し、ＵＶ分光計で三重に測定した。
【０２０２】
１７−ＡＧ  ＤＭＳＯ原液（１０、５０、１００、および２００ｍｇ／ｍｌ）を１：１００に希釈して０％、０．５％、１％、２．５％、および５％ＰＶＰ（ｗ／ｖ）を含有するＳＩＦ  ｐＨ６．８溶液に加えて１７−ＡＧの過飽和レベルを測定した。この結果、各ＳＩＦ  ｐＨ６．８ＰＶＰ溶液について、最終１７−ＡＧ濃度がそれぞれ０．１、０．５、１、および２ｍｇ／ｍｌの溶液が生じた。これらの溶液を溶解装置（パドル速度１５０ＰＲＭ、３７℃）で撹拌し、各溶液のアリコートを１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、および１３２０分の時点で取り除いた。サンプルアリコートをろ過し（０．４５ｕＭ  ＰＶＤＦ）、ＳＩＦ／ＭｅＯＨで希釈し、ＵＶ分光計で三重に測定した。代表的なデータは図２５および図２６に記載されている。
【０２０３】
【表１３】
2010512397.tif 000038
上記のとおり、ＰＶＰは溶媒和１７−ＡＧのレベルを改善する。結晶質１７−ＡＧの平衡溶解度は、０％ＰＶＰのＳＩＦ  ｐＨ６．８における０．００４１ｍｇ／ｍｌから５％ＰＶＰのＳＩＦ  ｐＨ６．８の０．０１１２ｍｇ／ｍｌへとほぼ３倍増加する。さらに、１７−ＡＧの過飽和度は、０％ＰＶＰの０．５ｍｇ／ｍｌから５％ＰＶＰの０．９ｍｇ／ｍｌにほぼ２倍に増加する。
【０２０４】
さらに、ＰＶＰは、過飽和状態の持続時間を延ばして過飽和溶液の安定性を高める。ＰＶＰを含まないＳＩＦでは、１７−ＡＧは析出を開始し、およそ１２０分で溶液から溶出する。ＰＶＰを含むＳＩＦ溶液では、１７−ＡＧ過飽和状態を１２０分〜ほぼ２４０分まで延ばすことができる。１７−ＡＧ析出速度は、ＰＶＰにより濃度依存的に減速する（すなわち、％ＰＶＰが高くなるほど、過飽和状態からの１７−ＡＧ析出速度が遅くなる。しかしながら、ＰＶＰのこの結晶化速度抑制作用は、０．９ｍｇ／ｍｌの過飽和状態を達成するが１２０分の時点で析出を開始する１．０ｍｇ／ｍｌの５％ＰＶＰ溶液の結果に見られるような非常に高い過飽和レベルからの１７−ＡＧの析出により解消することができる。代表的なデータを図２７に示す。
【０２０５】
（実施例２５）
ビーグル犬における１７−ＡＧ  ＰＶＰ分散剤のインビボ曝露の比較
ビーグル犬に投薬を行い、単一経口カプセル投与後の各時点における血漿中の１７−ＡＧレベルを測定し、１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤における各種の化合物充填量、ＰＶＰグレード、および粒径の経口バイオアベイラビリティに対する影響を調べた。
【０２０６】
回転蒸発を利用して以下の１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤を作製し、上記の純度、残留溶媒レベル、および非晶質含有量について特徴付けを行った。
【０２０７】
【表１４】
2010512397.tif 000039
各１７−ＡＧ＋ＰＶＰ分散剤をＨＰＭＣカプセルに充填し、１５ｍｇ／ｋｇのレベルでイヌに投与した。ヘパリンナトリウムを入れたチューブへの投薬後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間の時点で血液をプレドースにより採取した。採取した血液サンプルをすぐ湿氷上に載せ、採取後３０分以内に冷凍遠心により血漿を単離した。単離した血漿をラベル付ネジ蓋冷凍バイアルまたはエッペンドルフチューブに保管し、血漿１７−ＡＧレベルの分析を行うまで冷凍貯蔵（−７０℃）した。試験Ｉの設計は以下のとおりである。各々オス２匹およびメス２匹から成るイヌ群２つを、各投与の間に１週間の休薬期間を設けて投薬に用いた。動物投薬プロトコルの詳細に関しては、ＰＣＲＳプロトコルＮｏ．ＩＮＦ−０７０４を参照されたい。
【０２０８】
【表１５】
2010512397.tif 000040
投薬後の１７−ＡＧ血漿レベルの分析後、１７−ＡＧ充填量またはＰＶＰグレードのいずれも曝露に大きく影響しなかったが、曝露に関する傾向は存在した。１７−ＡＧ充填量に関しては、１７−ＡＧ充填量の増加（１２％＞２０％＞３０％１７−ＡＧ）とともにＣｍａｘおよびＡＵＣが減少した。ＰＶＰグレードに関しては、ＣｍａｘおよびＡＵＣはＰＶＰ  Ｋ３０で最大であり、続いて、ＰＶＰ  Ｋ１５、ＰＶＰ  Ｋ９０の順であった。ＣｍａｘまたはＡＵＣに関しては粒径の変更による傾向または影響は見られなかった（すなわち、曝露は広い範囲の粒径に対してロバスト性を有した）。全体として、曝露データには、テストした変数に性別による一貫した誤差は見られなかった。曝露のばらつきが観察されたのは、動物特異的な誤差または生存時観察（すなわち、投薬問題、嘔吐）による可能性が高い。
【０２０９】
各種の充填量レベルを反映する経口バイオアベイラビリティ結果（平均値）の概要は図２８ａおよび図２９ａに記載されており、関連する要約データ表は図２８ｂおよび図２９ｂに記載されている。各種のＰＶＰグレードを反映する経口バイオアベイラビリティ結果（平均値）の概要は図４１ａおよび図４２ａに記載されており、関連する要約データ表は図４１ｂおよび図４２ｂに記載されている。２０％１７−ＡＧおよびＰＶＰ  Ｋ−３０の各種の粒径を反映する経口バイオアベイラビリティ結果（平均値）の概要は図４０ａに記載されており、関連する要約データ表は図４０ｂに記載されている。
【０２１０】
（実施例２６）
ビーグル犬における１７−ＡＧの各種の経口製剤のインビボ曝露
各種の経口製剤を作製し、ビーグル犬に投薬を行い、単一経口投与後の各時点における血漿中の１７−ＡＧレベルを測定して化合物１７−ＡＧの各種製剤の経口バイオアベイラビリティを調べた。さらに、テストを行った製剤の多くにＰＶＰを加え、曝露の増大に対する影響を調べた。
【０２１１】
簡潔に説明すると、異なる結晶、溶媒和物、および非晶質形態の１７−ＡＧを充填カプセルまたは懸濁液のいずれかで投与した。さらに、各種の異なる有機、陰イオン、および非イオン性成分を用いた各種の１７−ＡＧ溶液を強制経口投与した。テストを行った異なる経口製剤のリストを下記表に示す。
【０２１２】
【表１６】
2010512397.tif 000041
結晶、溶媒和物、および非晶質形態の１７−ＡＧを前述のとおり作製し、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで１５分間かけて無水ラクトースまたはＰＶＰと配合した。
【０２１３】
製剤成分を所望の重量パーセントまで加え、１７−ＡＧを２ｍｇ／ｍｌの所望の濃度で溶解するまで加えるか、または４０ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧのＤＭＳＯ溶液を加えて１：２０に希釈し、最終濃度を２ｍｇ／ｍｌとする溶液を作製した。全ての溶液は透明感のある紫色であり、析出の痕跡はなかった。
【０２１４】
結晶質１７−ＡＧをグリセロールとともに乳鉢および乳棒で湿式粉砕した後、高速ホモジナイザーで１０分間かけて１％カルボキシメチルセルロース溶液中で均質化を行いカルボキシメチルセルロース懸濁液を作製した。懸濁液の均質性を顕微鏡法でチェックした。図４６（Ａ）は、１７−ＡＧの１％カルボキシメチルセルロース懸濁液の例示的な写真である。
【０２１５】
４ｍｇ／ｍｌの１７−ＡＧを１０％ＰＧＨＳ／２．５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ−８０、または１０％ＰＧＨＳ／２．５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ−８０／５％ＰＶＰで溶かした溶液を作製し、高速ホモジナイザーで１５分間かけてその溶液をオリーブ油と１：１で混合して乳剤を作製した。顕微鏡法で乳剤の確認を行った。図４６（Ｂ）は、１０％ＰＧＨＳ、２．５％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ−８０、５０％オリーブ油で溶かした１７−ＡＧのＮＳの乳剤の例示的な写真である。
【０２１６】
マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社、型番：Ｍ−１１０Ｌ）で１０〜２０分間かけて結晶質１７−ＡＧをＴｗｅｅｎ−８０中において高せん断で湿式粉砕してナノ懸濁液を作製した。平均粒径（ｄ５０：３００〜４００ｎＭ）をレーザー光回折（Ｍａｌｖｅｒｎ社、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００）により測定した。
【０２１７】
投薬した製剤の全ては、少なくとも２時間、室温で物理的安定性を有した。
【０２１８】
ヘパリンナトリウムを入れたチューブへの投薬後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間の時点で血液をプレドースにより採取した。採取した血液サンプルを直ぐに湿氷上に載せ、採取後３０分以内に冷凍遠心により血漿を単離した。単離した血漿をラベル付ネジ蓋冷凍バイアルまたはエッペンドルフチューブに保管し、血漿１７−ＡＧレベルを分析するまで冷凍貯蔵（−７０℃）した。試験設計は下記のとおりである。各々が３匹のメスからなるイヌ群２つを投薬に用い、各投与の間に１週間の休薬期間を設けた。
【０２１９】
【表１７】
2010512397.tif 000042
固体製剤に関しては、ＰＶＰは、結晶質１７−ＡＧとＰＶＰの物理的混合物に対する曝露を１７−ＡＧが検出可能なレベルまで増大させないようである。しかしながら、１７−ＡＧのＥｔＯＡｃ溶媒和物投薬後に低度の曝露があり、非晶質１７−ＡＧまたは１７−ＡＧの非晶質分散剤投薬後に有意な曝露があった。さらに、ＰＶＰをこれらの製剤に含めることにより、ＥｔＯＡｃ溶媒和物および非晶質１７−ＡＧの曝露プロファイルを改善すると思われる。この結果は、ＰＶＰが１７−ＡＧ溶解度を向上させ、１７−ＡＧの過飽和溶液を安定させる能力を示すインビトロ溶解実験と一致する。製造方法は、溶媒蒸発または噴霧乾燥した２０％１７−ＡＧ／ＰＶＰ非晶質分散剤の投薬による曝露は同じであるため、影響を有さないようである。１７−ＡＧの固体分散剤を他の結晶化抑制剤、ＨＰＭＣ−ＡＳ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００とともにインビボ投薬した結果も１７−ＡＧ／ＰＶＰ分散剤の結果と一致する。これらの製剤中の１７−ＡＧのバイオアベイラビリティが投与する結晶質１７−ＡＧと比較して改善されていることは、非晶質分散剤中の結晶化抑制剤をゲルダナマイシン類似体とともに利用することの有用性を実証している。
【０２２０】
液体（溶液、乳剤）製剤に関しては、投与した製剤の全てについて有意な曝露があった。ＰＶＰを製剤に含めても、溶液投薬においては固体投薬の曝露結果と同様の有意な影響は得られなかったようだ。これは、溶液の全てが相対的に低濃度（２ｍｇ／ｍｌ）、かつ少量（２５ｍｌ）で投与され、物理的安定性が良好であったことによる。溶液投薬の全てについて一貫して高い曝露結果が得られたことは、ＰＶＰが溶液を安定させる能力を明確に示する前に１７−ＡＧが容易に吸収されていることを示唆する。
【０２２１】
懸濁液およびナノ懸濁液製剤に関しては、結晶化抑制剤ＰＶＰが存在してもしなくても、投薬後に測定可能なレベルの１７−ＡＧはほとんどまたは全くなかった。
【０２２２】
総合的には、これらの結果は、多様な経口製剤を利用して１７−ＡＧを投薬する能力を実証する。観察された曝露のばらつきは、動物特異的な誤差または生存中の観察（すなわち、投薬問題、嘔吐）による可能性が高い。特定の投薬に関する曝露データの例示的なグラフは、下記表に示す図面参照番号に記載されている。経口バイオアベイラビリティに関する結果（平均値）は下記表に集計されている。
【０２２３】
【表１８】
2010512397.tif 000043
ＣＮＥ＝評価不可
下記の実施例２７では、１７−ＡＧの溶液がマウスゼノグラフモデルにおいて腫瘍の増殖を抑えることを示す。代表的なデータは図４７および図４８に記載している。
【０２２４】
（実施例２７）
１７−ＡＧのインビボ効力
ＨＳＰ９０に依存するクライアントタンパク質のマウスゼノグラフ腫瘍モデルを利用した２つのマウスゼノグラフ試験を行って１７−ＡＧのインビボ効力を実証した。
【０２２５】
第１の試験では、Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ（ＨＳＰ９０のクライアントタンパク質）にＬ８５８ＲおよびＴ７９０Ｍ変異株を有する非小細胞肺癌細胞株）を利用した。５〜６週齢のＮｕ／Ｎｕマウスに１０×１０ｅ６個のＨ１９７５細胞を移植した。移植細胞が〜１５０ｍｍ３に達した後、投薬を開始した。投薬は強制経口投与で行い、投薬スケジュールは、ビヒクル（２０％ＰＧＨＳ、５％ＤＭＳＯ、７５％ＮＳ）、およびビヒクル中の７５ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの１７−ＡＧを用いて隔日に行うこととした。投薬後、投薬治療群（ｄｏｓｉｎｇ  ａｒｍｓ）では、腫瘍容積が、ビヒクルで処置した動物と比較して〜３５％および〜７０％減少し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質に依存するゼノグラフ腫瘍モデルにおける１７−ＡＧの投薬効力が実証された。
【０２２６】
第２の試験では、ＥＧＦＲ（Ｄｅｌ  Ｅ７４６−Ａ７５０）の突然変異型を有するＨ１６５０肺腺癌細胞株を利用した。５〜６週齢のＮｕ／Ｎｕマウスに１０×１０ｅ６個のＨ１６５０細胞を移植した。移植細胞が約１００ｍｍ３に達した後、投薬を開始した。投薬は強制経口投与で行い、投薬スケジュールは、ビヒクル（１５％ＰＶＰ、５％ＥｔＯＨ、８０％ＰＧ）、およびビヒクル中の５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの１７−ＡＧを用いて毎日行うこととした。投薬後、投薬治療群では、腫瘍容積が、ビヒクルで処置した動物と比較して最大で約６２％減少し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質に依存するゼノグラフ腫瘍モデルにおける１７−ＡＧの投薬効力が実証された。
【０２２７】
本明細書に含まれる他の実施形態を下記の請求の範囲に示す。
【図１】
2010512397.tif 000048
【図２】
2010512397.tif 000049
【図３】
2010512397.tif 000050
【図４】
2010512397.tif 000051
【図５】
2010512397.tif 000052
【図６】
2010512397.tif 000053
【図７】
2010512397.tif 000054
【図８】
2010512397.tif 000055
【図９】
2010512397.tif 000056
【図１０】
2010512397.tif 000057
【図１１】
2010512397.tif 000058
【図１２】
2010512397.tif 000059
【図１３】
2010512397.tif 000060
【図１４】
2010512397.tif 000061
【図１５】
2010512397.tif 000062
【図１６】
2010512397.tif 000063
【図１７】
2010512397.tif 000064
【図１８】
2010512397.tif 000065
【図１９】
2010512397.tif 000066
【図２０】
2010512397.tif 000067
【図２１】
2010512397.tif 000068
【図２２】
2010512397.tif 000069
【図２３】
2010512397.tif 000070
【図２４】
2010512397.tif 000071
【図２５】
2010512397.tif 000072
【図２６】
2010512397.tif 000073
【図２７】
2010512397.tif 000074
【図２８】
2010512397.tif 000075
【図２９】
2010512397.tif 000076
【図３０】
2010512397.tif 000077
【図３１】
2010512397.tif 000078
【図３２】
2010512397.tif 000079
【図３３】
2010512397.tif 000080
【図３４】
2010512397.tif 000081
【図３５】
2010512397.tif 000082
【図３６】
2010512397.tif 000083
【図３７】
2010512397.tif 000084
【図３８】
2010512397.tif 000085
【図３９】
2010512397.tif 000086
【図４０】
2010512397.tif 000087
【図４１】
2010512397.tif 000088
【図４２】
2010512397.tif 000089
【図４３】
2010512397.tif 000090
【図４４（Ａ）】
2010512397.tif 000091
【図４４（Ｂ）】
2010512397.tif 000092
【図４４（Ｃ）】
2010512397.tif 000093
【図４４（Ｄ）】
2010512397.tif 000094
【図４４（Ｅ）】
2010512397.tif 000095
【図４５】
2010512397.tif 000096
【図４６（Ａ）】
2010512397.tif 000097
【図４６（Ｂ）】
2010512397.tif 000098
【図４７】
2010512397.tif 000099
【図４８】
2010512397.tif 000100
【国際調査報告】
2010512397.tif 000101
2010512397.tif 000102
2010512397.tif 000103