(57)【要約】  本発明は、Ｒ４が式(II)または(IIIａ)または(IIIｂ)の基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ａ、ｂおよびＸは明細書で定義の通りである式(Ｉ)の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用およびその製造において使用する中間体に関する。【化１】2010509391.tif 000101
2010509391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2010509391.tif 000092
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、７員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、式(II)または(IIIａ)または(IIIｂ)；
【化２】
2010509391.tif 000093
の基を示し；
ここで、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、基(II)の環上の置換基は、３位でも４位でもよく；
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｚは、−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、式(IV)
【化３】
2010509391.tif 000094
の基を示し；
ここで、
ｗは、０または１であり；
Ｒ６は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ８、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
Ｒ７は、環状基Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、環状基Ｃｙｃ２および−ＯＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＲ７は、ＱがＯ、ＮＲ８、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、さらに水素であってよく；
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、フェニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１８は、各々独立してＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５またはＲ２４とＲ２５のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３がフェニルであり、そのフェニルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、７員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、７員シクロアルキル環を形成し、そしてＲ３がフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、式(IIａ)
【化４】
2010509391.tif 000095
の基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が
−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ７；
〔式中、ＱはＯ、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｒ７は、水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が
−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１；
〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−ベンジル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−[３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]メチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−メトキシベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−({[１−(２−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ,
(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(２−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルイソキサゾール−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{[１−(４−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(カルボキシメチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(３−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、および
(３Ｒ)−１−{２−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
〔式中、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(XIV)
【化５】
2010509391.tif 000096
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはＣ１−６アルキルエステル、その酸無水物または酸ハライドと、式(XV)または式(XVIａ)または式(XVIｂ)
【化６】
2010509391.tif 000097
〔式中、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは式(Ｉ)において定義の通りであり、そして(XV)のヒドロキシル基は３または４位である。〕
の化合物を反応させて、式(Ｖａ)または(Ｖｂ)または(Ｖｃ)
【化７】
2010509391.tif 000098
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を得て、その後、(Ｖａ)または(Ｖｂ)または(Ｖｃ)と化合物
Ｒ５−ＬＧ
〔式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
を反応させ：そして所望により
・  本化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・  キナーゼ機能の阻害剤、
・  プロテアーゼ阻害剤、
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【請求項１７】
式(Ｖ)
【化８】
2010509391.tif 000099
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、７員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、式(VI)または(VIIａ)または(VIIｂ)；
【化９】
2010509391.tif 000100
の基であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、基(VI)の環上の置換基は、３位でも４位でもよく；
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；そして
Ｚは、−ＣＨ２−である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環状アミノアルコール類のシクロアルキル置換アルキルエステル類、その製造法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造法、治療におけるそれらの使用およびその製造において使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５の５種のファミリーメンバーを有するＧ−タンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５種のムスカリンサブタイプの中で、３種(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)が、ヒト肺組織において生理学的作用を発揮することが知られている。
【０００３】
副交感神経は、ヒト気道における気管支収縮を弛緩させ、アセチルコリンをムスカリン受容体上に放出することにより気道緊張を仲介する主経路である。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器障害の患者で増加し、この理由により、ムスカリン受容体アンタゴニストは気道疾患での使用のために開発されている。診療においてはしばしば抗コリン剤と呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニストは、ＣＯＰＤを有する個体の第一選択薬として広く受容れられており、その使用は文献に広範にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
【０００４】
呼吸器障害の処置に使用されるとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的に吸入により投与される。しかしながら、吸入により投与したとき、ムスカリン受容体アンタゴニストの相当な割合がしばしば全身循環系に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。さらに、ムスカリンアンタゴニストの大多数は相対的に短い作用時間を有し、１日に数回投与することが必要である。このような１日多数回投与レジメは、患者にとって不便なだけでなく、頻繁に繰り返される投与スケジュールと関連して患者のノンコンプライアンスのために、不適切な処置の顕著な危険性も形成する。
【０００５】
従って、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物の必要性が残されている。特に、吸入により投与したときに、高い効力および低い全身副作用を有する新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。さらに、吸入により投与したとき、長い作用時間を示し、１日１回または２回投与が受け入れられる新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。
【０００６】
ＷＯ９８／０４５１７は、泌尿器膀胱平滑筋に抗ムスカリン活性を有する、アリールシクロプロパン、アリールシクロブタン、アリールシクロペンタンおよびアリールシクロヘキサンカルボン酸エステル類を記載する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明によって、式(Ｉ)：
【化１】
2010509391.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、７員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００８】
Ｒ４は、式(II)または(IIIａ)または(IIIｂ)；
【化２】
2010509391.tif 000004
の基を示し；
ここで、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、基(II)の環上の置換基は、３位でも４位でもよく；
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｚは、−ＣＨ２−であり；
【０００９】
Ｒ５は、式(IV)
【化３】
2010509391.tif 000005
の基を示し；
ここで、
ｗは、０または１であり；
Ｒ６は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ８、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
【００１０】
Ｒ７は、環状基Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、環状基Ｃｙｃ２および−ＯＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＲ７は、ＱがＯ、ＮＲ８、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、さらに水素であってよく；
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、フェニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１８は、各々独立してＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５またはＲ２４とＲ２５のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物は、４級窒素原子上の正荷電と結合したアニオンＸを含む。本アニオンＸは、任意の薬学的に許容される一価または多価(例えば二価)酸のアニオンであってよい。本発明の一つの態様において、Ｘは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)であり得る。
【００１２】
ある種の本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在できることは理解されよう。本発明は、全ての溶媒和された形態を含むことは理解されよう。ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一つの局面を構成する。
【００１３】
本明細書の文脈において、用語‘ヘテロアリール’は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む芳香環系を意味し、単環式および二環式ヘテロ芳香環を含む。本発明の５〜６員ヘテロアリール環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。二環式ヘテロ芳香環の例は、両方の環が芳香族性であるか、一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である縮合二環式環系を含む。一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である６,６−または６,５−縮合二環式環系において、非芳香環は、ケトン、アミドまたはウレア官能基が環内に形成されるようにオキソ(＝Ｏ)で置換されていてよい。特記しない限り、ヘテロアリール基は炭素または窒素を介して結合し得る。本発明の５〜６員ヘテロアリール環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。二環式ヘテロ芳香環の例は、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルを含む。
【００１４】
用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む、非芳香族性単環式および二環式環を意味する。本発明の４〜８員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。
【００１５】
アリールは、芳香族性炭素環式環、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。用語‘脂肪族炭素環式環’は、単環式および二環式両方の非芳香族性炭素環式環を意味する。３〜８員脂肪族炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語シクロアルキルは、飽和単環式炭素環式環を意味する。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素である。
【００１６】
特記しない限り、本明細書の文脈において、アルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。用語アルキレンは、二価アルキル基、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−を意味する。本明細書の文脈において、アルキレン基は、シクロアルキル環を含んでよく、例えばＣ４アルキレンの例は、
【化４】
2010509391.tif 000006
である。
【００１７】
本明細書の文脈において、基が所望により１個以上の置換基で置換されていてよいと記載されているとき、該基は置換されていないか置換されている；置換されているとき、該基は、一般に、１個、２個または３個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル部分は、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない。
【００１８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それら両方が直接結合している炭素原子と一体となって、７員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１９】
本発明の一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それら両方が直接結合している炭素原子と一体となって、７員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、式(VIII)
【化５】
2010509391.tif 000007
〔式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；そして各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の基を形成する。シクロアルキル環が１個以上の置換基Ｒで置換されているとき、シクロアルキル環の炭素原子は、所望により１個または２個の置換基を担持し得る。この態様のさらなる局面において、ｑは０、１または２であり；そして各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルである。この態様のさらに別の局面において、ｑは０である。
【００２１】
本発明の一つの態様において、Ｒ３はフェニルまたはチエニルを意味し、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ３は、フェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらに別の局面において、Ｒ３は、非置換フェニルまたは非置換チエニルである。
【００２２】
本発明の一つの態様においてＲ３は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、Ｒ３は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらに別の局面において、Ｒ３は非置換フェニルである。
【００２３】
本発明の一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、非置換７員シクロアルキル環を形成し、そしてＲ３は非置換フェニルである。
【００２４】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、式(II)の基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、式(II)の基であり、Ｙは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(II)の環上の置換基は３位にある。
【００２５】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、式(IIａ)
【化６】
2010509391.tif 000008
の基を示す。
【００２６】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は式(IIIａ)の基を示す。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は式(IIIａ)であり、ａは１であり、そしてｂは１である。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は、式(IIIｂ)の基を示す。
【００２７】
本発明の一つの態様において、式(IX)
【化７】
2010509391.tif 000009
〔式中、Ｒ３はフェニルまたはチエニルであり、そしてＲ５およびＸは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を提供する。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ５は、式(IV)
【化８】
2010509391.tif 000010
の基である。
【００２９】
本発明の一つの態様においてｗは０であり、そしてｙは０である。
本発明の一つの態様においてｗは１であり、そしてＲ６はＣ１−４アルキレンである。
本発明の一つの態様においてｗは１であり、Ｒ６はＣ１−４アルキレンであり、ｙは０である。
【００３０】
本発明の一つの態様において、ｗは１であり、Ｒ６はＣ１−４アルキレンであり、ｙは１であり、そしてＱはＯ、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。
本発明の一つの態様においてｗは１であり、Ｒ６はＣ１−４アルキレンであり、ｙは１であり、そしてＱはＯまたは−ＣＯＮＨ−である。
【００３１】
本発明の一つの態様において、ｗは１であり、Ｒ６はＣ１−４アルキレンであり、ｙは１であり、そしてＱは−ＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。
本発明の一つの態様において、Ｒ７は環状基Ｃｙｃ１または所望により環状基Ｃｙｃ２で置換されていてよいＣ１−４アルキル基である。
【００３２】
本発明の一つの態様においてＣｙｃ１およびＣｙｃ２は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリルおよびフラニルを含む。
【００３３】
本発明の一つの態様においてＣｙｃ１は、フェニル、ナフチル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、そのフェニル、ナフチル、５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員脂肪族ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびフラニルを含む。この態様の４〜８員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニルおよびモルホリニルを含む。
【００３４】
本発明の一つの態様においてＣｙｃ２は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の５〜６員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリルおよびフラニルを含む。
【００３５】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３６】
本発明の一つの態様において、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フラニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望によりフェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は
−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ７；
〔式中、ＱはＯ、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｒ７は水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ１は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。
【００３９】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１；
〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。この態様の５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１；
〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたはＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。この態様の５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は−ＣＨ２−Ｑ−Ｃｙｃ１；
〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ１は所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。〕
である。この態様の５〜６員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルである。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１；
〔式中、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；Ｃｙｃ１は、所望によりハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールである。〕
である。この態様の５員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリルである。
【００４３】
本発明の一つの態様において、Ｒ８は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ９およびＲ１８は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一つの態様において、Ｒ９およびＲ１８は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルである。
【００４４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々、水素またはＣ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々水素またはＣ１−４アルキルである。
【００４５】
本発明のさらなる局面は、式(Ｘ)
【化９】
2010509391.tif 000011
〔式中、ｑは０、１または２であり；各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望によりフェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＸは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる局面は、式(XI)
【化１０】
2010509391.tif 000012
〔式中、ｑは０、１または２であり；各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＯＣＦ３およびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる局面は、式(XII)
【化１１】
2010509391.tif 000013
〔式中、ｑは０、１または２であり；各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；Ｒ５は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｃｙｃ１であり；ここで、Ｑは−ＣＯＮＨ−であり；Ｃｙｃ１は、所望によりハロゲンおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換された５員ヘテロアリールであり；そしてＸは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる局面は、式(XIII)
【化１２】
2010509391.tif 000014
〔式中、ｑは０、１または２であり；各Ｒは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５は−Ｃ１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ７であり；
ＱはＯ、−ＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｒ７は水素、Ｃｙｃ１またはＣ１−４アルキル基であり、そのＣ１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシおよびＯＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ１はフェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、フェニルおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ１−４アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００４９】
Ｒ４が式(IIａ)の基である本発明の化合物、キヌクリジニル環の３位、すなわち以下の式(IIａ)の提示においてアステリスク(＊)を記した位置にキラル中心を含む。
【化１３】
2010509391.tif 000015
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は式(IIａ)の基であり、ここで、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置はカーン・インゴルド・プレローグ順位則により命名して、(Ｒ)である。この態様の(Ｒ)立体異性体は、(Ｓ)立体異性体との混合物として存在し得る。例えば、(Ｒ)立体異性体は、(Ｓ)立体異性体とラセミ(１：１)混合物で存在し得る。しかしながら、この態様のさらなる局面は、Ｒ４が式(IIａ)の基であり、そしてここでキヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５１】
本明細書の文脈において、用語光学的に純粋は、エナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)によって定義され、これは、存在する各エナンチオマーの量の差とこれらの量の合計との比率によって計算され、百分率で表わされる。例えば、一方のエナンチオマーを９５％および他方のエナンチオマーを５％含む製品は、９０％のエナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)を有する[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]。光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、上記で定義の式(IX)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(IX)の化合物は光学的に純粋である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、上記で定義の式(Ｘ)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(Ｘ)の化合物は光学的に純粋である。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、上記で定義の式(XI)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XI)の化合物は光学的に純粋である。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、上記で定義の式(XII)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XII)の化合物は光学的に純粋である。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の３位の立体化学配置が(Ｒ)である、上記で定義の式(XIII)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XIII)の化合物は光学的に純粋である。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ｒ５はメチルではない。
本発明の一つの態様において、Ｒ５はメチルまたは非置換ベンジルではない。
本発明の一つの態様において、Ｒ５はメチル、非置換ベンジルまたは置換ベンジルではない。
【００５８】
本発明の一つの態様において、式(ＩＢ)
【化１４】
2010509391.tif 000016
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、７員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【００５９】
Ｒ４は式(II)または(IIIａ)または(IIIｂ)；
【化１５】
2010509391.tif 000017
の基であり；
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そして基(II)の環上の置換基は、３位でも４位でもよく；
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；
Ｚは、−ＣＨ２−であり；
【００６０】
Ｒ５は式(IV)
【化１６】
2010509391.tif 000018
の基であり；
ここで、
ｗは、０または１であり；
Ｒ６は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)０−２、ＮＲ８、−ＣＯＮＲ８−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−またはエチニレンであり；
Ｒ７は、環状基Ｃｙｃ１または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２および環状基Ｃｙｃ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルキル基であり；
【００６１】
Ｃｙｃ１およびＣｙｃ２は、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６、フェニルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１８は、各々独立してＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいか；またはＲ１０とＲ１１、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５またはＲ２４とＲ２５のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００６２】
式(ＩＢ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の一つの態様において上記で定義の通りであるものを含む。
【００６３】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は次のものから選択される：
(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−ベンジル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−[３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]メチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−メトキシベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−({[１−(２−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(２−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルイソキサゾール−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
【００６４】
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{[１−(４−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(カルボキシメチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(３−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、および
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ；
(ここで、Ｘは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンを意味する)。
【００６５】
この態様の薬学的に許容されるアニオンは、クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドを含む。
【００６６】
さらなる局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(XIV)
【化１７】
2010509391.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはＣ１−６アルキルエステル、その酸無水物または酸ハライドと、式(XV)または式(XVIａ)または式(XVIｂ)
【化１８】
2010509391.tif 000020
〔式中、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは式(Ｉ)において定義の通りであり、そして(XV)のヒドロキシル基は３または４位である。〕
の化合物を反応させて、式(Ｖａ)または(Ｖｂ)または(Ｖｃ)
【化１９】
2010509391.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである。〕
の化合物を得て、その後、(Ｖａ)または(Ｖｂ)または(Ｖｃ)と化合物
Ｒ５−ＬＧ
〔式中、ＬＧは脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
を反応させ：そして所望により
・  本化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、
・  一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む方法を提供する。
【００６７】
化合物(XIV)(またはそのＣ１−６アルキルエステル)と化合物(XV)または(XVIａ)または(XVIｂ)の反応は、簡便にはヘプタン、トルエンまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度で行い得る。一つの本発明の態様において、化合物(XIV)は、簡便には、酸と適当な試薬(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル)の、ジクロロメタンまたはトルエンのような適当な溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度での反応により製造し得るような、酸ハライド(例えばクロライド)の形を取る。
【００６８】
化合物(Ｖ)とＲ５−ＬＧの反応は、簡便にはジクロロメタンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中、０〜１００℃の範囲の温度で行い得る。
【００６９】
式(XIV)の化合物は、簡便には有機金属化合物Ｒ３Ｍｅｔ(XVII)(ここで、Ｒ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＭｅｔは適当な金属である)と、式Ｒ１Ｒ２Ｃ(＝Ｏ)(XVIII)(ここで、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである)の化合物を添加して、アルコールＲ１Ｒ２Ｒ３ＣＯＨ(XIX)を形成させることにより製造し得る。次いで、アルコール(XIX)をアルキルエーテルに変換してよく、続いてアルキルエーテルを、該アルキルエーテルをアルカリ金属で処理し、ＣＯ２でクエンチングすることにより酸(XIV)に変換する。酸(XIV)を、所望によりそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドに変換してよい。
【００７０】
化合物(XVII)と(XVIII)の反応は、簡便には、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で行い得る。構造式Ｒ３Ｍｅｔ(XVII)の化合物において、Ｍｅｔはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムのハロゲン化物であり得る。アルコールＲ１Ｒ２Ｒ３ＣＯＨ(XIX)のそのアルキルエーテルへの変換は、簡便には、化合物Ｃ１−６アルキル−ＬＧ〔式中、ＬＧは脱離基(例えばハロゲン)である〕で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルのような適当な溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基と共に、０℃〜９０℃の範囲の温度で処理することにより実施し得る。次いで、得られたアルキルエーテルは、簡便には０℃〜−８０℃の範囲の温度で、ジエチルエーテルのような溶媒中、ナトリウムおよびカリウムの混合物で処理し、ＣＯ２でクエンチングすることにより、式(XIV)の構造式に変換し得る。酸のさらなる同化は、メタノールのような溶媒中、トルエンスルホン酸のような酸触媒での処理により、または、該酸のＴＭＳ−ジアゾメタンまたはテトラヒドロフラン／メタノールのような溶媒混合物中のジアゾメタンでの処理により、行い、Ｃ１−６アルキルエステルを得てよい。本酸のさらなる同化を、ジクロロメタンのような溶媒中、−２０℃〜４０℃の範囲の温度で、塩化オキサリルまたはスルホニルクロライドで処理することにより行い、酸無水物または酸ハライドを得てよい。
【００７１】
化合物(XV)、(XVIａ)および(XVIｂ)は、市販されているか、文献に記載のものに従ったまたは準じた方法により製造し得るかのいずれかである；例えばＥＰ１８８２５５、Leonard et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 1499、およびＵＳ００５３１８９７７参照。
【００７２】
当業者により、本発明の実施に際して、出発試薬または中間化合物におけるヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは認識されよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
【００７３】
本発明の化合物は、有益な薬剤学的特性を示す。例えば、本発明の化合物は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル環を含む類似化合物よりも高い効力を示す。さらに、本化合物はまた、シクロヘキシルおよびシクロペンチル環を含む類似化合物よりも高い血漿タンパク質結合を示す。高い血漿タンパク質結合は、それが化合物が受け得る何らかの全身作用の影響を低下できるため、吸入を介して投与する化合物にとっては有益な特性であり得る。
【００７４】
式(Ｖａ)および(Ｖｂ)および(Ｖｃ)の化合物は以前には製造されていない。さらに、これらの非４級化化合物も抗コリン作動剤としての活性を示し、過活動膀胱のような尿路の状態の処置における使用に興味深い。従って、本発明は、さらに、式(Ｖ)
【化２０】
2010509391.tif 000022
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、７員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、ＮＲ１９Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＮＲ２１Ｃ(Ｏ)２Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、ＯＲ２６およびＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ１−６アルキルは、所望により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４は、式(VI)または(VIIａ)または(VIIｂ)；
【化２１】
2010509391.tif 000023
の基であり；
ここで、
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、基(VI)における環上の置換は、３位でも４位でもよく；
ａは、１または２であり；
ｂは、１または２であり；そして
Ｚは、−ＣＨ２−である。〕
の化合物、またはその酸付加塩を提供する。
【００７５】
式(Ｖ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の一つの態様において上記で定義の通りであるものを含む。
【００７６】
式(Ｖ)の化合物の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【００７７】
本発明の式(Ｖ)の化合物は：
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタンおよび
(３Ｒ)−３−{[(１−チエニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン
およびその薬学的に許容される酸付加塩を含む。
【００７８】
本発明の化合物は、医薬としての、特にムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、特にＭ３アンタゴニストを含む抗コリン作動剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は、次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００７９】
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００８０】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００８１】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００８２】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【００８３】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００８４】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００８５】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００８６】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
【００８７】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００８８】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００８９】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００９０】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００９１】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、
【００９２】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００９３】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９４】
他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００９５】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた異なる具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。
【００９６】
本発明のさらなる局面は、疾患に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物における該疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９７】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９８】
本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９９】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。
【０１００】
本発明はまた、喘息の処置における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。
【０１０１】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、喘息の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０４】
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０５】
ヒトのような温血動物の治療的処置について本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い、医薬組成物に製剤される。
【０１０６】
それ故、他の局面において、本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形態によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、液滴および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１０８】
適当な本発明の医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤の、経口投与に適当なものである。
【０１０９】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受けてよく、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段で与えてよい。あるいは、静脈内投与量を、一定時間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、非経腸投与量とおおよそ当量の１日経口投与量を受け、本組成物は１日１〜４回投与する。
【０１１０】
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適するものであり、吸入は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息のような呼吸器疾患を処置するとき、本発明の化合物の特に有用な投与方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物はμg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。
【０１１１】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１１２】
吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤中に、エタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴い、または伴わず分散されている、活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物である。好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用してよい。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または調整を伴い、または伴わず、単位投与量または多回投与量製剤として用いてよい。
【０１１３】
乾燥粉末吸入器は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分の投与に使用してよく、後者の場合、粉砕された粉末として、または、秩序(ordered)混合物としてである。乾燥粉末吸入器は１回投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。
【０１１４】
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。
【０１１５】
本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
【０１１６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。
【０１１７】
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１１８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。
【０１１９】
加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【０１２０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
【０１２２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１２３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１２５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【０１３０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
【０１３３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１３４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１３５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１３７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１３９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１４２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１４４】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１４５】
さらなる態様において、本発明は、上記の通りの式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤、
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・  キナーゼ機能の阻害剤、
・  プロテアーゼ阻害剤、
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【０１４６】
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。
【０１４７】
この態様の医薬品に使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(CI-1044)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(CDC-801)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(CI-1018)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。
【０１４８】
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
【０１４９】
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
【０１５０】
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。
【０１５１】
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含み得る。
【０１５２】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明する。
実施例中、ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova分光計で、３００または４００MHzいずれかのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計のいずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムのいずれかで、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂は、Varian Incorporatedから得た。ＩＵＰＡＣ名は、ACDLabs Name Computer Programを使用して作成した。
【実施例】
【０１５３】
実施例１：(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン
ａ) １−フェニルシクロヘプタノール
【化２２】
2010509391.tif 000024
マグネシウム(１.２ｇ)の無水テトラヒドロフラン(６０mL)溶液に、窒素環境下、ヨウ素の結晶、続いてブロモベンゼン(７.８５ｇ)を、反応が一定の還流を維持する速度で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでシクロヘプタノン(４.４８ｇ)を注意しながら添加した。１０分間撹拌後、飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)を添加し、反応を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(７.６ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.53 - 7.47(m, 2H), 7.36 - 7.29(m, 2H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 2.07(ddd, 2H), 1.97 - 1.50(m, 11H)。
【０１５４】
ｂ) １−メトキシ−１−フェニルシクロヘプタン
【化２３】
2010509391.tif 000025
１−フェニルシクロヘプタノール(実施例１ａ)(７.６ｇ)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)を添加した。反応を６０℃で５分間撹拌し、ヨードメタン(７.１ｇ)を添加した。混合物を６０℃で一晩維持し、次いでさらなる量の水素化ナトリウム(油中６０％、２.０ｇ)およびヨードメタン(７.１ｇ)を添加し、反応を７０時間還流した。反応混合物を水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(１１.３１ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.43 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.24 - 7.19(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.12 - 1.88(m, 4H), 1.88 - 1.45(m, 8H)。
【０１５５】
ｃ) １−フェニルシクロヘプタンカルボン酸
【化２４】
2010509391.tif 000026
カリウム(２.６２ｇ)およびナトリウム(０.５２ｇ)を、一緒に１２０℃で鉱油中、窒素環境下で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。油を除き、エーテル(１００mL)に変え、１−メトキシ−１−フェニルシクロヘプタン(実施例１ｂ)(４.９ｇ)を添加し、反応を窒素下、一晩、室温で撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜２０ｇ)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(１５０mL)を、窒素環境下、注意深く添加した。水性層を分離し、濃塩酸で中和し、ジエチルエーテル(１５０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(４.１５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.40 - 7.20(m, 5H), 2.49 - 2.35(m, 2H), 2.16 - 2.03(m, 2H), 1.76 - 1.47(m, 8H)。
【０１５６】
ｄ) １−フェニルシクロヘプタンカルボン酸メチル
【化２５】
2010509391.tif 000027
１−フェニルシクロヘプタンカルボン酸(実施例１ｃ)(４.１５ｇ)をメタノール(１５０mL)および濃塩酸(５mL)中で２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(１００mL)に溶解し、それを水(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)および水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(３.５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.37 - 7.18(m, 5H), 3.63(s, 3H), 2.47 - 2.35(m, 2H), 2.08 - 1.97(m, 2H), 1.70 - 1.48(m, 8H)。
【０１５７】
実施例１  (３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン
【化２６】
2010509391.tif 000028
１−フェニルシクロヘプタンカルボン酸メチル(実施例１ｄ)(１.０ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(Acros Organicsから市販)１、(０.３９ｇ)を、ナトリウム(〜５mg)含有ヘプタン(５０mL)中、ディーン・スターク装置で２４時間還流した。ヘプタン(２０mL)をトルエン(２０mL)に置き換え、還流を３日間続けた。反応を水(５０mL)およびエーテル(５０mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出して、表題化合物(０.８３ｇ)を油状物として得た。１(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール中に存在する副(Ｓ)異性体の量は、キラルＨＰＬＣで見積もって、０.５％未満であった。
ｍ／ｅ  ３２８[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.35 - 7.27(m, 4H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 4.78 - 4.71(m, 1H), 3.12(ddd, 1H), 2.79 - 2.32(m, 7H), 2.16 - 1.98(m, 2H), 1.91 - 1.80(m, 1H), 1.70 - 1.34(m, 12H)。
【０１５８】
実施例２：(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンアイオダイド
【化２７】
2010509391.tif 000029
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.７８ｇ)のアセトニトリル(３０mL)溶液に、ヨードメタン(０.８mL)を添加した。一晩放置後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、次いでエーテルでトリチュレートして、表題化合物(８４７mg)を得た。
ｍ／ｅ  ３４２[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.07 - 4.99(m, 1H), 3.83(ddd, 1H), 3.44 - 3.19(m, 4H), 3.19 - 3.04(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.46 - 2.24(m, 2H), 2.23 - 2.08(m, 2H), 2.03 - 1.76(m, 3H), 1.75 - 1.41(m, 10H)。
【０１５９】
実施例３：(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化２８】
2010509391.tif 000030
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１５ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、３−フェノキシプロピルブロマイド(０.１９７ｇ)を添加した。反応を８０℃で３６時間撹拌し、アセトニトリルを除去した。固体を２回酢酸エチル／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物(１４０mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４６２[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.45 - 7.19(m, 7H), 7.03 - 6.90(m, 3H), 5.07(s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.96 - 3.82(m, 1H), 3.54 - 3.27(m, 3H), 3.19(d, 1H), 3.12 - 2.92(m, 1H), 2.45 - 2.25(m, 4H), 2.24 - 1.79(m, 7H), 1.78 - 1.41(m, 10H)。
【０１６０】
実施例４：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド
【化２９】
2010509391.tif 000031
３−アミノイソオキサゾール(１.１４ｇ)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、炭酸カリウム(３.７４ｇ)を添加した。ブロモアセチルクロライド(１.１２mL)を撹拌しながらゆっくり添加し、懸濁液を一晩撹拌した。反応を水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン／イソヘキサンから再結晶して、副題化合物(２.３ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 8.94(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.06(s, 1H), 4.03(s, 2H)。
【０１６１】
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３０】
2010509391.tif 000032
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１２ｇ)のアセトニトリル(３mL)溶液に、２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(実施例４ａ)(７５mg)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を２回酢酸エチルで再結晶し、濾過し、乾燥させて、表題化合物(１４０mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４５２[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 11.76(s, 1H), 8.90(dd, 1H), 7.44 - 7.21(m, 5H), 6.90(s, 1H), 5.12(t, 1H), 4.42(s, 2H), 4.17 - 4.05(m, 1H), 3.73 - 3.50(m, 4H), 3.47 - 3.21(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 2H), 2.26 - 2.07(m, 2H), 2.07 - 1.85(m, 2H), 1.83 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.41(m, 10H)。
【０１６２】
実施例５：(３Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３１】
2010509391.tif 000033
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、４−フルオロベンジルブロマイド(０.１５mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(１２０mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４３６[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.55(dd, 2H), 7.42 - 7.18(m, 7H), 5.11 - 5.00(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.45(d, 1H), 3.87 - 3.73(m, 1H), 3.47 - 3.21(m, 3H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 3.08 - 2.90(m, 1H), 2.42 - 2.19(m, 2H), 2.18 - 2.03(m, 2H), 2.01 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 1H), 1.61 - 1.39(m, 10H)。
【０１６３】
実施例６：(３Ｒ)−１−ベンジル−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３２】
2010509391.tif 000034
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、臭化ベンジル(０.１５mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、濾過し、少量の酢酸エチル／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(１４５mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４１８[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.60 - 7.45(m, 5H), 7.37 - 7.13(m, 5H), 5.12 - 4.98(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.44(d, 1H), 3.88 - 3.76(m, 1H), 3.48 - 3.26(m, 3H), 3.18(d, 1H), 3.10 - 2.93(m, 1H), 2.40 - 2.19(m, 2H), 2.18 - 2.03(m, 2H), 2.01 - 1.77(m, 2H), 1.76 - 1.61(m, 1H), 1.61 - 1.43(m, 10H)。
【０１６４】
実施例７：(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−[３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３３】
2010509391.tif 000035
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、３−トリフルオロメトキシベンジルブロマイド(０.１５mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(１６０mg)を得た。
ｍ／ｅ  ５０２[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.44(t, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 7.17 - 7.01(m, 5H), 5.12 - 5.02(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.43(d, 1H), 3.92 - 3.78(m, 1H), 3.51 - 3.28(m, 3H), 3.20(d, 1H), 3.12 - 2.94(m, 1H), 2.46 - 2.20(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.78 - 1.62(m, 1H), 1.61 - 1.45(m, 10H)。
【０１６５】
実施例８：(３Ｒ)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３４】
2010509391.tif 000036
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、３,４−ジフルオロベンジルブロマイド(０.１５mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(１００mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４５４[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.70 - 7.55(m, 2H), 7.42 - 7.19(m, 6H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.47(s, 1H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.48 - 3.25(m, 3H), 3.15(d, 1H), 3.10 - 2.95(m, 1H), 2.44 - 2.21(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.03 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.60(m, 1H), 1.61 - 1.44(m, 10H)。
【０１６６】
実施例９：(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{[５−(トリフルオロメチル)−２−フリル]メチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３５】
2010509391.tif 000037
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(２.５mL)に、２−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルフラン(０.１２mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル／イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(４７mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４７６[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.43 - 7.39(m, 1H), 7.37 - 7.20(m, 5H), 7.06(d, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 4.69(s, 2H), 3.94 - 3.82(m, 1H), 3.51 - 3.27(m, 3H), 3.22(d, 1H), 3.16 - 2.99(m, 1H), 2.43 - 2.22(m, 2H), 2.21 - 2.07(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.65(m, 1H), 1.64 - 1.38(m, 10H)。
【０１６７】
実施例１０：(３Ｒ)−１−(３−メトキシベンジル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３６】
2010509391.tif 000038
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、３−メトキシベンジルブロマイド(０.１５mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、イソヘキサンで沈殿させ、未反応臭化ベンジルを含む上清を注意深く分離した。残渣を乾燥させて、副題化合物(５２mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４４８[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.44(t, 1H), 7.36 - 7.17(m, 5H), 7.17 - 7.01(m, 3H), 5.12 - 5.02(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.43(d, 1H), 3.92 - 3.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.51 - 3.28(m, 3H), 3.20(d, 1H), 3.12 - 2.94(m, 1H), 2.46 - 2.20(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.78 - 1.62(m, 1H), 1.61 - 1.45(m, 10H)。
【０１６８】
実施例１１：(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３７】
2010509391.tif 000039
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−フェノキシエチルブロマイドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４４８[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.45 - 7.12(m, 7H), 7.10 - 6.90(m, 3H), 5.14 - 4.99(m, 1H), 4.49 - 4.33(m, 2H), 4.09 - 3.92(m, 1H), 3.81 - 3.64(m, 1H), 3.63 - 3.44(m, 2H), 3.23 - 3.05(m, 1H), 2.44 - 2.22(m, 4H), 2.22 - 2.06(m, 2H), 2.04 - 1.82(m, 4H), 1.79 - 1.65(m, 2H), 1.65 - 1.41(m, 8H)。
【０１６９】
実施例１２：(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３８】
2010509391.tif 000040
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および[(２−ブロモエトキシ)メチル]ベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.41 - 7.28(m, 9H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 5.09 - 5.02(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.98 - 3.88(m, 2H), 3.87 - 3.74(m, 1H), 3.52 - 3.46(m, 2H), 3.45 - 3.37(m, 2H), 3.16 - 3.04(m, 1H), 2.41 - 2.23(m, 3H), 2.19 - 2.08(m, 2H), 2.03 - 1.80(m, 4H), 1.77 - 1.63(m, 2H), 1.63 - 1.41(m, 8H)
【０１７０】
実施例１３：(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−({[１−(２−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化３９】
2010509391.tif 000041
ａ) １−[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]シクロヘプタノール
１,４−ジブロモチオフェン(８.４６ｇ)のエーテル(１２５mL)溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液(１４mLの２.５Ｍ溶液)を−７８℃で窒素下添加した。１５分後クロロトリメチルシラン(３.８ｇ)を添加した。反応を室温に温め、３０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。ブチルリチウムのヘキサン溶液(１４mLの２.５Ｍ溶液)を添加し、１５分後シクロヘプタノン(３.９３ｇ)を添加した。反応を室温に温め、一晩撹拌した。水(５０mL)を添加し、生成物をイソヘキサン(２×２５０mL)で抽出し、それを乾燥させ、蒸発させて、１−[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]シクロヘプタノール(９.４ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.08(d, 1H), 7.03(d, 1H), 2.21 - 1.98(m, 4H), 1.90(s, 1H), 1.85 - 1.40(m, 8H), 0.30(s, 9H)。
【０１７１】
ｂ) [５−(１−メトキシシクロヘプチル)−２−チエニル](トリメチル)シラン
【化４０】
2010509391.tif 000042
テトラヒドロフラン(２００mL)に溶解した１−[５−(トリメチルシリル)−２−チエニル]シクロヘプタノール(実施例１３ａ)(９.４ｇ)に、水素化ナトリウム(油中６０％、２.５２ｇ)を添加した。反応を５分間撹拌し、ヨードメタン(８.０５ｇ)を添加した。混合物を６５℃で一晩、還流冷却器を備えて撹拌し、次いでさらなる量の水素化ナトリウム(油中６０％、１.０ｇ)およびヨードメタン(１mL)を添加し、反応を６５℃でさらに２４時間還流冷却器を備えて撹拌した。反応混合物を冷却し、水(２００mL)を注意深く添加した。反応混合物をイソヘキサン(２×２００mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、水素化ナトリウムからの幾分かの油を含む副題化合物(１０.６６ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.08(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.05(s, 3H), 2.17(dd, 2H), 2.04(dd, 2H), 1.82 - 1.40(m, 8H), 0.30(s, 9H)。
【０１７２】
ｃ) １−(２−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸メチル
【化４１】
2010509391.tif 000043
カリウム(１.４２ｇ)およびナトリウム(０.４ｇ)を、一緒に１２０℃で鉱油中、窒素環境下で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。油を除き、エーテル(１００mL)に変え、[５−(１−メトキシシクロヘプチル)−２−チエニル](トリメチル)シラン(実施例１３ｂ)(５.０ｇ)を添加し、反応を窒素下、一晩、室温で撹拌した。反応を−７８℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜２０ｇ)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(１００mL)を、窒素環境下、注意深く添加した。金属が破壊されたら、反応を分液漏斗に注いだ。３層が形成され、その真ん中は中間体生成物の塩であった。これを蒸発乾固し、次いでメタノール(１２５mL)および濃塩酸(１０mL)中、一晩還流した。メタノールを除去し、水(５０mL)を添加し、生成物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、それを乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカで精製し、イソヘキサン／２.５％酢酸エチルで溶出した。関連フラクションを蒸発させて、副題化合物(１.９ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.18(dd, 1H), 6.96 - 6.90(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.54(dd, 2H), 2.10(dd, 2H), 1.69 - 1.49(m, 8H)。
【０１７３】
ｄ) １−(２−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル
【化４２】
2010509391.tif 000044
１−(２−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸メチル(実施例１３ｃ)(０.２７ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(０.２８８ｇ)を、水素化ナトリウム(〜１０mg)を含むトルエン(１００mL)中、ディーン・スターク装置で２４時間還流した。反応を水(５０mL)およびエーテル(２×５０mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／トリエチルアミン(９９／１)で溶出して、表題化合物(０.２４ｇ)を油状物として得た。
ｍ／ｅ  ３３４[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１７４】
ｅ) (３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−({[１−(２−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４３】
2010509391.tif 000045
１−(２−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(実施例１３ｄ)(０.１２ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液に、２−ブロモ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド(実施例４ａ)(７３.８mg)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、生成物を結晶化させた。固体を３回酢酸エチルで再結晶し、濾過し、乾燥させて、表題化合物(１０３mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４５８[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 11.79(s, 1H), 8.90(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.91(s, 1H), 5.16 - 5.07(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.19 - 3.99(m, 1H), 3.77 - 3.56(m, 4H), 3.56 - 3.41(m, 1H), 2.48 - 2.36(m, 1H), 2.33 - 2.10(m, 2H), 2.09 - 1.65(m, 6H), 1.63 - 1.46(m, 8H)。
【０１７５】
実施例１４：(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４４】
2010509391.tif 000046
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−(ブロモアセチル)ピロリジンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４３９[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.24(tt, 1H), 5.14 - 5.08(m, 1H), 4.31 - 4.21(m, 2H), 4.12 - 4.03(m, 1H), 3.65(d, 1H), 3.58(t, 2H), 3.52 - 3.40(m, 1H), 3.41 - 3.29(m, 4H), 2.42 - 2.26(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 2H), 2.02 - 1.86(m, 5H), 1.85 - 1.64(m, 3H), 1.69 - 1.43(m, 10H)。
【０１７６】
実施例１５：(３Ｒ)−１−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４５】
2010509391.tif 000047
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−(ブロモアセチル)モルホリンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４５５[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.25(tt, 1H), 5.15 - 5.08(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.35(s, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.65 - 3.50(m, 8H), 3.46(t, 2H), 3.37(t, 2H), 2.42 - 2.26(m, 2H), 2.22 - 2.10(m, 2H), 2.02 - 1.87(m, 3H), 1.74(m, 1H), 1.65 - 1.47(m, 10H)。
【０１７７】
実施例１６：(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４６】
2010509391.tif 000048
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６３[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.37(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.50 - 8.46(m, 2H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 5.16 - 5.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.56(m, 4H), 3.48 - 3.38(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 3H), 2.25 - 2.04(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.85 - 1.71(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。
【０１７８】
実施例１７：(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４７】
2010509391.tif 000049
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イルアセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６３[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.68(s, 1H), 9.06(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 5.15 - 5.10(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.69 - 3.56(m, 4H), 3.46 - 3.36(m, 1H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.04 - 1.89(m, 3H), 1.84 - 1.71(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。
【０１７９】
実施例１８：(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(２−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４８】
2010509391.tif 000050
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(２−フェノキシエチル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ５０５[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 8.82(t, 1H), 7.38 - 7.21(m, 7H), 6.98 - 6.91(m, 3H), 5.12 - 5.07(m, 1H), 4.12 - 3.97(m, 4H), 3.64 - 3.46(m, 4H), 3.37 - 3.27(m, 3H), 3.18(s, 1H), 3.16(s, 1H), 2.42 - 2.25(m, 2H), 2.19 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.82(m, 3H), 1.79 - 1.67(m, 1H), 1.65 - 1.44(m, 8H)。
【０１８０】
実施例１９：(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化４９】
2010509391.tif 000051
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−１−(３−フルオロフェニル)エタノンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６４[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.85 - 7.77(m, 2H), 7.71 - 7.59(m, 2H), 7.40 - 7.32(m, 4H), 7.29 - 7.23(m, 1H), 5.20 - 5.14(m, 3H), 4.16 - 4.06(m, 1H), 3.69 - 3.54(m, 4H), 3.50 - 3.37(m, 1H), 3.30(d, 1H), 2.44 - 2.29(m, 2H), 2.27 - 2.11(m, 2H), 2.06 - 1.92(m, 3H), 1.89 - 1.74(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。
【０１８１】
実施例２０：(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルイソキサゾール−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５０】
2010509391.tif 000052
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(５−メチルイソキサゾール−３−イル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６６[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.55(s, 1H), 7.40 - 7.28(m, 4H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.61(s, 1H), 5.15 - 5.07(m, 1H), 4.32(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.67 - 3.53(m, 4H), 3.44 - 3.38(m, 1H), 3.30 - 3.28(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.39 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.82 - 1.71(m, 1H), 1.70 - 1.43(m, 8H)。
【０１８２】
実施例２１：(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５１】
2010509391.tif 000053
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４９７[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.88(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.15 - 5.08(m, 1H), 4.40 - 4.31(m, 2H), 4.15 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.55(m, 4H), 3.47 - 3.30(m, 2H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.86(m, 3H), 1.82 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.43(m, 8H)。
【０１８３】
実施例２２：(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５２】
2010509391.tif 000054
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４７９[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 10.86(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.38 - 7.28(m, 5H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 7.03 - 6.95(m, 1H), 5.17 - 5.09(m, 1H), 4.35 - 4.23(m, 2H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 4H), 3.49 - 3.36(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.03 - 1.85(m, 3H), 1.84 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.43(m, 9H)。
【０１８４】
実施例２３：(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５３】
2010509391.tif 000055
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−(２−ブロモエチル)ナフタレンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４８２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.97 - 3.87(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60 - 3.36(m, 6H), 3.26(d, 1H), 3.14 - 3.02(m, 1H), 3.02 - 2.85(m, 2H), 2.44 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.83(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 8H)。
【０１８５】
実施例２４：(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５４】
2010509391.tif 000056
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−(２−ブロモエチル)−３−メトキシベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.97 - 3.87(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60 - 3.40(m, 5H), 3.26(d, 1H), 3.14 - 3.02(m, 1H), 3.02 - 2.85(m, 2H), 2.44 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.83(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 9H)。
【０１８６】
実施例２５：(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５５】
2010509391.tif 000057
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−(２−ブロモエチル)−５−メチルチオフェンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４５２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 3.52 - 3.34(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.19 - 2.98(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38 - 2.27(m, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.82(m, 3H), 1.74 - 1.41(m, 10H)。
【０１８７】
実施例２６：(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５６】
2010509391.tif 000058
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および(２−ブロモエチル)ベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４３２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.39 - 7.22(m, 10H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.94 - 3.86(m, 1H), 3.55 - 3.46(m, 1H), 3.42(t, 4H), 3.24(d, 1H), 3.11 - 3.01(m, 1H), 3.01 - 2.88(m, 2H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.13(m, 2H), 2.05 - 1.82(m, 3H), 1.77 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.42(m, 9H)。
【０１８８】
実施例２７：(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５７】
2010509391.tif 000059
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−(２−ブロモエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ５００[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.75(s, 1H), 7.68 - 7.57(m, 3H), 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.08(m, 1H), 3.95 - 3.86(m, 1H), 3.56 - 3.39(m, 5H), 3.26(d, 1H), 3.18 - 3.00(m, 3H), 2.44 - 2.28(m, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 2.05 - 1.82(m, 3H), 1.79 - 1.67(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 9H)。
【０１８９】
実施例２８：(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５８】
2010509391.tif 000060
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および５−(２−ブロモエチル)−１,３−ベンゾジオキソールを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４７６[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.39 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 5.99(s, 2H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 1H), 3.41 - 3.32(m, 4H), 3.21(d, 1H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 2.93 - 2.79(m, 2H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.80(m, 3H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.64 - 1.44(m, 9H)。
【０１９０】
実施例２９：(３Ｒ)−１−[２−(４−シアノフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化５９】
2010509391.tif 000061
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および４−(２−ブロモエチル)ベンゾニトリルを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４５７[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.85(dd, 2H), 7.54(d, 2H), 7.39 - 7.31(m, 4H), 7.25(td, 1H), 5.12 - 5.07(m, 1H), 3.92 - 3.85(m, 1H), 3.52 - 3.37(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.14 - 3.00(m, 3H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.85(m, 3H), 1.76 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.46(m, 9H)。
【０１９１】
実施例３０：(３Ｒ)−１−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６０】
2010509391.tif 000062
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−(２−ブロモエチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ５０１[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.95 - 7.85(m, 4H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 5.08 - 5.02(m, 1H), 4.01 - 3.91(m, 3H), 3.56 - 3.37(m, 5H), 3.30 - 3.27(m, 1H), 3.23 - 3.13(m, 1H), 2.45 - 2.27(m, 2H), 2.26 - 2.12(m, 2H), 2.01 - 1.81(m, 3H), 1.75 - 1.41(m, 10H)。
【０１９２】
実施例３１：(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６１】
2010509391.tif 000063
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(６−クロロピラジン−２−イル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４９７[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.69(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 4.37 - 4.27(m, 2H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.57(m, 4H), 3.42(dd, 1H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.04 - 1.85(m, 3H), 1.84 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.46(m, 9H)。
【０１９３】
実施例３２：(３Ｒ)−１−{[１−(４−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６２】
2010509391.tif 000064
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−[１−(ブロモメチル)シクロプロピル]−４−クロロベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４９２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.49(dd, 2H), 7.42(dd, 2H), 7.39 - 7.33(m, 2H), 7.29 - 7.23(m, 3H), 4.98 - 4.93(m, 1H), 3.80(d, 1H), 3.64(ddd, 1H), 3.56(d, 1H), 3.34 - 3.23(m, 2H), 3.22 - 3.07(m, 2H), 2.94 - 2.81(m, 2H), 2.37 - 2.27(m, 2H), 2.17(s, 1H), 2.05(s, 1H), 1.96 - 1.86(m, 1H), 1.85 - 1.77(m, 1H), 1.77 - 1.64(m, 1H), 1.65 - 1.37(m, 8H), 1.35 - 1.21(m, 1H), 1.16 - 1.06(m, 2H), 1.06 - 0.99(m, 1H), 0.99 - 0.92(m, 1H)。
【０１９４】
実施例３３：(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６３】
2010509391.tif 000065
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(５−メチルピラジン−２−イル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４７７[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 11.28(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.16 - 5.08(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.16 - 4.08(m, 1H), 3.69 - 3.55(m, 4H), 3.46 - 3.27(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42 - 2.29(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.83 - 1.72(m, 1H), 1.70 - 1.45(m, 8H)。
【０１９５】
実施例３４：(３Ｒ)−１−(カルボキシメチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)(３Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン
【化６４】
2010509391.tif 000066
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４４２[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.25(tt, 1H), 5.14 - 5.09(m, 1H), 4.31(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.07 - 4.00(m, 1H), 3.61 - 3.47(m, 4H), 3.39 - 3.28(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 2H), 2.02 - 1.86(m, 3H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.45(m, 9H), 1.47(s, 9H)。
【０１９６】
ｂ)(３Ｒ)−１−(カルボキシメチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６５】
2010509391.tif 000067
(３Ｒ)−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(０.９５０ｇ)をトリフルオロ酢酸(２mL)に溶解し、３.５時間静置した。溶液を蒸発乾固し、残存油状物をアセトニトリル(３０mL)およびトルエン(３０mL)に溶解した。溶液を蒸発乾固し、工程を繰り返した。得られた油状物をアセトニトリル(３０mL)に溶解し、ジエチルエーテル(８０mL)を添加した。得られた(Ｒ)−１−(カルボキシメチル)−３−(１−フェニルシクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン(０.６００ｇ)の結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
ｍ／ｅ  ３４２[Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.38 - 7.29(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 4.26 - 4.16(m, 2H), 4.07 - 3.99(m, 1H), 3.61 - 3.46(m, 4H), 3.44 - 3.34(m, 1H), 2.41 - 2.26(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 2H), 2.02 - 1.83(m, 3H), 1.81 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.44(m, 9H)。
【０１９７】
実施例３５：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６６】
2010509391.tif 000068
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および１−(２−ブロモエチル)−３−クロロベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４６６[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.47 - 7.43(m, 1H), 7.41 - 7.32(m, 5H), 7.30 - 7.22(m, 3H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.92 - 3.83(m, 1H), 3.52 - 3.35(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.10 - 2.90(m, 3H), 2.43 - 2.27(m, 3H), 2.22 - 2.14(m, 2H), 2.04 - 1.82(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.45(m, 8H)。
【０１９８】
実施例３６：(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６７】
2010509391.tif 000069
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.０５ｇ)のアセトニトリル(１mL)溶液に、２−ブロモアセトアミド(０.０２１ｇ)を添加した。反応を室温で２日間撹拌し、アセトニトリルを窒素流で除去した。固体を酢酸エチルで洗浄し、高真空下に置き、次いで水性アンモニア(３３％、１mL)と２日間撹拌した。アンモニアおよび水を窒素流で除去し、残った微量を高真空下に除去して、表題生成物(４２mg)を得た。
ｍ／ｅ  ３８５[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 4.11 - 3.94(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.61 - 3.47(m, 2H), 3.46 - 3.29(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.83(m, 3H), 1.80 - 1.42(m, 11H)。
【０１９９】
実施例３７：(３Ｒ)−１−{２−オキソ−２−[(３−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６８】
2010509391.tif 000070
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および２−ブロモ−Ｎ−(３−フェニルプロピル)アセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ５０３[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 8.60(t, 1H), 7.37 - 7.26(m, 6H), 7.26 - 7.16(m, 4H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 4.08 - 3.98(m, 4H), 3.64 - 3.47(m, 5H), 3.38 - 3.28(m, 2H), 3.14(d, 1H), 3.11(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.41 - 2.25(m, 2H), 2.20 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.83(m, 3H), 1.73(quintet, 2H), 1.67 - 1.43(m, 8H)。
【０２００】
実施例３８：(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化６９】
2010509391.tif 000071
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)および４−(２−ブロモエチル)−２−クロロ−１−メトキシベンゼンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４９６[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO-D6) d 7.44(d, 1H), 7.39 - 7.32(m, 4H), 7.28 - 7.23(m, 2H), 7.13(d, 1H), 5.13 - 5.05(m, 1H), 3.94 - 3.81(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.55 - 3.45(m, 1H), 3.45 - 3.29(m, 4H), 3.24(d, 1H), 3.10 - 3.00(m, 1H), 2.99 - 2.83(m, 2H), 2.44 - 2.28(m, 2H), 2.23 - 2.13(m, 2H), 2.04 - 1.81(m, 3H), 1.77 - 1.66(m, 1H), 1.66 - 1.40(m, 9H)。
【０２０１】
実施例３９：(３Ｒ)−１−{２−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
ａ)２−ブロモ−Ｎ−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセトアミド
【化７０】
2010509391.tif 000072
３−メチルイソキサゾール−５−アミン(２.９ｇ)および炭酸カリウム(９.８ｇ)をジクロロメタン(１００mL)に懸濁し、室温で２−ブロモアセチルブロマイド(６ｇ)を滴下した。混合物を一晩撹拌した。水(０.３mL)をさらなる量の炭酸カリウム(３ｇ)と共に添加し、反応をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)に注ぎ、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空で蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０)で溶出して、副題化合物(４.８ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 11.97(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.09(s, 2H), 2.19(s, 3H)。
【０２０２】
【化７１】
2010509391.tif 000073
(３Ｒ)−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン(実施例１)(０.１ｇ)のアセトニトリル(２mL)溶液に、２−ブロモ−Ｎ−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセトアミド(実施例３９ａ)(７４mg)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール／ジクロロメタン(１０：９０)で溶出して、表題化合物(７５mg)を得た。
ｍ／ｅ  ４６６[Ｍ]＋
1H NMR(299.947MHz, DMSO-D6) d 7.41 - 7.29(m, 4H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.16 - 5.07(m, 1H), 4.29(d, 1H), 4.23(d, 1H), 4.13 - 4.04(m, 1H), 3.68 - 3.52(m, 4H), 3.45 - 3.34(m, 2H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 4H), 2.04 - 1.43(m, 14H)。
【０２０３】
表３に記載の比較例１−９の製造
比較例１：１−フェニルシクロペンタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル
【化７２】
2010509391.tif 000074
１−フェニルシクロペンタンカルボン酸メチル(１.８ｇ)および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オール(１.１ｇ)のトルエン(１００mL)溶液に、水素化ナトリウム(１００mg、油中８０％を添加した)。混合物をディーン・スターク装置で２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(１２５mL)を添加した。得られた有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて油状物を得て、それをシリカで精製し、２％トリエチルアミン含有酢酸エチルで溶出して、表題化合物を固体として得た(１.２ｇ)。
ｍ／ｅ  ３００[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 7.29 - 7.39(m, 4H), 7.20 - 7.27(m, 1H), 4.55 - 4.62(m, 1H), 2.98(ddd, 1H), 2.41 - 2.68(m, 4H), 2.19 - 2.26(m, 1H), 1.14 - 1.90(m, 13H)。
【０２０４】
比較例２：(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロペンチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンアイオダイド
【化７３】
2010509391.tif 000075
表題化合物を実施例２の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロペンタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例１)およびヨードメタンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３１４[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 7.31 - 7.42(m, 4H), 7.23 - 7.30(m, 1H), 4.95 - 5.01(m, 1H), 3.80(ddd, 1H), 3.14 - 3.43(m, 5H), 2.94(s, 3H), 2.56 - 2.64(m, 2H), 2.09 - 2.15(m, 1H), 1.78 - 2.02(m, 4H), 1.63 - 1.75(m, 5H), 1.49 - 1.59(m, 1H)。
【０２０５】
比較例３：(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロペンチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化７４】
2010509391.tif 000076
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロペンタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例１)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４３５[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 11.36(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.45 - 8.50(m, 2H), 7.22 - 7.43(m, 5H), 5.03 - 5.10(m, 1H), 4.29 - 4.36(m, 2H), 4.04 - 4.14(m, 1H), 3.56 - 3.72(m, 4H), 3.42 - 3.54(m, 1H), 2.56 - 2.70(m, 2H), 2.16 - 2.25(m, 1H), 1.57 - 2.03(m, 10H)。
【０２０６】
比較例４：１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル
【化７５】
2010509391.tif 000077
表題化合物を比較例１の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルおよび(Ｒ)−キヌクリジン−３−オールを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３１４[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 7.42 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 4.68 - 4.62(m, 1H), 3.01(ddd, 1H), 2.68 - 2.35(m, 6H), 1.82 - 1.16(m, 14H)。
【０２０７】
比較例５：(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロヘキシル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンアイオダイド
【化７６】
2010509391.tif 000078
表題化合物を比較例２の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例４)およびヨードメタンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３２８[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 7.33 - 7.44(m, 4H), 7.24 - 7.30(m, 1H), 5.00 - 5.07(m, 1H), 3.82(ddd, 1H), 3.11 - 3.43(m, 5H), 2.94(s, 3H), 2.32 - 2.45(m, 2H), 2.11 - 2.17(m, 1H), 1.22 - 1.97(m, 12H)。
【０２０８】
比較例６：(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘキシル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化７７】
2010509391.tif 000079
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例４)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ４４９[Ｍ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 11.37(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.44 - 8.51(m, 2H), 7.33 - 7.46(m, 4H), 7.22 - 7.30(m, 1H), 5.07 - 5.17(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.08 - 4.17(m, 1H), 3.56 - 3.72(m, 4H), 3.44 - 3.56(m, 1H), 2.34 - 2.45(m, 2H), 2.22(s, 1H), 1.21 - 2.02(m, 12H)。
【０２０９】
比較例７：１−フェニルシクロオクタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル
ａ)１−フェニルシクロオクタノール
【化７８】
2010509391.tif 000080
表題化合物を実施例１ａ)の方法に準じた工程により、シクロオクタノン(５.０４ｇ)を使用して製造して、必要な化合物(８.５ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.56 - 7.47(m, 2H), 7.39 - 7.31(m, 2H), 7.29 - 7.20(m, 1H), 2.13 - 1.82(m, 4H), 1.83 - 1.65(m, 4H), 1.64 - 1.46(m, 7H)。
【０２１０】
ｂ)１−メトキシ−１−フェニルシクロオクタン
【化７９】
2010509391.tif 000081
表題化合物を実施例１ｂ)の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロオクタノール(比較例７ａ)(８.５ｇ)を使用して製造して、必要な化合物(１２ｇの粗物質)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.44 - 7.38(m, 2H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.25 - 7.20(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.10(dd, 2H), 1.96(dd, 2H), 1.82 - 1.36(m, 10H)。
【０２１１】
ｃ)１−フェニルシクロオクタンカルボン酸
【化８０】
2010509391.tif 000082
副題化合物を実施例１ｃ)の方法に準じた工程により、１−メトキシ−１−フェニルシクロオクタン(実施例２(ｂ))(８ｇ)を使用して製造して、必要な化合物(１.６ｇ)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.40(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.23(t, 1H), 2.38(dd, 2H), 2.18(dd, 2H), 1.72 - 1.34(m, 10H)。
【０２１２】
ｄ)１−フェニルシクロオクタンカルボン酸メチル
【化８１】
2010509391.tif 000083
１−フェニルシクロオクタンカルボン酸(実施例２(ｃ))(１.６ｇ)を、メタノール(１５０mL)および濃塩酸(１０mL)中、４８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(１００mL)に溶解し、それを水(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)および水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(１.６ｇ)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.43 - 7.18(m, 5H), 3.62(s, 3H), 2.44 - 2.31(m, 2H), 2.24 - 2.07(m, 2H), 1.71 - 1.39(m, 10H)。
【０２１３】
比較例７：１−フェニルシクロオクタンカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル
【化８２】
2010509391.tif 000084
表題化合物を比較例１の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロオクチルカルボン酸メチル(比較例７(ｄ))および(Ｒ)−キヌクリジン−３−オールを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR(399.826MHz, DMSO) d 7.17 - 7.39(m, 5H), 4.71 - 4.77(m, 1H), 3.12(ddd, 1H), 2.14 - 2.86(m, 10H), 1.06 - 1.93(m, 14H)。
【０２１４】
比較例８：(３Ｒ)−１−メチル−３−{[(１−フェニルシクロオクチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンアイオダイド
【化８３】
2010509391.tif 000085
表題化合物を比較例２の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロオクチルカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例７)およびヨードメタンを使用して製造した。
ｍ／ｅ  ３５６[Ｍ]＋
【０２１５】
比較例９：(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロオクチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド
【化８４】
2010509391.tif 000086
表題化合物を実施例３の方法に準じた工程により、１−フェニルシクロオクチルカルボン酸(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル(比較例７)および２−ブロモ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミドを使用して製造した。ｍ／ｅ  ４７７[Ｍ]＋
【０２１６】
薬理学的分析
Ｍ３受容体活性アッセイ
化合物のＭ３受容体に対する親和性(ｐＩＣ５０)を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)形式で、ヒトムスカリンアセチルコリンＭ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現するＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する[３Ｈ]Ｎ−メチルスコポラミン(ＮＭＳ)の競合結合により決定した。
ＳＰＡビーズを膜でプレコートし、次いで２mgのビーズ／ウェルで本発明の化合物の連続希釈、０.２nMの[３Ｈ]ＮＭＳ、半Ｋｄ(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(５mM  ＭｇＣｌ２含有２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)とインキュベートした。アッセイを２００μＬの最終容量で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下行った。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を、競合化合物非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μMアトロピン存在下で決定した。プレートを１６時間、室温でインキュベートし、次いでWallac MicrobetaＴＭで、正規化３Ｈプロトコールを使用して読んだ。特異的[３Ｈ]−ＮＭＳ結合の５０％減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される、ｐＩＣ５０を決定した。表１は、いくつかの代表例のｐＩＣ５０値を示す。
【０２１７】
【表１】
2010509391.tif 000087
表２は、実施例化合物のＩＣ５０強度を示す。
【表２】
2010509391.tif 000088
Ｍ３結合ＩＣ５０＜２nM  “＋＋＋”；ＩＣ５０  ２−１０nM  “＋＋”；ＩＣ５０＞１０nM  “＋”；ＮＴ  −  試験せず。
【０２１８】
本発明の化合物の一つの特徴は、シクロヘプチル環(Ｃ７環)を含むことである。表３に示す通り、本発明の化合物へのシクロヘプチル環の包含は、それ以外の点では同一の、シクロペンチル(Ｃ５)、シクロヘキシル(Ｃ６)またはシクロオクチル(Ｃ８)環を含む化合物よりも、本化合物のｐＩＣ５０  Ｍ３活性を顕著に高くする。
【表３】
2010509391.tif 000089
【０２１９】
血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質結合の程度を、本化合物の３７℃でのヒト血漿と水性緩衝液間の平衡透析およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の決定を介して、決定した。
【０２２０】
方法
透析セル(分子量カットオフ５０００)を水で濯ぎ、続いて透析緩衝液に最低１時間浸漬することにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。化合物のジメチルスルホキシド中の貯蔵溶液を、０.５mMの濃度で調製した。凍結貯留ヒト血漿をボランティアから得た。
化合物の貯蔵ＤＭＳＯ溶液を、血漿に、血漿１mlにつき１０μlのＤＭＳＯの比率で添加した。これにより、５μM濃度で各化合物を含む血漿溶液中１％ＤＭＳＯとした。
次いで透析セルを準備し、セルの半分を７５０μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を７５０μlの化合物の血漿溶液で満たした。準備できると、セルを密封し、３７℃のインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを最低限４時間回転させて、平衡化した。
【０２２１】
平衡後、５００μlの緩衝液サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに１００μlの血漿(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加し、１００μlの血漿サンプルを取り、ＨＰＬＣバイアルに５００μlの透析緩衝液(６倍希釈血漿中のサンプル)と共に添加した。
次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。４点較正曲線を、６倍希釈血漿貯蔵溶液を希釈することにより０.０１３μM、０.０５μM、０.２５μMおよび１.２５μMの濃度で得て、それをこの順番で、続いて、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルで注入した。
【０２２２】
計算
サンプル中の化合物濃度を、較正曲線およびセル中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynx version 4.1 software(Waters/Micromassにより製造)を使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式を使用して、ヒト血漿に結合する化合物のパーセンテージ(結合％)として決定した；
【数１】
2010509391.tif 000090
実施例１６について、上記の方法を使用して測定されたヒト血漿タンパク質結合値は、９４％結合であった。
【０２２３】
インビボでのメタコリン誘発気管支収縮
Dunkin-Hartleyモルモット(３００−６００ｇ)を、指定繁殖組織から調達した。動物に、試験化合物または媒体のいずれかを、有意識モルモットへの吸入により、または回復可能なガス麻酔(５％ハロタン)下の気管内注入(０.５ｍｌ／kg)により投与した。動物を、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後４８時間までに、モルモットをペントバルビタール・ナトリウム(６０mg／kg)で最終麻酔し、気管を人工換気用にカニューレ挿入し、頸静脈にメタコリンの静脈内投与用にカニューレ挿入した。モルモットを、一定量呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を使用して、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で、手術中換気した。肺機能(肺抵抗およびコンプライアンス)を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexiventシステム(SCIREQ, Montreal, Canada)を使用して、測定した。動物を換気し(準シヌソイド換気パターン)で、６０呼吸／分の速度で５ml／kgの１回換気量で換気した。２−３cmＨ２Ｏの陽および呼気圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“スナップショット”施設(１秒間、１Hz周波数)を使用して、測定した。肺抵抗およびコンプライアンスをメタコリン(３、１０および３０ug／kg)静脈内投与前および後に測定した。メタコリン攻撃後の抵抗のピーク増加を計算し、メタコリン誘発性肺機能変換に対する試験化合物の効果を計算した。
気管支収縮の阻害パーセントを、各メタコリンで以下の通り計算した：
【数２】
2010509391.tif 000091
【０２２４】
ｉ.ｎ.投与化合物によるピロカルピン誘発唾液の阻害。
モルモット(４５０−５５０ｇ)をHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから調達し、使用前に社内設備に最低３日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し(４％ハロタン)、ピロカルピンでの攻撃の２４時間前までに化合物または媒体を(０.５ml／kg)鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(Ｈ２Ｏ中２５％溶液、１.５ｇ／kg)で最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら(足先をつまんで反射がない)、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを５分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを５分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この５分の期間の最後にこのパッドをを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にｓ.ｃ.ピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った(０.６mg／kg＠２ml／kg)。１５分まで、５分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。
唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各５分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、１５分間にわたる唾液の積算量を得た。各５分期間を、全１５分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、１５分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために３倍した。
本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた：
(１−(試験−基底)／(媒体−基底))＊１００。
【国際調査報告】
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2010509391.tif 000104
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