(57)【要約】  安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物について記載する。更に、そのようなカプセル化された組成物を含有する医薬組成物について記載する。また、そのようなカプセル化された粒子の組成物を製造する方法及び、対応する医薬組成物を製造する方法について記載する。本明細書のカプセル化された粒子の組成物により、患者への侵襲性のない経路、例えば経口投与により、難溶性薬物を良好なバイオアベイラビリティーで投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物。
【請求項２】
粒子の平均直径が２ｍｍ未満である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
粒子の平均直径が５００μｍ未満である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
粒子の平均直径が３００μｍ未満である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
難溶性薬物がオピオイドである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
オピオイドが、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、メチルナルトレキソン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルホン、オキシコドン、ペチジン、及びトラマドールから選択される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
オピオイドがブプレノルフィンである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ブプレノルフィン塩がブプレノルフィン塩酸塩である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
安定化剤がポリマーである請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
ポリマーが水溶性ポリマーである請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
安定化剤が電荷中性のポリマーである請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
安定化剤が電荷中性の水溶性ポリマーである請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
電荷中性の水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、及びプロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加して得られる４官能性ブロックコポリマーから選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
ポリマーがＰＥＧである請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ＰＥＧの平均分子量が約１００ダルトンないし約１００，０００ダルトンの範囲にある請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
ＰＥＧがＰＥＧ３３５０である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
難溶性薬物が、重量にして約０．０１％ないし約９０％の範囲で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
難溶性薬物が、重量にして約０．０１％ないし約１０％の範囲で存在する請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
難溶性薬物が重量にして約０．２％ないし約５％の範囲で存在する請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
難溶性薬物含量が重量にして約０．５％である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの賦形剤を更に含有する請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも１つの賦形剤が界面活性剤である請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤が非イオン性界面活性剤である請求項記２３載の組成物。
【請求項２５】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤である請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
ポリソルベート界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ２０である請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の組成物を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
第２の化合物を更に含有する請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第２の化合物が第２薬物である請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
第２薬物が、オピオイド受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、及び鎮痛薬から選択される請求項２９記載の医薬組成物。 
【請求項３１】
第２薬物がオピオイド受容体アンタゴニストである請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
第２薬物がナロキソンである請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ナロキソンがナロキソン塩である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ナロキソン塩がナロキソン塩酸塩である請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が更に少なくとも１つの賦形剤を含有する請求項２７記載の医薬組成物。 
【請求項３６】
少なくとも１つの賦形剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、及びプロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加して得られる４官能性ブロックコポリマーから選択される請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物が経口投与製剤として製剤化される請求項２７の医薬組成物。
【請求項３８】
該方法が：
オピオイドを安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を加工し、平均直径が約０．１ｍｍないし約５ｍｍの範囲にある粗粒子を形    成すること；及び
該粗粒子を加工し、平均直径が約０．１ｍｍないし約３ｍｍの範囲にある細粒を形成    すること
を含有する請求項１記載の組成物の製造方法。
【請求項３９】
該方法が：
オピオイドを安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を、混合物の押し出し成形に十分な温度に加熱すること；
該混合物を押し出し成形により、平均直径が約０．１ｍｍないし約５ｍｍの範囲にあ    る粗粒子を形成すること；
該粗粒子を冷却すること；及び
該粗粒子を加工し、平均直径が約０．１ｍｍないし約３ｍｍの範囲にある細粒を形成    すること
を含有する請求項１記載の組成物の製造方法。
【請求項４０】
請求項３８記載の方法、及び更に：
細粒を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法。
【請求項４１】
請求項３９記載の方法、及び更に：
細粒を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法。
【請求項４２】
必要としている患者に請求項２７記載の医薬組成物を投与することを含有する疼痛の治療方法。
【請求項４３】
難溶性薬物がオピオイドである請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
必要としている患者に請求項２７記載の医薬組成物を投与することを含有するアヘン中毒の治療方法。
【請求項４５】
難溶性薬物が、メタドン、ナロキソン、及びナルトレキソンから選択される請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
ブプレノルフィン含量が約０．２％ないし約４％の範囲にあり、ＰＥＧによりカプセル化されたブプレノルフィンの粒子を含有する組成物。
【請求項４７】
粒子の平均直径が２ｍｍ未満である請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩酸塩である請求項４７記載の組成物。
【請求項４９】
ＰＥＧの平均分子量が約５００ダルトンないし約１０，０００ダルトンの範囲にある請求項４６記載の組成物。
【請求項５０】
ＰＥＧがＰＥＧ３３５０である請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
界面活性剤を更に含有する請求項４６記載の組成物。
【請求項５２】
請求項４６記載の組成物及びナロキソンを含有する医薬組成物。
【請求項５３】
組成物が経口投与製剤に製剤化されている請求項５２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年９月３日に出願された米国仮出願番号６０／９６９，６７２に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に引用される。
【０００２】
合衆国政府は、本発明の一括払い実施権を有し、及び限定された状況であるが、米国立薬害研究所に与えられる契約番号ＨＨＳＮ２７１２００５７７４１４Ｃの条項に基づき、合理的な条件により、特許権者が第三者に対し実施権を与えることを要求する権利を有する。
【０００３】
本発明は、一般に、安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物、及びそのようなカプセル化された組成物を含有する医薬組成物に関する。更に、そのようなカプセル化された粒子組成物の製造方法、及び対応する医薬組成物の製造方法に関する。本明細書のカプセル化された粒子組成物により、患者への侵襲性のない経路、例えば経口投与により、難溶性薬物を良好なバイオアベイラビリティーで投与することができる。
【背景技術】
【０００４】
薬物の経口投与は、一般に、患者の快適さ及びコンプライアンスの良さのため、好ましい。しかし、オピオイドを含む多くの薬物は、中性のｐＨで難溶性であり、それゆえ経口投与されると難吸収性又は多様な吸収性を示す。結果的に、そのような多くの薬物は、より侵襲性の高い経路、例えば、舌下、バッカル、皮下、又は静脈内投与の経路で投与される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
難溶性薬物の経口送達の改善に向けたいくつかのアプローチはある程度有望である。例えば、難溶性薬物を大容量の脂肪酸中に分散させ、湿式粉砕してナノ粒子として投与してきた。しかし、それぞれのアプローチは特定の欠点があった。例えば、安定性の悪さ、製造困難性、送達薬物との有害な相互作用、又は、補助剤又は阻害剤の毒性量での使用である。それゆえ、難溶性薬物の送達の非侵襲性の組成物及び方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある態様では、本発明は、安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物（例えばオピオイド）の粒子を含有する組成物を提供する。安定化剤は、例えば、電荷中性の水溶性ポリマーであり得る。例えば、ある態様では、本発明はブプレノルフィン含量が約０．２％ないし約４％の範囲である、ＰＥＧでカプセル化されたブプレノルフィンの粒子を含有する組成物を提供する。他の態様では、更に界面活性剤、例えば、ポリソルベート界面活性剤を含有する。
【０００７】
他の態様では、本発明はカプセル化された組成物を含有する医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物は、ある態様では、少なくとも１つの賦形剤を更に含みうる。他の態様では、そのような医薬組成物は、第２の化合物、例えばオピオイド受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、又は、鎮痛剤を含む第２薬物を更に含有しうる。例えば、ある態様では、本発明は、上述したＰＥＧによりカプセル化されたブプレノルフィン組成物を含有する組成物を含有する医薬組成物を提供する。特定の態様では、医薬組成物は更にナロキソンを含有する。
【０００８】
ある態様では、本発明は、安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物を製造する第１の方法を提供し、該方法は：
難溶性薬物を安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を加工し、平均直径約０．１ｍｍないし約５ｍｍの範囲の粗粒子を形成する    こと；及び、
該粗粒子を加工し、平均直径約０．１ｍｍないし３ｍｍの細粒を形成すること
を含有する。
【０００９】
ある態様では、本発明は、安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物を製造する第２の方法を提供し、該方法は：
難溶性薬物を安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を混合物の押し出し成形に十分な温度に加熱すること：
該混合物を押し出し成形により、平均直径が約０．１ｍｍないし約５ｍｍの粒子とす    ること；及び
該粗粒子を、平均直径約０．１ｍｍないし約３ｍｍの細粒に形成するために加工する    こと
を含有する。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、上述の第１又は第２の方法を含み、更に：
細粒を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１１】
更なる態様では、本発明は、上述の第１又は第２の方法を含み、更に：
細粒を少なくとも１つの賦形剤と混合し、第２の混合物を形成すること；及び
第２の混合物を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１２】
更に他の態様は、本発明では、痛みの治療のため、それを必要とする患者に上述した医薬組成物を投与することを含有する方法を提供する。他の態様では、本発明は、それを必要とする患者に上述した医薬組成物を投与することを含有するオピオイド中毒の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ    粒子の送達システム
【００１４】
ある態様では、本発明は、安定化剤によりカプセル化された難溶性薬物の粒子を含有する組成物（粒子送達システム又はＰＤＳとも呼ばれる）を提供する。ある態様では、粒子は細粒であり、直径３ｍｍ未満、２ｍｍ未満、６００μ未満、５００μｍ未満、又は３００μｍ未満である。ある態様では、細粒は平均直径が約０．１ｍｍ（１００μｍ）ないし約３ｍｍである。例えば、粒子は、直径２．０６ｍｍ（１０メッシュふるいに対応する）未満、１．６８ｍｍ（１２メッシュふるいに対応する）未満、１．４０ｍｍ（１４メッシュふるいに対応する）未満、１．２０ｍｍ（１６メッシュふるいに対応する）未満、１．００ｍｍ（１８メッシュふるいに対応する）未満、０．８５３ｍｍ（２０メッシュふるいに対応する）未満、０．７１０ｍｍ（２５メッシュふるいに対応する）未満、０．５９９ｍｍ（３０メッシュふるいに対応する）未満、又は０．５００ｍｍ（３５メッシュふるいに対応する）未満であり得る。他の態様では、粒子は直径３００μｍ未満であり、５０メッシュふるいを通りうる。
【００１５】
本明細書中、用語、薬物（drug）は、薬物の対応する塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、及び複合体を包括する。それゆえ、薬物は、遊離塩基、塩、水和物、プロドラッグ、溶媒和物（混合溶媒を含む）、又は複合体（例えば、薬学的に許容される複合体、及び／又はポリマーとの複合体）として存在しうる。
【００１６】
本明細書中、用語、難溶性薬物（ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ）、溶解性の低い薬物等とは、（その中性（例えば非荷電）状態において）薬物が中性ｐＨにおいて水溶性が１０ｍｇ／ｍｌ未満であることを言う。ある態様では、（中性状態にある）薬物が中性ｐＨでの水溶性が５ｍｇ／ｍｌ未満であることを言う。他の態様では、（中性状態にある）薬物が中性ｐＨにおいて水溶性が１ｍｇ／ｍｌ未満であることを言う。例えば、ブプレノルフィン・フリーベース（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ ｂａｓｅ）（例えば、非荷電ブプレノルフィン）は、中性ｐＨにおいて＜１ｍｇ／ｍｌの溶解性である（それに対し、対応する塩酸塩は中性ｐＨにおいて１７ｍｇ／ｍｌの溶解性である）。それゆえ、本明細書中、ブプレノルフィン（ブプレノルフィン・フリーベース及び、その塩、水和物、溶媒和物、及び複合体等を含む）は難溶性薬物である。同様に、モルヒネも、モルヒネ・フリーベース（例えば、非荷電モルヒネ）は、中性ｐＨにおいて＜１ｍｇ／ｍｌ（それに対し、対応する塩酸塩は中性ｐＨにおいて６４ｍｇ／ｍｌ）の溶解性である。それゆえ、本明細書中、モルヒネ（モルヒネ・フリーベース、及びその塩、水和物、溶媒和物、及び複合体等を含む）は難溶性薬物である。第３の例は、オキシコドン・フリーベースであり、オキシコドン・フリーベース（例えば、非荷電オキシコドン）は、中性ｐＨにおいて＜１ｍｇ／ｍｌ（それに対し、対応する塩酸塩は中性ｐＨにおいて１００ｍｇ／ｍｌ）の溶解性である。それゆえ、本明細書中、オキシコドン（オキシコドン・フリーベース及びその塩、水和物、溶媒和物、及び複合体等を含む）は難溶性薬物である。
【００１７】
特定の態様では、難溶性薬物はオピオイド（アヘン剤を含む）から選択される。オピオイドは、天然由来、合成物、及び半合成オピオイド、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニジン、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメノフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタジン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロキシオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメトドン、ケドメビドン、レバロルファン，レボメタジル、レボルファノール、レボルファンアシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、又はノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、トラマドール、及びチリジンを含む。例えば、ある態様では、オピオイドは、例えば、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、メチルナルトレキソン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルホン、オキシコドン、ペチジン、及びトラマドールを含む。
【００１８】
ある態様では、ＰＤＳは更に追加の化合物、例えば付加薬を含有しうる。付加薬は、例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト（μ受容体アンタゴニストを含む）、オピオイド受容体アゴニスト（μ受容体アゴニストを含む）、混合μアゴニスト／μアンタゴニスト、抗炎症薬、及び鎮痛薬から選択されうる。ある態様では、第２薬物は、オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、μオピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンであり、ナロキソン・ＨＣｌ（ナロキソン塩酸塩）を含有する。ある態様では、難溶性薬物がオピオイド鎮痛薬である場合、オピオイド鎮痛薬の乱用を防ぐためにオピオイド受容体アンタゴニストを追加する。
【００１９】
難溶性薬物は、重量にしてＰＤＳの＜約１％ないし約９０％の範囲で存在しうる。例えば、難溶性薬物は、重量にしてＰＤＳの約０．０１％ないし約９０％、約０．０１％ないし約１０％、約０．２ないし約５％、＜約１％ないし約１０％、約０．０１％ないし約１０％、約０．１％ないし約１０％、約０．０１％ないし約５％、約０．１％ないし約５％、約０．１％ないし約３％、＜約１％ないし約５０％、＜約１％ないし約３０％、＜約１％ないし約８０％、約５％ないし約９０％、約１０％ないし約９５％、又は約０．１ないし約５％の範囲で存在しうる。ある態様では、難溶性薬物含量は、重量にして約０．５％でありうる。
【００２０】
ある態様では、安定化剤はポリマーであり、例えば、水溶性ポリマー、電荷中性のポリマー、又は電荷中性の水溶性ポリマーである。ある態様では、安定化剤は生物分解性である。ある態様では、安定化剤は生腐食性である。ある態様では、安定化剤はＦＤＡにより一般に安定であるとされたものでありうる（ＧＲＡＳ）。
【００２１】
ある態様では、安定化剤は、ポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコール又はＰＥＧとしても知られる）、ポリプロピレンオキシド、又はそれらの共重合体から選択されるポリマーである。ある態様では、安定化剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えばポロクサマー、及び、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加して得られる４官能性ブロックコポリマーから選択される電荷中性の水溶性のポリマーである。
【００２２】
ある態様では、安定化剤は、平均分子量が、例えば、約５００、１０００、２０００、３０００、３３５０、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、８０００、１０，０００、又は１００，０００Ｄａ、又は平均分子量が、例えば、約１００Ｄａないし約１００，０００Ｄａ、約１００Ｄａないし約６，０００Ｄａ、約５００Ｄａないし約５０００Ｄａ、約１０００Ｄａないし約４０００Ｄａ、約２０００Ｄａないし約４０００Ｄａ、約２０００Ｄａないし約６０００Ｄａ、約１０００Ｄａないし約１０，０００Ｄａ、又は約３０００Ｄａないし約４０００Ｄａの範囲にあり得る。
【００２３】
例えば、安定化剤は、ＰＥＧであり得、ＰＥＧの平均分子量が例えば、約５００、１０００、２０００、３０００、３３５０、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、８０００、１０，０００、又は１００，０００ダルトンである。例示的な態様では、安定化剤は平均分子量が３３５０ダルトンのＰＥＧである（例えば、ＰＥＧ３３５０）。他の態様では、安定化剤はＰＥＧであり得、平均分子量が例えば、約１００Ｄａないし約１００，０００Ｄａ、約１００Ｄａないし約６，０００Ｄａ、約５００Ｄａないし約５０００Ｄａ、約１０００Ｄａないし約４０００Ｄａ、約２０００Ｄａないし約４０００Ｄａ、約２０００Ｄａないし約６０００Ｄａ、約１０００Ｄａないし約１０，０００Ｄａ、又は３０００Ｄａないし約４０００Ｄａの範囲にあり得る。
【００２４】
ある態様では、組成物は更に少なくとも１つの賦形剤、例えば、界面活性剤、表面安定化剤、又は他の促進剤を含有する。例えば、ある態様では、組成物は更に少なくとも１つの界面活性剤、例えば非イオン性界面活性剤であり得、例えばポリソルベート界面活性剤である。例示的な態様では、組成物は更にポリソルベート２０を含有する（Ｔｗｅｅｎ２０）。他の態様では、組成物は更に乳化剤、例えば、リン脂質、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポロクサマー、モノステアリン酸グリセリン、又は他の薬学的な乳化剤を含有する。
【００２５】
特定の態様では、組成物はオピオイド、ＰＥＧ、及び界面活性剤を含有する。ある態様では、本発明は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩酸塩）含量が約０．２％ないし約４％であり、ＰＥＧ（ある態様では、平均分子量が約５００ダルトンないし約１０，０００ダルトンの範囲にある）によりカプセル化されたブプレノルフィンの粒子を含有する組成物を提供する。更なる態様では、粒子は、平均直径が２ｍｍ未満である。ある態様では、更に界面活性剤含んでいる。特定の態様では、ＰＤＳは、ブプレノルフィン、ＰＥＧ３３５０、及びＴｗｅｅｎ２０を含有する。
【００２６】
ＩＩ    ＰＤＳの製造方法
ある態様では、本発明は、安定化剤によりカプセル化した難溶性薬物の粒子を含有する組成物の第１の製造方法を提供し、該方法は：
難溶性薬物を安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を（例えば混合又は顆粒化により）加工し、平均直径約０．１ｍｍないし約    ５ｍｍをもつ粗粒子を形成すること；及び
該粗粒子を（例えば、製粉、粉砕、又は圧搾により）加工し、平均直径約０．１ｍｍ    ないし約３ｍｍをもつ細粒を形成すること
を含有する。
【００２７】
特定の態様では、細粒は、平均直径が約０．１ｍｍ（１００μｍ）ないし約３ｍｍの範囲にある。例えば、粒子は直径２．０６ｍｍ（１０メッシュふるいに対応）未満、１．６８ｍｍ（１２メッシュふるいに対応）未満、１．４０ｍｍ（１４メッシュふるいに対応）未満、１．２０ｍｍ（１６メッシュふるいに対応）未満、１．００ｍｍ（１８ メッシュふるいに対応）未満、０．８５３ｍｍ（２０メッシュふるいに対応）未満、０．７１０ｍｍ（２５メッシュふるいに対応）未満、０．５９９ｍｍ（３０メッシュふるいに対応）未満、又は０．５００ｍｍ（３５メッシュふるいに対応）未満の範囲でありうる。他の態様では、粒子は直径３００μＭであり得、５０メッシュふるいを通過しうる。特定の態様では、粒子は直径０．６ｍｍ以下であり得る。
【００２８】
特定の態様では、安定化剤は難溶性薬物と混合する前に加熱しておいてもよい。
【００２９】
他の態様では、本発明は、（例えばセクションＩに記載した）難溶性薬物を安定化剤によりカプセル化した粒子を含む組成物の第２の製造方法を提供する。第２の方法は、比較的連続的な製造プロセスであり、ある条件下では有利となりうる。第２の方法は：
難溶性薬物を安定化剤と混合し、混合物を形成すること；
該混合物を、押し出し成形に十分な温度に加熱すること；
該混合物を、平均直径が０．１ｍｍないし約５ｍｍの範囲となるように粗粒子を形成    すること；
該粗粒子を冷却すること；及び
該粗粒子を、平均直径約０．１ｍｍないし約３ｍｍの範囲となるように加工すること
を含有する。
【００３０】
特定の態様では、細粒は、粒子の平均直径が約０．１ｍｍ（１００μｍ）ないし約３ｍｍの範囲にある。例えば、粒子は直径が２．０６ｍｍ（１０メッシュふるいに対応）未満、１．６８ｍｍ（１２メッシュふるいに対応）未満、１．４０ｍｍ（１４メッシュふるいに対応）未満、１．２０ｍｍ（１６メッシュふるいに対応）未満、１．００ｍｍ（１８メッシュふるいに対応）未満、０．８５３ｍｍ（２０メッシュふるいに対応）未満、０．７１０ｍｍ（２５メッシュふるいに対応）未満、０．５９９ｍｍ（３０メッシュふるいに対応）未満、又は０．５００ｍｍ（３５メッシュふるいに対応）未満の範囲でありうる。他の態様では、粒子は、直径３００μ未満、及び５０メッシュふるいを通過しうる。特定の態様では、粒子は０．６ｍｍ以下であり得る。
【００３１】
特定の態様では、安定化剤は難溶性薬物と混合する前に加熱しておいてもよい。
ＩＩＩ    医薬組成物（最終投与形態）
【００３２】
ある態様では、本発明はセクションＩに記載した組成物を含有する医薬組成物（最終投与形態、又はＦＤＦと呼ばれることもある）を提供する。
【００３３】
難溶性薬物は、重量にして＜約１％ないし約９０％の範囲にある医薬組成物中に存在する。例えば、難溶性薬物は、重量にして、０．０１％ないし約９０％、約０．０１％ないし約１０％、約０．２ないし約５％、約＜１％ないし約１０％、約０．０１％ないし約１０％、約０．１％ないし約１０％、約０．０１％ないし約５％、約０．１％ないし約５％、約０．１％ないし約３％、約＜１％ないし約５０％、約＜１％ないし約３０％、約＜１％ないし約８０％、約５％ないし約９０％、約１０％ないし約９５％、又は約０．１ないし約５％の範囲で存在しうる。ある態様では、難溶性薬物含量は、重量にして約０．５％である。
【００３４】
ある態様では、医薬組成物は更に第２の化合物、例えば第２薬物を含有する。第２薬物は、例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト（μ受容体アンタゴニストを含む）、オピオイド受容体アゴニスト（μ受容体アゴニストを含む）、混合μアゴニスト／μアンタゴニスト、抗炎症薬、及び鎮痛薬から選択されうる。ある態様では、第２薬物はオピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナロキソン・ＨＣｌ（ナロキソン塩酸塩）を含む、μオピオイド受容体アンタゴニストナロキソンである。ある態様では、難溶性薬物はオピオイド鎮痛薬であり、オピオイド鎮痛薬の乱用を防ぐためにオピオイド受容体アンタゴニストを付加する。生成した組成物は、オピオイド受容体アンタゴニストを含まない組成物に比べてオピオイドの乱用の可能性を減らし得る。
【００３５】
ある態様では、医薬組成物は、更に少なくとも１つの賦形剤（例えば、水溶性ポリマー、界面活性剤、及び／又は促進剤）、例えば薬学的に許容される賦形剤を含有する。薬学的に許容される賦形剤の例は、(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ)に記載されており、及びデンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。ある態様では、医薬組成物はｐＨ緩衝剤、及び湿潤剤又は乳化剤も含む。
【００３６】
医薬組成物は、ある態様では経口投与製剤、例えば錠剤、カプセル剤、又は他の経口投与製剤に製剤化されうる。そのような経口投与製剤は、従来の方法により製剤化されうる。医薬組成物は、液剤、例えば、シロップ又は懸濁液としても製剤化できる。液剤は懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、セルロース誘導体、又は硬化食用脂）、乳化剤（レシチン又はアカシア）、非−水性担体（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、又はプロピル、又はソルビン酸）を含むこともできる。製剤は、香料、着色剤、及び甘味剤を含有することもできる。あるいは、組成物は水又は他の適切な担体で構成する乾燥製品としても存在できる。
【００３７】
バッカル及び舌下投与には、従来のプロトコールにより組成物は、錠剤又はトローチ剤の形態を取りうる。
【００３８】
経口吸入による投与には、本発明に用いられる化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素又は他の適切なガスによって、加圧包装又はネブライザー（例えば、ＰＢＳ中）によるエアロゾルのスプレー形態で簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合には、投与ユニットは定量を送達するために、弁を供給することにより決定できる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に用いるためのカプセル剤及びカートリッジの、例えばゼラチンは、化合物の粉末混合物及び適切な粉末基材、例えば乳糖又はデンプンを含有する製剤とすることができる。
【００３９】
医薬組成物はボーラス投与による非経口投与製剤（例えば、静脈内、又は筋肉内投与を含む）として製剤化できる。注射製剤は、投与ユニット形態、例えば、保存剤を添加したアンプル、又はマルチドースコンテナとして存在できる。組成物は、脂溶性又は水溶性の担体中、例えば、懸濁液、溶液、又は乳濁液として、及び製剤化剤、例えば、懸濁化、安定化及び／又は分散剤を含有する形態をとることができる。あるいは、有効成分は、適切な担体、例えば、滅菌水によって構成される粉末の形態とすることができる。
【００４０】
医薬組成物は、例えば、従来の坐剤基材、例えばＰＥＧ、ココアバター又は他のグリセリドを含有する坐剤又は停留浣腸による直腸投与製剤としても製剤化できる。
【００４１】
ある態様では、本明細書中の医薬組成物は、カプセル化されていない難溶性薬物、及び／又は他の投与形態（例えば、侵襲性のある投与形態）に比べて、難溶性薬物の溶解性を改善させて提供される。例えば、米国薬局方により承認されたバンケル（Ｖａｎｋｅｌ）錠剤溶解装置により測定し、溶解性は、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、又は２００％増加し、又は、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、又は１０００倍増加しうる。
【００４２】
ある態様では、本明細書中の医薬組成物は、カプセル化されていない難溶性薬物、及び／又は他の投与形態（例えば、侵襲性のある投与形態）に比べて、難溶性薬物の経口バイオアベイラビリティーを改善させて提供される。例えば、吸収は、インビボの前臨床動物モデルによる薬物動態研究、又はヒトの臨床試験評価における測定において、例えば、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、又は２００％、または、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、又は１０００倍増加しうる。
【００４３】
ある態様では、本明細書中の医薬組成物は即時放出製剤である。そのような態様では、医薬組成物は、カプセル化されていない難溶性薬物、及び／又は他の投与形態（例えば、侵襲性のある投与形態）に比べて、より速やかな作用の開始を提供する。例えば、作用の開始は、インビボの前臨床動物モデルによる薬物動態研究、又はヒトの臨床試験評価における測定において、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、又は２００％、又は、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、又は１０００倍増加しうる。
【００４４】
他の態様では、本明細書中の医薬組成物は放出制御製剤である。そのような態様では、本明細書中の医薬組成物は、難溶性薬物のより速やかな作用の開始を提供する。
【００４５】
ある態様では、本明細書中の医薬組成物は、他のカプセル化されていない難溶性薬物、及び／又は他の投与形態（例えば、侵襲性のある投与形態）に比べて、吸収の多様性を減少させる。
【００４６】
ある態様では、本明細書中の医薬組成物は、カプセル化されていない難溶性薬物、及び／又は他の投与形態（例えば、侵襲性のある投与形態）に比べて、患者のコンプライアンスを改善することに関する。
ＩＶ    医薬組成物の製造
【００４７】
更なる態様では、本発明は、前出のセクションＩＩにおいて記載した第１、第２又は第３の方法を含有し、及び更に：
細粒を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４８】
特定の態様では、本発明の細粒は、投与ユニットに製剤化される。
【００４９】
医薬組成物が少なくとも１つの賦形剤を含有する態様においては、本発明はまた、前出のセクションＩＩに記載した第１、第２、第３の方法を含有し、及び更に：
細粒を少なくとも１つの賦形剤と混合して第２混合物を形成すること；及び
第２の混合物を製剤化すること
を含有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５０】
特定の態様では、細粒は投与ユニットに製剤化される。
Ｖ  治療剤の合成
【００５１】
本明細書中の医薬組成物は、対応する疎水性の薬物の投与が望ましいあらゆる疾患及び病態の治療に有効である。例えば、オピオイドを含有する組成物は、痛みの処置に有効である。用語「治療（ｔｒｅａｔ）」「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、（１）疾患又は病態の重症度又は持続性を減少させる、（２）疾患又は病態を治癒する必要はないが、疾患又は病態に関わる１つ以上の症状を改善すること、又は（３）疾患又は病態を妨げることである。適切な対象としては、例えば、ヒト及び、例えばマウス、ラット、イヌ、及び、非ヒト霊長類を含む、他のホ乳類である。
【００５２】
特定の態様では、本発明は、それを必要とする対象に、セクションＩＩＩで記載した医薬組成物を投与することを含有する、痛みの治療方法を提供する。例えば、そのような形態では、難溶性薬物は、そのような態様では、難溶性薬物、例えば、オピオイド、例えば、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、メチルナルトレキソン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルホン、オキシコドン、ペチジン、及びトラマドールから選択されうる。更に、そのような態様では、医薬組成物は更に、オピオイド鎮痛薬の乱用から防ぐために、オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナロキソン又はナルトレキソンを含みうる。
【００５３】
本発明の他の態様では、セクションＩＩＩで記載した医薬組成物を必要とする対象に投与することを含有する、アヘン中毒の治療方法を提供する。例えば、そのような態様では、難溶性薬物は、例えば、メタドン、ナロキソン、及びナルトレキソンから選択される。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を純粋に例示するためのものである。
【実施例１】
【００５５】
実施例１：  ブプレノルフィン塩酸塩ＰＤＳの製造
オートクレーブしたポリエチレングリコール（ダウ社、ＰＥＧ３３５０、ＮＦ、ＦＣＣ）及びポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０、ＦＣＣ）の溶液１ｋｇ（重量比１０:１）を６０℃未満に冷却し、２０ｇのブプレノルフィン塩酸塩（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ、米国薬局方グレード製粉）粉末と無菌で混合した。懸濁液（２％ブプレノルフィン含有）をパドルミキサー中で混合し、更に低周波ソニケーションを用いて攪拌し（米国特許出願公報第２００５／０１７５７０７に記載の通り）ＰＥＧ／Ｔｗｅｅｎマトリックス中にカプセル化されたブプレノルフィン塩酸塩粒子を形成した。粉末は、次に−２０℃で少なくとも２時間凍結させ、レッチェ・ナイフ・ミル（Ｒｅｔｓｃｈ ｋｎｉｆｅ ｍｉｌｌ）を用いて細粒に粉砕した。６００μｍよりも小さい粒子をふるいで分けた（３０メッシュ）。６００μｍよりも小さい粒子をふるいで分けた。ブプレノルフィン含量はＨＰＬＣ法で確認した。
【実施例２】
【００５６】
実施例２：  即時放出経口ブプレノルフィン塩酸塩カプセル剤の製造
実施例１で製造したナロキソン塩酸塩粒子を含有する即時放出経口投与製剤（ゼラチンカプセル剤）、及び乱用防止用の第２薬物としてのナロキソン塩酸塩を、以下の通り製造した。実施例１で製造したＰＤＳは乾燥下ナロキソン（ナロキソン塩酸塩２水和物、米国薬局方）と混合し、追加のＰＥＧ３３５０を、希望の用量とし、正確なカプセル充填重量とするための充填剤として追加した（４００−５００ｍｇ）。透明ゼラチン＃１カプセル剤に、Ｆａｓｔ−ＣＡＰ Ｆｉｌｌｉｎｇ機で混合物を充填し、ブプレノルフィン２．０±０．２ｍｇ（遊離塩基を基準に）及びナロキソン０．５±０．０５ｍｇ（遊離塩基を基準に）含有カプセル剤を製造した。それゆえカプセル剤は、遊離塩基を基準にブプレノルフィン及びナロキソンを４:１の割合で含有する。
【実施例３】
【００５７】
実施例３：  即時放出経口ブプレノルフィン塩酸塩カプセル剤の溶解性
実施例２において製造した早期放出製剤のインビボ溶解速度を、米国薬局方パドル法２により、３７℃において５０又は１００ｒｐｍで、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ酸性緩衝液（ｐＨ１．６から３）中で測定した。４５分で、重量にして７５％（重量）より多く、治療効果のある薬剤が放出されることがわかった。
【実施例４】
【００５８】
実施例４：  ラットへの単回投与による薬物動態試験
実施例２で製造した組成物（ゼラチンカプセル剤に充填する前）を経口投与チューブで１日１回１４日連続して雄性及び雌性Ｆ−３４４ラットに、低容量（０．０３ｍｇ／ｋｇ）又は高用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）を投与した（それぞれｎ＝１０）。血漿サンプルは、雄性ラット（非−ＧＬＰ）の薬物動態（ＰＫ）試験の単回投与から８時間まで採取し、有効な抽出及びＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析法を用いて、１４日間のサンプル間で比較した。
雄性ラット（ｎ＝３−５）に、それぞれ０．０３及び０．５ｍｇ／ｋｇとなるように０．５３及び４．０７ｎｇ／ｍｌを投与して単回投与ＰＫ試験を行い最初の１５分の採取時間に観察し評価した。濃度−時間プロフィールは、Ｃｍａｘから、単指数関数又は多次指数関数的な関係で減少した。雄性ラット（ｎ＝３−５）への単回投与ＰＫ試験におけるＡＵＣ値は、それぞれ０．０３及び０．５ｍｇ／ｋｇにおいて２．５１及び１０．３３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであった。ラットにそれぞれ０．０３及び０．５ｍｇ／ｋｇ(ｎ＝４）を１４日繰り返し投与し、毒性試験を行った場合、Ｃｍａｘ値は、雄性ラットで１．５７及び４．１１ｎｇ／ｍｌ、雌性ラットで１．８５及び４．１２ｎｇ／ｍｌであり、３０分の採取時間において見られた。Ｃｍａｘ値は、１４日間の血漿サンプル分析期間においては、３０分及び８時間の時点において雄性ラットも雌性ラットも同様であった。ブプレノルフィンの主要な代謝物であるノルブプレノルフィン及びナロキソンの血漿中濃度は、検出限界以下であった。
【実施例５】
【００５９】
実施例５：  オキシコドンを含有する医薬組成物の製造
オキシコドンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００６０】
【表１】
2010537989.tif 000002
を有し得る。
【実施例６】
【００６１】
実施例６：  オキシコドンを含有する放出制御医薬組成物の製造
オキシコドンを含有する放出制御医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００６２】
【表２】
2010537989.tif 000003
を有し得る。
【実施例７】
【００６３】
実施例７：  モルヒネを含有する医薬組成物の製造 
モルヒネを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００６４】
【表３】
2010537989.tif 000004
を有し得る。
【実施例８】
【００６５】
実施例８：  モルヒネを含有する放出制御医薬組成物の製造 
モルヒネを含有する放出制御医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００６６】
【表４】
2010537989.tif 000005
を有し得る。
【実施例９】
【００６７】
実施例９：  ヒドロコドンを含有する医薬組成物の製造
ヒドロコドンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００６８】
【表５】
2010537989.tif 000006
を有し得る。
【実施例１０】
【００６９】
実施例１０：  ジヒドロコドンを含有する医薬組成物の製造 
ジヒドロコドンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００７０】
【表６】
2010537989.tif 000007
を有し得る。
【実施例１１】
【００７１】
実施例１１：  コデインを含有する医薬組成物の製造
コデインを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００７２】
【表７】
2010537989.tif 000008
を有し得る。
【実施例１２】
【００７３】
実施例１２：  メペリジンを含有する医薬組成物の製造 
メペリジンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００７４】
【表８】
2010537989.tif 000009
を有し得る。
【実施例１３】
【００７５】
実施例１３：  プロポキシフェンを含有する医薬組成物の製造
プロポキシフェンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００７６】
【表９】
2010537989.tif 000010
を有し得る。
【実施例１４】
【００７７】
実施例１４：  レボルファノールを含有する医薬組成物の製造
レボルファノールを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００７８】
【表１０】
2010537989.tif 000011
を有し得る。
【実施例１５】
【００７９】
実施例１５：  オキシモルホンを含有する医薬組成物の製造
オキシモルホンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００８０】
【表１１】
2010537989.tif 000012
を有し得る。
【実施例１６】
【００８１】
実施例１６：  ヒドロモルホンを含有する医薬組成物の製造
ヒドロモルホンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００８２】
【表１２】
2010537989.tif 000013
を有し得る。
【実施例１７】
【００８３】
施例１７：  フェンタニルを含有する医薬組成物の製造
ヒドロモルホンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００８４】
【表１３】
2010537989.tif 000014
を有し得る。
【実施例１８】
【００８５】
実施例１８：  アルフェンタニルを含有する医薬組成物の製造
アルフェンタニルを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００８６】
【表１４】
2010537989.tif 000015
を有し得る。
【実施例１９】
【００８７】
実施例１９：  スフェンタニルを含有する医薬組成物の製造
スルフェンタニルを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００８８】
【表１５】
2010537989.tif 000016
を有し得る。
【実施例２０】
【００８９】
実施例２０：  レミフェンタニルを含有する医薬組成物の製造
レミフェンタニルを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００９０】
【表１６】
2010537989.tif 000017
を有し得る。
【実施例２１】
【００９１】
実施例２１：  レボメタジルを含有する医薬組成物の製造
レボメタジルを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００９２】
【表１７】
2010537989.tif 000018
を有し得る。
【実施例２２】
【００９３】
実施例２２：  メタドンを含有する医薬組成物の製造
メタドンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００９４】
【表１８】
2010537989.tif 000019
を有し得る。
【実施例２３】
【００９５】
実施例２３：  ブトルファノールを含有する医薬組成物の製造
ブトルファノールを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００９６】
【表１９】
2010537989.tif 000020
を有し得る。
【実施例２４】
【００９７】
実施例２４：  デゾシンを含有する医薬組成物の製造
デゾシンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【００９８】
【表２０】
2010537989.tif 000021
を有し得る。
【実施例２５】
【００９９】
実施例２５：  ナルブフィンを含有する医薬組成物の製造
ナルブフィンを含有する医薬組成物は、本発明の方法により製造し得る。組成物は、以下の特徴：
【０１００】
【表２１】
2010537989.tif 000022
を有し得る。
【０１０１】
本発明の他の形態は、本発明の開示された本明細書及び実践から考慮し、当該技術分野の熟練者にとっては明らかである。本明細書及び実施例は、例示的であるにすぎないことを意図し、真の発明の範囲及び精神は以下の請求の範囲によって示される。
【国際調査報告】
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