(57)【要約】  対象において肺高血圧状態、例えば肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を処置するための方法は、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない。【選択図】  図１
2010512414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
療法上の有効量の組成物を対象に投与することにより対象における肺高血圧状態を処置する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年よりも長くない組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、肺高血圧状態が肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含む組成物。
【請求項３】
請求項２の組成物であって、ＰＡＨが特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは他の疾患もしくは状態と関係があるＰＡＨを含む組成物。
【請求項４】
請求項２の組成物であって、ＰＡＨがベースラインにおいて少なくともＷＨＯクラスＩＩのものである組成物。
【請求項５】
請求項１の組成物であって、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約０．５年よりも長くない組成物。
【請求項６】
請求項１の組成物であって、対象へ投与すると、対象が次のことの少なくとも１種類を経験する組成物：
（ａ）ベースラインに対してより正常なレベルへ向けた、肺高血圧状態の向上を示す１種類以上の血流力学的なパラメーターの調整；
（ｂ）ベースラインに対する運動能力の増大；
（ｃ）ベースラインに対するＢｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）の低下；
（ｄ）ベースラインに対する１個以上の生活の質パラメーターの向上；および／または
（ｅ）より低いＷＨＯ機能クラスへの移行。
【請求項７】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）がベースラインに対して少なくとも約３ｍｍＨｇ低下する組成物。
【請求項８】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、平均ＰＡＰがベースラインに対して少なくとも約５ｍｍＨｇ低下する組成物。
【請求項９】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、運動能力が増大し、これが６分間歩行距離（６ＭＷＤ）における少なくとも約１０ｍの増加により測定される組成物。
【請求項１０】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、運動能力が増大し、これが６ＭＷＤにおける少なくとも約２０ｍの増加により測定される組成物。
【請求項１１】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、ＢＤＩがベースラインに対して少なくとも約０．５指数ポイント低下する組成物。
【請求項１２】
請求項６の組成物であって、対象へ投与すると、ＢＤＩがベースラインに対して少なくとも約１指数ポイント低下する組成物。
【請求項１３】
請求項１の組成物であって、アンブリセンタンが１日１回経口投与される組成物。
【請求項１４】
請求項１３の組成物であって、アンブリセンタンが約１ｍｇ〜約２５ｍｇの１日投与量で投与される組成物。
【請求項１５】
請求項１３の組成物であって、アンブリセンタンが約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇの１日投与量で投与される組成物。
【請求項１６】
請求項１の組成物であって、アンブリセンタンが少なくとも約１ヶ月の処置期間の間投与される組成物。
【請求項１７】
請求項１６の組成物であって、処置期間が少なくとも約３ヶ月である組成物。
【請求項１８】
請求項１の組成物であって、アンブリセンタンが単剤療法で投与される組成物。
【請求項１９】
請求項１の組成物であって、アンブリセンタンが肺高血圧状態またはそれと関連する状態の処置に有効な２番目の有効薬剤とともに組み合わせ療法で投与される組成物。
【請求項２０】
請求項１９の組成物であって、２番目の有効薬剤がプロスタノイド、ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害剤、アンブリセンタン以外のエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、抗凝血剤、酸素およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の薬物を含む組成物。
【請求項２１】
組成物を対象に投与することにより肺高血圧状態を有する対象へ向上された予後を提供する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み、次のことをもたらすのに有効なアンブリセンタン用量および頻度において、ならびに処置期間の間投与される組成物：
（ａ）処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の減少、および／または
（ｂ）血清の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度のベースラインからの減少；ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない。
【請求項２２】
請求項２１の組成物であって、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約０．５年より長くない組成物。
【請求項２３】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の少なくとも約２５％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２４】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の少なくとも約５０％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２５】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の少なくとも約８０％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２６】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が処置期間の間に死、肺移植、肺動脈高血圧に関する入院、心房中隔開口またはそれらの集合がおこる確率の少なくとも約５０％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２７】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間がＢＮＰ濃度のベースラインからの少なくとも約１５％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２８】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間がＢＮＰ濃度のベースラインからの少なくとも約２５％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項２９】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間がＢＮＰ濃度のベースラインからの少なくとも約５０％の減少をもたらすのに有用である組成物。
【請求項３０】
請求項２１の組成物であって、肺高血圧状態がＰＡＨを含む組成物。
【請求項３１】
請求項３０の組成物であって、対象が特発性ＰＡＨを有する組成物。
【請求項３２】
請求項３０の組成物であって、対象が非特発性ＰＡＨを有する組成物。
【請求項３３】
請求項３２の組成物であって、非特発性ＰＡＨが強皮症、全身性エリテマトーデス、食欲不振誘発剤の使用もしくはＨＩＶ感染に続発するものである組成物。
【請求項３４】
請求項３０の組成物であって、ＰＡＨがベースラインにおいて少なくともＷＨＯクラスＩＩのものである組成物。
【請求項３５】
請求項２１の組成物であって、ベースラインにおける対象が次のことの少なくとも１種類を有する組成物：
（ａ）安静時において少なくとも約２５ｍｍＨｇ、または運動中で少なくとも約３０ｍｍＨｇである平均ＰＡＰ；
（ｂ）少なくとも約３ｍｍＨｇ／リットル／分である肺血管抵抗（ＰＶＲ）；および／または
（ｃ）約１５ｍｍＨｇより高くない肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）または左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）。
【請求項３６】
請求項３５の組成物であって、ベースラインにおける対象対象が次のことの３種類全てを有する組成物：
（ａ）安静時において少なくとも約２５ｍｍＨｇ、または運動中で少なくとも約３０ｍｍＨｇである平均ＰＡＰ；
（ｂ）少なくとも約３ｍｍＨｇ／リットル／分であるＰＶＲ；および
（ｃ）約１５ｍｍＨｇより高くないＰＣＷＰまたはＬＶＥＤＰ。
【請求項３７】
請求項２１の組成物であって、ベースラインにおける対象が、安静時において少なくとも約４０ｍｍＨｇである平均ＰＡＰを有する組成物。
【請求項３８】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタンが１日１回経口投与される組成物。
【請求項３９】
請求項３８の組成物であって、アンブリセンタンが約１ｍｇ〜約２５ｍｇの１日投与量で投与される組成物。
【請求項４０】
請求項３８の組成物であって、アンブリセンタンが約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇの１日投与量で投与される組成物。
【請求項４１】
請求項２１の組成物であって、処置期間が少なくとも約１ヶ月である組成物。
【請求項４２】
請求項２１の組成物であって、処置期間が少なくとも約３ヶ月である組成物。
【請求項４３】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタンが単剤療法で投与される組成物。
【請求項４４】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタンが肺高血圧状態またはそれと関連する状態の処置に有効な２番目の有効薬剤とともに組み合わせ療法で投与される組成物。
【請求項４５】
請求項４４の組成物であって、２番目の有効薬剤がプロスタノイド、ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害剤、アンブリセンタン以外のエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、抗凝血剤、酸素およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の薬物を含む組成物。
【請求項４６】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が、さらに加えて運動能力および／またはＢＤＩの少なくとも一方により測定される対象の肺機能のベースラインを越える向上に有効である組成物。
【請求項４７】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が、さらに加えてＳＦ−３６（登録商標）健康調査の１個以上のパラメーターにおける増大により測定される対象の生活の質のベースラインを越える増進に有効である組成物。
【請求項４８】
請求項４７の組成物であって、調査の１個以上のパラメーターにおいて少なくとも約１ポイントの増大が観察される組成物。
【請求項４９】
請求項２１の組成物であって、アンブリセンタン投与の用量、頻度および期間が、さらに加えてＷＨＯ機能クラスの維持または向上に有用である組成物。
【請求項５０】
請求項２１の組成物であって、対象が雌である組成物。
【請求項５１】
請求項２１の組成物であって、対象が雄であり、対象の生殖能力が実質的に弱められない組成物。
【請求項５２】
組成物を対象に投与することにより肺高血圧状態を有する対象の生命を延長する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み、余命を増加させるのに有効なアンブリセンタン用量および頻度において、ならびに処置期間の間、処置の開始の時点から少なくとも約３０日間まで投与され；ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない組成物。
【請求項５３】
組成物を対象に投与することにより肺高血圧状態を有する対象において臨床的悪化までの時間を延ばす際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み、臨床的悪化の出来事がおこる確率を少なくとも約２５％減少させるのに有効なアンブリセンタン用量および頻度において、ならびに処置期間の間投与され；ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない組成物。
【請求項５４】
療法上の有効量の組成物を対象に投与することにより生殖的に活性な雄の対象において肺高血圧状態を処置する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み；対象の生殖能力が実質的に弱められない組成物。
【請求項５５】
療法上の有効量の組成物を対象に投与することにより対象においてＰＡＨを処置する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含み；ＰＡＨが次のものの１個以上と関係がある組成物：（ａ）先天性心疾患、（ｂ）門脈高血圧、（ｃ）食欲不振誘発性のもの以外の薬物もしくは毒物の使用、（ｄ）甲状腺障害、（ｅ）糖原蓄積病、（ｆ）ゴーシェ病、（ｇ）遺伝性出血性毛細血管拡張、（ｈ）ヘモグロビン異常症、（ｉ）骨髄増殖性疾患、（ｊ）脾摘、（ｋ）肺静脈閉塞性疾患または（ｌ）肺毛細血管腫症。
【請求項５６】
療法上の有効量の組成物を対象に投与することにより対象においてＷＨＯグループ２〜５に分類される肺高血圧状態を処置する際に使用するための組成物であって、組成物がアンブリセンタンを含む組成物。
【請求項５７】
請求項５６の組成物であって、状態が左側心房もしくは心室の心疾患および／または左側弁膜の心疾患を含む組成物。
【請求項５８】
請求項５６の組成物であって、状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高所への慢性的な露出、発育異常、近位部および／もしくは遠位部肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、ならびに／または肺血管の圧迫の１種類以上と関係がある組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、２００６年１２月１２日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願一連番号６０／８６９，６６７に基づく優先権を主張し、本明細書にその全体を援用する。
[0002]  本発明は、肺高血圧状態を有する対象を処置するために、およびその対象における臨床での結果を向上させるために有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0003]  肺高血圧（ＰＨ）は、以前は原発性（特発性）または続発性として分類されていた。最近、世界保健機構（ＷＨＯ）は肺高血圧を５個のグループに分類した。
グループ１：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）；
グループ２：左心疾患を伴うＰＨ；
グループ３：肺疾患および／または低酸素症を伴うＰＨ；
グループ４：慢性血栓および／または塞栓症によるＰＨ；
グループ５：種々雑多な状態（例えば、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症および肺血管の圧迫）。
【０００３】
例えば、Rubin (2004) Chest 126:7-10を参照。
[0004]  肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は重篤、進行性かつ生命を脅かす肺血管系の疾患であり、強い血管収縮および肺動脈の壁における平滑筋細胞の異常な増殖を特徴とする。肺における血管の激しい収縮は、非常に高い肺動脈圧につながる。これらの高い圧力は、心臓が血液を肺を通して押し流して酸素を供給するのを困難にする。ＰＡＨの患者は、心臓がこれらの高い圧力に逆らって押し流そうとあがくため、極端な息切れに苦しむ。ＰＡＨの患者は一般に肺血管抵抗（ＰＶＲ）が著しく増大し、肺動脈圧（ＰＡＰ）が高められたまま維持され、これが最終的に右心不全および死につながる。ＰＡＨと診断された患者は予後不良および同様に妥協された生活の質を有し、もし処置しなかった場合、平均余命は診断の時点から２〜５年である。
【０００４】
[0005]  エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、強力な血管収縮ペプチドのファミリーの主要なメンバーであり、これは哺乳類の心臓血管の生理において不可欠な役割を果たしていることが知られている。ＥＴ−１はアンギオテンシンＩＩ、カテコールアミン類、サイトカイン類、低酸素およびせん断ストレスを含む様々な因子に応答して内皮細胞から新規に合成されて放出される。２種類の受容体の亜型であるエンドセリン受容体Ａ型（ＥＴＡ）およびエンドセリン受容体Ｂ型（ＥＴＢ）がＥＴ−１の作用を仲介している。ヒトでは、ＥＴＡ受容体は血管平滑筋細胞において優先的に発現しており、ＥＴ−１の血管収縮作用に主たる責任がある。それに対し、ＥＴＢ受容体は主に血管内皮に見られ、それらの活性化は一酸化窒素およびプロスタサイクリンの生産により血管拡張に帰着する。ＥＴＢ受容体は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ−１）の発現、ならびに内皮細胞によるＥＴ−１の合成および再取り込みへの作用によるＥＴ−１の循環濃度の調節にも関わっている。
【０００５】
[0006]  アンブリセンタン（Ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）は、ＥＴＡ受容体に高い親和性（〜１２ｐＭ）を持つ、スルホンアミド系ではない、プロパン酸系のエンドセリン受容体拮抗剤（ＥＲＡ）である。非選択的、スルホンアミド系のＥＲＡであるボセンタン（Ｂｏｓｅｎｔａｎ）は、ＷＨＯ機能クラスＩＩＩまたはＩＶの症状を有する患者におけるＰＡＨの処置に認可されている。シタックスセンタン（Ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）は別のスルホンアミド系のＥＲＡであり、これはＥＴＡ受容体に選択的である。シタックスセンタンは現在、ＰＡＨの療法薬としての市販承認を検討中である。
【０００６】
[0007]  Myogen, Inc. News Release, December 4, 2003（Ｍｙｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ．の２００３年１２月４日のニュース公開）
【０００７】
【化１】
2010512414.tif 000003
【０００８】
は、ＰＡＨにおけるアンブリセンタンの第ＩＩ相試験の完了および第ＩＩＩ相試験の開始を公示した。公開は、第ＩＩＩ相試験が１日１回投与されるアンブリセンタンの２．５ｍｇ、５．０ｍｇおよび１０．０ｍｇの経口投与量を評価するであろう、運動能力を主要有効性エンドポイントとし、これはプラセボと比較した６分間歩行距離（６ＭＷＤ）におけるベースラインからの変動を測定するであろう、および二次的なエンドポイントはＢｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）、ＷＨＯ機能クラスおよび生活の質の評価を含む、と述べた。
【０００９】
[0008]  Myogen, Inc. News Release, January 8, 2004
【００１０】
【化２】
2010512414.tif 000004
【００１１】
は、ＰＡＨの処置に関するアンブリセンタンの第ＩＩＩ相臨床試験における患者の登録を公示した。ニュース公開によると、第ＩＩ相試験は、試験した４つのアンブリセンタン投与グループ全てにおいて主要有効性エンドポイント（６ＭＷＤにより測定した運動能力）で統計的に有意であり臨床的に意味のある増大を示した。
【００１２】
[0009]  Myogen, Inc. News Release, February 16, 2004
【００１３】
【化３】
2010512414.tif 000005
【００１４】
は、ＰＡＨにおけるアンブリセンタンの第ＩＩ相試験の詳細な結果についての、米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＡＴＳ）2004年国際会議において近く行われる発表を公示した。(Rubin (2004) ”アンブリセンタンは肺動脈高血圧において運動能力および臨床での測定値を向上させる”、ＡＴＳ  ２００４年５月２１〜２６日)。
【００１５】
[0010]  Myogen, Inc. News Release, May 24, 2004
【００１６】
【化４】
2010512414.tif 000006
【００１７】
は、第ＩＩ相試験において見られた６ＭＷＤ、ＢＤＩおよびＷＨＯ機能分類における向上を報告した。さらに、ニュース公開はアンブリセンタンが１日１回の投与に適していることについて言及した。
【００１８】
[0011]  Myogen, Inc. News Release, February 10, 2005
【００１９】
【化５】
2010512414.tif 000007
【００２０】
は、ＰＡＨの患者におけるアンブリセンタンの効果を記述した２本の要約がサンディエゴでのＡＴＳ２００５における発表のために選ばれたことを公示した。(Galie (2005)”肺動脈高血圧におけるアンブリセンタンの長期安全性および有効性、一年間の追跡検査”、ＡＴＳ  ２００５年５月２３日；Frost (2005)”アンブリセンタンはＷＨＯクラスＩＩおよびＩＩＩのＰＡＨ患者に関して６ＭＷＤを比較できるほどに向上させる” ＡＴＳ  ２００５年５月２２日。)１年間のデータはアンブリセンタンが運動能力およびＰＡＨの他の臨床での測定値にかなり大きくかつ永続性のある利益を生むこと、ならびにＷＨＯクラスＩＩおよびＩＩＩのＰＡＨ患者が運動能力においてかなり大きなおよび比較できるほどの向上を有することを示しており、これはアンブリセンタンの効果がそれほど重くないＰＡＨの症状をもつ患者における”天井効果”により制限されないことを示唆していると述べられた。
【００２１】
[0012]  Myogen, Inc. News Release, May 19, 2005
【００２２】
【化６】
2010512414.tif 000008
【００２３】
は、以前に肝機能検査（ＬＦＴ）の異常、特に高い血清アミノトランスフェラーゼ濃度によりボセンタンまたはシタックスセンタン療法を中断したＰＡＨの患者においてアンブリセンタンを評価するための臨床試験の開始を報告した。
【００２４】
[0013]  Myogen, Inc. News Release, May 23, 2005
【００２５】
【化７】
2010512414.tif 000009
【００２６】
は、上記で引用したGalie (2005) ＡＴＳ  ２００５年により提示された、ＷＨＯクラスＩＩおよびＩＩＩの患者に関する呼吸困難（息切れ）のレベルの向上を伴う６分間歩行試験（６ＭＷＴ）における向上を示したことが述べられた別のデータについて報告した。公開はＮＩＨの記録が予測する７４％の生存と比較して、特発性ＰＡＨの患者についての９２％の１年生存率を報告した。
【００２７】
[0014]  Myogen, Inc. News Release, July 21, 2005
【００２８】
【化８】
2010512414.tif 000010
【００２９】
は、ＰＡＨの患者におけるアンブリセンタンの２回の第ＩＩＩ相臨床試験の内の１回であるＡＲＩＥＳ−２における１８７人の患者の登録の完了を公示した。ニュース公開は、ＡＲＩＥＳ−１は１日１回経口投与されるアンブリセンタンの５．０ｍｇおよび１０．０ｍｇの用量を評価し、一方でＡＲＩＥＳ−２は２．５ｍｇおよび５．０ｍｇの服用量を提供すると報告した。公開は、ＰＡＨの患者におけるアンブリセンタンの第ＩＩ相臨床試験の結果は６ＭＷＤ、ＢＤＩおよびＷＨＯ機能クラスにおけるかなり大きな向上、長期使用および可能性のある延命効果に伴う永続的な有効性、ＷＨＯ機能クラス２およびクラス３の患者における比較できる有効性、エンドセリンＡ型受容体への選択性、服用量の柔軟性、適正な１日１回の投与、薬物相互作用がないこと（ｐ４５０の誘導または阻害がないこと）、ならびに可能性のある肝臓毒性の発生率および重篤さが低く、これは服用量と関係があるようには見えないことを示したと述べた。
【００３０】
[0015]  Myogen, Inc. News Release, November 10, 2005
【００３１】
【化９】
2010512414.tif 000011
【００３２】
は、ＡＲＩＥＳ−２の結果はその年の１２月に報告されるであろうと期待されると公示した。
[0016]  Rubin et al. (2005) Future Cardiol. 1(4):1-8は、１２週間のアンブリセンタン処置の後に全ての患者に関してベースラインから平均で３６メートル増加する平均６ＭＷＤの向上を報告した。著者らは、ＷＨＯ機能クラスＩＩおよびＩＩＩの症状の患者に関して６ＭＷＤにおける類似した向上が観察され、これはアンブリセンタンの効果が、それほど進行していないＰＡＨ患者においては、シタックスセンタンについて報告された”天井効果”により制限されない可能性があることを示していると報告した。さらに、著者らはＢＤＩおよびＷＨＯ機能クラスにおいても臨床的に意味のある向上が見られたと報告した。
【００３３】
[0017]  Galie et al. (2005) J. Am. Coll. Cardiol. 46(3):529-535は、ＰＡＨの患者におけるアンブリセンタンの有効性および安全性を検査する無作為抽出した用量範囲探索試験の結果を報告した。著者らは特発性ＰＡＨの患者において、さらに他の病因によるＰＡＨの患者において、およびＷＨＯ機能クラスＩＩの患者に関して、さらにＷＨＯ機能クラスＩＩＩの患者に関して運動能力が増大したことを報告した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Myogen, Inc. News Release, December 4, 2003
【非特許文献２】Myogen, Inc. News Release, January 8, 2004
【非特許文献３】Myogen, Inc. News Release, February 16, 2004
【非特許文献４】Myogen, Inc. News Release, May 24, 2004
【非特許文献５】Myogen, Inc. News Release, February 10, 2005
【非特許文献６】Myogen, Inc. News Release, May 19, 2005
【非特許文献７】Myogen, Inc. News Release, May 23, 2005
【非特許文献８】Myogen, Inc. News Release, July 21, 2005
【非特許文献９】Myogen, Inc. News Release, November 10, 2005
【非特許文献１０】Rubin et al. (2005) Future Cardiol. 1(4):1-8
【非特許文献１１】Galie et al. (2005) J. Am. Coll. Cardiol. 46(3):529-535
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
[0018]  ＰＡＨは世界中でおおよそ２００，０００人の患者をひどく苦しめている。ＰＡＨのような肺高血圧症を処置するための向上した薬物療法が当技術で必要とされている。さらに、肺高血圧状態を有する患者に関する臨床での結果を高めるための方法が非常に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
[0019]  対象における肺高血圧状態を処置するための方法であって、療法上の有効量のアンブリセンタンの対象への投与を含み、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない方法をここで提供する。
【００３７】
[0020]  さらに、肺高血圧状態を有する対象に向上された予後を提供するための方法であって、次のことをもたらすのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、対象にアンブリセンタンを投与することを含む方法を提供する：（ａ）処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の少なくとも約２５％の減少、および／または（ｂ）血清の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度における、ベースラインからの少なくとも約１５％の減少；ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間は約２年より長くない。
【００３８】
[0021]  さらにその上、肺高血圧状態を有する対象の生命を延長するための方法であって、余命を増加させるのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、処置の開始の時点から少なくとも約３０日間まで、対象にアンブリセンタンを投与することを含む方法を提供する；ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間は約２年より長くない。
【００３９】
[0022]  さらにその上、ＰＡＨを有する対象において臨床的悪化までの時間を延ばすための方法であって、臨床的悪化の出来事がおこる確率を少なくとも約２５％減少させるのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、対象にアンブリセンタンを投与することを含む方法を提供する；ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間は約２年より長くない。
【００４０】
[0023]  さらにその上、生殖的に活性な男性の対象において肺高血圧状態を処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、対象の生殖能力が実質的に弱められない方法を提供する。
【００４１】
[0024]  上記の方法のいずれも、ＷＨＯグループ１に分類される肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含むＷＨＯ分類において認められるあらゆる肺高血圧状態に適用できる。
[0025]  さらにその上、対象においてＰＡＨを処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、ＰＡＨが次のものの１個以上と関係がある方法を提供する：（ａ）先天性心疾患、例えば全身より肺へのシャントまたはアイゼンメンガー症候群、（ｂ）門脈高血圧、（ｃ）食欲不振誘発性のもの以外の薬物または毒物の使用、（ｄ）甲状腺障害、（ｅ）糖原蓄積病、（ｆ）ゴーシェ病、（ｇ）遺伝性出血性毛細血管拡張、（ｈ）ヘモグロビン異常症、（ｉ）骨髄増殖性疾患、（ｊ）脾摘、（ｋ）肺静脈閉塞性疾患および／または（ｌ）肺毛細血管腫症。
【００４２】
[0026]  さらにその上、対象においてＷＨＯグループ２〜５に分類される肺高血圧状態を処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
[0027]  上記で要約した態様の個別の観点を含む他の態様は、以下の詳細な記述から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】[0028]  図１は、実施例１において記述される試験からの、ＰＡＨの臨床的悪化に対する時間に関するカプランマイヤー曲線を与える。
【図２】[0029]  図２は、実施例２において記述される試験からの、ＰＡＨの臨床的悪化に対する時間に関するカプランマイヤー曲線を与える。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
[0030]  本発明は、部分的に、プラセボを対照とした臨床試験での、状態が比較的最近診断された対象においてアンブリセンタンが肺高血圧状態、より明確には肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の処置に有効であるという知見に基づく。ＡＴＳ２００４でのＲｕｂｉｎ（２００４）による上記で参照した発表において、アンブリセンタンで処置した対象は、報告によればベースラインにおいて診断から３．２±３．８年の平均時間を特徴とした。プラセボ対照がないと、アンブリセンタン療法の恩恵を受けられなかったとしたらこれらの対象がどのように暮らしたかを決定することができない。
【００４６】
[0031]  しかし、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の記録に基づいた予測は、特発性ＰＡＨの診断を有する患者で１年間生存するのは７４％にすぎないということを特筆する（ＡＴＳ２００５でのＧａｌｉｅ（２００５）による上記で参照した発表）。より長い期間この疾患を生き延びた患者のコホートは、そのコホートがより長い期間の間生き延びることができる個人が有利になるように不注意にも片寄っている可能性があるため、より最近の診断を有する患者の代表ではないかもしれない。
【００４７】
[0032]  診断の後、より早く処置を開始できれば、より良い。従って、本発明の第１態様において、対象において肺高血圧状態を処置するための方法は、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間は約２年より長くなく、例えば約１．５年より長くなく、約１年より長くなく、約０．７５年より長くなく、または約０．５年より長くない。第１態様の１観点において、アンブリセンタンの投与は実質的にただちに、例えば診断の約１ヶ月以内または約１週間以内に開始することができる。
【００４８】
[0033]  この方法は、状態のより長い経歴を有する対象のアンブリセンタン療法を否定するものでは決してない。しかし、早期の介入が有利であることを認識している。この方法の、最近の診断（および、早期の介入がない場合の、例えば上記のＮＩＨの記録で示されたような乏しい予後）を有する対象への利益は、ここで初めて定量された。説明的に、下記の実施例１で記述されるプラセボを対照とした試験において、ベースラインにおいてＰＡＨが存在した年数の中央値は、プラセボを与えられた対象に関して０．３８、毎日２．５ｍｇのアンブリセンタンを与えられた対象に関して０．４３年、毎日５ｍｇのアンブリセンタンを与えられた対象に関して０．２６年であった。下記の実施例２で記述されるプラセボを対照とした試験において、ベースラインにおいてＰＡＨが存在した年数の中央値は、プラセボを与えられた対象に関して０．５４、毎日５ｍｇのアンブリセンタンを与えられた対象に関して０．３３年、毎日１０ｍｇのアンブリセンタンを与えられた対象に関して０．６０年であった。
【００４９】
[0034]  本明細書において別途示した場合を除いて、本明細書における用語”ベースライン”はアンブリセンタンによる処置の開始の直前の時点を意味する。
[0035]  本明細書における用語”診断”は、その診断が血流力学的な評価により確認されていようといなかろうと、医師または臨床家によるいずれかの手段による対象における肺高血圧状態、例えばＰＡＨの認識を意味する。第１態様の１観点において、診断は血流力学的に、例えばＰＡＨの場合は、次の内の１種類以上、より一般には２種類、または３種類全ての存在により確認される：
（ａ）安静時において約２５ｍｍＨｇより低くなく、または運動中で約３０ｍｍＨｇより低くない平均肺動脈圧（ＰＡＰ）；
（ｂ）約３ｍｍＨｇ／リットル／分より低くない肺血管抵抗（ＰＶＲ）；
（ｃ）約１５ｍｍＨｇより高くない、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）または左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）。
【００５０】
第１態様の方法により診断される、および処置される肺高血圧状態は、世界保健機構（ＷＨＯ）またはＶｅｎｉｃｅ（２００３）の分類（例えばRubin (2004) Chest 126:7-10を参照）に従って認定されるいずれか１種類以上の状態を含むことができる：
グループ１：肺動脈高血圧（ＰＡＨ）
１．１  特発性ＰＡＨ
１．２  家族性ＰＡＨ
１．３  次のものと関係するＰＡＨ：
１．３．１  膠原血管病
１．３．２  先天性の全身より肺へのシャント（アイゼンメンガー症候群を含む）
１．３．３  門脈高血圧
１．３．４  ＨＩＶ感染
１．３．５  薬物および毒物
１．３．６  その他（甲状腺傷害、糖原蓄積病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細血管拡張、ヘモグロビン異常症、骨髄増殖性疾患、脾摘）
１．４  重大な静脈または毛細血管の併発と関係するＰＡＨ
１．４．１  肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）
１．４．２  肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）
１．５  新生児の持続性肺高血圧
グループ２：左心疾患を伴う肺高血圧
２．１  左側心房または心室の心疾患
２．２  左側弁膜の心疾患
グループ３：肺疾患および／または低酸素症と関係する肺高血圧
３．１  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
３．２  間質性肺疾患
３．３  睡眠呼吸障害
３．４  肺胞低換気障害
３．５  高所への慢性的な露出
３．６  発育異常
グループ４：慢性血栓および／または塞栓症による肺高血圧
４．１  近位部肺動脈の血栓塞栓性閉塞
４．２  遠位部肺動脈の血栓塞栓性閉塞
４．３  非血栓性肺塞栓（腫瘍、寄生虫、外来物質）
グループ５：種々雑多なもの（サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、肺血管の圧迫（腺症、腫瘍、線維化性縦隔炎））。
【００５１】
[0036]  １観点において、肺高血圧状態はＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）、例えば特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは他の疾患もしくは状態と関係するＰＡＨを含む。
[0037]  ベースラインにおける肺高血圧は、例えば肺高血圧の患者における疾患の重症度の尺度であるＷＨＯ機能クラスにより判定した場合に軽症、中程度または重症であることができる。ＷＨＯ機能分類はニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）のシステムの改作であり、活動の認容を質的に評価するために、例えば疾患の進行および処置への反応の監視において、日常的に用いられている(Rubin (2004) Chest 126:7-10)。ＷＨＯのシステムでは４種類の機能クラスが認められている：
クラスＩ：結果として身体活動が制限されない肺高血圧；通常の身体活動は過度の呼吸困難または疲労、胸部痛または前失神状態を引き起こさない；
クラスＩＩ：結果として身体活動がわずかに制限される肺高血圧；安静時において苦痛がない患者；通常の身体活動が過度の呼吸困難または疲労、胸部痛または前失神状態を引き起こす；
クラスＩＩＩ：結果として身体活動が著しく制限される肺高血圧；安静時において苦痛がない患者；通常よりも少ない活動が過度の呼吸困難または疲労、胸部痛または前失神状態を引き起こす；
クラスＩＶ：結果として症状なしでのあらゆる身体活動の実行が不可能である肺高血圧；患者は右心不全の徴候をはっきり示す；安静時においてさえも呼吸困難および／または疲労が存在する可能性がある；あらゆる身体活動により不快感が増大する。
【００５２】
[0038]  第１態様の１観点において、ベースラインにおける対象は少なくともＷＨＯクラスＩＩ、例えばＷＨＯクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの肺高血圧（例えばＰＡＨ）を示す。
【００５３】
[0039]  他の観点において、ベースラインにおける対象は少なくとも約３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５または少なくとも約５０ｍｍＨｇの安静時における平均ＰＡＰを示す。
【００５４】
[0040]  本明細書における用語”処置”は、次の内の１個以上を含む：
（ａ）より正常なレベルへ向けた１種類以上の血流力学的なパラメーターの調整、例えば、ベースラインに対して平均ＰＡＰもしくはＰＶＲを下げる、またはＰＣＷＰもしくはＬＶＥＤＰを上げる；
（ｂ）ベースラインに対する肺機能の向上、例えば、説明的に６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の試験で測定される運動能力を増大させる、またはＢｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）を下げる；
（ｃ）ベースラインに対する１個以上の生活の質パラメーターの向上、例えばＳＦ−３６（登録商標）健康調査機能スケール（health survey functional scale）の少なくとも１個の点数における増大；
（ｄ）状態の重症度におけるベースラインに対する全体的な向上、例えばより低いＷＨＯ機能クラスへの移行による；
（ｅ）処置しない場合の期待値に対する、処置期間の後の臨床での結果の向上（例えば、臨床試験の環境において、プラセボと比較することにより測定する）であって、向上した予後、臨床的悪化までの時間の延長、もしくはそれがおこる確率の低減、生活の質の延長（例えば、より高いＷＨＯ機能クラスへの進行を遅らせること、もしくはＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターのような１種類以上の生活の質パラメーターにおける低下を遅くすること）、および／または寿命の増大を含む向上；および／または
（ｆ）臨床的結果の予報となりうる１種類以上の分子マーカー（例えば、エンドセリン−１（ＥＴ−１）の血漿濃度、心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ））の、より正常なレベルへの調整。
【００５５】
[0041]  本明細書において別途示さない限り、アンブリセンタンの”療法上の有効量”は、上記の作用のいずれか１種類以上をもたらすのに十分な量（一般に、処置期間の課程にわたって投与される１日あたりの量）である。好ましくは、投与される量は許容できない程度の有害な副作用を引き起こす量を越えない。
【００５６】
[0042]  療法上の有効量を構成するものは、処置される個別の肺高血圧状態、状態の重症度、個々の対象の体重および他のパラメーターに依存して異なることができ、本明細書の開示に基づいて医師または臨床家により、過度の実験なしにすぐに確立されることができる。一般に、療法上の有効量は約１〜約２５ｍｇ／日、例えば約２〜約１５ｍｇ／日、約２．５〜約１０ｍｇ／日の範囲に見出される、または約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｍｇ／日であろう。
【００５７】
[0043]  その量はそれぞれの日に、例えば個々の投与される用量で１日に１回、２回、または３回またはより多い回数投与することができる。しかし、本明細書で述べる１日あたりベースでの投与量は、毎日欠かすことのない１日量の投与を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、もしアンブリセンタンが適切に放出の遅い形で与えられるならば、１日投与量の２倍以上の量をより低い頻度で、例えばデポー剤として２日に１回〜１ヶ月またはさらに長い期間に１回投与することができる。アンブリセンタンを１日１回、例えば朝に投与するのが、患者にとって最も一般的および好都合である。
【００５８】
[0044]  アンブリセンタンは延長された処置期間の間投与されることができる。一般に、処置がより長く続くほど、恩恵はより大きくなりより長続きするであろう。説明的には、処置期間は少なくとも約１ヶ月間、例えば少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間または少なくとも約１年間であることができる。ある場合には、投与は実質的に対象の寿命の残りの間続けることができる。
【００５９】
[0045]  これおよび他の態様において、アンブリセンタンは経口、直腸、鼻腔内、肺内（例えば吸入による）、または非経口（例えば皮内、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内）経路を含むあらゆる適切な経路により投与されることができる。経口投与は大多数の対象にとって最も便利であり、食事の時間に関係なく、すなわち食物と一緒にまたは食物なしで行われることができる。
【００６０】
[0046]  アンブリセンタンは、以下でより詳細に記述するように、単剤療法において、または組み合わせ療法において投与することができる。
[0047]  第１態様の様々な観点において、対象は処置期間の間または後に次のことの少なくとも１個以上を経験する：
（ａ）肺高血圧状態を示す１個以上の血流力学的パラメーターの、ベースラインに対してより正常なレベルへの調整；
（ｂ）運動能力におけるベースラインに対する増大；
（ｃ）ベースラインに対するＢＤＩの低減；
（ｄ）１種類以上の生活の質パラメーターのベースラインに対する向上；および／または
（ｅ）より低いＷＨＯ機能クラスへの移行。
【００６１】
[0048]  運動能力のあらゆる適切な尺度を用いることができる；特に適切な尺度は６分間歩行試験（６ＭＷＴ）において得ることができ、これは対象が６分間にどれだけ遠くまで歩くことができるか、すなわち６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を測定する。
【００６２】
[0049]  Ｂｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）は、知覚される呼吸困難（呼吸の不快）を評価するための、数値で示されるスケールである。それは６分間歩行試験（６ＭＷＴ）の完了後の息切れの程度を測定し、ＢＤＩが０であることは息切れがないことを示し、１０であることは息切れが最大であることを示す。
【００６３】
[0050]  第１態様の様々な観点において、アンブリセンタンは肺高血圧状態を示す１種類以上の血流力学的パラメーターをより正常なレベルへ調整するのに有効な量で投与することができる。１つのその観点において、平均ＰＡＰが、例えば少なくとも約３ｍｍＨｇ、または少なくとも約５ｍｍＨｇ、ベースラインに対して低下する。他のその観点において、ＰＶＲが低下する。さらに他のその観点において、ＰＣＷＰまたはＬＶＥＤＰが上昇する。
【００６４】
[0051]  第１態様の様々な観点において、アンブリセンタンは肺機能をベースラインに対して向上させるのに有効な量で投与することができる。肺機能のあらゆる尺度を用いることができる；説明的には、６ＭＷＤが増大する、またはＢＤＩが低下する。
【００６５】
[0052]  １つのその観点において、６ＭＷＤはベースラインから少なくとも約１０ｍ、例えば少なくとも約２０ｍまたは少なくとも約３０ｍ増大する。多くの場合で、本態様の方法は６ＭＷＤを５０ｍも、またはさらにもっと増大させるのに有効であることが分かるであろう。
【００６６】
[0053]  他のその観点において、説明的には６ＭＷＴの後に測定したＢＤＩが、ベースラインから少なくとも約０．５指数ポイント低下する。多くの場合で、本態様の方法はＢＤＩを１完全指数ポイントも、またはさらにもっと低下させるのに有効であることが分かるであろう。
【００６７】
[0054]  ＳＦ−３６（登録商標）健康調査は、８個の健康パラメーター：身体機能、身体的健康問題による役割の制限、肉体の痛み、全体的な健康、活力（エネルギーおよび疲労）、社会機能、感情的な問題による役割の制限、および精神の健康（心理学的な苦悩および心理学的な幸福）を測定する自己報告型の多項目のスケールを提供する。この調査は、身体的構成要素の要約および精神的構成要素の要約も提供する。さらなる詳細に関しては、例えば商品：ＳＦ−３６（登録商標）健康調査アップデート、http://www.sf-36.org/tools/sf36.shtmlを参照。
【００６８】
[0055]  第１態様の様々な観点において、アンブリセンタンは、説明的にはＳＦ−３６（登録商標）調査において記録される健康パラメーターの１個以上により測定される対象の生活の質を向上させるのに有効な量で投与することができる。例えば、ベースラインに対する向上は、ＳＦ−３６身体的健康関連パラメーター（身体的な健康、役割−身体的、肉体的痛みおよび／または全体的な健康）の少なくとも１個において、および／またはＳＦ−３６精神的健康関連パラメーター（活力、社会機能、役割−感情的および／または精神的な健康）の少なくとも１個において得られる。その向上は、いずれか１個以上のパラメーターに関するスケールでの少なくとも１、例えば少なくとも２または少なくとも３ポイントの増加の形をとり得る。
【００６９】
[0056]  アンブリセンタンは、例えば以下でより詳細に記述するように、単剤療法において、または１種類以上の追加の薬剤を用いた組み合わせ療法において投与することができる。
【００７０】
[0057]  本発明の第２態様において、肺高血圧状態を有する対象の予後を向上させるための方法が提供される。この態様の方法は、次のことを提供するのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、対象にアンブリセンタンを投与することを含む：（ａ）処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の減少、および／または（ｂ）血清の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）濃度の、ベースラインからの減少、ここで、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間は約２年より長くない。
【００７１】
[0058]  第２態様の様々な観点において、最初の診断からの時間は、例えば約１．５年より長くなく、約１年より長くなく、約０．７５年より長くなく、または約０．５年より長くないことが可能である。第２態様の１観点において、アンブリセンタンの投与は実質的にただちに、例えば診断の約１ヶ月以内または約１週間以内に開始することができる。
【００７２】
[0059]  第２態様の方法において、アンブリセンタンは上記の作用の一方または両方をもたらすのに十分な用量および頻度において、ならびに処置期間の間投与される。好ましくは、投与される量は許容できない程度の有害な副作用を引き起こす量を越えない。投与される量は、処置される個別の肺高血圧状態、状態の重症度、個々の対象の体重および他のパラメーターに依存して異なることができ、本明細書の開示に基づいて医師または臨床家により過度の実験なしにすぐに確立されることができる。
【００７３】
[0060]  一般に、適切な１日の用量は約１〜約２５ｍｇ／日、例えば約２〜約１５ｍｇ／日、約２．５〜約１０ｍｇ／日の範囲に見出される、または約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｍｇ／日であろう。その量はそれぞれの日に、例えば個々の投与される用量で１日に１回、２回、または３回またはより多い回数投与することができる。しかし、本明細書で述べる１日あたりベースでの投与量は、毎日欠かすことのない１日の用量の投与を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、もしアンブリセンタンが適切に放出の遅い形で与えられるならば、１日投与量の２倍以上の量をより低い頻度で、例えばデポー剤として２日に１回〜１ヶ月またはさらに長い期間に１回投与することができる。アンブリセンタンを１日１回、例えば朝に投与するのが、患者にとって最も一般的および好都合である。
【００７４】
[0061]  第２態様の方法において、処置期間は述べた作用がもたらされるのに十分なだけ長い。一般に、処置がより長く続くほど、恩恵はより大きくなりより長続きするであろう。説明的には、処置期間は少なくとも約１ヶ月間、例えば少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間または少なくとも約１年間であることができる。ある場合には、投与は実質的に対象の寿命の残りの間続けることができる。
【００７５】
[0062]  第２態様の様々な観点において、アンブリセンタンは、以下でより詳細に記述するように、単剤療法において、または組み合わせ療法において投与することができる。
[0063]  第２態様の特別の観点において、この方法は処置期間の間に臨床的悪化の出来事がおこる確率の少なくとも約２５％、例えば少なくとも約５０％、少なくとも約７５％または少なくとも約８０％の減少をもたらすのに有効である。
【００７６】
[0064]  臨床的悪化の出来事（ＣＷＥ）には、死、肺移植、肺高血圧状態に関する入院、心房中隔開口、追加の肺高血圧療法の開始またはそれらの集合が含まれる。従って、本態様は、処置期間の間に死、肺移植、肺動脈高血圧に関する入院、心房中隔開口および／または追加の肺高血圧療法の開始がおこる確率の少なくとも約２５％、例えば少なくとも約５０％、少なくとも約７５％または少なくとも約８０％の減少をもたらすのに有効である方法を提供する。
【００７７】
[0065]  肺高血圧状態の臨床的悪化までの時間は、アンブリセンタン処置の摂生の開始からＣＷＥが最初に起こるまでの時間と定義される。
[0066]  第２態様の他の特別の観点において、この方法はＢＮＰ濃度においてベースラインから少なくとも約１５％、例えば少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％の減少をもたらすのに有効である。
【００７８】
[0067]  第２態様による肺高血圧状態は、上記のＷＨＯまたはＶｅｎｉｃｅ（２００３）の分類における状態のいずれか１種類以上を含むことができる。第２態様の１観点において、状態はＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）、例えば特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは他の疾患と関係するＰＡＨを含む。
【００７９】
[0068]  第２態様の様々な観点において、ベースラインにおける対象は上述したように少なくともＷＨＯクラスＩＩ、例えばクラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶのＰＨ（例えばＰＡＨ）を示す。
【００８０】
[0069]  より特別な態様において、ベースラインにおける対象は少なくとも約３０ｍｍＨｇ、例えば少なくとも約３５ｍｍＨｇまたは少なくとも約４０ｍｍＨｇの安静時ＰＡＰを有する。
【００８１】
[0070]  第２態様の様々な観点において、対象は処置期間の間または後に、次の内の少なくとも１種類を経験することができる：
（ａ）肺高血圧状態の向上を示す１個以上の血流力学的パラメーターの、ベースラインに対してより正常なレベルへの調整；
（ｂ）肺機能の向上；説明的には、ベースラインに対する運動能力の増大またはＢＤＩの低下；
（ｃ）１個以上の生活の質パラメーターのベースラインに対する向上；および／または
（ｄ）ＷＨＯ機能クラスの維持またはより低いＷＨＯ機能クラスへの移行。
【００８２】
[0071]  例えば、１観点において、対象はベースラインに対する肺機能の向上を経験することができる。肺機能のあらゆる尺度を用いることができる；説明的には、６ＭＷＤが増大する、またはＢＤＩが低下する。
【００８３】
[0072]  １つのその観点において、６ＭＷＤはベースラインから少なくとも約１０ｍ、例えば少なくとも約２０ｍまたは少なくとも約３０ｍ向上する。多くの場合で、本態様の方法は６ＭＷＤを５０ｍも、またはさらにもっと増大させるのに有効であることが分かるであろう。
【００８４】
[0073]  他のその観点において、説明的には６ＭＷＴの後に測定したＢＤＩが、ベースラインから少なくとも約０．５ポイント低下する。多くの場合で、本態様の方法はＢＤＩを１完全指数ポイントも、またはさらにもっと低下させるのに有効であることが分かるであろう。
【００８５】
[0074]  他の観点において、対象は、説明的にはＳＦ−３６（登録商標）調査において記録される健康パラメーターの１個以上により測定される生活の質の向上を経験することができる。例えば、ベースラインに対する向上は、ＳＦ−３６身体的健康関連パラメーター（身体的な健康、役割−身体的、肉体的痛みおよび／もしくは全体的な健康）の少なくとも１個において、ならびに／またはＳＦ−３５精神的健康関連パラメーター（活力、社会機能、役割−感情的および／もしくは精神的な健康）の少なくとも１個において得ることができる。その向上は、いずれか１個以上のパラメーターに関するスケールでの少なくとも１、例えば少なくとも２または少なくとも３ポイントの増加の形をとり得る。
【００８６】
[0075]  他の観点において、対象は、ＷＨＯ機能クラスの維持または向上を経験することができる。
[0076]  第３態様において、肺高血圧状態を有する対象の生命を延長するための方法であって、余命を増加させるのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、処置の開始の時点から少なくとも約３０日間まで対象にアンブリセンタンを投与することを含み、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない方法を提供する。この方法の変形および説明的な様式は、上記の第２態様に関して述べた通りである。
【００８７】
[0077]  第４態様において、肺高血圧状態を有する対象における臨床的悪化までの時間を延ばすための方法であって、臨床的悪化の出来事がおこる確率を少なくとも約２５％減少させるのに有効な用量および頻度において、ならびに処置期間の間、対象にアンブリセンタンを投与することを含み、ベースラインにおいて、対象における状態の最初の診断からの時間が約２年より長くない方法を提供する。この方法の変形および説明的な様式は、上記の第２態様に関して述べた通りである。
【００８８】
[0078]  上記で記述した方法のいずれかにおいて、対象は雄（男性）または雌（女性）であることができる。例えば、アンブリセンタンを女性の対象に、示したそれらの変形および説明的な様式を含め上記方法のいずれかに従って投与することができる。あるいは、アンブリセンタンを男性の対象、例えば生殖的に活性な男性の対象に、示したそれらの変形および説明的な様式を含め上記方法のいずれかに従って投与することができる。
【００８９】
[0079]  第５態様において、生殖的に活性な男性の対象において肺高血圧状態を処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、対象の生殖能力が実質的に弱められない方法を提供する。本文脈における”実質的に弱められない”は、処置により精子形成が実質的に減少しないこと、および減少した精子形成を示す、またはそれと関係があるホルモンの変化が誘導されないことを意味する。男性の生殖能力は、例えば精液試料からの精子の計数によって直接的に、またはホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、インヒビンＢおよびテストステロンにおける変化により間接的に評価することができる。
【００９０】
[0080]  本発明の第５態様と一致して、上記で記述したようなアンブリセンタンの投与は、示したその投与の変形および説明的な様式を含め、直接的にまたは間接的に評価された男性の生殖能力への有害な作用の証拠を示さなかった。
【００９１】
[0081]  第６態様において、対象においてＰＡＨを処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含み、ＰＡＨが次のものの１個以上と関係がある方法を提供する：（ａ）先天性心疾患、（ｂ）門脈高血圧、（ｃ）食欲不振誘発性のもの以外の薬物または毒物の使用、（ｄ）甲状腺障害、（ｅ）糖原蓄積病、（ｆ）ゴーシェ病、（ｇ）遺伝性出血性毛細血管拡張、（ｈ）ヘモグロビン異常症、（ｉ）骨髄増殖性疾患、（ｊ）脾摘、（ｋ）肺静脈閉塞性疾患および／または（ｌ）肺毛細血管腫症。この方法の変形および説明的な様式は、上記で述べた通りである。
【００９２】
[0082]  第７態様において、対象においてＷＨＯグループ２〜５に分類される肺高血圧状態を処置するための方法であって、対象に療法上の有効量のアンブリセンタンを投与することを含む方法を提供する。この方法の変形および説明的な様式は、上記で述べた通りである。
【００９３】
[0083]  第７態様の１観点において、状態は左側心房もしくは心室の心臓病および／または左側弁膜の心臓病を含む。
[0084]  第７態様の他の観点において、状態は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高所への慢性的な露出、発育異常、近位部および／もしくは遠位部肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、ならびに／または肺血管の圧迫の１種類以上と関係がある。
【００９４】
[0085]  本発明の上記の態様の全てにおいて、アンブリセンタンは単剤療法で投与することができる。
[0086]  あるいは、アンブリセンタンは肺高血圧状態またはそれと関連する状態の処置に有効な２番目の有効薬剤とともに組み合わせ療法で投与することができる。アンブリセンタンが併用投与される場合、当業者は、印刷された、または電子的な形、例えばインターネット上で公に入手できる情報から、あらゆる個別の２番目の有効薬剤に適した用量をすぐに確認することができる。説明的であり、限定するわけではないが、アンブリセンタンはプロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤（特にホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ５）阻害剤）、アンブリセンタン以外のエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、抗凝血剤、酸素およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の薬物を含む２番目の有効薬剤とともに投与することができる。
【００９５】
[0087]  アンブリセンタンとの組み合わせ療法で有用な薬物の例を、下記のいくつかのリストに分類して示す。いくつかの薬物は２種類以上の標的に有効である；従って、特定の薬物は２個以上のリストに載っている可能性がある。あらゆるリストされた薬物を、その作用の方式に関わらず組み合わせて使用することを、本明細書において意図する。
【００９６】
[0088]  適切なプロスタノイドは、説明的に次のリストから選択することができる：
ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）
シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）
エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）
イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）
ＮＳ−３０４
ＰＧＥ１
プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）
トレプロスティニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）。
【００９７】
[0089]  適切なＰＤＥ５阻害剤は、説明的に次のリストから選択することができる：
シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）
タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）
バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）。
【００９８】
[0090]  アンブリセンタン以外のＥＲＡは、説明的に次のリストから選択することができる：
アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）
ＢＭＳ  １９３８８４
ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）
ＣＩ−１０２０
ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）
Ｓ−０１３９
ＳＢ−２０９６７０
シタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）
ＴＡ−０２０１
タラセンタン（ｔａｒａｓｅｎｔａｎ）
ＴＢＣ−３７１１
ＶＭＬ−５８８
ＺＤ−１６１１。
【００９９】
[0091]  適切なカルシウムチャンネル遮断薬は、説明的に次のリストから選択することができる：
アリールアルキルアミン類（Ａｒｙｋｌａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）
ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）
クレンチアゼム（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ）
ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）
フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）
ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）
ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）
プレニラミン（ｐｒｅｎｙｌａｍｉｎｅ）
セモチアジル（ｓｅｍｏｔｉａｄｉｌ）
テロジリン（ｔｅｒｏｄｉｌｉｎｅ）
ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）
ジヒドロピリジン誘導体
アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）
アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）
ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）
シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）
エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）
エルゴジピン（ｅｌｇｏｄｉｐｉｎｅ）
フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）
イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）
ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）
レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）
ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）
ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）
ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）
ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）
ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）
ＮＺ  １０５
ピペラジン誘導体
シンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）
ドタリジン（ｄｏｔａｒｉｚｉｎｅ）
フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）
リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）
ロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）
未分類
ベンシクラン（ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）
エタフェノン（ｅｔａｆｅｎｏｎｅ）
ファントファロン（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）
モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ）
ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）。
【０１００】
[0092]  特に適切なカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１０１】
[0093]  適切な利尿薬は、説明的に次のリストから選択することができる：
有機水銀化合物
クロルメロドリン（ｃｈｌｏｒｍｅｒｏｄｒｉｎ）
クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）
メラルリド（ｍｅｒａｌｌｕｒｉｄｅ）
メルカプトメリンナトリウム（ｍｅｒｃａｐｔｏｍｅｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）
マーキュマチリンナトリウム（ｍｅｒｃｕｍａｔｉｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）
塩化第一水銀（ｍｅｒｃｕｒｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
マーサリル（ｍｅｒｓａｌｙｌ）
プリン類
パマブロム（ｐａｍａｂｒｏｍ）
プロテオブロミン（ｐｒｏｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）
テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）
ステロイド類
カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）
オレアンドリン（ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）
スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）
スルホンアミド誘導体
アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）
アンブシド（ａｍｂｕｓｉｄｅ）
アゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）
ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）
ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）
クロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）
クロフェナミド（ｃｌｏｆｅｎａｍｉｄｅ）
クロパミド（ｃｌｏｐａｍｉｄｅ）
クロレキソロン（ｃｌｏｒｅｘｏｌｏｎｅ）
ジスルファミド（ｄｉｓｕｌｆａｍｉｄｅ）
エトキシゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）
フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）
メフルシド（ｍｅｆｒｕｓｉｄｅ）
メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）
ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）
トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）
トリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ）
キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）
チアジド類および類似体
アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）
ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）
ベンチルヒドロクロロチアジド（ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
ブチアジド（ｂｕｔｈｉａｚｉｄｅ）
クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）
シクロペンチアジド（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｈｉａｚｉｄｅ）
シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
エチアジド（ｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
フェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）
ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）
メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）
パラフルチジド（ｐａｒａｆｌｕｔｉｚｉｄｅ）
ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）
キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）
テクロチアジド（ｔｅｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
ウラシル類
アミノメトラジン（ａｍｉｎｏｍｅｔｒａｄｉｎｅ）
未分類
アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）
Ｂｉｏｇｅｎ  ＢＧ  ９７１９
クロラザニル（ｃｈｌｏｒａｚａｎｉｌ）
エタクリン酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）
エトゾリン（ｅｔｏｚｏｌｉｎ）
イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）
Ｋｉｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＷ  ３９０２
マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）
ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）
ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）
Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＲ  １２１４６３
チクリナフェン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ）
トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）
尿素。
【０１０２】
[0094]  ある態様において、もし存在する場合は利尿薬はチアジドまたはループ利尿薬を含む。患者が複雑な状態、例えば糖尿病または慢性腎臓病を有する場合、チアジド利尿薬は通常は好まれず、その状況ではループ利尿薬がよりよい選択であり得る。
【０１０３】
[0095]  特に適切なチアジド利尿薬には、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジドおよびそれらの組み合わせが含まれる。特に適切なループ利尿薬には、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１０４】
[0096]  適切な抗凝血剤は、説明的に次のリストから選択することができる：
アセノクマロール（ａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）
アンクロッド（ａｎｃｒｏｄ）
アニシンジオン（ａｎｉｓｉｎｄｉｏｎｅ）
ブロミンジオン（ｂｒｏｍｉｎｄｉｏｎｅ）
クロリンジオン（ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）
クメタロール（ｃｏｕｍｅｔａｒｏｌ）
シクロクマロール（ｃｙｃｌｏｃｕｍａｒｏｌ）
デキストラン硫酸ナトリウム（ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）
ジクマロール（ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）
ジフェナジオン（ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ）
エチルビスクムアセテート（ｅｔｈｙｌ  ｂｉｓｃｏｕｍａｃｅｔａｔｅ）
エチリデンジクマロール（ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ  ｄｉｃｏｕｍａｒｏｌ）
フルインジオン（ｆｌｕｉｎｄｉｏｎｅ）
ヘパリン
ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）
リアポレートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）
ペントサンポリサルフェート（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）
フェニンジオン（ｐｈｅｎｉｎｄｉｏｎｅ）
フェンプロクモン（ｐｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎ）
ホスビチン（ｐｈｏｓｖｉｔｉｎ）
ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）
チオクロマロール（ｔｉｏｃｌｏｍａｒｏｌ）
ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）。
【０１０５】
[0097]  肺高血圧状態が基礎疾患（例えばＣＴＤ、ＨＩＶ感染、ＣＯＰＤまたはＩＬＤ）と関係がある場合、アンブリセンタンは場合により基礎となる状態を標的とする１種類以上の薬物とともに組み合わせ療法で投与することができる。
【０１０６】
[0098]  アンブリセンタンが１種類以上の薬物とともに組み合わせ療法で用いられる場合、アンブリセンタンおよび少なくとも１種類の薬物を、異なる時間において、またはほぼ同じ時間において（正確に同じ時間で、またはいずれかの順番ですぐに相次いで）投与することができる。アンブリセンタンおよび２番目の有効薬剤は、同じ時間に投与するために固定された用量の組み合わせとして１個の剤形に、または同じもしくは異なる時間に投与するために２個以上に分かれた剤形に配合することができる。
【０１０７】
[0099]  別々の剤形は場合により、例えば単一の容器に、もしくは単一の外側の包装内の複数の容器に一緒に包装することができ、または別々の包装で一緒に与えることができる（”共提示（ｃｏｍｍｏｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）”）。一緒の包装または共提示の例として、別々の容器にアンブリセンタンおよびアンブリセンタンとの組み合わせで有用な少なくとも１種類の薬物を含むキットを考える。他の例では、アンブリセンタンおよびアンブリセンタンとの組み合わせ療法で有用な少なくとも１種類の薬物が別々に包装されており互いに独立して売り物として利用できるが、本発明に従う使用のために一緒に売買される、または一緒に販売促進される。別々の剤形を、本発明に従う使用のために、別々におよび独立して患者に与えることもできる。
【０１０８】
[0100]  一般に、少なくともアンブリセンタンは経口送達用配合物、例えば、約１〜約６００ｍｇ／日、例えば約１０〜約３００ｍｇ／日のアンブリセンタン用量の経口送達に適合させた配合物中で提供される。アンブリセンタン配合物はあらゆる適切な投与頻度に適合させることができるが、１態様において、１日１回の経口投与に適合される。
【０１０９】
[0101]  １態様において、組み合わせにおけるアンブリセンタン以外の薬物の少なくとも１種類が、経口送達用配合物中で提供される；例えば、薬物のそれぞれをそのように提供することができ、薬物のそれぞれは１日１回の経口投与に適合した配合物中にあることができる。アンブリセンタン以外の薬物のそれぞれは、薬物の総量に対して適当である量で組み合わせ中に存在するのが一般的である。当業者は、印刷された、または電子的な形、例えばインターネット上で公に入手できる情報から、あらゆる個別の薬物に適した用量をすぐに確認することができる。
【０１１０】
[0102]  組み合わせ中のいずれか２種類以上の薬物は、場合により一緒に配合して固定された用量の組み合わせを提供することができる。例えば、アンブリセンタンは組み合わせ中の他の薬物のいずれか１種類以上と一緒に配合することができる。
【０１１１】
[0103]  本明細書および特許請求の範囲における個別の薬物または２番目の有効薬剤の言及は、別途文脈が要求する場合を除いて、薬物の医薬的に許容できる塩、エステル類、プロドラッグ、代謝生成物、ラセミ体または鏡像異性体を、その塩、エステル類、プロドラッグ、代謝生成物、ラセミ体または鏡像異性体が存在して療法上有効である程度まで含むことは理解されるであろう。
【実施例】
【０１１２】
[0104]  下記の実施例は単に説明的なものであり、この開示を限定するものでは決してない。実施例において結果の統計的分析および統計的有意性に言及する。その言及は完全な開示のためになされ、統計的有意性が本明細書の特許請求の範囲の特許性に不可欠であるという自認を構成するものでは全くない。”主要な”および”二次的な”エンドポイントまたは個別の臨床試験の目的にも言及する。これらのエンドポイントまたは目的は、必ずしも本発明についての”主要な”または”二次的な”ものであると考えられるべきではない。
【０１１３】
[0105]  実施例１および２は、それぞれＡＲＩＥＳ−２およびＡＲＩＥＳ−１として知られる第ＩＩＩ相臨床試験に関する。これらの試験に関する特定の結果および他の情報は、下記のニュース公開において言及され、これらのニュース公開のいくつかにおいて公示されたように様々な会議で発表された。すぐ下で個々に引用する文書のそれぞれを、あらゆるその文書は本発明に対する先行技術を表すことを自認することなしに、本明細書に全体を援用する。
【０１１４】
[0106]  Myogen, Inc. News Release, December 12, 2005
【０１１５】
【化１０】
2010512414.tif 000012
【０１１６】
。
[0107]  Myogen, Inc. News Release, February 13, 2006
【０１１７】
【化１１】
2010512414.tif 000013
【０１１８】
。
[0108]  Myogen, Inc. News Release, March 2, 2006
【０１１９】
【化１２】
2010512414.tif 000014
【０１２０】
およびその中で公示されたＡＴＳ  ２００６年５月１９〜２４日の発表。
[0109]  Myogen, Inc. News Release, April 10, 2006
【０１２１】
【化１３】
2010512414.tif 000015
【０１２２】
。
[0110]  Myogen, Inc. News Release, May 3, 2006
【０１２３】
【化１４】
2010512414.tif 000016
【０１２４】
。
[0111]  Myogen, Inc. News Release, May 8, 2006
【０１２５】
【化１５】
2010512414.tif 000017
【０１２６】
。
[0112]  Myogen, Inc. News Release, May 24, 2006
【０１２７】
【化１６】
2010512414.tif 000018
【０１２８】
およびその中で公示されたＡＴＳ  ２００６年のＯｌｓｃｈｅｗｓｋｉによる発表。
[0113]  Myogen, Inc. News Release, August 7, 2006
【０１２９】
【化１７】
2010512414.tif 000019
【０１３０】
。
[0114]  Myogen, Inc. News Release, September 5, 2006
【０１３１】
【化１８】
2010512414.tif 000020
【０１３２】
およびその中で公示された世界心臓病学会（２００６年９月２〜６日、バルセロナ、スペイン）のＧａｌｉｅによる発表；および
【０１３３】
【化１９】
2010512414.tif 000021
【０１３４】
のＧａｌｉｅの発表の要約。
[0115]  Myogen, Inc. News Release, October 10, 2006
【０１３５】
【化２０】
2010512414.tif 000022
【０１３６】
およびその中で公示されたＣＨＥＳＴ  ２００６年のＯｕｄｉｚによる発表。
[0116]  
【０１３７】
【化２１】
2010512414.tif 000023
【０１３８】
で入手できるＭｙｏｇｅｎ  ２００６年６月の発表。
【０１３９】
実施例１
概要
[0117]  この試験の主要な目的は、ＰＡＨを有する対象の運動能力へのアンブリセンタンの作用を測定することであった。この試験の二次的な目的は、ＰＡＨの他の臨床における尺度へのアンブリセンタンの作用、さらに被験薬物の安全性および耐容性を評価することであった。
【０１４０】
[0118]  被験薬物は、外観が同一の円形、両凸、経口タブレット中で提供された。１ｍｇ、２．５ｍｇ、または５ｍｇのアンブリセンタンを含む３種類の強度の活性被験薬物がこの試験で用いられた。全ての被験薬物はブリスターカードに包装された。対象は、被験薬物を１日１回（ｑ．ｄ．）経口で（ｐ．ｏ．）、朝に、食物と一緒にまたは食物なしで飲むように指示された。
【０１４１】
[0119]  最大試験期間は、最初の審査の手順の時点から最後の試験診察（１２週）までで、１４週間までであった。審査の手順は、最初の被験薬物の投与の最大で２週間前に実施された。被験薬物処置の最大期間は１２週間であった。
[0120]  プラセボは有効処置と見分けられなかった。
【０１４２】
方法（実施例１）
患者
[0121]  登録された対象の数は４１の調査現場で１９２人であった。
[0122]  １８歳以上で、特発性ＰＡＨ、結合組織病（ＣＴＤ）と関係があるＰＡＨ、例えば混合型ＣＴＤ、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性硬化症（強皮症）、重複症候群もしくは全身性エリテマトーデス、または食欲不振誘発剤の使用もしくはＨＩＶ感染と関係のあるＰＡＨを有する男性および女性がこの試験に登録された。対象は、証拠のある２５ｍｍＨｇ以上の平均ＰＡＰ、３ｍｍＨｇ／Ｌ／分より高いＰＶＲ、および１５ｍｍＨｇより低いＰＣＷＰまたはＬＶＥＤＰを有していなければならなかった。対象は、本試験に含まれる資格があるためには、２回の連続した６ＭＷＴの間に少なくとも１５０ｍであるが４５０ｍを越えない距離を歩くことができなければならなかった。
【０１４３】
試験の計画および処置
[0123]  ２週間の審査期間の後、資格のある対象は基礎となるＰＡＨの病因（特発性または非特発性）に基づいて階層化され、１：１：１の比率で３個の処置グループ（プラセボ、２．５ｍｇまたは５ｍｇアンブリセンタン）の１つへと無作為抽出された。被験薬物への不耐性が起こった場合には、１２週間の処置期間の間に１回の隠された用量の減少が許可された（例えば、５ｍｇを２．５ｍｇに、２．５ｍｇを１ｍｇに、プラセボをプラセボに）。対象は、彼らが２．５ｍｇ投与グループから減らした場合にのみ１日１ｍｇの用量のアンブリセンタンを与えられた。対象は月１回の間隔で有効度および安全性について評価された。
【０１４４】
[0124]  プラセボを対照としたこの試験の計画により、対象が１２週間の期間の間アンブリセンタンを与えられない３分の１の可能性があった。従って、最小で４週間の処置期間の後、次の予め定められた早期脱退基準の２個以上を満たした対象は試験から離脱した可能性がある：
（ａ）６ＭＷＤのベースラインからの少なくとも２０％の減少；
（ｂ）ＷＨＯ機能クラスの１以上の増加；
（ｃ）右室不全の悪化（例えば、頚静脈圧の増加、新規肝腫もしくは肝腫の悪化、腹水または末梢性浮腫により示される）；
（ｄ）急速に進行する心、肝、または腎不全；および／または
（ｅ）抗療性収縮期低血圧（収縮期血圧が８５ｍｍＨｇより低い）。
【０１４５】
[0125]  早期脱退基準の２個以上により試験から離脱したプラセボを与えられた対象は、長期延長試験に参加する資格があり、アンブリセンタンを用いた有効処置を受けた。
[0126]  アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビンの血清レベルを、試験を通して全ての対象において綿密に監視した。妊娠能力を有する女性の対象は、毎月妊娠検査を受け、試験の過程の間における妊娠の危険を減らすために二重の避妊法を用いる必要があった。男性の対象は、可能性のある男性の生殖能力へのアンブリセンタンの作用を評価するために完全な精液およびホルモン分析を受ける必要があった。
[0127]  １２週間の試験が完了した後、対象は長期延長試験に登録する資格があった。
【０１４６】
有効性の評価
[0128]  主要な有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、１２週間の処置の後に評価される６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化であった。
【０１４７】
[0129]  二次的な有効性エンドポイントには次のものが含まれた：
（ａ）無作為抽出してから最初に死、肺移植、ＰＡＨに関する入院、心房中隔開口、他のＰＡＨ療法薬の追加による試験の中断、または早期脱退基準の２個以上による試験の中断が起こるまでの時間により定義される、ＰＡＨの臨床的悪化までの時間；
（ｂ）プラセボと比較した、１２週間の処置の後に測定される、次のことにおけるベースラインからの変化：
（ｉ）ＷＨＯ機能クラス；
（ｉｉ）ＳＦ−３６（登録商標）健康調査身体機能スケール；
（ｉｉｉ）運動直後のＢＤＩ；および／または
（ｉｖ）被験薬物の安全性および耐容性の評価；ならびに
（ｃ）プラセボと比較した、１２週間の処置の後に測定される、ＥＴ−１、ｃＴｎＴおよびＢＮＰの血漿レベルにおけるベースラインからの変化。
【０１４８】
安全性の評価
[0130]  試験の過程の間に報告された全ての有害な作用（ＡＥ）が報告され、全てのＡＥの要約が、次のことの頻度および百分率を示すように用意された。
【０１４９】
（ａ）少なくとも１種類のＡＥを有する対象；
（ｂ）薬物に関連するかもしれない、またはおそらく薬物に関連するＡＥを有する対象；
（ｃ）少なくとも１種類の重いＡＥ（ＳＡＥ）を有する対象；
（ｄ）試験の中断につながるＡＥを有する対象；および
（ｅ）死亡した対象。
【０１５０】
[0131]  肝機能検査（ＬＦＴ）の評価は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼおよび総ビリルビンに関する正常の上限（ＵＬＮ）と比較した重症度により別々に要約した。
【０１５１】
[0132]  試験の間のいずれかの時点（定期的な診察または診察の間に）で抗凝血剤を使用した対象に関して、凝血検査（プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）および国際標準化比（ＩＮＲ））を完了した。試験診察による要約的な統計に加え、ＰＴおよびＩＮＲにおける変化を、ワルファリン型抗凝血剤の用量の変化と比較して検査した。これらの分析は０週目および１２週目の値ならびに０週目から１２週目までの百分率変化に焦点をあてた。
【０１５２】
[0133]  精液試料およびそれらの正常性または異常性の結果は、独立した男性生殖能力の専門家により評価され、処置によって頻度の計数（frequency counts）および百分率で要約した。男性ホルモンのデータに関する記述統計は、処置によってデータが集められた０週目および１２週目の診察に関して用意した。０週目から１２週目までの変化を測定した。男性生殖ホルモンの結果は、精液試料の結果と組み合わせて、二番目の独立した男性生殖能力の専門家により分析された。
【０１５３】
[0134]  処置によって、それぞれの予定された評価の時間に関して、正常である、異常であるが臨床的に重要ではない、および異常かつ臨床的に重要である心電図（ＥＣＧ）の結果の頻度を要約するのに、頻度の計数および百分率を用いた。全てのＥＣＧデータはデジタルで記録され、中央読み取り機により分析された。次の変数を分析した：心拍、ＲＲおよびＰＲの間隔、ＱＲＳの継続期間、ＱＴの間隔、ＱＴｃＢ、ＱＴｃＦおよびＥＣＧ診断変数。処置グループによって、およびＥＣＧ評価の週によってＥＣＧの結果を要約するために、記述統計が用いられた。
【０１５４】
[0135]  処置によるそれぞれの予定された評価時間に関して、および処置による投与前の０週目からそれぞれのその後の予定された評価までの変化に関して、生命徴候に関する記述統計が報告された。
【０１５５】
統計的方法
[0136]  グループあたり６２人の対象での、６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化における、非処置グループの差のゼロ仮説の検定は、２標本ｔ検定に基づく平均したプラセボ調整した処置作用が３５ｍであり、標準偏差が５５ｍであることを検出するおおよそ９０％の能力を有していた。
【０１５６】
[0137]  治療企図（ＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の被験薬物を与えられた全ての無作為抽出された対象として定義された。ＩＴＴ集団に関して、対象は実際に受けた処置に関わらずそれらの無作為抽出された処置グループに属しているとみなされた。
【０１５７】
[0138]  安全性集団は、少なくとも１用量の被験薬物を与えられた全ての無作為抽出された対象として定義された。対象は与えられた最も高い実際の処置用量に従う処置グループに属しているとみなされた。いずれかの日に５ｍｇのアンブリセンタンを与えられたあらゆる対象は、試験全体において安全性分析に関して５ｍｇグループに含められた。いずれかの日に２．５ｍｇのアンブリセンタンを与えられ、いずれの日にも５ｍｇのアンブリセンタンを与えられなかったあらゆる対象は、試験全体において安全性分析に関して２．５ｍｇグループに含められた。そうでなければ、プラセボのみを与えられたあらゆる対象は本試験において安全性分析に関してプラセボグループに含められた。
【０１５８】
[0139]  主要な有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、１２週間の処置の後に評価される６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化であり、最後の観察は繰り越された。ベースラインにおける６ＭＷＤは、無作為抽出の前の少なくとも２回の６ＭＷＴの平均６ＭＷＤとして定義された。
【０１５９】
[0140]  ２種類のアンブリセンタン処置グループのそれぞれにおいて、４、８、１２週目に関してベースラインからの変化をプラセボと比較した。平均変化は、標準理論により計算された両側９５％信頼区間（ＣＩ）とともに報告された。主要な比較は、ベースラインから１２週目までの変化であった。特発性および非特発性ＰＡＨの対象により階層化したウィルコクソンの順位和検定を、推測のために用いた。２つの比較を説明する第１種の過誤率を制御するのに、固定シークエンスアプローチを用いた。より高い用量を最初にプラセボと比較した。ウィルコクソンの順位和検定からのｐ値は５ｍｇアンブリセンタングループに関して０．０５未満であったため、違いは有意であると考えられ、再び完全な０．０５αレベルにおいて、より低い用量がプラセボと比較された。
【０１６０】
[0141]  また、２個のアンブリセンタン投与グループを組み合わせてプラセボグループと比較した。ｐ値が報告されたが、これは単に記述的な目的のためであり、２個の個々の投与グループをプラセボグループと比較するために用いられた固定シークエンスの手順への影響はなかった。
【０１６１】
[0142]  両方のアンブリセンタン投与グループが主要エンドポイントに関してプラセボより優れていた場合、プラセボグループとの比較のために２個の投与グループからの対象を組み合わせることにより、二次的なエンドポイントの評価が行われた。しかし、主要エンドポイントに関して５ｍｇのグループのみが有意であった場合、二次的なエンドポイントの評価はその投与グループに関してのみ行った。二次的なエンドポイントの分析は、特発性および非特発性ＰＡＨの対象により階層化した。
【０１６２】
[0143]  ２種類の最も重要な二次的なエンドポイントである、ＰＡＨの臨床的悪化までの時間およびＷＨＯ機能クラスの変化を、シムズ検定のホメルの延長のウエート版（ａ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｏｍｍｅｌ’ｓ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｍｅｓ  ｔｅｓｔ）を用いて、全体のαを０．０５として、プラセボと比較した。ＰＡＨの臨床的悪化までの時間は８０％のウエートと評価され、一方ＷＨＯ機能クラスの変化は２０％のウエートを与えられた。これら２種類の検査は門番として役立ち、最初の２種類の二次的なエンドポイントの少なくとも一方が有意であった場合、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査の身体機能スケールの検査が許された。最後に、ＳＦ−３６（登録商標）身体機能スケールの検査からの有意な結果について、ＢＤＩを条件付きで検査した。
【０１６３】
[0144]  ＥＴ−１、ｃＴｎＴおよびＢＮＰの血漿レベルの分析は、ベースラインからの変化（処置の作用）および有効性へのベースラインの影響の両方に関して実施された。投与前の０週目から１２週目までの処置による変化に関する記述統計を示した。
【０１６４】
結果（実施例１）
患者（試験集団）
[0145]  無作為抽出した対象の性質を表１．１に示す。
表１．１．対象の性質（無作為抽出した対象の％）
【０１６５】
【表１】
2010512414.tif 000024
【０１６６】
[0146]  平均年齢５０．９歳の、合計で１９２人の対象が、少なくとも１用量の被験薬物を与えられ、ＩＴＴおよび安全性集団に含められた。登録された対象の大部分は女性（７４．５％）であり、白人（８４．９％）であった。対象のおおよそ半分（５１．６％）は、西ヨーロッパまたはイスラエルの居住者であった。残りの対象は、東ヨーロッパ（２４．０％）および南アメリカ（２４．５％）全体に等しく分布していた。
【０１６７】
[0147]  本試験に参加する前にＰＡＨが存在した年数を、ＰＡＨが診断されたという日付から説明された承諾が署名されたという日付までで計算した。この試験のための審査診察において確認されたＰＡＨの診断を有する対象に関しては、この試験の前にＰＡＨが存在した年数はゼロに設定した。この試験に参加する前にＰＡＨが存在した年数の平均は、プラセボ（２．３±４．２２年）および５ｍｇ（２．９±６．１０年）グループに関しては近かったが、２．５ｍｇ（１．２±１．９３年）グループのそれよりも長かった。ＰＡＨが存在した年数の中央値は、それぞれの処置グループに関して１年未満であった：プラセボ、０．３８年；２．５ｍｇ、０．４３年；５ｍｇ、０．２６年。
【０１６８】
[0148]  登録した対象の内、６５％は登録の前に特発性ＰＡＨの診断を有しており、３５％はＣＴＤ、食欲不振誘発剤の使用またはＨＩＶ感染と関係があるＰＡＨ（本明細書ではひとまとめにして非特発性ＰＡＨと呼ぶ）を有していた；特発性および非特発性ＰＡＨの対象は、処置グループの間に同程度に分布していた。ほぼ全ての対象は、ＷＨＯ機能クラスＩＩ（４４．８％）またはクラスＩＩＩ（５１．６％）の症状のいずれかを有していた。全ての対象の平均（±標準偏差（ＳＤ））ベースライン６ＭＷＤは、３４８．４±８４．４６ｍであった。
【０１６９】
[0149]  通常、参加する対象の人口およびベースラインの特徴は、処置グループの間でよくバランスをとった。プラセボおよび組み合わせたアンブリセンタングループの両方に関して、ＷＨＯ機能クラスＩＩおよびＷＨＯクラスＩＩＩの症状を有する対象の間でベースライン６ＭＷＤに違いがあった：それぞれ、クラスＩＩ、３７２．０ｍおよび３７９．１ｍならびにクラスＩＩＩ、３３０．２ｍおよび３２８．２ｍ。
【０１７０】
[0150]  最も頻繁に用いられた併用薬物療法は、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）（３７．０％）、アセノクマロール（ａｃｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）（２８．６％）およびスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）（２５．０％）であった。処置グループにわたって、併用薬物療法の使用における違いは何もないように見えた。
【０１７１】
アンブリセンタンの有効性
[0151]  ＩＴＴ集団におけるベースラインから１２週目までの６ＭＷＤの変化を表１．２に示す。
表１．２．６ＭＷＤの変化、メートル
【０１７２】
【表２】
2010512414.tif 000025
【０１７３】
[0152]  主要な有効性エンドポイントは、両方のアンブリセンタン用量に関してプラセボと比較して統計的に有意であった。１２週目における、平均６ＭＷＤのプラセボ調整した向上は、５ｍｇグループに関して＋５９．４ｍ（９５％ＣＩ：＋２９．６〜＋８９．３ｍ；ｐ＜０．００１）、および２．５ｍｇグループに関して＋３２．３ｍ（９５％ＣＩ：＋１．５〜＋６３．１ｍ；ｐ＝０．０２２）であった。プラセボグループの対象に関しては、平均６ＭＷＤはベースラインからの減少を示した（−１０．１ｍ）。アンブリセンタンを与えられた対象に関して、プラセボと比較した６ＭＷＤの向上は早くも８週目に観察され、１２週目までに用量応答の証拠があった。
【０１７４】
[0153]  重要な二次的エンドポイントであるＰＡＨの臨床的悪化までの時間は、アンブリセンタン（組み合わせたアンブリセンタングループ）はＰＡＨの臨床的悪化までの時間をプラセボと比較して有意に遅らせることを示した（ｐ＜０．００１）。２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループではそれぞれ対象の４．７％および４．８％であったのと比べ、プラセボグループでは対象の２１．５％が臨床的悪化の出来事を経験した。さらに、プラセボと比較した場合に、アンブリセンタンを与えられた対象に関して、いずれかの所与の時点に臨床的悪化が起こる確率において危険率が８０％の減少を示した。
【０１７５】
[0154]  ＰＡＨの臨床的悪化までの時間を、ＩＴＴ集団のそれぞれの処置グループに関して、１２週目までのカプランマイヤーのイベントフリー曲線として図１に示した。
[0155]  処置グループによる、臨床的悪化を定義する出来事の要約を表１．３に示す。
表１．３．臨床的悪化の出来事（ＩＴＴ集団の％）
【０１７６】
【表３】
2010512414.tif 000026
【０１７７】
[0156]  ＰＡＨに関して入院したプラセボグループの９人（１３．８％）の対象の内、５人は右心不全または右心不全の悪化に関して入院した。比較して、５人（３．９％）のアンブリセンタンを与えられた対象がＰＡＨに関して入院し、彼らの１人（５ｍｇ投与グループ中）は右心不全の悪化に関して入院した。
【０１７８】
[0157]  この試験の間もしくは被験薬物の最後の投与の３０日以内に報告された死は合計で６件であった。プラセボグループにおいて４人（６．２％）の対象が死亡し、２．５ｍｇ投与グループにおいて２人（３．１％）の対象が死亡した。５ｍｇアンブリセンタンを与えられた対象で１２週間の試験の間に死亡した者はいなかった。６件の死の内の５件は、臨床的悪化の出来事としてとらえられた；３人（４．６％）のプラセボの対象および２人（３．１％）の２．５ｍｇアンブリセンタンを与えられた対象が、１２週間の処置期間の完了の前に死亡した。死亡した６人目の対象は、プラセボグループに入っていた。この対象はＰＡＨの臨床的悪化に関して入院し、入院の日付がこの対象の臨床的悪化の日としてとらえられた。この対象は早期脱退手順により本試験を中断し、その後に死亡した。
【０１７９】
[0158]  ＩＴＴ集団におけるベースラインから１２週目までのＷＨＯ機能クラスの変化を表１．４に示す。
表１．４．ＷＨＯ機能クラスの変化（ＩＴＴ集団の％）
【０１８０】
【表４】
2010512414.tif 000027
【０１８１】
[0159]  ＷＨＯ機能クラスの変化における、処置グループの間の統計的に有意な違いは、１２週目では観察されなかった。しかし、組み合わせたアンブリセンタングループにおける対象（３．９％）と比較して、４倍よりも大きな百分率のプラセボグループにおける対象（１８．５％）が、少なくとも１ＷＨＯ機能クラス悪化した。
【０１８２】
[0160]  １２週目において少なくとも彼らのベースラインのＷＨＯ機能クラスを維持していた対象の百分率は、プラセボグループで８１．５％、２．５ｍｇ投与グループで９５．３％および５ｍｇ投与グループで９６．８％であった。
【０１８３】
[0161]  ベースラインから１２週目までのＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターの変化を表１．５に示す。
表１．５．ＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターの変化、平均（ＳＤ）
【０１８４】
【表５】
2010512414.tif 000028
【０１８５】
[0162]  ＳＦ−３６（登録商標）健康調査の身体機能スケールにおいて、組み合わせたアンブリセンタングループ（３．４１±６．９６）に関してプラセボ（−０．２０±８．１４，ｐ＝０．００５）と比較して統計的に有意な増大が観察された。身体機能スケールにおける向上は、プラセボと比較した２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループの両方に関しても示された。さらに、役割−身体的、全体的な健康、活力および役割−感情的のスケールを含むいくつかの他のＳＦ−３６（登録商標）スケールにおいても、増大が観察された。
【０１８６】
[0163]  組み合わせたアンブリセンタングループに関して、１２週目において、プラセボ調整したＢＤＩが−１．１（９５％ＣＩ：−１．８〜−０．４；ｐ＝０．０１９）であり、ＢＤＩの統計的に有意な向上が観察された。ＢＤＩの向上は、プラセボと比較した２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループの両方に関して観察された。プラセボグループの対象に関して、平均ＢＤＩがベースラインから＋０．８２増大（悪化）した。それに対し、２．５ｍｇおよび５ｍｇアンブリセンタン投与グループでは、平均ＢＤＩはベースラインから減少（向上）した（それぞれ−０．２０および−０．３６）。
【０１８７】
[0164]  １２週目において、血漿ＥＴ−１の幾何平均百分率変化は、プラセボグループで４％（９５％ＣＩ：０．６８〜１．３６）減少し；一方、血漿ＥＴ−１の幾何平均百分率変化は、２．５ｍｇグループで１９％（９５％ＣＩ：−１２％〜６１％；ｐ＝０．１９３、プラセボに対する）、および５ｍｇグループで７２％（９５％ＣＩ：３２％〜１２５％；ｐ＝０．００４、プラセボに対する）ベースラインから増大した。ベースラインからの変化は５ｍｇグループに関してはプラセボよりも実質的に大きかったが、２．５ｍｇグループに関してはそうではなかった。
【０１８８】
[0165]  ベースラインにおいて、血漿ｃＴｎＴ濃度のおおよそ９０％が、定量できる濃度（０．０１ｎｇ／ｍｌ）より下であった。１２週間の試験の間のｃＴｎＴ濃度の変化は小さく、ゼロときわだって差があるわけではなかった。
【０１８９】
[0166]  １２週目において、血漿ＢＮＰの幾何平均百分率変化は、プラセボグループでは１３％（９５％ＣＩ：−６％〜３６％）増大した。それに対し、血漿ＢＮＰの幾何平均は、２．５ｍｇグループで２９％（９５％ＣＩ：−４４％〜−９％；ｐ＝０．００２、プラセボに対する）、および５ｍｇグループで３０％（９５％ＣＩ：−４７％〜−９％；ｐ＝０．００２、プラセボに対する）ベースラインから減少した。ベースラインからの減少は、２．５ｍｇグループおよび５ｍｇグループに関してプラセボより実質的に大きかった。
【０１９０】
サブグループによる有効性
[0167]  １２週目において、ＷＨＯ機能クラスＩ／ＩＩおよびＷＨＯ機能クラスＩＩＩ／ＩＶの対象の両方に関して６ＭＷＤの向上が観察された。クラスＩ／ＩＩサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋４４．１ｍおよび＋６７．７ｍであった。クラスＩＩＩ／ＩＶサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋１７．６ｍおよび＋５１．８ｍであった。
【０１９１】
[0168]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループで特発性ＰＡＨサブグループに関して、および５ｍｇ投与グループで非特発性ＰＡＨサブグループに関して、６ＭＷＤの向上が観察された。特発性ＰＡＨサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋５６．３ｍおよび＋７５．７ｍであった。非特発性ＰＡＨサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの変化は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ−１２．６ｍおよび＋２９．５ｍであった。
【０１９２】
[0169]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループで女性の対象に関して６ＭＷＤの向上が観察された。女性の対象に関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋４２．５ｍおよび＋７５．７ｍであった。男性の対象に関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの変化は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋６．８ｍおよび＋２．７ｍであった。
【０１９３】
[0170]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループで東ヨーロッパおよび南アメリカの集団に関して、および５ｍｇ投与グループで西ヨーロッパ／イスラエルの集団に関して、６ＭＷＤの向上が観察された。東ヨーロッパのサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋６６．１および＋８８．０ｍであった。南アメリカのサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋５０．５および＋７９．５ｍであった。西ヨーロッパ／イスラエルのサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋３．０および＋３９．４ｍであった。
【０１９４】
安全性の結果
[0171]  記録された有害な出来事の要約を表１．６に示す。
表１．６．有害な出来事の全体的な要約（安全性集団の％）
【０１９５】
【表６】
2010512414.tif 000029
【０１９６】
[0172]  １２週間の試験の間に、プラセボグループの対象の８０．０％が少なくとも１種類のＡＥを経験した。同様に、２．５ｍｇ投与グループの対象の７３．４％および５ｍｇ投与グループの対象の７３．０％が試験の間に少なくとも１種類のＡＥを経験した。
【０１９７】
[0173]  全体的に、プラセボグループでは、アンブリセンタングループと比較してより多くの対象が、死、ＳＡＥ、ＡＥ、および／または早期脱退手順により本試験を早くに中断した。
【０１９８】
[0174]  概して、プラセボグループ（それぞれ４３．１％および１８．５％）では、組み合わせたアンブリセンタングループ（それぞれ２６．８％および７．９％）と比較してより多くのＡＥが、中程度および重症であると評価された。
【０１９９】
[0175]  プラセボグループでは１人の対象がそうであったのと比較して、アンブリセンタンを与えられた１２７人の対象で血清アミノトランスフェラーゼ濃度が３．０×ＵＬＮを越えて上昇した者はおらず、１２週目において、血清ＡＬＴおよびＡＳＴに関して顕著なベースラインからの平均の変化はなく、処置グループの間での差はなかった。さらに、平均総ビリルビンおよび平均アルカリホスファターゼにおいて顕著な減少があり、それらは用量に依存するようであった。
【０２００】
[0176]  尿酸の平均は１２週目においてプラセボグループで増加し（＋３４．１μｍｏｌ／ｌ）；一方、組み合わせたアンブリセンタングループでは尿酸の平均が実質的に減少した（−１９．１μｍｏｌ／ｌ）。
【０２０１】
[0177]  男性生殖能力ホルモンの分析は、連続して精液試料を提供した対象の数が限られていたこと（ｎ＝６）も合わせて、アンブリセンタンが男性の生殖能力への有害な作用と関係があることを示唆しなかった。
【０２０２】
[0178]  より明確には、１２週目において、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度のベースラインを越える変化は小さく、−０．２５ＩＵ／リットル（プラセボグループ）から＋０．５８ＩＵ／リットル（２．５ｍｇ投与グループ）の範囲であった。プラセボおよび５ｍｇ投与グループに関するベースラインのＦＳＨ濃度(それぞれ７．６±８．３４ＩＵ／リットルおよび７．６±５．６９ＩＵ／リットル）は、被験薬物の最初の投与の前の何らかの精子形成機能不全の可能性を示唆していたが、試験の間に観察された変化は実質的に臨床と関連するものではなさそうであった。
【０２０３】
[0179]  全ての処置グループにおいて黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の０．１６から０．５８ＩＵ／リットルまでの範囲の小さな増大が観察され、グループ間での明らかな差はなかった。
【０２０４】
[0180]  １２週目において、プラセボグループ（１３９．６±９５．３４ｐｇ／ｍｌ）および５ｍｇ投与グループ（１３１．２±９８．７７ｐｇ／ｍｌ）に関して平均インヒビンＢ濃度のベースラインからの増大が観察されたが、２．５ｍｇ投与グループ（−４３．２±３６．５２ｐｇ／ｍｌ）においては減少が観察された。従って、インヒビンＢの変化は用量依存ではない。専門家の意見に基づくと、ベースラインおよび１２週目において測定された平均インヒビンＢ濃度のいずれも精子形成機能不全の存在または現れを示すものではない。
【０２０５】
[0181]  プラセボグループの対象では、１２週間の試験にわたってテストステロン濃度が小さく増大した（０．６６±３．９０４ｎｍｏｌ／ｌ）；しかし、アンブリセンタンを与えられた対象では、テストステロン濃度が明らかに用量に依存して減少した（２．５ｍｇ、−０．０９±４．５９５ｎｍｏｌ／ｌ；５ｍｇ、−２．６１±６．９６２ｎｍｏｌ／ｌ。このデータは変化しやすく、中央値はほとんど変化を示さなかった。さらに、１２週目のデータは正常範囲の下限を下回る減少を示さなかった（１０．４１ｎｍｏｌ／ｌ）。
【０２０６】
論考（実施例１）
[0182]  この試験の主要および二次的なエンドポイントにより観察されるアンブリセンタン処置の利益は確固たるものであり、本質的に一貫しており、臨床的に適切である。
【０２０７】
[0183]  両方の用量は、６ＭＷＤの統計的に有意かつ臨床的に適切な向上を示し、これはＢＤＩの有意な減少と関係していた。６ＭＷＤの向上は５ｍｇ投与グループでは２．５ｍｇ投与グループと比較してほぼ２倍の大きさであり、６ＭＷＤの向上は評価したほとんどのサブグループに関して一貫して用量応答関係にあった。さらに、６ＭＷＤまたは血流力学の向上を示すＰＡＨの患者において減少することが示されている分子マーカーである血漿ＢＮＰは、アンブリセンタン処置により実質的に減少した。結局、これらの症状の向上は、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査のいくつかのスケールにおける統計的に有意な向上により示された、全体的により良くなった生活の質という患者の自己評価をもたらす結果となった。
【０２０８】
[0184]  運動能力および呼吸困難に関して観察された症状の向上に加え、プラセボグループでは、少なくとも１ＷＨＯクラス悪化した対象の百分率が、アンブリセンタングループにおける対象と比較して４倍を越えて大きかった。さらに、アンブリセンタンを与えられた対象に関して、臨床的悪化までの時間のエンドポイントにより評価したところ、疾患の進行がプラセボと比較して有意に減少した。これは、１２週間の試験にわたる臨床的悪化の危険における、アンブリセンタングループに関するプラセボと比較した８０％の減少と結びついていた。疾患の進行の遅延は、中断および早期の脱退につながる次の安全性カテゴリー：死、ＳＡＥ、ＡＥのそれぞれに関する対象の数が、プラセボと比較してアンブリセンタン処置グループにおいてより少なかったことからも明らかであった。最後に、この試験で最も頻繁に観察されたＡＥは疾患の進行の指標である右室不全であり、これはプラセボグループの対象では、組み合わせたアンブリセンタン処置グループと比較して３倍を越える百分率で報告された。
【０２０９】
[0185]  通常、用量の低減および中断につながるＡＥがなかったことにより示されるように、アンブリセンタンは耐容性が良かった。アンブリセンタンを与えられた対象に関して観察された、臨床に関係する最も頻繁なＡＥは、頭痛および動悸であった。ほとんどの部分に関して、これらの出来事は重症度が穏やかであり、試験の中断にはつながらなかった。他のＥＲＡで頻繁に報告された末梢性浮腫は、アンブリセンタングループではプラセボと比較して同様またはより低い頻度で観察された。アンブリセンタンを与えられた１２７人の対象で、血清アミノトランスフェラーゼ濃度が３×ＵＬＮを越えた者はおらず、いずれのアンブリセンタン投与グループに関しても平均ＡＬＴまたはＡＳＴは増大しなかった。さらに、平均総ビリルビンおよび平均アルカリホスファターゼにおいて用量に依存する減少が見られた。試験の早期にヘモグロビン濃度の減少が観察され、続く処置ではそれ以上減少しなかった。
【０２１０】
[0186]  結論として、この試験の主要および二次的なエンドポイントにより観察される処置の利益は確固たるものであり、本質的に一貫しており、臨床的に適切である。アンブリセンタンは耐容性が良く、扱いやすい安全性プロフィールおよび疾患の進行の遅延と結びついており、これは有望な利益に対する危険のプロフィールを示すものであった。
【０２１１】
実施例２
概要
[0187]  この試験の主要な目的は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を有する対象の運動能力へのアンブリセンタンの作用を測定することであった。この試験の二次的な目的は、ＰＡＨの他の臨床における尺度へのアンブリセンタンの作用、さらに被験薬物の安全性および耐容性を評価することであった。
【０２１２】
[0188]  被験薬物は、外観が同一の円形、両凸、経口タブレット中で提供された。２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇのアンブリセンタンを含む３種類の強度の活性被験薬物がこの試験で用いられた。全ての被験薬物はブリスターカードに包装された。対象は、被験薬物を１日１回（ｑ．ｄ．）経口（ｐ．ｏ．）、朝に、食物と一緒にまたは食物なしで飲むように指示された。
【０２１３】
[0189]  最大試験期間は、最初の審査の手順の時点から最後の試験診察（１２週）までで、１４週間までであった。審査の手順は、最初の被験薬物の投与の最大で２週間前に実施された。被験薬物処置の最大期間は１２週間であった。
[0190]  プラセボは有効処置と見分けられなかった。
【０２１４】
方法（実施例２）
患者
[0191]  登録された対象の数は４６の調査現場で２０２人であった。
[0192]  １８歳以上で、特発性ＰＡＨ、ＣＴＤと関係があるＰＡＨ、例えば混合型ＣＴＤ、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性硬化症（強皮症）、重複症候群もしくは全身性エリテマトーデス、または食欲不振誘発剤の使用もしくはＨＩＶ感染と関係のあるＰＡＨを有する男性および女性がこの試験に登録された。対象は、証拠のある２５ｍｍＨｇ以上の平均ＰＡＰ、３ｍｍＨｇ／Ｌ／分より高いＰＶＲ、および１５ｍｍＨｇより低いＰＣＷＰまたはＬＶＥＤＰを有していなければならなかった。対象は、本試験に含まれる資格があるためには、２回の連続した６ＭＷＴの間に少なくとも１５０ｍであるが４５０ｍを越えない距離を歩くことができなければならなかった。
【０２１５】
試験の計画および処置
[0193]  ２週間の審査期間の後、資格のある対象は基礎となるＰＡＨの病因（特発性または非特発性）に基づいて階層化され、１：１：１の比率で３種類の処置グループ（プラセボ、５ｍｇまたは１０ｍｇアンブリセンタン）の１つへと無作為抽出された。被験薬物への不耐性が起こった場合には、１２週間の処置期間の間に１回の隠された用量の減少が許可された（例えば、１０ｍｇを５ｍｇに、５ｍｇを２．５ｍｇに、プラセボをプラセボに）。対象は、彼らが５ｍｇ投与グループから減らした場合にのみ１日２．５ｍｇの用量のアンブリセンタンを与えられた。対象は月１回の間隔で有効度および安全性について評価された。
【０２１６】
[0194]  プラセボを対照としたこの試験の計画により、対象が１２週間の期間の間アンブリセンタンを与えられない３分の１の可能性があった。従って、最小で４週間の処置期間の後、次の予め定められた早期脱退基準の２個以上を満たした対象は試験から離脱した可能性がある：
（ａ）６ＭＷＤのベースラインからの少なくとも２０％の減少；
（ｂ）ＷＨＯ機能クラスの１以上の増加；
（ｃ）右室不全の悪化（例えば、頚静脈圧の増加、新規肝腫もしくは肝腫の悪化、腹水または末梢性浮腫により示される）；
（ｄ）急速に進行する心、肝、または腎不全；および／または
（ｅ）抗療性収縮期低血圧（収縮期血圧が８５ｍｍＨｇより低い）。
【０２１７】
[0195]  早期脱退基準の２個以上により試験から離脱したプラセボを与えられた対象は、長期延長試験に参加する資格があり、アンブリセンタンを用いた有効処置を受けた。
[0196]  アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビンの血清レベルを、試験を通して全ての対象において綿密に監視した。妊娠能力を有する女性の対象は、毎月妊娠検査を受け、試験の過程の間における妊娠の危険を減らすために二重の避妊法を用いる必要があった。男性の対象は、可能性のある男性の生殖能力へのアンブリセンタンの作用を評価するために完全な精液およびホルモン分析を受ける必要があった。
[0197]  １２週間の試験が完了した後、対象は長期延長試験に登録する資格があった。
【０２１８】
有効性の評価
[0198]  主要な有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、１２週間の処置の後に評価される６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化であった。
【０２１９】
[0199]  二次的な有効性エンドポイントには次のものが含まれた：
（ａ）無作為抽出してから最初に死、肺移植、ＰＡＨに関する入院、心房中隔開口、他のＰＡＨ療法薬の追加による試験の中断、または早期脱退基準の２個以上による試験の中断が起こるまでの時間により定義される、ＰＡＨの臨床的悪化までの時間；
（ｂ）プラセボと比較した、１２週間の処置の後に測定される、次のことにおけるベースラインからの変化：
（ｉ）ＷＨＯ機能クラス；
（ｉｉ）ＳＦ−３６（登録商標）健康調査身体機能スケール；
（ｉｉｉ）運動直後のＢＤＩ；および／または
（ｉｖ）被験薬物の安全性および耐容性の評価；ならびに
（ｃ）プラセボと比較した、１２週間の処置の後に測定される、ＥＴ−１、ＢＮＰおよびｃＴｎＴの血漿レベルにおけるベースラインからの変化。
【０２２０】
安全性の評価
[0200]  試験の過程の間に報告された全ての有害な作用（ＡＥ）が報告され、全てのＡＥの要約が、次のことの頻度および百分率を示すように用意された。
【０２２１】
（ａ）少なくとも１種類のＡＥを有する対象；
（ｂ）薬物に関連するかもしれない、またはおそらく薬物に関連するＡＥを有する対象；
（ｃ）少なくとも１種類の重いＡＥ（ＳＡＥ）を有する対象；
（ｄ）試験の中断につながるＡＥを有する対象；および
（ｅ）死亡した対象。
【０２２２】
[0201]  肝機能検査（ＬＦＴ）の評価は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼおよび総ビリルビンに関する正常の上限（ＵＬＮ）と比較した重症度により別々に要約した。
【０２２３】
[0202]  試験の間のいずれかの時点（定期的な診察または診察の間に）で抗凝血剤を使用した対象に関して、凝血検査（ＰＴ、ＰＴＴおよびＩＮＲ）を完了した。試験診察による要約的な統計に加え、ＰＴおよびＩＮＲにおける変化を、ワルファリン型抗凝血剤の用量の変化と比較して検査した。これらの分析は０週目および１２週目の値ならびに０週目から１２週目までの百分率変化に焦点をあてた。
【０２２４】
[0203]  精液試料およびそれらの正常性または異常性の結果は、独立した男性生殖能力の専門家により評価され、処置によって頻度の計数および百分率で要約した。男性ホルモンのデータに関する記述統計は、処置によってデータが集められた０週目および１２週目の診察に関して用意した。０週目から１２週目までの変化を測定した。男性生殖能力ホルモンの結果は、精液試料の結果と組み合わせて、二番目の独立した男性生殖能力の専門家により分析された。
【０２２５】
[0204]  処置によって、それぞれの予定された評価の時間に関して、正常である、異常であるが臨床的に重要ではない、および異常かつ臨床的に重要であるＥＣＧの結果の頻度を要約するのに、頻度の計数および百分率を用いた。全てのＥＣＧデータはデジタルで記録され、中央読み取り機により分析された。次の変数を分析した：心拍、ＲＲおよびＰＲの間隔、ＱＲＳの継続期間、ＱＴの間隔、ＱＴｃＢ、ＱＴｃＦおよびＥＣＧ診断変数。処置グループによって、およびＥＣＧ評価の週によってＥＣＧの結果を要約するために、記述統計が用いられた。
【０２２６】
[0205]  処置によるそれぞれの予定された評価時間に関して、および処置による投与前の０週目からそれぞれのその後の予定された評価までの変化に関して、生命徴候に関する記述統計が報告された。
【０２２７】
統計的方法
[0206]  グループあたり６２人の対象での、６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化における、非処置グループの差のゼロ仮説の検定は、２標本ｔ検定に基づく平均したプラセボ調整した処置作用が３５ｍであり、標準偏差が５５ｍであることを検出するおおよそ９０％の能力を有していた。
【０２２８】
[0207]  治療企図（ＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の被験薬物を与えられた全ての無作為抽出された対象として定義された。ＩＴＴ集団に関して、対象は実際に受けた処置に関わらずそれらの無作為抽出された処置グループに属しているとみなされた。
【０２２９】
[0208]  安全性集団は、少なくとも１用量の被験薬物を与えられた全ての無作為抽出された対象として定義された。対象は与えられた最も高い実際の処置用量に従う処置グループに属しているとみなされた。いずれかの日に１０ｍｇのアンブリセンタンを与えられたあらゆる対象は、試験全体において安全性分析に関して１０ｍｇグループに含められた。いずれかの日に５ｍｇのアンブリセンタンを与えられ、いずれの日にも１０ｍｇのアンブリセンタンを与えられなかったあらゆる対象は、試験全体において安全性分析に関して５ｍｇグループに含められた。そうでなければ、プラセボのみを与えられたあらゆる対象は本試験において安全性分析に関してプラセボグループに含められた。
【０２３０】
[0209]  主要な有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、１２週間の処置の後に評価される６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化であり、最後の観察は繰り越された。ベースラインにおける６ＭＷＤは、無作為抽出の前の少なくとも２回の６ＭＷＴの平均６ＭＷＤとして定義された。
【０２３１】
[0210]  ２種類のアンブリセンタン処置グループのそれぞれにおいて、４、８、１２週目に関してベースラインからの変化をプラセボと比較した。平均変化は、標準理論により計算された両側９５％信頼区間（ＣＩ）とともに報告された。主要な比較は、ベースラインから１２週目までの変化であった。特発性および非特発性ＰＡＨの対象により階層化したウィルコクソンの順位和検定を、推測のために用いた。２つの比較を説明する第１種の過誤率を制御するのに、固定シークエンスアプローチを用いた。より高い用量を最初にプラセボと比較した。ウィルコクソンの順位和検定からのｐ値は５ｍｇアンブリセンタングループに関して０．０５未満であったため、違いは有意であると考えられ、再び完全な０．０５αレベルにおいて、より低い用量がプラセボと比較された。
【０２３２】
[0211]  また、２個のアンブリセンタン投与グループを組み合わせてプラセボグループと比較した。ｐ値が報告されたが、これは単に記述的な目的のためであり、２個の個々の投与グループをプラセボグループと比較するために用いられた固定シークエンスの手順への影響はなかった。
【０２３３】
[0212]  両方のアンブリセンタン投与グループが主要エンドポイントに関してプラセボより優れていた場合、プラセボグループとの比較のために２個の投与グループからの対象を組み合わせることにより、二次的なエンドポイントの評価が行われた。しかし、主要エンドポイントに関して１０ｍｇのグループのみが有意であった場合、二次的なエンドポイントの評価はその投与グループに関してのみ行った。二次的なエンドポイントの分析は、特発性および非特発性ＰＡＨの対象により階層化した。
【０２３４】
[0213]  ２種類の最も重要な二次的なエンドポイントである、ＰＡＨの臨床的悪化までの時間およびＷＨＯ機能クラスの変化を、シムズ検定のホメルの延長のウエート版（ａ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｏｍｍｅｌ’ｓ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｉｍｅｓ  ｔｅｓｔ）を用いて、全体のαを０．０５として、プラセボと比較した。ＰＡＨの臨床的悪化までの時間は８０％のウエートと評価され、一方ＷＨＯ機能クラスの変化は２０％のウエートを与えられた。これら２種類の検査は平行な門番として役立ち、最初の２種類の二次的なエンドポイントの少なくとも一方が有意であった場合、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査の身体機能スケールの検査が許された。最後に、ＳＦ−３６（登録商標）身体機能スケールの検査からの有意な結果について、ＢＤＩを条件付きで検査した。
【０２３５】
[0214]  関心のあった追加の測定には、プラセボと比較した、１２週間の処置の後に測定されたＥＴ−１、ＢＮＰおよびｃＴｎＴのベースラインからの変化が含まれた。
【０２３６】
結果（実施例２）
患者（試験集団）
[0215]  無作為抽出した対象の性質を表２．１に示す。
表２．１．対象の性質（無作為抽出した対象の％）
【０２３７】
【表７】
2010512414.tif 000030
【０２３８】
[0216]  平均年齢５０．１歳の、合計で２０１人の対象が、少なくとも１用量の被験薬物を与えられ、ＩＴＴおよび安全性集団に含められた。登録された対象の大部分は女性（８３．６％）であり、白人（６９．２％）であった。対象の３分の２より多く（６８．７％）は、米国の居住者であり；それ以外は、中央および南アメリカ（２０．９％）ならびに世界の残りの部分（オーストラリア、オーストリア、ハンガリーおよびイタリアに１０．４％）に分布していた。
【０２３９】
[0217]  本試験に参加する前にＰＡＨが存在した年数を、ＰＡＨが診断されたという日付から説明された承諾が署名されたという日付までで計算した。この試験のための審査診察において確認されたＰＡＨの診断を有する対象に関しては、この試験の前にＰＡＨが存在した年数はゼロに設定した。この試験に参加する前にＰＡＨが存在した年数の平均は、プラセボ（２．１４±３．６３年）に関して、５ｍｇ（１．８６±４．３６年）および１０ｍｇ（１．４０±２．３９年）グループに関してよりも少し長かった。ＰＡＨが存在した年数の中央値は、それぞれの処置グループに関して１年未満であった：プラセボ、０．５４年；５ｍｇ、０．３３年；１０ｍｇ、０．６０年。
【０２４０】
[0218]  登録した対象の内、６３％は登録の前に特発性ＰＡＨの診断を有しており、３７％はＣＴＤ、食欲不振誘発剤の使用またはＨＩＶ感染と関係があるＰＡＨを有していた；特発性および非特発性ＰＡＨの対象は、処置グループの間に同程度に分布していた。ほぼ全ての対象は、ベースラインにおいてＷＨＯ機能クラスＩＩ（３２．３％）またはクラスＩＩＩ（５８．２％）の症状のいずれかを有しており；ごく小さな百分率の対象が、ベースラインにおいてＷＨＯクラスＩ（２．５％）またはＩＶ（７．０％）の症状を有していた。全ての対象の平均（±標準偏差（ＳＤ））ベースライン６ＭＷＤは３４１．０±７５．８０ｍであり、平均ベースラインＢＤＩは３．８±２．０２であった。
【０２４１】
[0219]  通常、参加する対象の人口およびベースラインの特徴は、処置グループの間でよくバランスをとった。しかし、５ｍｇ（９．０％）および１０ｍｇ（１０．４％）投与グループには、プラセボグループ（１．５％）よりも多くのクラスＩＶの対象がいた。また、プラセボおよび組み合わせたアンブリセンタングループの両方に関して、ＷＨＯ機能クラスＩ／ＩＩおよびＷＨＯクラスＩＩＩ／ＩＶの対象の間でベースライン６ＭＷＤに違いがあった：それぞれ、クラスＩ／ＩＩ、３７７．５ｍおよび３７２．０ｍ；ならびにクラスＩＩＩ／ＩＶ、３２０．６ｍおよび３２４．６ｍ。
【０２４２】
[0220]  最も頻繁に用いられた併用薬物療法は、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）（４７．３％）、ワルファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（３６．８％）および酸素（２６．４％）であった。投与グループの間で、併用薬物療法の使用における小さな違いが観察された。
【０２４３】
アンブリセンタンの有効性
[0221]  ＩＴＴ集団におけるベースラインから１２週目までの６ＭＷＤの変化を表２．２に示す。
表２．２．６ＭＷＤの変化、メートル
【０２４４】
【表８】
2010512414.tif 000031
【０２４５】
[0222]  主要な有効性エンドポイントは、両方のアンブリセンタン用量に関してプラセボと比較して統計的に有意であった。１２週目における、平均６ＭＷＤのプラセボ調整した向上は、１０ｍｇグループに関して＋５１．４ｍ（９５％ＣＩ：２６．６〜７６．２；ｐ＜０．００１）、および５ｍｇグループに関して＋３０．６ｍ（９５％ＣＩ：２．９〜５８．３；ｐ＝０．００８）であった。プラセボグループの対象に関しては、平均６ＭＷＤはベースラインから減少した（−７．８ｍ）。アンブリセンタンを与えられた対象に関して、プラセボと比較した６ＭＷＤの向上は早くも４週目に観察され、８週目までに用量応答の証拠があった。
【０２４６】
[0223]  二次的エンドポイントであるＰＡＨの臨床的悪化までの時間は、アンブリセンタン（組み合わせたアンブリセンタングループ）はＰＡＨの臨床的悪化までの時間をプラセボと比較して有意に遅らせないことを示した。しかし、プラセボグループ（ｎ＝６）ではアンブリセンタン投与グループのそれぞれ（５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループにおいてそれぞれ３人の対象）と比較して２倍多い対象が臨床的悪化の出来事を有した。さらに、プラセボと比較した場合に、アンブリセンタンを与えられた対象に関して、いずれかの所与の時点に臨床的悪化が起こる確率において危険率が５０％の減少を示した。
【０２４７】
[0224]  ＰＡＨの臨床的悪化までの時間を、ＩＴＴ集団のそれぞれの処置グループに関して、１２週目までのカプランマイヤーのイベントフリー曲線として図２に示した。ほとんどの対象が本試験を完了した後に起こった１つの出来事により、カプランマイヤー曲線は１０ｍｇ投与グループにおいて１２週間の後に急に低下する。
【０２４８】
[0225]  処置グループによる、臨床的悪化を定義する出来事の要約を表２．３に示す。
表２．３．臨床的悪化の出来事（ＩＴＴ集団の％）
【０２４９】
【表９】
2010512414.tif 000032
【０２５０】
[0226]  ＰＡＨに関して入院したプラセボグループの２人（３．０％）の対象の内、１人は右心不全に関して、１人は右室不全に関して入院した。比較して、４人（３．０％）のアンブリセンタンを与えられた対象がＰＡＨに関して入院し、彼らの２人（５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループにおいて１人ずつ）は右心不全の悪化に関して、それ以外の２人は、末梢性浮腫の増大を伴う息切れの増大（５ｍｇ）および重い末梢性浮腫を伴うＰＡＨの悪化（１０ｍｇ）に関して入院した。
【０２５１】
[0227]  この試験の間もしくは被験薬物の最後の投与の３０日以内に報告された死は合計で４件であった。プラセボグループにおいて２人（３．０％）の対象が死亡し、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループにおいてそれぞれ１人（１．５％）の対象が死亡した。４件の死は全て臨床的悪化の出来事としてとらえられた。
【０２５２】
[0228]  ＩＴＴ集団におけるベースラインから１２週目までのＷＨＯ機能クラスの変化を表２．４に示す。
表２．４．ＷＨＯ機能クラスの変化（ＩＴＴ集団の％）
【０２５３】
【表１０】
2010512414.tif 000033
【０２５４】
[0229]  組み合わせたアンブリセンタングループは、１２週目において、プラセボと比較して、ＷＨＯ機能クラスの臨床的に適切な向上を示し（ｐ＝０．０３６）；類似の傾向は、それぞれのアンブリセンタン処置グループに関して観察された。多重比較の手順のため、この二次的なエンドポイントに関しては、プラセボと比較して統計的に有意な向上があるとは言えなかった。しかし、組み合わせたアンブリセンタングループにおける対象（３．０％）と比較して、５倍よりも大きな百分率のプラセボグループにおける対象（１６．４％）が、少なくとも１ＷＨＯ機能クラス悪化した。さらに、プラセボグループにおける対象（１．５％）と比較して、３倍大きな百分率の組み合わせたアンブリセンタングループにおける対象（４．５％）が、２ＷＨＯクラスの向上を有した。
【０２５５】
[0230]  １２週目において少なくとも彼らのベースラインのＷＨＯ機能クラスを維持していた対象の百分率は、プラセボグループで８３．６％、５ｍｇ投与グループで９８．５％および１０ｍｇ投与グループで９５．５％であった。
【０２５６】
[0231]  ベースラインから１２週目までのＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターの変化を表２．５に示す。
表２．５．ＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーターの変化、平均（ＳＤ）
【０２５７】
【表１１】
2010512414.tif 000034
【０２５８】
[0232]  １２週目において、組み合わせたアンブリセンタングループで、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査の身体機能スケールにおける増大が観察された（４．１０±８．３９）；しかし、この増大はプラセボと有意な差がなかった（２．３１±７．６５）。ほとんどのＳＦ−３６（登録商標）スケールに関して、５ｍｇおよびプラセボグループと比較して１０ｍｇグループに関して増大がより大きい全体的な傾向があった。
【０２５９】
[0233]  組み合わせたアンブリセンタングループに関して、１２週目において、プラセボ調整したＢＤＩが−０．６（９５％ＣＩ：-１．２〜０．０；ｐ＝０．０１７）であり、ＢＤＩの臨床的に適切な向上が観察された。ＢＤＩの用量に依存する向上は、プラセボと比較した５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループの両方に関しても観察された。多重比較の手順のため、この二次的なエンドポイントに関しては、プラセボと比較して統計的に有意な向上があるとは言えなかった。
【０２６０】
[0234]  １２週目において、血漿ＥＴ−１の幾何平均百分率変化は、プラセボグループで３４％（９５％ＣＩ：１１％〜６３％）増加した。血漿ＥＴ−１の幾何平均百分率変化は、５ｍｇグループで９６％（９５％ＣＩ：５３％〜１５１％；ｐ＝０．０１９、プラセボに対する）、および１０ｍｇグループで４８％（９５％ＣＩ：１９％〜８４％；ｐ＝０．１６９、プラセボに対する）ベースラインから増大した。ベースラインからの変化は５ｍｇグループに関してはプラセボよりも実質的に大きかったが、１０ｍｇグループに関してはそうではなかった。
【０２６１】
[0235]  ベースラインにおいて、血漿ｃＴｎＴ濃度のおおよそ９０％が、定量できる濃度（０．０１ｎｇ／ｍｌ）より下であった。１２週間の試験の間のｃＴｎＴ濃度の変化は小さく、ゼロときわだって差があるわけではなかった。
【０２６２】
[0236]  １２週目において、血漿ＢＮＰの幾何平均百分率変化は、プラセボグループでは９％（９５％ＣＩ：−１６％〜４１％）増大した。それに対し、血漿ＢＮＰの幾何平均百分率変化は、５ｍｇグループで３０％（９５％ＣＩ：−４３％〜−１４％；ｐ＝０．００２、プラセボに対する）、および１０ｍｇグループで４５％（９５％ＣＩ：−５７％〜−２９％；ｐ＜０．００１、プラセボに対する）ベースラインから減少した。ベースラインからの減少は、５ｍｇグループおよび１０ｍｇグループに関してプラセボより実質的に大きかった。
【０２６３】
サブグループによる有効性
[0237]  １２週目において、ＷＨＯ機能クラスＩ／ＩＩおよびＷＨＯ機能クラスＩＩＩ／ＩＶの対象の両方に関して６ＭＷＤの向上が観察されたが、クラスＩＩＩ／ＩＶの対象に関してわずかにより大きな向上が観察された。クラスＩ／ＩＩサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋２５．６ｍおよび＋４２．０ｍであった。クラスＩＩＩ／ＩＶサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋３４．１ｍおよび＋５６．９ｍであった。
【０２６４】
[0238]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループで特発性ＰＡＨサブグループに関して、および１０ｍｇ投与グループで非特発性ＰＡＨサブグループに関して、６ＭＷＤの向上が観察された。非特発性ＰＡＨの対象においてよりも、特発性ＰＡＨの対象において、より大きな向上が観察された。特発性ＰＡＨサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋４２．９ｍおよび＋５６．９ｍであった。非特発性ＰＡＨサブグループに関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋１０．２ｍおよび＋４３．０ｍであった。
【０２６５】
[0239]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループで女性の対象に関して６ＭＷＤの向上が観察された。１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投与グループに関してそれぞれ＋３０．９ｍおよび＋５７．７ｍであった。男性の対象に関して、１２週目におけるプラセボ調整した６ＭＷＤのベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投投与グループに関してそれぞれ＋１９．９ｍおよび＋１３．１ｍであった。
【０２６６】
[0240]  試験の間にカルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）を与えられなかった対象は、アンブリセンタンを与えられた後に、１２週目において、プラセボと比較して６ＭＷＤの向上を示し、プラセボで調整したベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投投与グループに関してそれぞれ＋３８．７ｍおよび＋６７．９ｍであった。試験の間にＣＣＢを与えられた対象も、アンブリセンタンを与えられた後に、プラセボと比較して６ＭＷＤの向上を有し、プラセボで調整したベースラインからの増大は、５ｍｇおよび１０ｍｇ投投与グループに関してそれぞれ＋１５．１ｍおよび＋１９．６ｍであった。
【０２６７】
[0241]  酸素補給を受けなかった対象は、１２週目において、プラセボと比較して６ＭＷＤの向上を示し、これは試験集団全体と類似していた。試験の間に酸素補給を受けたプラセボグループの対象は、１２週目において、平均６ＭＷＤがベースラインから減少し（−２５．５ｍ）；一方で５ｍｇ（＋２１．１ｍ）および１０ｍｇ（＋４８．０ｍ）グループの対象は、平均６ＭＷＤがベースラインから顕著に増大した。
【０２６８】
安全性の結果
[0242]  記録された有害な出来事の要約を表２．６に示す。
表２．６．有害な出来事の全体的な要約（安全性集団の％）
【０２６９】
【表１２】
2010512414.tif 000035
【０２７０】
[0243]  １２週間の試験の間に、プラセボグループの対象の８３．５％が少なくとも１種類のＡＥを経験した。同様に、５ｍｇ投与グループの対象の８３．６％および１０ｍｇ投与グループの対象の７９．１％が試験の間に少なくとも１種類のＡＥを経験した。
【０２７１】
[0244]  全体的に、プラセボグループでは、アンブリセンタングループと比較してより多くの対象が、死、ＳＡＥ、ＡＥ、および／または早期脱退手順により本試験を早くに中断した。組み合わせたアンブリセンタングループ（１．５％）と比較して、プラセボグループ（６．０％）ではより大きな百分率の対象が早期脱退基準を満たした。
【０２７２】
[0245]  概して、プラセボおよび１０ｍｇグループでは、類似した百分率のＡＥが重症であると評価され（それぞれ１９．４％および１７．９％）、一方５ｍｇグループではより低い百分率のＡＥが重症であると評価された（６．０％）。プラセボおよび１０ｍｇグループでは、類似した百分率のＡＥが中程度であると評価され（それぞれ３８．８％および３７．３％）、一方５ｍｇグループではより高い百分率のＡＥが中程度であると評価された（５０．７％）。組み合わせたアンブリセンタングループにおいて最も頻度の高かったＡＥは末梢性浮腫であり、ほとんどの出来事は穏やかまたは中程度であると評価された。
【０２７３】
[0246]  プラセボグループでは２人の対象がそうであったのと比較して、アンブリセンタンを与えられた１３４人の対象で血清アミノトランスフェラーゼ濃度が３×ＵＬＮを越えて上昇した者はいなかった。さらに、１２週目において、血清ＡＬＴおよびＡＳＴに関して顕著なベースラインからの平均の変化はなく、処置グループの間での差はなかった。
【０２７４】
[0247]  １２週目において、１０ｍｇおよび組み合わせたアンブリセンタングループで、総ビリルビンの変化がプラセボと比較して実質的に減少していることが示された。１２週目において、５ｍｇ、１０ｍｇおよび組み合わせたアンブリセンタングループで、アルカリホスファターゼの変化がプラセボと比較して実質的に減少していることが示された。
【０２７５】
[0248]  １２週目において、両方のアンブリセンタン投与グループに関して、プラセボと比較してヘモグロビン濃度の平均の減少が観察された（プラセボ、０．１５ｇ／ｄｌ；５ｍｇ、−０．８３ｇ／ｄｌ；１０ｍｇ、−０．９３ｇ／ｄｌ）。減少は試験の早期（４週目）に観察され、続く処置ではそれ以上減少しなかった。
【０２７６】
[0249]  アンブリセンタンはＰＴ、ＩＮＲまたは毎週のワルファリン型抗凝血剤の用量に影響を及ぼさなかった。
[0250]  尿酸の平均は１２週間の試験にわたってプラセボグループでわずかに減少し（−６．５μｍｏｌ／リットル）；一方、５ｍｇ（−２１．５μｍｏｌ／リットル）および１０ｍｇ（−５３．３μｍｏｌ／リットル）グループに関して実質的な減少が観察され、これは用量に依存しているように見えた。
【０２７７】
[0251]  男性生殖能力ホルモンの分析は、連続して精液試料を提供した対象の数が限られていたこと（ｎ＝１２）も合わせて、アンブリセンタンが男性の生殖能力への有害な作用と関係があることを示唆しなかった。
【０２７８】
[0252]  より明確には、１２週目において、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度のベースラインを越える変化は小さく、＋０．５２ＩＵ／リットル（プラセボグループ）から＋１．８３ＩＵ／リットル（１０ｍｇ投与グループ）の範囲であった。プラセボおよび５ｍｇ投与グループに関する１２週目のＦＳＨ濃度（それぞれ８．１４±２．４９ＩＵ／リットルおよび９．２３±７．２１ＩＵ／リットル）は、何らかの精子形成機能不全の可能性を示唆していたが、試験の間に観察された変化は実質的に臨床と関連するものではなさそうであった。
【０２７９】
[0253]  １２週目における黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の変化は小さかった：プラセボ、−０．０７±４．７２ＩＵ／リットル；５ｍｇ、−０．１５±２．２１ＩＵ／リットル；１０ｍｇ、＋１．２８±１０．６３ＩＵ／リットル。
【０２８０】
[0254]  １２週目における平均インヒビンＢ濃度のベースラインからの変化は、処置グループにわたって類似していた：プラセボ、＋１３．２±７３．５５ｐｇ／ｍｌ；５ｍｇ、−４．５±２８．００ｐｇ／ｍｌ；１０ｍｇ、−７．６±５０．９７ｐｇ／ｍｌ。専門家の意見に基づくと、ベースラインおよび１２週目において測定された平均インヒビンＢ濃度のいずれも精子形成機能不全の存在または現れを示すものではない。
【０２８１】
[0255]  １２週目におけるテストステロン濃度のベースラインからの変化は、プラセボグループに関して−２．８２５±７．２０ｎｍｏｌ／ｌ、５ｍｇ投与グループに関して−０．０９９±３．４８、および１０ｍｇ投与グループに関して−０．０９９±３．４８であった。専門家の意見に基づくと、これらのデータはアンブリセンタンがこの試験集団においてテストステロン濃度に良くない作用を引き起こさなかったことを示唆している。
【０２８２】
論考（実施例２）
[0256]  この試験は、１日１回投与された５ｍｇおよび１０ｍｇの両方の用量のアンブリセンタンが、ＰＡＨを有する対象における運動能力および症状の統計的に有意かつ臨床的に適切な向上を提供したことを示した。６ＭＷＤの向上は４週間以内で明らかであり、８週目までに用量に依存するように見えた。１２週目において、６ＭＷＤの増大は、１０ｍｇ投与グループにおいて５ｍｇ投与グループと比較してほぼ２倍の大きさであった。６ＭＷＤの向上はほとんどのサブグループにおいて観察され、通常、用量に依存するように見えた。ＷＨＯ機能クラスＩ／ＩＩおよびクラスＩＩＩ／ＩＶの症状を有する対象において、６ＭＷＤの臨床的に適切な向上が観察された。両方の用量は、臨床的に適切な処置がＷＨＯ機能クラスおよびＢＤＩ、さらに血漿ＢＮＰの顕著な減少を含むいくつかの二次的なエンドポイントにとって有益であることも示した。
【０２８３】
[0257]  用量の低減および早くの中断につながるＡＥがなかったこと、さらにプラセボグループではより多くの対象が死、ＳＡＥ、ＡＥ、早期脱退、右心不全、および／またはＰＡＨの悪化により中断したことにより示されるように、アンブリセンタンは耐容性が良かった。この試験で観察されたほとんどの臨床的に重要なＡＥは、末梢性浮腫、頭痛および鼻充血であった。その大部分に関して、これらの出来事は重症度が穏やかであり、試験の中断につながったものはなかった。他のＥＲＡに関して観察され処置を制限した血清アミノトランスフェラーゼの異常は、アンブリセンタンを与えられた対象においては全く観察されなかった。さらに、アンブリセンタンを与えられた対象においては、平均ＡＬＴおよびＡＳＴの増大はなく、平均総ビリルビンおよびアルカリホスファターゼの顕著な減少もなかった。試験の早期にヘモグロビン濃度の減少が観察され、続く処置ではそれ以上減少しなかった。
【０２８４】
[0258]  結論として、この試験の主要および二次的なエンドポイントにより観察される処置の利益は確固たるものであり、本質的に一貫しており、臨床的に適切である。アンブリセンタンは耐容性が良く、扱いやすい安全性プロフィールと結びついており、これは有望な利益に対する危険のプロフィールを示すものであった。
【０２８５】
実施例３
[0259]  実施例１および２で記述した試験は、特発性ＰＡＨおよびＣＴＤ、食欲不振誘発剤の使用またはＨＩＶ感染と関係があるＰＡＨを含むＰＡＨを有する集団からの対象を登録した。他の病因による肺高血圧を有する患者は、通常は除外された。しかし、この代表的なＰＡＨの集団において観察されたアンブリセンタンの有効性および安全性、ならびに他の状態と関係する肺高血圧における有効な療法の必要性のため、これらの伝統的ではないグループにおいて評価を行う価値がある。従って、代表的なＰＡＨの患者（ＷＨＯグループ１）および拡大した肺高血圧の患者集団（ＷＨＯグループ３および４）の両方においてアンブリセンタンの安全性および有効性を評価するために、さらなる試験を実施した。
【０２８６】
[0260]  この拡大した集団には、特発性および家族性ＰＡＨ；膠原血管病、先天性の全身より肺へのシャント、ＨＩＶ感染、薬物および毒物、甲状腺障害、糖原蓄積病、ゴーシェ病および脾摘と関係があるＰＡＨ；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、睡眠呼吸障害および肺胞低換気障害と関係がある肺高血圧；ならびに近位部および／または遠位部肺動脈の血栓塞栓性閉塞による肺高血圧が含まれる。この試験では、４個のグループが特に興味をひく：
（ａ）アイゼンメンガー症候群を含む先天性心疾患と関係があるＰＡＨ；
（ｂ）ＨＩＶ感染と関係があるＰＡＨ；
（ｃ）ＩＬＤと関係がある肺高血圧；および
（ｄ）ＣＯＰＤと関係がある肺高血圧。
【０２８７】
[0261]  ＩＬＤまたはＣＯＰＤと関係がある肺高血圧を有する対象は、基本となる疾患の重症度に不釣合いな程度の肺高血圧を示さなければならない。ＩＬＤを有する対象は、予想される正常値の６０％以上の全肺気量、３５ｍｍＨｇを越える平均ＰＡＰ、および３．５ｍｍＨｇ／ｌ／分（２８０ｄｙｎｅ．秒／ｃｍ５）を越えるＰＶＲを有していなければならない。ＣＯＰＤを有する対象は、予想される正常値の５０％以上の１秒間強制呼気容量、３５ｍｍＨｇを越える平均ＰＡＰ、および３．５ｍｍＨｇ／ｌ／分（２８０ｄｙｎｅ．秒／ｃｍ５）を越えるＰＶＲを有していなければならない。
【０２８８】
[0262]  本試験は、全体の試験集団に関しておよび興味深い重要なサブグループに関してベースラインと比較した向上を評価するように計画する。また、本試験は、肺高血圧を有する対象の広い集団におけるアンブリセンタンの安全性および耐容性を調べる。
【０２８９】
[0263]  標的集団には、１８歳以上の、ＷＨＯ臨床分類により定義される肺高血圧を有する男性および女性が含まれる。対象は証拠のある肺高血圧の病歴を有しており、かつ６ＭＷＴにおいて少なくとも１５０〜４５０メートル歩くことができなければならない。
【０２９０】
[0264]  アミノトランスフェラーゼの異常、または有効性がなかったことによりボセンタンまたはシタックスセンタン療法を中断した対象は、この試験に適格である。現在常習的なプロスタノイド療法および／または経口ＰＤＥ−５阻害剤を与えられている対象も、この試験に適格である。
【０２９１】
[0265]  全ての対象は証拠のある２５ｍｍＨｇ以上の平均ＰＡＰ、３ｍｍＨｇ／ｌ／分を越えるＰＶＲ、および１５ｍｍＨｇ未満のＰＣＷＰまたはＬＶＥＤＰを有していなければならない。ＩＬＤまたはＣＯＰＤを有する対象は、上記で述べた追加の、またはより厳しい必要条件を満たさなければならない。
【０２９２】
[0266]  全ての血流力学的データは安静時の圧力を表すものであり、審査診察の前１年（５２週）以内に評価されなければならない。全ての肺機能検査は、審査診察の前３ヶ月（１２週）以内に評価されなければならない。
【０２９３】
[0267]  特定の病因のサブグループは特に興味深い。従って、この試験は次の病因のサブグループにおいて最小で１８人の対象を登録した：
（ａ）アイゼンメンガー症候群を含む先天性心疾患と関係があるＰＡＨ；
（ｂ）ＨＩＶ感染と関係があるＰＡＨ；
（ｃ）ＩＬＤと関係がある肺高血圧；および
（ｄ）ＣＯＰＤと関係がある肺高血圧。
【０２９４】
[0268]  この試験は、ベースラインにおいてシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）の併用療法を受けている最小で３０人のＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）の対象も登録する。
[0269]  登録は、病因のサブグループ、さらにシルデナフィルのサブグループのそれぞれに関する登録目標数が満たされるまで続ける（最大で２００人の対象まで）。
【０２９５】
[0270]  この試験の主要な目的は、肺高血圧を有する対象の幅広い集団において、アンブリセンタンの運動能力への作用を評価することである。二次的な目的は、肺高血圧の他の臨床的尺度、長期処置の成功および生存へのアンブリセンタンの作用を評価することである。さらに、アンブリセンタンの安全性および耐容性が評価されるであろう。試験集団全体において、および様々なサブグループにおいて、有効性および安全性が評価されるであろう。
【０２９６】
[0271]  事例根拠は、代表的でない肺高血圧の患者が古典的なＰＡＨの集団よりも療法に対して遅く反応する可能性があることを示唆しており；従って、有効性の主要な分析は処置の２４週間後に評価される。適格な対象は、最初の２４週間の間、１日１回５ｍｇのアンブリセンタンを与えられる。対象が被験薬物に耐えられない場合、２４週間の固定用量処置期間の間に１回の用量の減少が許可される（例えば、５ｍｇを２．５ｍｇに）。最初の２４週間の処置期間の後、調査者は被験薬物の用量を臨床的に必要とされるように調整することが許可される（利用可能な用量は２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇである）。
【０２９７】
[0272]  対象は試験を通して４週間ごとに臨床検査室での検査により監視される。これらの安全性の検査室での検査は、地元の瀉血検査室において、または調査者の診療所において実施されてよい。さらに、調査者は４週目、１２週目および２４週目において、安全性および有効性に関してそれぞれの対象を評価する。２４週目の後、対象は２４週間ごとに安全性および有効性に関して評価される。
【０２９８】
[0273]  少なくとも４週間の間安定したシルデナフィル処置を受けた対象は、この試験に登録することおよび、アンブリセンタンと組み合わせてシルデナフィルを与えられ続けることを許可される。登録の前にシルデナフィル処置を受けていない対象は、シルデナフィルの併用処置を開始することを許可される；しかし、シルデナフィルの併用処置の追加の前に、調査者は対象が最小で４週間の１日１回（ｑ．ｄ．）の１０ｍｇのアンブリセンタンを与えられた後に少なくとも１回の６ＭＷＴを実施しなければならない。２４週目の診察の後のあらゆる時点における１日１回の１０ｍｇのアンブリセンタンへのゆっくりとした増量（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が許可され；従って、シルデナフィルの併用処置はアンブリセンタンの単剤療法の２８週間後に追加されてよい。さらに、シルデナフィルの併用処置の追加は、対象が次の予め定められた基準の２個以上を満たすことを必要とする：
（ａ）６ＭＷＤのベースラインからの少なくとも２０％の減少；
（ｂ）ＷＨＯ機能クラスの１以上の増加；および／または
（ｃ）右室不全の悪化（例えば、頚静脈圧の増加、新規肝腫もしくは肝腫の悪化、腹水または末梢性浮腫により示される）；
[0274]  ６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能クラス、ＢＤＩおよびＢＮＰの有効性エンドポイントは、組み合わせ療法の前のベースラインの有効性を確証するためにシルデナフィル処置の開始の直前に評価されなければならない。
【０２９９】
[0275]  認可されたプロスタノイド処置（例えば、静脈内エポプロステノール、静脈内もしくは皮下トレプロスティニル、または静脈内もしくは吸入イロプロスト）の併用投与は、１２週目の診察の後のあらゆる時点において許可される。６ＭＷＤ、ＷＨＯ機能クラス、ＢＤＩおよびＢＮＰの有効性エンドポイントは、組み合わせ療法の前のベースラインの有効性を確証するためにプロスタノイド処置の開始の直前に評価されなければならない。
【０３００】
[0276]  アンブリセンタンの血漿濃度を評価するため、０週目および４週目において最低値（投与前）および最高値（２時間）のＰＫ試料が集められる。シルデナフィルの併用療法の対象に関しては、シルデナフィルおよびＮ−デスメチルシルデナフィルの血漿濃度を評価するために、０週目および４週目において最低値（投与前）および最高値（１時間）の試料が集められる。
【０３０１】
[0277]  男性の対象は、可能性のある男性の生殖能力へのアンブリセンタンの作用を評価するために精液およびホルモン分析を完了する。
[0278]  この試験の主要エンドポイントは、全ての対象に関する２４週目における６ＭＷＤのベースラインからの変化である。
【０３０２】
[0279]  二次的な有効性エンドポイントには次のものが含まれる：
（ａ）アンブリセンタン処置の開始から最初に死、肺移植、肺高血圧に関する入院、心房中隔開口、常習的なプロスタノイド処置の追加、または他の臨床的に認可された肺高血圧のための療法薬の追加による試験の脱退が起こるまでの時間により定義される、肺高血圧の臨床的悪化；
（ｂ）次のことにおけるベースラインからの変化：
（ｉ）ＷＨＯ機能クラス；
（ｉｉ）ＳＦ−３６（登録商標）健康調査；
（ｉｉｉ）運動直後のＢＤＩ；および／または
（ｉｖ）ＢＮＰ；
（ｃ）アンブリセンタン処置の開始から、継続中のアンブリセンタン処置へのシルデナフィル、イロプロスト、トレプロスティニルまたはエポプロステノールの追加までの時間により定義される、単剤療法処置状態；
（ｄ）有効処置の開始から最初に死、肺移植、または他の臨床的に認可された肺高血圧のための療法薬の追加による試験の脱退が起こるまでの時間により定義される、失敗のない処置状態；ならびに
（ｅ）アンブリセンタン処置の開始から死までの時間により定義される、長期生存。
【０３０３】
[0280]  ＡＳＴおよびＡＬＴにおける３×ＵＬＮを越える上昇を含む、アンブリセンタン処置と関係のある有害な出来事の発生率および重症度を、全ての対象に関して、さらに重要な病因のサブグループ、およびシルデナフィルまたはプロスタノイドの併用処置に関して評価する。
【０３０４】
[0281]  本明細書に引用する全ての特許および刊行物をこの出願に、それらの全体を援用する。
[0282]  ”含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”という語は、排他的にではなく包括的に解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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