(57)【要約】式Ｉの置換ピペラジン遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子、その調製工程、その医薬組成物、およびその使用方法を、本明細書に開示する。2010529994.tif 000062式１
2010529994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、
【化１】
2010529994.tif 000052
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である]
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、実質的には単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的には個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約２０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約５％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化２】
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【化３】
2010529994.tif 000054
【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
2010529994.tif 000058
【化８】
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【化９】
2010529994.tif 000060
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、
【化１０】
2010529994.tif 000061
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的には単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的には個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と、１つ以上の医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。  
【請求項３４】
別の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療剤は、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、硝酸塩または亜硝酸塩、ＡＣＥ阻害剤、スタチン、血小板凝集阻害剤、アデノシン、ジギトキシン、抗不整脈剤、交感神経刺激薬、ステロイド系薬物、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、麻酔薬、敗血症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉因子（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カリウムチャネル活性剤、α−ＰＤＥ５阻害剤、β−ＰＤＥ５阻害剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、電解質コルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、アンタラルミン、Ｚ−３３８、および白金配位複合体からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療剤は、カルシウムチャネル遮断薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、およびペルヘキシリンからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記治療剤は、β遮断薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記β遮断薬は、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、およびカルベジロールからなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記治療剤は、硝酸塩または亜硝酸塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記硝酸塩または亜硝酸塩は、硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、二硝酸メチルプロピルプロパンジオール、硝酸プロパチル、硝酸トロール(trolnitrate)、四硝酸エリトリチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸メチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソブチル、および亜硝酸シクロヘキシルからなる群から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記治療剤は、ＡＣＥ阻害剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、デラプリル、モエキシプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、およびイミダプリルからなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記治療剤は、スタチンである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記治療剤は、血小板凝集阻害剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記血小板凝集阻害剤は、アスピリン、アロキシプリン、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、ジピリダモール、インドブフェン、ピコタミド、トリフルサール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、およびトレプロスティニルからなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記血小板凝集阻害剤は、アスピリンである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象における、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、狭心症、間欠性跛行、および虚血からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子を投与することにより、緩和、軽減または予防され得る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、以下の特性：
ａ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、  
ｄ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、以下の特性：
ａ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、  
ｄ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、その投与量単位当たりの前記化合物の代謝の減少に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、前記疾患の処置に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年６月１３日提出の米国特許仮出願第６０／９４３，７３１号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書で記載されるかのように、本明細書に参考することによって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、置換ピペラジン、その医薬上許容し得る塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびに狭心症、間欠性跛行、虚血および／または遅発型Ｎａ＋チャネルを調節することにより軽減される任意の疾患の処置および／または管理のためのこのような化合物の医療用途を対象とする。
【化１】
2010529994.tif 000003
ラノラジン
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ラノラジン[Ｒａｎｅｘａ（登録商標）]、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミドは、慢性安定狭心症の治療に適応される。ラノラジンは、虚血性心疾患患者における左心室拡張機能を改善する（Ｈａｙａｓｈｉｄａ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ  １９９４，８，７４１-７）。ラノラジンは、遅発型Ｎａ＋チャネルの選択的阻害剤である（Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００７，２７（１２），１６５９−１６７６）。治療濃度（最大１０μｍｏｌ／Ｌ）で、ラノラジンは、ＩＣ５０が５〜２１μｍｏｌ／Ｌである遅発型ナトリウム電流（ＩＮａ）を選択的に阻害する（Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ  ２００４，９（ｓｕｐｐｌ  １），Ｓ６５-８３）。治療血漿濃度で、ラノラジンは、健康な筋細胞（非虚血および／または欠陥のない筋細胞）において、遅発型ＩＮａを著しくは阻害しないが、電流が増幅し、問題のある、虚血または筋細胞の欠陥において、遅発型ＩＮａを著しく阻害する。遅発型ＩＮａを阻害することにより、細胞内Ｎａ＋が全体的に減少する。細胞内Ｎａ＋の減少は、虚血によって誘発されるＣａ２＋過負荷の大きさの低下に寄与し、心筋機能ならびに心筋灌流を改善する（Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００４，Ｓｕｐｐｌ．６，Ｉ３-７、Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１１０，９０４-１０、Ｗｕ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００４，３１０，５９９-６０５）。ラノラジンは、心拍数、血圧、あるいは速度加圧産物（ｒａｔｅ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）のいずれも著しく変化させることなく、この抗虚血効果を生じる。高用量ラノラジンは、ＡＴＰ産生を脂肪酸酸化からグルコース酸化に転換し、それによって、乳酸産生および組織アシドーシスを減少することが報告されている（Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，２００７，８４６，３４６−５０、ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２００６，３４（２），２３８−４２、Ｊｅｒｌｉｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ２００６，４５（５），４６９−９１、Ｊｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００５，７８（３），２８８−９７、Ａｂｄａｌｌａｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４５，８０２−０９、Ｃｈａｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００４，４３（８），１３７５−８２、Ｏｐｉｅ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００３，２４，１８５４−５６、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００１，３，２６３−６９、Ｚａｃｈａｒｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，４１８，１０５−１０、ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，３０（５），６３９−４５）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
構造式Ｉを有する化合物、
【化２】
2010529994.tif 000004
（Ｉ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書に開示し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素または重水素からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０００５】
さらに、遅発型Ｎａ＋チャネルを調節する方法を本明細書に開示する。
【０００６】
本明細書に開示されるのは、対象における、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であり、それには、治療有効量の化合物を投与するステップを含む。
【０００７】
本明細書にさらに開示されるのは、該遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患が、狭心症、間欠性跛行、虚血、および／または遅発型Ｎａ＋チャネルを調節することにより軽減される任意の疾患からなる群から選択されるが、これらに限定されない、方法である。
【０００８】
また、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される化合物を含有する製造品およびキットである。例示のみの目的で、キットまたは製造品は、本明細書に開示される所望の量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む容器（瓶等）を含むことができる。さらに、このようなキットまたは製造品にはさらに、本明細書に開示される該化合物（または化合物の医薬組成物）を用いるための取扱説明書も含むことができる。取扱説明書は、容器に接着してよく、または容器を維持している（箱またはプラスチックまたはホイールバッグ等の）パッケージ中に含まれてよい。
【０００９】
別の態様において、遅発型Ｎａ＋チャネルが、疾患の病因および／または症状の一因となる動物における疾患を処置するための、薬剤の製造における、本明細書に開示される化合物の利用である。さらなる実施形態において、該疾患は、狭心症、間欠性跛行、および／または虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
別の態様において、遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子、またはプロドラッグ誘導体、または個々の異性体またはその異性体またはエナンチオマーの混合物等の他の医薬上許容し得る誘導体として、本明細書に記載される化合物を調製する工程である。
【００１１】
別の態様において、遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子として、本明細書に開示される化合物を調製する工程である。
【００１２】
また、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される化合物を用いて医薬組成物を製剤化する工程である。
【００１３】
ある実施形態において、該医薬組成物は、１つ以上の放出制御賦形剤を含む。
【００１４】
他の実施形態において、該医薬組成物は、１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む。
【００１５】
ある実施形態において、該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している。
【００１６】
さらに他の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤またはカプセルを含む。
【００１７】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、０．５ミリグラムから１，０００ミリグラムの用量で投与される。
【００１８】
なおさらなる実施形態において、該医薬組成物は、別の治療剤をさらに含む。
【００１９】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、硝酸塩または亜硝酸塩、ＡＣＥ阻害剤、スタチン、血小板凝集阻害剤、アデノシン、ジギトキシン、抗不整脈剤、交感神経刺激薬、ステロイド系薬物、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、麻酔薬、敗血症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉因子（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カリウムチャネル活性剤、α−ＰＤＥ５阻害剤、β−ＰＤＥ５阻害剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、電解質コルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、アンタラルミン、Ｚ−３３８、および白金配位複合体からなる群から選択される。
【００２０】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、カルシウムチャネル遮断薬である。
【００２１】
さらなる実施形態において、該カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、およびペルヘキシリンからなる群から選択される。
【００２２】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、β遮断薬である。
【００２３】
さらなる実施形態において、該β遮断薬は、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、およびカルベジロールからなる群から選択される。
【００２４】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、硝酸塩または亜硝酸塩である。
【００２５】
さらなる実施形態において、該硝酸塩または亜硝酸塩は、硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、二硝酸メチルプロピルプロパンジオール、プロパチルニトラート、トロールニトラート、四硝酸エリトリチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸メチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソブチル、および亜硝酸シクロヘキシルからなる群から選択される。
【００２６】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、ＡＣＥ阻害剤である。
【００２７】
さらなる実施形態において、該ＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、デラプリル、モエキシプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、およびイミダプリルからなる群から選択される。
【００２８】
さらに別の実施形態において、該治療剤は、スタチンである。
【００２９】
さらなる実施形態において、該スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
【００３０】
さらに他の実施形態において、該治療剤は、血小板凝集阻害剤である。
【００３１】
さらなる実施形態において、該血小板凝集阻害剤は、アスピリン、アロキシプリン、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、ジピリダモール、インドブフェン、ピコタミド、トリフルサール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、およびトレプロスティニルからなる群から選択される。
【００３２】
ある実施形態において、該血小板凝集阻害剤は、アスピリンである。
【００３３】
他の実施形態において、Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物を投与するステップを含む。
【００３４】
さらに他の実施形態において、該Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、狭心症、間欠性跛行、および虚血からなる群から選択される。
【発明の効果】
【００３５】
他の実施形態において、該Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、Ｎａ＋チャネル調節因子を投与することにより、緩和、軽減、または予防され得る。
【００３６】
他の実施形態において、該化合物は、以下の特性：
ａ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、該化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する。
【００３７】
なおさらなる実施形態において、該化合物は、以下の特性：
ａ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、該化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する。
【００３８】
ある実施形態において、該化合物は、該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、代謝の減少がある。
【００３９】
他の実施形態において、該シトクロムＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される。
【００４０】
なおさらなる実施形態において、該化合物は、該非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる。
【００４１】
ある実施形態において、該シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される。
【００４２】
他の実施形態において、該方法は、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、該疾患の処置に影響を及ぼす。
【００４３】
なおさらなる実施形態において、該診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される。
【００４４】
参照による組み込み
背景技術の項目におけるものを含む、本明細書で引用されたすべての発行物および参考文献は、それら全体を参照することにより本明細書に明示的に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた発行物または参考文献の両方で見られるいかなる類似または同一の語句、および本文書で明確に記載または定義される語句に関しても、本文書で明確に記載されるそれら語句の定義または意味は、あらゆる点で優先するものとする。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
（詳細な説明）
本明細書で列記した開示物の理解を促進するために、多数の語句を以下に定義する。一般に、本明細書に使用される用語、および本明細書に記載される有機化学、医学的化学および薬理学における研究室手順が、当業者によく知られており、一般に利用されている。他に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術および科学用語が一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に使用される用語に対して多数の定義が存在する場合、他に言及しない限り、本項目で使用されるものを優先する。
【００４６】
本明細書に使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に特に言及しない限り、複数形を指してよい。
【００４７】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ科、ブタ科（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科、イヌ科、ネコ科等が挙げられるが、これらに限定されない、動物を指す。「対象」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、例えば、ヒト患者等の、哺乳動物対象に関連して、本明細書で同義的に使用される。
【００４８】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患を軽減する、もしくは抑止すること、または疾患に関連した１つ以上の症状を軽減すること、もしくは抑止すること、ならびに／または疾患それ自体の原因を軽減すること、もしくは根絶すること、を含むことを意味する。
【００４９】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患の開始を遅延させる、もしくは排除する、その付帯症状を遅延させる、もしくは排除する、対象が疾患を罹患することを防ぐ、ならびに／または疾患を罹患する対象のリスクを減少させる、方法を指す。
【００５０】
「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、投与したときに、処置している疾患の１つ以上の症状の発症を予防するため、またはある程度まで軽減するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医者または臨床家によって追求されている細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘引するために必要な化合物の量を指す。
【００５１】
「医薬上許容し得る担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」、「医薬上許容し得る賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」、または「生理学的に許容し得る担体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」または「生理学的に許容し得る賦形剤（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、液体または固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料等の、医薬上許容し得る材料、組成物、またはビヒクルを指す。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合可能であることに関して、「医薬上許容し得る」ものでなければならない。過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫発生、または他の問題または合併症、適切な利益／リスク比とのつりあいなしに、ヒトおよび動物の組織または器官に関連しての利用のために適していなければならない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、２００４参照）。
【００５２】
「重水素濃縮（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、水素代わりの、分子内の該部分での重水素の取り込みの割合を指す。例えば、所与の位置での１％の重水素濃度が、所与の試料中の分子の１％が、特定の位置で重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は、約０．０１５６％であるので、非濃縮開始材料を用いて合成した化合物中の、任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴スペクトル等の、従来の解析方法を用いて判定することができる。
【００５３】
「重水素である」という用語は、分子内の所与の位置、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３を説明するために使用される場合には、または記号「Ｄ」は、分子構造の図において所与の位置を示すために使用される場合には、該特定の位置が天然に存在する重水素の分布を超える重水素で濃縮されることを意味する。一実施形態において、重水素濃縮は、特定の位置での重水素の約１％以上、別の実施形態において、約５％以上、別の実施形態において、約１０％以上、別の実施形態において、約２０％以上、別の実施形態において、約５０％以上、別の実施形態において、約７０％以上、別の実施形態において、約８０％以上、別の実施形態において、約９０％以上、または別の実施形態において、約９８％以上である。
【００５４】
「同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、より一般的な元素の同位体のかわりに、分子中の所与の位置であまり一般的でない元素の同位体の取り込みの割合を指す。
【００５５】
「非同位体的に濃縮した（ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、種々の同位体の割合が、天然に存在する割合と実質的に同一である分子を指す。
【００５６】
「実質的に純粋（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」および「実質的に同質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」という用語は、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、および質量分析（ＭＳ）が挙げられるが、これらに限定されない、標準の解析方法によって判定されるように、簡単に検出可能な不純物を含まないことが明らかなほど実質的に同質であるか、またはさらなる精製が、物質の物理学的および化学的特性、または酵素的および生物学的活性等の、生物学的および薬理学的特性を検出可能に変化させないように実質的に純粋であることを意味する。ある実施形態において、「実質的に純粋である」または「実質的に均質である」とは、標準の解析方法によって判定されるように、そのラセミ混合物または単一立体異性体を含む、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも９９．５％が単一の化合物である、分子の集団を指す。
【００５７】
「約」または「およそ」という用語は、部分的に、値を測定するまたは判定する方法に依存する、特定の値に関して、許容可能な誤差を意味する。ある実施形態において、「約」とは、１つ以上の標準偏差を意味し得る。
【００５８】
「活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」および「活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」という用語は、疾患の１つ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、対象に、単独で、または１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤および／または担体との組み合わせで、投与する化合物を指す。
【００５９】
「薬物（ｄｒｕｇ）」、「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」および「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、疾患の１つ以上の症状を処置するため、予防するため、または軽減するために、対象に投与する、化合物またはその医薬組成物を指す。
【００６０】
本明細書に使用される「疾患」という用語は、一般的に同義語であることが意図され、「疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）」、「症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（医学的状態等）と同義的に使用され、すべてが体または正常な機能を損なうその部分のうちの１つの異常な状態を反映し、特徴的な兆候および症状が典型的に現れる。
【００６１】
「放出制御賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、その第一の機能が、従来の速効放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間、または位置を改変することである、賦形剤を指す。
【００６２】
「非放出制御賦形剤（ｎｏｎ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、その第一の機能が、従来の速効放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間、または位置を改変することを含まない、賦形剤を指す。
【００６３】
「保護基」または「除去可能な保護基」という用語は、水酸基またはカルボン酸基の酸素原子、またはアミノ基の窒素原子等の官能基に結合される場合、反応がその官能基で生じることを防止し、かつ従来の化学的または酵素的段階によって除去されて、官能基を再構築し得る基を指す（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）。
【００６４】
「遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患」という用語は、異常な、または望ましくない遅発型ＩＮａにより特徴付けられ、遅発型Ｎａ＋チャネル活性が改変される場合、投与経路により異なる所望の応答および所望の最終結果をもたらす疾患を指す。遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、遅発型Ｎａ＋チャネルを調節することを通して完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患は、遅発型Ｎａ＋チャネル活性の調節が、基礎疾患におけるいくつかの効果をもたらす、例えば、遅発型Ｎａ＋チャネルを調節することが、処置される患者の少なくとも何人かにいくつかの改善をもたらすものである。
【００６５】
本明細書に使用される「遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子」という用語は、一般的に同義語であることが意図され、「遅発型Ｎａ＋チャネルの調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」または「遅発型Ｎａ＋チャネルを調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」と同義的に使用され、遅発型Ｎａ＋チャネルの機能を変化させるために、本明細書に開示される化合物の能力を指す。調節因子は、遅発型Ｎａ＋チャネルの活性を活性化し得る、遅発型Ｎａ＋チャネルに暴露される化合物の濃度により異なる遅発型Ｎａ＋チャネルの活性を活性化または阻害し得る、または遅発型Ｎａ＋チャネルの活性を阻害し得る。このような活性化または阻害は、シグナル変換経路の活性化等の特異的事象の発生を条件とし得る、および／または筋細胞等の特定の細胞型においてのみ現れ得る。「遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子」という用語はまた、複合体が、タンパク質キナーゼ等の遅発型Ｎａ＋チャネル受容体と遅発型Ｎａ＋チャネル制御因子との間を形成する可能性を増加または減少することにより遅発型Ｎａ＋チャネルの機能を変化させることを指す。遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子は、このような複合体が、遅発型Ｎａ＋チャネルと遅発型Ｎａ＋チャネル制御因子との間を形成する可能性を増加し得る、複合体が、遅発型Ｎａ＋チャネルに暴露される化合物の濃度により異なる遅発型Ｎａ＋チャネルと遅発型Ｎａ＋チャネル制御因子との間を形成する可能性を増加または減少し得る、および／または複合体が、遅発型Ｎａ＋チャネルと遅発型Ｎａ＋チャネル制御因子との間を形成する可能性を減少し得る。
【００６６】
「ヨウ素化試薬」という用語は、ヨウ素化反応に使用される反応化学性試薬を指し、それによって、ヨウ素は、基質に変換される。ヨウ素化試薬の例としては、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１−ヨードブタン、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン、ヨウ化アンモニウム、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化第一銅、二ヨウ素水素酸エチレンジアミン（ＥＤＤＩ）、ヨウ化第１鉄、ヨウ化水素酸、ヨウ素酸、ヨウ素、ヨードベンゼンジアセタート、ヨードエタン、ヨードホルム、ヨードトリメチルシラン、ヨウ化リチウム、ヨウ化メチル、ヨウ素酸カリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜セレン酸ナトリウム、ヨウ化チモール、およびヨウ化トリメチルスルホキソニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
重水素速度論同位体効果
その循環系から、治療的薬剤等の、外来物質を削除するために、動物の体は、シトクロムＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼ等の種々の酵素を発現して、それらの外来物質と反応し、腎排出のために、より極性の中間体または代謝物に変換する。最も一般的な医薬化合物の代謝反応のいくつかには、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合のいずれかに結合した、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）の酸化が含まれる。結果として得られた代謝物は、生理学的条件下で、安定であるか、または不安定であり、親化合物に対して、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、および急性および長期毒性特性を有し得る。ほとんどの薬物に対して、このような酸化は一般的に迅速であり、最終的に、多重または高い一日用量の投与をもたらす。
【００６８】
活性化エネルギーと反応の速度の間の関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量してよく、式中Ｅａｃｔは活性エネルギーであり、Ｔは温度であり、Ｒは分子気体定数であり、ｋは反応の速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が正しい方向でコイルを巻く可能性に依存した、各反応に特徴的な定数である。アレニウスの式は、エネルギーバリアを打ち負かすのに十分なエネルギーを有する分子の画分、すなわち活性化エネルギーと少なくとも等しいエネルギーを有するものは、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、分子が特定の温度で有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に依存することを提示している。
【００６９】
反応における遷移状態は、本来の結合がその制限まで伸長する反応経路にそった、短命の状態（約１０−１４秒）である。定義によって、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要なエネルギーである。多数の段階が関与する反応は必然的に、多数の遷移状態を有し、これらの例において、反応に対する活性化エネルギーは、反応物とほとんどの不安定遷移状態間のエネルギー差に等しい。一旦遷移状態に達したならば、分子が元に戻り、したがって本来の反応物が再形成されるか、または新規の結合が形成されて、産物が発生し得る。両方の経路、フォワードおよびリバースが、結果としてエネルギーの放出となるので、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることによって、反応工程を促進する。酵素は、特定の遷移状態を達成するのに必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００７０】
炭素−水素結合は、生来共有化学結合である。このような結合は、類似の電気陰性度の２つの原子が、それらのバランス電子を共有し、それによって一緒に原子を維持する力が作り出される場合に形成される。この力または結合力は、エネルギーのユニットで定量し、表現可能であり、このようなものとして、種々の原子間の共有結合を、結合を壊すか、または２つの原子を分離するために、どれくらいのエネルギーを適用しなければならないかに従って、分類可能である。
【００７１】
結合力は、結合の基底状態振動の絶対値に直接比例する。ゼロ点変動エネルギーとしても公知のこの振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存している。ゼロ点変動エネルギーの絶対値は、結合を増加させる１つまたは両方の原子の質量として増加する。重水素（Ｄ）は、水素（Ｈ）の二倍よりもさらに大きく、Ｃ−Ｄ結合は、相当するＣ−Ｈ結合よりも強い。Ｃ−Ｄ結合を有する化合物はしばしば、Ｈ２Ｏ中で無制限に安定であり、同位体研究のために広く利用されてきている。Ｃ−Ｈ結合が、化学的反応における速度決定段階の間（すなわちもっとも高い遷移状態エネルギーをもつ段階）の間に破壊される場合、その水素を重水素に置換することによって、反応速度の減少が引き起こされ、工程が遅延し得る。この現象は、重水素速度論同位体効果（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔ（ＤＫＩＥ））と呼ばれ、約１（同位体効果なし）〜５０以上等の、非常に大きな数字の範囲であり得、このことは、反応が、水素が重水素で置換される場合よりも、５０倍以上ゆっくりであり得ることを意味している。高いＤＫＩＥ値は、部分的にトンネル現象と呼ばれる現象により、これは不確実な原理の結果である。トンネル現象は、小さな大きさの水素原子に起因し、プロトンが含まれる遷移状態がしばしば、必要な活性化エネルギーがない場合に形成されるので発生する。重水素はより大きく、統計学的に本現象が起こる可能性は非常に低い。重水素での水素の置換が結果として、重水素よりもまたより強い結合となり、非常に大きな同位体効果を与える。
【００７２】
Ｕｒｅｙによって１９３２年に発見されたように、重水素（Ｄ）は、水素の安定な、非放射活性同位体である。純粋な形態で、その元素から分離された最初の同位体であり、水素の二倍の大きさを有し、地球上で水素の総重量の約０．０２％（この使用において、すべての水素同位体を意味する）をなす。２つの重水素が１つの酸素と結合する場合、二酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水（ｈｅａｖｙ  ｗａｔｅｒ）」が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏのように見え、風味がするが、異なる物理的特性をもつ。１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凍結する。その熱容量、融解熱、振動熱、およびエントロピーはすべて、Ｈ２Ｏより大きい。それはまた、Ｈ２Ｏより粘度が高く、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００７３】
純粋なＤ２Ｏを齧歯類に与えた場合、簡単に吸収され、通常動物によって消費される濃度の約８０パーセントの平衡レベルに達する。毒性を誘導するのに必要な重水素の量は非常に高い。体内の水の０％〜１５％がＤ２Ｏによって置換された場合、動物は健康であるが、対照（未処理）群と同様の早さで体重を増やすことはできない。約１５％〜約２０％の体内の水がＤ２Ｏによって置換された場合、動物が興奮しやすくなる。約２０％〜約２５％の体内の水がＤ２Ｏによって置換された場合、動物は、刺激した時に頻繁にけいれんを起こすようになるほど興奮する。皮膚傷害、脚および鼻口部における潰瘍、および尾の壊死が発生する。動物はまた、非常に活発になり、オスはほとんど制御不能になる。約３０％の体内の水がＤ２Ｏに置換された場合、動物は食べることを拒絶し、昏睡状態になる。これらの体重は激しく減少し、その代謝速度は通常よりも非常に低下し、約３０〜約３５％のＤ２Ｏでの置換にて死亡する。Ｄ２Ｏのために以前の体重の３０％以上減少しない限り、効果は可逆的である。研究によってまた、Ｄ２Ｏの利用が、癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗腫瘍剤の細胞傷害性を増強可能であることも示されている。
【００７４】
トリチウム（Ｔ）は、水素の放射活性同位体であり、研究、融合反応器、ニュートロン発生器、および放射性医薬品で利用される。トリチウムをリンと混合することによって、連続光源が提供され、一般に腕時計、コンパス、ライフル銃照準器および出口サインにて一般的に利用される技術である。トリチウムは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋによって１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応したときに、上層大気中で天然に生成される。トリチウムは、核に２つのニュートロンを有し、３に近い原子重量を有する水素原子である。非常に低い濃度で環境に天然に存在し、最も一般的には、無色無臭の液体Ｔ２Ｏとして見出される。トリチウムはゆっくりと壊れ（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層を浸潤できない、低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被爆は、本同位体に関する主要な危険であるが、著しい健康リスクをもたらすには大量に摂取されなくてはならない。重水素と比較すると、危険レベルに達する前に、より少量のトリチウムが消費されなくてはならない。
【００７５】
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および毒性特性を改善するために、医薬品の重水素化が、いくつかのクラスの薬物ですでに示されている。例えば、ＤＫＩＥを利用して、塩化トリフルオロアセチル等の反応種の生成をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させた。しかしながら、本方法は、すべての薬物クラスに適用可能であるわけではない。例えば、重水素取り込みが、第Ｉ相酵素（例えばシトクロムＰ４５０３Ａ４）の活性化から、より高速なオフレートを有する酸化中間体を与え得る、代謝スイッチングを導き得る。代謝スイッチングのコンセプトは、第Ｉ相酵素によって隔離した場合に、異種物が、一時的に結合し、化学反応（例えば酸化）の前に、種々の配座にて再結合し得ることを強く主張している。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素と、比較的大きなサイズの結合ポケットと、多くの代謝反応の混乱した特性によって支持される。代謝スイッチングは、潜在的に、公知の代謝物、ならびに新規の代謝物の異なる特性を導き得る。この新規代謝プロファイルは、程度の差はあるが毒性を与え得る。このような欠陥は、明らかでなく、これまで、任意の薬物クラスに関して先験的に十分に予測可能ではなかった。
【００７６】
重水素化置換ピペラジン誘導体
ラノラジンは、置換ピペラジンベースの遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子である。ラノラジンの炭素−水素結合は、天然に存在する分布の水素同位元素、特に１Ｈすなわちプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈすなわち重水素（約０．０１５６％），および３Ｈすなわちトリチウム（１０１８プロチウム原子当たり約０．５から６７までのトリチウム原子）を含有する。重水素の取り込みのレベルの増加は、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比較して、遅発型Ｎａ＋チャネル調節因子の薬物動態学的、薬理学的および／または毒素学的プロファイルに影響を及ぼす可能性がある、検出可能な動的同位元素効果（ＫＩＥ）を生じ得る。
【００７７】
ラノラジンは、多形性のＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ酵素を阻害することで知られている。したがって、ラノラジンは、患者毎に先験的に予測可能でない、予薬間の相互作用を引き起こし得る。２時間未満の半減期を有する、ラノラジンはしばしば、摂取しなければならない。徐放ラノラジン製剤でさえ、１日２回摂取しなければならない。さらに、狭心症、間欠性跛行、および／または虚血等の本明細書に開示される化合物により改善される疾患に対して、２４時間体制で最も投薬される慢性症状を引き起こすことは、最も一般的である。さらに、中止の際、薬に対して、極めて望ましくない禁断症状を引き起こすことは、最も一般的である。
【００７８】
ヒトにおけるラノラジンの主要な代謝物は、アリール酸素と隣接するメチレン基の酸化に起因し得る。結果として得られた代謝物は、カテコールまたはその変異体にさらに分解され得、それは、反応性オルトキノンにさらに変換され得る。オルトキノンは、肝臓および他の毒性を引き起こすことが予想され得る。酵素的酸化にも影響を受けやすいラノラジンの他の位置は、ピペラジニル環窒素に対するメチレンαのＣ−Ｈ結合、ならびにメトキシ基のＣ−Ｈ結合を含む。Ｐ４５０酵素により、または他の酸化過程を通して媒介される、これらの変換は、ラノラジン短半減期の原因となり得る。これらの代謝物は、未知の薬理学／毒物学を有する。このような代謝物の生成を制限することは、このような薬物の投与の危険を減らす可能性があり、投与量を増大し、同時に効力を増大することさえ可能になる。
【００７９】
種々の重水素化パターンは、多剤併用が集約的であっても、またはなくとも、ａ）歓迎されない代謝物を減少または排除するため、ｂ）親薬剤の半減期を増大するため、ｃ）所望の効果を達成するために必要とされる投与量を減らすため、ｄ）所望の効果を達成するために必要とされる用量の量を減少するために、ｅ）いずれかが形成された場合、活性代謝産物の形成を増大するために、および／またはｆ）特定の組織での破壊的な代謝産物の生成を減少するため、および／または多剤併用のためにいっそう有効な薬剤および／または安全な薬剤を作り出すために使用され得る。重水素化アプローチは、種々の酸化的機構を介した代謝を遅らせ、患者間の変動を減衰させる強力な可能性がある。
【００８０】
一態様において、構造式１を有する化合物：
【化３】
2010529994.tif 000005
（Ｉ）
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書に開示し、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。
【００８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、重水素である。
【００８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、重水素である。
【００８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、重水素である。
【００８８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ２４は、重水素である。
【００８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、重水素である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、重水素である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は、重水素である。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３は、重水素である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、重水素である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、重水素である。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、重水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０  のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素である。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、水素である。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、水素である。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。さらなる他の実施形態において、Ｒ８は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。さらなる別の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１９は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２３は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２４は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２７は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２８は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２９は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３３は、水素である。
【０１２７】
他の実施形態において、Ｒ１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１３は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、重水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１９は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２３は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２４は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２５は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２７は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２８は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２９は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３０は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３３は、重水素である。
【０１２８】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化４】
2010529994.tif 000006
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｄとして表される位置のうちの少なくとも１つは独立して、約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上の重水素濃縮を有する。
【０１３０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である。
【０１３１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。
【０１３２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の、（＋）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーを含有する。
【０１３３】
本明細書に開示される重水素化化合物はまた、炭素に関して１３Ｃまたは１４Ｃ、窒素に関して１５Ｎ、および酸素に関して１７Ｏまたは１８Ｏが挙げられるが、これらに限定されない、他の元素に対して優勢ではない同位体も含有し得る。
【０１３４】
一実施形態において、本明細書に開示される重水素化化合物は、実質的に最大認容用量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小効果用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、効果的な用量を低下させ、したがって非機能関連毒性を減少させ、および／または薬物間の相互作用の可能性を低下させつつ、相当する非同位体濃縮分子の有益な態様を維持する。
【０１３５】
水素同位体は、取り込み率が先に判定される、重水素化試薬を利用する合成技術によって、および／または、取り込み率が平衡条件により判定される、交換技術によって、本明細書に開示される化合物内に導入可能であり、反応条件に依存して非常に変化し得る。トリチウムまたは重水素を直接、および特異的に、公知の同位体含量のトリチウム化または重水素化薬剤によって挿入する合成技術が、高いトリチウムまたは重水素の存在をもたらし得るが、しかし、要求される化学反応によって制限され得る。さらに、標識されている分子を、使用する合成反応の重度に依存して、変化させてよい。一方で、変換技術は、より低いトリチウムまたは重水素取り込みをもたらすが、別の合成段階を必要とせず、標識化されている分子の構造を崩壊させる可能性が少ないという利点を提供する。
【０１３６】
本明細書に開示される化合物は、当業者に公知の方法およびその日常的改変によって、および／または本明細書の実施例の項目で記載されたものと同様の手順、およびその日常的改変、および／または米国特許第ＵＳ４，５６７，２６４号、および国際公開第ＷＯ２００６／００８７５３号、ならびにそこで引用された参考文献で見出される手順、およびその日常的改変に従って調製することができる。本明細書に開示される化合物はまた、以下のスキームのいずれかに示されるように、およびその日常的改変により調製することもできる。
【０１３７】
例えば、本明細書に開示されるある化合物を、スキーム１に示したように調製することができる。
スキーム１
【化１２】
2010529994.tif 000014
【０１３８】
メトキシフェノール１は、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、水およびジオキサンまたはその混合物等の適切な溶媒中、エピクロルヒドリン２と高温で反応し、オキシラン３を得、メタノール等の適切な溶媒中、ピペラジン４と反応し、アミノアルコール５を生じた。酸塩化物６は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、アニリン７と反応し、アミド８を生じ、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム等の適切な触媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中、化合物５と反応し、式Ｉのピペラジン９を得た。
【０１３９】
適切な重水素化中間体を使用することによって、スキーム１に示される合成手段によって、重水素を、合成的に異なる位置に組み込むことができる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９から選択される１つ以上の位置で重水素を導入するために、相当する重水素置換を有する２，６−ジメチルアニリンを使用することができる。Ｒ１１およびＲ１２から選択される１つ以上の位置で重水素を導入するために、相当する重水素置換を有する塩化クロロアセチルを使用することができる。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のうちの１つ以上の位置で重水素を導入するために、相当する重水素置換を有するピペラジンを使用することができる。Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つ以上の位置で重水素を導入するために、相当する重水素置換を有するエピクロルヒドリンを使用することができる。Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの１つ以上の位置で重水素を導入するために、相当する重水素置換を有する２−メトキシフェノールを使用することができる。これらの重水素化中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法、または本明細書の実施例の項目で記載されたものに同様の方法、およびその日常的な改変によって調製することができる。
【０１４０】
また、プロトン‐重水素平衡交換を介して、アミンおよびヒドロキシルプロトン等の交換可能なプロトンを有する重水素を、種々の位置に組み込むこともできる。Ｒ１０およびＲ２４で重水素を導入するために、これらのプロトンを、当技術分野で公知のプロトン−重水素交換法を介して、選択的に、または非選択的に重水素と交換してよい。
【０１４１】
本明細書に開示される化合物は、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０で記載されるように、１つ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル平面を含有し得ることを理解されたい。このようなキラル中心、キラル軸およびキラル平面は、（Ｒ）または（Ｓ）配座いずれかであるか、またはその混合物であってよい。
【０１４２】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含有する組成物を特性化するための別の方法は、極性光のビームにおける、組成物の効果によるものである。平面極性光のビームが、キラル化合物の溶液を通過する場合、現れる光の極性の平面は、本来の平面に対して回転する。この現象は、光学活性として公知であり、極性光の平面を回転させる化合物は、光学的に活性であるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーが、極性光のビームを一方向に回転させ、他のエナンチオマーが、極性光を反対の方向に回転させる。時計回り方向に極性光を回転させるエナンチオマーが、（＋）エナンチオマーであり、反時計回り方向に極性光を回転させるエナンチオマーが、（−）エナンチオマーである。本明細書に開示される化合物の０〜１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含有する組成物が、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１４３】
本明細書に開示される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何学的ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）同位体の１つまたは混合物として存在し得る。構造的同位体は、低エネルギーバリアを介して相互交換的である場合、本明細書に開示される化合物は、単一の互変体または互変体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する本明細書に開示される化合物中のプロトン互変性の形態を取り得る、または芳香族部位を含有する化合物中の原子価互変異性と呼ばれる形態をとり得る。単一化合物は、１つ以上の同位体の型を示し得る、ということに従う。
【０１４４】
本明細書に開示される化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー等の、鏡像異性的に純粋であり得、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物のように、立体異性体混合物であり得る。このようなものとして、当業者は、その（Ｒ）形態での化合物の投与が、生体内でエピマー化を受けている化合物に関して、その（Ｓ）形態での化合物の投与と等価であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離に関する従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分解、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー添加物への誘導化後の分離を用いる、ラセミ体の分解が含まれる。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物が、酸性または塩基性部分を含有する場合、また医薬上許容し得る塩として開示されてよい（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、および「医薬用塩、特性および利用のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，）」Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２参照）。
【０１４６】
医薬上許容し得る塩の調製のために好適な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、経皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化塩素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、オキサロ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−タルタル酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
医薬上許容し得る塩の調製のために好適な塩基としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基、Ｌ−アルギニン、ベンタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミンを含む第一級、第二級、第三級および第四級、脂肪族および芳香族アミン類等の有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体であり、生体内で簡単に親化合物に変換可能である、プロドラッグとして設計されてよい。プロドラッグはしばしば、一部の例において、親化合物よりも投与するのが簡単であり得るので、有用である。これらは、例えば、親化合物がそうではない一方で、経口投与によってバイオアベイラブルであり得る。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での可溶性が増強され得る。プロドラッグは、酵素処理および代謝加水分解を含む、種々の機構によって、親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１９８７、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３、Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７、Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ��Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９、Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１、Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４、Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３、Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１、Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５、Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０、Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７参照。
【０１４９】
医薬組成物
本明細書に開示されるのは、活性成分として、医薬上許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物と組み合わせて、またはその混合物として、すなわち、１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤または担体との組み合わせにおいて、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
【０１５０】
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、本明細書に記載される１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、改変放出剤形における医薬組成物である。適切な改変放出剤形のビヒクルとしては、親水性または疎水性マトリックスデバイス、水溶性の分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透性デバイス、多粒子デバイス、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５１】
本明細書にさらに開示されるのは、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、腸溶剤形のための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、腸溶剤形における医薬組成物である。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５２】
本明細書にさらに開示されるのは、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、発泡剤形のための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、発泡剤形における医薬組成物である。該医薬組成物はまた、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５３】
さらに、瞬間放出成分と、少なくとも１種の遅延放出成分を有し、０．１〜最大２４時間の間隔の少なくとも２つの連続パルスの形で化合物を不連続放出させることが可能な剤形の医薬組成物を、開示する。該医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、崩壊性（ｄｉｓｒｕｐｔａｂｌｅ）半透膜に適している賦形剤または担体、および膨潤性物質等の、１つ以上の放出制御および非制御賦形剤または担体を含む。
【０１５４】
また、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、すなわち、部分的にアルカリで中和され、陽イオン交換能を有する胃液耐性の層状ポリマー材料および胃液耐性の外層を含む反応中間層に囲まれた、１つ以上の医薬上許容し得る賦形剤または担体を含む、対象への経口投与のための剤形における医薬組成物である。
【０１５５】
本明細書に開示されるのは、徐放性錠剤の形態で、約０．１から約１０００ｍｇまで、約１から約５００ｍｇまで、約２から約１００ｍｇまで、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物であり、以下の活性成分：第二リン酸カルシウム（無水）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、およびトリアセチンを含有する。
【０１５６】
本明細書に開示される医薬組成物は、単位剤形または複数剤形で開示されてよい。本明細書に使用される、単位剤形とは、ヒトおよび動物対象への投与に適し、当技術分野で公知のように個別包装された、物理的に別個の単位を指す。それぞれの単位剤形は、所望の治療効果を生むのに十分な所定量の活性成分を、必要な医薬担体または賦形剤と一緒に含む。単位剤形の例としては、アンプル剤、注射剤、および個別包装された錠剤およびカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、画分でまたはそれを複数で投与することができる。複数剤形は、単位剤形を分離して投与するために、単一の容器内に包装された、複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、ガラス瓶、錠剤もしくはカプセル剤用の瓶、または１パイントもしくは１ガロン瓶が挙げられる。
【０１５７】
本明細書に開示される化合物は、単独で、または本明細書に開示される１つ以上の他の化合物、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて、投与することができる。本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および局所投与のための種々の剤形に製剤化することができる。該医薬組成物はまた、遅延放出剤形、徐放剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、徐放剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形、ならびに胃内貯留剤形等の改変放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法および技術に従って調製可能である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ‐Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６参照）。
【０１５８】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回投与、または時間の間隔を置いて複数回投与することができる。正確な用量および治療の持続期間は治療される患者の年齢、体重、および状態によって変化すると認識されており、かつ、公知の試験手順を用いて、または生体内試験または体外試験または診断データからの推定によって経験的に判定することができる。さらに、任意の特定個人に対して、個々の必要性および、製剤投与の個人管理または監督についての専門家の判断に従って、長期にわたり特定の用量管理を調節すべきであると認識されている。
【０１５９】
患者の状態が改善されない場合には、本化合物の投与については医師の裁量で、患者の疾病または疾患の症状を改善する、そうでなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち長期間にわたって（患者の生命が存続している間中、等）投与してよい。
【０１６０】
患者の状態が改善される場合には、本化合物の投与については、医師の裁量で、連続して、またはある一定期間、一時停止してよい（すなわち、「休薬期間」）。
【０１６１】
患者の状態改善が起こった時点で、必要であれば維持量を投与する。その後、症状に応じて、投与の用量または頻度、またはその両方を、疾病、疾患または状態が改善された状態で維持されるレベルまで減らすことができる。しかしながら、患者は、任意の症状の再発に際して、長期的に断続的な治療を要求することができる。
【０１６２】
Ａ．経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体の剤形で製剤化してよい。本明細書に使用される経口投与はまた、口腔投与、舌投与、および舌下投与も含まれる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、トローチ、薬用キャンデー、芳香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末、発泡性または非発泡性粉末剤もしくは顆粒剤、溶液、エマルション、懸濁剤、溶液、ウエハース、噴霧剤、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、該医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色流れ阻害剤、甘味剤、香料添加剤が挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の医薬上許容し得る担体または賦形剤を含有し得る。
【０１６３】
結合剤または顆粒化剤は錠剤にまとまりを与えて圧縮後に錠剤が確実に原型を保てるようにする。適切な結合剤または顆粒化剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびプレゼラチン化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）等のデンプン類、ゼラチン、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、糖液、および乳糖等の糖類、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワルゴム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサゴール（ｉｓａｂｇｏｌ）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガカント末、およびグアーガム等の天然ゴムおよび合成ゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、等のセルロース類、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ‐５８１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等の結晶セルロース類、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書に開示される医薬組成物において、約５０〜約９９重量％存在してよい。
【０１６４】
適切な希釈剤としては、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量が存在する場合には、一部の圧縮錠剤に対して、口の中で咀嚼することによって崩れる性質を与えることができる。このような圧縮錠剤は、噛み砕ける錠剤として使用できる。
【０１６５】
適切な崩壊剤としては、寒天、ベントナイト、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース類、木材生産物、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガムおよびＶｅｅｇｕｍ  ＨＶ等のゴム類、かんきつ類の果肉、クロスカルメロース等の架橋セルロース類、クロスポビドン等の架橋ポリマー類、架橋デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム等の結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびプレゼラチン化デンプン等のデンプン類、粘土、ａｌｉｇｎｓ、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者に容易に識別できる。本明細書に開示される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％、または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１６６】
適切な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油、および大豆油等の硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、ヒカゲノカズラ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）等のシリカまたはシリカゲル、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含有し得る。
【０１６７】
適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）、およびアスベスト不使用のタルクが挙げられる。着色剤としては、任意の、認可、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料およびアルミナ白に懸濁させた不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、およびレーキ顔料、およびそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、水溶性染料を重金属の水和酸化物に吸着させて、不溶性の染料にした合成品である。香料添加剤としては、果実類等の植物から抽出した天然香料および、ペパーミントおよびメチルサリチル酸等の口当たりが良い感覚を生ずる化合物を合成的に混合したものが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテーム等の人口甘味料が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびトリエタノールアミンオレアート等の界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロプルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶剤としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルションに用いられる非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６８】
当然のことながら、多くの担体および賦形剤が、同一の製剤内においてさえもいくつもの機能をなし得る。
【０１６９】
本明細書に開示される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠もしくはフィルム被覆錠として製剤化してよい。腸溶コーティング錠は、胃の作用には耐えるが、腸内で溶解または分解する物質で被覆した圧縮錠剤で、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティング剤としては、脂肪酸、脂質、サリチル酸フェニル、ワックス類、セラックニス、アンモニア処理したセラックニス、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤で、好ましくない味またはにおいを隠すこと、ならびに錠剤を酸化から保護することに有効であり得る。フィルム被覆錠は、水溶性材料の薄層または薄膜で被覆した圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングにより糖衣と同様の一般的特徴が得られる。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および、加圧コーティング錠剤もしくは乾燥コーティング錠剤等の、２回以上の圧縮周期によって作られた圧縮錠剤である。
【０１７０】
錠剤の剤形は、粉末状、結晶状、もしくは顆粒状の活性成分を単独で、または結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤等を含む、１つ以上の本明細書に記載される担体または賦形剤と組み合わせて、調製可能である。香料添加剤および甘味剤は、チュアブル錠およびチュアブルドロップの形成において特に有効である。
【０１７１】
本明細書に開示される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製できる、ソフトカプセルまたはハードカプセルとして製剤化してよい。ハードゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られ、２つの部分からなり、片方が他方を覆って滑り降りるので、活性成分を完全に封入できる。弾性ソフトカプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化した、軟らかい、ゼラチンの殻等の球状の殻である。軟らかいゼラチン殻には、微生物の増殖を防ぐ為の防腐剤を含有し得る。適切な防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に開示される液体、半液体、および固体の剤形は、カプセル中に封入してよい。適切な液体および半液体の剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド類の溶液および懸濁剤が挙げられる。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。カプセルはまた、活性成分の溶解性を改良するためまたは持続させるために、当業者に公知のように被覆してよい。
【０１７２】
本明細書に開示される医薬組成物は、エマルション、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップ剤を含む、液体または半液体の剤形で製剤化されてもよい。エマルションは、一方の液体が他方の液体全体に小球状に分散している２層系であり、水中油型または油中水型であり得る。エマルションは、医薬上許容し得る非水性の液体または溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁剤は、医薬上許容し得る懸濁化剤および防腐剤を含み得る。水性アルコール溶液は、医薬上許容し得る、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）等のアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つ以上の水酸基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明な、甘味がある、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、例えば、ショ糖等の糖の濃縮水溶液であり、また、防腐剤を含有し得る。液体の剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、例えば、水等の十分な量の医薬上許容し得る液体担体で希釈し、投与のために簡便に測定することができる。
【０１７３】
他の有用な液体および半液体の剤形としては、本明細書に開示される活性成分（１種または複数種）を含有するもの、ならびに、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ヂメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（但し、３５０、５５０、および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）を含む、ジアルキル化されたモノ−またはポリ−アルキレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤はさらに、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピン酸、およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸等の１つ以上の坑酸化剤を含み得る。
【０１７４】
本明細書に開示される経口投与のための医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形で製剤化してよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製することができる。
【０１７５】
本明細書に開示される医薬組成物は、液体の剤形に再構成できるように、非発泡性または発泡性の顆粒および粉末として製剤化してよい。非発泡性の顆粒または粉末に用いられる、医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤が挙げられる。発泡性の顆粒または粉末に用いられる、医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１７６】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてに用いることができる。
【０１７７】
本明細書に開示される医薬組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、およびプログラムされた放出剤形を含む、即効性剤形または、改変放出剤形として製剤化してよい。
【０１７８】
本明細書に開示される医薬組成物は、所望の治療作用を損なうことのない他の活性成分と、またはドレトレコギンα、およびヒドロコルチゾン等の所望の作用を補足する物質と共に製剤化してよい。
【０１７９】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所投与または全身投与のために、注射、注入、またはインプラントによる非経口で投与してよい。本明細書に使用される非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、骨液嚢内投与、および皮下投与が含まれる。
【０１８０】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、エマルション、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および、注射前に溶液または懸濁剤に液化するのに適している固体形を含む、非経口投与に適している任意の剤形に製剤化してよい。このような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照）。
【０１８１】
非経口投与を対象とした医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水溶性ビヒクル、抗菌剤または微生物の増殖に対する防腐剤、安定剤、溶解度増加剤、等張剤、緩衝剤、坑酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、分散防止剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない、１つ以上の医薬上許容し得る担体および賦形剤を含み得る。
【０１８２】
適切な水性ビヒクルとしては、水、生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）、生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｌｉｎｅ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、Ｒｉｎｇｅｒｓ注射、等張性のデキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸Ｒｉｎｇｅｒｓ注射が挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、植物由来の固定油、ヒマシ油、とうもろこし油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
適切な抗菌剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な坑酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。適切な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。適切な懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。適切な乳化剤としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な金属イオン封鎖またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）等のシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本明細書に開示される医薬組成物は、単回投与または複数回投与用に製剤化することができる。単回投与用量は、アンプル、バイアル、または注射器に包装される。複数用量の非経口剤形は、静菌性または静真菌性濃度で坑菌剤を含有する必要がある。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知かつ実践されているように滅菌される必要がある。
【０１８５】
一実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌溶液として製剤化される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成するために、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含み、滅菌した乾燥溶解性製品として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌懸濁剤として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成するための、滅菌した乾燥不溶性製品として製剤化される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、そのまま使用できる滅菌エマルションとして製剤化される。
【０１８６】
本明細書に開示される医薬組成物は、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的化放出剤形、およびプログラムされた放出剤形を含む、即効性剤形または改変放出剤形として製剤化してよい。
【０１８７】
医薬組成物は、埋め込みデポとして投与するために、懸濁剤、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化してよい。一実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、体液には不溶性だが、医薬組成物中の活性成分はそれを通して拡散できるような高分子外膜に囲まれた、固体の内部マトリクス中に分散される。
【０１８８】
適切な内部マトリクスとしては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸ケイ素共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等が挙げられる。
【０１８９】
適切な高分子外膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのアイオノマー、ブチルゴム、エピクロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられる。
【０１９０】
Ｃ．局所投与
本明細書に開示される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与することができる。本明細書に使用される局所投与には、皮膚（内）投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、経眼投与、経耳投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、尿道内投与、呼吸器投与、および直腸投与が含まれる。
【０１９１】
本明細書に開示される医薬組成物は、局所的なまたは全身的な効果のための局所投与に適している任意の剤形で製剤化することができ、それらとしては、エマルション、溶液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアロゾル剤、潅注剤、スプレー剤、坐薬、包帯、皮膚パッチが挙げられる。本明細書に開示される医薬組成物の局所製剤には、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびそれらの混合物も含まれ得る。
【０１９２】
本明細書に開示される局所製剤のために適している医薬上許容し得る担体および賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、細菌の増殖に対する抗菌剤または保存剤、安定化剤、可溶性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸潤増強剤、抗凍結剤、抗親液剤、増粘剤および不活性気体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、ホスホノフォレシス、ソノフォレシス、およびＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の、ミクロニードルまたはニードルなしの注射によって、局所に投与してよい。
【０１９４】
本明細書に開示される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で製剤化してよい。好適な軟膏賦形剤には、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、木綿油および他の油、白色ペトロラタム等のものを含む、脂肪性または炭化水素ビヒクル、親水性ペトロラタム、ヒドロキシステアリン硫酸および無水ラノリン等の乳化または吸収ビヒクル、疎水性軟膏等の水着脱ビヒクル、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏ビヒクル、セチルアルコール、グリセリル一ステアリン酸、ラノリンおよびステアリン酸を含む油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれかの、エマルションビヒクルが含まれる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照）。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、一般的に、抗酸化剤および保存剤の添加を必要とする。
【０１９５】
好適なクリーム基剤は、水中油または油中水であり得る。クリームビヒクルは、水洗浄可能であり得、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相はまた、「内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ）」相とも呼ばれ、一般に、ペトロラタムとセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪族アルコールからなる。水相は通常、容量にて油相を上回り、一般に、保湿剤を含有するが、必ずしもそうである必要はない。クリーム製剤内の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であってよい。
【０１９６】
ゲルは、半固体、懸濁型系である。単一相ゲルは、液体担体を通して実質的に均質に分散した、有機巨大分子を含有する。好適なゲル化剤には、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等の架橋アシル酸ポリマー、酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフラレート、およびメチルセルロース等のセルロース性ポリマー、トラガカントおよびキサンタンガム等のガム、アルギン酸ナトリウムおよびゼラチンが含まれる。均質ゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤を加えることができ、またはゲル化剤を、粉砕、機械的混合および／または撹拌によって分散可能である。
【０１９７】
本明細書に開示される医薬組成物は、座薬、ペッサリー、ブーギー、湿布またはパップ、練り粉、粉末、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、エマルション、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡、スプレーまたはかん腸の形態で、直腸、尿道、膣または腹膜膣に投与してよい。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記参照）にて記載される従来の工程を用いて製造可能である。
【０１９８】
直腸、尿道、および膣座薬は、通常温度では固体であるが、体温で融解するか、または軟化して、活性成分（類）を開口部内に放出する、体開口部内への挿入のための固体である。直腸および膣座薬に利用される医薬上許容し得る担体には、本明細書に開示される医薬組成物と製剤化したときに、体温の近くで融点を生じ、硬化剤と、ビスルファイトおよびナトリウムメタビスルファイトを含む、本明細書に記載される抗酸化剤等の、基剤またはビヒクルが含まれる。好適なビヒクルとしては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ロウ、パラフィン、白色および黄色ワックス、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール等のハイドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、グルセリン化ゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせを使用してよい。直腸および膣座薬は、加圧法または成形によって調製してよい。典型的な直腸および膣座薬の質量は、約２〜約３ｇである。
【０１９９】
本明細書に開示される医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、軟膏、エマルション、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球挿入物、およびインプラントの形態で、眼に投与してよい。
【０２００】
本明細書に開示される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入によって投与してよい。医薬組成物は、単独、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な高圧ガスとの組み合わせで、加圧容器を用いた送達のためのエアゾルまたは溶液、ポンプ、スプレー、微細なミストを産出するために電子流体力学を用いる噴霧器等の噴霧器、またはネブライザーの形態で製剤化してよい。医薬組成物はまた、単独、またはラクトースまたはリン脂質等の不活性担体との組み合わせで、吹送のための乾燥粉末、および点鼻剤として製剤化してよい。鼻腔内使用のために、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む、生体接着剤を含み得る。
【０２０１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーで用いる溶液または懸濁剤は、本明細書に開示される活性成分を分散し、可溶化し、または徐放するためのエタノール、水性エタノール、または好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、および／または三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含有するように製剤化してよい。
【０２０２】
本明細書に開示される医薬組成物を、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下のように、吸入による送達に適している大きさに微粉にしてよい。このような大きさの粒子は、らせんジェット製粉、流体床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界超過流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の、当業者に公知の粉砕方法を用いて調製可能である。
【０２０３】
吸入または吸入器で用いるカプセル、ブリスター、およびカートリッジを、本明細書に開示される医薬組成物、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能改変物の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形態であってよい。他の好適な賦形剤または担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書に開示される医薬組成物はさらに、メンソールおよびレボメンソール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を含み得る。
【０２０４】
局所投与のための本明細書に開示される医薬組成物を、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラムされた放出を含む、即効性放出または改変放出であるように製剤化してよい。
【０２０５】
Ｄ．改変放出
本明細書に開示される医薬組成物は、改変放出剤形として製剤化してよい。本明細書に使用される「改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」という用語は、活性成分（類）の放出の速度または位置が、同一の経路によって投与される場合に、即効性剤形のものとは異なる、剤形を指す。可変放出剤形には、遅延放出剤形、徐放性錠剤、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的化放出剤形、プログラムされた放出剤形、ならびに胃貯留剤形が含まれる。改変放出剤形における医薬組成物は、マトリックス制御放出器具、浸透圧制御放出器具、多重微粒子制御放出器具、イオン−交換樹脂、腸溶性コーティング、多重層化コーティング、ミクロスフィア、リポソームおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、当業者に公知の種々の改変放出器具および方法を用いて調製することができる。活性成分（類）の放出速度はまた、活性成分（類）の粒子の大きさおよび多型性を変更することによって改変することもできる。
【０２０６】
改変放出の例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
１．マトリックス制御放出器具
改変放出剤形において本明細書に開示される医薬組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出器具を用いて加工してよい（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９参照）。
【０２０８】
一実施形態において、改変放出剤形において本明細書に開示される医薬組成物は、合成ポリマーを含む、水膨潤性、浸食または可溶性ポリマーである、浸食マトリックス器具、ならびにポリサッカライドおよびタンパク質等の天然に存在するポリマーおよび誘導体を用いて製剤化する。
【０２０９】
浸食マトリックスを形成することにおいて有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン、ガム寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン、デキストリンおよびマルトデキストリン等のデンプン、パクチン等の親水性コロイド、レシチン等のホスファチド、アルギン酸、プロピレングリコールアルギン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、ブチル酸セルロース（ＣＢ）、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸トリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、ロームアメリカ社（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メチルアクリレート）、ポリアクチド、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、分解可能乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸、およびブチルメタクリレート、メチルメトアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および塩化（トリメチルアミノエチル）メタクリレートン等の他のアクリル酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
さらなる実施形態において、医薬組成物を、非浸食マトリックス器具とともに製剤化する。活性成分（類）を、不活性マトリックス内に溶解または分散させ、まず、一旦投与したときに、不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食マトリックス器具としての使用に適している材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、エチレン−ビニル酢酸コポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニルとのビニルクロライドコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタル酸、ブチルラバーエピクロヒドリンラバー、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニル酢酸／ビニルアルコールテルポリマーおよびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンエーテルフタル酸、天然ラバー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸コポリマー等の不溶性プラスチック、およびエチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋特異的加水分解ポリビニル酢酸等の親水性ポリマー、ならびにカルナウバワックス、微晶質性ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
マトリックス制御放出系において、所望の放出速度論は、例えば、利用したポリマー型、ポリマー粘度、ポリマーの粒子サイズおよび／または活性成分（類）、活性成分（類）のポリマーに対する比、および組成物中の他の賦形剤または担体を介して、制御することができる。
【０２１２】
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、直接圧縮、乾燥または湿潤顆粒化後の圧縮、溶解−顆粒化後の圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製してよい。
【０２１３】
２．浸透圧制御放出器具
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、１チャンバー系、２チャンバー系、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出成形コア系（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出器具を用いて加工してよい。一般に、このような器具は、少なくとも２つの成分、（ａ）活性成分（類）を含有するコア、および（ｂ）コアをカプセル封入する、少なくとも１つの送達ポートを有する、半透性膜を有する。半透性膜は、送達ポート（類）を介した押出成形による薬物放出を引き起こすように、利用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０２１４】
活性成分（類）に加えて、浸透圧器具のコアには任意に、器具のコア内への利用の環境からの水の輸送のための、駆動力を作り出す、浸透圧性薬剤が含まれる。浸透圧性薬剤の１つのクラスは、水膨張性親水性ポリマーであり、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」および「ハイドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」と称され、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等のポリサッカリン、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、第ＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびナトリウムデンプングリコレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
他のクラスの浸透圧性薬剤は、吸収水が、周辺のコーティングのバリアにわたる、浸透圧勾配に影響を与えることが可能である、オスモーゲンである。好適なオスモーゲンとしては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウム等の無機塩、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトール等の糖、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデチン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、およびタルタル酸等の有機塩、尿素およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
異なる溶解率の浸透圧性薬剤を、いかに迅速に活性成分（類）が、剤形からまず送達するかに影響を与えるように利用してよい。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の不定形糖を使用して、所望の治療的効果を即座に供給するために、最初の数時間のより速い送達、および長期間にわたる治療的および予防的効果の所望のレベルを維持するための残った量の徐々および連続放出を提供することができる。この場合、活性成分（類）は、代謝されるか、排泄される活性成分の量が置換される速度で放出される。
【０２１７】
コアにはまた、剤形の性能を増強させるため、または安定性または処理を促進するために、本明細書に記載される多種多様の他の賦形剤および担体を含み得る。
【０２１８】
半透性膜を形成することにおいて有用な材料には、生理学的に相等するｐＨにおいて、水浸潤性および水不溶性であるか、または架橋等の化学改変によって、水不溶性を与えられる余地のある、種々のグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、セルロース性誘導体が含まれる。コーティングを形成することにおいて有用な、好適なポリマーの例には、可塑性、非可塑性、および強化酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、コハク酸ＣＡ、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノ酢酸、カルボン酸ＣＡエチル、クロロ酢酸ＣＡ、エチルオキサロ酸ＣＡ、メチルスルホン酸ＣＡ、ブチルスルホン酸ＣＡ、ｐ−トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、アミロース酸酢酸、酢酸βグルカン、酸酢酸βグルカン、アセトアルデヒドジメチル酢酸、ローカストビーンガムの三酢酸、水酸化エチレン−ビニル酢酸、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルおよびポリ−（メチルアクリル）酸およびエステルおよびそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然のワックス、および合成ワックスが含まれる。
【０２１９】
半透性膜はまた、米国特許第５，７９８，１１９号で開示される、孔が実質的に気体で充填され、水性培地によっては湿らないが、水蒸気に対して浸透性である、疎水性微晶抗膜であってもよい。このような親水性であるが、水蒸気透過性の膜は、特に、ポリアルキレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスの親水性ポリマーからなる。
【０２２０】
半透性膜上の送達ポート（類）は、機械的またはレーザードリルによって、コーティングの後に形成してよい。送達ポート（類）はまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、またはコアのへこみ上の、膜の薄い部分の破裂によって、原位置で形成してよい。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される型の、非対称膜コーティングの場合のように、コーティング工程の間に形成してよい。
【０２２１】
放出される活性成分（類）の総量および放出速度は実質的に、半透性膜の厚さと気孔率、コアの組成、送達ポートの数、大きさおよび位置を介して調節することができる。
【０２２２】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物はさらに、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載される追加の従来の賦形剤または担体を含み得る。
【０２２３】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記参照、Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７参照）。
【０２２４】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物を、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化し、これには、活性成分（類）と他の医薬上許容し得る賦形剤または担体を含むコアを被覆する、非対称性浸透性膜が含まれる。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開第ＷＯ２００２／１７９１８号を参照。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮、乾燥顆粒化、湿潤顆粒化、およびディップ−コーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製することができる。
【０２２５】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化し、これには、活性成分（類）、ヒドロキシエチルセルロース、およびの医薬上許容し得る賦形剤または担体を含むコアを被覆する、浸透性膜が含まれる。
【０２２６】
３．多重微粒子制御放出器具
改変放出剤形における本明細書に開示される医薬組成物は、直径約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲で、多数の粒子、顆粒またはペレットを含む、多重微粒子制御放出器具を加工してよい。このような多重微粒子は、湿潤および乾燥顆粒化、押出成形／球形化、ローラー−圧縮、融解−凍結を含む、当業者に公知の工程によって、そしてスプレー−コーティングシードコアによって、作製してよい。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９参照。
【０２２７】
本明細書に記載される他の賦形剤または担体を、多重微粒子を処理する、および形成するのに役立てるために、医薬組成物と混合してよい。結果として得られた粒子はそれ自身、多重微粒子器具を構成してよく、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水可溶性ポリマー等の、種々のフィルム形成材料によって被覆してよい。多重微粒子をさらに、カプセルまたは錠剤として処理することができる。
【０２２８】
４．標的化送達
本明細書に開示される医薬組成物はまた、リポソーム、再封鎖赤血球および抗体に基づく送達系を含む、特定の組織、受容体または処置されるべき対象の体の他の領域に標的化するために製剤化してよい。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
使用方法
遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法を、開示し、それには、このような疾患に罹患している、または罹患していると疑われる対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２３０】
ある実施形態において、狭心症、間欠性跛行、虚血、および／または遅発型Ｎａ＋チャネルを調節することにより軽減される任意の疾患に限定されない、１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であり、該方法には、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。「狭心症の症状」としては、胸苦しさ、息切れ、疼痛、嘔吐、疲労、発汗、および意識朦朧が挙げられるが、これらに限定されない。「間欠性跛行の症状」としては、チノアーゼ、萎縮変化、例えば、脱毛または光輝皮膚、体温の低下、脈拍の低下、蒼白化、および疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、化合物またはその代謝産物の血漿レベルでの個人間の変動の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２３２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物またはその代謝物の血漿レベルにおける、個人間の変動が、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上まで減少する。
【０２３３】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加または減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２３４】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物の平均血漿レベルが、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上まで増加する。
【０２３５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝物の平均血漿レベルが、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上まで減少する。
【０２３６】
本明細書に開示される化合物、またはその代謝物の血漿レベルは、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記載される方法を用いて測定する。
【０２３７】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、該対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および／または代謝の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２３８】
哺乳動物対象におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
哺乳動物対象における、モノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４０】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物による、シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少は、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上である。
【０２４１】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定する。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら（Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法によって測定する。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法によって測定する。
【０２４２】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、疾患の処置中、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームを介して、代謝の減少に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２４３】
哺乳動物対象における、多型的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
ある実施形態において、少なくとも１つの多型的に発現したシトクロムＰ４５０アイソフォームシトクロムＰ４５０アイソフォームによる、本明細書に開示される化合物の代謝の減少は、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上である。
【０２４５】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例１１で記載される方法によって測定する。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例１２および１３で記載される方法によって測定する。
【０２４６】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、少なくとも１つの統計学的に有意な改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントに影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２４７】
改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントの例としては、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、トレッドミル運動時間の統計学的に有意な改善（継続時間の増加）、肝毒性が挙げられるが、これに限定されない、毒物学有害事象の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、改善された臨床効果に影響を及ぼすために、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。改善疾患制御および／または疾患撲滅エンドポイントの例としては、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、トレッドミル運動時間の統計学的に有意な改善（継続時間の増加）、肝毒性が挙げられるが、これに限定されない、毒物学有害事象の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、主要な臨床的利益として異常な食事および肝臓パラメータの再発の防止、または減少もしくは出現の遅延に影響を及ぼすように、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２５０】
本明細書に開示されるのは、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患に罹患する、または罹患すると疑われる、ヒトを含む、対象を処置するための方法、または疾患の傾向のある対象においてこのような疾患を予防するための方法であり、それには、相当する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、任意の診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の治療を可能にするために、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象に投与するステップを含む。
【０２５１】
診断の肝胆機能エンドポイントの例としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントは、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９で定められる規定の正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準プロトコルに従って、認可を受けた研究室により実行される。
【０２５２】
処置されるべき疾患、および対象の状態に依存して、本明細書に開示される化合物を、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所（例えば経皮または局所）投与経路によって投与してよく、各投与経路のために適切な、医薬上許容し得る担体、アジュバント、およびビヒクルとの好適に投与量単位において、単独または一緒に製剤化してよい。
【０２５３】
用量は、１日あたり、適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量の形態であってよい。用量またはサブ用量は、投与量単位当たり、約０．１〜約１０００ミリグラム、約０．１〜約５００ミリグラム、または約０．５〜約１００ミリグラム活性成分（類）を含有する投与量単位の形態で投与してよく、患者の状態が要求する場合、用量は、他の方法として、連続注入として投与可能である。
【０２５４】
ある実施形態において、適切な投与量レベルは、単一または多重用量で投与してよい、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、約０．０１〜約０．１、約０．１〜約１．０、約１．０〜約１０、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０２５５】
組み合わせ療法
本明細書に開示される化合物は、遅発型Ｎａ＋チャネル媒介性疾患の１つ以上の症状の処置、予防、または軽減に有用な他の薬剤と一体化して、または組み合わせて用いてもよい。または、例としてのみ、ここに記述される化合物の内の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体によって、アジュバントは、最小の治療的利益のみを示し得るが、別の治療剤との組み合わせで、患者に対する全体的治療利益が増強される）。
【０２５６】
このような他の薬剤、アジュバント、または薬物を、本明細書に開示される化合物と同時に、または連続して、その目的のために一般的に使用される経路によって、および量で投与してよい。本明細書に開示される化合物を、１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本明細書に開示される化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物を利用してよいが、しかし必須ではない。したがって、本明細書に開示される医薬組成物には、本明細書に開示される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療的薬剤を含有するものが含まれる。
【０２５７】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、およびペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のカルシウムチャネル遮断薬と組み合わせることができる。
【０２５８】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、およびカルベジロールが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のβ遮断薬と組み合わせることができる。
【０２５９】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、二硝酸メチルプロピルプロパンジオール、プロパチルニトラート、トロールニトラート、四硝酸エリトリチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸メチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソブチル、および亜硝酸シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の硝酸塩または亜硝酸塩と組み合わせることができる。
【０２６０】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）と組み合わせることができる。
【０２６１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、キナプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、スピラプリル、デラプリル、モエキシプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、およびイミダプリルが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上のアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）と組み合わせることができる。
【０２６２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、アスピリン、アロキシプリン、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、ジピリダモール、インドブフェン、ピコタミド、トリフルサール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、およびトレプロスティニルが挙げられるが、これらに限定されない、当技術分野で公知の１つ以上の血小板凝集阻害剤と組み合わせることができる。
【０２６３】
本明細書に開示される化合物は、アデノシン、ジギトキシン、抗不整脈剤、交感神経刺激薬、ステロイド系薬物、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、麻酔薬、敗血症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、例えば、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；例えば、イフェトロバン等のトロンボキサン受容体拮抗薬；カリウムチャネルオープナー；例えば、ヒルジン等のトロンビン阻害剤；例えば、ＰＤＧＦ活性の調節因子等の成長因子阻害剤；血小板活性因子（ＰＡＦ）拮抗薬；例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、およびアスピリン等の抗血小板薬；例えば、ワルファリン等の抗凝結剤；例えば、エノキサパリン等の低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト等のバソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンもしくはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる）等のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブラート；例えば、クエストラン等の胆汁酸金属イオン封鎖剤、；ナイアシン；例えば、ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム性動脈硬化剤；ＭＴＰ阻害剤；例えば、ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性剤；α−アドレナリン作用薬；例えば、クロロトラジド、ヒドロチオロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリチオロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチラジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン等の利尿薬；例えば、組織プラスミノゲン活性剤（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性剤複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤；例えば、ビグアニド（例えば、メトフォルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インシュリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト等の抗糖尿病薬；例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラロコルチコイド受容体拮抗薬；成長ホルモン分泌促進薬；ａＰ２阻害剤；例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤��タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、マイコフェノラートモフェチル等の抗増殖薬；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞傷害薬（例えば、ニトロゲンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）；例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗剤；例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質；例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、および酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；例えば、エクチナサイジン等の微小管撹乱剤；例えば、パシタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤；例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来製品；ならびにトポイソペラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ならびにシクロスポリン；例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド；例えば、アザチプリンおよびシクロホスファミド等の細胞傷害薬；例えば、テニダップ等のＴＮＦ−α阻害剤；例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミド等のＴＮＦ抗体または溶解性ＴＮＦ受容体；ならびに例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ならびに例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等のプラチナ調整複合体等の種々雑多な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０２６４】
キット／製造品
本明細書に記載される治療的適用のために、キットおよび製造品もまた本明細書に記載される。このようなキットには、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を受け入れるために区分けられる担体、パッケージ、または容器が含まれ得、各容器（類）には、本明細書に記載される方法において使用されるべき、分離要素のうちの１つが含まれる。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験チューブが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の種々の材料から形成することができる。
【０２６５】
例えば、容器（類）には、任意に組成物中、または本明細書に開示される別の薬剤との組み合わせで、１つ以上の本明細書に記載される化合物を含むことができる。容器（類）は任意に、無菌アクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静脈溶液バッグ、または皮下注射ニードルによって穴を開けることが可能なストッパーを有するバイアルであってよい）。このようなキットには任意に、同定記述またはラベル、または本明細書に記載される方法においてその使用に関連した取扱説明書と共に化合物を含む。
【０２６６】
キットには典型的に、１つ以上のさらなる容器が含まれ、それぞれが、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的およびユーザ観点から望ましい１つ以上の種々の材料（任意に濃縮形態での、試薬、および／または器具等）を含む。このような材料の非限定例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアル、および／または内容物を列記するチューブラベル、および／または使用のために取扱説明書、および使用の説明書を伴うパッケージ挿入物が挙げられるが、これらに限定されない。一組の取扱説明書がまた、典型的に含まれる。
【０２６７】
ラベルは、容器上または容器に結合してよい。ラベルは、文字、数字または他のラベルを形成する要素が接着する場合、容器上であり得、容器それ自身へ型にいれるか、またはエッチ処理してよく、例えばパッケージ挿入物として、容器をまた保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合に、ラベルを容器に貼り付けることも可能である。ラベルを、内容物が、特定の治療的適用のために利用されるべきであることを示すために利用可能である。ラベルはまた、本明細書に記載される方法において、内容物の使用に関する説明を示すことも可能である。これらの他の治療薬剤を、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）で示された量で、または当業者によって決定されるように、使用してよい。
【０２６８】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
【実施例１】
【０２６９】
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１３】
2010529994.tif 000015
ステップ１
【化１４】
2010529994.tif 000016
【０２７０】
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド：約０℃で、塩化クロロアセチル（３．２ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（４．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を、約０℃で約１４時間維持し、その後、１Ｎ  塩酸（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、表題生成物（６．２１ｇ、７８％）を沈殿させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、２．９０、２．６３−２．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化１５】
2010529994.tif 000017
【０２７１】
２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：エピクロロヒドリン（８．４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を、水（６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２．９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解した２−メトキシフェノール（８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。結果として得られた混合物を、約３時間還流加熱した。エーテルを用いて標準的な抽出調製を行った後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４×２０ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１溶出）により精製し、表題生成物（４．９５ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化１６】
2010529994.tif 000018
【０２７２】
１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：０〜５℃で、２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の無水ピペラジン（３．９３ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、約６０分間にわたり、ゆっくりと加えた。反応混合物を、０〜５℃で、さらに１２時間維持した。水での希釈および標準的な抽出調製により、表題生成物を得、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、２．６３−２．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化１７】
2010529994.tif 000019
【０２７３】
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（１．８４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０〜３５℃で、約１８時間維持した。混合物を水で反応停止し、標準的な抽出調製により、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２×１６ｃｍ、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン＝１００／２／１溶出）により精製される粗生成物を得、表題化合物（１．１ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，３Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，１０Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【実施例２】
【０２７４】
ｄ３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化１８】
2010529994.tif 000020
ステップ１
【化１９】
2010529994.tif 000021
[００１]
ｄ３−２−メトキシフェノール：ピロカテコール（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（５０ｍＬ）およびｄ３−ヨウ化メチル（５ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を約４１℃で、約１６時間維持し、その後、濾過した。濾液を蒸発させ、結果として得られた残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（６×２０ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１溶出）により精製し、表題生成物（１０．４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．８７（ｍ、４Ｈ）、５．６２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【化２０】
2010529994.tif 000022
ステップ２
【０２７５】
ｄ３−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：表題生成物は、２−メトキシフェノールの代わりにｄ３−２−メトキシフェノールを用いるが、実施例１、ステップ２に記述される手順に従って製造された（１．８ｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ）、３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化２１】
2010529994.tif 000023
【０２７６】
ｄ３−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：表題生成物は、２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランの代わりにｄ３−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランを用いるが、実施例１、ステップ３に記述される手順に従って製造された（２．３ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．３０（Ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．９４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化２２】
2010529994.tif 000024
【０２７７】
ｄ３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールの代わりにｄ３−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを用いるが、実施例１、ステップ４に記述される手順に従って製造された（４２０ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，３Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９８％（純度）。
【実施例３】
【０２７８】
ｄ７−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化２３】
2010529994.tif 000025
ステップ１
【化２４】
2010529994.tif 000026
【０２７９】
ｄ７−２，６−ジメチルアニリン：２，６−ジメチルアニリン（４ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、１０％  パラジウム炭素（１５０ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（２０ｍｇ）、および重水（４０ｍＬ）の混合物を、約８０℃で、約４８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発除去し、表題生成物（１．２ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化２５】
2010529994.tif 000027
【０２８０】
ｄ７−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド：表題生成物は、２，６−ジメチルアニリンの代わりにｄ７−２，６−ジメチルアニリンを用いるが、実施例１、ステップ１に記述される手順に従って製造された（２．３８ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化２６】
2010529994.tif 000028
【０２８１】
ｄ７−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミドの代わりに、ｄ７−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミドを用いるが、実施例１、ステップ４に記述される手順に従って製造された（１９８ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【実施例４】
【０２８２】
ｄ５−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化２７】
2010529994.tif 000029
ステップ１
【化２８】
2010529994.tif 000030
【０２８３】
ｄ５−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：表題生成物は、エピクロロヒドロンの代わりにｄ５−エピクロロヒドロンを用いるが、実施例１、ステップ２に記述される手順に従って製造された（１ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ２
【化２９】
2010529994.tif 000031
【０２８４】
ｄ５−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：表題生成物は、２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランの代わりにｄ５−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランを用いるが、実施例１、ステップ３に記述される手順に従って製造された（１．５ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６−６．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、２．６４−２．４６（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（ＭＨ）＋。
【化３０】
2010529994.tif 000032
ステップ３
【０２８５】
ｄ５−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールの代わりにｄ５−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを用いるが、実施例１、ステップ４に記述される手順に従って製造された（６１８ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９７％（純度）。
【実施例５】
【０２８６】
ｄ８−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化３１】
2010529994.tif 000033
ステップ１
【化３２】
2010529994.tif 000034
【０２８７】
ｄ８−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：表題生成物は、ピペラジンの代わりにｄ８−ピペラジンを用いるが、実施例１、ステップ３に記述される手順に従って製造された（１．１ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．８９（ｍ，４Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（ＭＨ）＋。
【化３３】
2010529994.tif 000035
ステップ２
【０２８８】
ｄ８−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールの代わりにｄ８−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを用いるが、実施例１、ステップ４に記述される手順に従って製造された（５０８ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，３Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【実施例６】
【０２８９】
ｄ２３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化３４】
2010529994.tif 000036
ステップ１
【化３５】
2010529994.tif 000037
【０２９０】
ｄ８−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：表題生成物は、２−メトキシフェノールの代わりにｄ５−２−メトキシフェノールを用いるが、実施例４、ステップ１に記述される手順に従って製造された（１．４８ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．８９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ２
【化３６】
2010529994.tif 000038
【０２９１】
ｄ１６−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：表題生成物は、２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランの代わりにｄ８−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランを用いるが、実施例５、ステップ１に記述される手順に従って製造された（１．０ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．８７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化３７】
2010529994.tif 000039
【０２９２】
ｄ２３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールの代わりにｄ１６−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを用いるが、実施例３、ステップ３に記述される手順に従って製造された（４１０ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９７％（純度）。
【実施例７】
【０２９３】
ｄ１０−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化３８】
2010529994.tif 000040
ステップ１
【化３９】
2010529994.tif 000041
【０２９４】
ｄ１０−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミドの代わりに、ｄ７−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミドを用いるが、実施例２、ステップ４に記述される手順に従って製造された（６８０ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９９％（純度）。
【実施例８】
【０２９５】
ｄ１５−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化４０】
2010529994.tif 000042
ステップ１
【化４１】
2010529994.tif 000043
【０２９６】
ｄ５−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：表題生成物は、ｄ３−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランの代わりにｄ８−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシランを用いるが、実施例２、ステップ３に記述される手順に従って製造された（５４０ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７−６．８７（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．４２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（ＭＨ）＋。
ステップ２
【化４２】
2010529994.tif 000044
【０２９７】
ｄ１５−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：表題生成物は、１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールの代わりにｄ８−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを用いるが、実施例３、ステップ３に記述される手順に従って製造された（４８０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．２３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：１００％（純度）。
【実施例９】
【０２９８】
ｄ３３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド
【化４３】
2010529994.tif 000045
ステップ１
【化４４】
2010529994.tif 000046
【０２９９】
ｄ１２−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン：ステップ１の手順は、米国特許第４，５６７，２６４号およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて実行される。大過剰のｄ５−エピクロロヒドロン（８４ｇ）を、約６０ｍｌの水および約２００ｍｌの水酸化ナトリウム（２９ｇ）を含有するジオキサン中に溶解されたｄ７−２−メトキシフェノール（８０ｇ、Ｃ／Ｄ／Ｎ同位体、Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒｅ  Ｑｕｅｂｅｃ）にゆっくりと加えた。混合物を約３時間還流で維持し、その後、エーテルで希釈し、２回分の水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥させた抽出物を蒸発させ、その後、蒸留し、表題生成物を得た。
ステップ２
【化４５】
2010529994.tif 000047
【０３００】
ｄ２０−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール：ステップ２の手順は、国際公開第ＷＯ２００６／００８７５３号およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて実行される。０〜５℃で、ｄ１２−２−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−オキシラン（１０７ｇ）を、メタノール（５００ｍＬ）中に溶解した無水ｄ８−ピペラジン（２１０ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１０３）に、（６０分間にわたり）ゆっくりと加えた。混合物を、０〜５℃で約２時間維持し、その後、水で希釈し、濾過し、ジクロロメタンで抽出した。酢酸（６５ｇ）および水（４００ｍＬ）を加え、その後、水層を分離し、水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）で塩基化した。ジクロロメタンを用いた標準的な抽出調製により、表題生成物を得た。
ステップ３
【化４６】
2010529994.tif 000048
【０３０１】
ｄ９−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド：ステップ３の手順は、米国特許第４，５６７，２６４号およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて実行される。塩化クロロアセチル（８９．６ｇ、８００ｍｍｏｌ）を、ｄ１１−２，６−ジメチルアニリン（７９３ｍｍｏｌ、Ｃ／Ｄ／Ｎ同位体、Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒｅ  Ｑｕｅｂｅｃ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に溶解したトリエチルアミン（９６ｇ、１３０ｍＬ）の冷溶液にゆっくりと加えた。混合物を、周囲温度で約４時間維持し、希塩酸で洗浄し、真空内で濃縮した。その後、ヘキサンを加え、表題生成物を沈殿させた。
ステップ４
【化４７】
2010529994.tif 000049
【０３０２】
ｄ２９−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド（ｄ２９−ラノラジン）：ステップ４の手順は、国際公開第ＷＯ２００６／００８７５３号およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて実行される。ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）中のｄ２０−１−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール（９７ｇ）、ｄ９−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（８９ｇｍｓ）、無水炭酸カリウム（１２０ｇ）、およびヨウ化ナトリウム（３．６ｇ）の混合物を、３０〜３５℃で約１８時間維持した。反応混合物を水（１６００ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を、希塩酸で洗浄した。酸性水層をアンモニアで塩基化し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を真空内除去し、表題生成物を得た。
ステップ５
【化４８】
2010529994.tif 000050
【０３０３】
ｄ３３−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミド：周囲温度で、ｄ４−メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解したｄ２９−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミドを、０．１Ｍ  重水（ｐＨ＝１１．４）中の炭酸ナトリウム溶液に滴下した。連続撹拌下で、溶液を、周囲温度で約４日間維持した。ジクロロメタンを用いた標準的な抽出調製により、表題化合物を得た。
【実施例１０】
【０３０４】
体内肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソーム安定性アッセイを、ＮＡＤＰＨ−発生系において（２％飽和重炭酸ナトリウム、２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭグルコース６−ホスフェート、および１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を用いて、１ｍＬ当たり０．２ｍｇの肝ミクロソームタンパク質で行う。試験化合物を、２０％アセトニトリル‐水中に可溶化した。その後、試験化合物溶液を、アッセイ混合物（最終アッセイ濃度１μＭ）に加え、混合物を３７℃でインキュベートした。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、＜１％であるべきである。一定分量（５０μＬ）を、０、１５、３０、４５および６０分で採取し、氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈した（反応を停止させるため）。一定分量を、約１０分間、約１２，０００ＲＰＭで遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。その後、上清を採取し、崩壊半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために微量遠心管に移した。したがって、このアッセイで試験されている本発明による、本明細書に開示される化合物が、非同位体的に濃縮した薬物と比較した場合、崩壊半減期で６％以上の増加を示すことが分かった。例えば、非同位体的に濃縮したラノラジンと比較した場合、実施例２〜６の崩壊半減期はそれぞれ、６〜４０％に増加した。
【実施例１１】
【０３０５】
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を用いた体外代謝
シトクロムＰ４５０酵素を、バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、相当するヒトｃＤＮＡから発現させる。１００ミリのモルリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウムおよび０．２ミリモルの式１の化合物、相当する非同位体的に濃縮した化合物、または標準もしくは対照を含有する、０．２５ミリリットルの反応混合物を、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーションした後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加によって反応を停止し、３分間遠心分離（１０，０００ｇ）する。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析する。
【表１】
2010529994.tif 000051
【実施例１２】
【０３０６】
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化ターンオーバー
Ｗｅｙｌｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７により記載される方法を用いて、手順を実行する。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの形成を用いるキヌラミンの酸化の際に、３１４ｎｍでの吸収の増加をモニタリングすることにより測定される。測定は、３０℃で、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）に加えて、１ｍＭキヌラミン、および総量１ｍＬ中の所望の量の酵素を含有する、ｐＨ７．２の５０ｍＭ  ＮａＰｉ緩衝液中で実行される。
【実施例１３】
【０３０７】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化ターンオーバー
Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８、３１、１８７−１９２により記載される方法を用いて、手順を実行する。
【実施例１４】
【０３０８】
正常酸素圧、虚血、および再潅流性虚血ラット心臓におけるグルコース酸化
ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９６、９３（１）、１３５−１４２およびそこで引用された参考文献に記載される方法を用いて、手順を実行する。
【０３０９】
上記した実施例は、請求された実施形態の製造および使用方法の完全な開示および説明とともに、当業者に付与するために開示され、本明細書に開示されるものの範囲を制限するものではない。本明細書で言及されたすべての発行物、特許、および特許出願は、それぞれのこのような発行物、特許、または特許出願が、参照することによって、本明細書に具体的および個別に組み込まれることが示されるかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010529994.tif 000063
2010529994.tif 000064