(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ２は、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は、−ＣＨＲ５−Ａであり、Ｒ５は、水素、低級アルキル、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ又はシクロアルキルであり；Ａは、環が、非置換又は（Ｒ６）ｏにより置換されているアリール又はヘテロアリールであり；Ｒ６は、ｏが１より多い場合は同じ又は異なってもよく、そして、ヘテロアリール、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はＮＲ７Ｒ８であり；ｏは、１、２又は３であり；Ｒ７、Ｒ８は、独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒ９は、低級アルキルであり；Ｒ１０は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；ｍは、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ混合物及び非ラセミ混合物を含む、すべての立体異性体を含む。本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高い可能性を持ったＮＫ−３レセプターアンタゴニストであるということが見出されている。
2010529158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IA）又は（IB）：
【化２９】
2010529158.tif 000091
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５−Ａであり、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ又はシクロアルキルであり；
Ａは、環が、非置換又は（Ｒ６）ｏにより置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、ｏが１より多い場合は同じ又は異なってもよく、そして、ヘテロアリール、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＮＲ７Ｒ８であり；
ｏは、１、２又は３であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
式（IA−１）：
【化３０】
2010529158.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５−Ａであり、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ又はシクロアルキルであり；
Ａは、環が、非置換又は（Ｒ６）ｏにより置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、ｏが１より多い場合は同じ又は異なってもよく、そして、ヘテロアリール、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＮＲ７Ｒ８であり；
ｏは、１、２又は３であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して水素又は低級アルキルであり；そして、
ｎは、１又は２である］
で示される請求項１記載の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１記載の式IAの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項３記載の式IAの化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ４が−ＣＨＲ５−Ａである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが場合により置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［シクロプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−［シクロプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、又は
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ｎが２である、請求項１記載の式IAの化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ブチルアミド
である、請求項８記載の式IAの化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ４が−ＣＨＲ５−Ａである、請求項１記載の式IBの化合物。
【請求項１１】
Ａが、場合により置換されているフェニルである、請求項１０記載の式IBの化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−ブチルアミド、又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド
である、請求項１１記載の式IBの化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の式IA又はIBの化合物の製造方法であって、該方法が：
−エステル基を、式：
【化３１】
2010529158.tif 000093
で示される化合物から、塩基水溶液で切断し、そして
−式：
【化３２】
2010529158.tif 000094
で示される酸を、式：
【化３３】
2010529158.tif 000095
で示されるそれぞれのアミンと、カップリング条件下で変換して、
式：
【化３４】
2010529158.tif 000096
（式中、置換基及びｎは、請求項１に記載されたとおりの同じ意義を有し、そしてＲ’はＯ−保護基である）
で示される化合物を得て、そして
−所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載された方法又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式IA又はIBの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載された式IA又はIBの化合物を１個以上及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１６】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか一項の請求項に記載された化合物の使用。
【請求項１８】
本明細書に前述のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010529158.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５−Ａであり、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ又はシクロアルキルであり；
Ａは、環が、非置換又は（Ｒ６）ｏにより置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、ｏが１より多い場合は同じ又は異なってもよく、そして、ヘテロアリール、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＮＲ７Ｒ８であり；
ｏは、１、２又は３であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ混合物及び非ラセミ混合物を含む、すべての立体異性体を含む。
【０００４】
本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高い可能性を持ったＮＫ−３レセプターアンタゴニストであるということが見出されている。
【０００５】
３つの主な哺乳類のタキキニン、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通ＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有している神経ペプチドの群に属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３として呼ばれる３つのはっきりと異なるニューロキニン（ＮＫ）レセプターを介してそれらの生物活性を発揮する。ＳＰは、ＮＫ−１レセプターに対して、ＮＫ−２に対するＮＫＡ及びＮＫ−３レセプターに対するＮＫＢと優先的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３レセプターは、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン系の調節におけるその関与が示されている。これらの特性は、ＮＫ−３レセプターを、不安神経症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系疾患のための潜在的標的にさせる（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重度かつ慢性の精神的障害を特徴とする、主要な精神神経疾患の１つである。この深刻な病気は、世界人口の約１％に発症する。症状は早期成人期に発症し、そして対人及び社会的機能不全の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、被害妄想、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、無快感症、言語、記憶力の欠如及び注意欠陥、ならびに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年間、科学者及び臨床医は、統合失調症の薬物療法に関して理想的な薬剤を発見することを目的として努力をしている。しかしながら、多様な症状が原因で疾患の複雑性は、これらの努力を妨げている。統合失調症の診断に関して固有の重要な特徴がなく、そしてすべての患者において一貫して存在する単一の症状がない。その結果として、単一疾患として、又はさまざまな異なる疾患としての統合失調症の診断は、議論されているが、まだ解決していない。統合失調症に関する新しい薬物の開発において主要な問題は、この病気の原因及び性質についての情報不足である。いくつかの神経化学の仮説は、対応している治療の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて提案されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸塩の仮説。統合失調症の複雑性を考慮するが、適したマルチレセプター親和性プロファイルは、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性が必要であり得る。さらに、統合失調症に対する理想的な薬物は、統合失調症患者の遵守が低いことが原因で、好ましくは１日１回用量を可能にする低用量になるであろう。
【０００９】
近年において、選択的ＮＫ１及びＮＫ２レセプターアンタゴニストを用いる臨床試験は、嘔吐、うつ病、不安神経症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）及びぜんそく（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置の成果を示す文献に出された。最も興味深いデータは、ＮＫ１を伴う化学療法誘発性の嘔吐、悪心及びうつ病の治療、ならびにＮＫ２−レセプターアンタゴニストを伴うぜんそくにおいて生じる。対照的に、ＮＫ３レセプターアンタゴニスト上の臨床データは、２０００年までの文献に出ていなかった。Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏからのＯｓａｎｅｔａｎｔ（ＳＲ １４２，８０１）は、最初に、確認されている効能があり、そして文献で報告された統合失調症の可能性がある処置のためのＮＫ３タキキニンレセプターに関して記載された選択的非ペプチドアンタゴニストであった（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物ＳＲ １４２，８０１は、統合失調症の陽性症状、例えば、変わった行動、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活性及び支離滅裂な話し方において有効であるが、うつ病、無快感症、社会的隔離又は記憶障害及び注意欠陥である、陰性症状の処置において有効でないことが第II相試験で示されている。
【００１０】
ニューロキニン−３レセプターアンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症に有用であると記載されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000)、10(6)、939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１１】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、本発明に関連する化合物に基づく医薬、及びそれらの生産、ならびに、例えば、うつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安神経症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題になっている用語が単独で又は組み合わされているかどうかに関係なく適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるような、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を伴う基である。
【００１５】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等）に置き換えられる、上記と同義のアルキル基を意味する。ハロゲン基により置換されている好ましい低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等である。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。ハロゲン基により置換されている好ましい低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
【００２０】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が事実上の芳香族である、６〜１４個の炭素原子を含有する１個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルである。好ましいものは、フェニル基である。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が事実上の芳香族である、３〜１４個の環原子を含有する、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する、１個以上の縮合環からなり、そして少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子を含有する、環状芳香族炭化水素基を意味し、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル又はイミダゾリルである。好ましいヘテロアリール基は、キノキサリニル又はピリジニルである。
【００２２】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２３】
式（IA）の化合物の以下の群が、好ましい：
−ｎが１である、式（IA）の化合物。
−Ｒ２が低級アルキルである、式（IA）の化合物。
−Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ４が−ＣＨＲ５−Ａである、式（IA）の化合物。好ましくは、Ａは、場合により置換されているアリール、そして特に、Ａは、場合により置換されているフェニルである。
【００２４】
以下の化合物は、この基に関連する。
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［シクロプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−［シクロプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、又は
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド。
【００２５】
好ましいのは、ｎが２である式（IA）のさらなる化合物である。以下の化合物は、この群に関する。
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブチルアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ブチルアミド。
【００２６】
式（IB）の化合物の以下の群が、好ましい：
−ｎが１である、式（IB）の化合物。
−Ｒ２が低級アルキルである、式（IB）の化合物。
−Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、そしてＲ４が−ＣＨＲ５−Ａである、式（IB）の化合物。好ましくは、Ａは、場合により置換されているアリールであり、そして特に、Ａは、場合により置換されているフェニル、例えば以下の化合物
Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−ブチルアミド、又は
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−ブチルアミド
である。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、
式（IA−１）：
【００２８】
【化２】
2010529158.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５−Ａであり、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ又はシクロアルキルであり；
Ａは、環が、非置換又は（Ｒ６）ｏにより置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、ｏが１より多い場合は同じ又は異なってもよく、そして、ヘテロアリール、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＮＲ７Ｒ８であり；
ｏは、１、２又は３であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して水素又は低級アルキルであり；そして、
ｎは、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩である。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次的な又は集中的な合成経路で実施し得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキームにおいて示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技術は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、本明細書中の上記の意義を有する。
【００３０】
さらに詳細に、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法により、実施例において示される方法により、又は類似方法により製造することができる。個々の反応工程のための適した反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順番を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示される方法と類似している方法、明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００３１】
式（Ｉ）の本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、下記に記載される方法により調製することができ、該方法が、
−エステル基を、式：
【００３２】
【化３】
2010529158.tif 000005
で示される化合物から、塩基水溶液、例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨで切断し、そして、
【００３３】
−式：
【００３４】
【化４】
2010529158.tif 000006
で示される酸を、
式：
【００３５】
【化５】
2010529158.tif 000007
で示されるそれぞれのアミンと、カップリング条件下で変換して、
式：
【００３６】
【化６】
2010529158.tif 000008
（式中、置換基及びｎは、上記のとおりの同じ意義を有し、そしてＲ’は、アルキル（例えば、メチル）又はアリール（例えば、フェニル）のようなＯ−保護基である）
で示される化合物を得て、そして
【００３７】
−所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００３８】
方法は、より詳細にスキーム１及びスキーム２に記載されている。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次的な又は集中的な合成経路で実施し得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキームにおいて示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技術は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、本明細書中の上記の意義を有する。
【００４０】
さらに詳細に、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法により、実施例において示される方法により、又は類似方法により製造することができる。個々の反応工程のための適した反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順番を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示される方法と類似している方法、明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００４１】
【化７】
2010529158.tif 000009
【００４２】
置換基及びｎは、上記のとおりの同じ意義を有し、そしてＲ’は、アルキル（例えば、メチル）及びアリール（例えば、フェニル）のようなＯ−保護基である］
【００４３】
ａ）  フェニル酢酸エステル誘導体（II）は、市販されているか、又は文献に記載されている方法により利用可能にすることができる。
塩基性条件下、保護されたブロモアルキルアルデヒド（市販されているか、又は当技術分野で公知である方法により合成的に入手可能なもののいずれか）とエステル誘導体（II）の反応は、文献において類似的に記載されているアルデヒド誘導体IIIを導く（そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかしながら、エステル誘導体IIを、塩基及び溶媒の存在においてそれぞれの保護されたブロモアルキルアルデヒド（市販されているか、あるいは公知の方法により入手可能である）と反応させることは、好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮａＨ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、アルデヒド保護された中間体を得るのに十分であり、それは、溶媒の存在において、保護基の酸分解を受けることができる。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される酸の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸が同等にここで使用し得る。そのような酸の例は、ＨＣｌ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、アルデヒド誘導体IIIを得るのに十分であろう。加えて、保護されたアルデヒド誘導体は、さらに反応させて、Ｒ２＝アルキルを導入することができる。そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかしながら、保護されたアルデヒド中間体を、塩基及び溶媒の存在において求電子剤と反応させることは、好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）��テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮａＨ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、アルデヒド保護された中間体を得るのに十分であり、それは、保護基の酸分解を受けることができる。連続して２つの適切な求電子剤とフェニル酢酸誘導体の反応の順序を、試薬及び化合物の反応性により自由に選択することができる。
【００４４】
ｂ）  還元的アミノ化は、広く文献に記載されている（そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかしながら、我々は、アルデヒド誘導体IIIを、（ホモ）ピペラジン誘導体（Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61）で還元的条件下、溶媒の存在において変換して、エステル誘導体IV A又はIV Bを得ることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される還元剤の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の還元剤が同等にここで使用し得る。そのような還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、エステル誘導体IVを得るのに十分であろう。
【００４５】
ｃ）  ヒドロキシ−保護されたハロゲン化アルキル（市販されているか、又は当技術分野で公知である方法により合成的に入手できるもののいずれか）とエステル誘導体（II）の塩基性条件下での反応は、文献に記載されているラクトン（Ｖ）に対するヒドロキシル保護基の切断を導く（そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかしながら、エステル誘導体IIを、塩基及び溶媒の存在において２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（市販されている）と反応させることは、好都合である。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮａＨ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、ヒドロキシ保護された中間体を得るのに十分であり、それは、溶媒の存在において、保護基の酸分解を受けることができる。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される酸の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸が同等にここで使用し得る。そのような酸の例は、ＨＣｌ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、ラクトン誘導体Ｖを得るのに十分であろう。
【００４６】
ｄ）  ラクトン誘導体Ｖは、ラクトンＶを、溶媒の存在における塩基の存在において求電子剤との反応によりそれぞれ置換されているラクトン誘導体VIへ、好都合に変換することができる。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮａＨ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、ラクトン誘導体（VI）を得るのに十分であろう。
【００４７】
ｅ）  ラクトン誘導体VIは、２工程の反応順序によりそれぞれのエステル誘導体VIIへ、好都合に変換することができる。一般的に使用される任意の合成順序は適用できるが、我々は、ラクトン誘導体VIIを、酸の存在においてＨＢｒで開くことが好都合であることを見出した。ＨＢｒと合わせてそのような反応に影響する、一般的に使用される任意の酸を使用することができる。そのような酸の例は、酢酸等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、中間で形成される酸誘導体を得るのに十分であり、それは、エステル化条件を受ける。常法は、文献に記載されているが、我々は、中間で形成される酸を、メタノール中のＳＯＣｌ２での反応により、それぞれのエステル誘導体VIIへ変換することが好都合であることを見出した。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、エステル誘導体VIIを得るのに十分であろう。
【００４８】
ｆ）  エステル誘導体VIIを（ホモ）ピペラジン誘導体との変換により（文献に記載されている：例えば、Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61を参照のこと）、（ホモ）ピペラジン誘導体IV A又はIV Bを入手することは、一般的に使用される任意の手順に影響することができる。しかしながら、我々は、エステル誘導体VIIを、溶媒及び塩基の存在において、（ホモ）ピペラジン誘導体と反応させることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、（ホモ）ピペラジン誘導体IV A又はIV Bを得るのに十分であろう。
【００４９】
ｇ）  （ホモ）ピペラジン誘導体IV A又はIV Bの最終アミド誘導体への変換は、文献に記載されている手順にしたがって行うことができる。しかしながら、我々は、IV A又はIV Bにおけるエステル官能性が塩基水溶液条件下で切断する、２工程の反応順序を用いて、遊離酸官能性が、カップリング条件下でそれぞれのアミンで変換して、（ホモ）ピペラジン誘導体IA又はIBを得ることが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な塩基水溶液の例は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等を含む。一般的に使用される任意の共溶媒を用いることができる。例は、ＴＨＦ等を含む。アミンとのカルボン酸のカップリングは、広く文献に記載されており、そして手順は、当業者に公知である（そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。中間で形成された酸は、アミン（市販されているか、あるいは文献に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法により入手できるもののいずれか；適宜）と、カップリング試薬を使用してカップリングを介して、好都合にそれぞれのアミドに変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬は、同様に良好なそのような変換に作用するために用いることができる。我々は、反応をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒及び塩基の存在において実施することが好都合であることを見出した。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は：ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。我々は、反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合であることを見出した。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、（ホモ）ピペラジン誘導体IA又はIBを得るのに十分であろう。
【００５０】
ｈ）  ピルビン酸誘導体VIIIは、市販されているか、又は文献に記載されている方法により合成することができる（反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかしながら、我々は、Synthetic Communications  2001, 3189-3196に記載された手順と同様に、ピルビン酸誘導体VIIIを、臭化アリル及びインジウム（０）と反応させて、ヒドロキシ−エステル誘導体IXを得ることが好都合であることを見出した。
【００５１】
ｉ）  ヒドロキシ−エステル誘導体IX中のアリル−部分のアルデヒド部分への変換は、文献に記載のさまざまな方法により達成することができる。例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。しかしながら、我々は、アリール−部分にＯｓＯ４を用いてジヒドロキシル基を導入し、そして中間体生成物をＮａＩＯ４で処理して（同様の反応に関しては、例えば、J. Am Chem Soc. 2006, 128,4590-4591を参照のこと）、誘導体III中のアリル部分（Ｒ２＝ＯＨ）を得ることが好都合であることを見出した。
【００５２】
塩形成は、室温で、それ自体が公知であり、当業者によく知られている方法により達成される。無機酸を伴う塩だけでなく、有機酸を伴う塩も、考慮に入れられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、そのような塩の例である。
【００５３】
前述のように、式（Ｉ）及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）レセプターのアンタゴニストであることが見出されている。化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００５４】
実験手順
化合物を、以下に与えられた試験に従って調査した。
【００５５】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合試験
ｈＮＫ３レセプター結合試験を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（Catalog No. TRK1035, specific activity: 74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び組み換えヒトＮＫ３レセプターを一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後、膜ホモジネートを、４８，０００ Xg、１０分間、４℃で、遠心分離機にかけて、ペレットを、ｐＨ７．４で、トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＭｎＣｌ２ ４mM、ホスホラミドン １μM、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液中に再懸濁して、最終試験濃度を５μｇタンパク質／ウェルにした。阻害実験に関して、膜を、７５分間、室温（ＲＴ）で、放射性リガンドＫＤ値及び１０の濃度の阻害化合物（０．０００３−１０μＭ）（総反応容量５００μlにおいて）と同じ濃度で、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１を用いてインキュベートした。インキュベーションの終わりで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Packard BioScience）を用いてユニットフィルター上で濾過して（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中、１時間プレインキュベートした結合ＧＦ／Ｃフィルターを有する９６−ウェル白色ミクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）、氷−冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４緩衝液で４回洗浄した。非特異的結合を、両放射性リガンドに対してＳＢ２２２２００ １０μＭの存在において測定した。フィルター上の放射能を、microscint 40（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μｌの添加及び１時間振とう後、クエンチングコレクション（quenching correction）を用いて、Packard Top-count microplate scintillation counter上でカウント（５分）した。阻害曲線を、ヒルの方程式にしたがって合わせた：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝Excel-fit 4 software（Microsoft）を使用する傾斜因子）。ＩＣ５０値を阻害曲線から導いて、親和定数（Ｋｉ）値を、飽和等温線から導かれるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］が放射性リガンドの濃度であり、ＫＤがレセプターにおける解離定数である）を使用して計算した。すべての実験を、２重で実施して、個々のＫｉ値の平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【００５６】
ｈＮＫ−３レセプター親和性の好ましい化合物のいくつかの結果を、以下の表１に示した。
【００５７】
【表１】
2010529158.tif 000010
2010529158.tif 000011
2010529158.tif 000012
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2010529158.tif 000021
2010529158.tif 000022
2010529158.tif 000023
【００５８】
加えて、本化合物は、ｈＮＫ−１及びｈＮＫ−２レセプターと比較してｈＮＫ−３レセプターに対して高い選択的親和性を示した。
【００５９】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、例えば、医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内には、例えば、坐剤の剤形で、あるいは非経口的には、例えば、注射液の剤形で達成することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤を伴って加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような賦形剤として使用することができる。
【００６１】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールなどである。
【００６２】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【００６３】
注射液に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などである。
【００６４】
坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６５】
さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤及び酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
【００６６】
用量は、広い制限範囲内で変化させることができ、当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合には、一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mg／人の１日用量が、適切であるべきであるが、上記の上限はまた、必要な場合、超えることができる。
【００６７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００６８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００６９】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００７０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００７１】
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合して、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に、坐剤を成形型から取り外し、ワックスペーパー又は金属箔で個別に包んだ。
【００７２】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。すべての温度は摂氏温度で示される。
【００７３】
略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝質量分析；
ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７４】
中間体１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−酪酸
【００７５】
【化８】
2010529158.tif 000024
【００７６】
ａ）工程１：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【００７７】
【化９】
2010529158.tif 000025
【００７８】
ＤＭＦ８０mL中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（市販されている）２５ｇ（１１４mmol）、ＮａＨ（５５％）５．７ｇ（１３１mmol）及びブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール２３．１ｇ（１３７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を氷／水上に注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ ２５０mLに溶解して、室温で２０時間１Ｎ ＨＣｌ ３００mLで処理した。水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物９．７ｇ（３２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．１／２６２．２（ＭＨ＋）。
【００７９】
ｂ）工程２：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
【００８０】
【化１０】
2010529158.tif 000026
【００８１】
ＴＨＦ ４０mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル１．０７ｇ（４．１mmol）、１−メタンスルホニル−ピペラジン０．７４ｇ（４．５mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１．３ｇ（６．１mmol）及び酢酸０．３７ｇ（６．１mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成される勾配で溶離するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を無色のロウ状固体１．４２ｇ（８５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
【００８２】
ｃ）工程３：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−酪酸
【００８３】
水３０mL及びＴＨＦ ３０mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル１．４２ｇ（３．４mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ０．１８２ｇ（４．３mmol）の混合物を、１時間加熱し還流した。混合物を４Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、蒸発乾固した。残留物を、続く工程においてさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．０（ＭＨ＋）。
【００８４】
中間体２
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【００８５】
【化１１】
2010529158.tif 000027
【００８６】
ａ）工程１：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン（市販されている）
【００８７】
【化１２】
2010529158.tif 000028
【００８８】
ＤＭＦ １００mL中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（市販されている）３０ｇ（１３７mmol）、ＮａＨ（５５％）６．４７ｇ（１５１mmol）及び２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン３５．８ｇ（１７１mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、メタノール２５０mL中のジオキサンにおいて４Ｎ ＨＣｌ ４００mLで処理して、１６時間、室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固して、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物１８．５ｇ（５８％）として得た。
【００８９】
ｂ）工程２：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
【００９０】
【化１３】
2010529158.tif 000029
【００９１】
ＴＨＦ ３００mL中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン１８．５ｇ（８０mmol）、ＮａＨ（５５％懸濁液）３．８４ｇ（８８mmol）及びヨードメタン１４．２ｇ（１００mmol）の混合物を、６４時間、室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物１６ｇ（８２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．０（ＭＨ＋）。
【００９２】
ｃ）工程３：４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００９３】
【化１４】
2010529158.tif 000030
【００９４】
酢酸１５mL中の３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン３．３ｇ（１３．５mmol）の混合物に、酢酸中のＨＢｒ（３３％）４８mLを加えて、６３時間後、酢酸中のＨＢｒ（３３％）２０mLを加えて、さらに２１時間、室温で撹拌した。混合物を氷−水上に注いで、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物をトルエン１５０mLに取り、塩化チオニル６．５mL（８９mmol）を加えた。混合物を、４時間、７５℃に加熱し、０℃に冷まし、メタノール２０mLで処理して、１６時間、室温のまま放置した。混合物を、蒸発乾固して、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を、蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物４．３２ｇ（９４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．９（ＭＨ＋）。
【００９５】
ｄ）工程４：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【００９６】
【化１５】
2010529158.tif 000031
【００９７】
ＤＭＦ ２．５mL中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル０．３２５ｇ（０．９５mmol）、１−メタンスルホニルピペラジン（市販されている）０．６６７ｇ（４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１５４ｇ（１．２mmol）の混合物を、４２時間、５０℃に加熱した。ＤＭＦ ３０mL中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル１．２ｇ（３．５mmol）、１−メタンスルホニルピペラジン（市販されている）２．３２ｇ（１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７２２ｇ（５．５mmol）の別の混合物を、８４時間、５５℃に加熱した。２つの混合物を合わせ、蒸発乾固し、メタノール及びＤＣＭから形成される混合物中に懸濁して、濾過した。沈殿物を、ＤＣＭで洗浄し、ｉｓｏｌｕｔｅを加えて、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液から形成される勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を、蒸発させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物１．１６ｇ（６１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【００９８】
ｅ）工程５：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【００９９】
水２５mL及びＴＨＦ ２５mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル１．１５ｇ（２．７mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ０．１７１ｇ（４．０８mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、４Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、蒸発乾固した。残留物を、続く工程でさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０１００】
中間体３
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【０１０１】
【化１６】
2010529158.tif 000032
【０１０２】
ａ）工程１：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１０３】
【化１７】
2010529158.tif 000033
【０１０４】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程４）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として、ＤＭＡ中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程３）及び（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（市販されている）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．０（ＭＨ＋）。
【０１０５】
ｂ）工程２：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体２、工程５）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、黄色の泡状物として、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏでのけん化により２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【０１０６】
中間体４
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【０１０７】
【化１８】
2010529158.tif 000034
【０１０８】
ａ）工程１：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１０９】
【化１９】
2010529158.tif 000035
【０１１０】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程４）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として、ＤＭＡ中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程３）及び（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（市販されている）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．０（ＭＨ＋）。
【０１１１】
ｂ）工程２：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体２、工程５）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、黄色の泡状物として、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏでのけん化により２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【０１１２】
中間体５
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−酪酸
【０１１３】
【化２０】
2010529158.tif 000036
【０１１４】
ａ）工程１：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１１５】
【化２１】
2010529158.tif 000037
【０１１６】
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程４）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として、ＤＭＡ中の４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−酪酸メチルエステル（中間体２、工程３）及び１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン（市販されている）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．２（ＭＨ＋）。
【０１１７】
ｂ）工程２：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−酪酸
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−酪酸（中間体２、工程５）の合成に関して記載された手順と同様に、標記化合物を、黄色の泡状物として、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏでのけん化により２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．１（ＭＨ＋）。
【０１１８】
中間体６
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−酪酸
【０１１９】
【化２２】
2010529158.tif 000038
【０１２０】
ａ）工程１：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメトキシ−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１２１】
【化２３】
2010529158.tif 000039
【０１２２】
ＤＭＦ １００mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（Journal of Medicinal Chemistry  (2004),  47(23),  5753-5765）３５ｇ（１５０mmol）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（市販されている）３１．７ｇ（１８８mmol）及びＮａＨ（５５％）６．６ｇ（１６５mmol）の混合物を、室温で撹拌して、その後、蒸発乾固した。氷水及び酢酸エチルを加え、有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を黄色の液体２９．６ｇ（６１％）として得た。
【０１２３】
ｂ）工程２：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【０１２４】
【化２４】
2010529158.tif 000040
【０１２５】
ＴＨＦ ６０mL及び水６０mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，４−ジメトキシ−２−メチル−酪酸メチルエステル６ｇ（１９mmol）及び２Ｎ ＨＣｌ水溶液２８mLの混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンから形成される勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を明黄色の油状物３ｇ（５８％）として得た。
【０１２６】
ｃ）工程３：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０１２７】
【化２５】
2010529158.tif 000041
【０１２８】
ＤＣＭ ８０mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル０．８ｇ（２．９mmol）、２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン，ヘキサヒドロ−，１，１−ジオキシド（ＷＯ ２００７／０２８６５４）０．７４２ｇ（３．４８mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．９２４ｇ（４．３６mmol）、酢酸０．２６ｇ（４．３mmol）及びＮＥｔ３ ０．３５３ｇ（３．５mmol）の混合物を、室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加え、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＨ３水溶液（２Ｎ）から形成される勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を透明な粘性油状物１．１８ｇ（９２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ＋）。
【０１２９】
ｄ）工程４：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−酪酸
水４０mL及びＴＨＦ ４０mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−５，７ａ−ジアザ−インデン−５−イル）−２−メチル−酪酸メチルエステル１．１６ｇ（２．６mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ０．１２３ｇ（２．９mmol）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＴＨＦの蒸発後、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、蒸発乾固し、アセトニトリルに取り、蒸発させた（３回）。残留物を６０℃、高減圧下で乾燥させて、連続したアミドカップリング工程でさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
【０１３１】
【化２６】
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【０１３２】
ＤＭＦ ０．７５mL中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−酪酸（中間体１）２５mg、ＴＢＴＵ ２４．１mg（０．０７５mmol）、（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミン（市販されている）１１．６７mg（０．０７５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０６mLの混合物を、室温で振とうして、その後にアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製をした。画分を含有する生成物を蒸発させて、標記化合物を黄色の粘性油状物２０．７mg（６７％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４．２（ＭＨ＋）。
【０１３３】
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例１）の合成に関して記載された手順と同様に、さらなるピペラジン誘導体を、表２で掲げられた出発物質から合成している。表２は、実施例２〜９２を含む。
【０１３４】
【表２】
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【０１３５】
実施例９３
（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド  ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．４（ＭＨ＋）（又はジアステレオ異性体）
【０１３６】
【化２７】
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【０１３７】
及び実施例９４
（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド  ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．５（ＭＨ＋）（又はジアステレオ異性体）
【０１３８】
【化２８】
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【０１３９】
標記化合物を、キラル相上のカラムクロマトグラフィーを介して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブチルアミド（実施例４２）から単離した。
【０１４０】
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例１）の合成に関して記載された手順と同様に、さらなる（ホモ）−ピペラジン誘導体を、表３で掲げられた出発物質から合成している。表３は、実施例９５−１３７を含む。
【０１４１】
【表３】
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【国際調査報告】
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