(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの、式（Ｖ）のマロン酸ジアルキル（式中、Ｒ１ｂは、低級アルキルである）を用いることによる調製方法、及び糖尿病のような疾患の治療及び／又は予防に有用であるＤＰＰ−IVの製造のための本方法の使用に関する。
2010508327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化３０】
2010508327.tif 000032
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製方法であって、以下の工程：
ａ）  式
【化３１】
2010508327.tif 000033
〔式中、Ｒ１ａは、保護基である〕
のグリシジルエーテルを、フッ化塩で変換を行って、
式
【化３２】
2010508327.tif 000034
〔式中、Ｒ１ａは、上記で定義したとおりである〕
のフルオロヒドリンを提供する工程；
ｂ）  スルホン酸誘導体で、式IVのフルオロヒドリン中のヒドロキシ基をエステル化する工程；
ｃ）  塩基の存在下、式
【化３３】
2010508327.tif 000035
〔式中、Ｒ１ｂは、低級アルキル又は低級フェニルアルキルである〕
のマロン酸ジアルキルでエステル置換を行って、
式
【化３４】
2010508327.tif 000036
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、上記で定義したとおりである〕
の中間体を提供する工程、その後、
ｄ）  酸性条件下で、環化、加水分解及び脱カルボキシル化する工程
を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１ａがtert−ブチルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１ｂがメチルであることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）における変換に使用されるフッ化塩が、二フッ化水素カリウムであることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）における変換が、相間移動触媒の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１〜４記載の方法。
【請求項６】
相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における変換が、トリエチレングリコールの存在下で実施されることを特徴とする、請求項５及び６記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）におけるエステル化に使用されるスルホン酸誘導体が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタン−スルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）におけるエステル化が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、アミンおよび不活性有機溶媒の存在下、−４０℃〜２０℃の範囲の温度で実施されることを特徴とする、請求項１又は８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）におけるエステル置換に使用される塩基が、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドから選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ナトリウムtert−ブトキシドを使用することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）におけるエステル置換が、有機溶媒の存在下、−２０℃〜５０℃の温度範囲で実施されることを特徴とする、請求項１、１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ）における変換に使用される酸が、鉱酸水溶液であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
硫酸水溶液が使用されることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式
【化３５】
2010508327.tif 000037
〔式中、Ｒ１ａは保護基であり、Ｒ１ｂは低級アルキル又は低級フェニルアルキルである〕
の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａがｔ−ブチルであり、Ｒ１ｂがメチルである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
式
【化３６】
2010508327.tif 000038
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい〕
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容される塩の調製のための請求項１〜１４記載の方法の使用。
【請求項１８】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製のための請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
式
【化３７】
2010508327.tif 000039
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい〕
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法であって、
請求項１〜１４記載の方法に続いて、以下の工程：
ｅ）  式
【化３８】
2010508327.tif 000040
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、
式
【化３９】
2010508327.tif 000041
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義したとおりである〕
のアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体とカップリングする工程、
ｆ）  塩基の存在下、式
【化４０】
2010508327.tif 000042
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義したとおりである〕
の得られたアミドを環化し、式
【化４１】
2010508327.tif 000043
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義したとおりである〕
の化合物を得る工程、そして
ｇ）  アミノ基を脱保護する工程
を含む、方法。
【請求項２０】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製方法であって、
請求項１〜１４記載の方法に続いて、以下の工程：
ｅ）  式
【化４２】
2010508327.tif 000044
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルとカップリングする工程、
ｆ）  得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、塩基の存在下に環化する工程、そして
ｇ）  得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程
を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
本明細書において、先に記載された新規な方法、中間体及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化１】
2010508327.tif 000003
【０００３】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製方法、及びＤＰＰ  IVに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である、式
【０００４】
【化２】
2010508327.tif 000004
【０００５】
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造のための本方法の使用に関する。
【０００６】
式II
【０００７】
【化３】
2010508327.tif 000005
【０００８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルからなる群により置換されていてもよい〕
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及び薬学的に許容されるその塩は、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示されている。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉのピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造において重要な中間体、すなわち、式Ｉの（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの、技術的に実行可能な合成を提供することである。
【００１０】
以下に概説されるように、本発明の方法を用いて問題を解決し得ることが見出された。
【００１１】
特に断りがない限り、以下の定義は、本明細書において発明を記述するために使用される様々な用語の意義及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために使用される。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、臭素及び塩素が、好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で、あるいは他の基と一緒に用いられ、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、単独で、あるいは他の基と一緒に用いられ、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖又は直鎖の一価アルキル基を指す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基で例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが、特に好ましい。
【００１６】
用語「低級フェニルアルキル」は、上記で定義された低級アルキル基であって、ここで、該低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、フェニル基に置き換えられているものを指す。フェニル環は、本明細書において定義されたように置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基の例は、ベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルである。特に好ましいのはベンジルである。
【００１７】
本明細書において使用される用語「低級アルケニル」は、炭素原子２〜６個、好ましくは炭素原子２〜４個を有し、且つオレフィン二重結合１又は２個、好ましくはオレフィン二重結合１個を有する、非置換又は置換された炭化水素鎖ラジカルを示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、上記で定義された低級アルキル基である）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが、特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ’は、上記で定義された低級アルキル基である）を指す。
【００２０】
用語「アリール」は、芳香族一価単環式又は多環式炭素環式基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指し、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは３〜５個の一価炭素環式基を指す。この用語は、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような基で例示され、シクロプロピル及びシクロブチルが好ましい。そのようなシクロアルキル残基は、場合により、独立して、低級アルキル又はハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」は、場合によりさらに窒素又は酸素原子を含有してもよい、５員若しくは６員の芳香族又は飽和のＮ−複素環残基、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ、好ましくは、ピリジル、チアゾリル又はモルホリノを指す。そのような複素環は、場合により、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）と式IIの化合物との塩を包含し、これは、生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２４】
詳細には、本発明は、式
【００２５】
【化４】
2010508327.tif 000006
【００２６】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製であって、以下の工程：
【００２７】
ａ）  式
【００２８】
【化５】
2010508327.tif 000007
【００２９】
〔式中、Ｒ１ａは、保護基である〕
のグリシジルエーテルを、フッ化塩で変換を行って、
式
【００３０】
【化６】
2010508327.tif 000008
【００３１】
〔式中、Ｒ１ａは、上記で定義したとおりである〕
のフルオロヒドリンを提供する工程；
【００３２】
ｂ）  スルホン酸誘導体で、式IVのフルオロヒドリン中のヒドロキシ基をエステル化する工程；
【００３３】
ｃ）  塩基の存在下、式
【００３４】
【化７】
2010508327.tif 000009
【００３５】
〔式中、Ｒ１ｂは、低級アルキル又は低級フェニルアルキルである〕
のマロン酸ジアルキルでエステル置換を行って、
式
【００３６】
【化８】
2010508327.tif 000010
【００３７】
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、上記で定義したとおりである〕
の中間体を提供する工程、その後、
【００３８】
ｄ）  酸性条件下で、環化、加水分解及び脱カルボキシル化する工程
を含む、調製を指す。
【００３９】
Ｒ１ａは、ヒドロキシル保護基である。好ましくは、Ｒ１ａは、tert−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）及びテトラヒドロピラン−２−イル（ＴＨＰ）からなる群より選択される。
【００４０】
より好ましい実施態様において、Ｒ１ａはｔ−ブチルの意味を有する。
【００４１】
Ｒ１ｂは、低級アルキル又は低級フェニルアルキルである。好ましくは、Ｒ１ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びベンジルからなる群より選択される。より好ましい実施態様において、Ｒ１ｂはメチルの意味を有する。
【００４２】
工程ａ）
工程ａ）は、式IIのグリシジルエーテルをフッ化塩で変換を行って、式IIIのフルオロヒドリンを提供することを含む。
【００４３】
式IIの好ましいグリシジルエーテルは、（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテルである。フッ化塩は、好ましくは、二フッ化水素カリウムである。
【００４４】
反応は、相間移動触媒の存在下で好都合に実施される。適切な相間移動触媒の例は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩であり、これは通常、式IIのグリシジルエーテルに関して０．１mol％〜１０mol％の量で適用される。
【００４５】
通例、トリエチレングリコールのようなグリコールを希釈剤として使用するが、異なる有機溶媒を使用してもよい。
【００４６】
反応温度は、通常、１００℃及び１７０℃の範囲、そしてより好ましくは１３０℃〜１４０℃の範囲で選択される。式IIIのフルオロヒドリンは、適切な有機溶媒での抽出によるような、当業者に公知である方法により単離することができる。精製を残留物の減圧蒸留により起こしてもよい。位置異性体（Ｒ）−１−tert−ブトキシ−２−フルオロ−プロパン−１−オールのような望ましくない副生成物は、注意深い分割減圧蒸留により分離することができる。
【００４７】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式IIIのフルオロヒドリン中のヒドロキシ基をスルホン酸誘導体でエステル化することを含む。
【００４８】
適切なスルホン酸誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからなる群より選択される。好ましいスルホン酸誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【００４９】
ピリジン、トリエチルアミン又はジメチルアミノピリジンのような適切なアミンは、通常、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素から選択されうる不活性有機溶媒と一緒に存在する。好ましくは、ピリジン及びジクロロメタンが使用される。反応温度は、−４０℃〜２０℃、好ましくは−２０℃〜０℃の範囲で選択される。
【００５０】
得られたエステルは、塩酸水溶液で洗浄して、続けて溶媒の蒸発によるような、当業者に公知である方法により単離することができる。
【００５１】
工程ｃ）
工程ｃ）は、塩基の存在下、式Ｖのマロン酸ジアルキルでエステル置換を行って、式VIの中間体を提供することを含む。
【００５２】
好ましいマロン酸ジアルキルは、マロン酸ジメチルである。
【００５３】
適切な塩基は、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はナトリウムtert−ブトキシド若しくはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドである。通例、反応は、−２０℃〜５０℃の温度で、好ましくは０℃〜２０℃の範囲で、有機溶媒の存在下、実施される。適切な有機溶媒は、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランである。
【００５４】
得られた式VIの中間体を単離してもよいが、通例、それは、工程ｄ）に概説されるような手順にしたがって直接変換される。
【００５５】
式
【００５６】
【化９】
2010508327.tif 000011
【００５７】
〔式中、Ｒ１ａは保護基であり、Ｒ１ｂは低級アルキル又は低級フェニルアルキルであり、特に、ここで、Ｒ１ａはｔ−ブチルの意味を有し、Ｒ１ｂはメチルの意味を有する〕
の中間体は、新規化合物であり、したがって、これらは本発明のさらなる実施態様である。
【００５８】
工程ｄ）
工程ｄ）は、酸性条件下で、その場で、環化、加水分解及び脱カルボキシル化することを包含する式Ｉの標的生成物への変換を含む。
【００５９】
式VIの中間体を含有する反応混合物は、鉱酸水溶液で酸性化される。好ましくは、硫酸水溶液が使用される。反応混合物を、通例、使用される溶媒により、７０℃〜１１０℃の範囲の温度で、２４時間〜４０時間保持する。単離は、適切な有機溶媒で抽出、溶媒の除去及び、続けて精製のための減圧蒸留によるような、当業者に公知である方法により起こすことができる。
【００６０】
Ｒ１ａ又はＲ１ｂがベンジルのような低級フェニルアルキル基である場合、接触水素化分解はまた、ヒドロキシ基の脱保護に対する加水分解の代わりに用いてもよい。水素化分解に使用される典型的な触媒は、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンのような溶媒中のラネーニッケル又はパラジウム担持炭である。
【００６１】
さらに、本発明は、式
【００６２】
【化１０】
2010508327.tif 000012
【００６３】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい〕
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、及びその薬学的に許容される塩を調製するための本明細書に記載されたような手順の使用に関し、以下のスキームにしたがう。
【００６４】
【化１１】
2010508327.tif 000013
【００６５】
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、塩化亜鉛及び塩化チオニルの存在下に開環し、対応する（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド（VII）を提供することができる。次に、酸クロリドを、アミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VIII）とカップリングさせ、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（IX）を形成し、これを脱保護後、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）（スキーム１）を得ることができる。
【００６６】
【化１２】
2010508327.tif 000014
【００６７】
他の実施態様（スキーム２）にしたがって、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、ＨＢｒ／酢酸の存在下、開環し、対応する（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エチルエステル（Ｘ）を提供する。次に、このエステルを、アミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VIII）とカップリングさせ、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（IX）を形成し、これを脱保護後、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）を得ることができる。
【００６８】
【化１３】
2010508327.tif 000015
【００６９】
さらに他の実施態様（スキーム３）にしたがって、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、アミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（VIII）と直接カップリングさせて、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのヒドロキシメチル誘導体（XI）を形成し、これを続けてフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（IX）に環化させる。後者を脱保護し、所望のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）を得ることができる。
【００７０】
本発明は、特に、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製のための本発明の方法の使用に関する。
【００７１】
本発明は、式
【００７２】
【化１４】
2010508327.tif 000016
【００７３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される基により置換されていてもよい〕
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の調製方法に関し、
この方法は、上記に定義されたような本発明の方法に続いて、以下の工程：
【００７４】
ｅ）  式
【００７５】
【化１５】
2010508327.tif 000017
【００７６】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、
式
【００７７】
【化１６】
2010508327.tif 000018
【００７８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義したとおりである〕
のアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体とカップリングする工程、
【００７９】
ｆ）  塩基の存在下、式
【００８０】
【化１７】
2010508327.tif 000019
【００８１】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義したとおりである〕
の得られたアミドを環化し、式
【００８２】
【化１８】
2010508327.tif 000020
【００８３】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記に定義したとおりである〕
の化合物を得る工程、そして
【００８４】
ｇ）  アミノ基を脱保護する工程
を含む。
【００８５】
さらに、本発明は、特に、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの調製方法に関し、この方法は、上記に定義したような本発明の方法に続いて、以下の工程：
【００８６】
ｅ）  式
【００８７】
【化１９】
2010508327.tif 000021
【００８８】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルとカップリングする工程、
【００８９】
ｆ）  得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、塩基の存在下に環化する工程、そして
【００９０】
ｇ）  得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護する工程
を含む。
【００９１】
ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００５／０００８４８に開示されたような式（II）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＤＰＰ−IVに関連する疾患、例えば糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、及び／又は耐糖能障害、ならびに、ＤＰＰ−IVにより正常に不活性化されるペプチドの作用を増幅させることが治療的利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。驚いたことに、本発明の化合物はまた、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／若しくは代謝症候群の治療及び／又は予防、又はβ細胞の保護に使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、利尿薬として、そして高血圧の治療及び／又は予防に使用することができる。意外にも、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の他のＤＰＰ−IV阻害剤と比較して、改善された治療及び薬理学的特性（例えば、薬物動態及び生物学的利用能に関連して）を示す。
【００９２】
以下の実施例は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。
【００９３】
実施例
実施例１
（Ｓ）−tert−ブチルグリシジルエーテル  （Ｓ）−１の調製
【００９４】
【化２０】
2010508327.tif 000022
【００９５】
温度計及びマグネチックスターラー及び氷浴を装備した５００ml丸底フラスコ中、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（II）６．０４ｇ（１０mmol；Strem Chemicals）及びrac  tert−ブチルグリシジルエーテル２６０．３８ｇ（２０００mmol）及び酢酸２．４０ｇ（４０mmol）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）２０mlを、撹拌下、０℃に冷却し、脱イオン水１９．８２ｇ（１１００mmol）を一度に加えた。暗赤色の反応混合物を、空気雰囲気下、０℃で０．５時間、そして室温で２３時間撹拌した。「フェンスケ」（"Fenske"）ガラスリング（２０×２cmカラム；「フェンスケ」ガラスリング  直径約４mm）で充填したカラムで減圧蒸留を行って、無色の液体として、（Ｓ）−tert−ブチルグリシジルエーテル（Ｓ）−１  １１３．２ｇ（４３．５％）、沸点８４−８６℃／１００mbarを得た。
【００９６】
実施例２
（Ｒ）−１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール  （Ｒ−２）の調製
【００９７】
【化２１】
2010508327.tif 000023
【００９８】
冷却器、温度計、メカニカルスターラー、不活性雰囲気（Ａｒ）を供給するための装置及び油浴を装備した７５０ml四つ口フラスコ中、（Ｓ）−tert−ブチルグリシジルエーテル（Ｓ）−２  １０４．２ｇ（実施例１から８００mmol）、トリエチレングリコール８０ml、二フッ化水素カリウム１２５．０ｇ（１６００mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１．３６ｇ（４．０mmol；Fluka）の白色の懸濁液を、１３０℃で２０時間撹拌した。ＲＴ（室温）に冷却後、褐色の懸濁液をジクロロメタン１６０mlで希釈し、脱イオン水５００ml、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液１６０ml及び１０％ブライン１６０mlで洗浄した。すべての水層を、順次、ジクロロメタン８０mlで抽出し、合わせた有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて、濾過した。常圧での蒸留により、溶媒の主要部分を除去後、残留物（〜２００ml）を「フェンスケ」ガラスリングで充填したカラム（２０×２cm）で減圧蒸留して、（Ｒ）−フルオロヒドリン（Ｒ）−２（無色の液体として６３．３％（沸点１０４−１０５℃／１００mbar））を得た。
【００９９】
実施例３
トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−１−tert−ブトキシメチル−２−フルオロ−エチルエステル  （Ｒ）−３の調製
【０１００】
【化２２】
2010508327.tif 000024
【０１０１】
冷却器、温度計、メカニカルスターラー、不活性雰囲気（Ａｒ）を供給するための装置及び氷−メタノール浴を装備した７５０ml四つ口フラスコ中、ピリジン３２．２ml（４００mmol）を、−１０℃で、ジクロロメタン３００ml中の（Ｒ）−フルオロヒドリン（Ｒ）−２  ３０．０４ｇ（２００mmol；実施例２）の無色の溶液に、一度に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物３４．７ml（２１０mmol）を、−１０℃で１時間かけて加えて、撹拌を−１０℃で１時間続けた。黄色の冷懸濁液を、順次、１Ｍ  ＨＣｌ  ２００ml、１０％ブライン  １２０ml及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３  １２０mlで洗浄した。すべての水層を、順次、ジクロロメタン８０mlで抽出して、合わせた有機層を、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。濾過後、溶媒を回転蒸発（２０℃／3１０mbar）により除去して、黄色の油状物として粗トリフラート（Ｒ）−３  ５５．５ｇを得たが、これを−２０℃で保存した。
【０１０２】
実施例４ａ
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン  （Ｓ）−４（ＮａＯｔＢｕを用いて）の調製
【０１０３】
【化２３】
2010508327.tif 000025
【０１０４】
置換：
メカニカルスターラー、冷却器、滴下漏斗、温度計、不活性雰囲気（アルゴン）を供給するための装置及び氷−メタノール又は油浴を装備した７５０ml四つ口フラスコ中、ナトリウムtert−ブトキシド２１．１４ｇ（２２０mmol）を、２０℃で１，２−ジメトキシエタン２００ml中に溶解し、マロン酸ジメチル３１．７１ｇ（２４０mmol）を、２０℃で１５分かけて加えた。０℃に冷却後、トリフラート  （Ｒ）−４  ５５．５ｇ（£２００mmol；実施例３から）を、０℃で１５分かけて加え、橙色の反応混合物を０℃で７時間撹拌した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），２．５８−２．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４及び３．７５（ｓ，各３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３），４．５２及び４．６７（ｍ，各１Ｈ，ＣＨ２Ｆ）により中間体（Ｓ）−４ａを同定した。
【０１０５】
環化、加水分解及び脱カルボキシル化：
氷−メタノール浴を除去した。２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４  ２００ml（４００mmol）を一度に加えて、黄色の反応混合物を４８時間還流下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン２００mlで３回抽出し、３つのすべての有機層を２％  ＮａＨＣＯ３  １００mlで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発（３０−４５℃／3１０mbar）により除去して、褐色の粗油状物２２．１ｇを得た。減圧蒸留を行って、無色の油状物としてフルオロメチル−ブチロラクトン  （Ｓ）−４  １９．８ｇ（８４％）、沸点６８−６９℃／０．５mbarを得た。
【０１０６】
実施例４ｂ
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン  （Ｓ）−４（ＮａＨを用いて）の調製
【０１０７】
【化２４】
2010508327.tif 000026
【０１０８】
置換：
メカニカルスターラー、冷却器、滴下漏斗、温度計、不活性雰囲気（Ａｒ）を供給するための装置及び氷−メタノール又は油浴を装備した７５０ml四つ口フラスコ中、１，２−ジメトキシエタン２００ml中の６０％水素化ナトリウム９．６ｇ（２４０mmol）の懸濁液に、２０℃で、１５分かけてマロン酸ジメチル３３．０ｇ（２５０mmol）を加えた。室温で撹拌を１時間続けた。無色の混濁液を０℃に冷却して、トリフラート  （Ｒ）−３  ５５．５ｇ（＜２００mmol；実施例３から）を、０℃で１５分かけて加えて、橙色の反応混合物を１０℃で５時間撹拌した。
【０１０９】
環化、加水分解及び脱カルボキシル化：
４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４ ２００ml（８００mmol）を一度に加えて、黄色の反応混合物を還流下、４０時間加熱した（〜８５℃）。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水２００mlで希釈した。上部のわずかな油性層（水素化ナトリウムから鉱油）の除去後、生成物をジクロロメタン４００mlで３回抽出した。すべての有機層を、順次、１０％ブライン１００mlで２回洗浄し、合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を回転蒸発（３０−４５℃／3１０mbar）により除去して、橙色の粗油状物２２．１ｇを得た。減圧蒸留を行って、明黄色の油状物としてフルオロメチル−ラクトン  （Ｓ）−１  １９．４ｇ（８２％）、沸点６５−６８℃／０．５mbarを得た。
【０１１０】
実施例５
（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリドの調製
【０１１１】
【化２５】
2010508327.tif 000027
【０１１２】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計及びアルゴン注入口を装備した３５０ml反応器に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２６ｇ（１．９０mol）、塩化亜鉛６４．９ｇ（４７６mmol）及び塩化チオニル６９８ml（９．５２mol）を仕込んだ。この混合物を６６時間還流し、次に放置して室温に冷却した。反応の間にすでに形成した白色の沈殿物を、アルゴン雰囲気下で濾別して、少量の塩化チオニルで洗浄した。濾液を次のとおり蒸留した：塩化チオニルを、３０℃油浴温度／２０mbarで、第一の画分として回収した。次に、油浴温度をゆっくり上昇させて、５７〜６２℃／１mbarで画分を回収して、（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド１９６ｇ（５８％収率；分析：９７％）を得た。
【０１１３】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【０１１４】
【化２６】
2010508327.tif 000028
【０１１５】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を装備した４．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１６０ｇ（４１９mmol）、乾燥ＴＨＦ  １．５０Ｌ及びトリエチルアミン２９．３ml（２０９mmol）を仕込んだ。懸濁液を０−５℃に冷却し、０−５℃で９０分間、温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ  ４１７ml中の（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド９７．４ｇ（５４４mmol）の溶液を加えた。約半量の酸クロリド溶液を添加後、反応混合物は高粘度になったが、依然として撹拌可能な状態であった。混合物を０−５℃で１．５時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ  ３５ml中の酸クロリド９．３７ｇ（５２．７mmol）の別の部分を加えて、混合物をさらに３０分間、０−５℃で撹拌した。乾燥ＴＨＦ  ９００ml中のカリウムtert.−ブチラート１４５ｇ（１．２６mol）の懸濁液を、３５分間、６℃以下に温度を維持しながら加えた。添加を完了後、混合物を一晩０℃で撹拌し、半飽和ブライン６．２Ｌに注いで、酢酸エチル６．２Ｌで抽出した。有機層を半飽和ブライン３．２Ｌで洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル２．２Ｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム８００ｇのパッドで濾過し、ロータリーエバポレーター（４５℃／１０mbar）で濃縮して、４０℃／０．１mbarで１６時間乾燥させて、粗生成物２２５ｇを得た。この物質を、溶離剤としてジクロロメタン／ＴＨＦ３：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、生成物１６８ｇを得た。この物質を、メタノール８００ml中に懸濁して、加熱還流して、１５分後、放置してゆっくり室温にして、高粘度になったが、十分に撹拌可能な懸濁液を得た。室温で４時間後、赤褐色の混合物を０℃で一晩撹拌し、次に−１５〜−２０℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、冷ＴＢＭＥ総量２５０ml（−１５℃に予備冷却した）で少しずつ洗浄し、４５℃／９mbarで６時間乾燥させ、次に４５℃／０．１mbarで１５時間乾燥させて、ラクタム１２７ｇ（６４％収率；分析：１００％）を得た。
【０１１６】
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【０１１７】
【化２７】
2010508327.tif 000029
【０１１８】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０ｇ（１２８mmol）、トルエン５００ml及び２−ヒドロキシピリジン２．５１ｇ（２５．６mmol）を仕込んだ。この僅かに帯褐色の懸濁液に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２．７ｇ（１９２mmol）を室温で滴下した。添加の間、発熱状態（exothermy）は観察されなかった。滴下漏斗を総量１００mlのトルエンで少しずつすすいだ。懸濁液を加熱還流したが、それが６０℃から出発する清澄な溶液に変化する一方で、４０分後、還流下で、懸濁液が再度形成した。還流下で全体として２３時間後、高粘度の懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mlで希釈し、室温で３０分間撹拌した。濾過後、フィルターケークを、総量２００mlのトルエンで少しずつ、次に総量１００mlのジクロロメタンで少しずつ洗浄した。フィルターケークを５０℃／１０mbarで、２０時間乾燥させて、生成物６０．０ｇ（９４％収率；分析：１００％）を得た。
【０１１９】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【０１２０】
【化２８】
2010508327.tif 000030
【０１２１】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗、冷却浴及び窒素注入口を装備した１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８ｇ（５６．５mmol）及びＴＨＦ  ７５０mlを仕込んだ。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ  ４２ml中のメタンスルホン酸６．１７ml（７９mmol）の溶液を、１０分間、０−５℃に温度を維持しながら加えた。０℃で、ＴＨＦ  ４２ml中のトリエチルアミン１２．６ml（９０．２mmol）の溶液を１５分間加えた。得られた懸濁液を８０分間、０−５℃で撹拌したが、それが徐々に高粘度になった。次に、１Ｍリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド１４１ml（１４１mmol）を１５分間、混合物に加えたが、懸濁液が溶解した。溶液を放置して６０分間、撹拌下で室温にした。冷却しないで水５００mlを加えて、混合物を抽出し、その後に水相をジクロロメタン５００mlと２５０mlで抽出した。有機層をそれぞれ半飽和ブライン３００mlで洗浄し、合わせて、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン１５５mlに溶解し、濾過し、再度蒸発させて、僅かに帯褐色の泡状物として粗生成物３０．５ｇを得た。この物質をメタノール１２２mlに溶解すると、濃い懸濁液が得られ、それを加熱還流下溶解した。還流の２０分後、溶液を徐々に、２時間で室温に冷却したが、結晶化が１０分後に始まった。２時間後、懸濁液を０℃に１時間、続けて−２５℃に１時間冷却した。結晶を予備冷却した焼結ガラス（glasssinter）漏斗を介して濾別し、ＴＢＭＥ  ７８mlで少しずつ洗浄して、４５℃／２０mbarで１８時間乾燥させて、白色の結晶として生成物２１．０ｇ（７７％収率；分析：９９．５％）を得た。
【０１２２】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の調製
【０１２３】
【化２９】
2010508327.tif 000031
【０１２４】
メカニカルスターラー、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗及び窒素注入口を装備した２．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１９ｇ（１．３０mol）、イソプロパノール４．２Ｌ及び水６２mlを仕込んで、懸濁液を４０−４５℃に加熱した。第二の容器中で、イソプロパノール１．９８Ｌを０℃に冷却し、塩化アセチル４６１ml（６．５０mol）を、温度を０−７℃に維持しながら３５分間で加えた。添加の完了後、混合物を約１５℃にして、次に１．５時間で第一の容器にゆっくり加えた。添加の完了後、混合物を４０−４５℃で１８時間撹拌すると結晶化が１時間後に開始した。白色の懸濁液を２０℃に２時間で冷却し、その温度で、１．５時間撹拌し、濾過した。結晶をイソプロパノール１．１Ｌで少しずつ洗浄し、４５℃／２０mbarで７２時間、乾燥させて、白色の結晶として生成物５８３ｇ（１００％収率；分析：９９．０％）を得た。
【国際調査報告】
2010508327.tif 000045
2010508327.tif 000046
2010508327.tif 000047