(57)【要約】  本発明は、一般的に、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の阻害剤の分野に関し、例えばヘテロ環誘導体、および、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)、好ましくはＳＣＤ１が介在する種々のヒトの疾患、特に脂質濃度の上昇に関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科学的障害などの処置および／または予防における、該化合物の使用に関する。本発明は、式（Ｉ）：【化１】2010501567.tif 000140[式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；Ｑは、【化２】2010501567.tif 000141である。]の化合物を提供する。
2010501567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010501567.tif 000126
[式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化２】
2010501567.tif 000127
であり；
ここで、Ｑが、
【化３】
2010501567.tif 000128
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))ＮＲ５−、−Ｎ(Ｒ５)((Ｒ５ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５)ｎＣＲ５＝ＣＲ５、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、−Ｎ(Ｒ６)２、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され；
そして、
ここで、Ｑが、
【化４】
2010501567.tif 000129
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＣＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物；または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑが、
【化５】
2010501567.tif 000130
であり；
Ｖが、アリール、−Ｎ(Ｒ５)−、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
ＸがＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載した化合物。
【請求項３】
Ｑが、
【化６】
2010501567.tif 000131
であり；
Ｖが、アリール、−Ｎ(Ｒ５)−、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載した化合物。
【請求項４】
Ｑが、
【化７】
2010501567.tif 000132
であり；
Ｖが、アルキレンまたは直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３がアルキルであり；
Ｒ６が水素である、
請求項１に記載した化合物。
【請求項５】
Ｑが、
【化８】
2010501567.tif 000133
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｑが、０、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載した化合物。
【請求項６】
Ｑが、
【化９】
2010501567.tif 000134
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｑが、０、１、または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
請求項１に記載した化合物。
【請求項７】
Ｑが、
【化１０】
2010501567.tif 000135
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−または直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｑが、０、１、または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｒ６が水素である、
請求項１に記載した化合物。
【請求項８】
該化合物が以下に示すものからなる群から選択される、請求項１に記載した化合物：
４−メチル−２−[６−((Ｅ)−スチリル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−(６−フェネチル−ピラジン−２−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−{６−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−(６−ベンジル−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[６−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[５−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−(６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−[６−(３−フェネチル−ピロリジン−１−イル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−{６−[メチル−(３−フェニル−プロピル)−アミノ]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{６−[(４−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{６−[(３−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−{６−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド；
４−メチル−２−[６−(メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−[６−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−{６−[メチル−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミノ]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド；
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルメチルアミド；
２−(６−ベンジルオキシ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{６−[(４−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−(６−{[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−(１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−[１−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[(Ｒ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(３−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−[１−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−メチル−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド； 
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ピリジン−３−イルアミド；
４−メチル−２−[１−(２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(２−メチル−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−{１−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(２−フェニルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)アミノ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−{１−[２−(メチル−フェニルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−エチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(４−ピラゾール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(３−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
４−メチル−２−[１−(４−ピロール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(３−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−[１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；
メタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)エチルエステル；
４−{３−[４−メチル−５−(２−ピリジン−３−イル−アセチル)−２,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル]−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸エチルエステル；
４−メチル−２−[１−(２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド；
４−メチル−２−[５−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミド；および
２−[１−(２−シクロヘキシル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド。
【請求項９】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物、および
薬学的に許容される賦形剤または担体
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を、式(Ｉ)：
【化１１】
2010501567.tif 000136
[式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化１２】
2010501567.tif 000137
であり；
ここで、Ｑが、
【化１３】
2010501567.tif 000138
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))ＮＲ５−、−Ｎ(Ｒ５)((Ｒ５ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５)ｎＣＲ５＝ＣＲ５−、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、−Ｎ(Ｒ６)２、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され；
そして、
ここで、Ｑが、
【化１４】
2010501567.tif 000139
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＣＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、または直接結合から選択され；
ｔは、１または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物；または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグと接触させることを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)が介在する疾患または障害を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
該疾患または障害が、代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インシュリン抵抗性、ブドウ糖耐性減少、非インシュリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数(body mass index)またはレプチン関連疾患である、請求項１１に記載した方法。
【請求項１３】
代謝症候群が、脂質代謝異常、肥満、インシュリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症(microalbuminemia)、高尿酸血症、および凝固性亢進である、請求項１２に記載した方法。
【請求項１４】
体重障害が、肥満、体重過多、悪液質、および食欲不振である、請求項１２に記載した方法。
【請求項１５】
該疾患または状態が皮膚障害である、請求項１１に記載した方法。
【請求項１６】
該皮膚障害が湿疹、挫瘡、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項１５に記載した方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載した化合物を、治療有効量のインシュリン、インシュリン誘導体またはミメティック；インシュリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インシュリン感作物質；ビグアナイド；α−グルコース分解酵素阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティック；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブレート類；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象において、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬組成物の製造のための、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物。
【請求項２０】
対象において、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項９または１７に記載した医薬組成物。
【請求項２２】
対象において、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬の製造のための、請求項９または１７に記載された医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の阻害剤の分野に関し、例えばヘテロ環誘導体、および、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)酵素、好ましくはＳＣＤ１が介在する疾患を含む種々のヒトの疾患、特に脂質濃度の上昇に関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝性症候群、皮膚科学的障害などの処置および／または予防における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
アシル不飽和化酵素は、食事由来のまたは肝臓中で新たに合成された脂肪酸中の二重結合形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも３種の脂肪酸不飽和化酵素が存在し、それぞれは特性が異なっている：デルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５。それぞれは、９−１０位、６−７位および５−６位で二重結合を導入する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)は、補因子(他の因子)、例えばＮＡＤＰＨ、チトクロムｂ５、チトクロムｂ５還元酵素、Ｆｅおよび分子状Ｏ２と共に作用し、補酵素Ａ(ＣｏＡ)に結合したとき二重結合を飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位(デルタ−９)に導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらはそれぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られたモノ不飽和脂肪酸は、脂肪酸伸張酵素による代謝のための更なる基質であるか、またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルに組み込まれる。幾つかの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２種の遺伝子がヒトにおいて同定され(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)、４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３およびＳＣＤ４)。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代からラットおよびマウスにおいて知られている(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)が、ヒトの疾患過程に直接関係していることは、近年になってから知られた。
【０００４】
２種のヒトのＳＣＤ遺伝子が既に公表されている：ｈＳＣＤ１については、Brownlie et. al., ＰＣＴ公開公報第WO 01/62954号(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)、そして、ｈＳＣＤ２については、Brownlie, ＰＣＴ公開公報第WO 02/26944号(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)。
【０００５】
今日まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害し、または調節する既知の小分子薬物様化合物のみが、以下のＰＣＴ公開公報に見出される：WO 06/034338、WO 06/034446、WO 06/034441、WO 06/034440、WO 06/034341、WO 06/034315、WO 06/034312、WO 06/034279、WO 06/014168、WO 05/011657、WO 05/011656、WO 05/011655、WO 05/011654、WO 05/011653、WO 06/130986、WO 07/009236、WO 06/086447、WO 06/101521、WO 06/125178、WO 06/125179、WO 06/125180、WO 06/125181、WO 06/125194、WO 07/044085、WO 07/046867、WO 07/046868、WO 07/050124、およびWO 07/056846。ＳＣＤ阻害剤はまた、以下の文献に記載されている：Zhao et al. “Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”, Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391、および Liu et al. “Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors”, J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100。上記化合物の発見前には、特定の長鎖炭化水素、すなわち基質ステアリン酸のアナログのみがＳＣＤ活性の研究に用いられていた。既知の例は、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸、および特定の共役リノール酸異性体を含む。特に、ｃｉｓ−１２、ｔｒａｎｓ−１０共役リノール酸が、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、ＳＣＤ１ ｍＲＮＡの存在量を大きく減少させると信じられているが、一方、ｃｉｓ−９、ｔｒａｎｓ−１１共役リノール酸には当該作用はない。シクロプロペノイド脂肪酸、例えばゴウシュウアオギリおよび綿の実中で見出されるものは、また、ＳＣＤ活性を阻害することが知られている。例えば、ステルクリン酸(８−(２−オクチルシクロプロペニル)オクタン酸)およびマルバリン酸(７−(２−オクチルシクロプロペニル)ヘプタン酸)は、それぞれ、そのＣ９−Ｃ１０位でシクロプロペン環を有するステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体である。これらの物質は、ＣｏＡと結合して阻害剤として作用しているに違いなく、酵素複合体と直接相互作用し、その結果デルタ−９不飽和化を阻害することによって、ＳＣＤ酵素活性を阻害すると考えられている。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の物質は、チア脂肪酸、例えば９−チアステアリン酸(８−ノニルチオオクタン酸とも言う)および他の脂肪酸を含む。
【０００６】
ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患過程に直接関与しているという確かな証拠が現存することから、ＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤に対する未だ満たされていない大きな要請がある：例えば Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3; Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6 を参照のこと。
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し、脂質濃度、特に脂質血漿濃度を制御するのに有用であり、そしてＳＣＤ介在疾患、例えば脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害、特に脂質濃度上昇に関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群などの処置に有用である、数群の新規薬物様化合物を提供することによって、この問題を解決するものである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素の活性を調節する該誘導体の使用方法および該誘導体を含む医薬組成物もまた含まれる。
【０００９】
従って、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010501567.tif 000003
[式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化２】
2010501567.tif 000004
であり；
ここで、Ｑが、
【化３】
2010501567.tif 000005
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))ＮＲ５−、−Ｎ(Ｒ５)((Ｒ５ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５)ｎＣＲ５＝ＣＲ５、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、−Ｎ(Ｒ６)２、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され；
【００１０】
そして、
ここで、Ｑが、
【化４】
2010501567.tif 000006
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＣＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物；または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物(好ましくはヒト)において、ＳＣＤ介在疾患または状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の上で示した本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または障害、例えば心血管障害および／または代謝症候群(脂質代謝異常、インシュリン耐性および肥満を含む)を含む疾患を、処置、予防および／または診断するのに有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、脂質濃度、例えば脂質血漿濃度の上昇、特にトリグリセリドおよび／またはコレステロールの濃度上昇に関連する疾患または状態を、該濃度上昇を示している患者において、予防し、または処置する方法であって、該患者に、治療上または予防上有効な量の本明細書で開示した組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、動物において、脂質濃度、特にトリグリセリドおよびコレステロールの濃度を減少させる治療効果を有する新規化合物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、上で示した本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一つの具体的態様において、本発明は、動物に、好ましくは哺乳動物に、最も好ましくはヒトの患者に投与したときに、トリグリセリド濃度を調節するのに有効な量または脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物に関する。一つの該組成物の具体的態様において、該患者では、該化合物の投与前に、脂質濃度上昇、例えばトリグリセリドまたはコレステロールの血漿濃度が上昇しており、該化合物は、該脂質濃度を減少させるのに有効な量で存在する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)が介在する疾患または状態を有する患者を処置するまたは保護する方法であって、該疾患または状態有している患者に、または該疾患または状態にかかるリスクを有する患者に、治療有効量の、投与によって、患者におけるＳＣＤ活性を阻害する化合物を、投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、本明細書で開示した方法によって同定される化合物を用いて、脂質代謝および／または脂質恒常性に関係する一連の疾患を処置する方法を提供する。それに伴い、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、脂質、例えばトリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬおよび／または総コレステロールの血清濃度に関連する障害または状態を処置するのに有用である治療薬を試験化合物のライブラリーから同定するためのスクリーニング・アッセイに基く、当該活性を有する一連の化合物が記載されている。
【００１７】
式(Ｉ)の化合物に関連する本発明の範囲は、以下の文献に開示されたおよび／または請求項に記載された全ての具体的な化合物を含む(これらに限定されない)、既知の化合物を含むことを意図していない：
ＰＣＴ公開第WO 00/25768号；
ＰＣＴ公開第WO 99/47507号；
ＰＣＴ公開第WO 01/60458号；
ＰＣＴ公開第WO 01/60369号；
ＰＣＴ公開第WO 94/26720号；
欧州特許第0 438 230号；
欧州特許第1 184 442号；
カナダ特許第2,114,178号；および米国特許5,334,328号；
米国特許第5,310,499号；および
米国公開公報第2003/0127627号。
【００１８】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書で命名された特定の化学基は、定義された化学基で見出されるべき炭素原子の総数を示す省略表記を先行記載している。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、総数７から１２個の炭素原子を有する下で定義したアルキル基を記載しており、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、総数４から１２個の炭素原子を有する下で定義したシクロアルキルアルキルを記載している。省略表記における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在する炭素原子を含まない。
【００１９】
従って、本明細書および請求項で用いられるとき、これに反する特記がない限り、下記の用語は、示された意味を有する：
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなる、不飽和を全く含まない、１から１２個の炭素原子を有する、好ましくは１から８個の炭素原子または１から６個の炭素原子を有する、分子の残部に単結合によって結合した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである。本明細書で特記しない限り、アルキル基は、所望により、１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２０】
“アルケニル”は、炭素原子および水素原子のみからなる、少なくとも１個の二重結合を含む、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する、分子の残部に単結合によって結合している直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどである。本明細書で特記しない限り、アルケニル基は、所望により１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２１】
“アルキニル”は、炭素原子および水素原子のみからなる、少なくとも１個の三重結合を含む、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する、分子の残部に単結合によって結合している直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言い、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書で特記しない限り、アルキニル基は、所望により１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２２】
“アルキレン”および“アルキレン鎖”は、炭素原子および水素原子のみからなる、不飽和を全く含まない、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子または１から６個の炭素原子を有する、分子の残部を１個の基と連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を言い、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。該アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素原子または鎖内の何れかの２個の炭素原子を介して、分子の残部および該基に結合していてもよい。該アルキレン鎖は、所望により１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、炭素および水素のみからなる、少なくとも１個の二重結合を含み、２から１２個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する、分子の残部を１個の基と連結する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を言い、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである。本明細書で特記しない限り、アルケニレン鎖は、所望により１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２４】
“アルキニレン”および“アルキニレン鎖”は、炭素および水素のみからなる、少なくとも１個の三重結合を含む、２から１２個の炭素原子または２から６個の炭素原子を有する、分子の残部を１個の基と連結する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を言い、例えばプロピニレン、ｎ−ブチニレンなどである。本明細書で特記しない限り、アルキニレン鎖は、所望により１個以上の下記の基によって置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１６は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
“アルコキシ”は、式：−ＯＲａの基を言い、ここで、Ｒａは、一般的に上で定義したアルキルである。該アルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００２６】
“アルコキシアルキル”は、式：−Ｒａ−Ｏ−Ｒａの基を言い、ここで、それぞれのＲａは、独立して、上で定義したアルキル基である。該酸素原子は、どちらかのアルキル基中の何れの炭素に結合していてもよい。該アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００２７】
“アリール”は、水素および炭素のみからなる、６から１９個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含む、芳香族性の単環式または多環式炭化水素環系を言い、該環系は、部分的に飽和であってもよい。アリール基は、例えばフルオレニル、フェニルおよびナフチルなどの基を含み、これらに限定されない。本明細書で特記しない限り、用語“アリール”または接頭語“アラ(ar)−”(例えば“アラルキル(aralkyl)”)は、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されているアリール基を含むことを意味する。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；それぞれのＲ１６は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
“アラルキル”は式：−ＲａＲｂの基を言う。ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、Ｒｂは１個以上の上で定義したアリール基であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。該アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基について上で記載した通りに置換されていてもよい。該アラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００２９】
“アリールオキシ”は式：−ＯＲｂの基を言う。ここで、Ｒｂは上で定義したアリール基である。該アリールオキシ基のアリール部分は、所望により上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３０】
“シクロアルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなる、３から１５個の炭素原子、好ましくは３から１２個の炭素原子または３から７個の炭素原子を有する、飽和または不飽和である、分子の残部に単結合によって結合している、安定な非芳香族性の単環式または二環式炭化水素基を言い、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである。本明細書で特記しない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されているシクロアルキル基を含むことを意味する。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合、または、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
“シクロアルキルアルキル”は、式：−ＲａＲｄの基を言う。ここで、Ｒａは、上で定義したアルキル基であり、Ｒｄは、上で定義したシクロアルキル基である。該シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、所望によりシクロアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。該シクロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３２】
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを言う。
“ハロアルキル”は、１個以上の上で定義したハロ基によって置換されている、上で定義したアルキル基を言い、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。該ハロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３３】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子、ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から５個のヘテロ原子からなる、安定な３から１８員の非芳香環基を言う。本発明の目的のために、該ヘテロシクリル基は、単環式、二環式または三環式環系あってもよく、該環系は、縮合または架橋された環系を含んでいてもよく、部分的に不飽和であってもよい；該ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、所望により酸化されていてもよい；該窒素原子は、所望によりアルキル化／置換されていてもよい；該ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和であってもよい。該ヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含み、これらに限定されない。本明細書で特記しない限り、用語“ヘテロシクリル”は、所望により、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている、上で定義したヘテロシクリル基を含むことを意味している。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合、または、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記の置換基はそれぞれ非置換である。
【００３４】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式：−ＲａＲｅの基を言う。ここで、Ｒａは、上で定義したアルキル基であり、Ｒｅは、上で定義したヘテロシクリル基である。該ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、該ヘテロシクリルは、窒素原子または炭素原子の何れかでアルキル基に結合し得る。該ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。該ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、所望によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３５】
“ヘテロアリール”は、炭素原子、ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から５個のヘテロ原子からなる、５から１８員の芳香環の基を言う。本発明の目的において、該ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式環系であってもよく、該環系は、縮合または架橋された環系を含んでいてもよく、部分的に飽和であってもよく；該ヘテロアリール基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく；該窒素原子は、所望によりアルキル化／置換されていてもよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含み、これらに限定されない。本明細書に特記しない限り、用語“ヘテロアリール”は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２からなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている、上で定義したヘテロアリール基を含むことを意味する。ここで、それぞれのＲ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は、独立して、直接結合、または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；それぞれのＲ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキ��である。
【００３６】
“ヘテロアリールアルキル”は、式：−ＲａＲｆの基を言う。ここで、Ｒａは、上で定義したアルキル基であり、Ｒｆは上で定義したヘテロアリール基である。該ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、所望により、ヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてもよい。該ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３７】
“ヒドロキシアルキル”は、式：−Ｒａ−ＯＨの基を言う。ここで、Ｒａは、上で定義したアルキル基である。該ヒドロキシ基は、該アルキル基内の何れの炭素でアルキル基に結合していてもよい。該ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。
【００３８】
“多環構造”は、２から４個の環を含む多環式環系を言う。ここで、該環は、上で定義したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択される。それぞれのシクロアルキルは、所望によりシクロアルキル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。それぞれのアリールは、所望によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてもよい。それぞれのヘテロシクリルは、所望によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてもよい。それぞれのヘテロアリールは、所望によりヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてもよい。該環は、互いに直接結合で結合していてもよく、または、該環の幾つかもしくは全てが、互いに縮合していてもよい。
【００３９】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本発明の化合物に変換され得る化合物を示すことを意図している。従って、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を言う。プロドラッグは、必要な対象に投与されたときに不活性であってもよいが、in vivoで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、例えば、血中の加水分解によって、または、腸もしくは肝臓中の変換によって、典型的に in vivoで迅速に変換され、本発明の親化合物を与える。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳類の生体中で、溶解度、組織相容性、または徐放性の利点を与える (Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照のこと)。
【００４０】
プロドラッグの解説は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987で提供される (両者は言及することによって全体が本明細書に組み込まれる)。
【００４１】
用語“プロドラッグ”はまた、該プロドラッグが哺乳動物に投与されたとき、in vivoで本発明の活性な化合物を放出する何れかの共有結合坦体を含むことを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、通常の操作でまたはin vivoでの何れかで修飾が切断され本発明の親化合物となるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基が、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物に投与したとき、切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプトまたは酸基をそれぞれ形成する何らかの基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコールの酢酸誘導体、蟻酸誘導体および安息香酸誘導体、あるいは、アミン官能基のアミド類などを含み、これらに限定されない。
【００４２】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度まで単離して残存するのに十分なほど、および効果のある治療薬に製剤化するのに十分なほど丈夫な化合物を示すことを意図する。当業者は、置換基の不安定な組み合わせを認知するであろう。
【００４３】
“所望の”または“所望により”は、その次に記載された事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、該記載は、該事象または状況が起こる例と起こらない例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されているアリール”は、置換されていてもいなくてもよいアリール基を意味し、該記載は、置換アリール基、および、置換基を有さないアリール基の双方を含むことを意図する。
【００４４】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、米国薬局方によってヒトまたは家畜への使用が許容されるとして承認されている全てのアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、保存料、色素／着色料、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含み、これらに限定されない。
【００４５】
“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の双方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的効果および性質を保持しており、生物学的またはそれ他の意味で望ましくないことがなく、かつ、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など(これらに限定されない)、および有機酸、例えば、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など(これらに限定されない)と形成される塩を言う。
【００４６】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、生物学的またはその他の意味で望ましくないことがない、遊離酸の生物学的効果および性質を保持している塩を言う。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から製造される。無機塩基から誘導される塩は、、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、これらに限定されない。望ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級および第３級アミン類、置換アミン類(天然由来置換アミン類を含む)、環状アミン類、および塩基イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン塩、ポリアミン樹脂との塩などを含み、これらに限定されない。特に望ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４７】
しばしば、結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で用いるとき、用語“溶媒和物”は、溶媒の１個以上の分子と、本発明の化合物の１個以上の分子を含む凝集体を言う。該溶媒は、水であってもよく、その場合、該溶媒和物は水和物である。あるいは、該溶媒は、有機溶媒であってもよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、１.５水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和物として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、その他、本発明の化合物は、単なる付着水を保持していてもよく、あるいは、水とある種の付着溶媒の混合物であってもよい。
【００４８】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物(例えばヒト)に送達するために当技術分野で一般的に許容される媒体との製剤を言い、該媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００４９】
“治療有効量”は、哺乳動物(好ましくはヒト)に投与したとき、哺乳動物(好ましくはヒト)におけるＳＣＤ介在疾患または状態の処置(後記)を実現するのに十分である、本発明の化合物の量を言う。“治療有効量”を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、処置される哺乳動物の年齢および体重によって変化するが、通常、当業者によって、自らの知識と本開示を考慮して決定され得る。
【００５０】
“処置する”または“処置”は、本明細書で用いるとき、対象の疾患または障害を有する哺乳動物(好ましくはヒト)における、対象の疾患または状態の処置を含み、また、(i) 特に、該哺乳動物が該状態にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていないとき、哺乳動物において該疾患または状態の発症を予防すること；(ii) 該疾患または状態を阻止すること、すなわちその進行を阻止すること；または(iii) 該疾患または状態を軽減すること、すなわち該疾患または状態の退縮を起こすことを含む。
【００５１】
本明細書で用いるとき、用語“疾患”および“状態”は、相互交換可能に用いられてもよく、また、特定の疾患または状態が、既知の原因物質を有さず(そのため病因が未だ分かっていない)、その結果、程度の差はあれど特定の症候群が臨床医によって特定される、望ましくない状態または症候群としてしか疾患が未だ認識されていない点でのみ異なっていてもよい。
【００５２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、また、その結果、(Ｒ)−または(Ｓ)−として、またはアミノ酸については(Ｄ)−または(Ｌ)−として、絶対配置で定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じてもよい。本発明は、全ての可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性な(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法、例えばキラルなカラムを用いたＨＰＬＣを用いて分離され得る。本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、特記しない限り、本化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性体もまた、含まれることを意図している。
【００５３】
“立体異性体”は、同一の結合によって結合している同一の原子からなるが、相互交換可能でない異なる３次元構造を有する化合物を言う。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図しており、また、“エナンチオマー”を含む。“エナンチオマー”は、分子が互いに重ねられない鏡像である２個の立体異性体を言う。
【００５４】
式(Ｉ)の中間体化合物、ならびに前記の種の全ての多型および晶癖もまた、本発明の範囲内である。
【００５５】
本明細書で用いられる化学命名プロトコルおよび構造図は、ISIS Draw version 2.5 (MDL Information Systems, Inc.より市販されている)によって用いられる化学命名法を用いており、またそれを信頼している。
【００５６】
本発明の具体的態様
本発明の一つの具体的態様は、式(Ｉ)：
【化５】
2010501567.tif 000007
[式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化６】
2010501567.tif 000008
であり、
ここで、
Ｑが、
【化７】
2010501567.tif 000009
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＲ５Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ５)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))ＮＲ５−、−Ｎ(Ｒ５)((Ｒ５ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ５ａ))Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５)ｎＣＲ５＝ＣＲ５−、アルキニレン、アルケニレン、アルキニル、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は、２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、−Ｎ(Ｒ６)２、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択され；
【００５７】
そして、
ここで、Ｑが、
【化８】
2010501567.tif 000010
であるとき、
Ｗは、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−ＣＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)−、−(ＣＲ５２)ｎＣ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ６)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−(ＣＲ５２)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｔ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
ｔは、１または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｎは、１から６であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ１は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ２は２から４個の環を有する多環構造であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環の幾つかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、シアノおよび−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｎ(Ｒ２)２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される。]
の化合物、または、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグである。
【００５８】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化９】
2010501567.tif 000011
であり；
Ｖが、アリール、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００５９】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１０】
2010501567.tif 000012
であり；
Ｖが、アリール、−Ｎ(Ｒ５)−、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６０】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１１】
2010501567.tif 000013
であり；
Ｖが、アルキレンまたは直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｐが、０、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル,およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｒ６が、水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６１】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１２】
2010501567.tif 000014
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｑが、０、１、または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６２】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１３】
2010501567.tif 000015
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｑが、０、１、または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６３】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１４】
2010501567.tif 000016
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−または直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｑが、０、１、または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｒ６が、水素である、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６４】
より好ましい具体的態様は、
Ｑが、
【化１５】
2010501567.tif 000017
であり；
Ｖが、−(ＣＲ５２)ｎＯ−、アリール、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
Ｙが、Ｓであり；
ｒが、０、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素またはアルキルである、
式(Ｉ)の化合物である。
【００６５】
一つの具体的態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾患、好ましくは脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害、特に脂質血漿濃度の上昇に関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科学的障害などの処置および／または予防を目的とする。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの具体的態様において、本発明は、動物に、好ましくは哺乳動物に、最も好ましくはヒトの患者に投与したとき、トリグリセリド濃度を調節する、または脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体中に含む組成物に関する。該組成物の一つの具体的態様において、該患者は、当該本発明の化合物の投与前に、脂質濃度上昇、例えばトリグリセリドまたはコレステロールの濃度が上昇しており、また、本発明の化合物は、該脂質濃度を減少させるのに有効な量で存在する。
【００６７】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、処置が必要な患者に、有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによって、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素(ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾患、好ましくは脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害、特に脂質血漿濃度の上昇に関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科学的障害などを処置するおよび／または予防するための、化合物、医薬組成物、および該化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【００６８】
一般的に、本発明は、脂質代謝異常に関連する疾患および／または脂質代謝障害の患者を処置する、または該疾患の罹患から患者を保護する方法を提供する。ここで、動物、特にヒトの脂質濃度は、正常範囲外 (すなわち、異常な脂質濃度、例えば脂質血漿濃度上昇)であり、特に正常より高い濃度であり、好ましくは該脂質は、脂肪酸、例えば遊離もしくは複合脂肪酸(complexed fatty acid)、トリグリセリド、リン脂質またはコレステロールであって、例えば、ＬＤＬ−コレステロール濃度が上昇する、またはＨＤＬ−コレステロール濃度が減少する、またはこれらの何れかの組み合わせである。ここで、該脂質関連状態または疾患は、ＳＣＤ介在疾患または状態である。該方法は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトの患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物はＳＣＤ、好ましくはヒトＳＣＤ１の活性を調節する。
【００６９】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素、特にヒトＳＣＤ１の活性を調節する、好ましくは阻害する。
【００７０】
ＳＣＤの活性を調節する、特に阻害する本発明の化合物の一般的評価は、下記の実施例９７に記載したアッセイを用いて決定され得る。
【００７１】
あるいは、障害および疾患を処置する本化合物の一般的評価は、肥満、糖尿病またはトリグリセリドもしくはコレステロールの濃度上昇の処置における、またはブドウ糖耐性の改善における、化合物の力価を実証するための、当技術分野で標準的な動物モデルにおいて確立され得る。当該モデルは、Zucker 肥満 fa/fa ラット (Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)より購入)、またはZucker 糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)より購入)、および食事誘発肥満についてのモデルに用いられるSprague Dawleyラット(Charles Rivers)(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)を含む。類似のモデルはまた、マウスおよびルイス・ラットについて開発されている。
【００７２】
本発明の化合物は、デルタ−９不飽和化酵素の阻害剤であり、異常なデルタ−９不飽和化酵素の生物学的活性の結果である、またはデルタ−９不飽和化酵素の生物学的活性の調節によって寛解し得る全てのヒトの疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。
【００７３】
本明細書では、ＳＣＤ介在疾患または状態は、ＳＣＤ活性が上昇し、かつ／またはＳＣＤ活性の阻害が、処置された個体に症候の改善をもたらすことが実証されている、何れかの疾患または状態として定義される。本明細書での定義によれば、ＳＣＤ介在疾患または状態は、心血管疾患、脂質代謝異常(トリグリセリド血清濃度の障害、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和指数(例えば１８：１／１８：０のような脂肪酸または他の脂肪酸の比。本明細書中、他で定義されている。)、コレステロールおよび総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(不完全コレステロール逆輸送によって特徴付けられる障害を含む)を含み、これらに限定されない。)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム動脈硬化症、心疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中、および一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)を含み、これらに限定されない。)、末梢血管疾患および虚血性網膜症である疾患または状態、またはこれらに関連する疾患または状態を含み、これらに限定されない。
【００７４】
ＳＣＤ介在疾患または障害はまた、代謝症候群(脂質代謝異常、肥満およびインシュリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症(microalbuminemia)、高尿酸血症および凝固性亢進を含み、これらに限定されない)、症候群Ｘ、糖尿病、インシュリン抵抗性、ブドウ糖耐性減少、非インシュリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害(肥満、体重過多、悪液質および食欲不振を含み、これらに限定されない)、体重減少、肥満度指数(body mass index)およびレプチン関連疾患を含む。好ましい具体的態様において、本発明の化合物は、真性糖尿病および／または肥満を処置するために用いられる。
【００７５】
本明細書で用いられるとき、用語“代謝症候群”は、II型糖尿病、ブドウ糖耐性障害、インシュリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症(hyperuricaernia)、凝固性亢進および／またはミクロアルブミン血症を組み合わせて含む状態を表記するために用いられる認められた臨床医学用語である。米国心臓協会は、代謝症候群の診断のためのガイドラインを公表している (Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327)。
【００７６】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、脂肪肝(fatty liver)、脂肪肝(hepatic steatosis)、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発性肝炎、骨髄肝性プロトポルフィリン症、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫およびそれに関連した状態を含む。
【００７７】
ＳＣＤ介在疾患または障害はまた、原発性高トリグリセリド血症または別の障害または疾患、例えば高リポ蛋白血症、家族性組織球性細網症、リポ蛋白質リパーゼ欠損、アポリポ蛋白質欠損(例えばApoCII欠損もしくはApoE欠損)などに対する続発性高トリグリセリド血症である疾患または状態またはこれらに関連する疾患または状態、または未知のもしくは特定されていない病因の高トリグリセリド血症を含み、これらに限定されない。
【００７８】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、ポリ不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、または、湿疹、挫瘡、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防、粘膜産生または粘膜分泌物(例えばモノ不飽和脂肪酸、ろうエステルなど)に関連する疾患を含む(これらに限定されない)皮膚障害を含む。好ましくは、本発明の化合物は、典型的にケロイド瘢痕形成を引き起こす過剰な皮脂産生を減少させることによって、ケロイド瘢痕形成を予防するまたは減弱させるであろう。
【００７９】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症および月経前症候群を含む。
【００８０】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、癌、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などである、またはこれらに関連する疾患または状態を含み、これらに限定されない。
【００８１】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、除脂肪体重または除脂肪筋肉量の増大が望ましい、例えば筋肉構築を介して活動能を高めることが望ましい状態を含む。筋障害および脂質筋障害、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症(CPT IまたはCPT II)もまたそれらに含まれる。該処置は、ヒトおよび家畜動物に有用であり、ウシ、ブタまたはトリの家畜動物または何れかの他の動物に投与し、トリグリセリド産生を減少させ、かつ／または低脂肪肉製品および／またはより健康な動物を提供することを含む。
【００８２】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、精神障害、多発性硬化症、眼の疾患および免疫障害である、またはそれらに関連する疾患または状態を含む。
【００８３】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、軽度認識障害、鬱病、統合失調症、強迫神経症および双極性障害を含む神経学的疾患を含む。
【００８４】
ＳＣＤ介在疾患または障害はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型痴呆、筋萎縮性側索硬化症またはルー・ゲーリック病、アルパース病、リー病、ペリツェウス・メルツバッハー病、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、II型ラムゼイ・ハント症候群およびダウン症候群を含む、神経変性疾患を含む。
【００８５】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、以下に示すウイルス疾患またはウイルス感染症である、またはそれらに関連する疾患または状態を含み、これらに限定されない：全ての陽性鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、次に示すものを含むアルファウイルス(トガウイルス科)：風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニオンニオンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルス；次に示すものを含むアストロウイルス科のウイルス：アストロウイルス、ヒトのアストロウイルス；次に示すものを含むカリシウイルス科のウイルス：ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシのカリシウイルス、ブタのカリシウイルス、Ｅ型肝炎；次に示すものを含むコロナウイルス科のウイルス：コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシのコロナウイルス、イヌのコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトのコロナウイルス 299E、ヒトのコロナウイルス OC43、マウス肝炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットのコロナウイルス、シチメンチョウのコロナウイルス、ウサギのコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルス；次に示すものを含むフラビウイルス科のウイルス：Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デングウイルス・グループ、Ｇ型肝炎ウイルス、Ｂ型日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、マダニ媒介中央ヨーロッパ脳炎ウイルス、マダニ媒介極東脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クムリンゲウイルス、Absetarov anzalova hyprウイルス、lTheusウイルス、ロチオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ブタコレラウイルス、リオブラボーウイルス・グループ、チュレニーウイルス・グループ、ヌタヤウイルス・グループ、ウガンダＳウイルス・グループ、モドックウイルス・グループ；次に示すものを含むピコルナウイルス科のウイルス：コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、１型ヒトポリオウイルス、コクサッキーＢウイルス；次に示すものを含むポティウイルス科(pocyviridae)のウイルス：ポティウイルス、ライモウイルス、バイモウイルス。さらに、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などによって引き起こされる、または該ウイルスに関連する疾患または感染であり得る。処置可能なウイルス感染は、ＲＮＡ中間体を複製サイクルの一部として用いるウイルス(肝炎ウイルスまたはＨＩＶ)を含み；さらに、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス、例えばインフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスによって引き起こされる、または該ウイルスに関連する疾患または感染であり得る。
【００８６】
本明細書で同定した化合物は、デルタ−９不飽和化酵素、例えばステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１(ＳＣＤ１)によって為される、種々の脂肪酸の不飽和化(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。このように、これらの化合物は、種々の脂肪酸およびその下流代謝物の形成を阻害する。このことは、ステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流の前駆体の蓄積をもたらす。これは、場合により、結果として、脂肪酸代謝の全体的変化を招くマイナスのフィードバックループをもたらす。これらの結果は全て、最終的に、これらの化合物によって提供される総合的な治療上の利益に対応し得る。
【００８７】
典型的には、成功したＳＣＤ阻害治療剤は、下記の幾つかまたは全ての基準を満たす。経口バイオアベイラビリティーは、２０％以上であるべきである。動物モデルでの有効量は、約１０mg/kg、２mg/kg、１mg/kg、または０.５mg/kg未満であり、対象のヒトへの投与量は、１０/７０kgと２５０mg/７０kgの間であるが、この範囲外の投与量も許容され得る(“mg/kg”は、投与される対象の体重１kg当たりのmgを意味する。)。必要な投与は、好ましくは約１日１回または２回以下、あるいは毎食時でなければならない。治療係数(または治療用量に対する毒性用量の比)は、１０より大きくなければならない。ＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)は、ＳＣＤ生物学的活性アッセイにおいて、一定時間にわたって、ＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトのＳＣＤ酵素の活性を測定する方法は、当該ＳＣＤ活性を阻害する本発明の方法に有用な本化合物の活性を評価するために利用され得る。本発明の化合物は、１５分間ミクロソームアッセイにおいて、好ましくは１０μＭ未満、５μＭ未満、２.５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)を示す。本発明の化合物は、可逆的な阻害(すなわち競合阻害)を示し、好ましくは他の鉄結合蛋白質を阻害しない。
【００８８】
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、ＳＣＤ酵素およびShanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたミクロソーム・アッセイの手順を用いて容易に達成された。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、１０μＭの試験化合物の濃度で５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは１０μＭの試験化合物の濃度で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは１０μＭの試験化合物の濃度で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、さらにより好ましくは１０μＭの試験化合物の濃度で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を示し、それにより、本発明の化合物が、ＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることを証明した。
【００８９】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの間の、構造−活性相関(ＳＡＲ)分析のための基礎を提供する。あるグループは、より強力な阻害化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、当業者が、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい具体的態様を同定するために用い得るツールの１つである。本明細書で開示された化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に利用可能である。従って、さらに、化合物のＳＣＤ阻害能の決定は、in vivoで為され得る。このような具体的態様において、当該決定は、当該化学薬物を、トリグリセリド(ＴＧ)または超高密度リポ蛋白質(ＶＬＤＬ)に関係する障害を有する動物に投与し、その後、当該動物中のトリグリセリドの血漿濃度変化を検出し、それにより、トリグリセリド(ＴＧ)または超高密度リポ蛋白質(ＶＬＤＬ)に関係する障害を処置するのに有用な治療薬を同定することによって達成される。このような具体的態様において、該動物は、ヒトであってもよく、例えば当該障害に有しており、当該障害の処置が必要なヒトの患者であってもよい。
【００９０】
該生体内過程の具体的態様において、当該動物におけるＳＣＤ１活性の変化は、活性の低下であり、ここで、好ましくは、当該ＳＣＤ１調節剤は、デルタ−５不飽和化酵素、デルタ−６不飽和化酵素、または脂肪酸合成酵素あるいは活性部位に鉄を含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【００９１】
化合物の評価に有用なモデル系は、肝臓ミクロソームの使用、例えば高炭水化物食餌を維持したマウス由来の、または肥満になっているヒトのドナー由来の肝臓ミクロソームの使用を含むが、これらに限定されない。不死化細胞株、例えば HepG2 (ヒト肝臓由来)、MCF-7 (ヒト乳癌由来)および3T3-L1(マウス脂肪細胞由来)もまた使用され得る。初代細胞株、例えばマウスの初代肝細胞もまた、本発明の化合物を試験するのに有用である。動物全体を用いるとき、初代肝細胞のソースとして用いたマウスもまた用いられ得る。ここで、該マウスは、高炭水化物食餌を維持して、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を上昇させたもの、および／またはトリグリセリド血漿濃度(すなわち１８：１／１８：０比)を上昇させたものか、あるいは、通常の食餌のマウス、または正常なトリグリセリド濃度を有するマウスも、用いられ得る。高トリグリセリド血症となるよう設計された遺伝子導入マウスを用いたマウスのモデルも、利用できる。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして、特にＣＥＴＰ(コレステロールエステル輸送蛋白質)を発現する動物モデルとして有用である。
【００９２】
本発明の化合物の in vivo 力価を測定するための他の適切な方法は、ＳＣＤ酵素の阻害に対するその影響を、本化合物の投与後の対象の不飽和指数を測定することによって、間接的に測定することである。
【００９３】
本明細書の“不飽和指数”は、一定の組織試料で測定された、ＳＣＤ酵素の基質に対する生成物の比を意味する。この値は、３つの異なる式、すなわち、１８：１ｎ−９／１８：０ (オレイン酸／ステアリン酸)；１６：１ｎ−７／１６：０ (パルミトオレイン酸／パルミチン酸)；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０ (１６：０不飽和の全ての反応生成物／１６：０基質を測定)を用いて計算され得る。
【００９４】
不飽和指数は、主に、肝臓または血漿トリグリセリドについて測定されるが、種々の組織からの他の選択された脂質画分も測定され得る。不飽和指数は、一般的に言えば、血漿脂質プロファイル作成のための数値である。
【００９５】
幾つかのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１生物学的活性の結果であり、本発明の治療薬を用いて、ＳＣＤ１生物学的活性の調節によって寛解する。
【００９６】
ＳＣＤの発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸の組成、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの産生または濃度に影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸の組成は、結果として膜の流動性を決定し、さらに、膜内に存在する多くの酵素の活性を調節する。一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する影響は、リポ蛋白質の代謝および肥満に影響を与え得る。
【００９７】
本発明の手順を行うとき、特定の緩衝液、培地、反応剤、細胞、培養条件などについての記載は、これらを限定することを意図しておらず、記述した特定の内容において重要であるまたは有益であると当業者が認識する全ての関連物質を含むように読むべきであると、当然に理解される。
【００９８】
例えば、しばしば、ある緩衝系または培地を別のものに置き換えて、理想的ではなくとも同様の結果を達成することが可能である。当業者は、このような系および方法について、過度の実験をせずに、本明細書に開示された方法および手順を用いて、その目的を最適に果たす置換を行うための、十分な知識を有している。
【００９９】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書で開示した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの具体的態様において、本発明は、動物に、好ましくは哺乳動物に、最も好ましくはヒトの患者に投与したとき、トリグリセリド濃度を調節するのに、または脂質代謝異常に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む組成物に関する。該組成物の一つの具体的態様において、患者は、本発明の化合物の投与前に、脂質濃度上昇、例えばトリグリセリドまたはコレステロールの濃度上昇を有し、本発明の化合物は、該脂質濃度を低下させるのに有効な量で存在する。
【０１００】
本発明で有用な医薬組成物はまた、それ自身組成物を投与された個体に有害な抗体の産生を誘発しない薬物を含み、また不適当な毒性を有さず投与され得る、何れかの適切な希釈剤または担体を含む薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体を含み、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤および他の賦形剤の詳細な議論は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に示されている。
【０１０１】
本明細書で意図した疾患および障害を処置するのに使用するための化合物の適当な投与量を決定する方法については、当業者に既知である。
【０１０２】
治療的投与量は、一般的に、動物試験から得られる予備的証拠に基づいて、ヒトにおける投与量決定試験を経て同定される。投与量は、患者についての望ましくない副作用を起こさずに、望ましい治療的利益をもたらすのに十分なものでなければならない。動物についての好ましい投与量範囲は、０.００１mg/kgから１０,０００mg/kgであり、０.５mg/kg、１.０mg/kg、２.０mg/kg、５.０mg/kgおよび１０mg/kgを含み、またこの範囲外の投与も許容され得る。投与スケジュールは、１日１回または２回であり得るが、それより頻度が高くても低くても満足のいくものとなり得る。
【０１０３】
また、投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮(局所)など)、投与形、適切な薬学的賦形剤および必要な対象への化合物の送達に関連した他の物質を決定することは、当業者が熟知している。
【０１０４】
本発明の別の使用において、本発明の化合物を、in vitroまたはin vivo試験を用いて、本明細書で開示した種々の疾患の処置またはそれからの保護に有用な他の化合物を発見するための、比較目的の例示的化合物として用い得る。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素を阻害するための、およびステアロイル不飽和化酵素活性に関係した状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への、経腸、例えば経口または直腸、経皮、および非経腸投与に適切である。一般的に、本医薬組成物は、治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。
【０１０６】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸適用または非経腸適用の何れかのために、適切な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して、その治療上有効な量を含む医薬組成物を製造するのに有用である。経腸または非経腸の適用については、錠剤またはゼラチンカプセル剤として、有効量の本発明に係る医薬組成物を投与することが好ましい。該医薬組成物は、例えば、希釈剤(例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑沢剤(例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール)と共に、活性成分を含んでもよく、錠剤については、さらに、結合剤(例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン)、および、崩壊剤(例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)、または発泡性混合物および吸収剤、着色料、風味剤および甘味料を含んでもよい。
【０１０７】
本発明の別の態様において、本化合物は、注射可能な組成物の形態、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液、および、坐剤の形態、便宜的には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る坐剤であってもよい。本組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。本組成物は、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造されてもよく、また、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含んでもよい。
【０１０８】
経皮適用に適切な製剤は、治療有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有益な担体は、宿主の皮膚を通過するのを助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち材、所望により担体と共に本化合物を含む貯蔵部、所望により長期間に亘って制御され予め定められた速度で宿主の皮膚に本化合物を送達する速度制御障壁、および、該デバイスを皮膚へ固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【０１０９】
最も適切な経路は、処置される状態の性質および重症度に依存する。当業者はまた、投与方法、投与形態、適切な薬学的賦形剤、および、必要な対象への本化合物の送達に関する他の物質を決定することに通じている。
【０１１０】
本発明の化合物は、１種以上の、ＳＣＤ介在疾患および状態を処置する他の治療薬と、有効に組み合わせられ得る。好ましくは、他の治療薬は、抗糖尿病薬、脂質低下剤、抗肥満薬、抗高血圧剤、または変力剤から選択される。
【０１１１】
従って、本発明のさらなる態様は、治療有効量の本発明の化合物を１種以上の他の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物に関する。例えば、該組成物は、治療有効量の上で定義した本発明の化合物を、当技術分野で報告された有効な治療投与量の他の治療薬と組み合わせて含むよう製剤化され得る。当該治療薬は、例えば、インシュリン、インシュリン誘導体およびミメティック；インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)リガンド、例えばMCC-555、MK767、L-165041、GW7282またはチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン；インシュリン感作物質、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445、または、ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791、AGN-194204；ナトリウム依存性ブドウ糖共輸送体阻害剤、例えばT-1095、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；α−グルコース分解酵素阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４、およびＧＬＰ−１ミメティック；ＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237 (ビルダグリプチン)；脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレン合成酵素阻害剤、またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ活性化受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブレート類、ニコチン酸およびアスピリン；抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体遮断剤、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断剤、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Monaによって記載されている(Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr；12(4):623-33, 図１〜７)(言及することによって本明細書に組み込まれる)。本発明の化合物は、他の活性成分と、同時に、その前にまたはその後の何れかで、別個に、同一のまたは異なる投与経路によって、または、同一の医薬製剤で一緒に、の何れかで投与されてもよい。
【０１１２】
コード番号、一般名または商標によって識別される活性な薬物の構造は、標準的インデックス“The Merck Index”の現時点の版から、またはデータベース、例えば Patents International (例えば IMS World Publications)から得られる。その対応する内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
別の態様において、ＳＣＤ介在疾患または状態を処置する医薬の製造における、上で記載した医薬組成物の使用がある。
【０１１４】
別の態様において、ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素活性に関係する状態を処置する医薬の製造における、上で記載した医薬組成物または組み合わせの使用がある。
【０１１５】
ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素に関係する状態を処置するための、上で記載した医薬組成物がある。
【０１１６】
化合物の製造
以下の記載において、記載された式の置換基および／または変数の組み合わせは、その結果安定な化合物となる場合にのみ許容されると理解される。
【０１１７】
また、以下に記載されたプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があり得ると当業者によって認識される。該官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシについての適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノについての適切な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトについての適切な保護基は、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸についての適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
【０１１８】
保護基は、当業者に周知である、および本明細書に記載された標準的な方法に従って付加され、または除去され得る。
【０１１９】
保護基の使用は、Greene, T.W. and P.G.M. Wutz, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または塩化２−クロロトリチル樹脂であってもよい。
【０１２０】
また、当該本発明の保護誘導体がそれ自身薬理学的活性を有していなくても、それらが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ると当業者によって認識される。該誘導体は、従って、“プロドラッグ”として記載され得る。全ての本発明のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２１】
下記の反応スキームは、本発明の化合物の製造方法を例示している。当業者は、類似の方法によって、または当業者に既知の方法によって、これらの化合物を製造し得ると理解される。一般的に、出発成分および反応剤は、例えば Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USA, Stremなどから購入され得るか、あるいは、当業者に既知のソース(例えばAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照のこと) に従って合成され得るか、あるいは、本発明で記載された通りに製造され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ＷおよびＶは、特に定義しない限り本明細書で定義した通りである。
【０１２２】
一般的に、本発明の式(Ｉ)のピラジン化合物は、スキーム１に記載された一般的な手順に従って合成され得る。ここで、Ｑは、
【化１６】
2010501567.tif 000018
であり、ｐは０であり、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｗは−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ３はメチルである。
【０１２３】
スキーム１
【化１７】
2010501567.tif 000019
【０１２４】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
２−ブロモチアゾール化合物(１０１)は、標準的なアミド形成条件下で、アミン(１０２)と反応し、化合物(１０３)を生ずる。化合物(１０３)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラジン化合物(１０４)と反応し、化合物(１０５)を形成する。次いで、化合物(１０５)は、アミン求核剤(１０７)と反応し、ＶがＮであり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ２がアルキルである式(Ｉ)の化合物(１０８)を形成し得る。あるいは、化合物(１０５)は、アルコール求核剤(１０９)と反応し、ＶがＯであり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ２がアルキルである式(Ｉ)の化合物(１１０)を形成し得る。化合物(１０５)はまた、金属介在クロスカップリング反応によって、例えば化合物(１１１)と反応し、化合物(１１２)を形成し得る。化合物(１１０)を標準的な水素化条件に置き、Ｖが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールである本発明の式(Ｉ)の化合物(１１３)を提供し得る。
【０１２５】
あるいは、本発明の式(Ｉ)のピラジン化合物は、スキーム２に記載された一般的な手順に従って合成され得る。ここで、Ｑは、
【化１８】
2010501567.tif 000020
であり、ｐは０であり、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｗは−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ３はメチルである。
【０１２６】
スキーム２
【化１９】
2010501567.tif 000021
【０１２７】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
２−ブロモチアゾール化合物(２０１)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラジン化合物(１０４)と反応し、化合物(２０２)を形成する。次いで、化合物(２０２)は、求核剤、例えばアミン(１０７)と反応し、化合物(２０３)を形成し得る。これは、標準的なアミン結合形成条件下で、Ｖが−Ｎ(Ｒ５)−であり、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ２がアルキルである式(Ｉ)の化合物(１０８)を提供し得る。あるいは、化合物(２０２)は、第２の金属介在クロスカップリング反応によって、例えば化合物(１０９)と反応させ、化合物(２０４)を形成し得る。化合物(２０４)を、標準的な水素化条件下に置き、化合物(２０５)を提供し得る。これは、標準的なアミド結合形成条件下で、Ｖが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールである本発明の式(Ｉ)の化合物(１１１)を提供し得る。
【０１２８】
一般的に、本発明の式(Ｉ)のピラゾール化合物は、スキーム３に記載された一般的な手順に従って合成され得る。ここで、Ｑは、
【化２０】
2010501567.tif 000022
であり、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｒ３はメチルである。
【０１２９】
スキーム３
【化２１】
2010501567.tif 000023
【０１３０】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
２−ブロモチアゾール化合物(１０１)は、アミン(１０２)と、標準的なアミド形成条件下で反応し、化合物(１０３)を形成する。化合物(１０３)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラゾール化合物(３０１)と反応させ、化合物(３０２)を形成する。化合物(３０２)は、アルキル化反応剤、例えば臭化物(３０３)と反応し、化合物(３０４)、すなわちＶが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールである本発明の式(Ｉ)の化合物を形成する。あるいは、化合物(３０２)は、アルキル化反応剤、例えばエポキシド(３０５)と反応し、Ｖがアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである本発明の式(Ｉ)の化合物(３０６)を得ることができる。
【０１３１】
あるいは、本発明の式(Ｉ)のピラゾール化合物は、スキーム５に記載された一般的な手順に従って合成され得る。ここで、Ｑは、
【化２２】
2010501567.tif 000024
であり、ＸはＮであり、ＹはＳであり、Ｗは−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ３はメチルである。
【０１３２】
スキーム４
【化２３】
2010501567.tif 000025
【０１３３】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
２−ブロモチアゾール化合物(２０１)は、金属介在クロスカップリング反応によって、ピラゾール化合物(３０１)と反応し、化合物(４０１)を形成する。化合物(４０１)は、アルキル化反応剤と、例えば臭化物(３０３)と反応し、化合物(４０２)を形成し、これに標準的な加水分解を行い、化合物(４０３)を得る。化合物(４０３)は、アミン(１０２)と、標準的なアミド形成条件下で反応し、化合物(４０４)、すなわちＶが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１３４】
スキーム５
【化２４】
2010501567.tif 000026
【０１３５】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
２−ブロモチアゾール化合物(２０１)は、金属介在クロスカップリング反応によって、該ピラゾール化合物(５０１)と反応し、化合物(５０２)を形成する。化合物(５０２)を加水分解し、例えば化合物(４０３)を提供し、これに標準的なアミド結合形成を行い、化合物(４０４)、すなわちＶが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１３６】
スキーム６
【化２５】
2010501567.tif 000027
【０１３７】
上記の反応スキームにおける出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法に従って、または本明細書に開示された方法によって製造され得る。一般的に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにおいて、以下の通り製造される：
チアゾール−ピラゾール化合物(３０２)を、臭化物(６０１)によってアルキル化し、化合物(６０２)を提供し得る。化合物(６０２)を、標準的な条件下で脱保護し、アミン化合物(６０３)を得ることができる。化合物(６０３)を、標準的なアミド結合形成条件下に置き、化合物(６０４)、すなわちＶがアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。あるいは、化合物(６０３)は、標準的な方法によって、Ｖが直接結合またはアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである式(Ｉ)の化合物であるスルホンアミド化合物(６０５)に変換され得る。類似の方法で、化合物(３０２)をまた、例えば臭化物(６０６)によってアルキル化し、化合物(６０７)を提供し得る。化合物(６０７)を、メシレートによってまたは類似の化学で活性化し、求電子剤を得ることができる。これは、アミン求核剤またはアルコール求核剤と反応し、Ｖがアルキレンであり、Ｒ２がアルキルまたはアリールであり、Ｒ４が水素、アルキルまたはハロアルキルである式(Ｉ)の化合物である、化合物(６０８)または(６０９)を得ることができる。
【実施例】
【０１３８】
実施例１
２−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化２６】
2010501567.tif 000028
【０１３９】
パートＡ.  無水ジクロロメタン(４００ml)中の２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(１０.０ｇ, ４５.０mmol, １.０当量)およびジイソプロピルエチルアミン(１５.６ml, ９０.０mmol, ２.０当量)の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ反応剤, ２２.０ｇ, ４９.５mmol, １.１当量)およびベンジルアミン(５.４ml, ４９.５mmol, １.１当量)を加えた。得られた混合物を、環境温度で１２時間撹拌した。該反応物をジクロロメタンで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘキサン, １０：９０から３５：６５, v/v]。さらに、ペンタン中で撹拌し、次いで濾過することによって精製し、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(９.０ｇ, 収率６４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (bs, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 312.1;
Rt = 1.32分。
【０１４０】
パートＢ.  ジメチルエーテル(４ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(３５０mg, １.１３mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２４０mg, ２.２６mmol, ２.０当量)、６−クロロピラジン−２−ボロン酸ピナコールエステル(６８０mg, ２.８２mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(８３mg, ０.１１mmol, ０.１当量)および水(１ml)を、封管中で加えた。該反応物を、５０℃まで予め加熱した油浴中に浸した。３日後、該反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−(６−クロロピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(９０mg, 収率２３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 345.1;
Rt = 1.46分。
【０１４１】
実施例２
２−(６−ベンジル−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化２７】
2010501567.tif 000029
【０１４２】
パートＡ.  ２,６−ジクロロピラジン(２.５ｇ, １６.８mmol, １.０当量)、ｐ−トルエンスルホン酸(６.４ｇ, ３３.６mmol, ２.０当量)、ヨウ化ナトリウム(２０.０ｇ, １３３.３mmol, ８.０当量)、１５−クラウン−５(２.０ml)およびスルホラン(４０ml)の混合物を、１５０℃で加熱し、封管中、２時間撹拌した。冷却後、水(１００ml)を該反応混合物に加えた。次いで、該混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。該混合物をジエチルエーテル(５×１００ml)で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。２,６−ジヨードピラジンを１０mlの水で沈殿させ、濾過し、水で、そしてペンタンで洗浄し、凍結乾燥後、薄黄色の粉末を得た(２.１ｇ, ３８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 2H);
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.29分。
【０１４３】
パートＢ.  オーブンで乾燥させた封管に、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(８００mg, ２.５７mmol, １.０当量)を入れた。封管を窒素でパージし、リーケ亜鉛(１０ml, １００mlのテトラヒドロフラン中１０ｇの亜鉛)を加えた。該反応物をマイクロ波オーブン中で、１５分間１００℃で加熱した。撹拌を止め、残った亜鉛を移した。該亜鉛反応剤を含む上清を、シリンジによって、テトラヒドロフラン(５ml)およびジメチルホルムアミド(０.２ml)中の、２,６−ジヨードピラジン(６８０mg, ２.１mmol, ０.８当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３６mg, ０.２mmol, ７mol%)の溶液に移した。該反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで１６０℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘプタン, １０：９０から４０：６０, v/v]、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(１４０mg, １３％)を得た。
MS (M+H)+ = 436;
Rt = 1.51分。
【０１４４】
パートＣ.  ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(７０mg, ０.１６mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(３４mg, ０.３２mmol, ２.０当量)、ベンジル ボロン酸ピナコールエステル(８７μｌ, ０.４０mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１１mg, ０.０２mmol, ０.１当量)および水(０.１ml)を、封管中で加えた。該反応物を１００℃に予め加熱した油浴中に浸した。４時間撹拌した後、該反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１０：９０, v/v]、再結晶し(メタノール／ペンタン)、２−(６−ベンジル−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(４１mg, ６５％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 401.14。
【０１４５】
実施例３
４−メチル−２−[６−((Ｅ)−スチリル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化２８】
2010501567.tif 000030
ジメチルエーテル(０.６ml)中の、２−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(４０mg, ０.１２mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２５mg, ０.２３mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニル ボロン酸(４３mg, ０.２９mmol, ２.５当量)、CombiPhos Pd-6(６.０mg, ０.０１mmol, ０.１当量)および水(０.２ml)を、封管中で加えた。該反応物を、マイクロ波オーブ中で、１００℃で２５分間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から５：９５, v/v]、４−メチル−２−[６−((Ｅ)−スチリル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(３２mg, ６７％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 8H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 413.14。
【０１４６】
実施例４
４−メチル−２−(６−フェネチル−ピラジン−２−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化２９】
2010501567.tif 000031
酢酸エチル中の、４−メチル−２−[６−((Ｅ)−スチリル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(３２mg, ０.０８mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１５mg, １０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から５：９５, v/v]、再結晶し(メタノール)、４−メチル−２−(６−フェネチル−ピラジン−２−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(１８mg, ５６％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.14-7.37 (m, 10H), 6.21 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 415.16。
【０１４７】
実施例５
４−メチル−２−[６−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３０】
2010501567.tif 000032
【０１４８】
パートＡ.  ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(８０mg, ０.１８mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(３８mg, ０.３６mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−３−フェニルプロペン−１−イル ボロン酸(７３mg, ０.４５mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１３mg, ０.０２mmol, ０.１当量)および水(０.１ml)を、封管中で加えた。該反応容器を６０℃に予め加熱した油浴中に浸した。３時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１０：９０, v/v]、４−メチル−２−[６−((Ｅ)−３−フェニル−プロペニル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(３９mg, ５０％)。
MS (M+H)+ = 427.1;
Rt = 1.70分。
【０１４９】
パートＢ.  酢酸エチル中の、４−メチル−２−[６−((Ｅ)−３−フェニル−プロペニル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(３９mg, ０.０９mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１５mg, １０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で６０時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、４−メチル−２−[６−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(１９mg, ６０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H);
HRMS (M+H)+ = 429.17。
【０１５０】
実施例６
２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３１】
2010501567.tif 000033
ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(１００mg, ０.２３mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(４９mg, ０.４６mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロフェニル)ビニル ボロン酸(９５mg, ０.５７mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１７mg, ０.０２mmol, ０.１当量)および水(０.１ml)を、封管中で加えた。該反応容器を１００℃に予め加熱した油浴中に浸した。１時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から５：９５, v/v]、再結晶し(メタノール/ペンタン)、２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(５９mg, ６０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.23 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74(s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 431.13。
【０１５１】
実施例７
２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３２】
2010501567.tif 000034
酢酸エチル／エタノール(１：１)中の、２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(４０mg, ０.０９mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(１０mg, ２０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(２４mg, ６０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.07-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 433.15。
【０１５２】
実施例８
４−メチル−２−{６−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３３】
2010501567.tif 000035
ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(１００mg, ０.２３mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(４９mg, ０.４６mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)ビニル ボロン酸(１２３mg, ０.５７mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１７mg, ０.０２mmol, ０.１当量)および水(０.１ml)を、封管中に加えた。該反応容器を、１００℃に予め加熱した油浴中に浸した。２時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１０：９０, v/v]、再結晶し(メタノール/ペンタン)、４−メチル−２−{６−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(７７mg, ７０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 481.13。
【０１５３】
実施例９
４−メチル−２−{６−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３４】
2010501567.tif 000036
酢酸エチル／エタノール(１：１)中の、４−メチル−２−{６−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(４０mg, ０.０８mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(１０mg, ２０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、４−メチル−２−{６−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(２０mg, ５０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 7H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (見かけ上 s, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 483.14。
【０１５４】
実施例１０
２−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３５】
2010501567.tif 000037
【０１５５】
パートＡ.  ＨＩ(１１.１ml, 水中５７％)中の、５−ブロモピラジンアミン(３.０ｇ, １７.２mmol, １.０当量)の溶液に、０℃で、Ｉ２(３.０ｇ, ２４.１mmol, ０.７当量)を１時間かけてゆっくりと加え、続いてＮａＮＯ２(５.０ｇ, １４５mmol, ４.２当量)を０℃で３時間かけて加えた。始めに１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液(１５０ml)を、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(９０ml)を加えることによって、該反応混合物をアルカリ性にした。該混合物をジエチルエーテル(３×２５０ml)で抽出した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘキサン, ０：１００から１０：９０, v/v]、２−ブロモ−５−ヨード−ピラジンを得た(１.６ｇ, ３２％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
【０１５６】
パートＢ.  オーブン乾燥した封管に、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(４００mg, １.２８mmol, １.０当量)を入れた。該封管を窒素でパージし、リーケ亜鉛(４ml, １００mlのテトラヒドロフラン中１０ｇの亜鉛)を加えた。該反応物を、マイクロ波オーブン中で、１００℃で１５分間加熱した。撹拌を止め、残った亜鉛を移した。該亜鉛反応剤を含む上清を、シリンジを介して、テトラヒドロフラン(３ml)中の２−ブロモ−５−ヨード−ピラジン(２９２mg, １.０mmol, ０.８当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５９mg, ０.０５mmol, ４mol%)の溶液に移した。該反応混合物を、１０分間窒素でパージし、次いで１６０℃で２０時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(３５mg, ７％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 6.22 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 389.01。
【０１５７】
実施例１１
２−{５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３６】
2010501567.tif 000038
【０１５８】
パートＡ.  ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(３５mg, ０.０９mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１９mg, ０.１８mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロフェニル)ビニル ボロン酸(３７mg, ０.２２mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(３.０mg, ５mol%)および水(０.１ml)を、封管中で加えた。該反応物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１時間加熱した。該反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１５：８５, v/v]、２−{５−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(２５mg, ６４％)。
MS (M+H)+ = 431.1;
Rt =1.66分。
【０１５９】
パートＢ.  酢酸エチル／エタノール(１：１)中の２−{５−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(２０mg, ０.０５mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(１０mg, ２０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−{５−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(１３mg, ６５％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.05-3.16 (m, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 433.15。
【０１６０】
実施例１２
４−メチル−２−[５−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３７】
2010501567.tif 000039
【０１６１】
パートＡ.  ジメチルエーテル(１ml)中の、２−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(４０mg, ０.１０mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg, ０.２０mmol, ２.０当量)、ｔｒａｎｓ−３−フェニルプロペン−１−イル ボロン酸(４１mg, ０.２５mmol, ２.５当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(３.６mg, ５mol%)および水(０.１ml)を、封管中で加えた。該反応物を１００℃に予め加熱した油浴に浸した。３時間撹拌後、反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１０：９０, v/v]、４−メチル−２−[５−((Ｅ)−３−フェニル−プロペニル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(２０mg, ４６％)。
【０１６２】
パートＢ.  酢酸エチル中の、４−メチル−２−[５−((Ｅ)−３−フェニル−プロペニル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(２０mg, ０.０５mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１５mg, １０％)を加えた。フラスコを始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を環境温度で６０時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、４−メチル−２−[５−(３−フェニル−プロピル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(１２mg, ６０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.14-7.35 (m, 10 H), 6.20 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H);
HRMS (M+H)+ = 429.17。
【０１６３】
実施例１３
２−(６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化３８】
2010501567.tif 000040
封管に、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(実施例２参照, ５０mg, ０.１１mmol, １.０当量)およびジメチルホルムアミド(１ml)を加えた。該反応混合物を１００℃で撹拌した。１８時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−(６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを得た(３２mg, ８０％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 6.21 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 354.13。
【０１６４】
実施例１４
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化３９】
2010501567.tif 000041
【０１６５】
パートＡ.  無水ジクロロメタン(４００ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(１０ｇ, ４５.０mmol, １.０当量)およびジイソプロピルエチルアミン(１５.６ml, ９０.０mmol, ２.０当量)の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ反応剤, ２２ｇ, ４９.５mmol, １.１当量)および４−フルオロベンジルアミン(５.７ml, ４９.５mmol, １.１当量)を加えた。得られた混合物を環境温度で１２時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、次いで塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘキサン, １０：９０から４０：６０, v/v]、続いてペンタン中で撹拌し、固体を濾過することによって精製し、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを得た(８.５ｇ, 収率５７％)。
MS (M+H)+ = 330.1;
Rt = 1.36分。
【０１６６】
パートＢ.  オーブン乾燥した封管に、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(１.０ｇ, ３.０３mmol, １.０当量)を入れた。該封管を窒素でパージし、リーケ亜鉛(１０ml, １００mlのテトラヒドロフラン中１０ｇの亜鉛)を加えた。該反応物をマイクロ波オーブン中で、１００℃で１５分間加熱した。撹拌を止め、残った亜鉛を移した。該亜鉛反応剤を含む上清を、シリンジを介して、テトラヒドロフラン(２ml)およびジメチルホルムアミド(０.１ml)中の、２,６−ジヨードピラジン(７０４mg, ２.１mmol, ０.７当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７５mg, ０.２mmol, ５mol%)の溶液に移した。該反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで１４０℃で２０時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘプタン, １０：９０から４０：６０, v/v]、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを得た(１００mg, ７％)。
MS (M+H)+ = 455.1;
Rt = 1.53分。
【０１６７】
パートＣ.  封管に、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(１００mg, ０.２２mmol, １.０当量)、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン(５８μｌ, ０.４４mmol, ２.０当量)、ジイソプロピルエチルアミン(１７μｌ, ０.４４mmol, ２.０当量)およびジメチルアセトアミド(１ml)を加えた。該反応混合物を１００℃で撹拌した。５時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, 酢酸エチル／ヘプタン, １０：９０から７０：３０, v/v]、エーテル／ペンタンで再結晶し、２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを得た(４５mg, ４４％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.98-7.05 (m, 4H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 466.15。
【０１６８】
実施例１５
４−メチル−２−[６−(３−フェネチル−ピロリジン−１−イル)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４０】
2010501567.tif 000042
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを３−フェネチル−ピロリジンに置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.64-1.86 (m, 3H);
MS (ES+) m/z 502.3 (M+1);
Rt = 1.78分。
【０１６９】
実施例１６
４−メチル−２−{６−[メチル−(３−フェニル−プロピル)−アミノ]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４１】
2010501567.tif 000043
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンをメチル−(３−フェニル−プロピル)−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７０％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H);
MS (ES+) m/z 476.2 (M+1);
Rt = 1.69分。
【０１７０】
実施例１７
２−{６−[(４−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４２】
2010501567.tif 000044
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを(４−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率８０％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.00-7.11 (m, 4H), 6.51 (bt, J = 76, 64 Hz, 1H, CH-F シグナル), 6.16 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 514.2 (M+1);
Rt = 1.63分。
【０１７１】
実施例１８
２−(６−{[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４３】
2010501567.tif 000045
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを[２−(４−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率８０％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.72-6.82 (m, 4H), 6.25 (bs, 1H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 508.2 (M+1);
Rt = 1.57分。
【０１７２】
実施例１９
４−メチル−２−{６−[メチル−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミノ]−ピラジン−２−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４４】
2010501567.tif 000046
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンをメチル−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.40-8.52 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.11-7.35 (m, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.12 (bs, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 463.1 (M+1);
Rt = 1.39分。
【０１７３】
実施例２０
４−メチル−２−[６−(メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４５】
2010501567.tif 000047
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンをメチル−ピリジン−３−イルメチル−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７８％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58-8.65 (m, 2H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.32分。
【０１７４】
実施例２１
４−メチル−２−[６−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−ピラジン−２−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４６】
2010501567.tif 000048
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンをメチル−ピリジン−４−イルメチル−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７８％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.68 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.30分。
【０１７５】
実施例２２
２−{６−[(４−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４７】
2010501567.tif 000049
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを(４−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミンに置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７２％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.58分。
【０１７６】
実施例２３
２−{６−[(３−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４８】
2010501567.tif 000050
実施例１４に記載された手順に従って、４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを(３−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミンと置き換えて、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロベンジルアミドと反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 6.70-6.88 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.58分。
【０１７７】
実施例２４
２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化４９】
2010501567.tif 000051
【０１７８】
パートＡ.  ジメチルエーテル(３ml)中の、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(２５０mg, ０.５５mmol, １.０当量)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１７５mg, １.６５mmol, ３.０当量)、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロフェニル)ビニル ボロン酸(２７４mg, １.６５mmol, ３.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(４０mg, ０.０６mmol, ０.１当量)および水(０.４ml)を、封管中で加えた。該反応容器を、１００℃に予め加熱した油浴に浸けた。１２時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し[ＳｉＯ２, メタノール／ジクロロメタン, ０：１００から１０：９０, v/v]、２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを得た(１６０mg, ６５％)。
MS (M+H)+ = 449.1;
Rt = 1.64分。
【０１７９】
パートＢ.  酢酸エチル／エタノール(１：１)中の、２−{６−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(１５０mg, ０.３３mmol, １.０当量)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(７０mg, １０％)を加えた。該フラスコを、Parr装置中で、始めに窒素で、次いで水素でパージした。該反応混合物を、環境温度で５０psiで１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了が示された後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水, ０.１％トリフルオロ酢酸)、２−{６−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを得た(１１３mg, ７５％)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 4H), 2.72 (s, 3H);
HRMS (M+H)+ = 451.15。
【０１８０】
実施例２５
２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５０】
2010501567.tif 000052
【０１８１】
パートＡ.  実施例１(パートＢ)に記載された手順に従って、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルと置き換えるという必要な変更を行って、２−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、収率２０％で得た。
【０１８２】
パートＢ.  封管に、２−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２５０mg, ０.８８mmol, １.０当量)、２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン(２９８mg, １.７６mmol, ２.０当量)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３ml, １.７６mmol, ２.０当量)およびジメチルアセトアミド(２.５ml)を加えた。該反応混合物を１００℃で撹拌した。６時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た(２２０mg, ６０％)。
【０１８３】
パートＣ.  テトラヒドロフラン(８ml)中の、２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２２０mg, ０.５３mmol)の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(８ml)を加えた。得られた反応混合物を１４時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を１０％  ＨＣｌでｐＨ  ４〜５に中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を収率９２％で得た。
【０１８４】
パートＤ.  実施例１(パートＡ)に記載された手順に従って、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸と反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 478.2 (M+1);
Rt = 1.60分。
【０１８５】
実施例２６
２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドの合成
【化５１】
2010501567.tif 000053
実施例１(パートＡ)に記載された手順に従って、ベンジルアミンを３−(アミノメチル)−ピリジンに置き換えて、２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸と反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率８５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.51 (s, 1H), 8.47-8.62 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.31 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 479.2 (M+1);
Rt = 1.36分。
【０１８６】
実施例２７
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドの合成
【化５２】
2010501567.tif 000054
【０１８７】
パートＡ.  実施例２５(パートＢ)に記載された手順に従って、２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミンを４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミンに置き換えるという必要な変更を行って、２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを収率６６％で得た。
【０１８８】
パートＢ.  実施例２５(パートＣ)に記載された手順に従って、２−(６−{[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ}−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルに置き換えるという必要な変更を行って、２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を収率９０％で得た。
【０１８９】
パートＣ.  実施例１(パートＡ)に記載された手順に従って、ベンジルアミンを３−(アミノメチル)−ピリジンに置き換えて、２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸と反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率８２％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.55-8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 449.2 (M+1);
Rt = 1.33分。
【０１９０】
実施例２８
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 シクロプロピルメチル−アミドの合成
【化５３】
2010501567.tif 000055
実施例１(パートＡ)に記載された手順に従って、ベンジルアミンをシクロプロパン−メチル−アミンと置き換えて、２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸と反応させるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 5.95 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.50-0.57 (m, 2H), 0.22-0.28 (m, 2H);
MS (ES+) m/z 412.3 (M+1);
Rt = 1.52分。
【０１９１】
実施例２９
２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５４】
2010501567.tif 000056
実施例１(パートＡ)に記載された手順に従って、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を２−{６−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピラジン−２−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるという必要な変更を行って、表題化合物を収率７５％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.22-7.31 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 448.2 (M+1);
Rt = 1.59分。
【０１９２】
実施例３０
２−(６−ベンジルオキシ−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化５５】
2010501567.tif 000057
ジメチルアセトアミド(０.５ml)中のベンジルアルコール(２５μｌ, ０.２４mmol)の溶液に、封管中で、ＮａＨ(１０.４mg, ０.２６mmol)を加えた。該反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、２−(６−ヨード−ピラジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(１００mg, ０.２２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(９６μｌ, ０.５５mmol)の溶液を、該反応混合物に加えた。該反応混合物を１００℃で撹拌した。１２時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、メタノールでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を収率６０％で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H);
MS (ES+) m/z 435.2 (M+1);
Rt = 1.65分。
【０１９３】
実施例３１
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５６】
2010501567.tif 000058
塩化メチレン(２０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(３.００ｇ, １３.５mmol)の溶液に、ベンジルアミン(１.６０ml, １４.９mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ反応剤, ６.５７ｇ, １４.８６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.７１ml, ２７.０２mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(１００ml)で希釈し、水(１００ml)で、そして塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを黄色の固体として得た(３.５０ｇ, 収率８３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.55 (m, 5H), 6.25 (bs, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H);
MS (M+H)+  = 312.1;
Rt = 1.31分。
【０１９４】
実施例３２
４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５７】
2010501567.tif 000059
トルエン(３０ml)、水(１０ml)およびエタノール(１０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(２.０ｇ, ６.４３mmol)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(１.４４ｇ, １２.９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.７４ｇ, ０.６４３mmol)および炭酸カリウム(２.６７ｇ, １９.３mmol)を加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン, １：１)、白色の固体として４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを提供する(１.２５ｇ, 収率６６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 299.1;
Rt = 1.06分;
HRMS (M+H)+ = 299.10。
【０１９５】
実施例３３
４−メチル−２−[１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５８】
2010501567.tif 000060
ジメチルスルホキシド(５ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(０.１ｇ, ０.３３mmol)の溶液を、２−(２−ブロモ−エチル)−ピリジン(０.０８９ｇ, ０.３３mmol)および炭酸カリウム(０.１４０ｇ, １.０mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(５％メタノール, ９５％塩化メチレンで溶出)、４−メチル−２−[１−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得た(５６mg, 収率４３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (t,  J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 404.2;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 404.15。
【０１９６】
実施例３４
４−メチル−２−(１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化５９】
2010501567.tif 000061
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび(２−ブロモ−エチル)−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(５５mg, 収率４０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.39 (m, 8H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 403.2;
Rt = 1.52分;
HRMS (M+H)+ = 403.16。
【０１９７】
実施例３５
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６０】
2010501567.tif 000062
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(６２mg, 収率４４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.03 (m, 4H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz,  2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 421.1;
Rt  = 1.49分;
HRMS (M+H)+ = 421.15。
【０１９８】
実施例３６
２−{１−[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６１】
2010501567.tif 000063
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(５６mg, 収率４１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.39 (m, 6H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 421.1;
Rt = 1.52分;
HRMS (M+H)+ = 421.15。
【０１９９】
実施例３７
４−メチル−２−[１−(３−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６２】
2010501567.tif 000064
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−３−フルオロ−ベンゼン)から、実施例３３に記載された通りに合成し、黄色の固体として単離した(６５mg, 収率４６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.42 (m, 8H), 7.18-7.24 (m, 3H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.64 (d,  J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.58分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
【０２００】
実施例３８
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６３】
2010501567.tif 000065
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(４５mg, 収率３２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 433.2;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 433.17。
【０２０１】
実施例３９
２−{１−[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６４】
2010501567.tif 000066
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−ヒドロキシ−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(２５mg, 収率１８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 3H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.1;
Rt = 1.30分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
【０２０２】
実施例４０
４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６５】
2010501567.tif 000067
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(７５mg, 収率５４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 7H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 1.48分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
【０２０３】
実施例４１
４−メチル−２−[１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６６】
2010501567.tif 000068
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−ブロモ−３−メチル−ブタンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(６２mg, 収率５３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (bs, 1H),  4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H);
MS (M+H)+ = 369.2;
Rt = 1.58分;
HRMS (M+H)+ = 369.17。
【０２０４】
実施例４２
４−メチル−２−[１−(２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６７】
2010501567.tif 000069
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−ブロモ−３−メチル−ブタンから、実施例３３に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(５６mg, 収率４０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.39 (m, 8H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19-4.30 (m, 2H),  3.37-3.42 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.60分;
HRMS (M+H)+ = 417.18。
【０２０５】
実施例４３
２−[１−(２−シクロヘキシル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６８】
2010501567.tif 000070
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび１−ブロモ−３−メチル−ブタンから、実施例３３に記載された通りに合成し、黄色の固体として単離した(３５mg, 収率２７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H),  2.77 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 7H), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.96-0.99 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 409.2;
Rt = 1.73分;
HRMS (M+H)+ = 409.21。
【０２０６】
実施例４４
２−[１−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化６９】
2010501567.tif 000071
トリフルオロトルエン(５ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(０.１５ｇ, ０.５０mmol)の溶液に、Ｒ−(ｔ)−スチレンオキシド(０.１ml, １.０１mmol)、炭酸セシウム(０.０８ｇ, ０.２５mmol)を加え、該混合物を１００℃で１６時間還流した。冷却後、該反応混合物を濾過し、濾液を塩化メチレン(５０ml)で抽出した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−[１−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得る(１７mg, 収率１０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 8H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 4.19分;
HRMS (M+H)+ = 419.15。
【０２０７】
実施例４５
２−{１−[(Ｒ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化７０】
2010501567.tif 000072
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよびＲ−２−(４−フルオロ−フェニル)から、実施例４４に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(２１mg, 収率２１％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (bt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H),  5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 437.1;
Rt = 1.36分;
HRMS (M+H)+ = 437.14。
【０２０８】
実施例４６
２−[１−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化７１】
2010501567.tif 000073
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよびＳ−(ｔ)−スチレンオキシドから、実施例４４に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(１５mg, 収率２１％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 8H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 4.19分;
HRMS (M+H)+ = 419.16。
【０２０９】
実施例４７
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化７２】
2010501567.tif 000074
【０２１０】
パートＡ.  ４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
トルエン(６０ml)、水(２０ml)およびエタノール(２０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.９９mmol)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(１.７９ｇ, １５.９９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.９２ｇ, ０.８０mmol)および炭酸カリウム(３.３０ｇ, ２３.９８mmol)を加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体として得た(１.５ｇ, 収率８３％)。
MS (M+H)+ = 238;
Rt = 1.2分。
【０２１１】
パートＢ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド(５０ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ, １０.５４mmol)の溶液を、１−(２−ブロモ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼン(２.１０ｇ, １０.５４mmol)および炭酸カリウム(４.３０ｇ, ３１.６４mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル,１：１)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(１.５７ｇ, 収率４５％)。
MS (M+H)+ = 360;
Rt = 1.65分。
【０２１２】
パートＣ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン(１０ml)および水(５ml)中の、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(０.５ｇ, １.３９mmol)およびＮａＯＨ(０.２２ｇ, ５.５７mmol)の混合物を、１６時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、５％  ＨＣｌで、ｐＨ  ６まで中和した。沈殿物を濾過し、乾燥し、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を黄色の固体として得た(０.４０ｇ, ８７％)。
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.04分。
【０２１３】
パートＤ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
塩化メチレン(５ml)中の２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(０.１ｇ, ０.３０mmol)の溶液に、４−フルオロベンジルアミン(０.０４ｇ, ０.３３mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ反応剤, ０.１４６ｇ, ０.３３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１ml, ０.６０mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(５０ml)で希釈し、水(５０ml)で、そして塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを白色の固体として得た(８３mg, 収率６２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 6H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 439.1;
Rt = 1.55分;
HRMS (M+H)+ = 439.14。
【０２１４】
実施例４８
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７３】
2010501567.tif 000075
表題化合物を、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルおよびピリジン−３−イル−メチルアミンから、実施例４７に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(５５mg, 収率４２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 422.1;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 422.14。
【０２１５】
実施例４９
２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７４】
2010501567.tif 000076
【０２１６】
パートＡ.  ２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドの合成
塩化メチレン(２００ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(１０.０ｇ, ４５.０mmol)の溶液に、３−(アミノメチル)ピリジン(５.０５ml, ４９.５mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ反応剤, ２１.９ｇ, ４９.５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５.７ml, ９０.１mmol)を加えた。該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌し、次いで塩化メチレン(３００ml)で希釈し、水(３００ml)で、そして塩水(２×２００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドを、黄色の固体として得た(１３.５ｇ, 収率９６％)。
MS (M+H)+  = 313;
Rt = 1.01分。
【０２１７】
パートＢ.  ４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
トルエン(３０ml)、水(１０ml)およびエタノール(１０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(５.０ｇ, １６.０mmol)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(２.１５ｇ, １９.２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.８５ｇ, １.６０mmol)および炭酸カリウム(６.６４ｇ, ４８.１mmol)を加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドを白色の固体として得た(４.２０ｇ, 収率８５％)。
【０２１８】
パートＣ.  ２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドの合成
ジメチルスルホキシド(５ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.２ｇ, ０.６７mmol)の溶液に、臭化 ４−クロロベンジル(０.１４ｇ, ０.６７mmol)および炭酸カリウム(０.３０ｇ, ２.０mmol)を加えた。該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドを白色の固体として得た(０.０７１ｇ, 収率５１％)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 3H), 7.18 (d,  J = 4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.18-6.21 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 423.9;
Rt = 1.29分;
HRMS (M+H)+ = 424.10。
【０２１９】
実施例５０
２−[１−(４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７５】
2010501567.tif 000077
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０７５ｇ, 収率５１％)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 442.1;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 442.09。
【０２２０】
実施例５１
２−[１−(４−エチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７６】
2010501567.tif 000078
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−４−エチル−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０５６ｇ, 収率４２％)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.48 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 2H), 1.13-1.26 (m, 3H);
MS (M+H)+ = 418.2;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
【０２２１】
実施例５２
２−[１−(４−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７７】
2010501567.tif 000079
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０６５ｇ, 収率４６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 6.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.11-6.16 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 415.2;
Rt = 1.15分;
HRMS (M+H)+ = 415.14。
【０２２２】
実施例５３
２−[１−(３−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７８】
2010501567.tif 000080
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび臭化 ３−クロロベンジルから、実施例４９に記載された通りに合成し、黄色の固体として単離した(０.０７ｇ, 収率５０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.08-6.14 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 424.1;
Rt = 1.36分;
HRMS (M+H)+ = 424.10。
【０２２３】
実施例５４
４−メチル−２−[１−(４−ピロール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化７９】
2010501567.tif 000081
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(４−ブロモメチル−フェニル)−１Ｈ−ピロールから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０８ｇ, 収率５２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 455.2;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 455.17。
【０２２４】
実施例５５
４−メチル−２−[１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８０】
2010501567.tif 000082
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(４−ブロモメチル−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]−トリアゾールから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(７６mg, 収率５１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 457.2;
Rt = 1.08分;
HRMS (M+H)+ = 457.16。
【０２２５】
実施例５６
４−メチル−２−[１−(４−ピラゾール−１−イル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８１】
2010501567.tif 000083
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(４−ブロモメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾールから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０７５ｇ, 収率５０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 456.2;
Rt = 1.19分;
HRMS (M+H)+ = 456.16。
【０２２６】
実施例５７
２−[１−(３−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８２】
2010501567.tif 000084
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび３−ブロモメチル−ベンゾニトリルから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０５４ｇ, 収率４０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 415.2;
Rt = 1.16分;
HRMS (M+H)+ = 415.13。
【０２２７】
実施例５８
２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８３】
2010501567.tif 000085
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０７２ｇ, 収率５１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.3;
Rt = 1.22分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
【０２２８】
実施例５９
４−メチル−２−[１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８４】
2010501567.tif 000086
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよびブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、黄色の固体として単離した(０.０７５ｇ, 収率５０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 458.1;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 458.13。
【０２２９】
実施例６０
４−メチル−２−[１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８５】
2010501567.tif 000087
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよびブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに合成し、黄色の固体として単離した(０.０７３ｇ, 収率４８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.06-6.12 (bm, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 457.9;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 458.12。
【０２３０】
実施例６１
４−メチル−２−[１−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８６】
2010501567.tif 000088
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよびブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、黄色の固体として単離した(０.０７８ｇ, 収率５２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 474.1;
Rt = 1.38分;
HRMS (M+H)+ = 474.12。
【０２３１】
実施例６２
４−{３−[４−メチル−５−(２−ピリジン−３−イル−アセチル)−２,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル]−ピラゾール−１−イルメチル}−安息香酸エチルエステルの合成
【化８７】
2010501567.tif 000089
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから、実施例４９に記載された通りに製造し、黄色の油状物として単離した(０.２１０ｇ, 収率７０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.38 (t, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 462.2;
Rt = 1.30分;
HRMS (M+H)+ = 462.16。
【０２３２】
実施例６３
２−[１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８８】
2010501567.tif 000090
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、黄色の固体として単離した(０.０８０ｇ, 収率５３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
MS (M+H)+ = 445.9;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 446.20。
【０２３３】
実施例６４
２−[１−(３,５−ジフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化８９】
2010501567.tif 000091
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−３,５−ジフルオロ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０７１mg, 収率５１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.12-6.18 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 425.9;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 426.12。
【０２３４】
実施例６５
２−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９０】
2010501567.tif 000092
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０６８mg, 収率４９％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.05-6.13 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.2;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
【０２３５】
実施例６６
２−[１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９１】
2010501567.tif 000093
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０５８mg, 収率４５％)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.03-6.12 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 468.1;
Rt = 0.99分;
HRMS (M+H)+ = 468.12。
【０２３６】
実施例６７
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９２】
2010501567.tif 000094
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０３０mg, 収率２１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.63 (bm, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 433.9;
Rt = 1.25分;
HRMS (M+H)+ = 434.16。
【０２３７】
実施例６８
４−メチル−２−[１−(２−メチル−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９３】
2010501567.tif 000095
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０２５mg, 収率２０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 6H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.18 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.40 (s, 6H);
MS (M+H)+ = 432.2;
Rt = 1.39分;
HRMS (M+H)+ = 432.19。
【０２３８】
実施例６９
４−メチル−２−[１−(２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９４】
2010501567.tif 000096
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび(２−ブロモ−１−メチル−エチル)ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.１２０mg, 収率４５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.16-6.24 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.2;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
【０２３９】
実施例７０
４−メチル−２−[１−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９５】
2010501567.tif 000097
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび(２−ブロモ−１−メチル−エチル)ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに合成し、キラル分離(８０／２０  ヘプタン／エタノール)によって単離した(０.００３３mg, 収率１５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.3;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
【０２４０】
実施例７１
４−メチル−２−[１−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９６】
2010501567.tif 000098
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび(２−ブロモ−１−メチル−エチル)ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに製造し、キラル分離(８０／２０  ヘプタン／エタノール)によって単離した(０.００３３mg, 収率１５％)。
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.38 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 418.4;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 418.17。
【０２４１】
実施例７２
２−{１−[(２−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９７】
2010501567.tif 000099
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(０.００３２mg, 収率１５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2  Hz, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 420.2;
Rt = 1.35分;
HRMS (M+H)+ = 420.15。
【０２４２】
実施例７３
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９８】
2010501567.tif 000100
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(２−ブロモ−エトキシ)−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(０.００３２mg, 収率１５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.10-6.17 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5 Hz,  2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 438.0;
Rt = 1.27分;
HRMS (M+H)+ = 438.14。
【０２４３】
実施例７４
４−メチル−２−{１−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化９９】
2010501567.tif 000101
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから、実施例４９に記載された通りに合成し、白色の固体として単離した(０.００３２mg, 収率１５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 488.2;
Rt = 1.45分;
HRMS (M+H)+ = 488.14。
【０２４４】
実施例７５
２−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１００】
2010501567.tif 000102
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドおよび２−ヨード−エタノールから、実施例４９に記載された通りに製造し、黄色の油状物として単離した(０.１１ｇ, 収率５５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.24-6.28 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.89-2.95 (bm, 1H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 344.1;
Rt = 0.85分;
HRMS (M+H)+ = 344.12。
【０２４５】
実施例７６
メタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)エチルエステルの合成
【化１０１】
2010501567.tif 000103
ピリジン(２ml)中の、−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.１６ｇ, ０.４６mmol)の溶液に、窒素下、０℃で、塩化メタンスルホニル(０.０４ml, ０.５１mmol)を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(５０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１００ml)で、水(１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。この物質、すなわちメタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−エチルエステルを、黄色の油状物としてさらに精製することなく用いた(０.１５ｇ, ７９％)。
MS (M+H)+ = 422。
【０２４６】
実施例７７
４−メチル−２−[１−(２−フェニルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０２】
2010501567.tif 000104
塩化メチレン(２ml)中の、メタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−エチルエステル(０.１９ｇ, ０.４５mmol)の溶液に、アニリン(０.９１ml, ９.９３mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル(５０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１００ml)で、水(１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、４−メチル−２−[１−(２−フェニルアミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドを、白色の固体として得た(０.０５２ｇ, ５２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 HZ, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.18-6.23 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 419.2;
Rt = 1.23分;
HRMS (M+H)+ = 419.17。
【０２４７】
実施例７８
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)アミノ−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０３】
2010501567.tif 000105
表題化合物を、メタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−エチルエステルおよび４−フルオロ−フェニルアミンから、実施例７７に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０３２ｇ, 収率５３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.09 (bs, 1H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 436.9;
Rt = 1.20分;
HRMS (M+H)+ = 437.12。
【０２４８】
実施例７９
４−メチル−２−{１−[２−(メチル−フェニルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０４】
2010501567.tif 000106
表題化合物を、メタンスルホン酸 ２−(３−{４−メチル−５−[(ピリジン−３−イルメチル)−カルバモイル]−チアゾール−２−イル}−ピラゾール−１−イル)−エチルエステルおよびメチル−フェニルアミンから、実施例７７に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０４３ｇ, 収率５４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.06-6.13 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 432.9;
Rt = 1.28分;
HRMS (M+H)+ = 433.17。
【０２４９】
実施例８０
２−[１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０５】
2010501567.tif 000107
アセトニトリル(１０ml)中の４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.５ｇ, １.６７mmol)の溶液に、臭化 ２−(ｂｏｃ−アミノ)エチル(０.３７ｇ, １.６７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０８ｇ, ３.３４mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、８５℃で１６時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−{１−[２−(２−ｂｏｃ−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)を、黄褐色の固体として得た(０.３５ｇ, ４７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.13 (bm, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (s, 9 H);
MS (M+H)+ = 443.2;
Rt = 1.17分;
HRMS (M+H)+ = 443.19。
【０２５０】
実施例８１
２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０６】
2010501567.tif 000108
【０２５１】
パートＡ.  ２−[１−(２−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド)の合成
塩化メチレン(５ml)中の、２−{１−[２−(２−ｂｏｃ−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.４８ｇ, １.０８mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(１００ml)で希釈し、水(２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。この物質、すなわち２−[１−(２−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド)を、黄色の固体として、さらに精製することなく用いた(０.３５ｇ, ９５％)。
【０２５２】
パートＢ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドの合成
塩化メチレン(５ml)中の、２−[１−(２−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.１ｇ, ０.２９mmol)の溶液に、塩化 ４−フルオロ−ベンゾイル(０.０７ml, ０.４４mmol)およびトリエチルアミン(０.０８ml, ０.５８mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(５０ml)で希釈し、水(１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミドを白色の固体として得た(０.５６ｇ, ４３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.10-6.15 (bm, 1H), 4.65 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.42 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 464.8;
Rt = 1.04分;
HRMS (M+H)+ = 465.15。
【０２５３】
実施例８２
２−{１−[２−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１０７】
2010501567.tif 000109
表題化合物を、２−[１−(２−アミノ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)−アミド)および塩化 ４−フルオロ−ベンゼンスルホニルから、実施例８１に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０５２ｇ, 収率３７％)。
1H NMR (40 0MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (bm, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 500.8;
Rt = 1.08分;
HRMS (M+H)+ = 501.12。
【０２５４】
実施例８３
４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１０８】
2010501567.tif 000110
【０２５５】
パートＡ.  ２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
塩化メチレン(２００ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(１０.０ｇ, ４５.０mmol)の溶液に、４−フルオロ−ベンジルアミン(６.１９ｇ, ４９.５mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(２１.９ｇ, ４９.５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５.７ml, ９０.１mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(３００ml)で希釈し、水(３００ml)で、そして塩水(２×２００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドをベージュ色の固体として得た(１３.５ｇ, 収率９０％)。
MS (M+H)+  = 330;
Rt = 1.36分。
【０２５６】
パートＢ.  ４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
トルエン(３０ml)、水(１０ml)およびエタノール(１０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(５.０ｇ, １５.０mmol)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(１.７０ｇ, １５.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.７５ｇ, １.５２mmol)および炭酸カリウム(６.３ｇ, ４５.６mmol)を加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル：ヘキサン, ５０：５０)、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを黄色の固体として得た(３.２５ｇ, ６８％)。
MS (M+H)+ = 317;
Rt = 1.13分;
HRMS (M+H)+ = 317。
【０２５７】
パートＣ.  ４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
ジメチルスルホキシド(５ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド(０.１ｇ, ０.３３mmol)の溶液を、(２−ブロモ−エトキシ)ベンゼン(０.１１ｇ, ０.５０mmol)および炭酸カリウム(０.１４ｇ, １.０mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、４−メチル−２−[１−(２−フェノキシ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドを黄褐色の固体として得た(０.０６１ｇ, 収率４３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 5H), 6.78-6.93 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 2H), 5.82-5.88 (bm, 1H), 4.38-4.44 (m, 4H), 4.20 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 437.1;
Rt = 1.51分;
HRMS (M+H)+ = 437.14。
【０２５８】
実施例８４
４−メチル−２−[１−(２−メチル−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１０９】
2010501567.tif 000111
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドおよび(２−クロロ−１,１−ジメチル−エチル)−ベンゼンから、実施例８３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０４６ｇ, 収率３３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.35 (m, 7H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.40 (s, 6H);
MS (M+H)+ = 449.2;
Rt = 1.64分;
HRMS (M+H)+ = 449.18。
【０２５９】
実施例８５
２−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１１０】
2010501567.tif 000112
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドおよび(２−ブロモ−エチル)シクロプロパンから、実施例８３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０４５ｇ, 収率３８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.01 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H);
MS (M+H)+ = 385.2;
Rt = 1.48分;
HRMS (M+H)+ = 385.15。
【０２６０】
実施例８６
２−{１−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１１１】
2010501567.tif 000113
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドおよび３−(２−ブロモ−エチル)−１Ｈ−インドールから、実施例８３に記載された通りに製造し、黄色の固体として単離した(０.０５６ｇ, 収率４０％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 460.2;
Rt = 1.47分;
HRMS (M+H)+ = 460.16。
【０２６１】
実施例８７
２−{１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１１２】
2010501567.tif 000114
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドおよび１−(２−ブロモ−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンから、実施例８３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０４５ｇ, 収率３８％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 2H) 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.03-6.09 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 451.2;
Rt = 1.49分;
HRMS (M+H)+ = 451.16。
【０２６２】
実施例８８
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)アミドの合成
【化１１３】
2010501567.tif 000115
【０２６３】
パートＡ.  ４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
トルエン(６０ml)、水(２０ml)およびエタノール(２０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２.０ｇ, ７.９９mmol)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(１.７９ｇ, １５.９９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.９２ｇ, ０.８０mmol)および炭酸カリウム(３.３０ｇ, ２３.９８mmol)を加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−酢酸エチル,１：１)、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、黄色の固体として得た(１.５ｇ, 収率８３％)。
MS (M+H)+ = 238;
Rt = 1.2分。
【０２６４】
パートＢ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド(５０ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ, １０.５４mmol)の溶液を、１−(２−ブロモ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼン(２.１０ｇ, １０.５４mmol)および炭酸カリウム(４.３０ｇ, ３１.６４mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、白色の固体として得た(１.５７ｇ, 収率４５％)。
MS (M+H)+ = 360;
Rt = 1.65分。
【０２６５】
パートＣ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン(１０ml)および水(５ml)中の、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(０.５ｇ, １.３９mmol)およびＮａＯＨ(０.２２ｇ, ５.５７mmol)の混合物を、１６時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、５％  ＨＣｌで、ｐＨ＝６まで中和した。沈殿物を濾過し、乾燥し、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を、黄色の固体として得た(０.４０ｇ, ８７％)。
MS (M+H)+ = 332;
Rt = 1.04分。
【０２６６】
パートＤ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミドの合成
塩化メチレン(５ml)中の、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(０.１ｇ, ０.３０mmol)の溶液に、２−ピリジン−３−イル−エチルアミン(０.０４ｇ, ０.３３mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.１４６ｇ, ０.３３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１ml, ０.６０mmol)を加え、該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレン(５０ml)で希釈し、水(５０ml)および塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、５０％酢酸エチル、５０％ヘキサンで溶出する、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミドを白色の固体として得た(０.０９５ｇ, ７３％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
MS (M+H)+ = 436.2;
Rt = 1.28分;
HRMS (M+H)+ = 436.16。
【０２６７】
実施例８９
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ピリジン−３−イルアミドの合成
【化１１４】
2010501567.tif 000116
表題化合物を、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸およびピリジン−３−イルアミンから、実施例８８に記載された通りに製造し、黄色の固体として単離した(０.０８５ｇ, 収率７１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 408.1;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 408.13。
【０２６８】
実施例９０
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化１１５】
2010501567.tif 000117
【０２６９】
パートＡ.  ２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
塩化メチレン(２０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(３.００ｇ, １３.５１mmol)の溶液を、ベンジルアミン(１.６０ml, １４.８６mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(６.５７ｇ, １４.８６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.７１ml, ２７.０２mmol)に加え、該混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を、塩化メチレン(１００ml)で希釈し、水(１００ml)で、そして塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液：ヘキサン−酢酸エチル, １：１)、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを、黄色の固体として得た(３.５０ｇ, 収率８３％)。
MS (M+H)+  = 312;
Rt = 1.31分。
【０２７０】
パートＢ.  ４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
トルエン(３０ml)、水(１０ml)およびエタノール(１０ml)中の、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(２.０ｇ, ６.４３mmol)の溶液を、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸(１.４４ｇ, １２.８６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.７４ｇ, ０.６４３mmol)および炭酸カリウム(２.６７ｇ, １９.２９mmol)に加えた。得られた混合物を３回脱気し、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を１：１  酢酸エチル：ヘキサンで溶出する、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得る(１.２５ｇ, 収率６６％)。
MS (M+H)+ = 299;
Rt = 1.06分;
HRMS (M + H)+ = 299。
【０２７１】
パートＣ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
ジメチルスルホキシド(５ml)中の、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミド(０.２ｇ, ０.６７mmol)の溶液を、臭化 ４−フルオロフェノキシエチル(０.１４ｇ, ０.６７mmol)および炭酸カリウム(０.３０ｇ, ２.０mmol)で処理し、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９５：５)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドを白色の固体として得る(０.０７１ｇ, 収率５１％)。
【０２７２】
実施例９１
４−メチル−２−[１−((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化１１６】
2010501567.tif 000118
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび２−(ブロモ−１−メチル−エチル)−ベンゼンから、実施例９０に記載された通りに製造し、キラル分離(９０／１０, ヘプタン／イソプロピルアルコール)によって単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.41 (m, 5H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.75-6.82 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.30 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
【０２７３】
実施例９２
４−メチル−２−[１−((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドの合成
【化１１７】
2010501567.tif 000119
表題化合物を、４−メチル−２−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−チアゾール−５−カルボン酸 ベンジルアミドおよび２−(ブロモ−１−メチル−エチル)−ベンゼンから、実施例９０に記載された通りに製造し、キラル分離(９０：１０, ヘプタン：イソプロピルアルコール)によって単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.39 (m, 8H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.98-6.04 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H);
MS (M+H)+ = 417.2;
Rt = 1.32分;
HRMS (M+H)+ = 417.17。
【０２７４】
実施例９３
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１１８】
2010501567.tif 000120
【０２７５】
パートＡ.  ３,４−ジヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
水(５００ml)中の、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１０.０ｇ, １２１.８mmol)の溶液を、臭化 ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(１.１０ｇ, ３.０４mmol)、ＮａＯＨ(９.７４ｇ, ２４３.６mmol)およびヨウ素(１５３ｇ, ６０９mmol)で処理した。該反応混合物を１００℃で１６時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。残渣を酢酸エチル(５００ml)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(２００ml)で、水(３００ml)で、そして塩水(３００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をｎ−ペンタンで磨砕し、３,４−ジヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを褐色の固体として得た(３８.５ｇ, ９６％)。
MS (M+H)+ = 334;
Rt = 1.21。
【０２７６】
パートＢ.  ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
３,４−ジヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール(６.０ｇ, １８.０１mmol)の溶液を、トリエチルアミン トリフッ化水素酸塩(１０ml, ５４.０５mmol)に加えた。該反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３００ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(２×２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。この物質、すなわち３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、黄色の固体としてさらに精製することなく用いた(３.５０ｇ, 収率９５％)。
【０２７７】
パートＣ.  １−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
ジメチルスルホキシド(１０ml)中の、３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１.４５ｇ, ６.９７mmol)の溶液を、１−(２−ブロモ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼン(１.４１ｇ, ６.９７mmol)および炭酸カリウム(２.８９ｇ, ２０.９１mmol)で処理し、該反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色の油状物として得た。
MS (M+H)+ = 331。
【０２７８】
パートＤ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
テトラヒドロフラン(５ml)中の、亜鉛粉末(１.３０ｇ, １.９９mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、１,２−ジブロモエタン(０.０５ml, ０.５４mmol)、塩化トリメチルシリル(０.０３ml, ０.２４mmol)、およびテトラヒドロフラン(５ml)中の２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(０.５０ｇ, １.９９mmol)の溶液を加えた。該反応混合物を６７℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(２ml)中の１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１.０ｇ, ２.９９mmol)の溶液、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０５ｇ, ０.０４mmol)を加えた。該反応混合物を１６時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈し、塩水(２×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン：酢酸エチル, １：１)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、黄色の固体として得た(０.３２ｇ, 収率７４％)。
MS (M + H)+ = 251。
【０２７９】
パートＥ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン(５ml)および水(５ml)中の、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(０.３２ｇ, ０.８６mmol)、ＮａＯＨ(０.１７ｇ, ４.２９mmol)の混合物を、１６時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を、５％  ＨＣｌで、ｐＨ  ５〜６に中和した。得られた固体を濾過し、乾燥し、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を、白色の固体として得た(０.２１ｇ, 収率７０％)。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０２８０】
パートＦ.  ２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル−アミド)の合成
塩化メチレン(１０ml)中の、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(０.１５ｇ, ０.４３mmol)の溶液に、２−ピリジン−３−イル−エチルアミン(０.０５ｇ, ０.４８mmol)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(０.２１ｇ, ０.４８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ml, ０.８７mmol)を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(５０ml)で希釈し、水(５０ml)および塩水(２×５０ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し(塩化メチレン：メタノール, ９８：２)、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル−アミドを、白色の固体として得た(０.０５２ｇ, 収率２９％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.05-6.11 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 435.9;
Rt = 1.31分;
HRMS (M+H)+ = 436.16。
【０２８１】
実施例９４
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１１９】
2010501567.tif 000121
表題化合物を、２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸および２−ピリジン−３−イル−エチルアミンから、実施例９３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 489.9;
Rt = 1.57分;
HRMS (M+H)+ = 490.13。
【０２８２】
実施例９５
４−メチル−２−[５−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 (ピリジン−３−イルメチル)アミドの合成
【化１２０】
2010501567.tif 000122
表題化合物を、４−メチル−２−[５−メチル−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸および２−ピリジン−３−イル−エチルアミンから、実施例９３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H) 6.08-6.14 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 472.1;
Rt = 1.41分;
HRMS (M+H)+ = 472.14。
【０２８３】
実施例９６
２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドの合成
【化１２１】
2010501567.tif 000123
表題化合物を、４−メチル−２−[５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−チアゾール−５−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミドおよび１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例９３に記載された通りに製造し、白色の固体として単離した(０.０３５ｇ, 収率１４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.27 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.92-6.00 (bm, 1H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.84 (s, 3H);
MS (M+H)+ = 452.9;
Rt = 1.56分;
HRMS (M+H)+ = 453.16。
【０２８４】
一般的なＬＣＭＳ法
溶媒Ｂ：５ｍＭ蟻酸アンモニウム中１％  アセトニトリル
溶媒Ｄ：アセトニトリル
流速(ml/分)：４.０
停止時間(分)：２.２
最小圧力(bar)：０.０
最大圧力(bar)：４００
オーブン温度(左)(℃)：５０.０
オーブン温度(右)(℃)：５０.０
【０２８５】
HP1100 LC ポンプ濃度勾配タイムテーブル
【表１】
2010501567.tif 000124
【０２８６】
実施例９７
マウス肝臓ミクロソームを用いた試験化合物のステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514 (言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されたＳＣＤミクロソーム・アッセイの手順を用いて、容易に達成された。
【０２８７】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物・低脂肪食餌を取らせたオスのＩＣＲ非近交系マウスを、低ハロタン(鉱物油中１５％)麻酔下で、高酵素活性期間中、失血によって屠殺する。すぐに肝臓を冷０.９％  ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、重量を量り、ハサミで刻む。特記しない限り、全ての手順を４℃で行う。０.２５Ｍ  ショ糖、６２ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ  ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣｌ、１５ｍＭ  Ｎ−アセチルシステイン、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０.１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む溶液(１／３, w/v)中で、４ストロークのPotter-Elvehjem組織ホモジナイザーを用いて、肝臓をホモジナイズする。ホモジネートを１０,４００×ｇで２０分間遠心分離し、ミトコンドリアと細胞細片を除く。上清を３層のチーズクロスで濾過し、１０５,０００×ｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さいガラス／テフロンホモジナイザーで、同じホモジネーション溶液中に再懸濁し、−７０℃で保存する。ミトコンドリアの混入がないことを、酵素により査定する。標準としてウシ血清アルブミンを用いて、タンパク質濃度を測定する。
【０２８８】
試験化合物とマウス肝臓ミクロソームのインキュベーション
不飽和化酵素活性を、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの放出として測定する。アッセイポイント条件についての各反応物は、以下の通りである：２μＬの１.５ｍＭ  ステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μｌの１ｍＣｉ／ml  ３Ｈ−ステアロイル−ＣｏＡ、１０μｌの２０ｍＭ  ＮＡＤＨ、３６.７５μｌの０.１Ｍ  ＰＫ緩衝液(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４, ｐＨ  ７.２)。試験化合物またはコントロール溶液を、１μｌの体積で加える。５０μｌのミクロソーム(１.２５ mg/ml)を添加することによって反応を開始させる。該プレートを混合し、加熱ブロック(２５℃)上で１５分間インキュベートした後、１０μｌの６０％  ＰＣＡを添加することによって反応を停止させる。次いで、１００μｌのアリコートを、炭で前処理したフィルター・プレートに移し、該プレートを４０００rpmで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１不飽和化反応によって放出された３Ｈ２Ｏを含むフロースルーを、シンチレーション流体に加え、放射活性を、Packard TopCount中で測定する。データを分析して、試験化合物および対照化合物のＩＣ５０を決定する。
【０２８９】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイで試験したとき、ＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。該活性を、試験化合物の望ましい濃度で残存する％ＳＣＤ酵素活性またはＩＣ５０濃度で定義した。ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素に対する実施例化合物のＩＣ５０(親和性)は、２０μＭ付近と０.０００１μＭの間、または、５μＭ付近と０.０００１μＭの間、または、１μＭ付近と０.０００１μＭの間に含まれる。
【０２９０】
【表２】
2010501567.tif 000125
【０２９１】
当業者は、試験化合物による、ミクロソーム中または細胞中のステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素活性の阻害を測定するのに有用であり得る、このアッセイへの種々の修飾について既知である。
【０２９２】
本明細書に記載された、および／または出願データシートに挙げた全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許明細書、外国特許、外国特許明細書および非特許文献は、言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
前述より、本発明の具体的態様が説明の目的のために本明細書に記載されていると認められるが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、種々の修飾を行い得る。
従って、本発明は、添付の請求項によって以外に限定されない。
【国際調査報告】
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