(57)【要約】  本発明は、メタボリックシンドロームの症状、機能不全および他の発現の治療に、ならびにシンドロームによって引き起こされる疾病の予防または治療に有用である標準化医薬または獣医学製品を、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮から得るための向上した方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）時々振盪しながら約１００から約１４０分間、約９０℃と約１２０℃の間の一定温度を保ちながら、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮を水抽出する段階；
（ｂ）イオン交換樹脂を備えた活性カラムにおいて抽出し、その後、水分画を排出する段階；
（ｃ）水アルコール溶液で活性成分を回収する段階；
（ｄ）真空下、約６０℃と約７０℃の間の温度で濃縮する段階；および
（ｅ）約１７０℃と約１９０℃の間の入口温度および約８０℃と約９０℃の間の出口温度を有する噴霧乾燥機において乾燥する段階
を含むことを特徴とする、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮から標準化医薬または獣医学製品の製造方法。
【請求項２】
植物が、ヴィチス・ヴィニフェラおよび／またはヴィチス・ラブルスカであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）の温度が約１００℃に保たれること、およびこの時間が約１２０分であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イオン交換樹脂がカチオン樹脂であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
水アルコール溶液が１つ以上の低級アルコールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
低級アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
活性成分を回収する段階（ｃ）が、（ｃ１）この方法で使用されるアルコールの量の３／４で樹脂を洗浄すること、（ｃ２）この方法で使用されるアルコールの量の残りの１／４と使用される水の量の１／３とを含む１：１の水アルコール溶液でこの樹脂を洗浄すること、および（ｃ３）水の量の残りの２／３でこの樹脂を洗浄することを順次含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
噴霧乾燥機における入口温度が約１８０℃であること、および出口温度が約８５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
この方法において使用される水のアルコールに対する比率が、５：１であることを特徴とする、請求項１または８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
メタボリックシンドロームの構成要素の治療に有用なポリフェノールを約０．０１から約９０％含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項によって得られる標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１１】
メタボリックシンドロームの構成要素の治療に有用なポリフェノールを約１６から約２０％含むことを特徴とする、請求項１０によって得られる標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１２】
式（Ｉ）、
【化２】
2010512345.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同じである、または異なり、およびそれぞれが、ＹＸから独立して選択され、ならびにＹはカルコゲン、好ましくは約１６の分子量および１と３の間の価を有するカルコゲンであり、およびＸはＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルカリ金属、糖、グルコシド、グルクロニドまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ）２ｎＣＨ３から選択され、ならびにｎは０と１６の間を変動する。）
のポリフェノールのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、請求項１０および１１の一項によって得られる医薬または獣医学製品。
【請求項１３】
式（Ｉ）のポリフェノールのうちの少なくとも１つを約０．０１から約９０％含むことを特徴とする、請求項１２に記載の標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１４】
式（Ｉ）のポリフェノールのうちの少なくとも１つを約１６から約２０％含むことを特徴とする、請求項１３に記載の標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１５】
式（Ｉ）、
【化３】
2010512345.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同じである、または異なり、およびそれぞれが、ＹＸから独立して選択され、ならびにＹはカルコゲン、好ましくは約１６の分子量および１と３の間の価を有するカルコゲンであり、およびＸはＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルカリ金属、糖、グルコシド、グルクロニドまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ）２ｎＣＨ３から選択され、ならびにｎは０と１６の間を変動する。）
のポリフェノールのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１６】
式（Ｉ）のポリフェノールのうちの少なくとも１つを約０．０１から約９０％含むことを特徴とする、請求項１５に記載の標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１７】
式（Ｉ）のポリフェノールのうちの少なくとも１つを１６から２０％含むことを特徴とする、請求項１６に記載の標準化医薬または獣医学製品。
【請求項１８】
メタボリックシンドロームの構成要素の治療、ならびにシンドロームによって引き起こされる疾病の治療または予防に有用な薬剤の調製を目的とすることを特徴とする、請求項１０から１７のいずれか一項によって得られる標準化医薬または獣医学製品の使用。
【請求項１９】
メタボリックシンドロームの前記構成要素が、腹部肥満、異常脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性およびグルコース不耐性、空腹時血糖値、脂肪肝、前血栓状態および前炎症状態からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
メタボリックシンドロームによって引き起こされる疾病が、心血管疾患、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）、
【化４】
2010512345.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同じである、または異なり、およびそれぞれが、ＹＸから独立して選択され、ならびにＹはカルコゲン、好ましくは約１６の分子量および１と３の間の価を有するカルコゲンであり、およびＸはＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルカリ金属、糖、グルコシド、グルクロニドまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ）２ｎＣＨ３から選択され、ならびにｎは０と１６の間を変動する。）
のポリフェノールのうちの少なくとも１つを含む標準化医薬または獣医学製品を約１から約５０００ｍｇ含むことを特徴とする、医薬または獣医学組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）のポリフェノールのうちの少なくとも１つを約２００ｍｇから約４００ｍｇ、および医薬的に許容される担体または獣医学的使用に許容されるものとを含むことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬または獣医学組成物。
【請求項２３】
メタボリックシンドロームの構成要素の治療またはシンドロームによって引き起こされる疾病の予防および／もしくは治療に有用な薬剤の調製を目的とすることを特徴とする、請求項２１および２２のいずれか一項に記載の医薬または獣医学製品の使用。
【請求項２４】
メタボリックシンドロームの前記構成要素が、腹部肥満、異常脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性およびグルコース不耐性、空腹時血糖値、脂肪肝、前血栓状態および前炎症状態からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
メタボリックシンドロームによって引き起こされる疾病が、心血管疾患、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１０から１７に記載の医薬もしくは獣医学製品またはこれを含有する医薬もしくは獣医学組成物の約１から約５０００ｍｇの１日量が必要な患者への投与を含むことを特徴とする、メタボリックシンドロームの構成要素の治療またはシンドロームによって引き起こされる疾病の予防もしくは治療方法。
【請求項２７】
標準化医薬もしくは獣医学製品またはこれを含有する医薬もしくは獣医学組成物を約２００から約４００ｍｇ投与することを含むことを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
メタボリックシンドロームの構成要素が、腹部肥満、異常脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性およびグルコース不耐性、空腹時血糖値、脂肪肝、前血栓状態および前炎症状態からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
メタボリックシンドロームによって引き起こされる疾病が、心血管疾患、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症からの１つ以上を含むことを特徴とする、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドロームの症状、機能不全および他の発現の治療に、ならびにシンドロームによって引き起こされる疾病の予防または治療に有用である標準化医薬または獣医学製品を、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮から得るための向上した方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歴史資料は、ワイン（ヴィニヘラ種の植物の果実から生産される飲料）の医学的使用が２，０００年より長きにわたる慣行であることを示している。１９９０年代からの研究により、赤ワインは、抗酸化剤効果を有すること、血小板凝集に対して作用すること、および小血管拡張活性を有することが明らかになった。
【０００３】
ワイン消費のすべての特性にもかかわらず、低い生産効率と低い工業収率の両方のため、医薬または獣医学製品を得る試みは、過去数年にわたって成功していない。
【０００４】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｉｏ  ｄｅ  Ｊａｎｅｉｒｏ（ＵＥＲＪ）の研究は、ヴィニヘラ種の２つの植物、ヴィチス・ヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）およびヴィチス・ラブルスカ（Ｖｉｔｉｓ  ｌａｂｒｕｓｃａ）の果実の皮から得られる煎剤は、齧歯動物に経口投与されたとき、血圧降下作用を提示するという結論を下した。しかし、英国特許第０１０６３２８号明細書に開示されている製造方法は低い収率を示しており、ならびにこれは最終製品中の活性成分の量の標準化を提供していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＢＲ  ０１０６３２８
【発明の概要】
【０００６】
従って、薬剤として使用するための標準化された医薬または獣医学製品を生じさせる好適な製造方法の開発が望まれている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
下に列挙するすべての図について、Ａは本発明の製品であると解釈する。
【図１】本発明の製品での血圧の絶対的低下を示す。
【図２】本発明の製品での血圧の低下率を示す。
【図３】本発明の製品での血糖プロフィールを示す。
【図４】本発明の製品での血糖プロフィールを示す。
【図５Ａ】インスリン分泌の増加を示す。
【図５Ｂ】インスリン分泌の増加を示す。
【図６Ａ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図６Ｂ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図７Ａ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図７Ｂ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図７Ｃ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図８Ａ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図８Ｂ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図９Ａ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図９Ｂ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図９Ｃ】遺伝的高血圧のモデル（ＳＨＲ）におけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１０】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおける血圧に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１１】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおける相対内臓脂肪（精巣上体脂肪）に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１２Ａ】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１２Ｂ】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１３Ａ】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１３Ｂ】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１３Ｃ】酸化窒素の合成の阻害（Ｌ−ｎａｍｅ）によって誘導された高血圧のモデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１４】神経内分泌性肥満のモデルにおける相対内臓脂肪（精巣上体脂肪）に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１５】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける相対内臓脂肪（精巣上皮脂肪）に対する本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での効果を示す。
【図１６Ａ】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日での血糖曲線を示す。
【図１６Ｂ】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日でのインスリン曲線を示す。
【図１７Ａ】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日でのグルコース曲線上面積を示す。
【図１７Ｂ】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日でのインスリン曲線上面積を示す。
【図１７Ｃ】外因性肥満（高カロリーコーヒーショップ食）のモデルにおける本発明の製品の４００ｍｇ／ｋｇ／日でのインスリン感受性率を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第一の態様において、本発明は、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮から標準化医薬または獣医学製品を得るための向上した方法に関する。
【０００９】
本発明の製造方法は、
（ａ）時々振盪しながら約１００から約１４０分間、特に約１２０分間、約９０℃から約１２０℃、特に約１００℃の一定温度を保ちながら、ヴィニヘラ種の植物の果実の皮を水に抽出する段階；
（ｂ）イオン交換樹脂を備えた活性カラムにおいて抽出し、水分画を排出する段階；
（ｃ）水アルコール溶液で活性成分を回収する段階；
（ｄ）真空下、約６０℃と約７０℃の間の温度で濃縮する段階；および
（ｅ）約１７０℃と約１９０℃の間、特に約１８０℃の入口温度、および約８０℃と約９０℃の間、特に約８５℃の出口温度を有する噴霧乾燥機において乾燥する段階
を含む。
【００１０】
この原料は、限定ではないが、ヴィニヘラ種の１つ以上の種、特にヴィチス・ヴィニフェラまたはヴィチス・ラブルスカの果実の皮を含み得る。
【００１１】
本発明の方法のイオン交換樹脂は、活性成分を濃縮し、より極性の高い化合物を抜き取り、より非極性の化合物を残すために用いられる。
【００１２】
水アルコール溶液は、低級アルコール、特にメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物を含む。
【００１３】
活性成分の回収段階は、特に、
（ｃ１）この方法で使用されるアルコールの３／４の量で樹脂を洗浄すること；
（ｃ２）この方法で使用されるアルコールの残り１／４に相当する量と使用される水の量の１／３とを有する１：１のアルコール−水溶液でこの樹脂を洗浄すること；および
（ｃ３）使用される水の量の残りの２／３でこの樹脂を洗浄すること
を順次含む。
【００１４】
この方法で使用される水とアルコールの比率は、好ましくは５：１である。
【００１５】
噴霧乾燥機の入口および出口の特異的温度によって、追加のアジュバントおよび担体を使用する必要なく乾燥が保障される。
【００１６】
本発明の方法は、加工時間を短縮し、好適な収率を与え、および標準化ポリフェノール量を有する医薬または獣医学製品をもたらす結果となるので、工業的生産を可能にする。
【００１７】
本発明の医薬または獣医学製品は、式（Ｉ）、
【００１８】
【化１】
2010512345.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同じである、または異なり、およびそれぞれが、ＹＸから独立して選択され、ならびにＹはカルコゲン、好ましくは約１６の分子量および１と３の間の価を有するカルコゲンであり、およびＸはＨ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルカリ金属、糖、グルコシド、グルクロニドまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ）２ｎＣＨ３から選択され、ならびにｎは０と１６の間を変動する。）
のポリフェノールのうちの少なくとも１つを約０．０１重量％から約９０重量％、特に１６重量％から２０重量％含有する。
【００１９】
本発明の医薬または獣医学製品は、１日に１回以上に分割される、約１ｍｇ／ｋｇ／日と約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の間、特に約２００ｍｇ／ｋｇ／日と約４００ｍｇ／ｋｇ／日の間の様々な含有量のもとで、患者に直接投与するためにも、医薬または獣医学組成物を調製するために使用するためにも、有用である。
【００２０】
もう１つの態様において、本発明は、本発明の医薬もしくは獣医学製品を約１から約５０００ｍｇ、特に約２００から約４００ｍｇと、医薬的に許容される担体または獣医学的使用に許容されるものとを含有する、医薬または獣医学組成物に関する。
【００２１】
本発明に好適な担体は、例えば、限定ではないが、米国の出版社Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇからの本Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅａ）またはブラジル薬局方（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅａ）によって述べられているようなものである。
【００２２】
本発明の医薬または獣医学製品および医薬または獣医学組成物は、メタボリックシンドロームの構成要素の治療に、ならびにシンドロームによって引き起こされる疾病の予防および治療に有用である。
【００２３】
メタボリックシンドロームは、個体において発現して彼または彼女に心血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の素因を与える、一組のメタボリックリスク因子を含む。前述のメタボリックシンドロームのリスク因子または構成要素には、腹部肥満（腹周辺組織における過剰な脂肪）、異常脂質血症（血中脂肪機能不全−トリグリセリド増加、ＨＤＬコレステロール減少、ＬＤＬコレステロール増加）、血圧上昇、インスリン抵抗性およびグルコース不耐性（生体が血液からインスリンおよび糖を好適な様式で使用しない。）、空腹時血糖上昇、脂肪肝、前血栓状態および前炎症状態がある。
【００２４】
もう１つの態様において、本発明は、メタボリックシンドロームに関連した反応の治療のための、ならびにシンドロームによって引き起こされる疾病の予防または治療のための方法に関し、この方法は、前記治療が必要なヒトまたは動物患者に、本発明の製品またはこれを含有する医薬もしくは獣医学組成物の約１から約５０００ｍｇ／ｋｇ、特に約２００から約４００ｍｇ／ｋｇの１日量を投与することに存する。
【００２５】
本発明の具体的な実施形態の単なる例示的実施例を下記に提示するが、これらは、添付の特許請求の範囲に含まれるものを除き、本発明の範囲に対する制限を一切もたらさない。
【００２６】
製造方法
（実施例１Ａ）
ヴィニヘラ種の果実の皮２００ｋｇを、時々攪拌しながら１００℃の温度の水に添加し、前記状態で１２０分放置した。
【００２７】
固体残留物を除去した後、この材料をイオン（カチオン）交換樹脂に通して水分画を排出した。
【００２８】
この樹脂をエタノール３００リットル、エタノール−水溶液（１：１）２００リットルおよび水２００リットルで順次洗浄した。
【００２９】
得られた生成物を真空下、６０℃で濃縮し、その後、噴霧乾燥機において、１８０℃の入口温度および８５℃の出口温度を保つことにより、アジュバントおよび担体を添加せずに乾燥させた。
【００３０】
得られる製品は、４％の湿度を伴う微細な水溶性粉末である（２ｇ／１０５℃／２時間）。さらに、Ｆｏｌｉｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅａｕの方法によって、この得られた最終製品物が式（Ｉ）のポリフェノールを１８％含有することを検証し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって関連プロフィールを検証した。
【００３１】
（実施例１Ｂ）
機械的振盪をもたらす抽出装置を有するタブに、温度を６０℃に制御した加温チャンバーにおいて乾燥させたヴィチス・ヴィニフェラの果実の皮２００ｋｇを添加し、電気ミルにおいて粉砕した。
【００３２】
その後、１００℃の温度の水２８０リットルを、頻繁に攪拌しながら、７２から１４４時間（２から４日）の期間にわたって添加した。
【００３３】
この方法の後、生成物を真空下、１００μｍフィルターによって濾過した。得られた収量は、本発明の製品溶液約２４０リットルであった。
【００３４】
固体残留物を除去した後、この得られた溶液をイオン（カチオン）交換樹脂に通し、水分画を排出した。
【００３５】
この樹脂を、エタノール３００リットル、エタノール−水溶液（１：１）２００リットルおよび水２００リットルで順次洗浄した。
【００３６】
得られた生成物を真空下、６０℃で濃縮し、その後、噴霧乾燥機において、１８０℃の入口温度および８５℃の出口温度を保つことにより、アジュバントおよび担体なしで乾燥させた。
【００３７】
得られる製品は、４％の湿度を伴う微細な水溶性粉末である（２ｇ／１０５℃／２時間）。さらに、Ｆｏｌｉｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅａｕの方法によって、この得られた最終製品物が式（Ｉ）のポリフェノールを３０％含有することを検証し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって関連プロフィールを検証した。
【００３８】
本製品の急性毒性（ＤＬ５０）
特定病原体未感染（ＳＰＦ）マウスを使用してこの試験を行った。０ｍｇ／ｋｇと５０００ｍｇ／ｋｇの間で用量を変えて、実施例１の医薬または獣医学製品で動物を経口的に治療した。対照群には、担体（０．９％ＮａＣｌ、１０ｍｌ／ｋｇ、ｖ．ｏ．）を施した。
【００３９】
この実験を通して、水および食餌消費量ならびに体重増加に対する医薬または獣医学製品の急性投与の起こり得る影響を調査し、幾つかの生命維持に重要な器官に対する影響も調査した。
【００４０】
表１のデータは、急性経口投与した医薬または獣医学製品が、十分に許容されたこと、および死につながる場合もある有意な毒性作用を生じさせなかったことを示している。ＤＬ５０は、５０００ｍｇ／ｋｇの用量まで得られなかった。
【００４１】
動物の体重ならびにこれらの水および食餌消費量は有意に変化せず、幾つかの生命維持に重要な器官の色および大きさに関する目に見える変化も認められなかった。
【００４２】
【表１】
2010512345.tif 000003
【００４３】
慢性毒性アッセイ
続けて９０日間、毎日、経口投与した本発明の製品（１００から１０００ｍｇ／ｋｇ）でのマウスの慢性治療は、下の表に示すように、対照動物と比較してトリグリセリドおよび全コレステロールの血漿中レベルを低下させた。
【００４４】
【表２】
2010512345.tif 000004
【００４５】
本製品の血圧降下効果
この実験には、高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）系統からの高血圧成体雄ラットを使用した。動物の左大腿動脈に、別のＰＥ−５０カテーテルに接続されたＰＥ−１０カテーテルを挿入した。ＰＥ−１０末端は、大腿動脈経由で腹部大動脈まで進め、ＰＥ−５０末端は、血圧の継続的記録のためのＧｏｕｌｄポリグラフに連結されたＳｔａｔｈａｍ圧力変換機に接続するために使用した。
【００４６】
実施例１によって得られた医薬または獣医学製品を蒸留水で希釈し、経口投与する溶液の量を０．８ｍｌと１．３ｍｌの間で変えた。
【００４７】
図１および２によって提示するグラフからわかるように、３００ｍｇ／ｋｇの用量のもとで経口投与した医薬または獣医学製品は、ＳＨＲラットの血圧を低下させ、この効率は、プラシーボより３倍高かった。
【００４８】
このような急性血圧降下効果は、高血圧治療用の製品として従来使用されているアムロジピン（０．５ｍｇ／ｋｇ）またはエナラプリル（１ｍｇ／ｋｇ）で得られるものに類似している。
【００４９】
アロキサンによって誘導した糖尿病における効果
１２匹の動物、体重２５ｇおよび３０ｇの成体雄マウスの２つの群をこの試験に使用した（対照群および実験群）。最初に、動物を、１２時間の絶食後の血糖について分析した。血糖値を得たら、動物は、随意に食餌および水を摂取した。
【００５０】
第０日に、基礎血糖を得た後、食塩水で希釈したアロキサンで、３００ｍｇ／ｋｇの初期用量および日を続けてその後２回、１５０ｍｇ／ｋｇの用量を適用して、動物を治療した。
【００５１】
第一のプロトコルでは、対照群を２５日にわたってアロキサンのみで治療した。実験群は、アロキサンで治療したが、第０日に、血糖を測定した後、実施例１の製品１００ｍｇ／ｋｇ／日を飲用水で動物に与え、その後、この用量を２００ｍｇ／ｋｇ／日まで増加させた。血糖を２５日間監視した。
【００５２】
第二のプロトコルでは、上に開示したようにアロキサンで動物を治療した。一方の群は、１０日間、アロキサンのみを与え、この日から、飲用水中の２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に基づいて実施例１の製品で治療した。他方の群は、第１０日まで飲用水中２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に基づいて実施例１の製品で治療し、第１０日の時点で治療を中止した。第１３日まで血糖を測定した。
【００５３】
図３は、マウスの２つの群（対照群：アロキサンのみでの治療；および治療群：アロキサンと実施例１の製品で治療）からの血糖の進展を示す。わかるように、アロキサンのみで治療した群は、糖尿病になり、血糖は約４００ｍｇ／ｄｌより高い値に達した。しかし、アロキサンと実施例１の製品で治療した群は、アロキサンのみで治療した群より有意に低い血糖値を示した。
【００５４】
図４は、１０日間のアロキサンでの治療（対照群）で血糖が増加した後、２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に基づく実施例１の製品での動物の経口的治療が、グルコースレベルの有意な低下を生じさせたことを示している。一方、実施例１の製品での治療を停止すると、血糖値は上昇した。
【００５５】
インビトロでのランゲルハンス島におけるグルコースによるインスリンの分泌への影響
島を単離するために、５匹の成体雄Ｗｉｓｔａｒラットをチオペンタール（ｔｉｏｐｅｎｔａｌ）の腹腔内投与（６０ｍｇ／（体重のｋｇ））によって犠牲にし、胆管の位置を突き止めるために腹膜切開手術を行った。前記管の末端部分（十二指腸付近）を閉塞させた。その後、肝ｐｅｄｉｃｕｌｕｍ付近を切開し、ポリビニルカテーテル（Ｂｉｏ  ｖｉｄａ）を膵臓に向けて導入した。このカテーテルにより、膵臓をふくらませる目的で１０から２０ｍｌのクレブス液を注入し、このようにしてより良好な視覚化および除去を可能にした。存在するリンパ節および脂肪を除去した。
【００５６】
除去した膵臓を細断し（小さな断片にし）、クレブス液で様々な回数洗浄して、膵臓組織と残りの脂肪組織を分離し、脂肪組織は遠心分離後に除去した。クレブス液をカルボジェーン気体混合物でバブリングし（ｐＨ７．４を保つため）、この使用が終わったら氷の中に置いた。
【００５７】
コラゲナーゼ技法（Ｌａｃｙ  ＆  Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，１９６７）によって島を単離した。膵臓断片を目盛付き試験管の中に入れ、それぞれに膵臓１ｍｌと、クレブス液５００μｌで希釈したコラゲナーゼ４ｍｇ（Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  Ｐ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。膵臓およびコラゲナーゼが入っている試験管を、カルボジェーン混合物のもと、３７℃の浴に８分間入れた。曝気後、試験管をしっかりと閉じて、３７℃の浴に入れたままで４分間ゆっくりと、および１分間激しく振盪させた。振盪後、膵臓を試験管の中でクレブス液および１％アルブミン（ウシ血清アルブミン−ＳＩＧＭＡ（登録商標））で洗浄し、５００ｒｐｍ／分で３０秒間遠心分離し、上清を処分した。沈降した材料の一部を分離し、拡大鏡およびシリコーンピペットを利用して島を観察し、回収した。約１２０の島をそれぞれの動物から得た。
【００５８】
回収後、これらの島を、３７℃の温度で蠕動ポンプ（Ｂｏｍｂａ  Ｂｕｃｈｌｅｒ  Ｐｏｌｙｓｔａｌｔｉｃ（登録商標））において１ｍｌ／分に流量を保ちながら、潅流チャンバーに詰めた。これらの島を潅流するために、異なるグルコース濃度（対照群については２．８および１６．７Ｍ；実験群については２．８および１６．７＋実施例１の製品（５０μｇ／ｍｌ））を有するクレブス液を使用した。最初に、グルコース２．８ｍＭを有するクレブス液を使用し（２０分静止を保つ）、その後、直ぐ、９つの潅流液を５分間隔で回収して（時間：−４０、−３５、−３０、−２５、−２０、−１５、−１０、−５、０）、インスリン分泌についての基底値を得た。１方向弁によって潅流液を交換することにより、クレブス液についてのグルコース濃度を、対照群についてはグルコース１６．７ｍＭのみと、または実験群についてはグルコース１６．７ｍＭ＋実施例１の製品５０μｇ／ｍｌのみと交換し、潅流液を３０分の間にそれぞれ２分回収した。後のインスリン投薬のために潅流液を−７０℃で凍結させた。
【００５９】
潅流液に含有されているインスリン（例えば、インビトロで島によって分泌されたもの）を、Ｉｎｓｕｌｉｎ  １２５  Ｉ  ＲＩＡキット（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ−Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ  ＮＹ  １０９６２）を使用してラジオイムノアッセイ法によって二重反復で分析した。
【００６０】
図５Ａおよび５Ｂは、インビトロでランゲルハンス島の潅流液中のグルコース濃度を上昇させることによって誘導したインスリン分泌の増加が、実施例１の製品で動物を治療することによって、最大２５分の潅流時間内に減少も、増加もされなかったことを示している。しかし、高グルコースおよび実施例１の製品での潅流の開始の３０分後に観察されたインスリン分泌（５５．５±０．８９ｎｇ／ｍｌ）は、高グルコースを用い、実施例１の製品を用いずに島を潅流したときに観察された分泌（４９．７±１．０２ｎｇ／ｍｌ）より有意に高かった（図５Ａ）。３０分にわたって分泌されたインスリン値の曲線下面積の分析も、実施例１の製品がインスリン分泌を増加させることを示した（図５Ｂ）。
【００６１】
慢性投与によって得られるメタボリック効果のおよびアテローム性動脈硬化症に関する研究
実験モデル
Ａ）高血圧モデル
１−遺伝的性質：成体雄ＳＲＨラットを使用した（週齢１２から１４週）。動物を３つの群に分けた。
【００６２】
ａ）群１（対照）：連続１２週間、担体で治療した。血圧測定のためにｎ＝１０、および代謝のためにｎ＝７。
【００６３】
ｂ）群２：飲用水に添加した実施例１の製品４００ｍｇ／ｋｇ／日で連続１２週間治療した（ｎ＝９）。
【００６４】
ｃ）群３：実施例１の製品４００ｍｇ／ｋｇ／日で１日４回の摂取で連続１２週間治療した（ｎ＝６）。
【００６５】
２−誘導（Ｌ−Ｎａｍｅモデル）：成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを使用した（週齢１２から１４週）。すべての動物において、飲用水に添加した５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での酸化窒素合成阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥの連続８週間の投与により、高血圧を誘導した。これらの動物を２つの群に分けた。
【００６６】
ａ）群１（対照）：連続８週間、ベッセル（ｖｅｓｓｅｌ）で治療（ｎ＝５）。
【００６７】
ｂ）群２：飲用水に添加した実施例１の製品４００ｍｇ／ｋｇ／日で連続８週間治療した（ｎ＝５）。
【００６８】
Ｂ）肥満モデル
１−神経内分泌モデル−グルタミン酸一ナトリウム−ＭＳＧ
この肥満モデルは、新生児期におけるグルタミン酸一ナトリウムの皮下注射による化学的視床下部（満腹中枢）損傷の誘導に存する。このようなモデルは、後に高コルチゾール症となり、体重の増加は少ないが、内臓脂肪含有量の増加を示す。
【００６９】
前記モデルを誘導するために、Ｗｉｓｔａｒ系統の雄ラットを使用し、これらのラットに、生後１１日以内に、４ｇ／ｋｇの用量に基づいてグルタミン酸一ナトリウムの皮下注射を１日１回施した。
【００７０】
視床下部損傷を誘導した後、動物には成体期（週齢１２週）に達するまで標準ラット食餌を給餌し、成体期に達したとき２つの群に分けた。
【００７１】
ａ）対照：：連続１２週間、ベッセルで治療（ｎ＝８）。
【００７２】
ｂ）群１：飲用水に添加した実施例１の製品４００ｍｇ／ｋｇ／日で連続１２週間治療した（ｎ＝９）。
【００７３】
２−外因性モデル−コーヒーショップ食
このモデルは、動物に高カロリー食を与えることに存する。従って、Ｗｉｓｔａｒ系統の雄ラットは、離乳後、コーヒーショップ食（高カロリーで非常に美味なもの）の随意摂取を開始し、成体期（第１２週）まで摂取した。これらの動物を２つの群に分けた。
【００７４】
ａ）対照：連続１２週間、コーヒーショップ食で飼育し、担体で治療した動物（ｎ＝９）。
【００７５】
ｂ）群１：連続１２週間、コーヒーショップ食で飼育し、飲用水での実施例１の製品４００ｍｇ／ｋｇ／日で治療した動物（ｎ＝９）。
【００７６】
実験群および対照群のすべての動物は、全治療期間（通常は１２週、但し、Ｌ−ＮＡＭＥ群は、その後８週間続けた。）の間、尾の血圧（電気的血圧測定（ｓｈｙｇｍｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｎｏｍｅｔｒｉｃｓ）による。）および体重を週２回測定した。
【００７７】
すべての実験において、実施例１の製品を、飲用水で希釈した４００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に基づいて与えたが、但し、ＳＨＲ動物の部分群には生成物を１日４回の摂取で経口投与した。
【００７８】
実験期間終了時に、経口耐糖能アッセイ（ＴＯＴＧ）中に血糖値およびインスリン値を測定する目的で、別のＰＥ−５０カテーテルに接続されたＰＥ１０カテーテルを動物の左大腿動脈に挿入して、血液を採取した。
【００７９】
カテーテルを内植する外科的手順の２４時間後、最初の採血を行って血漿中の基礎グルコースおよびインスリンおよび脂質レベル（全コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド）を測定した。グルコース過負荷量（１７０ｇ／ｋｇ）を経口投与し、この過負荷の１５、３０、６０、９０および１２０分後に新たな採血を行って血糖値およびインスリン値を測定した。
【００８０】
血糖値は、デジタルグルコースメーターに測定し、インスリンは、ラジオイムノアッセイ法によって測定した。
【００８１】
経口耐糖能試験終了時に動物を犠牲にし、精巣上体周辺の脂肪を切除し、計量した。その後、内臓脂肪を代表する前記脂肪の重量を所与の体重１００ｇについて補正した。これを精巣上皮脂肪の相対含有率として提示する。
【００８２】
結果
Ａ）高血圧モデル
１−群１：この群における場合、４００ｍｇ／ｋｇ／日の用量の実施例１の製品での治療を２つの異なる方法（即ち、飲用水を用いる方法、および４回摂取で経口的方法）で行い、代謝結果を、製品の投与方式によるそれぞれの部分群について別々に提示し、および前記部分群の合計としても提示する。他の結果（血圧、体重および精巣上体脂肪）は、部分群の合計としてのみ提示する。
【００８３】
図６Ａから７Ｃは、対照群および治療群について得た、血糖およびインスリン曲線、前記曲線の面積ならびにインスリン感受性率を表す。
【００８４】
対照ＳＨＲラットは、正常空腹血糖値から、ＴＯＴＧに対して糖尿病血糖曲線を示し、２００ｍｇ／ｄｌよりはるかに高い値に達することが観察された。一方、実施例１の製品での治療は、投与方式がいずれであったかに関係なく、空腹時血糖の有意な低下、およびＴＯＴＧ中の値がグルコース不耐性レベルの範囲内に位置する血糖プロフィールの重要な改善をもたらした。インスリン曲線に関しては、対照群は、空腹時に正常なインスリン値を提示するが、これらがグルコース過負荷時に増加しないことが観察された。これは、膵臓によるインスリン放出不足を示唆しており、これがまさに糖尿病血糖曲線の根拠となる。一方、実施例１の製品で治療した動物は、前記製品の投与方式がいずれであったかに関係なく、グルコース過負荷に対する反応として、より高いインスリン値を提示し始めたこと、従って、これは、実施例１の製品での治療が、グルコース刺激に対する膵臓の反応を少なくとも一部分は回復させたことを示唆しており、これは、糖尿病レベルから不耐性レベルへと進む血糖曲線の有意な改善と解釈された。
【００８５】
これらの効果は、グルコースおよびインスリン曲線下面積を評価したときにも明瞭に示された。従って、実施例１の製品は、投与方式がいずれであるかにかかわらず、対照群において観察されるグルコース曲線の面積を約４２％減少させるが、その後、インスリン曲線の面積を５０％より大きく増加させることが観察される。結果として、実施例１の製品の２つの慢性投与方式で、インスリン感受性率の約２４％増加が認められた。
【００８６】
図８Ａから９Ｃは、ＳＨＲグルコースのグルコース代謝に対する実施例１の製品での治療の効果を示すものであり、これは、担体のみを摂取した対照群との比較での前記生成物の両方の投与方式の概要と考えられる。
【００８７】
観察されることとして、実施例１の製品の異なる投与方式でのＳＨＲ動物群の結果の概要は、インスリン曲線面積の増加が、今や対照群より有意であることを示している。従って、実施例１の製品でのＳＨＲラットの治療は、グルコース曲線面積を４２．８％減少させ、インスリン曲線面積を５２．８％増加させ、およびインスリン感受性率を２４．１％増加させたことがわかる。
【００８８】
図１０は、基礎段階におけるおよび実施例１の製品での８週間の治療中の尾の血圧値を示す。
【００８９】
このモデルでは、本発明の製品が、Ｌ−ＮＡＭＥでの酸化窒素の合成の阻害によって誘導された高血圧を部分的に予防することを観察することができる。従って、治療第３週と第６週の間の有意に低い血圧値、および治療群の第７週と第８週における尾の血圧値は、数値的には対照群より低いが、群間の統計的有意差を示さないことが観察される。従って、実施例１の製品において有意な慢性血圧降下効果が検出される。
【００９０】
図１１は、Ｌ−ＮＡＭＥおよび対照群ならびに実施例１の製品で治療した群における内臓（精巣上体）脂肪についての相対平均値を示す。
【００９１】
認められることとしては、この高血圧モデルにおける内臓脂肪の含有量は、増加し続け、本発明の製品の慢性投与は、精巣上体における脂肪の相対含有率の有意な減少（−１５．７％）を促進した。
【００９２】
図１２および１３は、高血圧を誘導したこの実験モデルにおけるグルコース代謝の標準型、および実施例１の製品での治療の効果を示す。
【００９３】
図１２Ａおよび１２Ｂにおいて観察できることとして、Ｌ−ＮＡＭＥモデルからの動物の両方の群が、正常範囲内の空腹時血液レベルを提示し、本発明の製品で慢性治療した群は、対照群よりわずかに低かった。グルコース過負荷は、Ｌ−ＮＡＭＥ群において、２００ｍｇ／ｄｌレベルを超える、従って糖尿病として分類される血糖の有意で漸進的な増加を誘導した。実施例１の製品での治療は、血糖曲線を有意に低下させた。同グラフの右のパネルに提示したインスリン曲線に関しては、空腹時インスリン値は正常値範囲内であったが、実施例１の製品で治療した群におけるほうがわずかに高かったことが観察される。ＴＯＴＧ中、両方の群において、グルコース過負荷に応じてのインスリンに類似した有意で漸進的な増加が認められた。
【００９４】
図１３Ａから１３Ｃでは、ＴＯＴＧ中のグルコースおよびインスリン曲線下面積ならびにインスリン感受性率の平均結果を計算する。
【００９５】
その結果、実施例１の製品でのＬ−ＮＡＭＥ動物の慢性治療は、インスリン曲線面積を２４．４％低下させ、インスリン曲線面積を有意には修飾しなかったことがわかる。結果として、対照Ｌ−ＮＡＭＥ群の２倍より大きい（＋１０１．８％）インスリン感受性率の相当な増加が認められた。従って、１つの単一インスリン放出のために、血液中のグルコース率がＴＯＴＧ中に低下された。これらの結果は、グルコースの末梢貯留における現実的な改善（インスリン感受性の増大）を意味する。
【００９６】
グルコース代謝の変化（インスリン抵抗性およびグルコース不耐性）を提示する高血圧モデルにおいて、本発明の製品の慢性投与は、インスリンに対する感受性を増大させるグルコースの末梢貯留についての効果（Ｌ−ＮＡＭＥモデル）と、グルコース過負荷の場合に膵臓による前記ホルモンの不適切な放出を提示するモデル（ＳＨＲモデル）におけるインスリン放出に関する効果の両方を発揮するようである。
【００９７】
Ｂ）肥満モデル
１−神経内分泌モデル
図１４は、試験群における内臓（精巣上体）脂肪の相対含有率を示す。内臓肥満を有する動物の精巣上体脂肪の相対含有率は、内臓肥満の特性を表す非常に高いもの（正常含有率の約３倍）であったことが認められる。実施例１の製品での１２週間の治療は、このモデルにおける内臓脂肪の堆積量を有意に減少させ、グルタミン酸一ナトリウムによって誘導した動物精巣上体および神経内分泌肥満の場合に存在するような脂肪の相対含有率を約７％低下させた。
【００９８】
２−外因性モデル−コーヒーショップ食
図１５は、コーヒーショップ食による肥満動物の両方の群の内臓脂肪の相対含有率を示す。
【００９９】
コーヒーショップ食によって誘導した肥満を有する動物は、全身肥満に加えて、精巣上体周辺で見出される脂肪に代表されるような内臓脂肪の相対含有率の重要な増加を提示することが認められる。実施例１の製品の慢性投与（１２週間）は、コーヒーショップ食を給餌した動物における精巣上体脂肪の相対含有率を有意に減少させた（−１７．７％）。
【０１００】
図１６Ａから１７Ｃは、高カロリーのコーヒーショップ食によって誘導した肥満を有する動物の両方の群のグルコース代謝の標準型を示す。
【０１０１】
コーヒーショップ食によって誘導した肥満を有する動物は、まだ正常範囲内の空腹時血糖値を提示するにもかかわらず、グルコース過負荷を受けたときに約２００ｍｇ／ｄｌよりかなり高い血糖値を伴う劣った糖尿病反応を示すことが観察される。これらの動物を実施例１の製品で慢性治療したとき、空腹時血糖値の減少、およびＴＯＴＧ中の血糖プロフィールの相当な改善が観察され、ほぼ正常だがわずかに不耐性の曲線を提示した。前記血糖プロフィールと平行して、治療動物は、対照群よりわずかに高いとはいえ、通常の空腹時インスリン値を提示したが、対照コーヒーショップ群において観察されたものより有意に低かった過負荷中のインスリン値を示す、グルコース過負荷への非常に低い膵臓の反応を示したことが観察される。従って、実施例１の製品は、より低い血漿インスリン値が利用可能であるとき、前記動物の末梢組織によるグルコース貯留を促進して、血糖値の低下をもたらした。
【０１０２】
例えば、グルコースおよびインスリン曲線下面積およびまたインスリンに対する感受性率を計算すると、実施例１の製品で慢性治療した動物は、対照コーヒーショップ群の動物と比較して、グルコース曲線の面積の有意な低下（−３０．８％）とインスリン曲線の面積の有意な低下（−２８．４％）、両方を示したことが観察される。インスリンの作用に対する末梢組織の感受性率の計算により、インスリンの作用に対する末梢組織の感受性の重要な増加を観察することができた。従って、実施例１の製品で治療した肥満動物群におけるインスリンに対する感受性率は、対照コーヒーショップ群において得られたもののほぼ倍であった（これより９３．４％多かった。）。
【０１０３】
このように、主な特徴が大きなインスリン抵抗性および内臓脂肪の蓄積増加である、試験した両方の肥満モデルにおいて、本発明の製品の慢性投与は、より高い組織グルコース貯留と、内臓脂肪蓄積（公知であるように、これは心血管リスクの重要な因子と見なされる。）の減少とをもたらす結果となる、インスリンに対する末梢組織の感受性の有意な改善を伴う重要な恩恵をもたらした。
【０１０４】
表３は、インスリン抵抗性を示すこれら４つの実験モデルにおけるグルコース代謝に対する本発明の製品の、対応する対照群との比較での、効果をまとめたものである。
【０１０５】
【表３】
2010512345.tif 000005
【０１０６】
従って、次のことが観察される。
【０１０７】
１−空腹時血糖：対照群より１１．５％から１９．４％低い；
２−ＴＯＴＧにおけるグルコース曲線上面積：１つのモデル（ＭＳＧ）では不変であり、他の３つのモデルでは対照群より２４．４％から４２．９％低い；
３−ＴＯＴＧにおけるインスリン曲線上面積：対応する対照より、高血圧モデルでは増加する（ＳＨＲ）または不変であり（Ｌ−ＮＡＭＥ）、肥満モデルでは２５．４％から２８．４％低い；
４−インスリン感受性率：対応する対照について検出されたものより２４．１％から１０１．８％高い；
５−内臓脂肪：不変であり（ＳＨＲ）、および対照群より７．０％から１７．７％低い；
６−体重増加：同様であり（Ｌ−ＮＡＭＥ）、および他の群では対応する対照より３．２％から３．６％低い。
【図１】
2010512345.tif 000009
【図２】
2010512345.tif 000010
【図３】
2010512345.tif 000011
【図４】
2010512345.tif 000012
【図５Ａ】
2010512345.tif 000013
【図５Ｂ】
2010512345.tif 000014
【図６Ａ】
2010512345.tif 000015
【図６Ｂ】
2010512345.tif 000016
【図７Ａ】
2010512345.tif 000017
【図７Ｂ】
2010512345.tif 000018
【図７Ｃ】
2010512345.tif 000019
【図８Ａ】
2010512345.tif 000020
【図８Ｂ】
2010512345.tif 000021
【図９Ａ】
2010512345.tif 000022
【図９Ｂ】
2010512345.tif 000023
【図９Ｃ】
2010512345.tif 000024
【図１０】
2010512345.tif 000025
【図１１】
2010512345.tif 000026
【図１２Ａ】
2010512345.tif 000027
【図１２Ｂ】
2010512345.tif 000028
【図１３Ａ】
2010512345.tif 000029
【図１３Ｂ】
2010512345.tif 000030
【図１３Ｃ】
2010512345.tif 000031
【図１４】
2010512345.tif 000032
【図１５】
2010512345.tif 000033
【図１６Ａ】
2010512345.tif 000034
【図１６Ｂ】
2010512345.tif 000035
【図１７Ａ】
2010512345.tif 000036
【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
2010512345.tif 000038
【国際調査報告】
2010512345.tif 000039
2010512345.tif 000040
2010512345.tif 000041
2010512345.tif 000042