(57)【要約】  本発明は、放射標識された化合物、およびアミロイド沈着の画像化法におけるそれらの使用、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明はまた、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害するための化合物、およびアミロイド沈着へ治療薬を送達するための方法、ならびにアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物を製造する方法に関する。
2010512325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010512325.tif 000057
｛式中、
Ａ1およびＡ2は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して：
ａ．ＮＲ’Ｒ”、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、
ｍ．−ＣＯＯ（Ｃ1-4アルキル）、
ｎ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、または
ｏ．放射性ハロゲンであり、
Ｒ3は、フラグメントｉ、ii、またはiii であり、ここでフラグメントｉは、以下：
【化２】
2010512325.tif 000058
［式中、
ｎは、１〜１０の整数であり；ｍは、０〜５の整数であり；ｙは、０〜５の整数であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；そして
Ｚは：
ａ）Ｘ、ここでＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはＮＲxＲy、ここでＲxおよびＲyは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり；
ｂ）以下の置換基の一つであって、それらのそれぞれがＸを置換基として含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、またはＣ6-10アリール；または、
ｃ）Ｚｃであり、ここでそれは以下の構造：
【化３】
2010512325.tif 000059
（式中、
ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、そしてＧは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｘまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｘであり、ここでＲGは、水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＲnおよびＲoは、独立して水素、ヒドロキシル、またはＣ1-4アルキルである。）
を有する。］
であり；
フラグメントiiは、以下：
【化４】
2010512325.tif 000060
［式中、ｙ’は０〜５の整数である。］
であり；
そしてフラグメントiii は、以下：
【化５】
2010512325.tif 000061
［式中、ｅは０または１である。］
であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり、
ただし、ＸはＦもしくは18Ｆであるか、またはそれを含むが、ＸがＦもしくは18Ｆではないか、またはそれを含まない場合には、Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、またはＢｒであることを条件とする。｝
で表される化合物、または薬学的に許容させる塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記放射性ハロゲンが、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒまたは77Ｂｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記放射性ハロゲンが、18Ｆまたは123Ｉである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1およびＡ2の少なくとも一つがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1がＣＨであり、そしてＡ2がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａ1およびＡ2がそれぞれＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が
【化６】
2010512325.tif 000062
［式中、ｙは１〜５の整数である。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｎは１〜６の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；そして
ｙは１〜３の整数である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは２〜６の整数であり；
ｍは０であり；そして
ｙは２である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhがそれぞれ水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化７】
2010512325.tif 000063
［式中、
ｎは１〜６の整数であり；
Ｒ1はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、または放射性ハロゲンであり；そして
Ｘは水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＲxＲyである；ただし、Ｘは18Ｆであるか、またはそれを含むか、あるいはＲ4は123Ｉ、125Ｉまたは131Ｉであることを条件とする。］
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは３であり；
Ｒ1はヒドロキシまたは−ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、または放射性ハロゲンであり；そして
Ｘはヒドロキシ、ハロゲンまたは放射性ハロゲンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が
【化８】
2010512325.tif 000064
である；ただしＸは18Ｆであるか、またはＲ4は123Ｉ、125Ｉもしくは131Ｉであることを条件とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式：
【化９】
2010512325.tif 000065
［式中、
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ1はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、または放射性ハロゲンであり；そして
Ｘはヒドロキシ、ハロゲンまたは放射性ハロゲンである；ただし、Ｘは18Ｆであるか、またはＲ4は123Ｉ、125Ｉもしくは131Ｉであることを条件とする。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ2がＮである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが３である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が
【化１０】
2010512325.tif 000066
である；ただしＸは18Ｆであるか、またはそれを含むか、あるいはＲ4は123Ｉ、125Ｉまたは131Ｉであることを条件とする、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ｅが１である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが：
Ｘ、ここでＸは水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であるか；または
以下の構造：
【化１１】
2010512325.tif 000067
を有するＺｃである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
以下：
【化１２】
2010512325.tif 000068
［式中、
Ｒ1はヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は上記の通りであり、Ｒ3は上記の通りであり、Ａ1はＣであり、そしてＡ2はＮまたはＣである。］；
【化１３】
2010512325.tif 000069
【化１４】
2010512325.tif 000070
【化１５】
2010512325.tif 000071
［式中、
Ｒ1はヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、ＺはＸであり、ここでＸは水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシであり、そしてＲ4はＩ、123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである。］；
【化１６】
2010512325.tif 000072
［式中、Ｒ4はＩ、123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである。］；
【化１７】
2010512325.tif 000073
［式中、
化合物２４および２５において、Ｒ4はＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒであり；化合物２５において、ＲtはＣ1-4アルキルである。］；
【化１８】
2010512325.tif 000074
［式中、
ＲxおよびＲyは、それぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである。］；
【化１９】
2010512325.tif 000075
［式中、
Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒであり、そしてＸはヒドロキシ、Ｆまたは18Ｆである。］；
【化２０】
2010512325.tif 000076
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒであり、そしてＸはヒドロキシ、Ｆまたは18Ｆである。］；
【化２１】
2010512325.tif 000077
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒまたは76Ｂｒであり、そしてＺはＸであり、ここでＸはヒドロキシ、Ｆまたは18Ｆである。］；
【化２２】
2010512325.tif 000078
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒであり、そしてＺはＸであり、ここでＸはヒドロキシル、Ｆ、18ＦまたはＺｃであり、ここでＺｃは以下の式：
【化２３】
2010512325.tif 000079
である。］；
【化２４】
2010512325.tif 000080
［式中、
Ｒ’およびＲ”のうち一つは、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ’およびＲ”のうち他方は、水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＸはＦまたは18Ｆである。］；
【化２５】
2010512325.tif 000081
［式中、ＸはＦまたは18Ｆである。］；
【化２６】
2010512325.tif 000082
［式中、*Ｉおよび*Ｆは、放射標識されていないか、または放射標識されている。］；
【化２７】
2010512325.tif 000083
［式中、*Ｉは、放射標識されているか、または放射標識されていない。］；
【化２８】
2010512325.tif 000084
［式中、*Ｆは、放射標識されているか、または放射標識されていない。］；
【化２９】
2010512325.tif 000085
［式中、Ｒ1は−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＮＨＭｅまたはヒドロキシであり、そしてｎは１、２、または３である。］；
【化３０】
2010512325.tif 000086
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
式IIの構造：
【化３１】
2010512325.tif 000087
｛式中、
Ａ1およびＡ2は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して：
ａ．ＮＲ’Ｒ”，ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、またはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり；
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）または
ｍ．放射性ハロゲンであり；
Ｒ24は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ23はフラグメントｉ、ii、iii またはivであり、ここでフラグメントｉは、以下：
【化３２】
2010512325.tif 000088
［式中、
ｎは１〜１０の整数であり；ｍは０〜５の整数であり；ｙは１〜５の整数であり；Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；そしてＺ’は：
ａ）−Ｃｈ；
ｂ）以下の置換基の一つであって、それらのそれぞれが芳香環と直接結合している−Ｃｈを含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、またはＣ6-10アリール；または
ｃ）Ｚ’ｃであり、そしてそれは以下の構造：
【化３３】
2010512325.tif 000089
（式中、
ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｃｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃｈであり、ここでＲGは水素、またはＣ1-4アルキルであり；ＲnおよびＲoは独立して水素、ヒドロキシ、またはＣ1-4アルキルである。）
を有する。］
であり、
フラグメントiiは、以下：
【化３４】
2010512325.tif 000090
［式中、ｙ’は０〜５の整数である］
であり、フラグメントiii は、以下：
【化３５】
2010512325.tif 000091
［式中、ｅは０または１である。］
であり、そしてフラグメントivは、以下：
【化３６】
2010512325.tif 000092
［式中、ｑは１〜１０の整数である。］
であり；
またはＲ23およびＲ24は一緒になって−Ｃｈを形成し、ここで−Ｃｈは、金属と錯体化して金属キレートを形成する四座キレート配位子である。｝
を有する化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２４】
前記−ＣｈがＮ2Ｓ2型配位子である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２３記載の化合物および金属を含む、放射性金属錯体。
【請求項２６】
請求項１または２３の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
放射標識された請求項１または２３の化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
【請求項２８】
患者のアミロイド沈着を画像化する方法であって、以下のステップ：
ａ．検出可能量の請求項２７の診断用組成物を患者へ導入し；
ｂ．標識化合物がアミロイド沈着と会合するために十分な時間を経過させ；そして
ｃ．一またはそれ以上のアミロイド沈着物と会合した標識化合物を検出すること
を含む、前記方法。
【請求項２９】
患者のアミロイドプラーク凝集を阻害する方法であって、アミロイドプラーク凝集を阻害するために有効な量で請求項２６の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
以下の式：
【化３７】
2010512325.tif 000093
［式中、Ｒ1はヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”である。］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
以下：
【化３８】
2010512325.tif 000094
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
以下：
【化３９】
2010512325.tif 000095
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ3がフラグメントｉである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ2がｍであり；
ｍが０であり；
Ｒ5がＨであり；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、およびＲhが水素であり；そして
Ｚが18Ｆである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1がヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＺがＸであり、ここでＸは水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシであり；そして
Ｒ4がＩ、123Ｉ、125Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1が−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、または−ＯＣ1-4アルキルであり；そして
Ｚが−ＯＨである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1が−ＯＣＨ3である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ3がフラグメントiii であり；
ｅが１であり；
Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、およびＲdがそれぞれ水素であり；
Ｒ1が−ＯＨまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり；
ＺがＸであり、ここでＸがヒドロキシ、Ｆ、または18Ｆであり；そして
Ｒ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、135Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1が−ＯＨまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、135Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒであり；
Ｒ3がフラグメントiiであり、ここでｙ’は０であり、ｎは１、２、または３であり、そしてＺはＸであり、ここでＸはヒドロキシ、Ｆ、18Ｆまたは−ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨである、請求項２２記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ’およびＲ”の少なくとも一つが−ＣＨ3である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ2がＣＨである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ2がＮである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ2がＣＨであり；
Ｒ1が−ＯＨまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ3がフラグメントiiであり、ここでｙ’は０であり、ｎは１、２、または３であり、ＺはＸであり、ここでＸは放射標識されているか、または放射標識されていないフッ素である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1が−ＯＨまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”はそれぞれ水素または−ＣＨ3であり；
Ａ2がＮであり；
Ｒ4が水素であり；
Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、Ｒhがそれぞれ水素であり；
Ｒ3がフラグメントｉであり、ここでｍは０であり、ｙは２であり、そしてＺは18Ｆである、請求項３０記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1が−ＯＨであり；
Ｒ3がＮＲxＲyであり、ここでＲxおよびＲyはそれぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり；そしてＲ4がＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、135Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである、請求項３０記載の化合物。
【請求項４６】
以下：
【化４０】
2010512325.tif 000096
である、請求項３０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規生物活性化合物、放射標識化合物を使用する画像診断法、および放射標識化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００６年１２月７日出願の米国仮出願第６０／８７３，２４９号の利益を主張する。
【０００３】
米国政府の権利
米国特許法第２０２（ｃ）条に従って、米国政府は、本明細書記載の発明、そしてそれは助成金ＡＧ−２１８６８およびＡＧ−２２５５９を通じて国立衛生研究所からの援助を受けて一部なされた、について権利を有する可能性があることが認められている。
【０００４】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認識低下、不可逆的記憶喪失、見当識障害、および言語障害によって特徴付けられる、進行性神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、一般的な脳神経変性疾患である。それは、数百万の高齢者での間で高い罹患率を有することから、深刻な医学的問題である。ＡＤの脳の検視における多くの神経病理学的観測は、老人斑の存在（β−アミロイド（Ａβ）凝集体）および神経原線維濃縮体（高度にリン酸化されたタウタンパク質）を表している。現在までのところ、検視による生検、および主にＡβ凝集体を含む老人斑を明示する脳組織の染色を除いて、ＡＤを診断する決定的な画像法が無い。
【０００５】
幾つかの遺伝的要因がＡＤと関連づけられる。家族性ＡＤ（または早期発症のＡＤ）においては、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）およびプレセニリン２（ＰＳ２）をコードする遺伝子中に変異があることが報告された（Ｂｅｒｅｚｏｖｓｋａ，Ｏ，Ａ  Ｌｌｅｏ，ＬＤ  Ｈｅｒｌ，ｅｔ  ａｌ．「家族性アルツハイマー病におけるプレセニン１の変異は、プレセニリンの構造の変化、およびアミロイド前駆体タンパク質との相互作用を引き起こす。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５：３００９（２００５）；Ｄｅｎｇ，Ｙ，Ｌ  Ｔａｒａｓｓｉｓｈｉｎ，Ｖ  Ｋａｌｌｈｏｆｆ，ｅｔ  ａｌ．「プレセニリン１の親水性ループ配列の欠失が、ガンマ−セレクターゼの活性を低下させ、そしてアミロイド病変を悪化させる。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２６：３８４５（２００６）；Ｈａｒｄｙ，  Ｊ，ＤＪ  Ｓｅｌｋｏｅ「アルツハイマー病のアミロイド仮説：治療学の途上での進展および問題点。」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７：３５３（２００２）；Ｓｅｌｋｏｅ，  ＤＪ「アルツハイマー病：遺伝子、タンパク質および治療。」Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８１：７４１（２００１））。ＡＤの発症につながるこれらの変異の正確な機構は、完全に理解されていないが；しかし、脳内におけるＡβプラークの形成は、アルツハイマー病の病変において極めて重要な現象である。
【０００６】
アミロイド症は、患者の組織中における、様々な不溶性の繊維性タンパク質の蓄積によって特徴付けられる疾患である。アミロイド沈着は、アミロイドタンパク質の凝集によって形成され、その後、凝集体および／またはアミロイドタンパク質とさらに結合する。脳内における溶解性および拡散性のＡβおよびＡβ凝集体の形成は、現在、重大な現象であると考えられており、そしてそれは神経細胞に種々の毒性効果を引き起こし、老人斑の形成につながる（Ｃａｔａｌａｎｏ，ＳＭ，ＥＣ  Ｄｏｄｓｏｎ，ＤＡ  Ｈｅｎｚｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病における拡散性リガンド（ＡＤＤＬｓ）由来のアミロイド−ベータの役割。」Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ６：５９７（２００６）；Ｈａｒｄｙ，（２００２）；Ｊｉｃｈａ，ＧＡ，ＪＥ  Ｐａｒｉｓｉ，ＤＷ  Ｄｉｃｋｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「臨床認知症へと進展する軽度認知機能障害の病理学的成果。」Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ６３：６７４（２００６）；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  ＲＮ「アルツハイマー病におけるアミロイド蓄積の原因の説明。」Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５９：１３６７（２００２）；Ｔｈａｌ，ＤＲ，Ｅ  Ｃａｐｅｔｉｌｌｏ−Ｚａｒａｔｅ，Ｋ  Ｄｅｌ  Ｔｒｅｄｉｃｉ，ｅｔ  ａｌ．「老人脳中におけるアミロイドベータタンパク質沈着の発達。」Ｓｃｉ  Ａｇｉｎｇ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  ２００６：公開，（２００６））。近年の報告は、脳内におけるβ−アミロイド凝集体、すなわちＡβプラークが、ＡＤにつながる現象のカスケードにおいて重要な役割を果たすと提案している。ＡＤ脳切断面の検視試験は、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドからなる、大量の老人斑（ＳＰｓ）、および高度にリン酸化されたタウタンパク質によって形成される、多数の神経原線維濃縮体（ＮＦＴｓ）を明らかにする（最近の総説、および引用は、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ，大脳皮質中の「アルツハイマー病および関連する疾患の分子病理学」：大脳皮質中の構造および機能における神経変性および年齢関連性の変化、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９）６０３〜６５４ページ；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ，「アルツハイマー病におけるタウおよび細胞骨格性病変の細胞生物学  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），３５９〜３７２ページ）。
【０００７】
ＡＤの根底にある正確な機構は完全に理解されていないが、これまで研究されてきた全ての病理学的家族性ＡＤ（ＦＡＤ）変異は、よりアミロイド形成性の４２〜４３アミノ酸からなるＡβペプチドの長鎖形態を増加させる。したがって、少なくともＦＡＤにおいて、Ａβ産生の調節不全は、神経変性につながる現象のカスケードを誘導するのに十分であると考えられる。実際、アミロイドカスケード仮説は、脳内中の細胞外線維状Ａβ凝集体の形成が、ＡＤ発症における極めて重要な現象であるかもしれないと示唆している（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，「β−アミロイド前駆体タンパク質の生物学およびアルツハイマー病の機構」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９），２９３〜３１０ページ；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５〜１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２５３：１５７１〜１５７７，（２０００）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：１７２〜１８７（２０００））。
【０００８】
重要な状況証拠は、主にＡβ40およびＡβ42ペプチドの凝集体からなる線維状Ａβプラークが、ＡＤ発症において大きな役割を果たすことを示唆している−「アミロイドカスケード仮説」（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，ＲＡ「プラークおよび濃縮体ならびにアルツハイマー病の発症」Ｆｏｌｉａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  ４４：１（２００６）；Ｇｏｌｄｅ，ＴＥ「アルツハイマー病の治療および予防のための、合理的に設計された治療計画につながるアミロイドβ（Ａｂｅｔａ）仮説。」Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  １５：８４（２００５）；Ｈａｒｄｙ，Ｊ「アルツハイマー病に対するアミロイドカスケード仮説は証明されたのか？」Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ  ３：７１（２００６）；Ｈａｒｄｙ（２００２）；Ｍａｒｃｈｅｓｉ，ＶＴ「アルツハイマー病の発症に関するアミロイド  Ａｂｅｔａ仮説のもう一つの解釈  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：９０９３（２００５））。ＡｐｏＥ４の発現は、ＡＤの危険性を増加させると考えられる（Ｆｒｙｅｒ，ＪＤ，ＪＷ  Ｔａｙｌｏｒ，ＲＢ  ＤｅＭａｔｔｏｓ，ｅｔ  ａｌ．「アミロイド前駆体タンパク質トランスジェニックマウスにおいて、アポリポプロテインＥは、年齢依存的脳アミロイド血管症および自発性出血を著しく促進する。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：７８８９（２００３））。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は、様々なプロテアーゼによって分解されるらしく、それらの中で、ＡＰＰに対するβ−およびβ−セレクターゼによる異化反応は、過剰のＡβの産生につながる。種々の正常な、または異常な機構によって産生される過剰量のＡβは、神経変性現象の開始点を示しているのかもしれない。アミロイドペプチドの線維状凝集体であるＡβ40およびＡβ42は、ＡＤの患者における老人斑および脳血管性アミロイド沈着で見られるアミロイド前駆体タンパク質由来の主要な代謝性ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９〜９３０４，（２０００））。Ａβプラーク形成の抑制および回復は、この疾患に対する治療のための標的とされている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ２８３：１６１５〜１６１７（２０００）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６〜９，１９９８；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２７：１６１〜１６３  ２０００））。
【０００９】
ＡＤ診断のための臨床症状の早期評価は、通常困難であり、そして信頼できない。（Ｂｏｓｓ，ＭＡ「アルツハイマー病の診断方法。」Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １５０２：１８８（２０００））。ＡＤ患者の診断および観察のための、局所脳血流（ｒＣＢＦ）の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像法が報告された（Ｉｓｈｉｉ，Ｋ，Ｓ  Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ「アルツハイマー病の早期診断法として、ＰＥＴは、血流ＳＰＥＣＴ以上にすぐれている。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ３２：１４６３（２００５）；  Ｍｅｇａ，  ＭＳ，  ＩＤ  Ｄｉｎｏｖ，Ｌ  Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病におけるコリンエステラーゼ阻害剤に対する行動反応と関連のある、眼窩部および背外側前頭の血流欠損。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２：２０９（２０００ａ）；Ｍｅｇａ，ＭＳ，ＬＬｅｅ，ＩＤ  Ｄｉｎｏｖ，ｅｔ  ａｌ．「大脳とアルツハイマー病における精神病的症状との関連。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６９：１６７（２０００ｂ）；Ｔａｎｇ，ＢＮ，Ｓ  Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ，Ｊ  Ｇｅｏｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病の疑いのある者に対する診断法は、局所脳血流の自動分析によって改善される。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ３１：１４８７（２００４））。脳内の局所的グルコース代謝に基づくＡＤの診断が、［18Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシグルコース（ＦＤＧ）を用いたＰＥＴ画像法を使用して評価された。ＦＤＧ／ＰＥＴの全体的性能は、ＡＤと疑われる者の通例の臨床的評価において好ましいものである（Ｆｒｅｙ，ＫＡ，Ｓ  Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ，ＤＥ  Ｋｕｈｌ「アルツハイマー病および他の変性認知症の神経化学的画像法。」Ｑ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４２：１６６  （１９９８）；Ｈｏｆｆｍａｎ，ＪＭ，ＫＡ  Ｗｅｌｓｈ−Ｂｏｈｍｅｒ，Ｍ  Ｈａｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「病理学的に確認された認知症の患者における、ＦＤＧ  ＰＥＴ画像法。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４１：１９２０（２０００）；Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ，Ｓ「アルツハイマー病の画像法：臨床適用。」Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  １３：７６９（２００３）；Ｍｉｎｏｓｈｉｍａ，Ｓ，Ｂ  Ｇｉｏｒｄａｎｉ，Ｓ  Ｂｅｒｅｎｔ，ｅｔ  ａｌ．「ごく軽度のアルツハイマー病における後帯状皮質の代謝低下。」Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ４２：８５（１９９７）；Ｐｈｅｌｐｓ，ＭＥ「ＰＥＴ：分子画像法となる、生物学および画像法の融合。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４１：６６１（２０００）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，ＤＨＳ，ＭＥ  Ｐｈｅｌｐｓ「招待解説：ＰＥＴを使用した、認知症の評価：我々は、どのようにして今までに我々が知ったことを臨床的観点に導入するか。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４１：１９２９（２０００））。ｒＣＢＦおよびグルコース代謝の画像法は、ＡＤ患者に対していくらか使用できるかもしれないが、これら手法のいずれも、脳内のＡβ凝集体の存在または量についてのいかなる情報も与えない。
【００１０】
ＡＤの潜在的治療法として、脳内の線維状Ａβの蓄積を阻害および減少させようとする種々の手法が、これまでに評価されている（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２７：１６１〜１６３（２０００）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：７３５〜７４１，１９９９；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６〜９，１９９８；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４３４〜３４４２（２０００）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：７６〜８４，２０００；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３〜１６７８（２０００））。したがって、線維状Ａβ凝集体と特異的に結合するリガンドの開発をすることは興味深い。細胞外ＳＰは接近しやすい標的であるので、これらの新しいリガンドは、生存患者におけるＡＤアミロイド形成の研究において、インビボでの診断ツールとして、およびＡβの進行性の沈着を視覚化するためのプローブとして使用され得る。Ａβプラーク特異的な造影剤の開発が以前に報告された（総説として、Ｂｌｅｎｎｏｗ，Ｋ，Ｈ  Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ「ＰＩＢを用いた、プラークの特定。」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １２：７５３（２００６ｂ）；Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ，ＤＥ，ＳＡ  Ｓｍａｌｌ「技術洞察：陽電子放射断層撮影およびＭＲＩを用いた、生存している者の脳中に存在するアミロイドプラークの画像化。」Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １：９６（２００５）；Ｍａｔｈｉｓ，ＣＡ，Ｙ  Ｗａｎｇ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ「老齢者の脳内に存在するβ−アイロイドプラークおよび神経原線維濃縮体の画像化。」Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １０：１４６９（２００４）；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｌ，ＶＷ  Ｐｉｋｅ，Ｌ  Ｃａｉ，ｅｔ  ａｌ．「ベータ−アミロイドの画像化およびインビボ定量：アルツハイマー病の模範的バイオマーカー？」Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５９：９４０（２００６）；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂ，ＨＡ  Ｂｒａｕｎ，Ｒ  Ｎａｒｌａｗａｒ「アルツハイマー病に対する薬剤の開発およびＰＥＴ−診断法。」Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ１２：１６７７（２００５））。
【００１１】
生存している者の脳内中にあるＡβ凝集体を検出するための潜在力を有するリガンドは、無傷の血液脳関門を通過しなければならない。したがって、脳への取り込みは、比較的より小さい分子サイズの、および脂溶性を増加させたリガンドを使用することによって改善され得る。高度に共役したチオフラビン（ＳおよびＴ）は、ＡＤの脳内におけるＡβ凝集体を染色するための染色剤として通常使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ７：３５１〜３５６（１９９５））。この目的を達成するために、線維状Ａβ凝集体特異的リガンドの開発のための幾つかの興味深い方法が報告されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：３５１〜３５８（１９９６）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６〜４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３５：６２７（１９９４）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ７６：５４１〜５４８（１９９５）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２３：１６３８（１９９７）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４〜９５（１９９７）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ａｎｄ  Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１２２４３〜１２２４７（１９９４）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５〜２８１５（１９９９）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３〜１２８１（１９８９））。
【００１２】
前記方法は、コンゴレッド（Ｃｏｎｇｏ  Ｒｅｄ）およびクリサミンＧ（Ｃｈｒｙｓａｍｉｎｅ  Ｇ）（ＣＧ）のような、高度に共役した染色剤に基づいている（Ｄｅｚｕｔｔｅｒ，ＮＡ，ＲＪ  Ｄｏｍ，ＴＪ  ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ  ａｌ．「99mＴｃ−ＭＡＭＡ−クリサミンＧ、アルツハイマー病のベータ−アミロイドタンパク質に対するプローブ。」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ２６：１３９２（１９９９）；Ｋｌｕｎｋ，ＷＥ，ＭＬ  Ｄｅｂｎａｔｈ，ＡＭ  Ｋｏｒｏｓ，ｅｔ  ａｌ．「クリサミン−Ｇ、すなわち、コンゴレッドの脂溶性類縁体は、ＰＣ１２細胞におけるＡβによって誘導される毒性を阻害する。」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６３：１８０７（１９９８）；Ｋｌｕｎｋ，ＷＥ，ＭＬ  ＤｅｂｎａｔｈＪＷ  Ｐｅｔｔｅｇｒｅｗ「アルツハイマー病の脳と対照の脳のホモジネートとを区別する、小分子のベータアミロイドプローブ。」Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３５：６２７（１９９４））。チオフラビンＳおよびＴはまた、検視におけるＡＤ脳切片内のプラークおよび濃縮体の蛍光染色に使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ，Ｅ  Ｐｉｇｏｒｓｃｈ，Ａ  Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病の組織におけるアミロイド部位へ結合する、コンゴレッドおよびチオフラビンＳの競合。」Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  １：３５１（１９９５））。スチリルベンゼンのような、クリサミンＧ（ＣＧ）をより簡略化した形態のものが、アミロイド凝集体を着色する蛍光性染色剤として報告されている（Ｌｉｎｋ，ＣＤ，ＣＪ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｖ  Ｆｏｎｔｅ，ｅｔ  ａｌ．「生物の線維状アミロイド沈着物の視覚化、トランスジェニック・カエノルハブディティス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ）エレガンスへの、アミロイド感応性染色剤であるＸ−３４の使用。」Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２２：２１７（２００１）；Ｓｔｙｒｅｎ，ＳＤ，ＲＬ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＧＣ  Ｓｔｙｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ｘ−３４、コンゴレッドの蛍光性誘導体：アルツハイマー病病変に対する新規組織化学的染色剤。」Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４８：１２２３（２０００））。それらは有用な研究用ツールであるが、これらの電荷のある、かつ嵩高い薬剤は、無傷の血液脳関門を通過しない。
【００１３】
濃縮体（主に過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる）およびプラーク（Ａβタンパク凝集体を含有する）の両方に結合する、高い脂溶性を有するトレーサーである［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが、報告されている（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１０：２４〜３５（２００２）；Ｂａｒｒｉｏ，ＪＲ，Ｓ−Ｃ  Ｈｕａｎｇ，Ｇ  Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．「高い疎水性を有するプローブを用いた、アルツハイマー病における濃縮体およびプラークのＰＥＴ画像法。」Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｏｍｐｄｓ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ４２  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ１９４，（１９９９ａ）；Ｂａｒｒｉｏ，ＪＲ，ＳＣ  Ｈｕａｎｇ，ＧＭ  Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病における濃縮体およびプラークのＰＥＴ画像法。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４０：７０Ｐ，（１９９９ｂ））。ヒトに対する予備試験は、［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが、濃縮体およびプラークを有すると疑われる脳の領域に、より高い保持を示すことを示唆した（Ｋｅｐｅ，Ｖ，ＪＲ  Ｂａｒｒｉｏ，ＳＣ  Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．「生存しているアルツハイマー病患者の脳内に存在するセロトニン１Ａ受容体。」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０３：７０２（２００６）；Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ，Ｋ，ＪＲ  Ｂａｒｒｉｏ，Ｖ  Ｋｅｐｅ，ｅｔ  ａｌ．「プラーク病変の重大な分析を通じた、ベータ−アミロイド分子画像化プローブの動態の数学モデルの探索。」Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｂｉｏｌ  ８：１５１（２００６）；Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ，Ｋ，ＪＲ  Ｂａｒｒｉｏ，Ｖ  Ｋｅｐｅ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病におけるベータ−アミロイド原繊維の画像法：アミロイド原線維の重合のシミュレーションを通じた、重大な分析。」Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ３２：３３７（２００５）；Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ，Ｋ，ＧＷ  Ｓｍａｌｌ，ＥＤ  Ａｇｄｅｐｐａ，ｅｔ  ａｌ．「生存しているアルツハイマー病患者の脳内に存在する神経原線維濃縮体およびベータ−アミロイドプラークの局在化：アルツハイマー病におけるベータ−アミロイドプラークのための陽電子放射断層撮影画像法用プローブとしての、放射標識された６−ジアルキルアミノ−２−ナフチルエチリデン誘導体の結合特性。」Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １０：２４，（２００２））。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、このトレーサーが、９人のＡＤ患者および７人の比較対照において、プラークの沈着および濃縮体を特異的に標識化したと報告された（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ  Ａ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．３：５１９〜２７（２００４））。関心のある脳部位対脳橋の相対的滞留時間と呼ばれる、新規薬物動態分析手法を使用して、ＡＤ患者と比較対照との間の相違が実証された。相対的滞留時間は、ＡＤ患者において著しくより高かった。このことは、ＦＤＤＮＰが、イン  ビトロにおいてＡβ原線維と、およびエクス  ビボにおいてＡβプラークと結合する幾つかのＮＳＡＩＤｓと競合するという興味深い発見によってさらに複雑化される（Ａｇｄｅｐｐａ  ＥＤ，ｅｔ  ａｌ．２００１；Ａｇｄｅｐｐａ  ＥＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３；ｌ１７：７２��〜３０）。
【００１４】
中性かつ脂溶性のチオフラビン誘導体である、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ＰＩＢ）は、優れた脳透過性および脳への初期取り込みを示し、そしてＡβプラークに対して高い結合親和性を示した（Ｋi＝２．８ｎＭ）（Ｋｌｕｎｋ，ＷＥ，Ｙ  Ｗａｎｇ，Ｇ−ｆ  Ｈｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ「非電荷のチオフラビン−Ｔ誘導体は、アミロイド−ベータタンパク質と高い親和性で結合し、そして速やかに脳内へ入る。」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６９：１４７１（２００１）；Ｍａｔｈｉｓ，ＣＡ，ＢＪ  Ｂａｃｓｋａｉ，ＳＴＢＭＣ  Ｋａｊｄａｓｚ，ｅｔ  ａｌ．「脳内のアミロイドの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像法のための、脂溶性チオフラビン−Ｔ誘導体。」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １２：２９５（２００２ａ）；Ｍａｔｈｉｓ，ＣＡ，Ｙ  Ｗａｎｇ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ「老齢のヒトの脳内におけるｂ−アミロイドプラークおよび神経原線維濃縮体の画像化法。」Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １０：１４６９（２００４）；Ｍａｔｈｉｓ  ＣＡ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．１０：１４６９〜９２（２００４）；Ｍａｔｈｉｓ  ＣＡ，ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６２：１９６〜２００（２００５））。［18Ｆ］ＦＤＤＮＰで観察されたものとは異なり、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、インビボで線維状Ａβと特異的に結合する。軽度のＡＤと診断された患者は、ＡＤにおけるアミロイド沈着を多量に含有することが知られている皮質において、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の著しい保持を示した。ＡＤ患者群において、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、前頭葉で最も著しく増加した。大きな増加はまた、頭骨頭頂部、側頭部、および後頭部の皮質で、ならびに線条体で観察された。［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、アミロイド沈着によって比較的影響を受けていないことで知られている（皮質下白質、脳橋および小脳のような）領域において、ＡＤ患者および比較対照で同程度であった。蛍光標識されたＰＩＢ、およびＢＴＡ−１のような関連する中性チオフラビン誘導体がまた、報告されている（Ｍａｔｈｉｓ，ＣＡ，ＤＰ  Ｈｏｌｔ，Ｙ  Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．「アミロイドの評価のための、18Ｆ−ラベル化されたチオフラビン−Ｔ類縁体。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４３  １６６Ｐ，（２００２ｂ））。
【００１５】
過去数年の間に、［11Ｃ］ＰＩＢを用いたＡＤ患者における成功したＰＥＴ画像法研究が報告されている（Ｋｌｕｎｋ，ＷＥ，ＢＪ  Ｌｏｐｒｅｓｔｉ，ＭＤ  Ｄｃｏｎｏｍｏｖｉｃ，ｅｔ  ａｌ．「陽電子放射断層撮影トレーサーであるピッツバーグ化合物−Ｂの結合は、アルツハイマー病の脳中におけるアミロイド−ベータの量を反映するが、トランスジェニックマウスの脳中においては反映しない。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５：１０５９８，（２００５）；Ｌｏｐｒｅｓｔｉ，ＢＪ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ，ＣＡ  Ｍａｔｈｉｓ，ｅｔ  ａｌ．「ピッツバーグ化合物Ｂの簡略化された定量化によるアミロイド画像化ＰＥＴ研究：比較分析。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４６：１９５９（２００５）；Ｍａｔｈｉｓ，ＣＡ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ，ＪＣ  Ｐｒｉｃｅ，ｅｔ  ａｌ．「神経変性疾患のための画像化技術：特定の病変の検出に向けた進展。」Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６２：１９６（２００５）；Ｐｒｉｃｅ，ＪＣ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ，ＢＪ  Ｌｏｐｒｅｓｔｉ，ｅｔ  ａｌ．「ＰＥＴ画像法およびピッツバーグ化合物−Ｂを使用した、ヒトにおけるアミロイドへの結合の動力学モデリング。」Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２５：１５２８（２００５））。近年、［11Ｃ］ＰＩＢは、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）の、限られた数の患者を試験する時に使用された（Ｂｕｃｋｎｅｒ，ＲＬ，ＡＺ  Ｓｎｙｄｅｒ，ＢＪ  Ｓｈａｎｎｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病の分子的、構造的および機能的特性化：初期の活性、アミロイドおよび記憶との間の関係の証拠。」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５：７７０９（２００５）；Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，Ａ「アルツハイマー病におけるアミロイドのＰＥＴ画像法。」Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３：５１９（２００４）；Ｐｒｉｃｅ，ＪＣ，ＷＥ  Ｋｌｕｎｋ，ＢＪ  Ｌｏｐｒｅｓｔｉ，ｅｔ  ａｌ．「ＰＥＴ画像法およびピッツバーグ化合物−Ｂを使用した、ヒトにおけるアミロイドへの結合の動力学モデリング。」Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２５：１５２８，（２００５））。Ａβプラーク負荷とＡＤ神経学的測定との間の関係を研究するためにＰＩＢ／ＰＥＴを使用した時、ＡＤを発症する幾例かのＭＣＩの事例があるが、一方、皮質中へより低いＰＩＢの取り込みをする者は、ＡＤへ変化する可能性がより低いようであることを、当該結果は示唆していると考えられる（Ｅｎｇｌｅｒ，Ｈ，Ａ  Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｏ  Ａｌｍｋｖｉｓｔ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病患者におけるアミロイド沈着の２年間の追跡。」Ｂｒａｉｎ（２００６）；Ｍｉｎｔｕｎ，ＭＡ，ＧＮ  Ｌａｒｏｓｓａ，ＹＩ  Ｓｈｅｌｉｎｅ，ｅｔ  ａｌ．「認知症でない集団中での［11Ｃ］ＰＩＢ：アルツハイマー病の潜在的な前駆マーカー。」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６７：４４６（２００６）；Ｐｒｉｃｅ，ＪＣ，ＳＫ  Ｚｉｏｌｋｏ，ＬＡ  Ｗｅｉｓｓｆｅｌｄ，ｅｔ  ａｌ．「アルツハイマー病および経度認知機能障害における［Ｏ−１５］水およびＰＩＢ  ＰＥＴ画像法。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ：７５ｐ（要約）（２００６）；  Ｒｅｎｔｚ，ＤＭ，ＪＡ  Ｂｅｃｋｅｒ，Ｅ  Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．「ピッツバーグ化合物−Ｂ（ＰＩＢ）を用いた、ＡＤ、ＭＣＩおよび���い判断力を有する老齢者へのアミロイド画像法。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ：２Ｓ９ｐ（要約）（２００６）；Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，ＶＬ，Ｓ  Ｎｇ，ＳＪ  Ｇｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．「認知症の鑑別診断における11Ｃ−ＰＩＢ  ＰＥＴ画像法。」Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ：７４ｐ（要約），（２００６））。
【００１６】
近年、別の11Ｃラベル化Ａβプラーク−標的プローブであるスチルベン誘導体の［11Ｃ］ＳＢ−１３が研究された。［3Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロ結合は、当該化合物が優れた結合親和性を示すことを示唆しており、そして結合は、ＡＤの皮質灰白質中ではっきりと測定され得るが、白質では測定できない（Ｋｕｎｇ  Ｍ−Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０２５：９８〜１０５（２００４））。対照脳の皮質組織のホモジネートにおいて、非常に低い特異的結合があった。ＡＤの皮質ホモジネートにおける［3Ｈ］ＳＢ−１３のＫａ値は、２．４±０．２ｎＭであった。高い結合能力およびそれに見合う値が観察された（１４−４５ｐｍｏｌ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（同文献）。期待されたとおり、ＡＤの患者では、［11Ｃ］ＳＢ−１３は、前頭皮質（おそらく、高いＡβプラーク密度を有する領域）で、軽度から中程度のＡＤ患者において高い蓄積を示したが、同齢の対照の被験者では示さなかった（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ  ＮＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１２：５８４〜９５，（２００４））。
【００１７】
近年、（頭蓋を開くことによる）トランスジェニックマウスにおける老人斑の侵襲的画像化のために、インビボ多光子光学的画像法を使用した報告がある（Ｂａｃｓｋａｉ，ＢＪ，ＳＴ  Ｋａｊｄａｓｚ，ＲＨ  Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．「生存しているマウスの脳内におけるアミロイド−ベータ沈着の画像化は、免疫療法を用いたプラークの除去の直接的な観察を可能にする。」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７：３６９，（２００１））。近赤外線の光学画像化剤の開発における付加的改良が報告された（Ｂａｃｓｋａｉ，ＢＪ，ＧＡ  Ｈｉｃｋｅｙ，Ｊ  Ｓｋｏｃｈ，ｅｔ  ａｌ．「トランスジェニックマウスにおけるアミロイド−ベータリガンドの脳への進入、アミロイドへの結合、および除去の４次元多光子画像化法。」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００：１２４６２（２００３）；Ｈｉｎｔｅｒｓｔｅｉｎｅｒ，Ｍ，Ａ  Ｅｎｚ，Ｐ  Ｆｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．「オキサジン−誘導体プローブを用いた、近赤外線画像法によるアミロイド−ベータ沈着のインビボにおける検出。」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２３：５７７（２００５）；Ｎｅｓｔｅｒｏｖ，ＥＥ，Ｊ  Ｓｋｏｃｈ，ＢＴ  Ｈｙｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．「脳内のアミロイド凝集体のインビボにおける光学的画像法：蛍光マーカーの設計。」Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ  ４４：５４５２（２００５））。
【００１８】
脳内のＡβ凝集体を画像化する、幾つかの潜在的な利点がある。画像化技術は、脳内に過剰のＡβプラークを有する潜在的な患者であって；その結果、アルツハイマー病を発症するかもしれない患者を同定することによって、診断を改善するだろう。抗プラーク薬治療が利用できるようになるとき、脳内におけるＡβプラークの画像化は、治療を監視するために必須のツールを提供するかもしれない。したがって、患者におけるアミロイド沈着を検出し、および定量化する、簡略化された非侵襲性の方法は、熱烈に求められている。現在、アミロイド沈着の検出は、生検または剖検材料の組織学的分析を伴う。いずれの方法にも欠点がある。たとえば、剖検は、死後診断でのみ使用され得る。
【００１９】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発神経障害、アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、アミロイド多発神経障害、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺の髄様癌、限局性心房性アミロイド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉減少症におけるβ2−アミロイド沈着、およびランゲルハンス島の２型糖尿病・インスリノーマのような疾患において見られる。
【００２０】
インビボにおけるアミロイド沈着の直接的画像法は、当該沈着が、正常組織と同様の多くの物理学的特質（たとえば、密度および水分含量）を有するために困難である。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）およびコンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）を使用したアミロイド沈着を画像化する試みは、失望させられるものであり、特定の好ましい条件下でのみアミロイド沈着を検出した。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質または他のプローブ分子を用いてアミロイド沈着を標識する試みは、外面組織においていくらか選択性をもたらしたが、内部組織においては質の悪い画像をもたらした。
【００２１】
患者のアミロイド沈着を画像化かつ定量化する非侵襲性の技術を有することは有用であろう。さらに、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物、およびアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物の能力を決定する方法を有することは有用であろう。
【発明の概要】
【００２２】
発明の概要
本発明は、式ＩおよびIIの新規化合物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式ＩまたはIIの放射標識された化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、診断用組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、アミロイド沈着を画像化する方法であって、哺乳類へ検出可能量の式ＩもしくはIIの標識化合物または薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはそのプロドラッグの放射性化合物を導入することを含む前記方法をさらに提供する。
【００２５】
本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法であって、哺乳類へアミロイドを阻害する量の式ＩおよびIIの化合物、または薬学的に許容する塩、エステル、アミドもしくはそのプロドラッグを投与することを含む前記方法を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載された式ＩおよびIIのアミロイド阻害かつ画像化物質を合成するための有用な方法および中間体に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、本発明の好ましい化合物のＫi結合データを図示する。
【図２】図２は、本発明の好ましい化合物のインビボにおける脳透過性を図示する。当該化合物の存在は、正常マウスにおける静脈注射の後に評価された。
【図３】図３は、本発明の好ましい化合物のエクス  ビボのオートラジオグラフを図示する。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の幾つかの化合物のイン  ビトロＫi結合データを図示する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の幾つかの化合物のイン  ビトロＫi結合データを図示する。
【図５】図５は、本発明の幾つかの化合物のイン  ビトロＫi結合データを図示する。
【図６】図６は、本発明の幾つかの化合物のイン  ビトロＫi結合データを図示する。
【図７】図７は、マウスにおける本発明の好ましい化合物の生体内分布を図示する。
【図８】図８は、マウスにおける本発明の好ましい化合物の生体内分布を図示する。
【図９】図９は、マウスにおける本発明の好ましい化合物の生体内分布を図示する。
【図１０】図１０は、マウスにおける本発明の好ましい化合物の生体内分布を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
例示的な実施形態の詳細な説明
第一の実施態様において、本発明は式Ｉ：
【００２９】
【化１】
2010512325.tif 000003
【００３０】
｛式中、
Ａ1およびＡ2は、独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して：
ａ．ＮＲ’Ｒ”、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、
ｍ．−ＣＯＯ（Ｃ1-4アルキル）、
ｎ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、または
ｏ．放射性ハロゲンであり、
Ｒ3は、フラグメントｉ、ii、またはiii であり、ここでフラグメントｉは以下の式：
【００３１】
【化２】
2010512325.tif 000004
【００３２】
［式中、
ｎは、１〜１０の整数であり；ｍは、０〜５の整数であり；ｙは、０〜５の整数であり；Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；そして
Ｚは：
ａ）Ｘ、ここでＸは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはＮＲxＲy、ここでＲxおよびＲyは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり；
ｂ）以下の置換基の一つであって、それらのそれぞれがＸを置換基として含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、またはＣ6-10アリール；または、
ｃ）Ｚｃ、ここでそれは以下の構造：
【００３３】
【化３】
2010512325.tif 000005
【００３４】
（式中、
ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、そしてＧは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｘまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｘであり、ここでＲGは、水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＲnおよびＲoは、独立して水素、ヒドロキシル、またはＣ1-4アルキルである。）
を有する。］
であり、
フラグメントiiは：
【００３５】
【化４】
2010512325.tif 000006
【００３６】
［式中、ｙ’は０〜５の整数である。］
であり、
そしてフラグメントiii は：
【００３７】
【化５】
2010512325.tif 000007
【００３８】
［式中、ｅは０または１である。］
であり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり、
ただし、ＸはＦもしくは18Ｆではないか、またはそれを含まない場合には、Ｒ4はＦ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、およびＢｒからなる置換基からなる群より選択されることを条件とする。｝
で表される化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｒ1はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”である。より好ましくは、Ｒ1は、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素、またはＣ1-4アルキルであり、ここでＣ1-4アルキルがさらにより好ましく、そしてメチルが特に好ましい。
【００４０】
他の実施形態において、Ｒ2は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”である。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は異なる。最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００４１】
もう一つの他の実施形態において、Ｒ4は、水素、ハロゲンまたは放射性ハロゲンである。本発明の化合物において、Ｘがハロゲンまたは放射性ハロゲンではない、またはそれらを含まないのであれば、その時Ｒ4は、ハロゲンまたは放射性ハロゲンである。例えば、ＸがＦまたは18Ｆではない、またはそれらを含まないのであれば、その時Ｒ4は、好ましくはＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒである。
【００４２】
好ましい実施形態において、Ａ1およびＡ2の少なくとも一つはＣＨである。Ａ1がＮである実施形態において、アルキンの橋構造に対してメタ位に存在するＡ2もＮであることが好ましい。
【００４３】
Ｒ3のフラグメントｉ、iiおよびiii のそれぞれは、幾つかの好ましい実施形態において、Ｘ部分を含むＺ基を含む。前記Ｘ部分は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはＮＲxＲyであり、ここでＲxおよびＲyは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはハロ（Ｃ1-4）アルキルである。
【００４４】
上記の通り、フラグメントｉは以下の式である。
【００４５】
【化６】
2010512325.tif 000008
【００４６】
本発明の化合物において、ｎは１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは１〜６の整数である。より好ましくは、ｎは２〜６の整数であり、最も好ましくは、ｎは３である。全ての実施形態において、ｍは０〜５の整数である。好ましくは、ｍは０〜３の整数である。より好ましくは、ｍは０または１であり、そして最も好ましくは、ｍは０である。本発明の化合物において、ｙは１〜５の整数である。好ましくは、ｙは１〜３の整数である。より好ましくは、ｙは１または２であり、そして最も好ましくは、ｙは２である。本発明の好ましい化合物において、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルである。より好ましくは、Ｒ5は水素、またはＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。本発明の化合物において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルである。好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、独立して水素、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルであり、そして最も好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたは水素である。ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルが存在する実施形態において、それがＲcまたはＲdの位置に存在することが特に望ましい。
【００４７】
本発明の化合物において、Ｚは、ａ）Ｘ、ここでＸは、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキルまたはＮＲxＲyであり、ここでＲxおよびＲyは上記の通りである；ｂ）以下の置換基の一つ、ここでそれらのそれぞれはＸを置換基として含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、フェノキシのようなアリールオキシ、またはＣ6-10アリール；あるいはｃ）Ｚｃであり、ここでそれは以下の構造：
【００４８】
【化７】
2010512325.tif 000009
【００４９】
［式中、
ｐは１〜４の整数であり、好ましくは２であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｘまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｘであり、ここでＲGは水素またはＣ1-4アルキルであり、ＸおよびＲ5は上記の通りであり、そしてＲnおよびＲoはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルである。］
を有する。
【００５０】
Ｒ3がフラグメントｉである式Ｉの構造は、以下：
【００５１】
【化８】
2010512325.tif 000010
【００５２】
を含む。より好ましくは、構造１の化合物は、ｎが１〜６の整数であり；Ｒ1がヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素、またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンまたは放射性ハロゲンであり；そしてＸが、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、またはＮＲxＲyであり、ここでＲxおよびＲyは上記の通りであり；ただしＸがＦまたは18Ｆ、好ましくは18Ｆであるか、またはそれらを含むという条件であって、そしてＸがＦまたは18Ｆではないか、またはそれらを含まないならば、その時Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉまたは131Ｉである。最も好ましい構造１の化合物は、上記条件のもの、ならびに、ｎが３であり；Ｒ1がヒドロキシまたは−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ4が水素、ハロゲンまたは放射性ハロゲンであり；そしてＸがヒドロキシ、ハロゲンまたは放射性ハロゲンであるもの、を含む。
【００５３】
上記の通り、フラグメントiiは、以下の通りである。
【００５４】
【化９】
2010512325.tif 000011
【００５５】
好ましくは、ｙ’は、０〜５の整数であり、好ましくは０〜３であり、そして最も好ましくは０または１である。Ｒ3がフラグメントiiである、式Ｉの好ましい実施形態において、ｎは１〜１０の整数であり；ｙ’が０〜３の整数であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、それぞれ独立して上記の通りであり；そしてＺが上記の通りであり；ただしＸがＦまたは18Ｆ、好ましくは18Ｆであるか、またはそれらを含むという条件であって、そしてＸがＦまたは18Ｆではないか、またはそれらを含まないならば、その時Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉまたは131Ｉである。
【００５６】
Ｒ3がフラグメントiiである式Ｉの構造は、以下：
【００５７】
【化１０】
2010512325.tif 000012
【００５８】
を含む。Ｒ3がフラグメントiiである好ましい実施形態において、ｙ’は１または０である。ｎが２〜６の整数であり；Ｒ1がヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素、またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンまたは放射性ハロゲンであり；そしてＸが、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、ハロ（Ｃ1-4）アルキルまたは放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキルであり；ただしＸがＦまたは18Ｆ、好ましくは18Ｆであるか、またはそれらを含むという条件であって、そしてＸがＦまたは18Ｆではないか、またはそれらを含まないならば、その時Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、77ＢｒまたはＢｒであるものもまた、好ましい。
【００５９】
本発明の他の好ましい実施形態において、そして限定されないが、３、４および５の構造を含むのだが、Ａ2はＮであり、ｎは３であり、そしてＲa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ水素である。他の好ましい実施形態において、Ａ2はＮであり、ｎは１であり、そしてＲa、ＲbおよびＲcはそれぞれ水素であり、Ｒdはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり、そしてＺはＸであり、ここでＸはハロ（Ｃ1-4）アルキル、またはより好ましくは、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキルである。
【００６０】
上記の通り、フラグメントiii は以下：
【００６１】
【化１１】
2010512325.tif 000013
【００６２】
［式中、ｅは０または１である。］
の通りである。
【００６３】
Ｒ3がフラグメントiii である好ましい実施形態において、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ｒc、およびＲdはそれぞれ独立に上記の通りであり、そしてＺは上記の通りであり；ただしＸがＦまたは18Ｆ、好ましくは18Ｆであるか、またはそれらを含むならば、その時Ｒ4はＦ、18Ｆ，123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，76Ｂｒ，77Ｂｒ，またはＢｒである。
【００６４】
フラグメントiii を含む式Ｉの構造は、以下：
【００６５】
【化１２】
2010512325.tif 000014
【００６６】
を含む。
【００６７】
構造６の、本発明の好ましい実施形態において、ＺはＸ、ここでＸは、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＲxＲyであり、ここでＲxおよびＲyは上記の通りであり；あるいはＺｃである、ここでそれは以下の構造：
【００６８】
【化１３】
2010512325.tif 000015
【００６９】
［式中、
ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｘまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｘであり、ここでＲGは水素またはＣ1-4アルキルであり、ＲnおよびＲoは、独立して水素、ヒドロキシル、またはＣ1-4アルキルであり、そしてＸおよびＲ5は上記の通りである。］
を有する。
【００７０】
他の好ましい式Ｉの化合物は、以下の構造：
【００７１】
【化１４】
2010512325.tif 000016
【００７２】
を有する。
【００７３】
化合物９、１０、１１、１２、１３および１４において、ｎは好ましくは１〜６の整数である。より好ましくは、ｎは２〜６の整数であり、最も好ましくは、ｎは３である。
【００７４】
式Ｉの、もう一つの他の好ましい化合物は、以下：
【００７５】
【化１５】
2010512325.tif 000017
【００７６】
を含む。
【００７７】
他の実施形態は、構造２２：
【００７８】
【化１６】
2010512325.tif 000018
【００７９】
［式中、
Ｒ1はヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、またはＣ1-4アルキルであり、Ａ2はＣＨまたはＮであり、ＺはＸであり、ここでＸは水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシであり、そしてＲ4はＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒである。］
の化合物を含む。
【００８０】
さらに他の実施形態は、以下：
【００８１】
【化１７】
2010512325.tif 000019
【００８２】
［式中、
Ｒ4はＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は123Ｉ、76Ｂｒ、または77Ｂｒである。］
を含む。
【００８３】
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、構造２７：
【００８４】
【化１８】
2010512325.tif 000020
【００８５】
［式中、
ＲxおよびＲyは、それぞれ独立に水素、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は123Ｉ、76Ｂｒまたは77Ｂｒである。］
のものである。
【００８６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：
【００８７】
【化１９】
2010512325.tif 000021
【００８８】
［式中、
Ｒ4は、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は、123Ｉ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、そしてＸは、ヒドロキシ、Ｆ、または18Ｆである。］
を含む。
【００８９】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：
【００９０】
【化２０】
2010512325.tif 000022
【００９１】
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は、123Ｉ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、そしてＸは、ヒドロキシ、Ｆ、または18Ｆである。］
を含む。
【００９２】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：
【００９３】
【化２１】
2010512325.tif 000023
【００９４】
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキルであり、Ａ2はＣＨまたはＮであり、Ｒ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は、123Ｉ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、そしてＺはＸであり、ここでＸは、ヒドロキシ、Ｆ、または18Ｆである。］
を含む。
【００９５】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：
【００９６】
【化２２】
2010512325.tif 000024
【００９７】
［式中、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてＲ4はＦ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒであり、より好ましくは、Ｒ4は、123Ｉ、76Ｂｒまたは77Ｂｒである。］
を含む。より好ましくは、ＺはＸであり、ここでＸはヒドロキシ、Ｆ、18Ｆ、またはＺｃであり、ここでＺｃは−ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨである。
【００９８】
そして他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下：
【００９９】
【化２３】
2010512325.tif 000025
【０１００】
［式中、
Ｒ’およびＲ”のうち一つは、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ’およびＲ”のうち他方は、水素、またはＣ1-4アルキルであり、Ａ2は好ましくはＣＨであり、そしてＸはＦまたは18Ｆであり、好ましくは18Ｆである。］
を含む。
【０１０１】
本発明のさらに他の実施形態は、以下：
【０１０２】
【化２４】
2010512325.tif 000026
【０１０３】
［式中、
Ａ2は好ましくはＣＨであり、そしてＸはＦまたは18Ｆであり、好ましくは18Ｆである。］
を含む。
【０１０４】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は、以下：
【０１０５】
【化２５】
2010512325.tif 000027
【０１０６】
［式中、
*Ｉおよび*Ｆは、放射標識されてないか、または放射標識されている。］
である。好ましくは、*Ｉおよび*Ｆの一つは、例えば123Ｉまたは18Ｆで放射標識されている。最も好ましくは、*Ｉは123Ｉであり、そして*Ｆは放射標識されていないＦである。
【０１０７】
以下の化合物３９〜４４：
【０１０８】
【化２６】
2010512325.tif 000028
【０１０９】
［式中、*Ｉは、放射標識されているか、または放射標識されてない。］
もまた、好ましい。好ましくは、*Ｉは放射標識されている。最も好ましくは、*Ｉは123Ｉであり、そしてここで*Ｆは放射標識されているか、または放射標識されていない。好ましくは、*Ｆは18Ｆである。
【０１１０】
式Ｉの他の好ましい化合物は、以下：
【０１１１】
【化２７】
2010512325.tif 000029
【０１１２】
［式中、
Ｒ1は−Ｎ（Ｍｅ）2、ＮＨＭｅまたはヒドロキシであり、そしてｎは１、２または３である。］
を含む。
【０１１３】
本発明の他の化合物は、以下の化合物：
【０１１４】
【化２８】
2010512325.tif 000030
【０１１５】
［式中、
Ｒ1は上記の通りであり、Ａ2はＣＨまたはＮであり、ｙ’は０〜５の整数であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、およびＲhは上記の通りであり、そして*ＺはＺまたはＺ’であり、そしてそれは、以下に全て記載されている。］
のようなヒドロキシの分岐した誘導体を含む。特に好ましい化合物は、*Ｚが放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル、例えば18フルオロメチルであって、以下：
【０１１６】
【化２９】
2010512325.tif 000031
【０１１７】
を含む。
【０１１８】
本発明はまた、式II：
【０１１９】
【化３０】
2010512325.tif 000032
【０１２０】
｛式中、
Ａ1およびＡ2は独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立に：
ａ．ＮＲ’Ｒ”，ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、またはハロ（Ｃ1-4）アルキルである；
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
ｍ．−ＣＯＯ（Ｃ1-4アルキル）
ｎ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）または
ｏ．放射性ハロゲンであり；
Ｒ24は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルまたはハロ（Ｃ1-4）アルキルであり；
Ｒ23はフラグメントｉ、ii、iii またはivであり、ここでフラグメントｉは以下の式：
【０１２１】
【化３１】
2010512325.tif 000033
【０１２２】
［式中、
ｎは１〜１０の整数であり；ｍは０〜５の整数であり；ｙは１〜５の整数であり；Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、およびＲhは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルであり；そしてＺ’は：
ａ）−Ｃｈ；
ｂ）以下の置換基の一つであって、それらのそれぞれが芳香環と直接結合している−Ｃｈを含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、またはＣ6-10アリール；あるいは
ｃ）Ｚ’ｃであり、そしてそれは以下の構造：
【０１２３】
【化３２】
2010512325.tif 000034
【０１２４】
（式中、
ｐは１〜４の整数であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｃｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃｈであり、ここでＲGは水素、またはＣ1-4アルキルであり；ＲnおよびＲoは独立して水素、ヒドロキシ、またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ5は本明細書に記載の通りであり、そしてＣｈは以下に記載のとおりである。）
を有する。］
であり、
フラグメントiiは以下の式：
【０１２５】
【化３３】
2010512325.tif 000035
【０１２６】
であり、好ましい実施形態において、ｙ’は０〜５の整数であり、好ましくは０〜３であり、そして最も好ましくは０または１であり；
フラグメントiii は以下の式：
【０１２７】
【化３４】
2010512325.tif 000036
【０１２８】
［式中、ｅは０または１であり、そしてＺ’、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲ5は上記の通りである。］
であり；
そしてフラグメントivは以下の式：
【０１２９】
【化３５】
2010512325.tif 000037
【０１３０】
［式中、
Ｚ’、ＲaおよびＲbは上記の通りであり、そしてｑは１〜１０の整数である。］
であり；
またはＲ23およびＲ24は一緒になって−Ｃｈを形成する。｝
の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
【０１３１】
−Ｃｈ部分は、金属と錯体化して、金属キレートを形成することができるキレート配位子である。多くの配位子が当技術分野で知られており、そして式IIの化合物の標識部位としての使用に適している。当業者は、そのような配位子が化合物を標識化するための簡便な方法を提供し、そして本発明が特定の配位子に限定されず、そしてそれらの多くが交換可能であると理解するだろう。好ましくは、この配位子は、Ｎ3、Ｎ2Ｓ、ＮＳ2、Ｎ4および以下の式：
【０１３２】
【化３６】
2010512325.tif 000038
【０１３３】
［式中、
以下の文字：
【０１３４】
【化３７】
2010512325.tif 000039
【０１３５】
は、アミロイド結合構造の骨格へのリガンドの結合可能な場所（複数）を示し、ｊは０、１、または２であり；そしてＵは、芳香環構造上の２つの隣接する炭素、または−Ｃ（Ｒ35Ｒ36）Ｃ（Ｒ37Ｒ38）−であり；ここでＲhおよびＲ35、Ｒ36、Ｒ37ならびにＲ38のそれぞれは、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルである。］
のようなＮ2Ｓ2型のもの、のような三座または四座配位子である。好ましくは、ＲhおよびＲ35、Ｒ36、Ｒ37ならびにＲ38のそれぞれは、独立して水素またはＣ1-4アルキルである。
【０１３６】
上記配位子は、可能な場合には他の場所で置換されることができ、例えば以下の式の通りである。
【０１３７】
【化３８】
2010512325.tif 000040
【０１３８】
例えば、他の可能な場所は、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ34で表される。好ましい実施形態において、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルである。好ましくは、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33およびＲ34は、独立して水素、またはＣ1-4アルキルである。
【０１３９】
好ましい実施形態において、Ｒp基のそれぞれは、水素または硫黄の保護基、例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルである。硫黄の保護基は、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）に詳細に記載されている。保護基Ｒpは、有機合成の分野において周知の適切な方法によって、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化第二水銀または液体アンモニア中でナトリウムを用いて処理することによって除去されることができる。ルイス酸に対して不安定な置換基、例えば、アセトアミドメチルおよびベンズアミドメチルのような場合において、Ｒpはそのままの状態で残され得る。これらの実施形態において、テクネチウムを用いた配位子の標識化は、保護基を除去し、そして保護されたジアミノジチオール等価体を無保護の形態にする。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、金属配位子は、たとえば99mＴｃのような放射性金属と錯体化して、以下の構造：
【０１４１】
【化３９】
2010512325.tif 000041
【０１４２】
で例示されるような金属キレートを形成することができる。
【０１４３】
さらに、例えばレニウムのような他の放射性金属は、当該配位子と錯体化することができる。
【０１４４】
好ましい実施形態において、Ｒ21は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は上記の通りである。より好ましくは、Ｒ21はヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、そして最も好ましい実施形態において、Ｒ’およびＲ”はメチルである。
【０１４５】
好ましい実施形態において、Ｒ22はヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）またはＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は上記の通りである。好ましくは、Ｒ21およびＲ22は異なるものである。最も好ましくは、Ｒ22は水素である。
【０１４６】
好ましくは、Ｒ24は水素、ハロゲン、またはＣ1-4アルキルである。
【０１４７】
好ましくは、Ａ1およびＡ2のうち、一つはＣＨであり、Ａ1およびＡ2のうち、他方はＣＨまたはＮである。Ａ1がＮの時、Ａ2がＮであることが好ましい。
【０１４８】
好ましい実施形態において、Ｒ23はフラグメントｉ、ii、iii 、またはivである。好ましくは、フラグメントｉ、ii、iii 、またはivのそれぞれは、一つのＺ’を含み、ここでＺ’のそれぞれは一つの−Ｃｈ部分を含む。当該−Ｃｈ部分は、金属と錯体化してキレートを形成することができるキレート部位である。フラグメントｉ、ii、iii 、またはivは、以下でより十分に論じられる。
【０１４９】
フラグメントｉは、以下の式：
【０１５０】
【化４０】
2010512325.tif 000042
【０１５１】
の通りである。
【０１５２】
好ましい実施形態において、ｎは１〜６の整数である。より好ましくは、ｎは２〜６の整数であり、そして最も好ましくは、ｎは３である。全ての実施形態において、ｍは０〜５の整数である。好ましくは、ｍは、０〜３の整数である。より好ましくは、０または１であり、そして最も好ましくは、ｍは０である。好ましくは、ｙは０〜３の整数である。より好ましくは、ｙは０〜２の整数であり、そして最も好ましくは、ｙは２である。好ましい実施形態において、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ5は水素である。好ましい実施形態において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhはそれぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルである。好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhは、それぞれ水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhは、それぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり、そして最も好ましくは、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhは、それぞれ水素である。好ましくは、Ｚ’は：
ａ）−Ｃｈ、ここで−Ｃｈは本明細書に記載の通りである；
ｂ）以下の置換基の一つ、そしてそれらのそれぞれが、芳香環と直接結合している−Ｃｈを含む：ベンゾイルオキシ、フェニル（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシまたはＣ6-10アリール；あるいは
ｃ）Ｚ’ｃ、そしてそれは、以下の構造：
【０１５３】
【化４１】
2010512325.tif 000043
【０１５４】
［式中、
ｐは、１〜４の整数であり、好ましくは２であり、ＱはＯまたはＮＲ5であり、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−（ＲG）Ｃｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃｈであり、ここでＲGは水素またはＣ1-4アルキルであり；ＲnおよびＲoは、独立して水素、ヒドロキシ、またはＣ1-4アルキルであり、そしてＣｈは本明細書に記載の通りである。］
を有する、である。
【０１５５】
上記の通り、フラグメントiiは以下の式：
【０１５６】
【化４２】
2010512325.tif 000044
【０１５７】
［式中、ｎ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒg、Ｒh、ｙ’およびＺ’は上記の通りである。］
である。式IIの化合物において、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、好ましくはＣ1-4アルキルまたは水素である。より好ましくは、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは水素である。好ましい実施形態において、ｙ’は０〜３の整数である。最も好ましくは、ｙ’は０または１である、好ましくは、ｎは２〜６の整数である。最も好ましくは、ｎは３である。好ましくは、Ｚ’は−Ｃｈである。Ｚ’が−Ｃｈである実施形態において、−Ｃｈは好ましくはＮ2Ｓ2型の配位子である。
【０１５８】
上記のとおり、フラグメントiii は以下の式：
【０１５９】
【化４３】
2010512325.tif 000045
【０１６０】
［式中、ｅは０または１であり、そしてＺ’、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、およびＲ5は上記の通りである。］
である。式IIの化合物において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、およびＲdは、好ましくはＣ1-4アルキルまたは水素であり、そしてより好ましくは水素である。好ましくは、Ｚ’は−Ｃｈであり、ここで−Ｃｈは好ましくはＮ2Ｓ2型の配位子である。
【０１６１】
上記の通り、フラグメントivは、以下の式：
【０１６２】
【化４４】
2010512325.tif 000046
【０１６３】
［式中、Ｚ’、ＲaおよびＲbは上記の通りであり、そしてｑは１〜１０の整数であり；またはＲ23およびＲ24が一緒になって−Ｃｈを形成する。］
である。式IIの化合物において、ＲaおよびＲbは、好ましくはＣ1-4アルキルまたは水素であり、そしてより好ましくは水素である。好ましい実施形態において、ｑは１〜６の整数である。好ましくは、ｑは１〜４の整数である。好ましくは、Ｚ’は−Ｃｈである。Ｚ’が−Ｃｈである実施形態において、−Ｃｈは好ましくはＮ2Ｓ2型の配位子である。
【０１６４】
式IIの化合物の例は
【０１６５】
【化４５】
2010512325.tif 000047
【０１６６】
［式中、
Ｒ21はヒドロキシル、モノ−またはジ（Ｃ1-4）アミノであり；ＲaおよびＲbは、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；そしてｑは１〜６の整数である。］
を含む。
【０１６７】
式IIの化合物の別の例は
【０１６８】
【化４６】
2010512325.tif 000048
【０１６９】
［式中、
Ｒ21は、ヒドロキシル、モノ−またはジ（Ｃ1-4）アミノであり；ＲaおよびＲbは、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ25〜Ｒ34はそれぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；そしてｑは１〜６の整数である。］
を含む。
【０１７０】
式IIの化合物のさらに別の例は
【０１７１】
【化４７】
2010512325.tif 000049
【０１７２】
［式中、
Ｒ21は、ヒドロキシル、モノ−またはジ（Ｃ1-4）アミノであり；Ｒhのそれぞれは、水素またはＣ1-4アルキルであり；そしてｊは１または２であり；そしてＲ25〜Ｒ34は、それぞれ独立して水素またはＣ1-4アルキルである。］
を含む。本発明は、99mＴｃのような放射性金属を含む錯体を含む。
【０１７３】
本発明はまた、式ＩおよびIIの化合物の立体異性体を含む。そのような立体異性体は、光学異性体、例えばエナンチオマー混合物のみならず、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、そしてそれは、式ＩまたはIIの選択された化合物における構造的非対称の結果として生じてもよい。
【０１７４】
いくつかの変数がいずれかの構成要素、または式ＩもしくはIIにおいて１回以上現れる場合、それぞれの場合におけるその定義は、他の場合における定義とは独立している。同様に、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生ずる場合でさえあれば許容される。
【０１７５】
式ＩおよびIIの化合物はまた、溶媒和、とくに水和されていてもよい。水和は、化合物または化合物を含む組成物の製造過程中でなされてもよく、または水和は、化合物の吸湿性によって徐々になされてもよい。さらに本発明の化合物は、溶媒和されていない形態のみならず、水、エタノールなどのような、薬学的に許容される溶媒を用いて溶媒和された形態でも存在することができる。通常、溶媒和された形態は、本発明の目的のための溶媒和されていない形態と等価であると考えられる。
【０１７６】
本発明は、上記式ＩおよびIIの化合物を調製する方法をさらに対象とする。本発明の化合物を調製するための合成経路は以下の図に記載されている。
【０１７７】
【化４８】
2010512325.tif 000050
【０１７８】
スキーム１における合成方法は、モノメチルアミン化合物である３５を調製するために使用され得る。
【０１７９】
【化４９】
2010512325.tif 000051
【０１８０】
スキーム３における合成方法は、化合物３７および３８の誘導体を調製するために使用され得る。
【０１８１】
【化５０】
2010512325.tif 000052
【０１８２】
スキーム６における合成方法は、スキーム７におけるモノアルキルアミン化合物である４０を、およびスキーム８におけるヒドロキシ化合物である４１を調製するために使用され得る。
【０１８３】
【化５１】
2010512325.tif 000053
【０１８４】
【化５２】
2010512325.tif 000054
【０１８５】
【化５３】
2010512325.tif 000055
【０１８６】
スキーム１６の合成方法は、スキーム１７におけるピリジン化合物を調製するために使用され得る。
【０１８７】
【化５４】
2010512325.tif 000056
【０１８８】
本発明はまた、アミロイド沈着を画像化する方法に関する。本発明の化合物が造影剤として使用されるとき、それらは、好適な放射性同位元素、例えば放射性ハロゲン、放射性金属、および11Ｃのような、他の検出可能な放射性原子で標識される。
【０１８９】
放射性ハロゲンに関して、125Ｉは実験室試験においては有用であるが、125Ｉの比較的長い半減期（６０日）および低いガンマ線放射（３０〜６５Ｋｅｖ）のために、それらは一般的に診断目的のためには有用でない。同位体123Ｉは、１３時間の半減期および１５９Ｋｅｖのガンマ線エネルギーを有し、したがって、診断目的のために使用されるリガンドの標識は、この同位体または18Ｆ（半減期２時間）を用いて行われるだろうと期待される。使用されるかもしれない他の同位体は、131Ｉ、77Ｂｒおよび76Ｂｒを含む。
【０１９０】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物はまた、放射標識として、炭素の放射性同位体を含む。これは、その原子のバックグラウンドレベルを超える特定の活性を有する、一またはそれ以上の放射性炭素原子、好ましくは11Ｃを含む化合物に関する。自然界に存在する元素は、様々な同位体の形態で存在しており、その幾つかは放射活性があることはよく知られている。自然界に存在する元素の放射活性は、これらの同位体の自然分布または存在量の結果であり、そしてそれは一般的にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然の存在量以上に高い、特定の活性を有し、したがってバックグラウンドレベルを超える。本発明の炭素標識組成物は、追跡、画像化、放射線治療などのために使用され得る。
【０１９１】
本発明における使用のための、特に好ましい放射性金属は、Ｔｃ−９９ｍである。Ｔｃ−９９ｍ錯体は以下の通り調製され得る：少量の非放射標識化合物（１〜２ｍｇ）は、１００μＬのエタノールに溶解され、そして２００μＬのＨＣｌ（１Ｎ）および１ｍＬのＳｎ−グルコヘプトネート溶液（８〜３２μｇのＳｎＣｌ2および８０〜３２０μｇのＮａ−グルコヘプトネートを含有する、ｐＨ６．６７）ならびに５０μＬのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と共に混合された。［99mＴｃ］過テクネチウム酸（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲）の生理食塩水溶液が、その後添加された。反応は３０分間１００℃で過熱され、その後室温に冷却される。反応混合物は、生成物の形成および純度の確認のため、ＴＬＣ（ＥｔＯＨ：濃縮アンモニア  ９：１）で分析される。当該混合物は、リン酸バッファーを用いてｐＨ５．０に中和され得る。
【０１９２】
本発明はさらに、還元剤、および場合により適切なＣｈ−含有化合物である好適なキレート剤の存在下、過テクネチウム酸の形態にあるテクネチウム−９９ｍを反応させることにより、本発明のテクネチウム−９９ｍ錯体を調製する方法に関する。
【０１９３】
還元剤は、モリブデン−テクネチウムジェネレータから溶出されるＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸を、生理食塩水中で還元する役割を有する。好適な還元剤は、例えば、ジチオナイト、二酸化チオ尿素、ジアミノエタン  ジスルフィネート、およびＳｎ（II）、Ｆｅ（II）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（III ）およびＳｂ（III ）のような、好適な金属性還元剤を含む。Ｓｎ（II）は、特に好適であることがわかっている。
【０１９４】
上記の錯体形成反応のために、テクネチウム−９９ｍは、比較的弱いキレート剤と結合した塩、またはテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応させられる。後者の場合において、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は配位子交換によって形成される。放射性各種に好適なキレート剤の例は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸またはこれらの酸の誘導体のようなジカルボン酸；ピロリン酸塩のようなリン化合物；またはエノレートである。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸またはその誘導体は、この目的のために特に好適なキレート剤であり、なぜならば、これらのキレート剤の一つを用いたテクネチウム−９９ｍのキレートは、特により容易に所望の配位子交換をするからである。
【０１９５】
［ＴｃvＯ］+3Ｎ2Ｓ2錯体を調製するために最も一般的に使用される手順は、塩化スズ（II）を用いた、一般的な出発原料である［99mＴｃ］過テクネチウム酸の還元に基づくものである。標識化の手順は通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプトネートとＮ2Ｓ2配位子との間のＴｃ−９９ｍ配位子交換反応を利用する。塩化スズ（II）の調製およびそれを恒常的にスズ（II）の形態で保存することは、標識反応を成功させるために非常に重要である。空気に敏感なスズイオンを安定に保つため、凍結乾燥されたキットを使用することが核医学において一般的な方法であり、そしてそこで、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの下で、スズイオンは過剰量のグルコヘプトン酸塩と混合されて、凍結乾燥された粉体状になっている。凍結乾燥された塩化スズ／グルコヘプタン酸ナトリウムキットの調製は、標識反応が再現可能および予測可能であることを保証する。Ｎ2Ｓ2配位子は通常、空気に敏感であり、そして場合によっては、後の反応で当該配位子の分解が起こる。当該配位子を保存する最も簡便かつ予測可能な方法は、アルゴンまたは窒素下において１００〜５００μｇの配位子を含有する凍結乾燥されたキットを製造することである。
【０１９６】
本発明の放射性ハロゲン化合物は、キット中で、使用者に提供され得る物質から容易に得られる。本発明の造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適錯体化条件に好適な濃度およびｐＨであって、式ＩまたはIIの中間体の生理学的に好適な溶液を含有するバイアルを含み得る。使用者は、当該バイアルに好適量の放射性同位体、例えばＮａ123Ｉ、および過酸化水素のような酸化剤を添加するだろう。得られた標識化リガンドはその後、患者へ静脈内投与されてもよく、そして脳内受容体は、ガンマ線またはそれからの光子放出を測定することによって画像化されてもよい。
【０１９７】
本発明の放射性医薬組成物は、容易かつ単純に調製され得るため、当該調製は使用者に容易に行われ得る。そのため、本発明は以下：
（１）本発明の非放射標識化合物、ここで前記化合物は、場合により乾燥条件中にある；そしてまた、場合により不活性の、薬学的に許容される担体および／またはそれに添加される補助物質を有する；ならびに
（２）還元剤、および場合によりキレート剤；
を含み、ここで成分（１）および（２）は、場合により結合されてもよく；そしてさらに、成分（１）および（２）を過テクネチウム酸溶液の形態であるテクネチウム−９９ｍと反応させることによる上記の方法を実行するための処方箋を有する、使用のための説明書が場合により含まれてもよい、キットにも関する。
【０１９８】
上記キットのための好適な還元剤およびキレート剤の例は上記されている。過テクネチウム酸溶液は、使用者によって、モリブデン−テクネチウムジェネレータから得られる。そのようなジェネレータは、放射線診断手法を行う多くの施設で利用できる。上記の通り、成分（１）および（２）は結合されてもよく、ただしそれらの相性が良いことを条件とする。そのような単一成分からなるキットは、そしてその中で前記結合された成分が好ましくは凍結乾燥されているのだが、単純な方法で使用者によって過テクネチウム溶液と反応させられるために非常に好適である。
【０１９９】
所望ならば、放射性診断剤は、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）または等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）のような任意の添加剤を含んでもよい。
【０２００】
当業者は、画像化目的のための標識化合物を検出する様々な方法に精通している。例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）は、放射標識化合物を検出するために使用され得る。前記化合物に導入された標識は、所望の検出法に依存する。当業者は、18Ｆのような陽電子放出原子のＰＥＴ検出に精通している。本発明はまた、18Ｆ原子が非放射性フッ素原子と交換された、本明細書に記載の特定の化合物に関する。当業者は123Ｉまたは99mＴｃのような、光子放出原子のＳＰＥＣＴ検出に精通している。しかし、本発明はまた、123Ｉが非放射性ヨウ素原子と交換された、本明細書に記載の特定の化合物に関する。
【０２０１】
放射性診断剤は、十分な放射能および信頼性のある診断を保証できる放射能濃度を有するべきである。放射能の所望のレベルは、式ＩおよびIIの化合物を調製するために、本明細書中で提供された方法によって実現され得る。アミロイド沈着の画像化はまた、アミロイド沈着の量を決定するために、定量的になされ得る。
【０２０２】
脳のインビボ画像化剤のための鍵となる必須条件の一つは、大量瞬時静脈内投与後に無傷の血液脳関門を通過する能力である。本発明の画像法の第一の段階において、式ＩまたはIIの標識された化合物は、組織または患者へ検出可能量で導入される。当該化合物は通常、医薬組成物の一部であり、そして組織または患者へ、当業者に周知の方法によって投与される。
【０２０３】
例えば、前記化合物は、経口で、直腸内に、非経口で（筋肉または皮下から静脈内に）、大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（粉体、軟膏または液滴）、または口腔内噴霧剤もしくは点鼻薬として投与され得る。
【０２０４】
本発明の好ましい実施形態において、標識化合物は検出可能量で患者へ導入され、そして当該化合物が、アミロイド沈着と結合するようになるための十分な時間が経過した後、標識化合物は非侵襲的に検出される。本発明の別の実施形態において、式ＩまたはIIの標識化合物が導入され、当該化合物がアミロイド沈着と結合するようになる十分な時間が経過し、そしてその後に患者から組織のサンプルが採取され、そして当該組織中の標識化合物が患者から離れて検出される。第三の実施形態において、組織サンプルが患者から採取され、そして式Ｉの標識化合物が組織サンプルへ導入される。当該化合物がアミロイド沈着と結合するようになるための十分な時間の後、当該化合物は検出される。
【０２０５】
患者への標識化合物の投与は、全身または局所的投与経路によってなされ得る。例えば、全身を通して輸送されるかもしれない。または、放射性化合物は、興味のある特定の器官または組織へ投与され得る。例えば、患者のアルツハイマー病の進行を診断または追跡するため、脳内のアミロイド沈着を見つけ、および定量化することは望ましい。
【０２０６】
本発明の別の実施形態は、アミロイドプラークの凝集を阻害する方法である。本発明はまた、アミロイドを阻害することができる量の式ＩまたはIIの化合物を患者へ投与することにより、アミロイド沈着を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【０２０７】
本発明の化合物は、約０．１〜１約１０００ｍｇ／日の範囲内の投与量レベルで、患者へ投与され得る。正常なヒト成人が約７０ｋｇの体重を有する時、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内の投与量で十分である。しかし、使用された特定の投与量は変化し得る。例えば、投与量は、患者の要求、処置されるべき状態の重症度、および使用される化合物の薬学的活性を含めた多くの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適投与量の決定法は、当技術分野で周知である。
【０２０８】
当業者は、式ＩまたはIIの化合物を、アミロイド沈着の成長が減少または停止するまで、量を増加させながら単に投与することによって、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。成長率は、上記の通りの画像法を使用して、または患者からの組織サンプルを採取し、そしてその中のアミロイド沈着を観察することによって評価され得る。
【０２０９】
本発明の化合物は、治療、予防、調節、寛解、または疾患の危険性の減少において、あるいは本発明の化合物が有用性を有する条件下であって、当該薬剤の併用が、いずれかの薬剤を単独で使用した場合以上に安全、またはより有効である前記条件下において、前記一またはそれ以上の他の薬剤と併用されてもよい。さらに、本発明の化合物は、治療し、予防し、調節し、寛解させ、または副作用の危険性、もしくは本発明の化合物の毒性を減少させる、一またはそれ以上の他の薬剤と併用されてもよい。そのような他の薬剤は、通常そのために使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与されてもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、一またはそれ以上の他の活性成分を含有するものを含む。前記組み合わせは、単位投薬剤形合剤の一部として投与されてもよく、または、一もしくはそれ以上の追加の薬剤が、投薬計画の一部としての別個の投薬剤形で投与されるキットもしくは治療手順として投与されるかもしれない。
【０２１０】
単位投薬剤形またはキット形態のいずれかである、他の薬剤を用いた本発明の化合物の合剤の例は：例えばベータ−セクレターゼ阻害剤、またはガンマ−セクレターゼ阻害剤のような抗アルツハイマー薬、；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤｓ；ビタミンＥ；ヒト化モノクローナル抗体を含む、抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体拮抗薬またはＣＢ−１受容体逆作動薬；ドキシサイクリンおよびリファンピンのような抗生物質；メマンチンのような、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのような、コリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレン、およびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ3拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥIV阻害剤；ＧＡＢＡa逆作動薬；神経性ニコチン性作動薬；あるいは、薬効、安全性、利便性を増加させるか、または本発明の化合物の望まれていない副作用もしくは毒性を減らすかのいずれかである、受容体または酵素に影響を与える他の薬剤、との合剤を含む。合剤の前記のリストは単なる例に過ぎず、いかなる場合においても、限定されるものと解釈されない。
【０２１１】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、サウンド・メディカル・ジャッジメントの範囲内において、患者の組織と接する使用に好適である、過度の副作用、刺激、アレルギー反応などのない、妥当な利益／危険性比を有する、およびそれらの使用目的にとって有効である本発明の化合物のカルボン酸塩または酸付加塩、ならびに可能な場合には、本発明の化合物の両性イオン形態に関する。用語「塩」とは、本発明の化合物の、比較的無毒である無機および有機酸付加塩のことである。例えば、酢酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸のような脂肪族性のモノおよびジカルボン酸、芳香族酸、ならびに脂肪族性および芳香族性スルホン酸、のような無毒の有機酸由来の塩もまた、含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にイン・シチュで、または塩基が遊離している状態で精製された化合物と、好適な有機もしくは無機酸を別々に反応させ、その後に形成された塩を単離することによって、調製され得る。さらに代表的な塩は、臭化水素塩、塩化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸塩などを含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオンのほかに、以下に限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン性の陽イオンを含む（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．６６：１〜１９（１９７７）を参照）。
【０２１２】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、４炭素までの、好ましくは１または２炭素の、より好ましくは一炭素（メチル）の、直鎖および分岐鎖の置換基の両方のことである。
【０２１３】
用語「アルコキシ」は、非限定の例だが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含む、酸素原子と結合した、上記定義の通りだが鎖長がそれに限定されない、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味するために本明細書において使用される。好ましくは、アルコキシ鎖は鎖長１〜４個の炭素原子であり、より好ましくは、鎖長１または２個の炭素原子である。
【０２１４】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「モノアルキルアミン」とは、上記定義の通りの一つのアルキル基で置換されたアミノ基のことである。用語「ジアルキルアミン」とは、上で定義された二つのアルキル基で置換されたアミノ基のことである。
【０２１５】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書および／または特許請求の範囲内の特殊な使用において別途定義されない限り、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素のことである。
【０２１６】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「放射性ハロゲン」とは、18Ｆ，19Ｆ，123１，125１，131１，76Ｂｒおよび77Ｂｒのことである。
【０２１７】
本明細書で使用される用語「ハロ（Ｃ1-4）アルキル」とは、一またはそれ以上の塩素、臭素、フッ素またはヨウ素と、好ましくはフッ素と置換された上記のいずれかのアルキル基のことである。有用な置換基は、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２−クロロエチルである。最も好ましくは、アルキルは、末端アルキルがフッ素のような一つのハロに置換されているものである。用語「放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル」とは、ハロゲン放射性同位体を含む、上記定義の通りのハロ（Ｃ1-4）アルキルのことである。この種類の置換基の一例は、18Ｆ−（Ｃ1-4）アルキル−である。
【０２１８】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「ヒドロキシアルキル」とは、−ＯＨ基を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基のことである。
【０２１９】
それ自体で、または別の置換基の一部として本明細書中で使用される用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルのような、環部分に５〜１４個の、好ましくは６〜１０個の原子を含む、単環または二環性の芳香族基である。本明細書で使用されているように、それぞれのアリールはＸまたは−Ｃｈを置換基として含む。Ｃ6-10の範囲内にある好ましいものは、以下の置換基を含み、そしてそれらのそれぞれがＸまたは−Ｃｈを置換基として含む：フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル。アリール基はまた、Ｎ、Ｓ、またはＯのようなヘテロ原子を含んで、「ヘテロアリール」を形成し得る。ヘテロアリールの範囲内において好ましいものは：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である。
【０２２０】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、酸素原子と結合した「アリール」基のことであり、そしてベンジルオキシおよびフェノキシなどを含む。ベンゾイルオキシは、エステルである。
【０２２１】
用語「組織」は、患者の身体の一部を意味する。組織の例は、脳、心臓、肝臓、血管および動脈を含む。検出可能量は、選択された検出方法によって検出されるために必要な標識化合物の量である。検出のために患者に導入された標識化合物の量は、当業者によって容易に決定され得る。例えば、標識化合物の量の増加は、当該化合物が選択された検出法によって検出されるまで、患者に与えられ得る。標識は、化合物の検出のために化合物へ導入される。
【０２２２】
用語「患者」は、ヒトおよび他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着と会合するようになるための十分な時間量を決定することに精通している。必要な時間量は、検出可能量の、標識化された式ＩまたはIIの化合物を患者に導入し、それから投与後の種々の時間で標識化合物を検出することによって、容易に決定され得る。
【０２２３】
用語「会合」は、標識化合物とアミロイド沈着との間の化学的相互作用を意味する。会合の例は、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および錯体を含む。
【０２２４】
以下の例は、本発明の方法のおよび組成物の非限定の例である。通常遭遇する、そして当業者にとって明らかである様々な条件およびパラメーターの他の好適な変更および適応は、本発明の趣旨および範囲内である。
【実施例】
【０２２５】
実施例１：Ａβ凝集体結合親和性
本明細書に開示された方法に従って合成されたアルキン誘導体は、Ａβプラークに対して優れた結合親和性を示した。ヨウ素または臭素原子を含むコア構造の例およびそれらのそれぞれの結合親和性を図１に示す。ＡＤであると認定された患者の、保存された脳組織ホモジェネート中で、リガンドとして［125Ｉ］ＩＭＰＹを使用して競合的結合測定を行った。値は、三つの独立した実験をそれぞれ繰り返した場合の、平均値±ＳＥＭである。
【０２２６】
実施例２：Ａβ凝集体結合親和性
本発明の化合物を、当該化合物がＡβオリゴマーおよび原線維の形成を阻害する能力を測定する、確立されたイン−ビトロ免疫ブロットアッセイにより試験した（Ｙａｎｇ  Ｆ，Ｌｉｍ  ＧＰ，Ｂｅｇｕｍ  ＡＮ，ｅｔ  ａｌ．クルクミンは、アミロイドβオリゴマーおよび原線維の形成を阻害し、プラークと結合し、そしてインビボにおいてアミロイドを減少させる。Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２８０：５８９２−５９０１，２００５）。天然分子であるクルクミンは、陽性対照としての役割を果たした。本発明のアセチレン化合物は、Ａβの凝集を、１〜１００μＭの濃度で、クルクミンと同様の形で、阻害することができた。
本発明の範囲またはそのいかなる実施形態にも影響を与えることなく、広範囲かつ同等の範囲の条件、剤形および他のパラメーターの範囲内で同様のことが行われ得ることは、当業者に理解されているだろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願および公報は、それら全体で本明細書における参照として完全に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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