(57)【要約】  以下の生産ステップの間、Ｃａ／Ｐのモル比１．００〜２．００であり、更に本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体から出発することを特徴とする本質的にパイロジェンフリーであるリン酸カルシウムの生産方法において、  Ａ）６００℃を上回る温度下で、上記遊離体から、ベータ―トリリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、アルファ―トリリン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、テトラリン酸カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、またはそれらの混合物の少なくとも一部を変えるステップと、  Ｂ）６００℃を下回る温度下で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＡ）で得た材料を冷やすステップと、  Ｃ）本質的に発熱物質フリーである最終産物を得るために、室温を上回る温度下で、気相、液相、又は水溶液中で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＢ）で得た材料を水と反応させるステップと、を有する生産方法である。  本発明による方法により最終生産物として得られたパイロジェンのないリン酸カルシウムが、骨固着または骨置換移植としてまたは骨固着または骨置換移植のための表面境界層として都合よく使われることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の生産ステップの間、Ｃａ／Ｐのモル比１．００〜２．００であり、更に本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体から出発することを特徴とする本質的にパイロジェンフリーのリン酸カルシウムの生産方法において、
Ａ）６００℃を上回る温度下で、上記遊離体から、ベータ―トリリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、アルファ―トリリン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、テトラリン酸カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、またはそれらの混合物の少なくとも一部を変えるステップと、
Ｂ）６００℃を下回る温度下で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＡ）で得た材料を冷やすステップと、
Ｃ）本質的にパイロジェンフリーの最終産物を得るために、室温を上回る温度下で、気相、液相、又は水溶液中で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＢ）で得た材料を水と反応させるステップとを有する生産方法。
【請求項２】
上記ステップＢでの温度が、室温を上回る温度であり、好ましくは４０℃を上回る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ステップＢでの温度が、５０℃を上回る温度であり、好ましくは６０℃を上回る請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記ステップＣから続けて、温度は室温で維持され、好ましくは４０℃を上回る請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
上記ステップＣから続けて、温度は５０℃を上回る温度で維持され、好ましくは６０℃を上回る請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップＣの温度は３０℃を上回り、好ましくは４０℃を上回る請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ステップＣの温度は５０℃を上回り、好ましくは６０℃を上回る請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記ステップＢで得られた中間体が、最大２０％の相対湿度下で保存され、好ましくは最大１０％の相対湿度下で保存されている請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
ステップＡから得られたβ−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物が、粉砕や研削のような機械的前処理がされることなく、直接冷却される請求項１乃至８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムが、１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有するが、好ましくは、０．０１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有する請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
ステップＣが、１ａｔｍより大きい圧力下である請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
ステップＣで得られた最終生産物は、最低限２０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムであり、好ましくは、最低限５０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムである請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
ステップＣでの上記反応は、８０℃を上回る温度、好ましくは１００℃を上回る温度で行われる請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
炭酸リン灰石を得るために、ステップＣの水溶液が、希釈された炭酸である請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
フルオロアパタイトを得るために、ステップＣの水溶液が、フッ化ナトリウム液である請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
上記遊離体が、粒状ブロックまたは開放マクロ多孔性ブロックで形成されている請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
上記粒状ブロックの単一顆粒が、５０ミクロンより大きく、より好ましくは１００ミクロンより大きい請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で５０，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積であり、好ましくは１００，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積である請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
上記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で０．０４μｇの重さであり、好ましくは０．１０μｇの重さである請求項１６乃至１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
上記遊離体が、スリップキャスティング、造粒技術、乳化、研削、３Ｄプリンティグ（印刷）、またはそれらの組み合わせで形成された請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
上記遊離体が、加圧成形によって形成された請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
上記リン酸カルシウム遊離体が以下のグループに属する請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の方法。
第二リン酸カルシウム［ＤＣＰ；  ＣａＨＰＯ４］、第二リン酸カルシウム二水和物［ＤＣＰＤ；  ＣａＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ］、ピロリン酸カルシウム［Ｃａ２Ｐ２Ｏ７］、α−ＴＣＰ、β−リン酸三カルシウム［β−ＴＣＰ；  Ｃａ３（ＰＯ４）２）］、カルシウム欠失水酸化リン灰石［ＣＤＨＡ；  Ｃａ９（ＨＰＯ４）５ＯＨ］、リン灰石、ヒドロキシアパタイト、非晶質リン酸カルシウム［ＡＣＰ］、リン酸オクトカルシウム［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ］、リン酸テトラカルシウム
【請求項２３】
上記リン酸カルシウム遊離体が、Ｃ，Ｃｌ，Ｆ，Ｌｉ，Ｋ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｓ，Ｓｉ，Ｓｒなどのイオンを１つ以上含有しており、好ましくは２重量％未満の量を含有している請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
上記イオンが、０．２重量％以下存在しており、好ましくは０．０１重量％未満存在している請求項２３に記載の方法
【請求項２５】
上記水が、２蒸留水及び／または蒸留水である請求項１乃至２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
上記気相は、少なくとも８０％の相対湿度があり、好ましくは少なくとも９０％の相対湿度がある請求項１乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
上記気相は、１００％の相対湿度がある請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
上記水相は、本質的にパイロジェンフリーの請求項１乃至２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
ステップＡで達成されている最高温度が、少なくとも１分間保たれ、好ましくは１０分間保たれる請求項１乃至２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
ステップＢでの冷却率は、１℃／ｍｉｎより大きく、好ましくは１０℃／ｍｉｎより大きい請求項１乃至２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
ステップＢでの温度は、２００℃未満であり、好ましくは１００℃未満である請求項１乃至３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
上記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．３５より高く、好ましくは上記モル比が１．４５より高い請求項１乃至３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
上記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．７０より低く、好ましくは上記モル比が１．６０より低い請求項１乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が１．０より高く、好ましくは上記モル比が１．２より高い請求項１乃至３３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が２．０より低く、好ましくは上記モル比が１．８より低い請求項１乃至３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が１．４５から１．５３の間である請求項１乃至３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
ステップＡの温度が７００℃より高く、好ましくは８００℃より高い請求項１乃至３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
ステップＡの温度が９００℃より高く、好ましくは１０００℃より高い請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップＡの温度が１１２０℃より高く、好ましくは１３６０℃より高い請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
遊離体が、ステップＡの間において、少なくとも一部がα−ＴＣＰへ転換される請求項１乃至３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
ステップＡからＣの後、更に以下ステップＤ１が行われる請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１）β−ＴＣＰを形成するための、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質の焼結方法。
【請求項４２】
ステップＡからＣの後、更に以下ステップＤ１が行われる請求項１乃至４０のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ２）別のパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを形成するための、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質の焼結方法。
【請求項４３】
ステップＤ２の後に得られた上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムがβ−ＴＣＰである請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップＤ１またはステップＤ２の温度が１０００℃以上であり、好ましくは１１００℃〜１３００℃である請求項４１乃至４３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４５】
ステップＤ１またはステップＤ２で作用させる前に、ステップＡからステップＣが何回か繰り返される請求項４１乃至４４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４６】
ステップＣが何回か繰り返される請求項１乃至４５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４７】
ステップＤ１かＤ２の焼結が少なくとも５％の上記最終生産物の線収縮まで行われ、好ましくは少なくとも１０％の上記最終生産物の線収縮が得られる請求項４１乃至４６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４８】
ステップＣで用いられた水または水溶液が、２〜１３の範囲のｐＨであり、好ましくは２〜１０の範囲のｐＨである請求項１乃至４７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４９】
上記水または水溶液が、オルトリン酸イオンとカルシウムイオンを含む請求項１乃至４８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５０】
上記最終生産物が、ＯＣＰを含む請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５１】
上記最終生産物が、リン灰石を含む請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
上記最終生産物が、ＤＣＰを含む請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５３】
上記最終生産物が、ＤＣＰＤを含む請求項１乃至４９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
上記最終生産物が、ＯＣＰ及び／またはリン灰石及び／またはＤＣＰ及び／またはＤＣＰＤの混合物を含む請求項５０乃至５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
上記リン灰石が、ナノメートルサイズの結晶で得られ、請求項１乃至５４のいずれか１つに記載の方法で得られるパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項５６】
上記ナノメートルサイズの結晶（Ｘ線回折像によるリートベルト法の適用により）は、１００ｎｍより小さく、好ましくは５０ｎｍより小さい、請求項５５記載のパイロジェンフリーリン酸カルシウム。
【請求項５７】
上記結晶は、最大寸法と最小寸法の間が２０より小さい比率であり、好ましくは５より小さい比率である請求項５５または５６に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項５８】
上記結晶は、最大寸法が１０ミクロンであり、好ましくは最大２ミクロンである請求項５５乃至５７に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項５９】
上記結晶は、３ｍ２／ｇ以上の比表面積（ＳＳＡ）であり、好ましくは１０ｍ２／ｇ以上である請求項５５乃至５８に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項６０】
上記比表面積（ＳＳＡ）は、上記遊離体のＳＳＡより、少なくとも１０倍以上、好ましくは２０倍以上の大きさである請求項５５乃至５９に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項６１】
上記リン酸カルシウムは、マクロ孔が５０〜２０００ミクロンの範囲の平均直径であり、好ましくは１００〜１０００ミクロンの範囲である請求項５５乃至６０に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項６２】
上記リン酸カルシウムは、１０−６〜１０−１２ｍ２の範囲の透過性がある多孔質足場を形成し、好ましくは、１０−８〜１０−９ｍ２の範囲である請求項５５乃至６１に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項６３】
上記リン酸カルシウムは、有機化合物の最大２重量％を含み、好ましくは最大０．２重量パーセントである請求項５５乃至６２に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項６４】
骨固定の製造か、骨置換移植の製造か、骨固定か骨置換移植のための表層の製造のための請求項５５乃至６３に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体の生産方法の間、Ｃａ／Ｐのモル比１．００〜２．００であり、更に本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体から出発することを特徴とする本質的にパイロジェン（ｐｙｒｏｇｅｎ：発熱物質）フリーであるリン酸カルシウムの生産方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パイロジェンは、人間の体温を増やすことができる物質である、そして、パイロジェンが熱を誘発することができて、熱治療のために使われることができる。パイロジェンは、微生物由来（それらは、主にポリサッカロイドである）であり、蒸留水を汚染することもある。
特別な種類のパイロジェンは、エンドトキシンである。エンドトキシンは、特定の微生物の生きた細胞質または特定の微生物の細胞壁と密接に関連する毒素である。上記毒素は、培地に直ちに広まらないが、細胞溶解により放出される。エンドトキシンは、バクテリアのような病原体で見つかる潜在的に有毒な天然化合物である。
【０００３】
リン酸カルシウムの生産において、微生物が存在する空気と一度でも接触することより、パイロジェンを含んでいるリン酸カルシウムができてしまう。微生物が容易に増殖することができるので、リン酸カルシウム水溶液のサンプルを暖めることは特に「危険である」。
【０００４】
また高いパイロジェン含有量は、リン酸カルシウムからなる材料を宿主（例えば人間の患者）に移植した後に、生体適合性課題に至ることができる。したがって、移植組織が含むことができるパイロジェン含有量を記載する基準が、存在する。方法がパイロジェンを決定したものであるにつれて、内容は動物の実験（ウサギと）に基づく、そして、エンドトキシン含有量を定量化する方法が細胞に基づいてずっと信頼性が高い（ＬＡＬ試験）につれて、発熱性はエンドトキシン含有量を測定することによって一般に評価される。ＦＤＡガイドライン（（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  １９９７  ＦＤＡ，  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｍｕｌｕｓ  Ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｔｅｓｔ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｄ−Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｔｅｘｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  （Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９８７）．）は、２０エンドトキシンユニット（ＥＵ）（１移植あたり２．４ＥＵ）と記載されている。
【０００５】
（先行技術の説明）
水過程により得られた一番合成されたリン酸カルシウム材料は、微生物が増殖することができる温度で、リン酸カルシウムの結晶成長や次の処理が行われるという不利な点がある。微生物の除去が大変難しいので、これらの材料は患者の体への移植に使えない。
さらに、周知のリン酸カルシウム材料は、ヒトの移植用材料として使用が禁じられているタンパク質（例えばウシ血清アルブミン）が含まれている。この種の材料の可能な精製は、極めて高い費用が発生するため、現実的でない。更に、複合ポリマー（タンパク質）／セラミック材料の殺菌は、極めて難しい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、骨固着または骨置換移植としてまたは骨固着または骨置換移植のための表面境界層として使うことができるパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを生産するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
各化合物についてより理解しやすくするために、以下の一覧リストにおいて省略型が記載されている。
α−トリカルシウムリン酸［Ｃａ３（ＰＯ４）２］              α−ＴＣＰ
β−トリカルシウムリン酸［Ｃａ３（ＰＯ４）２］              β−ＴＣＰ
ブルシャイト（ＤＣＰＤの鉱物名）                            ＤＣＰＤ
ピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）                      ＣＰＰ
第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）                        ＤＣＰ
第二リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）      ＤＣＰＤ
カルシウム欠失ヒドロキシアパタイト［Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ］  ＣＤＨＡ
ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］      ＨＡ
モネタイト（ＤＣＰの鉱物名）                                ＤＣＰ
リン酸オクトカルシウム［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６−５Ｈ２Ｏ］  ＯＣＰ
リン酸トリカルシウム（＝ＣＤＨＡ）                          ＴＣＰ
リン酸テトラカルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］              ＴｅｔＣＰ
非晶質リン酸カルシウム                                      ＡＣＰ
【０００８】
本願発明に係る方法は、以下の生産ステップの間、Ｃａ／Ｐのモル比１．００〜２．００であり、更に本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体からスタートする。
Ａ）６００℃を上回る温度下で、上記遊離体から、ベータ―トリリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、アルファ―トリリン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、テトラリン酸カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、またはそれらの混合物の少なくとも一部を変えること、
Ｂ）６００℃を下回る温度下で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＡ）で得た材料を冷やすこと、
Ｃ）本質的に発熱物質フリーである最終産物を得るために、室温を上回る温度下で、気相、液相、又は水溶液中で、上記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、上記ステップＢ）で得た材料を水と反応させること。
【０００９】
本発明の方法の効果は、全生産方法の間において、本質的には変わらないまま、遊離体が予定された形で形成されているところである。もし、上記形状が、インキュベーション（ステップＣ）の後のみに与えられる場合は、多数の摩耗分子をそう簡単に取り除くことができないだろう。さらに、手動操作では形成するのが簡単ではない微生物が存在するのを防ぐためのクリーン（無菌の）状態または微生物増殖がおきないようにするための状態（＝高温）を形成しなければならないこともある。形状がインキュベーション（ステップＢ）の間に定まる場合、後者はまた、有効である。上記形状がインキュベーション前に本発明の特別な実施例によって与えられるときに、微生物の生存増殖を防ぐために、予防措置が必要である。しかし、実行する手動操作が実際になかったので、この方法は技術的に非常により容易である。
本発明の方法のステップＡの焼成は、２つの望ましい効果を有する：
１つ目は、全ての有機体（例えば微生物）を燃焼させるということである；
２つ目は、材料を強化することである。
【００１０】
ステップＢの温度は、室温より高く（好ましくは４０℃より高い）するべきである。特別な実施例において、ステップＢの前記温度は、５０℃より高い（好ましくは６０℃より高い）。
【００１１】
上記ステップＢにおいて得られる中間生成物がステップＣを続けることの前にしばらくの間保存される場合、上記中間生成物が、最大２０％の相対湿度下で保存され、好ましくは最大１０％の相対湿度下で保存されている。ステップＣのスタート時にステップＢで得られた中間体は、室温（好ましくは４０℃を超える）で意図的に保存すべきである。特別な形態においては、ステップＣからのスタート時の温度は、５０℃を超えており、好ましくは６０℃を超えている。
【００１２】
ステップＡから得られたβ−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物が、粉砕や研削のような機械的前処理がされることなく、直接冷却される。
意図的に、上記パイロジェンフリーであるリン酸カルシウムが、１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有するが、好ましくは、０．０１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有する。
特別な実施例においては、ステップＣが、１ａｔｍより大きい圧力下であり、その利点は気相が水で飽和状態にされていることである。
【００１３】
意図的に、ステップＣで得られた最終生産物は、最低限２０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムであり、好ましくは、最低限５０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムである。ステップＣでの上記反応は、８０℃より上の気温の下で行われるが、好ましくは１００℃より上の気温の下で行われる。この比較的高い温度により、細菌増殖を抑え、粒状のまたは塊状のリン酸カルシウムの形状を保つ。
【００１４】
特別な実施例においては、炭酸リン灰石を得るために、ステップＣの水溶液が、希釈された炭酸である。フルオロアパタイトを得るために、ステップＣの水溶液が、フッ化ナトリウム液であることもある。
【００１５】
意図的に、上記遊離体が、粒状ブロックまたは開口マクロ多孔性ブロックで形成されている。上記粒状ブロックの単一顆粒が、５０ミクロンより大きく、より好ましくは１００ミクロンより大きい。上記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で５０，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積であり、好ましくは１００，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積である。上記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で０．０４μｇの重さであり、好ましくは０．１０μｇの重さである。
【００１６】
上記遊離体が、スリップキャスティング、造粒技術、乳化、研摩、３Ｄプリンティング（印刷）、またはそれらの組み合わせで予成形されることがある。上記予成形が、加圧成形によって形成されることもある。この予成形により、高い特定の表面部があるリン酸カルシウムからパイロジェンフリーの顆粒塊またはマクロ多孔性の塊が得られる。
【００１７】
上記リン酸カルシウム遊離体が、好ましくはＤＣＰ、ＤＣＰＤ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＣＤＨＡ、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、ＡＣＰ、ＯＣＰ、ＴｅｔＣＰのグループに属するものである。
【００１８】
上記リン酸カルシウム遊離体が、Ｃ，Ｃｌ，Ｆ．Ｌｉ，Ｋ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｓ，Ｓｉ，Ｓｒなどのイオンを１つ以上含有しており、好ましくは２重量％未満の量を含有している。場合によっては、上記イオンが、０．２重量％以下存在しており、好ましくは０．０１重量％未満存在している。
【００１９】
本願発明における方法で用いられる水が、２蒸留水及び／または蒸留水とすることもできる。上記水は、本質的にパイロジェンフリーであることが好ましい。
上記気相は、少なくとも８０％の相対湿度があり、好ましくは少なくとも９０％の相対湿度であることが好ましい。特別な実施例においては、上記気相は、１００％の相対湿度である。
【００２０】
ステップＡでの１１２０℃以上の温度が、少なくとも１分間保たれ、好ましくは１０分間保たれる。場合によっては、１時間保たれる。
ステップＢでの冷却率は、１℃／ｍｉｎより大きく、好ましくは１０℃／ｍｉｎより大きい。場合によっては、上記冷却は、１１００℃から少なくとも７００℃へ下げるということで行われる。
ステップＢでの温度は、２００℃未満であり、好ましくは１００℃未満である。
特別な実施例においては、意図的に、ステップＢでの温度は、２００℃未満であり、好ましくは１００℃未満である。上記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．３５より高く、好ましくは上記モル比が１．４５より高い。また、上記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．７０より低く、好ましくは上記モル比が１．６０より低い。
更なる別の形態においては、上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が１．０より高く、好ましくは上記モル比が１．２より高い。上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が２．０より低く、好ましくは上記モル比が１．８より低いということもある。好ましくは、上記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が１．４５から１．５３の間である。
意図的に、ステップＡの温度が７００℃より高く、好ましくは８００℃より高い。特別な形態において、ステップＡの温度が９００℃より高く、好ましくは１０００℃より高い。更なる別の形態において、ステップＡの温度が１１２０℃より高く、好ましくは１３６０℃より高い。この温度はアルファ−ＴＣＰの温度である。１３６０℃の温度は、ＴｅｔＣＰの形成を導く。
【００２１】
本願発明の特別の形態においては、ステップＡからＣの後、更にステップＤ１が行われる。
Ｃ）β−ＴＣＰを形成するための、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質を焼結させること。
付け加えられたステップＤ１の目的は、当初用いられたβ−ＴＣＰの微細孔を減らすことと機械的性質を上げることある。当初とは、言い換えれば、ステップＡの前である（実施例２参照）。
別の形態としては、ステップＡからＣの後、更にステップＤ２が行われる形態である。
Ｄ２）別のパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを形成するための、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質を燃結させること。ステップＤ２の後で得られる上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムは、好ましくは、β−ＴＣＰである。
【００２２】
ステップＤ１またはステップＤ２の温度が１０００℃以上のことがあり、好ましくは１１００℃〜１３００℃である。
ステップＤ１またはステップＤ２で作用させる前に、ステップＡからステップＣが何回か繰り返されることがある。
ステップＣが何回か繰り返されることもある。
上記繰り返しによって、より高い特定の表面積により、第一の段階において１つの位相または１つの結晶構造を得ることが可能となり、第二の段階において別の位相／結晶構造を得ることが可能となる。
【００２３】
ステップＤ１かＤ２の焼結が少なくとも５％の上記最終生産物の線収縮まで行われることがあり、好ましくは少なくとも１０％の上記最終生産物の線収縮が得られる。
【００２４】
ステップＣで用いられた水または水溶液が、２〜１３の範囲のｐＨであり、好ましくは２〜１０の範囲のｐＨであることがある。通常、ｐＨ値は、４から７の間である。
上記水または水溶液が、オルトリン酸イオンとカルシウムイオンを含むことがある。この含ませにより、アルファＴＣＰをリン灰石へ転換することが加速されるが、これは産業上の利点である。
【００２５】
本発明による方法によって得られる最終産物は、ナノメーターサイズの結晶である。上記ナノメートルサイズの結晶（Ｘ線回折像によるリートベルト法の適用により）は、１００ｎｍより小さく、好ましくは５０ｎｍより小さい。上記結晶は、最大寸法と最小寸法の間が２０より小さいという比率であり、好ましくは５より小さいという比率である。上記結晶は、最大寸法が１０ミクロンであり、好ましくは最大２ミクロンである。上記結晶は、３ｍ２／ｇ以上の比表面積（ＳＳＡ）であり、好ましくは１０ｍ２／ｇ以上である。上記比表面積（ＳＳＡ）は、上記遊離体のＳＳＡより、少なくとも１０倍以上、好ましくは２０倍以上の大きさである。上記リン灰石は、マクロ孔が５０〜２０００ミクロンの範囲の平均直径であり、好ましくは１００〜１０００ミクロンの範囲である。
上記最終生産物は、１０−６〜１０−１２ｍ２の範囲の透過性がある多孔質足場を形成することがあり、好ましくは、１０−８〜１０−９ｍ２の範囲である。この高い多孔質で相互接続した構造により、高い透過性が成し遂げられている。
上記最終生産物は、有機化合物を最大２重量含み、好ましくは最大０．２重量パーセントである。これにより、最終生産物の殺菌に関するいかなる課題を回避することができる。
【００２６】
本願発明の方法によって得られたパイロジェンフリーのリン酸カルシウムは、骨固定の製造か、骨置換移植の製造か、骨固定か骨置換移植のための表層の製造のために、有効に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のいくつかの実施例は、以下の実施例において記載されている。
【実施例１】
【００２８】
開放マクロ孔があるβ−ＴＣＰシリンダ（平均のマクロ孔直径０．５ｍｍ；  平均の多孔率７３％；  平均の高さ２５ｍｍ；  平均の直径：１２ｍｍ）を、１５００℃で１時間焼成し、その後、炉内で１００℃まで５℃／分の割合で冷却した。そのブロックは、純粋なα−ＴＣＰからなる。そのサンプルのいくつかを、その後、予め６０℃に温められた１０ｍＬの０．２Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４溶液に入れて、４日間６０℃でインキュベートし、エタノールでリンスし、その後６０℃の空気中で乾燥した。そのサンプルは、ＸＲＤ解析で示されるように、パイロジェンフリーのカルシウム欠失ヒドロキシアパタイト［ＣＤＨＡ；  Ｃａ９（ＨＰＯ４）５ＯＨ］からなるものであった。解析（ＸＲＤ、ＳＳＡ）に用いなかったサンプルは、その後、将来の使用のために２度パッケージングし、γ照射によって殺菌した。
【実施例２】
【００２９】
開放マクロ孔があるβ−ＴＣＰシリンダ（平均のマクロ孔直径０．５ｍｍ；  平均の多孔率７３％；  平均の高さ２５ｍｍ；  平均の直径：１２ｍｍ）を、１３００℃で１時間焼成し、その後、炉内で１００℃まで１０℃／分の割合で冷却した。そのサンプルは、この第一の熱処理の間、２％の線形サイズの減少が生じた。ＸＲＤ解析により、そのサンプルがα−ＴＣＰからなることが示された。そのサンプルを、その後１日間、０．２Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４溶液下でボイルし、エタノールでリンスし、その後６０℃の空気中で乾燥した。その後そのサンプルを、β−ＴＣＰシリンダを得るために、１１００℃（暖冷割合：２℃／分）で４時間焼結した。焼結している間の線形縮みは８％に達した。最終的なマクロ孔の直径は、０．４５ｍｍであり、多孔性は６３％であり、そして、そのシリンダは、直径と長さがそれぞれ２２．５ｍｍと１０．８ｍｍであった。この容量の変化により、β−ＴＣＰシリンダの圧縮強度は、６ＭＰａから１２ＭＰａまで増加した。
【実施例３】
【００３０】
第二リン酸カルシウム［ＤＣＰ；  ＣａＨＰＯ４］とヒドロキシアパタイト（ＨＡ）［ＤＣＰとＨＡの混合物のＣａ／Ｐのモル比が１．５０に相当するように］の１００ｇの等モル混合物、５ｇのステアリン酸、１００ｇのポリメチル・メタクリレート（ＰＭＭＡ）ビーズ（直径０．３ｍｍ）を、１０のラバーキューブを用いて、０．５ｍｍのサイズで篩いにかけた。その後、上記混合物を、１０分間、ターブラ混合機内で回転により混合した。その後、上記混ぜられた混合物を、筒状ポリウレタン容器に入れて、密度の高いシリンダを得るために、１００ＭＰａの圧力で平衡に押圧した。これらのシリンダを、直径０．０５０ｍｍから０．１２５ｍｍ、０．１２５ｍｍから０．５ｍｍ、０．５ｍｍから０．７ｍｍ、０．７ｍｍから１．４ｍｍ、１．４ｍｍから２．８ｍｍのサイズ範囲の微粒を得るために、砕かれ更に篩いにかけた。異なる微粒（ブロックを形づくる）フラクションを、その後、ＰＭＭＡ微粒を焼き払うまで、ゆっくりと加熱して、最終的には１４００℃で焼結した（ステップＡ）。ＰＭＭＡの焼結後の有機材料の残余のパーセンテージは、検出限界より下（すなわち、＜０．００１％）であった。
強制的冷却は、１００℃まで冷却するため５℃／分の割合で行った（ステップＢ）。その温度で、微粒フラクションは、０．０２ＭのＨ２ＣＯ３溶液（微粒の１ｍＬ／ｇ；  Ｔ＝８０℃での溶液の予加熱）が入った１００ｍＬのボトル中に置き、ボトルのキャップを閉めて８０℃で２日間インキュベートした（ステップＣ）。インキュベートした微粒フラクションは、２回エタノールで洗浄され、（ボトルのキャップが開いている）それらの１００ｍＬボトル内で、２日間１５０℃で乾燥した。最終的には、それらのボトルは閉じて冷却した。それらのボトルの中身は、サンプル（１、５および１０ｃｃのサンプル）として回収し、２度パッケージした。最後におろそかにできないが、滅菌はγ−滅菌によって行った。
【実施例４】
【００３１】
開放マクロ孔があるβ−ＴＣＰシリンダ（平均のマクロ孔直径０．２ｍｍ；  平均の多孔率８０％；  平均の高さ２０ｍｍ；  平均の直径１０ｍｍ）を、８００℃で４時間焼成し、その後、炉中で６０℃まで冷却した（これらのブロックは、０．０１％未満のマグネシウムを含んでおり、それゆえ、比較的低い温度でα−ＴＣＰに変わった）。そのシリンダを、その後１．０Ｍのリン酸溶液（１００ｇβ−ＴＣＰの３２０ｍＬ溶液）で、６０℃でインキュベートし、暖かい（６０℃）脱イオン水により、２度リンスし、その後６０℃で２日間乾燥した。そのサンプルは、主にはＤＣＰＤ（Ｃａ／Ｐモル比１．０）を若干含むモネタイト（＝ＣａＨＰＯ４）からなる。ＯＣＰブロックまたはＣＤＨＡブロックのいずれかを得るために、サンプルのいくつかを、２日間、ｐＨ６．０とｐＨ８．０のリン酸バッファー溶液で、それぞれインキュベートした。
【実施例５】
【００３２】
ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］（平均の直径０．２５ｍｍ；特定表面積１．２ｍ２／ｇ）を、酸化ジルコニウム・プレート内で、１４５０℃で４時間焼成し、その後およそ３００℃（赤外線温度計で測定）まで、大気中で冷却した。微粒は、α−ＴＣＰおよびリン酸テトラカルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］の混合物（モル比は、２：１）からなるものであった。その微粒を含んだプレートを、８０℃のオートクレーブ内に移し、オートクレーブ処理がスタートした（１２０℃で６時間）。オートクレーブサイクルの後に、９０℃での乾燥処理を行った。これらの手順の後、微粒は、平均直径が０．２２ｍｍ、平均の特定表面積が１１ｍ２／ｇとなった。そして、それら微粒は、ヒドロキシアパタイトからなるものであった。
【００３３】
本発明の様々な形態について上記で説明しているが、さまざまな特徴が単独でもそれらの組み合わせでも使用可能であることが理解されるであろう。本発明の範囲は、したがって、特許請求の範囲で明らかにした通りに定められる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月9日(2010.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の目的は、骨固着または骨置換移植としてまたは骨固着または骨置換移植のための表層として使うことができるパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを生産するための方法を提供することである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
各化合物についてより理解しやすくするために、以下の一覧リストにおいて省略型が記載されている。
α−トリカルシウムリン酸［Ｃａ３（ＰＯ４）２］              α−ＴＣＰ
β−トリカルシウムリン酸［Ｃａ３（ＰＯ４）２］              β−ＴＣＰ
ブルシャイト（ＤＣＰＤの鉱物名）                            ＤＣＰＤ
ピロリン酸カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）                      ＣＰＰ
第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）                        ＤＣＰ
第二リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）      ＤＣＰＤ
カルシウム欠失ヒドロキシアパタイト［Ｃａ９（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）５ＯＨ］  ＣＤＨＡ
ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］      ＨＡ
モネタイト（ＤＣＰの鉱物名）                                ＤＣＰ
リン酸オクトカルシウム［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ］  ＯＣＰ
リン酸トリカルシウム（＝ＣＤＨＡ）                          ＴＣＰ
リン酸テトラカルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］              ＴｅｔＣＰ
非晶質リン酸カルシウム                                      ＡＣＰ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本願発明に係る方法は、Ｃａ／Ｐのモル比１．００から２．００であり、更に以下の生産ステップの間、本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体からスタートする。
Ａ）６００℃を上回る温度下で、前記遊離体をベータ−トリリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、アルファ−トリリン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、テトラリン酸カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、またはそれらの混合物に少なくとも一部変えること、
Ｂ）６００℃を下回る温度下で、前記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、前記ステップＡ）で得た材料を冷やすこと、
Ｃ）本質的に発熱物質フリーである最終産物を得るために、室温を上回る温度下で、気相、液相、又は水溶液中で、前記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、前記ステップＢ）で得た材料を水と反応させること。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
上記リン酸カルシウム遊離体が、Ｃ，Ｃｌ，Ｆ，Ｌｉ，Ｋ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｓ，Ｓｉ，Ｓｒなどのイオン源を１つ以上含有しており、好ましくは２重量％未満の量を含有している。場合によっては、上記イオンが、０．２重量％未満存在しており、好ましくは０．０１重量％未満存在している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本願発明における方法で用いられる水が、再蒸留水（ｂｉ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ）及び／または滅菌水（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｗａｔｅｒ）とすることもできる。上記水は、本質的にパイロジェンフリーであることが好ましい。
上記気相は、少なくとも８０％の相対湿度があり、好ましくは少なくとも９０％の相対湿度であることが好ましい。特別な実施例においては、上記気相は、１００％の相対湿度である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本願発明の特別の形態においては、ステップＡからＣの後、更にステップＤ１が行われる。
Ｄ１）β−ＴＣＰを形成するために、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質を焼結させること。
付け加えられたステップＤ１の目的は、当初用いられたβ−ＴＣＰの微細孔を減らすことと機械的性質を上げることある。当初とは、言い換えれば、ステップＡの前である（実施例２参照）。
別の形態としては、ステップＡからＣの後、更にステップＤ２が行われる形態である。
Ｄ２）別のパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを形成するために、６００℃以上の下で、上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムの下で、ステップＣで得られた上記物質を燃結させること。ステップＤ２の後で得られる上記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムは、好ましくは、β−ＴＣＰである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本願発明の方法によって得られたパイロジェンフリーのリン酸カルシウムは、骨固定の形成または骨置換移植の形成のため、または骨固定か骨置換移植のための表層として、有効に用いることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月10日(2010.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃａ／Ｐのモル比１．００から２．００であり、更に以下の生産ステップの間本質的には変わらないまま予定された形で形成されている１つ以上のリン酸カルシウム遊離体からスタートする本質的にパイロジェンフリーのリン酸カルシウムの生産方法であって、その生産ステップは、
Ａ）６００℃を上回る温度下で、前記遊離体をベータ−トリリン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、アルファ−トリリン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）、テトラリン酸カルシウム（ＴｅｔＣＰ）、またはそれらの混合物に少なくとも一部変えるステップ；
Ｂ）６００℃を下回る温度下で、前記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、前記ステップＡ）で得た材料を冷やすステップ；
Ｃ）本質的にパイロジェンフリーの最終産物を得るために、室温を上回る温度下で、気相、液相、または水溶液中で、前記β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物と共に、前記ステップＢ）で得た材料を水と反応させるステップである方法。
【請求項２】
ステップＢでの温度が５０℃を上回る温度で行われ、好ましくは６０℃を上回る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップＣでのスタート温度は５０℃を上回る温度で行われ、好ましくは６０℃を上回る請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップＣの温度は５０℃を上回り、好ましくは６０℃を上回る請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
前記ステップＢで得られた中間体は相対湿度最大２０％の下で保存され、好ましくは相対湿度最大１０％の下で保存されている請求項１乃至４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
ステップＡで得られたβ−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、ＴｅｔＣＰ、またはそれらの混合物が、粉砕や研削のような機械的前処理がされることなく、直接冷却される請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
前記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムが、１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有するが、好ましくは、０．０１ＥＵ／ｇより低いエンドトキシンユニット（ＥＵ）量を有する請求項１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
ステップＣが、１ａｔｍより大きい圧力下である請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
ステップＣで得られた最終生産物は、最低限２０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを有し、好ましくは５０重量パーセント以上の割合でパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを有する請求項１乃至８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップＣの反応は、８０℃を上回る温度、好ましくは１００℃を上回る温度で行われる請求項１乃至９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
炭酸リン灰石を得るために、ステップＣの水溶液が希釈された炭酸である請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
前記遊離体が、粒状ブロックまたは開放マクロ多孔性ブロックで形成されている請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
前記粒状ブロックの単一顆粒の大きさが、５０ミクロンより大きく、好ましくは１００ミクロンより大きい請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で５０，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積であり、好ましくは１００，０００ｍｉｃｒｏｎｓ３の体積である請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記粒状ブロックの単一顆粒が、最小で０．０４μｇの重さであり、好ましくは０．１０μｇの重さである請求項１２乃至１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記遊離体が、スリップキャスティング、造粒技術、乳化、研削、３Ｄプリンティング（印刷）、またはそれらの組み合わせで予備形成される請求項１乃至１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記遊離体が、加圧成形によって予備形成される請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記リン酸カルシウム遊離体が以下のグループに属し、以下のグループは、
第二リン酸カルシウム［ＤＣＰ；  ＣａＨＰＯ４］、第二リン酸カルシウム二水和物［ＤＣＰＤ；  ＣａＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ］、ピロリン酸カルシウム［Ｃａ２Ｐ２Ｏ７］、α−ＴＣＰ、β−リン酸三カルシウム［β−ＴＣＰ；  Ｃａ３（ＰＯ４）２）］、カルシウム欠失水酸化リン灰石［ＣＤＨＡ；  Ｃａ９（ＨＰＯ４）５ＯＨ］、リン灰石、ヒドロキシアパタイト、非晶質リン酸カルシウム［ＡＣＰ］、リン酸オクトカルシウム［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ］、リン酸テトラカルシウムである、請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記リン酸カルシウム遊離体が、Ｃ，Ｃｌ，Ｆ，Ｌｉ，Ｋ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｓ，Ｓｉ，Ｓｒなどのイオン源を１つ以上含有しており、好ましくは２重量％未満の量を含有している請求項１乃至１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記イオンが、０．２重量％未満存在しており、好ましくは０．０１重量％未満存在している請求項１９に記載の方法
【請求項２１】
前記水が、再蒸留水及び／または滅菌水である請求項１乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記気相は、少なくとも８０％の相対湿度があり、好ましくは少なくとも９０％の相対湿度がある請求項１乃至２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
前記水は、本質的にパイロジェンフリーである請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
ステップＡで達成されている最高温度が、少なくとも１分間保たれ、好ましくは１０分間保たれる請求項１乃至２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
ステップＢでの冷却率は、１℃／ｍｉｎより大きく、好ましくは１０℃／ｍｉｎより大きい請求項１乃至２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
ステップＢでの温度は、２００℃未満、好ましくは１００℃未満まで低下する請求項１乃至２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
前記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．３５より高く、好ましくはモル比が１．４５より高い請求項１乃至２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
前記遊離体は、Ｃａ／Ｐモル比が１．７０より低く、好ましくはモル比が１．６０より低い請求項１乃至２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
前記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が１．０より高く、好ましくはモル比が１．２より高い請求項１乃至２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
前記最終生産物は、Ｃａ／Ｐモル比が２．０より低く、好ましくはモル比が１．８より低い請求項１乃至２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
ステップＡの温度が１１２０℃より高く、好ましくは１３６０℃より高い請求項１乃至３０に記載の方法。
【請求項３２】
遊離体が、ステップＡの間において、少なくとも一部がα−ＴＣＰへ転換される請求項１乃至３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
ステップＡからＣの後、更に以下ステップＤ２が行われ、ステップＤ２は、
Ｄ２）別のパイロジェンフリーのリン酸カルシウムを形成するために、６００℃以上の温度下で、前記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムと共に、ステップＣで得られた前記材料を焼結することである、請求項１乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
ステップＤ２の後に得られた前記パイロジェンフリーのリン酸カルシウムがβ−ＴＣＰである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ステップＤ２で作用させる前に、ステップＡからステップＣが数回繰り返される請求項３３または３４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
ステップＣで用いられる水または水溶液が、２から１３の範囲のｐＨであり、好ましくは２から１０の範囲のｐＨである請求項１乃至３５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記水または水溶液が、オルトリン酸イオンとカルシウムイオンを含む請求項１乃至３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記最終生産物が、ＯＣＰを含む請求項１乃至３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
前記最終生産物が、リン灰石を含む請求項１乃至３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
前記最終生産物が、ＤＣＰを含む請求項１乃至３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記最終生産物が、ＤＣＰＤを含む請求項１乃至３７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４２】
前記最終生産物が、ＯＣＰ、リン灰石、ＤＣＰ、及びＤＣＰＤのうち少なくとも１つを含む混合物を含有する請求項３８乃至４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４３】
前記結晶は、３ｍ２／ｇ以上の比表面積（ＳＳＡ）であり、好ましくは１０ｍ２／ｇ以上の比表面積（ＳＳＡ）である請求項１乃至４２に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項４４】
前記リン酸カルシウムはマクロ孔が５０から２０００ミクロンの範囲の平均直径であり、好ましくは１００から１０００ミクロンの範囲の平均直径である請求項１乃至４３に記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウム。
【請求項４５】
骨固定の形成または骨置換移植の形成のため、または骨固定か骨置換移植のための表層としての請求項１乃至４４のいずれか１つに記載のパイロジェンフリーのリン酸カルシウムの使用。
【国際調査報告】
2010523232.tif 000002
2010523232.tif 000003
2010523232.tif 000004