(57)【要約】式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＪＮＫの効果的なモジュレーターである：（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本明細書で定義したとおりである）。
2010527341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２８】
2010527341.tif 000063
［式中、
Ｘは、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、５員ヘテロアリール、又は５員ヘテロシクリルであり；
Ｚは、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、かつＲ１及びＲ２で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、低級アルキル、又は−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８であるか、あるいはＲ１及びＲ２は一緒に、−Ｏ（ＣＨ２）nＯ−（ここで、ｎは、１又は２である）を形成し；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は結合であり；
Ｙ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、低級アルキレン又は結合であり；
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は結合であり；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｈ以外のＲ８は、低級アルキル、ハロ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで場合により置換されている）であり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ４は、低級アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、かつ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、−ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＯＨであり；
Ｒ１１は、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、又はフェニルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、及びＣＦ３からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ又はＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８（ここで、Ｙ１はＳＯ２である）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＪＮＫ媒介障害を有する被検体におけるＪＮＫ媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体に、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＪＮＫ媒介障害、例えば関節リウマチの処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＪＮＫ媒介障害、例えば関節リウマチの処置用の請求項１に記載の化合物を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医薬品化学及び炎症性障害の処置の分野に関する。より詳細には、本発明は、ＪＮＫの低分子阻害剤、ＪＮＫを阻害し、ＪＮＫ媒介障害を処置する方法及び配合物などに関する。
【０００２】
ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）と共に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライス変異体をコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が同定されている（Ip and Davis, Curr. Opin. Cell Biol. (1998) 10:205-19）。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は多種多様な組織中で発現するのに対し、ＪＮＫ３は主にニューロン中で、また多くはないが心臓及び精巣中で発現する（Yang et al., Nature (1997) 389:865-70）。ＪＮＫファミリーのメンバーは、腫瘍壊死要素α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）などの前炎症性サイトカイン、ならびに環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化により、上流キナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される（Derijard et al., Cell (1994) 76:1025-37）。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外的刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流キナーゼにより活性化されうることが示されている（Boyle et al., Arthritis Rheum (2003) 48:2450-24）。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる足場タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの多成分を含むＪＮＫ特異的シグナル伝達複合体を形成することにより達成される（Yasuda et al., Mol. Cell. Biol. (1999) 19:7245-54）。ＪＮＫは、アクチベータータンパク質１（ＡＰ１）ファミリーの成分であるｃ−Ｊｕｎ及びＡＴＦ２などの転写因子、ならびにＩＲＳ−１及びＢｃｌ−２などの非転写因子を含む特定の基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を果たすことが示されている（Manning and Davis, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:554-65）。ＪＮＫの過剰活性は、自己免疫性、炎症性、代謝性、神経性疾患ならびに癌における重要な機序であると考えられている。
【０００３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫性疾患である。炎症過程により引き起こされる関節の腫れ及び疼痛に加えて、大部分のＲＡ患者は、最終的には弱体化した関節の損傷及び変形が進行する。細胞及び動物モデルにおける一連のいくつかの有力な薬理学的及び遺伝学的証拠が、ＲＡの発生における活性化ＪＮＫの関連性と重要さを強く示唆している。第一に、ＪＮＫの異常活性化が、ＲＡ患者からのヒト関節炎の関節（Schett et al., Arthritis Rheum (2000) 43:2501-12）及び関節炎の動物モデルからのげっ歯類関節炎の関節（Han et al., J. Clin. Invest. (2001) 108:73-81）の両方に検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における前炎症性サイトカイン及びＭＭＰの生成を妨げた（上記Han et al., (2001)）。重要なことには、アジュバント関節炎のラット（上記Han et al., (2001)）又はコラーゲン誘導関節炎のマウス（Gaillard et al., J Med Chem. (2005) 14:4596-607）における選択的ＪＮＫ阻害剤の投与が、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現を阻害することにより、効果的に関節の破壊を防ぎ、足の腫大を著しく減少させた。
【０００４】
喘息は、細胞の炎症過程の存在及び気道の構造的変化に関連する気管支の反応亢進を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である（Bradley et al., J. Allergy Clin. Immunol. (1991) 88:661-74）。この障害は、気道における多くの細胞型、例えば、Ｔリンパ球、好酸球、マスト細胞、好中球及び上皮細胞により亢進されることが示されている（Bousquet et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2000) 161:1720-45）。最近の概念実証研究に基づいて、ＪＮＫは、喘息についての有望な治療標的として浮上しており、ＪＮＫ阻害剤が、活性化ヒト気道平滑筋細胞におけるＲＡＮＴＥＳ生成を著しく妨げることが示されている（Kujime et al., J. Immunol. (2000) 164:3222-28）。より重要なことには、慢性ラット及びマウスモデルの、細胞浸潤、炎症、反応亢進、平滑筋増殖、及びＩｇＥ生成を減少させるその能力において、ＪＮＫ阻害剤は良好な効力を示した（Nath et al., Eur. J. Pharmacol. (2005) 506:273-83; Eynott et al., Br. J. Pharmacol. (2003) 140:1373-80）。これらの観察は、アレルギー性炎症、反応亢進に関連する気道再形成過程におけるＪＮＫの重要な役割を示唆する。したがって、ＪＮＫ活性の遮断が、喘息の処置に有益であることが期待される。
【０００５】
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する脂質代謝異常の結果としてのインスリン抵抗性及びインスリン分泌低下を特徴とする最も深刻で広く行き渡った代謝性疾患である。肥満及び糖尿病条件下の種々の糖尿病標的組織において、ＪＮＫ活性が異常に上昇することが報告されている（Hirosumi et al., Nature (2002) 420:333-36; Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets (2005) 9:581-92）。前炎症性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化が、インスリン受容体基質１（ＩＲＳ−1）のＳｅｒ３０７でのリン酸化により、インスリンシグナル伝達をマイナスに制御し、その結果インスリン抵抗性及び耐糖能を引き起こす（上記Hirosumi et al., Nature (2002); Lee et al., J. Biol. Chem. (2003) 278:2896-902; Nakatani et al., J. Biol. Chem. (2004) 279:45803-09）。遺伝的（ob／ob）肥満マウス又は食餌性肥満マウスのいずれかと掛け合わせたＪＮＫ−／−マウスを使用する明解な動物モデルから、有望な遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ２（ＪＮＫ２−／−）ではなくＪＮＫ１（ＪＮＫ１−／−）の機能の損失が、肥満マウスの体重の増加を防ぎ、血糖値の恒常性を増大させ、血漿インスリン値を減少させる（上記Hirosumi et al., Nature (2002)）。これらの研究は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的な有用性を実証した。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び脳卒中などの神経変性疾患は、シナプスの損失、ニューロンの萎縮及び死亡を特徴とするＣＮＳ疾患である。ｃ−Ｊｕｎ活性化に至るＪＮＫ経路は、様々な刺激の誘導の際、単離された初期胚ニューロン及び多数の神経細胞系のアポトーシスに因果的役割を果たすことが示されている（Bozyczko-Coyne et al., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. (2002) 1:31-49）。ＪＮＫの過剰活性化は、ＡＤ患者のヒトの脳（Pei et al., J. Alzheimers Dis. (2001) 3:41-48）又は神経変性疾患の動物モデルに由来するげっ歯類の脳切片（Saporito et al., J. Neurochem. (2000) 75:1200-08）において認められた。例えば、ＡＤ患者の死後の脳において、ホスホ−ＪＮＫの増加が検出された。β−アミロイドペプチドの投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにおけるＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）の投与が、シナプス可塑性障害を妨げた。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、ホスホ−ＭＫＫ４及びホスホ−ＪＮＫの上昇が、神経細胞死に付随して認められた。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）のアデノウィルス遺伝子のマウスの線条体への導入は、ＭＰＴＰ媒介ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ及びカスパーゼ活性化を阻害することにより、行動障害を弱め、その結果黒質における神経細胞死を妨げた（Xia et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2001) 98:10433-38）。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導される虚血性脳卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２ではなくＪＮＫ３が欠乏したマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）媒介発作又は神経細胞死に対して耐性であった（Yang et al., Nature (1997) 389:865-70）。これらのデータは、ＪＮＫ３が、虚血状態の重要な構成要素であるグルタミン酸興奮毒性の主要な原因であったことを示唆する。総合すると、ＪＮＫが、神経細胞死に関連する多数のＣＮＳ疾患についての興味深い標的であることを示唆するデータが現れている。
【０００７】
制御されない細胞成長、増殖及び移動は、無秩序な血管形成と共に、悪性腫瘍の形成に至る。ＪＮＫシグナル伝達経路はアポトーシスにおいて排他的に作用するのではなく、ＡＰ１の活性化に至る維持されたＪＮＫ活性化が、神経膠腫及びＢＣＬ−ＡＢＬ形質転換Ｂリンパ芽球などの特定の癌型の細胞生存の一因となることが最近示唆されている（Antonyak et al., Oncogene (2002) 21:5038-46; Hess et al., Nat. Genet. (2002) 32:201-05）。神経腫瘍の場合、ＪＮＫ／ＡＰ１活性の向上が、原発性脳腫瘍サンプルの大部分に見られる。形質転換Ｂリンパ芽球については、ＢＣＬ−ＡＢＬは、次に抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子の発現を上方制御するＪＮＫ経路を活性化することが示された。興味深いことに、治療抵抗性のＡＭＬ患者に見られる多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬサンプルに存在する維持されたＪＮＫ活性と因果的に関連している（Cripe et al., Leukemia (2002) 16:799-812）。白血病細胞におけるＪＮＫの活性化は、多剤耐性の原因であるｍｄｒ１及びＭＲＰ１などの排出ポンプの発現を誘導する結果となった。また、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスに対応する生存利益を有する遺伝子もまた、活性化されたＪＮＫ経路により上方制御された。したがって、ＪＮＫモジュレーターは、多種多様な疾患及び／又は状態を治療する上で有用である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010527341.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＲ１１又はＮであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、５員ヘテロアリール、又は５員ヘテロシクリルであり；
Ｚは、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、かつＲ１及びＲ２で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、低級アルキル、又は−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８であるか、あるいはＲ１及びＲ２は一緒に、−Ｏ（ＣＨ２）nＯ−（ここで、ｎは、１又は２である）を形成し；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は結合であり；
Ｙ２は、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、低級アルキレン又は結合であり；
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は結合であり；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｈ以外のＲ８は、低級アルキル、ハロ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで場合により置換されている）であり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ４は、低級アルキル、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、かつ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、−ＣＦ３、低級アルコキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、又は−ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はＯＨであり；
Ｒ１１は、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、又はフェニルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＪＮＫを発現する細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＪＮＫ活性を調節する方法である。
【００１２】
本発明の別の態様は、それを必要とする被検体に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、炎症を処置するための方法である。
【００１３】
この開示に引用される全ての出版物は、参照としてその全体が本明細書に援用される。
【００１４】
他に特に記載しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１５】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。「分岐鎖状アルキル」は、少なくとも１個の分岐鎖を有するアルキル部分、例えば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルなどを表す。同様に、「低級アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を表し、「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒの部分を表し、ここで、Ｒは低級アルキルである。
【００１６】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素部分、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。「シクロアルキレン」は、炭素環を含む、３個から８個の炭素原子の二価炭化水素部分を意味する。例示的なシクロアルキレン部分には、非限定的に、以下：
【００１７】
【化２】
2010527341.tif 000004
などが含まれる。「ヘテロシクロアルキレン」は、１、２、又は３個の炭素原子がヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられているシクロアルキレン部分を意味し、ここでヘテロシクロアルキレン部分は、依然として少なくとも２個の炭素原子を含む。例示的なヘテロシクロアルキレン部分には、非限定的に、以下：
【００１８】
【化３】
2010527341.tif 000005
などが含まれる。
【００１９】
「アルキレンジオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、本明細書で定義したとおりのアルキレンである）で表される二価部分を意味する。
【００２０】
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように、場合により置換されることができる。アリール部分の例には、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分水素化誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基（ここで、各置換基は、他に特に示さない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）で場合により置換されることができる。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分不飽和誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂは本明細書で定義されたシクロアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介するという理解のもとで、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲＣ、及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられている、分岐鎖状Ｃ４−Ｃ７−アルキルを含む、本明細書で定義されたアルキル部分を意味する（ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲＣは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが１である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択された１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式部分を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（その部分水素化誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において交換可能に使用されうる用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
【００２６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一の又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄より選択される）を含む、１〜２個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「場合により置換されている」は、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ、又はハロ−低級アルキルより選択される０〜３個の置換基で独立して置換されている置換基を意味する。
【００２９】
「脱離基」は、有機合成化学において、従来からそれと関連づけられている意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換え可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「任意の」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記述が、事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。
【００３１】
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。
【００３２】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記述された反応条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンつまりジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特記しない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００３３】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の面でも有害でない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、獣医学的ならびにヒトにおける薬学的使用に許容されるものを含む。
【００３４】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されるとおりに薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、以下のものが含まれる：
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成されるか；又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などで形成された酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又は有機もしくは無機塩基と配位した場合に形成される塩。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【００３５】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００３６】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来からそれと関連づけられている意味において、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において化学反応が選択的に実施されることができるようにする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を表す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易性及び後続の反応に耐える能力について、基をどのように選択するかを知るであろう。
【００３７】
「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーとその他の類人猿及びサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含む（が、これらに限定されない）、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被検体」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００３８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与する場合、疾患状態のそのような処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、重篤度又は処置される疾患、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、従事する医師又は獣医の判断、ならびに他の要素に応じて変化する。
【００３９】
疾患状態を「処置すること」又は疾患状態の「処置」には、以下のものが含まれる：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露され又は罹患しうるが、まだ疾患状態の症状を経験又は示していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
【００４０】
用語「処置する」、「接触させる」、及び「反応させる」は、化学反応を表す場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の及び／又は所望の生成物を製造する反応が、必ずしも最初に加えられた２つの試薬を組み合わせることにより直接得られる必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在し、最終的にそれが表示の及び／又は所望の生成物の形成につながればよいことが理解されるべきである。
【００４１】
「ＪＮＫ媒介障害」は、ＪＮＫの増大した活性又は発現により引き起こされ、かつＪＮＫ活性を阻害することにより緩和されうる疾患状態を表す。ＪＮＫ媒介障害の例には、関節リウマチ、喘息、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、細胞過剰増殖などが含まれる。
【００４２】
本発明は、炎症性障害を処置するための化合物及び組成物、ならびにＪＮＫにより媒介される障害を処置する方法を提供する。
【００４３】
本発明の現在好ましい化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨである。他の好ましい本発明の化合物において、Ｒ１１もＨである。
【００４４】
本発明のいくつかの現在好ましい化合物において、Ｒ５は、ハロ、低級アルキル、又はトリフルオロメチルである。
【００４５】
本発明のいくつかの現在好ましい化合物において、Ｒ４は、フェニル又はヘテロアリールである。いくつかの現在好ましい化合物において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３（ここで、Ｒ３は低級アルコキシである）である。
【００４６】
本発明の一群の現在好ましい化合物において、Ｚはフェニルであり、Ｒ２はＨである。いくつかの現在好ましい化合物において、Ｒ１は、−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８（ここで、Ｙ１はスルホニルである）である。この群のいくつかの現在好ましい化合物において、Ｙ２はヘテロシクロアルキレンであり、Ｙ３は−Ｏ−である。他の現在好ましい化合物において、Ｙ２は低級アルキレンであり、Ｙ３は結合である。他の好ましい化合物において、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４７】
本発明の別の群の現在好ましい化合物において、Ｚは、ヘテロシクリルである。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシである、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨである、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨである、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨである、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、及びＣＦ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、及びＣＦ３からなる群より選択され、ＸがＣＨ又はＮである、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、及びＣＦ３からなる群より選択され、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１が−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８（ここで、Ｙ１はＳＯ２である）である、式Ｉの化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、及びＣＦ３からなる群より選択され、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｒ１が−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒ８（ここで、Ｙ１はＳＯ２であり、Ｙ２は結合であり、Ｙ３は結合であり、Ｒ８は低級アルキル、もしくはヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキル、ヒドロキシにより置換されているヘテロシクロアルキル、又はヒドロキシにより置換されている−ＮＲ９Ｒ１０である）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ７がＨであり、Ｚがピペリジル、ピロリジル、シクロプロピル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリノ、及びピリミジニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【００５１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ＪＮＫ媒介疾患を処置する方法である。本発明の現在好ましい方法は、関節リウマチ及びクローン病からなる群より選択されるＪＮＫ媒介疾患を処置する方法である。
【００５２】
本発明の別の態様は、ＪＮＫの活性を阻害する方法であって、前記ＪＮＫを式Ｉの化合物の有効量と接触させることを含む方法である。
【００５３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来の技術、例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（ただし、これらに限定されない）を用いて単離及び精製することができる。そのような物質は、従来の手段、例えば物理定数及びスペクトルデータを用いて特徴付けることができる。
【００５４】
特記しない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１８０℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃にて、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【００５５】
本発明の化合物は、下記のスキームに従い、実施例に記載の手順を用いて調製する。以下のスキームでは、本発明の目的化合物に至るいくつかの可能な合成経路が記載されている。基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、他に特に示さない限り、上記と同義である。
【００５６】
【化４】
2010527341.tif 000006
【００５７】
工程Ａでは、置換ベンズアルデヒドを、ＮａＯＨなどの無機塩基の存在下、メタノール／水混合物などの極性プロトン性溶媒中で、置換２−ニトロアセトフェノンとアルドール縮合させて、対応する式（Ｉ）のα，β−不飽和ケトンを得る。次に、この生成物を、工程Ｂに記載のとおり、酸化白金（IV）などの触媒の存在下、メタノール又はテトラヒドロフランなどの極性溶媒あるいは上記の混合物中で、水素化により、対応する飽和アニリン（II）に還元することができる。アニリン（II）を、工程Ｃに記載のとおり、銅（０）、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムの存在下、ブチルエーテルなどの極性溶媒中で、１６０℃にて加熱することにより、ヨードベンゼンとカップリングさせることができる。工程Ｄでは、式（IV）のアニリンを、塩化メチルオキサリルなどの塩化アシルの存在下、トルエンなどの非極性溶媒中で、加熱還流することによりアシル化することができる。アミド（IV）を、工程Ｅに記載のとおり、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、加熱還流することにより環化して、対応する１，４−ジヒドロキノリンを得ることができる。
【００５８】
【化５】
2010527341.tif 000007
【００５９】
工程Ａでは、置換ベンズアルデヒドを、ＮａＯＨなどの無機塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの極性プロトン性溶媒中で、置換アセトフェノン又は１−ピリジン−３−イル−エタノン（Ｖ）と縮合させて、対応する式（VI）のα，β−不飽和ケトンを得る。この生成物を、工程Ｂに記載のとおり、酸化白金（IV）などの触媒の存在下、エタノール及びＥｔＯＡｃなどの極性溶媒の混合物中で、水素化により、対応する飽和ケトンに還元することができる。Ｒ１又はＲ２がクロロのとき、この部分を、酸化白金（IV）の代わりにパラジウム担持炭を触媒として使用して同時に還元することができる。工程Ｃでは、アニリン（VII）を、塩化メチルオキサリルなどの塩化アシルの存在下、トルエンなどの非極性溶媒中で、加熱還流することによりアシル化することができる。アミド（VIII）を、工程Ｄに記載のとおり、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、加熱還流することにより環化して、対応する１，４−ジヒドロキノリンを得ることができる。カップリング工程Ａにおいて、Ｒ１がカルボン酸エステル部分である場合、エステル及び対応するカルボン酸の両方を加水分解により形成することができ、次に酸を、ＥＤＣＩ及びＢＯＰなどのカップリング剤及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、アミンＮＨＲ９Ｒ１０とカップリングさせることができる。一般式（IX）のアミドを、上記Ｂ〜Ｄと同じ工程に付して、対応する１，４−ジヒドロキノリンを得ることができる。
【００６０】
【化６】
2010527341.tif 000008
【００６１】
Ｒ１がエステル部分のとき、一般式（Ｘ）の１，４−ジヒドロキノリンを、工程Ａに記載のとおり、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、対応するカルボン酸（XI）に加水分解することができる。カルボン酸（XI）を、工程Ｂに記載のとおり、ＢＯＰなどのカップリング剤及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、アミンＮＨＲ９Ｒ１０とカップリングさせて、対応するアミドを得ることができる。Ｒ１がメルカプトアルキル部分であるとき、式（IX）の１，４−ジヒドロキノリンを、工程Ｃに記載のとおり、テトラヒドロフラン、メタノール及び水などの極性溶媒の混合物中で、酸化剤としてOXONE（商標）を使用して、対応するスルホンに酸化することができる。
【００６２】
以下の表は、本発明の代表的な化合物を示す。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
本発明の化合物は、ＪＮＫモジュレーターであり、そのような化合物は広範囲のＪＮＫ媒介障害の処置に有効であることが期待されている。例示的なＪＮＫ媒介障害には、自己免疫障害、炎症性障害、代謝性障害、神経性疾患、及び癌が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本発明の化合物は、一つ以上のそのような障害を処置するために使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ媒介障害、例えば、関節リウマチ、喘息、２型糖尿病，アルツハイマー病、パーキンソン病又は脳卒中を処置するために使用することができる。
【００６５】
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
【００６６】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性をもたらす薬剤の許容されるあらゆる投与方法により、治療有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに関与する医師の選択及び経験などの多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知見及び本願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となるであろう。
【００６７】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬配合物として、あるいは吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与されうる。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な1日投薬量レジメンを使用する経口である。
【００６８】
１個又は複数の本発明の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬量の形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは成分と共に、又はそれらなしで、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、使用を目的とする１日の投薬量の範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有しうる。医薬組成物は、経口使用のための錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、粉末、徐放性配合物、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口使用のための注射用滅菌液剤の形態で使用しうる。
【００６９】
したがって、１錠あたり約１mg、又はより広く約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する配合物が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【００７０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態で配合しうる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１個又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体であってよい。固形製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる１種以上の物質であってよい。粉末において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。「製剤」という用語には、担体を有する又は有しない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料と活性化合物との配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体の形態であってよい。
【００７１】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、又は使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、あるいは例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）用に配合してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在しうる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール液剤などの形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【００７３】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に配合しうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に配合されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に配合してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含有する。口内への局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物はまた、坐剤としての投与用に配合しうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を、例えば攪拌により均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、凝固させる。
【００７５】
本発明の化合物は、膣投与用に配合しうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該分野で既知である。
【００７６】
対象化合物は、経鼻投与用に配合しうる。液剤又は懸濁剤を、従来の手段、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。その配合物は、単一用量形態又は多用量形態で提供しうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプにより達成しうる。
【００７７】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に配合しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該分野で既知の手段、例えば微粒子化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルはまた、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、計量弁により制御しうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、あるいはブリスターパックなどの単位用量形態で存在してよく、これから粉末を吸入器により投与してもよい。
【００７８】
所望であれば、配合物は、活性成分の徐放投与又は制御放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達デバイスに配合することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、かつ治療計画に対する患者の薬剤服用順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物はしばしば、皮膚接着性の固体支持体に結合される。対象となる化合物はまた、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコンゴム、又は、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【００７９】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に再分割される。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であることができるか、あるいはこれらのいずれかが適切な数のパッケージ形態であることができる。
【００８０】
他の適切な医薬担体及びそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
【００８１】
本発明の更なる目的、利点、及び新規な特徴は、以下の本発明の実施例（限定することを意図しない）を検討することにより、当業者に明らかとなるであろう。
【実施例】
【００８２】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【００８３】
ＡｃＯＨ：酢酸；  ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；  ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；  Ｂｕ２Ｏ：ジブチルエーテル；  ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；  ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；  ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；  Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；  ＥｔＯＨ：エタノール／エチルアルコール；  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；  ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；  ＭｅＯＨ：メタノール／メチルアルコール；  ＭＷ：マイクロ波；  ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；  ＲＴ：室温；  ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；  ＴＥＡ：トリエチルアミン；  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；  ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００８４】
調製例１：  １−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エタノンの合成
１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エタノンの合成を、下記のスキーム１で示した方法に従って実施した。
【００８５】
【化７】
2010527341.tif 000033
【００８６】
工程Ａ：  １−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノンの合成：  ＴＨＦ（４００mL）中の４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（３０．０ｇ、０．１５mol）の溶液に、塩化オキサリル（２６mL、０．３mol）を０℃で加え、続いてＤＭＦ（２滴）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を取り外し、反応混合物を３時間加熱還流した。次に得られた混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。第２の１Ｌ丸底フラスコにマロン酸ジエチル（２２．８mL、０．１５mol）及びＴＨＦ（１５０mL）を装填した：次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、７．２ｇ、０．１８mol）を３０分間かけて少量ずつ０℃で加えた。次に氷浴を取り外し、混合物を３時間加熱還流した。２つに分けたＴＨＦに溶解した塩化アシルを加え、得られた混合物を３時間加熱還流して、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した；有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。氷ＡｃＯＨ（５０mL）と硫酸（水中２０％、５０mL）の混合物を残渣に加え、得られた混合物を６時間加熱還流し、次に８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ（水溶液）を加えることによりｐＨ１０に塩基性化し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エタノン７．１ｇを得た。
【００８７】
調製例２：  ４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒドの合成
４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒドの合成を、スキーム２で示した方法に従って実施した。
【００８８】
【化８】
2010527341.tif 000034
【００８９】
ＤＣＭ（１０mL）中の４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）の溶液にＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０mL）を、続いて１−メチル−ピペラジン（０．６mL）を加えた。反応混合物を１時間激しく撹拌し、有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、更に精製しないで４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒド（１．２８ｇ）を得た。
【００９０】
同様に、適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド；
４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンズアルデヒド；
４−ホルミル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（アミン合成に関してBioorg. & Med. Chem. (2005) 13(11): 3801-39を参照）；及び
４−（４−ホルミル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル。
【００９１】
調製例３：  １−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノンの合成
１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノンの合成を、スキーム３で示した方法に従って実施した。
【００９２】
【化９】
2010527341.tif 000035
【００９３】
ジブチルエーテル（４０mL）中の１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−エタノン（１．８５ｇ）、銅粉末（１４０mg）、ＫＩ（３６０mg）、Ｋ２ＣＯ３（３．０６ｇ）及びヨードベンゼン（４．８mL）の混合物を、１６０℃（油浴温度）で一晩加熱した。さらに銅粉末（１４０mg）、ＫＩ（３６０mg）、Ｋ２ＣＯ３（３．０６ｇ）及びヨードベンゼン（４．８mL）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。次に得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン ２．２ｇを得た。
【００９４】
上述の手順及び適切な出発物質に従って、下記の化合物を調製した：
１−（２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン；
１−（４−メトキシ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン；
１−（５−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン；
１−（５−メトキシ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン；
１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン；ＭＳ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン。
【００９５】
調製例４：  ４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ベンズアルデヒドの合成
４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ベンズアルデヒドの合成を、スキーム４で示した方法に従って実施した。
【００９６】
【化１０】
2010527341.tif 000036
【００９７】
４−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ）と銅（０）粉末（２．３４ｇ）の混合物にＤＭＦ（１０mL）を加え、得られた混合物をアルゴン下、１４０℃で３時間加熱した。２−ヒドロキシエチルジスルフィド（０．８２mL）を加え、得られた混合物をアルゴン下、１４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ベンズアルデヒド（０．７８４ｇ、定量的収率）を得た。
【００９８】
調製例５：  ３−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミドの合成
３−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミドの合成を、スキーム５で示した方法に従って実施した。
【００９９】
【化１１】
2010527341.tif 000037
【０１００】
工程Ａ：  ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸の合成。３−アミノ−３−メチル酪酸（２．４０ｇ、２０．４９mmol）をＮａＯＨ（２M水溶液、３５mL）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却して、クロロギ酸ベンジル（５．７７mL、４０．９７mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、かつ室温で３時間激しく撹拌した。次にＥｔ２Ｏ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層を廃棄した。水層をｐＨ２に酸性化させ、ブラインを加えて、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、更に精製しないで３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（２．３３ｇ、収率４６％）を得た。
【０１０１】
工程Ｂ：  （２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチルエチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの合成。ＨＯＢｔ（１．２４２ｇ、９．１９３mmol）及びＥＤＣＩ（２．３５ｇ、１２．２６mmol）を、ＤＣＭ（４５mL）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１．５４ｇ、６．１２９mmol）の溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｍｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２M、１２．２６mL、２４．５１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水、ブライン及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の混合物に分配した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１M）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１４ｇ、収率６７％）を得た。
【０１０２】
工程Ｃ：  ３−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミドの合成。（２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチルエチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１４ｇ）とＰｄ／Ｃ（１０％、１１４mg）の混合物を、Ｈ２（バルーン圧）下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をCELITE（商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、３−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（３６６mg、収率６２％）を得た。
【０１０３】
調製例６：  １−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノンの合成
１−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノンの合成を、スキーム６で示した方法に従って実施した。
【０１０４】
【化１２】
2010527341.tif 000038
【０１０５】
工程Ａ：  ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの合成。ＤＣＭ（１００mL）中の２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸（２ｇ、１２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１２mmol）、ＥＤＣＩ（２．６８ｇ、１４mmol）、ＨＯＢｔ（８１mg、１６mmol）及びＤＩＰＥＡ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水とＤＣＭに分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分で０〜２５％の勾配）により精製して、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド２．４ｇを白色の固体として得た。
【０１０６】
工程Ｂ：  １−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノンの合成。メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３M、１０mL）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド（２．４ｇ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分で０〜２５％の勾配）により精製して、１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−エタノン（０．８５ｇ）を褐色の油状物として得た。
【０１０７】
工程Ｃ：  １−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノンの合成。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロペンタノールＨＣｌ塩（１．０ｇ）をＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物を１−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．４ｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）と合わせ、混合物をマイクロ波反応器中で１８０℃に２時間加熱した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分で０〜２５％の勾配）により精製して、１−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−エタノン（５０７mg、収率９２％）を得た。ＭＳ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
上述の手順及び適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
１−［２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−（２−シクロペンチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［６−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン（AFID Therapeutics製の市販の（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンタノールを使用）；
１−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−（２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［２−（２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］−エタノン；
１−（２−メチルアミノフェニル）−エタノン；
１−（２−シクロブチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン；
１−［２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン；
１−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン；及び
１−［２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン。
【０１０９】
調製例７：  ４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドの合成
４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドの合成を、スキーム７で示した方法に従って実施した。
【０１１０】
【化１３】
2010527341.tif 000039
【０１１１】
アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５M、５mL）の溶液を４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ）に、続いてＤＣＭ（１０mL）に加えた。反応混合物を室温で３時間激しく撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ＝１８３．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１２】
実施例１：  ７−クロロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３０）の合成を、スキーム８で示した方法に従って実施した：
【０１１３】
【化１４】
2010527341.tif 000040
【０１１４】
工程Ａ：  ＭｅＯＨ（５０mL）中の４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒド（１．２３ｇ）及び１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エタノン（０．９３８ｇ）の溶液にＮａＯＨ（２M水溶液、４．３mL）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。溶液から粉砕された明褐色の固体を、濾過により回収し、水で洗浄した。固体物質をＭｅＯＨに取り、混合物を減圧下で蒸発させて共沸的に残留水を除去した。固体残渣を減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］プロペノン（１．２０ｇ）を更に精製しないで得た。
【０１１５】
工程Ｂ：  ＥｔＯＨとＴＨＦ（１０／１、１１０mL）の混合物中の（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロペノン（１．１６７ｇ）と酸化白金（IV）（５０mg）の混合物を、Ｈ２（バルーン圧）下で一晩撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．２８ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１１６】
工程Ｃ：  ジブチルエーテル（２５mL）中の１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．２６８ｇ）、銅粉末（３８mg）、ＫＩ（９９mg）、Ｋ２ＣＯ３（８２９mg）及びヨードベンゼン（１．３５mL）の混合物を、１６０℃（油浴温度）に一晩加熱した。さらなる銅粉末（３８mg）、ＫＩ（９９mg）、Ｋ２ＣＯ３（８２９mg）及びヨードベンゼン（１．３５mL）を加え、得られた混合物を１６０℃で一晩再び撹拌した。次に反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０  ５分、９８／２  ８〜２０分）により精製して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．０２ｇ；収率６８％）を得た。ＭＳ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
工程Ｄ：  塩化メチルオキサリル（１．６mL）を、トルエン（４０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（０．５６３ｇ、１．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、次に減圧下で蒸発させ、更に精製しないでＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得た。
【０１１８】
工程Ｅ：  ＭｅＯＨ（６０mL）中のＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル（１．１mmol）とＫ２ＣＯ３（２８２mg）の混合物を、１時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙褐色の油状物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により２回精製して、７−クロロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを明褐色の固体として得た。ＭＳ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２２３．３〜２２６．６℃。
【０１１９】
上述の手順を使用し、適切な出発物質を置換して、下記の化合物を調製した：
７−クロロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）、ＭＳ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２３７．９〜２３８．８℃（化合物３１）；及び
７−クロロ−３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の粉末）（化合物３２）、ＭＳ＝５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１８．１〜２１９．５℃。
【０１２０】
実施例２：  ７−クロロ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４６）の合成を、スキーム９で示した方法に従って実施した。
【０１２１】
【化１５】
2010527341.tif 000041
【０１２２】
工程Ａ：  ＮａＯＨ（２M水溶液、０．９１mL、１．８mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中のＮ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（３０５mg、１mmol）及び１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン（２５０mg、１mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（２M水溶液、０．１mL）の第２のアリコートを加え、反応混合物を室温で一晩再び撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、粗残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２回精製して、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−Ｎ−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（７０mg）を得た。
【０１２３】
工程Ｂ：  酸化白金（IV）（５０mg）を、ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃ（１：１、５０mL）の混合物中の４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソプロペニル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（６６mg）に加え、得られた混合物をＨ２（バルーン圧）下で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を、ブフナー漏斗でガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、非保護ジオール：４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド、及び保護化合物− ４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドの２：１混合物（ＮＭＲによる）５２mgを得た。
【０１２４】
工程Ｃ：  塩化メチルオキサリル（８０μL）を、トルエン（５mL）中の４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド及び４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２５mg）の２：１混合物に加え、得られた混合物を１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル及び保護化合物、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得、それを更に精製しないで使用した。
【０１２５】
工程Ｄ：  Ｋ２ＣＯ３（１２mg）を、ＭｅＯＨ（５mL）中のＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルとＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル（０．０５mmol）の混合物に加え、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）、次に（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により２回精製して、７−クロロ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを明褐色の粉末として得た。ＭＳ＝５５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋及び５５４．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
上記で示した手順を使用し、適切な出発物質を置換して、下記の化合物を調製した：
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）；ＭＳ＝４７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０４．０〜２０５．０℃（化合物５５）；
７−クロロ−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）；ＭＳ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物４４）；
７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の固体）；ＭＳ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９４．７〜１９５．２℃（化合物１０）；
７−クロロ−３−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（白色の粉末）；ＭＳ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８３〜１８５℃（化合物２３）；
７−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９８〜２００℃（化合物１９）；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）；ＭＳ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物２）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物４）；
７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１５３．０〜１５４．５℃（化合物２１）；
７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（白色の粉末）；ＭＳ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７８．５〜１８０．９℃（化合物２０）；
７−クロロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（白色の固体）；ＭＳ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１５．５〜２１９．０℃（化合物９）；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７１．０〜１７２．１℃（化合物６）；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７２．２〜１７７．７℃（化合物７）；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（褐色の固体）；ＭＳ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７１．９〜１７３．５℃（化合物５）；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）；ＭＳ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２００．２〜２０４．６℃（化合物４８）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の固体）；ＭＳ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２３５〜２３７℃（化合物１１）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）；ＭＳ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０２〜２０４℃（化合物３５）；
１−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（褐色の固体）；ＭＳ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９６．６〜１９８℃（化合物５１）；
１−シクロペンチル−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の泡状物）；ＭＳ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝７５．０〜７７．２℃（化合物２８）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の泡状物）；ＭＳ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０７．２〜２０９．２℃（化合物５０）；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）；ＭＳ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９５．１〜１９７．８℃（化合物５４）；
１−イソプロピル−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の固体）；  ＭＳ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝７３．０〜７５．５℃（化合物３４）；
１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の泡状物）；ＭＳ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１２１．１〜１２３．３℃（化合物３６）；
１−シクロプロピル−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の泡状物）；ＭＳ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝７３．９〜７８．８℃（化合物３３）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−（１−メトキシ−プロパ−２−イル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）；ＭＳ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１２５．２〜１２６．６℃（化合物５３）；
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（白色の粉末）；ＭＳ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物３）；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（黄色の粉末）；ＭＳ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物１）；
３−（４−アセチルアミノベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（白色の粉末）；ＭＳ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１５７〜１５９℃（化合物２２）；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２２８．８〜２３０．１℃（化合物８）；
７−クロロ−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−スルファモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝９５．２〜１００．２℃；Ｍ＋Ｈ  ５４１（化合物５９）；
３−｛４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物６０）；
７−クロロ−３−［４−（メトキシオキサリル−スルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の粉末）；ＭＳ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１５１．０〜１５４．０℃（化合物６４）；
３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の粉末）；ＭＳ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋（化合物６３）；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の泡状物）；ＭＳ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８３．３〜１８７．５℃（化合物６２）；
１−シクロブチル−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の泡状物）；ＭＳ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝９０．９〜９３．３℃（化合物５８）；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の泡状物）；ＭＳ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１１８．３〜１１９．７℃（化合物７１）；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６１．８〜１６４．７℃（化合物５７）；
１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（ｒ−メタンスルホニルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６１）；
３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（オフホワイト色の泡状物）；ＭＳ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９１．７〜１９２．８℃（化合物６８）；
３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７３）；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７４）；
３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸（化合物７５）；
３−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７６）；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７７）；
３−（４−アセチルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフトリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７９）；
７−クロロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−１−フェニル−２−プロピオニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物８０）融点＝＞３００℃；Ｍ＋Ｈ  ５６４；
１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８１）；
７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３−ピリミジン−５−イルメチル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８２）；
３−ベンジル−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９１）；
３−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９３）；及び
３−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９６）。
【０１２７】
実施例３：  ７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物５６）の合成を、スキーム１０で示した方法に従って実施した。
【０１２８】
【化１６】
2010527341.tif 000042
【０１２９】
ＴＨＦとＭｅＯＨ（１：５、１２mL）の混合物中の７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg）に、水（３mL）中のＯＸＯＮＥ（商標）（２９４mg）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０mL）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄褐色の油状物を得た。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２３．６mg）をオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１７２．２〜１７３．５℃。
【０１３０】
実施例４：  ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２９）の合成を、スキーム１１で示した方法に従って実施した。
【０１３１】
【化１７】
2010527341.tif 000043
【０１３２】
工程Ａ：  ＥｔＯＨとＴＨＦ（１０：１、２５０mL）の混合物中の（Ｅ）−１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロペノン（１．１３ｇ）とパラジウム（０）担持炭（１０％、１００mg）の混合物を、Ｈ２（バルーン圧）下で一晩撹拌した。次にガラス繊維濾紙を通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．１８ｇ）を白色の固体として得た。
【０１３３】
工程Ｂ：  ジブチルエーテル（２５mL）中の１−（２−アミノフェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．１６ｇ）、銅粉末（９０mg）、ＫＩ（１９．７mg）、Ｋ２ＣＯ３（４９５mg）及びヨードベンゼン（１．３mL）の混合物を、１６０℃（油浴温度）で一晩加熱した。ＫＩ（１９．７mg）の第２のアリコート、Ｋ２ＣＯ３（４９５mg）及びヨードベンゼン（１．３０mL）を加え、得られた混合物を１６０℃で一晩再び加熱した。次に反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０mL）とＥｔＯＡｃ（５０mL）に分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２で５分間、９５：５で１０〜１５分間）により精製して、３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１−（２−フェニルアミノフェニル）−プロパン−１−オン（２５８mg）を得た。ＭＳ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程Ｃ：  塩化メチルオキサリル（０．８mL）を、トルエン（２０mL）中の３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１−（２−フェニルアミノフェニル）−プロパン−１−オン（０．２３７ｇ、０．５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、次に減圧下で蒸発させて、Ｎ−（２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ＝５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
工程Ｄ：  ＭｅＯＨ（３０mL）中のＮ−（２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル（約０．５mmol）とＫ２ＣＯ３（１２８mg）の混合物を、１時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）に分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により２回、そして分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により１回精製して、３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを明褐色の固体として得た。ＭＳ＝５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。融点＝２１０．０〜２１２．０℃。
【０１３６】
実施例５：  ３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２）の合成を、スキーム１２で示したように実施した。
【０１３７】
【化１８】
2010527341.tif 000044
【０１３８】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０、３１mg）とＬｉＯＨ（１M水溶液、１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＡｃＯＨ（水溶液）を加えることにより水層を酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン、７０：３０＋１％ ＡｃＯＨ）により精製して、３−（４−カルボキシベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル１１mgをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝４４７；融点＝２５８．０〜２６１．０℃。
【０１３９】
実施例６：  ７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチルエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３８）の合成を、スキーム１３で示した方法に従って実施した。
【０１４０】
【化１９】
2010527341.tif 000045
【０１４１】
ＴＨＦ（１５mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７５mg、０．１７mmol）、３−アミノ−３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ブチルアミド（２４mg、０．１７mmol）、ＢＯＰ（１５０mg、０．３４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５：２５）により精製して、７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルカルバモイル−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７１mg）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝８４．１〜９５．５℃。
【０１４２】
上述の手順及び適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛４−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ベンジル｝−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の泡状物）、ＭＳ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１２４〜１３８℃（化合物３９）；
３−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）、ＭＳ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１０．６〜２１２．７℃（化合物５２）；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の泡状物）、ＭＳ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝９８．０〜１０５．０℃（化合物４３）；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（褐色の固体）、ＭＳ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２２１．５〜２３４．３℃（化合物４７）；
７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色、泡状物）、ＭＳ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１８．０〜２２３．０℃（化合物４１）；及び
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色、泡状物）、ＭＳ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８６．０〜１９６．０℃（化合物４２）。
【０１４３】
実施例７：  ７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１８）の合成
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１８）の合成を、スキーム１４で示した方法に従って実施した。
【０１４４】
【化２０】
2010527341.tif 000046
【０１４５】
ＤＣＭ（１０mL）及びＤＭＦ（０．４mL）中の３−（４−カルボキシベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１６７mg、０．３７mmol）、２−アミノエタノール（３４mg、０．５６mmol）、ＨＯＢｔ（５０mg）、ＥＤＣＩ（１４２mg、０．７４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（９９mg）をオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６２〜１６３．５℃。
【０１４６】
同様に、適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
７−クロロ−３−［４−（１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）、ＭＳ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１１０〜１１２℃（化合物２４）；
７−クロロ−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）、ＭＳ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１０２〜１０６℃（化合物２６）；
７−クロロ−３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）、ＭＳ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝９８．０〜１０３．９℃（化合物２５）；
７−クロロ−３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）、ＭＳ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２２７．３〜２２８．１℃（化合物１６）；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物１７）（黄色の粉末）（Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌの溶液をＥｔＯＡｃ中の７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に加えることにより、塩が生じた）、ＭＳ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１６１〜１６４℃；
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（化合物４９）；
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７８）；及び
３−［４−（２−アセトキシエチルカルバモイル）ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９５）。
【０１４７】
実施例８：  ７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３７）の合成を、スキーム１５で示した方法に従って実施した。
【０１４８】
【化２１】
2010527341.tif 000047
【０１４９】
工程Ａ：  ＭｅＯＨ（３０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−エタノン（１．７ｇ、６．９mmol）、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．１４ｇ、６．９mmol）及びＮａＯＨ（２M水溶液、２mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥させて、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−安息香酸メチルエステル０．７ｇを橙色の固体として得た。母液を、氷ＨＯＡｃ（９９％）を加えることによりｐＨ５に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−安息香酸（３５０mg）を得た。
【０１５０】
工程Ｂ：  ＴＨＦ（５０mL）中の４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−安息香酸（０．２ｇ、０．５３mmol）、４−アミノ−シクロヘキサノール（６１mg、０．５３mmol）、ＥＤＣＩ（１５２mg、０．８mmol）、ＨＯＢｔ（２５mg）、ＤＩＰＥＡ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥させ、濾液を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７５：２５）により精製し、回収した固体と合わせて、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（１９７mg）を得た。ＭＳ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
工程Ｃ：  ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及びアセトン（１００／５０／１００mL）の混合物中の４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（１９７mg）と酸化白金（Ｖ）（５０mg）の混合物を、Ｈ２（バルーン圧）下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンズアミド（１９０mg）を得た。
【０１５２】
工程Ｄ：  トルエン（４０mL）中の４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ベンズアミド（１９０mg）と塩化メチルオキサリル（０．４mL）の混合物を一晩加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１００mg）を加えて、得られた混合物を１０分間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３７）（６３mg）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１５０．６〜１５２．５℃。
【０１５３】
上述の手順及び適切な出発物質を使用して、下記の化合物を調製した：
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）；ＭＳ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０９〜２１３℃（化合物４５）；
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２８２〜２８６℃（化合物４０）；
７−クロロ−３−（４−エチルカルバモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０９．０〜２１２．０℃（化合物１５）；
７−クロロ−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０３．３〜２０５．５℃（化合物１４）；
７−クロロ−３−［３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（明褐色の固体）；ＭＳ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１６〜２１８℃（化合物２７）；及び
３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（褐色の粉末）（化合物１３）；ＭＳ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９９．３〜２００．３℃。
【０１５４】
実施例９：  ７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６５）の合成を、スキーム１６で示した方法に従って実施した。
【０１５５】
【化２２】
2010527341.tif 000048
【０１５６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、０．２６mL）の溶液を、ＴＨＦ（５mL）中の３−｛４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルスルファモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１１３mg）の溶液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。黄色の固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）により精製して、７−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１９１．５〜１９３．１℃。
【０１５７】
実施例１０：  ７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセタートの合成
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセタート（化合物６６）の合成を、スキーム１７で示した方法に従って実施した。
【０１５８】
【化２３】
2010527341.tif 000049
【０１５９】
ＴＦＡとＤＣＭ（１：４、５mL）の混合物を、３−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４８mg、０．０７mmol）に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、油性の固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製して、７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセタートをオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２０３．０〜２０５．０℃。
【０１６０】
ＤＣＭ中のＴＦＡの代わりに１，４−ジオキサン中のＨＣｌを利用して、７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルビスヒドロクロリド（オフホワイト色の粉末）（化合物６７）を調製することができる。ＭＳ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝２１４．０〜２１５．５℃。
【０１６１】
同様に、上述のような手順で、そして適切な試薬を置換して、化合物７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９７）を調製した。
【０１６２】
実施例１１：  ３−［４−（２−ブロモアセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−［４−（２−ブロモアセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８９）の合成を、スキーム１８で示した方法に従って実施した。
【０１６３】
【化２４】
2010527341.tif 000050
【０１６４】
テトラブチルアンモニウムトリブロミド（７２mg、０．１５mmol）を、ＭｅＯＨ（８mL）中の３−（４−アセチルベンジル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５３mg、０．１２mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０）により精製して、３−［４−（２−ブロモアセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル ２３をオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８９．０〜１９１．１℃。
【０１６５】
実施例１２：  ３−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９０）の合成を、スキーム１９で示したように実施した。
【０１６６】
【化２５】
2010527341.tif 000051
【０１６７】
ＥｔＯＨ（１５mL）中の３−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３８mg、０．０７５mmol）とギ酸ナトリウム（２５．５mg、５当量）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０／４０）により精製して、３−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル１４mgをオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；融点＝１８９．９〜１９２．９℃。
【０１６８】
実施例１３：  ３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８５）を、スキーム２０で示したように調製した。
【０１６９】
【化２６】
2010527341.tif 000052
【０１７０】
工程Ａ：  ＭｅＯＨ中の４−ホルミル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）の溶液にＮａＨＣＯ３（０．４２５ｇ）を、続いて１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．５６６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０１７１】
工程Ｂ：  ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）エタノン（０．４０１ｇ）と４−ホルミル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（０．４２０ｇ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．３５mL、２N、水溶液）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。部分的に精製した生成物を無水シリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭで０〜１０分間、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭで１１〜３０分間）に付して、４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソ−プロペニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５４０ｇ）を得た。
【０１７２】
工程Ｃ：  ＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＥｔＯＨ（５０mL）中の４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソ−プロペニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５３５ｇ）の溶液にＰｔ（IV）Ｏ２を加え、混合物をＨ２下で１．５時間撹拌した。生成物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミドを黄色で油性の固体として得た。
【０１７３】
工程Ｄ：  ４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ）にトルエン（１５mL）を、続いて塩化メチルオキサリル（０．６mL）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱して、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得た。生成物を更に精製しないで使用した。
【０１７４】
工程Ｅ：  トルエン中Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルの溶液に、ＭｅＯＨ（１０mL）中のＫ２ＣＯ３（０．０７３ｇ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる無水シリカのクロマトグラフィーに付した。最後に生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる無水シリカで精製して、３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８５）を得た。（Ｍ＋Ｈ  ５５５．１；融点＝２４０．０〜２４２．６℃）。
【０１７５】
実施例１４：  ３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−２−アセチル−１，４−ジヒドロキノリンの合成
３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−２−アセチル−１，４−ジヒドロキノリン（化合物８８）の合成を、スキーム２１で示したように実施した。
【０１７６】
【化２７】
2010527341.tif 000053
【０１７７】
工程Ａ：  ピルビン酸（１２．２ｇ）に、メチル−α，α−ジクロロメチルエーテル（１２．３mL）を２０分間かけてゆっくり加えた。次に反応混合物を５０℃に３０分間加熱し、一晩室温に冷ました。メチル−α，α−ジクロロメチルエーテル（４mL）のさらなるアリコートをゆっくり加え、混合物を５０℃に２時間加熱し、次に２０℃に冷却した。未反応出発物質を減圧下で蒸発させて除去し、２−オキソプロピオニルクロリドを得た。
【０１７８】
トルエン（１０mL）中の４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノフェニル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（０．１３８ｇ）に、２−オキソプロピオニルクロリド（０．３mL）を加え、混合物を１２０℃で３時間加熱し、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドを形成して、それを更に精製しないで使用した。
【０１７９】
工程Ｂ：  ＭｅＯＨ中のＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルファモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドにＫ２ＣＯ３（０．０６７ｇ）を加え、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）のさらなるアリコートを加え、混合物をさらに２時間加熱した。生成物を室温に放冷し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃ、ブラインで３回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に粗生成物を分取シリカのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルスルホンアモイル）ベンジル］−４−オキソ−７−クロロ−１−フェニル−２−アセチル−１，４−ジヒドロキノリン（化合物８８）を得た。ＭＳ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
同様に、前述のような手順で、そして適切な試薬を置換して、化合物４−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−２−プロピオニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物８６、Ｍ＋Ｈ  ５５３）を調製した。
【０１８１】
実施例１５：  ７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の合成
工程Ａ：  ＤＣＭ（１０mL）中の４−ホルミル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）に、４−ヒドロキシピペリジン（０．９８４ｇ）を、続いてＮａＨＣＯ３（１０mL、飽和水溶液）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。水層をＤＣＭ（２×２５mL）で洗浄し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒドを得た。生成物を無水シリカ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。Ｍ＋Ｈ  ２６９．９
【０１８２】
工程Ｂ：  ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）エタノン（０．５００ｇ）及び４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒド（０．５４８ｇ）に、ＮａＯＨ（１．６５mL、２N水溶液）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液から生成物を粉砕し、焼結ガラス漏斗で回収し、水ですすいで、ＭｅＯＨに取った。水及びＭｅＯＨを減圧下で除去して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］プロペノンを得た。生成物を実施例１３、工程Ｃに記載のように還元して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］プロパン−１−オンを得た。
【０１８３】
工程Ｃ：  トルエン（２０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］プロパン−１−オン（０．２００ｇ）に、塩化メチルオキサリル（０．６４mL）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。生成物、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを更に精製しないで使用した。
【０１８４】
工程Ｄ：  ＭｅＯＨ（１５mL）中のＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル（０．４０ｇ）にＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水シリカのクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ０〜５分間；６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ６〜１０分間；１００％ ＥｔＯＡｃ  １１〜４０分間）に付して、７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）を得た。Ｍ＋Ｈ  ５６７；融点＝１７０．０〜１７１．０℃。
【０１８５】
同様に、適切な試薬で置換して上述のような手順で、化合物３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）ベンジル］−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９９）を調製した。
【０１８６】
実施例１６：  ７−クロロ−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８７）の合成
工程Ａ：  ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ）にＮａＨＣＯ３（０．４２５ｇ、ｓ）を、続いてＳ−（−）−３−ヒドロキシピロリジン（０．５３３ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。セライトを通して生成物を濾過し、濃縮して油状物を得、シリカのクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒド（１．１４ｇ）を得た。
【０１８７】
工程Ｂ：  ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）エタノン（０．５００ｇ）及び４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアルデヒド（０．５１９ｇ）に、ＮａＯＨ（１．６８mL、２N水溶液）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。赤橙色の生成物を溶液から粉砕し、焼結ガラス漏斗で回収し、水ですすいで、ＭｅＯＨに取った。生成物を濃縮し、次に無水シリカのクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ  ０〜１０分；２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １１〜３０分）に付して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロペノン（０．５８８ｇ）を得た。
【０１８８】
工程Ｃ：  実施例１３、工程Ｃに記載のような手順で、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロペノンを水素化して、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−プロパン−１−オンを黄色で油性の固体として得た。
【０１８９】
工程Ｄ：  トルエン中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）フェニル］−プロパン−１−オン（０．１５０ｇ）に、塩化メチルオキサリル（０．６mL）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、次に室温で一晩撹拌して、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）フェニル］プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得、それを更に精製しないで使用した。
【０１９０】
工程Ｅ：  実施例１４、工程Ｂで示される手順に従って、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）フェニル］プロピオニル｝−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを環化して、７−クロロ−３−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８７）を形成した。生成物を無水シリカのクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０分；１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １１〜２０分）に付し、次に５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる純粋なシリカのクロマトグラフィーに再び付した。Ｍ＋Ｈ  ５５３；融点＝１３５．０〜１３６．０℃。
【０１９１】
実施例１７：  ２−アセチル−７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物７０）の合成
工程Ａ：  トルエン（２０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］プロパン−１−オン（０．２００ｇ）に、２−オキソプロパノイルクロリド（０．４２７ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩撹拌し、Ｎ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドを生成して、それを更に精製しないで使用した。
【０１９２】
工程Ｂ：  ＭｅＯＨ中のＮ−（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピオニル｝−フェニル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミドに、Ｋ２ＣＯ３（０．０９６ｇ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水シリカのクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  ０〜５分；６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  １５〜２０分；１００％ ＥｔＯＡｃ  ２２〜３５分）に付して、２−アセチル−７−クロロ−３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物７０）を得た。融点＝１４５．５〜１４７．２℃；Ｍ＋Ｈ  ５５１。
【０１９３】
同様に、上記に示されたような手順で、そして適切な試薬を置換して、化合物２−アセチル−７−クロロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−ベンジル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物７２、融点＝２０６．３〜２０８．０℃；Ｍ＋Ｈ  ５５０）を調製した。
【０１９４】
実施例１８：  ３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８３）の合成
【０１９５】
工程Ａ：  １，４−ジオキサン（６０mL）中の２−クロロ−３−アセチル−６−メチルピリジン（６．０ｇ）の溶液をカンファースルホン酸（２０．７ｇ）と合わせ、密閉管中で均質になるまで撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、アニリン（５．０ｇ）を加え、すべての沈殿している固体が再溶解するまで加熱を続けた。反応の進行を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を用いて試料をクエンチすることにより、及びＴＬＣ（１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により調べることにより観察した。１．５時間後反応が完了し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ガスの発生が停止するまで撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２−フェニルアミノ−３−アセチル−６−ピリジン（６．２ｇ）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝２２７。
【０１９６】
工程Ｂ：  ２−フェニルアミノ−３−アセチル−６−ピリジン（１．０ｇ）を、ソニケーターを使用してＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、続いて２−クロロ−５−ホルミルピリジン（１．１ｇ）及びＮａＯＨ（２M、３．５mL）を溶解した。混合物を室温で撹拌し、赤色の沈殿物を形成した。生成物を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロペノン（１．４５ｇ）を橙色／赤色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３５０。
【０１９７】
工程Ｃ：  温ＥｔＯＡｃ（４０mL）中の１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロペノン（１．１５ｇ）の溶液にＰｔＯ２（０．０４ｇ）を加え、その後、容器を排気し、バルーン圧でＨ２（２×）を用いて充填した。反応混合物を６０℃で２．５時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトを通して濾過し、ＴＨＦ／ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）に付して、１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１．０ｇ）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３５２。
【０１９８】
工程Ｄ：  トルエン（５mL）及びＴＨＦ（１０mL）中の１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．９ｇ）の溶液に塩化メチルオキサリル（０．５６ｇ）を加え、混合物を８０℃に２．５時間加熱した。生成物をトルエン中のＮ−｛−３−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロピオニル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルの暗赤色の溶液に濃縮して、それを更に精製しないで使用した。
【０１９９】
工程Ｅ：  トルエン中のＮ−｛−３−［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロピオニル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルの溶液にＭｅＯＨを加え、混合物を８０℃で予備加熱した熱浴中に入れた。Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ）を加えると、すぐに変色を生じた。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（０．３重量％水溶液、２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、室温に放冷した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８３）（０．１４ｇ）を黄褐色（ｔａｎ）の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４２０、融点＝２２０．０〜２２０．５。
【０２００】
実施例１９：  ３−（ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８４）の合成
工程Ａ：  １−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロペノン（０．３０ｇ）をＥｔＯＨ（３mL）に加え、続いてＴＨＦ（６mL）、トルエン（６mL）、さらなるＥｔＯＨ（約２mL）、及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．０２ｇ）を加えた。容器を排気し、次にＨ２（２×）で再充填し、室温で１時間熟成させ、次に６０℃で３時間熟成させた。混合物を室温に一晩放冷し、次にＰｄ／Ｃ（１０％、０．０２ｇ）のさらなるアリコートを加え、混合物７５℃に８時間加熱し、次に室温に一晩放冷した。セライトを通して生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して、１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イルプロパン−１−オン（０．１４ｇ）を黄色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ＝３１８。
【０２０１】
工程Ｂ：  実施例１８、工程Ｄ及びＥで説明したような手順で、化合物３−（ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８４）（２８mg）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０２０２】
実施例２０：  ３−（６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１００）の合成
工程Ａ：  １−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１．９ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０mL）、ＭｅＯＨ（３０mL）、及び（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＰｄＣｌ２（４３mg）の混合物をボンベ中に入れた。次にボンベから大気をパージし、一酸化炭素で５０psiに加圧して、１００℃に３．２５時間加熱した。次にボンベを５０℃まで冷却し、開き、室温に放冷した。固体の生成物をＤＣＭに取り、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化して、５−［３−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３７６。
【０２０３】
工程Ｂ：  ５−［３−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ）を、トルエン（１５mL）及びＴＨＦ（３０mL）にＮ２下で８０℃にて溶解した。モノ塩化メチルオキサリル（２．２ｇ）を加え、混合物を８０℃で３．５時間加熱すると、暗赤／黒の色に変わった。混合物を室温に冷まし、固体に濃縮し、次にＭｅＯＨに溶解して、８０℃に再び加熱した。Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱し、Ｋ２ＣＯ３のさらなる部分（０．８ｇ）を加え、混合物をさらに１時間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに取り、有機相をＨ２Ｏ（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ）に付して、３−（６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１００）（０．３８ｇ）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４４４、融点＝１７７．０〜１７８．０℃。
【０２０４】
実施例２１：  ３−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９２）の合成
工程Ａ：  １−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．４２ｇ）をＮＭＰ（３mL）に溶解し、ＮａＳＭｅ（０．３４ｇ）を加え、混合物をマイクロ波で１５０℃にて１時間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をＬｉＣｌ（２×、０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、赤色の油状物に濃縮して、３−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．４ｇ）を得た。
【０２０５】
工程Ｂ：  ３−（６−メルカプトピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．４ｇ）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、ヨウ化メチル（０．０５mL）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間放置し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理した。有機層をＬｉＣｌ（２×、０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（１２ｇ、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．２３ｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝２６４。
【０２０６】
工程Ｃ：  １−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．２３ｇ）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、オキソン（０．３２ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる少量のオキソンを加え、混合物をさらに３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、有機層をＬｉＣｌ（２×、０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンと１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルフィニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．２２ｇ）の２：１混合物を赤橙色の油状物として得、それを分離しないで使用した。Ｍ＋Ｈ＝３９６（スルホニル）及び３８０（スルフィニル）。
【０２０７】
工程Ｄ：  １−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンと１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルフィニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．２２ｇ）の２：１混合物を、ＴＨＦ（３mL）及びトルエン（１．５mL）に溶解し、モノ塩化メチルオキサリル（０．２７ｇ）を加えた。混合物を８０℃に２．５時間加熱し、半固体に濃縮し、ＭｅＯＨに取って、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ）を加えた。この混合物を８０℃に１５分間加熱し、次に室温に冷ました。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、有機層をＬｉＣｌ（２×、０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９２）（８mg）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４６４、融点＝２１７〜２１８℃。
【０２０８】
実施例２２：  ３−（６−メタンスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９４）の合成
工程Ａ：  実施例２１、工程Ｄに記載されている手順で、１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．２ｇ）を、トルエン（２mL）及びＴＨＦ（４mL）中の塩化メチルオキサリル（０．２７ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．２ｇ）と反応させて、３−（６−メタンスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９４）（０．１２ｇ）を形成した。Ｍ＋Ｈ＝４３２、融点＝１８５．０〜１８６．５℃。
【０２０９】
実施例２３：  ３−（６−メタンスルフィニルピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９８）の合成
工程Ａ：  化合物９４（０．１２ｇ）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、オキソン（０．１４ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分離し、有機層をＬｉＣｌ（２×、０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９８）（５mg）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４４８。
【０２１０】
実施例２４：  ３−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０３）の合成
工程Ａ：  ＴＨＦ（１０mL）中の３−（６−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１００）（０．２ｇ）にＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ）及びＨ２Ｏ（２mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ２Ｏ及びＨＣｌ（２M、２mL）で洗浄し、濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の油状物に濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の固体に濃縮して、３−（６−カルボキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３０。
【０２１１】
工程Ｂ：  ＴＨＦ（６mL）中の３−（６−カルボキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０９５ｇ）にＢＯＰ（０．１１ｇ）を加え、続いてＤＭＡ（０．１５mL、ＴＨＦ中２M）及びヒューニッヒ（Hunig）塩基（エチル−ジイソプロピルアミン）（０．０４２mL）を加えた。固体が沈殿し始めた：すべての固体が溶解するまでＤＣＭを加え、均質な反応混合物を得た。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＢＯＰのさらなるアリコート、ヒューニッヒ塩基及びＤＭＡを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムに付し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離し、濃縮して、３−（６−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０３）（８０mg）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４５７；融点＝２３５．０〜２３６．０℃。
【０２１２】
実施例２５：  ３−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０１）の合成
ＤＣＭ中の３−（６−カルボキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ）にＢＯＰ（０．１４ｇ）を加え、続いてエチルアミン（０．０１６ｇ）及びヒューニッヒ塩基（０．０６mL）を加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに取り、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過し、濃縮し、１００％ ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより精製して、３−（６−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０１）をオフホワイト色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４５７。
【０２１３】
実施例２６：  ３−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフトリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２）の合成
工程Ａ：  ＭｅＯＨ（１２mL）中の１−（６−メチル−２−フェニルアミノピリジン−３−イル）−エタノン（０．５ｇ）に６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．５ｇ）を、続いてＮａＯＨ（２M、１．７５mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（０．７１ｇ）を明サフラン色−黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３４６。
【０２１４】
工程Ｂ：  ＴＨＦ（２０mL）及びＥｔＯＨ（１０mL）中の３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（０．７１ｇ）に、少量のＰｄ／Ｃを加えた。フラスコを排気し、Ｈ２で２回再充填し、室温で一晩撹拌した。セライトを通して生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して、３０：７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムから溶離した。生成物含有画分を回収し、濃縮して、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．７０ｇ）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３４８。
【０２１５】
工程Ｃ：  ＴＨＦ及びトルエン中の３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．７０ｇ）に塩化メチルオキサリル（０．９９ｇ）を加え、続いてＴＥＡ（０．５mL）を加え、溶液から粉砕した固体を可溶化した。得られたスラリーを８０℃で３時間加熱し、次に濃縮して、ＭｅＯＨに再懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理し、黄色の固体に濃縮した。固体をＭｅＯＨに取り、７０℃に加熱し、Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ）のさらなるアリコートを加え、混合物を９０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理し、濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラム（３０：７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から溶離し、濃縮して、３−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフトリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０２）（１４０mg）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１６；融点＝１７６．０〜１７７．０℃。
【０２１６】
実施例２７：  ７−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２６）の合成
工程Ａ：  ２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ）、アニリン（１０．２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ）、Ｃｕ（Ｉ）オキシド（Aldrich 20822、６４８mg）及びＣｕ  粉末（３μ、５６０mg）をエトキシエタノール（３０mL）に合わせ、Ｎ２下で４時間加熱還流（１３０〜１３５℃）した。反応はＬＣＭＳ及びＴＬＣにより完了したと判断された。混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（３０mL）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ７に中和して、沈殿物を形成した。生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空オーブン中で５５℃にて３日間乾燥させて、４−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１７．７ｇ）を得た。
【０２１７】
工程Ｂ：  ４−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１７．７ｇ）をＤＭＦ（１００mL）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．９１ｇ）を用いてＮ２下、６０℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．９７ｇ）を加え、撹拌を６０℃で４時間続けた。次にＤＭＦを高真空下で除去し、黒色の残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（１１ｇ）を得た。
【０２１８】
工程Ｃ：  ４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（１２．５ｇ）をＴＨＦ（１００mL）に０℃で溶解し、ビニル−ＭｇＢｒ（８４mL、ＴＨＦ中１M）をゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次にＨＣｌ（０．５M、２００mL）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜８０％）を用いるクロマトグラフィーに付して、１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロペノン（４．０ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２１９】
工程Ｄ：  ＥｔＯＨ（８mL）中の１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロペノン（４００mg）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（約１５０mg）及び４−メチルスルホニルピペリジン（３２６mg）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。生成物をクロマトグラフィー（０〜３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により回収して、１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（５９８mg）を黄色の固体として得た。
【０２２０】
工程Ｅ：  ＴＨＦ（８mL）中の１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（５００mg）の０℃溶液に、ＮａＨＭＤＳ（３．１mL、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で加えた。５分後、クロロ−オキソ酢酸メチルエステル（０．２８mL）を加え、混合物を０℃で２時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、クロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、７−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３０１mg、化合物１２６）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７３；融点＝１９０．０〜１９１．０℃。
【０２２１】
実施例２８：  ３−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸 ２−メトキシエチルエステル（化合物１３０）の合成
工程Ａ：  ＴＨＦ（８０mL）中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（１０ｇ）の０℃溶液に、フェネチル−ＭｇＢｒ（９１．２mL、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、クロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して、１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オン（１１．３４ｇ）を黄色の固体として得た。
【０２２２】
工程Ｂ：  ＴＨＦ（３mL）中の｛［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−フェニル−アミノ｝−オキソ−アセチルクロリド（５４０mg）の溶液に、２−メトキシエタノール（０．１２mL）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．２２mL）を加えた。反応混合物は淡黄色のスラリーになった：さらなるＴＨＦ（２mL）を加え、混合物を１時間放置した。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して、Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−Ｎ−フェニル−オキサミン酸２−メトキシ−エチルエステル（５０４mg）を油状物として得た。
【０２２３】
工程Ｃ：  ＭｅＯＨ（１０mL）中のＮ−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−Ｎ−フェニル−オキサミン酸２−メトキシ−エチルエステル（５００mg）の溶液にＫ２ＣＯ３（約１５０mg）を加え、反応混合物をＮ２下で１．５時間加熱還流した。次に混合物を冷却し、塩を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、３−ベンジル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸 ２−メトキシ−エチルエステル（化合物１３０）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３２；融点＝１６８．０〜１６９．０℃。
【０２２４】
実施例２９：３−ベンジル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物１４０）の合成
工程Ａ：  オキサゾール−２−カルボン酸（０．５ｇ）をＤＣＭ（１５．mL）に懸濁し、ＤＭＦ  ２滴をＮ２下で加えた。塩化オキサリル（６７４mg）をゆっくり加え、バブリングが止むまで反応混合物を撹拌した（約２時間）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（１５mL）に取った。１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オン（１．４８ｇ）を加え、混合物を２０時間加熱還流した。生成物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して、オキサゾール−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−フェニル−アミド（６９７mg）を淡黄色の粉末として得た。
【０２２５】
工程Ｂ：  オキサゾール−２−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−フェニル］−フェニル−アミド（３８７mg）を乾燥ＭｅＯＨ（２０mL）及びＫ２ＣＯ３（１００mg）に溶解し、１．５時間加熱還流した。次に生成物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（０〜３０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、３−ベンジル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物１４０、２３３mg）を得た。融点＝２１９．０〜２２０．０℃。
【０２２６】
実施例３０：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（化合物１２９）の合成
工程Ａ：  １−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．１ｇ）をＭｅＯＨ（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３９mg）及びＮａＮＨ２（２N、２mL）と混合し、室温で一晩撹拌した。形成した明橙色の固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペノン（４５mg）を得た。
【０２２７】
工程Ｂ：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペノン（４５mg）をＥｔＯＡｃ（２５mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０mg）を加え、出発物質をＨ２（バルーン）で１時間水素化した。生成物、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンを濾過し、濃縮して、更に精製しないで使用した。
【０２２８】
工程Ｃ：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（約４５mg）を、クロロ−オキソ−酢酸メチルエステル（０．２mL）と共にトルエン（１０mL）に溶解し、１１０℃で７２時間加熱し、次に冷却した。生成物を減圧下で濃縮し、次にＫ２ＣＯ３（０．２ｇ）と共にＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、５０℃に１５分間加熱した。生成物を冷却し、濾過し、濃縮して、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１−４−オキソ−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２９）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４３。
【０２２９】
実施例３１：  １−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０５）の合成
工程Ａ：  １−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．４ｇ）を、トルエン（１０mL）中、３−ニトロ−フェニルアミン（０．３３ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６mg）、ＢＩＮＡＰ（４５mg）、ＣａＣＯ３（０．２５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．２mL）と混合し、１００℃で４日間加熱した。次に生成物を濾過し、濃縮して、１−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン（０．２ｇ）を得た。
【０２３０】
工程Ｂ：  １−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中、４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（０．１３５ｇ）及びＮａＮＨ２（２N、２mL）と混合し、室温で一晩撹拌した。形成した黄色の固体を濾過して、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロペノン（０．３３ｇ）を得た。
【０２３１】
工程Ｃ：  ３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロペノン（１２５mg）を、トルエン（２０mL）中、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（３０mg）と共にＨ２を使用して６６psi、６０℃にて７時間水素化して、３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オン（約１００mg）を得た。
【０２３２】
工程Ｄ：  ３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−［６−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オン（０．１ｇ）をＴＨＦ（５mL）に溶解した。クロロ−オキソ−酢酸メチルエステル（０．１mL）を加え、混合物をマイクロ波により８０℃で１時間加熱した。生成物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５mL）に取り、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ）を加え、混合物を５０℃で１５分間加熱した。生成物を冷却し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ベンジル−７−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０４、約２０mg）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５０８。
【０２３３】
工程Ｅ：  化合物１０４（１５mg）をＰｃ／Ｃ（１０％、５mg）を含むＥｔＯＡｃ（１０mL）中に溶解し、Ｈ２（バルーン）を２時間使用して水素化した。生成物を濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次に１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより精製して、１−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０５、２．４mg）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７８。
【０２３４】
実施例３２：  １−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−ベンジル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物１４１）の合成
工程Ａ：  エトキシエタノール（１０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５ｇ）、２，６−ジアミノピリジン（６．９５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１８ｇ）、Ｃｕ粉末（０．１３ｇ）及びＣｕ（Ｉ）オキシド（０．１５ｇ）の混合物を、反応が完了するまで（ｔｌｃにより確認しながら）１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（７０mL）及び活性炭を加え、混合物を３時間撹拌した。次に生成物を濾過し、ｐＨ７になるまでＨＣｌ（４M）を加えた。得られた褐色の沈殿物を濾過し、オーブン（５０℃、圧＝３０mbar）中で一晩乾燥させて、２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−クロロ安息香酸（２．４ｇ）を得た。
【０２３５】
工程Ｂ：  ２−（６−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−クロロ安息香酸（２．４ｇ）及び２，５−ヘキサンジオン（１．０４ｇ）のスラリー及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ）を、Dean-Starkトラップ装置で２４時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まし、濾過し、次にＨ２Ｏ（５０mL）で一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて、４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸（２．４ｇ）を得た。
【０２３６】
工程Ｃ：  ＤＭＦ（２５mL）中の４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸（４．２ｇ）とカルボニルジイミド（２．４ｇ）の混合物を、６０℃で３０分間撹拌して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン（１．４１ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに、次にＥｔＯＡｃとＨＣｌ（０．１N水溶液）に分配した。有機相をシリカゲルで吸着し、クロマトグラフィーに付した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜５０：５０）に対してシリカ（８０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（約１．６ｇ）を得た。
【０２３７】
工程Ｄ：  ＴＨＦ（２０mL）中の４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．５９ｇ）の溶液を氷浴中で冷却し、フェネチル−グリニヤール溶液（１０mL、ＴＨＦ中１Ｍ）をシリンジを介して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、シリカで吸着した。生成物をシリカ（８０ｇ）のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）（又はＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して）に付して、１−｛４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−フェニル−プロパン−１−オンを得た。
【０２３８】
工程Ｅ：  ＤＣＭ（１mL）中のオキサゾール−２−カルボン酸（１４７mg）とＤＭＦ（２滴）の混合物を、塩化オキサリル（１２７μL）で処理した。ガスの発生は２時間後終了した。ＣＨＣｌ３（２mL）を加え、揮発物を真空オーブン（４０℃、２００mbar）中で除去し、残留油状物をＴＨＦ（２mL）に溶解して、「溶液Ａ」を形成した。ＴＨＦ（２mL）中の１−｛４−クロロ−２−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン（４３０mg）の混合物をＤＭＦ（２滴）で処理し、ＮａＨＭＤＳ溶液（２．５mL、ＴＨＦ中１M）を滴下した。溶液Ａ（２mL）を滴下し、混合物を室温で１２時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜７０：３０）に付して、３−ベンジル−７−クロロ−１−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−４−オンを得た。
【０２３９】
工程Ｆ：  ＥｔＯＨ（３．５mL）及び水（１．３mL）中の３−ベンジル−７−クロロ−１−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン（６４０mg）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４５０mg）の溶液を６０℃で４８時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、暗褐色の残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機相をシリカで吸着させて、１−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−ベンジル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−４−オン（化合物１４１）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４２８；融点＝２７９．３〜２８２．８℃。
【０２４０】
実施例３３：  ３−シクロプロピルメチル−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１４２）の合成
工程Ａ：  温ＭｅＯＨ（１５mL）に溶解した１−（６−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（０．７ｇ）に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．４ｇ）及びＮａＯＨ（２M、２．５mL）を加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、有機層をＬｉＣｌ（０．３重量％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、黄色の油状物に濃縮して、３−シクロプロピル−１−（ｔ−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（０．３２ｇ）を得た。
【０２４１】
工程Ｂ：  ３−シクロプロピル−１−（ｔ−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペノン（０．３２ｇ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１２mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０重量％）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ２で２回再充填した。２時間後、セライトを通して混合物を濾過し、濃縮し、１：８  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムにより精製して、３−シクロプロピル−１−（ｔ−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．３４ｇ）を黄色の固体として得た。
【０２４２】
工程Ｃ：  ３−シクロプロピル−１−（ｔ−メチル−２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（０．３ｇ）をＴＨＦ及びトルエン（１０mL）に溶解し、塩化オキサリル（０．３ｇ）を加え、混合物を８０℃で２．５時間加熱した。次に混合物を室温に一晩放冷し、次に８０℃に２．５時間再び加熱し、室温に冷まして、Ｎ−［３−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステルを得た。
【０２４３】
工程Ｄ：  トルエンに溶解したＮ−［３−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェニル−オキサミン酸メチルエステル（約０．３ｇ）に、ＭｅＯＨ（５mL）及びＫ２ＣＯ３（０．３ｇ）を加えた。混合物を８０℃に３０分間加熱し、室温に冷まし、次にＥｔＯＡｃに取り、ＬｉＣｌ（０．３重量％、水溶液）で２回洗浄した。生成物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に分取ＴＬＣ（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−シクロプロピルメチル−７−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１４２）を得た。
【０２４４】
実施例３４：配合物
種々の経路で送達される医薬製剤が以下の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、式Ｉで表される化合物の１つ以上を意味する。
【０２４５】
【表２】
2010527341.tif 000054
【０２４６】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日投薬量のほぼ全てとなる。
【０２４７】
【表３】
2010527341.tif 000055
【０２４８】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２４９】
【表４】
2010527341.tif 000056
【０２５０】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２５１】
非経口配合物
【０２５２】
【表５】
2010527341.tif 000057
【０２５３】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２５４】
【表６】
2010527341.tif 000058
【０２５５】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２５６】
【表７】
2010527341.tif 000059
【０２５７】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０２５８】
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー配合物は、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μL送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して、送達してもよい。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２５９】
実施例３５：ＪＮＫインビトロアッセイ
ＪＮＫ活性を、［g−３３Ｐ］ＡＴＰを用いる、ＧＳＴ−ＡＴＦ２（19-96）のリン酸化により測定した。酵素反応を、ＨＥＰＥＳ ２５mM、ｐＨ７．５、ジチオスレイトール２mM、ＮａＣｌ １５０mM、ＭｇＣｌ２ ２０mM、０．００１％Tween（登録商標）20、０．１％ＢＳＡ及び１０％ ＤＭＳＯを含有する緩衝液中の４０μlの最終容量で、基質及びＡＴＰ及び基質濃度をＫｍ値にして、実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、酵素１nM、ＡＴＦ２ １μM、１uCi［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含むＡＴＰ ８μMを含有する。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、ＡＴＦ２ １μM、１μＣｉ［g−３３Ｐ］ＡＴＰを含むＡＴＰ ６μMを含有する。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、酵素２nM、ＡＴＦ２ １μM、１μCi［g−３３Ｐ］ＡＴＰを含むＡＴＰ ４μMを含有する。酵素アッセイを、いくつかの化合物濃度の存在下又は不存在下で実施した。ＪＮＫ及び化合物を、１０分間プレインキュベートし、続いてＡＴＰ及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を、３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物２５μlを、ＥＤＴＡ １３５mMを含有する１０％グルタチオン セファロース（登録商標）スラリー（Amersham # 27-4574-01）１５０μlに移して、反応を終了した。反応生成物を、親和性樹脂上で獲得して、リン酸緩衝食塩水を用い、濾過プレート（Millipore, MABVNOB50）上で６回洗浄して、遊離放射ヌクレオチドを除去した。３３ＰのＡＴＦ２への組み込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）上で定量化した。ＪＮＫに対する化合物阻害能を、３パラメーターモデルに当てはめる１０個の濃度阻害曲線から生成するＩＣ５０値により測定した：％阻害＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］傾き）。データを、パラメーター推定について、Microsoft Excel上で分析した。結果を下記表２に示す。
【０２６０】
【表８】
2010527341.tif 000060
【０２６１】
実施例３６：ラット インビボＴＮＦα誘導ＩＬ−６産生アッセイ
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に、１週間順化させ、おおよそ１０１〜１３０ｇの体重にした。の３０分前に、経口強制投与により、ラットに試験化合物（１化合物あたりＮ＝８）を投与し、その３０分後、０．５μgの組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）を腹腔内に攻撃接種した。ＴＮＦ−αの攻撃の９０分後、心臓穿刺により、血液を採取した。リチウムヘパリン分離管（BD microtainer）を使用して血漿を調製し、分析時まで−８０℃で凍結した。ラット向けのIL-6 ELISAキット（Biosource）を使用して、ＩＬ−６濃度を測定した。パーセント阻害及びＥＤ５０値（ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％となる化合物の投与量として計算）を測定した。結果を下記表３に示す。
【０２６２】
【表９】
2010527341.tif 000061
【０２６３】
実施例３７：ラット インビボ ＴＮＦα誘導ＩＬ−６産生アッセイ
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に、１週間順化させ、おおよそ１１４〜１３２ｇの体重にした。皮下投与により、ラットに化合物１８（１投与あたりＮ＝８）を投与し、その３０分後、０．５μgの組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）を腹腔内に攻撃接種した。ＴＮＦ−αの攻撃の９０分後、心臓穿刺により、血液を回収した。リチウムヘパリン分離管（BD microtainer）を使用して血漿を調製し、分析時まで−８０℃で凍結した。ラット向けのIL-6 ELISAキット（Biosource）を使用して、ＩＬ−６濃度を測定した。パーセント阻害及びＥＤ５０値（ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％となる化合物の投与量として計算）を測定した。結果を下記表４に示す。
【０２６４】
【表１０】
2010527341.tif 000062
【０２６５】
実施例３８：げっ歯類コラーゲン誘導関節炎
Harlan Laboratoriesから入手した７〜８週齢の雌Lewisラットを、使用前に、１週間順化させ、おおよそ１２０〜１４０ｇの体重にする。研究０日目に、ラットを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；２〜３部位にて合計０．１ml）中のウシ２型コラーゲン（Chondrex）１００μgのエマルションを用いて、背中のいくつかの部位で、皮内（i.d.）感作させる。関節炎誘導は一般に感作から１２〜１４日目に認められるが、７〜１０日目頃に、コラーゲン／ＩＦＡ １００μgのブースター注射を、尾の基部又は背中の代替部位に行って（i.d.、合計０．１mlまで）、疾患の誘導と同期させる。化合物投与は、予防的（ブースターの時点又は１〜２日前に開始）又は治療的（ブースターの後及び１〜２の最初の疾患スコアと同時に開始、下記の臨床スコアを参照）であることができる。動物を、次の２１日間にわたって、疾患の発生及び進行について評価する。
【０２６６】
スコアリングシステム（下記）、各足にプレシスモメーターを使用する足の体積の測定を使用して、あるいはカリパスを用いて足又は関節の厚さを測定することにより、ラットを評価する。０日目に基準測定を行い、腫大の最初の兆候の際に再び開始し、実験が終わるまで１週間につき３回まで行う。スコアリングは、各足について、以下のとおり評価する。
１＝足又は１本の指の腫大及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫大。
３＝２つを超える関節が関与する足の著しい腫大。
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
【０２６７】
各ラットの関節炎の指標は、個々の足について４つのスコアを加え、最大スコアを１６にすることによって評価する。疾患の発症と進行を連続的に測定するために、後足の足の体積についても、プレシスモメーターを使用して測定する。
【０２６８】
研究の終わりに、後足（及び他の組織）を、重量測定、組織学、細胞及び／又は分子分析のために摘出する。加えて、血液を心臓穿刺により採取し、リチウムヘパリン分離管（BD microtainer）を使用して血漿を調製し、分析時まで−７０℃で凍結した。ラット向けのELISAキット（R&D）を使用して、血漿又は均質化した関節組織の炎症性サイトカイン濃度（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を測定した。疾患の防御又は阻害の程度は、対照動物と比較した臨床スコア、足の体積及び組織病理の変化を総合して決定される。
【０２６９】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記述されているが、当業者は、本発明の真の精神と範囲から逸することなく、種々の変更を行うことができ、均等物に置き換えうることを理解すべきである。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を本発明の目的の精神と範囲に適合させるために、多数の改変を加えることができる。全てのこのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
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