(57)【要約】  イミニウム塩を10-ヒドロキシ-カンプトテシンと反応させることを含む、トポテカンまたはその医薬的に許容される塩を製造する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
10-ヒドロキシ-カンプトテシンを、式(I)：
【化１】
2010523672.tif 000008
（式中、R1 および R2 はメチル基またはCH2R3基（ここで、R3 は保護基を表す）を表し；X はアニオンを表す）
のイミニウム塩と、有機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、トポテカンまたはその医薬的に許容される塩を製造する方法。
【請求項２】
前記のアニオンが、ハロゲン、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートおよびトリフレートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の塩基が、アミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、ピペリジン、ピロリジン、N-メチルモルホリン、およびこれらの組合せからなる群から選択される有機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記の塩基が、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、およびこれらの組合せからなる群から選択される無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の塩基がトリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の保護基が、ハロゲンまたはトリメチルシリル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記のイミニウム塩が、N, N-ジメチルメチレンイミニウムハライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記のN, N-ジメチルメチレンイミニウムハライドが、N, N-ジメチルメチレンイミニウムクロライドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記のN, N-ジメチルメチレンイミニウムハライドが、N, N-ジメチルメチレンイミニウムヨウダイドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
反応工程が無水条件下に行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記の有機溶媒が、有機ハロゲン化物溶媒、ケトン、ニトリル、アルコール、エステル、エーテル、双極性非プロトン性溶媒、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記の有機ハロゲン化物溶媒が、Ｃ1〜Ｃ4のクロル化された炭化水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記のアルコールがＣ1〜Ｃ6アルコールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒系がジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
トポテカンの医薬的に許容される塩がトポテカン塩酸塩であり、前記の方法が、トポテカンまたは反応工程で得られた混合物と塩酸とを反応させて、トポテカン塩酸塩を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＩ：
【化２】
2010523672.tif 000009
のヒドロキシメチル不純物を実質的に含まない、トポテカンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式ＩＩのヒドロキシメチル不純物を含まないトポテカンまたはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、10-ヒドロキシカンプトテシン（hydroxycamptothecin）からトポテカン（topotecan）およびその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第5,004,758号は、トポテカン、 (S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]- インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)ジオン  モノ塩酸塩（9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシンなどとしても知られている)を開示している。
【０００３】
それは次の構造式を有する：
【化１】
2010523672.tif 000002
【０００４】
商品名HYCAMTIN（商標）を有する注射用のトポテカン塩酸塩は、ガンの化学療法剤として米国で販売されている。
【０００５】
トポテカンを製造する通常の方法は、10-ヒドロキシ-カンプトテシンのマンニッヒ反応によるものである。
例えば、米国特許第5,734,056号は、ビス(ジメチルアミノ)メタン；ビス (N-モルホリノ)メタン；ビス(N-メチルピペラジニル)メタン;ビス (4'-ピペリジノピペリジニル)メタン;ビス(シクロプロピルアミノ)メタン；ビス (N-メチルアニリノ)メタン;またはビス(シクロヘキシルアミノ)メタンと10-ヒドロキシ-カンプトテシンとを反応させて、トポテカンを含む9-置換カンプトテシン類を製造する方法を開示している。
【０００６】
不純物のより少ないトポテカンまたはその医薬的に許容される塩を製造する、簡単で、商業的に利用可能な方法を開発する必要性が、なお存在している。
【発明の概要】
【０００７】
われわれは、10-ヒドロキシ-カンプトテシンを、式(I)：
【化２】
2010523672.tif 000003
（式中、R1 および R2 はメチル基またはCH2R3基（ここで、R3 は保護基を表す）を表し；X はアニオンを表す）
のイミニウム塩と、有機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、トポテカンまたはその医薬的に許容される塩を有利に製造できることを見出した。
【０００８】
上記のアニオンは、ハロゲン、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート、およびトリフレートからなる群から選択され得る。
【０００９】
上記の塩基は、有機もしくは無機の塩基、またはそれらの混合物であり得る。
有機の塩基は、アミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、ピペリジン、ピロリジン、N-メチルモルホリン、およびこれらの組合せから選択され得る。
無機の塩基は、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００１０】
上記の保護基は、好ましくはハロゲンまたはトリメチルシリル基である。
上記のイミニウム塩は、好ましくはN, N-ジメチルメチレンイミニウムハライドであり、より好ましくはN, N-ジメチルメチレンイミニウムクロライドまたはN, N-ジメチルメチレンイミニウムヨウダイドである。
【００１１】
上記の有機溶媒は、有機ハロゲン化物溶媒、ケトン、ニトリル、アルコール、エステル、エーテル、双極性非プロトン性溶媒；およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。
該有機溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4のクロル化された炭化水素から選択された有機ハロゲン化物溶媒、またはＣ1〜Ｃ6のアルコール類から選択されたアルコールであるのが好ましい。より好ましくは、有機溶媒系は、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒である。
反応は無水条件下に行われるのが好ましい。
【００１２】
トポテカンの医薬的に許容される塩は、好ましくはトポテカン塩酸塩であり、上記の方法は、トポテカンを塩酸（HCl-水またはHCl-有機溶媒）と反応させて、トポテカン塩酸塩を製造する工程をさらに含む。
あるいは、トポテカン塩酸塩は、10-ヒドロキシ-カンプトテシンと式（Ｉ）のイミニウム塩とのマンニッヒ反応により得られる反応混合物に塩酸を加えることによっても製造することができる。
【００１３】
本発明による方法は、無水条件下に行なわれ得るので、トポテカンを製造する公知の方法において明らかな式ＩＩ：
【化３】
2010523672.tif 000004
の「ヒドロキシメチル」不純物（MW=394）の生成を回避することができる。
したがって、本発明によって製造されるトポテカンまたはトポテカン塩は、式ＩＩのヒドロキシメチル不純物を実質的に含んでいない。
【００１４】
上記の「実質的に含んでいない」という用語は、式ＩＩのヒドロキシメチル不純物の量が、最終生成物であるトポテカンまたはトポテカン塩の全重量に基づいて、０．１０％より少ないことを意味する。
最終生成物であるトポテカンまたはトポテカン塩が、式ＩＩのヒドロキシメチル不純物を含んでいないのが、より好ましい。
【００１５】
さらに、トポテカンを製造するために、米国特許第5,734,056号に開示されたビス-アミン化合物を用いて10-ヒドロキシ-カンプトテシンと反応させると、ビス-アミン化合物から持ち越される副生成物を形成する。例えば、ビス(ジメチルアミノ)メタンがこの反応で用いられると、ジメチルアミノが形成される。
【００１６】
さらに、先行技術において、マンニッヒ反応でアミンが適用されるときには、触媒として有効量の強酸を加える必要がある。しかしながら、本発明に開示されたマンニッヒ反応では、いかなる酸も触媒として加える必要がない。
本発明のその他の目的および特徴は、付随した図面とともに考慮される以下の詳細な記述から明らかになるだろう。
【００１７】
しかしながら、図面は、本発明を説明することだけを意図しており、本発明を限定的に定義することを意図していないということが理解されるべきであり、そのためには付属の特許請求の範囲が参照されるべきである。
さらに、図面は、ここに記載された構造および方法を概念的に示すことだけを意図しているということが理解されるべきである。
【００１８】
好ましい実施形態の詳細な記述
以下は、本発明の２つの実施形態により、トポテカンおよびトポテカン塩酸塩を製造する方法の実施例である。
実施例１
【００１９】
10-ヒドロキシ-カンプトテシン(1.0 kg)、ジクロロメタン(約 13 kg)およびイソプロパノール(約 8 kg) を、適当な反応器中に入れた。N, N-ジメチルメチレンイミニウムクロライド(0.3-0.5 kg) を反応器中に加えた。得られた混合物に、次いで、トリエチルアミン(0.04-0.2 kg) を２０〜３５℃で加え、２０〜３５℃で少なくとも１２時間撹拌した。反応が終了したとき、得られた混合物に、塩酸(32%, 0.06-0.3 kg)およびイソプロパノール(約 5 kg)の混合物を加えた。加え終わった後、得られた混合物を撹拌し、濾過し、次いでジクロロメタン(約 3 kg)で洗浄した。湿った固形物を乾燥して、約1.5 kgの粗トポテカンHClを得た。
【００２０】
上記の反応の合成経路を次に示す。
工程１ａ：マンニッヒ反応
【００２１】
【化４】
2010523672.tif 000005
【００２２】
工程１ｂ：塩形成
【化５】
2010523672.tif 000006
【００２３】
上記の反応の考えられるメカニズムを説明するために、以下に反応式を示すが、いかなる理論によっても本発明を拘束することを意図していない。
【化６】
2010523672.tif 000007
【００２４】
トリエチルアミンの機能は、多分、10-ヒドロキシ-カンプトテシンのＣ10におけるヒドロキシ基中のプロトンを捕捉することである。それは、多分、このようにして触媒のように作用する。これに加えて、トリエチルアミンはHCl と結合する塩基としても機能し得る。したがって、トリエチルアミンは多分、この反応においていくつかの機能を果たしているのだろう。
【００２５】
実施例２
10-ヒドロキシ-カンプトテシン(0.1 g)、N,N-ジメチルメチレンイミニウムヨウダイド(約 0.06 g)、ジクロロメタン (約 1.3 g)およびイソプロパノール(約 0.8 g) を適当な反応器中に入れた。得られた混合物を５〜１０分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.002-0.03 g)を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。反応終了後、得られた混合物に、塩酸(37%, 0.003-0.045 g)およびイソプロパノール(約 0.14 g)の混合物を加えた。得られた混合物を４時間にわたって撹拌し、次いで固形物を濾取し、ジクロロメタン(約 1 g)で洗浄し、真空下に乾燥して、約 0.11 g のトポテカンHClを得た。
【００２６】
本発明は、例として示しただけの上記の実施形態によって制限されるものではないが、付属の特許請求の範囲により定義された保護範囲内でいろいろと変更され得る。
【００２７】
なお、この出願は、２００７年４月１１日に出願された米国仮特許出願第60/922,918 号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第60/922,918 号の全内容が、ここに参照として組み込まれる。
【国際調査報告】
2010523672.tif 000010
2010523672.tif 000011