(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジンである化合物［式中、Ｒ１は基−ＮＲ−（ＣＨＲ）ｍ−Ｘであり；Ｒ２は置換インドリル基であり；ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、２、３または４であり；Ｘはピリジル環である］およびその薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害剤であり、したがって、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害等、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患および障害を治療するために使用できる。
2010523638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３０】
2010523638.tif 000035
のピリミジンである化合物
［式中、
Ｒ１は基−ＮＲ−（ＣＨＲ）ｍ−Ｘであり、
Ｒ２は置換インドリル基であり、
ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｘはピリジル環である］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ピリミジンが、式（Ｉａ）：
【化３１】
2010523638.tif 000036
［式中、Ｒ２およびＸは請求項１で定義された通りである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、５位で、ハロによって、または６位で、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＭｅ２もしくは−ＳＯ２Ｍｅによって置換されているインドール−４−イル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド；
［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
［６−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；および
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド；
［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
［６−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン；
およびこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項５】
薬学的に許容される担体または希釈剤および有効成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
治療によるヒトまたは動物の体の医療処置方法において使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害を治療するためのものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、前記治療。
【請求項１１】
前記疾患または障害が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経障害から選択される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に見られるいくつかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル変換において重要な役割を果たすことが明らかになってきた。１９８０年代後半、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが分かった（Ｄ．Ｗｈｉｔｍａｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ、３３２、６６４）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、元来、単一酵素とみなされていたが、現在は複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在することが明らかになっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有する。それらのインビトロ基質特異性に基づいて、３つの主要なクラスのＰＩ３Ｋが同定されている（Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、１９９７、Ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ、２２、２６７）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構の観点から、２つのグループ、クラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分けられる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役型受容体からシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプを含む。クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体によって活性化されたｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋのための基質として知られている。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有することを特徴とするＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプを含む。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプの中で、クラスＩａサブタイプは、これまで最も幅広く研究されてきた。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基と結合し、それによってその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。したがって、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌、免疫障害ならびに炎症を伴う状態に関連するとみなされている。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する、一連の縮合ヘテロアリール誘導体について記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
現在、一連の新規ピリミジン化合物はＰＩ３Ｋの阻害剤としての活性を有することが分かっている。これらの化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａのＰＩ３Ｋに対して、特にｐ１１０δサブタイプに対して選択性を示す。したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2010523638.tif 000003
のピリミジンである化合物
［式中、
Ｒ１は基−ＮＲ−（ＣＨＲ）ｍ−Ｘであり、
Ｒ２は置換インドリル基であり、
ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｘはピリジル環である］
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの１個または複数の基ＺもしくはＲ７によって置換されている。典型的には、その基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。
【０００９】
Ｚは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＦ３、−（ハロ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯ−（ハロ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯ２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＲ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＣＯＮＲ２、−ＮＲ２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ２および５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から選択され、この基は、置換されていないかまたは置換されており、ここで、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび置換されていないかまたは置換されている５〜１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、ｍは１または２であり、ｑは、０、１または２である。
【００１０】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択される。
【００１１】
Ｒ８は、そのそれぞれが、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択され、ｍは１または２である。
【００１２】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、該基は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。ハロゲンによって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基は、「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語によって示すことができ、これは、１個または複数の水素がハロによって置換されているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくは、１、２または３個のハロ基を含有する。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
ピリジル基は、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基である。
【００１４】
Ｒ２は、置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の利用可能な環位置を介してピリミジン核と連結していてよい。該基は、例えば、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イル基であってよい。
【００１５】
インドリル基は、１つまたは複数の利用可能な環位置で置換されていてよい。典型的には、インドリル基は、インドール基のベンゼン部分上に置換基を有する。例えば、インドール−４−イル基は、典型的には５、６または７位で、より典型的には５または６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４、６または７位で、より典型的には４または６位で置換されている。インドール−６−イル基は、典型的には４、５または７位で、より典型的には４または５位で置換されている。インドール−７−イル基は、典型的には４、５または６位で、より典型的には５または６位で置換されている。
【００１６】
インドリル基の適切な置換基の例としては、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＣＦ３等のパーハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ならびにＯ、ＮおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。典型的には、置換基は電子求引基である。
【００１７】
５員のヘテロアリール基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールであってよい。
【００１８】
一実施形態において、置換インドリル基は、５または６位、特に６位で、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＭｅ２または上記で定義された通りの５員のヘテロアリール基によって置換されているインドール−４−イル基である。典型的には、インドール−４−イル基は、５または６位で、ハロによって、特にＦによって置換されている。より典型的には、インドール−４−イル基は、６位で、ハロによって、特にＦによって置換されている。
【００１９】
一実施形態において、ピリミジンは、式（Ｉａ）：
【００２０】
【化２】
2010523638.tif 000004
［式中、ＸおよびＲ２は、式（Ｉ）について上記で定義された通りである］で示される。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｘは、典型的には、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基、特にピリド−３−イル基である。Ｒ２は、典型的には、５位で、ハロによって、または６位で、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＭｅ２もしくは−ＳＯ２Ｍｅによって置換されているインドール−４−イル基である。
【００２２】
本発明の化合物の具体例として、下記の表１に列挙されている化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２３】
【表１】
2010523638.tif 000005
2010523638.tif 000006
2010523638.tif 000007
【００２４】
本発明のピリミジンは、パラジウム媒介（鈴木式）クロスカップリング反応を含む方法によって生成することができる。したがって、式（Ｉ）のピリミジンは、式（ＩＩ）：
【００２５】
【化３】
2010523638.tif 000008
の化合物［式中、Ｒ１は上記で定義されており、Ｈａｌはハロゲンである］を、Ｐｄ触媒の存在下、式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸またはそのエステル［式中、Ｒ２は上記で定義された通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは２個の基ＯＲ１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロン酸ピナコラト（pinacolato boronate）エステル基を形成する］で処理するステップを含む方法によって生成することができる。
【００２６】
式（ＩＩ）の中間化合物は、市販されているか、または日常的な合成化学技術によって作製可能な化合物である。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化４】
2010523638.tif 000009
の化合物［式中、各Ｈａｌはハロゲンである］を、塩基の存在下、溶媒中の式ＨＮＲ−（ＣＨＲ）ｍ−Ｘのアミンで処理するステップを含む方法によって生成することができる。
【００２８】
従来の方法により、式（Ｉ）のピリミジンは薬学的に許容される塩に変換でき、塩は遊離化合物に変換できる。薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸等の無機酸の塩、ならびに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸等の無機酸の塩を含む。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方を含む。後者は、式（Ｉ）の遊離ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアで処理することによって調製される。
【００２９】
本発明の化合物は、生物学的試験において、ＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが分かっている。これらの化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼに対して選択的である。概して、これらの化合物は、ｐ１１０δアイソフォームに対して、例えばｐ１１０γよりもｐ１１０δに対して選択的である。
【００３０】
故に、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用できる。したがって、本発明の化合物を使用して、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療することができる。そのような疾患および障害の例は、Ｄｒｅｅｓらにより、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００４）、１４（５）：７０３〜７３２において考察されている。これらは、癌等の増殖性障害、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害を含む。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病および肥満が挙げられる。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、大腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用することができる。故に、免疫障害、癌、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害等、ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害に罹患しているヒトまたは動物患者は、上記で定義された通りの本発明の化合物の、該患者への投与を含む方法によって治療できる。患者の状態は、それにより、改善または寛解し得る。
【００３２】
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形態等で経口的に、あるいは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下に、投与することができる。したがって、該化合物は、注射または注入によって与えることができる。
【００３３】
用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路を含む様々な要因によって決まる。一日当たりの投与量は広範な制限内で変動し得るものであり、それぞれ場合におけるそれぞれの必要量に調整される。しかしながら、典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合、各投与経路に採用される用量は、体重１ｋｇにつき０．０００１〜５０ｍｇ、最も一般的には、０．００１〜１０ｍｇの範囲、例えば０．０１〜１ｍｇである。そのような用量は、例えば１日１〜５回与えてよい。静脈注射の場合、適切な一日当たりの投与量は、体重１ｋｇにつき０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇにつき０．０００１〜０．１ｍｇである。一日当たりの投与量は、単回量としてまたは分割投薬計画に従って、投与することができる。
【００３４】
本発明の化合物は、薬学的または獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む医薬組成物または獣医用組成物として使用するために調製される。これらの組成物は、典型的には、従来の方法に従って調製され、薬学的または獣医学的に適切な剤形で投与される。化合物は、例えば以下のような、任意の従来の剤形で投与することができる。
【００３５】
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣丸、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において既知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上質で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用物質を含有し得る。
【００３６】
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味料、湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸等であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、また、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いてよい。そのような製剤は、既知の様式で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造できる。
【００３７】
経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分がそのまま存在していてもよく、水または油状媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されていてもよい軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【００３８】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
【００３９】
前記水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、例えば、スクロースまたはサッカリン等を含有してもよい。
【００４０】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油中または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。
【００４１】
上記で説明したもの等の甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質のこの添加によって保存することができる。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびへキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと配合され得る。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝しない生成物、またはごく少量しかグルコースに代謝しない生成物（例えばソルビトール）のみを含有し得る。
【００４３】
そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。
【００４４】
Ｂ）非経口的に、皮下または静脈内または筋肉内または胸骨内に、または無菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態で注入技術によってのいずれか。この懸濁液は、上述した湿潤剤および懸濁化剤の分散に適したものを使用する既知の技術に従って調製できる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。
【００４５】
許容されるビヒクルおよび溶媒であって、使用可能なものとしては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を用いてよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において有用である。
【００４６】
Ｃ）吸入による、エアロゾルまたは噴霧器用の溶液の形態。
【００４７】
Ｄ）直腸内に、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製される坐薬の形態。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４８】
Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬、溶液または懸濁液の形態。
【００４９】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【実施例】
【００５０】
一般的合成手順
下記の一般スキーム１〜３は、以下の実施例と同様に、参考例において参照する。
【００５１】
【化５】
2010523638.tif 000010
条件：（ｉ）Ｈ２ＳＯ４、２１時間。（ｉｉ）ジオキサン、ＤＭＦ−ＤＭＡ、８０℃、２４時間、９０℃、１６時間。（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ−ＴＨＦ  Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ、室温、４０分。（ｉｖ）ＤＭＳＯ、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、８０℃。
【００５２】
【化６】
2010523638.tif 000011
条件：（ｉ）ＤＭＦ、ＴＦＡＡ、０℃。（ｉｉ）１０％ＮａＯＨ水溶液、１００℃、１時間。（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、６５℃、１８時間。（ｉｖ）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ３）３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ２Ｏ、ＫＩ、室温。（ｖｉ）ＭｅＯＨ、４０％ＮａＯＨ水溶液、６５℃、２時間。（ｖｉｉ）ピナコールボラン、Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分。
【００５３】
【化７】
2010523638.tif 000012
条件：（ｉ）モルホリン、ＤＩＰＥＡ、ジオキサン、０℃→室温、２４時間。（ｉｉ）３−（２−アミノエチル）ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ＭｅＯＨ、６５℃、４８時間。（ｉｉｉ）ボロン酸エステル、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、マイクロ波１２５℃、３０〜９０分。
【００５４】
【化８】
2010523638.tif 000013
条件：（ｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＭ、２時間、室温。（ｉｉ）ＮＨ３−Ｈ２Ｏ、３ｄ、室温。（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ３、トルエン、１１１℃、４５分。（ｉｖ）ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、５時間、その後室温。
【００５５】
【化９】
2010523638.tif 000014
条件：（ｉ）ＤＣＭ−ピリジン、０℃、ＴＦＡＡ、２時間、室温。（ｉｉ）過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ４、８０℃、照射、Ｂｒ２、１６時間。（ｉｉｉ）トルエン、ＰＰｈ３、６０℃、２時間、その後ＤＭＦ、１６時間、還流。（ｉｖ）ＤＭＳＯ、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、８０℃。
【００５６】
一般的な実験詳細
ＮＭＲ分光分析
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ４００分光計、または４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００分光計、または１Ｈについては４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ  １Ｈ／１３Ｃ  Ｄｕａｌオートチューンプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００分光計、または３００ＭＨｚで動作する標準的な５ｍｍ二重周波数プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００分光計によって得た。シフトは、３０３Ｋにおけるテトラメチルシランに対するｐｐｍで示されている。
【００５７】
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィー精製化合物は、１００〜０対０〜１００％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃまたは１００〜０対０〜１００％のペンタン／ＥｔＯＡｃまたは１００〜０対７０〜３０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（ＮＨ３の添加の有無にかかわらず０．１％）で溶離する、シリカゲルまたはＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）カートリッジまたはＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のシリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０）を指し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧を印加してカラム溶出を加速させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、プレートを用いたシリカゲルＴＬＣ、典型的には蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含むアルミホイルプレート上の３×６ｃｍシリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａ６０７７８）を指す。
【００５８】
分取ＨＰＬＣによる精製
分取ＨＰＬＣ精製化合物は、条件Ａ：９５〜５％対５〜９５％の水／アセトニトリル（０．１％ジメチルエチルアミン含有）の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌカラム（１５０×内径１９ｍｍのカラム、粒径５μｍ、ＰＤＡ／Ｍｓ検出、流量２１．２５ｍｌ／分）；または条件Ｂ：１００〜０％対０〜１００％の水／アセトニトリルまたは水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配で溶離するＣ１８逆相カラム（１００×内径２２．５ｍｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム、粒径７μｍ、２３０または２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍＬ／分）のいずれかを使用して精製した。条件Ｂを使用する場合、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分画することによって遊離塩基を解放した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。代替として、メタノール中のＮＨ３で溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに通過させることにより、遊離塩基を解放した。
【００５９】
実験の項において使用される略語
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝広域一重項（ＮＭＲ）
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重項（ＮＭＲ）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ＝ｍｏｌａｒ
ｍ＝多重項（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重項（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重項（ＮＭＲ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【００６０】
参考例１
ボロン酸エステルの形成
上記スキーム１の最終ステップのボロン酸エステル生成物は、次の通りに調製した。ＤＭＳＯ中のハロゲン化物（１当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（０．０５当量）を添加した。混合物を反応の完了まで９０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分画した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。その後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００６１】
参考例２
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【００６２】
【化１０】
2010523638.tif 000015
０℃のジメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、１５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（９．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分以上かけて添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、水、ＨＣｌ（０．１Ｍ水溶液）およびブラインで連続して洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を淡黄色固体（９．１３ｇ、９４％）として得た。[M+H]+ 244.9
【００６３】
参考例３
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【００６４】
【化１１】
2010523638.tif 000016
濃硫酸（８０ｍＬ）中の４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８．５７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジナン−２，４，６−トリオン（５．９７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに２ｇの１，３−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジナン−２，４，６−トリオンを添加し、撹拌を５時間続けた。その後、反応混合物を氷および水上に注ぎ、１５分間撹拌した。得られた乳白色固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物を白色固体（１０．４１ｇ、９３％）として得た。
[M+H]+323.1 (79Br) 325.0 (81Br)
【００６５】
参考例４
１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
【００６６】
【化１２】
2010523638.tif 000017
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−メタンスルホニル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを使用し、３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（１７．０ｇ、８５％）として得られた。
[M+H]+294.1 (79Br) 296.0 (81Br)
【００６７】
参考例５
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
【００６８】
【化１３】
2010523638.tif 000018
４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼンを使用し、３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は黄色固体（６８．０ｇ、７９％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H)および7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H).
【００６９】
参考例６
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
【００７０】
【化１４】
2010523638.tif 000019
ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．１５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１１．３ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。暗赤色の反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、続いて９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、体積の５０％まで濃縮し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、３−ブロモ−４−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを赤色固体（１０．４ｇ、９１％）として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中のアミド（１０．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（Ｈ２Ｏ中懸濁液、２０ｍＬ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．９ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。その後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した。水層を分離し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、蒸発乾固した。得られたピンク色の固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次にｉＰｒＯＨおよびＥｔＯＨから再結晶させ、表題化合物を白色固体（３．５ｇ、４１％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H)および9.04 (bs, 1H).
【００７１】
参考例７
４−ブロモ−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
【００７２】
【化１５】
2010523638.tif 000020
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに１−ブロモ−５−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを使用し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（１．８ｇ、７６％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d, J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および9.34 (bs, 1H).
【００７３】
参考例８
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【００７４】
【化１６】
2010523638.tif 000021
３−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを使用し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミドの調製において使用される方法に従って調製した。表題化合物は白色固体（６．０６ｇ、３３％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H)および8.25 (s, 1H).
【００７５】
参考例９
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
【００７６】
【化１７】
2010523638.tif 000022
メタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（２．７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、その後、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、氷浴中で冷却した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（１．０５ｇ、９７％）を得て、これを一般的方法（スキーム１）によって表題のボロン酸エステルに転換した（０．８０ｇ、６７％）。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H)および11.40 (bs, 1H).
【００７７】
参考例１０
５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【００７８】
【化１８】
2010523638.tif 000023
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃においてトリフルオロ酢酸無水物（６．１ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を水中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、その後、真空乾燥した。その後、固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた材料（５ｇ、７５％）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２ｍＬ）で処理し、その後、終夜加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空蒸発させ、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色固体（４．５ｇ、８３％）として得た。
【００７９】
ＴＦＡ（３５ｍＬ）中のタリウムトリス（トリフルオロアセテート）（８．４５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、得られた残留物を水（２５ｍＬ）に懸濁させた後、ヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物をセライトに通すろ過によって除去した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた材料をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、４０％ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で処理し、その後、２時間還流させた。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比率９５：５）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させ、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)および8.35 (s, 1H).
【００８０】
ジオキサン（１ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、８０℃まで加熱した。ピナコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって添加した。３０分後、反応混合物を冷却し、その後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通過させ、ジクロロメタン層を真空蒸発させ、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００８１】
参考例１１
（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
【００８２】
【化１９】
2010523638.tif 000024
５℃のジオキサン（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン（８ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した（添加中に白色固体が分離する）。反応混合物を室温まで加温しながら終夜（１６時間）撹拌した。揮発物を真空除去し、得られた残留物を再溶解し（ＣＨ２Ｃｌ２）、シリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９０：１０〜５０：５０  ガソリン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、位置異性体生成物：４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン（２．４６ｇ、１２％）および４−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（９．７２ｇ、４８％）を得た。
【００８３】
無水メタノール（１０ｍＬ）中の、４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０８μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）および３−（２−アミノエチル）ピリジン（２９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６５〜７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２に分画し、有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９５：５〜８５：１５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色固体（０．５１ｇ、７５％）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.94 (t, J = 6.8, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 8H), 4.69 (br s, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H).
【００８４】
参考例１２
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【００８５】
【化２０】
2010523638.tif 000025
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物はオフホワイトの固体として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.9, 1H), 7.8 (t, J = 1.1, 1H), 7.87 (d, J = 1.3, 1H), 8.42 (br s, 1H).
【００８６】
参考例１３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
【００８７】
【化２１】
2010523638.tif 000026
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は白色固体（１．８５ｇ、４６％）として得られた。
[M+H]+350.2 (10B) 351.2 (11B)
【００８８】
参考例１４
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【００８９】
【化２２】
2010523638.tif 000027
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は淡黄色固体（１．３７ｇ、９２％）として得られた。
[M+H]+311.2 (10B) 312.2 (11B)
【００９０】
参考例１５
６−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【００９１】
【化２３】
2010523638.tif 000028
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は淡黄色固体（２．４ｇ、５１％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (見かけt, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および11.73 (bs, 1H).
【００９２】
参考例１６
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【００９３】
【化２４】
2010523638.tif 000029
スキーム１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は白色固体（４．６ｇ、６１％）として得られた。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H)および8.16 (s, 1H).
【００９４】
参考例１７
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
【００９５】
【化２５】
2010523638.tif 000030
塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を２時間撹拌した。形成された溶液を、アンモニア（３７％、５０ｍＬ）および氷（５０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を３日間静置した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。ろ過で生じた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、蒸発させ、表題化合物を褐色固体（２．１ｇ、１００％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CD3OD) 7.11 (dd, J = 7.5, 8.3, 1H), 7.16 (d, J = 0.9, 1H), 7.25 (dd, J = 0.78, 7.54, 1H)および7.43 (d, J = 8.3, 1H).
【００９６】
参考例１８
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【００９７】
【化２６】
2010523638.tif 000031
オキシ塩化リン（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（１．３２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を４５分間撹拌還流した。冷却しながら、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、５０ｍＬ）中に注ぎ、発泡が収まるまで混合物を撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体（１．００ｇ、８２％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H)および8.79 (s, 1H).
【００９８】
参考例１９
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【００９９】
【化２７】
2010523638.tif 000032
ピリジン（８ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−メチル−３−ブロモ−アニリン（６．０５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１１．５ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの水溶液でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固し、Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドをオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく使用した（１０ｇ）。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 7.14 (見かけt, J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H)および7.75 (bs, 1H).
【０１００】
四塩化炭素（５０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）の溶液を、照射（１５０Ｗタングステン電球）下、加熱還流した。その後、四塩化炭素（３ｍＬ）中の臭素（０．５５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を還流溶液に滴下添加し、加熱を１６時間続行した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固し、Ｎ−（３−ブロモ−２−ブロモメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを褐色残留物として得て、これをさらに精製することなく使用した（２．９ｇ）。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 4.71 (s, 2H), 7.30 (見かけt, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H)および8.79 (bs, 1H).
【０１０１】
トルエン（４０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２−ブロモメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２．９ｇ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。沈殿したベージュ色の固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、窒素下、１６時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、その後、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸ナトリウム溶液とに分画した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色固体（１．５５ｇ、８４％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 7.00 (s, 1H), 7.19 (見かけt, J = 7.9, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H)および8.53 (bs, 1H).
【０１０２】
参考例２０
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【０１０３】
【化２８】
2010523638.tif 000033
参考例１の一般的方法を使用して調製した。表題化合物は白色固体（１．５ｇ、５５％）として得られた。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.33 (dd, J = 7.0, 8.3, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3, 1H), 7.70 (d, J = 7.0, 1H)および8.37 (bs, 1H).
【０１０４】
参考例２１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０１０５】
【化２９】
2010523638.tif 000034
４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、８０℃のジオキサン中の、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．２７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、その後、室温で終夜静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その後、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、真空濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を褐色固体（１．０２ｇ、６６％）として得た。
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.51 (見かけdt, J = 1.0, 8.3, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H)および8.51 (s, 1H).
【０１０６】
実施例１
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の、（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８２ｍＬ、３当量）、インドールボロン酸エステル（１２９ｍｇ、１．８当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で５０分間加熱した。混合物を水とジクロロメタンとに分画し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.00 (t, J = 6.8, 2H), 3.71 (q, J = 6.8, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.72 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8, 1H), 7.38 (dd, J = 10.6および2.2, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H).
[M+H]+419.2
【０１０７】
実施例２
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸ジメチルアミド
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、表題化合物を白色固体（０．０２４ｇ）として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.74 (s, 6H), 3.00 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.77 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.69 (br s, 1H).
[M+H]+508.2
【０１０８】
実施例３
［６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、白色固体（１７ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.89 (t, J = 6.8, 2H), 3.59 (q, J = 6.8, 2H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.77-3.79 (m, 4H), 4.61 (br s, 1H), 6.13 (d, J = 2.8, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8および4.0, 1H), 7.48 (d, J = 7.6, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H).
[M+H]+419.
【０１０９】
実施例４
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、オフホワイトの固体（４７ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.00 (t, J = 6.8, 2H), 3.73 (q, J = 6.8, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 4.77 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H), 8.61 (br s, 1H).
[M+H]+426.
【０１１０】
実施例５
［６−（６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、白色固体（１７ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.00 (t, J = 6.8, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.73 (q, J = 6.8, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 4H), 4.75 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.2, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H).
[M+H]+479.
【０１１１】
実施例６
４−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、オフホワイトの固体（１４ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, 95:5 CDCl3/MeOD) 2.93 (t, J = 6.8, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.8, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.80-3.82 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
[M+H]+444.
【０１１２】
実施例７
［６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、淡黄色固体（２８ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.99 (m, 3H); 3.50 (m, 2H); 3.82 (4H, m); 3.91 (4H, m); 4.73 (brs, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.58 (m, 2H); 8.52-8.55 (m, 3H).
[M+H]+469.
【０１１３】
実施例８
［６−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンについて記載した方法を使用して調製し、オフホワイトの固体（２４ｍｇ）を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.00 (m, 2H); 3.74 (m, 2H); 3.83 (m, 4H); 3.89 (m, 4H); 4.77 (brs, 1H); 6.15 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.59 (m, 2H); 8.55 (m, 2H); 9.02 (brs, 1H).
[M+H]+426
【０１１４】
実施例９
生物学的試験
上記実施例で記載した通りに調製された本発明の化合物を、下記の一連の生物学的アッセイに付した。
【０１１５】
（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
精製した組換え酵素およびＡＴＰを濃度１ｕＭで使用するラジオメトリックアッセイにおいて、ＰＩ３Ｋの化合物阻害を測定した。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加によって反応を終了させた。次に、シグモイド型用量反応曲線フィット（可変傾斜）を使用して、ＩＣ５０値を決定した。試験した化合物はすべて、ＰＩ３Ｋに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を有していた。典型的には、ＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は５〜５００ｎＭであった。
【０１１６】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を最適密度で９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下、４日間インキュベートした。次に、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍ励起で５９０ｎｍ発光を読み取った。シグモイド型用量反応曲線フィットを使用してＥＣ５０値を算出した。試験した化合物はすべて、利用された細胞系統の範囲において５０ｕＭ以下のＥＣ５０を有していた。
【０１１７】
実施例１０
錠剤組成物
それぞれ０．１５ｇの重量があり、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤は、次の通りに製造された。
１０，０００錠当たりの組成
本発明の化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０１１８】
本発明の化合物、ラクトースおよび半量のコーンスターチを混合した。その後、混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩に通過させた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させた。得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で小断片に分割した。残量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加し、慎重に混合し、錠剤に加工した。
【０１１９】
実施例１１
注射用製剤
本発明の化合物  ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍまたは
水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ  ｐＨ４．０〜７．０になるまで適量
滅菌水  １０ｍｌになるまで適量
【０１２０】
本発明の化合物を大部分の水（３５°〜４０℃）に溶解し、必要に応じて塩酸溶液または水酸化ナトリウムによりｐＨを４．０〜７．０に調整した。その後、バッチは水で体積を埋め、滅菌微小孔フィルターに通して、滅菌１０ｍｌ琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）中にろ過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封した。
【０１２１】
実施例１２
筋肉注射
本発明の化合物  ２００ｍｇ
ベンジルアルコール  ０．１０ｇ
グリコフロール７５  １．４５ｇ
注射用水  ３．００ｍｌになるまで適量
【０１２２】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解した。その後、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、３ｍｌになるまで水を添加した。その後、混合物を滅菌微小孔フィルターに通してろ過し、３ｍｌガラスバイアル（タイプ１）中に密封した。
【０１２３】
実施例１３
シロップ製剤
本発明の化合物  ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液  １．５０ｇ
グリセロール  ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム  ０．００５ｇ
香味料  ０．０１２５ｍｌ
精製水  ５．００ｍｌになるまで適量
【０１２４】
本発明の化合物を、グリセロールおよび大部分の精製水の混合物に溶解した。その後、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、続いてソルビタール溶液を、最後に香味料を添加した。精製水で体積を埋め、よく混合した。
【国際調査報告】
2010523638.tif 000037
2010523638.tif 000038