(57)【要約】  本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形およびそれに関連する種々の実施形態、例えば医薬製剤、該結晶形の製造方法、医薬使用などに関する。これらの結晶形は特に有利な特性を有し、例えば、血圧降下医薬製剤などの製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形（この「結晶形」には溶媒和物形が含まれる）。
【請求項２】
８０〜１１０℃の範囲の融解温度を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
９０〜１０５℃の範囲の融解温度を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
２θ＋／−０．３°：６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２および１７．９において得られる主要ピークを示すＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ａと呼ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項５】
２θ＋／−０．３°：６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２、１７．９、１９．２、１９．７、２０．１においてピークとして得られるＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ａと呼ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項６】
下図：
【表１】
2010508370.tif 000022
に相当するＸ線粉末回折図を有する、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
好ましくは１０Ｋ／分の加熱速度において９０〜１００℃、特に９６〜９８℃の範囲の融点を有する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項８】
ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して２０重量％、好ましくは３０重量％以上、特に４０重量％以上の純度を有する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項９】
ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して５０重量％以上の純度を有する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１０】
加えて、下記の特性：
アセトニトリル：エタノールの比が８０：２０〜９９：１、より好ましくは８５：１５〜９０：１０、特に８７：１３の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の温度で、次いで、好ましくは変形Ａの種結晶を加えた後に（例えば３７℃）、３７℃から１７℃に冷却し、再び３７℃に加温し、この冷却と加温を繰り返し、その後、２２℃に冷却し；溶媒を留去し；ヘミフマル酸アリスキレンとアセトニトリルの重量比約８：２３でアセトニトリルを加え、約２０℃で維持し、約０〜５℃、例えば３℃に冷却し、濾過および洗浄（好ましくは母液で）を行った後に乾燥させて得ることができること；および／または
融解エンタルピーが１０Ｋ／分の加熱速度において２９±７（標準偏差）Ｊ／ｇの範囲であること
の１以上、好ましくは１つまたは２つを有する、請求項４〜９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１】
２θ＋／−０．３°：３．８、６．５、７．７、８．０、１５．６および１７．４において得られる主要ピークを示すＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ｂと呼ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２】
２θ＋／−０．３°：３．８、６．５、７．７、８．０、１３．８、１４．５、１５．６、１７．４においてピークとして得られるＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ｂと呼ばれる請求項１〜３または１１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３】
下図：
【表２】
2010508370.tif 000023
のものに相当するＸ線回折図を有する、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
好ましくは１０Ｋ／分の加熱速度において、９５〜１０５℃、特に９９〜１０２℃の範囲の融点を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１５】
２０重量％、好ましくは３０重量％以上、特に４０重量％以上の純度を有する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６】
５０重量％以上の純度を有する請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１７】
総ヘミフマル酸アリスキレンに対して９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上の純度を有する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１８】
加えて、下記の特性：
アセトニトリル：エタノールの重量比（ｗ／ｗ）が９０：１０〜７５：２５（例えば８０：２０）の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の適当な温度で、例えば３７℃から３５℃に冷却し、特に曇りが生じた後にはさらに２０℃まで引き下げてヘミフマル酸アリスキレンを結晶化させ、濾過し、例えば、４０℃、１０ミリバール下で真空乾燥させて得ることができること；および／または
融解エンタルピーが１０Ｋ／分の加熱速度において５６±８（標準偏差）Ｊ／ｇの範囲であること
の１以上、好ましくは１つまたは２つを有する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１９】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．１、１４．８、１６．８、１８．０、１９．１および２０．７、より好ましくは、４．５、５．９、７．１、８．６、９．１、１１．０、１１．２、１３．２、１４．２、１４．８、１５．２、１６．０、１６．４、１６．８、１８．０、１９．１、１９．７、２０．７、２１．４、２２．４、２２．６として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表３】
2010508370.tif 000024
のものに相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物ＳＡと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２０】
濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項１０に記載のように得ることができる、請求項１９に記載の結晶形。
【請求項２１】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．７、７．２、８．０、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３および１８．３、より好ましくは、３．７、６．１、６．４、６．７、７．２、８．０、１０．０、１１．１、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３、１８．３、１８．７、１９．５として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表４】
2010508370.tif 000025
のものに相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物ＳＢと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２２】
濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項１８に記載のように得ることができる、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２３】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１５．４、１６．０および１８．２、より好ましくは、５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１１．３、１１．７、１２．３、１４．２、１５．１、１５．４、１６．０、１６．６、１７．８、１８．２、１９．４、１９．９、２０．２として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表５】
2010508370.tif 000026
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載のような変形Ａから、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび／または酢酸エチル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２３に記載の結晶形。
【請求項２５】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１５．０および１６．０、より好ましくは、４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１１．６、１５．０、１６．０、１７．４、１７．９、１９．２、２１．７として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表６】
2010508370.tif 000027
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＶと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２６】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、アセトニトリル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２５に記載の結晶形。
【請求項２７】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．６、５．９、７．１、９．２、１１．２、１４．８、１６．４、１６．９および１９．２、より好ましくは、４．６、５．９、７．１、８．４、９．２、１１．２、１１．６、１２．１、１２．８、１４．８、１６．４、１６．９、１８．５、１９．２、１９．８、２０．８、２１．４、２１．８、２３．３として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表７】
2010508370.tif 000028
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＶＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２８】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載のような変形Ａから、エタノールおよび／またはメタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２７に記載の結晶形。
【請求項２９】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．５、８．０、１４．６および１５．５として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表８】
2010508370.tif 000029
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３０】
酢酸エチルおよび／または酢酸メチル雰囲気下でそれを維持することによって非晶質材料から結晶化させることにより得ることができる、請求項２９に記載の結晶形。
【請求項３１】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．４、６．７、１５．４および１６．６、より好ましくは、４．４、６．７、９．４、１１．６、１５．４、１６．６、１９．７として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表９】
2010508370.tif 000030
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３２】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載の変形Ａから、および／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項３１に記載の結晶形。
【請求項３３】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：３．７、６．５、８．０、１４．６、１５．５、１７．２、１８．８および２０．１、より好ましくは、３．７、６．３、６．５、７．２、８．０、９．６、１０．１、１２．４、１４．６、１５．１、１５．５、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．６、２０．１、２２．１、２３．１として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、下図：
【表１０】
2010508370.tif 000031
のものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＶと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３４】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載の変形Ａからペンタノール雰囲気下でそれを維持することによって、および／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからｎ−ブタノール、２−プロパノール、１−ヘキサノールまたはエタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項３３に記載の結晶形。
【請求項３５】
ヘミフマル酸アリスキレンのイソプロパノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる、ＳＣ型と呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３６】
ヘミフマル酸アリスキレンのエタノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができ、好ましくは以下の化学量論(stochiometry)：アリスキレン分子１、フマル酸基１／２および溶媒分子３を有し、より好ましくは下記の特性：
【表１１】
2010508370.tif 000032
ＧＯＦ＝適合度
を有する単結晶である、ＳＤ型と呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３７】
ヒトの処置（この用語は治療および／または予防を含む）に用いるための、特に、ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に用いるための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項３８】
ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項３９】
ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形と少なくとも１種類の薬学的に許容される担体材料を混合することを含む、方法。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形と薬学的に許容される担体材料を含む、医薬製剤。
【請求項４１】
ヒトにおいてＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置に用いるための、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
処置を必要とする温血動物、特に、処置を必要とするヒトのＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形を該疾患の予防および／または処置に有効な量で投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの新規な結晶（溶媒和物を含む）形、およびそれらを含む医薬製剤およびそれらの製造方法、ならびに種々の疾患および障害の処置における該結晶形または製剤の使用および以下に詳細に示す関連の発明実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は血圧（ＢＰ）の調節および容量の恒常性に重要な役割を果たす。レニンは、循環量および血圧の低下に応答して腎臓により分泌され、基質アンギオテンシノーゲンを開裂して、不活性なデカペプチドアンギオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）を形成する。Ａｎｇ  Ｉは、肺、腎臓およびその他の臓器でアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって変換され、活性のあるオクタペプチドＡｎｇ  ＩＩを形成する。Ａｎｇ  ＩＩは細胞受容体と相互作用し、血管収縮、ならびに副腎髄質および接合部前神経終末からのカテコールアミンの遊離を誘発する。これはまたアルドステロンの分泌およびナトリウムの再吸収も促進する。さらに、Ａｎｇ  ＩＩはレニンの遊離を阻害し、従ってこの系への負のフィードバックを提供する。Ａｎｇ  ＩＩは種々のレベル（例えば、血管系、交感神経系、副腎の皮質および髄質）で作用し、血管抵抗およびＢＰを高める。
【０００３】
ＲＡＳは種々のレベルで遮断され得る。アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、Ａｎｇ  ＩＩとＡＴ１受容体の間の相互作用を阻害することによってＲＡＳに作用する。ＡＣＥ阻害剤はＡｎｇ  ＩからＡｎｇ  ＩＩへの変換を遮断し、ブラジキニンを増強する。レニン阻害剤はＡＣＥ阻害剤よりもカスケードの上流点でＲＡＳを遮断し、ＲＡＳの成分に対して異なる作用を有する。レニン阻害剤を投与した後、Ａｎｇ  ＩおよびＡｎｇ  ＩＩの双方の形成が遮断され、それにより、ＡＣＥおよび非ＡＣＥ経路によるアンギオテンシンペプチドの形成が妨げられる。ＲＡＳに対するこれらの作用は、高血圧症および心血管疾患におけるレニン阻害の研究に薬理学的根拠を与え、アリスキレン（ＳＰＰ１００、ＳＰＰ１００ＡまたはＳＰＰ１００Ｂ）はヒトレニンの強力かつ選択的な阻害剤である：ＳＰＰ１００Ａ（塩酸塩）では、ヒトレニンの強力なin vitro阻害が実証されている（ＩＣ５０＝０．６ｎＭ）。
【０００４】
in vivoにおいては、重度のナトリウム欠乏マーモセットサルを用いたいくつかの研究で、経口または静脈内投与されたＳＰＰ１００は双方とも、血漿レニン活性の完全な阻害を生じ、平均動脈血圧の低下を持続し、活性型レニンおよび総レニンの血漿濃度を有意に上昇させた。
【０００５】
４週間の自由行動下血圧測定に対するアリスキレンおよびロサルタンの作用の用量範囲試験が軽度から中度の高血圧症患者で行われた。用量に依存した血圧低下は、アリスキレン７５ｍｇ〜３００ｍｇの用量範囲で見られた。
【０００６】
ＮＹＨＡクラスＩＩ〜ＩＶの心不全およびＬＶＥＦ＜３５％を有する患者において、安全性、許容度、ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）およびＲＡＡＳ（レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系）ホルモンに対するアリスキレンとラミプリルの作用を比較する非盲検無作為化パイロット試験が行われた。どの群でもホルモンパラメーターに対する悪影響は見られなかった。アリスキレンおよびラミプリルの両群で、アンギオテンシンＩＩレベルの低下に向かう傾向が見られた。ＰＲＡはアリスキレン群では阻害され、ラミプリル群では増強され、ＰＲＡに対するレニン阻害とおよびＡＣＥ阻害の異なる作用を保持していた。
【０００７】
レニン阻害剤アリスキレン（ＩＮＮ名）は、化学的には、式：
【化１】
2010508370.tif 000002
の２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドである。
【０００８】
この化合物およびその製造はＥＰ６７８５０３Ａに具体的に開示されている。
【０００９】
有効成分アリスキレンはＥＰ６７８５０３Ａに具体的に示されている遊離塩基であり、５位に１つの塩基基、すなわちアミノ基を有する。この基のｐＫａは９．７９であり、従って、酸と塩を形成することができる。
【００１０】
ＥＰ６７８５０３Ａは、アリスキレンの具体的な塩として塩酸塩（実施例１３７）とヘミフマル酸塩（実施例８３）を開示している。結晶性形態は見られない。
【００１１】
錠剤またはカプセル剤としてのアリスキレンなどの医薬剤の経口投与は、静脈または筋肉内などの非経口投与に優るある種の利点を有する。痛みを伴う注射製剤による処置を必要とする疾患は、経口投与形で処置可能な状態よりも重篤であると考えられる。しかしながら、経口製剤を用いる場合の主な利点はそれらの自己投与適性であり、一方、非経口製剤はほとんどの場合、医師または医療補佐によって投与されなければならない。
【００１２】
ヘミフマル酸アリスキレンは製剤が困難である。一般に、ヘミフマル酸アリスキレンを含む生薬製剤では、通常、錠剤の製剤を困難とする特性を有する薬剤物質（ＤＳ）を高量必要とする。
【００１３】
薬剤物質の品質は、錠剤の加工性、例えば、粒径分布、嵩密度、流動性、濡れ挙動、表面積および粘着経口に対して影響を及ぼして極めて変わりやすい。これまでに知られているヘミフマル酸アリスキレンは基本的に非晶質である。さらに、アリスキレンは吸湿性が高い。これらの障害の組合せから、標準的な錠剤製造工程は極めて困難となる。
【００１４】
この低い結晶性、吸湿性および比較的低い安定性から、特に水分の存在下では、特に最終生成物を単離する際により複雑な製造工程となる。特に、濾過および乾燥などの工程は、上述したヘミフマル酸アリスキレンの望ましくない特性の結果、極めて長くなり得る。また、ヘミフマル酸アリスキレンは造粒工程にも敏感である。
【００１５】
よって、アリスキレンが成してきた極めて大きな寄与にもかかわらず、報告されている望ましくない特性が加工経済学の点から障害となっている。
【００１６】
よって、化学製造工程の最終段階の後の乾燥、濾過または造粒工程における、また、医薬製剤の調製に段階における取扱いが遙かに容易な、より安定な形態のアリスキレンの必要性がある。塩形成によって変形を見出そうとする無益な試みが多く行われてきたが、これらの形態は理想的にはできる限り結晶であるとともに、物理的かつ化学的に安定なものである。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概説および詳説
今般、驚くことに、以下に具体的に示される、むしろ特殊な条件下で得ることができるヘミフマル酸アリスキレンの新規な結晶形を見出すことができた。これらの結晶形は所望の改良された特性を示す。
【００１８】
これらの結晶性材料の利点としては、これらの材料が、結晶性形態で利用できるために高い純度の生成物を見込め、材料の取扱いがより容易となり、バルク材料のより高い安定性かつ、従って、例えば、より容易かつ長期の保存が見込め、かつ、便宜な乾燥性、より良い流動性、結晶性という点でより高い純度、特性のより良い定義などのその他の利点を示すことが挙げられる。
【００１９】
よって、本発明は、ヘミフマル酸アリスキレンの新規な結晶形、それらの製造方法、医薬分野でのそれらの使用、ならびにこれらの結晶形および／またはその医薬製剤の製造中に得られた種々の形態のヘミフマル酸アリスキレンの１以上を含む医薬製剤、ならびにそれらの製造方法および本明細書で述べられる関連またはその他の実施形態に関する。
【００２０】
図
これらの図面（これらも本発明の特定の実施形態の開示の一部である）は次のことを示す（括弧内のパラメーターは実施例１の前の表のものに加えて示す）。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】変形ＡのＸ線粉末回折図（Ｓｃｉｎｔａｇ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；ステップ０．０２０°；Ｃｎｔ．  ｔｉｍｅ  ２．４００秒；レンジ２．００〜４０．００（°）；一定走査速度０．５０°／分を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図２】変形ＢのＸ線粉末回折図（Ｓｃｉｎｔａｇ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；ステップ０．０２０°；Ｃｎｔ．  ｔｉｍｅ  ２．４００秒；レンジ２．００〜４０．００（°）；一定走査速度０．５０°／分を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図３】非晶質ヘミフマル酸アリスキレンのＸ線粉末回折図（Ｓｃｉｎｔａｇ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；ステップ０．０２０°；Ｃｎｔ．  ｔｉｍｅ  １．２００秒；レンジ２．００〜４０．００（°）；一定走査速度１．００°／分を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図４】溶媒和物形ＳＡのＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  カプトンホイル間４ｍｍ／２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；３２５．０秒／ステップ；Ｉｍａｘ＝１８８４を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図５】媒和物形ＳＢのＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  カプトンホイル間４ｍｍ／２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；２６０．０秒／ステップ；Ｉｍａｘ＝１７２８を用いて測定したＸ線粉末データ）
【００２２】
【図６】タイプＩＩＩ（２５℃にてジオキサン中で平衡化した形態Ａ）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  カプトンホイル間４ｍｍ／２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；３９０．００秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝３２５９；サンプルポジション９０．０００、４５．０００）を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図７】タイプＩＶ（２５℃にてアセトニトリル雰囲気下で維持した非晶質）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  アセテートホイルおよそ１５ｍｇ間４ｍｍ／コイル２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；２６０．０秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝８０８を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図８】タイプＶＩ（２５℃にてエタノールＡＬＩ（テクニカルグレードのエタノール）下で維持した形態Ａ）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  アセテートホイルおよそ１５ｍｇ間４ｍｍ／コイル２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；２６０．０秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝１３２７を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図９】タイプＩ（２５℃にて酢酸エチル雰囲気下で維持した非晶質）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  アセテートホイルおよそ１５ｍｇ間４ｍｍ／コイル２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；２６０．０秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝１３８１を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図１０】タイプＩＩ（２５℃にてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で平衡化した形態Ａ）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；コイル２ｍｍスリット、サンプルポジション１０．０００、４５．０００、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；３９０．０秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝４０４３を用いて測定したＸ線粉末データ）
【００２３】
【図１１】タイプＶ（２５℃にてｎ−ブタノール雰囲気下で維持した非晶質）のＸ線粉末回折図（ＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置にてＣｕ  Ｋα放射源；スリット  アセテートホイルおよそ１５ｍｇ間４ｍｍ／コイル２ｍｍ、透過；単色：屈曲ゲルマニウム（１１１）；放射１．５４０６０  Ｃｕ；ジェネレーター：５０ｋＶ、３０ｍＡ；デテクター：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；レンジ１：２θ（初め、終わり、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；２６０．０秒／ステップ、Ｉｍａｘ＝２４３３を用いて測定したＸ線粉末データ）
【図１２】ヘミフマル酸アリスキレンの異なる結晶性形態および非晶質形態の変換スキーム（ｖａｐ＝蒸気；ｔｏｌｕｏｌ＝トルエン；ＤＭＡｃ＝酢酸ジメチル；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；Ｈｅｐｔ＝ヘプタン）
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以上および以下で用いる一般用語は、特に断りのない限り、好ましくは本開示内で次の意味を有する（ここでは、好ましい実施形態は、１以上〜全ての一般表現または記号を本明細書で与えられるより具体的な、またはより好ましい定義に置き換えることによって定義することができる）。
【００２５】
化合物、塩、結晶形、医薬組成物および疾患などに関して複数形が用いられる場合には、単一の化合物、塩、結晶形、医薬組成物または疾患も意味するものとする。
【００２６】
「結晶形」（または変形、または溶媒が存在する場合には溶媒和物もしくは溶媒和物形)とは、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、特に５０％（それぞれ重量に対し、存在する総ヘミフマル酸アリスキレン（＝１００％）に関する）以上のＤＳ特定の結晶形（特に、その他の形態および／または好ましくは非晶質材料以外に）を含むヘミフマル酸アリスキレン(aliskeren hemifumarate)（薬剤物質＝ＤＳ）の一形態を指す。特定の結晶形のうち、下記でより詳細に記載される変形Ｂ、および特に変形Ａが特に好ましい。さらに、この表現はまた、溶媒和物形、特に、形態ＳＡ（本明細書では形態Ｅとも呼ばれる）およびＳＢならびにＳＣ（イソプロパノールを含む）およびＳＤ（エタノールを含む）、タイプＩ（酢酸エチルを含む）、タイプＩＩ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む）、タイプＩＩＩ（ジオキサンまたはテトラヒドロフランを含む）（タイプＤに相当する）、タイプＩＶ（アセトニトリルを含む）、タイプＶ（ペンタノール、ｎ−ブタノール、２−プロパノール、１−ヘキサノールまたはエタノールを含む）およびタイプＶＩ（エタノールまたはメタノールを含む）（示されているだけのパーセンテージで）にも関する。特にそれらのＸ線回折図については、タイプＩ、ＩＩおよびＶは変形Ａに関するものであり、タイプＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩは変形Ｂに関するものであることを注記しておく。
【００２７】
溶媒和物には水和物を含み、具体的に示されている溶媒和物が好ましい。
本発明の好ましい種々の結晶形の関係の全体像は、図１２に示されている変換スキームで表される。
【００２８】
特に、製造に用いるバルク材料は本発明の結晶形を含み、さらにまた、以上および以下で好ましいことが示される、結晶形の薬剤物質を、特に他の（特に、非晶質）形態の薬剤物質に関するそのパーセンテージの結晶形で含む医薬製剤も本発明の好ましい実施形態である。
【００２９】
製造中、特に、以下に記載されるような湿式造粒中に結晶形の少なくとも一部が失われる場合がある（その結果、例えば、ヘミフマル酸アリスキレンの一部が非晶質材料および／または溶媒和物として存在することになる）。それでもなお、このバルク材料のより容易な取扱い、より良い保存安定性などは、このような結晶化の低下が起こった場合でも医薬製剤の製造に有利である。よって、このような形態の薬剤物質からの医薬製剤の製造も本発明の好ましい実施形態である。
【００３０】
本発明の以下の好ましい結晶形に関してＸ線データが記載されるとき、それらは好ましくは対応する図面の凡例に記載されている条件下で得られるものである。
【００３１】
本発明は特に、２θ＋／−０．３°：６．０、７．３、８．６、９．２および９．９、より好ましくは６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２および１７．９、いっそうより好ましくは６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２、１７．９、１９．２、１９．７、２０．１におけるピークとして得られるＸ線回折図（図１の記載に示されている条件下）、特に、図１に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、変形Ａと呼ばれる結晶形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％（それぞれ重量に対する）（例えば、各場合において９０％まで、より好ましくは９５％まで）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°：３．８、６．５、７．７、８．０、より好ましくは３．８、６．５、７．７、８．０、１５．６および１７．４、いっそうより好ましくは３．８、６．５、７．７、８．０、１３．８、１４．５、１５．６、１７．４におけるピークとして得られるＸ線回折図（図２の記載に示されている条件下）、特に、図２に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、変形Ｂと呼ばれる結晶形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．１、１４．８、１６．８、１８．０、１９．１および２０．７、より好ましくは４．５、５．９、７．１、８．６、９．１、１１．０、１１．２、１３．２、１４．２、１４．８、１５．２、１６．０、１６．４、１６．８、１８．０、１９．１、１９．７、２０．７、２１．４、２２．４、２２．６として得られるＸ線回折図、特に、図４に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物形ＳＡと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．７、７．２、８．０、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３および１８．３、より好ましくは３．７、６．１、６．４、６．７、７．２、８．０、１０．０、１１．１、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３、１８．３、１８．７、１９．５として得られるＸ線回折図（図５の記載に示されている条件下）、特に、図５に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物形ＳＢと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１５．４、１６．０および１８．２、より好ましくは５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１１．３、１１．７、１２．３、１４．２、１５．１、１５．４、１６．０、１６．６、１７．８、１８．２、１９．４、１９．９、２０．２として得られるＸ線回折図（図６の記載に示されている条件下）、特に、図６に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩＩと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１５．０および１６．０、より好ましくは４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１１．６、１５．０、１６．０、１７．４、１７．９、１９．２、２１．７として得られるＸ線回折図（図７の記載に示されている条件下）、特に、図７に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＶと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．６、５．９、７．１、９．２、１１．２、１４．８、１６．４、１６．９および１９．２、より好ましくは４．６、５．９、７．１、８．４、９．２、１１．２、１１．６、１２．１、１２．８、１４．８、１６．４、１６．９、１８．５、１９．２、１９．８、２０．８、２１．４、２１．８、２３．３として得られるＸ線回折図（図８の記載に示されている条件下）、特に、図８に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＶＩと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．５、８．０、１４．６、１５．５として得られるＸ線回折図（図９の記載に示されている条件下）、特に、図９に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．４、６．７、１５．４および１６．６、より好ましくは４．４、６．７、９．４、１１．６、１５．４、１６．６、１９．７として得られるＸ線回折図（図１０の記載に示されている条件下）、特に、図１０に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：３．７、６．５、８．０、１４．６、１５．５、１７．２、１８．８および２０．１、より好ましくは３．７、６．３、６．５、７．２、８．０、９．６、１０．１、１２．４、１４．６、１５．１、１５．５、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．６、２０．１、２２．１、２３．１として得られるＸ線回折図（図１１の記載に示されている条件下）、特に、図１１に示されているものに相当するＸ線回折図を有する、タイプＶと呼ばれる結晶溶媒和物形に基づく（すなわち、主要な非晶質材料および可能性のある他の結晶性形態以外に少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、いっそうより好ましくは少なくとも４０％、極めて好ましくは少なくとも５０％、高度に好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％（それぞれ重量に対する）を含む）ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形に関する。
【００４１】
「相当するＸ線図」とは、特に、個々の例に関して、例えば、図面の説明および実施例に記載されているような同一の条件下で、同じピーク、特にほぼ同一のＸ線図を示すものに関する。
【００４２】
図面に示されているデータの他、Ｘ線データ（また図面においても）を得るための条件については、実施例１の前の「使用方法および条件の表」（特に断りのない限り）を参照。
【００４３】
Ｘ線回折図測定装置は、Ｘ線源の角度に対して回折されたＸ線強度(counts per second、cps)を測定する。結晶性サンプルだけが十分定義された角度で回折し、従って、結晶形の性質に応じて鋭いピークが見られる。各形態はユニークな回折図を示す。ピークの強度は粒子の大きさと形状によって異なるので、これはバッチの特性であって、結晶性形態の特性ではない。回折ピーク（図形）はその分子内の各原子の位置を定義し、与えられた結晶系の結晶の対称性および空間群を定義する。
【００４４】
使用する特定の回折計、分析者およびサンプル調製技術に基づき、観測される２θ角または格子面間隔(d-spacing values)には若干の変動が予想されることを心に留めておかなければならない。相対的ピーク強度では、もっと大きなばらつきが予想される。
【００４５】
化合物の厳密な結晶形の同定は、主として、相対的ピーク強度への関与が重要でない、観測された２θ角に基づくべきである。
【００４６】
２θ角および格子面間隔(d-spacing)の割り当てにはいくらかの誤差があり得るので、特定の結晶性形態を同定するためにＸ線粉末回折図を比較する好ましい方法は、既知の形態のＸ線粉末回折図に未知の形態のＸ線粉末回折図を重ね合わせることである。得られた任意の２θ角は本明細書に示される任意の２θ角との差は＋／−０，３°、より好ましくは＋／−０，１°の間隔内であることが好ましい。
【００４７】
上述および後述の結晶形はいずれも有利であり、特に変形Ｂ、最も特には変形Ａは双方とも本発明のいずれの実施形態についても、その中になお非晶質材料が存在している可能性があったとしても、より便宜な精製、例えば、より容易な濾過、少なくとも部分的な結晶化による薬剤物質の化学製造に起因する夾雑物からのより良い分離（その結果、より純粋な最終材料が得られる）、バルク材料のより良い取扱い（例えば、乾燥材料のより容易な注入、より容易な投与、より高い安定性、およびより容易な乾燥など）を見込めることから極めて好ましい。
【００４８】
変形Ｂは、純度の高い形態で得ることができる（低量、例えば１０％以下、より好ましくは５％以下の非晶質材料しか存在しない、ここで、％は重量％であり、結晶形製剤中に存在する総ヘミフマル酸アリスキレンに対するものである）。
【００４９】
いっそうより好ましいのは変形Ａであり、これは、付随する非晶質材料に関して純度が低くとも、変形Ｂのように針状結晶束を形成せず、従って、より低い純度による不利益の可能性は、結晶性薬剤物質ならびにそれを含む医薬製剤の双方の製造目的にとってより都合のよい形状の結晶の存在により一層補償される。
【００５０】
これらの結晶形は、Ｘ線回折図の他、実施例に示される対応する１以上の特性、特に、それらの製造方法（結晶化工程）、示差走査熱量測定からの結果（特に、融解温度範囲および／または融解エンタルピー）、窒素流下で保存した際にＸＲＰＤ図に変化がないこと、様々な相対湿度でのＸ線回折特性、動的蒸気吸着重量変化、溶解熱、溶液中での平衡挙動および／または本明細書で述べられているその他の特性によりさらに特徴付けることができる。
【００５１】
特に好ましいのは、これらの１以上のこれらの特性、特に、融点（例えば、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩は、１０Ｋ／分の加熱速度において、それぞれ変形Ａでは、約９５〜１０４℃、特に、９６〜９８℃、変形Ｂでは、９５〜１０５℃、特に、９９〜１０２℃の範囲内で融解する）とＸ線回折図の組合せである。いっそうより好ましいのは、実施例に記載されている製造方法と表のＸ線回折図、より好ましくは、図面に示されているＸ線図のＸ線回折図の組合せである。
【００５２】
イソプロパノール溶媒和物ＳＣおよびエタノール溶媒和物ＳＤの双方では、単結晶が得られる。
ここで、実施例５に示されている結晶のパラメーターはまた、この溶媒和物形ＳＤのさらに好ましい種類を特徴付ける。
本発明はまた、本明細書に記載されている結晶形の製造方法、ならびにこのような方法によって得ることができる（好ましくは、得られた）結晶形に関する。
【００５３】
変形ＡおよびＢは、エタノール中のヘミフマル酸アリスキレン溶液から、貧溶媒としてアセトニトリルを用いることによって製造することができる。エタノール含量に比べてアセトニトリルの相対含量が高ければ変形Ａの生産に好適であり、相対含量が低ければ変形Ｂの生産に好適である。さらに、結晶化温度は重要であり、結晶化の際に用いる温度が高いほど変形Ａの生産に好適である。
【００５４】
例えば、変形Ａは、アセトニトリル：エタノールの重量比（ｗ／ｗ）が８０：２０〜９９：１、より好ましくは８５：１５〜９０：１０（例えば、８７：１３）の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の適当な温度で、例えば、（好ましくは変形Ａの種結晶を加えた後に（例えば３７℃））、３７℃から１７℃に冷却し、再び３７℃に加温し、この冷却と加温を繰り返し、その後、２２℃に冷却し；溶媒を留去し；ヘミフマル酸アリスキレン（最初に用いた量）とアセトニトリルの重量比約８：２３でアセトニトリルを加え、約２０℃で維持し、約０〜５℃、例えば３℃に冷却し、濾過および洗浄（好ましくは母液で）を行った後に乾燥させて得ることができる。
より一般には、変形Ａは、ＳＡから溶媒をゆっくり乾燥させることによって得ることができる。
【００５５】
変形Ｂは、例えば、アセトニトリル：エタノールの重量比（ｗ／ｗ）が８０：２０〜７５：２５（例えば８０：２０）の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の適当な温度で、例えば、３７℃から３５℃に冷却し、（特に曇りが生じた後には）さらに２０℃まで引き下げてヘミフマル酸アリスキレンを結晶化させ、濾過し、例えば、４０℃、１０ミリバール下で真空乾燥させて得ることができる。
より一般には、変形Ｂは、溶媒形ＳＢから、例えばまさに記載されている条件下で乾燥させることによって得ることができる。
【００５６】
変形Ｂはまた、酢酸エチルまたはイソプロパノールから溶媒をゆっくり蒸発させることにより、例えば、約２０℃で溶媒にヘミフマル酸アリスキレンを溶解させた後に、室温でゆっくり蒸発させることによって得ることができる。
【００５７】
溶媒形ＳＡは、例えば、濾過および乾燥を省くこと以外は、変形Ａの製造に関して上記された通りに得ることができる。
溶媒形ＳＢは、例えば、濾過および乾燥工程を省くこと以外は、変形に関して上記された通りに得ることができる。
溶媒形ＳＣは、ヘミフマル酸アリスキレンのイソプロパノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる。
溶媒形ＳＤ’は、ヘミフマル酸アリスキレンのエタノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる。
【００５８】
溶媒形タイプＩは、酢酸エチルおよび／または酢酸メチル雰囲気下で維持することにより非晶質材料から結晶化させることによって得ることができる。
溶媒形タイプＩＩは、変形Ａおよび／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプＩＩＩ（溶媒形ＳＤに相当）は、変形Ａから、それをジオキサン、テトラヒドロフランおよび／または酢酸エチル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプＩＶは、非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをアセトニトリル雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形Ｖは、変形Ａから、それをペンタノール雰囲気下で維持することによって、かつ／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、それをｎ−ブタノール、２−プロパノール、１−ヘキサノールもしくはエタノール雰囲気下で維持することによって得ることができる。
溶媒形タイプＶＩは、変形Ａから、それをエタノールおよび／またはメタノール雰囲気下で維持することによって得ることができる。
【００５９】
本発明の結晶形を得るためのこれらおよびその他の条件は、実施例ならびに図１２からも推測することができる。
シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタン中では、結晶性変形Ａ、変形Ｂおよび非晶質ヘミフマル酸アリスキレンに変化は見られない。
非晶質材料は、例えばエタノール溶液から慣用の条件下で噴霧乾燥させ、好ましくはその後、得られた材料を例えば２０ミリバール、３０℃でさらに乾燥させることによって得ることができる。
【００６０】
「含む」という用語を用いるときには、その後に記載または列挙されている成分、作用、特徴がそれだけで十分であるというだけでなく、具体的に記載されているものに加え、１以上の他の成分および／または特徴（例えば、他の添加物、他の作用）も存在し得ることを意味するものとする。これは、本発明でこのような表現の後に具体的に記載されているもの以外の成分または特徴を含まない、従って、特徴および／または成分の完全な列挙／表示を表すことを意味する「含有する」または「からなる」という用語とは対照的である。「含む」を用いる場合には常に、これは、可能かつ便宜なとき、最も狭い用語である「からなる」または（工程または方法の場合には）「〜の工程を含有する」によって（他の存在とは独立に）置き換えることができ、従って、本発明の特定の好ましい実施形態につながる。
【００６１】
非晶質状態は、一般に、不規則な固体状態であり、例えば、薬剤物質（結晶化工程、乾燥、粉砕）または薬剤製品（造粒、圧縮）の製造中に見られ得る。
【００６２】
「相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる形態」（「得ることができる」は、記載されている場合には特に「得られた」を意味する）は好ましくは、製造工程中に、この結晶形が変換され、かつ／または元の結晶形から（少なくとも部分的に）取り出され得るとき（湿式造粒手順中）に、他の形態（例えば、非晶質および／または溶媒和物形など）を形成し得る、かつ、元の結晶形の全部または好ましくは一部だけに取って代わって最終医薬製剤中に存在し得ることを意味する。好ましくは、結晶形（例えば、上記に好ましいとして示されているパーセンテージで）とそれから得ることができる形態（例えば、非晶質形または溶媒和物形）の双方が同時に存在する。処理または調製などに関して結晶形という場合には、これは好ましくは、結晶形および相当する医薬製剤の製造工程中でそれから得ることができる形態を含む。
【００６３】
本発明の結晶形（好ましくは、それらの１つ、特に変形Ａ）または好ましくは、相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態は、他と、有効成分を、特に、治療上有効な量の有効物質として、場合により、薬学的に許容される担体、例えば、無機もしくは有機、固体もしくは場合により薬学的に許容される液体担体とともに含む、腸内投与、例えば、経口投与、または非経口投与に好適な医薬製剤の形態で使用することができる。
【００６４】
本発明は特に、特に固体投与形の、好ましくは、経口投与のための、場合により薬学的に許容される担体とともに、有効成分として本発明の結晶形を使用することから得ることができる医薬組成物に関する。
【００６５】
この種の医薬製剤は、例えば、ＡＴ１受容体を遮断することによって処置または調節、特に阻害され得る疾患または状態、例えば、
（ａ）高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、孤立性収縮期、またはその他の続発型のいずれも）、うっ血性心不全、腎機能不全または不全、特に、慢性腎不全、経皮経管血管形成術後の再狭窄および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
（ｂ）アテローム性動脈硬化症、腎症、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞、特に、心筋梗塞（ＭＩ）後の生存、冠動脈性心疾患、例えば、狭心症（不安定型または安定型のいずれも）、高齢者高血圧症、家族性異脂肪症性高血圧症、コラーゲン形成の増加、繊維症および高血圧症後のリモデリング（組合せの抗増殖性作用）、高血圧症を伴う、または伴わない全てのこれらの疾患または状態；
（ｃ）高血圧症を伴う、または伴わない内皮機能不全、または末梢血管疾患；
（ｄ）高脂血症、高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
（ｅ）緑内障；
（ｆ）ＩＩ型糖尿病（インスリン抵抗性）
（ｇ）代謝症候群（Ｘ症候群とも呼ばれる；下記基準の少なくとも３つを満たすときに存在する：１）腹囲が、男性では１０２ｃｍを超える、女性では８８ｃｍを超えること；２）空腹時血漿ＨＤＬ−Ｃ（高密度脂質コレステロール）が、男性では４０ｍｇ／ｄｌを超える、女性では５０ｍｇ／ｍｌを超えること；３）空腹時血漿トリグリセリドが１５０ｍｇ／ｄｌを超えること；４）血圧が１３０／８５ｍｍＨｇを超えること；および５）グルコース調節障害／インスリン抵抗性＝空腹時血漿グルコースが１００ｍｇ／ｄｌ以上であること（J. Am. Med. Assoc. 285(3), 2486-97 (1991)参照）；
（ｈ）（ｆ）および／または（ｇ）に記載されている状態から生じる疾患、例えば、炎症、高血圧、高トリグリセリドレベル、内臓脂肪、一般に肥満、易血栓状態（例えば、繊維素溶解障害および／または凝固促進）、低ＨＤＬ−Ｃレベル、高血糖レベル、特に、グルコース不耐性、神経障害、網膜症、腎症、心血管障害および糖尿病；ならびに
（ｉ）左心室肥大、認知障害、例えば、アルツハイマー病、卒中、頭痛および慢性心不全
からなる群から選択される疾患または状態の予防および処置に使用可能である。
【００６６】
よって、本発明はまた、上記疾患のいずれか１以上の予防および／または処置のための結晶形（それ自体、または医薬製剤の形態、または好ましくは、相当する本発明の医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態として）の使用、上記疾患のいずれか１以上の予防および／または処置に使用することができる（好ましく使用される）医薬製剤の製造における、結晶形（それ自体、または医薬製剤の形態、または好ましくは、相当する本発明の医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態として）の使用、本発明の結晶形、または結晶形もしくは好ましくは相当する本発明の医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態を、該疾患の予防および／または処置に有効な量で含む医薬製剤を投与することを含む、そのような処置を必要とする温血動物、特に、そのような処置を必要とするヒトの処置方法、ならびに本発明の結晶形を含む医薬製剤、または結晶形（または好ましくは相当する医薬製剤の製造工程中に得ることができる形態）および少なくとも１種類の薬学的に許容される担体材料に関する。
【００６７】
主要な用途は、高血圧症およびうっ血性心不全ならびに心筋梗塞後の処置である。
【００６８】
本発明のアリスキレンの結晶形の有効性は、例えば、ＥＰ０６７８５０３Ａ１で特定されている試験系（これに関しては、出典明示により本明細書の一部とされる）によって容易に確認することができる。例えば、レニン阻害活性のin vitro測定は、例えば、ヒト血漿、それぞれ合成または天然レニン基質を一緒に用いる精製ヒトレニンなどの種々のアッセイ系を使用すれば可能である。１つの可能な試験系は下記の通りである：腎臓からのヒトレニン抽出物（単離されたもの、または組換え的に得られたもの）（０．５ｍＧＵ（＝Ｍｉｌｌｉ−Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ−Ｕｎｉｔｓ）／ｍｌ）を３７℃にて、２３μｇ／ｍｌの合成レニン基質、デカペプチドＨ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ＯＨを含む２−Ｎ−（トリス−ヒドロキシメチルメチル）−アミノ−エタンスルホン酸の１モルバッファー水溶液、ｐＨ７．２中で１時間インキュベートした。生じたアンギオテンシンＩの量は、ラジオイムノアッセイによって測定する。有効成分活性としてアリスキレンを含む結晶型をそれぞれ異なる濃度で加える。アンギオテンシンＩＩの形成が５０％低下する個々の化合物の濃度をＩＣ５０と呼ぶ。in vivo有効性は前臨床試験および臨床試験で確認する。
【００６９】
当業者ならば、以上および以下に示される治療適応および有益な効果を証明するため、かつ／または相当する臨床試験を行うために、適切かつ標準的な動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００７０】
望ましければ、組合せ製剤の場合に、本発明の結晶形および／またはこのような結晶形から相当する医薬製剤の製造中に得られるヘミフマル酸アリスキレンの形態とは別に、さらなる薬学的に活性な物質を含む本医薬製剤は、例えば、通常の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段によるなど、それ自体公知の方法で製造され、好ましくは約０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％、凍結乾燥品の場合には１００％までの有効物質（ここでは、ヘミフマル酸アリスキレン）または組合せの場合には有効物質を含む。
【００７１】
本発明は同様に、本発明の結晶形、好ましくはヘミフマル酸アリスキレンを、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、いっそうより好ましくは少なくとも３０％、高度に好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％の割合の本発明の結晶形、特に、変形Ａおよび／またはその溶媒和物（パーセンテージは、存在するヘミフマル酸アリスキレンの総量１００％に対しての重量％で示される）とともに含む組成物に関する。
【００７２】
本発明は同様に、好ましくは、特にレニン阻害によって調節可能な疾患または状態の予防および処置を目的とした医薬製剤の製造のための本発明の結晶形の使用に関する。主要な用途は、高血圧症、腎不全、左心室機能不全および心不全の処置である。
【００７３】
本発明は同様に、レニン阻害によって調節可能な疾患または状態の予防および処置を目的とした、本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態の使用であって、このような処置を必要とする患者（ヒト患者を含む）に治療上有効な量の本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態を、場合によって、心血管疾患および関連状態ならびに以上または以下に挙げられる疾患の処置のための少なくとも１種類のさらなる有効成分と組み合わせて投与することを特徴とする使用に関する。
【００７４】
本発明は同様に、組合せ、例えば、本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態を、特に心血管疾患および関連状態ならびに以上または以下に挙げられる疾患の処置のための１以上のさらなる有効成分またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて含有する医薬組合せに関する。心血管疾患および関連状態ならびに以上または以下に挙げられる疾患の処置のための他の組成物、または各場合においてその薬学的に許容される塩との組合せも、同様に本発明の目的である。
【００７５】
該組合せは、例えば、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｘ）利尿薬またはその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される組成物とともに作製され得る。
【００７６】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中コレステロールを含む脂質レベルを低下させるために用い得る有効薬であると理解される。
【００７７】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、コンパクチン(compactin)、デルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン(dihydrocompactin)、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、メバスタチン(mevastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチン(simvastatin)およびベロスタチン(velostatin)、または各場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００７８】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチン、または各場合においてその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
いわゆるＡＣＥ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）によるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の妨害は、血圧の調節に好結果が得られる変形であり、従って、うっ血性心不全の処置の治療方法を利用可能とする。
【００８０】
ＡＣＥ組成物のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル(alacepril)、ベナゼプリル(benazepril)、ベナゼプリラート(benazeprilat)、カプトプリル(captopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、エナラプリル(enalapril)、エナプリラート(enaprilat)、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル(lisinopril)、モベルトプリル(moveltopril)、ペリンドプリル(perindopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)およびトランドラプリル(trandolapril)、または各場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００８１】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００８２】
ＣＣＢのクラスは、本質的に、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非−ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００８３】
該組合せにおいて有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン(amlodipine)、フェロジピン(felodipine)、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニグルジピン(niguldipine)、ニルジピン(niludipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)およびニバルジピン(nivaldipine)からなる群から選択される代表的ＤＨＰであり、また、好ましくは、フルナリジン(flunarizine)、プレニラミン(prenylamine)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェンジリン(fendiline)、ガロパミル(gallopamil)、ミベフラジル(mibefradil)、アニパミル(anipamil)、チアパミル(tiapamil)およびベラパミル(verapamil)からなる群から選択される代表的非ＤＨＰ、および各場合においてその薬学的に許容される塩である。これらのＣＣＢは全て、例えば、抗高血圧薬、抗狭心症薬または抗不整脈薬として治療上使用される。
【００８４】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、コルチコステロン(cortocosterone)をヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成させ、さらに１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンを形成させることによってコルチコステロンからアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは高血圧の処置に適用されることが知られており、原発性アルドステロン症には、ステロイド系および非ステロイド系双方のアルドステロンシンターゼ阻害剤が含まれ、後者が最も好適である。
【００８５】
好ましいものとしては、市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局により承認されたアルドステロンシンターゼ阻害剤である。
【００８６】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤アナストロゾール(anastrozole)、ファドロゾール(fadrozole)（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイド系アロマターゼ阻害剤エキセメスタン(exemestane)または適当であれば、各場合においてその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００８７】
最も好ましい非ステロイド系アルドステロンシンターゼ阻害剤は、ファドロゾール(fadrozole)の塩酸塩の（＋）−エナンチオマー（米国特許第４６１７３０７号および同第４８８９８６１号）である。
好ましいステロイド系アルドステロン拮抗薬はエプレレノン(eplerenone)またはスピロノラクトン(spironolactone)である。
【００８８】
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリレート(omapatrilate)（ＥＰ６２９６２７参照）、ファシドトリル(fasidotril)またはファシドトリレート(fasidotrilate)、または適当であれば、その薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリン拮抗薬としては、例えば、ボセンタン(bosentan)（ＥＰ５２６７０８Ａ参照）、さらに、テゾセンタン(tezosentan)（ＷＯ９６／１９４５９参照）、または各場合においてその薬学的に許容される塩がある。
【００８９】
本発明の組合せに使用可能な好適なアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、異なる構造的特徴を有する（好ましくは、非ペプチド構造を有するものである）ＡＴ１受容体拮抗薬を含む。例えば、バルサルタン(valsartan)（ＥＰ４４３９８３）、ロサルタン(losartan)（ＥＰ２５３３１０）、カンデサルタン(candesartan)（ＥＰ４５９１３６）、エプロサルタン(eprosartan)（ＥＰ４０３１５９）、イルベサルタン(irbesartan)（ＥＰ４５４５１１）、オルメサルタン(olmesartan)（ＥＰ５０３７８５）、タソサルタン(tasosartan)（ＥＰ５３９０８６）、テルミサルタン(telmisartan)（ＥＰ５２２３１４）、式：
【化２】
2010508370.tif 000003
のＥ−４１７７で示される化合物、下式：
【化３】
2010508370.tif 000004
のＳＣ−５２４５８で示される化合物、および式：
【化４】
2010508370.tif 000005
の化合物ＺＤ−８７３１で示される化合物からなる群から選択される化合物、または各場合においてその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９０】
好ましいＡＴ１−受容体拮抗薬は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
利尿薬としては、例えば、クロロチアジド(chlorothiazide)、メチクロチアジド(methylclothiazide)およびクロロサリドン(chlorothalidon)からなる群から選択されるチアジド誘導体があり、特に、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)である。
【００９１】
好ましくは、共同で治療上有効な量の本発明の組合せの有効薬は、同時投与または順序は問わず逐次投与、個別投与または固定された組合せとして投与可能である。
【００９２】
一般名または商標名により特定される有効薬の構造は、標準的概説書「The Merck Index」の現行版または例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）などのデータベースから得られる。これらの相当する内容は、出典明示により本明細書の一部とされる。当業者であればこれらの参考文献に基づき十分に有効薬を特定することができ、同様に、作製し、in vitroおよびin vivoの双方において標準的試験モデルで医薬適応および特性を試験することができる。
【００９３】
相当する有効成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物など、または沈殿法または結晶化に用いられるその他の溶媒を含む溶媒和物の形態でも使用可能である。
【００９４】
組み合わせられる化合物は、薬学的に許容される塩として存在することもできる。これらの化合物が例えば少なくとも１つの塩基中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。また、所望により、さらなる塩基中心の存在を有する、相当する酸付加塩を形成することもできる。酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。
【００９５】
その変形形態において、本発明は同様に、例えば、本発明の組み合わせられる成分を独立に投与することもできるし、あるいは区別された量の成分との種々の固定された組合せの使用によって投与することもできる、すなわち、同時投与または異なる時点での投与が可能であるという意味で「複数パーツのキット」の形態にある医薬製品に関する。この複数パーツのキットのパーツは、同時投与または交互投与可能であり、すなわち、その複数パーツのキットのパーツごとに異なる時点で、等時間間隔または異なる時間間隔で投与することができる。好ましくは、この時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置を受ける疾患または状態に対する作用が、それらの成分のいずれか１つ単独の使用によって得られる作用よりも大きいように選択される。
【００９６】
本発明さらに、本発明の組合せを、同時、個別または逐次使用するための使用説明書とともに含む市販パッケージ（医薬製品）に関する。
【００９７】
本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態の投与は、適用様式、種、齢および／または個々の状態などの種々の因子によって異なる。例えば、体重約７５ｋｇの温血動物（ヒトを含む）に投与される用量、特に、レニン活性の阻害、例えば、血圧降下に有効な用量は、それぞれアリスキレンの遊離塩基に基づき、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば２０〜６００ｍｇ／人／日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１〜４回の単回用量に分割される。通常、小児には成人用量の約半分を投与する。各個体に必要な用量は、例えば、有効成分の血清濃度を測定することでモニタリングし、最適なレベルに調節することができる。単回用量はアリスキレンの遊離塩基に基づき、例えば、成体患者当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇを含む。
【００９８】
本発明はまた、本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、特に、固体経口投与形の大規模製造に好適な工程に有用な１以上の薬学的に許容される担体材料を含む医薬製剤に関する。
【００９９】
よって、本発明は特に、有効成分（アリスキレン遊離塩基として算出）が、使用するコーティング材料またはカプセル材料とは独立に、または非独立に、その経口投与形の総重量に対して４６重量％を超える量で存在する、治療上有効な量の本発明の結晶形を含む固体経口投与形に関する。
【０１００】
使用するコーティングまたはカプセルと非独立であるときには、有効成分は、経口投与形の総重量に対して４８重量％を超える量で存在する。使用するコーティングまたはカプセルと独立であるときには、有効成分は、経口投与形の総重量に対して４６重量％を超える量で存在する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施形態では、有効成分は、経口投与形の総重量に対して４６〜６０重量％の範囲の量で存在する。
【０１０２】
本発明のもう１つの好ましい実施形態では、有効薬は、経口投与形の総重量に対して４６重量％を超え、５６重量％までの量で存在する。
【０１０３】
有効薬が完全に本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態からなる本発明の固体経口投与形では、この有効成分は単位投与形当たり遊離塩基の約７５ｍｇ〜約６００ｍｇ（好ましくは約３００ｍｇまで）の範囲の量で存在するとき好ましい。
【０１０４】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、用量はヘミフマル酸アリスキレン塩に基づき、単位投与形当たり約８３、約１６６、約３３２または約６６３ｍｇの量で存在する。
【０１０５】
本発明の好ましい固体経口投与形は、有効成分の得られる単位用量に対してこれまでに可能であったものよりも小さな経口形での有効成分の投与を提供する。さらに、得られた経口投与形は生産工程および保存中の双方で、例えば密閉アルミニウムブリスターパックなどの通常のパッケージングで約２年間、安定である。
【０１０６】
「有効量」または「治療上有効な量」とは、処置される状態の進行を休止または低下させる、あるいはそうでなければ完全もしくは部分的に治癒する、またはその状態に対して改良された様式でそれ以外の作用を示す有効成分または有効薬の量を指す。
【０１０７】
固体経口投与形は、カプセル剤またはより好ましくは錠剤もしくはフィルムコーティング錠剤を含む。
【０１０８】
本発明の固体経口投与形は、薬学的に許容される担体材料、例えば、本発明の固体経口投与形の製造に好適な添加剤または賦形剤を含む。錠剤の製剤に汎用される打錠助剤が使用可能であり、被験体に対する包括的文献としては、特に、Fiedlerの「Lexikon der Hilfstoffe」(lexicon of adjuvants), 5th Edition, ECV Aulendorf 2002を参照（出典明示により本明細書の一部とされる）。これらには、限定されるものではないが、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤または希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、軟化剤および色素などが含まれる。
【０１０９】
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤に加えて崩壊剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤および崩壊剤に加えて滑沢剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤、崩壊剤および滑沢剤に加えて流動促進剤を含む。
好ましい実施形態では、本発明の固体経口投与形は、添加剤として増量剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤に加えて結合剤を含む。
【０１１０】
増量剤としては、特に、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および好ましくは微晶質セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬとして入手可能な製品が挙げられる。
【０１１１】
湿式造粒のための結合剤としては、特に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＨＰＭＣ（例えば、粘度等級３または６ｃｐｓ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ  ４０００が挙げられる。最も好ましい結合剤はＰＶＰ  Ｋ３０である。
【０１１２】
崩壊剤としては、特に、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＰＶＰ（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹ  ＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは、架橋ＰＶＰ（ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ）、架橋ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）が挙げられる。最も好ましい崩壊剤はＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮである。
【０１１３】
流動促進剤としては、特に、コロイドシリカ（例えば、コロイド二酸化ケイ素、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ、三ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ）、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウムまたはこれらと増量剤または結合剤、例えば、ケイ化微晶質セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ）との組合せが挙げられる。極めて好ましい流動促進剤はコロイド二酸化ケイ素（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）である。
【０１１４】
増量剤または希釈剤としては、精製糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース（特に約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有するもの、例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。最も好ましい増量剤は微晶質セルロースである。
【０１１５】
滑沢剤としては、特に、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸アルミニウム（Ａｌ）またはステアリン酸Ｃａ、ＰＥＧ  ４０００〜８０００およびタルク、硬化ヒマシ油、ステアリン酸およびその塩、グリセロールエステル、ステアリルフマルサ酸Ｎａ、硬化綿実油およびその他が挙げられる。最も好ましい滑沢剤はステアリン酸Ｍｇである。
【０１１６】
フィルムコーティング材料として使用される添加剤としては、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびフィルム形成剤としての糖などのポリマーが含まれる。最も好ましいコーティング材料はＨＰＭＣ、特にｍＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ（好ましい量は５〜６ｍｇ／ｃｍ２）およびそれらとさらなる添加剤、例えば、登録商標ＯＰＡＤＲＹとして入手可能なものとの混合物である。さらなる添加剤としては、色素、染料、レーキ、最も好ましくはＴｉＯ２および酸化鉄、タルクのような粘着防止剤およびＰＥＧ  ３３５０、４０００、６０００、８０００またはその他のような軟化剤が含まれる。最も好ましい添加剤はタルクおよびＰＥＧ  ４０００である。
【０１１７】
本発明は同様に、有効成分としての治療上有効な量の本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、添加剤としての増量剤（薬学的に許容される担体材料）を含む固体経口投与形に関する。さらなる添加剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、色素、軟化剤および粘着防止剤などが挙げられる。有効成分およびさらなる添加剤の量は、好ましくは、上記で定義されたものである。
【０１１８】
本発明は同様に、有効成分としての治療上有効な量の本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、添加剤としての増量剤および崩壊剤(disintergrant)を含む固体経口投与形に関する。さらなる添加剤としては、限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、色素、軟化剤および粘着防止剤などが挙げられる。有効成分およびさらなる添加剤の量は、好ましくは、上記で定義されたものである。
【０１１９】
本発明は同様に、有効成分としての治療上有効な量の本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、添加剤としての増量剤、崩壊剤および滑沢剤を含む固体経口投与形に関する。さらなる添加剤としては、限定されるものではないが、結合剤、流動促進剤、安定化剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、色素、軟化剤および粘着防止剤などが挙げられる。有効成分およびさらなる添加剤の量は、好ましくは、上記で定義されたものである。
【０１２０】
本発明は同様に、有効成分としての治療上有効な量の本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、添加剤としての増量剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤を含む固体経口投与形に関する。さらなる添加剤としては、限定されるものではないが、結合剤、安定化剤、希釈剤、界面活性剤、フィルム形成剤、色素、軟化剤および粘着防止剤などが挙げられる。有効成分およびさらなる添加剤の量は、好ましくは、上記で定義されたものである。
【０１２１】
本発明は同様に、有効成分としての本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態と、添加剤としての増量剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤および結合剤を含む固体経口投与形に関する。さらなる添加剤としては、限定されるものではないが、安定化剤、希釈剤、界面活性剤(surfacetants)、フィルム形成剤、色素、軟化剤および粘着防止剤などが挙げられる。有効成分およびさらなる添加剤の量は、好ましくは、上記で定義されたものである。
【０１２２】
当業者であれば、これら１以上の添加剤が、慣用の実験により、過度な労力なく、固体経口投与形の特定の望ましい特性に関して選択および使用可能である。
【０１２３】
用いる各種添加剤、例えば、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、増量剤または希釈剤および滑沢剤フィルムコーティング剤の量は、当技術分野における慣用の範囲内で可変である。よって、例えば、滑沢剤の量は０．２〜５重量％、特に、ステアリン酸Ｍｇのときには０．５〜２．０重量％、例えば、０．８〜１．５重量％の範囲内で可変であり；結合剤の量は０〜約２０重量％、例えば、３〜４重量％の範囲内で可変であり；崩壊剤の量は０〜約２０重量％、例えば、１３．５〜１６重量％の範囲内で可変であり；増量剤または希釈剤の量は０〜約８０重量％、例えば、２０〜３２重量％の範囲内で可変であり；一方、流動促進剤の量は０〜約５重量％、例えば、０．４〜０．６重量％の範囲内で可変であり；また、フィルムコーティング剤の量は０〜２０ｍｇ／ｃｍ２、例えば、４〜７ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で可変である。
【０１２４】
高含量の有効薬を考慮すると比較的少量の添加剤だけを含むことが、好ましい固体経口投与形の特徴である。これにより物理的に小さな単位投与形の製造が可能となる。ある非コーティング単位投与形の添加剤総量は、固体経口投与形の総重量に対して約６０重量％以下、より詳しくは約５４重量％以下であり得る。好ましくは、この添加剤含量は約３５〜５５重量％の範囲であり、より詳しくは、添加剤含量は約５０〜約５２重量％の範囲である。
【０１２５】
増量剤、特に微晶質セルロースの好ましい量は、単位投与形当たり約２０〜３２重量％の範囲である。
結合剤、特にＰＶＰ  Ｋ３０の好ましい量は、単位投与形当たり約３〜４重量％の範囲である。
崩壊剤、特にクロスポビドンの好ましい量は、単位投与形当たり約１３．５〜１５重量％の範囲である。
流動促進剤、特にコロイド二酸化ケイ素の好ましい量は、単位投与形当たり約０．４〜０．６重量％の範囲である。
【０１２６】
滑沢剤、特にステアリン酸Ｍｇの好ましい量は、単位投与形当たり約０．８〜１．５重量％の範囲である。
フィルムコーティング剤、特にＨＰＭＣ  ３ｃｐｓの好ましい量は、単位投与形当たり約４〜７ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。
アリスキレンおよび添加剤の好ましい量は、さらに実施例で示される。
【０１２７】
各添加剤の絶対量および他の添加剤との相対量は同様に、固体経口投与形の所望の特性に依存し、また、慣用の実験により、過度な労力なく、当業者によって選択可能である。例えば、固体経口投与形は、有効薬の放出の量的制御を伴って、または伴わずに、有効薬の加速放出および／または遅延放出を示すように選択することができる。
【０１２８】
よって、加速放出が望ましいとき、架橋ＰＶＰ、例えば、登録商標ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬとして入手可能な製品、特に、１，０００，０００を超える分子量を有するもの、より詳しくは、４００ミクロン未満、または好ましくは７４ミクロン未満の粒径分布を有するもの、または水の存在下で錠剤の急速な崩壊を果たす反応性添加剤（発泡性混合物）を含むもの、例えば、水中にて、化学的に結合された二酸化炭素、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを含有する基板上で作用し、二酸化炭素を放出する、固体形態の酸、一般にはクエン酸を含む、いわゆる、発泡性錠剤などの崩壊剤。
【０１２９】
一方、遅延放出が望ましいとき、多粒子（例えば、ペレット、ミニタブレット）、ワックスマトリックス系、ポリマーマトリックス錠またはポリマーコーティングのためのコーティング技術または当技術分野で慣用の他の技術を使用することができる。
【０１３０】
有効薬の放出の量的制御は、当技術分野で公知の慣用の技術によって果たすことができる。このような投与形は経口浸透系(oral osmotic system)（例えば、ＯＲＯＳ）、コーティング錠剤、マトリックス錠剤、加圧コーティング錠剤および多層錠剤などとして知られている。
【０１３１】
有効薬が本発明の結晶形および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態、またはアリスキレンと他の有効な医薬成分との組合せからなる固体経口投与形では、好ましい添加剤は微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ＰＶＰ、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ＣＭＣ−ＮａまたはＣＭＣ−Ｃａ、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ａｌ、無水コロイドシリカ、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄色素である。用いる添加剤の量は、どれくらいの有効薬を用いるかによって異なる。ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸Ｍｇは、好ましくは０．８〜１．５重量％の量で使用される。一方、シリカは、好ましくは０．４〜０．６重量％の量で使用される。
【０１３２】
非コーティング単位投与形の総重量内のヘミフマル酸塩形態のアリスキレンの量は、好ましくは約８３〜約６６３ｍｇの範囲であり、最も好ましくは、ヘミフマル酸アリスキレンの量は、単位投与形当たり約８３、約１６６または約３３２ｍｇである。
非コーティング単位投与形の総重量内の結合剤の量は、好ましくは単位投与形当たり２〜５重量％、最も好ましくは３〜４重量％である。
非コーティング単位投与形の総重量内の崩壊剤の量は、好ましくは単位投与形当たり０〜２０重量％、最も好ましくは１３．５〜１６重量％である。
【０１３３】
非コーティング単位投与形の総重量内の流動促進剤の量は、好ましくは単位投与形当たり０〜５重量％、最も好ましくは０．４〜０．６重量％である。
非コーティング単位投与形の総重量内の滑沢剤の量は、好ましくは、ステアリン酸Ｍｇでは、単位投与形当たり０．２〜５重量％、最も好ましくは０．８〜１．５重量％である。
フィルムコーティング剤、特にＨＰＭＣ  ３ｃｐの好ましい量は、単位投与形当たり約４〜約７ｍｇ／ｃｍ２である。
【０１３４】
アリスキレンと結合剤の重量比は、好ましくは約８：１〜約２５：１、より好ましくは約１１：１〜約１５：１範囲である。最も好ましくは、この重量比は約１２．５：１である。
アリスキレンと崩壊剤の重量比は、好ましくは約２：１〜約４：１、より好ましくは約２．５：１〜約３．７：１の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約３．１：１である。
アリスキレンと流動促進剤の重量比は、好ましくは約７５：１〜約１２５：１、より好ましくは約８０：１〜約９０：１の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約８３．３：１である。
アリスキレンと滑沢剤の重量比は、好ましくは約２５：１〜約６３：１、より好ましくは約３０：１〜約５０：１の範囲である。最も好ましくは、この重量比は約３０：１である。
【０１３５】
本発明の固体経口投与形は、フィルムコーティング錠剤またはドラジェー剤の形態であってよく、その場合、固体経口剤形はコーティング、一般には、ＨＰＭＣまたはＰＶＰなどのポリマー、糖、セラックまたは当分野では完全に慣用の他のフィルムコーティング剤とともに提供される。当分野において使用される多数の既知のコーティング法、例えば、Aeromatic、Glatt、WursterまたはHuettlinから入手可能な装置を用いた既知の方法による流動床での、あるいは例えばAccela Cota、Glatt、Driamまたはその他から得られる装置を用いた既知の方法による有孔パンでのスプレーコーティング、あるいは当技術分野で関連の他の方法に着目される。製菓に汎用される添加剤もこのような方法に使用可能である。
【０１３６】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の医薬製剤（特に、固体経口投与形）の製造方法であり、この場合、本発明の結晶形（特に、変形Ａに基づく）を１種類以上の薬学的に許容される担体材料と混合する。これらの方法は、例えば、湿式造粒、スラッギング(slugging)、噴霧乾燥球状化または結晶化、コーティングまたは他の工程を含む医薬製剤に関する当技術分野で公知のいずれの製造方法も含み得る。
【０１３７】
本発明の結晶形と賦形剤との、水および／または結合剤水溶液を用いた湿式造粒は、薬剤物質の多型に変化をもたらすことがあり、これは例えば非晶質状態（「および／または、好ましくはおよび相当する医薬製剤の製造工程中にそれから得ることができる（特に、得られた）形態」で示される）へと部分的に変化させ、薬剤製品（ＤＰ）の不十分な化学安定性をもたらし得る。しかしながらやはり、これらの場合にも、相当する医薬製剤の製造のための出発材料として本発明の結晶形を使用することは、とりわけ有用であり、その後、この出発材料は結晶化のためにより高い純度を有し、より長期の保存が可能となり、より良い乾燥が可能となり、沈殿後の濾過性がより良くなり、投与および取扱いにとってより良い形態を有する。
【０１３８】
いずれにせよ、有機溶媒または有機結合剤溶液の混合物を用いる本発明の結晶形の湿式造粒は好適なヘミフマル酸アリスキレン固体経口投与形、特に、錠剤を製造する極めて有利な方法であることが分かっており、例えば、下記の利点を示す。
・該湿式造粒は造粒中にヘミフマル酸アリスキレンの嵩を減じること；
・薬剤物質の品質変化の影響が最小となること；
・単位投与形当たり４６重量％を超える高い薬剤負荷が容易に達成できること；
・十分な硬度、破砕耐性、崩壊時間、溶解速度などを有する錠剤の形成が可能となること；
・薬剤物質の粘着傾向および不十分な流動性が最小まで軽減されること；
・ＤＰの堅牢な製造方法が達せられること；
・再現性あるＤＰ性能が得られる製剤および加工のスケールアップが達せられること；および
・合理的な保存期間を達成するに十分な安定性が達せられること。
【０１３９】
これらの賦形剤は、記載されている発明の場合、一部を内相（顆粒）に、一部を外相に分布させてもよい。微晶質セルロース（増量剤）およびＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（崩壊剤）は一部が内相に、一部が外相にありＰＶＰ  Ｋ３０（結合剤）は内相の一部だけにあって造粒中に結合剤となり、一方、コロイド二酸化ケイ素（流動促進剤）およびステアリン酸Ｍｇ（滑沢剤）は外相の一部だけにある。
【０１４０】
内相賦形剤、例えば、増量剤、結合剤および崩壊剤と薬剤物質を混合し、結合剤のエタノール溶液およびさらなるエタノールで造粒する。例えば、崩壊剤、増量剤、流動促進剤および滑沢剤を含有する外相を乾燥顆粒とともに篩にかけ、混合する。この混合物を打錠する。この錠剤コアに場合よりフィルムコーティングを施してもよい。
【０１４１】
顆粒相は内相と定義され、顆粒に加えられた賦形剤は錠剤混合物の外相と定義される。
本発明は同様に、本明細書で上記したような固体経口投与形の製造方法に関する。このような固体経口投与形は、上記で定義された成分を適当な量で後処理して単位投与形を形成することによって製造することができる。
【０１４２】
よって、本発明は、本発明の固体経口投与形の製造方法であって、
１）本発明の結晶形と添加剤を混合し、該成分を、造粒液を用いて造粒すること；
２）得られた顆粒を乾燥させること；
３）該乾燥顆粒を外相賦形剤と混合すること；
４）得られた混合物を打錠して固体経口投与形をコア錠剤として形成すること；および
５）場合により、コア錠剤をコーティングしてフィルムコーティング錠剤を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１４３】
好ましくは、工程（１）の添加剤は、増量剤、崩壊剤および結合剤から選択され；工程（３）の外相賦形剤は、増量剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤から選択される。
【０１４４】
造粒液はエタノール、エタノールと水の混合物、エタノールと水とイソプロパノールの混合物、または以上に挙げた混合物中のＰＶＰ溶液であり得る。エタノールと水の好ましい混合物は、約５０／５０〜約９９／１（％ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは約９４／６（％ｗ／ｗ）である。エタノールと水とイソプロパノールの好ましい混合物は、約４５／４５／５〜約９８／１／１（％ｗ／ｗ／ｗ）、最も好ましくは約８８．５／５．５／６．０〜約９１．５／４．５／４．０（％ｗ／ｗ／ｗ）の範囲である。上記に示した混合物中のＰＶＰの好ましい濃度は約５〜約３０重量％、好ましくは約１５〜約２５％、より好ましくは約１６〜約２２％の範囲である。
【０１４５】
例えば、流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、融解造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下ブレンダーまたはタンブルブレンダーでの混合、シングルパンチまたは回転打錠機での打錠など、当技術分野で使用される多くの既知の造粒、乾燥および混合法が着目される。
【０１４６】
顆粒の製造は、有機造粒工程に好適な標準的な装置で行うことができる。最終ブレンドの製造および打錠も標準的な装置で行うことができる。
【０１４７】
例えば、工程（１）は、例えば、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌなどの高剪断造粒機によって行うことができ；工程（２）は、流動床乾燥機で行うことができ；工程（３）は、自由落下ミキサー（例えば、コンテナブレンダー、タンブルブレンダー）によって行うことができ；工程（４）は、例えば回転打錠機などの乾燥打錠法を用いて行うことができる。
上記のように、コア錠剤を、次に、場合によりフィルムコーティングしてもよい。
【０１４８】
多型性に関する本発明の結晶形の高い吸湿性および水分感受性から、上述の理由の多型性の変化（非晶質状態、不十分な化学安定性）から薬剤物質を保護するために、好ましくは水の使用は避けるべきである。このような問題の対策は、有機フィルムコーティング法を適用することである。
【０１４９】
標準的なフィルムコーティング組成物を用いる水性フィルムコーティング法は、さらなる多型変化なくアリスキレンコア錠剤に適用可能であることが分かった。
【０１５０】
このフィルムコーティングは、好ましくは、ポリマーとしてのＨＰＭＣ、酸化鉄色素、着色剤としての二酸化チタン、軟化剤としてのＰＥＧおよび粘着防止剤としてのタルクからなる。着色剤または染料の使用は、外観を強調するとともに、組成物を識別するために役立ち得る。一般に用いるのに好適な他の染料としては、カロチノイド、クロロフィルおよびレーキが挙げられる。
【０１５１】
フィルムコーティング条件は、錠剤コアが無視できない量の水分を取り込まないように、また、錠剤内の薬剤物質が水滴と密に接触しないように保証しなければならない。これは、錠剤コア上に保持される水分の量を減らすプロセスパラメーター設定により達せられる。
【０１５２】
本発明の固体経口投与形は、血圧（収縮期血圧または拡張期血圧または双方）を降下させるため、および／または加えて本明細書に記載されている他のいずれか１以上の疾患／障害の処置のために有用である。
【０１５３】
本発明は同様に、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期または他の続発型のいずれも）および／または本明細書に記載されている他のいずれか１以上の疾患／障害を処置する方法に関する。
【０１５４】
本願において、「（医薬）組成物」および「（医薬）製剤」は同じ意味を有する。
本発明は特に、請求項、特に従属請求項に示されている実施形態に関する。よって、これらの請求項は出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１５５】
本発明は特に、実施例で得られる結晶形および医薬製剤、特に、実施例で得られるような変形Ａおよびそれを含む医薬製剤に関する。
本発明は特に実施例で例示され、また、実施例で呼称される新規な結晶形、およびそれらの使用、およびその製造方法に関する。
【０１５６】
下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明を何ら限定しない。「ＳＰＰ１００」はアリスキレンであり、そのヘミフマル酸塩も薬剤物質（ＤＳ）と呼ばれる場合がある。エタノールＡＬＩはテクニカルグレードのエタノールである。
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＴＧ＝ＴＧＡ＝熱重量分析（分析）
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折
表１：用いた方法および条件の表（特に断りのない限り）
【表１】
2010508370.tif 000006
【実施例】
【０１５７】
実施例１：結晶変形Ａ（形態Ａとも呼ばれる）
４０ｇのＳＰＰ１００塩基を５１ｇのエタノールＡＬＩに溶解させる。３５℃のエタノールＡＬＩ中、フマル酸の溶液（２ｇ／４６ｇ）を、室温下２０分で塩基に滴下する。この溶液を加熱し、エタノールの一部を、ＳＰＰ／ＥｔＯＨ比が１／０．９となるまで蒸留する。次に、５０℃で３０ｇのアセトニトリルを１．７ｇのエタノールとともに加え、ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ比を４０／６０に調整する。さらに９８ｇのアセトニトリルを、３７℃を超える温度で加え、ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ比を８７／１３とする。この溶液に３７℃にて、０．５ｍｌのＳＰＰ１００変形Ａ懸濁液（例えば、実施例１０  ｆ）（ｉｖ）の場合のような平衡実験から得られる）を播種し、２００分で３７℃から１７℃まで冷却する。この懸濁液を２０分攪拌した後、４０分で１７℃から３７℃まで加熱し、１０分攪拌する。この懸濁液を２００分で３７℃から１７℃まで冷却し、２０分攪拌し、４０分で１７℃から３７℃まで加熱する。攪拌下で１０分後、この懸濁液を２００分で２２℃まで冷却し、２０分攪拌する。この懸濁液を留去し、２０℃で１１５ｇのＣＨ３ＣＮを加える。この懸濁液を１８０分で３℃まで冷却し、濾過する。この固体を母液の一部で洗浄し、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶変形Ａを得る。
【０１５８】
特性決定：
この形態はアセトニトリル／エタノール混合物中で得られた溶媒和物形ＳＡの乾燥製品である（実施例２）。
【０１５９】
ａ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験：
加熱速度の影響
表２：
変形Ａ  装置：Mettler Toledo DSC822e (Nr. 17-1)、加熱速度：１０Ｋ／分
【表２】
2010508370.tif 000007
【０１６０】
適用された加熱速度に応じ、ガラス遷移に相当する約６０℃でさらなる温度事象の存在が観察され得る。変形Ａにおける非晶質部分の存在は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって観察される（およそ５０％と算出）。
【０１６１】
ｂ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
変形Ａのバッチは下記のピーク（図１に対する説明に示されている条件下）：ピーク（°２θ）：６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２および１７．９、例えば、より詳しくは、６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２、１７．９、１９．２、１９．７、２０．１を有するＸ線回折図を示す。例えば、バッチは図１に示されるＸ線回折図を示す。
【０１６２】
ｃ）種々の相対湿度（ＲＨ）での変形ＡのＸ線粉末回折試験
この目的は、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩の結晶性形態に対する保存条件の影響を評価することである。この目的で、２つの異なる実験を行った。最初のものは、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａを窒素流に曝し、種々の時点で相当するＸＲＰＤ図を記録することからなる。第二の実験では、結晶性変形Ａに対する相対湿度の影響をＸＲＰＤ測定により決定する。対応する結果を以下の表にまとめた。
【０１６３】
（ｉ）表３：窒素流下での保存
【表３】
2010508370.tif 000008
注釈：窒素流下での保存中にこの変形の変化は見られない。
【０１６４】
（ｉｉ）表４：相対湿度の影響
変形Ａ
【表４】
2010508370.tif 000009
注釈：有意な変形は見られない。
【０１６５】
実施例２：溶媒和物ＳＡ（結晶形Ｅとも呼ばれる）：
乾燥前の変形Ａの溶媒和物形を、懸濁液（ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ  ８７／１３  ｗ／ｗ）が濾過されないこと以外は、実施例１に記載の通りに得る。
【０１６６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
溶媒和物ＳＡのバッチは下記のピーク（図４に対する説明に示されている条件下）：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．１、１４．８、１６．８、１８．０、１９．１および２０．７、例えば、より詳しくは、４．５、５．９、７．１、８．６、９．１、１１．０、１１．２、１３．２、１４．２、１４．８、１５．２、１６．０、１６．４、１６．８、１８．０、１９．１、１９．７、２０．７、２１．４、２２．４、２２．６を有するＸ線回折図を示し、例えば、バッチは図４に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１６７】
実施例３：結晶変形Ｂ（形態Ｂとも呼ばれる）
この結晶形は、５５℃で２８１ｇのエタノールＡＬＩに溶解させた１５０ｇのＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩から得られる。この溶液に、１１２５ｇのＣＨ３ＣＮを滴下し、この溶液を３７℃で３０分放置する。この溶液を３５℃に冷却したところ、１時間後に溶液に若干の曇りが出る。この溶液（ＣＨ３ＣＮ／エタノール比＝８０／２０  ｗ／ｗ）を２００分で２０℃まで冷却し、この懸濁液を室温で放置する。物質が結晶化した後、この懸濁液を濾液し、この固体を４０℃、１０ミリバール下で２日間乾燥させ、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶変形Ｂを得る。
【０１６８】
特性決定：
この形態、変形Ｂは、アセトニトリル／エタノール混合物中で得られた溶媒和物形ＳＢの乾燥製品である（実施例２）。
【０１６９】
ａ）ＤＳＣ試験：
表５：変形Ｂ  装置：Mettler Toledo DSC822e (Nr. 17-1)、加熱速度：１０Ｋ／分
【表５】
2010508370.tif 000010
ＤＳＣ実験は、変形Ｂにおいて非晶質部分の存在を示さない。
【０１７０】
ｂ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
変形Ｂのバッチは、下記のピーク（図２に対する説明に示されている条件下）：ピーク（°２θ）：３．８、６．５、７．７、８．０、１５．６および１７．４、例えば、より詳しくは、３．８、６．５、７．７、８．０、１３．８、１４．５、１５．６、１７．４を有するＸ線回折図を示し、例えば、バッチは図２に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１７１】
実施例４：溶媒和物形ＳＢ：
乾燥前の変形の溶媒和物形を、懸濁液（ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ  ８０／２０  ｗ／ｗ）が濾過されないこと以外は、実施例３に記載の通りに得る。
【０１７２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
溶媒和物ＳＢのバッチは、下記のピーク（図５に対する説明に示されている条件下）：ピーク（°２θ）：６．７、７．２、８．０、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３および１８．３、例えば、より詳しくは、３．７、６．１、６．４、６．７、７．２、８．０、１０．０、１１．１、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３、１８．３、１８．７、１９．５を有するＸ線回折図を示し、例えば、バッチは図５に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１７３】
実施例５：溶媒和物形ＳＣおよびＳＤ、単結晶
特性決定：構造上、溶媒和物形ＳＣおよびＳＤは単結晶Ｘ線回折により特徴付けられる。これらの単結晶を、貧溶媒としてヘプタンを用いて成長させる。ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩のイソプロパノールおよびエタノール溶媒和物は、それぞれイソプロパノールまたはエタノール溶液から、貧溶媒ヘプタンを用いて沈殿させることによって小針状結晶として成長し得る。データの質がより良いことから、エタノール／ヘプタンから得られたエタノール溶媒和物形（すなわちＳＤ、実施例９に述べられている形態Ｄに相当する）だけを詳細に考察する。しかし、これらのデータから、イソプロパノール溶媒和物（すなわち、ＳＣ）がエタノール溶媒和物（貧溶媒としてヘプタンを用いる場合）と同型構造であるという結論が導くことができる。溶媒和物ＳＤは化学量論的には、ＳＰＰ１００分子１個、フマル酸基１／２個および溶媒分子３個からなる。
【０１７４】
ＳＣおよびＳＤの構造は双方とも空気および湿度に極めて敏感であり、急速に分解する。それらは、全結晶構造体積の約２５％を占める結晶学的ｂ軸に沿った明瞭なチャネル構造からなる。これらのチャネル内では、強い障害を示す溶媒分子が見られる。ＳＰＰ１００（ＳＰＰ１００のヒドロキシル基およびプロトン化アミン基）とフマル酸基の間、およびＳＰＰ１００分子（プロトン化アミン基および酸素）間に水素結合が見られる。エタノールとＳＰＰ１００（酸素およびアミン基）の間にさらなる水素結合が存在する。これらの水素結合の優勢な伝搬ベクトル(propagation vector)は結晶学的ｂ軸である。水素結合がいくらか見られるが、この構造の主要な圧密力(packing force)（３次元結晶に関して）はファンデルワールス相互作用であると思われ、これが構造の不安定さを説明する。
【０１７５】
表６  エタノールとのＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩溶媒和物形ＳＤの結晶データ
【表６】
2010508370.tif 000011
ＧＯＦ＝適合度
【０１７６】
実施例６：非晶質材料：
非晶質ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩は、４００ｇのエタノールＡＬＩ中、１００ｇのＳＰＰ１００の溶液を噴霧乾燥させることによって得る。噴霧乾燥の後に約８０ｇの非晶質ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩が得られる。この固体を３０℃、２０ミリバール下で乾燥させ、窒素雰囲気下で保存する。
【０１７７】
特性決定：
ａ）ＤＳＣ試験
装置：Perkin Elmer pan:219-041、温度範囲：１０℃〜１４０℃
非晶質ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩のガラス遷移は約６０℃で見られる。ΔＨ融解変化は概算でΔｃｐ＝０．５Ｊ／ｇ℃として見出せる。
【０１７８】
ｂ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンのバッチは図３に示されるＸ線回折図を示す。有意なピークは認められない。
【０１７９】
実施例７：結晶変形Ａ、結晶変形Ｂおよび非晶質材料のさらなる物理化学的特性決定：
結晶変形（＝形態）ＡおよびＢ／乾燥で得られた結果は、下記の表および説明にまとめられる形態を特徴とする。
Ａ）一般分析データ
プロトンおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータならびにＩＲおよび元素分析データにより、ヘミフマル酸アリスキレンの構造を確認する（詳細は示さず）。
【０１８０】
Ｂ）変形Ａ、変形Ｂおよび非晶質材料の動的蒸気吸着等温線：
下記の表７および８では、Ｒ．Ｈ．は相対湿度を、Ｓｏｒｐｔ．は吸着、そして、Ｄｅｓｏｒｐｔ．は脱着を表す。
表７：
【表７】
2010508370.tif 000012
表８：
【表８】
2010508370.tif 000013
【０１８１】
注釈：ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａ、変形Ｂおよび非晶質形は、強い吸湿挙動を示す。水の取り込みは最大相対湿度６０％では可逆的である。この値を超えると、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａ、変形Ｂおよび非晶質形は、物質が溶液となるまで、相対湿度の著しい上昇を示す。
【０１８２】
水の吸着／脱着の連続的増加／低下は、結晶構造の破壊のない、共同的な水和／脱水を示唆する。この挙動は、結晶構造中にチャネルまたは層のいずれかが存在することによるものであり得る。この結晶構造は常に物理的応力を受けていることから、この材料の水分子受容能は、その結晶性に有意な影響を有している可能性がある。
【０１８３】
特定の相対湿度（２５℃で６０％Ｒ．Ｈ．）までは、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａ、変形Ｂおよび非晶質の吸湿性は可逆的である。６０％Ｒ．Ｈ．を超えると、この化合物は溶解性となる。この現象はこの材料の高い水溶解度に関係している。
【０１８４】
これらの３つの変形のうち変形Ｂは、最も吸湿性の小さい形態である。親水性が低いことは、結晶構造の違いによって説明できる。２５℃で６０％  Ｒ．Ｈ．より高い相対湿度では、変形Ａや非晶質と同じ挙動が見られるが、これは材料が水に溶解するためである。
【０１８５】
Ｃ）溶解熱
約１００ｍｇの材料を密閉ガラスアンプルに入れる。２５℃で平衡化した後、このアンプルを１００ｍｌの水の中で割る。溶解中に生じた熱を測定し、３回測定した平均値を表９に示す。
表９：
【表９】
2010508370.tif 000014
注釈：非晶質と変形Ａの間には有意な差はない。
【０１８６】
Ｄ）分析方法と検出限界の比較：
（ｉ）変形Ａ中の変形Ｂ
ＸＲＰＤ：ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩はＸＲＰＤで同定：変形Ｂは、４％を超える検出限界（ＬＯＤ）で、ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａとの混合物中で検出可能である。
【０１８７】
ＦＴ−ＩＲ：
変形Ｂは、ＦＴ−ＩＲ法にて１４６５ｃｍ−１領域のバンドを用い、変形Ａから区別可能である。しかしながら、変形Ａおよび変形ＢのＦＴ−ＩＲスペクトル間には著しい類似性がある。
【０１８８】
ＦＴ−ＲＡＭＡＮ：
変形Ｂは、ＦＴ−Ｒａｍａｎにより変形Ａから区別可能である。しかしながら、変形Ｂには、変形ＡのＦＴ−ＲＡＭＡＮスペクトルとの比較における典型的なバンドが存在しない。
【０１８９】
（ｉｉ）変形Ａ中の非晶質部分
ＸＲＰＤ：ＸＲＰＤによるＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩非晶質の含量：ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩の非晶質含量の定量はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により可能である。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ＲＡＭＡＮ分光法：ＦＴ−ＩＲおよびＴ−ＲＡＭＡＮスペクトルは、非晶質ＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩材料とＳＰＰ１００ヘミフマル酸塩変形Ａとの間で有意な差が存在せず、定量法を開発した。
【０１９０】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）：変形Ａと非晶質材料を用いて行った数種の混合物から、サンプル中に存在する非晶質含量と水分取り込みの間に直線的関係を見出すことができる。
【０１９１】
実施例８：結晶形Ｃ：
この結晶形は、エタノール／アセトンの溶媒混合物からの平衡化によって得られ、変形Ａと、アセトンとの反応反応（シッフ塩基の形成）によって得られた分解産物の間の混合物に相当する。よって、ここではこれ以上考察を行わない。他のケトン（例えば、メチルエチルケトン、５−ノナノン、シクロヘキサノン）を用いた場合も、化学反応生成物（おそらくこれもシッフ塩基）が見られる。
【０１９２】
実施例９：結晶形Ｄ：
形態Ｄは、テトラヒドロフラン中での結晶化（平衡化および乾燥）により得られ、実施例１１  ａ）（ｉ）の、いわゆる溶媒和物タイプＩＩＩの基に相当する。
【０１９３】
実施例１０：溶媒和物形ＳＡおよびＳＢ、変形ＡおよびＢならびに他の形態の、溶媒和物形ＳＡおよびＳＢの脱溶媒和／乾燥試験：平衡試験によるさらなる特性決定
２００ｍｇ〜７００ｍｇの間の薬剤物質を水浴中、所定の温度±０．１℃で少なくとも２４時間、０．５〜１ｍｌの溶媒で平衡化する。平衡化した後、これらの溶液を濾過する。固体部分をＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）によって調べる。
【０１９４】
表１０：変形Ａの２５℃での平衡化
【表１０】
2010508370.tif 000015
記号の意味：
//は、物質が溶解し過ぎるため行わなかった。
＋は、変化が検出
−は、変化は検出されない
注釈：アセトニトリル、シクロヘキサンおよびｎ−ヘプタン中での平衡化は変形Ａの変換を示さない。
【０１９５】
実施例１１：ＳＰＰ  １００ヘミフマル酸塩の他の溶媒和物形
ａ）変形Ａと類似の溶媒和物形：
（ｉ）タイプＩＩＩ（結晶形Ｄに相当する）  この結晶性形態は、２５℃、ジオキサン中、およびテトラヒドロフラン中で平衡化された変形Ａから得られる。これはまた、２５℃、ＴＨＦ雰囲気下で維持した非晶質材料からも得ることができる。ＸＲＰＤ図は、低θで分解の良いピークの存在を伴った適切な結晶性を示す。タイプＩＩＩのバッチは、下記のピーク（°２θ）：５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１５．４、１６．０および１８．２、例えば、より詳しくは、５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１１．３、１１．７、１２．３、１４．２、１５．１、１５．４、１６．０、１６．６、１７．８、１８．２、１９．４、１９．９、２０．２を有するＸ線回折図（図６に対する説明に示されている条件下）；例えば、図６に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１９６】
（ｉｉ）タイプＩＶ：この溶媒和物は、室温、アセトニトリル雰囲気下で保存した非晶質材料から得られる。この結晶性形態の最初のＸＲＰＤ図は、変形Ａに関して見られるものと類似している。タイプＩＶのバッチは、下記のピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１５．０および１６．０、例えば、より詳しくは、４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１１．６、１５．０、１６．０、１７．４、１７．９、１９．２、２１．７を有するＸ線回折図（図７に対する説明に示されている条件下）；例えば、図７に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１９７】
（ｉｉｉ）タイプＶＩ：この溶媒和物は、エタノール（無水またはＡＬＩ）雰囲気下、またはメタノール雰囲気下で維持した変形Ａから得られる。この変形は、低２θで鋭いピークの存在を伴った良好な結晶性を示す。タイプＶＩのバッチは、下記のピーク：ピーク（°２θ）：４．６、５．９、７．１、９．２、１１．２、１４．８、１６．４、１６．９および１９．２、例えば、より詳しくは、４．６、５．９、７．１、８．４、９．２、１１．２、１１．６、１２．１、１２．８、１４．８、１６．４、１６．９、１８．５、１９．２、１９．８、２０．８、２１．４、２１．８、２３．３を有するＸ線回折図（図８に対する説明に示されている条件下）；例えば、図８に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１９８】
ｂ）変形Ｂと類似の溶媒和物形：
（ｉ）タイプＩ：この溶媒和物は、室温、酢酸エチルまたは酢酸メチルの溶媒蒸気下で非晶質材料から結晶化させることにより得られる。ＸＲＰＤ図は極めて低い結晶性を示し、変形Ｂといくらかの類似性を示す。タイプＩのバッチは、下記のピーク：ピーク（°２θ）：６．５、８．０、１４．６および１５．５を有するＸ線回折図（図８に対する説明に示されている条件下）；例えば、図９に示されるＸＲＰＤを示す。
【０１９９】
（ｉｉ）タイプＩＩ：この溶媒和物は、２５℃、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル）雰囲気下で平衡化した変形Ａおよび非晶質材料から得られる。ＸＲＰＤ図は低結晶性を示す。最初のスペクトルは変形Ｂとのいくらかの類似性を示す。タイプＩＩのバッチは、下記のピーク：ピーク（°２θ）：４．４、６．７、１５．４および１６．６、例えば、より詳しくは、４．４、６．７、９．４、１１．６、１５．４、１６．６、１９．７を有するＸ線回折図（図１０に対する説明に示されている条件下）；例えば、図１０に示されるＸＲＰＤを示す。
【０２００】
（ｉｉｉ）タイプＶ：この形態は、２５℃、ペンタノール雰囲気下で平衡化した変形Ａから、また、室温、ｎ−ブタノール、２−プロパノール、１−ヘキサノールおよびエタノール雰囲気下で維持した非晶質材料から得られる。このタイプは変形Ｂに極めて近い（ピークの位置がいくらかシフトし、付加的なピークが存在する場合があるだけ）。中程度の結晶性。タイプＶのバッチは、下記のピーク：ピーク（°２θ）：３．７、６．５、８．０、１４．６、１５．５、１７．２、１８．８および２０．１、例えば、より詳しくは、３．７、６．３、６．５、７．２、８．０、９．６、１０．１、１２．４、１４．６、１５．１、１５．５、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．６、２０．１、２２．１、２３．１を有するＸ線回折図（図１１に対する説明に示されている条件下）；例えば、図１１に示されるＸＲＰＤを示す。
【０２０１】
例えば、約１００ｍｇの非晶質材料を、室温で少なくとも１週間、有機溶媒蒸気下に置く。この固体材料をＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）により調べたところ、下記の結果が得られた。
表１１：非晶質材料の溶媒蒸気下での維持から得られた結果
【表１１】
2010508370.tif 000016
【０２０２】
実施例１２：医薬製剤
以下の医薬製剤の製剤例は、湿式造粒製造工程で、ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形Ａ（変形Ａ）とともに有効成分である出発材料を用いて製造したものである。
【０２０３】
結晶形Ａ（非晶質材料を伴わない状態ではまだ得られていないが）は、本開示の全般で上記されているように湿式造粒工程での医薬製剤の製造に好ましく用いられる。また、この結晶形は針状結晶束を形成する傾向があるが、結晶形Ｂも好ましく用いられる。
【０２０４】
表１２：アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成（ｍｇ／単位）
【表１２】
2010508370.tif 000017
【０２０５】
表１３：アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成（重量％）
【表１３】
2010508370.tif 000018
【０２０６】
表１４：アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成（ｍｇ／単位）（内相／外相に分けられた）
【表１４】
2010508370.tif 000019
【０２０７】
表１５：アリスキレン１５０ｍｇ（遊離塩基）非コーティング錠剤の組成（重量％）（内相／外相に分けられた）
【表１５】
2010508370.tif 000020
【０２０８】
実施例１３：組成（湿式造粒により得られる）
表１６：アリスキレン（上記の変形または形態の１つ、特に変形Ａ）（投与形３）フィルムコーティング錠剤の組成（ｍｇ／単位）
【表１６】
2010508370.tif 000021
【図１】
2010508370.tif 000033
【図２】
2010508370.tif 000034
【図３】
2010508370.tif 000035
【図４】
2010508370.tif 000036
【図５】
2010508370.tif 000037
【図６】
2010508370.tif 000038
【図７】
2010508370.tif 000039
【図８】
2010508370.tif 000040
【図９】
2010508370.tif 000041
【図１０】
2010508370.tif 000042
【図１１】
2010508370.tif 000043
【図１２】
2010508370.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月8日(2009.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘミフマル酸アリスキレンの結晶形（この「結晶形」には溶媒和物形が含まれる）。
【請求項２】
８０〜１１０℃の範囲の融解温度を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
９０〜１０５℃の範囲の融解温度を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
２θ＋／−０．３°：６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２および１７．９において得られる主要ピークを示すＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ａと呼ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項５】
２θ＋／−０．３°：６．０、７．３、８．６、９．２、９．９、１５．０、１７．２、１７．９、１９．２、１９．７、２０．１においてピークとして得られるＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ａと呼ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項６】
図１に相当するＸ線粉末回折図を有する、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
好ましくは１０Ｋ／分の加熱速度において９０〜１００℃、特に９６〜９８℃の範囲の融点を有する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項８】
ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して２０重量％、好ましくは３０重量％以上、特に４０重量％以上の純度を有する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項９】
ヘミフマル酸アリスキレンの総量に対して５０重量％以上の純度を有する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１０】
加えて、下記の特性：
アセトニトリル：エタノールの比が８０：２０〜９９：１、より好ましくは８５：１５〜９０：１０、特に８７：１３の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の温度で、次いで、好ましくは変形Ａの種結晶を加えた後に（例えば３７℃）、３７℃から１７℃に冷却し、再び３７℃に加温し、この冷却と加温を繰り返し、その後、２２℃に冷却し；溶媒を留去し；ヘミフマル酸アリスキレンとアセトニトリルの重量比約８：２３でアセトニトリルを加え、約２０℃で維持し、約０〜５℃、例えば３℃に冷却し、濾過および洗浄（好ましくは母液で）を行った後に乾燥させて得ることができること；および／または
融解エンタルピーが１０Ｋ／分の加熱速度において２９±７（標準偏差）Ｊ／ｇの範囲であること
の１以上、好ましくは１つまたは２つを有する、請求項４〜９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１１】
２θ＋／−０．３°：３．８、６．５、７．７、８．０、１５．６および１７．４において得られる主要ピークを示すＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ｂと呼ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１２】
２θ＋／−０．３°：３．８、６．５、７．７、８．０、１３．８、１４．５、１５．６、１７．４においてピークとして得られるＸ線粉末回折図を特徴とする、変形Ｂと呼ばれる請求項１〜３または１１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３】
図２に相当するＸ線回折図を有する、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
好ましくは１０Ｋ／分の加熱速度において、９５〜１０５℃、特に９９〜１０２℃の範囲の融点を有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１５】
２０重量％、好ましくは３０重量％以上、特に４０重量％以上の純度を有する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６】
５０重量％以上の純度を有する請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１７】
総ヘミフマル酸アリスキレンに対して９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上の純度を有する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１８】
加えて、下記の特性：
アセトニトリル：エタノールの重量比（ｗ／ｗ）が９０：１０〜７５：２５（例えば８０：２０）の範囲の溶液から、１５〜４０℃の範囲の適当な温度で、例えば３７℃から３５℃に冷却し、特に曇りが生じた後にはさらに２０℃まで引き下げてヘミフマル酸アリスキレンを結晶化させ、濾過し、例えば、４０℃、１０ミリバール下で真空乾燥させて得ることができること；および／または
融解エンタルピーが１０Ｋ／分の加熱速度において５６±８（標準偏差）Ｊ／ｇの範囲であること
の１以上、好ましくは１つまたは２つを有する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１９】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．１、１４．８、１６．８、１８．０、１９．１および２０．７、より好ましくは、４．５、５．９、７．１、８．６、９．１、１１．０、１１．２、１３．２、１４．２、１４．８、１５．２、１６．０、１６．４、１６．８、１８．０、１９．１、１９．７、２０．７、２１．４、２２．４、２２．６として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図４に相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物ＳＡと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２０】
濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項１０に記載のように得ることができる、請求項１９に記載の結晶形。
【請求項２１】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．７、７．２、８．０、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３および１８．３、より好ましくは、３．７、６．１、６．４、６．７、７．２、８．０、１０．０、１１．１、１２．２、１５．６、１６．９、１７．３、１８．３、１８．７、１９．５として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図５に相当するＸ線回折図を有する、溶媒和物ＳＢと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２２】
濾過および乾燥工程が省かれていること以外は請求項１８に記載のように得ることができる、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２３】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１５．４、１６．０および１８．２、より好ましくは、５．４、７．４、８．７、９．１、１０．３、１１．３、１１．７、１２．３、１４．２、１５．１、１５．４、１６．０、１６．６、１７．８、１８．２、１９．４、１９．９、２０．２として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図６に相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２４】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載のような変形Ａから、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび／または酢酸エチル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２３に記載の結晶形。
【請求項２５】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１５．０および１６．０、より好ましくは、４．５、５．９、７．２、８．６、９．２、１０．０、１１．１、１１．６、１５．０、１６．０、１７．４、１７．９、１９．２、２１．７として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図７に相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＶと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２６】
非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、アセトニトリル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２５に記載の結晶形。
【請求項２７】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．６、５．９、７．１、９．２、１１．２、１４．８、１６．４、１６．９および１９．２、より好ましくは、４．６、５．９、７．１、８．４、９．２、１１．２、１１．６、１２．１、１２．８、１４．８、１６．４、１６．９、１８．５、１９．２、１９．８、２０．８、２１．４、２１．８、２３．３として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図８に相当するＸ線回折図を有する、タイプＶＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項２８】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載のような変形Ａから、エタノールおよび／またはメタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項２７に記載の結晶形。
【請求項２９】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：６．５、８．０、１４．６および１５．５として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図９に相当するＸ線回折図を有する、タイプＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３０】
酢酸エチルおよび／または酢酸メチル雰囲気下でそれを維持することによって非晶質材料から結晶化させることにより得ることができる、請求項２９に記載の結晶形。
【請求項３１】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：４．４、６．７、１５．４および１６．６、より好ましくは、４．４、６．７、９．４、１１．６、１５．４、１６．６、１９．７として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図１０に相当するＸ線回折図を有する、タイプＩＩと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３２】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載の変形Ａから、および／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンから、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項３１に記載の結晶形。
【請求項３３】
２θ＋／−０．３°におけるピーク：ピーク（°２θ）：３．７、６．５、８．０、１４．６、１５．５、１７．２、１８．８および２０．１、より好ましくは、３．７、６．３、６．５、７．２、８．０、９．６、１０．１、１２．４、１４．６、１５．１、１５．５、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．６、２０．１、２２．１、２３．１として得られるＸ線回折図を特徴とする、特に、図１１に相当するＸ線回折図を有する、タイプＶと呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３４】
請求項４〜１０のいずれか一項に記載の変形Ａからペンタノール雰囲気下でそれを維持することによって、および／または非晶質ヘミフマル酸アリスキレンからｎ−ブタノール、２−プロパノール、１−ヘキサノールまたはエタノール雰囲気下でそれを維持することによって得ることができる、請求項３３に記載の結晶形。
【請求項３５】
ヘミフマル酸アリスキレンのイソプロパノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができる、ＳＣ型と呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３６】
ヘミフマル酸アリスキレンのエタノール溶液から、貧溶媒としてヘプタンを用いて沈殿させることによって得ることができ、好ましくは以下の化学量論(stochiometry)：アリスキレン分子１、フマル酸基１／２および溶媒分子３を有し、より好ましくは下記の特性：
【表１】
2010508370.tif 000045
ＧＯＦ＝適合度
を有する単結晶である、ＳＤ型と呼ばれる溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３７】
ヒトの処置（この用語は治療および／または予防を含む）に用いるための、特に、ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に用いるための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項３８】
ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項３９】
ＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な温血動物における疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のための方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形と少なくとも１種類の薬学的に許容される担体材料を混合することを含む、方法。
【請求項４０】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形と薬学的に許容される担体材料を含む、医薬製剤。
【請求項４１】
ヒトにおいてＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置に用いるための、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
処置を必要とする温血動物、特に、処置を必要とするヒトのＡＴ１受容体を遮断することによって調節可能な疾患の処置方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の結晶形を該疾患の予防および／または処置に有効な量で投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
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