(57)【要約】  式(I)【化１】2010518128.tif 000074（式中、R1、R2、R2a、R3、R4及びR5は本明細書に定義される）の化合物は、HCV NS3 プロテアーゼのインヒビターとして有益である。
2010518128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2010518128.tif 000063
の化合物又はそのジアステレオマーもしくは互変異性体、又はその塩。
［式中、
R5は
(i)   (C1-10)アルキル（夫々独立に-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-CN、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）、及び
(ii)  (C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルケニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-又は(C3-7)シクロアルケニル-(C1-4)アルキル-（夫々独立に(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R3は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、夫々が独立に(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、R30 はＨ、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-であり、
R2は-O(C1-6)アルキルであり、
R2a は下記の基であり、
【化２】
2010518128.tif 000064
R20はアリール及びHetから選ばれ、夫々が独立にハロゲン、シアノ、 (C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-COOH、-C(=O)O(C1-6)アルキル及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21は夫々独立にＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、及び-O(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基であり、
R1は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり、前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニルの夫々が１個から３個までのハロゲン置換基で置換されていてもよく、かつ
R4は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C3-7)シクロアルキルは(C1-6)アルキルで置換されていてもよく、又はR4は-N(RN2)RN1であり、RN1 及びRN2 は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選ばれ、
Het は夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環［これは飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよく、またこれは少なくとも一つのその他の環に縮合されて、可能な任意の位置に夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する４〜14員複素多環（前記複素多環は飽和、不飽和もしくは芳香族である）を形成してもよい］と定義される］
【請求項２】
R1置換基が(C1-4)アルキル又は(C2-4)アルケニルから選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が(C1-3)アルキル又は(C2-4)アルケニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1が(C2-3)アルケニルである、請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】
R1が-CH=CH2 (ビニル)である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R2が-OMe、-OEt、-OPr、-Oブチル、-Oペンチル及び-Oヘキシルから選ばれる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R2が-OMe、-OEt、-O-nPr、又は-O-iPrである、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R2が-OMe又は-OEtである、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R2がOMeである、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R2aが下記の基から選ばれ、
【化３】
2010518128.tif 000065
R20がフェニル及びHet（夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、 (C1-6)ハロアルキル、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-6)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選ばれ、かつ
R21が夫々独立にＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル及び-O(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基から選ばれる、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R2aが下記の基であり、
【化４】
2010518128.tif 000066
R20がフェニル又はHetであり、夫々が独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、-O(C1-4)アルキル、-S(C1-4)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-3)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が夫々独立にＨ、ハロゲン、及び(C1-3)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基である、請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R2aが下記の基であり、
【化５】
2010518128.tif 000067
R20がフェニル及びHetであり、夫々独立にCl、Ｆ、Br、Me、Et、MeO、EtO、MeS、及びEtSから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
前記Hetが下記の基から選ばれ、
【化６】
2010518128.tif 000068
かつ、
R21が独立にＨ、Ｆ又はMeから選ばれた置換基である、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R3置換基が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、夫々が(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR30（式中、R30はＨ又は(C1-6)アルキルである）から選ばれた１個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R3が(C1-8)アルキル（-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、又は (C3-7)シクロアルキル（(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である、請求項１から１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R3が(C1-4)アルキル、又は(C6)シクロアルキルである、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R3がtert-ブチルである、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
R4置換基が(C3-7)シクロアルキルから選ばれ、前記(C3-7)シクロアルキルが(C1-6)アルキルで置換されていてもよく、又はR4が-NHRN1（式中、RN1 はＨ又は(C1-6)アルキルである）である、請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
R4が(C3-6)シクロアルキル（(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である、請求項１から１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R4がメチルで置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
R4がシクロプロピルである、請求項１から１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
R5が(C1-10)アルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）、又は(C3-7)シクロアルキル（１個以上の(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である、請求項１から２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
R5がフルオロで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、又はメチルで置換されていてもよい(C3-5)シクロアルキルである、請求項１から２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
R5が(C3-4)アルキル、又は(C3-5)シクロアルキルである、請求項１から２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R5がtert-ブチル又はシクロペンチルである、請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
式(I):
【化７】
2010518128.tif 000069
の化合物、又はそのジアステレオマーもしくは互変異性体、又はその塩。
［式中、R1 は(C1-4)アルキル又は(C2-4)アルケニルから選ばれ、
R2は-OMe、-OEt、-OPr、-Oブチル、-Oペンチル又は-Oヘキシルであり、
R2a は下記の基から選ばれ、
【化８】
2010518128.tif 000070
R20はフェニル又はHetであり、夫々が独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-6)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21は夫々独立にＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル及び-O(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基であり、
R3は(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、夫々が(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR30（式中、R30 はＨ又は(C1-6)アルキルである）から選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
R4は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C3-7)シクロアルキルは(C1-6)アルキルで置換されていてもよく、又はR4は-NHRN1（式中、RN1 はＨ又は(C1-6)アルキルである）であり、かつ
R5は１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(C1-10)アルキル、又は１個以上の(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキルであり、
Het は夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環［これは飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよく、またこれは少なくとも一つのその他の環に縮合されて、可能な任意の位置で夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する４〜14員複素多環（前記複素多環は飽和、不飽和もしくは芳香族である）を形成してもよい］と定義される］
【請求項２６】
R1が(C1-3)アルキル又は(C2-4)アルケニルであり、R2が-OMe、-OEt、-O-nPr、又は-O-iPrであり、R2a が下記の基であり、
【化９】
2010518128.tif 000071
R20がフェニル及びHetであり、夫々が独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、-O(C1-4)アルキル、-S(C1-4)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-3)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が夫々独立にＨ、ハロゲン、及び(C1-3)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基であり、
R3が-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-8)アルキル、又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C3-7)シクロアルキルであり、
R4が(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C3-6)シクロアルキルであり、かつ
R5がフルオロで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、又はメチルで置換されていてもよい(C3-5)シクロアルキルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1が(C2-3)アルケニルであり、R2が-OMe又は-OEtであり、R2a が下記の基であり、
【化１０】
2010518128.tif 000072
R20がフェニル及びHetであり、夫々が独立にCl、Ｆ、Br、Me、Et、MeO、EtO、MeS、及びEtSから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
前記Hetが下記の基から選ばれ、
【化１１】
2010518128.tif 000073
かつ、
R21が独立にＨ、Ｆ又はMeから選ばれた置換基であり、
R3が(C1-4)アルキル、又は(C6)シクロアルキルであり、
R4がメチルで置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキルであり、かつ
R5が (C3-4)アルキル、又は(C3-5)シクロアルキルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R1が-CH=CH2 (ビニル)であり、R2がOMeであり、R3がtert-ブチルであり、R4がシクロプロピルであり、かつR5がtert-ブチル又はシクロペンチルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
薬物としての、請求項１から２８のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩、及び一種以上の医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３１】
更に少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬を含む請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための請求項３０又は３１記載の医薬組成物の使用。
【請求項３３】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法であって、その方法が哺乳類に治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、その医薬上許される塩、又は請求項３０又は３１記載の医薬組成物を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法であって、その方法が哺乳類に治療有効量の請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬の組み合わせ、又は請求項３０又は３１記載の医薬組成物を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項３５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための、請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩の使用。
【請求項３６】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩の使用。
【請求項３７】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造品であって、その組成物が請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする製造品。
【請求項３８】
Ｃ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、又はその塩に暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法。
【請求項３９】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、請求項１から２８のいずれか１項記載の式(I)の化合物、又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は2007年２月16日に出願された、米国特許出願第60/890304号（これは参考として本明細書に含まれる）の利益を主張する。
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明はＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの新規インヒビター、このような化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物をHCV感染症の治療に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で少なくとも130百万の人がＣ型肝炎ウイルス(HCV)で感染されていると推定される。急性HCV感染症が多数の症例で慢性感染症に進行し、また幾つかの感染された個体では、慢性感染症が肝硬変及び肝細胞性癌腫の如き重度の肝臓疾患をもたらす。
現在、慢性Ｃ型肝炎感染症の通常の治療はリバビリンと組み合わせてのペギル化(pegylated)インターフェロン-アルファの投与を伴う。しかしながら、この治療は多くの感染された患者でHCV RNAを検出できないレベルに減少するのに有効ではなく、しばしば許容できない副作用、例えば、発熱並びにその他のインフルエンザのような症候、鬱病、血小板減少及び溶血性貧血と関連している。更に、或る種のHCV感染患者はこの治療を禁忌する共存の症状を有する。
それ故、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の別の治療についての要望が存する。この要望に取り組む一つの可能な戦略はウイルス複製に必須であるウイルス又は宿主細胞因子を失活する有効な抗ウイルス薬の開発である。
HCVはフラビウイルス科のヘパシウイルス属のエンベロープ陽性ストランドRNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは長さ約9500ヌクレオチドであり、5’及び3’非翻訳領域により隣接された、単一オープンリーディングフレーム(ORF)を有する。HCV 5’非翻訳領域は長さ341ヌクレオチドであり、cap非依存性翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する。オープンリーディングフレームは約3000アミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードし、これは多くの部位で細胞及びウイルスのプロテアーゼにより開裂されて成熟構造タンパク質及び非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）を生じる。ウイルスNS2/3プロテアーゼはNS2-NS3接合部で開裂し、一方、ウイルスNS3プロテアーゼはNS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及びNS5A-NS5B開裂部位で、NS3の下流の開裂を媒介する。また、NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS4Aタンパク質はNS3プロテアーゼのコファクターとして作用し、またNS3成分及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助け得る。NS4B及びNS5Aリンタンパク質はまたおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特別な役割は知られていない。NS5Bタンパク質はRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの延長サブユニットである。
HCV NS3プロテアーゼインヒビターの臨床抗ウイルス活性の最初の証拠が２日の臨床試験の結果により提供され、これらはHCV NS3プロテアーゼインヒビターBILN 2061がＣ型肝炎ウイルスで感染された患者のウイルス負荷を迅速に減少するのに有効であることを示す (Gastroenterology (2004) 127(5): 1347-1355)。更に最近、リバビリンを用い、又は用いないでペギル化インターフェロンと組み合わせての、HCV NS3プロテアーゼインヒビターVX-950による28日及び14日の臨床試験で、殆どのHCV患者についてのウイルス負荷が治療中に検出できないレベルへと迅速に減少した (Hepatology (2006) 44(4 s1): 532A 及び614A)。
HCV NS3 プロテアーゼのインヒビターがWO 00/09543 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 03/064456 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 03/064416 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 2004/101602 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 2004/101605 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 2004/103996 (ベーリンガー・インゲルハイム)、WO 02/060926 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ), WO 03/099316 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ)、WO 03/099274 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ)、WO 2004/032827 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ), WO 2004/043339 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ)、WO 2006/122188 (ブリストル-マイヤーズ・スクイッブ) 及びWO 2004/113365 (エナンタ)（これらが参考として本明細書に含まれる）に記載されていた。
下記の一般式のＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターがWO 2006/122188（参考として本明細書に含まれる）に記載されている。
【０００３】
【化１】
2010518128.tif 000003
【０００４】
式中、R3はアルケニル、アルキル、アリール、アリアルキル(aryalkyl)、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、複素環及び複素環アルキルから選ばれ、かつR4は水素及びヒドロキシから選ばれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明はＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼ、更に特別にはHCVによりコードされるNS3プロテアーゼに対し強力な活性を示す新規化合物を提供する。更に、本発明の化合物は細胞をベースとするHCV複製アッセイでインヒビターとしての活性を有する。本発明の化合物の更なる利点はNS3プロテアーゼの抑制についてのそれらの特異性及びその他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)又はシステインプロテアーゼ、例えば、ヒト肝臓カテプシンＢ (Cat B)に対するそれらの低い〜非常に低い又は更にはごくわずかな抑制活性である。本発明の更なる目的は下記の記載及び実施例から当業者に明らかである。
本発明の一局面は式(I)の化合物又はこれらのジアステレオマーもしくは互変異性体、或いはこれらの塩を提供する。
【０００６】
【化２】
2010518128.tif 000004
【０００７】
式中、
R5は
(i)   (C1-10)アルキル（夫々独立に-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-CN、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）、及び
(ii)  (C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルケニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-又は(C3-7)シクロアルケニル-(C1-4)アルキル-（夫々独立に(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R3は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、夫々が独立に(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、R30 はＨ、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-であり、
R2は-O(C1-6)アルキルであり、
R2a は下記の基であり、
【０００８】
【化３】
2010518128.tif 000005
【０００９】
R20はアリール及びHetから選ばれ、夫々が独立にハロゲン、シアノ、 (C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-COOH、-C(=O)O(C1-6)アルキル及び-SO2(C1-6)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21は夫々独立にＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、及び-O(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基であり、
R1は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり、前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニルの夫々が１個から３個までのハロゲン置換基で置換されていてもよく、かつ
R4は(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C3-7)シクロアルキルは(C1-6)アルキルで置換されていてもよく、又はR4は-N(RN2)RN1であり、RN1 及びRN2 は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選ばれ、
Het は夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環［これは飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよく、またこれは少なくとも一つのその他の環に縮合されて、可能な任意の位置で夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜５個のヘテロ原子を有する４〜14員複素多環（前記複素多環は飽和、不飽和もしくは芳香族である）を形成してもよい］と定義される。
【００１０】
本発明の別の局面は薬物としての、式(I)の化合物又はその医薬上許される塩を提供する。
本発明の更に別の局面は治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩、及び一種以上の医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
この局面の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬を含む。
また、本発明はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の更なる局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物、その医薬上許される塩、又はその前記組成物を投与することを含む。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩、及び少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬の組み合わせ、又はこれらの組成物を投与することを含む。
また、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩の使用がある。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩の使用を提供する。
本発明の付加的な局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造品(article of manifacture)であって、その組成物が本発明の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする製造品に関する。
本発明の更に別の局面はＣ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の式(I)の化合物、又はその塩に暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法に関する。
更に、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、式(I)の化合物、又はその塩の使用が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
本明細書に使用される“P3、P2、P1及びP1’”という表示はペプチド類似体のＮ末端から始まり、開裂部位、即ち、プロテアーゼ酵素の触媒作用により通常開裂されるプロテアーゼ酵素の基質中の結合に向かって、またそれを超えて延びるアミノ酸残基の位置を表す。こうして、P3はその開裂部位のＣ末端側からの３位を表し、P2はその開裂部位のＣ末端側からの２位を表し、以下同様である。P1残基とP1’残基の間の結合はその開裂部位に相当する。こうして、P1’位はその開裂部位のＮ末端側の最初の位置に相当する(Berger A. & Schechter I.著, Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと)。本明細書に記載された式(I)の化合物の状況において、これらの位置は下記の式に表示されたとおりである。
【００１２】
【化４】
2010518128.tif 000006
【００１３】
本明細書に使用される“置換基”という用語は、特に明記されない限り、炭素原子、ヘテロ原子又は分子の一部もしくはそのフラグメントを形成し得るあらゆるその他の原子（これはそうでなければ少なくとも一つの水素原子に結合されるであろう）を意味することが意図されている。特定の分子又はそのフラグメントの状況で意図されている置換基は、当業者により認められているように、化学的に安定な化合物を生じるものである。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)アルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル（イソ-プロピル）、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル（イソ-ブチル）、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。略号Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、iPrは1-メチルエチル基を表し、Buはブチル基を表し、またtBuは1,1-ジメチルエチル基を表す。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C1-n）アルキレン”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を意味することが意図されている。“（C1-6）アルキレン”として、-CH2-、-CH2CH2-、下記の式の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
【化５】
2010518128.tif 000007
【００１５】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C1-n）アルキリデン”という用語（式中、ｎは整数である）は、二重結合により、その置換基として、分子又はそのフラグメントに結合される１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味することが意図されている。“（C1-6）アルキリデン”として、CH2=、CH3CH=、CH3CH2CH=、下記の式の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
【化６】
2010518128.tif 000008
【００１７】
特に明記されない限り、“(C2-n)アルキリデン”という用語は可能な場合には個々の立体異性体（(E)異性体及び(Z)異性体を含むが、これらに限定されない）、及びこれらの混合物を含むと理解される。(C2-n)アルキリデン基が置換されている場合、それは、特に明記されない限り、そのあらゆる炭素原子（これはそうでなければ水素原子を有するであろう）の位置で置換されていると理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（これらの少なくとも二つが二重結合により互いに結合されている）を含む不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖の基を意味することが意図されている。このような基の例として、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記されない限り、“(C2-n)アルケニル”という用語は可能な場合には個々の立体異性体（(E)異性体及び(Z)異性体を含むが、これらに限定されない）、及びこれらの混合物を含むと理解される。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、それは、特に明記されない限り、そのあらゆる炭素原子（これはそうでなければ水素原子を有するであろう）の位置で置換されていると理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルキニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（これらの少なくとも二つが三重結合により互いに結合されている）を含む不飽和、非環式、直鎖又は分岐鎖の基を意味することが意図されている。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、それは、特に明記されない限り、そのあらゆる炭素原子（これはそうでなければ水素原子を有するであろう）の位置で置換されていると理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
【００１８】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル”という用語（式中、ｍは整数である）は、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することが意図されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”という用語（式中、ｎ及びｍは両方とも整数である）は、それ自体で先に定義された３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図されている。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのシクロアルキルもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C5-n）シクロアルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、５〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和環式基を意味することが意図されている。例として、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C3-n）シクロアルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、３〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和環式基を意味することが意図されている。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは第二の５又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に縮合されてもよい）を意味することが意図されている。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール-（C1-n）アルキル-”という用語（式中、ｎは整数である）は、それ自体で先に定義されたアリール基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。アリール-(C1-n)アルキル-の例として、フェニルメチル（ベンジル）、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのアリールもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する４〜７員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環、又は、可能な任意の位置で１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員飽和、不飽和又は芳香族複素多環を意味することが意図されている。夫々のＮヘテロ原子は、独立に、また可能な場合には、それが更に酸素原子に結合されてN-オキシド基を形成するような酸化された状態で存在してもよく、また夫々のＳヘテロ原子は、特に明記されない限り、独立に、また可能な場合には、それが更に１個又は２個の酸素原子に結合されて基SO又はSO2を形成するような酸化された状態で存在してもよい。Het基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのいずれかの炭素原子又はヘテロ原子（これらはさもなければ水素原子を有するであろう）に結合されてもよいことが理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het-（C1-n）アルキル-”という用語（式中、ｎは整数である）は、特に明記されない限り、それ自体で先に定義されたHet置換基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。Het-(C1-n)アルキル-の例として、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Het-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのHetもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
【００２０】
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語はＯ、Ｓ又はＮを意味することが意図されている。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は、特に明記されない限り、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する３〜７員飽和、不飽和又は芳香族複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素環の例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、4-チオモルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリダジン、ピラジン及びピリミジン、並びにこれらの飽和誘導体、不飽和誘導体及び芳香族誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素多環”という用語は、特に明記されない限り、炭素環、複素環又はあらゆるその他の環を含む、一つ以上のその他の環に縮合された先に定義された複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素多環の例として、インドール、イソインドール、テトラヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書に使用される“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味することが意図されている。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)ハロアルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１個以上の水素原子が夫々ハロ置換基により置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。２個以上の水素原子がハロ置換基により置換されている場合、そのハロ置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。（C1-n）ハロアルキルの例として、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、クロロブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された酸素原子を意味することが意図されている。-O-(C1-n)アルキルの例として、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ（イソ-プロポキシ；(CH3)2CH-O-）及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられるが、これらに限定されない。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それはその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。-S-(C1-n)アルキルの例として、メチルチオ（CH3S-）、エチルチオ（CH3CH2S-）、プロピルチオ（CH3CH2CH2S-）、1-メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-）及び1,1-ジメチルエチルチオ（tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-）が挙げられるが、これらに限定されない。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化された誘導体、例えば、-SO-(C1-n)アルキル基もしくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、夫々がその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解され、その結果、その置換は当業者により認められているような、化学的に安定な化合物を生じるであろう。
【００２２】
本明細書に使用される“オキソ”という用語は二重結合(=O)により置換基として炭素原子に結合された酸素原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“チオキソ”という用語は二重結合(=S)により置換基として炭素原子に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“イミノ”という用語は二重結合(=NH)により置換基として炭素原子に結合されたNH基を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“COOH”という用語はカルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味することが意図されている。カルボキシル基が官能基均等物により置換されてもよいことが当業者に公知である。本発明において意図されているこのような官能基均等物の例として、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“官能基均等物”という用語は同様の電気的性質、混成特性又は結合特性を有する別の原子又は基を置換し得る原子又は基を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“保護基”という用語は合成変換中に使用し得る保護基を意味することが意図されており、本明細書に参考として含まれるGreene著“有機化学における保護基”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最近の編集物にリストされる例が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用されるように、置換基Ｒへの結合が環の中心から発すると描かれる表示、例えば、下記の式の表示は、特に明記されない限り、置換基Ｒがその環のあらゆる自由位置（そうでなければ、水素原子で置換されるであろう）に結合されてもよいことを意味することが意図されている。
【００２３】
【化７】
2010518128.tif 000009
【００２４】
下記の式の表示は特定された分子の残部に連結される結合を示すために下位の式中に使用される。
【００２５】
【化８】
2010518128.tif 000010
【００２６】
本明細書に使用される“その塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる酸及び／又は塩基付加塩（その医薬上許される塩を含むが、それに限定されない）を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味することが意図されている。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁（本明細書に参考として含まれる）に見られる。
本明細書に使用される“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、しかも生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機酸又は有機酸で生成される塩を意味することが意図されている。好適な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸として、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書に使用される“医薬上許される塩基付加塩”という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機塩基又は有機塩基で生成される塩を意味することが意図されている。好適な無機塩基として、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類を含むことが意図されている。非ヒト哺乳類として、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウス、並びに非家畜動物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“治療”という用語はＣ型肝炎疾患の症候を軽減もしくは排除し、かつ／又は患者のウイルス負荷を軽減するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味することが意図されている。“治療”という用語はまた疾患の症候の出現を予防し、かつ／又はウイルスが血液中の検出可能なレベルに達することを防止するための、ウイルスへの個体の暴露後だが、疾患の症候の出現の前、かつ／又は血液中のウイルスの検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を含む。
本明細書に使用される“抗ウイルス薬”という用語は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤を意味することが意図されている。
【００２８】
好ましい実施態様
以下の好ましい実施態様において、本発明の化合物の基及び置換基が詳しく記載される。
本発明の特別な局面は下記の式(I)の化合物を提供する。
【００２９】
【化９】
2010518128.tif 000011
【００３０】
式中、特に、
a) R1 置換基が下記のものから選ばれる:
a-1) R1 が(C1-4)アルキル又は(C2-4)アルケニルである。
a-2) R1 が(C1-3) アルキル又は(C2-4) アルケニルである。
a-3) R1 が(C2-3) アルケニルであり、又は
a-4) R1が-CH=CH2 (ビニル)である。
本明細書に示されたR1のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R20、R21、R3、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
b) R2 置換基が下記のものから選ばれる：
b-1): R2が-OMe; -OEt; -OPr; -Oブチル; -Oペンチル又は-Oヘキシルである。
b-2): R2が-OMe; -OEt; -O-nPr;又は-O-iPrである。
b-3) R2が-OMeもしくは-OEtであり、又は
b-4) R2 がOMeである。
本明細書に示されたR2のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR1、R2a、R20、R21、R3、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
c) R2a 置換基が下記のものから選ばれる。
c-1)
【００３１】
【化１０】
2010518128.tif 000012
【００３２】
c-2)
【化１１】
2010518128.tif 000013
【００３３】
又は
c-3)
【００３４】
【化１２】
2010518128.tif 000014
【００３５】
本明細書に示されたR2aのあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR1、R2、R20、R21、R3、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
c’) 式中、R20 が下記のものから選ばれてもよい：
c’-1) フェニル及びHet（夫々独立にハロゲン、(C1-6)アルキル、 (C1-6)ハロアルキル、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-6)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）;
c’-2) フェニル及びHet（夫々独立にハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、-O(C1-4)アルキル、-S(C1-4)アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、及び-NHC(=O)(C1-3)アルキルから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）;
c’-3) フェニル及びHet（夫々独立にCl、Ｆ、Br、Me、Et、MeO、EtO、MeS、及びEtSから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい）。
式中、前記Hetが下記のものから選ばれる。
【００３６】
【化１３】
2010518128.tif 000015
本明細書に示されたR20のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R1、R21、R3、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
c”) R21が下記のものから選ばれてもよい:
c”-1) が夫々独立にＨ、ハロゲン、(C1-6)アルキル及び-O(C1-6)アルキルから選ばれた１〜４個の置換基である。
c”-2) が夫々独立にＨ、ハロゲン、及び(C1-3)アルキルから選ばれた１〜３個の置換基である。
c”-3) が独立にＨ、Ｆ又はMeから選ばれた置換基である。
本明細書に示されたR21のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R20、R1、R3、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
【００３７】
d) R3置換基が下記のものから選ばれる:
d-1) R3 が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキル（夫々(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR30（式中、R30 はＨ又は(C1-6)アルキルである）から選ばれた１個の置換基で置換されていてもよい）である。
d-2) R3 が (C1-8)アルキル（-S(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、又は(C3-7)シクロアルキル（(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である。
d-3) R3 が(C1-4)アルキル、もしくは(C6)シクロアルキルであり、又は
d-4) R3 がtert-ブチルである。
本明細書に示されたR3のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R20、R21、R1、R4 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
e) R4置換基が下記のものから選ばれる:
e-1) R4 が(C3-7)シクロアルキルであり、前記(C3-7)シクロアルキルが(C1-6)アルキルで置換されていてもよく、又はR4が-NHRN1（式中、RN1 がＨ又は(C1-6)アルキルである）である。
e-2) R4 が(C3-6)シクロアルキル（(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である。
e-3) R4 がメチルで置換されていてもよい(C3-4)シクロアルキルであり、又は
e-4) R4 がシクロプロピルである。
本明細書に示されたR4のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R20、R21、R3、R1 及びR5 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
f) R5置換基が下記のものから選ばれる:
f-1) R5 が１個以上のハロゲンで置換されていてもよい(C1-10)アルキル、又は(C3-7)シクロアルキル（１個以上の(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）である。
f-2) R5 がフルオロで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、又はメチルで置換されていてもよい(C3-5)シクロアルキルである。
f-3) R5 が(C3-4)アルキル、もしくは(C3-5)シクロアルキルであり、又は
f-4) R5 がtert-ブチル又はシクロペンチルである。
本明細書に示されたR5のあらゆる、また夫々個々の定義は本明細書に示されたR2、R2a、R20、R21、R3、R4 及びR1 のあらゆる、また夫々個々の定義と組み合わされてもよい。  本発明の好ましい下位概念の実施態様の例が下記の表に示され、表中、夫々の実施態様の夫々の置換基は先に示された定義に従って定義される。
【００３８】
【表１】
2010518128.tif 000016
2010518128.tif 000017
2010518128.tif 000018
【００３９】
本発明の最も好ましい化合物の例は下記の表１（表３〜20）及び表２（表21〜23）にリストされた夫々の単一化合物である。
一般に、特定の立体化学又は異性体形態がその化合物名又は構造で特別に示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは化学構造又は化合物の以上の形態のいずれかの混合物が意図されている。
化合物の生物学的かつ薬理学的活性は化合物の立体化学に影響されやすいことが当業界で公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の相違を含む顕著に異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離、濃縮、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
純粋な立体異性体、例えば、鏡像体及びジアステレオマー、又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は、(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素力学的分割及び非酵素力学的分割、又は自然エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にキラル分離技術：実用的アプローチ（第２編）, G. Subramanian（編集）, Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, クロマトグラフィーによるキラル分離, Am. Chem. Soc., 2000（本明細書に参考として含まれる）に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量のための同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、並びに絶対配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
本発明の化合物はまた実験試薬又は研究試薬として使用し得る。例えば、本発明の化合物は有効なアッセイ（代理細胞をベースとするアッセイ及びin vitro又はin vivoウイルス複製アッセイを含むが、これらに限定されない）についての陽性対照として使用し得る。
更に、本発明の化合物は物質のウイルス汚染を処理又は防止し、それ故、このような物質（例えば、血液、組織、手術装置及びガーメント、実験装置及びガーメント、並びに血液収集装置及び物質）と接触する研究所又は医療の個人又は患者のウイルス感染のリスクを軽減するのに使用し得る。
【００４０】
医薬組成物
本発明の化合物は治療有効量の本発明の化合物又はその医薬上許される塩、及び一種以上の通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物としてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に投与し得る。組成物の特定の製剤化は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び通常の医薬慣例により決められる。本発明の医薬組成物は経口投与又は全身投与し得る。
キラル活性成分の一種の鏡像体がその他とは異なる生物学的活性を有する場合、本発明の医薬組成物は活性成分のラセミ混合物、活性成分の一種の鏡像体に富む混合物又は活性成分の純粋な鏡像体を含んでもよいことが意図されている。活性成分の一種の鏡像体に富む混合物は約50％から約100％までの活性成分の一種の鏡像体及び約０％から約50％までの活性成分のその他の鏡像体を含むことが意図されている。好ましくは、組成物が活性成分の一種の鏡像体に富む混合物又は活性成分の純粋な鏡像体を含む場合、組成物は約50％から約100％までの一層生理学上活性な鏡像体及び／又はそれ程毒性ではない鏡像体、又はこれらのみを含む。活性成分の一種の鏡像体は一種の治療指示について一層生理学上活性であってもよく、一方、活性成分のその他の鏡像体は異なる治療指示について一層生理学上活性であってもよいことが公知であり、それ故、医薬組成物の好ましい鏡像体の組成は異なる治療指示を治療する際に組成物の使用について異なっていてもよい。
経口投与のために、化合物、又はその医薬上許される塩は、あらゆる経口上許される投薬形態（水性懸濁液及び溶液、カプセル又は錠剤が挙げられるが、これらに限定されない）で製剤化し得る。全身投与（皮下、経皮、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病変内の注射又は注入技術による投与が挙げられるが、これらに限定されない）のために、医薬上許される無菌の水性ビヒクル中の、化合物、又はその医薬上許される塩の溶液を使用することが好ましい。
【００４１】
医薬上許される担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤及び添加剤だけでなく、投与の種々の様式のための医薬組成物の製剤化の方法が当業者に公知であり、医薬書籍、例えば、レミントン：薬学の科学及び慣例, 第21編, Lippincott Williams & Wilkins, 2005;並びに L.V. Allen, N.G. Popovish及びH.C. Ansel, 医薬投薬形態及び薬物送出系, 第８編, Lippincott Williams & Wilkins, 2004（本明細書に参考として含まれる）に記載されている。
投与される用量は、使用される特定化合物の活性及び薬物速度論的特性並びに投与のその様式、時間及び経路、レシピエントの年齢、食事、性別、体重及び全般の健康状態、症候の性質及び程度、感染症の重度及び経過、同時治療の種類、治療の頻度、所望の効果、並びに治療医師の判断を含むが、これらに限定されない、既知の因子に応じて変化するであろう。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を与える用量レベルで投与されることが最も望ましい。
活性成分の毎日の用量は体重1kg当り約0.01mg〜約100mgであると予想でき、好ましい用量は約0.1mg〜約50mg/kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回から約５回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％(w/w)から約95％の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化合物を含むことが好ましい。
【００４２】
組み合わせ治療
本発明の化合物、又はその医薬上許される塩が、少なくとも一種の付加的な抗ウイルス薬と同時投与される、組み合わせ療法が意図されている。付加的な薬剤は本発明の化合物と合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として、別々に、同時に、又は逐次投与されてもよい。
本発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬上許される塩と、一種以上の付加的な抗ウイルス薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生法で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と付加的な一種以上の抗ウイルス薬の相乗的相互作用の場合、組み合わせ中の活性成分のいずれか又は全ての用量は単一療法養生法で通常投与される用量と較べて減少し得る。
このような組み合わせ療法における使用に意図される抗ウイルス薬は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を含み、これらとして、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤が別の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター、及びHBVインヒビターから選択し得る。
その他の抗HCV薬として、Ｃ型肝炎関連症候又は疾患の進行を低下又は阻止するのに有効であるこれらの薬剤が挙げられる。このような薬剤として、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV集合、HCV NS5Aタンパク質、HCV NS5Bタンパク質のインヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター及びその他の抗HCV薬（HCV感染症の治療のためのヌクレオシド類似体、リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
免疫調節薬として、哺乳類中の免疫系応答を増進又は強化するのに有効であるこれらの薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。免疫調節薬として、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、例えば、VX-497（メリメポジブ、ベルテックス・ファーマシューティカルズ）、クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン、ペギル化インターフェロン及び共役インターフェロン（ヒトアルブミンを含むが、これらに限定されないその他のタンパク質と共役されたインターフェロンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩインターフェロンは受容体型Ｉに全て結合するインターフェロン（天然産及び合成で生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む）のグループであり、一方、クラスIIインターフェロンは全て受容体型IIに結合する。クラスＩインターフェロンの例として、α-インターフェロン、β-インターフェロン、δ-インターフェロン、ω-インターフェロン、及びτ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されず、一方、クラスIIインターフェロンの例として、γ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。一つの好ましい局面において、その他の抗HCV薬はインターフェロンである。好ましくは、インターフェロンがインターフェロンアルファ2B、ペギル化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A及びリンフォブラストイドインターフェロンからなる群から選ばれる。一つの好ましい局面において、組成物が本発明の化合物、インターフェロン及びリバビリンを含む。
【００４４】
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700、WO 2006/007708、WO 2007/009227（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（全てBMSによる）、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（全てエナンタによる）、WO 2005/037214（インターミューン）、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745及びWO 2005/113581（全てシェリングによる）、WO 2006/119061、WO 2007/016441、WO 2007/015855、WO 2007/015787（全てメルクによる）、WO 2006/043145（ファイザー）（これらの全てが本明細書に参考として含まれる）に記載されたこれらの化合物、並びに候補VX-950、SCH-503034、ITMN-191、TMC435350、及びMK7009が挙げられる。
【００４５】
HCVポリメラーゼのインヒビターとして、HCVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このようなインヒビターとして、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388、WO 2006/007693、WO 2007/019674、WO 2007/087717(全てベーリンガー・インゲルハイムによる)、WO 01/47883 (JT)、WO 03/000254 (JT)、WO 2007/033032、WO 2007/033175、WO 2006/020082、US 2005/0119318、WO 2005/034850、WO 03/026587、WO 2007/092000、WO 2007/143521、WO 2007/136982、WO 2007/140254、WO 2007/140200、WO 2007/092888 (全てBMSによる)、WO 2007/095269、WO 2007/054741、WO 03/062211、WO 99/64442、WO 00/06529、WO 2004/110442、WO 2005/034941、WO 2006/119975、WO 2006/046030、WO 2006/046039、WO 2005/023819、WO 02/06246、WO 2007/065883、WO 2007/129119、WO 2007/029029、WO 2006/029912、WO 2006/027628、WO 2007/028789、WO 2006/008556、WO 2004/087714 (全てIRBMによる)、WO 2005/012288 (ジーンラブズ)、 WO 2005/014543 (JT)、WO 2005/049622 (JT)、及びWO 2005/121132 (シオノギ)、WO 2005/080399 (JT)、WO 2006/052013 (JT)、WO 2006/119646 (ビロケム・ファーマ)、WO 2007/039146 (スミスクライン・ビーチャム)、WO 2005/021568 (ビオタ)、WO 2006/094347 (ビオタ)、WO 2006/093801、WO 2005/019191、WO 2004/041818、US 2004/0167123、US 2005/0107364 (全てアボット・ラボラトリイズによる)、WO 2007/034127 (アロー・セラポイチクス・リミテッド) (これらの全てが本明細書に参考として含まれる) に記載されたこれらの化合物並びに候補HCV 796 (ビロファーマ/ワイエス)、R-1626、R-1656及びR-7128 (ロシェ)、NM 283 (イデニクス/ノバルチス)、VCH-759 (ビロケム)、GS9190 (ギリード)、MK-608 (メルク) 及びPF868554 (ファイザー)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビター”という用語はHCVポリメラーゼの機能を抑制することによるのではなく、哺乳類中のHCVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を意味する。これはHCVライフサイクルに必要な宿主又はHCVウイルス標的に干渉する薬剤又は特定されず、もしくは完全には特定されないメカニズムによりHCV細胞培養アッセイで特異的に抑制する薬剤を含む。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、例えば、ウイルス標的、例えば、Core、E1、E2、p7、NS2/3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、内部リボソーム侵入部位(IRES)、HCV侵入及びHCV集合又は宿主標的、例えば、シクロフィリンＢ、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼIIIα、CD81、SR-B1、クラウジン１、VAP-A、VAP-Bを抑制する薬剤が挙げられる。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターの特別な例として、ISIS-14803（ISISファーマシューティカルズ）、GS9190（ギリード）、GS9132（ギリード）、A-831（アストラゼネカ）、NM-811（ノバルチス）、及びDEBIO-025（デビオ・ファーマ）が挙げられる。
【００４６】
患者がＣ型肝炎ウイルス及び一種以上のその他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、Ａ型肝炎ウイルス(HAV)及びＢ型肝炎ウイルス(HBV)が挙げられるが、これらに限定されない）で同時感染し得ることが起こり得る。こうして、本発明の化合物とHIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターの少なくとも一種を同時投与することによりこのような同時感染を治療するための組み合わせ治療がまた意図されている。
HIVインヒビターとして、HIVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHIVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HIVインヒビターとして、
・NRTI（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素インヒビター）：ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン（ddC）、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、エムトリシタビン、アバカバースクシネート、エルブシタビン、アデフォバー・ジピボキシル、ロブカバー（BMS-180194）、ロデノシン（FddA）及びテノフォバー（テノフォバー・ジソプロキシル及びテノフォバー・ジソプロキシルフマル酸塩を含む）、COMBIVIRTM（3TC及びAZTを含む）、TRIZIVIRTM（アバカバー、3TC及びAZTを含む）、TRUVADATM（テノフォバー及びエムトリシタビンを含む）、EPZICOMTM（アバカバー及び3TCを含む）が挙げられるが、これらに限定されない；
・NNRTI（非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター）：ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、エトラビリン及びリルピビリンが挙げられるが、これらに限定されない；
・プロテアーゼインヒビター：リトナバー、チプラナバー、サクイナバー、ネルフィナバー、インジナバー、アムプレナバー、フォサムプレナバー、アタザナバー、ロピナバー、ダルナバー、ラシナバー、ブレカナバー、VX-385及びTMC-114が挙げられるが、これらに限定されない；
【００４７】
・侵入インヒビター：下記のものが挙げられるが、これらに限定されない
・CCR5アンタゴニスト（マラビロック、ビクリビロック、INCB9471及びTAK-652が挙げられるが、これらに限定されない）、
・CXCR4アンタゴニスト（AMD-11070が挙げられるが、これに限定されない）、
・融合インヒビター（エンフビルチド(T-20)、TR1-1144及びTR1-999が挙げられるが、これに限定されない）及び
・その他（BMS-488043が挙げられるが、これに限定されない）；
・インテグラーゼインヒビター（ラルテグラバー（MK-0518）、BMS-707035及びエルビテグラバー（GS9137）が挙げられるが、これらに限定されない）；
・TATインヒビター；
・突然変異インヒビター（ベリビマット（PA-457）が挙げられるが、これに限定されない）；
・免疫調節薬（レバミソールが挙げられるが、これに限定されない）；並びに
・ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12及びペンサフシドを含むその他の抗ウイルス薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
HAVインヒビターとして、HAVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVインヒビターとして、哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを抑制する薬剤及びHBVワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
それ故、一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の一種以上の抗ウイルス薬を更に含む。
更なる実施態様は一種以上の抗ウイルス薬が少なくとも一種のその他の抗HCV薬を含む本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬が少なくとも一種の免疫調節薬を含む。
本発明の医薬組成物の別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVポリメラーゼの少なくとも一種のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCV NS3プロテアーゼの少なくとも一種のその他のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVライフサイクルにおける別の標的の少なくとも一種のインヒビターを含む。
方法及び合成
本発明の化合物はP3、P2、P1、及びP1’フラグメントが公知のペプチドカップリング技術により結合し得る一般方法に従って合成される。最終化合物が式(I)の化合物（式中、R1、R2、R20、R21、R3、R4、及びR5は本明細書に定義されたとおりである）に相当する限り、P3、P2、P1、及びP1’フラグメントはあらゆる順序で一緒に結合されてもよい。例えば、P3がP2-P1-P1’に結合でき、又はP1-P1’がP3-P2に結合し得る。この方法がスキームＩ（式中、CPGはカルボキシル保護基であり、かつAPGはアミノ保護基である）に示される。
スキームＩ
【００４９】
【化１４】
2010518128.tif 000019
【００５０】
P2フラグメントは以下の実施例に記載される方法を使用してR2及び置換フェニル部分をプロリンフラグメントに結合することにより生成されてもよい。この結合はこの合成スキームにおけるあらゆる段階で、即ち、P2が単離されたフラグメントである場合、又はそれが既にP3及び／又はP1もしくはP1-P1’にカップリングされた場合に起こり得る。R2及び置換フェニル部分がP3及び／又はP1もしくはP1-P1’フラグメントへのカップリング後の中間段階で付加される場合には、先に示されたP2フラグメントがこのスキームの目的に適した前駆体フラグメントで置換される。
一般に、ペプチドは公知の方法を使用してＮ末端残基のα-アミノ基を脱保護し、次の好適にＮ保護されたアミノ酸の未保護カルボキシル基をペプチド結合によりカップリングすることにより延長される。この脱保護及びカップリング操作は所望の配列が得られるまで繰り返される。このカップリングは段階様式で成分アミノ酸フラグメントを用いて、又はMerrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154（本明細書に参考として含まれる）に最初に記載された方法に従って固相ペプチド合成により行ない得る。
２種のアミノ酸、アミノ酸とペプチド、又は２種のペプチドフラグメント間のカップリングは通常のカップリング操作、例えば、アジド方法、混合炭酸-無水カルボン酸（イソブチルクロロホルメート）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド）方法、活性エステル（p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル）方法、ウッドワード試薬K-方法、カルボニルジイミダゾール方法、リン試薬又は酸化-還元方法を使用して行ない得る。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド方法）は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより増進し得る。これらのカップリング反応は溶液（液相）又は固相中で行ない得る。
【００５１】
更に明瞭に、そのカップリング工程は連結アミド結合を形成するためにカップリング剤の存在下の１種の反応体の遊離カルボキシルとその他の反応体の遊離アミノ基の脱水カップリングを伴なう。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学に関する一般の書籍、例えば、M. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 第二改訂版, Springer-Verlag, ベルリン, ドイツ, (1993)（本明細書に参考として含まれる）に見られる。好適なカップリング剤の例はN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N’-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドである。実用的かつ有益なカップリング剤は市販の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートそれ自体又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下のそれである。別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。更に別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００５２】
そのカップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で行なわれる。過剰の三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン又はN-メチルピロリジンが、添加されてその反応混合物を約８のpHに維持する。その反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり、またその反応時間は通常15分〜24時間の範囲である。
固相合成アプローチが使用される場合、Ｃ末端カルボン酸が不溶性担体（通常ポリスチレン）に結合される。これらの不溶性担体はカルボン酸基と反応してその延長条件に安定であるが、その後に直ぐに開裂される結合を形成する基を含む。これらの例はクロロメチル樹脂又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これらの樹脂の多くが既に組み込まれた所望のＣ末端アミノ酸を含んで市販されている。また、アミノ酸は既知の方法 (Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. “固相ペプチド合成;実用的アプローチ” IRL Press: Oxford, (1989); 131-148（本明細書に参考として含まれる）)により固体支持体に組み込まれる。以上に加えて、ペプチド合成のその他の方法がStewart 及びYoung, “固相ペプチド合成”, 第二編, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, 編集, “ペプチド: 分析、合成、生物学”, Vol. 1, 2, 3, 5, 及び9, Academic Press, ニューヨーク, (1980-1987); Bodanskyら, “ペプチド合成の通例” Springer-Verlag, ニューヨーク(1984)（本明細書に参考として含まれる）に記載されている。
P1’ フラグメントR4-S(O)mNH2 が通常の条件下でカップリング剤の存在下でP1、P2-P1 又はP3-P2-P1 フラグメントにカップリングされる。幾つかの普通に使用されるカップリング剤が使用し得るが、TBTU及びHATUが実用的であるとわかった。また、式(II):
【００５３】
【化１５】
2010518128.tif 000020
のアザラクトンがアミド陰イオン(IIIa):
【化１６】
2010518128.tif 000021
により上記のように処理されて、カップリング反応を行ない、式(I)の化合物を調製してもよい。そのアザラクトンは下記のスキームIIに示されるようにイソブチルクロロホルメートの如き脱水剤による処理により前駆体カルボン酸から直ぐに調製される。
スキームII
【００５４】
【化１７】
2010518128.tif 000022
【００５５】
P1フラグメントの合成
式(I)の化合物のP1部分は2000年10月12日に公表された、WO 00/59929、及び200年２月24日に公表された、WO 00/09543（本明細書に参考として含まれる）に概説されたプロトコルを使用して調製される。特に、1-アミノシクロプロパンカルボン酸P1部分の調製について、WO00/59929の33-35頁、実施例１及びWO00/09543 の56-69頁、実施例９〜20が参考にされる。
P1’フラグメントの合成
式R4SO2NH2 のP1’フラグメントは市販されており、又は既知の方法もしくは下記の実施例に記載された操作により調製される。
P2フラグメントの合成
簡単に言えば、プロリン中間体は市販の、又は容易に調製されるＮ保護ヒドロキシプロリンエステルの酸化により直ぐにつくられる。相当する4-ケトプロリン類似体を得るためのヒドロキシル基の酸化はTPAP/NMOを含む種々の試薬、Swernもしくはその他のDMSO活性化方法、又はTEMPO をベースとする方法 (例えば、Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660、J.Org. Chem., 2001, 66, 3593-3596 及びJ.Org.Chem. 2003, 68, 4999-5001（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと) を使用して行ない得る。
次いで、保護された4-ケトプロリンエステルが続いてグリニヤール型試薬（これらはマグネシウム-ハロゲン交換反応によりin situでつくられる）と反応させられる (例えば、P. Knochelら, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2-5 及びAngew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 4302-4320（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと)。これらの試薬は立体選択性を加えて4-シス-ヒドロキシ-4-フェニル-L-プロリネート誘導体を生じる（例えば、V. Hrubyら, J.Org.Chem., 2001, 66, 3593-3596（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと）。そのヒドロキシル基が塩基及びアルキル化試薬（例えば、R2 = OMeの場合、ヨードメタンが使用し得る）による処理により相当するエーテルに変換し得る。
【００５６】
4-ブロモフェニルプロリン中間体、4-ヨードブロモフェニル及び4-ボロン酸エステルフェニルの場合には、その後の炭素-炭素結合形成は4-ヨードもしくは4-ブロモ誘導体の場合には種々の金属求核性パートナー又は4-ボロン酸エステルフェニルの場合にはハロゲン(Ｉ、Br 又はCl)化アリールもしくはヘテロアリールとの種々のクロス-カップリング方法により行ない得る。これらのカップリングに典型的な方法の幾つかとして、スズキ反応、スチル反応、ヒヤマ反応、及びその他の金属触媒クロス-カップリング反応が挙げられる (金属触媒クロス-カップリング反応の総説について、金属触媒クロス-カップリング反応: Diederich, F., Stang, P.,編集; Wiley-VCH:ニューヨーク, 1998 及びクロス-カップリング反応:実用的ガイド; Miyaura, N., 編集, Topics in Current Chemistry Series 219; Springer-Verlag:ニューヨーク, 2002 並びに有機合成のための有機パラジウム化学のハンドブック; Negishi, E.,編集; Wiley-Interscience:, 2002,ニューヨーク（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと)。更に、4-ヨードブロモフェニル及び4-ブロモフェニルプロリンのカップリングは幾つかの2-カルボン酸複素環の脱カルボキシレートカップリングにより行ない得る(Forgione, Bilodeauら. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11350（本明細書に参考として含まれる）を参照のこと)。
P3フラグメントの合成
R5 がB-O-C(=O)-であるP3カルバメートフラグメントはWO 03/064416（本明細書に参考として含まれる）に記載されたように調製される。 
【実施例】
【００５７】
本発明のその他の特徴が、例として、本発明の原理を説明する下記の非限定実施例から明らかになるであろう。当業者に公知であるように、反応成分を空気又は水分から保護する必要がある場合、反応を不活性雰囲気（窒素又はアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない）中で行なう。温度を摂氏温度（℃）で示す。溶液％及び比は、特にことわらない限り、容積対容積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーをW.C. Stillら, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の操作に従ってシリカゲル（SiO2）で行なう。電子噴霧質量分析法を使用して質量スペクトル分析を記録する。コンビスクリーンODS-AQ C18 逆相カラム, YMC, 50 x 4.6 mm内径, 5 μM, 120Å（220 nMにおける）, 下記の表（溶媒ＡはH2O中0.06% TFA であり、溶媒ＢはCH3CN中0.06% TFAである）に記載された線形勾配による溶離を使用して分析HPLCを通常の条件下で行なう。
【００５８】
【表２】
2010518128.tif 000023
【００５９】
実施例に使用した略号として、下記のものが挙げられる。
AcOH:酢酸;
Bn:ベンジル;
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル {Me3C-O-C(O)};
brosyl: p-ブロモベンゼンスルホニル;
CDI: N,N'-カルボニルジイミダゾール;
DBU: 1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン;
DCC: 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン;
DMBA: 1,3-ジメチルバルビツール酸;
DME: 1,2-ジメトキシエタン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EDTA: エチレンジアミンテトラ酢酸;
Et:エチル;
EtOH:エタノール;
EtOAc:酢酸エチル;
【００６０】
Et2O:ジエチルエーテル;
HATU: [O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル]-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;
IBCF:イソブチルクロロホルメート;
LAH:水素化リチウムアルミニウム;
LiHMDS: リチウムヘキサメチルジシラジド;
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
MS:質量分析法;
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジド;
NMO: N-メチルモルホリン-N-オキサイド;
NMP: N-メチルピロリドン;
Pr:プロピル;
tR:保持時間;
TBAF: テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;
TBDMSCl: tert-ブチルジメチルシリルクロリド;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
TEA:トリエチルアミン;
TEMPO: 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ、遊離基
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TPAP: tetra-n-プロピルアンモニウムペルルテネート;
Tris/HCl: トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩;
Ts: トシル(p-メチルベンゼンスルホニル);
RT: 室温
実施例１
P3カルバメートフラグメント1aの合成:
【００６１】
【化１８】
2010518128.tif 000024
【００６２】
P3カルバメートフラグメント1aをWO 03/064416（本明細書に参考として含まれる）に記載されたように調製した。シクロペンチルオキシカルボニル基が本明細書に定義された別のR5置換基により置換され、かつ／又はtert-ブチル基が本明細書に定義された別のR3置換基により置換された類似のP3カルバメートフラグメントが同様の操作を使用して調製し得ることが当業者に明らかであろう。R5がB-NH-C(=O)-である類似のP3尿素フラグメントの調製がWO 03/064456（本明細書に参考として含まれる）に記載されている。このようなフラグメントは下記の実施例でP3カルバメートフラグメントに直ぐに置換されて、R5がB-NH-C(=O)-である式(I)の化合物を得てもよい。
実施例２
P1’フラグメント2d及び2gの合成:
【００６３】
【化１９】
2010518128.tif 000025
【００６４】
シクロプロパンスルホンアミドがJ. Kingら, J. Org. Chem., 1993, 58, 1128-1135（本明細書に参考として含まれる）の参考文献に従って、又は以下に示されるように、シクロプロパンスルホニルクロリドのアミン化により調製し得る。
工程 1:
磁気撹拌棒、添加ロート及びアルゴン入口を備えた乾燥した3Lの３口フラスコをアルゴンでフラッシし、次いで3-クロロプロパンスルホニルクロリド 2a (100.48 g, 0.57モル, 1.0当量)を仕込んだ。無水ジクロロメタン (900 mL) をカニューレによりそのフラスコに移し、その混合物を氷／水浴中で冷却し、tert-ブチルアミン (72 mL, 0.68モル, 1.2当量) を添加した。その混合物を15分間撹拌し、次いで無水ジクロロメタン（100mL）中のトリエチルアミン (158 mL, 1.13モル, 2.0当量) の溶液を45分間にわたって滴下して添加し、撹拌を１時間続けた。その混合物をジクロロメタン (500 mL) で希釈し、1N HCl (3 x 400 mL)及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させて化合物2bをオレンジ-ベージュ色の固体 (107.04 g, 収率88%)として得た。 
工程 2:
磁気撹拌棒、アルゴン入口及び２個の添加ロートを備えた乾燥した5Lの３口フラスコをアルゴンでフラッシし、無水THF (1.5 L) をカニューレによりそのフラスコに移し、-78℃に冷却した。化合物2b (96.73 g, 0.453モル, 1.0当量) を無水THF (390 mL) に溶解し、その溶液を添加ロートの一つに移した。n-ブチルリチウム溶液 (ヘキサン中2.5 M, 390 mL, 0.975モル, 2.15当量) を別の添加ロートに移し、添加ロート中のその溶液を４時間にわたってフラスコに同時に添加した。添加が完結した後、その混合物を室温に温めた。内部温度が一旦約０℃に達すると、その反応を飽和NH4Cl 溶液(200 mL)の滴下添加により停止した。THFを真空で除去し、残渣をCH2Cl2 (2 L)及び水 (1 L)で希釈した。層を分離し、有機層を水 (2 x 1 L)及び食塩水 (800 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させた。化合物2cをオレンジ-ベージュ色の固体 (77.32 g, 収率96%)として得た。
【００６５】
工程 3:
磁気撹拌棒及び冷却器を備えた2Lのフラスコに化合物2c (82.53 g, 0.466モル, 1.0当量)、ジクロロメタン (400 mL) 及びトリフルオロ酢酸(460 mL, 5.97モル, 13当量)を仕込んだ。その混合物を２時間にわたって加熱して還流し、冷却し、蒸発させ、CH2Cl2 とともに数回同時蒸発させてTFAの殆どを除去した。粗生成物を95:5の CH2Cl2:MeOH とNH4OHに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製した。化合物2dをベージュ色の固体 (46.38 g, 収率78%)として得た。
工程 4:
固体のシクロプロパンスルホンアミド2d (1.51 g; 12.46ミリモル) に、無水ジクロロメタン（15mL）に溶解されたジ-t-ブチル-ジカーボネート (3.26 g; 14.95ミリモル) 、トリエチルアミン(2.6 mL; 18.65ミリモル) 及びジメチルアミノピリジン(76 mg; 0.622ミリモル)を順に添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌し、続いて蒸発させてほぼ乾燥させた。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl 水溶液(3x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させてBoc-シクロプロピルスルホンアミド生成物2eを白色の固体 (2.6 g; 収率94%)として得た。
工程 5:
無水THF（15mL）中のBoc-シクロプロパンスルホンアミド2e (500 mg; 2.26ミリモル) の冷却溶液（-78℃）に、n-BuLi (2.1 mL; 5.20ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチルの２回分（夫々280 μL; 4.52ミリモル） を１時間間隔で添加し、その反応混合物を室温に徐々に温め、室温で一夜撹拌した。その反応混合物を1N HCl 水溶液でpH3に調節し、生成物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせたEtOAc 抽出液を食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて粗アルキル化生成物2fを明黄色の油として得た。ヘキサン: EtOAc (9 : 1)を溶離剤として用いてその粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物2fを黄色の油 (151.8 mg; 収率29%)として得た。
工程 6:
ジクロロメタン（6mL）中のBoc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド 2f (151.8 mg: 0.65ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸（6mL）を添加し、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。高真空下で蒸発、乾燥させて脱保護された物質2gをオフホワイトのワックスのような固体 (79.1 mg, 収率91%)として得た。
実施例３
P1-P1’ フラグメント3c及び3dの合成:
【００６６】
【化２０】
2010518128.tif 000026
【００６７】
工程 1:
THF（50mL）及び1N NaOH水溶液（85mL, 85.00ミリモル）の混合物中の化合物3a（WO 00/09543（本明細書に参考として含まれる）に開示された方法と同様の操作を使用して調製した） (12 g, 38.29ミリモル) の溶液に、Boc 酸無水物(10 g, 45.95 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で４日間撹拌した。更に多くのNaOHを添加することによりそのpHを９に周期的に調節した。次いでTHFを真空で除去し、水層をエーテル(3 X 150 mL) で洗浄し、次いでpH3-4が得られるまで1 N HCl 水溶液の遅い添加のために０℃に冷却した。次いで水層をEtOAc (3 X 150 mL) で抽出し、合わせた有機抽出液を水 (3 X 100 mL)及び食塩水で連続して洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、所望のBoc-保護中間体3b 5.16gを単離した。
工程 2:
THF（20mL）中の酸3b (567 mg, 2.49ミリモル)の溶液にCDI (515 mg, 3.17ミリモル)を添加した。得られる溶液を30分間撹拌し、30分間還流し、室温に冷却した。シクロプロピルスルホンアミド 2d (455 mg, 3.76ミリモル) を添加し、続いてDBU (0.75 mL, 5.02ミリモル) を添加し、その反応液を12時間撹拌した。THFを真空で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、1 M HCl (2 X 100 mL)及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 、フラッシュクロマトグラフィー(溶離条件: 70:30 ヘキサン/EtOAc) により精製して化合物3c 682 mg (収率82%) を白色の固体として得た。
工程 3:
4M HCl/ジオキサン8mL中の化合物3c (375 mg, 1.13ミリモル)を室温で撹拌した。30分後、固体が現れた。固体が完全に溶解するまでMeOHを添加し、その反応混合物を更に30分間撹拌した。溶媒の蒸発の前に、残渣を真空で乾燥させてアミン塩3dをオフホワイトの固体として得た。
実施例4A
P2中間体4eの合成:
【００６８】
【化２１】
2010518128.tif 000027
【００６９】
工程 1:
０℃のDCM（200mL）中の市販のトランス-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル HCl 塩4a (15.1 g, 83.14 ミリモル, 1当量) の溶液に、トリエチルアミン (26.7 mL, 191.2 ミリモル, 2.3当量) 、続いてアリルクロロホルメート (9.7 mL, 91.45 ミリモル, 1.1当量)を添加した。得られる混合物を０℃で30分間撹拌し、２時間にわたって室温に温めた。NaHCO3の飽和溶液(100 mL)を添加し、その混合物を室温で５分間撹拌した。相を分離し、次いで水層をDCM (2x)で抽出した。次いで合わせた有機相を1N HCl (水溶液)及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いでその乾燥した有機相を濾過し、真空で濃縮して化合物4b (18 g, 収率94%) を淡黄色の油として得、これを次の工程にそのまま使用した。
工程 2: 
-70℃のジクロロメタン（850mL）中の蒸留塩化オキサリル(11.3 mL, 130 ミリモル) に、ジクロロメタン (50 mL) 中の無水DMSO (20 mL, 283 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。-70℃で15分後に、ジクロロメタン（100mL）中の化合物4b (27.05 g, 118 ミリモル) の溶液を添加した。その混合物を-70℃で30分間撹拌した。次に、トリエチルアミン (82.2 mL, 590 ミリモル) を添加し、得られる溶液を-70℃で15分間撹拌し、次いでその溶液が透明になるまで（５時間）室温で撹拌した。その反応液を水で希釈し、分離した。水相をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 (水溶液) (2x)、続いて水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶媒: 5-10% EtOAc/ヘキサン) により精製して化合物4cを黄色の油 (16.6 g, 収率62%)として得た。MS: ES-: 226.0。
【００７０】
工程 3:
窒素雰囲気下の０℃の無水THF（70mL）中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (8.72 g, 30.81 ミリモル) の溶液に、i-PrMgCl-LiCl [P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2-5（本明細書に参考として含まれる）のように調製した] (THF中0.82M, 37.6 mL, 30.81 ミリモル, 1当量)を添加した。その溶液は２分後にミルク状に変化し、その反応をマグネシウム-ヨージド交換反応の完結まで０℃で30分間続けた。マグネシウム-ヨージド交換反応混合物に無水THF100mL中のケトン4c (7.0 g, 30.81 ミリモル) をカニューレにより添加した（約２分間）。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl (300 mL) で反応停止し、次いでジクロロメタン(3x)で希釈した。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20% 〜30% のEtOAc/ ヘキサンの勾配で溶離) により精製してアルコール4dを淡オレンジ色の油 (6.69 g, 収率57%)として得た。MS: (M+Na)+; 406 及び408 (Br同位元素)
工程 4:
そのアルコール4d (6.69 g, 17.41 ミリモル) を無水DMF (120 mL) に溶解し、０℃に冷却し、その後にヨードメタン(21.7 mL, 348 ミリモル, 20当量) を添加した。これに続いて固体KH (前もってヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた; 1.40 g, 34.8 ミリモル)を添加した。NH4Clの飽和水溶液 (100 mL) を添加し、続いて水を添加した。その混合物をEt2O/ヘキサン(1:1)の混合物で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 溶離剤: 40% EtOAc/ ヘキサン, Rf = 0.4) により精製して所望のメチルエーテル4e (6.9 g, 収率88%)を得た。MS: (M+H)+; 420 及び422 (Br同位元素)
実施例4B
P2中間体4gの合成:
【００７１】
【化２２】
2010518128.tif 000028
【００７２】
工程 1:  ０℃の無水THF（80mL）中の4-ヨードビフェニル (2.47 g, 8.8 ミリモル) の溶液に、iPrMgCl-LiCl (10.36 mL, 8.8 ミリモル, THF中0.85M)を添加した。１時間後、ケトン4c (2.0 g, 8.8 ミリモル) を無水THF (60 mL) に添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物にNH4Cl の飽和溶液(60 mL) を添加し、その後にジクロロメタン (3x)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー (15-30% EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製して所望のアルコール4f (1.67 g, 収率50%) を白色の固体として得た。
工程 2:
そのアルコール4f (1.67 g, 4.38 ミリモル)を無水DMF (50 mL) に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をヨードメタン (5.45 mL, 88 ミリモル) で処理し、その後にKH (263 mg, 6.6 ミリモル,前もってヘキサンで洗浄された) を添加した。その反応液を０℃で1.5時間撹拌し、その後にNH4Clの飽和溶液 (100 mL)及び水で慎重に反応停止した。その混合物をエーテル/ヘキサン(1:1)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルで精製し、15-20% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離してメチルエーテル 4g (1.54 g, 収率89%) を無色の油として得た。
実施例５
ジペプチド中間体5cの合成:
【００７３】
【化２３】
2010518128.tif 000029
【００７４】
工程 1:
無水THF（50mL）中のエーテル 4e (実施例4A) (3.34 g, 8.39 ミリモル) の溶液に、1,3-ジメチルバルビツール酸 (2.62 g, 16.8 ミリモル, 2当量) 及びPd(PPh3)4 (291 mg, 0.25 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc (100 mL) で希釈し、1N HCl (水溶液) (3x)で洗浄した。水相を合わせ、4N NaOHを使用して13の最終pHに塩基性にし、次いでジクロロメタン (3x)で抽出した。次いでこの抽出からの合わされた有機相を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮して遊離アミン5a (2.37 g, 収率90%) を淡オレンジ色の油として得た。この物質を次の工程でそのまま使用した。
工程 2:
無水DMF（40mL）中のアミン5a (2.37 g, 7.54 ミリモル) の溶液に、DIPEA (6.57 mL, 38 ミリモル, 5当量)、化合物1a (実施例1) (2.39 g, 9.81 ミリモル, 1.3当量) 及びHATU (3.73 g, 9.81 ミリモル, 1.3当量)を連続して添加した。得られる溶液を室温で撹拌し、完結までHPLCにより監視した。その反応混合物にEtOAc (300 mL)及び水 (100 mL)を添加した。分離した有機相を飽和NaHCO3 (2x)、水 (1x) そして最終的に飽和食塩水 (1x)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得、これを更にカラムクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: 40% EtOAc/ヘキサン, Rf = 0.42) により精製してジペプチド5bを白色の固体 (3.52 g, 収率87%)として得た。MS: (M+H)+; 539 及び541 (Br同位元素)
工程 3:
室温のTHF/MeOH (15 mL, 2:1混合物)中のジペプチド5b (1.0 g, 1.85 ミリモル) の溶液に、1N NaOH (2.8 mL, 2.8 ミリモル)を添加した。反応が完結するまでその溶液を数時間撹拌し、次いで1N HCl でpH約２に酸性にし、水相をジクロロメタン (3x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して酸5c (0.98 g, 収率100%) を白色の結晶性固体として得た。MS: (M+H)+; 525 及び527 (Br同位元素)
実施例６  ジペプチド中間体6gの合成:
【００７５】
【化２４】
2010518128.tif 000030
【００７６】
工程 1:
０℃の無水DCM（50ml）中のアルコール6a (3.0 g, 12.23 ミリモル) の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(2.99 g, 12.84 ミリモル)を添加した。その不均一混合物を１分間撹拌し（トリクロロイソシアヌル酸の部分溶解）、次いでTEMPO (58 mg, 0.37 ミリモル) を添加した。次いでその反応混合物を室温に温め、TLCにより監視した。反応が完結した（15分間）後、EtOAc (100 ml) を添加し、有機相をNaHCO3 の飽和溶液(2x)、1N HCl (2x)、10% Na2S2O3 溶液(3x)、食塩水で１回洗浄し、次いでそれをMgSO4 で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて所望のケトン 6b (2.92 g, 収率98%) を淡オレンジ色の油として得た。
工程 2:
０℃のTHF中のフェニル-ジヨージド (12.53 g, 37.98 ミリモル) の溶液に、i-PrMgCl-LiCl (46.3 mL, 0.82 M, 37.98 ミリモル)を添加した。この混合物を０℃で撹拌し、HPLC監視はMg/I 交換が15分後に完結したことを示し、次いでTHF（70mL）中のケトン6b (7.7 g, 31.65 ミリモル) を添加し、得られる混合物を０℃で３時間撹拌した（完結をTLCにより観察した）。NH4Cl の飽和溶液を添加し、DCM (3x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させてオレンジ色の油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のアルコール6cを濃い黄色の油 (16.5 g, 収率72%)として得た。 
工程 3:
アルコール6c (10.2 g, 22.81 ミリモル) を無水DMF (240 mL)に溶解し、０℃に冷却した。次いでヨードメタン (28.4 mL, 456 ミリモル) を添加し、続いてKH (1.83 g, 45.6 ミリモル,前もってヘキサンで洗浄した) を一度に添加した。HPLC監視はその反応が30分後に完結したことを示した。NH4Cl の飽和溶液、続いて水を添加し、それをEt2O/ヘキサンの1:1混合物で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて所望の生成物6dを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した (9.0 g, 収率87 %)。
【００７７】
工程 4:
4M HCl/ジオキサン溶液を6d (8.95 g, 19.4 ミリモル) に添加し、その反応をRP-HPLCにより追跡した。次いでそれを高真空下で加熱しないで濃縮し、粗6eを更に精製しないでその後の反応に使用した。
工程 5:
DMF（50mL）中のその遊離アミン6e (3.3 g, 9.1 ミリモル) の溶液に、DIPEA (8.0 mL, 46 ミリモル)、カルボン酸1a (2.9, 11.9 ミリモル) 及びHATU (4.5 g, 11.9 ミリモル)を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した（完結をHPLCによりチェックした）。EtOAc (250 ml)次いで水 (100 ml) を添加した。相分離後に、有機層を飽和NaHCO3 (2x)、水 (1x)及び食塩水で洗浄した。次いでそれをMgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物 6fを得た。こうして、その混合物をTHF (50 ml)に溶解し、1N HCl 15ml続いてMeOH (約3 ml、完全溶解のため)を添加した。次いでそれを一夜撹拌した。EtOAc (250 ml)次いで水 (100 ml) を添加した。相分離後、有機層を飽和NaHCO3 (2x)、水 (1x)及び食塩水で洗浄した。次いでそれをMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤: 40% EtOAc/ヘキサン) により精製して所望の生成物6f (5.30 g, 収率99%) を淡ベージュ色の結晶性固体として得た。
工程 6:
丸底フラスコにヨージド6f (4.0 g, 6.8 ミリモル)、ビスピノコラートボラン (2.3 g, 8.9 ミリモル) 及び酢酸カリウム (1.9 g, 20.5 ミリモル)を添加した。DMSO (42 ml) を添加し、その溶液にArを30分間吹き込み、次いでPdCl2dppf (557 mg, 0.68 ミリモル) を添加した。それにArを更に５分間吹き込み、次いでアルゴン雰囲気下で80℃で14時間撹拌した。HPLC監視はその反応がきれいに完結したことを示した。TLC: Rf=0.51 、50% EtOAc/ヘキサン中。水 (50 ml) 続いてEt2O/ヘキサンの1:1混合物(300 ml)を添加した。相分離後、水層をEt2O/ヘキサンの1:1混合物(2x 100 ml)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカを添加した。溶媒蒸発後、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(コンビフラッシュ) により精製して所望の生成物6g (2.61 g, 収率65%) を白色の結晶性固体として得た。MS ES+ = 587.3, ES- = 585.3
実施例７
化合物1001の合成:
【００７８】
【化２５】
2010518128.tif 000031
【００７９】
下記の実施例7A、7B及び7Cに記載された三つの別の経路を使用してその化合物を調製した。当業者により認められるように、これらの操作はまた式(I)のその他の化合物の調製に適用可能である。
実施例7A
【００８０】
【化２６】
2010518128.tif 000032
【００８１】
工程 1:
DME（12mL）中の酸5c (0.62 g, 1.18 ミリモル) に、フェニルボロン酸(0.2 g, 1.65 ミリモル) 及び炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 6 mL)を連続して添加した。窒素ガスを得られる溶液に10分間吹き込み、その後にPd(PPh3)4 (26.2 mg, 0.02 ミリモル) を添加した。窒素ガスをその混合物に更に５分間吹き込み、次いでその混合物を５時間還流した。その混合物をEtOAc (150 mL) で希釈し、水洗し、その後にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (5% MeOH/ジクロロメタン) により精製して化合物7a (291 mg, 収率47%) をオフホワイトの固体として得た。
工程 2:
無水DMF（10mL）中のそのビフェニル酸7a (291 mg, 0.56 ミリモル) に、HATU (275 mg, 0.72 ミリモル)、アミン塩酸塩3d（実施例３） (0.72 ミリモル) そして最後にジイソプロピルエチルアミン(485 μL, 2.8 ミリモル)を添加した。その反応液を５時間撹拌し、次いでEtOAc (150 mL) で希釈し、水 (1x)、1N HCl (2x)、そして最後に飽和食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー (60% EtOAc/ヘキサン) により精製して所望の化合物1001 (240 mg, 収率59%) を白色の固体として得た。MS: (M+H)+; 735.4 
実施例7B
【００８２】
【化２７】
2010518128.tif 000033
【００８３】
工程 1:
化合物7a (実施例7A) (推定0.375 ミリモル) 及びHATU (171 mg; 0.45 ミリモル) の混合物を30分間撹拌した。この混合物にアセトニトリル（1mL）及びDIPEA（261μL）中の化合物3a (実施例3) (141.0 mg; 0.45 ミリモル) の溶液を添加した。その反応混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発、乾燥させ、EtOAcで希釈し、10% クエン酸 (2x)、水 (2x)、飽和NaHCO3 (2x)、水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物7bをオフホワイトのフォーム (222 mg; 収率92%)として得た。
工程 2:
THF (1 mL)、MeOH (0.5 mL)及び水 (0.5 mL)の混合物に溶解された出発エステル7b (222.2 mg; 0.34 ミリモル) に、1N NaOH (1.3 mL) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を蒸発させ、ほぼ乾燥させ、得られるペーストをEtOAc 及び1N HCl の混合物に溶解した(その水層のpHは約３であった)。その生成物をEtOAc (3x)で抽出し、合わせた抽出液を水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物7cをオフホワイトのフォーム (211 mg; 収率97%)として得た。
【００８４】
工程 3:
トリエチルアミン (154 μL; 1.10 ミリモル)を含むジクロロメタン（3mL）中の酸成分7c (211 mg, 0.34 ミリモル) の氷冷溶液に、イソブチルクロロホルメート (65 μL; 0.50 ミリモル)を滴下して添加した。その反応液を０℃で１時間そして室温で２時間撹拌した。その混合物をシリカフラッシュカラムに装填し、ヘキサン : EtOAc (9:1 次いで8:2) による溶離により精製してアザラクトン生成物7dを白色のフォームのような固体 (154.7mg ; 収率76%)として得た。
工程 4:
無水THF（1mL）中のスルホンアミド2d (45.8 g; 0.378 ミリモル)の冷却溶液 (-15 〜-20℃) に、LiHMDS の溶液(THF中1.0 M; 302 μL)を一度に添加した。その黄色の溶液をその浴温度で５分間、次いで室温で20分間撹拌し、続いて-10〜-15℃に冷却した。無水THF（2mL）中のアザラクトン7d (154.7 mg; 0.252 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を室温に徐々に温め、室温で一夜撹拌した。その混合物を1N HCl (pH約３) 及びEtOAcで希釈し、EtAOcで３回抽出した。合わせた抽出液を水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて白色のフォームを得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 : ヘキサン : EtOAc; 6 : 4) により精製して生成物、化合物1001を白色のフォーム (162 mg; 収率87%)として得た。15mgの最終の精製を分取HPLC (逆相: YMC, コンビスクリーンODS-AQ, 50 x20mm ID S-5ミクロン,120A ; λ=220nm) により線形勾配及び2-100% CH3CNから0.06% TFA CH3CN / H2O を使用して行なった。画分を分析HPLC (逆相: YMC, コンビスクリーンODS-AQ, 50 x4.6mm ID S-5ミクロン,120A ; λ=220nm)により分析し、純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して化合物1001を白色の無定形固体 (11.1 mg)として得た。
実施例7C
【００８５】
【化２８】
2010518128.tif 000034
【００８６】
実施例５、工程１、２及び３に記載された操作と同様の操作を使用して化合物4gを脱保護し、化合物1aにカップリングし、ケン化して化合物7aを得た。次いで化合物7aを実施例7A、工程２に記載されたように化合物1001に変換した。
実施例８
化合物1031の合成：
【００８７】
【化２９】
2010518128.tif 000035
【００８８】
工程 1:
０℃の無水THF（100mL）中のヒドロキシプロリン4b (12.62 g, 55.05 ミリモル) の溶液に、LiBH4 (1.55 g, 71.6 ミリモル)を添加した。得られる混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで室温に温めた。この混合物に水 (50 mL) を徐々に添加し、続いて4N HCl を滴下して添加してpH = 3に達した。この溶液をジクロロメタン (3x)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮、乾燥させてジオール8a (7.53 g, 収率68%) を無色の油として得た。 
工程 2:
０℃のジクロロメタン（60mL）中のジオール8a (6.81 g, 33.8 ミリモル) の溶液に、イミダゾール(2.53 g, 37.2 ミリモル)、続いてtert-ブチルジメチル-シリルクロリド (5.6 g, 37.2 ミリモル)を添加した。得られる混合物を０℃で10分間撹拌し、室温で16時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO3 で停止し、相を分離した。水相をジクロロメタン (2x) で抽出し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー (50% EtOAc/ ヘキサン) により精製してシリルエーテル8b (6.76 g, 収率63%) を透明な油として得た。
工程 3:
室温の無水ジクロロメタン（100mL）中のシリルエーテル8b (3.9 g, 12.36 ミリモル) の溶液に、4A モレキュラーシーブ(オーブンで乾燥した, 3.9 g)、NMO (2.17 g, 18.5 ミリモル)、及びTPAP (195 mg, 5重量％)を連続して添加した。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を室温で減圧で濃縮し、次いでシリカゲルのパッドにより濾過し、30% EtOAc/ヘキサンで洗浄して濃縮後に所望のケトン8c (2.7 g, 収率70%) を淡黄色の油として得た。
【００８９】
工程 4:
０℃の無水THF中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (2.44 g, 8.6 ミリモル) の溶液に、i-PrMgCl-LiCl 錯体(8.6 mL, THF中1.0M)を添加した。30分後、無水THF（30mL）中のケトン 8c (1.5 g, 4.8 ミリモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後に飽和NH4Cl (100 mL) で反応停止し、ジクロロメタン (3x)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー (15% EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製してアルコール8d (1.1 g, 収率49%) を油として得た。MS: (M+Na)+; 492
工程 5:
アルコール8d (1.1 g, 2.34 ミリモル) を０℃の無水THF (40 mL) に溶解し、ヨードメタン (0.73 mL, 11.7 ミリモル)で処理した。この溶液にKH (ヘキサンで洗浄した) (281 mg, 7.0 ミリモル)を添加した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、その後に水 (15 mL)で慎重に反応停止した。その混合物をジクロロメタン (3x) で抽出し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチルエーテル8e (1.13 g, 収率100%)を得た。
工程 6:
メチルエーテル 8e (150 mg, 0.31 ミリモル) をDME (8 mL) に溶解し、3-メトキシフェニルボロン酸(66 mg, 0.43 ミリモル)、Na2CO3 水溶液(3 mL, 水中2M)、及び1,3-ジメチルバルビツール酸 (DMBA, 145 mg, 0.93 ミリモル)で連続して処理した。得られる混合物にN2を30分間吹き込み、その後にPd(PPh3)4 (21 mg, 0.02 ミリモル) を添加した。窒素ガスをその反応混合物に更に10分間吹き込み、次いでその反応液を16時間還流して撹拌した。その混合物を真空で濃縮して残渣を得、これをEtOAc に吸収させ、次いで1N NaOH (3x)及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮して遊離アミン8f (132 mg, 収率100%)を得た。
【００９０】
工程 7:
DMF（4mL）中のアミン8f (132 mg, 0.31 ミリモル) に、DIPEA (269 μL, 1.54 ミリモル)を添加した。この溶液をDMF (2 mL) 及びHATU (153 mg, 0.40 ミリモル)中の酸1a (98 mg, 0.40 ミリモル) の予備混合溶液に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでEtOAc及び水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3 (2x)、水 (1x)、及び飽和食塩水 (1x)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してジペプチド8g (167 mg, 収率100%) を油として得た。この物質を下記の工程で直接使用した。
工程 8:
ジペプチド8g (167 mg, 0.31 ミリモル) を室温で無水THF (5 mL) に溶解し、TBAF (0.62 mL, 0.62 ミリモル, THF中1.0 M)で滴下して処理した。その反応液を完結まで２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (60% EtOAc /ヘキサンで溶離) により精製してアルコール8h (74 mg, 収率45%)を得た。
工程 9:
０℃のCCl4/CH3CN/H2O (1:1:1.5)の混合物中のアルコール8h (74 mg, 0.14 ミリモル) に、過ヨウ素酸ナトリウム (117.5 mg, 0.55 ミリモル) 続いて塩化ルテニウム水和物 (2.2 mg, 0.01 ミリモル)を添加した。その反応液を４時間撹拌し、次いでエーテルを添加し、撹拌を10分間続けてRuO2を沈殿させた。その混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、エーテルで洗浄し、濃縮して酸8i (76 mg)を得た。この物質を下記のカップリング工程でそのまま使用した。
工程 10:
酸8i (50 mg, 0.09 ミリモル) を無水DMF (2.5 mL) に溶解し、HATU (45 mg, 0.12 ミリモル) 及びDIPEA (79 μL, 0.45 ミリモル)で処理した。この溶液に、DMF (1 mL)中の中和された塩3d (0.12 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で２時間撹拌し、その後に分取HPLCにより直接精製して所望の化合物1031 (9.75 mg, 収率14%)を得た。MS: (M+Na)+; 787.4 及び(M-H)-; 763.4. 
実施例９
化合物1050の合成:
【００９１】
【化３０】
2010518128.tif 000036
【００９２】
工程 1:
酸5c (実施例5) (410 mg, 0.78 ミリモル) に無水トルエン（15mL）中の2-トリブチルスタニルチアゾール (470 mg, 1.26 ミリモル) を添加した。この溶液にN2を10分間吹き込み、Pd(PPh3)4 (180 mg, 0.16 ミリモル) を添加した。その反応混合物にN2を更に10分間吹き込み、次いで3.5時間にわたって加熱、還流し、冷却し、EtOAc (60 mL)で希釈し、有機層を1N NaOH (3x)で洗浄した。水相を4 N HCl でpH約４に酸性にし、ジクロロメタン (3x)で抽出した。合わせた相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物9aを油(397 mg, 収率96%)として得た。この物質を高真空で乾燥させ、次の工程でそのまま使用した。 
工程 2:
酸9a (397 mg, 0.75 ミリモル) を無水DMF (10 mL) に溶解し、HATU (370 mg, 0.97 ミリモル) 及びDIPEA (653 μL, 3.75 ミリモル)で処理した。この溶液に、DMF（2mL）中の前もってDIPEA (652 μL, 3.75 ミリモル) で中和されたアミン塩酸塩3d（実施例３）（0.97ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を分取HPLCにより精製して凍結乾燥後に所望の化合物1050 (74 mg, 収率13%) を白色の固体として得た。MS: (M+H)+; 742.0 
実施例10
化合物1088の合成:
【００９３】
【化３１】
2010518128.tif 000037
【００９４】
工程 1:  酸5c (実施例5) (150 mg, 0.29 ミリモル) に無水トルエン（10mL）中の4-トリブチルスタニルピリジン (210 mg, 0.57ミリモル) を添加した。この溶液にN2を10分間吹き込み、Pd(PPh3)4 (66mg, 0.06 ミリモル) を添加した。その反応液にN2を更に10分間吹き込み、次いで６時間にわたって加熱、還流した。その混合物をEtOAc (60 mL)で希釈し、有機層を1N NaOH (3x)で洗浄した。水相を4 N HCl でpH約４に酸性にし、ジクロロメタン (3x)で抽出した。合わせた相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物10aを油(147 mg)として得た。この物質を高真空で乾燥させ、最後のカップリング工程でそのまま使用した。 
工程 2:
酸10a (147 mg, 0.28 ミリモル) を無水DMF (10 mL) に溶解し、HATU (139mg, 0.36 ミリモル) 及びDIPEA (244μL, 1.4ミリモル)で処理した。この溶液に、DMF（2mL）中の前もってDIPEA (245μL, 1.4ミリモル) で中和されたアミン塩酸塩3d（0.36ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を分取HPLCにより精製して凍結乾燥後に所望の化合物1088 (18.2mg, 収率9%) を白色の固体として得た。MS: (M+H)+; 736.0 
実施例11
化合物1077の合成:
【００９５】
【化３２】
2010518128.tif 000038
【００９６】
工程 1:
炎で乾燥したフラスコ中のブロミド5b (105 mg, 0.19 ミリモル)、3-チオフェンボロン酸 (75 mg, 0.59 ミリモル)、Pd(PPh3)4 (9.7 mg, 0.01 ミリモル)、DME (2 mL) 及び2M Na2CO3 溶液(0.78 mL, 1.56 ミリモル) の混合物をアルゴンで20分間脱気した。その混合物を90℃で14時間加熱し、室温に冷却し、次いで水を添加し、その混合物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油11aを得、これを更に精製しないでその後の工程で使用した。MS ES+ = 543.1
工程 2:
1M NaOHの溶液 (1.0 mL)を室温のTHF（2mL）及びMeOH（1mL）中のエステル 11a (105 mg, 0.19 ミリモル) に添加した。その混合物を14時間撹拌し、濃縮し、粗生成物11bを更に精製しないでその後の工程で使用した。MS ES+ = 529.1
工程 3:
BOC-保護アミノ酸 3c (61 mg, 0.18 ミリモル) に4M HCl/ジオキサン溶液3mLを添加した。その反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られる固体を１時間にわたって高真空下に置いた。残渣をDMF (1.0 mL) に溶解し、それにDIPEA (0.12 mL, 0.71 ミリモル)を添加した。この溶液をDMF（1.5mL）中の酸11b (75 mg, 0.14 ミリモル) の溶液に添加し、これにHATU (70 mg, 0.18 ミリモル)を添加し、得られる混合物を室温で14時間撹拌した。その混合物をミレックスフィルターで濾過し、分取HPLC (カラム: YMC; 50 X 20mm内径; S-5um)により直接精製した。妥当な画分を分析し、溜め、凍結乾燥して所望の化合物1077を白色の凍結乾燥された固体(11 mg, ３工程について収率10 %)として得た。M.S.(電子噴霧) : 739.3 (M-HOMe)- 763.3 (M+H)+
実施例12
化合物1104の合成
【００９７】
【化３３】
2010518128.tif 000039
【００９８】
工程 1:
炎で乾燥されたフラスコ中のブロミド5b (105 mg, 0.19 ミリモル)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (150 mg, 0.278 ミリモル)、PdCl2(dppf) (DCMとの1/1錯体) (45 mg, 0.028 ミリモル)、 DMSO (2.5 mL) 及び酢酸カリウム(79 mg, 0.834 ミリモル)の混合物を20分間にわたって高真空下でアルゴンで脱気した。その混合物を80℃で20時間加熱し、室温に冷却し、1 M HCl で酸性にし、EtOAc (3x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物12aを黄色の油として得、これを更に精製しないでその後の工程で使用した。MS ES+ = 543.1
工程 2:
実施例10、工程２及び３に記載された操作と同様の操作を使用して、化合物12aを変換して化合物1104をベージュ色の凍結乾燥された固体 (38 mg, 収率21%)として得た。M.S.(電子噴霧) : 737.3 (M-H)-
実施例13
化合物1121の合成:
【００９９】
【化３４】
2010518128.tif 000040
【０１００】
工程 1:
マイクロウェーブ反応に適したバイアルに、ヨード6f (300 mg, 0.51 ミリモル)、フロン酸13a (194, mg, 1.54 ミリモル)、酢酸カリウム (100 mg, 1.02 ミリモル)、Bu4N+Br- (165 mg, 0.51 ミリモル) 及びPd[(tBu)3P]2 (52 mg, 0.1 ミリモル)を添加した。次いでDMF (4 ml) を添加した。次いでバイアルに栓をし、10分間にわたって180℃でマイクロウェーブ加熱に直接かけた。その混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して所望の生成物13b (200 mg, 収率72%)を得た。ES+ = 509.4
工程 2:
LiOH (40 mg, 0.94 ミリモル) をTHF (1 mL)、MeOH (90.5 mL)及び水 (0.5 mL) 中のエステル 13b (102 mg, 0.19 ミリモル)に添加し、室温で14時間撹拌した。クエン酸 (20 mL) を添加し、EtOAc (3x 20 mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、更に精製しないでその後の反応に使用した。
工程 3:
酸13c (48 mg, 0.09 ミリモル) を無水DMF (1.0 mL) に溶解し、HATU (45 mg, 0.12 ミリモル) 及びDIPEA (64 μL, 0.36 ミリモル)で処理した。この溶液に、DMF (1 mL)中の中和されたアミン塩13d (実施例３に記載された操作を使用して2gからつくられた) (33 mg, 0.12 ミリモル) を添加した。その反応混合物を４時間撹拌した。1 M HCl をその混合物に添加し、EtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで分取HPLCにより精製して所望の化合物1121 (20 mg, 収率29%)を得た。MS: (M+H)+; 753.2 及び(M-H)-; 751.2 
実施例14
化合物2009の合成:
【０１０１】
【化３５】
2010518128.tif 000041
【０１０２】
工程 1:
アルゴン雰囲気下の新たに調製されたCeCl3 (1.53 g, 6.22 ミリモル) を含む乾燥されたフラスコに、無水エーテル (16 mL)を添加した。この懸濁液を０℃に冷却し、その後にケトン 14a (1.51 g, 6.22 ミリモル) をエーテル (16 mL)中で添加した。このミルク状の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。
セパレートフラスコ中で、Et2O (10 mL) 及びTHF (4 mL) を2-ブロモ-5-ヨードトルエン(1.85 g, 6.22 ミリモル) に添加し、その混合物を-40℃に冷却した。この溶液にi-PrMgCl (Et2O中2.0 M溶液, 3.42 mL, 6.85 ミリモル) を約２分間にわたって滴下して添加して黄色の溶液を生成した。その溶液を-40℃で合計40分間にわたって撹拌した。
そのケトン溶液 (上記) を-50℃に冷却し、上記交換反応溶液を約２分間にわたってカニューレにより迅速に滴下して添加した。その添加が完結した時、冷浴を30分後に除去し、反応液を更に45分間にわたって室温に温めた。TLCはその反応が完結したことを示し、その反応を飽和NH4Cl (10 mL)の添加により停止した。その混合物を５分間にわたって迅速に撹拌し、次いでセライトにより濾過した。フィルターケーキをEtOAc100mLで洗浄し、分離ロートに移し、有機相をH2O及び食塩水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色の油 (2.3 g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー (30% EtOAc/ヘキサン) により精製して所望の化合物14b (0.78 g, 収率34%)を得た。
工程 2:
そのアルコール14b (0.78 g, 1.9 ミリモル) をMeI (2.18 mL, 18.4 mL) とともに無水DMFに溶解し、０℃に冷却し、その後にKH (340 mg, 4.3 ミリモル) を慎重に添加した。１時間後、その反応を水で慎重に停止し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 、濾過し、濃縮して純粋なエーテル 14c (856 mg, 91.5%)を得た。MS: (M+H)+; 428 及び(MH+2)+; 430
【０１０３】
工程 3:
そのBOC-保護アミノ酸1a (728 mg, 1.7 ミリモル) に4M HCl/ジオキサン溶液5mLを添加した。その反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られる固体を１時間にわたって高真空下に置いた。残渣をHATU (765 mg, 2.01 ミリモル) 及び酸1a (468 mg, 1.93 ミリモル)とともにDMF (10 mL) に溶解した。この溶液にDIPEA (1.53 mL, 8.75 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で撹拌し、40分間で完結した。その混合物を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を10% HCl (水溶液)、飽和NaHCO3、そして最後に飽和食塩水 (3x) で洗浄し、その後に乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して白色の固体14d (941 mg, 収率100%)を得た。
工程 4:
マイクロウェーブ反応に適したバイアルに、DMF (14 ml)中のジペプチド14d (450 mg, 0.81 ミリモル)、オキサゾール(267 μL, 4.07 ミリモル)、酢酸カリウム (160 mg, 1.63 ミリモル)、Bu4N+Br- (262 mg, 0.81 ミリモル)、ヨウ化銅 (310 mg, 1.63 ミリモル)、及びPd[(tBu)3P]2 (83 mg, 0.20 ミリモル) を添加した。バイアルに栓をし、マイクロウェーブ条件:装置: バイオテージ・イニシエーター・シクスティ、吸収レベル:高、運転時間: 10 分 t=180℃に直接かけた。HPLC及びLC-MS は所望の生成物が２種の位置異性体14e 及び14f (HPLCにより近いピーク)として生成されたことを示した。この粗混合物にEtOAc (150 ml) を添加し、これを食塩水 (3x)、水で洗浄し、その後に乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮した。物質をコンビフラッシュ (溶離剤 = 60% EtOAc/ヘキサン) により精製して両方の位置異性体、2-オキサゾール: 14e (138 mg, 収率31%) を淡黄色の固体 [MS: (M+H)+; 542] として、また5-オキサゾール: 14f (110 mg, 収率25%) を淡黄色の固体として得た。
工程 5:
2-オキサゾールジペプチドメチルエステル 14e (138 mg, 0.25 ミリモル) をTHF/MeOH (8 mL/4 mL) に溶解し、16時間にわたって1N NaOH で処理した。その混合物を4N HCl でpH約４に酸性にし、塩化メチレン (3x)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮、乾燥させて所望の末端酸 (134 mg, 100%)を得た。MS: (M+H)+; 528.3 及び(M-H)-; 526.2。アミンカップリングパートナー13d (0.17 ミリモル) をDMF (1 mL) に溶解し、DIPEA (111 mL, 0.63 ミリモル) で処理し、DMF (2 mL)中のその酸 (0.13 ミリモル) 及びHATU (63 mg, 0.17 ミリモル) の混合物に添加した。そのカップリング液を室温で30分間撹拌し、その後に濾過し、分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して化合物2009を白色の無定形固体 (51.4 mg, 収率54%)として得た。M.S: (M+H)+; 754.2 及び(M-H)-; 752.1 
実施例15
化合物2001の合成:
【０１０４】
【化３６】
2010518128.tif 000042
【０１０５】
工程 1:
i-PrMgCl-LiCl (0.82M; 3.9 mL; 3.19 ミリモル)の溶液に、無水THF (3.0 mL)に溶解された2-ブロモナフタレン(780mg; 3.19 ミリモル) を室温で一度に添加した。その明黄色の溶液を45-48℃の浴温度で３時間撹拌した。グリニヤール試薬生成を分析HPLCにより確かめ、ブロモ出発物質と1:約２の比であることがわかった。グリニヤール試薬を油浴から除去し、無水THF (5.0 mL)に溶解されたケトン15a (500 mg; 1.60 ミリモル) を速い滴下添加で直ちに添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジクロロメタン (3x)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物15b を明黄色のペーストとして得た。フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン : EtOAc; 95 : 5, 次いで、90 : 10) により精製して純粋な生成物15b (99 mg; 収率13%)を得た。
工程 2:
THF (2.0 mL)中のヒドロキシ出発物質15b (99 mg; 0.21 ミリモル) の氷冷溶液に、ヨードメタン (65 μL; 1.05 ミリモル) 、続いてヘキサンで洗浄されたKH (10.52 mg; 0.26 ミリモル)を添加した。その黄色の混合物を１時間撹拌し、その後にHPLCによりごく少量の所望の生成物の存在を明らかにした。それ故、KH更に10.5mg及びヨードメタン65μLを添加し、その反応混合物を更に５時間撹拌してTLC (ヘキサン : EtOAc; 8 : 2)により出発物質のないことを明らかにした。その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン (3x)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物15cを黄色の固体 (95.4mg ; 収率94%)として得た。 
工程 3:
無水THF (2.0mL)に溶解された化合物15c (95.4 mg: 0.196 ミリモル) に、1,3-ジメチルバルビツール酸 (92.58 mg; 0.393 ミリモル) 、続いてトリフェニルホスフィンテトラキスパラジウム (0) (69.5 mg; 0.06 ミリモル)を添加した。その黄色の溶液を室温で撹拌し、反応が４時間後に完結したことがわかった。その反応混合物を蒸発、乾燥させて遊離アミンをオレンジ-赤色のフォームのようなガムを得た。このガムをジクロロメタン (2.0mL) に溶解し、DIPEA (136.9 μL; 0.79 ミリモル) 、続いて化合物1a (実施例1A) (52.6 mg; 0.216ミリモル) 及びHATU (89.6 mg; 0.236 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌し、処理した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3 (1x)、 10% クエン酸(2x)、飽和NaHCO3 (2x)、水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物15dを赤褐色のフォーム (推定0.196 ミリモル)として得た。
【０１０６】
工程 4:
THF (1.0mL)に溶解された化合物15d (推定0.196ミリモル) に、THF (1.0mL)に溶解された1M TBAF (392 μL; 0.392 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させて粗物質15eをオレンジ色の油として得た。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン : EtOAc ; 7:3, 次いで, 6:4) により精製して純粋な生成物15eを象牙色のフォーム (43.5 mg; ３工程にわたって収率44%)として得た。
工程 5:
Del Valle, J.R.ら, J. Org. Chem., 2003, 68(10), 3923-3931 (本明細書に参考として含まれる) に記載された操作を使用した。化合物15e (43.5 mg; 0.085 ミリモル) をCH3CN : NaH2PO4 緩衝液(pH 6.6; H2O中0.67 M)の3:2混合物1.5mLに溶解した。その溶液を45℃の浴温度に温め、TEMPO (1.4 mg; 0.008 ミリモル) を添加し、続いて15分間にわたって水（90μL）中の亜塩素酸ナトリウム (80% ; 19.3 mg; 0.214 ミリモル) の溶液及び水（90μL）中の次亜塩素酸ナトリウムの溶液(5.1 μL ; ６％溶液で濃厚な漂白液)を同時に滴下して添加した。浴を45℃に維持し、その反応を分析HPLCにより監視した。7.5時間後に、ごく少量の不純物(LC-MSにより確認された) がHPLCにより同じtRで見られた。その反応混合物を室温に冷却し、透明な溶液が得られるまでNa2SO3 の飽和溶液を滴下して添加した。アセトニトリルを蒸発させ、水層を1N HClでpH約３に酸性にした。生成物をEtOAc (4x) で抽出し、合わせた抽出液を食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物15f をオフホワイトの固体 (推定0.085 ミリモル)として得た。 
【０１０７】
工程 6: 
化合物15f (推定0.085ミリモル) をCH3CN (1mL)に溶解し、HATU (38.8mg; 0.102ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。この予備生成された活性化エステルに、DIPEA (59.2μL; 0.34ミリモル)とともにCH3CN (1mL)に溶解されたアミントシル塩 (3a, 31.96mg; 0.102ミリモル) を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発、乾燥させた。残渣をEtOAc で希釈し、10% クエン酸(2x)、水 (2x)、飽和NaHCO3 (2x)、水 (2x)及び食塩水 (1x)で連続して洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて生成物15gを明黄色のフォーム (推定0.085 ミリモル)として得た。
工程 7:
化合物15gをTHF (1mL)、MeOH (500μL)、水 (500μL)に溶解した。1N NaOH (680μL; 0.68ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、ほぼ乾燥させ、EtOAcで希釈し、1N HCl でpH3に酸性にし、生成物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせた抽出液を水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発させて生成物15hを白色のフォーム (46.5mg; ３工程にわたって収率86%)を得た。
【０１０８】
工程 8:
化合物15h (46.5mg; 0.073ミリモル) をCH2Cl2 (2mL) に溶解し、TEA (33.6μL; 0.241ミリモル) を添加した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、イソブチルクロロホルメート (14.2μL; 0.11ミリモル) を滴下して添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴を除去し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。分析HPLCはその反応が完結したことを示し、続いてその混合物を精製のためにフラッシュカラム (溶離剤 : ヘキサン : EtOAc; 9:1、次いで、8:2) に装填してアザラクトン生成物15iを無色の固体 (18.9mg, 収率42%)として得た。
工程 9:
オーブン乾燥したフラスコを使用して、シクロプロピルスルホンアミド (2d, 5.6mg ; 0.046ミリモル) をTHF (1.0mL)に溶解した。その明黄色の溶液を-15〜-20℃に冷却し、LiHMDS (37μL; 0.037ミリモル)の1M THF 溶液を一度に添加した。得られる不透明混合物を浴温度で５分間、次いで室温で20分間撹拌した。続いて、その反応混合物を-10℃に冷却し、THF（1mL）に溶解されたアザラクトン (15i, 18.9mg; 0.031ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温に徐々に温め、一夜撹拌して放置した。その混合物を1 N HCl でpH約３に希釈し、生成物をEtOAc (3x)で抽出した。合わせたEtOAc 抽出液を水 (2x)及び食塩水 (1x)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させて粗生成物2001を明黄色のフォームとして得た。線形勾配及び2-100% CH3CNから0.06% TFA CH3CN / H2Oを使用して粗物質を分取HPLC (逆相: YMC, コンビスクリーンODS-AQ, 50 x20mm ID S-5ミクロン,120A ;λ=220nm) により精製した。画分を分析HPLC (逆相: YMC, コンビスクリーンODS-AQ, 50 x4.6mm ID S-5ミクロン,120A ; λ=220nm) により分析し、純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して化合物2001を白色の無定形固体 (13 mg; 収率58%)として得た。MS : 737.3(M-H)-  707.2 (M-MeOH)+
【０１０９】
実施例16
NS3-NS4A プロテアーゼアッセイ
本発明の化合物を評価するのに使用した酵素アッセイがWO 00/09543 及びWO 00/59929に記載されている。
実施例17
細胞をベースとするルシフェラーゼリポーターHCV RNA 複製アッセイ
WO 2005/028501に記載されたアッセイを使用して、本発明の代表的な化合物を安定なサブゲノムHCV複製を発現する細胞中でＣ型肝炎ウイルスRNA複製のインヒビターとしての活性について試験した。
本発明の代表的な化合物は先の酵素アッセイ及び細胞をベースとするアッセイで評価した時に活性であることがわかる。
実施例18
特異性アッセイ
エラスターゼアッセイのためのアッセイ緩衝液が50 mM Tris-HCl pH 8、0.25 M クエン酸Na、0.01% n-ドデシルβ-d-マルトシド、及び5.25% DMSOを含んだこと以外は、本発明の化合物の選択性を評価するのに使用した特異性アッセイをWO 00/09543 に記載されたように行なった。
式(I)の代表的な化合物はそれらがヒト白血球エラスターゼアッセイ又はヒト肝臓カテプシンＢアッセイで有意な抑制を示さない（30μMまでの濃度で測定可能な活性なし）という点で選択的であることがわかる。
化合物の表
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。下記の表１及び２にリストされた代表的な化合物を実施例16及び17のアッセイで試験した場合、予期しない程良好な活性又は30nM以下の活性を示す。
実施例に記載された標準の分析HPLC条件を使用して、夫々の化合物に関する保持時間（tR）を測定した。当業者に公知であるように、保持時間値は特定の測定条件に影響を受けやすい。それ故、たとえ、溶媒、流量、線形勾配等の同じ条件が使用されるとしても、例えば、異なるHPLC装置で測定される場合、保持時間値が変化し得る。同じ装置で測定される場合でさえも、例えば、異なる個々のHPLCカラムを使用して測定される場合、これらの値が変化することがあり、又は、同じ装置及び同じ個々のカラムで測定される場合、これらの値が、例えば、異なる場合に計られた個々の測定値の間で変化し得る。
表１
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
【表５】
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【０１１３】
【表６】
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【０１１４】
【表７】
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【０１１５】
【表８】
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【０１１６】
【表９】
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【０１１７】
【表１０】
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【０１１８】
【表１１】
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【０１１９】
【表１２】
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【０１２０】
【表１３】
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【０１２１】
【表１４】
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【０１２２】
【表１５】
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【０１２３】
【表１６】
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【０１２４】
【表１７】
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【０１２５】
【表１８】
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【０１２６】
【表１９】
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表２
【０１２７】
【表２０】
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【０１２８】
【表２１】
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【０１２９】
【表２２】
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【０１３０】
本明細書に引用された書類の全ては、あたかもそれらの夫々が個々に含まれるように、参考として本発明に含まれる。更に、本発明の先の教示において、当業者が本発明に或る種の変化又は改良をなし得ることが認められ、またこれらの均等物は本件出願の特許請求の範囲により特定された本発明の範囲内に依然としてあるであろう。
【国際調査報告】
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