(57)【要約】  本発明は、サイズ安定化薬物ナノ粒子組成物およびその製造方法に関する。【選択図】  図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有する薬物複合体粒子であって、粒子のそれぞれが（i）シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、（ii）表面安定化剤、および（iii）粒子を少なくとも約3日間養生した場合にシクロデキストリン包接複合体を形成する複合体形成剤を会合して含む前記薬物複合体粒子。
【請求項２】
複合体形成剤が粒子のサイズの初期増加を引き起こすのに有効な量で含まれ、初期成長前の粒子の体積加重中央直径（D50）は約100〜約400nmであり、養生期間終了時のD50は養生期間前に測定したD50より20％〜300％大きい、請求項1に記載の薬物複合体粒子。
【請求項３】
表面安定化剤が、結合剤、充填剤、界面活性剤／湿潤剤からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性材料；および／または少なくとも１つのイオン性表面安定化剤である、請求項1に記載の薬物複合体粒子。
【請求項４】
複合体形成剤が、フェノール、パラベン類、アスコルビン酸、アントラニル酸メチル、サリチル酸、アセトサリチル酸、トコフェロール、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸塩、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド（cinnimaldehyde）、イミダゾール、メントール、チオフェノール、m-アミノ安息香酸、アントラニル酸、ピコリン酸およびそれらのアルキルエステル、トルイジド、安息香酸ナトリウム、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、ソルビン酸および安息香酸、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ピロカテコール、ピロガロール、エステル、それらの異性体化合物、それらの薬学的に許容される塩、および上記いずれかの混合物からなる群より選択される、請求項2に記載の薬物複合体粒子。
【請求項５】
複合体形成剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、カリウムメチルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、アントラニル酸メチル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項4に記載の薬物複合体粒子。
【請求項６】
約0.1％〜約8％w/wの複合体形成剤を含む、請求項4に記載の薬物複合体粒子。
【請求項７】
表面安定化剤が、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プルロニックおよびそれらのいずれかの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項5に記載の薬物複合体粒子。
【請求項８】
表面安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、プラスドン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項5に記載の薬物複合体粒子。
【請求項９】
複合体粒子の体積加重直径（D50）が、約72時間おいた連続測定において時間後に10％を超えて変化しない、請求項2に記載の薬物複合体粒子。
【請求項１０】
複合体粒子を人工胃液または人工腸液中の分散時に、同条件下の水中の分散と比較して有効粒子径が約0％〜約200％増加する、請求項2に記載の薬物複合体粒子。
【請求項１１】
終点に達した後のD50が約500nm未満である、請求項2に記載の薬物複合体粒子。
【請求項１２】
請求項1の薬物複合体粒子を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
固体投与剤形の形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
液体懸濁剤の形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項13に記載の医薬組成物の有効用量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項１６】
請求項14に記載の医薬組成物の有効用量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項１７】
シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を、表面安定化剤およびシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量と会合して含むサイズ安定化薬物複合体粒子であって、体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、その製剤を人工胃液（SGF）または人工腸液（SIF）に0.5〜1mg薬物/mLの濃度で分散させてI型またはII型溶解装置を用いて75rpmの攪拌速度で36℃〜38℃にて1時間加熱浴内に置いた場合にその製剤を同条件下で蒸留水に分散させた場合の薬物粒子のD50と比較して、0％〜約200％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示す、前記サイズ安定化薬物複合体粒子。
【請求項１８】
表面安定化剤が、結合剤、充填剤、界面活性剤／湿潤剤からなる群より選択される少なくとも１つの非イオン性材料；および／または少なくとも１つのイオン性表面安定化剤であり、複合体形成剤が、フェノール、パラベン類、アスコルビン酸、アントラニル酸メチル、サリチル酸、アセトサリチル酸、トコフェロール、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の塩、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド（cinnimaldehyde）、イミダゾール、メントール、チオフェノール、m-アミノ安息香酸、アントラニル酸、ピコリン酸およびそれらのアルキルエステル、トルイジド、安息香酸ナトリウム、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、リン酸、ソルビン酸および安息香酸、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ピロカテコール、ピロガロール、エステル、それらの異性体化合物、それらの薬学的に許容される塩、および上記いずれかの混合物からなる群より選択される、請求項16に記載のサイズ安定化薬物複合体粒子。
【請求項１９】
請求項17に記載の薬物複合体粒子を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２０】
固体投与剤形の形態である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
液体懸濁剤の形態である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
複合体形成剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、カリウムメチルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、アントラニル酸メチル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される、請求項17に記載のサイズ安定化薬物複合体粒子。
【請求項２３】
複合体形成剤がアントラニル酸メチルである、請求項15に記載のサイズ安定化薬物複合体粒子。
【請求項２４】
請求項20に記載の医薬組成物の有効用量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項２５】
請求項21に記載の医薬組成物の有効用量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項２６】
約0.1％〜約8％w/wの複合体形成剤を含む、請求項17に記載のサイズ安定化薬物複合体粒子。
【請求項２７】
ヒトまたは動物に経口投与すると、薬物の即時放出、遅延放出、持続放出またはパルス型放出を提供する経口固体投与剤形である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
経口固体投与剤形が錠剤またはカプセル剤である、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
薬物複合体粒子が水溶性スペーサーおよびイオン性分散モジュレーターの有効量と共に多数の不活性ビーズ上に噴霧積層されている、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
イオン性分散モジュレーターが、許容される粒子径と安定性をもつビーズの十分な再分散性を提供するのに有効な量である、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
イオン性分散モジュレーターが、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択される有機または無機塩である、請求項29に記載の組成物。
【請求項３２】
安定化薬物粒子を調製する方法であって、
（a）シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物粒子のサイズを約50nm〜約200nmのサイズ範囲に縮小するステップ；
（b）薬物粒子のサイズを縮小する前に、その間にまたはその後に、表面安定化剤の有効量を薬物粒子に添加して、薬物と表面安定化剤を含む粒子を形成するステップ；および
（c）シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量を添加することにより、ステップ（b）の粒子をさらに安定化させ、粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約500nmである安定化サイズを有する粒子を提供するステップ
を含む、前記方法。
【請求項３３】
粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約500nmである安定化サイズを有する粒子を提供するために、複合体形成剤をステップ（b）の安定化薬物粒子に添加してもよい、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、安定化薬物粒子の懸濁液を、水溶性スペーサー、および噴霧積層ビーズを再分散するために必要な水溶性スペーサーの量を減ずるのに有効な量のイオン性分散モジュレーターと一緒に、不活性ビーズに噴霧積層するステップを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
安定化薬物粒子の重量基準で、水溶性スペーサーが噴霧積層粒子の約0〜約60％でありかつイオン性モジュレーターが噴霧積層粒子の約0〜約40％である、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
イオン性分散モジュレーターが、有機塩、無機塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
無機塩が、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、有機塩が、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
請求項33に記載の組成物をそれを必要とするヒトまたは動物に投与するステップを含む、治療方法。
【請求項３９】
（a）体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、粒子のそれぞれが(i)シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、(ii)表面安定化剤、および(iii)シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して含む薬物複合体粒子と；（b）水溶性スペーサーおよび（c）イオン性分散モジュレーターの有効量とを一緒に含むコーティングを用いて噴霧積層された多数の不活性ビーズを含む、固体医薬品組成物。
【請求項４０】
１以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項39に記載の医薬品組成物。
【請求項４１】
前記コーティング不活性ビーズの液体懸濁剤である、請求項40に記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
治療上有効な用量のコーティング不活性ビーズが硬ゼラチンカプセル中に組み込まれている、請求項40に記載の医薬品組成物。
【請求項４３】
コーティング不活性ビーズがさらに、製剤の人工胃腸液への曝露時に製剤からの薬物の持続放出または遅延放出を与えるコーティングによってオーバーコーティングされている、請求項42に記載の医薬品組成物。
【請求項４４】
硬ゼラチンカプセル中に組み込まれたコーティング不活性ビーズの一部分が即時放出型であり、硬ゼラチンカプセル中に組み込まれた不活性ビーズの一部分が持続放出、遅延放出および以上の混合からなる群より選択される改変された放出型であって、製剤の人工胃腸液への曝露時に製剤からの薬物のパルス型放出を提供する、請求項42に記載の医薬品組成物。
【請求項４５】
（a）体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、粒子のそれぞれが(i)シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、(ii)表面安定化剤、(iii)シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して含む薬物複合体粒子と一緒の；（b）水溶性スペーサーおよび（c）イオン性分散モジュレーターの有効量；不活性希釈剤；ならびに製錠滑沢剤の圧縮混合物を含む、経口摂取用錠剤。
【請求項４６】
製剤の人工胃腸液への曝露時に製剤からの薬物の持続放出または遅延放出またはパルス型放出を与える1以上の賦形剤をさらに含む、請求項45に記載の経口摂取用錠剤。
【請求項４７】
シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を、表面安定化剤およびシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量と会合して含み、養生後のサイズ安定化粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約500nmであるサイズ安定化ナノ粒子液体組成物。
【請求項４８】
親水性ポリマー、湿潤剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサー、およびそれらのいずれかの組み合わせまたは混合物からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する、請求項47に記載のナノ粒子液体組成物。
【請求項４９】
溶媒の除去により液体組成物がナノ粒子固体組成物に変換される、請求項47に記載のナノ粒子液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載するのは、向上した安定性、物理的および化学的諸特性を提供し、哺乳動物における薬力学的プロフィールと副作用プロフィールの最適バランスを実現するための向上した薬物動態特性を提供することができる、pH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物のナノ粒子製剤、および前記製剤を含有する投与剤形、ならびにナノ粒子薬物製剤の製造方法および様々な障害の治療におけるその使用である。
【背景技術】
【０００２】
広範囲の治療薬（例えば酢酸メドロキシプロゲステロン、カルバマゼピン、フェニトイン、ニフェジピンおよびガナキソロン）について、pH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物に特異的な治療上有効な投与剤形を製剤することは非常に困難である。一般に、pH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物の通常の製剤は変動性かつ低バイオアベイラビリティを示し、特に薬物を飽食状態と絶食状態に投与した時に大きい曝露差も示す。この困難性に基づいて、当技術分野では、pH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物のための改善された薬物製剤と投与剤形が求められている。本明細書では、この必要性に対処して、副作用を低減し服薬遵守を高めながら有効性を維持する、改善された薬物動態特性を示す液体および固体投与薬物の製剤を記載する。
【０００３】
薬物の溶解度とバイオアベイラビリティを改善する様々な方法を当業者は使用している。かかる方法の１つは、薬物粒子のサイズの粉砕（comminuting）に関わる。小粒子はより大きい表面積を有する故に、一定量の媒質に、より速やかに溶解する。これは、水不溶性化合物、とりわけ胃腸管で制限された吸収面積を有し、高い初回通過クリアランス（肝代謝）を有し、高用量を必要とする化合物に、より高い経口バイオアベイラビリティをもたらす。
【０００４】
小さな「ナノ」粒子薬物製剤を提供する１つの方法は、ナノ粒子液体製剤、例えばナノ懸濁液を形成する方法である。ナノ懸濁液を扱う場合、水溶性が低くかつ親油性が高い薬物ほど、水のような極性溶媒中で安定な小粒子「ナノ懸濁液」を得ることは難しい。小粒子製剤の利点を実現させるには、ナノ粒子組成物中の粒子成長（オストワルド熟成）と凝集を最小化しなければならない。
【０００５】
ナノ懸濁液の調製は当技術分野で公知である。最近の商業的技法は、小粒子を作製するために水に基づく系（例えば、湿式ボールミル、沈降、高圧ホモジナイズ）を使用する。現在、多数の市販の小粒子製剤がボールミル技法を利用して製造されている。例えば、通常の技法の１つは、小粒子を生産するために、薬物を粉砕（mill）室で破砕媒体（ビーズ）を用いて破砕（grind）することを必要とする。生産性のために、当業者は、安定な組成物を作るのに必要な時間をできるだけ短くしかつまた薬物をできるだけ高濃度に粉砕することが望まれるのを理解している。ボールミルによる薬物懸濁液のタンクの再循環が最も普通の技法である。粉砕は高エネルギープロセスであるので、摩耗される材料（粉砕室と破砕ボール）の汚染を回避するために、最低のエネルギーによる最短の粉砕時間が最も好ましいプロセスである。経口ナノ粒子製剤は一般に胃腸管における溶解を増加するように形成されるので、化合物が吸収されるまで一定の粒子径を維持することが、モニターすべき重要なパラメーターである。
【０００６】
小粒子医薬組成物（500nm未満の有効粒子径（D50））の調製が1988年以後、記載されている（H. Steffen BT Gattefosse No. 81, 1988 pp. 45-53；米国特許第4,540,602号(Motoyamaら)；および米国特許第5,145,684号(Liversidgeら)）。これらのサブミクロン（ナノ粒子）組成物は全て、有意な粒子径成長および／または凝集を避けて組成物を安定化するために、小粒子の表面と会合した非架橋賦形剤の利用を記載している。一般に、表面安定化剤は２つのカテゴリー、すなわち非イオン性（ステアリン酸（stearic）安定化剤または改変剤とも呼ばれる）安定化剤とイオン性安定化剤に分類される。最も慣用的な非イオン性安定化剤は、結合剤、充填剤、界面活性剤および湿潤剤として知られるクラスに含まれる賦形剤である。非イオン性表面安定化剤の非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プラスドン、ポリビニルアルコール、プルロニック、Tweenおよびポリエチレングリコール（PEG）である。通常使用される表面安定化剤の群はイオン性である。これらのイオン性表面安定化剤は典型的には界面活性剤および湿潤剤として使用される賦形剤のクラスに分類されるものが多い。従来技術において使用されるイオン性安定化剤は、典型的には分子が製剤中で本質的に全て帯電したイオン結合を保持する有機分子である。２つの最も記載されているイオン性表面安定化剤は長鎖スルホン酸塩、すなわち、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（DOSS）である。全ての表面安定化剤の広汎な範囲が米国特許第5,145,684号（「684特許」）の特許請求の範囲に記載されており、組成物の0.1％〜90重量％の範囲にわたる。典型的には、20％〜150％（薬物のwt％）の非イオン性表面安定化剤と0.2％〜5％（薬物のwt％）のイオン性表面安定化剤を加えて、これらの表面安定化剤による最大の粒子径安定化を達成する。1988年以後、ナノ粒子組成物ならびにかかる組成物の製造方法、使用および安定性を最適化する様々な方法に関係する多数の報文と特許が発表されている。
【０００７】
「684特許」に記載の湿式ボールミルプロセスによって薬物ナノ粒子を調製する場合、5〜30％の薬物濃度をもつ粉砕懸濁液を、典型的には、硬い破砕媒体を用いてボールミル内で粉砕し、100〜500nmサイズ範囲のD50を有する粒子を得る。この文献の教示によると、粉砕を用いる粒子径縮小（size reduction：微粉化）は所望の粒子径を得るために十分な速度と時間で実施する。表面安定化剤は、粉砕終了時に得られる粒子径（D50）と比較して、様々な安定性を示す測定値にわたって粒子径が一定に保たれるように存在するかまたは加える。湿式ボールミルにおける主な問題点の１つは、長時間粉砕による組成中の残留金属の可能性または所望粒子径を得るために必要なエネルギーである（Jia, L. Current Nanoscience, 1, pp 237-243 （2005））。
【０００８】
安定性の向上は多数の研究の焦点となってきた。安定性は広く言及され、医薬品工業では一般的に貯蔵安定性（製剤の貯蔵時の経時的な安定性）、純度安定性（貯蔵条件にわたる製剤の純度プロフィール）、放出または分散安定性（水および生理学的媒質中の製剤に特徴的な放出または崩壊の安定性）を確認するために必要な試験として認識されている。分散安定性用の生理学的媒質は、投与経路に依存する（経口製品用の人工胃液および／または人工腸液、頬側および舌下製品用の唾液など）。一般に、安定性について製剤の性能または許容性にとって重要ないずれかのパラメーターをモニターしなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明に記載するのは、pH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物のナノ粒子を用いる、組成物、医薬組成物、治療方法、製剤化方法、作製方法、製造方法、治療計画、薬物動態学的計画である。この手法により利点を得る薬物は、シクロデキストリン複合体を形成することができる薬物に限定される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、特に有利な医薬品特性をもつ安定なサブミクロン薬物粒子を調製した。本明細書に記載の安定な薬物粒子は、薬物と複合体形成剤との複合体を含む。安定性および粒子径に影響を与えるさらなる因子を本明細書に記載する。
【００１１】
ある特定の実施形態では、本発明は、体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有する薬物複合体粒子であって、粒子のそれぞれが（i）シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、（ii）表面安定化剤、および（iii）粒子を少なくとも約3日間養生した場合にシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して（in association）含む前記薬物複合体粒子を対象とする。ある特定の実施形態では、複合体形成剤は、粒子のサイズの初期増加を引き起こすのに有効な量で含まれ、その場合、初期成長前の粒子の体積加重中央直径（D50）は約100〜約400nmであり、養生期間終了時のD50は養生期間前に測定したD50より20％〜300％大きい。例えば、ある特定の実施形態では、複合体形成剤がサイズ安定化薬物粒子の約0.1％〜約8％w/wの量で含まれる。
【００１２】
ある特定の実施形態では、複合体粒子の体積加重直径（D50）は、約72時間おいた連続測定において時間後に10％を超えて変化しない。
【００１３】
ある特定の実施形態では、複合体粒子は人工胃液または人工腸液中の分散時に同条件下での水中の分散と比較して有効粒子径が約0％〜約200％増加する。
【００１４】
さらに他の実施形態では、本発明は上記の薬物複合体粒子を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は固体投与剤形の形態である。他の実施形態では、医薬組成物は液体投与剤形、例えば、懸濁剤の形態であってもよい。薬物複合体粒子が薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に組み込まれる場合、その量は全組成の重量基準で約1％〜約99％の範囲であってもよく、そして薬学的に許容される賦形剤の量は全組成の重量基準で約1〜約99％の範囲であってもよい。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を、表面安定化剤およびシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量と会合して（in association）含むサイズ安定化薬物複合体粒子であって、体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、その製剤を人工胃液（SGF）または人工腸液（SIF）に0.5〜1mg薬物/mLの濃度で分散させてI型またはII型溶解装置を用いて75rpmの攪拌速度で36℃〜38℃にて1時間加熱浴内に置いた場合に、その製剤を同条件下で蒸留水に分散させた場合の薬物粒子のD50と比較して、0％〜約200％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示す前記サイズ安定化薬物複合体粒子を対象とする。
【００１６】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、（a）体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、粒子のそれぞれが(i)シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、(ii)表面安定化剤、および(iii)シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して（in association）含む薬物複合体粒子と；（b）水溶性スペーサーおよび（c）イオン性分散モジュレーターの有効量とを一緒に含むコーティングを用いて噴霧積層された多数の不活性ビーズを含む固体医薬品製剤を対象とする。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、（a）体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、粒子のそれぞれが(i)シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、(ii)表面安定化剤、および(iii)シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して（in association）含む薬物複合体粒子と一緒の；（b）水溶性スペーサーおよび（c）イオン性分散モジュレーターの有効量；不活性希釈剤；ならびに製錠滑沢剤の圧縮混合物を含む経口摂取用錠剤を対象とする。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本発明は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を、表面安定化剤およびシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量と会合して（in association）含むサイズ安定化されたナノ粒子液体組成物を対象とし、前記サイズ安定化された粒子の体積加重中央直径（D50）は養生後に約50nm〜約500nmである。ナノ粒子液体組成物はさらに、親水性ポリマー、湿潤剤、イオン性分散モジュレーター、水溶性スペーサー、およびそれらの任意の組み合わせまたは混合物からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【００１９】
ある特定の実施形態では、ナノ粒子液体組成物は、溶媒の除去（例えば、噴霧乾燥、噴霧造粒、不活性コア上への噴霧積層）によりナノ粒子固体組成物に変換される。
【００２０】
さらに他の実施形態では、本発明は安定化薬物粒子を調製する方法であって、（a）シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物粒子のサイズを約50nm〜約200nmのサイズ範囲に縮小するステップ；（b）薬物粒子のサイズを縮小する前に、その間にまたはその後に、表面安定化剤の有効量を薬物粒子に添加して、薬物と表面安定化剤を含む粒子を形成するステップ；および（c）ステップ（b）の粒子を、シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量を添加することによりさらに安定化させ、粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約500nmである安定化サイズを達成する粒子を提供するステップを含むものである前記方法を対象とする。
【００２１】
ある特定の実施形態では、粒子のサイズが体積加重中央直径で約20％〜約300％の増加を示すように薬物粒子を複合体形成剤と接触させることにより、サイズ安定化粒子を調製し、終点に到達すると粒子はサイズ安定化される。終点は、例えば、約1〜約20日でありうる。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を、表面安定化剤およびシクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤の有効量と会合して（in association）含むサイズ安定化薬物複合体粒子の懸濁液を対象とし、前記サイズ安定化薬物複合体粒子は体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、その製剤を人工胃液（SGF）または人工腸液（SIF）に0.5〜1mg薬物/mLの濃度で分散させてバイアル内に置いて浴中で36℃〜38℃にて1〜3時間加熱した場合に、SGFまたはSIF中に分散する前の懸濁液中の薬物粒子のD50と比較して、前記薬物複合体粒子は0％〜約200％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示す。
【００２３】
ある特定の実施形態では、サイズ安定化薬物粒子はサイズ安定化薬物粒子の重量基準で約30〜約95％の薬物、約3〜約70％の表面安定化剤、およびサイズ安定化薬物粒子の重量基準で約0.1％〜約8％の複合体形成剤を含む。
【００２４】
複合体のサイズ安定化薬物粒子を噴霧積層するまたは噴霧乾燥する場合のある特定の実施形態では、前記粒子はさらに、サイズ安定化薬物粒子の重量基準で約0〜約40％イオン性分散モジュレーターおよび約0％〜約60％水溶性スペーサーを含む。ある特定の実施形態では、イオン性分散モジュレーターの量は約0.1％〜40％の範囲であってもよい。前記％重量は限定することを意味するものではない。
【００２５】
本発明はさらに、限定されるものでないが、薬物粒子、液体製剤、および固体投与剤形（例えば、即時放出、持続放出、遅延放出およびパルス型放出）を含む本明細書に開示した組成物を調製する方法を対象とする。
【００２６】
本発明はまた、限定されるものでないが、薬物粒子、液体製剤、および固体投与剤形（例えば、即時放出、持続放出、遅延放出およびパルス型放出）を含む本明細書に開示した組成物のいずれかを被験者に投与するステップを含む被験者を治療する方法を対象とする。
【００２７】
ある特定の実施形態では、本発明は、複合体薬物と、粒子の凝集および粒子径成長（例えば、貯蔵時、生理学的液体および水中の分散）を低減するのに有効な量のイオン性分散モジュレーターとを含み、その体積加重中央直径（D50）が約100nm〜約500nmである粒子を含む、固体組成物を対象とする。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本発明は、複合体ナノ粒子薬物；および、サイズ安定化粒子の重量基準で約1％〜約50％の量のイオン性分散モジュレーターを含み、粒子（水および／または生理学的液体中に分散した）の体積加重中央直径（D50）が約100nm〜約500nmである固体組成物を対象とする。
【００２９】
ある特定の実施形態では、賦形剤は水溶性スペーサーを含む。水溶性スペーサーは50℃以上の温度で固体である糖またはアンモニウム塩、ポリエチレングリコールまたは尿素であってよい。糖類はフルクトース、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群より選択することができる。ポリエチレングリコールはPEG3350、PEG4000またはPEG6000から選択することができる。
【００３０】
他の態様では、本発明は、薬物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬品粒子であって、複合体粒子が安定であって（好適な養生時間）、粒子の体積加重中央直径（D50）は室温で28日貯蔵後に約50％を超えて増加せず、貯蔵前の粒子の体積加重中央直径（D50）は約50nm〜約500nmであり；粒子は安定性を達成するのに十分な時間にわたり粉砕されている前記医薬品粒子を対象とする。他の態様では、粒子の体積加重中央直径（D50）は室温（25℃）条件で28日貯蔵後に約25％を超えて変化せず、室温で28日貯蔵後に約15％を超えて変化せず、室温（25℃）で28日貯蔵後に約10％を超えて変化せず、および／または25℃/60％相対湿度および40℃/75％相対湿度で4ヶ月貯蔵後に約10％を超えて変化しない。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができかつpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物を含む固体のサイズ安定化薬物複合体粒子の製剤を対象とするものであり、前記薬物複合体粒子は体積加重中央直径（D50）約50nm〜約500nmを有し、粒子のそれぞれは(i)シクロデキストリン包接複合体を形成することができpH約7.4で1mg/ml未満の水溶解度を有する薬物、(ii)表面安定化剤、(iii)シクロデキストリン包接複合体を形成することができる複合体形成剤を会合して（in association）含み、前記薬物複合体粒子はその製剤を人工胃液（SGF）または人工腸液（SIF）に0.5〜1mg薬物/mLの濃度で分散させてI型またはII型溶解装置を用いて75rpmの攪拌速度で36℃〜38℃にて1〜3時間加熱浴内に置いた場合に、その製剤を同条件下で蒸留水に分散させた場合の薬物粒子のD50と比較して、0％〜約200％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示す。
【００３２】
ある特定の実施形態では、本発明は、サイズ安定化薬物粒子と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む固体組成物（例えば、粉末の、即時放出投与剤形、または制御放出投与剤形）を対象とするものであり、前記サイズ安定化薬物粒子は、その製剤を人工胃液（SGF）または人工腸液（SIF）に0.5〜1mg薬物/mL（任意の好適な体積、例えば15mL〜1000mL中）の濃度で分散させて36℃〜38℃にて攪拌せずに1時間加熱浴内に置いた場合に、その製剤を蒸留水に同条件下で分散させた場合の薬物粒子のD50（ここで、蒸留水中に分散させた薬物粒子の体積加重中央直径（D50）は約50nm〜約1000nm、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約350nmである）と比較して、0％〜約200％以下、約150％以下、約100％以下または約50％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示す。分散前のコーティングビーズの体積加重中央直径（D50）は、例えば、約0.1mm〜約5.0mmである。固体製剤は、例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤などであってよい。
【００３３】
ある特定の実施形態では、本発明は、SGFまたはSIF中に36〜38℃にて1〜3時間かけて分散させた後に約500nm以下のD50を示す薬物複合体を含むサイズ安定化薬物粒子を含有する液体医薬組成物を対象とし、ある特定の実施形態では、SGFまたはSIF中の分散後のD50と分散前のD50との比は約3：1未満である。
【００３４】
粒子径測定は一般に記載され、当業者に周知である。体積加重中央直径、すなわちD50は一般に容認される粒子径の基準である。時々、貯蔵時または生理学的液体試験下で緩やかな凝集物を見出すことがある。緩やかな凝集物は一般に音波処理により破壊することができる。緩やかな凝集物が形成すると、ナノ粒子製剤の薬物動態学的性能（変動性、全身レベルおよびバイオアベイラビリティ）に影響を与えうる。製剤または生理学的液体中の緩やかな凝集物の影響は、化合物毎に確認する必要がある。何故なら、製剤の性能は、薬物の複数の変数（所要用量、吸収部位、溶解度、結晶特性および凝集の程度）ならびに製剤が懸濁液、即時放出または胃液から保護されたコーティング固体製剤であるかどうかに依存するからである。水不溶性薬物のナノ粒子製剤の場合、経時的にまたはその薬物が吸収前もしくは吸収中に曝される生理学的媒質に曝されたときに、D50値の増加により測定して、少ない（緩やかなもしくは他の意味で）凝集または粒子成長をもたらす製剤が最も好ましい（より安定である）ことは明らかである。しかし、貯蔵分解から保護されている水溶性化合物用に生成されたナノ粒子製剤は、実際に凝集物（より大きい有効粒子径によるより長い吸収時間）から利点を得ると理論づけることができる。著しく密な凝集（不可逆的な）と粒子径成長は明らかに望ましくない。何故なら、これによって薬物の有利な増加した溶解速度を低下させる効果がありうるからである。
【００３５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、HPMC-15およびラウリル硫酸ナトリウムも水中の薬物ナノ粒子の表面安定化剤として記載されている（H. Steffen BT Gattefosse No. 81, 1988 pp. 45-53）。
【００３６】
製剤を汚染から保護するためにナノ懸濁液に保存剤も添加されることがある。例えば、Megace ES懸濁液(登録商標)（Parr）は安息香酸（クエン酸とクエン酸ナトリウムを用いてpH4.0に緩衝化した安息香酸ナトリウムとして）を用いて保存される。
【００３７】
本発明者らの米国特許出願第11/606,222号、名称「固体ガナキソロン製剤とその製造法および用途（Solid Ganaxolone Formulations and Methods for the Making and Use Thereof）」および米国特許出願第11/605,700号、名称「液体ガナキソロン製剤とその製造法および用途（Liquid Ganaxolone Formulations and Methods for the Making and Use Thereof）」（両方とも2006年11月28日出願であり、両方とも本明細書に参照により組み入れられる）において、本発明者らは、強化された安定性、物理的および化学的特性を提供しかつ強化された薬物動態学的特性を提供して薬力学プロフィールと副作用プロフィールの最適なバランスを哺乳動物において達成するガナキソロン製剤、同製剤を含有する投与剤形、ならびにガナキソロン製剤を生成する方法およびてんかん関連障害および他の中枢神経系障害の治療におけるその利用を開示した。例えば、この強化された安定性は、粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約500nmであることを特徴とする、ガナキソロンと複合体形成剤とを含む粒子の調製によって達成される。前記複合体形成剤は、例えば、パラベン、安息香酸およびそれらの混合物として開示された。
【００３８】
いくつかの定義
本明細書では、用語「含んでいる(comprising)」、「含んでいる(including)」、「含有している(containing)」、および「など(such as)」は、それらの開かれた非限定的意味で使用される。
【００３９】
用語「約(about)」は、用語「およそ(approximately)」と同義で使用される。当業者なら理解するように、「約」の正確な境界は、組成物の成分に依存する。例示として、用語「約」の使用は、記載された値をわずかに超えた値、すなわち記載された値±0.1％〜10％も有効であり、差し支えないことを示唆している。したがって、記載された範囲をわずかに超えた組成物も、本発明の特許請求の範囲に包含される。
【００４０】
本発明の目的のため、用語「薬物」は、水系溶液／懸濁液中にシクロデキストリン包接複合体を形成することが可能な治療活性物質を意味する。特定の実施形態において、かかる薬物（シクロデキストリン包接複合体としてではない）は、pH約7.4において1mg/ml未満の水溶性を示す。
【００４１】
「バイオアベイラビリティ」は、薬物が、投与後に1つまたは複数の作用部位で利用可能になる程度を意味する。例として、薬物製剤のバイオアベイラビリティは、投与された薬物の、試験対象の動物またはヒトの全身循環に送達される重量百分率を意味する。薬物を静脈内投与した場合の全曝露（AUC(0〜∞)）は、一般に100％生物学的に利用可能である（F％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内注射に比べて、医薬組成物を経口投与した場合に薬物が全身循環に吸収される程度を意味する。活性物質が投与後に1つまたは複数の標的部位で利用可能になる程度およびタイミングは、投与剤形および様々な特性、例えば薬物の溶解性および溶解速度を含めて、多くの要因によって決まる。
【００４２】
「血清中濃度」または「血漿中濃度」または「血清または血漿中の濃度またはレベル」は、血清または血漿のmL、dl、またはl当たりの、投与後に血流に吸収された薬物のmg、μg、またはngで一般に測定される。本明細書では、測定可能な血漿中濃度は、ng/mLまたはμg/mLで一般に測定される。薬物の血漿中濃度は、代謝および/または他の治療剤とのあり得る相互作用に関連して変動するため、対象間で大幅に変わる可能性があることが理解される。本発明の一態様によれば、薬物の血漿中濃度は対象間で変わる可能性がある。同様に、最高濃度点における活性物質の血漿中濃度測定値（Cmax）、または最高血漿中濃度到達時間（Tmax）、または血漿中濃度・時間曲線全面積（AUC(0-∞)）などの値も対象間で変わる可能性がある。
【００４３】
「AUC(0-τ)」または「曝露もしくはバイオアベイラビリティ」は、活性物質の濃度（一般に、血漿中濃度）対時間（τ）（時間0からτで測定されている）のグラフの曲線下面積である。AUC(0-τ)は、定められた時間にわたる薬物曝露を定義するためにも使用される。変動性であるため、「治療上有効量」の薬物を構成するのに必要な量は、対象間で変わる可能性がある。
【００４４】
「担体材料」としては、製薬で一般的に使用される任意の賦形剤が挙げられるが、薬物との相溶性および所望の投与剤形の放出プロフィール特性を基準にして選択されるべきである。
【００４５】
用語「養生」とは、薬物を、サイズ安定化薬物製品を得るために好適な条件下で（粒子サイズ（粒子径）縮小の前、その間またはその後のいずれかに）処理することを意味する。特定の実施形態において、安定性の測定は、複合体薬物に対する非複合体薬物の粒子径（例えばD50）の比較によって行うことができる。
【００４６】
用語「養生時間」は、（複合体）薬物の性質が安定するような終点に到達するまでの十分な時間を意味する。特定の実施形態において、養生時間は、特定の試験条件下でサイズ安定化粒子径に達するまでの時間として測定することができる。例えば、好適な養生時間は、約72時間おいた連続測定において、時間後に（複合体）薬物粒子のD50が変化しないかまたは実質的には変化しない、例えば養生期間後72時間で測定装置の精度の±5％を超えて変化しないような時間である。好ましい養生時間は、1〜20日、2〜15日、または3〜10日である。他の実施形態において、好適な養生時間は、（複合体）薬物粒子のD50が、人工胃液および／または人工腸液中で37℃にて3時間にわたる連続測定において、その時間後に変化しないまたは実質的に変化しないような時間である。
【００４７】
用語「複合化（複合体）」または「複合体ナノ粒子薬物」は、薬物、複合体形成剤、ならびに薬物粒子のより良好な粒子サイズ安定性または何らかの他の望ましい効果をもたらす他の分子を含む、分子および／または粒子の会合を示す。場合によっては、複合体形成剤は、初期に粒子径（D50）を増加させた後、安定性または他の有益な属性を製剤に付与する。いくつかの実施形態では、複合体形成剤を添加することによって作製された複合体薬物または複合体ナノ粒子薬物は、養生時間が必要である。
【００４８】
「複合体形成剤」は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができ、好適な養生時間後には薬物にさらなる安定性を付与する、低分子量の分子である。複合体形成剤には、MW 550以下の小さな化合物が含まれる。複合体形成剤としては、限定されるものではないが、フェノール、パラベン類、アスコルビン酸、アントラニル酸メチル、サリチル酸、アセトサリチル酸、トコフェロール、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸塩、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド（cinnimaldehyde）、イミダゾール、メントール、チオフェノール、m-アミノ安息香酸、アントラニル酸、ピコリン酸およびそのアルキルエステル、トルイジド（toluidide）、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、ソルビン酸および安息香酸、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ピロカテコール、ピロガロール、それらのエステル、異性体化合物、その薬学的に許容される塩、ならびに上記のいずれかの混合物からなる群が挙げられる。
【００４９】
本明細書でのその使用に一致する「放出制御（徐放）」または「放出調節」は、薬物放出特性対時間および/または溶解部位における条件が、通常の即放性投与剤形によっては与えられない治療目的または便宜目的を実施するために選択される投与剤形を意味する。放出制御投与剤形としては、徐放性、長期（prolonged）放出、パルス型放出、および遅延放出の投与剤形が挙げられる。放出制御投与剤形は、治療上有効なレベルの薬物を長期間提供することができ、したがって即放性投与剤形に比べて長い治療期間を提供することができる。複合体形成剤の付加はまた、凍結／解凍サイクル、および沸騰（滅菌が必要な場合）時のさらなる懸濁安定性を付与しうる。
【００５０】
本明細書でのその使用に一致する「遅延放出」は、投与直後以外の任意の時間に、および/または即放性投与剤形であれば実施されたはずの位置より遠位の、消化管の任意の他の位置で、薬物の一部または全部を放出する投与剤形を意味する。腸溶性投与剤形は遅延放出投与剤形の一例である。
【００５１】
用語「崩壊する」は、胃腸液と接触させた場合の投与剤形の分散である。「崩壊剤（disintegration agent）または崩壊剤（disintegrant）」は、製剤の分解または崩壊を促進する。崩壊剤としては例えば、デンプン、例えばトウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム；木質産物などのセルロース、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol(登録商標)）、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸やアルギン酸の塩などのアルギナート；Veegum(登録商標)HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、デンプングリコール酸ナトリウム（Explotab(登録商標)）、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００５２】
「薬物吸収」または「吸収」は、一般に薬物の、薬物の投与部位から、関門を越えて血管または作用部位への移動、例えば薬物の消化管から門脈またはリンパ系への移動のプロセスを意味する。
【００５３】
「有効粒子径」および「粒子径（粒子サイズ）」は「D50」と同義に使用される。「D50」は、粒子の50％が定められた測定値未満であり、粒子の50％が定められた測定値を超えることを意味する。D50を使用して、様々なパラメータ（体積、長さ、数、面積など）を記述することができる。本明細書では、「有効粒子径」またはD50は、レーザー/光散乱法または同等物によって測定して、粒子の50体積％がより小さい直径を有し、50体積％がより大きい直径を有する体積加重中央直径を示す。体積加重D50は、ある特定のサイズに達しない粒子の重量百分率にも関する。例えば、500nmのD50は、粒子塊の50％が直径500nm未満であり、粒子塊の50％が直径500nmを超えることを意味する。有効粒子径は、当業者に周知の通常の粒子径測定技法で測定される。このような技法としては、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法（例えば、Microtrac UPA 150を使用）、レーザー回折法、およびディスク遠心法が挙げられる。本明細書に記載する組成物、製剤、および方法では、有効粒子径は、レーザー光散乱装置および方法、例えばHoriba LA-910またはHoriba LA-950を使用して決定した体積中央直径である。同様に、「D90」は、粒子の90体積％がより小さい直径を有し、10体積％がより大きい直径を有する体積加重直径であり、「D10」は、粒子の10体積％がより小さい直径を有し、90体積％がより大きい直径を有する体積加重直径である。約40ワットの超音波出力、室温（25℃）で超音波処理を1分間以下行った後のD50値を表すことが有用な場合もある。
【００５４】
「腸溶性コーティング」は、胃において実質的に損なわれていないが、小腸および/または結腸において薬物を溶解し、放出する物質である。一般に、腸溶性コーティングは、胃の低pH環境での放出を防止するが、より高いpH、通常は5〜7であるが、少なくとも3.0を超え、もしくは5を超えるpH、またはるかにより具体的にはpH約5.5〜約7でイオン化または可溶化し、したがって小腸および/または結腸において十分に溶解して、そこで活性物質を放出するポリマー材料を含む。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティングは、コーティングされている薬物の50％超を小腸において放出する。他の実施形態では、腸溶性コーティングは、コーティングされている薬物の実質的な（40％を超える）部分を小腸の中間、例えば空腸において放出する。
【００５５】
用語「破砕媒体」は、組成物の粒子径を物理的に縮小（低減）するために、粉砕する際に使用される材料を意味する。粉砕操作では、好ましい破砕媒体は、イットリウム安定化酸化ジルコニウム、ガラス、またはプラスチック樹脂の球体である。
【００５６】
「胃腸液」は、対象の消化管液、もしくは対象の唾液、またはそれらの同等物である。「胃分泌物または胃液分泌物の同等物」は、USP指針を使用して調製された、約0.03MのNaClを含有するpH約1.2の約0.1N HCl水溶液の人工胃液（SGF）など、胃分泌液と同様な内容および/またはpHを有するin vitro液である。さらに、「腸分泌物の同等物」は、USP指針を使用して調製された、pH6.7〜6.9のリン酸緩衝水溶液系の人工腸液（SIF）など、腸分泌物と同様な内容および/またはpHを有するin vitro液である。
【００５７】
「即時放出（即放）」は、投与して2時間以内、より具体的には一般的に許容されている人工胃液に添加して1時間以内に、薬物の少なくとも80％を放出する投与剤形を意味する。通常は、患者、および500〜1000mLの体積のSGFで治療効果があると見なされる量の即放性組成物を、溶解装置（IまたはII型、最も一般的）中で試験する。
【００５８】
「イオン性分散モジュレーター」は、複合化小粒子組成物に添加された場合に、水、SGFおよびSIF中に分散させたときに固体投与剤形または混合物を安定化する必要がある特定の成分（複数でもよい）の量を低減しうる、（スルホン酸ではない）塩として定義される。
【００５９】
「粉砕チャンバー空隙容量」は、破砕媒体を添加した後、粉砕スラリーが利用可能な粉砕チャンバーの開放容積である。粉砕チャンバー空隙容量は、破砕媒体の量（体積％）、および球状ビーズを互いに積み重ねた場合の開放空間の体積（破砕媒体空隙容量）に関係する。0.2〜0.4mmの球状粉砕・破砕媒体の場合、破砕用ビーズによって占有されている体積の約36〜42％の範囲が破砕媒体空隙容量である。粉砕チャンバー空隙容量（mL）＝粉砕チャンバー全体積（mL）−破砕媒体の体積（mL）＋破砕媒体空隙容量（mL）。
【００６０】
「粉砕滞留時間」は、所望の粒子を得るための全粉砕時間にわたって、粒子が粉砕チャンバーに存在する時間である。粉砕滞留時間（MRT）は次のように定義される:MRT（分間）＝粉砕チャンバー空隙容量（mL）×全粉砕時間（分間）/粉砕スラリーの体積（mL）。
【００６１】
用語「粉砕スラリー」は、粒子径を低減するための薬物、および粉砕プロセスを容易にするための他の材料を含有する懸濁液を意味する。粉砕スラリーの組成物は、通常は最終製剤組成物ではない。
【００６２】
用語「粉砕用媒体」は、粉砕スラリーから1つまたは複数の医薬活性成分を除いた成分を意味する。
【００６３】
用語「粉砕したスラリー」は、粉砕によって小粒子懸濁液に縮小された後の粉砕スラリーを意味する。液体分散剤用の最も好ましい粉砕スラリーは、粒子径、ならびに水、および最終製剤を得るのに適した材料で希釈することができる組成物を満たすものである。固体投与剤形の場合、好ましい粉砕したスラリーは、最終固体投与剤形を得るために最小限の操作で利用することができるものである。
【００６４】
「薬力学」は、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的応答を決定する要因を意味する。
【００６５】
「薬物動態」は、作用部位における薬物の適切な濃度の到達および維持を決定する要因を意味する。
【００６６】
「保存剤」は、微生物増殖を抑制し、通常は分散剤に添加され、微生物増殖を防止する化合物である。
【００６７】
「パルス型放出」投与剤形は、単回投与後に1つを超える最高血漿中濃度をもたらすことができる投与剤形である。「パルス型放出」製剤は、即放性製剤、徐放性製剤、および/または遅延放出製剤の組合せを同じ投与剤形に含有することができる。
【００６８】
「薬物動態パラメータ」は、例えば薬物の血漿中濃度を含めて、薬物のin vivoにおける特徴を経時的に記述するパラメータである。薬物動態パラメータとしては、Cmax、Tmax、およびAUC0-τ（それぞれ、上記に記述）が挙げられる。
【００６９】
「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール（glycofurol）、トランスキュトール（transcutol）、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビド、ミグリオール、グリセリン、グリセロールなどの化合物が挙げられる。
【００７０】
「噴霧乾燥」は、溶媒を組成物から除去して、その組成物の材料を乾燥した形で得るプロセスである。乾燥は、ノズルを通して、真空、または空気もしくは不活性ガスの流れを含む加熱された環境に組成物を噴霧することによって行われる。噴霧乾燥によって、薬物の非晶質若しくは結晶性粉末または顆粒を生じることができ、両方とも、当業者によって固体投与剤形に変換することができる。
【００７１】
「噴霧積層」は、ノズルを通して、材料を含む溶液または懸濁液を、粒子を含有する流動床に噴霧し、溶媒が加熱されたガスの流れによって除去されるとき、溶液または懸濁液の組成物を含有するフィルムで粒子がコーティングされる手順である。典型的には、噴霧積層は、通常は糖およびデンプン、もしくはセルロース誘導体、またはそれらの組合せからなる不活性コアをコーティングするものである。このようなコアのサイズは、通常20〜35メッシュである。噴霧積層は、カプセル剤または錠剤の製剤で使用するための薬物を含有する球状ビーズと同様に、固体投与剤形に（仕上げまたは腸溶性）コーティングを塗布するために広範に使用される。
【００７２】
「サイズ安定化」は、D50が、初期時間が定められた後（例えば、適当な養生期間後）、および室温（25℃）で貯蔵して4カ月まで、実質的には（50％を超えて）変化しないことを意味する。例えば、水性投与剤形の本明細書に記載するサイズ安定化薬物粒子は、4カ月の貯蔵期間にわたって50％を超える有効粒子径の増加が見られず、好ましくは2年の貯蔵期間にわたって50％を超える有効粒子径の増加が見られない。同様に、液体または固体投与剤形の本明細書に記載するサイズ安定化薬物粒子は、人工胃液または腸液中に分散させた場合に、同じ条件で水に分散させた場合と比較して、約0％〜約200％の有効粒子径の増加を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する製剤は、室温（25℃）で貯蔵して4カ月まで、有意な量の未特定の薬物分解不純物を、指定の初期時間における不純物レベルに比べて個々に約0.1重量％を超えるレベルでは生じない。
【００７３】
「安定剤」としては、実験室設定で試験することができる機械的、化学的、および熱的応力に限定されないが、これらを含めて製剤の望ましい属性を時間間隔にわたって維持する作用剤が挙げられる。このような属性としては、標識効力を損なわない濃度を生じ、純度を維持する安定粒子径または均質性が挙げられる。属性の全部ではないが一部を、上記に列挙する。
【００７４】
本明細書では、「定常状態」は、薬物の投与量が、1回の投与間隔内に排除される薬物の量に等しく、プラトーまたは一定の血漿中薬物の曝露が行われる場合である。
【００７５】
本明細書では、「対象」は任意の哺乳動物である。対象としては、薬物治療を必要とする個体（患者）、薬物治療を必要としない個体（例えば、健常ボランティア）が挙げられる。ヒトは好ましい対象および患者である。
【００７６】
「遅延放出（徐放）」は、本明細書におけるその使用に一致して、懸濁剤などの通常の形の薬物や即放性固体投与剤形に比べて、1日の投与頻度を少なくとも1回減らすことを可能にする投与剤形を意味する。
【００７７】
「治療上有効量」または「有効量」は、薬理効果を実現するための薬剤の量である。用語「治療上有効量」は、例えば予防上有効な量を包含する。薬物の「有効量」は、不当な有害副作用なしに所望の薬理効果または治療上の改善を実現するのに必要とされる量である。薬物の有効量は、特定の患者および疾患に応じて当業者によって選択される。「有効量」または「治療上有効な量」は、薬物の代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療対象の病態、治療対象の病態の重症度、および処方医師の判断における差異のため、対象に応じて変わり得ることが理解される。
【００７８】
「治療する」または「治療」は、障害または疾患にかかりやすくなる可能性があるが、まだ障害または疾患であるとは診断されていない対象において、障害または疾患が発症するのを予防し、障害または疾患を抑制し、例えば障害または疾患の発生を停止し、障害または疾患を軽減し、障害または疾患の退行を引き起こし、疾患または障害によって引き起こされる病態を軽減し、あるいは疾患または障害の症状を低減するなど、障害または疾患の任意の処置を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】室温（25℃）における、音波処理および音波非処理の複合体ガナキソロン粒子の養生曲線を示すグラフである。図１aは、pH4.0において安息香酸ナトリウムと複合化したガナキソロン粒子の養生曲線を示す。図１bは、パラベンと複合化したガナキソロン粒子の養生曲線を示す。
【図２】室温（25℃）における、パラベン複合体ガナキソロン粒子および安息香酸ナトリウム複合体（pH4.0で）ガナキソロン粒子の時間に対するD50を示すグラフである。
【図３】様々な粉砕滞留時間での非複合体ガナキソロン粒子の安定性プロット（D50対時間）を示すグラフである。
【図４】4つの64Mmポリウレタン撹拌ディスクを備えたDyno-Mill Kdlを用いた典型的な粉砕処理についての粉砕滞留時間の関数としての、非複合体ガナキソロン粒子のD50測定値を示すグラフである。
【図５】塩化ナトリウムを含有する（複合体形成剤としてメチルパラベンを含むおよび含まない）、再懸濁した固体投与剤形の（1分間の低出力音波処理後）の粒子径分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
次に、本明細書に開示する組成物、製剤、および方法の実施形態を詳細に述べる。実施形態の例は、下記の実施例のセクションに示す。
【００８１】
別段の定義のない限り、本明細書で使用される科学技術用語はすべて、本明細書に記載される本発明が属する技術分野の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれる。
【００８２】
多くの薬物は、水および他の薬学的に許容される溶剤に難溶性である。本発明の薬物の水溶性が低い結果として、本明細書に記載する薬物の高いバイオアベイラビリティおよび治療効果をもたらす薬物製剤が当技術分野で必要とされている。しかしながら、活性成分の最大全身レベル（Cmax）が増大することによって副作用が高まる可能性があることが知られている。
【００８３】
本明細書に記載の薬物製剤は、慣用の投与経路によって対象（被験者）に投与することができる。薬物の経口固体投与剤形および経口水性懸濁剤を本明細書に記載する。また本明細書では、即時放出、放出調節、制御放出およびパルス型放出薬物投与剤形を提供する。
【００８４】
シクロデキストリンと複合化した薬物は、水和したシクロデキストリン分子の空隙に少なくとも一部が適合するのに必要な形状およびサイズを有することが現在周知である。例えば、Brauns and Mullerの欧州特許第0149197 B1号；およびChalla et.al.;“Cyclodextrins in Drug Delivery: An Updated Review”. AAPS PharmSciTech. 2005;06(02): E329-E357を参照のこと。シクロデキストリン包接複合体を形成することができる薬物は本発明の範囲内であると考えられる。
【００８５】
本明細書に記載する薬物製剤は、D50が約500nm未満である薬物粒子を含むことができる。出発薬物組成物は、主に結晶質、主に非晶質、またはそれらの混合物とすることができる。これらの薬物粒子は、例えば粉砕、均質化、超臨界流体破砕、または沈殿技法を含めて、当技術分野で500nm未満の粒子径を実現することで知られている任意の方法を使用することによって作製することができる。例示的な方法は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。
【００８６】
また、ナノ粒子を含む組成物の製造方法は、米国特許第5,518,187号、第5,718,388号、第5,862,999号、第5,665,331号、第5,662,883号、第5,560,932号、第5,543,133号、第5,534,270号、第5,510,118号、第5,470,583号、および米国特許出願公開第2004/0067251号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。
【００８７】
サブミクロン粒子を含む薬物分散剤を得るための粉砕
特定の実施形態において、薬物は、サブミクロン粒子を得るために粉砕される。粉砕プロセスは、乾式プロセス、例えば乾式ローラー粉砕プロセス、または湿式プロセス、すなわち湿式破砕とすることができる。いくつかの実施形態では、本発明を、米国特許第4,540,602号、第5,145,684号、第6,976,647号、および欧州特許第498,482号に記載されている湿式破砕プロセスに従って実施し、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。したがって、湿式破砕プロセスは、これらの公報に記載されているような液体分散媒、および分散剤または湿潤化剤を一緒に用いて実施することができる。有用な液体分散媒としては、水、サフラワー油、塩水溶液、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、グリコールなどが挙げられる。分散剤および/または湿潤化剤（あるいは本明細書および先行技術において「表面安定化剤」とも呼ばれる）は、米国特許第4,540,602号および第5,145,684号に記載されているような周知の有機および無機の医薬品賦形剤から選択することができ、製剤中の薬物の全重量に対して2.0重量％〜70重量％、好ましくは3重量％〜50重量％、より好ましくは5重量％〜25重量％の量で存在することができる。
【００８８】
粒子径縮小ステップ用の破砕媒体は、堅い媒体、好ましくは球状または粒子の形状の媒体、例えばビーズから選択することができる。しかし、他の非球状の形の破砕媒体は、本発明の実施に有用であると予想される。
【００８９】
破砕媒体は、好ましくは平均粒子径が最高約500ミクロンとすることができる。本発明の他の実施形態では、破砕媒体粒子は、平均粒子径が好ましくは約500ミクロン未満、約100ミクロン未満、約75ミクロン未満、約50ミクロン未満、約25ミクロン未満、約5ミクロン未満、約3mm未満、約2 mm未満、約1mm未満、約0.25mm未満、または約0.05mm未満である。細かい破砕では、粉砕媒体粒子は、粒子径が好ましくは約0.05〜約0.6mm、より好ましくは約0.1〜約0.4mmである。より小さい粒子径の破砕媒体は、同じ条件でより大きい粒子径の破砕媒体を使用した場合に比べて、より小さい粒子径の薬物粒子が生じる。
【００９０】
材料を選択する際に、より高い密度の破砕媒体、例えばガラス（2.6g/cm3）、ケイ酸ジルコニウム（3.7g/cm3）、および酸化ジルコニウム（5.4g/cm3）は、一般により効率的な粉砕に好ましい。95％マグネシア安定化酸化ジルコニウムなどの酸化ジルコニウム、ケイ酸ジルコニウム、およびガラス破砕媒体は、治療または診断用組成物の調製に許容されると考えられる汚染レベルの粒子を生じる。しかし、ステンレス鋼、チタニア、メノウ、ガラスおよびアルミナなどの他の媒体は、有用であると考えられる。さらに、密度が通常は約1〜約2g/cm3であるポリマー媒体も、有用であると予想される。
【００９１】
ポリマー破砕媒体を利用する場合、破砕媒体は、本質的にポリマー樹脂からなる粒子を含むことができる。あるいは、破砕媒体は、ポリマー樹脂のコーティングが接着されてコアを含む粒子を含むことができる。ポリマー樹脂は、好ましくは密度が0.8〜3.0g/cm3である。より高い密度の樹脂は、より効率的な粒子径の縮小（低減）をもたらすと考えられるので好ましい。
【００９２】
一般に、本明細書で使用するのに適したポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒、およびモノマーを実質的に含まず、破砕中に削られまたは疎砕されるのを防ぐのに十分な硬度および破砕性をもつ。適切なポリマー樹脂としては、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンなどの架橋されたポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリカルボナート、DelrinTMなどのポリアセタール、ビニルクロリドポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflonTM、および他のフルオロポリマー、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースアセタートなどのセルロースエーテルおよびエステル、ポリヒドロキシメタクリラート、ポリヒドロキシエチルアクリラート、ポリシロキサンなどのポリマーを含むシリコーンなどが挙げられるが、これらに限定されない。高分子量ポリマーは、生分解性とすることができる。生分解性高分子量ポリマーとしては例えば、ポリ(ラクチド)、ラクチドおよびグリコリドのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(イミノカルボナート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-ビニルアセタートコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、ならびにポリ(ホスファゼン)が挙げられる。生分解性ポリマーの場合、媒体自体による汚染は、体からなくすことができる生物学的に許容される生成物にin vivo代謝できることが有利である。
【００９３】
コア材料は、好ましくは球体または粒子として作製されたとき破砕媒体として有用であることが知られている材料から選択することができる。適切なコア材料としては、酸化ジルコニウム（マグネシアまたはイットリウムで安定化された95％酸化ジルコニウムなど）、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、フェライトなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいコア材料は、密度が約2.5g/cm3を超える。高密度コア材料の選択は、効率的な粒子径の縮小（低減）を促進すると考えられる。
【００９４】
コア上の高分子量ポリマーコーティングの有用な膜厚は、約1〜約500ミクロンに及ぶと考えられるが、この範囲外の他の膜厚もいくつかの用途で有用であることがある。ポリマーコーティングの膜厚は、コア直径を下回ることが好ましい。
【００９５】
当技術分野で知られている技法で、コアをポリマー樹脂でコーティングすることができる。適切な技法としては、噴霧コーティング、流動床コーティング、および溶融コーティングが挙げられる。コア材料と樹脂コーティングの接着を改善するように、接着促進層またはタイ層を場合によっては設けることができる。コア材料をコア表面の粗面化、コロナ放電処理などの接着促進手順にかけることによって、ポリマーコーティングのコア材料への接着を向上させることができる。
【００９６】
破砕は、任意の適切な破砕ミルで行うことができる。適切なミルとしては、エアジェットミル、ローラーミル、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、遊星ミル、サンドミル、およびビーズミルが挙げられる。小粒子が望まれている場合、高エネルギー媒体ミルが好ましい。ミルは、回転軸を備えることができる。
【００９７】
破砕容器中に存在する粉砕媒体、薬物、任意選択の液体分散媒、および分散剤、湿潤化剤、または他の粒子安定化剤の好ましい比率は、幅広い範囲内で変わることができ、例えば粉砕媒体のサイズおよび密度、選択されたミルのタイプ、粉砕時間などに依存する。このプロセスは、連続、バッチ、または半バッチモードで実施することができる。高エネルギー媒体ミルでは、破砕チャンバの体積の80％〜95％を破砕媒体で充填することが望ましいことがある。一方、ローラーミルでは、破砕容器に半分まで空気を充填し、残りの体積には、破砕媒体、および液体分散媒が存在する場合それが含まれることが望ましいことが多い。これによって、容器内でローラーに及ぼすカスケード効果が起こり、効率的な破砕が可能になる。しかし、発泡が湿式破砕中の問題である場合、容器に完全に液体分散媒を充填し、または消泡剤を液体分散液に添加する。
【００９８】
摩擦時間は幅広く変動することができ、主に個々の薬物物質または造影剤、機械的手段、ならびに選択された滞留条件、初期および所望の最終粒子径などに依存する。ローラーミルの場合、数日〜数週間の処理時間を必要とする可能性がある。一方、高エネルギー媒体ミルを使用すると、粉砕滞留時間は一般に約2時間未満しか必要でない。
【００９９】
摩擦が完了した後、ろ過、メッシュスクリーンに通す篩い分けによるなど、通常の分離技法で、粉砕された薬物粒子生成物から破砕媒体を（乾燥したまたは液体分散液の形で）分離する。
【０１００】
本発明の一態様では、破砕媒体は、0.05mm〜4mm、好ましくは0.1mm〜0.4mmのサイズのビーズを含む。例えば、0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズを用いた薬物の高エネルギー粉砕、粉砕滞留時間25分間〜1.5時間、再循環モード、1200〜3000RPM。別の例としては、0.1mmの酸化ジルコニウムボールを用いた薬物の高エネルギー粉砕、粉砕滞留時間2時間、バッチモード。さらに、懸濁剤の粘度は劇的に変わる可能性があるので、粉砕温度は50℃を超えてはならない。高温によって、粉砕スラリー中で特定のポリマーの沈殿が起こることもあり、ミルシールの磨耗が増大する。粉砕された懸濁剤の供給が粉砕チャンバー空隙体積を超える場合、このプロセスは、連続モードで所望の粒子径（D50）および適切な特性が実現されるまで、材料を、冷却された貯蔵槽に再循環させ、材料を再粉砕する必要があり、ミルもジャケット付きで、冷却されている。別の態様では、内部温度を連続およびバッチの両モードで制御する助けとなるように、ミルにジャケットを設けることができる。粉砕濃度は、粉砕媒体の重量に対して約10重量％〜約30重量％の薬物である。粉砕媒体は、粉砕されたスラリーの重量からそのスラリー中の薬物重量を差し引いたものと定義される。一実施形態では、その濃度は、粉砕媒体（重量）に対して25重量％の薬物である。一実施形態では、粉砕媒体は、連続粉砕モードで均一のフィード速度を利用できるように初期の薬物懸濁剤をコーティングするための少なくとも1つの湿潤化剤および/または分散化剤（あるいは、本明細書および先行技術においては「表面安定化剤」とも呼ばれる）を含有する。別の実施形態では、粘度を調整し、かつ/または薬物が破砕媒体中でよく分散されるように湿潤効果をもたらす少なくとも1つの作用剤を含有する粉砕媒体を用いて、バッチ粉砕モードを利用する。
【０１０１】
ナノ粒子を含む薬物分散液を得るための微小沈殿
米国特許第5,560,932号および米国特許第5,665,331号（具体的に参照により組み込まれる）に記載されているように、薬物粒子は、湿潤化剤または分散化剤の存在下、均質核形成および沈殿によって調製することもできる。このような薬物粒子は安定であり、有効粒子径の顕著な経時的増加を示さない。これは、1つまたは複数の分散剤または湿潤化剤（あるいは、本明細書および先行技術において「表面安定化剤」とも呼ばれる）および1つまたは複数のコロイド安定性向上界面活性剤の存在下で安定薬物分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば:（1）薬物を適切な液体媒体に分散させるステップ；（2）ステップ（1）からの混合物を、少なくとも分散化剤または湿潤化剤を含む混合物に、適切な温度で薬物が溶解するように添加するステップ；および（3）適切な逆溶剤（例えば、水）を使用して、ステップ（2）からの製剤を沈殿させるステップを含む。この方法では、続いて、生成した塩が存在する場合それを、通常の手段による分散液の透析またはろ過および濃縮によって除去することができる。一実施形態では、薬物粒子は質的に純粋な形で存在し、適切な液体分散媒中に分散している。好ましい液体分散媒は水である。しかし、例えば塩水溶液、油（例えば、サフラワー油、オリーブ油、またはクレメフォール（cremephor））、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含めて、他の液体媒体を使用することができる。水性分散媒体のpHを、当技術分野で知られている技法で調整することができる。この実施形態では、薬物粒子は、分散化剤または湿潤化剤と混和された別の相を含む。有用な分散化剤または湿潤化剤は実験的に決定されるが、媒体、湿潤化剤、および薬物の非共有結合で配置された複合体を誘導することによって、薬物および分散媒の親油性の差を効果的に最小限に抑制する。
【０１０２】
ナノ粒子を含む薬物分散液を得るための均質化（ホモジネート）
さらに別の実施形態では、高圧均質化によって、本明細書に記載する薬物粒子を生成する（一般に、米国特許第5,510,118号を参照のこと）。このような方法は、薬物粒子を液体分散媒に分散し、続いて分散液を繰返し均質化にかけて、薬物の粒子径を所望の有効平均粒子径に縮小（低減）するステップを含む。少なくとも1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤の存在下で、薬物粒子のサイズを縮小することができる。あるいは、薬物粒子を、摩擦の前または後に1つまたは複数の分散化剤または湿潤化剤と接触させることができる。サイズ縮小プロセスの前、その間、またはその後に、薬物/分散化剤組成物に希釈剤などの他の化合物を添加することができる。一実施形態では、次いで未処理の薬物を液体媒体に添加すると、薬物は本質的に不溶で、プレミックスを生成する。液体媒体中の薬物の濃度は、約0.1％〜60％(w/w)とすることができ、好ましくは5％〜30％(w/w)である。分散化剤または湿潤化剤はプレミックスとして存在することが好ましいが、必須ではない。分散化剤または湿潤化剤の濃度は、薬物および分散化剤または湿潤化剤を合わせた全重量に対して約0.1重量％〜90重量％とすることができ、好ましくは1重量％〜75重量％、より好ましくは20重量％〜60重量％である。プレミックス/懸濁液の見掛け粘度は、好ましくは約1000センチポアズ未満である。次いで、プレミックスをマイクロ流動化装置に移し、最初は低圧、次いで流体圧力約3,000〜30,000psiの最大能力で、所望の粒子径縮小が実現されるまで連続的に循環する。粒子のサイズの縮小は、薬物物質を大幅に分解せず、または可溶化によって大幅な粒子径成長を引き起こさない温度で行わなければならない。次に、2つの方法の一方を使用して、スラリーを回収し、再度マイクロ流動化装置に通すことができる。「慎重な通過」方法は、マイクロ流動化装置に再導入される前にスラリーの全部が通過するまで、通過毎にマイクロ流動化装置を通して回収する。これは、あらゆる物質または粒子が相互作用チャンバを同じ回数「見る」ことを保証する。第2の方法は、スラリーを受け槽に回収し、混合物全体をランダムに混合し、相互作用チャンバを通過させることによってスラリーを再循環させる。
【０１０３】
分散化剤および/または湿潤化剤がプレミックス中に存在しない場合はそれを、上記にプレミックスについて述べたような量で、分散液に添加することができる。その後、分散液を、例えば振盪または撹拌することによって混合することができる。
【０１０４】
薬物と分散化剤および/または湿潤化剤（あるいは、本明細書および先行技術において「表面安定化剤」とも呼ばれる）との相対量は、広範に変わり得る。分散化剤および/または湿潤化剤は、好ましくは約0.1mg〜10mg/薬物の表面積（m2）の量で存在する。分散化剤または潤化剤は、粒子径縮小中、乾燥薬物粒子の全重量に対して0.1重量％〜90重量％、好ましくは5重量％〜50重量％の量で存在することができる。
【０１０５】
得られた薬物分散液は貯蔵安定であり、液体分散媒、および上記の粒子からなる。薬物粒子の分散液を、当技術分野で周知の技法で、糖球体もしくはビーズに、または流動床スプレーコーター中の医薬品賦形剤に噴霧コーティングすることができる。
【０１０６】
本明細書に記載する方法のいずれかによって生成される薬物粒子は、放出制御製剤、パルス型投与剤形、多顆粒投与剤形、固体用量速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、水性分散剤、またはエアロゾル製剤などの、固体または水性液体の投与剤形で利用することができる。
【０１０７】
表面安定化剤の使用
特定の好ましい実施形態において、薬物粒子は、表面安定化剤またはモジュレーター（以前はまたはあるいは、本明細書または当技術分野において、湿潤剤および／または分散剤とも称する）（これは、例えば薬物化合物の表面上に吸着されている）として当技術分野で公知の１以上の物質を使用して調製する。表面安定化剤（複数でもよい）は、化合物のサイズ縮小の前、その間またはその後に、薬物化合物と接触させることができる。一般的に、表面安定化剤は、2つのカテゴリー、すなわち非イオン性（ステアリン酸（stearic）安定剤または改変剤とも呼ばれる）およびイオン性安定化剤に分類される。最も一般的な非イオン性安定化剤は、結合剤、充填剤、界面活性剤および湿潤剤として知られるクラスに含まれる賦形剤である。非イオン性表面安定化剤の非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プラスドン、ポリビニルアルコール、プルロニック、Tweenおよびポリエチレングリコール（PEG）である。通常使用される表面安定化剤の群は天然でイオン性である。これらのイオン性表面安定化剤は典型的には界面活性剤および湿潤剤として使用される賦形剤のクラスに分類されるものが多い。従来技術において使用されるイオン性安定化剤は、典型的には分子が製剤中で帯電したイオン結合を保持する有機分子である。２つの最も記載されているイオン性表面安定化剤は長鎖スルホン酸塩、すなわち、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（DOSS）である。全ての表面安定化剤の広汎な範囲が米国特許第5,145,684号（「684特許」）の特許請求の範囲に記載されており、組成物の0.1％〜90重量％の範囲にわたる。典型的には、20％〜150％（薬物のwt％）の非イオン性表面安定化剤と0.2％〜5％（薬物のwt％）のイオン性表面安定化剤を加えて、これらの表面安定化剤による最大の粒子径安定化を達成する。
【０１０８】
表面安定化剤を含有するナノ粒子組成物の変換は、噴霧乾燥、噴霧造粒または噴霧積層プロセスによるものが最も一般的に記載されている。これらの手法は当業者に周知である。また、溶媒の除去前にナノ粒子懸濁液にさらなる賦形剤を添加して、固体組成物が曝露される媒質（例えば胃腸液）における該固体組成物の分散を促進し、小さな薬物粒子の凝集および／または粒子径成長をさらに防止することも一般的である。このようなさらなる賦形剤の例は、水溶性スペーサー（再分散剤とも呼ばれる）であり、これはスクロースであると記載されている（米国特許出願公開第2004/0214746号、この開示内容を参照により本明細書に組み入れる）。水溶性スペーサーの他の例としては、糖類、ポリエチレングリコール、尿素および四級アンモニウム塩が挙げられる。
【０１０９】
サイズ安定化粒子の取得：粒子成長安定剤としての複合体形成剤
小粒子の懸濁剤の調製に関する懸念は、サイズ縮小（例えば粉砕）された粒子の安定性である。サイズ縮小後一定期間（例えば、4週間）後の粒子は成長および／または凝集し、サイズ縮小直後の粒子径に比べて増加した粒子径を生じる傾向があり得る。小粒子製剤（D50が約500nm以下である）を作製する場合、大部分の組成物は安定化せず、大粒子（1〜30ミクロン）が実現するまで成長し続ける。これらの粒子が成長する速度は、組成物および例えば粉砕の滞留時間に依存する。有機分子の小粒子組成物の生成に関する技術分野では、粒子成長または凝集を抑制するための様々な方法および組成物に焦点が絞られている。
【０１１０】
対照的に、本発明の一態様は、粒子のサイズを安定化させる複合体形成剤（複数でもよい）の使用に関する。このような複合体形成剤の添加によって、最初に養生期間における迅速な粒子径成長がもたらされ、続いて非複合化粒子よりも望ましい特性を有するサイズ安定化粒子が得られる。一般的に、得られるサイズ安定化粒子のD50値は約500nmを超えない（サイズ安定化の意味は、本明細書のパラグラフ[0079]に定義されている）。本発明において有用な薬物を含む粒子、好ましくは有効量の表面安定化剤（複数でもよい）、例えば複合体形成剤と共に含む粒子は、付加的な安定性と、優れた物理的特性、例えば貯蔵安定性、凍結解凍安定性、熱安定性および製剤が曝露される生理学的媒質（例えば人工胃腸液など）における安定性を提供する。この向上した安定性によって、小粒子組成物を上述したような種々の条件下で曝露させることができ、および／またはD50約500nmを超えずに維持しながら再分散させることができる。複合体形成剤はまた、安定なナノ粒子製剤を製造するために必要な粉砕時間を最小限にし、そして種々の製剤における薬物含有量の濃度を高めることができる。
【０１１１】
複合体形成剤の種類は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができ、適当な養生時間後に薬物にさらなる安定性を付与することができる低分子量の分子（MW 550未満）であるという利点を提供するものとして以前に特定されていない。適当な養生時間後、これらの複合体形成剤は薬物にさらなる安定性を付与する。複合体形成剤としては、限定されるものではないが、アリールまたはヘテロアリール（N、O、S）芳香族酸、ならびにそれらのエステルおよび塩が挙げられる。複合体形成剤は、フェノール部分、芳香族エステル部分または芳香族酸部分を含有する物質であってもよい。
【０１１２】
複合体形成剤の例としては、限定されるものではないが、フェノール、パラベン類（例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベンカリウム、メチルパラベンナトリウム）、BHT、ソルビン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸メチル、サリチル酸、アセトサリチル酸、トコフェロール、有機酸、カルボン酸、芳香族酸、芳香族エステル、アミノ酸の酸塩、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド（cinnimaldehyde）、イミダゾール、メントール、チオフェノール、m-アミノ安息香酸、アントラニル酸、ピコリン酸およびそのアルキルエステル、トルイジド（toluidide）、安息香酸ナトリウム、安息香酸、パラ-アミノ安息香酸およびエステル、ソルビン酸および安息香酸、2,6-ジ-t-ブチル-α-ジメチルアミノ-p-クレゾール、t-ブチルヒドロキノン、ジ-t-アミルヒドロキノン、ジ-t-ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ピロカテコール、ピロガロール、プロピル/ガラート、ノルジヒドログアヤレト酸、エステル、およびそれらの異性体化合物、その薬学的に許容される塩、ならびに上記のいずれかの混合物などが挙げられる。
【０１１３】
実施例に示すように、この粒子径の成長は特に、例えばプロピルパラベンもしくは安息香酸/安息香酸ナトリウムと共にまたはそれなしに、メチルパラベンを添加した後最初に観察される。実施例と同様の結果をもたらす非保存剤複合体形成剤は、アントラニル酸メチルである。
【０１１４】
体積加重中央で測定したナノ粒子懸濁液の最終貯蔵安定粒子径（D50）は、複合体形成剤の濃度および/または粉砕滞留時間に依存している。複合体形成剤の濃度を一定に保った場合、粉砕後の粒子成長は滞留時間と密接に相関する。したがって、本発明のいくつかの態様は、活性物質粒子（例えば、薬物粒子）が粉砕プロセス中にさらされる滞留時間は、粉砕後のその後の粒子径成長の変動性に影響を与えるという予想外の観察を対象とする。粉砕滞留時間は、次式で定義される:
粉砕滞留時間＝（粉砕チャンバー空隙容量/粉砕スラリー体積）×粉砕時間（式1）。
【０１１５】
式1において、チャンバー空隙容量は、粉砕スラリーによって占有することができるミルチャンバの空隙空間である。ビーズのビーズ空隙空間（0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズの場合、ビーズ空隙空間はビーズ体積の約36〜40％）を推定することによって計算され、チャンバー空隙容量は、粉砕チャンバーの容量−ビーズの体積＋ビーズ空隙空間である（すべて、同じ体積単位）。（容器中の粉砕スラリーとミルの間にループを作製することによって、ミルを複数回通過させる）再循環条件下で粉砕する場合、開示された滞留時間は、推定空隙容量/分の1/4〜推定チャンバー空隙容量/分の3倍（3×）の流量を使用して得られる。理想的には、0.5×チャンバー空隙容量/分〜1.5×空隙容量/分の流量を使用する。
【０１１６】
実施例で示されるように、所望の粒子径を得た後、これ以上粒子径を大幅には低減しない粉砕を継続すると、製剤の貯蔵安定性を測定した場合に、より短い粉砕滞留時間に比べて成長が安定した粒子を生成することが観察されている。粒子径の成長に寄与する可能性がある一要因は、複合体形成剤と薬物粒子の会合である。この複合体はさらに、他の粒子添加物、例えば粘稠化剤または湿潤化剤（あるいは、本明細書および先行技術において「表面安定化剤」とも呼ばれる）と会合できることも可能である。最初は超音波処理によって可逆性であるこれらの複合体は、養生時間にわたって増大して、より大きなサイズ安定化粒子になる。（図1を参照のこと）。養生時間は、複合体がサイズ安定化粒子になるのに必要とされた時間である。粉砕の長期化によって、接触面積が少なくなり凝集性が低下した、より平滑な表面をもつ粒子がより多く生成されるため、粉砕滞留時間の効果は粒子径成長の変動性に影響することがある。破砕媒質やミルの粉砕スラリーと接触する部分の磨耗による製剤化のコストおよび汚染を最小限とするため、好ましい実施形態は、サイズ安定化ナノ粒子組成物を複合体形成剤の添加によって生成することができる、より短くかつより低いエネルギーの粉砕である。別の好ましい実施形態としては、複合体形成剤の添加によってより濃縮された薬物組成物が可能となるナノ粒子組成物が挙げられる。
【０１１７】
従って、本発明のいくつかの実施形態は、経時的に安定した成長プロフィールを示す、その複合体薬物を含む医薬粒子を提供する。すなわち、これらの粒子は、貯蔵（25℃）4ヶ月後のD50と適当な養生期間後のD50と比較して、D50比が1.5：1以下である。1〜4週間の養生のうちに再現性よく粒子径を約20％〜30％増大することができるいくつかの実施形態では、低分子複合体形成剤を添加する新しい特徴が見られる。この養生期間の後、粒子径は何カ月も安定である。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、薬物を含む（好ましくは、初期粒子成長後および終点に達した（養生時間）後の粒子成長を安定化させるために、表面改変剤（複数でもよい）および有効量の複合体形成剤（粒子径縮小後24〜48時間の間またはそれ以内に添加される）と共に含む）粒子を含有する組成物であって、初期成長前の粒子の体積加重中央直径（D50）が約50〜約200nmであり、養生時間の終点時のD50が、養生期間前に測定したD50と比較して20％〜300％大きい組成物に関する。
【０１１９】
別の実施形態では、粒子は、養生後の貯蔵（25℃）4カ月後のD50値の比が約1.25：1以下、または約1.15：1以下である。
【０１２０】
本発明の粉砕薬物粒子が、100〜500nmの範囲（D50）の薬物粒子と共に成長が安定したプロフィールをもたらすために、粒子は、好ましい粉砕滞留時間が、複合体形成剤を添加する場合少なくとも25分間である。しかし、これらの時間は限定するものではない。成長が安定した製剤を得るのに必要とされる滞留時間を、当業者は、本開示に記載の指針を考慮して確認することができる。
【０１２１】
本明細書に開示する粉砕プロセスの得られる粒子は、500nm未満、400nm未満、300nm未満、200nm未満、または100nm未満のD50を有することができる。得られた粒子は、1ミクロン未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、200nm未満のD90も有することができる。
【０１２２】
成長が安定した粒子を得るための粉砕プロセスの最終生成物は、水中に懸濁された活性物質粒子を含むことができる（すなわち、懸濁剤）。
【０１２３】
粉砕中好ましくは粉砕後に複合体形成剤を添加すると、薬物粒子製剤（例えば、液体懸濁製剤および固体製剤）の物理的安定性（貯蔵、および人工胃液中の分散）が改善されることがわかった。物理的安定性の改善は、薬物粒子と複合体形成剤の複合体を形成し、薬物粒子径の増加を引き起こした結果と考えられる。特定の理論に拘泥するものではないが、複合体形成剤含有製剤の薬物粒子径の増加は、粒子複合体生成プロセスによって実現されると仮定される。例えば、複合体形成剤は、薬物粒子用の凝集剤として作用して、懸濁剤中で複合体形成剤および可能な他の材料と会合した薬物-凝集物を生成することができる。これらの凝集物は、例えばメチルパラベン、またはメチルパラベンおよびプロピルパラベン、またはパラベンおよび安息香酸/安息香酸ナトリウムを添加する場合、複合体生成の初期段階中（最初の2〜3日）、相対的に弱い。これは明らかである。というのは、新たに生成された複合体は明らかに緩いため、この段階で製剤を超音波処理すると、複合体の粒子径を低減することができるからである。所定の時間にわたって、これらの緩い凝集物は永久的な（不可逆的な）より大きな粒子となる。一般に、粒子径成長の変化が48時間経過しても変化しない後に、養生プロセスは完了する。アントラニル酸メチルを特定のナノ粒子フェニトイン組成物との複合体形成剤として用いる場合には、養生時間は5〜7日である。
【０１２４】
本発明者が望ましいと考える薬物粒子の初期目標サイズは、約100〜200nmの範囲内であった。粉砕時に、非線形曲線が得られる。最初に、単位粉砕時間当たりの粒子径を大きく低減し、続いてそれによって非常にわずかな粒子径の変化がさらなる粉砕によって生じるように低減する。粉砕時間が長くなるほど、一般的には懸濁液中に残留する物質（粉砕チャンバのライニングおよびボールからのもの）の増大が伴う。一方、薬物がより長い時間粉砕されると、（例えばガナキソロンを用いた場合には）一般的によりそれが安定となり、経時的な粒子径成長となることが見出された。
【０１２５】
本発明者は、薬物粒子の懸濁液に保存剤（懸濁液を保存するために必要な保存剤）を添加した場合に、例えば表面安定化剤を用いて製造した100〜200nmのサイズ範囲のガナキソロンの場合に、薬物粒子が成長を継続しながら粒子径の迅速な増大を示したことを見出した。例えば、高エネルギーボールミル粉砕において、ガナキソロンを120〜170nmに破砕し、続いて0.1％メチルパラベンおよび0.02％プロピルパラベン（非常に通常の保存剤レベル）を添加した場合に、10日間程度に粉砕プロセスを停止した場合とは関係なく、300nmへの粒子径の増大が観察された（すなわち、120nmサイズの薬物粒子が300nmに成長し、より少ない時間にわたって粉砕しかつ170nmの粒子径を有する粒子が300nmに成長した）。この薬物の粒子径成長に関して、本発明者は、パラベン類を含まない粉砕懸濁液に他の保存剤を添加した。ベンズアルコニウル塩は良好ではなかった（粒子の凝集）。安息香酸ナトリウム／安息香酸の添加は、パラベン類よりもゆっくりとした粒子径成長を示したが、数週間にわたって2倍以上にもなった。従って、パラベン類をガナキソロン薬物粒子懸濁液に添加する場合には、ある特定の時間後におよびその後の数ヶ月後に、安定化した（成長を停止した）薬物粒子の粒子径はそれ以上変化しないことがわかった。この事実にもかかわらず、メチルおよびプロピルパラベンの薬物粒子懸濁液は、微生物有効性試験で成功をおさめなかった。これは、使用したレベルがその溶解限界の50％以内であったため本発明者は予測できなかった。従って、パラベン類は、製剤中の保存剤として作用するものではなかった。実際、適当量の安息香酸（安息香酸ナトリウムとして添加）を300nm薬物粒子懸濁液に添加して、保存剤試験を通過した。本発明者は、パラベン類が、表面と緻密に結合し、それゆえ有効な保存剤となることができないと仮定している。この仮定は、可能性ある例示的な目的でのみ提供しており、添付の特許請求の範囲に関して何ら限定することを意味するものではない。
【０１２６】
さらなる試験によって、メチルパラベン（およびより少ない程度で、プロピルパラベン）の添加によって、ガナキソロン懸濁液が、それを含まない場合よりも安定性を示したことが証明された。その後、非保存剤（アントラニル酸メチル）の添加によって、粒子径の迅速な増大が生じた（続いて安定した）ことが見出された。これは、初めて「複合体形成」剤として同定された非保存剤である。ガナキソロン粒子径養生期間の後、60秒の音波処理を行ったおよび行わないで測定した粒子径が、最初は緩やかな会合形成を示したが（音波処理によって部分的に逆転しうる）、養生期間後に複合体組成物の粒子径が、貯蔵および人工胃腸液中への分散に対してサイズ安定したことがわかった。メチルパラベンが懸濁液中で特徴的に作用したことを示すためのさらなる証拠がろ過によって観察された。標準的な表面安定化剤を含むがメチルパラベンを含まない（非複合体）ガナキソロン懸濁液（170nm）は450nmフィルターを用いてろ過することができ、粒子の95％がそのフィルターを通過した。パラベン養生期間後に、ろ過時に有意な背圧が見られたが、少なくとも60％以上が450nmフィルターによってろ過すべきところ、粒子の数％のみであった。同様の非良好なろ過結果が1および10μmフィルターでも観察された。この結果は、ガナキソロンおよびパラベン類と一緒のイオン性／非イオン性安定化剤が、ろ過による大きな有効粒子径を有する複雑な複合体を形成することを示している（レーザー散乱のみが存在する300nm粒子を示すにもかかわらず）。
【０１２７】
サイズ安定化薬物粒子の製造はまた、広範囲の薬物（本明細書に定義のとおり）と、パラベン類以外の複合体形成剤とを用いて達成することができる。例えば、フェニトイン（5,5-ジフェニルヒダントイン）のナノ粒子をアントラニル酸メチルと複合体化させて、初期の迅速な粒子径成長と、その後の同様のサイズ安定化粒子を提供することができた。
【０１２８】
複合体化したサイズ安定化粒子組成物を形成することができる複合体形成剤および薬物の共通の性質は、これらの複合体形成剤および薬物がシクロデキストリン包接複合体を形成する能力である。ここで、本出願で用いている用語である複合体形成剤は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができる低分子量の有機分子（MW<550）と定義されうることも理解されたい。
【０１２９】
複合体形成剤によって、薬物（例えばガナキソロン）複合体生成への影響は異なる。図2に示すように、例えば、メチルパラベン薬物複合体は、通常は養生に5〜7日要するが、安息香酸ナトリウムおよび/または安息香酸-薬物凝集物は、養生にはるかに長い時間を要する（最高3週間）。図2は、薬物粒子100〜200nmで、メチルパラベンとプロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムの場合（pH4.0に調整）の粒子径成長プロットを示す。両製剤は、5％の薬物、5％のHPMC、1％のPVA、0.1％〜0.2％のSLSを含有する。パラベン製剤は、0.1％のメチルパラベン、0.02％のプロピルパラベン、および0.1％のシメチコンを含有し、安息香酸ナトリウム製剤は、0.17％の安息香酸ナトリウム、0.13％のクエン酸、および0.01％のクエン酸ナトリウムを含有した（pH4.0）。最近、アントラニル酸メチルの添加によって、音波処理して1日後に変化しない複合体を形成できることがわかった。アントラニル酸メチルの場合は、約0.05％で、複合体形成していない薬物粒子懸濁液（180nm）に添加し、390nmのD50が72時間後に見られた。0.4％アントラニル酸メチルの添加によって、1種のガナキソロン組成物が3日間にわたって220nm〜480nmに高まり、これは音波処理によって逆転しなかった。0.4％複合化アントラニル酸メチル-ガナキソロン複合体は、SIFまたはSGF中で凝集を示さなかったが、非複合体ガナキソロン組成物は有意な凝集を示した。液体製剤の百分率は、重量％/重量（重量％/全製剤重量）で示されている。
【０１３０】
養生された薬物-粒子は、複合体形成剤を含有していない薬物粒子よりはるかに良好な物理的安定性を有しているようである。薬物粒子複合体が一旦形成されると、薬物粒子径の実質的な増加はもはや観察されない。粉砕滞留時間2時間未満で粉砕された、複合体形成剤を含有しないガナキソロンの薬物粒子は、何カ月にもわたってサイズが徐々に増加し続ける（図3）。
【０１３１】
複合体形成剤濃度も複合体養生プロセスに影響する。濃度が高くなれば、粒子が大きくなり、養生が速くなる。例えば、メチルパラベンを0.1％および0.2％含む、2つの同一薬物粒子製剤（140nmのD50）はそれぞれ、同じ養生期間後のD50値が190および300nmであった。
【０１３２】
パラベンは、パラ-ヒドロキシ安息香酸のエステルである。本発明で利用することができるパラベンとしては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられる。本発明で利用することができる他のパラベンとしては、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ベンジルパラベンが挙げられる。薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩も、本発明で利用することができる。本発明で使用するために特に好ましいパラベンとしては、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにそれらのナトリウム塩が挙げられる。パラベンのナトリウム塩を利用する場合、等モル量の有機酸、例えばクエン酸を添加するべきである。
【０１３３】
典型的には、粉砕薬物粒子懸濁液を固体投与剤形に変換する。政府の医薬品規制当局（FDAなど）は、全ての成分およびそれらの製剤中のレベルの正当化を求めている。従って、固体投与剤形中に保存剤を含めることは非常に一般的ではない。ナノサイズ化した投与剤形に関して、ナノ懸濁液から製造された市販の固体投与剤形（例えば、TriCor(登録商標)、Emmend(登録商標)およびRapamune(登録商標)））は、保存剤を含有しない。実施例に示すように、複合体形成剤は、固体投与剤形に優位な安定性質を付与する。
【０１３４】
複合体形成剤は、粉砕されたスラリーの重量に対して、任意の適切な量、例えば約0.001％〜約5％、約0.01％〜約2.5％、約0.015％〜約1％、約0.1％〜約0.5％、または約0.02％〜約0.1％で存在することができる。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態は、人工胃腸液に分散させた場合の、薬物粒子と複合体形成剤の会合による凝集の最小化および／または粒子径成長を対象としている。これらの実施形態は、複合体形成剤と会合しているその薬物を含む医薬粒子を対象とし、この粒子は、SGFまたはSIFにおいて36〜38℃で1時間〜3時間分散させた後のD50と、SGFまたはSIFでの分散前のD50との比が、約3:1未満、約2.7:1未満、約2.5:1未満、約2:1未満、または約1.5:1未満である。いくつかの実施形態では、本発明は、複合体形成剤と凝集しているその薬物を含む医薬粒子を対象とし、この粒子は、SGFまたはSIFにおいて1時間〜3時間分散させた後のD50と、分散前のD50との比が、約1.5:1〜約3:1、約1.8:1〜約2.7:1、または約2:1〜約1.5:1である。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態は、サイズ安定粒子径を示す「養生された」複合体を対象とする。これらの実施形態は、複合体形成剤で複合体形成されたその薬物を含む医薬粒子を対象とし、この粒子は、養生後3日間にわたって測定した場合にD50が約5％を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間にわたり養生されている。他の実施形態では、粒子は、養生期間後1カ月にわたって、D50が約12％、約10％、約8％、または5％を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間にわたり養生されている。
【０１３７】
別の実施形態では、粒子は、養生後20日、養生後40日、養生後60日、または養生後80日（貯蔵条件5℃〜25℃）のD50が（装置の変動性を超えて、計測粒子径において）約5％を超えて変化しないような終点に到達するまで十分な時間にわたり養生されている。養生された薬物粒子複合体は、これらの組成物が経時的な粒子径変化の低減によるより均一性の結果、より良好な熱安定性、および胃腸管における凝集の低減をもたらすため、より望ましいものである。
【０１３８】
サイズ安定化粒子に到達するのに必要とされる終点は、当業者が確認することができる。例えば、約5日〜約25日、約5日〜約7日、約7日〜約14日、約14日〜約21日、または約10日〜約15日で、終点に到達することができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、粒子は、貯蔵する前のD50が350nm未満、250nm未満、または150nm未満である。他の実施形態では、粒子は、貯蔵する前のD50が約50nm〜約350nm、約75nm〜約250nm、または約100nm〜約150nmである。
【０１４０】
複合体ナノ懸濁液の有する利点としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：（1）養生後に非常に安定な粒子径である（例えば、約2年後の粒子径に有意な変化はない）；（2）同様の組成物の非複合体薬物懸濁液は一般に、人工胃液および腸液中（例えば37℃で3時間インキュベートした場合）でそれほど安定ではない；（3）複合体薬物懸濁液は、有意な粒子径の変化なく沸騰させ、凍結することができるが、非複合体薬物懸濁液は、サイズが2倍になることが見出された（例えば粒子径が140nmから330nmへ変化する）；（4）粉砕時間を増大させることによって貯蔵安定性粒子径が得られるのに対して、貯蔵安定性粒子径を得るために複合体形成剤を使用することによって粉砕時間を低減することができる（汚染もまた少ない）。粉砕時間はまた、滞留時間とも呼ばれ、ミルから大きなタンクへと再循環する場合のミル内に粒子が存在する時間である。複合体形成剤を用いることによって、貯蔵安定性薬物粒子懸濁液を得るための滞留時間が、約1.5〜2時間に対して、例えば約30〜約35分となりうる（これは3〜4倍の生産性増大と解釈される）。
【０１４１】
薬物（例えばガナキソロン）、HPMC、SLS、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびPVAを含む複合体薬物懸濁液は、複合体製剤のD50値の1/3のD50値を有する非複合体ガナキソロン製剤と比較して、動物試験において望ましい薬物動態結果を提供することが見出された。驚くべきことに、全曝露（AUC）は、複合体化したより高いD50を有する組成物ではわずかに高かった。以前の先行技術は、より小さな粒子径がバイオアベイラビリティの増大をもたらすと説明しているが、複合体ガナキソロン製剤の場合はそうではない。より小さな非複合体製剤は、予想通り溶解の増大とともにより高いCmax値を生じたが、バイオアベイラビリティは高くなかった。バイオアベイラビリティが増大しない高いCmax値は、何らかの付加的な利点がなく高い副作用が観察される一部の化合物については、望ましくない性質である。
【０１４２】
上述したような薬物複合体を含む製剤は、より望ましい薬物動態性能（例えば改善されたバイオアベイラビリティ、変動性の低減など）を提供しうる。
【０１４３】
消泡剤としてシメチコンを用いる粉砕
医薬製品のナノサイズ化における発泡は、製剤問題を提起する可能性があり、粒子径縮小にマイナスの結果をもたらす可能性がある。例えば、ミル中にフォームまたは気泡が高レベルで存在すると、粘度の劇的増大を引き起こし、粉砕プロセスを実行不能にする可能性がある。非常に低レベルの空気しか存在しない場合でさえ、粉砕効率が劇的に低下し、所望の粒子径を実現不可能にする可能性がある。これは、ミル中で生成した空気が粉砕ボールをクッションのように支え、破砕効率を限定するためであり得る。空気は粉砕された材料と共に、マイクロエマルジョンも生成する可能性があり、正確な用量の送達および嗜好性に関して多くの問題を提起する。少量のシメチコンの添加は、粉砕の変動性または特別な操作技術を最小限にして、粉砕プロセスに空気が導入されることを回避する、非常に有効な消泡剤である。
【０１４４】
薬物
本発明で使用するシクロデキストリン包接複合体を形成することができる好適な薬物としては、限定されるものでないが、抗新生物薬（抗癌薬/抗腫瘍薬）、鎮静薬、抗炎症性ステロイド（グルココルチコイド、例えばアクトメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルオシノニド、フルニソリド、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニソロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、およびトリアムシノロン）、鎮静薬、抗痙攣薬、抗ウイルス薬、抗ヒスタミン薬（フェキソフェナジン）、ビタミン／栄養因子、催吐薬（アポモルフィネ）、抗凝血薬（ジクマロールまたはクマジン）、強心薬（心臓グリコシド、例えばジゴキシンまたはジギトキシンを含む）、利尿薬、炭酸アンヒドラーゼインヒビター、非ステロイド鎮痛薬および／または抗炎症薬（NSAID）、アンドロゲン（17-メチルテストステロンおよびテストステロン）、エストロゲン、タンパク同化薬（フルオキシメステロンおよびメタンステノロン）、血管拡張薬、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン）抗抑制薬（セルトラリンまたはスルピリド）、抗精神病薬（ジプラシドン、フルスピリレン、ピモジドおよびペンフルリドール）、催眠薬（エトミデート）および／またはステロイド催眠薬/麻酔薬（アルファキサロン）、抗真菌薬、プロゲスチン、抗原虫薬、駆虫薬、麻酔薬（リドカイン）、血管収縮薬、低血糖薬（アセトヘキサミド）、抗細菌薬／抗生物質、および抗感染症薬、血小板インヒビター、筋肉弛緩薬、制吐薬（ジメンヒドリナート）、放射性診断薬、鎮痙薬、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、抗不整脈薬、炭酸アンヒドラーゼインヒビター、胃腸薬、例えばロペラミドおよびシサプリド（H2-アンタゴニストおよび他の抗潰瘍薬を含む）、血圧降下薬（とりわけ抗緑内障薬として有用なものを含む）、セロトニンアンタゴニスト、麻薬アンタゴニスト、麻薬アゴニスト、混合麻薬アゴニスト-アンタゴニスト、薬理学活性タンパク質、例えばペプチドホルモン、プロスタグランジン（アルプロスタジル、プロスタサイクリンまたはエポプロステノール）、ドーパミン作動薬（L-DOPA）、ミネラルコルチコイド（デスオキシコルチコステロン）、神経ステロイド（ガナキソロンを除く）、酵素、抗体およびその他の生体産生物質、抗パーキンソン症/ドーパミン作動薬ならびにアルツハイマー病の治療薬（THA）が挙げられる。
【０１４５】
好適な神経ステロイドとしては、限定されるものでないが、β-ヒドロキシ-δ-5-化合物、例えば、プレグネノロン（PREG）およびデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、それらの硫酸塩、および還元代謝物、例えば、プロゲステロン3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オンのテトラヒドロ誘導体（3α,5α-THPROG）が挙げられる。
【０１４６】
ガナキソロンは実際にシクロデキストリン包接複合体を形成できるが、この薬物は先に本発明者らの米国特許出願第11/606,222号および第11/605,700号（両方とも2006年11月28日出願）に記載されており、これらの開示は本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。しかし、それ故に、ガナキソロンは本発明の出願の特許請求の範囲から除かれている。
【０１４７】
本発明で使用する好適な抗新生物薬としては、限定されるものでないが、クロランブシル、ロムスチン、メルファラン、メトトレキセート、ヘキサメチルメラミン、テニポシド、エトポシド、セムスチン（メチルCCNU）、ファザラビン（Ara-AC）、メルカプトプリン、ツブラゾール、カルモフール、カルムスチン、アムサクリン、ドキソルビシン、ブルセアンチン、ジアジクォン、ジデムニンB、エチノマイシンおよびPCNUが挙げられる。
【０１４８】
本発明で使用するために好適な抗炎症ステロイド（グルココルチコイド）としては、限定されるものでないが、アクトメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルオシノニド、フルニソリド、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロンおよびその任意の薬学的に許容される塩が挙げられる。例えば、ある特定の実施形態では、グルココルチコステロイドはトリアムシノロンアセトニドである。
【０１４９】
本発明で使用するのに好適なエストロゲンとしては、限定されるものでないが、17β-エストラジオール、17α-エチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール）、エチニルエストラジオール3-メチルエーテル、エストロン、メストラノールおよびエストリオールが挙げられる。ある特定の実施形態では、エストロゲンは合成エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール、ベンゼストロール、ジエネストロール、ヘキセストロールなどである。
【０１５０】
本発明で使用するのに好適なプロゲスチンとしては、限定されるものでないが、ジメチステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレール、ノルエチノドレル、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよびプロゲステロンが挙げられる。
【０１５１】
本発明で使用するのに好適な免疫抑制薬としては、限定されるものでないが、シクロスポリン（シクロスポリンAとしても知られる）が挙げられる。
【０１５２】
本発明で使用するのに好適な抗痙攣薬としては、限定されるものでないが、フェニトイン（5,5-ジフェニルヒダントイン）およびカルバマゼピンが挙げられる。
【０１５３】
本発明で使用するのに好適なバルビツール酸塩としては、限定されるものでないが、ペントバルビタール、フェノバルビタールおよびセコバルビタールが挙げられ、これらは催眠薬、抗痙攣薬および鎮静薬など様々な用途に有用である。
【０１５４】
本発明で使用するのに好適な抗ウイルス薬としては、限定されるものでないが、アシクロビル、トリフルリジン、ジドブジン、ビダラビンおよびビラゾール（リバビリンとしても知られる）が挙げられる。
【０１５５】
本発明で使用するのに好適なビタミン／栄養因子としては、限定されるものでないが、レチノール（ビタミンA）、ビタミンA酢酸塩、コルカルシフェロール、レチナール、レチノイン酸（トレチノインまたはRetin-ATMとしても知られる）、イソトレチノイン、エトレチナート、アシトレチンおよびβカロテン（総称として本明細書ではレチノイドと呼ぶ）、ならびにその他の脂溶性ビタミン、例えば、ビタミンE、DおよびKが挙げられる。
【０１５６】
本発明で使用するのに好適なβ-ブロッカーとしては、限定されるものでないが、チモロール、アテノロール、プロパノロール、ナドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ペンブトロール、ピンドロールおよびソタロールが挙げられる。
【０１５７】
本発明で使用するのに好適な利尿薬としては、限定されるものでないが、クロロサリドン、フロセミド、スピロノラクトン、およびその他のスルホンアミド型および／またはアルドステロンアンタゴニスト型利尿薬が挙げられる。
【０１５８】
本発明で使用するのに好適なアンジオテンシン変換酵素インヒビター（ACEインヒビター）としては、限定されるものでないが、エナラプリル酸（二塩基酸、「エナラプリル酸塩」と呼ばれることもある）、エナラプリル酸のエチルエステル（エナラプリルと呼ばれることもある）、カプトプリル、リシノプリルおよびSCH-33861が挙げられる。
【０１５９】
本発明で使用するのに好適な非ステロイド鎮痛薬および／または抗炎症薬としては、限定されるものでないが、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、スリンダクおよびフルビプロフェンが挙げられる。
【０１６０】
本発明で使用するのに好適な抗細菌薬／抗生物質、抗炎症薬および／または抗真菌薬／抗原虫薬としては、限定されるものでないが、アンピシリン、ペニシリンG；テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ローザマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシンおよびスピラマイシン、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、エコナゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、ビフォナゾール、メトロニダゾール（メトロニダゾール安息香酸塩）、フェンチコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、ケトコナゾール、ドコナゾール、パルコナゾール、オルコナゾール、バルコナゾールおよびロンバゾール、テルコナゾール、イトラコナゾール、オルニダゾール、カルニダゾール、イプロニダゾール、チニダゾールおよびニモラゾール、およびフルベンダゾールが挙げられる。
【０１６１】
本発明で使用するのに好適な血管拡張薬としては、限定されるものでないが、冠状動脈の血管拡張薬、例えばニトログリセリン、フルナリジン、リドフラジンおよびミオフラジンが挙げられる。
【０１６２】
本発明で使用するのに好適な炭酸アンヒドラーゼインヒビターとしては、限定されるものでないが、アセタゾラミド、クロルゾラミド、エトキソゾラミド、メタゾラミド、L-671,152およびMK-927が挙げられる。
【０１６３】
本発明で使用するのに好適なH2-アンタゴニストとしては、限定されるものでないが、ファモチジン、ブリマミド、メチアミド、シメチジンおよびオキシメチジンが挙げられる。
【０１６４】
本発明で使用するのに好適な抗ヒスタミン薬としては、限定されるものでないが、アステミゾール、レボカバスチン、フルナリジン、オキサトミドおよびシンナリジンが挙げられる。
【０１６５】
本発明で使用するのに好適な駆虫薬としては、限定されるものでないが、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベンダゾールおよびオキシフェンダゾールが挙げられる。
【０１６６】
本発明で使用するのに好適なセロトニン アンタゴニストとしては、限定されるものでないが、ケタンセリン、リタンセリン、アルタンセリン、およびミアンセリンが挙げられる。
【０１６７】
本発明で使用するのに好適なベンゾジアゼピン類としては、限定されるものでないが、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、メダゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムが挙げられる。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、薬物製剤は、約500nm未満の重量による有効平均粒子径を有する薬物粒子を含む、薬物の非晶質ではない形態を含むものである。他の実施形態では、薬物粒子は、上記技法により測定した場合に、約400nm未満の重量による有効平均粒子径、約300nm未満の重量による有効平均粒子径、約200nm未満の重量による有効平均粒子径、または約100nm未満の重量による有効平均粒子径を有する。さらに他の実施形態では、薬物粒子は粒子径分布を有し、ここで薬物粒子は約400nm未満の重量による有効粒子径でありかつ粒子径分布の標準偏差は約100nm未満である。
【０１６９】
他の実施形態では、薬物粒子は重量により粒子径500nm、すなわち、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、または約100nm未満を有し、全粒子の少なくとも20％、少なくとも約15％または少なくとも約10％未満が1μmを超える粒子径を有する。
【０１７０】
一実施形態では、薬物粒子はほぼ300nmの粒子径を有すると共に、粒子の90重量％が約100nm〜800nmの重量による有効粒子径を有する分布をもつ。他の実施形態では、薬物粒子はほぼ100nmの粒子径とを有すると共に、粒子の90重量％が約50nm〜250nmの重量による有効粒子径を有する分布をもつ。
【０１７１】
他の実施形態では、本明細書に記載の薬物組成物は、500nm超の重量による粒子径を有する薬物粒子と共に製剤化した、500nm未満の重量による粒子径を有するサイズ安定化薬物粒子を含む。かかる実施形態では、製剤は、重量で薬物粒子の約10％〜約100％が約100nm〜約300nmであり、重量で薬物粒子の約0％〜約90％が約300nm〜約600nmであり、重量で薬物粒子の約0％〜約30％が600nmより大きい粒子径分布を有する。一実施形態では、製剤は、重量で薬物粒子の約20％が約100nm〜約300nmであり、重量で薬物粒子の約40％が約300nm〜約600nmであり、重量で薬物粒子の約30％が約600nm超である粒子径分布を有する。さらに他の実施形態では、製剤は、重量で薬物粒子の約30％が約100nm〜約300nmであり、重量で薬物粒子の約40％が約300nm〜約600nmであり、重量で薬物粒子の約30％が約600nm超である粒子径分布を有する。さらに他の実施形態では、製剤は、重量で薬物粒子の約50％が約100nm〜約300nmであり、重量で薬物粒子の約40％が約300nm〜約800nmであり、重量で薬物粒子の約10％が約800nm超である粒子径分布を有する。
【０１７２】
本明細書に記載の方法により作製される薬物粒子は、固体または水性液体投与製剤、例えば、制御放出製剤、固体投与迅速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、水性分散液剤、またはエーロゾル製剤において利用することができる。
【０１７３】
投与剤形
本明細書に記載する薬物組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、頬側、鼻腔内、または経皮の投与経路が含まれるが、これらに限定されない任意の通常の手段によって対象に投与するために製剤化することができる。
【０１７４】
さらに、本明細書に記載する医薬薬物組成物を、任意の適切な投与剤形に製剤化することができる。投与剤形には、経口固体投与剤形、エアロゾル、放出制御製剤、速溶製剤、発泡性製剤、自己乳化分散剤、固体液剤、リポソーム分散液、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、遅延放出製剤、即放性製剤、放出調節製剤、持続放出製剤、パルス型放出製剤、多顆粒製剤、および即時放出と放出制御の混合製剤を含めて、水性経口分散剤、水性経口懸濁剤、固体投与剤形が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬物製剤は、投与後約30分間〜約8時間の間隔にわたって、治療上有効量の薬物をもたらし、所望の場合には、例えば1日1回、1日2回（b.i.d.）、または1日3回（t.i.d.）投与を可能にする。一実施形態では、薬物粒子を、b.i.d.投与用の放出制御またはパルス型固体投与剤形に製剤する。他の実施形態では、薬物粒子を、b.i.d.投与向けに水性分散液に分散する。一般的に言えば、単位時間当たりの最小投与回数で治療効果を引き出すのに必要な量の薬物を投与することが望まれる。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態において、安定化薬物粒子懸濁液を固体投与剤形に変換する。これを実施するための方法は一般的に次の4つがある。すなわち、噴霧乾燥；コア上への噴霧積層（流動床）；噴霧造粒（流動床）；またはさらなる賦形剤の添加と球形化押し出しである。
【０１７６】
本発明者は、固体投与剤形を調製するために安定化薬物粒子懸濁液から水を除去する際にいくつかの問題点が生じることを見出した。例えば、固体状態の粒子凝集が生じる可能性があり、あるいは固体化薬物粒子を生物学的媒質に再分散させる場合に粒子凝集（粒子径の増大）が生じうる。
【０１７７】
噴霧積層
噴霧積層製造においては、例えばWursterカラムにおいて、コア（例えば不活性ビーズ）に薬物粒子懸濁液の液滴を噴霧する。粒子全体が均一にコーティングされていることが好ましい。続いて、懸濁液中の水を、Wursterカラムにビーズを再度循環させる前に蒸発させる必要がある。非複合体薬物粒子は噴霧積層することができるが、一般的にSGFおよびSIF中で安定ではないことが見出された。複合体（複合体形成剤を含む養生した粒子）は一般的により安定であるが、それにもかかわらず、一般的には追加の物質を添加して、噴霧積層（コーティング）作業において最適の結果を得る。
【０１７８】
一般的に、当業者であれば、薬物粒子を可能な限り濃縮した噴霧用のスラリーを生成することが好ましいと考える。噴霧乾燥製造によって、薬物濃度をおよそ80％またはそれ以上とすることが可能となる。噴霧積層製造においては、多くのスクロースを薬物粒子分散液に添加することが一般的であるが、これは、噴霧および再分散過程において薬物粒子を凝集から分離させる水溶性スペーサーとして作用すると考えられる。本発明者は、噴霧積層によって調製されたスクロースを含まない噴霧積層ガナキソロン薬物複合体ビーズは良好な水分散性を示すが、SGFおよびSIF中では実質的により多く凝集したこをと見出した。続いて、本発明者は、少量の塩（塩化ナトリウムなど）の添加によって、良好な粒子径および安定性を有するビーズの再分散を促進するのに必要なスクロースの量を劇的に低減させることを決定した。例えば、1.5重量％（薬物と比較して）のNaClの添加によって、SGF中に再分散させる場合の最小の凝集を達成するためのスクロースの量が低減した（水溶性スペーサー20倍（薬物の100重量％から薬物の5％重量）。この劇的な効果は、より高濃度の薬物を提供することができ、それによって１つのカプセル単位で送達される薬物をより多くすることができる。安定性の効果は主にSGFおよびSIF中で観察されるので、これはイオン性媒質中に再分散させる場合の最良の効果を有すると考えられるため、この塩は「イオン分散モジュレーター」と称する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、賦形剤はイオン性分散モジュレーターを含む。イオン性分散モジュレーターは、有機塩または無機塩などの塩とすることができる。特定の実施形態において、イオン性分散モジュレーターは無機塩である。適当な無機塩としては、限定されるものではないが、マグネシウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の好ましい実施形態において、無機塩は塩化ナトリウムである。他の好ましい実施形態において、塩は有機塩である。適当な有機塩としては、限定されるものではないが、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物が挙げられる。また別の実施形態において、イオン性分散モジュレーターは、無機塩および有機塩の両方の１以上を含む。
【０１８０】
噴霧積層プロセスに含まれるイオン分散モジュレーターの量は、許容される粒子径および安定性を有し、かつ混合物が半固体となることのない、ビーズの十分な再分散性をもたらすのに有効な量であるべきである。そのような量は典型的に、製剤中の薬物の重量に基づいて約0.2％〜約5％を含みうる。
【０１８１】
経口固体投与剤形
いくつかの実施形態では、本発明の固体投与剤形は、錠剤（懸濁錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、またはカプレット剤を含む）、丸剤、散剤（無菌包装散剤、分注可能な散剤、または発泡性粉末を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤または硬カプセル剤の両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来HPMCから作製されたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、固体分散剤、固体液剤、生体内分解性投与剤形、放出制御製剤、パルス型放出投与剤形、多顆粒投与剤形、ペレット剤、顆粒、またはエアロゾルの形とすることができる。他の実施形態では、医薬製剤は散剤の形である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、速溶錠剤を含めて、錠剤の形であるが、これに限定されない。さらに、本発明の医薬製剤を、単一のカプセル剤として、または多カプセル投与剤形として投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬製剤を2つ、または3つ、または4つのカプセル剤または錠剤で投与する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、薬物粒子を1つまたは複数の医薬品賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を生成することによって、固体投与剤形、例えば錠剤、発泡錠、およびカプセル剤を調製する。これらのバルクブレンド組成物が均質であるという場合、薬物粒子が組成物全体に均等に分散され、組成物を容易に錠剤、丸剤、およびカプセル剤など、同等に有効な単位投与剤形に細分できることを意味する。個々の単位投与量は、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含むこともできる。これらの薬物製剤を通常の製薬技法で製造することができる。
【０１８３】
特定の態様において、固体製剤は、サイズ安定化複合体薬物粒子および少なくとも１つの表面安定化剤を含有する錠剤またはカプセル剤の形態であり、該錠剤またはカプセル剤を、I型またはII型溶解装置を用いて75rpmの攪拌速度で36℃〜38℃にて、0.5〜1mg薬物/mLの濃度でSGFまたはSIF中に分散させた場合（任意の好適な体積で、例えば15mL〜1000mL）に、上記サイズ安定薬物粒子が、その錠剤またはカプセル剤を同条件下で蒸留水に分散させた場合の薬物粒子のD50と比較して、0％〜約200％以下、約150％以下、約100％以下、または約50％以下の体積加重中央直径（D50）の増加を示し、ここで錠剤またはカプセル剤を蒸留水に分散させた場合の薬物粒子の体積加重中央直径（D50）は、約50nm〜約1000nm、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約350nmである。
【０１８４】
他の態様において、本発明は、サイズ安定化薬物粒子および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する固体製剤（例えば粉末の、即時放出投与剤形、または制御放出 投与剤形）に関し、該製剤を、36℃〜38℃の温度にて0.5〜1mg薬物/mLの濃度で1時間にわたり人工胃液（SGF）中に分散させ、その後さらに3時間にわたり人工腸液（SIF）中に分散させた場合（任意の好適な体積で、例えば15mL〜1000mL）に、該サイズ安定化薬物粒子が体積加重中央直径（D50）約500nm未満を示す。
【０１８５】
また他の態様において、固体製剤は、安定化薬物粒子および少なくとも１つの賦形剤を含有する錠剤またはカプセル剤に関し、該錠剤またはカプセル剤を、I型またはII型溶解装置を用いて75rpmの攪拌速度で36℃〜38℃の温度にて、0.5〜1mg薬物/mLの濃度で1時間にわたり人工胃液（SGF）中に分散させ、その後さらに3時間にわたり人工腸液（SIF）中に分散させた場合（任意の好適な体積で、例えば15mL〜1000mL）に、上記安定な薬物粒子が体積加重中央直径（D50）約500nm未満を示す。
【０１８６】
固体投与剤形の調製
固体投与剤形の調製のための通常の製薬技法としては、例えば（1）乾燥混合、（2）直接圧縮、（3）粉砕、（4）乾式または非水性造粒、（5）湿式造粒、または（6）融合の一方法または方法の組合せが挙げられる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照のこと。他の方法としては、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出などが挙げられる。
【０１８７】
製剤成分
本明細書に記載する医薬固体投与剤形は、本明細書に記載する薬物組成物；および相溶可能な担体、結合剤、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、充填剤、懸濁化剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤化剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または1つもしくは複数のそれらの組合せなどの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。さらに他の態様では、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000)に記載されている手順などの標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングを薬物製剤の周囲に設ける。一実施形態では、薬物粒子の一部または全部をコーティングする。別の実施形態では、薬物粒子の一部または全部をマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、薬物の一部または全部は、不活性賦形剤でコーティングおよび/またはマイクロカプセル化された非晶質材料である。さらに別の実施形態では、薬物粒子は、マイクロカプセル化もコーティングもされていない。
【０１８８】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、亜リン酸二カリウム、ステアロイルラクチル酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、糖類、例えばスクロース、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン（PVP）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、ステアロイルラクチルナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed （Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995）；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L.編., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980； Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. （Lippincott Williams & Wilkins 1999）を参照のこと。
【０１８９】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な充填剤しては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース（例えば、Avicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105など）、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（HPMCAS）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
「希釈剤」は、組成物の嵩を増大させて、圧縮を容易にし、またはカプセル剤充填用の均質ブレンドのための十分な嵩を生み出す。このような化合物としては例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel(登録商標)などの微晶質セルロース；リン酸水素カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Di-Pac(登録商標)（Amstar）などの圧縮性糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、スクロース系希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート；加水分解シリアル固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンなど）、ポリオール類（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなど）、シクロデキストリンなどが挙げられる。非水溶性の希釈剤は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、変性デンプン、および微晶質セルロース、およびマイクロセルロース（例えば、密度約0.45g/cm3、例えばAvicel、粉末セルロース）、およびタルクなど、医薬製剤で通常使用される化合物である。1つまたは複数の希釈剤の組合せも使用することができる。
【０１９１】
「可塑剤」は、圧縮するためのマイクロカプセル化材料、フィルムコーティング、または薬剤ブレンドを軟化させて、脆さを減じるために使用される化合物である。適切な可塑剤としては、例えばPEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、およびトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤は、分散化剤または湿潤剤として機能することもできる。
【０１９２】
「界面活性剤または湿潤剤」は、表面安定化剤とも呼ばれ、これには、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、ジオクチルスルホサクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween(登録商標) 20、60および80など（ICI Speciality Chemicals)）；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3550(登録商標)および934(登録商標)（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、ホスファート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとも呼ばれる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)）；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである、Poloxamine 9085(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508(登録商標)（T-1508、ポロキサミン）（BASF Wyandotte Corporation）、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200(登録商標)（Rohm and Haas）；ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)（Croda Inc.）；Olin-IOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)（Olin Chemicals, Stamford, Conn.）；Crodestas SL-40(登録商標)（Croda, Inc.）；およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(C HOH)4(CH2OH)2であるSA90HCO（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートのランダムコポリマーなどの��合物が挙げられる。上記の界面活性剤は市販されており、または当技術分野で知られている技法で調製することができる。大半は、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同で刊行されているHandbook of Pharmaceutical 賦形剤s（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳述されており、具体的に参照により組み込まれる。湿潤剤には界面活性剤が含まれる。
【０１９３】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、最終形態中の気泡を生じる可能性があり、または一般に処理を損なう可能性がある、処理中の発泡を減ずる。消泡剤としては例えば、シリコンエマルジョンまたはセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０１９４】
「酸化防止剤」としては例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。1つまたは複数の酸化防止剤の組合せも使用することができる。
【０１９５】
本発明の一部の実施形態において用いる薬物は低い溶解度を有するので、溶解速度とバイオアベイラビリティとの間に強い相関性を示す。したがって、in vivo薬物吸収を向上させるために、生体マトリックスにおける溶解速度を最適化することが重要である。特に投与剤形を結合剤と共に圧縮する場合に、固体投与剤形マトリックスから薬物をできる限り効率的に放出させるために、崩壊剤を製剤中に使用する場合が多い。崩壊剤は、水分が投与剤形に吸収された場合に膨潤またはキャピラリー作用によって投与剤形マトリックスを破裂させるのに役立つ。本発明のいくつかの実施形態では、固体投与剤形の薬物製剤は、約1重量％を超える崩壊剤を有する。本発明の様々な実施形態では、固体投与剤形の薬物製剤は、約1重量％〜約11重量％または約2重量％〜約8重量％の崩壊剤を有する。さらに他の実施形態では、薬物製剤は、約2重量％を超える崩壊剤を有する。いくつかの実施形態では、崩壊剤の組合せは、同様の全重量百分率の単一の崩壊剤に比べて優れた分散特性をもたらす。
【０１９６】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な崩壊剤として、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム、木質産物などのセルロース、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102、Avicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol(登録商標)）、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギナート、Veegum(登録商標)HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
一実施形態では、Ac-Di-Solが崩壊剤である。直接圧縮打錠で使用されるAc-Di-Solの量は、1パーセント〜3パーセントの典型的な使用レベルで変わる可能性がある。造粒（granulation）に添加する場合、一般に直接圧縮製剤の場合と同じパーセントを用いる。湿潤顆粒およびブレンドと乾燥顆粒およびブレンドとに添加するされる場合が多い。カプセル製剤で使用されるAc-Di-Solの量は、一般に3〜6パーセントである。カプセル剤内での粒子間接触を低減することによって、崩壊剤レベルの上昇の必要性が助長される。半自動式または手動式充填機とは対照的に、自動式ドサタータイプの装置で充填されたカプセル剤は、栓を形成しかつそれをうまくゼラチンまたはHPMCシェルに移動させるのに必要とされる圧縮力がより大きいため、より密度が高く、より硬い構造を有する。栓の硬度が高くなると、Ac-Di-Solの有効性が高くなる。
【０１９８】
結合剤は、固体経口投与剤形製剤に接着性を付与する。粉末が充填されたカプセル製剤の場合、結合剤は、栓形成する助けとなり、軟質または硬質シェルカプセルに充填することができ、錠剤製剤では、結合剤は、圧縮後に錠剤が損なわれていないことを確実にし、圧縮または充填ステップの前にブレンド均一性を保証するのに役立つ。本明細書に記載する固体投与剤形中の結合剤としての使用に適した材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Methocel(登録商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Hypromellose USP Pharmacoat-603）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（Aqoate HS-LFおよびHS）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel(登録商標)）、エチルセルロース（例えば、Ethocel(登録商標)）、および微晶質セルロース（例えば、Avicel(登録商標)）、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガカント、デキストリン；スクロース（例えば、Dipac(登録商標)）、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab(登録商標)）、ラクトースなどの糖；アカシア、トラガカント、ガティゴム、イサポール皮の粘液などの天然または合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10、およびPovidone(登録商標)K-12）、カラマツアラボガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
一般に、粉末充填ゼラチンカプセル製剤で、20〜70％の結合剤レベルを使用する。錠剤製剤における結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体適度な結合剤として作用することができる充填剤などの他の賦形剤が用いられているかどうかに応じている。製剤分野の技術者は、製剤の結合剤レベルを決定することができるが、一般的に、錠剤製剤における結合剤使用レベルは最高70％である。
【０２００】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、蝋、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン；CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000などのポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘニン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、鉱油、硬化植物油、例えば硬化ダイズ油（Sterotex(登録商標)）、高級脂肪酸とそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（例としてアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛など）、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、Stearowet(登録商標)、コロイドシリカ、例えばSyloidTM、Cab-O-Sil(登録商標)、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリエチレングリコール、例えば約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約18000の分子量を有することができるポリエチレングリコール、ビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー（S630）、アルギン酸ナトリウム；例えばトラガカントゴムやアラビアゴム、グアーガムなどのゴム；キサンタンガムを含むキサンタン、糖；例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリソルベート-80、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウラート、ポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用するための適切な酸化防止剤としては、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、アスコルビン酸ナトリウム、ビタミンE TPGS、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびトコフェロールが挙げられる。
【０２０３】
「浸食促進剤」としては、胃腸液における特定の材料の浸食を制御する材料が挙げられる。浸食促進剤は、一般に当業者に周知である。浸食促進剤としては例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が挙げられる。本発明では、1つまたは複数の浸食促進剤と1つまたは複数の拡散促進剤の組合せを使用することもできる。
【０２０４】
本明細書に記載する固体投与剤形で使用される添加剤間でかなり重複があることを理解されるべきである。したがって、上記の添加剤は、本発明の固体投与剤形に含めることができる添加剤のタイプについて例示するものにすぎず、限定するものではないと解釈すべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性によって、当業者が容易に決定することができる。
【０２０５】
基剤を利用する固体投与剤形を対象とする実施形態では、基剤は、例えば不活性ビーズであってもよいし、またはラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【０２０６】
徐放性投与剤形または遅延放出投与剤形を対象とする実施形態では、投与剤形は、薬物粒子および放出制御性材料（例えば、疎水性ポリマーまたはpH依存性材料）を含む顆粒とすることができ、顆粒は錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される。
【０２０７】
徐放性投与剤形または遅延放出投与剤形を対象とする他の実施形態では、投与剤形は、薬物粒子でコーティングされ、放出制御性材料（例えば、疎水性ポリマーまたはpH依存性材料）でオーバーコーティングされた、薬学的に許容される複数のビーズとすることができ、オーバーコーティングされたビーズは錠剤に圧縮され、またはカプセル剤に充填される。
【０２０８】
他の実施形態では、医薬製剤の1つまたは複数の層を可塑化する。例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。コーティング組成物の約0.01重量％〜約50重量％(w/w)の適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアラート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
圧縮錠
圧縮錠は、上述するバルクブレンド薬物製剤を圧縮することによって調製される固体投与剤形である。様々な実施形態では、口中で溶解するように設計されている圧縮錠は、1つまたは複数の矯味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠は、最終圧縮錠を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングによって、薬物製剤の遅延放出をもたらすことができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは服薬遵守に役立つ（例えば、Opadry(登録商標)コーティングまたは糖衣）。Opadry(登録商標)を含むフィルムコーティングは、通常、錠剤重量の約1％〜約3％である。遅延放出用のフィルムコーティングは、一般に錠剤重量の2〜6％または噴霧積層化ビーズ重量の7〜15％を含む。他の実施形態では、圧縮錠は1つまたは複数の賦形剤を含む。
【０２１０】
カプセル製剤
カプセル剤は、例えば上述するバルクブレンド薬物製剤をカプセルの内部に入れることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、薬物製剤（非水性の懸濁剤および液剤）を軟ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、薬物製剤を、標準ゼラチンカプセル、またはHPMCを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、薬物製剤をスプリンクルカプセルに入れる。この場合、カプセル剤を全部嚥下することができ、あるいはカプセル剤を開いて、内容物を、食事をする前に食物に振りかけることができる。本発明のいくつかの実施形態では、治療用量を複数（例えば、2つ、3つ、または4つ）のカプセル剤に分ける。いくつかの実施形態では、薬物製剤の全体用量をカプセル剤の形で送達する。例えば、カプセル剤は、例として0.01mg 〜約5g、または当業者に公知の任意の用量で、例えば約100mg〜約600mgの薬物を含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセル剤は約100mg〜約500mgの薬物を含むことができる。他の実施形態では、カプセル剤は約300mg〜約400mgの薬物を含むことができる。
【０２１１】
別の有用なカプセル剤は、先に述べたコーティング材料のいずれかを含む律速膜の材料を含み、薬物粒子が充填されているシェルを有する。この構造の特定の利点は、薬物粒子と関わりなく、カプセル剤を調製することができ、したがって薬物に悪影響を与えるであろうプロセス条件を用いて、カプセル剤を調製できることである。好ましい実施形態は、熱的形成法で作製される多孔質またはpH感受性のポリマーで作製されたシェルを有するカプセル剤である。特に好ましい実施形態は、非対称膜、すなわち一表面に薄い皮膜を有し、その膜厚の大部分が高透過性多孔質材料で構成されている膜の形のカプセルシェルである。非対称膜カプセル剤の好ましい調製方法は、カプセル状の型にコーティングされたポリマーの溶液が、溶媒と混和性非溶媒物とを交換することによって相分離に誘導される溶媒交換転相を含む。非対称膜の例は、欧州特許第0 357 369 B1号明細書に開示されている。
【０２１２】
さらに別の有用なカプセル剤である「膨潤性栓デバイス」を使用することができる。薬物粒子を、このデバイスの非溶解性カプセル半体に組み込むことができ、一端がヒドロゲル栓によって封止される。このヒドロゲル栓は水性環境で膨潤し、所定の時間膨潤した後、カプセル剤から出て、次いでポートを開け、ポートを通って薬物がカプセル剤から出て、水性環境に送達され得る。好ましいヒドロゲル栓付きカプセル剤は、投与剤形が胃から出て、小腸に約15分以上、好ましくは約30分間以上滞在するまで、薬物を投与剤形から実質的に放出せず、したがって胃において最小の薬物しか放出されないことを保証するものである。このタイプのヒドロゲル栓付きカプセル剤は、WO90/19168号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。薬物膨潤性栓デバイスは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(メチルメタクリラート）、ポリビニルクロリド、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、セルロースアセタート、およびニトロセルロースが含まれるが、これらに限定されない様々な材料から生成することができる非溶解性半カプセルシェルに薬物を加えることによって調製することができる。次いで、カプセルシェルの開いている端は、PCT出願WO90/09168号に記載されているイソシアナートまたは不飽和環式エーテル基との反応によって架橋されるヒドロゲル形成材料から形成される円柱状栓で「塞がれている」。このヒドロゲル形成材料としては、ホモまたはコポリ(アルキレンオキシド）が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロゲル「栓」の組成および長さは、薬物の胃への放出を最小限に抑え、胃腸での副作用の発生率および/または重症度を低減するように選択される。最後に、塞がれているカプセル半体は、水溶性、例えばゼラチンカプセル半体を薬物含有非溶解性カプセル半体のヒドロゲル栓で塞がれている端の上に配置して封止される。「膨潤性栓デバイス」の実施形態では、封止された装置をpH感受性の腸溶性ポリマーまたはポリマー混合物、例えばセルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングする。腸溶性ポリマーコートの重量は、コーティングされていない封止カプセルの重量の一般に2重量％〜20重量％、好ましくは4重量％〜15重量％である。この好ましい「腸溶性膨潤性栓デバイス」を経口摂取する場合、腸溶性コーティングによって、薬物の胃における放出が防止される。腸溶性コーティングは、十二指腸において速やかに、例えば約15分間以内に溶解し、投与剤形が胃を通過して十二指腸に到達した後、約15分間を超えた時間において、好ましくは約30分間を超えた時間において、ヒドロゲル栓の膨潤、ヒドロゲル栓の退出、および組み込まれた薬物の消化管への放出を引き起こす。プロトタイプの未充填の「膨潤性栓デバイス」は、Scherer DDS Limited, Clydebank, Scotlandから商品名PulsincapTMで得ることができる。
【０２１３】
別の実施形態では、乾燥薬物複合体顆粒を含む薬物複合体製剤をカプセルに充填することができる。当業者によって周知の標準パラメータを使用して、10重量％〜30重量％の薬物、1重量％〜10重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 603）、0.05重量％〜0.5重量％のラウリル硫酸ナトリウム、0.015重量％〜0.2重量％のメチルパラベンなどのパラベン、0.001重量％〜0.05重量％のシメチコンエマルジョン（水中30％）、0.5％〜5％のスクロース、および0.1％〜2％のNaCl（水中）を含む薬物複合体粒子懸濁液を、ポンプで噴霧造粒装置に供給する。薬物複合体粒子懸濁液の各重量％は、懸濁液の全重量に対するものである。水を真空下、70□C〜90□Cの温度で蒸発させる。得られた薬物複合体顆粒は、固体の全重量に対して約50重量％〜80重量％の薬物を含む。流動性および再分散性のために、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、および崩壊剤など、追加の賦形剤を添加することができる。（SGFまたはSIFに）分散された固体は、一般に中央粒子径（D50）が約50nm〜約1000nm、より具体的には約100nm〜約500nmである。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓デバイスである。別の実施形態では、膨潤性栓デバイスはさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、噴霧積層薬物粒子または噴霧積層薬物複合体粒子をカプセルに充填する。噴霧積層薬物または薬物複合体粒子の製造方法の一例は、流動床噴霧法である。上述する薬物懸濁液または薬物複合体懸濁液は、Wursterカラムインサートを用いて入口温度50℃〜60℃および空気温度30℃〜50℃で、糖または微晶質セルロース（MCC）ビーズ（20〜35メッシュ）に噴霧する。懸濁液の固形分の全重量に対して45重量％〜80重量％の薬物、10重量％〜25重量％のヒドロキシメチルプロピルセルロース、0.25重量％〜2重量％のSLS、10重量％〜18重量％のスクロース、0.01重量％〜0.3重量％のシメチコンエマルジョン（30％エマルジョン）、および0.3％〜10％のNaClを含有する、全固形分15〜20重量％の懸濁液を、1.2mmのノズルを通して10mL/分、圧力1.5バールで、ビースに初期のビーズ重量に比べて400重量％〜700重量％の積層化が実現されるまで噴霧する（ボトムスプレー）。得られた噴霧積層薬物粒子または薬物複合体粒子は、粒子の全重量に対して約30〜70重量％の薬物を含む。一実施形態では、カプセル剤は、サイズ0の軟ゼラチンカプセル剤である。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓デバイスである。別の実施形態では、膨潤性栓デバイスはさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、少なくとも250mg（または少なくとも300mgまたは少なくとも400mg）の薬物を含み、全重量が800mg未満（または700mg未満）である。カプセル剤は、複数の薬物含有ビーズ、例えば噴霧積層ビーズを含有することができる。いくつかの実施形態では、ビーズは、薬物が12重量％〜25重量％である。いくつかの実施形態では、薬物含有ビーズの一部または全部が、全ビーズ重量の6％〜15％（または8％〜12％）をなすコーティングでコーティングされている。最適化作業は、通常はより低い導入レベルを必要とし、ビーズは仕上げビーズ重量の30％〜60％を構成する。薬物含有ビーズの代わりにまたはそれに加えて、カプセル剤は造粒薬物組成物を含有することができ、顆粒化組成物は薬物、または薬物およびイオン性分散モジュレーターを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、複合体形成剤および無機または有機塩を含む。例えば、いくつかの実施形態の造粒組成物は、0.3重量％〜20重量％（または1重量％〜10重量％または1重量％〜5重量％）の無機または有機塩からなる。これらの顆粒は、通常、全組成物の、5％〜30％の結合剤、2％〜25％の水溶性スペーシング剤、および湿潤剤（0.5％〜2％）も含有する。
【０２１６】
カプセル剤は、パルス型放出薬物経口剤形であって、（a）患者に投与剤形を経口投与した実質的直後に放出される第1の薬物用量を含む第1の用量ユニットと；（b）患者に投与剤形を投与して約3〜7時間後に放出される第2の薬物用量を含む第2の用量ユニットとを含む経口投与剤形とすることができる。ビーズを含有するパルス型放出カプセル剤の場合、全ビーズ重量の6％〜15％（または8％〜12％）をなすコーティングでビーズをコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、pH 1〜2で不溶であり、5.5を超えるpHで可溶であるコーティングである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、パルス型放出カプセル剤は、30重量％〜50重量％の第1の薬物用量および50重量％〜70重量％の第2の薬物用量を含む。このパルス型放出カプセル剤は、複数のビーズを含有することができ、即放性ビーズであるビーズもあれば、例えば通常は投与して3〜10時間後に放出調節するためのコーティングを使用して製剤化されるビーズもある。他の実施形態では、パルス型放出カプセル剤は、放出調節用に製剤化された複数のビーズ、および即時放出用の薬物粉末、例えば噴霧造粒薬物を含有する。
【０２１８】
上記に開示する粒子は、本明細書に開示する方法のいずれかに従って、または米国特許第6,375,986号、第6,428,814号、第6,432,381号、第6,592,903号、第6,908,626号、もしくは第6,969,529号に記載の方法によって調製することができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、（i）その薬物、（ii）ポリビニルピロリドン、多糖、ビニルアセタートとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコール、ビニルアセタートとビニルアルコールのコポリマー、カルボキシアルキルセルロース、セルロース系ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー、ならびに（iii）ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（DOSS）からなる群から選択される材料、ならびに（iv）イオン性分散モジュレーター、ならびに（v）水溶性スペーサーを含む粒子を含有する医薬組成物を対象とし、ここで粒子の90重量％は、有効粒子径約500nm未満であり（または、本明細書に開示する任意の有効粒子径、範囲、もしくは任意の他の特性）、組成物は、（a）粒子の第1部分を含み、薬物またはその薬学的に許容される塩の即時放出をもたらす即放性成分；および（b）粒子の第2部分を含み、薬物またはその薬学的に許容される塩の放出制御をもたらす放出制御性成分を含む。
【０２２０】
コーティングされた薬物粒子を含有する製剤
いくつかの実施形態では、噴霧積層薬物粒子、または上述するカプセル製剤などの薬物製剤中に存在する噴霧積層薬物複合体粒子はコーティングされている。薬物粒子は、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーを使用する腸溶性コーティングなどの放出調節コーティングと共に存在することができる。一実施形態では、腸溶性コーティングは、噴霧積層粒子の重量に対して約0.5重量％〜15重量％、より具体的には約8重量％〜12重量％の量で存在することができる。一実施形態では、噴霧積層薬物粒子、または腸溶性コーティングでコーティングされた噴霧積層薬物複合体粒子を、放出調節カプセルに充填することができ、腸溶性および即放性薬物ビーズの両方が軟ゼラチンカプセルに充填されている。追加の適切な賦形剤を、コーティングされた粒子と共にカプセルに充填することもできる。
【０２２１】
別の実施形態では、噴霧積層薬物粒子、または腸溶性コーティングでコーティングされた噴霧積層薬物複合体粒子、および腸溶性コーティングを含まないものが適切な比で混合されたものを、適切な即放性カプセルにカプセル化することができる。コーティングされていない粒子は、投与次第すぐに薬物を放出し、コーティングされた粒子は、これらの粒子が腸に到達するまで薬物を放出しない。コーティングされた粒子とコーティングされていない粒子の比を制御することによって、望ましいパルス型放出プロフィールを得ることができる。いくつかの実施形態では、コーティングされていない粒子とコーティングされた粒子との比は、望ましい放出を得るために20/80、または30/70、または40/60、または50/50(重量/重量）である。
【０２２２】
錠剤噴霧積層または噴霧乾燥投与剤形
いくつかの実施形態では、上述する噴霧乾燥薬物複合体粒子または噴霧積層薬物複合体粒子を、よく使用される医薬品賦形剤と共に錠剤に圧縮することができる。コーティングを形成する任意の適切な装置を使用して、腸溶錠を作製することができる。例えば、ウルスターカラムを使用する流動床コーティング、コーティングパンまたはロータリーコーター中での粉末積層化；二重圧縮技法によるドライコーティング；フィルムコーティング技法による錠剤コーティングなどである。例えば、米国特許第5,322,655号；Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook:Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1990を参照のこと。
【０２２３】
様々な実施形態では、上述する噴霧乾燥薬物複合体粒子または噴霧積層薬物複合体粒子、および1つまたは複数の賦形剤を乾燥ブレンドし、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、または約60分未満以内に実質的に崩壊し、それによって薬物製剤を胃腸液に放出する医薬組成物をもたらすのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮する。
【０２２４】
他の実施形態では、上述する噴霧乾燥薬物複合体粒子または腸溶性コーティングを有する噴霧積層薬物複合体粒子、および1つまたは複数の賦形剤を乾燥ブレンドし、錠剤などの塊に圧縮する。一実施形態では、錠剤中の腸溶性コーティング粒子は、胃において薬物の放出を実質的に避け（例えば、15重量％未満）、腸において実質的に全部の（腸溶性コーティング）薬物を放出する（例えば、80重量％を超える）。
【０２２５】
さらに他の実施形態では、パルス型放出薬物製剤は、噴霧乾燥もしくは噴霧造粒手順によって作製された薬物含有顆粒から作製された製剤、または噴霧乾燥もしくは噴霧造粒手順によって作製された、腸溶性コーティングを含まない薬物複合体含有顆粒から作製された製剤を含む第1の投与単位、および腸溶性コーティングを有する噴霧乾燥薬物複合体粒子または噴霧積層薬物複合体粒子を含む第2の投与単位を含む。一実施形態では、第1の投与単位および第2の投与単位を湿潤または乾燥ブレンドし、塊に圧縮して、パルス型放出錠剤を作製する。一実施形態では、コーティングされていない粒子とコーティングされた粒子の重量比は約-1:4〜4:1である。
【０２２６】
別の実施形態では、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を、噴霧乾燥薬物複合体または薬物複合体噴霧積層ビーズに（湿潤または乾燥）ブレンドして、圧縮性ブレンドを作製する。第1および第2の投与単位を別々に圧縮し、次いで一緒に圧縮して、2層錠剤を生成する。
【０２２７】
さらに別の実施形態では、第1の投与単位はオーバーコーティングの形であり、第2の投与単位を完全に被覆する。
【０２２８】
マイクロカプセル化製剤
本発明の一態様では、投与剤形として、マイクロカプセル化薬物製剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の他の相溶性材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。材料としては例えば、複合体形成剤、イオン性分散モジュレーター、pH調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、矯味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤化剤、および希釈剤などの担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本明細書に記載するマイクロカプセル化に有用な材料としては、薬物を他の非相溶性賦形剤から十分に単離する、薬物と相溶性がある材料が挙げられる。本発明の薬物と相溶性がある材料は、薬物の放出をin vivoで遅延させる材料である。
【０２３０】
薬物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料としては例えばKlucel(登録商標)やNisso HPCなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（HPC）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（L-HPC）；Seppifilm-LC、Pharmacoat(登録商標)、Metolose SR、Methocel(登録商標)-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（HPMC）；Methocel(登録商標)-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート Aqoat（HF-LS、HF-LG、HF-MS）、およびMetolose(登録商標)などのメチルセルロースポリマー；E461、Ethocel(登録商標)、Aqualon(登録商標)-EC、Surelease(登録商標)などのエチルセルロース（EC）およびその混合物；Opadry AMBなどのポリビニルアルコール（PVA）、Natrosol(登録商標)などのヒドロキシエチルセルロース；Aqualon(登録商標)-CMCなどのカルボキシメチルセルロース（CMC）およびカルボキシメチルセルロースの塩；Kollicoat IR(登録商標)などのポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、加工食品デンプン；Eudragit(登録商標)EPO、Eudragit(登録商標)L30D-55、Eudragit(登録商標)FS 30D Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L100、Eudragit(登録商標)S100、Eudragit(登録商標)RD100、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)L12.5、Eudragit(登録商標)S12.5、Eudragit(登録商標)NE30D、およびEudragit(登録商標)NE 40Dなどのアクリルポリマー、およびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；セルロースアセタートフタラート、HPMCおよびステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、パラベン、塩化ナトリウム、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えばPEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンを、マイクロカプセル化材料に組み込む。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、USPまたは国民医薬品集（National Formulary）（NF）によるものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はKlucelである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はmethocelである。
【０２３２】
マイクロカプセル化薬物は、当業者に周知の方法で製剤することができる。このような周知の方法としては、例えば噴霧乾燥法、回転ディスク-溶液法、ホットメルト法、スプレーチリング法、流動床による噴霧造粒法、静電合体法、遠心押出法、回転式懸濁分離法、気液もしくは固気界面重合、加圧押出法、または噴霧溶媒抽出浴法が挙げられる。これらに加えて、複数の化学的技法、例えば複合体コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー-ポリマー非相溶性、液体媒体中での界面重合、in situ重合、液中乾燥、および液体媒体中での脱溶媒和も使用することができる。さらに、ローラー圧縮、押出/球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法を使用してもよい。
【０２３３】
回転ディスク方法は、下記を可能にする。1）より高いフィード速度およびフィード溶液中のより高い固形分導入の使用による生産速度の上昇、2）より球状な粒子の生成、3）より均一なコーティングの生成、ならびに4）プロセス中の噴霧ノズルの目詰まりの限定。
【０２３４】
スケールアップするために、流動床による噴霧造粒がより利用しやすくなる場合が多い。様々な実施形態では、噴霧造粒カプセル化法で使用する材料を、コア材料に濃縮した形、例えば固形分10〜60％で乳化または分散する。一実施形態では、約1〜3μmの液滴が得られるまでマイクロカプセル化材料を乳化する。薬物およびカプセル化材料の分散液が得られると、エマルジョンを液滴として、噴霧造粒装置の加熱されたチャンバに供給する。いくつかの実施形態では、液滴を、チャンバに噴霧し、または回転ディスクから振り落とす。次いで、マイクロスフェアを、加熱されたチャンバ中で乾燥し、チャンバの底部に落とし、そこで回収する。
【０２３５】
圧力を使用して単一の粉末または粉末のブレンド混合物を乾式造粒して、緻密な圧粉体を形成する（続いて、圧粉体を所望の粒子径に粉砕する）ものであるローラー圧縮は、別の代替法である。これは、容易に使用できる簡単な方法であり、造粒用の溶媒の使用を必要としない。したがって、ローラー圧縮は、感受性の高い医薬活性成分の水分への曝露、および乾燥を排除する。ローラー圧縮は、相溶性材料の造粒マトリックスにこのような成分を希釈し、単離することによって、向上した安定性および矯味性を活性薬剤に付与することもできる。ローラー圧縮はまた、増大した密度および流動性を粉末に付与する。
【０２３６】
押出/球形化は、医薬活性成分を湿潤塊化し、続いて多孔板を通して湿潤塊を押し出して、短い円柱状ロッドを生成するものである別の方法である。続いて、これらのロッドを高速回転球形化装置に入れて、円柱状ロッドを均一な球体に形成する。続いて、流動床乾燥機を使用して、球体を乾燥し、次いでウルスターインサートおよび噴霧ノズルを装備した流動床を使用して、官能性コーティングでコーティングする。
【０２３７】
コアセルベーション法は、医薬活性成分などの材料をマイクロカプセル化するものであり、粒子または液滴形成、コアセルベート壁形成、およびカプセル単離の3つの部分からなる方法である。この方法によって、非常に小さい粒子径のマイクロカプセル（10〜70ミクロン）を生成することができる。
【０２３８】
一実施形態では、薬物粒子を、上記製剤の1つに製剤化する前にマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、さらに製剤化する前に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000)に記載されている手順などの標準コーティング手順を使用することによって、薬物粒子の一部分または大部分をコーティングする。
【０２３９】
コーティングされたまたは可塑化された製剤
他の実施形態では、固体投与剤形の薬物製剤を1つまたは複数の層で可塑化する（コーティングする）。例として、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。コーティング組成物の約0.01重量％〜約50重量％(w/w)の適切な可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアラート、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４０】
他の実施形態では、本明細書に記載する薬物製剤を含む散剤が、1つまたは複数の医薬品賦形剤および矯味剤を含むように製剤化することができる。このような散剤は、例えば薬物製剤と任意選択の医薬品賦形剤を混合して、バルクブレンド組成物を生成することによって調製することができる。追加の実施形態は、懸濁剤および/または湿潤化剤も含む。このバルクブレンドを均一に単位投与量パッケージングまたは多投与量パッケージング単位に細分する。用語「均一」は、バルクブレンドの均質性が、パッケージングプロセス中、実質的に維持されることを意味する。いくつかの実施形態では、薬物粒子の少なくとも約75％〜約85％は、重量有効粒子径が500nm未満〜約100nmである。他の実施形態では、薬物は、重量有効粒子径が500nm未満〜約100nmである薬物粒子を少なくとも約90％を含む。
【０２４１】
発泡性粉末
さらに他の実施形態では、本発明に従って発泡性粉末も調製される。経口投与のため、発泡性塩を使用して、医薬品を水に分散する。発泡性塩は、一般に重炭酸ナトリウム、クエン酸、および/または酒石酸から構成される、乾燥混合物中に薬剤を含有する顆粒または粗粉末である。本発明の塩を水に添加する場合、酸および塩基は反応して、二酸化炭素ガスを放出し、それによって「発泡」が引き起こされる。発泡性塩としては例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、および/または酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の放出を生じる任意の酸-塩基の組合せは、この材料が薬剤としての使用に適し、pHが約6.0以上になる限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸および酒石酸との組合せの代わりに使用することができる。
【０２４２】
本発明の発泡性顆粒剤の調製方法は、3つの基本的方法、すなわち湿式造粒、乾式造粒、および融合を用いる。融合方法は、最も市販されている発泡性粉末の調製に使用される。これらの方法は顆粒剤の調製向けであるが、本発明の発泡性塩の製剤も、周知の錠剤調製技術に従って錠剤として調製できることに留意されたい。
【０２４３】
湿式および乾式造粒
湿式造粒法は、最も古い顆粒調製方法の1つである。錠剤調製の湿式造粒法の個々のステップは、材料の粉砕および篩い分け、乾式粉末混合、湿潤塊化、造粒、乾燥、および最終破砕を含む。様々な実施形態では、薬物組成物を湿式造粒した後、医薬製剤の他の添加物に添加する。
【０２４４】
乾式造粒法は、粉末混合物を、強力回転錠剤プレスで粗い錠剤すなわち「スラッグ」に圧縮するものである。次いで、スラッグを、破砕操作、一般に振動造粒機に通すことによって顆粒状粒子に分ける。個々のステップは、粉末の混合、圧縮（スラッグ成形）、および破砕（スラッグ縮小または造粒）を含む。湿潤結合剤または水分は、いずれのステップにも関与しない。いくつかの実施形態では、薬物製剤を、医薬製剤の他の賦形剤と共に乾式造粒する。他の実施形態では、薬物製剤を乾式造粒した後、医薬製剤の他の賦形剤に添加する。
【０２４５】
固体分散剤
他の実施形態では、本明細書に記載する薬物製剤は固体分散剤である。このような固体分散剤を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号、および米国特許出願公開第2004/0013734号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散剤は、非晶質薬物と非晶質ではない薬物とを含み、通常の薬物製剤に比べて向上したバイオアベイラビリティを有することができる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載する薬物製剤は固溶体である。固溶体は、物質を活性剤および他の添加物と共に組み込み、したがって混合物を加熱すると、薬物が溶解し、次いで得られた組成物を冷却して、固体ブレンドを生じ、さらに製剤することができ、あるいはカプセル剤に直接添加し、または錠剤に圧縮することができる。このような固溶体を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第4,151,273号、第5,281,420号、および第6,083,518号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
【０２４６】
放出制御投与剤形および遅延放出投与剤形を含む放出調節投与剤形
本明細書に記載する薬物製剤を含む医薬品固体経口投与剤形は、即時放出であってもよいし、あるいは薬物の放出調節または放出制御をもたらすように製剤することができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、徐放または遅延放出からなる群から選択される放出をもたらす。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、粒子の第2部分にコーティングされた疎水性材料を含むコーティングを含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、疎水性材料中に分散されている粒子の第2部分を含むマトリックスを含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、即放性成分および放出制御性成分は、錠剤、丸剤、多顆粒剤、散剤、カプセル剤、固体分散体、固溶体、ペレット剤、または顆粒剤からなる群から独立に選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、疎水性材料は、アクリルポリマー、セルロース系ポリマー、シェラック、ゼイン、脂肪アルコール、水素添加脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、疎水性材料は腸溶性ポリマーである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーは、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約2時間〜約12時間遅延された、薬物またはその薬学的に許容される塩の用量をもたらす。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約2時間〜約8時間遅延された、薬物またはその薬学的に許容される塩の用量をもたらす。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、遅延放出成分は、投与後約3時間〜約7時間遅延された、薬物またはその薬学的に許容される塩の用量をもたらす。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、投与後約2時間〜約6時間、薬物またはその薬学的に許容される塩の徐放をもたらす。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分は、投与後約3時間〜約10時間、薬物またはその薬学的に許容される塩の徐放をもたらす。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、コーティングはさらに、可塑剤、着色剤、粘着性減少剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤、またはそれらの混合物を含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、即放性成分および放出制御性成分は独立に、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、矯味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤/液、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤化剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、または1つもしくは複数のそれらの組合せからなる群から、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。
【０２６１】
本セクション（XIII）の即放性成分および放出制御性成分を含む本明細書に開示する医薬投与剤形は、本明細書に開示する任意の薬物動態プロフィールをもたらすことができる。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する固体投与剤形を、腸溶遅延放出経口投与剤形などの遅延放出投与剤形として、すなわち腸溶性コーティングを利用して、消化管の小腸での放出に影響する本明細書に記載するような医薬組成物の経口投与剤形として製剤化することができる。腸溶性コーティング投与剤形は、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない活性成分および/または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含有する、（コーティングされたまたはコーティングされていない）圧縮または成形または押出錠剤とすることができる。腸溶性コーティング経口投与剤形は、それ自体コーティングされているまたはコーティングされていない固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有する、（コーティングされたまたはコーティングされていない）カプセル剤とすることもできる。腸溶性コーティングを使用して、持続放出およびパルス型放出投与剤形を含めて、他の放出制御投与剤形も調製することができる。
【０２６３】
薬物の「腸溶性コーティング」製剤は、薬物の一部分または大部分が腸溶性コーティングされて、薬物の少なくとも一部分が、胃の酸性環境ではなく、確実に小腸に入った後に放出されることを意味するよう意図されている。いくつかの実施形態では、コーティングされている薬物粒子の約40％〜約60％が小腸の中間領域において放出されて、胆汁酸との相互作用を最小限に抑え、食物の影響を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、腸溶性コーティング製剤は、薬物の80％超を小腸において放出する。
【０２６４】
腸溶性コーティング材料は、無毒性であるべきであり、主に腸液中に可溶であるが、胃液には実質的に不溶である。例としては、Colorcon(登録商標)からOpadry(登録商標)Entericの商標名で市販されているポリビニルアセタートフタラート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（HPMCAS）、セルロースアセタートフタラート（CAP）、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（HPMCP）、セルロースプロピオナートフタラート、セルロースアセタートマレアート、セルロースアセタートトリメリタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートプロピオナート、メタクリル酸/メタクリラートポリマー、メタクリル酸-メチルメタクリラートコポリマー、エチルメタクリラート-メチルメタクリラート-クロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリラートコポリマーなど、および上記の腸溶性ポリマーの1つまたは複数を含む組合せが挙げられる。他の例としては、シェラック、SANDARAC、コーパル・コロフォリウム（copal collophorium）、および上記のポリマーの1つまたは複数を含む組合せなどの天然樹脂が挙げられる。腸溶性ポリマーのさらに他の例としては、カルボキシル基を有する合成樹脂が挙げられる。メタクリル酸:アクリル酸エチルエステルコポリマーは、DegussaからのEudragit(登録商標)L 30-D55などの商標名「Eudragit(登録商標)L」で市販されている。
【０２６５】
腸溶性コーティングを、コーティングの全体が1時間後に胃腸液に約5未満のpHで顕著には溶解しないが、約5以上のpHで溶解するような十分な膜厚に塗布すべきである。pH依存性溶解性プロフィールを示す任意のアニオン性ポリマーを、本発明を実施する際に腸溶性コーティングとして使用して、下部消化管への送達を実現できることが予想される。いくつかの実施形態では、本発明で使用するためのポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマーおよびその相溶性混合物、ならびにそれらの特性の一部としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない。すなわちシェラック、精製シェラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂状分泌物から得られた精製生成物。このコーティングはpH >7の媒体に溶解する；アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に、生体液に対するその溶解性）は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。適切なアクリルポリマーとしては例えば、メタクリル酸コポリマーおよびアンモニアメタクリラートコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS、およびNE（Rohm Pharma）が、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末に可溶化として利用可能である。EudragitシリーズRL、NE、およびRSは、消化管において不溶であるが、透過性があり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃において溶解する。EudragitシリーズL、L-30D、およびSは胃において不溶であるが、腸で溶解する。Opadry Entericも胃において不溶であるが、腸において溶解する。セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；部分酢酸セルロースエステルとフタル酸無水物との反応混合物である。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。セルロースアセタートフタラート（CAP）はpH >6で溶解する。Aquateric（FMC）は、水性系であり、<1μmの粒子を含む、噴霧乾燥されたCAP擬ラテックスである。Aquateric中の他の成分としては、プルロニック、Tweens、およびアセチルモノグリセリドを挙げることができる。他の適切なセルロース誘導体としては、セルロースアセタートトリメリタート（Eastman）；メチルセルロース（Pharmacoat、Methocel）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（HPMCP）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（HPMCS）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（例えば、AQOAT（Shin Etsu））が挙げられる。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55Fなどの等級のHPMCPが適している。性能は、置換の程度およびタイプに基づいて変わり得る。例えば、適切な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートとしては、pH 5で溶解するAS-LG（LF）、pH 5.5で溶解するAS-MG（MF）、およびより高いpHで溶解するAS-HG（HF）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、水性分散液用の顆粒、または細粉末として提供される。ポリビニルアセタートフタラート（PVAP）。PVAPはpH >5で溶解し、水蒸気および胃液に対して透過性があまりない。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤と、おそらく着色剤、タルク、および/またはステアリン酸マグネシウムなど、当技術分野で周知の他のコーティング賦形剤とを含有することができ、一般には含有する。適切な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Citroflex 2）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、アセチルクエン酸トリエチル（Citroflec A2）、Carbowax 400（ポリエチレングリコール 400）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチルモノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。具体的には、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、一般に10重量％〜25重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンを含有する。スプレーまたはパンコーティングなど、通常のコーティング技法を使用して、コーティングを塗布する。コーティング膜厚は、経口投与剤形が腸管における所望の局所送達部位に到達するまで損なわれていないことを確実にするのに十分な程度でなければならない。
【０２６７】
他の実施形態では、パルス型投与剤形を使用して、本明細書に記載する薬物製剤を送達する。このようなパルス型放出薬物経口投与剤形では、薬物の第１用量が放出され、続いてその投与剤形の投与後約3〜7時間に薬物の第２用量が放出される。例えば、このようなパルス型投与剤形は、（a）患者への投与剤形の経口投与の実質的に直後に放出される薬物の第１用量を含む第１投与量ユニット；（b）患者への投与剤形の投与後約3〜7時間に放出される薬物の第２用量を含む第２投与量ユニット、を含むことができる。当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載する薬物製剤を含むパルス型投与剤形を投与することができる。例えば、このような製剤として、米国特許第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、および第5,840,329号（これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる）に記載されている製剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬物製剤との使用に適した他の投与剤形は、例えば米国特許第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号、および第5,837,284号に記載されており、すべて具体的に参照により組み込まれる。一実施形態では、放出制御投与剤形は、本明細書に記載する薬物製剤をそれぞれ含有する少なくとも2群の粒子を含むパルス型放出固体経口投与剤形である。第1群の粒子は、対象によって摂取された時、実質的に直接の用量の薬物をもたらす。第1群の粒子は、コーティングされていなくてもよく、またはコーティングおよび/もしくは密封材を含んでもよい。第2群の粒子は、1つまたは複数の結合剤との混合物として、前記製剤中の薬物の全用量の約2重量％〜約75重量％、好ましくは約2.5重量％〜約70重量％、より好ましくは約40重量％〜約70重量％となるコーティングされた粒子を含む。コーティングは、薬学的に許容される材料を、摂取した後第2の用量を放出する前に約2時間〜約7時間の遅延をもたらすのに十分な量で含む。適切なコーティングとしては、1つまたは複数の特異的に分解することができるコーティング、例としてにすぎないが、単独の、またはセルロース誘導体、例えばエチルセルロースとブレンドされているアクリル樹脂（例えば、Eudragit(登録商標) EPO、Eudragit(登録商標) L30D-55、Eudragit(登録商標) FS 30D、Eudragit(登録商標) L100-55、Eudragit(登録商標) L100、Eudragit(登録商標) S100、Eudragit(登録商標) RD100、Eudragit(登録商標) E100、Eudragit(登録商標) L12.5、Eudragit(登録商標) S12.5、およびEudragit(登録商標) NE30D、Eudragit(登録商標) NE 40D(登録商標) ）などのpH感受性コーティング（腸溶性コーティング）など、または薬物製剤の特異的に放出をもたらす可変的膜厚を有する非腸溶性コーティングが挙げられる。
【０２６８】
他の多くのタイプの放出制御系は、当業者に周知であり、本明細書に記載する薬物製剤との使用に適している。このような送達系としては例えば、ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどのポリマーベース系；多孔性マトリックス；コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドなどの中性脂肪など、ステロールを含めて、脂質である非ポリマーベース系；ヒドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチドベース系；通常の結合剤などを使用するワックスコーティング、生体内分解性投与剤形、圧縮錠が挙げられる。例えば、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214(1990)；Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753(2002)；米国特許第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号、および第6,932,983号（これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる）を参照のこと。
【０２６９】
別の実施形態では、放出調節投与製剤は、下記の組合せを含むことができる:（a）圧縮薬物粒子、表面安定化剤、イオン性分散調節剤（ionic dispersion modifier）、水溶性スペーサー、薬学的に許容される水膨潤性ポリマー、および浸透圧剤を含む圧縮錠コア；ならびに（b）錠剤コアを完全に被覆し、pH感受性コーティングを含む外側コーティング層。任意選択のシーリングコーティングを圧縮錠コアに塗布することができ、腸溶性コーティング剤を含む任意選択のコーティング層を、外側コーティング層の下に内側コーティングとして、または外側コーティング層の上のオーバーコーティングとして塗布することができる。平滑面の錠剤ダイを使用して、錠剤コアを圧縮することができる。一実施形態では、活性物質は薬物である。
【０２７０】
この投与剤形の浸透圧剤は、水に十分に溶解し、錠剤コアの内部で浸透圧を上げる任意の無毒性の薬学的に許容される水溶性化合物である。適切な浸透圧剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、リン酸一カリウムなどの単糖および塩が挙げられる。錠剤コアに好ましい浸透圧剤は、コーティングされていない圧縮錠剤の重量に対して0重量％〜50重量％の範囲の、無水ラクトースなどの単糖である。
【０２７１】
水膨潤性ポリマーは、水の存在下で膨潤し、膨張して、ゆっくり薬物を放出する任意の薬学的に許容されるポリマーとすることができる。これらのポリマーとしては、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。好ましい一実施形態では、水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド（商標名Polyox WSR CoagulantまたはPolyox WSR N 80でUnion Carbide Corporationから得られる）である。これらの材料は、水または他の溶媒系中、薬物の放出を制御するのに十分な濃度で粘性ゲルを形成する。これは、一般に薬学的に許容される水膨潤性ポリマーの濃度が、コーティングされていない圧縮錠剤の約0重量％〜50重量％である必要がある。
【０２７２】
外側コーティングは、胃領域のpHを上回るpH条件に遭遇するまで溶解を始めないという点で腸溶性ポリマーとして機能するpH感受性コーティングを含む。pH感受性コーティングは、上述の同じタイプの材料である。pH感受性コーティングは、コーティングされた錠剤コアの重量に対して約0.5重量％〜15重量％、より具体的には約8重量％〜12重量％の量で存在することができる。
【０２７３】
いくつかの放出制御製剤は、製剤中の薬物を、投与後最初の3時間以内に約20重量％未満しか放出せず、3時間〜10時間で約60パーセントを超える薬物を放出することができる。他の放出制御薬物製剤は、投与後最初の3時間以内に約50パーセント未満しか放出せず、3時間〜10時間で約50パーセントの薬物を放出することができる。
【０２７４】
可塑剤に加えて、着色剤、粘着性減少剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルナバ蝋またはPEG）をコーティングに添加して、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティング性能およびコーティングされた生成物を改善することができる。
【０２７５】
特に適切なメタクリルコポリマーは、Rohm Pharma（ドイツ）製のEudragit L(登録商標)、具体的にはL-30D(登録商標)、およびEudragit 100-55(登録商標)である。Eudragit L-30D(登録商標)では、遊離カルボキシル基とエステル基の比が約1:1である。さらに、コポリマーは、5.5未満のpH、一般に1.5〜5.5、すなわち一般に上部消化管液で認められるpHの胃腸液には不溶であり、5.5を超えるpH、すなわち小腸で認められpH値で易溶性または一部溶解性であることが知られている。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、材料として、シェラック、アクリルポリマー、セルロース誘導体、ポリビニルアセタートフタラート、およびそれらの混合物が挙げられる。他の実施形態では、材料として、Eudragit(登録商標)シリーズE、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、セルロースアセタートフタラート、Aquateric、セルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアセタートフタラート、およびCottericが挙げられる。
【０２７７】
他の態様では、本発明は、（i）薬物含有粒子の第1部分および放出制御性材料を含む放出制御性成分、ならびに（ii）薬物含有粒子の第2部分を含む即放性成分を含む経口固体投与剤形であって、薬物粒子の第1および第2部分の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約1000nm、約100nm〜約450nm、または約100nm〜約350nmである経口固体投与剤形を対象とする。放出制御薬物と即時放出薬物の比は、例えば約4:1〜約1:4、約3:2〜約2:3、または約1:1とすることができる。放出制御性成分は、任意の形とすることができ、これには（i）薬物粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズ（場合によっては、薬物粒子でコーティングする前に、ビーズ上にヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコールなどの材料を含み得るフィルムコートを有する）、（ii）放出制御性材料中に分散されている薬物粒子の第1部分を含む複数のマトリックス、（iii）放出制御性材料中に分散されている薬物粒子の第1部分を含む錠剤、または（iv）薬物粒子の第1部分および放出制御性材料を含む顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。即放性成分は、任意の形とすることができ、これには（i）薬物粒子の第2部分でコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズ、（ii）添加物中に分散されている薬物粒子の第2部分を含む複数のマトリックス、（iii）添加物中に分散されている薬物粒子の第2部分を含む錠剤、または（v）薬物粒子の第2部分および添加物を含む顆粒が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、即放性成分を、散剤の形の投与剤形中に含めることができる。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤に入っている。
【０２７９】
他の実施形態では、放出制御性成分は錠剤であり、錠剤は即放性成分でコーティングされている。
【０２８０】
別の実施形態では、放出制御性成分および即放性成分を2層錠剤中に存在する。
【０２８１】
さらに他の実施形態では、放出制御性成分は、薬物粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズを含み、即放性成分は、薬物粒子の第2部分でコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズを含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
【０２８２】
別の態様では、放出制御性成分は、薬物粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズを含み、即放性成分は、添加物中に分散されている薬物粒子の第2部分を含む錠剤を含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、放出制御性成分は、薬物粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズを含み、即放性成分は、薬物粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分および即放性成分はカプセル剤中に含められている。
【０２８４】
別の実施形態では、放出制御性成分は、薬物粒子の第1部分でコーティングされ、放出制御性材料でオーバーコーティングされている薬学的に許容される複数のビーズを含み、即放性成分は、薬物粒子の第2部分および添加物を含む顆粒を含み、放出制御性成分は、圧縮錠の形の即放性成分中に分散されている。
【０２８５】
別の実施形態では、放出制御性成分は圧縮錠を構成し、この放出制御性錠剤は即放性成分でコーティングされている。
【０２８６】
薬物コーティングビーズに関する実施形態において、制御放出材料を、成分の総重量に基づいて、例えば約3％〜約25％、または約10％〜約20％の量で薬物積層化ビーズ上にコーティングする。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本発明の投与剤形は、2つ以上の用量の薬物のパルス型放出を行う。投与剤形は、投与後に即時放出用量、ならびに投与して3時間〜8時間、6時間〜10時間、10時間〜14時間、14時間〜18時間、16時間〜20時間、および22時間〜24時間からなる群から選択される時間の後に少なくとも1つの追加の用量を提供することができる。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、薬物粒子および放出制御性材料を含む経口固体投与剤形であって、薬物粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約1000nmであり、投与剤形が薬物の放出制御を行って、投与後約8時間〜約24時間、治療効果を示す経口固体投与剤形を対象とする。
【０２８９】
他の実施形態では、本発明は、薬物含有粒子およびpH依存性ポリマーを含む経口固体投与剤形であって、薬物粒子の体積加重中央直径（D50）が約50nm〜約1000nmであり、投与剤形が、投与後約2時間〜約12時間、薬物の放出遅延を行う経口固体投与剤形を対象とする。
【０２９０】
投与剤形は、本明細書に開示する方法のいずれかに従って、または米国特許第5,209,746号、第5,213,808号、第5,221,278号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,308,348号、第5,312,390号、第5,318,588号、第5,340,590号、第5,391,381号、第5,456,679、第5,472,708号、第5,508,040号、第5,840,329号、第5,980,508号、第6,214,379号、第6,228,398、第6,248,363号、第6,514,518号、第6,569,463号、第6,607,751号、第6,627,223号、第6,730,325号、第6,793,936号、第6,902,742号、および第6,923,988号に記載の方法によって調製することができ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
液体製剤
いくつかの実施形態では、対象に経口投与するための、本明細書に記載する薬物粒子および少なくとも1つの分散化剤または懸濁剤を含む医薬品薬物製剤が提供される。薬物製剤は、懸濁剤の場合、散剤および/または顆粒剤とすることができ、水と混合すると、実質的に均一な懸濁剤が得られる。本明細書に記載する通り、水性分散剤は、より小さい有効粒子径を有する薬物粒子がより速やかに吸収され、より大きな有効粒子径を有する薬物粒子がよりゆっくり吸収されるような複数の有効粒子径からなる非晶質のおよび非晶質ではない薬物粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、水性分散液または懸濁剤は即放性製剤である。別の実施形態では、非晶質薬物粒子を含む水性分散剤は、薬物粒子の約50％が投与後約3時間以内に吸収され、薬物粒子の約90％が投与後約10時間以内に吸収されるように製剤化される。他の実施形態では、複合体形成剤を水性分散剤に添加すると、薬物含有粒子の範囲が広がって、粒子の50〜80％が最初の3時間で吸収され、約10時間までに約90％が吸収されるように薬物吸収相が拡大する。
【０２９２】
懸濁剤は、それがほとんど均質である場合、すなわち懸濁剤が、懸濁剤の全体にわたって任意の点でほとんど同じ濃度の薬物から構成される場合、「実質的に均一」である。好ましい実施形態は、振盪後測定した場合に薬物水性経口製剤の様々な点で本質的に同じ濃度（15％以内）をもたらすものである。振盪して2時間後に測定した場合に均質性を維持する（変動が最高15％）水性懸濁剤および分散剤が特に好ましい。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関して一貫したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態では、物理的撹拌を1分未満続けることによって、水性懸濁剤を均質懸濁剤に再懸濁することができる。別の実施形態では、物理的撹拌を45秒未満続けることによって、水性懸濁剤を均質な懸濁剤に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、物理的撹拌を30秒未満続けることによって、水性懸濁剤を均質な懸濁剤に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、均質な水性分散剤を維持するために撹拌は必要でない。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する水性分散用の薬物粉末は、500nmを超える重量有効粒子径を有する薬物粒子で製剤化された、500nm未満の重量有効粒子径を有する安定薬物粒子を含む。このような実施形態では、製剤は、薬物粒子の約10重量％〜約100重量％が約75nm〜約500nmであり、薬物粒子の約0重量％〜約90重量％が約150nm〜約400nmであり、薬物粒子の約0重量％〜約30重量％が約600nmを超える粒子径分布を有する。本明細書に記載する薬物粒子は、非晶質、半非晶質、結晶質、半結晶質、またはそれらの混合物とすることができる。
【０２９４】
一実施形態では、本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤は、薬物粒子または薬物複合体を懸濁剤に対して約20mg/mL〜約150mg/mLの濃度で含む。別の実施形態では、本明細書に記載する水性経口分散剤は、薬物粒子または薬物複合体粒子を溶液に対して約25mg/mL〜約75mg/mLの濃度で含む。さらに別の実施形態では、本明細書に記載する水性経口分散剤は、薬物粒子または薬物複合体を懸濁剤に対して約50mg/mLの濃度で含む。本明細書に記載する水性分散剤は、乳児（2歳未満）、10歳未満の子供、および固体経口投与剤形を嚥下または摂取することができない任意の患者群に薬物を投与するのに特に有益である。
【０２９５】
経口投与用の薬物製剤液体投与剤形は、薬学的に許容される水性経口分散剤、乳剤、液剤、およびシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁剤とすることができる。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002)を参照のこと。薬物粒子に加えて、液体投与剤形は、下記などの添加剤を含むことができる。すなわち（a）崩壊剤；（b）分散化剤；（c）湿潤化剤；（d）少なくとも1つの保存剤、（e）粘稠化剤、（f）少なくとも1つの甘味剤、（g）少なくとも1つの矯味剤、および（h）複合体形成剤。いくつかの実施形態では、水性分散剤はさらに、結晶質阻害剤を含むことができる。
【０２９６】
水性懸濁剤および分散剤で使用するための崩壊剤としてデンプン、例えば、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551やAmijel(登録商標)などのα化デンプン、またはPromogel(登録商標)やExplotab(登録商標)などのデンプングリコール酸ナトリウム；木質産物などのセルロース、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Avicel(登録商標) PH101、Avicel(登録商標) PH102、Avicel(登録商標) PH105、Elcema(登録商標) P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tia(登録商標)、およびSolka-Floc(登録商標)、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol(登録商標)）、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸やアルギン酸の塩などのアルギナート；Veegum(登録商標) HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのゴム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；組合せデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
分散剤／懸濁化剤および／または粘稠化剤としては、液体媒体または造粒法もしくは混合法によって薬物の拡散および均一性を制御する物質が含まれる。いくつかの実施形態において、これらの物質はまた、コーティングまたは侵食基質の有効性を促進する。「粘稠化剤」は、通常は粘度を増加させ、粒子の沈降を防止または遅延させるために微粒子分散液に添加される作用剤である。固体投与剤形中の粘稠化剤は、水が固体投与剤形を透過し、医薬活性成分の放出を遅延させる可能性があるのでゲルマトリックスを生成するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する水性懸濁剤および分散剤に適した分散化剤は、当技術分野で知られており、これには、例えば親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標) 60または80、PEG、ポリビニルピロリドン（PVP；Plasdone(登録商標)として市販されている）、ならびに炭水化物系分散化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー（Plasdone(登録商標)、例えばS-630）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポールとも呼ばれる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標)）；ならびにポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる（BASF Corporation, Parsippany, N.J.））が含まれる。他の実施形態では、分散化剤は、下記の作用剤の1つを含まない群から選択される:親水性ポリマー；電解質；Tween(登録商標) 60または80；PEG；ポリビニルピロリドン（PVP）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標) USP 2910（Shin-Etsu））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート；非結晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（PVA）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロ��クコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)）；またはポロキサミン（例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる）。
【０２９８】
本明細書に記載する水性懸濁剤および分散剤に適した湿潤化剤（界面活性剤を含む）は、当技術分野で知られており、これには、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)（ICI Specialty Chemicals）などの市販のTweens(登録商標)）、およびポリエチレングリコール（例えば、Carbowax 3350(登録商標)および1450(登録商標)、およびCarpool 934(登録商標)（Union Carbide））、オレイン酸、グリセリルモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
典型的には、USPおよびEU方法論に記載されているような抗微生物有効性試験に通るために必要な保存剤の量を使用して、適当な保存剤レベルを試験する。本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適切な保存剤として、例えばソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）およびそれらの塩、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなど、p-ヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールやベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられる。本明細書では、保存剤を投与剤形に、微生物増殖を抑制するのに十分な濃度で組み込む。一実施形態では、水性の液体分散剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、水性分散剤の重量に対して約0.01重量％〜約0.3重量％のメチルパラベン、および全水性分散剤重量に対して0.005重量％〜0.03重量％のプロピルパラベンの濃度範囲で含むことができる。さらに別の実施形態では、水性の液体分散剤は、水性分散剤に対して0.05重量％〜約0.1重量％のメチルパラベン、および0.01重量％〜0.02重量％のプロピルパラベンを含むことができる。また別の実施形態において、水性液体分散剤は、水性分散剤の0.05〜約0.1重量％の安息香酸ナトリウムを含み、pHが3.5〜5.0に調整されている。
【０３００】
本明細書に記載する懸濁剤または分散剤としては、メチルセルロース、ザンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdone(登録商標) S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。粘稠化剤の濃度は、選択された粘稠化剤およびその所望の粘度に依存する。
【０３０１】
本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適した天然および人工の甘味剤として例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババリアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリシリザ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（MagnaSweet(登録商標)）、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標) Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味剤材料の任意の組合せ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の重量の約0.0001％〜約10.0％の濃度で含むことができる。別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約0.0005重量％〜約5.0重量％の濃度で含むことができる。さらに別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約.0001重量％〜0.1重量％、約0.001重量％〜約0.01重量％、または0.0005％〜0.004％の濃度で含むことができる。
【０３０２】
上記に列挙する添加剤に加えて、薬物液体製剤は、水や他の溶媒などの当技術分野でよく使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤も含むことができる。
【０３０３】
特定の実施形態において、本発明は、約2.5％〜約5％のサイズ安定化薬物複合体粒子、約2％〜約5％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約0.5％〜約1.5％のポリビニルアルコール、約0.1％〜約.03％のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005％〜約0.02％のシメチコン、約0.01％〜約0.03％のスクラロース、約0.05％〜約0.1％のメチルパラベン、約0.01％〜約0.02％のプロピルパラベン、約0.05〜約0.1％の安息香酸ナトリウム、約0.05％〜約0.15％のクエン酸、約0.005〜約0.1％のクエン酸ナトリウム、および約0.002％〜約0.004％の香料を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2である経口液体投与剤形に関する。ここで全ての割合（％）は、総液体製剤重量に対する重量％である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、本発明は、サイズ安定化薬物複合体粒子、および薬学的に許容される少なくとも1つの賦形剤を含む経口液体投与剤形であって、粒子が薬学的に許容される液体ビヒクル中に懸濁され、サイズ安定化薬物複合体粒子の体積加重中央直径（D50）の変化が、室温で10日間貯蔵した後約15％を超えず、室温で10日間貯蔵した後約12％を超えず、室温で10日間貯蔵した後約10％を超えず、室温で10日間貯蔵した後約8％を超えず、室温で20日間貯蔵した後約15％を超えず、室温で40日間貯蔵した後約15％を超えず、室温で60日間貯蔵した後約15％を超えず、または室温で80日間貯蔵した後約15％を超えない経口液体投与剤形を対象とする。いくつかの態様では、貯蔵前のサイズ安定化薬物複合体粒子の体積加重中央直径（D50）が、約100nm〜約500nm、または約100nm〜約350nmである。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口液体投与剤形であって、サイズ安定化薬物複合体粒子の体積加重中央直径（D50）が、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約15％を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で4時間加熱された場合に約15％を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約10％を超えては変化せず、ガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に約5％を超えては変化せず、またはガラスバイアルに配置され、100℃の油浴中で20分間加熱された場合に変化しない経口液体投与剤形を対象とする（粒子径測定手順の精度範囲内）。
【０３０６】
さらに別の実施形態では、本発明は、経口液体投与剤形であって、サイズ安定化薬物複合体粒子の体積加重中央直径（D50）が、HDPE容器に配置され、各サイクルの凍結時間を少なくとも12時間として3回以上凍結解凍された場合に約25％を超えては変化しない経口液体投与剤形を対象とする。凍結温度は、任意の適切な凍結温度、例えば約-80℃〜約-20℃とすることができる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、経口液体投与剤形は、薬物粒子を複合体形成剤と接触させることによって調製され、ここで粒子のサイズは、体積加重中央直径（D50）が約20％から約300％に増加し、粒子のサイズが安定化されるような終点に到達する。
【０３０８】
いくつかの固体製剤において、サイズ安定化薬物複合体粒子を液体に分散させて、懸濁液を形成し、その懸濁液を複数の基剤に噴霧コーティングするか、複数の基剤を用いて噴霧造粒する。さらなる実施形態において、薬物粒子を液体に分散させて懸濁液を形成し、その懸濁液を噴霧乾燥して粉剤を生成し、続いてそれを造粒してカプセルに添加するかまたは造粒して錠剤に圧縮する。懸濁液は、例えば約5％〜約35％、または約15％〜約25％の総固体でありうる。固体中の薬物濃度は、例えば約20％〜約80％でありうる。
【０３０９】
液体投与剤形に関する実施形態において、液体投与剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、アントラニル酸メチル、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、および矯味料から選択される少なくとも1種の賦形剤を含む。例えば、液体投与剤形は、約5％の薬物、約5％のヒドロキシメチルセルロース(2910)、約0.1％のラウリル硫酸ナトリウム、約0.4％のアントラニル酸メチル、0.1％の安息香酸ナトリウム、約0.12％のクエン酸、約0.06％のクエン酸ナトリウム、約0.01％のシメチコン、および0.02％のスクラロースを含みうる。これらの成分および％の量は限定を意味するものではない。
【０３１０】
乳剤（エマルジョン）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する医薬品薬物製剤は、自己乳化薬物送達系（SEDDS）とすることができる。乳剤は、一般に液滴の形の、不混和性相中に別の不混和性相がある分散液である。一般に、機械的に激しく分散することによって乳剤を生成する。SEDDSは、乳剤またはマイクロエマルジョンとは反対に、過剰の水に添加した場合に外部の機械的分散または撹拌をすることなく、自然発生的に乳剤を生成する。SEDDSの利点は、液滴を溶液全体に分布させるのに穏やかな混合しか必要でないことである。さらに、水または水相は、投与する直前に添加することができ、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が保証される。したがって、SEDDSは、疎水性の活性成分を経口および非経口送達するのに有効な送達系をもたらす。SEDDSは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらすことができる。自己乳化投与剤形を生成する方法は当技術分野で知られており、この方法として、例えば米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、および第6,960,563号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。
【０３１１】
例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン；綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０３１２】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は当技術分野で知られており、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号、および第6,391,452号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれる。当技術分野でよく知られている上記その他の技法に従って調製される薬物製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤を、薬学的に許容される適切な無毒性材料を用いて調製する。これらの材料は、経鼻投与剤形の調製技術分野の技術者に周知であり、これらの一部は、当分野で標準の参考書であるREMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005に出ている。適切な担体の選択は、所望の経鼻投与剤形の正確な特性、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲルに大きく依存する。経鼻投与剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、複合体形成剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤など、少量の他の材料も存在することがある。好ましくは、経鼻投与剤形は、鼻汁と等張性があるべきである。
【０３１３】
バッカル製剤
当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載する薬物製剤を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル投与剤形はさらに、投与剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体も含むことができる。バッカル投与剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、薬物送達が本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物送達は、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い薬物吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および/または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロフィールが含まれず、担体が薬物およびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できることを理解されたい。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体として例えば、アクリル酸ポリマーおよびco、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの（B.F. Goodrichから得ることができるCarbopol(登録商標)は、1つのこのようなポリマーである）が挙げられる。本明細書に記載するバッカル投与剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
経皮製剤
本明細書に記載する経皮製剤は、当技術分野で述べられている様々なデバイスを使用して投与することができる。例えば、このようなデバイスとしては、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、および第6,946,144号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する薬物製剤と共に使用される経皮送達デバイスは、電源、無線周波数、または薬物製剤の送達を容易にする「チャネル」もしくは「細孔」角質層において生成する皮膚における微小電極への短い電流を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,611,706号、第6,708,060号、および第6,711,435号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。他の実施形態では、経皮送達デバイスは、薬物製剤の送達を容易にするための角質層を穿孔する手段、例えばマイクロランセット、音響エネルギーの適用、または液圧穿刺を含むことができ、このような方法は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,142,939号および第6,527,716号に記載されており、これらはそれぞれ具体的に参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の方法によって記述されている細孔は、通常深さ約20〜50ミクロンであり、神経支配または血管新生化の領域には及ばない。
【０３１５】
本明細書に記載する経皮投与剤形は、当技術分野では一般的ないくつかの薬学的に許容される賦形剤を組み込むことができる。一般に、本明細書に記載する経皮製剤は少なくとも3つの成分を含む:（1）薬物または薬物複合体製剤；（2）浸透増強剤；および（3）水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、追加の成分として、ゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、薬物吸収を向上させ、経皮製剤が皮膚からはがれるのを防止するための織または不織裏打ち材料を含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載する経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
【０３１６】
注射製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適したサイズ安定化薬物複合体製剤は、無菌の注射液剤もしくは分散剤に再構成するための、生理的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとして例えば、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合は必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適した薬物製剤は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などの添加剤を含有してもよい。パラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の増殖を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射薬剤の遅延性薬物吸収を行うことができる。皮下または筋肉内注射による持続放出のために設計された薬物懸濁液製剤は、初回通過の代謝を回避することができ、治療範囲の血漿中レベルを維持するのに必要とされる薬物の投与量は低くなる。このような製剤では、脂肪または筋での溶解速度を制御することによって薬物放出を制御するために、薬物粒子の粒子径および薬物粒子の粒子径範囲を利用することができる。
【０３１７】
滅菌薬物製剤
本明細書に記載する薬物製剤は滅菌ろ過することができるものもある。この特性によって、薬物に悪影響を与え、分解し、有効粒子径の成長を低減する可能性がある加熱滅菌の必要性がなくなる。
【０３１８】
組成物の必要とされる粒子径は小さいため、滅菌ろ過が困難である可能性がある。しかし、この方法は、ナノ粒子を含む分散剤に適しており、よく採用されている。本質的にすべての細菌を除去するのには0.2ミクロンのフィルターで十分であるので、メンブランフィルター孔径が約0.2ミクロン（200nm）以下である場合、均質な溶液を滅菌するのにろ過は有効な方法である。滅菌ろ過は、通常、ミクロンサイズの薬物を含む通常の懸濁液を滅菌するためには使用されない。というのは、薬物粒子が大きすぎてメンブラン細孔を通過することができないからである。
【０３１９】
本明細書に記載する薬物-複合体製剤の一部は高圧蒸気殺菌法によって滅菌することができ、製剤は薬物の有効平均粒子径が非常に小さい可能性があるので、非経口投与に適した滅菌薬物製剤もある。さらに、滅菌薬物製剤は、免疫不全患者、乳児または若年患者、頭部外傷患者、および高齢者を治療するのに特に有用である。
【０３２０】
併用療法
本明細書に記載する組成物および方法を、治療対象の病態に対するそれらの特定の有用性のために選択される他の周知の治療試薬と一緒に使用することもできる。一般に、本明細書に記載する組成物、および併用療法を使用する実施形態では他の作用剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、物理的および化学的諸特性が異なるため、異なる経路で投与する必要がある場合がある。可能であれば同じ医薬組成物での投与方法および投与適否の判断は、十分に、熟練した臨床医の知識の範囲内である。初期の投与は、当技術分野で知られている確立されたプロトコルに従って行うことができ、次いで熟練した臨床医は、観察された効果に基づいて投与量、投与方法、および投与時期を変更することができる。
【０３２１】
使用する化合物の個別の選択は、担当医の診断および患者の病態に関する判断、ならびに適切な治療プロトコルに依存する。増殖性疾患の性質、患者の病態、および使用する化合物の実際の選択に応じて、化合物を同時（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）投与、または逐次投与することができる。治療すべき疾患および患者の病態を評価した後の、治療プロトコル中の投与順序、および各治療剤の反復投与回数の決定は、十分に、熟練した医師の知識の範囲内である。
【０３２２】
病態を軽減するために治療、予防、または改善するための用法を様々な要因によって変更できることは理解されている。これらの要因として、対象が被る障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食餌、および医学的病態が挙げられる。したがって、実際に使用する用法は広範に変わる可能性があり、したがって本明細書に記載する用法から逸脱する可能性がある。
【０３２３】
本明細書に開示する併用療法を構成する薬剤は、混合投与剤形、または実質的に同時に投与するための別々の投与剤形とすることができる。併用療法を構成する薬剤を、2段階投与を必要とする用法で投与されるどちらかの治療化合物と共に逐次投与することもできる。2段階投与用法は、活性剤の逐次投与、または別々の活性剤の間隔をあけた投与を必要とすることがある。複数回投与ステップ間の時間は、効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期、および薬物動態プロフィールなどの各薬剤の特性に応じて、数分間〜数時間に及ぶ可能性がある。標的分子濃度の日周変動によって、最適投与間隔が決まることもある。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、薬物製剤を、少なくとも1つの他の薬剤、例えば抗痙攣剤、抗不安剤または抗うつ剤と共に投与する。
【０３２５】
曝露制御プロフィール
いくつかの実施形態では、薬物の約40％が投与後約3時間以内に投与剤形から放出され、薬物の約95％が投与後約10時間以内に投与剤形から放出される。さらに別の実施形態では、薬物の約30％が投与後約3時間以内に投与剤形から放出され、薬物の約90％が投与後約10時間以内に投与剤形から放出される。さらに別の実施形態では、薬物の約80％が投与後約2時間以内に投与剤形から放出され、薬物の約90％が投与後約10時間以内に投与剤形から放出される。
【０３２６】
薬物投与に関連する摂食/空腹状態の効果の低下
一般に、薬剤投与で摂食/空腹状態の正の効果が見られる場合、通常は投与活性剤の用量と関係があり、したがって活性剤の用量が低くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が低くなり、活性剤の用量が高くなると、AUC(fed)/AUC(fasted)比が高くなることが、当技術分野で知られている。さらに、食物の治療濃度域に及ぼす効果（有効性のレベル対副作用を与えるレベル）を実質的になくす投与剤形は、そのようにしない投与剤形より安全であることが知られている。したがって、摂食/空腹状態の効果の低下をもたらす投与剤形は、様々なリスクを低減し、副作用の可能性を低減し、それによって対象の安全性および服薬遵守を高める。摂食/空腹状態は、摂食および空腹状態における薬物曝露を試験するためのFDA指針に準拠している。
【０３２７】
通常の薬物製剤は、用量依存に限定されず、摂食/空腹状態の効果が高い。本明細書に記載する薬物製剤は、製剤を投与される対象の摂食または空腹状態によって、あまり影響されない。本明細書に記載する薬物製剤の全身曝露は、通常の薬物製剤より、摂食した食事のタイプに感受性を示さない。これは、摂食/空腹状態において薬物製剤を治療上有効な用量で投与した場合に薬物のAUC(0-τ)値の差が縮小することを意味する。したがって、薬物の薬物動態特性に及ぼす食物の効果を実質的に低減することができる薬物製剤が、本明細書に記載されている。一実施形態では、薬物製剤は、12歳未満の小児または固体製剤を飲み込むことができない成人に投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜∞)またはAUC(0〜τ)値の比が約4未満である水性分散液である。別の実施形態では、薬物製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜τ)値の比が約3未満である固体経口投与剤形である。さらに別の実施形態では、薬物製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜τ)値の比が約2未満である固体経口投与剤形である。さらに別の実施形態では、薬物製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜τ)値の比が約1.5未満である固体経口投与剤形である。さらに別の実施形態では、薬物製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜τ)値の比が約3〜約1.5である固体経口投与剤形である。別の実施形態では、薬物製剤は、12歳を超えるヒトに投与する場合、摂食/空腹状態において投与した場合の薬物のAUC(0〜τ)値の比が約2である固体経口投与剤形である。
【０３２８】
投与量
個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与予定、ならびに医療従事者に周知の他の要因を考慮して本明細書に記載する薬物製剤を、優れた医療行為に従って投与し、また服用させる。ヒトの治療においては、本明細書に記載する投与剤形は、薬物の血漿中レベルCmaxの上昇に関連する副作用を低減しながら、定常状態において治療上有効量の薬物を維持する薬物製剤を送達する。
【０３２９】
本発明の様々な他の実施形態では、固体投与剤形によって対象者に投与される薬物の量は、その必要のあるヒトまたは動物の血流において治療上有効濃度の薬物を実現するために当技術分野で公知の量である。例えば、薬物の量は、約0.01μg〜約6gの範囲である。他の実施形態において、薬物の量は、約0.1mg〜約1000mgの範囲である。他の実施形態において、薬物の量は、約1mg〜約500mg、約50mg〜約800mgまたは約300mg〜約700mgの範囲である。一実施形態では、固体投与剤形の薬物製剤を約250mg〜約650mgの濃度で投与する。別の実施形態では、固体投与剤形の薬物製剤を約300mg〜400mgの濃度で投与する。別の態様では、固体経口投与剤形を1日2回（b.i.d）投与することができる。さらに別の態様では、固体経口投与剤形は、薬物の血漿中Cmaxを低減して、有害作用を回避し、同時に摂食/空腹状態の効果を低減し、全曝露（AUC(0-∞)）を維持するような薬物のパルス型放出をもたらす放出制御投与剤形であり、b.i.d投与される。
【０３３０】
本明細書に記載する方法に従って投与される、本明細書に記載する薬物製剤を含む経口水性懸濁剤または分散剤の治療上有効濃度は、通常は最終濃度約20mg/mL〜約150mg/mLの範囲である。一実施形態では、水性経口懸濁剤の薬物製剤を最終濃度約25mg/mL〜約100mg/mLの濃度で投与する。別の一実施形態では、水性経口懸濁剤の薬物製剤を最終濃度約50mg/mLの濃度で投与する。本明細書に記載する薬物製剤を含む水性経口懸濁剤を、単回投与/日で投与することができ、または24時間以内に複数回投与することができる。一態様では、水性経口懸濁剤を1日3回（t.i.d）投与することができる。別の態様では、水性経口懸濁剤を1日2回（b.i.d）投与することができる。
【０３３１】
本発明の考慮された組成物は、いくつかの実施形態では、薬物製剤は、投与後約30分間〜約8時間の間隔にわたって、治療上有効量の薬物をもたらし、所望の場合には、例えば1日1回、1日2回、または1日3回などの投与を可能にする。
【０３３２】
別の実施形態では、投与された薬物の約95重量％超、または約90重量％超、または約80重量％超、または約70重量％超が、投与後8時間以内に血流中に吸収される。
【０３３３】
他の実施形態では、本医薬製剤は、実施例29に記載されている方法を使用して、即放性投与剤形の薬物の放出プロフィールをもたらし、薬物の約80％（または約70％または約90％）がSGFにおいて約1時間以内に投与剤形から放出され、遅延放出性薬物投与剤形の場合には、薬物の約60％（または好ましくは70％または80％）がSGFにおいて約3時間以内に組成物から放出する。
【０３３４】
薬物動態解析
本明細書で参照する薬物の血漿濃度は、遊離薬物および結合薬物の両方を含む総薬物濃度を意味するものである。所望の薬物動態プロフィールを示す製剤はいずれも、本方法に従って投与するために好適である。このようなプロフィールを示す製剤の種類の例は、本明細書で記載する薬物製剤の液体分散剤および固体投与剤形である。薬物の水性分散剤は、少なくとも4ヶ月にわたり4℃〜40℃の温度でサイズが安定している。
【０３３５】
本明細書に記載するいくつかの薬物組成物および製剤は、当技術分野で知られている通常の薬物製剤に比べて、向上した薬物動態（PK）および薬力学的（PD）プロフィール、ならびに/または最小限に抑えられた副作用を示す。
【０３３６】
本明細書に記載のいくつかの製剤は、慣用の薬物製剤と比較して薬物の副作用（例えば運動失調、鎮静および傾眠）のリスクが低減している。いくつかの実施形態において、慣用の薬物製剤と比較して改善された性能が、急性投与において観察されうる。他の実施形態において、本明細書に記載の薬物製剤の最大の利益は、定常状態において観察されうる。
【０３３７】
本明細書に示される仮定は可能性のある説明目的にすぎず、添付の特許請求の範囲に関して何ら限定することを意味するものではない。本明細書で言及した全ての米国特許の参照文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３８】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明を下記の実施例でさらに説明する。これらの実施例は、限定するものと解釈するべきでない。医薬製剤の当業者は、本明細書に記述した実施例のある種の修正が、特に製剤バッチサイズの変更について必要になることを容易に認めるであろう。特に記述されていない方法、材料または賦形剤はいずれも、製剤設計およびアッセイおよび薬物動態解析の業者に一般的に知られ、入手可能なものである。
【０３３９】
粒子径データ、例えばガナキソロンまたはフェニトインの粒子径を報告したデータは、Horiba LA-910レーザー光分散粒子径測定装置（Horiba Instruments、カリフォルニア州アーヴィン）を用いて得て、体積加重中央値（D50）として報告した。SGFおよびSIFにおける液剤、ビーズ、散剤および即放性投与剤形のガナキソロンまたはフェニトイン粒子の検討は、適切な量のガナキソロンまたはフェニトイン製剤をバイアル中で20mL（他で特に言及しない限り）のSGFまたはSIFに分散させてガナキソロンまたはフェニトイン約0.5mg/mLの測定濃度を得て実施する。例えば、一実施形態では、測定用として、5wt％のガナキソロンおよび適切な濃度のHPMC、PVA、SLSおよび複合体形成剤を含有するガナキソロン懸濁液製剤200mgをバイアル中で20mLのSGFまたはSIFに分散させた。バイアルは、36℃〜38℃に保った油浴中に3時間浸漬する。凝集（フロキュレーション）の徴候について肉眼で試料を評価し、粒子径をHoriba LA-910で測定してD50値を得る。
【０３４０】
組成物／製剤は、他で特定しない限り、液体懸濁液については総組成物の重量％（％wt）で、固体組成物については薬物（API）に対する重量％（％wt）で表す。
【０３４１】
略語
下記の略語を下記の実施例で使用する。実施例で使用したその他の略語は医薬製剤の当業者によって理解される。
【０３４２】
GNX    ガナキソロン
HDPE   高密度ポリエチレン
HPMC   ヒドロキシプロピルメチルセルロース-2910
PVA    ポリビニルアルコール（USP）
SLS    ラウリル硫酸ナトリウム
DOSS   ドキュセートナトリウム
SGF    人工胃液USP
SIF    人工腸液USP
WT     重量
rt     室温
D50    体積加重中央粒子径
MCC    微晶質セルロース
API    活性医薬成分
【実施例１】
【０３４３】
USP人工胃液および人工腸液の調製
人工腸液（SIF）
一塩基リン酸カリウム（6.8g）および水酸化ナトリウム（0.616g）を1000mL容量フラスコ中の250mLの蒸留水に添加し、溶解するまで旋回する。700mLの蒸留水を加えてpHを確認する。0.2N水酸化ナトリウムまたは0.2N塩酸のいずれかを添加してpHをpH6.8+/-0.1に調整し、体積を1000mLにする。
【０３４４】
人工胃液（SGF）
塩化ナトリウム（2g）、750mLの蒸留水および7.0mLの濃塩酸を1000mL容量フラスコに添加する。フラスコを旋回して混合し、蒸留水で体積を1000mLにする。pHは約1.2にすべきである。
【実施例２】
【０３４５】
粒子径測定法
粒子径を測定する次の方法と設定を、ガナキソロンとフェニトインの全てのD50値の測定に用いた。
【０３４６】
Horibaレーザー散乱粒子径分布分析計LA-910を用いる粒子径測定法
Horibaレーザー散乱粒子径分布分析計を用いる粒子径測定は当業者に公知である。比較の目的で用いるのであれば、異なるサンプルを測定する際に、パラメーターを一定に保つことが重要である。ガナキソロンとフェニトインのナノ粒子組成物のための計器設定とサンプル調製法を以下に記載する。
【０３４７】
計器設定とパラメーター：
測定条件：循環＝4；超音波時間＝1；攪拌＝1；サンプリング時間：赤色レーザー＝10、青色ランプ＝2；好ましい％透過率：青色ランプ＝75〜80％；ブランク：赤色レーザー＝10、青色ランプ＝2。音波処理後のD50値について、音波処理出力は「低」に設定しかつ音波処理時間は1分とする。
【０３４８】
ディスプレイ設定：
分布の型：標準（ガウス分布）＝10反復；RR指数＝1.15-010；分布ベース：体積；サイズクラス＝通過（passing）（ふるい下（under class））。
【０３４９】
実施例2A  サンプル調製と粒子径（D50）測定
濃縮ナノ粒子薬物懸濁液については、ナノ粒子組成物を脱イオン水を用いてほぼ5mg/mL API濃度に希釈する。15〜30秒間、よく振とうする。脱イオン水120mLをチャンバーに加え、「攪拌」に回して再循環設定を「オン」にする。75〜80％青色ランプの透過率範囲に達するのに十分な量のナノ粒子懸濁液を、ピペットを用いてサンプルチャンバーに移す。もし懸濁液または安定性を示す分散液がほぼ0.5mg/mlの濃度で、もし必要がなければ、さらに希釈せず、直接、粒子径測定に使用する。測定すべきサンプルをピペットを用いて所望の透過率範囲（75-80％青色ランプ）になるまで移す。測定を行い、D50値を採取する。これが音波処理なしの粒子径である。1分間音波処理を行って再び測定を行い、D50値を採取する。これが1分間音波処理後の粒子径である。この手順はまた、D10またはD90値などの他の粒子径パラメーターを得るためにも使用することができる。
【０３５０】
実施例2B  不溶性賦形剤を含有する固体製剤用の一般的な粒子径測定法
不溶性賦形剤が加えられた製剤を測定する場合、次の方法を用いる。組成物の測定で存在しうる不溶性賦形剤の量を計算し、そしてこれらの賦形剤および該組成物のD50の測定に使用されるのと同じ条件を用いて粒子径実験を実施する。計器をブランク測定して排水する。上記の通り、組成物の粒子径（D50）を測定する。この方法は、不溶性賦形剤から受ける粒子径妨害を差し引く。不溶性賦形剤がMCCコアだけである場合、分散懸濁液（MCCコアを排除して）をピペットで採取して、蒸留水120mlを含有するHoribaチャンバーに移す。粒子径を方法2Aにより測定する。
【実施例３】
【０３５１】
実施例3A〜B（分散試験）
実施例3A  液体および固体ナノ粒子組成物の凝集に対する分散試験
一般法：固体または液体ナノ粒子組成物をHDPEキャップ付の25ml HDPEバイアルに入れ、15〜20mlの人工胃液または人工腸液を用いて希釈し、ほぼ0.5mg/mlの最終API濃度とする。バイアルを手作業で完全に分散するまで（通常、15〜30秒）攪拌する。次いでバイアルを、特に断りがなければ攪拌しないで、所望の試験時間まで36〜38℃の加熱油浴に入れる。バイアルを浴から取り出し、凝集の徴候を目視で検査する。バイアルの内容物を15〜30秒間、手作業で振とうし、粒子径（D50）を、実施例2に記載のHoriba-LA-910粒子分析計を用いて測定する。D50値（例えば、SGFまたはSIFへの添加後および前の）を比較して、粒子凝集または成長の程度を規定する。分散媒質に添加する前の初期D50値を、液体組成物の初期値として用いる。固体組成物の初期D50値は、液体を除去する前の液体組成物（例えば、噴霧乾燥、噴霧造粒または噴霧積層の前のAPIの噴霧懸濁液）のD50である。
【０３５２】
実施例3B  ナノ粒子組成物の錠剤およびカプセル剤（即時および遅延放出）の分散試験
即時放出成分については、I型（例えば、ビーズおよびカプセル）またはII型（例えば、錠剤）の薬物固体投与剤形を0.5〜1.0mg/ml API濃度で、SGFを含有する36〜38℃のバスケット付き溶解装置内に入れる。75RPMで攪拌し、1時間で粒子径に対するサンプルを採取する。実施例2に記載の通り粒子径を測定する。制御放出投与については、以上の調製に従うが、SGF中での2時間のインキュベーション、SGFのSIF（0.5〜1mg/mL API濃度）との置換え、およびさらなる3時間インキュベーションを行う。実施例2に記載の通り、粒子径（D50）を測定する。
【実施例４】
【０３５３】
複合体形成剤の存在のもとでの複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物の調製
本実施例の目的は、複合体ガナキソロン・ナノ粒子を得るための粉砕中に複合体形成剤が存在してもよいことを示すことである。
【０３５４】
ガナキソロンを600mlチャンバー内で、4枚の64mmポリウレタン攪拌円板を備えたDYNO-Mill KDLを用いて湿式粉砕した。粉砕機は3000RPMまたは10m/secの先端速度で運転した。粉砕機に88vol％の0.4mmイットリウム安定化ジルコニウムオキシドビーズを供給した。粉砕スラリー（1200g）は25wt％ガナキソロン（Marinus Pharmaceuticals Inc., Connecticut, USA）、5wt％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 603）、0.0333wt％ 30％シメチコンエマルジョン、0.3wt％ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.2wt％メチルパラベンを含有した。このスラリーを粉砕機を通して蠕動ポンプ経由で循環し、冷却した貯蔵受器に戻し、そこで粉砕機を通して再循環した。粉砕機を、この再循環モードでスラリー温度を35〜45℃に保ちながら、合計410分間（滞留時間90分）運転した。生成スラリーを、20μmポリプロピレンカートリッジフィルターを通してろ過した。粉砕機を、300mLの粉砕媒質（ガナキソロンを除いた粉砕スラリー）を用いて洗浄した。粉砕スラリーの合計量は1185gであった。ガナキソロンの濃度はHPLCにより測定して20.5％であった。Horiba LA910で測定した粒子径（D50）は0.164μm（音波処理なし）／0.153μm（1分間音波処理後）であった。7日後に室温で、粒子径は0.320μm（音波処理なし）/0.309μm（1分間音波処理後）に増加した。次いでこの製剤を、他の実施例に記載の色々な研究に使用した。この養生期間後、本製剤を用いて実施した全ての他の研究の期間中に、D50は10％を超えて変化しなかった。
【実施例５】
【０３５５】
実施例5A〜C  複合体形成剤を含まないガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の調製
実施例5A：（滞留時間75分）
本実施例の目的は、複合体形成剤を含まないガナキソロン水分散液の調製を実証することである。
【０３５６】
メチルパラベンを含まないことを除くと実施例4に記載したのと同じ組成を有するガナキソロン粉砕スラリー（1200g）を実施例4の通り滞留時間75分で粉砕した。20μｍポリプロピレンカートリッジフィルターを通したろ過後、粉砕しかつ300mLの粉砕媒質を用いて洗浄し、粉砕済みガナキソロンスラリー（1271g）を得た。ガナキソロンの濃度はHPLCにより測定して21.25％であった。Horiba LA910で測定した粒子径（D50）は0.103μm（音波処理なし）／0.102μm（1分間音波処理後）であった。D50は冷蔵条件下の貯蔵後に若干増加した。本製剤を他の実施例で使用した。
【０３５７】
実施例5B（滞留時間24分）
30wt％ガナキソロンおよび5wt％HPMC、0.2wt％ラウリル硫酸ナトリウムおよび100ppmシメチコンの混合物を含む粉末化ガナキソロン水分散液（1200g）を、例えば5Aに記載の通り、DYNO Mill KDL中で粉砕した。20分間の滞留時間後、D50は163nmであった。
【０３５８】
実施例5C（滞留時間50.8分）
15wt％ガナキソロンと3wt％HPMCの混合物を含む粉末化ガナキソロン水分散液（1200g）を、例えば5Aに記載の通りDYNO Mill KDLで粉砕した。粉砕中に、粉砕スラリー液を保つために2部の0.05％w/wラウリル硫酸ナトリウムを加えた。滞留時間50.8分後、D50は116nmであった。
【実施例６】
【０３５９】
HPMC、SLSおよびシメチコンを含有する非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の調製
25wt％ガナキソロン、5wt％HPMC、0.1wt％ラウリル硫酸ナトリウムおよび0.028wt％シメチコン30％エマルジョン（脱イオン水中の分散液の合計重量基準で）の混合物を含む粉末化ガナキソロン水分散液（1500g）を、実施例5に記載の通り、DYNO Mill KDLで粉砕した。滞留時間43分後、D50は0.113μm（音波処理なし）/0.112（1分間音波処理後）であった。最終ガナキソロン濃度はHPLCにより測定して22.6％であった。本製剤を実施例12で使用した。
【実施例７】
【０３６０】
HPMCおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の調製と安定性
脱イオン水（180g）に30wt％ガナキソロン（Marinus Pharmaceuticals Inc., Connecticut, USA）、3wt％ HPMC、および0.1％wtラウリル硫酸ナトリウム（全て懸濁液の全重量基準）を含有する粉末化ガナキソロンを、300mLガラス製バッチチャンバーを備えたDYNO Mill KDL（Willy A. Bachofen A. G., Maschinenfabrik, Basel, Switzerland）内で、0.1mmジルコニウムオキシドビーズ（260mL、チャンバー体積の85％）を利用して粉砕した。粉砕は120分間22.5m/sの先端速度で実施した。粉砕後の粒子径（D50）は音波処理なしで0.106であった。粉砕したスラリー（150g）を、7wt％ HPMCおよび0.1wt％ SLSを含有する脱イオン水150gを用いて希釈し、15wt％ガナキソロン懸濁液を得た。この15wt％スラリーのサンプル100gを、5％ HPMCと0.1％ SLSを含有する脱イオン水500gを用いてさらに希釈し、5％ HPMC、0.1％ SLSおよび水中の最終濃度2.5％のガナキソロン懸濁液を得た。粒子径（D50）は室温（25℃）で4カ月間、変化せず保たれた。このガナキソロン・ナノ粒子懸濁液は、実施例3に記載の方法を用いてSGFおよびSIF中でインキュベートすると凝集を起こした（下記）。この材料を１つの経口イヌ薬物動態学研究（実施例27、製剤27A）に用いて非複合体ガナキソロン懸濁液（D50＝110nm）の薬物動態を示した。この結果は優れた貯蔵安定性を示したが、人工胃液および人工腸液中で凝集を示した。
【０３６１】
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【実施例８】
【０３６２】
HPMC、SLSおよびシメチコンを含有する非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液の調製
本研究の目的は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができる、構造的に異なる水不溶性化合物（フェニトイン、5,5-ジフェニルヒダントイン）のナノ粒子懸濁液を調製し、複合体形成剤を用いてナノ粒子組成物を安定化することの利点をさらに説明することであった。
【０３６３】
重量％で20wt％フェニトイン、5％wt HPMC、0.1wt％ SLS、0.03wt％シメチコン30％エマルジョンおよび74.87％脱イオン水を含有する粉砕スラリー（164g）を、実施例7に記載したのと同じ方法で35分間、0.3mmジルコニウムオキシドボールを用いて粉砕した（260ml、チャンバー体積の85％）。粉砕後の粒子径（D50）は0.150μm（音波処理なし）／0.127μm（音波処理後1分）であった。
【実施例９】
【０３６４】
実施例9A〜B  複合体形成剤を加えたおよび加えないフェニトイン・ナノ粒子組成物の調製
本研究の目的は、複合体および非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液を作製して、より安定な固体ナノ粒子組成物を形成する上での複合体形成剤およびイオン性分散モジュレーターの利点をさらに説明することであった。
【０３６５】
実施例9A  非複合体フェニトイン・ナノ粒子組成物
20％wtフェニトイン、5wt％ HPMC（Pharmacoat 603）、0.1wt％ SLSおよび0.028wt％ シメチコン30％エマルジョンの混合物を含む粉砕スラリー（1500g）を、実施例6に記載のDYNO Mill KDL中で滞留時間26分（全粉砕時間145分）で粉砕し、粉砕した懸濁液1419.6gをろ過後に得た。粉砕後のD50は0.141μm（音波処理なし）および0.128μm（1分間音波処理後）であった。室温で5日後の非複合体組成物のD50は、0.169μm（音波処理なし）および0.144μm（1分間音波処理後）であった。
【０３６６】
実施例9B  複合体フェニトイン・ナノ粒子組成物
実施例9Aの粉砕したフェニトイン懸濁液の一部（496.1g）にアントラニル酸メチル（2g、0.4％）を複合体形成剤として加えた。複合体形成剤を加えた粉砕材料を5日間養生した。5日の養生期間後の複合体材料のD50は0.206μm（音波処理なし）/177μm（1分間音波処理後）であった。
【０３６７】
複合体および非複合体懸濁液を用いて実施例18および24に記載の固体用量ナノ粒子フェニトイン組成物を作製した。
【実施例１０】
【０３６８】
SGFおよびSIF中の複合体および非複合体水性フェニトイン・ナノ粒子組成物の安定性研究
本実施例は、USP人工胃液および人工腸液中のフェニトイン・ナノ粒子懸濁液の強化された安定性が複合体形成剤の添加により得られることを実証する。
【０３６９】
実施例8で調製した非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液（17g）のサンプルにアントラニル酸メチル（71.4mg、0.42％）を加え、その懸濁液を5日間室温（25℃）で養生した。
【０３７０】
実施例8に記載の通り、研究時点における非複合体懸濁液の初期D50は0.162μm（音波処理なし）/0.123μm（1分間音波処理後）であったが、複合体懸濁液の初期D50値は0.169μm（音波処理なし）/0.159μm（1分間音波処理後）であった。
【０３７１】
非複合体と複合体懸濁液を並べてSGFおよびSIF中で実施例3に記載の方法を用いてインキュベートした。非複合体組成物は目視で凝集して1時間後にバイアルの底に沈降したが、複合体組成物は両方の条件で3時間分散したままであった。さらに、SGFとSIF中の両方の複合体組成物は、音波処理なしと音波処理の両方のD50値を試験すると、初期値に対してより少ない粒子径変化を示すとともに、より低い緩やかな凝集を示した（音波処理なしD50と1分間音波処理D50との間の差）。結果を表1に示す。
【表１】
2010510988.tif 000003
【実施例１１】
【０３７２】
実施例11A〜C  複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の比較安定性研究
本実施例は、SGF、SIF中のインキュベーション、100℃での加熱、そして数回の凍結／解凍サイクル後の、メチルパラベンと複合体形成したガナキソロン・ナノ粒子の強化された安定性を、非複合体ガナキソロン・ナノ粒子と比較して実証する。
【０３７３】
実施例11A（SGFおよびSIF中の36〜38℃における安定性）
実施例4の複合体ガナキソロン・ナノ懸濁液と実施例5Aの非複合体ガナキソロン・ナノ懸濁液を、少なくとも7日の室温貯蔵（20〜25℃）の養生期間（複合体調製物に対して）後に、並べてSGFとSIF中で実施例3に記載の方法を用いてインキュベートした。複合体製剤（表2、試験番号1）のD50はその初期値からほんのわずかしか増加しなかった（＜23％（音波処理なし）および9％（1分間音波処理後））。対照的に、非複合体製剤（表2、試験番号2）のD50はその初期値から少なくとも560％（音波処理なし）および153％（1分間音波処理後）増加した。音波処理後のD50の1.5倍増加は、強い凝集の形成または粒子成長を示す。類似した傾向はHPMCおよびSLS対ガナキソロンの量の倍増後にも観察された（表2、試験番号3〜4）。HPMCおよびSLS対ガナキソロンの量の倍増は、実施例4および5からの5gサンプルを、5wt％HPMC、0.3wt％SLSおよび0.033wt％シメチコン（30％エマルジョン）を含有する5gの脱イオン水を用いて希釈することにより実施した。
【表２】
2010510988.tif 000004
【０３７４】
実施例11B（100℃にて加熱後の複合体および非複合体ガナキソロン液体ナノ粒子組成物のD50安定性）
実施例4（複合体）および実施例5A（非複合体）（それぞれほぼ2g）の粉砕組成物を25mLガラスバイアル中に入れ、プラスチックキャップによりシールした。バイアルを100℃油浴中で加熱した。複合体製剤のD50は4時間加熱後に変化しなかった（音波処理なしと1分間音波処理後の両方とも）（表3）。対照的に、非複合体懸濁液のD50は4時間にわたって成長を続け、表3に示した通り、サイズが初期値から倍増した。
【表３】
2010510988.tif 000005
【０３７５】
実施例11C（凍結／解凍サイクル後の複合体および非複合体ガナキソロン組成物の安定性）
実施例4（複合体）と実施例5A（非複合体）のガナキソロン製剤を凍結解凍安定性について次の通り試験した。
【０３７６】
それぞれの製剤の10gをHDPEキャップ付の25ml HDPEシンチレーションバイアル中に入れた。これらを、ほぼ1インチのスチロフォームパッキング（凍結過程を遅くするため）を含有する500mlガラスビーカーに入れ、砕いたドライアイスを含有する絶縁カルトン中に入れた。バイアルを一晩保存し、次いで室温にて1時間解凍した。このプロセスを、3回の凍結／解凍サイクルが終わるまで繰り返した。D50を測定し、室温で同じコンテナー閉鎖系に保存した対照材料と比較した。複合体製剤のD50は、3回の凍結／解凍サイクル後に変化しなかった（表4）。対照的に、非複合体製剤のD50は同じ処理後に450％（音波処理なし）および144％（1分間音波処理）増加した（表4）。
【表４】
2010510988.tif 000006
【実施例１２】
【０３７７】
SGFおよびSIF中の複合体ガナキソロン水性ナノ粒子懸濁液の安定性
実施例6から得た非複合体ガナキソロン懸濁液のアリコートを、希釈剤Aまたは希釈剤B（下表に掲げた希釈剤組成）を用いて1：2（実施例6の懸濁液/希釈剤）の比で希釈し、２つの75mg/mlガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を得た。１つは0.1wt％メチルパラベンと0.02wt％プロピルパラベンを複合体形成剤として使用し（希釈剤A）、他の１つはクエン酸ナトリウムバッファーによりpHを4に調節した0.09wt％安息香酸ナトリウムを複合体形成剤として使用した（希釈剤B）。さらに両方の製剤は共に、5wt％ HPMC、1wt％ PVA、0.1wt％ SLSを含有した。２つの製剤を少なくとも5〜7日間（パラベン複合体製剤）および20日間（安息香酸ナトリウム複合体製剤）養生すると、パラベン複合体製剤は0.314μm（音波処理なし）/0.311μm（1分間音波処理後）、pH4の安息香酸ナトリウム複合体製剤は0.321μm（音波処理なし）/0.314μm（1分間音波処理後）の安定粒子径（D50）に到達した。
【０３７８】
2010510988.tif 000007
【０３７９】
上記の複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を、SGFおよびSIF中で36〜38℃にて3時間、実施例3に記載の方法でインキュベートした。その結果は表5に掲げた通りで、SGFおよびSIF中のインキュベーション後に粒子径（D50）の増加を実質的に示さなかった。
【表５】
2010510988.tif 000008
【実施例１３】
【０３８０】
アントラニル酸メチル複合体-対-非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液のSGF安定性
実施例6で調製した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液に0.1wt％または0.4wt％アントラニル酸メチルを加えた。全ての懸濁液（複合体形成剤としてアントラニル酸メチルを加えたおよび加えなかった）を室温に保って、複合体粒子を得るのに十分な養生時間を与えた。複合体懸濁液を、実施例3に記載の非複合体を用いてSGF中で試験した。その結果を下の表６に示す。複合体製剤はSGF中のインキュベーション後に、初期より実質的に変化を示さなかった。対照的に、非複合体対照は3倍（音波処理なし）および1.6倍（1分間音波処理後）のD50の増加を示した。
【表６】
2010510988.tif 000009
【実施例１４】
【０３８１】
粉砕した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液からの薬学的に有用な複合体ガナキソロン懸濁液製剤（50mg/mL）の調製
本実施例は、50mg/mLガナキソロン・ナノ粒子懸濁液製剤への希釈を説明する。
【０３８２】
方法A（1段階希釈）：
実施例5Aに記載の通り調製した既知のガナキソロン濃度の非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を、適当なレベルの賦形剤ならびに保存剤、複合体形成剤、香料、甘味剤および消泡剤などの他の必要成分を含有する適当な量の希釈剤を用いて希釈し、50mg/mLの薬物濃度とする。
【０３８３】
方法B（2段階希釈）：
実施例5Aに記載の通り調製した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を、最初に適当なレベルの賦形剤ならびに保存剤、複合体形成剤、消泡剤、香料および甘味剤などの他の必要成分を含有する適当な量の希釈剤を用いて希釈し、中間の薬物濃度（約80mg/mL）とする。例えば、初期（粉砕スラリー）ガナキソロン濃度25wt％の粉砕された非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液については、その粉砕された懸濁液の1部を希釈剤の2部と混合することにより希釈し、複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の中間体濃度約8wt％を得る。次いで正確なガナキソロン濃度を適当なアッセイ（例えば、HPLC）により測定する。50mg/mLガナキソロンへの最終希釈は、正確なレベルの全賦形剤と他の成分を含有する適当な量の希釈剤を用いて行う。
【実施例１５】
【０３８４】
ロータリーエバポレーター乾燥を用いる固体ナノ粒子の調製と固体ナノ粒子組成物の組成最適化
この方法をガナキソロン ナノ粒子組成最適化に応用した。下記の方法は一般的に他の水不溶性ナノ粒子組成物にも応用することができる。
【０３８５】
水性ナノ粒子組成物を固体に乾燥する一般的方法
固体用量最適化研究用の複合体および非複合体ナノ粒子組成物の小サンプルを乾燥する一般的方法は次の通りである。1gの複合体または非複合体ナノ粒子懸濁液を25mlガラスシンチレーションバイアルに入れ、次いでBuchiロータリーエバポレーターR-124に接続した。バイアルを150〜175rpmで回転し、水浴温度を70〜90℃に設定した。全真空を2分間にわたり適用し（2〜4mbar）、20〜25分間継続して湿分の全ての可視的な徴候を無くした。この方法によってインキュベーション研究に用いる固体を含有するバイアルを得る。
【０３８６】
固体組成の最適化中、乾燥する前にさらなる成分をナノ粒子懸濁液に次の通り加えた。成分を最初にバイアル中に秤量し、0.5gの脱イオン水を加えてその成分を溶解または分散した。この溶液／懸濁液に1.0gのナノ粒子懸濁液を加えた。バイアルの内容物を手で15〜30秒間旋回させ、次いで上記の通り水を蒸発させた。
【実施例１６】
【０３８７】
複合体および非複合体固体ガナキソロン・ナノ粒子組成物の、SGFおよびSIF中の安定性
実施例4および5Aからそれぞれ得た複合体および非複合体水性ガナキソロン粉砕懸濁液を使用しかつさらなる成分を加えて、水の除去を実施例15に記載の方法により実施した。
【０３８８】
音波処理の有無によるD50の初期値からの変化を表7に掲げる。SGFおよびSIF中のインキュベーションを、実施例3に記載の方法を用いて実施した。複合体ガナキソロン・ナノ粒子は、初期値に対する音波処理無しのD50値の2〜4倍増加を示した。音波処理有りのD50値に変化は認められなかった。非複合体ガナキソロン・ナノ粒子は音波処理無しのD50値は初期値に対して27倍増加を示し、そしてなお音波処理有りのD50値は初期値に対して7〜9倍増加を示した。複合体製剤については、乾燥前にスクロースを添加すると、凝集および／または粒子径成長は低減した（SIF中で音波処理無しのD50では初期に対して2倍増加、およびSGF中で音波処理有りまたは音波処理無しのD50値では初期から増加無し）。対照的に、スクロースを添加した非複合体製剤はなお、音波処理無しのD50の初期値に対して18倍超の増加、および音波処理有りのD50の初期値から少なくとも倍増を示した。
【表７】
2010510988.tif 000010
【実施例１７】
【０３８９】
実施例17A〜B  複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子固体組成物に及ぼすイオン性分散モジュレーターの影響
本実施例はイオン性分散モジュレーター（例えば、塩化ナトリウム）の様々な量が、SGFおよびSIF中に分散されたときに、安定化およびD50値の変化（初期からの）を低下するために必要なスクロースの量の低減に及ぼす影響を示す。
【０３９０】
実施例17A  ロータリーエバポレーター乾燥による、イオン性分散モジュレーターを含有する固体ガナキソロン・ナノ粒子組成物の調製
以下は、表8に掲げた固体の複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物を実施例15の方法により調製する一例である。表8に掲げた他の組成物を、特に断りがなければ、表8に記載と同じ手順を用いて、適当な量の塩とスクロースを加えることにより調製した。
【０３９１】
次の成分を25mlガラスシンチレーションバイアルに入れた：スクロース結晶5.13mgおよび25wt％塩化ナトリウム溶液12.5mg。次いで脱イオン水（0.5g）を加えてスクロース結晶を溶解し、均質な溶液とした。
【０３９２】
次いで20.5wt％ガナキソロン、5.0wt％HPMC、0.3wt％ラウリル硫酸ナトリウム、0.2wt％メチルパラベン、0.03wt％シメチコン（水中の30％エマルジョン）を含有する実施例4の複合体ガナキソロン懸濁液（1g）をバイアルに加え、その混合物を旋回させてよく混合した。次いでバイアル中の内容物を実施例15の通り乾燥した。こうして、表8、試験番号7に掲げた組成物を生成した。
【表８】
2010510988.tif 000011
【０３９３】
実施例17B  乾燥した複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子をSGFおよびSIFの両方に分散した結果
表9は、SGFおよびSIF中でインキュベートした固体のナノ粒子複合体および非複合体ガナキソロン組成物の凝集の程度を示す。表9の試験番号は表8に記載の組成物に対応する。
【０３９４】
塩化ナトリウムは、複合体ナノ粒子製剤に用いるとイオン性分散モジュレーターとしてSGFおよびSIF中の凝集を防止するのに非常に有効である。イオン性分散モジュレーターの添加はまた、凝集を最小化するための水溶性スペーサー（例えばスクロース）の所要量を減少することにより、さらに高い薬物濃度を有する複合体固体ナノ粒子製剤を可能にする。このより安定なかつ高濃度の固体製剤を作製する能力は、高用量を必要とする薬物の商業的に存立しうる組成物を調製する上で必要とされる。
【０３９５】
イオン性分散モジュレーターの添加は、より高濃度の薬物組成物を可能にする。
【表９】
2010510988.tif 000012
【実施例１８】
【０３９６】
複合体および非複合体ナノ粒子フェニトイン固体組成物に及ぼすイオン性分散モジュレーター（塩化ナトリウム）の影響
実施例9の複合体および非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液を、6.25wt％ HPMCおよび0.125wt％ SLSを含有する脱イオン水を用いて希釈し（重量で1：1、それぞれ5g）、10wt％フェニトイン、5.625wt％ HPMC、0.1125wt％SLSを含有するロータリーエバポレーション乾燥用のフェニトイン・ナノ粒子懸濁液を得た。適当な量の尿素および／または塩化ナトリウムを含有する前記懸濁液（0.5g）をBuchiロータリーエバポレーターで実施例15に記載した方法を用いて乾燥し、乾燥フェニトイン・ナノ粒子粉末を得た。乾燥フェニトイン・ナノ粒子粉末を、実施例3の通りSGF中でインキュベートした。結果を以下の表10に示す。
【表１０】
2010510988.tif 000013
【０３９７】
以上の実施例においては、尿素を水溶性スペーサーとして同定した。
【０３９８】
実施例19〜20
以下の実施例19〜20は、イオン性分散モジュレーターを含有する組成物であって、ある特定の複合体ガナキソロンを噴霧乾燥しかつ噴霧積層した前記組成物は、SGFおよびSIF（音波処理なし）中で10倍以上の率で凝集が少ないことを実証する。さらに以下の実施例は、ある特定の複合体フェニトイン・ナノ粒子製剤は、非複合体より凝集が少ないことを示す。
【実施例１９】
【０３９９】
噴霧積層および噴霧乾燥用の複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液の調製
噴霧積層および噴霧乾燥用の複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を、実施例6に記載の通り、28.3wt％ガナキソロン、3wt％HPMC、0.15wt％SLSおよび0.033wt％シメチコン（30％エマルジョンとして）を含有するスラリー（7000g）を粉砕することにより調製した。粉砕後、複合体形成剤（メチルパラベンナトリウム、12.60g）、SLS（11.52g）、無水クエン酸（13.91g）および脱イオン水（3972.93g）を加え、20分間攪拌した。攪拌後、懸濁液をHDPE容器に詰めて室温（25℃）に保って養生した。2週間の養生期間後に、さらなる成分（例えばスクロース、PEG、塩）を加え、水を用いて噴霧積層または噴霧乾燥用の所望の濃度に希釈した。D50値は0.336μm（音波処理なし）/0.332μm（1分間音波処理後）であった。
【実施例２０】
【０４００】
実施例20A〜C  噴霧積層した複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物
実施例20A〜Cの噴霧積層した複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物は次の方法を用いて調製した：
Mini Glatt 8560（Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ）を0.5mm Schlickノズルを用いて流動層コーティング用に構成し、Wursterカラム（3.5cm×9.5cm）をチャンバー床の底部上10mmにセットした。流動床の温度は内部プローブによりモニターした。蠕動ポンプを用いて噴霧溶液をノズルを通して導入した。ユニットを最初に1時間56℃で予熱した。床チャンバを開放し、MCCビーズ（Celphere、CP-305）40gを導入し、圧力0.36barを用いて床を流動化した。静電荷を最小にするため、水を直接噴霧した（霧化圧力0.26bar）。1〜2分間の噴霧後、供給ラインをガナキソロン噴霧スラリーを含有する攪拌容器に切り替えた。
【０４０１】
実施例20Aおよび20Bは、下記実施例27のイヌ薬物動態用の複合体ガナキソロン噴霧積層組成物（即時放出型）のSGF分散試験結果の最適化を示す。実施例20Cは非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成の噴霧積層を記載する。
【０４０２】
実施例A〜Cの組成物のそれぞれの固体組成物中に含有される成分を表11Aに示す。
【表１１】
2010510988.tif 000014
【０４０３】
実施例A〜Cの組成物のそれぞれの組成物に対する分散試験結果を表11Bに示す。
【０４０４】
2010510988.tif 000015
【０４０５】
実施例20A（複合体ガナキソロン噴霧製剤）
合計38.1gのガナキソロン噴霧スラリーを39分間にわたり噴霧した（平均噴霧速度はほぼ1ml/分）。床温は45〜49℃の範囲であった。噴霧完了後、噴霧積層ビーズをさらに7分間乾燥した。噴霧積層ビーズ（47g）を単離した。積層した固体の理論導入率は19.7％であった。
【０４０６】
実施例20B（複合体ガナキソロン噴霧製剤）
合計80gのスラリーを、40gのMCCビーズ（Celphere CP-305）上に105分間にわたり噴霧して63gの噴霧積層ビーズ（57.5％導入）を得た。床温を43〜47℃に維持し、入口空気温度は54℃であった。
【０４０７】
実施例20C  （非複合体ガナキソロン噴霧製剤）
この噴霧製剤は、PEG4000（全製剤の3wt％）を実施例5Aの非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液に加えることにより調製した。合計93gのスラリーを40gのMCCビーズ（Celphere CP-305）上に110分の期間にわたり噴霧して、58gの噴霧積層ビーズ（45％導入）を得た。床温を36〜44℃に維持し、入口空気温度は48℃であった。
【実施例２１】
【０４０８】
実施例21A〜B  噴霧乾燥した複合体および非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物
実施例21A  噴霧乾燥した複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物
実施例19の複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液にスクロースおよび塩化ナトリウムを加えた。その混合物を脱イオン水によって希釈し、噴霧乾燥に好適な次の組成物を得た：14.47wt％ガナキソロン、1.91wt％ HPMC、0.96wt％ SLS、2.15wt％スクロース、1.43wt％ NaCl、0.04 wt％メチルパラベンおよび0.006wt％シメチコン30％エマルジョン。このスラリー（478g）をBuchi B-191 Mini噴霧乾燥器で噴霧乾燥し、63.4gの乾燥ガナキソロン・ナノ粒子粉末を得た。プロセスパラメーターは次の通りであった：平均噴霧速度：5.3g/分；出口温度：64〜66℃；入口温度：108〜114℃；空気流：85％吸引。ガナキソロン・ナノ粒子のD50値は、水に再分散すると、0.329μm（音波処理なし）／0.318μm（1分間音波処理後）であった。SGF中のD50値は0.317μm（音波処理なし）／0.306μm（1分間音波処理後）であった。
【０４０９】
実施例21B  噴霧乾燥した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物
実施例6に記載したのと類似の方法で粉砕した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液に、PEG 3350を加えかつ脱イオン水によって希釈し、次の組成物を得た：22.88wt％ガナキソロン、4.78wt％ HPMC、0.19wt％ SLS、4.31wt％ PEG3350および0.032wt％シメチコン30％エマルジョン。このスラリーをBuchi B-191 Mini噴霧乾燥器で上記実施例20aと類似した方法にて乾燥し、乾燥ガナキソロン・ナノ粒子粉末を62％の収率で得た。ガナキソロン・ナノ粒子のD50は、水に再分散すると0.249μm（音波処理なし）/0.220μm（1分間音波処理後）であった。SGF中のD50値は4.71μm（音波処理なし）／2.54μm（1分間音波処理後）であった。
【実施例２２】
【０４１０】
実施例22  腸溶性コーティング（制御放出）複合体ガナキソロン製剤の調製
実施例20Bに記載の通り調製した複合体噴霧積層ビーズを、次の組成を有する腸溶性コーティング製剤を用いてコーティングした：
2010510988.tif 000016
【０４１１】
コーティングプロセスは次の通り実施した：
140gの噴霧積層IRビーズと1gタルクを、実施例20A〜Cに記載した通り、3.5cm×9.5cm Wursterカラムおよび0.5mm Schlickノズルを装着した予熱済mini Glattに装填した。Glattのサーモスタットを40℃に、乾燥空気圧力を0.20barに設定する。
【０４１２】
Eudragit腸溶性コーティング製剤を、直ぐ近くに配置した蠕動ポンプを経由してmini Glattへ導入する。コーティング中、コーティング製剤をよく攪拌する。Eudragitスラリーを、0.92barの霧化圧力により2.5ml/minで加える。床温を26〜28℃に維持する。
【０４１３】
コーティングプロセスの完了後、コーティングしたビーズを5分間冷却させる。冷却後、13グラム（130g）のEudragitスラリーをビーズ上にコーティングする。これはコーティングする固体の18.4％の量である。単離したコーティングビーズの重量は166gである。
【実施例２３】
【０４１４】
実施例23  噴霧造粒による固体複合体ガナキソロン粒子の調製
Mini Glatt（Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ）をトップスプレーの流動床として構成する。１つの0.5mmSchlick型ノズルを流動床上部に挿入する。次いで、50gのラクトース一水和物（Kerry）を加え、0.27barの圧力で流動化する。装置を50℃にて0.20〜0.25barの床流動化圧力でほぼ30分間加熱する。
【０４１５】
14wt％ガナキソロン、3.5wt％ HPMC、8wt％スクロース、0.08wt％メチルパラベン、0.07wt％安息香酸ナトリウム、0.14％クエン酸、0.9wt％ PEG4000、0.4wt％塩化ナトリウムを含有するガナキソロンスラリーを、蠕動ポンプにより上部に備えたノズルを通して導入する。
【０４１６】
噴霧圧力は0.27〜0.35barの範囲であり、1〜2ml/分で噴霧する間、床温を40〜45℃に保つ。微粉砕されたラクトースは噴霧中に顆粒になる。20％の固体導入の場合、合計36gの21％固体が噴霧される。
【実施例２４】
【０４１７】
実施例24A〜D  噴霧積層複合体および非複合体フェニトイン・ナノ粒子組成物
Mini Glatt 8560を実施例20A-Cに記載の通り噴霧積層用に構成した。ユニットを60℃に予熱した。床チャンバーを開放し、75gのMCCビーズ（Celphere、CP-305）を導入し、0.30〜0.32barの圧力を用いて床を流動化した。静電荷を最小化するために、水を直接噴霧した（霧化圧力 1bar）。1〜2分間噴霧した後、供給ラインをフェニトイン噴霧スラリーを含有する攪拌容器に切り替えた。噴霧中、床温を36〜41℃に維持した。噴霧積層ビーズを実施例3の通りSGF中でインキュベートし、試験結果を表12に示した。
【０４１８】
実施例24A  （非複合体フェニトイン噴霧組成物）
この製剤は、スクロース（5.4g）、塩化ナトリウム（0.2g）、SLS（0.06g）および脱イオン水を、実施例9の非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液（100.0g）に加えることにより調製した。これを2.5ml/分にて噴霧した。噴霧積層の完了後、96.8gの噴霧積層ビーズを得た。導入率は29％であった。
【０４１９】
実施例24B  （複合体フェニトイン噴霧組成物）
この製剤は、実施例9の複合体フェニトイン・ナノ粒子を使用したことを除くと、上記製剤24Aに記載した通り調製して噴霧積層した。噴霧の完了後、101.1gの噴霧積層ビーズを得た。導入率は34.8％であった。
【０４２０】
実施例24C  （非複合体フェニトイン噴霧組成物）
この製剤は、尿素（0.8g）、塩化ナトリウム（0.5g）の脱イオン水（2g）中の溶液を実施例9の非複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液（50.0g）に加えることにより調製した。得られる懸濁液を、6.25wt％ HPMC、0.125wt％ SLS、および0.08wt％シメチコン30％エマルジョンを含有する脱イオン水（50g）を用いて希釈した。この懸濁液を、噴霧製剤24Aについて記載の通り、75gのMCCビーズ（CelphereCP-305）上に噴霧積層した。完了後、フェニトイン噴霧積層ビーズ （87.2 g）を得た。ビーズ上のフェニトインの導入率は16.2％であった。
【０４２１】
実施例24D  （複合体フェニトイン噴霧組成物）
この製剤は、実施例9の複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液を使用したことを除いて、上記の製剤24Cの通り、75gのMCCコア上に調製しかつ噴霧積層した。噴霧積層の完了後、86.8 gの噴霧積層ビーズを得た。導入率は15.7％であった。
【表１２】
2010510988.tif 000017
【０４２２】
次の実施例の目的は、薬物ナノ粒子を含む様々な固体投与剤形の調製および試験を記載することである。
【実施例２５】
【０４２３】
ビーグル犬におけるナノ粒子製剤の薬物動態
目的を定めて飼育したビーグル犬を得て、USDA認可設備においてAAALACガイドラインに従って飼育した。予想のイヌ体重は測定開始時に8〜12.0kgであり、各研究期間に先立って体重測定した。動物を無作為化して1処置当たり3匹のグループに分けた。各研究は複合体薬物組成物を試験する予定である。絶食動物は各研究日の前に、一晩、水を除いて絶食させた。指定された給餌イヌには、全カロリーの55％が脂肪由来であるAlpo社「イヌ用ビーフ塊（Chunky with Beef for Dogs）」の缶詰（約400g）を、投薬のほぼ45分前に給餌した。液体懸濁剤を希釈せずに投与するのであれば、投与は経口ガベージを経由して与え、次いで7.5〜10ml/kgの水を流しこんだ。投与4時間後、標準実験用固形飼料と水を、任意にとれるように与えた。イヌ間の薬物吸収の変動性を排除するために、全研究を無作為化したクロスオーバー設計で実施しなければならない。ほぼ2mlの血液サンプルを、21G注射針を使い直接静脈穿刺サンプリングによって、投与前、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、24時間および48時間に採取する。血液を即時にカリウムEDTA血液採集管（VACUTAINER, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA）へ移し、サンプルを2500〜4000rpmで15分間遠心するまで、氷上で貯蔵する。血漿をポリプロピレンチューブに移し、好適な方法（例えば液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析計）により分析するまで、-70℃で貯蔵する。
【実施例２６】
【０４２４】
実施例26  複合体および非複合体水性ガナキソロン・ナノ粒子組成物によるイヌ薬物動態
実施例7からの非複合体ガナキソロン製剤26A（最終組成：2.5wt％ガナキソロン、5wt％HPMC、0.1wt％SLS）は、摂食および絶食状態のそれぞれにおいて、CmaxおよびAUCのほぼ3および2倍増加を示した。非複合体ガナキソロン製剤26Bを実施例6の濃縮スラリーから調製した（最終組成：5wt％ガナキソロン、5wt％ HPMC、0.2wt％ SLSおよび1wt％ポリビニルアルコール（PVA）（全て、製剤全重量基準）)。非複合体製剤26Bは、非複合体製剤26Aと比較して約50％だけCmaxレベルおよびAUCが減少した。実施例6の濃縮スラリーから調製した複合体ガナキソロン製剤（最終組成：5wt％ガナキソロン、5wt％ HPMC、0.1wt％ SLS、1wt％ PVA、0.1wt％メチルパラベン、0.02wt％プロピルパラベン、0.09wt％安息香酸ナトリウム、0.12wt％クエン酸および0.0093wt％クエン酸ナトリウム）を投与すると、最も所望される薬物動態学的性能を与え、最適なバイオアベイラビリティと低下した変動性およびCmaxを達成した。より大きい粒子径で高いバイオアベイラビリティ（AUC）（複合体形成剤および養生によって2倍高い）を達成することは、粒子径が減少するとバイオアベイラビリティが増加すると思われるので、驚くべきことである。ガナキソロンの場合、製剤26Cのこのタイプの複合体組成物は、高いCmax値によって鎮静を最小化する一方、より大きい全体曝露を可能にする。
【表１３】
2010510988.tif 000018
【実施例２７】
【０４２５】
実施例27  ビーグル犬における、固体ガナキソロン・ナノ粒子組成物の薬物動態学的分析
次の実施例は、緩やかな凝集物を音波処理により全体的に逆転できる場合、薬物動態学的性能の測定可能な差異を見ることができるのを示す。薬物動態学的性能に与える緩やかな凝集物の影響は具体的な化合物によって異なるが、この実施例は、ゼラチンカプセル中の即時放出複合体ガナキソロン噴霧積層ビーズについて説明し、その最も好ましい実施形態は、（音波処理なし）対（1分間音波処理後）の測定したD50値における最小の変化を示す実施形態である。
【０４２６】
実施例20Aおよび20Bから得た固体ガナキソロン製剤をゼラチンカプセル中に入れて、5mg/kg用量のガナキソロンを絶食状態のビーグル犬に送達した。絶食状態を選んだのは、この状態が水不溶性薬物のナノ粒子製剤に、より大きい薬物動態学的差異を示す傾向があるからであった。これらの製剤を選んだのは、これらが固体用量最適化プロセスの一部であり、異なる程度の緩やかな凝集物を示すからであった。下の表14に見られるように、バイオアベイラビリティ（AUC）の3倍の改善が、SGF中でより緩やかな凝集物を示す固体複合体ガナキソロンを含有するカプセルと対比して、固体複合体ガナキソロンカプセルにおいて見られた。
【表１４】
2010510988.tif 000019
【実施例２８】
【０４２７】
複合体形成剤を含有するおよび含有しない即放性カプセル剤
25wt％ガナキソロン、5.0wt％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 603）、0.0333wt％の30％シメチコンエマルジョン、および0.2wt％ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、0.05wt％メチルパラベンを含有する（カプセル剤例1）またはメチルパラベンを含有しない（カプセル剤例2、5wt％に替えて5.2wt％HPMC）のいずれかである水中懸濁液（1200g）を調製する。各wt％は懸濁液の全重量に基づく。
【０４２８】
ガナキソロン粒子を実施例4に記述した条件を用いて粉砕する。複合体形成剤を含有する製剤（カプセル剤形1）について、Horiba LA 910粒子径測定装置によって測定した粒子径（D50）が約120nmであるガナキソロンのナノ粒子は粉砕直後に得られる。この体積加重中央粒子径は周囲温度での7日間の養生後に約220nmに増大し、これはガナキソロン複合体が生成されたことを示す。D50はこの養生期間後の試験期間に変化しない。カプセル剤形2（複合体形成剤を含有しない）について、同じ粒子径（D50）（約120nm）のガナキソロンナノ粒子が粉砕直後に得られる。
【０４２９】
スクロース（48.5g）およびNaCl（6.5g）（合わせて約13wt％の固体）および水（800mL）をカプセル剤形1および2の各ガナキソロン懸濁液に添加し、得られる混合物を噴霧乾燥用に約20分間ホモジネートする。噴霧乾燥する混合物の組成を表15に示す。
【表１５】
2010510988.tif 000020
【０４３０】
各カプセル剤形1および2について、100gの微晶質セルロース（MCC）ビーズ（例えば、Celphere、30/35メッシュ）を、ワスターカラムインサート（4インチ）を備え、入口温度約55℃および空気温度約40℃（総空気体積約175立方cm/時）としたGlatt GPCG-3流動床に添加する。約2000gの各噴霧混合物を1.2mmノズルを通して11ml/分、1.5barの圧力で、初期ビーズ重量と比較して約400wt％積層するまで噴霧する（ボトムスプレー）。噴霧積層したガナキソロン複合体粒子（カプセル剤形1）およびガナキソロン粒子（カプセル剤形2）の理論組成を表16に示す。
【表１６】
2010510988.tif 000021
【０４３１】
次いで、噴霧積層したガナキソロン複合体粒子（カプセル剤形1）またはガナキソロン粒子（カプセル剤形2）を、コーティングしたビーズの充填重量を518〜520mgとしてゼラチンカプセルに充填して300mg用量を得る。
【実施例２９】
【０４３２】
遅延放出カプセル剤
不活性ビーズ（500g）に噴霧積層した薬物複合体粒子（例えば上記実施例においてガナキソロンナノ粒子について記述したように調製）を、腸溶性コーティングのために回転造粒機/コーター（Freund CF-360造粒機）に直接入れる。回転する粒子床を、50wt％Eudragit(登録商標)L30-D55、2.5wt％タルク、1.5wt％ジブチルセベケート、20wt％エタノール、23.5wt％イソプロピルアルコール、および2.5wt％水を含有するコーティング溶液で噴霧する。約8wt％のコーティング濃度を得る。各コーティングビーズ中のガナキソロン含有量は、コーティングビーズの全重量に基づいて約53.4wt％である。
【０４３３】
適当量のコーティングビーズを、ゼラチンカプセルシェルに手でそれぞれ充填して、放出調節カプセル剤を形成する。これらの粒子は、腸溶性コーティングのために胃内でほとんど溶解しないが、腸内でかなり溶解する。
【実施例３０】
【０４３４】
コーティング錠剤
噴霧乾燥した薬物複合体粒子（例えば実施例21におけるガナキソロンナノ粒子について説明したように調製）に、Prosolv 90、ガナキソロン噴霧顆粒、およびリン酸二カリウム粉末をBohle Bin Blender（BL07C、米国ペンシルバニア州ウォーミンスター）に逐次添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。追加のProsolv 90、およびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、11±1rpmで10±0.1分間混合する。次に、材料を粉砕して、次いで0.5mmふるい（35メッシュ）に通す。
【表３２】
2010510988.tif 000022
【０４３５】
薬物混合物を、Fette 1200 B Tool Tablet Press（TP06）または同等機などの錠剤圧縮機に入れ、楕円形の上部および下部ポンチを用いて錠剤を生成する。
【０４３６】
場合により、腸溶性コーティングを錠剤コアに次のように塗布してもよい：Colorcon(登録商標)のOpadry(登録商標) Entericを含む腸溶性コーティングおよびOpadry(登録商標) clearを含むオーバーコーティングをコーティングパンを用いて水性コーティング懸濁液として逐次塗布する。錠剤コアを46℃（排気温度）で予備加熱する。パン速度を調整して適切な錠剤フローを得て、コーティング懸濁液を、スプレー空気圧18〜30psi； 入口空気温度、オーバーコーティングに対して60〜70℃、腸溶性コーティングに対して42〜50℃；排気温度、オーバーコーティングに対して40〜50℃、腸溶性コーティングに対して30〜35℃；スプレー速度15〜50mL/分；入口空気流速175〜300CFMで錠剤上に噴霧する。当業者はコーティングの工程パラメータがコーティングするバッチサイズに一部依存し、それに応じて調整することができることを理解する。腸溶性コーティングは、錠剤コアの重量増加が8〜15％w％/錠剤コア重量になるように塗布すべきである。セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、シェラック、セルロースアセタートトリメリタート、または1つ以上の前記の腸溶性ポリマーを含む組合せをOpadry腸溶性コーティングの替わりに使用することもある。
【０４３７】
本明細書において、特定の例示的な実施形態およびその実施例を参照しながら本発明を説明した。しかしながら、以下の特許請求の範囲に記載する本発明のより大きな精神および範囲から逸脱することなく、これらに種々の改変および変更をなしうることは明らかである。従って、本明細書および図面は、限定的な意味ではなく、例示的なものとみなされるべきである。
【図１】
2010510988.tif 000023
【図２】
2010510988.tif 000024
【図３】
2010510988.tif 000025
【図４】
2010510988.tif 000026
【図５】
2010510988.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月24日(2009.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
「有効粒子径」および「粒子径（粒子サイズ）」は「D50」と同義に使用される。「D50」は、粒子の50％が定められた測定値未満であり、粒子の50％が定められた測定値を超えることを意味する。D50を使用して、様々なパラメータ（体積、長さ、数、面積など）を記述することができる。本明細書では、「有効粒子径」またはD50は、レーザー/光散乱法または同等物によって測定して、粒子の50体積％がより小さい直径を有し、50体積％がより大きい直径を有する体積加重中央直径を示す。体積加重D50は、ある特定のサイズに達しない粒子の重量百分率にも関する。例えば、500nmのD50は、粒子塊の50％が直径500nm未満であり、粒子塊の50％が直径500nmを超えることを意味する。有効粒子径は、当業者に周知の通常の粒子径測定技法で測定される。このような技法としては、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法（例えば、Microtrac UPA 150を使用）、レーザー回折法、およびディスク遠心法が挙げられる。本明細書に記載する組成物、製剤、および方法では、有効粒子径は、レーザー光散乱装置および方法、例えばHoriba LA-910またはHoriba LA-950を使用して決定した体積加重中央直径である。同様に、「D90」は、粒子の90体積％がより小さい直径を有し、10体積％がより大きい直径を有する体積加重直径であり、「D10」は、粒子の10体積％がより小さい直径を有し、90体積％がより大きい直径を有する体積加重直径である。約40ワットの超音波出力、室温（25℃）で超音波処理を1分間以下行った後のD50値を表すことが有用な場合もある。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【図１】室温（25℃）における、音波処理および音波非処理の複合体ガナキソロン粒子の養生曲線を示すグラフである。図１aは、pH4.0において安息香酸ナトリウムと複合化したガナキソロン粒子の養生曲線を示す。図１bは、パラベンと複合化したガナキソロン粒子の養生曲線を示す。
【図２】室温（25℃）における、パラベン複合体ガナキソロン粒子および安息香酸ナトリウム複合体（pH4.0で）ガナキソロン粒子の時間に対するD50を示すグラフである。
【図３】様々な粉砕滞留時間での非複合体ガナキソロン粒子の安定性プロット（D50対時間）を示すグラフである。
【図４】4つの64Mmポリウレタン撹拌ディスクを備えたDyno-Mill KDLを用いた典型的な粉砕処理についての粉砕滞留時間の関数としての、非複合体ガナキソロン粒子のD50測定値を示すグラフである。
【図５】塩化ナトリウムを含有する（複合体形成剤としてメチルパラベンを含むおよび含まない）、再懸濁した固体投与剤形の（1分間の低出力音波処理後）の粒子径分布を示すグラフである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
コア上のポリマーコーティングの有用な膜厚は、約1〜約500ミクロンに及ぶと考えられるが、この範囲外の他の膜厚もいくつかの用途で有用であることがある。ポリマーコーティングの膜厚は、コア直径を下回ることが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
本発明の一態様では、破砕媒体は、0.05mm〜4mm、好ましくは0.1mm〜0.4mmのサイズのビーズを含む。例えば、0.4mmのイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズを用いた薬物の高エネルギー粉砕、粉砕滞留時間25分間〜1.5時間、再循環モード、1200〜3000RPM。別の例としては、0.1mmの酸化ジルコニウムボールを用いた薬物の高エネルギー粉砕、粉砕滞留時間2時間、バッチモード。さらに、懸濁剤の粘度は劇的に変わる可能性があるので、粉砕温度は50℃を超えてはならない。高温によって、粉砕スラリー中で特定のポリマーの沈殿が起こることもあり、ミルシールの磨耗が増大する。粉砕された懸濁剤の供給が粉砕チャンバー空隙体積を超える場合、このプロセスは、連続モードで所望の粒子径（D50）および適切な特性が実現されるまで、材料を、冷却された貯蔵槽に再循環させ、材料を再粉砕する必要があり、ミルもジャケット付きで、冷却されている。別の態様では、内部温度を連続およびバッチの両モードで制御する助けとなるように、ミルにジャケットを設けることができる。粉砕濃度は、粉砕スラリーの重量に対して約10重量％〜約30重量％の薬物である。粉砕媒体は、粉砕されたスラリーの重量からそのスラリー中の薬物重量を差し引いたものと定義される。一実施形態では、その濃度は、粉砕媒体（重量）に対して25重量％の薬物である。一実施形態では、粉砕媒体は、連続粉砕モードで均一のフィード速度を利用できるように初期の薬物懸濁剤をコーティングするための少なくとも1つの湿潤化剤および/または分散化剤（あるいは、本明細書および先行技術においては「表面安定化剤」とも呼ばれる）を含有する。別の実施形態では、粘度を調整し、かつ/または薬物が破砕媒体中でよく分散されるように湿潤効果をもたらす少なくとも1つの作用剤を含有する粉砕媒体を用いて、バッチ粉砕モードを利用する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
対照的に、本発明の一態様は、粒子のサイズを安定化させる複合体形成剤（複数でもよい）の使用に関する。このような複合体形成剤の添加によって、最初に養生期間における迅速な粒子径成長がもたらされ、続いて非複合化粒子よりも望ましい特性を有するサイズ安定化粒子が得られる。一般的に、得られるサイズ安定化粒子のD50値は約500nmを超えない（サイズ安定化の意味は、本明細書のパラグラフ[0072]に定義されている）。本発明において有用な薬物を含む粒子、好ましくは有効量の表面安定化剤（複数でもよい）、例えば複合体形成剤と共に含む粒子は、付加的な安定性と、優れた物理的特性、例えば貯蔵安定性、凍結解凍安定性、熱安定性および製剤が曝露される生理学的媒質（例えば人工胃腸液など）における安定性を提供する。この向上した安定性によって、小粒子組成物を上述したような種々の条件下で曝露させることができ、および／またはD50約500nmを超えずに維持しながら再分散させることができる。複合体形成剤はまた、安定なナノ粒子製剤を製造するために必要な粉砕時間を最小限にし、そして種々の製剤における薬物含有量の濃度を高めることができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
複合体形成剤の種類は、シクロデキストリン包接複合体を形成することができ、適当な養生時間後に薬物にさらなる安定性を付与することができる低分子量の分子（MW 550未満）であるという利点を提供するものとして以前に特定されていない。複合体形成剤としては、限定されるものではないが、アリールまたはヘテロアリール（N、O、S）芳香族酸、ならびにそれらのエステルおよび塩が挙げられる。複合体形成剤は、フェノール部分、芳香族エステル部分または芳香族酸部分を含有する物質であってもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
典型的には、粉砕薬物粒子懸濁液を固体投与剤形に変換する。政府の医薬品規制機関（FDAなど）は、全ての成分およびそれらの製剤中のレベルの正当化を求めている。従って、固体投与剤形中に保存剤を含めることは非常に一般的ではない。ナノサイズ化した投与剤形に関して、ナノ懸濁液から製造された市販の固体投与剤形（例えば、TriCor(登録商標)、Emmend(登録商標)およびRapamune(登録商標)））は、保存剤を含有しない。実施例に示すように、複合体形成剤は、固体投与剤形に優位な安定性質を付与する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態は、サイズ安定化粒子を示す「養生された」複合体を対象とする。これらの実施形態は、複合体形成剤で複合体形成されたその薬物を含む医薬粒子を対象とし、この粒子は、養生後3日間にわたって測定した場合にD50が約5％を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間にわたり養生されている。他の実施形態では、粒子は、養生期間後1カ月にわたって、D50が約12％、約10％、約8％、または5％を超えては変化しないような終点に到達するまで十分な時間にわたり養生されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
複合体ナノ懸濁液の有する利点としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：（1）養生後に非常に安定な粒子径である（例えば、約2年後の粒子径に有意な変化はない）；（2）同様の組成物の非複合体薬物懸濁液は一般に、人工胃液および腸液中（例えば37℃で3時間インキュベートした場合）でそれほど安定ではない；（3）複合体薬物懸濁液は、有意な粒子径の変化なく沸騰させ、凍結することができるが、非複合体薬物懸濁液は、サイズが2倍になることが見出された（例えば粒子径が140nmから330nmへ変化する）；（4）粉砕時間を増大させることによって貯蔵安定性粒子径が得られるのに対して、貯蔵安定性粒子径を得るために複合体形成剤を使用することによって粉砕時間を低減することができる（汚染もまた少ない）。粉砕時間はまた、滞留時間とも呼ばれ、ミルから大きなタンクへと再循環する場合のミル内に粒子が存在する時間である。複合体形成剤を用いることによって、貯蔵安定性薬物粒子懸濁液を得るための粉砕時間が、約1.5〜2時間に対して、例えば約30〜約35分となりうる（これは3〜4倍の生産性増大と解釈される）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
ある特定の実施形態では、薬物製剤は、約500nm未満の重量による有効粒子径を有する薬物粒子を含む、薬物の非晶質ではない形態を含むものである。他の実施形態では、薬物粒子は、上記技法により測定した場合に、約400nm未満の重量による有効粒子径、約300nm未満の重量による有効粒子径、約200nm未満の重量による有効粒子径、または約100nm未満の重量による有効粒子径を有する。さらに他の実施形態では、薬物粒子は粒子径分布を有し、ここで薬物粒子は約400nm未満の重量による有効粒子径でありかつ粒子径分布の標準偏差は約100nm未満である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
一般的に、当業者であれば、薬物粒子を可能な限り濃縮した噴霧用のスラリーを生成することが好ましいと考える。噴霧乾燥製造によって、薬物濃度をおよそ80％またはそれ以上とすることが可能となる。噴霧積層製造においては、多くのスクロースを薬物粒子分散液に添加することが一般的であるが、これは、噴霧および再分散過程において薬物粒子を凝集から分離させる水溶性スペーサーとして作用すると考えられる。本発明者は、噴霧積層によって調製されたスクロースを含まない噴霧積層ガナキソロン薬物複合体ビーズは良好な水分散性を示すが、SGFおよびSIF中では実質的により多く凝集したこをと見出した。続いて、本発明者は、少量の塩（塩化ナトリウムなど）の添加によって、良好な粒子径および安定性を有する固体ナノ粒子組成物の再分散を促進するのに必要なスクロースの量を劇的に低減させることを決定した。例えば、1.5重量％（薬物と比較して）のNaClの添加によって、SGF中に再分散させる場合の最小の凝集を達成するためのスクロースの量が低減した（水溶性スペーサー20倍（薬物の100重量％から薬物の5％重量）。この劇的な効果は、より高濃度の薬物を提供することができ、それによって１つのカプセル単位で送達される薬物をより多くすることができる。安定性の効果は主にSGFおよびSIF中で観察されるので、これはイオン性媒質中に再分散させる場合の最良の効果を有すると考えられるため、この塩は「イオン分散モジュレーター」と称する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
別の実施形態では、乾燥薬物複合体顆粒を含む薬物複合体製剤をカプセルに充填することができる。当業者によって周知の標準パラメータを使用して、10重量％〜30重量％の薬物、1重量％〜10重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 603）、0.05重量％〜0.5重量％のラウリル硫酸ナトリウム、0.015重量％〜0.2重量％のメチルパラベンなどのパラベン、0.001重量％〜0.05重量％のシメチコンエマルジョン（水中30％）、0.5％〜5％のスクロース、および0.1％〜2％のNaCl（水中）を含む薬物複合体粒子懸濁液を、ポンプで噴霧造粒装置に供給する。薬物複合体粒子懸濁液の各重量％は、懸濁液の全重量に対するものである。水を真空下、70℃〜90℃の温度で蒸発させる。得られた薬物複合体顆粒は、固体の全重量に対して約50重量％〜80重量％の薬物を含む。流動性および再分散性のために、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、および崩壊剤など、追加の賦形剤を添加することができる。（SGFまたはSIFに）分散された固体は、一般に中央粒子径（D50）が約50nm〜約1000nm、より具体的には約100nm〜約500nmである。一実施形態では、カプセル剤は膨潤性栓デバイスである。別の実施形態では、膨潤性栓デバイスはさらに、セルロースアセタートフタラートまたはメタクリル酸およびメチルメタクリラートのコポリマーでコーティングされる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
分散剤／懸濁化剤および／または粘稠化剤としては、液体媒体または造粒法もしくは混合法によって薬物の拡散および均一性を制御する物質が含まれる。いくつかの実施形態において、これらの物質はまた、コーティングまたは侵食基質の有効性を促進する。「粘稠化剤」は、通常は粘度を増加させ、粒子の沈降を防止または遅延させるために微粒子分散液に添加される作用剤である。固体投与剤形中の粘稠化剤は、水が固体投与剤形を透過し、医薬活性成分の放出を遅延させる可能性があるのでゲルマトリックスを生成するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する水性懸濁剤および分散剤に適した分散化剤は、当技術分野で知られており、これには、例えば親水性ポリマー、電解質、Tween(登録商標) 60または80、PEG、ポリビニルピロリドン（PVP；Plasdone(登録商標)として市販されている）、ならびに炭水化物系分散化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー（Plasdone(登録商標)、例えばS-630）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポールとも呼ばれる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)およびF108(登録商標)）；ならびにポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの連続付加に由来する四官能性ブロックコポリマーであるTetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる（BASF Corporation, Parsippany, N.J.））が含まれる。他の実施形態では、分散化剤は、下記の作用剤の1つを含まない群から選択される:親水性ポリマー；電解質；Tween(登録商標) 60または80；PEG；ポリビニルピロリドン（PVP）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat(登録商標) 603（Shin-Etsu））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート；非結晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（PVA）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック���ポリマーであるPluronics F68(登録商標)、F88(登録商標)、およびF108(登録商標)）；またはポロキサミン（例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)とも呼ばれる）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
本明細書に記載する水性懸濁剤または分散剤に適した天然および人工の甘味剤として例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババリアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチナート、グリシリザ（甘草）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（MagnaSweet(登録商標)）、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet(登録商標) Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味剤材料の任意の組合せ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、蜂蜜-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の重量の約0.0001％〜約10.0％の濃度で含むことができる。別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約0.0005重量％〜約5.0重量％の濃度で含むことができる。さらに別の実施形態では、水性の液体分散剤は、甘味剤または矯味剤を水性分散剤の約0.0001重量％〜0.1重量％、約0.001重量％〜約0.01重量％、または0.0005％〜0.004％の濃度で含むことができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０３】
特定の実施形態において、本発明は、約2.5％〜約5％のサイズ安定化薬物複合体粒子、約2％〜約5％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約0.5％〜約1.5％のポリビニルアルコール、約0.1％〜約0.3％のラウリル硫酸ナトリウム、約0.005％〜約0.02％のシメチコン、約0.01％〜約0.03％のスクラロース、約0.05％〜約0.1％のメチルパラベン、約0.01％〜約0.02％のプロピルパラベン、約0.05〜約0.1％の安息香酸ナトリウム、約0.05％〜約0.15％のクエン酸、約0.005〜約0.1％のクエン酸ナトリウム、および約0.002％〜約0.004％の香料を含み、液体のpHが約3.8〜約4.2である経口液体投与剤形に関する。ここで全ての割合（％）は、総液体製剤重量に対する重量％である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０９】
液体投与剤形に関する実施形態において、液体投与剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、アントラニル酸メチル、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、シメチコン、スクラロース、および矯味料から選択される少なくとも1種の賦形剤を含む。例えば、液体投与剤形は、約5％の薬物、約5％のヒドロキシプロピルメチルセルロース(2910)、約0.1％のラウリル硫酸ナトリウム、約0.4％のアントラニル酸メチル、0.1％の安息香酸ナトリウム、約0.12％のクエン酸、約0.06％のクエン酸ナトリウム、約0.01％のシメチコン、および0.02％のスクラロースを含みうる。これらの成分および％の量は限定を意味するものではない。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１３】
バッカル製剤
当技術分野で周知の様々な製剤を使用して、本明細書に記載する薬物製剤を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、および第5,739,136号が挙げられ、これらはそれぞれ具体的に参照により組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル投与剤形はさらに、投与剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体も含むことができる。バッカル投与剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、薬物送達が本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物送達は、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い薬物吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および/または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロフィールが含まれず、担体が薬物およびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できることを理解されたい。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体として例えば、アクリル酸ポリマー、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの（B.F. Goodrichから得ることができるCarbopol(登録商標)は、1つのこのようなポリマーである）が挙げられる。本明細書に記載するバッカル投与剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３３】
他の実施形態では、本医薬製剤は、実施例29に記載されている方法を使用して、即放性投与剤形の薬物の放出プロフィールをもたらし、薬物の約80％（または約70％または約90％）がSGFにおいて約1時間以内に投与剤形から放出され、遅延放出性薬物投与剤形の場合には、薬物の約60％（または好ましくは70％または80％）がSIFにおいて約3時間以内に組成物から放出する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４２】
GNX    ガナキソロン
HDPE   高密度ポリエチレン
HPMC   ヒドロキシプロピルメチルセルロース-2910
PVA    ポリビニルアルコール（USP）
SLS    ラウリル硫酸ナトリウム
DOSS   ドキュセートナトリウム
SGF    人工胃液USP（酵素なし）
SIF    人工腸液USP（酵素なし）
WT     重量
rt     室温
D50    体積加重中央粒子径
MCC    微晶質セルロース
API    活性医薬成分
DI水   脱イオン水
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
研究時点における非複合体懸濁液の初期D50は0.162μm（音波処理なし）/0.123μm（1分間音波処理後）であったが、複合体懸濁液の初期D50値は0.169μm（音波処理なし）/0.159μm（1分間音波処理後）であった。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７９】
上記の複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液を、SGFおよびSIF中で36〜38℃にて3時間、実施例3に記載の方法でインキュベートした。その結果は表5に掲げた通りで、SGFおよびSIF中のインキュベーション後に粒子径（D50）の増加を実質的に示さなかった。
【表５】
2010510988.tif 000028
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０４】
2010510988.tif 000029
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０９】
実施例21B  噴霧乾燥した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子組成物
実施例6に記載したのと類似の方法で粉砕した非複合体ガナキソロン・ナノ粒子懸濁液に、PEG 3350を加えかつ脱イオン水によって希釈し、次の組成物を得た：22.88wt％ガナキソロン、4.78wt％ HPMC、0.19wt％ SLS、4.31wt％ PEG3350および0.032wt％シメチコン30％エマルジョン。このスラリーをBuchi B-191 Mini噴霧乾燥器で上記実施例20Aと類似した方法にて乾燥し、乾燥ガナキソロン・ナノ粒子粉末を62％の収率で得た。ガナキソロン・ナノ粒子のD50は、水に再分散すると0.249μm（音波処理なし）/0.220μm（1分間音波処理後）であった。SGF中のD50値は4.71μm（音波処理なし）／2.54μm（1分間音波処理後）であった。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
実施例24D  （複合体フェニトイン噴霧組成物）
この製剤は、実施例9の複合体フェニトイン・ナノ粒子懸濁液を使用したことを除いて、上記の製剤24Cの通り、75gのMCCコア上に調製しかつ噴霧積層した。噴霧積層の完了後、86.8 gの噴霧積層ビーズを得た。導入率は15.7％であった。
【表１２】
2010510988.tif 000030
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３０】
各カプセル剤形1および2について、100gの微晶質セルロース（MCC）ビーズ（例えば、Celphere、30/35メッシュ）を、ワスターカラムインサート（4インチ）を備え、入口温度約55℃および空気温度約40℃（総空気体積約175立方cm/時）としたGlatt GPCG-3流動床に添加する。約2000gの各噴霧混合物を1.2mmノズルを通して11ml/分、1.5barの圧力で、初期ビーズ重量と比較して約400wt％積層するまで噴霧する（ボトムスプレー）。噴霧積層したガナキソロン複合体粒子（カプセル剤形1）およびガナキソロン粒子（カプセル剤形2）の理論組成を表16に示す。
【表１６】
2010510988.tif 000031
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３４】
コーティング錠剤
噴霧乾燥した薬物複合体粒子（例えば実施例21におけるガナキソロンナノ粒子について説明したように調製）に、Prosolv 90、およびリン酸二カリウム粉末をBohle Bin Blender（BL07C、米国ペンシルバニア州ウォーミンスター）に逐次添加し、11±1rpmで10±0.1分間配合する。追加のProsolv 90、およびデンプングリコール酸ナトリウムを添加し、11±1rpmで10±0.1分間混合する。次に、材料を粉砕して、次いで0.5mmふるい（35メッシュ）に通す。
【表３２】
2010510988.tif 000032
【国際調査報告】
2010510988.tif 000033