(57)【要約】  本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するのに有用な化合物および医薬組成物、および、チャネル活性化プロテアーゼに関連する状態を処置する、寛解するまたは予防するための当該化合物の使用方法を提供する。ここで、該チャネル活性化プロテアーゼは、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａおよび好中球エラスターゼを含み、これらに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2010518099.tif 000052
[式中、
Ｂは、
【化２】
2010518099.tif 000053
であるか、または(ＣＲ２)ｋＲ５であり；
Ｙは、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｊは、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６、ＮＨ−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌＲ６]２、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２であるか、または、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であるか；あるいは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらはそれぞれ、所望により−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２で置換されている。}であり；
Ｒ２は、環Ａの何れかの位置の置換基であって、−Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ７または−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９ {式中、Ｌは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＯＣ(Ｏ)である。}であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４は、
【化３】
2010518099.tif 000054
{式中、環Ｅは、所望により置換されている５〜１２員の単環式または縮合炭素環式環またはヘテロ環式環である。}であり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、Ｎと一体となって、所望により置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは、０〜６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、１〜６である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｊが、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ(フェニル)２、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６またはＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６ {式中、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、または、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、モルホリニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]−ジオキシニルまたはベンゾチオフェニルであり、これらはそれぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ(ＣＲ２)ｌＲ５、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｌＲ６またはＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されている。}である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｙが、ＳＯ２または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘが、ピペリジニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｒ７であり、Ｒ７がハロ置換フェニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
当該化合物が、式(２)：
【化４】
2010518099.tif 000055
[式中、Ｒ８およびＲ９は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成する。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
当該化合物が、式(３)：
【化５】
2010518099.tif 000056
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)である。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘがピペリジニルである。}である、請求項７に記載された化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または所望により置換されているシクロヘキシル、またはベンジルである、請求項７に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６ {式中、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されているフェニルである。}であるか；あるいは、Ｒ４が、所望により置換されているフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、
【化６】
2010518099.tif 000057
であり；ここで、所望により置換されている部分は、それぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ６、またはＮＲ２で置換されている、請求項７に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がピペリジニルである、請求項１０に記載された化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘが、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}であり；
Ｒ４が、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であり；
ＹがＳＯ２である、
請求項７に記載された化合物。
【請求項１３】
当該化合物は、式(４)：
【化７】
2010518099.tif 000058
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ５は、Ｎ、ＯまたはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)である。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、所望によりＮＲ８Ｒ９で置換されているチアゾリルである、請求項１３に記載された化合物。
【請求項１５】
【表１】
2010518099.tif 000059
【表２】
2010518099.tif 000060
【表３】
2010518099.tif 000061
【表４】
2010518099.tif 000062
【表５】
2010518099.tif 000063
【表６】
2010518099.tif 000064
【表７】
2010518099.tif 000065
【表８】
2010518099.tif 000066
【表９】
2010518099.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
細胞または組織系または哺乳動物において、チャネル活性化プロテアーゼを阻害するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物の使用であって、当該チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａ、または好中球エラスターゼである、使用。
【請求項１８】
細胞または組織系または哺乳動物において、チャネル活性化プロテアーゼが介在する状態を処置する医薬の製造のための、所望により第２治療薬と組み合わせた請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物の使用であって、当該チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａ、または好中球エラスターゼである、使用。
【請求項１９】
当該状態が、イオン輸送上皮を通過する体液の移動、または呼吸器組織における粘液および痰の蓄積、またはそれらの組み合わせに関連する状態である、請求項１８に記載された使用。
【請求項２０】
当該状態が、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器感染である、請求項１８に記載された使用。
【請求項２１】
当該第２治療薬が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡアーゼであり、また、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物の前に、それと同時に、またはそれの後に投与される、請求項１８に記載された使用。
【請求項２２】
当該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタシンである、請求項１７または１８に記載された使用。
【請求項２３】
当該細胞または組織系が、気管支上皮細胞を含む、請求項１７または１８に記載された使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第60/889,018号(2007年2月9日出願)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)の利益を主張している。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的に、チャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
プロスタシンは、種々の哺乳動物の組織中に存在するトリプシン様セリンプロテアーゼである。それは、膜結合プロテアーゼであり、細胞の細胞外膜上に発現されるが、また、精液、尿、気道表面液などの体液中にも分泌され得る。プロスタシン(ＰＲＳＳ８)は、マトリプターゼ、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１、カテプシン Ａ、および好中球エラスターゼなどのプロテアーゼと共に、アミロライド感受性上皮ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の活性を刺激し得る。これらの酵素の阻害は、上皮イオン輸送の変化を誘発することができ、従って、上皮膜を通過する体液ホメオスタシスの変化を誘発することができる。例えば、腎臓におけるＣＡＰ阻害は、利尿を促進すると考えられており、一方で、気道におけるＣＡＰ阻害は、肺中の粘液および痰の除去を促進する。腎臓におけるＣＡＰ阻害は、従って、高血圧を処置するために治療的に用いられ得る。気道におけるＣＡＰ阻害は、そうしなければ患者を続発性細菌感染にかかりやすくする傾向がある呼吸器分泌物の停滞を防ぐ。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の開示
本発明は、チャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節するための、化合物、医薬組成物および当該化合物の使用方法を提供する。例えば、本発明の化合物および組成物は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａおよび好中球エラスターゼを調節するために使用され得る。
【０００５】
一つの態様において、本発明は、式(１)：
【化１】
2010518099.tif 000002
[式中、
Ｂは、
【化２】
2010518099.tif 000003
であるか、または(ＣＲ２)ｋＲ５であり；
Ｙは、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｊは、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６、ＮＨ−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌＲ６]２、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２であるか、または、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であるか；あるいは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらはそれぞれ、所望により−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２で置換されている。}であり；
Ｒ２は、環Ａの何れかの位置の置換基であって、−Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ７または−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９ {式中、Ｌは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＯＣ(Ｏ)である。}であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４は、
【化３】
2010518099.tif 000004
{式中、環Ｅは、所望により置換されている５〜１２員の単環式または縮合炭素環式環またはヘテロ環式環である。}であり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、Ｎと一体となって、所望により置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは、０〜６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、１〜６である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
上記の(１)において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、ピペリジニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}であってもよい。別の例において、Ｒ２は、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｒ７であって、Ｒ７はハロ置換フェニルである。
【０００７】
一つの態様において、本発明は、式(２)：
【化４】
2010518099.tif 000005
[式中、Ｒ８およびＲ９は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｊおよびｎは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式(３)：
【化５】
2010518099.tif 000006
[式中、ｑは１〜５であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｊおよびｎは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【０００９】
上記の式(２)および(３)において、Ｙは、ＳＯ２または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であってもよい。幾つかの例において、ｑは１であり、Ｒ１０はｐ−クロロである。
【００１０】
上記の(２)および(３)において、Ｒ１は、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘはピペリジニルである。}であってもよい。別の例において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、または所望により置換されているシクロヘキシル、またはベンジルである。さらに別の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６ {式中、Ｒ６はＣ１−６アルキルまたは所望により置換されているフェニルである。}であるか；あるいは、Ｒ４は、所望により置換されているフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、
【化６】
2010518099.tif 000007
であり；ここで、所望により置換されている部分は、それぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ６、またはＮＲ２で置換されている。特定の例において、Ｒ４はピペリジニルである。
【００１１】
幾つかの具体的態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、ＸはＣ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}であり；Ｒ４が所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であり；ＹがＳＯ２である、式(３)を有する化合物を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、式(４)：
【化７】
2010518099.tif 000008
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ５は、Ｎ、ＯまたはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｊおよびｋは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【００１３】
上記の式(４)において、Ｒ５は、所望によりＮＲ８Ｒ９で置換されているチアゾリルであってもよい。幾つかの例において、Ｒ５は、所望によりピペリジニルで置換されているチアゾリルである。
【００１４】
上記の式(１)、(２)、(３)および(４)において、Ｊは、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ(フェニル)２、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６またはＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６ {式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル、またはフェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、モルホリニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]−ジオキシニルまたはベンゾチオフェニルであり、これらはそれぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ(ＣＲ２)ｌＲ５、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｌＲ６またはＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されている。}であってもよい。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式(１)、(２)、(３)または(４)の化合物、および、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法であって、系または哺乳動物に、治療有効量の式(１)、(２)、(３)または(４)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を投与し、それによって該チャネル活性化プロテアーゼを調節することを含む方法を提供する。
【００１７】
一つの具体的態様において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを阻害する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、治療有効量の式(１)、(２)、(３)または(４)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を投与し、それによって該チャネル活性化プロテアーゼを阻害することを含み、当該チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａまたは好中球エラスターゼである方法を提供する。特定の例において、本発明は、プロスタシンを阻害する方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼが介在する状態を寛解するまたは処置する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、有効量の式(１)、(２)、(３)または(４)を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩あるいはそれらの医薬組成物を、所望により第２治療薬と組み合わせて投与し、それによって当該状態を処置することを含み、当該チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａ、または好中球エラスターゼである方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼが介在する状態を処置する方法に使用するための、式(１)、(２)、(３)または(４)の化合物を提供する。本発明はまた、チャネル活性化プロテアーゼが介在する状態を処置する医薬の製造における、所望により第２治療薬と組み合わせた式(１)、(２)、(３)または(４)の化合物の使用を提供する。
【００２０】
特定の例において、本発明の化合物は、プロスタシン介在状態を処置するために用いられ得る。一つの具体的態様において、第２治療薬は、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡアーゼであってもよく、また、式(１)、(２)、(３)または(４)の化合物の前に、それらと同時に、またはそれらの後に投与される。幾つかの例において、本発明の化合物は、気管支上皮細胞、特にヒトの気管支上皮細胞に投与される。
【００２１】
本発明の化合物を用いて寛解され得るまたは処置され得る状態の例は、イオン輸送上皮を通過する体液の移動または呼吸器組織中の粘液および痰の蓄積またはそれらの組み合わせに関連する状態を含み、これらに限定されない。幾つかの例において、本発明の化合物を用いて調節(mediate)され得る状態の例は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器感染である。
【００２２】
定義
“アルキル”は、基および他の基(例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシ)の構成要素を言い、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。本明細書で用いられる、所望により置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてもよく(例えばＣＦ３)、あるいは、ヘテロ原子(例えばＮＲ、ＯまたはＳ)で置換されたまたは置き換えられた１個以上の炭素原子を有していてもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール類、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
【００２３】
“アリール”は、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を言う。例えば、アリールは、フェニルであってもナフチルであってもよい。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子である、上記のアリールについて定義したものである。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含み、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられる“炭素環式環”は、所望により置換されていてもよい(例えば＝Ｏで置換されていてもよい)、炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を言う。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”は、１個以上の環炭素がヘテロ原子である、上記の炭素環式環について定義したものである。例えば、ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ− (ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であってもよい。)を含み得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イルなどを含み、これらに限定されない。
【００２７】
特記しない限り、１つの置換基が“所望により置換されている”と見なされる場合は、該置換基は、例えば、所望によりハロゲン化されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ(一置換および二置換アミノ基を含む)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボニル、炭素環、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、イソシアネート、イソチオシアネート、メルカプト、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、パーハロアルキル、パーフルオロアルキル、シリル、スルホニル、チオカルボニル、チオシアネート、トリハロメタンスルホニル、およびその保護された化合物から、別個にかつ独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい基を意味する。上記の置換基の保護された化合物を形成し得る保護基は、当業者に既知であって、参考文献、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、および、Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994(これらは言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる。)において見出され得る。
【００２８】
本明細書で用いられる用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、１人の患者への複数の選択された治療薬の投与を含むことを意味し、また、これらの薬物が、必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されない処置レジメを含むことを意図している。
【００２９】
本明細書で用いる用語“薬学的組み合わせ”は、複数の活性成分の混合または組み合わせから得られる製品を言い、また、複数の活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されていない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式(１)の化合物および併用薬が、両方とも、一人の患者に、１つのものまたは投与形で、同時に投与されることを意味する。用語“固定化されていない組み合わせ”は、複数の活性成分、例えば式(１)の化合物および併用薬が、別個のものとして、一人の患者に、同時に、一緒に(concurrently)または特定の時間制限なしで連続して、両方とも投与されることを意味する。ここで、このような投与は、患者の身体中で、複数の活性成分の治療有効量を提供する。後者はまた、例えば３種以上の活性成分の投与である、カクテル療法に適用される。
【００３０】
用語“治療有効量”は、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答をもたらす、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる対象化合物の量を意味する。
【００３１】
対象化合物についての用語“投与”または“投与する”は、本発明の化合物のプロドラッグを含む本発明の化合物を、処置が必要な個体に提供することを意味する。
【００３２】
本明細書で用いるとき、用語“処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはそれに付随する症状を軽減するまたは寛解する方法を言う。
【００３３】
用語“プロスタシン”はまた、ヒトのチャネル活性化プロテアーゼ(ｈＣＡＰ)；チャネル活性化プロテアーゼ−１；およびＰＲＳＳ８、MERPOPS ID S01.159を言う。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明を実施する態様
本発明は、チャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)を調節するための化合物、医薬組成物および当該化合物の使用方法を提供する。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、式(１)：
【化８】
2010518099.tif 000009
[式中、
Ｂは、
【化９】
2010518099.tif 000010
であるか、または、(ＣＲ２)ｋＲ５であり；
Ｙは、結合、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｊは、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６、ＮＨ−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌＲ６]２、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２であるか、または、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であるか；あるいは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらはそれぞれ、所望により−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２で置換されている。}であり；
Ｒ２は、環Ａの何れかの位置の置換基であって、−Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ７または−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９ {式中、Ｌは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＯＣ(Ｏ)である。}であるか；あるいは、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４は、
【化１０】
2010518099.tif 000011
{式中、環Ｅは、所望により置換されている５〜１２員の単環式または縮合炭素環式環またはヘテロ環式環である。}であり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、Ｎと一体となって、所望により置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｋ、ｌ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜６である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
特定の例において、Ｙは、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｒ２は、−Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ７または−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９ {式中、Ｌは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＯＣ(Ｏ)である。}であり；ｌは、０〜６であり；ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、１〜６である。別の例において、Ｒ２に相当する置換基は、環Ａの３位に存在し得る。
【００３７】
一つの具体的態様において、本発明は、式(２)：
【化１１】
2010518099.tif 000012
[式中、Ｒ８およびＲ９は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｊおよびｎは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【００３８】
別の具体的態様において、本発明は、式(３)：
【化１２】
2010518099.tif 000013
[式中、
ｑは、１〜５であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｊおよびｎは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の具体的態様において、本発明は、式(４)：
【化１３】
2010518099.tif 000014
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ５は、Ｎ、ＯまたはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｊおよびｋは、式(１)で定義した通りである。]
を有する化合物を提供する。
【００４０】
上記の式(１)、(２)、(３)および(４)において、所望により置換されている部分は、それぞれ、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル (これらはそれぞれ、所望によりハロゲン化されていてもよく、または所望によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられたまたは置換された炭素原子を有していてもよい)；ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１；−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ１１、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１、または−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ１１ {式中、Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、アミノ、Ｃ１−６アルキルであるか、または、所望により置換されている炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールである。}；またはこれらの組み合わせで置換されていてもよい。例えば、Ｊは、１個以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２、または−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１ {式中、Ｒ１１は、５〜７員のヘテロ環式環(例えばモルホリニル)である。}で置換されたフェニルであってもよい。別の例において、Ｒ３は、１個以上のＣ１−６アルキルまたは５〜７員のヘテロ環式環(例えばピペリジニル)で置換されたチアゾリルであってもよい。さらに別の例において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシで置換されたフェニル、または、アミノで置換されたメチレンシクロヘキサンであってもよい。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の全ての適切な同位体化合物(variation)を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の特定の同位体化合物は、例えば、放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものであって、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、製造および検出が容易であるために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体が用いられ得る。別の例において、同位体(例えば２Ｈ)による置換は、代謝安定性の増大をもたらすという特定の治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少を与え得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般的に、適切な反応剤の適切な同位体化合物を用いて、慣用の手順によって製造され得る。
【００４２】
本発明の化合物および組成物は、チャネル活性化プロテアーゼを調節するのに有用であり得る。本発明の化合物および組成物を用いて調節され得るチャネル活性化プロテアーゼの例は、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａ、または好中球エラスターゼを含み、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、イオンチャネル(例えば上皮ナトリウムチャネル)の活性を刺激するプロテアーゼの活性を阻害し得る。また、本発明の化合物は、ＣＡＰ関連疾患の処置に使用され得る。
【００４３】
薬理および有用性
本発明の化合物は、チャネル活性化プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ(例えばプロスタシン)の活性を調節し、それ自体、プロスタシンが、例えば、疾患の病状および／または症状に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。
【００４４】
チャネル活性化プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ(例えばプロスタシン)が介在する疾患は、上皮膜を通過する体液の量の制御に関連する疾患を含む。例えば、気道表面の体液の量は、粘膜繊毛クリアランスおよび肺の健康維持の重要な制御因子である。チャネル活性化プロテアーゼの阻害は、気道上皮の粘膜上の体液蓄積を促進し、それによって、粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)中の粘液および痰の蓄積を妨げる。このような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルス性および細菌性)、および肺癌を含む。チャネル活性化プロテアーゼが介在する疾患はまた、上皮を通過する体液制御の異常に関連しない呼吸器疾患、ことによると表面上の表面保護液の生理の異常に関連する疾患、例えば口腔乾燥症(口渇)または乾性角結膜炎(ドライアイ)を含む。さらに、腎臓におけるＥＮａＣのＣＡＰ制御は、利尿を促進するために用いられ、それによって血圧低下効果を誘発し得る。
【００４５】
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに付随する呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物治療(特に他の吸入薬治療)の結果起こった気道過敏症の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核性(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたはどんな原因であれ気管支炎の処置にも適応可能である。
【００４６】
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息はまた、“喘鳴幼児症候群”と呼ばれる状態、すなわち喘鳴症候を示し、かつ“喘鳴幼児(wheezy infant)”(主要な医学的関心において確立された患者カテゴリーであって、しばしば初期または初期相の喘息と識別される)と診断されるかまたは診断され得る４才もしくは５才未満の対象を含む状態を含む。
【００４７】
チャネル活性化プロテアーゼが介在する疾患を処置するための、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤(例えばプロスタシン阻害剤)の適切さは、下記のアッセイに従って、および当技術分野に既知の方法に従って、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を測定することによって試験され得る。
【００４８】
前記に従って、本発明は、さらに、処置が必要な対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量の式(１)、(２)、(３)または(４)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記使用の何れかのために必要な投与量は、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する (下記の“投与と医薬組成物”を参照のこと)。
【００４９】
投与と医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野で既知の有用な且つ許容される何れかの方法を介して、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせての何れかで投与される。
【００５０】
本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤はまた、別の治療薬と組み合わせて使用するための併用薬として使用される。例えば、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、抗炎症性治療薬、気管支拡張性治療薬、抗ヒスタミン性治療薬または鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡアーゼ治療薬と組み合わせて使用され得る。チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と他の治療薬は、同一のまたは異なる医薬組成物中に存在し得る。チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、固定化された医薬組成物中で他の治療薬と混合してもよく、あるいは、他の治療薬の前に、それと同時に、またはその後に、別個に投与してもよい。該組み合わせは、嚢胞性線維症または閉塞性もしくは炎症性気道疾患、例えば上記の疾患の処置において、例えばこのような薬物の治療活性の強化剤として、またはこのような薬物の必要な用量を減少させるまたは副作用の可能性を減少させる手段として、特に有用であり得る。
【００５１】
適切な抗炎症性治療薬は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、または国際特許出願WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (例えば、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(ARIFLO(登録商標) (GlaxoSmithKline))、ROFLUMILAST(登録商標) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、AROFYLLINE(登録商標) (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に開示されたもの；およびアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載されたものを含む。ここで、上記の文献は、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
適切な気管支拡張性治療薬は、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、カルモテロール(carmoterol)、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびWO 00/75114(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれている)に記載された式(１)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、例えば式：
【化１４】
2010518099.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式(１)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、および、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物を含む。ここで、上記の文献は、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
適切な気管支拡張性治療薬はまた、抗コリン作用薬または抗ムスカリン作用薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226 (Chiesi)、およびグリコピロレート、さらに、EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載されたものを含む。ここで、上記の文献は、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００５４】
適切なデュアル抗炎症性および気管支拡張性治療薬は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えばUS 2004/0167167、WO 04/74246およびWO 04/74812に開示されたものを含む。
【００５５】
適切な抗ヒスタミン性治療薬は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびに、JP 2004107299、WO 03/099807およびWO 04/026841に開示されたものを含む。ここで、上記の文献は、それぞれ、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００５６】
適切な抗生物質は、マクロライド系抗生物質、例えばトブラマイシン(TOBI(商標))を含む。
【００５７】
適切なＤＮＡアーゼ治療薬は、ドルナーゼ アルファ(PULMOZYME(商標))、すなわち選択的にＤＮＡを切断する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ Ｉ(rhDNase)の高純度溶液を含む。ドルナーゼ アルファは、嚢胞性線維症を処置するために用いられる。
【００５８】
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と抗炎症性治療薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えばSchering-Ploughアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takedaアンタゴニスト、例えば塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(TAK-770)、および、US 6166037、WO 00/66558、WO 00/66559、WO 04/018425およびWO 04/026873に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。ここで、上記の文献はそれぞれ、その全体が本明細書に組み込まれている。
【００５９】
本発明に従って、プロスタシンが介在する疾患の処置において、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、何れかの適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤または液体の形態で、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは、鼻腔内で、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な製剤の形態で、適切な鼻腔内送達装置、例えば経鼻スプレー、例えば当技術分野で既知のものを用いて、あるいは、吸入によって、特にネブライザーで使用するための形態で、投与され得る。
【００６０】
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、医薬組成物で投与され得る。このような組成物は、例えば、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤および液体であってもよく、また、注射可能な溶液、点滴用溶液または吸入用懸濁液であってもよい。これらは、他の製剤化成分を用いて、当技術分野に既知の方法を用いて製造され得る。
【００６１】
遊離形または薬学的に許容される塩形のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の投与量は、種々の因子、例えば活性成分の活性および作用持続時間、処置されるべき状態の重症度、投与方法、対象の種、性別、人種、年齢、および体重、ならびに／または個々の状態に依存し得る。典型的な１日投与量は、例えば、温血動物への経口投与、特に体重約７５kgのヒトで、約０.７mgから約１４００mg、より具体的には約５mgから約２００mgと概算される。該投与は、例えば、５から２００mgの１回投与または数回の分割投与で投与され得る。
【００６２】
該組成物がエアゾール製剤を構成するとき、それは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227またはそれらの混合物、さらに、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒(例えばエタノール(２０重量％まで))、および／または１種以上の界面活性剤(例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン)、および／または１種以上の増量剤(例えば乳糖)を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、例えば、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)および湿気による製品性能劣化から保護するのを助ける化合物(例えばステアリン酸マグネシウム)と共に、１０ミクロン未満の粒径を有するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を含み得る。該組成物が霧状化された製剤を含むとき、それは、例えば、水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であってもよい)を含むビークルに、溶解または懸濁されたチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を含み得る。
【００６３】
特定の具体的態様において、本発明は、吸入可能な形態、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物、または吸入可能な粒子、例えば微細化された形態の、式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物を提供する。本発明はまた、吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入可能な医薬；吸入装置と組み合わせた吸入可能な形態の本発明の化合物を含む医薬製品；および吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入装置を提供する。
【００６４】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、実施例に示した手順に従って製造され得る。
【００６５】
記載された反応において、最終生成物において望ましい反応性官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)は、反応への望ましくない参加を避けるために、当業界で既知の保護基を用いて保護され得る。慣用の保護基は、慣習に従って用いられ得る。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００６６】
本発明の化合物はまた、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸の形態の本化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることによって製造され得る。あるいは、塩形の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造され得る。
【００６７】
遊離酸または遊離塩基の形態の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から製造され得る。例えば、酸付加塩の形態の本発明の化合物は、適切な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、適切な酸(例えば塩酸など)で処理することによって、対応する遊離酸に変換され得る。
【００６８】
酸化されていない形態の本発明の化合物は、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で、適切な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中で、０から８０℃で処理することによって、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造され得る。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る (例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。
【００７０】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段によって合成され得る。保護基の付加および除去に適応可能な方法の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出され得る。
【００７１】
本発明の化合物は、簡便には、溶媒和物(例えば水和物)として製造され得るか、または本発明の製造方法の過程で形成され得る。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって製造され得る。ここで、有機溶媒には、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いる。
【００７２】
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させ、１対のジアステレオアイソマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行う場合、分割可能な複合体が好ましい(例えば結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、固有の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を利用することによって容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤と共に、ラセミ化が起こらない何れかの実用的な手段によって回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適応可能な方法のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981で見出され得る。
【００７３】
要約すると、本発明の化合物は、実施例で例示された通りに製造され、式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物は、次に示す工程を含む工程によって合成され得る：
(ａ) 所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｂ) 所望により、塩形の本発明の化合物を、非塩形に変換すること；
(ｃ) 所望により、酸化されていない形態の本発明の化合物を、薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｄ) 所望により、本発明の化合物のＮ−オキシドを、その酸化されていない形態に変換すること；
(ｅ) 所望により、異性体混合物から、本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；
(ｆ) 所望により、誘導体化されていない本発明の化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｇ) 所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その誘導体化されていない形態に変換すること。
【００７４】
出発物質の製造が特に記載されていない場合、該化合物は、既知であるか、または、当技術分野で既知の方法と類似の方法で製造され得るか、または下記の実施例で開示されている方法で製造され得る。当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の代表例にすぎず、他の周知の方法も同様に用いられ得ると認識するであろう。本発明は、下記の中間体(参照化合物)および本発明の化合物の製造を説明している実施例によってさらに例示されるが、これらに限定されない。
【００７５】
一つの具体的態様において、本発明の化合物は、式(１)を有し、式中、Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２であるか、または所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であるか；あるいは、Ｒ１は、(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらは、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２で置換されている。}である。代表的な化合物は、下記の参照化合物および実施例を用いて製造され得る。
【実施例】
【００７６】
参照化合物１
【化１５】
2010518099.tif 000016
Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(５.００ｇ, ２０.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(８.７ml, ５１.２５mmol)を、ＴＨＦ(１００ml)に溶解し、室温で撹拌する。塩化メシル(１.６７ml, ２１.５２mmol)を滴下し、該反応物を室温で６時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、粗製の物質をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、水(１００ml)で、１Ｎ  ＨＣｌ(２×１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)、エチルエステルを得る。該エチルエステルをジオキサン(５０ml)に溶解し、室温で撹拌する。水(２０ml)に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.００mg, ２４mmol)を加え、エチルエステルが消失するまで(ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって示される)、反応物を撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を、ＥｔＯＡｃ(５０ml)と１Ｎ  ＨＣｌ(５０ml)で分配する。水層をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機相を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４(２×５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの濃度勾配)、参照化合物１を白色の粉末として得る。
【００７７】
参照化合物２
【化１６】
2010518099.tif 000017
参照化合物２についての反応スキームにおいて、反応剤および条件は次の通りである：
(ａ) ＴＢＴＵ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、２３℃；
(ｂ) ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；
(ｃ) ＮａＣＮ、ＴＥＢＡＣ(触媒量)、Ａｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、−２０℃；
(ｄ) Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ  ＨＣｌ(ガス)、ＣＨ３ＯＨ、４℃、次いでＨ２Ｏ、ｐＨ  １１、０℃；
(ｅ) Ｂｏｃ２Ｏ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、２３℃；
(ｆ) Ｈ２、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ  １０％、２３℃、１２時間。
【００７８】
２−Ｂ：  ５００mlのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ(９：１)中の、Ｃｂｚ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ(２８ｇ, ７３.６０mmol)およびＴＢＴＵ(２３.５ｇ, ７３.６０mmol)の溶液を、Ｅｔ３Ｎを添加することによってｐＨ  ８.０に調節する。該反応物を室温で２時間撹拌する。該混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ冷却溶液で、水で、５％  ＮａＨＣＯ３溶液で、そして水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ, ４：１)、２−Ｂを得る。
TLC (EtOAc:ヘプタン, 3:1) Rf = 0.85。
【００７９】
２−Ｃ：  ＣＨ２Ｃｌ２(３５０ml)中の２−Ｂ(１０.５ｇ, ２６.６mmol)の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(８０ml, ヘキサン中１Ｍ溶液)を、−７８℃で加え、該溶液をその温度で１時間撹拌する。クエン酸(５％水溶液)を加えて該反応物をクエンチし、室温で１０分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×２００ml)で洗浄する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、２−Ｃの残渣を、次の段階に直接用いる。
【００８０】
２−Ｄ：  ＣＨ２Ｃｌ２(３５０ml)中の粗製の２−Ｃ(９.６ｇ, ２６.６mmol)の溶液を−２０℃に冷却し、２４５mlの水中のＮａＣＮ(１５ｇ, ３０６mmol)および塩化トリエチルベンジルアンモニウム(１.７５ｇ, ７.６７mmol)の溶液を加える。無水酢酸(７.７ml, ８１.６mmol)を、１０分かけて、激しく撹拌しながら滴下する。該反応混合物をさらに１０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させ、２−Ｄの残渣を、自動化シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン中３０〜４０％  酢酸エチル)。望ましい物質を含むフラクションを集めて、２−Ｄを得る。
TLC (CH2Cl2:EtOAc, 7:3) Rf = 0.6。
【００８１】
２−Ｅ：  中間体２−Ｄを、無水ＭｅＯＨ(８０ml)およびジエチルエーテル(２００ml)に溶解し、−２０℃に冷却する。重量が３６ｇに増加するまで、ＨＣｌガスを該溶液に通気する。温度を一夜０℃未満に保ち、次いで、反応物の温度を０℃に維持しながら、水を加える。反応をＬＣ／ＭＳによってモニターしながら、反応物を室温で１６時間撹拌する。エーテルを真空で除去し、反応物を０℃に維持しながら、水性ＮａＯＨを添加することによって、ｐＨを１１.０に調節する。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。２−Ｅの粗製の物質を次の段階に直接用いる。
LC/MS (予測値 325.2 (M + 1), 実測値 325.1)。
【００８２】
２−Ｆ：  中間体２−Ｅ(４.９４ｇ, １５.２mmol)を、ＤＭＦ(２５０ml)に溶解する。トリエチルアミン(６.５ml, ４５mmol)を加えて、ｐＨを８.０に調節する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(５.０ｇ, ２３mmol)を一度に加え、該反応物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。２−Ｆの残渣を、自動化シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン中４０％  酢酸エチル)。所望の物質を含むフラクションを集めて、２−Ｆを得る。
【００８３】
参照化合物２：  化合物２−Ｆ(３.７ｇ, ８.７３mmol)を、エタノール(５０ml)に溶解する。Ｐｄ／Ｃ(１０％, 湿った, Degussaタイプ)を加え、フラスコをParr振盪機に一夜入れて、４０psiの水素に曝露する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去する。溶媒を真空で除去し、望ましい参照化合物２を澄明な油状物として得る。
LC/MS (予測値 291.2 (M + H), 実測値 291.4).
【００８４】
参照化合物３
【化１７】
2010518099.tif 000018
参照化合物３についての反応スキームにおいて、反応剤および条件は次の通りである：
(ａ) Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、水、２３℃；
(ｂ) ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃；
(ｃ) ピペリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、７２％；
(ｄ) Ｈ２  Ｐｄ／Ｃ(４０psi)、ｔ−ＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏ、２３℃。
【００８５】
３−Ｂ：  化合物３−Ａ(Ｈ−Ｈｙｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ)(３.１９ｇ, １７.５５mmol)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.３７ｇ, １７.５５mmol)を、ＴＨＦ(６０ml)および水(２０ml)を含む丸底フラスコに加える。該混合物を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ(１１.６ml, ７０.２mmol)を加え、該反応物を室温で一夜撹拌する。澄明な溶液をＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(３×１００ml)で、そして塩水(１×１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ、望ましい生成物を澄明な油状物として得る。これをさらに精製することなく用いる。
MS m/z 280.1 (M + 1).
【００８６】
３−Ｃ：  ４−ニトロフェニルクロロホルメート(１.５１４ｇ, ７.５１mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)中の３−Ｂ(１.９２ｇ, ６.８３mmol)およびピリジン(６６３μｌ, ８.１９mmol)の溶液に加える。該反応混合物を一夜撹拌する。該混合物を、ＮａＨＳＯ４  １Ｍで３回、塩水で２回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、化合物３−Ｃを黄色の油状物として得る。
MS m/z 445.1 (M + 1).
【００８７】
３−Ｄ：  ピペリジン(３２０mg, ３.７６mmol)を、ＤＣＭ(１００ml)中の３−Ｃ(１.４ｇ, ３.１４mmol)の溶液に加え、該溶液混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、該混合物を、１Ｍ  水性ＮａＨＳＯ４で３回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で３回、塩水で２回洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣を自動化シリカゲルによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン, ０から１００％)、化合物３−Ｄを油状物として得る。
MS m/z 391.3 (M + 1).
【００８８】
参照化合物３：  化合物３−Ｄ(８８３mg, ２.２６mmol)を、ｔ−ＢｕＯＨと水の４：１混合物(５０ml)に溶解する。Ｐｄ／Ｃ(１０％, 湿った, Degussaタイプ)を加え、該フラスコを、一夜Parr振盪機にかけ、４０psiの水素に曝露する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去する。参照化合物３を澄明な油状物として単離する。
LC/MS (予測値 257.2 (M + H), 実測値 257.4).
【００８９】
参照化合物４
【化１８】
2010518099.tif 000019
上記の反応における反応剤と条件は、次の通りである：
(ａ) Ｃｂｚ−ＯＳｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、水、９９％。
【００９０】
Ｄ−ホモフェニルアラニン４−Ａ(３.２２ｇ, １８.０mmol)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.４９ｇ, １８.０mmol)を、ＴＨＦ(６０ml)および水(２０ml)を含む丸底フラスコに加える。該混合物を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ(１０.１ml, ７２.０mmol)を加え、該反応物を室温で一夜撹拌する。澄明な溶液を、ＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(３×１００ml)で、そして塩水(１×１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ、望ましい生成物を白色の固体として得る。これをさらに精製することなく用いる。
【００９１】
参照化合物５
【化１９】
2010518099.tif 000020
参照化合物５は、参照化合物４について記載された条件と類似の条件に従って、Ｃｂｚ−ＯＳｕではなくシクロヘキシルカルボニル−ＯＳｕを用いて製造される。
【００９２】
参照化合物６
【化２０】
2010518099.tif 000021
参照化合物６は、参照化合物１について記載された条件と類似の条件に従って、Ｄ−アリルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて製造される。
【００９３】
参照化合物７
【化２１】
2010518099.tif 000022
参照化合物７は、参照化合物４について記載された条件と類似の条件に従って、Ｄ−アリルグリシンを反応剤として用いて製造される。
【００９４】
参照化合物８
【化２２】
2010518099.tif 000023
【００９５】
８−Ｂ：  ４−ピペリジンエタノール(８−Ａ)(５ｇ, ３９.７mmol)をＴＨＦ(１２０ml)に溶解する。トリエチルアミン(５.６ml, ４０mmol)を加え、該溶液を０℃に冷却する。Ｂｏｃ２Ｏ(９.５９ｇ, ４４mmol)を加え、該反応物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を酢酸エチル(１２０ml)に溶解する。該溶液を、０.１Ｎ  ＨＣｌ(３×１００ml)で、そして塩水(１×１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、化合物８−Ｂを澄明な油状物として得る。
【００９６】
８−Ｃ：  トリクロロイソシアヌル酸(２.６６ｇ, １１.４６mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２中の該アルコール(２.３９ｇ, １０.４２mmol)の溶液に加え、該溶液を撹拌し、０℃で維持し、続いて触媒量のＴＥＭＰＯを添加する。添加後、該混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いでセライトで濾過する。有機相を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で、続いて１Ｎ  ＨＣｌで、そして塩水で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、化合物８−Ｃを得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.72 (1H, s), 4.07-4.01 (2H, m), 2.70-2.57 (2H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.64-1.46 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.30-1.02 (2H, m).
【００９７】
８−Ｄ：  ＴＨＦ中のＣｂｚ−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル(２.８ｇ, ８.４５mmol)の溶液に、−７８℃で、１,１,３,３−テトラメチル−グアニジン(１.０２２ml, ８.１４mmol)を加える。１０分後、アルデヒド８−Ｃ(１.７６ｇ, ７.７６mmol)を加える。次いで、該溶液を、氷浴中、０℃で１時間置き、次いで室温まで昇温し、１時間以上撹拌する。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣を、自動化シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し(０−１００％)、８−Ｄを澄明な油状物として得る。
MS m/z 333.2 (M + 1),
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.33 (5H, m), 6.63 (1H, t, J = 8 Hz), 6.30 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 4.10-4.04 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.67-2.62 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63-1.46 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.14-1.06 (2H, m).
【００９８】
８−Ｅ：  Parr容器に、８−Ｄ(１ｇ, ２.３１mmol)およびＭｅＯＨ(１００ml)を、窒素下で入れる。該溶液に、減圧および窒素通気を３サイクル行い、触媒(Ｒ,Ｒ)−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ(ＣＯＤ) トリフレート(３０mg, ０.０４mmol)を加える。該混合物を、６０psiの水素ガス下、室温で２４時間置く。２４時間後、８−Ｅへの変換が＞９９％  ｅ.ｅ.で完了し、溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)。
【００９９】
８−Ｆ：  中間体８−ＥをＭｅＯＨに溶解し、該溶液を窒素でフラッシュし、Ｐｄ／炭素(５％ｗｔ, Degussa)を加える。該混合物を、５０psiの水素ガス下、室温で置き、２４時間振盪する。該混合物を窒素でフラッシュし、セライトで濾過する。該ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた有機溶液を真空下で濃縮する。ヘキサンを加え、次いで残ったメタノールを共沸して蒸発させ、８−Ｆを油状物として得る。次いで、これを、さらに精製することなく次の段階に用いる。
【０１００】
８−Ｇ：  粗製の中間体８−Ｆ(０.６ｇ, １.９９mmol)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、２,４,６−コリジン(３１５mg, ２.３８mmol)および塩化メタンスルホニル(０.１７０ml, ２.１９mmol)を、該溶液に加え、２時間撹拌する。該反応物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、該溶液を、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて精製し、望ましい生成物８−Ｇを得る。
【０１０１】
参照化合物８：  化合物８−Ｇ(０.７０ｇ, １.８４mmol)を、ジオキサン(７ml)に溶解し、水(４ml)に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２３２mg, ５.５５mmol)を加える。該反応混合物を２３℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ(２５ml)で希釈し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４(２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配)、望ましい生成物である参照化合物８を白色の固体として得る。
【０１０２】
参照化合物９
【化２３】
2010518099.tif 000024
参照化合物９を、対応するシクロヘキサノンのオレフィン化によって製造する。ＴＨＦ(１０ml)中の、臭化 メチルトリフェニルホスホニウム(１５６mg, ０.４４mmol)およびＫＨＭＤＳ(８８０μＬのトルエン中０.５Ｍ溶液, ０.４４mmol)の溶液を、２３℃で１時間撹拌する。５mlのＴＨＦ中の４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−１−シクロヘキサノン(７５mg, ０.３５mmol)のＴＨＦ溶液を加え、ＬＣ／ＭＳによって反応完了が示されるまで、該反応物を２３℃で撹拌する。該反応物を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、層を分離する。水相を２×１０mlのＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を、水で、そして飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配)、望ましい生成物である参照化合物９を澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 212.3 [M + H].
【０１０３】
参照化合物１０
【化２４】
2010518099.tif 000025
上記の反応スキームにおいて、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) ＴＢＴＵ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、２３℃；
(ｂ) ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；
(ｃ) ｎ−ＢｕＬｉ、ＨＣ(ＳＣＨ３)３、ＴＨＦ、−６５℃；
(ｄ) ＨｇＣｌ２、ＨｇＯ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、２３℃；
(ｅ) Ｈ２、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ  １０％、２３℃、１２時間。
【０１０４】
中間体１０−Ｂおよび１０−Ｃは、参照化合物２について記載された手順と類似の手順に従って、それぞれＮ−ビス−Ｂｏｃアルギニン(１０−Ａ)および中間体１０−Ｂを反応剤として用いて製造される。
【０１０５】
１０−Ｄ：  ｎ−ＢｕＬｉ(６.４mlのヘキサン中２.５Ｍ溶液, １５.９４mmol)を、１０分かけて、ＴＨＦ(４５ml)中のトリス(メチルチオ)メタン(２.２４ml, １６.７４mmol)の溶液に、撹拌しながら、−６５℃で加える。２０分後、ＴＨＦ(２０ml)中のアルデヒド１０−Ｃ(１.８３ｇ, ３.７１mmol)の−６５℃溶液を、３０分かけて加える。該溶液を−６５℃で５時間撹拌する。該反応混合物を、４００mlの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＣＨ２Ｃｌ２(１：１２)を添加することによってクエンチする。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ml)で洗浄する。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。自動化シリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ)、１０−Ｄを澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 647.3 [M + H].
【０１０６】
１０−Ｅ：  ＭｅＯＨ(３０ml)およびＨ２Ｏ(２.２ml)に溶解した１０−Ｄ(１.０ｇ, １.５５mmol)の溶液に、塩化水銀(II)(１.４２ｇ, ５.２３mmol)および酸化水銀(II)(４２２mg, １.９５mmol)を、激しく撹拌しながら、２３℃で７２時間加える。該反応混合物をセライトで濾過し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２(７５ml)で、ＭｅＯＨ(１０ml)で、そして水(１０ml)で洗浄する。濾液を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で抽出する。合わせた有機層を、飽和水性ＮＨ４ＯＡｃ(３×５０ml)で、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２×７５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製の１０−Ｅを得る。自動化シリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ)、１０−Ｅを澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 553.3 [M + H].
【０１０７】
参照化合物１０は、参照化合物２について記載された条件と類似の条件に従って、反応剤として中間体１０−Ｅを用いて製造される。
【０１０８】
実施例１
【化２５】
2010518099.tif 000026
実施例１において、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) ＫＯＨ、塩化 ４−クロロベンジル、ＤＭＳＯ、０℃から２３℃；
(ｂ) ＴＭＳ−ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２３℃；
(ｃ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(５０：５０)、２３℃；
(ｄ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、参照化合物１、２３℃；
(ｅ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水(４：１)、２３℃；
(ｆ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、参照化合物２、２３℃；
(ｇ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水(４：１)、２３℃；
(ｈ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、４−アミノメチルピリジン、２３℃；
(ｈ) デス・マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃；
(ｊ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(２０：８０)、２３℃、続いて質量分離(mass-directed)ＨＰＬＣ精製、２３℃。
【０１０９】
１−Ｂ：  微粉末ＫＯＨ(１９.４ｇ, ０.３４６mol)をＤＭＳＯに溶解し、室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ, １−Ａ)(１０ｇ, ４３.３mmol)を、ＤＭＳＯ(１０ml)に溶解して加え、該反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌する。次に、塩化 ４−クロロベンジル(３３ｇ, ０.２０４mol)を加え、該反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、その後、氷浴を除き、該反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌する。該反応混合物を水(３００ml)に注ぎ、該反応容器を、さらなるアリコートの水(３００ml)で濯ぐ。合わせた水層をエーテル(２×３００ml)で抽出し、廃棄する。水層を、８７％  Ｈ３ＰＯ４で、ｐＨ  ２.３まで酸性にして、次いでエーテル(３×３００ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水(２×４００ml)で、そして塩水(２×４００ml)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０から１００％の濃度勾配)で精製し、化合物１−Ｂを澄明な油状物として得る。
MS m/z  256.1 (M + 1 - Boc);
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m).
【０１１０】
１−Ｃ：  (トリメチルシリル)ジアゾメタン(ジエチルエーテル中２Ｍ)(４.７ml, ９.４５mmol)の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５：１(２５ml)に溶解したカルボン酸１−Ｂ(２.４ｇ, ８.６mmol)に、室温で加える。ＬＣ／ＭＳによって出発物質が消費されたことが測定されたとき、該反応混合物を酢酸でクエンチし、真空で濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの濃度勾配)、メチルエステル１−Ｃを澄明な油状物として得る。
【０１１１】
１−Ｄ：  丸底フラスコに、撹拌棒と、１−Ｃ(１.０３ｇ, ２.８０mmol)を入れる。ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ(５０％)(６ml)を加え、該溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、ヘキサンを加え、次いで真空で再度蒸発乾固させ、必要であれば残ったＴＦＡを共沸させるために繰り返す。粗製の物質を、さらに精製することなく次の段階に直接用いる。
【０１１２】
１−Ｅ：  粗製の物質１−ＤをＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)に溶解し、参照化合物１(１.０２ｇ, ２.８０mmol)およびＨＡＴＵ(１.１２ｇ, ２.９４mmol)を加え、該溶液を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(１.５ml, ８.４mmol)をシリンジを介して加え、該反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を直接フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(４０ｇ  シリカ, ヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配)。溶媒を真空で除去し、１−Ｅを油状半固体として得る。
【０１１３】
１−Ｆ：  メチルエステル１−Ｅ(１.１５ｇ, １.８６mmol)を、ジオキサン(１５ml)に溶解する。水酸化リチウム一水和物(１２０mg, ２.００mmol)を水(１５ml)に溶解し、メチルエステル１−Ｅの溶液に滴下し、室温で３時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサンを除き、次いで１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で酸性にする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、カルボン酸１−Ｆを蝋状固体として得る。
【０１１４】
１−Ｇ：  カルボン酸１−Ｆ(３８５mg, ０.７８mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)に溶解する。参照化合物２(１５１mg, ０.５２mmol)およびＨＡＴＵ(３５６mg, ０.９４mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(０.２７ml, １.５６mmol)をシリンジを介して加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を直接フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(４０ｇ  シリカ, ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの濃度勾配)。溶媒を真空で除去し、１−Ｇを油状半固体として得る。
【０１１５】
１−Ｈ：  メチルエステル１−Ｇ(３００mg, ０.３９mmol)をジオキサン(１８ml)に溶解する。水酸化リチウム(１２mg, ０.４７mmol)を水(７.５ml)に溶解し、メチルエステル１−Ｇの溶液に滴下し、室温で３時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮してジオキサンを除去し、次いで１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で酸性にする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、カルボン酸１−Ｈを蝋状固体として得る。
【０１１６】
１−Ｉ：  カルボン酸１−Ｈ(７２mg, ０.１０mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に溶解する。４−アミノメチルピリジン(１３mg, ０.１１mmol)およびＨＡＴＵ(５４mg, ０.１４mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(５０μｌ, ０.２９mmol)をシリンジを介して加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質１−Ｉを直接次の反応に用いる。
【０１１７】
１−Ｊ：  粗製のアルコール１−Ｉ(８０mg, ０.１０mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(６５mg, ０.１５mmol)を加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって(４０ｇ  シリカカラム)、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて精製し、ケトン１−Ｊを白色の泡状物質として得る。
【０１１８】
実施例１：  中間体１−Ｊ(４２mg, ０.０５mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％  ＴＦＡ(３ml)に溶解する。該反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、溶媒を凍結乾燥し、１を、白色の粉末として、モノ−ＴＦＡ塩として得る。
【０１１９】
実施例２〜９
実施例２〜７は、実施例１の合成について記載された方法と類似の方法を用いて、段階ｈで適切な反応剤を用いて、すなわち
実施例２ではメチルアミンを用いて；
実施例３ではベンジルアミンを用いて；
実施例４ではフェネチルアミンを用いて；
実施例５ではアニリンを用いて；
実施例６ではシクロプロピルメチルアミンを用いて；そして
実施例７ではシクロヘキシルメチルアミンを用いて、
合成される。
【０１２０】
実施例８および９は、実施例１に記載された方法と類似の方法に従って、反応剤として参照化合物１および参照化合物３を用いて製造される。段階(ｈ)において、フェネチルアミンおよび３−フェニルプロピルアミンを、それぞれ実施例８および９に用いる。
【０１２１】
実施例１０
【化２６】
2010518099.tif 000027
実施例１０において、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、参照化合物２、２３℃；
(ｂ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水(４：１)、２３℃；
(ｃ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水(４：１)、２３℃；
(ｄ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、フェネチルアミン、２３℃；
(ｅ) Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、２３℃；
(ｆ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃。
【０１２２】
中間体１０−Ａから１０−Ｄは、実施例１の段階(ｄ)、(ｅ)、(ｇ)および(ｈ)についての方法と類似の方法に従って、それぞれ段階(ｄ)、(ｅ)および(ｇ)の反応剤として参照化合物４、１０−Ａおよび１０−Ｂを用いて製造される。段階(ｈ)において、中間体１０−Ｃを酸成分として用いて、フェネチルアミンをアミン成分として用いる。
【０１２３】
中間体１０−Ｅは、実施例２の段階ｆについての方法と類似の方法に従って、脱保護基質として１０−Ｄを用いて製造される。中間体１０−Ｆは、実施例１の段階ｈと類似の方法に従って、１０−Ｂを酸成分として用いて、中間体１０−Ｅをアミン成分として用いて製造される。デス・マーチン酸化およびＢｏｃ脱保護は、実施例１の段階(ｉ)および(ｊ)と同じである。
【０１２４】
実施例１１〜１２
実施例１１および１２は、実施例１０について記載された方法と類似の方法に従って、酸成分としてそれぞれ参照化合物５および参照化合物６を用いて製造される。
【０１２５】
実施例１３
【化２７】
2010518099.tif 000028
実施例１３において、反応剤と条件は、次の通りである：
(ａ) Hoveyda-Grubbs複分解触媒、４−メチレン−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、１３−Ａ、ＣＨ２Ｃｌ２、４０℃、６５％；
(ｂ) ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)、２３℃、ＨＰＬＣ精製、３０％。
【０１２６】
１３−Ａ：  この化合物は、実施例１２の合成経路の中間体として合成される。１３−Ａの合成は、実施例１の段階(ｉ)と類似である。
【０１２７】
１３−Ｂ：  無水ジクロロメタン(５ml)をシリンジを介して１３−Ａ(１０８mg, ０.１３７mmol, １.０当量)に、窒素雰囲気下で加え、Hoveyda-Grubbs第２世代複分解触媒[二塩化 １,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(II)](１０mg, ０.０１３mmol, １０mol％)を加える。Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン(１００μｌ, ０.５０７mmol, ３.５当量)をシリンジを介して加え、反応器に還流コンデンサーを取り付け、４０℃で１２時間加熱する。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと判断した後、該反応混合物を、直接、自動化シリカゲル精製によって精製し(ヘキサン中８０〜１００％  酢酸エチル)、１３−Ｂを暗緑色の油状物として得る。
MS m/z 859.5 (M-Boc + 1).
【０１２８】
実施例１３：  この化合物は、実施例１の段階(ｊ)についての方法と類似の方法に従って、中間体１３−Ｂを反応剤として用いて製造される。
【０１２９】
実施例１４−５７
実施例１４〜１９、２２〜２５、２９〜３０は、実施例１について記載された方法と類似の方法に従って、段階(ｈ)で適切なアミン成分を用いて、例えば実施例１４〜１６ではそれぞれ(Ｒ)−メチルベンジルアミン、(Ｓ)−メチルベンジルアミンおよび２−アミノメチルベンゾチアゾールを用いて製造される。
【０１３０】
実施例２０〜２１、２７〜２８、４５および５２は、実施例１３の製造について記載された方法と類似の方法を用いて、段階(ａ)で適切なオレフィン交差複分解パートナーを用いて、例えば、
実施例２０ではｔｅｒｔ−ブチルエチレンを用いて；
実施例２１では４−ビニルアニソールを用いて；
実施例２７では実施例２６の対応する中間体を用いて；
実施例２８では、フェネチルアミンがｐ−メトキシフェネチルアミンで置き換えられている、実施例２６の対応する中間体を用いて；
実施例４５では参照化合物９を用いて；そして
実施例５２では４−メチレンシクロヘキセンを用いて、
製造される。
【０１３１】
実施例２６は、実施例１０を製造する方法と類似の方法に従って、段階(ｂ)における酸成分として参照化合物７を用いて製造される。
【０１３２】
実施例３１〜４４および４６は、実施例１を製造する方法と類似の方法に従って、段階(ｄ)で適切な酸成分を用いて、そして段階(ｆ)および(ｈ)で適切なアミン成分を用いて製造される。
【０１３３】
実施例４７は、段階(ｄ)でアミン成分を除いて、実施例２６の製造について記載された方法と類似の方法を用いて製造される。
【０１３４】
実施例４８〜５１および５３〜５４は、実施例１について記載された方法と類似の方法に従って、参照化合物１０および段階(ｆ)および(ｈ)で適切なアミン成分をそれぞれ用いて製造される。
【０１３５】
実施例５５および５６は、段階(ｉ)および(ｊ)をそれぞれ中間体１−Ｈおよび１−Ｇに直接行う以外、実施例１について記載された方法と類似の方法に従って製造される。
【０１３６】
実施例５７は、実施例１に記載された方法と類似の方法を用いて、反応剤として参照化合物３を用いて製造される。
【０１３７】
実施例５８〜６０は、実施例１に記載された方法と類似の方法を用いて、段階(ｄ)で適切な酸成分を用いて、そして段階(ｆ)および(ｈ)で適切なアミン成分を用いて製造される。
【０１３８】
表１は、実施例１〜６０に記載された式(１)の化合物を示す。
表１
【表１】
2010518099.tif 000029
【０１３９】
【表２】
2010518099.tif 000030
【０１４０】
【表３】
2010518099.tif 000031
【０１４１】
【表４】
2010518099.tif 000032
【０１４２】
【表５】
2010518099.tif 000033
【０１４３】
【表６】
2010518099.tif 000034
【０１４４】
【表７】
2010518099.tif 000035
【０１４５】
【表８】
2010518099.tif 000036
【０１４６】
【表９】
2010518099.tif 000037
【０１４７】
【表１０】
2010518099.tif 000038
【０１４８】
【表１１】
2010518099.tif 000039
【０１４９】
【表１２】
2010518099.tif 000040
【０１５０】
【表１３】
2010518099.tif 000041
【０１５１】
【表１４】
2010518099.tif 000042
【０１５２】
別の具体的態様において、本発明の化合物は、式(１)を有し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらは所望により非アミノ置換基で置換されていてもよい。}である。代表的な化合物は、下記の参照化合物および実施例を用いて製造され得る。
【０１５３】
参照化合物１１
【化２８】
2010518099.tif 000043
参照化合物１１についての上記の反応スキームにおいて、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) トリクロロイソシアヌル酸、ＴＥＭＰＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；
(ｂ) ｎ−ＢｕＬｉ、ＨＣ(ＳＣＨ３)３、ＴＨＦ、−６５℃；
(ｃ) ＨｇＣｌ２、ＨｇＯ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、２３℃；
(ｄ) Ｈ２、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ  １０％、２３℃、１２時間。
【０１５４】
１１−Ｂ：  アルコール１１−Ａ(２.０ｇ, ７.０mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)に溶解し、該溶液を０℃に冷却する。トリクロロイソシアヌル酸(１.７１ｇ, ７.３６mmol)を加え、続いてＴＥＭＰＯ(１１mg, ０.０７mol)を加える。次いで該反応物を室温まで温め、室温で１５分間撹拌する。沈殿物が形成し、該反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液(〜１００ml)を、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×５０ml)で、１Ｍ  ＨＣｌ(２×５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。これをさらに精製することなく次の段階に直接用いる。
【０１５５】
１１−Ｃ：  ｎ−ＢｕＬｉ(７.８４mlのヘキサン中２.５Ｍ溶液, １９.６mmol)を、１０分かけて、ＴＨＦ(５０ml)中のトリス(メチルチオ)メタン(２.８ml, ２１.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、−６５℃で加える。２０分後、ＴＨＦ(２０ml)中のアルデヒド１１−Ｂ(２.０ｇ, ７.０mmol)の−６５℃溶液を、３０分かけて加える。該溶液を−６５℃で５時間撹拌する。該反応混合物を、４００mlの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＣＨ２Ｃｌ２(１：１２)に添加することによってクエンチする。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ml)で洗浄する。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。自動化シリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＥｔＯＡｃ)、１１−Ｃを澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 438.1 [M + H].
【０１５６】
１１−Ｄ：  ＭｅＯＨ(５５ml)およびＨ２Ｏ(４.０ml)に溶解した１１−Ｃ(１.２３ｇ, ２.８３mmol)の溶液に、塩化水銀(II)(２.６９ｇ, ９.９mmol)および酸化水銀(II)(７９５mg, ３.６７mmol)を、２３℃で７２時間激しく撹拌しながら加える。該反応混合物をセライトで濾過し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(７５ml)で、ＭｅＯＨ(１０ml)で、そして水(１０ml)で洗浄する。濾液を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)で抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４ＯＡｃ(３×５０ml)で、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(２×７５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製の１１−Ｄを得る。自動化シリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ)、１１−Ｄを澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 344.1 [M + H].
【０１５７】
参照化合物１１：  化合物１１−Ｄ(１５０mg, ０.４４mmol)を、メタノール(８ml)に溶解する。５０mgのＰｄ／Ｃ(１０％, 湿った, Degussaタイプ)を加え、フラスコを大気圧の水素下に置く。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空で除去する。溶媒を真空で除去し、参照化合物１１を澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 210.2 (M + H).
【０１５８】
参照化合物１２
【化２９】
2010518099.tif 000044
参照化合物１２についての上記反応スキームにおいて、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、フェネチルアミン、２３℃；
(ｂ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(５０：５０)、２３℃。
【０１５９】
カルボン酸１２−Ａ(２５０mg, ０.９４mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)に溶解する。フェネチルアミン(１４０mg, １.１３mmol)およびＨＡＴＵ(５４０mg, １.４２mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌する。シリンジを介して、ＤＩＰＥＡ(０.５ml, ２.８４mmol)を加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を直接フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(４０ｇ  シリカ, ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３０％  ＥｔＯＡｃの濃度勾配)。溶媒を真空で除去し、１２−Ｂを油状物として得る。
LC/MS 実測値 369.2。
【０１６０】
中間体１２−Ｂ(３７mg, ０.０１mmol)を、３mlのＣＨ２Ｃｌ２中２５％  ＴＦＡ溶液に溶解する。該反応物を２３℃で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、参照化合物１２をそのモノトリフルオロ酢酸塩として得る。
LC/MS 実測値 269.2 [M + H].
【０１６１】
参照化合物１３
【化３０】
2010518099.tif 000045
参照化合物１４についての上記反応スキームにおいて、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ)(i) クロロ蟻酸ｉ−ブチル、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、−１０℃；
(ii) ＮａＢＨ４、Ｈ２Ｏ、０℃、７７％；
(ｂ) トリクロロイソシアヌル酸、ＴＥＭＰＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；
(ｃ) ｎ−ＢｕＬｉ、ＨＣ(ＳＣＨ３)３、ＴＨＦ、−６５℃；
(ｄ) ＨｇＣｌ２、ＨｇＯ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、２３℃；
(ｅ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)、２３℃、１２時間。
【０１６２】
市販の化合物１３−Ａ(３.６ｇ, １５.７２mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)に溶解し、氷−塩浴中で−１０℃に冷却する。トリエチルアミン(２.６２ml, １８.８６mmol)を、シリンジを介して加え、続いて、イソブチルクロロホルメート(２.２６ml, １７.５８mmol)を、シリンジを介して１０分かけて滴下する。白色の沈殿物が形成し、該反応物を０℃でさらに２０分間撹拌する。該混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を氷浴中で０℃に冷却し、３０mlの水に溶解した水素化ホウ素ナトリウム(１.５ｇ, ３９.３mmol)の溶液を、ゆっくりと滴下する。発泡性溶液を室温まで昇温し、ＴＨＦを真空で除去する。残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解し、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。自動化シリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ)、１３−Ｂを澄明な油状物として得る。
LC/MS 実測値 216.2 [M + H].
【０１６３】
中間体１３−Ｃから１３−Ｅは、それぞれ参照化合物１１の段階ａ〜ｃの製造方法と類似の方法に従って製造される。中間体１３−Ｅ(２６８mg, ０.９８mmol)を、５mlのＣＨ２Ｃｌ２中２５％  ＴＦＡ溶液に溶解する。該反応物を２３℃で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、参照化合物１３を、そのモノトリフルオロ酢酸塩として得る。
LC/MS 実測値 174.1 [M + H].
【０１６４】
参照化合物１４
【化３１】
2010518099.tif 000046
参照化合物１４は、参照化合物１３を製造する方法と類似の方法に従って、段階ａにおいて対応するアミノ酸出発物質として(Ｓ)−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いて製造される。
【０１６５】
参照化合物１５
【化３２】
2010518099.tif 000047
参照化合物１５は、参照化合物３を製造する方法と類似の方法に従って、段階ａにおいて対応するアミン出発物質としてモルホリンを用いて製造される。
【０１６６】
実施例６１
【化３３】
2010518099.tif 000048
上記反応スキームにおいて、反応剤および条件は、次の通りである：
(ａ) ＫＯＨ、塩化 ４−クロロベンジル、ＤＭＳＯ、０℃から２３℃；
(ｂ) ＴＭＳ−ＣＨＮ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２３℃；
(ｃ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(５０：５０)、２３℃；
(ｄ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、参照化合物８、２３℃；
(ｅ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水  (４：１)、２３℃；
(ｆ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、参照化合物１１、２３℃；
(ｇ) ＬｉＯＨ、ジオキサン／水  (４：１)、２３℃；
(ｈ) ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、フェネチルアミン、２３℃；
(ｈ) デス・マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃；
(ｊ) ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(２０：８０)、２３℃、続いて質量分離ＨＰＬＣ精製。
【０１６７】
６１−Ｂ：  微粉末ＫＯＨ(１９.４ｇ, ０.３４６mol)をＤＭＳＯに溶解し、室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ, ６１−Ａ)(１０ｇ, ４３.３mmol)を、ＤＭＳＯ(１０ml)に溶解し、それを加え、該反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌する。次に、塩化 ４−クロロベンジル(３３ｇ, ０.２０４mol)を加え、該反応混合物を、０℃で、さらに１５分間撹拌し、その後、氷浴を除き、該反応混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌する。該反応混合物を水(３００ml)に注ぎ、該反応容器を、さらなるアリコートの水(３００ml)で濯ぐ。合わせた水層をエーテル(２×３００ml)で抽出し、廃棄する。水層を、８７％  Ｈ３ＰＯ４によってｐＨ  ２.３まで酸性にし、次いで、エーテル(３×３００ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水(２×４００ml)で、そして塩水(２×４００ml)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０から１００％の濃度勾配)でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、化合物６１−Ｂを澄明な油状物として得る。
MS m/z  256.1 (M + 1 - Boc);
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ 7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m).
【０１６８】
６１−Ｃ：  (トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(ジエチルエーテル中２Ｍ)(４.７ml, ９.４５mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５：１(２５ml)に溶解したカルボン酸６１−Ｂ(２.４ｇ, ８.６mmol)に、室温で加える。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことが測定されたとき、該反応混合物を酢酸でクエンチし、真空で濃縮し、粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの濃度勾配)、メチルエステル６１−Ｃを澄明な油状物として得る。
【０１６９】
６１−Ｄ：  丸底フラスコに、撹拌バーと共に、６１−Ｃ(１.０３ｇ, ２.８０mmol)を入れる。ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ(５０％)(６ml)を加え、該溶液を、室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、ヘキサンを加え、次いで再度真空で蒸発乾固し、必要であれば、残ったＴＦＡを共沸させるために繰り返す。粗製の物質６１−Ｄを、直接次の段階にさらに精製することなく用いる。
【０１７０】
６１−Ｅ：  粗製の物質６１−Ｄ(３.０６ｇ, ８.０mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解する。これに、参照化合物８(１.５ｇ, ４.１２mmol)およびＨＡＴＵ(３.２ｇ, ８.０mmol)を加え、該溶液を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(２.５ml, １２.４mmol)を、シリンジを介して加え、該反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を、直接フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(１２０ｇ  シリカ, ヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配)。溶媒を真空で除去し、６１−Ｅを油性の半固体として得る。
LC/MS 実測値 616.3 [M + H].
【０１７１】
６１−Ｆ：  メチルエステル６１−Ｅ(３.０ｇ, ４.９mmol)を、ジオキサン(５０ml)に溶解する。水酸化リチウム(２３４mg, ９.８mmol)を、水(５０ml)に溶解し、メチルエステル６１−Ｅの溶液に滴下し、室温で３時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮してジオキサンを除去し、次いで１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で酸性にする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、カルボン酸６１−Ｆを蝋状固体として得る。
LC/MS 実測値 602.2 [M + H].
【０１７２】
６１−Ｇ：  カルボン酸６１−Ｆ(１７０mg, ０.２８mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)に溶解する。参照化合物１１(８９mg, ０.４３mmol)およびＨＡＴＵ(１６２mg, ０.４３mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(２５０μｌ, １.２８mmol)を、シリンジを介して加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。粗製の物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄する、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質を、直接フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(４０ｇ  シリカ, ０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の濃度勾配)。溶媒を真空で除去し、６１−Ｇを油状半固体として得る。
LC/MS 実測値 793.3 [M + H].
【０１７３】
６１−Ｈ：  メチルエステル６１−Ｇ(１５５mg, ０.２０mmol)を、ジオキサン(５ml)に溶解する。水酸化リチウム(７.１mg, ０.２９mmol)を水(５ml)に溶解し、メチルエステル６１−Ｇの溶液に滴下し、室温で３時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮してジオキサンを除去し、次いで１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で酸性にする。これをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、カルボン酸６１−Ｈを蝋状固体として得る。
LC/MS 実測値 779.3 [M + H].
【０１７４】
６１−Ｉ：  カルボン酸６１−Ｈ(５０mg, ０.０７mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)に溶解する。フェネチルアミン(１９μｌ, ０.１３mmol)およびＨＡＴＵ(５０mg, ０.１３mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ(３５μｌ, ０.２０mmol)を、シリンジを介して加え、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空で除去し、粗製の物質６１−Ｉを直接次の反応に用いる。
LC/MS 実測値 882.4 [M + H].
【０１７５】
６１−Ｊ：  粗製のアルコール６１−Ｉ(６２mg, ０.０７mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン(５５mg, ０.１３mmol)を加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に再度溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(２×２５ml)で、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５ml)で、そして塩水(２５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗製の物質を、自動化フラッシュクロマトグラフィーによって(４０ｇ  シリカカラム)、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて精製し、ケトン６１−Ｊを白色の泡状物質として得る。
LC/MS 実測値 902.4 [M + Na].
【０１７６】
実施例６１：  中間体６１(４２mg, ０.０５mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％  ＴＦＡ(２ml)に溶解する。該反応物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去する。粗製の物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、溶媒を凍結乾燥し、実施例６１を、白色の粉末として、そのモノＴＦＡ塩として得る。
【０１７７】
実施例６２〜６６
実施例６２〜６６は、実施例６１に記載された方法と類似の方法に従って、段階ｈのアミド形成段階において適切なアミン成分を用いて製造される。例えば、実施例６２においては、４−アミノメチルテトラヒドロピランを、４−アミノメチルピリジンの代わりにアミン成分として用いる。
【０１７８】
実施例６７〜７４
実施例６７〜７４は、実施例６１に記載された方法と類似の方法に従って、段階(ｈ)および(ｉ)において、適切なアミン成分を用いて製造される。例えば、
実施例６７では、段階ｆおよびｈにおいてそれぞれ参照化合物１３および１２を用いて；
実施例６８では、段階ｆおよびｈにおいてそれぞれ参照化合物１４および４−アミノエチルテトラヒドロピランを用いて；
実施例６９〜７３では、段階ｆにおいてアミン成分として参照化合物１３を用いて、段階ｈにおいて適切なアミン成分を用いて製造される。実施例７４は、類似の方法に従って、段階ｆおよびｈにおいてそれぞれ適切なアミン成分を用いて製造される。
【０１７９】
表２は、実施例６１〜７４に記載された式(１)の化合物を示す。
表２
【表１５】
2010518099.tif 000049
【０１８０】
【表１６】
2010518099.tif 000050
【０１８１】
【表１７】
2010518099.tif 000051
【０１８２】
アッセイ
チャネル活性化プロテアーゼが介在する疾患の処置におけるチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤、例えばプロスタシン阻害剤の適切さは、(１) 適切な生化学アッセイフォーマットを用いて、Shipway et al.; Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324(2):953-63に記載された方法を用いて、天然の単離され精製されたチャネル活性化プロテアーゼ、または組み換えチャネル活性化プロテアーゼに対する、および／または(２) Bridges et al.; American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281(1):L16-23; および Donaldson et al.; Journal of Biological Chemistry 2002; 277(10):8338-45に記載された方法を用いて、適切な単離された細胞またはコンフルエントの表皮における、イオンチャネル／イオン輸送機能に対する、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を測定することによって試験され得る。
【０１８３】
生化学アッセイ
組み換えヒトプロスタシンおよびマトリプターゼ、ならびにモルモットプロスタシンは、Shipway et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63に記載された方法に従って得られる。組み換え酵素は、試験化合物またはビークルを含む電解質緩衝液中で、適切なマルチプル・ウェル・アッセイ・プレート、例えば９６ウェルまたは３８４ウェルプレート中でインキュベートされる。酵素を化合物またはビークルと混合した後、規定時間に、適切な蛍光ペプチド基質をアッセイ混合物に加える。基質が活性な酵素によって切断されたとき、蛍光(適切な蛍光プレート・リーダーを用いて測定)は増大し、基質のターンオーバーの速度を定量化し得る。その結果、全ての試験化合物の阻害効果を定量化し得る。試験化合物の力価を、酵素活性の５０％減少を誘発する濃度(Ｋｉ)として表す。
【０１８４】
一般的に、本発明の化合物は、０.１ｎＭから５μＭのＫｉ値を有し得る。幾つかの例において、本発明の化合物は、０.１ｎＭから５００ｎＭ；０.１ｎＭから５０ｎＭ；０.１ｎＭから５ｎＭ；または０.１ｎＭから０.５ｎＭのＫｉ値を有し得る。特定の例において、本発明の化合物は、０.１ｎＭから０.５ｎＭ；０.５ｎＭから５ｎＭ；５ｎＭから５０ｎＭ；５０ｎＭから５００ｎＭ；または５００ｎＭから５μＭのＫｉ値を有し得る。さらに別の例において、本化合物は、０.１ｎＭ未満の、または５μＭ以上のＫｉ値を有し得る。
【０１８５】
上皮イオン輸送
ヒトの気管支上皮細胞を、Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36に記載された方法に従って培養する。適切に分化したとき(頂端−空気界面確立後１４〜２１日)、表皮細胞を、ビークル、アプロチニン(２００μg/ml)または試験化合物の何れかで、９０分間処理する。次いで、上皮の頂端側でのビークル、アプロチニンまたは試験化合物の濃度を維持しながら、前述のDanahayらに記載されたチャンバーに、上皮を入れる。次いで、上皮を０mVに固定する電圧により、短絡回路電流(ＩＳＣ)を測定する。次いで、アミロライド(１０μＭ)を上皮の頂端表面に添加することによって、アミロライド感受性ＩＳＣを測定する。試験化合物の力価を、アミロライド感受性ＩＳＣの総アプロチニン感受性成分の５０％阻害を誘発する濃度として表す。
【０１８６】
一般的に、本発明の化合物は、１ｎＭから１０μＭのＩＣ５０値を有し得る。幾つかの例において、本発明の化合物は、１ｎＭから１μＭ；より特定的には１ｎＭから１００ｎＭのＩＣ５０値を有し得る。また、別の例において、本発明の化合物は、１００ｎＭから１μＭ、または１μＭから１０μＭのＩＣ５０値を有し得る。また、別の例において、本化合物は、１ｎＭ未満または１０μＭ以上のＩＣ５０値を有し得る。
【０１８７】
気管の電位差(in vivo)
短時間作用吸入麻酔薬(例えばハロタンおよびＮ２Ｏ)を用いて、モルモットに麻酔をかける。短時間作用麻酔下で、胃ゾンデを、口腔咽頭経路を介して気管に挿入する。気管内に入ったら、適切な水性ベースの希釈剤中の少量(５０〜２００μｌ)のビークルまたは試験化合物を、気道に注入する。その後動物は回復し、完全に歩けるようになる。あるいは、試験化合物を、エアゾールまたは乾燥粉末投与を用いて動物に投与させ得る。投与後規定時間に、動物に、適切な麻酔薬(例えばケタミンおよびキシラジン)を用いて外科的に麻酔をかける。次いで気管を曝露し、可塑性寒天橋電極を気管内腔に挿入する。参照電極はまた、動物の首の筋肉の層に挿入する。次いで、気管の電位差を、Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6に記載された適切な高インピーダンス電圧計を用いて測定する。試験化合物の力価を、気管電位差の感受性成分における５０％減少を誘発する投与量として表す。
【０１８８】
本明細書に記載された例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または変更は当業者に示唆されており、またこの明細書および請求の範囲の精神および範囲に含まれるべきである。本明細書で引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月9日(2009.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2010518099.tif 000068
[式中、
Ｂは、
【化２】
2010518099.tif 000069
であるか、または(ＣＲ２)ｋＲ５であり；
Ｙは、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｊは、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６、ＮＨ−ＣＲ[(ＣＲ２)ｌＲ６]２、ＯＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ１は、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２であるか、または、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であるか；あるいは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘは、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり、これらはそれぞれ、所望により−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲ２、−(ＣＲ２)ｍ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ２または−(ＣＲ２)ｍ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ２で置換されている。}であり；
Ｒ２は、環Ａの何れかの位置の置換基であって、−Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ７または−Ｌ−ＮＲ８Ｒ９ {式中、Ｌは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２またはＯＣ(Ｏ)である。}であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４は、
【化３】
2010518099.tif 000070
{式中、環Ｅは、所望により置換されている５〜１２員の単環式または縮合炭素環式環またはヘテロ環式環である。}であり；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであるか、または、所望により置換されている５〜１２員の炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、Ｎと一体となって、所望により置換されている５〜７員のヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒはそれぞれ、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは、０〜６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して、１〜６である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｊが、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ(フェニル)２、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＯＲ６、ＮＨ(ＣＨ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ６またはＮＨ(ＣＲ２)ｌ−Ｒ６ {式中、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、または、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、モルホリニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、チオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]−ジオキシニルまたはベンゾチオフェニルであり、これらはそれぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ(ＣＲ２)ｌＲ５、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｌＲ６またはＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されている。}である、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｙが、ＳＯ２または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘが、ピペリジニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}である、請求項１に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｏ−(ＣＨ２)−Ｒ７であり、Ｒ７がハロ置換フェニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項６】
当該化合物が、式(２)：
【化４】
2010518099.tif 000071
[式中、Ｒ８およびＲ９は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成する。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項７】
当該化合物が、式(３)：
【化５】
2010518099.tif 000072
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)である。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨ２、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＨＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、または、(ＣＨ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘがピペリジニルである。}である、請求項７に記載された化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または所望により置換されているシクロヘキシル、またはベンジルである、請求項７に記載された化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは−ＣＲ＝ＣＲ−Ｒ６ {式中、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されているフェニルである。}であるか；あるいは、Ｒ４が、所望により置換されているフェニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、
【化６】
2010518099.tif 000073
であり；ここで、所望により置換されている部分は、それぞれ、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、ＯＲ６、またはＮＲ２で置換されている、請求項７に記載された化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がピペリジニルである、請求項１０に記載された化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルまたは(ＣＲ２)ｍ−Ｘ {式中、Ｘが、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフェニルである。}であり；
Ｒ４が、所望により置換されている５〜７員の窒素含有ヘテロ環式環であり；
ＹがＳＯ２である、
請求項７に記載された化合物。
【請求項１３】
当該化合物は、式(４)：
【化７】
2010518099.tif 000074
[式中、ｑは、１〜５であり；
Ｒ５は、Ｎ、ＯまたはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＯ(Ｃ１−６アルキル)である。]
を有する、請求項１に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、所望によりＮＲ８Ｒ９で置換されているチアゾリルである、請求項１３に記載された化合物。
【請求項１５】
【表１】
2010518099.tif 000075
【表２】
2010518099.tif 000076
【表３】
2010518099.tif 000077
【表４】
2010518099.tif 000078
【表５】
2010518099.tif 000079
【表６】
2010518099.tif 000080
【表７】
2010518099.tif 000081
【表８】
2010518099.tif 000082
【表９】
2010518099.tif 000083
からなる群から選択される、請求項１に記載された化合物。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
細胞または組織系または哺乳動物において、チャネル活性化プロテアーゼが介在する状態を処置する医薬の製造のための、所望により第２治療薬と組み合わせた請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物の使用であって、当該チャネル活性化プロテアーゼが、プロスタシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えばＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシン Ａ、または好中球エラスターゼである、使用。
【請求項１８】
当該状態が、イオン輸送上皮を通過する体液の移動、または呼吸器組織における粘液および痰の蓄積、またはそれらの組み合わせに関連する状態である、請求項１７に記載された使用。
【請求項１９】
当該状態が、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、肺癌、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器感染である、請求項１７に記載された使用。
【請求項２０】
当該第２治療薬が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮＡアーゼであり、また、請求項１〜１５の何れか１項に記載された化合物の前に、それと同時に、またはそれの後に投与される、請求項１７に記載された使用。
【請求項２１】
当該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタシンである、請求項１７に記載された使用。
【請求項２２】
当該細胞または組織系が、気管支上皮細胞を含む、請求項１７に記載された使用。
【国際調査報告】
2010518099.tif 000084
2010518099.tif 000085
2010518099.tif 000086