(57)【要約】  本願は、疾患の処置、予防および／または寛解に有用な有機化合物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010529076.tif 000197
〔式中、
ｑは０、１、２または３であり；
Ｅは存在しないか、あるいはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）から選択される２価基であり；
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、各々の場合で水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから成る群から独立して選択されるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルまたはヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
あるいはＲ２とＲ５は一体となって、飽和または部分不飽和であり、Ｒ２ａからそれぞれ独立して選択される０〜４個の基で置換されている４〜７員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素、オキソまたはＮＨであるか、あるいはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、ヘテロアリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑから成る群から選択され、これらはそれぞれ０〜３個のＲ４ａ基で置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して、各々の場合で水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂまたはヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ各々の場合でヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ５は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ７ａはＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂは各々の場合で、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルまたはヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
ｑは０、１、２または３であり；
ｚは０〜６の整数であり；
Ｒ１０は存在しないか、水素またはＣ１−８アルキルであり；そして
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、オキソ、アミノ、ＮＨＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２、＝ＮＲ４ａ、Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＮ（Ｒ４ａ）Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２である〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ５がそれぞれ水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がそれぞれ各々の場合で、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環および−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がそれぞれ水素またはメチルである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ７とＲ７ｂがそれぞれ水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
ｑが０、１または２であり；
ＥがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯおよびＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）；Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）から選択される２価基である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化２】
2010529076.tif 000198
から成る群から選択され；
Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され；そしてＲ１２が各々の場合に、
【化３】
2010529076.tif 000199
【化４】
2010529076.tif 000200
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化５】
2010529076.tif 000201
から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され；そしてＲ１２が各々の場合に、
【化６】
2010529076.tif 000202
【化７】
2010529076.tif 000203
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化８】
2010529076.tif 000204
から成る群から選択され；
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択されるか、あるいは
【化９】
2010529076.tif 000205
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａまたはＮ（Ｒ３ａ）２から選択されるか；あるいは
Ｒ３が
【化１０】
2010529076.tif 000206
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルまたは
【化１１】
2010529076.tif 000207
【化１２】
2010529076.tif 000208
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルまたは
【化１３】
2010529076.tif 000209
【化１４】
2010529076.tif 000210
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化１５】
2010529076.tif 000211
〔式中、
ｑは１または２であり、フラグメント
【化１６】
2010529076.tif 000212
は
【化１７】
2010529076.tif 000213
から成る群から選択されるか；または
ｑは０であり、Ｅ−Ｒ１は
【化１８】
2010529076.tif 000214
から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
Ｒ２はオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２は
【化１９】
2010529076.tif 000215
から成る群から選択され；
Ｒ２ａは水素、アミノ、ヒドロキシまたはＲ１３から選択され；
Ｒ３はＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２またはＲ１３から選択され；
Ｒ４は水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａは各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａはＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂは各々の場合でＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０は存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１はオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ１２は各々の場合で、
【化２０】
2010529076.tif 000216
【化２１】
2010529076.tif 000217
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１３は
【化２２】
2010529076.tif 000218
から成る群から独立して選択され；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
ｐは０、１、２、３または４である〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド；およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ７ｂがそれぞれ水素である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
ｑが０であり；
Ｅ−Ｒ１が
【化２３】
2010529076.tif 000219
から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され；
Ｒ１２が各々の場合で、
【化２４】
2010529076.tif 000220
【化２５】
2010529076.tif 000221
から成る群から独立して選択される、請求項１２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化２６】
2010529076.tif 000222
から成る群から選択され；
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択されるか、あるいは
【化２７】
2010529076.tif 000223
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａまたはＮ（Ｒ３ａ）２から選択されるか；あるいは
Ｒ３が
【化２８】
2010529076.tif 000224
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルからまたは
【化２９】
2010529076.tif 000225
【化３０】
2010529076.tif 000226
から成る群から独立して選択される、請求項１２の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルからまたは
【化３１】
2010529076.tif 000227
【化３２】
2010529076.tif 000228
から成る群から独立して選択される、請求項１２の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式ＩＩＩ
【化３３】
2010529076.tif 000229
〔式中、
ｑは１または２であり、フラグメント
【化３４】
2010529076.tif 000230
は
【化３５】
2010529076.tif 000231
から成る群から選択されるか；または
ｑは０であり、Ｅ−Ｒ１は
【化３６】
2010529076.tif 000232
から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたはアミノであるか、あるいはＣ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルコキシから成る群から選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
Ｒ３はＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２またはＲ１３から選択され；
Ｒ４は水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａは各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａはＨおよびＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７ｂは各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０は存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１はオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ１２は各々の場合で
【化３７】
2010529076.tif 000233
【化３８】
2010529076.tif 000234
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１３は
【化３９】
2010529076.tif 000235
から成る群から独立して選択され；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
ｐは０、１、２、３または４である〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体ならびにそのピリジンＮ−オキシドおよびその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ７ｂがそれぞれ水素である、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化４０】
2010529076.tif 000236
から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され； 
Ｒ１２が各々の場合で
【化４１】
2010529076.tif 000237
【化４２】
2010529076.tif 000238
から成る群から独立して選択される、請求項１８の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択されるか、あるいは
【化４３】
2010529076.tif 000239
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１８の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａまたはＮ（Ｒ３ａ）２から選択されるか；あるいは
Ｒ３が
【化４４】
2010529076.tif 000240
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルからまたは
【化４５】
2010529076.tif 000241
【化４６】
2010529076.tif 000242
から成る群から独立して選択される、請求項１８の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルからまたは
【化４７】
2010529076.tif 000243
【化４８】
2010529076.tif 000244
から成る群から独立して選択される、請求項１８の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＶ：
【化４９】
2010529076.tif 000245
〔式中、
ＥはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）から成る群から選択され；
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ９がそれぞれの場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され、該Ｃ１−８アルキル基およびＣ３−８シクロアルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣＯＯＨから選択される１または２個の基で置換されており；
Ｒ１２がそれぞれの場合で
【化５０】
2010529076.tif 000246
【化５１】
2010529076.tif 000247
から成る群から独立して選択され；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均である、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｅ−Ｒ１が
【化５２】
2010529076.tif 000248
から成る群から選択され、Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択される、請求項２５の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
下記群から選択される化合物：
【化５３】
2010529076.tif 000249
【化５４】
2010529076.tif 000250
【化５５】
2010529076.tif 000251
【化５６】
2010529076.tif 000252
【化５７】
2010529076.tif 000253
【化５８】
2010529076.tif 000254
【化５９】
2010529076.tif 000255
【化６０】
2010529076.tif 000256
【化６１】
2010529076.tif 000257
【化６２】
2010529076.tif 000258
【化６３】
2010529076.tif 000259
【化６４】
2010529076.tif 000260
【化６５】
2010529076.tif 000261
【化６６】
2010529076.tif 000262
【化６７】
2010529076.tif 000263
【化６８】
2010529076.tif 000264
【化６９】
2010529076.tif 000265
【化７０】
2010529076.tif 000266
【化７１】
2010529076.tif 000267
【化７２】
2010529076.tif 000268
【化７３】
2010529076.tif 000269
【化７４】
2010529076.tif 000270
【化７５】
2010529076.tif 000271
【化７６】
2010529076.tif 000272
【化７７】
2010529076.tif 000273
【化７８】
2010529076.tif 000274
【化７９】
2010529076.tif 000275
【化８０】
2010529076.tif 000276
【請求項２８】
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的に許容される量の請求項１〜２７の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
細菌感染が黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、結核菌、腸球菌、クロストリジウム・ディフィシル、アクネ菌、バクテロイデス・ファジレス（Bacteroides fagiles）、淋菌、カタル球菌、インフルエンザ菌、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ブルガリス、肺炎桿菌およびトラコーマ・クラミジアから選択される、請求項２８の方法。
【請求項３０】
ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置する方法であって、それを必要とする対象にＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置するために薬学的に許容される量の請求項１〜２７の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
それを必要とする対象におけるＥＦ−Ｔｕの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１〜２７の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
それを必要とする対象において、細菌感染が処置される、請求項３０の方法。
【請求項３３】
それを必要とする対象における細菌活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の、細菌のライフサイクルの何れかの標的と相互作用する請求項１〜２７の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
標的がＥＦ−Ｔｕである、請求項３０の方法。
【請求項３５】
対象における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的に許容される量の請求項１〜２７の何れかの化合物と薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
【請求項３６】
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的有効量の請求項１〜２７の何れかの化合物と、薬学的有効量のさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項３７】
請求項１〜２７の何れかの化合物と他の治療剤を、同一の医薬組成物の成分として投与する、請求項３４の方法。
【請求項３８】
請求項１〜２７の何れかの化合物と他の治療剤が別個の医薬組成物として投与され、該化合物を他の治療剤の投与の前、同時または後に投与する請求項３６の方法。
【請求項３９】
請求項１〜２７の何れかの化合物と、細菌感染を処置するために有効量の当該化合物を用いる指示書が同梱されたパッケージ細菌感染処置。
【請求項４０】
それを必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１〜２７の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
請求項１〜２７の何れかの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
ペニシリンの発見以来、製薬会社は多様な細菌感染に対処するため多くの抗菌剤を生み出してきた。ここ数年、複数のこれらの抗生物質に耐性を有する細菌が急速に現れている。これらの病原性微生物の多剤耐性はまた、より毒性な臨床分離株を導く突然変異のためでもあり得る。おそらく最も憂慮すべき事象は、重度のグラム陽性菌感染に対する最後の砦の薬剤と一般に考えられている抗生物質である、バンコマイシンに対する耐性の獲得である。
【背景技術】
【０００２】
これは、特にいくつかのグラム陽性病原菌群、例えばブドウ球菌、肺炎球菌および腸球菌（S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115）ならびにブドウ球菌、レンサ球菌、マイコバクテリウム、腸球菌、コリネバクテリウム、ボレリア、バシラス、クラミジア、マイコプラズマ等においてそうである。
【０００３】
同様に大きな問題は、世界的に見出された臨床分離株の中に、より強毒性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の例が増加していることである。バンコマイシン耐性菌にように、多くのＭＲＳＡ株はほとんどの既知の抗生物質に耐性であるが、ＭＲＳＡ株はバンコマイシンには依然として感受性である。しかし、バンコマイシン耐性臨床分離株の報告の増加および菌耐性の問題の拡大に鑑みて、この現在問題となっているグラム陽性菌に対して有効な新規な化合物が早急に必要とされている。
【０００４】
この多剤耐性の拡大は、これらの細菌を阻止または殺菌する新規構造の抗生物質の探索に対する興味を近年再燃させている。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
細菌感染の新規処置および治療が必要とされている。また、細菌感染の１種以上の症状の処置または予防または寛解に有用な化合物が必要とされている。さらに、本明細書において提供される化合物を用いた、伸長因子ＥＦ−Ｔｕの活性を調節する方法が必要とされている。１つの局面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010529076.tif 000002
の化合物を提供する。
【０００６】
別の局面において、本発明は、式ＩＩ
【化２】
2010529076.tif 000003
の化合物を提供する。
【０００７】
さらに別の局面において、本発明は、式ＩＩＩ
【化３】
2010529076.tif 000004
の化合物を提供する。
【０００８】
さらに別の局面において、本発明は、式ＩＶ
【化４】
2010529076.tif 000005
の化合物を提供する。
【０００９】
別の局面において、本発明は、細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、ＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置する方法であって、それを必要とする対象にＥＦ−Ｔｕ関連状態を処置するために薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
さらに別の局面において、本発明は、それを必要とする対象におけるＥＦ−Ｔｕ活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、それを必要とする対象において細菌感染が処置される。
【００１２】
別の局面において、本発明は、それを必要とする対象における細菌活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の、細菌のライフサイクルにおける何れかの標的と相互作用する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、標的はＥＦ−Ｔｕである。
【００１３】
別の局面において、本発明は、対象における細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
さらに別の局面において、本発明は、細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と、薬学的有効量のさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。１つの態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と他の治療剤は、同一の医薬組成物の成分として投与する。他の態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と他の治療剤が別個の医薬組成物として投与され、該化合物は他の治療剤の投与の前、同時または後に投与する。
【００１５】
他の局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と、細菌感染を処置するために有効量の当該化合物を用いる指示書が同梱されたパッケージ細菌感染処置を提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、それを必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ（またはその何れかの下位式）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えば大環状化合物およびその中間体、ならびに該化合物を含む細菌感染の処置に使用するための医薬組成物に関する。本発明はまた、延長因子ＥＦ−Ｔｕの調節剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。本化合物は特に、細菌のライフサイクルの干渉および細菌感染またはそれに関連した生理的状態の処置または予防に有用である。本発明はまた、細胞のＥＦ−Ｔｕ活性を阻害し、または患者の細菌感染を処置もしくは予防するための組合せ治療方法であって、本発明の化合物または医薬組成物を用いる方法、あるいはそのキットに関する。
【００１９】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ
【化５】
2010529076.tif 000006
〔式中、
ｑは０、１、２または３であり；
【００２０】
Ｅは存在しないか、あるいはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）から選択される２価基であり；
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールＣ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）および−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の基で置換されており；
【００２１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、各々の場合で水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから成る群から独立して選択されるか、またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルもしくはヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
あるいはＲ２とＲ５は一体となって、飽和または部分不飽和であり、Ｒ２ａからそれぞれ独立して選択される０〜４個の基で置換されている４〜７員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素、オキソまたはＮＨであるか、あるいはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、ヘテロアリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑから成る群から選択され、これらはそれぞれ０〜３個のＲ４ａ基で置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して、各々の場合で水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂまたはヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ各々の場合でヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
【００２２】
Ｒ４ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ５は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ７ａはＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂは各々の場合で、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルまたはヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
【００２３】
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールＣ０−６アルキル（これはさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３個の基で置換されていてもよい）および−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の基で置換されており；
ｑは０、１、２または３であり；
ｚは０〜６の整数であり；
Ｒ１０は存在しないか、水素またはＣ１−８アルキルであり；そして
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、オキソ、アミノ、ＮＨＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２、＝ＮＲ４ａ、Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＮ（Ｒ４ａ）Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２である〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００２４】
ある局面において、式Ｉの化合物は、Ｒ５がそれぞれ水素である化合物を含む。他の式Ｉの化合物は、Ｒ６が各々の場合で、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環および−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される化合物を含む。さらに他の化合物において、Ｒ６は水素またはメチルである。さらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ７およびＲ７ｂがそれぞれ水素である化合物を含む。
【００２５】
他の局面において、式Ｉの化合物は、ｑが０、１または２であり；ＥがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）から選択される二価基であるか、あるいはＥがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）から選択される化合物を含む。他の式Ｉの化合物において、ｑは０、１または２であり、ＥはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯおよびＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）から選択される二価基である。
【００２６】
さらに別の局面において、式Ｉの化合物は、ｑが０、１または２であり；ＥがＮ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯおよびＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）から選択される二価基であり；Ｒ９が水素および０、１または２個のＣＯＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される。ある式Ｉの化合物において、ｑが０であり；ＥがＮ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯおよびＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）から選択される二価基であり；Ｒ９が水素および０、１または２個のＣＯＯＨ基で置換されたＣ１−８アルキル基から選択される。
【００２７】
ある局面において、式Ｉの化合物はＲ１およびＲ９が各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され、ここで該Ｃ１−８アルキル基およびＣ３−８シクロアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１または２個の基で置換されている。
【００２８】
別の局面において、式Ｉの化合物はフラグメント：
【化６】
2010529076.tif 000007
が、ｑが０であり；ＥがＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり；Ｒ９が水素またはＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１がＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｚが、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンである基から選択される化合物を含む。
【００２９】
さらに別の局面において、式Ｉの化合物はフラグメント：
【化７】
2010529076.tif 000008
が、
【化８】
2010529076.tif 000009
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３０】
別の式Ｉの化合物は、ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化９】
2010529076.tif 000010
から成る群から選択され、Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００３１】
さらに別の式Ｉの化合物は、ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化１０】
2010529076.tif 000011
から成る群から選択され、Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００３２】
さらに別の式Ｉの化合物は、Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化１１】
2010529076.tif 000012
から成る群から選択され；
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシまたはＲ１３から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である化合物を含む。
【００３３】
さらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＲ１３から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
さらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１が水素、オキソ、Ｒ４ａ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００３５】
さらに他の式Ｉの化合物は、Ｒ７がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシならびにモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され、Ｒ７ｂが各々の場合で水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される化合物を含む。
【００３６】
他の局面において、本発明は、式ＩＩ
【化１２】
2010529076.tif 000013
〔式中、
ｑが１または２であり、フラグメント
【化１３】
2010529076.tif 000014
が、
【化１４】
2010529076.tif 000015
から成る群から選択され；あるいは
【００３７】
ｑが０であり、Ｅ−Ｒ１が
【化１５】
2010529076.tif 000016
から成る群から選択され；
Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化１６】
2010529076.tif 000017
から成る群から選択され；
【００３８】
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシまたはＲ１３から選択され；
Ｒ３がＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２またはＲ１３から選択され；
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシならびにモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａがＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂが各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され；
Ｒ８が各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａである〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシド；およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
他の式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
【化１７】
2010529076.tif 000018
〔式中、
ｑが１または２であり、フラグメント
【化１８】
2010529076.tif 000019
が
【化１９】
2010529076.tif 000020
から成る群から選択され；あるいは
【００４０】
ｑが０であり、Ｅ−Ｒ１が
【化２０】
2010529076.tif 000021
から成る群から選択され；
Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
【００４１】
Ｒ２ａが水素、ヒドロキシまたはアミノであるか、あるいはＣ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルコキシから成る群から選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
Ｒ３がＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２またはＲ１３から選択され；
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシならびにモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａがＨおよびＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７ｂが各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され、ここでＲ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
ｎが１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
ｐが０、１、２、３または４である〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのＮ−オキシド；およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、Ｒ７およびＲ７ｂがそれぞれ水素である化合物を含む。
【００４３】
さらに他の局面において、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、フラグメント
【化２１】
2010529076.tif 000022
が、
【化２２】
2010529076.tif 000023
から成る群から選択される化合物を含む。
【００４４】
他の局面において、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、フラグメント：
【化２３】
2010529076.tif 000024
が、ｑが０であり；ＥがＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり；Ｒ９が水素またはＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１がＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｚが、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンである基から選択される化合物を含む。
【００４５】
別の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化２４】
2010529076.tif 000025
から成る群から選択され、Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
さらに別の局面において、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化２５】
2010529076.tif 000026
から成る群から選択され、Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
さらに別の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化２６】
2010529076.tif 000027
から成る群から選択され；Ｒ１が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
さらに別の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化２７】
2010529076.tif 000028
から成る群から選択され；
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシまたはＲ１３から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である化合物を含む。
【００４９】
さらに他の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＲ１３から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたはＲ１２から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
さらに他の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１が水素、オキソ、Ｒ４ａ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
さらに他の式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、Ｒ７がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシならびにモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され、Ｒ７ｂが各々の場合で水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される化合物を含む。他の化合物において、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシならびにモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；Ｒ７ａおよびＲ７ｂは水素である。
【００５２】
ある局面において、本発明は、式ＩＶ：
【化２８】
2010529076.tif 000029
〔式中、
ＥはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）から成る群から選択され；
【００５３】
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンＮ−オキシドを提供する。
【００５４】
ある局面において、式ＩＶの化合物は、Ｒ１およびＲ９がそれぞれの場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＲ１２から成る群から選択され、該Ｃ１−８アルキル基およびＣ３−８シクロアルキル基は非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＯＯＨから選択される１または２個の基で置換されている化合物を含む。
【００５５】
さらに他の局面において、式ＩＶの化合物は、ＥがＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏであり；Ｒ９が水素またはＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１がＺ−ＣＯ２Ｈであり；Ｚが、それぞれ所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノおよびジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキレン、フェニレンまたは５〜６員ヘテロアリーレンである化合物を含む。
【００５６】
さらに他の局面において、式ＩＶの化合物は、Ｅ−Ｒ１が
【化２９】
2010529076.tif 000030
から成る群から選択され、Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
さらに他の局面において、式ＩＶの化合物は、Ｅ−Ｒ１が
【化３０】
2010529076.tif 000031
から成る群から選択され、Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
ある式ＩＶの化合物において、Ｒ１およびＲ９が−（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｈ（ここで、ｓは２、３、４、５または６である）および−Ｃ４−７シクロアルキル−ＣＯ２Ｈから成る群から選択される。
【００５９】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよびそれらの下位式の化合物のＲ１２は、それぞれの場合で、
【化３１】
2010529076.tif 000032
【化３２】
2010529076.tif 000033
から成る群から独立して選択される基であり；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均である。
【００６０】
ある式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよびそれらの下位式の化合物において、Ｒ１３は各々の場合で、
【化３３】
2010529076.tif 000034
から成る群から独立して選択され；
ｐが０、１、２、３または４である。
【００６１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびそれらの何れかの下位式の好ましい態様（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそれらのＮ−ピリジン−オキシド）は、下記実施例１〜１４３の化合物を含み、「本発明の化合物」とも称する。本発明の化合物は、本明細書において、「抗生物質」および「ＥＦ−Ｔｕ阻害剤」とも称する。
【００６２】
ある態様において、本発明の化合物は、原核生物のＥＦ−Ｔｕ、特に細菌のＥＦ−Ｔｕを含むＥＦ−Ｔｕの調節剤としてさらに特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＥＦ−Ｔｕ阻害剤である。
【００６３】
本明細書において使用するとき、用語「細菌感染」は、本発明の化合物のような抗生物質の投与によって処置または予防し得る哺乳類、魚類および鳥類に生じる細菌感染ならびに細菌に関連した障害を含むが、これらに限定されない。黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、ヒト型結核菌および腸球菌の多剤耐性菌によって引き起こされる感染の処置に加え、本発明の化合物は、クロストリジウム・ディフィシレ、アクネ菌、バクテロイデス・ファジレス、淋菌、カタル球菌、インフルエンザ菌、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ブルガリス、肺炎桿菌およびトラコーマ・クラミジアを含むがこれらに限定されない他の細菌によって引き起こされる感染の処置に有用である。
【００６４】
かかる細菌感染および当該感染に関連した障害は、次のもの：肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、黄色ブドウ球菌、ペプトストレプトコッカス属菌またはシュードモナス属菌に関連したざ瘡、酒さ、皮膚感染、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、へんとう炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌、ＣおよびＧ群レンサ球菌、クロストリジウム・ジフテリアまたは溶血性アクチノバチルスによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；マイコプラズマ肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌または肺炎クラミジアによる感染に関連した呼吸管感染；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（すなわち表皮ブドウ球菌、溶血性ブドウ球菌）、化膿レンサ球菌、Ｂ群レンサ球菌、Ｃ〜Ｆ群レンサ球菌（微小コロニーレンサ球菌）、緑色レンサ球菌、コリネバクテリウム菌、クロストリジウム菌またはヘンセラ菌による感染に関連した単純性皮膚および軟組織感染、腫瘍および骨脊髄炎ならびに産褥熱；腐生ブドウ球菌またはエンテロコッカス菌による感染に関連した単純性急性尿管感染症；尿道炎および子宮頸炎；トラコーマ・クラミジア、軟性下疳菌、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、または淋菌による感染に関連する性感染症；黄色ブドウ球菌（食中毒及び毒性ショック症候群）またはＡ群レンサ球菌およびびＣ群レンサ球菌の感染に関連する毒性疾患；ヘリコバクター・ピロリ菌による感染に関連する潰瘍；回帰熱ボレリアによる感染に関連する全身性有熱性症候群；ボレリア・バルグドルフェリによる感染に関するライム病；トラコーマ・クラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、インフルエンザ菌、またはリステリア菌による感染に関する結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；トリ型結核菌、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレによる感染に関連する播種性トリ型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・イェユニによる感染に関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム属による感染に関する腸原虫；緑色連鎖球菌による感染に関連する歯性感染症；百日咳菌による感染に関連する持続性の咳；クロストリジウム・ペルフリゲンスまたはバクテリオロイデス種による感染に関連するガス壊疽；黄色ブドウ球菌、アクネ菌による皮膚感染；ヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる感染に関連するアテローム性動脈硬化症；等を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
動物において処置または予防し得るさらなる細菌感染および当該感染に関連した障害は、次のもの：パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダ、マイコプラズマ・ボビスまたはボルデテラ菌による感染に関連するウシ呼吸器疾患；大腸菌または原虫（すなわち、コクシディア、クリプトスポリディア等）による感染に関連するウシの小腸疾患；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、クレブシエラ菌、コルネバクテリウム菌、またはエンテロコッカス菌による感染に関連する乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロニューモニエ、パスツレラ・ムルトシダ、またはマイコプラズマ菌による感染に関連するブタ呼吸器疾患；大腸菌、ロウソニア・イントラセルラリス、サルモネラまたはセルプリナ・ヒオジシンテリアエによる感染に関連するブタ腸疾患；フソバクテリウム菌による感染に関連するウシの腐蹄症；大腸菌による感染に関連するウシの子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールムまたはバクテロイデス・ノドーズスによる感染に関連するウシの毛髪性疣贅；ウシモラクセラによる感染に関連するウシの流行性結膜炎；原虫（即ち、ネオスポリウム）による感染に関連するウシの早期流産；大腸菌の感染に関連するイヌおよびネコにおける尿管感染症；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インテルミディス、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌またはパスツレラ・ムルトシダによる感染に関連するイヌおよびネコにおける皮膚および軟組織感染症；アルカリゲネス菌、バクテロイデス菌、クロストリジウム菌、エンテロバクター菌、ユウバクテリウム菌、ペプトストレプトコッカス菌、ポルフィロモナス、カンピロバクター菌、放線菌、エリシペロスリクス菌、ロドコッカス菌、トリパノソーマ菌、マラリア原虫菌、バベシア菌、トキソプラズマ菌、ニューモシスチス菌、リーシュマニア菌、トリコモナス菌またはプレボテラ菌による感染に関連するイヌおよびヤギにおける歯または口腔感染症を含むが、これらに限定されない。本発明の方法によって処置または予防し得る他の細菌感染およびかかる感染に関連した障害は、J. P. Sanford at al., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy,” 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)に記載されている。
【００６６】
動物において処置または予防し得るさらなる細菌感染およびかかる感染に関連した障害は、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉および粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化器感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌予防、免疫抑制患者、例えばがん化学療法または臓器移植患者における抗菌予防、ならびに感染性生物によって引き起こされる慢性疾患、例えば動脈硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
細菌のタンパク質合成には、ＥＦ−Ｔｕシャペロンタンパク質が必要である。ＥＦ−Ｔｕは細菌において最も豊富で、最も高度に保存されているタンパク質の一つであり、多くの種において該遺伝子が同一の機能で複製される。ＧＴＰと結合すると、ＥＦ−Ｔｕはほとんどのアミノアシル化ｔＲＮＡとの複合体を形成して、ｔＲＮＡをリボソームにロードすることができる。１つの態様において、細菌感染はＥＦ−Ｔｕの活性と関連する。理論に縛られないが、本発明の化合物によるＥＦ−Ｔｕタンパク質活性の阻害はタンパク質合成を阻害し、したがって細菌機能および／または増殖を阻害すると考えられる。ＥＦ−Ｔｕはグラム陽性菌とグラム陰性菌の間で高度に保存されているため、本発明の化合物は両方の細菌群の感染の処置に有用である。
【００６８】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＦ−Ｔｕ関連状態」または「ＥＦ−Ｔｕ関連障害」は、ＥＦ−Ｔｕの活性に関連した障害および状態（例えば疾患状態）を含む。ＥＦ−Ｔｕ関連障害の非限定的な例は、対象における細菌感染である。
【００６９】
本発明は、上記細菌感染およびＥＦ−Ｔｕ関連障害の処置を含むが、本発明は該化合物がその意図した疾患処置機能を発揮する方法に限定されることを意図しない。本発明は、例えば細菌感染の処置が可能なあらゆる方法における、本明細書に記載の疾患の処置を含む。
【００７０】
ある態様において、本発明は本発明の化合物の何れかの医薬組成物を提供する。関連した態様において、本発明は、本発明の化合物の何れかと、これらの化合物の何れかの薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【００７１】
１つの態様において、本発明は、パッケージ化した細菌感染処置を含む。該パッケージ処置は、意図した使用のために有効量の本発明の化合物を用いるための指示書と同梱された本発明の化合物を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、特に細菌感染の処置に有効である医薬組成物の活性剤として好適である。多様な態様の医薬組成物は、薬学的有効量の本活性剤を単独で、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に含む。用語「薬学的有効量」は、本明細書において使用するとき、治療的結果、特に抗菌感染効果、例えば細菌増殖または他の細菌感染の何れかの阻害を得るために宿主または宿主の細胞、組織もしくは臓器に投与する必要がある量を意味する。
【００７３】
他の態様において、本発明は、ＥＦ−Ｔｕタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞と何れかの本発明の化合物を接触させることを含む。関連した態様において、該方法はさらに、ＥＦ−Ｔｕタンパク質の活性を選択的に阻害するために有効な量で本発明の化合物が存在するものを提供する。
【００７４】
他の態様において、本発明は、対象における細菌感染の処置用医薬の製造のための、何れかの本発明の化合物の使用を提供する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、医薬の製造方法であって、対象の処置のための何れかの本発明の化合物を製剤することを含む方法を提供する。
【００７６】
定義
用語「処置する」、「処置され」、「処置し」または「処置」は、処置する状態、障害または疾患に関連し、またはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状の消失または改善を含む。ある態様において、処置は細菌感染の誘導、次いで処置する細菌感染に関連し、またはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を消失または緩解する本発明の化合物の活性化を含む。例えば、処置は障害の１個または複数の症状の軽減または障害の完全な根絶であってもよい。
【００７７】
用語「対象」は、細菌感染を罹患するかまたは有し得る生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば細菌感染および本明細書に記載の疾患または状態に罹患している、それに罹患する危険がある、または潜在的に罹患し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００７８】
用語「ＥＦ−Ｔｕ調節化合物」、「ＥＦ−Ｔｕの調節剤」または「ＥＦ−Ｔｕ阻害剤」は、ＥＦ−Ｔｕの活性を調節し、例えば阻害し、または変化させる化合物を意味する。ＥＦ−Ｔｕ調節化合物の例は、式Ｉ、式ＩＩ、それらの下位式ならびに実施例１〜１４３の化合物（その薬学的に許容される塩およびエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を含む。
【００７９】
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のＥＦ−Ｔｕ調節化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、それらの下位式ならびに実施例１〜１４３の化合物（その薬学的に許容される塩およびエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を投与することを含む。
【００８０】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。用語「アルキル」はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、用語「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」（ここで、ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である）は、特定の範囲の炭素の具体的なアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、用語Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含むがこれらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。下記の通り、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。
【００８１】
用語アルキルはさらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖に１０個以下、より好ましくは６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ１０）。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造に４〜７個の炭素原子を有し、より好ましくはその環構造に５または６個の炭素を有する。
【００８２】
さらにまた、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）は「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素の代わりに、該分子が意図した機能を発揮することができるような置換基を有するアルキル基を意味する。
【００８３】
用語「置換」は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素の代わりに置換基を有する分子を説明することを意図している。かかる置換基は、例えばオキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基およびそれらの何れかの組合せを含む。
【００８４】
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０-３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ−（例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ）または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基または天然に生じるアミノ酸の何れかの側鎖（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である）から選択される基を含むが、これらに限定されない。かかる置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基およびそれらの何れかの組合せを含む。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらに、オキシム基で誘導化されていてもよく��例えばアルデヒド基はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導化されていてもよい。炭化水素鎖上の置換された基それ自体が、適切であるとき、置換されていてもよいと当業者に理解される。シクロアルキルは、例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。「アラルキル」基はアリールで置換されたアルキル（例えばフェニルメチル（すなわちベンジル））である。
【００８５】
用語「アルケニル」は、上記アルキルと長さおよび可能性のある置換において類似するが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルはさらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）。同様に、好ましいシクロアルケニル基はその環構造に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくはその環構造に５または６個の炭素を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００８６】
さらにまた、用語アルケニルは、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルケニル基を意味する。かかる置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。
【００８７】
用語「アルキニル」は、上記アルキルと長さおよび可能性のある置換において類似するが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
例えば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、シクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルはさらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子の代わりに酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）。用語Ｃ２−Ｃ６は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００８８】
さらにまた、用語アルキニルは「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニル基を意味する。かかる置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。
【００８９】
用語「アミン」または「アミノ」は、当該技術分野において一般に理解されるような分子または部分もしくは官能基の両方に広く適用されるとおりに理解されるべきであり、１級、２級または３級であってよい。用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「ａｌｋアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」および「アミノカルボニル」を含むが、これらに限定されない。用語「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が少なくとも２個のアルキル基と結合している基を含む。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基と結合している基をそれぞれ含む。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１個のアルキル基と少なくとも１個のアリール基が結合しているアミノ基を意味する。用語「アルコアミノアルキル」は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【００９０】
用語「アミド（amide）」、「アミド(amido)」または「アミノカルボニル」はカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素原子と結合している窒素原子を含む化合物または基を含む。該用語は、カルボニル基と結合したアミノ基と結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル期を含む「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。それはカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミド」を含む。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【００９１】
用語「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５および６員単環芳香族性基を含む基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。さらにまた、用語「アリール」は多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」とも称する。芳香環は、上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で、１個以上の環位で置換されていてもよい。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋して、多環（例えばテトラリン）を形成してもよい。
【００９２】
用語ヘテロアリールは、本明細書において使用するとき、各環において７個までの原子の安定な単環式または二環式環を意味し、これは少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義に含まれるヘテロアリール基は、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。下記ヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」はまた、何れかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族性であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、これは結合が芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していると理解される。
【００９３】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味し、二環式基を含む。したがって「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。さらなる「ヘテロシクリル」の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介していてもよい。
【００９４】
用語「アシル」は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。用語「置換アシル」は、１個以上の水素原子が例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されたアシル基を意味する。
【００９５】
用語「アシルアミノ」は、アシル基がアミノ基と結合している基を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００９６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子と共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、シクロペントキシのような環状基を含んでいてもよい。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性型を含む。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。用語「カルボキシ基」または「カルボニル基」は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基のような基を意味する。さらにまた、該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基を意味する。例えば、該用語は例えばアミノカルボニル基（ここで、窒素原子はカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、アミノカルボニルオキシ基（ここで、酸素および窒素原子はいずれもカルボニル基の炭素と結合している、例えばカルバメートとも称する）を含む。さらにまた、アミノカルボニルアミノ基（例えばウレア）はまた、ヘテロ原子（例えば窒素、酸素、硫黄等、ならびに炭素原子）と結合したカルボニル基の他の組合せも含む。さらにまた、該ヘテロ原子は１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル等の基でさらに置換されていてもよい。
【００９８】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基を含む。用語「チオカルボニル基」は、カルボニル基と同様の基を含む。例えば「チオカルボニル」基はアミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル基は、オキシチオカルボニル（炭素原子と結合した酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基等を含む。
【００９９】
用語「エーテル」は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または基を含む。例えば、該用語は別のアルキル基と共有結合している酸素と共有結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。
【０１００】
用語「エステル」は、カルボニル基の酸素と結合している酸素と結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義の通りである。
【０１０１】
用語「チオエーテル」は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例は、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニルおよびアルコチオアルキニルを含むが、これらに限定されない。用語「アルコチオアルキル」は、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語「アルコチオアルケニル」および「アルコチオアルキニル」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または基を意味する。
【０１０２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。用語「過ハロゲン化」は一般に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【０１０３】
用語「多環」または「多環式基」は、２個以上の炭素が２個の隣接している環で共通している２個以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基を含み、該環は例えば「縮合環」である。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と称される。多環の各環は、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。
【０１０４】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の何れかの原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０５】
さらに、用語「それらの何れかの組合せ」は、任意の数の列挙した官能基および基が組み合わさって、より大きな分子構造を成し得ることを意味する。例えば、用語「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）は一体となって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。官能基および分子を組合せてより大きな分子構造を成したとき、各原子の原子価を満たすために必要に応じて、水素が除去または付加され得ることは、当業者に理解される。
【０１０６】
上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満たすための必要に応じて、隣接する原子間の結合および／または水素をさらに含むことが理解される。すなわち、結合および／または水素原子を加えて、下記タイプの原子のそれぞれについて下記の合計結合数を得る：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２〜６結合。
【０１０７】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことに注意されたい。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体）が本発明の範囲に含まれることが理解される。かかる異性体は、常套の分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらにまた、本明細書に開示の構造および他の化合物および分子はまた、全ての互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の合成戦略によって得ることができる。
【０１０８】
本発明の化合物のいくつかの置換基は異性環状構造を含むことにも注意されたい。したがって、特に定めのない限り、具体的な置換基の構造異性体が本発明の範囲に含まれると理解される。例えば、用語「テトラゾール」はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１０９】
細菌感染における使用
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は細菌感染の処置に有用である。
【０１１０】
用語「使用」は、特に定めのない限り、適切および便宜であるとき、それぞれ次の本発明の態様の何れか１つ以上を含む；細菌感染の処置における使用；これらの疾患の処置に使用する医薬組成物の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法：本発明の化合物を含むこれらの疾患の処置のための医薬組成物；およびこれらの疾患の処置に使用するための本発明の化合物。特に、処置するための、したがって本発明の化合物の使用が好ましい疾患は、細菌感染ならびにＥＦ−Ｔｕの活性に依存する疾患から選択される。用語「使用」はさらに、蛍光色素またはタグと結合するかまたは放射性を帯びたときトレーサーまたはラベルとして十分に使用され、調査薬または診断薬もしくは造影剤として使用することができるＥＦ−Ｔｕタンパク質と結合する本発明の組成物の態様を含む。
【０１１１】
ある態様において、本発明の化合物はＥＦ−Ｔｕ関連疾患を処置するために使用され、ＥＦ−Ｔｕタンパク質の何れか１種以上の阻害剤として本発明の化合物を使用する。使用はＥＦ−Ｔｕの１種以上のアイソフォームを阻害する処置であってもよいと理解される。
【０１１２】
アッセイ
本発明の化合物による抗菌活性の阻害は、当該技術分野において利用可能な多様なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例は、ＣＳＬＩガイドラインに準じて実施される標準最低阻害濃度（ＭＩＣ）試験である。
【０１１３】
医薬組成物
用語化合物の「有効量」は、細菌感染を処置または予防、例えば細菌感染の多様な形態的および身体的症状、ならびに／または本明細書に記載の疾患または状態の予防に十分な量である。一例において、本発明の化合物の有効量は、対象における細菌感染を処置するのに十分な量である。有効量は対象のサイズおよび体重、疾患のタイプまたは具体的な本発明の化合物のような要因によって変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、過度の実験なく、これに含まれる要因を試験し、本発明の化合物の有効量を決定することができる。
【０１１４】
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、細菌感染の発生前または後に対象に投与することができる。さらに、複数分割用量ならびに交互用量を１日１回または逐次的に投与することができ、あるいは該投与量を継続的に注入するか、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の用量は治療または予防状況の緊急性が示すとおりに、比例的に増加または減少させることができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置に使用することができ、あるいはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために使用することができる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法または、これら疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１１６】
用語「医薬組成物」は、哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した組成物を含む。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに医薬組成物として投与するとき、それら自体として、または例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与する。
【０１１７】
用語「薬学的に許容される担体」は、当該技術分野において理解され、哺乳類に本発明の化合物を投与するのに適した、薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、ある臓器もしくは体の一部から、別の臓器もしくは体の一部に対象薬剤を移動させる、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材を含む。各担体は製剤の他の成分に適当し、患者に傷害性でないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として使用することができる物質の例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばトウモロコシスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝化溶液；および医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質を含む。
【０１１８】
湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物に使用することができる。
【０１１９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等を含む。
【０１２０】
本発明の組成物は、経口、経鼻、局所、頬側、舌下、直腸、膣および／または非経腸投与に適したものを含む。製剤は簡便には、単位投与形態で存在していてよく、薬学の分野において周知の何れかの方法で製造することができる。単剤形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に治療効果を創出する化合物の量である。一般に、この量は１００％中の有効成分約１％〜約９９％、好ましくは約５％約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１２１】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体および所望により１種以上の助剤を混合することを含む。一般に、均一かつ緊密に本発明の化合物と液体担体または良好に分散した固体担体またはその両方とを混合し、次いで所望により該生成物を成形することによって製剤は製造される。
【０１２２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カセット、ピル、錠剤、トローチ（風味付けした基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖とアカシアを用いる）として、および／またはマウスウォッシュ等として存在していてよく、それぞれ所定の量の本発明の化合物を有効成分として含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１２３】
本発明の経口投与用固体投与形態（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分は１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウムおよび／または次の何れか：増量剤または賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト泥；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、該医薬組成物はまた、緩衝化剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟および硬充填ゼラチンカプセル剤における増量剤として使用してもよい。
【０１２４】
錠剤は所望により１種以上の助剤と共に圧縮または打錠して製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。打錠錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で打錠して製造することができる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により医薬品製造分野において周知の、腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングまたはシェルと共に入手または製造することができる。それらはまた、有効成分の遅延または制御放出が得られるように、例えば所望の放出プロファイルを得るために、多様な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて製剤してもよい。それらは例えば細菌保持フィルターで濾過して、または使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を導入して、滅菌することができる。これらの組成物はまた、所望により乳白剤を含んでいてもよく、有効成分を有効成分のみ、または胃腸管のある部分で優先的に、所望により遅延形態で有効成分を放出する組成物であり得る。使用することができる組み込み組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。有効成分はまた、適切であるとき、上記賦形剤の１種以上を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【０１２６】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１２７】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤、甘味剤、風味剤、着色料、芳香剤および保存剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
懸濁液は、活性化合物に加えて、分散剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１２９】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、１種以上の本発明の化合物と、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出する１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチレートを混合して製造することができる座薬として存在していてもよい。
【０１３０】
膣投与に好適な本発明の製剤は、適切であると既知であるかかる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤も含む。
【０１３１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要であり得る何れかの保存剤、バッファーまたはプロペラントと混合してもよい。
【０１３２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１３３】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレー剤はさらに、常套のプロペラント、例えばクロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含んでいてもよい。
【０１３４】
経皮パッチは本発明の化合物を生体に制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は適切な媒体に化合物を溶解または分散させて製造することができる。皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために吸収促進剤も用いてもよい。速度制御膜または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって流入の速度を制御することができる。
【０１３５】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も本発明の範囲内であると理解される。
【０１３６】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンを含んでいてもよく、あるいは使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤を再構成することができる滅菌粉末を含んでいてもよく、これは抗酸化剤、バッファー、静菌剤、意図する受容者の血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。非経腸組成物について、担体は通常滅菌水を少なくとも大部分含み、例えば溶解性を向上させるための他の成分を含んでいてもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物に使用することができる好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばエチルオレエートが含まれる。例えばレシチンのようなコーティング物質を用いて、分散剤の場合には所望の粒度を維持することによって、そして界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。
【０１３８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保され得る。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含めることが望ましい。さらに、注射医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤を含めることによって達成することができる。
【０１３９】
いくつかの場合において、薬剤の作用を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、水溶性が低い結晶物質またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬剤吸収速度は溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１４０】
生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて注射デポ形態を製造する。薬剤対ポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤を、体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤をトラップして製造する。
【０１４１】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与され得る。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等、注射、輸液または吸入による投与によって；局所的に、ローションまたは軟膏によって；および経直腸的に、座薬によって投与する。経口および／または静脈内投与が好ましい。
【０１４２】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射および輸液を含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」および「末梢的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質の、中枢神経系への直接以外の投与であって、患者の全身に入り、代謝や他の同様の処理を受ける投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１４４】
これらの化合物をヒトおよび他の動物に、治療のために適当な投与経路、例えば経口、経鼻、例えばスプレーとして、経直腸、経膣、非経腸、嚢内および局所、粉末、軟膏またはドロップとして、頬側および舌下で投与することができる。
【０１４５】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の常套の方法で、薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１４６】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与経路について所望の治療的応答を達成するのに有効であるが、患者に対して毒性でない有効成分の量を得るように変化し得る。
【０１４７】
選択した投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、他の薬剤、使用する具体的な化合物との組合せで使用する化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および病歴、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む多様な要因に依存する。
【０１４８】
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および予測することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。
【０１４９】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を奏するために有効な最低用量である。かかる有効用量は一般に、上記の要因に依存する。一般に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与用量は、適用される鎮痛効果を得るために用いるとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。有効量は、細菌感染を処置する量である。
【０１５０】
所望により、活性化合物の有効１日用量を２、３、４、５、６またはそれ以上の分割投与量として、別個に、１日の間に適切な間隔で、所望により単位投与形態で投与することができる。
【０１５１】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１５２】
合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えば下記条件の何れか１つ以上で製造するが、それらに限定されない：
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈が異なることを示していない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で（例えば酵素切断によって）、それらが容易に（すなわち、望ましくない２次的反応の発生なしに）除去されることである。
【０１５３】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば当該化合物を金属化合物、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応するヒドロキシド、カルボネート、または炭酸水素、例えばナトリウムまたは水酸化カリウム、カルボネートまたは炭酸水素と、対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで、化学量論的量または好ましくは使用される塩形成薬剤のわずかに過剰量のみで処理して形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法、例えば化合物を酸または好適なアニオン交換剤で処理して得る。酸性および塩基性塩形性基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の中和によって、等電点に、例えば弱塩基と、またはイオン交換剤で処理して、形成することができる。
【０１５４】
塩は常套の方法で遊離化合物に変換することができ；金属およびアンモニウム塩は例えば好適な酸で処理して変換することができ、酸付加塩は例えば好適な塩基性反応剤で処理して変換することができる。
【０１５５】
本発明によって得ることができる異性体の混合物は、自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができる；ジアステレオマーは、例えば多相溶媒混合物で分配、再結晶、および／または例えばシリカゲルによるクロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーで分離することができ、ラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩形成反応剤での塩の形成、および得られたジアステレオマー混合物を例えば分画結晶化で分離して、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーによって、分離することができる。
【０１５６】
中間体および最終生成物は、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【０１５７】
一般的な方法条件
以下は、一般に、本明細書を通じて記載の全ての方法に適用する。
【０１５８】
本発明の化合物を合成する方法工程は、自体公知の反応条件、例えば具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤なし、または通常、存在下で（好ましくは溶媒または希釈剤は使用する試薬に不活性でありそれらを溶解する）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換剤なしまたは存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下で、または加圧下が適当であるとき、密閉容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１５９】
反応の全ての段階で、形成され得る異性体の混合物は、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、またはあらゆる所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様に、分離することができる。
【０１６０】
何れかの具体的な反応に適当である溶媒は、具体的に記載のもの、または例えば水、エステル、例えば低級アルキル低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはこれらの混合物、例えば水溶液から、方法の説明に特段の記載が無い限り、選択される。かかる溶媒混合物はまた、後処理、例えばクロマトグラフィーまたは分配において使用することができる。
【０１６１】
それらの塩を含め、当該化合物はまた、水和物、または例えば結晶化に使用した溶媒を含み得るそれらの結晶の形態で取得可能である。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１６２】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工程を行う方法、または出発物質を反応条件下で形成するかまたは誘導体の形態、例えば保護形もしくは塩形で用いる方法の形態に関し、あるいは本発明の方法によって得られる化合物を反応条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する。
【０１６３】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、およびそれを投与することによる細菌感染を処置する方法を含む。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字表記される２０種の天然に生じるアミノ酸、および４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含むが、これらに限定されない。さらなるプロドラッグのタイプも含まれる。例えば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に説明されているとおり、遊離ヒドロキシ基は、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルであるのと同様に含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基は所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない置換基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよいか、またはアシル基は上記アミノ酸エステルである）のようなヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されていてもよい。これらのプロドラッグ基は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいてもよい。
【０１６４】
したがって本発明の化合物についてのあらゆる記載は、適切かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及しているものと理解される。
【０１６５】
組合せ
本発明の化合物は、対象における細菌感染の処置のため、他の薬剤、例えば本発明の化合物であるかもしくはそうでないさらなる抗菌剤との組合せにおいて用いることもできる。
【０１６６】
用語「組合せ」は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せ成分を独立して同時または、特に組合せ成分が共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別個に投与することができる組合せ投与のためのパーツのキット、またはそれらのあらゆる組合せを意味している。
【０１６７】
本発明の化合物は、他の抗菌剤との組合せで使用することができる。用語「抗菌剤」は、殺菌または静菌、すなわちバクテリア細胞を殺菌するか、またはその増殖を阻止することができるあらゆる物質を意味する。抗菌剤には抗生物質、バイオサイド、抗微生物剤、および静菌剤が含まれる。既知のタイプの抗生物質には、例えば細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、タンパク質合成阻害剤、およびＤＮＡもしくはＲＮＡに結合するかまたはそれらの合成に影響する阻害剤が含まれる。細菌関連疾患および障害の処置に使用するのに適した多くの抗生物質が既知であり、例えばThe Physician’s Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, N.J.), (53.sup.rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, Minn.), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11.sup.th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, N.J.), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/Antibiotics_guide/intro.html；およびそれらに引用されている文献に開示されている。
【０１６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗生物質の例には、キノロン、マクロライド、グリコペプチド、オキサゾリジノン、β−ラクタム類（アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸を含む）、セファロスポリン類（セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン）、アミノグリコシド（ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、カナマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン）、エチオナミド、プロチオナミド、シクロセリン、ダプソン、クロファジミン、テトラサイクリン類（テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン）、オキサゾリジノン類（リネゾリド、エペレゾリド）、メトロニダゾール、リファブチン、イソニアゾニド、エタンブトール、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗ウイルス剤の例には、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エントリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、テノフォビル、アデフォビル、アタザナビル、フォサンプレナビル、ヒドロキシウレア、ＡＬ−７２１、アンプリゲン、ブチル化ヒドロキシトルエン；ポリマンノアセテート、カスタノスペルミン；コントラカン；クレームファルマテックス（creme pharmatex）、ＣＳ−８７、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、シトファビル、ガンシクロビル、硫酸デキストラン、Ｄ−ペニシラミントリナトリウムホスホノフォルメート、フシジン酸、ＨＰＡ−２３、エフロルニチン、ノノキシノール、ペンタミジンイセチオネート、ペプチドＴ、フェニトイン、イソニアジド、リバビリン、リファブチン、アンサマイシン、トリメトレキセート、ＳＫ−８１８、スラミン、ＵＡ００１、エンフビルチド、ｇｐ４１由来ペプチド、ＣＤ４に対する抗体、可溶性ＣＤ４、ＣＤ４含有分子、ＣＤ４−ＩｇＧ２、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤のさらなる例には、フリーラジカルスカベンジャー、アスコルビン酸、ビタミンＣ、抗がん剤、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、抗真菌剤、解毒剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、血管虚血の処置薬剤、抗体モノクローナル剤、育毛のための局所適用のためのミノキシジル、利尿剤、免疫抑制剤、リンホカイン、αおよびβインターフェロンおよびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明の化合物および何れかのさらなる薬剤は、別個の投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物およびさらなる薬剤を何れかの組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の化合物阻害剤を１個の投与形態で製剤して、さらなる薬剤を他の投与形態と共に製剤することができる。何れかの別個の投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。
【０１７２】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。
【０１７３】
発明の例示
本発明を下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。本発明の実施は、特に記載が無い限り、技術常識である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学および免疫学の常套の技術を用いる。
【０１７４】
一般合成法
本発明の化合物の合成に使用した全ての出発物質、構造ブロック、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。
【実施例】
【０１７５】
実施例
定義
【表１】
2010529076.tif 000035
【表２】
2010529076.tif 000036
【０１７６】
分析方法
ＮＭＲ：プロトンスペクトルはBruker 400 MHzウルトラシールドスペクトロメーターで記録する。ケミカルシフトはメタノール（δ  ３．３１）、ジメチルスルホキシド（δ  ２．５０）またはクロロホルム（δ  ７．２６）に対して記録する。
【０１７７】
ＬＣ／ＭＳ：
方法１：化合物をInertsil ODS-3カラム（C18、５０×４．６ｍｍ、３μｍ）で、２分グラジエント溶出（２０−８０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭのギ酸アンモニウムformate）および流速４ｍｌ／分で分析する。
【０１７８】
方法５：酸性移動相（０．１％のギ酸）と高速グラジエントでのＧＥＮＥＲＡＬ  ＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：２０〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ODS3 C-18、３ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１７９】
方法６：中性移動相（５ｍＭのＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）と高速（２０〜８０％）グラジエントでのＧＥＮＥＲＡＬ  ＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００回、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：２０〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ODS3 C-18、３ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１８０】
方法７：酸性移動相（０．１％のギ酸）と高速（４０〜９０％）グラジエントでの非極性（脂肪性）化合物のＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：４０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil C8-3、３ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１８１】
方法８：中性移動相（５ｍＭのＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）と高速（４０〜９０％）グラジエントでの非極性（脂肪性）化合物のＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：４０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil C8-3、３．０ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１８２】
方法９：酸性移動相（０．１％のギ酸）で広範囲（５〜９５％）グラジエントでのＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil C8-3、３．０ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１８３】
方法１０：中性移動相（５ｍＭのＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）で広範囲（５〜９５％）グラジエントでのＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil C8-3、３ｃｍ×４３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
【０１８４】
方法１１：酸性移動相（０．１％ギ酸）と低速（０〜１００％）グラジエントでの極性化合物のＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ODS3（C-18、３ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃）。
【０１８５】
方法１２：中性移動相（５ｍＭのＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）と低速（０〜１００％）グラジエントでの極性化合物のＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレーマススペクトル（＋）と（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００〜４００ｎｍ、スキャン範囲１２０〜１５００Ｄａ。グラジエント：０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ODS3（C-18、３ｃｍ×３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃）。
【０１８６】
方法１３：化合物は、Inertsil ODS-3カラム（C8、３０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．０μｍ）で２分間グラジエント溶出（５〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭのギ酸アンモニウム）と流速２ｍｌ／分で分析する。
【０１８７】
方法１４：化合物は、Inertsil ODS-3カラム（C8、３０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．０μｍ）で２分間グラジエント溶出（５〜９０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％のギ酸）と流速２ｍｌ／分で分析する。
【０１８８】
ＨＰＬＣ精製は、Ｃ８またはＣ１８カラム（３０×１００ｍｍ、５μｍ、ブランド：Sunfire または XTerra）を用い、特に定めのない限り２つの方法に従って実施する。方法１はＨ２Ｏ中１０％〜９５％のＡＣＮ中０．１％のＴＦＡから成る。方法２はＨ２Ｏ中４０％〜９５％のＡＣＮ中１０ｍＭのＮＨ４ＯＨから成る。
【０１８９】
ＬＣ分析はAgilent 1100液体クロマトグラフを用いた液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出（ＬＣ−ＵＶ）を用いる。ＬＣ条件は次の通りである：
カラム：Atlantis C18 (Waters, Inc.)、１５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；カラム温度：周囲温度；流速：１．４ｍＬ／分；注入体積：３．０μＬ；グラジエント：Ａ＝水中０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、０〜９５％のＢで１９．０分、１．８分固定。
【０１９０】
一般スキーム１：
【化３４】
2010529076.tif 000037
【０１９１】
一般スキーム２：
【化３５】
2010529076.tif 000038
【化３６】
2010529076.tif 000039
【０１９２】
一般式（ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成法によって、あるいは発酵培養液から単離して製造することができる。一般構造式（ｉｉ）の化合物は、求電子剤の存在下で化合物（ｉ）の酸または塩基介在アルキル化によるプロセスＡによって製造することができる。
【０１９３】
一般式（ｉｉｉ）の化合物は、（ｉ）からプロセスＢで、デヒドロアラニン側鎖またはその一部を除去する酸または塩基触媒反応によって製造することができる。このプロセスはエポキシドを同時的にまたは同時的ではなく開裂して、ｉｉｉを得ることができる。一般式ｉｖの化合物は、化合物ｉｉｉからプロセスＣによる酸または塩基触媒アルキル化、酸化、還元、アミド化または保護によって製造することができる。一般式ｖおよびｖｉの化合物は、プロセスＤによる酸または塩基介在閉環によって製造することができる。化合物ｖｉｉ、ｖｉｉｉは、化合物ｖｉ、ｖｉｉから酸または塩基介在アルキル化、アシル化、レトロアルドールトラッピング、アミノ化、アミド化、酸化、還元、保護、脱保護またはそれらの組合せによるプロセスＥによって製造することができる。好適な保護基は当業者によって選択され得る。図示した変換に好適であり、続く合成においてほとんどまたは全く収率の低下なく除去できるように、保護基が選択される。保護基の導入および選択的除去は、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons (1991)に教示されている。あるいは、これらの工程（Ａ−Ｅ）の何れかは、異なる順序で、またはいくつかの工程を除外または修飾して実施してもよい。
【０１９４】
スキーム１：エステル（２−４）の製造：
【化３７】
2010529076.tif 000040
【０１９５】
実施例１：メチルエステル（２）の製造：
【化３８】
2010529076.tif 000041
酸（１、４５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ）とヨードメタン（３０μＬ、ＤＭＦ中１．５Ｍ溶液）を加える。該溶液をＲＴで１時間撹拌し、ＭｅＯＨを加え（３ｍＬ）、反応物を濃縮する。粗残渣を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５．５ｍｇのエステル２を得る。LC/MS: [M+H]+1353, Rt = 1.49分（方法１）。
【０１９６】
実施例２：メチルエステル（３）の製造：
【化３９】
2010529076.tif 000042
メチルエステル（２、１６ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ）、ＤＭＡＰ（触媒）および無水酢酸（３０μＬ）を加える。該溶液をＲＴで２時間撹拌し、濃縮する。粗残渣を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１０ｍｇの生成物（３）を得る。LC/MS: [M+2H]+1438, Rt = 1.64 分（方法１）。
【０１９７】
実施例３：メチルエステル（４）の製造：
【化４０】
2010529076.tif 000043
酸（１、２００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５０ｍｇ）とヨードメタン（１０μＬ）を加える。該反応物をＲＴで１２時間撹拌し、ヨードメタン（１０μＬ）を加え、反応物をさらに１２時間撹拌する。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５ｍｇの４を得る。LC/MS [M+2H]+ 1368, Rt = 1.58 分（方法１）。
【０１９８】
スキーム２：アミド（５、６）の製造：
【化４１】
2010529076.tif 000044
【０１９９】
実施例４：クロロヒドリン（５）の製造：
【化４２】
2010529076.tif 000045
酸（１、１４５ｍｇ、０．１０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０μＬの濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ）を加える。フラスコを密封し、５０℃に加熱し、１時間撹拌する。反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、５ｍｇのクロロヒドリン５を得る。LC/MS: [M+H]+ 1236, Rt = 1.17 分（方法１）。
【０２００】
実施例５：エポキシド（６）の製造：
【化４３】
2010529076.tif 000046
クロロヒドリン（５、１００ｍｇ、０．０８０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（ｓ、５０ｍｇ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加える。該反応物をＲＴで１時間撹拌し、濃縮する。粗残渣を分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１０ｍｇのエポキシド６を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1201, Rt = 1.10 分（方法１）。
【０２０１】
スキーム３：アミン（７−１０）の製造：
【化４４】
2010529076.tif 000047
【０２０２】
実施例６：アミン（７）の製造：
【化４５】
2010529076.tif 000048
クロロヒドリン（５、１０５ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、過塩素酸ナトリウム（８ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（２１２μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．４２４ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を５０℃に加熱する。２時間後、１当量の過塩素酸塩と５当量のアミンを加える。該反応物を１２時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）で精製して、２９ｍｇのアミン７を得る。LC/MS: [M+H]+ 1245, Rt = 0.69 分（方法１）。
【０２０３】
実施例７：アミン（８）の製造：
【化４６】
2010529076.tif 000049
化合物８は、実施例６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1257, Rt = 0.82 分（方法１）。
【０２０４】
実施例８：アミン（９）の製造：
【化４７】
2010529076.tif 000050
化合物９は、実施例６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 0.87 分（方法１）。
【０２０５】
実施例９：アミン（１０）の製造：
【化４８】
2010529076.tif 000051
化合物１０は、実施例６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt = 0.79 分（方法１）。
【０２０６】
実施例１０：ピロリジン（１１）の製造：
【化４９】
2010529076.tif 000052
クロロヒドリン（１００ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）懸濁液に水酸化アンモニウム（５００μＬ、飽和水溶液）を加える。該反応を密封し、６５℃で１２時間撹拌する。該反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ（方法１）で精製して、２０ｍｇの化合物１１を得る。LC/MS: [M+H]+ 1094, Rt = 0.99 分（方法１）。
【０２０７】
実施例１１：カルボン酸（１２）の製造：
【化５０】
2010529076.tif 000053
クロロヒドリン（５、１１５ｍｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウム（５０ｍｇ、６０％分散、１．２５ｍｍｏｌ）、次いでｔ−ブチルブロモアセテート（５０μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで８時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＡｃＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（方法１）で精製して、１０ｍｇの化合物１２を得る。LC/MS: [M+H]+ 1258, Rt = 0.81 分（方法１）。
【０２０８】
実施例１２：ピロリジン（１３）の製造：
【化５１】
2010529076.tif 000054
クロロヒドリン（５、１００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にＤＢＵ（３０μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで３時間撹拌し、その間に溶解し、次いでＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７０ｍｇの化合物１３を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1201, Rt = 1.10 分（方法１）。
【０２０９】
スキーム４：酸１４の製造
【化５２】
2010529076.tif 000055
【０２１０】
実施例１３：酸（１４）の製造：
【化５３】
2010529076.tif 000056
工程１：
クロロヒドリン（５、２００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２００μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を６０℃で７２時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７０ｍｇのイミドトリアセテートを得る。LC/MS: [M+2H]+ 1405, Rt = 1.56 （方法１）。
【０２１１】
工程２：
イミドトリアセテート（１７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にアリルブロマイド（１００μＬ）を加える。該反応物を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウムを加える（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）。該反応物を０℃に温め、反応物を０℃で１２時間撹拌する。該反応物をＨ２Ｏと酢酸エチルで希釈する。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機抽出物をＨ２Ｏ（５ｘ）で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アリルイミドを得る。LC/MS: [M+2H]+ 1409, Rt = 1.66 分（方法１）。
【０２１２】
工程３：
粗アリルイミドのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、１０：１）溶液に５０μＬのＬｉＯＨ飽和水溶液を加える。該反応物をＲＴで１２時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＡｃＯＨ）、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、１３ｍｇの化合物１４を得る。LC/MS: [M+H]+ 1201, Rt = 1.01 分（方法１）。
【０２１３】
スキーム４ａ：
【化５４】
2010529076.tif 000057
別の合成（スキーム４ａ）：
工程１，２：
化合物１３ａ（９．５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ）、Ａｃ２Ｏ（７．２ｍＬ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）混合物にＤＢＵ（８．６ｍＬ）を加え、ＲＴで撹拌する。反応が終了したとき（〜８ｈ、ＬＣ／ＭＳ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ）とＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を反応混合物に加える。反応が終了したとき（〜１６ｈ、ＬＣ／ＭＳ）、該混合物を真空下で濃縮乾固する（浴温度＜２５℃）。水（４００ｍＬ）を加え、生じた固体をフリットガラス漏斗で濾過し、水で洗浄する。濾過ケーキを真空下で１２時間乾燥させて、９．２ｇの化合物１３を得る。LC/MS:[M+H]+ 1200, Rt = 1.22 分（方法１３）。
【０２１４】
工程３：酸（１４）の製造：
加圧ボトル中で１８ｇの１３に９４ｍＬのＴＨＦと３ｍＬの濃ＨＣｌを加える。密封した該ボトルを１００℃に加熱し、３日間撹拌する。３５℃以下に冷却した後、さらに２ｍＬの濃ＨＣｌを加える。密封した該ボトルをさらに２日間１００℃に加熱し、室温に冷却する。混合物を５００ｍＬの丸底フラスコに移し、４０ｇのシリカゲルを加える。濃縮後、残留物を４つに分割する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：１％の酢酸を含む０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、１２ｇの１４を得る。LC/MS: [M+H]+ 1201, Rt = 1.14 分（方法１３）。
【０２１５】
実施例１４、ピロリジン（１５）の製造：
【化５５】
2010529076.tif 000058
クロロヒドリン（５、１００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にＬｉＣｌＯ４（２６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）とピロリジン（３４μＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を５０℃で１２時間撹拌する。該反応物をＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＡｃＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）で精製して、２．７ｍｇの最終生成物をＴＦＡ塩として得る。LC/MS: [M+H]+ 1165, Rt = 0.67 分（方法１）。
【０２１６】
実施例１５：ピペリジン（１６）の製造：
【化５６】
2010529076.tif 000059
化合物１６を実施例１４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1179, Rt = 0.74 分（方法１）
【０２１７】
実施例１６：アミノ酸（１７）の製造：
【化５７】
2010529076.tif 000060
工程１：
クロロヒドリン（５、１００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にＬｉＣｌＯ４（２６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）とイソニペコチン酸メチル（１２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を５０℃で１２時間撹拌する。さらにイソニペコチン酸メチル（１１．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、４８時間撹拌を続ける。該反応物をＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。LC/MS: [M+H]+ 1343, Rt = 0.96 分（方法１）。
【０２１８】
工程２：
粗物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（ｓ、１０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を３０℃で１２時間撹拌し、ＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＡｃＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜７０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）で精製して、３．５ｍｇの最終化合物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1329, Rt = 0.78 分（方法１）。
【０２１９】
実施例１７：アミノ酸（１８）の製造：
【化５８】
2010529076.tif 000061
化合物１８を実施例１７に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1343, Rt = 0.79 分（方法１）。
【０２２０】
実施例１８：アミノピペリジン（１９）の製造：
【化５９】
2010529076.tif 000062
化合物１９を実施例１４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1300, Rt = 0.71 分（方法１）。
【０２２１】
実施例１９：ピロリジン酸（２０）の製造：
【化６０】
2010529076.tif 000063
クロロヒドリン（５、１５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５．１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで１時間撹拌し、メチル−５−ブロモバレレート（４７．２μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を２時間３５℃に加熱する。さらにＫ２ＣＯ３（０．２４２ｍｍｏｌ）とメチル−５−ブロモバレレート（４７．２μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１６時間撹拌する。反応物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加える。生じた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させる。粗物質をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解させる。ＮａＯＨ（ｓ、１９．３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物をＲＴで１２時間撹拌する。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＡｃＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３５〜７０％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）で精製して、１１ｍｇの最終化合物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1194, Rt = 0.97 分（方法１）。
【０２２２】
実施例２０：ピロリジン（２１）の製造：
【化６１】
2010529076.tif 000064
工程１：
クロロヒドリン（５、５００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に過剰のＬｉＯＨ飽和水溶液（１ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで２時間撹拌する。該反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４５０ｍｇのエポキシド６を得る。LC/MS: [M+H]+ 1200, Rt 1.12 分（方法１）。
【０２２３】
工程２：
エポキシド（６、１５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に過剰のピロリジン（＞１０当量）を加え、該反応物を１６時間７０℃に加熱する。該反応物をＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ中３０〜７０％のアセトニトリル）で精製して、１２０ｍｇの所望の生成物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1271, Rt 0.77 分（方法１）。
【０２２４】
実施例２１：トリアセテート（２２）の製造：
【化６２】
2010529076.tif 000065
クロロヒドリン（５、７０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１００μＬ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加える。該反応物をＲＴで２時間撹拌し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６．６ｍｇの所望の生成物を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1327, Rt 1.36 分（方法１）。
【０２２５】
実施例２２：ピロリジン−アルコール（２３）の製造：
【化６３】
2010529076.tif 000066
化合物２３を実施例１６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1287, Rt = 0.69 分（方法１）。
【０２２６】
実施例２３：プロピルアミン（２４）の製造：
【化６４】
2010529076.tif 000067
エポキシド（６、１２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に過剰のプロピルアミンを加える。該反応物を密封チューブ内で１６時間、７０℃に加熱する。該反応物をＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中３０〜６０％のアセトニトリル）で精製して、５．４ｍｇの所望の生成物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1259, Rt 0.72 分（方法１）。
【０２２７】
実施例２４：ジオール（２５）の製造：
【化６５】
2010529076.tif 000068
エポキシド（６、２００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加える。該反応物を密封し、ＲＴで１６時間撹拌する。該反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中２０〜６０％のアセトニトリル）で精製して、２０ｍｇの所望の生成物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1218, Rt = 0.89 分（方法１）。
【０２２８】
実施例２５：ジアミン（２６）の製造：
【化６６】
2010529076.tif 000069
化合物２６を実施例２３に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1260, Rt = 0.67 分（方法１）。
【０２２９】
実施例２６：アミン（２７）の製造：
【化６７】
2010529076.tif 000070
化合物２７を実施例２３に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1261, Rt = 0.69 分（方法１）。
【０２３０】
実施例２７：アミン（２８）の製造：
【化６８】
2010529076.tif 000071
化合物２８を実施例２３に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M] 1230, Rt = 0.53 分（方法１）。
【０２３１】
実施例２８：アミン（２９）の製造：
【化６９】
2010529076.tif 000072
エポキシド（６、２００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に水酸化アンモニウム水溶液（１：１、１．２ｍＬ）を加える。該反応物を密封チューブ内で１８時間、６０℃に加熱する。さらに水酸化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、該反応物を１２時間７０℃に加熱する。反応物をＲＴに冷却し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ中２５〜６０％のアセトニトリル）で精製して、２１ｍｇの所望の生成物を得る。LC/MS: [M+H]+ 1217, Rt = 0.66 分（方法１）。
【０２３２】
実施例２９：メチルエーテル（３０、３１）の製造：
【化７０】
2010529076.tif 000073
ピロリジン（１３、２１４ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に重炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。該反応は５０％完了までゆっくりと進行し（ＬＣ／ＭＳ）、０℃に冷却して１２時間静置する。４０℃に温めると、さらなる反応は観察されない。水（２０ｍＬ）を加え、生じた白色沈殿を濾過する。粗白色固体を上記条件に再度供する（ＬＣ／ＭＳで８５％完了）。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた沈殿を濾過する。真空下で粗混合物から過剰のヨードメタンを除去する。粗メチルエーテルのＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に無水酢酸（２００μＬ、＞１００当量）とＤＭＡＰ（触媒）を加える。該反応混合物を１２時間撹拌する。ピリジン（２ｍＬ）を反応混合物に加え、該反応物を１時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を加え、生じた白色沈殿を濾過する。該生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いでＨＰＬＣ（４０〜７０％のアセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、化合物３０と３１をそれぞれ得る。化合物３０、LC/MS: [M+H]+ = 1214, Rt = 1.2 分（方法１）。化合物３１、LC/MS: [M+H]+ 1256, Rt = 1.3 分（方法１）。
【０２３３】
実施例３１：酸（３２、３３）の製造：
【化７１】
2010529076.tif 000074
工程１：
ピロリジン（１３、１５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５０ｍｇ、＞１００当量）と４−ブロモ酪酸メチルエステル（１０μＬ、＞１０当量）を加える。該反応物を３５℃で４８時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿を濾過する。
【０２３４】
工程２：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水１：１：１溶液（４０ｍＬ）中の工程１由来のエーテル沈殿溶液にＬｉＯＨ水溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ、＞１００当量）を加える。塩化アンモニウム（２ｍＬ、飽和水溶液）を加えて反応をクエンチし、該混合物をシリカゲル上で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、化合物３２と３３をそれぞれ得る。化合物３２はさらにＨＰＬＣ（方法１）で精製して、白色固体を得る。LC/MS: [M+H]+ = 1286,  Rt = 0.99 分（方法１）。化合物３３はさらにＨＰＬＣ（方法１）で精製して、白色固体を得る。LC/MS: [M] 1179, Rt = 0.95 分（方法１）。
【０２３５】
スキーム５：アミド３４、３５の製造
【化７２】
2010529076.tif 000075
工程１：
強化ガラス密封チューブ中で、ピロリジン１３（１００ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、１００μＬ）を加える。該懸濁液を５分間超音波処理し、密封する。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌する。混合物をＳｉＯ２上に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７０ｍｇの酸１４を得る。
【０２３６】
工程２：
酸１４（７０ｍｇ、０．０５８３）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９２ｍｇ、０．１７４６ｍｍｏｌ、ポリスチレン上に固定化、１．９ｍｍｏｌ／ｇ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド（１４ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０μＬ）を加える。該反応物を１２時間撹拌し、ＳｉＯ２上に乗せる。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２５ｍｇのアミド３４を得る。LC/MS: [M+H]+ = 1340, Rt = 1.43 分（方法１）。
【０２３７】
工程３：
アミド３４（２５ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（５０μＬ、飽和水溶液）を加える。反応物をＲＴで６時間撹拌し、ＳｉＯ２上に乗せ、ＳｉＯ２プラグ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＡｃＯＨ）で濾過して、１８ｍｇの粗酸を回収する。次いで粗酸を分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、８ｍｇの酸３５を得る。LC/MS: [M+H]+ = 1326, Rt = 1.17 分（方法１）。
【０２３８】
実施例３３：酸（３６）の製造：
【化７３】
2010529076.tif 000076
化合物３６をスキーム５と実施例２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1215, Rt = 1.24 分（方法１）。
【０２３９】
実施例３４、アミン（３７、３８）の製造：
【化７４】
2010529076.tif 000077
工程ｌ：
ピロリジン（１３、３００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で２−（ｂｏｃ−アミノ）エチルブロマイド（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴに温める。過剰のＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と２−（ｂｏｃ−アミノ）エチルブロマイド（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。水（１００ｍＬ）を加え、濾過して生成物を回収する。
【０２４０】
工程２：
粗ｂｏｃ保護アミン（ベンズアルデヒド脱離副生成物が混入している）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加える。脱保護が完了したとき、該混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント；０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで２％のＮＨ４ＯＨ、１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中）で精製する。ＨＰＬＣで最終精製を実施して、３７（LC/MS: [M+H]+ 1243, Rt = 0.8 分（方法１））と３８（LC/MS [M+H]+ 1137, Rt = 0.7 分（方法１））を得る。
【０２４１】
実施例３５、酸（３９）の製造：
【化７５】
2010529076.tif 000078
化合物３９をスキーム５に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1341, Rt = 1.1 分（方法１）。
【０２４２】
実施例３６、アミノエステル（４０）の製造：
【化７６】
2010529076.tif 000079
化合物４０をスキーム５と実施例３４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1454, Rt = 1.1 分（方法１）。
【０２４３】
実施例３７、エステル（４１）の製造：
【化７７】
2010529076.tif 000080
化合物４１をスキーム５に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1355, Rt = 1.3 分（方法１）。
【０２４４】
実施例３８、酸（４２）の製造：
【化７８】
2010529076.tif 000081
化合物４２をスキーム５に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1234, Rt = 1.05 分（方法１）。
【０２４５】
実施例３９、酸（４３）の製造：
【化７９】
2010529076.tif 000082
化合物４３をスキーム５に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1220, Rt = 0.98 分（方法１）。
【０２４６】
実施例４０、アミン（４４、４５）の製造：
【化８０】
2010529076.tif 000083
化合物４４、４５を実施例３４に記載のとおりに製造する。化合物４４：LC/MS [M+H]+ 1299, Rt 0.9 分（方法１）。化合物４５：LC/MS [M+H]+ 1193, Rt = 0.8 分（方法１）。
【０２４７】
実施例４１、アミノ酸（４６）の製造：
【化８１】
2010529076.tif 000084
化合物４６をスキーム５と実施例３４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1425, Rt = 0.94 分（方法１）。
【０２４８】
実施例４２、アミノ酸（４７）の製造：
【化８２】
2010529076.tif 000085
化合物４７をスキーム５と実施例３４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1319, Rt = 0.92 分（方法１）。
【０２４９】
実施例４３、アミノ酸（４８）の製造：
【化８３】
2010529076.tif 000086
化合物４８をスキーム５と実施例３４に記載のとおりに製造する。LC/MS [M] 1418, Rt = 0.96 分（方法１）。
【０２５０】
実施例４４、臭素化酸（４９、５０）の製造：
【化８４】
2010529076.tif 000087
工程１：
超音波処理したエステル（１０ｍＬのＴＨＦ中１００ｍｇの化合物３４）の−７８℃のＴＨＦ懸濁液に、１０μＬの臭素溶液（２０μＬの臭素を１ｍＬのＤＣＭに加えて製造する）を加える。該反応物をＬＣ／ＭＳでモニターして、−７８℃で１ｇのＳｉＯ２を加えてクエンチする。真空下で溶媒を除去し、粗物質をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出する。粗物質（モノおよびジ臭素化生成物の混合物）さらに精製することなく用いる。
【０２５１】
工程２：
粗臭素化生成物の溶液（２０ｍＬ、１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にＬｉＯＨ（１ｍＬの飽和水溶液）を加える。該反応物をＲＴで６時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ＋１％のＡｃＯＨで溶出する。ＨＰＬＣ（溶出グラジエント：５５％〜６５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）で精製する。化合物４９：LC/MS: [M+3H]+ 1406, Rt = 1.17 分（方法１）。化合物５０：LC/MS: [M+5H]+ 1486, Rt = 1.22 分（方法１）。
【０２５２】
実施例４５、テトラゾール（５１）の製造：
【化８５】
2010529076.tif 000088
化合物５１をスキーム５と実施例３４に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1410, Rt = 0.86 分（方法１）。
【０２５３】
実施例４６、ニトロ酸（５２）の製造：
【化８６】
2010529076.tif 000089
工程ｌ：
エステル（３４、２００ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に３００μＬの６０％の硝酸を加える。該反応物を２０分間撹拌し、１ｍＬのビカルボネート飽和水溶液と１ｇのＳｉＯ２を加える。真空下で溶媒を除去し、短シリカプラグを通じてＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで粗生成物を溶出する。溶媒を真空下で除去し、該粗ニトロエステルをさらに精製することなく使用する。
【０２５４】
工程２：
１００ｍｇの粗ニトロエステルをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ飽和水溶液を加える（１５０μＬ）。５時間後、５時間後、１ｇのＳｉＯ２を加え、溶媒を真空下で除去する。短シリカプラグを通じてＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ＋１％のＡｃＯＨで粗混合物を溶出する。溶媒を真空下で除去し、粗ニトロ酸をＨＰＬＣ（溶出グラジエント：５５％〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）で精製する。LC/MS: [M+2H]+ 1372, Rt = 1.16 分（方法１）。
【０２５５】
実施例４７、アニリン酸（５３）の製造：
【化８７】
2010529076.tif 000090
工程ｌ：
ニトロエステル（実施例４６で製造したとおり）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：１）に１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加える。該懸濁液の溶解したガスを脱気し、水素をバルーンで再充填する（３ｘ）。該反応物をＲＴで４８時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターする。混合物をセライトのパッドで濾過し（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、生じた白色固体をさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２５６】
工程２：
粗エステルを１０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：１）に溶解させ、ＬｉＯＨを加える（１５０μＬの飽和水溶液）。ＲＴで５時間撹拌した後、該反応物をＳｉＯ２上で濃縮し、短シリカプラグを通じて１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％のＡｃＯＨで溶出する。次いで該粗物質をＨＰＬＣ（溶出グラジエント：２０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）で精製する。LC/MS: [M+3H]+ 1343 （方法１）, Rt = 11.86 分（ＬＣ）。
【０２５７】
実施例４８、アニリン（５４）の製造：
【化８８】
2010529076.tif 000091
化合物５４を実施例４７に記載の方法に準じて、ピロリジン１３から製造する。LC/MS: [M+H]+ 1215, Rt = 1.07 分（方法１）。
【０２５８】
実施例４９、アルコール（５５）の製造：
【化８９】
2010529076.tif 000092
アニリンをピリジンに溶解させ（１０ｍＬ中２００ｍｇ）、１００ｍｇのＴＢＴＵと２５ｍｇのグリコール酸を加えて、化合物５４から化合物５５を製造する。該反応物をＲＴで３時間撹拌し、ＳｉＯ２上で濃縮する。粗アルコールをフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（溶出グラジエント：Ｈ２Ｏ中３５〜５５％のＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）で精製する。LC/MS: [M+H]+ 1273, Rt = 1.02 分（方法１）。
【０２５９】
実施例５０、グアニジン酸（５６）の製造：
【化９０】
2010529076.tif 000093
工程１：
化合物３４（１．０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（５：１、１２０ｍＬ）溶液に酢酸無水物（０．５ｍＬ、１０当量）とＤＭＡＰ（触媒）を加える。ＤＣＭを真空下で除去し、水（４００ｍＬ）を加えると生成物が沈殿して、中間体トリアセテートを橙色固体として得る（７８０ｍｇ）。該トリアセテートをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させる。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＨＣｌ（濃、１００μＬ）を加える。該反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、ジアセテートと出発物質の混合物を得る（１：１、４００ｍｇ）。[M+H]+ 1424, Rt = 1.44 （方法１）。
【０２６０】
工程２：
ジアセテートの（６００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液に３−（ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロマイド（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を１２時間撹拌する。混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。このＤＣＭ中粗混合物溶液（２０ｍＬ）に酢酸無水物（０．５ｍＬ、＞１００当量）とＤＭＡＰ（触媒）を加える。該溶液を濃縮し、真空下に置いて、ｂｏｃ−アミノ−ジアセテートを得る。
【０２６１】
工程３：
中間体ｂｏｃ−アミノ−ジアセテートのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。１時間後、該溶液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してアミノ−ジアセテートを得る（２００ｍｇ）。
工程４：
アミノ−ジアセテート（２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）と１−アミジノピラゾールモノヒドロクロライド（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応完了後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（４ｍＬ）を加える。該溶液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ＨＰＬＣ、次いで分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。LC/MS: [M+H]+ 1425, Rt = 0.82 （方法１）。
【０２６２】
実施例５１、テトラゾール（５７）の製造：
【化９１】
2010529076.tif 000094
化合物５７を実施例３４に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1282, Rt = 0.84 （方法１）。
【０２６３】
実施例５２、モルホリン（５８）の製造：
【化９２】
2010529076.tif 000095
化合物５８を実施例３４に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1313, Rt = 1.00 （方法１）。
【０２６４】
実施例５３、イミダゾール（５９）の製造：
【化９３】
2010529076.tif 000096
化合物５９を実施例３４に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1280, Rt = 0.92 （方法１）。
【０２６５】
実施例５４、ピロリジン（６０）の製造：
【化９４】
2010529076.tif 000097
化合物６０を実施例４９に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1341, Rt = 0.91 （方法１）。
【０２６６】
実施例５５、ピペリジン（６１）の製造：
【化９５】
2010529076.tif 000098
化合物６１を実施例３４に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1311, Rt = 0.90 （方法１）。
【０２６７】
実施例５６、アミン（６２）の製造：
【化９６】
2010529076.tif 000099
化合物１４（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にピペラジンヒドロクロライド（１０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を１２時間撹拌し、次いでシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。ＨＰＬＣで再修正性を実施して化合物６２を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1270, Rt = 0.85 分（方法１）。
【０２６８】
実施例５７、アミン（６３）の製造：
【化９７】
2010529076.tif 000100
化合物６３を実施例５６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1314, Rt = 0.92 分（方法１）。
【０２６９】
実施例５８、アミン（６４）の製造：
【化９８】
2010529076.tif 000101
化合物６４を実施例５６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1256, Rt = 1.1 分（方法１）。
【０２７０】
実施例５９、アミン（６５）の製造：
【化９９】
2010529076.tif 000102
化合物６５を実施例５６に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1338, Rt = 1.0 分（方法１）。
【０２７１】
実施例６０、酸（６６）の製造：
【化１００】
2010529076.tif 000103
ピロリジン１３（８０ｍＬのＤＣＭ、２０ｍＬのＭｅＯＨ、５ｍＬのＨ２Ｏ中１００ｍｇ）の溶液に２ｍＬのＬｉＯＨ飽和水溶液を加える。該反応物をＲＴで４時間撹拌する。ＮａＯＨを加え（５０ｍｇ、ｓ）、該反応物を１２時間撹拌する。反応物を３時間４０℃に加熱し、ＳｉＯ２上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＡｃＯＨ）、次いでＨＰＬＣ（溶出グラジエント：Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）で精製する。LCMS: [M+H]+ 1095, Rt = 0.94 分（方法１）。
【０２７２】
スキーム６：
【化１０１】
2010529076.tif 000104
【０２７３】
実施例６１、酸（６９、７０）の製造：
【化１０２】
2010529076.tif 000105
工程ｌ：
化合物１３（４００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５４ｍＬ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、酢酸無水物（３４．６μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、反応をＭｅＯＨでクエンチする。該反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、目的のモノアセテート６６ａを得る。LC/MS:[M+2H]+ 1243, Rt = 0.61 （方法１４）。
【０２７４】
工程２：
化合物６６ａ（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１９．７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。ピリジン（０．０８ｍＬ）、次いでアミン（４７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出）で精製して、化合物６７と化合物６８を得る。６７：LC/MS: [M+NH4]+ 1445, Rt = 1.43 分。６８：LC/MS:[M+NH4]+ 1445, Rt = 1.41 分（方法１４）。
【０２７５】
工程３：
化合物６７（１００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加える。該反応物をＲＴで１２時間撹拌する。該反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、化合物６９を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1330, Rt = 1.21 分。化合物６８（８０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）および３滴のＨ２Ｏに溶解させる。該反応物をＲＴで１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、化合物７０を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1330, R1 = 1.19 分（方法１４）。
【０２７６】
実施例６２、ウレタン（７１、７２）の製造：
【化１０３】
2010529076.tif 000106
工程ｌ：
アミド（１３、７１６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のメタノール（６．４ｍＬ）とジクロロメタン（５７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ、３．００ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、濾過してメチルエーテルの白色固体（７２０ｍｇ）を得る。LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt = 1.28 分（方法１３）。
【０２７７】
工程２：
メチルエーテル（１０６ｍｇ、０．０８７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（１０μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（１３μＬ、０．０８７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で３０分後、メタノール（０．５ｍＬ）を加え、次いで減圧下で濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）とＨＰＬＣで精製して、化合物７１と化合物７２を得る。化合物７１：LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 1.32 分（方法１３）。化合物７２：LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 1.31 分（方法１３）。
【０２７８】
実施例６３、酸（７３、７４）の製造：
【化１０４】
2010529076.tif 000107
化合物７３と７４を実施例６１に記載のとおりに製造する。化合物７３：LC/MS: [M+2H]+ 1302, Rt = 1.19 分（方法１４）。化合物７４：LC/MS: [M+2H]+ 1302, Rt = 1.17 分（方法１４）。
【０２７９】
実施例６４、アミン（７５）の製造：
【化１０５】
2010529076.tif 000108
化合物７５を実施例６１に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1356, Rt = 1.22 分（方法１３）。
【０２８０】
実施例６５、アミン（７６、７７）の製造：
【化１０６】
2010529076.tif 000109
化合物７６、７７を実施例６１に記載のとおりに製造する。化合物７６：LC/MS: [M+2H]+ 1313, Rt = 1.10 分（方法１３）。化合物７７：LC/MS: [M+H]+ 1312, Rt= 1.04 分（方法１３）。
【０２８１】
実施例６６、ウレタン（７８）の製造：
【化１０７】
2010529076.tif 000110
化合物７８を実施例６１に記載のとおりに製造する。化合物７８：LC/MS: [M+H]+ 1271, Rt = 1.11 分（方法１３）。
【０２８２】
実施例６７、酸（７９）の製造：
【化１０８】
2010529076.tif 000111
化合物７９をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1287, Rt = 1.20 分（方法１４）。
【０２８３】
実施例６８、酸（８０）の製造：
【化１０９】
2010529076.tif 000112
化合物８０をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1316, Rt = 1.15 分（方法１４）。
【０２８４】
実施例６９、酸（８１）の製造：
【化１１０】
2010529076.tif 000113
化合物８１をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1374, Rt = 1.17 分（方法１４）。
【０２８５】
実施例７０、酸（８２）の製造：
【化１１１】
2010529076.tif 000114
化合物８２をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1374, Rt = 1.17 分（方法１４）。
【０２８６】
実施例７１、酸（８３）の製造：
【化１１２】
2010529076.tif 000115
化合物８３をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1300, Rt = 1.24 分（方法１４）。
【０２８７】
実施例７２、酸（８４）の製造：
【化１１３】
2010529076.tif 000116
化合物８４をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1259, Rt = 1.20 分（方法１４）。
【０２８８】
実施例７３、酸（８５）の製造：
【化１１４】
2010529076.tif 000117
化合物８５をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt = 1.27 分（方法１４）。
【０２８９】
実施例７４、酸（８６）の製造：
【化１１５】
2010529076.tif 000118
化合物８６をスキーム５に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1327, Rt = 1.27 分（方法１４）。
【０２９０】
実施例７５、アミン（８７）の製造：
【化１１６】
2010529076.tif 000119
化合物８７を実施例５６に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1381, Rt = 1.09 分（方法１３）。
【０２９１】
実施例７６、アミン（８８）の製造：
【化１１７】
2010529076.tif 000120
化合物８８を実施例６１に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1340, Rt = 0.99 分（方法１４）。
【０２９２】
実施例７７、アミン（８９）の製造：
【化１１８】
2010529076.tif 000121
化合物８９を実施例６１に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.00 分（方法１４）。
【０２９３】
実施例７８、アミン（９０）の製造：
【化１１９】
2010529076.tif 000122
化合物９０を実施例５６に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1368, Rt = 1.07 分（方法１３）。
【０２９４】
実施例７９、アミン（９１）の製造：
【化１２０】
2010529076.tif 000123
化合物９１を実施例５６に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1385, Rt = 0.99 分（方法１３）。
【０２９５】
実施例８０、アミン（９２）の製造：
【化１２１】
2010529076.tif 000124
化合物９２を実施例６１に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1337, Rt = 1.00 分（方法１４）。
【０２９６】
実施例８１、アミン（９３）の製造：
【化１２２】
2010529076.tif 000125
化合物９３を実施例６１に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1287, Rt = 0.96 分（方法１４）。
【０２９７】
実施例８２、ジアミン（９４）の製造：
【化１２３】
2010529076.tif 000126
化合物９４を実施例５６と６１に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1427, Rt = 0.80 分（方法１４）。
【０２９８】
実施例８３、ジオール（９５）の製造：
【化１２４】
2010529076.tif 000127
化合物９５を実施例６１に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1317, Rt = 1.15 分（方法１４）。
【０２９９】
実施例８４、ジアミン（９６）の製造：
【化１２５】
2010529076.tif 000128
化合物９６を実施例５６と４７に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1286, Rt = 0.85 分（方法１４）。
【０３００】
実施例８５、ジアミン（９７）の製造：
【化１２６】
2010529076.tif 000129
化合物９７を実施例６１と４７に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1373, Rt = 0.93 分（方法１４）。
【０３０１】
実施例８６、ポリオール（９８）の製造：
【化１２７】
2010529076.tif 000130
化合物９８を実施例５６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+1364, Rt = 1.07 分（方法１３）。
【０３０２】
スキーム７：
【化１２８】
2010529076.tif 000131
実施例８７、アルコール（１００）の製造：
【化１２９】
2010529076.tif 000132
工程ｌ：
酸１４（６５０ｍｇ、０．５４１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に１２ＮのＨＣｌ（ａｑ）（３．ＯｍＬ）を加える。該混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。混合物をＳｉＯ２上に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１００％のアセトン／ＤＣＭ）で精製して、４１０ｍｇのメチルエステル９９を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1216, Rt = 1.34 分（方法１３）。
【０３０３】
工程２：
メチルエステル９９（４１０ｍｇ、０．３３７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（７３ｍｇ、３．３７３ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで１２時間撹拌し、ＳｉＯ２上に乗せ、精製して（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）５５０ｍｇのアルコール１００を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1188, Rt = 1.22 分（方法１３）。
【０３０４】
実施例８８、アミン（１０１）の製造：
【化１３０】
2010529076.tif 000133
化合物１０１を実施例５６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1383, R, = 1.03 分（方法１３）。
【０３０５】
実施例８９、アミド（１０２）の製造：
【化１３１】
2010529076.tif 000134
化合物１０２を実施例５６に記載の方法に準じて製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.08 (m, 4 H) 1.59 (m, 1 H) 1.89 (m, 1 H) 2.19 (m, 1 H) 2.33 (m, 1 H) 2.56 (m, 2 H) 2.70 (m, 5 H) 2.95 (m, 2 H) 3.23 (m, 4 H) 3.51 (m, 93 H) 3.78 (m, 1 H) 3.88 (m, 1 H) 4.17 (m, 1 H) 4.69 (m, 1 H) 5.02 (m, 1 H) 5.16 (m, 1 H) 5.31 (m, 1 H) 5.45 (m, 1 H) 6.35 (m, 1 H) 6.60 (m, 2 H) 6.69 (m, 1 H) 6.92 (m, 2 H) 7.03 (m, 2 H) 7.23 (m, 4 H) 7.36 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 8.22 (m, 1 H) 8.27 (m, 1 H) 8.43 (m, 2 H) 8.50 (m, 2 H) 8.62 (m, 2 H) 8.81 (m, 1 H) 9.16 (m, 1 H)。
【０３０６】
実施例９０、アミン（１０３）の製造：
【化１３２】
2010529076.tif 000135
化合物１０３を実施例６１とスキーム５に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+1484, Rt = 0.96 分（方法１４）。
【０３０７】
実施例９１、ポリオール（１０４）の製造：
【化１３３】
2010529076.tif 000136
化合物１０４を実施例５６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1365, Rt = 1.10 分（方法１３）。
【０３０８】
実施例９２、ポリオール（１０５）の製造：
【化１３４】
2010529076.tif 000137
化合物１０５を実施例５６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+1348, Rt = 1.10 分（方法１４）。
【０３０９】
実施例９３、アミノ酸（１０６）の製造：
【化１３５】
2010529076.tif 000138
化合物１０６を実施例６１とスキーム５に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1484, Rt = 1.04 分（方法１４）。
【０３１０】
実施例９４、酸（１０７）の製造：
【化１３６】
2010529076.tif 000139
化合物１０７を実施例６１とスキーム５に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1428, Rt = 1.24 分（方法１４）。
【０３１１】
実施例９５、酸（１０８）の製造：
【化１３７】
2010529076.tif 000140
化合物１０８を実施例６１とスキーム５に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1528, Rt = 1.22 分（方法１４）。
【０３１２】
実施例９６、二酸（１０９）の製造：
【化１３８】
2010529076.tif 000141
工程１：
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロライド（５．０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ）の水性２．０ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）溶液にベンジルクロロギ酸（５．０ｍＬ、３４．９２ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１．５時間撹拌する。次いで、該懸濁液を１２ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝１に酸性化する。Ｈ２Ｏを加え（１００ｍＬ）、沈殿物を濾取する。濾過ケーキを乾燥させて、８．２ｇの４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸を得る。LC/MS: [M+H]+ = 278, Rt = 0.85 分（方法６）。
【０３１３】
工程２：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（８．０ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）とＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ、１０５．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．４ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＣ（１０ｍＬ）を１時間にわたって少量ずつ加える。得られた混合物を１８時間撹拌する。該混合物をＳｉＯ２上に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製して、５．２ｇの４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.14 (m, 2 H) 1.30 (m, 2 H) 1.38 (m, 9 H) 1.82 (m, 4 H) 2.07 (m, 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.47 (m, 3 H) 4.99 (m, 2 H) 7.27 (m, 5 H)。
【０３１４】
工程３：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．００９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７２４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（ｗｅｔ）（４２０ｍｇ）を加える。該混合物を水素ガスのブランケット下、大気圧で１２時間撹拌する。次いで該混合物をセライトで濾過する。該セライトをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して、１．８ｇの４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 200, Rt = 0.39 分（方法６）。
【０３１５】
工程４：
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１４０μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（４５２ｍｇ、３．７５０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２７８μＬ、２．７５０ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１時間撹拌する。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５６８ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を１０分にわたって少量ずつ加える。該混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮して７３０ｍｇの４−ベンジルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 290, Rt = 0.80 分（方法６）。
【０３１６】
工程５：
４−ベンジルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３０ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にｔ−ブチルブロモアセテート（１ｍＬ、６．８５６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０６９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を２時間撹拌する。次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製して、３００ｍｇの４−（ベンジル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1.24 (m, 5 H), 1.38 (m, 18 H), 1.86 (m, 4 H), 2.09 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 7.29 (m, 5 H)。
【０３１７】
工程６：
４−（ベンジル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７４３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（ｗｅｔ）（４０ｍｇ）を加える。該混合物を水素ガスのブランケット下、大気圧で１２時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過する。該セライトをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して、２４３ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.98 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.36 (m, 9 H), 1.41 (m, 9 H), 1.81 (m, 4 H), 2.05 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.20 (m, 2 H)。
【０３１８】
工程７：
酸１４（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１２時間撹拌する。該混合物をＳｉＯ２に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７５ｍｇのジエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 1498, Rt = 1.64 分（方法１３）。
【０３１９】
工程８：
上記ジエステル（７５ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。該混合物を１時間撹拌する。次いでＤＣＭを減圧下で留去し、得られた油状物をＨＰＬＣ（方法１）で精製して、２５．６ｍｇの化合物１０９を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1385, Rt = 1.08 分（方法１３）。
【０３２０】
実施例９７、二酸（１１０）の製造：
【化１３９】
2010529076.tif 000142
化合物１１０を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1267, Rt = 1.00 分（方法１３）。
【０３２１】
実施例９８、二酸（１１１）の製造：
【化１４０】
2010529076.tif 000143
化合物１１１を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1374, Rt = 1.21 分（方法１４）。
【０３２２】
実施例９９、二酸（１１２）の製造：
【化１４１】
2010529076.tif 000144
化合物１１２を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1427, Rt = 1.10 分（方法１３）。
【０３２３】
実施例１００、二酸（１１３）の製造：
【化１４２】
2010529076.tif 000145
化合物１１３を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1456, Rt = 1.18 分（方法１３）。
【０３２４】
実施例１０１、二酸（１１４）の製造：
【化１４３】
2010529076.tif 000146
化合物１１４を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H30]+ 1390, Rt = 1.14 分（方法１３）。
【０３２５】
実施例１０２、二酸（１１５）の製造：
【化１４４】
2010529076.tif 000147
化合物１１５を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1458, Rt = 1.30 分（方法１３）。
【０３２６】
実施例１０３、二酸（１１６）の製造：
【化１４５】
2010529076.tif 000148
化合物１１６を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.13 分（方法１３）。
【０３２７】
実施例１０４、二酸（１１７）の製造：
【化１４６】
2010529076.tif 000149
化合物１１７を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+1469, R1 = 1.07 分（方法１３）。
【０３２８】
実施例１０５、二酸（１１８）の製造：
【化１４７】
2010529076.tif 000150
化合物１１８を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1321, Rt = 1.06 分（方法１３）。
【０３２９】
実施例１０６、二酸（１１９）の製造：
【化１４８】
2010529076.tif 000151
化合物１１９を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+1427, Rt = 1.21 分（方法１３）。
【０３３０】
実施例１０７、二酸（１２０）の製造：
【化１４９】
2010529076.tif 000152
化合物１２０を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1413, Rt = 1.12 分（方法１３）。
【０３３１】
実施例１０８、二酸（１２１）の製造：
【化１５０】
2010529076.tif 000153
化合物１２１を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1429, Rt = 1.09 分（方法１３）。
【０３３２】
実施例１０９、二酸（１２２）の製造：
【化１５１】
2010529076.tif 000154
工程ｌ：
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸メチルエステルヒドロクロライド（４．５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３３９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（４．２ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．５ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１時間撹拌する。次いで該混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．０ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって少量ずつ加える。該混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮する。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）で精製して、２．７ｇの４−ベンジルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 248, Rt = 0.82 分（方法１１）。
【０３３３】
工程２：
アミン４−ベンジルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、５．６４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）とメチル５−ブロモバレレート（１．６ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を２４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、９６０ｍｇの４−［ベンジル−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 362, Rt = 0.78 分（方法９）。
【０３３４】
工程３：
アミン４−［ベンジル−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９５０ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（ｗｅｔ）（１３５ｍｇ）を加える。該混合物を水素ガスのブランケット下、大気圧で１２時間撹拌する。混合物をセライトで濾過する。該セライトをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して７６０ｍｇのアミン４−（４−メトキシカルボニル−ブチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得る。LC/MS: [M+H]+ 272, Rt = 0.60 分（方法９）。
【０３３５】
工程４：
酸１４（１．２９ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、アミンアミン４−（４−メトキシカルボニル−ブチルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４３７ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＥＡ（０．５７３ｍＬ、３．２１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８１５ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を１２時間撹拌する。混合物をＳｉＯ２上に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜７．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、７００ｍｇのジエステルを得る。LC/MS: [M+2H]+ 1455, Rt = 1.45 分（方法１３）。
【０３３６】
工程５：
上記ジエステル（４００ｍｇ、０．２７５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２７８２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１０２ｍｇ、０．６２８９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を３時間撹拌し、次いで３，４−（２−アミノエチル）モルホリン（４００ｍｇ、３．０７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを留去し、残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌する。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを分取ＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２５ｍｇのウレタンを得る。LC/MS: [M+3H]+ 1612, Rt = 1.12 分（方法１４）。
【０３３７】
工程６：
ウレタン−ジエステル（２５ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に４．０ＮのＬｉＯＨ（ａｑ）（０．４ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで１時間撹拌し、得られた二酸をＨＰＬＣ（方法１）で精製し、１２ＮのＨＣｌ（ａｑ）（０．５ｍＬ）で処理して、化合物１２２を得る。LC/MS: [M+3H]+ 1584, R, = 1.14 分（方法１３）。
【０３３８】
実施例１１０、二酸（１２３）の製造：
【化１５２】
2010529076.tif 000155
化合物１２３を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1461, Rt = 1.17 分（方法１３）。
【０３３９】
実施例１１１、酸（１２４）の製造：
【化１５３】
2010529076.tif 000156
化合物１２４を実施例９６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1503, Rt = 1.24 分（方法１３）。
【０３４０】
スキーム８：
【化１５４】
2010529076.tif 000157
【０３４１】
実施例１１２、酸（１２７）の製造：
【化１５５】
2010529076.tif 000158
工程１：
アルコール１００（２６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３９０μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（６４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加える。該混合物をＲＴで２．５時間撹拌する。次いで、６−アンモ−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、Syn. Commun. 2004, 34, 2415）を加え、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌する。該混合物を分取ＴＬＣ（１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）で精製してエステル１２６を得る。LC/MS: [M+H3O]+ 1418, Rt = 1.52 分（方法１３）。
【０３４２】
工程２：
ｔ−ブチルエステル（１２６）に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加える。該混合物をＲＴで１時間撹拌し、得られた酸をＨＰＬＣ（方法１）で精製して、化合物１２７を得る。LC/MS: [M+H2O]+ 1361, R4 = 1.27 分（方法１３）。
【０３４３】
スキーム９：
【化１５６】
2010529076.tif 000159
【０３４４】
実施例１１３、酸（１３０）の製造：
【化１５７】
2010529076.tif 000160
工程１：
アルコール１００（１９０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）とＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（６９６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、これを高真空オーブン中１００℃で１２時間乾燥させる。該混合物を２４時間撹拌する。次いで、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、アルデヒド１２８を得る。LC/MS: [M+H]+ 1185, Rt = 1.33 分（方法１３）。
【０３４５】
工程２：
アルデヒド１２８（７２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）とＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（８μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（１２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、Syn. Commun. 2004, 34, 2415）を加える。該混合物を２０時間撹拌する。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。次いで、さらにＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のＴＥＡ）で精製して、アミン１２９を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1343, Rt = 1.24 分（方法１３）。
【０３４６】
工程３：
アミン１２９に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加える。該混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、得られた酸をＨＰＬＣ（方法１）で精製して、アミノ酸１３０を得る。LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt = 1.06 分（方法１３）。
【０３４７】
スキーム１０：
【化１５８】
2010529076.tif 000161
【０３４８】
実施例１１４、酸（１３３）の製造：
【化１５９】
2010529076.tif 000162
酸（１４、３９２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の１１：１  アセトン：水（８０．５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（０．３７ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加える。溶液が形成するまで（１００分）該反応物を室温で撹拌する。アジ化ナトリウム（０．３１８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで室温で撹拌する。溶媒を２０℃で蒸発させる。水を残渣に加えてアジドを沈殿させる。該アジドを水中に３回、次いでジクロロメタン中に１回懸濁し、濾過して単離する。アジド１３１を微細な白色粉末に乾燥させる。LC/MS: [M+H]+ 1298, Rt= 1.47 分（方法１３）。
【０３４９】
工程２：
アジド１３１（２４０．８ｍｇ、０．１８５４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のオーブン乾燥させた３オングストローム分子篩（２４０．８ｍｇ）を混合し、８０℃で７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカで流す（溶出グラジエント：３〜１００％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。生成物は単黄色固体１３２である。LC/MS: [M+2H]+ 1429, R1= 1.53 分（方法１３）。
【０３５０】
工程３：
エステル１３２（１００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を１：１  ジクロロメタン：メタノール（６ｍＬ）に溶解させる。４Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌下、７．２５時間にわたってゆっくりと加える。９．５時間で、０．５ｍＬの氷酢酸を加える。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（水中２０〜１００％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）で精製して、化合物１３３を得る。LC/MS: [M+H]+ 1342, Rt = 1.26 分（方法１３）。
【０３５１】
実施例１１５、酸（１３４）の製造：
【化１６０】
2010529076.tif 000163
化合物１３４を実施例１１４の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1236, Rt = 1.17 分（方法１３）。
【０３５２】
スキーム１１：
【化１６１】
2010529076.tif 000164
【０３５３】
実施例１１６、アミン（１３７）の製造：
【化１６２】
2010529076.tif 000165
工程１：
ＤＣＭ（６４ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のピロリジン１３（８００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）とＤＥＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）混合物にＴＭＳＣＨＮ２をＲＴ、窒素雰囲気下で滴下する。該反応物をＲＴで２時間撹拌し、０℃で４８時間静置する。該反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（ｓ）に注ぎ、濾過して固体を回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させる。乾燥させた固体をＤＣＭで処理し、濾過してメチルエーテル１３５を白色固体として得る。LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt = 1.24 分（方法１４）。
【０３５４】
工程２：
エーテル１３５（６００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（０．０４９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（触媒）を０℃で加える。該反応物をＲＴ、０℃で７時間撹拌し、さらにＡｃ２Ｏ（０．０４９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで一夜撹拌する。混合物を氷に注ぎ、濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させる。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、アセテート１３６を白色固体として得る。LC/MS: [M+H]+ 1256, Rt = 1.31 分（方法１４）。
【０３５５】
工程３：
アセテート１３６（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１９．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液にＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＲＴで加える。該反応物を３時間撹拌し、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を原液で加え、ＲＴで３時間撹拌する。粗混合物をＨＰＬＣ（方法１）で精製して、１３７を得る。LC/MS: [M+H]+ 1439, Rt = 0.41 分（方法１４）。
【０３５６】
実施例１１７、アミン（１３８）の製造：
【化１６３】
2010529076.tif 000166
化合物１３８を実施例１１６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1370, Rt = 0.46 分（方法１３）。
【０３５７】
実施例１１８、アミン（１３９）の製造：
【化１６４】
2010529076.tif 000167
化合物１３９を実施例１１６に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+1415, Rt = 0.81 分（方法１３）。
【０３５８】
実施例１１９、アミン（１４０）の製造：
【化１６５】
2010529076.tif 000168
化合物１４０をスキーム５と実施例３４に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1438, Rt= 1.05 分（方法１３）。
【０３５９】
実施例１２０、アミノ酸（１４１）の製造：
【化１６６】
2010529076.tif 000169
化合物１４１をスキーム５と実施例６１に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1466, Rt= 1.03 分（方法１４）。
【０３６０】
実施例１２１、アミド（１４２）の製造：
【化１６７】
2010529076.tif 000170
化合物１４２をスキーム５に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1632, Rt= 1.22 分（方法１３）。
【０３６１】
スキーム１２：
【化１６８】
2010529076.tif 000171
【０３６２】
実施例１２２、アミン（１４５）の製造：
【化１６９】
2010529076.tif 000172
工程ｌ：
アミド１３（４００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．５２７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で無水酢酸（７１．３９２ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（触媒）を加える。該溶液を０℃で一夜撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、ジアセテートを得る。LC/MS [M+2H]+ 1285, Rt = 1.38 分（方法１３）。
【０３６３】
工程２：
ジアセテート（１２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４８．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ懸濁液に、ＲＴでＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌する。撹拌物質が消費されたとき、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルジアミンを加え、得られた反応物を一夜撹拌する。溶媒を真空下で留去する。残渣をＨＰＬＣ（方法２）で精製して、１４４を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1357, Rt =1.14 分（方法１３）。
【０３６４】
工程３：
化合物１４４（４０ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を濾過して固体を除去する。溶媒を真空下で留去する。残渣をＨＰＬＣ（方法１）で精製して、化合物１４５を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt = 1.10 分（方法１３）。
【０３６５】
実施例１２３、アミン（１４６）の製造：
【化１７０】
2010529076.tif 000173
化合物１４６を実施例１２２に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+4H]+ 1428, Rt = 0.40 分（方法１３）。
【０３６６】
実施例１２４、アミド（１４７）の製造：
【化１７１】
2010529076.tif 000174
化合物１４７を実施例１２２に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1360, Rt = 1.24 分（方法１３）。
【０３６７】
実施例１２５、アミン（１４８）の製造：
【化１７２】
2010529076.tif 000175
化合物１４８を実施例１２２に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1342, Rt = 1.10 分（方法１３）。
【０３６８】
実施例１２６、アミン（１４９）の製造：
【化１７３】
2010529076.tif 000176
化合物１４９を実施例１２２に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1346, Rt = 1.24 分（方法１３）。
【０３６９】
実施例１２７、アミン（１５０）の製造：
【化１７４】
2010529076.tif 000177
化合物１５０を実施例１２２に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1329, Rt = 1.05 分（方法１３）。
【０３７０】
実施例１２８、イミド（１５１）の製造：
【化１７５】
2010529076.tif 000178
工程ｌ：
１４４（５００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２４ｍＬ／２４ｍＬ）懸濁液を３５℃で３時間撹拌する。溶媒を真空下で留去する。無水ＤＭＳＯ（１〜２ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を４５℃で２時間加熱する。水（１５ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで撹拌する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、中間体スチレンを得る。LC/MS: [M+2H]+ 1183, Rt = 1.27 分（方法１３）。
【０３７１】
工程２：
中間体スチレン（８０ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物に０．１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、８５μＬ、０．００６７８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加える。得られた反応混合物をＲＴで１２時間撹拌する。水（６ｍＬ）を加え、沈殿を濾過して回収する。固体をＤＭＦ／ＭｅＣＮに再溶解させ、ＨＰＬＣ（方法１）で精製し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でさらに精製して、化合物１５１を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1109, Rt = 1.17 分（方法１３）。
【０３７２】
スキーム１３：
【化１７６】
2010529076.tif 000179
【０３７３】
実施例１２９、酸（１５５）の製造：
【化１７７】
2010529076.tif 000180
工程ｌ：
アミド３４（９６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２２１μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで一夜撹拌する。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示したとき、５０ｍＬの水を該混合物に加え、生成物を沈殿させる。次いで該混合物を濾過し、水で２回洗浄してＫ２ＣＯ３とＤＭＦを除去する。化合物１５２を得て、真空オーブンで１２時間乾燥させる（１．０４ｇ）。LC/MS: [M+2H]+ 1455, Rt = 1.56 分（方法１０）。
【０３７４】
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５２（１．０４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで５時間撹拌し、ＳｉＯ２上に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、４７２ｍｇの酸１５３を回収する。不純物を含む分画を合併し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０〜９０％のＡＣＮ／０．０１５Ｍの水酸化アンモニウム）で精製して、さらに２３２ｍｇの酸１５３を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1399, Rt = 1.29 分（方法１０）。
【０３７５】
工程３：
酸１５３（１３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）、メトキシポリエチレングリコールアミン７５０（１４６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、ｎ（平均）＝１５．２）とＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。該反応物をＲＴで１時間撹拌し、水を加えてクエンチする。水相を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで３回抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２３０．５ｍｇのエステル１５４を得る。LC/MS: [M+2H+H2O]+ 1068 (n = 15), Rt = 1.34 分（方法１０）。
【０３７６】
工程４：
エステル１５４（２３０．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（２．７ｍＬ、０．１Ｍ）を加える。該反応物をＲＴで５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（０．２６ｍＬ）を加えてクエンチする。混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％のＡＣＮ／０．０１５Ｍの水酸化アンモニウム）で精製して、１５５を得る。LC/MS: [M+2H+H2O]+ 1061 (n = 15のとき), Rt = 1.17 分（方法１０）。
【０３７７】
実施例１３０、二酸（１５６）の製造：
【化１７８】
2010529076.tif 000181
化合物１５６をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1386, Rt 1.06 分（方法１０）。
【０３７８】
実施例１３１、アミノ酸（１５７）の製造：
【化１７９】
2010529076.tif 000182
化合物１５７をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M/2+2H]+ 742, Rt 1.06 分（方法１０）。
【０３７９】
実施例１３２、酸（１５８）の製造：
【化１８０】
2010529076.tif 000183
化合物１５８をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1496, Rt 1.25 分（方法１０）。
【０３８０】
実施例１３３、アミノ酸（１５９）の製造：
【化１８１】
2010529076.tif 000184
化合物１５９をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造するLC/MS: [M+2H]+ 1467, Rt 1.09 分（方法１０）。
【０３８１】
実施例１３４、酸（１６０）の製造：
【化１８２】
2010529076.tif 000185
化合物１６０をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1496, Rt 1.10 分（方法１０）。
【０３８２】
実施例１３５、二酸（１６１）の製造：
【化１８３】
2010529076.tif 000186
化合物１６１をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+3H]+ 1499, Rt 1.12 分（方法１０）。
【０３８３】
実施例１３６、酸（１６２）の製造：
【化１８４】
2010529076.tif 000187
化合物１６２をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M/2+2H]+ 729, Rt 1.21 分（方法１０）。
【０３８４】
実施例１３７、酸（１６３）の製造：
【化１８５】
2010529076.tif 000188
化合物１６３をスキーム１３と実施例１２９に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1350, Rt 1.13 mm （方法１０）。
【０３８５】
実施例１３８、二酸（１６４）の製造：
【化１８６】
2010529076.tif 000189
化合物１６４をスキーム５に記載のとおりに製造する。LC/MS: [M+H]+ 1224, Rt = 1.04 分（方法１０）。
【０３８６】
スキーム１４：
【化１８７】
2010529076.tif 000190
【０３８７】
実施例１３９、二酸（１６７）の製造：
【化１８８】
2010529076.tif 000191
工程１：
化合物１３２（スキーム１０、６８０ｍｇ）のジクロロメタン（５７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６ｍＬ）、無水酢酸（０．４４ｍＬ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（５７ｍｇ）を２０℃で加える。該反応物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカで流し（溶出グラジエント：０〜１０％のｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）、６００ｍｇのジアセテート１６５を得る。LC/MS: [M+H3O]+ 1531, Rt = 1.65 分（方法１３）。
【０３８８】
工程２：
ジアセテート（１６５）（１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中６００ｍｇ）の溶液にオーブン乾燥させた４オングストローム分子篩（１．１５ｇ）、メチル−５−ブロモバレレート（１．１３ｍＬ）および炭酸セシウム（１．２９ｇ）を加える。該反応物を室温で完了まで撹拌する。酢酸（５ｍＬ）とシリカ（６ｇ）を加え、該混合物を蒸発乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）によって、５２２ｍｇの黄色固体１６６を得る。LC/MS: [M+H]+ 1627, R,= 1.74 分（方法１４）。
【０３８９】
工程３：
化合物１６６（５０５ｍｇ）を１：１  ジクロロメタン：メタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。水酸化リチウム飽和溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加える。該反応物を０℃で完了まで撹拌し、次いで１０ｍＬ酢酸でクエンチする。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物１６７、２４０ｍｇを得る。LC/MS: [M+2H]+ 1443, Rt= 1.39 分（方法９）。
【０３９０】
スキーム１５：
【化１８９】
2010529076.tif 000192
【０３９１】
実施例１４０、アミン（１７０、１７１）の製造：
【化１９０】
2010529076.tif 000193
工程ｌ：
１３（２ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＴＦＡ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド、２．６４２ｇ、１０．９４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ／ＤＣＭ（１０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物をＲＴで４時間撹拌する。溶媒を減圧下、４０℃で留去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１ｇの１６８を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1315, R,=1.56 分（方法１３）。
【０３９２】
工程２：
１６８（５６０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９２４ｍｇ、６．６８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にｔ−ブチルブロモアセテート（１．３０５ｇ、６．６９０ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応物をＲＴ、Ｎ２下で一夜撹拌する。固体を濾過し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：１〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２５０ｍｇの１６９を得る。LC/MS: [M+4H]+ 1431, Rt =1.75 分（方法１３）。
【０３９３】
工程３：
１６９（５００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）およびチオアニソール（２ｍＬ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液をＲＴで一夜撹拌する。出発物質が消えるまでさらにＴＦＡを加える。溶媒を減圧真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：５〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２４０ｍｇの１７０を得る。LC/MS: [M+3H]+ 1260, Rt 1.14 分（方法１３）。
【０３９４】
工程４：
１７０（５０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルジアミン（３．５０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１．２１３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＲＴで一夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出グラジエント：１０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１５ｍｇの１７１を得る。LC/MS: [M+2H]+ 1329, Rt 1.06 分（方法１３）。
【０３９５】
実施例１４１、アミン（１７２）の製造：
【化１９１】
2010529076.tif 000194
化合物１７２を実施例１４０に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.17 分（方法１３）。
【０３９６】
実施例１４２、酸（１７３）の製造：
【化１９２】
2010529076.tif 000195
化合物１７３を実施例１４０に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+2H]+ 1330, Rt = 1.13 分（方法１３）。
【０３９７】
実施例１４３、二酸（１７４）の製造：
【化１９３】
2010529076.tif 000196
化合物１７４を実施例１３９に記載の方法に準じて製造する。LC/MS: [M+H]+ 1388, Rt = 1.27 分（方法１４）。
【０３９８】
生物学的活性
フェカリス菌、フェシウム菌、黄色ブドウ球菌またはストレプトマイセス・ピオゲネスでの上記標準ＭＩＣ試験を用いると、化合物１〜１７、２０〜２４、２６、２９〜３７、３９、４０、４２〜６６、６９〜９８、１００〜１１５、１１７〜１２４、１２７、１３０、１３３、１３４、１３７〜１４２、１４５〜１５１、１５５〜１６４、１６７、１７０〜１７４は最低阻害濃度＜３２ｍｇ／ｍＬを示す。
【０３９９】
均等
当業者は日常以下の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多様な均等を理解または確認することができる。かかる均等は特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010529076.tif 000277
〔式中、
ｑは０、１、２または３であり；
Ｅは存在しないか、あるいはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ９）から選択される２価基であり；
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、各々の場合で水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから成る群から独立して選択されるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノもしくはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
あるいはＲ２とＲ５は一体となって、飽和または部分不飽和であり、Ｒ２ａからそれぞれ独立して選択される０〜４個の基で置換されている４〜７員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素、オキソまたはＮＨであるか、あるいはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑ、ヘテロアリール（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑおよびＣ３−７シクロアルキル（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑから成る群から選択され、これらはそれぞれ０〜３個のＲ４ａ基で置換されており；
Ｒ２ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して、各々の場合で水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）ｚＲ４ｂおよびヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ各々の場合でヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４ｂはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ５は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ヘテロ環、シクロアルキルおよび−Ｅ−Ｒ１から成る群から選択され；
Ｒ７ａはＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂは各々の場合で、水素またはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から独立して選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノもしくはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
ｑは０、１、２または３であり；
ｚは０〜６の整数であり；
Ｒ１０は存在しないか、水素またはＣ１−８アルキルであり；そして
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、オキソ、アミノ、ＮＨＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２、＝ＮＲ４ａ、Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２またはＮ（Ｒ４ａ）Ｃ（ＮＲ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体もしくはラセミ体、あるいはそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ５とＲ７ｂがそれぞれ水素であり；
Ｒ６がそれぞれ水素またはメチルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｑが０、１または２であり；
ＥがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯおよびＮ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）から選択される２価基である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｑが０であり；Ｅ−Ｒ１が
【化２】
2010529076.tif 000278
から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ９が水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から独立して選択され；そしてＲ１２が各々の場合に、
【化３】
2010529076.tif 000279
【化４】
2010529076.tif 000280
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２が
【化５】
2010529076.tif 000281
から成る群から選択され；
Ｒ２ａが水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択されるか、あるいは
【化６】
2010529076.tif 000282
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＲ３ａ、ＯＲ３ａまたはＮ（Ｒ３ａ）２から選択されるか；あるいは
Ｒ３が
【化７】
2010529076.tif 000283
から成る群から選択され；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ３ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルまたは
【化８】
2010529076.tif 000284
【化９】
2010529076.tif 000285
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２およびＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ１０が存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１がオキソ、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ４ａが各々の場合で、水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルまたは
【化１０】
2010529076.tif 000286
【化１１】
2010529076.tif 000287
から成る群から独立して選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化１２】
2010529076.tif 000288
〔式中、
ｑは１または２であり、フラグメント
【化１３】
2010529076.tif 000289
は
【化１４】
2010529076.tif 000290
から成る群から選択されるか；または
ｑは０であり、Ｅ−Ｒ１は
【化１５】
2010529076.tif 000291
から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
Ｒ２はオキソまたはヒドロキシであるか、あるいはＲ２は
【化１６】
2010529076.tif 000292
から成る群から選択され；
Ｒ２ａは水素、アミノ、ヒドロキシおよびＲ１３から選択され；
Ｒ３はＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２およびＲ１３から選択され；
Ｒ４は水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２およびＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａは各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａはＯＲ７ｂまたはＮ（Ｒ７ｂ）２であり；
Ｒ７ｂは各々の場合でＨ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０は存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１はオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ１２は各々の場合で、
【化１７】
2010529076.tif 000293
【化１８】
2010529076.tif 000294
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１３は
【化１９】
2010529076.tif 000295
から成る群から独立して選択され；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
ｐは０、１、２、３または４である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体もしくはラセミ体、あるいはそのピリジンＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化２０】
2010529076.tif 000296
〔式中、
ｑは１または２であり、フラグメント
【化２１】
2010529076.tif 000297
は
【化２２】
2010529076.tif 000298
から成る群から選択されるか；または
ｑは０であり、Ｅ−Ｒ１は
【化２３】
2010529076.tif 000299
から成る群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から成る群から選択され：
Ｒ２ａは水素、ヒドロキシまたはアミノであるか、あるいはＣ１−８アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノおよびＣ３−７シクロアルキルＣ０−６アルコキシから成る群から選択され、これらはそれぞれヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノもしくはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルまたは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８で置換されており；
Ｒ３はＲ１２、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２およびＲ１３から選択され；
Ｒ４は水素、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮ（Ｒ４ａ）２、ＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ３ａ）２またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）フェニルから選択され；
Ｒ４ａは各々の場合で、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびＲ１２から独立して選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびモノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ７ａはＨおよびＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７ｂは各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択され；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ１０は存在しないか、あるいは水素であり；
Ｒ１１はオキソ、ＯＲ４ａ、Ｎ（Ｒ４ａ）２または＝ＮＲ４ａであり；
Ｒ１２は各々の場合で
【化２４】
2010529076.tif 000300
【化２５】
2010529076.tif 000301
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１３は
【化２６】
2010529076.tif 000302
から成る群から独立して選択され；
ｎは１〜６０，０００の整数であるか、あるいは１〜６０，０００の値を有する複数の整数の平均であり；
ｐは０、１、２、３または４である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体もしくはラセミ体、あるいはそのピリジンＮ−オキシドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＶ：
【化２７】
2010529076.tif 000303
〔式中、
ＥはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２およびＮ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）から成る群から選択され；
Ｒ１は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ８は各々の場合で、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択され；
Ｒ９は水素であるか、あるいはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキルＣ０−６アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルおよびヘテロアリールＣ０−６アルキルから成る群から選択され、これらはそれぞれ、各々の場合でヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ０−６アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノおよびジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、トリ−Ｃ１−８アルキルアンモニウム、ヘテロ環Ｃ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキルおよび−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ−Ｒ８から成る群から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体もしくはラセミ体、あるいはそのピリジンＮ−オキシド。
【請求項１１】
下記群から選択される化合物：
【化２８】
2010529076.tif 000304
【化２９】
2010529076.tif 000305
【化３０】
2010529076.tif 000306
【化３１】
2010529076.tif 000307
【化３２】
2010529076.tif 000308
【化３３】
2010529076.tif 000309
【化３４】
2010529076.tif 000310
【化３５】
2010529076.tif 000311
【化３６】
2010529076.tif 000312
【化３７】
2010529076.tif 000313
【化３８】
2010529076.tif 000314
【化３９】
2010529076.tif 000315
【化４０】
2010529076.tif 000316
【化４１】
2010529076.tif 000317
【化４２】
2010529076.tif 000318
【化４３】
2010529076.tif 000319
【化４４】
2010529076.tif 000320
【化４５】
2010529076.tif 000321
【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【請求項１２】
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的に許容される量の請求項１〜１１の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
細菌感染が黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、結核菌、腸球菌、クロストリジウム・ディフィシル、アクネ菌、バクテロイデス・ファジレス（Bacteroides fagiles）、淋菌、カタル球菌、インフルエンザ菌、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ブルガリス、肺炎桿菌およびトラコーマ・クラミジアから選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に細菌感染を処置するために薬学的有効量の請求項１〜１１の何れかの化合物と、薬学的有効量のさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項１５】
それを必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項１〜１１の何れかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１の何れかの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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