(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010509388.tif 000046の化合物を提供し、該化合物はＣＥＴＰの阻害剤であり、したがってＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置のために使用できる。
2010509388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010509388.tif 000045
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルカノイル、または、置換または非置換アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であるか｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成する｝；
または、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は置換されているか、または非置換であってよく；
Ｒ４は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、または、置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ５またはＲ８は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキルであるか；または、
Ｒ５およびＲ８は、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成することができ、この環は置換されているか、または非置換であってよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または、
Ｒ６は置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＹはＮまたはＣＨである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで、それぞれのヘテロシクリルまたはアリールは、所望により、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されており；そして、ここで、それぞれのアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは、所望により、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されており；
Ｒ２またはＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であるか｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、１から３個の、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてよい｝、
または、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＸがＯまたはＮＲ８であり、
Ｒ５またはＲ８が、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルであるか｛ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成する｝、または、
Ｒ５およびＲ８が、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成することができ、ここで、環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または、
Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、それぞれのヘテロシクリルは、所望により、１から３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、それぞれのピリミジル、ピリジル、ピラジニルは、所望により、１から３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２またはＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環、好ましくはハロアルキルを形成する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３の一方、好ましくはＲ３が水素であり、そして他方、好ましくはＲ２が水素以外の基である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、芳香またはヘテロ芳香環はフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ８が、互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し；好ましくはＲ５またはＲ８は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ８の一方が水素であり、他方が水素以外の基である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ８が、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成でき、ここで、環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し；そして、ここで、Ｒ５およびＲ８により形成される環はピロリジニルまたはピペリジニルから選択される、
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が水素、アルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
対象に治療有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、対象におけるＣＥＴＰの活性を阻害する方法。
【請求項１５】
対象におけるＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害または疾患が、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、および、１種以上の、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤
からなる群から選択される治療有効剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬物として使用するための請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
対象におけるＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
障害または疾患が高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010509388.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルカノイル、または、置換または非置換アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であるか｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成する｝；
または、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は置換されているか、または非置換であってよく；
Ｒ４は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、または、置換または非置換シクロアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ５またはＲ８は、互いに独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキルであるか；または、
Ｒ５およびＲ８は、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成することができ、この環は置換されているか、または非置換であってよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または、
Ｒ６は置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＹはＮまたはＣＨである〕
で示される新規化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物に関する。
【０００２】
本発明は、また、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用および遊離形または薬学的に許容される塩形のこのような化合物Ｉを含む医薬品に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ｉおよびその薬学的に許容される塩が、例えば、ＣＥＴＰ（コレステリールエステル転送タンパク質）の阻害において顕著な選択性を有することが、多数の薬理学的研究で示されている。ＣＥＴＰは生体の全てのリポタンパク質の代謝に関与し、コレステロール逆輸送系の主な役割を有する。すなわち、ＣＥＴＰは、末梢細胞におけるコレステロールの蓄積を予防し、動脈硬化症を予防するためのメカニズムとして注目されている。事実、このコレステロール逆輸送系において重要な役割を有するＨＤＬに関して、多くの疫学的研究で血中のＨＤＬのＣＥ（コレステリールエステル）の減少が冠動脈疾患の危険因子の１つであることが示されている。また、ＣＥＴＰ活性は、動物種に依存して変化し、低活性の動物ではコレステロール負荷による動脈硬化症が殆ど誘発されず、逆に、高活性の動物では容易に誘発されること、そして、高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）血症はＣＥＴＰ欠損症の場合に誘発され、そのため動脈硬化症の発症を困難にしていることが明らかにされており、これが血液ＨＤＬの意味、ならびにＨＤＬのＣＥの血液ＬＤＬへの移動に介在するＣＥＴＰの意味の認識に繋がった。近年、ＣＥＴＰのこのような活性を阻害する薬剤を開発するために多数の試みが行われたが、満足な活性を有する化合物は未だ開発されていない。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書を解釈する目的のために、下記定義を適当なときはいつでも適用でき、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆も同様である。
【０００５】
本明細書で使用される、“アルキル”なる用語は完全飽和分岐または非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１から２０個の炭素原子、より好ましくは１から１６個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、１から７個の炭素原子または１から４個の炭素原子を含む。アルキルの典型的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、それはアルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基を意味することができる。アルキル基が置換され得るとき、それは、好ましくは１、２または３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される、さらに好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシまたはアミノから選択される置換基により置換されている。
【０００６】
“アリール”なる用語は、環部に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、より好ましくはフェニルを含み、これらそれぞれは、所望により１−４個の、例えば、アルキル、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはジ−置換（アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル）アミノまたはＨ２Ｎ−ＳＯ２の置換基により置換されていてもよい。
【０００７】
さらに、本明細書で使用される、“アリール”なる用語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に結合している複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の結合する基は、また、ベンゾフェノンなどでのカルボニル、またはジフェニルエーテルなどでの酸素またはジフェニルアミンなどでの窒素であり得る。
【０００８】
本明細書で使用される、“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは上記に定義されている。アルコキシの典型的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１−７個の、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
【０００９】
本明細書で使用される、“アシル”なる用語は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している、直鎖、分岐鎖または環状配置またはそれらの組合せの１から１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。このような基は、飽和または不飽和、および、脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル残基のＲは、アルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。Ｒがアルキルであるとき、この部分はアルカノイルを意味する。また、好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルを維持する限り、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これに限定されない。低級アシルは、１から４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される、“アシルアミノ”なる用語は、アシル−ＮＨ−を意味し、ここで、“アシル”は本明細書に定義されている。
【００１１】
本明細書で使用される、“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
【００１２】
本明細書で使用される、“スルホニル”なる用語は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。
【００１３】
本明細書で使用される、“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される、“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルコキシは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“アルケニル”なる用語は、２から２０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基は、好ましくは約２から８個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、“アルケニルオキシ”なる用語は、アルケニル−Ｏ−を意味し、ここで、アルケニルは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“シクロアルコキシ”なる用語は、シクロアルコキシ−Ｏ−を意味し、ここで、シクロアルキルは本明細書に定義されている。
【００１５】
本明細書で使用される、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基であって、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する、４−７員の単環式、７−１２員の二環式または１０−１５員の三環式環状系である。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化され得る）から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００１６】
例示的な単環式ヘテロ環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００１７】
例示的な二環式ヘテロ環式基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００１８】
例示的な三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
ヘテロシクリルが芳香族性であるとき、この部分は“ヘテロアリール”を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される、“ヘテロアリール”なる用語は、１から８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−または縮合多環状−環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【００２０】
“ヘテロアリール”なる用語は、またヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上である基を意味する。非限定例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナンスロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンザピニルを含み、これに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含み、これに限定されない。
【００２１】
ヘテロアリール基は、単−、二−、三−または多環式、好ましくは単−、二−または三環式、より好ましくは単−または二環式であり得る。
【００２２】
“ヘテロシクリル”なる用語は、さらに１、２または３個の下記からなる群から選択される置換基で置換されている本明細書で定義のヘテロ環式基を意味する：
アルキル；ハロアルキル、ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；ハロ；オキソ、すなわち、＝Ｏ；アミノ、Ｎ−モノ−またはジ−置換（アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル）アミノ、例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；アルケニル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ、ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する；アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；メルカプト；ＨＳＯ３；ニトロ；シアノ；スルファモイルまたはスルホンアミド；アリール；アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；アリール−Ｓ−；シクロアルコキシ；アルケニルオキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；カルバモイル；アルキル−Ｓ−；アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−；ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）−；アリール−アルキル−；アシル、例えば、アルカノイル；ヘテロシクリルおよびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００２３】
本明細書で使用される、“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらそれぞれは１個以上のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これに限定されない。典型的な二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。典型的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２４】
本明細書で使用される、“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
本明細書で使用される、“アリールオキシ”なる用語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義されている。
本明細書で使用される、“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される、“ハロアルキル”なる用語は、１個以上の本明細書に定義のとおりのハロ基により置換されている、本明細書に定義されているアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、パーハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル基内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個まで、１０個まで、または８個まで、または６個まで、または４個まで、または３個まで、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される、“異性体”なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また、本明細書で使用される、“光学異性体”なる用語は、得られる本発明の化合物に対して存在し得る種々の立体異性の立体配置を意味し、幾何異性体を含む。置換基はキラル中心の炭素原子に結合すると理解される。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。１：１の一対のエナンチオマーの混合物が“ラセミ体”混合物である。該用語は適当なときラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は少なくとも２個の不斉原子を有し、互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体である。絶対立体化学はＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的立体配置が未知である分離された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の用語において、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む）を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製できるか、または慣用の技術を使用して分離できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置を有し得る。すべての互変異性体形態を、また含むことを意図する。
【００２７】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される塩”なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩を意味する。塩の非限定的な例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機塩基または酸付加塩を含む。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成できる。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、一般的に水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で実施する。一般的に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる。
【００２８】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される担体”なる用語は、当業者に既知であるような、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、出典明示により本明細書に包含させる）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００２９】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘導するか、症状を改善するか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防する等であろう本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、“有効量”はＣＥＴＰの発現または活性を阻害するか、または減少させる量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される、“対象”なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３１】
本明細書で使用される、“障害”または“疾患”なる用語は、なんらかの機能の混乱または異常；病的身体または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００３２】
本明細書で使用される、“阻害”または“阻害する”なる用語は、得られる状態、症状もしくは障害もしくは疾患の減少または抑制、または生物学的活性もしくは処理の基準活性における有意な減少を意味する。好ましくは、状態または症状または障害または疾患は、ＣＥＴＰ活性が介在するか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する。
【００３３】
本明細書で使用される、すべての疾患または障害における“処置”または“処置する”なる用語は、１つの態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を阻止または減少する）ことを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを意味する。さらなる他の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定）のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、発症または疾患もしくは障害の進行または発達の予防または遅延を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される、本発明において（とりわけ特許請求の範囲において）使用される単数表現および同様の用語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、単に範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図する。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書に包含される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に示されているか、文脈で明らかな矛盾がない限り、任意の適当な順序で実施できる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語（例えば“のような”）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図しない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
【００３５】
残りの定義が上記または下記本発明の態様において定義されている広さを維持できるとき、式Ｉの基および記号の下記の好ましい態様は、互いに独立して、より一般的な定義を置き換え、したがって本発明の特に好ましい態様を定義するが、それ以外の定義については広く規定されたままとする。
【００３６】
１つの態様において、本発明は、
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで、それぞれのヘテロシクリルまたはアリールは、所望により、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されており；そして、ここで、それぞれのアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは、所望により、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されており；
Ｒ２またはＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であるか｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、１から３個の、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてよい｝、
または、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく；
ＸがＯまたはＮＲ８であり、
Ｒ５またはＲ８が、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルであるか｛ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成する｝、または、
Ｒ５およびＲ８が、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成することができ、ここで、環は非置換であるか、または、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、またはアルコキシであるか；または、
Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールであり、
ＹがＣＨである、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物に関する。
【００３７】
Ｒ１に対して好ましい定義
好ましくは、Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで、それぞれのヘテロシクリルまたはアリールは、所望により、１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されており；そして、ここで、それぞれのアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは、所望により、１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ１がヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで、それぞれのヘテロシクリルは、所望により、１から３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている。Ｒ１が５または６員、より好ましくは５員、Ｎ−含有ヘテロシクリル、例えば、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルまたはアルコキシカルボニルであることがさらに好ましく、ここで、それぞれのピリミジル、ピリジル、ピラジニルは、所望により、１から３個の、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される置換基で置換されている。
【００３８】
可変Ｒ１の好ましい意味は、式
【化２】
2010509388.tif 000004
により示される（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはハロ、とりわけメチルにより置換されている）。
【００３９】
Ｒ２およびＲ３に対して好ましい定義
好ましくは、１つの態様において、Ｒ２またはＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、１から３個の、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、さらに好ましくは、それらは、互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’が、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、好ましくはＲ２またはＲ３が、互いに独立して、水素またはハロアルキルである。好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方、好ましくはＲ３が水素であり、そして他方、好ましくはＲ２が水素以外の基である。ハロアルキルは、好ましくは本明細書に定義のとおり、さらに好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、より好ましくはトリフルオロメチルである。
【００４０】
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３が、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成でき、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は非置換であるか、または１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、好ましくはそれらが、一体となって、それらが結合している環に縮合している５−７員芳香またはヘテロ芳香環を形成でき、ここで、該５−７員芳香またはヘテロ芳香環は非置換であるか、または１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、芳香またはヘテロ芳香環はフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される。さらに好ましくは、該芳香またはヘテロ芳香環はフェニルまたはピリジル、より好ましくはフェニルから選択される。芳香またはヘテロ芳香環が置換されているとき、それは、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲン、さらに好ましくはハロゲン、例えば、Ｆにより置換されている。
【００４１】
Ｒ４に対して好ましい定義
好ましくは、Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、または１から３個の、好ましくは１個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、さらに好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル、より好ましくはアルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｒ４がメチル、エチルまたはｎ−プロピルであることが好ましく、メチルまたはエチルであることがさらに好ましい。特にＸがＮＲ８であるときである。Ｒ４がシクロアルキル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシルであることも好ましい。特にＸがＯであるときである。
【００４２】
Ｘに対して好ましい定義
１つの態様において、ＸがＯである。
さらなる態様において、ＸがＮＲ８である。
【００４３】
Ｒ５およびＲ８に対して好ましい定義
好ましくは、第１の態様において、Ｒ５またはＲ８が、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルは非置換であるか、または１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、そして、ここで、それぞれのアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、さらに好ましくはＲ５またはＲ８が、互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、それぞれのアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または置換されていてもよく、好ましくは非置換であるか、または１から３個の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し；より好ましくはＲ５またはＲ８は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４４】
Ｒ５およびＲ８の一方が水素であり、他方が水素以外の基であることが好ましい。
さらなる態様において、Ｒ５およびＲ８が、窒素と共に一体となって、５−７員炭素環式環を形成でき、ここで、環は非置換であるか、または置換されていてもよく、好ましくは非置換であるか、または１から３個の、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成する｝、さらに好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’｛ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立して、水素、アルキル、フェニルまたはシクロアルキルを示すか、または、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一体となって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する｝から選択される置換基で置換されていてもよい。Ｒ５およびＲ８により形成される環が飽和環、より好ましくはピロリジニルまたはピペリジニルから選択されることがさらに好ましい。
【００４５】
Ｒ６およびＲ７に対して好ましい定義
好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはアルコキシであるか；または、Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルである。
１つの態様において、Ｒ６およびＲ７の一方が水素であり、そして他方が水素以外の本明細書に定義の基である。
さらなる態様において、Ｒ６およびＲ７の両方が同じであり、そして、本明細書に定義のとおり、より好ましくはトリフルオロメチルである。
フェニル環上のＲ６およびＲ７の位置は
【化３】
2010509388.tif 000005
のとき好ましい。
【００４６】
Ｙに対して好ましい定義
好ましくは、ＹがＣＨである。
【００４７】
本発明の化合物のすべての不斉炭素原子で（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置が存在できる。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能なとき、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在できる。したがって、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００４８】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００４９】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物を用いて得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物を遊離させることにより、光学的なアンチポードに分割できる。特に、したがって、イミダゾリル部分を、本発明の化合物をそれらの光学アンチポードに、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶により分割するために使用できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分割できる。
【００５０】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、それらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００５１】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、特に、構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸または塩酸を含み、これに限定されない。適当な有機酸は、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、カルボン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換またはハロゲンにより置換されている、アリールスルホン酸を含み、これに限定されない。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００５２】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００５３】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は、また内部塩を形成し得る。
【００５４】
本発明は、また、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、プロドラッグの対象への投与後、化学的にインビボで生理的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して本発明の化合物に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの非限定的なカテゴリーに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般的に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性薬剤化合物と比較して低い活性を有し、１個以上の保護基を含み、そして代謝または加溶媒分解により活性型に変化する化合物である。活性薬剤型およびすべての放出代謝産物の両方は許容できる低い毒性であるべきである。一般的に、活性薬剤化合物の形成は下記型の１つである代謝過程または反応に関連する：
【００５５】
１．酸化反応、例えば、アルコール、カルボニルおよび酸機能の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素−含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化Ｎ−脱アルキル化、酸化Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素−含有官能基の還元および他の還元反応。
３．酸化状態における変化しない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素一重結合の加水分解、非芳香族性ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のこのような反応。
【００５６】
担体プロドラッグは輸送部分を含む、例えば、吸収および／または作用部位への局所的輸送を改良する薬剤化合物である。このような担体プロドラッグに関して望ましくは、薬剤部分と輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性または薬剤化合物より低い活性であり、そして放出された如何なる輸送部分も許容できる程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強することを意図するプロドラッグにおいて、一般的に輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、持続放出を提供する部分、例えば、あるポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい、Cheng et al., US20040077595, application Ser. No. 10/656,838参照（出典明示により本明細書に包含させる）。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬剤に対して有利である。担体プロドラッグは、例えば、１種以上の下記特性を改良するために使用できる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および副作用の減少、および／または薬剤製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激または生理学特性の抑制）。例えば、親油性はヒドロキシル基と親油性カルボン酸、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールのエステル化により増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００５７】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体のエステルである。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミンはエステラーゼによりインビボで開裂し遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体でマスクされている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基を含む薬剤、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどが、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルでマスクされる。ＥＰ０３９，０５１（Sloan and Little）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【００５８】
本化合物、その塩形態の化合物およびプロドラッグの間の密接な関係を考慮して、本発明の化合物は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグも意味すると理解すべきである。
【００５９】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）に対する阻害剤として有用である。ＣＥＴＰは７４ＫＤのグリコペプチドであり、肝臓により分泌され、血漿中の種々のリポタンパク質間の脂質の転送を促進するための重要な働き手である。ＣＥＴＰの第１の機能は、リポタンパク質間のコレステリールエステル（ＣＥ）およびトリグリセリドの再配分である。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中の多数のトリグリセリドはＶＬＤＬに由来し、多数のＣＥをレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼにより触媒される反応において、ＨＤＬ粒子で形成されるため、ＣＥＴＰの活性がトリグリセリドのＶＬＤＬからＬＤＬおよびＨＤＬへの正味の物質転送ならびにＣＥのＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへの正味の物質転送を生じる。したがって、ＣＥＴＰは、ＨＤＬ−Ｃレベルを減少、ＬＤＬ−コレステリル（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを増加およびＨＤＬおよびＬＤＬ粒子サイズを減少させる可能性があり、ＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬ−コレステリル（ＨＤＬ−Ｃ）を上げるための治療的戦略であり、リポタンパク質プロファイルにおいて有利に影響し、そして心血管疾患の危険性を減少させる。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤としての本発明の化合物は、ＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置するために有用である。本発明の化合物で処置できる障害、状態および疾患は、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、感染症または住血吸虫属の胚形成卵または内毒素血症などを含み、これに限定されない。
【００６１】
さらに、本発明は、
−薬物として使用するための上記本発明の化合物；
−ＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する、障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための上記本発明の化合物の使用
−高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための上記本発明の化合物の使用
を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は下記の部に記載されている製造法により製造できる。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記の一般製造法およびスキームにしたがって製造できる。これらのスキーム全てにおいて、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８、ＸおよびＹは、他に定義のない限り、本明細書に記載のとおりの意味を有する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の一般的合成は下記スキームにおいて概説される：
スキーム１
【化４】
2010509388.tif 000006
ピリドン（Ａ−Ｉ）から出発して、適当な反応剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび臭素で−２０〜３０℃で不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でハロゲン化し、化合物Ａ−ＩＩを得る。−２０〜３０℃で適当な反応剤、例えば、塩化ホスホリルと処理し、化合物Ａ−ＩＩＩを得る。ハロゲン−金属交換はアルキル金属反応剤、例えば、ｎ−ブチルリチウムで実施でき、ホルミル化剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでホルミル化し、化合物Ａ−ＩＶを得る。
【００６４】
スキーム２
【化５】
2010509388.tif 000007
化合物Ａ−ＶＩは、購入するかまたはスキーム１に示されるとおりに製造することができる、化合物Ｂ−ＩまたはＢ−ＩＩから製造することができる。適当に置換されたアリールアミンＢ−ＩをＣＨ２Ｃｌ２中で無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）と触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とで処理し、対応する化合物Ｂ−ＩＩを得る。ＤＭＦ中で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）での処理による化合物Ｂ−ＩＩのビルスマイヤー型環化で対応する化合物Ａ−ＶＩを得る［例えば：Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)参照］。
【００６５】
スキーム３
【化６】
2010509388.tif 000008
あるいは、化合物Ａ−ＩＶは化合物Ｂ−ＩＩＩから製造することができる。適当に置換された臭化アリールＢ−ＩＩＩをＣＨ２Ｃｌ２中でｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）と処理し、対応する中間体Ｂ−ＩＶを得る。塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）での処理による中間体Ｂ−ＩＶの塩素化で対応する中間体Ｂ−Ｖを得る［例えば：Grig-Alexa et al., Synlett 11, 2000 (2004)参照］。中間体Ｂ−Ｖ中の臭素原子のホルミル基への変換はｎ−ＢｕＬｉおよびＤＭＦで達成でき、化合物Ａ−ＩＶを得る。あるいは、ホルミル化では、パラジウム触媒の存在下で、一酸化炭素およびギ酸ナトリウムまたは水素を使用され得る［例えば：Okano et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994)参照］。
【００６６】
スキーム４
【化７】
2010509388.tif 000009
還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを使用することによるアルデヒド基の還元により対応するアルコール（Ａ−Ｖ）を得る。アルコール基の脱離基への変換、例えば、メタンスルホネート、クロライドまたはブロマイドへの変換後、二級アミンを塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下でアルキル化し、化合物Ａ−ＶＩを得ることができる。
【００６７】
スキーム５
【化８】
2010509388.tif 000010
所望の化合物Ａ−ＶＩＩは、１００−１８０℃、一般的に１１０℃で溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で求核剤、例えば、シアン化カリウムまたはシアン化銅での処理により化合物Ａ−ＶＩから製造できる。時には、該反応は触媒として酢酸パラジウムを使用することにより実施される。生成物は、通常、標準抽出後処理およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。所望の化合物Ａ−ＶＩＩＩは、−７８℃−室温、一般的に−７８℃で溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、適当な反応剤、例えば、アルキルリチウムまたはグリニャール反応剤との反応により、対応する化合物Ａ−ＶＩＩから製造できる。酸での後処理後、生成物を、通常、標準抽出後処理およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。
Ａ８−Ａ７（２−３）
所望の化合物Ｉは、還元的アミノ化反応により、化合物Ａ−ＶＩＩＩから製造できる。極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の化合物Ａ−ＶＩＩＩおよび過剰のアミン（好ましくは１．１当量）を、約０℃から４０℃の温度で、酸性反応剤、例えば、四塩化チタン、酢酸または三フッ化ホウ素と処理する。得られたイミンを、０℃から８０℃の温度（好ましくは室温）で適当な極性溶媒（好ましくはエタノール）中で還元剤（好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）での処理により還元し、所望の化合物Ｉを得る。
【００６８】
スキーム６
【化９】
2010509388.tif 000011
所望の化合物Ａ−ＩＸは、０℃から８０℃の温度（好ましくは室温）で溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアルコール（好ましくはエタノール）中で還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、所望の化合物Ａ−ＩＸを得ることにより、対応する化合物Ａ−ＶＩＩＩから製造できる。
【００６９】
所望の化合物Ａ−Ｘは、０℃から４０℃の温度（好ましくは室温）で溶媒（好ましくはトルエン）中で適当な反応剤、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライド（好ましくはメタンスルホニルクロライド）および過剰（好ましくは３当量）の塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）で処理し、所望の化合物を得ることにより、対応する化合物Ａ−ＩＸから製造できる。あるいは、所望の化合物Ａ−Ｘは、−１０℃から７０℃の温度（好ましくは室温）で溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中でハロゲン化剤（好ましくは四臭化炭素）およびホスフィン剤、例えば、トリフェニルホスフィンまたは１，２−ジフェニルホスフィノエタン（好ましくはトリフェニルホスフィン）と反応させ、所望の化合物を得ることにより、対応する化合物Ａ−ＩＸから製造できる。
所望の化合物Ｉは、０℃から８０℃の温度（好ましくは室温）で溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）中で適当なアミン（Ｒ５ＮＨ２）と反応させ、所望の化合物を得ることにより、対応する化合物Ａ−Ｘから製造できる。
【００７０】
スキーム７
【化１０】
2010509388.tif 000012
所望の化合物Ａ−ＸＩは、ヘック反応により、対応する化合物Ａ−ＶＩＩから製造できる。極性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中の化合物Ａ−ＶＩおよび過剰（好ましくは２当量）のアクリル酸メチルを、約８０℃から１４０℃の温度（好ましくは１２０℃）で触媒量（好ましくは０．１当量）のパラジウム、例えば、酢酸パラジウムで処理し、所望の化合物を得る。
溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中の化合物Ａ−ＸＩおよび過剰（好ましくは１０当量）の適当なアミンを、約０℃から室温の温度（好ましくは環境温度）で過剰（好ましくは２当量）のルイス酸（好ましくは過塩素酸リチウム）で処理し、所望の化合物Ｉを得る。
【００７１】
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物を、成分の物理化学的差異に基づく既知の方法、例えば、分別結晶またはキラル固定相を使用するキラルクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣ分離で、純粋な異性体またはラセミ体に分離できる。得られたラセミ体をさらに、既知の方法、例えば、適当な微生物の補助でキラル吸着剤でのクロマトグラフィーで光学的に活性な溶媒からの再結晶、例えば、キラルクラウンエーテルを使用して、包接化合物の形成を介する特異的な固定化酵素で、錯体であるエナンチオマーのみの開裂、または、例えば、塩基性の最終物質のラセミ体の光学的に活性な酸、例えば、カルボン酸、例えば、酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸との反応によるジアステレオマー塩への変換、および、この方法で得られたジアステレオマー混合物の、例えば、異なる溶解性に基づいて、所望のエナンチオマーが適当な反応剤の作用で遊離し得るジアステレオマーへの分離により、光学的なアンチポードに分割できる。さらに活性なエナンチオマーを有利に単離する。
【００７２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００７３】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基など）の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００７４】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００７５】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは反応剤に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の反応剤、各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００７６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７７】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【００７８】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば、経口投与、非経腸投与および経直腸投与などのような特定の投与形路に対して処方できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば滅菌に付す、および／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００７９】
好ましくは、医薬組成物は、該活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
【００８０】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用用組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知のなんらかの方法で製造し、このような組成物は、薬学的に上品な口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含み得る。錠剤は活性成分と錠剤の製造のために適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤を共に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は非被覆であるか、または胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または、活性成分を水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして保存できる。
【００８１】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００８２】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００８３】
例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するスプレー製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に対して適当である。したがって、これらは特に化粧品を含む局所的使用に適当であり、当分野で既知の製剤である。このようなものは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００８４】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の分解を促進するので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期の保存寿命または製剤の安定性のような特性を測定するための長期保存をシミュレートする方法として、広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。事実、水および加熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤における水の効果は、水分および／または湿気が製造、処理、パッケージング、保存、出荷、および製剤の使用中に通常不可避であるため、重要な意味を有し得る。
【００８５】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または少ない水分を含む成分および少ない水分または少ない湿気条件を使用して製造できる。製造、パッケージング、および／または保存中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想されるとき、ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態が好ましくは無水である。
【００８６】
無水医薬組成物はその無水状態を維持するように製造および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは水への暴露を防止するため既知の物質を使用して、適当な形式的なキットに包含されるように包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含み、これに限定されない。
【００８７】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する割合を減少させる１種以上の薬物を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書で“安定剤”と称されるこのような剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液などを含み、これに限定されない。
【００８８】
本発明は、同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物各々またはその薬学的に許容される塩とさらなる活性成分の組合せに関する。
【００８９】
組合せは、例えば：
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および、
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤
からなる群から選択される活性成分と製造できる。
【００９０】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化を生じない活性成分であると理解する。ＡＴ１受容体阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、またはうっ血性心不全処置するために使用できる。
【００９１】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は異なる構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいいのは非ペプチド化合物である。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式の名称Ｅ−１４７７の化合物
【化１１】
2010509388.tif 000013
下記式の名称ＳＣ−５２４５８の化合物
【化１２】
2010509388.tif 000014
および下記式の名称ＺＤ−８７３１の化合物
【化１３】
2010509388.tif 000015
からなる群から選択される化合物、
または、それぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００９２】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、もっとも好ましくはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（□−ヒドロキシ−□−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロールを含む脂質濃度を低下するために使用できる活性薬剤であると理解する。
【００９３】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００９４】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、さらに好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
いわゆるＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）でのアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の妨害は、血圧の調節に対して成功した変法であり、したがって、また、うっ血性心不全の処置のために治療方法で利用できる。
【００９５】
ＡＣＥ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリレート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている薬剤であり、より好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００９６】
ＣＣＢ群は、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型のＣＣＢを含む。
該組合せにおいて有用であるＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される典型的なＤＨＰ、好ましくはフルナジリン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガルパミル、ミベフラジル、アニパミル、ティアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される典型的な非ＤＨＰ化合物、およびそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。全てのこれらのＣＣＢが、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００９７】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えばある種のＣＣＢによっては、それらの薬学的に許容される塩を含む。とりわけＤＨＰとして好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい典型的な非ＤＨＰは、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００９８】
アルドステロン合成酵素阻害剤は、コルチコステロンのヒドロキシル化によりコルチコステロンを１８−ＯＨ−コルチコステロンに変換し、１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロン合成酵素阻害剤群は高血圧および原発性アルドステロン症の処置のために使用されることが既知であり、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤の両方を含み、後者が特に好ましい。
【００９９】
好ましいのは市販のアルドステロン合成酵素阻害剤または保健機関により承認されたアルドステロン合成酵素阻害剤である。
アルドステロン合成酵素阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイドアロマターゼ阻害剤、アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイドアロマターゼ阻害剤、エキセメスタンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【０１００】
もっとも好ましい非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
【化１４】
2010509388.tif 000016
の塩酸ファドロゾール（米国特許４６１７３０７および４８８９８６１）の（＋）−エナンチオマーである。
好ましいステロイドアルドステロンアンタゴニストは、式
【化１５】
2010509388.tif 000017
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【０１０１】
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリレート（ＥＰ６２９６２７参照）、ファシドトリルまたはファシドトリレート、または適当なとき、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン（ＥＰ５２６７０８Ａ参照）、さらに、テゾセンタン（ＷＯ９６／１９４５９参照）、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチドレニン阻害剤、例えば、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして定義される式
【化１６】
2010509388.tif 000018
の化合物である。この典型的なものは、具体的にＥＰ６７８５０３Ａに記載されている。とりわけ好ましくは、それらのヘミフマレート塩である。
【０１０３】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましくはヒドロクロロチアジドである。
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤は、例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−ＦのＤ４Ｆペプチドである。
【０１０４】
好ましくは、本発明の組合せにしたがって複合治療有効量の活性剤を、同時にまたは任意の順番で連続に、別々にまたは固定された組合せで投与できる。
【０１０５】
一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えば、ＩＭＳ  ＬｉｆｅＣｙｃｌｅ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。対応するそれらの内容は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬適応および特徴を試験できる。
【０１０６】
さらに、上記組合せは同時の、別々のまたは連続の投与（使用）を介して対象に投与できる。同時の投与（使用）は、２種以上の活性成分で１個の固定された組合せの形態で、または独立して製剤される２種以上の化合物を同時に投与することにより実施できる。連続の投与（使用）は、好ましくは組合せの１種（または１種以上）の化合物または活性成分をある時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で投与すること、すなわち、長期間ずらす様式で、好ましくは組合せが独立して単一の化合物を投与するよりも有効性を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。別々の投与（使用）は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せの化合物または活性成分を投与すること、好ましくは２種の化合物が両方の化合物の測定できる血中濃度の重複が重複する様式で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【０１０７】
また、２種以上の連続した、別々の、および同時の投与の組合せは、好ましくは組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤をそれらの治療効果において相互作用が見ることができないくらい大きい時間間隔で独立して使用するときに見られる効果を超える複合治療効果を示すこと、とりわけ好ましくは相乗効果を示すことが可能である。
【０１０８】
さらに、本発明は、以下を提供する：
−薬物として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−ＣＥＴＰが介在する、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
【０１０９】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約５−５００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。医師、臨床医または獣医は容易に障害または疾患の進行の予防、処置または阻害のために必要なそれぞれの活性成分の有効量を決定できる。
【０１１０】
上記投与量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１１】
本発明の化合物のＣＥＴＰ阻害効果を、当分野で既知の試験モデルまたはアッセイを使用することにより測定できる。例えば、ＥＰ１１１５６９５Ｂ１（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）はインビトロおよびインビボ両方でのＣＥＴＰ活性アッセイを記載している。特に、以下のアッセイを使用する。
【０１１２】
（１）ＣＥＴＰのインビトロアッセイ：
ＣＥＴＰ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｋｉｔ（＃ＲＢ−ＲＰＡＫ）をRoar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)から購入した。９６ウェルＮＢＳ半域プレート（ｃｏｓｔａｒ  ＃３６８６）の各ウェルに、１．２ｎｇ／ウェルのドナー溶液、１μＬのアクセプター溶液および１００％のＤＭＳＯで希釈された５μＬの化合物溶液を、３８μＬの１０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含むバッファー、ｐＨ７．４に加える。次に、該プレートをＴｈｅｍｏｗｅｌｌＴＭ  Ｓｅａｌｅｒｓ（ｃｏｓｔａｒ  ＃６５２４）で密閉し、次にプレートシェーカー上で室温で１０秒間パワー３でＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ  ＭＩＸＥＲ  ＭＰＸ−９６（ＩＷＡＫＩ）により混合する。３７℃で１０分インキュベーション後、反応を５μＬのｒｈＣＥＴＰ溶液（Cardiovascular Target, New York, NY, USA）を加えることにより開始し、プレートシェーカー上で１０秒間混合し、次に０分時の蛍光強度を励起波長４６５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍでＡＲＶＯ  ＳＸ（Perkin Elmerr, USA）により測定する。３７℃で１２０分インキュベーション後、蛍光強度を再び測定する。化合物によるｒｈＣＥＴＰ活性の阻害は下記の計算により計算される。阻害％＝｛１−（Ｆ１２０−Ｆ０）／（ｆ１２０−ｆ０）｝×１００。Ｆ：０または１２０分で化合物の存在下で測定される蛍光強度。ｆ：０または１２０分で化合物の非存在下で測定される蛍光強度。
ＩＣ５０値はＯｒｉｇｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅによる用量反応曲線(dose-effect curve)から測定される。ＩＣ５０値は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に対して、とりわけ約０．１ｎＭから約５０μＭと測定される。
【０１１３】
（２）ハムスターにおける血漿ＨＤＬ濃度の効果：
ハムスターにおいてＨＤＬ−コレステロール濃度に対する化合物の効果を、いくつかの変法を有する以前に報告された方法（Eur. J. Phamacol., 466 (2003) 147-154）により研究する。簡潔に、雄シリアンハムスター（１０−１１週齢、ＳＬＣ、静岡、日本）に高コレステロール規定食を２週間与える。次に、動物にカルボキシルメチルセルロース溶液で懸濁した化合物を個々に投与する。ＨＤＬ−コレステロール濃度を、１３％のポリエチレングリコール６０００を有するアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）−含有リポタンパク質の沈殿後、市販のキット（和光純薬工業、日本）を使用して測定する。
【０１１４】
（３）ヒト前アポリポタンパク質ＡＩ（ｐｒｏ−ａｐｏＡＩ）の製造
ヒトのｐｒｏ−ａｐｏＡＩのｃＤＮＡ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００００３９）をヒトの肝臓Ｑｕｉｃｋ−ＣｌｏｎｅＴＭｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＣＡ）からクローニングし、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター（Novagen, Germany）に挿入する。ＢＬ−２１Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）（Strategene, CA）においてＮ−末端で６×Ｈｉｓ−タグを有する融合タンパク質として発現したタンパク質をＨｉＴｒａｐ  Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ（GE Healthcare, CT）を使用して精製する。
【０１１５】
（４）ドナーマイクロエマルジョンの製造
ドナー粒子としてマイクロエマルジョンを含むＰｒｏ−ａｐｏＡＩを以下の以前の報告（J. Biol. Chem., 280:14918-22）で製造する。トレオレイン酸グリセリル（６２．５ｎｇ、Ｓｉｇｍａ、ＭＯ）、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（５８３ｎｇ、和光純薬工業、日本）およびコレステリルＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｃ１２（２５０ｎｇ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）を１ｍＬのクロロホルムに溶解する。溶液を蒸発させ、次に残った溶媒を１時間以上、真空除去する。乾燥させた脂質混合物を５００μＬのアッセイバッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に溶解し、５０℃でマイクロチップ（MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY）で出力００６で２分超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却し、１００μｇのヒトのｐｒｏ−ａｐｏＡＩに加え、出力００４で５分４０℃で超音波処理する。ドナー分子として溶液、ＢＯＤＩＰＹ−ＣＥマイクロエマルジョンである溶液を、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを介する濾過後、４℃で保存する。
【０１１６】
（５）インビトロでのヒト血漿中のＣＥＴＰ活性アッセイ
健康体のヒトのＥＤＴＡ血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Incから購入する。ドナー溶液をアッセイバッファーでのドナーマイクロエマルジョンの希釈により製造する。ヒトの血漿（５０μＬ）、アッセイバッファー（３５μＬ）およびジメチルスルホキシド（１μＬ）に溶解した試験化合物を半域黒色平底９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加える。反応を各ウェルへのドナー溶液（１４μＬ）の添加により開始する。蛍光強度を３０分ごとに３７℃で励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで測定する。ＣＥＴＰ活性（ＦＩ／分）を３０から９０分の蛍光強度の変化として定義する。ＩＣ５０値をＯｒｉｇｉｎソフトウェア、バージョン７．５  ＳＲ３を使用して、記号方程式（Ｙ＝Bottom＋（Top−Bottom）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾Hill slope）により得る。式Ｉの化合物は、約０．００１から１００μＭ、とりわけ０．０１から１０μＭの範囲におけるＩＣ５０値を有する阻害活性を示す。
【０１１７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、ＣＥＴＰ活性阻害剤として使用することができる。加えて、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を使用して、本発明の化合物は、ＣＥＴＰが関連する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症など）の予防または処置または顕性になるまでの進行の遅延に対して有効な薬剤として、特に高脂血症または動脈硬化性疾患のための予防または治療剤として有効である。
【０１１８】
略語
Ａｃ：アセチル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：２−プロパノール
ｉＰｒ：イソプロピル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシルアミド
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｓａｔ．：飽和
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｏｌ：トリル
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【０１１９】
実施例
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それらに限定して解釈されるべきではない。温度は摂氏である。他に記載のない限り、すべての蒸発は減圧条件で、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）の間で実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、たとえば微量分析および分光学的特徴、たとえばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使われる略語は当該技術分野において慣用のものである。下記実施例の化合物が、ＣＥＴＰに対して約０．１ｎＭから約１００，０．００ｎＭの範囲におけるＩＣ５０値を有することを見いだした。
一般的ＵＰＬＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μＭ
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）
【０１２０】
出発物質の製造
実施例ａ：３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造
【化１７】
2010509388.tif 000019
工程１：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、３９．００ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３０．００ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、得られた混合物を２時間撹拌する。混合物を水（１２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿を濾過により回収する。結晶を真空乾燥させ、白色固体として生成物を得る（１回目結晶：２８．１０ｇ）。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収する。結晶を真空乾燥させ、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールを黄色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 13.17 (br, 1H).
【０１２１】
工程２：
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３７．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（ＰＯＣｌ３；７５ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
【０１２２】
実施例ｂ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミンの製造
【化１８】
2010509388.tif 000020
アセトニトリル（７００ｍＬ）中の５−アミノテトラゾール（２４．４ｇ、０．２９ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４８．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１２．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、７時間還流する。混合物を５０℃に冷却し、濾過する。得られた濾液を濃縮し、５−アミノ−２−メチルテトラゾールおよび５−アミノ−１−メチルテトラゾールの混合物を得る。
トルエン（６００ｍＬ）中の粗生成物および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４５分還流する。室温に冷却後、得られた混合物を濃縮する。ＮａＢＨ４（８．１２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を得られた残渣のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液にゆっくり少しずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を結晶化（５０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ  ３：７）により精製し、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
【０１２３】
実施例ｃ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの製造
【化１９】
2010509388.tif 000021
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５７Ｍの溶液；６４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０．００ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．７２ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に−６５℃で滴下する。同じ温度で３０分撹拌後、混合物を１ＮのＨＣｌの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルバルデヒドを得る。
エタノール（６０ｍＬ）中の粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルバルデヒドの溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．９０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノールを得る。
【０１２４】
塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノール（３．７２ｇｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、混合物を１２時間室温で撹拌する。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンを得る。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；２５．２ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（７．１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を３０分室温で撹拌する。この溶液をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンの溶液に−４０℃で滴下し、混合物を３時間同じ温度で撹拌する。室温にまで温めた後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.21 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０１２５】
実施例ｄ：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化２０】
2010509388.tif 000022
トルエン（１０ｍＬ）中の［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（７７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（２９２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノブタン（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３０℃で２時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.20 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.71 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). 
【０１２６】
実施例ｅ：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造
【化２１】
2010509388.tif 000023
エタノール（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（７６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌する。１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを０℃で加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色の非晶固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.18 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 528; UPLC: RT= 3.96 min.
【０１２７】
実施例ｆ：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
【化２２】
2010509388.tif 000024
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（６８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（５０６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、次にＷＳＣＤ（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（８０９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）により精製し、７２０ｍｇの表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 3.32 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (s, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2.11分
【０１２８】
実施例ｇ：１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オンの製造
【化２３】
2010509388.tif 000025
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０，９７ＭのＴＨＦ溶液中のＥｔＭｇＢｒ（１．５８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）により精製し、１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オンを得る。
ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31分
【０１２９】
実施例ｈ：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノンの製造
【化２４】
2010509388.tif 000026
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０ＭのＴＨＦ溶液中のｃ−ＨｅｘＭｇＢｒ（１．５８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）により精製し、表題化合物を得る。
1.21-1.29 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47分
【０１３０】
実施例ｉ：（Ｅ）−３−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステルの製造
【化２５】
2010509388.tif 000027
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（５６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（１９４μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃で４時間窒素雰囲気下で撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）により精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 3.79 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 569; UPLC: RT= 2.22 分
【０１３１】
実施例１：１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オールの製造
【化２６】
2010509388.tif 000028
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.95 (t, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.70-4.79 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 543; UPLC: RT= 2.13分
【０１３２】
実施例２：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−シクロヘキシルアミノ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化２７】
2010509388.tif 000029
トルエン中の１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２０ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。
ＤＭＳＯ中の得られた混合物の溶液に、シクロヘキシルアミン（６４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１０ｕＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）により精製し、１８ｍｇの表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.78 (t, 3H), 1.05-1.09 (m, 5H), 1.57-1.76 (m, 7H), 2.04-2.11 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.77 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT= 1.98分
【０１３３】
実施例３：下記化合物を適当な反応剤および条件を使用することにより実施例１の方法にしたがって製造する。
実施例３−１：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−アミンの製造
【化２８】
2010509388.tif 000030
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.73 (t, 3H), 1.24-1.30 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 4.86 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 5.04 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分
【０１３４】
実施例３−２：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化２９】
2010509388.tif 000031
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.73 (t, 3H), 1.24-1.30 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 4.86 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 5.04 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 1.94分
【０１３５】
実施例３−３：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［２−（１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−アミンの製造
【化３０】
2010509388.tif 000032
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.66 (t, 3H), 1.66 (bs, 4H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.89 (d, 2H), 5.05 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). ES-MS: M+H = 596
【０１３６】
実施例３−４：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（１−シクロペンチルアミノ−プロピル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化３１】
2010509388.tif 000033
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.78 (t, 3H), 1.16-1.42 (m, 6H), 1.62 (bs, 4H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.76 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610
【０１３７】
実施例３−５：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化３２】
2010509388.tif 000034
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.64-0.69 (m, 3H), 1.57-2.02 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (t, 0.5H), 2.28 (t, 0.5H), 2.81-2.85 (m, 0.5H), 3.00-3.04 (m, 0.5H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.19 (s, 1.5H), 4.20 (s, 1.5H), 4.73 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.75(s, 1H). ES-MS: M+H = 639
【０１３８】
実施例３−６：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［１−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル｝−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化３３】
2010509388.tif 000035
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.64-0.69 (m, 3H), 1.57-2.02 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (t, 0.5H), 2.28 (t, 0.5H), 2.81-2.85 (m, 0.5H), 3.00-3.04 (m, 0.5H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.19 (s, 1.5H), 4.20 (s, 1.5H), 4.73 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.75(s, 1H). ES-MS: M+H = 639
【０１３９】
実施例４：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシル−メトキシ−メチル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの製造
【化３４】
2010509388.tif 000036
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノン（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。
ＤＭＳＯ中の得られた混合物の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分撹拌後、ヨウ化メチル（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）により精製し、表題化合物を得る。
【０１４０】
実施例５：３−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−メチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化３５】
2010509388.tif 000037
（Ｅ）−３−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン、２．０ＭのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＣｌＯ４（１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.42 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.20 (s, 3H),4.66-4.70 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.87 (d, 2H), 4.96 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). ES-MS: M+H = 600; UPLC: RT= 1.85分
【０１４１】
実施例６：３−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化３６】
2010509388.tif 000038
（Ｅ）−３−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン、２．０ＭのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＣｌＯ４（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。室温で１週間撹拌後、反応混合物を真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／１）により精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.74 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.38 (dd, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 5.07 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). ES-MS: M+H = 614; UPLC: RT= 1.87分
【０１４２】
実施例７：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−［２−（１−シクロヘキシルアミノプロピル）−７−フルオロキノリン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの合成
工程１：
【化３７】
2010509388.tif 000039
ＤＭＦ（２３ｍＬ）および塩化ホスホリル（７８．４ｍＬ）から０−１０℃で製造されるビルスマイヤー反応剤を３−フルオロアセトアニリド（１８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物にゆっくり滴下し、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌する。混合物を氷水上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。結晶を回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒドを褐色粉末として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.45 (ddd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
【０１４３】
工程２：
【化３８】
2010509388.tif 000040
エタノール（５０ｍＬ）中の粗２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（２．３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イルメタノールを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.93 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.29 (s. 1H).
【０１４４】
工程３：
【化３９】
2010509388.tif 000041
塩化メタンスルホニル（１．７ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中の粗２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イルメタノール（０．０１１ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、混合物を３０分室温で撹拌する。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次に混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−３−クロロメチル−７−フルオロキノリンを得る。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；９．５ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（２．４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を３０分室温で撹拌する。この溶液をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の粗２−クロロ−３−クロロメチル−７−フルオロキノリンの溶液に−４０℃で滴下し、混合物を３時間同じ温度で撹拌する。室温まで温め、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.19 (s, 3H), 4.90 (s, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70-7.76 (m, 4H), 7.97 (s. 1H).
【０１４５】
工程４：
【化４０】
2010509388.tif 000042
トルエン（４ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノブタン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１３０℃で２．５時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−７−フルオロキノリン−２−カルボニトリルを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 4.19 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.75-7.82 (m, 3H), 8.24 (s. 1H).
【０１４６】
工程５：
【化４１】
2010509388.tif 000043
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−７−フルオロキノリン−２−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．１ｍＬのＥｔＭｇＢｒ（０，９７ＭのＴＨＦ溶液、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）により精製し、３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−２−エチルカルボニル−７−フルオロキノリンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.20 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 5H), 8.03 (s. 1H).
【０１４７】
工程６：
【化４２】
2010509388.tif 000044
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−２−エチルカルボニル−７−フルオロキノリン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、対応するアルコールを得る。得られたアルコールを精製なしで使用する。トルエン中のアルコールの撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗１−［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−７−フルオロキノリン−２−イル）プロピル］メシレートを得、これを精製なしで次の反応のために使用する。
ＤＭＳＯ中の１−［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−７−フルオロキノリン−２−イル）プロピル］メシレート（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）、シクロヘキシルアミン（０．５０ｍＬ）の懸濁液を５０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカＰＴＬＣにより精製し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−［２−（１−シクロヘキシルアミノプロピル）−７−フルオロキノリン−３−イルメチル］−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
ESI-MS m/z: 592 [M+1]+
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 0.84 (t, 3H), 1.02-1.10 (m, 5H), 1.50-1.68 (m, 8H), 2.04 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.72 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.96 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
【国際調査報告】
2010509388.tif 000047
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