(57)【要約】本発明は、２型糖尿病のような、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用でありうる、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、ＡおよびＨＥＴ−１は、本明細書中に記載の通りである）を有する新規な群の化合物またはそれらの塩に関する。本発明は、更に、該化合物を含む医薬組成物、ＧＬＫによって媒介される疾患の該化合物を用いた処置方法、および式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。2010507640.tif 000133
2010507640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010507640.tif 000121
｛式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、該環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａは、フェニル、ＨＥＴ−２およびＨＥＴ−３より選択され；ここにおいて、環Ａがフェニルである場合、それは、Ｒ２で置換されていて、そしてＲ３より選択される基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）およびＨＥＴ−５より選択され；
ＨＥＴ−５は、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていても
よく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ２より選択される置換基で置換されていて、そして１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ３より独立して選択される置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ１０より選択される置換基で更に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、ベンジルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され；
ＨＥＴ−３は、式−Ｂ−Ｃを有する縮合二環式環系であり；ここにおいて、
Ｂは、連結している酸素原子に直接結合している環であり、そして環Ｂは、フェニルであり、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合およびＯ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）；ここにおいて、環Ｂは、いずれかの窒素原子上にＲ１１より選択される置換基で、および／またはいずれかの利用可能な炭素原子上にＲ１２より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
Ｒ１２は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、環Ｂに縮合した５〜７員複素環式環であって、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｏ結合およびＳ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）、ここにおいて、いずれの環炭素または硫黄原子も、酸化されていてもよいし、そしてここにおいて、環Ｃは、いずれかの窒素原子上にＲ１３より選択される置換基で、および／またはいずれか利用可能な炭素原子上にＲ１４より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｒ１５は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、ＨＥＴ−２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、ＨＥＴ−３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、ピロリドン環に（Ｓ）−立体配置を有し、それによって、式（ＩＡ）：
【化２】
2010507640.tif 000122
を有する化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
次の、
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
３−［（１１−クロロ−５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（９−メチル−１０−オキソ−７−オキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
のいずれか一つである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
２型糖尿病の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
ＧＬＫで媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる前記方法。
【請求項１２】
ＧＬＫで媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用薬剤として用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、方法（ａ）〜（ｆ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について上記に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｖ）の酸またはその活性誘導体と、式（ＶＩ）の化合物との反応；
【化３】
2010507640.tif 000123
または
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応
【化４】
2010507640.tif 000124
（式中、Ｘ１は、脱離基であり、そしてＸ２は、ヒドロキシル基であり、またはＸ１は、ヒドロキシル基であり、そしてＸ２は、脱離基である）；
方法（ｂ）は、式（ＩＸ）を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる
【化５】
2010507640.tif 000125
（式中、Ｐ１は、以下に記載の保護基である）；または
（ｃ）式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物との反応：
【化６】
2010507640.tif 000126
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ４は、ヒドロキシル基であり、またはＸ３は、ヒドロキシル基であり、そしてＸ４は、脱離基または有機金属試薬である）；
方法（ｃ）は、式（ＸＩＩ）を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
【化７】
2010507640.tif 000127
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物との反応
【化８】
2010507640.tif 000128
（式中、Ｘ５は、脱離基である）；または
（ｅ）ＡがフェニルまたはＨＥＴ−２である場合、式（ＸＶ）
【化９】
2010507640.tif 000129
［式中、Ｒ２ａは、カルボン酸、エステルまたは無水物（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５について）またはスルホン酸均等物（Ｒ２について、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である）のような、Ｒ２への前駆体である］
を有する化合物と；式−ＮＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応による；
（ｆ）ＡがＨＥＴ−３である場合、式（ＸＶＩ）
【化１０】
2010507640.tif 000130
［式中、Ｙ１およびＹ２は、０〜４個の原子リンカーであり、ここにおいて、リンカー原子は、各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯより選択され（ここにおいて、いずれのＣまたはＳも、酸化されていることもありうるし、そしていずれの原子も、第四級化されないし且つＳ−Ｓ結合またはＯ−Ｏ結合が存在しないという条件付きで、置換されていることもありうる）、Ｘ６は、いずれかの求核種でありうるし、そしてＸ７は、脱離基であり、またはＸ６とＸ７はその逆であってもよい］
を有する化合物の式（Ｉ）の化合物への環化による；
方法（ｆ）は、式（ＸＶＩＩ）
【化１１】
2010507640.tif 000131
を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
（ｇ）式（ＸＸ）
【化１２】
2010507640.tif 000132
を有する化合物と、（１−４Ｃ）アルキルアミンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルアミンとの反応；そして
その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用でありうる一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。更に、それら化合物は、肝内グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、これら化合物を含む医薬組成物、およびＧＬＫによって媒介される疾患のこれら化合物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が、膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中のグルコース取込みの全速度を律速していない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒される、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのグルコースのリン酸化の速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、生理的濃度のＧ−６−Ｐによって阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数種類の組織および細胞タイプ、特に、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られている［１］。これら細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコース利用について律速しているので、グルコースで誘導されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病において機能不全性である［２］。
【０００３】
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失突然変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースで刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値を生じる。逆に、希なＧＬＫ活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する［８］。重要なことに、全般的または肝選択的なＧＬＫ過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおいて糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる［９〜１２］。更に、２型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する［１３］。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースで誘導される増加によって媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合によって安定化するが、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）での置換によって不安定化する。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼで媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体保全性および肝ＧＬＫ活性は、Ｆ６Ｐが、吸収後状態で優勢であり、Ｆ１Ｐが、食後状態で優勢であるような栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって十分に調節される。低分子は、直接的にかまたは、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を不安定化することによって、ＧＬＫを活性化することがありうる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方におけるグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に働くと考えられる。しかしながら、どちらかのプロフィールを有する化合物は、２型糖尿病を処置する場合、この疾患が、双方の組織におけるグルコース利用欠損を特徴とするので、治療的利点を有すると考えられる。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要である脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される［１４〜１８］。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており［１５，１９，２０］、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感受性ニューロンであると考えられた［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘導される肥満症モデルにおいて欠損している［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットの食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂餌を抑制する［３１］。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、ＧＬＫへの中枢性作用によって、食物摂取および体重増加を減少させることがありうる。したがって、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に有益でありうる。それら視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および／または膵臓中で働く同化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病（Diabetes）および肥満症（Obesity）双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管Ｋ細胞およびＬ細胞それぞれによるインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる（３２，３３，３４）。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、これら腸内分泌細胞からのＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３号およびＷＯ０１／４４２１６号（Roche）には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ生産に関連させ、それを順次、光学的に測定する検定においてこのような化合物の直接作用を測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化することができるし、またはＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更に別のＧＬＫ活性化剤は、ＷＯ０３／０９５４３８号（置換フェニルアセトアミド、Roche）、ＷＯ０３／０５５４８２号（カルボキサミド誘導体およびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、ＷＯ２００４／００２４８１号（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）に、およびＷＯ０３／０８０５８５号（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、Banyu）に記載されている。
【０００９】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０００２６７号は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
【００１０】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０１５７７４号は、式（Ａ）：
【００１１】
【化１】
2010507640.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ３は、フェニル、またはカルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である）
を有する化合物を記載している。
【００１３】
国際出願ＷＯ２００４／０７６４２０号（Banyu）は、概して、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のものの部分集合である化合物を記載しているが、ここにおいて、例えば、Ｒ１は、（置換された）アルキルエーテルであり、そしてＲ２は、（置換された）フェノキシである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ００／５８２９３号
【特許文献２】ＷＯ０１／４４２１６号
【特許文献３】ＷＯ０３／０９５４３８号
【特許文献４】ＷＯ０３／０５５４８２号
【特許文献５】ＷＯ２００４／００２４８１号
【特許文献６】ＷＯ０３／０８０５８５号
【特許文献７】ＷＯ０３／０００２６７号
【特許文献８】ＷＯ０３／０１５７７４号
【特許文献９】ＷＯ２００４／０７６４２０号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
【非特許文献２】DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
【非特許文献３】Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
【非特許文献４】Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. and Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
【非特許文献５】Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. and Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
【非特許文献６】Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
【非特許文献６ａ】Gloyn, A.L., Noordam, K.,  Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K.,  Campbell, I. W., Midgley, P.,  Shiota, C., Buettger, C.,  Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., and Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
【非特許文献７】Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. and Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
【非特許文献８】Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. and Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
【非特許文献９】Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. and Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
【非特許文献１０】Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
【非特許文献１１】Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. and Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
【非特許文献１２】Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
【非特許文献１３】Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
【非特許文献１４】Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
【非特許文献１５】Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
【非特許文献１６】Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
【非特許文献１７】Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. and Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
【非特許文献１８】Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
【非特許文献１９】Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, supplement 5, S68-S72.
【非特許文献２０】Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
【非特許文献２１】Mobbs, C. V., Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
【非特許文献２２】Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. and Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
【非特許文献２３】Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
【非特許文献２４】Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. and Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
【非特許文献２５】Levin, B. E. and Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
【非特許文献２６】Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
【非特許文献２７】Levin, B. E., Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
【非特許文献２８】Rowe, I. C., Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
【非特許文献２９】Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
【非特許文献３０】Kurata, K., Fujimoto, K. and Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
【非特許文献３１】Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. and Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
【非特許文献３２】Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., and Magnuson M.A.,  J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641 - 3654.
【非特許文献３３】Reimann F. and Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763
【非特許文献３４】Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Vol 290, Issue 5498, 1959-1962 (8 December 2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者は、驚くべきことに、小さい群の化合物、概して、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のある選択された部分群の化合物を発見したが、それらは、概して、ＧＬＫ酵素について優れた効力と、例えば、より高い水性溶解性、より高い透過性および／またはより低い血漿タンパク質結合を含めた、より好都合な物理的性質を有する。結果として、これら性質の平衡を有するこのような化合物は、例えば、経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test）（ＯＧＴＴ）における活性および／またはグルコースプロフィールによって決定されるような、経口投与後の優れた in vivo 効力およびより高い血漿薬物不含レベルを示すであろうと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、この群の化合物は、より少ない用量で優れた経口暴露を与え、それによって、ＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防における使用に特に適しているであろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、好都合な代謝プロフィールおよび／または毒性プロフィールを有することがありうる。本発明の化合物は、更に、当該技術分野において知られている他のＧＬＫ活性化剤、更には、ＷＯ０３／０１５７７４号に記載のものと比較して、優れた効力および／または好都合な物理的性質（上記のような）、および／または好都合な毒性プロフィールおよび／または好都合な代謝プロフィールを有することがありうる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
2010507640.tif 000004
【００２０】
｛式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａは、フェニル、ＨＥＴ−２およびＨＥＴ−３より選択され；ここにおいて、環Ａがフェニルである場合、それは、Ｒ２で置換されていて、そしてＲ３より選択される基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）およびＨＥＴ−５より選択され；
ＨＥＴ−５は、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ２より選択される置換基で置換されていて、そして１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ３より独立して選択される置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ１０より選択される置換基で更に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、ベンジルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され；
ＨＥＴ−３は、式−Ｂ−Ｃを有する縮合二環式環系であり；ここにおいて、
Ｂは、連結している酸素原子に直接結合している環であり、そして環Ｂは、フェニルであり、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合およびＯ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）；ここにおいて、環Ｂは、いずれかの窒素原子上にＲ１１より選択される置換基で、および／またはいずれかの利用可能な炭素原子上にＲ１２より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
Ｒ１２は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、環Ｂに縮合した５〜７員複素環式環であって、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｏ結合およびＳ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）、ここにおいて、いずれの環炭素または硫黄原子も、酸化されていてもよいし、そしてここにおいて、環Ｃは、いずれかの窒素原子上にＲ１３より選択される置換基で、および／またはいずれか利用可能な炭素原子上にＲ１４より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｒ１５は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００２１】
本発明の別の側面において、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化３】
2010507640.tif 000005
【００２３】
｛式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａは、フェニルであって、Ｒ２で置換されている、そしてＲ３より選択される基で更に置換されていてもよいものであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）およびＨＥＴ−５より選択され；
ＨＥＴ−５は、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１５は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００２４】
本発明の別の側面において、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化４】
2010507640.tif 000006
【００２６】
｛式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａは、ＨＥＴ−２であり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ２より選択される置換基で置換されていて、そして１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ３より独立して選択される置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ１０より選択される置換基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３は、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ１５より選択される１個の基で置換されていてもよい）およびＨＥＴ−５より選択され；
ＨＥＴ−５は、４員、５員または６員のＣまたはＮ連結したヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ８より独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上にＲ９より選択される置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、１個の追加の窒素原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし；この環は、利用可能な炭素上に、ヒドロキシ、メチルおよびハロより選択される１個の置換基で、または利用可能な窒素原子上にメチルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、ベンジルおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより選択され；
Ｒ１５は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００２７】
本発明の別の側面において、式（ＩＶ）：
【００２８】
【化５】
2010507640.tif 000007
【００２９】
｛式中、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１は、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
環Ａは、ＨＥＴ−３であり；
ＨＥＴ−３は、式−Ｂ−Ｃを有する縮合二環式環系であり；ここにおいて、
Ｂは、連結している酸素原子に直接結合している環であり、そして環Ｂは、フェニルであり、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合およびＯ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）；ここにおいて、環Ｂは、いずれかの窒素原子上にＲ１１より選択される置換基で、および／またはいずれかの利用可能な炭素原子上にＲ１２より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
Ｒ１２は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４より選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員のＣまたはＮ連結した未置換のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、環Ｂに縮合した５〜７員複素環式環であって、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｏ結合およびＳ−Ｓ結合はいずれも存在しないという条件付きである）、ここにおいて、いずれの環炭素または硫黄原子も、酸化されていてもよいし、そしてここにおいて、環Ｃは、いずれかの窒素原子上にＲ１３より選択される置換基で、および／またはいずれか利用可能な炭素原子上にＲ１４より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロより選択され；
ｎは、０または１であり；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物への以下の論及は、明確に述べられていない場合でも、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物に等しく当てはまると理解されるはずである。
【００３１】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１の定義が、窒素上に置換されていてもよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子、環の芳香性の除去または不安定な構造をもたらさないことがありうるということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１の定義が、いずれのＯ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合も包含するものではないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１の定義が、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
【００３２】
ＨＥＴ−１中のいずれか一つの炭素原子は、環の芳香族性を維持するために、１個のＲ６基で置換されているだけでありうるということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１環中の２個までの異なった炭素原子は、Ｒ６基で置換されていてもよく、それらは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、但し、それによって形成される構造は、安定で且つ芳香族であるという条件付きである。
【００３３】
Ｒ８は、ＮＲ４Ｒ５で形成される複素環式環中のいずれかまたは全ての利用可能な炭素原子上に存在しうるし；各々の炭素原子は、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個のＲ８基で置換されることがありうるが、但し、それによって形成される構造は安定である（したがって、例えば、gem−ジヒドロキシ置換を包含するものではない）という条件付きであるということは理解されるであろう。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＲ５基を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＲ３基を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００３６】
類似の慣例が、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物上の全ての他の基および置換基に当てはまる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成することができる。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００３８】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３９】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００４０】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルのような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００４１】
不確かさを避けるために、窒素を２位に含有する基ＨＥＴ−１の意味は、その基が結合しているアミド窒素原子に相対して２位を意味するものである。例えば、ＨＥＴ−１は、次の構造：
【００４２】
【化６】
2010507640.tif 000008
【００４３】
に示される複素環を包含するが、これに制限されるわけではない。
【００４４】
本明細書中の前に定義のような、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００４５】
ＨＥＴ−２の適する例には、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。ＨＥＴ−２の更に適する例には、芳香族複素環であって、環窒素または硫黄原子が酸化されているが、芳香族性は保存されているもの、例えば、ピリジンＮ−オキシドが含まれる。ＨＥＴ−２の更に適する例には、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルが含まれる。
【００４６】
本明細書中の前に定義のような、Ｒ４およびＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される４〜７員環の適する例には、モルホリノ、チオモルホリノ（および硫黄がＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているその変型）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（および硫黄がＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているその変型）およびホモピペリジニルが含まれる。
【００４７】
本明細書中の前に定義のような、Ｒ４およびＲ５によって、それらが結合している窒素と一緒に形成される６〜１０員の二環式複素環式環の適する例は、下に示される構造：
【００４８】
【化７】
2010507640.tif 000009
【００４９】
（式中、点線は、分子の残部への結合点を示し、そしてここにおいて、Ｒは、本明細書中の前に定義の炭素または窒素上の任意の置換基である）
によって示されるものなどの二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である。
【００５０】
具体的には、このような環系は、次のような［２，２，１］系である。
【００５１】
【化８】
2010507640.tif 000010
【００５２】
別の態様において、このような環系は、次のような［２．１．１］系である。
【００５３】
【化９】
2010507640.tif 000011
【００５４】
環Ｃに縮合した環Ｂによって形成される二環式系ＨＥＴ−３の適する意味には、環Ｃが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキサチアニル、ホモオキサチアニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、１，４−ジオキソラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリルおよびオキサチアゼピニルであるものが含まれる。更に適する意味には、環Ｃが、オキサチアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリルおよびピペリジニルであるものが含まれる。
【００５５】
更に適する意味には、環Ｃ中の１個またはそれを超える炭素原子が、カルボニル基へと酸化されている、および／または環Ｃ中の１個またはそれを超える硫黄原子が、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているこのような環系が含まれる。
【００５６】
５員または６員のヘテロシクリル環としての環Ｂの適する意味は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。環Ｂの更に適する意味は、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。環Ｂのまた更に適する意味は、チアゾリルおよびピリジルである。別の側面において、環Ｂは、フェニルである。
【００５７】
例えば、ＨＥＴ−３は、好適には、下の構造（本明細書中の前に定義のように置換されていてもよい）：
【００５８】
【化１０】
2010507640.tif 000012
【００５９】
より選択することができる。
【００６０】
もう一つの側面において、ＨＥＴ−３の適する意味は、環Ｃが、７員環である環系、例えば、次である。
【００６１】
【化１１】
2010507640.tif 000013
【００６２】
ＨＥＴ−３の更に適する意味には、次の式Ａ〜Ｆ：
【００６３】
【化１２】
2010507640.tif 000014
【００６４】
（式中、Ｒ１２ａは、各々独立して、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１２であり、Ｒ１３ａは、各々独立して、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１３であり、Ｒ１４ａは、各々独立して、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１４である）
が含まれる。
【００６５】
ＨＥＴ−３の更に適する意味には、次の式Ｇ〜Ｐ：
【００６６】
【化１３】
2010507640.tif 000015
【００６７】
が含まれる。
【００６８】
上に示された二環式環系は、環Ｃの定義を詳しく説明するものであり、上に示されていないとしても、環Ｂについて可能性のある意味のいずれかに当てはまることがありうるということは理解されるであろう。
【００６９】
１，３−ジオキソリルとしての環Ｃの本明細書中の意味は、次（環Ｂで示されるのは、フェニルである）：
【００７０】
【化１４】
2010507640.tif 000016
【００７１】
のような構造を意味するものであるということは理解されるであろう。
【００７２】
１，４−ジオキソラニルとしての環Ｃの本明細書中の意味は、次（環Ｂで示されるのは、フェニルである）：
【００７３】
【化１５】
2010507640.tif 000017
【００７４】
のような構造を意味するものであるということは理解されるであろう。
【００７５】
例えば、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系の適する意味には、次：
【００７６】
【化１６】
2010507640.tif 000018
【００７７】
（式中、Ｒ１３ａは各々、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１３より選択され、Ｒ１４ａは、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１４より選択され、そしてＲ１２ａは各々、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１２より選択される）
が含まれる。
【００７８】
別の側面において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式ＡＡ〜ＭＭ：
【００７９】
【化１７】
2010507640.tif 000019
【００８０】
（式中、Ｒ１２ａは、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１２より選択され、Ｒ１３ａは、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１３より選択され、そしてＲ１４ａは各々、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１４より選択される）
より選択される。
【００８１】
一つの側面において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、次
【００８２】
【化１８】
2010507640.tif 000020
【００８３】
より選択され、具体的には、式中、Ｒ１３ａは、水素であり、またはメチルであり、そしてＲ１２ａは、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１２であり、例えば、Ｒ１２ａは、水素またはフルオロであり、または例えば、Ｒ１２ａは、水素である。
【００８４】
別の側面において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、次
【００８５】
【化１９】
2010507640.tif 000021
【００８６】
より選択され、具体的には、式中、Ｒ１４ａは、双方とも水素であり、Ｒ１３ａは、水素であり、またはメチルであり、そしてＲ１２ａは、水素であり、または本明細書中の前に定義のＲ１２であり、例えば、Ｒ１２ａは、水素またはフルオロであり、または例えば、Ｒ１２ａは、水素である。この側面の一つの態様において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式ＥＥを有する。この側面の別の態様において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式ＦＦを有する。この側面の別の態様において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式ＧＧを有する。この側面の別の態様において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式ＨＨを有する。
【００８７】
別の側面において、フェニルとしての環Ｂに縮合した環Ｃによって形成される二環式系は、式（Ｚ）：
【００８８】
【化２０】
2010507640.tif 000022
【００８９】
［式中、Ｒｚは、水素またはフルオロであり、Ｚ１は、ＣＨ２またはＮＲ１３ａであり、Ｒ１３ａは、水素またはメチルであり、そしてＺ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２である］
を有する。
【００９０】
もう一つの側面において、環Ｃは、ベンゼン環Ｂに縮合した置換されていてもよい５〜７員複素環式環であって、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｏ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、いずれの環炭素または硫黄原子も、酸化されていてもよいが、但し、環Ｃが、２個の環ヘテロ原子を含有する場合、それらは、双方とも酸素であることはないという（例えば、環Ｃは、ジオキソリルまたはジオキソラニルではないというような）条件付きである。
【００９１】
ＨＥＴ−４の適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００９２】
ＨＥＴ−５は、飽和した、または部分または完全不飽和の環でありうるということは理解されるであろう。
【００９３】
ＨＥＴ−５の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルが含まれる。
【００９４】
ＨＥＴ−５は、いずれか適当な利用可能なＣまたはＮ原子によって連結していてよく、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−５については、１−、２−、４−および５−イミダゾリルが含まれるということは理解されるであろう。
【００９５】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ（ehtoxy）、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよび tert−ブトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよび tert−ブチルチオが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−���Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびジブチルアミノカルボニルが含まれる。
【００９６】
上に定義の式（Ｉ）を有するある種の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、ＧＬＫを直接的に刺激するまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。ある種の化合物は、互変異性体で存在しうるということ、および本発明が、更に、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関するということも理解されるはずである。
【００９７】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、ピロリドン環に（Ｓ）−立体配置を有し、それによって、式（ＩＡ）：
【００９８】
【化２１】
2010507640.tif 000023
【００９９】
を有する化合物である。
【０１００】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、ピロリドン環に（Ｒ）−立体配置を有し、それによって、式（ＩＢ）：
【０１０１】
【化２２】
2010507640.tif 000024
【０１０２】
を有する化合物である。
【０１０３】
上の慣例は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物に等しく当てはまるので、例えば、式（ＩＩ）の化合物が、Ｓ−立体配置のピロリジンを有する場合、それは、式（ＩＩＡ）の化合物として記載することができるし、そして式（ＩＩ）の化合物が、（Ｒ）−立体配置のピロリドン置換基を有する場合、それは、式（ＩＩＢ）の化合物として記載することができる。
【０１０４】
したがって、式（Ｉ）の化合物の本明細書中の意味は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＡ）、式（ＩＩＢ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）の化合物を等しく意味すると理解されるはずである。
【０１０５】
式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＧＬＫを活性化する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【０１０６】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そしてもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０７】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、クレイム、側面または態様について、適所で用いることができる。具体的には、各々、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）の最も広範な定義への個々の制限として適宜用いることができる。更に、次の意味は各々、次の一つまたはそれを超える他の意味との組合せで、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）の最も広範な定義を制限するのに適宜用いることができる。
【０１０８】
（１）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（２）Ｒ１は、メチルまたはエチルである；
（３）Ｒ１は、シクロブチルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル（acycloalkyl）である；
（４）Ｒ１は、メチル、エチルまたはシクロブチルである；
（５）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である；
（６）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリール環である；
（７）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている；
（８）ＨＥＴ−１は、Ｒ６より選択される１個の置換基で置換されている；
（９）ＨＥＴ−１は、Ｒ７より選択される１個の置換基で置換されている；
（１０）ＨＥＴ−１は、未置換である；
（１１）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルより選択される；
（１２）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される；
（１３）ＨＥＴ−１は、利用可能な炭素上にメチル基で置換されていてもよいピラゾリルである；
（１４）ＨＥＴ−１は、利用可能な炭素原子上にメチル基で置換されていてもよいピラジニルである；
（１５）ＨＥＴ−１は、利用可能な炭素原子上にメチル基で置換されていてもよいチアゾリルである；
（１６）ＨＥＴ−１は、ピラジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであって、利用可能な炭素原子上にメチル基で置換されていてもよいものである；
（１７）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（１８）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される；
（１９）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（２０）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される；
（２１）Ｒ６は、メチル、エチル、クロロおよびフルオロより選択される；
（２２）Ｒ６は、メチルである；
（２３）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（２４）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルより選択される；
（２５）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（２６）Ｒ７は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される；
（２７）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルより選択される；
（２８）Ｒ７は、メチルおよびエチルより選択される；
（２９）Ｒ７は、メチルである；
（３０）環Ａは、フェニルである；
（３１）環Ａは、ＨＥＴ−２である；
（３２）環Ａは、ＨＥＴ−３である；
（３３）Ｒ３は、クロロまたはフルオロである；
（３４）Ｒ３は、クロロである；
（３５）Ｒ３は、フルオロである；
（３６）Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５である；
（３７）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である；
（３８）Ｒ２は、ＳＯｐＲ４である；
（３９）Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＳＯｐＲ４である；
（４０）Ｒ４は、水素、置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルおよび置換されていてもよい（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される；
（４１）Ｒ４は、メチルなどの（１−４Ｃ）アルキルである；
（４２）Ｒ５は、メチルなどの（１−４Ｃ）アルキルである；
（４３）Ｒ５は、水素である；
（４４）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４員環を形成する；
（４５）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員環を形成する；
（４６）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６員環を形成する；
（４７）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、７員環を形成する；
（４８）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、完全飽和環を形成する；
（４９）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択される環を形成する；
（５０）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル環を形成する；
（５１）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換の環を形成する；
（５２）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換基Ｒ８でかまたは置換基Ｒ９で一置換された環を形成する；
（５３）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、６〜１０員の二環式飽和または部分不飽和環を形成する；
（５４）Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（５５）Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルより選択される；
（５６）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（５７）Ｒ２は、アゼチジニルカルボニルである；
（５８）ＨＥＴ−２は、５員ヘテロアリール環である；
（５９）ＨＥＴ−２は、６員ヘテロアリール環である；
（６０）ＨＥＴ−２は、ピラジニルおよびピリジルより選択される；
（６１）ＨＥＴ−２は、Ｒ３より選択される置換基で置換されている；
（６２）ＨＥＴ−２は、Ｒ１０より選択される１個の窒素置換基を有する；
（６３）Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキルである；
（６４）Ｒ１０は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである；
（６５）Ｒ１０は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルである；
（６６）Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルである；
（６７）Ｒ１０は、ベンジルである；
（６８）Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルである；
（６９）Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキルまたはベンジルである；
（７０）ｎ＝０；
（７１）ｎ＝１；
（７２）環Ｂは、フェニルである；
（７３）環Ｂは、５員または６員ヘテロアリール環である；
（７４）環Ｂは、フェニルまたは６員ヘテロアリール環である；
（７５）環Ｂは、５員ヘテロアリール環である；
（７６）環Ｂは、６員ヘテロアリール環である；
（７７）環Ｃは、５員環である；
（７８）環Ｃは、６員環である；
（７９）環Ｃは、７員環である；
（８０）環Ｃは、未置換である；
（８１）環Ｃは、利用可能な窒素原子上にＲ１３で置換されている；
（８２）環Ｃは、各々の利用可能な窒素原子上に置換基Ｒ１３で置換されていて、ここにおいて、Ｒ１３は、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびベンジルより選択される；
（８３）環Ｃは、利用可能な炭素原子上にＲ１４で置換されている；
（８４）環Ｃは、２個以上の利用可能な炭素原子上にＲ１４より独立して選択される置換基で置換されている；
（８５）環Ｃは、１個またはそれを超える利用可能な炭素原子上にメチルで、および／または１個の炭素原子上にメチルで２回置換されている；
（８６）環Ｂは、ヘテロアリールであり、そして環Ｃは、フェニルである；
（８７）環Ｂは、ヘテロアリールであり、そして環Ｃは、ヘテロシクリルである；
（８８）ＨＥＴ−３は、５，６縮合二環式系である；
（８９）ＨＥＴ−３は、５，５縮合二環式系である；
（９０）ＨＥＴ−３は、６，６縮合二環式系である；
（９１）ＨＥＴ−３は、５，７縮合二環式系である；
（９２）ＨＥＴ−３は、６，７縮合二環式系である；
（９３）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の構造Ａ〜Ｆより選択され、具体的には、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、双方ともメチルであり、そしてＲ１２は、クロロまたはフルオロである；
（９４）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の構造Ｇ〜Ｐより選択される；
（９５）環Ｃは、２個のＲ１４で置換されるが、双方とも、メチルかまたはフルオロである；
（９６）環Ｃは、Ｒ１４で gem−二置換されるが、双方とも、メチルかまたはフルオロである；
（９７）Ｒ１２は、水素である；
（９８）Ｒ１２は、フルオロである；
（９９）Ｒ１２は、クロロである；
（１００）Ｒ１２は、水素またはフルオロである；
（１０１）ＨＥＴ−３は、本明細書中の前に定義の構造ＡＡ〜ＭＭより選択される；
（１０２）ＨＥＴ−３は、構造ＥＥ、ＦＦ、ＧＧおよびＨＨより選択される；
（１０３）ＨＥＴ−３は、構造ＥＥ、ＦＦおよびＧＧより選択される。
【０１０９】
本発明のもう一つの特徴により、次の好ましい群の本発明の化合物を提供する。
【０１１０】
一つの側面において、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａが、フェニル、ＨＥＴ−２およびＨＥＴ−３より選択され；ここにおいて、環Ａがフェニルである場合、それは、Ｒ２で置換されていて、そしてＲ３より選択される基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３が、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４が、水素および（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より選択される置換基で置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子（hetereoatoms）を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり；この環は、利用可能な炭素原子上にＲ２より選択される置換基で置換されていて、そして１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ３より独立して選択される置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ１０より選択される置換基で更に置換されていてもよく；
Ｒ１０が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ＨＥＴ−３が、式−Ｂ−Ｃを有する縮合二環式環系であり；ここにおいて、
Ｂは、連結している酸素原子に直接結合している環であり、そして環Ｂは、フェニルであり、またはＯ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＯ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）；ここにおいて、環Ｂは、いずれかの窒素原子上にＲ１１より選択される置換基で、および／またはいずれかの利用可能な炭素原子上にＲ１２より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１２が、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択され；
環Ｃが、環Ｂに縮合した５〜７員複素環式環であって、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する環であり（但し、環中に、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｏ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、いずれの環炭素または硫黄原子も、酸化されていてもよいし、そしてここにおいて、環Ｃは、いずれかの窒素原子上にＲ１３より選択される置換基で、および／またはいずれか利用可能な炭素原子上にＲ１４より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１４が、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロおよびクロロより選択され；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１１】
本発明の別の側面において、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａが、フェニルであって、Ｒ２で置換されている、そしてＲ３より選択される基で更に置換されていてもよいものであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯｐＲ４および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５より選択され；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｒ４が、水素および（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より選択される置換基で置換されていてもよい］より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を（連結しているＮ原子に加えて）含有してよい環を形成し、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａが、ＨＥＴ−３であり；
ＨＥＴ−３が、本明細書中の前に定義の式Ａ〜Ｐより選択される縮合二環式環系であり；
Ｒ１２が、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択され；
Ｒ１３が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１４が、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａが、ＨＥＴ−３であり；
ＨＥＴ−３が、本明細書中の前に定義の式ＡＡ〜ＭＭより選択される縮合二環式環系であり；
Ｒ１２が、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択され；
Ｒ１３が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１４が、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；
ＨＥＴ−１が、５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環であって、その環が結合しているアミド窒素に相対して２位に窒素原子を、そして場合により、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環ヘテロ原子を含有する環であり；この環は、いずれかの窒素原子上に（但し、それによって第四級化されないという条件付きである）Ｒ７より選択される置換基で、および／または１個または２個の利用可能な炭素原子上にＲ６より独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
環Ａが、ＨＥＴ−３であり；
ＨＥＴ−３が、本明細書中の前に定義の式ＥＥ、式ＦＦ、式ＧＧおよび式ＨＨより選択される縮合二環式環系であり；
Ｒ１２が、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択され；
Ｒ１３が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１４が、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２である、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの特徴により、次の、
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピラジン−２−イル−ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
３−［（１１−クロロ−５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（９−メチル−１０−オキソ−７−オキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
のいずれか一つ、二つまたはそれを超える化合物またはそれらの塩を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなど）を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【０１１７】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【０１１８】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１１９】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１２０】
ある種の条件下において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２１】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２３】
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２４】
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２５】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
【０１２６】
本発明の別の側面により、ＧＬＫで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１２７】
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２８】
本発明の別の側面により、２型糖尿病の処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損が含まれる。
【０１３０】
上に論じられたように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防、具体的には、処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１３３】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防、具体的には、処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１３５】
本発明の化合物は、好都合な物理的および／または薬物動態学的性質、および／または好都合な毒性プロフィールゆえに、薬剤として用いるのに特に適当でありうる。
【０１３６】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【０１３７】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１３８】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１３９】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１４０】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１４１】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１４２】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１４４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１４５】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１４６】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１４７】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１４８】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物を治療または予防目的に用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１５１】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤でまたは別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１５２】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１５３】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩を提供する。
【０１５４】
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成および最後の脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、方法（ａ）〜（ｇ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（Ｖ）を有する酸またはその活性誘導体と、式（ＶＩ）の化合物との反応；
【０１５６】
【化２３】
2010507640.tif 000025
【０１５７】
または
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応
【０１５８】
【化２４】
2010507640.tif 000026
【０１５９】
（式中、Ｘ１は、脱離基であり、そしてＸ２は、ヒドロキシル基であり、またはＸ１は、ヒドロキシル基であり、そしてＸ２は、脱離基である）；
方法（ｂ）は、式（ＩＸ）を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる
【０１６０】
【化２５】
2010507640.tif 000027
【０１６１】
（式中、Ｐ１は、以下に記載の保護基である）；または
（ｃ）式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物との反応：
【０１６２】
【化２６】
2010507640.tif 000028
【０１６３】
（式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ４は、ヒドロキシル基であり、またはＸ３は、ヒドロキシル基であり、そしてＸ４は、脱離基または有機金属試薬である）；
方法（ｃ）は、式（ＸＩＩ）を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
【０１６４】
【化２７】
2010507640.tif 000029
【０１６５】
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物との反応
【０１６６】
【化２８】
2010507640.tif 000030
【０１６７】
（式中、Ｘ５は、脱離基である）；または
（ｅ）ＡがフェニルまたはＨＥＴ−２である場合、式（ＸＶ）
【０１６８】
【化２９】
2010507640.tif 000031
【０１６９】
［式中、Ｒ２ａは、カルボン酸、エステルまたは無水物（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５について）またはスルホン酸均等物（Ｒ２について、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である）のような、Ｒ２への前駆体である］
を有する化合物と；式−ＮＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応による；
（ｆ）ＡがＨＥＴ−３である場合、式（ＸＶＩ）
【０１７０】
【化３０】
2010507640.tif 000032
【０１７１】
［式中、Ｙ１およびＹ２は、０〜４原子リンカーであり、ここにおいて、リンカー原子は、各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯより選択され（ここにおいて、いずれのＣまたはＳも、酸化されていることもありうるし、そしていずれの原子も、第四級化されないし且つＳ−Ｓ結合またはＯ−Ｏ結合が存在しないという条件付きで、置換されていることもありうる）、Ｘ６は、いずれかの求核種でありうるし、そしてＸ７は、脱離基であり、または逆もまた同じである］
を有する化合物の式（Ｉ）の化合物への環化による；
方法（ｆ）は、式（ＸＶＩＩ）
【０１７２】
【化３１】
2010507640.tif 000033
【０１７３】
を有する中間体エステルを用いて行った後、他のところに記載の且つ当業者に周知の手順によってエステル加水分解およびアミド形成を行うこともありうる；
（ｇ）式（ＸＸ）
【０１７４】
【化３２】
2010507640.tif 000034
【０１７５】
を有する化合物と、ヨウ化ナトリウムなどの適する金属ヨウ化物および（１−４Ｃ）アルキルアミンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルアミンとの、適する溶媒、例えば、アセトニトリル中において、マイクロ波中の加熱での適する温度、例えば、１００〜１３０℃、より好適には、１１５〜１２５℃での反応；そして
その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１７６】
方法（ｂ）〜（ｄ）について適する脱離基Ｘ１〜Ｘ５は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ；または現場で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基など）へと変換することができる基（ヒドロキシ基など）である。
【０１７７】
保護されたヒドロキシ基を含有するＲ１に適する意味は、当該技術分野において知られているいずれかの適する保護されたヒドロキシ基、例えば、メチルエーテル、tert−ブチルエーテルなどの簡単なエーテル、または−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３（式中、（１−４Ｃ）アルキル基は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert ブチルより選択される）などのシリルエーテルである。このようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよび tert ブチルジメチルシリルである。更に適するシリルエーテルは、フェニル基および置換フェニル基を含有するものであって、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）および−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）（式中、Ｔｏｌ＝メチルベンゼン）などである。ヒドロキシ保護基の更に適する意味は、以下に与えられている。
【０１７８】
式（Ｖ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であり、または当該技術分野において知られているし、または当該技術分野において知られている、例えば、添付の実施例に示されるまたは下記のような方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加の情報について、本発明者は、本発明者のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００２６７号、ＷＯ０３／０１５７７４号およびＷＯ０３／０００２６２号、およびそれらの参考文献を参照する。概して、いずれのアリール−Ｏ結合またはアルキル−Ｏ結合も、求核置換方法または金属で触媒される方法によって、場合により、適する塩基の存在下で形成しうるということは理解されるであろう。
【０１７９】
式（ＸＶ）の化合物は、方法（ａ）〜（ｄ）に示されたものなどの方法によって、および／または式（Ｖ）〜（ＸＩＶ）の化合物について上に述べられた方法によって製造することができる。
【０１８０】
式（Ｖ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＶ）および式（ＸＶＩ）の化合物中のピロリドン基は、適する前駆体と、式（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの誘導体との反応によって、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物中の脱離基Ｘ１の求核置換によって製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、概して、商業的に入手可能であり、または商業的に入手可能な化合物からの簡単な官能基相互変換によってまたは参考文献方法によって製造することができる。ピロリドン基へのアプローチの例は、下のスキーム１およびスキーム２に概説され、そして更に、添付の実施例に詳しく説明される。
【０１８１】
【化３３】
2010507640.tif 000035
【０１８２】
ここにおいて、環Ａ、ＨＥＴ−１およびＲ１は、上記の通りであり、そしてＸ２は、ヒドロキシル基である。スキーム１の工程（ｉ）〜（ｖ）に適する反応条件は、次の通りである。
【０１８３】
工程（ｉ）は、参考文献で周知であるような Mitsunobu 反応にしたがって進行し、より具体的には、工程（ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、３−ヒドロキシオキソラン−２−オンとの、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、適する溶媒、例えば、無水ＴＨＦ中において、適する温度、例えば、０〜２５℃、より好適には、２０〜２５℃での反応を包含する；
工程（ii）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、適するアルコール、例えば、エタノールとの、適する塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適する温度、例えば、０〜２５℃、より好適には、２０〜２５℃での反応を包含する；
工程（iii）は、式（ＸＩＸ）の化合物と、メタンスルホニルクロリドとの、適する塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適する溶媒、例えば、ＤＣＭ中において、適する温度、例えば、０〜２５℃、より好適には、２０〜２５℃での反応を包含する；そして
工程（iv）および工程（ｖ）は、式（ＸＸ）の化合物と、ヨウ化ナトリウムなどの金属ヨウ化物および（１−４Ｃ）アルキルアミンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルアミンとの、適する溶媒、例えば、アセトニトリル中において、マイクロ波中の加熱での適する温度、例えば、１００〜１３０℃、より好適には、１１５〜１２５℃での反応を包含する。
【０１８４】
【化３４】
2010507640.tif 000036
【０１８５】
ここにおいて、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択される。スキーム２の工程（ｉ）および工程（ii）に適する反応条件は、次の通りである。
【０１８６】
工程（ｉ）は、２，４−ジブロモブタノイルクロリドと、（１−４Ｃ）アルキルアミンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルアミンとの、水およびＤＣＭなどの適する溶媒中において、適する温度、例えば、０〜５０℃、より好適には、１０〜３０℃での反応を包含する；そして
工程（ii）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、適する塩基、例えば、水素化ナトリウムとの、適する溶媒、例えば、ＴＨＦ中において、適する温度、例えば、０〜３０℃、より好適には、１０〜１５℃での反応を包含する。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の、当業者に周知の例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属で触媒されるカップリング反応または求核置換反応などの標準的な反応による追加の官能基付加が含まれる。
【０１８８】
置換基Ｒ３、Ｒ６および／またはＲ７は、合成配列順序のいずれか好都合な地点で分子中に導入されてよいし、または出発物質中に存在してよいということは理解されるであろう。これら置換基の一つへの前駆体は、上の方法工程（ａ）〜（ｅ）の際に分子中に存在してよく、そして次に、最終工程として所望の置換基へと変換されて、式（Ｉ）の化合物を形成してよく；必要な場合、次に、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を行う。
【０１８９】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りであり、ここにおいて、Ｐ１が保護基である場合、Ｐ１は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【０１９０】
方法（ａ）−当該技術分野において周知である。例えば、
（ｉ）ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適する溶媒中、室温において、ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）で行われるカルボジイミドカップリング反応などの適当なカップリング反応を用いること；または
（ii）カルボン酸を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミンなどの、このような反応について知られている試薬との反応により、ＤＣＭなどの適する溶媒の存在下において酸塩化物へと活性化させる反応。次に、その酸塩化物は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、クロロホルムまたはＤＣＭなどの適する溶媒中において０℃〜８０℃の温度で、式（ＶＩ）の化合物と反応させることができる。
【０１９１】
方法（ｂ）−式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適する溶媒中において、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて、一緒に反応させることができる；或いは、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適する溶媒中において、トリフェニルホスフィンなどの適するホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートと、一緒に反応させることができる；方法（ｂ）は、更に、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体などの、式（ＩＸ）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前記のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行うことがありうる；
方法（ｃ）−式（Ｘ）および式（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適する溶媒中において、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）、トリス（トリフェニルホスフィン）銅ブロミドまたはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて、一緒に反応させることができる；方法（ｃ）は、更に、アリールニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体などの、式（ＸＩＩ）のエステルへの前駆体を用いて行った後、前記のように、カルボン酸への変換およびアミド形成を行うことがありうる；式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であり、または商業的に入手可能な物質から、当業者に周知の方法、例えば、官能基相互変換（加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元など）、および／または標準的な反応（アミドまたはスルホンアミドでまたは金属で触媒されるカップリング反応、または求核置換反応または求電子置換反応など）による追加の官能基付加および／または環化によって；例えば、下に示されるようなヒドロキシベンズアミド化合物へのホルミル基の付加
【０１９２】
【化３５】
2010507640.tif 000037
【０１９３】
によって、または下に示されるような求核置換反応
【０１９４】
【化３６】
2010507640.tif 000038
【０１９５】
によって製造することができる。
【０１９６】
方法（ｄ）−式（ＸＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物との反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒またはＴＨＦなどの無極性溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの強塩基で、０〜２００℃の温度において、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて行うことができる；
方法（ｅ）−アミドを形成するためのアミノ基とカルボン酸またはスルホン酸または酸誘導体とのカップリング反応は、当該技術分野において周知であり且つ方法（ａ）について上に記載されている。
【０１９７】
方法（ｆ）−式（ＸＶＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への環化は、当該技術分野において周知であり；例えば、
（ｉ）アミド結合を形成するためのカップリング試薬または酸塩化物を用いた、アミノ基とカルボン酸とのカップリング反応（方法（ａ）を参照されたい）；
（ii）スルホンアミド基を形成するための、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、ＤＣＭ、トルエンまたはピリジンなどの適する溶媒中において０℃〜８０℃の温度でのアミノ基とスルホニルクロリドとのカップリング反応；
（iii）ＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適する溶媒、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの適する塩基での、０〜２００℃の範囲内の温度における、場合により、マイクロ波加熱、または酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いた反応；或いは、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適する溶媒中、トリフェニルホスフィンなどの適するホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボキシレートとの反応；
（iv）求電子置換反応（Ｙ１が直接結合であり且つＸ６＝ＨであるかまたはＹ２が直接結合であり且つＸ７がＨである式（ＸＶＩ）の化合物についてのフリーデル・クラフツ反応など）；
式（ＸＶＩ）の化合物は、基Ｒが、各々独立して、簡単な置換基（ハロまたはシアノなど）または水素である式（ＸＶＩＩ）の化合物から、官能基相互変換（例えば、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元）、および／または標準的な反応（アミドまたはスルホンアミドでまたは金属で触媒されるカップリング反応、または求核置換反応または求電子置換反応など）による追加の官能基付加などの当業者に周知の方法によって製造することができる；式（ＸＶＩＩ）
【０１９８】
【化３７】
2010507640.tif 000039
【０１９９】
を有する化合物は、商業的に入手可能な物質から、本明細書中の方法（ａ）〜（ｅ）に記載のものなどの方法によって製造することができる。
【０２００】
ワンポット反応で環Ｃを前駆体から形成し且つフェノキシ連結を形成することは可能であるので、方法（ｃ）または方法（ｅ）が、実際に最終工程であるかどうかは不明であるということは理解されるであろう。これを、下のスキームに（環Ｂ＝フェニルについて）詳しく示すが、これは、環Ｃを形成するためのＳＮＡｒ反応、脱保護および環化が、同じ反応ポット中で起こりうるということを示している。
【０２０１】
【化３８】
2010507640.tif 000040
【０２０２】
環Ｃの転位も、同じ状況で起こりうるし、例えば、それは、次の状況で起こりうる。
【０２０３】
【化３９】
2010507640.tif 000041
【０２０４】
Ｒ１が、式（Ｉ）の化合物について本明細書中に定義の通りである式（Ｖ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）および／または式（ＸＶＩＩ）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成する。
【０２０５】
製造方法の際に、分子内の官能基について保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内のどこか他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０２０６】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護方法の使用は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０２０７】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０２０８】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。水素化を用いてもよい。
【０２０９】
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０２１０】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、水素化；求核置換；酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解；接触水素化分解；またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０２１１】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０２１２】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入し、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入し、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入し、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入し、そして酸で除去することができる。
【０２１３】
上の他の医薬組成物、過程、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の代わりのおよび好ましい側面および態様も当てはまる。
【０２１４】
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって減圧下で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線のように示されている；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）フラッシュクロマトグラフィーは、特に断らない限り、シリカ上で行った。
【０２１５】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート；
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド；
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分光法；
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法；
ＲＴ  室温；および
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン。
【実施例】
【０２１６】
実施例１：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２１７】
【化４０】
2010507640.tif 000042
【０２１８】
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（４４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）（中間体１）および３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（中間体４）（３８５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸カリウム（３７７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（９０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を生じ、それを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜６％メタノールで溶離して精製して、ラセミ体生成物（４２０ｍｇ）を生じた。３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪ  Ｎｏ．ＣＥ００１カラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、５０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した；４２０ｍｇのラセミ体物質を、１：１：１のアセトニトリル／エタノール／メタノール中に１１ｍｇ／ｍｌで１５ｍＬずつの３回の注入で分離して、生成物（１７９ｍｇ，３２％）を与えたが、それは、その鏡像異性体の後に溶離した。
【０２１９】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (五重線, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２２０】
【化４１】
2010507640.tif 000043
【０２２１】
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（４４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）（中間体１）および３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（３８５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）（中間体４）を、ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸カリウム（３７７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（９０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を生じ、それを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜６％メタノールで溶離して精製して、ラセミ体生成物（４２０ｍｇ）を生じた。３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪ  ＮＯ．ＣＥ００１カラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、５０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した；４２０ｍｇのラセミ体物質を、１：１：１のアセトニトリル／エタノール／メタノール中に１１ｍｇ／ｍｌで１５ｍＬずつの３回の注入で分離して、生成物（１８７ｍｇ，３３％）を与えたが、それは、その鏡像異性体の前に溶離した。
【０２２２】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3): 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.28 (五重線, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.42 - 3.48 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２２３】
【化４２】
2010507640.tif 000044
【０２２４】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体６）（２６５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌し、追加のアリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１０ｍＬ）を加え、撹拌を更に３０分間続けた。４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を生じ、それを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（１８１ｍｇ，５８％）を与えた。
【０２２５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.26 (m, 4H), 2.38 (五重線, 2H), 2.50 - 2.63 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.33 - 3.56 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.84 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２２６】
【化４３】
2010507640.tif 000045
【０２２７】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ安息香酸（中間体１０）（２８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１５６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（１１７ｍｇ，３４％）を与えた。
【０２２８】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.26 (m, 4H), 2.38 (五重線, 2H), 2.50 - 2.63 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.33 - 3.56 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.84 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２２９】
【化４４】
2010507640.tif 000046
【０２３０】
３−［［３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体１４）（３８８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波中において１５０℃で１２分間加熱し、その溶液を減圧下で濃縮して、生成物（２６１ｍｇ，８２％）を与えた。
【０２３１】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.06 - 2.21 (m, 1H), 2.34 (五重線, 2H), 2.49 - 2.63 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.31 - 3.52 (m, 2H), 4.15 - 4.38 (m, 4H), 4.87 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 10.29 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例６：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２３３】
【化４５】
2010507640.tif 000047
【０２３４】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン（中間体２１）（１０３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（１８８ｍｇ，８７％）を与えた。
【０２３５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.16 - 2.29 (m, 1H), 2.40 (五重線, 2H), 2.50 - 2.72 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.36 - 3.58 (m, 2H), 4.18 - 4.42 (m, 4H), 4.95 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例７：３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンズアミド
【０２３７】
【化４６】
2010507640.tif 000048
【０２３８】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼン（１０５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（１３５ｍｇ，６８％）を与えた。
【０２３９】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.53 - 2.69 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.36 - 3.58 (m, 2H), 4.96 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例８：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２４１】
【化４７】
2010507640.tif 000049
【０２４２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２２）（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（２０ｍｇ，触媒量）の溶液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。炭素上パラジウムを、濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物（９８ｍｇ，８９％）を生じた。
【０２４３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.26 (m, 1H), 2.36 (五重線, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.35 - 3.57 (m, 2H), 4.19 - 4.42 (m, 4H), 4.93 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例９：３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２４５】
【化４８】
2010507640.tif 000050
【０２４６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１７１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、９−フルオロ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン２，２−ジオキシド（中間体２３）（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中において１６０℃で５時間加熱した。沈殿を濾過し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、０〜４％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製して、生成物（２０４ｍｇ，７６％）を生じた。
【０２４７】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.53 - 2.68 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.31 - 3.57 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１０：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２４９】
【化４９】
2010507640.tif 000051
【０２５０】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−メチルスルホニルオキシブタン酸エチル（中間体２７）（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；４５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中において１２０℃で９０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして残留物を、Phenomenex Luna １０ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム上の分取ＨＰＬＣにより、０．２％トリフルオロ酢酸を含有する水中の５〜９５％アセトニトリルの勾配で溶離して精製して、生成物（２４ｍｇ，８７％）を与えた。
【０２５１】
1H NMR δ(300 MHz, CDCl3)1.19 (3H, t), 2.17 - 2.26 (1H, m), 2.34 - 2.44 (2H, m), 2.62 - 2.74 (4H, m), 3.39 - 3.59 (4H, m), 4.30 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.11 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.39 - 7.42 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.36 (1H, d), 9.65 (1H, d)；
ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例１１：３−［（５−メチル−６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２５３】
【化５０】
2010507640.tif 000052
【０２５４】
３−ヒドロキシ−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（０．２７９ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１０−フルオロ−５−メチル−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン６，６−ジオキシド（中間体３５）（０．２２７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２６ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波中において１６０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、０〜４％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製して、生成物（２５３ｍｇ，５６％）を生じた。
【０２５５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.14 - 2.29 (m, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例１２：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド
【０２５７】
【化５１】
2010507640.tif 000053
【０２５８】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０８  ０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体３０）（２０２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で５０分間撹拌した。２−アミノピラジン（ＣＡＳ  ｎｏ．５０４９−６１−６）（９４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗生成物を生じた。その残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（５３ｍｇ，２２％）を生じた。
【０２５９】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.35 (五重線, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.34 - 3.59 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１３：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド
【０２６１】
【化５２】
2010507640.tif 000054
【０２６２】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．０７７ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体３０）（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で５０分間撹拌した。２−アミノピリジン（９３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１００％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（１１２ｍｇ，４７％）を与えた。
【０２６３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.26 (m, 1H), 2.35 (五重線, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.34 - 3.57 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.93 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.33 (q, 2H), 8.68 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１４：３−［（１１−クロロ−５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２６５】
【化５３】
2010507640.tif 000055
【０２６６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１３７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体３７）（１５１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、０〜４％％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製して粗生成物を与え、それを、酢酸エチル中に入れ、０．５Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物（５０ｍｇ，２３％）を与えた。
【０２６７】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.25 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例１５：３−［（４−メチル−５−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）オキシ］−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２６９】
【化５４】
2010507640.tif 000056
【０２７０】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（２７９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、９−フルオロ−４−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−５−オン（中間体３８）（１６３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２６ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において１６０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、水（２ｘ２０ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールで溶離して精製して、生成物（１３８ｍｇ，３３％）を生じた。
【０２７１】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.28 (m, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.35 - 3.57 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１６：３−［（５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２７３】
【化５５】
2010507640.tif 000057
【０２７４】
エタノール（５ｍＬ）中の３−［（１１−クロロ−５−メチル−６−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例１４，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（５７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、１０％炭素上パラジウム（１０ｍｇ，触媒量）を加えた。その混合物を、マイクロ波中において１４０℃に６０分間加熱した。触媒を濾去し、そして揮発物を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の４％メタノールで溶離して精製して、生成物（１８ｍｇ，３９％）を与えた。
【０２７５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.11 - 2.26 (m, 1H), 2.53 - 2.67 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.35 - 3.55 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１７：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２７７】
【化５６】
2010507640.tif 000058
【０２７８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−メチルスルホニルオキシブタン酸エチル（中間体２７）（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（７０μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中において１２０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４０％メタノールで溶離して精製して、生成物（９５ｍｇ，４３％）を与えた。
【０２７９】
1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.13 - 2.23 (5H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.55 - 2.64 (4H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H t), 4.62 - 4.72 (3H, m), 4.91 - 4.96 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.22 (1H t), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.51 (1H, d)；
ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１８：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２８１】
【化５７】
2010507640.tif 000059
【０２８２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−メチルスルホニルオキシブタン酸エチル（中間体２７）（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５６μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中において１２０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４０％メタノールで溶離して精製して、ラセミ体生成物（９１ｍｇ，４２％）を与えた。３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。９１ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に１８ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の前に溶離した（２７ｍｇ，１２％）。
【０２８３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.91 (m, 4H), 2.14 (六重線, 1H), 2.35 (五重線, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 4H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 3.27 - 3.49 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１９：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２８５】
【化５８】
2010507640.tif 000060
【０２８６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−メチルスルホニルオキシブタン酸エチル（中間体２７）（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５６μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中において１２０℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４０％メタノールで溶離して精製して、ラセミ体生成物（９１ｍｇ，４２％）を与えた。３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロプロピル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。９１ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に１８ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の後に溶離した（２９ｍｇ，１３％）。
【０２８７】
1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.91 (m, 4H), 2.14 (六重線, 1H), 2.35 (五重線, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 4H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 3.27 - 3.49 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例２０：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２８９】
【化５９】
2010507640.tif 000061
【０２９０】
ラセミ体３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例１７）から、３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。９７ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に２０ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の前に溶離して、生成物（５０ｍｇ，４７％）を与えた。
【０２９１】
1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.13 - 2.23 (5H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.55 - 2.64 (4H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H t), 4.62 - 4.72 (3H, m), 4.91 - 4.96 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.22 (1H t), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.51 (1H, d);
ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２１：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２９３】
【化６０】
2010507640.tif 000062
【０２９４】
ラセミ体３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（実施例１７）から、３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。９７ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に２０ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の後に溶離して、生成物（４７ｍｇ，４４％）を与えた。
【０２９５】
1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.13 - 2.23 (5H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.55 - 2.64 (4H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H t), 4.62 - 4.72 (3H, m), 4.91 - 4.96 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.22 (1H t), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.32 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.51 (1H, d)；
ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例２２：  −［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０２９７】
【化６１】
2010507640.tif 000063
【０２９８】
ラセミ体３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１９７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（実施例１０）から、３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。１９７ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に４０ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の前に溶離して、生成物（５５ｍｇ，２８％）を与えた。
【０２９９】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 1.18 (t, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.36 (五重線, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 4H), 3.36 - 3.58 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例２３：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３０１】
【化６２】
2010507640.tif 000064
【０３０２】
ラセミ体３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１９７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（実施例１０）から、３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralcel ＯＪカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のメタノールで溶離して、その鏡像異性体から分離した。１９７ｍｇのラセミ体物質を、メタノール中に４０ｍｇ／ｍｌで５ｍＬの１回注入で分離して、生成物を与えたが、それは、その鏡像異性体の後に溶離して、生成物（５１ｍｇ，２６％）を与えた。
【０３０３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 1.18 (t, 3H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.36 (五重線, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 4H), 3.36 - 3.58 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例２４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３０５】
【化６３】
2010507640.tif 000065
【０３０６】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピラジン（ＣＡＳ  ｎｏ．９１５９４９−００−７）（７１２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。その溶液を、蒸発乾固させた後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２１０ｍｇ，７８％）を与えた。
【０３０７】
1H NMR δ(300 MHz, CDCL3) 2.15 - 2.31 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.17 (d, 6H), 3.35 - 3.59 (m, 2H), 4.95 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 9.54 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例２５：３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３０９】
【化６４】
2010507640.tif 000066
【０３１０】
３−［［３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（４１２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）（中間体４０）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波中において１５０℃で１２分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、生成物（３４８ｍｇ，１００％）を与えた。
【０３１１】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.48 - 2.66 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.29 - 3.53 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 4.89 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 10.24 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２６：３−［２−クロロ−４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３１２】
【化６５】
2010507640.tif 000067
【０３１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（２０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ＣＡＳ  ｎｏ．８７１６５７−０７−７）（１９２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールで溶離して精製して、生成物（９８ｍｇ，３１％）を与えた。
【０３１４】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.27 (m, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.98 - 3.19 (m, 6H), 3.34 - 3.57 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例２７：３−［（６，６−ジオキソ−２−オキサ−６−λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン−１０−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３１６】
【化６６】
2010507640.tif 000068
【０３１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（２０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ  ｎｏ．９１５７７１−６２−９）（２１３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（３２ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールで溶離して精製して、生成物（１９ｍｇ，６％）を生じた。
【０３１８】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.26 (m, 1H), 2.54 - 2.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.35 - 3.57 (m, 3H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 5.04 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例２８：３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド
【０３２０】
【化６７】
2010507640.tif 000069
【０３２１】
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（３０５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（ＣＡＳ  ｎｏ．９８６２６−９５−０）（１４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）銅ブロミド（ＣＡＳ  ｎｏ．１５７０９−７４−７）（１１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において１６０℃で６時間撹拌した。Ｎ，Ｎジメチルアセトアミドを、減圧下の蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、そして水性層を、塩酸（１Ｎ，５ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離して精製して、生成物（１２０ｍｇ，４０％）を与えた。
【０３２２】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.14 - 2.32 (m, 1H), 2.52 - 2.69 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.35 - 3.59 (m, 2H), 4.96 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
実施例２９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０３２４】
【化６８】
2010507640.tif 000070
【０３２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（２０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（ＣＡＳ  ｎｏ．８４５３０５−８６−４）（１６５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）銅ブロミド（ＣＡＳ  ｎｏ．１５７０９−７４−７）（１１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。Ｎ，Ｎジメチルアセトアミドを、減圧下で蒸発させ、残留物を、水（２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離して精製した。得られた化合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、クエン酸（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、生成物（６７ｍｇ，２３％）を与えた。
【０３２６】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.14 - 2.26 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 3.34 - 3.57 (m, 2H), 4.94 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例３０：３−［（９−メチル−１０−オキソ−７−オキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３２８】
【化６９】
2010507640.tif 000071
【０３２９】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．８８ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−［（９−メチル−１０−オキソ−７−オキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体４３）（２０９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。３−アミノピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３５０４−９４−１）（１８７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で、次にＤＣＭ中の５％メタノールで溶離して精製した。残留物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波中において１５０℃で１２分間加熱した。得られた混合物を、蒸発乾固させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶離して精製して、生成物（５０ｍｇ，１６％）を与えた。
【０３３０】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.05 - 2.21 (m, 1H), 2.44 - 2.63 (m, 1H), 2.68 - 2.85 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.31 - 3.51 (m, 2H), 4.82 - 4.96 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例３１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３３２】
【化７０】
2010507640.tif 000072
【０３３３】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１４２ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体４５）（３５８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（ＣＡＳ  ｎｏ．１７４６７−３５−５）（２０６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して固体を生じ、それを、水で洗浄し、乾燥させた。濾液を、クエン酸（１Ｎ，１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、濾過により単離された固体と一緒にし、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜３％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（３２２ｍｇ，７２％）を与えた。
【０３３４】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 1.93 - 2.06 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.19 - 3.53 (m, 2H), 5.14 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 11.9 - 12.8 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例３２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
【０３３６】
【化７１】
2010507640.tif 000073
【０３３７】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体４５）（３５８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（ＣＡＳ  ｎｏ．１６０３−９１−４）（２０６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールの勾配で溶離して精製して、生成物（２００ｍｇ，４５％）を与えた。
【０３３８】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.09 - 2.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.50 - 2.65 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.18 (d, 6H), 3.34 - 3.55 (m, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.0 - 11.0 (br s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
中間体１：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３４０】
【化７２】
2010507640.tif 000074
【０３４１】
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシベンズアミド（中間体２）（３．９ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた。１０％炭素上パラジウム（３９０ｍｇ，触媒量）を加え、その混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。メタノール（１５０ｍＬ）を加え、その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、最初に、メタノール（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）で、次にＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で蒸発させて、生成物（３．１７ｇ，９９％）を与えた。
【０３４２】
1H NMR δ (400 MHz, DMSO) 11.02 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (五重線, 2H)；
ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
中間体２：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシベンズアミド
【０３４４】
【化７３】
2010507640.tif 000075
【０３４５】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸（中間体３）（６．１９ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。追加の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．２４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０分間続けた。５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳ  ｎｏ．５５２１−５８−４）（３．３４ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、更に１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（４．０１ｇ，５３％）を与えた。
【０３４６】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.28 (五重線, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 7H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 9.46 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
中間体３：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸
【０３４８】
【化７４】
2010507640.tif 000076
【０３４９】
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ  ｎｏ．５４９１５−３１−０）（５．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノン（ＣＡＳ  ｎｏ．８４５３０６−１６−３，中間体３４）（５．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）銅ブロミド（ＣＡＳ  ｎｏ．１５７０９−７４−７）（３．７３ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。ＤＭＡを、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、水（２００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物（６．１８ｇ，７６％）を与えた。
【０３５０】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.22 - 7.44 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7.79 - 8.63 (m, 2H)；
ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
中間体４：３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン
【０３５２】
【化７５】
2010507640.tif 000077
【０３５３】
水素化ナトリウム（６０％，１．２ｇ，ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−Ｎメチルブタンアミド（７．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）（中間体５，ＣＡＳ  ｎｏ．３３６９３−５７−１）のアルゴン下１０〜１５℃溶液に少量ずつ加えた。その混合物を、氷水混合物に徐々に加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色油状物を生じ、それを、ヘキサンで研和し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（４．３ｇ，８１％）を与えた。
【０３５４】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.54 (六重線, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.22 - 3.29 (dt, 1H), 3.46 - 3.54 (dt, 1H), 4.34 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５：２，４−ジブロモ−Ｎ−メチルブタンアミド
【０３５５】
【化７６】
2010507640.tif 000078
【０３５６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４−ジブロモブタノイルクロリド（ＣＡＳ  ｎｏ．８２８２０−８７−９）（１６．９ｇ，６４ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチルアミン（２０ｍＬ）の１０〜１５℃溶液に滴加した後、３０℃に加温し且つ３０分間撹拌した。有機層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（１６．３ｇ，９８％）を与えた。
【０３５７】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.35 - 2.45 (m, 1H), 2.57 - 2.67 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 4.46 (q, 1H), 6.34 (s, 1H)。
【０３５８】
中間体６：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０３５９】
【化７７】
2010507640.tif 000079
【０３６０】
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体７）（３０４ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ；１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．８５ｍＬ）を加えた後、水（８ｍＬ）を加え、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、蒸留によって除去し、残りの水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にし、そして１：１の酢酸エチル：ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、生成物（２６５ｍｇ，９６％）を与えた。
【０３６１】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.27 (m, 1H), 2.38 (五重線, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.36 - 3.57 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.97 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体７：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３６２】
【化７８】
2010507640.tif 000080
【０３６３】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（２６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（中間体３２）（１９８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびポリマーに支持されたカーボネート（６９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、ＤＭＡを減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで、次にＤＣＭ中の１０％メタノールで溶離して精製して、生成物（３０４ｍｇ，７１％）を生じた。
【０３６４】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体８：３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３６５】
【化７９】
2010507640.tif 000081
【０３６６】
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（中間体９）の溶液（１．４２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（１４０ｍｇ，触媒量）の懸濁液に加えた。その混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（１．０６ｇ，１００％）を生じた。
【０３６７】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.06 - 2.20 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.37 - 3.55 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.93 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体９：３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル
【０３６８】
【化８０】
2010507640.tif 000082
【０３６９】
３−ヒドロキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ  ｎｏ．５４９１５−３１−０）（１０．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（中間体４）（８．５４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸カリウム（１２．１ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間、次に５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、ラセミ体生成物（８．７ｇ）を生じた。所望の生成物を、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＳ−Ｎｏ  ＡＳＶ００ＳＣ  ＪＧ００１およびＡＳＶ０００ＳＣ  ＢＤ００４カラムを連続して用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のイソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離し、エタノール（３２ｍＬ）およびイソヘキサン（３８ｍＬ）中の１４ｍｇ／ｍｌのラセミ体溶液を７０ｍＬずつの９回の注入を用いて、その鏡像異性体から分離して、生成物（３．６ｇ，４１％）を与えたが、それは、その鏡像異性体の前に溶離した。
【０３７０】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.06 - 2.20 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.31 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.27 - 7.46 (m, 7H)。
【０３７１】
中間体１０：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０３７２】
【化８１】
2010507640.tif 000083
【０３７３】
３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体１１）（２９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｎ水酸化リチウム（０．８５ｍＬ）を加えた後、水（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、蒸留によって除去し、残りの水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にし、そして１：１の酢酸エチル：ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、それら有機層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、生成物（２８０ｍｇ，１００％）を与えた。
【０３７４】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.27 (m, 1H), 2.38 (五重線, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.36 - 3.57 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.97 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１１：３−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３７５】
【化８２】
2010507640.tif 000084
【０３７６】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体１２）（２６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（中間体３２）（２９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびポリマーに支持されたカーボネート（８６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。その混合物を濾過し、ＤＭＡを減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで、次にＤＣＭ中の１０％メタノールで溶離して精製して、生成物（２９２ｍｇ，６８％）を与えた。
【０３７７】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１２：３−ヒドロキシ−５−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３７８】
【化８３】
2010507640.tif 000085
【０３７９】
３−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（中間体１３）の溶液（１．４２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（１４０ｍｇ，触媒量）の懸濁液に加えた。その混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（１．０４ｇ，９８％）を生じた。
【０３８０】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.06 - 2.20 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.37 - 3.55 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.93 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１３：３−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル
【０３８１】
【化８４】
2010507640.tif 000086
【０３８２】
３−ヒドロキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ  ｎｏ．５４９１５−３１−０）（１０．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−メチルピロリジン−２−オン（中間体４）（８．５４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中に溶解させ、炭酸カリウム（１２．１ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間、次に５０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、ラセミ体生成物（８．７ｇ）を生じた。所望の生成物を、Merck ５０ｍｍ  ２０μｍ Chiralpak ＡＳ−Ｎｏ  ＡＳＶ００ＳＣ  ＪＧ００１およびＡＳＶ０００ＳＣ  ＢＤ００４カラムを連続して用いたキラルＨＰＬＣにより、６０ｍＬ／分の流速のイソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離し、エタノール（３２ｍＬ）およびイソヘキサン（３８ｍＬ）中の１４ｍｇ／ｍｌのラセミ体の溶液を７０ｍＬずつの９回の注入を用いて、その鏡像異性体から分離して、生成物（３．６ｇ，４１％）を与えたが、それは、その鏡像異性体の後に溶離した。
【０３８３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.06 - 2.20 (m, 1H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.31 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.27 - 7.46 (m, 7H)。
【０３８４】
中間体１４：３−［［３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０３８５】
【化８５】
2010507640.tif 000087
【０３８６】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体１５）（２９８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。３−アミノピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３５０４−９４−１）（２６８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１９ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で、次にＤＣＭ中の５％メタノールで溶離して精製して、生成物（３８８ｍｇ，９３％）を与えた。
【０３８７】
ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ−Ｈ）−
中間体１５：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０３８８】
【化８６】
2010507640.tif 000088
【０３８９】
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体１６）（３０９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そして１Ｎ水酸化リチウム（０．８８ｍＬ）を加えた後、水（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、減圧下の蒸留によって除去した。残りの水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、生成物（２９８ｍｇ，１００％）を与えた。
【０３９０】
ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１６：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３９１】
【化８７】
2010507640.tif 000089
【０３９２】
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体１７）（３７２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（３７ｍｇ，触媒量）の懸濁液に加え、得られた混合物を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、生成物（３０９ｍｇ，９０％）を与えた。
【０３９３】
1HNMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.23 (m, 1H), 2.36 (五重線, 2H), 2.52 - 2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.32 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 - 4.39 (m, 4H), 4.90 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.64 (d, 2H)；
ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０３９４】
【化８８】
2010507640.tif 000090
【０３９５】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（２６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３４５４−７９−９）（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。合わせた水性抽出物を、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルおよびＤＣＭの混合物（１：１，３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これによる残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、そして２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．２４０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理し且つ３０分間撹拌した。その溶液を、酢酸（１滴）で処理し、減圧下で蒸発させた。この残留物を、最初の酢酸エチル抽出によるものと一緒にし、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（３８０ｍｇ，８３％）を与えた。
【０３９６】
ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１８：３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０３９７】
【化８９】
2010507640.tif 000091
【０３９８】
１０％炭素上パラジウム（触媒量）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシベンズアミド（中間体１９）（４４９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。炭素上パラジウムを濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（３９０ｍｇ，１００％）を与えた。
【０３９９】
1HNMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.57 - 2.70 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.38 - 3.58 (m, 3H), 4.99 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
中間体１９：３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシベンズアミド
【０４０１】
【化９０】
2010507640.tif 000092
【０４０２】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．９７９ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸（中間体２０）（２．１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で５０分間撹拌した。５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳ  ｎｏ．５５２１−５８−４）（１．３５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を更に３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に入れ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。減圧下の蒸発は、粗生成物を生じ、それを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製した。これを結晶化させて、生成物（４４９ｍｇ，１７％）を与えた。その濾液に、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、その混合物を、２：１の酢酸エチル：ＤＣＭ（３ｘ４５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、追加の生成物（９３７ｍｇ，３５％）を生じた。
【０４０３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.09 - 2.24 (m, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.33 - 3.57 (m, 2H), 4.89 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
中間体２０：３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸
【０４０５】
【化９１】
2010507640.tif 000093
【０４０６】
３−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（中間体９）（２．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）および１Ｎ水酸化リチウム（８．１ｍＬ）中に溶解させた。水（６０ｍＬ）を、その溶液が濁るまで滴加し、得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。有機層を、減圧下の蒸発によって除去し、水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて、生成物（２．１０６ｇ，９２％）を生じた。
【０４０７】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.07 - 2.21 (m, 1H), 2.51 - 2.65 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.32 - 3.55 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.28 - 7.46 (m, 7H)；
ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０８】
中間体２１：アゼチジン−１−イル−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノン
【０４０９】
【化９２】
2010507640.tif 000094
【０４１０】
５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．４１６６７−９５−２）（３２ｇ，０．１７ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．１７Ｌ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリル（１７ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を、次にＤＭＦ（２滴）を加え、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させ、そしてＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に再溶解させた。アゼチジン塩酸塩（１７．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（５１ｍＬ，０．３７ｍｏｌ）を加え、その反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮後、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水性相を、酢酸エチル（５ｘ１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、クエン酸（２５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて固体を生じ、それを、酢酸エチル中で再結晶させ、減圧下で乾燥させて、生成物（１８．２ｇ，４７％）を生じた。
【０４１１】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.34 (五重線, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.44 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
中間体２２：３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０４１３】
【化９３】
2010507640.tif 000095
【０４１４】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）（１３６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３４５４−７９−９）（１２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させた後、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、０〜４％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製して、生成物（１２０ｍｇ，５６％）を与えた。
【０４１５】
ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
中間体２３：９−フルオロ−６−オキサ−２λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン２，２−ジオキシド
【０４１７】
【化９４】
2010507640.tif 000096
【０４１８】
ｍ−クロロ過安息香酸（７７％，１７．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の９−フルオロ−６−オキサ−２−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン（中間体２４）（５．１ｇ，２８ｍｍｏｌ））およびＭｇＳＯ４（過剰）の混合物に加え、周囲温度で２４時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、その混合物を、ジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（５．３ｇ，８８％）を与えた。
【０４１９】
1H NMR δ (400MHz, CDCl3): 2.41 - 2.46 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 4.26 - 4.29 (m, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H)。
【０４２０】
中間体２４：９−フルオロ−６−オキサ−２−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン
【０４２１】
【化９５】
2010507640.tif 000097
【０４２２】
水素化ナトリウム（６０％，３．４，８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファニルプロパン−１−オール（中間体２５）（７．９ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。氷／水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（５．１ｇ，７５％）を与えた。
【０４２３】
1H NMR δ (400 MHZ, CDCl3): 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 4.20 - 4.23 (m, 2H), 6.64 - 6.77 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
中間体２５：３−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファニルプロパン−１−オール
【０４２５】
【化９６】
2010507640.tif 000098
【０４２６】
１Ｍ塩酸（１７０ｍＬ）を、メタノール（１７０ｍＬ）中の２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファニルプロポキシ］オキサン（中間体２６）（１０．８ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で４０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残りの水性相を、ｐＨ６とした。その溶液を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物（７．５ｇ，９９％）を与えた。
【０４２７】
1H NMR δ (400MHz, CDCl3): 1.38 (t, 1H), 1.83 (五重線, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 1H)。
【０４２８】
中間体２６：２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファニルプロポキシ］オキサン
【０４２９】
【化９７】
2010507640.tif 000099
【０４３０】
水素化ナトリウム（６０％）（１．７２ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゼンチオール（ＣＡＳ  ｎｏ．１９９６−４４−７）（４．６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のアルゴン下０℃溶液に加えた。その混合物を室温に暖め、２−（３−ブロモプロポキシ）オキサン（ＣＡＳ  ｎｏ．３３８２１−９４−２）（７．６ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、氷／水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１０．８ｇ，８４％）を与えた。
【０４３１】
1H NMR δ (400 MHZ, CDCl3): 1.49 - 1.61 (m, 4H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.55 - 4.56 (m, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H)。
【０４３２】
中間体２７：２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−メチルスルホニルオキシブタン酸エチル
【０４３３】
【化９８】
2010507640.tif 000100
【０４３４】
メタンスルホニルクロリド（１３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−ヒドロキシブタン酸エチル（中間体２８）（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の窒素下０℃溶液に加えた。その反応を室温に暖め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製して、生成物（２９ｍｇ，４２％）を生じた。
【０４３５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 1.23 - 1.30 (3H, m), 2.33 - 2.46 (4H, m), 2.56 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.22 - 4.29 (4H, m), 4.44 - 4.49 (2H, m), 4.71 (2H t), 4.87 - 4.91 (1H, m), 6.81 (1H t), 7.21 (1H t), 7.29 (1H t), 7.38 - 7.41 (1H, m), 8.13 (2H d), 8.34 (1H d), 8.42 (1H, s), 9.51 (1H, s)；
ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
中間体２８：２−［３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−４−ヒドロキシブタン酸エチル
【０４３７】
【化９９】
2010507640.tif 000101
【０４３８】
炭酸カリウム（１１３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中の３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（２−オキソオキソラン−３−イル）オキシベンズアミド（中間体２９）（８００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の窒素下０℃溶液に加えた。その反応を室温に暖め、４時間撹拌した。反応混合物を、シリカを介して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄し、濃縮して粗生成物を与え、それを、更に精製することなく、次の段階に直接的に用いた。
【０４３９】
中間体２９：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（２−オキソオキソラン−３−イル）オキシベンズアミド
【０４４０】
【化１００】
2010507640.tif 000102
【０４４１】
アルゴン下０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１）（２０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシオキソラン−２−オン（ＣＡＳ  ｎｏ．１９４４４−８４−９）（０．０７８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＡＤ（０．２０ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その混合物を、室温に暖め且つ１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下の蒸発によって除去し、そして残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、０〜４％メタノール：ＤＣＭで溶離して精製して、生成物（２１２ｍｇ  ８６％）を生じた。
【０４４２】
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 2.29 (五重線, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.33 (q, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
中間体３０：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ−安息香酸
【０４４４】
【化１０１】
2010507640.tif 000103
【０４４５】
３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体３１）（４３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化リチウム（１．２４ｍＬ）を加えた。次に、水（８ｍＬ）を滴加し、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、減圧下の蒸留によって除去した。水性残留物を、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、生成物（４０６ｍｇ，９６％）を与えた。
【０４４６】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.26 (m, 2H), 2.29 - 2.43 (m, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.36 - 3.59 (m, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.98 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.30 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
中間体３１：３−［６−（アゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０４４８】
【化１０２】
2010507640.tif 000104
【０４４９】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（５３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−１−イル−（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノン（ＣＡＳ  ｎｏ．８４５３０６−１６−３）（５３１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５６ｇ，６ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）銅ブロミド（ＣＡＳ  ｎｏ．１５７０９−７４−７）（３７３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。ＤＭＡを減圧下で蒸発させ、そして残留物を、水（５２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、そしてヘキサン中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．１ｍＬ）で滴下処理した。その反応を、３０分間撹拌後、１滴の酢酸で処理し、更に１５分間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、生成物（４３９ｍｇ，５２％）を生じた。
【０４５０】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.35 (五重線, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.34 - 3.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.31 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
中間体３２：アゼチジン−１−イル−（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン
【０４５２】
【化１０３】
2010507640.tif 000105
【０４５３】
塩化オキサリル（１．５５ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を、次にＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．３６０７０−８０−１，中間体３３）（２．３１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その反応を、室温で２時間撹拌し、その時間後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れ、そしてアゼチジン（１．０８ｍＬ，１６．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４６ｍＬ，３２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で７２時間撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を、水（１００ｍＬ）、クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（２．３８ｇ，８２％）を与えた。
【０４５４】
1HNMR δ (400 MHZ, CDCl3): 2.35 - 2.42 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.67 (2H, t), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d)；
ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体３３：５−クロロピラジン−２−カルボン酸
【０４５６】
【化１０４】
2010507640.tif 000106
【０４５７】
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中のメチル−５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（２９５ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、マイクロ波中において１６０℃に５分間加熱し、その時間後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を捨て、そして水性層を、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。その水性相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去して、生成物（６８ｍｇ）を与えた。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （４００  ＭＨＺ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．２０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２１  −  ９．２１  （１Ｈ，  ｍ）；
ｍ／ｚ  １５７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４５９】
中間体３４：アゼチジン−１−イル−（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノン
【０４６０】
【化１０５】
2010507640.tif 000107
【０４６１】
塩化オキサリル（１１．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を、次にＤＭＦ（２滴）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５．６ｍＬ，７４．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ｎｏ．３０７６６−１１−１）（１２．６ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、トルエンと共沸させた。残留物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解させた。アゼチジン塩酸塩（６．１４ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）を、次にトリエチルアミン（２４ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（４００ｍＬ）を残留物に加えた。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、１Ｍクエン酸溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（８．８ｇ，６５％）を与えた。
【０４６２】
ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
中間体３５：１０−フルオロ−５−メチル−２−オキサ−６λ６−チア−５−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン６，６−ジオキシド
【０４６４】
【化１０６】
2010507640.tif 000108
【０４６５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（７００ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体３６）（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷冷水（２００ｍＬ）を加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．０８ｇ，５８％）を与えた。
【０４６６】
1H NMR δ (400MHZ, CDCl3): 2.79 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ−Ｈ）−
中間体３６：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４６７】
【化１０７】
2010507640.tif 000109
【０４６８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ  ｎｏ．１３９１８−９２−８）（４．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（１．６６ｍＬ，２０．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に徐々に加えた。その反応を、室温に暖め且つ２０時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）中に再抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物（４．７ｇ，９８％）を与えた。
【０４６９】
1H NMR δ (400MHz, CDCl3): 1.98 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 1H)。
【０４７０】
中間体３７：３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４７１】
【化１０８】
2010507640.tif 000110
【０４７２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（ＣＡＳ  ｎｏ．１５７３７３−００−７）（２１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（８３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に加えた。その混合物を、室温に暖め且つ約４時間撹拌した。二層を分離し、そして水性層を、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、生成物（１８０ｍｇ，６１％）を与えた。
【０４７３】
1H NMR δ (400MHz, CDCl3): 3.01 (s, 3H), 3.37 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.06 (td, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 1H)。
【０４７４】
中間体３８：９−フルオロ−４−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−７，９，１１−トリエン−５−オン
【０４７５】
【化１０９】
2010507640.tif 000111
【０４７６】
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，２ｍＬ）およびギ酸（２ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体３９）（０．３０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流させた後、氷上に注いだ。その混合物を、炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルム（３ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（０．２４ｇ，７４％）を与えた。
【０４７７】
1H NMR δ (400MHZ, CDCl3): 3.12 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.84 (td, 1H), 7.98 (dd, 1H)
中間体３９：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４７８】
【化１１０】
2010507640.tif 000112
【０４７９】
ＤＭＦ（２滴）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．８５ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その反応を、２時間撹拌後、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして０℃のＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（３２ｍＬ）に滴加した。反応を室温で７２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（８０ｍＬ）中に更に抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜４０％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（１．４３ｇ，６５％）を与えた。
【０４８０】
1H NMR δ (CDCl3): 3.04 (d, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 12.72 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
中間体４０：３−［［３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４８２】
【化１１１】
2010507640.tif 000113
【０４８３】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（０．１４２ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸（中間体４１）（３５５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で３０分間撹拌した。３−アミノピラゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（ＣＡＳ  ｎｏ．８６３５０４−９４−１）（２９３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に入れ、水（２ｘ１０ｍＬ）、クエン酸（１Ｎ，１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、生成物（４１２ｍｇ，８４％）を与えた。
【０４８４】
ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体４１：３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０４８５】
【化１１２】
2010507640.tif 000114
【０４８６】
３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体４２）（８７６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中に溶解させ、そしてＬｉＯＨ（１Ｎ，２．３ｍＬ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、蒸留によって除去し、残りの水溶液を濾過後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物（８２３ｍｇ，９５％）を与えた。
【０４８７】
1H NMR δ (300.072 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.26 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.29 - 3.62 (m, 4H), 4.22 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.86 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
中間体４２：３−［（２，２−ジオキソ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０４８９】
【化１１３】
2010507640.tif 000115
【０４９０】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（７９５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、９−フルオロ−６−オキサ−２−λ６−チアビシクロ［５．４．０］ウンデカ−８，１０，１２−トリエン２，２−ジオキシド（中間体２３）（７７９ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において１６０℃で５時間撹拌した。その溶液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。水性相を、２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。２回目の抽出による残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、そして２Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（０．２２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌後、蒸発させた。得られた残留物を、最初の抽出によるものと一緒にし、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４％メタノールで溶離して精製し、そして更に、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（８７６ｍｇ，６３％）を与えた。
【０４９１】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.11 - 2.27 (m, 1H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.30 - 3.56 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９２】
中間体４３：３−［（９−メチル−１０−オキソ−７−オキサ−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−２，４，１１−トリエン−４−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０４９３】
【化１１４】
2010507640.tif 000116
【０４９４】
３−［（４−メチル−５−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体４４）（２３２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そして水酸化リチウム（１Ｎ，０．６５ｍＬ）を加えた後、水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、減圧下の蒸発によって除去した。残りを濾過し、２Ｎ塩酸でｐＨ１へと酸性にした。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（２０９ｍｇ，９５％）を与えた。
【０４９５】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.12 - 2.24 (m, 1H), 2.54 - 2.68 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
中間体４４：３−［（４−メチル−５−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−９−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０４９７】
【化１１５】
2010507640.tif 000117
【０４９８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）、９−フルオロ−４−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−５−オン（ＣＡＳ  ｎｏ．９１５７７１−２４−３）（２００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中において１６０℃で１２時間加熱した。その混合物を蒸発させて、そして残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。水性相を、２Ｎ塩酸でｐＨ１へと酸性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、そして２Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（０．１４ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、最初の抽出によるものと一緒にし、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（２３２ｍｇ，５４％）を与えた。
【０４９９】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.10 - 2.25 (m, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.32 - 3.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.91 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
中間体４５：３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸
【０５０１】
【化１１６】
2010507640.tif 000118
【０５０２】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体４６）（７７２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、そして水酸化リチウム溶液（１Ｎ，２．２ｍＬ）を加えた後、水（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒の大部分を、減圧下の蒸留によって除去した。残りの水溶液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、２Ｎクエン酸で酸性にし、酢酸エチル（５ｘ２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物（７１６ｍｇ，９６％）を与えた。
【０５０３】
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) 2.13 - 2.27 (m, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.17 (d, 6H), 3.35 - 3.58 (m, 2H), 4.98 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０４】
中間体４６：３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル
【０５０５】
【化１１７】
2010507640.tif 000119
【０５０６】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル］オキシ安息香酸メチル（中間体８）（５３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＣＡＳ  ｎｏ．９１５９４９−００−７）（４４６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルで溶離して精製して、生成物（７７２ｍｇ，９３％）を与えた。
【０５０７】
ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
生物学的記載
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的作用効果は、次の方法で調べることができる。
【０５０９】
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生成物形成速度は、その検定（assay）を、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼにカップリングさせ、そして３４０ｎｍでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる（Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541））。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在下または不存在下においてこの検定を用いて評価することができる。
【０５１０】
この検定の二つの変形ＧＫＨ１およびＧＫＨ４の一方または双方を用いて、本発明の化合物を調べた。ＧＫＨ１検定は、６０ｎｍｏｌ／ｌの組換えヒト膵臓ＧＬＫを用いた手動ベンチトップ速度検定である。ＧＬＫ活性速度は、Multiskan Ascent 分光光度計を用いて、５分間ウインドーにわたって測定する。ＧＫＨ４検定は、１０ｎｍｏｌ／ｌの組換えヒト膵臓ＧＬＫを用いた自動終点検定である。ＧＬＫ活性は、Perkin Elmer Envision 分光光度計での検定の開始後１０分に測定する。ＧＫＨ１およびＧＫＨ４は、ＧＬＫＲＰを含有していない。
【０５１１】
本発明の化合物は、概して、グルコキナーゼについて、約２０μＭ未満（例えば、約５μＭ未満、約１μＭ未満、５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満など）のＥＣ５０での活性化活性を有する。実施例１〜３２は、検定のＧＫＨ１および／またはＧＨＫ４変形において、下に示されるＥＣ５０値でグルコキナーゼを活性化した。
【０５１２】
【表１】
2010507640.tif 000120
【０５１３】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの生産：
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡは、ＰＣＲにより、それぞれ、ヒト膵臓および肝臓のｍＲＮＡから、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて得た。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15;88(16):7294-7 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994（後に、Warner, J.P. et al., Mamm Genome. 1995 Aug;6(8):532-61995 で訂正）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡ配列にしたがって設計した。
【０５１４】
Bluescript IIベクター中のクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを、ｐBluescript IIを用いて、大腸菌（E. coli）中でクローン化した。
【０５１５】
形質転換
Ｅ．Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。４００ｍＬのＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）菌株培養物を、Ｌブイヨン中で０．５のＯＤ６００へと増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁させ、そしてアリコート中において−７０℃で貯蔵した。連結反応混合物を、Millipore Ｖ系列ＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍ）細孔度）を用いて脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中において１ｍＬの連結反応混合物またはプラスミドＤＮＡと一緒に氷上で１０分間インキュベート後、Gene PulserＴＭ装置（BioRad）を用いて０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦでパルス処理した。形質転換細胞を、テトラサイクリンを１０ｍｇ／ｍＬでまたはアンピシリンを１００ｍｇ／ｍＬで補足したＬ寒天上で選択した。
【０５１６】
発現
ＧＬＫを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させて、Ｎ末端メチオニンに直に隣接した６−Ｈｉｓ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ，Novagen，カタログ番号６９７７０３である。６−Ｈｉｓ標識を用いて、Qiagen（カタログ番号３０２５０）より購入したニッケルニトリロ三酢酸アガロースを充填したカラム上での組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０５１７】
ＧＬＫＲＰを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ Kodak）から発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。そのタンパク質を、最初に、ＤＥＡＥ Sepharose イオン交換で精製後、Sigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）より購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム上の最終精製のためにＦＬＡＧ標識を利用した。
【０５１８】
（２）経口ブドウ糖負荷試験（Oral Glucose Tolerance Test）（ＯＧＴＴ）
経口ブドウ糖負荷試験（G.J Coope et al, British Journal of Pharmacology, (2006) 149, 328-335）は、高脂肪食（４５％ｋｃａｌ脂肪）を、実験前に少なくとも２週間与えられた意識のあるZucker 肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週齢またはそれを超える週齢）で行うことができる。それら被験動物を、実験に使用する前に２時間絶食させる。試験化合物またはビヒクルは、２ｇ／ｋｇ体重の用量で、グルコース溶液の経口投与の１２０分前に経口で与える。血中グルコースレベルは、Accucheck グルコメーターを用いて、グルコース投与の前と後（６０分の時間経過）のいろいろな時点で得られた尾採血試料から測定する。血中グルコースレベルの時間曲線を作成し、そして１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する（グルコース投与時が０時である）。グルコース可動域の減少パーセントを、ビヒクル対照群のＡＵＣを０パーセント減少として用いて決定する。
【０５１９】
（３）自由摂餌肥満雄 Zucker 脂肪過多ラットにおけるグルコキナーゼ活性化剤効力
グルコキナーゼのグルコース低減性効力を、肥満雄 Zucker 脂肪過多ラットにおける自由摂餌血中グルコースレベルを次のように測定することによって評価した。ラットは、AstraZeneca 繁殖部署から９週齢で入手し、逆明サイクル（ｒｅｓｅｒｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｃｙｃｌｅ）（０９００〜２１００暗期）に３週間順応させた。研究当日に、それら被験動物を、二群に分けた。ビヒクル群は、１０匹の被験動物を含有し、そして一つの試験群は、８匹の被験動物を含有する；各々の追加の試験群について、対照群サイズは、２匹だけ増加させた。被験動物には、０８００（すなわち、暗期に入る１時間前）に、ビヒクル（１％ｗ／ｖ Pluronic Ｆ１２７）を５ｍｌ／ｋｇの容量で、または試験化合物（１％Pluronic Ｆ１２７中に配合される）を３ｍｇ／ｋｇで経口投与した。血中グルコースは、尾静脈からの１０μｌ針穿刺試料から測定し、Roche Accu-chek モニターを用いて決定した。測定値は、０時（すなわち、投与直前）、その後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に得た。１２時間および２４時間の時点での試料は、８時間の時点で十分な効力が認められた場合にのみ採取した。
【国際調査報告】
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2010507640.tif 000135
2010507640.tif 000136