(57)【要約】本発明は、ＣＮＳ障害の処置のための、式Ｉ［式中、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
2010518137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２２】
2010518137.tif 000226
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換のフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲン又はＣＦ３により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン及び低級アルキルにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＦ３及び低級アルキルによるか、又はＣＦ３単独により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ピリジン−２−イルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
化合物が、
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
である、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているか、又はハロゲンにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、ベンジルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、低級アルキルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ナフチルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲン及びＣＦ３により置換されている、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２３】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、インダニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２５】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ヘテロアリールにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２７】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２８】
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２２３】
2010518137.tif 000227
で示される化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：
【化２２４】
2010518137.tif 000228
［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）Ｒ２が、ベンジル又はアルコキシにより置換されているベンジルである場合、式Ｉ：
【化２２５】
2010518137.tif 000229
で示される化合物を、脱保護して、式Ｉ−１：
【化２２６】
2010518137.tif 000230
［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法によるか又は同等の方法により製造される場合の、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３０】
式Ｉで示される化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項３１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための、請求項３０記載の医薬。
【請求項３２】
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜２７記載の化合物の１種以上を含有する、請求項３１記載の医薬。
【請求項３３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための医薬の調製における、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2010518137.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは、非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００４】
さらに、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性体も、本発明に包含される。
【０００５】
式Ｉで示される化合物が微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、不安障害、うつ病、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害、及び心血管障害の処置に使用できる。
【０００６】
いくつかの生理学的効果（すなわち、心血管系効果、低血圧、鎮静作用の誘発）が、アドレナリン受容体に結合しうる化合物について報告されている（国際公開公報第０２／０７６９５０号、国際公開公報第９７／１２８７４号又はＥＰ０７１７０３７）。これらの生理学的効果は、上記で記載したような中枢神経系の疾患の処置を目的とした医薬の場合には、望ましくない副作用であると考えられている。したがって、アドレナリン受容体に対して、ＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的物は、アドレナリン受容体よりＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を示し、特にヒト及びラットのα１及びα２受容体に対して良好な選択性を示す。
【０００７】
古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、放出後のそれらの分解及び再取り込みと同様に、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第二の種類の内在性アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００８】
それらの失調症は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］と、及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病状［８、９］と関連づけられてきた。
【０００９】
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構を通して、それらの放出を開始させ、それらの再取り込みの阻害することによるか、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことにより、媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、微量アミン関連受容体（ＴＡＲＲ）である、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバーが最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子（３種の偽遺伝子を含む）が存在し、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（一つの例外として、ＴＡＡＲ２は、イントロンを１個含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統発生的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの明確なサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ失調症は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。
【００１０】
従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。
【００１１】
【表１】
2010518137.tif 000004
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、ならびに微量アミン関連受容体に対する親和性に関係した疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、式Ｉの範囲に該当する新規な特定化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している、基を示す。
【００１６】
本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられているものを示す。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１８】
本明細書で使用される、用語「アリール」は、１個以上の環を形成している６〜１０個の炭素原子を含む環状炭素環系であり、そしてここで、少なくとも１個の環が芳香族の性質を有しており、例えば、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル又はインダン−５−イルである。
【００１９】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」は、１個以上の環を形成している５〜１０個の環原子を含む環状炭素環系であり、ここで、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられており、そして少なくとも１個の環が芳香族の性質を有しており、例えば、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、ピロリル、フリル、イミダゾリル等である。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ−Ａ：
【００２２】
【化２】
2010518137.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、アリール（ここで、アリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリールであり；；
Ｒ２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシにより置換されているベンジルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成している］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【００２３】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が、非置換のフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００２４】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００２５】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ハロゲン又はＣＦ３により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素であるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００２６】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ハロゲン及び低級アルキルにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素であるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００２７】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ＣＦ３及び低級アルキルによるか、又はＣＦ３単独により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００２８】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ピリジン−２−イルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミンである。
【００２９】
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているフェニルであるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物は、さらに、Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているか、又はハロゲンにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、ベンジルであるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、ナフチルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、ハロゲン及びＣＦ３により置換されている、フェニルであるさらなるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、インダニルであり、そしてＲ２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、ヘテロアリールにより置換されているフェニルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【００３６】
本発明の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の手法、例えば以下に記載される方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００３７】
【化３】
2010518137.tif 000006
で示される化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：
【００３８】
【化４】
2010518137.tif 000007
［式中、定義は、上記の通りである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）Ｒ２が、ベンジル又はアルコキシにより置換されているベンジルである場合、
式Ｉ：
【００３９】
【化５】
2010518137.tif 000008
で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−１：
【００４０】
【化６】
2010518137.tif 000009
［式中、定義は上記の通りである］で示される化合物とすること、又は
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００４１】
式Ｉで示される化合物は、上記のような方法の変法、及び次のスキーム１〜４にしたがって調製することができる。出発物質は、市販されている（例えば、以下ような供給会社の１つ以上、例えばAldrich、Fluka、Acros、Maybridge、Avocado、TCI又はChemical Abstracts[American Chemical Society, Columbuis, Ohio]もしくはAvailable Chemicals Directory [Elsevier MDL, San Ramon, California]のようなデータベースに示されている別の供給会社から販売されている）か、又は化学文献において既知であるか、又は実施例の節で記載されているようにして調製することができる。
【００４２】
一般手順１
【００４３】
【化７】
2010518137.tif 000010
【００４４】
工程Ａ：  光学的に活性なGarnerアルデヒド（Ｒ３＝Ｈ；Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）又はα−メチル置換されたGarnerアルデヒド（Ｒ３＝メチル；Ｌ又はＤ−α−メチルセリンより；Avenoza, A. et al. Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 949）の、式Ｖ−１で示される化合物による還元的アミノ化は、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。
【００４５】
Ｒ１＝アリールそしてＲ３＝Ｈである場合の好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮとＺｎＣｌ２により、室温〜４０℃で、終夜処理することである。
【００４６】
Ｒ１＝アリールそしてＲ３＝アルキルである場合の好ましい条件は、ＭｅＯＨ中でアニリンとケトンを８０℃で終夜加熱し、続いてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４により６０℃で終夜処理することである。
【００４７】
Ｒ１＝ヘテロアリールそしてＲ３＝Ｈにおける好ましい条件は、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３とＨＯＡｃにより、６０℃で、終夜処理することである。
【００４８】
工程Ｂ：  式ＩＩＩ−１で示される化合物のアルキル化は、適切な（保護された）アルデヒド又はケトンとの処理を、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間行うことで達成できる。
【００４９】
メチル基の導入に好ましい条件：  式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ及びＺｎＣｌ２の存在下で、ホルムアミドの３７％水溶液又はパラホルムアルデヒドで４０℃で２時間処理する。
【００５０】
Ｒ１＝アリールである場合のエチル基の導入に好ましい条件：  式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ及びＺｎＣｌ２の存在下で、アセトアルデヒドで４０℃で２時間処理する。
【００５１】
Ｒ１＝ヘテロアリールである場合のエチル基の導入に好ましい条件：  式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＨＯＡｃの存在下で、アセトアルデヒドで室温で終夜処理する。
【００５２】
イソプロピル基の導入に好ましい条件：  式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びトリフルオロ酢酸の存在下で、２−メトキシプロペンで終夜処理する。
【００５３】
ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−ブロモ−ベンジル又はｐ−クロロ−ベンジル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びトリフルオロ酢酸の存在下で、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−ブロモ−ベンズアルデヒドジメチルアセタール又はｐ−クロロ−ベンズアルデヒドジメチルアセタールで終夜処理する。
【００５４】
工程Ｃ：  式ＩＩＩで示されるアルキル−置換された化合物の調製は、式Ｖで示される化合物とGarner アルデヒド（Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）による還元的アミノ化によっても達成でき、これは、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３のような還元剤の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間で達成できる。
【００５５】
好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ及びＺｎＣｌ２、室温〜４０℃、終夜の処理である。
【００５６】
【化８】
2010518137.tif 000011
【００５７】
工程Ｄ：  アミノアルコール保護基の同時切断は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏのような溶媒中の、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸ような有機酸により、０〜６０℃で実施できる。
【００５８】
好ましい条件は、ＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌを用い、１〜３時間還流させるか、又はジオキサン中の４N ＨＣｌを用い、室温で終夜の処理である。
【００５９】
工程Ｅ：  アミノアルコールの、対応する式Ｉで示される２−アミノオキサゾリンへの環化は、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び、塩基としてのＫ２ＣＯ３で室温にて終夜処理することで達成できる。
【００６０】
工程Ｆ：  Ｒ２が、保護基ベンジルである場合、脱保護は、溶媒としてのメタノール中の還元剤としてのギ酸アンモニウム及び触媒としてのパラジウム担持活性炭で、高温（７５℃）で終夜処理することにより達成できる。Ｒ２が、保護基ｐ−メトキシ−ベンジルである場合、脱保護は、溶媒としてのジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸のような酸で、アニソールのような求核性捕捉剤の存在下、室温で終夜処理することで達成できる。
【００６１】
一般手順２
Ｒ１が、ピリミジニル又はピリジルのようなヘテロアリール置換基である場合、中間体ＩＩＩは、以下のようにして製造することもできる：
【００６２】
【化９】
2010518137.tif 000012
【００６３】
工程Ｇ：  光学的に活性なGarner アルデヒド（Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）の、式ＶＩで示される化合物による還元的アミノ化は、Ｈ２のような還元剤と、炭のような担体上のパラジウム、プラチナ、ルテニウム等のような触媒により、あるいはＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、モレキュラーシーブ又はＨＣｌもしくはカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。
【００６４】
好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ及びＨ２、室温、終夜、大気圧である。
【００６５】
工程Ｈ：  式ＩＩＩで示されるヘテロアリール置換された化合物の調製は、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールのような不活性溶媒中、ＩＩＩ−２を、２−フルオロピリジン、４−フルオロピリジン、２−クロロ−ピリミジン、４−クロロピリミジンのようなハロゲン置換された複素環又はさらに置換されている類似体により、６０〜２４０℃の範囲にある高温で求核置換することで達成できる。この置換反応は、従来の方法又はマイクロ波による加熱を数分から数時間行うことで達成できる。
【００６６】
好ましい条件は、密閉された容器中、イソプロパノール中で１８０℃で３０分間マイクロ波により加熱することである。
【００６７】
次に中間体ＩＩＩは、一般手順１スキーム２に記載されているように目的物Ｉにまで処理される。
【００６８】
一般手順３
式Ｉで示される化合物は、次のようにしても製造することができる：
【００６９】
【化１０】
2010518137.tif 000013
【００７０】
工程Ｊ：  キラルな酸ＶＩＩ（Chattopadhyay et al Synthesis 2006, 8, 1289により入手可能な（Ｓ）−異性体、Micale et al in J. Med. Chem. 2006, 49, 3064により入手可能な（Ｒ）−異性体）と式Ｖ−１で示される化合物とのアミドカップリングは、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）のようなアミドカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基により、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。
【００７１】
好ましい条件は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドとジイソプロピルアミンを、ジクロロメタン中、室温で終夜使用することである。
【００７２】
工程Ｋ：  アミドＶＩＩＩのアルキル化は、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような溶媒中で、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔのような塩基を使用し、そして適切である場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム又はヨウ化カリウムのような添加剤を使用して、室温〜１２０℃で１〜２４時間処理することで達成できる。
【００７３】
好ましい条件は、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウム、室温、終夜である。
【００７４】
工程Ｌ：  アミドの還元は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は他のエーテルのような不活性溶媒中、ボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又は水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体により処理することで達成でき、続いて酸性処理をすることでさらにアミノアルコール保護基を同時切断できる。酸性処理は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ２Ｏのような溶媒中の、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４もしくはＨ３ＰＯ４のような鉱酸又はＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸ような有機酸により、０〜６０℃で実施できる。
【００７５】
好ましい条件は、ボラン／ＴＨＦにより６０℃で２時間処理し、続いて４N ＨＣｌと６０℃で２時間加熱することである。
【００７６】
工程Ｅ：  アミノアルコールの、式Ｉで示される対応の２−アミノオキサゾリンへの環化は、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアンと塩基としてのＫ２ＣＯ３で終夜処理することで達成できる。
【００７７】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによって達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら、用いることができる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用することで分離できる。
【００７８】
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃の間に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。
【００７９】
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどと処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。
【００８０】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。
【００８１】
化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。
【００８２】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemann et al［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を、１．５mＭ Mｇ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
【００８３】
ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を、基本的にはLindemann et al (2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドと共に、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlの G418(Sigma,Buchs,Switzerland)を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme イムノアッセイ(EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。
【００８４】
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレットにした。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに懸濁し、Polytron（PT3000, Kinematica）により、１００００rpmで１０秒間かけてホモジナイズした。ホモジネートを、４８０００xgで、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁させ、Polytronにより１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。Pierce（Rockford, IL）の方法によりタンパク質濃度を決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当り１ｇタンパク質で、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronにより１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００８５】
結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は二回ずつ行った。全てのインキュベーションは、UniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通しての高速濾過ならびにFiltermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)の使用により終了した。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。
【００８６】
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウス及び／又はラットのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）が０．０１μMより低い範囲内にあった。
【００８７】
【表２】
2010518137.tif 000014
【００８８】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９０】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９１】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００９２】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【００９３】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９４】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００９５】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００９６】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００９７】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９８】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００９９】
実施例１
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１００】
【化１１】
2010518137.tif 000015
【０１０１】
メタノール（２５ml）中の（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（２．０７ｇ）の撹拌した溶液に、アニリン（７６３mg）、ＺｎＣｌ２（４．４７ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．５５ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まし、濃縮して黄色のペーストが残存した。これをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに取った。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
ｂ）  （Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１０３】
【化１２】
2010518137.tif 000016
【０１０４】
メタノール（２０ml）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７３０mg）の撹拌した溶液に、アセトアルデヒド（０．６７ml）、ＺｎＣｌ２（１．３０ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．４５ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に温め、撹拌をその温度で１７時間続けた。混合物を室温に冷まし、シリカゲルに直接吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１４mg、７７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
ｃ）  （Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール
【０１０６】
【化１３】
2010518137.tif 000017
【０１０７】
ジオキサン（５．５ml）中の（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０８mg）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；４．５４ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、１N ＮａＯＨで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（２９７mg、８４％）をオフホワイトで無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
ｄ）  （（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１０９】
【化１４】
2010518137.tif 000018
【０１１０】
ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（２３５mg）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３３４mg）及びＴＨＦ（５ml）中の臭化シアン（２５６mg）の溶液をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。撹拌を室温で１８時間続けた。混合物（オフホワイトの懸濁液）をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１４２mg、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１１】
実施例２
（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１１２】
【化１５】
2010518137.tif 000019
【０１１３】
実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルをアニリンと反応させて、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１４】
ｂ）  （Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１１５】
【化１６】
2010518137.tif 000020
【０１１６】
１，２−ジクロロエタン（１５ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg）の撹拌した溶液に、２−メトキシプロペン（０．３０ml）、トリフルオロ酢酸（０．１６ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７４mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、シリカゲルに直接吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５９mg、８９％）を明黄色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１７】
ｃ）  （（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリド
【０１１８】
【化１７】
2010518137.tif 000021
【０１１９】
ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；９．３３ml）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリド（６１６mg、定量）をオフホワイトで無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２０】
ｄ）  （Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１２１】
【化１８】
2010518137.tif 000022
【０１２２】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリドを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを明黄色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２３】
実施例３
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１２４】
【化１９】
2010518137.tif 000023
【０１２５】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（６８１mg）の撹拌した溶液に、モレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）及びＮ−エチルアニリン（０．２５ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ）を一度に加え、続いて酢酸（５滴）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。１０％ ＫＨＣＯ３（１５ml）を注意深く加えることにより、混合物をクエンチした。二相の混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液の水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６９mg、５７％）を橙色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２６】
ｂ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール
【０１２７】
【化２０】
2010518137.tif 000024
【０１２８】
実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールに変換した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２９】
ｃ）  （Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１３０】
【化２１】
2010518137.tif 000025
【０１３１】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
実施例４
（Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１３３】
【化２２】
2010518137.tif 000026
【０１３４】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びアニリンから出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３５】
実施例５
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−プロパン−１−オール
【０１３６】
【化２３】
2010518137.tif 000027
【０１３７】
ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０５mg；実施例１．ａ及び１．ｂと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルアニリンから出発して調製した）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；４．７７ml）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を一晩１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５及び１N ＮａＯＨに取った。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オール（１９２mg、７１％）を無色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１３９】
【化２４】
2010518137.tif 000028
【０１４０】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４１】
実施例６
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オール
【０１４２】
【化２５】
2010518137.tif 000029
【０１４３】
実施例５．ａと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２．ａ及び２．ｂと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルアニリンから出発して調製した）を、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールに変換した。無色で無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４４】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１４５】
【化２６】
2010518137.tif 000030
【０１４６】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４７】
実施例７
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１４８】
【化２７】
2010518137.tif 000031
【０１４９】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．２（［｛３７Ｃｌ３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７６．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７４．２（［｛３５Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５０】
実施例８
（Ｓ）−４−［（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１５１】
【化２８】
2010518137.tif 000032
【０１５２】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−アミノビフェニルから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５３】
実施例９
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１５４】
【化２９】
2010518137.tif 000033
【０１５５】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
実施例１０
（Ｓ）−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１５７】
【化３０】
2010518137.tif 000034
【０１５８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ベンジルオキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無定形で無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５９】
実施例１１
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１６０】
【化３１】
2010518137.tif 000035
【０１６１】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６２】
実施例１２
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１６３】
【化３２】
2010518137.tif 000036
【０１６４】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６５】
実施例１３
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１６６】
【化３３】
2010518137.tif 000037
【０１６７】
実施例３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びインドリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６８】
実施例１４
（Ｓ）−４−［（ビフェニル−３−イル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１６９】
【化３４】
2010518137.tif 000038
【０１７０】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−アミノビフェニルから出発して、標記化合物を調製した。無色で無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７１】
実施例１５
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１７２】
【化３５】
2010518137.tif 000039
【０１７３】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．２（［｛３７Ｃｌ３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０２．２（［｛３５Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７４】
実施例１６
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１７５】
【化３６】
2010518137.tif 000040
【０１７６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７７】
実施例１７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１７８】
【化３７】
2010518137.tif 000041
【０１７９】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８０】
実施例１８
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１８１】
【化３８】
2010518137.tif 000042
【０１８２】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８３】
実施例１９
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１８４】
【化３９】
2010518137.tif 000043
【０１８５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無定形で黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８６】
実施例２０
（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１８７】
【化４０】
2010518137.tif 000044
【０１８８】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９５mg；実施例２．ａ）の撹拌した溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．３７ml）、トリフルオロ酢酸（０．１３ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７１mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに直接吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９２mg、７７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８９】
ｂ）  （Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１９０】
【化４１】
2010518137.tif 000045
【０１９１】
実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９２】
実施例２１
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１９３】
【化４２】
2010518137.tif 000046
【０１９４】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９５】
実施例２２
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１９６】
【化４３】
2010518137.tif 000047
【０１９７】
実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びインドリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
実施例２３
（Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０１９９】
【化４４】
2010518137.tif 000048
【０２００】
実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０１】
実施例２４
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２０２】
【化４５】
2010518137.tif 000049
【０２０３】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０４】
実施例２５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２０５】
【化４６】
2010518137.tif 000050
【０２０６】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０７】
実施例２６
（Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２０８】
【化４７】
2010518137.tif 000051
【０２０９】
実施例３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１０】
実施例２７
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２１１】
【化４８】
2010518137.tif 000052
【０２１２】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７０．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１３】
実施例２８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２１４】
【化４９】
2010518137.tif 000053
【０２１５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１６】
実施例２９
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２１７】
【化５０】
2010518137.tif 000054
【０２１８】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して調製した。オフホワイトのガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１９】
実施例３０
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２０】
【化５１】
2010518137.tif 000055
【０２２１】
メタノール（１０ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg；実施例２．ａ）の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％溶液；０．６２ml）、塩化亜鉛（８９０mg）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３０８mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に加熱し、撹拌をその温度で２時間続けた。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取った。二相の混合物を濾過した。濾液からの水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６２mg、８８％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２２】
ｂ）  （Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２２３】
【化５２】
2010518137.tif 000056
【０２２４】
実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２５】
実施例３１
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２２６】
【化５３】
2010518137.tif 000057
【０２２７】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２８】
実施例３２
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２２９】
【化５４】
2010518137.tif 000058
【０２３０】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９８．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３１】
実施例３３
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２３２】
【化５５】
2010518137.tif 000059
【０２３３】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１（［｛３７Ｃｌ３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８８．１（［｛３５Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３４】
実施例３４
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２３５】
【化５６】
2010518137.tif 000060
【０２３６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３７】
実施例３５
（Ｒ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２３８】
【化５７】
2010518137.tif 000061
【０２３９】
標記化合物を、実施例３０と同様にして、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１．ａ）から出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４０】
実施例３６
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２４１】
【化５８】
2010518137.tif 000062
【０２４２】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１２．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４３】
実施例３７
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２４４】
【化５９】
2010518137.tif 000063
【０２４５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９８．２（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４６】
実施例３８
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２４７】
【化６０】
2010518137.tif 000064
【０２４８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルオキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４９】
実施例３９
（Ｓ）−４−｛［（３−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２５０】
【化６１】
2010518137.tif 000065
【０２５１】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ベンジルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５２】
実施例４０
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２５３】
【化６２】
2010518137.tif 000066
【０２５４】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５５】
実施例４１
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２５６】
【化６３】
2010518137.tif 000067
【０２５７】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５８】
実施例４２
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２５９】
【化６４】
2010518137.tif 000068
【０２６０】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６１】
実施例４３
（Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２６２】
【化６５】
2010518137.tif 000069
【０２６３】
メタノール（２５ml）中の（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１５０mg、実施例４２）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（３０mg）及び１０％パラジウム担持活性炭（４８mg）を室温で加えた。得られた懸濁液を７５℃で一晩撹拌し、次に混合物を室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（３９mg、３６％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６４】
実施例４４
（Ｓ）−４−［（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２６５】
【化６６】
2010518137.tif 000070
【０２６６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６７】
実施例４５
（Ｓ）−４−［（イソプロピル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２６８】
【化６７】
2010518137.tif 000071
【０２６９】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
実施例４６
（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２７１】
【化６８】
2010518137.tif 000072
【０２７２】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７３】
実施例４７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２７４】
【化６９】
2010518137.tif 000073
【０２７５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７６】
実施例４８
（Ｓ）−４−（ｐ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２７７】
【化７０】
2010518137.tif 000074
【０２７８】
実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例４６）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７９】
実施例４９
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２８０】
【化７１】
2010518137.tif 000075
【０２８１】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８２】
実施例５０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２８３】
【化７２】
2010518137.tif 000076
【０２８４】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８５】
実施例５１
（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２８６】
【化７３】
2010518137.tif 000077
【０２８７】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８８】
実施例５２
（Ｓ）−４−［（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２８９】
【化７４】
2010518137.tif 000078
【０２９０】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９１】
実施例５３
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２９２】
【化７５】
2010518137.tif 000079
【０２９３】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９４】
実施例５４
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２９５】
【化７６】
2010518137.tif 000080
【０２９６】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．２（［｛３７Ｃｌ３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５２．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．３（［｛３５Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２９７】
実施例５５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０２９８】
【化７７】
2010518137.tif 000081
【０２９９】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３１６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３００】
実施例５６
（Ｓ）−４−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３０１】
【化７８】
2010518137.tif 000082
【０３０２】
実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例５１）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０３】
実施例５７
（Ｓ）−４−フェニルアミノメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３０４】
【化７９】
2010518137.tif 000083
【０３０５】
実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例２０）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０６】
実施例５８
（Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３０７】
【化８０】
2010518137.tif 000084
【０３０８】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３０９】
実施例５９
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３１０】
【化８１】
2010518137.tif 000085
【０３１１】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．９（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８３．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１２】
実施例６０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３１３】
【化８２】
2010518137.tif 000086
【０３１４】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１５】
実施例６１
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−イソプロピル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３１６】
【化８３】
2010518137.tif 000087
【０３１７】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１８】
実施例６２
（Ｓ）−４−｛［（３−イソプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３１９】
【化８４】
2010518137.tif 000088
【０３２０】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２１】
実施例６３
（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３２２】
【化８５】
2010518137.tif 000089
【０３２３】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２４】
実施例６４
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０３２５】
【化８６】
2010518137.tif 000090
【０３２６】
メタノール（１５ml）中のアニスアルデヒド（０．３０ml）の撹拌した溶液に、３−フルオロアニリン（０．２２ml）、ＺｎＣｌ２（１．２１ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．４３ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６１７mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２７】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３２８】
【化８７】
2010518137.tif 000091
【０３２９】
メタノール（１５ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（６００mg）の撹拌した溶液に、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６５４mg）、ＺｎＣｌ２（１．４４ｇ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．５２ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９１mg、１７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３０】
ｃ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オール
【０３３１】
【化８８】
2010518137.tif 000092
【０３３２】
実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オールに変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３３】
ｄ）  （Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３３４】
【化８９】
2010518137.tif 000093
【０３３５】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オールを、臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３６】
実施例６５
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３３７】
【化９０】
2010518137.tif 000094
【０３３８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３９】
実施例６６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３４０】
【化９１】
2010518137.tif 000095
【０３４１】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４２】
実施例６７
（Ｓ）−４−｛［（４−シクロヘキシル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３４３】
【化９２】
2010518137.tif 000096
【０３４４】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−シクロヘキシルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４５】
実施例６８
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３４６】
【化９３】
2010518137.tif 000097
【０３４７】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４８】
実施例６９
（Ｓ）−４−｛［（４−シクロヘキシル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３４９】
【化９４】
2010518137.tif 000098
【０３５０】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−シクロヘキシルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５１】
実施例７０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３５２】
【化９５】
2010518137.tif 000099
【０３５３】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５４】
実施例７１
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３５５】
【化９６】
2010518137.tif 000100
【０３５６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３５７】
実施例７２
（Ｓ）−４−［（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３５８】
【化９７】
2010518137.tif 000101
【０３５９】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６０】
実施例７３
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３６１】
【化９８】
2010518137.tif 000102
【０３６２】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６３】
実施例７４
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３６４】
【化９９】
2010518137.tif 000103
【０３６５】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６６】
実施例７５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３６７】
【化１００】
2010518137.tif 000104
【０３６８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトでロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３６９】
実施例７６
（Ｓ）−４−｛［（４−イソプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３７０】
【化１０１】
2010518137.tif 000105
【０３７１】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７２】
実施例７７
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３７３】
【化１０２】
2010518137.tif 000106
【０３７４】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びβ−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７５】
実施例７８
（Ｓ）−４−［（エチル−ナフタレン−１−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３７６】
【化１０３】
2010518137.tif 000107
【０３７７】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びα−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。無色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３７８】
実施例７９
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−１−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３７９】
【化１０４】
2010518137.tif 000108
【０３８０】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びα−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。無色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８１】
実施例８０（Ｓ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３８２】
【化１０５】
2010518137.tif 000109
【０３８３】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びβ−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８４】
実施例８１
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３８５】
【化１０６】
2010518137.tif 000110
【０３８６】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３８７】
実施例８２
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３８８】
【化１０７】
2010518137.tif 000111
【０３８９】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９０】
実施例８３
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３９１】
【化１０８】
2010518137.tif 000112
【０３９２】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９３】
実施例８４
（Ｓ）−４−｛［（３−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３９４】
【化１０９】
2010518137.tif 000113
【０３９５】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−シクロプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９６】
実施例８５
（Ｓ）−４−｛［（３−シクロプロピル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０３９７】
【化１１０】
2010518137.tif 000114
【０３９８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−シクロプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９９】
実施例８６
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４００】
【化１１１】
2010518137.tif 000115
【０４０１】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０２】
実施例８７
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）  （Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０３】
【化１１２】
2010518137.tif 000116
【０４０４】
実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、３−クロロアニリンと反応させて、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０５】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０６】
【化１１３】
2010518137.tif 000117
【０４０７】
実施例２０．ａと同様にして、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４６１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０８】
ｃ）  （Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４０９】
【化１１４】
2010518137.tif 000118
【０４１０】
実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１１】
ｄ）  （Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４１２】
【化１１５】
2010518137.tif 000119
【０４１３】
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（９７mg）の撹拌した溶液に、アニソール（０．３１ml）及びトリフルオロ酢酸（２．７４ml）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、相を分離し、有機相を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ８５：１５）により精製して、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（２２mg、３５％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２６．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１４】
実施例８８
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４１５】
【化１１６】
2010518137.tif 000120
【０４１６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４１７】
実施例８９
（Ｓ）−４−｛［メチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４１８】
【化１１７】
2010518137.tif 000121
【０４１９】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２０】
実施例９０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４２１】
【化１１８】
2010518137.tif 000122
【０４２２】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから出発して、標記化合物を調製した。黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２３】
実施例９１
（Ｓ）−４−｛［（３−エチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４２４】
【化１１９】
2010518137.tif 000123
【０４２５】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２６】
実施例９２
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４２７】
【化１２０】
2010518137.tif 000124
【０４２８】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２９】
実施例９３
（Ｓ）−４−｛［（４−エチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４３０】
【化１２１】
2010518137.tif 000125
【０４３１】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４３２】
実施例９４
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４３３】
【化１２２】
2010518137.tif 000126
【０４３４】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４３５】
実施例９５
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４３６】
【化１２３】
2010518137.tif 000127
【０４３７】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４３８】
実施例９６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−［２Ｈ］−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４３９】
【化１２４】
2010518137.tif 000128
【０４４０】
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例３７）５．０mgを、ＴＨＦ ０．５mlに溶解し、トリエチルアミン９．４μl及びＰｄ／Ｃ（１０％）１．８mgで処理した。−７８℃に冷却した後、黒色の懸濁液を３回脱気して、Ｄ２でパージした。室温で１時間撹拌した後、黒色の反応混合物をDicaliteで濾過した。Dicalite−Ｐｄ／Ｃ−固体を、ＣＨ２Ｃｌ２の２×１mlで洗浄した。清澄な溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４及び１％ ＮＨ４ＯＨ（水中２５％））により精製した。第２の精製は、純度９８％の生成物を得るために必要であり、これを、RP-18 カラム（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ９：１＋１％ ＡｃＯＨ）により得た。
【０４４１】
実施例９７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−［３Ｈ］−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４４２】
【化１２５】
2010518137.tif 000129
【０４４３】
１−ml 三重水素化フラスコ中に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．５mgを加えた。（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例３７）５．０mgを、ＴＨＦ ０．４mlに溶解し、トリエチルアミン４．７μl及びＭｅＯＨ ０．４mlで処理した。この溶液も三重水素化フラスコに加えた。黒色の懸濁液を４回脱気し、液体Ｎ２で凍結させ、三重水素（１３Ci）でパージした。反応混合物を室温に温まるにまかせ、始動圧力８０８mbarを観察した。１時間２０分後、反応混合物を液体Ｎ２で冷却し、三重水素ガスを廃棄物貯蔵庫に戻した。懸濁液を一度脱気し、溶媒をアンプルに凝縮した。黒色の固体をＭｅＯＨ １mlで３回処理し、溶媒をアンプルに濃縮した。残留物をＥｔＯＨ １０mlに懸濁し、ナイロン０．２μmで濾過し、３８５mCiの活性を有する粗生成物の無色の溶液を得て、それをさらにＥｔＯＨを用いて５０mlに溶解した。粗生成物を純度８８．３％で得て、それをラジオ−ＴＬＣ（固体相：Merck RP-18 F254s、溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  １：１＋１％ ＡｃＯＨ、Ｒｆ（生成物）：０．４６、Ｒｆ（出発物質）０．３８）により明らかにした。
【０４４４】
エタノール溶液５３．９mCi（７．７ml）を濃縮し、RP-18 カラムクロマトグラフィー（溶離剤Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ９：１＋１％ ＡｃＯＨ）により精製した。画分をＨＰＬＣにより分析し（下記の条件を参照）、純度＞９８％のそれらの画分を、ＮＨ４ＯＨ（水中２５％）でｐＨを約１０に調整した。合わせた画分をRP-18 プラークで濾過し、水で洗浄した。この水溶液を廃棄した。生成物を、ＥｔＯＨを用いてRP プラークから溶離し、２５mlに希釈した。純度９８．９％を有する生成物２５．０mCi（４６．４％）を得た。
【０４４５】
実施例９８
（Ｓ）−４−［（インダン−５−イル−メチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４４６】
【化１２６】
2010518137.tif 000130
【０４４７】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５−アミノインダンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４４８】
実施例９９
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４４９】
【化１２７】
2010518137.tif 000131
【０４５０】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５−アミノインダンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４５１】
実施例１００
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４５２】
【化１２８】
2010518137.tif 000132
【０４５３】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５８．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５４】
実施例１０１
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４５５】
【化１２９】
2010518137.tif 000133
【０４５６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ピペリジン−１−イルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４５７】
実施例１０２
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４５８】
【化１３０】
2010518137.tif 000134
【０４５９】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ピペリジン−１−イルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６０】
実施例１０３
（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４６１】
【化１３１】
2010518137.tif 000135
【０４６２】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，６−ジメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
実施例１０４
（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４６４】
【化１３２】
2010518137.tif 000136
【０４６５】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，６−ジメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６６】
実施例１０５
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４６７】
【化１３３】
2010518137.tif 000137
【０４６８】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６９】
実施例１０６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４７０】
【化１３４】
2010518137.tif 000138
【０４７１】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アミンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７２】
実施例１０７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４７３】
【化１３５】
2010518137.tif 000139
【０４７４】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７５】
実施例１０８
（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４７６】
【化１３６】
2010518137.tif 000140
【０４７７】
ａ）  （ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７８】
【化１３７】
2010518137.tif 000141
【０４７９】
メタノール（３ml）中の（ＲＳ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）の撹拌した溶液に、アニリン（１３２mg）を室温で加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次にＮａＢＨ４（９３mg）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、（ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８１mg、４６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８０】
ｂ）  （ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８１】
【化１３８】
2010518137.tif 000142
【０４８２】
実施例１．ｂと同様にして、（ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、アセトアルデヒドと反応させて、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
ｃ）  （ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール
【０４８４】
【化１３９】
2010518137.tif 000143
【０４８５】
実施例１．ｃと同様にして、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを塩化水素と反応させて、（ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
ｄ）  （ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４８７】
【化１４０】
2010518137.tif 000144
【０４８８】
実施例１．ｄと同様にして、（ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを、臭化シアンと反応させて、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８９】
実施例１０９
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９０】
【化１４１】
2010518137.tif 000145
【０４９１】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４９２】
実施例１１０
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９３】
【化１４２】
2010518137.tif 000146
【０４９４】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．２（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６０．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９５】
実施例１１１
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９６】
【化１４３】
2010518137.tif 000147
【０４９７】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−クロロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９８】
実施例１１２
（Ｓ）−４−［（エチル−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０４９９】
【化１４４】
2010518137.tif 000148
【０５００】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びｏ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０１】
実施例１１３
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５０２】
【化１４５】
2010518137.tif 000149
【０５０３】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０４】
実施例１１４
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５０５】
【化１４６】
2010518137.tif 000150
【０５０６】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０７】
実施例１１５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５０８】
【化１４７】
2010518137.tif 000151
【０５０９】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１０】
実施例１１６
（ＲＳ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１１】
【化１４８】
2010518137.tif 000152
【０５１２】
実施例１０９と同様にして、（ＲＳ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１３】
実施例１１７
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１４】
【化１４９】
2010518137.tif 000153
【０５１５】
実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５１６】
実施例１１８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５１７】
【化１５０】
2010518137.tif 000154
【０５１８】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−フルオロ−３−メトキシアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３６４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１９】
実施例１１９
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５２０】
【化１５１】
2010518137.tif 000155
【０５２１】
ａ）  （Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２２】
【化１５２】
2010518137.tif 000156
【０５２３】
実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、２−クロロアニリンと反応させて、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２４】
ｂ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
【０５２５】
【化１５３】
2010518137.tif 000157
【０５２６】
実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩化水素と反応させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２０１．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２７】
ｃ）  （Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５２８】
【化１５４】
2010518137.tif 000158
【０５２９】
実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２２６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３０】
実施例１２０及び１２１
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５３１】
【化１５５】
2010518137.tif 000159
【０５３２】
（ＲＳ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例１１６）を、キラルカラムクロマトグラフィー（Chiralpak AD、ＥｔＯＨ／ヘプタン＝１：１０）により分離して、（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋））及び（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋））を得た。
【０５３３】
実施例１２２
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５３４】
【化１５６】
2010518137.tif 000160
【０５３５】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５３６】
実施例１２３
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミン
【０５３７】
【化１５７】
2010518137.tif 000161
【０５３８】
ａ）  （（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３９】
【化１５８】
2010518137.tif 000162
【０５４０】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（５００mg）の撹拌した溶液に、２−クロロ−４−アミノピリジン（２５５mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２３mg）及び酢酸（０．１１ml）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７９mg、２６％）を無色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５４１】
ｂ）  （（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミン
【０５４２】
【化１５９】
2010518137.tif 000163
【０５４３】
実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを標記化合物に変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５４４】
実施例１２４
（Ｓ）−４−（ｏ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５４５】
【化１６０】
2010518137.tif 000164
【０５４６】
実施例１１９と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びｏ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
実施例１２５
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５４８】
【化１６１】
2010518137.tif 000165
【０５４９】
実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５０】
実施例１２６
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５５１】
【化１６２】
2010518137.tif 000166
【０５５２】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５３】
実施例１２７
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５５４】
【化１６３】
2010518137.tif 000167
【０５５５】
実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５５６】
実施例１２８
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５５７】
【化１６４】
2010518137.tif 000168
【０５５８】
実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５９】
実施例１２９
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５６０】
【化１６５】
2010518137.tif 000169
【０５６１】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６２】
実施例１３０
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５６３】
【化１６６】
2010518137.tif 000170
【０５６４】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５６５】
実施例１３１
（Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５６６】
【化１６７】
2010518137.tif 000171
【０５６７】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５６８】
実施例１３２
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５６９】
【化１６８】
2010518137.tif 000172
【０５７０】
実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７１】
実施例１３３
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５７２】
【化１６９】
2010518137.tif 000173
【０５７３】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７４】
実施例１３４
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５７５】
【化１７０】
2010518137.tif 000174
【０５７６】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５７７】
実施例１３５
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【０５７８】
【化１７１】
2010518137.tif 000175
【０５７９】
実施例１２３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノ−６−クロロピリジンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８０】
実施例１３６（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５８１】
【化１７２】
2010518137.tif 000176
【０５８２】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８３】
実施例１３７
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５８４】
【化１７３】
2010518137.tif 000177
【０５８５】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５８６】
実施例１３８
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５８７】
【化１７４】
2010518137.tif 000178
【０５８８】
実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５８９】
実施例１３９
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５９０】
【化１７５】
2010518137.tif 000179
【０５９１】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９２】
実施例１４０
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５９３】
【化１７６】
2010518137.tif 000180
【０５９４】
実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７０．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９５】
実施例１４１
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５９６】
【化１７７】
2010518137.tif 000181
【０５９７】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５９８】
実施例１４２
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０５９９】
【化１７８】
2010518137.tif 000182
【０６００】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５２．２（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３５０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０１】
実施例１４３
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６０２】
【化１７９】
2010518137.tif 000183
【０６０３】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−フルオロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３３４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０４】
実施例１４４
（Ｒ）−４−［（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６０５】
【化１８０】
2010518137.tif 000184
【０６０６】
実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びＮ−メチル−ｐ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０７】
実施例１４５
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６０８】
【化１８１】
2010518137.tif 000185
【０６０９】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６１０】
実施例１４６
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６１１】
【化１８２】
2010518137.tif 000186
【０６１２】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６１３】
実施例１４７
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６１４】
【化１８３】
2010518137.tif 000187
【０６１５】
実施例１０９と同様にして、（Ｓ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−クロロ−アニリン及びホルムアルデヒドから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６１６】
実施例１４８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６１７】
【化１８４】
2010518137.tif 000188
【０６１８】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、３，４−ジクロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８８．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８６．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６１９】
実施例１４９
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６２０】
【化１８５】
2010518137.tif 000189
【０６２１】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．０（［｛３７Ｃｌ８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９６．０（［｛３７Ｃｌ７９Ｂｒ、３５Ｃｌ８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．０（［｛３５Ｃｌ７９Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６２２】
実施例１５０
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６２３】
【化１８６】
2010518137.tif 000190
【０６２４】
実施例１０９と同様にして、（Ｒ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−クロロ−アニリン及びホルムアルデヒドから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２５４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６２５】
実施例１５１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミン
ａ）  （Ｓ）−４−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６２６】
【化１８７】
2010518137.tif 000191
【０６２７】
実施例１２３．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、２−アミノ−６−クロロピリジンと反応させた。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６２８】
ｂ）  （（（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６２９】
【化１８８】
2010518137.tif 000192
【０６３０】
１，２−ジクロロエタン（２０ml）中の（Ｓ）−４−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２８mg）の撹拌した溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（約２ｇ）及びアセトアルデヒド（０４４ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ）を加え、続いて酢酸（０．１３ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。二相の混合物を濾過した。濾液の水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）により精製して、（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４４mg、４３％）を粘性で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３１】
ｃ）  （（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミン
【０６３２】
【化１８９】
2010518137.tif 000193
【０６３３】
実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを標記化合物に変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３４】
実施例１５２
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６３５】
【化１９０】
2010518137.tif 000194
【０６３６】
実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６３７】
実施例１５３
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６３８】
【化１９１】
2010518137.tif 000195
【０６３９】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４０】
実施例１５４
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６４１】
【化１９２】
2010518137.tif 000196
【０６４２】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６４３】
実施例１５５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６４４】
【化１９３】
2010518137.tif 000197
【０６４５】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロ−３−メトキシアニリン及びベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３４６．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６４６】
実施例１５６
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６４７】
【化１９４】
2010518137.tif 000198
【０６４８】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロ−３−メトキシアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８２．３（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８０．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６４９】
実施例１５７
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６５０】
【化１９５】
2010518137.tif 000199
【０６５１】
実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７６．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６５２】
実施例１５８
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６５３】
【化１９６】
2010518137.tif 000200
【０６５４】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９０．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２８８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６５５】
実施例１５９
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６５６】
【化１９７】
2010518137.tif 000201
【０６５７】
標記化合物を、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、実施例２と同様にして調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３０２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６５８】
実施例１６０
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６５９】
【化１９８】
2010518137.tif 000202
【０６６０】
実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６１】
実施例１６１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【０６６２】
【化１９９】
2010518137.tif 000203
【０６６３】
実施例１２３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６６４】
実施例１６２
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６６５】
【化２００】
2010518137.tif 000204
【０６６６】
実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノナフタレンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６６７】
実施例１６３
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６６８】
【化２０１】
2010518137.tif 000205
【０６６９】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノナフタレンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７０】
実施例１６４
（Ｒ）−４−｛［ベンジル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６７１】
【化２０２】
2010518137.tif 000206
【０６７２】
実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル及びベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７３】
実施例１６５
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６７４】
【化２０３】
2010518137.tif 000207
【０６７５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７６】
実施例１６６
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６７７】
【化２０４】
2010518137.tif 000208
【０６７８】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０６７９】
実施例１６７
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６８０】
【化２０５】
2010518137.tif 000209
【０６８１】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリドから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８２】
実施例１６８
（Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６８３】
【化２０６】
2010518137.tif 000210
【０６８４】
標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−アミノ−ベンゾトリフルオリドから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８５】
実施例１６９
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６８６】
【化２０７】
2010518137.tif 000211
【０６８７】
実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７２．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８８】
実施例１７０
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６８９】
【化２０８】
2010518137.tif 000212
【０６９０】
実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．１（［｛３７Ｃｌ８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９６．０（［｛３７Ｃｌ７９Ｂｒ、３５Ｃｌ８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．０（［｛３５Ｃｌ７９Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６９１】
実施例１７１
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６９２】
【化２０９】
2010518137.tif 000213
【０６９３】
実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、３，４−ジクロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８８．１（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８６．０（［｛３７Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３８４．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６９４】
実施例１７２
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンジル）−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６９５】
【化２１０】
2010518137.tif 000214
【０６９６】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４４０．１（［｛８１Ｂｒ７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４３８．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６９７】
実施例１７３
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンジル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０６９８】
【化２１１】
2010518137.tif 000215
【０６９９】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロアニリン及び４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．１（［｛８１Ｂｒ３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９５．９（［｛７９Ｂｒ３７Ｃｌ、８１Ｂｒ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、３９４．０（［｛７９Ｃｌ３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７００】
実施例１７４（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０７０１】
【化２１２】
2010518137.tif 000216
【０７０２】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０３】
実施例１７５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０７０４】
【化２１３】
2010518137.tif 000217
【０７０５】
実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０６】
実施例１７６
（Ｓ）−４−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０７０７】
【化２１４】
2010518137.tif 000218
【０７０８】
実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７０９】
実施例１７７
（Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０７１０】
【化２１５】
2010518137.tif 000219
【０７１１】
実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７１２】
実施例１７８
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【０７１３】
【化２１６】
2010518137.tif 000220
【０７１４】
ａ）  （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（６ml）中の（４Ｓ）−３−（tert.−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸（０．４９ｇ、２mmol）の溶液に、３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３２４mg、２mmol）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．７６４ｇ、３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８８ｇ、３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。後処理するために、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体（０．３６ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１５】
ｂ）  （Ｒ）−４−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバモイル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（４ml）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５１mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．５９mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を２０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０５m、０．６１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、明黄色の油状物（０．１５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１６】
ｃ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（４ml）中の（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１M 溶液、１．８ml、１．８mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、塩酸（水中４N、２ml）を注意深く加え、混合物を６０℃で２時間再び撹拌した。冷却後、塩基性ｐＨになるまで水酸化ナトリウム水溶液（１M）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、白色の固体（０．０４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１７】
ｄ）  （（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
ＴＨＦ（２ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール（０．０４ｇ、０．１５mmol）とＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８mmol）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１ml）中の臭化シアン（０．０２５ｇ、０．１８mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に酢酸エチル及び水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０２ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７１８】
実施例１７９
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
【０７１９】
【化２１７】
2010518137.tif 000221
【０７２０】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．９（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例１７８に関して記載された手順と同様にして、工程ａ）で３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用し、かつ工程ｂ）でヨードエタンの代わりにヨードメタンを使用して、同等の収率で得た。
【０７２１】
実施例１８０
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【０７２２】
【化２１８】
2010518137.tif 000222
【０７２３】
実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発し、第２の反応工程で４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０７２４】
実施例１８１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０７２５】
【化２１９】
2010518137.tif 000223
【０７２６】
ａ）  （Ｓ）−４−エチルアミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（２．２９ｇ、１０mmol）の溶液に、メタノール中のエチルアミンの溶液（２M、１５ml、３０mmol）及びモレキュラーシーブ４Åを加えた。９０分間室温で撹拌した後、モレキュラーシーブを濾別し、パラジウム担持炭（０．３ｇ）を加えた。混合物を大気圧下、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、無色の液体（２．４５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０７２７】
ｂ）  （Ｓ）−４−｛［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
イソプロパノール（３ml）中の（Ｓ）−４−エチルアミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３１０ｇ、１．２mmol）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１８３ｇ；１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ml、２．０mmol）の溶液を、マイクロ波器、密閉した容器中で１８０℃にて３０分間加熱した。酢酸エチル（２０ml）及びシリカゲル（１ｇ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ２（Separtis）；溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、明黄色の油状物（０．３６２ｇ、９０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５．５（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０７２８】
ｃ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３３９ｇ、０．８４mmol）を、ジオキサン（６ml）に溶解し、塩酸水溶液（４N、６ml）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。メタノール中のアンモニアの溶液（２N、２ml）を加え、混合物をIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ２ Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５：５）により、明黄色の液体（０．１９ｇ、８６％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．３（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０７２９】
ｄ）  （（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール（０．１８５ｇ、０．７mmol）とＫ２ＣＯ３（０．１４５ｇ、１．０５mmol）撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１ml）中の臭化シアン（０．１１１ｇ、１．０５mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を２時間撹拌し、次にメタノール（１ml）を加えた。溶液をIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ２ Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５：５）により、標記化合物を明黄色の油状物（０．０８４ｇ、４２％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）。
【０７３０】
実施例１８２
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０７３１】
【化２２０】
2010518137.tif 000224
【０７３２】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例１８１に関して記載された手順と同様にして、工程ｂ）で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、同等の収率で得た。
【０７３３】
実施例１８３
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０７３４】
【化２２１】
2010518137.tif 000225
【０７３５】
標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．０（（Ｍ＋Ｈ）＋．）を、実施例１８１に関して記載された手順と同様にして、工程ａ）でエチルアミンの代わりにメチルアミン、及び工程ｂ）で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、同等の収率で得た。
【０７３６】
ＨＰＬＣ条件：
固体相： Zorbax XDB C18、１５０×４．６mm、５μm
溶離剤：［Ａ］：５０mmol ギ酸アンモニウム／ギ酸 ｐＨ＝３、
［Ｂ］：ＭｅＣＮ、
［Ｃ］：Ｂの５％を含む水
勾配：    分          ［Ａ］        ［Ｂ］        ［Ｃ］
０           １０          １０          ８０
２           １０          １０          ８０
１０          １０          ７０          ２０      ポストタイム：３分
検出：２５０nm
オーブン：２５℃
流量：１．２ml/分
保持時間：出発物質：６．８分、生成物６．５分
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月24日(2008.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２２２】
2010518137.tif 000231
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はＣ１−７−アルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換のフェニルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲン又はＣＦ３により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＦ３及びＣ１−７−アルキルによるか、又はＣＦ３単独により置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ピリジン−２−イルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
化合物が、
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
である、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているか、又はハロゲンにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ２が、ベンジルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ナフチルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲン及びＣＦ３により置換されている、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２３】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、インダニルであり、そしてＲ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２５】
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ヘテロアリールにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２７】
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２８】
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２２３】
2010518137.tif 000232
で示される化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：
【化２２４】
2010518137.tif 000233
［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）Ｒ２が、ベンジル又はアルコキシにより置換されているベンジルである場合、式Ｉ：
【化２２５】
2010518137.tif 000234
で示される化合物を、脱保護して、式Ｉ−１：
【化２２６】
2010518137.tif 000235
［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２９】
式Ｉで示される化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項３０】
不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための、請求項２９記載の医薬。
【請求項３１】
精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜２７記載の化合物の１種以上を含有する、請求項３０記載の医薬。
【請求項３２】
不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための医薬の調製における、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【国際調査報告】
2010518137.tif 000236
2010518137.tif 000237