(57)【要約】  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎが明細書中に定義される式Ｉの化合物、該化合物の使用方法、該化合物の製造方法および該化合物を含有する薬剤組成物。  【化１】2010518104.tif 000032
2010518104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010518104.tif 000031
［式中、
Ｒ1は、アルキル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員環からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されてもよく；
Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分はアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここでＲ5は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されていてもよく、かつここで任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環に場合により縮合し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、およびＯ−アルキニルからなる群より選択されるか、
または、ｎが１よりも大きい場合、隣接する炭素原子上の２つもしくはそれ以上のＲ7および／もしくはＲ8は、非存在で、アルケニル部分もしくはアルキニル部分を形成してもよく；
Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、アルキル、アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環に場合により縮合し、かつ任意の環状部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、ハロアルキルおよびＯ−ハロアルキルから選択される置換基によって場合により置換され；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、ＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、アルキレンＳＯ2（ＮＲ10）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＯＲ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここで任意の環状部分は１つまたはそれ以上のＲ10およびＲ11で置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される］
の化合物；
またはその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5がピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（４−フルオロフェニルメトキシ）−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−アミノフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−アミノフェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシベンジル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシベンジル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−２−（２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−メチルスルファノミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−メチルスルファノミドフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−メチルスルファノミドフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシベンジル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
Ｎ−［３−（２−ｓｅｃ−ブチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
６−（３−アセトアミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
６−（３−アセトアミドフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
（３−｛４−メチル−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェニル）ホルムアミド、および
｛３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝ホルムアミド
からなる群より選択される化合物、
または任意の前記化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物もしくは光学異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む薬剤組成物。
【請求項９】
薬剤としての使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
グルタミン酸機能異常に関連する神経学的障害および精神医学的障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経学的障害および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦を含む筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、てんかん重積持続状態に二次的な脳障害、片頭痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖、強迫性障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、ジェットラグ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害および行為障害から選択される、請求項１０の使用。
【請求項１２】
グルタミン酸機能異常に関連する神経学的障害および精神医学的障害の治療および予防を、このような処置を必要としている動物において行うための方法であって、治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
グルタミン酸機能異常に関連する神経学的障害および精神医学的障害の治療および予防を、このような処置を必要としている動物において行うための方法であって、治療的有効量の請求項８に記載の薬剤組成物を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
神経学的障害および精神医学的障害が、心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経性ニューロン損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦を含む筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、てんかん重積持続状態に二次的な脳障害、片頭痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖、強迫性障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、概日リズム障害、ジェットラグ、交代勤務、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛および外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害および行為障害から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
神経学的障害および精神医学的障害が、アルツハイマー病、てんかん重積持続状態に二次的な脳障害、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、不安、全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖、強迫性障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、気分障害、うつ病、躁病、および双極性障害から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）レセプターの増強剤として機能する新規化合物、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸により活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇプロテイン）共役レセプターのファミリーを構成し、神経可塑性、神経発生および神経変性を含む、中枢神経系のシナプス活性において重要な役割を有する。
【０００３】
無傷の哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、一つまたはそれより多くの以下の反応を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸遊離の増加；および電位およびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加または減少。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
【０００４】
８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されており、一次配列類似性、シグナル伝達連鎖および薬理学的プロフィールに基づいて３つのグループに分けられる。グループＩはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み、ホスホリパーゼＣおよび細胞内カルシウムシグナル発生を活性化する。グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）ｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害およびサイクリックＡＭＰレベルを仲介する。総説として非特許文献５を参照されたい。
【０００５】
ｍＧｌｕＲファミリーレセプターの活性化は、哺乳動物ＣＮＳの多くの正常プロセスにおいて関与しており、種々の神経学的および精神医学的障害の治療のための化合物の重要な標的である。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘導に必要とされる（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。侵害受容および痛覚消失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されている（非特許文献１０、非特許文献１１）。加えて、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス性神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御および前庭動眼反射の制御を含む他の種々の正常プロセスにおいて調節的役割を果たすことが示唆されている（非特許文献１２、非特許文献１３、前を参照、非特許文献１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐ等，１９９３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１４：１３
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４：４３９
【非特許文献３】Ｐｉｎ等，１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１
【非特許文献４】Ｂｏｒｄｉ  ＆  Ｕｇｏｌｉｎｉ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５
【非特許文献５】Ｐｉｎ等、１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７５：２７７−２９４
【非特許文献６】Ｂａｓｈｉｒ等，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６３：３４７
【非特許文献７】Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏ等，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７４０
【非特許文献８】Ａｉｂａ等，１９９４，Ｃｅｌｌ，７９：３６５
【非特許文献９】Ａｉｂａ等，１９９４，Ｃｅｌｌ，７９：３７７
【非特許文献１０】Ｍｅｌｌｅｒ等，１９９３，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，４：８７９
【非特許文献１１】Ｂｏｒｄｉ  ＆  Ｕｇｏｌｉｎｉ，１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８７１：２２３
【非特許文献１２】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ，１３：１０３１
【非特許文献１３】Ｐｉｎ等，１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
【非特許文献１４】Ｋｎｏｐｆｅｌ等，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：１４１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の解明における最近の進歩により、これらのレセプターが急性および慢性の神経学的障害および精神医学的障害、および慢性および急性の疼痛障害の治療における有望な薬剤標的として確立されている。ｍＧｌｕＲの生理学的および病態生理学的な重要性のため、ｍＧｌｕＲ機能を調節することのできる新規な薬物および化合物のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ｍＧｌｕＲ機能を調節する種類の化合物を同定した。一つの側面において、本発明によれば、式Ｉ：
【化１】
2010518104.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、アルキル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員環からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されてもよく；
Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分はアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく；
【０００９】
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここでＲ5は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されていてもよく、かつここで任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環に場合により縮合し；
【００１０】
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、およびＯ−アルキニルからなる群より選択されるか、
または、ｎが１よりも大きい場合、隣接する炭素原子上の２つもしくはそれ以上のＲ7および／もしくはＲ8は、非存在で、アルケニル部分もしくはアルキニル部分を形成してもよく；
Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、アルキル、アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環に場合により縮合し、かつ任意の環状部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、ハロアルキルおよびＯ−ハロアルキルから選択される置換基によって場合により置換され；
【００１１】
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、ＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、アルキレンＳＯ2（ＮＲ10）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＯＲ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここで任意の環状部分は１つまたはそれ以上のＲ10およびＲ11で置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される］
の化合物；
またはその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせが提供される。
【００１２】
また、本発明によれば式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【００１３】
本発明によれば、さらに薬学的に許容できる担体または添加剤と一緒に式Ｉの化合物を含む薬剤組成物が提供され；本発明の別の側面においては、グルタミン酸機能異常に関連する神経学的および精神医学的障害の治療または防止を、このような処置を必要としている動物において行うための方法が提供される。該方法は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬剤組成物を前記動物に投与することを含む。
【００１４】
本発明によればまた、本明細書で検討した任意の状態を処置するための薬剤の製造における、式Ｉに従った化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。さらに本発明によれば、治療において使用するための式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１５】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、薬剤として、特に代謝型グルタミン酸レセプターの調節剤としての活性を示す化合物の発見に基づいている。とりわけ、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２レセプターの増強剤としての活性を示し、治療、特にグルタミン酸機能異常に関連する神経学的および精神医学的障害の処置に有用である。
【００１６】
定義
本明細書内で他のことを特定しない限り、本明細書で使用される命名法は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９（これはその例示化学構造名および化学構造の命名に関する規則について参照により本明細書に組み込まれる）に述べられている例および規則に一般に従う。必要に応じて、化合物の名称は化学命名法プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ、バージョン５．０９／２００１年９月、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ、を使用して作成してもよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどを含む。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味し、１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニルなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、ハロゲンを意味し、放射活性び非放射活性形態両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有する二官能性の分枝または非分枝飽和炭化水素基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニレン」は、２〜６の炭素原子を有するおよび少なくとも１つの二重結合を有する、二官能性の分枝または非分枝炭化水素基を意味し、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを含む。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニレン」は、２〜６の炭素原子を有するおよび少なくとも１つの三重結合を有する、二官能性の分枝または非分枝炭化水素基を意味し、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを含む。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する環式基（それは不飽和であってもよい）を意味し、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを含む。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜７員の環式基（それは不飽和であってもよい）を意味し、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどを含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５〜１２原子を有する芳香族基を意味し、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族基を意味し、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどを含む。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、４〜７の炭素原子を有する不飽和シクロアルキル基を意味し、シクロペンタ−１−エニル、シクロヘキサ−１−エニルなどを含む。
【００３０】
用語「薬学的に許容できる塩」は、患者の処置に適合性である酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３１】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉにより表される塩基化合物またはそのいずれかの中間体の、任意の非毒性の有機酸付加塩または無機酸付加塩である。適した塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。適した塩を形成する例示的有機酸には、モノ、ジおよびトリカルボン酸が含まれる。こうした酸の例としては、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような他のスルホン酸が含まれる。モノ酸塩またはジ酸塩のいずれかを形成することが可能であり、およびこうした塩は水和、溶媒和または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形と比較して水および種々の親水性有機溶媒に、より可溶性であり、そしてより高い融点を一般に示す。当業者は、適切な塩についての選択基準を知っているものである。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩を、例えば実験室使用のための式Ｉの化合物の単離に、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への変換のために使用することができる。
【００３２】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉにより表される酸化合物またはそのいずれかの中間体の、任意の非毒性の有機塩基付加塩または無機塩基付加塩である。適した塩を形成する例示的無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが含まれる。適した塩を形成する例示的有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような脂肪族、脂環式もしくは芳香族有機アミン、またはアンモニアが含まれる。分子中の他の部分のエステル官能基（もしあれば）が加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。当業者は、適切な塩についての選択基準を知っているものである。
【００３３】
用語「溶媒和物」は、適した溶媒の分子が結晶格子内に組み込まれている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を意味する。適した溶媒は、溶媒和物として投与される用量で生理学的に許容できるものである。適した溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、該分子は水和物と称される。
【００３４】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体についての一般用語である。この用語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および互いの鏡像ではない１より多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００３５】
用語「処置する」または「処置（すること）」とは、症状を寛解する、一時的かもしくは永続的に症状の原因を除去すること、または言及した障害もしくは状態の症状の発生を予防するもしくは遅延させることを意味する。
【００３６】
用語「治療的有効量」とは、言及した障害または状態の処置において有効である化合物の量を意味する。
【００３７】
用語「薬学的に許容できる担体」とは、薬剤組成物（即ち、患者への投与が可能な剤形）の形成を可能にするため、活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、補助剤または他の物質を意味する。こうした担体の一つの例は、非経口投与のために典型的に使用される薬学的に許容できる油である。
【００３８】
化合物
本発明の化合物は一般的に式Ｉ：
【化２】
2010518104.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、アルキル、およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい３〜７員環からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されてもよく；
Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分はアルキル、ハロおよびハロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく；
【００３９】
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、アリール、Ｏ−アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここでＲ5は、１つまたはそれ以上のＡによって置換されていてもよく、かつここで任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環に場合により縮合し；
【００４０】
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、Ｏ−アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立してＨ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、およびＯ−アルキニルからなる群より選択されるか、
またはｎが１よりも大きい場合、隣接する炭素原子上の２つもしくはそれ以上のＲ7および／もしくはＲ8は、非存在で、アルケニル部分もしくはアルキニル部分を形成してもよく；
Ｒ10およびＲ11は、独立してＨ、アルキル、アルキルハロ、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、任意の環状部分は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環に場合により縮合し、かつ任意の環状部分は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏ−アルキル、ハロアルキルおよびＯ−ハロアルキルから選択される置換基によって場合により置換され；
【００４１】
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキルハロ、アルケニル、Ｏ−アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキニル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、アリール、アルキレンアリール、Ｏ−アルキレンアリール、ヘテロアリール、アルキレンヘテロアリール、Ｏ−アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、Ｏ−アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＯＲ10、Ｏ−アルキレンＯＲ10、アルキレンシアノ、Ｏ−アルキレンシアノ、ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ11、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、アルキレンＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳ（Ｏ）Ｒ10、ＳＯ2Ｒ10、アルキレンＳＯ2Ｒ10、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、アルキレンＳＯ2（ＮＲ10）Ｒ11、Ｏ−アルキレンＳＯ2Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、Ｏ−アルキレンＮ（ＳＯ2Ｒ10）ＳＯ2Ｒ11、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、Ｎ（Ｒ10）ＯＲ11、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11およびＯ−アルキレンＮ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11からなる群より選択され、ここで任意の環状部分は１つまたはそれ以上のＲ10およびＲ11で置換されていてもよく；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせに従う。
【００４２】
特定の実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、Ｒ1はフェニル基であり、これは置換されていてもよく；ひとつの実施形態において、その置換基はトリフルオロメトキシ基である。他の実施形態において、Ｒ1はシクロプロピル基である。
【００４３】
さらなる実施形態において、Ｒ5は場合により置換されたフェニル基であり；別の実施形態においては場合により置換されたピリジル基である。他の実施形態において、この置換基はスルホンアミド基（例えば、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2ＣＨ3）であり；他の実施形態においてはアシルアミノ基（例えば、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）である。
【００４４】
当業者には当然ながら、本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は鏡像異性もしくはジアステレオ異性形態として、またはラセミ混合物として存在し得、そして単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のいずれの起り得る鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物をも包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフィー的分離により、光学活性な出発物質からの合成により、または本明細書の以下に記載されている方法に基づいた不斉合成により製造することができる。
【００４５】
当業者には当然ながら、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のいずれの幾何異性体をも包含する。さらに当然ながら、本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００４６】
また、当業者には当然ながら、本発明の特定の化合物が溶媒和、例えば水和、ならびに非溶媒和形態で存在し得る。さらに当然ながら、本発明は式Ｉの化合物のすべてのこうした溶媒和形態を包含する。
【００４７】
式Ｉの化合物の塩も本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な方法、例えば十分に塩基性の化合物（例えば、アルキルアミン）に適した酸（例えば、ＨＣｌまたは酢酸）を反応させ、生理学的に許容できるアニオンを与えることによって得られる。カルボン酸またはフェノールのような適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、水性媒質中、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（エトキシドもしくはメトキシドのような）、または適切な塩基性の有機アミン（例えば、コリンもしくはメグルミンなど）で処理し、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムなど）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムなど）塩を作製することも可能である。
【００４８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる塩またはそれらの溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
【００４９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ5は、ヘテロシクロアルキルおよびＣ1-6アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、Ｂは、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリールおよびＣ0-6アルキルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５１】
本発明の特定の実施例には、以下の表に示した化合物、それらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体およびそれらの組み合わせが含まれる：
【００５２】
【表１】
2010518104.tif 000005
【００５３】
【表２】
2010518104.tif 000006
【００５４】
【表３】
2010518104.tif 000007
【００５５】
【表４】
2010518104.tif 000008
【００５６】
医薬組成物
本発明の化合物は、従来の薬剤組成物内に処方することができ、それは薬学的に許容できる担体または添加剤と併せて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む。薬学的に許容できる担体は固体または液体のいずれかであってもよい。固形製剤には、限定されるわけではないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤（dispersible granules）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００５７】
固形担体は、賦形剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもできる１つまたはそれ以上の物質であり得る。固形担体はカプセル化材料であってもよい。
【００５８】
散剤において、担体は微粉化した固形物であり、それは微粉化した本発明化合物、または該活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は適した比率で、必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００５９】
坐剤組成物の調製のためには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、例えば撹拌することによりその中に活性成分を分散させる。次いで、溶融均一混合物を手ごろな大きさの型内に注ぎ、冷却して固化させる。
【００６０】
適した担体には、限定されるわけではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。
【００６１】
用語「組成物」には、活性成分（他の担体の有無に関わらず）が、担体により包まれているカプセル（従って担体は活性成分と伴なっている）を与える、担体としてのカプセル化材料との活性成分の製剤も包含されるものとする。同様に、カシェ剤も含まれる。
【００６２】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投与形態として使用することができる。
【００６３】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌した水または水プロピレングリコールの液剤は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤にも製剤化し得る。
【００６４】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望により、適した着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび製剤の技術分野で公知の他の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散することにより作製し得る。経口使用を目的とする典型的な組成物は、１つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【００６５】
投与様式に依存するが、薬剤組成物は、約０．０５％ｗ（質量パーセント）〜約９９％ｗ、とりわけ約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を含むことになる（すべての質量パーセントは該組成物の総質量に基づいている）。
【００６６】
本発明の実施のための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む公知の基準を使用し、そして治療されているかまたは予防されているかの疾患との関連の中で解釈して、当業者により決定され得る。
【００６７】
医学的使用
本発明者らは、本発明の化合物が薬剤としての、特に代謝型グルタミン酸レセプターの調節剤としての活性を示すことを発見した。とりわけ、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２レセプターの増強剤としての活性を示し、そして治療、特に動物におけるグルタミン酸機能異常に関連する神経学的および精神医学的障害の処置のために有用である。
【００６８】
就中、該神経学的および精神医学的障害には、限定されるわけではないが、心臓バイパス手術および移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦を含む筋痙性に関連する障害、てんかん、痙攣、てんかん重積持続状態に二次的な脳障害、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、尿失禁、物質耐性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬その他のような物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、社会恐怖、強迫性障害および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（ジェットラグおよび交代勤務を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性痛覚および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害および行為障害のような障害が含まれる。
【００６９】
従って本発明により、上に記載したいずれかの状態を処置する薬剤を製造するための、式Ｉの任意の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７０】
加えて、本発明によれば、上に記載したいずれかの状態に罹患する対象（subject）の処置のための方法が提供され、これにより式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の有効量が、このような処置を必要とする患者に投与される。また、本発明によれば、治療に使用するための、上で定義した式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７１】
本明細書の文脈において、反対の特定の適応症が存在しない限り、用語「治療」は「予防」も包含する。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈されなければならない。本発明との関連内において用語「治療」はさらに、前から存在する疾患状態、急性または慢性、を緩和するための、または再発状態を緩和するための、本発明の化合物の有効量の投与を包含する。この定義は、再発状態の防止のための予防的治療、および慢性障害のため継続的治療も包含する。
【００７２】
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、脳室内を含む任意の経路により、および関節内への注射により、従来の薬剤組成物の形態で投与することができる。本発明の好ましい実施形態において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
【００７３】
用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および特定の患者についての個々の投与計画および用量レベルを決定する主治医により通常考慮される他の因子に依存することになる。
【００７４】
上に述べたように、本明細書に開示された化合物は、例えば錠剤、トローチ剤、ハードおよびソフトカプセル剤、水性液剤、油性液剤、乳剤および懸濁剤での経口使用に適した形態で提供するまたは送達することができる。あるいは、本化合物は、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤または水性液剤、油性液剤、乳剤または懸濁剤のような局所投与剤に製剤化することができる。本明細書に開示された化合物は、例えば鼻スプレー剤、点鼻薬またはドライパウダーのような鼻腔内投与に適している形態で提供することもできる。本化合物は、坐剤の形態で膣または直腸に投与することが可能である。本明細書に開示された化合物は、例えば静脈内、膀胱内、皮下、または筋肉内注射または注入により、非経口的に投与することもできる。本化合物は、吸入により投与し得る（例えば、微粉化散剤）。本化合物は、経皮または舌下でも投与することができる。
【００７５】
治療用薬剤でのそれらの使用に加え、式Ｉの化合物またはそれらの塩は、新規治療剤の探索の一部として、実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。こうした動物には、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスが含まれる。
【００７６】
製造方法
本発明の化合物は多様な合成方法により製造し得る。所与の化合物を製造するための特定の方法の選択は、当業者の理解の範囲内である。従って、特定の構造特性および／または置換基の選択は、別の方法よりも優れた一つの方法の選択に影響する。
【００７７】
これらの一般的ガイドライン内で、以下の方法を本発明の化合物の典型的なサブセットを製造するために使用し得る。特に指示しない限り、以下のスキームおよび方法に記載されている可変基は、上記式Ｉについて与えられた定義と同一の定義を有する。
【００７８】
【化３】
2010518104.tif 000009
【００７９】
前述の方法の多くの変法およびそれらへの追加は、以下の実施例全体を通して現れる。従って、当業者は、本発明の化合物が本明細書に開示した一つまたはそれより多くのプロセスに従うことによりまたは適合させることにより製造できることを理解するであろう。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明することを目的する以下の実施例により、本発明をさらに例証する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそれらをそう解釈すべきではない。本発明が、本明細書に特に開示したもの以外の他の方法で実施可能であることは明白である。本発明の多数の改変および変法が本明細書の教示を考慮すれば可能であり、従ってそれらは本発明の範囲内である。
【００８１】
一般法
すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか、または以前に文献に記載されている。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、特に示さない限り溶媒として重水素化クロロホルム中、標準としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを使用し、それぞれ1Ｈ  ＮＭＲについて３００、４００および４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ  ＋４００分光計で記録した。すべての報告されている化学シフトは、デルタスケール上のｐｐｍであり、そして記録に表れているようなシグナルの微細分裂である（ｓ：一重線、ｂｒ  ｓ：幅広一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。
【００８２】
分析インライン液体クロマトグラフィー分離、その後の質量スペクトル検出は、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）およびＺＱシングル四重極質量分析計から成るＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。質量分析計はプラスおよび／またはマイナスイオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電位は±３ｋＶであり、質量分析計は０．８秒の走査時間でｍ／ｚ１００〜７００をスキャンした。カラム（Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ８、２．１×５０ｍｍ，３．５ｍｍ）に、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）中、または０．１％ＴＦＡ（水溶液）中、５％〜１００％アセトニトリルの直線濃度勾配を適用した。
【００８３】
分取逆相クロマトグラフィーをカラム（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８，１９×３００ｍｍ，７ｍｍ）を使用して、ダイオードアレイ検出器を備えたギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）自動分取ＨＰＬＣで行った。
【００８４】
クロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）による精製を、ＴＣ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７９２４Ｔクロマトトロンを使用して、１、２、または４ｍｍのコーティング層を有するシリカゲル／石膏（Ｍｅｒｃｋ，６０  ＰＦ−２５４  硫酸カルシウム）コーティングしたガラスシートを回転させて行なった。
【００８５】
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用し、またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによっても行った。
【００８６】
２４５０ＭＨｚの連続的な照射をもたらすＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒの単一モードマイクロ波キャビティー中マイクロ波加熱を行なった（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。
【００８７】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性のための標準アッセイを使用して分析し得る。グルタミン酸レセプターアッセイの例は、例えばＡｒａｍｏｒｉ等，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ，８：７５７；Ｔａｎａｂｅ等，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ，８：１６９；Ｍｉｌｌｅｒ等，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１５：６１０３；Ｂａｌａｚｓ等，１９９７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，６９：１５１、に記載されているように当該技術分野においてよく知られている。これらの刊行物に記載されている方法論は、参照により本明細書に組込まれる。都合のよいことに、本発明の化合物を、ｍＧｌｕＲ２を発現している細胞の細胞内カルシウム、［Ｃａ2+］iの動員を測定するアッセイを使って研究することが可能である。
【００８８】
フルオロメトリックイメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）分析を使用して、カルシウム動員を介するｍｇｌｕＲ２のアロステリックアクチベーターを検出した。乱雑キメラタンパク質Ｇαqi5に融合した、ｍＧｌｕＲ２の細胞外および膜貫通ドメインならびにヒトカルシウムレセプターの細胞外および膜貫通ドメインを含むキメラｍＧｌｕＲ２／ＣａＲ構築物を発現するクローンのＨＥＫ２９３細胞株を使用した。アゴニストまたはアロステリックアクチベーターによるこの構築物の活性化は、ＰＬＣ経路の刺激をもたらし、その後ＦＬＩＰＲ分析によって測定された細胞内Ｃａ2+の動員をもたらした。分析の２４時間前に細胞をトリプシン処理し、側面黒色で、透明底で、コラーゲンＩを被覆してある９６ウエルプレートに１００，０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ中にプレーティングした。このプレートを３７℃で一昼夜、５％のＣＯ2下でインキュベートした。細胞を６μＭのｆｌｕｏ−３アセトキシメチルエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ  Ｏｒｅｇｏｎ）で、室温にて６０分間ロードした。全てのアッセイを、１２６ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭｍｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．０６μＭ  ＤＣＧ−ＩＶ（グループＩＩのｍＧｌｕＲ選択的アゴニスト）を含み、１．０ｍｇ／ｍｌ  Ｄ−グルコースおよび１．０ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ  フラクションＩＶ（ｐＨ  ７．４）を補充した緩衝液中で実施した。
【００８９】
ＦＬＩＰＲ実験を０．８Ｗにセットしたレーザーおよび０．４秒のシャッタースピードのＣＣＤカメラを使用して行った。細胞外ｆｌｕｏ−３を洗浄し、細胞を１６０μＬの緩衝液中に保持してＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲでベースライン蛍光値を記録した１０秒後に試験化合物を追加（０．０１μＭ〜３０μＭ  ２連で）した。次いで、蛍光シグナルをさらに７５秒間記録した時点でＤＣＧ−ＩＶ（０．２μＭ）の第２の追加を行い、さらに６５秒間蛍光シグナルを記録した。蛍光シグナルは、サンプル期間内の反応のピーク高さとして測定した。データをアッセイエクスプローラー（Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）を用いて解析し、ＥＣ50 およびＥmax値（最大ＤＣＧ−ＩＶ効果に関連する）を４つのパラメーターの論理式を用いて計算した。
【００９０】
［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを、ｍＧｌｕＲ２レセプター活性化を機能的にアッセイするために使用した。ヒトｍＧｌｕＲ２レセプターでの化合物のアロステリックアクチベーター活性は、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞から調製された膜を用いる［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して測定した。本アッセイは、アゴニストがＧプロテイン共役レセプターに結合してＧプロテインでのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づいている。［35Ｓ］−ＧＴＰγＳは非加水分解性ＧＴＰ類似体であるので、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、およびレセプター活性化の指標を提供する。従って、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、レセプター活性化の定量的測定を提供する。
【００９１】
膜は、ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から調製した。膜（３０μｇタンパク質）を、試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）と共に室温で１５分インキュベートした後、１μＭグルタミン酸を添加し、３０μＭ  ＧＤＰおよび０．１ｎＭ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭｍｇＣｌ2）中、３０℃で３０分インキュベートした。反応は２ｍｌポリプロピレン９６−ウエルプレートで三連で実施した。反応はＰａｃｋａｒｄ９６ウエルハーベスターおよびＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを使用し、真空濾過によって終結させた。フィルタープレートを１．５ｍＬの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。フィルタープレートを乾燥し、各ウエルに３５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０）を加えた。結合した放射活性の量は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔでプレートを計数することにより決定した。データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析し、およびＥＣ50およびＥmax値（最大グルタミン酸効果に関して）を非線形回帰を使用して計算した。
【００９２】
一般に、本発明の化合物は約１０μＭ未満の濃度で（またはＥＣ50値で）本明細書に記載されたアッセイにおいて活性であった。例えば、化合物１３、２０および９は、それぞれ１．３３、０．６７および０．１６のＥＣ50値を有する。
【実施例】
【００９３】
（実施例１．１：３，４−ジクロロ−１−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン）
【化４】
2010518104.tif 000010
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−ニトロベンゾイルクロライド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（３９５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化プロパルギルを−２０℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間攪拌放置した。反応液をエーテルと水で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、暗褐色のゴム状物質として生成物を得た（１９６ｍｇ、ＥおよびＺ異性体の５０％混合物。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．７６（ｔ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）。
【００９４】
（実施例２．１：４−（クロロメチル）−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸エチル）
【化５】
2010518104.tif 000011
メタノール（４０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３，４−ジクロロ−１−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび（２Ｚ）−３，４−ジクロロ−１−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン（１８３０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液にエチル（２Ｅ）−３−アミノブタ−２−エノアート（１０００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８３ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をエーテルと水で分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として生成物を得た（１．１ｇ、４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．９２（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
【００９５】
（実施例３．１：４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン）
【化６】
2010518104.tif 000012
メタノール（８ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸エチル（１６７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間還流下攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として生成物を得た（２１４ｍｇ、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．８８（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表５】
2010518104.tif 000013
【００９７】
（実施例４．１：６−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン）
【化７】
2010518104.tif 000014
ＨＣｌ（１２Ｎ，３ｍＬ）中の４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１４５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化スズ二水和物（２２１ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９〜１０に塩基性化し、酢酸エチルで分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮してベージュ色の発泡体として生成物を得た（１２１．８ｍｇ、９０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．４３（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表６】
2010518104.tif 000015
【００９９】
（実施例５．１：６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン）
【化８】
2010518104.tif 000016
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）続いて塩化メタンスルホニル（２４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。反応混合物を固相抽出チューブ（ＳＰＥ）を通して溶離することで精製し、淡黄色固体として生成物を得た（５６ｍｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表７】
2010518104.tif 000017
【０１０１】
（実施例６．１：６−（３−メチルスルファノミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン）
【化９】
2010518104.tif 000018
ジメチルホルムアミド中の６−（３−ジメチルスルファノミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、ベージュ色の発泡体として生成物を得た（３４ｍｇ、９４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０２】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表８】
2010518104.tif 000019
【０１０３】
（実施例７．１：６−（３−アセトアミドフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン）
【化１０】
2010518104.tif 000020
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（１４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間攪拌した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。反応混合物を、固相抽出チューブ（ＳＰＥ）を通して溶離することで精製し、黄色固体として生成物を得た（５２ｍｇ、９４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表９】
2010518104.tif 000021
【０１０５】
（実施例８．１：（３−｛４−メチル−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル｝フェニル）ホルムアミド）
【化１１】
2010518104.tif 000022
ギ酸（０．５ｍＬ）中の６−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）溶液に無水酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。反応混合物を、カラムクロマトグフィーによって精製し、黄色固体として生成物を得た（２２ｍｇ、５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．６０−９．２１（ｍ，７Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０１０６】
同様の手順で以下の化合物を製造した：
【表１０】
2010518104.tif 000023
【０１０７】
（実施例９．１：５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル）
【化１２】
2010518104.tif 000024
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）溶液にシアン化銅（８９２ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として生成物を得た（９７０ｍｇ、５７．６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
（実施例１０．１：５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸）
【化１３】
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エタノール（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１．２２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に６Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、反応液を８０℃にて１．５時間攪拌した。有機相を濃縮し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで分配した。水相をｐＨ２〜３まで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として生成物を得た（１８５ｍｇ、９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
（実施例１１．１：メチル５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボキシレート）
【化１４】
2010518104.tif 000026
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（８６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７３９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃にて４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として生成物を得た（３８０ｍｇ、８２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例１２．１：メチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボキシレート）
【化１５】
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四塩化炭素（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３３８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および２’，２−アゾビスイソブチロニトリル（６．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色ゴム状物質として生成物を得た（６００ｍｇ、５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
（実施例１３．１：３−ブロモ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン）
【化１６】
2010518104.tif 000028
トルエン（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）溶液に［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミン（４８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０４ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下３時間攪拌した。反応混合物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体として生成物を得た（３２６ｍｇ、４６．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１４．１：（３−｛７−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）ホルムアミド）
【化１７】
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ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−ブロモ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（８０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ホルムアミド（６１．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を窒素ガス下で加え、反応混合物を１１０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。それを固相抽出チューブ（ＳＰＥ）をとおして溶離することによって精製し、褐色固体として生成物を得た（３６．３ｍｇ、４１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．９８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１３】
同様の手順で以下の実施例を製造した：
【表１１】
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【国際調査報告】
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