(57)【要約】  本発明は、シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より詳細には、式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール誘導体およびこのような化合物の製造方法、それらを含んでなる医薬組成物、ならびに療法および予防における、特に精神病または疼痛の処置のためのそれらの使用に関する。2010509281.tif 000013
2010509281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2010509281.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから、独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびシクロアルキルから独立して、選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成するが、ただし、Ｒ４およびＲ５は両方ともが水素ではなく、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である）
またはその薬学上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換フェニル、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されたフェニル、より好ましくは、水素、メチル、フェニル、または４−メチル−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が水素およびハロゲン、より好ましくは、水素および塩素から独立して選択されるものである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３のうちの一方が前記フェニル基のパラ位に存在する、請求項１または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基が、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、およびアゼパンから選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２、３、４、５、および６から選択される整数である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン、
１−｛３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
４−｛３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−モルホリン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン、
シクロヘキシル−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アミン、
１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ブチル｝−ピペリジン、
１−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペリジン、
４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−エチル｝−モルホリン、
１−［２−［４−（ｐ−クロロ−フェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル］−ピロリジン、
１−｛５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ペンチル｝−ピペリジン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロ−フェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン、
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン、
４−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−モルホリン、
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−フェニル−ピペラジン、
１−［３−（４−メチル−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン、
１−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン、
１−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパン、
シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アミン、
１−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ブチ］−アゼパン、
１−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパン、
４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン、
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
シュウ酸塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）プロピル］−アンモニウムシュウ酸塩、
１−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−ブチル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
１−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン−４−イウムシュウ酸塩、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジニウムシュウ酸塩
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
化合物ＮＨＲ４Ｒ５と式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2010509281.tif 000010
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、かつ
ｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数であり、ただし、Ｒ４およびＲ５は両方ともが水素ではない｝
とのアルキル化反応を含む、方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2010509281.tif 000011
の化合物と式［Ｂｒ−（−ＣＨ２−）ｎ−Ｂｒ］、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、請求項１０に定義したとおりである）の二臭化ｎ−アルキルとのアルキル化によって製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物がトリ−ｎ−ブチルスズアジドと式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2010509281.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１０に定義したとおりである）
との付加環化によって製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および薬学上許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症または自己免疫疾患の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症または自己免疫疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症、自己免疫疾患、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛ならびに異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態から選択される疾患の治療または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
薬理学的ツールとしての、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としての、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する化合物、より詳細には、いくつかの１，２，３−トリアゾール誘導体、このような化合物の製造方法、それらを含んでなる医薬組成物、ならびにシグマ受容体が介在する疾患の療法および予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
近年、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造をより詳細に理解することにより、新規治療薬の探索は大いに促進されている。このようなタンパク質の重要な一つのクラスには、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体があり、この受容体はオピオイドの不快効果、幻覚効果、および心臓刺激効果と関係している可能性がある。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病および行動障害（失調症および遅発性ジスキネジアなど）、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥーレット症候群、そしてパーキンソン病において関連する運動障害の処置において有用であり得るという証拠が示されている(Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の処置において、効果を臨床的に示すことが報告されている(Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7)。シグマ結合部位は、ある特定のアヘン剤ベンゾモルファン類の右旋性異性体、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシンに対して、さらに一部の催眠薬例えばハロペリドールに対しても優先的親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体には少なくとも二つのサブタイプがあり、これらのサブタイプはこれらの薬理活性薬(these pharmacoactive drugs)の立体選択的異性体によって識別され得る。ＳＫＦ  １００４７はシグマ１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性シグマリガンドは分かっていないが、プロゲステロンがそれらの一つであることが示唆されている。起こり得るシグマ部位介在薬物効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動、および認知の変調がある(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86)。ほとんどの研究により、シグマ結合部位（受容体）がシグナル変換カスケードの原形質膜成分であることが示唆されている。選択的シグマリガンドであることが報告された薬物は抗精神病薬として評価されている(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077)。ＣＮＳ、免疫系、および内分泌系においてシグマ受容体が存在することから、シグマ受容体がそれらの三つの系を結びつける役割を果たし得るという可能性が示唆された。
【０００４】
シグマ受容体の作動薬または拮抗薬の潜在的治療用途を考慮して、選択的リガンドの発見に多大な努力が向けられてきた。このようにして、先行技術では種々のシグマ受容体リガンドが開示されている。
【０００５】
国際特許出願番号ＷＯ９１／０９５９４号公報には、広いクラスのシグマ受容体リガンドが一般的に記載されており、これらのシグマ受容体リガンドの一部が、環Ｎ原子に、場合によって置換されるアリールもしくはヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはアルコキシアルキル置換基を有する４−フェニルピペリジン、−テトラヒドロ−ピリジン、または−ピペラジン化合物である。用語アリールおよびヘテロアリールは、このような多数の置換基についての記述によって定義される。
【０００６】
本特許出願において記載した化合物の化学構造に関しては、１，２，３−トリアゾール環構造が、主にその誘導体の一部によって示される薬理学的特性のため、さらには合成有機化学におけるその有用性から多くの研究の対象とされてきたことを強調しておくべきであろう。初めに、最近の報告によれば抗菌薬としての１，２，３−トリアゾールがカリウムチャネル活性剤として扱われている (Calderone, V. et al. Eur. J. Med. Chem., 2005, 40, 521-528)。グリコシルおよびガラクトシドの１，２，３−トリアゾール誘導体はそれぞれ、グリコシダーゼ阻害剤(Rossi, L. L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3596-3599)およびガラクチン−３阻害剤(Salameh, A. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3344-3346)として記載されている。２−ピリジニル−１，２，３−トリアゾールはトランスフォーミング増殖因子β１タイプ１受容体(Kim, J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 2401-2405)として記載されている。加えて、１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド誘導体（ＣＡＩ）は、種々のヒト腫瘍において抗血管新生特性および抗転移特性を有する経口投与可能なカルシウム流入・シグナル変換阻害剤であることが判明した(Perabo, F. G., et al, Anticancer  Res., 2005, 25, 725-729)。この１，２，３−トリアゾール部分がＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤中のペプチド基の有効な代替物であることが判明した (Brik, J. et al, Chembiochem, 2005, 6, 1167-1169)。合成の問題に関して、１，２，３−トリアゾールは「クリック化学」の理想的な典型と考えられ(KoIb, C. et al., Angew. Chem. Int. Edit., 2001, 40, 2004-2021)、近年、１，２，３−トリアゾールはＢｒｕｙｌａｎｔｓ反応においてシアン化物の安全で実用的な代替物として使用されている(Prashad M. et al., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 5455-5458)。
【０００７】
しかしながら、これらの文献においてシグマ受容体に対するこれらの化合物の効果を示唆しているものはない。
【０００８】
シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する、効果的かつ選択的であり、そして良好な「薬にふさわしい」性質、すなわち投与、分布、代謝、および排泄に関する良好な薬学的特性を有した、化合物を見出すことが希求されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、今般、特に選択的なシグマ−１受容体阻害剤である構造的に異なるトリアゾール誘導体のファミリーを見出した。これらの化合物は、アミン型置換基を末端とするアルキル鎖での２位置換を特徴とする１，２，３−トリアゾール基を示す。
【００１０】
一つの態様において本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2010509281.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから、独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびシクロアルキルから、独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成するが、ただし、Ｒ４およびＲ５は両方ともが水素ではなく、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である）
またはその薬学上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を表す。
【００１１】
一つの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換フェニル、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されたフェニル、より好ましくは、水素、メチル、フェニル、または４−メチル−フェニルであることが好ましい。
【００１２】
もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は水素およびハロゲン、より好ましくは、水素および塩素から、独立して選択される。もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、前記フェニル基のパラ位に存在する。
【００１３】
さらにもう一つの好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、およびアゼパンから選択される。
【００１４】
さらに、好ましい実施形態では、ｎは、好ましくは、２、３、４、５、または６である。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法を表す。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明は、上記に定義した化合物またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および薬学上許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含んでなる医薬組成物を表す。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、薬剤としての使用のための上記に定義した式Ｉの化合物を表す。
【００１８】
本発明のもう一つの態様は、シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療または予防のための薬剤の製造における上記に定義した式Ｉの化合物の使用である。
【００１９】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症または自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造において使用される。
【００２０】
より好ましい実施形態では、前記薬剤は、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の処置用である。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、上述の疾患の処置における使用のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物に言及する。
【００２２】
最後に、もう一つの態様において、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の、薬理学的ツールとしての、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としての使用に関する。
【００２３】
上述の選択物および実施形態は、さらに好ましい化合物または使用を与えるために組み合わせることができる。
【発明の具体的説明】
【００２４】
本発明の典型的な化合物はシグマ−１受容体を効果的かつ選択的に阻害する。
【００２５】
本記載において次の用語は以下に示した意味を有する：
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、かつ単結合により残りの分子と結合している直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを表す。
【００２６】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる安定した置換もしくは非置換３員〜８員環ラジカルを表し、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４員〜７員環、より好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員環を表す。ヘテロシクリルは部分的にもしくは完全に飽和されていてよく、または芳香族であってもよい。加えて、複素環は縮合環系を含んでもよい単環系、二環系、または三環系であってもよく、かつヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、もしくは硫黄原子は場合によって酸化されていてよく、窒素原子は場合によって四級化されていてよい。このような複素環の例としては、限定されるものではないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００２７】
ヘテロシクリル基は、一以上の利用可能な位置において一以上の好適な基、例えば、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなど）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル基（１〜約１２個の炭素原子もしくは１〜約６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を含む）、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルもしくはナフチルおよびアラルキル（ベンジルなど）によって置換されていてよい。特に断りのない限り、場合によって置換されている基は該基の各置換可能位置においてある置換基を有していてよく、かつ各置換はそれぞれ独立している。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、飽和もしくは部分的に飽和しており、かつ炭素原子および水素原子だけからなる安定した３員〜１０員単環式もしくは二環式ラジカル（シクロヘキシルまたはアダマンチルなど）を表す。本明細書において特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、場合によって、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの一以上の置換基によって置換されているシクロアルキルラジカルを含むように意図されている。
【００２９】
「アリール」とは、単環および多環ラジカル（独立および／または縮合したアリール基を含む多環ラジカルを含む）を表す。典型的なアリール基は１〜３個の独立または縮合した環と６〜約１８個の炭素環原子を含む、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル(fenanthryl)、またはアントラシルラジカル(anthracyl radical)である。アリールラジカルは、場合によって、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような一以上の置換基によって置換されていてよい。
【００３０】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを表す。
【００３１】
一つの実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換フェニル、またはパラ位においてＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されたフェニル、より好ましくは、水素、メチル、フェニル、または４−メチル−フェニルであることが好ましい。
【００３２】
もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲン、より好ましくは、水素および塩素から、独立して選択される。もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの一方は前記フェニル基のパラ位に存在する。
【００３３】
さらにもう一つの好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ピロリジン(pirrolidine)、モルホリン、およびアゼパンから選択される。
【００３４】
さらに、もう一つの好ましい実施形態では、ｎは２、３、４、５または６である。
【００３５】
式Ｉの好ましい化合物は次の通りである：
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン、
１−｛３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
４−｛３−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−モルホリン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール、
１−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン、
シクロヘキシル−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アミン、
１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ブチル｝−ピペリジン、
１−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−エチル｝−ピペリジン、
４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−エチル｝−モルホリン、
１−［２−［４−（ｐ−クロロ−フェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル］−ピロリジン、
１−｛５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−ペンチル｝−ピペリジン、
１−［３−［４−（ｐ−クロロ−フェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン、
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン、
４−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−モルホリン、
１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−４−フェニル−ピペラジン、
１−［３−（４−メチル−５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン、
１−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン、
１−｛３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパン、
シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アミン、
１−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ブチ(buty)］−アゼパン、
１−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパン、
４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン、
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００３６】
さらに、本発明の別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はそのシュウ酸塩である。
【００３７】
式Ｉの化合物の好ましい塩は次の通りである：
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）プロピル］−アンモニウムシュウ酸塩、
１−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−ブチル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
１−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパニウムシュウ酸塩、
４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン−４−イウムシュウ酸塩、
１−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジニウムシュウ酸塩。
【００３８】
特に断りのない限り、本発明の化合物はまた、１個以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素または１５Ｎ−濃縮窒素によって置換されていることを除いて前述の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
「薬学上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」とは、任意の薬学上許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、またはレシピエントへの投与後に本明細書に記載の化合物を（直接もしくは間接的に）提供することができる任意の他の化合物を表す。しかしながら、薬学上許容されない塩も、薬学上許容される塩の製造において有用であり得ることから本発明の範囲内に入ることは理解されるであろう。塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および誘導体の製造は、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。
【００４０】
例えば、本明細書において提供される化合物の薬学上許容される塩は、従来の化学的手法によって塩基性部分を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は、例えば、水中または有機溶媒中あるいはそれら二つの混合物中でこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸とを反応させることによって製造される。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。
【００４１】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物を患者に投与したときに（例えば経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高め、または親種に比べて生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。
【００４２】
式Ｉの化合物のプロドラッグであるいかなる化合物も本発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、その広い意味において用いられ、in vivoにおいて、本発明の化合物に変換される誘導体に用いられる。当業者ならばこのような誘導体は容易にでき、このような誘導体には、該分子中に存在する官能基に応じて、限定されるものではないが、本化合物の次の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸エステル、およびアミドが含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物のいずれかとしての結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内であるものとする。溶媒和方法は当技術分野では一般的に知られている。好適な溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、前記溶媒和物は水和物である。
【００４４】
式Ｉの化合物、それらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学上許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて薬学上許容される純度レベルを有し、通常の投与量レベルにおいて毒性があると考えられる物質を含まないということを意味する。製剤原料の純度レベルは、好ましくは５０％より高く、より好ましくは７０％より高く、最も好ましくは９０％より高い。好ましい実施形態では、製剤原料の純度レベルは、式Ｉの化合物、またはその塩、異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグの９５％より高い。
【００４５】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、キラル中心(quiral centres)が存在することにより鏡像異性体を含んでもよい。単一異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に入る。
【００４６】
上記に定義した式Ｉの化合物は、利用可能な合成手順によって得ることができる。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法は、化合物ＮＨＲ４Ｒ５と式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2010509281.tif 000004
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびハロゲンから、独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、低級アルキル、およびシクロアルキルから、独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択される整数であり、
ただし、Ｒ４およびＲ５は両方とも水素ではない｝
とのアルキル化反応を含む。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2010509281.tif 000005
と式［Ｂｒ−（−ＣＨ２−）ｎ−Ｂｒ］、
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは上記に定義したとおりである）の二臭化ｎ−アルキルとのアルキル化によって製造することができる。
【００４８】
この反応は塩基性条件下において、例えば水酸化カリウムなどの水酸化物の存在下で相間移動触媒、例えばＢｕ４ＮＢｒを用いて起こる。
【００４９】
式（ＩＩＩ）のＮＨ−１，２，３−トリアゾールは、トリ−ｎ−ブチルスズアジドと式（ＩＩ）：
【化４】
2010509281.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記に定義したとおりである）
の一置換もしくは二置換アルキンとの付加環化によって得ることができる。
【００５０】
この付加環化反応は、既知の方法によれば圧力および加熱条件下で起こる(S. Kozima, T. Itano, N. Mihara, K. Sisido, T. Isida, J.Organomet. Chem. 1972, 44, 117-126、 T. Ηitomi, S. Kozima, J. Organomet. Chem. 1977, 127, 273-280)。その後、トリブチルスタンニル基は続いて緩やかな条件下でプロトンに置換される。
【００５１】
この合成において使用される一置換もしくは二置換アルキン（ＩＩ）は、商業的供給源から入手することができ、または以下に示す反応：
【化５】
2010509281.tif 000007
に従って対応するヨードベンゼンと一置換アルキンから製造してもよい(J. F. Nguefack, V. Bolitt, D. Sinou, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5527-5530)。
【００５２】
得られた反応生成物は、必要に応じて、従来の方法（結晶化、クロマトグラフィー、およびトリチュレーションなど）によって精製してよい。本発明の化合物の製造のための上記方法によって立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体を従来の技術（分取クロマトグラフィーなど）によって分離してよい。キラル中心が存在するならば、前記化合物はラセミ体で製造され得る、すなわち個別鏡像異性体は鏡像異性体選択的合成または分割のいずれかによって製造され得る。
【００５３】
一つの好ましい薬学上許容される形態は結晶形態である（医薬組成物中のこのような形態などを含む）。塩および溶媒和物の場合には、付加されるイオン部分および溶媒部分も無毒でなければならない。本発明の化合物は様々な多形相を示すことがあり、本発明はそのような形態総てを含むことが意図されている。
【００５４】
本発明のもう一つの態様は、シグマ−１受容体が介在する疾患を治療または予防方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。治療または予防することができるシグマ−１介在疾患には、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症、自己免疫疾患、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態がある。本発明の化合物は、薬理学的ツールとしても、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としても使用することができる。
【００５５】
本発明は、患者への投与のための、本発明の化合物、またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を、薬学上許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルとともに含んでなる医薬組成物をさらに提供する。
【００５６】
医薬組成物の例としては、経口投与用、局所投与用、または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）または液体（溶液、懸濁液、またはエマルジョン）組成物が挙げられる。
【００５７】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は経口形態の固体または液体である。経口投与に好適な剤型は錠剤、カプセル剤、シロップ(syrops)、または溶液であってよく、当技術分野で公知の従来の賦形剤（結合剤、例えば、糖蜜、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、もしくはポリビニルピロリドン、増量剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン、打錠用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは微晶質セルロース、または薬学上許容される湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）など）を含んでよい。
【００５８】
固体経口組成物は従来の混合、充填、または打錠についての通常の方法によって調製してよい。大量の増量剤を使用する組成物全体に前記活性薬剤を分布させるために、反復混合操作を用いてよい。このような操作は当技術分野において常用されている。錠剤は、例えば、湿式もしくは乾式造粒によって調製してよく、所望により、通常の薬務において周知の方法によって、特に腸溶コーティングによってコーティングしてよい。
【００５９】
また前記医薬組成物を非経口投与用に適応させてもよい（適当な単位投与形での滅菌溶液、懸濁液または凍結乾燥製剤など）。適切な賦形剤（膨張性薬剤、緩衝剤、または界面活性剤など）を用いることができる。
【００６０】
記述した処方は、標準的な方法（スペイン薬局方および米国薬局方などの参照テキストに記載または言及されているものなど）を用いて調製されるであろう。
【００６１】
本発明の化合物または組成物の投与は任意の好適な方法（静注、経口剤、ならびに腹腔内および静脈内投与など）によってよい。患者の利便性と治療する疾患の慢性性から経口投与が好ましい。
【００６２】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択化合物の相対的有効性、治療する障害の重篤度および患者の体重によって決定される。しかしながら、活性化合物は一般には、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な１日総用量で１日１回以上例えば１日１回、２回、３回、もしくは４回投与される。
【００６３】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬物とともに用いてよい。他の薬物は同じ組成物部分であってよく、あるいは同時にまたは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供してもよい。
【００６４】
次の実施例は、単に本発明のさらなる例示として示されているだけであり、それらの実施例を本発明の限定の定義と考えるべきではない。
【実施例】
【００６５】
実施例１．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジン（化合物１）の合成
工程Ａ：トリ−ｎ−ブチルスズアジド（０．８６ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルエチニルベンゼン（３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉ガラス瓶中で１５０℃において７０時間加熱した。得られた溶液をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５：１）によって精製し、（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）から再結晶し、４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ（２Ｈ）−［１，２，３］トリアゾールを白色固体として得た（４１３ｍｇ，５４％収率）、融点１２４〜１２６℃．1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51-7.46 (m, 4 H), 7.38-7.35 (m, 3 H), 7.31 (dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.2 Hz, 2 H) ppm. ES-MS: m/z = 278 [M++Na], 256 [M+]. C14H10ClN3 (255.70): caldc. C 65.76, H 3.94, N 16.43; 測定値 C 65.93, H 3.84, N 16.37.
【００６６】
工程Ｂ：アセトニトリル中４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ（２Ｈ）−［１，２，３］トリアゾール（０．１６ｍｍｏｌ）溶液（３ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＢｒ（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で１時間攪拌した。次いで、１，３−ジブロモプロパン（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流させながら１０分間攪拌した。得られた溶液を濾過し、残っている固体物質をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わした溶液を蒸発させることにより油状物残渣を得た。この油性粗物についてのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１０：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）］−３−ブロモプロパンを得た（３５ｍｇ，６０％収率）；1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51- 7.49 (2H, m), 7.47 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.4 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 7.32 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.4 Hz), 4.64 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, qt, 3J = 6.5 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 379 (27), 377 (100), 375 (79) [M+*]; 296 (14) [M-79]; 268 (29) [M-109]; 212 (27) [M-165]; 165 (21) [M-212].
【００６７】
工程Ｃ：４１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）］−３−ブロモプロパン(41-[3-[4-(p-chlorophenyl)-5-phenyl-(-[1,2,3] triazol-2-yl)]-3-bromopropane]（２６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール中、乾燥炭酸ナトリウム（１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の存在下において、１時間還流した。次いで、この反応混合物を濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わした濾液を真空で蒸発させた。その後、得られた油状物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、１−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジンを得た（３５ｍｇ，７５％収率）；1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.53-7.46 (4H, m), 7.39-7.31 (5H, m), 4.52 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.46-2.39 (6H, m), 2.23 (2H, qt, 3J = 7.2 Hz), 1.58 (4H, qt, 3J = 5.5 Hz), 1.42 (2H, qt, 3J = 5.5 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 382 (5), 381 (4), 380 (14) [M+*]; 98 (100) [M-283]; 84 (30) [M-297].
【００６８】
実施例２〜２１の化合物も、工程Ａにおいて適当な一置換もしくは二置換アルキンを、工程Ｂにおいて適当なジブロモアルカンを、そして工程Ｃにおいて適当なＮＨ−複素環もしくはアミンを用い、実施例１に関して記載したように調製した。
【００６９】
実施例２．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール（化合物２）
融点１２２〜１２４℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.60 (1H, s), 7.54-7.52 (2H, m), 7.49 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.40-7.38 (3H, m), 7.34 (2H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.10 (IH, s), 7.02 (1H, s), 4.48 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 4.09 (2H, t, 3J = 6.5 Hz), 2.49 (2H, qt, 3J = 6.5 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 365 (13), 364 (8), 363 (36) [M+*]; 364 (12), 362 (38) [M-1]; 95 (82) [M-269]; 82 (100) [M-282]; 212 (27) [M-165]; 165 (21) [M-212].
【００７０】
実施例３．  １−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン（化合物３）
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.70 (1H, d, 4J = 2.0 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.33 (1H, dd, 3J = 8.3 Hz, 4J = 2.0 Hz), 4.56 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.75-2.72 (6H, m), 2.37 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.87 (4H, qt, 3J = 3.4 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 402 (1), 400 (1) [M+*]; 111 (20) [M-290]; 84 (100) [M-317]; 70 (19) [M-331].
【００７１】
実施例４．  １−［３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ｐ−トリル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジン（化合物４）
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃) δ = ): 7.44 (1H, d, 4J = 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, 3J = 8.5 Hz), 7.36-7.33 (3H, m), 7.12 (2H, d, 3J = 8.1 Hz), 4.54 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.44-2.39 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.23 (2H, qt, 3J = 7.1 Hz), 1.61-1.54 (4H, m), 1.46-1.42 (2H, m) ppm. ES-MS: m/z = 98 (100) [M-331]; 84 (25) [M-345].
【００７２】
実施例５．  ４−［３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ｐ−トリル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−モルホリン（化合物５）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.41 (1H, dd, 4J = 2.4 Hz, 5J = 0.4 Hz), 7.38 (1H, d, 3J = 8.6 Hz, 5J = 0.4 Hz), 7.33 (1H, dd, 3J = 8.6 Hz, 4J = 2.4 Hz), 7.32 (2H, dd, 3J = 8.1 Hz, 4J = 1.8 Hz), 7.10 (2H, ddd, 3J = 8.1 Hz, 4J = 1.8 Hz, 5J = 0.5 Hz), 4.55 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.69 (4H, t, 3J = 4.7 Hz), 2.42-2.45 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.21 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 431 [M+*].
【００７３】
実施例６．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン（化合物６）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51-7.44 (4H, m), 7.37-7.33 (3H, m), 7.30 (2H, dt, 3J = 8.8 Hz, 4J = 5J = 2.3 Hz), 4.51 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.67 (4H, t, 3J = 5.5 Hz), 2.62 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.20 (2H, qt, 3J = 7.1 Hz), 1.68-1.55 (8H, m) ppm. ES-MS: m/z = 395.1 [M+*].
【００７４】
実施例７．  １−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−イミダゾール（化合物７）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.73 (1H, d, 4J = 1.8 Hz) 7.62 (1H, brs), 7.57- 7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (4H, m), 7.37 (2H, dd, 3J = 8.4 Hz, 4J = 2.0 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.05 (1H, brs), 4.50 (2H, t, 3J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, 3J = 6.4 Hz), 2.52 (2H, qt, 3J = 6.4 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 398.1 [M+*].
【００７５】
実施例８．  １−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ホモピペリジン（化合物８）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.64 (1H, d, 4J = 1.8 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.36-7.31 (4H ,m), 7.28 (2H, dd, 3J = 8.8 Hz, 4J = 1.8 Hz), 4.47 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.65 (4H, t, 3J = 4.5 Hz), 2.60 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.19 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.55 (8H, brs) ppm. ES-MS: m/z = 429.2 [M+*].
【００７６】
実施例９．  １−［３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−シクロヘキシルアミン（化合物９）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 77.66 (1H, d, 4J = 1.9 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.38-7.34 (4H, m), 7.30 (1H, dd, 3J = 8.5 Hz, 4J = 1.9 Hz), 4.59 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.11 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.96 (1H, tt, 3Jax-ax = 11.5 Hz, 3Jax-eq = 3.8 Hz), 2.65 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 1.61-1.49 (3H, m), 1.27-1.12 (4H, m) ppm. ES-MS: m/z = 429.2 [M+*].
【００７７】
実施例１０．  １−［４−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ブチル］−ピペリジン（化合物１０）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51-7.44 (4H, m), 7.36-7.32 (3H, m), 7.30 (2H, dt, 3J = 8.5 Hz, 4J = 5J = 2.2 Hz), 4.46 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 2.35-2.29 (6H, m), 2.03 (2H, qt, 3J = 7.5 Hz), 1.60-1.51 (6H, m), 1.43-1.39 (2H, m) ppm. ES-MS: m/z = 395.1 [M+*].. C23H27ClN4 x 1/3 H2O (419.6): caldc. C 68.90, H 6.96, N 13.97; 測定値 C 68.92, H 7.09, N 13.70.
【００７８】
実施例１１．  １−［２−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル］−ピペリジン（化合物１１）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51-7.44 (4H, m), 7.37-7.28 (5H, m), 4.59 (2H, t, 3J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, 3J = 7.5 Hz), 2.49 (4H, t, 3J = 5.4 Hz), 1.57 (4H, qt, 3J = 5.4 Hz), 1.41 (2H, qt, 3J = 4.5 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 367 [M+*]. C21H23ClN4 x 1/3 Et2O (391.6): caldc. C 68.50, H 6.78, N 14.31; 測定値 C 68.80, H 6.63, N 14.25.
【００７９】
実施例１２．  ４−［２−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル］−モルホリン（化合物１２）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.54-7.47 (4H, m), 7.39-7.32 (5H, m), 4.62 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.72 (4H, t, 3J = 4.5 Hz), 3.04 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.57 (4H, t, 3J = 4.5 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 369.1 [M+*]. C20H2IClN4O x 1/3 Et2O (393.6): caldc. C 65.10, H 6.23, N 14.24; 測定値 C 64.80, H 6.00, N 14.36.
【００８０】
実施例１３．  １−［２−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル］−ピロリジン（化合物１３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.51-7.49 (2H, m), 7.47 (2H, dt, 3J = 8.4 Hz, 4J = 5J = 2.1 Hz), 7.37-7.33 (3H, m), 7.30 (2H, dt, 3J= 8.4 Hz, 4J = 5J= 2.1 Hz), 4.60 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 3.14 (2H, m, 3J = 7.2 Hz), 2.59 (4H, m), 1.78 (4H, m)ppm. ES-MS: m/z = 353.1 [M+*].
【００８１】
実施例１４．  １−［５−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ペンチル］−ピペリジン（化合物１４）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.52-7.49 (2H, m), 7.47 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.2 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.2 Hz), 4.46 (2H, t, 3J= 7.3 Hz), 2.39-2.23 (H, m), 2.05 (2H, t, 3J = 7.3 Hz), 1.60-1.58 (6H, m), 1.43-1.38 (4H, m) ppm. ES-MS: m/z = 409.2 [M+*].
【００８２】
実施例１５．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピロリジン（化合物１５）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.56-7.49 (4H, m), 7.39-7.30 (5H, m), 4.55 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, t, 3J = 6.7 Hz), 2.62-2.50 (6H, m), 2.26 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.82-1.76 (2H, m)ppm. ES-MS: m/z = 367.1 [M+*].
【００８３】
実施例１６．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−（４−フェニル）ピペリジン（化合物１６）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.53-7.50 (2H, m), 7.48 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.0 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 7.32 (2H, dt, 3J = 8.6 Hz, 4J = 5J = 2.0 Hz), 7.28-7.26 (2H, m), 7.22-7.18 (3H, m), 4.54 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, dt, 2J = 11.5 Hz, 3J = 3.2 Hz), 2.50 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 2.49-2.45 (1H, m), 2.26 (2H, qt, 3J = 7.2 Hz), 2.05 (2H, td, 2J = 3J = 11.5 Hz, 3J = 3.2 Hz), 1.84-1.75 (4H, m) ppm. ES-MS: m/z = 457.2 [M+*]. C28H29ClN4 (457.0): caldc. C 73.59, H 6.40, N 12.26; 測定値 C 73.37, H 6.21, N 12.44.
【００８４】
実施例１７．  ４−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−モルホリン（化合物１７）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.47-7.39 (4H, m), 7.31-7.23 (5H,m), 4.47 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.63 (4H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.43-2.36 (6H, m), 2.15 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz) ppm. C21H23ClN4O(382.7): caldc. C 65.87, H 6.05, N 14.63; 測定値 C 65.45, H 5.77, N 14.28.
【００８５】
実施例１８．  １−［３−［４−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−（４−フェニル）ピペラジン（化合物１８）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.54-7.51 (2H, m), 7.49 (2H, d, 3J = 8.4 Hz), 7.39-7.37 (3H, m), 7.33 (2H, d, 3J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, t, 3J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, dd, 3J = 8.8 Hz, 3J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, t, 3J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 3.29 (4H, t, 3J = 4.8 Hz), 2.63 (4H, t, 3J = 4.8 Hz), 2.55 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.28 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 458.3 [M+*]. C27H28ClN5 (458.0): caldc. C 70.81, H 6.16, N 15.29; 測定値 C 70.54, H 5.96, N 15.30
【００８６】
実施例１９．  １−［３−［４−メチル−５−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジン（化合物１９）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.65 (2H, dt, 3J = 6.5 Hz, 4J = 1.8 Hz), 7.45- 7.31 (3H, m), 4.40 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.45 (3H, s), 2.43-2.32 (6H, m), 2.12 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.55 (4H, qt, 3J = 5.2 Hz), 1.44-1.39 (2H, m) ppm. ES-MS: m/z = 285.2 [M+* + 1]. C17H24N4 (284.40): caldc. C 71.29, H 8.51, N 19.70; 測定値 C 71.58, H 8.31, N 19.60.
【００８７】
実施例２０．  １−［３−［４−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジン（化合物２０）
1H NMR (200 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.74 (1H, s, H5), 7.70 (2H, d, 3J= 7.8 Hz), 7.38- 7.29 (3H, m), 4.43 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.29-2.26 (6H, m), 2.14 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.55-1.47 (4H, m), 1.36-1.33 (2H, m) ppm. ES-MS: m/z = 271.3 [M+* + 1]. C16H22N4 (270.37): caldc. C 71.08, H 8.20, N 20.72; 測定値 C 70.84, H 8.17, N 20.89.
【００８８】
実施例２１．  １−［３−［４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−ピペリジン（化合物２１）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.92 (1H, d, 5JH-F = 4.2 Hz), 7.87 (1H, dd, 3J = 8.8 Hz, 4JH-F = 7.6 Hz), 7.37-7.32 (2H, m), 4.51 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.40-2.35 (6H, m), 1.57 (4H, qt, 3J = 5.6 Hz), 1.53-1.40 (2H, m) ppm. ES-MS: m/z = 367, 369 [M+* + 1]. C16H20BrFN4 (367.26): caldc. C 52.33, H 5.49, N 15.26; 測定値 C 51.94, H 5.18, N 15.44 .
【００８９】
実施例２２〜２７も、対応するアルキンおよびジブロモアルカンから出発し、実施例１に関して記載したように製造した。
【００９０】
実施例２２．  １−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパン（化合物２２）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.75 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.37-7.32 (2H, m), 7.30-7.27 (IH, m), 4.47 (2H, t, 3J= 6.7 Hz), 3.08 (2H, t, 3J = 6.7 Hz), 2.65 (4H, t, 3J = 5.2 Hz), 1.54-1.49 (8H, m) ppm. ES-MS: m/z = 271.
【００９１】
実施例２３．  シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アミン（化合物２３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.80 (1H, s), 7.77-7.24 (2H, m), 7.41 (2H, tt, 3J = 7.4 Hz, 4J = 1.5 Hz), 7.32 (1H, tt, 3J = 7.4 Hz, 4J = 1.5 Hz), 4.53 (2H, t, 3J = 6.8 Hz), 3.02-2.98 (1H, m), 2.64 (2H, t, 3J = 6.8 Hz), 2.37 (1H, tt, 3J = 10.4 Hz, 3J = 3.7 Hz), 2.13 (2H, qt, 3J = 6.8 Hz), 1.85-1.81 (2H, m), 1.69-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.20-1.00 (5H, m) ppm. EI-MS: m/z = 284 (6); 241 (100); 186 (88); 98 (60).
【００９２】
実施例２４．  １−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ブチ(buty)］−アゼパン（化合物２４）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.82 (1H, s), 7.78 (2H, d, 3J = 7.2 Hz), 7.42 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 7.36-7.34 (1H, m), 4.47 (2H, t, 3J = 7.3 Hz), 2.61-2.57 (4H, m), 2.50 (2H, t, 3J = 7.3 Hz), 2.02 (2H, qt, 3J = 7.3 Hz), 1.58-1.46 (10H, m) ppm. ES-MS: m/z = 299.
【００９３】
実施例２５．  １−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパン（化合物２５）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.79 (1H, s), 7.75 (2H, dt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1.5 Hz), 7.42 (2H, tt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1.5 Hz), 7.31 (1H, tt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1.5 Hz), 4.49 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, 3J = 5.5 Hz), 2.54 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.14 (2H, qt, 3J = 7.0 Hz), 1.61-1.54 (8H, m) ppm. ES-MS: m/z = 285.
【００９４】
実施例２６．  ４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン（化合物２６）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.79 (1H, s), 7.74 (2H, d, 3J = 6.9 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 4.50 (2H, t, 3J = 7.0 Hz), 2.67 (4H, t, 3J = 4.7 Hz), 2.42-2.35 (6H, m), 2.14 (2H, qt, 3J= 7.0 Hz) ppm. ES-MS: m/z = 273.
【００９５】
実施例２７．  １−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン（化合物２７）
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ = 7.82 (1H, s), 7.80-7.77 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 4.59 (2H, t, 3J= 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 2.48 (4H, t, 3J = 5.2 Hz), 1.58 (4H, qt, 3J= 5.2 Hz), 1.47-1.41 (2H, m) ppm. EI-MS: m/z = 98 (100).
【００９６】
実施例２８．  １−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−アゼパニウムシュウ酸塩（化合物２８）
１−［２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］アゼパン（化合物２２）（０．２５ｍｍｏｌ）をエーテル（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＥｔ中シュウ酸（０．２５ｍｍｏｌ）溶液（０．１ｍＬ）と混合し、１−［２−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］アゼパニウムシュウ酸塩を白色沈殿として得、これを濾別し、真空乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.32 (1H, s), 7.85 (2H, d, 3J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, t, 3J = 7.4 Hz), 4.78 (2H, t, 3J = 6.2 Hz), 3.52 (2H, sw), 3.09 (4H, sw), 1.70 (4H, sw), 1.55 (4H, sw) ppm. ES-MS m/z = 271.0; C18H24N4O4 x 1/2H2O (369.4): caldc. C 58.52, H 6.82, N 15.17; 測定値 C 58.08, H 6.61, N 14.71.
【００９７】
実施例２９〜３３も、対応するアミン誘導体から出発し、実施例２８において記載したように製造した。
【００９８】
実施例２９．  シクロヘキシル−［３−（４−フェニル−２Ｈ−１，２，３］トリアゾール−２−イル）プロピル］−アンモニウムシュウ酸塩（化合物２９）
1H NMR (300 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.25 (1H, s), 7.81 (2H, d, 3J = 7.2 Hz), 7.45 (2H, t, 3J = 7.2 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 4.54 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 2.99-2.94 (3H, m), 2.21 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 1.93 (2H, sw), 1.70 (2H, sw), 1.58-1.54 (1H, m), 1.23-1.12 (5H, m) ppm. ES-MS m/z = 285.0; C19H26N4O4 (374.2): caldc. C 60.95, H 7.00, N 14.96; 測定値 C 60.60, H 7.29, N 14.77.
【００９９】
実施例３０．  １−［４−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−ブチル］−アゼパニウムシュウ酸塩（化合物３０）
1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.21 (1H, s), 7.79 (2H, dt, 3J = 7.3 Hz, 4J = 1.5 Hz), 7.42 (2H, td, 3J = 7.3 Hz, 4J = 1.5 Hz), 7.33 (1H,tt, 3J = 7.3 Hz, 4J = 1.5 Hz), 4.45 (2H, t, 3J = 7.1 Hz), 3.12 (4H, sw), 3.06-3.02 (2H, m), 1.89 (2H, qt, 3J = 7.1 Hz), 1.70 (4H, sw), 1.64-1.59 (2H, m), 1.53 (4H, sw) ppm. ES-MS m/z = 299.0; C20H28N4O4 x 1/2H2O (497.46): caldc. C 60.59, H 7.12, N 14.13; 測定値 C 60.56, H 7.29, N 13.81.
【０１００】
実施例３１．  １−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−アゼパニウムシュウ酸塩（化合物３１）
1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.25 (1H, s), 7.81 (2H, d, 3J = 7.4 Hz), 7.43 (2H, t, 3J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, t, 3J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, t, 3J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, sw), 3.07 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.72 (4H, sw), 1.54 (4H, sw) ppm. ES-MS m/z = 285.0; C19H26N4O4 x 1/2H2O x 1/2 C2H2O4 (455.4): caldc. C 54.91, H 6.68, N 12.81; 測定値 C 54.97, H 6.31, N 13.25.
【０１０１】
実施例３２．  ４−［３−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−プロピル］−モルホリン−４−イウムシュウ酸塩（化合物３２）
1H NMR (400 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.26 (1H, s), 7.84 (2H, dt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1.4 Hz), 7.46 (2H, tt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1.4 Hz), 7.37 (1 H,tt, 3J = 7.2 Hz, 4J = 1 .4 Hz), 4.52 (2H, t, 3J = 7.3 Hz), 3.69 (4H, sw), 2.83 (4H, sw), 2.78 (2H, t, 3J = 7.8 Hz), 2.20 (2H, qt, 3J = 7.3 Hz) ppm. ES-MS m/z = 273.0; C17H22N4O5 x 1/2H2O (462.4): caldc. C 54.98, H 6.24, N 15.09; 測定値 C 54.75, H 5.90, N 14.81.
【０１０２】
実施例３３．  １−［２−（４−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジニウムシュウ酸塩（化合物３３）
1H NMR (300 MHz, DMSOd6, 25℃) δ = 8.31 (1H, s), 7.83 (2H, d, 3J = 8.1 Hz), 7.46 (2H, t, 3J = 8.1 Hz), 7.39-7.34 (1H, m), 4.77 (2H, t, 3J = 6.0 Hz), 1.60 (4H, sw), 1.45 (2H, sw) ppm. ES-MS m/z = 257.3; C17H22N4O5 x 1/2C2H2O4 (391.4): caldc. C 55.24, H 5.92, N 14.31; 測定値 C 55.59, H 5.86, N 14.64.
【０１０３】
生物活性例
上記の手順に従って合成した化合物のいくつかをシグマ−１阻害剤としてのそれらの活性について試験した。次のプロトコールに従った：
【０１０４】
脳膜調製とσ１−受容体についての結合アッセイを(DeHaven-Hudkins et al., 1992)に記載されたように、いくつかの変更を加えて、実施した。つまり、モルモット脳を、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を使用して１０容量（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍスクロース、ｐＨ７．４中で、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを１０００ｇにて４℃で１０分間遠心分離し、この上清を集め、再度４８０００ｇにて４℃で１５分間遠心分離した。このペレットを１０容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃において３０分間インキュベートし、４８０００ｇにて４℃において２０分間遠心分離した。この後、このペレットを新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０１０５】
各アッセイチューブには１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（終濃度０．５ｎＭ）、９００μＬの組織懸濁液を入れ、最終アッセイ容量１ｍＬ、最終組織濃度およそ３０ｍｇ組織純重量／ｍＬとした。非特異的結合は終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより明らかにした。総てのチューブを３７℃において１５０分間インキュベートした後、［事前に０，５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した］Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルターでの急速濾過により反応を停止させた。次いで、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で４回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量はＷａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用した液体シンチレーション分光分析によって測定した。タンパク質濃度はLowry et al. (1951)の方法により決定した。
【０１０６】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378. 
Lowry, O. H., N. J. Rosebrough, A. L. Farr, and R. J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０１０７】
上記の結果を次の表Ｉにまとめる。
【０１０８】
【表１】
2010509281.tif 000008
【国際調査報告】
2010509281.tif 000014
2010509281.tif 000015