(57)【要約】本発明は式Ｉ：2010518003.tif 000128（式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−７は、明細書で定義する通りである）の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ阻害活性を有する。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物；このような化合物を使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体にも関する。本発明の一態様は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。
2010518003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９３】
2010518003.tif 000111
（式中：
ｒは、０、１、または２であり；
Ａｒは：
【化９４】
2010518003.tif 000112
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【化９５】
2010518003.tif 000113
より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９６】
2010518003.tif 000114
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｄはＨ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ；であり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１−４アルキルまたはアリ−ルであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリ−ルであり；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、該アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリ−ル、−ＣＨ２Ｏ−アリ−ル、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【化９７】
2010518003.tif 000115
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリ−ルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
式中：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の１つの−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
の化合物およびその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが：
【化９８】
2010518003.tif 000116
より選択されるアリ−ル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化９９】
2010518003.tif 000117
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａはＨであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａがＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘにおける炭素原子の１つが−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−６アルキルより選択されるＲ４ｂ基によって置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｃがＨであり、Ｒ５ｂが−ＯＨであり、Ｒ５ｄがＨまたは−ＣＨ２ＳＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１００】
2010518003.tif 000118
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａがアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｒ１ａがＨである−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【化１０１】
2010518003.tif 000119
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが１〜２個のハロ基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉａ：
【化１０２】
2010518003.tif 000120
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉｂ：
【化１０３】
2010518003.tif 000121
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｃ：
【化１０４】
2010518003.tif 000122
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが：
【化１０５】
2010518003.tif 000123
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ａが、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃが、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａがＨであり；Ｒ３ｂが、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２または３個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨより選択され；Ｒ５ａが、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂが、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の各炭素原子が、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃおよび−Ｃ１−６アルキルより選択される１または２個のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ４ｃがＨである；
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが：
【化１０６】
2010518003.tif 000124
であり；
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ２−５アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルより選択され；
Ｘが−Ｃ２−５アルキレン−であり、該アルキレン中の１また２個の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ５が、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され；Ｒ５ａが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂが、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｃがＨであり；
Ｒ６が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｘ中の１個の炭素原子が、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−３アルキルより選択される１個のＲ４ｂ基によって場合により選択される；
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｄ：
【化１０７】
2010518003.tif 000125
（式中：Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり；Ｒ１ｃａはＨであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ中の１個の環およびＲ６中のアリ−ルがハロ基によって場合により置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ６が、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
【化１０８】
2010518003.tif 000126
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）より選択される化合物およびその塩を脱保護するステップ；
を含む、方法。
【請求項３３】
【化１０９】
2010518003.tif 000127
（式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である）
を含む基およびその塩より選択される、請求項１に記載の化合物の合成で有用な中間体。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む、製薬組成物。
【請求項３５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記第２の治療剤が、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
薬剤の製造のための、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３８】
前記化合物が約５．０以上のＡＴ１受容体への結合についてのｐＫｉ値および約５．０以上のネプリライシン酵素の阻害についてのｐＩＣ５０値を有する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物が約６．０以上のｐＫｉ値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物が約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉ値を有する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が約６．０以上のｐＩＣ５０値を有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０値を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記化合物が請求項１の化合物である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬剤が高血圧の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
前記薬剤が心不全の治療に有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４６】
前記薬剤が哺乳類においてＡＴ１受容体を拮抗させるのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４７】
前記薬剤が哺乳類においてネプリライシン酵素を阻害するのに有用である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４８】
研究ツ−ルとしての、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシンＩＩ型タイプ１（ＡＴ１）受容体拮抗薬活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関するものである。本発明は、このような化合物を含む製薬組成物、このような化合物を調製するプロセスおよび中間体、ならびに高血圧などの疾患を治療するためにこのような化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
降圧療法の目的は、血圧を下げて、高血圧関連合併症、たとえば心筋梗塞、脳卒中、および腎疾患を予防することである。合併症を伴わない（たとえばリスク因子、標的臓器障害、または心血管疾患のない）高血圧の患者では、血圧低下が心血管および腎共存症、すなわち同じ患者で主状態と同時に存在する状態の発症を予防することが期待される。既存のリスク因子または共存症がある患者では、治療目標は共存疾患進行の遅延と死亡率の低下である。
【０００３】
医師は一般に、食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧が十分に制御できない患者に薬理学的療法を処方する。よく利用される薬効分類は、利尿、アドレナリン阻害、または血管拡張を促進するように作用する。薬物の組み合せも存在する共存症に応じて処方されることが多い。
【０００４】
高血圧を治療するためには、５つの一般的な薬物分類：チアジドおよびチアジド様利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、ループ利尿薬、たとえばフロセミド、ならびにカリウム保持性利尿薬、たとえばトリアムテレンを含む利尿剤；β１アドレナリン受容体遮断薬、たとえばコハク酸メトプロロールおよびカルベジロール；カルシウムチャネル遮断薬、たとえばアムロジピン；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、たとえばカプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリル；ならびにアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知であるＡＴ１受容体拮抗薬、たとえばカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンがある。これらの薬物の組み合せ、たとえばカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害薬（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害薬（エナラプリル）も投与される。これらの薬物はすべて、適切に使用されるときに、高血圧の治療に有効である。しかし患者の服用順守が課題であり、医師は、有効性が同様のまたはわずかに改善された薬剤を犠牲にして、穏和な副作用特性に基づく薬剤を処方することが多い。結果として、満足な血圧制御を達成するのは治療された高血圧患者のわずか５０％であると考えられている。
【０００５】
さらに、主なクラスの各降圧剤にはいくつかの欠点がある。利尿剤は脂質とグルコースの代謝に悪影響を及ぼす可能性があり、起立性低血圧、低カリウム血症、および高尿酸血症を含む他の副作用にも関連している。ベータ遮断薬は、疲労、不眠症、およびインポテンスを引き起こす可能性がある；一部のベータ遮断薬は、ある患者群では望ましくないかもしれない、心拍出量低下および徐脈を引き起こす可能性がある。カルシウムチャネル遮断薬は幅広く使用されているが、他の薬物クラスと比較してこれらの薬物が致死的および非致死的な心イベントをどれだけ効果的に低下させるかに関して議論の余地がある。ＡＣＥ阻害薬は咳嗽を引き起こす可能性があり、よりまれな副作用としては、発疹、血管性浮腫、高カリウム血症、および機能性腎不全が挙げられる。ＡＴ１受容体拮抗薬は、ＡＣＥ阻害物質と同様に有効であるが、咳の有病率は高くない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含む、多くの組織で見られる上皮膜結合型Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド、たとえば循環ブラジキニンおよびアンギオテンシンペプチドの分解および不活性化はもちろんのこと、ナトリウム利尿ペプチドの分解および不活性化も担っており、ナトリウム利尿ペプチドは血管拡張および利尿を含む複数の効果を有する。それゆえＮＥＰは、血圧恒常性で重要な役割を果たす。ＮＥＰ阻害薬は潜在的な治療薬として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトを含む。さらにＮＥＰとＡＣＥの両方を阻害する化合物も設計されており、オマパトリラト、ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）、およびサムパトリラトを含む。バソペプチダーゼ阻害薬と呼ばれる本クラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００７】
ＡＴ１受容体拮抗作用とＮＥＰ阻害を組み合せたときに、Ｄａｒｒｏｗらに対するＷＯ  ９２１３５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらに対する特許文献１；Ｐｕら、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００４）；非特許文献２；および特許文献２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載されたＡＴ１受容体拮抗薬／ＮＥＰ阻害薬の組み合せによって証明されるように、抗高血圧効力を向上させる機会があるかもしれない。
【０００８】
近年、特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、ＡＴ１受容体拮抗薬およびＮＥＰ阻害薬の複合体について記載しており、その複合体ではＡＴ１受容体拮抗薬化合物がＮＥＰ阻害薬化合物に非共有結合的に結合されているか、または拮抗薬化合物がカチオンによって阻害薬化合物に結合されている。
【０００９】
当分野での進歩にもかかわらず、現在、併用療法によってのみ達成できる、血圧制御のレベルに達する複数の作用機序を備えた非常に有効な単剤療法への必要性が残っている。ＡＴ１受容体拮抗薬またはＮＥＰ阻害活性のどちらかを有する化合物が公知であるが、ＡＴ１受容体拮抗薬およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する単一の化合物は報告されていない。それゆえ多様な降圧剤が公知であり、多様な組み合せで投与されるが、同じ分子中にＡＴ１受容体拮抗薬またはＮＥＰ阻害活性の両方を有する単一の化合物を提供することが非常に望ましい。このような活性の両方を持つ化合物は、単一分子の薬物動態を有しながら２つの独立した作用機序によって降圧活性を示すので、治療剤として特に有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３/０１４４２１５号明細書
【特許文献２】国際公開第０７／０４５６６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０７／０５６５４６号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９）９（１２）：１６６５−１６７７
【非特許文献２】Ｇａｒｄｉｎｅｒら、ＪＰＥＴ（２００６）３１９：３４０−３４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
さらに、このような二重作用化合物は、ＡＴ１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療できる多様な他の疾患を治療する有用性を有することも期待される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を持つことが見出されている新規化合物を提供する。したがって本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用かつ好都合であることが期待される。
【００１４】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2010518003.tif 000003
（式中：
ｒは、０、１、または２であり；
Ａｒは：
【００１６】
【化２】
2010518003.tif 000004
より選択されるアリール基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
【００１７】
【化３】
2010518003.tif 000005
より選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【００１８】
【化４】
2010518003.tif 000006
であり；
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリールであり；Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされ；Ｒ１ｄはＨ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃ；であり；Ｒ１ｅは、−Ｃ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリールより選択され；Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、またはアリールであり；
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり；Ｒ５ａａは、−Ｃ１―６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリール、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリール、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ａｂは、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり；Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり；Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００１９】
【化５】
2010518003.tif 000007
であり；
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり；Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリールより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリール、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリール）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり；Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり；Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成し；
式中：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｘ中の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択される基によって置換することが可能であり；Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルより選択され；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；
Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルは、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される）
の化合物およびその製薬的に許容される塩に関するものである。
【００２０】
本発明の別の態様は、製薬的に許容される担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。このような組成物は、他の治療活性剤、たとえば利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、およびその組み合せを場合により含有できる。したがって本発明のなお別の態様において、製薬組成物は本発明の化合物と、第２の治療剤と、製薬的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む、活性剤の組み合せに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤と合せて、または別個に調合することができる。別個に調合される場合、製薬的に許容される担体が追加の薬剤と共に含まれていてもよい。それゆえ本発明のなお別の態様は、本発明の化合物および第１の製薬的に許容される担体を含む第１の製薬組成物と；第２の治療剤および第２の製薬的に許容される担体を含む第２の製薬組成物とを含む、製薬組成物の組み合せに関する。本発明は、たとえば第１および第２の製薬組成物が別個の製薬組成物である、このような製薬組成物を含むキットにも関する。
【００２１】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがってＡＴ１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者を治療するための治療剤として有用であることが期待されている。それゆえ本発明の一態様は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、ＡＴ１受容体に拮抗するおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者を治療する方法に関する。本発明の別の態様は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧または心不全を治療する方法に関する。これらの方法の一態様において、化合物は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である。本発明のなお別の態様は、本発明の化合物のＡＴ１受容体拮抗量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類においてＡＴ１受容体を拮抗させる方法に関する。本発明のなお別の態様は、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関する。
【００２２】
特に興味がある、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物はもちろんのこと、式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩も、約５．０以上のＡＴ１受容体への結合の阻害定数（ｐＫｉ）を示す化合物；特に、約６．０以上のｐＫｉを有する化合物；一実施形態において、約７．０以上のｐＫｉを有する化合物；さらに詳細には、約８．０以上のｐＫｉを有する化合物；なお別の実施形態において、約８．０〜１０．０の範囲内のｐＫｉを有する化合物を含む。特に興味のある化合物は、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有する化合物；一実施形態において、約６．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；特に詳細には、約７．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物；最も詳細には、約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する化合物も含む。さらに興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ１受容体への結合のｐＫｉを有し、約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する化合物を含む。
【００２３】
本発明の化合物はＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ阻害活性を持つので、このような化合物は研究ツ−ルとしても有用である。したがって本発明の一態様は、本発明の化合物を使用して生物アッセイを実施するステップを含む、本発明の化合物を研究ツ−ルとして使用する方法に関する。本発明の化合物は、新たな化学化合物を評価するためにも使用できる。それゆえ本発明の別の態様は：（ａ）試験化合物を用いて生物アッセイを実施して、第１アッセイ値を得るステップと；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物アッセイを実施して、第２アッセイ値を得るステップと；（ｃ）ステップ（ａ）による第１アッセイ値をステップ（ｂ）による第２アッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）はステップ（ｂ）の前、ステップ（ｂ）の後、またはステップ（ｂ）と同時のいずれかで実施される、生物アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。例示的な生物アッセイとしては、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。本発明のまた別の態様は：（ａ）生物系またはサンプルを本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）生物系またはサンプル上の化合物によって引き起こされた効果を判定するステップと；を含む、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素または両方を含む生物系またはサンプルを試験する方法に関する。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または塩基形の式Ｉの化合物を製薬的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含む、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩を調製するプロセスに関する。他の態様において、本発明は、本明細書に記載したプロセスのいずれによっても調製される生成物はもちろんのこと、このようなプロセスで使用された新規中間体にも関する。本発明の一態様において、これらの新規中間体は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する。
【００２５】
本発明のなお別の態様は、薬剤の製造のための、特に高血圧または急性非代償性心不全を治療するのに有用な薬剤の製造のための、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する化合物の使用に関する。これら使用の一態様において、化合物は、式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、哺乳類においてＡＴ１受容体に拮抗するための、またはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のまた別の態様は、研究ツ−ルとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態を本明細書で開示する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、式Ｉ：
【００２７】
【化６】
2010518003.tif 000008
の化合物およびその製薬的に許容される塩に関する。
【００２８】
本明細書で使用するように、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉの化合物はもちろんのこと、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅで実現される種も含むことを意図する。さらに本発明の化合物は、複数の塩基性または酸性基（たとえばアミノまたはカルボキシル基）を含有することも可能であり、したがってこのような化合物は遊離塩基、遊離酸として、または多様な塩形で存在できる。このような塩形はすべて、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物が本発明の範囲内に含まれる。最後に、本発明の化合物はプロドラッグとしても存在できる。したがって当業者は、本明細書の化合物への言及、たとえば「本発明の化合物」への言及が、別途指摘しない限り、式Ｉの化合物への言及はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグへの言及も含むことを認識するであろう。さらに「あるいはその製薬的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ」という用語は、塩および溶媒和物のすべての順列、たとえば製薬的に許容される塩の溶媒和物を含むことを意図する。
【００２９】
式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を含有することが可能であるので、いくつかの立体異性形で存在できる。このようなキラル中心が存在するときには、本発明は、別途指摘しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマ−またはジアステレオマ−）、立体異性体濃縮混合物などに関する。化学構造がいずれの立体配置も用いずに描かれているときは、考えられるすべての立体異性体がこのような構造に含まれると理解される。それゆえたとえば、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物の考えられるすべての異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書で特定の立体異性体が表示されたり、名前が挙げられたりしているときに、別途指摘されない限り、本発明の組成物中に微量の他の立体異性体が、全体としての組成物の有用性がこのような他の異性体の存在によって排除されないという条件で存在するかもしれないことが、当業者によって理解されるであろう。個々のエナンチオマ−は、適切なキラル固定相または支持体を使用するキラルクロマトグラフィ−を含む、当分野で周知の多くの方法によって、あるいはエナンチオマ−をジアステレオマ−に化学的に変換して、ジアステレオマ−をクロマトグラフィ−または再結晶などの従来の手段によって分離して、次に元のエナンチオマ−を再生することによって得ることができる。さらに適用可能な場合は、別途規定しない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形およびトポアイソマ−形が本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を含有することができる。１個の考えられるキラル中心は、化合物のＸ部分に存在することができる。たとえばキラル中心は、−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＣＨ３などのＲ４ｂ基によって置換されるＸ中のアルキレン部分における炭素原子に存在する。このキラル中心は、次の部分式中で記号＊によって示される炭素原子に存在する：
【００３１】
【化７】
2010518003.tif 000009
別の考えられるキラル中心は、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部分に存在することが可能であり、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７はＨである。このキラル中心は、次の式中で記号＊＊によって示される炭素原子に存在する：
【００３２】
【化８】
2010518003.tif 000010
本発明の一実施形態において、記号＊および／または＊＊によって示される炭素原子は（Ｒ）立体配置を有する。本実施形態において、記号＊および／または＊＊によって示される炭素原子に（Ｒ）立体配置を有する式Ｉの化合物は、この炭素原子（または複数の原子）に（Ｒ）立体配置を有する立体異性形で濃縮される。別の実施形態において、記号＊および／または＊＊によって示される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する。本実施形態において、記号＊および／または＊＊によって示される炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する式Ｉの化合物は、この炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する立体異性形で濃縮される。化合物が＊および＊＊炭素原子の両方にキラル中心を所有できることが理解される。このような場合、４つの考えられるジアステレオマ−が存在できる。一部の場合では、本発明の化合物の、たとえば降圧剤としての治療活性を最適化するために、記号＊および／または＊＊によって示される炭素原子が特定の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置を有することが望ましいことがある。
【００３３】
本発明の化合物は、その合成で使用される化合物と同様に、同位体標識化合物も含むことが可能であり、すなわち１個以上の原子が、天然で主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子と共に濃縮されている。式Ｉの化合物に包含されることが可能な同位体の例としては、これに限定されるわけではないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが挙げられる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を持つことが見出されている。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧などの疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重活性を単一化合物の中で組み合せることによって、二重療法が達成できる；単一の活性成分を使用して、ＡＴ１受容体拮抗薬活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を得ることができる。１つの活性成分を含有する製薬組成物は通例、２つの活性成分を含有する組成物よりも容易に調合されるので、このような単一成分組成物は、２つの活性成分を含有する組成物に勝る著しい利点を備えている。さらに本発明のある化合物は、治療上の利点を有するかもしれない特性である、アンギオテンシンＩＩタイプ２（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体の阻害について選択的であることも見出されている、
本発明の化合物を挙げるために本明細書で使用する命名法は、本明細書の実施例で示す。本命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、サンリアンドロ、カリフォルニア州）を使用して得た。
【００３５】
代表的な実施形態
次の置換基および値は、本発明の多様な態様および実施形態の代表的な例を与えることを意図している。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例証することを意図しており、他の実施形態を除外すること、または本発明の範囲を制限することは意図していない。この点で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に指摘しない限り、本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図していない。
【００３６】
ｒの値は、０、１または２である。一実施形態において、ｒは１である。−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＣＨ３）およびフルオロより独立して選択される１または２個の置換基によって置換できる。詳細な一実施形態において、−ＣＨ２−基は非置換である；別の実施形態において、−（ＣＨ２）ｒ−中の１または２個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキル基によって置換される。
【００３７】
Ａｒは：
【００３８】
【化９】
2010518003.tif 000011
より選択されるアリ−ル基を表す。Ａｒ部分における各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２より独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換することができる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換される。
【００３９】
詳細な一実施形態において、Ａｒ部分における各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＣＨ３）、ハロ（たとえばブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（たとえば−ＯＣＨ３）、および−フェニルより独立して選択される１〜２個の置換基によって置換できる。例示的な置換Ａｒ部分としては：
【００４０】
【化１０】
2010518003.tif 000012
が挙げられる。
特に興味深いのは、Ａｒが１または２個のハロ原子によって置換されている場合である。
【００４１】
【化１１−１】
2010518003.tif 000013
は：
【００４２】
【化１１−２】
2010518003.tif 000014
を表すと理解される。
詳細な一実施形態において、Ａｒは：
【００４３】
【化１２】
2010518003.tif 000015
より選択されるアリ−ル基である。
【００４４】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【００４５】
【化１３】
2010518003.tif 000016
より選択される。
Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【００４６】
【化１４】
2010518003.tif 000017
である。
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択されるか、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされる。
【００４７】
Ｒ１ｂ部分は、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基はＨおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされる。Ｒ１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は、Ｃ１−４アルキルまたはアリ−ルである。
【００４８】
Ｒ１中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ基によって場合により置換される。さらに「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ１−３アルキレンアリ−ルおよび−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ルに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらに、Ｒ１中に存在するかもしれない各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ１中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語がＲ１ａからＲ１ｅ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａはＨである。別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−６アルキルであり、その例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。それゆえＲ１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、たとえばクロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ３、−ベンジル−ＣＦ３、および−ベンジル−Ｏ−ＣＦ３などの置換可能なベンジル基である。それゆえＲ１の例としては：−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、
【００５１】
【化１５】
2010518003.tif 000018
が挙げられる。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ルであり、その例としては−ＣＨ２−ピリジニルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、その例としてはシクロペンチルが挙げられる。
【００５３】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａであり、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択されるか、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされる。−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基の例としては、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。例示的な−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル基としては、−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。それゆえＲ１の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが挙げられる。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ０−６アルキレンモルホリンであり、その例としては−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ１ａは、
【００５５】
【化１６】
2010518003.tif 000019
である。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂはＲ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、または−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基はＨおよび−Ｃ１−６アルキルより独立して選択され、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされる。一実施形態において、例示的なＲ１基が−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３を含み、フルオロ置換基が−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３を含むように、Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、例示的なＲ１基が−ＮＨＳＯ２−フェニルを含むように、Ｒ１ｃは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＨである。別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄはＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては、フルオロ置換基−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよび−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは上で定義した通りである。特に興味のある一実施形態において、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ１−５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃであるときの別の例は、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃが−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−としてひとまとめにされる場合である。このような例示的なＲ１基としては：
【００６０】
【化１７】
2010518003.tif 000020
が挙げられる。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。Ｒ１ｃが−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルであるとき、例示的なＲ１基としては−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが挙げられる。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＯ２ＯＨであり、なお別の実施形態において、Ｒ１が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮである。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは上で定義した通りである。詳細な実施形態において、Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−４アルキレンアリ−ルである。Ｒ１ｃが−Ｃ１−６アルキルであるとき、例示的なＲ１基としては−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が挙げられる。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨであり、Ｒ１ｅは−Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。このようなＲ１基の例としては、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが挙げられる。
【００６５】
特に興味のある実施形態において、Ｒ１はテトラゾ−ル−５−イルである。別の実施形態において、Ｒ１は：
【００６６】
【化１８】
2010518003.tif 000021
である。
【００６７】
詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【００６８】
【化１９】
2010518003.tif 000022
である。
本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載する合成手順における中間体として特に有用性を見出すことができる。詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは−Ｃ１−６アルキルである。
【００６９】
別の詳細な実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａより選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【００７０】
【化２０】
2010518003.tif 000023
である。
詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される。別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択される。
【００７１】
Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択される。Ｒ３ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ０−３アルキルレンアリ−ル（たとえば−Ｃ０−１アルキレンアリ−ル、たとえばフェニルおよびベンジル）である。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、およびアリ−ル（たとえばフェニル）より選択される。
【００７２】
さらに、Ｒ３中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ３中の、たとえば−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルまたはアリ−ル中の各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ３中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語が、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３などの−Ｃ１−１０アルキルであるか、または−ＣＦ３などのように１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ２−７アルキル、たとえば−ＣＨ２ＣＨ３である；なお別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−５アルキル、たとえば−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ２−１０アルケニル、たとえば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。なお別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ３−１０アルケニル、たとえば−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、たとえば−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。詳細な実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ２−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ２−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルである。
【００７６】
なお別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは−Ｃ１−６アルキルである。このようなＲ３基の例としては、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂである。詳細な一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよびアリ−ルより選択される。このようなＲ３基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが挙げられる。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ１−５アルキレン−Ｓ−Ｃ１−５アルキレン−Ｒ３ｂであり、詳細な一実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３であるときなどに、Ｒ３ｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、たとえばフェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルである。
【００７９】
Ｘは、−Ｃ１−１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される。それゆえＸは、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン−、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、および−Ｃ１２アルキレン−であることが可能であり、少なくとも１個の−ＣＨ２−部分が置換されている。Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより選択される。一実施形態において、Ｒ４ａはＨである。
【００８０】
−Ｃ１−１２アルキレン−基中の各炭素原子は、１個以上のＲ４ｂ基によって置換されることが可能である。Ｒ４ｂは、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、１Ｈ−インド−ル−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルより選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。一実施形態において、−Ｃ１−１２アルキレン−中の炭素原子は、Ｒ４ｂによって置換されていない。別の実施形態において、１または２個の炭素原子は、１または２個のＲ４ｂ基によって置換されている。別の実施形態において、１個の炭素原子が１個のＲ４ｂ基によって置換されている。詳細な一実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＣＯＯＨ、ベンジル、または−Ｃ１−３アルキル基を含む−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００８１】
さらに、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択された基によって置換することができる。Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルより選択される。一実施形態において、−ＣＨ２−部分のいずれもこのように置換されていない。別の実施形態において、１個の−ＣＨ２−部分が−Ｃ４−８シクロアルキレン−、たとえばシクロへキシレンによって置換されている。別の実施形態において、１個の−ＣＨ２−部分が−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−によって置換され、Ｒ４ｄは−ＣＨ２−チオフェン、たとえば−ＣＨ２−チオフェン−２−イルである。
【００８２】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄ中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって置換することが可能であり、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃに存在するような２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ４ｂ基、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルが、Ｘ−Ｃ１−１２アルキレン鎖に結合したＣ３−７シクロアルキルはもちろんのこと、下に示すような鎖：
【００８３】
【化２１】
2010518003.tif 000024
に直接結合された−Ｃ３−７シクロアルキルも含むことが意図されることに注目する。
【００８４】
一実施形態において、１〜４個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、別の実施形態において、１個の−ＣＨ２−部分は置換され、その一例として−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−が挙げられる。一実施形態において、Ｘは−Ｃ２−１１アルキレン−であり、１、２、または３個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される。別の実施形態において、Ｘは−Ｃ２−５アルキレン−であり、１または２個の−ＣＨ２−部分は置換される。−Ｃ１−１２アルキレン−中の１個を超える−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換されているとき、置換された部分は連続的または非連続的であることが可能である。詳細な一実施形態において、置換された部分は連続的である。例示的なＸ基としては以下が挙げられ、１個以上の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換されている例；−ＣＨ２−部分が−Ｃ４−８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−より選択された基によって置換されている例；−Ｃ１−１２アルキレン−中の炭素原子が１個以上のＲ４ｂ基によって置換されている例：
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ２アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−チオフェニル−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ３アルキレン−：
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
１個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ４アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ５アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ６アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ７アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ８アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
２個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ９アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１０アルキレン−：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
３個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
４個の−ＣＨ２−部分が置換された−Ｃ１１アルキレン−：
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
を示す。
詳細な一実施形態において、Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００８５】
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨより選択される。Ｒ５中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆに存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。Ｒ５中の各アリ−ル基は、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換できる。さらに上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。Ｒ５中の「各アルキル」および「各アリ−ル」基を指す場合に、該用語が、Ｒ５ａ−５ｉ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ａｂ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃａ、Ｒ５ｄａ、Ｒ５ｄｂ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｅｂ、Ｒ５ｅｃ、Ｒ５ｆａ、およびＲ５ｆｂ部分に存在するかもしれない、いずれのアルキルおよびアリ−ル基も含むことが理解される。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、または−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ａｂ基はＨまたは−Ｃ１−６アルキルである。具体的な一実施形態において、Ｒ５ａはＨであり、たとえばＲ５は−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨであることが可能である。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１−６アルキルである。例示的な−Ｃ１−６アルキルとして、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。それゆえＲ５の例としては、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。一実施形態において、Ｒ５ａはＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択される。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルである。例示的なＣ３−７シクロアルキル基としては、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。それゆえＲ５の例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンアリ−ルである。具体的な一実施形態において、アリ−ルは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルなどの１〜３個の置換基によって場合により置換される。例示的なアリ−ル基としては、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が挙げられる。それゆえＲ５の例としては、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３が挙げられる。なお別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ルである。例示的なヘテロアリ−ル基としては、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。それゆえＲ５の例としては：−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンモルホリン：
【００８８】
【化２２】
2010518003.tif 000025
さらに詳細には、−Ｃ１−３アルキレンモルホリンである。それゆえＲ５の例としては、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。それゆえＲ５の例としては、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３が挙げられる。一実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａはアミノ酸側鎖である。たとえばアミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、バリン側鎖であることが可能である。それゆえＲ５の一例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。なお別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−２−ピロリジン：
【００８９】
【化２３】
2010518003.tif 000026
である。
それゆえＲ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。一実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨであるように、Ｒ５ａｂはＨである。別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであるように、Ｒ５ａｂは−Ｃ１−６アルキルであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ルである。なお別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ルである。なお別の実施形態において、Ｒ５ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２でありうる。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−アリ−ル（たとえば−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−アリ−ル（たとえば−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃ部分は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択される。一実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａである。Ｒ５ｃａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルである。詳細な一実施形態において、Ｒ５ｃはＨである。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）でありうる。別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈでありうる。また別の実施形態において、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でありうる。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）Ｈでありうる。なお別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは−Ｏ−ＣＨ２−アリ−ルまたは−ＣＨ２−Ｏ−アリ−ルであり、たとえばＲ５ｂは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−フェニルであり、Ｒ５ｃはＨである。したがってＲ５の例としては、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃはどちらも−Ｃ１−４アルキルであり、たとえばＲ５ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２でありうる。別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｃはＨであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈでありうる。
【００９３】
詳細な一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され；Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより選択される。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ５ｄｂおよびＲ５ｄｂ部分は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈでありうる。別の実施形態において、Ｒ５ｂは−ＯＨであり、Ｒ５ｄは−Ｃ１−４アルキルであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でありうる。別の実施形態において、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｄは−ＣＨ２ＳＨであり、たとえばＲ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨである。
【００９５】
また別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
【００９６】
【化２４】
2010518003.tif 000027
である。
Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル（たとえばベンジル）より独立して選択される。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、ひとまとめにされて−（ＣＨ２）３−６−を形成することもできる。一実施形態において、Ｒ５ｅはＨであり、たとえばＲ５は−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２でありうる。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１−３アルキレン（アリ−ル）−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂ基は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択される。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ５ｇは−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、たとえばＲ５は−ＣＨ２−Ｃ［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］Ｈ−ＣＯＯＨでありうる。別の実施形態において、Ｒ５ｇはＨであり、たとえばＲ５は−ＣＨ２ＣＯＯＨでありうる。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルである。一実施形態において、Ｒ５ｈはＨであり、Ｒ５ｉは−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルであり、アリ−ルは１〜３個の置換基、たとえば−ＯＨによって場合により置換され、たとえばＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）でありうる。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択される。さらに詳細には、一実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈより選択される。別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され、Ｒ５ａはＨであり；Ｒ５ｂは−ＯＨである。詳細な一実施形態において、Ｒ５ｃはＨである。
【０１０１】
なお別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択され；Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ５ｃまたはＲ５ｄはＨである。別の詳細な実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ルより選択される。本発明の一態様において、これらの化合物は、プロドラッグまたは本明細書に記載する合成手順における中間体として特に有用性を見出すことができる。
【０１０２】
Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される。詳細な一実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される。Ｒ６中の各アルキルおよび各アリ−ルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され、「アルキル」という用語は、たとえば−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル中に存在するものなどの２価アルキレン基を含むことを意図する。さらにＲ６中の各アリ−ルは、１〜３個の−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２基によって置換することができる。さらに、上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基それぞれは１〜５個のフルオロ原子によって置換することができる。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。上記のように、Ｒ６中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換される。このようなフルオロ置換Ｒ６基の例としては、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が挙げられる。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。また別の一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、たとえば−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、たとえばフェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルである。アリ−ルは、１〜３個の置換基によって置換することができる。それゆえＲ６の他の例としては、１置換基、たとえばメチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨ−ドベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ２；および２置換基、たとえばジクロロベンジルおよびジフルオロベンジルが挙げられる。各アリ−ルも１〜７個のフルオロ原子によって置換できる。それゆえＲ６の他の例としてはペンタ−フルオロベンジルが挙げられる。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、たとえば−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニルである。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、たとえば−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【０１０８】
Ｒ７はＨであるか、またはＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキルを形成する。一実施形態において、Ｒ７はＨである。別の実施形態において、Ｒ７はＲ６とひとまとめにされて−Ｃ３−８シクロアルキル、たとえばシクロペンチルを形成する。
【０１０９】
詳細な一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【０１１０】
【化２５】
2010518003.tif 000028
（詳細な一実施形態において、Ａｒは
【０１１１】
【化２６】
2010518003.tif 000029
より選択され、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種ならびにその製薬的に許容される塩である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【０１１２】
【化２７】
2010518003.tif 000030
（詳細な一実施形態において、Ａｒは
【０１１３】
【化２８】
2010518003.tif 000031
より選択され、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：
【０１１４】
【化２９】
2010518003.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５−６は式Ｉで定義した通りである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。
【０１１５】
詳細な一実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨである。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択され；Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。
【０１１７】
詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【０１１８】
【化３０】
2010518003.tif 000033
であり；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択され；Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄはＨであり、Ｒ５ｂは−ＯＨである。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。
【０１１９】
詳細な一実施形態において、Ｒ１は−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、
【０１２０】
【化３１】
2010518003.tif 000034
であり；
Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄより選択され；Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンヘテロアリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンモルホリン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａより選択され、ａａはアミノ酸側鎖、−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレンアリ−ル、および−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。別の態様において、本実施形態は、式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを有する。本実施形態は、中間体またはプロドラッグとして特に有用性を見出すことができる。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨはＡｒ−Ｒ１を表し、Ｒ５は−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨである、式Ｉの活性化合物を提供する。相当する１つのプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、生体内で切断されて−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０−３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を形成できる、チオエステル結合を含有することが可能である。別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＢ、式中、Ｚは、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどの１個以上の部分によって場合により置換された−Ｃ１−６アルキレンである）は、エステルおよびチオエステル基の両方を含有し、チオエステル基は、同様に生体内で切断可能であるが、α−ヒドロキシ酸（Ｚは−ＣＨ２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｚは−（ＣＨ２）２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｚは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシスクシン酸または酒石酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−である）、クエン酸（Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２−である）、ヒドロキシビス酸およびヒドロキシトリス酸などの生理学的に許容される塩も放出する。
【０１２２】
【化３２】
2010518003.tif 000035
詳細な一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：（式中、Ａｒは：
【０１２３】
【化３３】
2010518003.tif 000036
より選択されるアリ−ル基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ａは、Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０−５アルキレン−Ｏ−Ｃ０−５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０−３アルキレンアリ−ルより選択され；Ｒ３ａはＨであり；Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびフェニルより選択され；Ｘは−Ｃ２−１１アルキレン−であり、アルキレン中の１、２または３個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａはＨであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨより選択され；Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂは、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；Ｘ中の各炭素原子は、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃおよび−Ｃ１−６アルキルより選択される１または２個のＲ４ｂ基によって場合により置換され、Ｒ４ｃはＨである）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよびアリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルも、式Ｉについて上述したように場合により置換される。
【０１２４】
また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：（式中、Ａｒは：
【０１２５】
【化３４】
2010518003.tif 000037
であり；
Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄおよびテトラゾ−ル−５−イルより選択され；Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、−Ｃ２−５アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−Ｃ３−５シクロアルキルより選択され；Ｘは−Ｃ２−５アルキレン−であり、アルキレン中の１または２個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換され、Ｒ４ａはＨであり；Ｒ５は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃより選択され；Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｂは、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルより選択され；Ｒ５ｃはＨであり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択され；Ｘ中の１個の炭素原子は、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１−３アルキルより選択される１個のＲ４ｂ基によって場合により選択される）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ−４ｄ、およびＲ５−６中の各アルキルおよびアリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ１、Ｒ３、およびＲ５−６中の各アリ−ルも、式Ｉについて上述したように場合により置換される。
【０１２６】
また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：
【０１２７】
【化３５】
2010518003.tif 000038
（式中：Ｒ１ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり；Ｒ１ｃは、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり；Ｒ１ｃａはＨであり；Ｒ３は−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｘは、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキルより選択される）で具体化される種およびその製薬的に許容される塩である。さらにＲ１ｄ、Ｒ３、およびＲ６中の各アルキルおよび各アリ−ルはもちろんのこと、Ａｒ中の各環およびＲ６中の各アリ−ルは、式Ｉについて上述したように場合により置換される。詳細な一実施形態において、Ａｒ中の１個の環は１〜２個のハロ基によって場合により置換され、別の実施形態においてはフルオロなどの１個のハロ基によって置換される。別の実施形態において、Ｒ６中のアリ−ルはハロ基によって場合により置換される。例示的な一実施形態において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ’に示すように、Ｒ６炭素に（Ｒ）立体配置を有する：
【０１２８】
【化３６】
2010518003.tif 000039
別の例示的な実施形態の、式Ｉｄの化合物において、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ６は、ｉ−ブチル、ベンジル、−２−フルオロベンジル、−３−クロロベンジル、またはシクロヘキシルである。
【０１２９】
式Ｉの化合物の詳細な群は、２００７年２月２日に出願されたＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６０／８９９，２６４および２００７年２月１５日に出願されたＮｏ．６０／９０１，５３１に開示されている。本群は、式Ｉ’：
【０１３０】
【化３７】
2010518003.tif 000040
（式中：ｒは、０、１または２であり；Ａｒ’は：
【０１３１】
【化３８】
2010518003.tif 000041
より選択されるアリ−ル基であり
Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ’、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２アリ−ル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリ−ル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アリ−ル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリ−ル、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アリ−ル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−アリ−ル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（アリ−ル）−ＣＯＯＨ、テトラゾ−ル−５−イル、
【０１３２】
【化３９】
2010518003.tif 000042
より選択され；
Ｒ１ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、−Ｃ１−３アルキレンヘテロアリ−ル、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ’、
【０１３３】
【化４０】
2010518003.tif 000043
より選択され；
Ｒ１ｂ’は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ｃ’Ｒ１ｄ’、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３より選択され；Ｒ１ｃ’およびＲ１ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、およびベンジルより独立して選択され、または−（ＣＨ２）３−６−としてひとまとめにされ；
Ｒ３’は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−３アルケニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−３アルキニレン−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−５ＮＲ３ｃ’（ＣＨ２）０−５Ｒ３ｂ’、−（ＣＨ２）０−５Ｏ（ＣＨ２）１−５Ｒ３ｂ’、−（ＣＨ２）１−５Ｓ（ＣＨ２）１−５Ｒ３ｂ’、および−Ｃ０−３アルキレンフェニルより選択され；Ｒ３ｂ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、およびフェニルより選択され；Ｒ３ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルより選択され；
Ｒ４’は、−Ｘ−ＣＨＲ５’Ｒ６’および
【０１３４】
【化４１】
2010518003.tif 000044
より選択され；
Ｘ’はＣ１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は−ＮＲ４ａ’−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ’−部分によって置換され、Ｒ４ａ’は、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１−４アルキルより置換され；
Ｒ５’は、−Ｃ０−３アルキレン−ＳＲ５ａ’、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂ’Ｒ５ｃ’、−Ｃ０−３アルキレン−ＮＲ５ｂ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ’、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨより選択され；Ｒ５ａ’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−アリ−ル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリ−ルより選択され；Ｒ５ｂ’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２より選択され；Ｒ５ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｅ’より選択され、Ｒ５ｅ’は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、アリ−ル、およびヘテロアリ−ルより選択され；Ｒ５ｄ’は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−ＮＲ５ｆ’Ｒ５ｇ’、および−Ｏ−Ｃ１−６アルキルより選択され、Ｒ５ｆ’およびＲ５ｇ’は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６’は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−３アルキレンアリ−ル、−Ｃ０−３アルキレンヘテロアリ−ル、および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、およびビフェニルより選択され；
式中：−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１−４アルキルおよびフルオロより独立して選択された１または２個の置換基によって場合により置換され；Ａｒ中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−Ｃ２−４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２より独立して選択された１〜３個の置換基によって場合により置換され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって場合により置換され；Ｒ１’およびＲ５ｅ’中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子によって場合により置換され；Ｒ１ａ’中のベンジル基は、フルオロ、−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＦ３によって場合により置換され；Ｒ３’中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ２）０−５ＮＲ３ｃ’（ＣＨ２）０−５Ｒ３ｂ’、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５Ｒ３ｂ’、および−（ＣＨ２）１−５Ｓ（ＣＨ２）１−５Ｒ３ｂ’基は、−ＣＯＯＲ３ａ’および／または１〜９個のフルオロ原子によって場合により置換され、Ｒ３ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−８パ−フルオロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルより選択され；Ｒ３’中の−Ｃ０−３アルキレンフェニル基はフェニル環にて、１〜２個のハロ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、または−ＮＯ２基によって場合により置換され；Ｘ’中のアルキレン部分における各炭素原子は１個を超えるＲ４ｂ’基によって場合により置換され、Ｘ’中の１個の−ＣＨ２−部分は−Ｃ４−８シクロアルキレンによって置換することが可能であり；Ｒ４ｂ’は、−Ｃ０−５アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１−２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−７シクロアルキル、およびベンジルより選択され；Ｒ５ａ’中のアリ−ルは、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２および−ＣＦ３より選択される１〜３個の基によって場合により選択され；Ｒ６’中のアルキルは、１〜７個のハロ原子によって場合により置換され；Ｒ１’およびＲ６’中の各アリ−ル、ならびにＲ１ａ’中のベンジル基は、１個以上の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、フェニル、トリフルオロメチル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＨ基によって場合により選択される）の化合物またはその製薬的に許容される塩を含む。別の実施形態において、Ｒ７’は、−Ｃ１−２アルキレン−ＣＨＲ７ａ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂ’−ＣＨＲ７ｃ’−ＣＯＯＨより選択され、Ｒ７ａ’は、Ｈ、−Ｃ１−９アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３より選択され；Ｒ７ｂ’は、Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルより選択され；Ｒ７ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシベンジルより選択される。
【０１３５】
さらに、興味のある式Ｉの化合物は、下の実施例で述べるものはもちろんのこと、その製薬的に許容される塩も含む。
【０１３６】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明するときに、下の用語は、別途指摘しない限り、後述する意味を有する。さらに、本明細書で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、使用の状況が別途指示しない限り、対応する複数形を含む。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であることを意図して、記載した要素以外に追加の要素があるかもしれないことを意味する。
【０１３７】
「製薬的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくなくはない物質を指す。たとえば「製薬的に許容される担体」という用語は、組成物中に包含されて、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物の他の成分と有害な方式で相互作用することなく患者に投与することが可能である物質を指す。このような製薬的に許容される担体は通例、毒物および製造試験の要求基準を満足しており、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として同定された物質を含む。
【０１３８】
「製薬的に許容される塩」という用語は、哺乳類などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製された塩（たとえば所与の投薬レジメンで許容される哺乳類安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明に含まれる塩は、患者への投与用でない中間化合物の塩のように、製薬的に許容される塩である必要がないことが理解される。製薬的に許容される塩は、製薬的に許容される無機または有機塩基ならびに製薬的に許容される無機または有機酸から誘導できる。さらに式Ｉの化合物がアミン、ピリジンまたはイミダゾ−ルなどの塩基性部分と、カルボン酸またはテトラゾ−ルなどの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオンが形成可能であり、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。製薬的に許容される無機塩基から誘導された塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。製薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、置換アミン、環式アミン、天然発生型アミンなどを含む１級、２級および３級アミンの塩、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。製薬的に許容される無機酸から誘導された塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。製薬的に許容される有機酸から誘導された塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（たとえばクエン酸、グルコン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（たとえば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（たとえばフマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルコロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（たとえばベンゼンスルホン酸、カンホスルホン（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。
【０１３９】
本明細書で使用するように、「プロドラッグ」という用語は、体内の生理学的条件下で、たとえば正常な代謝プロセスによってその活性形に変換される、薬物の不活性（または著しく活性の低い）前駆体を意味することを意図する。該用途は、最終脱保護段階の前に作製できる式Ｉの化合物のある保護誘導体を含むことも意図する。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰにて薬理学的活性を所有しないが、経口的または非経口的に投与することが可能であり、その後、体内で代謝され、ＡＴ１および／またはＮＥＰにて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成する。それゆえ式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当分野で周知である技法によってただちに合成できる。これらのプロドラッグ誘導体は次に、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物に変換される。例示的なプロドラッグとしては：Ｃ１−６アルキルエステルおよびアリ−ル−Ｃ１−６アルキルエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含むエステル、スルホキシド、アミド、カルバメ−ト、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エ−テル、アセタ−ルおよびケタ−ルが挙げられる。一実施形態において、式Ｉの化合物は遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。
【０１４０】
「溶媒和物」という用語は、溶質、たとえば式Ｉの化合物またはその製薬的に供される塩の１個以上の分子と、溶媒の１個以上の分子とによって形成された複合体または凝集体である。このような溶媒和物は通例、溶質および溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、酢酸などが挙げられる。溶媒和物が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。
【０１４１】
「治療的有効量」という用語は、その必要がある患者に投与されたときに治療を実施するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るために必要な薬物の量を意味する。たとえば高血圧を治療するための治療的有効量は、血圧を低下させるのに必要な薬物の量または正常な血圧を維持するのに必要な薬物の量でありうる。これに対して「有効量」は、必ずしも治療結果でなくてもよい所望の結果を得るために十分な量を意味する。たとえばＡＴ１受容体を含む系を研究するとき、「有効量」は受容体を拮抗させるのに必要な量でありうる。
【０１４２】
「治療すること」または「治療」という用語は本明細書で使用するように：（ａ）患者の予防的治療などの、疾患または病状が発生するのを予防すること；（ｂ）患者の疾患または病状を除去するまたはその後退を引き起こすことなどによって、疾患または病状を改善させること；（ｃ）患者の疾患または病状の発症を遅延または停止させることなどによって、疾患または病状を抑制すること；あるいは（ｄ）患者の疾患または病状の症状を緩和することを含む、哺乳類（特にヒト）などの患者における疾患または病状（たとえば高血圧）を治療することまたは治療を意味する。たとえば「高血圧を治療すること」という用語は、高血圧が発生するのを予防することと、高血圧を改善することと、高血圧を抑制することと、高血圧の症状を緩和すること（たとえば血圧を低下させること）とを含む。「患者」という用語は、治療または疾患予防が必要である、あるいは疾患予防あるいは特定の疾患または病状の治療のために現在治療されている、ヒトなどの哺乳類を含むことを意図する。「患者」という用語は、本発明の化合物が評価されている試験対象またはアッセイで使用されている対象、たとえば動物モデルも含む。
【０１４３】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝でありうる１価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキル基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−１０アルキルを含む。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０１４４】
炭素原子の具体的な数が本明細書で使用する特定の用語のためであるとき、炭素原子の数は用語の前に下付き文字として示される。たとえば「−Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味して、「−Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルという用語を意味し、炭素原子はいずれかの許容される立体配置にある。
【０１４５】
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝でありうる２価飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキレン基は通例０〜１２個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ０−１アルキレン−、−Ｃ０−２アルキレン−、−Ｃ０−３アルキレン−、−Ｃ０−５アルキレン−、−Ｃ０−６アルキレン−、−Ｃ１−２アルキレン−および−Ｃ１−１２アルキレンを含む。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が−Ｃ０−１アルキレン−または−Ｃ０−５アルキレン−のようにゼロ炭素を含むときに、このような用語が単結合を含むことを意図することが理解される。
【０１４６】
「アルキルチオ」という用語は、アルキルが本明細書で定義された通りである、式−Ｓ−アルキルの１価基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキルチオ基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１−６アルキルを含む。代表的なアルキルチオ基としては、一例として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが挙げられる。
【０１４７】
「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝であることが可能であり、少なくとも１個の、通例１、２または３個の炭素間二重結合を有する、１価不飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルケニル基は通例２〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ２−４アルケニルおよび−Ｃ２−１０アルケニルを含む。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」という用語は２価アルケニル基を意味して、−Ｃ２−３アルケニレン−などの基を含む。
【０１４８】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で定義された通りである、式−Ｏ−アルキルの１価基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルコキシ基は通例１〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１４９】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝であることが可能であり、少なくとも１個の、通例１、２または３個の炭素間三重結合を有する、１価不飽和炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなアルキニル基は通例２〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ２−４アルキニルおよび−Ｃ３−１０アルキニルを含む。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」という用語は２価アルキニル基を意味して、−Ｃ２−３アルキニレン−などの基を含む。
【０１５０】
アミノ酸残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−として示されることが多く、Ｒ部分は「アミノ酸側鎖」と呼ばれる。それゆえアミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２では、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。「アミノ酸側鎖」という用語は、２０の一般的な天然発生型アミノ酸；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの側鎖を含むことを意図する。特に興味深いのは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンなどの非極性アミノ酸の側鎖である。
【０１５１】
「アリ−ル」という用語は、単環（たとえばフェニル）または縮合環を有する１価芳香族炭化水素を意味する。縮合環系としては、完全不飽和である縮合環系（たとえばナフタレン）はもちろんのこと、部分不飽和である縮合環系（たとえば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）である縮合環系も挙げられる。別途定義しない限り、このようなアリ−ル基は通例６〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ６−１０アリ−ルを含む。代表的なアリ−ル基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。「アリ−レン」という用語は、２価アリ−ル基、たとえばフェニレンを意味する。
【０１５２】
「シクロアルキル」という用語は、１価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別途定義しない限り、このようなシクロアルキル基は通例３〜１０個の炭素原子を含有し、たとえば−Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルキルを含む。代表的なシクロアルキルとしては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」という用語は、２価アリ−ル基、たとえば−Ｃ４−８シクロアルキレンを意味する。
【０１５３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ−ドを意味する。
【０１５４】
「ヘテロアリ−ル」という用語は、単環または２縮合環を有し、環内に窒素、酸素または硫黄より選択される少なくとも１個（通例１〜３個）のヘテロ原子を含有する、１価芳香族基を意味する。別途定義しない限り、このようなヘテロアリ−ル基は通例５〜１０個の総環原子を含有し、たとえば−Ｃ２−９ヘテロアリ−ルを含む。代表的なヘテロアリ−ル基としては、一例として、ピロ−ル、イミダゾ−ル、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、フラン、チオフェン、トリアゾ−ル、ピラゾ−ル、イソキサゾ−ル、イソチアゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インド−ル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾ−ル、ベンズチアゾ−ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの１価種が挙げられ、結合点はいずれかの利用可能な炭素または窒素環原子にある。
【０１５５】
「場合により置換される」という用語は、問題の基が非置換でありうるか、または１回または複数回、たとえば１〜３回または１〜５回置換されうることを意味する。たとえば１〜５個のフルオロ原子によって「場合により置換される」アルキル基は非置換でありうるか、または１、２、３、４、または５個のフルオロ原子を含有しうる。
【０１５６】
「その保護誘導体」という用語は、化合物の１個以上の官能基が保護基または遮断基との望ましくない反応を受けることから保護または遮断される、指定された化合物の誘導体を意味する。保護することができる官能基としては、一例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオ−ル基、カルボニル基などが挙げられる。代表的な保護基としては、カルボキシ基ではエステル（たとえばｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基では、カルバメ−ト（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基では、エ−テルおよびエステル；チオ−ル基では、チオエ−テルおよびチオエステル；カルボニル基では、アセタ−ルおよびケタ−ル；などが挙げられる。このような保護基は当業者に周知であり、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用された参考文献に記載されている。
【０１５７】
本明細書で使用した他の用語はすべて、用語が関係する分野の当業者によって理解されるその通常の意味を有することを意図する。
【０１５８】
一般合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で述べた手順を使用してただちに入手できる開始物質から、または当業者に公知である他の方法、試薬、および開始物質を使用することによって調製することができる。以下の手順は本発明の詳細な実施形態を説明することが可能であるが、本発明の他の実施形態は同じまたは同様の方法を使用して、あるいは当業者に公知である他の方法、試薬および開始物質を使用することによって同様に調製できることが理解される。代表的なまたは好ましいプロセス条件（たとえば反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別途記載しない限り他のプロセス条件も使用されうることも認識されるであろう。最適反応条件は通例、多様な反応パラメ−タ、たとえば使用される特定の反応物質、溶媒および量に応じて変化するであろうが、当業者は日常的な最適化手順を使用して適切な反応条件をただちに決定できる。
【０１５９】
さらに当業者に明らかであるように、ある官能基が望ましくい反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要または所望である場合がある。特定の官能基のための適切な保護基の選択はもちろんのこと、このような官能基の保護および脱保護のための条件および試薬も当分野で公知である。本明細書に記載した手順に例示された以外の保護基も、所望ならば使用できる。たとえば多数の保護基、ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｕｐｒａに記載されている。さらに詳細には、以下の省略形および試薬は下に示すスキ−ムで使用される：
Ｐ１は、アミノ基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基としては、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオロフェニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。Ｐ１基を除去するために標準脱保護技法が使用される。たとえばＮ−ＢＯＣ基の脱保護は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの試薬を含有できるが、Ｃｂｚ基はＨ２（１気圧）、アルコ−ル溶媒中１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒水素化条件を利用して除去することができる。
【０１６０】
Ｐ２は、カルボキシ基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基としては、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ２を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえば、Ｐ２がメチルであるときにＮａＯＨが一般に使用され、Ｐ２がｔ−ブチルであるときにＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルであるときにＨ２（１気圧）およびアルコ−ル溶媒中１０％  Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／ｃ」）などの触媒水素化条件が使用できる。
【０１６１】
Ｐ３は、チオ−ル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「チオ−ル保護基」を表す。代表的なチオ−ル保護基としては、これに限定されるわけではないが、エ−テル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３などのエステルなどが挙げられる。Ｐ３基を除去するために、標準脱保護技法および試薬、たとえばＮａＯＨ、１級アルキルアミン、およびヒドラジンを使用することができる。
【０１６２】
Ｐ４は、テトラゾ−ル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「テトラゾ−ル保護基」を表す。代表的なテトラゾ−ル保護基としては、これに限定されるわけではないが、トリチル、ベンゾイルおよびジフェニルメチルが挙げられる。Ｐ４基を除去するために、標準脱保護技法および試薬、たとえばＤＣＭ中のＴＦＡおよび１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用することができる。
【０１６３】
Ｐ５は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基としては、これに限定されるわけではないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリＣ１−６アルキルシリル基を含むＣ１−６アルキル、シリル基；ホルミル、アセチル、およびピバロイルなどのＣ１−６アルカノイル基を含むエステル（アシル基）、およびベンゾイルなどの芳香族アシル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリ−ルメチル基などが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ５を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえば、Ｐ５がベンジルであるときにＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用されるが、Ｐ５がアシル基であるときにＮａＯＨが一般に使用される。
【０１６４】
Ｐ６は、スルホンアミド基における望ましくない反応を防止するのに適切である保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「スルホンアミド保護基」を表す。代表的なスルホンアミド保護基としては、これに限定されるわけではないが、ｔ−ブチルおよびアシル基が挙げられる。例示的なアシル基としては、脂肪族低級アシル基、たとえばホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基、ならびに芳香族アシル基、たとえばベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルが挙げられる。標準脱保護技法および試薬は、Ｐ６を除去するために使用され、使用する基に応じて変化することがある。たとえばＰ６がｔ−ブチルであるときにＨＣｌが一般に使用されるが、Ｐ６がアシル基であるときにＮａＯＨが一般に使用される。
【０１６５】
Ｐ７は、ホスホナ−トまたはホスフィナ−ト基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味するために本明細書で使用する用語である、「ホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基」を表す。代表的なホスホナ−トおよびホスフィナ−ト保護基としては、これに限定されるわけではないが、Ｃ１−４アルキル、アリ−ル（たとえばフェニル）および置換アリ−ル（たとえばクロロフェニルおよびメチルフェニル）が挙げられる。保護基は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２によって表され、ＲはＣ１−６アルキルまたはフェニルなどの基である。標準脱保護技法および試薬、たとえばＴＭＳ−Ｉ／２，６−ルチジンおよびＨ２／Ｐｄ／Ｃは、エチル、およびベンジルなどのＰ７基をそれぞれ除去するために使用される。
【０１６６】
さらにＬは、置換反応、たとえば求核置換反応における別の官能基または原子によって置換できる官能基または原子を意味するために本明細書で使用する用語である、「脱離基」を指すために使用される。一例として、代表的な離脱基としては、クロロ、ブロモおよびヨ−ド基；スルホン酸エステル基、たとえばメシラ−ト、トリフラ−ト、トシラ−ト、ブロシラ−ト、ノシラ−トなど；アシルオキシ基、たとえばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ホルミル基；などが挙げられる。
【０１６７】
これらのスキ−ムでの使用に適切な塩基としては、一例として、制限なく、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
【０１６８】
これらのスキ−ムでの使用のために適切な不活性希釈剤または溶媒としては、一例として、制限なく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノ−ル、エタノ−ル、水などが挙げられる。
【０１６９】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）などが挙げられる。カップリング反応は、塩基の存在下で不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
【０１７０】
すべての反応は通例、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度で、たとえば室温にて行われる。反応は、薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了まで監視することができる。反応は数分で完了することがあるか、または数時間、通例１〜２時間、最大４８時間かかることがある。完了時に、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。たとえば得られた混合物または反応生成物に以下の手順の１つ以上：濃縮または分配（たとえばＥｔＯＡｃと水との間で、ＥｔＯＡｃ中５％  ＴＨＦと１Ｍリン酸との間で）；抽出（たとえばＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルム、ＨＣｌによって）；洗浄（たとえばＮａＣｌ飽和水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ  ＮａＯＨ）；乾燥（たとえばＭｇＳＯ４上で、Ｎａ２ＳＯ４上で、または真空中で）；濾過；結晶化（たとえばＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；および／または濃縮（たとえば真空中で）を受けさせることができる。
【０１７１】
例証として、式Ｉの化合物は、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグと同様に、次の例示的なプロセスの１つ以上によって調製することができる。
【０１７２】
式Ｉの化合物において、ＸはＣ１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される。ステップ１は、アルキレン中の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分によって置換されるときに実施される。ステップ１ａは、アルキレン中の−ＣＨ２−部分が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換されるときに実施される。
【０１７３】
【化４２】
2010518003.tif 000045
【０１７４】
【化４３】
2010518003.tif 000046
ステップ１および１ａは、標準アルキル化反応であり、通例、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で行われる。
【０１７５】
化合物（１）：Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、本明細書で定義するようなＲ１を表すことができるか、またはＲ１の保護形（たとえば−テトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、たとえば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル）を表すことができるか、またはＲ１の前駆体（たとえば次にアミノに変換され、そこから所望のＲ１が調製される−ＣＮまたはニトロ）を表すことができる。化合物（１）の例としては：
【０１７６】
【化４４】
2010518003.tif 000047
が挙げられる。
化合物（１）は次のように合成できる：
【０１７７】
【化４５】
2010518003.tif 000048
開始物質は、文献、たとえばＤｕｎｃｉａら、（１９９１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２３９５−４００、およびその中で引用されている参考文献で報告されている合成方法を使用して調製できる。あるいは保護形の開始物質を市販品として入手できる。市販の非保護開始物質を使用して、Ｒ１基を最初に保護して、次に−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分をたとえばＮ−ブロモスクシンイミドなどの物質とのハロゲン化反応によって添加する。たとえばＮ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾ−ルのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら、（２００５）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２：５３９−５４４に記載されている。
【０１７８】
さらにＡｒ＊が−ＣＮ基を有するとき、Ａｒ＊は次に所望のテトラゾリル基に変換されて、保護されることができる。ニトリル基の変換は、適切なアジド、たとえばアジ化ナトリウム、アジ化トリアルキルスズ（特にアジ化トリブチルスズ）またはアジ化トリアリ−ルスズとの反応によってただちに達成される。
【０１７９】
Ｒ１が−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである化合物（１）は、以下のように合成することもできる：
【０１８０】
【化４６】
2010518003.tif 000049
開始物質、２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドは市販されている。ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での、ＤＣＭなどの溶媒中の２−ブロモベンゼンスルホニルクロライドの、ｔ−ブチルアミンとの反応は、２−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを生じる。本中間体は次に、鈴木カップリング反応条件を使用して４−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングされて、化合物（１）を与える。代表的な触媒としては、パラジウムおよびニッケル触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などが挙げられる。場合により、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基が本反応で利用される。あるいはＲ１が−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである化合物（１）は、以下のように合成することもできる：
【０１８１】
【化４７】
2010518003.tif 000050
開始物質、２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは市販されている。ＤＭＦなどの溶媒中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドの、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応と、続いての硫酸水素ナトリウム水溶液の添加により、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドを得る。本化合物を４−メチルフェニルボロン酸と反応させて、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメタ−（Ｅ）−イリデンアミドを得て、次に−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１部分をたとえばハロゲン化反応によって添加して、化合物（１）を形成する。
【０１８２】
Ａｒが残りの式の１つを有するとき、化合物（１）は、当分野で公知である同様の技法または他の方法を使用してただちに合成できる。
【０１８３】
化合物（２）：本化合物は市販されているか、または当分野で周知の技法（Ｍｉｌｌｅｔら（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：７０２４−３９）によって、たとえば式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）０−１１−ＮＨ２のジアミンおよびＰ１−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ１、たとえば（ＣＨ３）３−ＣＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（（ＢＯＣ）２Ｏ）を反応させることによって、ただちに合成できる。化合物（２）の例としては、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド）が挙げられる。
【０１８４】
化合物（２’）：本化合物は市販されているか、または当分野で周知の技法によってただちに合成できる。化合物（２’）の例としては、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、スイス）が挙げられる。
【０１８５】
【化４８】
2010518003.tif 000051
化合物（５）および（５’）は、適切な塩基を使用した化合物（３）または（３’）のアシル化反応によって調製される。
【０１８６】
化合物（４）：化合物（４）はアシルハライドであり、その例としては、塩化ブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化３−メチルペンタノイル、塩化４−メチルペンタノイル、および塩化シクロプロピルアセチルが挙げられる。化合物（４）は、市販されているか、または当分野で周知である技法によって、たとえば式Ｒ３−ＣＯＯＨの相当する酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって、ただちに合成することができる。
【０１８７】
上記のように、ＸはＣ１−１２アルキレンであり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換される。ステップ３は、アルキレン中の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−部分によって置換されるときに実施される。ステップ３ａは、アルキレン中の−ＣＨ２−部分が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分によって置換されるときに実施される。−ＣＨ２−部分が１個のみ置換されるとき、ステップ３または３ａの直後に、ステップ４または４ａがそれぞれ続く。アルキレン中の１個を超える−ＣＨ２−部分が置換されるとき、ステップ３または３ａの後に、Ｘ部分へ必要とされるアミド結合を付加するために必要な回数の結合反応が次のステップに進む前に続く。
【０１８８】
【化４９】
2010518003.tif 000052
【０１８９】
【化５０】
2010518003.tif 000053
化合物（６）は保護されたアミンの脱保護によって調製されるが、化合物（６’）は保護エステルの脱保護によって調製される。Ａｒ＊部分のいずれの保護基も、Ｐ１またはＰ２基の脱保護条件から影響を受けないままか、または本ステップで脱保護することができるかのどちらかである。これらの脱保護ステップは、いずれの順序でも、または同時に行うことができる。
【０１９０】
上記のように、アルキレン中の１個を超える−ＣＨ２−部分が置換されるとき、ステップ４または４ａの前にさらなる置換を行うことができる。しかしいずれのさらなる置換も、ステップ４および４ａに示すように、化合物（７）または（７’）に存在することができる。
【０１９１】
【化５１】
2010518003.tif 000054
化合物（８）は、従来のアミドボンド形成条件下で、化合物（６）および化合物（７）のカップリングによってまたは化合物（６’）および化合物（７’）のカップリングによって調製できる。
【０１９２】
Ｒ５＊は、本明細書で定義するようなＲ５を表すことができるか、またはＲ５の保護形を表すことができる。Ｒ５＊がＲ５を表すとき、次に反応は本ステップで完了して、化合物（８）は式Ｉの化合物である。これに対して、Ｒ５＊がＲ５の保護形を表す場合、次の脱保護ステップは非保護化合物を生じるであろう。
【０１９３】
一般に、化合物（７）および（７’）は、文献、たとえばＮｅｕｓｔａｄｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４６１−２４７６およびＭｏｒｅｅら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５１５７−６９に記載された以下の技法によってはもちろんのこと、後述の例示的な手順を使用することによってただちに合成できる。化合物（７）の例としては：
【０１９４】
【化５２】
2010518003.tif 000055
が挙げられる。
化合物（７’）の例としては：
【０１９５】
【化５３】
2010518003.tif 000056
が挙げられる。
例示的な化合物（７）および（７’）の合成を後述する。さらに化合物（７）および（７’）はキラル中心を有することができるため（上の例には示されていない）、特定の立体異性体を合成することが望ましいことがあり、実施例も下に与えられている。
【０１９６】
キラルアミノヒドロキサメ−ト化合物（７ｉ）の調製
【０１９７】
【化５４】
2010518003.tif 000057
ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）および塩酸ヒドロキシアミンを含有するＤＭＦによる（７ａ）の溶液に添加される。混合物を完了まで（約１２時間）室温まで撹拌して、次に真空中で濃縮する。得られた物質を分配して、有機層を収集し、塩基（たとえば１Ｍ  ＮａＯＨ）で洗浄する。アルカリ性水層を次に酸性化して（たとえば１Ｍリン酸を用いて）、抽出する。有機層を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、化合物（７ｉ）を得る。例示的な化合物（７ａ）は、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸である。
【０１９８】
スルファニル酸化合物（７ｉｉ）の調製
【０１９９】
【化５５】
2010518003.tif 000058
化合物（７ｂ）をジエチルアミンと混合して、氷浴で冷却する。ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を次に添加して、混合物を０℃にて約２時間撹拌し、室温まで加温して、一晩撹拌した。次に混合物をエ−テルで抽出して、洗浄し、乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させて、化合物（７ｃ）を得る。化合物（７ｃ）を次に１，４−ジオキサンに溶解させて、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加する。混合物を完了まで（約２日）室温で撹拌する。有機溶媒を真空中で除去して、水性残渣を酢酸エチルですすぎ、濃ＨＣｌによって約ｐＨ１まで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出して、乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させて、化合物（７ｄ）を得る。化合物（７ｄ）をチオ−ル酢酸（１０ｍＬ）と合せて、混合物を完了まで（約２時間）８０℃にて撹拌して、次に乾燥状態まで濃縮し、化合物（７ｉｉ）を得て、これをトルエンに溶解させて、濃縮して微量のチオ−ル酢酸をすべて除去した。化合物（７ｂ）の例は、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）である。
【０２００】
キラルアミノスルフヒドリルダイマ−化合物（７ｉｉｉ）の調製
【０２０１】
【化５６】
2010518003.tif 000059
ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−トを、トリフェニルホスフィンのＴＨＦなどの溶媒による溶液に添加して、氷浴で冷却する。溶液を撹拌して、（７ｅ）およびチオ酢酸を添加する。混合物を最初に０℃で、次に室温にて、反応が完了するまで（約１２時間）撹拌する。混合物を除去して、酢酸エチルで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させて、濾液を乾燥状態まで蒸発させる。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィ−にかけて（７ｆ）を得る。化合物（７ｆ）を適切な溶媒に溶解させて、続いて１Ｍ  ＬｉＯＨなどの塩基を添加する。空気を溶液に１時間通気させて、続いて溶媒を添加する。混合物を室温にて、反応が完了するまで（約２４時間）撹拌する。次に溶液を、たとえば酢酸を用いて約ｐＨ５まで酸性化する。沈殿を濾過してすすぎ、ダイマ−（７ｇ）を得る。本固体をＭｅＣＮに懸濁させて、次に真空中で濃縮する。回収した物質を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させて、室温にて反応が完了するまで（約２時間）撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルを用いて粉砕する。生成物を濾過、洗浄して、真空中で乾燥させ、化合物（７ｉｉｉ）を得る。例示的な化合物（７ｅ）は、（（Ｒ）−１−ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルである。
【０２０２】
キラルスルファニル酸化合物（７ｉｖ）の調製
【０２０３】
【化５７】
2010518003.tif 000060
化合物（７ｈ）は、Ｄ−ロイシン（Ｒ６＝イソブチルの場合）などの化合物を３Ｍ  ＨＢｒ（水性）に溶解させることによって形成され、０℃まで冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を添加して、混合物を０℃にて反応が完了するまで（約２．５時間）撹拌する。次に混合物を酢酸エチルで抽出して、洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｈ）を得る。化合物（７ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合せて、混合物を室温にて反応が完了するまで（約１時間）撹拌する。水を添加して、混合物を抽出し、洗浄して、乾燥させ、濾過して、濃縮して化合物（７ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製する。例示的な化合物（７ｈ）は、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸である。
【０２０４】
キラルスルファニル酸化合物（７ｖ）の調製
【０２０５】
【化５８】
2010518003.tif 000061
化合物（７ｉ）、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは市販されている。化合物（７ｊ）も通例市販されているか、またはただちに合成できる。たとえばＲ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（たとえばイソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解させて、塩化チオニルを添加する。混合物を室温にて反応が完了するまで（たとえば一晩）撹拌して、次に濃縮して（７ｊ）を得る。化合物（７ｊ）の例としては、塩化４−メチルペンタノイルおよび塩化３−フェニルプロピオニルが挙げられる。
【０２０６】
化合物（７ｉ）を適切な溶媒に溶解させて、窒素下で冷却（−７８℃）する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴加して撹拌し、続いて（７ｊ）を滴加する。混合物を−７８℃にて撹拌して、次に０℃まで加温する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、混合物を室温まで加温する。混合物を抽出して、洗浄し、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｋ）を得る。化合物（７ｋ）をＤＣＭに溶解させ、窒素下で０℃にて撹拌する。すべて適切な溶媒中の１Ｍ四塩化チタン、続いて１，３，５−トリオキサンを添加する。１Ｍ四塩化チタンの第２の当量を添加して、混合物を０℃にて反応が完了するまで撹拌する。次に混合物を、飽和塩化アンモニウムによって反応停止させる。適切な溶媒を添加して、水相を抽出し、有機層を合せて、乾燥させ、濾過して、濃縮して（７ｌ）を得て、次に（７ｌ）はシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製できるか、またはさらに精製せずに次にステップで使用できる。化合物（７ｌ）を溶媒に溶解させ、これに９Ｍ過酸化水素水溶液を添加して、１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液を滴加する。混合物を室温まで加温して撹拌する。場合により、水酸化カリウムを添加して、混合物を６０℃で加熱して、次に室温にて冷却することができる。これに亜硫酸ナトリウムの水溶液、続いて水およびクロロホルムを添加する。水層を抽出し、酸性化して、再度抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過して、回転蒸発させて、（７ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適切な溶媒に溶解させて、０℃にて冷却する（氷浴）。ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−トを滴加して、混合物を撹拌する。化合物（７ｍ）およびチオ酢酸を適切な溶媒に溶解させて、混合物に滴加する。添加後、混合物を氷浴から外し、室温にて反応が完了するまで（約３．５時間）撹拌して、濃縮し、次に分配する。有機層を抽出して、合せた水性抽出物を洗浄し、酸性化して、抽出する。有機層を再度洗浄し、乾燥させ、濾過して、回転蒸発させて、（７ｖ）を得る。
【０２０７】
あるいは下に示す２ステップ法によってカップリングステップを行うことができる。
【０２０８】
【化５９】
2010518003.tif 000062
カップリング反応は、たとえばハロゲン置換アルカノ−ル酸（「Ｌ酸」）、たとえばα−ブロモイソカプロン酸の存在下で行うことが可能であり、化合物を（９）を与え、Ｌはブロモなどの脱離基である。次に化合物（９）を、所望のＲ５＊基を含有するチオ−ルまたは硫黄含有求核反応物質、たとえばチオ酢酸カリウムまたはチオ尿素と反応させる。
【０２０９】
【化６０】
2010518003.tif 000063
反応は、Ｒ５＊が化合物（８）のＲ５を表し、Ｒ１がいずれも保護基を含まないときに、ステップ４の後に完了している。しかしＲ５＊がＲ５の保護形を表し、Ｒ１が保護形であるとき、化合物（８）の全体のまたは連続的な脱保護ステップは所望の化合物を与えるであろう。脱保護の試薬および条件は、化合物（８）の保護基の性質によって変わる。Ｒ５＊がＣ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３を表すときの代表的脱保護反応は、非保護化合物を得るために室温にてアルコ−ル溶媒中でＮａＯＨによって化合物を処理することを含む。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（Ｐ２はｔ−ブチルを指す）を表すときの代表的脱保護条件は、非保護化合物を得るために室温にてＤＣＭ中でＴＦＡによって化合物を処理することを含む。
【０２１０】
代わりの合成において、化合物（３）はＣｂｚ−Ｃｌなどの保護試薬（Ｐ１’−Ｌ）と反応して化合物（１０）を与え、Ｌはクロロなどの脱離基であり、Ｐ１’はＰ１とは異なるアミノ保護基である：
【０２１１】
【化６１】
2010518003.tif 000064
次に化合物（１０）は選択的に脱保護されて化合物（１１）を生じ、化合物（１１）は次に化合物（７）とカップリングされて化合物（１２）を与える。
【０２１２】
【化６２】
2010518003.tif 000065
次に化合物（１２）は選択的に脱保護されて化合物（１３）を生じ、化合物（１３）は次に化合物（４）によってアシル化されて化合物（８）を与える。
【０２１３】
以下の合成はたとえば、Ｘ中のアルキレン部分の炭素原子がＲ４ｂ基によって置換されるときに有用である：
【０２１４】
【化６３】
2010518003.tif 000066
化合物（１）と（１４）との間の標準アルキル化反応は化合物（１５）を与え、化合物（１５）は次に化合物（４）を使用してアシル化され、（１６）を与える。化合物（１４）の例としては、（２Ｓ）−２−アミノプロパ−１−ノ−ルが挙げられる。
【０２１５】
【化６４】
2010518003.tif 000067
次に化合物（１６）はアルコ−ルの酸化反応を受けてアルデヒド（１７）を形成し、アルデヒド（１７）は次に、塩酸ヒドロキシルアミンとの反応によってオキシム（１８）に変換される。
【０２１６】
【化６５】
2010518003.tif 000068
化合物（１８）は次にアミン（１９）に還元され、アミン（１９）は次に化合物（７）とカップリングされ、必要ならば脱保護されて、Ｘが置換Ｒ４ｂ基である（８’）を与える。
【０２１７】
所望ならば式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸または塩基形に製薬的に許容される酸または塩基を接触させることによって調製される。
【０２１８】
本明細書に記載した中間体のいくつかは新規であると考えられ、したがってこのような化合物は、たとえば式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、ならびにその塩を含む本発明のさらなる態様として提供される：
【０２１９】
【化６６】
2010518003.tif 000069
式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ１＊は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基であり；
【０２２０】
【化６７】
2010518003.tif 000070
式中、Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５），−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｒ５ｄ〜Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義された通りであり；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基であり；
【０２２１】
【化６８】
2010518003.tif 000071
式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり；Ａｒ、ｒ、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６−７は、式Ｉについて定義された通りであり；Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリ−ル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾ−ル−５−イル−Ｐ４より選択され；Ｒ５＊は、−Ｃ０−３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０−３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０−１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０−３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２より選択され；Ｒ５ｄ〜Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義された通りであり；Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオ−ル保護基であり、Ｐ４はテトラゾ−ル保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基であり、Ｐ７はホスホナ−ト保護基またはホスフィナ−ト保護基である。それゆえ本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を脱保護するステップを含む。
【０２２２】
具体的な反応条件に関するさらなる詳細事項および本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製する他の手順は、下で述べる実施例に記載されている。
【０２２３】
有用性
本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体拮抗薬活性を有する。一実施形態において、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である。本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性も有し、すなわち化合物は酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態において、化合物は、アンギオテンシン変換酵素の著しい阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は活性薬物であるのはもちろんのこと、プロドラッグであってもよい。それゆえ本発明の化合物の活性を議論するときに、このようなプロドラッグのいずれも代謝されると予想されたＡＴ１およびＮＥＰ活性を有することが理解される。
【０２２４】
ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの尺度は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの１０を底とする負の対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の尺度は、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量阻害を生じる化合物の濃度である阻害濃度（ＩＣ５０）である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の１０を底とする負の対数である。ＡＴ１受容体にて約５．０以上のｐＫｉを示し、約５．０以上のＮＥＰに対するｐＩＣ５０を有するものを含む、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する式Ｉの化合物およびその製薬的に許容される塩は、特に興味深い。
【０２２５】
一実施形態において、興味のある化合物は、ＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約６．０、ＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約７．０、またはＡＴ１受容体におけるｐＫｉ≧約８．０を有する。興味のある化合物は、ＮＥＰのｐＩＣ５０≧約６．０またはＮＥＰのｐＩＣ５０≧約７．０を有する化合物も含む。別の実施形態において、興味のある化合物は、８．０〜１０．０の範囲内のＡＴ１受容体におけるｐＫｉおよび約７．０〜１０．０の範囲内のＮＥＰのｐＩＣ５０を有する。
【０２２６】
一実施形態において、興味のある化合物は、約７．５以上のＡＴ１受容体への結合についてのｐＫｉおよび約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有する。別の実施形態において、興味のある化合物は、約８．０以上のｐＫｉおよび約８．０以上のｐＩＣ５０を有する。
【０２２７】
一部の場合では、本発明の化合物は、なお二重活性を有しながら、弱いＡＴ１受容体拮抗薬活性または弱いＮＥＰ阻害活性のどちらかを有することが可能であることに注目する。このような場合、当業者はこれらの化合物が、主にＮＥＰ阻害薬またはＡＴ１受容体拮抗薬それぞれのどちらかとしての有用性をなお有することを、あるいは研究ツ−ルとしての有用性を有することを認識するであろう。
【０２２８】
本発明の化合物の特性、たとえばＡＴ１受容体結合および／またはＮＥＰ結合活性を判定する例示的なアッセイは、実施例に記載されており、例証のために、制限なく、ＡＴ１およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載）、ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載）を測定するアッセイを含む。有用な２次アッセイとしては、ＡＣＥ阻害（アッセイ２にも記載）およびアミノペプチダ−ゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら（２００５）ＪＰＥＴ  ３１５：１３０６−１３１３に記載）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下ラットでのＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰの生体内阻害効力を評価する薬力学的アッセイはアッセイ３に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２，１９８５およびＷｉｇｌｅら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：１５２５−１５２８，１９９２も参照）、アッセイではＡＴ１阻害はアンギオテンシンＩＩ昇圧反応の阻害パ−セントとして測定され、ＡＣＥ阻害はアンギオテンシンＩ昇圧反応の阻害パ−セントとして測定され、ＮＥＰ阻害は尿中環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量の増加として測定される。有用な生体内アッセイとしては、ＡＴ１受容体遮断を測定するのに有用なレニン依存性高血圧モデルである、意識下高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ４に記載；Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００（２２）：２２６７−２２７５およびＢａｄｙａｌら（２００３）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５：３４９−３６２も参照）、およびＮＥＰ活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルである、意識下デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデル（アッセイ５に記載；Ｔｒａｐａｎｉら（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４：４１９−４２４，Ｉｎｔｅｎｇａｎら（１９９９）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４（４）：９０７−９１３、およびＢａｄｙａｌら（２００３）ｓｕｐｒａも参照）が挙げられる。ＳＨＲモデルおよびＤＯＣＡ塩モデルはどちらも、試験化合物が血圧を低下させる能力を評価するのに有用である。ＤＯＣＡ塩モデルは、試験化合物が血圧上昇を防止または遅延する能力を測定するのにも有用である。本発明の化合物は、上に挙げたアッセイ、または同様の性質のアッセイのいずれにおいても、ＡＴ１受容体を拮抗させる、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することが予想される。それゆえ上述のアッセイは、本発明の化合物の治療有用性、たとえば降圧剤としてのその有用性を判定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の試験管内および生体内アッセイを使用して証明することができる。
【０２２９】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗作用および／またはＮＥＰ阻害に応答する病状の治療および／または防止に有用であることが期待される。それゆえＡＴ１受容体を拮抗させることによって、および／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療的有効量を投与することによって治療できることが予想される。たとえばＡＴ１受容体を拮抗させて、それゆえアンギオテンシンＩＩのその受容体に対する作用を妨害することによって、これらの化合物は、強力な昇圧剤であるアンギオテンシンＩＩによって生じる血圧の上昇を防止することに有用性を見出すことが予想される。さらにＮＥＰを阻害することによって、これらの化合物は、ＮＥＰによって代謝される内在性ペプチド、たとえばナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニュ−ロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性小腸ペプチドの生物学的効果を増強することも予想される。たとえばナトリウム利尿ペプチドの効果を増強することによって、本発明の化合物は緑内障を治療するために有用であることが予想される。これらの化合物は、たとえば腎臓系、中枢神経系、生殖系および消化器系に対して他の生理学的作用を有することも予想される。
【０２３０】
本発明の化合物は、心血管疾患および腎疾患などの病状を治療および／または防止することに有用性を見出すことが予想される。特に興味のある心血管疾患としては、心不全、たとえば鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性非代償性心不全が挙げられる。特に興味のある腎疾患としては、糖尿病性腎症および慢性腎疾患が挙げられる。本発明の一実施形態は、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、高血圧を治療する方法に関する。通例、治療的有効量は、患者の血圧を低下させるのに十分である量である。一実施形態において、化合物は経口投薬形として投与される。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与するステップを含む、心不全を治療する方法に関する。通例、治療的有効量は、血圧を低下させる、および／または腎機能を改善するのに十分な量である。一実施形態において、化合物は静脈内投薬形として投与される。化合物は、心不全を治療するために使用される場合、利尿薬、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体拮抗薬などの他の治療剤と組み合せて投与することができる。
【０２３２】
本発明の化合物は、たとえば心筋梗塞後の心不全の進行を防止する、血管形成後の動脈再狭窄を防止する、血管手術後の血管壁の肥厚を防止する、アテロ−ム性動脈硬化を防止する、および糖尿病性血管症を防止する予防療法において有用であることも予想される。
【０２３３】
さらに、本発明の化合物はＮＥＰ阻害薬として、内在性エンケファリンの分解を阻害するであろうエンケファリナ−ゼを阻害することが予想される。それゆえこのような化合物は、鎮痛薬として有用性を見出すこともできる。本発明の化合物は、そのＮＥＰ阻害特性のために、鎮咳剤および抗下痢剤（たとえば水様性の下痢の治療のために）として有用であるのはもちろんのこと、月経不順、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（たとえば男性および女性不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性勃起不全および女性性的覚醒障害を含む男性および女性性機能障害の治療に有用性を見出すことも予想される。さらに詳細には、本発明の化合物は、女性患者が性的表現に満足を見出すことが困難または不可能であることとして定義されることが多い、女性性機能障害の治療に有用であることが予想される。このことは、例証として、制限なく、性的欲求低下障害、性的覚醒障害、オルガズム障害および性交疼痛障害を含む、各種の多様な女性性障害を含む。本発明の化合物は、このような障害、特に女性性機能障害を治療するために使用されるとき、以下の副薬剤：ＰＤＥ５阻害薬、ド−パミン作用薬、エストロゲン受容体作用薬および／または拮抗薬、アンドロゲン、およびエスロゲンの１つ以上と組み合せることができる。
【０２３４】
用量当たりで投与される本発明の化合物の量または１日に投与される総用量は、所定であるか、または患者の状態の性質または重症度、治療されている状態、患者の年齢、体重、および全身の健康状態、患者の化合物に対する耐性、投与経路、投与される化合物および副薬剤の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロフィ−ルなどの薬理学的考慮事項などを含む多くの因子を考慮に入れることによって、個々の患者に対して決定できる。疾患また病状（たとえば高血圧）に罹患している患者の治療は、所定の投薬量または治療医師によって決定された投薬量で開始して、次に疾患または病状の症状を防止、改善、抑制、または緩和するために必要な期間にわたって継続することが可能である。このような治療を受けている患者は通例、治療の有効性を判定するために日常的に監視されるであろう。たとえば高血圧を治療する際に、血圧測定を使用して治療の有効性を判定することができる。本明細書に記載した他の疾患および状態に関する同様の指標は、治療医師にとって公知であり、ただちに利用可能である。医師による連続監視によって確実に、本発明の化合物の最適量がいつでも投与されるのはもちろんのこと、治療期間の決定も容易になるであろう。このことは、副薬剤が投与されるときに、その選択、投薬量、および療法期間も調整を必要とするので、特に重要である。この方法で、治療レジメンおよび投薬スケジュ−ルを治療過程にわたって調整できるので、所望の有効性を示す化合物の最小量が投与され、疾患または病状を正しく治療するのに必要な期間のみ投与が続けられる。
【０２３５】
本発明の化合物はＡＴ１受容体拮抗薬活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するので、これらの化合物は、たとえばＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素が役割を果たす疾患を研究するために、ＡＴ１受容体またはＮＥＰ酵素を有する生物系またはサンプルを調査または研究するための研究ツ−ルとしても有用である。ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を有するいずれの適切な生物系またはサンプルも、試験管内または生体内で行うことができるこのような試験で利用できる。このような試験に適切である代表的な生物系またはサンプルとしては、これに限定されるわけではないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離臓器、哺乳類（たとえばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳類が特に興味深い。本発明の詳細な一実施形態において、哺乳類中のＡＴ１受容体は、本発明の化合物のＡＴ１拮抗量を投与することによって拮抗させられる。別の詳細な実施形態において、哺乳類におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、これらの化合物を使用して生物アッセイを行うことによっても、研究ツ−ルとして使用できる。
【０２３６】
研究ツ−ルとして使用されるとき、ＡＴ１受容体および／またはＮＥＰ酵素を含む生物系またはサンプルに通例、本発明の化合物のＡＴ１受容体拮抗量またはＮＥＰ酵素阻害量を接触させる。生物系またはサンプルを化合物に曝露した後に、ＡＴ１受容体を拮抗させる効果および／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果は、従来の手順および装置を使用して、たとえば結合アッセイにおける受容体結合を測定することによって、または機能アッセイによってリガンド媒介変化を測定することによって判定される。曝露は、細胞または組織に化合物を接触させることと、化合物を哺乳類にたとえば腹腔内、静脈内または皮下投与によって投与することなどを含む。判定ステップは、応答を測定すること（定量分析）を含むことができるか、または観察を行うこと（定性分析）を含むことができる。応答を測定することはたとえば、生物系またはサンプルに対する化合物の効果を、従来の手順および装置、たとえば放射性リガンド結合アッセイを使用して決定することと、機能アッセイでリガンド媒介変化を測定することとを含む。アッセイ結果は、活性レベルはもちろんのこと、所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、たとえばＡＴ１受容体拮抗量および／またはＮＥＰ酵素阻害量を決定するために使用できる。通例、決定ステップは、ＡＴ１受容体リガンド媒介効果を決定することおよび／またはＮＥＰ酵素を阻害する効果を決定することを含むであろう。
【０２３７】
さらに本発明の化合物は、他の化学化合物を評価するための研究ツ−ルとして使用可能であり、それゆえたとえばＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新たな化合物を発見するためのスクリ−ニングアッセイにおいても有用である。この方式で、本発明の化合物は、試験化合物によって得た結果と、本発明の化合物によって得た結果の比較を可能にするアッセイにおいて標準として使用されて、ほぼ同等の、または優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定する。たとえば試験化合物または試験化合物の群のＫｉデ−タ（たとえば結合アッセイによって決定された）は、本発明の化合物のＫｉデ−タと比較されて、所望の活性を有する試験化合物、たとえば本発明の化合物とほぼ同等の、または優れた活性を有する試験化合物がある場合に同定する。本発明の本態様は、独立した実施形態として、比較デ−タの生成（適切なアッセイを使用する）および興味のある試験化合物を同定するための試験デ−タの分析を含む。それゆえ試験化合物は：（ａ）第１のアッセイ値を与えるために、試験化合物を用いて生物アッセイを行うステップと；（ｂ）第２のアッセイ値を与えるために、試験化合物を用いて生物アッセイを行うステップであって、ステップ（ａ）はステップ（ｂ）の前に、後にまたはステップ（ｂ）と同時に行われる、ステップと；（ｃ）ステップ（ａ）から第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較するステップと；を含む方法によって、生物アッセイで評価することができる。例示的な生物活性アッセイとしては、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素アッセイが挙げられる。
【０２３８】
製薬組成物および調合物
本発明の化合物は通例、患者に製薬組成物または調合物の形で投与される。このような製薬組成物は、これに限定されるわけではないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）、眼内、および非経口投与様式を含む、いずれの許容される投与経路によっても患者に投与することができる。さらに本発明の化合物は、たとえば経口的に、１日に付き複数回用量で（たとえば１日２、３、または４回）、１日１回用量で、または週１回用量で投与することができる。特定の投与様式に適切である本発明の化合物のいずれの形（遊離塩基、遊離酸、製薬的に許容される塩、溶媒和物など）も、本明細書で議論した製薬組成物にて使用できることが理解されるであろう。
【０２３９】
したがって、一実施形態において、本発明は、製薬的に許容される担体および本発明の化合物を含む製薬組成物に関する。組成物は、所望ならば、他の治療剤および／または調合剤を含有できる。組成物を議論するときに、「本発明の化合物」は、調合物の他の成分、たとえば担体から区別するために、本明細書で「活性剤」とも呼ぶことができる。それゆえ「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物はもちろんのこと、その化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
【０２４０】
本発明の製薬組成物は通例、本発明の化合物の治療的有効量を含有する。しかし当業者は、製薬組成物がバルク組成物などにおいて治療的有効量を超える量を、またはたとえば治療的有効量を達成するために複数回投与のために設計された個別単位用量において治療的有効量未満の量を含有できることを認識するであろう。通例、組成物は、約０．０１〜３０重量％、たとえば約０．０１〜１０重量％を含む、活性剤の約０．０１〜９５重量％を含有するであろうが、実際の量は、調合物自体、投与経路、投薬頻度などに応じて変わる。一実施形態において、経口投薬形に適切な組成物はたとえば、約５〜７０重量％の、または約１０〜６０重量％の活性成分を含有できる。
【０２４１】
いずれの従来の担体または賦形剤も本発明の製薬組成物で使用できる。特定の担体または賦形剤の選択、または担体または賦形剤の組み合せは、特定の患者を治療するために使用される投与様式あるいは病状または疾患状態の種類に応じて変化するであろう。この点で、特定の投与様式のための適切な組成物の調製は十分に、製薬分野の当業者の範囲内である。さらにこのような組成物で使用する担体または賦形剤は市販されている。さらなる例証として、従来の調合技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０２４２】
製薬的に許容される担体として作用できる代表的な物質例としては、これに限定されるわけではないが、以下：糖、たとえばラクト−ス、グルコ−スおよびスクロ−ス；デンプンたとえば、コ−ンスタ−チおよびジャガイモデンプン；セルロ−ス、たとえば微結晶性セルロ−ス、およびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、エチルセルロ−スおよび酢酸セルロ−ス；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバタ−および坐剤ワックス；油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリ−ブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコ−ル、たとえばプロピレングリコ−ル；ポリオ−ル、たとえばグリセリン、ソルビト−ル、マンニト−ルおよびポリエチレングリコ−ル；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコ−ル；リン酸緩衝液；圧縮推進剤ガス、たとえばクロロフルオロカ−ボンおよびヒドロフルオロカ−ボン；および製薬組成物で利用される他の非毒性適合性物質を含む。
【０２４３】
製薬組成物は通例、活性剤を製薬的に許容される担体および１つ以上の任意の成分と完全かつ密接に混合またはブレンドすることによって調製される。生じた均質にブレンドされた混合物は次に、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスタ−、カ−トリッジ、ディスペンサなどに成形または装填することができる。
【０２４４】
本発明の化合物がチオ−ル基を含有する調合物において、チオ−ルの酸化を最小化または排除してジスルフィドを形成するためにさらなる検討を与えることができる。固体調合物において、このことは乾燥時間を短縮することと、調合物の含水量を減少させることと、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの物質はもちろんのこと、ラクト−スおよび微結晶性セルロ−スの混合物などの物質を含めることによって達成することができる。液体調合物において、チオ−ルの安定性は、アミノ酸、抗酸化物、またはエデト酸２ナトリウムおよびアスコルビン酸の組み合せの添加によって改善することができる。
【０２４５】
一実施形態において、製薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型液体乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤；などの形が可能であり、それぞれ活性剤の所定量を含有している。
【０２４６】
固体投薬形の経口投薬用の場合（カプセル剤、錠剤、丸剤など）、組成物は通例、活性剤と、１つ以上の製薬的に許容される担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウムを含むであろう。固体投薬形は：充填剤または増量剤、たとえばデンプン、微結晶性セルロ−ス、ラクト−ス、スクロ−ス、グルコ−ス、マンニト−ル、および／またはケイ酸；結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ−スおよび／またはアラビアゴム；保湿剤、たとえばグリセロ−ル；崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、たとえばパラフィン；吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、たとえばセチルアルコ−ルおよび／またはモノステアリン酸グリセロ−ル；吸収剤、たとえばカオリンおよび／またはベントナイト粘土；潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ−ル、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤も含むことができる。
【０２４７】
離型剤、湿潤剤、コ−ティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料および抗酸化剤も製薬組成物中に存在することができる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための例示的なコ−ティング剤としては、腸溶コ−ティングに使用されるコ−ティング剤、たとえば酢酸フタル酸セルロ−ス、ポリビニル酢酸フタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマ−、酢酸トリメリト酸セルロ−ス、カルボキシメチルエチルセルロ−ス、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スなどが挙げられる。製薬的に許容される抗酸化剤の例としては：水溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソ−ル、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロ−ルなど；および金属キレ−ト剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ソルビト−ル、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０２４８】
組成物は、一例として、各種の比でヒドロキシプロピルメチルセルロ−スを、または他のポリマ−マトリクス、リポソ−ムおよび／またはミクロスフェアを使用して、活性剤の低速または制御放出を提供するように調合することも可能である。さらに本発明の製薬組成物は、乳白剤を含有することが可能であり、製薬組成物が消化管のある部分にて活性剤のみを、または活性剤を優先的に遅延方式で放出できるように調合することが可能である。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマ−物質およびワックスが挙げられる。活性剤は、場合により上記の賦形剤の１つ以上を用いたマイクロカプセル化形でもよい。
【０２４９】
経口投与用の適切な液体投薬形としては、例証として、製薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。液体投薬形は通例、活性剤と、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ−ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ−ル、油（たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリ−ブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロ−ル、テトラヒドロフリルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ルおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの不活性希釈剤とを含む。懸濁剤は、懸濁化剤、たとえばエトキシ化イソステアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンソルビト−ルおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロ−ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにその混合物を含有できる。
【０２５０】
経口投与用の場合、本発明の製薬組成物は、単位投薬形に包装できる。「単位投薬形」という用語は、各単位が単独で、または１つ以上の追加の単位と合せてのどちらかで所望の治療効果を生じるために計算された活性剤の所定の量を含有するように、患者に投薬するのに適切な物理的に別個の単位を指す。たとえばこのような単位投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などが可能である。
【０２５１】
別の実施形態において、本発明の組成物は吸入投与に適しており、通例、エアゾ−ル剤または粉剤の形であろう。このような組成物は一般に、周知の送達装置、たとえばネブライザ、乾燥粉剤、または定量吸入器を使用して投与される。ネブライザ装置は、組成物を患者の気道内に運搬されるミストとして噴霧させる高速空気流を生成する。例示的なネブライザ調合物は、溶液を形成するために担体に溶解された、または呼吸可能なサイズの微粉化粒子の懸濁物を形成するために微粉化されて担体と合せられた活性剤を含む。乾燥粉末吸入器は、吸気中に患者の気流中に分散された易流動性粉末として活性剤を投与する。例示的な乾燥粉末調合物は、ラクト−ス、デンプン、マンニト−ル、デキストロ−ス、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、およびその組み合せなどの賦形剤と乾燥ブレンドされた活性剤を含む。定量吸入器は、計量した活性剤の量を、圧縮推進剤ガスを使用して放出する。例示的な定量調合物は、液化推進剤、たとえばクロロフルオロカ−ボンまたはヒドロフルオロアルカンによる活性剤の溶液または懸濁物を含む。このような調合物の任意の成分としては、共溶媒、たとえばエタノ−ルまたはペンタン、ならびに界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。このような組成物は通例、冷却または加圧されたヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノ−ル（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に添加することによって調製される。懸濁物を調製するために、活性剤は微粉化されて、次に推進剤と混合される。あるいは懸濁調合物は、界面活性剤のコ−ティングを活性剤の微粉化粒子にスプレ−乾燥させることによって調製できる。次に調合物を、吸入器の一部を形成するエアゾ−ルキャニスタ内に装填する。
【０２５２】
本発明の化合物は、非経口的に（たとえば皮下、静脈内、筋肉、または腹腔内注射によって）投与することもできる。このような投与では、活性剤は滅菌液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような調合物を調製するための例示的な溶媒としては、水、食塩水、低分子量アルコ−ル、たとえばプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口調合物は、１つ以上の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有することができる。界面活性剤、追加の安定剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、調合剤に安定性を与えるために、たとえばエステルおよびアミド結合の加水分解、または化合物中に存在することができるチオ−ルのダイマ−化を最小化または回避するために特に有用である。これらの調合物は、滅菌注射用媒質、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用によって滅菌させることができる。
【０２５３】
本発明の化合物は、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して経皮投与することもできる。たとえば化合物は、浸透促進剤、たとえばプロピレングリコ−ル、モノラウリン酸ポリエチレングリコ−ル、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合して、パッチまたは同様の送達システムに包含させることができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の賦形剤は、所望ならばこのような経皮組成物で使用できる。
【０２５４】
所望ならば、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と組み合せて投与できる。それゆえ一実施形態において、本発明の製薬組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含有する。たとえば組成物は、利尿薬、β１アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素、ＡＴ１受容体拮抗薬、ネプリライシン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病剤、抗血栓剤、レニン阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害薬、およびその組み合せから成る群より選択される、「第２剤」とも呼ばれる１つ以上の薬剤をさらに含むことができる。このような治療剤は当分野で周知であり、例を下に記載する。本発明の化合物を第２剤と組み合せることによって、三重療法を達成することができる；ＡＴ１受容体拮抗薬活性、ＮＥＰ阻害活性および第２剤（たとえばβ１アドレナリン受容体遮断薬）と関連する活性は、２つのみの活性成分を使用して達成できる。２つの活性成分を含有する組成物は通例、３つの活性成分を含有する組成物よりも調合が容易であるため、このような２成分組成物は３つの活性成分を含有する組成物よりも大きな利点をもたらす。したがって本発明のまた別の態様において、製薬組成物は本発明の化合物と、第２の活性剤と、製薬的に許容される担体を含む。第３、第４などの活性成分も組成物に含まれることがある。併用療法では、投与される本発明の化合物の量はもちろんのこと、第２剤の量も、単剤療法で通例投与される量よりも少ないことがある。
【０２５５】
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合されて両方の薬剤を含有する組成物を形成することができるか；または各薬剤が、患者に同時にまたは別の時点に投与される独立した別個の組成物中に存在できるかのどちらかである。たとえば本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の活性剤と組み合されて、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組み合せを形成することができる。さらに活性剤は製薬的に許容される担体と組み合されて、本発明の化合物と、第２の活性剤と、製薬的に許容される担体を含む製薬組成物を形成することができる。本実施形態において、組成物の成分は通例、混合またはブレンドされて物理的混合物を生成する。次に物理的混合物は、本明細書に記載した経路のいずれかを使用して治療的有効量で投与される。
【０２５６】
あるいは活性剤は、患者への投与前には独立して別個のままである。本実施形態において、薬剤は投与前に共に物理的に混合されないが、同時に、または独立した組成物として別の時点に投与される。このような組成物は、別個に包装することができるか、またはキット内に共に包装することができる。別の時点に投与されるとき、第２剤は通例、本発明の化合物の投与と同時から投薬の約２４時間後の範囲にわたる、本発明の化合物の投与後の２４時間以内に投与されるであろう。これは連続投与とも呼ばれる。それゆえ本発明の化合物は、各活性剤ごとに錠剤１つとして、２つの錠剤を使用して別の活性剤と同時に、または連続的に経口投与することが可能であり、ここで連続的にとは、本発明の化合物の投与直後に、またはある所定の時間の後に（たとえば１時間後または３時間後に）投与されることを意味する。あるいは組み合せは、別の投与経路によって、たとえば一方は経口的に、他方は吸入によって投与することができる。
【０２５７】
一実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む第１の投薬形と、本明細書で述べる１つ以上の第２剤を含む少なくとも１つの追加の投薬形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の投薬形および第２（または第３など）の投薬形は共に、患者の疾患または病状の治療または防止のための活性剤の治療用有効量を含む。
【０２５８】
第２剤は含まれる場合、第２剤が通例、本発明の化合物と同時投与されるときに治療的に有用な効果を生成する量で投与されるように、治療的有効量で存在する。第２剤は、製薬的に許容される塩、溶媒和物、場合により純粋な立体異性体などの形であることが可能である。第２剤は、プロドラッグ、たとえばエステル化されたカルボン酸基を有する化合物の形でもよい。それゆえ下で挙げる第２剤は、このような形をすべて含むことを意図しており、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製できる。
【０２５９】
一実施形態において、本発明の化合物は利尿薬と組み合せて投与される。代表的な利尿薬は、これに限定されるわけではないが：炭酸脱水酵素阻害薬、たとえばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミド；スルホンアミド利尿薬、たとえばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセレニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロルアミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドはもちろんのこと、非スルホンアミド利尿薬、たとえばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、たとえばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバ−トも含む、ル−プ利尿薬；浸透圧利尿薬、たとえばマンニト−ル；スピロノラクトンなどのアルドステロン拮抗薬、ならびにアミロライドおよびトリアムテレンを含むＮａ＋チャネル阻害薬を含む、カリウム保持性利尿薬；チアジドおよびチアジド様利尿薬、たとえばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、利尿薬は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびその組み合せより選択される。利尿薬は、１日に付き約５〜５０ｍｇ、さらに代表的には１日に付き６〜２５ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日に付き６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０２６０】
本発明の化合物は、β１アドレナリン受容体遮断薬と組み合せて投与することもできる。代表的なβ１アドレナリン受容体遮断薬としては、これに限定されるわけではないが、アセブトロ−ル、アルプレノロ−ル、アモスラロ−ル、アロチノロ−ル、アテノロ−ル、ブフェノロ−ル、ベタキソロ−ル、ベバントロ−ル、ビソプロロ−ル、ボピンドロ−ル、ブシンドロ−ル、ブクモロ−ル、ブフェトロ−ル、ブフラロ−ル、ブニトロロ−ル、ブプラノロ−ル、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロ−ル、カラゾロ−ル、カルテオロ−ル、カルベジロ−ル、セリプロロ−ル、セタモロ−ル、クロラノロ−ル、ジレバロ−ル、エパノロ−ル、エスモロ−ル、インデノロ−ル、ラベタロ−ル、レボブノ−ル、メピンドロ−ル、メチプラノロ−ル、メトプロロ−ル、たとえばコハク酸メトプロロ−ルまたは酒石酸メトプロロ−ル、モプロロ−ル、ナドロ−ル、ナドキソロ−ル、ネビバロ−ル、ニプラジロ−ル、オクスプレノロ−ル、ペンブトロ−ル、ペルブトロ−ル、ピンドロ−ル、プラクトロ−ル、プロネタロ−ル、プロプラノロ−ル、ソタロ−ル、スフィナロ−ル、タリンド−ル、テトラトロ−ル、チリソロ−ル、チモロ−ル、トリプロ−ル、キシベノロ−ル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な一実施形態において、β１アドレナリン受容体遮断薬はアテノロ−ル、ビソプロロ−ル、メトプロロ−ル、プロプラノロ−ル、ソタロ−ル、およびその組み合せより選択される。
【０２６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合せて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬としては、これに限定されるわけではないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジビン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニルアミン、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチダジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な一実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジビン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、ベラパミル、およびその組み合せより選択される。
【０２６２】
本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と組み合せて投与することもできる。代表的なＡＣＥ阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、アクプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその組み合せより選択される。
【０２６３】
一実施形態において、本発明の化合物は、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）としても公知であるＡＴ１受容体拮抗薬と組み合せて投与される。代表的なＡＲＢとしては、これに限定されるわけではないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノ−ルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびその組み合せより選択される。例示的な塩としては、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタンメシラ−ト、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通例、ＡＲＢは用量当たり約４〜６００ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、例示的な１日投薬量は、１日に付き２０〜３００ｍｇの範囲である。
【０２６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害薬と組み合せて投与される。代表的なＮＥＰ阻害薬は、これに限定されるわけではないが：カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル
（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８
（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５
（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；Ｈｅｐｗｏｒｔｈら（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）へのＷＯ  ２００６／０２７６８０に記載された、３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン誘導体；ＪＭＶ−３９０−１
（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７
（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４
（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５
（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６
（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５
（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３
（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２
（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８
（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＮＥＰ阻害薬は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびその組み合せより選択される。ＮＥＰ阻害薬は、１日に付き約２０〜８００ｍｇを供給するのに十分な量で投与され、代表的な１日投薬量は、１日に付き５０〜７００ｍｇ、さらに一般的には１日に付き１００〜６００または１００〜３００ｍｇである。
【０２６５】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合せて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとしては、これに限定されるわけではないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロ−ス、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラ−ト、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブロペラモ−ル、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサ−ル、フルプロフェン、フルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾ−ル、ロルノキシカム、メクロフェナメ−ト、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オクスピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン、プラノプロフェン、サルサラ−ト、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデ−ト、ジドメタシン、ゾメピラク、およびその組み合せが挙げられる。詳細な実施形態において、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびその組み合せより選択される。
【０２６６】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合せて投与される。代表的な抗脂質剤は、これに限定されるわけではないが：スタチン、たとえばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）；およびその組み合せが挙げられる。
【０２６７】
また別の実施形態において、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合せて投与される。代表的な抗糖尿病剤は、これに限定されるわけではないが：インスリンおよびインスリン誘導体などの注射薬；ビグアニド、たとえばメトホルミン、グルカゴン拮抗薬、α−グルコシダ−ゼ阻害薬、たとえばアカルボ−スおよびミグリト−ル、メグリチニド、たとえばレパグリニド、オキサジアゾリジンジオン、スルホニル尿素、たとえばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドおよびトラザミド、チアゾリジンジオン、たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含む経口的に有効な薬物；およびその組み合せが挙げられる。
【０２６８】
一実施形態において、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合せて投与され、抗血栓剤の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびその組み合せが挙げられる。本発明の化合物は、レニン阻害薬とも組み合せて投与することが可能であり、その例としては、これに限定されるわけではないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびその組み合せが挙げられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン受容体拮抗薬と組み合せて投与され、エンドセリン受容体拮抗薬の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびその組み合せが挙げられる。本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害薬とも組み合せて投与することが可能であり、その例としては、これに限定されるわけではないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびその組み合せが挙げられる。また別の実施形態において、本発明の化合物は、アルドステロン拮抗薬と組み合せて投与され、アルドステロン拮抗薬の代表的な例としては、これに限定されるわけではないが、エプレレノン、スピロノラクトンおよびその組み合せが挙げられる。
【０２６９】
組み合された治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法でも有用であるかもしれない。たとえばバセレティック（登録商標）という商標で販売されている、ＡＣＥ阻害薬エナラプリル（マレイン酸塩形の）および利尿薬ヒドロクロロチアジドの組み合せ、またはカルシウムチャネル遮断薬アムロジピン（ベシル酸塩の）およびＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形の）の組み合せ、またはカルシウムチャネル遮断薬およびスタチンの組み合せはすべて、本発明の化合物と共に使用することができる。二重作用剤も本発明の化合物との併用療法で有用であるかもしれない。たとえば：ＡＶＥ−０８４８
（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチラミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７
（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアザピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３
（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１
（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリラ−ト；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５
（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト（ｇｅｍｐａｔｒｉｌａｔ）；ＭＤＬ−１０１２６４
（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７
（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラ−ト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラ−ト；ＳＡ−８９８
（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０
（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびその組み合せなどのアンギオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害薬も含むことができる。詳細な一実施形態において、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬は：ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリラ−ト、オマパトリラ−ト、サムパトリラ−ト、およびその組み合せより選択される。
【０２７０】
他の治療剤、たとえばα２作動性受容体作動薬およびバソプレシン受容体拮抗薬も併用療法で有用なことがある。例示的なα２作動性受容体作動薬としては、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグァンファシンが挙げられる。例示的なバソプレシン受容体拮抗薬としては、トルバプタンが挙げられる。
【０２７１】
以下の調合物は、本発明の代表的な製薬組成物を例示する。
【０２７２】
例示的な経口投与用硬ゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレ−乾燥ラクト−ス４４０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｇを完全にブレンドする。次に、１カプセル当たり化合物５００ｍｇを供給するために、得られた組成物を硬ゼラチンカプセル内に装填する。あるいは本発明の化合物２０ｍｇをデンプン８９ｍｇ、微結晶性セルロ−ス８９ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇと完全に混合する。次に混合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させて、１カプセル当たり組成物２００ｍｇを有するように硬ゼラチンカプセル内に装填する。
【０２７３】
例示的な経口投与用ゼラチンカプセル調合物
本発明の化合物（１００ｍｇ）をモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン５０ｍｇおよびデンプン粉末２５０ｍｇと完全にブレンドする。次に、１カプセル当たり組成物３００ｍｇを供給するために、混合物をゼラチンカプセル内に装填する。あるいは本発明の化合物４０ｍｇを微結晶性セルロ−ス（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０３）２６０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．８ｍｇと完全に混合する。次に、１カプセル当たり組成物３００ｍｇ有するゼラチンカプセル内（サイズ＃１、白色、不透明）に混合物を装填する。
【０２７４】
例示的な経口投与用錠剤調合物
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン４５ｍｇ、および微結晶性セルロ−ス３５ｍｇをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させて、完全に混合する。このように産生された微粒を５０〜６０℃で乾燥させて、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シ−ブを通過させる。ポリビニルピロリドンの溶液（１０％滅菌水溶液として４ｍｇ）をナトリウムカルボキシメチルデンプン４．５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ、およびタルク１ｍｇと混合して、次にこの混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．シ−ブに通過させる。次にナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを微粒に添加する。混合後、混合物を打錠機で圧縮して重さ１００ｍｇの錠剤を得る。
【０２７５】
あるいは本発明の化合物２５０ｍｇを微結晶性セルロ−ス４００ｍｇ、二酸化ケイ素（ヒュ−ムド）１０ｍｇ、およびステアリン酸５ｍｇと完全に混合する。次に混合物を圧縮して、１錠に付き組成物６６５ｍｇを有する錠剤を形成する。
【０２７６】
あるいは本発明の化合物４００ｍｇをコ−ンスタ−チ５０ｍｇ、クロスカルメロ−スナトリウム２５ｍｇ、ラクト−ス１２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと完全に混合する。次に混合物を圧縮して、１錠に付き組成物６００ｍｇを有する分割錠剤を形成する。
【０２７７】
あるいは本発明の化合物１００ｍｇをコ−ンスタ−チ１００ｍｇおよびゼラチン水溶液（２０ｍｇ）と完全にブレンドする。混合物を乾燥させ、粉砕して微粉にする。微結晶性セルロ−ス（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム５ｍｇをゼラチン調合物と混合して、粒状にし、得られた混合物を圧縮して、１錠に付き活性剤１００ｍｇを有する錠剤を形成する。
【０２７８】
例示的な経口投与用懸濁調合物
以下の成分を混合して、懸濁剤１０ｍＬに付き活性剤１００ｍｇを含有する懸濁剤を形成する：
【０２７９】
【表１】
2010518003.tif 000072
例示的な注射投与用注射用調合物
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨは、必要に応じて０．５ＮＨＣｌ水溶液または０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ４に調整して、次に注射用に十分な水を添加して全量２０ｍＬを得る。次に混合物を滅菌０．２２μｍフィルタで濾過して、注射投与に適切な滅菌溶液を得る。
【０２８０】
例示的な吸入投与用組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化して、次にラクト−ス２５ｍｇとブレンドする。このブレンドした混合物を次にゼラチン吸入カ−トリッジに装填する。たとえば乾燥粉末吸入器を使用して、カ−トリッジの中身を投与する。
【０２８１】
あるいは本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を、脱塩水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解させて調製した溶液に分散させる。得られた懸濁物をスプレ−乾燥させ、次に微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成する。次に微粉化組成物を、吸入器によって投与されるときに活性剤約１０μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量の加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カ−トリッジに装填する。
【０２８２】
あるいは本発明の化合物２５ｍｇをクエン酸緩衝（ｐＨ５）等張食塩水１２５ｍＬに溶解させる。混合物を撹拌、超音波処理して、化合物を溶解させる。溶液のｐＨを確認して、必要ならば１ＮＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加することによってｐＨ５まで調整する。溶液は、用量当たり活性成分約１０μｇ〜約５００μｇを供給するネブライザ装置を使用して投与する。
【実施例】
【０２８３】
本発明の具体的な実施形態を例証するために、以下の調製物および実施例を与える。しかしこれらの具体的な実施形態は、特に指摘しない限り、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。
【０２８４】
以下の省略形は、別途指摘しない限り以下の意味を有し、本明細書で使用され、定義されていない他のいずれの省略形もその標準的な意味を有する。
ＡＣＥ  アンギオテンシン変換酵素
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＰＰ  アミノペプチダ−ゼＰ
ＡＴ１  アンギオテンシンＩＩタイプ１（受容体）
ＡＴ２  アンギオテンシンＩＩタイプ２（受容体）
ＢＣＡ  ビシンコニン酸
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ  ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ  酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ  エチレングリコ−ルビス（β−アミノエチルエ−テル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノ−ル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｍｃａ  （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＯＨ  メタノ−ル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ  ネプリライシン（ＥＣ  ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ  リン酸緩衝食塩水
ＳＨＲ  自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０  ポリエチレングリコ−ルソルビタンモノラウリン酸。
【０２８５】
本明細書で使用され、定義されていない他のいずれの省略形もその標準的な一般に認められた意味を有する。別途記載しない限り、すべての物質、たとえば試薬、開始物質および溶媒は、商品供給者（たとえばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入して、さらに精製せずに使用した。
【０２８６】
調製物１
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル
【０２８７】
【化６９】
2010518003.tif 000073
Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾ−ル（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭによる窒素飽和懸濁物に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過して、有機溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物を白色固体として得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  ６Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．４３−７．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５６  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１）
２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）アミド
【０２９０】
【化７０】
2010518003.tif 000074
（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２３．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１ＭＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。中間体（１ａ）をさらに精製せずに使用した。
【０２９１】
ＴＦＡ塩としての（２−ブチリル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｂ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（１ｃ）：中間体（１ａ）（８．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化ブチリル（１．５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を室温にて１時間撹拌した。１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（１ｂ）を得た。中間体（１ｂ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）による溶液を室温にて３時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（１ｃ）を得た（収率２２％）。
【０２９２】
チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（１ｄ）および表題化合物：ＢＯＰ（３０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、中間体（１ｃ）（３００ｍｇ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）による室温の溶液に添加した。５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ）を添加して、溶液を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗中間体（１ｄ）を得て、次にこれをＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）に窒素下、室温にて溶解させた。３時間後、混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（収率７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
【０２９３】
1H NMR (CDCl3）δ (ppm）0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.1 (m, 3H),1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.5-2.7 (m,6H), 3.5-3.7 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H),7.5-7.7 (m, 3H), 7.9 (d, 1H)。
【０２９４】
（実施例２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド
【０２９５】
【化７１】
2010518003.tif 000075
（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）による溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、１ＭＫＯＨ水溶液（７０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物（２ａ）を精製せずに次のステップで使用した。
【０２９６】
（２−ペンタノイル［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｂ）：中間体（２ａ）（７．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（１．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の添加を続けた。室温での２時間後、１ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加して、混合物を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した（収率７５．３％）。粗生成物（２ｂ）を精製せずに次のステップで使用した。
【０２９７】
ＴＦＡ塩としてのペンタン酸（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］（２ｃ）：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の粗中間体（２ｂ）（６．５ｇ、９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌの溶液を室温にて４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（２ｃ）を得た（収率８１．８％）。
【０２９８】
Ｎ−（２，２−ジメチル−１−プロピオニルオキシ）−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド（２ｄ）：ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体（２ｃ）（５０ｍｇ）、２−（２，２−ジメチルピロピオニルオキシカルバモイル）−４−メチルペンタンン酸（３１ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）に添加して、室温にて１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗中間体（２ｄ）を次のステップで使用した。
【０２９９】
表題化合物：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体（２ｄ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を窒素下で一晩撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３７Ｎ７Ｏ４の計算値、５３６．２９；実測値、５３６．４。
【０３００】
調製物２
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３０１】
【化７２】
2010518003.tif 000076
４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（４８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５０ｍＬ）の溶液を室温にて撹拌した。５．５時間後、混合物を真空中で濃縮した。過剰な塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留によって除去して、黄色固体（５２．６ｇ）を得た。次に物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させて、０℃まで冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、そして１Ｍカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦによる溶液（２５０ｍＬ）を添加した。追加の固体カリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６２．３ｇ）を黄色油として得て、これを次のステップで直接使用した。
【０３０２】
過酸化ベンゾイル（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を上の油（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（８００ｍＬ）およびＮＢＳ（４１．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）による溶液に添加して、還流下で加熱した。４．５時間後、過酸化ベンゾイル（１ｇ）を、そして３０分後にＮＢＳ（１６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を合計６時間撹拌して、次に冷却し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を次に４℃のジエチルエ−テルおよびヘキサンから一晩結晶化させて、表題化合物（４０．７ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）１．１  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１−７．６  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３０４】
（実施例３）
４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸
（３−１；Ｒ６＝ベンゾイル）および４’−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸（３−２；Ｒ６＝ｉ−ブチル）
【０３０５】
【化７３】
2010518003.tif 000077
４’−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ａ）：調製物２に記載したように作製した４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次にＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗中間体（３ａ）（収率９８．４％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３０６】
４’−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ｂ）および４’−［（２−アミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチルビフェニル−２−カルボン酸（３ｃ）：粗中間体（３ａ）（１５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（４．６ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を室温にて３時間加熱した。１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加して、溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で抽出した。有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体（３ｂ）を得た。中間体（３ｂ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）による溶液を室温にて４０分間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（３ｃ）を得た。
【０３０７】
表題化合物（３−１）および（３−２）：２個の別々のバイアルにおいて、ＨＡＴＵ（４７．２ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（２５．４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）または２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸（２９．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７μＬ）による溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌してから、中間体（３ｃ）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）による溶液を各溶液に添加した。溶液をさらに３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して中間体を得て、２個の別々のバイアルにおいて、それぞれＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温にて窒素下で３時間加熱した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（３−１）ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、５３３．２４；実測値、 ５３３．２；および
（３−２）ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、４９９．２６；実測値、４９９．２。
【０３０８】
（実施例４）
４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−１；Ｒ５＝−ＣＨ２ＳＨ；Ｒ６＝ベンゾイル）、４−（｛［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−２；Ｒ５＝−ＳＨ；Ｒ６＝ベンジル）、４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−３；Ｒ５＝−ＣＨ２ＳＨ；Ｒ６＝ｉ−ブチル）、４−（｛［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−４；Ｒ５＝−ＣＨ２ＳＨ；Ｒ６＝ｉ−プロピル）、および４−（｛［２−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（４−５；Ｒ５＝−ＣＨ２ＳＨ；Ｒ６＝メチル）
【０３０９】
【化７４】
2010518003.tif 000078
４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）メチル安息香酸メチルエステル（４ａ）：メチル４−ブロモメチルベンゾア−ト（１０ｇ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２８ｇ）、および炭酸カリウム（９．１ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次にＤＣＭ（２×２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗中間体（４ａ）（収率８７．８％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３１０】
４−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル（４ｂ）およびＴＦＡ塩としての４−［（２−アミノエチル）ペンタノイルアミノ］メチル安息香酸メチルエステル（４ｃ）：ＤＩＰＥＡ（１０．６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を粗中間体（４ａ）（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および塩化バレリル（２．７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。混合物を室温にて３時間撹拌した。１ＭＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を０℃の混合物に添加して、得られた溶液を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、中間体（４ｂ）を得た（８７．８％）。中間体（４ｂ）（７ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の４ＭＨＣｌに室温にて溶解させた。３時間後、沈殿物を濾過した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（４ｃ）を得た（収率５４．１％）。
【０３１１】
表題化合物（４−１）、（４−２）、（４−３）、（４−４）および（４−５）：ＢＯＰ（９９．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を、中間体（４ｃ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）、および２−アセチルスルファニルメチル−３−フェニルプロピオン酸（５３．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−３−フェニルプロピオン酸（５０．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（４６．１ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−３−メチル酪酸（４２．９ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、または３−アセチルスルファニル−２−メチルプロピオン酸（３６．６ｍｇ、２２６μｍｏｌ）のいずれかの溶液に、５個の別々の２０ｍＬバイアル内で室温にて添加した。５分後に追加のＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を各バイアルに添加した。３時間後、混合物を濃縮して、各中間体をさらに精製せずに次のステップで使用した。各混合物の濃縮物をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に別々に溶解させて、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。各混合物を６ＭＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（４−１）ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、４５７．２１；実測値、４５７．２；
（４−２）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、４４３．１９；実測値、４４３．２；
（４−３）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、４２３．２２；実測値、４２３．２；
（４−４）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、４０９．２１；実測値、４０９．２；および
（４−５）ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、３８１．１８；実測値、３８１．２。
【０３１２】
（実施例５）
２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）アミド（５−１）
【０３１３】
【化７５】
2010518003.tif 000079
（Ｓ）−２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノプロパン−１−オ−ル（５ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（９．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オ−ル（３．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）による溶液を室温にて一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって中間体（５ａ）を得た。
【０３１４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｂ）：塩化ブチリル（２５８μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を中間体（５ａ）（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５０４μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。溶液を室温にて３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加して、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｂ）を白色固体（９４２ｍｇ）として得た。
【０３１５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキシエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｃ）：デス・マ−チン・ペルヨ−ジナン（９７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を中間体（５ｂ）（４７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。３０分後、水（２０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｃ）を白色固体（４１１ｍｇ）として得た。
【０３１６】
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシイミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｄ）：塩酸ヒドロキシルアミン（２５．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を中間体（５ｃ）（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。１５分後、水（１０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合せた有機層抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｄ）を白色固体（１４８ｍｇ）として得た。
【０３１７】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（５ｅ）：中間体（５ｄ）（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却した。１５分後、塩化チタン（ＩＩＩ）（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加して、混合物を室温にて５分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過して、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を真空中で濾過して、白色固体を得た。固体をＤＣＭおよび水で抽出した。合せた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して中間体（５ｅ）（９５ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。
【０３１８】
チオ酢酸Ｓ−［２−（（Ｓ）−２−ブチリル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノプロピルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（５ｆ）：ＢＯＰ（７４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４０．０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を中間体（５ｅ）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−アセチルスルファニルメチル−４−メチル−ペンタン酸（３４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。２０分後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって、中間体（５ｆ）を無色油（６７ｍｇ）として得た。
【０３１９】
表題化合物（５−１）：中間体（５ｆ）（３４ｍｇ、４２μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、および１．０ＭＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。３０分後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。９０分後、混合物を６．０ＮＨＣｌで中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって化合物（５−１）を白色固体（７．８ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．４。
【０３２０】
２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（（Ｓ）−２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝−３−メチルブチル）アミド（５−２）を同様の方式で作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５１．３１；実測値、５５１．４。
【０３２１】
（実施例６）
チオ酢酸Ｓ−［３−メチル−１−（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチルカルバモイル）ブチル］エステル（６−１；Ｒ５＝−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）および２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（６−２；Ｒ５＝−ＳＨ）
【０３２２】
【化７６】
2010518003.tif 000080
（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。中間体（６ａ）をさらに精製せずに使用した。
【０３２３】
（２−ペンタノイル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６ｂ）およびペンタン酸（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド（６ｃ）：中間体（６ａ）（６．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）による０℃の溶液に、塩化バレリル（１．４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加して、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の添加を続けた。室温での３時間後、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加して、溶媒を真空中で除去した。固体をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。合せた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（６ｂ）を得た。中間体（６ｂ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）による溶液を室温にて１時間撹拌した。沈殿物を濾過して、逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体（６ｃ）をＴＦＡ塩として得た。
【０３２４】
表題化合物（６−１）および（６−２）：ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソカプロン酸（５１．３μＬ、３４０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に室温にて溶解させた。１５分後、中間体（６ｃ）（１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、１当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）による溶液を添加した。１０分後、チオ酢酸カリウム（２４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、水（５ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６−１）。化合物（６−１）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ ｍＬ）、および６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。９０分後、混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６−２）（５０．８ｍｇ）。
【０３２５】
（６−１）ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５５１．２７；実測値、５５１．２；および
（６−２）ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．５。
【０３２６】
調製物３
塩化３−メチルペンタノイル
塩化チオニル（４．７ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を３−メチルペンタン酸（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去して、粗表題化合物を無色油（２．７ｇ）として得た。
【０３２７】
調製物４
塩化シクロプロピルアセチル
塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をシクロプロピル酢酸（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）による溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、次に濃縮して粗表題化合物（０．４ｇ）を得た。
【０３２８】
調製物５
塩化４−メチルペンタノイル
塩化チオニル（４．８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）をイソカプロン酸（２．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）による室温の溶液に添加して、一晩撹拌した。塩化チオニルを真空中で除去して、粗表題化合物（２．９ｇ）を無色油として得た。
【０３２９】
（実施例７）
２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−メチルペンタノイル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−１；Ｒ３＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−シクロプロピルアセチル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−２；Ｒ３＝−ＣＨ２−シクロプロピル）、２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（４−メチルペンタノイル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−３；Ｒ３＝−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、およびメルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−メチルブチリル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド（７−４；Ｒ３＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）
【０３３０】
【化７７】
2010518003.tif 000081
（２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７ａ）：調製物１に記載したように作製した５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（２０．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）による溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、１ＭＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、中間体（７ａ）を白色固体（１２．７ｇ）として得た。
【０３３１】
（２−｛ベンジルオキシカルボニル−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７ｂ）：中間体（７ａ）（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させて、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、続けてクロロギ酸ベンジル（８０４μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、水（２０ｍＬ）を添加して、混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）によって抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体（７ｂ）を白色固体（４．６ｇ）として得た。
【０３３２】
ＴＦＡ塩としての（２−アミノエチル）−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル（７ｃ）：中間体（７ｂ）、１，４−ジオキサン（４６ｍＬ）および４ＭＨＣｌの１，４−ジオキサン（４６ｍＬ）による溶液を室温にて撹拌した。２時間後、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（７ｃ）を得た（２．１ｇ）。
【０３３３】
チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ベンジルオキシカルボニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）−４−メチルフェニル］エステル（７ｄ）：中間体（７ｃ）（２．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）による溶液を２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）による室温の溶液に添加した。ＢＯＰ（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ−によって中間体（７ｄ）（９５３ｍｇ）を得た。
【０３３４】
ＴＦＡ塩としてのチオ酢酸Ｓ−［４−メチル−２−（２−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノエチルカルバモイル）ペンチル］エステル（７ｅ）：ヨ−ドトリメチルシラン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を中間体（７ｄ）（２．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）による溶液に室温、窒素雰囲気下で添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（７ｅ）を白色固体（１．７ｇ）として得た。
【０３３５】
表題化合物（７−１）、（７−２）、（７−３）、および（７−４）：４個の別々のバイアルで、中間体（７ｅ）（６０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。各混合物に、調製物３に記載したように作製した塩化３−メチルペンタノイル（１５．２μＬ、１１１μｍｏｌ）、または調製物４に記載したように作製した塩化シクロプロピルアセチル（１２．４μＬ、１１１μｍｏｌ）、調製物５に記載したように作製した塩化４−メチルペンタノイル（１５．２μＬ、１１１μｍｏｌ）、または塩化イソバレリル（１３．５μＬ、１１１μｍｏｌ）を添加した。各混合物に、室温のＤＩＰＥＡ（５２．７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、各混合物にそれぞれの酸塩化物０．３３当量を添加した。１５分後、溶媒を真空中で除去した。各粗混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、および６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温にて溶解させた。９０分後、各混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た：
（７−１）  ２０．１ｍｇ、純度１００％；ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４；
（７−２）  ２１．３ｍｇ、純度９９％；ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２１．２６；実測値、５２１．２；
（７−３）  ２４．０ｍｇ、純度１００％；ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４；および
（７−４）  ２４．４  ｍｇ、純度１００％；  ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
【０３３６】
調製物６
４’−ホルミルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド
【０３３７】
【化７８】
2010518003.tif 000082
２−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（６ａ）：ｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）による溶液に０℃にて添加した。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。次に混合物１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×８０ｍＬ）を用いて、続いてＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）によって抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからの結晶化によって中間体（６ａ）（２１．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値、２９２．１９；実測値、２９２．０。
【０３３８】
中間体（６ａ）（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７４ｍＬ）、およびトルエン（１５０ｍＬ）の溶液を一晩、８０℃にて窒素下で撹拌した。次に混合物を真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化させて、表題化合物（７．５ｇ）を得た。
【０３３９】
調製物７
（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−２−ベンジルプロピオン酸
【０３４０】
【化７９】
2010518003.tif 000083
塩化３−フェニルプロピオニル（７ａ）：塩化チオニル（２１．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を３−フェニルプロピオン酸（１５ｇ、９９．９ｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）による溶液に添加して、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して中間体（７ａ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３４１】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−フェニルプロピオニル）オキサゾリジン−２−オン（７ｂ）：ヘキサン（３５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍを（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）による溶液に−７８℃にて添加した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体（７ａ）（９．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加した。３０分後、混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗物質をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｂ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３４２】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（７ｃ）：ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の四塩化チタン１Ｍを、中間体（７ｂ）（１２．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）による溶液に０℃、窒素下で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。８０分後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１，３，５−トリオキサン（４．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を、続いて１０分後にＤＣＭ中の１Ｍ四塩化チタンの第２の当量を添加した。０℃での２．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）によって反応停止させた。生成物を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｃ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３４３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸（７ｄ）：水（５０ｍＬ）中の過酸化水素９Ｍを中間体（７ｃ）（１４．８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）による溶液に０℃にて添加して、続いて１．５Ｍ水酸化リチウム一水和物水溶液（５８ ｍＬ）を添加した。室温での２．５時間後、水（１００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）およびクロロホルム（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、中間体（７ｄ）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３４４】
ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−ト（１４．８ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に０℃にて添加した。１０分後、チオ酢酸（８．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）および中間体（７ｄ）（６．８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）による溶液を混合物に０℃にて滴加した。室温での３．５時間後、混合物を濃縮して、次にＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層を合せて、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化して、次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５％  ＡｃＯＨ））によって表題化合物（３．６ｇ）を得た。
【０３４５】
（実施例８）
ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド
【０３４６】
【化８０】
2010518003.tif 000084
｛２−［（２’−ｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（８ａ）：４’−ホルミルビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ；調合物６に記載したように調製）をＮ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中１％  ＡｃＯＨによる溶液に添加して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の添加を続けた。混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（８ａ）をＴＦＡ塩（５．６ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値  ４６１．６２；  実測値  ４６２．３。
【０３４７】
ペンタン酸（２−アミノエチル）−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミド・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（８ｂ）：塩化バレリル（３９４μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を中間体（８ａ）（１．８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）による０℃の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体（８ｂ）を得た。（８ｂ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１２ｍＬ）による溶液を４０℃にて加熱した。８時間後、混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって中間体（８ｂ）をＴＦＡ塩（１．１ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値、３８９．５１；実測値、３９０．４。
【０３４８】
チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）−２−｛２−［ペンタノイル−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝−３−フェニルプロピル）エステル（８ｃ）：（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−２−ベンゾイルプロパン酸（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ；調製物７に記載したように調製）およびＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）による溶液を調製した。３０分後、中間体（８ｂ）（５００ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ−［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５％  ＡｃＯＨ）］によって中間体（８ｃ）（６３６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値、６０９．８０；実測値、６１０．４。
【０３４９】
表題化合物：塩化アセチル（２２２μＬ、３．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（７２７μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を中間体（８ｃ）（６３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）による溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体を得た。粗中間体のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）による溶液を窒素下で１時間撹拌した。混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和して、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＣＬによって表題化合物を得た（６３．７ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値、６１０．２３；実測値、６１０．５。
【０３５０】
（実施例９）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物９−１〜９−１５も調製した：
【０３５１】
【化８１】
2010518003.tif 000085
【０３５２】
【表２】
2010518003.tif 000086
（９−１）  ２−メルカプト−５−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（９−２）  ２−メルカプトメチルヘキサン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−３）  ２−メルカプトメチル−３−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−４）  Ｎ−［２−（３−シクロペンチル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３５．２８；実測値、５３５．２。
（９−５）  Ｎ−［２−（３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。  ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４９．２９；実測値、５４９．２。
（９−６）  Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−２−ナフタレン−１−イルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５９３．２６；実測値、５９３．２。
（９−７）  （Ｒ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（９−８）  （Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（９−９）  （Ｒ）−２−メルカプトペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋  Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８０．６。
（９−１０）  （Ｓ）−２−メルカプトペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８１．２。
（９−１１）  Ｎ−［２−（２−シクロプロピルメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０７．２５；実測値、５０７．２。
（９−１２）  Ｎ−［２−（２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３５．２８。
（９−１３）  （Ｓ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−１４）  （Ｒ）−２−メルカプト−４，４−ジメチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（９−１５）  Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．４。
【０３５３】
（実施例１０）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１０−１および１０−２も調製した。
【０３５４】
【化８２】
2010518003.tif 000087
（１０−１）  ４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（Ｒ６＝ｉ−ブチル）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６の計算値、４３６．２４；実測値、４３６．２。
（１０−２）  ４−（｛［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）安息香酸（Ｒ６＝ベンジル）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の計算値、４７０．２２；実測値、４７０．２。
【０３５５】
（実施例１１）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１１−１〜１１−１０も調製した：
【０３５６】
【化８３】
2010518003.tif 000088
【０３５７】
【表３】
2010518003.tif 000089
（１１−１）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．４。
（１１−２）  ペンタン酸［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．４。
（１１−３）  ペンタン酸［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．４。
（１１−４）  ２−メルカプト−３−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．４。
（１１−５）  ペンタン酸［２−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４８１．２３；実測値、４８１．２。
（１１−６）  （Ｓ）−２−（２−メルカプトアセチルアミノ）−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値、５６６．２８；実測値、５６６．４。
（１１−７）  ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ４の計算値、５７０．２８；実測値、５７０．４。
（１１−８）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（１１−９）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．３。
（１１−１０）  ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。
【０３５８】
（実施例１２）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１２−１および１２−２も調製した：
【０３５９】
【化８４】
2010518003.tif 000090
（１２−１）  ペンタン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド（Ｒ６＝ベンジル）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋  Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５８５．２９；実測値、５８５．５。
（１２−２）  ペンタン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド（Ｒ６＝−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５１．３１；実測値、５５１．４。
【０３６０】
（実施例１３）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１３−１〜１３−１７も調製した：
【０３６１】
【化８５】
2010518003.tif 000091
【０３６２】
【表４】
2010518003.tif 000092
（１３−１）  Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．２。
（１３−２）  Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ４の計算値、５２２．２８；実測値、５２２．２。
（１３−３）  ２−ベンジル−Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の計算値、５５６．２６；実測値、５５６．２。
（１３−４）  Ｎ−（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−２−メルカプトメチル−３−メチルブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（１３−５）  Ｎ−（２−｛アセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−２−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値、５２８．２３；実測値、５２８．２。
（１３−６）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．０。
（１３−７）  ２−メルカプトメチル−３−フェニル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２９．２３；実測値、５２９．０。
（１３−８）  ３−メルカプト−２−メチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４５３．２０；  実測値  ４５３．０。
（１３−９）  ３−シクロプロピル−２−メルカプトメチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９３．２３；  実測値  ４９３．０。
（１３−１０）  （Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５１５．２２；  実測値 ５１５．０。
（１３−１１）  Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の計算値、５０８．２６；  実測値 ５０８．０。
（１３−１２）  ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−｛プロピオニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ４の計算値、５４２．２４；  実測値  ５４２．０。
（１３−１３）  （Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−Ｎ−（２−｛プロピオニル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）プロピオンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４５３．２０；実測値、４５３．０。
（１３−１４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（１３−１５）  （Ｒ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］実測値、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓ、５０９．２６；実測値、５０９．２。
（１３−１６）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−エチルブチリル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ）エチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４。
（１３−１７）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値、５６２．２３；実測値、５６２．５。
【０３６３】
（実施例１４）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１４−１〜１４−７も調製した：
【０３６４】
【化８６】
2010518003.tif 000093
【０３６５】
【表５】
2010518003.tif 000094
（１４−１）  ４’−｛［（（Ｓ）−１−｛２−［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］エチルカルバモイル｝−２−メチルプロピル）ペンタノイルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値、６８９．３３。
（１４−２）  ４’−｛［（｛（Ｒ）−１−［（２−メルカプトアセチルアミノ）メチル］−２−メチルプロピルカルバモイル｝メチル）ペンタノイルアミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値、５２８．２５；実測値、５２８．４。
（１４−３）  ４’−（｛［（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、５１９．２２；実測値、５１９．４。
（１４−４）  ４’−（｛［（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６の計算値、４９８．２５；実測値、４９８．４。
（１４−５）  ４’−（｛［（（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ６の計算値、５３２．２４；実測値、５３２．４。
（１４−６）  ４’−（｛［（１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ６の計算値、５１２．２７；実測値、５１２．４。
（１４−７）  ４’−（｛［（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）メチル］ペンタノイルアミノ｝メチル）ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ６の計算値、５４６．２５；実測値、５４６．４。
【０３６６】
（実施例１５）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１５−１〜１５−８も調製した：
【０３６７】
【化８７】
2010518003.tif 000095
【０３６８】
【表６】
2010518003.tif 000096
（１５−１）  ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−｛［６−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝ブチリルアミノ）ヘキシルカルバモイル］メチル｝マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４２Ｈ５５Ｎ９Ｏ６の計算値、７８２．４３；実測値、７８２．３。
（１５−２）  ３−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ６の計算値、６１４．２７；実測値、６１４．４。
（１５−３）  ３−［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ７Ｏ５Ｓの計算値、６５８．２７；実測値、６５８．３。
（１５−４）  ２−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３８Ｎ８Ｏ７の計算値、６７１．２９；実測値、６７１．２。
（１５−５）  ３−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチルアミノ］−２−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ３８Ｎ８Ｏ７の計算値、６７１．２９；実測値、６７１．２。
（１５−６）  ２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ６の計算値、６１４．２７；実測値、６１４．２。
（１５−７）  ペンタン酸［（Ｓ）−１−（１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−２−メチルプロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４１Ｎ７Ｏ４の計算値、６１２．３２；実測値、６１２．２。
（１５−８）  Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）−２−メチルプロピル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、５７１．２。
【０３６９】
（実施例１６）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１６−１〜１６−３２も調製した：
【０３７０】
【化８８】
2010518003.tif 000097
【０３７１】
【表７−１】
2010518003.tif 000098
【０３７２】
【表７−２】
2010518003.tif 000099
（１６−１）  シクロペンタンカルボン酸［２−（２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４１．２３；実測値、５４１．０。
（１６−２）  シクロペンタンカルボン酸［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５０７．２５；実測値、５０７．０。
（１６−３）  シクロペンタンカルボン酸［２−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４６５．２０；実測値、４６５．０。
（１６−４）  シクロペンタンカルボン酸［２−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）エチル］−２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９３．２３；実測値、４９３．０。
（１６−５）  シクロペンタンカルボン酸［２−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）エチル］−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２７．２２；実測値、５２７．０。
（１６−６）  Ｎ−（２−｛シクロプロパンカルボニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソブチルマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の計算値、５２０．２６；実測値、５２０．０。
（１６−７）  ２−ベンジル−Ｎ−（２−｛シクロプロパンカルボニル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）−Ｎ’−ヒドロキシマロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７Ｏ４の計算値、５５４．２４；実測値、５５４．０。
（１６−８）  ペンタンプロパンカルボン酸［２−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４６５．２０；実測値、４６５．０。
（１６−９）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（２−シクロペンチルアセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ）エチル｝アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４９．２９；実測値、５４９．４。
（１６−１０）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−シクロペンチルプロピオニル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５６３．３１；実測値、５６３．４。
（１６−１１）  Ｎ−［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ベンズアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５４３．２５；実測値、５４３．２。
（１６−１２）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛フェニルアセチル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。
（１６−１３）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛（３−フェニルプロピオニル）［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、５７１．２。
（１６−１４）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５２４．２７；実測値、 ５２４．２。
（１６−１５）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−エチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５１０．２６；実測値、５１０．２。
（１６−１６）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５３８．２９；実測値、５３８．４。
（１６−１７）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ペンチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４１Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５５２．３０；実測値、５５２．４。
（１６−１８）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ヘキシル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ４３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５６６．３２；実測値、５６６．４。
（１６−１９）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５２４．２７；実測値、５２４．２。
（１６−２０）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ｓｅｃ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５３８．２９；実測値、５３８．２。
（１６−２１）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−シクロペンチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５５０．２９；実測値、５５０．４。
（１６−２２）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−シクロヘキシルメチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５７８．３２；実測値、５７８．４。
（１６−２３）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−フェニル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５５８．２６；実測値、５５８．２。
（１６−２４）  ２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛３−ベンジル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ウレイド｝エチル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値、５７２．２７；実測値、５７２．２。
（１６−２５）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸プロピルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５２５．２６；実測値、５２５．２。
（１６−２６）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸メチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、４９７．２３；実測値、４９７．２。
（１６−２７）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸エチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５１１．２４；実測値、５１１．２。
（１６−２８）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５３９．２７；実測値、５３９．２。
（１６−２９）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸イソプロピルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５２５．２６；実測値、５２５．２。
（１６−３０）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸イソブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５３９．２７；実測値、５３９．２。
（１６−３１）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸フェニルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５５９．２４；実測値、５５９．２。
（１６−３２）  ［２−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）エチル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］カルバミン酸ベンジルエステル。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値、５７３．２６；実測値、５７３．２。
【０３７３】
（実施例１７）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１７−１〜１７−８も調製した：
【０３７４】
【化８９】
2010518003.tif 000100
【０３７５】
【表８】
2010518003.tif 000101
（１７−１）  Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−Ｎ’−（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３９Ｎ７Ｏ４の計算値、５５０．３１；実測値、５５０．４。
（１７−２）  ２−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）マロンアミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ７Ｏ４の計算値、５８４．２９；実測値、５８４．４。
（１７−３）  ペンタン酸［３−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５７１．２８；実測値、 ５７１．４。
（１７−４）  ペンタン酸［３−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５５７．２６；実測値、５５７．２。
（１７−５）  ２−メルカプトメチル−４−メチル−ペンタン酸（３−｛ペンタノイル［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝プロピル）アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５３７．２９；実測値、５３７．４。
（１７−６）  ペンタン酸［３−（２−メルカプトメチル−３−メチルブチリルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、５２３．２８；実測値、５２３．２。
（１７−７）  ペンタン酸［３−（（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
（１７−８）  ペンタン酸［３−（３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ）プロピル］［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値、４９５．２５；実測値、４９５．２。
【０３７６】
（実施例１８）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式を有する化合物１８−１および１８−２も調製した：
【０３７７】
【化９０】
2010518003.tif 000102
（１８−１）  ４’−｛Ｎ’−［２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］−Ｎ−ペンタノイルヒドラジノメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸（Ｒ５＝−ＣＨ２−ＳＨ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値、５６２．２３；実測値、５６２．３。
（１８−２）  ４’−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシカルバモイル−３−フェニルプロピオニルアミノ）アセチル］−Ｎ−ペンタノイルヒドラジノメチル｝ビフェニル−２−カルボン酸（Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ））。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ７の計算値、５７５．２４；実測値、５７５．３。
【０３７８】
（実施例１９）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式（１９ａ）、（１９ｂ）、（１９ｃ）、（１９ｄ）、（１９ｅ）、または（１９ｆ）を有する化合物１９−１〜１９−２７および１９−２９〜１９−６０も調製することができる。化合物１９−２８は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した。
【０３７９】
【化９１】
2010518003.tif 000103
【０３８０】
【表９−１】
2010518003.tif 000104
【０３８１】
【表９−２】
2010518003.tif 000105
【０３８２】
【表９−３】
2010518003.tif 000106
これらの化合物は下で命名する。命名法は１つの立体異性体の実施形態を示すが、これらの化合物のすべての立体異性体が本発明に含まれることが理解される。
（１９−１）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３）  ペンタン酸［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−５）  ペンタン酸［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド（本化合物の合成は実施例８に記載されている）；
（１９−９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−１０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−１１）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１２）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１３）  ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１４）  ペンタン酸［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−１５）  ペンタン酸［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−１６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−１９）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−２０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−２１）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２２）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２３）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−２５）  ペンタン酸｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−２６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−２７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−２８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド；ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値、６２８．２２、実測値、６２８．６（本化合物は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した）；
（１９−２９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−３０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］アミド；
（１９−３１）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３２）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３３）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３４）  ペンタン酸［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−３５）  ペンタン酸｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミド；
（１９−３６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−３７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−３８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−３９）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−４０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−４１）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４２）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４３）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ペンタノイルアミノ｝エチル）アミド；
（１９−４５）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル−３−メルカプト−プロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−４９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−５０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝アミド；
（１９−５１）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５２）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５３）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５４）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；
（１９−５５）  ペンタン酸［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５６）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５７）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５８）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；
（１９−５９）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］アミド；および
（１９−６０）  ペンタン酸（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝アミド；およびその製薬的に許容される塩。
【０３８３】
（実施例２０）
上の実施例に記載した手順に従って、適切な開始物質および試薬を置き換えて、次の式（２０ａ）、（２０ｂ）、（２０ｃ）、（２０ｄ）、（２０ｅ）、または（２０ｆ）を有する化合物２０−１〜２０−２７および２０−２９〜２０−６０も調製することができる。化合物２０−２８は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した。
【０３８４】
【化９２】
2010518003.tif 000107
【０３８５】
【表１０−１】
2010518003.tif 000108
【０３８６】
【表１０−２】
2010518003.tif 000109
【０３８７】
【表１０−３】
2010518003.tif 000110
これらの化合物は下で命名する。命名法は１つの立体異性体の実施形態を示すが、これらの化合物のすべての立体異性体が本発明に含まれることが理解される。
（２０−１）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３）  Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−５）  Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−１０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−１１）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１２）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１３）  Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１４）  Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチル−ブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−１５）  Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］−Ｎ−［２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−１６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−１９）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−２０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−２１）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２２）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２３）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−２５）  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−２６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−２７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−２８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］ブチラミド、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値、６１４．２１、実測値、６１４．０（本化合物は、実施例８に記載したのと同じ方式で合成した）；
（２０−２９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−３０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）エチル］ブチラミド；
（２０−３１）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３２）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３３）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３４）  Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−３５）  Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］ブチラミド；
（２０−３６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−３７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−３８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−３９）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−４０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−３−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−４１）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４２）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４３）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４４）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸（２−｛ブチリル−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］アミノ｝エチル）アミド；
（２０−４５）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−クロロヘキシル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−ベンジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−４９）  （Ｓ）−２−メルカプトメチル−４−メチルペンタン酸｛２−［（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）ブチリルアミノ］エチル｝アミド；
（２０−５０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］エチル｝ブチラミド；
（２０−５１）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５２）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５３）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５４）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−５５）  Ｎ−［２−クロロ−２’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルスルファモイル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５６）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−３−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５７）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５８）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；
（２０−５９）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）エチル］ブチラミド；
（２０−６０）  Ｎ−（２’−アセチルスルファモイル−２−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メルカプトエチルカルバモイル］エチル｝ブチラミド；ならびにその製薬的に許容される塩。
【０３８８】
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらの生体内アッセイを使用して、試験化合物がＡＴ１およびＡＴ２受容体に結合する能力を評価した。
【０３８９】
ヒトＡＴ１およびＡＴ２受容体を発現する細胞からの膜調製
クロ−ン化ヒトＡＴ１およびＡＴ２受容体をそれぞれ安定して発現するチャイニ−ズハムスタ−卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来細胞系を、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキュベ−タ内にて、１０％ウシ胎仔血清、１０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌジェネティシンを添加したＨＡＭ’ｓ−Ｆ１２培地中で培養した。ＡＴ２受容体発現細胞は、さらに１００ｎＭ  ＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２拮抗薬）の存在下で培養した。培養物が８０〜９５％コンフルエントに達したときに、細胞をＰＢＳで完全に洗浄して、５ｍＭ  ＥＤＴＡによって細胞を剥離した。細胞を遠心分離によってペレット化して、ＭｅＯＨ−ドライアイスで急速凍結し、さらに使用するまで−８０℃にて貯蔵した。
【０３９０】
膜調製では、細胞ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃にてｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ    Ｐｒｏｔｅａｓｅ    Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ    Ｃｏｃｋｔａｉｌ    Ｔａｂｌｅｔｓ  １錠と、緩衝液５０ｍＬに付き２ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ  ｃａｔ．＃１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，インディアナポリス、インディアナ州））に再懸濁させて、タイトフィットＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザ（１０ストロ−ク）を氷上で使用してホモジナイズした。ホモジネ−トを１０００×ｇで遠心分離して、上澄みを収集し、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを膜緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１２．５ｍＭＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５０  ｍＭスクロ−ス、４℃）で再懸濁させて、２０Ｇゲ−ジ針での押出によってホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−５４に記載されている方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイスで急速凍結し、さらに使用するまで−８０℃にて貯蔵した。
【０３９１】
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンギオテンシン受容体に対する化合物親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
結合アッセイは、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレ−ト（Ｐａｌｌ  Ｉｎｃ．，ｃａｔ．＃５０２０）にて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２０℃にてｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５μＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％  ＢＳＡ）中の、ヒトＡＴ１受容体を含有する膜では膜タンパク質０．２μｇまたはヒトＡＴ２受容体では膜タンパク質２μｇを用いて全アッセイ体積１００μＬで実施した。リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合試験は、Ｎ末端ユ−ロピウム標識アンギオテンシンＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、マサチュ−セッツ州）を使用して、０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲にわたる８つの異なる濃度にて行った。試験化合物のｐＫｉ値を決定する置換アッセイは、［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを用いて、２ｎＭおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲にわたる薬物の１１の異なる濃度にて行った。薬物をＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度まで溶解させて、そこからアッセイ緩衝液中へ連続希釈した。非特異的結合は、１０μＭ未標識アンギオテンシン−ＩＩの存在下で決定した。アッセイは暗所にて室温または３８℃で１２０分間インキュベ−トして、Ａｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレ−トを通じた急速濾過によって結合反応を終止させて、Ｗａｔｅｒｓ濾過マニホ−ルドを使用して氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４℃にてｐＨ７．５、５ ｍＭ    ＭｇＣｌ２）２００μＬによる洗浄３回を続けた。プレ−トを軽くたたいて乾燥させ（ｔａｐｐｅｄ  ｄｒｙ）、ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｃａｔ．＃４００１−００１０）５０μｌによって室温にて振とう機で５分間インキュベ−トした。フィルタ結合［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩは、Ｆｕｓｉｏｎプレ−トリ−ダ−（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用してただちに定量した。結合デ−タはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケ−ジ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，サンディエゴ、カリフォルニア州）で１部位競合の３パラメ−タモデル（３−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｏｎｅ−ｓｉｔｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）を使用して、非線形回帰分析によって解析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１０μＭアンギオテンシンＩＩの存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。薬物のＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値およびＣｈｅｎｇら、（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−１０８に記載されたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式による［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫｄ値から計算した。ＡＴ２受容体と比較したＡＴ１受容体に対する試験化合物の選択性は、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性は、Ｋｉ値（ｐＫｉ）の１０を底とする負の対数として表される。
【０３９２】
本アッセイでは、より高いｐＫｉ値は、試験化合物が試験した受容体に対してより高い結合親和性を有することを示している。本アッセイで試験した本発明の例示的な化合物は通例、約５．０と等しいか、または約５．０を超えるＡＴ１受容体におけるｐＫｉを有することが見出された。たとえば実施例１の化合物は、約７．０を超えるｐＫｉ値を有することが見出された。
【０３９３】
アッセイ２
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害薬効力（ＩＣ５０）の定量のための試験管内アッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥにおける化合物の阻害活性は、後述のように試験管内アッセイを使用して決定した。
【０３９４】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰは、成体スプラ−グド−リ−ラットの腎臓から調製した。全腎臓を冷ＰＢＳで洗浄して、氷冷溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６：１６０４−１６０７）中に、腎臓１グラムに対して緩衝液５ｍＬの比で加えた。氷上でポリトロン手持ち式組織粉砕機を使用して、サンプルをホモジナイズした。ホモジネ−トをスイングロ−タ−で１０００×ｇで、３℃にて５分間遠心分離した。ペレットを氷冷溶解緩衝液２０ｍＬに再懸濁させて、氷上で３０分間インキュベ−トした。サンプル（１５〜２０ｍＬ）を次に氷冷クッション緩衝液（６％ｗ／ｖスクロ−ス、５０ｍＭ、ｐＨ７．５ Ｔｒｉｓ、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）２５ｍＬ上に重ねて、３７℃まで３〜５分間加熱して、１０００×ｇにてスイングロ−タ−で、室温にて３分間遠心分離した。２つの上層を吸引すると、濃縮された膜画分を含有する粘性油状沈殿物が残った。グリセロ−ルを濃度５０％まで添加して、サンプルを−２０℃にて貯蔵した。タンパク質濃縮物は、ＢＳＡを標準としてＢＣＡ検出システムを使用して定量した。
【０３９５】
酵素阻害アッセイ
組み換えヒトＮＥＰおよび組み換えヒトＡＣＥは市販品を入手した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ミネアポリス、ミネソタ州、それぞれカタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２０００）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：１１２−１１８）をヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイに使用して、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０：１１５７−１１６２）をラットＮＥＰアッセイに使用した（どちらもＡｎａｓｐｅｃ，サンノゼ、カリフォルニア州より）。
【０３９６】
アッセイは、３８４ウェル白色プレ−トで室温にて、各蛍光発生ペプチドをアッセイ緩衝液（２５℃の５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ Ｚｎ、０．０２５％ ＢＳＡ）中１０μＭの濃度で使用して実施した。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥは、Ｍｃａ−ＢＫ２５μＭの定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内に引き起こす濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物は、Ｍｃａ−ＲＲＬ ３μＭの定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内に生じる濃度で使用した。
【０３９７】
アッセイは、酵素２５μＬを１２の濃度（１０μＭ〜２０ｐＭ）の試験化合物１２．５μＬに添加することによって開始した。阻害薬は、反応を開始させるために蛍光発生基質１２．５μＬを添加する前に１０分間にわたって酵素と平衡にさせた。反応はインキュベ−ションの２０分後に、３．６％氷ＡｃＯＨ１０μＬの添加によって終止させた。励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定して、プレ−トを蛍光光度計で読み取った。
【０３９８】
生デ−タ（相対蛍光単位）は、３つの標準ＮＥＰおよびＡＣＥ阻害薬をそれぞれ使用した高い読み取り値の平均（阻害なし、１００％酵素活性）および低い読み取り値の平均（完全阻害、阻害薬最高濃度、０％酵素活性）による活性％に正規化した。正規化デ−タの非線形回帰は、１部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して実施した。デ−タはｐＩＣ５０値として報告された。
【０３９９】
本アッセイで試験した本発明の例示的化合物は通例、約５．０以上のＮＥＰ酵素に対するｐＩＣ５０を有することが見出され、たとえば実施例１の化合物は約７．０以上のｐＩＣ５０を有する。
【０４００】
アッセイ３
麻酔下ラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰ活性薬力学的（ＰＤ）アッセイ
オスのスプラ−グド−リ−正常血圧ラットを１２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のイナクチンで麻酔した。麻酔されたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０チュ−ビング）および膀胱（ＵＲＩ−１  尿シリコ−ンカテ−テル）にカニュ−レを挿入して、自発呼吸を促進するために気管切開を行った（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲ−ジ）。次に動物に６０分間の安定化期間を与えて、食塩水（０．９％）を５ｍＬ／ｋｇ／時でその間に連続注入して、動物に水分補給して、確実に尿を産生させた。体温は実験の間、加熱パッドを使用して維持した。６０分間の安定化期間の終わりに、動物にアンギオテンシン（ＡＣＥ阻害薬活性では、ＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１受容体拮抗薬活性では、ＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）の２回分用量を１５分間隔で静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。アンギオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の２回目の投薬の１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後、動物を心房性ナトリウム利尿ペプチドのボ−ラスｉ．ｖ．注入（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）によってさらに処置する。（事前に秤量したエッペンドルフ管への）尿収集をＡＮＰ処置直後に開始して、６０分間続ける。尿収集の３０分および６０分にて、動物にアンギオテンシン（ＡｎｇＩおよびＡｎｇＩＩ）を再投与する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ（カラマズ−、ミシガン州）を使用して、血圧測定を実施する。尿サンプルは、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。尿ｃＧＭＰ濃度は、市販キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、アナ−バ−、ミシガン州、カタログ番号９０１−０１３）を使用して酵素免疫アッセイで決定する。尿体積は重量測定によって決定する。尿ｃＧＭＰ排出量は、尿排出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗作用は、ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩそれぞれに対する昇圧反応の阻害％を定量することによって評価する。ＮＥＰ阻害は、尿ｃＧＭＰ排出量のＡＮＰ誘起上昇の増強を定量することによって評価する。
【０４０１】
アッセイ４
高血圧の意識下ＳＨＲモデルにおける降圧効果の生体内評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）に、試験現場への到着時に最低４８時間の馴化を与える。試験の７日前に、動物は、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）の場合には０．１％のナトリウムを含有する食物による制限低塩食を与え、またはナトリウム補充ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）の場合には通常食を与えるかのどちらかである。試験の２日前に、動物には、ＰＥ１０ポリエチレンチュ−ビングを介して血圧測定および試験化合物送達それぞれに選択されたシリコ−ンチュ−ビング（サイズ０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁）へ連結されたカテ−テルを頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレンチュ−ビング）に外科的に実装する。動物を適切な術後処置によって回復させる。
【０４０２】
実験日に、動物をケ−ジに入れて、カテ−テルを較正した圧力変換器にスイベルを介して連結する。１時間の馴化の後、少なくとも５分の期間にわたってベ−スライン測定を行う。次に動物に、６０分おきに増加蓄積用量のビヒクルまたは試験化合物を、続いて各投薬後にカテ−テルを洗浄するために食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投与する。試験期間の間、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（カラマズ−、ミシガン州）を使用してデ−タを連続的に記録して、電子デジタル信号として格納する。ある試験では、１回の静脈内または経口（胃管）用量の効果を、投薬後少なくとも６時間にわたって監視する。測定したパラメ−タは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。
【０４０３】
アッセイ５
高血圧の意識下ＤＯＣＡ塩ラットモデルにおける降圧効果の生体内評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、米国）は、高塩食を与える前に、試験現場への到着時に最低４８時間の馴化を与える
高塩食開始の１週間後、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、放出期間２１日、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、サラソタ、フロリダ州）を皮下に植え込んで、片側腎摘出術を行う。ＤＯＣＡ塩ペレット植え込みの１６または１７日後に、動物には、カテ−テルを頸動脈および頸静脈にＰＥ５０ポリエチレンチュ−ビングを用いて外科的に実装して、次にカテ−テルをＰＥ１０ポリエチレンチュ−ビングを介して血圧測定および試験化合物送達それぞれに選択されたシリコ−ンチュ−ビング（サイズ０．０２０内径×０．０３７外径×０．００８壁）に連結する。動物を適切な術後処置によって回復させる。
【０４０４】
実験日に、各動物をケ−ジに保持して、較正した圧力変換器にスイベルを介して連結する。１時間の馴化の後、少なくとも５分の期間にわたってベ−スライン測定を行う。次に動物に、６０分おきに増加蓄積用量のビヒクルまたは試験化合物を、続いて各投薬後にカテ−テルを洗浄するために食塩水０．３ｍＬをｉ．ｖ．投与する。ある試験では、１回の静脈内または経口（胃管）用量の効果を、投薬後少なくとも６時間にわたって試験および監視する。試験期間の間、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（カラマズ−、ミシガン州）を使用してデ−タを連続的に記録して、電子デジタル信号として格納する。測定したパラメ−タは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）および心拍数である。蓄積および単回投薬では、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化パ−センテ−ジは、アッセイ４に記載したように決定する。
【０４０５】
本発明をその具体的な態様または実施形態に関連して説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更を行えること、または等価物を置換できることが当業者によって理解されるであろう。さらに、適用される特許規定および規則が許す範囲で、本明細書で引用した公報、特許および特許出願は、各文書が参照により本明細書に個別に組み入れられたのと同じ程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
【国際調査報告】
2010518003.tif 000129
2010518003.tif 000130
2010518003.tif 000131