(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのＶＲ１受容体の過活性化により誘発される疾患状態を治療するために有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化１】2010510202.tif 000086【選択図】なし
2010510202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2010510202.tif 000085
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｙ１およびＹ２のうちの１個のみが、Ｎであってよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、
Ｒ３は、ハロまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロプロピル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１個は、水素ではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであるか、またはＹ１がＨであり、Ｙ２がＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、エチルまたはメチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、エチルまたはメチルであり、Ｒ２が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が、１−メチルシクロプロピルであるか、またはＲ３が、ハロまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−（５−メチル−４−（１−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；
Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフトアミド；
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
および
Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（ペンタフルオロエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛；失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患；咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息およびＣＯＰＤなどの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害；脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐；糖尿病および肥満から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ヒトを包含する哺乳動物におけるＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物を治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物で治療することを包含する方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤とを包含する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ビシクロカルボキサミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は、ＶＲ１（１型バニロイド）受容体の調節剤として特に有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などの疾患を治療するために有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。これは、一過性受容体電位スーパーファミリーのメンバーであると考えられている。ＶＲ１は、複数の疼痛刺激、例えば侵害熱、プロトンおよびバニロイドを取り込むポリモーダルな侵害受容体と認識されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４５１：１５１〜１５９、２００５年）。ＶＲ１の主な分布は、感覚（ＡδおよびＣ）線維にあり、これらは、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜およびほぼ全ての内臓に分布している。また、ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓および様々な種類の臓器に存在することが認知されている。ＶＲ１アゴニスト、例えばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用する一連の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を包含する様々な生理的応答に関係していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８〜３９５、１９９１年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１４：４１０〜４２１、２００５年およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８８：７５〜８０、２００５年）。組織分布とＶＲ１の役割との両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは、良好な治療可能性を有するはずである。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０９２９は、複素環式アミン誘導体をバニロイド受容体リガンドとして開示している。ＷＯ２００５０７０８８５は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００５００３０８４は、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体を検討しており、これは、ＶＲ１アンタゴニストとしての活性を有すると述べられている。ＷＯ２００４０６９７９２は、例えば炎症性疼痛、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患および変形性関節症の予防または治療に有用であり、バニロイド受容体１調節剤であるキノリン由来アミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０８０５７８は、疼痛および／または炎症が顕著である疾患および状態を治療するために使用されるバニロイド受容体１調節剤である複素芳香族尿素誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６８７４９は、バニロイド受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用なキノリンまたはイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０１４０６４は、バニロイド受容体１アンタゴニストとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００２１００８１９は、Ｎ−アリールフェニルアセトアミド誘導体を、例えば疼痛、そう病およびアレルギー性鼻炎を治療するためのバニロイド受容体ＶＲ１アンタゴニストとして開示している。ＷＯ２００６０５１３７８は、様々なＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアミド誘導体をバニロイド受容体の調節剤として開示している。ＪＰ１１０８０１０７は、アミド化合物を抗骨粗鬆症薬として使用するための骨形成促進剤として開示している。ＷＯ２００５０３３０７９は、真菌感染を治療するために有用な複素環式誘導体を開示している。ＷＯ０３０３５６２１は、ナフチルアミド化合物を、例えば糖尿病、肥満および難聴を治療するためのタンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤として開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によりＶＲ１受容体との結合活性が増強され、代謝安定性が良好である、改善されたＶＲ１選択的アンタゴニストを提供することが望ましい。他の有望な利点には、低い毒性、良好な吸収性、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、弱い薬物間相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性、低いＱＴ延長および良好な代謝安定性が包含される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある種の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与により鎮痛活性を有する強力なＶＲ１アンタゴニストであることが判明した。
【０００６】
一実施形態（Ａ）では、本発明は、次の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2010510202.tif 000003
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｙ１およびＹ２のうちの１個のみが、Ｎであってよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、
Ｒ３は、ハロまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルによりそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロプロピル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１個は、水素ではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【０００８】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。１種を超える異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に包含される。特定すると、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子が不斉である場合には、本発明は、ラセミ化合物、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」または「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が包含される。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」または「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基により置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが包含される。好ましい基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが包含される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和炭化水素環を意味し、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が包含される。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基が包含される。好ましい基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１４】
好ましい実施形態（Ａ１）では、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、ＣＨであるか、またはＹ１は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＨであるか、またはＹ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、Ｎであり、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
【００１５】
好ましくは、Ｙ１が、ＣＨであり、Ｙ２が、ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である場合、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６は、ハロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ５は、水素であり、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、ハロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ４は、ハロ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−またはＲ７ＯＣ（Ｏ）−から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６は、水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、実施形態（Ａ）で上記で定義された通りである。
【００１６】
好ましい実施形態（Ａ２）では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ１は、水素、エチルまたはメチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素であり、Ｙ１およびＹ２は、実施形態（Ａ）および（Ａ１）で定義されている通りであり、Ｒ３〜Ｒ８はそれぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
【００１７】
好ましい実施形態（Ａ３）では、Ｒ３は、１−メチルシクロプロピルであるか、またはＲ３は、それぞれハロまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、１−メチルシクロプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルであり、より好ましくは、Ｒ３は、１−メチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１およびＲ２は、実施形態（Ａ）、（Ａ１）および（Ａ２）において上記で定義された通りであり、Ｒ４〜Ｒ８は、それぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
【００１８】
好ましい実施形態（Ａ４）では、Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロおよびヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ４は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、イソプロピル、エチル、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１〜Ｒ３は、実施形態（Ａ）および（Ａ１）〜（Ａ３）において上記で定義された通りであり、Ｒ５〜Ｒ８は、それぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
【００１９】
好ましい実施形態（Ａ５）では、Ｒ５は、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ７Ｒ８ＮＣ（Ｏ）−およびＲ７ＯＣ（Ｏ）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ５は、水素、シクロプロピル、シクロブチルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、フルオロ、アミノ、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、シアノまたはヒドロキシから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ５は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシオキソメチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、１−（２−アミノ）−２−オキソエチル、シアノメチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルまたは２，２，２，−トリフルオロエチルであり、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１〜Ｒ４は、実施形態（Ａ）および（Ａ１）〜（Ａ４）において上記で定義された通りであり、Ｒ６〜Ｒ８は、それぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態において本明細書で定義されている通りである。
【００２０】
好ましい実施形態（Ａ６）では、Ｒ６は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、水素またはメチルであり、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１〜Ｒ５は、実施形態（Ａ）および（Ａ１）〜（Ａ５）において上記で定義された通りであり、Ｒ７〜Ｒ８はそれぞれ、実施形態（Ａ）または下記の好ましい実施形態で本明細書において定義されている通りである。
【００２１】
好ましい実施形態（Ａ７）では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１〜Ｒ６は、実施形態（Ａ）および（Ａ１）〜（Ａ６）において上記で定義された通りである。
【００２２】
別の実施形態（Ａ８）として、本発明は、Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｙ１およびＹ２のうちの１個のみが、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１個は、水素ではなく、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロプロピルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
別の実施形態（Ａ９）として、本発明は、Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｙ１およびＹ２のうちの１個のみがＮであり、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成してよく、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１個は、水素ではなく、Ｒ３が、ハロまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロプロピル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は、下記の実施例部分に列挙されているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００２５】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、幅広い障害の治療において、特に、哺乳動物、特にヒトにおける慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛；失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患；咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息およびＣＯＰＤなどの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害；脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐；糖尿病および肥満などの治療において有用である可能性がある。疼痛、特に炎症性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００２６】
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して有害な刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００２７】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【００２８】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進するのに有用である。損傷が治癒したら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００２９】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く一様ではない傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００３０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありうる。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になりうる。
【００３１】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により始まるまたは生じる疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして一様ではないので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【００３２】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの一つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありうることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００３３】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されておらず、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
【００３４】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【００３５】
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
【００３６】
尿失禁（尿の不随意的な漏れが存在する任意の状態）には、ストレス尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁、尿失禁を随伴する過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、連続尿失禁ならびに性交の間の失禁などの状況尿失禁が包含される。
【００３７】
下部尿路症状は、保持（刺激性）、排尿（閉塞性）および排尿後症状と定義されうる３つの群の尿症状を含む。保持症状は、切迫、頻尿、夜間頻尿、切迫失禁およびストレス失禁を含み、これは、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に随伴しうる。排尿症状は、排尿躊躇、不良な流れ、間欠、しぶりおよび排尿困難を含む。排尿後症状は、終末時尿滴下、排尿後滴加および残尿感を含む。
【００３８】
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、切迫尿失禁を伴うか、伴わず、通常は頻尿および夜間頻尿を伴う切迫と定義される［Ａｂｒａｍｓら、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２１：１６７〜１７８（２００２年）］。男性および女性におけるＯＡＢの有病率は同様で、米国の人口の約１６％がこの状態を患っている［Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＯＢＬＥ  Ｐｒｏｇｒａｍ；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、２００１年７月、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ］。ＯＡＢには、ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライが包含される。ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライとの用語は、それぞれ尿失禁を伴うか、伴わないＯＡＢ患者を示している。最近まで、ＯＡＢの主症状は、尿失禁であると考えられていた。しかしながら、新たな用語の出現で、これは、失禁性ではない多数の罹患者（即ち、ＯＡＢドライ患者）には明らかに意味がない。したがって、Ｌｉｂｅｒｍａｎらからの最近の研究［「Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ａｍｏｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  Ａ  ＵＳ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｖｅｙ」；Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（６）、１０４４〜１０５０、２００１年］は、米国人口の共同体ベースのサンプルの生活の質に対する全ＯＡＢ症状の影響を調べた。この研究により、証明可能な尿漏れを伴わないＯＡＢに罹患している個人は、対照と比較すると、生活の質が損なわれていることが証明された。
【００３９】
ＢＰＨは、急性尿閉、再発性尿路感染、膀胱結石および腎不全などの合併症をもたらしうる慢性進行性疾患である。男性においてＢＰＨに随伴するＬＵＴＳの罹患率および平均的な重症度は、年齢に伴って上昇する。ＢＰＨは、前立腺体積の上昇をもたらし、尿道および膀胱流出閉塞、さらに膀胱機能の二次的変化を引き起こす。この影響は、保持（刺激性）および排尿（閉塞性）症状の両方により明らかにされる。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物を提供する。組成物は好ましくは、上記で定義された疾患状態を治療するために有用である。
【００４１】
本発明はさらに、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、上記で定義された疾患状態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて上記で定義された疾患状態を治療するための方法を提供し、これは、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを包含する。
【００４４】
さらに、本発明は、上記で定義された疾患状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを提供する。
【００４６】
本明細書では、特に「一般的合成」および「実施例」では、次の略語を使用することができる：
ＢＥＰ  ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ  ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゼノトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリイドン
Ｔ３Ｐ  １−プロピルホスホン酸環式無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【００４７】
一般的合成
このタイプの化合物を調製するためによく知られている、例えば次の反応スキームに示されている通りの様々なプロセスにより、本発明の化合物を調製することができる。
【００４８】
次の一般的合成における出発原料は全て、市販されているか、当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
【００４９】
スキーム１：
【００５０】
【化２】
2010510202.tif 000004
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００５１】
ステップ１Ａ：このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で典型的に使用されるものであり、例えば、ジイミド（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）が包含される。ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、反応を実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、アシルハロゲン化物を介して形成することができ、これは、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができる。反応を通常は、および好ましくは溶媒の存在下に行う。反応または関係する試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；およびＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１００℃、より好ましくは約０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、５分から１週間、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２および２’により図示されている通り、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００５３】
スキーム２：
【００５４】
【化３】
2010510202.tif 000005
［式中、Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、水素、ベンジルまたはジフェニルメチルであり、Ｍは、リチウムなどの適切な金属またはＺがハロゲンであるＭｇＺである］。
【００５５】
ステップ２Ａ：上式では、脱水試薬および／またはＨＣｌ−ＭｅＯＨおよび／またはルイス酸を用いて、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（Ｖ）の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムまたはギ酸メチルが包含される。ルイス酸の例には、チタン（ＩＶ）エトキシド；チタン（ＩＶ）イソプロポキシドまたは塩化チタン（ＩＶ）が包含される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；または酢酸が包含される。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは１００℃から１４０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは５分から１時間である。必要な場合には、マイクロ波条件を反応に適用する。
【００５６】
ステップ２Ｂ：Ｒ１がアルキル基である場合、式（Ｖ）の化合物を適切な有機金属試薬Ｒ１Ｍと反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。Ｒ１のハライド化合物の反応により、Ｒ１Ｍを調製することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表すＲ１Ｍは、ＭｇおよびＲ１Ｚ、ジブロモエタンおよびＩ２を、３０〜８０℃の範囲の加温条件下に撹拌すると生じさせることができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフタレニドなどのアリールリチウムが包含される。適切な金属の例には、マグネシウムが包含される。必要な場合には、セリウム、銅、鉄、ニッケルもしくは亜鉛などの様々な金属塩および／またはトリメチルアルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸添加剤を使用して、この反応を促進することができる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンもしくはベンゼンなどの炭化水素；ＤＣＭなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００５７】
Ｒ１が水素である場合、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサンから選択される不活性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物をジボラン、ボラン−硫化メチル複合体、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、Ｌ−セレクトリド、スーパーヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。この還元をまた、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下に実施することができる。
【００５８】
ステップ２Ｃ：このステップでは、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９年、１２１、２６８〜２６９の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＶＩ）の化合物を脱保護および／または塩形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。酸には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が包含される。反応をまた、パラジウム−炭素触媒または白金触媒などの金属触媒の存在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００５９】
スキーム２’
【００６０】
【化４】
2010510202.tif 000006
【００６１】
ステップ２Ｄ−１：このステップでは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、当業者に知られている条件下に脱離基を伴う化合物に変換することができる。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をクロリドに変換することができる。また、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物または水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下または不在下、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンもしくは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、スルホン化剤、例えば塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基に変換することができる。
【００６２】
ステップ２Ｄ−２：アジド導入により、式（ＩＸ）の化合物を調製することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などのジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウムまたはＨＮ３で、ステップ２Ｄ−１で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応を不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、これらに限られないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンもしくはＤＭＥ；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。
【００６３】
ステップ２Ｅ：このステップでは、式（ＩＸ）のアジド化合物を還元剤で還元することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル複合体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応をまた、上記ステップ２Ｃに記載の条件と同様の条件で実施することもできる。
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物は、下記のスキーム３、３’および３”により図示されている通りに式（Ｘ）の化合物から合成することができる。
【００６５】
スキーム３：
【００６６】
【化５】
2010510202.tif 000007
［式中、Ｌは、Ｏ−トリフレート、Ｏ−トシレートまたはハロゲンなどの適切な脱離基であり、
Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｍは、リチウムなどの金属またはＺがハロゲンであるＭｇＺである］。
【００６７】
ステップ３Ａ：Ｌがトリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ヨージド、ブロミドまたはクロリドなどの脱離基である場合、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（Ｘ）の化合物を一酸化炭素およびアルコール（例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）と反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が包含される。適切な塩基の例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが包含される。望ましい場合には、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常は、および好ましくは、溶媒の存在下に行う。反応または関係する試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；またはＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１５０℃、より好ましくは約５０℃から８０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、３０分から２４時間、より好ましくは１時間から１０時間で通常は十分であろう。
【００６８】
ステップ３Ｂ−１：このステップでは、溶媒中で式（ＸＩ）の化合物を加水分解することにより、酸化合物を調製することができる。加水分解は、慣用の手順により実施することができる。典型的な手順では、加水分解を、塩基性条件下、水の存在下に実施し、適切な塩基には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが包含される。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールもしくはエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；またはＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することができる。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００６９】
ステップ３Ｂ−２：このステップでは、ステップ１と同じ手順により、３Ｂ−１の生成物から、式（ＸＩＩ）のアミド化合物を調製することができる。別法では、文献手順（Ｊ．Ｍ．ＷｉｌｌｉａｍｓらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５年、３６、５４６１〜５４６４）に従って、式（ＸＩ）の化合物から直接、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７０】
ステップ３Ｃ：Ｒ２がアルキル基である場合、ステップ２Ｂに記載されている通りに式（ＸＩＩ）の化合物を有機金属試薬Ｒ２Ｍと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。
【００７１】
Ｒ２が水素である場合、トルエン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＩ）の化合物をＤＩＢＡＬ−Ｈ、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元試薬と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。反応温度は通常、−１００から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００７２】
スキーム３’：
【００７３】
【化６】
2010510202.tif 000008
［式中、Ｌは、ヨージド、ブロミドまたは水素であり、
Ｘは、ハロゲンまたはＮ（ＯＭｅ）Ｍｅである］。
【００７４】
ステップ３Ｄ：Ｌが臭素またはヨウ素などのハロゲン基である場合、適切な有機金属試薬を使用するハロゲン−金属交換反応により生じた式（Ｘ）の化合物の対応する有機金属試薬を、適切な求電子試薬と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。ハロゲン−金属交換のための適切な有機金属試薬には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソ−プロピルマグネシウムクロリドがＬｉＢｒ、ＬｉＣｌまたはその混合物としての金属塩と共に包含される。この反応のための溶媒の例には、これらに限られないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ヘキサンもしくはベンゼンなどの炭化水素；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から０℃の範囲、好ましくは、−１００℃から−１０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間１０時間である。Ｒ２がアルキル基である場合、この反応に適している求電子試薬には、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミド、酸ハロゲン化物またはニトリル化合物が包含される。Ｒ２が水素である場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を求電子試薬として使用することができる。この段階での反応温度は通常、−１００℃から９０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。Ｌが水素であり、Ｒ２がアルキル基である場合、酸触媒の存在下または不在下に式（Ｘ）の化合物および適切な求電子試薬をフリーデル−クラフツ型反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。このタイプの反応のための求電子試薬の例には、これらに限られないが、酸ハロゲン化物または酸無水物が包含される。適切な溶媒の例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはＤＭＥが包含される。この反応は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）または塩化ジルコニウム（ＩＶ）などの適切な触媒の存在下に実施することができる。反応温度は通常、−１００から９０℃の範囲、好ましくは室温から７０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。Ｌが水素であり、Ｒ２が水素である場合、標準的な条件下に（例えば、ＤＭＦ−ＰＯＣｌ３）、式（Ｘ）の化合物をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。
【００７５】
Ｌが水素であり、脱プロトン化に活性な位置に位置している場合（例えば、隣接置換基が、対象メタル化基として作用するか、Ｌが、複素芳香族環のヘテロ原子の隣に位置している）、適切なオルガノ金属塩基を使用する脱プロトン化反応により生じた式（Ｘ）の化合物の対応する有機金属試薬を、適切な求電子試薬と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。この反応に適用可能な有機金属塩基の例には、これらに限られないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＬＴＭＰ、イソ−プロピルマグネシウムクロリドがＬｉＢｒ、ＬｉＣｌまたはその混合物としての金属塩と共に包含される。対象メタル化基の例には、これらに限られないが、トリフルオロメチル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、エステルまたはアミドが包含される。他の詳しい条件（求電子試薬、溶媒、反応温度、反応時間）は、上記ステップ３Ｄで記載された通りのハロゲン−金属交換反応の条件と同様である。
【００７６】
スキーム３”：
【００７７】
【化７】
2010510202.tif 000009
［式中、Ｌは、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ヨージド、ブロミドまたはクロリドなどの適切な脱離基であり、
Ｍは、リチウムなどの金属またはＺがハロゲンであるＭｇＺであり、
Ｍ’は、適切な金属である］。
【００７８】
ステップ３Ｅ：不活性溶媒中、遷移金属触媒およびシアン化金属試薬を用いるシアン化条件下に、式（Ｘ）の化合物をシアン化することにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはＤＭＥが包含される。適切な試薬には、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）などの遷移金属シアン化物またはシアン化トリメチルシリルが包含される。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に、等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが包含される。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが包含される。反応は、０℃から２００℃、より好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。必要ならば、マイクロ波を反応に適用する。
【００７９】
スキーム４：
Ｒ２がメチルである場合、式（ＩＶ）の化合物は、下記で図示されている通りに式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００８０】
【化８】
2010510202.tif 000010
［式中、Ｌは、トリフルオロメタンスルホネート、トシレート、ヨージド、ブロミドまたはクロリドなどの適切な脱離基である］。
【００８１】
ステップ４Ａ：Ｌが、脱離基であり、Ｒ２がメチルである場合、式（Ｘ）の化合物から、溶媒中での適切な遷移金属触媒、塩基および添加剤とのＨｅｃｋ型反応を介して、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコールなどのプロトン性溶媒およびＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルと混合されたプロトン性溶媒としての水またはアルコールの補助溶媒が包含される。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に、等しく使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが包含される。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルまたはトリフェニルアルシンが包含される。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に実施することができる。反応は、０℃から２００℃、より好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。必要ならば、マイクロ波を反応に適用することができる。
【００８２】
スキーム５：
式（ＩＶ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記で図示されている通りのピラゾール環形成を介して合成することができる。この合成経路は、官能化ピラゾール誘導体を調製するための別の方法とみなすことができる。
【００８３】
【化９】
2010510202.tif 000011
［ここで、Ｌは、ＣＯＲ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＮまたは水素であり、
Ｚは、ＯＥｔ、ＮＭｅ２またはＯＨである］。
【００８４】
ステップ５Ａ：Ｚが、ＯＥｔまたはＮＭｅ２である場合、式（ＸＩＶ）の化合物から、知られている標準的な条件下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとの反応により、式（ＸＶ）の化合物を調製することができる。オルトギ酸トリエチルとの反応では、反応を、溶媒としての無水酢酸中で行うことができ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応では、特定の添加剤または溶媒は必要ない。反応は、０℃から２００℃、より好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。必要な場合には、マイクロ波照射を、この反応に適用することができる。
【００８５】
ステップ５Ｂ：酸性または中性条件下、適切な溶媒中での式（ＸＶ）の化合物および適切なヒドラジン誘導体でのピラゾール環形成を介して、式（ＩＶ）、（ＸＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を合成することができる。この反応は、それぞれ式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）の化合物などの位置異性生成物をもたらすことができ、位置異性体の比は、反応条件に応じて変動する。酸性条件下では、塩酸、スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸をこの反応に加えることができる。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはｉＰｒＯＨなどのアルコール；ＤＣＭなどのハロゲン化炭化水素；またはペンタン、ヘキサンもしくはトルエンなどの炭化水素が包含される。反応は、−１００℃から１５０℃、より好ましくは−２０℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００８６】
スキーム６：
【００８７】
【化１０】
2010510202.tif 000012
［式中、Ｘは、ハロゲン、Ｏ−トリフレート、Ｏ−トシレートまたはＯ−メシレートなどの適切な脱離基である］。
【００８８】
ステップ６Ａ：適切な溶媒中で、または対応するアルコールを用いて、標準的なミツノブ条件下に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、式（ＩＶ）、（ＸＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ５は、水素である）を適切なアルキル化試薬および適切な塩基でＮ−アルキル化することを介して、式（ＩＶ）、（ＸＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を合成することができる。この反応は、それぞれ式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＩＸ）の化合物などの位置異性体生成物をもたらすことができ、位置異性体の比は、反応条件に応じて変動する。塩基の例には、これらに限られないが、アルカリ金属水素化物および水酸化物、炭酸カリウムが包含される。適切な溶媒には、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはｉＰｒＯＨなどのアルコール；ＤＣＭなどのハロゲン化炭化水素；ペンタン、ヘキサンもしくはトルエンなどの炭化水素；アセトン；酢酸エチル；アセトニトリル；ＤＭＳＯ；またはＤＭＦが包含される。反応は、−１００℃から１５０℃、より好ましくは−２０℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００８９】
スキーム７：
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が全て水素である場合、式（ＩＶ）の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
【００９０】
【化１１】
2010510202.tif 000013
【００９１】
ステップ７Ａ：Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が全て水素である場合、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物およびＤＭＦ−ＰＯＣｌ３から合成することができる。反応を通常、何ら溶媒を用いずに行うことができる。反応を−１００℃から１５０℃、より好ましくは−２０℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは、３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００９２】
スキーム８：
【００９３】
【化１２】
2010510202.tif 000014
［式中、Ｒ’は、置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｌは、適切な脱離基である］。
【００９４】
ステップ８Ａ：このステップでは、式（ＸＸＩＩ）のアミド化合物を、式（ＸＸＩ）の化合物から、ステップ１と同様の手順により調製することができる。
【００９５】
ステップ８Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＩＩＩ）のケトン化合物をまた、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、ステップ２Ｂと同じ手順により調製することができる。
【００９６】
ステップ８Ｃ：このステップでは、また、不活性溶媒中で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をジェミナルアルキル化試薬とアルキル化反応させることにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛および塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含され、最も好ましくは、二塩化ジメチルチタンである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は、通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００９７】
ステップ８Ｄ：このステップでは、また、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、ステップ３Ａと同じ手順により、式（ＸＸＶ）の化合物を調製することができる。
【００９８】
ステップ８Ｅ：このステップでは、式（ＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物から、ステップ３Ｂ−１と同じ手順により溶媒中で調製することができる。
【００９９】
スキーム９：
【０１００】
【化１３】
2010510202.tif 000015
【０１０１】
ステップ９Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＶＩ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＸＶＩＩ）のＮ−オキシド化合物を調製することができる。酸化反応は、添加剤の不在下または存在下に、反応不活性溶媒中で実施することができる。好ましい酸化試薬の例は、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酢酸である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、酢酸および水またはその混合物が包含される。反応温度は通常、０℃から２５０℃の範囲、より好ましくは０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは、２０分から６時間である。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に等しく使用することができる。このような触媒の例には、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、タングステン酸およびタングステン酸ナトリウム脱水物が包含される。
【０１０２】
ステップ９Ｂ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をシアン化することにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）のシアノ化合物を調製することができる。好ましいシアン化試薬の例には、トリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムとの組合せ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドなどのアシル化剤とトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）との組合せが包含される。好ましいシアン化試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応不活性溶媒中のトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、０℃から２５０℃の範囲、より好ましくは０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは２０分から２４時間である。
【０１０３】
ステップ９Ｃ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＸＶＩＩＩ）のシアノ化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。典型的な手順では、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施することができる。適切な溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯである。この反応は、−２０℃から１５０℃、通常は２０℃から１００℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【０１０４】
スキーム１０：
【０１０５】
【化１４】
2010510202.tif 000016
［式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｍは、適切な金属、水素化金属またはハロゲン化金属である］。
【０１０６】
ステップ１０Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＩＸ）の化合物をアルキル化することにより、式（ＸＸＸ）の１，２−ジヒドロキノリン化合物を調製することができる。対応するアルキルハロゲン化物から、式Ｒ３−Ｍの有機金属化合物を調製することができる。Ｍは、リチウムなどの金属またはＸが水素原子、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子を表すＭｇＸを表す。適切な有機金属試薬の例には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；メチルマグネシウムハロゲン化物、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物およびｔ−ブチルマグネシウムハロゲン化物などのアルキルマグネシウムハロゲン化物；フェニルマグネシウムハロゲン化物などのアリールマグネシウムハロゲン化物が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から１００℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１０７】
ステップ１０Ｂ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＸＸ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。適切な酸化剤の例には、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロム酸カリウム（Ｋ２ＣｒＯ４）、二クロム酸カリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）などのＣｒ−試薬；二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などのＭｎ試薬；２，３，５，６，−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などのキニン試薬；および空気酸化が包含される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルム）、水；またはその混合物が包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−７８℃から１００℃、より好ましくは約−６０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、１分から２４時間、より好ましくは３０分から１２時間の時間で通常は十分であろう。
【０１０８】
ステップ１０Ｃ：このステップでは、ステップ３Ｂ−１に記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＸＸＩ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１０９】
スキーム１１
【０１１０】
【化１５】
2010510202.tif 000017
［式中、Ｘは、ハロゲン、Ｏ−メシレート、Ｏ−トシレートまたはＯ−トリフレートであり、
Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはベンジルである］。
【０１１１】
ステップ１１Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＩＩ）を求核性トリフルオロメチル化することにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤試薬との組合せが包含される。好ましい触媒開始剤試薬の例には、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、酢酸リチウム（ＡｃＯＬｉ）、酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）、酢酸テトラブチルアンモニウム（ＡｃＯ−ｎＮＢｕ４）、ピバル酸リチウム（ｔ−ＢｕＣＯ２Ｌｉ）、安息香酸リチウム（ＰｈＣＯ２Ｌｉ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯ−ｔＢｕ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、より好ましくは−７８℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは１０分から２４時間である。
【０１１２】
ステップ１１Ｂ：このステップでは、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＯ−トリメチルシリル化合物から、ステップ３Ｂ−１に記載されている通りの方法により、溶媒中、酸性条件下に加水分解することにより、式（ＸＸＸＩＶ）のヒドロキシル化合物を調製することができる。
【０１１３】
ステップ１１Ｃ：このステップでは、反応不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を適切なハロゲン化剤またはＯ−活性化剤で処理することにより、式（ＸＸＸＶ）の化合物を調製することができる。ハロゲン化反応は、ハロゲン化試薬下に不活性溶媒中、または溶媒を用いずに実施することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が包含される。適切なハロゲン化試薬の例には、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、三臭化リン；オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどのオキシハロゲン化リン；塩化チタン、塩化スズおよび塩化アルミニウムなどのルイス酸が包含される。反応は、−７８℃から２００℃、より好ましくは−２０℃から１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から１０日、より好ましくは３０分から２４時間である。Ｏ−メシル化、Ｏ−トシル化およびＯ−トリフレート反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、Ｏ−活性化試薬を式（ＸＬＶＩＩ）の化合物と反応させることにより実施することができる。適切なＯ−活性化試薬の例には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物が包含される。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；カリウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンが包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその混合物が包含される。反応は、−７８℃から１５０℃、より好ましくは−７８℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８日、より好ましくは３０分から２４時間である。
【０１１４】
ステップ１１Ｄ：このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＸＸＶ）の化合物をアルキル化試薬とアルキル化反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下の臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛および四塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含され、最も好ましくは、トリメチルアルミニウムである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１１５】
ステップ１１Ｅ：このステップでは、ステップ６Ｅに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をアルコキシカルボニル挿入反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１６】
ステップ１１Ｆ：このステップでは、ステップ３Ｂ−１に記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を加水分解することにより、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１１７】
スキーム１２
Ｒ１が水素である場合、式（ＩＩ）のアミンは、下記で図示されている通りに調製することができる。
【０１１８】
【化１６】
2010510202.tif 000018
【０１１９】
ステップ１２Ａ：このステップでは、不活性溶媒中、塩基性条件下にルイス酸を使用して式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を脱水することにより、式（ＸＸＸＸ）の化合物を調製することができる。好ましいルイス酸の例には、四塩化チタン、四塩化アルミニウムまたは四塩化ジルコニウムが包含される。好ましい塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが包含される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が包含される。反応温度は通常、−７８から２００℃の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から２０時間である。
【０１２０】
ステップ１２Ｂ：このステップでは、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、式（ＸＸＸＸ）の化合物を還元することにより、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。好ましい還元剤の例には、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎが包含される。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が包含される。還元はまた、適切な金属触媒の存在下、水素雰囲気下、不活性溶媒中で実施することもできる。好ましい金属触媒の例には、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびトリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドが包含される。適切な反応不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸またはその混合物が包含される。反応を２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下に、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの範囲の圧力で実施することができる。
【０１２１】
ステップ１２Ｃ：このステップでは、例えば、金属触媒の存在下、水素雰囲気下またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下、不活性溶媒中の知られている水素化分解条件下に、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を水素化することにより、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。所望の場合には、反応を、酸性条件下、例えば塩酸または酢酸の存在下に実施する。好ましい金属触媒の例には、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびトリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドが包含される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸またはその混合物が包含される。反応を２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下に、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの範囲の圧力で実施することができる。
【０１２２】
ステップ１２Ｄ：このステップでは、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物から、例えば塩化水素メタノール溶液、１，４−ジオキサン溶液および水溶液を用いた塩形成により、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。反応を２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。
【０１２３】
スキーム１３：
Ｒ３が、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどのフルオロアルキル基である場合、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を、下記で図示されている通りに調製することができる。
【０１２４】
【化１７】
2010510202.tif 000019
［式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］。
【０１２５】
ステップ１３Ａ：このステップでは、ステップ９Ａに記載されている通りに式（ＸＸＩＸ）の化合物を反応不活性溶媒中で酸化することにより、式（ＸＸＸＸＩＶ）のＮ−オキシド化合物を調製することができる。
【０１２６】
ステップ１３Ｂ−１：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物をトリフルオロメチル化することにより、式（ＩＩＩ）のトリフルオロメチル化合物のエステル誘導体を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例は、（トリフルオロメチル）トリメチルシランである。反応を、触媒量または化学量論的量のフルオリド源の存在下に行う。好ましいフルオリド源の例は、ＣｓＦ、ＫＦ、フッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ化テトラエチルアンモニウムである。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１０℃から５０℃の範囲、より好ましくは０℃から２５℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは２０分から２４時間である。
【０１２７】
ステップ１３Ｂ−２：このステップでは、ステップ３Ｂ−１に記載されている通りに、ステップ１３Ｂ−１の生成物から、加水分解により、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１２８】
ステップ１３Ｃ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物をトリフルオロメチル化することにより、式（ＸＸＸＸＶ）のトリフルオロメチル化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例は、（トリフルオロメチル）トリメチルシランである。反応を、塩基の存在下に行う。好ましい塩基の例は、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシドである。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１０℃から５０℃の範囲、より好ましくは０℃から２５℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは２０分から２４時間である。
【０１２９】
ステップ１３Ｄ−１：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を還元することにより、式（ＩＩＩ）のトリフルオロメチル化合物のエステル誘導体を調製することができる。これは典型的には、水素ガス１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ圧力下での水素化であろう。反応温度は通常、２０℃から１００℃の範囲、より好ましくは２０℃から５０℃の範囲である。反応時間は通常、３０分から３日、より好ましくは６０分から６時間である。この反応を、適切な触媒の存在下に実施する。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で共通して使用される任意の触媒を、この場合に等しく使用することができる。このような触媒の例には、炭素に担持されているパラジウム、炭素に担持されている水酸化パラジウムおよびラネーニッケルが包含される。
【０１３０】
ステップ１３Ｄ−２：このステップでは、ステップ３Ｂ−１に記載されている通りに、ステップ１３Ｄ−１の生成物から加水分解により、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３１】
スキーム１４：
Ｒ２が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ５がアルキルである場合、式（ＩＶ）の化合物は、下記に図示されている通りに調製することができる。
【０１３２】
【化１８】
2010510202.tif 000020
【０１３３】
ステップ１４Ａ：式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物およびＤＭＦ−ＰＯＣｌ３から、式（ＩＶ）の化合物を合成することができる。反応は通常、何ら溶媒を用いずに行うことができる。反応は、−１００℃から１５０℃、より好ましくは−２０℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【０１３４】
スキーム１５
Ｒ２が水素である場合、式（ＩＶ）の化合物は、下記で図示されている通りに調製することができる。
【０１３５】
【化１９】
2010510202.tif 000021
［式中、ＭＨは、適切な水素化金属還元剤である］。
【０１３６】
ステップ１５Ａ：トルエン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウムなどの適切な還元剤と反応させることにより、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。反応温度は通常、−１００から１００℃の範囲、好ましくは０℃から７０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２時間から２０時間である。
【０１３７】
ステップ１５Ｂ：式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、「活性化」ＤＭＳＯ試薬、例えば、Ｓｗｅｒｎ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、クロロクロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウムおよび二酸化ルテニウムなどの適切な酸化剤と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。
【０１３８】
上記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために有用でありえ、これらの一般的方法を、このような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は勿論、使用される反応条件が最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【実施例】
【０１３９】
本発明を、次の非限定的実施例で説明するが、ここで、別段に記載のない限り：操作は全て、室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視し、反応時間は説明のためにのみ示し；示されている融点（ｍｐ）は修正されてなく（多型性により異なる融点が生じうる）；単離された化合物全ての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで保証した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は、説明の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。ＨＰＬＣを使用する精製を、次の装置および条件により行った。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液またはＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍｌ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍｌ／分（３０×５０ｍｍ）。反応で使用されるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。別段に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ２７０スペクトロメーター）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用される慣用の略語は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどであった。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｒｔ（室温）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。次の実施例では、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【０１４０】
調製
次の調製で、下記の実施例を調製するために使用されるある種のアミンおよびカルボン酸中間体の調製を説明する。
【０１４１】
アミン１：（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１４２】
【化２０】
2010510202.tif 000022
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、２３、２７５〜２７９．、２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１４％の１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン含有）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（２．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（９．８６ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を９０℃で３時間加熱し、次いで、マイクロ波の照射（８０℃、２時間、９０℃、２時間）下に撹拌し、９０℃で１４時間加熱した。次いで、追加量のチタン（ＩＶ）エトキシド（１６．４４ｍｌ、７８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後に、生じた混合物をＮａＢＨ４（４．７５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍｌ）懸濁液に０℃で加え、次いで、混合物全体をこの温度で３時間撹拌した。０℃でＭｅＯＨ（８ｍｌ）を加えることにより、反応混合物をクエンチした。セライトを混合物に加え、１０分間激しく撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を加え、生じた混合物を６０分間さらに撹拌した。生じた懸濁液をセライトパッドで濾過し、残渣をＴＨＦで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、暗茶色の油性物質が得られた。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、続いて、アミン−ゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製すると、Ｎ−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドがジアステレオ濃縮された混合物（１．２６ｇ、収率４２％、１Ｈ  ＮＭＲによるとジアステレオ異性体比約２：１）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．４４〜４．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）。この化合物を１０ｗｔ％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を全て除去した後に、粗製物質をＭｅＯＨ／エーテルから再結晶化させると、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩が白色の固体（０．４４ｇ、収率４６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．２１〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．４２（３Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
アミン２：（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１４４】
【化２１】
2010510202.tif 000023
【０１４５】
ステップＡ２Ａ：（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン
チタンテトライソプロポキシド（２２．１ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）中の１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６年、２３、２７５〜２７９．、４．８２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５．０７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を−２０℃で加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム（３．９６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、次いで、混合物全体を３時間撹拌したが、その間、室温に加温した。反応を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル−ＴＨＦで希釈した。次いで、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１から１００／０で溶離して精製すると、表題化合物（３．４４ｇ、収率４１％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．３８（６Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
ステップＡ２Ｂ：（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
ステップＡ２Ａの化合物（３．４４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および炭素上に担持されている１０％パラジウム（３００ｍｇ）のエタノール（８０ｍｌ）懸濁液を７０℃で、水素（１ａｔｍ）下に、６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後に、セライトでの濾過により、触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、無色のオイルが得られた。オイルをメタノールに溶かし、１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。３０分後に、溶媒を真空除去し、トルエン、酢酸エチルと同時蒸発させると、表題化合物（２．４８ｇ、収率８８％、ＨＰＬＣ；ＤＡＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍにより検出して＞９９％ｅｅ、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１〜５０／５０／０．１、より低い極性ピーク、保持時間：１１．４分）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．２１〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、８．２７（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１４７】
アミン３：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩
【０１４８】
【化２２】
2010510202.tif 000024
【０１４９】
ステップＡ３Ａ：５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．６６８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６０ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）撹拌懸濁液に、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、Ｎｉｓｓａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入）およびＨＢＴＵ（２．６０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−トルエン（１：１、２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１．３９ｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ステップＡ３Ｂ：１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
撹拌されているステップＡ３Ａの生成物（１．３９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中０．９７Ｍ、１４．１ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（０．９８ｇ、収率９１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４８（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップＡ３Ｃ：４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル
ステップＡ３Ｂの生成物（０．９６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４６２ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）混合物を１００℃で２４時間加熱した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチル−トルエン（１：１、１００ｍｌ）で希釈し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（７７４ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５４（３Ｈ，ｓ）、４．１１（３Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ピークは認められず。
【０１５２】
ステップＡ３Ｄ：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（４．３４ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）およびステップＡ３Ｃの生成物（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３４ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２７６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却後に、反応混合物をホウ水素化ナトリウム（２３５ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に０℃で３０分にわたって滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物をＭｅＯＨおよび水で慎重にクエンチし、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルにより、酢酸エチル−ヘキサン（４：１から１：０）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル（４７３ｍｇ、収率９０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（９Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、４．５７〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
ステップＡ３Ｅ：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル二塩酸塩
ステップＡ３Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の１０％塩酸エタノール溶液（３ｍｌ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、粗製表題化合物が白色の固体（２８４ｍｇ）として得られた。この粗製生成物を次のステップでさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（９Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、４．２８〜５．００（３Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １３４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋。
【０１５４】
アミン４：（Ｒ）−（４−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール二塩酸塩
【０１５５】
【化２３】
2010510202.tif 000025
【０１５６】
ステップＡ４Ａ：１−（５−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
撹拌されている１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（４７１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６３７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下に加え、次いで、生じた混合物を２０時間還流させた。冷却後に、反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体（５７４ｍｇ、収率７８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４７（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ステップＡ４Ｂ：（４−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアセテート
ステップＡ４Ａの生成物（５７４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１４０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１１ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空除去した後に、残渣をブライン（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色の固体（５３６ｍｇ、収率１００％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ステップＡ４Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
表題化合物を、アミン１と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体（２５９ｍｇ、収率４５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．４２〜４．６２（２Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ピークは認められず。
【０１５９】
ステップＡ４Ｄ：（Ｒ）−（４−（１−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール二塩酸塩
表題アミンを、アミン１と同じ手順により調製すると、表題化合物が白色の固体（１３３ｍｇ、収率８８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０７〜４．９５（６Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、８．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｍ＋ピークは認められず。
【０１６０】
アミン５：１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩
【０１６１】
【化２４】
2010510202.tif 000026
【０１６２】
ステップＡ５Ａ：
（Ｅ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９８０年、５０、２３７０〜５、２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．０５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（６．７６ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍｌ）混合物を還流下に、１８時間、窒素下に加熱した。室温に冷却した後に、混合物をブライン（３２ｍｌ）に撹拌しながら注いだ。生じた懸濁液をセライトプラグで濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）により精製すると、所望の生成物が白色の固体（３．５５ｇ、収率９７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（９Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
ステップＡ５Ｂ：Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップＡ５Ａ）（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、３．０ＭのＥｔＭｇＢｒエーテル溶液（１．７６ｍｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を−４８℃で窒素下に加えた。１２０分間撹拌した後に、反応混合物を室温に２時間にわたって徐々に加温し、さらに室温で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）により精製すると、所望の生成物が淡黄色のオイル（６５０ｍｇ、収率＞９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
ステップＡ５Ｃ：１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩
Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップＡ５Ｂ）（６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中１０％のＨＣｌ（５ｍｌ）に溶かし、生じた混合物を１５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、淡黄色の固体が得られ、これを、再結晶化させると（ＭｅＯＨ−エーテル）、表題生成物が白色の固体（４６０ｍｇ、収率＞９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７０〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．８９〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．９６〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、８．３５（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１６５】
アミン６：１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１６６】
【化２５】
2010510202.tif 000027
【０１６７】
ステップＡ６Ａ：１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
３−（エトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（Ｐｅｒｋｉｎ  １．２０００、１４５５〜１４６０、１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．６ｍｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（０℃で予備冷却）を−１５℃で滴加した。次いで、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水性層をＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が単一の位置異性体（１．４１ｇ、収率５１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップＡ６Ｂ：１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
表題化合物を収率＞９９％で、（Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（アミン２）での記載と同じプロセスにより、１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（ステップＡ６Ａ）を出発物質として使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、４．２９〜４．３３（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１６９】
アミン７：（１Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１７０】
【化２６】
2010510202.tif 000028
【０１７１】
ステップＡ７Ａ：（１Ｒ）−１−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン
撹拌されている１−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（１０．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（７．４ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（３．９ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌すると、所望のイミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液が得られた。次いで、この溶液に、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次いで、ホウ水素化ナトリウム（５．７５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で０℃でクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルで精製すると（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２／１から１／１で溶離）、表題化合物（１，５−置換生成物、１．２６ｇ、８．０％）が黄色がかったオイルとして得られた。化学構造（ピラゾール環上で１，５−置換）がＮＭＲ分析により確認された（１Ｈ、１３Ｃ−１Ｄ、ＤＥＰＴ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＨＭＱＣ、ＮＯＥＳＹ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）、３．２４〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
ステップＡ７Ｂ：（１Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
撹拌されている実施例Ａ７Ａの生成物（１．４６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、生じた混合物を８０℃でＨ２下に撹拌した。５時間後に、触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび１０％ＭｅＯＨ−ＨＣｌに溶かした。次いで、混合物を３０分間撹拌した。濾過によりＰｄ触媒をさらに除去した後に、濾液および洗浄液を真空濃縮すると、表題化合物（１．１０ｇ、９７％）が黄色がかった固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、４．２４〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．１９〜８．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７３】
アミン８：メチル２−（４−（１−アミノエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート二塩酸塩
【０１７４】
【化２７】
2010510202.tif 000029
【０１７５】
ステップＡ８Ａ：メチル２−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
３−（エトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（Ｐｅｒｋｉｎ  １．２０００年、１４５５〜１４６０、１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３ｍｌ）溶液に、エチルヒドラジノアセテート塩酸塩（２．０９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．６ｍｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液（０℃に予備冷却）を−１５℃で滴加した。生じた混合物を次いで、室温で２４時間撹拌した。溶媒を室温で除去した後に、残渣を２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水性層をＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。水性層を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで６回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の２−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸が位置異性体の混合物（１．１７ｇ、収率＜５１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７６】
２−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１．１７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、先行するステップからの位置異性体の混合物として）のＭｅＯＨ（８．８ｍｌ）−トルエン（３０．６ｍｌ）溶液に、エーテル中２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（４．８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた溶液を室温に加温し、１２０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（３ｍｌ）を加えることにより、反応をクエンチし、溶媒を真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製すると、所望の生成物が位置異性体の混合物と共に得られた（収率＞９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
ステップＡ８Ｂ：メチル２−（４−（１−アミノエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート二塩酸塩
（Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（アミン２）に関して記載された通りのプロセスにより、メチル２−（４−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（ステップＡ８Ａ）を出発物質として使用して、表題化合物を収率６．６％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．２９〜４．３３（１Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、８．２６（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７８】
アミン９：１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１７９】
【化２８】
2010510202.tif 000030
【０１８０】
ステップＡ９Ａ：５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
ＰＯＣｌ３（８．９ｍｌ、９５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．８ｍｌ）に窒素下で０℃で徐々に加え、生じた混合物をこの温度で１５分間撹拌した。この混合物に、アセトンセミカルバゾン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、２ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、５０〜６０℃で５分間加熱し、冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化した。溶液をＡｃＯＥｔで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２）により精製すると、所望の生成物が白色の固体（２．４９ｇ、収率５２．１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１（３Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、９．９７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０９（Ｍ−Ｈ）−、１１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップＡ９Ｂ：（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
上記の通りの（Ｅ）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ステップＡ５Ａ）の調製と同様の方法により、表題化合物を収率８５％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
ステップＡ９Ｃ：２−メチル−Ｎ−（１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（ステップＡ９Ｂ）（２．１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５ｍｌ）に、ＴＨＦ中１ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（２７．９ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）を−４８℃で窒素下に加えた。６０分間撹拌した後に、反応混合物を室温に加温し、次いで、９０℃で４時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応をクエンチし、水で希釈し、水性層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製物質（１．４３ｇ、収率６７％）が得られ、これを、次の反応で、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．５０〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
ステップＡ９Ｄ：１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
上記の通りの１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（アミン５）の調製と同様の方法により、表題化合物を収率８８％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、４．２４〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、８．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
アミン１０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩および
アミン１０ａ：（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１８５】
【化２９】
2010510202.tif 000031
【０１８６】
ステップＡ１０Ａ：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
３−メトキシアクリル酸メチルエステル（４ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。メタノール（２０ｍｌ）中のメチルヒドラジン（１．７５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。反応を室温で１０分間撹拌し、次いで、還流に４時間加熱した。反応を次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール＝１００／０から８０／２０で溶離して精製して、表題生成物を白色の固体（２．５ｇ、収率７３％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４６〜３．４７（３Ｈ  ｓ）５．２８〜５．２９（１Ｈ  ｄ）７．０６〜７．０８（１Ｈ  ｄ）１０．７５〜１０．８１（１Ｈ  ｂｓ）
【０１８７】
ステップＡ１０Ｂ：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルホルムアミド（２９８０ｍｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０００ｍｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。オキシ塩化リン（７．４６ｍｌ、８１．５ｍｍｏｌ）を次いで、１０分にわたって滴加した。反応を次いで、８０℃に６時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、粗製物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生成物を次いで、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題生成物が茶色のオイルとして得られ、これは、放置すると、結晶質固体（１１３０ｍｇ、収率７７％）を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．８４〜３．８７（３Ｈ  ｓ）７．９５〜７．９７（１Ｈ  ｄ）９．７６〜９．７８（１Ｈ  ｄ）。
【０１８８】
ステップＡ１０Ｃ：
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１１３０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．２９ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）を、続いて、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを加え、反応を還流に１８時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ブライン（２０ｍｌ：２０ｍｌ）に注ぎ、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで、分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性のオイル（１６９０ｍｇ、収率８７．３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜１．２３（９Ｈ  ｓ）３．８８（３Ｈ  ｓ）７．９２（１Ｈ  ｓ）８．４３（１Ｈ  ｂｒ．ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
ステップＡ１０Ｄ：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし（１０ｍｌ）、窒素下に置き、−７８℃に冷却した。１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ＴＨＦ  ３：１、１．０４ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を一晩撹拌したが、その間、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を反応に加え、５分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００で溶離して精製すると、表題生成物が透明なゴム（５７ｍｇ、収率５３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８〜１．１９（９Ｈ  ｓ）１．５４〜１．５６（３Ｈ  ｄ）３．８１〜３．８２（３Ｈ  ｓ）４．４１〜４．４７（１Ｈ  ｑ）７．５０〜７．５１（１Ｈ  ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
ステップＡ１０Ｅ：（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドアミド（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９１ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が白色のゴム（３８ｍｇ、収率９０％）として得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０〜１．６３（３Ｈ  ｄ）３．８５〜３．８６（３Ｈ  ｓ）４．３９〜４．４５（１Ｈ  ｑ）７．６８（１Ｈ  ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
ステップＡ１０Ｆ：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．５１ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）を、続いて（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４４０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流に６時間加熱した。反応を次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ブライン（２０ｍｌ：２０ｍｌ）に注ぎ、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が茶色の粘稠性オイル（７６０ｍｇ、収率８８．７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２〜１．２３（９Ｈ  ｓ）３．８８（３Ｈ  ｓ）７．９２（１Ｈ  ｓ）８．４３（１Ｈ  ｂｒ．ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
ステップＡ１０Ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を窒素下に置かれたＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（トルエン：ＴＨＦ  ３：１、８．６５ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を一晩撹拌し、その間に、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を反応に加え、５分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題生成物が茶色のゴム（６９０ｍｇ、収率８６．４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８〜１．１９（９Ｈ  ｓ）１．５５〜１．５７（３Ｈ  ｄ）１．６２〜１．６４（３Ｈ  ｓ）３．２０〜３．２２（１Ｈ  ｄ）４．４１〜４．４７（１Ｈ  ｑ）７．４２（１Ｈ  ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
ステップＡ１０Ｈ：（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドアミド（６９０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６．５４ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応を次いで濃縮すると、表題化合物の塩酸塩が淡茶色の固体（６００ｍｇ、収率９８．６％）として得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０〜１．６３（３Ｈ  ｄ）３．８５〜３．８６（３Ｈ  ｓ）４．３９〜４．４５（１Ｈ  ｑ）７．６８（１Ｈ  ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
アミン１１：（Ｓ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩および
アミン１１ａ：（Ｒ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
【０１９５】
【化３０】
2010510202.tif 000032
【０１９６】
ステップＡ１１Ａ：エチル１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１０ｇ、０．０４２モル）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のメチルヒドラジン（２．１１ｇ、０．０４６モル）（濃ＨＣｌ（４ｍｌ）−ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中、０℃で３０分予備撹拌）を０℃で加え、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液（飽和）で塩基性にし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量７ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、所望の位置異性体で６：１を示す。オイルをジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（７０ｇシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル：ヘプタン  １：１へ）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色のオイル、５．７１ｇ、収率６２％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）４．３６、４．３４、４．３２、４．３０（ｑ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）１．３８、１．３６、１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ  ＥＬＳＤ  １００％  ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  酢酸エチル：ヘプタン  １：１  ０．７  ＵＶ＋ｖｅ
【０１９７】
ステップＡ１１Ｂ：（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２Ｍ、１５ｍｌ、０．０３モル）を、撹拌されているエチル１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．３２ｇ、０．０１５モル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に室温で窒素下に滴加した。溶液を次いで、還流下に１８時間撹拌した。冷却後に、濁った溶液を室温で蒸発させると、オイルが得られた。水を加え（白色の固体の重い沈澱物）、混合物を冷却し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ２まで慎重に処理した（固体は残らず、オイルが得られた）。混合物を炭酸ナトリウムで中和し、混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３×３０ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量３ｇ。アリコート（１５０ｍｇ）をジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇシリカカラム、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル９：１へ）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイル７２ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）４．６９、４．４８（ｄ，２Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）１．７０、１．６８、１．６７（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ）ＧＣ−ＭＳ  ＦＩＤ  １００％  ＣＩ＋  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル  ９：１  ０．２５  ＵＶ−ｖｅ  ＤＮＰＨ  ＋ｖｅ。
【０１９８】
ステップＡ１１Ｃ：１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
粗製アルコール（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２．５７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、撹拌されている１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール（ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ）−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、７．２６ｇ、０．０１７モル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）懸濁液に加えた。（発熱に注意、氷浴での冷却により制御）。混合物を室温に加温しながら、一晩撹拌し、ジクロロメタンを真空下に室温で約４０ｍｌまで減らした。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、混合物を撹拌されている水酸化ナトリウム溶液（１．３Ｍ、１５０ｍｌ）に注ぎ、混合物を、濁りが消えるまで渦流させた。有機層を分離し、水酸化ナトリウム溶液（１．３Ｍ、１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。収量２．０ｇ。固体をジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４０ｇシリカカラム、ヘキサンからＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、室温で蒸発させると、固体が得られた。収量１．４５ｇ、５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２０．６  ＵＶ＋ｖｅ。ＧＣ−ＭＳ  ＦＩＤ純度１００％  ＣＩ＋。ｍ／ｚ実測値：１７７、１７９、１９６。
【０１９９】
ステップＡ１１Ｄ：（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、０．００５６モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴｉ（ＯＥｔ）４（２．５６ｇ、０．０１１モル）を加え、溶液を窒素下に撹拌した。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６８０ｍｇ、０．００５６モル）を１回で加え、反応を還流および窒素下に６時間撹拌した。溶液を０〜５℃に冷却し、ブラインおよび酢酸エチル（１：１、１２０ｍｌ）の冷却された混合物を、迅速に撹拌しながら加えた。混合物をセライトで濾過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２×６０ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、濁ったオイルが得られた。収量１．７ｇ。オイルをジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４０ｇシリカカラム、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル  １：１）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、オイルが得られ、これは、放置すると固化した。収量１．４３ｇ、９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＬＤ  １００％  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  酢酸エチル：ヘプタン  １：１  ０．８ＵＶ＋ｖｅ。ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ＋  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ステップＡ１１Ｅ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
塩化メチルマグネシウム（ジメチルエーテル中３Ｍ、３．５６ｍｌ、０．０１０７モル）を撹拌されている（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、０．０３５モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−７０℃で窒素下に滴加した。混合物を室温に加温すると、濁った溶液が得られ、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。塩化アンモニウム溶液（飽和）を徐々に滴加して、反応をクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍｌ）で逆洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させると、オイルが得られた。収量１．１ｇ。ジアステレオ異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）比、４．５：１。ジアステレオ異性体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＩＰＡ／ヘプタン  ２０：８０を使用して分離した。頂部ジアステレオ異性体（１００％ｄｅ）を単離した。収量６６０ｍｇ、６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）４．７９、４．７８、４．７６、４．７５、４．７３（五重線，１Ｈ）３．２３、３．２１（ｄ，１Ｈ）１．５８、１．５７（ｄ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ＋  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５  ０．３  ＵＶ−ｖｅ  Ｉ２  ＋ｖｅ。［α］Ｄ＝−１３．９４°（ｃ  １．６５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０１】
ステップＡ１１Ｆ：（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
底部ジアステレオ異性体（１００％ｄｅ）を単離した。収量１３０ｍｇ、１２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）４．７７、４．７６、４．７５、４．７４、４．７３（五重線，１Ｈ）３．３８、３．３９（ｄ，１Ｈ）１．５３、１．５２（ｄ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＣ−ＭＳ  ＣＩ＋２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５  ０．２８  ＵＶ−ｖｅ  Ｉ２  ＋ｖｅ。
【０２０２】
ステップＡ１１Ｇ：（Ｓ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６６ｇ、０．００２２モル）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１２ｍｌ）に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケット下に濾別した。収量４２０ｍｇ、７１％（吸湿性）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）４．６７、４．６５、４．６３、４．６２（ｑ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）１．６２、１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋  １７７（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋。ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５  ０．２  ＵＶ−ｖｅ  ＫＭｎＯ４  ＋ｖｅ。ＳＣＸカラムを使用して、メタノールで、次いで、アンモニアのメタノール溶液（１Ｍ）で溶離して、遊離塩基を単離すると、アミンが放出された。［α］Ｄ＝−１１．４３°（ｃ５．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０２０３】
ステップＡ１１Ｈ：（Ｒ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１３５ｇ、０．０００４５モル）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、８ｍｌ）に溶かし、溶液を室温で窒素下に一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルに懸濁させ、白色の固体を窒素ブランケットに濾別した。収量１２０ｍｇ  ９９％（吸湿性）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）７．７４（ｓ，１Ｈ）４．６７、４．６６、４．６４、４．６２（ｑ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）１．６３、１．６１（ｄ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋  １７７（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋ＴＬＣ  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５  ０．２  ＵＶ−ｖｅ  ＫＭｎＯ４＋ｖｅ  ［α］Ｄ＝＋２．８７°（ｃ＝２．００３、ＣＨ３ＯＨ）
【０２０４】
カルボン酸１：２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
【０２０５】
【化３１】
2010510202.tif 000033
【０２０６】
ステップＣＡ１Ａ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（４０００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２００５１６５０４９Ａ１号）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６．６４ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１８６０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６６２０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離すると、表題化合物（４．２９ｇ、収率９２％）がオレンジ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．６８〜７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．８１〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップＣＡ１Ｂ：１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノン
ステップ１Ａの生成物（４．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１８．２ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．９６Ｍの溶液）を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）でクエンチした。３０分間撹拌した後に、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製すると、表題化合物（３．４７ｇ、収率９６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６６（３Ｈ，ｓ）、７．８３〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜８．２０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５０、２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップＣＡ１Ｃ：２−（６−ブロモキノリン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
ステップＣＡ１Ｂの生成物（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１３．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｎ−塩酸（２ｍｌ）を加えた。４時間後に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製すると、表題化合物（１７５ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８１（３Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップＣＡ１Ｄ：１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルメタンスルホネート
ステップＣＡ１Ｃの生成物（１．９３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２４１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（８２９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（１５：１から５：１）で溶離して精製すると、表題化合物（１．１１ｇ、収率４６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップＣＡ１Ｅ：６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン
ステップＣＡ１Ｄの生成物（１．４０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１４ｍｌ）懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０３Ｍの溶液）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌した後に、形成した沈澱物をセライトでの濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサンのみで溶離して精製すると、表題化合物（９５１ｍｇ、収率８５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．００（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８、３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップＣＡ１Ｆ：メチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキシレート
ステップＣＡ１Ｅの生成物（９５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（４．８ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を還流で、一酸化炭素（１ａｔｍ）下に１６時間撹拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（２５：１）で溶離して精製すると、表題化合物（７７７ｍｇ、収率８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２８〜８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．５８〜８．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ステップＣＡ１Ｇ：２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
ステップＣＡ１Ｆの生成物（７７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）溶液ならびに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、２Ｍの塩酸でｐＨ２まで酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物（７３５ｍｇ、収率９９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（６Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３５〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．６９〜８．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
カルボン酸２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
【０２１４】
【化３２】
2010510202.tif 000034
【０２１５】
ステップＣＡ２Ａ：メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン（９８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を８０℃で一酸化炭素ガス圧（バルーン）下に１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物を酢酸エチル−トルエン（８：１）（１６０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液および洗浄液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル（８４３ｍｇ、９４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１６】
ステップＣＡ２Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート（ステップＣＡ２Ａ）（８４３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６．９６ｍｍｏｌ、３．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）混合物を、ステップＣＡ１Ｇに記載の手順に従って処理すると、表題化合物が白色の固体（６１４ｍｇ、７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．０８（４Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１７】
カルボン酸３：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
【０２１８】
【化３３】
2010510202.tif 000035
【０２１９】
ステップＣＡ３Ａ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９８年、８２３）およびｍＣＰＢＡ（６３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣をシリカゲル（ＮＨ  シリカ）カラムクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離すると、表題化合物（４３３ｍｇ、定量）が淡オレンジ色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップＣＡ３Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル
ステップＣＡ３Ａの生成物（３１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（４５８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）混合物を１２０℃で、マイクロ波照射下に１５分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離すると、表題化合物（２９５ｍｇ、収率９１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップＣＡ３Ｃ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
ステップＣＡ３Ｂの生成物（２９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）溶液を還流で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸塩水溶液により中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（３１３ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、７．９３〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
カルボン酸４：
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
【０２２３】
【化３４】
2010510202.tif 000036
【０２２４】
ステップＣＡ４Ａ：メチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボキシレート
表題化合物を、中間体ＣＡ１Ｃから、ＣＡ１Ｆの方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３７〜８．４１（２Ｈ，ｍ）、８．６６〜８．６８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ステップＣＡ４Ｂ：２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
表題化合物を、中間体ＣＡ４Ａから、ＣＡ１Ｇの方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４（３Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４２〜８．４７（２Ｈ，ｍ）、８．７７〜８．７８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
カルボン酸５：２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボン酸
【０２２７】
【化３５】
2010510202.tif 000037
【０２２８】
ステップＣＡ５Ａ：６−ブロモ−２−イソプロペニルキノリン
撹拌されている（メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０００ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２８ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、氷で冷却しながら加えた。混合物を次いで、室温に加温した。室温での２時間の後に、これに、１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノン（ステップＣＡ１Ｂ）（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、氷で冷却しながら加え、次いで、混合物を室温に加温した。周囲温度での３時間の後に、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（２５０ｇ）で、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用いて精製すると、表題化合物（６６１ｍｇ、９５％）が淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、７．６５〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜８．０３（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４８．１１，２５０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップＣＡ５Ｂ：メチル２−イソプロペニルキノリン−６−カルボキシレート
６−ブロモ−２−イソプロペニルキノリン（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ．０．３３７ｍｌ）およびメタノール（１．０３ｇ、１．３１ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）混合物を８０℃で、一酸化炭素ガス（バルーン）下に一晩（１５時間）加熱した。混合物を酢酸エチル−トルエン（８：１）（１５９ｍｌ）で希釈し、沈澱物をセライトパッドで濾過した。有機層を水（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１５０ｇ）で、ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）を用いて精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、８２％）が暗黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．５３〜５．５７（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７３〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．０８〜８．３１（３Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップＣＡ５Ｃ：メチル２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキシレート
撹拌されているトリメチルスルホキソニウムヨージド（４３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に１回で周囲温度で加えた。同じ温度での３０分後に、これ（無色の溶液）に、メチル２−イソプロペニルキノリン−６−カルボキシレート（３１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温で加えた。混合物を室温で４０分間、次いで、６０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル−トルエン（８：１）（９０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を分離し、水（×２）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製生成物にした。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（２５０ｇ）で、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を用いて精製すると、表題化合物（２２５ｍｇ、６８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１〜０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．２７（３Ｈ，ｍ）、８．５０〜８．５５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップＣＡ５Ｄ：２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボン酸
メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を真空蒸発させた後に、残渣を水に溶かした。水溶液を２Ｍの塩酸溶液（２ｍｌ）で中和し、沈澱した白色の固体を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の白色の固体が得られ、これを、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物（１７７ｍｇ、８４％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、２２６．１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
カルボン酸６：６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸
【０２３３】
【化３６】
2010510202.tif 000038
【０２３４】
ステップＣＡ６Ａ：メチル６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２−ナフトエート
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．４１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５６ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル６−アセチル−２−ナフトエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０年、５５、３１９〜３２４、７６９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサン（０：１００から１：２０）で溶離して精製すると、表題化合物０．６７ｇ（収率８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｓ）、５．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８２〜７．９７（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０２３５】
ステップＣＡ６Ｂ：メチル６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエート
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍの溶液、６．３０ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ステップＣＡ６Ａの生成物（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。ジヨードメタン（１．０１ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を次いで、溶液に滴加し、生じた混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物０．９１ｇが白色の固体として得られた。この粗製生成物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７５〜０．９５（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１３（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
ステップＣＡ６Ｃ：６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ６Ｂの生成物（粗製０．９１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３．８ｍｌ）のメタノール（７．６ｍｌ）混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を２Ｍの塩酸溶液で、ｐＨ＜３に酸性化し、混合物をジクロロメタン−メタノール（１０：１、１５０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物０．４４４ｇ（収率７８％、２ステップで）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７７〜０．９２（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１１（２Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９０〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
カルボン酸７：６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
【０２３８】
【化３７】
2010510202.tif 000039
【０２３９】
ステップＣＡ７Ａ：２−（６−ブロモ−２−ナフチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
１−（６−ブロモ−２−ナフチル）エタノン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年）、４２（２）、２６５〜２６６）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２．１４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および酢酸リチウム（３３．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応を酢酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、塩化水素およびメタノールで処理し、５時間撹拌した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率８３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７７１〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０２４０】
ステップＣＡ７Ｂ；メチル６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエート
ステップＣＡ７Ａの生成物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（７０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノプロパン（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５１ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃、ＣＯガス条件（バルーン圧力）下に１２時間撹拌した。次いで、反応を水および酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、蒸発させると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイルとして収率５０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８１〜８．００（１Ｈ，ｍ）、８．１１〜８．２６（４Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
ステップＣＡ７Ｃ：６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
ステップＣＡ７Ｂの生成物（１．１６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応を希塩酸（２０ｍｌ）で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色の固体として収率９０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（３Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９９〜８．２５（４Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４２】
カルボン酸８：６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
【０２４３】
【化３８】
2010510202.tif 000040
【０２４４】
ステップＣＡ８Ａ：メチル６（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエート
ステップＣＡ７Ｂの生成物（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（６４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに３時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体として収率５８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）７．７２〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、８．１３〜８．２４（３Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
ステップＣＡ８Ｂ：６（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸
表題化合物を、ステップＣＡ７Ｃと同じ手順により、ステップＣＡ８Ａの生成物をステップＣＡ７Ｂの生成物の生成物の代わりに使用して調製すると、表題化合物が収率９８％で白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）７．７１〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．２１（４Ｈ，ｍ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４６】
カルボン酸９：２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸
【０２４７】
【化３９】
2010510202.tif 000041
【０２４８】
６−キノリンカルボン酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に窒素下に溶かし、０℃に冷却した。ペンタン中１．８Ｍのｔブチルリチウム（３．５３ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を反応に３０分にわたって滴加した。反応を室温に１時間にわたって加温し、次いで、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボン酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００で溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせた；二酸化マンガン（２５１０ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をそのまま、この溶液に加え、一緒に１時間撹拌した。反応を次いで、セライトで濾過すると、表題生成物がクリーム色の固体（３００ｍｇ、収率４５％）として得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８〜１．４０（９Ｈ  ｓ）７．５９〜７．６２（１Ｈ  ｄ）７．７７〜７．８０（１Ｈ  ｄ）８．１６〜８．２０（１Ｈ  ｄｄ）８．２５〜８．２９（１Ｈ  ｄ）８．３２〜８．３５（１Ｈ  ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４９】
カルボン酸１０：２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボン酸
【０２５０】
【化４０】
2010510202.tif 000042
【０２５１】
ステップＣＡ１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキシレート
６−キノリンカルボン酸（１２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．２ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１３ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１０．４ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（４００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル／ヘプタン（１：３、２×４００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、キノリン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４．５４ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３（９Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｄ）、８．９６〜８．９８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．４２分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
ステップＣＡ１０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキシキノリン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキシレート（１４．５４ｇ、６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１６．４ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をさらなるジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝７：３；１７：３；１９：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９０：１）により精製すると、１−オキシキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６９ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（９Ｈ，ｓ）、７．３３〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ）、８．２６〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ）、８．５７〜８．５９（１Ｈ，ｍ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．３１分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ステップＣＡ１０Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキシキノリン−６−カルボキシレート（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（６．１５ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、０℃で、フッ化セシウム（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．７０ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦを減圧下に除去すると、粗製残渣が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）で、次いで、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝７：３）により精製すると、２−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５３ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６（９Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄ）、８．５９（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．７５分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップＣＡ１０Ｄ：２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボン酸
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル２−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボキシレート（２ｇ、７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．１８ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製生成物をヘプタン（４×１０ｍｌ）と共に摩砕すると、２−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボン酸（１．５８ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（１Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ）、８．７３（１Ｈ，ｄ）、８．７８（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．３８分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
カルボン酸１１：２−（ペンタフルオロエチル）キノリン−６−カルボン酸
【０２５６】
【化４１】
2010510202.tif 000043
【０２５７】
ステップＣＡ１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ペンタフルオロエチル）キノリン−６−カルボキシレート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル１−オキシキノリン−６−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、フッ化セシウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。追加の（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン（０．１７５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および減圧下に溶媒を除去すると、粗製残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝８５：１５）により精製すると、２−ペンタフルオロエチルキノリン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ、５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６（９Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．８４分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップＣＡ１１Ｂ：２−（ペンタフルオロエチル）キノリン−６−カルボン酸
０℃に冷却されたｔｅｒｔ−ブチル２−ペンタフルオロエチルキノリン−６−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮すると、粗製生成物、２−ペンタフルオロエチルキノリン−６−カルボン酸（１４０ｍｇ、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋２滴  ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄｄ）、８．４７（１Ｈ，ｄ）、８．６７（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．４９分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例１）
Ｎ−［（１Ｒ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２６０】
【化４２】
2010510202.tif 000044
【０２６１】
（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍｌ）溶液に、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＭＳ  Ｃ  ３０×５０ｍｍ、溶離剤としてアセトニトリル：０．０１％ＮＨ３水溶液＝９６：４から４：９６、保持時間＝３．９０分）により精製すると、表題生成物（１４０ｍｇ、９２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７３（６Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．２８〜５．３７（１Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ−Ｈ）−、４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
次の化合物を、実施例１およびスキーム１に記載されている方法と同様の方法により、下記で説明されている通りの出発物質を使用して調製した。
【０２６３】
（実施例２）
Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２６４】
【化４３】
2010510202.tif 000045
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７４（６Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．７３〜８．２８（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２６６】
【化４４】
2010510202.tif 000046
【０２６７】
アミン３およびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．４９〜８．６０（２Ｈ，ｍ）、９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
（実施例４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２６９】
【化４５】
2010510202.tif 000047
アミン４およびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４６〜８．５６（２Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、４１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
（実施例５）
Ｎ−（１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２７１】
【化４６】
2010510202.tif 000048
アミン６およびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１６〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１９〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．５１〜８．５４（２Ｈ，ｍ）、８．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ−Ｈ）−、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物の化学構造（ピラゾール環上で１，５−置換）をＮＭＲ分析（１Ｈ−１Ｄ、ＣＯＳＹ、ｐＮＯＥＳＹおよびｐＲＯＥＳＹ）により確認した。
【０２７２】
（実施例６）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２７３】
【化４７】
2010510202.tif 000049
アミン７およびカルボン酸１を使用して調製。実施例６の１Ｈ  ＮＭＲデータは、実施例５のデータと同じである。実施例６の光学純度（＞９９％ｅ．ｅ．）を、キラル−ＨＰＬＣ；ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離剤としてｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）、保持時間：１０．０分で検出した。；対応するラセミ化合物の保持時間：１０．１、１３．０分。
【０２７４】
（実施例７）
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２７５】
【化４８】
2010510202.tif 000050
アミン５およびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５０〜８．５３（２Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例８）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２７７】
【化４９】
2010510202.tif 000051
【０２７８】
実施例７のラセミ化合物を、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、カラム温度：４０°Ｃ）により分離した。移動相は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１であり、流速は、１８．９ｍｌ／分である。第１ピーク、保持時間９．１分は、表題化合物の望ましくない鏡像異性体であり、第２ピーク、保持時間１３．１分は、表題化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５０〜８．５３（２Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例９）
Ｎ−［１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２８０】
【化５０】
2010510202.tif 000052
アミン９およびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．１４〜５．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１８〜８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．４８〜８．５６（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１２．２０〜１２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２８１】
（実施例１０）
２−（５−メチル−４−（１−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
【０２８２】
【化５１】
2010510202.tif 000053
アミン８およびカルボン酸１を使用して調製（収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、５．１７〜５．２７（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２０〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．５１〜８．５４（２Ｈ，ｍ）、８．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ−Ｈ）−、４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。表題化合物の化学構造（ピラゾール環上で１，５−置換）を、ＮＭＲ分析（１Ｈ−１Ｄ、ＣＯＳＹ、ｐＮＯＥＳＹおよびｐＲＯＥＳＹ）により確認した。
【０２８３】
（実施例１１）
Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２８４】
【化５２】
2010510202.tif 000054
【０２８５】
実施例１０（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４粉末（３．２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を６５℃で加熱し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）を加え、生じた混合物を同じ温度で６０分間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、水性層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（カラム：ＭＳ  Ｃ  ３０×５０ｍｍ、溶離剤としてアセトニトリル：０．０１％ＮＨ３水溶液＝９６：４から４：９６）により精製すると、表題化合物が白色の固体（１６．６ｍｇ、収率７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１４〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１９〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．５０〜８．５３（２Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ−Ｈ）−、４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例１２）
Ｎ−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２８７】
【化５３】
2010510202.tif 000055
水素化ナトリウム（３０．７ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、オイル中６０％、ヘキサン洗浄３回）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、実施例９（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１，１−ジメチルオキシラン（２２．２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、６０℃でさらに２０時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍｌ、３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をＴＬＣ−プレート（１ｍｍ厚プレート、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＝１：１０）により精製すると、表題化合物が白色の固体（２０．１ｍｇ、収率１７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８、１．０９（各々３Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．９１（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４６〜８．５９（２Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、４６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８８】
（実施例１３）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２８９】
【化５４】
2010510202.tif 000056
アミン２およびカルボン酸５を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．０．９１〜０．９７（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ−Ｈ）−、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例１４）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２９１】
【化５５】
2010510202.tif 000057
アミン２およびカルボン酸４を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、５．１３〜５．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．３７〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２０〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．５７（２Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオ異性体混合物（１：１）。
【０２９２】
（実施例１５）
Ｎ−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２９３】
【化５６】
2010510202.tif 000058
市販の１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
（実施例１６）
Ｎ−［１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２９５】
【化５７】
2010510202.tif 000059
市販の１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンおよびカルボン酸１を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例１７）
Ｎ−（１−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２９７】
【化５８】
2010510202.tif 000060
撹拌されている実施例９（５０．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液に、シクロブタノール（２０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリ−Ｎ−ブチルホスホラン（４０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で１８時間加えた。次いで、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＴＬＣ−プレート（１ｍｍ厚プレート、ＡｃＯＥｔ−ＤＣＭ＝１：２）により、続いて、分取ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（商標）系、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ粒子、溶離剤：ＭｅＯＨ／０．０１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）により精製すると、表題化合物が無色のオイル（１５．２ｍｇ、収率２７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、１．７１〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１１〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ）、８．４９〜８．５４（１Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例１８）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミドおよび
（実施例１８ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０２９９】
【化５９】
2010510202.tif 000061
【０３００】
実施例１８：（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（アミン１０、４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−キノリン−６−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７３．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で、次いで、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００で溶離して精製すると、表題生成物が白色の固体（５５ｍｇ、収率６７％）として回収された。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜１．６５（３Ｈ，ｄ）１．７１〜１．７３（６Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｈ，ｓ）５．３０〜５．３８（１Ｈ，ｄｑ）６．４３〜６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）７．５３〜７．５４（１Ｈ，ｓ）７．６６〜７．７０（１Ｈ，ｄ）８．００〜８．０３（１Ｈ，ｄｄ）８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）８．１７〜８．２０（１Ｈ，ｄ）８．２５〜８．２６（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝＋８０．４８°（ｃ  １．０５，ＣＨ３ＯＨ）。
【０３０１】
実施例１８ａ：（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩（アミン１０ａ、５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−キノリン−６−カルボン酸（８８．７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１３７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で、次いで、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００で溶離して精製すると、表題生成物が透明なゴム（８０ｍｇ、収率５１％）として回収された。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜１．６５（３Ｈ，ｄ）１．７１〜１．７３（６Ｈ，ｓ）３．８３（３Ｈ，ｓ）５．３０〜５．３８（１Ｈ，ｄｑ）６．４３〜６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）７．５３〜７．５４（１Ｈ，ｓ）７．６６〜７．７０（１Ｈ，ｄ）８．００〜８．０３（１Ｈ，ｄｄ）８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）８．１７〜８．２０（１Ｈ，ｄ）８．２５〜８．２６（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝−４２．３８°（ｃ１．０５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０３０２】
（実施例１９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミドおよび
（実施例１９ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３０３】
【化６０】
2010510202.tif 000062
【０３０４】
実施例１９：塩酸塩（アミン１０）１５０ｍｇを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配することにより、（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタンアミンの遊離塩基を形成し、有機相を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。遊離塩基（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボン酸（９０．７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で、次いで、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させると、表題生成物が白色の固体（１００ｍｇ、収率７０％）として回収された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜１．６３（３Ｈ，ｄ）３．７９〜３．８０（３Ｈ，ｓ）５．２８〜５．３６（１Ｈ，ｄｑ）６．７５〜６．８０（１Ｈ，ｂｄ）７．５１（１Ｈ，ｓ）７．７３〜７．７６（１Ｈ，ｄ）８．０９〜８．１２（１Ｈ，ｄｄ）８．１８〜８．２１（１Ｈ，ｄ）８．３４〜８．３５（１Ｈ，ｄ）８．３５〜８．３８（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例１９ａ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）
キノリン−６−カルボキサミドは、実施例１９の方法により、（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタンアミンを（Ｓ）−鏡像異性体の代わりに使用して調製することができる。
【０３０６】
（実施例２０）
Ｎ−（１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３０７】
【化６１】
2010510202.tif 000063
１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３４ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用して精製すると、表題生成物（３１ｍｇ、１２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（３Ｈ，ｔ）１．４９（３Ｈ，ｄ）、１．７１（６Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｑ）、５．１９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．５１（１Ｈ，ｄ）、８．５３（１Ｈ，ｂｓ）８．８６（１Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ＲＴ＝３．１１分、ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ−Ｈ）−、４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例２１）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミドおよび
（実施例２１ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３０９】
【化６２】
2010510202.tif 000064
【０３１０】
実施例２１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．０００８４モル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボン酸（８１ｍｇ、０．０００３４モル）に室温で窒素下に加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．０００２８モル）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタンアミン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．０００２８モル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍｌ）およびブライン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、半固体が得られた。このゴムをジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）に溶かし、蒸発させると、固体が得られた。収量１５０ｍｇ。固体をジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル：ヘプタン  ２：３）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、白色の紙状の固体が得られた。固体をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）に懸濁させ、蒸発させると、白色の固体が得られた。収量９０ｍｇ、７７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０、８．６８（ｄ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，２Ｈ）５．５０、５  ．４９、５．４７、５．４５（ｑ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）１．６２、１．６１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＬＤ  １００％  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  酢酸エチル：ヘプタン  １：１  ０．６ＵＶ＋ｖｅ。融点１８２〜１８４℃。［α］Ｄ＝＋６７．２０°（ｃ１．２５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０３１１】
実施例２１ａ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミドは、実施例２１の方法により、（１Ｒ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタンアミン二塩酸塩を対応する（Ｓ）−鏡像異性体の代わりに使用して調製することができる。
【０３１２】
（実施例２２）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミドおよび
（実施例２２ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３１３】
【化６３】
2010510202.tif 000065
【０３１４】
実施例２２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、０．００１３モル）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．０００３８モル）に室温で窒素下に加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４３ｍｇ、０．０００３８モル）を加え、溶液を５分間撹拌した。
【０３１５】
（１Ｓ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタンアミン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．０００３８モル）を反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、無色のゴムが得られた。収量１７０ｍｇ。ゴムをジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル：ヘプタン  ２：３）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色の泡が得られた。収量１５０ｍｇ、８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１〜８．３９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，２Ｈ）７．８３、７．８１（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）５．５１、５．４９、５．４７、５．４５（ｑ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）１．７５（ｓ，６Ｈ）１．６２、１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＬＣ−ＭＳ  １００％  ＥＳＬＤ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＬＣ  酢酸エチル：ヘプタン  １：１  ０．６  ＵＶ＋ｖｅ。［α］Ｄ＝＋７３．９１°（ｃ２．０７、ＣＨ３ＯＨ）。
【０３１６】
実施例２２ａ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．０００８５モル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸（８０．２ｍｇ、０．０００２８モル）に室温で窒素下に加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０８ｍｇ、０．０００２８モル）を加え、溶液を５分間撹拌した。（１Ｒ）−１−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタンアミン二塩酸塩（７５．２ｍｇ、０．０００２８モル）を反応混合物に加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、無色のゴムが得られた。ゴムをジクロロメタンに溶かし、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇシリカカラム、ヘプタンから酢酸エチル：ヘプタン  １：１）を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させると、無色の泡が得られた。収量６０ｍｇ、４６％１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）８．４１〜８．３９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，２Ｈ）７．８３、７．８１（ｄ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）５．５０、５．４８、５．４７、５．４５（ｑ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）１．７５（ｓ，６Ｈ）１．６２、１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋  ＬＣ−ＭＳ  １００％  ＥＳＬＤ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋ＴＬＣ  酢酸エチル：ヘプタン  １：１  ０．６  ＵＶ＋ｖｅ  ［α］Ｄ＝−７１．２５°（ｃ１．０、ＣＨ３ＯＨ）
【０３１７】
（実施例２３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３１８】
【化６４】
2010510202.tif 000066
２−トリフルオロメチルキノリン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基、２６８μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を、続いて、（１Ｒ）−１−［１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタンアミン二塩酸塩（８８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６５ｍｌ）に溶かし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍｌ）および次いで、ブライン（３０ｍｌ）で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、金色のオイル／ゴムが得られた。生成物を、ＩＳＣＯ（１２ｇカラム）を使用して、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（５：９５から１００：０へ上昇）で溶離して精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを減圧下に濃縮すると、白色の泡状の固体が得られた、１５０ｍｇ、収率＝４１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（１Ｈ，ｄ）、８．４７〜８．４９（１Ｈ，ｍ）、８．２０〜８．２３（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、５．２９（１Ｈ，ｑ）３．７６（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）および１．６１（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ（２分操作）：ＵＶ（１．３７分，８２％）；ＥＬＳＤ（１．３７分，１００％）。質量イオン：３６３＝ＭＨ＋
【０３１９】
（実施例２４）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−２−ナフタミド
【０３２０】
【化６５】
2010510202.tif 000067
実施例１の方法により、アミン１およびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、５．１４〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．８７〜７．９６（４Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−Ｈ）−、３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（実施例２５）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフタミド
【０３２２】
【化６６】
2010510202.tif 000068
実施例１の方法により、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８７（４Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ−Ｈ）−、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例２６）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフタミド
【０３２４】
【化６７】
2010510202.tif 000069
実施例１の方法により、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．８７（４Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ−Ｈ）−、３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例２７）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフタミド
【０３２６】
【化６８】
2010510202.tif 000070
実施例１の方法により、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．８５〜７．９８（４Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。分取ＨＰＬＣ（基本３２〜６８，ＲＴ＝３．５２分）。
【０３２７】
（実施例２８）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフタミド
【０３２８】
【化６９】
2010510202.tif 000071
実施例１の方法により、アミン５およびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．９０〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．０６〜５．１４（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．８６（４Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ−Ｈ）−、３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例２９）
Ｎ−（１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ナフタミド
【０３３０】
【化７０】
2010510202.tif 000072
実施例１の方法により、アミン１および６−（トリフルオロメチル）−２−ナフトエ酸を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、５．１３〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．８０〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、８．０４〜８．０８（１Ｈ，ｍ）、８．１９〜８．２７（２Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ−Ｈ）−、３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（実施例３０）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−ナフタミド
【０３３２】
【化７１】
2010510202.tif 000073
実施例１の方法により、アミン２およびカルボン酸６を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７９〜０．９２（２Ｈ，ｍ）、０．９２〜１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５５（６Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，ｓ，１．４９ｐｐｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．８４〜７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（実施例３１）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフタミドおよび
（実施例３２）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−ナフタミド
【０３３４】
【化７２】
2010510202.tif 000074
（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（アミン２）（７５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、（Ｒ，Ｓ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸（カルボン酸７）（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離すると、ジアステレオ異性体の混合物（実施例３１、７７ｍｇ、収率５４％）が白色の固体として得られた。生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１）により精製すると、表題生成物（実施例３２、５．７ｍｇ、第２ピーク、保持時間：１７．９分）が白色の固体として単一のジアステレオ異性体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８９（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．３１〜５．３９（１Ｈ，ｍ）、６．３４〜６．３８（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜８．０９（５Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（実施例３２ａ）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−ナフタミド
【０３３６】
【化７３】
2010510202.tif 000075
アミン２（（１Ｒ）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩、７４．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、カルボン酸７（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフトエ酸、１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製すると、生成物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。これらを、キラルＨＰＬＣにより精製すると、表題生成物が白色の非晶質固体（１８．３ｍｇ、収率１２．８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜１．６６（３Ｈ，ｄ）、１．８８〜１．８９（３Ｈ，ｓ）２．３０〜２．３３（３Ｈ，ｓ）３．７９〜３．８１（３Ｈ  ｓ）５．３１〜５．３６（１Ｈ，ｍ）６．３３〜６．３８（１Ｈ，ｂｄ）７．５４（１Ｈ，ｓ）７．７２〜７．７６（１Ｈ，ｄｄ）７．８７〜７．９０（１Ｈ，ｄ）７．９１〜７．９４（２Ｈ，ｄｔ）８．０８〜８．０９（１Ｈ，ｓ）８．２３〜８．２４（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例３３）
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−ナフタミド
【０３３８】
【化７４】
2010510202.tif 000076
実施例１の方法により、アミン２およびカルボン酸８から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．３１〜５．３６（１Ｈ，ｍ）、６．２７〜６．２９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．７１〜７．９８（５Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（実施例３４）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
【０３４０】
【化７５】
2010510202.tif 000077
実施例１の方法により、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸３を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．９３〜８．１５（４Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）。分取ＨＰＬＣ（基本３２〜６８，ＲＴ＝３．７２分）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
（実施例３５）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−ナフタミド
【０３４２】
【化７６】
2010510202.tif 000078
実施例１の方法により、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．２７（６Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．８６（４Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−Ｈ）−、３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
（実施例３６）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−ナフタミド
【０３４４】
【化７７】
2010510202.tif 000079
実施例１の方法により、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンおよびカルボン酸２を使用して調製。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８６（４Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ−Ｈ）−、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
（実施例３７）
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ナフタミド
【０３４６】
【化７８】
2010510202.tif 000080
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ナフタレン−２−カルボン酸（米国特許第４６３８０８７号、１９８７年１月２０日公開、９５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、アミン９（１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩、９５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製すると、表題生成物が白色の固体（８４．４ｍｇ、収率５８．２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６〜１．４９（３Ｈ，ｄ）、１．５０〜１．５３（６Ｈ，ｓ）２．２２〜２．２４（３Ｈ，ｓ）３．６７〜３．６８（３Ｈ  ｓ）５．１３〜５．２０（２Ｈ，ｍ）７．３８〜７．３９（１Ｈ，ｓ）７．６９〜７．７２（１Ｈ，ｄ）７．８１〜８．００（４Ｈ，ｍ）８．３９〜８．４０（１Ｈ，ｓ）８．６８〜８．７２（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例３８）
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（ペンタフルオロエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３４８】
【化７９】
2010510202.tif 000081
（Ｓ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタンアミン二塩酸塩（３６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２−ペンタフルオロエチルキノリン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間撹拌した。反応をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮すると、粗製生成物が得られた。生成物を次いで、ＩＳＣＯ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムにより、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを使用して精製すると、表題生成物が透明なゴム（５５ｍｇ、収率７０％）として得られた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０〜１．６３（３Ｈ，ｄ）３．８１（３Ｈ，ｓ）５．２８（１Ｈ，ｄｑ）７．６１（１Ｈ，ｓ）７．９２（１Ｈ，ｄ）８．２３（２Ｈ，ｄｄ）８．５０（１Ｈ，ｓ）８．６７（１Ｈ，ｄ）８．９７（１Ｈ  ｂｄ）。ＬＣＭＳ：保持時間：１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
生物学的活性を評価する方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を使用するＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の一つは、雑誌論文；Ｎａｔｕｒｅ、３８９、ｐｐ８１６〜８２４、１９９７年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓からクローニングすることである。別法では、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体もまた知られており、雑誌論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９１、ｐｐ１２４〜１２９、２００２年）に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内Ｃａ２＋を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であるか、検出可能なレベルのＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法もまた、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子改変方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９、ｐｐ４４０〜４４５、２００１年に詳述されている。
【０３５０】
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２含有環境下に保持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。
【０３５１】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）のアリコート８０μｌをアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０３５２】
実施例の化合物を、上記のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイで検査した。阻害濃度５０％（ＩＣ５０）値を次の表に表す。
【０３５３】
【表１】
2010510202.tif 000082
【０３５４】
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中３００ｎＭとなるカプサイシン溶液を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０３５５】
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足されたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補足されたＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液、ｐＨ５．８）に自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
【０３５６】
アンタゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増加の半分から決定した。
【０３５７】
ヒトＶＲ１アゴニストアッセイ
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２含有環境下に保持した。ＶＲ１アゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）で洗浄し、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＨ）：１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．３）に再懸濁させた。
【０３５８】
９６ウェルフォーマットアッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を監視した。ＫＲＨ緩衝液中の細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）のアリコート８０μＬを、９６ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００上に置いた。最終的に、様々な濃度の試験化合物２０μＬまたはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）もしくは１μＭのカプサイシン（最大応答対照）を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０３５９】
３８４ウェルフォーマットアッセイ
ＫＲＨ緩衝液中の細胞懸濁液（８×１０５細胞／ｍＬ）のアリコート３０μＬを、３８４ウェルプレートに分配し、次いで、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００上に置いた。最後に、様々な濃度の試験化合物１５μＬまたはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）もしくは２μＭのカプサイシン（最大応答対照）を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０３６０】
アゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、試験化合物を加える１分前（９６ウェルフォーマット）または１５秒前（３８４ウェルフォーマット）から開始し、５分間継続した。化合物のＥＣ５０値を試験化合物の最大応答から決定した。Ｅｍａｘ値は、１μＭ（９６ウェルフォーマット）または２μＭ（３８４ウェルフォーマット）カプサイシン誘発応答に対するパーセンテージとして決定した。
【０３６１】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を使用した。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８年）に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４本の結紮糸（４−０シルク）をその周りに、約１ｍｍのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮を除き、ＣＣＩ手術と同様に行う。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、肢引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を投与の０．５、１および２時間後に行った。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、続いて、複数比較のためのＤｕｎｎ試験または対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して、実験データを分析した。
【０３６２】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
６週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃り、７０％ＥｔＯＨで清浄にした。ＭＩＡ溶液または生理食塩水２５μｌを、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＵＫ）を使用して、右（損傷）および左（未処置）膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、重量負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
【０３６３】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
６週齢の雄のＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動ワセリン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。何らかの刺激の前に少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、肢引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を決定した。輻射熱の強度を調節して、１０から１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０３６４】
機械的痛覚過敏
４週齢の雄のＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動ワセリン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍＬで投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０３６５】
平行人工膜浸透アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
実験を９６ウェルアクセプターおよびドナープレートで行った。このような９６ウェルシステムは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、ｖｏｌ．４１、Ｎｏ．７、１００７〜１０１０に記載されている。ドデカン中４％のホスファチジルコリンおよび１％ステアリン酸を、人工膜材料として使用した。人工膜材料５μＬをフィルターの頂部に加えることにより、アクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰ  Ｎ４５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を調製し、プレートに２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）２５０μＬを充填した。ドナープレート（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｒｅｃｅｉｖｅｒプレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））に、試験化合物１０μＭを含有するＭＥＳ緩衝ＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）３００μＬを充填した。アクセプタープレートをドナープレート上に置いて、「サンドイッチ」を形成し、３０℃で２．５時間インキュベーションした。インキュベーション時間の後に、アクセプター、ドナーおよび当初ドナー溶液（参照）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析した。データを、ｃｍ×１０６／秒での有効な透過性値および膜保持値として報告した。
【０３６６】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調節された１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒間）を使用して、細胞を均質化し、４８０００ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ（５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコートし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコートを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で、実験を行った。室温、１０μＭのドフェチリドの不在下または存在下に、最終濃度（２０μｌ）でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μｌおよび膜ホモジネート１６０μｌ（１ウェル当たりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機を使用してポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０３６７】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。希釈を全てＤＭＳＯ中で初めは行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μｌ）。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。さらに室温で３時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈澱させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０３６８】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、ｐｐ２３０〜２４１）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）培地中のガラスカバースリップに播種した。播種した細胞をインキュベーター中、３７℃で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を試験した。
【０３６９】
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で表面灌流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。次の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を充填したら、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみが、さらなる実験のために許容された。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために十分な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に印加して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印加した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶで誘発されたピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件で誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間施与した。この１０分間は、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間を包含した。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を暴露する時間は、５分間超であった。可逆性を評価するために、この後に、１０〜２０分間のウォッシュ期間が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに暴露して、不感内因電流を評価した。
【０３７０】
全ての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特殊なデータ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピューターで測定した。
【０３７１】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下および薬物の存在下に算出した。各実験でのＩＮの低下パーセントを、次の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用する正規化電流値により得た［式中、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度または時間対応対照で別々の実験を行い、各実験での算術平均を、試験の結果と定義する。
【０３７２】
シングルポイント薬物間相互作用基質カクテルアッセイ（ｃＤＤＩ）
試験化合物（３μＭ）を、０．１ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソーム中、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸および１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼと共に、３７℃でいくつかの９６ウェルプレート上で予備インキュベーションした。５分の予備インキュベーションの後に、次の表に示されている基質全てを包含する基質カクテルを加えることにより、反応を開始させた。８分のインキュベーションの後に、プレートをインキュベーターから外し、反応を１インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の代謝産物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系により測定した。各ＣＹＰでの阻害パーセントを、次の式を使用して算出した：
阻害％＝（１−（試験化合物を伴う代謝産物の量）／（試験化合物を伴わない代謝産物の平均量））×１００
【０３７３】
【表２】
2010510202.tif 000083
【０３７４】
内因性クリアランス
試験化合物（１μＭ）を、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼおよび０．８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ヒト肝臓ミクロソーム）と共に、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で、いくつかの３８４ウェルプレート上でインキュベーションした。複数時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、反応を、２倍インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系により測定した。内因性クリアランス値（Ｃｌｉｎｔ）を、次の式を使用して算出した：
Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／タンパク質ｍｇ）＝（ｋ×インキュベーション体積）／タンパク質濃度
ｋ（分−１）＝ｌｎの−傾き（濃度対時間）
【０３７５】
カプサイシン刺激に対するｐＡ２値の決定
カプサイシンアゴニスト用量−応答に対するアンタゴニストのｐＡ２値を、高レベルのヒトＶＲ１を発現する細胞を用いるＣａ２＋画像アッセイを使用して決定した（ｐＡ２決定の背後にある理論の説明については、Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｉｍｅｒ：Ｔｈｅｏｒｙ、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第２版、Ｔｅｒｒｙ  Ｐ．Ｋｅｎａｋｉｎ、ｐｐ．１０２〜１０８、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年参照）。高レベルのＶＲ１を発現する細胞は、誘発性プロモーターの制御下でＶＲ１を異種発現させたヒトケラチノサイト由来の細胞系を作製することにより得た。特に、ヒトサイトメガロウイルス極初期（ＣＭＶ）プロモーターおよび２種のテトラサイクリンオペレーター２（ＴｅｔＯ２）部位の制御下でヒトＶＲ１を発現する細胞を、Ｔ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して作製した。この系に関する詳細および方法は、公開されている（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９、ｐｐ．１９３９〜１９５０、１９９８年；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８、ｐｐ．３４５〜３６９、１９９４年；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６９、ｐｐ．７０７〜７２１、１９８３年）。ＶＲ１をＴ−ＲＥｘシステム  ｐｃＤＮＡ５／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ｖ１０３３−２０）にサブクローニングし、これを、Ｔ−ＲＥｘシステム  ヒトケラチノサイト細胞系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ｒ７１０−０７）に形質移入し、そこから、テトラサイクリンまたはドキシサイクリンに暴露することによる誘発の後にＶＲ１を発現する安定な細胞系を樹立した（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９、ｐｐ．１９３９〜１９５０、１９９８年；上記生成物を購入すると添付されている指示書）。細胞をＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）中、３７℃で、１０％の熱不活化ウシ胎児血清、５％のペニシリン−ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｃａｔ＃：３０−００２−ＣＩ）、５％のＧｌｕｔａｍａｘ（登録商標）（Ｌ−Ａｌａｎｙｌ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｍｅｄｉａｔｅａｃｈ  Ｃａｔ＃：２５−０１５−ＣＩ）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ＃：３０−２４０−ＣＲ）、０．５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃４６−１１２０））を添加されているフェノールレッド（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｃａｔ＃：１５−０１７−ＣＶ）を伴うＤＭＥＭを含有する培地中に維持した。
【０３７６】
アッセイ調製のために、上記の通りのヒトＶＲ１発現細胞を９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［ＢＤ］ポリ−Ｄ−リシンコーティング９６ウェルプレート、ｃａｔ＃３５６６９２）に１ウェル当たり５５０００細胞で、１μｇ／ｍｌのドキシサイクリンをさらに含有する培地（上記）中、播種した。次いで、播種された細胞をインキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、３７℃で２０〜２６時間インキュベーションした。次いで、培地を細胞から吸引し、染料含有緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｕｉｍ  ４  Ａｓｓａｙキット、ｃａｔ＃Ｒ８１４１）５０μＬを各ウェルに加えた。次いで、細胞を暗所に、室温で１．５〜２時間放置した。細胞プレートを次いで、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）に入れた。アンタゴニストおよびカプサイシンを、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡの液体取り扱い機能を使用して各ウェルに加えた。生理食塩水（１３０ｍＭのＮａＣｌ、１７ｇ／Ｌのスクロース、１．８ｇ／Ｌのグルコース、８．８ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＫＣｌ、０．６０ｍＭのＭｇＣｌ、１．ｏｍＭのＣａＣｌ；１０Ｎまたは１ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ７．４に調節；０．０３％のＢＳＡを実験日に加えた）中のアンタゴニストまたは生理食塩水中の媒体対照を所望の最終濃度で、暗所、室温で２または３０分間（使用された予備インキュベーション時間に関しては表２参照のこと）、上記染料緩衝液を既に含有する細胞と共に予備インキュベーションした。次いで、カプサイシンおよび生理食塩水中の適切な濃度のアンタゴニストを、濃度を変動させて加え、１７ｐＭ〜３μＭの最終カプサイシンの範囲に及ぶ最終濃度および同じ最終濃度のアンタゴニストまたは上記のアンタゴニスト予備インキュベーションからのウェルに既に存在した媒体対照を達成した。蛍光シグナル（λｅｘ＝４７０〜４９５ｎｍ、λｅｍ＝５１５〜５７５ｎｍ）の変化を実験を通して、アゴニスト添加前からアゴニスト添加後少なくとも２分間まで監視した（蛍光応答が、到達される絶対最大アゴニスト誘発シグナルを達成し、次いでそこから低下するのに十分な時間）。各ウェルで、最終相対蛍光単位（ＲＦＵ）を、アゴニスト添加後に実験で得られた最大蛍光シグナルと、アゴニスト添加前ではあるがアンタゴニスト添加後の基線で見られたシグナルレベル（アゴニスト添加の１０秒前に観察された絶対最小レベルの蛍光シグナル）との差違として算出した。これらの最終ＲＦＵ値を、対応するカプサイシン濃度に対してプロットして、試験されたカプサイシン用量範囲にわたる用量応答曲線を得た；試験されたアンタゴニストの各濃度で１つの用量応答曲線およびどのアンタゴニストも伴わない（媒体対照）カプサイシン用量−応答で１つ。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ４、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の４−パラメーターＳ字状曲線−フィット機能を利用して、理想曲線にフィットさせ、そこから、ＥＣ５０値を得た。次いで、用量比（ＤＲ）を、試験されたアンタゴニストの各濃度で、所定の濃度のアンタゴニストの存在下でのカプサ��シンの用量応答曲線のＥＣ５０値をアンタゴニストを伴わない（媒体対照）カプサイシンの用量−応答曲線のＥＣ５０値で割った比として算出した。各アンタゴニストで、少なくとも３種の濃度を試験した。次いで、用量比の値を使用して、標準Ｓｃｈｉｌｄプロット−ｌｏｇ［ＤＲ−１］に対してプロットされたｌｏｇ［アンタゴニスト濃度］を作成した（理論背景および方法に関しての上記Ｋｅｎａｋｉｎ参照文献参照）。次いで、線形回帰曲線−フィットをこれらのプロットされた点で行う。線形回帰がＲ２値≧０．８ＡＮＤをもたらした場合には、１を超えるＤＲ値をもたらす試験アンタゴニストの少なくとも２種の濃度が存在するので、（ＤＲ−１）＞０である試験アンタゴニストの最低濃度のために、ｐＡ２＝Ｌｏｇ（ＤＲ−１）−Ｌｏｇ［アンタゴニスト］として、ｐＡ２値を算出し、報告した（表２）。これらの条件を満たさなければ、前記条件が満たされるまで、異なるアンタゴニスト濃度を使用して、アンタゴニストをｐＡ２アッセイに再び掛けた。
【０３７７】
カプサイシンアゴニスト用量−応答に対する実施例１、６および１８でのｐＡ２値を、上記アッセイで決定し、次の表に示す。
【０３７８】
【表３】
2010510202.tif 000084
【０３７９】
薬物物質
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【０３８０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【０３８１】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【０３８２】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【０３８３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈澱させ、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【０３８４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばＥｔＯＨを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【０３８５】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に包含され、ここで、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。また、化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０３８６】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する言及を包含する。
【０３８７】
本発明の化合物は、前記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、後記で定義される通りのその多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）ならびに式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０３８８】
前述の通り、本発明は、前記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物の多形体全てを包含する。
【０３８９】
また、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さなくてよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解的切断により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０３９０】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０３９１】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに置き換えられている）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えられている）および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられている）
が包含される。
【０３９２】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０３９３】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０３９４】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基、芳香部分または２個を超える窒素を含有する複素芳香族環を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性を示しうる。
【０３９５】
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが包含される。
【０３９６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０３９７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩もしくは誘導体のラセミ体）が包含される。
【０３９８】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１種または複数の鏡像異性体に変換することもできる。
【０３９９】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【０４００】
立体異性凝集混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０４０１】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０４０２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよいものが包含される。
【０４０３】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０４０４】
これらは、単独で、１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
【０４０５】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０４０６】
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０４０７】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜（粘膜接着剤を包含）、卵形剤、スプレーならびに液体製剤が包含される。
【０４０８】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０４０９】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【０４１０】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０４１１】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０４１２】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０４１３】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０４１４】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０４１５】
錠剤例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０４１６】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいか、カプセル封入されていてもよい。
【０４１７】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０４１８】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０４１９】
本発明の目的に適切な変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透性およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０４２０】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０４２１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、これらを、より適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０４２２】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０４２３】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、粉末形態の本発明の化合物を無菌発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含む。
【０４２４】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。このように本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０４２５】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０４２６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０４２７】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０４２８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０４２９】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更調節放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０４３０】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから１０ｍｇの範囲であってよく、これを単回用量で、またはより通常は、１日を通して複数回に分けた用量として投与することができる。
【０４３１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０４３２】
他の技術
上記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０４３３】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【０４３４】
用量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与様式に応じて、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの全一日用量を必要としうるが、静脈投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要としうる。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
【０４３５】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０４３６】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０４３７】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば上記の通り定義されるＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を：
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを包含するペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸および（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３  ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。
【０４３８】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、少なくともそのうちの１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０４３９】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０４４０】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【国際調査報告】
2010510202.tif 000087
2010510202.tif 000088
2010510202.tif 000089
2010510202.tif 000090
2010510202.tif 000091