(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2010512355.tif 000069を有する置換３，３−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物のプロドラッグを開示する。フェニル部分の４位およびインドールのＮの位置は、特定のプロドラッグ基（特にアミノ酸部分を含んでいるプロドラッグ基）を導入するのに有用な部分を示す。このプロドラッグ化合物は、可能であれば、一個以上の他の化学療法剤と組み合わせて、哺乳動物の癌の処置に有効であると確信されている。本発明はまた、癌を有するか、または罹患しやすい哺乳動物の処置方法において使用する化合物も開示している。
2010512355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010512355.tif 000051
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、
それぞれ独立して、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚは、置換されたＣ１−６−アルキルおよび−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される）；
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ（ここで、Ｙは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択されるか、または−Ｏ−Ｙは、
【化２】
2010512355.tif 000052
を表す）；
【化３】
2010512355.tif 000053
【化４】
2010512355.tif 000054
【化５】
2010512355.tif 000055
【化６】
2010512355.tif 000056
｛ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、
Ｂは、単結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；または、プロドラッグ基（ｉｉｉ）および（ｖｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表してもよく；
Ｒ６は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、および所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される。但し、Ｒ９およびＲ１０は、両方とも、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシから選択されることはない｝
を表すか、
または、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
ＲＮは、
（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
【化７】
2010512355.tif 000057
【化８】
2010512355.tif 000058
［ここで、Ａ、ＢおよびＲ５は、上記のプロドラッグ基（ｉｉｉ）に定義の通りである］を表すか；
または、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され（但し、当該化合物は、少なくとも一つのプロドラッグ基（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）を含んでなる）；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、
独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、
それが炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、
窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全てが水素であることはない〕
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、置換されたＣ１−６−アルキルを表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に定義の通りである。）を表す、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、水素、メチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、３−インドリルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、４−ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−グアニジノ−１−プロピル、および４−イミダゾリルメチルから選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つがプロドラッグ基（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つがプロドラッグ基（ｉｉｉ）
【化９】
2010512355.tif 000059
を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される、請求項１および８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、単結合であり、そしてＲ５が、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に定義の通りである）を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、メチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、３−インドリルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、４−ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−グアニジノ−１−プロピル、および４−イミダゾリルメチルから選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉｖ）〜（ｖｉ）
【化１０】
2010512355.tif 000060
【化１１】
2010512355.tif 000061
【化１２】
2010512355.tif 000062
のいずれかのタイプを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、水素およびヒドロキシから選択され、そしてＲ１０が、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される、請求項１および１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、ヒドロキシであり、そしてＲ１０が、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシ（ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい）から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＮが、（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）
【化１３】
2010512355.tif 000063
【化１４】
2010512355.tif 000064
のいずれかのプロドラッグ基を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
プロドラッグ基（ｖｉｉ）において、Ｂが、単結合であり、そしてＲ５が、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に定義の通りである）を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、水素、メチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、３−インドリルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、４−ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−グアニジノ−１−プロピル、および４−イミダゾリルメチルから選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４が、それぞれ、炭素原子を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４については、全てが水素あることはない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともハロゲンである、先行する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともフルオロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＮ、Ｒ３およびＲ４が、すべて水素である請求項２０〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＮが水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表し；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が、すべて水素であり；
ＲＮが、水素であり；
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｒ６は、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、２−プロピル（バリン）、２−メチル−１−プロピル（ロイシン）、２−ブチル（イソロイシン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ベンジル（フェニルアラニン）、３−インドリルメチル（トリプトファン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、アミノカルボニルメチル（アスパラギン）、２−アミノカルボニルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノ−１−ブチル（リシン）、３−グアニジノ−１−プロピル（アルギニン）、および４−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環（プロリン）を形成する］を表し；
Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｘ１またはＸ２の他のものは、いずれも、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
一般式（Ｉａ）：
【化１５】
2010512355.tif 000065
｛ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＲＮの少なくとも一つは、アミノ酸部分を含むプロドラッグ基を表し、
プロドラッグ基ではないＸ１およびＸ２は、いずれも、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から、独立して選択され；
そして、プロドラッグ基ではないＲＮは、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、さらに結合から選択されてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、全てが水素原子であることはない｝
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、（ｉａ）および（ｉｉｉａ）のいずれかのプロドラッグ基
（ｉａ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８；および
【化１６】
2010512355.tif 000066
｛ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表し；
Ｒ６は、水素、メチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、３−インドリルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、４−ヒドロキシベンジル、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノ−１−ブチル、３−グアニジノ−１−プロピル、および４−イミダゾリルメチルから選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する｝である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＮが、（ｖｉｉ）
【化１７】
2010512355.tif 000067
［ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、そして−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表す］
で示されるプロドラッグ基を表す、請求項２５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノプロパノアート・塩酸塩、
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノプロパノアート・二塩酸塩、
４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノアセテート）・ジトリフルオロ酢酸塩、
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノア−ト）・二塩酸塩、
４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−ジメチルアミノ）アセテート）、
（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノフェニルプロパノアート・塩酸塩、
４−（３−（４−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル（２−モルホリノエトキシ）メチル カルボナート、
（７−フルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）メチル ２−モルホリノエチルカルボナート、
（４，４’−（６−フルオロ−７−メチル−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（メチレン）ビス（２−モルホリノエチル）ジカルボナート、および
４−（３−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル メチル メチルホスホネートから成る群より選択される化合物。
【請求項２９】
一般式（Ｉｂ）：
【化１８】
2010512355.tif 000068
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、
それぞれ独立して、（ｉｘ）〜（ｘ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｉｘ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルケニルおよび−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される）；および
（ｘ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ（ここで、Ｙは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択される）；
｛ここで、Ｒ７およびＲ８は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から、独立して、選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環式環を形成する｝を表すか；
または、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
ＲＮは、
（ｘｉ）〜（ｘｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｘｉ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５；および
（ｘｉｉ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１−１０−Ｒ５、
｛ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、
Ｂは、単結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、そして、
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはプロドラッグ基（ｘｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表してもよい｝を表すか、
または、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい）から選択され（但し、該化合物は、プロドラッグ基（ｉｘ）〜（ｘｉｉ）の少なくとも一つを含む）；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、
独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、
炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、
窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２は、
それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、全てが水素原子であることはない〕
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つがプロドラッグ基（ｉｘ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚを表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つがプロドラッグ基（ｘ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙを表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＮが、プロドラッグ基（ｘｉ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５を表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＮが、プロドラッグ基（ｘｉｉ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１−１０−Ｒ５を表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−モルホリノプロパノアート、
４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート、
［３−（４−｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル イソプロピル カルボナート、
ベンジル ２−［３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート、
４−（３−｛４−［（アニリノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル Ｎ−フェニルカルバメート、
４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、
４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、および
４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル アクリレートから成る群より選択される化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、および薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３６】
一個以上の他の化学療法剤を更に含んでなる、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物。
【請求項３８】
哺乳動物の癌を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項１〜３４のいずれか一項に定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用。
【請求項３９】
該医薬が、一個以上の他の化学療法剤を更に含んでなる、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
癌を有するか、または罹患しやすい哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な置換３，３−ジフェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＵＳ １，６２４，６７５は、ジフェノールイサチンのＯ−Ｏ−ジアシル誘導体およびこれらの化合物が緩下作用を有していることを述べている。
【０００３】
ＵＳ ２００４／０２４２５６３ Ａ１は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の処置または予防に有用である置換ジフェニルインダノン、インダンおよびインドール化合物およびその類似体を開示している。
【０００４】
ＷＯ ０５／０７１０７ Ａ１は、ジフェニルオキシ−インドール−２−オン化合物、および癌の処置におけるその使用を開示している。該化合物は、プロドラッグとして存在し得ることが一般的に示唆されている。
【０００５】
しかしながら、ジフェニルオキシ−インドール−２−オン系化合物の改善されたプロドラッグの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な説明
ジフェニルオキシ−インドール−２−オン化合物の分野内での更なる発展に従って、本発明者らは、現在、フェニル部分の４位およびインドールのＮの位置が、プロドラッグ基を導入するためのきわめて有用な手がかりを示し、そして特定のプロドラッグ基、特にアミノ酸部分を含むプロドラッグ基が特に見込みがあることを見出した。
【０００７】
それ故、本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（請求項１、２５、２８および２９参照）を提供する。
【０００８】
本発明は、更に医薬組成物（請求項３５参照）、医薬における一般式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（請求項３７、３８および４０参照）の利用を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）の化合物
本発明は、とりわけ、哺乳動物の癌の処置に有用である特定のプロドラッグ化合物に関する。
【００１０】
有用なプロドラッグ化合物は、一般式（Ｉ）、すなわち、
【化１】
2010512355.tif 000003
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚは、置換されたＣ１−６−アルキルおよび−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される）；
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ（ここで、Ｙは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択されるか、または−Ｏ−Ｙは、
【化２】
2010512355.tif 000004
を表す）；
【化３】
2010512355.tif 000005
【化４】
2010512355.tif 000006
【化５】
2010512355.tif 000007
【化６】
2010512355.tif 000008
【００１１】
｛ここで、
Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、
Ｂは、単結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはプロドラッグ基（ｉｉｉ）および（ｖｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望により、Ｎ−置換されていてよいアミノ酸を表してもよく；
Ｒ６は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
【００１２】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここでアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し；そして
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、そして、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシから選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ；アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される。但し、Ｒ９およびＲ１０は、両方とも、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシから選択されることはない｝
を表すか、
【００１３】
または、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
【００１４】
ＲＮは、（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基
【化７】
2010512355.tif 000009
【化８】
2010512355.tif 000010
［ここで、Ａ、ＢおよびＲ５は、上記のプロドラッグ基（ｉｉｉ）に定義の通りである］
を表すか、
または、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され（但し、当該化合物は、少なくとも一つのプロドラッグ基（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）を含んでなる）；
【００１５】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環、例えば芳香族環、炭素環式環、またはヘテロ環式環もしくはヘテロ芳香族環、特に芳香族式環またはヘテロ芳香族環を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４については、全てが水素原子であることはない〕
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
定義
本文脈では、“Ｃ１−６−アルキル”という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖、環状または分岐した炭化水素基を意味することを意図し、そして“Ｃ１−４−アルキル”という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖、環状または分岐した炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルを包含することを意図する。
【００１８】
同様に、“Ｃ２−６−アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、そして一つの不飽和結合を含む炭化水素基を包含することを意図する。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ヘプタデカエニルがある。アルケニルの好ましい例としては、ビニル、アリル、ブテニル、特にアリルである。
【００１９】
本文脈では、すなわち、“アルキル”、“アルキリデン”、“アルコキシ”、“アルケニル”などの用語に関連して、“所望により置換されていてよい”という用語は、当該基が、ヒドロキシ（これは、不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性のケト形で存在してもよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）３＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリールスルホニル−アミノ、ヘテロアリールスルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、およびハロゲン［ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、いずれも、特に下記のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルに記載のように、置換されていてもよく、そして、置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてもよい］から選択される基で１回または数回、好ましくは１〜３回、置換されていてもよいということを意味することを意図する。
【００２０】
通例、この置換基は、ヒドロキシ（これは、不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性のケト形で存在してもよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲン［ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのいずれも、とりわけアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの場合に、具体的に以下に記載の通りに置換されていてもよい］から選択される。
【００２１】
ある態様では、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
【００２２】
“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００２３】
本文脈において、“アリール”という用語は、完全または部分的な芳香族炭素環式環または環系、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニル（これらの中で好ましい例としてはフェニルがある）を意味することを意図する。
【００２４】
“ヘテロアリール”という用語は、一個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている、完全または部分的芳香族炭素環式環または環系を意味することを意図する。こうしたヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzooxozolyl)、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルがある。特に興味深いヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリルであり、特にベンゾイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
【００２５】
“ヘテロシクリル”という用語は、一個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている非芳香族炭素環式環または環系を意味することを意図する。こうしたヘテロシクリル基（環によって称される）の例には、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンがある。最も興味深い例は、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナン、およびチアゼパンであり、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）、およびチアジナンである。
【００２６】
本発明の文脈において、すなわち、“アリール”、“ベンジリデン”、“ヘテロアリール”、“ヘテロシクリル”など（例えば、“アリールオキシ”、“ヘテロアリールカルボニル”など）という用語に関連して、“所望により置換されていてよい”という用語は、当該基が、ヒドロキシ（これは、エノール系で存在するとき、互変異性のケト形で示されていてよい）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ（これは互変異性エノール形で示されてよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリールスルホニル−アミノ、ヘテロアリールスルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン［ここで、置換基として述べられているアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１〜３回置換されていてもよく、そして置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい］から選択される基で、１回または数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回置換されていてよいということを意味することを意図する。
【００２７】
通例、この置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール形で示されてよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリールスルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニルまたはハロゲン［ここで、置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい］から選択される。ある態様では、この置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシ、またはハロゲン［ここで、置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい］から選択される。
【００２８】
“所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸”という表現は、α−窒素が−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、本明細書中に定義の通りである）によって示されるアミノ酸部分を意味する。非置換の変形は、Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であるものである。
【００２９】
本明細書中で使用されている“プロドラッグ”という用語は、生理学的条件の作用を受けると、当該化合物の誘導体を遊離し、次いでこの化合物が所望の生物学的活性を示すことができる化合物と意味することを意図する。
【００３０】
“薬学的に許容される塩”という用語は、酸付加塩および塩基性塩を含んでいることを意図する。酸付加塩の例は、非毒性酸と形成される薬学的に許容される塩である。マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン）との塩がこうした有機塩の代表例である。塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸との塩がこうした無機塩の代表例である。塩基性塩の例としては、（残存する）対イオンが、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウムイオン［＋Ｎ（Ｒ）３Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールを示す）］から選択される塩がある。薬学的に許容される塩は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA、U.S.A., 1985 およびより最新版ならびに製薬技術専門辞典に述べられている塩である。従って、本明細書中で使用されている“酸付加塩または塩基性塩”という用語は、こうした塩を含むことを意図する。更に、こうした化合物および任意の中間体または出発物質はまた、水和物の形で存在してもよい。
【００３１】
更に、当該化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー（例えば、Ｘ１およびＸ２が異なる場合）として存在し得るということが理解されるべきである。本発明は、こうした可能性のあるエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに一つまたは可能性のあるエナンチオマーまたはジアステレオマーに富むラセミ体および混合物のいずれも含む。
【００３２】
態様
一般式（Ｉ）の化合物は、タイプ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）のいずれかの、少なくとも一つのプロドラッグ基を含んでいなければならないと理解されるべきである。この化合物は、たった一つのプロドラッグ基を含んでいてよく、すなわち、Ｘ１およびＸ２の一つが、タイプ（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基であるか、またはＲＮが、タイプ（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか一つのプロドラッグ基である。あるいは、当該化合物は、２個以上のプロドラッグ基を含んでいてもよく、例えば、Ｘ１およびＸ２の両方とも、タイプ（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基であるか、または、ＲＮが、タイプ（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基であり、同時に、Ｘ１およびＸ２の一つが、タイプ（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基であるか、または、Ｘ１およびＸ２の両方とも、タイプ（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基であり、且つＲＮが、タイプ（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか一つのプロドラッグ基である。
【００３３】
現時点で、最も興味深い態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ［式中、Ｚは、置換されたＣ１−６−アルキルおよび−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される］を表す。
【００３４】
この場合の一つの変形では、Ｚは、置換されたＣ１−６−アルキルを表す。
【００３５】
現時点で、別のより好ましい変形では、Ｚは、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８を表す。
【００３６】
通例、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、所望により置換されていてもよい］から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する。
【００３７】
また、通例、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する。
【００３８】
しかしながら、この変形においては、Ｒ６は必須アミノ酸の側鎖から選択されるのが好ましいか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する。このような例では、Ｒ６は、水素（グリシンを表す）、メチル（アラニン）、２−プロピル（バリン）、２−メチル−１−プロピル（ロイシン）、２−ブチル（イソロイシン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ベンジル（フェニルアラニン）、３−インドリルメチル（トリプトファン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、アミノカルボニルメチル（アスパラギン）、２−アミノカルボニルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノ−１−ブチル（リシン）、３−グアニジノ−１−プロピル（アルギニン）、および４−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）から選択されるのが好ましいか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環（プロリン）を形成する。
【００３９】
別の好ましい態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つは、プロドラッグ基（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ（ここで、Ｙは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択されるか、または−Ｏ−Ｙは、
【化９】
2010512355.tif 000011
を表す）を表す。
【００４０】
上記の態様［プロドラッグ基（ｉ）および（ｉｉ）］の変形も、また好ましく、ここでＲ７が水素であり、そしてＲ８が、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する。
【００４１】
別の好ましい態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉｉｉ）
【化１０】
2010512355.tif 000012
を表す。
【００４２】
通例、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され；Ｂは、単結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；そしてＲ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはプロドラッグ基（ｉｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表してもよい。
【００４３】
一つの変形では、Ｒ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される。
【００４４】
別の現時点で好ましい変形では、プロドラッグ基（ｉｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸［すなわち、Ｂは、単結合であり、そしてＲ５は、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記のプロドラッグ基（ｉ）および（ｉｉ）に定義の通りである）を表す］を表してもよい。特に、Ｒ６は、好ましくは、必須アミノ酸の側鎖から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成する（プロドラッグ基（ｉ）および（ｉｉ）の場合の上記の例参照）。
【００４５】
更に別の態様では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つは、プロドラッグ基タイプ（ｉｖ）〜（ｖｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
【化１１】
2010512355.tif 000013
【化１２】
2010512355.tif 000014
【化１３】
2010512355.tif 000015
を表す。
【００４６】
通例、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され；Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、および所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシから選択され；そしてＲ１０は、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ；アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、所望により置換されていてもよい］から選択される；但し、Ｒ９およびＲ１０は、両方とも、ヒドロキシおよびＣ１−６−アルコキシから選択されることはない。
【００４７】
この態様において、Ｒ９は、好ましくは、水素およびヒドロキシから選択され、そしてＲ１０は、好ましくは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ；アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロアリールオキシから選択される［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、所望により置換されていてもよい］。より詳細には、Ｒ９はヒドロキシであり、そしてＲ１０は、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、そしてヘテロアリールオキシ［ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、所望により置換されていてもよい］から選択される。
【００４８】
更に別の態様では、ＲＮは、タイプ（ｖｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基
【化１４】
2010512355.tif 000016
【化１５】
2010512355.tif 000017
を表す。
【００４９】
通例、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され；Ｂは、単結合、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択され；そしてＲ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはプロドラッグ基（ｖｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表し得る。
【００５０】
現時点で好ましい変形では、プロドラッグ基（ｖｉｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸［すなわち、Ｂは、単結合であり、そしてＲ５は、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記のプロドラッグ基（ｉ）および（ｉｉ）に定義の通りである）を表す］を表す。特に、Ｒ６は、好ましくは、必須アミノ酸の側鎖から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環を形成する（プロドラッグ基（ｉ）および（ｉｉ）の場合の上記の例参照）。
【００５１】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の官能基は、主として、原子の空間的配置に関する特性であり、すなわち、基Ｒ１−Ｒ４の配向を決定しているものと考えられている。しかしながら、また、一個以上のＶ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４としてのヘテロ原子を選択することは、他の実在しているものとの双極性相互作用を生み出し、そしてそれによって例えば、一般式（Ｉ）の化合物の溶解性に影響を及ぼし得ると考えられる。
【００５２】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよい。こうした芳香族環およびヘテロ芳香族環の特に有用な例は、ベンゼン環、チオフェン環［Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｓ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合］；フラン環［Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合；Ｖ２＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合；またはＶ３＝Ｏ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合］；ピラゾール環［Ｖ１＝Ｎ（−）、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｎ（−）、Ｖ３＝Ｃ（−）そしてＶ４＝結合］、イミダゾール環［Ｖ１＝Ｎ（−）、Ｖ２＝Ｃ（−）、Ｖ３＝ＮそしてＶ４＝結合；Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｃ（−）、Ｖ３＝Ｎ（−）そしてＶ４＝結合］、ピリジン環［Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ（−）；Ｖ２＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ（−）；Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ（−）そしてＶ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ（−）］、ピリミジン環［Ｖ１＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ４＝Ｃ（−）；Ｖ２＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｃ（−）］、ピラジン［Ｖ１＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ２＝Ｖ３＝Ｃ（−）］、ピリダジン環［Ｖ１＝Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ（−）；Ｖ２＝Ｖ３＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ４＝Ｃ（−）；Ｖ３＝Ｖ４＝Ｎ、Ｖ１＝Ｖ２＝Ｃ（−）］；チアゾール環［Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｃ（−）、Ｖ３＝Ｓ、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｃ（−）、Ｖ３＝Ｎ、Ｖ４＝結合］、およびイソチアゾール環［Ｖ１＝Ｎ、Ｖ２＝Ｓ、Ｖ３＝Ｃ（−）、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｓ、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｃ（−）、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｃ（−）、Ｖ２＝Ｓ、Ｖ３＝Ｎ、Ｖ４＝結合；Ｖ１＝Ｃ（−）、Ｖ２＝Ｎ、Ｖ３＝Ｓ、Ｖ４＝結合］から選択される芳香族環およびヘテロ芳香族環である。
【００５３】
それぞれのヘテロ芳香族式環についてのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の意味は、ヘテロ原子の種々の配向が可能であることを示す目的のために単に特定化したに過ぎない。更に、それぞれの環が、一般式（Ｉ）に従って置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（適用され得るとき）を有するということが理解されるべきである。従って、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４の可能性のある意味として“Ｃ（−）”そして“Ｎ（−）”の明示が、問題の原子が置換基（水素であってもよい）を有するということを述べる目的のためになされている。“Ｎ”の明示は、それぞれの原子が“Ｒ”置換基を持っていないということ（すなわち、対応する“Ｒ”置換基を欠如している）を意味する。
【００５４】
一つの態様では、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン、およびピリダジン環から選択される環、特に、ベンゼン環および窒素原子がＶ３を表すピリジン環から選択される環を形成する（実施例も参照）。一般式（Ｉ）に従って、それぞれの環（芳香族またはヘテロ芳香族）が、置換基Ｒ１〜Ｒ４（適用されるとき）を有している。
【００５５】
置換基Ｒ１〜Ｒ４（適用されるとき）は、生物学的作用、例えば、癌細胞の細胞増殖を阻止する化合物の能力、に少なくとも部分的に役立つものと考えられる。
【００５６】
一つの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子に結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子に結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される。
【００５７】
より具体的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、およびモノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され、例えば、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、およびモノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択される。
【００５８】
上記の別法として、Ｒ１およびＲ２は、一つの態様では、それらが結合する炭素原子と一体となって、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環を形成してもよく；そして別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、芳香族環または炭素環式環を形成してもよい。
【００５９】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４については、全てが水素原子ということはない。
【００６０】
現時点で極めて好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲン、特にＲ１およびＲ２が両方ともフッ素である。この態様中の変形では、ＲＮ、Ｒ３およびＲ４がすべて水素である。
【００６１】
ＲＮは、プロドラッグ基（ｖｉ）を含む広範な種類の置換基から選択され得ると考えられている。プロドラッグ基ではないとき、ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、アミノ、およびＣ１−６−アルキルカルボニルアミノから選択されるのが有利であり得る。ＲＮが、水素およびＣ１−６−アルキルから、特に水素およびメチル、最も通例には水素から選択される変形が最も好ましい。
【００６２】
現時点で好ましい変形の一つでは、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表し；
Ｒ１およびＲ２が、両方ともフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が、すべて水素であり；
ＲＮが、水素であり；
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、プロドラッグ基（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８［ここで、Ｒ６は、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、２−プロピル（バリン）、２−メチル−１−プロピル（ロイシン）、２−ブチル（イソロイシン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ベンジル（フェニルアラニン）、３−インドリルメチル（トリプトファン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、アミノカルボニルメチル（アスパラギン）、２−アミノカルボニルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノ−１−ブチル（リシン）、３−グアニジノ−１−プロピル（アルギニン）、および４−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環（プロリン）を形成する］を表し；
Ｒ７は、水素であり、そしてＲ８は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し；そして
【００６３】
Ｘ１またはＸ２の他のものは、いずれも、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択される。
【００６４】
一つの特定の態様では、Ｒ１は、Ｖ１が炭素原子のとき、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００６５】
更なる態様では、Ｖ２が炭素原子であるとき、Ｒ２は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、および所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択される。
【００６６】
更に、更なる態様では、Ｖ３が炭素原子であるとき、Ｒ３が、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、およびモノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニルから選択される。
【００６７】
更に更なる態様では、Ｖ４が炭素原子であるとき、Ｒ４は水素である。
【００６８】
一般式（Ｉａ）の化合物
アミノ酸部分を含む少なくとも一つのプロドラッグ基が存在する化合物は、本発明の特に興味深い局面を表すことが見出された。それ故、本発明はまた、一般式（Ｉａ）：
【化１６】
2010512355.tif 000018
｛ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＲＮの少なくとも一つは、アミノ酸部分を含むプロドラッグ基を表し、
プロドラッグ基ではないＸ１およびＸ２は、いずれも、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から、独立して、選択され；
【００６９】
そしてプロドラッグ基ではないＲＮは、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そして−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよく；
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
【００７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環、例えば、芳香族環、炭素環式環、またはヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環、特に芳香族式環またはヘテロ芳香族環を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４については、全てが水素原子であることはない｝
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
この態様においては、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つが、（ｉａ）および（ｉｉｉａ）
（ｉａ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８；および
【化１７】
2010512355.tif 000019
｛式中、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表し；
Ｒ６は、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、２−プロピル（バリン）、２−メチル−１−プロピル（ロイシン）、２−ブチル（イソロイシン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ベンジル（フェニルアラニン）、３−インドリルメチル（トリプトファン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、４−ヒドロキシベンジル（チロシン）、アミノカルボニルメチル（アスパラギン）、２−アミノカルボニルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノ−１−ブチル（リシン）、３−グアニジノ−１−プロピル（アルギニン）、および４−イミダゾリルメチル（ヒスチジン）から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、それらが結合する、それらの間に存在する炭素および窒素原子と一体となって、ピロリジン環（プロリン）を形成し；
【００７３】
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここでアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成する｝
で示されるいずれかのプロドラッグ基であることが好ましい。
【００７４】
更に、ＲＮが、（ｖｉｉ）
【化１８】
2010512355.tif 000020
［ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択され、そして−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表す］
で示されるプロドラッグ基を表すことができる（単独のプロドラッグ基として、またはＸ１および／またはＸ２のような別のプロドラッグ基と組み合わせて）。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物に関連して供される置換基Ｘ１、Ｘ２、ＲＮ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の好ましい意味の更なる特定および表示はまた、必要に応じて変更を加えて一般式（Ｉａ）の化合物にも適用される。
【００７６】
一般式（Ｉｂ）の化合物
他の特定のプロドラッグ基を含んでいる化合物は、本発明の更に特に興味深い局面を表すことも見出された。それ故、本発明はまた、一般式（Ｉｂ）：
【化１９】
2010512355.tif 000021
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、
（ｉｘ）〜（ｘ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｉｘ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ［ここで、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルケニルおよび−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８から選択される］；および
（ｘ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ（ここで、Ｙは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択される）；
【００７７】
｛ここで、Ｒ７およびＲ８は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここでアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から、独立して、選択されるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環式環を形成する｝を表すか、
または、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６アルケニル、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、メルカプト、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択され；
【００７８】
ＲＮは、
（ｘｉ）〜（ｘｉｉ）のいずれかのプロドラッグ基、
（ｘｉ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５；および
（ｘｉｉ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１−１０−Ｒ５、
｛ここで、Ａは、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキリデン、および所望により置換されていてよいベンジリデンから選択される、
Ｂは、単結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、そして、
Ｒ５は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここでアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；またはプロドラッグ基（ｘｉ）中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５は、所望によりＮ−置換されていてよいアミノ酸を表してもよい｝を表すか、
【００７９】
または、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、 モノ−およびジ(Ｃ１−６−アルキル)アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−および ジ(Ｃ１−６−アルキル)アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、およびＣ１−６−アルキルスルフィニル［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよい］から選択され（但し、当該化合物は、プロドラッグ基（ｉｘ）〜（ｘｉｉ）の少なくとも一つを含む）；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、そしてここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するように、Ｖ４は、更に結合から選択されてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲン［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノ［ここで、アミノ置換基としてのＣ１−６−アルキルは、いずれも、所望により、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンで置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、いずれも、所望により置換されていてよい］から選択されるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環（例えば、芳香族環、炭素環式環、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香族環、特に芳香族環、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香族式環）を形成する；
但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、それぞれ炭素原子を表すとき、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、全てが水素原子であることはない〕
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８１】
一つの変形では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つは、プロドラッグ基（ｉｘ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚを表す。
【００８２】
別の変形では、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一つは、プロドラッグ基（ｘ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙを表す。
【００８３】
更なる変形では、ＲＮは、プロドラッグ基（ｘｉ）−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５を表す。
【００８４】
更に更なる変形では、ＲＮは、プロドラッグ基（ｘｉｉ）−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１−１０−Ｒ５を表す。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物に関連して供される置換基Ｘ１、Ｘ２、ＲＮ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８の好ましい意味の更なる特定および表示はまた、必要に応じて変更を加えて一般式（Ｉｂ）の化合物に適用される。
【００８６】
本発明において最も好ましい化合物
式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）のうち、きわめて興味深い化合物を以下に列挙する；
【００８７】
（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノプロパノアート・塩酸塩、
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノプロパノアート・二塩酸塩、
４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノアセテート）・ジトリフルオロ酢酸塩、
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノア−ト）・二塩酸塩、
４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−ジメチルアミノ）アセテート）、
（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノフェニルプロパノアート・塩酸塩、
４−（３−（４−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル（２−モルホリノエトキシ）メチル カルボナート、
（７−フルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）メチル ２−モルホリノエチルカルボナート、
（４，４’−（６−フルオロ−７−メチル−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（オキシ）ビス（メチレン）ビス（２−モルホリノエチル）ジカルボナート、および
４−（３−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル メチル メチルホスホネート。
【００８８】
式（Ｉｂ）のうち、きわめて興味深い化合物を以下に列挙する；
【００８９】
６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−モルホリノプロパノアート、
４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート、
［３−（４−｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル イソプロピル カルボナート、
ベンジル ２−［３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート、
４−（３−｛４−［（アニリノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル Ｎ−フェニルカルバメート、
４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、
４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート、および
４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル アクリレート。
【００９０】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成有機化学分野で知られている方法、または当技術分野の当業者に理解されているその変形法に加えて、下記の概略方法および実施例セクションの方法を用いて合成することができる。好ましい方法として下記に述べられている方法が含まれるが、それらに限定されない。
【００９１】
式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の新規な化合物は、このセクションで述べられている反応および技術を用いて製造され得る。反応は、使用される試薬および物質に適切であり、また変換が行われるのに適切な溶媒中で行われる。また、下記の合成方法では、実験および後処理手順中の溶媒、反応雰囲気、反応温度の選択を含む、全ての提案されている反応条件がこの反応の標準条件であるとして選択されるものと理解されるべきであり、このことは当技術分野の当業者によって容易に認識されるところである。遊離分子の様々な部分に存在する官能基が提案されている試薬および反応に適合しなければならないということは、有機合成の分野における当業者によって理解されているところである。所与のクラスに入る式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の分子の全てが、記載の方法のいくつかに必要である反応条件のいくつかに適合するとは限らない。反応条件に適合するこうした置換基に対する制限は、当技術分野の当業者に容易に明らかであり、そして別の方法も使用することができる。
【００９２】
【化２０】
2010512355.tif 000022
【００９３】
【化２１】
2010512355.tif 000023
【００９４】
Ｘ１および／またはＸ２がアミノ酸エステルである本発明の化合物は、保護されたアミノ酸とカップリングし、次いで（もしあれば）保護基を除去することによって、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物から製造され、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物が得られる。この縮合は、有機合成分野の当業者に知られている多数のエステル結合形成の何れかの方法を用いて行われる。こうした方法には、対称炭酸無水物、混合炭酸無水物（例えば、クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド類（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）、活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、カルボニルジイミダゾール法、アジド法、ＢＯＰ−Ｃｌのようなホスホン酸試薬、保護されたアミノ酸誘導体の酸塩化物への変換を使用するような標準的カップリング法の使用が含まれるが、これらに限定されない。こうした方法のいくつか（特にカルボジイミド）は、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加することによって増強され得る。
【００９５】
上記の保護基は、それ自体、例えば、ペプチド化学の技術から公知である。アミノ基は、しばしば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアセチル基によって、あるいはフタルイミド基の形態で保護することができる。ヒドロキシ基は、しばしば、ｔ−ブチルまたはベンジルエーテルのような容易に切断可能なエーテル、あるいはアセテートのような容易に切断可能なエステルとして保護される。カルボン酸基は、しばしば、ｔ−ブチルまたはベンジルエステルのような容易に切断可能なエステルとして保護される。チオールは、しばしば、トリチルエーテルのような容易に切断できるエーテルとして保護される。
【００９６】
【化２２】
2010512355.tif 000024
【００９７】
Ｒ７およびＲ８が、両方ともアルキル基であるとき、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、例えば、ハロゲン化アルキルおよび塩基またはメチルメタンスルホナートと反応させることによって、対応するトリアルキルアンモニウム塩（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に変換することができる。
【００９８】
【化２３】
2010512355.tif 000025
【００９９】
Ｘ１および／またはＸ２がホスホネート基、またはホスフィナート基（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）である本発明の化合物は、例えば、塩基の存在下でホスホノクロリダートまたはホスフィン酸塩化物を用いて縮合させることによって、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１００】
Ｘ１および／またはＸ２が−Ｏ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５である本発明の化合物（Ｘ）および（ＸＩ）は、塩基および一般式（ＸＩＩ）のクロロメチルまたはヨードメチルエステルと反応させ、次いでアミド保護基を除去する（例えば、フルオリドイオンまたは水素添加を使用することによる）ことによって、ＲＮがアミド保護基（例えば、シリル系またはベンジル系保護基）である一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。一般式（ＸＩＩ）のクロロメチルまたはヨードメチルエステルは、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005) 13 2491−2494に記載の通りに製造することができる。
【０１０１】
【化２４】
2010512355.tif 000026
【０１０２】
【化２５】
2010512355.tif 000027
【０１０３】
あるいは、一般式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、上記の通りに、アミド基の適切な保護および次いで保護基の除去後、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) 1695−1698に記載の方法と同様の方法によって製造することができる。
【０１０４】
ＲＮが、−Ｏ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５であり、Ｘ１および／またはＸ２が、−Ｏ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５である本発明の化合物（Ｘ）および（ＸＩ）は、適正な選択による塩基および一般式（ＸＩＩ）のクロロメチルまたはヨードメチルエステルと反応させることによって、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１０５】
【化２６】
2010512355.tif 000028
【０１０６】
ＲＮが、−Ｏ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５であり、Ｘ１および／またはＸ２が、−ＯＨである本発明の化合物（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）は、適正な選択による塩基（例えば、ＮａＨ）および一般式（ＸＩＩ）のクロロメチルまたはヨードメチルエステルと反応させることにより、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。フェノール基は、アミド官能基誘導体化の前に、例えば、Ｂｏｃ−基、シリルエーテルまたはアシル基で保護し、次いで最終工程として脱保護を必要とし得る。
【０１０７】
【化２７】
2010512355.tif 000029
【０１０８】
Ｘ１および／またはＸ２が、Ｏ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５である本発明の化合物（ＸＩＶ）および（ＸＶ）は、クロロメチルカルボノクロリダートおよび塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）と反応させ、次いでこの結果生じるクロロメチルフェニルカルボナートをアルコールまたはチオールおよび塩基と反応させることにより、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。ＲＮ並びにＸ１および／またはＸ２が、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＲである本発明の化合物（ＸＩＶ）および（ＸＶ）は、塩基として異なった選択をして（例えば、ＮａＨ）、上記に記載の通り一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１０９】
【化２８】
2010512355.tif 000030
【０１１０】
ＲＮがＯ−Ａ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｂ−Ｒ５である本発明の化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）は、フェノール官能基を保護し（例えば、Ｂｏｃ−基、シリルエーテルまたはアシル基によって）、クロロメチルカルボノクロリダートおよび塩基（例えば、ＮａＨ）と反応させ、次いでこの結果生じるクロロメチル ３、３−ビス（フェニル）−２−オキソインドリン−１−カルボキシラートをアルコールまたはチオール、および塩基と反応させ、次いで保護基を除去することによって、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１１１】
薬学的使用
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、癌の処置に特に有用であることが確信されている。用語「癌」は、通例、細胞増殖が厳密に制御されていないことを示している。本発明の一態様では、タンパク合成の阻害および／またはｍＴＯＲ経路の活性化を阻害する癌の処置が細胞増殖を減少させる有効な方法である。こうした癌の例には、乳癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経グリア芽細胞腫、横紋筋肉腫、前立腺、軟組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮、子宮頸部、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌がある。
【０１１２】
それ故、本発明は、一般的に、医薬としての使用のため本明細書中で定義された一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を提供し、より詳しくは、哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための、本明細書中で定義された一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用を提供する。こうした医薬は、更に一個以上の他の化学療法剤を含んでなる。
【０１１３】
更に、本発明は、癌を有するか、あるいは癌になりやすい哺乳動物を処置する方法であって、治療的に有効量の本明細書中で定義された一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１４】
医薬組成物製剤
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、望ましい投与経路に適合するように医薬組成物に適切に製剤化される。
【０１１５】
本化合物の投与経路は、治療的有効濃度に相当する血液または組織中での濃度に到達する何れかの適切な経路であり得る。従って、例えば、本発明は、次の投与経路が適用できるが、これらに限定されない：経口、経腸、経皮、経鼻、経直腸、経膣および眼。投与経路は、対象の特定の化合物によって変わり、特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重に加えて化合物の物理化学的特性によって、ならびに個別の疾患または状態およびその重症度によって変わるということは、当技術分野の当業者に明らかであるべきである。
【０１１６】
本化合物は、医薬組成物中に任意の適切な量で含まれてよく、そして一般的に、組成物の全量の約１〜９５％、例えば、１〜１０％（重量）の量で含まれる。組成物は、経口、経腸、経直腸、経皮、経鼻、経膣および／または眼投与に適切である投与量形態で提供され得る。
【０１１７】
従って、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳化剤、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、送達デバイス、座剤、浣腸剤、注入可能剤、インプラント、スプレー、エアロゾルの形態および他の適切な形態であり得る。
【０１１８】
医薬組成物は、従来から行われている製薬方法によって製剤化され得る（例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”および“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”， Swarbrick， J. ＆ J. C. Boylan編、 Marcel Dekker、 Inc，， New York， 1988 参照）。通例、本明細書中に定義されている化合物は、（少なくとも）一つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化される。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当技術分野の当業者によって知られている担体または賦形剤である。式（Ｉ）および（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の適切な塩の形成は、また、上記の言及に鑑みて明らかであろう。
【０１１９】
従って、本発明は、更なる局面においては一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明による医薬組成物は、投与されて実質的にすみやかにか、または投与後任意のあらかじめ決められた時間または期間に、活性化合物を放出し得る。後者のタイプの組成物は、一般的に放出制御製剤と呼ばれている。
【０１２１】
本文脈中、“放出制御製剤”という用語は、ｉ）体内で長期間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉ）あらかじめ決定されている時間経過後に、体内で長期間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉｉ）あらかじめ決められた期間の間、活性薬剤物質の血漿レベルの変動（鋸歯状カイネティックパターン）に伴う望ましくない副作用を同時に最小化しつつ、体内の比較的、一定の有効な薬物レベルを維持することによる薬物作用を持続する製剤、ｉｖ）例えば、放出制御組成物を疾患組織または器官に隣接させるかまたはその中に配置させることによる薬物作用を局在化しようとする製剤、ｖ）担体または化学誘導体を用いて薬物を特定の標的細胞タイプに送達することによる薬物作用を標的としようとする製剤を含むものである。
【０１２２】
放出制御製剤は、また“持続放出(sustained release)”、“持続放出(prolonged release)”、“プログラムされた放出(programmed release)”、“時限放出(time release)”、“速度制御放出(rate−controlled)”、および／または“標的化放出(targeted release)”製剤と表示されてもよい。
【０１２３】
放出制御医薬組成物は、任意の適切な投与形態で、特に、経口、経腸、皮膚、鼻、直腸、膣および／または眼投与を意図した投与形態で提供されてもよい。例としては、単一または複数ユニット型錠剤またはカプセル組成物、オイル溶液、懸濁液、乳化液、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、リポソーム、送達デバイスが含まれ、これらは、例えば経口、経腸、皮膚、鼻、膣または眼使用を意図する。
【０１２４】
経口使用、放出制御経口投与形態、液体組成物、経腸組成物、制御放出経腸組成物、直腸用組成物、鼻用組成物、経皮および局所用組成物、放出制御経皮および局所用組成物、および眼用投与組成物用の固体投与形態の製造については、医薬製剤分野の当業者に公知であろう。詳細な製剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中に見出すことができる。
【０１２５】
カプセル、錠剤およびピルなどは、例えば、次の化合物を含むことができる：結合剤としての微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン；賦形剤としてのデンプンまたは乳糖；滑沢剤としてのステアリン酸塩；様々な甘味または風味剤。カプセルの場合、投与量単位(unit)は、脂肪油のような液体担体を含んでいてもよい。同様に、糖衣または腸溶性剤は、該投与単位の一部である。この医薬組成物はまた、化合物および、ミセルエマルジョンを形成する脂質のエマルジョンであってもよい。
【０１２６】
経腸、皮下、皮内または局所投与の場合には、医薬組成物は、無菌希釈剤、緩衝剤、張度調整剤、および抗菌剤を含んでいてもよい。活性化合物は、変性または体からすぐに排泄されることを防ぐ担体を用いて調製することができ、放出制御特性を有しているインプラントまたはマイクロカプセルを含む。静脈投与の場合、好ましい担体は、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水である。
【０１２７】
投与量
一つの態様では、この医薬組成物は、単位投与量形態で存在する。こうした態様では、単位投与量形態のそれぞれは、通例、０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜２００ｍｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇの化合物を含んでなる。
【０１２８】
より一般的には、この化合物は、１日につき、体重１ｋｇあたり、約０．１〜２５０ｍｇ、例えば、１日につき、体重１ｋｇあたり、約０．５〜１００ｍｇの量で投与することが好ましい。
【０１２９】
全身使用経口投与に適した組成物の場合、投与量は、通常、一回に０．５ｍｇ〜１ｇを、一日１〜４回、１週〜１２ヶ月間投与されるが、投与する量は処理される疾患に左右される。
【０１３０】
疾患または状態を予防するために組成物を経口投与する場合の投与量は、通常、１日につき、体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１００ｍｇである。この投与量は、疾患に罹患する１週間前に開始し、罹患４週間後までの期間の間、１日１回または２回投与されてもよい。
【０１３１】
疾患を予防する場合の直腸使用に適した組成物は、幾分多い量の化合物が通常望ましく、すなわち、１日につき体重１ｋｇあたり、約１ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０１３２】
経腸投与の場合、１日につき体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量が好都合である。静脈投与の場合、１日につき体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの投与量を１日〜３ヶ月間、投与するのが好都合である。関節内投与の場合、１日につき体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量が、通常好ましい。一般に、経腸投与の場合、水性媒体中、０．５〜２％またはそれ以上の活性成分の溶液を使用することができる。
【０１３３】
皮膚上の局所投与の場合、１週間〜１２ヶ月間、１日1〜１０回、約１ｍｇ〜約５ｇの投与量を投与するのが、通常好ましい。
【０１３４】
組合せ処置
本発明の興味深い態様では、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、一個以上の他の化学療法剤と組み合わせて治療的に使用する。こうした化学療法剤の例には、ダウノルビシン、ドセタキセル、プレドニゾン、デキサメタゾン、デカドロン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ダクチノマイシン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、サイトシンアラビノサイド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、ジエチルスチルベストロール、フルダラビン、フルタミド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イリノテカン、レバミソール、ロムスチン、メクロラタミン、アルケラン、メルカプトプリン、タキソール（例えば、パクリタキセル）から選択されるものがある。特に、更なる化学療法剤は、タキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン類から選択される。
【０１３５】
したがって、本明細書中で定義されている使用および処置方法に関しては、この医薬は更にひとつまたはそれ以上の他の化学療法剤を含んでなる。
【０１３６】
本明細書中で定義されている医薬組成物に関しては、こうした組成物は、更に、ひとつまたはそれ以上の他の化学療法剤を含むことができる。
【実施例】
【０１３７】
実施例
別途明記しない限り、核磁気共鳴１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（７５．６）については、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）またはジューテリオクロロホルム（１３Ｃ ＮＭＲの場合にδ＝７６．８１）基準と比較したジューテリオクロロホルム溶液の場合の、化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）が引用される。マルチプレットの値、すなわち、おおよその中間点で確定されている（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クォーテット（ｑ））か、あるいは確定されていない（ｍ）は、範囲が引用されない限り付与される。（ｂｓ）は、広範なシングレットを示す。使用される有機溶媒は、無水であった。
【０１３８】
以下の略語が本明細書中で用いられている：
【０１３９】
【表１】
2010512355.tif 000031
【０１４０】
出発物質は、文献、例えばＷＯ ２００５／０９７１０７に記載のように製造することができる。
【０１４１】
一般的手順１：一般式（ＩＩ）のフェノールからのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体の生成
アルゴン下で、ＢＯＣ保護されたアミノ酸（１２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、そしてＤＩＣ（６．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。１時間半後、この混合物をろ過し、濃縮し、ピリジン（１０ｍＬ）中に再び溶解し、そして一般式（ＩＩ）のフェノール（２．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、トルエンで３回濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（１％メタノール（ＤＣＭ中））によるか、または結晶化によって精製すると、一般式（ＩＩ）のフェノールからＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体が得られた。
【０１４２】
一般的手順２：一般式（ＩＩＩ）のフェノールからのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体の生成
一般式（ＩＩＩ）のフェノール（０．４２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ保護されたアミノ酸（０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＥＤＣ（０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を撹拌しながら加え、そしてこの混合物を室温で一晩放置し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏと共に分液ロートに移し、そして振とうした。この水相をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（１％メタノール（ＤＣＭまたは石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中））によって精製すると、一般式（ＩＩＩ）のフェノールからＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体が得られた。
【０１４３】
一般的手順３：ＨＣｌを用いて、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）のフェノールのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体からのＢＯＣ保護基の除去により、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を得る
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のフェノールのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体をＤＣＭまたはメタノール中に溶解し、そしてジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。ＴＬＣが、出発物質がまったく残存しないことを示した時、この混合物を濃縮し、そして必要ならば、結晶化によって精製すると、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が得られる。
【０１４４】
一般的手順４：ＴＦＡを用いて、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）のフェノールのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体からのＢＯＣ保護基の除去により、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を得る
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のフェノールのＢＯＣ保護されたアミノ酸エステル誘導体をＴＦＡ中に溶解した。３０分後、この混合物を２回トルエンで濃縮し、そして必要ならば、結晶化によって精製すると、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が得られる。
【０１４５】
一般的手順５：一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のフェノールからのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酸エステル誘導体の生成
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のフェノール（０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酸（０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、そしてＥＤＣ（０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣を結晶化によって精製すると、一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が得られた。
【０１４６】
製造例１：（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（化合物１）
【化２９】
2010512355.tif 000032
【０１４７】
一般的手順２。出発物質：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン。1H−NMR (CDCl3) δ 8.95 (bs, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.95−6.75 (m, 4H), 5.17 (d, 1H), 4.56 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０１４８】
製造例２：（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）３−フェニルプロパノアート（化合物２）
【化３０】
2010512355.tif 000033
【０１４９】
一般的手順２。出発物質：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン。1H−NMR (CDCl3) δ 8.60 (bs, 1H), 7.40−7.15 (m, 9H), 7.0−6.80 (m 6H), 5.09 (d, 1H), 4.82 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１５０】
製造例３：（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−２−オキソ−３−ｐ−トリルインドリン−３−イル）フェニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ） ３−フェニルプロパノアート（化合物３）
【化３１】
2010512355.tif 000034
【０１５１】
一般的手順２。出発物質：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−ｐ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン。1H−NMR (CDCl3) δ 7.78 (bs, 1H), 7.30−7.35 (m, 15H) 4.97 (d, 1H), 4.71 (q, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.25( s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
【０１５２】
製造例４：（２Ｓ，２’Ｓ）４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ） ３−プロパノアート（化合物４）
【化３２】
2010512355.tif 000035
【０１５３】
一般的手順１。出発物質：６，７−ジフルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン。1H−NMR (CDCl3) δ 9.17 (bs, 1H), 7.17 (d, 4H) 6.97 (d, 4H), 6.85−6.70 (m, 2H), 5.07 (d, 2H), 4.46 (q, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.38 (s, 18H)。
【０１５４】
製造例５：（２Ｓ，２’Ｓ）４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（化合物５）
【化３３】
2010512355.tif 000036
【０１５５】
一般的手順１。出発物質：６，７−ジフルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−グリシン。1H−NMR (CDCl3) δ 8.27 (bs, 1H), 7.17 (d, 4H) 6.97 (d, 4H), 6.88−6.73 (m, 2H), 5.01 (bs, 2H), 4.10 (d, 4H), 1.39 (s, 18H)。
【０１５６】
製造例６：（２Ｓ，２’Ｓ）４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）３−メチルブタノアート（化合物６）
【化３４】
2010512355.tif 000037
【０１５７】
一般的手順１。出発物質：６，７−ジフルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−インドール−２−オンおよびＮ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン。1H−NMR (CDCl3) δ 8.15 (bs, 1H), 7.18 (d, 4H) 6.96 (d, 4H), 6.87−6.69 (m, 2H), 4.37 (dd, 2H), 2.84 (d, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.41 (s, 18H), 1.02 (d, 6H), 0.89 (d, 6H)。
【０１５８】
実施例１：（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノプロパノアート・塩酸塩（化合物１００１）
【化３５】
2010512355.tif 000038
【０１５９】
一般的手順３。出発物質：化合物１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.59 (bs, 3H), 7.4−6.8 (m, 10H), 4.40 (bs. 1H) 3.73 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H)。
【０１６０】
実施例２：（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノプロパノアート・二塩酸塩（化合物１００２）
【化３６】
2010512355.tif 000039
【０１６１】
一般的手順３。出発物質：化合物４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.69 (bs, 6H), 7.4−6.8 (m, 10H), 4.39 (bs. 2H), 1.55 (bs, 6H)。
【０１６２】
実施例３：４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−アミノアセテート）・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物１００３）
【化３７】
2010512355.tif 000040
【０１６３】
一般的手順４。出発物質：化合物５。１H−NMR (DMSO−d６) δ 11.70 (s, 1H), 8.43 (bs, 6H), 7.34−7.04 (m, 10H), 4.13 (S, 4H)。
【０１６４】
実施例４：（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノアート）・二塩酸塩（化合物１００４）
【化３８】
2010512355.tif 000041
【０１６５】
一般的手順３。出発物質：化合物６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.55 (bs, 4H), 7.4−7.0 (m, 10H), 4.26 (bs. 2H), 2.66 (s, 6H), 2.48 (m, 2H), 1.17 (d, 6H); 1.05 (d, 6H)。
【０１６６】
実施例５：４，４’−（６，７−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３，３−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（２−ジメチルアミノ）アセテート）（化合物１００５）
【化３９】
2010512355.tif 000042
【０１６７】
一般的手順５。出発物質：６，７−ジフルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−インドール−２−オンおよびＮ．Ｎ−ジメチルグリシン。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.3−7.0 (m, 10H), 3.46 (s, 2H), 2.32 (s, 6H)。
【０１６８】
実施例６：（２Ｓ）−４−（６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソインドリン−３−イル）フェニル ２−アミノフェニルプロパノアート・塩酸塩（化合物１００６）
【化４０】
2010512355.tif 000043
【０１６９】
一般的手順３。出発物質：化合物２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.71, 7.28−7.42 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 7.0−7.15 (m, 4H), 6.86−6.98 (m, 4H), 4.58 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d, 2H)。
【０１７０】
以下の実施例の一般的手順
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Mercury 200 (Varian)スペクトロメーターを用いて、環境温度で記録した。ＨＰＬＣ測定は、LiChrospher RP Select B 4.0 × 250 mm カラム、Waters 2487 UV 検出器を備えるAlliance 2695 Separations Moduleを用いて行われた。元素分析は、Carlo Erba EA 11 08 instrumentを用いて得られた。融点は、“Boetius”micro melting point apparatusを用いて測定し、修正はしなかった。化合物のクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）、０．０３５−０．０７０ｍｍ(Acros)、またはFlash 12＋M シリカゲルカラム付きBiotage SP1 systemを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）によって行われた。全ての溶媒は、精製され、その後常套技術により使用された。反応生成物を単離するためには、真空ロータリーエバポレーターを用い、４０℃を超えない水浴温度を用いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【０１７１】
種々の試薬を、Acros Organics (Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgium)から購入した。
【０１７２】
実施例７：６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１００７）
【化４１】
2010512355.tif 000044
【０１７３】
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物７）（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサラン−２−オン（０．０５４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を順に加えた。この反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌し、冷却し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、溶出剤としてジクロロメタン−エタノール（１００：５）を用いるＣＣ（１５ｇのＳｉＯ２）により精製し、そして溶出剤としてジクロロメタン−エタノール（勾配１００：０〜８０：２０）を用いるＦＣによって２回精製すると、表題化合物１００７（０．０７０ｇ、３１％）を泡状物として得た（融点 ８０〜８３℃）。
1H−NMR (DMSO−d6, HMDSO) δ: 3.65 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.94 (t, J＝5.4 Hz, 1H); 6.70 (d, J＝8.8 Hz, 2H); 6.95 (d, J＝8.8 Hz, 2H); 7.03−7.22 (m, 6H); 9.50 (s, 1H)。分析、 計算値（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ，％: C 64.71, H 4.20, N 3.43。実測値, ％: C 64.76, H 4.29, N 3.58）。
【０１７４】
実施例８：４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル アクリレート（化合物１００８）、４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−モルホリノプロパノアート（化合物１００９）および４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル ３−（４−メチルピペラジノ）プロパノアート（化合物１０１０）
【化４２】
2010512355.tif 000045
【０１７５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物７）（０．１８０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で塩化アクリロイル（０．０４２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（４５ｍＬ）を補充し、飽和ＮａＣｌ溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチル−ジクロロメタンの混合物１：１（勾配１００：０〜３０：７０）を用いるＦＣによって精製して、表題化合物１００８（０．０５８ｇ、２７％）を、静置すると(on standing)固化する油状物として得た。1H−NMR (CDCl3, HMDSO) δ: 6.01 (dd, J＝1.4, 10.2 Hz, 1H); 6.30 (dd, J＝10.2, 17.2 Hz, 1H); 6.59 (dd, J＝1.4, 17.2 Hz, 1H); 6.78−6.93 (m, 2H); 6.99 (t, J＝8.8 Hz, 2H); 7.09 (d, J＝8.6 Hz, 2H); 7.21 (dd, J＝5.3, 8.8 Hz, 2H); 7.24 (d, J＝8.6 Hz, 2H); 8.62 (s, 1H)。
【０１７６】
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニルアクリレート（化合物１００８）（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、モルホリン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いでビスマス（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（０．００１６ｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。析出した固形物をろ過し、アセトニトリルから結晶化し、そして乾燥させて、表題化合物１００９（０．０３２ｇ、５０％）を白色結晶として得た（融点、１７４〜１７５℃）。
1H−NMR (DMSO−d6, HMDSO)δ: 2.33−2.46 (m, 4H, DMSOにオーバーラップ); 2.57−2.87 (m, 4H, DMSOにオーバーラップ)；3.50−3.62 (m, 4H); 6.97−7.26 (m, 10H); 〜11−12 (bs, 1H)。分析、計算値（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ, ％: C 64.15, H 4.79, N 5.54。実測値, ％: C 64.04, H 4.43, N 5.69。
【０１７７】
化合物１０１０は、４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル アクリレート（化合物１００８）および１−メチルピペラジンから製造され、上記の化合物１００９の場合と同様な方法で、６１％の収率で製造された。融点、１４９〜１５１℃。1H−NMR(DMSO−d6,HMDSO) δ: 2.13 (s, 3H); 2.30 (m, 4H); 2.40 (m, 4H); 2.68 (m, 4H); 6.97−7.27 (m, 10H); 11.61 (b s, 1H)。分析、計算値（Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３, ％: C 66.00, H 5.14, N 8.25。実測値, ％: C 65.82, H 4.96, N 8.42。
【０１７８】
実施例９：［３−（４−｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル イソプロピル カルボナート（化合物１０１１）
【化４３】
2010512355.tif 000046
【０１７９】
水（２．５ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物８）（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で５分間撹拌した。次いでＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）、およびヨードメチル(iodomethyl)イソプロピルカルボナート（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で２４時間激しく撹拌した（ヨードメチル イソプロピル カルボナートの製造については、文献(Thomas, J.D.; Sloan, K.B. Tetrah. Lett. 2007, 48 (1), 109−112)中に記載されている）。水層を分離し、有機層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で補充し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を溶出剤としてジクロロメタン−エタノール（１００：１）を用いるＣＣ（２０ｇのＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物１０１１（０．０３０ｇ、１１％）および化合物９（０．１１ｇ、５１％）を得た。化合物１０１１：融点、４７〜４９℃。
1H−NMR(DMSO−d6,HMDSO)δ: 1.20 (d, J＝6.2 Hz, 6H); 1.21 (d, J＝6.2 Hz, 6H); 3.72 (s, 3H); 4.79 (septet, J＝6.2 Hz, 1H); 4.79 (septet, J＝6.2 Hz, 1H); 5.76 (s, 2H); 5.83 (s, 2H); 6.89 (d, J＝8.8 Hz, 2H); 7.02 (d, J＝9.0 Hz, 2H); 7.05 (d, J＝8.8 Hz, 2H); 7.09 (d, J＝9.0 Hz, 2H); 7.11−7.22 (m, 1H); 7.25−7.45 (m, 3H)。分析、計算値（Ｃ３１Ｈ３３ＮＯ９）, ％: C 66.06, H 5.90, N 2.49。実測値, ％: C 66.16, H 5.87, N 2.51。化合物９:融点、６３〜６５℃。1H−NMR (DMSO−d6, HMDSO) d: 1.21 (d, J＝6.2 Hz, 6H); 3.71 (s, 3H); 4.79 (septet, J＝6.2 Hz, 1H); 5.75 (s, 2H); 6.88 (d, J＝8.9 Hz, 2H); 6.91−7.15 (m, 8H); 7.16−7.29 (m, 2H); 10.71 (s, 1H)。 分析、計算値（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ６）, ％: C 69.79, H 5.63, N 3.13。実測値, ％: C 69.68, H 5.60, N 3.13。
【０１８０】
実施例１０：ベンジル ２−［３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート（化合物１０１２）
【化４４】
2010512355.tif 000047
【０１８１】
化合物１０および化合物１０１２は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物８）およびベンジル ２−ブロモアセテートから、上記の化合物１０１１の場合と同様の方法に従い製造される（１５％および７８％の収率）。化合物１０：融点、７６〜７８℃。1H−NMR (DMSO−d6, HMDSO)δ: 3.72 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 6.87 (d, J＝8.9 Hz, 2H); 6.87 (d, J＝8.9 Hz, 2H); 6.90−7.02 (m, 2H); 7.04 (d, J＝8.9 Hz, 2H); 7.05 (d, J＝8.9 Hz, 2H); 7.16−7.28 (m, 2H); 7.33 (s, 5H); 10.69 (s, 1H)。分析、計算値（Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ５）, ％: C 75.14, H 5.25, N 2.92。実測値, ％: C 74.84, H 5.32, N 2.83。化合物１０１２: 融点、５７〜５８℃。1H−NMR (CDCl3, HMDSO)δ: 3.75 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 6.69−6.80 (m, 5H); 7.03−7.39 (m, 17H)。分析、計算値（Ｃ３９Ｈ３３ＮＯ７）, ％: C 74.63, H 5.30, N 2.23。実測値, ％: C 74.48, H 5.30, N 2.19。
【０１８２】
実施例１１：４−（３−｛４−［（アニリノカルボニル）オキシ］フェニル｝−６，７−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル Ｎ−フェニルカルバメート（化合物１０１３）
【化４５】
2010512355.tif 000048
【０１８３】
アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン中の６，７−ジフルオロ−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルイソシアネート（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間還流・撹拌した。析出した固形物をろ過し、溶出剤としてジクロロメタン−エタノール（１００：１）を用いるＣＣ（３０ｇのＳｉＯ２）によって精製し、そしてアセトニトリルから結晶化させて、表題化合物１０１３（０．４０ｇ、６８％）を得た（融点、１６３〜１６５℃）。１H−NMR (DMSO−d６, HMDSO) δ: 6.94−7.38 (m, 2H); 7.04 (t, J＝7.2 Hz, 2H); 7.23 (s, 8H); 7.32 (t, J＝7.8 Hz, 4H); 7.49 (d, J＝8.0 Hz, 4H); 10.25 (br s, 2H); 11.67 (br s, 1H)。分析、計算値（Ｃ３４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ５０．７Ｈ２Ｏ, ％: C 67.59, H 4.07, N 6.95。実測値, ％: C 67.61, H 3.87, N 7.30。
【０１８４】
実施例１２：４−［６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物１０１４）
【化４６】
2010512355.tif 000049
【０１８５】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６，７−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物７）（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．００７６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルカルバミルクロライド（０．０３３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を３時間還流した。溶媒を蒸発させ、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（勾配１００：０〜８０：２０）を用いるＦＣによって精製して、表題化合物１０１４（０．０５３ｇ、４０％）を白色固形物として得た（融点、９８〜１００℃）。１H−NMR (DMSO−d６, HMDSO) δ: 3.00 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 6.77−7.12 (m, 6H); 7.14−7.25 (m, 4H); 8.22 (s, 1H)。分析、計算値（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３）（５．５％のバラスト(ballast)不純物が含まれているようであった）, ％: C 61.22, H 3.80, N 6.21。実測値, ％: C 61.25, H 3.80, N 6.07。
【０１８６】
実施例１３：４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート（化合物１０１５）および４−［６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］フェニル アクリレート（化合物１０１６）
【化４７】
2010512355.tif 000050
【０１８７】
化合物１０１５は、上記の化合物１０１４の場合と同様の方法で６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１１）から、収率６０％で製造された（融点、２６３〜２６５℃）。1H−NMR (DMSO−d6, HMDSO) δ: 2.19 (d, J＝1.4 Hz, 3H); 2.89 (s, 3H); 3.01 (s, 1H); 6.82 (dd, J＝8.4, 10.2 Hz, 1H); 7.03−7.23 (m, 9H); 11.08 (s, 1H)。
【０１８８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１１）（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴温度で塩化アクリロイル（０．０４６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物にジクロロメタン（５５ｍＬ）を補充し、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣を溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチル−ジクロロメタンの混合物、１：１（勾配１００：０〜３０：７０）を用いるＦＣによって精製して、表題化合物１０１６（０．１５ｇ、６２％）を白色固形物として得た（融点、２２３〜２２５℃）。１H−NMR (CDCl３, HMDSO)δ: 2.20 (d, J＝1.3 Hz, 3H); 6.15 (dd, J＝2.2, 9.5 Hz, 1H); 6.39 (dd, J＝9.5, 17.2 Hz, 1H); 6.52 (dd, J＝2.2, 17.2 Hz, 1H); 6.83 (dd, J＝8.3, 10.2 Hz, 1H); 7.08−7.28 (m, 9H); 11.11 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2010512355.tif 000070
2010512355.tif 000071
2010512355.tif 000072
2010512355.tif 000073