(57)【要約】  医療装置は、多孔性の第１部分と非多孔性の第２部分とを備える金属部材を含み、第１部分は該金属部材の表面から第１部分へと延びる細孔を有する。第１部分は金属部材の表面からの距離に応じて変化する空隙率を有し得る。
2010508909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に内部人工器官である医療装置であって、該医療装置は、
多孔性の第１部分と非多孔性の第２部分とを備える金属部材であって、前記第１部分は該金属部材の表面から第１部分内に延びる細孔を有する、金属部材を備え、
前記第１部分は前記金属部材の表面からの距離に応じて変化する空隙率を有し、特に、該第１部分の空隙率は表面からの距離につれて増大する、医療装置。
【請求項２】
前記第１部分は、第１代表細孔径を有する細孔の表面層と、該第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する細孔の内部層とを備え、前記表面層の細孔は、前記表面と内部層との間に延びる複数の流体流路を提供するように相互に接続されている、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記細孔の内部層内に配置された治療剤をさらに含み、かつ／または第１代表細孔径は約０．５〜５ナノメートルであり、特に、第１代表細孔径は約１．５〜３ナノメートルであり、かつ／または第２代表細孔径は約５０ナノメートル〜５００ナノメートルである、請求項２に記載の医療装置。
【請求項４】
前記表面と内部層との間に延びる穴内に配置された栓体をさらに備える、請求項２または３に記載の医療装置。
【請求項５】
前記金属部材は軸線を有する管状部材であり、前記第１部分は前記第２部分と前記軸線との間に配置されている、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項６】
前記多孔性の第１部分と、前記非多孔性の第２部分とが一体的に形成されている、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項７】
前記金属部材は接合点で相互に接続されたストラットを備え、前記細孔は前記接合点には存在しない、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項８】
コーティングをさらに備え、前記コーティングは、前記金属部材の表面の一部を被覆し、かつ前記第１部分の細孔内に延在し、特に、前記コーティングはポリマーを含むか、または前記コーティングはセラミックを含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項９】
前記医療装置は、歯科インプラントの少なくとも一部を形成する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記第１部分は第１代表細孔径を有する細孔の表面層を備え、該第１代表細孔径は約２００ナノメートル未満である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記医療装置は、骨インプラントの少なくとも一部を形成する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記医療装置は、塞栓コイルの少なくとも一部を形成する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項１３】
内部人工器官を形成する方法であって、該方法は、
金属から内部人工器官前駆体を形成する工程と、
前記金属中に希ガス、特にアルゴンまたはヘリウムのイオンを注入することにより、細孔を形成する工程とを含む、方法。
【請求項１４】
前記内部人工器官を形成する工程は、細孔を形成する前に行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細孔を形成する工程は、内部人工器官を形成する前に行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記金属は、チタン、ステンレス鋼、ステンレス鋼合金、タングステン、タンタル、ニオブおよびジルコニウムのうちから選択される、請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
イオン注入を制限する犠牲材料によって金属の一部を被覆する工程をさらに含み、特に、前記方法は、犠牲層を除去する工程をさらに含む、請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記イオンを注入する工程は、約１０キロ電子ボルト〜１メガ電子ボルトの注入エネルギーで前記イオンを適用することを含む、請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記イオンを注入する工程は、約１５×１０１７〜５０×１０１８イオン／平方センチメートルの線量でイオンを適用することを含む、請求項１３乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記細孔を形成する工程は、第１代表細孔径を有する細孔の表面層と、第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する細孔の内部層とを形成することを含み、前記表面層の細孔は、前記金属の表面と前記細孔の内部層との間に延びる複数の流体流路を提供するように相互に接続されている、請求項１３乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記金属の表面から前記細孔の内部層に延びる穴を形成する工程と、
前記細孔の内部層に治療剤を充填する工程と、
前記穴にシール材を配置する工程とをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記金属中に細孔が形成される位置を制御するためにマスクを適用する工程をさらに含む、請求項１３乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置およびその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体内管腔のような様々な通路を備える。これらの通路は、時には閉塞されるようになったり、あるいは弱くなったりする。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、あるいは動脈瘤によって弱くなったりすることがある。これが生じた場合には、その通路を医療用内部人工器官によって、再開通させたり、または補強したり、置き換えたりさえすることができる。内部人工器官は、典型的には、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例としては、ステント、ステントグラフト、および被覆ステントが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官は、該内部人工器官を所望の部位へ搬送する際に同内部人工器官を圧縮または縮小させた形態で支持するカテーテルによって、身体内部に搬送され得る。内部人工器官は、前記部位に到達すると、例えば、管腔の壁と接触し得るように拡張される。
【０００４】
拡張機構は、内部人工器官を半径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張可能な内部人工器官を搭載したバルーンを保持するカテーテルを備え得る。前記バルーンは、拡張された内部人工器官を変形させて、該内部人工器官を所定位置において管腔壁に接触させて固定するように、膨張させられる。その後、バルーンは収縮され、カテーテルは抜去され得る。
【０００５】
別の搬送技術では、内部人工器官は、（例えば弾力的に、または物質相転移によって）可逆的に圧縮および拡張され得る弾性材料から形成される。内部人工器官は、体内に導入する間には、圧縮された状態に拘束されている。所望の埋め込み部位に到達すると、例えば外側シースのような拘束装置を後退させることによって、前記拘束は除去され、内部人工器官がそれ自身の内部弾性復元力によって自己拡張するのを可能にする。
【０００６】
通路を支持し、通路を開通した状態に維持するために、内部人工器官は、時には、ストラットまたはワイヤーに形成されたステンレス鋼またはニチノール（ニッケル−チタン合金）のような比較的丈夫な材料で製造される。
【０００７】
場合によっては、内部人工器官は、治療剤の送達機構として用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
金属基材における希ガスのイオン注入は、少なくとも１つの表面から延びる細孔を備えた医療装置（例えば、内部人工器官、歯科インプラントおよび骨インプラント）を形成する手法を提供することができる。細孔の特性（例えば大きさ、分布および相互連結の程度）は、イオン注入パラメーターの変更によって制御することができる。例えば、金属ベースの薬剤溶出内部人工器官は、該内部人工器官の内腔面上に多層細孔系が形成され得る。小さな細孔の表面層が、より深い層のより大きな細孔を内部人工器官の表面に接続し、より深い層のより大きな細孔に貯蔵された治療剤の溶出速度を制御することができる。そのような金属ベースの内部人工器官は、同等のポリマーの内部人工器官よりも、より生体適合性であると考えられる。別の例において、被覆内部人工器官は、該内部人工器官上に、コーティング（例えばセラミックまたはポリマーの層）に付着点を提供する細孔の表層面を形成され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの一般的態様において、内部人工器官は、多孔性の第１部分と非多孔性の第２部分とを備える金属部材であって、第１部分は該金属部材の表面から第１部分へと延びる細孔を有する、金属部材を備え、第１部分は金属部材の表面からの距離に応じて変化する空隙率を有する。
【００１０】
別の一般的態様では、医療装置は、多孔性の第１部分と非多孔性の第２部分とを備える金属部材であって、第１部分は該金属部材の表面から第１部分へと延びる細孔を有する、金属部材を備え、第１部分は金属部材の表面からの距離に応じて変化する空隙率を有する。
【００１１】
別の一般的態様では、内部人工器官を形成する方法は、金属から内部人工器官前駆体（ｐｒｅ−ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）を形成する工程と、金属に希ガスのイオンを注入することにより、金属中に細孔を形成する工程とを含む。
【００１２】
これらの態様の実施形態は、以下の特徴の１つ以上を備え得る。
一部の実施形態において、第１部分の空隙率は表面からの距離につれて増大する。いくつかの場合には、第１部分は、第１代表細孔径を有する細孔の表面層と、第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する細孔の内部層とを備え、表面層の細孔は、表面と内部層との間に延びる複数の流体流路を提供するように相互に接続されている。内部人工器官はまた、前記細孔の内部層内に配置された治療剤を含むことができる。一部の場合において、第１代表細孔径は、約０．５〜５ナノメートル（例えば、約１．５〜３ナノメートル）である。一部の場合において、第２代表細孔径は、約５０ナノメートル〜５００ナノメートル（例えば、約１００〜３００ナノメートル）である。内部人工器官はまた、表面と内部層との間に延びる穴に配置された栓体を備えることもできる。
【００１３】
一部の実施形態において、金属部材は軸線を有する管状部材であり、第１部分は第２部分と前記軸線との間に配置されている。
一部の実施形態において、多孔性の第１部分と、非多孔性の第２部分とは一体的に形成されている。
【００１４】
一部の実施形態において、金属部材は接合点で相互に接続されたストラットを備え、前記細孔は、前記接合点には存在しない。
一部の実施形態において、内部人工器官はまたコーティングも備え、該コーティングは、金属部材の表面の一部を被覆し、かつ第１部分の細孔内に延びている。いくつかの場合において、前記コーティングはポリマーを含有する。いくつかの場合において、前記コーティングはセラミックを含有する。
【００１５】
一部の実施形態において、第１部分の空隙率は表面からの距離につれて増大する。いくつかの場合には、第１部分は、第１代表細孔径を有する細孔の表面層と、第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する細孔の内部層とを備え、表面層の細孔は、表面と内部層との間に延びる複数の流体流路を提供するように相互に接続されている。一部の医療装置はまた、細孔の内部層内に配置された治療剤を含むことができる。一部の医療装置はまた、表面と内部層との間に延びる穴を充填する栓体を備えることもできる。
【００１６】
一部の実施形態において、医療装置はまたコーティングも備え、該コーティングは、金属部材の表面の一部を被覆し、かつ第１部分の細孔内に延びている。
一部の実施形態において、医療装置は、歯科インプラントの少なくとも一部を形成する。いくつかの場合には、第１部分は、第１代表細孔径を備えた細孔の表面層を備え、第１代表細孔径は約２００ナノメートル未満である。
【００１７】
一部の実施形態において、医療装置は、骨インプラントの少なくとも一部を形成する。
一部の実施形態において、医療装置は、塞栓コイルの少なくとも一部を形成する。
一部の実施形態において、内部人工器官の形成は、細孔を形成する前に行われる。他の実施形態において、細孔の形成は、内部人工器官を形成する前に行われる。
【００１８】
一部の実施形態において、前記希ガスはアルゴンおよびヘリウムのうちから選択される。一部の実施形態において、前記金属は、チタン、ステンレス鋼、ステンレス鋼合金、タングステン、タンタル、ニオブおよびジルコニウムのうちから選択される。
【００１９】
一部の実施形態において、方法はまた、イオン注入を制限する犠牲材料によって、前記金属の一部を被覆する工程を含む。いくつかの場合において、方法はまた、犠牲層を除去する工程を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、前記イオンを注入する工程は、約１０キロ電子ボルト〜１メガ電子ボルトの注入エネルギーでイオンを適用することを含む。一部の実施形態において、前記イオンを注入する工程は、約１５×１０１７〜５０×１０１８イオン／平方センチメートルの線量でイオンを適用することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、前記細孔を形成する工程は、第１代表細孔径を有する細孔の表面層と、第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する細孔の内部層とを形成することを含み、表面層の細孔は、前記金属の表面と前記細孔の内部層との間に延びる複数の流体流路を提供するように相互に接続されている。いくつかの場合において、方法はまた、前記金属の表面から前記細孔の内部層に延びる穴を形成する工程と、前記細孔の内部層に治療剤を充填する工程と、前記穴にシール材を配置する工程とを含む。
【００２２】
一部の実施形態において、方法はまた、金属中に細孔が形成される位置を制御するためにマスクを適用する工程も有する。
細孔を含む対象または対象の一部の「空隙率」は、対象または対象の一部の全体積に対する細孔体積の比率である。空隙率は、細孔が空であるか、対象の材料とは異なる材料で（部分的にまたは完全に）充填されているかには無関係である。細孔は、対象内において、孤立した空隙であるか、または相互に接続した空隙であり得る。空隙率は、Ｎ２ポロシメトリＢＥＴまたはポジトロニウム消滅寿命分光法（ＰＡＬＳ）によって測定することができる。
【００２３】
細孔径は、細孔の断面の平均円周の長さによって特徴づけられる。長手方向に延びる細孔については、関連する断面は、細孔の長手方向に延びる軸線を横切って得られる横断面であり得る。対象または対象の一部の代表細孔径は、観察される細孔の断面の平均化に基づいて決定された対象または対象の一部に含まれている細孔の平均寸法を表わす（例えば、ＰＡＬＳ測定におけるポジトロニウムの半減期時間に対する影響によって反映されるように）。
【００２４】
「非多孔性の」対象または対象の一部は、ＰＡＬＳによって測定可能な細孔を有さない対象または対象の一部である。
本願に記載する方法および装置は、１つ以上の効果を提供することができる。イオン注入パラメーターを制御することによって、医療装置は、医療装置の表面からの距離に応じてその空隙率が変化する多孔性領域を有して製造され得る。一部の実施形態において、医療装置の高度に多孔性の内部領域は、物質（例えば治療剤または放射性物質）を貯蔵するために用いることができる。前記物質は、医療装置の多孔性が劣る（ｌｅｓｓ  ｐｏｒｏｕｓ）領域を通って、医療装置の表面へ徐々に移送される。この移送の速度は、少なくとも一部においては、より多孔性の（ｍｏｒｅ  ｐｏｒｏｕｓ）領域の細孔を医療装置の表面に接続する多孔性が劣る領域の細孔の寸法によって制御することができる。一部の実施形態において、医療装置の表面に連通する細孔は、医療装置に適用されるコーティングに高い表面積の付着点を提供することができる。
【００２５】
イオン注入によって形成された多孔性領域を備えた内部人工器官において、多孔性領域の内部人工器官の材料は、内部人工器官の非多孔性領域の材料の一体部分である。構造のこの単一性は、下層の非多孔性領域に多孔性領域が形成および／または（例えば焼結によって）付着させられた内部人工器官の構造と対照をなし、望ましい構造的安定性を提供することができる。さらに、これは、表面領域が基材と同一組成である（すなわち、表面領域は基材である）ため、別の方法では下層の基材がなんらかの理由で露出させられる場合に発生し得る生物学的適合性問題を制限することができる。
【００２６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の記載に述べられる。本発明の他の態様、目的および効果は、本発明の説明および図面、並びに特許請求の範囲から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】内部人工器官の実施形態の斜視図。
【図１Ｂ】線１Ｂに沿って得られた図１Ａの内部人工器官の概略断面図。
【図２Ａ】プラズマイオン注入システムの実施形態の概略断面図。
【図２Ｂ】プラズマイオン注入システムの実施形態の平面図。
【図３】内部人工器官を製造する方法の実施形態を表す図。
【図４Ａ】内部人工器官の実施形態の斜視図。
【図４Ｂ】図４Ａの内部人工器官の部分拡大斜視図。
【図５Ａ】内部人工器官の実施形態の概略断面図。
【図５Ｂ】図５Ａの内部人工器官の部分拡大断面図。
【図６Ａ】１，５００倍で得られた、希ガスイオン注入によって形成された細孔の走査型電子顕微鏡写真。
【図６Ｂ】１０，０００倍で得られた、希ガスイオン注入によって形成された細孔の走査型電子顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
様々な図面における同様の参照記号は類似の要素を示す。
図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、内部人工器官１０は、軸線１１を有する管状金属部材１２を備える（例えば、前記部材を含む、または前記部材から成る）。図のように、金属部材１２は開口表面１５を有する開口１３を備え、開口１３は金属部材内を通って内面または内腔面１６から外面１７に延びている。内部人工器官１０の両端に配置された端面１９もまた、内面１６から外面１７まで延びている。
【００２９】
金属部材１２は、金属部材１２の表面１６からの距離に応じて変化する（例えば表面からの距離とともに増大または減少する）空隙率を有する多孔性区域１８と、非多孔性区域２０とを備える。細孔１４は、開放細孔系（該系では、異なる細孔１４が相互に接続されている）、また閉鎖細孔系（該系では、異なる細孔１４は相互に接続されていない）を形成し得る。特定の実施形態においては、一部の細孔１４は相互に接続されており、かつ／または、他の細孔１４は相互に接続されていなくてもよい。細孔１４は不規則な断面形状を有し得る。または、一部の実施形態では、前記細孔は１つ以上の他の断面形状を有することができる。例えば、金属マトリックス中の細孔は、円形、卵形（例えば楕円形）、および／または多角形（例えば、三角形、四角形）の断面であり得る。この実施形態において、細孔１４は、金属部材１２の内面１６から金属部材内に延在する。多孔性部分１８は、第１代表細孔径を有する第１細孔２６の表面層２２と、第１代表細孔径より大きい第２代表細孔径を有する第２細孔２８の内部層２４とを備える。表面層２２の第１細孔２６のうちの少なくともいくつかは相互に接続されており、表面１６と内部層２４との間に延びる複数の流体流路を提供する。流体流路は、図１Ｂには特に示されていない。開放細孔と閉鎖細孔との差異はＰＡＬＳを用いて検知することができる。
【００３０】
一部の実施形態では、図１Ｂに示すように、少なくとも１つの穴３０が、内面１６から表面層２２を通って内部層２４に向かって（例えば、内部層へと、または内部層内へと）延びている。１つまたは複数の穴３０は、内部層２４の第２細孔２８を治療剤または他の適切な物質で迅速に充填するための通路を提供する。例えば、短寿命の減衰期間の同位元素（例えばヨウ素１３１またはイリジウム−１９２）のナノ粉末を細孔内に充填してもよい。充填後、そのような充填した治療剤が前記穴を介して第２細孔２８から流出するのを制限するために、穴３０内に栓体３２を挿入（例えば締り嵌め）することができる。このように、穴３０および栓体３２は、治療剤を内部人工器官１０から第１細孔２６を介して溶出させることが可能となるように、治療剤を第２細孔２８内に充填する機構を提供することができる。一部の実施形態において、栓体３２は侵食可能な材料（例えばβ−シクロデキストリンのような大きなグルコース分子）を含む（例えば、前記材料から形成される）ことができる。栓体３２は、該栓体の侵食による穴３０の開放によって残りの薬剤が放出されるまで、第１細孔２６を介した初期の遅い放出を提供することができる。
【００３１】
治療剤の例としては、非遺伝子治療剤、遺伝学子治療剤、遺伝学子治療剤の送達用ベクター、細胞、および血管治療計画の候補として、例えば再狭窄を標的とする薬として認められた治療剤が挙げられる。一部の実施形態において、内部人工器官のような医療装置において用いられる１つ以上の治療剤は、使用前に乾燥（例えば、凍結乾燥）させて、医療装置が対象の体内に搬送されたならば、還元されるようにすることができる。乾燥した治療剤は、医療装置が保管中である場合のように、時期尚早に、医療装置（例えば内部人工器官）から比較的脱落し難いものと思われる。治療剤は、例えば、２００５年１１月２４日公開の「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」と題されたヴェーバー（Ｗｅｂｅｒ）の米国特許出願公開公報第２００５／０２６１７６０Ａ１号、および２００５年９月１日公開の「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題されたコーレン（Ｃｏｌｅｎ）らの米国特許出願公開公報第２００５／０１９２６５７Ａ１号に記載されている。
【００３２】
一部の実施形態では、内部人工器官は、図のように、表面層２２の第１細孔２６が内腔面１６にのみ開放するように構成することができる。第１細孔を介した流動の流体力学が放出速度を決定し得るので、そのような内部人工器官は、内部層からの物質の放出速度に対して高度な制御を提供することができる。
【００３３】
一部の実施形態において、内部人工器官は、表面層２２の第１細孔２６および／または内部層の第２細孔２８が開口表面１５および／または端面１９に対して開放するようにも構成することができる。例えば、イオン注入を用いて、内部人工器官前駆体内に延びる細孔２６／２８を形成することができ、前記細孔２６／２８は内部人工器官の表面全体に一様に分散されている。このように、開口１３が（例えばレーザー切断によって）形成されるとき、第２細孔２８は、開口表面１５上に直接開口するものもあれば、同様に第１細孔２６を介して内面１６に接続されるものもあり得る。流量制御の低下は、第１細孔２６の開口の流路面積に対する、第２細孔２８から直接の開口の流路面積の比率に比例し得る。この比率が小さい内部人工器官（例えば、ごく僅かな開口と、細孔を有する大きな内腔領域とを備えた内部人工器官）において、流動制御の低下は些少であり得る。
【００３４】
一部の実施形態において、第１細孔２６および第２細孔２８は、表面層２２のより小さな第１細孔を通って表面へ徐々に移送される治療剤を貯蔵するために、高度に多孔性の内部層２４を提供するように構成される（例えば、そのような寸法に形成され、分散される）ことができる。例えば、表面層は、約０．５〜５ナノメートル（例えば約１ナノメートル以上、約２ナノメートル以上、約３ナノメートル以上、約４ナノメートル以上、または約４ナノメートル未満、約３ナノメートル未満、約２ナノメートル未満）の第１代表細孔径を有し得る。また、内部層は約１００ナノメートル〜２００ナノメートル（例えば、約１２５〜１７５ナノメートル、または約１３５〜１６５ナノメートル）の第２代表細孔径を有し得る。この移送の速度は、少なくとも一部においては、内部層内の細孔を医療装置の表面に接続する表面層の細孔の寸法および分布（例えば、接続した細孔によって形成される流路の接続および蛇行の程度）によって制御される。また、移送の速度および適切な細孔径は治療用分子の大きさにも依存する。最上層の空隙率が大きすぎる場合にはいつでも、第１細孔２６を（例えば、化学的気相成長（ＣＶＤ）、物理的気相成長（ＰＶＤ）、または基材が形成されているのと同一のターゲット材を用いるパルスレーザ堆積によって）部分的に閉鎖することができる。
【００３５】
一部の実施形態において、細孔１４は内部人工器官前駆体の金属部分に希ガス（例えばヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンおよびラドン）のイオンを注入することにより形成することができる。一例では、加熱したステンレス鋼にアルゴンイオンを注入するためにイオン衝撃を用いた。注入されたアルゴンイオンは、最初はステンレス鋼から凝結して、高濃度の均一な大きさの気泡を形成し、気泡は無作為の配列を形成するために最初は核を形成する。アルゴンイオンの線量の増大により、隣接する気泡は合体し始め、十分に高い線量において、ステンレス鋼内に相互に接続した細孔を形成し、かつ／または、ステンレス鋼の表面上にブリスターを形成する。
【００３６】
例えば、図２Ａおよび図２Ｂを参照すると、プラズマイオン注入システム３８を用いて、荷電種（例えばプラズマ４０中のヘリウムイオンまたはアルゴンイオン）を、試料ホルダ４４上に配置されている内部人工器官前駆体４２に向けて、高速度で加速させることができる。内部人工器官前駆体４２に向けたプラズマ４０の荷電種の加速は、プラズマと内部人工器官前駆体の下に位置する電極との間の電位差によって駆動される。一部の実施形態では、金属の内部人工器官それ自体を電極として用いることができる。内部人工器官前駆体４２と衝突すると、荷電種は、高いイオンエネルギーにより、内部人工器官前駆体内に一定距離だけ侵入し、よって上記したような気泡および細孔を形成する。一般に、侵入深さは、少なくともある程度は、プラズマと内部人工器官前駆体４２の下に位置する電極との間の電位差によって制御される。所望により、例えば、試料ホルダ４４の上方に配置された金属グリッド４３の形態にある付加的な電極を用いることができる。そのような金属グリッドは、高電圧パルス間において内部人工器官がｒｆ−プラズマと直接接触することを防止するのに有利であり、内部人工器官前駆体材料の帯電効果を低減することができる。プラズマイオン注入は、チュー（Ｃｈｕ）の米国特許第６，１２０，６６０号、ブルクナー（Ｂｒｕｋｎｅｒ）、Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０３〜１０４頁および２２７〜２３０頁（１９９８年）；およびクッシェンコ（Ｋｕｔｓｅｎｋｏ）、Ａｃｔａ  Ｍａｔｅｒｉａｌｉａ、５２、４３２９〜４３３５頁（２００４年）によって記載されている。前記文献の各々の全開示は、参照により、本願に援用される。
【００３７】
イオン侵入深さおよびイオン濃度、並びに、気泡／細孔の大きさおよび分布は、プラズマイオン注入システム３８の構成、並びに、例えばイオンの種類、基材原子および基材の温度のようなパラメーターを変更することによって、変えることができる。例えば、イオンが、４０，０００電子ボルトを越える比較的高エネルギーを有する場合の増大した侵入深さ（例えば、１マイクロメートル以内または５マイクロメートル以内）と比較して、イオンが、例えば１０，０００電子ボルト以下の比較的低いエネルギーを有する場合には、侵入深さは比較的浅い（例えば、約２０ナノメートル未満）。表面に適用されるイオンの線量は、約１×１０１５イオン／ｃｍ２〜約１×１０１９イオン／ｃｍ２、例えば約５×１０１７イオン／ｃｍ２〜約５×１０１８イオン／ｃｍ２に及び得る。上記で検討したように、印加されるイオンの線量がより高くなるほど、より大きな気泡が提供され、接続が増大する。金属グリッドを備えたシステムにおいて、内部人工器官前駆体の表面上におけるイオンの入射角を増大させることによって、所与の寸法の気泡／細孔の層の幅を増大させることができる。例えば、入射角は、狭い層を提供する約９０度からより幅広の層を提供する約４５度までに及び得る。
【００３８】
内部人工器官上の細孔の位置を制御するためにマスキング技術を用いることができる。一部の実施形態において、遮蔽材料（例えば金属、セラミックまたは硬質ポリマー）をプラズマ源とイオンが注入されている内部人工器官前駆体との間に、前記遮蔽材料を内部人工器官に付着させることなく、配置することができる。一部の実施形態では、犠牲材料を適用して、イオン注入が所望でない内部人工器官の部分を被覆して、イオンを阻止する（例えば、吸収する、または偏向させる）ことができる。犠牲材料としては、例えば、後で気泡形成を生じない希ガスイオンを吸収するポリマー（例えば２、３マイクロメートル以上の厚さを有するポリウレタンまたはポリ（メタクリル酸メチル）の層）が挙げられる。犠牲材料は、イオン注入が完了した後に除去してもよいし、または内部人工器官上に残存させてもよい。
【００３９】
図３を参照すると、内部人工器官５０を製造する方法は内部人工器官前駆体５４に犠牲材料５２を適用することを含み得る。犠牲材料５２を用いて、イオン注入が所望でない内部人工器官前駆体５４の部分をマスクすることができる。犠牲材料５２は、イオンが適用される予定の内部人工器官前駆体５４の面５３に適用することができる。一部の実施形態において、犠牲材料５２は、内部人工器官前駆体５４の縁に沿って、および開口５６が内部人工器官５０内に形成される位置に適用され得る。
【００４０】
次に、希ガスイオンを、内部人工器官前駆体５４の面５３に向かって加速させて、図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａおよび図２Ｂに関連して上述したように、細孔５８を形成することができる。内部人工器官前駆体５４の縁の周り、および開口５６が形成される予定の場所の周りに余白（ｂｕｆｆｅｒ）を残すことによって、完成した内部人工器官５０の面５３に対して開放しているが、端面６０および開口表面６２に対しては開放していない細孔５８を形成することができる。上述したように、細孔５８は、その空隙率が表面層の空隙率より大きい内部層を有するように形成され得る。一部の実施形態では、細孔５８が面５３を突破するのに十分に高い線量の希ガスイオンが内部人工器官前駆体４２に適用される。一部の実施形態では、イオン注入は突破が起こる前に停止され、面５３の一部が（例えば化学エッチングまたはイオンビーム粉砕によって）除去されて、細孔５８に開口を提供する。
【００４１】
次に、穴６４は、面５３から細孔の表面層を通ってより大きな細孔の内部層内へ延びて、（例えばイオンミリングまたはレーザー加工によって）形成され得る。次に、より大きな細孔の内部層に治療剤が充填され得る。例えば、既に形成されている細孔５８および穴６４を備えた内部人工器官前駆体５４を、液体医薬化合物中に、該医薬化合物が細孔５８をほぼ充填するのに十分な時間にわたって浸漬することができる。別の例では、穴６４を介して、治療剤をより大きな細孔の内部層に注入することができる。次に、治療剤がより大きな細孔の内部層から前記穴を通って流出するのを制限するために、穴６４に栓体６６を挿入することができる。
【００４２】
犠牲材料５２（例えばポリウレタンまたはポリ（メタクリル酸メチル）の層）は、内部人工器官前駆体が管状部材に形成される前に、内部人工器官前駆体４２から除去され得る。一部の実施形態では、より大きな細孔の内部層に治療剤が装填された後に、犠牲材料５２を除去する方法（例えば化学エッチングまたはイオンビーム粉砕）を適用することができる。この順序付けは、例えば化学エッチング剤による、細孔の汚染を防止することができる。一部の実施形態では、内部人工器官前駆体４２が管状部材に形成された後に、犠牲材料５２を除去することができる。一部の実施形態では、犠牲材料５２を内部人工器官前駆体４２上に残しておくことができる。
【００４３】
次に、内部人工器官前駆体４２を（例えばマンドレルに沿って周方向に）巻回して、対向するシートの長手端縁６８を、溶接または接着剤によって相互に接合して、例えば、管状部材７０を形成する。管状部材７０を必要とされる寸法に引き延ばし、かつ／または切断し、管状部材の一部を除去して内部人工器官５０の開口５６を形成する。内部人工器官５０は、米国特許第５，７８０，８０７号に記載されているように、レーザー切断によって、切断および／または形成され得る。前記特許文献は、参照により余すところなく本願に援用される。
【００４４】
類似した方法を用いて他の構成を備えた内部人工器官を製造し得る。例えば、内部人工器官の導入の間に生じる圧縮および拡張によって、典型的には、その曲変形がそのような圧縮および拡張を可能にする接合部に集中する応力が生じる。細孔の存在は、細孔が存在する内部人工器官の部分の強度を低減し得るので、そのような接合部の付近ではイオン注入および関連する細孔の形成を防止することが望ましい場合がある。
【００４５】
図４Ａおよび図４Ｂを参照すると、図３に関連して記載したものに類似した方法を用いて、ストラット７４によって相互に接合されたリング７２を備えた内部人工器官７０を形成することができる。各リング７２は、湾曲部（ｅｌｂｏｗ）７８で相互に接合された複数の直線部材７６を備える。内部人工器官７０の圧縮および拡張の間に生じる応力は、湾曲部７８に集中する傾向にある。従って、内部人工器官７０は、湾曲部７８ではなく直線部材７６に位置する細孔８０を備える。他の実施形態では、医療装置または内部人工器官の構造的安定性および／または強度が懸念される領域における細孔の形成を制限するために、マスキング技術を適用することができる。
【００４６】
特定の実施形態において、内部人工器官は、治療剤を含有しているか、または治療剤から形成されたコーティングを備えることができる。例えば、内部人工器官は、ポリマーおよび治療剤から形成されたコーティングを備えることができる。例えば、ポリマーおよび治療剤を含む溶液中で略管状部材を浸漬被覆することによって、前記コーティングを内部人工器官の略管状部材に施すことができる。内部人工器官の略管状部材にコーティングを施すために用いることができる方法は、例えば、２００６年９月１５日出願の「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題された米国特許出願番号第６０／８４４，９６７号に記載されている。
【００４７】
内部人工器官上に用いることができるコーティング材の例としては、金属（例えばタンタル、金、白金）、金属酸化物（例えば、酸化イリジウム、酸化チタン、酸化スズ）、および／またはポリマー（例えば、ＳＩＢＳおよびＰＢＭＡ）が挙げられる。コーティングは、例えば、浸漬被覆および／または噴霧工程を用いて、内部人工器官に適用することができる。
【００４８】
イオン注入は、薬剤を溶出する内部人工器官に細孔を形成するために用いられることに加えて、コーティング（例えば、ポリマーまたはセラミックコーティング）を受容する金属内部人工器官を下処理する表面処理法として用いることができる。例えば、金属の内部人工器官は、その内腔面上において薬剤担持ポリマー（ｄｒｕｇ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ）によって被覆され得る。生じた内部人工器官は、例えば、良好な強度、構造的安定性および生体適合性のような金属内部人工器官に関連する利点、並びに、例えば、良好な医薬化合物の保持力および溶出特性のようなポリマー内部人工器官またはポリマー被覆内部人工器官に関連する利点を提供することができる。しかしながら、金属内部人工器官の平滑な表面は、実施形態によっては、内部人工器官にそのようなコーティングを付着させるのを困難にすることがある。イオン注入を用いることによって、内部人工器官上に細孔の表面層を形成することができ、それによりコーティング（例えばセラミックポリマーの層）のための付着点を提供する。
【００４９】
図５Ａおよび図５Ｂを参照すると、イオン注入を用いて、内部人工器官の金属部分８８の内腔面から内部人工器官８４内に延びる細孔８２を形成することができる。この実施形態では、内部人工器官８４はまた、薬剤担持ポリマーコーティング９０（例えばスチレン−イソブチレンスチレン（ＳＩＢＳ）、ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）、またはポリウレタン）も備える。イオン注入によって細孔８２が形成されている内部人工器官８４の一部に液体のポリマーコーティング９０を適用することにより、液状ポリマーが凝固する前に前記細孔内に浸透することが可能となる。相互に接続した細孔８２、特に内腔面８６からの距離が増大するにつれて特徴的な寸法が増大する相互に接続した細孔は、金属部分８８とポリマーコーティング９０との間に強力な付着を与え得る。ポリマーコーティング９０は、細孔８２の節９２内で凝固したコーティングの固化部分によって効果的に固着され得る。前記節は、その節を内腔面８６に接続する通路９４よりも大きい。
【００５０】
一部の実施形態では、細孔８２およびポリマーコーティング９０は、内部人工器官８４の金属部分８８の内腔面８６のほぼ全体の上に位置する。一部の実施形態では、細孔８２および／またはポリマーコーティング９０は内腔面８６の一部のみに位置する。一部の実施形態では、ポリマーコーティング９０は、内腔面８６の細孔８２が存在する部分の上のみに施される。一部の実施形態では、ポリマーコーティング９０は、内腔面８６の細孔８２が存在しない部分と、内腔面の細孔が固着点として作用するように存在する部分との双方に適用される。上記で検討したように、例えばセラミックコーティングを含む他のコーティングは、被覆内部人工器官の他の実施形態において、付着点としてイオン注入を用いて形成された細孔を用いることができる。
【００５１】
イオン注入を用いたステンレス鋼における細孔形成について、アルゴンイオンおよびヘリウムイオンを用いた一連の試みを通じて調査した。一般に、これらの試みは、１２ミリメートル×８ミリメートル×１ミリメートルの大きさのステンレス鋼の試料を用いた。試みに特有のイオン注入パラメーターを表１に示す。共通のイオン注入パラメーターとしては、３５０ワッツのＲＦ出力、５マイクロ秒のパルス持続時間、０．２パスカルのアルゴンのプラズマ圧力、および０．３５パスカルのヘリウムの圧力が挙げられる。
【００５２】
【表１】
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図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、それぞれ１，５００倍および１０，０００倍の試料の断面において得られた走査型電子顕微鏡写真が、イオン注入を用いて形成され得る細孔構造を示している。縮尺は各顕微鏡写真の左下部分に記してある。顕微鏡写真は明るい領域として空隙と、暗い領域としてステンレス鋼部分とを示している。明るい領域の濃淡は、断面と個々の空隙との間の金属の量、したがって個々の空隙の断面表面からの距離を反映する。ここで分かるように、アルゴンのイオン注入を用いて、約０．５マイクロメートルの代表細孔径を備えた相互に接続した細孔を生成することができる。
【００５３】
本発明の多数の実施形態について説明してきた。しかしながら、他の実施形態も可能である。例えば、イオン注入を用いて、例えば歯科インプラントおよび骨インプラントを含む他の医療装置に細孔を形成することができる。一部の用途（例えば歯科インプラント）では、ほとんどの細菌（例えば、３００ナノメートル未満、２００ナノメートル未満、または１００ナノメートル未満）の大きさより小さい代表細孔径を備えた細孔の表面層のために、イオン注入パラメーターを選択することができる。そのような表面細孔は、細菌成長に対して逃げ場を与えることなく、治療剤を溶出させることができる。
【００５４】
金属マトリックスから形成された略管状部材を備え、かつ／または治療剤を含む内部人工器官について説明してきたが、一部の実施形態では、内部人工器官は１つ以上の他の材料を含むことができる。他の材料は、例えば、内部人工器官の強度および／または構造的支持を強化するために用いることができる。内部人工器官において金属マトリックスと共に用いることができる他の材料の例としては、金属（例えば、金、白金、ニオブ、タンタル）、金属合金、および／またはポリマー（例えば、スチレン−イソブチレンスチレン（ＳＩＢＳ）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ））が挙げられる。金属合金の例としては、コバルト−クロム合金（例えばＬ６０５）、エルジロイ（Ｅｌｇｉｌｏｙ）（登録商標）（コバルト−クロム−ニッケル−モリブデン−鉄合金）、およびニオブ−１  Ｚｒ合金が挙げられる。一部の実施形態において、内部人工器官は、多孔性マグネシウムマトリックスから形成された略管状部材を備え得る。マグネシウムマトリックス中の細孔は治療剤と調合された鉄によって充填され得る。
【００５５】
従って、他の実施形態は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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