(57)【要約】  【課題】本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、そしてそれによりヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である化合物の提供を目的とする。  【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造のための方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。2010509300.tif 000049
2010509300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010509300.tif 000037
［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ４は、炭素上で１以上のＲ９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１０より選択される基により置換されていてもよく；
又はここで２つのＲ４基が隣接炭素上にあれば、それらは、炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく；ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より独立して選択され；ここでＲ５、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ１５とＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、Ｒ１がフェニル又はピリド−４−イルであれば、Ｒ２は、水素でない］。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２の一方がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４がハロ及びＣ１−６アルキルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
2010509300.tif 000038
［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル、１−（３−メトキシプロパノイル）−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−アセチル−４−ピペリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、ピリミジン−５−イル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、又は３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；及び
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミドより選択される、式（Ｉ）：
【化３】
2010509300.tif 000039
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2010509300.tif 000040
［式中、Ｌは、置換可能な原子又は基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010509300.tif 000041
の化合物と反応させること：又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2010509300.tif 000042
の化合物、又はその活性化誘導体をアンモニアと反応させること；又は
方法ｃ）式（Ｖ）：
【化７】
2010509300.tif 000043
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、特にメチル及びエチルである］の化合物をホルムアミド及び塩基と反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩ）：
【化８】
2010509300.tif 000044
の化合物の加水分解；又は
方法ｅ）Ｒ１とＲ２の一方が、本明細書の上記に述べたように置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択される式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
【化９】
2010509300.tif 000045
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物の、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
Ｒ１−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩａ）    Ｒ２−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩｂ）
［式中、−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体又はトリアルキルボランである］の化合物との反応による；そしてその後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１８】
ヒトのような温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトのような温血動物における、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトのような温血動物における、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２１】
ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2010509300.tif 000046
［式中、Ｒ１〜Ｒ４とｎは、請求項１〜７のいずれか１項に定義される通りである］の化合物。
【請求項２７】
式（Ｖ）：
【化１１】
2010509300.tif 000047
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１〜７のいずれか１項に定義される通りである］の化合物。
【請求項２８】
式（ＶＩ）：
【化１２】
2010509300.tif 000048
［式中、Ｒ１〜Ｒ４とｎは、請求項１〜７のいずれか１項に定義される通りである］の化合物。
【請求項２９】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗癌活性のために、そしてそれによりヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である化学化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造のための方法に、それらを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達に必須の役割を担って、細胞の増殖、生存、血管新生、浸潤、及び転移が含まれる様々な癌関連プロセスに関与している、プロテインキナーゼのサブファミリーである。ＣＳＦ−１Ｒを含めて、少なくとも９６種の異なるＲＴＫが存在していると考えられている。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒ又はｃ−ｆｍｓは、元はネコ肉腫ウイルス由来の癌遺伝子、ｖ−ｆｍｓとして同定された。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、及び血小板由来増殖因子受容体α及びβ（ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ）とともに、クラスＩＩＩ  ＲＴＫのメンバーである。これらのキナーゼは、いずれも腫瘍形成のプロセスに関与するとされてきた。ＣＳＦ−１Ｒは、通常、未成熟の１３０ｋＤａ膜貫通タンパク質として発現されて、最終的には、成熟した１４５〜１６０ｋＤの細胞表面Ｎ連結グリコシル化タンパク質をもたらす。マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ又はＣＳＦ−１）、ＣＳＦ−１Ｒのリガンドは、この受容体へ結合して、この受容体の二量体化、自己リン酸化と下流のシグナル伝達カスケードの後続の活性化をもたらす（C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243）。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは、通常、単核食細胞系の骨髄細胞とその骨髄前駆体、並びに乳汁分泌時の管及び胞の上皮細胞において発現されるが、正常な安定期の乳房組織においては発現されない。ＣＳＦ−１活性化は、単球／マクロファージ系の細胞の増殖、生存、運動、及び分化を刺激する。成熟したマクロファージは、正常な組織発生と免疫防御において重要な役割を担う（F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638）。例えば、骨芽細胞は、ＣＳＦ−１を分泌して、破骨細胞前駆体上の受容体を活性化して、成熟破骨細胞への分化をもたらす（S. L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508）。このＣＳＦ−１Ｒ軸は、胎盤発生、胚着床、乳腺管及び小葉胞の発達、並びに乳汁分泌において重要な役割を担う（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11）。
【０００５】
ＣＳＦ−１を伴うか又は伴わないＣＳＦ−１Ｒのトランスフェクションは、ＮＩＨ３Ｔ３（Ｒａｔ２）及び卵巣顆粒膜細胞の形質転換と in vivo 腫瘍形成を誘導する。腫瘍上皮及び腫瘍関連マクロファージにおけるＣＳＦ−１Ｒの活性化には、自己分泌及び／又は近傍分泌性のシグナル伝達機序が関与しているとされてきた。ヒト骨髄性白血病、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜の癌や他の多様な癌では、ＣＳＦ−１Ｒ及び／又はそのリガンドの異常な発現及び活性化が見出されている。数多くの研究は、これらの癌のいくつかにおいて、ＣＳＦ−１Ｒの過剰発現が不良な予後と関連していることを実証した。さらに、ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒ軸は、腫瘍の血管新生、浸潤、及び進行に有意な役割を担うと仮定されてきた、腫瘍関連マクロファージの調節に重要な役割を担うものである（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11）。
【発明の概要】
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）:
【０００７】
【化１】
2010509300.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ４は、炭素上で１以上のＲ９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１０より選択される基により置換されていてもよく；
又はここで２つのＲ４基が隣接炭素上にあれば、それらは、炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく；ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より独立して選択され；ここでＲ５、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ１５とＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、Ｒ１がフェニル又はピリド−４−イルであれば、Ｒ２は、水素でない］を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ４は、炭素上で１以上のＲ９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１０より選択される基により置換されていてもよく；
又はここで２つのＲ４基が隣接炭素上にあれば、それらは、炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく；ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよく；
ｎは、０〜３であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より独立して選択され；ここでＲ５、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；そして
Ｒ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、Ｒ１がフェニル又はピリド−４−イルであれば、Ｒ２は、水素でない］を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、及び２−フェニルエチルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００１１】
任意選択の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の環であり、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結であってよく、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」の特別な例は、ピラゾリルである。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系の環であり、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素連結であってよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。
【００１３】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環系又は二環系の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。特に、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環系の環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
【００１４】
「２つのＲ４基が隣接炭素上にあれば、それらは、炭素環式環又は複素環式環を形成してもよい」。それ故、前記「炭素環式環」又は「複素環式環」は、式（Ｉ）のフェニル環へ縮合する。
【００１５】
「炭素環式環」は、その２つが式（Ｉ）中のフェニル環と共有される３〜８の炭素原子を含有する、一部飽和又は完全不飽和の単環系の環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。式（Ｉ）中のフェニル環へ縮合した「炭素環式環」の好適な例には、インダニル（炭素環式環は、一部飽和の５員環である）とナフチル（炭素環式環は、完全不飽和の６員環である）が含まれる。
【００１６】
「複素環式環」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択されて、２つの原子が式（Ｉ）中のフェニル環と共有される炭素原子である４〜８の原子を含有する、一部飽和又は完全不飽和の単環系の環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。式（Ｉ）中のフェニル環へ縮合した「複素環式環」の好適な例には、インドリニル（複素環式環は、１つの窒素原子を含有する一部飽和の５員環である）とキノキサリニル（複素環式環は、２つの窒素原子を含有する完全不飽和の６員環である）が含まれる。
【００１７】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルとアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルとＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルとＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、及びイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノとｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノとｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１９】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明には、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を保有する、すべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物のあらゆる、そしてすべての互変異性型に関する。
【００２０】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００２１】
可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよい。
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシより選択される。
Ｒ１は、メトキシより選択される。
Ｒ１は、エトキシより選択される。
【００２５】
Ｒ１は、カルボシクリル又はＣ１−６アルコキシである。
Ｒ１は、シクロプロピル、メトキシ、又はエトキシである。Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよい。
【００２６】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択される。
Ｒ２は、メトキシより選択される。
Ｒ２は、エトキシより選択される。
【００２７】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
【００２８】
Ｒ２は、プロピル、プロプ−１−イニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリド−４−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、ピペリジン−４−イル、又はピリド−３−イルより選択され；ここでこのＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；又はＲ２は、メトキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル−Ｒ１３−、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−Ｒ１４−、又はピペリジン−１−イル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アセチル、プロピオニル、ｔ−ブトキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
【００２９】
Ｒ２は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル、１−（３−メトキシプロパノイル）−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−アセチル−４−ピペリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、メトキシ、ピリミジン−５−イル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、又は３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルより選択される。
【００３０】
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
【００３１】
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される。
【００３２】
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素より選択され；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される。
【００３３】
Ｒ１とＲ２の一方は、プロピル、プロプ−１−イニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリド−４−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル、ピペリジン−４−イル、又はピリド−３−イルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル−Ｒ１３−、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−Ｒ１４−、又はピペリジン−１−イル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アセチル、プロピオニル、ｔ−ブトキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
【００３４】
Ｒ１とＲ２の一方は、プロピル、プロプ−１−イニル、シクロプロピル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、３−ピリジル、ピロール−２−イル、４−ピペリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピラゾリル−４−イル、又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル−Ｒ１３−、テトラヒドロピラン−２−イル−Ｒ１４−、又はピペリド−１−イル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、イソプロピル、イソブチル、アセチル、及びｔ−ブトキシカルボニルより選択される。
【００３５】
Ｒ１とＲ２の一方は、プロピル、プロプ−１−イニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、又はピリジン−４−イルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；ここで
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル−Ｒ１３−、又はピペリジン−１−イル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素より選択され；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される。
【００３６】
Ｒ１とＲ２の一方は、３−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−アミノプロピル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、３−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル、シクロプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、ピリジン−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び１−イソブチルピラゾール−４−イルより選択され；そして
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択される。
【００３７】
Ｒ１とＲ２の一方は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル、１−（３−メトキシプロパノイル）−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−アセチル−４−ピペリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、ピリミジン−５−イル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、又は３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択される。
【００３８】
Ｒ１とＲ２の一方は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、及びピリミジン−５−イルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択される。
【００３９】
Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、又はシクロプロピルである。
Ｒ２は、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、３−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、メトキシ、又はピリミジン−５−イルである。
【００４０】
Ｒ３は、水素である。
Ｒ３は、ハロである。
Ｒ４は、ハロ及びＣ１−６アルキルより選択される。
【００４１】
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択される。
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、及びエチルより選択される。
ｎは、０である。
【００４２】
ｎは、１である。
ｎは、２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる。
ｎは、３であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる。
【００４３】
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる。
Ｒ４、ｎ、及びそれらが付くフェニル環は、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、又は４−エチルフェニルを形成する。
【００４４】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）[式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ハロ及びＣ１−６アルキルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；そして
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４５】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ハロ及びＣ１−６アルキルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４６】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、ハロ及びＣ１−６アルキルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４７】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、３−ヒドロキシプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−アミノプロピル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、３−（３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル、シクロプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、ピリジン−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び１−イソブチルピラゾール−４−イルより選択され；そして
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、及びエチルより選択され；そして
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４８】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、及びピリミジン−５−イルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ及びエトキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４９】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示されるような）［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル、１−（３−メトキシプロパノイル）−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−アセチル−４−ピペリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、ピリミジン−５−イル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、又は３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５０】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例４２、４３、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【００５２】
【化２】
2010509300.tif 000004
【００５３】
［式中、Ｌは、置換可能な原子又は基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００５４】
【化３】
2010509300.tif 000005
【００５５】
の化合物と反応させること：又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【００５６】
【化４】
2010509300.tif 000006
【００５７】
の化合物、又はその活性化誘導体をアンモニアと反応させること；又は
方法ｃ）式（Ｖ）：
【００５８】
【化５】
2010509300.tif 000007
【００５９】
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、特にメチル及びエチルである］の化合物をホルムアミド及び塩基と反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩ）：
【００６０】
【化６】
2010509300.tif 000008
【００６１】
の化合物の加水分解；又は
方法ｅ）Ｒ１とＲ２の一方が、本明細書の上記に述べたように置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択される式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
【００６２】
【化７】
2010509300.tif 000009
【００６３】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物の、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
Ｒ１−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩａ）    Ｒ２−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩｂ）
［式中、−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体又はトリアルキルボランである］の化合物との反応による；そしてその後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む。
【００６４】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義には、クロロ、ブロモ、トシル、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシが含まれる。
−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体であり、ボロン酸誘導体の好適な例には、ジヒドロキシボリル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラニルが含まれ；トリアルキルボランの好適な例は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニルである。
【００６５】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）エタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒において、通常はしばしば７０℃〜１００℃の範囲の温熱条件の下で、そしてある場合は、酢酸の添加により触媒されて、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００６６】
あるいは、それぞれＰｄ２（ｄｂａ）３及びＢＩＮＡＰのような適正な触媒及びリガンドとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムのような好適な塩基を利用するカップリング化学を使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。この反応は、通常、しばしば８０℃〜１００℃の範囲の温熱条件を必要とする。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１（下記参照）の修飾法によって製造してよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献の化合物であるか、又はそれらは当業者に知られた方法によって容易に製造される。
【００６８】
方法ｂ）式（ＩＶ）の酸とアンモニアを好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られた標準のペプチドカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドを、任意選択的にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下、任意選択的に塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキル−ピリジン）の存在下で、好適なカップリング試薬として利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００６９】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これら種類の化合物のアミンとの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下で、そして上記に記載のような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１（下記参照）の修飾法によって製造してよい。
方法ｃ）式（Ｖ）のエステルをホルムアミド及び塩基と一緒に反応させてよい。好ましくは、この反応は連続的に起こり、初めにホルムアミドを添加して、その後塩基を添加する。好適な塩基は、アルコキシド塩基、例えば、メトキシド及びエトキシド塩基、例えばナトリウムメトキシドである。この反応は、典型的には、ＤＭＦのような好適な溶媒において１００℃の温度で実施する。
【００７１】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に従って製造してよい。
【００７２】
【化８】
2010509300.tif 000010
【００７３】
式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献の化合物であるか、又はそれらは当業者に知られた方法によって容易に製造される。
方法ｄ）式（ＶＩ）の化合物を標準の酸性又は塩基性条件の下で加水分解することができる。
【００７４】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１の修飾法によって製造してよい。
方法ｅ）式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物を、パラジウム触媒と塩基を使用して、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）のボロン酸誘導体と反応させることができる。好適な触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、好適な塩基は炭酸カリウムである。この反応は、典型的には、ジオキサン／水のような好適な溶媒系において、１００℃の温度で、又はマイクロ波条件の下で実施する。
【００７５】
式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物を、標準 Suzuki 条件［例えば、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基の存在下に、典型的には５０℃でＰｄ触媒を使用する］の下で、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）のトリアルキルボランと反応させることができる。
【００７６】
式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、スキーム１の修飾法によって製造してよい。
式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献の化合物であるか、又はそれらは当業者に知られた方法によって容易に製造される。
【００７７】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾法には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７８】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは該基を保護することが望ましい場合がある。
【００７９】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【００８０】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【００８１】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。
【００８２】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書に記載されるある種の中間体は新規であり、これは、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００８３】
上記に述べたように、本発明において定義される化合物は、該化合物のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性より生じると考えられる抗癌活性を保有する。これらの特性は、例えば、下記に示す手順を使用して評価してよい。
【００８４】
生物学的活性
アッセイ１：ＣＳＦ−１Ｒ in vitro ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
下記に記載のように、ＣＳＦ−１Ｒ基質、ビオチニル化ポリグルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ  ＣｉｓＢｉｏ  ６１ＧＴ０ＢＬＤ）のリン酸化を測定する、化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティーホモジニアスアッセイ（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）、パーキンエルマー）を使用して、精製ＣＳＦ−１Ｒの活性を in vitro で決定した。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓ−タグ付きキナーゼドメイン（即ち、アミノ酸５６８〜９１２、ＧｅｎｅＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１；（配列リスティングについては、ＷＯ２００６／０６７４４５の２５頁、１３〜１９行を参照のこと））を、加圧破壊した（French pressed）バキュロウイルス感染ＳＦ＋Ｅｘｐｒｅｓｓ昆虫細胞（１．４ｘ１０６細胞／ｍｌ）より精製して、後続のＱｉａｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ，Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ１０／１０、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ＳＥＣカラムによりクロマトグラフ処理した。典型的な収量は、細胞ペレット１Ｌにつき２４５μｇ（純度＞９５％）であった。
【００８５】
ＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を、目的の化合物の存在及び非存在下で定量した。簡潔に言えば、０．５７ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、５ｎＭ  ｐＥＹ基質、及び化合物を１ｘ緩衝液において２５℃で３０分間プレインキュベートした。１ｘ緩衝液中９０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の添加で反応を開始し、２５℃で６０分間インキュベートして、１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、４０μｇ／ｍｌストレプトアビジンドナービーズ（パーキンエルマー６７６０００２）、４０μｇ／ｍｌ  ｐＴｙｒ１００アクセプタービーズ（パーキンエルマー６７６０６２０）からなる検出ミックスの５μｌの添加によって反応を止めた。プレートを暗所に２５℃で１８時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー）、６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ光放出によって、リン酸化基質を検出した。データをグラフ化し、Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（マイクロソフト）を使用してＩＣ５０を計算した。
【００８６】
アッセイ２：ＣＳＦ１Ｒ in-vitro ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
下記に記載のように、ＣＳＦ−１Ｒ基質、ビオチニル化ポリグルタミン−チロシンペプチド（ｐＥＹ−ＨＴＲＦ  ＣｉｓＢｉｏ  ６１ＧＴ０ＢＬＤ）のリン酸化を測定する、化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティーホモジニアスアッセイ（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay（ＡＬＰＨＡ）、パーキンエルマー、マサチューセッツ州）を使用して、精製ＣＳＦ−１Ｒの活性を in-vitro で定量した。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓ−タグ付きキナーゼドメイン（即ち、アミノ酸５６８〜９１２、ＧｅｎｅＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ＿００５２１１）を、加圧破壊した（French pressed）バキュロウイルス感染ＳＦ＋Ｅｘｐｒｅｓｓ昆虫細胞（１．４ｘ１０６細胞／ｍｌ）より精製して、後続のＱＩＡｇｅｎ  Ｎｉ−ＮＴＡ，Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ１０／１０、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ＳＥＣカラムによりクロマトグラフ処理した。典型的な収量は、細胞ペレット１Ｌにつき３２２μｇ（純度＞９５％）であった。
【００８７】
ＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を、目的の化合物の存在及び非存在下で定量した。簡潔に言えば、１．２ｘ緩衝液中０．４６ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、１２ｎＭ  ｐＥＹ基質、及び１２ｍＭ  ＡＴＰからなる酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ミックスの５μｌを２μｌの化合物とともに２５℃で２０分間プレインキュベートした。１．２ｘ緩衝液中２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなるＭｅｔａｌミックスの５μｌで反応を開始し、２５℃で９０分間インキュベートして、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、４０μｇ／ｍｌストレプトアビジンドナービーズ（パーキンエルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号６７６０００２）、及び４０μｇ／ｍｌのホスホチロシン特異抗体でコートしたアクセプタービーズ（パーキンエルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号６７６０６２０）からなる検出ミックスの５μｌの添加によって反応を止めた。プレートを暗所に２５℃で１８時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー）、６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ光放出によって、リン酸化基質を検出した。データをグラフ化し、Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（マイクロソフト）を使用してＩＣ５０を計算した。上記の in vitro アッセイのいずれかで試験するとき、本発明の化合物は、全般に、３０μＭ未満で活性を示した。例えば、上記に記載のアッセイのいずれかに実質的に類似したアッセイにおいて、以下の結果を得た：
【００８８】
【表１】
2010509300.tif 000011
【００８９】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
組成物は、経口投与に（例えば、錠剤又はカプセル剤として）、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）、軟膏剤又はクリーム剤として局所使用に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。
【００９１】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用して、慣用のやり方で調製してよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物へ投与して、これが通常は治療有効量を提供する。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、具体的な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している医師によって決定され得る。
【００９２】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【００９３】
我々は、本発明に定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩が、その特性がそのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害特性より生じると考えられる有効な抗癌剤であることを見出した。従って、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼにより単独で、又はそれに一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待され、即ち、該化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要な温血動物においてもたらすために使用してよい。
【００９４】
このように、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害を特徴とする癌を治療するための方法を提供し、即ち、該化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害により単独で、又はそれに一部媒介される抗癌効果をもたらすために使用してよい。
【００９５】
限定されないが、乳房、卵巣、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍が含まれる、多数のヒト癌と関連の細胞系、並びに、限定されないが、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患では、ＣＳＦ１Ｒ及び／又はＣＳＦ１の異常な発現が観察されてきたので、本発明のそのような化合物は、広範囲の抗癌特性を保有すると期待される。造血系及びリンパ系の組織と肺癌でも、活性化突然変異が報告されている。さらに、腫瘍関連マクロファージは、限定されないが、乳癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、及び頚部癌、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫が含まれる、多数の癌種の不良な予後と関連付けられてきた。本発明の化合物は、腫瘍に対する直接効果を介して、及び／又は腫瘍関連マクロファージに対する効果を介して間接的に、上記の癌に対する抗癌活性を保有することが期待される。特に、癌は、乳癌である。本発明の別の側面において、特に、癌は、卵巣癌である。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物は、ある種の追加の適応症の治療にも有用であり得る。これらの適応症には、限定されないが、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる。故に、本発明のさらなる側面には、上記疾患、特に、関節リウマチ及び骨関節炎が含まれる関節炎の１以上の治療が含まれる。これらの適応症には、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、及び乾癬が含まれる慢性皮膚障害も含まれる。特に、この適応症は、骨関節炎である。本発明の別の側面において、特にこの適応症は、関節リウマチである。
【００９７】
このように、本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００９８】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００９９】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部（ｃｅｒｖｉｃａｌ）、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１００】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１０１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗癌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０３】
本発明のこの側面の追加の特徴により、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０４】
本発明のこの側面の追加の特徴により、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用に提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療における使用に提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療における使用に提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生における使用を提供する。
【０１１０】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療における使用を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療における使用を提供する。
【０１１３】
ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１１４】
メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１１５】
乳房、卵巣、膀胱、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、肺、腎臓、及び膵臓の腫瘍；骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び慢性リンパ球性白血病が含まれる悪性血液疾患；及び、神経膠腫、食道の扁平細胞癌、悪性ブドウ膜メラノーマ、及び濾胞性リンパ腫の治療のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１１６】
腫瘍に関連した骨溶解、卵巣摘出誘発性の骨損失が含まれる骨粗鬆症、整形外科移植の失敗、全身性紅斑性狼瘡が含まれる自己免疫障害、関節リウマチ、骨関節炎が含まれる関節炎、腎臓の炎症、及び糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓及び骨髄の同種移植片及び皮膚異種移植片が含まれる移植拒絶、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、乾癬及びランゲルハンス細胞組織球症が含まれる慢性皮膚障害の治療のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１１７】
上記に定義されるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害の治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドとタキソール及びタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例、フラボピリドール）と細胞周期チェックポイント（例、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤が含まれる細胞周期阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼや有糸分裂及び細胞質分裂の調節に関与する他のキナーゼ（例、有糸分裂キネシン）の阻害剤；及び、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；並びに
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、及びエンドセリンＡ及びＢアンタゴニストが含まれる、エンドセリンアンタゴニスト；例えば、ＺＤ４０５４及びＺＤ１６１１（ＷＯ９６／４０６８１）、アトラセンタン、及びＹＭ５９８。
【０１１８】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩と：
（ｉ）１以上の抗増殖／抗新生物薬；及び／又は
（ｉｉ）１以上の細胞増殖抑制剤；及び／又は
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する１以上の薬剤；及び／又は
（ｉｖ）増殖因子機能の１以上の阻害剤；及び／又は
（ｖ）１以上の抗血管新生剤；及び／又は
（ｖｉ）１以上の血管傷害剤；及び／又は
（ｖｉｉ）１以上のアンチセンス療法；及び／又は
（ｖｉｉｉ）１以上の遺伝子治療アプローチ；及び／又は
（ｉｘ）１以上の免疫療法アプローチ；及び／又は
（ｘ）１以上の細胞周期阻害剤；及び／又は
（ｘｉ）１以上のエンドセリンアンタゴニストより選択される化学療法剤を提供する。
【０１１９】
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物を上記に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。
【０１２０】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害剤の効果をネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物において評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１２１】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
【実施例】
【０１２２】
これから本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示し；各種操作は、他に述べなければ、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡して、反応時間は例示用にのみ示す；
（ｉｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して４００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）用語で示す；そして
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；明示した場合にはイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（Ｍ＋Ｈ）＋である；
（ｘ）合成について、先の実施例の記載に類似していると記載する場合、使用する量は、先の実施例で使用したものに対してミリモル濃度比の同等量である；
（ｘｉ）以下の略語を使用した；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、１２ｇ及び４０ｇの前充填シリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味して、ＩＳＣＯ社（4700 superior street ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）より得られる製造業者手引きに従って使用する；
（ｘｉｉｉ）「Ｇｉｌｓｏｎ」は、０．１％  ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮを移動相とする、寸法２０ｍｍ／１００及び５０ｍｍ／２５０のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する；及び
（ｘｉｖ）「Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ」は、Ｄｉｏｌ  ＳＦＣカラム（２１．２ｘ２５０ｍｍ）を修飾剤としての４０％メタノール、流速６０ｍｌ／分、４０℃、圧力１００バールで使用する超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
【０１２３】
実施例１
６−（３−アミノプロピル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
（３−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−６−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２；５００ｍｇ，０．９６ミリモル）のＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１，１０ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、得られたオイルをジエチルエーテルで１６時間摩砕して、２０４ｍｇの固形物を得た。1H NMR: 10.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); m/z: 420。
【０１２４】
実施例２
（３−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−６−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１；６００ｍｇ，１．１０ミリモル）及びホルムアミド（３５０μＬ，８．８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ窒素下に１００℃でＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，６．５ｍＬ，３．２８ミリモル）を１０分にわたり滴下した。１００℃で１６時間後、反応混合物を冷やし、塩水（２００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃで溶出させるＩＳＣＯでの順相クロマトグラフィーへ処して、５００ｍｇのオイルを得た。m/z: 548。
【０１２５】
実施例３〜７
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例２に類似した方法によって製造した。
【０１２６】
【表２】
2010509300.tif 000012
【０１２７】
実施例８
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）キノリン−３−カルボキサミド
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（実施例１４；２１ｍｇ，０．５４ミリモル）及びトリエチルアミン（７３５μＬ，５．４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ塩化メシル（４２μＬ，０．５２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で５分にわたり滴下した。１時間にわたり室温へ温めた後で、反応混合物を後続の反応に使用した。
【０１２８】
上記の反応混合物のほぼ１／３へピペリジン（５３２μＬ，５．４ミリモル）を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１７ｍｇのオイルを得た。1H NMR (CD3OD): 8.76 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.59 (m, 6H), 1.45 (m, 2H); m/z: 455。
【０１２９】
実施例９〜１３
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例８に類似した方法によって製造した。
【０１３０】
【表３】
2010509300.tif 000013
【０１３１】
実施例１４
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７５，３５０ｍｇ，０．７ミリモル）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３．６ｍＬ）溶液を１６時間撹拌し、水（３００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２５０ｍｇのオイルを得た。1H NMR: 10.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.37 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.46 (m, 2H)。
【０１３２】
実施例１５〜１６
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例１４に類似した方法によって製造した。
【０１３３】
【表４】
2010509300.tif 000014
【０１３４】
実施例１７〜１９
以下の化合物は、脱保護工程に先立ってＴＢＤＭＳエーテルアミドを単離しないこと以外は、実施例２と実施例１４に類似した方法によって製造した。
【０１３５】
【表５】
2010509300.tif 000015
【０１３６】
実施例２０
４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７８，０．３０ｇ，０．６１ミリモル）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５ｍＬ，５ミリモル）の溶液を１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）の間で分画し、有機層を抽出して、１０％パラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）とともに圧力ボトルへ移した。これを５０ｐｓｉのＨ２ガスで満たして、２５℃で１時間振り混ぜた。得られた黒い混合物を珪藻土に通して濾過し、シリカ上へ濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、７８ｍｇ（３３％）の淡黄色の固形物を得た。1H NMR: 10.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (t, 3H); m/z: 380。
【０１３７】
実施例２１
４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７８，２００ｍｇ，０．４１ミリモル）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５ｍＬ，５ミリモル）の溶液を１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）の間で分画し、有機層を抽出し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３３ｍｇ（２１％）の黄色い固形物を得た。1H NMR: 10.62 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.29 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.15 (t, 3H); m/z: 376。
【０１３８】
実施例２２
７−エトキシ−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−３−カルボキサミド
７−エトキシ−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］キノリン−３−カルボキサミド（実施例４；１２２ｍｇ，０．３１ミリモル）、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液をそのまま３日間静置させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分画した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、２５ｍｇのゴムを得た。1H NMR (CD3OD): 8.69 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.13 (t, 3H); m/z: 394。
【０１３９】
実施例２３〜２５
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例２２に類似した方法によって製造した。
【０１４０】
【表６】
2010509300.tif 000016
【０１４１】
実施例２６
６−シクロプロピル−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７０；２９７ｍｇ，０．６２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（１２７ｍｇ，１．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ，０．１５５ミリモル）、リン酸カリウム（８２９ｍｇ，４ミリモル）、及びトルエン／水混合物（１０ｍＬ，２０：１）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。残渣をはじめにＢｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィーで、次いでＧｉｌｓｏｎでの逆相クロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇの生成物を得た。1H NMR (CD3OD): 8.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.38 (m, 2H); m/z: 402。
【０１４２】
実施例２７〜３０
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例２６に類似した方法によって製造した。
【０１４３】
【表７】
2010509300.tif 000017
【０１４４】
実施例３１
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−ピリジン−３−イルキノリン−３−カルボキサミド
ジオキサン／水（４ｍｌ，４：１）中の６−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７４；１００ｍｇ，０．２３７ミリモル）、３−ピリジンボロン酸（３５ｍｇ，０．２８ミリモル）、炭酸セシウム（１５４ｍｇ，０．４７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，１０％モル）の混合物をマイクロ波条件下に１６５℃で３０分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ７０：３０）により精製し、ＭｅＯＨより再結晶させて、６３ｍｇ（６３％）の白い固形物を得た。1H NMR: 10.80 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 1.39 (t, 3H); m/z: 421。
【０１４５】
実施例３２〜３７
以下の化合物は、中間体７４と適正なボロン酸より、実施例３１に類似した方法によって製造した。
【０１４６】
【表８】
2010509300.tif 000018
【０１４７】
実施例３８
４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−６−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−３−カルボキサミド（中間体７４；０．６３ｇ，１．５０ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｇ，２．２５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ，０．３０ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．５２ｇ，３．７５ミリモル）の混合物をアルゴン下に１００℃まで６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，４：１）により精製して、６２２ｍｇ（７９％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR: 10.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.38 (m, 12H); m/z 525。
【０１４８】
実施例３９
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−６−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３８，０．２１ｇ，０．４０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を２時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、１６１ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。1H NMR 11.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.42 (t, 3H); m/z 427。
【０１４９】
実施例４０
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−ピペリジン−４−イルキノリン−３−カルボキサミド
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例３９，０．２０１ｇ，０．４７３ミリモル）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びトリエチルシラン（１ｍＬ）の溶液を５０℃まで２４時間温めた後で、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）より精製して、１５ｍｇ（７．５％）の表題化合物を得た。m/z 427。
【０１５０】
実施例４１
６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−３−カルボキサミド
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例３９，０．１５ｇ，０．３５３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃へ冷やして、無水酢酸（０．０５４ｇ，０．５２９ミリモル）を滴下した。この反応物を室温まで温めて１２時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）へ加えて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）より精製して、１００ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。1H NMR 10.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.38 (t, 3H); m/z 467。
【０１５１】
実施例４２
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体１５，１００ｍｇ，０．２０ミリモル）及びホルムアミド（０．１００ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＮａＯＭｅの溶液（０．４０ｍＬ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）を加えた。この反応物を加熱して３時間還流させ、冷やして、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、７０ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。1H NMR 12.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.78 (d, 2H), 1.44 (t, 5 H); m/z437。
【０１５２】
実施例４３〜５８
以下の化合物は、実施例４２に類似した方法によって製造した。
【０１５３】
【表９−１】
2010509300.tif 000019
【０１５４】
【表９−２】
2010509300.tif 000020
【０１５５】
【表９−３】
2010509300.tif 000021
【０１５６】
【表９−４】
2010509300.tif 000022
【０１５７】
実施例５９
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−エトキシ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボキサミド（実施例３０，２６０ｍｇ，０．５８ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）懸濁液へ０℃でヨウ化ナトリウム（０．０９４ｍＬ，２．３１ミリモル）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２６１ｍｇ，１．７３ミリモル）を加えた。冷却浴を外し、室温で２時間撹拌後に反応が得られなかったので、反応物を５０℃まで４０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濾過して黄色い沈殿を得て、これを水とＥｔＯＡｃで洗浄して、１２３ｍｇ（４９％）の黄色い固形物を得た。1H NMR 11.94 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.41 (t, 3H); m/z 437。
【０１５８】
実施例６０
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体８６，０．２１６ｇ，０．３６ミリモル）、ホルムアミド（０．１４４ｍＬ，３．６２ミリモル）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＮａＯＭｅの溶液（１．０９ｍＬ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，０．５４ミリモル）を加えて、６時間の加熱後、追加分量のＮａＯＭｅ（１．０９ｍＬ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、冷やして、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３６２ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．３６ミリモル）を加えた。反応が一晩撹拌後に不完全であったので、出発材料が残らなくなるまで、追加分量のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２０％  ２Ｎ  ＮＨ３）により精製した。粗生成物をＭｅＯＨに溶かして、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｎ）でＨＣｌ塩へ変換した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ３ＣＮで摩砕して濾過して、７０ｍｇの固形物を得た。1H NMR 10.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 溶媒に隠れた１つのプロトン; m/z 453。
【０１５９】
出発材料の製造
中間体１
６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
｛３−［（１ｓ，５ｓ）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を９−ＢＢＮとアリルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより Suzuki et al (JACS, 1989, 111, 314-321) の方法によって製造した。この溶液へＮ２下にＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ，１．８ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び６−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２；４００ｍｇ，０．９ミリモル）を加えた。５０℃で１６時間後、反応混合物を冷やし、塩水（２００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１０％  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出させるＩＳＣＯでの順相クロマトグラフィーへこの粗製オイルを処して、５００ｍｇのオイルを得た。m/z: 519。
【０１６０】
中間体２
６−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エタノール（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２８；７５０ｍｇ，２．１８ミリモル）、３，４−ジクロロアニリン（３８９ｍｇ，２．４ミリモル）、及び酢酸（１ｍＬ）の混合物を加熱して、１．５時間還流させた。冷却後、この混合物を２Ｎアンモニア水で中和した。生じた固形物を採取し、水に続いて冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、７００ｍｇの固形物を得た。1H NMR: 8.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 1.12 (t, 3H); m/z: 470。
【０１６１】
中間体３〜２７
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体２に類似した方法によって製造した。いくつかの事例では、冷却とアンモニア水の添加の後で、得られた溶液を濃縮して、シリカクロマトグラフィーで精製した。
【０１６２】
【表１０−１】
2010509300.tif 000023
【０１６３】
【表１０−２】
2010509300.tif 000024
【０１６４】
【表１０−３】
2010509300.tif 000025
【０１６５】
中間体２８
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
この化合物は、ＷＯ２００２０９２５７１に記載されて、Burke T. R. et al., J. Med. Chem., 36 (1993) 425-432 に記載の手順に従って製造した。
【０１６６】
６−ブロモ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２９；８．０ｇ，０．０２５）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）溶液を還流で一晩加熱した。冷却後、この溶液を約４００ｍＬの氷水へ撹拌しながら慎重に注いだ。得られた混合物を２Ｎ  ＮａＯＨでやや塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、８．０ｇ（９３％）の白い固形物を得た。1H NMR: δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.38 (t, 3H); m/z: 344。
【０１６７】
中間体２９
６−ブロモ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
｛［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（中間体３０；１１ｇ，０．０２９モル）の温ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）溶液を還流ジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）へ１５分にわたり滴下した。３時間後、この溶液を冷やし、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿を採取して、８．９ｇ（９３％）の白い固形物を得た。
【０１６８】
中間体３０
｛［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５ｇ，０．１２モル）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液へエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２７ｍＬ，０．１３モル）を加えた。２０時間後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。ヘキサンを加え、生じた沈殿を採取して、３７ｇ（８０％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR: δ 10.68 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.23 (m, 6H); m/z: 372。
【０１６９】
中間体３１
７−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
７−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体３２；４．０ｇ，１１．６ミリモル）及びオキシ塩化リン（８０ｍＬ）の混合物を還流で２．５時間加熱した。この溶液を冷やして、氷（８００ｇ）上へ撹拌しながら慎重に注いだ。この混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで慎重に中和し、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３．８ｇの白い固形物を得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)。
【０１７０】
中間体３２
７−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（中間体３３；１０ｇ，０．０２７モル）の温ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）溶液を還流ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）へ１５分にわたり滴下した。３時間後、反応混合物を冷やし、固体の材料へ石油エーテル（１２０ｍＬ）を加え、これを濾過し、ヘキサンで洗浄して、８ｇの白い固形物を得た。1H NMR: δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
【０１７１】
中間体３３
｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
３−ブロモ−４−メトキシアニリン（中間体３４；８．３ｇ，４０．９ミリモル）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（８．８５ｍＬ，４４．２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣のヘキサンからの再結晶によって、１１ｇの白い固形物を得た。1H NMR (CDCl3): 10.98 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (m, 6H)。
【０１７２】
中間体３４
３−ブロモ−４−メトキシアニリン
表題化合物は、Liu Y.-Y. and Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791-797 の手順に従って製造した。
【０１７３】
中間体３５
６−ブロモ−４−クロロ−７−エトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
｛［（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝マロン酸ジエチル（中間体３６；５２．９ｇ，０．１３７モル）のトルエン（１２５ｍｌ）溶液へＰＯＣｌ３（２０９．９ｇ，１２５ｍＬ，１．３７モル）を加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌し、冷やして、減圧下で濃縮した。残渣を、ガスが発生しなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に処理し、生じた固形物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３と水で洗浄してから、熱いＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）中でスラリー化させ、冷やして濾過して、４２ｇの橙色の固形物を得た。
【０１７４】
中間体３６
｛［（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝マロン酸ジエチル
４−ブロモ−３−エトキシアニリン（２１ｇ，０．１モル）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１９ｍＬ，０．１モル）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を２時間撹拌してから、７５℃まで１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンより再結晶させて２５ｇの白い固形物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７５】
中間体３７
４−クロロ−７−エトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の（｛［３−エトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロン酸ジエチル（中間体４１，１．１ｇ，２．７１ミリモル）を加熱して、４８時間還流させた。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）へ加えて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．８１ｇ（８０％）の表題化合物を得て、さらに精製せずに使用した。m/z 378。
【０１７６】
中間体３８〜４０
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体３７に類似した方法によって製造した。
【０１７７】
【表１１】
2010509300.tif 000026
【０１７８】
中間体４１
（｛［３−エトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロン酸ジエチル
［３−エトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミンヨウ化水素酸塩（中間体４５，１．２ｇ，３．３１ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．９２ｍＬ，６．６２ミリモル）と（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（０．６９５ｍＬ，３．４７ミリモル）を加えた。この反応物を１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）へ加えて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカクロマトグラフィーで残渣を精製して、１．１ｇ（８２％）のオフホワイトの固形物を得た。m/z 406。
【０１７９】
中間体４２〜４４
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体４１に類似した方法によって製造した。
【０１８０】
【表１２】
2010509300.tif 000027
【０１８１】
中間体４５
［３−エトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミンヨウ化水素酸塩
ヨウ化４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（中間体５１，１．５ｇ，３．８８ミリモル）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で満たした５００ｍＬのＰａｒｒボトルへＰｔＯ２（３７５ｍｇ）を加えた。この容器をＰａｒｒシェーカー上に置き、Ｈ２で３回パージし、５０ｐｓｉ  Ｈ２で満たした。この反応物を２４時間振り混ぜてから、窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１．３ｇ（９７％）の表題化合物を得て、さらに精製せずに使用した。m/z 235。
【０１８２】
中間体４６〜４８
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体４５に類似した方法によって製造した。
【０１８３】
【表１３】
2010509300.tif 000028
【０１８４】
中間体４９
４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヨウ化４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−１−イソプロピルピリジニウム（中間体５２，１．０ｇ，２．４１ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ，８．４４ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応物を１時間撹拌し、アセトン（５ｍＬ）を加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）へ加えて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（０．６４ｇ，９１％）の表題化合物を得て、さらに精製せずに使用した。m/z 291。
【０１８５】
中間体５０
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体４９に類似した方法によって製造した。
【０１８６】
【表１４】
2010509300.tif 000029
【０１８７】
中間体５１
ヨウ化４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム
４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン（中間体５５，１．０ｇ，４．０９ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液へヨウ化メチル（１．１６ｇ，８．１８ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃で１２時間撹拌してから、冷やして、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿を濾過し、追加のジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１．６５ｇ（９９％）の表題化合物を得て、さらに精製せずに使用した。m/z 260。
【０１８８】
中間体５２〜５４
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体５１に類似した方法によって製造した。
【０１８９】
【表１５】
2010509300.tif 000030
【０１９０】
中間体５５
４−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エトキシ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２０．３２ミリモル）、ピリジン−４−イルボロン酸（２．５０ｇ，２０．３２ミリモル）、炭酸カリウム（８．４ｇ，６０．９６ミリモル）、及びＰｄ（Ｐｈ３）４（４．０ｇ，５．０８ミリモル）の混合物をアルゴンの雰囲気下に９０℃まで２４時間加熱した。この反応物を冷やし、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカクロマトグラフィーで残渣を精製して、３．２ｇ（６５％）のオフホワイトの固形物を得た。m/z 245。
【０１９１】
中間体５６
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体５５に類似した方法によって製造した。
【０１９２】
【表１６】
2010509300.tif 000031
【０１９３】
中間体５７
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
｛３−［（１ｓ，５ｓ）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］プロポキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．５５ミリモル）のＴＨＦ（約５ｍＬ）溶液を Suzuki et al (JACS, 1989, 111, 314-321) の手順に従って製造した。この溶液へＮ２下にＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ，０．５ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．３４ミリモル）、及び６−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体３；１１０ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えた。５０℃で４時間後、別のアリコートのＰｄ触媒（１４ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ）を加えて、さらに１６時間後に反応混合物を冷やし、塩水（２００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、１００ｍｇのオイルを得た。m/z: 531。
【０１９４】
中間体５８〜６７
以下の化合物は、中間体５７に類似した方法によって製造した。
【０１９５】
【表１７】
2010509300.tif 000032
【０１９６】
中間体６８
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロプ−１−イン−１−イル）−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
６−ブロモ−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体５；１．０ｇ，２．３３ミリモル）、トリエチルアミン（１１．６ｍＬ）、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２６９ｇ，０．２３３ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（０．９４ｍＬ，４．６５ミリモル）の溶液を６０℃で２４時間加熱した。さらなる分量のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（１ｍＬ）を加えて、加熱を４８時間続けた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をシリカ上へ濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．７２ｇ（６０％）の黄色いの固形物を得た。1H NMR: 9.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.15 (t, 6H), 0.85 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)。
【０１９７】
中間体６９
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−３−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−７−エトキシ−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体６０；６００ｍｇ，１．４２ミリモル）と３−クロロ−２−フルオロアニリン（１５６μＬ，１．４２ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１３４ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。1H NMR: 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.21 (t, 3H); m/z: 447。
【０１９８】
中間体７０〜７８
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、実施例２に類似した方法によって製造した。
【０１９９】
【表１８−１】
2010509300.tif 000033
【０２００】
【表１８−２】
2010509300.tif 000034
【０２０１】
中間体７９
６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体８３，０．２９８ｇ，０．６７ミリモル）及び無水酢酸（０．１２７ｍＬ，１．３５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１００ｇの固形物を得た。m/z: 484。
【０２０２】
中間体８０〜８２
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体７９に類似した方法によって製造した。
【０２０３】
【表１９】
2010509300.tif 000035
【０２０４】
中間体８３
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペリジン−４−イルキノリン−３−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボン酸エチル（中間体２４，０．３０１ｇ，０．６６ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液へ１−クロロエチルクロロホルメート（０．２１４ｍＬ，１．９８ミリモル）とトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、この反応物を５５℃で７２時間にわたり撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分画した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮して、０．２９８ｇの茶褐色の固形物を得て、さらに精製せずに使用した。
【０２０５】
中間体８４〜８５
以下の化合物は、適正な出発材料を使用して、中間体８３に類似した方法によって製造した。
【０２０６】
【表２０】
2010509300.tif 000036
【０２０７】
中間体８６
６−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペリジン−４−イルキノリン−３−カルボン酸エチル（中間体８５，０．１０ｇ，０．２３ミリモル）及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．１７４ｍＬ，０．９１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液へトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９４ｇ，０．９１ミリモル）を加えた。この反応物を２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、０．１３３ｇの黄色い固形物を得た。m/z: 596。
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月10日(2009.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010509300.tif 000050
［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ７により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ８より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ４は、炭素上で１以上のＲ９により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１０より選択される基により置換されていてもよく；
又はここで２つのＲ４基が隣接炭素上にあれば、それらは、炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく；ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、炭素上で１以上のＲ１１により置換されていてもよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１２より選択される基により置換されていてもよい；
ｎは、０〜３であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より独立して選択され；ここでＲ５、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１１は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ１５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択されて、ｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、及びＲ１６は、互いに独立して、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ１５とＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、Ｒ１がフェニル又はピリド−４−イルであれば、Ｒ２は、水素でない］。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２の一方がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択され；ここでこのＲ１又はＲ２は、炭素上で１以上のＲ５により置換されていてもよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ６より選択される基により置換されていてもよく；そして
他のＲ１又はＲ２は、Ｃ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−、又はヘテロシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１３とＲ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−より独立して選択され；ここでＲ１７は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ６は、炭素上で１以上のＲ２２により置換されていてもよく；そして
Ｒ２２は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が水素である、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４がハロ及びＣ１−６アルキルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
2010509300.tif 000051
［式中：
Ｒ１とＲ２の一方は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル、１−（３−メトキシプロパノイル）−４−ピペリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル、１−アセチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、１−アセチル−４−ピペリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピル−４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル、３−（１−ピペリジル）プロピル、３−（シクロプロピルアミノ）プロピル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル、３−ヒドロキシプロピル、３−ピリジル、４−ピペリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル、シクロプロピル、ピリミジン−５−イル、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル、又は３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルより選択され；
他のＲ１又はＲ２は、メトキシ又はエトキシより選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、及びエチルより選択され；
ｎは、１又は２であり；ここでＲ４の意義は、同じであるか又は異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド；及び
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミドより選択される、式（Ｉ）：
【化３】
2010509300.tif 000052
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2010509300.tif 000053
［式中、Ｌは、置換可能な原子又は基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010509300.tif 000054
の化合物と反応させること：又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2010509300.tif 000055
の化合物、又はその活性化誘導体をアンモニアと反応させること；又は
方法ｃ）式（Ｖ）：
【化７】
2010509300.tif 000056
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、特にメチル及びエチルである］の化合物をホルムアミド及び塩基と反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩ）：
【化８】
2010509300.tif 000057
の化合物の加水分解；又は
方法ｅ）Ｒ１とＲ２の一方が、上記に述べたように置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、又は炭素連結ヘテロシクリルより選択される式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
【化９】
2010509300.tif 000058
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物の、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）：
Ｒ１−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩａ）    Ｒ２−Ｂ（Ｒａ）２  （ＶＩＩＩｂ）
［式中、−Ｂ（Ｒａ）２は、ボロン酸誘導体又はトリアルキルボランである］の化合物との反応による；そしてその後必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生のための医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房、及び膵臓における癌腫及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺、及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2010509300.tif 000059
［式中、Ｒ１〜Ｒ４とｎは、請求項１〜７のいずれか１項に定義される通りである］の化合物。
【国際調査報告】
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