(57)【要約】  Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患の治療もしくは予防において用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物。2010523641.tif 000017
2010523641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010523641.tif 000015
（式中、
Ａｒは少なくとも１つの芳香族環を含有する部分であり、および、５、６、９もしくは１０個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、前記環は基Ｑ１およびＱ２によって置換されていてもよく；
Ｑ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆもしくはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子並びに／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の基を含有してもよい、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
またはＲｅおよびＲｆはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結され４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよく；
並びに前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｑ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルもしくは（ＣＨ２）０−３フェニルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−４アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよい、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３フェニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）０−３フェニル、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔまたは、ヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨおよびＳＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはオキソによって置換されていてもよい、水素、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルまたは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−４アルキルもしくはアリールから独立して選択され；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子並びに／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の基を含有してもよい、５もしくは６員へテロ脂肪族環を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルもしくは（ＣＨ２）０−３シクロアルキルである。）
および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが、前記に定義される通りのＱ１によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリルもしくはイミダゾリルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｑ１がフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシである、請求項１もしくは２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチルもしくはエチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、メチルもしくはエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、メチルもしくはＣ（Ｏ）ＣＨ３によって置換されていてもよい、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔもしくはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは前記に定義される通りである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、オキソによって置換されていてもよい、水素、ヒドロキシ、ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄはＣ１−４アルキルもしくはフェニルから独立して選択され、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、１個のＯ原子および／もしくは１つのＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含有してもよい、６員ヘテロ脂肪族環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素もしくはＣ１−２アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩
【化２】
2010523641.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通りである。）。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される坦体と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬において用いるための請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害し、および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法であって、この状態を患うヒトもしくは動物（好ましくは、哺乳動物）被検体に前記医薬組成物または請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩の治療上もしくは予防上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ヒトもしくは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療もしくは予防するための医薬の製造への、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
５−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７，７−トリメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７，７−トリメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７，７−トリメチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−（モルホリン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
メチル｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝アセテート；
メチル｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝アセテート；
７−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド；
から選択される式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ジヒドロフラノベンゾフラン化合物、これらを含有する医薬組成物、Ｃ型肝炎感染の予防および治療におけるこれらの使用並びにこのような化合物および組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染の原因である。今のところＨＣＶ感染の適切な治療は存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおけるこのＲＮＡポリメラーゼの阻害に利益があるものと信じられる。
【０００３】
公開済み国際特許出願ＷＯ  ２００４／０４１２０１（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｗｙｅｔｈ）は下記ベンゾフラン誘導体、
【０００４】
【化１】
2010523641.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はこの中で定義される。）
並びにウイルス感染およびこれらに関連する疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによって生じるウイルス感染および関連疾患の治療もしくは予防へのこれらの使用を開示する。
【０００５】
公開済み国際特許出願ＷＯ  ２００５／１１２６４０（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）は下記ベンゾフラン誘導体、
【０００６】
【化２】
2010523641.tif 000004
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はこの中で定義される。）
並びにウイルス感染およびこれらに関連する疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによって生じるウイルス感染および関連疾患の治療もしくは予防へのこれらの使用を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４１２０１号
【特許文献２】国際公開第２００５／１１２６４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
それでもやはり、ウイルス感染の予防および治療に新規化合物を提供する必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、特定のジヒドロフラノベンゾフランがＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ酵素の阻害剤であることが見出されている。これらの化合物は組織培養におけるＨＣＶ複製の阻害剤でもある。
【００１０】
本発明は式（Ｉ）、
【００１１】
【化３】
2010523641.tif 000005
（式中、
Ａｒは少なくとも１つの芳香族環を含有する部分であり、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有してもよく、５、６、９もしくは１０個の環原子を有し、この環は基Ｑ１およびＱ２によって置換されていてもよく；
Ｑ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆもしくはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子並びに／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の基を含有してもよい、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよく；
ＲｅおよびＲｆは水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
またはＲｅおよびＲｆはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって連結され４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよく；
並びに前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｑ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルもしくは（ＣＨ２）０−３フェニルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよい、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３フェニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）０−３フェニル、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔまたはヘテロアリールであり；
ＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨおよびＳＯ２Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシもしくはオキソによって置換されていてもよい、水素、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは水素、Ｃ１−４アルキルもしくはアリールから独立して選択され；
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子並びに／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１もしくは２の基を含有してもよい、５もしくは６員へテロ脂肪族環を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルもしくは（ＣＨ２）０−３シクロアルキルである。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一態様において、Ａｒは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有してもよい、５もしくは６員芳香族環であり、この環は、前に定義されるＱ１によって置換されていてもよい。好ましくは、Ａｒは、前に定義されるＱ１によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリルもしくはイミダゾリルである。
【００１３】
Ｑ１が存在するとき、好ましくは、Ｑ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである。より好ましくは、Ｑ１はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシである。最も好ましくは、Ｑ１はフッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルもしくはメトキシである。特にＱ１はフッ素である。
【００１４】
Ｑ１が存在し、Ａｒがフェニルであるとき、好ましくは、Ｑ１はフェニル環の４位に存在する。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ１は水素もしくはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は水素、メチルもしくはエチルである。特にＲ１はメチルである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ２は水素もしくはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素、メチルもしくはエチルである。特にＲ２は水素である。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよい、水素、ハロ、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは前に定義される通りである。好ましくは、Ｒ３は、メチルもしくはＣ（Ｏ）ＣＨ３によって置換されていてもよい、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔまたはヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂは前に定義される通りである。適切なＲ３基の例には、水素、ブロモ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
【００１８】
【化４】
2010523641.tif 000006
が含まれる。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソによって置換されていてもよい、水素、ヒドロキシ、ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは前に定義される通りである。好ましくは、Ｒ４は、オキソによって置換されていてもよい、水素、ヒドロキシ、ＮＲｃＲｄ、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄはＣ１−４アルキルもしくはフェニルから独立して選択され、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、１個のＯ原子および／または１個のＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含有してもよい、６員ヘテロ脂肪族環を形成する。適切なＲ４基の例には、水素、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）フェニル、
【００２０】
【化５】
2010523641.tif 000007
が含まれる。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ５は水素もしくはＣ１−６アルキルである。好ましくは、Ｒ５は水素もしくはＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ５は水素もしくはＣ１−２アルキルである。特にＲ５は水素もしくはメチルである。
【００２２】
本発明の化合物の好ましい群の１つは式（Ｉａ）の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２３】
【化６】
2010523641.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通りである。）
【００２４】
いずれの変数であっても式（Ｉ）もしくはあらゆる置換基において１回を超えて現れる場合、各々の出現でのこの定義はあらゆる他の出現でのこの定義とは無関係である。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、基もしくは基の一部としての「アルキル」もしくは「アルコキシ」という用語はこの基が直鎖もしくは分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２６】
本明細書で参照されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表し得る。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、基もしくは基の一部としての「アルケニル」という用語はこの基が直鎖もしくは分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられるとき、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられるとき、基もしくは基の一部としての「アリール」という用語は炭素環式芳香族環を意味する。適切なアリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、基もしくは基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する、５から１０員ヘテロ芳香族環系を意味する。このような基の格別の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、基もしくは基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は４から７個の原子のヘテロ脂肪族環を意味し、この環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含有してもよい。
【００３２】
化合物もしくは基が「置換されていてもよい」と記述されるとき、１以上の置換基が存在し得る。場合による置換基はこれらが置換する化合物もしくは基に様々な方法で、直接もしくは接続基を介して、結合することができ、以下はこの接続基の例である。アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタン。適切である場合、場合による置換基はこれ自体別の置換基によって置換されてもよく、後者は前者に直接接続する、もしくは接続基、例えば上に例示されるものを介する。
【００３３】
本発明の範囲内にある具体的な化合物には下記実施例および表において命名されるものおよびこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３４】
医薬における使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬的に許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物、もしくはこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において他の塩が有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらの塩は、例えば本発明による化合物の溶液を医薬的に許容される酸、例えば塩酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸もしくは硫酸の溶液と混合することによって形成することができる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアラルキル部分を坦持する四級アンモニウム塩も含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を坦持する場合、これらの適切な医薬的に許容される塩には金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩が含まれ得る。
【００３５】
これらの塩は従来の手段、例えば生成物の遊離塩基形態を適切な酸１当量以上と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または真空中で、もしくは凍結乾燥によって除去される溶媒、例えば水中で反応させることによって、または適切なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成することができる。
【００３６】
本発明はこの範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般には、このようなプロドラッグは、イン・ビボで必要とされる式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能である、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
【００３７】
プロドラッグは生物学的に活性の物質（「親薬物」もしくは「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であり得、これは活性薬物を放出するために体内での変形を必要とし、親薬物分子を上回る改善された送達特性を有する。イン・ビボでの変形は、例えば幾つかの代謝プロセス、例えばカルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化の結果としてであり得る。
【００３８】
本発明はこの範囲内に式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。
【００３９】
本発明はこの範囲内に式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドも含む。
【００４０】
本発明はこの範囲内に式（Ｉ）の化合物のあらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体も含む。このような異性体およびこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００４１】
本発明は治療において用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、ヒトもしくは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療もしくは予防するための医薬の製造への、上述の式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、上述の式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される坦体と共に含む医薬組成物を提供する。この組成物は、意図される投与方法に依存して、あらゆる適切な形態であり得る。これは、例えば経口投与のための錠剤、カプセルもしくは液体または非経口的に投与するための溶液もしくは懸濁液の形態であり得る。
【００４４】
医薬組成物は、ウイルス感染を治療するための１種類以上の他の薬物、例えば抗ウイルス剤または免疫調節剤、例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンも場合により含む。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患の治療もしくは予防の方法であって、この状態を患うヒトもしくは動物（好ましくは、哺乳動物）被検体に上述の医薬組成物もしくは上で定義される式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩の治療上もしくは予防上有効な量を投与することを含む方法を提供する。「有効な量」は被検体にとっての利益を生じる、もしくは少なくとも被検体の状態に変化を生じるのに十分な量を意味する。
【００４６】
化合物を投与する投薬速度は、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の方式および時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤性および治療を受ける宿主を含む要素の多様性に依存する。適切な投薬レベルは毎日０．０２から５もしくは１０ｇのオーダーのものであり得、経口投薬量は２から５倍多い。例えば毎日１から３回の体重ｋｇあたり化合物１０から５０ｍｇの投与が適切であり得る。適切な値はありきたりの試験によって選択可能である。化合物は単独で、または、同時もしくは連続的に、他の治療と組み合わせて、投与することができる。例えばこれは当業者に公知の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤もしくはワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。これはあらゆる適切な経路によって投与することができ、これには経口、静脈内、皮膚および皮下が含まれる。これは適切な部位に直接投与することができ、もしくはこれが特定の部位、例えば細胞の特定の種類を標的とする様式で投与することができる。適切な標的化法は既に公知である。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１種類の上で定義される式（Ｉ）の化合物、もしくはこれらの医薬的に許容される塩を１種類以上の医薬的に許容される補助剤、希釈剤もしくは坦体および／または１種類以上の他の治療上もしくは予防上活性の薬物と混合することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供する。
【００４９】
一般法（ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステル化合物、
【００５０】
【化７】
2010523641.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｐ１は単純なアルキル基である。）
を式（Ｉ）のアミド化合物に変換することによって調製することができる。この変換は、適切なアミン化合物（例えばＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に関して定義される通りである。））および穏やかな塩基（例えばＰｙＢＯＰ）の存在下、適切な溶媒、例えばＴＨＦもしくはＤＭＦ中で行うことができる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は当分野において公知である、もしくは、例えば容易に明らかである手順を用いる、当業者に周知の従来の方法論によって調製することができる。
【００５２】
例えば式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物、
【００５３】
【化８】
2010523641.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に関して定義される通りであり、Ｐ１は式（ＩＩ）の化合物におけるような適切なアルキル基である。）
の内部閉環によって調製することができる。この分子内閉環は、酸、例えばｐ−ＴＳＡもしくはｍ−ＣＰＢＡの存在下、適切な溶媒、例えばトルエン、ＤＣＭもしくはＮＭＰ中、周囲温度もしくは高温で行うことができる。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は当分野において公知である、もしくは、例えば容易に明らかである手順を用いる、当業者に周知の従来の方法論によって調製することができる。
【００５５】
一般合成スキーム
現在に至るまで、１つの主要な方策がジヒドロフラノベンゾフラン・クラスからの化合物の構築に用いられている（方法Ａ）。
【００５６】
【化９】
2010523641.tif 000011
【００５７】
５−ヒドロキシベンゾフラン構築に続いて、フェノールをアリル性二重結合を明白に坦持する基もしくは二重結合を生成することができる適切な前駆体部分のいずれかで置換する。ひとたびオレフィンが暴露されると、クライゼン転位がレギオ選択的な方式で官能基をベンゾフランのＣ４位に移動させる。新たに創出されたオレフィン性結合（例えばＨ＋による、酸化的）もしくはフェノール（例えば塩基）、置換基に依存する、が閉環を促進してジヒドロフラノベンゾフラン核を構築する。Ｃ３での官能基操作と、ことによると、これに続くＣ６活性化および官能基操作および、適切であるならば、ジヒドロフラン側鎖における官能基操作で、標的分子が得られる。適切であるならば、核骨格周辺の生成工程の順序を変更し、もしくは削除することができる。
【００５８】
上記合成系列のいずれの最中であっても、関心分子のいずれの感受性もしくは反応性基も保護することが必要であり、および／もしくは望ましいものであり得る。これは従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されるものによって達成することができる。保護基は、引き続く都合のよい段階で、当分野において公知の方法を用いて除去することができる。
【００５９】
上に示される中間体は当分野において公知である、または、例えば添付の実施例において記述される手順を用いる、当業者に周知の従来の方法論によって、もしくは容易に明らかである代替手順によって調製することができる。
【００６０】
熟練した受取手は、当分野において周知の合成方法論を用いて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換できることを理解する。例えばヨウ化メチルを塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で用いるアルキル化により、Ｒ３が−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物をＲ３が−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００６１】
別の例においては、硝酸を適切な溶媒、例えばＣＨＣｌ３中で用いてニトロシル化し、次いで水素を適切な触媒、例えばパラジウム付着炭素の存在下、適切な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ中で用いて水素化することにより、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ３がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物これ自体は、塩化メタンスルホニルを穏やかな塩基、例えばＤＩＰＥＡもしくはＥｔ３Ｎの存在下、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で用いることにより、Ｒ３が−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物にさらに変形することができる。
【００６２】
Ｒ３がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、ホルムアルデヒドを酸性条件において、還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばメタノール中で用いることにより、Ｒ３がＮ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物に変形することもできる。
【００６３】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、臭素を適切な媒体、例えば酢酸中で用いる臭素化により、Ｒ３が臭素である式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【００６４】
Ｒ３が臭素である式（Ｉ）の化合物これ自体は、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４および適切なヘテロアリールボロン酸、例えば３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルボロン酸もしくは１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｌＨ−ピロル−２−イルボロン酸を緩衝剤、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えば水／トルエン／エタノール混合液中で用いるスズキカップリング法により、Ｒ３がヘテロアリールである様々な式（Ｉ）の化合物に変形することができる。
【００６５】
さらに、塩化メタンスルホニルを穏やかな塩基、例えばＥｔ３Ｎの存在下、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で用いてヒドロキシ基を活性化した後、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でＨＮＲｃＲｄと反応させることにより、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物をＲ４がＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００６７】
本発明の化合物を、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について、酵素阻害アッセイ（例ｉ））および細胞ベースのサブゲノム複製アッセイ（例ｉｉ））において試験した。これらの化合物は一般には酵素アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、幾つかの例は細胞ベースのアッセイにおいて５μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００６８】
ｉ）イン・ビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
ＷＯ  ９６／３７６１９は、組換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生であって、この酵素をコードする組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞からの産生を記載する。精製された酵素はＲＮＡをテンプレートとして用いるイン・ビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。この参考文献は、ポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）をプライマーもしくはヘテロ多量体テンプレートとして用いる多量体化アッセイを記載する。トリチウム化ＵＴＰもしくはＮＴＰの取り込みは酸不溶性放射能を測定することによって定量化する。本発明者らはＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤としての上述の様々な化合物のスクリーニングにこのアッセイを用いている。
【００６９】
放射性ＵＭＰの取り込みは以下のように測定した。標準反応（５０μｌ）を２０ｍＭ  ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ  ＵＴＰおよび１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）もしくは５μＭ  ＮＴＰおよび５μｇ／ｍｌヘテロ多量体テンプレートを含むバッファー中で行った。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）をポリ（Ａ）テンプレートに対して作動するアッセイにおけるプライマーとして添加した。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。構築の順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃での１時間の温置の後、２０％  ＴＣＡ  ５０μｌを添加することによって反応を停止させ、サンプルをＤＥ８１フィルターに適用した。これらのフィルターを、１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含有する５％  ＴＣＡで完全に洗浄し、水、次いでエタノールですすぎ、風乾させ、フィルター結合放射能をシンチレーションカウンターにおいて測定した。上に提示される各化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を行うことで、式、
％残留活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ
（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の勾配である。）
を用いることにより、ＩＣ５０値の決定が可能となった。
【００７０】
ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）によって記載されるＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）に等しいＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞に形質移入した後、硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することにより、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持する細胞クローンを得た。ウイルスの複製は、（公開済みの国際出願ＷＯ  ０２／５９３２１に記載されるように）抗−ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート内で成長する細胞に対して直接行われるＥＬＩＳＡアッセイ（細胞−ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ３タンパク質の発現を測定することにより監視した。細胞は９６ウェルプレート内に、ウェルあたり１０４細胞の密度で、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ０．１ｍｌの最終体積中に播種した。平板培養の２時間後、阻害剤３×濃度を含有するＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ５０μｌを添加し、細胞を９６時間温置した後、氷冷イソプロパノールで１０’固定化した。各々の条件は２回ずつ試験し、平均吸光度値を算出に用いた。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中の５％脱脂ドライミルク＋０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％  ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックした後、ミルク／ＰＢＳＴＳ中に希釈した１０Ｅ５／２４  ｍａｂと共に４℃で一晩温置した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、細胞を、ミルク／ＰＢＳＴＳ中に希釈した、アルカリンホスファターゼに結合したＦｃ特異的抗−マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）と共に室温で３時間温置した。再度上述のように洗浄した後、反応物をｐ−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で現像し、４０５／６２０ｎｍの吸光度を間隔をおいて読み取った。算出には、本発明者らは、阻害剤なしで温置したサンプルが１から１．５に含まれる吸光度値を有するデータセットを用いた。ＮＳ３の発現を５０％低下させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）を、データをＨｉｌｌ式、
阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
（式中、
Ａｉ＝指示された阻害剤濃度を補足したＨＢ１１０細胞の吸光度値。
Ａ０＝阻害剤なしで温置したＨＢ１１０細胞の吸光度値。
ｂ＝同じマイクロタイタープレート内で同じ密度で平板培養し、阻害剤なしで温置したＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
ｎ＝Ｈｉｌｌ係数。）
にフィットさせることによって算出した。
【００７１】
ｉｉｉ）一般手順
すべての溶媒は商業的源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらに精製することなしに用いた。ありきたりの脱保護およびカップリング工程を除いて、反応は窒素の雰囲気下、オーブン乾燥（１１０℃）ガラス器具内で行った。有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、（乾燥剤の濾過の後）減圧下で動作するロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、公開済みの手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）に従ってシリカゲルで、もしくは予備充填カラムを用いる市販フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ）で行った。
【００７２】
試薬は、通常、商業的供給者から直接入手した（および供給されたまま用いた）が、社内企業コレクションからの化合物を限られた数だけ利用した。後者の場合、これらの試薬は、科学文献に報告される、もしくは当業者に公知であるありきたりの合成工程を用いて容易に入手可能である。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００から６００ＭＨｚの（報告された）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換可能なプロトン（および、可視の場合には、交換可能なプロトン）に相当するシグナルの化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対して１００万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを参照として用いて測定する。シグナルを以下の順で表にする。多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロード、およびこれらの組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数；プロトンの数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、陰（ＥＳ−）もしくは陽（ＥＳ＋）イオン化モードで作動する、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００もしくはＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱで獲得し、結果は親イオンのみの電荷で除した質量の比（ｍ／ｚ）として報告する。分取スケールＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６吸収検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分離モジュールまたは自動Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ＬｙｎｘもしくはＧｉｌｓｏｎ分取システムで行った。すべての場合において、化合物は、両者とも０．１％  ＴＦＡを含有する水およびＭｅＣＮの直線勾配で１５から４０ｍＬ／分の流速を用いて溶出した。
【００７４】
以下の略語が例、スキームおよび表において用いられる。Ａｃ：アセチル；ａｑ．：水性；Ａｒ：アリール；ａｔｍ：気圧；ｃａｔ．：触媒性；ジオキサン（ｅ）：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ＨＣｌ塩；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロペル安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ｐ−ＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸；ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー；ｓ．ｓ．：飽和溶液；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【００７５】
（実施例１）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ（１．８Ｍ）中のメチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（１ｅｑ）を９０℃のＥｔＯＨ（２．９Ｍ）中のＺｎＣｌ２（１ｅｑ）の攪拌スラリーに滴下により添加した。次に、Ｅｔ２Ｏ（０．３Ｍ）中の１，４−ベンゾキノン（１ｅｑ）の溶液を３．５ｈにわたって徐々に添加し、この混合物を９０℃でさらに６ｈ攪拌した後、一晩冷却した。水を添加し、この混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（６ｍＬ／ｇ）を添加し、生じる沈殿を濾別して純粋生成物を得た。濾液を僅かに濃縮し、−２０℃に一晩冷却した。生じる沈殿生成物を最初の収穫物と合わせて乾燥させ、標題の化合物を淡黄色固体として得た（全体として１９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
工程２：メチル５−（アリルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
臭化アリル（２ｅｑ）をアセトン（０．１８Ｍ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）の攪拌混合物に添加し、この混合物を５０℃で１８ｈ攪拌した。混合物をセライトを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色固体として得た（８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
工程３：メチル４−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
メチル５−（アリルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレートをＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解して密封管に入れ、マイクロ波オーブン内、２１０℃で１ｈ加熱した。この混合物を冷却して塩酸（１Ｍ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物を、１０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色固体として得た（８３％）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ）−。
【００７８】
工程４：メチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ＰＴＳＡ（１．１ｅｑ）をトルエン（０．０５Ｍ）中のメチル４−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（１ｅｑ）の攪拌混合物に添加し、この混合物を８０℃で３ｈ攪拌した。混合物を冷却して炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物を、５％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色固体として得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
工程５：２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
固体ＫＯＨ（４ｅｑ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：３：３、０．０１Ｍ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（１ｅｑ）の攪拌混合物に添加し、この混合物を８０℃で攪拌した。塩酸（１Ｍ）を添加し、揮発性物質を蒸発させることで固体が水溶液中に残った。この混合物を濾過して固体をポンプで乾燥させ、標題の化合物をクリーム色の固体として得た（７９％）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ）−。
【００８０】
工程６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ、７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、２６ｅｑ）を２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸（１ｅｑ）およびＰｙＢＯＰ（１ｅｑ）の混合物に添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（飽和）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、この粗製物を分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ。移動相：０．１％  ＴＦＡで緩衝したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋化合物を含有する画分を合わせて凍結乾燥し、標題の化合物を無色固体として得た（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．４２（ｄ，Ｊ６．２，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ４．３，３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４１（Ｈ２Ｏによって覆い隠されたｍ，１Ｈ）、４．９５−５．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
（実施例２）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート  
ＣＨＣｌ３（０．３Ｍ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（実施例１、工程４に記載される通りに調製）の溶液を、０℃（氷浴）のＣＨＣｌ３（２０Ｍ）中の硝酸（１０ｅｑ）を収容するフラスコに徐々に添加した。次に、氷浴を取り除き、反応物をＲＴで２ｈ攪拌した。この混合物を水で希釈して有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
工程２：メチル５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
メチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレートをＥｔＯＡｃ（０．０５Ｍ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｗｔ  ｅｑ）を添加した。この混合物を脱気した後、Ｈ２雰囲気（バルーン）下に一晩おいた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
工程３：メチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ＭｓＣｌ（１．０３ｅｑ）を無水ＤＣＭ（０．１５Ｍ）およびＤＩＰＥＡ（１．０９ｅｑ）中のメチル５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、５Ｎ  ＨＣｌ、ｓ．ｓ．重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ＮａＯＨ（５ｅｑ）をＥｔＯＨ（０．１２Ｍ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。この混合物を５０℃で３ｈ攪拌し、冷却して真空中で蒸発させた。この残留物を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
工程５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
メチルアミン（４．６ｅｑ）をＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸の溶液に添加した。ＰｙＢＯＰ（１．２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物を得た（２１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．９９−５．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．７８（ｄ，Ｊ４．５，３Ｈ）、１．４０−１．４１（ｄ，Ｊ６．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
（実施例３）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例２、工程５に記載される通りに調製）（０．１Ｍ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｅｑ）の混合物にＣＨ３Ｉ（１．１５ｅｑ）を添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物を得た（１９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．６５−５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．４９−１．５１（ｄ，Ｊ６．４，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
（実施例４）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（０．１５Ｍ）中のメチル４−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（実施例１、工程３）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｅｑ）を一度に添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機物質を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（３８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
工程２：メチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ＡｃＣｌ（１．４ｅｑ）をＤＣＭ中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（０．１８Ｍ）およびＤＭＡＰ（２ｅｑ）の溶液に０℃、Ｎ２の下で滴下により添加した。この混合物をＲＴで１ｈ攪拌し、水を添加することによって反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（６１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
工程３：メチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ＣＨＣｌ３中のメチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（０．４５Ｍ）を、ＣＨＣｌ３（１５Ｍ）中の硝酸（１０ｅｑ）の溶液を収容するフラスコに０℃で滴下により添加した。次に、氷浴を取り除き、反応物をＲＴで１ｈ攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈して水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（８１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
工程４：メチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１ｗｔ  ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（０．１６Ｍ）中のメチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレートの溶液に添加した。この混合物を脱気した後、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にＲＴで一晩置いた。Ｐｄ／Ｃを濾別し、溶媒を真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
工程５：メチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ＭｓＣｌ（１．２ｅｑ）を無水ＤＣＭ中のメチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（０．５Ｍ）および無水Ｅｔ３Ｎ（１．８ｅｑ）の混合物に０℃で添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
工程６：２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ）］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ＮａＯＨ（６ｅｑ）をＴＨＦ：エタノール：水（１：２：２）中のメチル７−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（０．０７Ｍ）の溶液に添加した。この混合物を還流温度で２ｈ加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、５Ｎ  ＨＣｌを添加することによって残留物をｐＨ３とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（７６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
工程７：２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
メチルアミン（２５ｅｑ）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸の溶液に添加した。次に、ＰｙＢＯＰ（１ｅｑ）を少しずつ添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（７３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
工程８：２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（０．１７Ｍ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｅｑ）の混合物にＣＨ３Ｉ（１．１５ｅｑ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製した（３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９４．５Ｋ）δ７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｔ，Ｊ８．５，２Ｈ）、５．７８−５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９４−２．９６（ｄ，Ｊ４．５，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
（実施例５）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−（モルホリン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝メチルメタンスルホネート
ＭｓＣｌ（１．０３ｅｑ）を無水ＤＣＭ中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例４、工程８に記載される通りに調製）（０．１３Ｍ）および無水Ｅｔ３Ｎ（２．５ｅｑ）の混合物に０℃で添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカの栓を通して濾過した。溶媒を真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００９６】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７−（モルホリン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ中の｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝メチルメタンスルホネート、モルホリンおよびＫ２ＣＯ３の混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して真空中で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．６９−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．９４−２．９６（ｄ，Ｊ４．９，３Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
（実施例６）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＣＨＣｌ３（１Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例１、工程６）（０．１５Ｍ）の溶液をＣＨＣｌ３中の硝酸（１０ｅｑ）の溶液に０℃（氷浴）で徐々に添加した。次に、氷浴を取り除き、反応物をＲＴに４ｈ暖めた。有機層を分離し、水で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物質を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（８９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
工程２：５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＥｔＯＡｃ（０．０３Ｍ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−ニトロ−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミドを１０％  Ｐｄ／Ｃ  １．５ｗｔ  ｅｑで処理し、この反応混合物をＲＴ、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で一晩攪拌した。混合物を濾過して真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して標題の化合物を得た（６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、４．９８−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ５．０，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ６．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
（実施例７）
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：５−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例６、工程２）（０．０６Ｍ）および４０％  ａｑホルムアルデヒド（３．３ｅｑ）の混合物を濃ＨＣｌで酸性化して透明溶液を得た。水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、ｐＨを１０に調整してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して真空中で濃縮し、この残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して標題の化合物を得た（１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ４．９，３Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ６．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（実施例８）
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
臭素（１ｅｑ）を酢酸中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例１、工程６）（０．０５Ｍ）の溶液に添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．６９−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．９６（ｄ，Ｊ４．９，３Ｈ）、１．５４−１．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
（実施例９）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｅｑ）を水：トルエン：エタノール（２：１：１）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例８）（０．０６Ｍ）、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルボロン酸（１．８ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（４ｅｑ）の溶液にアルゴンの下で添加した。この混合物を還流温度で一晩加熱した後、冷却し、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＦＣ、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物を得た（８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．８３−５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．９８−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．９９（ｄ，Ｊ４．９，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．５０（ｄ，Ｊ６．４，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（実施例１０）
５−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を水：トルエン：エタノール（２：１：１）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（実施例８）（０．０７Ｍ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−２−イルボロン酸（１．０８ｅｑ）およびＮａ２ＣＯ３（３．１ｅｑ）の混合物にＮ２の下で添加した。この混合物を還流温度で一晩加熱した後、冷却して真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して標題の化合物を得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−５−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
１０％  Ｐｄ／Ｃ（１ｗｔ  ｅｑ）をＥｔＯＡｃ中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．０３Ｍ）に添加した。この混合物を４５ｐｓｉ  Ｈ２圧、５０℃で一晩水素化した。混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製して標題の化合物を得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−ピロリジン−２−イル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＴＦＡ大過剰（２２５ｅｑ）をＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−５−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０１５Ｍ）の溶液に添加し、得られる混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈してａｑ  Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濾過し、真空中で濃縮して標題の化合物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程４：５−（１−アセチルピロリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＡｃＣｌ（１．１ｅｑ）を無水ＤＣＭ中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−５−ピロリジン−２−イル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド（０．０２Ｍ）およびピリジン（６．２ｅｑ）の溶液に０℃、Ｎ２の下で滴下により添加した。得られる混合物をＲＴで一晩攪拌し、水を添加することによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題の化合物を得た（３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．１５（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．９７（ｄ，Ｊ４．９，３Ｈ）、２．０１−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９２（ｄ，Ｊ３．４，３Ｈ）、１．４７−１．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
（実施例１１）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７，７−トリメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
工程１：メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート  
３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（１．３ｅｑ）をアセトン中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（実施例１、工程１）（０．２８Ｍ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）の溶液に添加した。得られる混合物を５０℃で一晩攪拌した。この混合物を濾過してＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程２：メチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
ＮＭＰ（０．１Ｍ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレートを１９０から２００℃で７ｈ加熱した。この混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０８】
工程３：メチル２−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
ｐ−ＴＳＡ（１ｅｑ）をトルエン中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−ｌ−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（０．０７Ｍ）の攪拌溶液に添加し、この混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３、水および食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸
ＮａＯＨ（５ｅｑ）をエタノール中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（０．３Ｍ）の溶液に添加し、この混合物を還流温度で４ｈ加熱した。混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水画分を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた（６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
工程５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７，７−トリメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボキサミド
ＰｙＢＯＰ（１ｅｑ）をＤＭＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−１−カルボン酸（０．１２Ｍ）およびメチルアミン（１０ｅｑ）の溶液に０℃で添加した。得られる混合物をＲＴで一晩攪拌した後、水に注ぎ入れ、沈殿を濾過して粗製生成物を得た。精製はＨＰＬＣによるものであった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９１（ｄ，Ｊ６．１，３Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
（実施例１２）
メチル｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝アセテート
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ：水：ＴＨＦ（４：４：１）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート（実施例１、工程１）（０．３Ｍ）をＮａＯＨ（４．２５ｅｑ）で処理し、この混合物を還流温度で２ｈ加熱した後、冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩酸で酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
ＰｙＢＯＰ（１ｅｑ）をＤＭＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸（０．２Ｍ）およびＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中３．９Ｍ、６．５ｅｑ）の混合物に０℃で添加した。得られる混合物をＲＴで一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。この粗製生成物をＭｅＣＮで洗浄し、さらに精製することなしに次工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．３Ｍ）、３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．２４ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｅｑ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却して濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをさらに精製することなしに次工程において用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
工程４：メチル２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）−４−（フェニルセレノ）ブタノエート
ジフェニルジセラン（０．５５ｅｑ）の溶液を、Ｎ２の下、ＮａＢＨ４（１．２５ｅｑ）で処理した、混合物の温度を３０分にわたって１００℃に上昇させ、ＤＭＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．６Ｍ）を滴下により添加し、混合物を１２５℃に加熱してこの温度で２ｈ攪拌した。この混合物を冷却してＥｔＯＡｃおよび水に分配した後、有機層を分離し、真空中で濃縮してカルボン酸中間体を得た。この粗製酸をＭｅＯＨ（０．１２Ｍ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（８ｅｑ）で処理した。この混合物をＲＴで２ｈ攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。精製はＦＣによるものであり、標題の化合物が得られた（４６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
工程５：メチル２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブト−３−エノエート
ＴＨＦ中のメチル２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）−４−（フェニルセレノ）ブタノエート（０．０４Ｍ）の溶液を、ＲＴで３ｈ、Ｈ２Ｏ２（水中３０ｗｔ％；１４ｅｑ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離してａｑ  Ｎａ２ＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。精製はＦＣによるものであり、標題の化合物が得られた（８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
工程６：メチル（２Ｅ）−４−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−４−イル｝ブト−２−エノエート
ＮＭＰ中のメチル２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝オキシ）ブト−３−エノエート（０．１１Ｍ）を１７０℃、Ｎ２の下で１ｈ加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離して真空中で濃縮した後、ＦＣによって精製して標題の化合物を得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程７：メチル｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロフラノ［３，２−ｅ］［１］ベンゾフラン−７−イル｝アセテート
ＭｅＯＨ中のメチル（２Ｅ）−４−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ベンゾフラン−４−イル｝ブト−２−エノエート（０．４Ｍ）の溶液を１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．０５ｅｑ）で処理した。この混合物をＲＴで３ｈ攪拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＦＣによって精製し、標題の化合物を得た（９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２６−５．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ５．１，３Ｈ）、２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
以下の表は本発明の具体的な化合物を列挙する。これらの表は各々の化合物の構造および名称並びに、ＥＳ−ＭＳによって決定される、この分子イオンの質量プラス１（Ｍ＋１）を示す。すべての化合物は一般合成法Ａに提示される原理に従って調製した。
【０１１９】
【表１】
2010523641.tif 000012
【０１２０】
【表２】
2010523641.tif 000013
2010523641.tif 000014
【国際調査報告】
2010523641.tif 000018
2010523641.tif 000019
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