(57)【要約】  本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2010509233.tif 000142
［式中、
Ｔは、フェニル、単環式ヘテロアリール、またはＣ5〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｔがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒａ、Ｒｌ、Ｒｍ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｄＳ(Ｏ2)Ｒａ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、および−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
ＴがＣ5〜Ｃ6シクロアルキルである場合、各Ｒ１５は、独立して、Ｒａ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、および−ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｃからなる群から選択され；
ｅは、０〜５整数であり；
各Ｒ２０ａは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
各Ｒ２０ｂは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
ｆは、０、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｕは、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルであり；
各Ｒ３０は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲｃ、または−ＳＲｃであり；
ｇは、０〜６の整数であり；
Ｒ４０は、Ｈ、Ｒ４１、またはＲ４２であり；
Ｒ４１は、ＣＦ3、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒｌ、およびＲｍからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ４２は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｋ、Ｌ、およびＭは、各々独立して、ＮまたはＣＲ７０であり（ただし、Ｋ、ＬおよびＭのうち少なくとも１つはＮである）；
Ｖは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ８０、またはＮＲ５０ｂＲ６０ｂであり；
Ｒ５０ａおよびＲ５０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、または−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｄＲｄであり；
各Ｒ５１は、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＲｊ、−ＯＲｋ、−ＳＲａ、−ＳＲｉ、−ＳＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｄＳ(Ｏ2)Ｒａ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、および−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅ、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６０ａおよびＲ６０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、またはＲ５２であるか；または
Ｒ５０ａおよびＲ６０ａ、および／または、Ｒ５０ｂおよびＲ６０ｂは、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲｃ、およびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ７０は、Ｈ、Ｒ７１、または−ＯＲ７１であり；
Ｒ７１は、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ８０は、Ｈであるか、または、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒｉ、およびＲｊからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキルであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
各Ｒｄは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
２つのＲｅ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、−ＣＨ2−Ｒｉまたは−ＣＨ2−Ｒｊであり；
各Ｒｌは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｍは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【請求項２】
Ｒ５０ａがＨである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ５０ａがＲ５１である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ５０ａが非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ５０ａが非置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルである、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ５０ａがメチルである、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ５１がＲｉまたはＲｊで置換されている、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ５１がフェニルで置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５１がＮＲｅＲｅで置換されている、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項１０】
各Ｒｅがメチルである、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ５１が−ＳＲｋで置換されている、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ５１が−ＳＲｋで置換されているＣ1〜Ｃ3である、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項１３】
−ＳＲｋが−ＣＨ2−Ｒｉである、請求項１１または１２記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ６０ａがＨまたはＲ５１である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ６０ａがＨである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ６０ａがＲ５１である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ６０ａが非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ６０ａがメチルである、請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ６０ａが、ＮＲｅＲｅおよびＲｉからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項２０】
各Ｒｅが、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ５０ａおよびＲ６０ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成する（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲｃ、およびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項２２】
飽和単環式環がピペラジン環である、請求項２１記載の化合物または塩。
【請求項２３】
ピペラジン環が非置換である、請求項２２記載の化合物または塩。
【請求項２４】
ピペラジン環がメチルで置換されている、請求項２２記載の化合物または塩。
【請求項２５】
飽和単環式環がピペリジン環である、請求項２１記載の化合物または塩。
【請求項２６】
ピペリジン環が非置換である、請求項２５記載の化合物または塩。
【請求項２７】
ピペリジン環がメチルで置換されている、請求項２５記載の化合物または塩。
【請求項２８】
飽和単環式環がピロリジン環である、請求項２１記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ピロリジンが非置換である、請求項２８記載の化合物または塩。
【請求項３０】
ピロリジン環がメチルで置換されている、請求項２８記載の化合物または塩。
【請求項３１】
飽和単環式環がアゼパン環である、請求項２１記載の化合物または塩。
【請求項３２】
アゼパン環が非置換である、請求項３１記載の化合物または塩。
【請求項３３】
アゼパン環がメチルで置換されている、請求項３１記載の化合物または塩。
【請求項３４】
ＶがＮＲ５０ｂＲ６０ｂである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ５０ｂがＨである、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ５０ｂがＲ５１である、請求項３５記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ５０ｂが非置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルである、請求項３５記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｒ５０ｂがメチルである、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒ６０ｂがＨである、請求項３４〜３８いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ６０ｂがＲ５１である、請求項３４〜３８いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ６０ｂが非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項４０記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ６０ｂが、ＮＲｅＲｅおよびＲｉからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項４０記載の化合物または塩。
【請求項４３】
各Ｒｅが、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項４２記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ５０ｂおよびＲ６０ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成する（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲｃ、およびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項４５】
飽和単環式環がピペラジン環である、請求項４４記載の化合物または塩。
【請求項４６】
ピペラジン環が非置換である、請求項４５記載の化合物または塩。
【請求項４７】
ピペラジン環がメチルで置換されている、請求項４５記載の化合物または塩。
【請求項４８】
飽和単環式環がピペリジン環である、請求項４４記載の化合物または塩。
【請求項４９】
ピペリジン環が非置換である、請求項４８記載の化合物または塩。
【請求項５０】
ピペリジン環がメチルで置換されている、請求項４８記載の化合物または塩。
【請求項５１】
飽和単環式環がピロリジン環である、請求項４４記載の化合物または塩。
【請求項５２】
ピロリジン環が非置換である、請求項５１記載の化合物または塩。
【請求項５３】
ピロリジン環がメチルで置換されている、請求項５１記載の化合物または塩。
【請求項５４】
飽和単環式環がアゼパン環である、請求項４４記載の化合物または塩。
【請求項５５】
アゼパン環が非置換である、請求項５４記載の化合物または塩。
【請求項５６】
アゼパン環がメチルで置換されている、請求項５４記載の化合物または塩。
【請求項５７】
ＶがＨである、請求項１〜３３いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Ｖが−ＯＲ８０である、請求項１〜３３いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｒ８０が非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項５８記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｔがフェニルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｔが単環式ヘテロアリールである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６２】
各Ｒ１５が、独立して、ハロ、Ｒａ、およびＯＲｃからなる群から選択される、請求項６０または６１記載の化合物または塩。
【請求項６３】
ＡがＣ5〜Ｃ6シクロアルキルである、請求項１〜５９いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｔがシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである、請求項６３記載の化合物または塩。
【請求項６５】
ｆが０である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６６】
ｆが１である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６７】
ｆが２である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂが共にＨである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項６９】
Ｒ４０がＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７０】
ＺがＯである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７１】
ＺがＳである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７２】
ｅが１〜３の整数である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７３】
ｅが１または２である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７４】
ｅが０である、請求項１〜７１いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ｂがシクロペンチルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｂがシクロヘキシルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７７】
Ｂがシクロヘプチルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７８】
Ｂがビシクロ−オクタニルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項７９】
ｇが０である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項８０】
Ｋ、Ｌ、およびＭがそれぞれＮである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項８１】
ＫおよびＭがそれぞれＮであり、ＬがＣＲ７０である、請求項１〜７９いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項８２】
ＫおよびＬがそれぞれＮであり、ＭがＣＲ７０である、請求項１〜７９いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｒ７０がＨである、請求項８１または８２記載の化合物または塩。
【請求項８４】
前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩および１種類またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８５】
高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８６】
心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８７】
腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８８】
肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８９】
末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９０】
冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９１】
心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９２】
狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９３】
心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項９４】
脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか１項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポキシド官能基は、薬物、生体異物および内在性生体分子に見られる。植物および動物のどちらにも見られるエポキシドヒドロラーゼは、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）は、主に、エポキシエイコサトリエン酸類（「ＥＥＴｓ」）として知られているアラキドン酸誘導体の代謝に関与する。ｓＥＨは、ＥＥＴｓをジヒドロキシエイコサトリエン酸類（「ＤＨＥＴｓ」）に変換する。ＥＥＴｓの有益な血管拡張効果、抗炎症効果および抗血栓効果を記載している刊行物がいくつかある。非特許文献１、非特許文献２を参照。ＤＨＥＴｓは、一般的に、不活性であり、かくして、ＥＥＴｓの有益な効果を示さない。
【０００３】
反対に、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（「ｍＥＨ」）は、発癌性多環式芳香族炭化水素および反応性エポキシドを包含する様々なエポキシド基質の加水分解を触媒し、かくして、重要な解毒作用経路をもたらす。ｍＥＨの多型は前発癌物質の生体内活性化の差異をもたらす可能性があり、ｍＥＨ遺伝子型が発癌リスクの変化に関与することを示唆すヒト疫学研究がいくつかある。非特許文献３。
【０００４】
ノックアウトマウス表現型および遺伝子多型の薬理学的研究は、ＥＥＴレベルの上昇が高血圧症［非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］、心不全［非特許文献８］、腎機能障害／末期臓器障害［非特許文献９；非特許文献１０］、脳卒中［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３］、アテローム性動脈硬化症および血栓症［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７］ならびに炎症［非特許文献１８］を含む多くの心血管障害において防御的であることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】E.g. Spector et al., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004
【非特許文献２】Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 169-188, 2006
【非特許文献３】Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000
【非特許文献４】Sinal et al., J. Biol. Chem., 275, 40504-40510, 2000
【非特許文献５】Imig et al., Hypertension, 39, 690-694, 2002
【非特許文献６】Jung et al., Hypertension, 45, 759-765, 2005
【非特許文献７】Loch et al., Cell Biochem Biophys., 47, 87-98, 2007
【非特許文献８】Xu et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,103, 18733-18738, 2006
【非特許文献９】Zhao et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15, 1244-1253, 2004
【非特許文献１０】Imig et al., Hypertension, 46, 975-981, 2005
【非特許文献１１】Dorrance et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 46, 842-848, 2005
【非特許文献１２】Fornage et al., Hum. Mol. Genet., 14, 2829-2837, 2005
【非特許文献１３】Koerner et al., J. Neurosci., 27; 4642-4649, 2007
【非特許文献１４】Sato et al., J. Hum. Genet., 49, 29-34, 2004
【非特許文献１５】Lee et al., Hum Mol Genet., 15, 1640-1649, 2006
【非特許文献１６】Wei et al., Atherosclerosis, 190, 26-34, 2007
【非特許文献１７】Krotz et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-600, 2004
【非特許文献１８】Inceoglu et al., Life Sci., 79, 2311-2319, 2006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＥＥＴｓの有益な効果を利用するように設計されたかかる状態の治療に対する一のアプローチは、ｓＥＨの作用を阻害し、それによりＥＥＴ分解を防止することであった。ｓＥＨがＥＥＴｓの分解において果たす役割を考慮すると、その活性を阻害する化合物を製造することが望ましい。かくして、ｓＥＨ酵素により媒介される様々な状態の治療に用いることができる、ｓＥＨを阻害する化合物を同定することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、および高血圧症のようなｓＥＨ酵素によって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、また、ｓＥＨを阻害する方法、および本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を使用するｓＥＨに関連する状態の治療に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される：
「ａｑ」は、水性（aqueous）の略語である。
「ＢＯＰ」は、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「ＤＩＥＡ」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「ｅｑｕｉｖ」は、当量の略語である。
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語である。
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「ｇ」は、グラムの略語である。
「Ｌ」は、リットルの略語である。
「ＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「ｍＬ」は、ミリリットルの略語である。
「ｍｉｎ」は、分の略語である。
「ｍｍｏｌ」は、ミリモルの略語である。
「Ｎ」は、規定の略語であり、溶液１リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ｐｈ」は、フェニルの略語である。
「ｓａｔ」は、飽和の略語である。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランの略語である。
【０００９】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1〜Ｃ8アルキルは、構成原子を１〜８個有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
【００１０】
単独でまたは接尾語もしくは接頭語として用いられる「アルキレン」とは、炭素原子を１〜１２個含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいい、２つの構造体を連結する役割を果たす。
【００１１】
「アリール」は、芳香環を少なくとも１個含有する、置換されていてもよい単環式または二環式環系を意味する。「アリール」なる用語の例および好適な意味は、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インジルおよびインデニルである。
【００１２】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基を介してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に結合している置換基をいう。
【００１３】
「シクロアルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルとは、構成原子を３〜６個有するシクロアルキル基をいう。不飽和シクロアルキル基は、環内に炭素−炭素二重結合を１つまたはそれ以上有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、およびシクロヘプテニルをいう。構成原子を８個以上有するシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合二環式環系であり得る。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
「(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｏ−」は、アルキルエーテルを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、および２−プロピニルオキシが挙げられる。
【００１５】
「鏡像異性的に豊富」とは、鏡像体過剰率が０よりも大きい生成物に適用される。例えば、鏡像異性的に豊富とは、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きい生成物、７５％ｅｅよりも大きい生成物、および９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
【００１６】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、他のエナンチオマーに対する一のエナンチオマーの超過をパーセンテージとして表したものである。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合には、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかし、一のエナンチオマーが豊富であって生成物の９５％を構成する場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅである（豊富なエナンチオマーの量９５％から他のエナンチオマーの量５％を差し引く）。
【００１７】
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅまたはそれ以上である生成物に適用される。
【００１８】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボで、ある物質の量の半分が化学的に異なる別の種に変換されるのに要する時間をいう。
【００１９】
「ハロ」とは、ハロゲン基であるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２０】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上のハロ置換基で置換されているアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」とは、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する一価の芳香環をいう。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような置換基の１個またはそれ以上で置換されていてもよい。他に特に規定されない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、構成原子を５個または６個有する。二環式ヘテロアリール環は、構成原子を７〜１１個有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するこれらの環、ならびに、単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成するこれらの環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。
【００２２】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子をいう。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、構成原子を３〜２０個有し、かつ、環中に構成原子としてのヘテロ原子を１〜４個含有する飽和または不飽和の環をいう。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロ原子を２個以上含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、環を２個以上含有することができる。他に特に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、架橋、または縮合環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を４〜７個有する。架橋または二環式ヘテロシクロアルキル環は、構成原子を７〜１１個有する。ある実施態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、アザビシクロ[３.３.１]ノニル、アザビシクロ[４.３.０]ノニル、オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチル、およびフタルイミジルが挙げられる。
【００２４】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環の中に構成原子が２個以上存在する場合、各構成原子は、鎖または環の中で隣接する構成原子と共有結合する。鎖または環上の置換基を形成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
【００２５】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が非置換であっても、本明細書で定義されるような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基に関する「置換される」とは、基の中の構成原子に結合した水素原子が置き換えられることを示す。「置換される」なる用語は、かかる置換が置換された原子と置換基との許容バランスに従うこと、および該置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自然には受けないもの）をもたらすこと、という暗黙の条件を含むと解すべきである。ある実施態様では、置換が原子の許容バランスに従う限りは、１個の原子は２個以上の置換基で置換され得る。置換された基がＣ＝Ｏである場合、当該炭素原子上の２個の水素原子が置換されている。適当な置換基は、置換されている基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義される。
【００２６】
「医薬上許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合っている、過剰の毒性、刺激または他の問題もしくはめんどうな問題を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触使用に好適なこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形に適用される。
【００２７】
「治療上有効な量」とは、宿主においてｓＥＨを阻害するのに有効な本発明の化合物の量または本発明の化合物の組合せの量を包含するものとする。
【００２８】
特に明記しない限り、「５員または６員環」とは、部分的に飽和されていても完全に飽和されていてもよい芳香環およびヘテロ芳香環、ならびに炭素環および複素環をいう。かかる環の例としては、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
化合物
一の実施態様では、本発明は、式Ａ：
【化１】
2010509233.tif 000002
［式中、
Ｔは、フェニル、単環式ヘテロアリール、またはＣ5〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｔがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各Ｒ１５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｒａ、Ｒｌ、Ｒｍ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｄＳ(Ｏ2)Ｒａ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、および−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
ＴがＣ5〜Ｃ6シクロアルキルである場合、各Ｒ１５は、独立して、Ｒａ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、および−ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｃからなる群から選択され；
ｅは、０〜５の整数であり；
各Ｒ２０ａは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
各Ｒ２０ｂは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
ｆは、０、１または２であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｕは、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルであり；
各Ｒ３０は、独立して、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲｃ、または−ＳＲｃであり；
ｇは、０〜６の整数であり；
Ｒ４０は、Ｈ、Ｒ４１、またはＲ４２であり；
Ｒ４１は、ＣＦ3、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒｌ、およびＲｍからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ４２は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｋ、Ｌ、およびＭは、各々独立して、ＮまたはＣＲ７０であり（ただし、Ｋ、ＬおよびＭのうち少なくとも１つはＮである）；
Ｖは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ８０、またはＮＲ５０ｂＲ６０ｂであり；
Ｒ５０ａおよびＲ５０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、または−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｄＲｄであり；
各Ｒ５１は、ハロ、−ＯＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＲｊ、−ＯＲｋ、−ＳＲａ、−ＳＲｉ、−ＳＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ５２は、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、およびＣ1〜Ｃ3ハロアルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ５３は、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５４は、ハロ、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｄＳ(Ｏ2)Ｒａ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、および−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５５は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ(Ｏ2)Ｒａ、−Ｓ(Ｏ2)ＮＲｅＲｅ、およびＮＲｄＲｄからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６０ａおよびＲ６０ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｒ５１、またはＲ５２であるか；または
Ｒ５０ａおよびＲ６０ａ、および／または、Ｒ５０ｂおよびＲ６０ｂは、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲｃ、およびＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ７０は、Ｈ、Ｒ７１、または−ＯＲ７１であり；
Ｒ７１は、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ８０は、Ｈであるか、または、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｒｉ、およびＲｊからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキルであり；
各Ｒａは、独立して、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6ハロアルキルであり；
各Ｒｄは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＨ2−ＣＦ3であるか；または
２つのＲｅ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し（ここで、該環は、構成原子としてさらに１個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
各Ｒｇは、ハロ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、およびＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
各Ｒｈは、１個またはそれ以上のＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｉは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｊは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、および−ＮＲｅＲｅからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒｋは、独立して、−ＣＨ2−Ｒｉまたは−ＣＨ2−Ｒｊであり；
各Ｒｌは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒｍは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、−ＯＲｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである］
で示される化合物に関する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2010509233.tif 000003
［式中、
【化３】
2010509233.tif 000004
は、６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、各々独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである）、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＮＲ'Ｒ''、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＯＲ'、および−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
ｎは、０または１であり；
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
各Ｒ4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ6は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ7は、水素、ハロまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、および−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）から選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい３〜１０員環を形成するか、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
Ｒ8は、水素、ハロ、もしくは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであるか、または
【化４】
2010509233.tif 000005
であり、ここで、
【化５】
2010509233.tif 000006
は、結合の位置を示し、ここで、
Ｒ9は、水素、ハロ、または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、存在しないか、または、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、または−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−であり；
【化６】
2010509233.tif 000007
は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ10は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｚは、０、１または２であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうち少なくとも１つはＮであり、残りはＣ−Ｒbであり、ここで、Ｒbは、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＲ11、またはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、アラルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである（これらは、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
【化７】
2010509233.tif 000008
［式中、
【化８】
2010509233.tif 000009
は、６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、各々独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである）、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＮＲ'Ｒ''、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＯＲ'、および−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
ｎは、０または１であり；
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
各Ｒ4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ6は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ7は、水素、ハロまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ9は、水素、ハロまたは(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｘは、存在しないか、または、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m（ここで、ｍは０、１または２である）、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、または−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル−であり；
【化９】
2010509233.tif 000010
は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ10は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｚは、０、１または２であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうち少なくとも１つはＮであり、残りはＣ−Ｒbであり（ここで、Ｒbは、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである）；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＲ11、またはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、アラルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである（これらは、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１０】
2010509233.tif 000011
［式中、
【化１１】
2010509233.tif 000012
は、６員のアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、水素、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ'およびＲ''は、各々独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである）、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＮＲ'Ｒ''、−(Ｃ2〜Ｃ10)アルキレン−ＯＲ'、および−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）；
ｎは、０または１であり；
ｘは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
各Ｒ4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
【化１２】
2010509233.tif 000013
は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m（ここで、ｍは０、１または２である）、またはＮＲ'''（ここで、Ｒ'''は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである）から選択されるヘテロ原子１個をさらに含有していてもよい３〜１０員環であり、ここで、
【化１３】
2010509233.tif 000014
は、結合の位置を示し；
各Ｒ13は、存在する場合には、独立して、ハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；
ｗは、０、１または２であり；
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＲ11、またはＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11は、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルであり；
Ｒ12は、水素、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、アラルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである（これらは、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、以下のものである、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【００３４】
【化１４】
2010509233.tif 000015
【化１５】
2010509233.tif 000016
【化１６】
2010509233.tif 000017
【化１７】
2010509233.tif 000018
【化１８】
2010509233.tif 000019
【化１９】
2010509233.tif 000020
【化２０】
2010509233.tif 000021
【化２１】
2010509233.tif 000022
【化２２】
2010509233.tif 000023
【化２３】
2010509233.tif 000024
【化２４】
2010509233.tif 000025
【化２５】
2010509233.tif 000026
【化２６】
2010509233.tif 000027
【化２７】
2010509233.tif 000028
【化２８】
2010509233.tif 000029
【化２９】
2010509233.tif 000030
【化３０】
2010509233.tif 000031
【化３１】
2010509233.tif 000032
【化３２】
2010509233.tif 000033
【化３３】
2010509233.tif 000034
【化３４】
2010509233.tif 000035
【化３５】
2010509233.tif 000036
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、医薬上許容される担体および式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、高血圧症障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
別の実施態様では、本発明は、炎症性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物におけるｓＥＨによって媒介される状態または疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３９】
別の実施態様では、本発明は、下記スキーム１〜３に概略記載した工程を含む式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【００４０】
ここで、式Ｉで示される化合物に言及する。
【化３６】
2010509233.tif 000037
【００４１】
【化３７】
2010509233.tif 000038
についての特定の意味はフェニルである。
【化３８】
2010509233.tif 000039
についての別の特定の意味はピリジルである。
【００４２】
Ｒ1についての特定の意味は水素である。Ｒ1についての別の特定の意味はＣＯ2Ｈである。Ｒ1についての別の特定の意味はＣＯ2Ｍｅである。Ｒ1についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ1についての別の特定の意味はエトキシである。Ｒ1についての別の特定の意味はＳＣＦ3である。Ｒ1についての別の特定の意味はＯＣＦ3である。Ｒ1についての別の特定の意味はＣＦ3である。
【００４３】
各Ｒ2（存在する場合）についての特定の意味は、独立して、クロロである。Ｒ2についての別の特定の意味はフルオロである。Ｒ2についての別の特定の意味はメチルである。Ｒ2についての別の特定の意味はエチルである。Ｒ2についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ2についての別の特定の意味はエトキシである。Ｒ2についての別の特定の意味はチオメチルである。Ｒ2についての別の特定の意味はトリフルオロメチルである。Ｒ2についての別の特定の意味はトリフルオロメトキシである。
【００４４】
ｘについての特定の意味は０である。ｘについての別の特定の意味は１または２である。
【００４５】
ｎについての特定の意味は０である。ｎについての別の特定の意味は１である。
【００４６】
Ｒ3についての特定の意味は水素である。Ｒ3についての別の特定の意味はメチルである。
【００４７】
ｐについての特定の意味は０である。ｐについての別の特定の意味としては１、２および３が挙げられる。
【００４８】
各Ｒ4（存在する場合）についての特定の意味は、独立して、クロロである。Ｒ4についての別の特定の意味はフルオロである。Ｒ4についての別の特定の意味はメチルである。Ｒ4についての別の特定の意味はエチルである。Ｒ4についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ4についての別の特定の意味はエトキシである。Ｒ4についての別の特定の意味はチオメチルである。Ｒ4についての別の特定の意味はトリフルオロメチルである。Ｒ4についての別の特定の意味はトリフルオロメトキシである。
【００４９】
ｙについての特定の意味は０である。ｙについての別の特定の意味は１または２である。
【００５０】
Ｒ5についての特定の意味は水素である。Ｒ5についての別の特定の意味はメチルである。
【００５１】
Ｒ6についての特定の意味は水素である。Ｒ6についての別の特定の意味はメチルである。
【００５２】
Ｒ7についての特定の意味は水素である。Ｒ7についての別の特定の意味はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである。Ｒ7についての別の特定の意味はメチルである。
【００５３】
別法としては、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員環：
【化３９】
2010509233.tif 000040
を形成してよい（ここで、該環は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）、またはＮＲ'''（ここで、Ｒ'''は水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである）から選択されるヘテロ原子１個をさらに含有していてもよく、かつ、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル（これらは、炭素上にて１、２または３個のハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）か、または結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成する。かくして、
【化４０】
2010509233.tif 000041
についての特定の意味は、
【化４１】
2010509233.tif 000042
である。
【化４２】
2010509233.tif 000043
についての別の特定の意味としては、
【化４３】
2010509233.tif 000044
が挙げられる。
【化４４】
2010509233.tif 000045
についてのこれらの特定の意味は、炭素上にてクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００５４】
上記の
【化４５】
2010509233.tif 000046
の構造において、各Ｒ13（存在する場合）についての特定の意味は、独立して、クロロである。Ｒ13についての別の特定の意味はフルオロである。Ｒ13についての別の特定の意味はメチルである。Ｒ13についての別の特定の意味はエチルである。Ｒ13についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ13についての別の特定の意味はエトキシである。Ｒ13についての別の特定の意味はチオメチルである。Ｒ13についての別の特定の意味はトリフルオロメチルである。Ｒ13についての別の特定の意味はトリフルオロメトキシである。Ｒ13についての別の特定の意味はトリフルオロチオメチルである。
【００５５】
ｗについての特定の意味は０である。ｗについての別の特定の意味は１または２である。
【００５６】
Ｒ8についての特定の意味は水素である。Ｒ8についての別の特定の意味はクロロである。Ｒ8についての別の特定の意味はフルオロである。Ｒ8についての別の特定の意味はメチルである。Ｒ8についての別の特定の意味はトリフルオロメチルである。Ｒ8についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ8についての別の特定の意味はトリフルオロメトキシである。Ｒ8についての別の特定の意味はトリフルオロチオメチルである。
【００５７】
Ｒ8についての別の特定の意味は、
【化４６】
2010509233.tif 000047
であり、ここで、
【化４７】
2010509233.tif 000048
は、結合の位置を示す。かくして、Ｒ8が
【化４８】
2010509233.tif 000049
である場合、Ｒ9についての特定の意味は水素である。Ｒ9についての別の特定の意味はメチルである。
【００５８】
Ｒ8が
【化４９】
2010509233.tif 000050
である場合、Ｘは、存在しなくてもよい。別法としては、Ｘについての特定の意味はＯである。Ｘについての別の特定の意味はＳ、ＳＯ、またはＳＯ2である。Ｘについての別の特定の意味としては、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、または−ＣＨ2−ＮＭｅが挙げられる。Ｘが−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、または−ＣＨ2−ＮＭｅである場合、Ｘは、どちらかの方向で
【化５０】
2010509233.tif 000051
に結合することができる（すなわち、−ＣＨ2−Ｓ−について記載される場合、
【化５１】
2010509233.tif 000052
として、または
【化５２】
2010509233.tif 000053
として）。
【００５９】
Ｒ8が
【化５３】
2010509233.tif 000054
である場合、
【化５４】
2010509233.tif 000055
についての特定の意味はフェニルである。
【化５５】
2010509233.tif 000056
についての別の特定の意味は、
【化５６】
2010509233.tif 000057
であり、ここで、
【化５７】
2010509233.tif 000058
は結合の位置を示す。
【化５８】
2010509233.tif 000059
についての別の特定の意味は、
【化５９】
2010509233.tif 000060
であり、ここで、
【化６０】
2010509233.tif 000061
は結合の位置を示す。
【００６０】
Ｒ8が
【化６１】
2010509233.tif 000062
である場合、各Ｒ10（存在する場合）についての特定の意味は、独立して、クロロである。Ｒ10についての別の特定の意味はフルオロである。Ｒ10についての別の特定の意味はメチルである。Ｒ10についての別の特定の意味はエチルである。Ｒ10についての別の特定の意味はメトキシである。Ｒ10についての別の特定の意味はエトキシである。Ｒ10についての別の特定の意味はチオメチルである。Ｒ10についての別の特定の意味はトリフルオロメチルである。Ｒ10についての別の特定の意味はトリフルオロメトキシである。Ｒ10についての別の特定の意味はトリフルオロチオメチルである。
【００６１】
Ｒ8が
【化６２】
2010509233.tif 000063
である場合、ｚについての特定の意味は０である。ｚについての別の特定の意味としては１および２が挙げられる。
【００６２】
上記したように、
【化６３】
2010509233.tif 000064
において、
【化６４】
2010509233.tif 000065
におけるＺ1、Ｚ2およびＺ3のうち少なくとも１つはＮであり、残りはＣ−Ｒbであり、ここで、Ｒbは水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、またはＮＲ'Ｒ''であり、ここで、Ｒ'およびＲ''は、各々独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである。かくして、
【化６５】
2010509233.tif 000066
についての特定の意味としては、
【化６６】
2010509233.tif 000067
が挙げられる。
【００６３】
Ｙについての特定の意味は水素である。Ｙについての別の特定の意味はクロロおよびフルオロである。Ｙについての別の特定の意味はＯＲ11およびＮＲ11Ｒ12である。
【００６４】
Ｒ11についての特定の意味は水素である。Ｒ11についての別の特定の意味はメチルである。
【００６５】
Ｒ12についての特定の意味は水素である。Ｒ12についての別の特定の意味としては、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール、アラルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(Ｃ3〜Ｃ6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルが挙げられ、これらは、炭素上にてハロ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｓ−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かくして、Ｒ12についての特定の意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、フェニル環上にて塩素、フッ素および臭素からなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されている−ＣＨ2ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−チオフェン、ならびに、チオフェン環上にて塩素、フッ素および臭素からなる群から独立して選択される１または２個の基で置換されている−ＣＨ2ＣＨ2−チオフェンが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物の特定の群は、式Ｉ−Ａ：
【化６７】
2010509233.tif 000068
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００６７】
本発明の化合物の特定の群は、式Ｉ−Ｂ：
【化６８】
2010509233.tif 000069
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００６８】
本発明の化合物の特定の群は、式Ｉ−Ｃ：
【化６９】
2010509233.tif 000070
で示される化合物である。
【００６９】
本発明の化合物の特定の群は、式Ｉ−Ｄ：
【化７０】
2010509233.tif 000071
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７０】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ−Ａ：
【化７１】
2010509233.tif 000072
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７１】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ−Ｂ：
【化７２】
2010509233.tif 000073
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７２】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ−Ｃ：
【化７３】
2010509233.tif 000074
で示される化合物である。
【００７３】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ−Ｄ：
【化７４】
2010509233.tif 000075
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７４】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩ−Ｅ：
【化７５】
2010509233.tif 000076
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７５】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化７６】
2010509233.tif 000077
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７６】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩＩ−Ｂ：
【化７７】
2010509233.tif 000078
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７７】
本発明の化合物の特定の群は、式ＩＩＩ−Ｃ：
【化７８】
2010509233.tif 000079
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００７８】
本明細書における式またはその下位の式において、いずれか１つの場合における官能基またはその置換基の意味は、特に明記しない限り、他の場合におけるその意味または他の官能基もしくは置換基の意味から独立している。
【００７９】
置換基への結合が環中の２個の原子を連結している結合を横切るように示される場合、この置換基は、環上のどの原子と結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りの部分と結合する原子を示すことなくかかる置換基が挙げられる場合、この置換基は、該置換基のどの原子と結合してもよい。置換基および／または可変記号の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００８０】
本明細書におけるいずれもの式で示される化合物には、１個またはそれ以上の中心（キラル中心とも称される）を含有するものがあり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体形態として、またはその混合物として存在するものがある。キラル炭素原子のようなキラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在することがある。式中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合、該式／構造は、いずれもの立体異性体およびその混合物の全てを包含するものとする。かくして、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する本明細書におけるいずれもの式で示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００８１】
１個またはそれ以上の不斉中心を含有する本明細書におけるいずれもの式で示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法で分割され得る。たとえば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラル環境下での、例えば結合キラルリガンドを用いるかまたはキラル溶媒中でのシリカのようなキラル支持体上での、ガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者には当然のことながら、上記の分離法のうちの１つによって所望の立体異性体が別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するのにさらなる工程が必要である。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用して不斉合成を行うことによって、または、不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００８２】
本明細書におけるいずれもの式で示される化合物にはまた、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有するものがある。式中または本明細書に例示されるいずれもの化学構造中に存在する幾何学的非対称中心の立体化学が明記されていない場合、該式／構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその混合物の全てを包含するものとする。同様に、互変異性体が平衡状態で存在するか主に１つの形態で存在するかにかかわらず、全ての互変異性体が式／構造に包含される。
【００８３】
ある実施態様では、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物には、酸性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な塩基による処理によって医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。他の実施態様では、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物には、塩基性官能基を含有するものがあり、したがって、好適な酸による処理によって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。かくして、当業者には当然のことながら、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができる。実際に、本発明のある実施態様では、本明細書におけるいずれかの式で示される化合物の医薬上許容される塩は、かかる塩がより大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって投与剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましいことがある。したがって、本発明は、また、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、かつ、最小限の望ましくない毒物効果を示す塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終単離および精製の間にそのままで調製され得るか、または、独立して精製化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態にてそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって製造され得る。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」（複数）なる用語は、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物とその医薬上許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物」（単数）なる用語もまた、本明細書におけるいずれもの式で示される化合物とその医薬上許容される塩の両方をいう。
【００８６】
固体状態では、本発明の化合物は、結晶形、半結晶形および非晶形ならびにそれらの混合物で存在することができる。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が形成されることもあり、この場合、結晶化の間に溶媒分子が固体構造に取り込まれる。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒またはその混合物にかかわるものであり得る。加えて、かかる溶媒和物の溶媒含量は、環境に応じて、および貯蔵により、様々な値をとり得る。例えば、水は、相対湿度および温度に依存して経時的に別の溶媒と置き換わることがある。
【００８７】
固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合には、溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。２種類以上の溶媒が固体構造中に取り込まれる場合には、溶媒和物は、典型的には、「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論溶媒和物」および可変量の溶媒を含有する組成物（「非化学量論溶媒和物」と称される）を含む。固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の化学量論溶媒和物は、典型的には、「化学量論水和物」と称され、固体構造中に取り込まれる溶媒が水である場合の非化学量論溶媒和物は、典型的には、「非化学量論水和物」と称される。本発明は、化学量論溶媒和物および非化学量論溶媒和物の両方を含む。
【００８８】
加えて、溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造中に取り込まれていない溶媒分子を含有することができる。例えば、溶媒分子は、単離後に結晶中に閉じ込められるようになることがある。加えて、溶媒分子は、結晶の表面上に保持され得る。本発明は、かかる形態を包含する。
【００８９】
さらに当業者には当然のことながら、溶媒和物を含む本発明の化合物は多形性（すなわち、異なる結晶充填配置で生じる能力）を示すことがある。これらの異なる結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、かかる多形体の全てを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、幾何学的充填配置、および結晶性の固体状態の他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性および溶解性の特性のような物理的特性が異なり得る。多形体は、典型的には、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折図形が異なり、同定に使用することができる。多形体はまた、融点が異なることがあり、同定に使用することができる。当業者には当然のことながら、例えば化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造することができる。例えば、温度、圧力または溶媒の変更が、結果的に、異なる多形体の生成をもたらすことがある。加えて、一の多形体が、ある条件下で自然に別の多形体に変わることがある。
【実施例】
【００９０】
化合物の製造および実施例
本発明の化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路を示す。全ての官能基は、特に定義しない限り、上記で定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
【００９１】
当業者には当然のことながら、場合によっては、以下の一般的な反応スキームに示される反応の順序を変更することができる。さらに当業者には当然のことながら、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載の合成方法に適しない場合、該置換基は、該反応条件に対して安定な適当な保護基で保護することができる。該保護基を反応シーケンスにおける適切な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにかかる適切な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知であり、例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見ることができる。場合によっては、置換基は、使用される反応条件下で反応性を有するように特異的に選択することができる。このような場合には、該反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００９２】
本発明を例示する実施例化合物もまた以下に示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に与えるものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができる。
【００９３】
【化７９】
2010509233.tif 000080
【００９４】
化合物Ｉの製造
４−(Ｂｏｃ−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（２.０ｇ、８.２２ｍｍｏｌ、１当量）、４−(アミノメチル)安息香酸メチル・塩酸塩（１.８９ｇ、９.３７ｍｍｏｌ、１.１４当量）およびＤＭＡＰ（２００.８ｍｇ、１.６４４ｍｍｏｌ、０.２当量）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。ＤＩＥＡ（１.７９ｍＬ、１０.２７５ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加し、次いで、ＥＤＣＩ（１.９７ｇ、１０.２７５ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、それをさらに飽和重炭酸ナトリウム、水、塩で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空除去して、粗化合物を得、それをシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を得た（２.９７ｇ、９２.５％）。この化合物（２.９７ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中５０％ＴＦＡで室温にて２５分間処理した。反応混合物を濃縮して、所望の化合物をＴＦＡ塩として薄黄色油状物として得た。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ+の計算値：２９１.１６、測定値：２９１.１１。
【００９５】
化合物ＩＩの製造
氷浴中にて２,４−ジクロロトリアジン（９６.６ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、６ｍＬ）と混合した。ＴＦＡ塩としての化合物Ｉ（２７２ｍｇ、０.６７３ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨの滴下により反応混合物のｐＨを約９に調整した。該添加後、ＬＣ−ＭＳモニターリングに基づいて反応混合物が完全であると決定した。粗生成物を同反応容器中でそのまま次工程に使用した。
【００９６】
化合物ＩＩＩの一般的な製造方法
化合物ＩＩの製造からの反応混合物（１ｍｌ、約０.１ｍｍｏｌ）に第一または第二アミン（５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。２〜３時間後、反応が完了した。有機溶媒を蒸発させ、粗化合物を酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【００９７】
化合物ＩＩＩ（ａ）の製造
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、１ｍｌ）中の粗化合物ＩＩ（約０.１ｍｍｏｌ）を(Ｒ)−(＋)−β−メチルフェネチルアミン（６７.７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、５当量）で８０℃にて２時間処理した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、所望の生成物を得た（２.２ｍｇ）。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５０３.２７、測定値：５０３.３９。
【００９８】
化合物ＩＩＩ（ｂ）の製造
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、１ｍｌ）中の粗化合物ＩＩ（約０.１ｍｍｏｌ）にＳ−ベンジルシステアミン・塩酸塩（１０１.９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、５当量）およびＥｔ3Ｎ（８４μｌ、０.６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、所望の生成物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５３５.２４、測定値：５３５.３３。
【００９９】
化合物ＩＶの一般的な製造方法
化合物ＩＩＩ（０.０４４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。該反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。該溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【０１００】
化合物ＩＶ（ａ）の製造
ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（ａ）（約２.２ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）で処理して、化合物ＩＶ（ａ）（２ｍｇ）を得た。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ+の計算値：４８９.２５、測定値：４８９.４。
【０１０１】
化合物ＩＶ（ｂ）の製造
ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（ｂ）（約４ｍｇ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）で処理して、化合物ＩＶ（ｂ）を得た（３.４ｍｇ、収率８７％）。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５２１.２３、測定値：５２１.３。
【０１０２】
【化８０】
2010509233.tif 000081
【０１０３】
化合物Ｖの一般的な製造方法
塩化シアヌル（１.２２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。第一または第二アミン（１当量）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨを用いて、反応混合物のｐＨを約９〜１０に調整した。３０分間、ｐＨを約９〜１０に保持した。ＬＣ−ＭＳを使用して反応をモニターした。粗生成物を同反応容器中にて次なるアミン付加のために使用した。
【０１０４】
化合物Ｖ（ａ）の製造
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル（５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を(Ｒ)−(＋)−β−メチルフェネチルアミン（３６.７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４＋Ｈ+の計算値：２８３.０４、測定値：２８３.１２。
【０１０５】
化合物Ｖ（ｂ）の製造
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル（５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をＳ−ベンジルシステアミン・塩酸塩（５５.２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ＋Ｈ+の計算値：３１５.０２、測定値：３１５.０１。
【０１０６】
化合物Ｖ（ｃ）の製造
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル（５０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をヘプタメチレンイミン（３０.７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４＋Ｈ+の計算値：２６０.０６、測定値：２６１.１７。
【０１０７】
化合物ＶＩの一般的な製造方法
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物Ｖ（０.２７ｍｍｏｌ、１当量）に化合物ＩをＴＦＡ塩として添加した（０.２７ｍｍｏｌ、１当量）。該反応物に１Ｎ ＮａＯＨを添加して、ｐＨを約１０に調整した。ｐＨを９〜１０に保持しながら反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗化合物ＶＩをそのまま次工程で使用した。
【０１０８】
化合物ＶＩ（ａ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物Ｖ（ａ）（０.２７ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ（１３１.４２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５３７.２３、測定値：５３７.３１。
【０１０９】
化合物ＶＩ（ｂ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物Ｖ（ｂ）（０.２７ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ（１３１.４２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５６９.２０、測定値：５６９.２８。
【０１１０】
化合物ＶＩ（ｃ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物Ｖ（ｃ）（０.２７ｍｍｏｌ）を化合物Ｉ（１３１.４２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.２当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５１５.２４、測定値：５１５.３１。
【０１１１】
化合物ＶＩＩの一般的な製造方法
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、１ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（０.１３ｍｍｏｌ、１当量）にアミン（１.３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４〜６時間加熱した。該反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。粗化合物ＶＩＩをそのまま次工程で使用した。
【０１１２】
化合物ＶＩＩ（ａ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ａ）（０.１３ｍｍｏｌ）をフェネチルアミン（１７０μｌ、１.３ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：６２２.３４、測定値：６２２.４７。
【０１１３】
化合物ＶＩＩ（ｂ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ａ）（０.１３ｍｍｏｌ）を２−チオフェンエチルアミン（１０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６２８.３０、測定値：６２８.４３。
【０１１４】
化合物ＶＩＩ（ｃ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ｂ）（０.１３ｍｍｏｌ）をフェネチルアミン（１７０μｌ、１.３ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６５４.３１、測定値：６５４.４３。
【０１１５】
化合物ＶＩＩ（ｄ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ｂ）（０.１３ｍｍｏｌ）を２−チオフェンエチルアミン（１０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓ２＋Ｈ+の計算値：６６０.２７、測定値：６６０.３８。
【０１１６】
化合物ＶＩＩ（ｅ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ａ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（３.２５ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５３２.３０、測定値：５３２.３６。
【０１１７】
化合物ＶＩＩ（ｆ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ａ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）をイソブチルアミン（１.６２５ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５７４.３４、測定値：５７４.４２。
【０１１８】
化合物ＶＩＩ（ｇ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ｂ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（３.２５ｍｍｏｌ、２０当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５６４.２７、測定値：５６４.３４。
【０１１９】
化合物ＶＩＩ（ｈ）およびＶＩＩＩ（ｈ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ｂ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）をイソブチルアミン（１.６２５ｍｍｏｌ、１０当量）と反応させた。該溶液のｐＨは約１１であった。８０℃で２時間加熱した後、ほとんど脱メチル化した生成物ＶＩＩＩ（ｈ）が少量の化合物ＶＩＩ（ｈ）と合わせて製造された。化合物ＶＩＩＩ（ｈ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によって精製した。化合物ＶＩＩ（ｈ）についてのＭＳ：Ｃ３２Ｈ４３Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６０６.３１、測定値：６０６.３９；化合物ＶＩＩＩ（ｈ）についてのＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５９２.３０、測定値：５９２.３７。
【０１２０】
化合物ＶＩＩ（ｉ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ（０.５ｍＬ）中の粗化合物ＶＩ（ｃ）（９.４ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）をフェネチルアミン（１１μｌ、０.０９ｍｍｏｌ、５当量）と反応させた。ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：６００.３６、測定値：６００.４９。
【０１２１】
化合物ＶＩＩＩの一般的な製造方法
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、１ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（０.１３ｍｍｏｌ、１当量）に１Ｎ ＮａＯＨ（０.５−１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間〜一夜撹拌した。該反応溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、それをＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製した。
【０１２２】
化合物ＶＩＩＩ（ａ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ａ）（０.１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で一夜反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：６０８.３３、測定値：６０８.４０。
【０１２３】
化合物ＶＩＩＩ（ｂ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｂ）（０.１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１.０ｍＬ）と室温で３時間反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６１４.２８、測定値：６１４.３６。
【０１２４】
化合物ＶＩＩＩ（ｃ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｃ）（０.１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で一夜反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６４０.３０、測定値：６４０.３８。
【０１２５】
化合物ＶＩＩＩ（ｄ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｄ）（０.１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で３時間反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ３Ｓ２＋Ｈ+の計算値：６４６.２６、測定値：６４６.３０。
【０１２６】
化合物ＶＩＩＩ（ｅ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｅ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で１４時間反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５１８.２８、測定値：５１８.３６。
【０１２７】
化合物ＶＩＩＩ（ｆ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｆ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で１４時間反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜８５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５６０.３３、測定値：５６０.４１。
【０１２８】
化合物ＶＩＩＩ（ｇ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、４ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｇ）（０.１６２５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）と室温で１４時間と反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）で精製した。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：５５０.２５、測定値：５５０.３１。
【０１２９】
化合物ＶＩＩＩ（ｉ）の製造
上記の一般的な方法に従って、ＣＨ3ＣＮ（０.５ｍＬ）中の粗化合物ＶＩＩ（ｉ）（０.０１８ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）と室温で一夜と反応させた。該生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製した。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ７Ｏ３＋Ｈ+の計算値：５８６.３４、測定値：５８６.４３。
【０１３０】
【化８１】
2010509233.tif 000082
【０１３１】
化合物ＶＩＶの製造
化合物Ｖの一般的な製造方法に従って、塩化シアヌル（１００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（６２μｌ、０.５４ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が所望の生成物ＶＩＶに変換されたことを示した。粗生成物を精製せずに次反応に使用した。
【０１３２】
化合物ＶＶの製造
化合物ＶＩの一般的な製造方法に従って、粗化合物ＶＩＶ（０.５４ｍｍｏｌ）を４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（７７.２ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。該反応物を室温で一夜撹拌した。粗生成物をさらには精製せずに使用した。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２＋Ｈ+の計算値：３５４.１６、測定値：３５４.２４。
【０１３３】
化合物ＶＶＩの製造
化合物ＶＩＩの一般的な製造方法に従って、粗化合物ＶＶ（０.５４ｍｍｏｌ）を２−(２−クロロ−６−フルオロベンジルチオ)エチルアミン（２３６.５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ、２当量）と反応させた。８０℃で一夜撹拌した後、反応が完了した。溶媒を蒸発させ、粗化合物ＶＶＩをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜７７％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）によって精製して、所望の生成物（１３８.５ｍｇ、三工程で４７.８％）を得た。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ+の計算値：５３７.２１、測定値：５３７.３４。
【０１３４】
化合物ＶＶＩＩの一般的な製造方法
化合物ＶＶＩ（０.０２６ｍｍｏｌ、１当量）、アミン（０.０３２６ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびＤＭＡＰ（０.２当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。１−エチル−３−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ、０.０３９ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を真空除去して、粗化合物ＶＶＩＩを得、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０１３５】
化合物ＶＶＩＩ（ａ）の製造
化合物ＶＶＩＩの一般的な製造方法に従って、化合物ＶＶＩ（１４ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、１当量）を４−(アミノメチル)安息香酸メチル・塩酸塩（６.６ｍｇ、０.０３２６ｍｍｏｌ、１.２５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、６.８μｌ、０.０３９ｍｍｏｌ、１.５当量）、ＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.００５２ｍｍｏｌ、０.２当量）およびＥＤＣＩ（７.５ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。後処理後、溶媒を真空除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（６００μｌ）に再溶解した。１Ｎ ＮａＯＨ（７００μｌ）を添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで、６０℃で３０分間加熱した。１Ｎ ＨＣｌの添加により反応溶液を中和した後、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜７５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、所望の生成物（１.６ｍｇ）を生成し、メチルエステル（１０.５ｍｇ）を回収した。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６７０.２７、測定値：６７０.４。
【０１３６】
化合物ＶＶＩＩ（ｂ）の製造
化合物ＶＶＩＩの一般的な製造方法に従って、化合物ＶＶＩ（１３.３ｍｇ、０.０２４７ｍｍｏｌ、１当量）をベンジルアミン（３.４μｌ、０.０３１ｍｍｏｌ、１.２５当量）、ＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ、０.２当量）およびＥＤＣＩ（７.１ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ、１.５当量）で室温にて２時間処理した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜７８％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、化合物ＶＶＩＩ（ｂ）（６.４ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＦＮ７Ｏ３Ｓ＋Ｈ+の計算値：６２６.２８、測定値：６２６.４０。
【０１３７】
化合物ＶＶＩＩ（ｃ）の製造
化合物ＶＶＩＩの一般的な製造方法に従って、化合物ＶＶＩ（１１.３８ｍｇ、０.０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を２−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン（５.１ｍｇ、０.０２６５ｍｍｏｌ、１.２５当量）、ＤＭＡＰ（０.５ｍｇ、０.２当量）およびＥＤＣＩ（６.１ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、１.５当量）で室温にて２時間処理した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜７８％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、化合物ＶＶＩＩ（ｃ）（９.２ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ２Ｓ＋Ｈ+の計算値：７１０.２６、測定値：７１０.３８。
【０１３８】
化合物ＶＶＩＩ（ｄ）の製造
化合物ＶＶＩＩの一般的な製造方法に従って、化合物ＶＶＩ（１０.７８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ塩としての２−(トリフルオロメチル)チオ−ベンゼンメタンアミン（８.２ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ、１.６当量）、ＤＩＥＡ（５.６μｌ、１.６当量）、ＤＭＡＰ（０.５ｍｇ、０.２当量）およびＥＤＣＩ（５.８ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ、１.５当量）で室温にて２時間処理した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜７８％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）で精製して、化合物ＶＶＩＩ（ｄ）（１２.８ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＦ４Ｎ７ＯＳ２＋Ｈ+の計算値：７２６.２４、測定値：７２６.３６。
【０１３９】
【化８２】
2010509233.tif 000083
【０１４０】
アミン１.０（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）をＢＯＣ無水物で処理して、対応するカルバメート１.２を得た。１.２をヨウ化アルキルまたはヨウ化シクロアルキル（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）でアルキル化して、中間体１.３を得た。ＢＯＣ−中間体１.３をＨＣｌで脱保護して、アミン１.４を得た。メチルエステル１.４を水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのどちらかで加水分解して、アミノ−酸１.５を得た。
【０１４１】
【化８３】
2010509233.tif 000084
【０１４２】
２,４,６−トリクロロトリアジン２.１（商業的に入手可能）をアミンＨＮＲ５０ａＲ０６ａ（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）で処理して、アミノ−トリアジン２.２を得た。クロロ−トリアジン２.２をアミノ−カルボン酸２.３（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）と反応させて、トリアジン２.４を得た。クロロ−トリアジン２.４をアミンＨＮＲ５０ｂＲ０６ｂ（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）で処理して、トリアミノ−トリアジン２.５を得た。カルボン酸中間体２.５をアミン２.６（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ試薬）および塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して、アミド２.７を得た。
【０１４３】
【化８４】
2010509233.tif 000085
【０１４４】
２,４,６−トリクロロトリアジン３.０（商業的に入手可能）をアミンＨＮＲ５０ａＲ０６ａ（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）で処理して、アミノ−トリアジン３.１を得た。クロロ−トリアジン３.１をアミノ−カルボン酸３.２（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）と反応させて、トリアジン３.３を得た。クロロ−トリアジン３.３をアミンＨＮＲ５０ｂＲ０６ｂ（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）で処理して、トリアミノ−トリアジン３.４を得た。カルボン酸中間体３.４をアミン３.５（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）およびカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＢＯＰ試薬）および塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して、アミド３.６を得た。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのどちらかを使用してカルボン酸メチル３.６を加水分解して、目的物３.７を得た。
【０１４５】
化合物１３
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８５】
2010509233.tif 000086
【０１４６】
ａ）  ４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（４.２７ｇ、１７.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ溶液（１：１、２８.６ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ中３０％ＮＨ2Ｍｅ溶液（１７.４６ｍｍｏｌ）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨを使用して反応混合物のｐＨを約９〜１０に調整した。該ｐＨを約９〜１０に１５分間維持した。ＬＣＭＳ分析は、２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ １７８.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４７】
ｂ）  シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
商業的に入手可能なシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１７.４６ｍｍｏｌ）を上記の４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンのＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（１：１、２８.６ｍＬ）中粗溶液に添加した。ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨを９〜１０に維持しながら、反応混合物を室温〜４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１,３,５−トリアジン−２−アミンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ２８６.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４８】
ｃ）  ４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
商業的に入手可能な１−メチルピペラジン（１７.４６ｇ、１７４.６ｍｍｏｌ）を粗シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（１７.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ溶液（１：１、２８.６ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を８０℃に一夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の完全な消費を示した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物６ｇ（９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３５０.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４９】
ｄ）  シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミン（９５ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を室温で撹拌した。これにＥＤＣＩ（９０.８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。該溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製して、該生成物７８ｍｇ（収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５０】
化合物１４
シス−Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化８６】
2010509233.tif 000087
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１４を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４５７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５１】
化合物１５
シス−Ｎ−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化８７】
2010509233.tif 000088
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１５を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５２】
化合物１６
シス−Ｎ−シクロヘキシル−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化８８】
2010509233.tif 000089
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１６を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４３１.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５３】
化合物１７
シス−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化８９】
2010509233.tif 000090
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１７を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５４】
化合物１８
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９０】
2010509233.tif 000091
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１８を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５５】
化合物１９
シス−Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９１】
2010509233.tif 000092
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物１９を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７３.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５６】
化合物２０
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９２】
2010509233.tif 000093
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２０を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２３.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５７】
化合物２１
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2010509233.tif 000094
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２１を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５８】
化合物２２
トランス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2010509233.tif 000095
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２２を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２３.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５９】
化合物２３
トランス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2010509233.tif 000096
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２３を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６０】
化合物２４
Ｎ−[(３,４−ジフルオロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９６】
2010509233.tif 000097
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２４を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７５.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６１】
化合物２５
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９７】
2010509233.tif 000098
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２５を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４４５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６２】
化合物２６
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９８】
2010509233.tif 000099
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２６を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６３】
化合物２７
Ｎ−[(２−クロロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化９９】
2010509233.tif 000100
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２７を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７３.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６４】
化合物２８
Ｎ−[(２−フルオロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化１００】
2010509233.tif 000101
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２８を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４５７.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６５】
化合物２９
３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化１０１】
2010509233.tif 000102
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物２９を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２３.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６６】
化合物３０
Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−３−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2010509233.tif 000103
適当な出発物質に替え、化合物１３について上記した一般的な方法を使用して化合物３０を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６７】
化合物３１
シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０３】
2010509233.tif 000104
【０１６８】
ａ）  シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
水酸化ナトリウム（５.６ｇ、０.１４ｍｏｌ）および１,４−ジオキサンの水溶液をシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（５ｇ、０.０３５ｍｏｌ）に添加し、次いで、０℃でＢｏｃ無水物（１５.３ｇ、０.０７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調整した。有機層をさらなる水で洗浄し、濃縮して、白色固体として粗生成物９.３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ １５８.２ [Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ]+。
【０１６９】
ｂ）  シス−４−[｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル（９ｇ、粗物質）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（２.４５ｇ、０.０６２ｍｏｌ）で３０分間にわたって処理した。該混合物を室温に１時間加温し、次いで、０℃に再冷却し、ヨードメタン（３０ｇ、０.１４４ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの氷冷溶液中に注いだ。次いで、該混合物を１Ｍ硫酸ナトリウムで酸性化し、濃縮して、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを含有する粗生成物１０ｇを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ １７２.１ [Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ]+。
【０１７０】
ｃ）  シス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造
シス−４−[｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル（約１０ｇ、上記からの粗生成物）およびジオキサン中１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を５０℃に加熱し、一夜撹拌した。該混合物を濃縮して、粗生成物３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ １７２.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７１】
ｄ）  シス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
上記からのシス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル（３ｇ、０.０１７５ｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合液（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＮａＯＨの０.０２５Ｍ溶液２Ｌをゆっくりと添加した。該混合物を０℃でさらに０.５時間撹拌した。次いで、該混合物をｐＨ７〜８に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物２.４９ｇ（０.０１６ｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０１７２】
ｅ）  シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸の製造
２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジン（０.５ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ溶液（１：１、２０ｍＬ）中混合物を約０℃に冷却した。メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（１ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨで反応混合物のｐＨを約８〜９に調整した。ｐＨを約９〜１０に０.５時間維持した。ＬＣＭＳ分析は、２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジンの完全な消費を示した。この混合物にシス−４−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（０.３２ｇ、２.０ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを８〜９に維持しながら、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、１−メチルピペラジン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃に一夜加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物０.３２ｇ（０.０９ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３６４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７３】
ｆ）  シス−Ｎ−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）、[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]アミン（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３.３７ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ中溶液を氷浴中で冷却した。ＥＤＣｌ（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。該溶液をＤＣＭで希釈し、次いで、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをＨＰＬＣにより精製した。精製後、生成物２９ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２１.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７４】
化合物３２
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2010509233.tif 000105
適当な出発物質に替え、化合物３１について上記した一般的な方法を使用して化合物３２を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２１.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７５】
化合物３３
シス−４−｛メチル[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−(｛２−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2010509233.tif 000106
適当な出発物質に替え、化合物３１について上記した一般的な方法を使用して化合物３３を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５３７.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７６】
化合物３４
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０６】
2010509233.tif 000107
【０１７７】
ａ）  (Ｒ)−４,６−ジクロロ−Ｎ−(２−フェニルプロピル)−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
塩化シアヌル（７５ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、５ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。(Ｒ)−(＋)−β−メチルフェネチルアミン（５５ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（０.３６６ｍｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析は、２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ２８３.０６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７８】
ｂ）  (１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
上記の(Ｒ)−４,６−ジクロロ−Ｎ−(２−フェニルプロピル)−１,３,５−トリアジン−２−アミン（０.２０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２.５ｍｌ）中反応溶液にシス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２７.５ｍｇ、０.２０３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。該反応物に１Ｎ ＮａＯＨを添加して、ｐＨを約９〜１０に調整した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物にさらなるシス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７.０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ、０.２５当量）を添加した。該反応物に１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨを約９〜１０に調整した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３９０.２１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７９】
ｃ）  (１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
上記の(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−クロロ−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（０.２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２.５ｍｌ）中反応溶液にメチルアミン（４０％水溶液（ｗ）、０.１５８ｍｌ、２.３０５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該反応溶液を酸性化し、濃縮して、粗物質を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ；Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、３０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によってさらに精製して、生成物（４６.７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３８５.２８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８０】
ｄ）  (１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１０.０ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、１当量）、２−トリフルオロメチルベンジルアミン（２３.０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ、５.０当量）およびＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.２当量）のジクロロメタン（０.５ｍｌ）中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。ＥＤＣＩ（６.２ｍｇ、０.０３２４ｍｍｏｌ、１.２５当量）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温しながら１６時間撹拌した。該溶液をジクロロメタンで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ；Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によってさらに精製して、最終生成物（１１.１ｍｇ、７８.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５４２.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８１】
化合物３５
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチルチオ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０７】
2010509233.tif 000108
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物３５を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５７４.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８２】
化合物３６
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０８】
2010509233.tif 000109
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物３６を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５５８.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８３】
化合物３７
(１Ｓ,４Ｓ)−Ｎ−ベンジル−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０９】
2010509233.tif 000110
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物３７を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７４.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８４】
化合物３８
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１１０】
2010509233.tif 000111
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物３８を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５４２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８５】
化合物３９
(１Ｓ,４Ｓ)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１１１】
2010509233.tif 000112
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物３９を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４９２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８６】
化合物４０
(１Ｓ,４Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１１２】
2010509233.tif 000113
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物４０を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４９２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８７】
化合物４１
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−ｏ−トリルシクロヘキサンカルボキシアミド
【化１１３】
2010509233.tif 000114
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物４１を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８８】
化合物４２
(１Ｒ,４Ｒ)−Ｎ−ベンジル−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１１４】
2010509233.tif 000115
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物４２を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８９】
化合物４３
４−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸メチル
【化１１５】
2010509233.tif 000116
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物４３を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５３２.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９０】
化合物４４
４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸メチル
【化１１６】
2010509233.tif 000117
適当な出発物質に替え、化合物３４について上記した一般的な方法を使用して化合物４４を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５３２.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９１】
化合物４５
４−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸
【化１１７】
2010509233.tif 000118
粗４−(((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸メチル（化合物４３、０.０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍｌ）中溶液に５Ｍ ＮａＯＨ（０.５ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酸性化し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ；Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１９分）によってさらに精製して、最終生成物（９.０ｍｇ、６６.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５１８.３５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９２】
化合物４６
４−(((１Ｒ,４Ｒ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸
【化１１８】
2010509233.tif 000119
適当な出発物質に替え、化合物４５について上記した一般的な方法を使用して化合物４６を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５１８.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９３】
化合物４７
２−(４−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)フェニル)酢酸
【化１１９】
2010509233.tif 000120
適当な出発物質に替え、化合物４５について上記した一般的な方法を使用して化合物４７を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５１８.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９４】
化合物４８
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−(メチルアミノ)−６−(ピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２０】
2010509233.tif 000121
【０１９５】
ａ）  シス−４−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
塩化シアヌル（４９３.６５ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。シス−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸（２８３.２６ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（１０.７ｍｌ、２当量）を添加した。該反応物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、２,４,６−トリクロロ−１,３,５−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。
【０１９６】
ｂ）  シス−４−(４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
シス−４−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（２.７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍｌ）中粗溶液に冷メチルアミン（水中４０％（ｗ）、２３４μＬ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（５.３４ｍｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ２８６.０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９７】
ｃ）  シス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(ピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
シス−４−(４−クロロ−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（約０.３８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、５ｍｌ）中粗溶液にピペリジン（１８８μＬ、５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応溶液を濃縮し、粗物質を酸性化し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１５〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）によって精製して、生成物（３４.９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３３５.２２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９８】
ｄ）  シス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(ピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
シス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(ピペリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（７.６ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、１当量）、２−トリフルオロメチルベンジルアミン（４μＬ、０.０３ｍｍｏｌ、１.２５当量）およびＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.２当量）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。ＥＤＣＩ（６.６ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２〜３時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２８〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によって精製して最終生成物（８.０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４９２.３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９９】
化合物４９
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
【化１２１】
2010509233.tif 000122
適当な出発物質に替え、化合物４８について上記した一般的な方法を使用して化合物４９を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２００】
化合物５０
シス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(ピロリジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２２】
2010509233.tif 000123
適当な出発物質に替え、化合物４８について上記した一般的な方法を使用して化合物５０を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ４７８.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０１】
化合物５１
シス−４−(４−(ベンジルアミノ)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２３】
2010509233.tif 000124
適当な出発物質に替え、化合物４８について上記した一般的な方法を使用して化合物５１を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５１４.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０２】
化合物５２
シス−４−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２４】
2010509233.tif 000125
適当な出発物質に替え、化合物４８について上記した一般的な方法を使用して化合物５２を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０９.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０３】
化合物５３
シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２５】
2010509233.tif 000126
【０２０４】
ａ）  １−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)アゼパンの製造
塩化シアヌル（１４２ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。ヘキサメチレンイミン（８６.７μＬ、０.７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（０.７７ｍｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ２４７.１８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０５】
ｂ）  シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
粗１−(４,６−ジクロロ−１,３,５−トリアジン−２−イル)アゼパン（０.７７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍｌ）中溶液にシス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１１０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（１.５４ｍｌ、１.５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で５〜６時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。
【０２０６】
ｃ）  シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
粗シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（０.７７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２０ｍｌ）中溶液にメチルアミン（０.４ｍｌ、６当量）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該溶液を濃縮して、粗生成物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１５〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１７分）によってさらに精製して、生成物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３４９.３３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０７】
ｄ）  シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
シス−４−(４−(アゼパン−１−イル)−６−(メチルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（８.９６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液にＤＭＦ（０.２ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１０.８ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（１１.２μＬ、０.０６４ｍｍｏｌ、２.５当量）を添加した。ＤＭＦ（０.１ｍｌ）中の２−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン（５.９ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加した。該反応溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、それを水（２×１.５ｍｌ）でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によって精製して、最終生成物（約７.７ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５２２.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０８】
化合物５４
シス−４−(４−アミノ−６−(アゼパン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２６】
2010509233.tif 000127
【０２０９】
ａ）  シス−４−(４−アミノ−６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
０℃で、２−アミノ−４,６−ジクロロトリアジン（３０７ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、１当量）およびシス−４−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸（２６６.５ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４ｍｌ）中混合物に１Ｎ ＮａＯＨ（１.８６ｍｌ、１.８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。未溶解出発物質は、徐々に消失した。ＬＣＭＳ分析は、２−アミノ−４,６−ジクロロトリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ２７２.１４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１０】
ｂ）  シス−４−(４−アミノ−６−(アゼパン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
粗シス−４−(４−アミノ−６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（約０.４６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（５ｍｌ／１ｍｌ）中溶液にヘキサメチレンイミン（２４０μｌ、約５当量）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、１８分）によって精製して、生成物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３３５.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１１】
ｃ）  シス−４−(４−アミノ−６−(アゼパン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
シス−４−(４−アミノ−６−(アゼパン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１３.９ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液にＤＭＦ（０.２ｍｌ）中のＨＡＴＵ（１７.４ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、次いで、ＤＩＥＡ（１８.１ｕｌ、０.１０４ｍｍｏｌ、２.５当量）を添加した。ＤＭＦ（０.１ｍｌ）中の２−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン（９.５４ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加した。該反応溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、それを水（２×１.５ｍｌ）でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２５〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２０分）によって精製して、所望の生成物を得た（１２.２ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０８.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１２】
化合物５５
(１Ｓ,４Ｓ)−４−(４−アミノ−６−((Ｒ)−２−フェニルプロピルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２７】
2010509233.tif 000128
適当な出発物質に替え、化合物５３について上記した一般的な方法を使用して化合物５５を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５４４.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１３】
化合物５６
トランス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２８】
2010509233.tif 000129
【０２１４】
ａ）  ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−アミンの製造
塩化シアヌル（３.８６ｇ、２０.９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２００ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。メチルアミン水溶液（４０％（ｗ）、１.８３ｍｌ、２０.９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（２０.９ｍｌ、２０.９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。０℃にて、Ｎ−メチルピペラジン（２.３ｍｌ、２０.９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（４.２ｍｌ、０.２当量）を添加した。該溶液は透明になった。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液７０％Ｂ、溶媒Ｂは１％Ｅｔ3Ｎを含むＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨである）によってさらに精製して、生成物（１.８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｂｒ，４Ｈ）、２.９５＆２.９６（３Ｈ）、３.８６（ｂｒ，４Ｈ）、５.１＆５.７（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２１５】
ｂ）  トランス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−アミン（１００ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）中溶液にトランス−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸（４７２ｍｇ、３.３０ｍｍｏｌ、８当量）およびトリエチルアミン（０.４６ｍｌ、３.３０ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、２〜４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２５分）で精製して、生成物（１８.４ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３５０.１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１６】
ｃ）  トランス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
ＴＦＡ塩としてのトランス−４−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１８.４ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、１当量）、２−トリフルオロメチルベンジルアミン（１０.５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＤＭＡＰ（１.３ｍｇ、０.２６当量）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。ＥＤＣＩ（１２.７ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ、１.６５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、５〜４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２５分）によってさらに精製して、最終生成物（５.３３ｍｇ、２１.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.２１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１７】
化合物５７
３−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２９】
2010509233.tif 000130
【０２１８】
ａ）  ３−アミノ−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
３−(Ｂｏｃ−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、２.０５５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、７８１ｍｇ、２.０５５ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７１６ｍｌ、４.１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２−トリフルオロメチルベンジルアミン（３６０ｍｇ、２.０５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。精製化合物をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２０ｍｌ）で室温にて２時間処理し、次いで、溶媒を真空除去した。生成物（１０３ｍｇ、収率１２％）をそれ以上精製せずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ３０１.０６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１９】
ｂ）  ３−(４−(メチルアミノ)−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,３,５−トリアジン−２−アミン（３０.０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ塩としての３−アミノ−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド（１０３ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ、２.９５当量）のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１／１、２ｍｌ）中溶液のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９〜１０に調整した。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ８(２)、１００×２１ｍｍ、１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ、２５分）で精製して、最終化合物（０.９４ｍｇ、１.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０７.１７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２０】
【化１３０】
2010509233.tif 000131
スキームＢ１は、ある中間体１.１および１.２の製造のための一般的な反応スキームを示す。２,４,６−トリクロロピリミジン（商業的に入手可能）をアミンＨＮＲ５０ａＲ０６ａ（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）にてＴＨＦのような溶媒と共に０℃〜５０℃の温度で処理して、中間体１.１および１.２を得る。
【０２２１】
【化１３１】
2010509233.tif 000132
スキームＢ２は、２.５として上記されたある中間体の製造のための一般的な反応スキームを示す。溶媒（例えば、イソプロパノールおよび水）中にて中間体２.１（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造される）をＢＯＣ無水物および塩基（例えば、ＮａＯＨ）で処理して、中間体２.２を得る。溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて中間体２.２をアミン２.３およびカップリング試薬（例えば、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）試薬）および塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して、中間体２.４を得る。溶媒（例えば、塩化メチレン）中にて中間体２.４を酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理して、中間体２.５を得た。
【０２２２】
【化１３２】
2010509233.tif 000133
スキームＢ３は、式Ｉで示されるある化合物の製造のための一般的な反応スキームを示す。マイクロ波反応容器中にて８５℃〜２００℃の温度で、ＭｅＣＮおよび水のような溶媒中にて中間体３.１（中間体１.１として上記した）を中間体３.２（中間体２.５として上記した）およびＮａＯＨのような塩基で処理して中間体３.３を得る。マイクロ波反応容器中にて８５℃〜２００℃の温度で、中間体３.３を所望のアミンおよびＨＣｌのような酸で２−プロパノールのような溶媒と共に処理して、ＶがＮＲ５０ｂＲ６０ｂである化合物３.４を得る。
【０２２３】
【化１３３】
2010509233.tif 000134
スキームＢ４は、式Ｉで示されるある化合物の製造のための一般的な反応スキームを示す。マイクロ波反応容器中にて８５℃〜２００℃の温度で、ＭｅＣＮおよび水ような溶媒中にて中間体４.１（中間体１.２として上記した）を中間体４.２（中間体２.５として上記した）およびＮａＯＨのような塩基で処理して中間体４.３を得た。マイクロ波反応容器中にて８５℃〜２００℃の温度で、中間体４.３を所望のアミンおよびＨＣｌのような酸で２−プロパノールのような溶媒と共に処理して、ＶがＮＲ５０ｂＲ６０ｂである化合物４.４を得る。
【０２２４】
中間体１
シス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３４】
2010509233.tif 000135
【０２２５】
工程１：  シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸の製造
アルゴンを充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに磁気撹拌棒およびオイルバブラーを装着した。室温にて該フラスコにシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（９.２７ｇ、６４.７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（８３ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７０.６ｍＬ、７０.６ｍｍｏｌ）を供給した。固体がすべて溶解した後、ジ炭酸ビス(tert−ブチル)（１５.５４ｇ、７１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をその温度で２１時間維持した後、1Ｈ ＮＭＲにより、完了したと判定した。粗混合物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、該水性層に１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸１２.８５ｇ（５２.８ｍｍｏｌ、８２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２２６】
工程２：  ｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチルの製造
アルゴンを充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに磁気撹拌棒を装着した後、室温にてシス−４−(｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)シクロヘキサンカルボン酸（１５.５４ｇ、６３.９ｍｍｏｌ）、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン（８.９５ｍＬ、６３.９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。その後、トリエチルアミン（２６.７ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ試薬、２８.３ｇ、６３.９ｍｍｏｌ）の分離溶液を室温にて該混合物に供給した。反応物をその温度で２時間維持した後、ＬＣＭＳにより、完了したと判定した（Ｒｔ＝８.３４分、ｍ／ｅ ４０１ [Ｍ＋１]+）。飽和重炭酸ナトリウムおよび水を強く撹拌した５０／５０溶液（１.６Ｌ）中に粗混合物を注ぎ、所望の生成物の沈殿物をオフホワイト色の固体として得た。該固体を真空濾過によって回収し、２４時間真空乾燥させて、｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル２４.８８ｇ（６２.１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２７】
工程３：  シス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
磁気撹拌棒を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに｛シス−４−[(｛[２(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)カルボニル]シクロヘキシル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２４.８８ｇ、６２.１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を室温にて充填した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間維持した後、ＬＣＭＳにより、完了したと判定した（保持時間＝５.７１分、ｍ／ｅ ３０１ [Ｍ＋１]+）。ロータリー式蒸発によって揮発物質を除去し、粗油状物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物１８.３ｇ（６０.９ｍｍｏｌ、９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２８】
中間体２
２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミン
中間体３
４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
【化１３５】
2010509233.tif 000136
２,４,６−トリクロロピリミジン（０.５０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中０℃混合物にメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、３.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物質をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、排気した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配液）によって精製して、２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミン１８０ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ、３８％）および４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン１５０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。それぞれについて、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ １７８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２２９】
化合物５８
シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[(フェニルメチル)アミノ]−２−ピリミジニル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３６】
2010509233.tif 000137
【０２３０】
工程１：  シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−２−ピリミジニル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミン（３６０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）およびシス−４−アミノ−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド（中間体１）・トリフルオロ酢酸塩（８２９ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（１：１、５ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが１２になるまで添加した。該混合物に１７０℃で４時間マイクロ波照射し、その時、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、ワックス状の固体を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨの勾配液）によって精製して、無色のワックス状物質３００ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４２ [Ｍ＋Ｈ]+。２Ｄ ＮＭＲ分析によって位置化学を確認した。
【０２３１】
工程２：  シス−４−(｛４−(メチルアミノ)−６−[(フェニルメチル)アミノ]−２−ピリミジニル｝アミノ)−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミドの製造
シス−４−｛[４−クロロ−６−(メチルアミノ)−２−ピリミジニル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド（５０.０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５９.０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌを１滴添加した。該混合物に１７０℃で３時間マイクロ波照射し、その時、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。粗反応混合物を濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣ（勾配液；３０〜８０％ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））によって精製して、標記化合物（３０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３２】
化合物５９
シス−４−｛[４−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピリミジニル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３７】
2010509233.tif 000138
ベンジルアミンを適当な第一または第二アミンに替え、化合物５８について上記した一般的な方法を使用して化合物５９を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３３】
化合物６０
シス−４−[(４−(メチルアミノ)−６−｛[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ｝−２−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３８】
2010509233.tif 000139
ベンジルアミンを適当な第一または第二アミンに替え、化合物５８について上記した一般的な方法を使用して化合物６０を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３４】
化合物６１
シス−４−｛[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−６−(メチルアミノ)−２−ピリミジニル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３９】
2010509233.tif 000140
ベンジルアミンを適当な第一または第二アミンに替え、化合物５８について上記した一般的な方法を使用して化合物６１を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３５】
化合物６２
シス−４−｛[２−(メチルアミノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４−ピリミジニル]アミノ｝−Ｎ−｛[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４０】
2010509233.tif 000141
２,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミンを４,６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミンに替え、ベンジルアミンを適当な第一または第二アミンに替え、化合物５８について上記した一般的な方法を使用して化合物６２を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ ５０６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３６】
上記で使用する場合、「上記した一般的な方法を使用して」なる文言は、用いられる方法が引用された反応条件と同様であるが必ずしも同一というわけではない反応条件を使用することを示す。
【０２３７】
生物活性
本発明の化合物はｓＥＨ阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、高血圧症、およびｓＥＨ活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、ｍＥＨは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１００倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ｍＥＨに対するよりもｓＥＨに対するほうが１０００倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。
【０２３８】
本発明の化合物の生物活性は、ｓＥＨおよび／またはｍＥＨ阻害剤としての候補化合物の活性を判定するのに好適なアッセイ、ならびに好適な組織および／またはインビボモデルを使用して決定することができる。
【０２３９】
ｓＥＨ発現および精製
ＰＣＲプライマー５’ａａｔｃａｇｃｇａｔｃｇｃｃＡＴＧＡＣＧＣＴＧＣＧＣＧＣＧＧおよび３’ａｇａｔａｔｃｔａｇａｃｔｔ  ＣＴＡＣＡＴＣ  ＴＴＴＧＡＧＡＣＣを使用して、ｓＥＨ遺伝子を、ヒトｓＥＨのｃＤＮＡクローンを用いて開始するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に付す。該ＰＣＲ増幅ｓＥＨ ＤＮＡを、２つの親和性標識６ｘＨｉｓおよびストレプトアビジン結合ペプチド（ＭＤＥＫＴＴＧＷＲＧＧＨ  ＶＶＥＧＬＡＧＥＬＥＱＬＲＡＲＬＥＨＨＰＱＧＱＲＥＰ）（Keefe, A.D., et al., Protein Expr. Purif., 23, 440-446 (2001)）の配列を含有するｐｃＤＮＡ３.１哺乳動物発現ベクター（Invitrogen、Ｖ７９０−２０）のＡｓｉＳＩおよびＸｂａ Ｉ部位に挿入する。配列決定によってヒトｓＥＨ発現ベクターの配列が確認される。ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔ（Ｃａｔ．Ｎ １２１６２）を使用して、該プラスミドを精製する。
【０２４０】
ヒトｓＥＨタンパク質を生成するために、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Invitrogen、カタログ番号Ｋ９０００−０１）を使用して、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ２９３−Ｆ細胞中にｐｃＤＮＡ３.１−ｓＥＨプラスミドをトランスフェクトする。細胞を、１２０回転／分で一定に回転するＦｒｅｅＳｔｙｌｅTM ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ中にて３７℃で４８時間増殖させ、次いで、回収し、氷冷溶解バッファー（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＴＲＩＴＯＮ ＴＸ−１００、タンパク質阻害剤カクテル）中にて溶解させる。粗細胞抽出物を１３,０００ｇで２０分間遠心分離して、細胞残屑を除去する。ＵｌｔｒａＬｉｎｋ Ｉｍｍｏｂｉｌａｚｅｄ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｐｌｕｓ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Pierce、カタログ番号５３１１７）を充填したカラム上に上清を負荷する。ストレプトアビジンに対するＳＢＰ標識（ストレプトアビジン結合ペプチド）の親和性を用いて、タンパク質を精製する。結合ｓＥＨを有するカラムを洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３％Ｂｒｉｊ−３５、５ｍＭ ＢＭＥおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）で洗浄する。
【０２４１】
洗浄バッファー中２ｍＭビオチンを用いて精製タンパク質をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムから溶出させる。溶出フラクションを回収し、４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分離ゲル（Invitrogen、ＮＰＯ０３２２ ＢＯＸ）にて分析する。標準としてＢＳＡを使用し、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイ（Pierce、イリノイ州ロックフォード）を用いてタンパク質濃度を測定する。
精製タンパク質をアリコートに分け、−８０℃で保持する。
【０２４２】
ヒト組換え可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｈｓＥＨ）の加水分解活性を試験するアッセイ
非蛍光性ＥｎｚＣｈｅｋエポキシドヒドロラーゼ基質（Molecular Probes、カタログ番号Ｅ３３９５６）を使用して、本発明の化合物の生物活性を測定することができる。エポキシドヒドロラーゼの存在下で、非蛍光性ＥｎｚＣｈｅｋエポキシドヒドロラーゼ基質は、励起極大および発光極大がそれぞれ約３５０ｎｍおよび４５５ｎｍである鮮やかな青色の蛍光生成物を生成する。
【０２４３】
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８）を含有するアッセイバッファー中にてアッセイを行うことができる。アッセイにおける可溶性エポキシドヒドロラーゼ酵素（全長、上記のように製造される）の最終濃度は１０ｎＭである。
【０２４４】
化合物を１００％ＤＭＳＯに再懸濁し、次いで、アッセイバッファーで最終濃度の４倍に希釈する（０.８％ＤＭＳＯ）。ｈｓＥＨ酵素を、様々な化合物濃度に対して、室温で５分間振盪しながらインキュベートする。希釈したＥｎｚＣｈｅｋ基質（最終濃度１０ｕＭ）を添加することによって加水分解反応を開始する。反応は室温で行われ、３０分の間、３０秒ごとに測定値を記録する。蛍光は、３５０ｎＭの励起および４５５ｎＭの発光で測定される。
【０２４５】
化合物の活性は、式：  １００＊(１−(酵素＋阻害剤の勾配／酵素単独の勾配）を使用して阻害％として算出され、ＩＣ５０値（酵素活性を５０％まで遮断する阻害剤の濃度）として表される。
【０２４６】
インビトロ蛍光アッセイ
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）活性の阻害は、Wolf et al.（Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80）によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。ｓＥＨの存在下で、ＰＨＯＭＥ（(３−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−メチルエステル）をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う（生成物＝シアニドおよび６−メトキシ−２−ナフタルデヒド）。６−メトキシ−２−ナフタルデヒドの生成を３６０ｎｍの励起および４６５ｎｍの発光でモニターする。
【０２４７】
該アッセイは、所望の濃度の化合物２５〜１００ｎＬでプレスタンプした３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）に連続して酵素（５ｕＬ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の２００ｐＭ ｓＥＨ；添加後１０分間、環境プレインキュベーション）、次いで、ＰＨＯＭＥ基質（５ｕｌ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｕＭ ＰＨＯＭＥ基質）を添加することによってクエンチしたアッセイフォーマットにて使用される。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで、停止液（５ｕＬ；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.０）、０.０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０.００５％カゼイン（ｗ／ｖ）中の１０ｍＭ ＺｎＳＯ4）の添加によってクエンチする。毎添加後にマイクロプレートを５００ｒｐｍで３０秒間遠心分離する。３６０ｎｍ励起フィルター、４６５ｎｍ発光フィルター、および４００ｎｍ干渉フィルターを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダープラットフォーム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光を測定する。
【０２４８】
まず、ＤＭＳＯ原液中にて１０ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度にする。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、１１種類の濃度（例えば、５０μＭ〜０.８ｎＭ、または２５μＭ〜０.４２ｎＭ、または２.５μＭ〜４２ｐＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０２４９】
細胞ベースｓＥＨ阻害剤アッセイ
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な１４,１５−ＤＨＥＴイムノアッセイＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＨ１）を使用して、細胞ベースｓＥＨ阻害を測定する。
【０２５０】
・以下のとおり、ＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）をｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルスによって形質導入させてｓＥＨ発現を増大させる（他の細胞株が好適なこともある）：実験の１日前、２５ｃｍ2のフラスコ（Corning Incorporatedから、カタログ番号４３０６３９）中にて、１０％ウシ胎仔血清（SAFC Biosciencesから、カタログ番号１２１７６−１０００Ｍ）を含むが抗生物質を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｌ−グルタミンを含む、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.３０）を含む；Media Prep Labから）３ｍｌ中に１５０万個のＨＥＫ２９３細胞（ＢｉｏＣａｔ ＩＤ ８０５５６）を入れ、ｓＥＨ ＢａｃＭａｍウイルス３０μＬを添加する。細胞を静かに混合し、次いで、３７℃で５％ＣＯ2にて２４時間インキュベートする。
【０２５１】
・細胞をトリプシン処理してそれらを増殖フラスコから離し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep labから）５ｍＬに再懸濁する。Ｃｅｄｅｘ ＡＳ20（Innovatisから）を使用してカウントされる細胞密度は、約３×１０5細胞／ｍＬ（＝３００細胞／μＬ）である。
【０２５２】
・次いで、細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２で５.１細胞／μＬに希釈し、この細胞懸濁液の９８μＬ／ウェル（＝５００細胞／ウェル）をアッセイプレート（９６ウェル、透明なポリスチレン製、平底；Whatmanから、カタログ番号７７０１−１３５０）に移す。
【０２５３】
・次いで、アッセイプレート中にて該細胞に希釈した試験化合物２μＬを添加する。該反応プレートを静かに振盪し、室温で３０分間インキュベートし、その後、基質溶液１０μＬを添加する（基質溶液は、１４,１５−ＥＥＴ（Cayman Chemicalから、カタログ番号５０６５１）１.２４μＬをＤＭＥＭ／Ｆ１２（８.２４μＬ）で希釈することによって調製される）。次いで、該アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
【０２５４】
・１時間の反応後、反応混合物を試料希釈バッファーで３倍希釈し（例えば、反応混合物１１０μＬに２２０μＬを加え）、十分に混合し、５００ｒｐｍで５分間回転させる。
【０２５５】
・次いで、希釈した反応混合物１００μＬを反応プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移し、キットに添付された説明書に従ってＥＬＩＳＡを行う。
【０２５６】
・次いで、ＩＣ５０およびｐＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０は、１４,１５−ＤＨＥＴ濃度を使用して、または、阻害％［阻害％＝１００＊(１−(試料ＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)／(細胞５００個のＤＨＥＴ−細胞０個のＤＨＥＴ)］を使用して、直接算出することができる。
【０２５７】
・まず、ＤＭＳＯ原液中にて０.５ｍＭの濃度で化合物を調製し、次いで、必要に応じて希釈して所望のアッセイ濃度を達成する。阻害曲線のために、３倍段階希釈液を使用して化合物を希釈し、９種類の濃度（例えば、１０μＭ〜１.５ｎＭ）で試験する。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０２５８】
生物活性結果
本発明の化合物はすべて、ｓＥＨ阻害剤としての活性を有するものと考えられる。特定の化合物についてのアッセイが２回またはそれ以上行われた場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく：  試験した代表的な化合物の全てが、０.１〜２５,０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。
【０２５９】
使用方法
本発明の化合物は、ｓＥＨ酵素を阻害し、基礎症状がｓＥＨ関与に（少なくとも一部）起因する症状の治療において、または基礎症状がｓＥＨ関与に（一部であっても）起因しない場合でさえｓＥＨ阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全／損傷（心不全、腎不全、および肝不全を含む）、末梢血管疾患（虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、勃起機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害（例えば、網膜症）を含む）、アテローム血栓性障害（冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝障害（糖尿病を含む）、および炎症性障害（関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法に関する。
【０２６０】
本態性高血圧症は、一般に、腎機能障害、内皮機能障害、心筋機能障害、および勃起機能障害のような重大な末端臓器障害の発症に関与する。かかる症状は、全身動脈血圧の上昇により「二次的に」生じる。二次的症状は、根本（「第一」）原因の治療によって予防され得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる二次的症状を予防する方法に関する。
【０２６１】
加えて、ｓＥＨは、間接的に、ＥＥＴｓに対するその効果によって血小板機能の調節に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、罹患している心血管アテローム性動脈硬化性疾患の患者において心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象のリスクを減少させると考えられる。したがって、別の態様では、本発明は、最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定性狭心症、またはアテローム性動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中のようなアテローム血栓事象を予防する方法に関する。
【０２６２】
上記の治療方法および予防方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物の安全かつ有効な量を投与することを含む。
【０２６３】
本明細書で使用する場合、症状に関連する「治療」とは、（１）治療される症状または治療される症状の１種類もしくはそれ以上の生物学的現象の寛解または予防、(２）（ａ）治療される症状を引き起こすかまたは該症状の原因となる生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の点の干渉または（ｂ）治療される症状の１種類またはそれ以上の生物学的現象の干渉、または（３）治療される症状に伴う１種類またはそれ以上の症状または影響の軽減を意味する。
【０２６４】
上記で示す場合、症状の「治療」は、症状の予防を包含する。当業者には当然のことながら、「予防」は、絶対的な用語ではない。医学において、「予防」とは、症状またはその生物学的現象の可能性または重篤度を実質的に減少させるか、またはかかる症状またはその生物学的現象の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうものと解される。
【０２６５】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の医薬的に活性な剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療される症状の好ましい変更を有意に誘発するのに十分であるが重篤な副作用を回避できる程度に低い（妥当な利益／リスク比の）化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮）；選択された投与経路；治療される症状；治療される症状の重篤度；治療を受ける患者の年齢、サイズ、体重および健康状態；治療を受ける患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同類のファクターによって異なるが、それにもかかわらず、当業者によって決定され得る。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【０２６７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路によっても投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または輸液が挙げられる。吸入とは、口を介するか鼻道を介するかにかかわらず吸入されて患者の肺中に投与されることをいう。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳投与、膣内投与および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２６８】
本発明の化合物は、１回、または多数の投与が所定の期間に様々な時間間隔で施される投与計画に従って、投与され得る。例えば、投与は、１日１回、２回、３回または４回施され得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を永久に維持するために、施され得る。本発明の化合物に適切な投与計画は、当業者であれば決定することができる吸収、分布および半減期のような該化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、投与量および計画が施される期間を含む好適な投与計画は、本発明の化合物については、治療される症状、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の年齢および健康状態、治療を受ける患者の病歴、併用療法の性質、選択された特定の投与経路、所望の治療効果、および当業者の知識および専門的技術の範囲内の同類のファクターに依存する。好適な投与計画が、該投与計画に対する個々の患者の反応を鑑みて、または個々の患者が変更を必要とする場合には徐々に、調節を必要とするかもしれないことは、かかる当業者に理解されるであろう。一般的なガイダンスによって、各活性成分の１日経口投与量は、所定の効果のために使用される場合には、体重１ｋｇあたり約０.００１〜１０００ｍｇの範囲であろう。典型的な１日投与量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【０２６９】
また、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後にインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、該化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は、下記事象のうち１つまたはそれ以上を行うことができるようになる：（ａ）インビボで該化合物の発現を変えること；（ｂ）インビボで該化合物の作用期間を変えること；（ｃ）インビボで該化合物の輸送または分布を変えること；（ｄ）インビボで該化合物の溶解性を変えること；および（ｅ）該化合物によってもたらされる副作用または他の問題を回避すること。プロドラッグの製造に使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の変更を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むかかる変更は当業者に周知である。
【０２７０】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろうが、必ずではない。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２７１】
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装され得、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され得、次いで、例えば散剤、シロップ剤および注射液剤でもって患者に投与され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形で調製および包装され得、この場合、各々の物理的に個別のユニットは、本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０２７２】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含むことができる。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、２種類以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、実施態様によっては、本発明の医薬組成物は、１種類の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【０２７３】
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関与する医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合の本発明の化合物の効力を実質的に減少させるであろう相互作用および医薬上許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容できるものにするのに十分に高い純度のものでなければならない。。
【０２７４】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化されるであろう。例えば、投与剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および復元用散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤および液剤のような吸入に適したもの；（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したものが挙げられる。
【０２７５】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選ばれた特定の投与剤形によって異なるであろう。加えて、好適な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物において役割を果たすことが可能な特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与されるとある臓器または身体のある部分から別の臓器または身体の別の部分への本発明の化合物の運搬または輸送を促進することができるそれらの能力で選ばれ得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めることができるそれらの能力で選ばれ得る。
【０２７６】
適当な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことながら、ある種の医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがある。
【０２７７】
当業者は、本発明において使用するのに適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を選択することができる知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者に入手可能な多くのリソースがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０２７８】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して製造される。当該技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０２７９】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形に関する。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【国際調査報告】
2010509233.tif 000143