(57)【要約】  本発明は、代謝障害、特に２型真正糖尿病ならびに関連の障害の治療で有用である新規な化合物に関し、さらにはそのような化合物の製造方法およびその使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2010512334.tif 000221
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ａｒ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｒ７（Ｃ１〜５アルキル）ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、さらにはＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され；
Ａｌｋは、直接結合または１〜３炭素のアルキレンであり；
環ＡおよびＢは、独立して、
【化２】
2010512334.tif 000222
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素原子の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには−Ｃ１〜５アルコキシルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４はアルキルであって組み合わさって３〜７員環を形成しており；
環Ｃは、
【化３】
2010512334.tif 000223
であり；
Ｒ５は環水素の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル−Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ７は、        
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
フェニル、
フェニル（Ｃ１〜４アルキレン）、
３〜７環員のヘテロ環式基、さらには
３〜７環員のヘテロ環式基によって置換されたＣ１〜５アルキル
からなる群
（この群員は、場合により、１個以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルコキシル、５〜６員のヘテロアリール環、−ＮＲ８Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキルさらには３〜７員のヘテロ環式基からなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はアルキルであって一緒に組み合わさって、４〜７環原子を有し且つ場合により−Ｏ−、−ＮＨ−さらには−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）−から選択されるヘテロ基を含む環を形成しており（この４〜７環原子を有する環は場合によりオキソによって置換されている）；
Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ１〜５アルケニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには
Ａｒ
からなる群
（この群員は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員へテロアリール基である（これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、さらには−ＮＯ２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２−）ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３ＣＨ２）ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−）Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３−、ＣＨ３Ｓ−、ＣＦ３−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｂｒ−、Ｈ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、Ｈ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、（Ｒ）−ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、または（Ｓ）−ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ｎ＝０で、式ｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）で表されるものである、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、ｎ＝０で、式ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）またはｖｉｉ）で表されるものである、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｓ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｆ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＯＣＨ３）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝）（＝Ｎ−Ｏ−）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｏ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝Ｃ−）（−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（−ＣＨ＝）（＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝ＣＨ−Ｃ（Ｃｌ）＝）Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−Ｈまたは−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−）Ｃ−Ｈ、  Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｎ（−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９が、（ｉ）いずれも−ＣＨ３、（ｉｉ）いずれも−Ｈ、（ｉｉｉ）いずれも−ＣＨ２ＣＨ３、（ｉｖ）−Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であるか、または（ｖ）アルキルであって組み合わさって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１が、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｓ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＯＣＨ３）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝）（＝Ｎ−Ｏ−）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｏ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝Ｃ−）（−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−ＣＨ＝）（＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝ＣＨ−Ｃ（Ｃｌ）＝）Ｎ、−Ｃ（＝ＣＨ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝ＣＨ）Ｃ−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｓ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ＝）（−Ｓ−）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｎ＝Ｎ−）Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）が、
【化４】
2010512334.tif 000224
［式中、
Ｒ１は、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ａｒ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｒ７（Ｃ１〜５アルキル）ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＣ（Ｏ）−、さらにはＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
環Ｂは、
【化５】
2010512334.tif 000225
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素原子の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらにはＣ１〜５アルコキシルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル−Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ７は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
フェニル、
フェニル（Ｃ１〜４アルキレン）、
３〜７環員のヘテロ環式基、さらには
３〜７環員のヘテロ環式基によって置換されたＣ１〜５アルキル
からなる群
（この群員は、場合により、１個以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルコキシル、５〜６員のヘテロアリール環、−ＮＲ８Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキルさらには３〜７員のヘテロ環式基からなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はアルキルであって一緒に組み合わさって、４〜７環原子を有し且つ場合により−Ｏ−、−ＮＨ−、さらには−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）−から選択されるヘテロ基を含む環を形成しており（この４〜７環原子を有する環は場合によりオキソによって置換されている）；
Ｒ１０は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ１〜５アルケニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには
Ａｒ
からなる群
（この群員は場合によりハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から選択され；
Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、さらには−ＮＯ２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい］
である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂが、
【化６】
2010512334.tif 000226
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ｂが、
【化７】
2010512334.tif 000227
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが、
【化８】
2010512334.tif 000228
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）が、
【化９】
2010512334.tif 000229
［式中、
環Ｂは、
【化１０】
2010512334.tif 000230
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨ３、さらには−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
ｔは、１または２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、さらには−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはＡｒ＊［ここで、Ａｒ＊は、
【化１１】
2010512334.tif 000231
（ここで、
Ｒ１２は、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択される］
であり；
Ｒ７ａは、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１０は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ１〜５アルケニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには
Ａｒ
からなる群
（この群員は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、または−ＣＨ２Ａｒによってさらに置換されていてもよい）
から選択され；
Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基である（これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）］
である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が−ＣＨ３であり、立体中心(stereogenic)炭素の立体化学が（Ｓ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、
Ｃ１〜５アルキル、さらには
Ｃ３〜７シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｂが、
【化１２】
2010512334.tif 000232
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ｂが、
【化１３】
2010512334.tif 000233
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
１，１−ジメチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−エチル−２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン、
２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−５−プロピルピリミジン、
５−フルオロ−２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン、
３−クロロ−６−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリダジン、
４−クロロ−６−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルチオ）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（エチルオキシ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）チオ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルフィニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］ピペリジン、
Ｎ−シクロプロピル−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルカルボキサミド、
１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（アミノカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（４−モルホリニルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン、
１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−｛［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
４−｛［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾニトリル、
１−［（３−メチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
１−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝−  メチル）ピペリジン、
１−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン、
２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−ブロモ−２−［４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン、
１−メチルエチル４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−エチル−２−｛４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−エチル−２−｛４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メトキシ）エチル］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−（｛［１−（２−フラニルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（｛［１−（２−チエニルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）ピリジン、
５−（｛［１−（シクロブチルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−（｛［１−（３−メチル−２−ブテノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−（｛［１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、
５−（｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（｛１−［（２，５−ジメチル−３−フラニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−（｛［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝ピリジン、
１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［２−（メトキシ）−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド、
５−［（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
１，１−ジメチルエチル｛２−［（｛４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルイル｝スルホニル）アミノ］エチル｝カルバマート、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
（±）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
２−フルオロ−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン、
１−メチルエチル４−［（｛２−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛２−フルオロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
メチル３−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛２−（フルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
メチル｛４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝（オキソ）アセタート、
１−｛４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタノン、
（±）−フェニルメチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、
（±）−５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
２−フルオロエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−フルオロ−２−｛４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
５−フルオロ−２−｛４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
（±）−５−フルオロ−２−｛４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン、
（±）−２−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、
２−［（（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、
２−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
（±）−１，１−ジメチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピラジン、
（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピラジン、
１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］チオ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（Ｒ）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（Ｓ）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
（±）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
（Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
（Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
（Ｒ）−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン、
（Ｓ）−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン、
１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン、
５−［（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート、
５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、
５−［（｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン、
５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］、
２−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン、さらには
２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピリジン
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メトキシ）エチル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、
１−メチルエチル−４−｛［（６−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、
４−（｛［２−ヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート、さらには
１，１−ジメチルエチル４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
活性治療薬物質として使用するための、請求項１〜２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＧＰＲ１１９を通して介在される疾患および病態の治療で使用するための、請求項１〜２２に記載の化合物。
【請求項２５】
代謝の障害または病態の治療で使用するための、請求項１〜２２に記載の化合物。
【請求項２６】
疾患または病態が糖尿病である、請求項２４の化合物。
【請求項２７】
疾患または病態が肥満症である、請求項２４の化合物。
【請求項２８】
代謝の障害または病態の治療または予防で使用するための医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
障害または病態が糖尿病である、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
障害または病態が肥満症である、請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、代謝の障害または病態の治療方法。
【請求項３２】
請求項１〜２２の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２２の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項３４】
少なくとも１種の治療剤と組み合わせる請求項１〜２２の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真正糖尿病（１型及び２型）、肥満症、さらには関連の障害も含めた代謝障害の治療及び予防で有用である新規な化合物に関し、さらにはそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含有している医薬組成物、さらにはそのような化合物の治療薬としての使用も含む。
【背景技術】
【０００２】
真正糖尿病は、ヒトの健康に対して、かってないほどの脅威になっている。例えば、合衆国では、現在の推定では、約１６００万人が真正糖尿病に罹っているとされている。
【０００３】
インスリン依存型真正糖尿病（ＩＤＤＭ）とも呼ばれる１型糖尿病は、インスリン産生膵臓β−細胞の自己免疫破壊によって引き起こされ、そのため外生インスリンの定期的投与を必要とする。インスリン無しには、細胞は、エネルギーをつくり出すために必要とされる糖（グルコース）を吸収することができない。１型糖尿病の症状は、通常、小児期又は若年期に始まる。人々は、突然の高血糖の症状（高血糖症）から重篤な病態になるので、多くの場合、医学的救助を求める。
【０００４】
インスリン非依存型真正糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれる２型糖尿病は、血糖濃度を適切にコントロールすることができていないことで以ってその証拠とされる。２型糖尿病は、インスリン分泌における欠陥（つまりインスリン抵抗性）によって特徴づけされ得る。すなわち、２型糖尿病に罹っている人は、インスリンがあまりにも少ない、又はインスリンを効果的に使うことができないのである。インスリン抵抗性とは、内生インスリンに関して身体組織が適切に応答することができていないことを言う。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢、さらには長期間に亘っての高血糖を含めた複数の要因によって起こる。熟年又は成年発症型糖尿病とも呼ばれる２型糖尿病は、いずれの年齢においても起こり得るが、最も一般的には、成年期の間に明らかになる。とは言うものの、小児における２型糖尿病の発生数も、増加しつつある。
【０００５】
糖尿病では、血液及び尿中のグルコースの濃度が上がり、頻尿、喉の渇き、空腹感、さらには脂肪及びタンパク質の代謝に係わる問題を引き起こす。真正糖尿病は、治療されないままでいると、失明、腎不全、さらには心疾患も含めた、命を脅かす合併症を引き起こし得る。
【０００６】
２型糖尿病は、糖尿病症例のおよそ９０〜９５％を占め、毎年１９３，０００人のアメリカ人を死なせている。２型糖尿病は、すべての死の中で、七番目の死因である。西洋社会では、２型糖尿病は、現在、成人人口の６％を冒しており、全世界における発生数は、毎年６％で増えると予測されている。特定の個々人を２型糖尿病に罹りやすくし得るある種の遺伝特質が存在するが、現在のこの疾患の発生数の増加の背後にある推進力は、座ることが多くなったライフスタイル、食事、さらには今や先進国では一般的となった肥満である。２型糖尿病をもつ糖尿病患者の約８０％はかなり太りすぎである。上記したように、増加しつつある数の若者が、この病気に罹りつつある。２型糖尿病は、今や、２１世紀における、ヒトの健康に対する重大な脅威の１つとして、国際的に認識されている。
【０００７】
２型糖尿病は、現在、それぞれのレベルにおいて治療される。初期のレベルの治療法は、食事及び／又は運動を、単独でか又は治療剤との組み合わせで用いることによるものである。そのような薬剤としては、インスリンつまり血糖濃度を下げる医薬が挙げられ得る。２型糖尿病をもつ個々人の約４９％は経口薬物適用を必要とし、約４０％の個々人はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬物適用の組み合わせを必要とし、そして約１０％の個々人が食事と運動のみを用いていると思われる。
【０００８】
現在ある真正糖尿病の治療薬としては、インスリン；インスリン分泌促進薬（例えばスルホニルウレア剤で、これは膵臓β−細胞からのインスリン産生を増大させる）；グルコース低減エフェクター（例えばメトホルミン（metformin）で、これは肝臓からのグルコース産生を減少させる）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）活性化薬（例えばチアゾリジンジオン剤で、これはインスリンの作用を高める）；及び消化管のグルコース産生を妨害するα−グルコシダーゼ阻害薬；が挙げられる。しかしながら、低血糖症状の出現、体重の増加、経時的な治療応答能の喪失、胃腸の問題、さらには浮腫も含めた、現在利用可能な治療薬に伴う欠陥もある。
【０００９】
市場に新規な、より効果的な治療薬を持ち込まんがために研究が標的にしている分野がいくつかある。例えば、進行中の研究として、肝グルコース過剰産生を減らすことを探索する研究、細胞がグルコースを取り込むようにとインスリンがそのシグナルを細胞に伝達する経路を増強させる研究、膵臓β−細胞からのグルコース刺激インスリン分泌を増大させる研究、及び肥満ならびに脂肪の代謝と蓄積が関連する問題を標的とする研究が挙げられる。
【００１０】
１つの好ましい標的がＧＰＲ１１９である。ＧＰＲ１１９は、ロドプシンファミリーに属するＧ蛋白共役型受容体の一構成員である。「ＧＰＲ１１９」識別子のほかにも、限定するものではないが、ＲＵＰ  ３、Ｓｎｏｒｆ  ２５、１９  ＡＪ、ＧＰＲ  １１６（間違っていると考えられている）、ＡＸＯＲ  ２０、さらにはＰＳ１も含めて、いくつかの他の識別子も存在する。ＧＰＲ１１９は、ヒト胃腸領域及びヒト膵島に発現している。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰを刺激し、グルコース依存ＧＬＰ−１及びインスリンの分泌をもたらすことが実証されている。非特許文献１を参照されたい（ＧＰＲ１１９の背景技術を理解するという点で参照により本明細書に組み込む）。
【００１１】
２型糖尿病ではβ−細胞に対するＧＬＰ−１の作用は維持されているのに、ＧＬＰ−１の分泌そのものが低下している。より最近では、したがって、多くの研究は、ＧＬＰ−１に焦点が当てられてきている。グルコース依存インスリン分泌を刺激するというＧＬＰ−１の能力に加えて、限定するものではないが、食事のあとのホルモングルカゴンの放出の抑制、血流に栄養分が吸収される速度の低減、さらには食物の摂取の低減も含めたグルコース低下作用が研究により明らかにされている。ＧＬＰ−１を増加させる治療薬は、したがって、限定するものではないが、真正糖尿病（１型及び２型）、代謝症候群、肥満症、食欲抑制と飽満、体重減少、ストレス、炎症、心筋虚血／再灌流障害、アルツハイマー病、さらには中枢神経系の他の疾患も含めた、限定するものではないが、代謝障害、胃腸障害、炎症性疾患、さらには精神生理的、抑うつ的、ならびに神経精神的疾患を含めたさまざまな病態及び障害に対して使用され得ることが研究により示されている。
【００１２】
臨床治療での外生ＧＬＰ−１の使用は、しかしながら、それがプロテアーゼＤＰＰ−ＩＶによって急速に分解されるために著しく限定される。文献に報告されている開発中の２型糖尿病用ＧＬＰ−１模倣薬は多数あり、すべて、修飾されたペプチドであり、これらは、内生ＧＬＰ−１よりも長い半減期を見せる。例えば、商品名ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）で販売されている製品は、この新しい医薬の群に属する最初のＦＤＡ認可の薬剤である。これらの模倣薬は、しかしながら、注射を必要とする。ＧＬＰ−１の分泌を高めることができる経口医薬が望ましい。無傷のＧＬＰ−１の上昇をもたらす経口摂取可能なＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が、現在、利用可能になっており、例えば、商品名ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）で販売されているシタグリプチン（sitagliptin）である。それでもやはり、ＧＬＰ−１分泌を刺激し得る分子は、治療薬としての恩恵をもたらすと考えられる。Ｌ細胞への作用ならびにβ細胞への直接作用によってＧＬＰ−１分泌およびインスリン分泌のいずれをも刺激し得る分子は、２型糖尿病治療にとって、多くの約束を抱いていると考えられる。
【００１３】
本発明は、一部は、ＧＩＰ、ＧＬＰ−１、さらにはインスリンの上昇によってグルコース処理を増大させるＧＰＲ１１９のアゴニストを明らかにするものである。さらに、本発明の化合物のようなＧＰＲ１１９アゴニストは、グルコースとは独立してインクレチンを刺激し得ることが研究により示されている。ＧＩＰ及びＧＬＰ−１は、栄養分の摂取に応答して、それぞれ、腸内分泌Ｋ細胞及びＬ細胞から分泌される、インクレチンと呼ばれるペプチドであって、さまざまな生理作用をもっている。そのような生理作用は、過去２０年の間に多くの文献に記載されてきた。例えば、非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい（インクレチンの背景技術を理解するという点でそれぞれを参照により本明細書に組み込む）。さらに、ＧＬＰ−１分泌を調節している機序は依然としてはっきり分かっていないが、食事のあとの初期のＧＬＰ−１の急速な上昇は、ＧＩＰが関係している神経求心のホルモン刺激の結果であるようである。例えば、非特許文献５を参照されたい（そのように教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。さらには、ＧＬＰ−１のもっとあとの増加には、遠位小腸及び結腸での栄養分によるＬ−細胞の直接の活性化が関係しているようである。ＧＩＰ及びＧＬＰ−１は、血糖濃度の上昇に応答してインスリンを産生するという身体の能力の強力な刺激物質である。２型糖尿病では、患者のインスリン分泌を刺激する能力に関して、患者は、ＧＩＰに対しては応答能の低下を見せるがＧＬＰ−１に対しては見せない。このＧＩＰに対する応答能の低下の背後にある機序は依然としてはっきり分かっていない。というのは、２型糖尿病患者はＧＩＰのボーラス（瞬時）投与に対しては感受性を維持しているが連続輸液に対しては維持していないのである（非特許文献６）。さらに、ＧＩＰの長期作用性脂肪酸誘導体を用いた最近の研究により、１４日の治療のあとのｏｂ／ｏｂマウスで、グルコースの恒常性に対する有益な作用が明らかにされた（非特許文献７）。
【００１４】
ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、糖尿病ならびに関連の病態、特に２型糖尿病、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、高脂血症、高コレステロール血症、さらにはアテローム性動脈硬化症の治療薬としての価値があり得る。
【００１５】
４環を有する化合物１４５、化合物１５２、化合物１５３および化合物１６３を含めたピリダジンが特許文献１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，２３１，１８４号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751
【非特許文献２】Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8
【非特許文献３】Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85
【非特許文献４】Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117
【非特許文献５】J.N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233-240
【非特許文献６】Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224
【非特許文献７】Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
次の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2010512334.tif 000002
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ａｒ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｒ７（Ｃ１〜５アルキル）ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、さらにはＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され；
Ａｌｋは、直接結合または１〜３炭素のアルキレンであり；
環ＡおよびＢは、独立して、
【化２】
2010512334.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素原子の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには−Ｃ１〜５アルコキシルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４はアルキルであって組み合わさって３〜７員環を形成しており；
環Ｃは、
【化３】
2010512334.tif 000004
であり；
Ｒ５は環水素の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル−Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ７は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
フェニル、
フェニル（Ｃ１〜４アルキレン）、
３〜７環員のヘテロ環式基、さらには
３〜７環員のヘテロ環式基によって置換されたＣ１〜５アルキル
からなる群
（この群員は、場合により、１個以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルコキシル、５〜６員のヘテロアリール環、−ＮＲ８Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキルさらには３〜７員のヘテロ環式基からなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はアルキルであって一緒に組み合わさって、４〜７環原子を有し且つ場合により−Ｏ−、−ＮＨ−、さらには−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）−から選択されるヘテロ基を含む環を形成しており（この４〜７環原子を有する環は場合によりオキソによって置換されている）；
Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ１〜５アルケニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには
Ａｒ
からなる群
（この群員は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員へテロアリール基である（これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、さらには−ＮＯ２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）］
を提供する。
【００２０】
本発明の実施形態には、活性治療薬物質として使用するための本発明の化合物と本発明の化合物同士を含む医薬組成物も含まれる。
【００２１】
本発明の一態様は、ＧＰＲ１１９を通して介在される疾患および病態の治療（予防も含む）で使用するための本発明の化合物である。
【００２２】
本発明の一態様は、糖尿病および／または肥満症のような代謝障害または病態の治療（予防も含む）で使用するための本発明の化合物である。
【００２３】
本発明の一態様は、糖尿病および／または肥満症のような代謝障害または病態の治療（予防も含む）で使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２４】
本発明の一態様は、本発明の化合物を投与することを含む、糖尿病や肥満症のような代謝障害または病態の治療（予防も含む）方法である。
【００２５】
本発明の一実施形態は、本発明の化合物のようなＧＰＲ１１９アゴニストを投与することによってグルコース非依存ならびに依存式でＧＬＰ−１分泌を増大させる方法である。
【００２６】
本発明の一実施形態は、本発明の化合物のようなＧＰＲ１１９アゴニストを投与することによって食物の摂取を減らす方法である。
【００２７】
本発明には、本明細書に記載される特定の群ならびに好ましい群のあらゆる組み合わせが包含される。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
次の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
2010512334.tif 000005
【００２９】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ａｒ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｒ７（Ｃ１〜５アルキル）ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、さらにはＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され；
Ａｌｋは、直接結合または１〜３炭素のアルキレンであり；
環ＡおよびＢは、独立して、
【化５】
2010512334.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素原子の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキルさらには−Ｃ１〜５アルコキシルからなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４はアルキルであって組み合わさって３〜７員環を形成しており；
環Ｃは、
【化６】
2010512334.tif 000007
であり；
Ｒ５は環水素の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには３〜７員ヘテロ環式環によって置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から独立に選択され；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル−Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ７は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、
フェニル、
フェニル（Ｃ１〜４アルキレン）、
３〜７環員のヘテロ環式基、さらには
３〜７環員のヘテロ環式基によって置換されたＣ１〜５アルキル
からなる群
（この群員は、場合により、１個以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルコキシル、５〜６員のヘテロアリール環、−ＮＲ８Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキルさらには３〜７員のヘテロ環式基からなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はアルキルであって一緒に組み合わさって、４〜７環原子を有し且つ場合により−Ｏ−、−ＮＨ−さらには−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）−から選択されるヘテロ基を含む環を形成しており（この４〜７環原子を有する環は場合によりオキソによって置換されている）；
Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｃ１〜５アルキル、
Ｃ１〜５アルケニル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、さらには
Ａｒ
からなる群
（この群員は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい）
から独立に選択され；
Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員へテロアリール基である（これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９さらには−ＮＯ２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）］。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の一実施形態において、以下の式（Ｉａ）を有する化合物が提供される。
【化７】
2010512334.tif 000008
【００３１】
式（Ｉａ）においてはＲ１は、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ａｒ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｒ７（Ｃ１〜５アルキル）ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９ＮＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＮＨＣ（Ｏ）−、さらにはＲ８Ｒ９ＮＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００３２】
式（Ｉａ）においては、環Ｂは、
【化８】
2010512334.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３３】
式（Ｉａ）によれば、Ｒ２は水素原子の代わりの置換基であって、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ１〜５アルコキシルからなる群から独立に選択され；ｎは０、１、２である。
【００３４】
式（Ｉａ）のＲ３は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３５】
そして式（Ｉａ）のＲ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜５アルキル−Ａｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００３６】
式（Ｉａ）においては、Ｒ７は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４アルキレン）、３〜７環員のヘテロ環式基、さらには３〜７環員のヘテロ環式基によって置換されたＣ１〜５アルキルからなる群から独立に選択され、この群員は場合により１個以上のハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルコキシル、５〜６員のヘテロアリール環、−ＮＲ８Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい。
【００３７】
式（Ｉａ）においては、Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜５アルキルおよび３〜７員のヘテロ環式基からなる群から独立に選択されるか、または、Ｒ８およびＲ９はアルキルであって一緒に組み合わさって、４〜７環原子を有し且つ場合により−Ｏ−、−ＮＨ−、さらには−Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）−から選択されるヘテロ基を含む環を形成しており、この４〜７環原子を有する環は場合によりオキソによって置換されている。
【００３８】
式（Ｉａ）のＲ１０は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらにはＡｒからなる群から選択され、この群員は場合によりハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、−ＣＨ２Ａｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９によってさらに置換されていてもよい。また、式（Ｉａ）においてはＡｒはアリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９さらには−ＮＯ２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３９】
式（Ｉａ）の一実施形態においては、環Ｂは、
【化９】
2010512334.tif 000010
である。
【００４０】
式（Ｉａ）の別の実施形態においては環Ｂは、
【化１０】
2010512334.tif 000011
である。
【００４１】
式（Ｉａ）のなお別の実施形態においては環Ｂは、
【化１１】
2010512334.tif 000012
である。
【００４２】
本発明のもう１つの実施形態では以下の式（Ｉｂ）：
【化１２】
2010512334.tif 000013
に従う式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
式（Ｉｂ）においては、環Ｂは、
【化１３】
2010512334.tif 000014
からなる群から選択される。
【００４４】
式（Ｉｂ）においては、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨ３、さらには−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４５】
式（Ｉｂ）においては、ｔは、１または２である。
【００４６】
式（Ｉｂ）のＲ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、さらには−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４７】
式（Ｉｂ）においては、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、またはＡｒ＊（ここで、Ａｒ＊は、
【化１４】
2010512334.tif 000015
【００４８】
［式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ１３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される］
からなる群から選択される）
である。
【００４９】
式（Ｉｂ）においては、Ｒ７ａは、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００５０】
また式（Ｉｂ）におけるＲ１０は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、さらにはＡｒからなる群から選択され、この群員は場合によりハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシル、−Ａｒ、または−ＣＨ２Ａｒによってさらに置換されていてもよい。
【００５１】
さらには、式（Ｉｂ）においては、  Ａｒは、アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、これは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜５アルキル、さらにはＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
式（Ｉｂ）の一実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。式（Ｉｂ）の好ましい実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３であり、立体中心(stereogenic)炭素の立体化学は（Ｓ）である。
【００５３】
式（Ｉｂ）の一実施形態では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜５アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される。
【００５４】
式（Ｉｂ）の一実施形態では、環Ｂは、
【化１５】
2010512334.tif 000016
である。
【００５５】
さらには、式（Ｉｂ）の別の実施形態では、環Ｂは、
【化１６】
2010512334.tif 000017
である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、当業者が知っている又解っている用語で記載される。言及内容が分かり易いように以下に一部の用語が定義される。一部の用語が定義されるという事実は、しかしながら、定義される用語は通常の意味とは一致しない使い方で使われる、つまり、言い換えると、定義されていない用語は不定であるあるいは通常の認められている意味では使われないということを意味すると、とるべきでない。むしろ、本明細書で使われている用語は、すべて、当業者が本発明の範囲を解ることができるように本発明を記載していると考える。以下の定義は、定義される用語を明確なものにしようとするものであり、それらを限定しようとするものではない。
【００５７】
「アルキル」とは、例えば約１〜１２炭素原子の、一価直鎖または分枝鎖炭化水素部分構造を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびｎ−ペンチルが含まれる。
【００５８】
基中にある原子（例えば炭素原子）の具体的な数は、例えば、表現式「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」によって表されることになり、これは、指定された数の炭素原子を含んでいるアルキル基を意味する。
【００５９】
「アルケニル」とは、１つ以上の炭素・炭素二重結合を含む、例えば約１〜１２炭素の、一価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素部分構造を言い、例えばビニル、アリルである。
【００６０】
「アルキレン」とは、例えば約１〜１０炭素原子の、二価直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素部分構造を言い、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、さらにはｎ−ブチレンが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、例えば約１〜１２炭素の、一価脂肪族環状炭化水素環部分構造を言い、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、さらにはシクロヘプチルが含まれる。用語「シクロアルキル」には、シクロアルキル環（例えばシクロペンチル環）が芳香族環（本明細書ではアリール環）（例えばベンゼン環）と縮合して、インダンのような基を形成している縮合環系も含まれる。
【００６２】
「ヘテロ環式」とは、芳香族であってよい、不飽和を有していなくてよい、あるいは一以上の不飽和度を含んでいてもよい、Ｎ、Ｏ、および／またはＳ（Ｎ−酸化物、イオウ酸化物、さらには二酸化物も含まれる）を含めた１個以上のヘテロ原子を含む、例えば約３〜１２員の一価単環式または多環式環系を言う。そのような環は、１個以上の別のヘテロ環式環（複数も可）またはシクロアルキル環（複数も可）に縮合していてもよい。そのような縮合環系としては、飽和へテロ環式環（例えばピロリジン環）が芳香族環（例えばベンゼン環）と縮合してインドリンのような基を形成しているものも含まれる。ヘテロ環式基の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン，１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、さらにはテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００６３】
「アリール」とは、例えば約６〜１４炭素の、一価ベンゼン環または縮合ベンゼン環系（例えばアントラセン環系、フェナントレン環系、またはナフタレン環系）を言い、フェニル、２−ナフチルおよび１−ナフチルが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、１個以上のＮ、Ｓ、および／またはＯ原子（Ｎ−酸化物、イオウ酸化物、さらには二酸化物も含めて）を含む、例えば５〜７員の一価芳香族単環式環（または２つの芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系）を言い、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００６５】
「アルコキシ」および「アルコキシル」とは、一価の基−Ｏ−アルキルを言う。
【００６６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素や、ヨウ素を言う。
【００６７】
本発明の特別の態様として、Ａｒはピリダジン以外である、特にＲ６は、ピリダジンの３位を介して環Ｃの窒素に結合しているピリダジンではないという但し書きが付く、あるいはＡｒは、Ａｌｋが直接結合であって、Ｒ１がハロゲン、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−またはＲ７Ｃ（Ｏ）−である場合のようなピリダジンではないという但し書きが付く、先に定義した式（Ｉ）が挙げられる。
【００６８】
Ｒ１は、特に、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２−）ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３ＣＨ２）ＮＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）ＣＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−）Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３−、ＣＨ３Ｓ−、ＣＦ３−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ（−ＣＨ２ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２−、Ｂｒ−、Ｈ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、Ｈ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、（Ｒ）−ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、または（Ｓ）−ＣＨ３Ｓ（Ｏ）であってよい。
【００６９】
環Ａおよび環Ｂは、特に、式ｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）で表されるものであってよく；また環Ｂは、特に、式ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）またはｖｉｉ）で表されるものであってよい（すべて、ｎ＝０で）。式（Ｉ）の化合物中での環Ａ、ＢおよびＣの結合は本明細書の各式中に図示されているとおりであり、特に環Ｃは、ｖｉｉｉ）の窒素がＲ６の空き原子価に直接結合されて結合している。
【００７０】
Ｒ２は、特に、ｎが、特に、０、１または２である−Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＯＨであってよい。
【００７１】
Ｒ６は、特に、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｓ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｆ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＯＣＨ３）−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝）（＝Ｎ−Ｏ−）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｏ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝Ｃ−）（−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（−ＣＨ＝）（＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝ＣＨ−Ｃ（Ｃｌ）＝）Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ））ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆであってよい。
【００７２】
Ｒ７は、特に、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｎ（−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｎ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であってよい。
【００７３】
Ｒ８およびＲ９は、特に、いずれも−ＣＨ３、いずれも−Ｈ、いずれも−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であってよく、あるいはアルキルであって組み合わさって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成していてもよい。
【００７４】
Ｒ１０およびＲ１１は、特に、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ３であってよい。
【００７５】
Ａｒは、特に、１または２個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｆ、−ＯＣＨ３または−Ｂｒによって置換されたフェニルであってよく、あるいは、Ａｒは、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−Ｃ１〜５アルキルであってよい。Ａｒは、より詳細には、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−ＣＨ＝）Ｃ−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｓ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｆ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｃｌ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｃ（Ｆ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝Ｃ（ＯＣＨ３）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝Ｃ（Ｂｒ）−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｂｒ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−ＣＨ＝ＣＨ−）Ｃ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（−Ｎ＝）（＝Ｎ−Ｏ−）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（−ＣＨ＝ＣＨ−）（＝Ｎ−Ｎ＝）Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｏ−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝Ｃ−）（−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−ＣＨ＝）（＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ（−Ｎ＝ＣＨ−）（＝ＣＨ−Ｃ（Ｃｌ）＝）Ｎ、−Ｃ（＝ＣＨ−）（−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−）Ｃ−Ｈ、−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ＝）（−Ｎ＝ＣＨ）Ｃ−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｓ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ＝）（−Ｓ−）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（＝Ｎ−）（−Ｎ＝Ｎ−）Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２であってよい。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は２つ以上の形態に結晶化し得（多形と呼ばれる特性）、そしてそのような多形形態（「多形体」）も本発明の化合物の範囲内にある。多形は、一般に、温度、圧力、又はその両者における変化への応答として起こり得、また、結晶化工程における変動からも起こり得る。多形体は、ｘ−線回折パターン、溶解度、さらには融点のような各種の物理特性によって区別され得る。
【００７７】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、キラル炭素、スルホキシドイオウまたは二重結合をもっていることによってのような立体異性体として存在することができ得、それによって本化合物は、ＲもしくはＳエナンチオマーまたはＥもしくはＺ異性体として存在し得る。本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物のそのような個々の異性体、ラセミ体、精製されたエナンチオマー、さらにはエナンチオマー的に濃縮された混合物のすべてが包含される。
【００７８】
典型的には、しかし絶対的にではないが、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。用語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩とは、本発明の化合物の毒性のない塩を言う。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれ得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアラサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サルチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、さらには吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製では有用であり得、これらも、本発明のさらなる態様を形成するものとみなされるべきである。
【００７９】
図示されている式で表される化合物の溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる化合物である。「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、又はその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）と溶媒とによって形成される可変化学量論量の複合体を言う。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。好ましくは、用いる溶媒は、水、エタノール、さらには酢酸のような薬学的に許容される溶媒である。
【００８０】
「生理学的に機能する誘導体」とは、哺乳動物に投与したときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）生ずることができる、本発明の化合物の薬学的に許容されるあらゆる誘導体を言う。そのような誘導体（例えば、エステル、アミド）は、不要な実験をするまでもなく、当業者には明らかなものである。Ｂｕｒｇｅｒの「Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice」の教示が参照され得る（これは、生理学的に機能する誘導体を教示しているという点で参照により本明細書に組み込む）。
【００８１】
「有効量」とは、例えば、研究者又は臨床医が求めている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すであろう薬物又は薬剤の量を意味する。
【００８２】
「治療有効量」とは、そのような量を与えられていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害、又は副作用の治療、治癒、予防、又は回復の改善、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語には、その範囲内に、通常の生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。治療で使用するためには、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体の治療有効量は、そのままの化学物質として投与してもよい。加えて、本活性成分は、医薬組成物としても提供され得る。
【００８３】
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体の有効量と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり且つその医薬組成物の受用者には有害でないという意味において、許容されるものでなければならない。
【００８４】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法が提供される。
【００８５】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因によって左右されるものである。受容者の種、年齢、さらには体重、治療を必要としているその正確な病態とその重症度、製剤の特質、さらには投与の経路は、すべて、考慮されるべき因子である。治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医の判断によるべきである。糖尿病及び肥満症のような代謝障害を患っているヒトまたは他の哺乳動物を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／受容者（哺乳動物）ｋｇ体重の範囲にあるべきである。より一般的には、有効量は、１日あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあるべきである。つまり、７０ｋｇ成体哺乳動物には、１日あたりの実際の量は、一般には、７〜７００ｍｇとなるだろう。この量は、１日あたり１回の用量で、あるいは、一日としての全体用量が同じとなるような、１日あたりいくつかの（例えば、２、３、４、５、又はそれ以上の）小分け用量で与えられ得る。塩、溶媒和物、又はそれらの生理学的に機能する誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比例として決定することができる。本明細書に言及されている他の病態の治療ならびに予防にも、同じような投与量が適切であるはずである。
【００８６】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含んでいる単位用量形態で提供され得る。そのような単位体は、非限定的な例として、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物を含み得るが、治療を受けている病態、投与の経路、さらには患者の年齢、体重、さらには健康状態によっても左右される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の一日あたりの用量もしくは小分け用量を含んでいるものである。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製され得る。
【００８７】
医薬製剤は、いずれの適している経路による投与用にも、例えば経口（経頬や舌下も含めて）、経直腸、経鼻、局所（経頬、舌下又は経皮も含めて）、経膣、又は非経口（皮下、筋内、静脈内あるいは皮内も含めて）経路による投与用にも適合化され得る。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても調製され得、例えば活性成分と担体又は賦形剤とを集合状態にもってくることによって調製され得る。
【００８８】
経口投与用に適合化された医薬製剤は、カプセル剤又はタブレット剤のような独立単位体；散剤又は顆粒剤；溶液剤又は懸濁液剤（それぞれ水性又は非水性液体を用いて）；可食フォーム剤又はホィップ剤；あるいは水中油型液体エマルジョン剤又は油中水型液体エマルジョン剤；として提供され得る。例えば、タブレット又はカプセルの形態での経口投与用には、活性薬物成分は、エタノール、グリセロールまたは水のような経口用の、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせられ得る。一般には、散剤は、化合物を適している微細な大きさに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトールのような可食炭水化物のような適している医薬用担体と混合することによって調製される。矯味矯臭剤、安定化剤、分散化剤、さらには着色剤が入っていてもよい。
【００８９】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液の混合物を調製し、ゼラチンまたはなんらかの他の適しているシェル材でカプセル化することによって製造される。カプセル化の前に、混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、あるいは固体ポリエチレングリコールのような滑択剤および潤滑剤を加えることができる。カプセル剤が摂取された場合のその医薬のアベイラビリティを良くするために、カンテン、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。混合物には、適しているバインダー、潤滑剤、崩壊剤、さらには着色剤も組み込むことができる。バインダーの例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然の糖類、コーンスイートナー、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。この投与剤形に有用な潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイトおよびキサンタンガムが挙げられる。
【００９０】
タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、そしてタブレットにプレス加工することによって製剤化される。粉末混合物は、上述したように、適切に粉砕された化合物を、希釈剤又は基剤と一緒に混合することによって調製され得る。場合により加える成分としては、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶液遅流化剤、四級塩のような再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムのような吸収剤が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、あるいはセルロース又は高分子物質の溶液のようなバインダーで湿式造粒され得、そうしてスクリーンに強制通過され得る。細粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として細粒に砕かれた不完全成形スラグが得られる。細粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラルオイルを加えることによって潤滑化され得る。潤滑化された混合物はこのあとタブレットに圧縮成形される。本発明の化合物は、易流動性不活性担体と組み合わせて、細粒化又はスラグ化工程に通すことなく直接タブレットに圧縮成形もされ得る。シェラックのシールコート、糖又は高分子物質のコーティング、さらにはワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明の保護コーティングを設けることもできる。これらのコーティングには、異なる単位投与体を区別するために、染料を加えることもできる。
【００９１】
溶液剤、シロップ剤、さらにはエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含むように投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解させることによって調製され得、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることによって調製される。懸濁液剤は、一般には、化合物を無毒のビヒクル中に分散させることによって製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤；安定化剤；ペパーミントオイルのような矯味矯臭添加剤や、天然のスイートナー、サッカリン、あるいは他の人工のスイートナーも加えることができる。
【００９２】
経口投与用の投与単位製剤は、適している場合は、マイクロカプセル化され得る。製剤は、また、例えば、コーティングすることによって、あるいは粒子状物質をポリマーまたはワックスに包埋することによってのように、その放出を遅延又は持続させるようにも調製され得る。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、また、小単層ベシクル（small unilamellar vesicles）、大単層ベシクル（large unilamellar vesicles）、さらには多重層ベシクル（multilamellar vesicles）のようなリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、あるいはホスファチジルコリンのような各種のリン脂質から形成され得る。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体は、モノクローナル抗体を、化合物分子がカップリングされている個々の担体として用いることによっても送達され得る。
【００９５】
化合物は、標的可能薬物担体としての可溶ポリマーともカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基置換ポリエチレンオキサイドポリリシンを挙げることができる。さらには、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、さらにはヒドロゲル交差結合型つまり両親媒性ブロックコポリマーにもカップリングされ得る。
【００９６】
経皮投与用に適合化された医薬製剤は、長期間のあいだ受用者の表皮と密に接触して残ることが意図された個別のパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、パッチから、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているイオン浸透法によって送達され得る。
【００９７】
局所投与用に適合化された医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又はオイル剤として製剤化され得る。
【００９８】
眼や他の外部組織（例えば、口、皮膚）の治療には、製剤は局所軟膏剤又はクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に製剤化される場合は、活性成分は、パラフィン系か水混和性の軟膏基剤と一緒にして用いられ得る。別の形態として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤中に製剤化され得る。
【００９９】
眼への局所投与用に適合化された医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、ここでは活性成分は適している担体（特に水性溶媒）に溶解又は懸濁される。
【０１００】
口内での局所投与用に適合化された医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤、さらにはマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【０１０１】
担体が固体である、経鼻投与用に適合化された医薬製剤としては、粒子径が例えば２０〜５００ミクロンにある粗粉末剤が挙げられる。この粉末剤は、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻の下近くに保持された粉末の容器から、鼻道を経て、急速に吸い込むことによって投与される。担体が液体である、鼻内スプレー剤又は点鼻剤として投与するのに適している製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【０１０２】
吸入による投与用に適合化された医薬製剤としては微細粒子のダスト剤又はミスト剤が挙げられ、これは各種タイプの計量式加圧型エアロゾル器、ネブライザー器、あるいは吹き入れ器によって発生させられ得る。
【０１０３】
直腸投与用に適合化された医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供され得る。
【０１０４】
膣内投与用に適合化された医薬製剤は、膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供され得る。
【０１０５】
非経口投与用に適合化された医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、さらには製剤を対象の受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射溶液剤；さらには懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液剤；が挙げられる。この製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプルやバイアルに入れて提供され得、さらには使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。滅菌粉末剤、顆粒剤、さらにはタブレット剤からは即席の注射溶液剤及び懸濁液剤が調製され得る。
【０１０６】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、さらにはこれらの生理学的に機能する誘導体は、単独で、又は他の治療薬との組み合わせで用いられ得る。式（Ｉ）の化合物（複数も可）と他の医薬活性剤（複数も可）とは、一緒に、又は別々に投与され得、別々に投与される場合は、投与は、同時に、又は任意の順序で順次に行われ得る。式（Ｉ）の化合物（複数も可）と他の医薬活性剤（複数も可）の量、及びその投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせの治療効果が達成されるように選択されるものである。式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、もしくはそれらの生理学的に機能する誘導体と他の治療剤との組み合わせでの投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は（２）それぞれが各化合物の一方を含む別々の医薬組成物、に入れて同時に投与することによる組み合わせであってよい。あるいは、組み合わせは、一方の治療剤が最初に投与され、他方がその次に投与される、又はその逆で投与される順次的な方式で別々に投与してもよい。そのような順次的な投与は、時間的に近いものであってよいし、また時間的に離れたものであってもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、さまざまな障害及び病態の治療で使用され得る。それゆえ、本発明の化合物は、そのような障害又は病態の治療又は予防に有用なさまざまな他の治療剤との組み合わせでも用いられ得る。本発明の化合物は、食事、運動、インスリン、インスリン感受性向上薬、グルコース吸収阻害薬、ビグアニド剤、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン又はインスリン類似化合物、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＡＸＯＲ  １０９アゴニスト、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝グルコース新生阻害薬、Ｄ−キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類似体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、タンパク質キナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、リピドペルオキシダーゼ阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、表皮増殖因子、神経増殖因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモール（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）、Ｙ−１２８、下痢止め剤、下剤、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬、フィブリン酸誘導体、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、プロブコール（probcol）、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、低密度リポタンパク質受容体増強剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、食欲抑制剤、アンギオテンシン−転換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、エンドセリン−転換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿剤、カルシウムアンタゴニスト、血管拡張型血圧降下剤、交感神経抑制剤、中枢作用型血圧降下剤、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板剤、尿酸合成阻害剤、尿酸排泄剤、さらには尿アルカリ化剤との組み合わせで用いられ得る。
【０１０８】
以下に例示的な化合物が記載されるが、本発明の範囲内にある組み合わせは、この特定の記載によって限定されるべきでない。むしろ、当業者の理解し得る範囲内にあるあらゆる組み合わせが想到される。加えて、この例示的な化合物のリストには、遊離の化合物、ならびに塩、溶媒和物、さらには生理学的に機能する誘導体も含まれる。
【０１０９】
インスリン感受性増強剤としては：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（isaglitazone）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン（ciglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、さらにはＮＩＰ−２２１のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアゴニスト；ＧＷ−９５７８及びＢＭ−１７０７４４のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−αアゴニスト；ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、さらにはＤＲＦ−ＭＤＸ８のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α／γアゴニスト；ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４およびベキサロテン（bexarotene）などのレチノイドＸ受容体アゴニスト；さらにはレグリキサン（reglixane）、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０およびＧＷ−５０１５１６などの他のインスリン感受性増強剤が例示される。インスリン感受性増強剤は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、末梢組織におけるインスリンシグナル伝達の乱れを改善し、血液から組織へのグルコース取り込みを増やして血糖濃度の低下をもたらすと考えられている。
【０１１０】
グルコース吸収阻害薬としては、例えば、アカルボス（acarbose）、ボグリボス（voglibose）、ミグリトール（miglitol）、ＣＫＤ−７１１、エミグリタート（emiglitate）、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボス（camiglibose）およびＭＤＬ−７３９４５などのα−グルコシダーゼ阻害薬；さらにはＡＺＭ−１２７などのα−アミラーゼ阻害薬が例示される。グルコース吸収阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、食物中に含まれる炭水化物の胃腸酵素による消化を阻害し、そうして身体へのグルコースの吸収を抑制及び／又は遅延すると考えられている。
【０１１１】
ビグアニド剤としては、フェンホルミン（phenformin）、ブホルミン（buformin）、メトホルミン（metformin）、あるいはそれらの類似体が例示される。ビグアニド剤は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、肝グルコース新生に対する阻害作用によって血糖濃度を下げ、各組織における嫌気解糖に対する作用を亢進させ、又は末梢組織におけるインスリン抵抗性に対する作用を高めると考えられている。
【０１１２】
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド（tolbutamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、トラザミド（tolazamide）、アセトヘキサミド（acetohexamide）、グリクロピラミド（glyclopyramide）、グリブリド（glyburide）（グリベンクラミド（glibenclamide））、グリクラジド（gliclazide）、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド（carbutamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリピジド（glipizide）、グリキドン（gliquidone）、グリソキサピド（glisoxapide）、グリブチアゾール（glybuthiazol）、グリブゾール（glybuzole）、グリヘキサミド（glyhexamide）、ソディウムグリミジン（sodium glymidine）、グリピナミド（glypinamide）、フェンブタミド（phenbutamide）、トルシクラミド（tolcyclamide）、グリメピリド（glimepiride）、ナテグリニド（nateglinide）、ミチグリニドカルシウムヒドラート（mitiglinide calcium hydrate）、レパグリニド（repaglinide）などが例示される。ほかにも、インスリン分泌促進薬としては、ＲＯ−２８−１６７５のようなグルコキナーゼアクチベーターも挙げられる。インスリン分泌促進薬は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。そのような化合物は、膵臓β−細胞に作用して、そのインスリン分泌を増大させることによって血糖を下げると考えられている。
【０１１３】
ＳＧＬＴ２阻害薬としては、日本特許公報の特公平１０−２３７０８９号公報及び特開２００１−２８８１７８号公報、さらには国際公開第０１／１６１４７号パンフレット、国際公開第０１／２７１２８号パンフレット、国際公開第０１／６８６６０号パンフレット、国際公開第０１／７４８３４号パンフレット、国際公開第０１／７４８３５号パンフレット、国際公開第０２／２８８７２号パンフレット、国際公開第０２／３６６０２号パンフレット、国際公開第０２／４４１９２号パンフレット、国際公開第０２／５３５７３号パンフレット、及び国際公開第０３／９９８３６号パンフレットに記載されている化合物が例示される。ほかにも、ダパグリフロジン（dapagliflozin）、ＧＷ８６９６８２、及び／又はＧＳＫ１８９０７５として識別されている阻害物質も同じく例示される。ＳＧＬＴ２阻害薬は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病、耐糖能障害、肥満症又は高インスリン血症に対して使用され得る。そのような化合物は、腎臓の近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害することによって血糖濃度を下げると考えられている。
【０１１４】
インスリン又はインスリン類似化合物としては、ヒトインスリン、動物由来インスリン、ヒト又は動物由来インスリン類似化合物などが例示される。このような調製物は、糖尿病、耐糖能障害又は糖尿病性合併症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【０１１５】
ＴＧＲ５、ＢＧ３７、Ｍ−ＢＡＲ、又はｈＧＰＣＲ１９とも呼ばれるＡＸＯＲ  １０９は、主として単球／大食細胞、肺、脾臓、さらには腸管に発現している胆汁酸Ｇ蛋白共役型受容体である。ＡＸＯＲ１０９アゴニストは、真正糖尿病、ストレス、肥満、食欲抑制と飽満、アルツハイマー病、炎症、さらには中枢神経系の疾患に対して使用され得る。ＡＸＯＲ１０９アゴニストは、腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の放出を刺激することによって血糖濃度をモジュレートすると考えられている。
【０１１６】
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７などが例示され；インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３などが例示され；トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７などが例示され；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ビルダグリプチン（vildagliptin）、シチグリプチン（sitigliptin）、デナグリプチン（denagliptin）、サキサグリプチン（saxagliptin）、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８などが例示され；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６などが例示され；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６などが例示され；フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７などが例示され；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５などが例示され；肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９などが例示され；グルカゴン様ペプチド−１類似体としては、エキセンジン-4（exendin-4）、ＣＪＣ−１１３１などが例示され；グルカゴン様ペプチド１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２などが例示され；さらにはアミリン、アミリン類似体又はアミリンアゴニストとしては、プラムリンチドアセタート（pramlintide acetate）などが例示される。これらの薬物、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−キロインシトール剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬およびグルカゴン様ペプチド−１は、糖尿病、耐糖能障害、糖尿病性合併症又は高インスリン血症に対して使用され得、そしてより好ましくは糖尿病又は耐糖能障害に対して使用され得る。
【０１１７】
アルドースレダクターゼ阻害薬としては、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット（tolrestat）、エパルレスタット（epalrestat）、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット（fidarestat）、ソルビニル（sorbinil）、ポナルレスタット（ponalrestat）、リサレスタット（risarestat）、ゼナレスタット（zenarestat）、ミナルレスタット（minalrestat）、メトソルビニル（methosorbinil）、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（imirestat）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット（zopolrestat）、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（lindolrestat）などが例示される。アルドースレダクターゼ阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、アルドースレダクターゼを阻害し、糖尿病性合併症の組織では持続的高血糖状態にある亢進されたポリオール経路におけるソルビトールの過剰細胞内蓄積を減少させると考えられている。
【０１１８】
後期糖化反応生成物生成阻害薬としては、ピリドキサミン（pyridoxamine）、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジンヒドロクロリド（pimagedine hydrochloride）などが例示される。後期糖化反応生成物生成阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病の持続的高血糖状態では亢進されている後期糖化反応生成物の生成を阻害し、細胞損傷を減少させると考えられている。
【０１１９】
タンパク質キナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン（midostaurin）などが例示される。タンパク質キナーゼＣ阻害薬は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。そのような化合物は、糖尿病患者の持続的高血糖病態では亢進されているタンパク質キナーゼＣ活性を阻害すると考えられている。
【０１２０】
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラメート（topiramate）などが例示され；ナトリウムチャネルアンタゴニストとしては、メキシレチンヒドロクロリド（mexiletine hydrochloride）、オキサカルバゼピン（oxcarbazepine）などが例示され；転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デキシリポタム（dexlipotam）などが例示され；リピドペルオキシダーゼ阻害薬としては、チリラザドメシラート（tirilazad mesylate）などが例示され；Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３などが例示され；さらにはカルニチン誘導体としては、カルニチン（carnitine）、レバカルニンヒドロクロリド（levacecarnine hydrochloride）、レバカルニチンクロリド（levokarnitine chloride）、レボカルニチン（levocarnitine）、ＳＴ−２６１などが例示される。これらの薬物、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、表皮増殖因子、神経増殖因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモール（bimoclomol）、スロデキシド（sulodexide）およびＹ−１２８は、糖尿病性合併症に対して使用され得る。
【０１２１】
下痢止め剤又は下剤としては、ポリカルボフィルカルシウム（polycarbophil calcium）、アルブミンタンナート（albumin tannate）、ビスマスサブニトラート（bismuth subnitrate）などが例示される。これらの薬物は、糖尿病や他の代謝障害に伴い得る下痢、便秘又は似たような状態に対して使用され得る。
【０１２２】
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬としては、ナトリウムセリバスタチン（sodium cerivastatin）、ナトリウムプラバスタチン（sodium pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、ナトリウムフルバスタチン（sodium fluvastatin）、アトロバスタチンカルシウムヒドラート（atorvastatin calcium ydrate）、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、カルシウムピタバスタチン（calcium pitavastatin）、カルシウムロスバスタチン（calcium rosuvastatin）、コレストロン（colestolone）、ダルバスタチン（dalvastatin）、アシテメート（acitemate）、メバスタチン（mevastatin）、クリルバスタチン（crilvastatin）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン（glenvastatin）、カルバスタチン（carvastatin）、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（bervastatin）などが例示される。ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症、高コレステロール血症、又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得る。そのような化合物は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼを阻害することによって血液コレステロール濃度を下げると考えられている。
【０１２３】
フィブリン酸誘導体系薬剤としては、ベザフィブラート（bezafibrate）、ベクロブラート（beclobrate）、ビニフィブラート（binifibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、クリノフィブラート（clinofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、アルミニウムクロフィブラート（aluminum clofibrate）、クロフィブラート酸（clofibric acid）、エトフィブラート（etofibrate）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ニコフィブラート（nicofibrate）、ピリフィブラート（pirifibrate）、ロニフィブラート（ronifibrate）、シムフィブラート（simfibrate）、テオフィブラート（theofibrate）、ＡＨＬ−１５７などが例示される。フィブリン酸誘導体系薬剤は、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症、高トリグリセリド血症、又はアテローム性動脈硬化症に対して使用され得る。そのような化合物は、肝リポタンパク質リパーゼを活性化し、脂肪酸酸化を増大させて、血液トリグリセリド濃度を下げると考えられている。
【０１２４】
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３（ソラベグロン（solabegron））、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８などが例示される。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、糖尿病、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝障害、尿失禁、及びＩＢＳに対して使用され得る。
【０１２５】
アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミベ（avasimibe）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミベ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビド（lecimibide）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミベ（eflucimibe）などが例示される。アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝障害に対して使用され得、そしてより好ましくは高脂血症又は高コレステロール血症に対して使用され得る。そのような化合物は、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害することによって血液コレステロール濃度を下げると考えられている。
【０１２６】
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、ナトリウムリオチロニン（sodium liothyronine）、ナトリウムレボチロキシン（sodium levothyroxine）、ＫＢ−２６１１などが例示され；コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミベ（ezetimibe）、ＳＣＨ−４８４６１などが例示され；リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット（orlistat）、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４などが例示され；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル（etomoxir）などが例示され；スクアレンシンターゼ阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６などが例示され；ニコチン酸系薬剤としては、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、アシピモックス（acipimox）、ニコランジル（nicorandil）などが例示され；胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン（colestyramine）、コレスチラン（colestilan）、コレセヴェラムヒドロクロリド（colesevelam hydrochloride）、ＧＴ−１０２−２７９などが例示され；ナトリウム／胆汁酸コトランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３などが例示され；さらにはコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４などが例示される。プロブコール（probcol）、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、さらには低密度リポタンパク質受容体増強剤は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又は脂質代謝障害に対して使用され得る。
【０１２７】
食欲抑制剤としては、モノアミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特に、ＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン及びアンフェタミン調節転写物、マホガニータンパク質、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類似体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニラートシクラーゼ活性化ペプチド、脳誘導神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、ニューロテンシン、サウバジン（sauvagine）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン濃縮性ホルモンアンタゴニスト、アグーチ関連タンパク質阻害薬及びオレキシン受容体アンタゴニストが例示される。モノアミン再取り込み阻害薬としては、マジンドール（mazindol）などが例示され；セロトニン再取り込み阻害薬としては、デクスフェンフルラミンヒドロクロリド（dexfenfluramine hydrochloride）、フェンフルラミン（fenfluramine）、シブトラミンヒドロクロリド（sibutramine hydrochloride）、フルボキサミンマレアート（fluvoxamine maleate）、セルトラリンヒドロクロリド（sertraline hydrochloride）などが例示され；セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン（inotriptan）、（＋）−ノルフェンフルラミン（norfenfluramine）などが例示され；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬としては、ブプロピオン（bupropion）、ＧＷ−３２０６５９などが例示され；ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム（rolipram）、ＹＭ−９９２などが例示され；β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン（amphetamine）、デクストロアンフェタミン（dextroamphetamine）、フェンテルミン（phentermine）、ベンズフェタミン（benzphetamine）、メトアンフェタミン（methamphetamine）、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、フェンメトラジン（phenmetrazine）、ジエチルプロピン（diethylpropion）、フェニルプロパノラミン（フェニルpropanolamine）、クロベンゾレックッス（clobenzorex）などが例示され；ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン（doprexin）、ブロモクリプチンメシラート（bromocriptine mesylate）などが例示され；カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント（rimonabant）などが例示され；γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラメート（topiramate）などが例示され；Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしては、ＧＴ−２３９４などが例示され；レプチン、レプチン類似体又はレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１などが例示され；コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８などが例示され；さらにはニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４などが例示される。
【０１２８】
アンギオテンシン転換酵素阻害薬としては、カプトプリル（captopril）、エナラプリマレアート（enalapri maleate）、アラセプリル（alacepril）、デラプリルヒドロクロリド（delapril hydrochloride）、ラミプリル（ramipril）、リシノプリル（lisinopril）、イミダプリルヒドロクロリド（imidapril hydrochloride）、ベナゼプリルヒドロクロリド（benazepril hydrochloride）、セロナプリルモノヒドラート（ceronapril monohydrate）、シラザプリル（cilazapril）、ナトリウムホシノプリル（sodium fosinopril）、ペリンドプリルエルブミン（perindopril erbumine）、カルシウムモベルチプリル（calcium moveltipril）、キナプリルヒドロクロリド（quinapril hydrochloride）、スピラプリルヒドロクロリド（spirapril hydrochloride）、テモカプリルヒドロクロリド（temocapril hydrochloride）、トランドラプリル（trandolapril）、カルシウムゾフェノプリル（calcium zofenopril）、モエキシプリルヒドロクロリド（moexipril hydrochloride）、テンチアプリル（rentiapril）などが例示される。アンギオテンシン転換酵素阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１２９】
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラット（omapatrilat）、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（fasidotril）、サムパトリラット（sampatrilat）、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、キキサンプリル（mixanpril）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル（ecadotril）などが例示される。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１３０】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしては、カンデサルタンシレキセチル（candesartan cilexetil）、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド（candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide）、カリウムロサルタン（potassium losartan）、エプロサルタンメシラート（eprosartan mesylate）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、エルベサルタン（irbesartan）、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン（olmesartan）、タソサルタン（tasosartan）、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などが例示される。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得る。
【０１３１】
エンドセリン転換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２などが例示され；エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ナトリウムシタキセンタン（sodium sitaxsentan）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（darusentan）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン（bosentan）、ナトリウムテゾセンタン（sodium tezosentan）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン（enlasentan）、ＢＭＳ−２０７９４０などが例示される。そのような薬物は、糖尿病性合併症又は高血圧症に対して使用され得、そしてより好ましくは高血圧症に対して使用され得る。
【０１３２】
利尿剤としては、クロルタリドン（chlorthalidone）、メトラゾン（metolazone）、シクロペンチアジド（cyclopenthiazide）、トリクロロメチアジド（trichloromethiazide）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）、ベンジルヒドロクロロチアジド（benzylhydrochlorothiazide）、ペンフルチジド（penflutizide）、メチクロチアジド（methyclothiazide）、インダパミド（indapamide）、トリパミド（tripamide）、メフルシド（mefruside）、アゾセミド（azosemide）、エタクリン酸（etacrynic acid）、トラセミド（torasemide）、ピレタニド（piretanide）、フルセミド（furosemide）、ブメタニド（bumetanide）、メチクラン（meticrane）、カリウムカンレノアート（potassium canrenoate）、スピロノラクトン（spironolactone）、トリアムテレン（triamterene）、アミノフィリン（aminophylline）、シクレタニンヒドロクロリド（cicletanine hydrochloride）、ＬＬＵ−γ、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド（isosorbide）、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド（acetazolamide）、メタゾラミド（methazolamide）、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（lixivaptan）、コニバプタンヒドロクロリド（conivaptan hydrochloride）などが例示される。利尿性薬物は、糖尿病性合併症、高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して使用され得、そしてより好ましくは高血圧症、うっ血性心不全又は浮腫に対して使用され得る。そのような化合物は、尿排泄を増大させることによって血圧を下げるつまり浮腫を改善すると考えられている。
【０１３３】
カルシウムアンタゴニストとしては、アラニジピン（aranidipine）、エフォニジピンヒドロクロリド（efonidipine hydrochloride）、ニカルジピンヒドロクロリド（nicardipine hydrochloride）、バルニジピンヒドロクロリド（barnidipine hydrochloride）、ベニジピンヒドロクロリド（benidipine hydrochloride）、マニジピンヒドロクロリド（manidipine hydrochloride）、シルニジピン（cilnidipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルバジピン（nilvadipine）、フェロジピン（felodipine）、アムロジピンベシラート（amlodipine besilate）、プラニジピン（pranidipine）、レルカニジピンヒドロクロリド（lercanidipine hydrochloride）、イスラジピン（isradipine）、エルゴジピン（elgodipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、ラシジピン（lacidipine）、バタニジピンヒドロクロリド（vatanidipine hydrochloride）、レミルジピン（lemildipine）、ジルチアゼムヒドロクロリド（diltiazem hydrochloride）、クレチアゼムマレアート（clentiazem maleate）、ベラパミルヒドロクロリド（verapamil hydrochloride）、Ｓ−ベラパミル、ファスジルヒドロクロリド（fasudil hydrochloride）、ベプリジルヒドロクロリド（bepridil hydrochloride）、ガロパミルヒドロクロリド（gallopamil hydrochloride）などが例示され；血管拡張性血圧降下薬としては、インダパミド（indapamide）、トドララジンヒドロクロリド（todralazine hydrochloride）、ヒドララジンヒドロクロリド（hydralazine hydrochloride）、カドララジン（cadralazine）、ブドララジン（budralazine）などが例示され；交感神経抑制薬としては、アモスラロールヒドロクロリド（amosulalol hydrochloride）、テラゾシンヒドロクロリド（terazosin hydrochloride）、ブナゾシンヒドロクロリド（bunazosin hydrochloride）、プラゾシンヒドロクロリド（prazosin hydrochloride）、ドキサゾシンメシラート（doxazosin mesylate）、プロプラノロールヒドロクロリド（propranolol hydrochloride）、アテノロール（atenolol）、メトプロロールタルトラート（metoprolol tartrate）、カルベジロール（carvedilol）、ニプラジロール（nipradilol）、セリプロロールヒドロクロリド（celiprolol hydrochloride）、ネビボロール（nebivolol）、ベタキソロールヒドロクロリド（betaxolol hydrochloride）、ピンドロール（pindolol）、テルタトロールヒドロクロリド（tertatolol hydrochloride）、ベバントロールヒドロクロリド（bevantolol hydrochloride）、チモロールマレアート（timolol maleate）、カルテオロールヒドロクロリド（carteolol hydrochloride）、ビソプロロールヘミフマラート（bisoprolol hemifumarate）、ボピンドロールマロナート（bopindolol malonate）、ニプラジロール（nipradilol）、ペンブトロールスルファート（penbutolol sulfate）、アセブトロールヒドロクロリド（acebutolol hydrochloride）、チリソロールヒドロクロリド（tilisolol hydrochloride）、ナドロール（nadolol）、ウラピジル（urapidil）、インドラミン（indoramin）などが例示され；中枢作用性血圧降下薬としては、レセルピン（reserpine）などが例示され；さらにはα２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、クロニジンヒドロクロリド（clonidine hydrochloride）、メチルドーパ（methyldopa）、ＣＨＦ−１０３５、グアナベンズアセタート（guanabenz acetate）、グアンファシンヒドロクロリド（guanfacine hydrochloride）、モキソニジン（moxonidine）、ロフェキシジン（lofexidine）、タリペキソールヒドロクロリド��talipexole hydrochloride）などが例示される。これらの薬物は、高血圧症に対して使用され得る。
【０１３４】
抗血小板剤としては、チクロピジンヒドロクロリド（ticlopidine hydrochloride）、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）、エチルイコサペンタート、サルポグレラートヒドロクロリド、ジラゼップヒドロクロリド（dilazep dihydrochloride）、トラピジル（trapidil）、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium）、アスピリン（aspirin）などが例示される。抗血小板薬は、アテローム性動脈硬化症又はうっ血性心不全に対して使用され得る。
【０１３５】
尿酸合成阻害薬としては、アロプリノール（allopurinol）、オキシプリノール（oxypurinol）などが例示され；尿酸排泄剤としては、ベンズブロマロン（benzbromarone）、プロベネシド（probenecid）などが例示され；さらには尿アルカリ化剤としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなどが例示される。これらの薬物は、高尿酸血症又は痛風に対して使用され得る。
【０１３６】
記載したように、本発明の化合物は、さまざまな障害及び病態を治療及び／又は予防するためには単独で用いられ得、また他の医学療法とも組み合わせられ得る。疾患及び病態は、より詳細には、糖尿病（限定するものではないが１型糖尿病及び２型糖尿病を含めて）、肥満症、グルコース不耐症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、さらには発作などの他の適応症のような代謝障害である。
【０１３７】
本発明の化合物はさまざまな方法によって製造され得る。以下に例示的な一般的合成方法を解説し、そのあと実施例に例示されている本発明の特定の化合物の、例としての合成を記載する。
【０１３８】
以下に記載される実施例では、感受性又は反応性基用の保護基が、必要に応じ、合成化学の一般原理に従って使用される。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons［保護基に関するものとして参照により組み込む］）に従って操作される。保護基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者には容易に明らかである方法を用いて除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と整合性が取れたものとすること。
【０１３９】
当業者なら、式（Ｉ）の化合物に立体中心があるかどうかは解るものである。したがって、本発明には、あらゆる考えられる立体異性体が包含され、ラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同様に包含される。化合物が単一エナンチオマーとして望まれている場合、そのようなものは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割によって、あるいは当技術分野では知られているキラルクロマトグラフィー法によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で知られているいずれの適している方法によっても行われ得る。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（立体化学に関するものとして参照により組み込む）を参照されたい。
【０１４０】
本発明の新規な化合物は、本明細書に記載されるいずれの特定の方法によっても限定されるものではない。
【０１４１】
実験の部
以下のプロセス、スキーム、さらには実施例の説明で使われている記号及び表記法は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistryで使われているものと整合性が取れている。
【０１４２】
特に断らない限り、温度はすべて℃（度摂氏）で表示されている。特に断らない限り反応はすべて室温にて行った。特に断らない限り、式（ＩＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）中の部分構造についての定義は先に式（Ｉ）に対して定義したと同じであり、ＬＧはヒドロキシルのような脱離基を表す。略記号と定義としては、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート）；  ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；  ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；  ＤＩＡＤ（ジ−イソプロピルアゾジカルボキシラート）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ａｑ（水溶液）；さらにはｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロペル安息香酸）；Ｔｒ（保持時間）；ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド）；ＢＯＣ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート）が挙げられる。
【０１４３】
1H-NMRスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００機器、又はＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。ケミカルシフトは百万部あたりの部数（ｐｐｍ、δ単位）で表示されている。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリッティングパターンは、見かけの多重度を表すもので、s（シングレット)、d（ダブレット)、t（トリプレット)、q（カルテット)、m（マルチプレット)、又はbr（ブロードシングレット)として表示されている。
【０１４４】
マススペクトルは、Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）かＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＳＩ）を用いる、英国アルトリチャム（Ａｌｔｒｉｃｈａｍ）にあるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ又はＺＭＤ質量分光分析計で取得した。
【０１４５】
マイクロ波反応は、当技術分野で知られる標準的なプロトコルを用いるＢｉｏｔａｇｅ社のＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ／ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて行った。
【０１４６】
キラルエナンチオ純粋スルホキシドの絶対立体化学は、絶対立体化学を高い信頼性でもって割り当てることができるスペクトル分析手法であるＶｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ（ＶＣＤ）（Freedman et al., Chirality, 2003, 15:743-758）を用いて測定した。実験ＶＣＤスペクトルは、デュアル光弾性変調器（ＰＥＭ）が装着され、中赤外領域（２０００〜８００  ｃｍ−１）を４ｃｍ−１分割で操作するＢｉｏＴｏｏｌｓ  ＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ  ＶＣＤ分光分析計を用いて獲得した。
【０１４７】
絶対配置は、実験ＶＣＤスペクトルの９５４ｃｍ−１のところにおける強いＶＣＤバンドのサイン（＋／−）を参照スペクトルの対応するバンドのサインに対比させることによって割り当てた。このＶＣＤバンドのサイン（＋／−）は芳香族メチルスルフィニル基の絶対立体化学の分析にきわめて役立つものであることは公知である（Stephens, P.J. et al J. Org. Chem., 2001, 66, 3671) 。
【０１４８】
合成スキーム
（スキーム１）
【化１７】
2010512334.tif 000018
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、加熱；ｂ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；またはＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、加熱。
【０１４９】
一般合成スキーム１を従うことによりビアリール系化合物が調製され得る。置換されたアリールボロン酸（ＩＩ）と適切に置換されたアリールブロミドまたはヘテロアリールハライド（ブロミドまたはクロリド）（ＩＩＩ）との条件ａ）下でのＳｕｚｕｋｉカップリング反応は（ＶＩ）の化合物を与え得る。Ｓｕｚｕｋｉ反応条件については、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168；さらにはMetal-catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich and P.J. Stang., Eds.；Wiley-VCH: New York, 1998, 49-97中のＡ．  Ｓｕｚｕｋｉを参照されたい。式（ＶＩ）の化合物は、ａ）条件下での（ＩＶ）と（Ｖ）との同じようなＳｕｚｕｋｉカップリング反応を経ても調製され得る。
【０１５０】
Ｑが−Ｏ−である場合は、化合物（ＶＩ）は、ＬＧがＨＯ−である中間体（ＶＩＩ）とミツノブ反応条件ｂ）下で反応して、式（Ｉ）の化合物を与え得る（Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1を参照されたい、またミツノブ反応のレビューについてはD.L. Hughes Organic Reactions 42, 33を参照されたい）。化合物（ＶＩ）を、ＬＧ−がメシルである式（ＶＩＩ）の中間体で、塩基（例えばＫ２ＣＯ３）／ＤＭＦの存在下にあるｂ）条件下で処理することによっても化合物（Ｉ）は得られ得る。メシラート（ＶＩＩ）のその対応するアルコールからの生成については、R.K. Crossland and K.L. Servis, J. Org. Chem., 1970, 35, 3195-3196を参照されたい。メシラートの置換についての反応条件については、P.J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361を参照されたい。
【０１５１】
（スキーム２）
【化１８】
2010512334.tif 000019
試薬および条件：ａ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；またはＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、加熱；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、加熱；ｃ）（ｉ）ｎＢｕＬｉ、−７８℃；（ｉｉ）Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３；（ｉｉｉ）ＨＣｌ。
【０１５２】
スキーム２には式（Ｉ）の化合物を製造するための別の合成法が示されている。化合物（ＶＩＩＩ）は、（ＩＩＩ）と、ＬＧ−がＨＯ−であるアルコール（ＶＩＩ）とからミツノブ反応条件ａ）を用いて製造され得るか、または（ＩＩＩ）と、ＬＧ−がメシルであるメシラート（ＶＩＩ）とからＫ２ＣＯ３のような適している塩基の存在下で製造され得る。ｂ）としてまとめられているスキーム１に関する反応条件を用いて（ＶＩＩＩ）をボロン酸（ＩＩ）でスズキカップリングすることにより式（Ｉ）の化合物が得られ得る。あるいは、ブロミド（ＶＩＩＩ）をｃ）条件下でボロン酸（ＩＸ）に変換させ、これをこのあとスズキカップリング条件ｂ）下でブロミド（ＩＶ）とカップリングさせて、（Ｉ）を得ることもできる。ブロミドからボロン酸の生成については、Yuichi Kobayashi, et al., Eur. J. Org. Chem., 2000, 3825-3834およびWeijie Li, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5394-5397を参照されたい。
【０１５３】
（スキーム３）
【化１９】
2010512334.tif 000020
試薬および条件：ａ）ＣｕＩ、Ｌ−プロリン、ＮａＯＨ、Ｒ７ＳＯ２Ｎａ、ＤＭＳＯ、１１０℃、またはＣｕＩ、ＮａＯＨ、Ｒ７ＳＯ２Ｎａ、ＤＭＳＯ、１２０℃；ｂ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、アセトン（ＭｅＯＨ有りまたは無し）、水；ｃ）３０％Ｈ２Ｏ２、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール。
【０１５４】
環「Ａ」上のＲ１の定義内にあるスルホンは、スキーム１およびスキーム２の（ＩＩ）または（ＩＶ）のようなスルホン含有前駆体を用いて導入され得る。加えて、スキーム３に従って、スルホン含有化合物（ＸＩＩ）は、ａ）と書かれている、ＣｕＩの存在下に、置換されたスルフィン酸のナトリウム塩を用いた、化合物（Ｘ）のスルホン化によっても得られ得る（アリールまたはアルキルハライドのその対応するスルホンへの変換については、W. Zhu and D. Ma., J. Org. Chem., 2005, 70, 2696-2700、さらにはK.R. Campos, et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 268-274を参照されたい）。第二のこととして、スルフィド（ＸＩ）を、ｂ）としてまとめられているＯｘｏｎｅ（登録商標）で酸化することによっても化合物（ＸＩＩ）は得られる（I.K. Khanna, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1619-1633を参照されたい）。化合物（ＸＩ）を、ｃ）によりまとめられているように、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液／１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールのような酸化剤で処理することによってもラセミスルホキシド（ＸＩＩＩ）が得られ得る（K.S. Ravikumar, et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 2937-2940を参照されたい）。ラセミスルホキシドはキラルＨＰＬＣ法を用いて分離して、純粋または濃縮された（ＲおよびＳ）エナンチオマーを得ることができる。
【０１５５】
スキーム３では、Ｙは、−Ｈであるかまたは−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−環Ｃ−Ｒ６であり、これによって、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）は、それぞれ、（ＶＩ）のタイプおよび（Ｉ）のタイプになる。
【０１５６】
（スキーム４）
【化２０】
2010512334.tif 000021
試薬および条件：ａ）Ｈ２ＮＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）（ｉ）ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｉｉ）ＣＮＢｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜ＲＴ；ｃ）（ｉ）１Ｎ  ＺｎＣｌ２／エーテル、ＥｔＯＡｃ、ＲＴ；（ｉｉ）濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流。
【０１５７】
スキーム４により中間体（ＸＶＩＩＩ）が製造され得る。Ｒａがアルキルまたはシクロアルキルであるアルキルニトリル（ＸＩＶ）を、ヒドロキシルアミンと、エタノール＋水中で還流させることによりＮ−ヒドロキシアルキルイミドアミド（ＸＶ）が得られる。４−ヒドロキシルメチルピペリジン（ＸＶＩ）をシアノゲンブロミド（臭化シアン）で処理することによりＮ−シアノピペリジン（ＸＶＩＩ）が得られる。ＺｎＣｌ２の存在下での（ＸＶ）と（ＸＶＩＩ）のカップリング反応は、酸性後処理の後、Ｎ−オキサジアゾール４−ヒドロキシメチルピペリジン（ＸＶＩＩＩ）の生成をもたらすだろう（これは、後に、スキーム１およびスキーム２の式（ＶＩＩ）の化合物として用いられ得る）。反応条件については、Ｒ．Ｍ．  Ｊｏｎｅｓらの国際公開第２００５／１２１１２１Ａ２号パンフレットを参照されたい。
【０１５８】
（スキーム５）
【化２１】
2010512334.tif 000022
試薬および条件：ａ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＨＣｌ、ジオキサン；ｂ）ＲＳＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、塩基、ＣＨ２Ｃｌ２；またはＲＯＣＯＣｌ、塩基、ＣＨ２Ｃｌ２；またはＲＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３；またはＲＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；またはＡｒＣＨ２Ｘ、塩基、ＣＨ３ＣＮ、マイクロ波（１２０℃）により、Ｒ６として−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０または−ＣＨ２Ａｒ基を作出；ｃ）Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（ＸはＯまたはＳである）、溶媒により、Ｒ６として−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０または−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０基を作出；ｄ）α−ハロヘテロアリール、塩基、加熱により、Ｒ６として−Ａｒ基を作出；ｅ）（ｉ）ＣＮＢｒ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉｉ）Ｈ２ＮＯＨ−ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉｉ）ＲＣＯ２Ｈ、ＴＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＲＴ〜１１０℃、またはホスゲンイミニウムクロリド（ジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド）、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロエタン、８５℃により、Ｒ６としてオキサジアゾリルを作出；またはｆ）ＡｒＣＨＯ、シアノボロヒドリドレジン、触媒としてのＨＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２により、Ｒ６としてさまざまな−ＣＨ２Ａｒ基を作出。
【０１５９】
化合物（ＸＩＸ）中のＢｏｃ基のような適している保護基を、ａ）としてまとめられているＴＦＡまたはＨＣｌで脱保護することを含む反応列により式（ＸＸ）のＲ６にはさまざまな基が導入され得る。脱保護されると、これは、このあと、限定するものではないが、ｂ）と書かれているベンジルまたはベンジル様ハライド、クロロホルマート、アシルクロリドおよびスルホニルクロリド；ｃ）と書かれているイソシアナートおよびチオイソシアナート；およびｄ）と書かれているα−ハロへテロアリール；を含めたさまざまな求電子物質と反応され得る。求電子物質との反応は、当業者には知られている条件下にあるジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＤＭＳＯのような適している溶媒中で行われ得る。
【０１６０】
脱保護された（ＸＩＸ）は、シアノゲンブロミド（臭化シアン）と反応させて対応するシアノアミン誘導体を得ることもでき、これは、このあと、限定するものではないが、オキサジアゾールも含めたヘテロ環に変換することができる（ｅ）としてまとめられている）。３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールの合成については、Ｒ．  Ｃａｄｉｌｌａらの国際公開第２００３／７４４９５Ａ１号パンフレットを参照されたい。３，５−ジアミノ−１，２，４−オキサジアゾールの合成については、Ｅ．  ＣｏｈｎｅｎおよびＢ．  Ａｒｍａｈの米国特許第４４４６１４２Ａ１号明細書を参照されたい。テトラゾールの合成のレビューについては、R.J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379-3393を参照されたい。テトラゾールの合成については、Ｇ．  Ｂｏｈｎａｒｔらの国際公開第２００７／０８７４４３Ａ２号パンフレットを参照されたい。
【０１６１】
あるいは、脱保護された（ＸＩＸ）とアリールアルデヒドとからは、ｆ）としてまとめられているシアノボロヒドリドレジン／ＡｃＯＨ還元的アミノ化プロトコルを用いて、Ｒ６がＡｒＣＨ２−である化合物（ＸＸ）が製造され得る。
【０１６２】
（スキーム６）
【化２２】
2010512334.tif 000023
試薬および条件：ａ）Ｃｌ３ＣＣ（Ｏ）Ｃｌ［または（Ｃｌ３ＣＣＯ）２Ｏ］、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−１５℃；ｂ）Ｒ３ＭｇＢｒ／エーテルまたはＴＨＦ  ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃；ｃ）（ＸＸＩ）、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）Ｒｂ＝ＣＢｚである場合：  Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
【０１６３】
スキーム６により中間体（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）が製造され得る。低温にあるピリジン＋ジクロロメタン中でＮ−ヒドロキシアルキルイミドアミド（ＸＶ）をトリクロロアセチルクロリドまたはその関連する無水物で処理することにより中間体（ＸＸＩ）が得られる。アルデヒド（ＸＸＩＩ）へのアルキルグリニャール付加により二級アルコールがラセミ体として生じる。Ｒｂ＝Ｈである場合は、室温にあるメタノール中での（ＸＸＩＩＩ）と中間体（ＸＸＩ）とのカップリングは（ＸＸＩＶ）を生じる。（ＸＸＩＩＩ）のＮＨ誘導体の調製は、水素化分解条件（水素、Ｐｄ／Ｃ、溶媒）を用いることによってＲｂ基（但し、これは、ベンジルカルバマート（ＣＢｚ）のような適している保護基（Ｐ）であるとする）を除去することにより行われ得る。
【０１６４】
（スキーム７）
【化２３】
2010512334.tif 000024
試薬および条件：ａ）［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−Ｎ）−１，２−ジフェニルエチル］−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミダト−Ｎ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−ｎ）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］ルテニウム、Ｅｔ３Ｎ、ＨＣＯ２Ｈ、ＲＴ；ｂ）ＰｔＯ２、Ｈ２、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｃ）（ｉ）Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉ−Ｐｒである場合は：ＣｌＣ（Ｏ）Ｏ−ｉ−Ｐｒ、Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０℃；（ｉｉ）（ＸＸＩ）、ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＲＴ。
【０１６５】
スキーム７によりタイプ（ＸＸＶＩＩＩ）のエナンチオ濃縮またはエナンチオ純粋な中間体が調製され得る。４−アセチルピリジンはルテニウム触媒（参考文献：Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.；Noyori, R; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917を参照されたい）およびＴＥＡさらにはギ酸でエナンチオ選択的に還元されて、二級アルコール（ＸＸＶＩ）を生じ得る。ピリジン環の還元は、水素の雰囲気下にあるメタノール＋酢酸中で、酸化白金（ＰｔＯ２）のような遷移金属触媒を使って行われ得る。適している基（例えば、カルバマート）へのＮＨの変換は、スキーム６に記載した同じような反応列を用いて塩基もしくはヘテロ環の存在下にあるジクロロメタン中のアルキルクロロホルマートで行われ得る。
【０１６６】
当業者なら、より一般的な中間体（メチルアリールケトン以外のケトン、例えばエチルケトン）のエナンチオ選択的還元は、限定するものではないが、不斉還元に関するレビュー（Ohkuma, Takeshi；Noyori, Ryoji. "Hydrogenation of carbonyl groups," Comprehensive Asymmetric Catalysis, Supplement 2004, 1, 1-41；さらにはNoyori, Ryoji；Hashiguchi, Shohei. "Asymmetric Transfer Hydrogenation Catalyzed by Chiral ruthenium Complexes," Accounts of Chemical Research 1997, 30(2), 97-102；Okana, K.；Murata, K.；Ikariya, T.  "Stereoselective synthesis of optically active pyridyl alcohols via asymmetric transfer hydrogenation of pyridyl ketones," Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9277；Noyori, R；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis；John Wiley & Sons: New York, 1994 Chapter 2を参照されたい）に記載されている方法を用いて行われ得る。
【０１６７】
（スキーム８）
【化２４】
2010512334.tif 000025
試薬および条件：ａ）Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；またはＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、加熱。
【０１６８】
一般合成スキーム８を従うことによりタイプ（Ｉ）化合物のエナンチオ濃縮またはエナンチオ純粋なビアリール系化合物が調製され得る。これまでに記載してきたように、Ｑが−Ｏ−である場合は、化合物（ＶＩ）は、ＬＧがＨＯ−である中間体（ＶＩＩ）と、ａ）下のミツノブ反応条件下で反応して、式（Ｉ）の化合物が得られ得る（Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1を参照されたい、またミツノブ反応のレビューについてはD.L. Hughes Organic Reactions 42, 335を参照されたい）。化合物（ＶＩ）を、ＬＧ−がメシルである式（ＶＩＩ）の中間体で、塩基（例えばＫ２ＣＯ３）／ＤＭＦの存在下にあるａ）条件下で処理しても化合物（Ｉ）は得られ得る。この反応列は、いずれの条件（ＬＧ＝ＯＨまたはＯＭｓ）下でも、立体中心(stereogenic)炭素のところにおける立体化学の反転を伴って進行する。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、分取キラルＦＣ技術を用いてラセミまたはエナンチオ濃縮材料をキラル分離することによるエナンチオ濃縮方式でも調製され得る。レビューについては、Christopher Welch, et al., LCGC North America January 2005, 23(1), 16 - 29を参照されたい。
【０１７０】
上記の一般的合成方法ならびにそれに対する当技術分野で知られている標準的な改変に加えて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）で表される他の化合物を反応させることによって、例えばいろいろあるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６さらにはＲ７基の中で変換を行うことによっても得られ得る。例えば、Larock, R.C. In Comprehensive Organic Transformations: A Guide〜Functional Group Preparations, VCH Publishers: New York, 1990を参照されたい。
【０１７１】
本発明の範囲内には上記ならびに実施例に記載されている新規な中間体も入る。
【実施例】
【０１７２】
以下の特定の実施例は例示として含まれているものであって、本発明の範囲を限定しているものととるべきでない。
【０１７３】
（実施例１：１，１−ジメチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化２５】
2010512334.tif 000026
【０１７４】
ステップ１：［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．６９ｇ、３．４０ミリモル）を４−ブロモフェノール（０．５ｇ、２．８３ミリモル）のＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液に加え、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で３時間加熱し、そのあと周囲温度まで冷却し、そうしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物をオフホワイトの固形物として得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．４５ｇ（６４％）の４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロールを白色の固形物として得た。別に、４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロールを４−ブロモフェニルメチルスルホン（２ｇ、８．５ミリモル）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．７６ｇ、１２．７５ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、０．０８ミリモル）／ＤＭＥ（１００ｍＬ）から上記の条件と同じような条件にて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.92 (s, 1H), 3.08 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 249 (M+H)。
【０１７５】
ステップ２：４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．１５ｇ、０．６０ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．１４ｇ、０．６０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．１６ｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１３ｇ、９４％、０．６０ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を−２０℃〜０℃に３時間保ち、そのあと周囲温度まで昇温させ、そうして周囲温度にて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黄色の油状物として得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．２０ｇ（７４％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.90-2.70 (bs, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 446 (M+H)。
【０１７６】
（実施例２：５−エチル−２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン）
【化２６】
2010512334.tif 000027
【０１７７】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１、８７ｍｇ、０．２０ミリモル）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。エーテル（３ｍＬ）を加え、続いて４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、そしてその白色の固形物を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、７１ｍｇ（９５％）の４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.97 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 346 (M+H)。
【０１７８】
ステップ２：４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（３０μＬ、０．２４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５５ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。さらなる２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．１ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そうしてＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を茶色の油状物として得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて１％ＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、２８ｍｇ（３４％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (bs, 2H), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.85-4.70 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；LRMS (ESI), m/z 452 (M+H)。
【０１７９】
（実施例３：２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジントリフルオロアセタート）
【化２７】
2010512334.tif 000028
【０１８０】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１のようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０３ｇ、０．１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。混合物をこのあと真空で濃縮し、変性剤(modifier)として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（８ｍｇ、１０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.92-4.85 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 492 (M+H)。
【０１８１】
（実施例４：２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−５−プロピルピリミジントリフルオロアセタート）
【化２８】
2010512334.tif 000029
【０１８２】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を２−クロロ−５−プロピルピリミジン（０．０３ｇ、０．１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。反応物をこのあと真空で濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１８ｍｇ、２０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (bs, 2H), 7.97 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.86-4.79 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 466 (M+H)。
【０１８３】
（実施例５：５−フルオロ−２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジントリフルオロアセタート）
【化２９】
2010512334.tif 000030
【０１８４】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。マイクロ波加熱を用いてこの反応混合物を１２０℃に２０分間加熱した。反応物をこのあと真空で濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５ｍｇ、７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23-8.22 (m, 2H), 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.79-4.73 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 3H)；LRMS (ESI), m/z 442 (M+H)。
【０１８５】
（実施例６：３−クロロ−６−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリダジントリフルオロアセタート）
【化３０】
2010512334.tif 000031
【０１８６】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．１ｇ、０．２９ミリモル）を３，６−ジクロロピリダジン（０．０４ｇ、０．２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２９ミリモル）を加えた。マイクロ波加熱を用いてこの反応混合物を１６０℃で４０分間加熱し、そのあと変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.51-4.41 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.69-1.41 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z  458 (M+H)。
【０１８７】
（実施例７：４−クロロ−６−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジントリフルオロアセタート）
【化３１】
2010512334.tif 000032
【０１８８】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．１ｇ、０．２９ミリモル）を４，６−ジクロロピリミジン（０．０４ｇ、０．２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をこのあと変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３ｍｇ、１２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 458 (M+H)。
【０１８９】
（実施例８：１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３２】
2010512334.tif 000033
【０１９０】
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３０ミリモル）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．１６５ｇ、０．４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物をアイスバス中で０℃まで冷却し、そうしてイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．４８ｍＬ、０．４８ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そうして１．５時間撹拌し、そのあとエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。４５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１５２ｇ（８２％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 432 (M+H)。
【０１９１】
（実施例９：１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルチオ）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３３】
2010512334.tif 000034
【０１９２】
ステップ１：イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、４３．４ｍＬ、４３．４ミリモル）を０℃にある４−ピペリジンメタノール（５ｇ、４３．４ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８６．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中混合物に２０分かけて滴下で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、７．７６ｇ（８９％）の１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラートを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.93-4.78 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.17-1.06 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 202 (M+H)。
【０１９３】
ステップ２：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．１ｍＬ、４６．２７ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を−２０℃にある１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（７．７６ｇ、３８．５６ミリモル）、４−ブロモフェノール（６．６７ｇ、３８．５６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１３．１５ｇ、５０．１２ミリモル）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてその残留物を０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、粗製の生成物を得た。この粗製の生成物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、７．５ｇ（５５％）の１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.75 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 356/358 (M+H)。
【０１９４】
ステップ３：［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１ミリモル）ならびに１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（３６ｍｇ、０．１０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、１ｍＬ  Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔカラムに移し、ＥｔＯＡｃで溶離し、そしてその濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ勾配（２０：８０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（７．４ｍｇ、１２％）を得た。LRMS (ESI), m/z 422 (M+Na)。
【０１９５】
（実施例１０：１−メチルエチル４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３４】
2010512334.tif 000035
【０１９６】
表題の化合物（２．２ｍｇ、５％）を［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１９ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 444 (M+Na)。
【０１９７】
（実施例１１：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（エチルオキシ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３５】
2010512334.tif 000036
【０１９８】
表題の化合物（２．４ｍｇ、６％）を｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（１９．４ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 448 (M+Na)。
【０１９９】
（実施例１２：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）チオ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３６】
2010512334.tif 000037
【０２００】
表題の化合物（７．１ｍｇ、１７％）を｛４−［（１−メチルエチル）チオ］フェニル｝ボロン酸（１９．６ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 450 (M+Na)。
【０２０１】
（実施例１３：（±）−１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルフィニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３７】
2010512334.tif 000038
【０２０２】
表題の化合物（６．６ｍｇ、１６％）を（±）−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ボロン酸（１８．４ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 416 (M+H)。
【０２０３】
（実施例１４：１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３８】
2010512334.tif 000039
【０２０４】
表題の化合物（７．１ｍｇ、１５％）を（４−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ボロン酸（２５．５ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 487 (M+H)。
【０２０５】
（実施例１５：１−メチルエチル４−（｛［４’−（エチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化３９】
2010512334.tif 000040
【０２０６】
表題の化合物（８．９ｍｇ、２０％）を［４−（エチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（２１．４ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 446 (M+H)。
【０２０７】
（実施例１６：１−メチルエチル４−（｛［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化４０】
2010512334.tif 000041
【０２０８】
表題の化合物（８．６ｍｇ、１９％）を［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（２１．９ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 451 (M+H)。
【０２０９】
（実施例１７：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化４１】
2010512334.tif 000042
【０２１０】
表題の化合物（７．４ｍｇ、１６％）を｛４−［（フェニルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（２４．１ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 495 (M+Na)。
【０２１１】
（実施例１８：１−メチルエチル４−（｛［４’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化４２】
2010512334.tif 000043
【０２１２】
表題の化合物（３．０ｍｇ、７％）を［４−（フェニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（２２．６ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 480 (M+Na)。
【０２１３】
（実施例１９：１−メチルエチル４−（｛［４’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化４３】
2010512334.tif 000044
【０２１４】
表題の化合物（１．６ｍｇ、４％）を［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１５．２ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２、３６ｍｇ、０．１０ミリモル）から実施例９のステップ３と同じようにして調製した。LRMS (ESI), m/z 406 (M+Na)。
【０２１５】
（実施例２０：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化４４】
2010512334.tif 000045
【０２１６】
ステップ１：４−ピペリジンメタノール（１０ｇ、８６．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃にあるＮａＨＣＯ３（１４．６ｇ、１７３．６ミリモル）の水（１０ｍＬ）スラリーに滴下で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、そうしてそのあと０℃にあるシアノゲンブロミド（３．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、３２ｍＬ、９５．５ミリモル）を投入した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そのあと周囲温度まで昇温させ、そうして一晩撹拌した。水層を分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、７．８８ｇ（６５％）の４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリルを褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.52 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 1H) 1.44-1.29 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 141 (M+H)。
【０２１７】
ステップ２：２−メチルプロパンニトリル（１０ｍＬ、１１０ミリモル）、５０％ヒドロキシルアミン／水（３０ｍＬ、４４０ミリモル）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を還流で３時間撹拌し、そのあと周囲温度まで冷却し、そうして濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１１．０５ｇ、９８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.31-2.11 (m, 1H), 1.02 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 103 (M+H)。
【０２１８】
ステップ３：１Ｎ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ（６０．７ｍＬ、６０．７ミリモル）溶液を周囲温度にある４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリル（７．０９ｇ、５０．６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（６．２ｇ、６０．７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に滴下で１５分かけて加えた。この反応混合物を周囲温度に１５分間置き、デカントし、そしてＥｔ２Ｏで粉砕して、白色の固形物を得た。この固形物を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）＋エタノール（３０ｍＬ）の溶液中で１時間加熱した。エタノールを真空で除去し、そして得られた残留物に水（１５０ｍＬ）を投入した。この混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、そうしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、４．４４ｇ（３９％）の｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノールを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.10 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 226 (M+H)。
【０２１９】
ステップ４：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１０２ｍＬ、０．５２ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を周囲温度にある４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（実施例１のステップ１と同じようにして調製、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３で調製、９１ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１２６ｍｇ、０．４８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（３０：７０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３１ｍｇ（１７％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.22-3.03 (m, 5H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 456 (M+H)。
【０２２０】
（実施例２１：１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化４５】
2010512334.tif 000046
【０２２１】
ステップ１：１Ｎ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ（８．２ｍＬ、８．２ミリモル）溶液を周囲温度にある４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリル（実施例２０のステップ１、９５５ｍｇ、６．８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド（９５０ｍｇ、８．２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に１５分かけて滴下で加えた。この反応物を周囲温度に１５分間置いておいた。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして空気乾燥させて、白色の固形物を得た。この固形物を濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）＋エタノール（５ｍＬ）の溶液中で１時間加熱した。混合物を濃縮し、そして得られた残留物に水（２５ｍＬ）を投入し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そうしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、４８５ｍｇ（３０％）の１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノールを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22-4.12 (m, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H), 0.96 (d, 2H, J = 6.7 Hz)；LRMS (ESI), m/z 240 (M+H)。
【０２２２】
ステップ２：４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（３３４ｍｇ、４２％）を実施例１のステップ２と同じようにして１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（４８５ｍｇ、２．０３ミリモル）、４−ブロモフェノール（３５１ｍｇ、２．０３ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（６４０ｍｇ、２．４４ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．５２ｍＬ、２．６４ミリモル）から白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.41 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H), 0.97 (d, 6H, J = 6.7 Hz)；LRMS (ESI), m/z 394/396 (M+H)。
【０２２３】
ステップ３：［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１７０ｍｇ、０．８５ミリモル）、４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（２−メチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（３３４ｍｇ、０．８５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そうして有機相を分配させ、そのあと濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（２５：７５〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２１ｍｇ（３０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.43 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.17-2.02 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H), 0.97 (d, 6H, J = 6.7 Hz)；LRMS (ESI), m/z 470 (M+H)。
【０２２４】
（実施例２２：１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化４６】
2010512334.tif 000047
【０２２５】
表題の化合物（８ｍｇ、０．２％）をＮ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（１．２８ｇ、１２．８ミリモル）から実施例２０のステップ１〜４と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.88 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.17-2.99 (m, 5H), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 2H), 0.95 (d, 4H, J = 11.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 454 (M+H)。
【０２２６】
（実施例２３：１−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化４７】
2010512334.tif 000048
【０２２７】
表題の化合物（１０５ｍｇ、３％）をＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（１ｍＬ、９．０５ミリモル）から実施例２０のステップ１〜４と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.21-3.01 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 470 (M+H)。
【０２２８】
（実施例２４：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］ピペリジン）
【化４８】
2010512334.tif 000049
【０２２９】
ステップ１：４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（３２２ｍｇ、４２％）を｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、４５０ｍｇ、２．０ミリモル）、４−ブロモフェノール（３４６ｍｇ、２．０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（６２９ｍｇ、２．４ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．５１２ｍＬ、２．６ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 380/382 (M+H)。
【０２３０】
ステップ２：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）チオ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］ピペリジン（２０ｍｇ、５％）を｛４−［（１−メチルエチル）チオ］フェニル｝ボロン酸（１６７ｍｇ、０．８５ミリモル）、４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（３２２ｍｇ、０．８５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.39 (m, 6H), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 12H)；LRMS (ESI), m/z 452 (M+H)。
【０２３１】
ステップ３：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）チオ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］ピペリジン（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（１６ｍｇ、７７％、０．０９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を０℃で１５分、そのあと周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（３０：７０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.29-3.07 (m, 3H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 484 (M+H)。
【０２３２】
（実施例２５：Ｎ−シクロプロピル−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルカルボキサミド）
【化４９】
2010512334.tif 000050
【０２３３】
表題の化合物（９ｍｇ、５％）を｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（４１ｍｇ、０．２ミリモル）、４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（実施例２４のステップ１と同じようにして調製、７６ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.26 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 461 (M+H)。
【０２３４】
（実施例２６：１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（｛［４’−（１−ピロリジニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化５０】
2010512334.tif 000051
【０２３５】
表題の化合物（４ｍｇ、４％）を［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（４４ｍｇ、０．２ミリモル）、４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（実施例２４のステップ１と同じようにして調製、７６ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして黄色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 4H), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.52 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 7H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 475 (M+H)。
【０２３６】
（実施例２７：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ビフェニルカルボキサミド）
【化５１】
2010512334.tif 000052
【０２３７】
表題の化合物（２ｍｇ、２％）を（４−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝  フェニル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．２ミリモル）および４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（実施例２４のステップ１と同じようにして調製、７６ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例１のステップ１と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.41 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 511 (M+H)。
【０２３８】
（実施例２８：１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジン）
【化５２】
2010512334.tif 000053
【０２３９】
ステップ１：［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］メタノール（１４３ｍｇ、１３％）を１Ｎ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（６．８ｍＬ、６．８ミリモル）、４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリル（実施例２０のステップ１と同じようにして調製、０．７９ｇ、５．６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシアセトアミジン（０．５ｇ、６．８ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）から実施例２０のステップ３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22-4.10 (m, 2H), 3.54 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 198 (M+H)。
【０２４０】
ステップ３：表題の化合物（４３ｍｇ、２１％）を４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（実施例１のステップ１と同じようにして調製、１２０ｍｇ、０．４８ミリモル）、［１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］メタノール（１４３ｍｇ、０．７３ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１９１ｍｇ、０．７３ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１４４ｍＬ、０．７３ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H)；LRMS (ESI), m/z 428 (M+H)。
【０２４１】
（実施例２９：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（エチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５３】
2010512334.tif 000054
【０２４２】
表題の化合物（１１ｍｇ、２６％）を｛４−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、３６ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして褐色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.98-4.84 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.61-3.41 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 11H)；LRMS (ESI), m/z 425 (M+H)。
【０２４３】
（実施例３０：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５４】
2010512334.tif 000055
【０２４４】
表題の化合物（２９ｍｇ、２７％）を｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（３９ｍｇ、０．２ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.42 (m, 6H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.84 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.37-1.14 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 425 (M+H)。
【０２４５】
（実施例３１：１−メチルエチル４−（｛［４’−（アミノカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５５】
2010512334.tif 000056
【０２４６】
表題の化合物（１５ｍｇ、１５％）を［４−（アミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（３３ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.09 (s, 2H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 419 (M+Na)。
【０２４７】
（実施例３２：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５６】
2010512334.tif 000057
【０２４８】
表題の化合物（３９ｍｇ、３４％）を｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（４４ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.84 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.56 (bs, 2H), 3.32 (bs, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.38-1.06 (m, 14H)；LRMS (ESI), m/z 453 (M+H)。
【０２４９】
（実施例３３：１−メチルエチル４−（｛［４’−（４−モルホリニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５７】
2010512334.tif 000058
【０２５０】
表題の化合物（３７ｍｇ、３２％）を［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 2H) 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.72 (bs, 6H), 3.53 (bs, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 467 (M+H)。
【０２５１】
（実施例３４：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５８】
2010512334.tif 000059
【０２５２】
表題の化合物（２６ｍｇ、２３％）を｛４−［（ブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（４４ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.01-4.83 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 453 (M+H)。
【０２５３】
（実施例３５：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化５９】
2010512334.tif 000060
【０２５４】
表題の化合物（１３ｍｇ、１２％）を｛４［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（４１ｍｇ、０．２ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.84 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 437 (M+H)。
【０２５５】
（実施例３６：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６０】
2010512334.tif 000061
【０２５６】
表題の化合物（１４ｍｇ、１２％）を｛４−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 465 (M+H)。
【０２５７】
（実施例３７：１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６１】
2010512334.tif 000062
【０２５８】
表題の化合物（２１ｍｇ、１９％）を（４−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.17 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 0.99 (d, 6H, J = 6.7 Hz)；LRMS (ESI), m/z 453 (M+H)。
【０２５９】
（実施例３８：１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６２】
2010512334.tif 000063
【０２６０】
ステップ１：４’−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−ビフェニルカルボン酸の混合物を、４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（４６６ｍｇ、２．８１ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、１ｇ、２．８１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）から一晩８０℃で撹拌して調製した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨを投入し、そして得られた沈殿物を濾過除去した。濾液を濃縮し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、続いてＭｅＯＨから再結晶させて、１００ｍｇ（９％）の４’−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−ビフェニルカルボン酸を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 398 (M+H)。
【０２６１】
ステップ２：４’−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−ビフェニルカルボン酸（７３ｍｇ、０．１８ミリモル）およびチオニルクロリド（１ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を還流で２時間加熱し、そのあと濃縮した。得られた粗製物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、続いて２−アミノエタノール（０．０５４ｍＬ、０．０９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を投入した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そうしてそのあと濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇ（５０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.04-4.81 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 441 (M+H)。
【０２６２】
（実施例３９：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６３】
2010512334.tif 000064
【０２６３】
表題の化合物（１１ｍｇ、２５％）を｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（２２ｍｇ、０．１ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、３６ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして褐色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.45 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.38 (s, 1H), 4.99-4.83 (m, 1H), 3.84 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.03 (s, 3H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 10H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０２６４】
（実施例４０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミントリフルオロアセタート）
【化６４】
2010512334.tif 000065
【０２６５】
ステップ１：シアノゲンブロミド（３．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、０．１ｍＬ、０．３ミリモル）を周囲温度にある４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、１００ｍｇ、０．３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。この粗製の生成物を０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（５４％）の４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボニトリルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.53 (bs, 5H)；LRMS (ESI), m/z 393 (M+Na)。
【０２６６】
ステップ２：４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボニトリル（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１ｍｇ、０．１６ミリモル）／エタノール（５ｍＬ）混合物を８０℃で２時間加熱し、そのあと一晩周囲温度まで冷却させた。混合物を濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（９３％）のＮ−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシイミドアミドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.91 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.05 (bs, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 404 (M+H)。
【０２６７】
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシイミドアミド（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ホスゲンイミニウムクロリド（ジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド）（７３ｍｇ、０．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５ミリモル）のジクロロエタン（３ｍＬ）中混合物を８５℃で一晩加熱した。この混合物を濾過し、濃縮した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０．５：９９．５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１．９ｍｇ（２％）の表題の化合物を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.11-3.07 (m, 6H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０２６８】
（実施例４１：１−メチルエチル４−（｛［４’−（４−モルホリニルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６５】
2010512334.tif 000066
【０２６９】
表題の化合物（１０ｍｇ、８％）を［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］ボロン酸（５４ｍｇ、０．２ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 503 (M+H)。
【０２７０】
（実施例４２：１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６６】
2010512334.tif 000067
【０２７１】
表題の化合物（９．４ｍｇ、８％）を（４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 3H), 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.11 (d, 6H, J = 6.5 Hz)；LRMS (ESI), m/z 475 (M+H)。
【０２７２】
（実施例４３：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化６７】
2010512334.tif 000068
【０２７３】
表題の化合物（８ｍｇ、７％）を｛４−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸  ヒドロクロリド（５４ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 2H), 8.08 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.84 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 464 (M+H)。
【０２７４】
（実施例４４：１−メチルエチル４−｛［（４’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝−４−ビフェニルイル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６８】
2010512334.tif 000069
【０２７５】
表題の化合物（２５ｍｇ、２６％）を（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．２ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ２と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.98-4.86 (m, 2H), 4.21 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 477 (M+H)。
【０２７６】
（実施例４５：１−メチルエチル４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化６９】
2010512334.tif 000070
【０２７７】
表題の化合物（１８８ｍｇ、６０％）を１−メチルエチル４−［（｛４’−［（１−メチルエチル）チオ］−４−ビフェニルイル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１２と同じようにして調製、２９０ｍｇ、０．６８ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（２５９ｍｇ、７７％、１．５ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から実施例２４のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.01-4.84 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.38-1.15 (m, 14H)；LRMS (ESI), m/z 460 (M+H)。
【０２７８】
（実施例４６：１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７０】
2010512334.tif 000071
【０２７９】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を４−フルオロベンジルクロリド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波加熱を用いて１２０℃で２０分間加熱した。反応物をこのあと真空で濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.46 (dd, 2H, Ja = 8.1 Hz, Jb = 5.1 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J =  8.9 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.13-1.88 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 454 (M+H)。
【０２８０】
（実施例４７：１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７１】
2010512334.tif 000072
【０２８１】
表題の化合物（３３ｍｇ、４０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−クロロベンジルクロリド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）から実施例４６と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (s, 4H), 6.96 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.13-1.89 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 470 (M+H)。
【０２８２】
（実施例４８：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７２】
2010512334.tif 000073
【０２８３】
表題の化合物（３３ｍｇ、４０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、３−クロロベンジルクロリド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）から実施例４６と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48-7.40 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 470 (M+H)。
【０２８４】
（実施例４９：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７３】
2010512334.tif 000074
【０２８５】
表題の化合物（２８ｍｇ、３４％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、２−クロロベンジルクロリド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．２８ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）から実施例４６と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 470 (M+H)。
【０２８６】
（実施例５０：１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７４】
2010512334.tif 000075
【０２８７】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を３−フルオロベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加え、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をこのあと濾過し、真空で濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１１ｍｇ、１４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.79-7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 454 (M+H)。
【０２８８】
（実施例５１：４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７５】
2010512334.tif 000076
【０２８９】
表題の化合物（５ｍｇ、６％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.91 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 504 (M+H)。
【０２９０】
（実施例５２：１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７６】
2010512334.tif 000077
【０２９１】
表題の化合物（２０ｍｇ、２５％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 1H)；LRMS (ESI), m/z 472 (M+H)。
【０２９２】
（実施例５３：１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７７】
2010512334.tif 000078
【０２９３】
表題の化合物（２０ｍｇ、２５％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、３，４−ジメチルベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.13 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.10-1.87 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 464 (M+H)。
【０２９４】
（実施例５４：１−｛［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７８】
2010512334.tif 000079
【０２９５】
表題の化合物（２５ｍｇ、３０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.12-1.87 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 484 (M+H)。
【０２９６】
（実施例５５：１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化７９】
2010512334.tif 000080
【０２９７】
表題の化合物（２３ｍｇ、２８％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.96-6.89 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 466 (M+H)。
【０２９８】
（実施例５６：１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８０】
2010512334.tif 000081
【０２９９】
表題の化合物（２６ｍｇ、２９％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、２−ブロモベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 1.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 514/516 (M+H)。
【０３００】
（実施例５７：１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８１】
2010512334.tif 000082
【０３０１】
表題の化合物（３０ｍｇ、３４％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−ブロモベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.16 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.12-1.84 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 514/516 (M+H)。
【０３０２】
（実施例５８：４−｛［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］メチル｝ベンゾニトリルトリフルオロアセタート）
【化８２】
2010512334.tif 000083
【０３０３】
表題の化合物（２５ｍｇ、３１％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−シアノベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.12-1.86 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 461 (M+H)。
【０３０４】
（実施例５９：１−［（３−メチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８３】
2010512334.tif 000084
【０３０５】
表題の化合物（１６ｍｇ、２０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、３−メチルベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34-7.16 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.08-1.86 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 450 (M+H)。
【０３０６】
（実施例６０：１−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８４】
2010512334.tif 000085
【０３０７】
表題の化合物（２３ｍｇ、３０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−メチルベンズアルデヒド（０．０３ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.16 (s, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 450 (M+H)。
【０３０８】
（実施例６１：１−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８５】
2010512334.tif 000086
【０３０９】
表題の化合物（３８ｍｇ、４５％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 5H), 1.84 (d, 6H, J = 6.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z  494 (M+H)。
【０３１０】
（実施例６２：１−（｛４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジントリフルオロアセタート）
【化８６】
2010512334.tif 000087
【０３１１】
表題の化合物（２０ｍｇ、３０％）を４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）、４−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．０３ｇ、０．１４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、続いて多孔質シアノボロヒドリドレジン（２．８ミリモル）および少量の酢酸（０．５ｍＬ）から実施例５０と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.63 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.59-2.29 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 5H), 1.36 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z  508 (M+H)。
【０３１２】
（実施例６３：２−［４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジントリフルオロアセタート）
【化８７】
2010512334.tif 000088
【０３１３】
４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２のステップ１と同じようにして調製、０．０５ｇ、０．１４ミリモル）を２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０１ｇ、０．１４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．３ｇ、０．３ミリモル）、さらには触媒量のＰｄ（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）２Ｃｌ２を加えた。マイクロ波加熱を用いてこの反応混合物を２００℃で１０分間加熱した。反応物をこのあと変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（３ｍｇ、４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 491 (M+H)。
【０３１４】
（実施例６４：１，１−ジメチルエチル４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化８８】
2010512334.tif 000089
【０３１５】
ステップ１：３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．４２ｇ、６２％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．５８ｇ、２．８２ミリモル）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．５ｇ、２．５７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ミリモル）／ＤＭＥ（１５ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.08 (s, 3H)；LRMS (APCI), m/z 267 (M+H)。
【０３１６】
ステップ２：表題の化合物（０．３２ｇ、８８％）を３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．２１ｇ、０．７９ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．１８ｇ、０．７９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．２１ｇ、０．７９ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１７ｇ、９４％、０．７９ミリモル）／ＴＨＦ（１．５ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 464 (M+H)。
【０３１７】
（実施例６５：１，１−ジメチルエチル４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化８９】
2010512334.tif 000090
【０３１８】
ステップ１：Ｎ２下にあるフラスコにＣｕＢｒ２（１．４９ｇ、６．６０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルニトリト（１．２２ｍＬ、９０％、９．２５ミリモル）およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。この溶液を６５℃で加熱し、そして２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１．０ｇ、５．２９ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下で加えた。添加が完了した後、この反応混合物を６５℃に１時間置いておき、そのあと周囲温度まで冷却し、２０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）が入っているフラスコに注ぎ入れ、エーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を茶色の固形物として得た。この粗製の生成物を熱ヘキサンで粉砕して、１．１０ｇ（８２％）の１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを淡い茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 6.3 Hz), 7.70 (dd, 1H, Ja = 7.5 Hz, Jb = 2.0 Hz), 7.61 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.0 Hz), 3.06 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 253/255 (M+H)。
【０３１９】
ステップ２：２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．３４ｇ、６５％）を（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３０ｇ、２．０７ミリモル）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．５ｇ、１．９８ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）／ＤＭＥ（１２ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, 1H, Ja = 8.0 Hz, Jb = 1.5 Hz), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.94 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 267 (M+H)。
【０３２０】
ステップ３：表題の化合物（０．５１ｇ、８５％）を２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．３４ｇ、１．２８ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．２９ｇ、１．２８ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．３４ｇ、１．２８ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２８ｇ、９４％、１．２８ミリモル）／ＴＨＦ（２．５ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85-7.70 (m, 3H), 7.54 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.16 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 464 (M+H)。
【０３２１】
（実施例６６：１−メチルエチル４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９０】
2010512334.tif 000091
【０３２２】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例６５、０．４８４ｇ、１．０４ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にエーテル（１５ｍＬ）を加え、続いて４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この白色の固形物を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、０．３８６ｍｇ（９２％）の４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 364 (M+H)。
【０３２３】
ステップ２：ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７５ミリモル）を４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物をアイスバス中で０℃まで冷却し、そうしてイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．２８ｍＬ、０．２８ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そうして一晩撹拌した。この混合物をこのあと濃縮して、粗製の生成物を無色の油状物として得た。５：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１１ｇ（９８％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.70 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.1 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 450 (M+H)。
【０３２４】
（実施例６７：５−ブロモ−２−［４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］ピリミジン）
【化９１】
2010512334.tif 000092
【０３２５】
４−（｛［２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（実施例６６のステップ１、０．１２ｇ、０．３０ミリモル）、２−クロロ−５−ブロモピリミジン（８９ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、１００℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そうして水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黄色の固形物として得た。この粗製の生成物を１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、０．１４２ｇ（９１％）の表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 520/522 (M+H)。
【０３２６】
（実施例６８：１−メチルエチル４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９２】
2010512334.tif 000093
【０３２７】
ステップ１：４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（０．２３ｇ、８８％）を１，１−ジメチルエチル４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例６４、０．３０ｇ、０．６５ミリモル）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、エーテル（９ｍＬ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（９ｍＬ）から実施例６６のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.04 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 364 (M+H)。
【０３２８】
ステップ２：表題の化合物（８３ｍｇ、９２％）を４−（｛［３−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）ピペリジンヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．２０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６０ミリモル）、イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．２２ｍＬ、０．２２ミリモル）およびジクロロメタン（６ｍＬ）から実施例６６のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.22 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 450 (M+H)。
【０３２９】
（実施例６９：１，１−ジメチルエチル４−（｛［２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９３】
2010512334.tif 000094
【０３３０】
ステップ１：２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．５８ｇ、７１％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．６９ｇ、３．３８ミリモル）、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（０．６ｇ、３．０５ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ミリモル）／ＤＭＥ（１８ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 3.09 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 267 (M+H)。
【０３３１】
ステップ２：表題の化合物を２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニロール（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．２１ｇ、０．９４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２０ｇ、９４％、０．９４ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、２０ｍｇの表題の化合物を白色の固形物として得た。３：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより濾液を精製して、さらなる０．３４ｇ（全体８３％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 486 (M+Na)。
【０３３２】
（実施例７０：１，１−ジメチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９４】
2010512334.tif 000095
【０３３３】
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、４．５０ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％ディスパージョン／ミネラルオイル、０．２７ｇ、６．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）懸濁液に滴下で加えた。この混合物を周囲温度で１時間、そのあと５０℃で３０分間攪拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そうして２，５−ジブロモピリジン（１．１２ｇ、４．７３ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を滴下で加え、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、そのあとＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物をアンバー色の油状物として得た。１：８  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、静置の後１．４０ｇ（８４％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.64 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.3 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20-4.10 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 371/373 (M+H)。
【０３３４】
ステップ２：表題の化合物（０．３９ｇ、９３％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．２３ｇ、１．１３ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３５ｇ、０．９４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）／ＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.05-8.00 (m, 3H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０３３５】
（実施例７１：１−メチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９５】
2010512334.tif 000096
【０３３６】
ステップ１：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（０．３２ｇ、９４％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７０、０．３６ｇ、０．８１ミリモル）、１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）、エーテル（１２ｍＬ）、４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１２ｍＬ）から実施例６６のステップ１と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.06 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 347 (M+H)。
【０３３７】
ステップ２：表題の化合物（１５１ｍｇ、９８％）を５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．３６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４３ミリモル）、さらにはイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．４０ｍＬ、０．４０ミリモル）から実施例６６のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 433 (M+H)。
【０３３８】
（実施例７２：５−エチル−２−｛４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化９６】
2010512334.tif 000097
【０３３９】
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例７１のステップ１、０．１６ｇ、０．３８ミリモル）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．１ｍＬ、０．７６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．９１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、８０℃で一晩加熱した。さらなるＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を８０℃で２日間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い黄色の固形物として得た。２：５  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１１４ｇ（６６％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.20 (bs, 2H), 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.82 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.81 (bs, 2H), 4.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；LRMS (ESI), m/z 453 (M+H)。
【０３４０】
（実施例７３：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９７】
2010512334.tif 000098
【０３４１】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．８０ｇ、５４％）を２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．６０ｇ、４．５１ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、４．５１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１．２０ｇ、４．５１ミリモル）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．９７ｇ、９４％、４．５１ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (bs, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 327 (M+H)。
【０３４２】
ステップ２：表題の化合物を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．４４ｇ、２．１５ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．５４ｇ、１．６５ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２ｇ）／ＤＭＦ（２０ｍＬ）から白色の固形物として調製した。この反応混合物をＮ２下の８５℃で５時間加熱し、そのあと周囲温度まで冷却し、そうしてＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を灰色の固形物として得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、表題の化合物（０．４４ｇ、６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.99 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０３４３】
（実施例７４：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９８】
2010512334.tif 000099
【０３４４】
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７３と同じようにして調製、０．１３２ｇ、０．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。過剰のＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に再溶解させた。この溶液をアイスバス中で０℃まで冷却し、そうしてジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、続いてイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．３６ｍＬ、０．３６ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そうして２時間撹拌し、そのあとＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い黄色の固形物として得た。９：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１２ｇ（９３％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.23 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (APCI), m/z 433 (M+H)。
【０３４５】
代替の調製：［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．１７ｇ、０．８４ミリモル）および１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、０．２５ｇ、０．７０ミリモル）をＤＭＥ（４ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）と混合した。この混合物をＮ２で脱ガスし、そのあとＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。この反応混合物をもう一度Ｎ２で脱ガスし、８０℃で６時間加熱し、そのあと周囲温度まで冷却し、そうしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を茶色の固形物として得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製し、続いて１％のＭｅＯＨを含有するヘキサンで粉砕して、０．２４５ｇ（８１％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０３４６】
（実施例７５：１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化９９】
2010512334.tif 000100
【０３４７】
ステップ１：周囲温度にて２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をナトリウムチオメトキシド（０．６９ｇ、９５％、９．２９ミリモル）で処理した。この反応混合物を３０分間撹拌して、水で希釈し、そのあとエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製スルフィドを無色の油状物として得た。この粗製のスルフィドをアセトン（１２０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で、続いてＯｘｏｎｅ（登録商標）（７．８０ｇ、１２．７ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらなる水を加えた後、この混合物をエーテル（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い茶色の油状物として得た。この粗製の生成物を０〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．５４ｇ（２，５−ジブロモピリジンからは５４％）の５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.10 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.22 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 236/238 (M+H)。
【０３４８】
ステップ２：４−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］フェノール（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３４ｇ、２．４０ミリモル）、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（０．５４ｇ、２．２９ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ミリモル）／ＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして茶色の固形物として調製した。この粗製の生成物を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉砕して、０．４５ｇ（７９％）の４−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］フェノールを茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.30 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.27 (s, 3H)；LRMS (APCI), m/z 250 (M+H)。
【０３４９】
ステップ３：表題の化合物（０．３４ｇ、７５％）を４−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］フェノール（０．２５ｇ、１．００ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．２３ｇ、１．００ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．２７ｇ、１．００ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２２ｇ、９４％、１．０ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.28 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (APCI), m/z 469 (M+Na)。
【０３５０】
（実施例７６：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１００】
2010512334.tif 000101
【０３５１】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．８８ｇ、８３％）を２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．５０ｇ、２．８７ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．６４ｇ、２．８７ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．７７ｇ、２．８７ミリモル）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６２ｇ、９４％、２．８７ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの物質を精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 393/395 (M+Na)。
【０３５２】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２３ｇ、およそ９０％純度、４２％）を（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３０ｇ、１．３６ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４４ｇ、１．１９ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）、さらにはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８５ｍｇ、０．１２ミリモル）／ＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの物質を精製した。H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.99 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 465/467 (M+H)。
【０３５３】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２１４ｇ、０．４６ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（７１ｍｇ、８０％、０．５５ミリモル）、Ｌ−プロリン（１１ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＮａＯＨ（４ｍｇ、０．０９ミリモル）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、１１０℃で４８時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黄色の固形物として得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、６２．５ｍｇ（２９％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.00 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 465 (M+H)。
【０３５４】
（実施例７７：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０１】
2010512334.tif 000102
【０３５５】
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７６と同じようにして調製、４７ｍｇ、０．１０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物をこのあとアイスバス中で０℃まで冷却し、そうしてジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え、続いてイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．１２ｍＬ、０．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そうして一晩撹拌し、そのあとＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い茶色の固形物として得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、３２ｍｇ（７０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.00 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 451 (M+H)。
【０３５６】
（実施例７８：１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０２】
2010512334.tif 000103
【０３５７】
ステップ１：４−（５−ブロモ−２−ピリジニル）フェノール（０．２５ｇ、２４％）を（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６０ｇ、４．２２ミリモル）、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２２ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３ミリモル）／トルエン（４ｍＬ）から、この反応物を一晩加熱した以外は実施例１のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.18 (bs, 1H)；LRMS (ESI), m/z 250/252 (M+H)。
【０３５８】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−（｛［４−（５−ブロモ−２−ピリジニル）フェニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２７ｇ、６０％）を４−（５−ブロモ−２−ピリジニル）フェノール（０．２５ｇ、１．０ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．２３ｇ、１．０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．２７ｇ、１．０ミリモル）／ＴＨＦ（７ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２２ｇ、９４％、１．０ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 446/448 (M+H)。
【０３５９】
ステップ３：表題の化合物（０．２０ｇ、８０％）を１，１−ジメチルエチル４−（｛［４−（５−ブロモ−２−ピリジニル）フェニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２５ｇ、０．６０ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．１２ｇ、８０％、０．９１ミリモル）、Ｌ−プロリン（１４ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１２ミリモル）／ＤＭＳＯ（３ｍＬ）から実施例７６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.30 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.3 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.93 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０３６０】
（実施例７９：１−メチルエチル４−［（｛４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０３】
2010512334.tif 000104
【０３６１】
表題の化合物（５３ｍｇ、９１％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７８、６０ｍｇ、０．１３ミリモル）＋ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）そのあとジイソプロピルエチルアミン（１．５  ｍｌ）＋イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．１６ｍＬ、０．１６ミリモル）から実施例７４と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.3 Hz), 4.21 (bs, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 433 (M+H)。
【０３６２】
（実施例８０：５−エチル−２−｛４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１０４】
2010512334.tif 000105
【０３６３】
１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７３のステップ２と同じようにして調製、０．１５ｇ、０．３４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。過剰のＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、その残留物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に取り込んだ。炭酸カリウム（１ｇ）を加え、続いて２−クロロ−５−エチルピリミジン（６３μＬ、０．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、１００℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い茶色の固形物として得た。この粗製の生成物を１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、０．１４ｇ（９２％）の表題の化合物をクリーム色〜白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.19 (bs, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；LRMS (APCI), m/z 453 (M+H)。
【０３６４】
（実施例８１：１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メトキシ）エチル］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０５】
2010512334.tif 000106
【０３６５】
ステップ１：１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７１ｇ、５８％）を２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．６０ｇ、３．４５ミリモル）、１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ１と同じようにして調製、０．７１ｇ、３．４５ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．９２ｇ、３．４５ミリモル）／ＴＨＦ（１８ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７５ｇ、９４％、３．４５ミリモル）／ＴＨＦ（６ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 357/359 (M+H)。
【０３６６】
ステップ２：４−メルカプトフェニルボロン酸（１．０ｇ、９０％、５．８４ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．８ｇ、１３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＣＨ３ＣＮを除去した後、その残留物に水を加え、そしてその固形物を濾過により回収し、水で洗浄して、０．９ｇのこの粗製の（４−｛［２−（メトキシ）エチル］チオ｝フェニル）ボロン酸（ＬＣ−ＭＳでは７５％純粋）を得た。この粗製のボロン酸をさらに精製することなく用いた。
【０３６７】
ステップ３：１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メトキシ）エチル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１９ｇ、６１％）を（４−｛［２−（メトキシ）エチル］チオ｝フェニル）ボロン酸（０．２３ｇ、７５％純粋、０．８０ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（ステップ１から、０．２５ｇ、０．７０ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）／ＤＭＥ（３ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.23 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.15 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 445 (M+H)。
【０３６８】
ステップ４：１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１９ｇ、０．４３ミリモル）のアセトン（１２ｍＬ）＋水（５ｍＬ）溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．７９ｇ、１．２８ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。さらなる水を加えた後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を白色の固形物として得た。この粗製の生成物を１％のＭｅＯＨおよび１％のＣＨ２Ｃｌ２を含有する熱ヘキサンで粉砕して、０．１６３ｇ（８０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.23 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.24 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 477 (M+H)。
【０３６９】
（実施例８２：１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０６】
2010512334.tif 000107
【０３７０】
１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［２−（メトキシ）エチル］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１、０．１３ｇ、０．２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にあるＢＢｒ３（１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、１．６４ｍＬ、１．６４ミリモル）で処理した。この反応混合物を１０℃まで昇温させ、そうしてＮａＨＣＯ３氷水溶液に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を茶色の固形物として得た。２：４：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、６６ｍｇ（５３％）の表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.99 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 463 (M+H)。
【０３７１】
（実施例８３：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化１０７】
2010512334.tif 000108
【０３７２】
ステップ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５７ミリモル）および２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、５．７５ミリモル）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中混合物をＮ２で脱ガスした。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物周囲温度で１０分間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸（１．４８ｇ、６．６１ミリモル）を加えた。この反応混合物をもう一度脱ガスし、Ｎ２でパージし、８０℃で一晩加熱し、そのあと周囲温度まで冷却し、そうして水とＥｔＯＡｃとに分配させた。濃ＨＣｌを注意しながら加えてその水溶液ｐＨを約８に調整し、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、そしてそのＥｔＯＡｃ層を分離させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黒っぽい茶色の油状物として得た。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１６８ｇの６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジノールをオフホワイトの固形物として得た。純粋でないフラクションを合わせ、濃縮し、１：５アセトン／ヘキサンでさらに精製して、さらなる７８ｍｇの６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジノール（０．２４６ｇ全体、１６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.1 Hz), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H, Ja = 8.5 Hz, Jb = 2.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 268/270 (M+H)。
【０３７３】
ステップ２：６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジノール（０．２４５ｇ、０．９１ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．４７ｇ、８０％、３．６６ミリモル）、ＣｕＩ（０．７０ｇ、３．６６ミリモル）およびＮａＯＨ（４４ｍｇ、１．１０ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物をＮ２で３回脱ガスし、１２０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却させた後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてその水溶液ｐＨを約８に調製した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い茶色の粘稠な油状物として得た。２：４：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１６６ｇ（６８％）の６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.1 Hz), 7.32 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.8 Hz), 3.18 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 268 (M+H)。
【０３７４】
ステップ３：表題の化合物（５４ｍｇ、３８％）を６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（８０ｍｇ、０．３０ミリモル）、１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ１〜３と同じようにして調製、７１ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（８０ｍｇ、０．３０ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６５ｍｇ、９４％、０．３０ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.25-3.10 (m, 5H), 2.85 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 475 (M+H)。
【０３７５】
（実施例８４：１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０８】
2010512334.tif 000109
【０３７６】
ステップ１：４−メルカプトフェニルボロン酸（１．０ｇ、９０％、５．８４ミリモル）、２−ブロモアセトアミド（１．８ｇ、１３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．７０ｇ、１９．５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＣＨ３ＣＮを除去した後、その残留物に水を加え、そしてその固形物を濾過を経て回収し、水で洗浄して、０．６ｇ（４９％）の｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］フェニル｝ボロン酸を白色の固形物として得た。このボロン酸をさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.55 (bs, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.15 (bs, 1H), 3.61 (s, 2H)；LRMS (APCI), m/z 210 (M-H)。
【０３７７】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１３９ｇ、７５％）を｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］フェニル｝ボロン酸（０．１１ｇ、０．５０ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１、０．１５ｇ、０．４２ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＤＭＥ（２ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.65 (bs, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.23 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 444 (M+H)。
【０３７８】
ステップ３：表題の化合物（６７ｍｇ、５１％）を１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１２３ｇ、０．２８ミリモル）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．５２ｇ、０．８３ミリモル）／アセトン（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）＋水（４ｍＬ）から、ＭｅＯＨを加えた以外は実施例８１のステップ４と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物をシリカゲルカラムに負荷した。５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、２：５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２および１：１：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄した後、そのシリカゲルをビーカーに移し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１：０．１溶液（３００ｍＬ）と撹拌した。シリカゲルを濾過除去し、そして濾液を灰色の固形物にまで濃縮し、これを１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.23 (bs, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 476 (M+H)。
【０３７９】
（実施例８５：１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１０９】
2010512334.tif 000110
【０３８０】
ステップ１：４−メルカプトフェニルボロン酸（１．０ｇ、９０％、５．８４ミリモル）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．８３ｇ、１１．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．５ミリモル）および触媒量のＮａＩのＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＣＨ３ＣＮを除去した後、その残留物に水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、ミルク様の油状物を得た。この油状残留物に水を加え、そしてその水層を濃ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した。この混合物を一晩周囲温度で静置させておき、そしてその灰色の固形物を濾過を経て回収し、水およびヘキサンで洗浄して、１．０７ｇ（８１％）の（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］チオ｝フェニル）ボロン酸をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85-1.70 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 225 (M-H)。
【０３８１】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３８４ｇ、８６％）を（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］チオ｝フェニル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．１３ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７６のステップ１と同じようにして調製、０．３５ｇ、０．９４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８ｍｇ、０．０９ミリモル）／ＤＭＥ（６ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして黄色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 473 (M+H)。
【０３８２】
ステップ３：表題の化合物（０．３４７ｇ、８５％）を１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−｛［３−（メトキシ）プロピル］チオ｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３８２ｇ、０．８１ミリモル）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．４９ｇ、２．４３ミリモル）／アセトン（２５ｍＬ）＋水（１０ｍＬ）から実施例８１のステップ４と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.8 Hz), 4.18 (bs, 2H), 3.91(d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 505 (M+H)。
【０３８３】
（実施例８６：５−（｛［１−（２−フラニルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１０】
2010512334.tif 000111
【０３８４】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（６．８７ｇ、８８％）を１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７３のステップ１と同じようにして調製、５．７３ｇ、１７．５ミリモル）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（３．８５ｇ、１７．５３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．１３ｇ、８．７６ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２６ｍＬ）／ＤＭＥ（１７０ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして灰色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.15-8.12 (m, 2H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.19 (bs, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H)；LRMS (APCI), m/z 447 (M+H)。
【０３８５】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（５．４７ｇ、１２．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液を４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、１２２ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物にジエチルエーテルを加え、得られた固形物を濾過により回収した。この粗製の生成物をこのあとメタノールに溶解させ、濾過した。濾液を濃縮して、４．３６ｇ（８５％）の２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.23-8.12 (m, 5H), 4.22 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H)；LRMS (APCI), m/z 347 (M+H)。
【０３８６】
ステップ３：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（０．０３５ｇ、０．０８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）を２−フロイルクロリド（０．０１３ｇ、０．１ミリモル）に加えた。得られた懸濁液を４０℃で１６時間加熱し、乾固にまで濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２２ｍｇ（６０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。LRMS (APCI), m/z 441 (M+H)。
【０３８７】
（実施例８７：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（｛［１−（２−チエニルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１１】
2010512334.tif 000112
【０３８８】
表題の化合物（２７ｍｇ、５７％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．０１５ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 457 (M+H)。
【０３８９】
（実施例８８：５−（｛［１−（シクロブチルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１２】
2010512334.tif 000113
【０３９０】
表題の化合物（２５ｍｇ、５５％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、シクロブタンカルボニルクロリド（０．０１１ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 429 (M+H)。
【０３９１】
（実施例８９：５−（｛［１−（３−メチル−２−ブテノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１３】
2010512334.tif 000114
【０３９２】
表題の化合物（１９ｍｇ、４２％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、３，３−ジメチルアクリルクロリド（０．０１１ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 429 (M+H)。
【０３９３】
（実施例９０：５−（｛［１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１４】
2010512334.tif 000115
【０３９４】
表題の化合物（１９ｍｇ、４１％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、２，２−ジメチルブチリルクロリド（０．０１４ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 445 (M+H)。
【０３９５】
（実施例９１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセタート）
【化１１５】
2010512334.tif 000116
【０３９６】
表題の化合物（９ｍｇ、１９％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、ジエチルカルバミルクロリド（０．０１４ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 446 (M+H)。
【０３９７】
（実施例９２：５−（｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１６】
2010512334.tif 000117
【０３９８】
表題の化合物（３ｍｇ、６％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、ｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０１４ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 445 (M+H)。
【０３９９】
（実施例９３：５−［（｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１７】
2010512334.tif 000118
【０４００】
表題の化合物（１５ｍｇ、３１％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（０．０１６ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 469 (M+H)。
【０４０１】
（実施例９４：５−［（｛１−［（２，５−ジメチル−３−フラニル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１８】
2010512334.tif 000119
【０４０２】
表題の化合物（１２ｍｇ、２５％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）、２，５−ジメチル−３−フロイルクロリド（０．０１４ｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）／ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）から実施例８６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 469 (M+H)。
【０４０３】
（実施例９５：５−（｛［１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１１９】
2010512334.tif 000120
【０４０４】
トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ミリモル）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２、０．０３５ｇ、０．１ミリモル）のＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）溶液に加え、そして周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物にイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（０．０１３ｇ、０．１ミリモル）を加え、周囲温度で１６時間撹拌し、そのあと減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇ（１７％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.95 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H)；LRMS (APCI), m/z 442 (M+H)。
【０４０５】
（実施例９６：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１２０】
2010512334.tif 000121
【０４０６】
ステップ１：１−メチルエチル−４−｛［（６−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート  １−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、０．１３ｇ、０．６７ミリモル）、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（０．３０ｇ、０．８４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．０１ミリモル）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.82 -2.72 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 427 (M+H)。
【０４０７】
ステップ２：１−メチルエチル−４−｛［（６−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３ｇ、０．７０ミリモル）をＮａＯＨ（０．０６ｇ、１．４ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、凍結乾燥させて、４−（５−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）安息香酸を得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 2.07 (bs, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 399 (M+H)。
【０４０８】
ステップ３：４−（５−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）安息香酸（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）をピロリジン（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、続いてＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、さらにはジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応物をそのあと変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０：１００〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた凍結乾燥物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させることによってその固形物をその遊離塩基に変換し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空で濃縮して、表題の化合物（１５ｍｇ、２５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.04-1.78 (m, 7H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 452 (M+H)。
【０４０９】
（実施例９７：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１２１】
2010512334.tif 000122
【０４１０】
表題の化合物（５ｍｇ、６％）を４−（５−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）安息香酸（実施例９６のステップ２、０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、モルホリン（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍＬ）から遊離塩基ステップは用いなかった以外は実施例９６のステップ３と同じようにして透明な膜として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85-3.61 (m, 6H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 468 (M+H)。
【０４１１】
（実施例９８：１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１２２】
2010512334.tif 000123
【０４１２】
表題の化合物（５ｍｇ、７％）を４−（５−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）安息香酸（実施例９６のステップ２、０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、２−アミノエタノール（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍＬ）から遊離塩基ステップは用いなかった以外は実施例９６のステップ３と同じようにして透明な膜として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 442 (M+H)。
【０４１３】
（実施例９９：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１２３】
2010512334.tif 000124
【０４１４】
表題の化合物（５ｍｇ、７％）を４−（５−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジニル）安息香酸（実施例９６のステップ２、０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、２−メトキシエチルアミン（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍＬ）から遊離塩基ステップは用いなかった以外は実施例９６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.92-7.86 (m, 4H), 7.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.23 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 456 (M+H)。
【０４１５】
（実施例１００：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化１２４】
2010512334.tif 000125
【０４１６】
ステップ１：２−メチルプロパンニトリル（１００ｇ、１．４５モル）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１１ｇ、１．５９モル）およびＮａＯＨ（６４ｇ、１．５９モル）のＥｔＯＨ（２Ｌ）＋水（５００ｍＬ）中混合物を一晩還流で撹拌した。この混合物を乾固まで蒸発させ、ジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（５０ｇ、３４％）を得た。
【０４１７】
ステップ２：０℃にて４−ピペリジンメタノール（１４０ｇ、１．２２モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液をＮａＨＣＯ３（２０５ｇ、２．４４モル）の水（１．４Ｌ）中スラリーで処理した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、そうしてそのあと０℃にあるシアノゲンブロミド（１．３４モル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を投入した。この反応混合物を撹拌し、周囲温度まで昇温させ、そうして一晩撹拌した。この水層を分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、同様にして製造したバッチと合わせ、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、３００ｇの４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリルを得た。
【０４１８】
ステップ３：周囲温度にて１Ｎ  ＺｎＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ溶液（１８２ｍＬ、１８２ミリモル）を４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボニトリル（２１．３ｇ、１５２ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１８．６ｇ、１８２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度に３０分間置いておき、デカントし、そして濃ＨＣｌ（４５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で処理した。この混合物を還流で２時間加熱した。混合物を乾固まで蒸発させ、そして得られた残留物に水を投入し、そのｐＨをＫ２ＣＯ３で塩基性に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた物質を、同様にして製造した９つの他のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｇの｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノールを得た。
【０４１９】
ステップ４：５℃にある｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（ステップ３のようにして調製、１７４ｇ、０．７７モル）およびトリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０モル）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液をメタンスルホニルクロリド（６９ｍＬ、０．８９モル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液で１時間の時間をかけて処理した。この混合物を５℃で３０分間撹拌し、そうしてそのあと水（４００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、そうしてそのあと有機抽出物を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。この残留物をヘプタン（１Ｌ）で処理し、３時間撹拌し、そして得られた固形物を濾過（ヘプタン洗浄）により回収し、空気乾燥させて、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（２１９．７ｇ、９４％）をオフホワイトの固形物として得た。1NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.15 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.8 Hz)；LRMS (ESI), m/z 304 (M+H)。
【０４２０】
ステップ５：６−ブロモ−３−ピリジノール（３６ｇ、２０７ミリモル）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（５０ｇ、２５０ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３１５ｍＬ）およびＤＭＥ（５００ｍＬ）の混合物をＮ２で３０分間脱ガスし、そしてそのあとＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｇ、１０ミリモル）を加え、この混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、その固形物をジクロロメタンで濯ぎ洗いし、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×６００ｍＬ）で抽出し、そしてそのあと５℃まで冷却し、そのｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで約８まで調整した。得られた沈殿物を濾過（水洗浄）により回収し、空気乾燥させて、黄色の固形物を得た。この手順を繰り返し、その固形物を合わせて、（７１．２ｇ、６８％）の６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.8 Hz), 3.21 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 250 (M+H)。
【０４２１】
ステップ６：｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（８２．３ｇ、２７１ミリモル）、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（７１．０ｇ、２８５ミリモル）、粉末にされた炭酸カリウム（１１８ｇ、８５５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０ｍＬ）の混合物を機械撹拌し、窒素下の８０℃にて２０時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、氷水（３Ｌ）に注ぎ入れ、１時間静置させておいた。得られた固形物を濾過し、水（２×５００ｍＬ）で濯ぎ洗いし、空気乾燥させた。この固形物をジクロロメタン（３００ｍＬ）＋メタノール（５００ｍＬ）に取り込んだ。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターを介して５５℃にてゆっくり除去した。このメタノール溶液を周囲温度で１６時間静置させておいた。得られた結晶質固形物を濾過し、冷メタノールで濯ぎ洗いし、６０℃の真空下で１８時間乾燥させて、所望の生成物（１０５．７ｇ、８４％）を淡い褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 3.95 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.17-3.04 (m, 5H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.11 (bs, 1H), 1.97 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０４２２】
（代替の調製）
ステップ１：２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（２２０ｍｇ、２９％）を｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ１〜３と同じようにして調製、３４８ｍｇ、２．０ミリモル）、６−ブロモ−３−ピリジノール（３４８ｍｇ、２．０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（６２９ｍｇ、２．４ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．５１ｍＬ、２．６ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 381/383 (M+H)。
【０４２３】
ステップ２：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（５１ｍｇ、２１％）を２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．５２ミリモル）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１０５ｍｇ、０．５２ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして調製した．
（実施例１０１：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝ピリジンヒドロクロリド）
【化１２５】
2010512334.tif 000126
【０４２４】
ステップ１：６−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジノール（０．４７ｇ、２９％）を｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（１．９７ｇ、８．６２ミリモル）、６−ブロモ−３−ピリジノール（１ｇ、５．７５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして褐色の固形物として調製した。この物質を０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 3.32-3.16 (m, 1H), 1.30 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 276 (M-H)。
【０４２５】
ステップ２：表題の化合物６−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジノール（４７０ｍｇ、１．６９ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、５７１ｍｇ、２．５４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（６６６ｍｇ、２．５４ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．５ｍＬ、２．５４ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして調製した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、飽和Ｎａ２ＣＯ３で遊離塩基化した。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．３１ｍＬ）で処理し、そして周囲温度で３０分間静置させておいた。この混合物を濃縮して、表題の化合物（０．６７ｇ、７６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 12H)；LRMS (ESI), m/z 485 (M+H)。
【０４２６】
（実施例１０２：１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１２６】
2010512334.tif 000127
【０４２７】
表題の化合物（４０ｍｇ、１９％）を６−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝−３−ピリジノール（実施例１０１のステップ１から得られたさらなる０．２ｇの純粋でない物質、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣによりこれを精製した、１００ｍｇ、０．３６ミリモル）、１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ１と同じようにして調製、１０９ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１４１ｍｇ、０．５４ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１０６ｍＬ、０．５４ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製し、そして変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.1 Hz), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.77 (bs, 2H), 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.25 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 461 (M+H)。
【０４２８】
（実施例１０３：１−メチルエチル４−（｛［２−（メトキシ）−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１２７】
2010512334.tif 000128
【０４２９】
ステップ１：４’−（メチルスルホニル）−２，４−ビフェニルジオール（５００ｍｇ、３６％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１．０６ｇ、５．２９ミリモル）、４−ブロモ−１，３−ベンゼンジオール（１ｇ、５．２９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして透明な油状物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.32 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.4 Hz), 3.31 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 263 (M-H)。
【０４３０】
ステップ２：４−（｛［２−ヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（９０ｍｇ、１１％）を４’−（メチルスルホニル）−２，４−ビフェニルジオール（５００ｍｇ、１．８９ミリモル）、１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ１と同じようにして調製、３８０ｍｇ、１．８９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（５９５ｍｇ、２．２７ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．４８４ｍＬ、２．４６ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.15 (bs, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.21-1.14 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 446 (M-H)。
【０４３１】
ステップ３：ＮａＨ（６０％ディスパージョン／ミネラルオイル、１２ｍｇ、０．３ミリモル）を１−メチルエチル４−（｛［２−ヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に１−クロロ−２−（メチルオキシ）エタン（０．０１４ｍＬ、０．１５ミリモル）を投入し、そして周囲温度で３０分、そのあと還流で４時間撹拌した。反応は進行しているようには見えなかった；それゆえ、ヨードメタン（０．０１４ｍＬ、０．２３ミリモル）を加え、そしてこの混合物を還流で一晩加熱した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。この粗製の生成物をＭｅＯＨに取り込み、濾過し、そして濾液を濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３９ｍｇ（５６％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 462 (M+H)。
【０４３２】
（実施例１０４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１２８】
2010512334.tif 000129
【０４３３】
表題の化合物（４ｍｇ、２％）を（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．４ミリモル）、４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（実施例２４のステップ１と同じようにして調製、１５２ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.84 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 501 (M+H)。
【０４３４】
（実施例１０５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）
【化１２９】
2010512334.tif 000130
【０４３５】
ステップ１：２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（１ｇ、６０％）を｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、１ｇ、４．４ミリモル）、６−ブロモ−３−ピリジノール（５２２ｍｇ、３ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１．１５ｇ、４．４ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８６６ｍＬ、４．４ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８６６ｍＬ、４．４ミリモル）、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして調製し、そして変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（３０：７０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬCにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.2 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 3.85 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1 H), 1.93 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.54-1.35 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 381/383 (M+H)。
【０４３６】
ステップ２：表題の化合物（３０ｍｇ、１５％）を（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．４ミリモル）、２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（１５３ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.07 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 502 (M+H)。
【０４３７】
（実施例１０６：２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３０】
2010512334.tif 000131
【０４３８】
ステップ１：４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．１７ｇ、４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を周囲温度にある２−アミノエタノール（０．３６ｍＬ、６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。この粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、８８４ｍｇ（７０％）の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, 1H, Ja = 7.2 Hz, Jb = 6.0 Hz), 7.47 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 5.1 Hz), 5.39-5.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 1.73 (bs, 1H)；LRMS (ESI), m/z 314/316 (M-H)。
【０４３９】
ステップ２：−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、０．５６ｍＬ、１．４ミリモル）を４−｛［（４−ブロモフェニル）オキシ］メチル｝−１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン（実施例２４のステップ１と同じようにして調製、３８０ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下で加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、そうしてそのあと−７８℃にてトリイソプロピルボラート（０．４６ｍＬ、２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）冷溶液（−７８℃）を投入した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を投入し、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物をこのあとＥｔ２Ｏで抽出し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（３５％）の前記｛４−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 346 (M+H)。
【０４４０】
ステップ３：表題の化合物（２０ｍｇ、１９％）を｛４−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（５５ｍｇ、０．１６ミリモル）、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （５０ｍｇ、０．０２３ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして黄色の固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, 1H, Ja = 9.4 Hz, Jb = 5.9 Hz), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.20 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.11 (bs, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 537 (M+H)。
【０４４１】
（実施例１０７：５−［（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化１３１】
2010512334.tif 000132
【０４４２】
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシイミドアミド（３５ｍｇ、２９％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンジヒドロクロリド（実施例８６のステップ２と同じようにして調製、１１３ｍｇ、０．３ミリモル、ＨＣｌ含量測定せず）から実施例４０のステップ１〜２のようにして調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.09-7.91 (m, 4H), 7.51 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 3.99 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 403 (M-H)。
【０４４３】
ステップ２：２−メチルプロパン酸（０．００８ｍＬ、０．０９ミリモル）、ＴＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．７ｍｇ、０．０２ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を周囲温度で５分間撹拌した。この混合物にＮ−ヒドロキシ−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシイミドアミド（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）を投入し、周囲温度で１時間、そのあと１１０℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０．５：９９．５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇ（１２％）の表題の化合物を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12-7.98 (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.4 Hz), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.95 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.15 (bs, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 6H)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０４４４】
（実施例１０８：１，１−ジメチルエチル｛２−［（｛４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルイル｝スルホニル）アミノ］エチル｝カルバマート）
【化１３２】
2010512334.tif 000133
【０４４５】
ステップ１：４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１ミリモル）を周囲温度にある１，１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）カルバマート（１９７ｍｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に滴下で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をこのあと濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、３６２ｍｇ（９６％）の１，１−ジメチルエチル（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバマートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.78 (bs, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 379/381 (M+H)。
【０４４６】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル（２−｛［（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバマート（２４６ｍｇ、６５％）を（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３２ｍｇ、０．９６ミリモル）、１，１−ジメチルエチル（２−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバマート（３６２ｍｇ、０．９６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製し、そして実施例９のステップ３と同じようにして後処理した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 7.61 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 391 (M-H)。
【０４４７】
ステップ３：表題の化合物（１６９ｍｇ、４５％）を１，１−ジメチルエチル（２−｛［（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバマート（２４６ｍｇ、０．６３ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、２１４ｍｇ、０．９５ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（２４９ｍｇ、０．９５ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１８７ｍＬ、０．９５ミリモル）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.72 (m, 4H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 11H), 1.14 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 600 (M+H)。
【０４４８】
（実施例１０９：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３３】
2010512334.tif 000134
【０４４９】
表題の化合物（１４６ｍｇ、２１％）を２−（４−モルホリニル）エチルアミン（０．１３ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (bs, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.14 (m, 2H), 4.04-3.94 (m, 4H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 570 (M+H)。
【０４５０】
（実施例１１０：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３４】
2010512334.tif 000135
【０４５１】
表題の化合物（１１６ｍｇ、１８％）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１１ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (bs, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.40-3.25 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.89 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 528 (M+H)。
【０４５２】
（実施例１１１：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３５】
2010512334.tif 000136
【０４５３】
表題の化合物（６８ｍｇ、１０％）を２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．１４３ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (bs, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 7H), 1.54-1.37 (m, 3H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 568 (M+H)。
【０４５４】
（実施例１１２：Ｎ−（２−アミノエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３６】
2010512334.tif 000137
【０４５５】
１，１−ジメチルエチル｛２−［（｛４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルイル｝スルホニル）アミノ］エチル｝カルバマート（実施例１０８、１６０ｍｇ、０．２７ミリモル）＋ＴＦＡ（０．３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この粗製の生成物を濃縮し、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０．５：９９．５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２３ｍｇ（９１％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (bs, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (bs, 1H), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.84 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.27 (bs, 4H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 500 (M+H)。
【０４５６】
（実施例１１３：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１３７】
2010512334.tif 000138
【０４５７】
表題の化合物（１２４ｍｇ、２４％）を２−（メトキシ）エチルアミン（０．０８７ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 515 (M+H)。
【０４５８】
（実施例１１４：（±）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１３８】
2010512334.tif 000139
【０４５９】
表題の化合物（１４９ｍｇ、２８％）を（±）−１−（メトキシ）−２−プロピルアミン（０．１０５ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 5H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.8 Hz)；LRMS (ESI), m/z 529 (M+H)。
【０４６０】
（実施例１１５：Ｎ−メチル−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１３９】
2010512334.tif 000140
【０４６１】
ヨードメタン（０．００４ｍＬ、０．０７ミリモル）を周囲温度にある４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート（実施例１０９、４６ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＫＯＨ（１２ｍｇ、０．２１ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物にさらなるヨードメタン（０．００６ｍＬ、０．１１ミリモル）を投入し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にさらなるヨードメタン（０．００６ｍＬ、０．１１ミリモル）を投入し、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０．５：９９．５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１９ｍｇ（３９％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.07-3.83 (m, 6H), 3.78-3.55 (m, 3H), 3.51-3.32 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 584 (M+H)。
【０４６２】
（実施例１１６：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１４０】
2010512334.tif 000141
【０４６３】
表題の化合物（８７ｍｇ、１２％）を３−（４−モルホリニル）−１−プロピルアミン（０．１４６ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.19 (bs, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.03-3.79 (m, 6H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.13-1.85 (m, 5H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 584 (M+H)。
【０４６４】
（実施例１１７：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１４１】
2010512334.tif 000142
【０４６５】
表題の化合物（１１６ｍｇ、２０％）を１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１４２ｍｇ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.94 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 582 (M+H)。
【０４６６】
（実施例１１８：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミドトリフルオロアセタート）
【化１４２】
2010512334.tif 000143
【０４６７】
表題の化合物（８２ｍｇ、１２％）を２−（４−ピリジニル）エチルアミン（１２２ｍｇ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.69-7.60 (m, 5H), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.46 (bs, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.37 (bs, 2H), 3.17-3.04 (m, 5H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 562 (M+H)。
【０４６８】
（実施例１１９：４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［３−（メトキシ）プロピル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１４３】
2010512334.tif 000144
【０４６９】
表題の化合物（２００ｍｇ、３８％）を３−（メトキシ）−１−プロピルアミン（８９ｍｇ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 529 (M+H)。
【０４７０】
（実施例１２０：１−メチルエチル４−（｛［６−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１４４】
2010512334.tif 000145
【０４７１】
表題の化合物（７０ｍｇ、２７％）を（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．５５ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、１９７ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.70 (bs, 1H), 1.37-1.17 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 478 (M+H)。
【０４７２】
（実施例１２１：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１４５】
2010512334.tif 000146
【０４７３】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（５１２ｍｇ、８７％）を４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５１１ｍｇ、２ミリモル）、２−（メトキシ）エチルアミン（０．１７４ｍＬ、２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）から実施例１０８のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.67 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.86 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 294/296 (M+H)。
【０４７４】
ステップ２：ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、８．３６ｍＬ、２０．８９ミリモル）を−７８℃にある４−ブロモ−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．７２ミリモル）およびトリイソプロピルボラート（４．８ｍＬ、２０．８９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下で加えた。この混合物を−７８℃で３時間撹拌し、周囲温度まで昇温させ、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。この粗製の生成物を０〜３０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（８９％）の［４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］ボロン酸を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-7.28 (m, 4H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 258 (M-H)。
【０４７５】
ステップ３：表題の化合物（１３８ｍｇ、３０％）を［４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１、２７６ｍｇ、０．７７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.8 Hz), 4.96-4.84 (m, 2H), 4.21 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 492 (M+H)。
【０４７６】
（実施例１２２：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（｛［２−（メトキシ）エチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１４６】
2010512334.tif 000147
【０４７７】
表題の化合物（７８ｍｇ、６％）を４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．２９６ｍＬ、２ミリモル）および２−（メトキシ）エチルアミン（０．１７４ｍＬ、２ミリモル）から実施例１２１のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H, Ja = 8.9 Hz, Jb = 1.9 Hz), 7.70 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, Ja = 10.4 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.32 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 5.10 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.96-4.82 (m, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 510 (M+H)。
【０４７８】
（実施例１２３：２−フルオロ−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１４７】
2010512334.tif 000148
【０４７９】
表題の化合物（１１ｍｇ、２％）を４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１４８ｍＬ、１ミリモル）および２−（メトキシ）エチルアミン（０．０８７ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, 2H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 1.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 533 (M+H)。
【０４８０】
（実施例１２４：２，５−ジフルオロ−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−Ｎ−［２−（メトキシ）エチル］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１４８】
2010512334.tif 000149
【０４８１】
表題の化合物（６０ｍｇ、１１％）を４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２９２ｍｇ、１ミリモル）および２−（メトキシ）エチルアミン（０．０８７ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０８のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (dd, 1H, Ja = 9.6 Hz, Jb = 5.8 Hz), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.25-3.18 (m, 5H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 551 (M+H)。
【０４８２】
（実施例１２５：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４’−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−４−ビフェニルスルホンアミド）
【化１４９】
2010512334.tif 000150
【０４８３】
表題の化合物（２５ｍｇ、５％）を４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１４８ｍＬ、１ミリモル）および２−アミノエタノール（０．０６ｍＬ、１ミリモル）から実施例１０６のステップ１〜３と同じようにして調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.59 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, 2H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 1.6 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.04 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 519 (M+H)。
【０４８４】
（実施例１２６：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５０】
2010512334.tif 000151
【０４８５】
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、４．５０ミリモル）の溶液をＮａＨ（６０％／ミネラルオイル、０．２７ｇ、６．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に滴下でくわえた。この混合物を周囲温度で１時間、そのあと５０℃で３０分間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、３，６−ジクロロピリダジン（０．７３ｇ、４．７３ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を滴下で加え、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、そのあとＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を暗赤茶色の油状物として得た。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（０〜３０％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．８５ｇ（５６％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 328 (M+H)。
【０４８６】
ステップ２：表題の化合物（０．２２ｇ、４０％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．３０ｇ、１．４６ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４０ｇ、１．２２ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１ミリモル）／ＤＭＥ（７ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.42 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 448 (M+H)。
【０４８７】
（実施例１２７：１，１−ジメチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５１】
2010512334.tif 000152
【０４８８】
ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、４．５０ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をＮａＨ（６０％／ミネラルオイル、０．２７ｇ、６．７６ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）懸濁液に滴下で加えた。この混合物を周囲温度で１時間、そのあと５０℃で３０分間撹拌した。周囲温度まで冷却し、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．３８ｇ、４．７３ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を滴下で加え、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そのあと１００℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却し、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黒っぽい茶色の油状物として得た。この粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配（ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．４５５ｇ（２８％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 372/374 (M+H)。
【０４８９】
ステップ２：表題の化合物（０．５１ｇ、９４％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．３０ｇ、１．４５ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．４５ｇ、１．２１ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ミリモル）／ＤＭＥ（７ｍＬ）から実施例１のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 2H), 8.06 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 448 (M+H)。
【０４９０】
（実施例１２８：１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５２】
2010512334.tif 000153
【０４９１】
ステップ１：実施例１のステップ２と同じようにして２−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−５−オール（０．３０ｇ、１．１９ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（０．２７ｇ、１．１９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．３２ｇ、１．１９ミリモル）／ＴＨＦ（８ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２６ｇ、９４％、１．１９ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）から１，１−ジメチルエチル４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として調製した（０．３８７ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 2H), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 448/450 (M+H)。
【０４９２】
ステップ２：表題の化合物（０．１２ｇ、３１％）を１，１−ジメチルエチル４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３８５ｇ、０．８６ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．１６ｇ、８０％、１．２９ミリモル）、Ｌ−プロリン（２０ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＮａＯＨ（７ｍｇ、０．１７ミリモル）／ＤＭＳＯ（５ｍＬ）から実施例７６のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 2H), 8.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 448 (M+H)。
【０４９３】
（実施例１２９：１−メチルエチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５３】
2010512334.tif 000154
【０４９４】
表題の化合物（８０ｍｇ、９２％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１２８、９０ｍｇ、０．２０ミリモル）＋ＴＦＡ（１．０ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）そのあとジイソプロピルエチルアミン（１．０  ｍｌ）＋イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．２２ｍＬ、０．２２ミリモル）から実施例７４と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.48 (s, 2H), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.24 (bs, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (APCI), m/z 434 (M+H)。
【０４９５】
（実施例１３０：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン）
【化１５４】
2010512334.tif 000155
【０４９６】
ステップ１：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジノール（０．１９ｇ、４０％）を２−（４−ブロモフェニル）−ピリミジン−５−オール（０．５０ｇ、１．８９ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．７３ｇ、８０％、５．６８ミリモル）およびＣｕＩ（１．０８ｇ、５．６８ミリモル）／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）から実施例８３のステップ２と同じようにして淡い茶色の固形物として調製した。２：４：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１１６ｇの２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジノールを淡い茶色の固形物として得た。純粋でないフラクションを合わせ、２：６：０．１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、さらなる０．０７５ｇの２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジノールを淡い茶色の固形物（４０％収率全体）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 4H), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.23 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 251 (M+H)。
【０４９７】
ステップ２：表題の化合物（０．１４５ｇ、７５％）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ピリミジノール（０．１０６ｇ、０．４２ミリモル）、１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、０．１０ｇ、０．４２ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（０．１２ｇ、０．４２ミリモル）／ＴＨＦ（３ｍＬ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９２ｍｇ、９４％、０．４２ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）から実施例１のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (s, 2H), 8.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.25-4.10 (m, 2H), 4.12 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.25-3.10 (m, 5H), 2.85 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 7.1 Hz)；LRMS (ESI), m/z 458 (M+H)。
【０４９８】
（実施例１３１：１−メチルエチル４−［（｛２−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５５】
2010512334.tif 000156
【０４９９】
ステップ１：（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０６ｇ、４．２２ミリモル）を２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．２２ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）懸濁液に加え、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３ミリモル）＋ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２で脱ガスし、９０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、そして濾液を濃縮して、固形物を得、これをＭｅＯＨから再結晶させて、１．１６ｇ（７７％）の５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピリジンをかすかに黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.1 Hz), 7.77 (dd, 1H, Ja = 12.4 Hz, Jb = 2.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.07 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.20 (s, 2H)；LRMS (ESI), m/z 358/360 (M+H)。
【０５００】
ステップ２：２−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．１６８ｇ、３４％）を５−ブロモ−２−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ピリジン（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．７２ｇ、８０％、５．５８ミリモル）、ＣｕＩ（０．８０ｇ、４．１９ミリモル）、ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６８ミリモル）および水（０．４ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）から実施例８３のステップ２と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を５％のＣＨＣｌ３を含有する熱ＭｅＯＨで粉砕した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.22 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 358 (M+H)。
【０５０１】
ステップ３：２−｛３−フルオロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．１６６ｇ、０．４６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ３（０．１８ｍＬ、１．８６ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を−７８℃〜０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３氷水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、固形物を得、これを１％のＣＨ２Ｃｌ２および１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、０．１１５ｇ（９３％）の２−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェノールを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.92 (dd, 1H, Ja = 12.6 Hz, Jb = 2.2 Hz), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.03 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.21 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 268 (M+H)。
【０５０２】
ステップ４：１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ１と同じようにして調製、０．５ｇ、２．３６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５４ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．６０ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、０．７１ｇのこの粗製の１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを淡い茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.06 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 8H)。
【０５０３】
ステップ５：２−フルオロ−４−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］フェノール（０．１１４ｇ、０．４３ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１８ｇ、０．５５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そのあと７０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却し、この混合物を水に注ぎ入れ（３０ｍＬ）、そしてその沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。この固形物をさらに熱ＭｅＯＨで粉砕して、０．１２５ｇ（６５％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.23 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 2.0 Hz), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 451 (M+H)。
【０５０４】
（実施例１３２：１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５６】
2010512334.tif 000157
【０５０５】
ステップ１：１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（２０８ｍｇ、７７％）を４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８４ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、２５０ｍｇ、０．７０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45-7.30 (bs, 1H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.21 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 385 (M+H)。
【０５０６】
ステップ２：オキサリルクロリド（４２μＬ、０．４７ミリモル）を０℃にある１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６５ｇ、０．４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）＋ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。減圧下でＣＨ２Ｃｌ２および過剰のオキサリルクロリドを除去して、粗製１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを黒っぽい茶色の油状物として得た。ＤＭＦ中で粗製１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（クロロメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートをナトリウムチオメトキシド（６４ｍｇ、０．８６ミリモル）と混合し、１００℃で一晩加熱した。さらなるナトリウムチオメトキシド（６４ｍｇ、０．８６ミリモル）を加え、そして加熱を１００℃で一晩続けた。周囲温度まで冷却し、この混合物を水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色の固形物を得た。この粗製の物質を１：１１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１：８  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（１８％）の１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（メチルチオ）メチル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。LRMS (ESI), m/z 415 (M+H)。
【０５０７】
ステップ３：表題の化合物（２６ｍｇ、７８％）を１−メチルエチル４−｛［（６−｛４−［（メチルチオ）メチル］フェニル｝−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（３１ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．１９ｇ、０．３ミリモル）／アセトン（４ｍＬ）＋水（１．５ｍＬ）から実施例８１のステップ４と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.29 (s, 2H), 4.22 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０５０８】
（実施例１３３：１−メチルエチル４−［（｛２−フルオロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５７】
2010512334.tif 000158
【０５０９】
ステップ１：２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２ｇ、１７．８ミリモル）の４８％ＨＢｒ水溶液（７５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却して、注意しながらＮａＮＯ２（１０．０ｇ、０．１４モル）で少しずつ処理した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、そのあと２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約７まで中和し、そうしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、茶色の固形物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、１．１０ｇ（５５％）の２−フルオロ−３−ピリジノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.70 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H)；LRMS (ESI), m/z 114 (M+H)。
【０５１０】
ステップ２：５℃にて２−フルオロ−３−ピリジノール（１．１０ｇ、９．７３ミリモル）およびＮａＯＡｃ（０．８０ｇ、９．７３ミリモル）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）撹拌溶液をＢｒ２（１．５６ｇ、９．７３ミリモル）で処理し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そうして周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ入れ、２Ｎ  ＮａＯＨで約７のｐＨに中和し、そうしてそのあとＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。１：２０  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、無色の油状物を得、これは静置のあと固化した。この固形物をヘキサンから再結晶させて、０．２ｇ（１１％）の６−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジノールを白色の固形物として得た。濾液を固形物にまで濃縮し、これを２：１  ヘキサン／ベンゼンから再結晶させて、さらなる０．５７ｇ（３１％）の６−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 192/194 (M+H)。
【０５１１】
ステップ３：１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２３８ｇ、６８％）を６−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジノール（０．１８ｇ、０．９４ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１３１のステップ４と同じようにして調製、０．３８ｇ、１．２２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．８８ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）から実施例１３１のステップ５と同じようにして白色の固形物として調製した。０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物は精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.85 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 375/377 (M+H)。
【０５１２】
ステップ４：表題の化合物（１９７ｍｇ、７０％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１６０ｍｇ、０．７５ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（２３５ｍｇ、０．６３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして淡い灰色の固形物として調製した。この粗製の生成物をＭｅＯＨで粉砕して、表題の化合物を淡い灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 451 (M+H)。
【０５１３】
（実施例１３４：１−メチルエチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１５８】
2010512334.tif 000159
【０５１４】
ステップ１：０℃にてナトリウムニトリト（０．５４ｇ、７．５３ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（３．８ｍＬ）に少しずつ加えた。ＮａＮＯ２がすべて溶解するまでこの混合物を５０℃で加熱し、混合物をもう一度０℃まで冷却した。２−アミノ−５−ブロモピラジン（１ｇ、５．５７ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（５．８ｍＬ）溶液を前記ニトロニウム溶液に滴下で加えた。アイスバスを取り外し、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、１５分間撹拌し、そのあと４５℃に１０分間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れた。ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで約４に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を黄色の固形物にまで濃縮し、これをヘキサンで粉砕して、０．６６４ｇ（６８％）の５−ブロモ−２−ピラジノール（およびその互変体）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)；LRMS (ESI), m/z 175/177 (M+H)。
【０５１５】
ステップ２：５−ブロモ−２−ピラジノール（およびその互変体）（０．２ｇ、１．１４ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１３１のステップ４と同じようにして調製、０．５１ｇ、１．７１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．２９ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そのあと７０℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、そしてそのあとＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製１−メチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを茶色の油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５１６】
ステップ３：表題の化合物（０．３０３ｇ、６１％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．２８ｇ、１．３７ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（５−ブロモ−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（ステップ２で調製した粗製物質）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）およびＤＭＥ（８ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。１：２０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１：１０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製し、続いて１％ＭｅＯＨ含有熱ヘキサンで粉砕して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 434 (M+H)。
【０５１７】
（実施例１３５：メチル３−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキシラート）
【化１５９】
2010512334.tif 000160
【０５１８】
ステップ１：３−ヒドロキシピコリン酸（２ｇ、１４．１ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）含有ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を１８時間還流した。この混合物を約４０ｍＬにまで濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３でおよそ６のｐＨに調整し、そしてそのあとＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、１．７１ｇ（７９％）のメチル３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシラートをオフホワイトの結晶物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.63 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 154 (M+H)。
【０５１９】
ステップ２：周囲温度にあるメチル３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシラート（１．６９ｇ、１１．０ミリモル）の水（７５ｍＬ）撹拌溶液を臭素（２．３９ｇ、１５．０ミリモル）で滴下で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この間に微細な白色の沈殿物が生成した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、２．１１ｇ（８２％）のメチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.04 (s, 3H)；LRMS (APCI), m/z 232/234 (M+H)。
【０５２０】
ステップ３：メチル６−ブロモ−３−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジンカルボキシラート（０．９４５ｇ、８６％純粋）をメチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシラート（０．７０ｇ、２．７８ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１３１のステップ４と同じようにして調製、１．２３ｇ、４．１６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．５５ミリモル）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）から実施例１３１のステップ５と同じようにして無色の油状物として調製した。０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物は精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 415/417 (M+H)。
【０５２１】
ステップ４：表題の化合物（０．７８５ｇ、８２％）を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．４８ｇ、２．３６ミリモル）、メチル６−ブロモ−３−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−２−ピリジンカルボキシラート（０．９４５ｇ、８６％純粋）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．２０ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。この粗製の物質を１：１０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、表題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 491 (M+H)。
【０５２２】
（実施例１３６：１−メチルエチル４−［（｛２−（フルオロメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６０】
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【０５２３】
ステップ１：ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８２ミリモル）を０℃にあるメチル３−｛［（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキシラート（実施例１３５、０．２０ｇ、０．４１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に加えた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下で加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、そのあと周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。この混合物を７０℃で２時間加熱し、さらなるＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５６ミリモル）を加えた。加熱を７０℃で２時間続け、そのあとさらなるＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５６ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を淡い茶色の油状物にまで濃縮した。１：８アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、０．１５３ｇ（８１％）の１−メチルエチル４−［（｛２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.93 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.22 (bs, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 463 (M+H)。
【０５２４】
ステップ２：１−メチルエチル４−［（｛２−（ヒドロキシメチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（１３１ｍｇ、０．２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０．１２ｍＬ、０．８５ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を紫色がかった赤色の油状物にまで濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、８６ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.58 (d, 2H, J = 47.4 Hz), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.22 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 465 (M+H)。
【０５２５】
（実施例１３７：メチル｛４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝（オキソ）アセタート）
【化１６１】
2010512334.tif 000162
【０５２６】
ステップ１：０℃にあるＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（５．０ｇ、２３．２２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４．８５ｍＬ、３４．８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物をメタンスルホニルクロリド（２．１６ｍＬ、２７．８６ミリモル）で滴下で処理した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この残留物を６−ブロモ−３−ピリジノール（６．０６ｇ、３４．８３ミリモル）＋Ｋ２ＣＯ３（６．４１ｇ、４６．４４ミリモル）／ＤＭＦと混合した。得られた混合物を６５℃で一晩加熱し、周囲温度まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配させた。有機層を分離し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を得、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、５．８８ｇ（６８％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.2 Hz), 4.13 (bs, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
【０５２７】
ステップ２：４−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸（０．６９ｇ、３．１０ミリモル）を１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１．０ｇ、２．７０ミリモル）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に加え、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２で脱ガスし、８０℃で４時間加熱し、そのあと周囲温度まで冷却した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。１：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．７８５ｇ（６３％）の１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 465/467 (M+H)。
【０５２８】
ステップ３：１，１−ジメチルエチル４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７８１ｇ、１．６８ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．８６ｇ、８０％、６．７１ミリモル）、ＣｕＩ（１．２８ｇ、６．７１ミリモル）およびＮａＯＨ（８１ｍｇ、２．０２ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）＋水（０．５ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２でパージし、１１０℃で４８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、この混合物を水（７５ｍＬ）＋ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上の固形物をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、分離漏斗に移した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を黄色の固形物として得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製し、続いて１％のＭｅＯＨを含有する熱ヘキサンで粉砕して、０．５ｇ（６４％）の１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.00 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 465 (M+H)。
【０５２９】
ステップ４：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１５ｇ、０．３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解させ、冷却されたアイスバス中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、続いてメチルオキサリルクロリド（３４μＬ、０．３６ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を粘稠な茶色の油状物にまで濃縮した。１：５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、０．１１２ｇ（７７％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, Ja = 10.3 Hz, Jb = 1.5 Hz), 7.27 (dd, 1H, Ja = 10.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H)；LRMS (APCI), m/z 451 (M+H)。
【０５３０】
（実施例１３８：１−｛４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタノン）
【化１６２】
2010512334.tif 000163
【０５３１】
−７８℃にあるメチル｛４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝（オキソ）アセタート（実施例１３７、９５ｍｇ、０．２１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１Ｍ／ＴＨＦ、０．２６ｍＬ、０．２６ミリモル）で処理した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１Ｍ／ＴＨＦ、０．２２ｍＬ、０．２２ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１Ｍ／ＴＨＦ、０．２５ｍＬ、０．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を粘稠な淡い茶色の油状物にまで濃縮した。１：１０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、５０ｍｇ（５０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, Ja = 10.3 Hz, Jb = 1.5 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 477 (M+H)。
【０５３２】
（実施例１３９：（±）−フェニルメチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６３】
2010512334.tif 000164
【０５３３】
ステップ１：−７８℃にあるＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ホルミル−ピペリジン（１ｇ、３．９２ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、３．２ｍＬ、９．６０ミリモル）で処理した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を無色の油状物にまで濃縮した。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．６４ｇ（６２％）の（±）−フェニルメチル４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラートを無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.25 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 5H)。
【０５３４】
ステップ２：０℃にある（±）−フェニルメチル４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．６４ｇ、２．４３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．０３ｍＬ、７．２９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物をメタンスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、４．８６ミリモル）で滴下で処理した。この反応混合物を０℃で１時間、そのあと周囲温度で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ×２）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を淡い茶色の油状物として得た。０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．７３ｇ（８８％）の（±）−フェニルメチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.25 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.25 (bs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.35-1.20 (m, 2H)。
【０５３５】
ステップ３：６−ブロモ−３−ピリジノール（０．３１ｇ、１．７８ミリモル）、（±）−フェニルメチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７３ｇ、２．１４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．５７ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そのあと７０℃で一晩加熱し、そのあと１００℃で２７時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製（±）−フェニルメチル４−｛１−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを茶色の油状物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５３６】
ステップ４：表題の化合物（０．４１５ｇ、４７％）を［（４−メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．４４ｇ、２．１４ミリモル）、（±）−フェニルメチル４−｛１−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１８ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして白色の泡状物として調製した。１：２０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１：１５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.25 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 495 (M+H)。
【０５３７】
（実施例１４０：（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６４】
2010512334.tif 000165
【０５３８】
ステップ１：（±）−フェニルメチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１３９、０．３７ｇ、０．７５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）＋ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。１０％のＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加え、そしてこの混合物をＨ２バルーンを用いて水素の雰囲気下に周囲温度で４時間置いておいた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、０．２７ｇ（１００％）の（±）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛［１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝ピリジンを粘稠な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 361 (M+H)。
【０５３９】
ステップ２：（±）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛［１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝ピリジン（０．２７ｇ、０．７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）＋ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５０ミリモル）で処理した。この混合物を０℃まで冷却し、そうしてそのあとイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．８２ｍＬ、０．８２ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を淡い茶色の油状物にまで濃縮した。１：５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、０．３１ｇ（９３％）の表題の化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.35-4.15 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 5H), 1.23 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０５４０】
（実施例１４１：１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６５】
2010512334.tif 000166
【０５４１】
ラセミ１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１４０と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：８０％ＣＯ２：２０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧力４０バール、温度４０℃、２８０ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物を、Ｔｒが１３．２３分（第二の溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５４２】
（実施例１４２：（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６６】
2010512334.tif 000167
【０５４３】
ステップ１：（±）−フェニルメチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２９ｇ、１８％）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（１ｇ、３．９２ミリモル）およびエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、５．２ｍＬ、１５．６ミリモル）から実施例１３９のステップ１〜４と同じようにして白色の泡状物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.25 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (bs, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；LRMS (ESI), m/z 509 (M+H)。
【０５４４】
ステップ２：表題の化合物（０．１４７ｇ、６３％）を（±）−フェニルメチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２６ｇ、０．５１ミリモル）から実施例１４０のステップ１〜２と同じようにして白色の泡状物として調製した。この粗製の生成物を０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45-7.30 (m, 1H), 4.90 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 461 (M+H)。
【０５４５】
（実施例１４３：１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６７】
2010512334.tif 000168
【０５４６】
ラセミ１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１４２と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：８０％ＣＯ２：２０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが１０．６５分（第一溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５４７】
（実施例１４４：１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１６８】
2010512334.tif 000169
【０５４８】
ラセミ１−メチルエチル４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）プロピル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１４２と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：８０％ＣＯ２：２０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが１４．６０分（第二溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５４９】
（実施例１４５：２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化１６９】
2010512334.tif 000170
【０５５０】
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．５ｇ、２．７９ミリモル）および［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．５７ｇ、２．７９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０６ミリモル）で処理した。この反応混合物をＮ２で脱ガスし、１００℃で３時間加熱した。減圧下で大半の１，４−ジオキサンおよびＭｅＯＨを除去した。水を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の固形物にまで濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、０．４６５ｇ（６７％）の５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミンを黄色の固形物として得た。この濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてその水層を分離し、４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、さらなる０．０４５ｇ（７％）の５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミンを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.81 (s, 2H), 3.20 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 250 (M+H)。
【０５５１】
ステップ２：０℃にてＮａＮＯ２（０．２０ｇ、２．７６ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（１．４ｍＬ）に少しずつ加えた。ＮａＮＯ２がすべて溶解するまでこの混合物を５０℃で加熱し、混合物をもう一度０℃まで冷却した。５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミン（０．５１ｇ、２．０５ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（４．２ｍＬ）溶液をこのニトロニウム溶液に滴下で加えた。アイスバスを取り除き、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、１５分間撹拌し、そのあと４５℃で３０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、氷水に注ぎ入れた。４Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを約４に調整し、その固形物を回収し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて、０．４１５ｇ（８１％）の５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）を茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (bs, 1H), 8.30-8.05 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.21 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 251 (M+H)。
【０５５２】
ステップ３：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（０．１５ｇ、０．６０ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（小規模なのでヘプタン洗浄は行わなかった以外は実施例１００のステップ４と同じようにして調製、０．２５ｇ、０．８１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そのあと１００℃で５時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の固形物にまで濃縮した。この粗製の物質を１：２０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１：１５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．１４ｇ（５１％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.30-4.20 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 5H), 2.91 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz)；LRMS (ESI), m/z 458 (M+H)。
【０５５３】
（実施例１４６：（±）−５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化１７０】
2010512334.tif 000171
【０５５４】
ステップ１：｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ３と同じようにして調製、１．５０ｇ、６．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液をピリジニウムクロロクロマート（２．０９ｇ、９．４９ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を１０分間撹拌し、シリカゲルの層の上面にあるＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた茶色の残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と混合し、濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１０ｇ（７８％）の１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルバルデヒドを淡い茶色の油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.88 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 6.9 Hz)。
【０５５５】
ステップ２：−１０℃にある１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルバルデヒド（１．１ｇ、４．９３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、３．９４ｍＬ、１１．８ミリモル）で滴下で処理した。この混合物を−１０℃〜−５℃で２時間の時間をかけて撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりこの反応物を注意してクエンチし、その水層をエーテル（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、０．３９ｇ（３３％）の（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノールを淡い黄色の油状物として得た。
【０５５６】
ステップ３：０℃にある（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（０．３９ｇ）のＣＨ２ＣＨ２（３５ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．２６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．６９ｍＬ、４．８９ミリモル）で処理し、０℃で１時間そのあと室温で１５時間撹拌した。この混合物ＣＨ２ＣＨ２（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ×２）およびブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．５３ｇ、１００％）を淡い茶色の油状物として得た。この粗製の生成物はさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75-4.65 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 5H), 2.89 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.55-1.35 (m, 5H), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)。
【０５５７】
ステップ４：（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（４．４０ｇ、２１．５５ミリモル）を６−ブロモ−３−ピリジノール（２．５ｇ、１４．３７ミリモル）のＤＭＥ（１２５ｍＬ）溶液に加え、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３ｇ、０．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２で脱ガスし、８０℃で一晩加熱し、そのあと周囲温度まで冷却した。水（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。このＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をさらに水（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をシリカゲルの層の上面にあるセライトに通して濾過し、これをさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして淡い黄色の固形物にまで濃縮し、これを少量の熱ＭｅＯＨで粉砕して、２．２０ｇ（６１％）の６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノールを白色の固形物として得た。
【０５５８】
ステップ５：表題の化合物（０．２９５ｇ、５４％）を６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（０．２９ｇ、１．１６ミリモル）、（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．５３ｇ、粗製）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３２ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）から実施例１３９のステップ３と同じようにして白色の泡状物として調製した。１：７アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 5H), 2.87 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 471 (M+H)。
【０５５９】
（実施例１４７：５−［（（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化１７１】
2010512334.tif 000172
【０５６０】
ラセミ５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（実施例１４６と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：７５％ＣＯ２：２５％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが１０．２５分（第一溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５６１】
（実施例１４８：５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化１７２】
2010512334.tif 000173
【０５６２】
ラセミ５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（実施例１４６と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：７５％ＣＯ２：２５％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが１４．８９分（第二溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５６３】
（比較用実施例１４９：１−メチルエチル４−｛［（２’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１７３】
2010512334.tif 000174
【０５６４】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−｛［（２’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．２１ｇ、７２％）を２−フルオロ−６−ピコリン−３−ボロン酸（０．１４ｇ、０．８７ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例７６のステップ１と同じようにして調製、０．２７ｇ、０．７２ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６ｍｇ、０．０４ミリモル）／ＤＭＥ（８ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。１：１０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、１，１−ジメチルエチル４−｛［（２’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 402 (M+H)。
【０５６５】
ステップ２：表題の化合物（０．１６６ｇ、９６％）を１，１−ジメチルエチル４−｛［（２’−フルオロ−６’−メチル−２，３’−ビピリジン−５−イル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１８ｇ、０．４５ミリモル）＋ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）そのあとジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）＋イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．５４ｍＬ、０．５４ミリモル）から実施例７４と同じようにして白色の固形物として調製した。１：１０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.3 Hz), 4.22 (bs, 2H), 3.89 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 388 (M+H)。
【０５６６】
（実施例１５０：２−フルオロエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１７４】
2010512334.tif 000175
【０５６７】
ステップ１：０℃にあるＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１．０ｇ、４．５１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．３０ｍＬ、９．０１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物をメタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ、４．９６ミリモル）で滴下で処理した。この反応混合物を０℃〜５℃で１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ×２）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の油状物にまで濃縮し、これを冷却すると固化して、１．３５ｇ（１００％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.20-4.10 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 2H)。
【０５６８】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３４ｇ、９５％）を６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（実施例１４６のステップ４、０．２０ｇ、０．８０ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３３ｇ、１．１２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６０ミリモル）／ＤＭＦ（７ｍＬ）から実施例１３９のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そうして水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この沈殿物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (bs, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 4.18 (bs, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０５６９】
ステップ３：表題の化合物（０．１０５ｇ、９０％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１２ｇ、０．２７ミリモル）＋ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）そのあとジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）＋２−フルオロエチルクロロホルマート（４２μＬ、０．３２ミリモル）から実施例７４と同じようにして白色の固形物として調製した。１：７アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.40-4.15 (m, 4H), 3.91 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.84 (bs, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 437 (M+H)。
【０５７０】
（実施例１５１：５−フルオロ−２−｛４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１７５】
2010512334.tif 000176
【０５７１】
表題の化合物（９１ｍｇ、８４％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１５０のステップ２と同じようにして調製、０．１１ｇ、０．２５ミリモル）＋ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）そのあとＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ）＋２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４７μＬ、０．２７ミリモル）／ＤＭＳＯ（５ｍＬ）から実施例８０と同じようにして白色の固形物として調製した。１：１５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.18 (s, 2H), 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45-7.35 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.07 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 443 (M+H)。
【０５７２】
（実施例１５２：５−フルオロ−２−｛４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１７６】
2010512334.tif 000177
【０５７３】
ステップ１：２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．１ｇ、８．０５ミリモル）＋４−ピペリジンメタノール（１．１４ｇ、９．６６ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１０ミリモル）で処理した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製生成物を茶色の油状物として得た。この粗製の生成物を０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、静置させて１．６２ｇ（９５％）の［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］メタノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.51 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.30-1.15 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 212 (M+H)。
【０５７４】
ステップ２：［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］メチルメタンスルホナート（０．２３５ｇ、８９％）を１−［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］メタノール（実施例１５３のステップ２のメチルグリニャール付加ステップで副生成物として単離、しかし上記ステップ１のようにしても調製され得る、０．１９２ｇ、０．９１ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、１．０９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８２ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）から実施例１５０のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物は精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.07 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 290 (M+H)。
【０５７５】
ステップ３：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１４５のステップ２と同じようにして調製、０．１５ｇ、０．６０ミリモル）、［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］メチルメタンスルホナート（０．２３４ｇ、０．８１ミリモル）＋Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２０ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を予め加熱された１００℃のオイルバス中で２．５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水で処理し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製生成物を淡い茶色の固形物として得た。１：３０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  そのあと１：２０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、０．１３２ｇ（５０％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.25 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.07 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 444 (M+H)。
【０５７６】
（実施例１５３：（±）−５−フルオロ−２−｛４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１７７】
2010512334.tif 000178
【０５７７】
ステップ１：１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジンカルバルデヒド（０．９６ｇ、６０％）を［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］メタノール（実施例１５２のステップ１と同じようにして調製、１．６２ｇ、７．６７ミリモル）＋ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロマート、２．５３ｇ、１１．５０ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）から実施例１４６のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジンカルバルデヒドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 210 (M+H)。
【０５７８】
ステップ２：（±）−１−［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］エチルメタンスルホナート（０．２４ｇ）を１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジンカルバルデヒド＋メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ）そのあとメタンスルホニルクロリド＋Ｅｔ３Ｎ  から実施例１３９のステップ１〜２と同じようにして無色の油状物として調製した。この粗製の生成物を０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、（±）−１−［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］エチルメタンスルホナートを無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.35-1.25 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 304 (M+H)。
【０５７９】
ステップ３：表題の化合物（０．１８４ｇ、５１％）を６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（実施例１４６のステップ３、０．１６ｇ、０．６３ミリモル）、（±）−１−［１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］エチルメタンスルホナート（０．２４ｇ、０．７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．２７ミリモル）／ＤＭＦ（６ｍＬ）から実施例１５２のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.17 (s, 2H), 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０５８０】
（実施例１５４：５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１７８】
2010512334.tif 000179
【０５８１】
ラセミ５−フルオロ−２−｛４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン（実施例１５３と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＯＪ−Ｈ、カラム移動相：７０％ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが２１．３４分（第一溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５８２】
（実施例１５５：５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン）
【化１７９】
2010512334.tif 000180
【０５８３】
ラセミ５−フルオロ−２−｛４−［１−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジニル｝ピリミジン（実施例１５３と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＯＪ−Ｈ、カラム移動相：７０％ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２５４ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが３０．５９分（第二溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５８４】
（実施例１５６：（±）−２−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化１８０】
2010512334.tif 000181
【０５８５】
ステップ１：３−（１−メチルエチル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例１５８の代替の合成のステップ３と同じようにして調製、１７９ｇ、０．７８モル）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を４−ピペリジンメタノール（１０８ｇ、０．９４モル）で処理し、撹拌し、５０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（６０ｇ、３４％）を白色に近い黄色の油状物として得た。
【０５８６】
ステップ２：０℃にある｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（１．５０ｇ、６．６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をデス-マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（２．９１ｇ、６．６６ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。この反応物２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そのあと１０分間撹拌した。このＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の生成物を透明でない無色の油状物として得た。この粗製の生成物を１００ｍＬの１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶解させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、２００ｍＬの１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮して、１．０７ｇ（７２％）の１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルバルデヒドを透明な無色の油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (s, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.86 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０５８７】
ステップ３：（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．７４ｇ、４９％）を１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルバルデヒド（１．０７ｇ、４．７９ミリモル）およびメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、３．５１ｍＬ、１０．５４ミリモル）そのあとメタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．８１ミリモル）＋Ｅｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．６８ミリモル）から実施例１３９のステップ１〜２と同じようにして淡い茶色の油状物として調製した。この粗製の生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.70-4.60 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 5H), 2.87 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.55-1.35 (m, 5H), 1.26 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０５８８】
ステップ４：表題の化合物（０．２１２ｇ、２６％）を５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１４５のステップ１〜２と同じようにして調製、０．４３ｇ、１．７２ミリモル）、（±）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．７４ｇ、２．３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４４ミリモル）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）から実施例１５２のステップ３と同じようにして白色の泡状物として調製した。この粗製の生成物を０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、（±）−２−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 5H), 2.91 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 7.1 Hz)；LRMS (ESI), m/z 472 (M+H)。
【０５８９】
（実施例１５７：２−［（（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化１８１】
2010512334.tif 000182
【０５９０】
ラセミ２−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン（実施例１５６と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：７０％ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが２３．４２分（第一溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５９１】
（実施例１５８：２−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化１８２】
2010512334.tif 000183
【０５９２】
ラセミ２−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン（実施例１５６と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：７０％ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。標題の化合物をＴｒが２５．８３分（第二溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０５９３】
（エナンチオ異性的に濃縮された物質からの代替の調製）
ステップ１：アイスバス冷却で内部温度を６０℃以下に維持しながらトリエチルアミン（３１５ｍＬ、２．２６モル）をギ酸（１５０ｍＬ、３．９１モル）にオーバーヘッド撹拌しながら滴下で加えた。温度を５０℃以下に維持しながらそのままの４−アセチルピリジン（１００ｍＬ、０．９０４モル）を素早く加えた。この添加に続いて、反応物を２８℃まで冷却し、キラルルテニウム触媒［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−Ｎ）−１，２−ジフェニルエチル］−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミダト−Ｎ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−ｎ）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］ルテニウム（ＣＡＳ＃  １７７５５２−９１−９；触媒の調製については、Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917を参照されたい）（３ｇ、４．４６ミリモル）を加えた。この混合物を収容真空下で４時間撹拌し、そのあと一晩窒素の雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３の撹拌溶液（４Ｌ）に滴下で加え、そのあとＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。この合わせたＥｔＯＡｃ層を一度ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＤａｒｃｏ  Ｇ−６０脱色活性炭で処理し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄する１００ｇのシリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して暗色の油状物を得た。これは静置しておいたら結晶化した。この固形物を温ｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解させ、この温溶液を濾過して、少量の不溶物質を除去した。室温まで、そのあと−１５℃にまで冷却しながら濾液を撹拌した。この固形物を濾過により回収し、冷ｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンで洗浄し、そしてそのあと高真空下で乾燥させて、（１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エタノールを黒っぽいベージュ色の固形物（６２ｇ、５２．９％収率）として得た。この固体物質は、キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：ＡＳ−Ｈカラム、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、４０℃、１４０バール、２ｍＬ／分）によれば９６％ｅｅであった。結晶化で得た不溶の固形物と濾液を合わせ、真空で濃縮して、さらなる（１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エタノールを黒っぽい油状物（３７．５ｇ、３２％収率）として得た。この油状の物質は、キラルＨＰＬＣ（上記ＨＰＬＣ条件を参照されたい）によれば７８％ｅｅであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47-8.43 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.72-4.64 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.6 Hz)。
【０５９４】
ステップ２：窒素雰囲気下で（１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エタノール（３７ｇ、０．３  ｍｏｌ、７８％ｅｅ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液にＰｔＯ２（５ｇ）を投入し、続いて酢酸（１９ｍＬ）を投入した。この混合物を脱気し、水素で数回パージし、そのあと室温にて水素の雰囲気下で２日間撹拌した。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、クリーム色の固形物を得た（これは濾過により回収した）。濾過ケイキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、５０％ＮａＯＨ（１５．８ｇ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）で粉砕し、２５℃で３０分間撹拌し、この固形物を濾過により除去し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、もう一度濾過した。この最終の濾液を濃縮して、（１Ｒ）−１−（４−ピペリジニル）エタノール（２２ｇ、５７％収率）を淡いベージュ色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.50 (五重線, 1H, J = 6.3 Hz), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 2H), 1.88 (br, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.23-1.05 (m, 2H), 1.13 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
【０５９５】
ステップ３：−１５℃にあるＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１６．３３ｇ、１６０ミリモル）のピリジン（１６．８１ｍＬ、２０８ミリモル）＋ジクロロメタン（１６５ｍＬ）撹拌溶液を４０分かけてトリクロロアセチルクロリド（１９．６３ｍＬ、１７６ミリモル）で処理した。この反応物を周囲温度まで昇温させ、４２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、その残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３００ｍＬ）で抽出した。このエーテル層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（１−メチルエチル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８．０ｇ、７６％収率）をオレンジ色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.13 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 1.36 (d, 6H, J = 7.0 Hz)。
【０５９６】
ステップ４：３−（１−メチルエチル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５．８ｇ、１１２ミリモル）＋（１Ｒ）−１−（４−ピペリジニル）エタノール（１３．４ｇ、１０４ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を窒素流下の周囲温度で７日間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、冷却されたアイスバス中で冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）／１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に分配させ、層を分離させた。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。この合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下に１８時間置いて、（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（１６．７５ｇ、６８％）をオレンジ色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14 (m, 2H), 3.57 (五重線, 1H, J = 6.3 Hz), 2.98 (m, 2H), 2.83 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.86 (br, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 240 (M+H)。
【０５９７】
ステップ５：０℃にある（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（１．６８ｇ、７．０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（１．９８ｍＬ、１４．０ミリモル）で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ、８．４ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で１時間、そのあと室温で２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（７５ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させで乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（２．２３ｇ、７．０ミリモル、１００％収率）を茶色の油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５９８】
ステップ６：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１４５のステップ２と同じようにして調製、１．３ｇ、５．１９ミリモル）、（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（２．２３ｇ、７．０ミリモル、７０％ｅｅ）およびＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．４ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物を予め加熱されたオイルバス中１００℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水で処理し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の油状物にまで濃縮し、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、続いて０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、２−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン（０．７３ｇ、７０％ｅｅ、３０％）を白色の固形物として得た。この固形物をキラル分離（先に実施例１５８に対して用いた条件と同じような条件）に付して、０．３０ｇの表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 5H), 2.90 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 472 (M+H)。
【０５９９】
（実施例１５９：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化１８３】
2010512334.tif 000184
【０６００】
表題の化合物（７３ｍｇ、６６％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１５０のステップ２と同じようにして調製、０．１０ｇ、０．２２ミリモル）＋ＴＦＡ（０．１８ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）そのあとＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ）＋２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２７ミリモル）／ＤＭＳＯ（５ｍＬ）から実施例８０と同じようにして白色の固形物として調製した。１：１６アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.99 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.21 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 492 (M+H)。
【０６０１】
（実施例１６０：（±）−１，１−ジメチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１８４】
2010512334.tif 000185
【０６０２】
ステップ１：（±）−１−（４−ピペリジニル）エタノール（参考文献：国際公開第９７２５９９２Ａ号パンフレットを参照されたい、１２．４４ｇ、６５．７ミリモル）／１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）を室温で撹拌し、ＢＯＣ２Ｏ（１４．３６ｇ、６５．８ミリモル）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１９ｍＬ、１３６ミリモル）を加えた。この撹拌混合物を緩やかな還流で１５分間加熱し、そのあと室温まで冷却し、一晩撹拌した。この溶液を、２回１０％クエン酸で、１回１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（±）−１，１−ジメチルエチル４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（１４ｇ、９３％収率）を淡いアンバー色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.35 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.08-0.88 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
【０６０３】
ステップ２：（±）−１，１−ジメチルエチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７４ｇ、４９％）を（±）−１，１−ジメチルエチル４−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．５６ｇ、２．４４ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．９３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．６９ｍＬ、４．８８ミリモル）から実施例１５０のステップ１と同じようにして淡い茶色の油状物として調製した。この粗製の生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.70-4.55 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.35-1.15 (m, 2H)。
【０６０４】
ステップ３：表題の化合物（０．４６３ｇ、５８％）を５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１４５のステップ２と同じようにして調製、０．４３ｇ、１．７２ミリモル）、（±）−１，１−ジメチルエチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７４ｇ、２．４１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４４ミリモル）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）から実施例１５０のステップ３と同じようにして白色の泡状物として調製した。１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンそのあと４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、表題の化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 5H)；LRMS (ESI), m/z 462 (M+H)。
【０６０５】
（実施例１６１：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピラジン）
【化１８５】
2010512334.tif 000186
【０６０６】
ステップ１：５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミン（０．３０ｇ、５０％）を２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．４ｇ、２．２３ミリモル）、［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（０．５０ｇ、２．２３ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０５ミリモル）／１，４−ジオキサン（８ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（４ｍＬ）から実施例１４５のステップ１と同じようにして黄色っぽい茶色の固形物として調製した。この粗製の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミンを黄色っぽい茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 268 (M+H)。
【０６０７】
ステップ２：５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（０．２５ｇ、８６％）を５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジンアミン（０．２９ｇ、１．０９ミリモル）、ＮａＮＯ２（０．１０４ｇ、１．４７ミリモル）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ全体）から実施例１４５のステップ２と同じようにして黄色っぽい茶色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (bs, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.93 (bs, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 269 (M+H)。
【０６０８】
ステップ３：表題の化合物（０．１３ｇ、４９％）を５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（０．１５ｇ、０．５６ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ１〜４と同じようにして調製、０．２３ｇ、０．７６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１２ミリモル）／ＤＭＦ（６ｍＬ）から実施例１５２のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによりこの粗製の生成物を精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, Ja = 10.2 Hz, Jb = 1.6 Hz), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.29 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.8 Hz)；LRMS (ESI), m/z 476 (M+H)。
【０６０９】
（実施例１６１の代替の調製）
ステップ１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１００ｇ、３３２ミリモル）、ＮｉＢｒ２（７．２６ｇ、３３．２ミリモル）、２，２−ジピリジル（５．１９ｇ、３３．２ミリモル）および亜鉛粉（２７．２ｇ、４１５ミリモル）のＤＭＦ（６００ｍＬ）撹拌懸濁液をＭｅＳ−ＳＭｅ（１５．６５ｇ、１６６ミリモル）で処理し、そしてこの混合物を８０℃に設定されたサンドバス中で加熱した。１０分後（色が黒色に変わり、ＨＰＬＣ分析によれば反応は完結していた）、この混合物を水に注ぎ入れた。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）と一緒に加え、そしてこの懸濁液をガラスフリットファネルに通して濾過した。この亜鉛プラグをさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、そのＥｔ２Ｏ層を分離し、その水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。この有機抽出物をそのあとＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて（この生成物は非常に揮発性であることに注意）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゼン（１８０  ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.38 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, Ja = 9.1 Hz, Jb = 2.0 Hz), 6.90-6.86 (m, 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０６１０】
ステップ２：１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゼン（１８０ｇ、８１４ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）−７８℃撹拌溶液をｎ−ＢｕＬｉ（３５８ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、８９５ミリモル）で１．５時間かけて処理した。−７８℃にて１５分後、Ｂ（ＯＭｅ）３（２５４ｇ、２４４モル）を１．５時間かけて加え、そしてこの反応混合物をゆっくり周囲温度まで温めた。１０％ＨＣｌ水溶（１００ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、２Ｍ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。この水相をもう１回Ｅｔ２Ｏで濯ぎ洗いした。水相をこのあと１０％ＨＣｌ水溶でｐＨおよそ４に酸性化し、得られた固形物を回収して、［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（２４．７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, Ja = 8.1 Hz, Jb = 1.6 Hz), 6.88 (dd, 1H, Ja = 11.7 Hz, Jb = 1.6 Hz), 2.49 (s, 3H)。
【０６１１】
ステップ３：［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（５ｇ、２６．９ミリモル）、５−ブロモ−２−ピラジンアミン（４．７ｇ、２６．９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６２ｇ、０．５４ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、さらにはメタノール（２５ｍＬ）の混合物を撹拌し、１００℃で５時間加熱し、そのあと２５℃で一晩加熱した。この反応物に水（３００ｍＬ）を投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾固まで濃縮して、褐色の固形物を得た。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過し、そしてこの固形物を空気乾燥させて、５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジンアミン（３．４３ｇ、５４％収率）を褐色の固形物として得た。濾液を乾固まで濃縮して、さらなる固形物（２．５ｇ）を得、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分の勾配；そのあと２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０分；１００ｇカラム）により精製して、さらなる生成物（９４０ｍｇ、１５％収率）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 1.9 Hz), 7.00 (dd, 1H, Ja = 12.1 Hz, Jb = 1.9 Hz), 4.80 (bs, 2H), 2.50 (s, 3H)。
【０６１２】
ステップ４：０℃にてナトリウムニトリト（１．７３ｇ、２５．１ミリモル）を濃硫酸（２０ｍＬ）に少しずつ加えた。この混合物を４５℃にて均質となるまで撹拌し、０℃まで冷却し、そうして０℃にある５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジンアミン（４．３７ｇ、１８．６ミリモル）の濃硫酸（５５ｍＬ）溶液を投入した。この反応物を２５℃まで昇温させ、１５分間撹拌し、そのあと４５℃で１時間撹拌した。この反応物を氷に注ぎ入れ、そのｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨでおよそ４に調整した。得られた褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて、褐色の固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中で還流させ、熱濾過し、そしてこの濾液を濃縮して、５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（３．１６ｇ、７２％収率、純度＝８７％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72-7.86 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 237 (M+H)。
【０６１３】
ステップ５：５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（０．３５ｇ、１．４８ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ４と同じようにして調製、０．６１ｇ、２．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４２ｇ、２．９６ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物を予熱されたオイルバス中１００℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水で処理し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の固形物にまで濃縮し、これを１：２５アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピラジン（０．３ｇ、４４％収率）を淡いベージュ色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.00 (dd, 1H, Ja = 12.1 Hz, Jb = 1.9 Hz), 4.30-4.20 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.92 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 444 (M+H)。
【０６１４】
ステップ６：２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピラジン（０．３ｇ、０．６６ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）、水（８ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物をＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．２１ｇ、１．９７ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を淡いベージュ色固形物にまで濃縮し、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇ（８７％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, Ja = 10.2 Hz, Jb = 1.7 Hz), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 5H), 2.93 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J = 6.8 Hz)；LRMS (ESI), m/z 476 (M+H)。
【０６１５】
（実施例１６２：（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１８６】
2010512334.tif 000187
【０６１６】
表題の化合物（０．２１ｇ、９８％）を（±）−１，１−ジメチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１６０、０．２２ｇ、０．４８ミリモル）＋ＴＦＡ（０．３７ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）そのあとジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ）＋イソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、０．５７ｍＬ、０．５７ミリモル）から実施例７４と同じようにして白色の泡状物として調製した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによりこの粗製の物質を精製して、（±）−１−メチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.89 (七重線, 1H, J = 6.3 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.22 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 448 (M+H)。
【０６１７】
（実施例１６３：１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１８７】
2010512334.tif 000188
【０６１８】
ラセミ１−メチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１６２と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：８５％ＣＯ２：１５％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得、これをさらに０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物をＴｒが１３．３７分（第一溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６１９】
（実施例１６４：１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１８８】
2010512334.tif 000189
【０６２０】
ラセミ１−メチルエチル４−［１−（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１６２と同じようにして調製）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：８５％ＣＯ２：１５％ＭｅＯＨ（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得、これをさらに０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物をＴｒが１７．００分（第二溶離ピーク）の白色の泡状物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６２１】
（実施例１６５：１−メチルエチル４−［（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１８９】
2010512334.tif 000190
【０６２２】
表題の化合物（８０ｍｇ、４９％）を５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１６１のステップ２と同じようにして調製、９８ｍｇ、０．３７ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１３１のステップ４と同じようにして調製、０．１３８ｇ、０．４９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１０２ｇ、０．７３ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）から実施例１５２のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85-7.70 (m, 2H), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.15 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 452 (M+H)。
【０６２３】
（実施例１６６：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピラジン）
【化１９０】
2010512334.tif 000191
【０６２４】
ステップ１：（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．７５ｇ、２．２９ミリモル）を（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（実施例１５８の代替の合成のステップ４と同じようにして調製、０．５５ｇ、２．３ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４８ｍＬ、３．４ミリモル）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）から精製のステップは必要でなかった以外は実施例１３９のステップ２と同じようにして調製した。
【０６２５】
ステップ２：５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１６１の代替の合成のステップ４と同じようにして調製、０．４０ｇ、１．６９ミリモル）、粗製（１Ｒ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチルメタンスルホナート（０．７５ｇ、２．２９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．３９ミリモル）／ＤＭＦ（１６ｍＬ）を予熱されたオイルバス中１００℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水で処理し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を茶色の油状物にまで濃縮し、これを０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、０．３３５ｇ（４３％）の２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピラジンを黄色の粘稠な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.10 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.00 (dd, 1H, Ja = 12.1 Hz, Jb = 1.6 Hz), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.87 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.26 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 458 (M+H)。
【０６２６】
ステップ３：２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピラジン（０．３３ｇ、０．７２ミリモル）のアセトン（２５ｍＬ）＋水（１０ｍＬ）中混合物をＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．３３ｇ、２．１７ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を淡いベージュ色固形物にまで濃縮し、これを０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピラジン（０．２５５ｇ、７０％ｅｅ、７２％）を白色の固形物として得た。この固形物をキラル分離［カラム：ＯＪ−Ｈ、カラム移動相：７５％ＣＯ２：２５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の９／１混合物（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］に付して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た（（Ｓ）−異性体が最初に溶離）。この物質を９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、表題の化合物（０．１５ｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.22 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.82 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, Ja = 10.3 Hz, Jb = 1.7 Hz), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 5H), 2.87 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.26 (d, 6H, J = 6.8 Hz)；LRMS (ESI), m/z 490 (M+H)。
【０６２７】
（実施例１６７：１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１９１】
2010512334.tif 000192
【０６２８】
ステップ１：（１Ｒ）−１−（４−ピリジニル）エタノール（６１ｇ、４９５ミリモル、９６％ｅｅ）をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に溶解させた。この混合物を窒素でフラッシュし、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ、０．７モル）およびＰｔＯ２（１５ｇ）を加えた。この混合物を水素の雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。この固体残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と混合し、一晩撹拌した。得られた固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、（１Ｒ）−１−（４−ピペリジニル）エタノール酢酸塩（７４．５ｇ、７９％収率）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.30 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
【０６２９】
ステップ２：（１Ｒ）−１−（４−ピペリジニル）エタノール酢酸塩（１ｇ、５．２８ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液をアイスバス中で０℃まで冷却した。Ｋ２ＣＯ３（３．６５ｇ、２６．４ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を加え、続いてイソプロピルクロロホルマート（１Ｍ／トルエン、２１．１ｍＬ、２１．１ミリモル）を滴下で加えた。この反応混合物を０℃〜周囲温度まで２時間かけて撹拌し、そのあと周囲温度で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、茶色の油状物を得、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２４ミリモル）および水（５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、１．１１ｇ（９８％）の１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを無色の油状物として得、これをさらに精製することなく用いた（％ｅｅは測定しなかった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 11H)。
【０６３０】
ステップ３：１−メチルエチル４−｛（１Ｒ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７ｇ、１００％）を１−メチルエチル４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．５ｇ、２．３２ミリモル）、メタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．７９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ、３．４８ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）から実施例１５０のステップ１と同じようにして淡い黄色の油状物として調製した。この粗製の物質はさらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.88 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.35-1.15 (m, 8H)。
【０６３１】
ステップ４：１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３３４ｇ、４５％）を５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１６１の代替の合成のステップ４と同じようにして調製、０．４０５ｇ、１．７１ミリモル）、粗製１−メチルエチル４−｛（１Ｒ）−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（０．７０ｇ、２．３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４３ミリモル）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）から実施例１６６のステップ２と同じようにして黄色の油状物として調製した。この粗製の生成物を０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.01 (dd, 1H, Ja = 12.1 Hz, Jb = 1.8 Hz), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.89 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.19 (bs, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 11H)；LRMS (ESI), m/z 434 (M+H)。
【０６３２】
ステップ５：表題の化合物（０．１９５ｇ）を１−メチルエチル４−［（１Ｓ）−１−（｛５−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジニル｝オキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．３３ｇ、０．７６ミリモル）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．４１ｇ、２．２９ミリモル）／アセトン（２５ｍＬ）＋水（１０ｍＬ）から実施例１６６のステップ２と同じようにして調製した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１４０バール、４０℃を２ｍＬ／分で用いるＡＳ−Ｈカラムでキラル分離した。第一溶離ピークを９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる粉砕によりさらに精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85-7.70 (m, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.89 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 11H)；LRMS (ESI), m/z 466 (M+H)。
【０６３３】
（実施例１６８：（±）−１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１９２】
2010512334.tif 000193
【０６３４】
ステップ１：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１６ｇ、５５％）を［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（実施例１６１の代替の合成のステップ２と同じようにして調製、０．２６ｇ、１．４ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、０．２５ｇ、０．７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４８ｇ、１．４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７ミリモル）、水（１ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）から実施例２１のステップ３と同じようにして淡い黄色の固形物として調製した。LRMS (APCI), m/z 419 (M+H)。
【０６３５】
ステップ２：周囲温度にて１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２ｍＬ）中混合物を３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．０２７ｍＬ、０．２４ミリモル）で処理した。２時間後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を注意して加え、この混合物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加え、その有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発除去した。この粗製の生成物を、変性剤として０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇ（４８％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.14 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, Ja = 10.5 Hz, Jb = 1.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.5 Hz), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.88-1.22 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 6.4 Hz)；LRMS (ESI), m/z 435 (M+H)。
【０６３６】
（実施例１６９：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジンヒドロクロリド）
【化１９３】
2010512334.tif 000194
【０６３７】
ステップ１：Ｎ２下にある６−ブロモ−３−ピリジノール（７ｇ、４０ミリモル）、［４（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（８ｇ、４０ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１ｇ）およびＤＭＥ（６０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた沈殿物を濾過除去し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水相も濃縮した。これらの残留物のそれぞれをＭｅＯＨから再結晶させた。有機相再結晶から得た固体物質と、水相再結晶から得た母液および有機相再結晶から得た母液の両方とを合わせ、濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（２．９ｇ、２９％）を褐色の固形物として得た。
【０６３８】
ステップ２：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１７５ｍＬ、０．８９ミリモル）を周囲温度にある６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（１５０ｍｇ、０．５９ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（実施例２０のステップ１〜３と同じようにして調製、２００ｍｇ、０．８９ミリモル）、ＰＰｈ３（２３３ｍｇ、０．８９ミリモル）、ならびにＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に滴下で加えた。この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして得られた粗製物を変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で遊離塩基化して、５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン（２２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０６３９】
ステップ３：４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２８μＬ）を滴下で加えながら前記得られた白色の固形物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を周囲温度で撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過し、空気乾燥させ、そのあとジエチルエーテルで粉砕して、３５ｍｇ（６５％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 8.18 (bs, 2H), 8.05 (bs, 2H), 7.83 (bs, 1H), 7.61-7.45 (m, 1H), 4.24 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 0.6 Hz), 3.21-3.03 (m, 5H), 2.89 (m, 1H), 2.15 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 1.96 (bs, 2H), 1.50 (bs, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０６４０】
（実施例１７０：１−メチルエチル４−（｛［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］チオ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１９４】
2010512334.tif 000195
【０６４１】
ステップ１：０℃にてメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．６ミリモル）を１−メチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例９のステップ１と同じようにして調製、６００ｍｇ、３ミリモル）、トリエチルアミン（０．６２７ｍＬ、４．５ミリモル）、ならびにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に滴下で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、そのあと周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮した。得られた粗製の物質を４−ブロモベンゼンチオール（５６７ｍｇ、３ミリモル）＋Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、２９２ｍｇ（２６％）の１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）チオ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.72-2.60 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 372/374 (M+H)。
【０６４２】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）チオ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（２９２ｍｇ、０．７８ミリモル）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１５７ｍｇ、０．７８ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）、さらにはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８ミリモル）のＤＭＥ（８ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌し、そのあと周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔカラムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃでフラッシュし、そしてその有機相を濃縮した。この粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｍｇ（３０％）の表題の化合物を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.89 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.75-2.64 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.28-1.12 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 448 (M+H)。
【０６４３】
（実施例１７１：（±）−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン）
【化１９５】
2010512334.tif 000196
【０６４４】
ステップ１：［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（７．２ｇ、４３．１ミリモル）、６−ブロモ−３−ピリジノール（５ｇ、２８．７ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４４ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ、１．４ミリモル）およびＤＭＥ（７０ｍＬ）の混合物をＮ２で３０分間脱ガスし、そして撹拌し、８０℃で１８時間加熱した。この混合物に水およびＣＨ２Ｃｌ２を投入し、その有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。塩基性水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、冷却されたアイスバス中で冷却し、そのｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで約１０に調整した。得られた固形物を回収し、水で洗浄し、空気乾燥させて、６−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジノール（４．３ｇ、６９％）を黄色の固形物として得た。この反応を２倍の規模（１０ｇの６−ブロモ−３−ピリジノール）で繰り返して、９．１ｇ（７２％）の生成物を得た。この反応を１０×の規模（１０１．５ｇの６−ブロモ−３−ピリジノール）で繰り返して、５３．７ｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.9 Hz), 2.46 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 218 (M+H)。
【０６４５】
ステップ２：６−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジノール（５３．２ｇ、２４５ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ４と同じようにして調製、７４．３ｇ、７３５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１０１．５ｇ、７３５ミリモル）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物に水を投入し、３０分間静置させておき、そして得られた沈殿物を濾過し、水、ヘプタンで洗浄し、そして空気乾燥させて、５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン（９３．７ｇ、９０％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 425 (M+H)。
【０６４６】
ステップ３：５℃にある５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン（９３．７ｇ、２２１モル）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３００ｍＬ）溶液を３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２９ｍＬ、２８７モル）で１．５時間の時間をかけて温度がおよそ６〜１０℃に維持されるような速度で処理した。この反応物を５℃で２．５時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。その有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨから再結晶させて、表題の化合物（８３．５ｇ、８６％）を白色に近い黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.8 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.87 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 441 (M+H)。
【０６４７】
（実施例１７２：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１９６】
2010512334.tif 000197
【０６４８】
ステップ１：周囲温度にてＴＢＴＵ（２．８６ｇ、８．９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ、８．９ミリモル）を１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（１．３５ｇ、５．９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、６−ブロモ−３−ピリジンアミン（１．１３ｇ、６．５ミリモル）を投入し、そのあと５０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１．７５ｇ（７７％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.8 Hz), 7.44-7.39 (m, 2H), 4.16 (bs, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 384 (M+H)。
【０６４９】
ステップ２：１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１．７５ｇ、４．５５ミリモル）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（９１１ｍｇ、４．５５ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．５７ミリモル）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そうしてその有機相を分離し、濃縮した。この粗製の生成物を０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１．４１ｇ（６８％）の１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (bs, 1H), 8.57-8.46 (m, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)；LRMS (ESI), m/z 460 (M+H)。
【０６５０】
ステップ３：周囲温度にて１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を１．８Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（０．８５６ｍＬ、１．５４ミリモル）に滴下で加えた。この混合物を還流で２時間撹拌し、そのあと周囲温度で一晩撹拌した。反応は起こっているようには見えなかった。この混合物にこのあと１．０Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（１．５４ｍＬ、１．５４ミリモル）を周囲温度にて投入し、１時間還流させ、周囲温度まで冷却し、メタノールでクエンチし、そして濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（０．５：９９．５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇ（２４％）の表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.05-7.95 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.07 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.7 Hz), 4.13 (bs, 2H), 3.11 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.11 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 444 (M-H)。
【０６５１】
（実施例１７３：（±）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートトリフルオロアセタート）
【化１９７】
2010512334.tif 000198
【０６５２】
ステップ１：［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（６６ｍｇ、０．３９ミリモル）、１−メチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例８１のステップ１と同じようにして調製、１４０ｍｇ、０．３９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０ｍｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を撹拌し、マイクロ波中１２０℃で１０分間加熱し、周囲温度まで冷却し、そうしてその有機相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇ（９０％）の１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (bs, 1H), 4.90 (七重線, 1H, J = 6.3 Hz), 4.20 (bs, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 401 (M+H)。
【０６５３】
ステップ２：表題の化合物（３７０ｍｇ、９９％）を１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１７３のステップ１と同じようにして調製、３６０ｍｇ、０．９ミリモル）、３０％Ｈ２Ｏ２（ａｑ）（０．６１２ｍＬ、５．４ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３ｍＬ）から実施例１７１のステップ３と同じようにしてオフホワイトの固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.5 Hz), 4.91 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.21 (bs, 2H), 3.93 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.84-2.72 (m, 5 H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.37-1.20 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 417 (M+H)。
【０６５４】
（実施例１７４：（Ｒ）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１９８】
2010512334.tif 000199
【０６５５】
ラセミスルホキシド  １−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１７３、３７０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：６５％ＣＯ２：３５％ＭｅＯＨ（１ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（１００ｍｇ）をＴｒが３．７３分（第一溶離ピーク）の白色の固形物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６５６】
（実施例１７５：（Ｓ）−１−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化１９９】
2010512334.tif 000200
【０６５７】
ラセミスルホキシド  １−メチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１７３、３７０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：６５％ＣＯ２：３５％ＭｅＯＨ（１ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度４０℃、２１５ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（９９ｍｇ）をＴｒが７．２４分（第二溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６５８】
（実施例１７６：（±）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化２００】
2010512334.tif 000201
【０６５９】
ステップ１：６−ブロモ−３−ピリジノール（４２．２ｇ、２４２ミリモル）、［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（実施例１６１の代替の合成のステップ２と同じようにして調製、５４．１ｇ、２９１ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｇ、１２ミリモル）およびＤＭＥ（５５０ｍＬ）の混合物をＮ２で３０分間脱ガスし、そしてそのあとこの混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、この固形物をジクロロメタンで濯ぎ洗いし、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×３００ｍＬ）で抽出し、そしてそのあとその塩基性層を冷却されたアイスバス中で冷却し、そのｐＨを濃ＨＣｌでおよそ１に調整した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を１時間撹拌し、そして得られた沈殿物を濾過により回収し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、空気乾燥させて、５２．６ｇ（８０％）の６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジノールヒドロクロリドを白色に近い黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.22 (bs, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, Ja = 12.1 Hz, Jb = 1.8 Hz), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 443 (M+H)。
【０６６０】
ステップ２：｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ４と同じようにして調製、５０．４ｇ、１６６ミリモル）、６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジノールヒドロクロリド（４７．６ｇ、１７５ミリモル）、粉末炭酸カリウム（７２．６ｇ、５２５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）の混合物を機械的撹拌し、窒素下の８０℃で４８時間時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、氷水（２．５Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間静置させておいた。得られた固形物を濾過し、水（５００ｍＬ）、ヘプタン（５００ｍＬ）で濯ぎ洗いし、空気乾燥させて、２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（６７．５ｇ、９２％）を淡い褐色の固形物として得た。
【０６６１】
ステップ３：表題の化合物（１０９ｇ、７６％）を２−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（ステップ２と同じようにして調製、１３８ｇ、３１２ミリモル）、３０％Ｈ２Ｏ２（ａｑ）（４１ｍＬ、４１０ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（４００ｍＬ）から実施例１７１のステップ３と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.13 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 1.9 Hz), 7.50 (dd, 1H, Ja = 10.4 Hz, Jb = 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, Ja = 8.1 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.87 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 459 (M+H)。
【０６６２】
（実施例１７７：（Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化２０１】
2010512334.tif 000202
【０６６３】
ラセミスルホキシド  ２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（実施例１７６と同じようにして調製、１９５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：６５％ＣＯ２：３５％（８０％ＭｅＯＨ：２０％ＣＨＣｌ３）（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度３０℃、２８０ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（３２ｍｇ）をＴｒが１１．２５分（第一溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６６４】
（実施例１７８：（Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化２０２】
2010512334.tif 000203
【０６６５】
ラセミスルホキシド２−［２−フルオロ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（実施例１７６と同じようにして調製、１９５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、カラム移動相：６５％ＣＯ２：３５％（８０％ＭｅＯＨ：２０％ＣＨＣｌ３）（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度３０℃、２８０ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（３９ｍｇ）をＴｒが１６．６９分（第二溶離ピーク）のオフホワイトの固形物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６６６】
（実施例１７９：（Ｒ）−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン）
【化２０３】
2010512334.tif 000204
【０６６７】
ラセミスルホキシド５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン（実施例１７１と同じようにして調製、２９０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、カラム移動相：８０％ＣＯ２：２０％（８０％ＭｅＯＨ：２０％ＣＨＣｌ３）（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度３０℃、２５４ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（２５ｍｇ）をＴｒが１１．１５分（第一溶離ピーク）の褐色の固形物として単離した。この（Ｒ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６６８】
（実施例１８０：（Ｓ）−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン）
【化２０４】
2010512334.tif 000205
【０６６９】
ラセミスルホキシド  ５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピリジン（実施例１７１と同じようにして調製、２９０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、カラム移動相：８０％ＣＯ２：２０％（８０％ＭｅＯＨ：２０％ＣＨＣｌ３）（２ｍＬ／分）、圧１４０バール、温度３０℃、２５４ｎｍ］分析に付し、そのあと分離して、２つ（ＲおよびＳ）のエナンチオマーを得た。表題の化合物（２８ｍｇ）をＴｒが１２．１１分（第二溶離ピーク）の褐色の固形物として単離した。この（Ｓ）絶対立体化学は非経験的ＶＣＤ分析により割り当てた。
【０６７０】
（実施例１８１：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化２０５】
2010512334.tif 000206
【０６７１】
ステップ１：周囲温度にてイソプロピルクロロホルマート（１．０Ｍ／トルエン、５５ｍＬ、５５ミリモル）を４−ピペリジンカルボン酸（６．５ｇ、５０ミリモル）＋水酸化ナトリウム（４．４ｇ、１１０ミリモル）の水（２５ｍＬ）中混合物に滴下で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その水相を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調整した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮して、１０．２ｇ（９５％）の１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.89 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；LRMS (ESI), m/z 214 (M-H)。
【０６７２】
ステップ２：１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１．８６ｇ、５４％）をＴＢＴＵ（４．４８ｇ、１３．９５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｍＬ、１３．９５ミリモル）、１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（２ｇ、９．３ミリモル）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および６−ブロモ−３−ピリジンアミン（１．７７ｇ、１０．２３ミリモル）から実施例１７２のステップ１と同じようにして白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 2.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.37 (bs, 1H), 4.90 (七重線, 1H, J = 6.3 Hz), 4.21 (dd, 2H, Ja = 2.4 Hz, Jb = 1.4 Hz), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.89 (d, 2H, J = 11.9 Hz), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 370/372 (M+H)。
【０６７３】
ステップ３：１−メチルエチル４−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（５９６ｍｇ、１．６１ミリモル）、［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（実施例１６１の代替の合成のステップ２と同じようにして調製、３００ｍｇ、１．６１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１６ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＭＥ（６ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、４１０ｍｇ（５９％）の１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラートを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03 (bs, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, Ja = 7.6 Hz, Jb = 3.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, Ja = 8.4 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.03 (dd, 1H, Ja = 11.9 Hz, Jb = 1.7 Hz), 4.90 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.27-4.09 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 432 (M+H)。
【０６７４】
ステップ４：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（１９５ｍｇ、４９％）を１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシラート（４１０ｍｇ、０．９５ミリモル）、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（２．８５ｍＬ、２．８５ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）から１．８Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦを用いなかった以外は実施例１７２のステップ３と同じようにして黄色の固形物として調製した。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：δ 8.45（bs, 1H), 7.70（d, 1H, J＝9.0 Hz), 7.64-7.56（m, 1H), 7.35（d, 1H, J＝9.1 Hz), 7.11（d, 1H, J＝8.2 Hz), 7.01（d, 1H, J＝11.8 Hz), 4.95-4.82（m, 1H), 4.24-4.08（m, 2H), 3.08（d, 2H, J＝5.1 Hz), 2.80-2.60（m, 2H), 2.50（d, 3H, J＝2.1 Hz), 1.85-1.70（m, 2H), 1.32-1.09（m, 8H)；LRMS（ESI), m/z 418（M+H)。
【０６７５】
ステップ５：表題の化合物（３８ｍｇ、３５％）を１−メチルエチル４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝アミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、ｍ−ＣＰＢＡ（６２ｍｇ、０．３６ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）から実施例２４のステップ３と同じようにして褐色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.79 (dd, 1H, Ja = 8.2 Hz, Jb = 1.8 Hz), 7.77-7.69 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H, Ja = 8.6 Hz, Jb = 2.7 Hz), 4.93 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.22 (bs, 2H), 3.15-3.00 (m, 5H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.30-1.19 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 450 (M+H)。
【０６７６】
（実施例１８２：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジントリフルオロアセタート）
【化２０６】
2010512334.tif 000207
【０６７７】
ステップ１：メタンスルホニルクロリド（２２４μＬ、２．８９ミリモル）を０℃にある１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（５１９ｍｇ、２．４１ミリモル）、トリエチルアミン（５０４μＬ、３．６２ミリモル）、さらにはＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そうしてそのあと濃縮した。
【０６７８】
ステップ２：６−ブロモ−３−ピリジノール（１．２８ｇ、７．３５ミリモル）、［４（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１．４７ｇ、７．３５ミリモル）、さらには２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５２ｇ、０．７４ミリモル）で処理し、この混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物をさらなる触媒（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．２６ｇ、０．３７ミリモル）で処理し、５０℃で一晩加熱し、そのあと９０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで処理し、冷却されたアイスバス中で冷却した。得られた沈殿物を回収し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、空気乾燥させ、その濾液を合わせ、取っておいた。得られた褐色の固形物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分かけて、続いて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間溶離する２２０ｇシリカカラムに負荷して、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（０．３６ｇ、２０％）を褐色の固形物として得た。ＭｅＯＨ粉砕ステップで得た母液を濃縮し、クロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２０分かけて精製して、さらなる生成物（０．２４ｇ、３３％全体収率）を褐色の固形物として得た。
【０６７９】
ステップ３：ステップ１で得た残留物に６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（６０２ｍｇ、２．４１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６６６ｍｇ、４．８２ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を投入し、そして９０℃で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、４６２ｍｇ（４３％）の１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (bs., 1H), 8.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.51 (s, 1H), 4.27-4.11 (m, 2H), 3.95 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０６８０】
ステップ４：４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を周囲温度にある１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（４６２ｍｇ、１．０３ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にさらなる４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を投入し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にこのあとＴＦＡ（２ｍＬ）を投入し、そして周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜７５：２５）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０７ｍｇ（２３％）の２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジントリフルオロアセタートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59-8.50 (m, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 347 (M+H)。
【０６８１】
ステップ６：ｔ−ブチルニトリト（５０％、２．３ｍＬ、１７．２２ミリモル）をＮ２下０℃にあるＣｕＢｒ２（１．６４ｇ、７．３５ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）脱ガス溶液に加えた。この混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、そのあと３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１ｇ、７ミリモル）のアセトン（７ｍＬ）溶液を投入し、そして周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そうして４８％ＨＢｒ（１．８ｍＬ、４．６５ミリモル）を滴下で投入した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、そうしてそのあと周囲温度までもっていった。この混合物に水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を投入し、そのあと周囲温度で１０分間撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇ（７４％）の５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾールを金色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.29 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 1.37 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 207/209 (M+H)。
【０６８２】
ステップ７：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジントリフルオロアセタート（１０７ｍｇ、０．２３ミリモル）、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール（４８ｍｇ、０．２３ミリモル）、トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．６９モル）および１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）の混合物を撹拌し、還流で２時間加熱し、そしてこの混合物を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（３０：７０〜７０：３０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇ（１９％）の表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.13-8.06 (m, 2H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.6 Hz), 4.06-3.94 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 473 (M+H)。
【０６８３】
（実施例１８３：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン）
【化２０７】
2010512334.tif 000208
【０６８４】
ステップ１：４−ピペリジニルメタノール（１１５ｍｇ、１ミリモル）、５−ブロモ−３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール（実施例１８２のステップ６、２０７ｍｇ、１ミリモル）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にさらなる４−ピペリジニルメタノール（５８ｍｇ、０．５ミリモル）を投入し、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１５９ｍｇ（６６％）の｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノールを金色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98-3.88 (m, 2H), 3.54 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.02 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 242 (M+H)。
【０６８５】
ステップ２：メタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．６９ミリモル）を０℃にある｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール（１５９ｍｇ、０．６６ミリモル）＋トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、水で洗浄し、そしてその有機相を濃縮した。得られた粗製物質に６−ブロモ−３−ピリジノール（１１５ｍｇ、０．６６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３２ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を投入し、そしてそのあと９０℃で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２５ｍｇ（４８％）の２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジンをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.2 Hz), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.20-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 397/399 (M+H)。
【０６８６】
ステップ３：２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．３１ミリモル）、［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（６９ｍｇ、０．３１ミリモル）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ミリモル）のＤＭＥ（４ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物にさらなる［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（６９ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ミリモル）を投入し、そして８０℃で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇ（１３％）の表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, Ja = 9.9 Hz, Jb = 1.7 Hz), 7.43 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 491 (M+H)。
【０６８７】
（実施例１８４：５−［（｛１−［５−（１−メチルエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化２０８】
2010512334.tif 000209
【０６８８】
ステップ１：メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ、２３．４ミリモル）を０℃にある１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（４．８ｇ、２２．３ミリモル），トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．５ミリモル）、さらにはＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた残留物に６−ブロモ−３−ピリジノール（３．８８ｇ、２２．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６．１６ｇ、４４．６ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入し、そして９０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そうして周囲温度に一晩設定しておいた。この混合物に水を投入し、そして周囲温度で４時間撹拌した。得られた褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。この沈殿物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、３．６ｇ（４３％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得、ならびに不純物を含んでいる３．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートも得た。この不純物を含むバッチを０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより再精製して、２．８ｇ（３４％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物（これは、なお、およそ１７％の不純物を含んでいた）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.06 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.1 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 12.4 Hz), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.79 (d, 2H, J = 1
2.8 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.32-1.13 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 371/373 (M+H)。
【０６８９】
ステップ２：［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（５４０ｍｇ、２．７ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１ｇ、２．７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を投入し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。その水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を前記Ｅｔ２Ｏ抽出物と合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いてＭｅＯＨから再結晶させた。この結晶した物質と母液とを合わせ、そのあと濃縮して、７０５ｍｇ（５８％）の１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。この物質は少量の不純物を含んでいたが、これは次のステップに持ち込まれた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.26-4.10 (m, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.84 (d, 2H, J = 12.82 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.38-1.21 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０６９０】
ステップ３：ＴＦＡ（２ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（７０５ｍｇ、１．５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に周囲温度にて加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製することにより、４６０ｍｇ（８４％）の２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.37 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 347 (M+H)。
【０６９１】
ステップ４：４−ニトロフェニルクロリドカルボナート（２６８ｍｇ、１．３３ミリモル）を２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジン（４６０ｍｇ、１．３３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６９５ｍＬ、４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物に周囲温度にて加えた。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、そのあと濃縮し、そしてこの粗製の生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製することにより、４５６ｍｇ（６７％）の４−ニトロフェニル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.98 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.16-3.03 (m, 4H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 512 (M+H)。
【０６９２】
ステップ５：ヒドラジン（０．１４０ｍＬ、４．４５ミリモル）を４−ニトロフェニル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（４５６ｍｇ、０．８９ミリモル）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物に周囲温度にて加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物にさらなるエタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン（５ｍＬ、１５９ミリモル）を投入し、還流で均質となるまで撹拌し（１５分間）、そのあと周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を乾固まで濃縮し、４：１  ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２およびＭＰ−カルボナート（８ｇ）を投入した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、４：１  ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして濾液を濃縮して、３５２ｍｇ（９８％）の４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボヒドラジドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.84 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 405 (M+H)。
【０６９３】
ステップ６：ＴＢＴＵ（２７９ｍｇ、０．８７ミリモル）およびＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１７ミリモル）を２−メチルプロパン酸（８１μＬ、０．８７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５８ｍＬ、４．３５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に周囲温度で加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物に４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボヒドラジド（３５２ｍｇ、０．８７ミリモル）を投入し、そして周囲温度で一晩撹拌した。この混合物に水を投入し、一晩周囲温度に設定しておいた。得られた褐色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させて、３５０ｍｇ（８５％）のＮ’−（２−メチルプロパノイル）−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボヒドラジドを褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.41 (七重線, 1H, J = 6.8 Hz), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 1.02 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 475 (M+H)。
【０６９４】
ステップ７：Ｎ’−（２−メチルプロパノイル）−４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボヒドラジド（１７５ｍｇ、０．３７ミリモル）、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（ローソン試薬、１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を還流で２時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、乾固まで濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５１ｍｇ（２９％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.16-8.10 (m, 2H), 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.34-3.21 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.16 (bs, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.36 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 473 (M+H)。
【０６９５】
（実施例１８５：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化２０９】
2010512334.tif 000210
【０６９６】
ステップ１：臭素（２．５２ｍＬ、４８．９ミリモル）を０℃にある１−メチル−３−（メチルチオ）ベンゼン（６．１４ｇ、４４．４ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に滴下で加えた。この反応物をそのあと周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして得られた粗製生成物を０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、７．９４ｇ（８２％）の１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.92 (dd, 1H, Ja = 8.3 Hz, Jb = 2.2 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 218 (M+H)。
【０６９７】
ステップ２：１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム／ペンタン（６．７０ｍＬ、１１．３９ミリモル）を−７８℃にある１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼン（１．２ｇ、５．５３ミリモル）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液に１５分かけて滴下で加えた。この混合物を−７８℃で２分間撹拌し、そのあと−７８℃にてトリメチルボラート（０．６６１ｍＬ、５．９１ミリモル）を２分かけて滴下で投入し、−７８℃で１５分間撹拌し、そのあと周囲温度までもっていった。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１５分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を投入し、周囲温度で２分間撹拌し、そしてその有機相を分離した。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、５０３ｍｇ（５０％）の［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸を白色の固形物として得た。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.79（d, 1H, J＝7.8 Hz), 7.09-7.00（m, 2H), 2.61（s, 3H), 2.46（s, 3H)；LRMS（ESI), m/z 183（M+H)。
【０６９８】
ステップ３：０℃にあるＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（４．８ｇ、２２．３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物をメタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ、２３．４ミリモル）で滴下で処理した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そうしてそのあと水で２回洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この残留物を６−ブロモ−３−ピリジノール（３．８８ｇ、２２．３ミリモル）＋Ｋ２ＣＯ３（６．２ｇ、４４．６ミリモル）／ＤＭＦ（５０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱し、周囲温度まで冷却し、一晩そのままにしておき、そのあと水でクエンチし、室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。この粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、３．６ｇ（４３％）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートを白色の固形物として得た（いくらかの純粋でない物質と一緒に）。この純粋でない物質を、０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより再精製して、さらなる２．８ｇ（７７％全体収率）の１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートをオフホワイトの固形物として得た。
【０６９９】
ステップ４：［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（５０ｍｇ、０．２７５ミリモル）、１，１−ジメチルエチル４−｛［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（１０２ｍｇ、０．２７５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．６ｍｇ、０．０５５ミリモル）、ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し；その有機相を分離し、濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（１０：９０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１０１ｍｇ（８２％）の１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラートを黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.01 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 429 (M+H)。
【０７００】
ステップ５：ｍ−ＣＰＢＡ（８９ｍｇ、０．５１８ミリモル）を０℃にある１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（１０１ｍｇ、０．２３６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、そのあと周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇ（５５％）の表題の化合物を金色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 461 (M+H)。
【０７０１】
（実施例１８６：１−メチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート）
【化２１０】
2010512334.tif 000211
【０７０２】
ステップ１：１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１８５、５７ｍｇ、０．１２４ミリモル）、ＴＦＡ（０．０９５ｍＬ、１．２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、（８０ｍｇ、定量収量）の２−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジントリフルオロアセタートを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.58-7.48 (m, 1H), 4.17 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H)；LRMS (ESI), m/z 361 (M+H)。
【０７０３】
ステップ２：２−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジントリフルオロアセタート（８０ｍｇ、０．１６９ミリモル）、イソプロピルクロロホルマート（１Ｍ／トルエン、０．１６９ｍＬ、０．１６９ミリモル）、さらにはトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そのあと濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、そのあとＣＨ２Ｃｌ２中ＭＰ−カルボナートで塩基性化して、２６ｍｇ（３５％）の表題の化合物を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.22 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 8H)；LRMS (ESI), m/z 447 (M+H)。
【０７０４】
（実施例１８７：５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化２１１】
2010512334.tif 000212
【０７０５】
ステップ１：６−ブロモ−３−ピリジノール（１ｇ、５．７５ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ１〜４と同じようにして調製、１．７４ｇ、５．７５ミリモル）、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．４９ミリモル）、さらにはＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１．７６ｇ（８０％）の２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジンを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.07 (dd, 1H, Ja = 8.7 Hz, Jb = 3.1 Hz), 4.21 (dd, 2H, Ja = 11.0 Hz, Jb = 2.1 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 381/383 (M+H)。
【０７０６】
ステップ２：２−ブロモ−５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］ピリジン（４１９ｍｇ、１．１ミリモル）、［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（実施例１８５のステップ２、２００ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５４ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＤＭＥ（６ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を投入し、そしてその有機相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、続いて変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、１５３ｍｇ（３２％）の５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ピリジンを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.66 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.21-7.11 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.89 (七重線, 1H, J = 7.0 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 439 (M+H)。
【０７０７】
ステップ３：表題の化合物（８４ｍｇ、５１％）を５−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン（１５３ｍｇ、０．３４９ミリモル）、ｍ−ＣＰＢＡ（１３２ｍｇ、０．７６７ミリモル）、さらにはＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）から実施例１８５のステップ５と同じようにして（但しＣＨ２Ｃｌ２およびＭＰ−カルボナートを用いてその遊離塩基を調製するさらなるステップが含まれる）白色の固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.42 (bs, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.28 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 471 (M+H)。
【０７０８】
（実施例１８８：２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化２１２】
2010512334.tif 000213
【０７０９】
ステップ１：［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（実施例１８５のステップ２と同じようにして調製、２５３ｍｇ、１．３９０ミリモル）、５−ブロモ−２−ピラジンアミン（２４２ｍｇ、１．３９０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．２７８ミリモル）、ＤＭＥ（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を投入し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、その有機相を分離し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この有機相を溜め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｍｇ（５９％）の５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジンアミンを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.97-4.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 232 (M+H)。
【０７１０】
ステップ２：ナトリウムニトリト（７７ｍｇ、１．１０９ミリモル）を０℃にある濃硫酸（２ｍＬ）に少しずつ加えた。この混合物を４５℃にて均質となるまで撹拌し、０℃まで冷却し、そうして０℃にある５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジンアミン（１９０ｍｇ、０．８２１ミリモル）の硫酸（３ｍＬ）溶液を投入した。この混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で１５分間撹拌し、そのあと４５℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、そしてそのｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨで約４に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて、１００ｍｇ（５２％）の５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.61-12.37 (m, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.72-7.45 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22-7.06 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)；LRMS (ESI), m/z 233 (M+H)。
【０７１１】
ステップ３：５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（１００ｍｇ、０．４３０ミリモル）、｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチルメタンスルホナート（実施例１００のステップ１〜４と同じようにして調製、１３１ｍｇ、０．４３０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６１ミリモル）／ＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水を投入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（２０：８０〜１００：０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、９２ｍｇ（４９％）の２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ピラジンをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.32-4.21 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.93 (七重線, 1H, J = 6.9 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J = 7.0 Hz)；LRMS (ESI), m/z 440 (M+H)。
【０７１２】
ステップ４：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２５７ｍｇ、０．４１９ミリモル）を周囲温度にある２−［（｛１−［３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−５−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］ピラジン（９２ｍｇ、０．２０９ミリモル）のアセトン（３ｍＬ）＋水（０．５ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、濾過し、そして濾液を濃縮した。この粗製の生成物を、変性剤として０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ勾配（５：９５〜９０：１０）を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.31-4.18 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 5H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.29 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；LRMS (ESI), m/z 472 (M+H)。
【０７１３】
（化合物１８９：５−［（｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン）
【化２１３】
2010512334.tif 000214
【０７１４】
ステップ１：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジン（０．５０ｇ、７８％）を１，１−ジメチルエチル４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート（実施例１５０のステップ１〜２と同じようにして調製し、０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製、０．７９ｇ、１．７７ミリモル）から実施例８６のステップ２と同じようにして調製した（但し、この物質は、遊離塩基を得るために、４×１０ｇ  ＳＣＸカラムを用い且つＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶離して精製した）。
【０７１５】
ステップ２：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］ピリジン（３４６ｍｇ、１ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＮａＯＡｃ（５７４ｍｇ、７ミリモル）で処理し、そのあと加温し、３０分間撹拌した。この懸濁液をこのあと０℃にあるシアノゲンブロミド（３１８ｍｇ、３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液で処理した。この混合物を撹拌し、一晩室温まで昇温させた。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そしてこの物質を０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、そのあと２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、（４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボニトリル（２５０ｍｇ、６１％）を得た。
【０７１６】
ステップ３：室温にて（４−［（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボニトリル（２４１ｍｇ、０．６５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（５２ｍｇ、０．９７ミリモル）およびナトリウムアジド（６３ｍｇ、０．９７ミリモル）で処理した。この混合物を１００℃で１９時間加熱した。冷やした後、その固形物を濾過により取り出し、ＤＭＦで洗浄した。この濾液を濃縮し、その残留物に少量のＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。超音波処理の後、得られた沈殿物を回収し、少量の水を含むＴＨＦで洗浄した。真空で乾燥させた後２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）ピリジンを淡い灰色の固形物（１７０ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.88 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.25 (s, 3 H), 3.13-3.00 (m, 2 H), 2.13-2.01 (m, 1 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.47-1.31 (m, 2 H)；LRMS (ESI), m/z 415 (M+H)。
【０７１７】
ステップ４：室温にて２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（｛［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］メチル｝オキシ）ピリジン（１５７ｍｇ、０．３８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）＋アセトン（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ミリモル）を加えた。１５分間撹拌した後、注射器により２−ヨードプロパン（１９３ｍｇ、１．１４ミリモル）を加え、この混合物を５０℃で１６時間加熱した。この塩を濾過により取り出し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濃縮した後、少量のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、得られた沈殿物を回収し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。この物質を真空で乾燥させて、表題の化合物（１３０ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.34-8.25 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz) 7.55 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 2.9 Hz), 4.88 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.50 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.46-1.30 (m, 2 H)；LRMS (ESI), m/z 457 (M+H)。
【０７１８】
（実施例１９０：５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］）
【化２１４】
2010512334.tif 000215
【０７１９】
ステップ１：（１Ｒ）−１−（４−ピペリジニル）エタノール酢酸塩（実施例１６７のステップ１、５６８ｍｇ、３ミリモル、９４％ｅｅ）＋酢酸ナトリウム（２．４６ｇ、３０ミリモル）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。０℃にてシアノゲンブロミド（９５３ｍｇ、９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を０℃から２５℃まで１２時間撹拌した。この塩を濾過により取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濃縮した後、この粗製の生成物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、４８０ｍｇ（９９％）の４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボニトリルを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
【０７２０】
ステップ２：室温にて４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボニトリル（２００ｍｇ、１．３０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を塩化アンモニウム（１０４ｍｇ、１．９５ミリモル）およびナトリウムアジド（１２６ｍｇ、１．９５ミリモル）で処理した。この混合物を１００℃で１４時間加熱した。この混合物を冷却させた後、その固形物を濾過により取り出し、ＤＭＦで洗浄した。この濾液を濃縮して、（１Ｒ）−１−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］エタノールを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０７２１】
ステップ３：室温にて（１Ｒ）−１−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピペリジニル］エタノール（２５６ｍｇ、１．３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）＋アセトン（５ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．５９ミリモル）で処理した。１５分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（６６１ｍｇ、３．８９ミリモル）を加え、この混合物を５０℃で３時間加熱した。この塩を濾過により取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮した後、この粗製の生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（２．５％〜１２．５％）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、２２５ｍｇ（６９％）の（１Ｒ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (七重線, 1H, J = 6.8 Hz), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.63 (五重線, 1H, J = 6.2 Hz), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.59 (d, 6H, J = 6.8 Hz) 1.53-1.31 (m, 4H), 1.22 (d, 3H, J = 6.2 Hz)。
【０７２２】
ステップ４：（１Ｒ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（４８ｍｇ、０．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（９２ｍｇ、０．４ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノール（実施例１００のステップ５と同じようにして調製、５０ｍｇ、０．２ミリモル）で処理し、この混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、そしてそのあとその有機層をＳＣＸカラムで処理した。このＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３溶離液を濃縮し、この残留物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇ（５５％）の表題の化合物を白色の固形物として得た。鏡像体過剰率は測定しなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.34-8.23 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, Ja = 8.8 Hz, Jb = 3.0 Hz), 4.88 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 4.52 (五重線, 1H, J = 6.1 Hz), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.97-2.77 (m, 2H), 1.93 (d, 1H, J = 13.2 Hz) 1.89-1.71 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.27 (d, 3H, J = 6.1 Hz)；LRMS (ESI), m/z 471 (M+H)。
【０７２３】
（化合物１９１：２−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラジン）
【化２１５】
2010512334.tif 000216
【０７２４】
表題の化合物（１４５ｍｇ、５８％）を５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピラジノール（およびその互変体）（実施例１４５のステップ１〜２と同じようにして調製、１２５ｍｇ、０．５ミリモル）および（１Ｒ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（実施例１９０のステップ３と同じようにして調製、１２０ｍｇ、０．５ミリモル）から実施例１９０のステップ４と同じようにして調製した。鏡像体過剰率は測定しなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.07-7.99 (m, 2H), 5.13 (五重線, 1H, J = 6.2 Hz), 4.87 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 3H), 1.49 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J = 6.2 Hz)；LRMS (ESI), m/z 472 (M+H)。
【０７２５】
（実施例１９２：２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［（（１Ｓ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）オキシ］ピリジン）
【化２１６】
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【０７２６】
ステップ１：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９．０５ｇ、１４．７ミリモル）を室温にある６−［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−３−ピリジノールヒドロクロリド（実施例１７６のステップ１と同じようにして調製、２ｇ、７．４ミリモル）のアセトン（４５ｍＬ）＋水（１５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過してその固形物を取り出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。濾液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７までもっていき、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固まで蒸発させた。この残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２で処理して超音波処理し、そしてそのあとこの固形物を濾過により回収し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をもう一度乾固まで蒸発させ、少量のＣＨ２Ｃｌ２で処理して超音波処理した。得られた固形物を回収し、少量のＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。この固形物を合わせて、１．３５ｇ（６５％）の６−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ピリジノールを桃色の固形物として得た。
【０７２７】
ステップ２：表題の化合物（４８ｍｇ、４５％）を（５５ｍｇ、０．２１ミリモル）および（１Ｒ）−１−｛１−［２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝エタノール（実施例１９０のステップ３と同じようにして調製、４９ｍｇ、０．２１ミリモル）から実施例１９０のステップ４と同じようにして調製した。鏡像体過剰率は測定しなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.46 (d, 1H, J = 2.8 Hz) 8.24-8.13 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H, Ja = 8.9 Hz, Jb = 2.8 Hz), 4.88 (七重線, 1H, J = 6.7 Hz), 4.52 (五重線, 1H, J = 6.1 Hz), 4.07-3.92 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, J = 6.1 Hz)；LRMS (ESI), m/z 489 (M+H)。
【０７２８】
（実施例Ａ）
マウスでのインクレチンホルモン放出さらにはグルコース恒常性に対するＧＰＲ１１９アゴニストのインビボ効果
ＧＰＲ１１９アゴニストは正常マウスの耐糖能を改善する。
【０７２９】
９週齢の雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスを１６時間絶食させ、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ）、実施例７７の生成物（３０ｍｇ／ｋｇ）、実施例８３の生成物（３０ｍｇ／ｋｇ）、または正の対照（１０ｍｇ／ｋｇ）（即ち、ビルダグリプチン（vildagliptin）（グルコース依存性インスリンを刺激すると知られているＤＰＰ−ＩＶ阻害薬））を与えられる各群（ｎ＝１０）に無作為に分けた。ビヒクルまたは化合物は、強制飼養ニードルを介して経口的に送達した（経口１０ｍｌ／ｋｇ）。グルコース恒常性に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果は、ビヒクルまたは試験化合物の投与１時間後に経口血糖負荷試験（ＯＧＴＴ：oral glucose tolerance test；２ｇデキストロース／ｋｇ体重）を行うことによって評価した。全血グルコース濃度は、化合物を投与する前、グルコースを投与する直前、およびグルコースを投与したあと１０、２０、３０、４５、６０、９０さらには１２０分に、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ、Ｔｈｅｒａｓｅｎｓｅ）を用いて測定した。
【０７３０】
表１には、ＯＧＴＴの間におけるグルコースの変動が、それぞれの治療群のマウスからとった平均のベースライン補正済みグルコース曲線下面積（ｃＡＵＣ；±ｓ．ｅ．ｍ．）としてまとめられている。これらの結果は、実施例７７の生成物および実施例８３の生成物さらには正の対照のＤＰＰ−ＩＶ化合物により示されているように、本発明の化合物は、この実験の１２０分の時間経過の間、グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）を有意に低下させたことを例示している。
【表１】
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【０７３１】
（実施例Ｂ）
ＧＰＲ１１９アゴニストは正常マウスのＧＩＰおよびＧＬＰ−１を上昇させる。
【０７３２】
１０週齢雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスを１５時間絶食させ、ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ）または本発明のＧＰＲ１１９アゴニストを３０ｍｇ／ｋｇで与えられる各群（ｎ＝６〜１０）に無作為に分けた。化合物の投与１時間後、イソフルオラン麻酔のあと心臓突き刺し棒により血液を回収した。全ＧＬＰ−１と全ＧＩＰの血漿濃度分析用血液を、インクレチンホルモンの分解を防ぐためのＤＰＰ−ＩＶ阻害物質が補充された（３０□Ｍの最終濃度）Ｋ２−ＥＤＴＡ含有試験管に入れた。全ＧＬＰ−１は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）のアッセイを用いて測定した。ＧＩＰは、Ｌｉｎｃｏ（Ｓｔ．  Ｃｈａｒｌｅｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）のＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。表２には、各治療群に対して、それぞれの治療群の表示されている数のマウスから得た平均の全ＧＬＰ−１血漿濃度（±ｓ．ｅ．ｍ．）がまとめられている。
【表２】
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【０７３３】
表３には、それぞれの治療群の表示されている数のマウスから得た全ＧＩＰの平均血漿濃度（±ｓ．ｅ．ｍ．）がまとめられている。
【表３】
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【０７３４】
（実施例ＡおよびＢの考察）
これらの結果は、実施例７７および実施例８３により例示されているように、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、ビヒクルと比較すると、ＧＰＲ１１９化合物を与えた１時間後には全循環ＧＬＰ−１およびＧＩＰ濃度を上昇させることを例示している。ＧＰＲ１１９アゴニストによる治療は、全ＧＬＰ−１濃度の３倍の上昇をもたらし、全ＧＩＰ濃度の２〜３倍の上昇をもたらした。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬で治療されるヒトでは、同じような程度のＧＬＰ−１濃度およびＧＩＰ濃度における上昇は、２型糖尿病をもつ患者のβ−細胞機能を改善する（長期間の治療のあとには、血糖コントロールが改善されることが期待でき得る）。
【０７３５】
（参考文献）
Reimer MK, Holst JJ, Ahren B (2002) Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves glucose tolerance and preserves islet function in mice［マウスにおけるジペプチジルペプチダーゼＩＶの長期間阻害は耐糖能を改善し、島機能を維持する］. Eur J Endocrinology 146(5):717-727
Mari A, Sallas WM, He YL, Watson C, Ligueros-Saylan M, Dunning BE, Deacon CF, Holst JJ, Foley JE.  (2005) Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes［ビルダグリプチン（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害薬）はモデル評価した２型糖尿病をもつ患者のベータ細胞機能を改善する］. J Clin Endocrinol Metab. 90(8):4888-4894
Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D (2005) Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response［２型糖尿病をもつ患者でのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害による血糖コントロールの改善：ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）服用応答］. Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (6): 692-698
【０７３６】
（実施例Ｃ）
ＧＰＲ１１９のアゴニストについての試験
このアッセイは、黒色３８４ウェルアッセイプレート中のＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）、５％Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、２  ｍＭ  ｌ−グルタミンに１５０００細胞／ウェルで平板培養された、ヒトＧＰＲ１１９受容体を安定に発現しているＣＨＯ−Ｋ１  ６ＣＲＥ−ルシフェラーゼ細胞からなる。次の日、培地を吸引により除去し、Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、２０ＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２、２ｍＭ  ｌ−グルタミン（ＦＢＳは含まない）で置き換える。このあとＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｎｉｔｒａｋを用いて試験化合物（２５μＬ）をアッセイプレートにピペット注入する。プレートをこのあと３７℃で５時間インキュベートする。弱めた光の条件下で、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含んだ、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ（商標）とＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｆａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅの１：１含有溶液１５μＬをＭａｔｒｉｘ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いてプレートに加える。プレートをこのあと自己接着型透明プレートシールで密封し、発生したルシフェラーゼの量をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｅｗｌｕｘ（商標）で定量する。このアッセイ系は、国際公開第２００４／０６５３８０Ａ１号パンフレットに記載されている公知のＧＰＲ１１９アゴニストを用いてその妥当性が確認されたものである。偽陽性をチェックするために、化合物は、同じ方法で、ＧＰＲ１１９を含まない細胞に対しても試験する。
【国際調査報告】
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