(57)【要約】本発明は、薬学的に活性な化合物、特にレニン阻害剤、例えばアリスキレンの合成に有用な新規方法、新規方法工程および新規中間体に関する。とりわけ、本発明は、式（Ｉ）：2010523523.tif 000122〔式中、Ｒ１およびＡｃｔは、本明細書で定義した通りである。〕の化合物またはその塩の製造方法、およびこの方法におけるこの化合物ならびに中間体の製造工程に関する。
2010523523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）：
【化１】
2010523523.tif 000083
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式（XII）：
【化２】
2010523523.tif 000084
〔式中、-Ｏ-ＬＧは、反応条件下で脱離してニトロエチレンを形成させる脱離基である。〕
のニトロエチレン若しくはその前駆体またはその塩と、
式（ＩＶ）：
【化３】
2010523523.tif 000085
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｎと一体となってキラルアミン部分を形成する。〕
の化合物またはその塩を、有機触媒的ニトロ-Michael付加反応させることを含む、方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）：
【化４】
2010523523.tif 000086
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項１に記載の（Ｖ）の製造法を含み、さらに、
式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得ることを含む、方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、インサイチュまたは別の工程において、式（ＩＩ）：
【化５】
2010523523.tif 000087
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩と、
式（III）：
【化６】
2010523523.tif 000088
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｎと一体となってキラルアミン部分を形成する。〕
のキラルアミンまたはその塩を、反応させることにより製造されたものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（III）のキラルアミンまたはその塩が、不斉Michael反応に適当なキラルピロリジン由来触媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、式（IVa）：
【化７】
2010523523.tif 000089
〔式中、Ｒ４は、カルボキシ、アミド、N(モノ-またはジ-非置換または置換Ｃ２-７アルキル)アミド、非置換または置換Ｃ１-７アルキルまたはテトラゾリルであり；および
Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
を有する化合物またはその塩である、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、式（IVb）：
【化８】
2010523523.tif 000090
〔式中、Ｒ９は、互いに独立して、Ｃ１-４アルキルまたはフェニルである。〕
を有する化合物またはその塩である、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
いずれかの工程または全ての工程を、連続フロー方法で行う、請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（VII）：
【化９】
2010523523.tif 000091
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩ）：
【化１０】
2010523523.tif 000092
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩のヒドロキシル官能基を、保護基で保護することを含む、方法。
【請求項１０】
ＰＧがベンジルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（VII）：
【化１１】
2010523523.tif 000093
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＰＧがベンジルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（VIII）：
【化１２】
2010523523.tif 000094
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項１１ないし１３のいずれかに記載の式（VII）の化合物をNef反応させて、そのニトロ官能基をアルデヒド官能基に変換することを含む、方法。
【請求項１５】
式（VIII）：
【化１３】
2010523523.tif 000095
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＰＧがベンジルである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＸ）：
【化１４】
2010523523.tif 000096
〔式中、両方のＲ１は、同一であるか、または互いに異なり、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５は、水素またはＰＧであり；および
ＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りであり、ここで、両方のＰＧは、同一であるか、または異なり得る。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
-  Ｒ５がＨである場合、式（ＶＩ）：
【化１５】
2010523523.tif 000097
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩と、または
-  Ｒ５がＰＧである場合、請求項１１ないし１３のいずれかに記載の式（VII）のＯ-保護ニトロ化合物と、
請求項１５ないし１７のいずれかに記載の式（VIII）のアルデヒドを、
ニトロ-アルドール（Henry）反応させることを含む、方法。
【請求項１９】
金属触媒および有機触媒から選択されるキラル触媒を使用することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＸ）：
【化１６】
2010523523.tif 000098
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は、水素またはＰＧであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であり、ここで、両方のＰＧは、同一であるか、または異なり得る。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＰＧがベンジルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（IXa）：
【化１７】
2010523523.tif 000099
を有する、請求項２０ないし２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｘ）：
【化１８】
2010523523.tif 000100
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項２０ないし２３のいずれかに記載の式（ＩＸ）の化合物のニトロ官能基を、アミンへと水素化することを含む、方法。
【請求項２５】
付随工程または別の工程として、保護基ＰＧを除去してヒドロキシル官能基を形成することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
付随工程または別の工程として、活性化基Ａｃｔをアミン官能基に導入することを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｘ）の化合物が、(Ａｃｔ)２Ｏ、例えば(Ｂｏｃ)２Ｏの存在下、水素化を用いて、ワンポット合成で得られたものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｘ）：
【化１９】
2010523523.tif 000101
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；および
Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がベンジルである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＡｃｔがＢｏｃである、請求項２８ないし３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｘａ）：
【化２０】
2010523523.tif 000102
を有する、請求項２８ないし３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）：
【化２１】
2010523523.tif 000103
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、式（Ｘ）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項２８ないし３２のいずれかに記載の式（Ｘ）の化合物の第一級アルコールを選択的に酸化し、二重閉環してラクトンラクタムを生じさせることを含む、方法。
【請求項３４】
式（VIII）：
【化２２】
2010523523.tif 000104
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（XIV）：
【化２３】
2010523523.tif 000105
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩のニトリル官能基を、アルデヒド官能基へと還元することを含む、方法。
【請求項３５】
式（XVI）：
【化２４】
2010523523.tif 000106
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式（ＸＶ）：
【化２５】
2010523523.tif 000107
〔式中、Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
のニトロ化合物またはその塩と、請求項１５ないし１７のいずれかに記載の式（VIII）のアルデヒドを、ニトロ-アルドール（Henry）反応させることを含む、方法。
【請求項３６】
式（XVI）：
【化２６】
2010523523.tif 000108
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項３７】
式（XVII）：
【化２７】
2010523523.tif 000109
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項３６に記載の式（XVI）の化合物のニトロ官能基を水素化し、閉環してラクタムを形成させることを含む、方法。
【請求項３８】
付随工程または別の工程として、保護基ＰＧを除去して、ヒドロキシル官能基を形成することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（XVII）：
【化２８】
2010523523.tif 000110
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項４０】
式（XVIII）：
【化２９】
2010523523.tif 000111
〔式中、各Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
請求項３９に記載の式（XVII）の化合物の第一級アルコールを選択的に酸化し、閉環してラクトンラクタムを生じさせることを含む、方法。
【請求項４１】
式（ＸＩ）：
【化３０】
2010523523.tif 000112
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-６ハロゲンアルキル、Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルオキシまたはＣ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-４アルキルまたはＣ１-４アルコキシである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、
個々にまたは任意の組合せのいずれかで、１以上の下記工程を含む、方法：
-  請求項１、３および５ないし８のいずれかに記載の式Ｖの化合物の製造方法、
-  請求項２ないし８のいずれかに記載の式ＶＩの化合物の製造方法、
-  請求項９または１０に記載の式VIIの化合物の製造方法、
-  請求項１４または３４に記載の式VIIIの化合物の製造方法、
-  請求項１８または１９に記載の式ＩＸの化合物の製造方法、
-  請求項２４ないし２７のいずれかに記載の式Ｘの化合物の製造方法、および
-  請求項３３に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４２】
式（ＸＩ）：
【化３１】
2010523523.tif 000113
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-６ハロゲンアルキル、Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルオキシまたはＣ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-４アルキルまたはＣ１-４アルコキシである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、個々にまたは任意の組合せのいずれかで、１以上の下記工程を含む、方法：
-  請求項１、３および５ないし８のいずれかに記載の式Ｖの化合物の製造方法、
-  請求項２ないし８のいずれかに記載の式ＶＩの化合物の製造方法、
-  請求項９または１０に記載の式VIIの化合物の製造方法、
-  請求項１４または３４に記載の式VIIIの化合物の製造方法、
-  請求項３５に記載の式XVIの化合物の製造方法、
-  請求項３７に記載の式XVIIの化合物の製造方法、および
-  請求項４０に記載の式XVIIIの化合物の製造方法。
【請求項４３】
以下の工程を含む、請求項４１に記載の方法：
-  請求項１、３および５ないし８のいずれかに記載の式Ｖの化合物の製造方法、
および／または
-  請求項１８または１９に記載の式ＩＸの化合物の製造方法。
【請求項４４】
以下の工程を含む、請求項４２に記載の方法：
-  請求項１、３および５ないし８のいずれかに記載の式Ｖの化合物の製造方法、
および／または
-  請求項３５に記載の式XVIの化合物の製造方法。
【請求項４５】
次の構造：
【化３２】
2010523523.tif 000114
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４６】
次の構造：
【化３３】
2010523523.tif 000115
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する請求項４５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４７】
次の構造：
【化３４】
2010523523.tif 000116
〔式中、Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４８】
式（Ｖ）：
【化３５】
2010523523.tif 000117
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項４９】
式（ＶＩ）：
【化３６】
2010523523.tif 000118
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項４９または５０に記載の式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物。
【請求項５１】
式（XVIII）：
【化３７】
2010523523.tif 000119
〔式中、各Ｒ１は、互いに独立して、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項５２】
次の構造：
【化３８】
2010523523.tif 000120
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する請求項５１に記載の式（XVIII）の化合物。
【請求項５３】
次の構造：
【化３９】
2010523523.tif 000121
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する請求項５１または５２に記載の式（XVIII）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｃ-８ラクタムラクトン化合物の新規製造方法に関する。さらに、本発明は、これらの方法において得られ、これらの方法に用いられる新規中間体に関する。
【０００２】
これらのＣ-８ラクタムラクトン化合物は、より詳細には、以下に示す式（Ｉ）の5-(5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)ピロリジン-2-オン化合物である。このような化合物は、レニン阻害剤、特に2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩の製造における鍵となる中間体である。したがって、本発明はまた、これらのレニン阻害剤の製造に有用な中間体ならびにこれらのレニン阻害剤およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
レニンは、腎臓から血液中に分泌され、そこでアンギオテンシノゲンの切断に作用し、デカペプチドアンギオテンシンＩを遊離させる。次いで、デカペプチドアンギオテンシンＩは、肺、腎臓および他の臓器において切断され、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。該オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、そして副腎からナトリウム-イオン-貯留ホルモンのアルドステロンを遊離させることにより間接的に、アンギオテンシンＩＩの作用に起因し得る細胞外液体積の増大を伴って、血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、その結果として、より少量のアンギオテンシンＩＩが産生される。この活性ペプチドホルモン濃度の低下は、レニン阻害剤の降圧効果の直接的な原因である。
【０００４】
（INN名）アリスキレン((2S,4S,5S,7S)-5-アミノ-N-(2-カルバモイル-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシ-2-イソプロピル-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-8-メチルノナンアミド)のような化合物によって、アンギオテンシンＩＩの生合成の初期段階でレニン-アンギオテンシン系を阻害する新規降圧剤が開発されている。
【０００５】
上記化合物は４個のキラル炭素原子を含むので、エナンチオマー的に純粋な化合物の合成は非常に難しい。したがって、この複雑なタイプの分子をより簡便に合成し得る改善された合成経路が歓迎される。
【０００６】
このような2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体は、レニン阻害活性を有するので、薬学的に有用である。これには、例えば、米国特許第5,559,111号に開示されたものが含まれる。これまで、2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体の種々の製造方法が文献に記載されている。
【０００７】
EP-A-0678 503（特にクレームおよび実施例）には、δ-アミノ-γ-ヒドロキシ-ω-アリール-アルカンカルボキサミドが記載されており、これは、レニン阻害特性を示し、医薬製剤における降圧剤として使用し得る。
【０００８】
WO 02/02508（特にクレームおよび実施例）には、δ-アミノ-γ-ヒドロキシ-ω-アリール-アルカンカルボキサミドを得るための多段階製造方法が記載されている。該方法で中心となる中間体は、2,7-ジアルキル-8-アリール-4-オクテン酸または2,7-ジアルキル-8-アリール-4-オクテン酸エステルである。この中間体の二重結合は、ハロ-ラクトン化条件により（該条件下で）、同時に、４／５位でハロゲン化され、かつ４位でヒドロキシル化される。該ハロラクトンはヒドロキシラクトンに変換され、次いで、ヒドロキシ基は脱離基に変換される。該脱離基はアジドで置換され、ラクトンはアミド化され、次いで、アジドはアミン基に変換される。
【０００９】
δ-アミノ-γ-ヒドロキシ-ω-アリール-アルカンカルボキサミドを製造するための中間体のさらなる製造方法は、2-アルキル-5-ハロゲンペンタ-4-エンカルボン酸エステルの製造法に関するWO02/092828（特にクレームおよび実施例）、2-アルキル-5-ハロゲンペンタ-4-エンカルボン酸の製造法に関するWO 2001/009079（特にクレームおよび実施例）、2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリールオクタノイルアミドの製造法に関するWO 02/08172（特にクレームおよび実施例）、2-アルキル-3-フェニルプロピオン酸に関するWO 02/02500（特にクレームおよび実施例）、および2-アルキル-3-フェニルプロパノールに関するWO02/024878（特にクレームおよび実施例）に記載されている。
【００１０】
EP-A-1215201（特にクレームおよび実施例）には、δ-アミノ-γ-ヒドロキシ-ω-アリール-アルカンカルボキサミドを得るための代替経路が開示されている。WO2006/131304（特にクレームおよび実施例）には、δ-アミノ-γ-ヒドロキシ-ω-アリール-アルカンカルボキサミドを得るための、ピロリジン中間体を使用するさらに別の代替経路が開示されている。
【００１１】
Ｃ-８ラクタムラクトン化合物、より詳細には、以下に示す式（Ｉ）の5-(5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)ピロリジン-2-オン化合物の使用は、WO2007/045420（特にクレームおよび実施例）に最初に記載された。該Ｃ-８ラクタムラクトン化合物は、助剤（例えば、Evans助剤）およびアジド化学を使用して、窒素原子を導入することにより製造される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
既存の方法は、所望のレニン阻害剤、特に2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体を導くことができるが、これらの2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体を簡単かつ効率的に製造することを確実にするための、該誘導体への代替合成経路を提供することが所望される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
今回、驚くべきことに、Ｃ-８ラクタムラクトン化合物、特に、５-（５-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル）ピロリジン-2-オン、したがって、レニン阻害剤、特に2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体を、ジアステレオマー的におよびエナンチオマー的に高純度で、そして有機触媒的Michael-Henry反応を利用した新規アプローチを使用する経済的な方法で、得ることができることが見出された。特に、これらのアプローチを使用することによって、キラル中間体を、ワンポット様式または連続フロー様式で数工程を行い、同時に化学量論量のキラリティー誘導剤を回避し、かつ安価な出発物質を使用し得る簡単な方法で製造できることを見出した。また、窒素原子を導入するために、危険なアジド化学を必要としない。これらのアプローチの鍵となる中間体は、非保護または保護ヒドロキシル官能基を保持し、これは、例えば塩基で促進される反応におけるラセミ化またはエピマー化に対して、該方法を著しく耐性にする。かくして本発明は全体として、このようなＣ-８ラクタムラクトン化合物、したがってレニン阻害剤、特に2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-ジアルキル-4-ヒドロキシ-5-アミノ-8-アリール-オクタノイルアミド誘導体の製造方法を簡便にする。さらなる利点として、該合成経路の少なくとも一部を連続フロー様式で行うことができるので、該方法は商業的利用上魅力的である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、鍵となる工程として、有機触媒的Michael-Henry反応を使用することによって、式（Ｉ）：
【化１】
2010523523.tif 000003
〔式中、各Ｒ１は、互いに独立して、水素；Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特に両方のＲ１は分岐状Ｃ３-６アルキル（例えば、イソプロピル）であり；そして
Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
のＣ-８ラクタムラクトン化合物；またはその塩を製造する方法を提供する。
【００１５】
好ましい実施態様において、両方のＲ１は、Ｃ１-７アルキル、好ましくはＣ２-６アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはn-ブチル）；Ｃ３-８シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）；またはベンジルである。最も好ましくは、両方のＲ１は、Ｃ１-７アルキル、特に分岐状Ｃ３-６アルキル（例えば、イソプロピル）である。別の実施態様において、Ｒ１の一方または両方が水素である。
【００１６】
好ましい実施態様において、Ａｃｔは、Ｎ保護基、例えば、ペプチド化学において従来使用されているアミノ保護基（“Protective Groups in Organic Synthesis”,5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts、特にその関連章、特にピロリジンの保護化学参照）である。以下の用語において、“Ａｃｔ”は、整合性を保つため合成工程全体を通じて維持される。“Ａｃｔ”は、ラクタム窒素上に存在する場合、活性化基として作用し、そしてＡｃｔ基は、ラクタム開環後は保護基である。
【００１７】
好ましい保護基には、例えば、フェニルで一置換、二置換または三置換されたＣ１-Ｃ４-アルキル、例えば、ベンジル、（または）ベンズヒドリルまたはトリチルが含まれる。ここで、該フェニル環は、非置換であるか、または１個以上、例えば、２個または３個の残基、例えば、Ｃ１-Ｃ７-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、Ｃ２-Ｃ８-アルカノイル-オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３；フェニル-Ｃ１-Ｃ２-アルコキシカルボニル；およびアリルまたはシンナミルからなる群から選択される残基によって置換されている。特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル-オキシ-メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１-アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）であるが、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリル、Ｃ１-１０アルケニルオキシカルボニル、例えば、ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）でもよい。また、保護基は、トリアルキルシリル、特にトリメチルシリル、tert.-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）のようなシリルでもよく、また、置換スルホニルまたは置換スルフェニルでもあり得る。
【００１８】
Ａｃｔの例には、Ｃ１-１０アルケニルオキシカルボニル、Ｃ６-１０アリール-Ｃ１-６アルキル、およびＣ１-６アルキル-カルボニル、Ｃ６-１０アリール-カルボニル、Ｃ１-６アルコキシ-カルボニル、およびＣ６-１０アリール-Ｃ１-６アルコキシカルボニルが含まれる。好ましい実施態様において、Ａｃｔは、Ｃ６-１０アリール-Ｃ１-６アルコキシカルボニル、Ｃ１-６アルコキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニルまたはＣ６-１０アリール-Ｃ１-６アルキル（例えば、ベンジル、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である。好ましい実施態様において、Ａｃｔは、t-ブトキシ-またはベンジルオキシカルボニルである。
【００１９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の立体化学を有する：
【化２】
2010523523.tif 000004
【００２０】
最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の構造：
【化３】
2010523523.tif 000005
を有する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、特にWO2007/045420（特にクレームおよび実施例）に記載されるように、薬学的に活性な物質、好ましくはレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の合成に使用することができる。
【００２２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、次の構造：
【化４】
2010523523.tif 000006
の１つを有する。
【００２３】
一実施態様において、式（Ｉ）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化５】
2010523523.tif 000007
〔式中、Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【００２４】
別の実施態様において、式（Ｉ）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化６】
2010523523.tif 000008
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【００２５】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化７】
2010523523.tif 000009
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【００２６】
これらの化合物（ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦ）はまた、本発明の実施態様である。それらは、当該分野で周知のアルキル化方法、例えば、ラクトン環のアルキル化を記載するD.H. Rich and B.E. Haug, Organic Letters, &, 4783 (2004)およびその引用文献（特にスキーム３中の化合物４および３参照）、および、例えば、ラクタム環のアルキル化方法を開示するWO2006/024501（特にスキーム１中の化合物（ＩＩ）および（III）参照）におけるアルキル化方法によって、上記ジアルキル置換ラクタム-ラクトンに変換することができる。
【００２７】
本発明者は、以下に詳細に示す式（Ｉ）の鍵となる中間体の簡便な製造方法を見出した。単独または適当な組合せのいずれかの任意の反応工程を使用して、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。さらに、単独または適当な組合せのいずれかの任意の下記反応工程を、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の合成に用いることができる。
【００２８】
したがって、一局面において、本発明は、式ＩＶ）：
【化８】
2010523523.tif 000010
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキルまたはＣ３-８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｎと一体となってキラルアミン部分を形成する。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化９】
2010523523.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩を、式（III）：
【化１０】
2010523523.tif 000012
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りである。〕
のキラルアミンまたはその塩と反応させて、エナミン部分を形成することを含む、方法に関する。この方法の工程はまた、それ自体、本発明の実施態様を形成する。
【００２９】
Ｒ１についての好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物の定義から採用することができる。したがって、最も好ましくは、式（ＩＩ）の化合物はイソバレリルアルデヒドである。
【００３０】
好ましくは、式（III）のアミンは、キラルアミン、特に不斉Michael付加反応に適当なピロリジン由来触媒である。このような触媒の例には、次の略図に例示されるものが含まれる。
【００３１】
【化１１】
2010523523.tif 000013
【００３２】
【化１２】
2010523523.tif 000014
【００３３】
これらの触媒は、有機触媒的ニトロ-Michael付加についての以下の参考文献（その引用文献も含む）にしたがって、または該参考文献と同様にして、製造または得ることができる。
【００３４】
エナミン形成について、当業者に周知の一般的方法を参照することができる。特に、以下の総説および教科書に概説される方法を採用することができる：
1.) P.W. Hickmott, Tetrahedron, 38, 1975-2050
2.) P.W. Hickmott, Tetrahedron, 38, 3363-3446
3.) Organikum, 20th ed., Wiley VCH, p. 431。
【００３５】
したがって、式（ＩＶ）：
【化１３】
2010523523.tif 000015
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｎと一体となってキラルアミン部分を形成する。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物も、本発明の実施態様を形成する。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）および（III）の化合物について定義された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（IVa）：
【化１４】
2010523523.tif 000016
〔式中、Ｒ４は、カルボキシ、アミド、Ｎ（モノ-またはジ-非置換または置換Ｃ２-７アルキル）アミド、非置換または置換Ｃ１-７アルキルまたはテトラゾリルである。〕
またはその塩の構造を有する。
【００３７】
特に、式（ＩＶ）の化合物は、式（IVb）：
【化１５】
2010523523.tif 000017
〔式中、Ｒ９は、互いに独立して、Ｃ１-４アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル、またはフェニルであり、好ましくはＲ９の少なくとも１つは、メチルよりも大きく、例えば、tert-ブチルである。〕
の構造を有することが好ましい。
【００３８】
式（ＩＶ）のエナミンは、単離するかまたはインサイチュで形成することができ、そして、有機触媒的ニトロ-Michael付加反応において直接的に反応させることができる。好ましくは、該エナミンを、単離せずに、インサイチュで形成する。
【００３９】
したがって、本発明はまた、追加の工程または独立の方法として、式（Ｖ）：
【化１６】
2010523523.tif 000018
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、ニトロエチレンまたはその前駆体と、上記式（ＩＶ）の化合物を、有機触媒的ニトロ-Michael付加反応させることを含む、方法に関する。好ましくは、この反応は、上記式（ＩＩ）および（III）の化合物と、ニトロエチレンまたはその前駆体を、式（ＩＶ）のエナミンを単離することなく直接反応させることによって行う。
【００４０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）および（III）の化合物について定義された通りである。
【００４１】
ニトロエチレンは、インサイチュで製造されるので、ニトロエチレンの前駆体が、有機触媒的ニトロ-Michael付加反応において添加されることが好ましい。典型的に、ニトロエチレンの前駆体は、式（XII）：
【化１７】
2010523523.tif 000019
〔式中、-Ｏ-ＬＧは、反応条件下で脱離して、ニトロエチレンを形成させる脱離基である。〕
の構造を有する。ＬＧについての典型的な実施例は、Ｃ１-７アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、アリールカルボニル、例えば、フェニルカルボニル、フタロイル、またはＣ１-７アルキル-またはアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニルおよびトルオールスルホニルである。該前駆体は、特に好ましくは安息香酸2-ニトロエチルである。式（XII）の前駆体は、当該分野で既知のように、例えば、各々の酸または酸クロライドと２-ニトロエタノールとのエステル化によって、製造することができる。該方法は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999；特にその関連章に記載されている。
【００４２】
-Ｏ-ＬＧを脱離する方法は、ＬＧの正確な性質に依存し、当該分野でよく報告（例えば上記文献において）されている。例えば、ＬＧがＣ１-７アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである場合、該エステル部分を脱離させる条件下、例えば、特に穏やかな塩基、例えば、有機塩基、特にN-含有塩基、例えば、N-メチルモルホリンまたはN-エチルモルホリンを使用する塩基性条件下、有機触媒的ニトロ-エチレンMichael付加反応を行うことが適切である。
【００４３】
該ニトロエチレンと式（ＩＶ）のキラルエナミンを、立体選択的態様で反応させる。この反応は、該エナミンのキラリティーに依存する“立体遮蔽”または“電子遮蔽”のいずれかによって誘導される。該反応の立体化学的結果は、式（III）のキラルアミンのキラリティー、有機触媒、（Ｒ）または（Ｓ）および対応する“立体遮蔽または電子遮蔽”に依存する。
【００４４】
有機触媒的ニトロ-Michael付加反応についての反応条件は、文献によく記載されており、以下の文献に概説されるような条件および触媒を採用できる：
有機触媒的ニトロ-Michael付加についての幾つかの文献：
1.) A. Alexakis et. al., Org. Lett. Vol. 8 (12) 2559 (2006)
2.) S. Ley et. al., Synlett, 611 (4) , 2005)
3.) S. Ley et. al., Org. Biomol. Chem., 3, 84 (2005)
4.) D. Enders et. al., Nature, Vol. 441, 861 (2006)およびその引用文献
5.) Y. Hayashi et. al., Angew. Chem., Int. Ed. 44, 4212 (2005)
6.) C. F. Barbas et. al., J.A.C.S., 128, 4966 (2006)
7.) C. Palomo et. al., Angew. Chem., Int. Ed., 45, 5984 (2006)
8.) S. B. Tsogoeva et. al., Eur. J. Org. Chem., 4995 (2005)
9.) S. B. Tsogoeva et. al., Chem. Commun., 1451 (2006)
10.) A. Alexakis et. al., Adv. Synth. Catal., 346, 1147 (2004)
11.) J. P. Cheng et. al., Angew. Chem., Int. Ed., 45, 3093 (2006)
12.) N.N. Joshi et. al., ARKIVOC, (2002), 167 - 196; 総説: エナンチオ選択的Michael付加
13.) M. Gaunt et. al., Drug Discov. Today, 12, 8-27 (2007);新規有機触媒反の総説
14.) R. J. Flintoft et. al., THL, 40, 4485 (1999); エステルＬｉ-エノラートへのニトロエチレンの付加。
【００４５】
式（Ｖ）の化合物を形成する場合、式（III）のキラルアミンを再利用することができ、これは、式（ＩＩ）のアルデヒドとの反応に再度使用することができる。これは、該製造方法を非常に経済的にする。ここで、該触媒は、キラル助剤を使用する場合の化学量論量に対して、触媒量で使用することができる。触媒の好ましい量は、０．５ないし２０ｍｏｌ％、例えば、１ないし１５ｍｏｌ％、特に５ないし１０ｍｏｌ％の範囲内である。該有機触媒反応サイクルを、スキームＩに図示する。
【００４６】
【化１８】
2010523523.tif 000020
【００４７】
このアプローチの特定の利点として、上記反応サイクルは、連続フロー様式で、適当な有機触媒を用いて行うことができる。このような連続フロー様式によって、経済的な様式で該方法をスケールアップすることができる。連続フロー反応に関するさらなる詳細について、例えば、Baxendale and Ley, Chem. Comm., 4835 (2006)およびその引用文献が参照される。
【００４８】
したがって、式（Ｖ）：
【化１９】
2010523523.tif 000021
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物も、本発明の実施態様を形成する。
【００４９】
Ｒ１の定義は、その好ましいものも含め、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。
【００５０】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程としてまたは独立した合成法として、式（ＶＩ）：
【化２０】
2010523523.tif 000022
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（Ｖ）の化合物のアルデヒドカルボニル官能基を還元することを含む、方法を含む。
【００５１】
アルコールへの還元は、当業者に周知であり、例えば、“Methoden der organischen Chemie” (有機化学の方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、特にその関連章に記載されている。該還元は、典型的に、エルセレクトライド（LSelectride)、リチウムトリアルコキシアルミニウムハイドライド、例えば、リチウムトリ-tert-ブチルオキシアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、テトラアルキルアンモニウムボロハイドライドおよびＮａＢＨ４から選択される適当な還元剤の存在下、またはＣｅＣｌ３ないしＮａＢＨ４のようなルイス酸を添加することによって、行われる。該反応剤の好ましい例は、その選択性に起因してＮａＢＨ４である。該還元は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエンあるいはＴＨＦ／水またはエタノール／水の混合物中で行われる。反応時間および温度は、所望でない副生成物が生成しない、最小時間で反応が完了するように選択される。典型的に、該反応は、０℃ないし還流温度、好ましくは１０ないし８０℃、より好ましくは１５ないし４０℃、例えば、２０ないし２５℃にて、１分ないし３時間、好ましくは１０分ないし２時間、最も好ましくは２０分ないし２時間行うことができる。
【００５２】
該反応が式（Ｖ）の化合物への変換に続いて行われる場合、式（Ｖ）の化合物を単離せずに還元することが可能であり、好ましい。したがって、好ましくは上記有機触媒的ニトロ-Michael付加反応と共に、連続フロー様式で、還元工程を行う選択肢がある。このような場合、該還元は、好ましくは連続フロー触媒条件下、行われる。さらなる詳細について、連続フロー反応に関して上記引用文献を参照のこと。
【００５３】
したがって、式（ＶＩ）：
【化２１】
2010523523.tif 000023
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００５４】
Ｒ１の定義は、その好ましいものも含め、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。
【００５５】
式（ＶＩ）のニトロアルコールは、以下に記載するニトロ-アルドール（Henry）反応のための可能性のある出発物質の１つである。他の反応剤、下記式（VIII）のアルデヒドは、以下に示すように、または実施例に記載するように、製造することができる。該アルデヒドのための出発物質として式（ＶＩ）の化合物を使用する場合、それは該ニトロ-アルドール反応のための反応剤と同一の式（ＶＩ）（同一のＲ１）の化合物であり得るか、あるいは式（ＶＩ）の異なる化合物を、一方で該アルデヒドの製造に、他方で該ニトロ-アルドール反応のための出発物質として、使用することができる。
【００５６】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立した方法として、式（VII）：
【化２２】
2010523523.tif 000024
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、および
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシル官能基を保護基で保護することを含む、方法を含む。
【００５７】
該ヒドロキシル官能基を保護するための典型的な手順は、保護基に関する以下の節“一般製法条件”に引用された参考文献から採用することができる。好ましくは、ＰＧはベンジル基である。なぜなら、この基は、選択的に除去すること、および簡便に水素化することができるからである。保護基の他の好ましい例は、以下の節“一般製法条件”に引用された文献に記載されるもの、例えば、p-メトキシベンジル、o,m,p-ピリジルメチルおよびシリル保護基、特にＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳおよびＴＢＤＭＳである。
【００５８】
したがって、式（VII）：
【化２３】
2010523523.tif 000025
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００５９】
Ｒ１およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。
【００６０】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立した方法として、式（VIII）：
【化２４】
2010523523.tif 000026
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（VII）の化合物をNef反応して、ニトロ官能基をアルデヒド官能基に変換することを含む、方法を含む。
【００６１】
Ｎｅｆ反応の反応条件は、文献によく記載されており、以下の文献に概説されるような条件および触媒を採用できる：
a) P. Ceccherelli, et. al., Synth. Commun. 28, 3054 (1998)
b) G. Kabalka, et. al., Synth. Commun. 22, 2587 (1992)
c) F. Urpi, et. al., THL, 31, 7499 (1990)
d) H. Chikashita et. al., Synth. Commun., 17, 677 (1987)
e) R. Ballini, M. Petrini, Tetrahedron, 60, 1017 (2004), 総説
【００６２】
したがって、式（VIII）
【化２５】
2010523523.tif 000027
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００６３】
Ｒ１およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。
【００６４】
あるいは、式（VIII）の化合物は、式（XIII）のクロライド化合物を使用し、シアニドと反応させて、対応する式（XIV）のニトリルを形成し、および該ニトリルを還元して式（VIII）のアルデヒドを得ることによって、製造することができる。
【００６５】
したがって、本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（XIV）：
【化２６】
2010523523.tif 000028
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（XIII）：
【化２７】
2010523523.tif 000029
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、ＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りであり、およびＸは、ハロゲンである。〕
の化合物またはその塩を、ＣＮ−源と反応させ、該クロライド官能基をニトリル官能基に変換することを含む、方法を含む。
【００６６】
式（XIII）の化合物は、例えば、Helv. Chim. Acta, 86, (8) 2848 (2003)中に開示されるような手順にしたがって製造することができる。
【００６７】
Ｘは、ハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である。
【００６８】
ニトリルへのハロゲンの置換は、当業者に周知であり、例えば、Organikum, 20th ed, Wiley VCH, p. 245-247、およびその引用文献に記載されている。該置換は、典型的に、金属シアン化物、例えば、ＮａＣＮ、ＬｉＣＮ、ＫＣＮまたはＮ(Ｃ１-７アルキル)４ＣＮから選択されるＣＮ−源の存在下で行う。該反応剤の好ましい例は、ＮａＣＮである。該反応は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、グリム、ジグリムまたはテトラヒドロフラン中で行う。反応時間および温度は、所望でない副生成物が生成しない、最小時間で反応が完了するように選択される。典型的に、該反応は、０℃ないし還流温度、好ましくは１０ないし１２０℃、より好ましくは２０ないし１００℃、例えば、５０ないし９０℃にて、１時間ないし５時間、好ましくは２分ないし３時間、最も好ましくは３時間行うことができる。
【００６９】
したがって、式（XIV）：
【化２８】
2010523523.tif 000030
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００７０】
Ｒ１およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。
【００７１】
さらに、本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（VIII）：
【化２９】
2010523523.tif 000031
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（XIV）の化合物のニトリル官能基を還元して、ニトリル官能基をアルデヒド官能基に変換することを含む、方法を含む。
【００７２】
アルデヒドへのニトリルの還元は、当業者に周知であり、例えば、J. Organic Chemistry, 24, 627 (1959), J. Organic Chemistry, 46, 5250 (1981), およびTetrahedron Letters, 32, 4115 (1991)に記載されている。該還元は、典型的に、ハイドライド、例えば、ＤＩＢＡＨから選択されるＨ-源の存在下で行う。該反応剤の好ましい例は、ＤＩＢＡＨである。該反応は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはジクロロメタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエンまたはテトラヒドロフランまたはこれらの混合物中で行う。反応時間および温度は、所望されない副生成物が製造されない、最小時間で反応が完了するように選択される。典型的に、該反応は、−２０℃ないし還流温度、好ましくは−１０ないし５０℃、より好ましくは−５ないし３０℃、例えば、０℃にて、３０分ないし５時間、好ましくは１分ないし３時間、最も好ましくは２時間行うことができる。
【００７３】
上記のように、式（VIII）のアルデヒドは、ニトロ-アルドール反応のための出発物質である。
【００７４】
したがって、本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（ＩＸ）：
【化３０】
2010523523.tif 000032
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ５は、水素またはＰＧであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りであり、ここで、両方のＰＧは、同一であるか、または異なり得る。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（ＶＩ）のニトロ化合物（Ｒ５がＨである場合）、または上記式（VII）のＯ-保護ニトロ化合物（Ｒ５がＰＧである場合）と、上記式（VIII）のアルデヒドを、ニトロ-アルドール（Henry）反応することを含む、方法を含む。
【００７５】
好ましくは、該反応剤は、Ｒ５がＨである式（ＩＸ）の化合物を得るために、式（VIII）のアルデヒドおよび式（ＶＩ）のニトロ化合物である。あるいは該反応剤は、Ｒ５がＰＧである式（ＩＸ）の化合物を得るために、式（VIII）のアルデヒドおよび式（VII）のＯ-保護ニトロ化合物であり、ここで、式（ＩＸ）の化合物中の両方のＰＧは、好ましくは同一であり、その結果、それらは単一工程で除去することができる。この場合、好ましいＰＧはベンジルである。
【００７６】
使用される式（ＶＩ）または（VII）および（VIII）の反応剤の性質に依存して、Ｒ１は、同一であるか、または異なる。好ましくは、それらは同一であり、本明細書に定義されるように、例えば、それらは両方ともイソプロピルである。
【００７７】
ニトロ-アルドール（Henry）反応についての反応条件は、文献によく記載されており、以下の文献に概説されるような条件および触媒を採用できる：
金属触媒的および有機触媒的ニトロ-アルドール反応についての幾つかの文献：
1.) F. A. Luzzio, Tetrahedron, 57, 915-945 (2001); 一般的総説
2.) N. C. Barua et. al., Tetrahedron:Asym. 17, 3315 (2006); 一般的総説, 不斉Henry
3.) K. Nagasawa et. al., Adv. Synth. Catal., 347, 1643 (2005); 有機触媒的
4.) H. Hiemstra et. al., Ang. Chem., Int. Ed., 45, 929 (2006); 有機触媒的
5.) Y. Takemoto et. al., Chem. Eur. J., 12, 466 (2006); 有機触媒的アザ-Henry
6.) H. Maheswara et. al., Chem. Commun., 4066 (2006); Cu-II-スパルテイン触媒
7.) K. Nagasawa et. al., Eur. J. Org. Chem., 2894 (2006); 有機触媒的(高syn)
8.) M. Shibasaki et. al., Chem. Rev., 102, 2187-2209 (2002); La-Li-BINOL-触媒
9.) B. Trost et. al., Org. Lett., 4, 2621 (2002); Zn-リガンド触媒
10.) D. Evans et. al., J.A.C.S., 125, 12692 (2003); Cu-BOX-リガンド触媒
11.) C. Palomo et. al., Angew. Chem., 117, 3949 (2005); Zn-NME-リガンド触媒
【００７８】
式（ＶＩ）または（VII）の化合物と式（VIII）の化合物とのエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的ニトロ-アルドール反応について、有機触媒またはキラル金属リガンド錯体のいずれかの様々な触媒、例えば、Shibasaki系、Evans系またはTrost系［引用された参考文献1.)、2.)および5.)参照］を使用することができる。好ましい触媒として、Shibasaki系（参考文献８参照）またはNagasawa系（参考文献７参照）を、文献の方法を使用して、用いることができる。一実施態様において、該有機触媒は、キラルアミン、例えばスパルテインである。
【００７９】
ニトロ-アルドール反応の経路は、次のスキーム２に要約することができる：
【化３１】
2010523523.tif 000033
【００８０】
したがって、式（ＩＸ）：
【化３２】
2010523523.tif 000034
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；
Ｒ５は、水素またはＰＧであり；および
ＰＧは、ヒドロキシル保護基であり、ここで、両方のＰＧは、同一であるか、または異なり得る。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００８１】
Ｒ１およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。また、両方のＲ１が同一であることも好ましい。さらに、両方のＰＧが存在する場合、それらが同一であることも好ましい。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００８２】
式（ＩＸ）の化合物は、好ましくは式（IXa）：
【化３３】
2010523523.tif 000035
〔式中、Ｒ１およびＰＧの定義は、好ましいものも含め、本明細書中で定義された通りである。〕
の構造を有する。ヒドロキシル官能基での立体選択性は、上記参考文献中に記載されたように、適当な触媒を使用して制御することができる。
【００８３】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（Ｘ）：
【化３４】
2010523523.tif 000036
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＸ）の化合物のニトロ官能基を水素化することを含む、方法を含む。
【００８４】
水素化は、典型的に、不均一触媒または均一触媒、例えば、Wilkinson触媒、好ましくは不均一触媒から選択される触媒の存在下で行う。触媒の例には、Raneyニッケル、パラジウム／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２（Perlman触媒）、ホウ化ニッケル、白金金属または酸化白金、ロジウム、ルテニウムおよび酸化亜鉛、より好ましくはRaneyニッケル、パラジウム／Ｃ、白金金属または酸化白金、最も好ましくはパラジウム／ＣまたはRaneyニッケルが含まれる。該触媒は、好ましくは１ないし２０％、より好ましくは５ないし１０％の量で使用される。該反応は、大気圧または高圧、例えば、２ないし１０ｂａｒ（例えば、５ｂａｒ）の圧力にて行うことができ、より好ましくは、該反応は、大気圧にて行う。水素化は、好ましくは不活性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランまたはトルエン中で行う。また、適当なものは、プロトン性溶媒、例えば、アルコール、例えば、エタノールまたはメタノール、または酢酸エチルである。これらの溶媒は、水の存在下で使用することができる。反応時間および温度は、所望でない副生成物が生成しない、最小時間で反応が完了するように選択される。典型的に、該反応は、０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし６０℃、例えば、０ないし４０℃、より好ましくは１５ないし３０℃、例えば、室温にて、１０分ないし１２時間、好ましくは２０分ないし６時間、最も好ましくは３０分ないし４時間、例えば、１ないし３時間または６ないし１２時間行うことができる。
【００８５】
経済的理由から、反応経路において、できるだけ少ない工程を使用することが好ましい。したがって、保護基ＰＧの除去は、付随的に行うことが好ましい。これは、保護基ＰＧが例えばベンジル基から選択される場合、達成することができる。あるいは、保護基ＰＧは、当該分野で周知の方法および本明細書に記載された方法、特に以下の節“一般方法条件”で引用された保護基に関する参考文献中に記載された方法によって、別の工程で除去して、ヒドロキシル官能基を形成することができる。
【００８６】
さらに、経済的理由から、反応経路において、できるだけ少ない工程を使用することが好ましい。したがって、活性化基Ａｃｔの導入は、付随的に行うことが好ましい。これは、水素化反応において、例えば、溶媒または共溶媒として、反応剤を使用することによって達成することができる。これは、Ａｃｔが、Ｎと一体となってカルバメートを形成するように、アルコキシカルボニル基である場合、特に適当である。ここで、対応するアルコキシカルボニル無水物、例えばＢｏｃ無水物は、水素化反応において、化学量論的または過剰のいずれかで存在し得る。反応条件は、以下に記載されたものと同様であり得る。
【００８７】
あるいは、Ａｃｔ基は、当該分野で周知の方法および本明細書に記載された方法、特に以下の節“一般方法条件”で引用された保護基に関する参考文献中に記載された方法によって、別の工程で導入して、アミン官能基を保護することができる。例えば、この変換は、標準的条件下、例えば、標準的参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, “Methoden der Organischen Chemie”(有機化学の方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (炭水化物の化学：単糖類および誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、特にその関連章、に記載されたように行う。
【００８８】
特に、ＡｃｔがＮと一体となってカルバメートを形成するためのアルコキシカルボニル基である場合、該反応は、好ましくは塩基性条件下で行う。該塩基は、化学量論的にまたは触媒的に使用することができる。適当な塩基には、有機または無機塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくは窒素塩基、さらにより好ましくは第三級窒素塩基が含まれる。第三級窒素塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＴＭＥＤＡおよびトリメチルアミンが含まれる。ＤＭＡＰは、触媒として使用することができる。該反応は、任意の適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、エーテル、例えば、ＴＨＦまたはＴＢＭＥ、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、またはハロゲン化溶媒、より好ましくはＴＨＦ、塩化メチレンまたは酢酸イソプロピル中で行うことができる。反応時間および温度は、所望されない副生成物が製造されない、最小時間で反応が完了するように選択される。典型的に、該反応は、０℃ないし還流温度、好ましくは０ないし６０℃、より好ましくは１５ないし５０℃、例えば、２０ないし４５℃にて、１０分ないし３６時間、好ましくは３時間ないし２４時間、最も好ましくは６時間ないし２４時間、例えば、１２ないし１７時間行うことができる。
【００８９】
最も好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、（Ａｃｔ）２Ｏ、例えば（Ｂｏｃ）２Ｏの存在下、水素化を用いることにより、式（ＩＸ）の化合物からワンポット合成で得られる。
【００９０】
したがって、式（Ｘ）：
【化３５】
2010523523.tif 000037
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり；および
Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【００９１】
Ｒ１およびＡｃｔの定義は、その好ましいものも含め、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。Ａｃｔは、好ましくはアルコキシカルボニル、特にブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。また、両方のＲ１が同一であることが好ましい。
【００９２】
式（Ｘ）の化合物は、好ましくは式（Ｘａ）：
【化３６】
2010523523.tif 000038
の構造を有する。
【００９３】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（Ｉ）：
【化３７】
2010523523.tif 000039
〔式中、Ｒ１およびＡｃｔは、上記の通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（Ｘ）の化合物の第一級アルコールを選択的に酸化し、二重閉環してラクトンラクタムを生じさせることを含む、方法を含む。
【００９４】
第一級アルコールの選択的酸化は、好ましくは分子上の他の官能性、特に第二級アルコールならびにＡｃｔ基を変化させずに維持するような条件下で行う。選択性は、通常、第二級アルコールのより低い反応性に起因して達成される。このような反応は、当業者に周知であり、例えば、S. Ley, Synthesis, 639, (1994)およびK.H. Altmann, Tet. Lett., 34, 7721 (1993)に記載されている。適当な酸化剤は、過度の酸化を避ける穏やかな酸化剤であり、特に触媒を使用する穏やかな酸化系が好ましい。このような系は、例えば、触媒としての過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を共にする、N-メチルモルホリンN-オキシド（酸化剤）である。良好な変換速度を確保するために、該酸化剤を過剰に使用することが好ましい。該触媒は、典型的に、１ないし２０ｍｏｌ％、例えば５ないし１０ｍｏｌ％の量で用いる。分子中のアミンおよび第二級アルコールの位置に起因して、それぞれラクタムおよびラクトンを形成する自然発生的な環化が生じる。該環化は、開環と平衡状態にあるので、閉環の間に形成される水を除去することが、該平衡をラクトンラクタム方向に推進するために好ましい。水の除去は、還流条件が使用される場合、Dean Stark装置中に捕捉することによって、または一般に、反応混合物中に分子篩を置くことによって、達成することができる。
【００９５】
ニトロ-アルドールアプローチを使用する式（Ｉ）の化合物への代替経路として、式（VIII）のアルデヒド化合物を、ニトロエステルと反応させ、続いて水素化および酸化を行うことができる。
【００９６】
したがって、本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（XVI）：
【化３８】
2010523523.tif 000040
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり、およびＰＧは、式（VII）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＸＶ）：
【化３９】
2010523523.tif 000041
〔式中、Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり、Ｒ１は、式（ＩＶ）の化合物について定義された通りであり、およびＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
のニトロ化合物またはその塩と、上記式（VIII）のアルデヒドを、ニトロ-アルドール（Henry）反応させることを含む、方法を含む。
【００９７】
式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって製造することができる。
【００９８】
好ましくは、Ｒ８は、Ｃ１-４アルキル、特にメチルまたはエチル、特にメチルである。Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、特にＣ１-７アルキルまたは水素、特に水素である。
【００９９】
式（XVI）の化合物中のＲ１およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。
【０１００】
該反応条件は、上記のような式（ＩＸ）の化合物の製造について与えられた条件と同様である。
【０１０１】
したがって、式（XVI）：
【化４０】
2010523523.tif 000042
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジル、特に水素またはＣ１-７アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１-７アルキルであり；
ＰＧは、ヒドロキシル保護基である。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【０１０２】
Ｒ１、Ｒ８およびＰＧの定義は、その好ましいものも含め、それぞれ式（Ｉ）の化合物について定義され、記載された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくは水素またはイソプロピルである。ＰＧは、好ましくはベンジルである。また、両方のＲ１が同一であることも好ましい。あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ８はメチルである。
【０１０３】
式（XVI）の化合物は、好ましくは式（XVIa）：
【化４１】
2010523523.tif 000043
〔式中、Ｒ１、Ｒ８およびＰＧの定義は、好ましいものを含め、本明細書中に定義された通りである。〕
の構造を有する。ヒドロキシル官能基の立体選択性は、上記参考文献中に記載されたような適当な触媒を使用することよって制御することができる。
【０１０４】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（XVII）：
【化４２】
2010523523.tif 000044
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式（XVI）の化合物のニトロ官能基を水素化し、閉環してラクタムを形成することを含み、付随工程または別の工程として、保護基ＰＧを除去してヒドロキシル官能基を形成させることを含む、方法を含む。
【０１０５】
式（XVI）の化合物のニトロ官能基の水素化に際して、ラクタムを形成するための閉環は、典型的に、自然発生的に生じる。該水素化の反応条件は、上記の式（Ｘ）の化合物の製造について与えられたものと同様である。
【０１０６】
経済的理由から、反応経路において、できるだけ少ない工程を使用することが好ましい。したがって、式（XVI）の化合物中の保護基ＰＧの除去を、付随的に行うことが好ましい。これは、保護基ＰＧが、例えばベンジル基から選択される場合、達成することができる。あるいは、ＰＧがベンジルである場合、二つの水素化反応を別々の工程として行うことができる。ＰＧ＝ベンジルを除去するための水素化についての反応条件は、上記式（Ｘ）の化合物の製造について与えられたものと同様である。あるいは、保護基ＰＧは、特にベンジル以外の場合、当該分野で周知の方法および本明細書に記載された方法、特に以下の節“一般方法条件”で引用された保護基に関する参考文献中に記載された方法によって、別の工程として除去して、ヒドロキシル官能基を形成することができる。
【０１０７】
したがって、式（XVII）：
【化４３】
2010523523.tif 000045
〔式中、両方のＲ１は、同一か、または互いに異なって、水素、Ｃ１-７アルキル（例えば、Ｃ２-７アルキル）、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルである。〕
の化合物またはその塩は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の効率的な製造方法の価値ある中間体である。したがって、このような化合物もまた、本発明の実施態様を形成する。
【０１０８】
Ｒ１の定義は、その好ましいものも含め、式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。したがって、Ｒ１は、好ましくは水素またはイソプロピルである。また、両方のＲ１が同一であるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルであることが好ましい。
【０１０９】
式（XVII）の化合物は、好ましくは式（XVIIa）：
【化４４】
2010523523.tif 000046
の構造を有する。
【０１１０】
本発明の好ましいさらなる実施態様において、この合成は、追加の工程または独立の方法として、式（XVIII）：
【化４５】
2010523523.tif 000047
〔式中、Ｒ１は上記の通りである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記式（XVII）の化合物の第一級アルコールを選択的に酸化し、閉環してラクトンラクタムを生じさせることを含む、方法を含む。
【０１１１】
あるいは、式（XVIII）の化合物は、好ましくは次の構造：
【化４６】
2010523523.tif 000048
の１つを有する。
【０１１２】
一実施態様において、式（XVIII）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化４７】
2010523523.tif 000049
〔式中、Ａｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施態様において、式（XVIII）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化４８】
2010523523.tif 000050
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【０１１４】
さらに別の実施態様において、式（XVIII）のＣ-８ラクタムラクトン化合物を得るための方法は、次の構造：
【化４９】
2010523523.tif 000051
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１-７アルキル、Ｃ３-８シクロアルキルまたはベンジルであり、およびＡｃｔは、アミノ保護基（特にＮと一体となってカルバメートを形成するもの）から選択される活性化基である。〕
の１つを有する化合物を提供する。
【０１１５】
また、これらの化合物（XVIIIA、XVIIIB、XVIIIC、XVIIID、XVIIIEおよびXVIIIF）は、本発明の実施態様である。
【０１１６】
式（XVII）の化合物の第一級アルコールの酸化に際して、ラクトンを形成するための閉環は、典型的に、自然発生的に生じる。該酸化の反応条件は、上記式（Ｉ）の化合物の製造について与えられたものと同様である。式（Ｉ）の化合物を得るためのＡｃｔ基の導入は、当該分野で知られたように、および特に式（Ｘ）の化合物の製造に記載されたように、例えば、WO2007/045420（特にクレームおよび実施例）に記載されたように、達成することができる。
【０１１７】
上記方法工程の各々は、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）を製造するための方法において、個々に使用することができる。好ましくは該工程を、１以上組み合わせて、最も好ましくは全てを組み合わせて使用して、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）を製造する。式（Ｉ）のラクタムラクトンは、例えば、WO2007/045420（特にクレームおよび実施例）に記載されるように、アリスキレンに変換することができる。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
【化５０】
2010523523.tif 000052
〔式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-６ハロゲンアルキル、Ｃ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルオキシまたはＣ１-６アルコキシ-Ｃ１-６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１-４アルキルまたはＣ１-４アルコキシである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、個々にまたは任意の組合せのいずれかで、１以上の下記工程を含む、方法に関する：
-  上記式ＩＶの化合物の製造方法、
-  上記式Ｖの化合物の製造方法、
-  上記式ＶＩの化合物の製造方法、
-  上記式VIIの化合物の製造方法、
-  上記式VIIIの化合物の製造方法、
-  上記式ＩＸの化合物の製造方法、
-  上記式Ｘの化合物の製造方法、および
-  上記で定義された式の化合物の製造方法。
【０１１９】
最も好ましくは、式（ＸＩ）の化合物はアリスキレンである。
【０１２０】
これらの様々な合成工程および経路の全ては、式（ＶＩ）、（VII）および（VIII）ならびに（Ｘ）の化合物と共に、多くの可能性のある合成経路、特にレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）の合成経路について中心となる中間体である非常に重要な新規化合物が見出されたことを示す。したがって、これらの式（ＶＩ）および（VIII）ならびに（Ｘ）の化合物またはその塩、ならびにそれらの合成は、本発明の非常に好ましい実施態様を形成する。
【０１２１】
以下に列挙するものは、本発明の新規中間体および合成工程を説明するために使用される種々の用語の定義である。本発明の開示、かくして生じる好ましい実施態様に使用される、１つ、１つより多くの、または全ての一般的な表現または記号のいずれかによって置換されるこれらの定義は、好ましくは、それらが個々にまたはより大きい基の一部として特定の例に限定されない限り、本明細書を通じて使用される用語に適用される。
【０１２２】
ラジカルまたはラジカルの一部であるアルキルは、直鎖状または分岐状（一回または、所望の場合および可能な場合、より多くの回数）の炭素鎖であり、特にＣ１-Ｃ７-アルキル、例えば、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、特に分岐状Ｃ１-Ｃ４-アルキル、例えば、イソプロピルである。用語“低級”または“Ｃ１-Ｃ７-”は、最大で７個まで（７個を含む）、特に最大で４個まで（４個を含む）の炭素原子を含有する部分を定義する。該部分は、分岐状（１以上の回数）または直鎖であり、および末端または非末端炭素を通じて結合する。低級またはＣ１-Ｃ７-アルキルは、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチル、または好ましくはＣ１-Ｃ４-アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、特にメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。非常に好ましいものは、イソ-プロピルである。
【０１２３】
アルキルは、好ましくは２０個までの炭素原子を有し、より好ましくはＣ１-Ｃ７-アルキルである。アルキルは、直鎖状または分岐状（一回または、所望の場合および可能な場合、より多くの回数）である。非常に好ましいものは、メチルである。
【０１２４】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。ハロが記載される場合、これは、１個以上（例えば３個まで）のハロゲン原子が、例えば、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えば、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチルまたは2,2,2−トリフルオロエチル中に存在することを意味し得る。
【０１２５】
ハロゲンアルキルは、直鎖状または分岐状であり得、および好ましくは１ないし４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子を含有する。その例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2-クロロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルである。
【０１２６】
分岐状アルキルは、好ましくは３ないし６個のＣ原子を含有する。その例は、i-プロピル、i-およびt-ブチル、およびペンチルおよびヘキシルの分岐状異性体である。分岐状Ｃ１-Ｃ４-アルキルが好ましく、例えば、イソプロピルである。
【０１２７】
シクロアルキルは、好ましくは３ないし８個、特に好ましくは３または５個の環炭素原子を含有する。幾つかの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。シクロアルキルは、１個以上の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロおよびシアノによって置換されていてもよい。
【０１２８】
アルケニルは、二重結合を含有し、および好ましくは２ないし１２個のＣ原子、特に好ましくは２ないし８個のＣ原子を含有する直鎖状または分岐状アルキルであり得る。特に好ましいものは、直鎖状Ｃ２-４アルケニルである。該アルキル基の幾つかの例は、各々二重結合を含有する、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体である。特に好ましいものは、アリルである。
【０１２９】
アルキレンは、Ｃ１-７アルキルから誘導される二価ラジカルであり、特にＣ２-Ｃ７-アルキレンまたは１個以上のＯ、ＮＲ１４またはＳ〔式中、Ｒ１４はアルキルである。〕で中断されたＣ２-Ｃ７-アルキレンである。これらは各々、非置換であるか、または、例えば、Ｃ１-Ｃ７-アルキル、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ７-アルキルまたはＣ１-Ｃ７-アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る。
【０１３０】
アルケニレンは、Ｃ２-７アルケニルから誘導された二価ラジカルであり、１個以上のＯ、ＮＲ１４またはＳ〔式中、Ｒ１４はアルキルである。〕によって置換され得、および非置換であるか、または、好ましくはアルキレンについて上記した置換基から独立して選択される１個以上（例えば３個まで）の置換基によって置換される。
【０１３１】
アルキルアミノおよびジアルキルアミノは、直鎖状または分岐状であり得る。幾つかの例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノである。
【０１３２】
スルホニルは、(非置換または置換)Ｃ１-Ｃ７-アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、(非置換または置換)フェニル-またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニル、または(非置換または置換)フェニル-またはナフチル-スルホニルである。ここで、１個以上の置換基、例えば１ないし３個の置換基が存在する場合、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ-Ｃ１-Ｃ７アルキル、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルキルオキシ-およびＣ１-Ｃ７-アルキルオキシから独立して選択される。特に好ましいものは、Ｃ１-Ｃ７-アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、および(フェニル-またはナフチル)-Ｃ１-Ｃ７-アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルである。
【０１３３】
スルフェニルは、(非置換または置換)Ｃ６-１０アリール-Ｃ１-Ｃ７-アルキルスルフェニルまたは(非置換または置換)Ｃ６-１０アリールスルフェニルである。ここで、１個以上の置換基、例えば１ないし４個の置換基が存在する場合、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ-Ｃ１-Ｃ７アルキルおよびＣ１-Ｃ７-アルキルオキシから独立して選択される。
【０１３４】
アルコキシ-アルキルオキシは、直鎖状または分岐状であり得る。該アルコキシ基は、好ましくは、１ないし４個および特に１または２個のＣ原子を含有し、および該アルキルオキシ基は、好ましくは、１ないし４個のＣ原子を含有する。その例は、メトキシメチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、3-メトキシプロピルオキシ、4-メトキシブチルオキシ、5-メトキシペンチルオキシ、6-メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、2-エトキシエチルオキシ、3-エトキシプロピルオキシ、4-エトキシブチルオキシ、5-エトキシペンチルオキシ、6-エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、2-プロピルオキシエチルオキシおよび2-ブチルオキシエチルオキシである。
【０１３５】
アルコキシアルキルは、直鎖状または分岐状であり得る。該アルコキシ基は、好ましくは、１ないし４個および特に１または２個のＣ原子を含有し、および該アルキル基は、好ましくは、１ないし４個のＣ原子を含有する。その例は、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、5-メトキシペンチル、6-メトキシヘキシル、エトキシメチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、5-エトキシペンチル、6-エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、2-プロピルオキシエチルおよび2-ブチルオキシエチルである。
【０１３６】
ラジカルまたはラジカルの一部であるアルコキシは、例えば、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシであり、並びに対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルを含む。Ｃ１-Ｃ４アルコキシが好ましい。アルコキシは、直鎖状または分岐状であり得、および好ましくは１ないし４個のＣ原子を含有する。その例は、メトキシ、エトキシ、n-およびi-プロピルオキシ、n-、i-およびt-ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【０１３７】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２-Ｃ８-アルカノイルであり、例えば、アセチル［-Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２-Ｃ５-アルカノイルが好ましく、特にアセチルが好ましい。
【０１３８】
アセチルは、-Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１-Ｃ７アルキル、好ましくは-Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０１３９】
保護基は、存在しているとき（“一般方法”以下参照のこと）、所望でない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して懸念される官能基を保護しなければならない。保護基は、それら自身、容易に、すなわち、所望でない二次反応を受けず、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解あるいは酵素作用（例えば生理学的条件と同様の条件）によって除去され、最終生成物中には存在しないことを特徴とする。当業者は、どの保護基が、本明細書の上記および下記の反応について適当であるかを知っており、または容易に決定できる。好ましくは、２以上の保護基が本明細書中の１個の中間体中に存在する場合、それらの保護基の一方を除去することが必要なとき、これが、例えば、異なる条件下で開裂し得る、例えば、一方の種類が穏やかな加水分解、他方の種類がより厳しい条件下での加水分解によって、一方の種類が酸の存在下での加水分解、他方の種類が塩基の存在下での加水分解によって、または一方の種類が還元的開裂（例えば触媒的水素化）、他方の種類が加水分解によって、開裂し得る、２種類以上の異なる保護基を使用して選択的に行われるように、それらの保護基を選択する。
【０１４０】
ヒドロキシル保護基として、ヒドロキシ基の可逆的保護に適当な任意の基、例えば、標準的教科書の“一般方法”の項に記載されているものが可能である。ヒドロキシル保護基は、少し例を挙げると、シリル保護基、特にジアリール-低級アルキル-シリル、例えば、ジフェニル-tert-ブチルシリル、またはより好ましくはトリ-低級アルキルシリル、例えば、tert-ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル；アシル基、例えば、低級アルカノイル、例えば、アセチル；ベンゾイル；低級アルコキシカルボニル、例えば、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、またはフェニル-低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；非置換または置換1-フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジルまたはp-メトキシベンジル、およびメトキシメチルを含む（特にからなる）群から選択することができる。Ｂｏｃ（加水分解により選択的に除去可能）およびベンジル（水素化により選択的に除去可能）が特に好ましい。
【０１４１】
シリルは、-ＳｉＲＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１-７アルキル、アリールまたはフェニル-Ｃ１-４アルキルである。〕である。
【０１４２】
アミノ保護基として、ヒドロキシ基の可逆的保護に適当な任意の基、例えば、標準的教科書の“一般方法”の項に記載されているものが可能である。アミノ保護基は、少し例を挙げると、アシル（特に、そのカルボニル基を介して結合した有機カルボン酸またはそのスルホニル基を介して結合した有機スルホン酸の残基）、アリールメチル、エーテル化メルカプト、2-アシル-低級アルク-1-エニル、シリルまたはN-低級アルキルピロリジニリデンを含む（特にからなる）群から選択することができる。好ましいアミノ-保護基は、低級アルコキシカルボニル、特にtert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フェニル-低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニル-低級アルコキシカルボニル、例えば、フルオレニルメトキシカルボニル、2-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イルおよび低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルであり、最も好ましくは、イソブチリル、ベンゾイル、フェノキシアセチル、4-tert-ブチルフェノキシアセチル、N,N-ジメチルホルムアミジニル、N-メチルピロリジン-2-イリデンまたは特にtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。窒素保護基のさらなる例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル-オキシ-メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１-アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert.-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、t-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニル(pyrridinyl)およびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、t-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【０１４３】
さらなる窒素保護基は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル基、特に式ＳｉＲ７Ｒ８Ｒ９〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、アルキルまたはアリールである。〕のシリル基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチルおよびフェニルである。
【０１４４】
用語“カルバメート”は、Ｎ上に結合したエステル基-ＣＯ２Ｒ〔式中、Ｒは、例えば、本明細書に定義されるような、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。〕として理解すべきである。
【０１４５】
ラジカルまたはラジカルの一部である非置換または置換アリールは、好ましくは、６ないし２２個の炭素原子を有する、単環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式アリール部分、特にフェニル（非常に好ましい）、ナフチル（非常に好ましい）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、および非置換であるか、または、好ましくはＣ１-Ｃ７-アルキル、Ｃ１-Ｃ７-アルケニル、Ｃ１-Ｃ７-アルキニル、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル-またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルオキシ、フェニル-またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルオキシ、アミノ、モノまたはジ-（Ｃ１-Ｃ７-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、ナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、Ｃ１-Ｃ７-アルカノイルおよび／またはフェニル-またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルカノイル)-アミノ、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル-Ｃ１-Ｃ７-アルキルオキシカルボニル、ナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-モノまたはN,N-ジ-(Ｃ１-Ｃ７-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-Ｃ１-Ｃ７-アルキルおよび／またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル)-アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、N-モノまたはN,N-ジ-（Ｃ１-Ｃ７-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-Ｃ１-Ｃ７-アルキルおよび／またはナフチル-Ｃ１-Ｃ７-アルキル)-アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立して選択される、１個以上、特に１ないし３個の部分で置換されている。
【０１４６】
アリールオキシは、アリール-O-（ここで、アリールは上記の通りである。）を意味する。
【０１４７】
非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは３ないし１４個（より好ましくは５ないし１４個）の環原子を有し、および窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ)-またはＳ-（＝Ｏ）２から独立して選択される１個以上、好ましくは１ないし４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式、二環式または三環式、最も好ましくは単環式、不飽和、部分飽和、飽和または芳香族環系であり、および非置換であるか、または１個以上、例えば、３個までの、好ましくはハロ、Ｃ１-Ｃ７-アルキル、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルキル、Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシおよびＣ１-Ｃ７-アルコキシ-Ｃ１-Ｃ７-アルコキシからなる群から選択される好ましい置換基から独立して選択される置換基で置換されている。ヘテロシクリルは、芳香族環系であるとき、ヘテロアリールとも呼ばれる。
【０１４８】
本発明において記載された化合物を参照する場合、該参照は、その塩に対してもなされていることが理解される。出発物質および手順の選択に応じて該化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、または異性体混合物、例えば、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物として、存在し得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得る。好ましい絶対配置は、本明細書に特に示される通りである。しかしながら、任意の可能性のある純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオ異性体、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物が、本発明に包含される。
【０１５０】
本願の式において、Ｃ-ｓｐ３結合上の表記
【化５１】
2010523523.tif 000053
は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１５１】
本願の式において、Ｃ-ｓｐ３結合上の表記
【化５２】
2010523523.tif 000054
は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１５２】
塩は、特に式ＸＩの化合物の薬学的に許容される塩、または一般に、本明細書中に記載の任意の中間体の塩であり、当業者は、該塩が化学的理由から排除されない場合、これらの塩を容易に理解する。該塩は、塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在する場合に形成され得、それらは、例えば、ｐＨ範囲が４ないし１０の水性溶液中に、少なくとも部分的に溶解した形態で存在することができ、または特に固体形態、特に結晶性形態で単離することができる。
【０１５３】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは式ＸＩの化合物または塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書中に記載の任意の中間体からの、有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン-またはエタン-スルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【０１５４】
また、負に帯電したラジカル、例えば、カルボキシまたはスルホの存在下、塩は、塩基と共に形成され得、例えば、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば、第三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N-エチル-ピペリジンまたはN,N’-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩であり得る。
【０１５５】
塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、式ＸＩの化合物または本明細書中に記載の任意の中間体はまた、内部塩を形成し得る。
【０１５６】
式ＸＩの化合物、または一般に、本明細書中に記載の任意の中間体を単離または精製するために、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療的使用のために、式ＸＩの化合物の薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ（適用可能な場合、医薬製剤中に含ませて）、したがって、これらは、少なくとも式Ｉの化合物の場合、式ＸＩの化合物の直接的前駆体であることが好ましい。
【０１５７】
遊離形およびそれらの塩形の化合物および中間体（中間体として使用し得るそれらの塩も含む）の間の密接な関係の観点から、例えば、化合物またはその塩の精製または同定において、本明細書の上記および下記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”、特に式ＸＩの化合物、に対する任意の引用は、その１種以上の塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質およびその１種以上の塩の混合物に対してもなされていると理解すべきである。これらのいずれかはまた、適当なように、および便利なように、および他に明記しない場合、任意の溶媒和物、代謝前駆体（例えば、式ＸＩの化合物のエステルまたはアミド）、またはこれらの任意の１種以上の塩も含むことが意図される。異なる結晶形を得ることができ、したがって、これらも含まれる。
【０１５８】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数形が使用される場合、これは、１つ（好ましくは）または１つより多くの単一の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することが意図される。単数または不定冠詞（“a”、“an”）が使用される場合、これは、複数を排除することを意図しないが、好ましくは“１つ”を意味する。
【０１５９】
出発物質は、特に本明細書に記載の式ＩＩ、III、XIIおよび／またはXIIIの化合物（これらの好ましい定義も含む）であり、中間体は、特に式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、VII、VIII、ＩＸ、Ｘ、XIV、XVI、XVIIおよび／またはXVIIIの化合物（これらの好ましい定義も含む）、特に式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、VII、VIII、ＩＸ、Ｘおよび／またはXIVの化合物（これらの好ましい定義も含む）である。
【０１６０】
また、本発明は、上記の式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、VII、VIII、ＩＸ、Ｘ、XIV、XVI、XVIIおよび／またはXVIII、特に式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、VII、VIII、ＩＸ、Ｘおよび／またはXIVの中間体の、上記のそれらの各々の前駆体からの合成方法であって、式ＩまたはXVIIIの化合物へと導く連続した単一工程、該合成の１以上または全ての工程、および／または薬学的に活性な物質、特にレニン阻害剤、最も好ましくはアリスキレンを含む方法、式ＸＩの化合物へと導く連続した単一工程、該合成の１以上または全ての工程、および／または薬学的に活性な物質を含む方法、および／または薬学的に活性な化合物、例えば、レニン阻害剤、特にアリスキレンの合成におけるそれらの使用に関する。
【０１６１】
一般方法条件
特に上記または下記の反応条件が好ましいが、以下の反応条件は、一般に、単一反応の場合の可能性のある制限についての当業者の知識にしたがって、上記および下記の全ての方法に適用される。
【０１６２】
上記または下記の反応のいずれかにおいて、保護基は、これが具体的に記載されていない場合であっても、適当な場合または所望される場合、所定の反応に関与することが意図されない官能基を保護するために使用され得、そして、それらは、適当な段階または所望の段階で導入および／または除去され得る。したがって、保護および／または脱保護の具体的な言及が本明細書中に記載されていない反応の場合であっても、保護基の使用を含む反応が含まれ得る。
【０１６３】
本開示の範囲内において、特記しない限り、特定の所望の最終生成物の構成成分ではなく、容易に除去可能な基のみが“保護基”と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびそれらの導入および除去に適当な反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Third edition, Wiley, New York 1999, “The Peptides”;Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, “Methoden der Organischen Chemie”(有機化学の方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, “Protecting Groups”, Philip J. Kocienski, 3rd Edition, GeorgThieme Verlag, Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrates: Monosaccharide und Derivate”(炭水化物の化学：単糖類および誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、特にその関連章に記載されている。保護基は、容易に（すなわち、所望されない二次反応を生じさせずに）、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、あるいは生理学的条件下（例えば、酵素的開裂によって）、除去され得ることを特徴とする。異なる保護基を、異なる工程で他の保護基を無傷で残しながら選択的に除去し得るように、選択することができる。対応する代替物は、当業者によって、上記または下記の標準的参考文献に記載されたもの、または本明細書に記載されたまたは例示されたもの、から容易に選択され得る。
【０１６４】
上記方法工程の全ては、自体既知の反応条件（好ましくは具体的に記載された反応条件）下、溶媒または希釈剤の非存在下、または、通例、溶媒または希釈剤（好ましくは使用される反応剤に対して不活性であり、およびそれらを溶解する溶媒または希釈剤）の存在下、触媒、縮合または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に応じて、低温、常温または高温にて、例えば、温度範囲約−１００℃ないし約１９０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１５０℃、例えば−８０ないし−６０℃にて、室温にて、−２０ないし４０℃にて、または還流温度にて、大気圧下、または密閉容器中、適当な場合には圧力下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行うことができる。
【０１６５】
任意の特定の反応に適当である溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載されたもの、または、工程の説明に示さない限り、例えば、水、エステル、例えば、低級アルキル-低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環式エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１-または２-プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、ヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖状または分岐状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液が含まれる。また、このような溶媒混合物は、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用することができる。必要な場合または所望の場合、水非含有または絶対溶媒を使用することができる。
【０１６６】
必要な場合、反応混合物の後処理は、特に所望の化合物または中間体を単離するために、通例の手順および工程に続き、例えば、限定されないが、抽出、中和、結晶化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、遠心分離などを含む群から選択される。
【０１６７】
また、本発明は、該方法の任意の段階にて中間体として得ることができる化合物を出発物質として使用して残りの方法工程を行う方法の形態、あるいは出発物質を反応条件下に形成するか、または誘導体の形態（例えば、保護された形態、または塩の形態）で使用する方法の形態、あるいは本発明の方法により得ることができる化合物を、方法条件下で製造し、さらにインサイチュで加工する方法の形態に関する。本発明の方法において、それらの出発物質を、好ましくは使用して、好ましいものとして記載される式Ｉの化合物を生じさせる。特に好ましくは、実施例に記載した反応条件と同一または類似した反応条件が挙げられる。また、本発明は、本明細書に記載された新規出発化合物および中間体、特に本明細書に好ましいものとして記載された化合物を導くものに関する。
【０１６８】
特に、本発明は、アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を導く、上記または下記の任意の方法に関する。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明をその範囲を制限することなく説明するのに役立つ。他方、これらは、反応工程、中間体および／またはアリスキレン、またはその塩の製造方法の好ましい実施態様を示す。
【０１７０】
【表１】
2010523523.tif 000055
【表２】
2010523523.tif 000056
【表３】
2010523523.tif 000057
【実施例】
【０１７１】
実施例１Ａ：“インサイチュ”で生じたニトロエチレンのイソバレルアルデヒドへの有機触媒的Michael付加、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４および有機触媒Ａ１：(S)-ジフェニル-プロリノール-O-ＴＭＳ-エーテルによる還元
【化５３】
2010523523.tif 000058
【０１７２】
安息香酸2-ニトロエチル（７．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびイソバレルアルデヒド（５．３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）とアセトニトリル（５ｍｌ）との混合物中に室温で溶解する。
(S)-ジフェニルプロリノール-O-ＴＭＳ-エーテル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。次いで、この溶液を、N-メチルモルホリン（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、撹拌下、０℃にて、５分以内に添加して淡黄色混濁溶液を得る。約０℃にて２４時間後、全ての安息香酸２-ニトロエチルが消費される（ＨＰＬＣ制御）。後処理および還元のため、形成された４-ニトロ２-イソプロピルブチルアルデヒド（トルエン溶液）を、水（３０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）との混合物中のナトリウムボロハイドライド（４．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ゆっくりと２０分以内に添加する。初期に激しい水素発生が観察される。３０分後、還元が完了する。反応混合物を、クエン酸水溶液でクエンチする。トルエン相を分離し、および水相を２部（５０ｍｌ）のトルエンで抽出する。合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸塩および最後にＨ２Ｏ（各々２ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。トルエン相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして黄色油状物まで真空中で蒸発させる。
【０１７３】
キラルパックＡＤ-Ｈカラムを用いたＨＰＬＣによる２０５ｎｍでのエナンチオマー率の測定は、８５％のエナンチオマーＡおよび１５％のエナンチオマーＢを示した。
参考文献によれば、エナンチオマーＡは、示された立体配置（Ｓ）を有する。
粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分３-メチル-2-（２-ニトロエチル)-2-ブタン-1-オールを淡黄色油状物として得る。
【０１７４】
1H-NMR: (600 MHz, CDCl3);δH (ppm)
4.59-4.50 (2H, m, CH2NO2), 3.76-3.72 (1H, m, CH2OH), 3.63-3.58 (1H, m, -CH2OH), 2.20-2.14 (1H, m, CH2), 2.07-2.01 (1H, m, CH2), 1.82-1.74 (1H, m, -CH(CH3)2), 1.48-1.43 (1H, m, CH), 1.29 (1H, t, J 4.6 Hz, -OH), 0.94 (6H, dd, J 7Hz, -CH3). 
13C-NMR: (150 MHz, CDCl3);δC (ppm)
74.84 (CH2NO2), 63.95 (CH2OH), 43.69 (CH), 28.70 (CH(CH3)2), 27.21 (CH2), 19.68 (CH3), 19.35 (CH3).  
MS: (ES-);[M-H]- = 160
IR: (FTIR顕微透過法)
3384 (br,OH), 2962, 2877(CH), 1551 (asNO2), 1466, 1435(CH), 1385 (syNO2) [cm-1]
1H-NMR: 対応する中間体ニトロアルデヒド:
(400 MHz, CDCl3);δH (ppm)
4.57-4.48 (1H, m, CHNO2), 4.40-4.30 (1H, m, CHNO2), 2.42-2.35 (1H,m), 2.35-2.15 (2H, brm), 2.15-2.05 (1H, m), 1.07 (3H, d, CH3), 0.99 (3H, d, CH3)
【０１７５】
実施例１Ｂ：“インサイチュ”で生じたニトロエチレンのイソバレルアルデヒドへの有機触媒的Michael付加、得られたアルデヒドのＮａＢＨ４および有機触媒Ａ２、(S)-ジフェニル-プロリノール-O-ＴＢＤＭＳ-エーテルによる還元、および異なる後処理：
安息香酸２-ニトロエチル（１１．７１ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびイソバレルアルデヒド（９．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．８当量）を、トルエン（７５ｍｌ）とアセトニトリル（７．５ｍｌ）との混合物中に室温で溶解する。(S)-ジフェニルプロリノール-O-ＴＢＤＭＳ-エーテル（１．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）を、室温にて添加する。反応混合物を０℃に冷却し、およびN-メチル-モルホリン（６．９８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して３０分間で添加する。反応混合物を０℃にて終夜撹拌し、そして変換を、ＨＰＬＣにより制御して９０％の変換にする。さらなるN-メチルモルホリンを添加し、そして撹拌を、室温にて５時間続ける。反応混合物に水（３０ｍｌ）を添加して塩を抽出し、次いで、クエン酸水溶液（３０ｍｌ）および最後に水（３０ｍｌ）でさらに抽出する。次いで、このトルエン相を、水（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）中のナトリウムボロハイドライド（３．４ｇ）の溶液に、撹拌下、０℃にて、ゆっくりと添加する。１時間後、反応が完了し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ７０ｍｌ）、１０％重炭酸塩溶液（２ｘ７０ｍｌ）および最後に塩水（７０ｍｌ）による後処理後、粗生成物を得る。この生成物は、ＮＭＲによれば、ほぼ純粋である。上記のように測定したエナンチオマー率は、９６．４％のエナンチオマーＡおよび３．６％のエナンチオマーＢであった。２回目の収穫を得るため、酸性水相を合わせ、そしてジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出して、さらなる粗生成物を得る。これを最初の部分と合わせた。
実施例１Ａと同様の分析データ。
【０１７６】
実施例２：“インサイチュ”で生じたニトロエチレンのプロピオンアルデヒドへの有機触媒的Michael付加、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４による還元
【化５４】
2010523523.tif 000059
【０１７７】
有機触媒的反応を、実施例１のように行った。
安息香酸２-ニトロエチル（４．６８ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（３０ｍｌ）中に溶解する。(S)-ジフェニルプロリノール-O-ＴＭＳ-エーテル（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。次いで、この溶液に、N-エチルモルホリン（３．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をヘキサン溶液として、撹拌下、０℃にて、３時間以内に添加して淡黄色混濁溶液を得る。約０℃にて３時間撹拌後、全ての安息香酸２-ニトロエチルが消費される（ＨＰＬＣ制御）。次いで、反応混合物に、エタノール（１５ｍｌ）を添加し、続いて、ナトリウムボロハイドライド（１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応混合物は非常に濃厚になるので、水（２０ｍｌ）を添加して透明溶液を得る。初期に水素発生が観察される。３０分後、還元が完了する。反応混合物を、２Ｎ水性ＨＣｌでクエンチし、そしてｐＨを３に調整した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル相を、飽和重炭酸ナトリウム（４ｘ２０ｍｌ）および最後に０．５Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。
酢酸エチル相を、真空中で蒸発させて黄色オレンジ色油状物を得る。
キラルパックＡＤ-Ｈカラムを用いたＨＰＬＣにより２０５ｎｍで決定された、クロマトグラフィー前の粗物質のエナンチオマー率は、８５％のエナンチオマーＡおよび１５％のエナンチオマーＢであった。
【０１７８】
(R)-2-メチル-4-ニトロ-ブタン-1-オールの分光データ：
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO), δH (ppm)
δ = 0.86 (3H, d, J=6.76 Hz, CH3), 1.55-2.02 (3H, brm, -CH, -CH2), 3.26 (2H, m, CH2-OH), 4.56-4.62 (3H, m, CH2NO2 & OH)
13C-NMR: (400 MHz, d6-DMSO), δ (ppm)
δ = 15.9, 30.3, 32.4, 65.2, 73.7
MS: [MH-H2O]+ = 115.9, [M-H]- = 132.2
IR: (FTIR顕微透過法)
3368 (CH), 2880-2966 (CH), 1552 (as-NO2), 1435 (CH), 1381 (sy-NO2) [cm-1]
【０１７９】
対応するアルデヒド（2-メチル-4-ニトロ-ブチルアルデヒド）の分光データ：
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO), δH (ppm)
δ = 1.09 (3H, d, J =7.26 Hz, CH3), 1.89-2.34 (2H, m), 2.52 (1H, m), 4.62 (2H, m, CH2NO2), 9.58 (1H, s)
13C-NMR: (150 MHz, d6-DMSO), δ (ppm)
δ = 12.5, 26.5, 42.1, 72.8, 204.0
MS: (MH - HNO2)+ 84.9, (M-H - HNO2)+ 83.3, (M-H)- 130.1
IR: (FTIR顕微透過法)
2833-2972 (CH), 2729 (Fermi-Res. aldehyde., 1725(C=O), 1553 (as-NO2), 1434 (CH), 1382 (sy-NO2)
【０１８０】
実施例３：“インサイチュ”で生じたニトロエチレンのイソバレルアルデヒドへの有機触媒的Michael付加、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４、有機触媒Ｂ；(S)-ピロリジン-テトラゾールによる還元
【化５５】
2010523523.tif 000060
【０１８１】
安息香酸2-ニトロエチル（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソバレルアルデヒド（０．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中に室温にて溶解する。
(S)-ピロリジン-テトラゾール触媒Ｂ（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。次いで、この溶液に、N-メチルモルホリン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、撹拌下、−２０℃にて、５分以内に添加して、淡黄色溶液を得る。−２０℃にて１６時間後、全ての安息香酸2-ニトロエチルが消費された（ＨＰＬＣ制御）。ナトリウムボロハイドライドによる還元および後処理を、実施例２のように行った。
キラルパックＡＤ-Ｈカラムを用いたＨＰＬＣにより２０５ｎｍにて測定したエナンチオマー率は、８２％のエナンチオマーＡおよび１８％のエナンチオマーＢであった。
実施例１Ａと同様の分析データ。
【０１８２】
実施例４：“インサイチュ”で生じたニトロエチレンのイソバレルアルデヒドへの有機触媒的Michael付加、および得られたアルデヒドのＮａＢＨ４、有機触媒Ｃ、(S)-プロリンによる還元
【化５６】
2010523523.tif 000061
【０１８３】
安息香酸２-ニトロエチル（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソバレルアルデヒド（０．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中に室温で溶解する。Ｌ-プロリン（触媒Ｃ）（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。次いで、この溶液に、N-メチルモルホリン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、撹拌下、−２０℃にて、５分以内に添加して、淡黄色溶液を得る。−２０℃にて１６時間後、全ての安息香酸２-ニトロエチルが消費された（ＨＰＬＣ制御）。ナトリウムボロハイドライドによる還元および後処理を、実施例２のように行う。キラルパックＡＤ-Ｈカラムを用いたＨＰＬＣにより２０５ｎｍにて測定したエナンチオマー率は、６８％のエナンチオマーＡおよび３２％のエナンチオマーＢであった。
実施例１Ａと同様の分析データ。
【０１８４】
実施例５：溶媒非含有条件下、（-）スパルテインにより触媒された、４-ニトロブタン酸メチルおよび（Ｓ)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタナールの有機触媒的ニトロアルドール反応
【化５７】
2010523523.tif 000062
【０１８５】
4-ニトロブタン酸メチル（１．２５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、実施例１１からの(S)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタナール（３．０１ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）および（-)-スパルテイン（０．５３ｇ）を、一緒に混合し、そして、如何なる付加的な溶媒も含有させずに、室温にて、１８時間撹拌する。該時間後、ＨＰＬＣ制御は、ほぼ完全なニトロブチレートの変換を示した。反応混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝３：１）により精製し、生成物含有画分を収集し、合わせて、ニトロアルドール生成物を得た（ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよび１Ｈ-ＮＭＲによる４種の立体異性体の混合物）。
【０１８６】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO;δH (ppm), 立体異性体混合物
0.8-0.9 (6H, m-d, -CH3), 1.25-1.50 (2H, brm, -CH-), 1.62-1.87 (2H,brm, -CH-), 2.0-2.45 (4H, brm), 3.35-3.45 (2H, brm, -CH2O), 3.60 (3H, s, -OCH3), 3.78-3.88 (m, CHOH, from 1 epimer) and 3.95-4.05 (m, CHOH, from 2. epimer), 4.40-4.46 (2H, dd, ab, -OCH2Ph), 4.45-4.60 (1H, brm, CH-NO2), 5.82-5.90 (1H, m, -OH), 7.22-7.36 (5H, m, Ar)
MS: [MH]+ = 368, [M+NH4]+ = 385
IR: (FTIR顕微透過法)
3404 (br,OH), 3064, 3031 (Bn-CH), 2958, 2874 (al.CH),1738 (C=O), 1550 (asNO2) 1369 (syNO2), 1175, 1092, 1074 (C-O-C), 741,700 [cm-1]
【０１８７】
実施例６：Ｒａ-Ｎｉによる(4S,5S,7S)-7-ベンジルオキシメチル-5-ヒドロキシ-8-メチル-4-ニトロ-ノナン酸メチルエステルのベンジル保護ピロリドンへの水素化
【化５８】
2010523523.tif 000063
【０１８８】
実施例５からの(4S,5S,7S)-7-ベンジルオキシメチル-5-ヒドロキシ-8-メチル-4-ニトロ-ノナン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、次いで、Ｒａ-Ｎｉ（Degussa）によって、常圧および室温にて終夜（約１６時間）水素化する。完全な変換後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得る。１Ｈ-ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＨＰＬＣによれば、得られた油状物は、４種のジアステレオ異性ラクタム化合物の混合物である。
【０１８９】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO;δH (ppm), 異性体混合物
0.81-0.88 (6H, mult. d, -CH3), 1.10-1.42 (2H, brm, -CH), 1.60-1.75 (1H, brm, CH), 1.75-2.15 (5H, brm, -CH2), 3.25-3.45 (4H, brm, N-CH, O-CH, -OCH2), 4.38-4.48 (2H, -O-CH2-Ph), 4.58-4.64 (1H, m, -OH), 7.22-7.38 (5H, m, arom.H), 7.46 & 7.54 (1H, two d, NH, for 2 diastereomers). 
LC-MS: MH+ = 306 (4種の異性体)
IR: (FTIR顕微透過法)
3269 (br, NH,OH), 2957, 2872 (aliph.CH), 1687 (amide, C=O), 1455, 1367 (CH3), 1094, 1074 (C-O-C), 738, 699 [cm-1]
【０１９０】
実施例７：(S)-5-((1S,3S)-3-ベンジルオキシメチル-1-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-ピロリジン-2-オンの(S)-5-((1S,3S）-1-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-ペンチル)-ピロリジン-2-オンへの水素化
【化５９】
2010523523.tif 000064
【０１９１】
実施例６からの(S)-5-((1S,3S)-3-ベンジルオキシメチル-1-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-ピロリジン-2-オン（０．７８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．４ｇ）によって、メタノール（２０ｍｌ）中、室温ないし４０℃の間で、常圧にて、２４時間水素化した。完全な変換後、触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、予想される脱ベンジル化生成物を無色油状物として得る。
【０１９２】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO);δH (ppm), 異性体混合物 (４種の異性体)
0.75-0.9 (6H, mult. d, -CH3), 1.1-1.3 (2H, brm, CH), 1.4-1.5 (1H, m, CH), 1.65-2.15 (6H, brm, -CH2), 約 3.3-3.45 (2H, brm, -CH2-OH), 4.3 (1H, m, -N-CH-), 4.45-4.6 (t, -CH2OH), 4.75-4.85 (2x d, -CHOH), 7.44, 7.46, 7.52, 7.53 (1H, 4 diff. singletts, NH-amide)
MS: [M+H]+ = 216
IR: (FTIR顕微透過法)
3323 (br, -OH, -NH), 2957, 2875 (aliph. CH),1684 (C=O, lactam), [cm-1]
【０１９３】
実施例８：(S)-5-((1S,3S)-1-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-4-メチル-ペンチル)-ピロリジン-2-オンの(S)-5-((S)-4-イソプロピル-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-ピロリジン-2-オンへの酸化
【化６０】
2010523523.tif 000065
【０１９４】
実施例７のラクタム-ジオール生成物（０．４００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解する。分子篩（０．３ｎｍ、perlform、Merck）（１ｇ）および酸化剤として4-メチルモルホリン-4-オキシド（０．７５ｇ）を、室温で添加する。次いで、触媒としてＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）（６４ｍｇ）を添加する。反応混合物を、最初に、室温にて、６時間撹拌し、次いで、さらなる触媒（６４ｍｇ）を添加する。なぜなら、ゆっくりとした変換しか観察されないからである。次いで、反応混合物を、室温にて、終夜撹拌し、そして最後に、還流温度にて、３時間撹拌する。完全な変換後、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に再度溶解する。ジクロロメタン溶液をＳｉＯ２（１０ｇ）で濾過し、そしてジクロロメタンで溶出する。収集した画分を真空中で蒸発させ、桃黄色油状物（２７０ｍｇ）を得る。該油状物をジクロロメタン中に再度溶解した。重亜硫酸塩、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色油状物を得る。
該油状物は、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させて白色結晶を得ることができた。該結晶は、ＮＭＲによれば、２種の主要な立体異性体（約１：１）の混合物である。
【０１９５】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO);δH (ppm), 異性体混合物
0.80-0.90 (3H, mult. d, -CH3), 0.92-1.02 (3H, mult. d, -CH3), 1.60-1.80 (1H, brm, -CH), 1.95-2.25 (6H, brm, -CH2 & -CH), 2.60-2.80 (1H, brm, -CH), 3.60-3.78 (1H, brm, N-CH), 4.30-4.42 (1H, brm, O-CH), 7.92 & 7.96, amide-H). 
MS: [M+H]+ = 212, [2M+H]+ = 423
IR: (FTIR顕微透過法) 3239 (br, NH), 2962, 2875 (aliph. CH), 1765 (s, C=O, lacton), 1685 (s, C=O, lactam), 1180 (C-O), [cm-1]
【０１９６】
実施例９：（-）スパルテインにより触媒された、（S)-3-メチル-2-(2-ニトロ-エチル)-ブタン-1-オールおよび(S)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタナールの有機触媒的ニトロアルドール反応
【化６１】
2010523523.tif 000066
【０１９７】
フラスコ中、（S)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタナール（１．５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）および3-メチル-2-（ニトロ-エチル)-ブタン-1-オールＶＩ（０．８４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、（-)-スパルテイン（３６０ｍｇ）を添加する。該溶液を、室温にて、終夜撹拌する。ＨＰＬＣ制御により、未反応ニトロ化合物がなお示された。したがって、さらなるアルデヒド（５００ｍｇ）を添加し、そして撹拌をさらに２４時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして油状残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフする。生成物含有画分を合わせ、黄色油状物を得る。該油状物は、ＬＣＭＳによれば、ほぼ、１種の主要な異性体を有する、３種の立体異性体の混合物からなる。
【０１９８】
1H-NMR: (500 MHz, d6-DMSO);δH (ppm), 異性体混合物, 複合プロトンNMR
0.76-0.88 (12H, mult. d, 4x -CH3), 0.99 (m, CH), 1.1-1.9 (sev. brm., -CH & CH2), 3.35-3.45 (4H, brm, -CH2O-), 3.7-3.95 (sev. brm, -CH-OH), 4.4-4.55 (2H, ab, -OCH2Ph), 4.6-4.65 (1H, brm, -CH-NO2), 5.28-5.38 (1H, mult. d, -CH-OH), 7.25-7.4 (5H, m, ar. H). 
MS: [M+H]+ = 382.2 ;[M+NH4]+ = 399.2
IR: (FTIR顕微透過法) 3396 (br, OH), 3089,3065,3031 (CH, Bn-H), 2959-2875 (al. CH), 1552 (as-NO2), 1466, 1455 (ar.CH), 1369 (sy-NO2), 1090,1072 (C-OH, C-O-C), 739,699 (ar, monosub.), [cm-1] 
【０１９９】
実施例１０：((S)-2-クロロメチル-3-メチル-ブトキシメチル)-ベンゼンのシアン化物による置換（出発物質：J. Maibaum et. al., Helv. Ch. Acta, 86, 2848, 2003参照）
【化６２】
2010523523.tif 000067
【０２００】
フラスコに、乾燥シアン化ナトリウム（２５．９３ｇ、０．５３ｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ（１９５ｍｌ）を充填する。混合物を９０℃の内部温度まで温める。この混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（５５ｍｌ）中に溶解した((S)-2-クロロメチル-3-メチル-ブトキシメチル)-ベンゼン（１００ｇ、０．４４１ｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して、撹拌下、１時間の間に添加する。９０℃にてさらに３時間後、反応混合物（淡黄色懸濁液）を室温まで冷却し、そして水（５００ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）を添加する。水相を分離し、そして、さらなるトルエン（２００ｍｌ）によって逆抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で蒸発させ、最後に高真空中で蒸発させ、ほぼ純粋なニトリルを油状物として得る。
【０２０１】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO);δH (ppm) 0.88-0.89 (3H, d, CH3), 0.90-0.91 (3H, d, CH3), 1.70-1.83 (2H, m, 2xCH), 2.48-2.64 (2H, ddd,abx, CH2CN), 3.38-3.42 (1H, dd, OCH2), 3.51-3.55 (1H, dd, OCH2), 4.45-4.53 (2H, dd, ab, PhCH2O), 7.32-7.39 (5H, m, arom.H).
MS: [M+H]+ = 218, [M + NH4]+ = 235
IR: (FTIR顕微透過法) 3089,3064 (ar.CH), 2964,2875 (al.CH), 2244 (CN), 1455 (Ph), 1369 (CH3), 1103 (C-O-C) 739, 699 (arCH) [cm-1]
【０２０２】
実施例１１：ＤＩＢＡＨによる(S)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタンニトリルのアルデヒドへの還元
【化６３】
2010523523.tif 000068
【０２０３】
フラスコに、(S)-3-ベンジルオキシメチル-4-メチル-ペンタン-ニトリル（１２．０ｇ、０．０５５２ｍｏｌ）を充填し、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を０-５℃まで冷却し、新鮮なＤＩＢＡＨ（０．０８０ｍｏｌ、１．４５当量）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を、滴下漏斗を介して１時間の間に添加する。さらに１時間撹拌後、ＨＰＬＣは完全な変換を示す。
反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）によって、撹拌下、０℃にてクエンチする。さらなるＴＨＦ（２００ｍｌ）を添加し、そして相分離する。水相を、ＴＢＭＥ（６０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして最後に高真空中で蒸発させて、油状物として生成物を得る。
【０２０４】
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO);δH (ppm) δ = 0.81-0.82 (3H, d, -CH3), 0.85-0.86 (3H, d, -CH3), 1.68-1.80 (1H, m, CH), 2.08-2.19 (1H, m, CH), 2.25-2.30 (1H, ddd, -CH2), 2.37-2.42 (1H, ddd, CH2), 3.28-3.32(1H, dd, -OCH2), 3.43-3.46 (1H, dd, -OCH2), 4.40-4.44 (2H, dd, PhCH2O), 7.22-7.38 (5H, m, arom.H), 9.65 (1H, t, ald.H)
MS: [M-H]- = 219.3
IR: (FTIR顕微透過法) 3088,3031 (arCH), 2960,2873 (al.CH), 2723 (Fermi Res. Ald.), 1724 (C=O), 1465, 1368 (CH3), 1103 (C-O-C), 737, 698 (monOCH), [cm-1]
[α]D = - 12.6 ° (0.983 % in MeOH) 
【０２０５】
実施例１２：Ｂｏｃ２Ｏの存在下、Raney-Ｎｉによる(2S,4S,5S,7S)-7-ベンジルオキシメチル-2-イソ-プロピル-8-メチル-4-ニトロ-ノナン-1,5-ジオールの水素化
【化６４】
2010523523.tif 000069
【０２０６】
実施例９からのニトロアルドール生成物（０．６４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．４２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解する。次いで、Raney-Ｎｉ（B113 W Degussa）（０．２ｇ）を添加する。
該混合物を、常圧および室温にて、終夜水素化する。さらなるRaney-Ｎｉ（０．４ｇ）を、２つの部分で６時間の間隔を開けて添加し、そして水素化を、＞９５％の計算された水素が消費されるまで、およびＨＰＬＣが完全な変換を示すまで、続ける。触媒を濾過し、そしてエタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を、真空中で除去して黄色油状物を得る。この油状物をクロマトグラフィーにより精製して過剰のＢｏｃ２Ｏを除去し、複合プロトンＮＭＲスペクトルを有する立体異性体の混合物を得た。
MS: [M + H]+ = 452.3, 352.3 (MH+ - Boc)
【０２０７】
実施例１３：[(1S,2S,4S)-4-ベンジルオキシメチル-2-ヒドロキシ-１-((S)-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-5-メチル-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルのトリオールへの水素化
【化６５】
2010523523.tif 000070
【０２０８】
実施例１２からのN-Ｂｏｃ-ベンジルオキシ保護化合物（IXa）（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．２ｇ）によって、メタノール（２０ｍｌ）中、室温にて、常圧下、２４時間水素化する。完全な変換後、触媒を濾過し、触媒残渣をメタノールで洗浄し、そして溶媒を、真空中で蒸発させて、予想される脱ベンジル化粗生成物（０．３５ｇ）を無色油状物として、立体異性体の混合物として得る。
MS: [M + H]+ = 362.5
【０２０９】
実施例１４Ａ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）触媒およびN-メチル-モルホリンN-オキシドによる[(1S,2S,4S)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-１-((S)-2-ヒドロキシ-メチル-3-メチル-ブチル)-5-メチル-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの酸化
【化６６】
2010523523.tif 000071
【０２１０】
実施例１３のＮＨ-Ｂｏｃ-トリオール化合物（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解する。分子篩（０．３ｎｍ、perlform、Merck）（１ｇ）および酸化剤としての４-メチルモルホリン-4-オキシド-水和物（３．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、室温にて添加する。次いで、触媒としてのＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、最初に室温にて３時間撹拌し、次いで、還流まで終夜加温する。完全な変換（ＨＰＬＣ、２０５ｎｍ）後、溶媒を、真空中で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に再度溶解する。ジクロロメタン溶液を、ＳｉＯ２（１５ｇ）で濾過してＴＰＡＰを除去し、およびジクロロメタンで溶出する。生成物含有画分を真空中で蒸発させて、桃黄色油状物（８７０ｍｇ）を得る。該油状物を再度ジクロロメタン中に溶解する。
重亜硫酸塩、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、桃黄色油状物を得る。
油状物を、ジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化して白色結晶を得る。該結晶は、立体異性体の混合物である。(S,S,S,S)-立体異性体の１Ｈ-ＮＭＲ-シグナルが該混合物中に認められる。
【０２１１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 4.52-4.48 (m,1H, 4.34-4.29 (m,1H), 2.68-2.62 (m,1H), 2.55-2.49 (m,1H), 2.24-2.08 (m,4H), 2.03-1.94 (m,1H), 1.81-1.75 (m,1H), 1.52 (s,9H), 1.02-0.98 (pst,6H), 0.92-0.91 (d,3H), 0.85-0.84 (d,3H)
MS : MH+ = 354
IR : 1777 - 1760 (lactone/lactam/-Boc), 1185 Boc cm-1 (FTIR顕微透過法)
【０２１２】
実施例１４Ｂ：Ｔｅｍｐｏ触媒および酸化剤としての漂白剤（ＮａＯＣｌ）による[(1S,2S,4S)-2-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-1-((S)-2-ヒドロキシ-メチル-3-メチル-ブチル)-5-メチル-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの酸化
【化６７】
2010523523.tif 000072
【０２１３】
実施例１３からの“N-Ｂｏｃ-トリオール”化合物（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解する。該溶液を０℃まで冷却し、そして触媒としてのＴｅｍｐｏ（１８ｍｇ）を添加する。臭化カリウム（２５％）水溶液（５ｍｌ）およびＫＨＣＯ３水溶液（１４％）（１２ｍｌ）を、撹拌下、添加する。この二相混合物に、ＮａＯＣｌ（漂白剤）（８．５％）水溶液（４０ｍｌ）を、滴下漏斗を介して、迅速な撹拌下、２０分間にわたって添加する。反応混合物の色は、オレンジ色に変化し、次いで、１５分後、黄色に変化する。３０分間の撹拌後、別のＴｅｍｐｏ（１８ｍｇ）、ＫＢｒ溶液（５ｍｌ）およびＫＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を添加する。次いで、再度、ＮａＣｌＯ（８．５％）水溶液（５ｍｌ）を、激しい撹拌下、０℃にて添加する。
【０２１４】
ＴＬＣは、ほぼ完全な変換を示す。後処理のために、チオ硫酸ナトリウム（１０％）水溶液（５０ｍｌ）を添加する。相分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、および蒸発させて、白色半固体結晶性材料（０．７３ｇ）を得る。該材料は、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析によれば、ほぼ純粋な生成物である。該粗材料を、酢酸エチル／ヘプタン（６ｍｌ／１８ｍｌ）から再結晶化させて、純粋な表題化合物Ｂｏｃ-ラクタム-ラクトンを得る。
サンプルの分光データは、WO 2007/045420 A2、６４頁に報告されたものと同一である。
【０２１５】
実施例１５：(S)-3-メチル-2-(2-ニトロ-エチル)-ブタン-1-オールのベンジルオキシ保護
【化６８】
2010523523.tif 000073
【０２１６】
(S)-3-メチル-2-(2-ニトロ-エチル)-ブタン-1-オール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に室温にて溶解し、およびベンジル(2,2,2)-トリクロロアセトイミデート（２．３５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および触媒としてのトリフルオロメタンスルホン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、撹拌下、０℃にて添加する。短時間後、トリクロロアセトアミドの白色沈殿が形成される。反応混合物を、室温にて、終夜撹拌し、そして完全な変換（ＴＬＣ）後、反応混合物を濾過して、沈殿したトリクロロアセトアミドを除去する。濾液を、飽和重炭酸塩水溶液、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を、真空中で蒸発させ、粗生成物を得る。粗生成物を、シリカゲルによって酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を用いてクロマトグラフして、油状物として生成物を得る。
【０２１７】
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3);δH (ppm)
δ = 0.83 (6H, d, 2 x CH3), 1.43-1.52 (1H, brm, -CH), 1.62-1.72 (1H, m, -CH), 1.88-1.98(1H, m, -CH), 2.02-2.12 (1H, m, -CH), 3.27-3.33 (1H, dd, -OCH), 3.38-3.44 (1H, dd, -OCH), 4.32-4.48 (4H, comp. m, -CH2-NO2, & -OCH2-Ph), 7.20-7.36 (5H, brm, arom.-H). 
MS: [M + H]+ = 252
IR: (FTIR顕微透過法) 2961, 2931, 2875, 1552 (-NO2), 1384 (-NO2), 1095 (C-O), 739, 699 [cm-1]
【０２１８】
実施例１６：[(S)-3-メチル-2-(2-ニトロ-エチル)-ブトキシメチル]-ベンゼンのNef反応
【化６９】
2010523523.tif 000074
【０２１９】
実施例１６Ａ：文献ｂによる：
実施例１５からのニトロ化合物（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ-水（９：１）の混合物（１０ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、市販の過炭酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ）水溶液を、撹拌下、室温にて添加する。反応混合物を４０℃まで加温し、そして、出発物質の完全な変換（ＨＰＬＣ）まで撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを７に調整し、そして生成物を、水相から酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルを用いて酢酸エチル／ヘプタン（１：４）によってクロマトグラフする。
得られたアルデヒドは、ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよび分光データによって、実施例１１で得られた化合物と認定される。
【０２２０】
実施例１６Ｂ：文献ｄによる：
無水エタノール（１０ｍｌ）中の実施例１５からのニトロ化合物（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、撹拌下、エタノール（１０ｍｌ）中の（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてゆっくりと添加する。１５分間の撹拌後、エタノールを真空中で蒸発させた。得られた半固体の粘着性ニトロン酸ナトリウムを、水（１５ｍｌ）中に溶解する。次いで、該水溶液を、よく撹拌した硫酸（１０％）とn-ヘキサンとの二層混合物に、０℃にてゆっくりと滴下する。該ニトロン酸ナトリウムの添加完了後、撹拌を０℃にて１時間続ける。ヘキサン相を分離し、そして水相を、n-ヘキサン（２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で蒸発させて粗アルデヒドを得る。粗生成物を、ヘプタン／酢酸イソプロピル（９：１）を用いるシリカゲルによる濾過により精製して、ほぼ純粋な化合物を得た。ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよび分光データは、実施例１１で得られた化合物と同一である。
【０２２１】
a) P. Ceccherelli, et. al., Synth. Commun., 28, 3054 (1998)
b) G. Kabalka, et. al., Synth. Commun., 22, 2587 (1992)
c) F. Urpi, et. al., THL, 31, 7499 (1990)
d) H. Chikashita et. al., Synth. Commun., 17, 677 (1987)
e) R. Ballini, M. Petrini, Tetrahedron, 60, 1017 (2004), 総説
【０２２２】
式（Ｉ）のＢｏｃ-保護ラクタムラクトンを、例えば、WO2007/045420に記載されているように、アリスキレンへとさらに変換することができる。例えば、以下の方法を用いることができる。
【０２２３】
実施例１７：Ｂｏｃ-ラクタム-ラクトンとアリール-Ｌｉ-化合物との反応：
【化７０】
2010523523.tif 000075
【０２２４】
第１のフラスコ中、臭化アリール（８．５６ｇ、３１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を、−７０℃の内部温度に冷却する。この溶液に、n-ブチルリチウム（１．６Ｍ）のヘキサン溶液（１９．８ｍｌ、３１．６９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加する。次いで、反応溶液は、桃-赤色になる。該溶液を、−７０℃にて、１時間撹拌する。
第２のフラスコ中、Ｂｏｃ-ラクタム-ラクトン（１０．０ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を、アルゴン流下、-５０℃の内部温度に冷却する。この溶液に、アリール-リチウム化合物（フラスコ番号１からの）の溶液を、−５５ないし−５０℃にて、３０分間にわたって添加する。
次いで、反応混合物を、-５０℃にて３時間にわたって撹拌する。反応物を−７０℃の温度まで終夜冷却する。
次の日、アリール-リチウム化合物の第２の部分を、上記と同様にして、臭化アリール（１．２８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびn-ブチルリチウム（３ｍｌ）を用いて調製し、そして、-５０℃の内部温度にて、１０分間で反応混合物に添加する。反応混合物を-５０℃にて４時間撹拌する。
後処理のために、反応混合物を、トルエン（１２５ｍｌ）と１０％クエン酸水溶液（２５０ｍｌ）との混合物に、０-５℃にて２０分間で添加する。クエンチングにより発熱する。有機相を、水中１０％クエン酸（１５０ｍｌ；２ｘ７５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３［８％］（１５０ｍｌ；２ｘ７５ｍｌ）で洗浄する。有機相を、水（１５０ｍｌ；２ｘ７５ｍｌ）で洗浄して中性ｐＨにし、そして蒸発させて、粗化合物をほぼ白色の無定形固体として得る。
【０２２５】
所望の化合物を精製するため、固体の一部（６．７２ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中に溶解する。得られた透明無色溶液を、１Ｎ水酸化リチウム溶液（２８ｍｌ）に、０-５℃にて、２０分間にわたって添加する。この混合物を室温（２１℃）まで温め、そしてこの温度にて１時間撹拌する。この時間後、水およびエタノールを部分的に蒸発させ、そして得られた沈殿を、水（１００ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）で希釈して透明溶液を得る。ここで、所望の生成物は、塩基性水相中にある。該水相を、トルエン（１５０ｍｌ；３ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。該水相に、酢酸エチル（７５ｍｌ）を添加する。この反応混合物に、クエン酸（７．１ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）を添加する。ここで、プロトン化生成物は、有機相中にある。まず、該混合物を室温にて撹拌し、その後、５０℃にて撹拌する。１２時間撹拌後、クエン酸（３．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、そして撹拌を５０℃にて２４時間続ける。次いで、水相を分離し、そして水（５０ｍｌ）中のクエン酸（７．１ｇ）を該有機溶液に添加する。次いで、二相溶液を、５０℃にて、さらに６時間撹拌する。該層を分離し、そして、クエン酸（７．１ｇ）水溶液を再度添加する。反応混合物を、５０℃の内部温度にて終夜撹拌する。後処理のために、水（５０ｍｌ）を、反応溶液に室温にて添加する。有機相を、水（５０ｍｌ；２ｘ２５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３［８％］（５０ｍｌ；２ｘ２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を、水（５０ｍｌ；２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して中性ｐＨにし、そして蒸発させて、所望の化合物を非常に粘性の油状物として得る。
【０２２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): (2 rotamers), 7.52-7.50 (d,1H), 7.37 (s,1H), 7.04-7.02 (d,1H), 6.99 (s,1H), 4.35-4.31 (m,1H), 4.06-4.04 (t,2H), 3.83 (s,3H), 3.49-3.46 (m,3H), 3.25 (s,3H), 2.51-2.49 (m,1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.63-1.58 (t,1H), 1.25 (s,9H), 0.97-0.95 (d, 3H), 0.92-0.91 (d,3H), 0.86-0.84 (d,3H), 0.83-0.81 (d,3H), 0.80-0.78 (d,3H). 
MS: [MH - Boc]H+ = 450
Rf = 0.45 (heptane:EtOAc = 1:1)
【０２２７】
実施例１８：{(1S,3S)-１-((S)-4-イソプロピル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル-4-メチルペンチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造するためのアリールカルボニル化合物の直接水素化：
【化７１】
2010523523.tif 000076
【０２２８】
上記で製造したアリールカルボニル化合物（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（９０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との混合物中に溶解させた。該混合物に、５ｇの触媒Ｐｄ-Ｃ（１０％）、含水量約５０％、Johnson Matthey、typ 39を添加する。該混合物を、室温および常圧にて、２０時間撹拌する。該時間後、出発物質の変換は、９８％であった。６６％の所望の化合物が、２８％のエピマーアルコールおよび４％のピロリジンラクトンと共に形成された。同一条件下での水素化を、さらに触媒を添加することなく、さらに４８時間続けた。該時間後、触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて油状物（５．９ｇ）を得る。該油状物は、ＨＰＬＣによれば、８９％の所望の生成物を含有した。油状物を処理し、n-ヘプタン（異性体混合物）（１０ｍｌ）と共に０℃にて撹拌し、そして生成物が結晶化し始めたとき、少量の所望の生成物の化合物の種をまく。該フラスコを、冷蔵庫中で終夜貯蔵し、そして-１８℃にてさらに２４時間貯蔵する。生成物を濾過し、少量の非常に冷たいn-ヘプタンで洗浄し、真空中乾燥して、所望の生成物を得る。該生成物は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣおよび１Ｈ-ＮＭＲによれば、純粋であった。
【０２２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.74-0.76 (2xd, 6H), 0.85-0.87 (d,3H), 0.92-0.94 (d,3H), 1.16-1.23 (bm,1H), 1.38, (s,9H,Boc), 1.5-1.65 (br-m, 2H), 1.95-2.15 (br-m, 5H), 2.50-2.35 (br-m, 1H), 2.45-2.52 (brm,1H), 2.50-2.59 (brm,1H), 3.28 (s,3H), 3.50 (t,2H), 3.70-3.80 (s+m,4H), 4.03 (t,2H), 4.28-4.35 (m,2H), 6.62 (d,1H), 6.67 (s,1H), 6.69 (d,1H).
IR: (FTIR顕微透過法):
3358 (-NH), 1773 (lactone), 1705 (carbamate), 1518 (amide II) cm-1;
MS: MH+ = 535.7
【０２３０】
上記化合物を、下式の化合物とさらに反応させることができる：
【化７２】
2010523523.tif 000077
【０２３１】
この変換は、当該分野で周知の典型的なペプチドカップリング反応にしたがって、例えば、EP-A-678 503（特に実施例１２４および１３１参照）に開示された方法またはWO 02/02508（特に３５頁の実施例Ｈ１（Ｊ１の製造）に開示された方法と同様にして、進めることができる。
Ｂｏｃ基の除去は、以下の参考文献に記載の手順にしたがって、標準的保護基化学を使用して、または当該分野で周知の方法（例えば、EP-A-0678 503（特に実施例１３０）参照）を使用して、行い、そして必要に応じて、例えば、US-A-5,559,111（特に実施例８３参照）に記載の反応条件を使用して、塩形成を行う。
【０２３２】
実施例１９：4-ベンジルオキシブチルアルデヒド
【化７３】
2010523523.tif 000078
【０２３３】
手順は、Rychnovsky（Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2822-2826）に記載の手順にしたがう。
ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中の４-ベンジルオキシ-ブタン-1-オール（５０）（１０．２８ｇ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、臭化カリウム（水（２３ｍＬ）中１．３６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．１７８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、次亜塩素酸ナトリウム（９．１％の有効塩素、５０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）、水（６４ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（８％、１１４ｍＬ）の混合物を添加する。オレンジ色の二相混合物を、オレンジ色が消えるまで（３０分）、激しく撹拌する。該相を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮してオレンジ色油状物を得る。
【０２３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δH (ppm) 9.80 (1H, s, CHO), 7.38-7.29 (5H, m, Ar-H), 4.50 (2H, s, Ph-CH2O), 3.52 (2H, t, J 6 Hz), 2.56 (2H, dt, J 1.6 Hz, 7.1 Hz), 1.97 (2H, qu, J 7.1 Hz).
【０２３５】
実施例２０：8-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-4-ニトロオクタン酸メチルエステル
【化７４】
2010523523.tif 000079
【０２３６】
４-ベンジルオキシブタナール（１．４６３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、４-ニトロ酪酸メチル（１．２９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および（-)-スパルテイン（２０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を混合し、そして室温にて６時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、そして溶液を、シリカを通じて濾過する。溶媒を真空で除去して淡黄色油状物を得る。
【０２３７】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δH (ppm) 7.36-7.26 (5H, m, Ar-H), 5.44/5.40 (1H, d, J 6.7 Hz, OH, syn+anti), 4.59-4.50 (1H, m, CHNO2), 4.45/4.44 (2H, s, Ar-CH2O, syn+anti), 3.91-3.76 (1H, m, CHOH), 3.60 (3H, s, OCH3), 3.44 (2H, t, J 6.1 Hz,OCH2R), 2.43-2.25 (2H, m), 2.21-1.97 (2H, m), 1.83-1.34 (4H, m). 
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)
δC (ppm) 172.41/172.10 (C=O), 138.66, 128.24, 127.44, 127.42, 127.36, 92.23/91.13 (CHNO2), 71.78/71.51 (CHOH), 70.80(ArCH2O), 69.34/69.27 (OCH2R), 51.56/51.50, 29.93/29.83, 29.58/29.53, 25.58, 24.93/24.87. 
LRMS (ES+) m/z (ion, intensity) 343 (23, [M+NH4]+), 326 (100, [M+H]+). 
(ES-) m/z (ion, intensity) 324 (100, [M-H]+).  
FTIR νmax (neat, cm-1) 3435 (br, OH), 3088 (w), 3064 (w), 3031 (w), 2954 (m), 2863 (m), 1737 (s, C=O), 1550 (s, NO2), 1453 (m), 1439 (m), 1365 (m), 1205 (m), 1175 (m), 1098 (m), 741 (m), 700 (m).  
【０２３８】
実施例２１：5-(4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシ-ブチル)ピロリジン-2-オン
【化７５】
2010523523.tif 000080
【０２３９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上記実験例（実施例２０）からのエステル（２．０２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を、Raney-ニッケル（１ｇ）の存在下、水素化する（１ａｔｍ、室温）。反応完了後すぐに、ＴＨＦをデカントし、そして触媒を、ＴＨＦ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。溶媒を、真空下で除去する。ＴＬＣは、環化が不完全であることを表すニンヒドリン陽性スポットを示す。残渣を、トルエン（５０ｍＬ）中で３時間還流する。溶媒を除去して褐色油状物を得る。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、次いで、メタノールを用いて生成物を溶離する。溶媒を除去して、所望の生成を褐色油状物として得る。
【０２４０】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δH (ppm).7.58+7.50 (1H, s, NH, syn+anti), 7.33-7.25 (5H, m, Ar-H), 4.69 (1H, d, OH), 4.43 (2H, s, OCH2Ar), 3.41 (2H, t, J 6.6 Hz, OCH2R), 3.28 (1H, m, CHNH), 3.21 (1H, m, CHOH), 2.20-1.82 (4H, m, 2x lactam CH2), 1.61-1.14 (4H, m, 2x alkyl CH2).  
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)
δC (ppm) 176.95 (C=O), 138.69, 128.10, 127.39, 127.29, 72.94, 71.77, 69.69, 58.34, 30.42, 29.14, 25.69, 21.46.  
LRMS (ES+) m/z (ion, intensity) 264 (100, [M+H]+). 
FTIR νmax (neat, cm-1) 3306 (br, OH + NH), 3089 (w), 3064 (w), 3031 (w), 2931 (m), 2861 (m), 1685 (s, C=O), 1496 (w), 1454 (m), 1363 (m), 1276 (br), 1098 (s), 1077 (s), 739 (m), 699 (m). 
【０２４１】
実施例２２：5-(1,4-ジヒドロキシブチル)ピロリジン-2-オン
【化７６】
2010523523.tif 000081
【０２４２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記実験例（実施例２１）からのベンジルオキシエーテル（０．９１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、触媒としてパラジウム-炭素（２００ｍｇ）を用いて、水素化する（１ａｔｍ、室温）。反応完了後すぐに、触媒を濾過し、続いて真空下で溶媒を除去して所望の生成物を得る。
【０２４３】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δH (ppm) 7.55/7.49 (1H, s, NH, syn+anti), 4.67 (1H, t, J 5.6 Hz, CHOH), 4.39 (1H, q, J 5.3 Hz, CHOH), 3.38 (2H, q, J 6.0 Hz, CH2OH), 3.25-3.20 (1H, m, CHOH), -2.13-1.85 (4H, m), 1.73-1.53 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m). 
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)
δC (ppm) 176.91 (C=O), 73.23/71.91 (CHOH), 60.85, 30.18, 29.83, 28.94, 23.01, 21.27.  
LRMS (ES+) m/z (ion, intensity) 369 (3, [2M+Na]+), 347 (19, [2M+H]+), 174 (100, [M+H]+), 156 (12, [M-H2O]+).  
FTIR νmax (neat, cm-1) 3326 (br, OH), 2942 (m), 2877 (m), 1678 (s, C=O), 1442 (m). 1422 (m), 1284 (m), 1059 (m, C-O), 1009 (w). 
【０２４４】
実施例２３：非置換ラクタム-ラクトン：5-(5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)ピロリジン-2-オンへの酸化
【化７７】
2010523523.tif 000082
【０２４５】
上記実施例（実施例２２）からのラクタム-ジオールの異性体混合物（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＫＨＣＯ３（１４％）水溶液（５２ｍｌ）とＫＢｒ（２５％）溶液（１０ｍｌ）との二相混合物中に溶解する。次いで、トルエン（２ｍｌ）中のＴｅｍｐｏ（０．１ｇ）を添加する。このエマルジョンを迅速に撹拌し、そして０-５℃まで冷却する。このエマルジョンに、０℃にて、撹拌下、滴下漏斗を介して、漂白剤溶液ＮａＣｌＯ（滴定による塩素含量８．５％、８２．３ｍｍｏｌのＮａＣｌＯ、出発物質に対して４．７５当量）を２０分間添加する。該エマルジョンを、さらに２時間撹拌する。次いで、反応混合物を１０％チオ硫酸塩水溶液でクエンチし、そして撹拌を３０分間続ける。次いで、６Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整する。次いで、水相を最初に酢酸エチルで抽出し、次いで、ジクロロメタン（８ｘ５０ｍｌ）で抽出して、生成物を水相から単離する。生成物含有ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、そして蒸発させて油状物を得る。該油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理して白色結晶を得る。該結晶を濾過し、そして乾燥する。ＮＭＲによれば、該結晶性材料は、２種の可能性のある立体異性体、syn-ジアステレオマーおよびａｎｔｉ-ジアステレオマーの１：１の比率の混合物である。異性体混合物の融点：１３０-１３３℃
【０２４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3), ジアステレオマーsyn-anti-混合物(1:1)
δH (ppm) 6.5-6.35 (1H, br.s, NH-amid), 4.52-4.45 (0.5H, br.m, OC-H, syn), 4.42-4.33 (0.5H, q, OC-H, anti), 4.02-3.95 (0.5H, br.m, NC-H, syn), 3.78-3.70 (0.5H, q, NC-H, anti), 2.65-2.55 (2H, m, -CH2), 2.50-2.25 (4H, br.m, -CH2),
2.10-1.80 (2H, br.m, -CH2) 
LRMS [M+H]+: 170, MH+ - CO = 142, [2M + H]+ = 339
FTIR νmax (neat, cm-1) 3252 (br, NH), 2940 (m, CHaliph), 1773 (s, lactone), 1687 (s, lactam), 1464 (w) 1432 (w), 1289 (m), 1270 (m), 1189 (m, C-O), 1148.  
【国際調査報告】
2010523523.tif 000123
2010523523.tif 000124
2010523523.tif 000125
2010523523.tif 000126
2010523523.tif 000127