(57)【要約】  本発明は、一般式Iの化合物、ならびに主題の化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。本発明はさらに、C型肝炎ウイルス感染を治療する方法、および肝線維症を治療する方法を含む治療方法を提供し、前記方法は一般に、治療の必要のある個体に、主題の化合物または組成物を有効量投与することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物であって、
【化１】
2010528987.tif 000300
(式中、
R1は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7および
【化２】
2010528987.tif 000301
からなる群から選択され、
R2はアルキル、-C(O)-アルキル、
【化３】
2010528987.tif 000302
からなる群から選択され、
R3は-OR9および-SO2R10からなる群から選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R5はアルキルであり、R6はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R7は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R8は-CF3およびメチルからなる群から選択され、
R9は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R10は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化４】
2010528987.tif 000303
からなる群から選択され、
R11およびR12はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Xはハロゲンであり、それは1〜4回出現し、
Z1およびZ2は-CH2-、-CF2-および-O-(ただし、Z1およびZ2の少なくとも1つは-CH2-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2がアルキルであり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化５】
2010528987.tif 000304
である場合、R3はハロゲンでジ置換された-SO2-フェニルもしくはハロゲンでジ置換された-SO2-チオフェンであるか、またはR1は
【化６】
2010528987.tif 000305
(R8は-CF3である)
であり、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化７】
2010528987.tif 000306
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1はC(O)O-t-ブチル、-C(O)O-ハロアルキルまたは-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化８】
2010528987.tif 000307
であり、R3が置換-SO2-ヘテロアリールである場合、R1は-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化９】
2010528987.tif 000308
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-アルキルまたは-C(O)O-ヘテロシクリルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化１０】
2010528987.tif 000309
であり、R3が-SO2-アルキルまたは任意選択で置換された-SO2-アリールである場合、R1は-C(O)O-シクロアルキルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化１１】
2010528987.tif 000310
であり、R3が任意選択で置換された-SO2-フェニルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化１２】
2010528987.tif 000311
であり、R3がアルコキシまたはアルケニルで置換された-SO2-アルキルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルであり、XはFである)
ただし、
【化１３】
2010528987.tif 000312
【化１４】
2010528987.tif 000313
【化１５】
2010528987.tif 000314
からなる群からは選択されない式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1が-C(O)OR4である請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4がアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R4がtert-ブチルである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1が以下の構造
【化１６】
2010528987.tif 000315
(式中、R11およびR12は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12は一緒にシクロアルキルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R11およびR12が水素;アルキル;ハロゲン、-CN、-SO2CH3、-CF3および-OCF3の1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;1つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されたピリジン;およびベンゾチアゾールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12が一緒にシクロペンチルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(O)NR5R6である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R5がメチルであり、R6がアルキルまたはベンジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R5がR6と一緒にN-モルホリノ、1つもしくは複数のハロゲンで任意選択で置換されたN-ヘテロシクリルおよびN-イソインドリニルからなる群から選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成している請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が
【化１７】
2010528987.tif 000316
である請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R8が-CF3またはメチルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が-C(O)R7である請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルからなる群から選択される請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が-OR9である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R9が水素、ヒドロキシ、フェニルで任意選択で置換されたアルキルおよび-CF3で任意選択で置換されたベンジルからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が-SO2R10である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R10がアルキル;メチル、ハロゲン、カルボキシ、CF3およびアルコキシの1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;ならびにアルキルおよびハロゲンの1つまたは複数で置換されたチオフェンからなる群から選択される請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R10がシクロプロピルである請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R10がアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11およびR12がそれぞれ水素であり、
Z2が-CH2-である
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
本明細書で記載する化合物番号101〜907の式からなる群から選択される式を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
次式
【化１８】
2010528987.tif 000317
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
次式
【化１９】
2010528987.tif 000318
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
次式
【化２０】
2010528987.tif 000319
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
次式
【化２１】
2010528987.tif 000320
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
次式
【化２２】
2010528987.tif 000321
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
次式
【化２３】
2010528987.tif 000322
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
次式
【化２４】
2010528987.tif 000323
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物かまたは請求項29に記載の組成物と接触させるステップを含むNS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３１】
前記接触をインビボで実施する請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
C型肝炎に苦しむ対象を特定するステップと、前記化合物を、前記感染症を治療するのに有効な量で前記対象に投与するステップをさらに含む請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３９】
前記IFN-γを、約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項４１】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項４５】
持続したウイルス応答が達成される請求項32に記載の方法。
【請求項４６】
前記接触をエクスビボで実施する請求項30に記載の方法。
【請求項４７】
個体の肝線維症を治療する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の組成物を前記個体に投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５１】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５３】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５４】
前記IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５６】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項６０】
C型肝炎ウイルス感染症を有する個体の肝臓機能を増進させる方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の組成物を前記個体に投与するステップを含む方法。
【請求項６１】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６６】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６７】
前記IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６９】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
次の構造
【化２５】
2010528987.tif 000324
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化２６】
2010528987.tif 000325
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Bを提供するステップと、
【化２７】
2010528987.tif 000326
(c)式3-Bの化合物をBoc-L-ヒドロキシプロリン(3-D)とカップリングさせて式2-Aの化合物を提供するステップと、
【化２８】
2010528987.tif 000327
(d)式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップと、
【化２９】
2010528987.tif 000328
(e)式1-Dの化合物を脱保護して式1-Eの化合物を提供するステップと、
【化３０】
2010528987.tif 000329
(f)式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップと
【化３１】
2010528987.tif 000330
を含む方法。
【請求項７４】
次の構造
【化３２】
2010528987.tif 000331
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化３３】
2010528987.tif 000332
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Cの化合物を提供するステップと、
【化３４】
2010528987.tif 000333
(c)式3-Cの化合物を式3-Fの化合物とカップリングさせて式2-Bの化合物を提供するステップと、
【化３５】
2010528987.tif 000334
(d)式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップと、
【化３６】
2010528987.tif 000335
(e)式1-Hの化合物を脱保護して式1-Iの化合物を提供するステップと、
【化３７】
2010528987.tif 000336
(f)式1-Iの化合物を脱保護して式1-Jの化合物を提供するステップと、
【化３８】
2010528987.tif 000337
(g)式1-Jの化合物を環化させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化３９】
2010528987.tif 000338
を含む方法。
【請求項７５】
次の構造
【化４０】
2010528987.tif 000339
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式5-Aの化合物をけん化して式5-Bの化合物を提供するステップと、
【化４１】
2010528987.tif 000340
(b)式5-Bの化合物をエステル化して式5-Cの化合物を提供するステップと、
【化４２】
2010528987.tif 000341
(c)式5-Cの化合物を転換させて式5-Eの化合物を提供するステップと、
【化４３】
2010528987.tif 000342
(d)式5-Eの化合物を5-クロロブタナールとカップリングさせて式5-Fの化合物を提供するステップと、
【化４４】
2010528987.tif 000343
(e)式5-Fの化合物を還元して式5-Gの化合物を提供するステップと、
【化４５】
2010528987.tif 000344
(f)式5-Gの化合物を転換させて式5-Hの化合物を提供するステップと
【化４６】
2010528987.tif 000345
を含む方法。
【請求項７６】
次の構造
【化４７】
2010528987.tif 000346
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式6-Aの化合物を保護して式6-Bの化合物を提供するステップと、
【化４８】
2010528987.tif 000347
(b)式6-Bの化合物を臭素化して式6-Cの化合物を提供するステップと、
【化４９】
2010528987.tif 000348
(c)式6-Cの化合物を転換させて式6-Dの化合物を提供するステップと、
【化５０】
2010528987.tif 000349
(d)式6-Dの化合物を保護して式6-Eの化合物を提供するステップと、
【化５１】
2010528987.tif 000350
(e)式6-Eの化合物を臭素化して式4-BBの化合物を提供するステップと
【化５２】
2010528987.tif 000351
を含む方法。
【請求項７７】
【化５３】
2010528987.tif 000352
【化５４】
2010528987.tif 000353
【化５５】
2010528987.tif 000354
からなる群から選択される化合物。
【請求項７８】
【化５６】
2010528987.tif 000355
【化５７】
2010528987.tif 000356
からなる群から選択される化合物。
【請求項７９】
【化５８】
2010528987.tif 000357
【化５９】
2010528987.tif 000358
からなる群から選択される化合物。
【請求項８０】
式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップ
【化６０】
2010528987.tif 000359
を含む化学的合成方法。
【請求項８１】
式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップ
【化６１】
2010528987.tif 000360
を含む化学的合成方法。
【請求項８２】
式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６２】
2010528987.tif 000361
を含む化学的合成方法。
【請求項８３】
式1-Jの化合物を環化させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６３】
2010528987.tif 000362
を含む化学的合成方法。
【請求項８４】
有効量の化合物100
【化６４】
2010528987.tif 000363
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法であって、前記投与を患者による食物の摂取と一緒に施す方法。
【請求項８５】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を前記患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記患者による食物の摂取が、患者による食物の摂取と一緒に投与を施さない場合より大きい、化合物100またはその活性代謝物についての血漿濃度時間曲線下面積(単回投与後のAUC0〜無限大または定常状態でのAUC0〜24)を提供するのに有効である請求項84または85に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者による食物の摂取を、化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの投与と実質的に同時に施す請求項84から86のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
化合物100のナトリウム塩を投与するステップを含む請求項84から87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
有効量の化合物100、
【化６５】
2010528987.tif 000364
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップと、
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を前記患者に提供するステップと
を含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法。
【請求項９０】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
医薬組成物を分配することを含む経口剤形を分配する方法であって、前記医薬組成物が化合物100、
【化６６】
2010528987.tif 000365
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含み、
前記医薬組成物の投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を合わせて分配するステップを含む方法。
【請求項９４】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項95に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2007年5月3日に出願された米国仮特許出願第60/915,896号、2007年8月23日に出願された米国仮特許出願第60/957,630号、2007年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/015,644号の利益を主張し、その内容の全てはここに含まれる。
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成プロセス、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人の死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検で進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。
【０００５】
慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40歳の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。
【０００６】
HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスのプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の作製は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化の補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国仮特許出願第60/915,896号
【特許文献２】米国仮特許出願第60/957,630号
【特許文献３】米国仮特許出願第61/015,644号
【特許文献４】米国特許第5,541,206号
【特許文献５】米国特許第5,635,523号
【特許文献６】米国特許第5,648,497号
【特許文献７】米国特許第5,846,987号
【特許文献８】米国特許第6,232,333号
【特許文献９】米国特許出願第11/093884号
【特許文献１０】米国特許公開第2005-0267018-A1号
【特許文献１１】WO2005095403
【特許文献１２】WO2004094452
【特許文献１３】WO2007015824A2
【特許文献１４】米国特許第6350764号
【特許文献１５】米国特許第5866568号
【特許文献１６】米国特許第6342610号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley and Sons: New York、1999年
【非特許文献２】A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献３】Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins
【非特許文献４】Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc
【非特許文献５】Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁
【非特許文献６】METAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁
【非特許文献７】Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁
【非特許文献８】Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁
【非特許文献９】Ishak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁
【非特許文献１０】Eckhardt and Fu、「The First Applications of Carbene Ligands in Cross-Couplings of Alkyl Electrophiles: Sonogashira Reactions of Unactivated Alkyl Bromides and Iodides」、J. Am. Chem. Soc.、2003、125、13642〜13643頁)
【非特許文献１１】Corey and Helal、「An Efficient Catalytic Stereoselective Route to a Key Intermediate for the Synthesis of the Long-Lived PGI2 Analog ZK 96480 (Cicaprost(商標))」、Tetrahedron Lett.、1997、43、7511〜7514頁)
【非特許文献１２】Beaulieu et al.、「Synthesis of (1R,2S)-1-Amino-2- vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives: Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease」、J. Org. Chem. 2005、70(15)、5869〜5879頁
【非特許文献１３】Yoo et al.、「Rhodium-Catalyzed Intramolecular [4 + 2] Cycloadditions of Alkynyl Halides」、Org. Lett.、2005、7 (26)、5853〜5856頁)
【非特許文献１４】J.Med.Chem.1992、35、3012〜3016頁
【非特許文献１５】J.Med.Chem.1997、40、2276〜2286頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の実施態様は、一般式I
【化１】
2010528987.tif 000002
［前記式中、R1は、置換アリール、置換ヘテロアリール、 -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -C(O)R7、および
【化２】
2010528987.tif 000003
からなる群から選択され；
R2は、アルキル、-C(O)-アルキル
【化３】
2010528987.tif 000004
からなる群から選択され；
R3は、-OR9 および-SO2R10からなる群から選択され；
R4は、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され；
R5は、アルキルおよびアラリキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6とともに任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
R7は、1度以上ハロゲンに置換されるフェニルであり；
R8 は、CF3およびメチルからなる群から選択され；
R9は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラリキルからなる群から選択され；
R10は、任意にアルコキシまたはアルケニルと置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラリキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび
【化４】
2010528987.tif 000005
からなる群から選択され；
R11およびR12は、それぞれ水素であるか、または結合した炭素原子とともに任意に置換されたシクロアルキルを形成し；
Xは、ハロゲンであり、かつ1個から4個存在し；ならびに
Z1およびZ2は、Z1およびZ2の少なくとも一つが-CH2-であるという条件で、個々独立に、-CH2-, -CF2-, および-O-からなる群から選択され；
R11およびR12がそれぞれ水素であればR2はアルキルであり、そしてR3が-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であればR2は、
【化５】
2010528987.tif 000006
であり、R3はハロゲンで二置換された-SO2-フェニルであるか、またはハロゲンで二置換された-SO2-チオフェンであるか、あるいはR1は、
【化６】
2010528987.tif 000007
であり｛前記式中、R8は-CF3である｝；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化７】
2010528987.tif 000008
であり、R3は-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではない、または-C(O)O-シクロペンチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化８】
2010528987.tif 000009
であり、R3は-SO2-ヘテロアリールであるという条件で、R1は-C(O)O-シクロペンチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化９】
2010528987.tif 000010
であり、R3は-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-アルキル、または-C(O)O-ヘテロシクリルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化１０】
2010528987.tif 000011
であり、R3は-SO2-アルキルまたは任意に置換された-SO2-アリールであるという条件で、
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化１１】
2010528987.tif 000012
であり、R3は任意に置換された-SO2-フェニルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化１２】
2010528987.tif 000013
であり、R3は任意にアルコキシまたはアルケニルと置換された-SO2-アルキルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、かつXはFではなく；
ただし、式Iの化合物が
【化１３】
2010528987.tif 000014
【化１４】
2010528987.tif 000015
【化１５】
2010528987.tif 000016
からなる群から選択されないという条件である］
の化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグを提供する。
【００１０】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００１１】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
好ましい実施形態は、a）好ましい化合物；およびb）医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００１４】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、以下の構造
【化１６】
2010528987.tif 000017
を有する化合物を合成する方法も提供し、前記方法は、
(a) 式4-BBの化合物を、式5-Hの化合物とカップリングして、式3-Aの化合物が提供される工程：
【化１７】
2010528987.tif 000018
(b) 式3-Aの化合物を脱保護化して、式3-Bの化合物が提供される工程：
【化１８】
2010528987.tif 000019
(c) 式3-Bの化合物を、Boc-L-ヒドロキシプロリン(3-D)とカップリングして、式2-Aの化合物が提供される工程：
【化１９】
2010528987.tif 000020
(d) 式2-Aの化合物を水素化して、式1-Dの化合物が提供される工程：
【化２０】
2010528987.tif 000021
(e) 式1-Dの化合物を脱保護化して、式1-Eの化合物が提供される工程；
【化２１】
2010528987.tif 000022
および
(f) 式1-Eの化合物を変換して式1-Aの化合物が提供される工程
【化２２】
2010528987.tif 000023
を含む。
【００１７】
本発明の実施態様はまた、化合物1Aを合成する別の方法を提供し、前記方法は、
(a) 式4-BBの化合物を、式5-Hの化合物とカップリングして、式3-Aの化合物が提供される工程：
【化２３】
2010528987.tif 000024
(b) 式3-Aの化合物を脱保護化して、式3-Cの化合物が提供される工程：
【化２４】
2010528987.tif 000025
(c) 式3-Cの化合物を、式3-Fの化合物とカップリングして、式2-Bの化合物が提供される工程：
【化２５】
2010528987.tif 000026
(d) 式2-Bの化合物を水素化して、式1-Hの化合物が提供される工程：
【化２６】
2010528987.tif 000027
(e) 式1-Hの化合物を脱保護化して、式1-Iの化合物が提供される工程：および
【化２７】
2010528987.tif 000028
(f) 式1-Iの化合物を脱保護化して式1-Jの化合物が提供される工程；ならびに
【化２８】
2010528987.tif 000029
(g) 式1-Jの化合物を環状化して、式1-Aの化合物が提供される工程
【化２９】
2010528987.tif 000030
を含む。
【００１８】
本発明の実施態様は以下の構造
【化３０】
2010528987.tif 000031
を有する化合物を合成する方法を提供し、前記方法は、
(a) 式5-Aの化合物をサポニン化して、式5-Bの化合物が提供される工程：
【化３１】
2010528987.tif 000032
(b) 式5-Bの化合物をエステル化して、式5-Cの化合物が提供される工程：
【化３２】
2010528987.tif 000033
(c) 式5-Cの化合物を変換して、式5-Eの化合物が提供される工程：
【化３３】
2010528987.tif 000034
(d) 式5-Eの化合物を、5-クロロブタノールとカップリングして、式5-Fの化合物が提供される工程：
【化３４】
2010528987.tif 000035
(e) 式5-Fの化合物を還元して、式5-Gの化合物が提供される工程：
【化３５】
2010528987.tif 000036
および
(f) 式5-Gの化合物を変換して式5-Hの化合物が提供される工程
【化３６】
2010528987.tif 000037
を含む。
【００１９】
本発明の実施態様は、以下の構造
【化３７】
2010528987.tif 000038
を有する化合物を合成する方法を提供し、前記方法は、
(a) 式6-Aの化合物を保護化して、式6-Bの化合物が提供される工程：
【化３８】
2010528987.tif 000039
(b) 式6-Bの化合物を臭素化して、式6-Cの化合物が提供される工程：
【化３９】
2010528987.tif 000040
(c) 式6-Cの化合物を変換して、式6-Dの化合物が提供される工程：
【化４０】
2010528987.tif 000041
(d) 式6-Dの化合物を保護化して、式6-Eの化合物が提供される工程：
【化４１】
2010528987.tif 000042
および
(e) 式6-Eの化合物を臭素化して、式4-BBの化合物が提供される工程：
【化４２】
2010528987.tif 000043
を含む。
【００２０】
本発明の実施態様は、
【化４３】
2010528987.tif 000044
【化４４】
2010528987.tif 000045
【化４５】
2010528987.tif 000046
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００２１】
本発明の実施態様によれば、患者に有効量の化合物100
【化４６】
2010528987.tif 000047
または薬剤として許容しうるその塩、エステルまたはプロドラッグを投与する工程を含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染の阻害剤を投与する方法が提供され、前記投与は、前記患者による食品の消費と結びつけて理解される。
【００２２】
本発明の実施態様によれば、患者に有効量の化合物100、または薬剤として許容しうるその塩、エステルまたはプロドラッグを投与する工程を含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染の阻害剤を投与する方法、ならびに前記患者に対して情報が提供され、その情報は、化合物100、または薬剤として許容しうるその塩、エステルまたはプロドラッグを投与することは、食品の消費を伴うべきことを含む。
【００２３】
本発明の実施態様によればまた、医薬組成物を分配することを含む経口投与形態を分配する工程を含み、前記医薬組成物は、化合物100、または薬剤として許容しうるその塩、エステルまたはプロドラッグを含み、また同時に情報を分配する工程を含み、その情報は、化合物100、または薬剤として許容しうるその塩、エステルまたはプロドラッグを投与することは、食品の消費を伴うべきことを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】濃度時間曲線(AUC0〜無限大)下の領域のボックスプロットを示し、個々の見積が重ねられ、食事状態により階層化されている。
【図２】固定条件下100, 200, 400, 800, 1600 mgならびに食事条件下400および1600 mgにおける、平均AUC0〜無限大のプロットである。
【図３】固定条件下100, 200, 400, 800, 1600 mgならびに食事条件下400および1600 mgにおける、平均最大薬剤濃度(C最大)のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
［定義］
本明細書で、共通の有機化学の略号を以下に定義する：
Ac              アセチル
Ac2O            酢酸無水物
aq.            水性
Bn              ベンジル
Bz              ベンゾイル
BOCまたはBoc    tert-ブトキシカルボニル
Bu              n-ブチル
cat.            触媒性
Cbz            カルボベンジルオキシ
CDI            1,1'-カルボニルジイミダゾール
Cy (c-C6H11     シクロヘキシル
°C            セ氏温度
DBU            1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
DCE            1,2-ジクロロエタン
DCM            塩化メチレン
DIEA            ジイソプロピルエチルアミン
DMA            ジメチルアセトアミド
DME            ジメトキシエタン
DMF            N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
Et              エチル
EtOAc          酢酸エチル
g              グラム
h              時間
HATU            ヘキサフルオロリン酸ウロニウム2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル
HOBT            N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPr            イソプロピル
LCMS            液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー
LDA            リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA          メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH            メタノール
MeCN            アセトニトリル
mL              ミリリットル
MTBE            メチル 第三級-ブチル エーテル
NH4OAc          酢酸アンモニウム
PG              保護基
Pd/C            活性化カーボン上のパラジウム
ppt            沈殿
RCM            閉環メタセシス
rt              室温
sBuLi          sec-ブチリチウム
TEA            トリエチルアミン
TCDI            1,1'-チオカルボニルジイミダゾール
Tert, t        第三級
TFA            トリフルオル酢酸
THF            テトラヒドロフラン
TLC            薄膜クロマトグラフィー
TMEDA          テトラメチルエチレンジアミン
μL            マイクロリットル
【００２６】
［定義］
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症のコンテキストで起こりうる、肝臓における瘢痕組織の成長を指す。
【００２７】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。
【００２８】
本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などを含めた、肝臓の正常機能を指す。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」（SVR；「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる）とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す（たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）。
【００３０】
本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者（「非応答者」と呼ぶ）、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者（「再発者」と呼ぶ）を指す。以前の治療には、一般に、IFN-αの単独療法またはIFN-αの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。
【００３１】
本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ／または疾患に起因し得る疾患および／もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（a）疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること；（b）疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること；および（c）疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。
【００３２】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。
【００３３】
本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン、改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン；インターフェロン受容体に特異的な抗体；非ペプチド化学アゴニスト；などが含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、peg化IFN-γ種、改変または変異体IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。
【００３５】
本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a（「IL-28R」）の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他、後記、によって記載されている。
【００３６】
本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置（たとえば、ポンプまたは他の徐放性の注射系）の導入；および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する「連続送達」（たとえば、「組織への物質の連続送達」コンテキストで）とは、薬物の送達部位への移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。
【００３９】
本明細書中で使用する「徐放性」（たとえば、「徐放薬物放出」のコンテキストで）とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および／または量での物質（たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-α）の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達（たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達）を包含する。
【００４０】
薬物送達のコンテキスト中で使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間（たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外）にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。
【００４１】
用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出（たとえば、放出の速度、タイミング）が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。
【００４２】
たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」のコンテキスト中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲（たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積）での薬物の送達も包含することができる。
【００４３】
時間の関数として変動し得る生物学的パラメータのコンテキスト中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間期間の時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過の間の8時間期間にわたった生物学的パラメータの平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して、約20%超または約20%未満以内、好ましくは約15%超または約15%未満以内、より好ましくは約10%超または約10%未満以内であるように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積（AUC合計）を時間経過中の8時間間隔の数（合計／3日間）で割った商（q）として定義され、すなわち、q=（AUC合計）／（合計／3日間）である。たとえば、薬物の血清濃度のコンテキスト中では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積（AUC8時間）が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積（AUC8時間平均）と比較して約20%超または約20%未満以内である、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%超または20%未満以内である場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、完全飽和炭化水素の基を指し、以下には限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、
【化４７】
2010528987.tif 000048
などが含まれる。例えば、本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、以下の一般式により規定される完全飽和炭化水素の基を含む：環状構造を含まない直鎖または分枝鎖の完全飽和炭化水素の一般式はCnH2n+2であり；環を1個含む完全飽和炭化水素の一般式はCnH2nであり；環を2個含む完全飽和炭化水素の一般式はCnH2(n-1)であり；環を3個含む完全飽和炭化水素の一般式はCnH2(n-2)である。
【００４５】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００４６】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【００４７】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、一個の環であるか複数の縮合環であるかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環系基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。
【００５２】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環系基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環系基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1'-ビシクロペンテニルなどが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「多環炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環系基を指す。多環炭化水素は芳香族であることができ、または非累積的な二重結合を最大数より少なく含むことができる。多環炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニルなどが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、少なくとも1つ非芳香族環系を有する、環状環系基を指す。単環「複素環式」または「複素環」部分は、非芳香族である。二環「複素環式」または「複素環」部分は、一個の非芳香族環を含み、少なくとも1つのヘテロ原子が非芳香族環中に存在する。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イソヨードリンなどが含まれる。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、1つの環であろうと、または複数の縮合間であろうと、1つまたは複数の環原子が炭素ではない、すなわちヘテロ原子であり、芳香族環系基を指す。縮合環系では、1つまたは複数のヘテロ原子が、環のただ1つに存在してよい。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ベンゾチアジル, ベンゾオキサジル, キナゾリニル, キノリニル, イソキノリニル, キノキサリニル, ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」とは、例えば、酸素、硫黄、および窒素を指す  
【００５８】
本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルキルチオ基の例には、以下には限定されないが、メタン硫化物、エタン硫化物、プロパン硫化物、イソプロパン硫化物、ブタン硫化物、n-ブタン硫化物、sec-ブタン硫化物、およびtert-ブタン硫化物などが含まれる。
【００６４】
本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。
【００６６】
本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。
【００６７】
本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。
【００６８】
本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。
【００６９】
本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。
【００７０】
本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。
【００７１】
本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。
【００７２】
本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。
【００７５】
本明細書中で使用する基とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、このコンテキスト中では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基（radical）」は、用語「基（group）」と互換性があるように使用することができる。
【００７６】
本明細書中で使用する「置換された基」は、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている、非置換の親構造から誘導されている。置換された場合、置換基（または複数の置換基）は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、
（任意にハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、ハロアルキル、CN、-SO2-アルキル、-CF3、および-OCF3と置換されている）C3〜C6シクロアルキル、（任意にハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、CN、-SO2-アルキル、-CF3、および-OCF3と置換されている）C3〜C6ヘテロシクロアルキル（たとえばテトラヒドロフリル）、（任意にハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、CN、-SO2-アルキル、-CF3、および-OCF3と置換されている）アリール、（任意にハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、CN、-SO2-アルキル、-CF3、および-OCF3と置換されている）ヘテロアリール、ハロ（たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に知られており、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley and Sons: New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。
【００７７】
不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図される。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体が範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。
【００７８】
様々な形態が実施形態に含まれ、多型体、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多型体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せ）。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子（配座異性体）の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換（化学変換）を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみなすことができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。
【００７９】
値の範囲を提供した場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値はコンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。より狭い範囲に独立して含まれ得る、これらのより狭い範囲の上限および下限も本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も、実施形態に含まれる。
【００８０】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および／または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。
【００８１】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、コンテキストが明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。
【００８２】
本発明の実施態様により、式Iの化合物、ならびに式Iのいずれかの化合物を含む医薬組成物および配合物が提供される。以下に議論するように、主題の化合物は、HCV感染および他の疾患を治療するために有効である。実施態様により式I：
【化４８】
2010528987.tif 000049
［前記式中、R1は、置換アリール、置換ヘテロアリール、 -C(O)OR4, -C(O)NR5R6, -C(O)R7、および
【化４９】
2010528987.tif 000050
からなる群から選択され；
R2は、アルキル、-C(O)-アルキル、
【化５０】
2010528987.tif 000051
からなる群から選択され；
R3は、-OR9 および-SO2R10からなる群から選択され；
R4は、アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され；
R5は、アルキルおよびアラリキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6とともに任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
R7は、1度以上ハロゲンに置換されるフェニルであり；
R8 は、CF3およびメチルからなる群から選択され；
R9は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアラリキルからなる群から選択され；
R10は、任意にアルコキシまたはアルケニルと置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラリキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび
【化５１】
2010528987.tif 000052
R11およびR12は、それぞれ水素であるか、または結合した炭素原子とともに任意に置換されたシクロアルキルを形成し；
Xは、ハロゲンであり、かつ1個から4個存在し；ならびに
Z1およびZ2は、Z1およびZ2の少なくとも一つが-CH2-であるという条件で、個々独立に、-CH2-, -CF2-, および-O-からなる群から選択され；
R11およびR12がそれぞれ水素であればR2はアルキルであり、そしてR3が-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であればR2は、
【化５２】
2010528987.tif 000053
であり、R3はハロゲンで二置換された-SO2-フェニルであるか、またはハロゲンで二置換された-SO2-チオフェンであるか、あるいはR1は、
【化５３】
2010528987.tif 000054
であり｛前記式中、R8は-CF3である｝；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５４】
2010528987.tif 000055
であり、R3は-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではない、または-C(O)O-シクロペンチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５５】
2010528987.tif 000056
であり、R3は-SO2-ヘテロアリールであるという条件で、R1は-C(O)O-シクロペンチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５６】
2010528987.tif 000057
であり、R3は-SO2-シクロプロピルであるという条件で、R1は-C(O)O-アルキル、または-C(O)O-ヘテロシクリルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５７】
2010528987.tif 000058
であり、R3は-SO2-アルキルまたは任意に置換された-SO2-アリールであるという条件で、R1は-C(O)O-シクロアルキルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５８】
2010528987.tif 000059
であり、R3は任意に置換された-SO2-フェニルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく；
R11およびR12がそれぞれ水素であれば、R2は、
【化５９】
2010528987.tif 000060
であり、R3は任意にアルコキシまたはアルケニルと置換された-SO2-アルキルであるという条件で、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、かつXはFではなく；
ただし、式Iの化合物が
【化６０】
2010528987.tif 000061
【化６１】
2010528987.tif 000062
【化６２】
2010528987.tif 000063
からなる群から選択されないという条件である］
の構造を有する化合物、またはその医薬として許容される塩、プロドラッグが提供される。
【００８３】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-C(O)OR4である式Iの化合物を提供する。
【００８４】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-C(O)OR4であり、R4がアルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびフェニルより選択される、式Iの化合物を提供する。
【００８５】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-C(O)OR4であり、R4がtert-ブチルである、式Iの化合物を提供する。
【００８６】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が以下の構造
【化６３】
2010528987.tif 000064
［前記式中、R11およびR12の少なくとも一つが水素ではないという条件で、R11およびR12は個々独立に水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12はともにシクロアルキルを形成し（例えば、R11およびR12は独立に、水素；アルキル；任意に1つ以上のハロゲン、-CN、-SO2CH3、-CF3、および-OCF3で置換されたフェニル；任意に1つ以上のハロゲンで置換されたピリジン；ならびにベンゾチアゾールからなる群より選択される）；あるいはR11およびR12の少なくとも一つが水素ではないという条件で、R11およびR12はともにシクロペンチルを形成しうる］
である式Iの化合物を提供する。
【００８７】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-C(O)NR5R6である式Iの化合物を提供する。例えば、複数の実施態様において、R5はメチルでありえ、R6はアルキルまたはベンジルでありうる。複数の実施態様において、R5はR6とともに、N-モルフィノ、1つ以上のハロゲンを有するN-複素環、およびN-イソインドリニルからなる群より選択された、任意に置換された複素環、または任意に置換されたヘテロアリールを形成しうる。
【００８８】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が
【化６４】
2010528987.tif 000065
である式Iの化合物を提供する。例えば、複数の実施態様において、R8は-CF3またはメチルでありうる。好ましい実施態様において、実施態様は、R1が1つ以上のハロゲンで置換されたフェニルである式Iの化合物を提供する。
【００８９】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-C(O)R7である式Iの化合物を提供する。例えば、複数の実施態様において、R7は、1つ以上のハロゲンで置換されたフェニルからなる群より選択されうる。
【００９０】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-OR9である式Iの化合物を提供する。例えば、複数の実施態様において、R9は、水素、ならびに任意に-CF3と置換されたヒドロキシ、フェニル、およびベンジルと任意に置換されたアルキルなる群より選択されうる。
【００９１】
好ましい実施態様において、実施態様は、R1が-SO2R10である式Iの化合物を提供する。例えば、複数の実施態様において、R10は、アルキル；メチル、ハロゲン、カルボキシ、およびアルコキシの1つ以上と任意に置換されたフェニル；アルキルおよびハロゲンの1つ以上と任意に置換されたチオフェンからなる群より選択されうる。複数の実施態様において、R10はシクロプロピルでありうる。
【００９２】
本実施形態は、その塩、エステル、もしくは他の誘導体を含めた一般式Iの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。
【００９３】
対象医薬組成物は、対象化合物および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【００９４】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【００９５】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００９６】
本実施形態は、NS3／NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3／NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。
【００９７】
式Iの例示的な化合物を、以下の表1〜7およびその中の化合物として記載する。
【００９８】
好ましい式Iの化合物には化合物番号101〜907が含まれる。
【００９９】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１００】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。
【０１０１】
好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。
【０１０２】
多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス（HCV）NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、HCVポリタンパク質またはNS3認識部位を含む他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定を含む。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１０３】
多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。
【０１０４】
多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス（HCV）NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。
【０１０５】
多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。
【０１０６】
［肝炎ウイルス感染症の治療］
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。
【０１０７】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転（患者の血清中でウイルスが検出不可能になる）までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。
【０１０８】
一般に、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤が、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答に達するために有効な量である。
【０１０９】
対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。
【０１１０】
この方法は、有効量の式Iの化合物を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数／血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数／血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。
【０１１１】
一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。
【０１１２】
多くの実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA（たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数／血清1ミリリットル）しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。
【０１１３】
上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。
【０１１４】
非限定的な一例として、標準のアッセイを用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常とみなされる。一部の実施形態では、有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU／血清1mLまで低下させるために有効な量である。
【０１１５】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１１６】
多くの実施形態では、有効量の式Iの化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の式Iの化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、（i）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の式Iの化合物の治療的または予防的利点、と（ii）単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効な、合わせた用量である。
【０１１７】
一部の実施形態では、選択した量の式Iの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の式Iの化合物および／または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は無効である。したがって、本実施形態は、（1）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の式Iの化合物の治療上の利点を増強するレジメン、（2）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Iの化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Iの化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに（3）疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式Iの化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式Iの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式Iの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記（1）〜（3）の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。
【０１１８】
［線維症］
本実施形態は、一般に、治療用量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝線維症（HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む）の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の式Iの化合物および投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。
【０１１９】
式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性の尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁；およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいてスコアを割り当てる。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。
【０１２０】
METAVIR採点システムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変）；壊死（断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退）；炎症（門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布）；胆管変化；ならびにKnodellインデックス（門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア）を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである： スコア：0、線維症なし； スコア：1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない； スコア：2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大； スコア：3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない； およびスコア：4、硬変。
【０１２１】
肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴の分類のスコアに基づいて検体を分類する： I. 門脈周囲および／または架橋壊死；II. 小葉内縮退および病巣壊死；III. 門脈炎症；ならびにIV. 線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである： スコア：0、線維症なし； スコア：1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大)； スコア：2、中等度の線維症； スコア：3、重篤な線維症(架橋線維症)； およびスコア：4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁。
【０１２２】
Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである： スコア：0、線維症なし； スコア：1、肥大した線維性の門脈管； スコア：2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である； スコア：3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない； スコア：4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁。
【０１２３】
Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし； 段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大； 段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大； 段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大； 段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大； 段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび／またはP-C)； 段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。
【０１２４】
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。
【０１２５】
一部の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。
【０１２６】
肝機能の二次、または間接インデックスも、式Iの化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび／または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測のコンピュータ処理の半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。
【０１２７】
有効量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。
【０１２８】
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【０１２９】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【０１３０】
機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス（ICG）、ガラクトース排除能力（GEC）、アミノピリン呼気検査（ABT）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド（MEG-X）クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【０１３１】
本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。
【０１３２】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。
【０１３３】
式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。
【０１３４】
肝線維症の軽減により肝機能が増加する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質（たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成；それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能；外来薬物の解毒；内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能；などが含まれる。
【０１３５】
肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および／または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
【０１３６】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU／血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位／血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg／dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g／Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。
【０１３７】
治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。
【０１３８】
［用量、配合物、および投与経路］
対象方法では、活性剤（または複数の活性剤）（たとえば、式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤）は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて宿主に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物内に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態で調製物内に配合し得る。
【０１３９】
［配合物］
上述の活性剤（または複数の活性剤）は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤（または複数の賦形剤）と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年) 「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
【０１４０】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１４１】
一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム；およびたとえばマンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、周囲温度でさえも長期間保管することができる。
【０１４２】
したがって、薬剤の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。
【０１４３】
本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１４４】
本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系などを用いて達成する。たとえば、米国特許第3,547,119号；第4,755,173号；第4,531,937号；第4,311,137号；および第6,017,328号を参照されたい。皮下注射ポートおよびポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達系」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成する。
【０１４５】
製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組み合わせで使用してもよく、また、他の製薬上活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。
【０１４６】
経口調製物には、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。
【０１４７】
薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
【０１４８】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温で融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。
【０１４９】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯、大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。
【０１５０】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学宿主に左右される。
【０１５１】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。
【０１５２】
［その他の抗ウイルス抗線維症剤］
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、式Iの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。
【０１５３】
一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは上に記載されている。
【０１５４】
他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は上に記載されている。
【０１５５】
併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体；コンビビル；アバカビル；アデフォビルジポキシル；シドフォビル；リバビリン；リバビリン類似体；などが含まれる。
【０１５６】
一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む（たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい）。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはNS3阻害化合物と同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０１５７】
一部の実施形態では、本方法には、リトナビルの投与がさらに含まれる。Abbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-カルボン酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、しばしばヒトの治療分子の肝代謝に関与しているチトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素の阻害剤でもある。チトクロームP450 3Aに対する強力な阻害効果およびチトクロームP450 2D6に対する阻害効果が原因で、正常な治療用量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることで、必要な単位用量の数、投薬頻度、または両方を低下させる一方で第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルに達する場合がある。
【０１５８】
低用量のリトナビルの同時投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低下させる傾向にある薬物の相互作用を補償するためにも使用し得る。その構造、合成、製造および配合物は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセルもしくは錠剤または経口溶液形態で経口投与するか、あるいはNS-3阻害化合物と同じまたは異なる投与形態かつ同じまたは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。
【０１５９】
一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ；または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。
【０１６０】
［治療方法］
［単独療法］
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。
【０１６１】
多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。
【０１６２】
患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg／患者の体重1kg／日の用量を、1〜5回の分割量／日で投与する。
【０１６３】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変化することができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０１６４】
当業者は、用量レベルが具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的効力を測定することである。
【０１６５】
多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回；週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０１６６】
［リバビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg／日用量で投与することができる。
【０１６７】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、（a）患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン／日、または（b）患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン／日を同時経口投与するステップが含まれるように改変しでもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割する。
【０１６９】
［レボビリンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg／日の用量で経口投与する。
【０１７０】
［ビラミジンとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg／日、または約10mg／体重1kg／日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg／日の用量で経口投与する。
【０１７１】
［リトナビルとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、または約500mg〜約600mgの範囲の量で、1日2回投与する。一部の実施形態では、リトナビルは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約300mg、または約400mg、または約600mgの用量で、1日2回経口投与する。
【０１７２】
［α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法］
適切なa-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004／0110795号に開示のイミノ糖の長アルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖；小胞体関連a-グルコシダーゼの阻害剤；膜結合a-グルコシダーゼの阻害剤；ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体；アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。
【０１７３】
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。
【０１７４】
a-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。
【０１７５】
多くの実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。
【０１７６】
フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg／日〜約600mg／日の用量を分割量で、たとえば、約10mg／日〜約30mg／日、約30mg／日〜約60mg／日、約60mg／日〜約75mg／日、約75mg／日〜約90mg／日、約90mg／日〜約120mg／日、約120mg／日〜約150mg／日、約150mg／日〜約180mg／日、約180mg／日〜約210mg／日、約210mg／日〜約240mg／日、約240mg／日〜約270mg／日、約270mg／日〜約300mg／日、約300mg／日〜約360mg／日、約360mg／日〜約420mg／日、約420mg／日〜約480mg／日、または約480mg〜約600mg／日で投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０１７７】
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以下である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約150mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の重量が60kg以上である場合、a-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg／日〜約300mg／日の用量を2回または3回の分割量で投与する。
【０１７８】
担体物質と合わせて剤形を生じ得る活性成分(たとえばa-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w／w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。
【０１７９】
当業者は、用量レベルが具体的なa-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化することができることを容易に理解されよう。所定のa-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。
【０１８０】
多くの実施形態では、複数用量のa-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のa-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０１８１】
［チモシン-αとの併用療法］
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-α（Zadaxin(商標)）は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-αの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０１８２】
チモシン-αは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-αを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。
【０１８３】
［インターフェロンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、式Iの化合物およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-α(IFN-α)が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-αはPEG化インターフェロン-aである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-αは、INFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-αはmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンである。
【０１８４】
有効用量のIFN-αの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen（登録商標）コンセンサスIFN-αには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物／用量が含まれる。有効用量のIFN-α2aおよびIFN-α2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU／用量である。有効用量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物／用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物／体重1kg／用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン（PEG-CIFN）は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG（30kD、直鎖状）化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物／用量の量を含む。IFN-αは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１８５】
多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび／またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-αを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-α（PEG-IFN-α）を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。
【０１８６】
他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-γ（IFN-γ）が含まれる。
【０１８７】
有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg／m2〜約500μg／m2、通常は約1.5μg／m2〜200μg／m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)／タンパク質50μgに基づいている。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。
【０１８８】
具体的な目的実施形態では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特定の目的実施形態では、用量は約200μgのIFN-γである。多くの目的実施形態では、IFN-γ1bを投与する。
【０１８９】
用量が200μgのIFN-γ／用量である場合、体重あたりのIFN-γの量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-γ／体重1kg〜約1.48μgのIFN-γ／体重1kgの範囲である。
【０１９０】
対象の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの用量の範囲は、約150μg／m2〜約20μg／m2である。たとえば、IFN-γの用量の範囲は、約20μg／m2〜約30μg／m2、約30μg／m2〜約40μg／m2、約40μg／m2〜約50μg／m2、約50μg／m2〜約60μg／m2、約60μg／m2〜約70μg／m2、約70μg／m2〜約80μg／m2、約80μg／m2〜約90μg／m2、約90μg／m2〜約100μg／m2、約100μg／m2〜約110μg／m2、約110μg／m2〜約120μg／m2、約120μg／m2〜約130μg／m2、約130μg／m2〜約140μg／m2、または約140μg／m2〜約150μg／m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約100μg／m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg／m2〜約50μg／m2である。
【０１９１】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン（「誘導レジメン」とも呼ばれる）は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen（登録商標）コンセンサスIFN-α（CIFN）の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１９２】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。
【０１９３】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン（「維持量」とも呼ばれる）は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。
【０１９４】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。
【０１９５】
I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」／「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。
【０１９６】
これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０１９７】
他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。
【０１９８】
一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「予備刺激」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-γ）が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「予備刺激」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間（「予備刺激」相を含む）は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。
【０１９９】
さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-a、およびインターフェロン-γを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。
【０２０１】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μgのCIFN:10μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２０２】
一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０８】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２０９】
一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位（MU）のIFN-α2aまたは2bまたは2c：30μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、IFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。
【０２１０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物／体重1キログラム／用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２１７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２１８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２１９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する25μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する200μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２２６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２２９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、100μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３１】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３２】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３３】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３４】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３５】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、150μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２３６】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３７】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３８】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；tiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ；リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。
【０２３９】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４０】
一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤；および10日ごとまたはqwで皮下投与する、200μgのmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメン；およびtiwで皮下投与する100μgのActimmune（登録商標）ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４１】
NS3阻害剤、I型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-α）、およびII型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえばIFN-γ）を投与するステップを含む上述の任意の方法は、有効量のTNF-α拮抗剤（たとえば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のTNF-α拮抗剤）によって増強することができる。このような併用療法での使用に適した例示的な、非限定的なTNF-α拮抗剤には、ENBREL（登録商標）、REMICADE（登録商標）、およびHUMIRA（商標）が含まれる。
【０２４２】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgの量のENBREL（登録商標）を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）；有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２４３】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量の量のREMICADE（登録商標）を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２４４】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量の量のHUMIRA（商標）を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）、有効量のIFN-α；有効量のIFN-γ；および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２４５】
［ピルフェニドンとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与する。特定の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。他の実施形態では、NS3阻害化合物、I型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）を同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1などの任意のIFN-α、ならびにpegインターフェロンα-2a、pegインターフェロンα-2bなどのPEG化IFN-α、ならびにmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスインターフェロンなどのPEG化コンセンサスインターフェロンが含まれる。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-γが含まれる。
【０２４６】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月に1回、月に2回、月に3回、週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、毎日、あるいは、毎日1日1回〜5回の範囲の分割した1日用量で、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。
【０２４７】
有効用量のピルフェニドンまたは具体的なピルフェニドン類似体には、1〜5回の分割量／日で経口投与する、約5mg／kg／日〜約125mg／kg／日の範囲の重量に基づいた用量、または約400mg〜約3600mg／日、もしくは約800mg〜約2400mg／日、もしくは約1000mg〜約1800mg／日、もしくは約1200mg〜約1600mg／日の固定用量が含まれる。線維性疾患の治療での使用に適したピルフェニドンおよび具体的なピルフェニドン類似体の他の用量および配合物は、米国特許第5,310,562号；第5,518,729号；第5,716,632号；および第6,090,822号に記載されている。
【０２４８】
一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２４９】
［TNF-α拮抗剤との併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のTNF-α拮抗剤を投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２５０】
有効用量のTNF-α拮抗剤の範囲は、0.1μg〜40mg／用量、たとえば、約0.1μg〜約0.5μg／用量、約0.5μg〜約1.0μg／用量、約1.0μg／用量〜約5.0μg／用量、約5.0μg〜約10μg／用量、約10μg〜約20μg／用量、約20μg／用量〜約30μg／用量、約30μg／用量〜約40μg／用量、約40μg／用量〜約50μg／用量、約50μg／用量〜約60μg／用量、約60μg／用量〜約70μg／用量、約70μg〜約80μg／用量、約80μg／用量〜約100μg／用量、約100μg〜約150μg／用量、約150μg〜約200μg／用量、約200μg／用量〜約250μg／用量、約250μg〜約300μg／用量、約300μg〜約400μg／用量、約400μg〜約500μg／用量、約500μg〜約600μg／用量、約600μg〜約700μg／用量、約700μg〜約800μg／用量、約800μg〜約900μg／用量、約900μg〜約1000μg／用量、約1mg〜約10mg／用量、約10mg〜約15mg／用量、約15mg〜約20mg／用量、約20mg〜約25mg／用量、約25mg〜約30mg／用量、約30mg〜約35mg／用量、または約35mg〜約40mg／用量である。
【０２５１】
一部の実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤をmg／体重1kgとして表す。これらの実施形態では、有効用量のTNF-α拮抗剤は、約0.1mg／体重1kg〜約10mg／体重1kg、たとえば、約0.1mg／体重1kg〜約0.5mg／体重1kg、約0.5mg／体重1kg〜約1.0mg／体重1kg、約1.0mg／体重1kg〜約2.5mg／体重1kg、約2.5mg／体重1kg〜約5.0mg／体重1kg、約5.0mg／体重1kg〜約7.5mg／体重1kg、または約7.5mg／体重1kg〜約10mg／体重1kgである。
【０２５２】
多くの実施形態では、TNF-α拮抗剤を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。TNF-α拮抗剤は、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。
【０２５３】
多くの実施形態では、複数用量のTNF-α拮抗剤を投与する。たとえば、TNF-α拮抗剤は、月に1回、月に2回、月に3回、隔週（qow）、週に1回（qw）、週に2回（biw）、週に3回（tiw）、週に4回、週に5回、週に6回、隔日（qod）、毎日（qd）、1日2回（bid）、または1日3回（tid）、実質的に連続的に、または連続的に、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。
【０２５４】
TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、一般に、別々の配合物中で投与する。TNF-α拮抗剤およびNS3阻害剤は、実質的に同時に、または互いに約30分間以内、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日間、約7日間、もしくは約2週間の間隔で投与し得る。
【０２５５】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のTNF-α拮抗剤および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２５６】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約23mg／用量、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、または約20mg〜約23mgのENBREL（登録商標）の量を含むENBREL（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のENBREL（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２５７】
一実施形態は、患者に、約0.1mg／kg〜約4.5mg／kg、約0.1mg／kg〜約0.5mg／kg、約0.5mg／kg〜約1.0mg／kg、約1.0mg／kg〜約1.5mg／kg、約1.5mg／kg〜約2.0mg／kg、約2.0mg／kg〜約2.5mg／kg、約2.5mg／kg〜約3.0mg／kg、約3.0mg／kg〜約3.5mg／kg、約3.5mg／kg〜約4.0mg／kg、または約4.0mg／kg〜約4.5mg／kg／用量のREMICADE（登録商標）の量を含むREMICADE（登録商標）の用量を、静脈内でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のREMICADE（登録商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２５８】
一実施形態は、患者に、約0.1μg〜約35mg、約0.1μg〜約1μg、約1μg〜約10μg、約10μg〜約100μg、約100μg〜約1mg、約1mg〜約5mg、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、または約30mg〜約35mg／用量のHUMIRA（商標）の量を含むHUMIRA（商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、もしくは2カ月に1回、または日ごとに実質的に連続的にもしくは連続的に、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のHUMIRA（商標）および有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２５９】
［チモシン-αとの併用療法］
多くの実施形態では、本方法は、HCV感染症を治療するための併用療法において、上述の有効量のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。
【０２６０】
有効用量のチモシン-αの範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。
【０２６１】
一実施形態は、患者に、約1.0mg〜約1.6mg／用量の量を含むZADAXIN（商標）の用量を、皮下で週に2回で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のZADAXIN（商標）チモシン-αおよび有効量のNS3阻害剤を用いる方法を提供する。
【０２６２】
［TNF-α拮抗剤およびインターフェロンとの併用療法］
一部の実施形態は、有効量のNS3阻害剤、および有効量のTNF-α拮抗剤、および有効量の1つまたは複数のインターフェロンを投与するステップを含むHCV感染症に罹患している個体においてHCV感染症を治療する方法を提供する。
【０２６３】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６４】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物／用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６５】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６６】
別の実施形態は、患者に、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物／週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-γおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６７】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６８】
一実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物／用量の量のINFERGEN（登録商標）を含むINFERGEN（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN（登録商標）コンセンサスIFN-αおよびTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２６９】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７０】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量／用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α（PEG-CIFN）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７１】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７２】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７３】
別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物／用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７４】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７５】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物／用量の量のPEGASYS（登録商標）を含むPEGASYS（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS（登録商標）PEG化IFN-α2aおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７６】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７７】
別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物／体重1キログラム／用量の量のPEG-イントロン（登録商標）を含むPEG-イントロン（登録商標）の用量を、皮下でqd、qod、tiw、もしくはbiw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約0.1μg〜約40mg／用量の量のTNF-α拮抗剤を含むTNF-α拮抗剤の用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン（登録商標）PEG化IFN-α2bおよび有効量のTNF-α拮抗剤を使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。
【０２７８】
［その他の抗ウイルス剤との併用療法］
HCVのNS3ヘリカーゼの阻害剤などの他の薬剤も組合せ治療のための魅力的な薬物であり、本明細書中に記載の併用療法での使用が企図される。HCVタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、Heptazyme（商標）およびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのリボザイムも、本明細書中に記載の併用療法での使用に適している。
【０２７９】
一部の実施形態では、本明細書中に記載のNS3阻害化合物を用いた全治療過程の間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、治療期間の開始と終わりが一致する。他の実施形態では、NS3阻害化合物の治療の期間と重複する期間、追加の抗ウイルス剤（または複数の抗ウイルス剤）を投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる；追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わる；または追加の抗ウイルス剤（もしくは複数の抗ウイルス剤）を用いた治療は、NS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わった後に終わる。
【０２８０】
NS3阻害化合物は、1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と一緒に投与することができる（すなわち、別々の配合物中で同時に；同一の配合物中で同時に；別々の配合物中で約48時間以内、約36時間以内、約24時間以内、約16時間以内、約12時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約2時間以内、約1時間以内、約30分間以内、または約15分間以内に投与する）。
【０２８１】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８２】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８３】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８４】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８５】
非限定的な例として、IFN-αレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-αレジメンを、15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1のレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８６】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８７】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８８】
非限定的な例として、IFN-γレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象IFN-γレジメンを、100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むIFN-γのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２８９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９０】
非限定的な例として、TNF拮抗剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象TNF拮抗剤レジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）皮下で週に2回の、25mgの薬物／用量の量のエタネルセプト、（b）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブ／用量または（c）皮下で週1回もしくは2週に1回の、40mgの量のアダリムマブの薬物／用量の群から選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップを含む、TNF拮抗剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９８】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０２９９】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３００】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０１】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０２】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０３】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０４】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０５】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０６】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０７】
非限定的な例として、IFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；を含むIFN-αおよびIFN-γの組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３０９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１６】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよにTNG拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１７】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１８】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３１９】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２０】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２１】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２２】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２３】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２４】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２５】
非限定的な例として、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回皮下投与するステップと；（b）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（c）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-α、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２６】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２７】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）150μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２８】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）200μgの薬物／用量の量を含むmonoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αの用量を週1回、8日に1回、または10日に1回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３２９】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）9μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３０】
非限定的な例として、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）15μgの薬物／用量の量を含むINFERGEN（登録商標）インターフェロンアルファコン-1の用量を1日1回または週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-αおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３１】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）25μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３２】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）50μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３３】
非限定的な例として、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象のIFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンを、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に（a）100μgの薬物／用量の量を含むIFN-γの用量を週に3回皮下投与するステップと；（b）（i）皮下で週に2回の、25mgの量のエタネルセプト、（ii）静脈内で第0週、第2週および第6週、ならびにそれ以降8週間ごとの、3mgの薬物／体重1キログラムの量のインフリキシマブまたは（iii）皮下で週1回もしくは隔週に1回の、40mgの量のアダリムマブから選択されたTNF拮抗剤の用量を投与するステップと；を含む、IFN-γおよびTNF拮抗剤の組合せレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３４】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを、180μgの薬物／用量の量を含むpegインターフェロンα-2aの用量を週1回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含むpegインターフェロンα-2aのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３５】
非限定的な例として、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンが含まれる上述の任意の方法は、monoPEG（30kD、直鎖状）化コンセンサスIFN-αのレジメンを、1.0μg〜1.5μgの薬物／体重1キログラム／用量の量を含むpegインターフェロンα-2bの用量を週に1回または2回、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に皮下投与するステップを含pegインターフェロンα-2bのレジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３６】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、経口で400mg、800mg、1000mgまたは1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３３７】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、（i）体重が75kg未満の患者では経口で1000mgの薬物／日の量または（ii）体重が75kg以上の患者では経口で1200mgの薬物／日の量を含むリバビリンの用量を、任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップが含まれるように、改変することができる。
【０３３８】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３３９】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４０】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４１】
非限定的な例として、上述の任意の方法は、対象NS3阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS3阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４２】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.01mg〜0.1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４３】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、0.1mg〜1mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４４】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、1mg〜10mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４５】
非限定的な例として、NS5B阻害剤レジメンを特徴とする上述の任意の方法は、対象NS5B阻害剤レジメンを、経口で毎日の、10mg〜100mgの薬物／体重1キログラムの用量を任意選択で2回以上の分割量／日で、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共にを投与するステップを含むNS5B阻害剤レジメンで置き換えるように、改変することができる。
【０３４６】
［患者の同定］
特定の実施形態では、HCV患者の治療で用いる薬物療法の具体的なレジメンは、最初のウイルス量、患者のHCV感染症の遺伝子型、肝臓の組織学および／または患者の肝線維症の段階などの、患者によって示される特定の疾患パラメータに従って選択する。
【０３４７】
したがって、一部の実施形態は、対象方法を、治療に失敗した患者を48週間の間治療するように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３４８】
他の実施形態は、対象方法を、非応答患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCVの上述の任意の方法を提供する。
【０３４９】
他の実施形態は、対象方法を、再発患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５０】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５１】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５２】
他の実施形態は、対象方法を、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者を治療するように改変し、患者が高いウイルス量（HVL）を有し（ここで、「HVL」とは、2×106個を超えるHCVゲノムコピー数／血清1mLのHCVウイルス量を指す）、患者が48週間の治療課程を受ける、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５３】
一実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５４】
別の実施形態は、対象方法を、（1）Knodellスコアが3または4であることによって測定されるように進行型または重篤な段階の肝線維症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５５】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５６】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５７】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５８】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個を超えるウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlであり、Knodellスコアが0、1、または2であることによって測定されるように肝線維症が存在しないまたは初期である患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約40週間〜約50週間、または約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３５９】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物治療を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６０】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６１】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1感染症に罹患しており、最初のウイルス量が200万個以下のウイルスゲノムコピー数／患者の血清1mlである患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約48週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６２】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６３】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または約30週間まで、または約36週間まで、または約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６４】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６５】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型2または3感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６６】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型1または4感染症に罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６７】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、約20週間〜約50週間の期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６８】
別の実施形態は、対象方法を、（1）HCV遺伝子型5、6、7、8および9感染症のいずれかに罹患している患者を同定するステップと、次いで（2）患者に対象方法の薬物療法を、少なくとも約24週間および約48週間までの期間投与するステップとが含まれるように改変した、HCV感染症を治療するための上述の任意の方法を提供する。
【０３６９】
［治療に適した対象］
上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症を診断された個体に投与することができる。上記治療レジメンのうちの任意のものを、HCV感染症の以前の治療が失敗した個体（非応答者および再発者を含めた「治療に失敗した患者」）に投与することができる。
【０３７０】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体は、多くの実施形態において特に興味深い。HCVに感染した個体は、その血液中にHCVのRNAを有する、かつ／またはその血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。そのような個体には、抗HCV ELISAに陽性の個体、および組換え免疫ブロットアッセイ（RIBA）が陽性の個体が含まれる。また、そのような個体は血清ALTレベルが上昇していてもよいが、必ずしも上昇している必要はない。
【０３７１】
HCVに感染したと臨床的に診断された個体には、未処置の個体（たとえば、HCVについて以前に治療していない個体、特に、以前にIFN-αに基づいた治療および／またはリバビリンに基づいた治療を受けていない個体）ならびにHCVの以前の治療に失敗した個体（「治療に失敗した」患者）が含まれる。治療に失敗した患者には、非応答者（すなわち、HCVの以前の治療、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法によってHCV力価が有意または十分に低下されなかった個体）；ならびに再発者（すなわち、HCVについて以前に治療した個体、たとえば、以前のIFN-αの単独療法、以前のIFN-αおよびリバビリンの併用療法、または以前のpeg化IFN-αおよびリバビリンの併用療法を受け、HCV力価が低下したが、後に上昇した個体）が含まれる。
【０３７２】
特定の目的の実施形態では、個体は、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106個のゲノムコピー数のHCV／血清1ミリリットルのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型（1aおよび1bを含めた遺伝子型1、2、3、4、6など、ならびに亜型（たとえば、2a、2b、3aなど））、特に、HCV遺伝子型1ならびに特定のHCV亜型および擬似種などの治療が困難な遺伝子型に感染していてよい。
【０３７３】
また、重篤な線維症もしくは初期硬変（代償性、Child-PughクラスA以下）または慢性HCV感染症が原因のより進行型の硬変（代償性、Child-PughクラスBもしくはC）を示すHCVに陽性の個体（上述）、および、IFN-αに基づいた治療を用いた抗ウイルス治療にもかかわらずウイルス血症である、またはIFN-αに基づいた治療を許容できない、またはそのような治療が禁忌である上記個体も目的である。特定の目的の実施形態では、METAVIR採点システムによる段階3または4の肝線維症に罹患しているHCVに陽性の個体が、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適している。他の実施形態では、本実施形態の方法を用いた治療に適した個体は、肝移植を待っている患者を含めて極期の肝硬変に罹患している患者を含めた、臨床徴候を伴った非代償性の硬変に罹患している患者である。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の方法を用いた治療に適した個体には、初期線維症に罹患している患者（METAVIR、Ludwig、およびScheuer採点システムで段階1および2；またはIshak採点システムで段階1、2、もしくは3）を含めた、より緩和な程度の線維症に罹患している患者が含まれる。
【実施例】
【０３７４】
化合物100および前駆体化合物
【化６５】
2010528987.tif 000066
【０３７５】
化合物100はC型肝炎を治療するのに使用することができる。化合物100は、ウイルス負荷を減少させ、治療に対する持続的ウイルス応答の速度を増大させ、臨床結果における疾病率または死亡率を低下させることができる。化合物100は、治療量の化合物100および任意選択の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与することを一般に含む肝線維症(HCV感染症からもたらされるかまたはそれに付随する肝線維症の形態を含む)の治療において使用することができる。化合物100は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、リトナビル、α-グルコシダーゼ阻害剤、サイモシン-α、インターフェロン、ピルフェニドン、TNF-αアンタゴニスト、TNF-αアンタゴニストおよびインターフェロンならびに他の抗ウイルス剤と併用して、C型肝炎を治療しかつ肝線維症を治療するのに用いることができる。
【０３７６】
化合物100は合成大環状分子である。化合物100を得るのは、効率的な合成方法の開発によって決まる。したがって、いくつかの実施形態は、化合物100を合成するための新規な方法を含む。
化合物100の前駆体
【０３７７】
【化６６】
2010528987.tif 000067
【０３７８】
スキーム1-Aに示すように、大員環1-Aは、化合物100への重要な前駆体と考えることができる。イソインドリンカルバメートの生成、tert-ブチルカルバメートの転換およびカルボニルスルホンアミドの転換はどの順番に行っても化合物100を得ることができる。いくつかの実施形態では、合成の順番において、イソインドリンカルバメートを最初に生成させることができる。例えば、イソインドリンカルバメートを取り込み、続いてtert-ブチルカルバメートを取り込み、最後にカルボニルスルホンアミドを取り込むことができる。いくつかの実施形態では、合成の順番において、tert-ブチルカルバメートを最初に生成させることができる。例えば、tert-ブチルカルバメートを取り込み、続いてイソインドリンカルバメートを生成させ、最後にカルボニルスルホンアミドを取り込むことができる。tert-ブチルカルバメートおよびカルボニルスルホンアミドの生成は、それぞれ、適切な条件下でトリフルオロアセチル保護基を取り除き、エチルエステルを加水分解した後に実施することができる。例えば、無水エタノール中で、化合物1-Aを化学量論量のエトキシドで処理して遊離アミンを得ることによって、トリフルオロアセチルを取り除くことができる。続くアミンのBOC-保護によって中間体を得ることができる。この中間物から、2005年3月29日出願の米国特許出願第11/093884号(これを全体として参照により本明細書に組み込む)に記載されている方法に従って化合物100を得ることができる。
【０３７９】
化合物1-Aの大環状環は大環状ラクトン化反応によって形成させることができる。スキーム1-Bの矢印で示すように、ラクタムのアミド結合は、潜在的に化合物1-Aの2つの異なる位置、位置Aおよび位置Bで形成させることができる。
【０３８０】
【化６７】
2010528987.tif 000068
【０３８１】
化合物1-Aの大環状環の形成は、スキーム1-Cに示すように、カルボン酸とアミンのカップリングによって形成されるとすることができる。化合物1-Bのカルボン酸をカップリング剤で活性化させ、続いて活性化カルボン酸を環状第二アミンと自己縮合させて化合物1-Aを得ることができる。同様の仕方で、化合物1-Cのカルボン酸をカップリング剤で活性化させ、続いて活性化カルボン酸を第一アミンと自己縮合させて式1-Aの化合物を得ることができる。実際的には、カルボン酸を、保護されているかまたは保護されていないアミンで活性化させることができ、保護されている場合、そのアミンをその場で脱保護し、次いで活性化カルボン酸と遊離アミンとの反応を進行させて所望の式1-Aの大環状ラクトンを得ることができる。
【０３８２】
【化６８】
2010528987.tif 000069
【０３８３】
化合物1-Bに関連するカルボン酸1-Eを、スキーム1-Dに示すように、シリル保護基の開裂によってトリメチルシリルエチルエステル1-Dから合成することができる。例えば、シリル保護基をTBAFで開裂させてカルボン酸1-Eを得ることができる。
【０３８４】
【化６９】
2010528987.tif 000070
【０３８５】
スキーム1-Eに示すように、カルボン酸1-Eは2つの経路で大員環1-Aに転換させることができる。
【０３８６】
経路1:
典型的な実施形態では、カルボン酸1-EをPFPエステル1-Fなどの活性エステルに転換させることができる。続いて、Boc保護基を取り除き、環化反応条件にかけて大員環1-Aを得ることができる。あるいは、カルボン酸1-Eを酸クロリド、混合無水物、炭酸アシルなどに転換させることができる。続いて、Boc保護基を取り除き、環化反応条件にかけて大員環1-Aを得ることができる。
【０３８７】
経路2:
典型的な実施形態では、酸性条件下で1-EのBoc保護基を取り除き、続いて、適切な条件下でカップリング試薬を加えて大員環1-Aを得ることができる。例えば、エーテル溶媒の存在下で塩酸(例えば、HCl-ジオキサン)を用いてBoc保護基を取り除いてアミン1-Gを塩酸塩として生成させ、続いて、適切な条件下でカップリング剤を加えて大員環1-Aを得ることができる。例えば、1-GのHCl塩をDMFなどの極性の非プロトン性溶媒に溶解させ、次いで、TBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOPなどのカップリング剤で処理して大員環1-Aを得ることができる。この系に、他のカップリング条件を適用することもできることを理解されよう。例えば、HATUの代わりに、クロロホーメート(例えば、イソプロピルクロロホーメート)、酸クロリド(例えば、塩化ピバロイル)、ホスゲン等価体(例えば、CDI)、カルボジイミド(例えば、EDAC)およびHOBTと合わせたカルボジイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、PFPなどのカップリング剤を使用することができる。
【０３８８】
【化７０】
2010528987.tif 000071
【０３８９】
いくつかの実施形態では、式1-Aの化合物に関連する化合物を得るために代替の保護基ストラテジーを想定することもできる。例えば、式1-A'の化合物を、スキーム1-Fに示すように、2段階の合成プロトコルで式1-E'の化合物から合成することができる。シリル保護基をTBAFで開裂させてカルボン酸1-G'を得、続いて、適切な条件下でカップリング剤を加えて大員環1-A'を得ることができる。例えば、アミン1-G'をDIMなどの極性の非プロトン性溶媒に溶解させ、次いでTBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP、HOBTと合わせたEDAC-HCl、HOBTと合わせたDCCなどのカップリング剤で処理して大員環1-A'を得ることができる。
【０３９０】
【化７１】
2010528987.tif 000072
【０３９１】
いくつかの実施形態では、スキーム1-Gに示すように、化合物式1-Aを、2段階プロトコルで化合物1-Cと関連する式1-HのビスBoc保護化合物から合成することができる。例えば、一実施形態では、式1-Hの化合物のトリメチルシリルエチルエステルをTBAFで開裂させて式1-Iのカルボン酸を得ることができる。続いて、Boc保護基を取り除いて式1-Jの化合物を得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、エーテル溶媒中の塩酸(例えば、HCl-ジオキサン)でBoc保護基を取り除いてアミン1-JのHCl塩を得ることができる。式1-Jの化合物を適切なカップリング剤で処理して式1-Aの化合物を得ることができる。例えば、1-JのHCl塩をDMFなどの極性の非プロトン性溶媒に溶解させ、次いでTBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOPなどのカップリング剤で処理して大員環1-Aを得ることができる。この系に、他のカップリング条件を適用することもできることを理解されよう。例えば、HATUの代わりにクロロホーメート(例えば、イソプロピルクロロホーメート)、酸クロリド(例えば、塩化ピバロイル)、ホスゲン等価体(例えば、CDI)、カルボジイミド(例えば、EDAC-HCl)およびHOBTと合わせたカルボジイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、PFPなどのカップリング剤を用いることができる。
【０３９２】
【化７２】
2010528987.tif 000073
【０３９３】
いくつかの実施形態では、化合物1-Aに関連する化合物を得るために代替の保護基ストラテジーを想定することもできる。例えば、式1-A'の化合物を、スキーム1-Iに示すように、2段階の合成プロトコルで式1-H'の化合物から合成することができる。シリル保護基をTBAFで開裂させてカルボン酸1-I'を生成させ、続いて、適切な条件下でカップリング剤を加えて大員環1-A'を得ることができる。例えば、アミン1-I'をDMFなどの極性の非プロトン性溶媒に溶解させ、次いでTBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOP、HOBTと合わせたEDAC-HCl、HOBTと合わせたDCCなどのカップリング剤で処理して大員環1-A'を得ることができる。
【０３９４】
【化７３】
2010528987.tif 000074
【０３９５】
いくつかの実施形態では、スキーム2-Aに示すように、炭素-炭素三重結合を還元して化合物1-Dおよび化合物1-Hを合成することができる。
【０３９６】
【化７４】
2010528987.tif 000075
【０３９７】
例示的な実施形態では、式2-Aの化合物の三重結合を、触媒を用いて水素ガスで還元することができる。三重結合を二重結合へ選択的に水素化するための典型的な触媒は、リンドラー触媒(Pd/CaCO3:Pb被毒化済)、キノリン存在下のリンドラー触媒、キノリン存在下のPd/CaCO3、キノリン存在下のPd/BaSO4、ピリジン存在下のPd/CaCO3、ピリジン存在下のPd/BaSO4などである。例えば、典型的な実施形態では、化合物2-Aの三重結合を、キノリンの存在下、Pd/BaSO4を用いて水素ガスで還元することができる。
【０３９８】
例示的な実施形態では、化合物2-Bの三重結合を、触媒を用いて水素ガスで還元することができる。三重結合を二重結合へ選択的に水素化するための典型的な触媒は、リンドラー触媒(Pd/CaCO3:Pb被毒化済)、キノリン存在下のリンドラー触媒、キノリン存在下のPd/CaCO3、キノリン存在下のPd/BaSO4、ピリジン存在下のPd/CaCO3、ピリジン存在下のPd/BaSO4などである。例えば、典型的な実施形態では、化合物2-Bの三重結合を、キノリンの存在下、Pd/BaSO4を用いて水素ガスで還元することができる。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、一般的な中間体3-Aを用いて、2段階の手順で式2-Aのトリペプチドおよび式2-Bのトリペプチドを合成することができる。
【０４００】
例示的な実施形態では、式2-Aのトリペプチドを、式3-Aの直交保護したジペプチドから合成することができる。一実施形態では、Boc保護基を開裂させて化合物3-Bを得ることができる。例えば、典型的な実施形態では、エーテル溶媒中の塩酸(例えば、HCl-ジオキサン)でBoc保護基を取り除いてアミン3-BのHCl塩を得ることができる。アミン3-BのHCl塩を適切な条件下、N-Boc4-ヒドロキシプロリンで処理して化合物2-Aを得ることができる。例えば、3-BのHCl塩をDMFなどの極性の非プロトン性溶媒に溶解させ、次いで、N-Boc4-ヒドロキシプロリン、およびTBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOPなどのカップリング剤で処理して大員環1-Aを得ることができる。典型的な実施形態では、3-BをDMFに溶解させ、次いでDIEAの存在下N-Boc4-ヒドロキシプロリンおよびHATUで処理することができる。この系に、他のカップリング条件を適用することもできることを理解されよう。例えば、HATUの代わりにクロロホーメート(例えば、イソプロピルクロロホーメート)、酸クロリド(例えば、塩化ピバロイル)、ホスゲン等価体(例えば、CDI)、カルボジイミド(例えば、EDAC-HCl)およびHOBTと合わせたカルボジイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、PFPなどのカップリング剤を用いることができる。さらに、収率を最適にするために、カップリング剤および基剤の添加順序を変えることができる。
【０４０１】
例示的な実施形態では、式2-Bトリペプチドを、式3-Aの直交保護したジペプチドから合成することができる。一実施形態では、シリル保護基を開裂させて式3-Cの化合物を得ることができる。例えば、典型的な実施形態では、エーテル溶媒中のTBAF(例えば、THF中のTBAF)でシリル保護基を取り除いてカルボン酸3-Cを得ることができる。適切な条件下でカルボン酸3-Cをシリル保護4-ヒドロキシプロリン(3-E)と反応させて化合物2-Bを得ることができる。例えば、3-EのHCl塩を、溶媒としてDMFを用いて、カルボン酸3-C、およびTBTU、HATU、HBTU、PyBOP、PyBrOPなどのカップリング剤で処理してトリペプチド2-Bを得ることができる。典型的な実施形態では、3-EのHCl塩をDMFに溶解させ、次いで、DIEAの存在下、カルボン酸3-CおよびHATUで処理することができる。この系に、他のカップリング条件を適用することもできることを理解されよう。例えば、HATUの代わりに、クロロホーメート(例えば、イソプロピルクロロホーメート)、酸クロリド(例えば、塩化ピバロイル)、ホスゲン等価体(例えば、CDI)、カルボジイミド(例えば、EDAC-HCl)およびHOBTと合わせたカルボジイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、PFPなどのカップリング剤を用いることができる。さらに、収率を最適にするために、カップリング剤および基剤の添加順序を変えることができる。
【０４０２】
【化７５】
2010528987.tif 000076
【０４０３】
いくつかの実施形態では、スキーム3-Aに示すように、式3-Fの化合物を、式3-Eの化合物から合成することができる。例えば、式3-Eの化合物を、エーテル溶媒中の酸で処理して式3-Fの化合物を得ることができる。典型的な実施形態では、式3-Eの化合物を、ジオキサン中の塩酸で処理して式3-Fの化合物を得ることができる。
【０４０４】
【化７６】
2010528987.tif 000077
【０４０５】
いくつかの実施形態では、スキーム4に示すように、式4-Aのハロゲン化アルキルおよび式4-Bのアルキンを用いて化合物3-Aを合成することができる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化アルキル4-Aを有機金属化合物に転換させ、次いで触媒の存在下、アルキン4-Bとカップリングさせることができる。典型的な実施形態では、XがIであるハロゲン化アルキル4-Aを有機亜鉛化合物に転換させ、次いで、CuLi錯体の存在下、R1が臭素であるアルキン4-Bとカップリングさせることができる。例えば、XがIであるハロゲン化アルキル4-AをTHF中の亜鉛末に加えて機亜鉛中間体を得、次いでこの有機亜鉛中間体をCuLi錯体の溶液(THF中のCuCNおよびLiC1から生成された)に移すことができる。有機亜鉛-銅錯体を、R1が臭素であるアルキン4-Bを用いて、低温で処理し、反応を完了するまで進行させ、反応が完了したら、式3-Aの化合物を単離することができる。
【０４０６】
【化７７】
2010528987.tif 000078
【０４０７】
いくつかの実施形態では、R1が水素であるアルキン4-Bの末端水素を塩基で脱プロトン化し、次いで適切な条件下で、ハロゲン化アルキル4-Aをアルキル化することができる。例えば、塩基はK2CO3、Cs2CO3LDA、LiHMDS、KHMDS iPrMgX、EtMgX、PhMgX、Et2Zn、BuLi、sec-BuLi、NaH、KHなどであってよい。さらに、いくつかの実施形態では、R1が水素であるアルキン4-Bのパラジウム触媒によるアルキル化を、Fuらのグループ(Eckhardt and Fu、「The First Applications of Carbene Ligands in Cross-Couplings of Alkyl Electrophiles: Sonogashira Reactions of Unactivated Alkyl Bromides and Iodides」、J. Am. Chem. Soc.、2003、125、13642〜13643頁)が開発した条件を用いて実施することができる。この文献を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、アルキルハライド4-Aを、スキーム5に示すように、6段階の手順で(±)-トリメチルCbz-α-ホスホノグリシネート5-Aから合成することができる。
【０４０９】
【化７８】
2010528987.tif 000079
【０４１０】
典型的な実施形態では、スキーム5-Aに示すように6段階の合成法によって、良好な総合収率と高い鏡像体の過剰度で、所望のXがクロリドであるアルキルハライド4-Aを提供することができる。塩基水溶液を用いてカルボン酸エステル5-Aをけん化することができる。例えば、典型的な実施形態では、カルボン酸エステル5-Aを、MeOH中のNaOH水溶液を用いてけん化し、酸性化してカルボン酸5-Bを得ることができる。2-(トリメチルシリル)エタノールおよび適切なカップリング条件を用いて、カルボン酸5-Bをシリルエステル5-Cに転換させることができる。例えば、典型的な実施形態では、塩化メチレン中でEDACおよびDMAPとともに2-(トリメチルシリル)エタノールを用いて、カルボン酸5-Bをシリルエステル5-Cに転換させることができる。次いでシリルエステル5-CのCbz保護基を取り除いてアミノエステル5-Dを得ることができる。典型的な実施形態では、水素化分解により、シリルエステル5-CのCbz保護基を取り除くことができる。例えば、水素化分解を、TEAの存在下、水素雰囲気で溶媒としてメタノールを用いて10%Pd/Cにより実施することができる。次いでアミノエステル5-Dの遊離アミンを保護してトリフルオロアセチルアミド5-Eを得ることができる。典型的な実施形態では、DIEAの存在下、塩化メチレン中のTFAAを用いて遊離アミンをトリフルオロアセチルアミドに転換させることができる。次いで、トリフルオロアセチルアミド5-Eを5-クロロペンタナールと縮合させてα,β-不飽和アミノエステル5-Fを得ることができる。典型的な実施形態では、トリフルオロアセチルアミド5-EをTHF中のNaHで処理し、次いで、メチル5-クロロペンタノエートをDIBALHで還元して調製したトルエン中の5-クロロペンタナールを注意深く加えてα,β-不飽和アミノエステル5-Fを得ることができる。ハロゲン化アルキル5-Gの立体中心を、均一水素化によって形成させることができる。一実施形態では、ハロゲン化アルキル5-Gの立体中心を、触媒としてRh-(S,S)-Me-Duphos、溶媒としてメタノールを用いた水素化によって形成させることができる。例えば、メタノール中で、ロジウム供給源としてRh(NBD)2BF4を用い、キラル配位子として(S,S)-Me-Duphosを用いた5-Fの水素化により、ハロゲン化アルキル5-Gを99%の収率および99%eeで単離することができる。いくつかの実施形態では、水素化反応において他のカチオン性または中性ロジウム触媒、例えば、Rh(COD)2BF4、Rh(COD)2SO3CF3、Rh(NBD)2SO3CF3、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2などを使用することができる。いくつかの実施形態では、水素化反応においてカチオン性または中性イリジウム触媒、例えば、Ir(COD)2BF4、Ir(COD)2SO3CF3、Ir(NBD)2SO3CF3、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2などを使用することができる。いくつかの実施形態では、水素化反応において、他のキラル配位子を使用することができる。例えば、キラル配位子は、(S,S,R,R)-TANGPHOS、BINAP、(R,R)-DiPAMP、(S,S)-DiPAMP、DIOP、(R)-MeO-BIPHEP、(R,R)-Et-BPE、(S,S)-Et-BPE、(R,R)-Me-BPE、(S,S)-Me-BPE、SEGPHOSなどであってよい。上記リストには挙げていないが、不斉水素化反応において、当業界でよく知られている他の配位子および金属触媒を使用することができる。
【０４１１】
【化７９】
2010528987.tif 000080
【０４１２】
いくつかの実施形態では、フィンケルスタイン反応を用いて、ハロゲン化アルキル5-G(XがClである4-A)をハロゲン化アルキル5-H(XがIである4-A)に転換させることができる。例えば、ハロゲン化アルキル5-Gを、アセトン中でNaIと加熱してハロゲン化アルキル5-Hを得ることができる(Corey and Helal、「An Efficient Catalytic Stereoselective Route to a Key Intermediate for the Synthesis of the Long-Lived PGI2 Analog ZK 96480 (Cicaprost(商標))」、Tetrahedron Lett.、1997、43、7511〜7514頁)。この文献を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４１３】
【化８０】
2010528987.tif 000081
【０４１４】
R1が水素である中間体4-Aを、スキーム6に示すように4段階のプロトコルで、Beaulieu et al. (Beaulieu et al.、「Synthesis of (1R,2S)-1-Amino-2- vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives: Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease」、J. Org. Chem. 2005、70(15)、5869〜5879頁(この文献を全体として参照により本明細書に組み込む)の方法によって調製した6-Aから合成することができる。
【０４１５】
【化８１】
2010528987.tif 000082
【０４１６】
典型的な実施形態では、スキーム6-Aに示す4段階合成法は、所望のアルキン6-E(R1が水素である4-B)を良好な総合収率で提供することができる。一実施形態では、モノ-Boc保護アミノエステル6-Aをビス-Boc保護アミノエステル6-Bに転換させることができる。典型的な実施形態では、MeCN中のモノ-Boc保護アミノエステル6-AをBoc2OおよびDMAPで処理してビス-Boc保護アミノエステル6-Bを得ることができる。例えば、Boc2O(3当量)およびDMAP(0.3当量)を、MeCN中の6-Aの溶液に加えてビス-Boc保護アミノエステル6-Bを得ることができる。いくつかの実施形態では、ビス-Boc保護アミノエステル6-BをBr2で処理してジブロミド6-Cを得ることができる。典型的な実施形態では、ビス-Boc保護アミノエステル6-BをCCl4中のBr2で処理してジブロミド6-Cを得ることができる。いくつかの実施形態では、ジブロミド6-Cを塩基で処理してモノ-Boc保護アルキン6-Dを得ることができる。例えば、その塩基はtert-BuOKであってよい。典型的な実施形態では、THF中のジブロミド6-Cの溶液をtert-BuOK(THF中に4当量)で処理してモノ-Boc保護アルキン6-Dを得ることができる。典型的な実施形態では、MeCNに溶解させたモノ-Boc保護アルキン6-DをBoc2OおよびDMAPで処理してビス-Boc保護アルキン6-Eを得ることができる。例えば、Boc2O (3当量)およびDMAP(0.2当量)をMeCN中の6-Aの溶液に加えてビス-Boc保護アルキン6-E(R1が水素である4-B)を高い収率で得ることができる。
【０４１７】
【化８２】
2010528987.tif 000083
【０４１８】
いくつかの実施形態では、末端アルキン6-Eを、さらにアルキニルブロミド6-F(R1が臭素である4-B)に転換させることができる。典型的な実施形態では、スキーム6-Bに示すように、NBSおよびAgNO3をアセトン中の6-Eの溶液に加えてアルキニルブロミド6-F(R1が臭素である4-B)を得ることができる(Yoo et al.、「Rhodium-Catalyzed Intramolecular [4 + 2] Cycloadditions of Alkynyl Halides」、Org. Lett.、2005、7 (26)、5853〜5856頁)。これを全体として参照により本明細書に組み込む。
【０４１９】
【化８３】
2010528987.tif 000084
【０４２０】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法
化合物100の単回漸増用量(SAD)試験を健常人で実施した。化合物100を、食物を伴うのと伴わない場合の両方で単剤療法として投与した。化合物100の単回投与の安全性と薬物動態プロファイルを評価した。
【０４２１】
すべての用量群において化合物100の血漿中濃度を観察し、単回用量を投与した後、すべての用量で良好な耐容性が示された。食物とともに化合物100を投与した場合、食物なしで投与した場合と比較して予想以上の曝露が観察された。
【０４２２】
2005年12月1日公開の米国特許公開第2005-0267018-A1号を、特に本明細書で用いる様々な用語の説明を提供するために、参照により本明細書に組み込む。
【０４２３】
一実施形態は、有効量の化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法であって、その投与を患者による食物の摂取と一緒に施す方法を提供する。
【０４２４】
【化８４】
2010528987.tif 000085
【０４２５】
いくつかの実施形態では、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を経口で投与することによって、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は化合物100の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物100の薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【０４２６】
図1に示すように、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの投与を患者による食物の摂取と一緒に施す場合、化合物100またはその活性代謝物についての血漿濃度時間曲線下面積(単回投与後のAUC0〜無限大または定常状態でのAUC0〜24)は増大する。患者による食物の摂取は、投与を患者による食物の摂取と一緒には受けない場合より多いAUC0〜無限大またはAUC0〜24を提供するのに有効である。いくつかの実施形態では、患者による食物の摂取は、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの投与と実質的に同時に行われる。
【０４２７】
他の実施形態は、有効量の化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含み、かつ、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの投与が食物の摂取を伴うべきであることを示す患者への情報を提供するステップを含む、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を経口で投与ことによって患者に投与する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は化合物100の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩であってよい。
【０４２８】
他の実施形態は、化合物100または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を分配することを含み、かつ、医薬組成物の投与が食物の摂取を伴わなければならないことを示す情報を同時に分配することを含む経口剤形の分配方法を提供する。
【０４２９】
(実施例)
NS3阻害剤の調製
以下の各節におけるHCVプロテアーゼ阻害剤は、各節に示す手順およびスキームに従って調製することができる。以下のNS3阻害剤の調製の節のそれぞれにおける番号はその特定の節のためにのみ意味するものであり、他の節における同じ番号と解釈すべきでなく、またそれと混同すべきでもない。
【０４３０】
(実施例1)
【０４３１】
【化８５】
2010528987.tif 000086
【０４３２】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-14a-(フェノキシカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物101を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０４３３】
【化８６】
2010528987.tif 000087
【０４３４】
トルエン中で中間体1(0.050g、0.078mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.0181g、0.111mmol)を65℃で2時間攪拌した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.036mL、0.24mmol)およびO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.017g、0.12mmol)を加え、反応物を65℃で18時間攪拌し、次いで水(5mL)を加え、反応物をpH3〜4に達するまで飽和KHSO4で酸性化した。混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-14a-(フェノキシカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物101(0.027g、47%)を白色固体として得た。MS: 計算値: 719.3; 実測値: [M+H]+ 720.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 11.52 (s, 1H)、8.78および8.76 (s, 1H)、7.17 (m, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.08〜7.10 (m, 3H)、6.99 (m, 3H)、5.45 (m, 1H)、5.28 (s, 1H)、5.18 (m, 1H)、4.62 (s, 4H)、4.41 (m, 1H)、4.25 (m, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、2.77 (m, 1H)、2.35 (m, 2H)、2.11 (m, 1H)、1.02〜1.73 (m, 20H)。
【０４３５】
(実施例2)
【０４３６】
【化８７】
2010528987.tif 000088
【０４３７】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルメトキシカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物102を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０４３８】
【化８８】
2010528987.tif 000089
【０４３９】
DMF(3mL)中の中間体1(0.075g、0.119mmol)、O-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.016g、0.18mmol)および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.0454g、0.119mmol)に室温でジイソプロピルエチルアミン(d=0.742g/mL)(0.052mL、0.30mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、H2O (5mL)を加え、飽和KHSO4でpH=3〜4まで酸性化した。混合物をエチルエーテル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルメトキシカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物102(0.042g、61%)を白色固体として得た。MS: 計算値: 697.4; 実測値: [M+H]+ 698.1。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.62 (s, 1H)、8.63および8.61 (s, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.02〜7.18 (m, 3H)、5.47 (m, 1H)、5.27 (s, 1H)、5.18 (m, 1H)、4.62および4.61 (s, 4H)、4.40 (m, 1H)、4.28 (m, 1H)、3.89 (m, 1H)、3.65 (m, 1H)、3.54 (m, 2H)、2.64 (m, 1H)、2.32 (m, 2H)、2.10 (m, 1H)、1.00〜1.68 (m, 21H)、0.44 (m, 2H)、0.20 (m, 2H)。
【０４４０】
(実施例3)
【０４４１】
【化８９】
2010528987.tif 000090
【０４４２】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(tert-ブトキシカルバモイル)-6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物103を、O-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-tert-ブチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたこと以外、実施例2の化合物102に記載したのと同様の方法で調製した。MS: 計算値: 699.4; 実測値: [M-H]+ 698.4。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.03 (s, 1H)、8.87および8.84 (s, 1H)、7.37 (m, 1H)、7.10〜7.20 (m, 3H)、5.49 (m, 1H)、5.29 (s, 1H)、5.29 (m, 1H)、4.67 (s, 4H)、4.46 (m, 1H)、4.30 (m, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.71 (m, 1H)、2.62 (m, 1H)、2.27 (m, 2H)、2.09 (m, 1H)、1.04〜1.68 (m, 29H)。
【０４４３】
(実施例4)
【０４４４】
【化９０】
2010528987.tif 000091
【０４４５】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(メトキシカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル  4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物104を、O-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いたこと以外、実施例2の化合物102に記載したのと同様の方法で調製した。MS: 計算値: 657.3; 実測値: [M-H]+ 656.3。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.75 (s, 1H)、8.63および8.61 (s, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.09〜7.20 (m, 3H)、5.46 (m, 1H)、5.29 (s, 1H)、5.23 (m, 1H)、4.67および4.66 (s, 4H)、4.40 (m, 1H)、4.29 (m, 1H)、3.92 (m, 1H)、3.67 (m, 1H)、3.53 (s, 3H)、2.64 (m, 1H)、2.31 (m, 2H)、2.10 (m, 1H)、1.07〜1.69 (m, 20H)。
【０４４６】
(実施例5)
【０４４７】
【化９１】
2010528987.tif 000092
【０４４８】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-14a-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物105を、O-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミンを用いたこと以外、実施例3の化合物102に記載したのと同様の方法で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H)、8.69および8.67 (s, 1H)、7.73 (m, 2H)、7.62 (m, 2H)、7.35 (m, 1H)、7.09〜7.21 (m, 3H)、5.47 (m, 1H)、5.28 (s, 1H)、5.20 (m, 1H)、4.84 (s, 2H)、4.67および4.66 (s, 4H)、4.39 (m, 1H)、4.27 (m, 1H)、3.91 (m, 1H)、3.68 (m, 1H)、2.62 (m, 1H)、2.27 (m, 2H)、2.11 (m, 1H)、1.07〜1.66 (m, 20H)。
【０４４９】
【表１Ａ】
2010528987.tif 000093
【０４５０】
【表１Ｂ】
2010528987.tif 000094
【０４５１】
(実施例6)
【０４５２】
【化９２】
2010528987.tif 000095
【０４５３】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a)[1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物201を以下のようにして調製した。
【０４５４】
【化９３】
2010528987.tif 000096
【０４５５】
2-ブロモ-3-メチルブタナール(110mg、0.434mmol)、中間体2(150mg、0.217mmol)およびNaHCO3(182mg、2.17mmol)を、攪拌子を備えた4mLバイアルの中の1mLのEtOH中で混合した。密封し、攪拌しながら100℃で20分間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、さらに2-ブロモ-3-メチルブタナール(110mg、0.434mmol)を再度チャージし、これを密封し、100℃で10分間加熱し、次いで真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4)で精製した。次いで、得られた白色固体をヘキサン中で摩砕し、ろ過して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(5-イソプロピルチアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物201(98mg、0.13mmol、60%収率)を白色固体として得た。LCMS(APCI-)m/z755.3(MH-)。
【０４５６】
(実施例7)
【０４５７】
【化９４】
2010528987.tif 000097
【０４５８】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-tert-ブトキシ-N-(シクロプロピルスルホニル)-5,16-ジオキソ-6-(5-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、化合物202を以下のようにして調製した。
【０４５９】
【化９５】
2010528987.tif 000098
【０４６０】
攪拌子を備えた2mLの高圧反応容器中で、ジオキサン(0.5mL)中の中間体3(22mg、0.035mmol)にH2SO4(0.0004mL、0.007mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃に冷却し、バイアル中に約0.1mLの2-メチルプロパ-1-エンが沈殿してくるまで、2-メチルプロパ-1-エンをバイアル中に吹き込んだ。反応物を密封し、室温で48時間攪拌し、再度-78℃に冷却し、密封を解除して2-メチルプロパ-1-エンを蒸発除去した。真空下で濃縮した後、反応物を逆相クロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-tertブトキシ-N-(シクロプロピルスルホニル)-5,16-ジオキソ-6-(5-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、化合物202、(2mg、0.0029mmol、8.3%収率)を白色固体として得た。LCMS(APCI-)m/z682.4(MH-)。
【０４６１】
(実施例8)
【０４６２】
【化９６】
2010528987.tif 000099
【０４６３】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(5-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,4,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イルアセテート、化合物203を以下のようにして調製した。
【０４６４】
【化９７】
2010528987.tif 000100
【０４６５】
1.塩化アセチル(1.2当量)、ピリジン(15当量)、THF中で、室温3時間、59%。2.4M HCl/ジオキサン(15当量)、30分間、100%。3.(a)トリエチルアミン(5当量)、チオカルボニルジイミダゾール(1.5当量)、THF中で、1時間、室温(b)アンモニア(約10当量をバブリング)、1時間、室温、65%。
【０４６６】
【化９８】
2010528987.tif 000101
【０４６７】
中間体4(70mg、0.12mmol)を1mL EtOHに溶解させ、この溶液にNaHCO3(103mg、1.23mmol)および2-ブロモ-2-フェニルアセトアルデヒド(61mg、0.31mmol)を加え、得られた混合物を100℃で10分間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(5-フェニルチアゾール-2-イルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イルアセテート、化合物203(50mg、0.075mmol、61%収率)を白色固体として得た。LCMS(APCI-)m/z668.4(MH-)。
【０４６８】
(実施例9)
【０４６９】
【化９９】
2010528987.tif 000102
【０４７０】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(シクロプロピルスルホニル)-6-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソ-2-(2-フェニルキナゾリン-4-イルオキシ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド、化合物204を以下のようにして調製した。
【０４７１】
【化１００】
2010528987.tif 000103
【０４７２】
中間体3(10mg、0.0155mmol)のジメチルスルホキシド(0.16mL)溶液に、tBuONa(4.46mg、0.0465mmol)を室温で一括添加した。反応物を30分間攪拌し、4-クロロ-2-フェニルキナゾリン(4.03mg、0.0163mmol)を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。次いで反応物を氷冷したクエン酸(10%水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を合わせ、クエン酸および塩水で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。粗製物質を逆相カラムクロマトグラフィー(25〜95%MeCN/水)で精製して生成物を白色固体として得た。LCMS(APCI+)m/z850.2(MH+)。
【０４７３】
(実施例10)
【０４７４】
【化１０１】
2010528987.tif 000104
【０４７５】
表題化合物、(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソヘキサデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,141[1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物246を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０４７６】
【化１０２】
2010528987.tif 000105
【０４７７】
ステップ1:(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-5-(アリルオキシ)-2-(tertブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートの合成
【０４７８】
【化１０３】
2010528987.tif 000106
【０４７９】
トルエン(36mL)およびMeCN(4mL)の中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(WO2005095403)(2.44g、7.76mmol)、(8)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ペンタン酸(WO2004094452)(2.02g、7.39mmol)および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.09g、8.13mmol)にジイソプロピルエチルアミン(2.58mL、14.78mmol)を0℃で加えた。反応物を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)と水(20mL)を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(1R,25)-エチル1-((2S,4R)-1-((5)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートを白色ワックス状固体(3.55g、92%)として得た。MS:計算値:523;結果:[M+H]+524。
【０４８０】
ステップ2:(2R96S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートの合成
【０４８１】
【化１０４】
2010528987.tif 000107
【０４８２】
トルエン(750mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-5-(アリルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(3.55g、6.78mmol)を、反応液を通して室温で1時間窒素をバブリングさせて脱ガスした。(5-クロロ-2-イソプロポキベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)クロリド(0.090g、0.14mmol)を混合物に加え、その混合物を68℃(油浴)に加熱し、この温度で4時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:MeOH=40:1)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを灰白色固体(0.84g、25%)として得た。MS: 計算値: 495; 実測値: [M+H]+ 496。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H)、6.89 (d, J=7.6Hz, 1H)、5.48〜5.60 (m, 2H)、5.10 (d, J=3.6Hz, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.27 (m, 2H)、4.17 (m, 1H)、4.02 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、3.62 (m, 1H)、3.35 (m, 1H)、3.28 (m, 1H)、2.42 (m, 1H)、1.98 (m, 2H)、1.78 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.52 (m, 2H)、1.42 (m, 2H)、1.36 (s, 9H)、1.13 (t, J=7.2Hz, 3H)。
【０４８３】
ステップ3:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボキシレートの合成
【０４８４】
【化１０５】
2010528987.tif 000108
【０４８５】
トルエン(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(0.30g、0.61mmol)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.12g、0.73mmol)を一括添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。次いでこの反応物にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.53mL、3.0mmol)を加え、続いて4-クロロイソインドリン塩酸塩(0.15g、0.79mmol)を加えた。反応物を60℃で3時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを白色固体(0.18g、86%)として得た。MS:計算値:674.3;結果:[M+H]+675.1。
【０４８６】
ステップ4:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボン酸の合成
【０４８７】
【化１０６】
2010528987.tif 000109
【０４８８】
THF(6mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボキシレート(0.32g、0.47mmol)に0.4N NaOH水溶液(2.96mL、1.18mmol)を加えた。反応物を室温で3日間攪拌した。水(5mL)とエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム水溶液でpH=2〜3に酸性化した。水層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-1][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を白色固体(0.30g、98%)として得た。MS:計算値:646.2;結果:[M+H]+647.1。
【０４８９】
ステップ5:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-4[1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０４９０】
【化１０７】
2010528987.tif 000110
【０４９１】
トルエン(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸(0.30g、0.46mmol)に室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.097g、0.60mmol)を加えた。反応物を60℃で3時間攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド(0.084g、0.69mmol)を加え、続いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.14mL、0.92mmol)を加えた。次いで反応物を室温で17時間攪拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートを白色固体(0.16g、46%)として得た。MS:計算値:749.3;結果:[M+H]+750.0。
【０４９２】
ステップ6:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩の合成
【０４９３】
【化１０８】
2010528987.tif 000111
【０４９４】
DCM(5mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(e)ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.12g、0.16mmol)にジオキサン中のHCl(0.24mL、0.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を除去して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩を白色固体(0.090g、82%)として得た。
【０４９５】
ステップ7:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-チオウレイド-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０４９６】
【化１０９】
2010528987.tif 000112
【０４９７】
THF(10mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩(0.090g、0.13mmol)およびトリエチルアミン(d=0.726g/mL)(0.037mL、0.26mmol)にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(0.035g、0.20mmol)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌した。NH3で15分間バブリングし、密封した。これを室温で40分間攪拌した。水(5rnL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-チオウレイド-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートを白色固体(0.074g、80%)として得た。
【０４９８】
ステップ8:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-r][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０４９９】
【化１１０】
2010528987.tif 000113
【０５００】
EtOH(2mL)中で(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-チオウレイド-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.074g、0.10mmol)、NaHCO3(0.044g、0.52mmol)および2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(0.034g、0.16mmol)を密封し、100℃で5分間加熱した。溶媒を除去した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-(4-fクロロフェニル)チアゾール-2-イルアミノ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,9,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[e]ピロロ[2,1-i][1,7,10]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物246を白色固体(0.011g、13%)として得た。MS:計算値:826.2;結果:[M+H]+827.1。
【０５０１】
【表２Ａ】
2010528987.tif 000114
【０５０２】
【表２Ｂ】
2010528987.tif 000115
【０５０３】
【表２Ｃ】
2010528987.tif 000116
【０５０４】
【表２Ｄ】
2010528987.tif 000117
【０５０５】
【表２Ｅ】
2010528987.tif 000118
【０５０６】
【表２Ｆ】
2010528987.tif 000119
【０５０７】
【表２Ｇ】
2010528987.tif 000120
【０５０８】
【表２Ｈ】
2010528987.tif 000121
【０５０９】
(実施例11)
【０５１０】
【化１１１】
2010528987.tif 000122
【０５１１】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(3-フルオロ-4-メチルフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物301を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０５１２】
【化１１２】
2010528987.tif 000123
【０５１３】
中間体1(50mg、0.080mmol)を0.4mL無水THFに溶解させ、続いて1,1'-カルボニルジイミダゾール(14mg、0.088mmol)を一括添加し、反応物を室温で3時間攪拌し、次いでベンゼンスルホンアミド(18mg、0.12mmol)を加え、続いてDBU(18mg、0.12mmol)を加え、反応物を50℃で2時間加熱した。完結したら、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(溶離液=水に5%〜85%MeCN)で直接精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(3-フルオロ-4-メチルフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物301を白色固体(38mg、60%収率)として得た。
【０５１４】
(実施例12)
【０５１５】
【化１１３】
2010528987.tif 000124
【０５１６】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物302を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０５１７】
【化１１４】
2010528987.tif 000125
【０５１８】
ステップ1:無水THF(20mL)を0℃に冷却し、ガス分散管を用いて10分間バブリングして無水アンモニアガスを飽和させた。この溶液に、無水THF(2.5mL)中の2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホニルクロリド(530mg、2.5mmol)を15分間かけて滴下した(添加の際に直ちに白色沈殿物が生成した)。添加した後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、乾燥窒素を10分間パージした。パージした混合物を同容積のヘキサンで希釈し、活性炭で処理し、MgSO4層でキャップしたセライト(Celite)充填物でろ過した。溶液を濃縮して白色固体を得た。固体を無水Et2Oに溶解させ、MgSO4層でキャップしたセライト充填物でろ過した。Et2O溶液を濃縮して2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミドを白色固体(449mg、94%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.39(s,3H),2.63(s,3H),4.85(br s,2H),6.94(s,1H)。
【０５１９】
ステップ2:無水THF(1.0mL)中のカルボニルジイミダゾール(19.5mg、0.12mmol)の溶液に中間体1を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。ジメチルチオフェン-3-スルホンアミドスルホンアミド(23.0mg、0.12mmol)とDBU(22.9、0.15mmol)を順次加え、混合物を60℃で7時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、THFを蒸発させた。残留物をEt20(2mL)および1M HCl(3mL)で処理し、二相混合物の両方が均一になるまで攪拌した。Et2O層を除去し、残った水層をEt20で抽出した。一緒にしたEt20抽出物をH2Oと飽和NaCl水溶液で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、MgSO4層(EtOAc溶出)でキャップしたシリカゲル充填物でろ過した。溶液を濃縮して粗生成物を白色固体として得た。これをSiO2カラム(CH2Cl2、25%、50%、100%EtOAc/ヘキサン段階的勾配溶出)で精製して高純度の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-14a-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物302、46mg、57%を得た。MS(apci負) 800.4 (M-1)。
【０５２０】
(実施例13)
【０５２１】
【化１１５】
2010528987.tif 000126
【０５２２】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-5,16-ジオキソ-14a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物303を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０５２３】
【化１１６】
2010528987.tif 000127
【０５２４】
ステップ1:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸の合成
a)大環状エステル、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-フルオロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレート(1.9g、2.89mmol)をまず4N HCl(ジオキサン)(20mL)を用いて室温で4時間脱保護した。
b)溶媒を除去した後、白色固体残留物を30mL THFに溶解させ、トリエチルアミン(1.21mL、8.68mmol)で処理した。トリエチルアミンで処理して白色懸濁液を得た。
c)遊離塩基のアミン懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.704g、4.34mmol)を室温で一括添加し、4時間攪拌し、続いてメチル-tert-ブチルアミン(1.73mL、14.5mmol)を一括添加した。室温で終夜攪拌した後、反応物を濃縮した。濃厚な残留物を150mL EtOAcに再懸濁し、1N HCl(2×100mL)、水および塩水(それぞれ100mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)かなりきれいな粗生成物を1.85g白色泡状固体として得た。
d)上記ステップからの粗生成物(1.85g、2.76mmol)をTHF/MeOH/水(2:2:1容積/容積、27mL)の混合溶媒に溶解させ、続いてLiOH・H2O (0.348g、8.29mmol)を一括添加した。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、固体残留物を150mL水に再溶解させ、エチルエーテル(100mL)で洗浄した。次いで水層を1N HClでpH約2に酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除去して所望の生成物を白色ガラス状固体、1.58gとして得た。これは、さらに精製することなく次のカップリングステップで直接使用するのに十分高純度であった。
【０５２５】
ステップ2:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-5,16-ジオキソ-14a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物303の合成
ステップ1からの粗生成物(50mg、0.078mmol)を0.4mL DriSolve THFに溶解させ、続いて1,1'-カルボニルジイミダゾール(14mg、0.086mmol)を一括添加し、反応物を室温で3時間攪拌した。次いでベンゼンスルホンアミド(18mg、0.12mmol)を加え、続いてDBU(18mg、0.12mmol)を加え、反応物を50℃で2時間加熱した。完了した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(溶離液=水に5〜85%のMeCN)で直接精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-5,16-ジオキソ-14a-(フェニルスルホニルカルバモイル)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物303を白色固体(25mg、41%収率)として得た。
【０５２６】
(実施例14)
【０５２７】
【化１１７】
2010528987.tif 000128
【０５２８】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1Hシクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物322を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０５２９】
【化１１８】
2010528987.tif 000129
【０５３０】
ステップ1:(S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩の合成
【０５３１】
【化１１９】
2010528987.tif 000130
【０５３２】
30%重量/重量HBrのAcOH溶液(58mL)中の(S)-3-アミノジヒドロフラン-2(3H)-オン塩酸塩(10.30g、74.87mmol)を65℃で30時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をMTBE(200mL)に懸濁させ、30分間攪拌した。固体をろ取し、MTBE(200mL)で洗浄し、乾燥して(S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩を白色固体(19.33g、98%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 3H)、4.01 (m, 1H)、3.65 (m, 2H)、2.33 (m, 2H)。
【０５３３】
ステップ2:(S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸の合成
【０５３４】
【化１２０】
2010528987.tif 000131
【０５３５】
THF(50mL)中のブタ-3-エン-1-オル(98.2mL、1140mmol)にNaH(27.4g、685mmol)を滴下した。水素ガスの放出が停止したら、(S)-2-アミノ-4-ブロモブタン酸臭化水素酸塩(15g、57mmol)を一括添加した。反応物を室温で3日間攪拌した。水(100mL)を加え、すべての溶媒を除去した。水(200mL)を加え、エチルエーテル(400mL)で抽出した。水層をpH=3に酸性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して(S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸を淡黄色油状物(1.0g、6%)として得た。MS: 計算値: 273; 実測値: [M-H]+ 272。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H)、7.01 (d, J=8.0Hz, 1H)、5.81 (m, 1H)、5.03 (m, 2H)、3.97 (m, 1H)、3.41 (m, 4H)、2.25 (m, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)。
【０５３６】
ステップ3:(1R,23)-エチル1-((2S,4R)-1-((,S)-4-(ブタ-エニルオキシ)-2-(tertブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2ビニルシクロプロパンカルボキシレートの合成
【０５３７】
【化１２１】
2010528987.tif 000132
【０５３８】
トルエン(18mL)およびMeCN(2mL)の中の(1R,2S)-エチル-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(WO2005095403)(1.21g、3.84mmol)、(S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ブタン酸(1.00g、3.66mmol)および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート(1.53g、4.03mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(1.28mL、4.03mmol)を0℃で加えた。反応物を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル(30mL)と水(20mL)を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(ブタ-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートを白色ワックス状固体(1.7g、89%)として得た。MS:計算値:523;結果:[M+H]+524。
【０５３９】
ステップ4:(3R,58)-1-((S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tertブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０５４０】
【化１２２】
2010528987.tif 000133
【０５４１】
THF(20mL)中の(1R,2S)-エチル1-((2S,4R)-1-((S)-4-(ブタ-エニルオキシ)-2-(tertブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシアミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート(0.55g、1.1mmol)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.204g、1.26mmol)を一括添加した。反応物を室温で3時間した。次いでこの反応物にN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.92mL、5.3mmol)を加え、続いて4-クロロイソインドリン塩酸塩(0.258g、1.37mmol)を加えた。反応物を50℃で18時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製して(3R,58)-1-((S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートを白色固体(0.49g、66%)として得た。MS:計算値:702.3;結果:[M+H]+703.1。
【０５４２】
ステップ5:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボキシレートの合成
【０５４３】
【化１２３】
2010528987.tif 000134
【０５４４】
トルエン(130mL)中の(3R,5S)-1-((S)-4-(ブタ-3-エニルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル)-5-((1R,2S)-1-(エトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.49g、0.70mmol)に、反応物を通して室温で窒素流を1時間バブリングして脱ガスした。(5-クロロ-2-イソプロポキベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)クロリド(0.0090g、0.014mmol)を混合物に加え、その混合物を68℃(油浴)で加熱し、この温度で3時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1Hシクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキシレートを灰白色固体(0.21g、44%)として得た。MS:計算値:674.3;結果:[M+H]+675.0。
【０５４５】
ステップ6:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボン酸の合成
【０５４６】
【化１２４】
2010528987.tif 000135
【０５４７】
THF(2mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-エチル6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,16aテトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボキシレート(0.205g、0.304mmol)にH20中の0.4N NaOH溶液(1.90mL、0.76mmol)を加えた。反応物を室温で3日間攪拌した。水(5mL)およびエーテル(15mL)を加えた。水層を分離し、飽和硫酸水素カリウム水溶液でpH=2〜3に酸性化した。水層をEtOAc(2×15mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸を白色固体(0.179g、91%)として得た。MS:計算値:646.2;結果:[M+H]+647.0。
【０５４８】
ステップ7:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H'-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０５４９】
【化１２５】
2010528987.tif 000136
【０５５０】
トルエン(3mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロイソインドリン-2-カルボニルオキシ)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16aテトラデカヒドロ-1Hシクロプロパ(j)ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-14aカルボン酸(0.030g、0.046mmol)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.011g、0.065mmol)を室温で加えた。反応物を60℃で3時間攪拌した。2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホンアミド(0.019g、0.083mmol)を加え、続いてDBU(0.012mL、0.083mmol)を加えた。次いで反応物を室温で17時間攪拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(2R,68,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物322を白色固体(0.021g、53%)として得た。MS:計算値:859.1;結果:[M+H]+860.0。
【０５５１】
(実施例15)
【０５５２】
【化１２６】
2010528987.tif 000137
【０５５３】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-14a-(o-トリルスルホニルカルバモイル)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレートを、2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホンアミドの代わりに2-メチルベンゼンスルホンアミドを用いたこと以外、実施例14の化合物321に記載したのと同様の方法で調製した。MS:計算値:799.3;結果:[M+H]+799.7。
【０５５４】
(実施例16)
【０５５５】
【化１２７】
2010528987.tif 000138
【０５５６】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tertブトキシカルボニルアミノ)-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物324を、2,5-ジクロロチオフェン-3-スルホンアミドの代わりに4-クロロベンゼンスルホンアミドを用いたこと以外、実施例14の化合物322に記載したのと同様の方法で調製した。MS:計算値:819.2;結果:[M-H]+818.2。
【０５５７】
(実施例17)
【０５５８】
【化１２８】
2010528987.tif 000139
【０５５９】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(tert-ペンチルオキシカルボニルアミノ)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物325を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０５６０】
【化１２９】
2010528987.tif 000140
【０５６１】
DCM(4mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.075g、0.091mmol)にジオキサン(0.183mL、0.73mmol)中のHClを加えた。反応物を室温で25時間攪拌した。溶媒を除去して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩を白色固体(0.069g、99.7%)として得た。
【０５６２】
DCM(4mL)中の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1H-シクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩(0.069g、0.091mmol)およびジ-tert-ペンチルカーボネート(0.034g、0.14mmol)にトリエチルアミン(d=0.726g/mL)(0.038mL、0.27mmol)を加えた。反応物を室温で数時間攪拌した。水(5mL)を加え、飽和硫酸水素カリウムでpH=2〜3まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(4-クロロフェニルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(tert-ペンチルオキシカルボニルアミノ)-2,3,5,6,7,8,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-テトラデカヒドロ-1Hシクロプロパ[j]ピロロ[1,2-f][1,6,9]オキサジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物325を白色固体(0.052g、68%)として得た。MS:計算値:833.2;結果:[M-H]+832.3。
【０５６３】
【表３Ａ】
2010528987.tif 000141
【０５６４】
【表３Ｂ】
2010528987.tif 000142
【０５６５】
【表３Ｃ】
2010528987.tif 000143
【０５６６】
【表３Ｄ】
2010528987.tif 000144
【０５６７】
【表３Ｅ】
2010528987.tif 000145
【０５６８】
【表３Ｆ】
2010528987.tif 000146
【０５６９】
【表３Ｇ】
2010528987.tif 000147
【０５７０】
【表３Ｈ】
2010528987.tif 000148
【０５７１】
【表３Ｉ】
2010528987.tif 000149
【０５７２】
【表３Ｊ】
2010528987.tif 000150
【０５７３】
【表３Ｋ】
2010528987.tif 000151
【０５７４】
【表３Ｌ】
2010528987.tif 000152
【０５７５】
【表３Ｍ】
2010528987.tif 000153
【０５７６】
【表３Ｎ】
2010528987.tif 000154
【０５７７】
【表３Ｏ】
2010528987.tif 000155
【０５７８】
(実施例18)
【０５７９】
【化１３０】
2010528987.tif 000156
【０５８０】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物401を以下のようにして調製した。
【０５８１】
【化１３１】
2010528987.tif 000157
【０５８２】
大環状アミン塩酸塩(200mg、0.229mmol)(その合成法は本出願明細書の他の部分に記載している)の無水DCE溶液(1.5mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(0.209mL、1.20mmol)を加え、混合物を氷水浴上で冷却した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボノクロリデート(74mg、0.45mmol)(その合成法は以下の節で説明する)を滴下し、得られた混合物を室温に加温した。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、溶液を1N HCl、水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を分取TLC(溶離液=DCM中の3%MeOH)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物401をクリーム色の着色固体(14.7mg、64%収率)として得た。LCMS(APCI-)m/z 758(M-1)。
【０５８３】
(実施例19)
【０５８４】
【化１３２】
2010528987.tif 000158
【０５８５】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)5,16-ジオキソ-6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物402を以下のようにして調製した。
【０５８６】
【化１３３】
2010528987.tif 000159
【０５８７】
(R)-テトラヒドロフラン-3-イルカルボノクロリデート(74mg、0.49mmol)(その合成法は以下の節で説明する)を、氷水浴で冷却した無水DCE(1.5mL)中の大環状アミン塩酸塩エチルエステル塩(200mg、0.328mmol)(その合成法は本出願明細書の他の部分に記載している)およびジイソプロピルエチルアミン(0.229mL、1.31mmol)の溶液に滴下し、室温に加温した。16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、1N HClおよび塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。次いで粗製油状物を無水THF(2mL)およびMeOH(1mL)の中で攪拌し、この溶液に、水(1mL)の中のLiOH・H2O(41mg、0.98mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、1N HCl、水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)5,16-ジオキソ-6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-クロロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物402を褐色の泡状物として得た。LCMS(APCI+)m/z659(M+)。
【０５８８】
無水THF(2.5mL)中の大環状カルボン酸(167mg、0.253mmol)の溶液を無水酢酸(0.03mL、0.32mmol)およびNa2CO3(81mg、0.76mmol)で処理し、得られた混合物を40℃で16時間加熱した。次いでK2CO3(175mg、1.27mmol)を加え、混合物を40℃で30分間攪拌し、次いでシクロプロパンスルホンアミド(46mg、0.38mmol)を加えた。反応温度を60℃に上昇させ、混合物を16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈し、10分間攪拌し、層を分離させた。次いで有機層を1N HCl、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を分取TLC(溶離液=DCM中の3%MeOH)で精製して表題生成物を白色固体(83mg、43%収率)として得た。LCMS(APCI+)m/z762(M+)。
【０５８９】
上記カルバメート生成ステップにおいて用いたクロロホーメート誘導体の合成は、以下に示すテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボノクロリデートの調製を例とすることができる。
【０５９０】
【化１３４】
2010528987.tif 000160
【０５９１】
氷水浴中で冷却した無水CH2Cl2(50mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オル(1.77g、17mmol)の溶液に、無水CH2Cl2(30mL)中のトリホスゲン(2.02g、6.79mmol)およびピリジン(1.37mL、17mmol)の溶液を滴下した。次いで混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。次いで溶媒を室温で蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)中に再懸濁し、30分間攪拌した。懸濁液をろ過し、溶媒を30℃で除去して表題生成物を麦わら色の液体(2.41g、86%収率)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.0〜5.1 (m, 1H)、3.9〜4.0 (m, 2H)、3.5〜3.6 (m, 2H)、2.0〜2.1 (m, 2H)、1.7〜1.88 (m, 2H)。この液体は十分に高い純度であり、さらに精製することなく次のカルバメート生成ステップでこれを直接使用した。
【０５９２】
同様の仕方で、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルカルボノクロリデートも調製した。
【０５９３】
【化１３５】
2010528987.tif 000161
【０５９４】
無色透明な液体(3g、88%収率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84〜4.02 (m, 5H)、2.14〜2.3 (m, 2H)。
【０５９５】
(実施例20)
【０５９６】
【化１３６】
2010528987.tif 000162
【０５９７】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物403を以下のようにして調製した。
【０５９８】
【化１３７】
2010528987.tif 000163
【０５９９】
中間体5(35mg、0.052mmol)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート(29.9mg、0.078mmol)および1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(12mg、0.078mmol)のMeCN溶液(0.20mL)に、ジイソプロピルエチルアミン(27μL、0.16mmol)を室温で加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーで直接精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物403を白色固体(19mg、49%収率)として得た。LCMS(APCI+)m/z768.2(MH+)。
【０６００】
(実施例21)
【０６０１】
【化１３８】
2010528987.tif 000164
【０６０２】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-((1-メチルシクロプロポキシ)カルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物404を以下のようにして調製した。
【０６０３】
【化１３９】
2010528987.tif 000165
【０６０４】
1-メチルシクロプロピルカルボノクロリデート(その合成法は以下の節で説明する)(0.10g、0.75mmol)のDCM溶液を大環状アミン塩酸塩(その合成法は本出願明細書の他の部分に記載している)(0.1g、0.15mmol)の溶液に滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)を室温で滴下した。終夜攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。粗製油状物を逆相カラムクロマトグラフィー(溶離液=水の中に5〜85%MeCN)で処理して最終生成物を白色ガラス状固体として得た。LCMS(APCI+)m/z730.1(MH+)。
【０６０５】
上記カルバメート生成ステップで用いたα-置換シクロプロピルアルコールおよびそのクロロホーメート誘導体の合成は、以下に示す1-メチルシクロプロピルカルボノクロリデートおよび1-メチルシクロプロパノールの調製を例とすることができる。
【０６０６】
【化１４０】
2010528987.tif 000166
【０６０７】
a.エチルエーテル(80mL)中の酢酸メチル(1.98mL、25.0mmol)およびTi(Oi Pr)4(0.754mL、2.50mmol)の攪拌溶液に、エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド(17.5mL、52.4mmol) (合計容積60mL)を室温で1時間かけて徐々に添加し、10分間攪拌を続行した。後処理のため、反応混合物を氷冷した10%H2SO4(250mL)水溶液に注加し、水層をエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水、塩水(それぞれ100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。蒸留により1-メチルシクロプロパノール生成物を無色透明な液体として得た。
b.ホスゲンの20%トルエン溶液(7.2mL、14mmol)を氷浴で冷却し、続いてトルエン(2mL)中の1-メチルシクロプロパノール(0.3g、1.4mmol)を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を濃縮し、DCMに再溶解させ、再度濃縮した。1-メチルシクロプロピルカルボノクロリデートを含むこの溶液をさらに精製することなく次のカルバメート生成ステップで直接使用した。
【０６０８】
同様の仕方で、上記ステップa.の酢酸メチルを対応するアルキルエステルで置き換えて、以下のα-置換シクロプロピルアルコールを調製した。
【０６０９】
【化１４１】
2010528987.tif 000167
【０６１０】
エチルシクロプロパノール、無色透明なた液体、b.p.=30〜33℃(30ミリバール)。
【０６１１】
【化１４２】
2010528987.tif 000168
【０６１２】
イソプロピルシクロプロパノール、無色透明な液体、b.p.=35〜37℃(28ミリバール)。
【０６１３】
【化１４３】
2010528987.tif 000169
【０６１４】
ビス(シクロプロパン)-1-オル、無色透明な液体、b.p.=48〜50℃(28ミリバール)。
【０６１５】
【化１４４】
2010528987.tif 000170
【０６１６】
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロパノール、無色透明な液体、b.p.=35℃(40ミリバール)。
【０６１７】
(実施例22)
【０６１８】
【化１４５】
2010528987.tif 000171
【０６１９】
表題化合物、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(tert-ペンチルオキシカルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物405を以下のようにして調製した。
【０６２０】
【化１４６】
2010528987.tif 000172
【０６２１】
2mLのジクロロメタン中の中間体5(200mg、0.299mmol)、トリエチルアミン(d=0.726g/mL)(0.17mL、1.2mmol)、ジ-tert-ペンチルジカーボネート(0.15mL、0.60mmol)を室温で15分間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-6-(tertペンチルオキシカルボニルアミノ)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物405(126mg、0.169mmol、56%収率)を白色固体として得た。LCMS(APCI-)m/z744.4(MH-)。
【０６２２】
(実施例23)
【０６２３】
【化１４７】
2010528987.tif 000173
【０６２４】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(ネオペンチルオキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物406を以下のようにして調製した。
【０６２５】
【化１４８】
2010528987.tif 000174
【０６２６】
1.5mL THF中の中間体5(165mg、0.247mmol)にトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を加え、続いて鉱油(24mg、0.74mmol)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(52mg、0.32mmol)、2,2-ジメチルプロパン-1-オル(435mg、4.94mmol)および60%NaHを加えた。反応物を室温で80分間攪拌し、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4)で精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(ネオペンチルオキシカルボニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物406(90mg、0.12mmol、49%収率)を得た。LCMS(APCI-)m/z745.2(MH-)。
【０６２７】
(実施例24)
【０６２８】
【化１４９】
2010528987.tif 000175
【０６２９】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物407を以下のようにして調製した。
【０６３０】
【化１５０】
2010528987.tif 000176
【０６３１】
1.0mL THF中の中間体5(60mg、0.090mmol)、トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(29mg、0.18mmol)を室温で2時間攪拌した。この混合物にN,2-ジメチルプロパン-2-アミン(0.086mL、0.72mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。次いで反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-tert-ブチル-3-メチルウレイド)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物407(23mg、0.031mmol、35%収率)を白色固体として得た。
【０６３２】
(実施例25)
【０６３３】
【化１５１】
2010528987.tif 000177
【０６３４】
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-フルオロフェニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物245を以下のスキームに示すようにして調製した。
【０６３５】
【化１５２】
2010528987.tif 000178
【０６３６】
ステップ1:(S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノン酸の合成
【０６３７】
【化１５３】
2010528987.tif 000179
【０６３８】
DMA(4mL)中の(S)-2-アミノノナ-8-エノン酸塩酸塩(0.300g、1.44mmol)、K2CO3(0.299g、2.17mmol)、ヨウ化銅(I)(0.028g、0.144mmol)および1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(0.18mL、1.59mmol)を90℃で24時間加熱した。水(10mL)およびEt2O(20mL)を加えた。水相を単離し、飽和KHSO4でpH3〜4に酸性化し、EtOAc:Et2O-1:1(40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル-2:1)で精製して(S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノン酸を淡黄色油状物(0.058g、15%)として得た。MS:計算値:265.2;結果:[M+H]+266.1。
【０６３９】
ステップ2:(3R,SS)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートの合成
【０６４０】
【化１５４】
2010528987.tif 000180
【０６４１】
DCM(5mL)中の(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート塩酸塩(0.127g、0.235mmol)(WO2007015824A2)、(S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノン酸(0.052g、0.20mmol)およびHATU(0.075g、0.20mmol)にDIEA(d=0.742g/mL)(0.034mL、0.20mmol)を加えた。反応物を室温で20時間攪拌した。水(5mL)を加え、飽和KHSO4でpH=3〜4まで酸性化した。混合物をDCM(20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して(3R,5S)-5-((1R,25)-1-(シクロプロピルスルホニルカルボニル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレートを白色固体(0.102g、69%)として得た。MS:計算値:753.3;結果:[M+H]+754.2。
【０６４２】
ステップ3:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-フルオロフェニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16aヘキサデカヒドロシクロプロパje]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(447)の合成
【０６４３】
【化１５５】
2010528987.tif 000181
(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-  
【０６４４】
トルエン(130mL)(0.0010M)中の(3R,5S)-5-(((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-1-((S)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ノナ-8-エノイル)ピロリジン-3-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート(0.100g、0.133mmol)を、反応物を通して室温でN2を1時間バブリングして脱ガスした。混合物に(5-クロロ-2-イソプロポキベンジリデン)(1,3-ジメシチルイミダゾリジン-2-イル)ルテニウム(V)クロリド(0.0018g、0.0027mmol)を加え、その混合物を68℃(油浴)加熱し、この温度1時間攪拌した。溶媒を除去した。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィーで精製して(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-6-(4-フルオロフェニルアミノ)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-2-イル4-フルオロイソインドリン-2-カルボキシレート、化合物447を白色固体(0.048g、50%)として得た。MS:計算値:725.3;結果:[M-H]+724.4。
【０６４５】
【表４Ａ】
2010528987.tif 000182
【０６４６】
【表４Ｂ】
2010528987.tif 000183
【０６４７】
【表４Ｃ】
2010528987.tif 000184
【０６４８】
【表４Ｄ】
2010528987.tif 000185
【０６４９】
【表４Ｅ】
2010528987.tif 000186
【０６５０】
【表４Ｆ】
2010528987.tif 000187
【０６５１】
【表４Ｇ】
2010528987.tif 000188
【０６５２】
【表４Ｈ】
2010528987.tif 000189
【０６５３】
【表４Ｉ】
2010528987.tif 000190
【０６５４】
【表４Ｊ】
2010528987.tif 000191
【０６５５】
(実施例26)
【０６５６】
【化１５６】
2010528987.tif 000192
【０６５７】
式Iaの調製のための概略手順
化合物11(1当量)をトルエン(5%重量/重量)に溶解した。得られた溶液を減圧下、30〜35℃で50%まで濃縮した。エタノールをチャージして溶液を8%に希釈し、減圧下、30〜35℃で50%まで濃縮した。NaOH(12当量、20%)の水溶液を1時間かけてエタノール中の中間体5の50%溶液に加え、5〜10℃で4〜5時間攪拌した。濃HClを5〜10℃で1時間かけてpHが3〜4になるまで加えた。酢酸エチル(30当量)およびH20(52当量)を加え、さらに30分間攪拌した。溶液をろ過し、湿ケーキを水(16当量)で2回、MTBE(0.1当量)で2回洗浄した。真空下、室温で乾燥して中間体5を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６５８】
無水DMF(中間体5について0.05mol/L)中の中間体5(1当量)の溶液にN2雰囲気下でHATU(2当量)およびDIEA(4当量)を加え、1時間攪拌した。次いでスルホンアミド(2当量)、DMAP(4当量)およびDBU(4当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応をLCMで監視し、完了したことが確認されたら、酢酸エチルで希釈し、AcONa緩衝液、5%重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製して式Iaの化合物を得た。
【０６５９】
上記したようにして、式Iaの異なる化合物(異なるR10を有する)を中間体5および置換スルホンアミド(R10-スルホンアミド)を用いて調製した。本明細書で用いたフェニルスルホンアミドおよび置換フェニルスルホンアミドは市販品である。置換ベンジルスルホンアミドは米国特許第6350764号に記載されている方法を用いて調製した。置換ピリジルスルホンアミドは米国特許第5866568号に記載されている方法を用いて調製した。置換フランスルホンアミドは米国特許第6342610号に記載されている方法を用いて調製した。置換チオフェンスルホンアミドはJ.Med.Chem.1992、35、3012〜3016頁に記載されている方法を用いて調製した。ベンゾフランスルホンアミドはJ.Med.Chem.1997、40、2276〜2286頁に記載されている方法を用いて調製した。
【０６６０】
【化１５７】
2010528987.tif 000193
【０６６１】
上記スキームを用いて化合物501を白色固体(43%収率)として得た。MS-ESI:m/z=768[M+1]+。
【０６６２】
(実施例27)
新規のスルホンアミドの合成
【０６６３】
【化１５８】
2010528987.tif 000194
【０６６４】
化合物3の調製:化合物1(10g、71mmol)を窒素雰囲気下で無水DCM(150m1)に溶解した。得られた溶液に-78℃で15分間NH3をバブリングさせ、次いでこれを室温に上昇させ、3時間攪拌した。次いでろ過し、ろ液を濃縮して化合物2を白色固体8.2g(収率95%)として得た。
【０６６５】
化合物2(4g、33mmol)を、Et3N(5mL、36.3mmol)およびDMAP(0.4g、3.3mmol)を含む無水DCM(100mL)に懸濁させた。無水DCM(50mL)中の(Boc)2O(8.3g、38mmol)の溶液を攪拌しながら5分間かけて滴下した。5時間後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc(300mL)および1N HClで処理した。EtOAc層を水(40mLl)および塩水(40mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し固体が残留した。ヘキサン(30mL)で加熱し、室温に冷却し、ろ過して化合物3を白色固体6.8g(収率93%)として得た。
【０６６６】
【化１５９】
2010528987.tif 000195
【０６６７】
化合物4の調製:tert-ブチルアミン(42.8mol、3.12g、4.5mL)をTHF(40mL)に溶解した。溶液を-20℃に冷却し、化合物1(21.4mmol、3g、2.6mL)を徐々に加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、1N HCl(20mL)、H2O(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮し淡黄色固体を得た。これをヘキサンから結晶化させて化合物4を白色固体3.6g(収率95%)として得た。
【０６６８】
【化１６０】
2010528987.tif 000196
【０６６９】
化合物6の調製:無水THF(30mL)中の化合物4(1g、5.64mmol)の溶液にN2雰囲気下でn-BuLi(ヘキサン中に2.5M、5.64mL、14.1mmol)の溶液を-78℃で加えた。反応混合物を2.5時間かけて室温に加温し、次いで-78℃に再冷却した。EtI(1.32g、8.46mmol)を加え、反応混合物を3時間かけて-10℃に加温した。混合物を飽和NH4Cl(20mL)溶液でクエンチし、EtOAc(30×3mL)で抽出した。有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。これをシリカゲルで精製して化合物5を黄色固体0.58g(50%収率)として得た。
【０６７０】
無水DCM(15mL)中の化合物5(0.58g、2.82mmol)の溶液にTFA(15mL)を加えた。溶液を終夜攪拌し、次いで得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物を熱ヘキサン(5mL)で処理し、結晶化させて化合物6を白色固体0.4g(93%収率)として得た。
【０６７１】
【化１６１】
2010528987.tif 000197
【０６７２】
化合物8の調製:化合物5を調製するための同様の概略手順に従って化合物7を調製した。収率は65%であった。化合物6を調製するための同様の概略手順に従って化合物8を調製した。収率は92%であった。
【０６７３】
【化１６２】
2010528987.tif 000198
【０６７４】
化合物10の調製:化合物5を調製するための同様の概略手順に従って化合物9を調製した。収率は56%であった。化合物6を調製するための同様の概略手順に従って化合物10を調製した。収率は90%であった。
【０６７５】
【化１６３】
2010528987.tif 000199
【０６７６】
化合物12の調製:化合物5を調製するための同様の概略手順に従って化合物11を調製した。収率は70%であった。化合物6を調製するための同様の概略手順に従って12を調製した。収率は90%であった。
【０６７７】
【化１６４】
2010528987.tif 000200
【０６７８】
化合物14の調製: -78℃に冷却されたTHF(30mL)に溶解した化合物3(1g4.5mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(4.5mL、11.25mmol、ヘキサン中に2.5M)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。この溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.4mL、5.24mmol)のそのままの液を加え、混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。1N HCl水溶液を用いて溶液のpHを3に調節し、次いで酢酸エチル(4×50mL部)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルで精製して化合物4を黄色固体0.83g(70%収率)として得た。
【０６７９】
化合物6を調製するための同様の概略手順に従って化合物14を調製した。収率は94%であった。
【０６８０】
【化１６５】
2010528987.tif 000201
【０６８１】
化合物16の調製:化合物11を調製するための同様の概略手順に従って化合物15を調製した。収率は30%であった。化合物6を調製するための同様の概略手順に従って化合物16を調製した。収率は93%であった。
【０６８２】
【化１６６】
2010528987.tif 000202
【０６８３】
化合物18の調製:化合物11を調製するための同様の概略手順に従って化合物17を調製した。収率は30%であった。化合物6を調製するための同様の概略手順に従って化合物18を調製した。収率は93%であった。
【０６８４】
【化１６７】
2010528987.tif 000203
【０６８５】
化合物543の調製:無水DMF(5mL)中の中間体5(150mg、0.24mmol)の溶液に、N2雰囲気下でHATU(120mg、0.316mmol)、DIEA(0.15mL、0.96mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いでスルホンアミド(77mg、0.48mmol)、DMAP(120mg、0.96mmol)およびDBU(0.14mL、0.96mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。EtOAc(20mL)を加えて反応をクエンチし、水性NaOAc緩衝液(pH4、2×15mL)、5%NaHCO3水溶液(15mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを分取HPLCで精製して化合物543を白色固体、55mg(収率30%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H{)772.
【０６８６】
(実施例28)
式Ibの調製のための概略手順
【０６８７】
【化１６８】
2010528987.tif 000204
【０６８８】
酢酸エチル(化合物1について0.5%、重量/容積%)中の化合物20(1当量)およびRh/Al(5%)(0.1当量)に1気圧の水素をチャージし、16時間攪拌した。ろ過により触媒を除去した。H2O(化合物20について20当量の重量)および飽和硫酸水素カリウム(化合物20について10当量の重量)をろ液に加え、10分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を分取HPLCで精製して化合物21を得た。
【０６８９】
中間体6の調製:化合物21(1当量)をトルエン(5%重量/重量%)に溶解した。得られた溶液を真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。エタノールを溶液にチャージして8%まで希釈し、真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。NaOH(12当量、20%)の水溶液を、エタノール中の化合物1の50%溶液に1時間かけて加え、5〜10℃で4〜5時間攪拌した。pH3〜4になるまで、濃HClを5〜10℃で1時間かけて加えた。酢酸エチル(30当量)およびH2O(52当量)を加え、さらに30分間攪拌した。ろ過し、湿ケーキを水(16当量)で2回、MTBE(0.1当量)で2回洗浄した。真空下室温で乾燥して中間体6を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６９０】
式Ibの調製:無水DMF(中間体6について0.05mol/L)中の中間体6(1当量)の溶液に、N2雰囲気下でHATU(2当量)、DIEA(4当量)を加えた。次いで置換スルホンアミド(2当量)、DMAP(4当量)およびDBU(4当量)を加え、これを室温で1時間攪拌した。これを室温で終夜攪拌した。反応をLCMSで監視し、完了したことが確認されたら、混合物を酢酸エチルで希釈し、AcONa緩衝液、5%重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製して式Ibの化合物を得た。
【０６９１】
【化１６９】
2010528987.tif 000205
【０６９２】
中間体6をフェニルスルホンアミドと反応させることによる上記概略方法を用いて、化合物601を調製した。化合物601の白色固体(52%収率)が生成した。MS-ESI:m/z=770[M+1]+。
【０６９３】
【表５Ａ】
2010528987.tif 000206
【０６９４】
【表５Ｂ】
2010528987.tif 000207
【０６９５】
【表５Ｃ】
2010528987.tif 000208
【０６９６】
【表５Ｄ】
2010528987.tif 000209
【０６９７】
【表５Ｅ】
2010528987.tif 000210
【０６９８】
【表５Ｆ】
2010528987.tif 000211
【０６９９】
【表５Ｇ】
2010528987.tif 000212
【０７００】
【表５Ｈ】
2010528987.tif 000213
【０７０１】
【表５Ｉ】
2010528987.tif 000214
【０７０２】
【表５Ｊ】
2010528987.tif 000215
【０７０３】
【表５Ｋ】
2010528987.tif 000216
【０７０４】
【表５Ｌ】
2010528987.tif 000217
【０７０５】
【表５Ｍ】
2010528987.tif 000218
【０７０６】
【表５Ｎ】
2010528987.tif 000219
【０７０７】
【表５Ｏ】
2010528987.tif 000220
【０７０８】
【表５Ｐ】
2010528987.tif 000221
【０７０９】
【表５Ｑ】
2010528987.tif 000222
【０７１０】
【表５Ｒ】
2010528987.tif 000223
【０７１１】
(実施例29)
式Icの調製のための概略手順
【０７１２】
【化１７０】
2010528987.tif 000224
【０７１３】
化合物20(1当量)をトルエン(5重量/重量%)に溶解した。得られた溶液を真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。エタノールをチャージして溶液を8%に希釈し、真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。NaOH(12当量、20%)の水溶液をエタノール中の化合物20の50%溶液に1時間かけて加え、5〜10℃で4〜5時間攪拌した。濃HClをpHが3〜4になるまで5〜10℃で1時間かけて加えた。酢酸エチル(30当量)およびH2O(52当量)を加え、さらに30分間攪拌した。ろ過し、湿ケーキを水(16当量)で2回、MTBE(0.1当量)で2回洗浄した。真空下室温で乾燥して中間体5を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０７１４】
式Icの調製:無水CH3CN(中間体5について0.05mol/L)中の中間体5(1当量)の溶液に、N2雰囲気下で置換ヒドロキシルアミン(2当量)、NEt3(4当量)を加えた。次いでTBTU(2当量)を加え、これを室温で0.5時間攪拌した。TBTUを加えた後、これを室温でさらに1時間攪拌した。反応をLCMSで監視し、完了したことが確認されたら、これを酢酸エチルで希釈し、HCl(2N)、5%重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製して式1cの化合物を得た。
【０７１５】
【化１７１】
2010528987.tif 000225
【０７１６】
置換ヒドロキシルアミンの調製:フラスコに、N-ヒドロキシフタルイミド(1mmol)、CuCl(1mmol)、新たに活性化させた4Åモレキュラーシーブ(約250mg)およびR-置換フェニルボロン酸(2.0mmol)をチャージした。1,2-ジクロルエタン(5mL)を加え、続いてピリジン(90μL、1.1mmol)を加え、淡褐色懸濁液を得た。反応懸濁液が空気に解放されるように緩く栓をし、分析用RP-HPLCで検出して完了が確認されるまで室温で攪拌した(反応が進行するにつれて、混合液は褐色からエメラルドグリーンに変色した)。完了したら(約48時間)、混合液をシリカゲルに吸着させ、濃縮して粉末にした。フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製して(ヘキサン中に25%EtOAc)、N-アリルオキシフタルイミド33を白色固体として得た。
【０７１７】
アリルオキシアミン(34)の調製:ヒドラジン一水和物(0.40mL、8.2mmol)を、CHCl3(25mL)中の10%MeOHのN-アリルオキシフタルイミド33(652mg、2.73mmol)の溶液に徐々に加え、反応物を室温で攪拌した。完了したら(TLCで監視、12時間)、無色反応溶液中に白色沈殿物(フタリジン)が生じた。反応混合物をシリカゲル充填物に通し、ヘキサン中の30%EtOAcで洗浄した。EtOAc/ヘキサンを除去するとやや淡い黄色油状物が生成した。
【０７１８】
【化１７２】
2010528987.tif 000226
【０７１９】
中間体5を置換アリルオキシアミンと反応させることによる上記方法を用いて化合物701を調製した。白色固体(37%収率)が生成した。MS-ESI:m/z=734[M+1]+。
【０７２０】
(実施例30)
式Idの調製のための概略手順
【０７２１】
【化１７３】
2010528987.tif 000227
【０７２２】
酢酸エチル中の化合物20(1当量)およびRh/Al(5%)(0.1当量)(化合物1について0.5%、重量/容積%)に1気圧の水素をチャージし、16時間攪拌した。ろ過により触媒を除去した。H2O(化合物20について20当量の重量)および飽和硫酸水素カリウム(化合物20について10当量の重量)をろ液に加え、10分間攪拌し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を分取HPLCで精製した。
【０７２３】
中間体6の調製:化合物22(1当量)をトルエン(5重量/重量%)に溶解した。得られた溶液を真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。エタノールを加えて溶液を8%に希釈し、溶液を真空下、30〜35℃で50%まで濃縮した。NaOH(12当量、20%)の水溶液をエタノール中の化合物22の50%溶液に1時間かけて加え、5〜10℃で4〜5時間攪拌した。pHが3〜4になるまで濃HClを5〜10℃で1時間かけて加えた。酢酸エチル(30当量)およびH2O(52当量)を加え、さらに30分間攪拌した。混合物をろ過し、湿ケーキを水(16当量)で2回、MTBE(0.1当量)で2回洗浄した。真空下室温で乾燥して中間体6を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０７２４】
式Idの調製:無水CH3CN(中間体6について0.05mol/L)中の中間体6(1当量)の溶液に、N2雰囲気下で置換アリルオキシルアミン(2当量)、NEt3(4当量)を加え、室温で0.5時間攪拌した。TBTU(2当量)を加えた後、これを室温でさらに1時間攪拌した。反応をLCMSで監視し、完了が確認されたら酢酸エチルで希釈し、HCl(2N)、5%重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製して式Idの化合物を得た。
【０７２５】
【化１７４】
2010528987.tif 000228
【０７２６】
中間体6を置換アリルオキシアミンと反応させることによる上記方法を用いて化合物801を調製した。白色固体(32%収率)が生成した。MS-ESI:m/z=752[M+1]+。
【０７２７】
(実施例31)
【０７２８】
【化１７５】
2010528987.tif 000229
【０７２９】
5mlの無水DMF中の中間体6(150mg、0.24mmol)の溶液にPyBOP(185mg、0.36mmol)、HOBT(54.6mg、0.36mmol)を室温で加えた。得られた混合物を同じ温度で2時間攪拌した。次いでO-フェニルヒドロキシルアミン-塩酸塩(66.1mg、0.60mmol)およびDIEA(138.2mg、1.Ommol)を混合物に加え、室温で終夜攪拌した。水(20mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して残留物を得た。これを分取HPLCで精製して化合物812を白色固体46.7mg(収率28.3%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H+)688.3.
【０７３０】
【表６Ａ】
2010528987.tif 000230
【０７３１】
【表６Ｂ】
2010528987.tif 000231
【０７３２】
【表６Ｃ】
2010528987.tif 000232
【０７３３】
【表６Ｄ】
2010528987.tif 000233
【０７３４】
【表６Ｅ】
2010528987.tif 000234
【０７３５】
【表６Ｆ】
2010528987.tif 000235
【０７３６】
(実施例32)
シクロプロパン環酸を調製するための概略手順
【０７３７】
【化１７６】
2010528987.tif 000236
【０７３８】
K2CO3(0.86g、6.25mmol)の存在下でDMF(35mL)中の中間体5(1g、5.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。ヨードエタン(2.0g、12.5mmol)をこの混合物系に滴下した。5時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。油層を脱水して化合物20を得、ろ過し、蒸発させて高純度の白色固体を得た。収率は88.5%であった。MS(ESI)m/e(M+H+)657.2。
【０７３９】
環化反応のための手順:ジクロロメタン(10mL)中のジエチル亜鉛(1.25g、10.3mmol)の混合物を-5℃に冷却した。次いでクロロヨードメタンをこの系に滴下した後、反応混合物を25分間攪拌した。ジクロロメタン(7.5mL)に溶解させた化合物20(0.9g、1.4mmol)を-5℃で一括添加し、この条件下で1時間攪拌し、次いで5〜10℃で4〜5時間攪拌した。得られた混合物にNH4Cl(水溶液)をチャージし、DCMで抽出し、乾燥して濃縮し、分取HPLCで精製した。2つの異性体43aおよび43bを得た。収率はそれぞれ31.4%および6.3%であった。これらは同じ質量を有している。MS(ESI)m/e(M+H+)671.1。
【０７４０】
中間体8aおよび8bの合成するための手順:エタノール(6mL)中の化合物3(470mg、0.37mol)の混合物を5〜10℃に冷却し、水酸化ナトリウム(1.5mL、6.3mol/L)をこの系に滴下した。得られた混合物を5〜10℃で4〜5時間攪拌し、LCMSで監視した。PH=3〜4になるまで濃HClを5〜10℃で混合物にチャージした。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、分取HPLCで精製した後、中間体8a(多量)および8b(少量)を得た。MS(ESI)m/e(M+H+)643.1.
【０７４１】
(実施例33)
【０７４２】
【化１７７】
2010528987.tif 000237
【０７４３】
4mLの無水DMF中の中間体8a(100mg、0.16mmol)の溶液に、20℃でHATU(118mg、0.3mmol)、DIEA(0.11mL、0.6mmol)を加えた。得られた混合物を同じ温度で1時間攪拌した。メチルシクロプロパニルスルホンアミド(85.6mg、0.6mmol)、DMAP(76.1mg、0.6mmol)およびDBU(0.1mL、0.6mmol)を加えた後、得られた混合物を20℃で終夜攪拌した。EtOAc(20mL)を添加して反応をクエンチし、水性NaOAc緩衝液(pH4、2×15mL)、5%NaHCO3(15mL)水溶液および塩水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して残留物を得た。これを分取HPLCで精製して化合物901を白色固体、14.6mg(収率12.4%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H+)760.3
【０７４４】
(実施例34)
【０７４５】
【化１７８】
2010528987.tif 000238
【０７４６】
無水DCM(3mL)中の中間体8b(50mg、0.078mmol)の溶液に、25℃でCDI(55mg、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を同じ温度で1時間攪拌し、次いでメチルシクロプロパニルスルホンアミド(15.8mg、0.117mmol)およびDBU(0.018mL、0.117mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で終夜攪拌した。これを濃縮して残留物を得、分取HPLCで精製して化合物903を白色固体、10.6mg(収率17.9%)として得た。MS(ESI)m/e(M+H+)760.2。
【０７４７】
(実施例35)
【０７４８】
【化１７９】
2010528987.tif 000239
【０７４９】
化合物905を実施例26の実験手順によって調製した。高純度の生成物を白色固体として単離した。収率=30.3%。MS(ESI)m/e(M+H+)782.3。
【０７５０】
(実施例35)
【０７５１】
【化１８０】
2010528987.tif 000240
【０７５２】
NaOH(50%、30mL)水溶液をいくつかに分割して、0〜5℃でクロロホルム(30mL)中の化合物20(5g、7.6mmol)およびBTEAc(ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド)(1.2g、6.2mmol)の冷却溶液に加えた。容器を密封し、周囲温度で3日間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで3回抽出した。一緒にした有機物を真空下で濃縮し、P-HPLC(酸性カラム)で精製して0.65gの化合物エステルを得た。NaOH(0.3g、7.5mmol)に、10mLのEtOHおよび3mLのH2Oの中のエステル(0.3g、0.4mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。
【０７５３】
反応混合物を真空下で濃縮し、希HClを用いて0℃でPH=3〜4まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して0.2gの中間体9を白色固体(収率11.6%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H)、7.31 (q, J=7.6Hz)、7.16 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.06 (t, 8.4Hz, 1H)、6.97 (br, 1H)。5.23 (s, 1H) 4.33 (br, 1H)、4.17 (t, J=7.6Hz)、3.85 (br, 1H)、2.2 (br, 1H)、2.08 (m, 1H)、1.96 (t, J=08.8Hz) 1.62 (br, 4H)、1.48〜1.22 (br, 11H)、1.05 (d, 14.8Hz, 9H)。LC-MS: 純度: 96.2%、MS: m/e 733 (M+Na+)、611 (M-Boc+H)。
【０７５４】
【表７】
2010528987.tif 000241
【０７５５】
(実施例36)
【０７５６】
【化１８１】
2010528987.tif 000242
【０７５７】
ジクロロメタン(5mL)中の中間体9(70mg、0.1mmol)の溶液にCDI(32mg、2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次いでシクロプロピルスルホンアミド(30mg、0.25mmol)およびDBU(0.1mL、6当量)を加え、得られた混合物を室温でさらに12時間攪拌し、反応をLCMSで監視した。反応が完了したら、溶媒を除去し、粗生成物をP-HPLCで精製して高純度の化合物を白色固体(907)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.06 (d, J=7.2Hz, 1H)、6.96 (q, J=8.4Hz, 1H)、6.85 (d, J=4.4Hz, 1H)、6.23 (br, 1H)、5.4 (s, 1H)、5.05 (br, 1H)、4.78〜4.54 (m, 4H)、4.52〜4.85 (m, 2H)、4.19 (br, 1H)、3.84 (d, J=9.6Hz, 1H)、2.97 (m, 1H)、2.51 (m, 1H)、2.35 (m, 1H)、1.97 (m, 1H)、1.9〜1.65 (m, 3H)、1.68〜1.3 (m, 13H)、1.27 (d, 10.4Hz, 9H)、1.18 (m, 1H)、1.01 (m, 1H)収率=22%.Lc-Ms:純度96.9%、MS:m/z=714[M-Boc+1]+、836.1 (M+ Na)。
【０７５８】
(実施例37)
【０７５９】
【表８Ａ】
2010528987.tif 000243
【０７６０】
【表８Ｂ】
2010528987.tif 000244
【０７６１】
【表８Ｃ】
2010528987.tif 000245
【０７６２】
【表８Ｄ】
2010528987.tif 000246
【０７６３】
【表８Ｅ】
2010528987.tif 000247
【０７６４】
【表８Ｆ】
2010528987.tif 000248
【０７６５】
【表８Ｇ】
2010528987.tif 000249
【０７６６】
化合物100の前駆体の調製
(実施例38)
化合物2-Aの合成
【０７６７】
【化１８２】
2010528987.tif 000250
【０７６８】
化合物3-A(0.510g、0.74mmol)をジオキサン(4M、6mL)中のHClで処理し、次いで得られた混合物を3時間攪拌した。溶媒を除去し、次いでDCMを残留物に加えて共蒸発させ、これを繰り返した。残留物を減圧下に2時間置いて残る溶媒を除去した。得られた塩酸塩をDMF(3mL)に溶解し、その攪拌溶液にBoc-L-ヒドロキシプロリン(0.185g、0.80mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.304g、0.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、140μL)を加えた。0℃で30分間攪拌した後、追加のDIEA(280μL)を加え、冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させて残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解した。続いて、有機溶液を1N硫酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水(それぞれ2×)で洗浄し、次いで(Na2SO4)で乾燥した。ろ過により固体を除去し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(20gシリカ;酢酸エチル)で精製した後、化合物2-Aを黄色残留物(0.336g、64%収率)として得た。
【０７６９】
(実施例39)
化合物1-Dの合成
【０７７０】
【化１８３】
2010528987.tif 000251
【０７７１】
手順:
化合物2-A(1.68g、2.38mmol)を、5%Pd/BaSO4(1.68g)とともに酢酸エチル(1.2L)に溶解し、次いで不活性雰囲気下でキノリン(THF中に10%、400μL)を加えた。不均一混合物を水素(1バール)雰囲気下に置き、室温で6時間攪拌した。次いで混合物を不活性雰囲気下に置き、触媒をろ過により除去し、酢酸エチルで濯いだ。一緒にしたろ液を1N塩酸(2×)、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物1-Dを黄色残留物(1.7g、定量的収率)として得た。注記:化合物2-Aが5%Pd/BaSO4触媒に強く吸着されるため、反応濃度が重要であることが判明した。その完全な転換を確実にし、過水素化を避けるために、注意深い反応の監視(LC-MS)が必要である。水系での後処理によってキノリンはほぼ除去される。
【０７７２】
(実施例40)
化合物1-Eの合成
【０７７３】
【化１８４】
2010528987.tif 000252
【０７７４】
反応:
【０７７５】
【表９】
2010528987.tif 000253
【０７７６】
手順:
化合物1-D(1.70g、2.38mmol)をTHF(50mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。この冷却溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、THF中に1M、4.76mL)を約1mL/分の速度で加えた(TBAFは5分以内に加えた)。得られた混合物を徐々に室温に加温し、20時間攪拌した。20時後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機溶液を水、1N塩酸(50mL)、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、固体をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去して生成物1-Eを定量的収率で黄色泡状物として得た。
【０７７７】
【表１０】
2010528987.tif 000254
【０７７８】
(実施例41)
化合物1-Aの合成
【０７７９】
【化１８５】
2010528987.tif 000255
【０７８０】
反応:
【０７８１】
【表１１】
2010528987.tif 000256
【０７８２】
手順:
Boc-基の開裂
化合物1-Eをジオキサン中でHClと室温で2時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥し、化合物1-Gの塩酸塩を得た。この塩を真空下でさらに20分間乾燥した。
【０７８３】
環化反応
化合物1-Gの塩酸塩をDIEA(77μL)とともにDMF(150mL)に溶解した。この溶液をDMF(150mL)中のHATU(570mg)およびDIEA(520ML)の攪拌溶液に5時間以内で滴下した。混合物を60時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させて粗生成物1-Aを残留物として得た。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N硫酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して1-A(104mg)を淡黄色残留物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(15gシリカ;酢酸エチル)にかけた後でも、これは副生成物(m/z=208)を依然含有していた。NMRにより73mgの収量が算出された。
【０７８４】
化合物1-Aの代替合成
【０７８５】
【化１８６】
2010528987.tif 000257
【０７８６】
反応:
【０７８７】
【表１２】
2010528987.tif 000258
【０７８８】
手順:
Boc基の開裂
化合物1-Eをジオキサン中のHClとともに室温で2時間攪拌し、次いで蒸発させて乾燥し、化合物1-Gの塩酸塩を得た。この塩をさらに真空下で20分間乾燥した。
【０７８９】
環化反応
化合物1-Gの塩酸塩をDIEA(250μL)とともにDMF(500mL)に溶解した。この溶液を、DMF(500mL)中のEDAC(0.947g)およびDIEA(250μL)の攪拌溶液に5時間以内で滴下した。混合物を20時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて273mgの化合物1-Aを褐色泡状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(50gシリカ;酢酸エチル)にかけた後、生成化合物1-A(0.126g、26%収率)を白色泡状物として得た。
【０７９０】
化合物1-Aの代替合成
【０７９１】
【化１８７】
2010528987.tif 000259
【０７９２】
反応:
【０７９３】
【表１３】
2010528987.tif 000260
【０７９４】
手順:
TMSE-エステルの開裂
化合物1-DをTHF(4mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでTBAF(THF中に1M)を1分以内で加えた。得られた混合物を20時間攪拌し、室温に徐々に加温した。酢酸エチル(30mL)を加えた。続いて、混合物を水、0.1N塩酸(5mL)、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて式1-Eの遊離酸を得た。これを、真空下でさらに1時間乾燥した後、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７９５】
PFP-エステルの生成
式1-Eの化合物をペンタフルオロフェノールおよびDMAPとともにDCM(10mL)に溶解した。溶液を-20℃に冷却し、次いでEDACを一括添加した。混合物を室温で終夜かけて徐々に加温した。溶媒を減圧下で除去し、PFP-エステル1-Fを真空下でさらに1時間乾燥した。PFP-エステル1-F生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７９６】
Boc基の開裂
PFP-エステル1-Fにジオキサン(3mL)中のHClを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでクロロホルム(2×)と共蒸発させ、真空下で1時間さらに乾燥した。得られたアミンを次のステップで直接使用した。
【０７９７】
環化反応
Boc開裂ステップからのアミンをクロロホルム(50mL)に溶解し、クロロホルム(100mL)と1N重炭酸ナトリウムを強く攪拌しているところに滴下した(1時間)。混合物をさらに4時間攪拌した。有機層と水層を分離し、水層をクロロホルム(2×)で抽出した。一緒にした有機層を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、1N硫酸、水、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(15gシリカ;酢酸エチル)にかけた後、大環状生成物1-A(0.020g、10%収率)を無色樹脂として得た。
【０７９８】
(実施例42)
化合物2-Bの合成
【０７９９】
【化１８８】
2010528987.tif 000261
【０８００】
反応:
【０８０１】
【表１４】
2010528987.tif 000262
【０８０２】
手順:
化合物3-AをTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでTBAF(THF中に1M)を2分以内で加えた。得られた混合物を20時間攪拌し、徐々に室温に加温した。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、続いて、1N硫酸、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去して対応する遊離酸3-Cを定量的収率(480mg)で黄色樹脂として得た。
【０８０３】
別のフラスコ中で、ジオキサン中のHClを3-Eに加えた。混合物を3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでDCM(2×)と共蒸発させ、真空下で1時間乾燥して3-Fの塩酸塩を得た。得られた塩酸塩3-Fに上記で調製した遊離酸3-C、DIEA(160μL)およびDMF(5mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、次いでHATUおよびDIEA(300μL)を加えた。30分後、追加のDIEA(300μL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して粗製2-Bを得た。続いてこれを酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を1N硫酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水(それぞれ2×)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(20gシリカ;酢酸エチル)にかけた後、生成物2-B(350mg、54%収率)を黄色樹脂として得た。
【０８０４】
(実施例43)
化合物1-Hの合成
【０８０５】
【化１８９】
2010528987.tif 000263
【０８０６】
反応:
【０８０７】
【表１５】
2010528987.tif 000264
【０８０８】
手順:
化合物2-Bを、酢酸エチル中で、5%Pd/BaSO4およびキノリン(THF中に10%)を用いて1バール水素圧下、室温で6時間水素化した。触媒をろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にしたろ液を1N塩酸(2×)、水および塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。アルケン1-H(0.345g、定量的収率)を黄色樹脂として得た。
【０８０９】
注記:出発原料が触媒に強く吸着されるため、希釈が重要であることが判明した。その完全な転換を確実にし、過水素化を避けるために、注意深い反応の監視(LC-MS)が必要である。水系での後処理によってキノリンは大幅に除去される。
【０８１０】
(実施例44)
化合物6-Bの合成
【０８１１】
【化１９０】
2010528987.tif 000265
【０８１２】
反応:
【０８１３】
【表１６】
2010528987.tif 000266
【０８１４】
手順:
化合物6-Aをアセトニトリル(500mL)に溶解し、次いでDMAPを黄色溶液に加えた。アセトニトリル(100mL)中のBoc2Oの溶液を、40分以内で徐々にかつ注意深く加えた。ガスの定常的蒸発が起こり、黒ずんだ溶液は褐色になった。混合物を50℃で20時間加熱した。転換が完全になされたことが分かったら(TLCで監視して)、揮発性物質を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶解残留物を含む有機溶媒を水と塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物6-Bを褐色油状物として得た。これは加えたDMAPの大部分を依然として含有していた。
【０８１５】
注記:化合物6-Cへの次の反応を首尾よく行うために、DMAPを除去することが非常に重要である。粗生成物6-Bは単離されたものとして使用することができる。
【０８１６】
(実施例45)
化合物6-Cの合成
【０８１７】
【化１９１】
2010528987.tif 000267
【０８１８】
反応:
【０８１９】
【表１７】
2010528987.tif 000268
【０８２０】
手順:
粗化合物6-BをCCl4(140mL)に溶解し、0℃に冷却した。CCl4中の臭素の溶液を80分以内で滴下した。その転換は完全ではなかった(1H-NMRで監視した)。追加の5mLのBr2溶液を30分以内で加え、0℃でさらに20分間攪拌した。溶液をDCM(200mL)およびチオ硫酸ナトリウム(160mL、0.1M)水溶液で希釈し、得られた混合物を20分間攪拌した。層を分離した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製ジブロミド6-Bを、0℃でエタノール/水(20mL/数mLを滴下して)から結晶化させた。ベージュ色結晶を冷水で洗浄し、次いで真空下で終夜乾燥した。
【０８２１】
注記:反応はプロトンNMRで最もよく監視された。母液は依然として生成物を含有しているが、これ以上の精製の最適化はしなかった。ジブロミド6-B(9.34g、80%収率)をエピマーの混合物として得た。
【０８２２】
(実施例46)
化合物6-Dの合成
【０８２３】
【化１９２】
2010528987.tif 000269
【０８２４】
反応:
【０８２５】
【表１８】
2010528987.tif 000270
【０８２６】
手順:
ジブロミド6-CをTHF(120mL)に溶解した。やや濁った溶液を0℃に冷却し、次いでKOtBu(94mL、THF中に4当量)の溶液を一括添加した。1H-NMRにより、30分後その転換が完了していることが示された。混合物をさらに40分間(NMR測定のための時間)攪拌した。酢酸(5.8mL)を加え、次いで揮発性物質を蒸発させた(水浴、35℃で)。残留物をTBME(600mL)に溶解し、続いて、水(300mL)および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物6-Dを少量のDCMに溶解し、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(2/1)を用いてシリカ充填物でろ過した。生成物6-D(5.47g、92%収率)を褐色油状物として得た。
【０８２７】
注記:出発原料を塩基に加えることも可能である。規定の転換率を実現するためには4当量が必須であることが分かった。
【０８２８】
(実施例47)
化合物6-Dの合成
【０８２９】
【化１９３】
2010528987.tif 000271
【０８３０】
反応:
【０８３１】
【表１９】
2010528987.tif 000272
【０８３２】
手順:
化合物6-Dをアセトニトリル(120mL)に溶解し、次いでDMAP(0.73g、6mmol)を黄色溶液に加えた。続いて、Boc2O(13.7g、60mmol)を少量に分割して5分以内に注意深く加えた。安定したガスの生成が起こり、黒ずんだ溶液は褐色になった。混合物を50℃で20時間加熱した。転換が完全になされたことが分かったら(1H-NMRで監視して)、揮発性物質を蒸発させ、残留物を1時間乾燥させた。溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(3/1)を用いて粗生成物6-Eをフラッシュクロマトグラフィー(200gシリカ)により精製した。生成物6-E(6.6g、93%収率)を黄色油状物として得た。
【０８３３】
(実施例48)
化合物4-BBの合成
【０８３４】
【化１９４】
2010528987.tif 000273
【０８３５】
反応:
【０８３６】
【表２０】
2010528987.tif 000274
【０８３７】
手順:
アセトン中の化合物6-Eの溶液に、20℃でAgNO3(0.510g、3mmol)およびNBS(5.34g、30mmol)を加えた。混合物を暗所で90分間攪拌した。転換が完全になされたことが分かったら(1H-NMRで監視して)、溶媒を蒸発させた(水浴温度<40℃)。ジエチルエーテル/ヘプタン(9/1、50mL)の混合液を残留物に加え、4℃で1時間保持した。固体をろ別し、数mLのジエチルエーテル/ヘプタン(9/1)で洗浄した。ろ液の容積の半分を蒸発させ、4℃でさらに2時間保持した。再度、沈殿物をろ過により除去し、エーテル/ヘプタン(1/1)で洗浄した。ろ液を蒸発させて(水浴温度<40℃)ブロミド4-BB(13.1 g、定量的)を黄色油状物として得た。これをカップリング反応で直接使用した。
【０８３８】
注記:ブロミド4-BBは熱に対して不安定のようであったので、これをアルゴン雰囲気下で冷蔵庫中に2〜3時間だけ保存した。
【０８３９】
(実施例49)
化合物5-Bの合成
【０８４０】
【化１９５】
2010528987.tif 000275
【０８４１】
反応:
【０８４２】
【表２１】
2010528987.tif 000276
【０８４３】
手順:
化合物5-Aを室温でMeOH/水(9/1、400mL)に溶解し、次いで1N水酸化ナトリウムを1時間以内で滴下し、混合物をさらに30分間攪拌した。転換が完了したら、メタノールを減圧下で除去した。残留する水溶液を1N硫酸でpH約1に酸性化し、酢酸エチル(3×)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させた。白色固体カルボン酸5-B(63.1g、99%収率)を真空下で乾燥した。
【０８４４】
(実施例50)
化合物5-Cの合成
【０８４５】
【化１９６】
2010528987.tif 000277
【０８４６】
反応:
【０８４７】
【表２２】
2010528987.tif 000278
【０８４８】
手順:
DCM(200mL)中のCbz-Phosgly-OH(5-B)、トリメチルシリル-エタノール(14.3mL、100mmol)およびDMAP(1.22g、9.5mmol)を-15℃に冷却し、次いでEDAC(19.2g、100mmol)を一括添加した。混合物を5時間以内で室温に加温し、完全な転換が確認された(HPLC、LC-MS)。揮発性物質を蒸発させ、粗製エステル5-Cを酢酸エチルに溶解した。続いて、酢酸エチル溶液を1N硫酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水(それぞれ2×)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させてシリルエステル5-C(37.4g、95%収率)を無色油状物として得た。
【０８４９】
(実施例51)
化合物5-Dの合成
【０８５０】
【化１９７】
2010528987.tif 000279
【０８５１】
反応:
【０８５２】
【表２３】
2010528987.tif 000280
【０８５３】
手順:
Cbz-Phosgly-OTMSE(5-C、27.5g)をMeOH(300mL)に溶解し、触媒として10%Pd/Cを用い、TEAの存在下、室温で1バールのH2で30分間水素化した。触媒をろ過により除去し、MeOHで濯いだ。ろ液を蒸発し乾燥させた。生成物5-D(18.4g、99%収率)を淡黄色油状物として得た。これをアルゴン雰囲気下、-18℃で保存した。
【０８５４】
(実施例52)
化合物5-Eの合成
【０８５５】
【化１９８】
2010528987.tif 000281
【０８５６】
反応:
【０８５７】
【表２４】
2010528987.tif 000282
【０８５８】
手順:
H-PhosGly-OTMSE(5-D、18.41g、65mmol)をDCM(300mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでDIEA(12.3mL、71.5mmol)を加え、続いて、TFAA(9.0mL、65mmol)を20分以内で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水(3×)で洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させて生成物5-E(22.0g、89%収率)を白色結晶性固体として得た。
【０８５９】
(実施例53)
5-クロロペンタナールの合成
【０８６０】
【化１９９】
2010528987.tif 000283
【０８６１】
反応:
【０８６２】
【表２５】
2010528987.tif 000284
【０８６３】
手順:
トルエン(130mL)中のメチル5-クロロペンタノエートの溶液を-78℃に冷却し、次いでDIBALH(30mL、30mmol)を1時間以内で滴下した。-78℃でさらに3時間攪拌した後、6N塩酸(50mL)を滴下して反応をクエンチした。混合物を室温に加温した。層を分離し、次いで有機層を水(2×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、部分蒸発させた。5-クロロペンタナールをトルエン中の無色透明な液体(NMRにより49%)として単離した。生成物溶液をアルゴン雰囲気下、4℃で保存し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８６４】
注記:スケールアップではより低い収率(50%へ)、クエンチするまで温度を-60℃未満に保持。種々の実験により、濃度を変えた生成物溶液を得た。
【０８６５】
(実施例54)
化合物5-Fの合成
【０８６６】
【化２００】
2010528987.tif 000285
【０８６７】
反応:
【０８６８】
【表２６】
2010528987.tif 000286
【０８６９】
手順:
THF(50mL)中の化合物5-Eの溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(520mg、60%、13mmol)を15分間以内で少量に分けて加えた。30分間攪拌した後、THF(30mL)中の5-クロロペンタナール(トルエン中に16%)の溶液を20分間で滴下した。混合物を3時間以内で室温に徐々に加温した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を水(2×)および塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、蒸発させてα,β-不飽和エステル5-Fを黄色油状物として得た。この粗生成物は(Z):(E)約5:1(NMR)を含有しており、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(4/1)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(180gシリカ)で精製して、精製α,β-不飽和エステル5-F(4.70g、97%収率)を得た。
【０８７０】
注記:次のステップのために二重結合異性体を分離する必要はない。
【０８７１】
(実施例55)
化合物5-Gの合成
【０８７２】
【化２０１】
2010528987.tif 000287
【０８７３】
反応:
【０８７４】
【表２７】
2010528987.tif 000288
【０８７５】
手順:
α,β-不飽和エステル5-Fを、MeOH(1バールのH2)中、Rh(NBD)2BF4および(S,S)-Me-Duphosの存在下、25℃で21時間水素化するとその後完全に転換した。GC分析は、所望の(S)-鏡像異性体について>99%の鏡像体過剰を示した。混合物を、HyFlo充填物を通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル/ヘプタン(III)を用いたシリカ充填物によりろ過して5-G(4.70g、97%収率、>99%ee)を得た。
【０８７６】
(実施例56)
化合物5-Hの合成
【０８７７】
【化２０２】
2010528987.tif 000289
【０８７８】
反応:
【０８７９】
【表２８】
2010528987.tif 000290
【０８８０】
手順:
化合物5-GおよびNaI(4.1g、27.3mmol)をアセトン(20mL)中で20時間還流させた(1HNMRにより完了確認)。溶媒を蒸発させ、次いでDCM(100mL)を残留物に加えた。ろ過により固体を除去し、DCMで洗浄した。一緒にしたろ液を蒸発させてヨード化合物5-H(4.02g、95%収率)を淡褐色油状物として得た。
【０８８１】
(実施例57)
化合物3-Aの合成
【０８８２】
【化２０３】
2010528987.tif 000291
【０８８３】
反応:
【０８８４】
【表２９】
2010528987.tif 000292
【０８８５】
手順:
亜鉛末を250mL三つ口フラスコに量り込み、真空下とアルゴン雰囲気で交互に加熱して(ヒートガン)乾燥を繰り返した。室温に冷却した後、THF(50mL)およびジ-ブロモエタンを加え、混合物を80℃で40分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでTMS-Cl(トリメチルシリルクロリド)を加えた。30分間強く攪拌した後、THF中のアイオダイド5-H(14.0g、30.0mmol)の溶液を2分以内で加えた。Zn-オルガニルの転換が完了していることが確認されるまで(1H NMRで監視し、試料をMeOHクエンチ)、得られた混合物を約2〜3時間攪拌した。
【０８８６】
注記:転換が完全でない場合、超音波処理が好都合である。Wurtz-カップリングが起こるので、加熱は回避しなければならない。
【０８８７】
過剰のZnを注意深くデカントするか、または二重チップニードル(double-tip needle)を通して移送することによって、Zn-オルガニルの溶液を次のステップで直接使用した。
【０８８８】
上記調製と平行して、CuCNおよびLiClを500mL三つ口フラスコに量り込み、真空下、150℃で2時間乾燥した。室温に冷却した後、THF(75mL)を加えた。10分間後にCuLi錯体は溶解した。得られたCuLi錯体を含む溶液を-25℃に冷却した。Zn-オルガニルの溶液を5分以内で滴下した。-20℃で15分間攪拌した後、混合物を-78℃に冷却した。
【０８８９】
THF(30mL)中の新たに調製したブロモアセチレン4-BB(13.1g、30.0mmol)の溶液を30分以内で滴下した。混合物を終夜かけて徐々に室温に加温した。
【０８９０】
得られた透明褐色混合液を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(2×)で洗浄した。大量の無機固体が生成したため、層の分離は困難であった。一緒にした水相を酢酸エチル(3×)で抽出し戻した。一緒にした有機層を水と塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、蒸発させて3-A(粗製物、25g)を褐色油状物として得た。後者を50gのシリカ(ヘプタン/酢酸エチル1/1)でろ過して精製した。生成物を含むすべての画分を集め、フラッシュクロマトグラフィー(600gのシリカ;ヘプタン:酢酸エチル;9/1〜4/1)で精製した。生成物3-A(5.50g、26%収率)を黄色油状物として得た。
【０８９１】
(実施例58)
化合物3-Eの合成
【０８９２】
【化２０４】
2010528987.tif 000293
【０８９３】
反応:
【０８９４】
【表３０】
2010528987.tif 000294
【０８９５】
手順:
DCM(20mL)中のBoc-4-トランス-ヒドロキシ-(L)-プロリン(3-D)、トリメチルシリルエタノール(3.6mL、25mmol)、DMAP(0.305g、2.5mmol)およびCuCl(0.020g、0.2mmol)の混合物を-15℃に冷却し、30分間攪拌し、次いでEDAC(3.83g、20mmol)を一括添加した。混合物を5時間以内で室温に加温し、さらに終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。続いて、酢酸エチル溶液を1N硫酸、1N重炭酸ナトリウム溶液および塩水(それぞれ2×)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(200gシリカ;ヘプタン:酢酸エチル;2/1)にかけた後、生成物3-E(5.41g、86%収率)を無色油状物として得た。
【０８９６】
薬物動態学的試験
(実施例59)
食物効果に関する薬物動態学的(PK)試験のために、暫定的な盲検データを用いた。400mg  コホートを除いて、8対象を、各用量で試験した(絶食状態で投与された、100、200または800mgの化合物100のナトリウム塩(本明細書ではITMN-191と称することができる)の単回用量)。400mgコホートでは、10対象に、断食条件と摂食条件の両方のもとで、投与の間に5日間の休薬期間をおいて、単回400mg用量のITMN-191を施した。100mgコホートでは、投与前1時間以内、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、18、24、32および48時間で対象からサンプリングした。続くコホートについては、投与前1時間以内、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、18、24および32時間で対象からサンプリングした。分析には名目上の(実際ではない)サンプリング時間を用いた。PK試料を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC/MS/API4000質量分析計を備えたMS)、続いて固相抽出を用いて分析した。定量の上限値および下限値(ULOQおよびLLOQ)はそれぞれ100および0.01ng/mLである。
【０８９７】
薬物動態パラメーターの推定値を、非コンパートメント法(Microsoft Excel(登録商標)を用いて実施)を用いて算出した。半減期は、終末フェーズを選択するための対数濃度-時間プロットを目視検査して判定した(検出可能な3つの観察値の最小値)。選択した終末フェーズ観察値の線形回帰を用いて、排出速度定数を回帰線の負の勾配として算出し、半減期を、2の自然対数を排出速度定数で除したものとして算出した。
【０８９８】
コンパートメントモデルを、400mg、摂食コホートだけからのPKデータを当てはめるために構築した。候補PKモデルを、Adapt5.(1、2)で行われる加重非線形回帰を用いた血漿データに当てはめた。各対象のデータを、合計10個の当てはめしたプロファイルについて、別々に当てはめた。モデル識別は、Akaikeの情報基準(3、4)にもとづく「単純さの原則(Rule of Parsimony)」に従って実施した。
【０８９９】
当てはめたパラメーターを、血漿および肝臓における予測定常状態AUC0〜24および積分平均定常状態濃度(Cavg)を算出するために用いた。3つの仮定上の肝臓と血漿の比(LPR)を、種々の動物種において変動性があるものとして考慮した。すなわち、8対1、30対1および100対1である。ラットで見られたLPRは約8:1であり、イヌでのLPRは約25〜40:1であり、サルでのLPRは約80〜125:1であった。今までの動物実験で見られるように、血漿および肝臓濃度-時間プロファイルは凡そパラレルであると仮定した。
【０９００】
ADAPT5を用いて、シミュレーションした血漿プロファイルを、個々の対象当てはめパラメーターおよび2つの異なる投薬レジメン、800mg Q12Hおよび500mg Q8H(定常状態になるまで投与される)を用いて得た。シミュレーションした濃度に加えて、予測血漿濃度および肝臓濃度がその間隔でEC90(14.1nMまたは10.6ng/mL)を超えて維持される投与間隔の割合、および肝臓中の予測トラフ濃度とEC90の比も算出した。
【０９０１】
コホートにより層別された、非コンパートメントPKパラメーター推測値の統計のまとめを以下の表9に示す。AUC0〜無限大にもとづくと、ITMN-191薬物動態は100〜800mgの用量範囲にわたって線形と見られる。摂食条件下での投薬の影響は次の3つ、すなわち、1)最大薬物濃度(Tmax)までの時間の遅れ;2)最大薬物濃度(Cmax)の低下、および3)AUC0〜無限大の増加からなるようである。断食条件と摂食条件の間のAUC0〜無限大の変化割合中央値は26%であり、10対象のうち8対象で、摂食条件下でそのAUC0〜無限大は増加した。この差から、吸収が同等でない絶食状態と摂食状態が、摂食条件下で著しく改善されていると十分考えられる。
【０９０２】
【表３１】
2010528987.tif 000295
【０９０３】
データへの最もしっかりした当てはめを、一次吸収および排出を有する3つのコンパートメントモデル(1つは吸収性、2つは離散性)を用いて得た。生の濃度対時間プロットを試験したら、簡単な1フェーズ一次吸収モデルは、データを当てはめるのに十分には適していないことが示されたので、各対象について最大で3つの吸収フェーズを考慮した。フェーズの数に関して先験的な仮定を置かなかったが、1フェーズ、2フェーズまたは3フェーズ吸収の選択を導くために、観察されたデータの当てはめとAICを用いた。
【０９０４】
全体として優れたデータの当てはめが得られた。個別プロファイルについての当てはめデータ対観察データのr2値は0.966〜1.00の範囲であった。選択したコンパートメントPKパラメーターについての統計のまとめを以下の表10に示す。適切な当てはめのために、2つの対象は吸収フェーズを1つだけしか必要とせず、5つの対象は2つの吸収フェーズを必要とし、3つの対象は3つの吸収フェーズを必要とした。
【０９０５】
【表３２】
2010528987.tif 000296
【０９０６】
PKシミュレーションにより、定常状態で蓄積がほとんどないと予測される。合計日量で層別された、定常状態AUC0〜24についての統計のまとめを表11に示す。
【０９０７】
【表３３】
2010528987.tif 000297
【０９０８】
定常状態での血漿濃度プロファイルをシミュレーションすることによって、肝臓におけるITMN-191濃度を予測し、次いでこれらをウイルス感受性と関連付けることが可能である。予測肝臓濃度がその間隔でEC90(時間%>EC90)を超えて維持される投与間隔の割合、および肝臓中の予測トラフ濃度とEC90(Cトラフ、肝臓/EC90)の比についての統計のまとめを表12に示す。
【０９０９】
【表３４】
2010528987.tif 000298
【０９１０】
予測Cavgも試験した。より低いレジメンをとっても、これらはEC90と比べると高かった。例えば、200mg Q12Hのレジメンについて予測されたCavg/EC90の25、50および75パーセンタイルは2.3、3.3および5.3(8:1のLPRについて)、9、12および20(30:1のLPRについて)ならびに29、41および66(100:1のLPRについて)であった。
【０９１１】
終末半減期は短いので(大部分の対象で1〜2時間)、8時間かまたは12時間の投与間隔での複数回投与に伴う蓄積は無視できると予測される。したがって、単回用量の投与の後での曝露の予測値(AUC0〜無限大およびCmax)は、複数回投与の後に見られる曝露に非常に近似している。
【０９１２】
(実施例60)
10対象に、断食条件と摂食条件の両方のもとで、投与の間に5日間の休薬期間をおいて、単回1600mg用量の1TMN-191を施した。それぞれの条件について、投与前1時間以内、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、18、24および32時間で対象からサンプリングした。非コンパートメント法を用いて薬物動態パラメーターの推定値を算出した。半減期(t1/2)は、終末フェーズを選択するための対数濃度-時間プロットを目視検査して判定した(検出可能な3つの観察値の最小値)。選択した終末フェーズ観察値の線形回帰を用いて、排出速度定数を負の勾配として算出し、半減期を、2の自然対数を排出速度定数で除して算出した。
【０９１３】
1600mgコホートについての結果を以下の表13に示す。個別推定値を重ねたAUC0〜無限大のボックスプロットを図1に示す。摂食条件下での用量投与の影響は次の3つ、すなわち、1)最大薬物濃度(Tmax)までの時間の遅れ;2)最大薬物濃度(Cmax)の低下、および3)濃度時間曲線下面積(AUC0〜無限大)の増加からなるようである。断食条件と摂食条件の間のAUC0〜無限大の変化割合中央値は54%であり、10対象のうち10対象において、摂食条件下でそのAUC0〜無限大は増加した。この差から、同等でない絶食状態と摂食状態の吸収が、摂食条件下で著しく改善されていることが十分考えられる。
【０９１４】
さらに、100〜800mgの用量範囲にわたって見られた薬物動態の直線性(実施例59を参照されたい)はもはや見られない。中央値AUC0〜無限大およびCmax値を、800mgコホート(それぞれ194ng・hr/mLおよび216ng/mL)と1600mg絶食コホート(それぞれ737および685)について比較すると、普通に予測される2倍増ではなく、3〜4倍増になっていることが分かる。図2および図3に、摂食条件と絶食条件の両方のもとでの様々な用量レベルでの平均AUC0〜無限大およびCmax値示すが、同様の傾向が見られる。
【０９１５】
これがAUC0〜無限大とCmaxの両方で見られるというこの事実は、クリアランス機構とは対照的に、その非線形性がバイオアベイラビリティ過程(例えば、飽和性初回通過代謝)に起因していることを示唆している。
【０９１６】
【表３５】
2010528987.tif 000299
【０９１７】
結論
HCVNS3プロテアーゼの強力な小分子阻害剤を開発した。
【０９１８】
本発明を、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、かつ均等物で置き換えることができることを理解されるはずである。さらに、具体的な状態、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ(1つまたは複数)が本発明の目的、趣旨および範囲に適合するように、多くの改変を加えることができる。そうしたすべての改変形態は添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
2010528987.tif 000366
【図２】
2010528987.tif 000367
【図３】
2010528987.tif 000368
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月6日(2010.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７０５】
【表５Ｍ】
2010528987.tif 000369
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物であって、
【化１】
2010528987.tif 000370
(式中、
R1は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7および
【化２】
2010528987.tif 000371
からなる群から選択され、
R2はアルキル、-C(O)-アルキル、
【化３】
2010528987.tif 000372
からなる群から選択され、
R3は-OR9および-SO2R10からなる群から選択され、
R4はアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R5はアルキルであり、R6はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R7は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R8は-CF3およびメチルからなる群から選択され、
R9は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R10は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化４】
2010528987.tif 000373
からなる群から選択され、
R11およびR12はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Xはハロゲンであり、それは1〜4回出現し、
Z1およびZ2は-CH2-、-CF2-および-O-(ただし、Z1およびZ2の少なくとも1つは-CH2-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2がアルキルであり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化５】
2010528987.tif 000374
である場合、R3はハロゲンでジ置換された-SO2-フェニルもしくはハロゲンでジ置換された-SO2-チオフェンであるか、またはR1は
【化６】
2010528987.tif 000375
(R8は-CF3である)
であり、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化７】
2010528987.tif 000376
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1はC(O)O-t-ブチル、-C(O)O-ハロアルキルまたは-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化８】
2010528987.tif 000377
であり、R3が置換-SO2-ヘテロアリールである場合、R1は-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化９】
2010528987.tif 000378
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-アルキルまたは-C(O)O-ヘテロシクリルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化１０】
2010528987.tif 000379
であり、R3がアルコキシまたはアルケニルで置換された-SO2-アルキルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルであり、XはFである)
ただし、
【化１１】
2010528987.tif 000380
【化１２】
2010528987.tif 000381
【化１３】
2010528987.tif 000382
からなる群からは選択されない式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1が-C(O)OR4である請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4がアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R4がtert-ブチルである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1が以下の構造
【化１４】
2010528987.tif 000383
(式中、R11およびR12は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12は一緒にシクロアルキルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R11およびR12が水素;アルキル;ハロゲン、-CN、-SO2CH3、-CF3および-OCF3の1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;1つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されたピリジン;およびベンゾチアゾールからなる群から独立に選択されるか、またはR11とR12が一緒にシクロペンチルを形成しており、ただし、R11およびR12の少なくとも1つは水素でない請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1が-C(O)NR5R6である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R5がメチルであり、R6がアルキルまたはベンジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R5がR6と一緒にN-モルホリノ、1つもしくは複数のハロゲンで任意選択で置換されたN-ヘテロシクリルおよびN-イソインドリニルからなる群から選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成している請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が
【化１５】
2010528987.tif 000384
である請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R8が-CF3またはメチルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が-C(O)R7である請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルからなる群から選択される請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が-OR9である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R9が水素、ヒドロキシ、フェニルで任意選択で置換されたアルキルおよび-CF3で任意選択で置換されたベンジルからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が-SO2R10である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R10がアルキル;メチル、ハロゲン、カルボキシ、CF3およびアルコキシの1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;ならびにアルキルおよびハロゲンの1つまたは複数で置換されたチオフェンからなる群から選択される請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R10がシクロプロピルである請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R10がアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11およびR12がそれぞれ水素であり、
Z2が-CH2-である
請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
本明細書で記載する化合物番号101〜110, 201〜204、206〜228、230、231、233〜243、245〜246、301〜303、305〜356、358〜362、364、401〜447、501、503〜505、507〜551、601〜656、701〜720、801〜815および901〜907の式からなる群から選択される式を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
次式
【化１６】
2010528987.tif 000385
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
次式
【化１７】
2010528987.tif 000386
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
次式
【化１８】
2010528987.tif 000387
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
次式
【化１９】
2010528987.tif 000388
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
次式
【化２０】
2010528987.tif 000389
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
次式
【化２１】
2010528987.tif 000390
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
次式
【化２２】
2010528987.tif 000391
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
R2が
【化２３】
2010528987.tif 000392
である請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
式Iの構造を有する化合物、
【化２４】
2010528987.tif 000393
(式中、
R1は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R7および
【化２５】
2010528987.tif 000394
からなる群から選択され、
R2は、
【化２６】
2010528987.tif 000395
であり、
R3は-OR9および-SO2R10からなる群から選択され、
R4は直鎖または分枝アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R5はアルキルであり、R6はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR5はR6と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R7は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R8は-CF3およびメチルからなる群から選択され、
R9は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R10は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化２７】
2010528987.tif 000396
からなる群から選択され、
R11およびR12はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Xはハロゲンであり、それは1〜4回出現し、
Z1およびZ2は-CH2-、-CF2-および-O-(ただし、Z1およびZ2の少なくとも1つは-CH2-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化２８】
2010528987.tif 000397
であり、R3が-SO2-シクロプロピルである場合、R1は-C(O)O-アルキルまたは-C(O)O-ヘテロシクリルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化２９】
2010528987.tif 000398
であり、R3が-SO2-アルキルまたは任意選択で置換された-SO2-アリールである場合、R1は-C(O)O-シクロアルキルではなく、
ただし、R11およびR12がそれぞれ水素であり、R2が
【化３０】
2010528987.tif 000399
であり、R3が任意選択で置換された-SO2-フェニルである場合、R1は-C(O)O-t-ブチルではない)
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
明細書中に記載された化合物番号229, 232, 357および363の式からなる群より選択された式を有する、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含むNS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３３】
NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
C型肝炎感染を治療するための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記IFN-γが、約10μg〜約300μgの量で皮下投与するために適している、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日おきから14日おきの投与間隔で投与するために適している、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日に1回の投与間隔で投与するために適している、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
持続したウイルス応答が達成される、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
肝線維症を治療するための請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４９】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項51に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与するために適している、請求項54に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日おきから14日おきの投与間隔で投与するために適している、請求項56に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日に1回の投与間隔で投与するために適している、請求項56に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項56に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
C型肝炎ウイルスに感染しているために、肝臓機能を増進させるための、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６２】
有効量のヌクレオシド類似体と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項62に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項64に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与するために適している、請求項67に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日おきから14日おきの投与間隔で投与するために適している、請求項69に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記IFN-αがモノPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日に1回の投与間隔で投与するために適している、請求項69に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項69に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するために製造される、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
次の構造
【化３１】
2010528987.tif 000400
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化３２】
2010528987.tif 000401
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Bの化合物を提供するステップと、
【化３３】
2010528987.tif 000402
(c)式3-Bの化合物をBoc-L-ヒドロキシプロリン(3-D)とカップリングさせて式2-Aの化合物を提供するステップと、
【化３４】
2010528987.tif 000403
(d)式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップと、
【化３５】
2010528987.tif 000404
(e)式1-Dの化合物を脱保護して式1-Eの化合物を提供するステップと、
【化３６】
2010528987.tif 000405
(f)式1-Eの化合物を転換させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化３７】
2010528987.tif 000406
を含む方法。
【請求項７５】
次の構造
【化３８】
2010528987.tif 000407
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化３９】
2010528987.tif 000408
(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Cの化合物を提供するステップと、
【化４０】
2010528987.tif 000409
(c)式3-Cの化合物を式3-Fの化合物とカップリングさせて式2-Bの化合物を提供するステップと、
【化４１】
2010528987.tif 000410
(d)式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップと、
【化４２】
2010528987.tif 000411
(e)式1-Hの化合物を脱保護して式1-Iの化合物を提供するステップと、
【化４３】
2010528987.tif 000412
(f)式1-Iの化合物を脱保護して式1-Jの化合物を提供するステップと、
【化４４】
2010528987.tif 000413
(g)式1-Jの化合物を環化させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化４５】
2010528987.tif 000414
を含む方法。
【請求項７６】
次の構造
【化４６】
2010528987.tif 000415
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式5-Aの化合物をけん化して式5-Bの化合物を提供するステップと、
【化４７】
2010528987.tif 000416
(b)式5-Bの化合物をエステル化して式5-Cの化合物を提供するステップと、
【化４８】
2010528987.tif 000417
(c)式5-Cの化合物を転換させて式5-Eの化合物を提供するステップと、
【化４９】
2010528987.tif 000418
(d)式5-Eの化合物を5-クロロブタナールとカップリングさせて式5-Fの化合物を提供するステップと、
【化５０】
2010528987.tif 000419
(e)式5-Fの化合物を還元して式5-Gの化合物を提供するステップと、
【化５１】
2010528987.tif 000420
(f)式5-Gの化合物を転換させて式5-Hの化合物を提供するステップと
【化５２】
2010528987.tif 000421
を含む方法。
【請求項７７】
次の構造
【化５３】
2010528987.tif 000422
を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式6-Aの化合物を保護して式6-Bの化合物を提供するステップと、
【化５４】
2010528987.tif 000423
(b)式6-Bの化合物を臭素化して式6-Cの化合物を提供するステップと、
【化５５】
2010528987.tif 000424
(c)式6-Cの化合物を転換させて式6-Dの化合物を提供するステップと、
【化５６】
2010528987.tif 000425
(d)式6-Dの化合物を保護して式6-Eの化合物を提供するステップと、
【化５７】
2010528987.tif 000426
(e)式6-Eの化合物を臭素化して式4-BBの化合物を提供するステップと
【化５８】
2010528987.tif 000427
を含む方法。
【請求項７８】
【化５９】
2010528987.tif 000428
【化６０】
2010528987.tif 000429
【化６１】
2010528987.tif 000430
からなる群から選択される化合物。
【請求項７９】
【化６２】
2010528987.tif 000431
【化６３】
2010528987.tif 000432
からなる群から選択される化合物。
【請求項８０】
【化６４】
2010528987.tif 000433
【化６５】
2010528987.tif 000434
からなる群から選択される化合物。
【請求項８１】
式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップ
【化６６】
2010528987.tif 000435
を含む化学的合成方法。
【請求項８２】
式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップ
【化６７】
2010528987.tif 000436
を含む化学的合成方法。
【請求項８３】
式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６８】
2010528987.tif 000437
を含む化学的合成方法。
【請求項８４】
式1-Jの化合物を環化させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６９】
2010528987.tif 000438
を含む化学的合成方法。
【請求項８５】
食物の摂取と一緒に施される、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための、有効量の化合物100
【化７０】
2010528987.tif 000439
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項８６】
経口的に摂取されるように製造される、請求項85に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記食物の摂取が、食物の摂取と一緒に医薬組成物を施さない場合より大きい、化合物100またはその活性代謝物についての血漿濃度時間曲線下面積(単回投与後のAUC0〜無限大または定常状態でのAUC0〜24)を提供するのに有効である請求項84または85に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記食物の摂取を、化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物と実質的に同時に施す請求項84から86のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記薬学的に許容される塩が、化合物100のナトリウム塩である請求項84から87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための有効量の化合物100、
【化７１】
2010528987.tif 000440
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグをを含む医薬組成物であって、患者に投与するステップと、
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが食物の摂取により達成されるでべきである情報を含む、医薬組成物。
【請求項９１】
経口的に摂取されるように製造される、請求項90に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項91に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項92に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
医薬組成物を分配することを含む経口剤形を分配する方法であって、前記医薬組成物が化合物100、
【化７２】
2010528987.tif 000441
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含み、
前記医薬組成物の投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を合わせて分配するステップを含む方法。
【請求項９５】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項95に記載の方法。
【国際調査報告】
2010528987.tif 000442
2010528987.tif 000443
2010528987.tif 000444
2010528987.tif 000445
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