(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の抗菌化合物2010529983.tif 000029（式中、Ｒ１はハロゲン又はアルコキシを表し；Ｕ及びＷは、それぞれＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は、Ｕ及びＶは、それぞれＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は、ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＨ又はＣＲａを表し、かつＲ２はＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよく；ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；Ａは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ、二核複素環系Ｄ、４位において１個のアルキルにより置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該置換基のそれぞれがアルキル及びハロゲンから独立に選択されるフェニル基を表し、Ｂは、１又は２個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し、そしてＤは、基2010529983.tif 000030                  ＩＩ（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、かつＱはＯ又はＳを表す。）を表す。）及びそのような化合物の塩に関する。【選択図】  なし
2010529983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はそのような化合物の塩；
【化１】
2010529983.tif 000025
式中、
Ｒ１はハロゲン又はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷは、それぞれＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶは、それぞれＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＨ又はＣＲａを表し、かつＲ２はＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよく；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ、二核複素環系Ｄ、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し；
Ｂは、１又は２個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し；
Ｄは、基
【化２】
2010529983.tif 000026
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、かつ
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【請求項２】
ＵがＮを表し、かつＶがＣＨを表す場合には、ＷがＣＲａを表し、かつＲ２がＨを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩；
【化３】
2010529983.tif 000027
式中、
Ｒ１はハロゲン又は(C1−C4)アルコキシを表し；
Ｕ及びＷは、それぞれＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶは、それぞれＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＨ又はＣＲａを表し、かつＲ２はＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよく；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又は［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ］カルボニルを表し;
Ａは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ、二核複素環系Ｄ、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し；
Ｂは、２個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し；
Ｄは、基
【化４】
2010529983.tif 000028
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、かつ
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【請求項４】
ＵがＮを表し、かつＶがＣＨを表す場合には、ＷがＣＲａを表し、かつＲ２がＨを表す、請求項３に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ａが基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ａが二核複素環系Ｄを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ａが、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−［８−（（Ｒ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（４−エチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；及び
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。
【請求項１０】
以下の化合物から選択される、請求項９に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−［８−（（Ｒ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（４−エチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；及び
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０の１項に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０の１項に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−アミノ−６−（１−アミノ−エチル）−テトラヒドロピラン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S. pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−P.aeruginosaは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Enterobacteriacea及びPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の出現が着実に増大しており、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.のような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、A. baumannii、ESBL-産生 E. coli及びKlebsiella属のような多剤耐性グラム陰性桿菌、並びにPseudomonas aeruginosa(Clinical Infectious Diseases（2006)；42657-68)を克服する新しい抗菌剤に対する強い医学的な要望がある。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
特許文献１は、本発明の化合物のほぼすべての構造上のモチーフを有し得る抗菌化合物を開示するが、一方において、分子のキノリン又はナフチリジンモチーフとテトラヒドロピランモチーフの間に位置するエタン−１，２−ジイル鎖上のアミノ基、他方において、そのようなモチーフが存在する場合には、キノリンモチーフ上のヒドロキシメチル又はアルコキシカルボニル側鎖において異なる。
【０００７】
特許文献２は、本発明の化合物のほぼすべての構造上のモチーフを有し得る包括的な抗菌化合物を開示する。しかしながら、この文書においては、分子のキノリン又はナフチリジンモチーフとテトラヒドロピランモチーフの間に位置するエタン−１，２−ジイル鎖上のアミノ基を有する化合物の具体例は開示されていない。
【０００８】
さらに、特許文献３は、キノリンモチーフが存在する場合には、当該モチーフ上のヒドロキシメチル又はアルコキシカルボニル側鎖を特徴とし得る、類似の抗菌化合物を開示する。しかしながら、本発明の化合物と異なり、この文書に記載された抗菌化合物は、テトラヒドロピランモチーフを有さず、また、それらのキノリン又はナフチリジンモチーフは、置換２−アミノ-エチルモチーフを有さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開公報第２００６／０３２４６６号
【特許文献２】国際公開公報第２００６／１２５９７４号
【特許文献３】国際公開公報第２００６／０４６５５２号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の種々の態様を以下に示す：
【００１１】
ｉ）  本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１２】
【化１】
2010529983.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ１はハロゲン又はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷは、それぞれＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶは、それぞれＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＨ又はＣＲａを（そして特にＣＲａ）表し、かつＲ２はＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよく；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂは、好ましくは（Ｅ）−配置である。）、二核複素環系Ｄ、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表し；
Ｂは、１又は２個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子であるフェニル基を表し；
Ｄは、基
【００１４】
【化２】
2010529983.tif 000004
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、かつ
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１６】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１７】
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又は２，２−ジメチルブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１８】
−「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はｎ−ヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１９】
−「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が、１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である、アルコキシカルボニル基を意味する。「[（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ]カルボニル」という用語は、アルコキシ基が、１〜ｘ個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である、アルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニル基の代表的な例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味し、より好ましくはフッ素を意味する。
−式
【００２１】
【化３】
2010529983.tif 000005
【００２２】
において、Ａが、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表す場合には、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ基の末端のＣＨがＣＨ２基に結合していることを特に意味する。
【００２３】
−本特許出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、Ｒ１がメトキシを表す下記の基
【００２４】
【化４】
2010529983.tif 000006
【００２５】
は、６−メトキシ−キノリン−４−イル基である。
【００２６】
−さらに、ここで用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２７】
−温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２８】
ii)   特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある、式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２９】
【化５】
2010529983.tif 000007
【００３０】
式中、
Ｒ１はハロゲン（特にフッ素）又は(C1−C4)アルコキシ（特に、メトキシ）を表し；
Ｕ及びＷは、それぞれＮを表し、ＶはＣＨを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶは、それぞれＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつＲ２はＨ又はＦを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＨ又はＣＲａ（そして特にＣＲａ）を表し、かつＲ２はＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよく；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又は［（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ］カルボニル（好ましくはＣＨ２ＯＨ又はメトキシカルボニル、そして特にメトキシカルボニル)を表し;
Ａは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂは、好ましくは（Ｅ）−配置である。）、二核複素環系Ｄ、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により（そして、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基により）置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より（そして、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びフッ素から成る群より）独立に選択されるフェニル基を表し；
Ｂは、２個の置換基により置換され、それぞれの置換基がハロゲン原子（特にフッ素原子）であるフェニル基を表し；
Ｄは、基
【００３１】
【化６】
2010529983.tif 000008
【００３２】
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、かつ
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【００３３】
iii)  本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はフッ素（そして、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、とりわけメトキシ)であるような化合物又は塩である。
【００３４】
iv)   本発明の別の好ましい態様は、Ｕ及びＷが、それぞれＮを表し、ＶがＣＨを表し、かつＲ２がＨ又はＦ（そして、特にＦ）を表す、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００３５】
v)    本発明のさらに別の好ましい態様は、Ｕ及びＶが、それぞれＣＨを表し、ＷがＮを表し、かつＲ２がＨ又はＦ（そして、特にＦ）を表す、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。)に関する。
【００３６】
ｖｉ）      本発明のさらに別の好ましい態様は、ＵがＮを表し、ＶがＣＨを表し、ＷがＣＨ又はＣＲａを表し、かつＲ２がＨを表すが、ＷがＣＨを表す場合には、Ｒ２はＦを表してもよい、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００３７】
ｖｉｉ）    態様ｖｉ）の変形の一つによれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＵがＮを表し、Ｖ及びＷが、それぞれＣＨを表し、かつＲ２がＨ又はＦ（そして、特にＦ）を表すような、化合物又は塩である。
【００３８】
ｖｉｉｉ）  態様ｖｉ）の別の変形によれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＵがＮを表し、ＶがＣＨを表し、ＷがＣＲａを表し、かつＲ２がＨを表すような、化合物又は塩である。
【００３９】
ｉｘ）      好ましくは、上記態様ｖｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＲａがＣＨ２ＯＨ又はメトキシカルボニル（そして、特にＣＨ２ＯＨ）であるような、化合物又は塩である。
【００４０】
ｘ）  本発明のさらなる好ましい態様は、Ｕ及びＷがそれぞれＮを表し、ＶがＣＨを表し、かつＲ２がＨ又はＦを表すか、又はＵ及びＶがそれぞれＣＨを表し、ＷがＮを表し、かつＲ２がＨ又はＦを表す、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４１】
ｘｉ）      本発明の第一の主要な変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表すような、化合物又は塩である。
【００４２】
ｘｉｉ）    好ましくは、上記態様ｘｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｂが、２個の置換基により置換されたフェニル基を表し、それぞれの置換基がハロゲン原子（特に、フッ素原子）であるような、化合物又は塩である。
【００４３】
ｘｉｉｉ）  より好ましくは、上記態様ｘｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｂが２，５−ジフルオロ−フェニルを表すような、化合物又は塩である。
【００４４】
ｘｉｖ）    さらに、上記態様ｘｉ）〜ｘｉｉｉ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、好ましくは、基ＣＨ＝ＣＨ−Ｂが、（Ｅ）−配置であるような、化合物又は塩である。
【００４５】
ｘｖ）      本発明の第二の主要な変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが二核複素環系Ｄを表すような、化合物又は塩である。
【００４６】
ｘｖｉ）    好ましくは、上記態様ｘｖ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルから成る群より選択される（そして、特に３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルである）ような、化合物又は塩である。
【００４７】
ｘｖｉｉ）  本発明の第三の主要な変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたフェニル基、又は２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表すような、化合物又は塩である。
【００４８】
ｘｖｉｉｉ）      本発明の第三の主要な変形の亜変形によれば、上記態様ｘｖｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが、４位において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により（好ましくは、メチル又はエチルによって、そして、特にエチルにより）置換されたフェニル基を表すような、化合物又は塩である。
【００４９】
ｘｉｘ）    本発明の第三の主要な変形の別の亜変形によれば、上記態様ｘｖｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが、２個の置換基により、３及び４位において置換され、当該２個の置換基のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル基を表すような、化合物又は塩である。
【００５０】
ｘｘ）      好ましくは、上記態様ｘｉｘ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ａが、３位において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、４位においてハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたフェニル基を表すような、化合物又は塩である。
【００５１】
ｘｘｉ）    さらに、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルを表す、上記態様ｉ）〜ｘ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）（特に、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルを表す、一般式（Ｉ）の化合物、そして、特に、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル又は３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）を表す、一般式（Ｉ）の化合物）が、特に好ましい。
【００５２】
ｘｘｉｉ）  本発明の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉ）の一つに定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、テトラヒドロピラン環の２及び５位における二つの非水素置換基がトランス配置であるような、化合物又は塩である。
【００５３】
ｘｘｉｉｉ）      上記態様ｘｘｉｉ）の好ましい変形によれば、態様ｘｘｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、それらが、下記の立体化学を有するような、化合物又は塩である：
【００５４】
【化７】
2010529983.tif 000009
【００５５】
換言すれば、ＮＨ２基を保持する炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有する、態様ｘｘｉｉ）に従う式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５６】
ｘｘｉｖ）  上記態様ｘｘｉｉ）の別の変形によれば、態様ｘｘｉｉ）に定義されるような式Ｉの化合物又はそれらの塩（それらの中で、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、それらが、下記の立体化学を有するような、化合物又は塩である：
【００５７】
【化８】
2010529983.tif 000010
【００５８】
ｘｘｖ）    態様ｉ）又はｉｉ）に定義されるような式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−［８−（（Ｒ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（４−エチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。ここで、上記リストの（リストのトップから数えた）最初の３１化合物及びそれらの塩（特に、それらの薬学的に許容される塩）は、特定の亜態様を構成する。
【００５９】
ｘｘｖｉ）  さらに、態様ｉ）又はｉｉ）に定義されるような式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−８−［２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
−８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−［８−（（Ｒ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（４−エチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン；
−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
−６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
及びそれらの塩（特に、薬学的に許容される塩）。ここで、上記リストの（リストのトップから数えた）最初の２１化合物及びそれらの塩（特に、それらの薬学的に許容される塩）は、特定の亜態様を構成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００６１】
本発明のこれらの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E.faecium、E.casseliflavus、S.epidermidis、S.haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、尿素plasma 尿素lyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S.aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００６２】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばE.coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseriameningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００６３】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００６４】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００６５】
従って、本発明の一側面は、本発明の式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の、細菌感染、特に、上記の４段落中に言及した細菌の一つによって引き起こされる細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための使用に関する。本発明の特に好ましい態様によれば、式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩は、Pseudomonas aeruginosa又はA. baumanniiによって引き起こされる細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【００６６】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、組成物、製剤にも関する。
【００６８】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J. Pharm.（1986）、33、201-217を参照してもよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００７１】
式Ｉの化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005)、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７３】
本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉの誘導体、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における感染症の予防又は治療方法に関する。
【００７４】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式ＩＣＥの化合物に準用される。
【００７５】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、本発明に従って、下記の手順を用いて製造することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα    １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ    １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ        アリルオキシカルボニル
ａｐｐ．          見かけの
ａｑ．            水性
９−ＢＢＮ        ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナ
フタレン
ｂｒ．            広域
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕ          ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＤＥＡＤ          ジエチルアゾジカルボキシレート
１，２−ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
１，２−ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ          ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
エーテル          ジエチルエーテル
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｈｅｘ            ヘキサン
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
ＨＶ              高真空条件
ＫＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ      ヘキサメチルジシラザンリチウム
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ            Ｎ−メチル−モルホリン  Ｎ−オキシド
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム/炭素
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ   水酸化パラジウム／炭素
Ｐｈ              フェニル
ｉ−Ｐｒ          ｉｓｏ−プロピル
Ｐｙｒ            ピリジン
ｑｕａｎｔ．      定量的
ｒａｃ．          ラセミ
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳｉＯ２          シリカゲル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ        ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｔｆ              トリフリル（＝トリフルオロメタンスルホニル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２     トリメチルシリルジアゾメタン
ｔＲ               保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
【００７８】
一般的反応技術：
パート１    アミン保護：
１．１．    アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、アリル若しくはクロロギ酸ベンジル又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより得られる。
【００７９】
１．２．    これらはまた、炭酸ナトリウム又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。また、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下、還元的アミノ化を通じて得ることができる（下記、セクション７を見よ。）。
【００８０】
１．３．    これらはまた、炭酸ナトリウム若しくはＴＥＡ等の塩基の存在下、塩化アセチルとの反応を通じて、又は酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸との反応を通じて、Ｎ−アセチル誘導体として保護することもできる。
【００８１】
１．４．    さらに、アミンは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中における、ＴＥＡ又はＮａＯＨ等の塩基の存在下での、−１０℃と４０℃の間での、それらの２−ニトロ−又は４−ニトロ−フェニルスルホニルクロリドとの反応により、スルホンアミドとして保護することもできる。
【００８２】
１．５．    アミン保護基を導入するさらに他の戦略は、(protecting groups in Organic Synthesis、3rdEd（1999)、494-653；T.W. Greene、P.G.M. Wuts;（出版社：John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
【００８３】
パート２    アミンの脱保護：
２．１      ベンジルカーバメートは、貴触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護することができる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＥＡ等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃と５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で除くことができる。
【００８４】
２．２      Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２）上での水素化分解により、脱保護される。
【００８５】
２．３      Ｎ−アセチル保護基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ又はａｑ．ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ中ＮａＯＨ等の塩基性条件下、又はＴＨＦ中ａｑ．ＨＣｌ等の酸性条件下で除去される。
【００８６】
２．４．    ２−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドは、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ中のチオフェノールを用いて脱保護することができる(Tetrahedron Lett.（1995)、36、6373を見よ。)。
【００８７】
２．５．    さらに、アミン保護基を除く一般的方法は、protecting groups in Organic Synthesis、3rd Ed（1999)、494-653；T.W. Greene、P.G.M. Wuts;（出版社：John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
【００８８】
パート３    アルコールのケトンへの酸化：
アルコールは、Ｓｗｅｒｎ(D. Swernら、J. Org. Chem.(1978)、43、2480-2482を見よ。)、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ(D.B. Dess及びJ.C. Martin、J. Org. Chem.(1983)、48、4155を見よ。)又はＬｅｙ(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを使用して、Synthesis(1994)、7、639-66を見よ。)条件下での酸化により、それぞれ、それらの対応するケトンに変換することができる。
【００８９】
パート４    ニトロ基の還元:
そのような反応に使用され得る代表的な還元剤は：
４．１．    ＣｏＣｌ２又はＮｉＣｌ２等の存在下におけるＬＡＨ又はＮａＢＨ４等のアルカリ金属水素化物、又は酸性媒体（ＨＣｌ又はＡｃＯＨ）中における鉄又は亜鉛等の金属；又は
４．２．    ラニーニッケル上の水素、又は木炭上パラジウム又は酸化白金等の貴金属触媒上の水素若しくはギ酸アンモニウム；
である。
アルミニウムアマルガム又は硫酸第一鉄等のさらなる試薬を用いてもよい。
【００９０】
パート５    Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
O.Mitsunobu、in Synthesis（1981)、1に概説されているように、アルコールを、酸性媒体中ＮａＮ３から生成するフタルイミド、ＤＰＰＡ又はアジ化水素等の異なる求核試薬と、ＰＰｈ３及びアゾジカルボン酸ジエチル又はジイソプロピル（ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ）の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又は１，２−ＤＭＥ等の溶媒中で、−２０℃と６０℃の間にて、反応させる。塩基性アミンの特定の場合には、反応は、対応する２−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドと行われる；続いて、上記段落２．４に記載したように、遊離アミンを解放する。反応はまた、ポリマー支持ＰＰｈ３を用いて行ってもよい。
【００９１】
パート６    メシレート、トシレート又はトリフレートの形成：
アルコールを、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ等の塩基の存在下、−３０℃と５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【００９２】
パート７    還元的アミノ化：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくは１，２−ＤＣＥ、又は１，２−ＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron（2004)、60、7899-7906)。
【００９３】
パート８    ニトロアルドール反応及び離脱:
アルデヒドとニトロ誘導体との反応は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃と６０℃の間にて、酢酸アンモニウム、ＴＢＡＦ又はナトリウムメチラート等の塩基性触媒の存在下で行われる(Tetrahedron. Lett.（1996)、37、987)。第二工程において、中間体ニトロアルドール化合物は、水の脱離により、又はアルコールの、チオニルクロリドとの反応によるその対応するクロリドへの変換、若しくはその対応するメシレートへの変換、続く、ナトリウムメチラート等の塩基による処理の後、その対応するニトロアルケン誘導体に変換される。さらなる詳細は、Tetrahedron（2001)、915-945に記載されている。
【００９４】
パート９    Ｃｕｒｔｉｕｓ反応：
カルボン酸とＤＰＰＡの反応は、トルエン等の不活性溶媒中、５０℃と１１０℃の間で行われる。得られたイソシアネートは、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコールにより、ｉｎ  ｓｉｔｕでトラップされ、対応するＣｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＢｏｃカーバメートを与える。また、イソシアネートは水で加水分解され、対応する第一アミンを与える。この反応に関するさらなる詳細は、T. Shioiri；Compendium of Organic Synthesis（1991)、6、795−828で得ることができる。
【００９５】
パート１０：アルコールの酸への酸化
Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley-VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section nitriles、carboxylic acids and derivatives p.1646-1648に記載されるような種々の方法により、アルコールは、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらの中でも、ＴＥＭＰＯ存在下における［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）、ＲｕＣｌ３存在下におけるＮａＩＯ４、ＫＭｎＯ４又はピリジン  Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７がよく用いられる。
【００９６】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造:
式Ｉの化合物は、本発明に従って、
ａ）  「一般的反応技術」のパート２に記載された方法の一つにより、式ＩＩの化合物を脱保護することにより、
【００９７】
【化９】
2010529983.tif 000011
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、
１．  Ｒ３は、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｄ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは、２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表し、Ｒ４は水素を表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、「式ＩＩａの化合物」と呼ぶ。）；又は
２．  Ｒ３は、水素を表し、Ｒ４はＣＯＯＲｅ、ＣＯＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｇは２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、、「式ＩＩｂの化合物」と呼ぶ。）；又は
３．  Ｒ３は、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｄ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは、２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表し、Ｒ４は、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｇは２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、「式ＩＩｃの化合物」と呼ぶ。））；又は
【００９９】
ｂ）  式ＩＩＩの化合物
【０１００】
【化１０】
2010529983.tif 000012
【０１０１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素又は、上記段落ａ）２．に定義したアミノ保護基である。）をギ酸アンモニウム（この反応は、好ましくは、「一般的反応技術」のパート３に記載した条件を用いて行われる。）又は酢酸アンモニウム、ヒドロキシアミン、アルキル若しくはベンジルヒドロキシアミンと、ＬｉＡｌＨ４又は水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬の存在下で反応させ、
場合によっては、「一般的反応技術」のパート２に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は、
【０１０２】
ｃ）  式ＩＶの化合物
【０１０３】
【化１１】
2010529983.tif 000013
【０１０４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素又は、上記段落ａ）２．に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」のパート４に記載した方法の一つに従って還元し；
場合によっては、「一般的反応技術」のパート２に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は、
【０１０５】
ｄ）  式Ｖの化合物
【０１０６】
【化１２】
2010529983.tif 000014
【０１０７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素、又は上記段落ａ）２．に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」のパート４の段落４．１に記載した方法の一つに従って還元し；
場合によっては、「一般的反応技術」のパート２に記載した方法の一つを用いて、保護基を除去することにより；
又は
【０１０８】
ｅ）  式ＶＩの化合物を
【０１０９】
【化１３】
2010529983.tif 000015
【０１１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素、又は上記段落ａ）２に定義したアミノ保護基を表す。）を、アジ化ナトリウム又はフタルイミドと反応させ、続いて、それぞれ、水の存在下におけるＰＰｈ３との反応により、アジドをアミンに変換し、又はヒドラジン、メチルヒドラジン又３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン等のアルキルアミンとの反応により、フタルイミドを対応するアミンに変換し、この反応は、「一般的反応技術」のパート５に記載したように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、又は「一般的反応技術」のパート６に記載したように、式ＶＩＩの化合物のアルコール官能基の、メシレート、トリフレート又はトシレートへの変換後に行われ、
場合によっては、「一般的反応技術」のパート２に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより（この場合、保護基Ｒ４も反応の間に除去されるかもしれない−例えば、Ｒ４がＣｂｚである場合に、水素化分解工程を用いれば、それは除去されるだろう）；又は
【０１１１】
ｆ）  式ＶＩＩの化合物を
【０１１２】
【化１４】
2010529983.tif 000016
【０１１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ及びＷは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３は上記段落ａ）１に定義したアミノ保護基である。）、式ＶＩＩＩの化合物
ＡＣＨＯ（ＶＩＩＩ）
（式中、Ａは、式Ｉにおける場合と同様である。）と、「一般的反応技術」のパート７に記載したように、還元的アミノ化条件で反応させ、
なお存在する場合には、「一般的反応技術」のパート２に記載した方法を用いて、アミノ保護基Ｒ３を除去することにより；又は
【０１１４】
ｇ）  式ＩＩｅｓｔの化合物
【０１１５】
【化１５】
2010529983.tif 000017
【０１１６】
（式中、ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒａはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ１及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３及びＲ４は上記段落ａ）１、ａ）２又はａ）３における場合と同様である。）を、ＤＩＢＡＨ又はＬｉＡｌＨ４等のヒドリド試薬による還元により、その対応するヒドロキシメチル誘導体に変換し、続いて、「一般的反応技術」のパート２に記載した方法を用いて、保護基を除去することにより、
製造することができる。
【０１１７】
上記方法の変形ｄ）に関しては、別法として、式Ｖの化合物を、Tetrahedron Lett.(2003)、7345に記載されているように、ａｑ．ＴＨＦ中のＮａＢＨ４を用いて二重結合を還元することにより、それらの対応する式ＩＶの飽和ニトロ誘導体に還元することができることに留意すべきである。このニトロ誘導体を、「一般的反応技術」のパート４の段落４．１に記載されている方法の一つに従って還元することにより、式Ｉの化合物にさらに変換することができる。
【０１１８】
続いて、上記の一般的製造方法に従って得られた式Ｉの化合物は、必要に応じて、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換される。
【０１１９】
遊離アミン基を有する炭素における制御された立体化学を持つ式Ｉの化合物は、（カンファー−スルホン酸等のキラル酸による）結晶化により二つのジアステレオマーを分離することにより、ＳｉＯ２上のカラムでジアステレオマー混合物を分離することにより得ることができる。化合物はまた、上記方法の変形ｅ）に記載したように、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学が制御されている、後述の式Ｉ−１又はＩＩ−１の化合物から、又は式ＩＩＩの化合物又はその対応するオキシム若しくはイミンの、例えばChem. Rev.（1993)、93、763に概説されているキラルボロン試薬を用いたエナンチオ選択的還元によっても得ることができる。
【０１２０】
テトラヒドロピラニル環の２及び５位の炭素において立体化学が制御されている式Ｉの化合物は、、（カンファー−スルホン酸等のキラル酸による）結晶化により二つのジアステレオマーを分離することにより、又はＳｉＯ２上のカラムでジアステレオマー混合物を分離することにより得ることができる。化合物はまた、国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載されているように、式Ｉａの化合物のグルカールから、又は、式Ｉｂの化合物の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヘキセン酸  メチルエステルからも得ることができる。  
【０１２１】
種々の合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩａの中間体は、以下のスキーム１に要約したように得ることができる。
【０１２２】
【化１６】
2010529983.tif 000018
【０１２３】
スキーム１において、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ３は式ＩＩａにおける場合と同様であり、そしてＰＧはＣｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基である。
【０１２４】
式ＩＩａの化合物は、式Ｉ−１の化合物の酸化（国際公開公報第２００６／０３２４６６号及び「一般的反応技術」のパート３を見よ。）、（「式Ｉの化合物の製造」の段落ｂ）に記載したような）ギ酸アンモニウム又はその代替物を用いた式Ｉ−２のケトンの還元的アミノ化、アミン官能基の保護（「一般的反応技術」のパート１を見よ。；Ｒ３の性質は、保護基ＰＧを選択的に除去できるように選択される。例えば、Ｂｏｃ  ｖｓ．  Ｃｂｚ）、式Ｉ−３の化合物の保護基ＰＧの除去による式ＶＩＩの化合物の供給、そして最後に式ＶＩＩＩのアルデヒドによる還元的アミノ化、又は式ＡＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは臭素又はヨウ化物等のハロゲンである。）のハロゲン化物による置換のいずれかにより得ることができる。また、式Ｉ−３の化合物は、式Ｉ−１の化合物由来のメシレート、トシレート若しくはトリフレートの置換、続くアジ化ナトリウムとの反応により、又は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下におけるアジ化水素若しくはＤＰＰＡとの反応（「一般的反応技術」のパート５を見よ。）、続く、例えば、貴金属触媒上での水素化分解若しくは水の存在下におけるＰＰｈ３の使用による、中間体アジド誘導体のアミンへの還元、そして第一アミノ基の最終的な保護によっても得ることができる。  
【０１２５】
式ＩＩｂ及びＩＩｃの中間体は、以下のスキーム２及び３に要約するように得ることができる。  
【０１２６】
【化１７】
2010529983.tif 000019
【０１２７】
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ３は式ＩＩｃにおける場合と同様であり、ＰＧはＣｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基である。
【０１２８】
式ＩＩｂ及びＩＩｃの化合物は、第一アミノ基の保護（「一般的反応技術」のパート１を見よ。）により、式ＩＩ−１のアルコール誘導体から得ることができる（国際公開公報２００６／０３２４６６号を見よ。）。得られた式ＶＩのアルコールは、対応する式ＩＩＩのケトンに酸化し（「一般的反応技術」のパート３を見よ。）、そしてｂ）に記載のように、還元的アミノ化条件下で（「一般的反応技術」のパート７を見よ。）、酢酸アンモニウム若しくはその代替物と反応させて式ＩＩｂの化合物とするか、又はベンジル若しくはジフェニルメチルアミンと反応させて式ＩＩｃの化合物とすることができる。また、式ＩＩＩの化合物は、ＨｇＯを用いた、式ＩＩ−２のエチン系化合物の水和により得ることができる（国際公開公報第２００６／０３２４６６号を見よ。）。
【０１２９】
【化１８】
2010529983.tif 000020
【０１３０】
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基である。
【０１３１】
式ＩＩｂの化合物はまた、ニトロアルドール反応により得ることもできる。式ＩＩＩ−１のアルコール（国際公開公報第２００６／０３２４６６号を見よ。）を、その対応するメシレート、トシレート又はトリフレート及びヨウ化物に変換し（「一般的反応技術」のパート６を見よ。）、続いて、それを、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の極性溶媒中、２０℃と８０℃の間で、ＴＥＡ又は尿素等の塩基の存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、対応するニトロ誘導体に変換することができる。次いで、式ＩＩＩ−２のニトロ誘導体は、式ＩＩＩ−３のアルデヒドと反応させることができる（「一般的反応技術」のパート８を見よ。）。次いで、Ｂｏｃ保護基を除去することができ（「一般的反応技術」のパート２の段落２．１を見よ。）、得られた式ＩＩＩ−５のアミンは、式ＡＣＨ２Ｈａｌのハロゲン化物（式中、Ｈａｌは、臭素又はヨウ化物等のハロゲンである。）と反応させることができる。その後、式ＩＩＩ−６の化合物の第二アミン官能基を、アミノ保護基で保護することができる（「一般的反応技術」のパート７及び１を見よ。）。最後に、式Ｖの化合物のニトロ基は、対応するアミンに還元され、式ＩＩｂの化合物を与える（「一般的反応技術」のパート４を見よ。）。
【０１３２】
式ＩＩｃの化合物は、式ＩＶ−５のエステルのＣｕｒｔｉｕｓ減成により得ることもできる（スキーム４を見よ。）。
【０１３３】
【化１９】
2010529983.tif 000021
【０１３４】
スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ３は式ＩＩｃにおいて記載した通りであり、Ｒ４は臭素等のハロゲンを表し、ＰＧはＣｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
【０１３５】
このように、式ＩＶ−１のアルコール誘導体（国際公開公報第２００６／０３２４６６号を見よ。）は、対応する酸に酸化することができ（「一般的反応技術」のパート１０を見よ。）、また、ジアゾメタン又はＴＭＳＣＨＮ２等のジアゾメタン代替物との反応後、メチルエステルとして保護することができる。このエステルは、-７８℃と-３０℃の間で、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ等の強塩基で処理し、そして式ＩＶ−３のハロゲン化物と反応させることができる。得られた式ＩＶ−４のエステル中のＢｏｃ保護基を除去し、アミンを、式ＶＩＩＩのアルデヒドとの還元的アミノ化に付す。最後に、保護基ＰＧを導入して式ＩＶ−５の化合物を得る。ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の塩基を用いて、このエステルをその対応する酸に加水分解し、そして、この酸をＣｕｒｔｉｕｓ減成に付して（「一般的反応技術」のパート９を見よ。）、式ＩＩｃの化合物を得る。
【０１３６】
式Ｉ−１又はＩＩ−１のキラルアルコールの製造
ＮＨ２基を保持する炭素原子が（Ｓ）絶対配置を有する式Ｉの化合物を得るために必要な式Ｉ−１又はＩＩ−１のキラルアルコールは、ＡＤ−ｍｉｘαによる対応するエチレン系化合物のｃｉｓ−ジヒドロキシル化、続く、対応する環状カーボネートの（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載されるような）水素化分解により得ることができる。（Ｒ）絶対配置が必要な場合には、ＡＤ−ｍｉｘαの代わりにＡＤ−ｍｉｘβを使用する。
【０１３７】
式ＩＩ−２の化合物の製造
式ＩＩ−２の化合物は、対応する式ＩＸのエチン系誘導体（国際公開公報第２００６／０３２４６６号を見よ。）から、Ｂｏｃ保護基の除去、式ＶＩＩＩのアルデヒドによる還元的アミノ化及び第二アミンの保護の後に得ることができる。
【０１３８】
【化２０】
2010529983.tif 000022
【０１３９】
式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物は、ＥｔＯＨ等の溶媒中における、ＮａＢＨ４等のヒドリド試薬を用いた、式Ｖの化合物の還元により得ることができる。
【０１４０】
キノリン出発物質及び［１，５］−ナフチリジン誘導体の製造
出発物質として必要なキノリン及び式ＩＩＩ−３の［１，５］−ナフチリジン誘導体は、購入可能であるか、又は文献の手順（国際公開公報第２００６／０３２４６６号を見よ。）に従って製造することができる。Ｕ＝Ｖ＝ＣＨ、Ｗ＝Ｎ、Ｒ１＝ＯＭｅ及びＲ２＝Ｆである特定の場合には、対応する式ＩＩＩ−３の誘導体は、国際公開公報第０２／４０４７４号に従って製造される３−フルオロ−６−メトキシキノリンの、−７８℃と−３０℃の間でのリチオ化及びＤＭＦでのクェンチによって得ることができる。
【０１４１】
出発物質として必要なキノリン及び式ＩＶ−３の［１，５］−ナフチリジン誘導体は、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ等の溶媒中における、ＮａＢＨ４等のヒドリド試薬を用いた、式ＩＩＩ−３のアルデヒドの還元、及び、続くＤＭＦ等の溶媒中における、０℃と６０℃の間における、ＰＣｌ３又はＰＢｒ３等のトリハロゲンホスフィンとの反応により製造することができる。
【０１４２】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１４３】
以下の部分においては、特に断らない限り、「通常の水性後処理」の用語は、水層を適宜な溶媒で抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固することを意味する。
【０１４４】
製造物Ａ：６−フルオロ−キノリン−４−カルバルデヒド：
Ａ．ｉ．    ６−フルオロ−キノリン−４−オール：
４−フルオロ−アニリン（２５．０ｇ、２２４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の混合物に、メルドラム酸（３５．６９ｇ、２４７．６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（４０．０ｍＬ、２４０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。次いで、反応混合物を２時間３０分還流した。反応混合物を０℃に冷却し、固形物をろ過し、そして冷ＥｔＯＨで洗浄した。固形物をＨＶ下で乾燥して、５４．６２ｇの黄色の粉末を得た。ジフェニルエーテル（２３０ｇ）の沸騰溶液に、後者の固形物を、５分に渡って少しずつ添加した。還流をさらに３分維持し、そして反応混合物をｒｔにて攪拌した。ｒｔに３０分置いた後、エーテルを添加し、所望の固形物をろ過し、エーテルで徹底的に洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物を茶色の固体として得た（１１．１１ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
Ａ．ｉｉ．  ４−ブロモ−６−フルオロ−キノリン：
６０℃に加熱した中間体Ａ．ｉ（２０ｇ、１２２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、三臭化りん（１３ｍＬ、１．１５ｅｑ．）を添加した。反応液を、４５℃で４５分加熱した。Ｒｔに冷却後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが１０に到達するまでｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３を添加した。固形物が生成し、それをろ過した。固形物をＥＡ（２００ｍＬ）中に取り、溶液を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ）に付して、表題の臭化物を黄色がかった固体として得た（２２ｇ、収率７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０１４６】
Ａ．ｉｉｉ．      ６−フルオロ−４−（Ｅ）−スチリル−キノリン：
中間体Ａ．ｉｉ（１８．５ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルボロン酸（１３．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の熱（１００℃）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．７７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を、１００℃で一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。揮発物を真空除去し、残渣をＥＡ（３００ｍＬ）中に取った。２層を分離し、水層をＥＡ（３００ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １：２）に付し、表題化合物を黄色の固体として得た（１７．７９ｇ、収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０−７．６３（ｍ、４Ｈ）；７．５５−７．３４（ｍ、５Ｈ）。
【０１４７】
Ａ．ｉｖ．  ６−フルオロ−キノリン−４−カルバルデヒド：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１７．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホンアミド（７．４６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）とＡＤ−ｍｉｘβ（１００ｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１０７ｇ）を少しずつ添加した。２層を分離し、水層をＥＡ（２ｘ２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をアセトン（４００ｍＬ）中に取り、そして５０℃に温めた。得られた溶液を、ＮａＩＯ４（３８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の水中の溶液で処理した（１００ｍＬ）。３０分攪拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、揮発物を真空除去した。得られた固体をろ過し、水で徹底的に洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題のアルデヒドを、ベージュ色の固体として得た（１０．０５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４１（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、１Ｈ）。
【０１４８】
製造物Ｂ：（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｂ．ｉ．    （３Ｒ，６Ｓ）−（６−ヒドロキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem.(2003)、2418-2427において、Ｈ．Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔらにより記述されたように、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールから入手；２１０ｇ）の、ＡｃＯＨ（９００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を、７０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、そして残渣をＥＡ（１Ｌ）及び水（３００ｍＬ）中に取った。固体ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨを８に調整した。水層をＥＡ（３ｘ３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（ＥＡ−Ｈｅｘ  ２−１、次いで１−０）に付し、表題のアルコールを白色の固体（９９．５ｇ、収率７１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｔｄ、Ｊ＝１．９、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１４９】
Ｂ．ｉｉ．  （３Ｒ，６Ｓ）−（６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｂ．ｉ．（１１２ｇ、４８８ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（１．２Ｌ）中のよく攪拌した溶液に、酸化白金（５ｇ）を添加した。反応液を２回排気し、水素で再充填した。必要に応じて水素を供給しながら、反応を３時間進行させた。反応完了後すぐに、反応混合物をセライトのプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣を、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）とＨｅｐｔ（８００ｍＬ）に再懸濁した。１時間攪拌した後、スラリーを０℃に１時間冷却し、ろ過し、そして固形物をＨｅｐｔで洗浄し、真空乾固して、表題のアルコールを白色の固体（１０４ｇ、収率９２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．５３（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｍ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０１５０】
Ｂ．ｉｉｉ．      （２Ｒ，５Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル：
中間体Ｂ．ｉｉ（４０．９ｇ、１７６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＥＡ（５９．５ｍＬ、４２３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（４２．４ｇ、２２２．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応を、ｒｔに温めながら４時間進行させた。Ａｑ．ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）を添加した。２層を分離し、そして有機層の溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ（９００ｍＬ）で希釈し、有機層をａｑ．ｓａｔ．ＣｕＳＯ４（３ｘ２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、ＨＶ下で乾燥した後、表題のトシレートを得た（７５．８３ｇ、１９６．７ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；２．９３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．６９（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．１８（ｍ、２Ｈ）；１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０１５１】
Ｂ．ｉｖ．  （３Ｒ，６Ｓ）−（６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｂ．ｉｉｉ．（７５．８３ｇ、１９６．７ｍｍｏｌ）のアセトン（７００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＩ（９０．０ｇ、６００．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。固形物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。固形物をＥＡ（７００ｍＬ）中に取り、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてＨＶ下で乾燥して、表題のヨウ化物を白色の固体として得た（６６．６ｇ、１９５．２ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、４．８、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．０４（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．４４−１．２０（ｍ、２Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
Ｂ．ｖ．    （３Ｒ，６Ｓ）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
フェニルテトラゾールチオール（３７．５０ｇ、２１０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中の混合物に、粉末化したＫＯＨ（１４．０ｇ、２４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流し、そして中間体Ｂ．ｉｖ（５９．４０ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を一晩還流した。水（４００ｍＬ）を添加し、そして揮発物を減圧下で除去した。固形物をろ過し、水で徹底的に洗浄し、そして重量が一定になるまで乾燥して、表題のスルフィドを白色の固体として得た（５９．６８ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｍ、５Ｈ）；４．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；４．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、４．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．４２（ｓ、９Ｈ）；１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
Ｂ．ｖｉ．  （３Ｒ，６Ｓ）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｂ．ｖ（５９．６８ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにてモリブデン酸アンモニウム（１８．９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）の５０％  ａｑ．Ｈ２Ｏ２（８７ｍＬ、１．５３ｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を６５℃に３時間加熱し、ｒｔに冷却し、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。揮発物を真空除去し、残渣をＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｘ４００ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３（ｓａｔ．、３ｘ４００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固形物をＥＡ／Ｈｅｐｔ中で再結晶し、表題のスルフォンを、白色の固体として得た（６３．７２ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
製造物Ｃ：（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール：
Ｃ．ｉ．    （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸  エチルエステル：
ＮａＨ（１．１３ｇ、６０％のオイル分散体、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、ホスフォノ酢酸トリエチル（５．６ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２０分攪拌した。２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（３．３４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、そして水層をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＳｉＯ２（Ｈｅｘ−ＥＡ  １９−１）上のクロマトグラフに付し、表題のエステルを無色の油状物として得た（５．０ｇ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）；６．５２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５５】
Ｃ．ｉｉ．  （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−エン（ｐｒｏｐ−２−ｅｎ）−１−オール：
０℃に冷却した中間体Ｃ．ｉ（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＨ（Ｈｅｘ中１Ｍ、６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、同温で４０分攪拌した。水（６ｍＬ）を添加し、そして混合物を３０分攪拌した。固体をろ過し、エーテルで徹底的に洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、表題のアルコールを無色の油状物として得た（４．０ｇ、収率９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、５．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｔｄ、Ｊ＝４．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５−６．８７（ｍ、１Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４５（ｔｄ、Ｊ＝５．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０１５６】
Ｃ．ｉｉｉ．      （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール：
中間体Ｃ．ｉｉ（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＣＭ中１５重量％、２０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を、ｒｔにて３時間攪拌した。濃縮乾固した後、残渣をＳｉＯ２（Ｈｅｘ−ＥＡ  ９−１）上のクロマトグラフに付し、表題のアルデヒドを白色の固体として得た（１．０６ｇ、収率６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）；７．７９（重複ｄｄ、Ｊ＝１．４、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）；６．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５７】
製造物Ｄ：３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド：
−７８℃に冷却したＤＩＰＡ（１５．５ｍＬ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３５Ｎ、４４ｍＬ）を添加した。この温度にて、反応混合物を５分攪拌した後、０℃に温めた。反応混合物を１５分攪拌した後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ＋リンス１０ｍＬ）中３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン（ＦＲ２００４／０１１０５に記載の通りに製造、１５ｇ）を添加し、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を素早く添加した。４５分後、１−プロパノール（８ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔに温めた。混合物を水（１００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＨｅｐｔ中で粉砕し、オレンジ色の固体を得た（９．０ｇ、収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）；８．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．４８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
実施例１：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
１．ｉ．    ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
−１０℃に冷却した｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、０．７８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｐｙｒ．ＳＯ３（０．６８４ｇ、４８％、１．１ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃にて１時間４５攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして水（２０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をろ過し、そして、さらにＨＶ下で乾燥して、黄色の固体を得た（０．５１８ｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
１．ｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉ（０．２０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１ｇ、１３ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ）を添加した。反応混合物を、ｒｔにて４１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（１００ｍＬ）の間で分画した。相を分離し、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製して、表題の化合物（０．１３６ｇ、収率６３％）を、灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
１．ｉｉｉ．      ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉｉ（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１．３ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにて激しく攪拌しながら、ＮａＨＣＯ３（０．１０９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚ−Ｃｌ（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、同温で１時間３０攪拌した。アセトンを減圧下で除去した。溶媒としてＥＡを用い、前記の通りに後処理を行った。残渣をＳｉＯ２（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）上でろ過して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．１４５ｇ、収率８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
１．ｉｖ．  ｛（１ＲＳ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１．ｉｉｉ（０．１４３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１０分攪拌し、そして反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、ｓａｔ．  ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５０ｍＬ）の間で分画した。ｐＨを１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで９に調整した。溶媒としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１）を用い、前記の通りに後処理を行った。ＨＶ下で乾燥後、粗製アミンを、黄色がかったガムとして得た（０．１１１ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
１．ｖ．    ［（１ＲＳ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１．ｉｖ（０．１１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）及び１，２−ＤＣＥ（３．７ｍＬ）中の溶液に、３A  モレキュラーシーヴ（２ｇ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（製造物Ｃを見よ；０．０４７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（０．１１０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を、（ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で処理した）ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）を用いてろ過し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をＣＣ（０．３％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９７−３、次いで０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で濃縮して、表題の生成物を白色の固体として得た（０．０７７ｇ、収率５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８８．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
１．ｖｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体１．ｖ（０．０７３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて３２日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣を、工程２．ｖｉに記載の通りに後処理した。残渣を、ＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１、次いで、１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製して、表題化合物を無色のガムとして得た（０．０３９ｇ、収率６８％）。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ）；７．２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）；７．１２（ｍ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｔｄ、Ｊ＝５．１、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．６Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．４１−３．３６（ｍ、２．５Ｈ）；３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｍ、０．５Ｈ）；２．５１（重複ｍ、０．５Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．８５（ｍ、０．５Ｈ）；１．７０（ｍ、０．５Ｈ）；１．６６−１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．３０−１．１１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例２：  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
２．ｉ．    ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、１５．１ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（１９０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、ｒｔにて、メタンスルホンアミド（３．７ｇ）とＡＤ−ｍｉｘα（５５ｇ）を連続的に添加した。反応を一晩進行させた。次いで、反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム（６０ｇ）を少しずつ添加した。３０分の攪拌の後、２層を分離し、そして水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）に付し、表題のジオールを灰白色のフォームとして得た（１２．２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；２．９９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；１．９９−１．８７（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．３５−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０１６５】
２．ｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｉ（１２．２ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｐｙｒ（１４ｍＬ）とトリホスゲン（４．３１ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同温で３０分攪拌し、た。ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、２回、トルエンと共蒸発させた。残渣を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製して、表題のカーボネートを無色のフォームとして得た（１３．０ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
２．ｉｉｉ．      ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｉｉ（１３．００ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（９．０ｇ）を添加した。水素雰囲気下、反応液を６時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（４５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１５分攪拌した。次いで、触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）に付し、表題化合物を白色の固体として得た（５．９ｇ、収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；３．８８−３．７９（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．４５−１．３２（ｍ、２Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６７】
２．ｉｖ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．ｉｉｉ（５．９ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて３０分攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を水とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。６Ｍ  ＮａＯＨを添加して、ｐＨを１２に調整した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５ｘ１００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、中間体アミンを灰白色の固体として得た（４．３ｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、４．１、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．９０（ｔｄ、Ｊ＝３．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１、６．７、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．９５（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．１１−１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０１６８】
後者の固体（４．３ｇ）をアセトン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中に取り、そして溶液を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ）とＣｂｚ−Ｃｌ（２．３ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形物をろ過した。固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（２００ｍＬ）中に希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９７−３）で精製して、表題のアルコールを白色の固体として得た（５．３ｇ、収率８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．２９（ｍ、５Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（重複ｍ、１Ｈ）；５．０１（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Δ＝０．０４９ｐｐｍ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９８−１．８６（ｍ、２Ｈ）；１．４８−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
２．ｖ．    ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アジド−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．ｉｖ（４．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（３．２４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の、１０℃に冷却した混合物に、ＤＰＰＡ（２．６７ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（２．６５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃に温め、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。反応を２時間進行させた。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  １−２）に付して、表題のアジドを白色の固体として得た（３．７ｇ）。化合物には、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドが混ざっていた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６−７．４３（ｍ、５Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．４８（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．９０−１．６９（ｍ、２Ｈ）；１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
２．ｖｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．ｖ（３．７ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて３０分加熱し、そして水（１０ｍＬ）を添加した。反応を一晩進行させた。冷却後、溶媒を真空除去した。残渣を、水（５０ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）の間で分画した。水層を、さらに２回、ＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）に付して、表題化合物を白色の固体として得た（２．４ｇ、収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．３５（ｍ、５Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ）；４．２０（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｓ、３Ｈ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．５７−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、５．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．９０−１．６６（ｍ、２Ｈ）；１．５１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３６．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７１】
２．ｖｉｉ．      ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．ｖｉ（２．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応液をｒｔにて９０分攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＨｅｐｔ中で粉砕し、そして固形物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（２．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９−７．３６（ｍ、５Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（重複ｍ、１Ｈ）；５．１１（ｍ、２Ｈ）；４．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（重複ｍ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、３Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、９Ｈ）；１．２７（重複ｍ、１Ｈ）。
【０１７２】
２．ｖｉｉｉ．    ｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｖｉｉ（２．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（１８０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（吸湿、１．９ｇ）を添加した。反応液を、水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒を真空除去し、そしてろ液を濃縮乾固して、表題化合物を無色のフォームとして得た（１．５４ｇ、収率９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
２．ｉｘ．  ［（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．０７８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０３３ｇ、１ｅｑ．）を出発物質とし、そして実施例１、工程１．ｖの手順を用いて、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（０．０６４ｇ、収率５９％）。１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１を溶出液として用いて、化合物をＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
２．ｘ．    ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体２．ｉｘ（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて２０分攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分画した。水層を、同じ混合物（３ｘ２０ｍＬ）を用いて、さらに３回抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾固して、残渣をクロマトグラフ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）に付し、そして残渣をエーテル−ペンタン中で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０３ｇ、収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｍ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｍ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｔｄ、Ｊ＝５．２、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．３６（ｍ、３Ｈ）；３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）；２．９７−２．８８（ｍ、２Ｈ）；２．５３（ｍ、１Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．４５（ｍ、５Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例３：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
３．ｉ．    ｛３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造物Ｂの化合物（７．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−キノリン−４−カルバルデヒド（３．０４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の、１，２−ＤＭＥ（８０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した混合物に、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、５６ｍＬ）を３０分に渡って滴下した。次いで、この温度で反応混合物を１時間攪拌した後、ｒｔに温めた。１時間後、塩水（１００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテル−Ｈｅｐｔ  １−１中で粉砕して、ろ過及びＨＶ下での乾燥の後、表題化合物をベージュ色の固体として得た（４．２ｇ、収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９（ｍ、１Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；３．８９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、２Ｈ）；１．４９（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
３．ｉｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉ（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉ（収率６５％）、２．ｉｉ（ｑｕａｎｔ．収率）及び２．ｉｉｉ（ｑｕａｎｔ．収率）の手順を用いて、本化合物（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。この化合物を、ジアステレオマーの３−２混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
３．ｉｉｉ．      （１ＲＳ）−１−｛（２Ｓ、５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エタノール：
中間体３．ｉｉ（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例１、工程１．ｉｖ（収率８８％）及び１．ｖ（収率６２％）の手順を用いて、本化合物（１．７５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を無色のフォームとして得た。この化合物を、ジアステレオマーの３−２混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
３．ｉｖ．  ［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−｛６−［２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉｉｉ（１．７５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させた。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）に付して、表題化合物を無色のフォームとして得た（１．４ｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
３．ｖ．    ［（Ｅ）−３−（２，５−ｄジフルオロ−フェニル）−アリル］−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−アセチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉｖ（１．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、３ｅｑ．）とＰｙｒ．ＳＯ３（１．０８ｇ、１．２ｅｑ．）のＤＳＭＯ（３．５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、ゆっくりとｒｔに温めた。反応を２時間進行させた。反応混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。２層をデカントし、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ３−２）に付し、表題のケトンを黄色がかったフォームとして得た（０．６５ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
３．ｖｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体３．ｖ（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２．３１ｇ、２５ｅｑ．）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、１．２５ｅｑ．）を添加した。反応を１６時間進行させた。反応液を濃縮乾固し、そして残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１００ｍＬ）とａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に取った。２層をデカントし、そして水層を、同じ混合物で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１５分攪拌し、そして濃縮乾固した。残渣を、２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２００ｍＬ）の間で分画した。水層を同じ混合物で１回抽出し、そして合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフ（１％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）に付して、表題のアミンを無色の油状物として得た（０．３ｇ、収率５６％）。この化合物を、エピマーの１−１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
実施例４：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
４．ｉ．    ｛（１ＲＳ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、３．５５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉ（不斉ジヒドロキシ化、ｑｕａｎｔ．収率）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率９３％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率５４％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率７１％）、実施例１、工程１．ｉ（酸化、収率５７％）、１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率６３％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率５５％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率９７％）の手順を順に用いて、表題の化合物（０．２６８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を白色の固体として製造した。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの３−２混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５８（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．４Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．６Ｈ）；７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．４Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．６Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、０．６Ｈ）；６．７５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、０．４Ｈ）；３．９１（ｓ、３ｘ０．４Ｈ）；３．９０（ｓ、３ｘ０．６Ｈ）；３．８６（ｍ、０．６Ｈ）；３．７９（ｍ、０．４Ｈ）；３．６３−３．４５（ｍ、１．４Ｈ）；３．２６（ｍ、０．６Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．０１−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；１．８７（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．１３（ｍ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、９ｘ０．４Ｈ）；１．１８（ｓ、９ｘ０．６Ｈ）。
【０１８２】
４．ｉｉ．  ｛（１ＲＳ）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４．ｉ（０．１３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、１，２−ＤＣＥ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と３A  モレキュラーシーヴ（１．３３ｇ）を添加した。この混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（９８％、０．１０６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応液を０℃で４０分攪拌した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をろ過し、そして固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）に付して、表題化合物を無色の固体として得た（０．１７６ｇ、収率９１％）。この化合物を、エピマーの３−２混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
４．ｉｉｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
実施例２、工程２．ｘの手順を用い、中間体５．ｉｉ（０．１７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物を、灰白色の固体（０．１０３ｇ、収率７３％）として得た。エーテル中で粉砕した後、この化合物を、エピマーの３−２混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
実施例５：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体４．ｉ（０．１３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０６１ｇ、１ｅｑ．）を出発物質とし、そして実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を、暗色のガム（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、粗生成物を、０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１を溶出液として用いて、ＣＣで精製した。この化合物をエピマーの３−２混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ａｐｐ．  ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５−７．０９（ｍ、６Ｈ）；５．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．４７（ｍ、１Ｈ）；４．０３（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３ｘ０．４Ｈ）；３．８６（ｓ、３ｘ０．６Ｈ）；３．４７−３．２８（ｍ、３Ｈ）；３．０７−２．７７（ｍ、４Ｈ）；２．６６（ｍ、０．４Ｈ）；２．５１（重複ｍ、０．６Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）；１．８５（ｍ、０．６Ｈ）；１．６５−１．１１（ｍ、５．４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８５】
実施例６：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
６．ｉ．    ［１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（Ｅ）−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、９．４５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉ（不斉ジヒドロキシ化、収率６７％）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率９２％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率４７％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率７１％）、実施例１、工程１．ｉ（酸化、収率６０％）及び１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率６１％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率８０％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率８６％）の手順を順に用いて、表題化合物を白色のフォームとして得た（０．４９１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの３−２混合物として得た。この化合物を、エピマーの３−２混合物として得た。分析用サンプルを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラム上で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ジイソプロピルアミン  ９０：１０：０．１を用い、流速０．８ｍＬ／分にて溶出した。各々の保持時間は２２．０と３７．３分であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８６】
６．ｉｉ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体６．ｉ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び工程４．ｉｉｉに記載の手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体（０．０８０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６５（２つの重複ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．５３−３．４８（ｍ、２．５Ｈ）；３．３８（ｍ、０．５Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、０．５Ｈ）；２．９８−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．４３（ｍ、０．５Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．８１（ｍ、０．５Ｈ）；１．６８（ｍ、０．５Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．２３−１．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
実施例７：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体６．ｉ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４８ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体（０．０５７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２（ｓ、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．４７（ｍ、０．５Ｈ）；３．３６（ｍ、０．５Ｈ）；３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）；２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．９８−２．９１（ｍ、１．５Ｈ）；２．８３−２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．２−１．６（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．８２（ｍ、０．５Ｈ）；１．６７（ｍ、０．５Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
実施例８：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．４０２ｇ、１ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．２１３ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体（０．３６０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）；３．５１（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．９８−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．２３−１．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８９】
実施例９：８−［（２ＲＳ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
９．ｉ．    ８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−キノリン：
８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン（国際公開公報第２００４／００２９９２号に記載の通りに製造、７１．０９ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６Ｌ）中の氷冷溶液に、ＮＢＳ（５３．０ｇ、１．１１ｅｑ．）を添加した。この混合物を５時間攪拌し、徐々に温度をｒｔに到達させた。溶液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（６ｘ５００ｍＬ）、塩水（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題の臭化物を明茶色の固体として得た（８９．３７ｇ、収率９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．３４（ｓ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
９．ｉｉ．  ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−（Ｅ）−スチリル−キノリン：
中間体９．ｉ．（５９．７６ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（２５．６９ｇ、１ｅｑ．）の、ジオキサン（３２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．２ｇ、２２５．７ｍｍｏｌ）とＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を一晩１００℃に加熱した。Ｒｔに冷却後、ＥＡ（８００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び１０％  ＮａＨＳＯ４（３００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（６２ｇ、収率９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５３（ｍ、５Ｈ）；７．４３−７．２７（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．３９（ｓ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
９．ｉｉｉ．      ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルバルデヒド：
中間体９．ｉｉ（２４．１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（１５．８４ｇ、２ｅｑ．）とオスミウム（ＶＩ）酸カリウム  二水和物（０．７２５ｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を、ｒｔで一晩攪拌した。１０％  ＮａＨＳＯ３（２ｘ２５０ｍＬ）と１０％  ＮａＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で処理した後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のジオールを茶色のフォームとして得た（２５．７ｇ）。後者をアセトン（４００ｍＬ）中に取り、水浴を用いて４０℃前後の温度で温め、そしてＮａＩＯ４（３４．２３ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液で処理した。この混合物を、同温で３０分攪拌した。水（７００ｍＬ）を添加し、そして揮発物を真空除去した。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。得られた残渣を水中に注ぎ、ろ過し、水で数回リンスし、そしてＨＶ下で乾燥して、表題のアルデヒドを、暗色の固体として得た（１８．９３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１（ｓ、１Ｈ）；９．４８（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
９．ｉｖ．  ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸：
中間体９．ｉｉｉ（２０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（５００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、２−メチル−２−ブテン（２００ｍＬ）並びに亜塩素酸ナトリウム（７７ｇ、１０ｅｑ．、純度８０％）とリン酸二水素ナトリウム（７５．２７ｇ、８ｅｑ．）の水（３００ｍＬ）中の溶液を添加した。反応液をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。２層をデカントし、水層をＥＡ（２００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題の酸を白色の固体として得た（１６．０ｇ、収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３０（ｍ、３Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
別法：
中間体９．ｉ（７０ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｎ、１００ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で２０分攪拌した後、クロロギ酸エチル（３０ｍＬ、３１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を一度に添加した。１５分後、１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を、素早くｒｔに温めた。水層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。後者をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に取り、２Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。溶液７０℃で２日間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。２Ｍ  ＨＣｌを用いて、水層のｐＨを４に調整した。固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題の酸を、白色の固体として得た（４３．６８ｇ、１４１．２１ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３０（ｍ、３Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９４】
９．ｖ．    ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｉｖ（１５．８ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（４５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を、ｒｔで４５分攪拌し、そして（過剰量の試薬を分解するのに十分な量の）ＡｃＯＨを添加した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、そしてＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体として得た（１５．８ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４０（ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
９．ｖｉ．  ８−ヒドロキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｖ（１５．８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＥＡ（３８０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０３ｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮乾固した。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＶ下で乾燥した後、表題化合物を白色の固体として得た（１０．８４ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
９．ｖｉｉ．      ２−メトキシ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｖｉ．（１０．８４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７．７６ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）とＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（１８．２７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、そして残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＳｉＯ２（ＤＣＭ）を通してろ過し、（副生成物が混じった）トリフレートを灰白色の固体として得た（２１．８９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
９．ｖｉｉｉ．    ２−メトキシ−８−（Ｅ）−スチリル−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｖｉｉ（計算量４６．５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして工程９．ｉｉに記載の手順を用いて、表題の（Ｅ）−アルケン（１５．４ｇ）を、黄色がかった固体として得た。Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ４−１を溶出液として用いて、粗製物質を、ＣＣで精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
９．ｉｘ．  ８−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｖｉｉｉ（１５．４ｇ、純度８６％）を出発物質とし、反応を８０℃で行ったことを除いては実施例２、工程２．ｉのプロトコルを用いて、表題のジオールを黄色がかった固体として得た（１０．３ｇ、収率７０％）。粗製物質をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ２−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０−７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４−７．０１（ｍ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．０２（ｍ、１Ｈ）；４．７４（ｂｒ  ｓ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
９．ｘ．    ８−ホルミル−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｉｘ（１０．３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の、アセトン（１７０ｍＬ）中の、４５℃に温めた溶液に、ＮａＩＯ４（１５ｇ、２．５ｅｑ．）の水（６０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を、同温で４０分攪拌した。揮発物を真空除去し、そして残渣を水（３００ｍＬ）中に取り、ろ過し、そして固形物を水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、表題のアルデヒドを黄色の固体として得た（７．０ｇ、収率９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
９．ｘｉ．  （Ｅ）−８−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｘ（８．４３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例３、工程３．ｉの手順を用いて、表題の（Ｅ）−アルケンを、黄色がかった固体として得た（１４．２６ｇ、収率９３％）。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ３−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
９．ｘｉｉ．      ８−｛（２ＲＳ）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル｝−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｘｉ（１４．２５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例２、工程２．ｉ（不斉ジヒドロキシ化、ｑｕａｎｔ．収率）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率７４％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率３８％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率６３％）、実施例１、工程１．ｉ（酸化、収率６８％）及び１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率５９％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率８９％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、ｑｕａｎｔ．収率）の手順を順番に用いて、この化合物を灰色のフォームとして得た（０．４８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの１−１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０２】
９．ｘｉｉｉ．    ８−［（２ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｘｉｉ（０．４８０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．１９３ｇ、１．１ｅｑ）を出発物質とし、実施例１、工程１．ｖの手順を用い、表題化合物を白色のフォームとして得た（０．３９１ｇ、収率６１％）。この化合物を、ＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０３】
９．ｘｉｖ．      ８−［（２ＲＳ）−２−アミノ−２−｛５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体９．ｘｉｉｉ（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例２、工程２．ｘの手順を用い、表題の化合物（０．０２２ｇ、収率６４％）を灰白色の固体として得た。この化合物を、ＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０４】
実施例１０：８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール：
１０．ｉ．  ８−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル及び８−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１０．ｘｉｉｉ（０．３４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（０．１３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させた。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、そして相を分離した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ４−１）に付し、第一の異性体（０．０９３ｇ、収率２３％）を灰白色の固体として、そして次に第二の異性体を（０．０９２ｇ、収率２３％）を灰白色の固体として得た。
最初に溶出する異性体（以後、中間体１０．ｉ．ａと呼ぶ。）：
Ｒｆ＝０．４２（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １−２）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
２番目に溶出する異性体（以後、中間体１０．ｉ．ｂと呼ぶ。）：
Ｒｆ＝０．３５（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １−２）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
１０．ｉｉ．      ｛６−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１０．ｉ．ａ（０．０９０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエーテル（１．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中１Ｍ、０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で４５分後、反応液をｒｔに到達させ、そして反応をさらに２０分進行させた。水（０．１ｍＬ）を添加した。反応液を４０分攪拌した。次いで、混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、そして固形物をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １−１）で精製して、表題のアルコールを無色のフォームとして得た（０．０６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
１０．ｉｉｉ．    ８−（（Ｓ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール：
中間体１０．ｉｉ（０．０５６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例２、工程２．ｘの手順を用い、表題化合物を、黄色がかったフォーム（０．０１２ｇ、収率３０％）として得た。この化合物をエーテル中で粉砕した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．０８（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｔｄ、Ｊ＝４．８、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０２（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．４０−３．３３（ｍ、４Ｈ）；３．２９（ｓ、２Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．４０（ｍ、５Ｈ）；１．１５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０７】
実施例１１：［８−（（Ｒ）−２−アミノ−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール：
中間体１０．ｉ．ｂ（０．０８９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例１０、工程１０．ｉｉ及び１０．ｉｉｉの手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．０４３ｇ）として得た。還元工程の後、この化合物をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １−１）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０８】
実施例１２：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１２．ｉ．  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ／Ｚ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造物Ｂの化合物（８．２５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と製造物Ｄの化合物（４．３ｇ、１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉの手順を用い、表題のアルケンを無色のフォーム（６．２ｇ、収率７９％）として得た。この化合物を、Ｅ及びＺ異性体のほとんど等モルの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
１２．ｉｉ．      ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ，２ＲＳ）２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉ（６．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０Ｍｌ）と水（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（４．５ｇ）とオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．１７ｇ）を添加した。混合物をｒｔにて２４時間攪拌した。オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．１ｇ）を添加し、そして反応液をｒｔにてさらに３日間攪拌した。２層をデカントし、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ２−１〜ＥＡの勾配）に付し、表題のジオール（３．９ｇ、収率５８％）を茶色のフォームとして得た。この化合物を、異性体の錯体混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
１２．ｉｉｉ．    ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉｉ．（３．９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉｉの手順を用い、表題化合物を無色のフォーム（４．０ｇ、収率９７％）として得た。粗製物質を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  １−１、次いで１−２）で精製した。この化合物を、異性体の錯体混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１１】
１２．ｉｖ．      ｛６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アセチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１２．ｉｉｉ．（４．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、順番に、実施例２、工程２．ｉｉｉ（水素化分解、収率４４％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率４１％）並びに実施例１、工程１．ｉ（酸化、収率７５％）の手順を用いて、表題のケトンを無色のフォーム（０．５０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９−７．２９（ｍ、６Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１２（ｓ、２Ｈ）；４．５５（ｍ、１Ｈ）；４．３４（ｓ、２Ｈ）；４．３０（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．８９（重複ｍ、１Ｈ）；３．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；３．１７（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
１２．ｖ．  ｛（１ＲＳ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉｖ（０．５０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、順番に、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率８８％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率８９％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率９８％）の手順を用いて、表題のアミンを黄色がかったフォーム（０．３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの４−３混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
１２．ｖｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１２．ｖ（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例８の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）として得た。この化合物をエピマーの４−３混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
実施例１３：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１２．ｖ（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例７の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）として得た。この化合物をエピマーの４−３混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
実施例１４：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１４．ｉ．  ｛（１ＲＳ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造物Ｂの化合物（６．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、２．９２ｇ、１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例１２、工程１２．ｉ〜工程１２．ｖを順番に用いて、表題化合物をフォーム（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）として得た。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１６】
１４．ｉｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｉ（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例８の手順を用い、表題化合物をベージュ色の固体（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）として得た。この化合物をエピマーの１−１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
実施例１５：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１４．ｉ（０．１２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例７の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）として得た。この化合物をエピマーの１−１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
実施例１６：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（４−エチル−ベンジル）−アミン：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と４−エチルベンズアルデヒド（０．０３６６ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を順番に用いて、表題化合物を白色の固体（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２−７．１９（ｍ、３Ｈ）；７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．０７−３．０２（ｍ、２Ｈ）；２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．４７（重複ｍ、１Ｈ）；２．００（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．６３（ｍ、４Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．１７（重複ｍ、１Ｈ）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２１．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
実施例１７：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
１７．ｉ．  ｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造；８．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉ（不斉ジヒドロキシ化、収率７８％）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率８４％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率４２％）、２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率４６％）、２．ｖ及び２．ｖｉ（アジドの導入及び還元、２工程に渡る収率３３％）、２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率８７％）並びに２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率９７％）の手順を順に用いて、表題化合物を白色の固体（０．３１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；４．００−３．８６（ｍ、２Ｈ）；３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．０６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；１．６２（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．４１−１．２１（ｍ、３Ｈ）；１．０７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
１７．ｉｉ．      ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１７．ｉ（０．３１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．１５０ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を順番に用いて、表題化合物を白色の固体（０．０９８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物をＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．５８（ｓ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．２６（重複ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、１Ｈ）；１．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；１．６６−１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
実施例１８：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．２ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０９８ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を白色の固体（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．５８（ｓ、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．０８−３．０３（ｍ、２Ｈ）；２．９６−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；２．１１−１．５１（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例１９：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−アミン：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（０．０３３ｍＬ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を白色の固体（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．５％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４−６．９５（ｍ、３Ｈ）；４．１１（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１）；３．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｓ、１Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；１．８２−１．５３（ｍ、５Ｈ）；１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
実施例２０：｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２．ｖｉｉｉ（０．１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４９ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７−６．８４（ｍ、３Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．９６（重複ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｄｄ、ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）；２．９４−２．８４（ｍ、２Ｈ）；２．４４（重複ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．１４（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
実施例２１：６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
２１．ｉ．  ［（１ＲＳ）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に記載の通りに製造、０．８７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、そして実施例２、工程２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率７２％）、実施例１、工程１．ｉ（酸化、収率３６％）及び１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率４８％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率８０％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率７８％）の手順を順に用いて、表題化合物を白色のフォーム（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）として得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２５】
２１．ｉｉ．      ６−（｛（３Ｓ，６Ｒ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
実施例４、工程４．ｉｉ及び工程４．ｉｉｉに記載の手順を用いて、中間体６．ｉ（０．０７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、表題化合物をベージュ色の固体（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、中間体であるＮＨＢｏｃ保護化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製し、そして分析用サンプルを、実施例６、工程６．ｉに報告した条件を用いて定性分析した；両エピマーの保持時間は、それぞれ１９．７と２９．５分であった。表題化合物をエピマーの等モル混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
実施例２２：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２２．ｉ．  （７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−メタノール：
８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン（２５ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（３６０ｍＬ）と水（４６０ｍＬ）中の懸濁液を、ＮａＨＣＯ３（１２．７４ｇ、１５１．６４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）で処理した。混合物を一晩加熱還流した。冷却後、揮発物を真空除去し、残渣を、ＥＡ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分画した。水層をＥＡ（２５０ｍＬ）で１回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ３：１）で精製して、表題のアルコールを黄色がかった固体として得た（１４．０４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）；４．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
２２．ｉｉ．      ７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−カルバルデヒド：
塩化オキサリル（１７．２ｍＬ、２０３．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ＤＭＳＯ（１７．３ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、４５分に渡って滴下した。混合物を１５分攪拌した後、中間体２２．ｉ（１４．０４ｇ、６７．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を、２時間に渡って滴下した。混合物を、この温度で、さらに１時間攪拌した。ＴＥＡ（７０．８３ｍＬ、５０８．２ｍｍｏｌ、７．５ｅｑ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、１時間に渡って滴下した。混合物を３０分攪拌した後、徐々にｒｔに温めた。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）の添加により、反応をクェンチした。２層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＥＡ中に溶解し、ＣＣ（ＥＡ）で精製して、アルデヒドを黄色がかった固体として得た（１３．９ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．１２（ｄｄ、Ｊ＝０．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６、９．１、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
２２．ｉｉｉ．    ｛３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ビニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造物Ｂ（１５．６４ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（２０１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ、６２．８ｍＬ、１．７ｅｑ．）の溶液を、−７８℃にて４０分に渡って滴下した。混合物を、-７８℃で２０分攪拌し、そして中間体２２．ｉｉ（７．５８ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。同温で１時間後、溶液をゆっくりとｒｔに温めた。この時点で、水（２２０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。２層をデカントし、そして水層を、ＥＡで２回（２ｘ１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ−Ｈｅｐｔ（１：４）混合物中で粉砕し、表題の（Ｅ）−アルケン（１２．３３ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
２２．ｉｖ．      ［（１ＲＳ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２．ｉｉｉ（１２．３２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例２、工程２．ｉ（ＡＤ−ｍｉｘαを用いた不斉ジヒドロキシ化、収率４７％）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率９９％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率４５％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率９６％）、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率７５％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率９６％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率９５％）に報告した手順を順番に用いて、表題のアミン（１．７３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を白色のフォームとして得た。各工程の後、必要に応じて、粗製物質を、適宜な溶出液を用いたＣＣで精製した。この化合物を、エピマーの３：２混合物として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
２２．ｖ．  ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２２．ｉｖ（０．１５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０６３ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体（０．１３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３：７）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
実施例２３：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２２．ｉｖ（０．１５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０７０ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体（０．１４０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３：７）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
実施例２４：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２４．ｉ．  ［（１Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２．ｉｖ（０．３８ｇ；０．９０６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、両ジアステレオマーを、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ジイソプロピルアミン  ９０：１０：０．１で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上の準分取用キラルＨＰＬＣで分離して、０．１２５ｇ及び０．１８５ｇの各ジアステレオマーを得た。分析用サンプルを、上記の溶出液を用い、０．８ｍＬ／分の流速で、ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラム上で溶出した。それぞれの保持時間は１１．２及び１３．１分であった。表題のエナンチオマーは、２番目に溶出する化合物として同定された。表題のエナンチオマーは、２番目に溶出する化合物（ジアステレオマー２）として同定された。
主回転異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（ジアステレオマー２）  δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．３５（重複ｍ、１Ｈ）；３．１０−３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．８２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（重複ｍ、１Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．１８−１．４３（ｍ、３Ｈ）；１．１４（ｓ、９Ｈ）；１．１２（重複ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
２４．ｉｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２４．ｉ（０．１８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０７９ｇ、１．０ｅｑ．）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉ．及び４．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を灰白色の固体（０．１３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として得た。還元的アミノ化工程の後、この化合物を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３：７）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ａｐｐ．  ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．０１（重複ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Δ＝０．０４６ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２８（重複ｍ、１Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ、３Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（重複ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．１９（ｍ、１Ｈ）。見かけのＮＨは無し。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
実施例２５：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２５．ｉ．  ［（１ＲＳ）−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造物Ｂ（８．１３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒドを出発物質とし、実施例２２、工程２２．ｉ．（Ｊｕｌｉａカップリング、収率５６％）、実施例２、工程２．ｉ（ＡＤ−ｍｉｘαを用いた不斉ジヒドロキシ化、収率９１％）、２．ｉｉ（カーボネート形成、収率９９％）、２．ｉｉｉ（水素化分解、収率４４％）及び２．ｉｖ（Ｂｏｃ脱保護とＣｂｚ形成、収率９４％）、実施例１、工程１．ｉｉ（還元的アミノ化、収率８４％）並びに実施例２、工程２．ｖｉｉ（Ｂｏｃ形成、収率９６％）及び２．ｖｉｉｉ（水素化分解、収率６５％）に報告した手順を順番に用いて、表題のアミン（３．９４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を白色のフォームとして得た。各工程の後、必要に応じて、適宜な溶出液を用い、粗製物質をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、エピマーの３：２混合物として回収した。この物質は、中間体１４．ｉと同一であった。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
２５．ｉｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２５．ｉ（０．２０４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０９４ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質とし、実施例７の手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．１１７ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）として得た。この化合物をエピマーの１−１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
実施例２６：６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２６．ｉ．  （２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛５−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２５．ｉ（１．５４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．６７４ｇ、１．０３ｅｑ．）の、１，２−ＤＣＥ（７０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の溶液を、５０℃で一晩加熱した。０℃に冷却後、ＮａＢＨ４（１．２ｇ）を添加した。反応を、同温で４５分進行させた。反応混合物をろ過し、そして固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、ＣＣ（０．７％のａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３：７）で精製して、エピマーの３：２混合物１．５９ｇを得た。Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ジイソプロピルアミン  ８０：２０：０．１で溶出する、室温での、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上での準分取用ＨＰＬＣによる分離の後、表題のエナンチオマー（０．６４０ｇ）を光学的に純粋に得た。分析用サンプルを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラム上で、上記の溶出液を用い、流速０．８ｍＬ／分にて溶出した。エピマーの保持時間は、それぞれ１１．０と１５．５分であった。表題のエナンチオマーは、最初に溶出する化合物であった。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８３．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
２６．ｉｉ．      ６−（｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２６．ｉ（０．６４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を出発物質とし、実施例４、工程４．ｉｉｉの手順を用い、表題化合物を白色の固体（０．４６５ｇ、収率８８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．７４（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；３．９９（重複ｍ、１Ｈ）；３．６９（ＡＢ  ｓｙｓｔ．、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、Δ＝０．０４６ｐｐｍ、２Ｈ）；３．２９（重複ｍ、１Ｈ）；３．０４−３．１３（ｍ、３Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（重複ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．２２（ｍ、１Ｈ）。見かけのＮＨは無し。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３８】
発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“方法 for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically、4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7−A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova、PA、USA,1997”の記載に従って実施した。ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）を測定した。試験培地のｐＨは、７．２〜７．３であった。
【０２３９】
結果：
上記の全実施例を、グラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０２４０】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．０１６ｍｇ／ｌ未満から４ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約０．２１ｍｇ／ｌであった。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  Ａ１１２４株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．０６３ｍｇ／ｌ〜１６ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約１．２４ｍｇ／ｌであった。Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ  Ｔ６４７４株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．０１６ｍｇ／ｌ未満から１６ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約１．４６ｍｇ／ｌであった。
【０２４１】
下の表に、典型的な抗菌試験の結果を示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）：
【０２４２】
【表１】
2010529983.tif 000023
【０２４３】
下の表に、典型的な抗菌試験の結果をさらに示す(ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）:
【０２４４】
【表２】
2010529983.tif 000024
【国際調査報告】
2010529983.tif 000031
2010529983.tif 000032