(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010512322.tif 000042で示されるＸＩＡＰ阻害化合物に関する。
2010512322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010512322.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、環またはｈｅｔを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、ｈｅｔを形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔは、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、Ｏ−（ＣＨ２）０−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており、ｎは０、１、２または３であり、そして、個々のＱは、一体となって、５−１０員環を形成してもよく；
Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または結合であり；
Ａは、芳香環、５−７ｈｅｔ、または、芳香環または１、２もしくは３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７ｈｅｔを含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、該環の任意の位置は非置換であるか、または１個以上のＱで置換されており；
Ｄは、
（ａ）結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−７アルキレンまたはアリーレン、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ、１，３−ジオキソラン、Ｃ１−７アルキル−ＯＨ（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換であるか、または、１個以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、ｍは、０、１または２である）；または、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（ここで、Ｒ７は、Ｈ、非置換であるか、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル、アリール、ｈｅｔ、非置換であるか、または置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−７シクロアルキル）、非置換であるか、または置換されていてもよいＯ（Ｃ１−７アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ−（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−ｈｅｔ、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ１０−アルキルアリール）またはＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ１０−アルキルｈｅｔ）から選択され；
それぞれのＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）０−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここで、アルキル、シクロアルキルアリール、ｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており；
それぞれのｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｑは、Ｒ４、Ｒ６またはＹと一体となって、シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔを形成してもよく；
Ｘは、アリール、シクロアルキル、ｈｅｔ、または、芳香環または１、２もしくは３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７ｈｅｔを含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、いずれもが、置換されているか、または非置換であってよく、ここで、アリール、シクロアルキルおよびｈｅｔの置換基は、アルキル、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ５、ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｍは０、１または２であり、そして、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル−アリール、Ｃ０−１０アルキル−ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−アリール、（ＣＲ４Ｒ５）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２または（ＣＲ４Ｒ５）０−６−（ＣＨ）０−１（ｈｅｔ）１−２であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、置換されているか、または非置換であってよく、一体となって、４−１０員環を形成してもよく；
ｈｅｔは、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む、芳香族性または非芳香族性であってよい５−７員単環式ヘテロ環式環；または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む、１個の芳香族性または非芳香族性であってよい５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、このｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、そして、ｍ＝０、１または２であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されており；そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、ＡおよびＸ基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同じか、または異なっていてよく、そして、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、そして、所望により、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のさらなるヘテロ環原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または、低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１が、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ２が、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、環またはｈｅｔを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ３’が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔが、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｚが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
それぞれのＱが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびｈｅｔが、非置換であるか、または置換されており、ｎが０、１または２であり、そして、独立して、個々のＱが、一体となって５−１０員環を形成してもよく；
Ｍが、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）または結合であり；そして、
Ｄが、Ｃ（Ｏ）、ｈｅｔ、−Ｏ−、ＮＲ７または結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１が、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ２が、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ３’が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｑが、非置換であるか、または置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｈｅｔまたはアリールであり；
Ａが、非置換であるか、または置換されてもよい、ｈｅｔまたはアリールであり；そして、
Ｘが、置換されているか、または非置換であってもよい、ｈｅｔまたはアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンゼンまたはフルオロベンゼンであり；
Ａが、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環であり、ここで、ｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環が、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｘが、フルオロベンゼン、ｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環であり、ここで、ｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環が、非置換であるか、または置換されてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
増殖性疾患に罹患している哺乳動物を処置するための方法であって、処置の必要な該哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
細胞増殖を阻害する方法であって、処置を必要とする細胞または哺乳動物に細胞増殖を阻害するために有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−ブチル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−カルボニル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５’−（４−フルオロ−ベンゾイル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−１−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛５−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドル−４−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルメチル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾル−２−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾチアゾル−２−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−シクロプロピルエチニル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−クロロ−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−シクロヘキシル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−シアノ−フェニル）−１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−モルホリン−４−イル−ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［３−ブロモ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−シクロヘキサ−１−エニル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−アミノ−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−シアノ−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛２’−フルオロ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−シアノ−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
４−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛５’−ブロモ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−モルホリン−４−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−モルホリン−４−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６’−フルオロ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（３−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−４’−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−エチル−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−シアノ−フェニル）−１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−チアゾル−２−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−エチル−フェニル）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−［３’−シアノ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ビフェニル−３−イルメチル］−６−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド；
３−［１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−チアゾル−２−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（３−シアノ−フェニル）−１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−ブロモ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−２’−ピロリジン−１−イル−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−２’−ピロリジン−１−イル−１，６−ジヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−［４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛６−（４−シアノ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−｛５−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−｛６−（３−シアノ−フェニル）−１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−モルホリン−４−イル−ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
−［１−［３−フルオロ−５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−トリフルオロメチル−５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−トリフルオロメチル−５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルメチル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−イソプロピル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−イソプロピル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−トリフルオロメチル−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−ピロリジン−１−イル−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［１−［３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−５−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；または
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミドから選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
要旨
本発明は、一般的に、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）に対するＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、これらの使用の方法およびこれらの製造法を含み、ここで、このような化合物は、一般的に作用メカニズムがＩＡＰ／カスパーゼ９またはＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療薬剤として薬理学的に有用であり、そしてさらに特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
プログラム細胞死は、細胞数を調節し、ストレスを受けたまたは損傷した細胞を正常組織から除去する重要な役割を果たす。実際に、ほとんどの細胞型に内在するアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒト癌の発症および進行に対する大きな障壁をもたらす。一般的に使用される放射線および化学療法のほとんどが、癌細胞を殺すためのアポトーシス経路の活性化に頼っているため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞が、しばしば、処置抵抗性になる。
【０００３】
アポトーシスシグナル伝達ネットワークは、死受容体−リガンド相互作用が介在する外因性または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性化が介在する内因性のいずれかに分類される。両方の経路は最後に個々のカスパーゼに集中する。活性化すると、カスパーゼは多くの細胞死関連基質を開裂し、細胞の破壊をもたらす。
【０００４】
腫瘍細胞はアポトーシスを回避するために多くの戦略を用意している。最近、報告された１つの分子メカニズムはＩＡＰファミリーメンバーの過剰発現を含んでいる。ＩＡＰはカスパーゼと直接相互作用して中和することによりアポトーシスを妨害する。プロトタイプＩＡＰ、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰは、ＢＩＲ１、２＆３ドメインとして称される３つの機能ドメインを有する。ＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ９と直接相互作用し、その天然基質のプロカスパーゼ３に結合して開裂させる能力を阻害する。
【０００５】
アポトーシス促進性ミトコンドリアタンパク質であるＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）が、ＢＩＲ３の表面のペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、したがってＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰとカスパーゼ９の相互作用を防止することによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和することができることが報告されている。Ｓｍａｃ由来ペプチドの結合は、また、自己触媒ポリユビキチン化、次にプロテオソーム介在のＣＩＡＰ１の崩壊を引き起こすことが報告されている。本発明は、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、したがってカスパーゼ活性化を促進する治療分子に関する。このような治療分子は癌を含む増殖性疾患の処置のために有用である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、一般にＳｍａｃタンパク質のアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）への結合を模倣する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用法およびそれらの製造法を含み、ここで、このような化合物は一般に治療の作用メカニズムがＩＡＰ／カスパーゼ９の阻害またはＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、そしてより特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010512322.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、環またはｈｅｔを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔは、非置換であるか、または置換されてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
それぞれのＱは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、Ｏ−（ＣＨ２）０−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており、ｎは０、１、２または３であり、そして、個々のＱは、一体となって、５−１０員環を形成してもよく；
Ｍは、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または結合であり；
Ａは、芳香環、５−７ｈｅｔ、または、芳香環または１、２もしくは３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７ｈｅｔを含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、該環の任意の位置は非置換であるか、または１個以上のＱで置換されており；
【０００８】
Ｄは、
（ａ）結合、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−７アルキレンまたはアリーレン、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ、１，３−ジオキソラン、Ｃ１−７アルキル−ＯＨ（ここで、アルキル、アルキレンまたはアリーレンは、非置換であるか、または、１個以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３で置換されていてもよく、ここで、ｍは、０、１または２である）；または、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（ここで、Ｒ７は、Ｈ、非置換であるか、または置換されていてもよいＣ１−７アルキル、アリール、ｈｅｔ、非置換であるか、または置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−７シクロアルキル）、非置換であるか、または置換されていてもよいＯ（Ｃ１−７アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ−（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ１０アルキル−ｈｅｔ、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ１０−アルキルアリール）またはＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ１０−アルキルｈｅｔ）から選択され；
それぞれのＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、ｈｅｔＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）０−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここで、アルキル、シクロアルキルアリール、ｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており；
それぞれのｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｑは、Ｒ４、Ｒ６またはＹと一体となって、シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔを形成してもよく；
Ｘは、アリール、シクロアルキル、ｈｅｔ、または、芳香環または１、２もしくは３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７ｈｅｔを含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、いずれもが、置換されているか、または非置換であってよく、ここで、アリール、シクロアルキルおよびｈｅｔの置換基は、アルキル、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ５、ＯＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ５）Ｒ６、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｍは０、１または２であり、そして、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル−アリール、Ｃ０−１０アルキル−ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−アリール、（ＣＲ４Ｒ５）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２または（ＣＲ４Ｒ５）０−６−（ＣＨ）０−１（ｈｅｔ）１−２であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、置換されているか、または非置換であってよく、一体となって、４−１０員環を形成してもよく；
Ｈｅｔは、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む、芳香族性または非芳香族性であってよい５−７員単環式ヘテロ環式環；または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む、１個の芳香族性または非芳香族性であってよい５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、このｈｅｔは、非置換であるか、または置換されており；
【０００９】
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、そして、ｍ＝０、１または２であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されており；そして、
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、ＡおよびＸ基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４であり、ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同じか、または異なっていてよく、そして、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、そして、所望により、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のさらなるヘテロ環原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成し、このヘテロ環式環は、非置換であるか、または、低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明は、また、治療有効量の上記定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびそれらの医薬担体を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患、とりわけｓｍａｃタンパク質のアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）への結合に依存している疾患、例えば、癌を発症している哺乳動物、とりわけヒトを処置するための方法であって、処置を必要とする該哺乳動物に抗増殖的に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。本発明は、また、該疾患の処置に使用するための式Ｉの化合物の製造法に関する。
【００１１】
詳細な説明
１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ２が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ１およびＲ２が、一体となって、環またはｈｅｔを形成してもよく；Ｒ３およびＲ３’が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔが、非置換であるか、または置換されてもよく；そして、Ｚが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；そして、それぞれのＱが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ｈｅｔであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびｈｅｔが、非置換であるか、または置換されており、ｎが０、１または２であり、そして、独立して、個々のＱが、一体となって、５−１０員環を形成してもよく；Ｍが、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）または結合であり；そして、Ｄが、Ｃ（Ｏ）、ｈｅｔ、−Ｏ−、ＮＲ７または結合である、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ２が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ３およびＲ３’が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｑが、非置換であるか、または置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｈｅｔまたはアリールであり；Ｍが、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）または結合であり；そして、Ｄが、Ｃ（Ｏ）、ｈｅｔ、−Ｏ−、ＮＲ７または結合であり；そして、Ａが、非置換であるか、または置換されてもよい、ｈｅｔまたはアリールであり；そして、Ｘが、置換されているか、または非置換であってもよい、ｈｅｔまたはアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
さらに他の態様において、本発明は、Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ２が、非置換であるか、または置換されてもよく；Ｒ３およびＲ３’が、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｑが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンゼンまたはフルオロベンゼンであり；Ｍが、Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）または結合であり；そして、Ｄが、Ｃ（Ｏ）、ｈｅｔ、−Ｏ−、ＮＲ７または結合であり；Ａが、ピリジン(pydirine)、ピリミジン、チアゾールまたはｈｅｔ−アリール縮合環もしくはアリール−ｈｅｔ縮合環であり、ここで、ｈｅｔ−アリール縮合環およびアリール−ｈｅｔ縮合環が、非置換であるか、または置換されてもよく；そして、Ｘが、フルオロベンゼンまたはｈｅｔ−アリール縮合環もしくはアリール−ｈｅｔ縮合環であり、ここで、ｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環が、非置換であるか、または置換されてもよい。１つの態様において、ＡおよびＸのｈｅｔ−アリール縮合環またはアリール−ｈｅｔ縮合環が、ベンゼンと縮合したチアゾール、ジオキソランと縮合したベンゼンまたはベンゼンと縮合したＮを含む５員ｈｅｔ環であり得る、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物に関する。さらに他の態様において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物を処置するための方法であって、処置の必要な該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。さらに他の態様において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法であって、処置を必要とする細胞または哺乳動物に細胞増殖を阻害するために有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本明細書で使用される“アリール”なる用語は、６から１４個の環炭素原子を有し、そして環ヘテロ原子を有さない芳香族性ラジカルとして定義される。アリール基は単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよい。非置換であるか、または１個以上の、好ましくは１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで置換基は本明細書に記載されているとおりである。本明細書に定義のアリール部分は、単環式または二環式にかかわらず、完全に芳香族であってよい。しかしながら、本明細書に定義の１個以上の環を含むとき、アリールなる用語は少なくとも１個の環が完全に芳香族である部分を含むが、他の環が部分的に不飽和または飽和または完全に芳香族であってよい。
【００１６】
本明細書で使用される“Ｈｅｔ”は、少なくとも１個のＳ、ＯまたはＮ環ヘテロ原子を含むヘテロアリールおよびヘテロ環式化合物に関する。さらに具体的に、“ｈｅｔ”は、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系である。本明細書で使用されるｈｅｔの例は、非置換または置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、プリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアゼパニル（diazapanyl）、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサチアパニル、フリル、チエニル、ピリル（pyrryl）、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピラジニル、ピロロピリジル、フロピリジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフリル、ベンゾインドリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロキノリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、オキソベンゾ−オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、インダニルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールはｈｅｔの定義の範囲内である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルである。より好ましいｈｅｔはピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。ｈｅｔは非置換であるか、または本明細書に記載のとおりに置換されていてもよい。非置換であるか、または、置換されているとき、炭素原子でハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルおよびエチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＣＮまたはニトロにより、または、窒素原子でＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシにより置換されていることが好ましい。
【００１７】
２個の置換基が共通して結合している窒素と一体となってｈｅｔであるとき、ヘテロ環式環は、窒素含有環、例えば、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン（morphiline）、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾールなどであり、ここで、このようなｈｅｔは非置換であるか、または上記定義のとおりに置換されていてもよいと理解する。
【００１８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。
特記されない限り、上記または組み合わさった“アルキル”は、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分岐ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分岐ヘキシルなどを含む。
【００１９】
“シクロアルキル”基は、３から１０個の環炭素原子を有するＣ３からＣ１０シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、シクロノニルなどであってよい。シクロアルキル基は単環式または縮合二環式であってよい。さらに、好ましいシクロアルキル基はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は完全に飽和または部分的に不飽和であってよいが、完全に飽和が好ましい。本明細書に定義のとおり、アリール基を除外する。シクロアルキル基は非置換であるか、または下記定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルで置換されていてもよい。
【００２０】
細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基は、薬物化学分野の当業者に既知である［例えば、Gangewar S., Pauletti G. M., Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2.  p148-155 (1997)およびBundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)参照］。一般的に、このような置換基は脂肪親和性置換基である。このような脂肪親和性置換基は、メチレンで中断されたポリエン、フェニル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているフェニル、Ｃ５−Ｃ９シクロアルキル、１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＣ５−Ｃ９シクロアルキル、−Ｘ１−フェニル、フェニル環で１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されている−Ｘ１−フェニル、Ｘ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルまたは１または２個のＣ１−Ｃ８アルキル基により置換されているＸ１−Ｃ５−Ｃ９シクロアルキルを含む、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和であるＣ６−Ｃ３０アルキルを含み；ここで、Ｘ１は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり直鎖または分岐鎖であるＣ１−Ｃ２４アルキルである。
【００２１】
非置換とは水素のみが置換基であることを意図する。
ここに記載されているときを除いて、全ての上記定義のアリール、ｈｅｔ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、独立して、４個までの、好ましくは１、２または３個の：ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）；本明細書で定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；低級アルコキシ（例えば、メトキシ）；アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）；置換アリール（例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル）；アリール低級アルキル、例えば、ベンジル、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキル（例えば、ジメチルアミノ）；低級アルカノイルアミノアセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ（例えば、エトキシアミン）；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；低級カルバルコキシ（例えば、メトキシカルボニル；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル）、低級アリーロイル、例えば、ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎジ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えば、メチルスルファニル）；スルホアミノ；アリールスルホンアミド；ハロゲン置換または非置換アリールスルホネート（例えば、クロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルアリールスルフィニル；低級アルカンスルホニル；アリールスルホニル；アリール−低級アルキルスルホニル；低級アリールアルキル；低級アルキルアリールスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えば、トリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；ウレアおよび置換ウレア；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えば、エチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）；または低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
１つの態様において、上記アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、独立して、非置換であるか、または、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、とりわけハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮまたはニトロにより置換されている。
【００２３】
本明細書に定義の、“低級アルキル”なる用語は、単独または組合せで使用されているとき、１−６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基は分岐鎖または直鎖であってよく、上記定義のとおりである。
【００２４】
“低級アルケニル”なる用語は、２−６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むヒドロカルビル基である。本明細書に定義のとおり、非置換であるか、または本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。炭素−炭素二重結合はアルケニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。１または２個の炭素−炭素二重結合を含み、さらに好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。アルケニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される“低級アルキニル”は、２−６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニル基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むヒドロカルビル基である。炭素−炭素三重結合はアルキニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。１つの態様において、アルキニル基は１または２個の炭素−炭素三重結合、さらに好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される“アリールアルキル”なる用語は、主鎖に架橋アルキレン基により結合しているアリール基を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。同様に、シアノアルキル基は主鎖に架橋アルキレン基により結合しているシアノ基を意味する。
【００２７】
他方、“アルキルアリール”なる用語は、主鎖にフェニレン基を介して架橋したアルキル基を意味する。例えば、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される低級アルカノイルなる用語は、１個の炭素原子がＣ＝Ｏ基により置換されている低級アルキル鎖を意味する。Ｃ＝Ｏ基は、置換基の一方の末端に、または部分の中に存在してもよい。例えば、ホルミル、アセチル、２−プロパノイル、１−プロパノイルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
“アルコキシ”なる用語は、主鎖に酸素原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシなどを含むが、これらに限定されない。
“低級チオアルキル”なる用語は、主鎖に硫黄原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、チオメチル（またはメルカプトメチル）、チオエチル（メルカプトエチル）などを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
“低級カルバルコキシ”なる用語またはその同義語は、主鎖への結合がアリール基（Ｃ（Ｏ））を介するアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であるとき、用語Ｃ（Ｏ）は−Ｃ＝Ｏ基を意味すると理解する。同様に、Ｓ（Ｏ）は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
【００３２】
上記のとおり、本発明の化合物は増殖性疾患の処置のために有用である。したがって、本発明は、さらに増殖性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む方法に関する。
【００３３】
増殖性疾患は、主に腫瘍（または癌）（および／または何らかの転移）である。本発明の化合物は、腫瘍、例えば、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広義で腎臓、脳または胃癌；特に、（ｉ）乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（とりわけホルモン−難治性前立腺腫瘍）；または（ｉｉ）他の化学療法での処置に難治性である増殖性疾患；または（ｉｉｉ）多剤耐性により他の化学療法での処置に難治性である腫瘍を処置するために有用である。
【００３４】
本発明の広義において、増殖性疾患は、さらに過増殖性状態、例えば、白血病、過形成、線維症（とりわけ肺であるが、他の型の線維症、例えば、腎臓線維症も）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄であってもよい。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、起源の臓器または組織および／または何らかの他の位置における転移も、それに変えて、またはそれに加えて意味する。
【００３５】
本発明の化合物は、正常細胞よりも急速に増殖する細胞に対して選択的に毒性または非常に毒性であり、特にヒト癌細胞、例えば、癌腫瘍において、該化合物は、有意の抗増殖作用を有し、分化、例えば、細胞サイクル阻止およびアポトーシスを促進する。
【００３６】
本発明は、さらに、急速に増殖する細胞のアポトーシスを促進するための方法であって、急速に増殖する細胞を、アポトーシスを促進するために有効量のＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰタンパク質のＳｍａｃ結合部位に結合する非天然化合物と接触させることを含む方法に関する。好ましくは、非天然化合物は式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明は、また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、キナーゼ依存疾患、とりわけ上記好ましい疾患の治療的（本発明の広い局面において、また予防的）処置または処置法におけるその使用、該使用のための該化合物およびとりわけ該使用のための医薬およびそれらの製造法に関する。
【００３８】
本発明は、また、インビボで、それ自体、式Ｉの化合物に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物のすべての言及は、したがって、適当であり、好都合なとき、式Ｉの化合物の対応するプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【００３９】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を１種以上の無機または有機固体または液体の薬学的に許容される担体（担体物質）と共に組み合わせて含む医薬組成物に存在してよく、またはその製造のために使用してもよい。
【００４０】
本発明は、また、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置（これは、本発明の広い局面において、予防（＝防止）も含む）するために、温血動物、とりわけヒトへの（温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えば、リンパ球へ）投与に対して適当であり、好ましくは該阻害に対して有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）への経腸、例えば、経鼻、経直腸または経口、または非経腸、例えば、筋肉内または静脈内投与のためのものであり、薬理学的活性成分の有効量を、単独または有効量の薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の用量は温血動物の種、体重、個々の年齢および状態、個々の薬物動態学データ、処置される疾患および投与経路に依存する。
【００４２】
本発明は、また、タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする記載されている疾患の１つのために、（記載されている疾患に対して）予防または、とりわけ治療有効量の本発明の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、それらの薬学的に許容される塩を、とりわけ温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む方法に関する。
【００４３】
温血動物、例えば、体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは例えば同用量であってよい１−３個の単一用量に分割した、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日である。通常、子供は成人の半分を使用する。
【００４４】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造される。
【００４６】
本発明の化合物は、下記スキーム１で製造される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸またはそのアシル化誘導体、例えば、式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩＩ）のアミンとアミド形成条件下で反応させることにより製造される：
スキーム１
【化２】
2010512322.tif 000004
〔式中、Ｒは、保護基またはＲ１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３‘、Ｑ、ｎ、ｐ、Ｍ、Ａ、ＸおよびＹは、上記定義のとおりである〕。式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、またはアミノ基がアミノ保護基と当業者に既知の条件下で反応させることにより式（ＩＶ）：
【化３】
2010512322.tif 000005
から製造される。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または下記スキーム２で製造され得る。
スキーム２
【化４】
2010512322.tif 000006
〔ここで、
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は、市販されているか、または当分野で既知の技術により製造され；Ｌは脱離基であり；Ｐ１は保護基である〕。
【００４７】
反応物のいずれかの基が記載されている条件下で反応性であるとき、それは上記反応の実施前に当分野で既知の保護基により保護され、反応を行った後除去される。これらの反応で通常使用される保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981)という文献（この内容を出典明示により包含させる）に記載されている。
【実施例】
【００４８】
実施例
下記実施例は説明することを意図するが、本発明をさらに限定はしない。下記化合物は、類似の出発物質を使用して本明細書に記載されているものと類似の方法により製造する：
【表１】
2010512322.tif 000007
【表２】
2010512322.tif 000008
【００４９】
【表３】
2010512322.tif 000009
【表４】
2010512322.tif 000010
【００５０】
実施例５の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミドの製造。表題化合物（実施例５）の合成は下記スキーム３の製造にしたがって製造される：
スキーム３
【化５】
2010512322.tif 000011
【００５１】
【化６】
2010512322.tif 000012
３−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１Ｂ）
酢酸（５０ｍＬ）およびＨＢｒ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１Ａ）（５．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃の油浴で１時間還流温度に加熱する。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２９５％、ＭｅＯＨ５％）により精製し、３−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１Ｂ）（３．５ｇ、収率７２％）を深紫色に変わる褐色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １８９、１９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
【化７】
2010512322.tif 000013
［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｃ）
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオン酸（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で２０分撹拌後、溶液を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１Ｂ）（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加える。次にトリエチルアミン（３．２ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２×１５ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２９５％、ＭｅＯＨ５％）により精製し、［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｃ）（３．０ｇ、収率７９％）を紫色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０８、４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５３】
【化８】
2010512322.tif 000014
（（Ｓ）−１−｛６−ブロモ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｄ）
ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｃ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でヨウ化リチウム（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に加える。室温で５分撹拌後、反応混合物に４−フルオロ−フェニル−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｆ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に加える。室温で５分撹拌後、反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を６０℃で６時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）で希釈し、２×８ｍＬの水で洗浄する。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘプタンｓ６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）により精製し、（（Ｓ）−１−｛６−ブロモ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｄ）（９５．７ｍｇ、収率６３％）を明黄色の固体として得る、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６２１．２、６２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
【化９】
2010512322.tif 000015
（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｅ）
８ｍＬのトルエン、３ｍＬのエタノールおよびＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍの水溶液）中の（（Ｓ）−１−｛６−ブロモ−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｄ）（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を混合物に加える。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を２×５ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）により精製し、（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｅ）（７２ｍｇ、収率９１％）を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ６１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５５】
【化１０】
2010512322.tif 000016
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１）
８ｍＬのエタノール中の（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１Ｅ）（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（４５ｍｇ、含水）の混合物をｐａｒ−ｓｈａｋｅｒで水素ガスと５０ポンド平方インチ（ｐｓｉ）で１．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、触媒を除去し、濃縮する。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１００ｍｍ；移動相：０．１％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ２２％  Ｈ２Ｏ７８％から０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を有するＣＨ３ＣＮ４５％  Ｈ２Ｏ５５％勾配  １０分；流速４５ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍＵＶ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１）（４８ｍｇ、収率７３％、ＴＦＡ塩として）のＴＦＡ塩を明黄色の固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５６】
【化１１】
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３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１Ｇ）
１００ｍＬのＤＭＦ中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（８．４４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロライド（８．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でイミダゾール（３．６７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌後、反応溶液を水でクエンチし、２時間撹拌する。混合物をヘプタン（３×）で抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１Ｇ）（１０．９３ｇ、収率８２％）を無色の油状物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３０２、３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５７】
【化１２】
2010512322.tif 000018
［５−（Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｈ）
１５ｍＬのエーテル中の３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１Ｇ）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃でｎ−ブチルリチウム（１．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴下する。−７５℃で３０分撹拌後、５ｍＬのエーテル中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．６９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に滴下する。−７５℃で１時間撹拌後、反応溶液を室温に１時間温め、１０ｍＬの水の添加によりクエンチする。混合物を２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）により精製し、［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｈ）（０．７９ｇ、収率６９％）を無色液体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５８】
【化１３】
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（４−フルオロ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｉ）
２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｈ）（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でテトラ−ブチル−アンモニウム−フロリド（９．８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）をゆっくり加える。室温で１時間撹拌後、反応溶液を５ｍＬの水の添加によりクエンチし、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）により精製し、（４−フルオロ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｉ）（０．９７ｇ、収率８６％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
【化１４】
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（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｊ）
２５ｍＬのアセトニトリル中の（４−フルオロ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｉ）（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化チオニル（０．６５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間乾燥後、反応混合物を濃縮し、塩化チオニルおよびアセトニトリルの大部分を除去する。残渣を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムによりＰＨ〜８．０に塩基性化する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｊ）（３９０ｍｇ、収率８７％）を明黄色のロウ状固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
【化１５】
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（４−フルオロ−フェニル）−（５−ヨードメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｆ）
５ｍＬのアセトン中の（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１Ｊ）（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でヨウ化カリウムアイオダイド（５９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５ｍＬの水で洗浄する。濃縮後、残渣を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍＬの飽和次亜硫酸ナトリウムで洗浄する。乾燥後、溶液を濃縮し、（４−フルオロ−フェニル）−（５−ヨードメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（１Ｆ）および出発クロライド（１Ｊ）の８０／２０混合物（１Ｈ  ＮＭＲによる）を明黄色の固体として得、これを次の工程反応のためにさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
表２
【表５】
2010512322.tif 000022
【表６】
2010512322.tif 000023
【００６２】
【表７】
2010512322.tif 000024
【表８】
2010512322.tif 000025
【００６３】
【表９】
2010512322.tif 000026
【表１０】
2010512322.tif 000027
【００６４】
【表１１】
2010512322.tif 000028
【表１２】
2010512322.tif 000029
【００６５】
【表１３】
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【表１４】
2010512322.tif 000031
【００６６】
【表１５】
2010512322.tif 000032
【表１６】
2010512322.tif 000033
【００６７】
【表１７】
2010512322.tif 000034
【表１８】
2010512322.tif 000035
【００６８】
【表１９】
2010512322.tif 000036
【表２０】
2010512322.tif 000037
【００６９】
【表２１】
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【表２２】
2010512322.tif 000039
【００７０】
【表２３】
2010512322.tif 000040
【００７１】
生物活性
ＴＲ−ＦＲＥＴは、ドナー標識のユウロピウム（Ｅｕ−ストレプトアビジン）およびアクセプター標識のＡＰＣ（抗−ＧＳＴ−ＡＰＣ）を必要とする近接ベース検出方法である。競合小分子の非存在下で、ＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質は、その天然リガンドＳｍａｃ、または、本アッセイの状況においては、Ｂ−Ｓｍａｃ（ビオチン化Ｓｍａｃ）に特異的に結合する。次にドナーおよびアクセプター標識複合体を添加すると、ユウロピウム（ストレプトアビジン：ビオチン相互作用を介して）およびＡＰＣ（抗−ＧＳＴ：ＧＳＴ−ＢＩＲ３相互作用を介して）が蛍光エネルギー転移が可能になるほど近接になる。６１５ｎＭの波長によるユウロピウムの励起は、一重項酸素のＡＰＣアクセプター複合体への転移を起こす。これが、ＡＰＣの励起および６６５ｎＭの波長で検出されるエネルギーの放出をもたらす。Ｂｉｒ３結合活性を有する化合物は、ＧＳＴ−ＢＩＲ３の表面溝の占有に関してビオチン−Ｓｍａｃと競合し、シグナルの濃度依存的消失となる。アッセイプレートは、励起および蛍光フィルター（ユウロピウム  ６１５ｎＭおよびＡＰＣ  ６６５ｎＭ、各々）ならびに光学モジュールＬａｎｃｅ  Ｅｕ／ＡＰＣ  Ｄｕａｌ  ４５２を使用して、マルチ−ラベルプレートリーダーで読む。ＩＣ５０（５０％のＳｍａｃ結合を阻害する化合物の濃度）は、ＸＬｆｉｔ４（ＩＤＢＳ）またはＳｐｏｔｆｉｒｅを使用して決定する。化合物２３−７４は、０．００１−１０ｕＭのＩＣ５０範囲を有する。
【００７２】
上記好ましい態様は本発明の範囲および精神を説明するためである。本明細書で提供されている記載は、他の態様および実施例を当業者に明白にさせる。これらの他の態様および実施例は本発明の意図する範囲内である。したがって、本発明は、特許請求の範囲にのみ限定されるべきである。
【国際調査報告】
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