(57)【要約】本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞介在性疾患および移植片拒絶の予防および治療に有用な新規プリノンおよび関連誘導体を提供する。化合物は、一般式III：2010510211.tif 000186IIIで示される。
2010510211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III：
2010510211.tif 000168
III
［式中、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシおよびニトロから選ばれ；
R1は独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)］
で示される化合物。
【請求項２】
式：
2010510211.tif 000169
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
2010510211.tif 000170
で示される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
2010510211.tif 000171
で示される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式：
2010510211.tif 000172
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
2010510211.tif 000173
で示される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
2010510211.tif 000174
で示される請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式：
2010510211.tif 000175
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式：
2010510211.tif 000176
で示される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
2010510211.tif 000177
で示される請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
X1およびX2が独立して、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R1がHである請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
yが1または2であり、R2およびR3が水素またはメチルである請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R4が、フェニル、キノリン、ピリジン、ピラジンおよびその置換体から選ばれる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
yが0である請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R4が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダン、テトラリン、ピペリジン、オキセパン、ベンズオキセパン ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン(チアン)、チオクロマン(ジヒドロベンゾチイン)およびその置換体から選ばれる請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
(a)yが0であり、R4がシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれが、ヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される；または
(b)yが1または2であり、R2およびR3が水素またはメチルであり、R4がフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれが、ハロゲンで任意に置換される請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
yが0であり、R4がクロマン-4-イル；3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン-4-イル；2,3-ジヒドロインデン-1-オン-4-イルおよびそのフルオロ置換体から選ばれる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R4がクロマン-4-イルであり、クロマンの4位の炭素が(R)立体配置である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
yが0であり、R4が
2010510211.tif 000178
［式中、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；Aは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環であり；および波線は、プリノンへの連結点である］
である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
星印を付けられた炭素が、(R)立体配置である式：
2010510211.tif 000179
で示される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
yが1であり、R4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン-3-イルおよびピラジン-3-イルから選ばれる請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
yが0であり、R4がテトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-オキソシクロヘキシルおよびオキセパン-4-イルから選ばれる請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
X1およびX2が独立して、水素、シアノ、クロロおよびフルオロから選ばれ、R1がHである請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
(a)yが0であり、R4がシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれが、ヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される；または
(b)yが1または2であり、R2およびR3が水素またはメチルであり、R4がフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれが、ハロゲンで任意に置換される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R5がC1-C6アルキル［ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される］
である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
yが0であり、R4が
2010510211.tif 000180
［式中、星印を付けられた炭素は、(R)立体配置であり、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；Aは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環であり；および波線は、プリノンへの連結点である］
である請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
X1が水素であり、X2がベンズイミダゾールの6位における置換基であり、X2が水素、フルオロおよびシアノから選ばれる請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R5がC1-C6アルキルまたはC1-C6フルオロアルキルである請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
yが0であり、R4が
2010510211.tif 000181
［式中、星印を付けられた炭素は、(R)立体配置であり、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；Aは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環であり；および波線は、プリノンへの連結点である］
である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R5がC1-C6アルキルであり、ここで、0〜3個の水素が、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノおよび低級アルコキシから選ばれる置換基で置換される請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
yが0であり、R4が
2010510211.tif 000182
［式中、星印を付けられた炭素は、(R)立体配置であり、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；Aは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環であり；および波線は、プリノンへの連結点である］
である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
医薬的に許容しうる担体および治療有効量の少なくとも１つの請求項１−３２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療有効量の式III：
2010510211.tif 000183
III
［式中、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシおよびニトロから選ばれ；
R1は独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)］
で示される化合物に従う化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ヤヌスキナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法。
【請求項３５】
治療有効量の式III：
2010510211.tif 000184
III
［式中、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、シアノ、クロロおよびフルオロから選ばれ；
R1は、水素であり；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)］
で示される化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ヤヌスキナーゼ３の阻害に依存する障害の治療方法。
【請求項３６】
障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞介在性疾患、血液悪性腫瘍および臓器移植片拒絶から選ばれる請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
障害が、骨髄移植片拒絶である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
血液悪性腫瘍が、白血病およびリンパ腫から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
障害が、喘息である請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
自己免疫疾患が、臓器特異的および非臓器特異的自己免疫疾患から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
障害が、乾性角結膜炎である請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
血液悪性腫瘍が、慢性骨髄性白血病である請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
障害が、皮膚T細胞性リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病の白血病型から選ばれる請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４４】
治療有効量の式III：
2010510211.tif 000185
III
［式中、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシおよびニトロから選ばれ；
R1は独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)］
で示される化合物に従う化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞介在性疾患、血液悪性腫瘍および臓器移植片拒絶から選ばれる障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なプリノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制は、自己免疫疾患の治療ならびに臓器および組織拒絶の予防において重要な臨床的アプローチである。アザチオプリン、シクロスポリンおよびタクロリムスなどの臨床的に利用可能な免疫抑制剤は、有効ではあるが、腎毒性、高血圧、胃腸障害および歯肉炎などの望ましくない副作用を引き起こすことが多い。チロシンキナーゼJak3のインヒビターが、免疫抑制剤として有用であることが知られている(米国特許6,313,129を参照)。
【０００３】
非受容体型細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(Jak)ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成要素である。4つのファミリーメンバーが同定されている：Jak1、Jak2、Jak3およびTyk2。Jak群は、サイトカイン受容体により介在される細胞内シグナル伝達において重要な役割を演じる。それらの受容体へサイトカインが結合すると、Jak群は、活性化され、受容体をリン酸化し、他のシグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子(STAT：signal transducer and activator of transcription)ファミリーのためのドッキング部位を生成する。Jak1、Jak2およびTyk2の発現は、比較的遍在性であり、Jak3の発現は、時間的および空間的に調節される。Jak3は、造血性細胞において主に発現される；それは、ナチュラルキラー(NK)細胞および胸腺細胞において構成的に発現され、T細胞、B細胞および骨髄細胞において誘導される(Ortmannら、1999およびYamaokaら、2004に概説)。Jak3は、マスト細胞においても発現され、その酵素活性は、IgE受容体/FcεRI架橋によって増強される(MalaviyaおよびUckun、1999)。
【０００４】
特異的で経口で有効なJak3インヒビターであるCP-690,550は、有効な免疫抑制剤として働き、心臓移植マウスモデルおよび腎移植の霊長類モデルにおいて動物の生存を延長することが明らかにされている(Changelianら、2003)。
【０００５】
さらに、異常なJak3活性は、小児ガンの最も多い形態である、皮膚T細胞性リンパ腫(セザリー症候群)および急性リンパ芽球性白血病(ALL)の白血病型に関連があるとされている。Jak3インヒビターの同定が、白血病およびリンパ腫の標的化における新たな臨床的アプローチのための基盤を提供している(Uckunら、2005に概説)。2個のジメトキシキナゾリン誘導体、WHI-P131(JANEX-1)およびWHI-P154(JANEX-2)が、白血病細胞において、Jak3の選択的インヒビターであることが報告されている(Sudbeckら、1999)。
【０００６】
Jak3は、マスト細胞介在性アレルギー反応および炎症性疾患において役割を演じ、喘息およびアナフィラキシーなどの適応症における標的として働くことも明らかにされている。
【０００７】
したがって、Jak3を阻害する化合物は、白血病およびリンパ腫、臓器および骨髄移植片拒絶、マスト細胞介在性アレルギー反応および炎症性疾患および障害などの適応症に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（発明の要旨）
現在、一般式III：
2010510211.tif 000003
III
の化合物が、Jak3の強力かつ選択的なインヒビターであることが見出された。
これらの化合物において、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシおよびニトロから選ばれ；
R1は独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)。
【０００９】
これらの種類(genera)のメンバーは、Jak3活性を阻害するのに有用であり、そのようなものとして、臨床的免疫抑制が望ましい適応症および血液ガンの治療において有用である。化合物は、R5が水素である対応する化合物であるオーロラAキナーゼよりも、Jak3に対して、選択性が高い。
【００１０】
もう1つの態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
もう1つの態様において、本発明は、Jak3チロシンキナーゼによって介在される反応を変更することによる疾患の治療方法に関する。方法は、少なくとも1つの一般式IIIの化合物をJak3と接触させることを含む。
【００１２】
さらにもう1つの態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における免疫系の抑制方法に関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞介在性疾患、血液悪性腫瘍および臓器移植片拒絶から選ばれる疾患または障害の治療方法に関する。
【００１４】
免疫系活性の抑制は、移植手術後の組織または臓器拒絶の予防または治療、ならびに免疫系の異常な活性、特に、自己免疫障害および疾患がもたらす疾患および障害の予防および治療にとって望ましい。例示的な自己免疫障害として、移植片対宿主病(GVHD)、インスリン依存性糖尿病(I型)、橋本甲状腺炎およびグレーブス病、悪性貧血、アジソン病、慢性活動性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、強皮症および重症筋無力症が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物は、乾性角結膜炎などのマスト細胞介在性アレルギー反応に関連する疾患および障害ならびに炎症の予防および治療に有用である。
Jak3インヒビターが有用である他の適応症として、白血病およびリンパ腫が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
(発明の詳細な記載)
本明細書を通して、置換基は導入される場合に定義され、その定義を保持する。
【００１７】
第1の態様において、本発明は、一般式III：
2010510211.tif 000004
III
で示されるプリノンおよびイミダゾピリジノンに関する。
【００１８】
種類IIIのメンバーは、Qの意味に基づいて便宜上、亜種類(subgenera)に分けることができる。Q1が窒素であり、Q2が炭素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジンを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。Q1が炭素であり、Q2が窒素である場合、結合したイミダゾ[5,4-c]ピリジンを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。Q1およびQ2の両方が炭素である場合、結合したベンズイミダゾールを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。種類は、Q3に基づいて、同様に分けることができる。Q3が窒素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[5,4-c]ピリジンまたはベンズイミダゾールを有する亜種類プリノンが生じる。Q3が炭素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[5,4-c]ピリジンまたはベンズイミダゾールを有する亜種類イミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。これらの亜種類の構造式は、以下のとおりである：
2010510211.tif 000005
2010510211.tif 000006
2010510211.tif 000007
【００１９】
特定の実施態様において、X1およびX2は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルから選ばれる；他の実施態様において、R1はHである。1つの細分(subdivision)において、yは0である；もう1つの細分において、yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルである。R4の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、フェニル、ベンジル、テトラリン、インダン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジン(後記実施例参照)、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン(チアン)、チオクロマン(ジヒドロベンゾチイン)またはハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシドおよびアセチルなどの1〜3個のさらなる置換基を有する前記環のいずれかが挙げられる。R4がアルキルまたは置換アルキルであるさらなる例として、R4がオキサアルキル(アルコキシアルキル)である亜種類が挙げられる。
【００２０】
種類IIIの特定の実施態様において、yは1または2であり；R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル，キノリン，ピリジン，ピラジンまたは置換フェニル，キノリン，ピリジンまたはピラジンである。種類IIIの他の態様において、yは0であり、R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダン、ピペリジン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン(チアン)、チオクロマン(ジヒドロベンゾチイン)または前記リストからの置換環である。さらなる態様において、(a)yは0であり、R4はシクロヘキシル、オキセパン、テトラリン、インダン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれは、ヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される；または(b)yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれは、ハロゲンで任意に置換される。yが0である場合、R4がテトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-オキソシクロヘキシル、オキセパン-4-イル、クロマン-4-イル；3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン-4-イル；2,3-ジヒドロインデン-1-オン-4-イルおよびそれらのフルオロ置換対応物であってよい。両方のエナンチオマーが活性であるが、クロマンの4位の炭素が(R)立体配置である化合物が、より強い抗力を有するようである。yが0である特定の上述の亜種類は、R4が、
2010510211.tif 000008
である表示によって記載されてもよい。
【００２１】
この表示にしたがって、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；およびAは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環である。波線は、プリノンへの連結点を意味する。星印を付けられた炭素が、(R)立体配置である化合物：
2010510211.tif 000009
は、その対応する(S)エナンチオマーよりも効力が強いように思われる。他の実施態様として、yが1であり、R4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン-3-イルおよびピラジン-3-イルから選ばれる化合物が挙げられる。
【００２２】
種類IIIの特定の実施態様において、X1およびX2は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルから選ばれる。より狭義の実施態様において、X1は水素、シアノおよびフルオロから選ばれ；Q1およびQ2はCX1であり；Q3はNであり、R1はHである。いくつかの実施態様において、yは0であり、R4はシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される。他の実施態様において、yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれハロゲンで任意に置換される。
【００２３】
特定の実施態様において、R5は、特定の代替または置換が行われたC1-C6アルキルである。1つの実施態様(a)において、1または2個のCH2を、NHまたはN(アルキル)で置換することができる。これらの残基はアザアルキルとも称される。このようなR5の例は、-CH2CH2CH2N(CH3)CH2CNであり、1つのCH2がN(CH3)で置換された5-シアノペンタンとみなしてもよい。1つの実施態様(b)において、1または2個のCH2をOで置換してもよい。これらの残基は、オキサアルキルとも称される。1つの実施態様(c)において、1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されてもよい。このようなR5の例は、
2010510211.tif 000010
であり、1つのCH2がC＝Oで置換された2-(4-モルホリニル)エチルとみなされてもよい。1つの実施態様(d)において、2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換される。このようなのR5例は、3-メチルブト-2-エン-1-イル：  [-CH2CH＝C(CH3)2]である。さらなる実施態様(e)として、(a)、(b)、(c)および(d)の化学的に安定な組み合わせが挙げられる。このようなR5の例として、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH2CNが挙げられ、1つのCH2がNHで置換され、1つのCH2がC＝Oで置換された6-シアノヘキサンとみなされてもよい。用語「化学的に安定な」は、化学業界における当業者によって容易に理解される。それは、単離および精製されてもよい化合物ならびに水溶液中で生理的pHにおいて測定可能な程度には分解しないか、または周囲温度にて1時間後に＞99%が残る速度で分解する化合物を包含する。これらの化合物のすべてにおいて、0〜3個の水素が、以下から選ばれる置換基で置換されてもよい：
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリルおよびヘテロシクリル；
(c)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルおよびフェニル。
【００２４】
前述のC1-C6アルキルのための置換基のいくつかの例として、が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
2010510211.tif 000011
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。
【００２５】
種類IIIの特定の実施態様において、Q1はCX1であり、Q2はCX2であり、X1は水素であり、X2はベンズイミダゾールの6位における置換基であり、X2は水素、フルオロおよびシアノから選ばれる。
【００２６】
前述の親種類(parent genera)およびその亜種類に含まれるすべての化合物は、Jak3インヒビターとして有用である。
【００２７】
(定義)
便宜および明確性のために、本明細書、実施例および請求の範囲に用いる特定の用語をここに述べる。
アルキルは、直線、分枝または環式炭化水素構造およびその組み合わせを含むことを意図する。低級アルキルは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-およびt-ブチルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は、C20以下のものである；より好ましくは、C1-C8アルキルである。シクロアルキルは、アルキルの一部であり、3〜8個の炭素原子からなる環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２８】
C1〜C20炭化水素として、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびその組み合わせが挙げられる。例として、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルが挙げられる。
【００２９】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した直鎖、分枝鎖、環式立体配置およびその組み合わせの1〜8個の炭素原子からなる基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、1〜4個の炭素を含む基を意味する。用語オキサアルキルは、当業界で理解される意味を意図し[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts、published by the American Chemical Society、パラグラフ127(a)の制限なしのパラグラフ196を参照]、すなわち、酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合する(エーテル結合を形成)化合物を意味する；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素を意味しない。
【００３０】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝鎖、環式立体配置、飽和、不飽和および芳香族ならびにその組み合わせの1〜8個の炭素原子からなる基を意味する。親への結合点がカルボニルにとどまる限り、アシル残基中の1個以上の炭素は、窒素、酸素またはイオウで置換されてもよい。例として、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルは、1〜4個の炭素を含む基を意味する。
【００３１】
アリールおよびヘテロアリールは、O、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族またはヘテロ芳香族環；O、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む二環式9または10員の芳香族またはヘテロ芳香族環系；またはO、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む三環式13または14員の芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。芳香族6〜14員の炭素環式環として、たとえば、ベンゼンおよびナフタレン、ならびに、本発明の目的には、1つ以上の環が芳香族であるが、全部が芳香族である必要はないテトラヒドロナフタレン(テトラリン)、インダンおよびフッ素などの縮合部分が挙げられる。5〜10員の芳香族ヘテロ環式環として、たとえば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが挙げられる。
【００３２】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合する置換基を意味する。例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合する置換基を意味する。例として、たとえば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００３３】
ヘテロ環は、1〜3個の炭素がN、OおよびSから選ばれるヘテロ原子によって置換されるシクロアルキルを意味する。窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。本願以外のいくつかの状況において、用語ヘテロ環は、ヘテロアリールを含むと解釈されてもよい；本願のためには、ヘテロ環は、飽和ヘテロ環であり、ヘテロアリールを含まない。ヘテロアリールが意図される場合、明確に名付けられる。ヘテロ環の例として、ピロリジン、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例として、さらに、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、4-ピペリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。含窒素ヘテロ環は、環に少なくとも1つの窒素を含むヘテロ環である；それは、さらなる窒素ならびに他のヘテロ原子を含んでもよい。
【００３４】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール などは、各残基中の3個までのH原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ(アルコキシカルボニルとも称される)、カルボキサミド(アルキルアミノカルボニルとも称される)、ヘテロシクリルカルボニル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシアミノ、アリールアミノカルボニル、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホキシドアミノ、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味する。親が、このような置換を可能にするヘテロ環である場合、用語は、たとえば、ピリジン-N-オキシド、チオピランスルホキシドおよびチオピラン-S,S-ジオキシドなどのオキシドも含む。上述したように、1つの炭素上の2個の水素をカルボニルで置換してオキソ誘導体を形成することができる。注目すべきオキソ置換アリール残基として、テトラロン(3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン)およびインダノン(2,3-ジヒドロインデン-1-オン)が挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書に記載する化合物のいくつかは、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびの絶対立体化学の観点から(R)-または(S)-として確定されうる他の立体異性体を生じさせることができる。本発明は、すべてのこのような可能な異性体を包含することも意図する。任意に、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて活性(R)-および(S)-異性体を製造するか、または従来の技術を用いて分割してもよい。本発明に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、そして他に特記しない限り、化合物がEおよびZの両方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体を包含することも意図する。本明細書に現れるいずれかの炭素-炭素二重結合の立体配置は、単に便宜上選ばれ、特定の立体配置を指定することを意図しない；したがって、本明細書においてtransとして任意に描かれた炭素-炭素二重結合は、Z、Eまたはいずれかの比率のその混合物でありうる。
【００３６】
本明細書で用いるラセミック、アンビスカレミック(ambiscalemic)およびスカレミック(scalemic)またはエナンチオマー的に純粋な化合物は、Maehr J．Chem．Ed．62、114-120(1985)から得られる：塗りつぶされたクサビおよび破断されたクサビは、キラル要素の絶対立体配置を表示するために用いる；波線は、それが表す結合が生成することができたいずれかの立体化学的関係の否定を示す；塗りつぶされた太線および破断された太線は、示された相対的立体配置を示すが、ラセミ特性を意味しない幾何学的記述子である；クサビの輪郭および点線または破線は、確定できない絶対的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を意味する。
【００３７】
本発明化合物は、放射標識体で存在しうる、すなわち、本発明化合物が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む1つ以上の原子を含むことができることが理解されよう。水素、炭素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の放射性同位体として、それぞれ、3H、14C、35S、18F、36Clおよび125Iが挙げられる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。製造が容易であり、可検出性が高いので、トリチウム化した水素すなわち、3H、および炭素-14すなわち、14C放射性同位体が、特に好ましい。本発明の放射標識化合物は、一般に、当業者に公知の方法で製造することができる。好都合なことに、このような放射標識化合物は、容易に入手可能な放射標識試薬を非放射標識試薬と置換することにより実施例に開示した手順を行うことによって製造することができる。JAK3酵素活性部位に対する親和性が高いので、本発明の放射標識化合物は、JAK3アッセイに有用である。
【００３８】
1つの実施態様において、R4は、ヘテロ環である。実施例で出現するヘテロ環は、単環式および二環式ヘテロ環または1または2個の置換基で置換された単環式および二環式ヘテロ環である。yが0でない場合、ヘテロアリールは、R4のためのヘテロシクリルの好ましいサブセットである。例示的な含窒素ヘテロ環として、
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および
2010510211.tif 000019
などのピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびそれらの様々に置換された誘導体が挙げられる。
【００３９】
含酸素ヘテロ環は、環に少なくとも1つの酸素を含むヘテロ環である；それは、さらなる酸素ならびに他のヘテロ原子を含んでもよい。例示的な含酸素ヘテロ環として、
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などのテトラヒドロピラン、クロマンおよびそれらの様々に置換された誘導体が挙げられる。
【００４０】
（化学合成）
「保護する」、「脱保護する」および「保護された」官能基に関連する用語は、本願を通して出現する。このような用語は、当業者にはよく理解され、一連の試薬による連続的処理を含む過程において用いられる。そのような状況において、保護基は、保護しなければ反応するが、その反応が望ましくない処理ステップ中に官能基を遮蔽するのに用いられる基を意味する。保護基は、そのようなステップにおいて反応を防止するが、もとの官能基を曝露するように続いて除去されうる。除去または「脱保護」は、官能基が干渉する1つの反応または複数の反応の完了後に起こる。したがって、本発明の過程において一連の試薬が特定される場合、当業者は、「保護基」として適当であるこのような基を容易に予測することができる。このような目的のために適当な基は、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W．Greene [John Wiley & Sons、New York、1991]などの化学の分野における標準的テキストに議論されている。これは、参照することにより本発明に援用される。
【００４１】
有機化学者によって利用される略語の総合リストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に載っている。「略語の標準リスト」と題される表に典型的に提示されるそのリストは、全体として参照することにより本発明に援用される
【００４２】
一般に、本発明化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、たとえば、後述する一般反応工程式に示される方法またはその変更法などの方法によって製造される。これらの反応において、それ自体公知であるが、本明細書に言及されない変形体を利用することも可能である。出発物質は、たとえば、適当に置換されたベンズイミダゾール環化合物などの場合、市販品であるか、実施例に記載のように合成するか、または当業者に周知の方法で得てもよい。
【００４３】
本発明はさらに、活性薬剤として本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
本明細書において用いる「医薬組成物」は、1つ以上の本明細書に記載の化合物またはその生理的に許容しうる塩および生理的に適当な担体および賦形剤などの他の化学成分からなる製剤を意味する。
【００４５】
したがって、本発明にしたがって用いるための医薬組成物は、医薬的に用いることができる製剤に活性化合物を加工するのを促進する賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理的に許容しうる担体を用い、従来の方法で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて変わる。
【００４６】
Jak-を阻害する化合物を、医薬組成物として調剤し、選択した投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮または皮下経路などに適合する様々な形態で、ヒト患者などの哺乳動物患者に投与することができる。
【００４７】
経口投与のためには、活性化合物と当業界で公知の医薬的に許容しうる担体を合わせることによって、化合物を容易に調剤することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして調剤可能にする。固体賦形剤を用い、得られる混合物を任意に磨り潰し、要すれば適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣コアを得、経口使用のための薬理学的製剤を製造することができる。適当な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールといったような糖類などの充填剤；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製品；および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの生理的に許容しうるポリマーである。要すれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【００４８】
さらに、胃環境への本発明化合物の曝露を防止するのが望ましい場合、腸溶性コーティングが有用である。
【００４９】
経口で用いることができる医薬組成物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟密封カプセルを包含する。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、任意に安定剤との混合物として活性成分を含む。
【００５０】
軟カプセル剤において、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に、活性化合物を溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。すべての経口投与用製剤は、選択した投与経路に適した用量であるべきである。
【００５１】
注射のためには、水溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合しうる緩衝液中で、本発明化合物を製剤することができる。経粘膜および経皮投与のためには、浸透される障壁に適した浸透剤を組成物中に用いてもよい。たとえば、DMSOまたはポリエチレングリコールなどのこのような浸透剤が当業界で公知である。
【００５２】
吸入による投与のためには、本発明に従って用いるための化合物は、加圧パック、またはたとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタンまたは二酸化炭素などの適当な高圧ガスを使用する噴霧器からのエアロゾルスプレー噴出の形態で都合よくデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量をデリバリーするためのバルブを提供することによって決定することができる。たとえば、吸入器で用いるためのゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジを、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。
【００５３】
非経口投与用の医薬組成物として、水溶性形態での活性成分の水溶液が挙げられる。さらに、適切な油性懸濁注射液として、活性化合物の懸濁液を製造してもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームなどの合成脂肪油が挙げられる。水性懸濁注射液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含んでもよい。任意に、懸濁液は、適当な安定剤、または高濃度の溶液の製造を可能にする、化合物の溶解度を増加する作用剤も含むことができる。
【００５４】
本発明化合物を、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドといったような慣用の座薬基剤などを用いて、座薬または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤してもよい。
【００５５】
治療される状態の重篤度および反応性に応じて、投薬は、数日から数週間続く治療過程として、あるいは治癒がもたらされるか、または疾患状態の減少が達成されるまでの徐放性組成物の単回投与であることもできる。投与される組成物の量は、もちろん、治療される患者、苦痛の重篤度、投与形態、処方医師の判断などの多くの因子に応じて変わる。本発明化合物は、0.001〜2500 mg/kg/日の用量にて、経口または注射によって投与されうる。成人ヒト用の用量範囲は、一般に、0.005 mg〜10 g/日である。不連続単位で提供される錠剤または他の形態の投与は、このような用量で、あるいはたとえば、5 mg〜500 mg、通常約10 mg〜200 mgを含む単位などの複数回投与で有効である本発明化合物の量を都合よく含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任で決定される。しかし、用いられる用量は、などの患者の年齢および性別、治療される障害の詳細ならびその重篤度などの多くの因子に応じて変わる。また、投与経路が、状態および重篤度に応じて変わる。
【００５６】
本明細書で用い、そして、当業者に理解されるように、「化合物」の記載は、その化合物の塩、溶媒和物および包接錯体を包含することを意図するものである。用語「溶媒和物」は、適当な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている固体状態の式IまたはIIの化合物を意味する。治療的投与に適した溶媒は、投与される用量にて生理的に耐用しうるものである。治療的投与に適した適当な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は、水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却またはアンチソルベントを用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的に、乾燥されるか、または周囲条件下で共沸される。包接錯体は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1、page 176-177に記載されており、これは、参照することにより本発明に援用される。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの錯体であり、合成および天然のすべてのシクロデキストリン錯体は、請求の範囲に明確に包含される。
【００５７】
用語「医薬的に許容しうる塩」は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基などの医薬的に許容しうる無毒性の塩または塩基から製造される塩を意味する。本発明化合物が、塩基性である場合、塩は、無機および有機酸などの医薬的に許容しうる無毒性の酸から製造される。本発明化合物のための適当な医薬的に許容しうる酸付加塩として、酢酸、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸の塩などが挙げられる。本発明化合物が、酸性側鎖を含む場合、本発明化合物のための適当な医薬的に許容しうる塩基付加塩として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩またはリシン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインから製造される有機塩が挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いる用語「予防すること」は、発病をあらかじめ未然に防ぐか、または鈍らせるために医薬を投与することを意味する。本願の方法のクレームが関係する医療業界における当業者は、用語「予防する」が、絶対的な表現ではないことを認識する。医療業界において、状態の尤度または重篤度を実質的に減少させるための薬物の予防的投与を意味すると理解され、これが本明細書で意図する意味である。
【００５９】
特に上記に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題になっている製剤のタイプを考慮する当業界で慣行の他の作用剤を含んでもよいと理解すべきであり、たとえば、経口投与に適する製剤は、香味剤を含むことができる。
【００６０】
組成物は、活性成分を含む1回分以上の単位用量を含んでもよい包装手段またはディスペンサーで提供してもよい。包装手段の例として、ブリスターパックおよび吸入のためのネブライザーなどの金属またはプラスチックホイルが挙げられる。包装手段またはディスペンサーは、投与のための使用説明書を伴ってもよい。適合性の医薬的担体中に調剤された本発明化合物を含む組成物を適当な容器に入れ、適応症の治療のためにラベルを付けてもよい。
【００６１】
(適応症)
本発明化合物は、Jak3の活性の阻害またはJak3媒介性活性の阻害において有用であり、骨髄移植などの組織および臓器移植のための免疫抑制剤として有用であり、自己免疫疾患および炎症性疾患ならびにそれらの合併症の治療において有用である。
【００６２】
超急性、急性および慢性の臓器移植拒絶を治療することができる。超急性拒絶は、移植の数分以内に起こる。急性拒絶は、一般的には移植後6ヶ月から12ヶ月以内に起こる。超急性および急性拒絶は、典型的には可逆的であり、免疫抑制剤で治療される。臓器機能が徐々に失われることを特徴とする慢性拒絶は、移植後いつでも起こりうる移植片移植患者にとって続行しつづける懸念である。
【００６３】
臓器特異的(主として1つの臓器に関する)および非臓器特異的(多くの臓器に影響を及ぼす)という2つのタイプに分類しうることが分かっている約75種類の異なる自己免疫疾患がある。
【００６４】
臓器特異的自己免疫疾患の例として、膵臓に影響を及ぼすインスリン依存性糖尿病(I型)、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃に影響を及ぼす悪性貧血、副腎に影響を及ぼすクッシング病およびアジソン病、肝臓に影響を及ぼす慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および強直性脊椎炎が挙げられる。
【００６５】
非臓器特異的自己免疫疾患の例として、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症が挙げられる。
【００６６】
I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃に続いて起こる。この疾患におけるJak3標的化は、Jak経路を通ってシグナル伝達する多数のサイトカインが、β細胞のT細胞媒介性自己免疫破壊に参加することが知られているという観察に基づいている。事実、Jak3インヒビターであるJANEX-1は、I型糖尿病のNODマウスにおいて自発的自己免疫糖尿病の発生を予防することが明らかにされた。
【００６７】
移植片対宿主病(GVHD)は、同種骨髄移植(BMT)に続いて起こることが多いドナーのT細胞が開始する病的状態である。多くの実験的および臨床研究が、ドナーT細胞が、GVHDの主たるメディエーターおよびエフェクターであることを実証している。Jak3は、GVHDの誘発において重要な役割を演じ、Jak3インヒビターであるJANEX-1が、GVHDの重篤度を軽減することが明らかにされた(Cetkovic-Cvrlje and Ucken、2004に論評された)。
【００６８】
マスト細胞はJak3を発現し、Jak3は、炎症性メディエーターの放出などのIgE媒介性マスト細胞応答の重要なレギュレーターである。Jak3は、マスト細胞媒介性アレルギー反応の治療における有効な標的であることが明らかにされた。
【００６９】
マスト細胞の活性化を伴うアレルギー性疾患として、アレルギー性鼻炎(枯れ草熱)、アレルギー性蕁麻疹(蕁麻疹性丘疹)、血管浮腫、アレルギー性喘息およびアナフィラキシー、すなわちアナフィラキシー性ショックなどのI型即時過敏性反応が挙げられる。これらの疾患は、たとえば、本発明にしたがって、Jak3インヒビターの投与などによる、Jak3活性の阻害によって治療されるかまたは予防される。
【００７０】
本発明にしたがって、Jak3インヒビターを予防的に、すなわち急性アレルギー反応の発症前あるいは発症後に投与してもよく、またはそれらの両方の時点でもよい。
【００７１】
組織および臓器の炎症は、広範な障害および疾患において起こり、いくつかのバリエーションにおいて、受容体のサイトカインファミリーの活性化に起因する。Jak3の活性化を伴う炎症性障害の例として、放射線曝露による皮膚炎、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本発明のJak3インヒビターは、皮膚ガンならびにリンパ腫および白血病といったような血液悪性腫瘍などのいくつかの悪性腫瘍にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、一例としての目的のためだけに用いられ、開示する本発明を限定するものとみなされるべきではない。
【００７４】
以下の略語および用語は、明細書を通して、示された意味を有する。
Ac＝アセチル
Bu＝ブチル
DCM＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝CH2Cl2
DEAD＝ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC＝ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EA(EtOAc)＝酢酸エチル
GC＝ガスクロマトグラフィー
h＝時間
HOAc＝酢酸
HOBt＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me＝メチル
Pd(dppf)2Cl2＝ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウム
Ph＝フェニル
PhOH＝フェノール
RT＝室温
sat'd＝飽和
s-＝第二級
t-＝第三級
TBDMS＝t-ブチルジメチルシリル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TMOF＝オルトギ酸トリメチル
TMS＝チルメチルシリル
tosyl＝p-トルエンスルホニル
Trt＝トリフェニルメチル
実施例１−１５は、本発明のいくつかの前駆体および中間体の合成を記載する。
【実施例１】
【００７５】
3,4-ジアミノベンゾニトリルの合成
2010510211.tif 000022
エタノール(80 mL)中の、4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(1)(3.0 g)の溶液を5分間窒素で処理する。パラジウム／炭素(10%、300 mg)を加え、混合物に水素を飽和させる。混合物を水素バルーン下で7時間撹拌する。混合物を窒素で処理し、セライトで濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物、3,4-ジアミノベンゾニトリル(2)を得る。
【実施例２】
【００７６】
3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
3,4-ジアミノベンゾニトリル(2)(1.0 g)および(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.4 g)の混合物を50 mLのイソプロピルアルコール中で16時間還流する。混合物を濃縮して、標記化合物、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(3)を得る。
【実施例３】
【００７７】
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000023
4
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4)を、4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(1、実施例1、2)から3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(3)を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、二段階で、2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5)から製造する。
【実施例４】
【００７８】
5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000024
30 mLのTHF中の4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(6)(1.0 g)の溶液を、30 mLの水中の6 gのNa2S2O4および3 gのNaHCO3を含む溶液で処理する。混合物が均質になるように該水溶液を加えた後、メタノール(10 mL)を加える。混合物を2時間撹拌し、次いで、100 mLの酢酸エチルおよび100 mLの水で希釈する。有機層を分離し、水層を100 mLの塩化メチレンで再度抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、粗中間体4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(7)を得る。中間体を、25 mLのイソプロピルアルコール中の(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.1 g)とともに16時間還流する。混合物を減圧濃縮し、得られる粗生成物を水に懸濁し、濾過する。沈澱を水で洗浄し、風乾して、380 mgの5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(8)を得る。
【実施例５】
【００７９】
5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000025
マイクロウェーブ中、220℃にて4,5-ジメトキシ-1,2-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(9)を加熱し、次いで、減圧濃縮することによって、標記化合物、5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(10)を製造する。
【実施例６】
【００８０】
6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11)および6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(12)の合成
一部の本発明者らによる米国特許公開公報2004/0087601に記載のとおり、標記化合物を製造する。
2010510211.tif 000026
11                  12
【実施例７】
【００８１】
ベンズイミダゾール(13)、5-アザベンズイミダゾール(14)、6-クロロ-5-フルオロベンズイミダゾール(15)および 5-メチルベンズイミダゾール(16)
標記化合物は市販されている。
2010510211.tif 000027
13                14                15                16
【実施例８】
【００８２】
第一級アミン、ピラジン-2-イルメタンアミンの合成
【化１】
2010510211.tif 000028
ラニーニッケル触媒が湿っているのを確実にしながら、THFおよびメタノールで注意深く洗浄する。湿った触媒の重量は、洗浄後2.5 gである。この物質を7N メタノール性アンモニア(120 mL)中のピラジンカルボニトリル(17)(3.0 g)の溶液に加える。水素雰囲気下、50 p.s.iにて1.5時間混合物を振とうする。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗標記化合物を得る。塩化メチレン中の過剰のジ-tert-ブチルジカーボネートで処理して、粗アミンをtert-ブチルカルバメートに変換することによって精製する。カラムクロマトグラフィー(70：27：3 ヘキサン：酢酸エチル：メタノール)により、0.50 gの純粋なtert-ブチルピラジン-2-イルメチルカルバメートを得る。カルバメートを1：1 TFA／CH2Cl2で脱保護して、純粋なピラジン-2-イルメタンアミン(18)をTFA塩として得る。
【実施例９】
【００８３】
3-アミノメチル-2-フルオロピリジンの合成
2010510211.tif 000029
丸底フラスコに0.3g(2.46mM)の3-シアノ-2-フルオロピリジン(19)を入れ、次いで、20mL EtOHで希釈する。溶液をアルゴンでフラッシュし、次いで、アルゴンブランケット下、60mgの10% Pd/C(20重量％)を加える。次いで、系をセプタムで密封し、減圧下に置く。次いで、水素バルーンを加え、反応物を3時間撹拌する(次いでTLC)。次いで、反応物を再度減圧下に置き、次いで、空気に曝露し、濾過する(触媒は湿った状態に保つ)。得られる溶液を乾燥し、蒸発して、0.28g(90%)の標記化合物、3-アミノメチル-2-フルオロピリジン(20)を得る。
【実施例１０】
【００８４】
3-アミノメチル-6-メトキシピリジン(21)、3-アミノメチル-6-メチルピリジン(22)および3-アミノメチルキノリン(23)の合成
3-シアノ-2-フルオロピリジンから3-アミノメチル-2-フルオロピリジン(20)を得るために用いた手順(実施例９参照)と同様の手順を用いて、対応するニトリルから標記アミンを得る。
2010510211.tif 000030
21                    22                  23
【実施例１１】
【００８５】
3-アミノメチル-2-メトキシピリジンの合成
2010510211.tif 000031
丸底フラスコに、0.44g(3.23mM)の2-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(24)、1.24g(16.15mM)の酢酸アンモニウムおよび0.61g(19.69mM)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れる。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、次いで、シリンジにて50mLの無水MeOHを加える。反応物を2日間撹拌した時点で、MeOHを蒸発する。25mLの水を加え、濃HClで混合物をpH2にする。これをEtOAcで2回抽出して、アルコール副産物を除去する。水酸化ナトリウムペレットで混合物をpH10にし、NaClで飽和させ、DCMで2回、EtOAcで1回抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発して、0.31g(69%)の3-アミノメチル-2-メトキシピリジン(25)を得る。
【実施例１２】
【００８６】
3-(α-アミノエチル)-2-クロロピリジン(26)の合成
2010510211.tif 000032
2-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(２４；実施例１１参照)から3-アミノメチル-2-メトキシピリジンを得るために用いた手順と同様の手順を用いて、対応するケトンから標記アミンを得る。
【実施例１３】
【００８７】
3-アミノメチル-4-メチルピリジンの合成
2010510211.tif 000033
27                          28
丸底フラスコに、0.45g(3.30mM)の4-メチルニコチンアミド(27)を入れる。フラスコをアルゴンでフラッシュし、50mLの無水THFをシリンジにて加える。得られる溶液を0℃に冷却し、2.5mL(4.96mM)の2Mボラン-ジメチルスルフィド錯体溶液(THF)を加える。バブラーを設置し、溶液を室温に一夜温める。溶液にMeOHを加えて反応を停止し、乾燥し、蒸発して、0.38g(95%)の3-アミノメチル-4-メチルピリジン(28)を得る。
【実施例１４】
【００８８】
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンの合成
【化２】
2010510211.tif 000034
4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸メチル(2-(4-メチルブタノエート)フルオロベンゼン、30)
ラバーセプタムで丸底フラスコを密封し、アルゴンでフラッシュし、次いで、5.32mLの3-ブタン酸メチル(29)および100mLの9-BBNの0.5M THF溶液を入れる。溶液を室温にて3時間撹拌する。二口丸底フラスコにコンデンサーを設置し、アルゴンでフラッシュし、次いで、7.36gのナトリウムメトキシドおよび1.11gのPd(dppf)2Cl2を入れる。この混合物に20mLの無水THFおよび5.22mLの1-フルオロ-2-ヨードベンゼンを加える。カニューレを介して、ヒドロホウ素化溶液を加え、得られる混合物を16時間還流する。溶液を室温に冷却し、150mLの水で希釈し、エーテルで3回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、1.79 gの4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸メチル(30)を得る。
【００８９】
4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸(31)
丸底フラスコに、1.79gの2-(4-メチルブタノエート)フルオロベンゼンを入れ、17mLのMeOHに溶解する。この溶液に、1 gの水酸化ナトリウムの溶液を加える。得られる混合物を室温にて20時間撹拌する。溶媒を蒸発し、粗物質を15mLの0.5M HClで希釈する。DCMで3回抽出することにより、1.17g(92%)の4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸(31)を得る。
【００９０】
5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(32)
丸底フラスコに、0.15 gの4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸を入れ、20mL DCMに溶解し、0℃に冷却する。塩化オキサリルを加え、次いで、一滴のDMFを加える。乾燥管を設置し、溶液を0℃にて2時間撹拌する。塩化アルミニウム(0.121g)を加え、溶液を室温にて一夜ゆっくりと温める。混合物に水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5 M NaOHおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、0.07g(53%)の5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(32)を得る。
【００９１】
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(34)
丸底フラスコに、0.5gの5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン、0.28gのヒドロキシルアミン塩酸塩および0.34gの酢酸ナトリウムを入れる。コンデンサーを設置し、フラスコをアルゴンでパージする。20mLの無水EtOHを加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、0.5gの中間体5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンオキシム(33)を得、EtOH中のPd/Cおよび水素(50psi)で還元して、0.43g(86%)の5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(34)を得る。
【実施例１５】
【００９２】
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成
【化３】
2010510211.tif 000035
3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(36)
2-フルオロフェノール(35)(15 g)、3-ブロモプロパン酸(20 g)およびNaOH(11 g)の混合物を50mLの水中で還流する。溶液を室温に冷却し、3M HClでpH2に酸性化する。得られる沈澱を濾過により単離して、9.27 gの標記化合物を白色固体で得る。濾液をEtOAcで3回抽出して、2.5gの純度の低い化合物(36)を得る。
【００９３】
8-フルオロクロマン-4-オン(37)
DCM(50 mL)中の3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(9.27 g)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(8.79 mL)および一滴のDMFを加える。溶液を0℃にて2時間撹拌し、塩化アルミニウム(7.39g、55.42mM)を加え、溶液を室温にて16時間撹拌する。混合物に水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5M NaOHおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、8-フルオロクロマン-4-オン(37)(8.20g、98%)を得る。
【００９４】
8-フルオロクロマン-4-アミン(39)
丸底フラスコに、8-フルオロクロマン-4-オン(8.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.78g)および酢酸ナトリウム(4.46g)を入れる。還流コンデンサーを設置し、フラスコをアルゴンでパージし、無水EtOH(20 mL)を加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発して、中間体8-フルオロクロマン-4-オンオキシム(38)を得、50 PSIにて、EtOH中のラニーニッケルで還元して、標記アミン(39)(4.69g、57%)を得る。
【００９５】
8-フルオロクロマン-4-アミンの分割
【化４】
2010510211.tif 000036
要するに、無水tert-ブチルメチルエーテル(75mL)中の8-フルオロクロマン-4-アミン(3.40 g)、2-メトキシ酢酸メチル(2.44 g)およびノボザイム435(アルドリッチ、0.68 g)の混合物をアルゴン下で2時間加熱還流する(この時点で、HPLCによるアシル化対非アシル化生成物の比は、1：1である)。冷却により形成する固体を濾過して集め、EtOAcに溶解する。混合物を濾過して、生体触媒を除去し、0.5M HClで1回洗浄して、残留している(S)-アミンを除去する。溶媒を蒸発し、tert-ブチルメチルエーテルから生成物を再結晶して、(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)を得る。反応溶媒および再結晶母液を0.5 M HClで3回洗浄し、濃縮して、さらなる(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.83 g)を得る。酸性層を合わせ、NaOHで塩基性にし、DCMで抽出して、(S)-8-フルオロクロマン-4-アミン(39a)(1.6 g)を得る。8M HCl/EtOH(50 mL)中の(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)の溶液を、4時間加熱還流する。冷却した反応混合物から溶媒を除去し、得られる固体に50 mLの0.5M NaOHを加え、NaCl(s)で塩析し、DCMで4回抽出して、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(0.48 g(87%))(39b)を得る。キラルHPLCを介してee(鏡像体過剰率)％をチェックする：キラルセルOD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業)、方法：アイソクラティック 5 %(0.05% TFA/EtOH)  95 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝7.2分(S)-エナンチオマー、Rt＝9.2分(R)-エナンチオマー。
【実施例１６】
【００９６】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000037
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(60 mg、実施例15)を、THF(5 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(70 mg)およびDIEA(0.14 mL)の溶液に-78℃にて加える。反応混合物を-78℃にてさらに15分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、室温にする。ベンズイミダゾールのナトリウム塩の1モル溶液(0.7 ml、THF中のベンズイミダゾール溶液に水素化ナトリウムを添加して調製した貯蔵液)を、反応中間体((R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン)に加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌する。カラムクロマトグラフィー(1 MeOH/DCMで溶離)で精製することにより、標記化合物(120 mg)を得る、MH＋＝407。
【００９７】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
新たに調製したH2O(5 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(tech、0.5 g)および重炭酸ナトリウム(0.25 g)の溶液を、THF(10 mL)中の上記ニトロ化合物(120 mg)の溶液に加える。混合物を30分間激しく撹拌し、次いで、EtOAc(2 x)およびDCM(2 x)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N4-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)ピリミジン-4,5-ジアミンを得、そのまま次のステップで用いる。
【００９８】
THF(10 mL)中の上記アミンの溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.2 g)を加える。
得られる混合物を室温にて一夜撹拌し、シリカゲルを加え、次いで、溶媒を減圧除去し、5 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得る(28 mg)、MH＋＝403、1H NMR(CDCl3)δ 10.6(s、1H)、8.9(s、1H)、8.3(s、1H)、7.8(m、2H)、7.3(m、2H)、7.0(m、1H)、6.7(m、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(t、1H)、2.7(m、1H)、2.3(m、1H)ppm、19F NMR δ -135.7(m)。キラルHPLC−他のエナンチオマーの痕跡なし、方法；キラルセル OD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業) アイソクラティック 15 %(0.05% TFA/EtOH)85 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝19.5分(R)-エナンチオマー、Rt＝22.4分(S)-エナンチオマー。
【実施例１７】
【００９９】
ベンズイミダゾールプリノン誘導体：5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)の非位置特異的合成
2010510211.tif 000038
2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(41)
塩化メチレン(60 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(40)(5 g)の溶液を、-78℃に冷却し、3-(アミノメチル)ピリジン(2.8 g)で処理する。混合物を-78℃にて6時間撹拌し、室温にて減圧濃縮して、粗2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(41)を得、さらに精製することなく用いる。
【０１００】
5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)
アセトニトリル(10 mL)中の粗2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(52 mg)の懸濁液を6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(40 mg)、炭酸カリウム(0.5 g)で処理し、80℃にて5時間加熱する。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(70：22：8 塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール)により、第1の溶出異性体として、12 mgの5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミンおよび第2の溶出異性体として、15 mgの5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミンを得る。
高Rf異性体：1H-NMR(CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.9(s、1H)、8.8(m、1H)、8.6(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、7.6(d、1H)、7.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.2(dd、1H)、4.9(d、2H)。
低Rf異性体：1H-NMR(CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.9(s、1H)、8.8(m、1H)、8.6(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、7.7(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.6(d、1H)、7.2(dd、1H)、7.1(d、1H)、4.9(d、2H)。
【実施例１８】
【０１０１】
ベンズイミダゾールプリノン誘導体：9-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(43)および9-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(45)の非位置特異的合成
(R)-2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルを(R)-2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸tert-ブチル(67；後記実施例22)に変換するために用いる手段と同様の手段を用いて、5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)から、標記化合物を合成する。
6-トリフルオロメトキシ異性体(非塩)：1H-NMR(CD3OD)δ 9.3(s、1H)、8.8(br s、1H)、8.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、8.6(m、1H)、8.4(s、1H)、8.1(d、1H)、7.9(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.5(dd、1H)、7.4(dd、1H)、5.4(s、2H)。
5-トリフルオロメトキシ異性体(非塩)：1H-NMR(CD3OD)δ 9.3(s、1H)、8.8(s、1H)、8.7(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、8.5(d、1H)、8.3(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.4(dd、1H)、7.3(dd、1H)、5.3(s、2H)。
【実施例１９】
【０１０２】
オキソイミダゾピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体：5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)の非位置特異的合成
2010510211.tif 000039
6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(48)
アセトニトリル(20 mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(46)(0.5 g)の溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.36 mL)、次いで、3-(アミノメチル)ピリジン(0.26 mL)で処理する。混合物を0℃にて30分間および室温にて8時間撹拌する。中間体6-クロロ-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(47)を含んでいる得られる溶液を、ベンズイミダゾール(0.84 g)および炭酸カリウム(3 g)を含む密封管に移し、70℃にて16時間加熱する。混合物を冷却し、濾過する。沈澱を水で洗浄し、風乾して、239 mgの標記化合物(48)を得る。
【０１０３】
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)および5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(51)
1 mLのDMSO中の6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(48)(50 mg)の溶液を、1 mLの水中のNa2S2O4(300 mg)の溶液で処理する。混合物を2時間撹拌し、50 mLの酢酸エチルで希釈する。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液の50 mLアリコートで3回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、中間体6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N2-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(49)を得る。中間体の半分を塩化メチレン(2 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(46 mg)で室温にて16時間処理する。得られる粗混合物を、プレパラティブTLC(1000ミクロン、5% MeOH／CH2Cl2)により精製して、7.1 mgの5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)を得る：1H-NMR(CDCl3)δ 10.0(br s、1H)、8.9(s、1H)、8.6(d、1H)、8.5(s、1H)、7.9(m、2H)、7.8(m、1H)、7.6(d、1H)、7.4(m、2H)、7.4(m、1H)、7.3(d、1H)、5.2(s、2H)。
【実施例２０】
【０１０４】
位置特異的合成：3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
2010510211.tif 000040
N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(53)
-78℃に設定した冷却浴において、THF中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(40)(0.388 g)およびDIEA(0.77 mL)の溶液に、2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.24 mL)を1分間かけて滴下する。反応混合物を-78℃にてさらに15分間撹拌し、次いで、冷却浴から外し、放置して室温に温める。反応中間体(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン)(52)に、DIEA(0.77 mL)、次いで、2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.30 mL)を加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌する。カラムクロマトグラフィー(1および2.5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(53)(0.80 g)、MH＋＝432を得る。
【０１０５】
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)
THF(50 mL)中のN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(0.80 g)の溶液に、アルゴンフラッシュ下、ラニーニッケルを加える。懸濁液を脱気し、水素(バルーン)を充填し、16時間撹拌する。得られる混合物をセライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2,4,5-トリアミン(54)を得、そのまま次の反応に用いる。
【０１０６】
THF(20 mL)中のN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2,4,5-トリアミン(54)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.93 g)を加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去し、EtOAcを加え、水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発し、2.5および4 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)(0.58 g)、MH＋＝428を得る。
【０１０７】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(57)
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)(0.58 g)に、TFA/DCM(10 mL)の1：1溶液を加え、30分間撹拌した後、トリエチルシラン(2 mL)を加え、さらに4時間混合物を撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣に最少量のMeOHを加え、Et2Oでトリチュレートして、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-7H-プリン-8(9H)-オン(56)(0.55 g)のTFA塩、MH＋＝278をサーモン色の固体で得る。
【０１０８】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-7H-プリン-8(9H)-オン(0.55 g)を、MeOH/ACN/DCM(40 mL)の混合物に溶解し、Et3N(2 mL)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.61 g)を加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。反応溶媒を除去し、粗物質にDCMを加え、H2Oで洗浄し、蒸発し、2および3 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物(57)(0.36 g)を得る、MH＋＝378、MH＋-Boc＝278(主)。(M ＋Na)＋＝400よび(2M＋Na)＋＝777も観察される。
【０１０９】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(58)
DMF(5 mL)中のtert-ブチル 9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボキシlate(57)(191 mg)および3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(415 mg)の溶液に、アルゴンフラッシュ下、水素化ナトリウム(88 mg、95%)を-40℃にて加える。反応混合物を3時間にわたって-20℃に温め、次いで、室温にて1回飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、混合物をEtOAcで希釈し、分離する。有機層を食塩水(3 x)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(DCMおよび1および2.5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(58)(288 mg)、MH＋＝524を得る。
【０１１０】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)
THF(10 mL)中の上記ニトロ化合物(58)(288 mg)の溶液に、新たに調製したH2O(10 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(tech、1 g)および重炭酸ナトリウム(0.5 g)の溶液を加える。混合物を5分間激しく撹拌し、DCM(3 x)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2-アミノ-5-シアノフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(59)を得、そのまま次のステップに用いる。
【０１１１】
MeOH(10 mL)中の上記アミン中間体およびオルトギ酸トリメチル(3 mL)の溶液に、触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物を加える。1時間後、粗物質をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(1および2 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)(164 mg)を得る、MH＋＝504およびMH＋-BOC＝404。
【０１１２】
3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(61)
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)に、TFA/DCM(10 mL)の1：1溶液を加え、1時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られる固体をEt2Oでトリチュレートし、6N HClに懸濁する。溶媒を減圧除去し、得られる固体をEt2Oでトリチュレートして、標記化合物(61)(68 mg)をHCl塩で得。MH＋＝404、1H NMR(d6-DMSO)δ 11.8(s、1H)、9.2(s、1H)、8.8(s、1H)、8.0(s、1H)、7.9(d、1H)、7.8(ブロード s、1H)、7.4(d、1H)、7.4(五重、1H)、7.1(m、2H)、5.2(s、2H)ppm、19F NMR δ -114.3(m)。
【実施例２１】
【０１１３】
3-(8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(62)の合成
2010510211.tif 000041
62
3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(61、実施例20)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を合成することができる。
1H NMR(d6-DMSO)11.71(s、1H)、9.34(s、1H)、8.94(d、J＝1.5 Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.00(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.79(dd、J＝8.1、1.5 Hz、1H)、4.57(m、1H)、4.04(m、2H)、3.50(m、2H)、2.59(m、2H)、1.79(m、2H)；質量(MH＋)362.1。
【実施例２２】
【０１１４】
オキソイミダゾピリジン誘導体：3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの位置特異的合成
2010510211.tif 000042
(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)
THF(20 mL)中の2,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン(46)(0.5 g)の溶液を、0℃に冷却し、1.6 mL トリエチルアミン、次いで、(R)-1-ピリジン-3-イル-エチルアミン(300 μL)で処理する。混合物を1.5時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに20時間撹拌する。2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.8 mL)を加え、混合物を50℃にて5時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% 酢酸エチル／ヘキサン)により、761 mgの(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)を得る。
【０１１５】
2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸((R)-tert-ブチル65)
)塩化メチレン(20 mL)中の(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)(367 mg)の溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0 g)および4-ジメチルアミノピリジン(22 mg)で処理する。混合物を16時間撹拌し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% 酢酸エチル／ヘキサン)により、500 mgの2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(65)を得る。
【０１１６】
2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(67)
THF(25 mL)中の2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(500 mg)の溶液を20 mLの水中の2 gのNa2S2O4および1 g NaHCO3の水溶液、次いで、1 mLのメタノールで処理する。混合物を30分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、中間体2,4-ジメトキシベンジル(5-アミノ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(66)を得る。中間体をTHF(50 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.5 g)で50℃にて20時間処理する。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2→5% MeOH in 塩化メチレン)により精製して、413 mgの2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(67)を得る。
【０１１７】
5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(69)
塩化メチレン(15 mL)中の2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルの溶液を、TFA(15 mL)およびトリエチルシラン(1.0 mL)で1時間処理する。混合物を濃縮して、中間体(R)-5-アミノ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(68)を得、アセトニトリル(50 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0 g)および炭酸カリウム(3.0 g)とともに2時間激しく撹拌する。塩化メチレン(200 mL)および水(100 mL)を加え、有機層を分離する。水性層をさらなる100 mLの塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→3→4% MeOH／塩化メチレン)により、235 mgの5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(69)を得る。
【０１１８】
5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)
DMF(6 mL)中の5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(94 mg)および3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(225 mg)の溶液を-25℃に冷却し、NaH(60% w/w 鉱物油液、75 mg)で処理し、ゆっくりと-15℃に温める。混合物を-20℃〜-15℃にて4時間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止する。有機相を食塩水で3回洗浄し、分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH in 塩化メチレン)により、100 mgの5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)を得る。
【０１１９】
5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)
THF(5 mL)中の5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)(100 mg)の溶液を、0.5 gのNa2S2O4および0.25 g NaHCO3を含む5 mLの水溶液で処理する。混合物は、すばやく赤色から黄色に変わり、ニトロ気の還元を示す。混合物をで希釈し酢酸エチル、で洗浄する飽和塩化ナトリウム溶液。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、中間体(R)-tert-ブチル5-(2-アミノ-5-シアノフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(71)を得る。中間体をTHF(5 mL)、DMF(1 mL)およびオルトギ酸トリメチル(2 mL)に溶解する。混合物を10 mgのp-トルエンスルホン酸で処理し、20時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回および飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH／塩化メチレン)により、57 mgの5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)を得る。
【０１２０】
3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(73)
塩化メチレン(1 mL)中の5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)(57 mg)の溶液を、TFA(1 mL)で1時間処理する。混合物を濃縮し、5 mL EtOHに溶解し、0.5 mLの濃HClを加え、次いで、溶液を減圧濃縮することによって、得られるTFA塩をHCl塩に変換する。工程を繰り返し、得られる残渣を最少量のメタノールに溶解し、エチルエーテルを添加してトリチュレートする。3回トリチュレートした後、3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(73)HCl塩(39 mg)を黄褐色固体で得る：1H-NMR(CD3OD)δ 9.9(br s、1H)、9.2(s、1H)、9.0(m、2H)、8.5(s、1H)、8.3(m、1H)、8.2(m、1H)、8.1(d、1H)、7.9(d、1H)、7.8(d、1H)、6.3(q、1H)、2.3(d、3H)。
【実施例２３】
【０１２１】
（原文になし）
【実施例２４】
【０１２２】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化５】
2010510211.tif 000043
2-クロロ-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン。THF(10 mL)中の0.24 gのcis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(WO 2004/041161)の塩酸塩およびDIEA(1.5 mL)の懸濁液に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(0.72 g)を-78℃にて加える。混合物をゆっくりと室温に到らせ、16時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20→40% EtOAc／ヘキサン)により、289 mgの標記化合物を得る。
【０１２３】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
アセトニトリル(5 mL)中の2-クロロ-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(115 mg)の溶液に、炭酸カリウム(300 mg)およびベンズイミダゾール(150 mg)を加える。混合物を70℃にて2.5時間撹拌する。70 mL EtOAcで希釈した後、混合物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% EtOAc／ヘキサン)により、99 mgの標記化合物を得る。
【０１２４】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
THF(10 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(51 mg)の溶液に、水(10 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(300 mg)および重炭酸ナトリウム(150 mg)の溶液を加える。混合物は、一時的に青色になり、次いで無色になる。メタノール(1 mL)を加えて、溶液の均質性を維持する。混合物を70 mLのEtOAcで希釈し、食塩水で2回洗浄する。水性洗液をさらなる50 mLのEtOAcで抽出し、次いで、有機層を合わせ乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N4-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4,5-ジアミンを得る。ジアミン中間体をTHF(5 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(80 mg)で50℃にて16時間処理する。混合物を50 mL EtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→4% MeOH／DCM)により、19.3 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.4(t、1H)、7.3(t、1H)、4.7(m、1H)、4.2(d(br)、1H)、3.9(d、1H)、3.7(d、1H)、3.5(m、2H)、2.3(t(br)、1H)、1.8(d(br)、1H)、1.2(d、3H)。
【実施例２５】
【０１２５】
2010510211.tif 000044
2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
アセトニトリル中の(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンの溶液を5,6-ジクロロベンズイミダゾールおよび炭酸カリウムで処理する。混合物を6時間還流撹拌し、室温に冷却し、150 mLのEtOAcで希釈し、30 mL部の水で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、中間体ニトロピリミジンアミンを得る。実施例24の手順により、中間体ニトロピリミジンアミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.3(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(t、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.0(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１２６】
2010510211.tif 000045
2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例25に記載の手順により、5,6-ジクロロベンズイミダゾールから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.6(s、1H)、8.8(s、1H)、8.3(s、1H)、8.0(s、1H)、7.6(s、1H)、7.0(t、1H)、6.7(m、1H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.5(m、1H)、3.2(m、2H)、2.4(d、6H)。
【０１２７】
2010510211.tif 000046
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンおよび9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例25に記載の手順により、5-トリフルオロメチルベンズイミダゾール(US 2004/0087601)から標記化合物を合成する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、6-トリフルオロメチル異性体(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(d、2H)、8.4(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.4(m、1H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)が最初に溶出し、次いで5-トリフルオロメチル異性体(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.0(s、1H)、8.4(s、1H)、8.1(s、1H)、8.0(d、1H)、7.6(d、2H)、7.0(m、1H)、6.8(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.4(m、1H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)が溶出する。
【０１２８】
2010510211.tif 000047
N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンおよびN-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
実施例25に記載の手順により、5-アザベンズイミダゾールから標記化合物を合成する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH／DCM)により精製して、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンを第１溶出異性体として得る：(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.8(s、1H)、9.4(s、1H)、9.2(s、1H)、8.9(d、1H)、8.6(d、1H)、7.8(d、1H)、7.1(m、2H)、6.9(m、1H)、5.8(q、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.6(m、1H)、2.4(m、1H))。N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンが２番目に溶出する：(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.4(s、1H)、9.2(s、1H)、9.1(s、1H)、8.9(d、1H)、8.6(d、1H)、8.4(d、1H)、7.1(m、2H)、6.9(m、1H)、5.7(q、1H)、4.5(m、1H)、4.4(m、1H)、2.6(m、1H)、2.4(m、1H))。
【０１２９】
2010510211.tif 000048
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.8(s、1H)、9.4(s、1H)、8.6(d、1H)、8.3(m、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１３０】
2010510211.tif 000049
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl  δ 9.3(d、2H)、8.4(d、1H)、8.3(d、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【実施例２６】
【０１３１】
3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
2010510211.tif 000050
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
THF(100 mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(5.0 g)の溶液を、DIEA(6.3 mL)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.0 mL)で処理し、次いで、24時間撹拌する。溶媒を蒸発し、粗混合物をEtOAc(100 mL)に溶解する。溶液を、1 M HClで1回および飽和水性NaCl(100 mL each)で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc／DCM)により、9.25 gの標記化合物を得る。
【０１３２】
2010510211.tif 000051
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル
THF(400 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(4.54 g)の溶液を、蒸留水(350 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(20 g)および重炭酸ナトリウム(10 g)の溶液で処理する。十分なメタノールをただちに加えて、均質な溶液を維持する。15分後、EtOAc(500 mL)および飽和水性NaCl(500 mL)を加え、有機層を分離する。水性層を400 mLのEtOAcで再度抽出する。有機層を合わせ、飽和水性NaCl(500 mL)で洗浄し、分離する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、4.33 gの標記化合物を得る。
【０１３３】
2010510211.tif 000052
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
アセトニトリル(100 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル(3.9 g)の溶液を、0℃に冷却し、炭酸カリウム(6.3 g)、次いで、アセトニトリル(50 mL)中に3 gの2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジンを含む溶液(WO 2003/032994)で処理する。混合物を0℃にて30分間および室温にて30分間撹拌すると沈澱が形成する。混合物に、4%酢酸(150 mL)を0℃にて加えて反応を停止し、濾過する。沈澱を100 mLのアセトニトリル中で旋回させ、再度濾過する。沈澱をアセトニトリルで洗浄すると、生成物がゆっくりと濾液に溶解する。風乾後、1.5 gの標記化合物が沈澱ケーキとして残る。濾液をEtOAcで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(0→20% EtOAc／DCM)およびアセトニトリルからの再結晶により、0.415 gの追加の標記化合物を得る。
【０１３４】
2010510211.tif 000053
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
40 mLのアセトニトリル中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(415 mg)の一部懸濁液を、DMSO(10 mL)中の(R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-アミン HCl salt(320 mg)の溶液、次いで、炭酸カリウム(1.0 g)で処理する。混合物を24時間撹拌し、次いで、EtOAc(200 mL)で希釈する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(200 mL)で1回および飽和水性NaCl(200 mL each)で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20→40% EtOAc／ヘキサン)により、358 mgの標記化合物を得る。
【０１３５】
2010510211.tif 000054
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
THF(25 mL)中の(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(358 mg)の溶液を、20 mLの蒸留水中の亜ジチオン酸ナトリウム(1.5 g)および重炭酸ナトリウム(1.5 g)の溶液で処理する。メタノール(5 mL)を加えて、均質な溶液を維持する。15分後、混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性NaCl(2 X 100 mL)で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、中間体(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-アミノ-4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを得る。中間体をTHF(5 mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.55 g)で16時間処理する。混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性NaCl(2 X 100 mL)で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→3% MeOH／DCM)により、230 mgの標記化合物を得る。
【０１３６】
2010510211.tif 000055
3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
DCM(5 mL)中の(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(230 mg)の溶液を、TFA(5 mL)およびトリエチルシラン(1 mL)で16時間処理する。混合物を減圧濃縮して、中間体(R)-4-アミノ-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを得る。中間体を5 mL THFに溶解し、3 mLのオルトギ酸トリメチル、次いで、p-トルエンスルホン酸(3 mg)で処理する。1時間後、混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(100 mL)で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% EtOAc／ヘキサン)により、78 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.8(dd、1H)、4.6(m、1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１３７】
2010510211.tif 000056
3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-クロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.5(dd、1H)、7.1(m、2H)、6.8(d、1H)、6.7(td、1H)、5.8(dd、1H)、4.5(m、1H)、4.3(td、1H)、2.8(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１３８】
2010510211.tif 000057
3-[9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル。実施例26に記載の手順により、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.6(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.8(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１３９】
2010510211.tif 000058
3-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-6-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.86(s、1H)、8.41(s、1H)、8.18(s、1H)、7.72(d、1H)、7.51(d、1H)、7.0-7.1(m、1H)、6.8-6.9(m、1H)、6.49(dd、1H)、5.76(br t、1H)、4.4-4.5(m、1H)、4.24(br t、1H)、2.7-2.9(m、1H)、2.2-2.3(m、1H)。クロマニルアミンの導入のための条件を以下の通り改良する。
【０１４０】
2010510211.tif 000059
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
無水DMSO(3 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(139 mg)の溶液を、無水DMSO(3 mL)およびDIEA(0.21 mL)中の(R)-6-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(79 mg)の溶液に加え、得られる暗赤色をアルゴン雰囲気下、溶液が黄色に変わるまで室温にて撹拌する。反応完了後、混合物を氷浴で0℃に冷却し、水(25 mL)を加える(発熱)。得られる黄色固体を濾過して集め、さらなる水で洗浄し、風乾し、次いで、CH2Cl2に溶解し、有機溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記化合物(定量的)を得る、NMR CDCl3 1H δ 9.0(s、1H)、8.6(d、1H)、7.7(br s、1H)、7.4(dd、1H)、7.1(d、1H)、7.0-6.8(m、4H)、6.5-6.4(m、2H)、5.2(br s、1H)、4.3(s、2H)、4.2(br s、2H)、3.8(s、6H)、2.2(br s、1H)、1.8(br s、1H)；19F δ -123 ppm；MH＋＝572。
【０１４１】
この物質を実施例26に概略した手順と同様に処理して、3-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルを得る。
2010510211.tif 000060
3-(9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-7-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.86(s、1H)、8.58(s、1H)、8.19(s、1H)、7.79(d、1H)、7.56(d、1H)、6.7-6.9(m、2H)、6.4-6.5(m、1H)、5.78(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.32(br t、1H)、2.7-2.9(m、1H)、2.2-2.4(m、1H)。
【０１４２】
2010510211.tif 000061
3-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.4(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.5(m、2H)。
【実施例２７】
【０１４３】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロ-クロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000062
4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル ジ-tert-ブチルイミドジカーボネート
触媒量のDMAPを、DCM(20 mL)中の4-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン(0.78 g)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(2.18 g)の混合物に加え、室温にて15時間撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、DCMで2回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、bis-BOC物質(定量的)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 7.8(dd、1H)、7.3(m、2H)、1.4(s、18H)。
【０１４４】
4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
(手順： Connell、R.D.；Rein、T.；Akermark、B.；Helquist、P.J.；J.Org.Chem. 1988、53、3845)
DCM(20 mL)中のBis-BOC物質の撹拌溶液に、TFA(0.58 mL)を加える。3時間後、水性NaHCO3(5 mL)を加えて反応を停止し、食塩水を加え、混合物を分離し、さらなるDCMで抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(7.5% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記生成物(1.12 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.5(br 1H)、8.5(dd、1H)、7.9(dd、1H)、7.3(m、1H)、1.5(s、9H)。
【０１４５】
2-アミノ-4-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
THF(30 mL)中の4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(0.34 g)の溶液に、水(50 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(2 g)および重炭酸ナトリウム(1g)の予混合溶液を加える。混合物の溶液を補助するために、MeOH(10 mL)も加え、室温にて30分間撹拌し、溶液を飽和させるために塩化ナトリウムを加える。得られる混合物を、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物(定量的)を得、そのまま次のステップに用いる。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 7.5(dd、1H)、6.6(dd、1H)、6.5(m、1H)、6.4(br 1H)、4.7(br 2H)、1.5(s、9H)；MH＋＝227(minor)127(-BOC)、171(-tBu)。
【０１４６】
2010510211.tif 000063
2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン(公知化合物、たとえば、WO 2003/032994など)
チオシアン酸カリウム(0.97 g、10 mM)を、氷浴で0℃に冷却したEtOH(40 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1.94 g 10、mM)の溶液に加える。溶液を0℃にて30分間撹拌し、次いで、浴を除去し、得られる懸濁液を60分間かけて室温にし、水(100 mL)を加える。沈澱を濾過により集め、氷冷水で洗浄し、DCMに溶解し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記化合物(1.7 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.4(s、1H)。
【０１４７】
4-フルオロ-2-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル
炭酸カリウム(207 mg)を、ACN(5 mL)中の2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン(108 mg)および4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸(113 mg)tert-ブチルの撹拌溶液に加え、15時間撹拌する。溶液を食塩水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記化合物(144 mg、71 %収率)を得る。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 10.5(br s、1H)、9.3(br s、1H)、8.9(br s、1H)、7.7-7.4(m、2H)、7.1(br s、1H)、1.5(s、9H)、1.5(s、9H)；MH＋＝407、307(-BOC)、351(-tBu)。
【０１４８】
2010510211.tif 000064
4-フルオロ-2-(4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
DMSO(2 mL)中の(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(104 mg)の溶液および炭酸カリウム(141 mg)を、ACN(10 mL)中の4-フルオロ-2-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(140 mg)の撹拌溶液に加える。混合物を室温にて15時間撹拌し、次いで、食塩水およびEtOAcに分配し、分離する。水性層をさらなるEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、蒸発し、20-30 % EtOAc/Hで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を83 %収率で得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.1(s、1H)、8.7(m、1H)、8.2(br s、1H)、7.7(m、1H)、7.3(m、1H)、7.3-6.8(m、4H)、6.5(s、1H)、5.5(br s,1H)、4.4(m 2H)、2.4(m、1H)、2.2(m、1H)、1.5(s、9H)；MH＋＝515、459(-tBu)。
【０１４９】
4-フルオロ-2-(9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
THF(20 mL)中の4-フルオロ-2-(4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(141 mg)の溶液に、水(50 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(0.6 g)および重炭酸ナトリウム(0.3g)の予混合溶液を加える。混合物の溶解を保持するために、MeOH(5 mL)も加え、室温にて30分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えて溶液を飽和させる。得られる混合物をEtOAc(2x)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、2-(5-アミノ-4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-フルオロフェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチルを得、そのまま次のステップに用いる。MH＋＝485。
【０１５０】
THF(5 mL)中の上記物質の撹拌溶液に、CDI(131 mg)を加える。15時間後、食塩水およびEtOAcを加え、混合物を分離する。水性層をさらなるEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(3 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記生成物(86 mg、2ステップで62 %収率)を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 7.9(s、1H)、7.4(dd、1H)、7.3(m、1H)、6.9(dd、1H)、6.7-6.5(m、3H)、5.7(dd,1H)、4.6(m 1H)、4.3(td、1H)、2.9(m、1H)、2.2(m、1H)、1.5(s、9H)；MH＋＝511、411(-BOC)、455(-tBu)。
【０１５１】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
30 % TFA/DCM(5 mL)の新たに調製した溶液を、4-フルオロ-2-(9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチルに加え、溶液を室温にて60分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去して、(R)-2-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンを得、そのまま用いる。MH＋＝411。
【０１５２】
上記ジアミンに、MeOH(2 mL)、オルトギ酸トリメチル(2 mL)およびp-TsOH(触媒)を加える。混合物を室温にて60分間撹拌し、次いで、溶媒を減少させ、得られる物質をDCMおよび食塩水に分配し、分離する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記化合物(46 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.1(s、1H)、7.5(m、2H)、6.9(m、2H)、6.6(m、2H)、5.8(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.3(td、1H)、2.8(m、1H)、2.3(m、1H)；MH＋＝421。
【０１５３】
2010510211.tif 000065
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、(R)-6-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.72(s、1H)、8.16(s、1H)、7.5-7.7(m、2H)、6.9-7.0(m、2H)、6.8-6.9(m、1H)、6.54(dd、1H)、5.78(br t、1H)、4.4-4.5(m、1H)、4.26(m、1H)、2.7-2.8(m、1H)、2.2-2.3(m、1H)。
【０１５４】
2010510211.tif 000066
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、4-アミノテトラヒドロピランから標記化合物を合成する。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.65(s、1H)、9.13(s、1H)、8.34(s、1H)、8.28(m、1H)、7.82(m、1H)、7.25(td、J＝9.0、2.4 Hz、1H)、4.56(m、1H)、4.03(dd、J＝11.1、3.9 Hz、2H)、3.50(t、J＝11.1 Hz、2H)、2.59(m、2H)、1.78(m、2H)。
【０１５５】
2010510211.tif 000067
2-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミンおよび4-クロロ-2-ニトロベンゼンアミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、8.1(s、1H)、7.6(d、1H)、7.2(dd、1H)、6.9(td、1H)、6.7-6.5(m、2H)。5.8(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.3(m、1H)。
【実施例２８】
【０１５６】
2-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化６】
2010510211.tif 000068
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン
THF(40 mL)中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(1.1 mL)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.5 mL)およびDIEA(5.2 mL)の溶液を、60℃にて60分加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよびH2Oに分配し、分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記生成物を黄色固体(3.14 g)で得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.5(br s、1H)、7.2(dd、1H)、7.2(d、1H)、6.6-6.4(m、3H)、6.3(m、1H)、4.3(d、2H)、3.9(s、3H)、3.8(s、3H)。
【０１５７】
N1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン
アルゴンフラッシュ下、触媒量のラニーニッケルの水溶液を、THF(20 mL)中のN-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン(0.5 g)の溶液に加える。セプタムでフラスコに栓をし、ハウスバキュームおよびバルーンを介して添加する水素下で脱気する。得られる懸濁液を室温にて16時間撹拌した後、H2バルーンを除去し、混合物を脱気し、セライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、標記ジアミンを得、そのまま用いる。
【０１５８】
【化７】
2010510211.tif 000069
(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
DCM(10 mL)中の(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(1.02 g)およびDIEA(2.6 mL)の溶液を、THF(25 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(0.97 g)の溶液に-78℃にてゆっくりと加える。反応混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、室温に一夜温める。反応物に飽和NH4Cl(1 mL)を加えて反応を停止し、溶媒の体積を減圧下で減少させ、得られる混合物をにEtOAcおよび水分配し、 次いで、分離する。粗物質を、30 % EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物(1.43 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.1(s、1H)、8.6(br d、1H)、7.1-6.8(m、3H)、5.6(dd,1H)、4.4(m 1H)、4.3(m、1H)、2.4(m、1H)、2.2(m、1H)。
【０１５９】
(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン
ACN中の(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(32 mg)、N1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(28 mg)およびKCO3(41 mg)の混合物を、65℃にて3時間加熱し、室温に冷却し、食塩水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記生成物を得る(21 mg)。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.0(s、1H)、8.6(br d、1H)、7.2-6.8(m、6H)、6.5-6.3(m,4H)、4.4-4.2(m、4H)、3.8(s、6H)、2.3-2.2(m、2H)。
【０１６０】
(R)-2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
アルゴン雰囲気下、触媒量のラニーニッケルの水溶液を、THF中の(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(21 mg)の溶液に加える。セプタムでフラスコに栓をし、ハウスバキュームおよびバルーンを介して添加する水素下で脱気する。得られる懸濁液を室温にて2時間撹拌した後、H2バルーンを除去し、混合物を脱気し、セライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)ピリミジン-2,4,5-トリアミンを得、直接用いる。THF(5 mL)中の上記物質の撹拌溶液に、CDI(12 mg)を加える。18時間後、食塩水およびEtOAcを加え、混合物を分離する。有機層を蒸発し、カラムクロマトグラフィー(4 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記生成物(14 mg)を得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 7.8(s、1H)、7.3(s、1H)、7.1(d、1H)、6.9(m、2H)、6.7-6.2(m、6H)、5.7(dd、1H)、4.5(m 1H)、4.2(m、1H)、4.1(s、2H)、3.8(s、3H)、3.7(s、3H)、2.8(m、1H)、2.2(m、1H)。
【０１６１】
2-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
(R)-2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(14 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を60分間撹拌した後、トリエチルシラン(0.5 mL)を加える。得られる溶液を室温にて16時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去して、(R)-2-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンを得、そのまま用いる。
【０１６２】
触媒量のp-TsOHを、オルトギ酸トリメチル(2 mL)中の上記アミンの溶液に加える。混合物を室温にて15時間撹拌し、次いで、溶媒を減少させ、得られる物質をDCMおよび食塩水に分配し、分離する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記化合物(9 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 10.0(s、1H)、8.9(s、1H)、8.3(s、1H)、7.8(dd、1H)、7.4(d、1H)、7.1(m、2H)、6.8(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【実施例２９】
【０１６３】
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成および分割
【化８】
2010510211.tif 000070
3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸
2-フルオロフェノール(15 g)、3-ブロモプロパン酸(20 g)およびNaOH(11 g)の混合物を50mLの水中で還流する。溶液を室温に冷却し、3 M HClでpH2に酸性化する。得られる沈澱を濾過により単離して、9.27 gの標記化合物を白色固体で得る。濾液をEtOAcで3回抽出して、2.5gの純度の低い化合物を得る。
【０１６４】
8-フルオロクロマン-4-オン
DCM(50 mL)中の3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(9.27 g)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(8.79 mL)および1滴のDMFを加える。溶液を0℃にて2時間撹拌し、次いで、塩化アルミニウム(7.39g、55.42mM)を加え、溶液を室温にて16時間撹拌する。混合物に氷水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5M NaOHおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して標記化合物(8.20g、98%)を得る。
【０１６５】
8-フルオロクロマン-4-アミン
丸底フラスコに、8-フルオロクロマン-4-オン(8.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.78g)および酢酸ナトリウム(4.46g)を入れる。還流冷却器を設置し、フラスコをアルゴンでパージし、無水EtOH(20 mL)を加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発して、中間体8-フルオロクロマン-4-オンオキシムを得、50 PSIにてEtOH中のラニーニッケルで還元して、標記アミン(4.69g、57%)を得る。
【０１６６】
【化９】
2010510211.tif 000071
8-フルオロクロマン-4-アミンの分割(US0157739に基づく手順)
無水tert-ブチルメチルエーテル(75mL)中の8-フルオロクロマン-4-アミン(3.40 g)、2-メトキシ酢酸メチル(2.44 g)およびノボザイム435(Aldrich、0.68 g)の混合物を、アルゴン下で2時間加熱還流する(この時点で、アシル化対非アシルば生成物のHPLCによる比は、1：1である)。冷却によって形成される固体を濾過により集め、EtOAcに溶解する。混合物を濾過して、生体触媒を除去し、0.5M HClで1回洗浄して、残存する(S)-アミンを除去する。溶媒を蒸発し、tert-ブチルメチルエーテルから生成物を再結晶して、(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)を得る。反応溶媒および再結晶母液を0.5 M HClで3回洗浄し、濃縮して、さらなる(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.83 g)を得る。合わせた酸性水層をNaOHによって塩基性にし、DCMで抽出して、(S)-8-フルオロクロマン-4-アミン(1.6g)を得る。EtOH(50mL)中の8M HCl中の(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78g)の溶液を、4時間加熱還流する。冷反応混合物から溶媒を除去し、得られる固体に50 mLの0.5M NaOHを加え、NaCl(s)で塩析し、DCMで4回抽出して、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(0.48 g(87%))を得る。キラルHPLCにより、% eeをチェックする：キラルセル OD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業)方法：アイソクラティック 5 %(0.05% TFA/EtOH)95 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝7.2分(S)-エナンチオマー、Rt＝9.2分(R)-エナンチオマー。
【実施例３０】
【０１６７】
クロマン-4-アミン、5-フルオロクロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、6-クロロクロマン-4-アミン、6-メチルクロマン-4-アミン、6-メトキシクロマン-4-アミン、7-フルオロクロマン-4-アミン、5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンおよび6,8-ジフルオロクロマン-4-アミン
2010510211.tif 000072
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成のための実施例29に記載の手順により、これらのアミンを調製する。対応するクロマン-4-オンは、クロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、6-クロロクロマン-4-アミン、6-メチルクロマン-4-アミンおよび6-メトキシクロマン-4-アミンの合成のための改良型中間体として市販されている。5-フルオロクロマン-4-アミンの合成のために、GB 2355264に記載の手順を用いて中間体5-フルオロクロマン-4-オンが得られ、7-フルオロクロマン-4-オンも得られる。7-フルオロクロマン-4-オンは、7-フルオロクロマン-4-アミンの合成に用いることができる。8-フルオロクロマン-4-アミンの分割のための実施例29記載の手順により、クロマン-4-アミン、5-フルオロクロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、7-フルオロクロマン-4-アミン、5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンおよび6,8-ジフルオロクロマン-4-アミンを分割する。
【実施例３１】
【０１６８】
1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミン。
2010510211.tif 000073
8-フルオロクロマン-4-オンから8-フルオロクロマン-4-アミンを得るために用いる実施例29に記載の手順により、1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン(ヘテロ環(1984)、22、2313)から標記化合物を得る。
【実施例３２】
【０１６９】
5,6-ジフルオロクロマン-4-アミンの合成
【化１０】
2010510211.tif 000074
3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
5 mLの水中の1.68 gのNaOH(42 mmol)の溶液を、2.29 mL(20 mmol)の2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノールおよび3.07 g(20 mmol)の3-ブロモプロピオン酸の懸濁液にゆっくりと加える。混合物を油浴中で100℃にて5時間加熱し、次いで、室温に放冷する。水を加えて固体物質を完全に溶解し、濃HClで反応混合物を酸性にする。生成物をエーテル(3回)に抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、3.7 g(66%)の標記化合物を淡褐色固体で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.4(t、1H)、6.8(q、1H)、4.3(t、2H)、2.9(t、2H)。
【０１７０】
8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン
40 mLの無水DCM中の2.8 g(10 mmol)の3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-プロパン酸の溶液に、塩化オキサリル(1.7 mL、20 mmol)を加え、次いで、DMFを一滴加える。1.5時間後、乾燥管を設置し、溶液を氷水浴で冷却する。AlCl3(1.5 g、11 mmol)を加え、16時間撹拌しながら暗赤色溶液をゆっくりと室温に到らせる。混合物に氷を入れ、有機層を分離し。水性層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせ、0.5N NaOHおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。ヘキサンおよびEtOAcのよるこの残渣のカラムクロマトグラフィーにより、1.9 gの標記化合物をオフホワイト固体で得る(73%)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.6(t、1H)、4.65(t、2H)、2.85(t、2H)。
【０１７１】
8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンオキシム
40 mLのエタノール中の8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(7.2 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.55 g、7.9 mmol)および酢酸ナトリウム(0.65 g、7.9 mmol)を加える。この混合物を20時間加熱還流する。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(1.9 g)。1H NMR(300 MHz、10% CD3OD in CDCl3)： δ 7.3(t、1H)、4.2(t、2H)、2.9(t、2H)。
【０１７２】
5,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン
200 mL MeOH中の8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンオキシム(1.9 g)の溶液に、ラニー-Ni(5 mLのスラリー／水)を加える。混合物を50 psiにて24時間水素添加して、8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミンを得る。混合物にPd/C(0.3 g)を加え、50 psiにて4時間水素添加を再び行う。濾過し、減圧濃縮した後、標記化合物を得る。1H NMR(300 MHz、10% CD3OD in CDCl3)： δ 7.15(q、1H)、6.6(m、1H)、4.6(bm、1H)、4.25(bm、2H)、2.2-2.4(m、2H)。
【実施例３３】
【０１７３】
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリルの合成
【化１１】
2010510211.tif 000075
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリル
10 mLのメタノール中の260 mgの4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリル(実施例29に記載の手順により、2-ヒドロキシベンゾニトリルから調製)、酢酸アンモニウム(1.2 g)および3オングストロームモレキュラーシーブス(1.5 g)の混合物を5日間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮する。粗残渣を100 mLの1 M HClで処理し、エチルエーテル(3 X 100 mL)で抽出する。飽和NaOHで水性層をpH10の塩基性にし、DCM(3 X 100 mL)で抽出する。合わせたDCM層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、150 mgの標記化合物を得る。
【０１７４】
2010510211.tif 000076
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボニトリル
実施例33に記載の手順と同様にして、6-シアノ-4-クロマノン(Syntech)から標記化合物を製造する。
【０１７５】
2010510211.tif 000077
4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアセテート
実施例33に記載の手順と同様にして、4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアセテート(Tetrahedron：Asymmetry 2001、12、2283)から標記化合物を製造する。
【０１７６】
2010510211.tif 000078
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-5-アミン
WO 03/045924に記載のとおり、標記化合物を製造する。
【実施例３４】
【０１７７】
(R)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-アミンの合成
2010510211.tif 000079
アセチル(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル
アセトニトリル(20 mL)中の483 mgの(R)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアミド(J. Org. Chem. (2003)、68、3546)を含む溶液を、Boc2O(3 g)およびDMAP(5 mg)で処理する。混合物を60℃にて1.5時間加熱し、次いで、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン)により、293 mgの標記化合物を得る。
【０１７８】
5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
メタノール(10 mL)中のアセチル(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(293 mg)の溶液を、ヒドラジン水和物(0.5 mL)で1.5時間処理する。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性塩化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、238 mgの標記化合物を得る。
【０１７９】
(R)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-アミン
10 mLの1：1 TFA／DCM中の5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(238 mg)の溶液を30分間撹拌する。混合物を濃縮して、標記化合物をTFA塩で得る。
【実施例３５】
【０１８０】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化１２】
2010510211.tif 000080
1-(フェニルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール
1,2-ジクロロエタン(250 mL)中のNaOH(4.44 g)の懸濁液に、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール(5.0 g)を加える。次いで、混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌し、次いで、1,2-ジクロロエタン(50 mL)中の塩化フェニルスルホニル(5.7 mL)の溶液を30分間にわたって滴下する。30分間撹拌した後、反応混合物を室温まで放冷し、一夜撹拌する反応物に蒸留水(100 mL)を加えて反応を停止する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(3 × 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄して中和し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、7.0 gの標記化合物を得る。
【０１８１】
1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミン
8-フルオロクロマン-4-オンから8-フルオロクロマン-4-アミンを得るために用いる実施例29に記載の手順により、1-(フェニルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドールから標記化合物を得る。
【０１８２】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミンから標記化合物を得る。
【０１８３】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
MeOH(1 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(50 mg)の溶液に、4N NaOH(1 mL)を加え、混合物を一夜還流し、冷却する。揮発物を減圧除去し、得られる物質を4N HCで中和する。白色沈澱を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧乾燥して、36 mgの標記化合物を得る。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.6(s、1H)、10.7(s、1H)、8.86(s、1H)、8.27(s、1H)、7.69(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.58(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.33(m、2H)、6.53(t、J＝2.4 Hz、1H)、5.64(t、J＝2.4 Hz、1H)、5.54(m、1H)、2.72(m、2H)、2.30(m、1H)、2.07(m、2H)、1.84(m、1H)。
【実施例３６】
【０１８４】
および
【実施例３７】
【０１８５】
実施例36および37(ジヒドロベンゾフラン)：2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンおよび2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
2010510211.tif 000081
2-フルオロ-6-メトキシベンゾイルクロリド
5 mLの無水CH2Cl2中の1.0 g(5.9 mmol)の2-フルオロ-6-メトキシ安息香酸の溶液に、塩化オキサリル(0.56 mL、6.4 mmol)を加える。次いで、一滴のDMFを加える。1時間後、泡立ちが終わったとき、揮発物を減圧除去して、1.1 g(95%)の酸塩化物をで薄黄色液体で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.45(q、1H)、6.7-6.8(m、2H)、3.9(s、3H)。
【０１８６】
4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン
0.57 g(3.0 mmol)の上記酸塩化物に、黄色(トリメチルシリル)ジアゾメタンエーテル溶液(2.0 M、3.7 mL)を撹拌しながら加える。3時間後、溶媒を蒸発する。黄色の残渣を3 mL酢酸に溶解し(強いガスおよび熱の放出、少しの間フラスコを冷却するために水浴を使用)、室温にて15分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、赤い残渣に2 mL CH2Cl2を加え、水で2回、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc／ヘキサンで溶離)により精製して、0.24 g(53%)の4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オンを白色固体で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.58(m、1H)、6.92(br d、1H)、6.71(t、1H)、4.65(s、2H)。
【０１８７】
(Z)-4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム
上記ケトン(0.70g、4.6 mmol)を5 mlのエチルアルコールに溶解し、次いで、0.64 g(9.2 mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩および0.75 g(9.2 mmol)の酢酸ナトリウムを加える。この懸濁液を1時間還流する。混合物を室温に冷却し、4 mLの水を加えて過剰の試薬を溶解する。吸引濾過し、次いで、固体ケーキを少量の冷水で洗浄して、0.48 g(63%)の所望オキシムを白色針状晶で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 8.38(s、1H)、7.38(q、1H)、6.6-6.8(m、2H)、5.21(s、2H)。
【０１８８】
4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン
上記オキシム(0.48 g)をアルゴン下で40 mLの無水THFに溶解する。新たに調製したアルミニウムアマルガム(2% HgCl2水性溶液、水、そして最後にTHFに、1 gの磨いたアルミニウムホイルを順次浸すことによる)をすばやく加え、混合物をアルゴン下、24時間還流する。光沢のある水銀ビーズがフラスコの底に現れる。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過する。フラスコおよび固体ケーキをTHFで3回、次いで、メタノールで3回洗浄する。合わせた濾液を回転蒸発して、0.41gの黄色固体を約(NMRにより測定)20%の所望のアミンおよび80%の出発オキシム混合物で得る。この混合物を精製せずに次のステップに用いる。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.18(q、1H)、6.5-6.7(m、2H)、4.8-4.9(m、1H)、4.69(t、1H)、4.2-4.3(m、1H)。
【０１８９】
2010510211.tif 000082
上記ラセミ2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンは、85：15 ヘキサン：エタノール(両者とも0.1% ジエチルアミンで)で溶離するキラルキラルセル OD-Hカラム(5μMシリカゲル基質上のセルロース トリス(3,5-ジメチルフェニルカルバメート))により、分離することができる。一方のエナンチオマーは、保持時間25分であり、他方は、33.5分である。
【０１９０】
7-アルキル化プリノン類縁体のための手順およびNMRデータ
【化１３】
2010510211.tif 000083
【実施例３８】
【０１９１】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
ACN(1 mL)中の2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(5 mg)、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(30 mg、2.2 mM/g)およびヨードメタン(5 μL)の懸濁液を、室温にて1時間撹拌し、次いで、セライトのショートプラグで濾過し、MeOHで完全に濯ぐ。溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(4% MeOH/DCMで溶離)により、標記化合物(4 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.7(m、2H)、7.0(m、2H)、6.7(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１９２】
2010510211.tif 000084
【実施例３９】
【０１９３】
3-[9-クロマン-4-イル-7-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、2-ブロモエチルメチルエーテル(23 μL)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(500 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、4 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.6(s、1H)、8.4(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.2(m、2H)、3.8(m、2H)、3.4(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１９４】
2010510211.tif 000085
【実施例４０】
【０１９５】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8(9H)-オン
1 mLの無水アセトニトリル中の5 mgの2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの溶液に、50 mg(過剰)の2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(2.2 mmol base/g、Fluka)、次いで、10 μL(過剰)の2-ヨードエタノールを加える。混合物を室温にて24時間撹拌する。3% MeOH／CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィー、次いで、プレパラティブHPLCに付して、3 mgの所望生成物をTFA塩で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.14(s、1H)、8.40(s、1H)、7.7-7.9(m、2H)、7.1-7.2(m、1H)、7.0-7.1(m、1H)、6.9-7.0(m、1H)、6.59(dd、1H)、5.88(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.32(t、1H)、4.0-4.2(m、4H)、2.7-2.9(bs＋m、2H)、2.2-2.3(m、1H)。
【０１９６】
2010510211.tif 000086
【実施例４１】
【０１９７】
3-[9-クロマン-4-イル-7-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(65 mg)の溶液を、2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩(25 mg)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(325 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、21 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.5(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(d、1H)、7.60(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.4(m、4H)、3.6(m、3H)、3.0(s、6H)、2.2(m、1H)。
【０１９８】
2010510211.tif 000087
【実施例４２】
【０１９９】
3-(9-クロマン-4-イル-7-シアノメチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、ブロモアセトニトリル(17 μL)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(500 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、11 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.8(m、2H)、5.9(t、1H)、5.0(s、2H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２００】
2010510211.tif 000088
【実施例４３】
【０２０１】
2-(2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸メチル
アセトニトリル(2 mL)中の3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、でブロモ酢酸メチル(90 mg)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(100 mg、2.2 mmol base/g)処理する。混合物を室温にて48時間撹拌し、次いで、濾過する。集めた濾液を減圧濃縮する。プレパラティブTLC(5% MeOH/DCM)、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.94(s、1H)、8.78(m、1H)、8.21(s、1H)、7.91(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.63(dd、J＝8.1、1.2 Hz、1H)、6.83(m、1H)、6.42(m、1H)、5.89(m、1H)、4.77(s、2H)、4.68(m、1H)、4.41(m、1H)、3.87(s、3H)、2.98(m、1H)、2.40(m、1H)。
【０２０２】
2010510211.tif 000089
【実施例４４】
【０２０３】
2-(2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸
MeOH(0.75 mL)およびTHF(0.25 mL)中の2-(2(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸メチル(4 mg)の溶液に、水(0.25 mL)中の水酸化リチウム(2 mg)の溶液を0℃にて加える。反応物を放置して室温まで温め、2時間撹拌する。減圧濃縮後、残渣を水で希釈し、2N HClで酸性化してpH4にする。沈澱した固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、MeOH(0.5 mL)中の1N HClで処理し、減圧濃縮して、2 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.04(s、1H)、8.75(m、1H)、8.46(s、1H)、7.87(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.68(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、6.92(m、1H)、6.70(m、1H)、5.97(m、1H)、4.77(s、2H)、4.63(m、1H)、4.44(m、1H)、2.91(m、1H)、2.42(m、1H)。
【実施例】
【０２０４】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000090
トリフェニルホスフィン結合樹脂(264 mg、2.15 mM/g、Argonaut)および4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル6(24 mg)を、ジクロロエタン(6 mL)中の2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンに加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(64 μL)を加えた後、混合物を10分間撹拌する。18時間後、物質を濾過し、ACNおよびMeOHで樹脂を完全に濯ぎ、有機層を合わせ、蒸発し、RP-HPLCにより精製して(TFAが蒸発においてBocを除去)、標記化合物をTFA塩で得る(16 mg)。1H-NMR(300 MHz、CDCl3 ＋5% CD3OD)δ 9.0(s、1H)、8.6(s、1H)、8.3(dd、1H)、7.7(dd、1H)、7.1(td、1H)、4.7-4.4(m、2H)、4.2(dd、2H)、3.6(t,2H)、3.3(br d、2H)、2.9-2.7(m、4H)、2.4-2.2(m、4H)、2.9(m、1H)、1.9(d、2H)、1.8(d、2H)；19F δ -76、-117 ppm；MH＋＝438；IR(CDCl3)1726(C＝O ストレッチ)。
【０２０５】
2010510211.tif 000091
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.1(m、1H)、7.8(m、2H)、7.3(m、2H)、7.0(m、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２０６】
2010510211.tif 000092
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(6-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.80(s、1H)、8.19(s、1H)、7.96(d、1H)、7.78(d、1H)、7.2-7.4(m、2H)、6.8-7.1(m、2H)、6.61(dd、1H)、5.88(br t、1H)、4.54(m、1H)、4.32(m、1H)、3.56(s、3H)、2.84(m、1H)、2.30(m、1H)。
【０２０７】
2010510211.tif 000093
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、3.5(s、3H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２０８】
2010510211.tif 000094
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-エチル-7H-プリン-8(9H)-オン
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、4.0(m、2H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)、1.5(t、3H)。
【０２０９】
2010510211.tif 000095
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-プロピル-7H-プリン-8(9H)-オン
ヨードプロパンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、4.0(m、2H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)、1.9(m、2H)、1.0(t、3H)。
【０２１０】
2010510211.tif 000096
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.0(m、1H)、7.7(dd、1H)、7.1(m、2H)、6.5(td、1H)、5.9(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、1H)、3.5(s、3H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２１１】
2010510211.tif 000097
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-(2-メトキシエチル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例39に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.4(s、1H)、8.0(m、1H)、7.8(dd、1H)、7.2-7.0(m、2H)、6.5(td、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、1H)、4.1(t、2H)、3.7(t、2H)、3.4(s、3H)、2.7(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１２】
2010510211.tif 000098
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例41に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.5(s、1H)、7.9(m、1H)、7.8(dd、1H)、7.2(td、1H)、7.1(td、1H)、6.5(td、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、3H)、3.6(m、2H)、3.0(s、6H)、2.7(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２１３】
2010510211.tif 000099
2-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.3(m、1H)、8.2(s、1H)、7.7(d、1H)、7.3(dd、1H)、7.0(td、1H)、6.8-6.6(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.5(td、1H)、3.6(s、3H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１４】
2010510211.tif 000100
３-(7-メチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.37(s、1H)、8.90(m、1H)、8.58(s、1H)、8.00(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.79(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、4.63(m、1H)、4.03(m、2H)、3.51(m、2H)、3.44(s、3H)、2.58(m、2H)、1.80(m、2H)。
【０２１５】
2010510211.tif 000101
３-(9-クロマン-4-イル-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１６】
2010510211.tif 000102
３-[9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(d、2H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１７】
2010510211.tif 000103
３-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.90(s、1H)、8.52(s、1H)、8.21(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、7.1-7.2(m、1H)、6.9-7.0(m、1H)、6.59(dd、1H)、5.89(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.34(br t、1H)、3.59(s、3H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)。
【０２１８】
2010510211.tif 000104
３-(9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.90(s、1H)、8.62(s、1H)、8.19(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.36(br t、1H)、3.59(s、3H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)。
【０２１９】
2010510211.tif 000105
３-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２２０】
2010510211.tif 000106
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.5(m、1H)、5.9(t、1H)、4.5(m、2H)、3.5(s、3H)、2.5(m、2H)。
【０２２１】
2010510211.tif 000107
３-[7-エチル-9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、2H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.0(q、2H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)、1.4(t、3H)。
【０２２２】
2010510211.tif 000108
３-(7-エチル-9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.88(s、1H)、8.62(s、1H)、8.21(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.36(br t、1H)、4.0-4.1(m、2H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)、1.48(t、3H)。
【０２２３】
2010510211.tif 000109
３-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-エチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(td、1H)、4.1(q、2H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)、1.5(t、3H)。
【０２２４】
2010510211.tif 000110
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-エチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.4(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.0(q、2H)、2.5(m、2H)、1.4(t、3H)。
【０２２５】
2010510211.tif 000111
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-isoブチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨウ化イソブチルを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.1(m、1H)、6.5(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.8(q、2H)、2.7(m、1H)、2.5(m、1H)、2.3(q、1H)、1.0(s、6H)。
【０２２６】
2010510211.tif 000112
３-(7-ベンジル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ベンジルブロミドを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.30(s、1H)、9.01(m、1H)、8.23(s、1H)、7.89(m、1H)、7.66(dd、J＝8.1、1.5 Hz、1H)、7.40-7.32(m、5H)、5.16(s、2H)、4.75(m、1H)、4.18(m、2H)、3.63(m、2H)、2.81(m、2H)、1.90(m、2H)。
【０２２７】
2010510211.tif 000113
３-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
3-ヨードプロパノールを用い、実施例40に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.92(s、1H)、8.77(m、1H)、8.38(s、1H)、7.90(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.62(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、6.83(m、1H)、6.38(m、1H)、5.88(m、1H)、4.67(m、1H)、4.41(m、1H)、4.19(t、J＝6.5 Hz、2H)、3.74(t、J＝5.6 Hz、2H)、2.93(m、1H)、2.40(m、1H)、2.08(m、2H)。
【０２２８】
2010510211.tif 000114
３-(7-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
2-クロロ-N,N-ジエチルエチルアミン塩酸塩を用い、実施例41に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.91(s、1H)、8.64(s、1H)、8.28(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.7(m、1H)、4.3-4.4(m、1H)、4.0-4.1(m、2H)、2.8-3.0(m、3H)、2.58(q、4H)、2.3-2.4(m、1H)、0.96(t、6H)。
【０２２９】
Jak3キナーゼアッセイ
ヒトJak3 cDNAをPCRによって増幅する。Jak3の触媒ドメイン(508aa〜1124aa)をコードするフラグメントを5’末端においてGSTとライゲートする。この融合GST-Jak3 DNAフラグメントをドナープラスミドpFastBac 1(Life Technologies #10359-016)のEcoRI部位にクローニングする。使用説明書にしたがって、昆虫細胞(Sf9)の形質転換、転位およびトランスフェクションを行う。組換えGST-Jak3を含む細胞溶解液をキナーゼアッセイに用いる。抗GST抗体(10 μg/ml、Sigma #G1417)を384ウエルプレートにコーティングし、4℃にて一夜置く。GST-Jak3を含む細胞溶解液(1：100希釈)を、抗GSTコーティングプレートに加え、固定された抗GST抗体るによって、GST-Jak3を捕捉する。試験化合物および基質混合物(50 mM HEPES、pH7、0.5 mM Na3VO4、25 mM MgCl2、1 mM DTT、0.005% BSA、1 μM ATPおよび4.5 μg/mlのビオチニルポリ-Glu,Ala,Tyr)をプレートに加えて反応を開始する。60分間インキュベートした後、4 mM EDTAによって反応を停止し、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)技術を用い、17 μg/ml Cy5-ストレプトアビジン(Amersham、#PA92005)および2.7 μg/ml ユーロピウム複合抗ホスホチロシン抗体(PerkinElmer #AD0069)を用いて、ビオチニルポリ-Glu,Ala,Tyrのリン酸化を検出する。
【０２３０】
Jak3細胞アッセイ
細胞Jak3アッセイに、マウスF7 pre-Bリンパ球細胞株を用いる。ヒトIL-2Rβc cDNAは、F7細胞において安定に発現する(Kawaharaら、1995)。10%ウシ胎児血清＋IL-3を補足したRPMI 1640培地中に、F7細胞を維持する。細胞増殖アッセイのために、血清フリー培地中の細胞(30,000細胞/ウエル)を96ウエルプレートに播く。試験化合物を細胞に加え、次いで、IL-2(最終濃度20 ng/ml)を添加する。24時間インキュベートした後、使用説明書にしたがい、CellTiter-Glo発光細胞生存アッセイキット(Promega、#G7573)によって、生存細胞の数を決定する。
【０２３１】
代表的な化学種の試験結果を以下に示す。第１表の化合物は、100nM以下のIC50を示した。第２表の化合物は、101 nMおよび1μMの間のIC50を示した。
【０２３２】
【表１】
2010510211.tif 000115
【０２３３】
【表２】
2010510211.tif 000116
【０２３４】
【表３】
2010510211.tif 000117
【０２３５】
【表４】
2010510211.tif 000118
【０２３６】
【表５】
2010510211.tif 000119
【０２３７】
【表６】
2010510211.tif 000120
【０２３８】
【表７】
2010510211.tif 000121
【０２３９】
【表８】
2010510211.tif 000122
【０２４０】
【表９】
2010510211.tif 000123
【０２４１】
【表１０】
2010510211.tif 000124
【０２４２】
【表１１】
2010510211.tif 000125
【０２４３】
【表１２】
2010510211.tif 000126
【０２４４】
【表１３】
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【０２４５】
【表１４】
2010510211.tif 000128
【０２４６】
【表１５】
2010510211.tif 000129
【０２４７】
【表１６】
2010510211.tif 000130
【０２４８】
【表１７】
2010510211.tif 000131
【０２４９】
【表１８】
2010510211.tif 000132
【０２５０】
【表１９】
2010510211.tif 000133
【０２５１】
【表２０】
2010510211.tif 000134
【０２５２】
【表２１】
2010510211.tif 000135
【０２５３】
【表２２】
2010510211.tif 000136
【０２５４】
【表２３】
2010510211.tif 000137
【０２５５】
【表２４】
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【０２５６】
【表２５】
2010510211.tif 000139
【０２５７】
代表的な化学種の試験結果を以下に示す。第１表の化合物は、100nM以下のIC50を示した。第２表の化合物は、101 nMおよび1μMの間のIC50を示した。
【０２５８】
【表２６】
2010510211.tif 000140
【０２５９】
【表２７】
2010510211.tif 000141
【０２６０】
【表２８】
2010510211.tif 000142
【０２６１】
【表２９】
2010510211.tif 000143
【０２６２】
【表３０】
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【０２６３】
【表３１】
2010510211.tif 000145
【０２６４】
【表３２】
2010510211.tif 000146
【０２６５】
【表３３】
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【０２６６】
【表３４】
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【０２６７】
【表３５】
2010510211.tif 000149
【０２６８】
【表３６】
2010510211.tif 000150
【０２６９】
【表３７】
2010510211.tif 000151
【０２７０】
【表３８】
2010510211.tif 000152
【０２７１】
【表３９】
2010510211.tif 000153
【０２７２】
【表４０】
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【０２７３】
【表４１】
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【０２７４】
【表４２】
2010510211.tif 000156
【０２７５】
【表４３】
2010510211.tif 000157
【０２７６】
【表４４】
2010510211.tif 000158
【０２７７】
【表４５】
2010510211.tif 000159
【０２７８】
【表４６】
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【０２７９】
【表４７】
2010510211.tif 000161
【０２８０】
【表４８】
2010510211.tif 000162
【０２８１】
【表４９】
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【０２８２】
【表５０】
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【０２８３】
マウスにおけるIL-2誘発IFN-γ精製
サイトカインのNK分泌により、IL-2の投与は、マウスにおける血清IFN-γの増加を引き起こす(Thornton S、Kuhn KA、Finkelman FDおよびHirsch R．の「NK cells secrete high levels of IFN-γ in response to in vivo administration of IL-2」、Eur J Immunol 2001 31：3355-3360)。本質的にThorntonらの手順に従って実験を行い、達成された阻害レベルを決定するために試験化合物を投与する。要約すれば、雌性BALB/cマウスは、実験前12-18時間絶食させるが、水は常に自由に摂取させる。IL-2および捕捉抗体の腹腔内注射の1時間前に、胃管栄養法により、試験化合物を投与する。実験の終了後に、マウスを二酸化炭素吸入で屠殺し、終末血液サンプルを心臓穿刺によって採取し、血清を作成する。キット製造者(BD Pharmingen(商標)、サンディエゴ、CA)の使用説明書に記載のとおり、IFN-γについてアッセイするまで血清を凍結貯蔵する。
【０２８４】
上記方法を用い、実験例１６、２８および第１表の実施例５０１、５０４および５０５の化合物は、30 mg/kgにて、インビボマウスにおいて、IL-2誘発IFN-γ生成を＞40%阻害することが明らかにされる。参照化合物CP690550は、この選別において、30 mg/kgにて96%阻害を示す。
【０２８５】
7-置換プリノンは、7-非置換同族体と比べてJak3に対する感受性の増加を示す。
【０２８６】
蛍光偏光形式を用いて、オーロラAキナーゼアッセイを行う。フルオレセイン標識FAM PKAtide(Molecular Devices)の100 nM溶液、オーロラA用基質(Upstate Biotechnology)をオーロラA(80 ng/ml)および30 mM ATPとともに、適当な濃度の試験インヒビターの存在下、室温にて1時間インキュベートする。使用説明書(Molecular Devices)にしたがって、IMAP Progressive Binding試薬混合液を加えて反応を終わらせる。を用いて、Aquest(Molecular Devices)を用いて、偏光シグナルを検出する。
【０２８７】
いくつかの比較例を以下に示す。左側は、7-非置換化合物および「x-倍」選択性として表す、Jak3対オーロラA阻害のその比である。右側は、7-置換同族体およびその選択性を示す。Jak3についてのすべてのIC50は、100 nM以下である。
【０２８８】
【化１４】
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【０２８９】
【化１５】
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【０２９０】
【化１６】
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【０２９１】
前述の発明は、説明の目的のために多少詳しく述べられているが、本明細書に記載の本発明の範囲から逸脱することなく変更および修正を行いうることは当業者には容易に明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月22日(2009.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】免疫抑制用７−置換プリン誘導体
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なプリノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制は、自己免疫疾患の治療ならびに臓器および組織拒絶の予防において重要な臨床的アプローチである。アザチオプリン、シクロスポリンおよびタクロリムスなどの臨床的に利用可能な免疫抑制剤は、有効ではあるが、腎毒性、高血圧、胃腸障害および歯肉炎などの望ましくない副作用を引き起こすことが多い。チロシンキナーゼJak3のインヒビターが、免疫抑制剤として有用であることが知られている(米国特許6,313,129を参照)。
【０００３】
非受容体型細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(Jak)ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成要素である。4つのファミリーメンバーが同定されている：Jak1、Jak2、Jak3およびTyk2。Jak群は、サイトカイン受容体により介在される細胞内シグナル伝達において重要な役割を演じる。それらの受容体へサイトカインが結合すると、Jak群は、活性化され、受容体をリン酸化し、他のシグナル伝達分子、特に、シグナル伝達性転写因子(STAT：signal transducer and activator of transcription)ファミリーのためのドッキング部位を生成する。Jak1、Jak2およびTyk2の発現は、比較的遍在性であり、Jak3の発現は、時間的および空間的に調節される。Jak3は、造血性細胞において主に発現される；それは、ナチュラルキラー(NK)細胞および胸腺細胞において構成的に発現され、T細胞、B細胞および骨髄細胞において誘導される(Ortmannら、1999およびYamaokaら、2004に概説)。Jak3は、マスト細胞においても発現され、その酵素活性は、IgE受容体/FcεRI架橋によって増強される(MalaviyaおよびUckun、1999)。
【０００４】
特異的で経口で有効なJak3インヒビターであるCP-690,550は、有効な免疫抑制剤として働き、心臓移植マウスモデルおよび腎移植の霊長類モデルにおいて動物の生存を延長することが明らかにされている(Changelianら、2003)。
【０００５】
さらに、異常なJak3活性は、小児ガンの最も多い形態である、皮膚T細胞性リンパ腫(セザリー症候群)および急性リンパ芽球性白血病(ALL)の白血病型に関連があるとされている。Jak3インヒビターの同定が、白血病およびリンパ腫の標的化における新たな臨床的アプローチのための基盤を提供している(Uckunら、2005に概説)。2個のジメトキシキナゾリン誘導体、WHI-P131(JANEX-1)およびWHI-P154(JANEX-2)が、白血病細胞において、Jak3の選択的インヒビターであることが報告されている(Sudbeckら、1999)。
【０００６】
Jak3は、マスト細胞介在性アレルギー反応および炎症性疾患において役割を演じ、喘息およびアナフィラキシーなどの適応症における標的として働くことも明らかにされている。
【０００７】
したがって、Jak3を阻害する化合物は、白血病およびリンパ腫、臓器および骨髄移植片拒絶、マスト細胞介在性アレルギー反応および炎症性疾患および障害などの適応症に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（発明の要旨）
現在、一般式III：
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III
の化合物が、Jak3の強力かつ選択的なインヒビターであることが見出された。
これらの化合物において、
Q1およびQ2は独立して、CX1、CX2および窒素から選ばれ(ここで、Q1およびQ2は、両方が水素ではない)；
Q3は、NまたはCHであり；
X1およびX2は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シアノ、ハロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルコキシおよびニトロから選ばれ；
R1は独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
yは、0または1、2および3から選ばれる整数であり；
R2およびR3は、(CR2R3)の存在毎に独立して、水素および(C1-C6)アルキルから選ばれ；
R4は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロアリールから選ばれ；および
R5は独立して、アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルおよびC1-C6アルキルから選ばれる(ここで、
(a)1または2個のCH2は、NHおよびN(アルキル)から選ばれる基で置換されるか；
(b)1または2個のCH2は、Oで置換されるか；
(c)1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されるか；
(d)2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換されるか；または
(e)(a)、(b)、(c)および(d)のいずれかの化学的に安定な組み合わせ；
であり、ここで、0〜3個の水素は、
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ヘテロシクリルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
(c)フェニルならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル；および
(d)ヘテロアリールならびにハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選ばれる置換基で置換される)。
【０００９】
これらの種類(genera)のメンバーは、Jak3活性を阻害するのに有用であり、そのようなものとして、臨床的免疫抑制が望ましい適応症および血液ガンの治療において有用である。化合物は、R5が水素である対応する化合物であるオーロラAキナーゼよりも、Jak3に対して、選択性が高い。
【００１０】
もう1つの態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物またはその医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
もう1つの態様において、本発明は、Jak3チロシンキナーゼによって介在される反応を変更することによる疾患の治療方法に関する。方法は、少なくとも1つの一般式IIIの化合物をJak3と接触させることを含む。
【００１２】
さらにもう1つの態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における免疫系の抑制方法に関する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つの一般式IIIの化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞介在性疾患、血液悪性腫瘍および臓器移植片拒絶から選ばれる疾患または障害の治療方法に関する。
【００１４】
免疫系活性の抑制は、移植手術後の組織または臓器拒絶の予防または治療、ならびに免疫系の異常な活性、特に、自己免疫障害および疾患がもたらす疾患および障害の予防および治療にとって望ましい。例示的な自己免疫障害として、移植片対宿主病(GVHD)、インスリン依存性糖尿病(I型)、橋本甲状腺炎およびグレーブス病、悪性貧血、アジソン病、慢性活動性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、強皮症および重症筋無力症が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物は、乾性角結膜炎などのマスト細胞介在性アレルギー反応に関連する疾患および障害ならびに炎症の予防および治療に有用である。
Jak3インヒビターが有用である他の適応症として、白血病およびリンパ腫が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
(発明の詳細な記載)
本明細書を通して、置換基は導入される場合に定義され、その定義を保持する。
【００１７】
第1の態様において、本発明は、一般式III：
2010510211.tif 000188
III
で示されるプリノンおよびイミダゾピリジノンに関する。
【００１８】
種類IIIのメンバーは、Qの意味に基づいて便宜上、亜種類(subgenera)に分けることができる。Q1が窒素であり、Q2が炭素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジンを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。Q1が炭素であり、Q2が窒素である場合、結合したイミダゾ[5,4-c]ピリジンを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。Q1およびQ2の両方が炭素である場合、結合したベンズイミダゾールを有する亜種類プリノンおよびイミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。種類は、Q3に基づいて、同様に分けることができる。Q3が窒素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[5,4-c]ピリジンまたはベンズイミダゾールを有する亜種類プリノンが生じる。Q3が炭素である場合、結合したイミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[5,4-c]ピリジンまたはベンズイミダゾールを有する亜種類イミダゾ[4,5-b]ピリジノンが生じる。これらの亜種類の構造式は、以下のとおりである：
2010510211.tif 000189
2010510211.tif 000190
2010510211.tif 000191
【００１９】
特定の実施態様において、X1およびX2は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルから選ばれる；他の実施態様において、R1はHである。1つの細分(subdivision)において、yは0である；もう1つの細分において、yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルである。R4の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、フェニル、ベンジル、テトラリン、インダン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジン(後記実施例参照)、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン(チアン)、チオクロマン(ジヒドロベンゾチイン)またはハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、オキシドおよびアセチルなどの1〜3個のさらなる置換基を有する前記環のいずれかが挙げられる。R4がアルキルまたは置換アルキルであるさらなる例として、R4がオキサアルキル(アルコキシアルキル)である亜種類が挙げられる。
【００２０】
種類IIIの特定の実施態様において、yは1または2であり；R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル，キノリン，ピリジン，ピラジンまたは置換フェニル，キノリン，ピリジンまたはピラジンである。種類IIIの他の態様において、yは0であり、R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダン、ピペリジン、オキセパン、ベンズオキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロインドール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、フラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロチオピラン(チアン)、チオクロマン(ジヒドロベンゾチイン)または前記リストからの置換環である。さらなる態様において、(a)yは0であり、R4はシクロヘキシル、オキセパン、テトラリン、インダン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれは、ヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される；または(b)yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれは、ハロゲンで任意に置換される。yが0である場合、R4がテトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-オキソシクロヘキシル、オキセパン-4-イル、クロマン-4-イル；3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン-4-イル；2,3-ジヒドロインデン-1-オン-4-イルおよびそれらのフルオロ置換対応物であってよい。両方のエナンチオマーが活性であるが、クロマンの4位の炭素が(R)立体配置である化合物が、より強い抗力を有するようである。yが0である特定の上述の亜種類は、R4が、
2010510211.tif 000192
である表示によって記載されてもよい。
【００２１】
この表示にしたがって、WはCH2、C＝OまたはOであり；pは1、2または3であり；およびAは、1または2個の窒素を含む6員のヘテロ芳香環または1または2個のフッ素で任意に置換されたベンゼン環である。波線は、プリノンへの連結点を意味する。星印を付けられた炭素が、(R)立体配置である化合物：
2010510211.tif 000193
は、その対応する(S)エナンチオマーよりも効力が強いように思われる。他の実施態様として、yが1であり、R4がジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ピリジン-3-イルおよびピラジン-3-イルから選ばれる化合物が挙げられる。
【００２２】
種類IIIの特定の実施態様において、X1およびX2は、水素、シアノ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルから選ばれる。より狭義の実施態様において、X1は水素、シアノおよびフルオロから選ばれ；Q1およびQ2はCX1であり；Q3はNであり、R1はHである。いくつかの実施態様において、yは0であり、R4はシクロヘキシル、テトラリン、インダン、オキセパン、ジヒドロシクロペンタピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、クロマン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロピラノ[2,3-b]ピリジンおよびテトラヒドロキノキサリンから選ばれ、それぞれヒドロキシ、オキソまたはハロゲンで任意に置換される。他の実施態様において、yは1または2であり、R2およびR3は水素またはメチルであり、R4はフェニル、ピリジンおよびピラジンから選ばれ、それぞれハロゲンで任意に置換される。
【００２３】
特定の実施態様において、R5は、特定の代替または置換が行われたC1-C6アルキルである。1つの実施態様(a)において、1または2個のCH2を、NHまたはN(アルキル)で置換することができる。これらの残基はアザアルキルとも称される。このようなR5の例は、-CH2CH2CH2N(CH3)CH2CNであり、1つのCH2がN(CH3)で置換された5-シアノペンタンとみなしてもよい。1つの実施態様(b)において、1または2個のCH2をOで置換してもよい。これらの残基は、オキサアルキルとも称される。1つの実施態様(c)において、1または2個のCH2は、(C＝O)で置換されてもよい。このようなR5の例は、
2010510211.tif 000194
であり、1つのCH2がC＝Oで置換された2-(4-モルホリニル)エチルとみなされてもよい。1つの実施態様(d)において、2個のCH2は、CH＝CHまたはC≡Cで置換される。このようなのR5例は、3-メチルブト-2-エン-1-イル：  [-CH2CH＝C(CH3)2]である。さらなる実施態様(e)として、(a)、(b)、(c)および(d)の化学的に安定な組み合わせが挙げられる。このようなR5の例として、-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH2CNが挙げられ、1つのCH2がNHで置換され、1つのCH2がC＝Oで置換された6-シアノヘキサンとみなされてもよい。用語「化学的に安定な」は、化学業界における当業者によって容易に理解される。それは、単離および精製されてもよい化合物ならびに水溶液中で生理的pHにおいて測定可能な程度には分解しないか、または周囲温度にて1時間後に＞99%が残る速度で分解する化合物を包含する。これらの化合物のすべてにおいて、0〜3個の水素が、以下から選ばれる置換基で置換されてもよい：
(a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホニルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシ；
(b)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたヘテロシクリルおよびヘテロシクリル；
(c)ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルおよびフェニル。
【００２４】
前述のC1-C6アルキルのための置換基のいくつかの例として、が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
2010510211.tif 000195
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2010510211.tif 000199
2010510211.tif 000200
。
【００２５】
種類IIIの特定の実施態様において、Q1はCX1であり、Q2はCX2であり、X1は水素であり、X2はベンズイミダゾールの6位における置換基であり、X2は水素、フルオロおよびシアノから選ばれる。
【００２６】
前述の親種類(parent genera)およびその亜種類に含まれるすべての化合物は、Jak3インヒビターとして有用である。
【００２７】
(定義)
便宜および明確性のために、本明細書、実施例および請求の範囲に用いる特定の用語をここに述べる。
アルキルは、直線、分枝または環式炭化水素構造およびその組み合わせを含むことを意図する。低級アルキルは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-およびt-ブチルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は、C20以下のものである；より好ましくは、C1-C8アルキルである。シクロアルキルは、アルキルの一部であり、3〜8個の炭素原子からなる環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２８】
C1〜C20炭化水素として、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびその組み合わせが挙げられる。例として、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルが挙げられる。
【００２９】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した直鎖、分枝鎖、環式立体配置およびその組み合わせの1〜8個の炭素原子からなる基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、1〜4個の炭素を含む基を意味する。用語オキサアルキルは、当業界で理解される意味を意図し[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts、published by the American Chemical Society、パラグラフ127(a)の制限なしのパラグラフ196を参照]、すなわち、酸素が単結合を介してその隣接する原子に結合する(エーテル結合を形成)化合物を意味する；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素を意味しない。
【００３０】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝鎖、環式立体配置、飽和、不飽和および芳香族ならびにその組み合わせの1〜8個の炭素原子からなる基を意味する。親への結合点がカルボニルにとどまる限り、アシル残基中の1個以上の炭素は、窒素、酸素またはイオウで置換されてもよい。例として、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルは、1〜4個の炭素を含む基を意味する。
【００３１】
アリールおよびヘテロアリールは、O、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族またはヘテロ芳香族環；O、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む二環式9または10員の芳香族またはヘテロ芳香族環系；またはO、NまたはSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含む三環式13または14員の芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。芳香族6〜14員の炭素環式環として、たとえば、ベンゼンおよびナフタレン、ならびに、本発明の目的には、1つ以上の環が芳香族であるが、全部が芳香族である必要はないテトラヒドロナフタレン(テトラリン)、インダンおよびフッ素などの縮合部分が挙げられる。5〜10員の芳香族ヘテロ環式環として、たとえば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールが挙げられる。
【００３２】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合する置換基を意味する。例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合する置換基を意味する。例として、たとえば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００３３】
ヘテロ環は、1〜3個の炭素がN、OおよびSから選ばれるヘテロ原子によって置換されるシクロアルキルを意味する。窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。本願以外のいくつかの状況において、用語ヘテロ環は、ヘテロアリールを含むと解釈されてもよい；本願のためには、ヘテロ環は、飽和ヘテロ環であり、ヘテロアリールを含まない。ヘテロアリールが意図される場合、明確に名付けられる。ヘテロ環の例として、ピロリジン、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例として、さらに、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、4-ピペリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびチアモルホリニルスルホンが挙げられる。含窒素ヘテロ環は、環に少なくとも1つの窒素を含むヘテロ環である；それは、さらなる窒素ならびに他のヘテロ原子を含んでもよい。
【００３４】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール などは、各残基中の3個までのH原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ(アルコキシカルボニルとも称される)、カルボキサミド(アルキルアミノカルボニルとも称される)、ヘテロシクリルカルボニル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシアミノ、アリールアミノカルボニル、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホキシドアミノ、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンゼンスルホニル、ベンジルオキシまたはヘテロアリールオキシで置換されるアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味する。親が、このような置換を可能にするヘテロ環である場合、用語は、たとえば、ピリジン-N-オキシド、チオピランスルホキシドおよびチオピラン-S,S-ジオキシドなどのオキシドも含む。上述したように、1つの炭素上の2個の水素をカルボニルで置換してオキソ誘導体を形成することができる。注目すべきオキソ置換アリール残基として、テトラロン(3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン)およびインダノン(2,3-ジヒドロインデン-1-オン)が挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書に記載する化合物のいくつかは、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびの絶対立体化学の観点から(R)-または(S)-として確定されうる他の立体異性体を生じさせることができる。本発明は、すべてのこのような可能な異性体を包含することも意図する。任意に、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて活性(R)-および(S)-異性体を製造するか、または従来の技術を用いて分割してもよい。本発明に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、そして他に特記しない限り、化合物がEおよびZの両方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体を包含することも意図する。本明細書に現れるいずれかの炭素-炭素二重結合の立体配置は、単に便宜上選ばれ、特定の立体配置を指定することを意図しない；したがって、本明細書においてtransとして任意に描かれた炭素-炭素二重結合は、Z、Eまたはいずれかの比率のその混合物でありうる。
【００３６】
本明細書で用いるラセミック、アンビスカレミック(ambiscalemic)およびスカレミック(scalemic)またはエナンチオマー的に純粋な化合物は、Maehr J．Chem．Ed．62、114-120(1985)から得られる：塗りつぶされたクサビおよび破断されたクサビは、キラル要素の絶対立体配置を表示するために用いる；波線は、それが表す結合が生成することができたいずれかの立体化学的関係の否定を示す；塗りつぶされた太線および破断された太線は、示された相対的立体配置を示すが、ラセミ特性を意味しない幾何学的記述子である；クサビの輪郭および点線または破線は、確定できない絶対的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を意味する。
【００３７】
本発明化合物は、放射標識体で存在しうる、すなわち、本発明化合物が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含む1つ以上の原子を含むことができることが理解されよう。水素、炭素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の放射性同位体として、それぞれ、3H、14C、35S、18F、36Clおよび125Iが挙げられる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。製造が容易であり、可検出性が高いので、トリチウム化した水素すなわち、3H、および炭素-14すなわち、14C放射性同位体が、特に好ましい。本発明の放射標識化合物は、一般に、当業者に公知の方法で製造することができる。好都合なことに、このような放射標識化合物は、容易に入手可能な放射標識試薬を非放射標識試薬と置換することにより実施例に開示した手順を行うことによって製造することができる。JAK3酵素活性部位に対する親和性が高いので、本発明の放射標識化合物は、JAK3アッセイに有用である。
【００３８】
1つの実施態様において、R4は、ヘテロ環である。実施例で出現するヘテロ環は、単環式および二環式ヘテロ環または1または2個の置換基で置換された単環式および二環式ヘテロ環である。yが0でない場合、ヘテロアリールは、R4のためのヘテロシクリルの好ましいサブセットである。例示的な含窒素ヘテロ環として、
2010510211.tif 000201
2010510211.tif 000202
および
2010510211.tif 000203
などのピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびそれらの様々に置換された誘導体が挙げられる。
【００３９】
含酸素ヘテロ環は、環に少なくとも1つの酸素を含むヘテロ環である；それは、さらなる酸素ならびに他のヘテロ原子を含んでもよい。例示的な含酸素ヘテロ環として、
2010510211.tif 000204
2010510211.tif 000205
などのテトラヒドロピラン、クロマンおよびそれらの様々に置換された誘導体が挙げられる。
【００４０】
（化学合成）
「保護する」、「脱保護する」および「保護された」官能基に関連する用語は、本願を通して出現する。このような用語は、当業者にはよく理解され、一連の試薬による連続的処理を含む過程において用いられる。そのような状況において、保護基は、保護しなければ反応するが、その反応が望ましくない処理ステップ中に官能基を遮蔽するのに用いられる基を意味する。保護基は、そのようなステップにおいて反応を防止するが、もとの官能基を曝露するように続いて除去されうる。除去または「脱保護」は、官能基が干渉する1つの反応または複数の反応の完了後に起こる。したがって、本発明の過程において一連の試薬が特定される場合、当業者は、「保護基」として適当であるこのような基を容易に予測することができる。このような目的のために適当な基は、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W．Greene [John Wiley & Sons、New York、1991]などの化学の分野における標準的テキストに議論されている。これは、参照することにより本発明に援用される。
【００４１】
有機化学者によって利用される略語の総合リストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の創刊号に載っている。「略語の標準リスト」と題される表に典型的に提示されるそのリストは、全体として参照することにより本発明に援用される
【００４２】
一般に、本発明化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて、たとえば、後述する一般反応工程式に示される方法またはその変更法などの方法によって製造される。これらの反応において、それ自体公知であるが、本明細書に言及されない変形体を利用することも可能である。出発物質は、たとえば、適当に置換されたベンズイミダゾール環化合物などの場合、市販品であるか、実施例に記載のように合成するか、または当業者に周知の方法で得てもよい。
【００４３】
本発明はさらに、活性薬剤として本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
本明細書において用いる「医薬組成物」は、1つ以上の本明細書に記載の化合物またはその生理的に許容しうる塩および生理的に適当な担体および賦形剤などの他の化学成分からなる製剤を意味する。
【００４５】
したがって、本発明にしたがって用いるための医薬組成物は、医薬的に用いることができる製剤に活性化合物を加工するのを促進する賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理的に許容しうる担体を用い、従来の方法で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて変わる。
【００４６】
Jak-を阻害する化合物を、医薬組成物として調剤し、選択した投与経路、すなわち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮または皮下経路などに適合する様々な形態で、ヒト患者などの哺乳動物患者に投与することができる。
【００４７】
経口投与のためには、活性化合物と当業界で公知の医薬的に許容しうる担体を合わせることによって、化合物を容易に調剤することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして調剤可能にする。固体賦形剤を用い、得られる混合物を任意に磨り潰し、要すれば適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣コアを得、経口使用のための薬理学的製剤を製造することができる。適当な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールといったような糖類などの充填剤；たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製品；および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの生理的に許容しうるポリマーである。要すれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。
【００４８】
さらに、胃環境への本発明化合物の曝露を防止するのが望ましい場合、腸溶性コーティングが有用である。
【００４９】
経口で用いることができる医薬組成物は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟密封カプセルを包含する。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、任意に安定剤との混合物として活性成分を含む。
【００５０】
軟カプセル剤において、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に、活性化合物を溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。すべての経口投与用製剤は、選択した投与経路に適した用量であるべきである。
【００５１】
注射のためには、水溶液、好ましくはハンクス液またはリンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合しうる緩衝液中で、本発明化合物を製剤することができる。経粘膜および経皮投与のためには、浸透される障壁に適した浸透剤を組成物中に用いてもよい。たとえば、DMSOまたはポリエチレングリコールなどのこのような浸透剤が当業界で公知である。
【００５２】
吸入による投与のためには、本発明に従って用いるための化合物は、加圧パック、またはたとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタンまたは二酸化炭素などの適当な高圧ガスを使用する噴霧器からのエアロゾルスプレー噴出の形態で都合よくデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量をデリバリーするためのバルブを提供することによって決定することができる。たとえば、吸入器で用いるためのゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジを、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。
【００５３】
非経口投与用の医薬組成物として、水溶性形態での活性成分の水溶液が挙げられる。さらに、適切な油性懸濁注射液として、活性化合物の懸濁液を製造してもよい。適当な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームなどの合成脂肪油が挙げられる。水性懸濁注射液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含んでもよい。任意に、懸濁液は、適当な安定剤、または高濃度の溶液の製造を可能にする、化合物の溶解度を増加する作用剤も含むことができる。
【００５４】
本発明化合物を、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドといったような慣用の座薬基剤などを用いて、座薬または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤してもよい。
【００５５】
治療される状態の重篤度および反応性に応じて、投薬は、数日から数週間続く治療過程として、あるいは治癒がもたらされるか、または疾患状態の減少が達成されるまでの徐放性組成物の単回投与であることもできる。投与される組成物の量は、もちろん、治療される患者、苦痛の重篤度、投与形態、処方医師の判断などの多くの因子に応じて変わる。本発明化合物は、0.001〜2500 mg/kg/日の用量にて、経口または注射によって投与されうる。成人ヒト用の用量範囲は、一般に、0.005 mg〜10 g/日である。不連続単位で提供される錠剤または他の形態の投与は、このような用量で、あるいはたとえば、5 mg〜500 mg、通常約10 mg〜200 mgを含む単位などの複数回投与で有効である本発明化合物の量を都合よく含むことができる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任で決定される。しかし、用いられる用量は、などの患者の年齢および性別、治療される障害の詳細ならびその重篤度などの多くの因子に応じて変わる。また、投与経路が、状態および重篤度に応じて変わる。
【００５６】
本明細書で用い、そして、当業者に理解されるように、「化合物」の記載は、その化合物の塩、溶媒和物および包接錯体を包含することを意図するものである。用語「溶媒和物」は、適当な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている固体状態の式IまたはIIの化合物を意味する。治療的投与に適した溶媒は、投与される用量にて生理的に耐用しうるものである。治療的投与に適した適当な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は、水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却またはアンチソルベントを用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的に、乾燥されるか、または周囲条件下で共沸される。包接錯体は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1、page 176-177に記載されており、これは、参照することにより本発明に援用される。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの錯体であり、合成および天然のすべてのシクロデキストリン錯体は、請求の範囲に明確に包含される。
【００５７】
用語「医薬的に許容しうる塩」は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基などの医薬的に許容しうる無毒性の塩または塩基から製造される塩を意味する。本発明化合物が、塩基性である場合、塩は、無機および有機酸などの医薬的に許容しうる無毒性の酸から製造される。本発明化合物のための適当な医薬的に許容しうる酸付加塩として、酢酸、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸の塩などが挙げられる。本発明化合物が、酸性側鎖を含む場合、本発明化合物のための適当な医薬的に許容しうる塩基付加塩として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩またはリシン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインから製造される有機塩が挙げられる。
【００５８】
本明細書で用いる用語「予防すること」は、発病をあらかじめ未然に防ぐか、または鈍らせるために医薬を投与することを意味する。本願の方法のクレームが関係する医療業界における当業者は、用語「予防する」が、絶対的な表現ではないことを認識する。医療業界において、状態の尤度または重篤度を実質的に減少させるための薬物の予防的投与を意味すると理解され、これが本明細書で意図する意味である。
【００５９】
特に上記に言及した成分に加えて、本発明の製剤は、問題になっている製剤のタイプを考慮する当業界で慣行の他の作用剤を含んでもよいと理解すべきであり、たとえば、経口投与に適する製剤は、香味剤を含むことができる。
【００６０】
組成物は、活性成分を含む1回分以上の単位用量を含んでもよい包装手段またはディスペンサーで提供してもよい。包装手段の例として、ブリスターパックおよび吸入のためのネブライザーなどの金属またはプラスチックホイルが挙げられる。包装手段またはディスペンサーは、投与のための使用説明書を伴ってもよい。適合性の医薬的担体中に調剤された本発明化合物を含む組成物を適当な容器に入れ、適応症の治療のためにラベルを付けてもよい。
【００６１】
(適応症)
本発明化合物は、Jak3の活性の阻害またはJak3媒介性活性の阻害において有用であり、骨髄移植などの組織および臓器移植のための免疫抑制剤として有用であり、自己免疫疾患および炎症性疾患ならびにそれらの合併症の治療において有用である。
【００６２】
超急性、急性および慢性の臓器移植拒絶を治療することができる。超急性拒絶は、移植の数分以内に起こる。急性拒絶は、一般的には移植後6ヶ月から12ヶ月以内に起こる。超急性および急性拒絶は、典型的には可逆的であり、免疫抑制剤で治療される。臓器機能が徐々に失われることを特徴とする慢性拒絶は、移植後いつでも起こりうる移植片移植患者にとって続行しつづける懸念である。
【００６３】
臓器特異的(主として1つの臓器に関する)および非臓器特異的(多くの臓器に影響を及ぼす)という2つのタイプに分類しうることが分かっている約75種類の異なる自己免疫疾患がある。
【００６４】
臓器特異的自己免疫疾患の例として、膵臓に影響を及ぼすインスリン依存性糖尿病(I型)、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃に影響を及ぼす悪性貧血、副腎に影響を及ぼすクッシング病およびアジソン病、肝臓に影響を及ぼす慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および強直性脊椎炎が挙げられる。
【００６５】
非臓器特異的自己免疫疾患の例として、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症が挙げられる。
【００６６】
I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃に続いて起こる。この疾患におけるJak3標的化は、Jak経路を通ってシグナル伝達する多数のサイトカインが、β細胞のT細胞媒介性自己免疫破壊に参加することが知られているという観察に基づいている。事実、Jak3インヒビターであるJANEX-1は、I型糖尿病のNODマウスにおいて自発的自己免疫糖尿病の発生を予防することが明らかにされた。
【００６７】
移植片対宿主病(GVHD)は、同種骨髄移植(BMT)に続いて起こることが多いドナーのT細胞が開始する病的状態である。多くの実験的および臨床研究が、ドナーT細胞が、GVHDの主たるメディエーターおよびエフェクターであることを実証している。Jak3は、GVHDの誘発において重要な役割を演じ、Jak3インヒビターであるJANEX-1が、GVHDの重篤度を軽減することが明らかにされた(Cetkovic-Cvrlje and Ucken、2004に論評された)。
【００６８】
マスト細胞はJak3を発現し、Jak3は、炎症性メディエーターの放出などのIgE媒介性マスト細胞応答の重要なレギュレーターである。Jak3は、マスト細胞媒介性アレルギー反応の治療における有効な標的であることが明らかにされた。
【００６９】
マスト細胞の活性化を伴うアレルギー性疾患として、アレルギー性鼻炎(枯れ草熱)、アレルギー性蕁麻疹(蕁麻疹性丘疹)、血管浮腫、アレルギー性喘息およびアナフィラキシー、すなわちアナフィラキシー性ショックなどのI型即時過敏性反応が挙げられる。これらの疾患は、たとえば、本発明にしたがって、Jak3インヒビターの投与などによる、Jak3活性の阻害によって治療されるかまたは予防される。
【００７０】
本発明にしたがって、Jak3インヒビターを予防的に、すなわち急性アレルギー反応の発症前あるいは発症後に投与してもよく、またはそれらの両方の時点でもよい。
【００７１】
組織および臓器の炎症は、広範な障害および疾患において起こり、いくつかのバリエーションにおいて、受容体のサイトカインファミリーの活性化に起因する。Jak3の活性化を伴う炎症性障害の例として、放射線曝露による皮膚炎、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本発明のJak3インヒビターは、皮膚ガンならびにリンパ腫および白血病といったような血液悪性腫瘍などのいくつかの悪性腫瘍にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、一例としての目的のためだけに用いられ、開示する本発明を限定するものとみなされるべきではない。
【００７４】
以下の略語および用語は、明細書を通して、示された意味を有する。
Ac＝アセチル
Bu＝ブチル
DCM＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝CH2Cl2
DEAD＝ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC＝ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EA(EtOAc)＝酢酸エチル
GC＝ガスクロマトグラフィー
h＝時間
HOAc＝酢酸
HOBt＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me＝メチル
Pd(dppf)2Cl2＝ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウム
Ph＝フェニル
PhOH＝フェノール
RT＝室温
sat'd＝飽和
s-＝第二級
t-＝第三級
TBDMS＝t-ブチルジメチルシリル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TMOF＝オルトギ酸トリメチル
TMS＝チルメチルシリル
tosyl＝p-トルエンスルホニル
Trt＝トリフェニルメチル
実施例１−１５は、本発明のいくつかの前駆体および中間体の合成を記載する。
【実施例１】
【００７５】
3,4-ジアミノベンゾニトリルの合成
2010510211.tif 000206
エタノール(80 mL)中の、4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(1)(3.0 g)の溶液を5分間窒素で処理する。パラジウム／炭素(10%、300 mg)を加え、混合物に水素を飽和させる。混合物を水素バルーン下で7時間撹拌する。混合物を窒素で処理し、セライトで濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物、3,4-ジアミノベンゾニトリル(2)を得る。
【実施例２】
【００７６】
3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
3,4-ジアミノベンゾニトリル(2)(1.0 g)および(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.4 g)の混合物を50 mLのイソプロピルアルコール中で16時間還流する。混合物を濃縮して、標記化合物、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(3)を得る。
【実施例３】
【００７７】
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000207
4
6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4)を、4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(1、実施例1、2)から3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(3)を製造するのに用いた手順と同様の手順を用いて、二段階で、2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5)から製造する。
【実施例４】
【００７８】
5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000208
30 mLのTHF中の4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(6)(1.0 g)の溶液を、30 mLの水中の6 gのNa2S2O4および3 gのNaHCO3を含む溶液で処理する。混合物が均質になるように該水溶液を加えた後、メタノール(10 mL)を加える。混合物を2時間撹拌し、次いで、100 mLの酢酸エチルおよび100 mLの水で希釈する。有機層を分離し、水層を100 mLの塩化メチレンで再度抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、粗中間体4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(7)を得る。中間体を、25 mLのイソプロピルアルコール中の(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.1 g)とともに16時間還流する。混合物を減圧濃縮し、得られる粗生成物を水に懸濁し、濾過する。沈澱を水で洗浄し、風乾して、380 mgの5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(8)を得る。
【実施例５】
【００７９】
5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成
2010510211.tif 000209
マイクロウェーブ中、220℃にて4,5-ジメトキシ-1,2-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(9)を加熱し、次いで、減圧濃縮することによって、標記化合物、5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(10)を製造する。
【実施例６】
【００８０】
6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(11)および6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(12)の合成
一部の本発明者らによる米国特許公開公報2004/0087601に記載のとおり、標記化合物を製造する。
2010510211.tif 000210
11                  12
【実施例７】
【００８１】
ベンズイミダゾール(13)、5-アザベンズイミダゾール(14)、6-クロロ-5-フルオロベンズイミダゾール(15)および 5-メチルベンズイミダゾール(16)
標記化合物は市販されている。
2010510211.tif 000211
13                14                15                16
【実施例８】
【００８２】
第一級アミン、ピラジン-2-イルメタンアミンの合成
【化１】
2010510211.tif 000212
ラニーニッケル触媒が湿っているのを確実にしながら、THFおよびメタノールで注意深く洗浄する。湿った触媒の重量は、洗浄後2.5 gである。この物質を7N メタノール性アンモニア(120 mL)中のピラジンカルボニトリル(17)(3.0 g)の溶液に加える。水素雰囲気下、50 p.s.iにて1.5時間混合物を振とうする。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗標記化合物を得る。塩化メチレン中の過剰のジ-tert-ブチルジカーボネートで処理して、粗アミンをtert-ブチルカルバメートに変換することによって精製する。カラムクロマトグラフィー(70：27：3 ヘキサン：酢酸エチル：メタノール)により、0.50 gの純粋なtert-ブチルピラジン-2-イルメチルカルバメートを得る。カルバメートを1：1 TFA／CH2Cl2で脱保護して、純粋なピラジン-2-イルメタンアミン(18)をTFA塩として得る。
【実施例９】
【００８３】
3-アミノメチル-2-フルオロピリジンの合成
2010510211.tif 000213
丸底フラスコに0.3g(2.46mM)の3-シアノ-2-フルオロピリジン(19)を入れ、次いで、20mL EtOHで希釈する。溶液をアルゴンでフラッシュし、次いで、アルゴンブランケット下、60mgの10% Pd/C(20重量％)を加える。次いで、系をセプタムで密封し、減圧下に置く。次いで、水素バルーンを加え、反応物を3時間撹拌する(次いでTLC)。次いで、反応物を再度減圧下に置き、次いで、空気に曝露し、濾過する(触媒は湿った状態に保つ)。得られる溶液を乾燥し、蒸発して、0.28g(90%)の標記化合物、3-アミノメチル-2-フルオロピリジン(20)を得る。
【実施例１０】
【００８４】
3-アミノメチル-6-メトキシピリジン(21)、3-アミノメチル-6-メチルピリジン(22)および3-アミノメチルキノリン(23)の合成
3-シアノ-2-フルオロピリジンから3-アミノメチル-2-フルオロピリジン(20)を得るために用いた手順(実施例９参照)と同様の手順を用いて、対応するニトリルから標記アミンを得る。
2010510211.tif 000214
21                    22                  23
【実施例１１】
【００８５】
3-アミノメチル-2-メトキシピリジンの合成
2010510211.tif 000215
丸底フラスコに、0.44g(3.23mM)の2-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(24)、1.24g(16.15mM)の酢酸アンモニウムおよび0.61g(19.69mM)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れる。次いで、フラスコをアルゴンでフラッシュし、次いで、シリンジにて50mLの無水MeOHを加える。反応物を2日間撹拌した時点で、MeOHを蒸発する。25mLの水を加え、濃HClで混合物をpH2にする。これをEtOAcで2回抽出して、アルコール副産物を除去する。水酸化ナトリウムペレットで混合物をpH10にし、NaClで飽和させ、DCMで2回、EtOAcで1回抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発して、0.31g(69%)の3-アミノメチル-2-メトキシピリジン(25)を得る。
【実施例１２】
【００８６】
3-(α-アミノエチル)-2-クロロピリジン(26)の合成
2010510211.tif 000216
2-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(２４；実施例１１参照)から3-アミノメチル-2-メトキシピリジンを得るために用いた手順と同様の手順を用いて、対応するケトンから標記アミンを得る。
【実施例１３】
【００８７】
3-アミノメチル-4-メチルピリジンの合成
2010510211.tif 000217
27                          28
丸底フラスコに、0.45g(3.30mM)の4-メチルニコチンアミド(27)を入れる。フラスコをアルゴンでフラッシュし、50mLの無水THFをシリンジにて加える。得られる溶液を0℃に冷却し、2.5mL(4.96mM)の2Mボラン-ジメチルスルフィド錯体溶液(THF)を加える。バブラーを設置し、溶液を室温に一夜温める。溶液にMeOHを加えて反応を停止し、乾燥し、蒸発して、0.38g(95%)の3-アミノメチル-4-メチルピリジン(28)を得る。
【実施例１４】
【００８８】
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンの合成
【化２】
2010510211.tif 000218
4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸メチル(2-(4-メチルブタノエート)フルオロベンゼン、30)
ラバーセプタムで丸底フラスコを密封し、アルゴンでフラッシュし、次いで、5.32mLの3-ブタン酸メチル(29)および100mLの9-BBNの0.5M THF溶液を入れる。溶液を室温にて3時間撹拌する。二口丸底フラスコにコンデンサーを設置し、アルゴンでフラッシュし、次いで、7.36gのナトリウムメトキシドおよび1.11gのPd(dppf)2Cl2を入れる。この混合物に20mLの無水THFおよび5.22mLの1-フルオロ-2-ヨードベンゼンを加える。カニューレを介して、ヒドロホウ素化溶液を加え、得られる混合物を16時間還流する。溶液を室温に冷却し、150mLの水で希釈し、エーテルで3回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、1.79 gの4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸メチル(30)を得る。
【００８９】
4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸(31)
丸底フラスコに、1.79gの2-(4-メチルブタノエート)フルオロベンゼンを入れ、17mLのMeOHに溶解する。この溶液に、1 gの水酸化ナトリウムの溶液を加える。得られる混合物を室温にて20時間撹拌する。溶媒を蒸発し、粗物質を15mLの0.5M HClで希釈する。DCMで3回抽出することにより、1.17g(92%)の4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸(31)を得る。
【００９０】
5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(32)
丸底フラスコに、0.15 gの4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸を入れ、20mL DCMに溶解し、0℃に冷却する。塩化オキサリルを加え、次いで、一滴のDMFを加える。乾燥管を設置し、溶液を0℃にて2時間撹拌する。塩化アルミニウム(0.121g)を加え、溶液を室温にて一夜ゆっくりと温める。混合物に水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5 M NaOHおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、0.07g(53%)の5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(32)を得る。
【００９１】
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(34)
丸底フラスコに、0.5gの5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン、0.28gのヒドロキシルアミン塩酸塩および0.34gの酢酸ナトリウムを入れる。コンデンサーを設置し、フラスコをアルゴンでパージする。20mLの無水EtOHを加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、0.5gの中間体5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンオキシム(33)を得、EtOH中のPd/Cおよび水素(50psi)で還元して、0.43g(86%)の5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(34)を得る。
【実施例１５】
【００９２】
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成
【化３】
2010510211.tif 000219
3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(36)
2-フルオロフェノール(35)(15 g)、3-ブロモプロパン酸(20 g)およびNaOH(11 g)の混合物を50mLの水中で還流する。溶液を室温に冷却し、3M HClでpH2に酸性化する。得られる沈澱を濾過により単離して、9.27 gの標記化合物を白色固体で得る。濾液をEtOAcで3回抽出して、2.5gの純度の低い化合物(36)を得る。
【００９３】
8-フルオロクロマン-4-オン(37)
DCM(50 mL)中の3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(9.27 g)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(8.79 mL)および一滴のDMFを加える。溶液を0℃にて2時間撹拌し、塩化アルミニウム(7.39g、55.42mM)を加え、溶液を室温にて16時間撹拌する。混合物に水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5M NaOHおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、8-フルオロクロマン-4-オン(37)(8.20g、98%)を得る。
【００９４】
8-フルオロクロマン-4-アミン(39)
丸底フラスコに、8-フルオロクロマン-4-オン(8.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.78g)および酢酸ナトリウム(4.46g)を入れる。還流コンデンサーを設置し、フラスコをアルゴンでパージし、無水EtOH(20 mL)を加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発して、中間体8-フルオロクロマン-4-オンオキシム(38)を得、50 PSIにて、EtOH中のラニーニッケルで還元して、標記アミン(39)(4.69g、57%)を得る。
【００９５】
8-フルオロクロマン-4-アミンの分割
【化４】
2010510211.tif 000220
要するに、無水tert-ブチルメチルエーテル(75mL)中の8-フルオロクロマン-4-アミン(3.40 g)、2-メトキシ酢酸メチル(2.44 g)およびノボザイム435(アルドリッチ、0.68 g)の混合物をアルゴン下で2時間加熱還流する(この時点で、HPLCによるアシル化対非アシル化生成物の比は、1：1である)。冷却により形成する固体を濾過して集め、EtOAcに溶解する。混合物を濾過して、生体触媒を除去し、0.5M HClで1回洗浄して、残留している(S)-アミンを除去する。溶媒を蒸発し、tert-ブチルメチルエーテルから生成物を再結晶して、(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)を得る。反応溶媒および再結晶母液を0.5 M HClで3回洗浄し、濃縮して、さらなる(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.83 g)を得る。酸性層を合わせ、NaOHで塩基性にし、DCMで抽出して、(S)-8-フルオロクロマン-4-アミン(39a)(1.6 g)を得る。8M HCl/EtOH(50 mL)中の(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)の溶液を、4時間加熱還流する。冷却した反応混合物から溶媒を除去し、得られる固体に50 mLの0.5M NaOHを加え、NaCl(s)で塩析し、DCMで4回抽出して、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(0.48 g(87%))(39b)を得る。キラルHPLCを介してee(鏡像体過剰率)％をチェックする：キラルセルOD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業)、方法：アイソクラティック 5 %(0.05% TFA/EtOH)  95 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝7.2分(S)-エナンチオマー、Rt＝9.2分(R)-エナンチオマー。
【実施例１６】
【００９６】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000221
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(60 mg、実施例15)を、THF(5 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(70 mg)およびDIEA(0.14 mL)の溶液に-78℃にて加える。反応混合物を-78℃にてさらに15分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、室温にする。ベンズイミダゾールのナトリウム塩の1モル溶液(0.7 ml、THF中のベンズイミダゾール溶液に水素化ナトリウムを添加して調製した貯蔵液)を、反応中間体((R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン)に加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌する。カラムクロマトグラフィー(1 MeOH/DCMで溶離)で精製することにより、標記化合物(120 mg)を得る、MH＋＝407。
【００９７】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
新たに調製したH2O(5 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(tech、0.5 g)および重炭酸ナトリウム(0.25 g)の溶液を、THF(10 mL)中の上記ニトロ化合物(120 mg)の溶液に加える。混合物を30分間激しく撹拌し、次いで、EtOAc(2 x)およびDCM(2 x)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N4-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)ピリミジン-4,5-ジアミンを得、そのまま次のステップで用いる。
【００９８】
THF(10 mL)中の上記アミンの溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.2 g)を加える。
得られる混合物を室温にて一夜撹拌し、シリカゲルを加え、次いで、溶媒を減圧除去し、5 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得る(28 mg)、MH＋＝403、1H NMR(CDCl3)δ 10.6(s、1H)、8.9(s、1H)、8.3(s、1H)、7.8(m、2H)、7.3(m、2H)、7.0(m、1H)、6.7(m、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(t、1H)、2.7(m、1H)、2.3(m、1H)ppm、19F NMR δ -135.7(m)。キラルHPLC−他のエナンチオマーの痕跡なし、方法；キラルセル OD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業) アイソクラティック 15 %(0.05% TFA/EtOH)85 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝19.5分(R)-エナンチオマー、Rt＝22.4分(S)-エナンチオマー。
【実施例１７】
【００９９】
ベンズイミダゾールプリノン誘導体：5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)の非位置特異的合成
2010510211.tif 000222
2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(41)
塩化メチレン(60 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(40)(5 g)の溶液を、-78℃に冷却し、3-(アミノメチル)ピリジン(2.8 g)で処理する。混合物を-78℃にて6時間撹拌し、室温にて減圧濃縮して、粗2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(41)を得、さらに精製することなく用いる。
【０１００】
5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)
アセトニトリル(10 mL)中の粗2-クロロ-5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリミジン-4-アミン(52 mg)の懸濁液を6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(40 mg)、炭酸カリウム(0.5 g)で処理し、80℃にて5時間加熱する。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(70：22：8 塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール)により、第1の溶出異性体として、12 mgの5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミンおよび第2の溶出異性体として、15 mgの5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミンを得る。
高Rf異性体：1H-NMR(CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.9(s、1H)、8.8(m、1H)、8.6(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、7.6(d、1H)、7.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.2(dd、1H)、4.9(d、2H)。
低Rf異性体：1H-NMR(CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.9(s、1H)、8.8(m、1H)、8.6(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、7.7(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.6(d、1H)、7.2(dd、1H)、7.1(d、1H)、4.9(d、2H)。
【実施例１８】
【０１０１】
ベンズイミダゾールプリノン誘導体：9-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(43)および9-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(45)の非位置特異的合成
(R)-2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルを(R)-2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸tert-ブチル(67；後記実施例22)に変換するために用いる手段と同様の手段を用いて、5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(42)および5-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリミジン-4-アミン(44)から、標記化合物を合成する。
6-トリフルオロメトキシ異性体(非塩)：1H-NMR(CD3OD)δ 9.3(s、1H)、8.8(br s、1H)、8.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、8.6(m、1H)、8.4(s、1H)、8.1(d、1H)、7.9(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.5(dd、1H)、7.4(dd、1H)、5.4(s、2H)。
5-トリフルオロメトキシ異性体(非塩)：1H-NMR(CD3OD)δ 9.3(s、1H)、8.8(s、1H)、8.7(d、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-7)、8.5(d、1H)、8.3(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(s、1H、帰属：ベンズイミダゾール環のH-4)、7.4(dd、1H)、7.3(dd、1H)、5.3(s、2H)。
【実施例１９】
【０１０２】
オキソイミダゾピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体：5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)の非位置特異的合成
2010510211.tif 000223
6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(48)
アセトニトリル(20 mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(46)(0.5 g)の溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.36 mL)、次いで、3-(アミノメチル)ピリジン(0.26 mL)で処理する。混合物を0℃にて30分間および室温にて8時間撹拌する。中間体6-クロロ-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(47)を含んでいる得られる溶液を、ベンズイミダゾール(0.84 g)および炭酸カリウム(3 g)を含む密封管に移し、70℃にて16時間加熱する。混合物を冷却し、濾過する。沈澱を水で洗浄し、風乾して、239 mgの標記化合物(48)を得る。
【０１０３】
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)および5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(51)
1 mLのDMSO中の6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-ニトロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-アミン(48)(50 mg)の溶液を、1 mLの水中のNa2S2O4(300 mg)の溶液で処理する。混合物を2時間撹拌し、50 mLの酢酸エチルで希釈する。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液の50 mLアリコートで3回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、中間体6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N2-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(49)を得る。中間体の半分を塩化メチレン(2 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(46 mg)で室温にて16時間処理する。得られる粗混合物を、プレパラティブTLC(1000ミクロン、5% MeOH／CH2Cl2)により精製して、7.1 mgの5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(50)を得る：1H-NMR(CDCl3)δ 10.0(br s、1H)、8.9(s、1H)、8.6(d、1H)、8.5(s、1H)、7.9(m、2H)、7.8(m、1H)、7.6(d、1H)、7.4(m、2H)、7.4(m、1H)、7.3(d、1H)、5.2(s、2H)。
【実施例２０】
【０１０４】
位置特異的合成：3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
2010510211.tif 000224
N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(53)
-78℃に設定した冷却浴において、THF中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(40)(0.388 g)およびDIEA(0.77 mL)の溶液に、2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.24 mL)を1分間かけて滴下する。反応混合物を-78℃にてさらに15分間撹拌し、次いで、冷却浴から外し、放置して室温に温める。反応中間体(N-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン)(52)に、DIEA(0.77 mL)、次いで、2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.30 mL)を加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌する。カラムクロマトグラフィー(1および2.5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(53)(0.80 g)、MH＋＝432を得る。
【０１０５】
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)
THF(50 mL)中のN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(0.80 g)の溶液に、アルゴンフラッシュ下、ラニーニッケルを加える。懸濁液を脱気し、水素(バルーン)を充填し、16時間撹拌する。得られる混合物をセライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、N2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2,4,5-トリアミン(54)を得、そのまま次の反応に用いる。
【０１０６】
THF(20 mL)中のN2-(2,4-ジメトキシベンジル)-N4-(2,6-ジフルオロベンジル)ピリミジン-2,4,5-トリアミン(54)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.93 g)を加え、得られる混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去し、EtOAcを加え、水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発し、2.5および4 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)(0.58 g)、MH＋＝428を得る。
【０１０７】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(57)
2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-7H-プリン-8(9H)-オン(55)(0.58 g)に、TFA/DCM(10 mL)の1：1溶液を加え、30分間撹拌した後、トリエチルシラン(2 mL)を加え、さらに4時間混合物を撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣に最少量のMeOHを加え、Et2Oでトリチュレートして、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-7H-プリン-8(9H)-オン(56)(0.55 g)のTFA塩、MH＋＝278をサーモン色の固体で得る。
【０１０８】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-7H-プリン-8(9H)-オン(0.55 g)を、MeOH/ACN/DCM(40 mL)の混合物に溶解し、Et3N(2 mL)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.61 g)を加え、混合物を室温にて一夜撹拌する。反応溶媒を除去し、粗物質にDCMを加え、H2Oで洗浄し、蒸発し、2および3 % MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物(57)(0.36 g)を得る、MH＋＝378、MH＋-Boc＝278(主)。(M ＋Na)＋＝400よび(2M＋Na)＋＝777も観察される。
【０１０９】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(58)
DMF(5 mL)中のtert-ブチル 9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-アミノ-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボキシlate(57)(191 mg)および3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(415 mg)の溶液に、アルゴンフラッシュ下、水素化ナトリウム(88 mg、95%)を-40℃にて加える。反応混合物を3時間にわたって-20℃に温め、次いで、室温にて1回飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、混合物をEtOAcで希釈し、分離する。有機層を食塩水(3 x)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(DCMおよび1および2.5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(58)(288 mg)、MH＋＝524を得る。
【０１１０】
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)
THF(10 mL)中の上記ニトロ化合物(58)(288 mg)の溶液に、新たに調製したH2O(10 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(tech、1 g)および重炭酸ナトリウム(0.5 g)の溶液を加える。混合物を5分間激しく撹拌し、DCM(3 x)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(2-アミノ-5-シアノフェニルアミノ)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(59)を得、そのまま次のステップに用いる。
【０１１１】
MeOH(10 mL)中の上記アミン中間体およびオルトギ酸トリメチル(3 mL)の溶液に、触媒量のパラトルエンスルホン酸一水和物を加える。1時間後、粗物質をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(1および2 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)(164 mg)を得る、MH＋＝504およびMH＋-BOC＝404。
【０１１２】
3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(61)
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-カルボン酸tert-ブチル(60)に、TFA/DCM(10 mL)の1：1溶液を加え、1時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、得られる固体をEt2Oでトリチュレートし、6N HClに懸濁する。溶媒を減圧除去し、得られる固体をEt2Oでトリチュレートして、標記化合物(61)(68 mg)をHCl塩で得。MH＋＝404、1H NMR(d6-DMSO)δ 11.8(s、1H)、9.2(s、1H)、8.8(s、1H)、8.0(s、1H)、7.9(d、1H)、7.8(ブロード s、1H)、7.4(d、1H)、7.4(五重、1H)、7.1(m、2H)、5.2(s、2H)ppm、19F NMR δ -114.3(m)。
【実施例２１】
【０１１３】
3-(8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(62)の合成
2010510211.tif 000225
62
3-(9-(2,6-ジフルオロベンジル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(61、実施例20)の合成のために記載した手順と同様にして、標記化合物を合成することができる。
1H NMR(d6-DMSO)11.71(s、1H)、9.34(s、1H)、8.94(d、J＝1.5 Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.00(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.79(dd、J＝8.1、1.5 Hz、1H)、4.57(m、1H)、4.04(m、2H)、3.50(m、2H)、2.59(m、2H)、1.79(m、2H)；質量(MH＋)362.1。
【実施例２２】
【０１１４】
オキソイミダゾピリジン誘導体：3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの位置特異的合成
2010510211.tif 000226
(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)
THF(20 mL)中の2,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン(46)(0.5 g)の溶液を、0℃に冷却し、1.6 mL トリエチルアミン、次いで、(R)-1-ピリジン-3-イル-エチルアミン(300 μL)で処理する。混合物を1.5時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに20時間撹拌する。2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.8 mL)を加え、混合物を50℃にて5時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% 酢酸エチル／ヘキサン)により、761 mgの(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)を得る。
【０１１５】
2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸((R)-tert-ブチル65)
)塩化メチレン(20 mL)中の(R)-N6-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロ-N2-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)ピリジン-2,6-ジアミン(64)(367 mg)の溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0 g)および4-ジメチルアミノピリジン(22 mg)で処理する。混合物を16時間撹拌し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% 酢酸エチル／ヘキサン)により、500 mgの2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(65)を得る。
【０１１６】
2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(67)
THF(25 mL)中の2,4-ジメトキシベンジル(5-ニトロ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(500 mg)の溶液を20 mLの水中の2 gのNa2S2O4および1 g NaHCO3の水溶液、次いで、1 mLのメタノールで処理する。混合物を30分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、中間体2,4-ジメトキシベンジル(5-アミノ-6-(1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(66)を得る。中間体をTHF(50 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.5 g)で50℃にて20時間処理する。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2→5% MeOH in 塩化メチレン)により精製して、413 mgの2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(67)を得る。
【０１１７】
5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(69)
塩化メチレン(15 mL)中の2,4-ジメトキシベンジル(2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチルの溶液を、TFA(15 mL)およびトリエチルシラン(1.0 mL)で1時間処理する。混合物を濃縮して、中間体(R)-5-アミノ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(68)を得、アセトニトリル(50 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.0 g)および炭酸カリウム(3.0 g)とともに2時間激しく撹拌する。塩化メチレン(200 mL)および水(100 mL)を加え、有機層を分離する。水性層をさらなる100 mLの塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→3→4% MeOH／塩化メチレン)により、235 mgの5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(69)を得る。
【０１１８】
5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)
DMF(6 mL)中の5-アミノ-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(94 mg)および3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(225 mg)の溶液を-25℃に冷却し、NaH(60% w/w 鉱物油液、75 mg)で処理し、ゆっくりと-15℃に温める。混合物を-20℃〜-15℃にて4時間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止する。有機相を食塩水で3回洗浄し、分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH in 塩化メチレン)により、100 mgの5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)を得る。
【０１１９】
5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)
THF(5 mL)中の5-(5-シアノ-2-ニトロフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(70)(100 mg)の溶液を、0.5 gのNa2S2O4および0.25 g NaHCO3を含む5 mLの水溶液で処理する。混合物は、すばやく赤色から黄色に変わり、ニトロ気の還元を示す。混合物をで希釈し酢酸エチル、で洗浄する飽和塩化ナトリウム溶液。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、中間体(R)-tert-ブチル5-(2-アミノ-5-シアノフェニルアミノ)-2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸(71)を得る。中間体をTHF(5 mL)、DMF(1 mL)およびオルトギ酸トリメチル(2 mL)に溶解する。混合物を10 mgのp-トルエンスルホン酸で処理し、20時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで1回および飽和NaCl溶液で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH／塩化メチレン)により、57 mgの5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)を得る。
【０１２０】
3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(73)
塩化メチレン(1 mL)中の5-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(72)(57 mg)の溶液を、TFA(1 mL)で1時間処理する。混合物を濃縮し、5 mL EtOHに溶解し、0.5 mLの濃HClを加え、次いで、溶液を減圧濃縮することによって、得られるTFA塩をHCl塩に変換する。工程を繰り返し、得られる残渣を最少量のメタノールに溶解し、エチルエーテルを添加してトリチュレートする。3回トリチュレートした後、3-(2-オキソ-3-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(73)HCl塩(39 mg)を黄褐色固体で得る：1H-NMR(CD3OD)δ 9.9(br s、1H)、9.2(s、1H)、9.0(m、2H)、8.5(s、1H)、8.3(m、1H)、8.2(m、1H)、8.1(d、1H)、7.9(d、1H)、7.8(d、1H)、6.3(q、1H)、2.3(d、3H)。
【実施例２３】
【０１２１】
（原文になし）
【実施例２４】
【０１２２】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化５】
2010510211.tif 000227
2-クロロ-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン。THF(10 mL)中の0.24 gのcis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(WO 2004/041161)の塩酸塩およびDIEA(1.5 mL)の懸濁液に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(0.72 g)を-78℃にて加える。混合物をゆっくりと室温に到らせ、16時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20→40% EtOAc／ヘキサン)により、289 mgの標記化合物を得る。
【０１２３】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
アセトニトリル(5 mL)中の2-クロロ-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(115 mg)の溶液に、炭酸カリウム(300 mg)およびベンズイミダゾール(150 mg)を加える。混合物を70℃にて2.5時間撹拌する。70 mL EtOAcで希釈した後、混合物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% EtOAc／ヘキサン)により、99 mgの標記化合物を得る。
【０１２４】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
THF(10 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(51 mg)の溶液に、水(10 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(300 mg)および重炭酸ナトリウム(150 mg)の溶液を加える。混合物は、一時的に青色になり、次いで無色になる。メタノール(1 mL)を加えて、溶液の均質性を維持する。混合物を70 mLのEtOAcで希釈し、食塩水で2回洗浄する。水性洗液をさらなる50 mLのEtOAcで抽出し、次いで、有機層を合わせ乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N4-(cis-3-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4,5-ジアミンを得る。ジアミン中間体をTHF(5 mL)に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール(80 mg)で50℃にて16時間処理する。混合物を50 mL EtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→4% MeOH／DCM)により、19.3 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.5(d、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.4(t、1H)、7.3(t、1H)、4.7(m、1H)、4.2(d(br)、1H)、3.9(d、1H)、3.7(d、1H)、3.5(m、2H)、2.3(t(br)、1H)、1.8(d(br)、1H)、1.2(d、3H)。
【実施例２５】
【０１２５】
2010510211.tif 000228
2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
アセトニトリル中の(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンの溶液を5,6-ジクロロベンズイミダゾールおよび炭酸カリウムで処理する。混合物を6時間還流撹拌し、室温に冷却し、150 mLのEtOAcで希釈し、30 mL部の水で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、中間体ニトロピリミジンアミンを得る。実施例24の手順により、中間体ニトロピリミジンアミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.3(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(t、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.0(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１２６】
2010510211.tif 000229
2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例25に記載の手順により、5,6-ジクロロベンズイミダゾールから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.6(s、1H)、8.8(s、1H)、8.3(s、1H)、8.0(s、1H)、7.6(s、1H)、7.0(t、1H)、6.7(m、1H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.5(m、1H)、3.2(m、2H)、2.4(d、6H)。
【０１２７】
2010510211.tif 000230
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンおよび9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例25に記載の手順により、5-トリフルオロメチルベンズイミダゾール(US 2004/0087601)から標記化合物を合成する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、6-トリフルオロメチル異性体(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(d、2H)、8.4(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.4(m、1H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)が最初に溶出し、次いで5-トリフルオロメチル異性体(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.0(s、1H)、8.4(s、1H)、8.1(s、1H)、8.0(d、1H)、7.6(d、2H)、7.0(m、1H)、6.8(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m、1H)、4.4(m、1H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)が溶出する。
【０１２８】
2010510211.tif 000231
N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンおよびN-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
実施例25に記載の手順により、5-アザベンズイミダゾールから標記化合物を合成する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH／DCM)により精製して、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンを第１溶出異性体として得る：(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.8(s、1H)、9.4(s、1H)、9.2(s、1H)、8.9(d、1H)、8.6(d、1H)、7.8(d、1H)、7.1(m、2H)、6.9(m、1H)、5.8(q、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.6(m、1H)、2.4(m、1H))。N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンが２番目に溶出する：(1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.4(s、1H)、9.2(s、1H)、9.1(s、1H)、8.9(d、1H)、8.6(d、1H)、8.4(d、1H)、7.1(m、2H)、6.9(m、1H)、5.7(q、1H)、4.5(m、1H)、4.4(m、1H)、2.6(m、1H)、2.4(m、1H))。
【０１２９】
2010510211.tif 000232
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.8(s、1H)、9.4(s、1H)、8.6(d、1H)、8.3(m、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１３０】
2010510211.tif 000233
9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、N-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-2-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl  δ 9.3(d、2H)、8.4(d、1H)、8.3(d、2H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【実施例２６】
【０１３１】
3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの合成
2010510211.tif 000234
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
THF(100 mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(5.0 g)の溶液を、DIEA(6.3 mL)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.0 mL)で処理し、次いで、24時間撹拌する。溶媒を蒸発し、粗混合物をEtOAc(100 mL)に溶解する。溶液を、1 M HClで1回および飽和水性NaCl(100 mL each)で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc／DCM)により、9.25 gの標記化合物を得る。
【０１３２】
2010510211.tif 000235
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル
THF(400 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル(4.54 g)の溶液を、蒸留水(350 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(20 g)および重炭酸ナトリウム(10 g)の溶液で処理する。十分なメタノールをただちに加えて、均質な溶液を維持する。15分後、EtOAc(500 mL)および飽和水性NaCl(500 mL)を加え、有機層を分離する。水性層を400 mLのEtOAcで再度抽出する。有機層を合わせ、飽和水性NaCl(500 mL)で洗浄し、分離する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、4.33 gの標記化合物を得る。
【０１３３】
2010510211.tif 000236
4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
アセトニトリル(100 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル(3.9 g)の溶液を、0℃に冷却し、炭酸カリウム(6.3 g)、次いで、アセトニトリル(50 mL)中に3 gの2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジンを含む溶液(WO 2003/032994)で処理する。混合物を0℃にて30分間および室温にて30分間撹拌すると沈澱が形成する。混合物に、4%酢酸(150 mL)を0℃にて加えて反応を停止し、濾過する。沈澱を100 mLのアセトニトリル中で旋回させ、再度濾過する。沈澱をアセトニトリルで洗浄すると、生成物がゆっくりと濾液に溶解する。風乾後、1.5 gの標記化合物が沈澱ケーキとして残る。濾液をEtOAcで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(0→20% EtOAc／DCM)およびアセトニトリルからの再結晶により、0.415 gの追加の標記化合物を得る。
【０１３４】
2010510211.tif 000237
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
40 mLのアセトニトリル中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(415 mg)の一部懸濁液を、DMSO(10 mL)中の(R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-アミン HCl salt(320 mg)の溶液、次いで、炭酸カリウム(1.0 g)で処理する。混合物を24時間撹拌し、次いで、EtOAc(200 mL)で希釈する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム(200 mL)で1回および飽和水性NaCl(200 mL each)で3回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(20→40% EtOAc／ヘキサン)により、358 mgの標記化合物を得る。
【０１３５】
2010510211.tif 000238
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
THF(25 mL)中の(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(358 mg)の溶液を、20 mLの蒸留水中の亜ジチオン酸ナトリウム(1.5 g)および重炭酸ナトリウム(1.5 g)の溶液で処理する。メタノール(5 mL)を加えて、均質な溶液を維持する。15分後、混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性NaCl(2 X 100 mL)で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、中間体(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-アミノ-4-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを得る。中間体をTHF(5 mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.55 g)で16時間処理する。混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性NaCl(2 X 100 mL)で2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2→3% MeOH／DCM)により、230 mgの標記化合物を得る。
【０１３６】
2010510211.tif 000239
3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
DCM(5 mL)中の(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(230 mg)の溶液を、TFA(5 mL)およびトリエチルシラン(1 mL)で16時間処理する。混合物を減圧濃縮して、中間体(R)-4-アミノ-3-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを得る。中間体を5 mL THFに溶解し、3 mLのオルトギ酸トリメチル、次いで、p-トルエンスルホン酸(3 mg)で処理する。1時間後、混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(100 mL)で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50→100% EtOAc／ヘキサン)により、78 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.8(dd、1H)、4.6(m、1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１３７】
2010510211.tif 000240
3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-クロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.5(dd、1H)、7.1(m、2H)、6.8(d、1H)、6.7(td、1H)、5.8(dd、1H)、4.5(m、1H)、4.3(td、1H)、2.8(m、1H)、2.3(m、1H)。
【０１３８】
2010510211.tif 000241
3-[9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル。実施例26に記載の手順により、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.6(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.8(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１３９】
2010510211.tif 000242
3-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-6-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.86(s、1H)、8.41(s、1H)、8.18(s、1H)、7.72(d、1H)、7.51(d、1H)、7.0-7.1(m、1H)、6.8-6.9(m、1H)、6.49(dd、1H)、5.76(br t、1H)、4.4-4.5(m、1H)、4.24(br t、1H)、2.7-2.9(m、1H)、2.2-2.3(m、1H)。クロマニルアミンの導入のための条件を以下の通り改良する。
【０１４０】
2010510211.tif 000243
(R)-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(4-(6-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル
無水DMSO(3 mL)中の4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-3-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(139 mg)の溶液を、無水DMSO(3 mL)およびDIEA(0.21 mL)中の(R)-6-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(79 mg)の溶液に加え、得られる暗赤色をアルゴン雰囲気下、溶液が黄色に変わるまで室温にて撹拌する。反応完了後、混合物を氷浴で0℃に冷却し、水(25 mL)を加える(発熱)。得られる黄色固体を濾過して集め、さらなる水で洗浄し、風乾し、次いで、CH2Cl2に溶解し、有機溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記化合物(定量的)を得る、NMR CDCl3 1H δ 9.0(s、1H)、8.6(d、1H)、7.7(br s、1H)、7.4(dd、1H)、7.1(d、1H)、7.0-6.8(m、4H)、6.5-6.4(m、2H)、5.2(br s、1H)、4.3(s、2H)、4.2(br s、2H)、3.8(s、6H)、2.2(br s、1H)、1.8(br s、1H)；19F δ -123 ppm；MH＋＝572。
【０１４１】
この物質を実施例26に概略した手順と同様に処理して、3-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルを得る。
2010510211.tif 000244
3-(9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-7-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.86(s、1H)、8.58(s、1H)、8.19(s、1H)、7.79(d、1H)、7.56(d、1H)、6.7-6.9(m、2H)、6.4-6.5(m、1H)、5.78(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.32(br t、1H)、2.7-2.9(m、1H)、2.2-2.4(m、1H)。
【０１４２】
2010510211.tif 000245
3-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例26に記載の手順により、(R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.4(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.5(m、2H)。
【実施例２７】
【０１４３】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロ-クロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000246
4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル ジ-tert-ブチルイミドジカーボネート
触媒量のDMAPを、DCM(20 mL)中の4-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン(0.78 g)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(2.18 g)の混合物に加え、室温にて15時間撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、DCMで2回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、bis-BOC物質(定量的)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 7.8(dd、1H)、7.3(m、2H)、1.4(s、18H)。
【０１４４】
4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
(手順： Connell、R.D.；Rein、T.；Akermark、B.；Helquist、P.J.；J.Org.Chem. 1988、53、3845)
DCM(20 mL)中のBis-BOC物質の撹拌溶液に、TFA(0.58 mL)を加える。3時間後、水性NaHCO3(5 mL)を加えて反応を停止し、食塩水を加え、混合物を分離し、さらなるDCMで抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(7.5% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記生成物(1.12 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.5(br 1H)、8.5(dd、1H)、7.9(dd、1H)、7.3(m、1H)、1.5(s、9H)。
【０１４５】
2-アミノ-4-フルオロフェニルカルバミン酸tert-ブチル
THF(30 mL)中の4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸tert-ブチル(0.34 g)の溶液に、水(50 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(2 g)および重炭酸ナトリウム(1g)の予混合溶液を加える。混合物の溶液を補助するために、MeOH(10 mL)も加え、室温にて30分間撹拌し、溶液を飽和させるために塩化ナトリウムを加える。得られる混合物を、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物(定量的)を得、そのまま次のステップに用いる。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 7.5(dd、1H)、6.6(dd、1H)、6.5(m、1H)、6.4(br 1H)、4.7(br 2H)、1.5(s、9H)；MH＋＝227(minor)127(-BOC)、171(-tBu)。
【０１４６】
2010510211.tif 000247
2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン(公知化合物、たとえば、WO 2003/032994など)
チオシアン酸カリウム(0.97 g、10 mM)を、氷浴で0℃に冷却したEtOH(40 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1.94 g 10、mM)の溶液に加える。溶液を0℃にて30分間撹拌し、次いで、浴を除去し、得られる懸濁液を60分間かけて室温にし、水(100 mL)を加える。沈澱を濾過により集め、氷冷水で洗浄し、DCMに溶解し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記化合物(1.7 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.4(s、1H)。
【０１４７】
4-フルオロ-2-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル
炭酸カリウム(207 mg)を、ACN(5 mL)中の2-クロロ-5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン(108 mg)および4-フルオロ-2-ニトロフェニルカルバミン酸(113 mg)tert-ブチルの撹拌溶液に加え、15時間撹拌する。溶液を食塩水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記化合物(144 mg、71 %収率)を得る。1H-NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ 10.5(br s、1H)、9.3(br s、1H)、8.9(br s、1H)、7.7-7.4(m、2H)、7.1(br s、1H)、1.5(s、9H)、1.5(s、9H)；MH＋＝407、307(-BOC)、351(-tBu)。
【０１４８】
2010510211.tif 000248
4-フルオロ-2-(4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
DMSO(2 mL)中の(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(104 mg)の溶液および炭酸カリウム(141 mg)を、ACN(10 mL)中の4-フルオロ-2-(5-ニトロ-4-チオシアナトピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(140 mg)の撹拌溶液に加える。混合物を室温にて15時間撹拌し、次いで、食塩水およびEtOAcに分配し、分離する。水性層をさらなるEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、蒸発し、20-30 % EtOAc/Hで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を83 %収率で得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.1(s、1H)、8.7(m、1H)、8.2(br s、1H)、7.7(m、1H)、7.3(m、1H)、7.3-6.8(m、4H)、6.5(s、1H)、5.5(br s,1H)、4.4(m 2H)、2.4(m、1H)、2.2(m、1H)、1.5(s、9H)；MH＋＝515、459(-tBu)。
【０１４９】
4-フルオロ-2-(9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
THF(20 mL)中の4-フルオロ-2-(4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(141 mg)の溶液に、水(50 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(0.6 g)および重炭酸ナトリウム(0.3g)の予混合溶液を加える。混合物の溶解を保持するために、MeOH(5 mL)も加え、室温にて30分間撹拌した後、塩化ナトリウムを加えて溶液を飽和させる。得られる混合物をEtOAc(2x)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発して、2-(5-アミノ-4-(8-フルオロクロマン-4-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-フルオロフェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチルを得、そのまま次のステップに用いる。MH＋＝485。
【０１５０】
THF(5 mL)中の上記物質の撹拌溶液に、CDI(131 mg)を加える。15時間後、食塩水およびEtOAcを加え、混合物を分離する。水性層をさらなるEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(3 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記生成物(86 mg、2ステップで62 %収率)を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 7.9(s、1H)、7.4(dd、1H)、7.3(m、1H)、6.9(dd、1H)、6.7-6.5(m、3H)、5.7(dd,1H)、4.6(m 1H)、4.3(td、1H)、2.9(m、1H)、2.2(m、1H)、1.5(s、9H)；MH＋＝511、411(-BOC)、455(-tBu)。
【０１５１】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
30 % TFA/DCM(5 mL)の新たに調製した溶液を、4-フルオロ-2-(9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)フェニルカルバミン酸(R)-tert-ブチルに加え、溶液を室温にて60分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去して、(R)-2-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンを得、そのまま用いる。MH＋＝411。
【０１５２】
上記ジアミンに、MeOH(2 mL)、オルトギ酸トリメチル(2 mL)およびp-TsOH(触媒)を加える。混合物を室温にて60分間撹拌し、次いで、溶媒を減少させ、得られる物質をDCMおよび食塩水に分配し、分離する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記化合物(46 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、5% CD3OD in CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.1(s、1H)、7.5(m、2H)、6.9(m、2H)、6.6(m、2H)、5.8(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.3(td、1H)、2.8(m、1H)、2.3(m、1H)；MH＋＝421。
【０１５３】
2010510211.tif 000249
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、(R)-6-フルオロクロマン-4-アミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.72(s、1H)、8.16(s、1H)、7.5-7.7(m、2H)、6.9-7.0(m、2H)、6.8-6.9(m、1H)、6.54(dd、1H)、5.78(br t、1H)、4.4-4.5(m、1H)、4.26(m、1H)、2.7-2.8(m、1H)、2.2-2.3(m、1H)。
【０１５４】
2010510211.tif 000250
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、4-アミノテトラヒドロピランから標記化合物を合成する。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.65(s、1H)、9.13(s、1H)、8.34(s、1H)、8.28(m、1H)、7.82(m、1H)、7.25(td、J＝9.0、2.4 Hz、1H)、4.56(m、1H)、4.03(dd、J＝11.1、3.9 Hz、2H)、3.50(t、J＝11.1 Hz、2H)、2.59(m、2H)、1.78(m、2H)。
【０１５５】
2010510211.tif 000251
2-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例27に記載の手順により、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミンおよび4-クロロ-2-ニトロベンゼンアミンから標記化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、8.1(s、1H)、7.6(d、1H)、7.2(dd、1H)、6.9(td、1H)、6.7-6.5(m、2H)。5.8(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.3(m、1H)。
【実施例２８】
【０１５６】
2-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化６】
2010510211.tif 000252
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン
THF(40 mL)中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(1.1 mL)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.5 mL)およびDIEA(5.2 mL)の溶液を、60℃にて60分加熱し、室温に冷却し、EtOAcおよびH2Oに分配し、分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、蒸発して、標記生成物を黄色固体(3.14 g)で得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.5(br s、1H)、7.2(dd、1H)、7.2(d、1H)、6.6-6.4(m、3H)、6.3(m、1H)、4.3(d、2H)、3.9(s、3H)、3.8(s、3H)。
【０１５７】
N1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン
アルゴンフラッシュ下、触媒量のラニーニッケルの水溶液を、THF(20 mL)中のN-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロ-2-ニトロベンゼンアミン(0.5 g)の溶液に加える。セプタムでフラスコに栓をし、ハウスバキュームおよびバルーンを介して添加する水素下で脱気する。得られる懸濁液を室温にて16時間撹拌した後、H2バルーンを除去し、混合物を脱気し、セライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、標記ジアミンを得、そのまま用いる。
【０１５８】
【化７】
2010510211.tif 000253
(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
DCM(10 mL)中の(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン塩酸塩(1.02 g)およびDIEA(2.6 mL)の溶液を、THF(25 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(0.97 g)の溶液に-78℃にてゆっくりと加える。反応混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、室温に一夜温める。反応物に飽和NH4Cl(1 mL)を加えて反応を停止し、溶媒の体積を減圧下で減少させ、得られる混合物をにEtOAcおよび水分配し、 次いで、分離する。粗物質を、30 % EtOAc/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物(1.43 g)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.1(s、1H)、8.6(br d、1H)、7.1-6.8(m、3H)、5.6(dd,1H)、4.4(m 1H)、4.3(m、1H)、2.4(m、1H)、2.2(m、1H)。
【０１５９】
(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン
ACN中の(R)-2-クロロ-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(32 mg)、N1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(28 mg)およびKCO3(41 mg)の混合物を、65℃にて3時間加熱し、室温に冷却し、食塩水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出する。有機層を合わせ、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、標記生成物を得る(21 mg)。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.0(s、1H)、8.6(br d、1H)、7.2-6.8(m、6H)、6.5-6.3(m,4H)、4.4-4.2(m、4H)、3.8(s、6H)、2.3-2.2(m、2H)。
【０１６０】
(R)-2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
アルゴン雰囲気下、触媒量のラニーニッケルの水溶液を、THF中の(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-2,4-ジアミン(21 mg)の溶液に加える。セプタムでフラスコに栓をし、ハウスバキュームおよびバルーンを介して添加する水素下で脱気する。得られる懸濁液を室温にて2時間撹拌した後、H2バルーンを除去し、混合物を脱気し、セライトプラグで濾過し、THFおよびMeOHで完全に濯いで、(R)-N2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニル)-N4-(8-フルオロクロマン-4-イル)ピリミジン-2,4,5-トリアミンを得、直接用いる。THF(5 mL)中の上記物質の撹拌溶液に、CDI(12 mg)を加える。18時間後、食塩水およびEtOAcを加え、混合物を分離する。有機層を蒸発し、カラムクロマトグラフィー(4 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記生成物(14 mg)を得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3＋5%CD3OD)：δ 7.8(s、1H)、7.3(s、1H)、7.1(d、1H)、6.9(m、2H)、6.7-6.2(m、6H)、5.7(dd、1H)、4.5(m 1H)、4.2(m、1H)、4.1(s、2H)、3.8(s、3H)、3.7(s、3H)、2.8(m、1H)、2.2(m、1H)。
【０１６１】
2-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
(R)-2-(2-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(14 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を60分間撹拌した後、トリエチルシラン(0.5 mL)を加える。得られる溶液を室温にて16時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧除去して、(R)-2-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)-9-(8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンを得、そのまま用いる。
【０１６２】
触媒量のp-TsOHを、オルトギ酸トリメチル(2 mL)中の上記アミンの溶液に加える。混合物を室温にて15時間撹拌し、次いで、溶媒を減少させ、得られる物質をDCMおよび食塩水に分配し、分離する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5 % MeOH/DCMで溶離)により精製して、標記化合物(9 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 10.0(s、1H)、8.9(s、1H)、8.3(s、1H)、7.8(dd、1H)、7.4(d、1H)、7.1(m、2H)、6.8(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【実施例２９】
【０１６３】
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成および分割
【化８】
2010510211.tif 000254
3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸
2-フルオロフェノール(15 g)、3-ブロモプロパン酸(20 g)およびNaOH(11 g)の混合物を50mLの水中で還流する。溶液を室温に冷却し、3 M HClでpH2に酸性化する。得られる沈澱を濾過により単離して、9.27 gの標記化合物を白色固体で得る。濾液をEtOAcで3回抽出して、2.5gの純度の低い化合物を得る。
【０１６４】
8-フルオロクロマン-4-オン
DCM(50 mL)中の3-(2-フルオロフェノキシ)プロパン酸(9.27 g)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(8.79 mL)および1滴のDMFを加える。溶液を0℃にて2時間撹拌し、次いで、塩化アルミニウム(7.39g、55.42mM)を加え、溶液を室温にて16時間撹拌する。混合物に氷水を注ぎ入れ、DCMで3回抽出する。有機層を合わせ、0.5M NaOHおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して標記化合物(8.20g、98%)を得る。
【０１６５】
8-フルオロクロマン-4-アミン
丸底フラスコに、8-フルオロクロマン-4-オン(8.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.78g)および酢酸ナトリウム(4.46g)を入れる。還流冷却器を設置し、フラスコをアルゴンでパージし、無水EtOH(20 mL)を加え、混合物を18時間還流撹拌する。溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発して、中間体8-フルオロクロマン-4-オンオキシムを得、50 PSIにてEtOH中のラニーニッケルで還元して、標記アミン(4.69g、57%)を得る。
【０１６６】
【化９】
2010510211.tif 000255
8-フルオロクロマン-4-アミンの分割(US0157739に基づく手順)
無水tert-ブチルメチルエーテル(75mL)中の8-フルオロクロマン-4-アミン(3.40 g)、2-メトキシ酢酸メチル(2.44 g)およびノボザイム435(Aldrich、0.68 g)の混合物を、アルゴン下で2時間加熱還流する(この時点で、アシル化対非アシルば生成物のHPLCによる比は、1：1である)。冷却によって形成される固体を濾過により集め、EtOAcに溶解する。混合物を濾過して、生体触媒を除去し、0.5M HClで1回洗浄して、残存する(S)-アミンを除去する。溶媒を蒸発し、tert-ブチルメチルエーテルから生成物を再結晶して、(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78 g)を得る。反応溶媒および再結晶母液を0.5 M HClで3回洗浄し、濃縮して、さらなる(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.83 g)を得る。合わせた酸性水層をNaOHによって塩基性にし、DCMで抽出して、(S)-8-フルオロクロマン-4-アミン(1.6g)を得る。EtOH(50mL)中の8M HCl中の(R)-N-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド(0.78g)の溶液を、4時間加熱還流する。冷反応混合物から溶媒を除去し、得られる固体に50 mLの0.5M NaOHを加え、NaCl(s)で塩析し、DCMで4回抽出して、(R)-8-フルオロクロマン-4-アミン(0.48 g(87%))を得る。キラルHPLCにより、% eeをチェックする：キラルセル OD-H(0.46 x 25 cm分析用カラム、ダイセル化学工業)方法：アイソクラティック 5 %(0.05% TFA/EtOH)95 %(0.05 % TFA/ヘキサン)、Rt＝7.2分(S)-エナンチオマー、Rt＝9.2分(R)-エナンチオマー。
【実施例３０】
【０１６７】
クロマン-4-アミン、5-フルオロクロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、6-クロロクロマン-4-アミン、6-メチルクロマン-4-アミン、6-メトキシクロマン-4-アミン、7-フルオロクロマン-4-アミン、5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンおよび6,8-ジフルオロクロマン-4-アミン
2010510211.tif 000256
8-フルオロクロマン-4-アミンの合成のための実施例29に記載の手順により、これらのアミンを調製する。対応するクロマン-4-オンは、クロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、6-クロロクロマン-4-アミン、6-メチルクロマン-4-アミンおよび6-メトキシクロマン-4-アミンの合成のための改良型中間体として市販されている。5-フルオロクロマン-4-アミンの合成のために、GB 2355264に記載の手順を用いて中間体5-フルオロクロマン-4-オンが得られ、7-フルオロクロマン-4-オンも得られる。7-フルオロクロマン-4-オンは、7-フルオロクロマン-4-アミンの合成に用いることができる。8-フルオロクロマン-4-アミンの分割のための実施例29記載の手順により、クロマン-4-アミン、5-フルオロクロマン-4-アミン、6-フルオロクロマン-4-アミン、7-フルオロクロマン-4-アミン、5,8-ジフルオロクロマン-4-アミンおよび6,8-ジフルオロクロマン-4-アミンを分割する。
【実施例３１】
【０１６８】
1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミン。
2010510211.tif 000257
8-フルオロクロマン-4-オンから8-フルオロクロマン-4-アミンを得るために用いる実施例29に記載の手順により、1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン(ヘテロ環(1984)、22、2313)から標記化合物を得る。
【実施例３２】
【０１６９】
5,6-ジフルオロクロマン-4-アミンの合成
【化１０】
2010510211.tif 000258
3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
5 mLの水中の1.68 gのNaOH(42 mmol)の溶液を、2.29 mL(20 mmol)の2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノールおよび3.07 g(20 mmol)の3-ブロモプロピオン酸の懸濁液にゆっくりと加える。混合物を油浴中で100℃にて5時間加熱し、次いで、室温に放冷する。水を加えて固体物質を完全に溶解し、濃HClで反応混合物を酸性にする。生成物をエーテル(3回)に抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、3.7 g(66%)の標記化合物を淡褐色固体で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.4(t、1H)、6.8(q、1H)、4.3(t、2H)、2.9(t、2H)。
【０１７０】
8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン
40 mLの無水DCM中の2.8 g(10 mmol)の3-(2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノキシ)-プロパン酸の溶液に、塩化オキサリル(1.7 mL、20 mmol)を加え、次いで、DMFを一滴加える。1.5時間後、乾燥管を設置し、溶液を氷水浴で冷却する。AlCl3(1.5 g、11 mmol)を加え、16時間撹拌しながら暗赤色溶液をゆっくりと室温に到らせる。混合物に氷を入れ、有機層を分離し。水性層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせ、0.5N NaOHおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。ヘキサンおよびEtOAcのよるこの残渣のカラムクロマトグラフィーにより、1.9 gの標記化合物をオフホワイト固体で得る(73%)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.6(t、1H)、4.65(t、2H)、2.85(t、2H)。
【０１７１】
8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンオキシム
40 mLのエタノール中の8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オン(7.2 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.55 g、7.9 mmol)および酢酸ナトリウム(0.65 g、7.9 mmol)を加える。この混合物を20時間加熱還流する。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る(1.9 g)。1H NMR(300 MHz、10% CD3OD in CDCl3)： δ 7.3(t、1H)、4.2(t、2H)、2.9(t、2H)。
【０１７２】
5,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン
200 mL MeOH中の8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロクロメン-4-オンオキシム(1.9 g)の溶液に、ラニー-Ni(5 mLのスラリー／水)を加える。混合物を50 psiにて24時間水素添加して、8-ブロモ-5,6-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミンを得る。混合物にPd/C(0.3 g)を加え、50 psiにて4時間水素添加を再び行う。濾過し、減圧濃縮した後、標記化合物を得る。1H NMR(300 MHz、10% CD3OD in CDCl3)： δ 7.15(q、1H)、6.6(m、1H)、4.6(bm、1H)、4.25(bm、2H)、2.2-2.4(m、2H)。
【実施例３３】
【０１７３】
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリルの合成
【化１１】
2010510211.tif 000259
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリル
10 mLのメタノール中の260 mgの4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-カルボニトリル(実施例29に記載の手順により、2-ヒドロキシベンゾニトリルから調製)、酢酸アンモニウム(1.2 g)および3オングストロームモレキュラーシーブス(1.5 g)の混合物を5日間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮する。粗残渣を100 mLの1 M HClで処理し、エチルエーテル(3 X 100 mL)で抽出する。飽和NaOHで水性層をpH10の塩基性にし、DCM(3 X 100 mL)で抽出する。合わせたDCM層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、150 mgの標記化合物を得る。
【０１７４】
2010510211.tif 000260
4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボニトリル
実施例33に記載の手順と同様にして、6-シアノ-4-クロマノン(Syntech)から標記化合物を製造する。
【０１７５】
2010510211.tif 000261
4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアセテート
実施例33に記載の手順と同様にして、4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアセテート(Tetrahedron：Asymmetry 2001、12、2283)から標記化合物を製造する。
【０１７６】
2010510211.tif 000262
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-5-アミン
WO 03/045924に記載のとおり、標記化合物を製造する。
【実施例３４】
【０１７７】
(R)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-アミンの合成
2010510211.tif 000263
アセチル(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル
アセトニトリル(20 mL)中の483 mgの(R)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)アセトアミド(J. Org. Chem. (2003)、68、3546)を含む溶液を、Boc2O(3 g)およびDMAP(5 mg)で処理する。混合物を60℃にて1.5時間加熱し、次いで、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(50% EtOAc／ヘキサン)により、293 mgの標記化合物を得る。
【０１７８】
5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル
メタノール(10 mL)中のアセチル(5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル(293 mg)の溶液を、ヒドラジン水和物(0.5 mL)で1.5時間処理する。混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性塩化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、238 mgの標記化合物を得る。
【０１７９】
(R)-5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-アミン
10 mLの1：1 TFA／DCM中の5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-5-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(238 mg)の溶液を30分間撹拌する。混合物を濃縮して、標記化合物をTFA塩で得る。
【実施例３５】
【０１８０】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
【化１２】
2010510211.tif 000264
1-(フェニルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール
1,2-ジクロロエタン(250 mL)中のNaOH(4.44 g)の懸濁液に、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール(5.0 g)を加える。次いで、混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌し、次いで、1,2-ジクロロエタン(50 mL)中の塩化フェニルスルホニル(5.7 mL)の溶液を30分間にわたって滴下する。30分間撹拌した後、反応混合物を室温まで放冷し、一夜撹拌する反応物に蒸留水(100 mL)を加えて反応を停止する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(3 × 50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄して中和し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、7.0 gの標記化合物を得る。
【０１８１】
1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミン
8-フルオロクロマン-4-オンから8-フルオロクロマン-4-アミンを得るために用いる実施例29に記載の手順により、1-(フェニルスルホニル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロインドールから標記化合物を得る。
【０１８２】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例24に記載の手順により、1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-アミンから標記化合物を得る。
【０１８３】
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
MeOH(1 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(1-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(50 mg)の溶液に、4N NaOH(1 mL)を加え、混合物を一夜還流し、冷却する。揮発物を減圧除去し、得られる物質を4N HCで中和する。白色沈澱を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧乾燥して、36 mgの標記化合物を得る。1H NMR(d6-DMSO)δ 11.6(s、1H)、10.7(s、1H)、8.86(s、1H)、8.27(s、1H)、7.69(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.58(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.33(m、2H)、6.53(t、J＝2.4 Hz、1H)、5.64(t、J＝2.4 Hz、1H)、5.54(m、1H)、2.72(m、2H)、2.30(m、1H)、2.07(m、2H)、1.84(m、1H)。
【実施例３６】
【０１８４】
および
【実施例３７】
【０１８５】
実施例36および37(ジヒドロベンゾフラン)：2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンおよび2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
2010510211.tif 000265
2-フルオロ-6-メトキシベンゾイルクロリド
5 mLの無水CH2Cl2中の1.0 g(5.9 mmol)の2-フルオロ-6-メトキシ安息香酸の溶液に、塩化オキサリル(0.56 mL、6.4 mmol)を加える。次いで、一滴のDMFを加える。1時間後、泡立ちが終わったとき、揮発物を減圧除去して、1.1 g(95%)の酸塩化物をで薄黄色液体で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.45(q、1H)、6.7-6.8(m、2H)、3.9(s、3H)。
【０１８６】
4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オン
0.57 g(3.0 mmol)の上記酸塩化物に、黄色(トリメチルシリル)ジアゾメタンエーテル溶液(2.0 M、3.7 mL)を撹拌しながら加える。3時間後、溶媒を蒸発する。黄色の残渣を3 mL酢酸に溶解し(強いガスおよび熱の放出、少しの間フラスコを冷却するために水浴を使用)、室温にて15分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、赤い残渣に2 mL CH2Cl2を加え、水で2回、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10% EtOAc／ヘキサンで溶離)により精製して、0.24 g(53%)の4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オンを白色固体で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.58(m、1H)、6.92(br d、1H)、6.71(t、1H)、4.65(s、2H)。
【０１８７】
(Z)-4-フルオロベンゾフラン-3(2H)-オンオキシム
上記ケトン(0.70g、4.6 mmol)を5 mlのエチルアルコールに溶解し、次いで、0.64 g(9.2 mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩および0.75 g(9.2 mmol)の酢酸ナトリウムを加える。この懸濁液を1時間還流する。混合物を室温に冷却し、4 mLの水を加えて過剰の試薬を溶解する。吸引濾過し、次いで、固体ケーキを少量の冷水で洗浄して、0.48 g(63%)の所望オキシムを白色針状晶で得る。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 8.38(s、1H)、7.38(q、1H)、6.6-6.8(m、2H)、5.21(s、2H)。
【０１８８】
4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン
上記オキシム(0.48 g)をアルゴン下で40 mLの無水THFに溶解する。新たに調製したアルミニウムアマルガム(2% HgCl2水性溶液、水、そして最後にTHFに、1 gの磨いたアルミニウムホイルを順次浸すことによる)をすばやく加え、混合物をアルゴン下、24時間還流する。光沢のある水銀ビーズがフラスコの底に現れる。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過する。フラスコおよび固体ケーキをTHFで3回、次いで、メタノールで3回洗浄する。合わせた濾液を回転蒸発して、0.41gの黄色固体を約(NMRにより測定)20%の所望のアミンおよび80%の出発オキシム混合物で得る。この混合物を精製せずに次のステップに用いる。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)： δ 7.18(q、1H)、6.5-6.7(m、2H)、4.8-4.9(m、1H)、4.69(t、1H)、4.2-4.3(m、1H)。
【０１８９】
2010510211.tif 000266
上記ラセミ2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンは、85：15 ヘキサン：エタノール(両者とも0.1% ジエチルアミンで)で溶離するキラルキラルセル OD-Hカラム(5μMシリカゲル基質上のセルロース トリス(3,5-ジメチルフェニルカルバメート))により、分離することができる。一方のエナンチオマーは、保持時間25分であり、他方は、33.5分である。
【０１９０】
7-アルキル化プリノン類縁体のための手順およびNMRデータ
【化１３】
2010510211.tif 000267
【実施例３８】
【０１９１】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
ACN(1 mL)中の2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン(5 mg)、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(30 mg、2.2 mM/g)およびヨードメタン(5 μL)の懸濁液を、室温にて1時間撹拌し、次いで、セライトのショートプラグで濾過し、MeOHで完全に濯ぐ。溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィー(4% MeOH/DCMで溶離)により、標記化合物(4 mg)を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.7(m、2H)、7.0(m、2H)、6.7(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１９２】
2010510211.tif 000268
【実施例３９】
【０１９３】
3-[9-クロマン-4-イル-7-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、2-ブロモエチルメチルエーテル(23 μL)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(500 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、4 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.6(s、1H)、8.4(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.2(m、2H)、3.8(m、2H)、3.4(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０１９４】
2010510211.tif 000269
【実施例４０】
【０１９５】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-プリン-8(9H)-オン
1 mLの無水アセトニトリル中の5 mgの2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの溶液に、50 mg(過剰)の2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(2.2 mmol base/g、Fluka)、次いで、10 μL(過剰)の2-ヨードエタノールを加える。混合物を室温にて24時間撹拌する。3% MeOH／CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィー、次いで、プレパラティブHPLCに付して、3 mgの所望生成物をTFA塩で得る。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.14(s、1H)、8.40(s、1H)、7.7-7.9(m、2H)、7.1-7.2(m、1H)、7.0-7.1(m、1H)、6.9-7.0(m、1H)、6.59(dd、1H)、5.88(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.32(t、1H)、4.0-4.2(m、4H)、2.7-2.9(bs＋m、2H)、2.2-2.3(m、1H)。
【０１９６】
2010510211.tif 000270
【実施例４１】
【０１９７】
3-[9-クロマン-4-イル-7-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(65 mg)の溶液を、2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩(25 mg)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(325 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2% MeOH/DCM)により精製して、21 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.5(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(d、1H)、7.60(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.4(m、4H)、3.6(m、3H)、3.0(s、6H)、2.2(m、1H)。
【０１９８】
2010510211.tif 000271
【実施例４２】
【０１９９】
3-(9-クロマン-4-イル-7-シアノメチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
アセトニトリル(10 mL)中の3-(9-((R)-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、ブロモアセトニトリル(17 μL)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(500 mg、2.2 mmol base/g)で処理する。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで、セライトで濾過する。セライトをアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、次いで、集めた濾液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(1% MeOH/DCM)により精製して、11 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.8(m、2H)、5.9(t、1H)、5.0(s、2H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２００】
2010510211.tif 000272
【実施例４３】
【０２０１】
2-(2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸メチル
アセトニトリル(2 mL)中の3-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(10 mg)の溶液を、でブロモ酢酸メチル(90 mg)および2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン／ポリスチレン(100 mg、2.2 mmol base/g)処理する。混合物を室温にて48時間撹拌し、次いで、濾過する。集めた濾液を減圧濃縮する。プレパラティブTLC(5% MeOH/DCM)、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.94(s、1H)、8.78(m、1H)、8.21(s、1H)、7.91(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.63(dd、J＝8.1、1.2 Hz、1H)、6.83(m、1H)、6.42(m、1H)、5.89(m、1H)、4.77(s、2H)、4.68(m、1H)、4.41(m、1H)、3.87(s、3H)、2.98(m、1H)、2.40(m、1H)。
【０２０２】
2010510211.tif 000273
【実施例４４】
【０２０３】
2-(2-(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸
MeOH(0.75 mL)およびTHF(0.25 mL)中の2-(2(6-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロプリン-7-イル)酢酸メチル(4 mg)の溶液に、水(0.25 mL)中の水酸化リチウム(2 mg)の溶液を0℃にて加える。反応物を放置して室温まで温め、2時間撹拌する。減圧濃縮後、残渣を水で希釈し、2N HClで酸性化してpH4にする。沈澱した固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、MeOH(0.5 mL)中の1N HClで処理し、減圧濃縮して、2 mgの標記化合物を得る。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.04(s、1H)、8.75(m、1H)、8.46(s、1H)、7.87(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.68(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、6.92(m、1H)、6.70(m、1H)、5.97(m、1H)、4.77(s、2H)、4.63(m、1H)、4.44(m、1H)、2.91(m、1H)、2.42(m、1H)。
【実施例】
【０２０４】
2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成
2010510211.tif 000274
トリフェニルホスフィン結合樹脂(264 mg、2.15 mM/g、Argonaut)および4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル6(24 mg)を、ジクロロエタン(6 mL)中の2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンに加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(64 μL)を加えた後、混合物を10分間撹拌する。18時間後、物質を濾過し、ACNおよびMeOHで樹脂を完全に濯ぎ、有機層を合わせ、蒸発し、RP-HPLCにより精製して(TFAが蒸発においてBocを除去)、標記化合物をTFA塩で得る(16 mg)。1H-NMR(300 MHz、CDCl3 ＋5% CD3OD)δ 9.0(s、1H)、8.6(s、1H)、8.3(dd、1H)、7.7(dd、1H)、7.1(td、1H)、4.7-4.4(m、2H)、4.2(dd、2H)、3.6(t,2H)、3.3(br d、2H)、2.9-2.7(m、4H)、2.4-2.2(m、4H)、2.9(m、1H)、1.9(d、2H)、1.8(d、2H)；19F δ -76、-117 ppm；MH＋＝438；IR(CDCl3)1726(C＝O ストレッチ)。
【０２０５】
2010510211.tif 000275
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.1(m、1H)、7.8(m、2H)、7.3(m、2H)、7.0(m、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.7(m 1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２０６】
2010510211.tif 000276
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-(6-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.80(s、1H)、8.19(s、1H)、7.96(d、1H)、7.78(d、1H)、7.2-7.4(m、2H)、6.8-7.1(m、2H)、6.61(dd、1H)、5.88(br t、1H)、4.54(m、1H)、4.32(m、1H)、3.56(s、3H)、2.84(m、1H)、2.30(m、1H)。
【０２０７】
2010510211.tif 000277
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、3.5(s、3H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２０８】
2010510211.tif 000278
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-エチル-7H-プリン-8(9H)-オン
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、4.0(m、2H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)、1.5(t、3H)。
【０２０９】
2010510211.tif 000279
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-プロピル-7H-プリン-8(9H)-オン
ヨードプロパンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.0(d、1H)、7.9(d、1H)、7.4(m、2H)、7.0(t-d、1H)、6.5(t-d、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m、1H),4.4(m、1H)、4.0(m、2H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)、1.9(m、2H)、1.0(t、3H)。
【０２１０】
2010510211.tif 000280
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.0(m、1H)、7.7(dd、1H)、7.1(m、2H)、6.5(td、1H)、5.9(dd、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、1H)、3.5(s、3H)、2.6(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２１１】
2010510211.tif 000281
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7-(2-メトキシエチル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例39に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.4(s、1H)、8.0(m、1H)、7.8(dd、1H)、7.2-7.0(m、2H)、6.5(td、1H)、6.0(t、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、1H)、4.1(t、2H)、3.7(t、2H)、3.4(s、3H)、2.7(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１２】
2010510211.tif 000282
9-((R)-5,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例41に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.2(s、1H)、8.5(s、1H)、7.9(m、1H)、7.8(dd、1H)、7.2(td、1H)、7.1(td、1H)、6.5(td、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m 1H)、4.5(m、3H)、3.6(m、2H)、3.0(s、6H)、2.7(m、1H)、2.5(m、1H)。
【０２１３】
2010510211.tif 000283
2-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-9-((R)-8-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-7H-プリン-8(9H)-オン
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.7(s、1H)、8.3(m、1H)、8.2(s、1H)、7.7(d、1H)、7.3(dd、1H)、7.0(td、1H)、6.8-6.6(m、2H)、5.9(dd、1H)、4.7(m 1H)、4.5(td、1H)、3.6(s、3H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１４】
2010510211.tif 000284
３-(7-メチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 9.37(s、1H)、8.90(m、1H)、8.58(s、1H)、8.00(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.79(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、4.63(m、1H)、4.03(m、2H)、3.51(m、2H)、3.44(s、3H)、2.58(m、2H)、1.80(m、2H)。
【０２１５】
2010510211.tif 000285
３-(9-クロマン-4-イル-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.2(m、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１６】
2010510211.tif 000286
３-[9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(d、2H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.6(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、2.8(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２１７】
2010510211.tif 000287
３-(9-((R)-6-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.90(s、1H)、8.52(s、1H)、8.21(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、7.1-7.2(m、1H)、6.9-7.0(m、1H)、6.59(dd、1H)、5.89(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.34(br t、1H)、3.59(s、3H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)。
【０２１８】
2010510211.tif 000288
３-(9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.90(s、1H)、8.62(s、1H)、8.19(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.36(br t、1H)、3.59(s、3H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)。
【０２１９】
2010510211.tif 000289
３-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(td、1H)、3.6(s、3H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)。
【０２２０】
2010510211.tif 000290
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.8(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.5(m、1H)、5.9(t、1H)、4.5(m、2H)、3.5(s、3H)、2.5(m、2H)。
【０２２１】
2010510211.tif 000291
３-[7-エチル-9-(8-フルオロ-クロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、2H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(t、1H)、6.7(m、2H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.0(q、2H)、2.9(m、1H)、2.4(m、1H)、1.4(t、3H)。
【０２２２】
2010510211.tif 000292
３-(7-エチル-9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.88(s、1H)、8.62(s、1H)、8.21(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.6(m、1H)、4.36(br t、1H)、4.0-4.1(m、2H)、2.8-2.9(m、1H)、2.3-2.4(m、1H)、1.48(t、3H)。
【０２２３】
2010510211.tif 000293
３-(9-((R)-6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-エチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(dd、1H)、6.8(td、1H)、6.4(dd、1H)、5.9(dd、1H)、4.7(m、1H)、4.4(td、1H)、4.1(q、2H)、3.0(m、1H)、2.4(m、1H)、1.5(t、3H)。
【０２２４】
2010510211.tif 000294
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-エチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨードエタンを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.8(s、1H)、8.7(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.0(m、1H)、6.4(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、4.0(q、2H)、2.5(m、2H)、1.4(t、3H)。
【０２２５】
2010510211.tif 000295
３-[9-(5,8-ジフルオロ-クロマン-4-イル)-7-isoブチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
ヨウ化イソブチルを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H-NMR(300 MHz、CDCl3)δ 8.9(s、1H)、8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、7.9(d、1H)、7.6(d、1H)、7.1(m、1H)、6.5(m、1H)、5.9(t、1H)、4.6(m、1H)、4.4(m、1H)、3.8(q、2H)、2.7(m、1H)、2.5(m、1H)、2.3(q、1H)、1.0(s、6H)。
【０２２６】
2010510211.tif 000296
３-(7-ベンジル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
ベンジルブロミドを用い、実施例38に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.30(s、1H)、9.01(m、1H)、8.23(s、1H)、7.89(m、1H)、7.66(dd、J＝8.1、1.5 Hz、1H)、7.40-7.32(m、5H)、5.16(s、2H)、4.75(m、1H)、4.18(m、2H)、3.63(m、2H)、2.81(m、2H)、1.90(m、2H)。
【０２２７】
2010510211.tif 000297
３-(9-(6,8-ジフルオロクロマン-4-イル)-7-(3-ヒドロキシプロピル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
3-ヨードプロパノールを用い、実施例40に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.92(s、1H)、8.77(m、1H)、8.38(s、1H)、7.90(d、J＝8.4 Hz、1H)、7.62(dd、J＝8.4、1.5 Hz、1H)、6.83(m、1H)、6.38(m、1H)、5.88(m、1H)、4.67(m、1H)、4.41(m、1H)、4.19(t、J＝6.5 Hz、2H)、3.74(t、J＝5.6 Hz、2H)、2.93(m、1H)、2.40(m、1H)、2.08(m、2H)。
【０２２８】
2010510211.tif 000298
３-(7-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-9-((R)-7-フルオロクロマン-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル
2-クロロ-N,N-ジエチルエチルアミン塩酸塩を用い、実施例41に記載の方法によって、本化合物を合成する。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.91(s、1H)、8.64(s、1H)、8.28(s、1H)、7.84(d、1H)、7.59(d、1H)、6.8-7.0(m、2H)、6.4-6.6(m、1H)、5.86(br t、1H)、4.5-4.7(m、1H)、4.3-4.4(m、1H)、4.0-4.1(m、2H)、2.8-3.0(m、3H)、2.58(q、4H)、2.3-2.4(m、1H)、0.96(t、6H)。
【０２２９】
Jak3キナーゼアッセイ
ヒトJak3 cDNAをPCRによって増幅する。Jak3の触媒ドメイン(508aa〜1124aa)をコードするフラグメントを5’末端においてGSTとライゲートする。この融合GST-Jak3 DNAフラグメントをドナープラスミドpFastBac 1(Life Technologies #10359-016)のEcoRI部位にクローニングする。使用説明書にしたがって、昆虫細胞(Sf9)の形質転換、転位およびトランスフェクションを行う。組換えGST-Jak3を含む細胞溶解液をキナーゼアッセイに用いる。抗GST抗体(10 μg/ml、Sigma #G1417)を384ウエルプレートにコーティングし、4℃にて一夜置く。GST-Jak3を含む細胞溶解液(1：100希釈)を、抗GSTコーティングプレートに加え、固定された抗GST抗体るによって、GST-Jak3を捕捉する。試験化合物および基質混合物(50 mM HEPES、pH7、0.5 mM Na3VO4、25 mM MgCl2、1 mM DTT、0.005% BSA、1 μM ATPおよび4.5 μg/mlのビオチニルポリ-Glu,Ala,Tyr)をプレートに加えて反応を開始する。60分間インキュベートした後、4 mM EDTAによって反応を停止し、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)技術を用い、17 μg/ml Cy5-ストレプトアビジン(Amersham、#PA92005)および2.7 μg/ml ユーロピウム複合抗ホスホチロシン抗体(PerkinElmer #AD0069)を用いて、ビオチニルポリ-Glu,Ala,Tyrのリン酸化を検出する。
【０２３０】
Jak3細胞アッセイ
細胞Jak3アッセイに、マウスF7 pre-Bリンパ球細胞株を用いる。ヒトIL-2Rβc cDNAは、F7細胞において安定に発現する(Kawaharaら、1995)。10%ウシ胎児血清＋IL-3を補足したRPMI 1640培地中に、F7細胞を維持する。細胞増殖アッセイのために、血清フリー培地中の細胞(30,000細胞/ウエル)を96ウエルプレートに播く。試験化合物を細胞に加え、次いで、IL-2(最終濃度20 ng/ml)を添加する。24時間インキュベートした後、使用説明書にしたがい、CellTiter-Glo発光細胞生存アッセイキット(Promega、#G7573)によって、生存細胞の数を決定する。
【０２３１】
代表的な化学種の試験結果を以下に示す。第１表の化合物は、100nM以下のIC50を示した。
【０２３２】
【表１】
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【０２３３】
【表２】
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【０２３４】
【表３】
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【０２３５】
【表４】
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【０２３６】
【表５】
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【０２３７】
【表６】
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【０２３８】
【表７】
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【０２３９】
【表８】
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【０２４０】
【表９】
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【０２４１】
【表１０】
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【０２４２】
【表１１】
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【０２４３】
【表１２】
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【０２４４】
【表１３】
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【０２４５】
【表１４】
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【０２４６】
【表１５】
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【０２４７】
【表１６】
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【０２４８】
【表１７】
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【０２４９】
【表１８】
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【０２５０】
【表１９】
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【０２５１】
【表２０】
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【０２５２】
【表２１】
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【０２５３】
【表２２】
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【０２５４】
【表２３】
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【０２５５】
【表２４】
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【０２５６】
【表２５】
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【０２８３】
マウスにおけるIL-2誘発IFN-γ精製
サイトカインのNK分泌により、IL-2の投与は、マウスにおける血清IFN-γの増加を引き起こす(Thornton S、Kuhn KA、Finkelman FDおよびHirsch R．の「NK cells secrete high levels of IFN-γ in response to in vivo administration of IL-2」、Eur J Immunol 2001 31：3355-3360)。本質的にThorntonらの手順に従って実験を行い、達成された阻害レベルを決定するために試験化合物を投与する。要約すれば、雌性BALB/cマウスは、実験前12-18時間絶食させるが、水は常に自由に摂取させる。IL-2および捕捉抗体の腹腔内注射の1時間前に、胃管栄養法により、試験化合物を投与する。実験の終了後に、マウスを二酸化炭素吸入で屠殺し、終末血液サンプルを心臓穿刺によって採取し、血清を作成する。キット製造者(BD Pharmingen(商標)、サンディエゴ、CA)の使用説明書に記載のとおり、IFN-γについてアッセイするまで血清を凍結貯蔵する。
【０２８４】
上記方法を用い、実験例１６、２８および第１表の実施例５０１、５０４および５０５の化合物は、30 mg/kgにて、インビボマウスにおいて、IL-2誘発IFN-γ生成を＞40%阻害することが明らかにされる。参照化合物CP690550は、この選別において、30 mg/kgにて96%阻害を示す。
【０２８５】
7-置換プリノンは、7-非置換同族体と比べてJak3に対する感受性の増加を示す。
【０２８６】
蛍光偏光形式を用いて、オーロラAキナーゼアッセイを行う。フルオレセイン標識FAM PKAtide(Molecular Devices)の100 nM溶液、オーロラA用基質(Upstate Biotechnology)をオーロラA(80 ng/ml)および30 mM ATPとともに、適当な濃度の試験インヒビターの存在下、室温にて1時間インキュベートする。使用説明書(Molecular Devices)にしたがって、IMAP Progressive Binding試薬混合液を加えて反応を終わらせる。を用いて、Aquest(Molecular Devices)を用いて、偏光シグナルを検出する。
【０２８７】
いくつかの比較例を以下に示す。左側は、7-非置換化合物および「x-倍」選択性として表す、Jak3対オーロラA阻害のその比である。右側は、7-置換同族体およびその選択性を示す。Jak3についてのすべてのIC50は、100 nM以下である。
【０２８８】
【化１４】
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【０２８９】
【化１５】
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【０２９０】
【化１６】
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【０２９１】
前述の発明は、説明の目的のために多少詳しく述べられているが、本明細書に記載の本発明の範囲から逸脱することなく変更および修正を行いうることは当業者には容易に明らかであろう。
【国際調査報告】
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