(57)【要約】本発明は新規のイマチニブカンシラート及びその製造方法に関する。本発明によるイマチニブカンシラートは、市販のイマチニブメシラートに比べ、薬物動態学的面で薬物吸収速度が早くて吸収濃度が高いし、さらには水に対する溶解度に優れる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される、イマチニブカンシラート：
【化１】
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前記化学式１で、ＨＸはＤ−（＋）−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）−カンファースルホン酸またはＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸である。
【請求項２】
前記イマチニブカンシラートが、イマチニブのＤ−（＋）−カンシラート、Ｌ−（−）−カンシラートまたはＤ，Ｌ−（±）−カンシラートであることを特徴とする、請求項１に記載のイマチニブカンシラート。
【請求項３】
１）下記化学式２のイマチニブを有機溶媒に溶解させる段階；
２）下記化学式３及び４から選択される１種の酸、または化学式３と化学式４の１：１混合物を、有機溶媒に溶解させるかあるいはそのまま、前記１）段階の反応液に添加して混合物を製造する段階；
３）前記混合物を撹拌して、析出した固体を濾過して酸付加塩を形成する段階；及び
４）必要に応じて酸付加塩を有機溶媒に溶解し、酸付加塩を再結晶化して精製する段階；を含む下記化学式１のイマチニブカンシラートの製造方法。
【化２】
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前記化学式１で、ＨＸはＤ−（＋）−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）−カンファースルホン酸またはＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸である。
【化３】
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【化４】
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【化５】
2010518072.tif 000013
【請求項４】
前記段階１）で、使用するイマチニブの濃度が、反応液総重量に基づいて２〜６０重量％であることを特徴とする、請求項３に記載のイマチニブカンシラートの製造方法。
【請求項５】
前記段階２）で、酸の使用量が、イマチニブ１モル当量に対して０．５〜３モル当量であることを特徴とする、請求項３に記載のイマチニブカンシラートの製造方法。
【請求項６】
前記段階１）、段階２）及び段階４）で、有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれら溶媒の混合溶媒よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のイマチニブカンシラートの製造方法。
【請求項７】
前記段階３）及び４）で、酸付加塩の形成及び精製が、−１０〜１２０℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項３に記載のイマチニブカンシラートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のイマチニブカンシラート及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドの一般名で、正常細胞にはほとんど作用しないが、フィラデルフィア染色体（９番と２２番染色体との相互転座に起因する）という異常な染色体を持った白血病細胞に作用して、癌細胞の増殖を抑制して癌細胞の死滅を促進する最初の坑癌治療剤である。
【０００３】
イマチニブとその製造方法はアメリカ特許第５，５２１，１８４号に開示されている。薬学的な用途について、イマチニブは薬剤学的に許容可能な酸塩の形態として適切に投与される。例えば、イマチニブは、多くの国家でＧＬＩＶＥＣ（またはＧＬＥＥＶＥＣ）という商品名でメタンスルホン酸塩（ｍｏｎｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｓａｌｔ；イマチニブメシラート（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ））として現在市販されている。
【０００４】
その後、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が出願した国際公報第ＷＯ２００５／０７５４５４Ａ２号には、イマチニブの薬剤学的に許容可能な塩の多様な形態が開示されている。これには、多様な塩の形態として、酒石酸塩（Ｄ，Ｌ）、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、フマル酸エステル塩、コハク酸エステル塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホナート塩、パモエート塩（ｐａｍｏａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、マロン酸エステル塩、１，５−ナフタレンジスルホナート塩、サリチル酸塩、シクロヘキサンスルファマート塩、乳酸塩、（Ｓ）−乳酸塩、マンデラート塩、（Ｒ）−（−）−マンデラート塩、グルタレート塩、アジピン酸塩、スクアラート塩、バニラート塩、オキサロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、（Ｌ）−アスコルビン酸塩、及び硫酸塩などが例示されており、その製造方法と水に対する溶解度が開示されているが、多様な特性に関して優れた塩を指定することもなく、特に薬物動態学的特性については言及が全くない。
【０００５】
一方、イマチニブの多様な酸付加塩の中で、イマチニブのＤ−（＋）−カンシラート、Ｌ−（−）−カンシラート及びＤ，Ｌ−（±）−カンシラートなどについては報告されていない。
【０００６】
したがって、本発明者らは比較的毒性が少ない１０−カンファースルホン酸を利用してイマチニブカンシラートを製造し、前記製造したイマチニブカンシラートが市販のイマチニブメシラートより薬物動態学的面で薬物吸収速度が早くて吸収濃度が高いし、さらには水に対する溶解度に優れることを確認し、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、新規のイマチニブカンシラート及びその製造方法を提供することである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によるイマチニブカンシラートは、市販のイマチニブメシラートに比べ、薬物動態学的面で薬物吸収速度が早くて吸収濃度が高いし、さらには水に対する溶解度に優れる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は本発明によるイマチニブのＤ−（＋）−カンシラート、Ｌ−（−）−カンシラート及びＤ，Ｌ−（±）−カンシラートの薬物動態学的特性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は下記化学式１で表示されるイマチニブカンシラートを提供する。
【００１１】
【化１】
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【００１２】
前記化学式１で、ＨＸはＤ−（＋）−カンファースルホン酸、Ｌ−（−）−カンファースルホン酸またはＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸である。
【００１３】
また、本発明は、
１）下記化学式２のイマチニブを有機溶媒に溶解させる段階；
２）下記化学式３及び４から選択される１種の酸、または化学式３と化学式４の１：１混合物を、有機溶媒に溶解させるかあるいはそのまま、前記１）段階の反応液に添加して混合物を製造する段階；
３）前記混合物を撹拌して、析出した固体を濾過して酸付加塩を形成する段階；及び
４）必要に応じて酸付加塩を有機溶媒に溶解し、酸付加塩を再結晶化して精製する段階；を含む前記化学式１のイマチニブカンシラートの製造方法を提供する。
【００１４】
【化２】
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【００１５】
【化３】
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【００１６】
【化４】
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【００１７】
好ましくは、前記製造方法において、段階３）の酸付加塩形成段階及び段階４）の酸付加塩精製段階は共に、濾過した後、生成された固体を洗浄及び乾燥する段階をさらに含むことができる。
【００１８】
前記段階１）で、イマチニブの濃度は、結晶化を効率的に促進するために、反応液総重量に基づいて２〜６０重量％を使用することが好ましく、５〜２０重量％を使用することがより好ましい。
【００１９】
前記段階２）で、酸として、化学式３のＤ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、化学式４のＬ−（−）−１０−カンファースルホン酸、または化学式３と化学式４の１：１混合物であるラセミＤ，Ｌ−（±）−１０−カンファースルホン酸を使用することが好ましい。前記カンファースルホン酸は医薬品において広範囲に使用されている安全な酸であり、安定した無色固体で、吸湿性及び腐食性がなく、さらには人体に有害ではなく、それにより安全かつ容易に大量生産に使用される。前記カンファースルホン酸の使用量は、イマチニブ１モル当量に対して０．５〜３モル当量使用することが好ましく、１．０〜１．３モル当量使用することがより好ましい。
【００２０】
前記段階１）、段階２）及び段階４）で使用する有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなＣ１〜Ｃ４の低級アルコール類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒；またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。
【００２１】
前記段階３）及び４）で、酸付加塩の形成及び精製は、−１０〜１２０℃、より好ましくは２５〜９０℃の温度範囲で行うことが好ましい。
【００２２】
本発明によるイマチニブカンシラートは、市販のイマチニブメシラートに比べ、薬物動態学的面で薬物吸収速度が早くて吸収濃度が高いし、さらには水に対する溶解度に優れる。
【００２３】
以下、本発明のより明らかな理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は例示目的だけのためのものであり、これら実施例によって本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１：イマチニブＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸塩の製造
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド５ｇをメタノール２０ｍｌに添加し、撹拌しながらＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸２．４ｇと活性炭０．１ｇをこの混合物に徐々に添加し、さらに室温で１時間撹拌した。前記溶液を濾過し、メタノール５ｍｌで洗浄して減圧蒸溜した後、イソプロパノール５０ｍｌをそこに添加し、室温で１時間撹拌した。前記固体混合物を濾過し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して６．７ｇの固体を取得した（９１．１％）。
融点（ｍ．ｐ．）：１４４〜１４８℃
【００２５】
実施例１−１：イマチニブＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸塩の他の製造
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに添加し、撹拌しながらＤ，Ｌ−（±）−カンファースルホン酸２．４ｇをこの混合物に添加し、さらに室温で１時間撹拌した。前記反応液にテトラヒドロフラン１０ｍｌを添加し、１時間還流撹拌した後、溶液を冷却し、濾過して、得られたものをテトラヒドロフラン１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して６．９ｇの固体を取得した（９３．８％）。
融点（ｍ．ｐ．）：１４４〜１４８℃
【００２６】
実施例２：イマチニブＤ−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド５ｇをメタノール２０ｍｌに添加し、撹拌しながらＤ−（＋）−カンファースルホン酸２．４ｇと活性炭０．１ｇをそこに徐々に添加し、さらに室温で１時間撹拌した。前記溶液を濾過し、メタノール５ｍｌで洗浄し、減圧蒸溜した後、イソプロパノール５０ｍｌをそこに添加し、室温で１時間撹拌した。前記固体混合物を濾過し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して４．８ｇの固体を取得した（６５．２％）。
融点（ｍ．ｐ．）：１３０〜１３２℃
【００２７】
実施例３：イマチニブＬ−（−）−カンファースルホン酸塩の製造
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド５ｇをメタノール２０ｍｌに添加し、撹拌しながらＬ−（−）−カンファースルホン酸２．４ｇと活性炭０．１ｇをそこに徐々に添加し、さらに室温で１時間撹拌した。前記溶液を濾過し、メタノール５ｍｌで洗浄し、減圧蒸溜した後、イソプロパノール５０ｍｌをそこに添加し、室温で１時間撹拌した。前記固体混合物を濾過し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して５．８ｇの固体を取得した（７８．５％）。
融点（ｍ．ｐ．）：１３５〜１３６℃
【００２８】
実験例１：イマチニブカンシラートの薬物動態学的特性
本発明によるイマチニブカンシラートの薬物動態学的特性を確認するために、下記のような実験を行った。
【００２９】
体重１８０〜２２０ｇの雄性ＳＤ系ラットに前記実施例１〜３で製造したイマチニブカンシラートをそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。０．５、１、１．５、２、２．５、３、５及び８時間の後、ラットから血液サンプルを採取して血漿を分離し、ＨＰＬＣを行なって血漿中のイマチニブの濃度を測定した。対照群としては、市販のイマチニブメシラートを使用した。実験に使用した動物は薬物投与前に１６時間絶食させた。薬物投与後の時間によるイマチニブの濃度を表１及び図１に示す。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
表１及び図１に示すように、本発明によるイマチニブカンシラートは、市販のイマチニブメシラートに比べ、薬物動態学的面で薬物吸収速度が早く、吸収濃度が高く表れることが確認された。
【００３２】
実験例２：溶解度試験
前記実施例１〜３で製造した各イマチニブカンシラートの水に対する溶解度を２５℃で測定した。対照群としては市販のイマチニブメシラートを使用した。
結果は表２に示す。
【００３３】
【表２】
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【００３４】
表２に示すように、本発明によるイマチニブカンシラートの場合、市販のイマチニブメシラートに比べ、溶解度が遥かに優秀であることが確認された。
【図１】
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【国際調査報告】
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