(57)【要約】  本発明は、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤の調製方法に関する。特に、本発明は、錠剤が高い貯蔵安定性を示す、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤の調製方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド又はその医薬品として許容される溶媒和物、結合剤及び粒外の錠剤化剤を含んだプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤の調製方法であって、閉鎖系で行われ及び以下の工程を含む前記方法：
(a)粒内の錠剤化成分の粒子を流動床造粒機に負荷する工程、
(b)プラミペキソールジヒドロクロライド又はその医薬品として許容される溶媒和物とポビドンを水に溶解して、プラミペキソールジヒドロクロライドの水溶液を形成し、このプラミペキソールジヒドロクロライド溶液を、流動床造粒機中の粒内の錠剤化成分の粒子に対してスプレーする工程、
(c)結合剤溶液、懸濁液又はペーストを調製し、この結合剤溶液、懸濁液又はペーストを、流動床造粒機に添加して、粒を形成する工程、
(d)前記粒にしたプレミックスを、約1.0％〜約2.5%の最終水分含量まで乾燥する工程、
(e)前記工程の粒にした混合物を、粒外の錠剤化剤と混合して、次いでブレンドして最終ブレンドを形成する工程、
(f)打錠機を用いて最終ブレンドを圧縮して錠剤にする工程。
【請求項２】
さらに、負荷する前の粒内の錠剤化剤をサイズごとに分けて、十分に均一なサイズにする工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物溶媒和物を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
結合剤溶液が、トウモロコシデンプンを含んだ水性懸濁液又はペーストである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
粒内の錠剤化成分が、マンニトール-D、コロイダル二酸化珪素及びトウモロコシデンプンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
粒外の錠剤化剤が、コロイダル二酸化珪素、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
マンニトール-Dが、10%以下のベータ変態生成物（beta modification product）を有する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤を調製する方法に関する。特に、本発明は、錠剤が高い貯蔵安定特性を示す、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤を調製する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
プラミペキソールは、公知のドーパミンD2レセプターアゴニストである。これは、麦角から誘導される医薬品、例えばブロモクリプチン又はペルゴリドとは構造的に異なる。これは、全的作用薬でありかつドーパミンレセプターのドーパミンD2ファミリーに対するレセプター選択性を有する点で、医薬品として独特である。
プラミペキソールは、米国特許第４，７３１，３７４号、４，８４３，０８６号及び４，８８６，８１２号に最初に開示され、これらは全て参照により本明細書に取り込まれる。
【０００３】
プラミペキソールは、(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールとして化学的に設計され、分子式C10H17N3S及び211.33の相対分子量を有する。化学式は以下の通りである：
【化１】
2010501525.tif 000002
通常使用される溶媒和物の形態が、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物（分子式C10H21Cl2N3OS；相対分子量302.27）である。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、白から灰色がかった白色であり、無味で結晶質の粉末である。溶融は、296℃から301℃の範囲で分解を伴って起こる。プラミペキソールは、一つのキラル中心を有するキラル化合物である。純粋な(S)-エナンチオマーは、合成の間の中間体の一つとして、キラル再結晶による合成方法で得られる。
【０００４】
プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は、溶解性の高い化合物である。水溶解性は20mg/mlより高く、かつ緩衝媒体中における溶解性は、pH2〜pH7.4の間で一般的に10mg/mlより高い。プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物は吸湿性ではなく、高い結晶性を有している。粉末化において、結晶の変形（一水和物）は起こらない。プラミペキソールは、固形状態では非常に安定であるが、溶液においては光に敏感である。
プラミペキソール即効型（IR）錠剤は、最初に米国で1997年に承認され、続いて数年の間に欧州共同体（EU）、スイス、カナダ及び南アメリカ、さらには東ヨーロッパ、中近東及びアジアで市場で承認された。
プラミペキソールIR錠剤は、レボドパとの組み合わせにおいて、初期のパーキンソン病か又は進行したパーキンソン病の兆候及び症状の治療のため、EU及び米国で示唆された。製品は米国において、商標名MIRAPEX（登録商標）として知られている。IR錠剤は、1日3回摂取することが指示されている。
【０００５】
米国で2005年に市場に置かれた（以後本明細書において、市場に置かれたパッケージ／製品を、“市販の製剤”と言う）プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物錠剤の調製方法は、比較的安定な保管寿命を有する錠剤をもたらし、18ヶ月の貯蔵後に活性成分のラベルの付けられた平均量の約95%が錠剤中に残る。しかしながら、延長された期間貯蔵される場合、可能な限りゼロに近い分解を有する製品を開発することが望ましい。
本発明は、プラミペキソールジヒドロクロライド一水和物の錠剤を調製する方法に関しており、この錠剤は高い貯蔵安定性を示す。
【０００６】
（発明の概要）
この開示及び発明の目的に対して、以後、用語“プラミペキソールジヒドロクロライド”は、プラミペキソールジヒドロクロライド及び特にプラミペキソールジヒドロクロライドの一水和物を含むこれらの医薬品として許容される溶媒和物を意味する。
本発明に従い、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤を製造する方法が提供され、この錠剤は高い貯蔵安定性を有する。
更に、プラミペキソールジヒドロクロライドの錠剤の調製方法が提供され、この方法は、粒内の（intra-granular）錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド、結合剤及び粒外の（extra-granular）錠剤化剤を含む錠剤の処方を含む。この方法は、粒内の錠剤化成分を大きさによって分けて、十分に均一なサイズの粒内の錠剤化成分の粒子を形成する任意の工程、任意で十分に均一なサイズの−粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド及び結合剤を含んだプレミックスを形成する工程、プレミックスを造粒する工程、及び前記粒にしたプレミックスを約1.5%から約2.5%、より好ましくは1.0％から約2.5％の最終水分含量まで乾燥させて、乾燥したプレミックスを形成する工程、粒外の錠剤化剤を乾燥したプレミックスと混合して最終ブレンドを形成する工程及び最終ブレンドを錠剤に圧縮する工程を含む。
【０００７】
更に、粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド、結合剤及び粒外の錠剤化剤を含んだプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を調製する方法が提供され、この方法において、少なくとも方法の一部が閉鎖系で行われかつ以下の工程を含む：
(a)粒内の錠剤化成分の粒子を流動床造粒機に負荷する工程（十分に均一なサイズの粒子を形成するために負荷し、成分と混合する前に、粒内の錠剤化成分の粒子を任意にサイズごとに分けても良い。）
(b)プラミペキソールジヒドロクロライドとポビドンを水に溶解して、プラミペキソールジヒドロクロライドの水溶液を形成し、プラミペキソールジヒドロクロライド溶液を、流動床造粒機中の粒内の錠剤化成分の粒子上にスプレーする工程、
(c)結合剤ペースト及び／又はペースト状の懸濁物及び／又は懸濁液を調製し、この結合剤ペースト及び／又はペースト状の懸濁物及び／又は懸濁液をスプレーにより流動床造粒機に対して添加して、粒を形成する工程、
(d)前記粒にした混合物を、約1.0％〜約2.5%の最終水分含量まで乾燥する工程、
(e)乾燥した粒を、加工していない粒のためのふるい分けミル（screening mill）に通す任意の工程、
(f)工程(e)の前記粒にしたプレミックスを、粒外の錠剤化剤と混合し、ブレンドして最終ブレンドを形成する工程、
(g)最終ブレンドを打錠機を用いて錠剤に圧縮する工程。
【０００８】
好ましい態様において、粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド、結合剤及び粒外の錠剤化剤を含んだプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を調製する方法が提供され、この方法の少なくとも一部は閉鎖系で行われ、以下の工程を含む：
（工程１）マンニトール、コロイダルシリカ無水物及びトウモロコシデンプンを流動床造粒機に、負荷する工程（十分に均一なサイズの粒子を形成し、成分を混合（好ましくは乾燥混合物として）するための負荷の前に、任意で粒内の錠剤化成分の粒子を大きさごとに分けても良い）、
（工程２）プラミペキソールジヒドロクロライドとポビドンを水に溶解してプラミペキソールジヒドロクロライドの水溶液を形成し、このプラミペキソールジヒドロクロライド溶液を、流動床造粒機中の粒内の錠剤化成分の粒上にスプレーする工程、
（工程３）精製水中に懸濁されたトウモロコシデンプンのペーストを調製し、好ましくは湿った粒を光から守りながらこれを流動床造粒機に添加して粒を形成する（流動床造粒（Fluid Bed Granulation））工程、
（工程４）好ましくは乾燥した粒を光から守りながら粒を乾燥させる工程、
（工程５）乾燥した粒をふるい分けミルに通すことにより加工していない粒を調製する工程、
（工程６）拡散ミキサー（diffusion mixer）を用いて加工していない粒とステアリン酸マグネシウム、コロイダルシリカ無水物及びトウモロコシデンプンとブレンドする工程（最終ブレンド）、
（工程７）最終ブレンドを最終強度（final strength）、例えば約210mgの錠剤に圧縮する工程、
（工程８）任意に充填する工程。
【０００９】
前記方法及びその態様に従って製造される錠剤は、高い貯蔵安定性を示す。
本発明のさらなる側面は、プラミペキソールジヒドロクロライドを含んだ医薬錠剤の製造方法を含み、ここで25℃及び60％の相対湿度の貯蔵条件下の18ヶ月目で錠剤中に残るプラミペキソールジヒドロクロライドの平均量が、ラベルの付けられた量の少なくとも約97％である。
本発明の他の側面は、プラミペキソールジヒドロクロライドを含んだ医薬錠剤の製造方法を含み、ここで、25℃及び60％の相対湿度の貯蔵条件下の24ヶ月目で錠剤中に残るプラミペキソールジヒドロクロライドの平均量が、ラベルの付けられた量の少なくとも約95%、及びさらに好ましくは少なくとも約97％である。
本発明の他の側面は、プラミペキソールジヒドロクロライドを含んだ医薬錠剤の製造方法を含み、ここで、25℃及び60％の相対湿度の貯蔵条件下の36ヶ月目で錠剤中に残るプラミペキソールジヒドロクロライドの平均量が、ラベルの付けられた量の少なくとも約95%、及びさらに好ましくは少なくとも約97％である。
本明細書で使用する用語“平均量”は、具体的な製品サンプル中に存在する設計された生成物（活性成分か又は分解産物）の量を決定し、次いで製品のサンプルの平均をとることにより計算される。
【００１０】
通常、最終的な市販のプラミペキソール製品において、錠剤は、包装された製品として含まれ、及び包装はビン、ブリスターパック等を含むであろう。
本発明のこれら及び他の特徴、利益及び利点は、以下の開示から明らかとなるであろう。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明により、高い貯蔵安定性を示すプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤が調製できる。これは医薬品の分野で価値があり、それはこれが医薬品の製造者に、プラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を製造し、及び長期間に亘って貯蔵して、それにより製品がその寿命を突破して処分を要求するかどうかに関する懸念を削減できるからである。同様に、これは、薬局及び最終的には消費者が、製品の効果を監視する必要性や、製品の期限切れに起因する市場供給の補給に対する必要性に関するコストを削減する利点を享受することを可能にする。
本発明に従って、プラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を製造する間のあるパラメーターを制御する事により、結果得られる錠剤が高い安定性を示すことを見出した。特に、粒内の錠剤化成分の粒子径を制御して、これらが比較的十分な均一性（任意）、結合剤懸濁液の調製及び使用、方法を閉鎖系で行うこと、さらに錠剤化する前の製品の水分含量を制御することが、望ましい高い貯蔵安定性の強化を有するプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤の製造を可能にする。
【００１２】
上記に従い、本発明のプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤は、粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド、結合剤及び粒外の錠剤化剤を含む。本発明の方法は、粒内の錠剤化成分をサイズごとに分けて十分に均一なサイズの粒内の錠剤化成分の粒子を形成する工程（任意の工程）、任意の均一なサイズの粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド及び結合剤を含んだ混合物を形成する工程、混合物を造粒し、前記造粒した混合物を約1.0%から約2.5%の最終水分含量（95−105℃、好ましくは105℃での乾燥減量（LOD））になるまで乾燥させて乾燥した混合物を得る工程、粒外の錠剤化剤を乾燥させた混合物と混合して、最終ブレンドを形成する工程、及び最終ブレンドを錠剤に圧縮する行程を含む。さらなる態様において、造粒した混合物は、約1.5％から約2.5％の最終水分含量になるまで乾燥される。
【００１３】
高い安定性の市販のプラミペキソール製品をもたらす錠剤を形成する方法が、図１に示される。図１に示される方法は、粒内の錠剤化成分、プラミペキソールジヒドロクロライド、結合剤及び粒外の錠剤化剤を含んだプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を調製する方法を含み、ここで方法の少なくとも一部は、閉鎖系で行われる。方法は以下の工程を含む：
(a)粒内の錠剤化成分の粒子を流動床造粒機に負荷する工程（十分に均一なサイズの粒子を形成するために負荷する前に、任意に粒内の錠剤化成分の粒子をサイズごとに分けても良い。）
(b)プラミペキソールジヒドロクロライドとポビドンを水に溶解して、プラミペキソールジヒドロクロライドの水溶液を形成し、プラミペキソールジヒドロクロライド溶液を、流動床造粒機中の粒内の錠剤化成分の粒子上にスプレーする工程、
(c)結合剤ペースト及び／又はペースト状の懸濁物及び／又は懸濁液を調製し、この結合剤懸濁物をスプレーにより流動床造粒機に対して添加する工程、
(d)粒内の錠剤化成分の粒子、プラミペキソールジヒドロクロライド溶液及び結合剤溶液を流動床造粒機中で混合して、混合物を形成する工程、
(e)前記混合物を造粒して、造粒した混合物を形成する工程、
(f)前記粒にした混合物を、約1.0％〜約2.5%の最終水分含量になるまで乾燥する工程、
(g)前記工程(f)の粒にした混合物と粒外の錠剤化剤を混合し、ブレンドして最終ブレンドを形成する工程、
(h)打錠機を用いて最終ブレンドを錠剤に圧縮する工程。
【００１４】
粒内の錠剤化成分は、マンニトール-D USP、コロイダル二酸化珪素NF、ポビドン（K25）USP、トウモロコシデンプンNF及び精製水USPを含む。
本発明の方法において出発材料として使用するマンニトール-Dは、好ましくはデルタ結晶変態（crystal modification）及びベータ結晶変態の混合物である。好ましくは、デルタ結晶変態の質量におけるパーセンテージは、ベータ結晶変態の質量におけるパーセンテージを超える。好ましくは、ベータ結晶変態のパーセンテージは10％以下であり、残りの90％はデルタ結晶変態である。一態様において、ベータ含有量は、1.0〜10%、好ましくは1.5〜10％、より好ましくは2.0〜10％、さらにより好ましくは2.5〜10％である。
本発明の粒外の錠剤化剤は、コロイダル二酸化珪素NF、トウモロコシデンプンNF及びステアリン酸マグネシウムNFを含む。
【００１５】
粒内の錠剤化成分及び粒外の錠剤化成分に関して、以下の表は、各バッチにおいて使用される全体量のパーセンテージとしての各錠剤における錠剤化成分の好ましい量、さらにはAPI（プラミペキソールジヒドロクロライド）の量を表す。
【００１６】
【表１】
2010501525.tif 000003
**API（プラミペキソールジヒドロクロライド）の量は、所望の錠剤強度によって異なる。
【００１７】
錠剤の強度は0.125mg〜2.5mgであることができ、典型的な強度は0.125mg、0.25mg、0.50mg、0.75mg、1mg、1.5mg及び2.0mgである。以下の錠剤は、本発明の錠剤処方の制限されない例の代表である、種々の錠剤処方を表す：
【表２】
2010501525.tif 000004
*製造のため、精製水は使用する機器に対して適応し、最終生成物中には現れない。
【００１８】
本発明のプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤を製造するための本発明の方法を用いることから得られるべき利点は、高い貯蔵安定性を含む。このような高い貯蔵安定性は、長い保管寿命を含むが、これに制限される必要はない。
本発明の方法に従って調製されるプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤の長い保管寿命は、錠剤がある条件下で貯蔵された場合の活性成分の高いパーセンテージを保持できることにより示される。
特に、本発明の方法に従って調製されたプラミペキソールジヒドロクロライド錠剤は、25℃及び60％の相対湿度の貯蔵条件下の18ヶ月目で錠剤中に残るプラミペキソールジヒドロクロライドが、ラベルの付けられた量の少なくとも約97％の平均量を有する。市販の製剤を同じ条件下で貯蔵した場合、ラベルの付けられた量の95.8%より少ない平均量であった（平均量）。本発明に従って調製された貯蔵された錠剤中に存在する活性成分の量に関するこの傾向は、24及びさらには36ヶ月でも予想され、36ヶ月の場合でさえ、ラベルの付けられた量の95%より多い量が残るであろう。これはもちろん顕著であり、それは、これが消費者に対して製品の長期間の保管寿命及びコスト削減を許容し、それは製品が製造者、販売業者及び／又は薬局により貯蔵された使用されていない製品の期限切れに起因して、過度に頻繁に製造者が置き換えをしなくても良いからである。
【００１９】
以下の実施例は、本発明に従ったプラミペキソール水和物錠剤の調製のために使用される方法の代表例である。
実施例２
以下の方法を使用してプラミペキソールジヒドロクロライドの0.5mg錠剤を調製した：
流動床造粒機中に、以下の粒内の成分を、1.4mmふるいを有するコミル（comi）（Quadro）を通しながら分配した：
マンニトール-D：                                            122,000g
コロイダル二酸化珪素：                                      1,200g
乾燥させた（乾燥させていない）トウモロコシデンプン：        56,000（58,8）g
別のステンレス鋼容器中で、500gのプラミペキソールジヒドロクロライド一水和物を攪拌しながら20,000mlの精製水中に溶解させ、次いで2,300gのポリビドン25（ポビドンK25）を添加して、攪拌しながら完全に溶解させた。次いで、プラミペキソールジヒドロクロライド溶液を、流動床造粒機中の粒内の造粒化成分の混合物上にスプレーした。別のステンレス鋼容器中で、5,800gの乾燥させたトウモロコシデンプン（乾燥させていないもの6.09g）を攪拌しながら15,000mlの精製水中に添加し、デンプンペーストを形成した。次いでこのデンプンペーストを95℃まで加熱した38,000mlの精製水に添加し、約350RPMからの速度で攪拌した（攪拌は、約250RPMから約1250RPMである事ができる）。次いで更に21,000mlの精製水を添加し（室温で）、次いで350RPMで攪拌した。温度を約60℃まで冷却した（この工程において温度は約55℃〜約65℃であることができる）。次いでデンプン溶液を、流動床造粒機中の粒内の造粒化成分及びプラミペキソールジヒドロクロライド混合物上にスプレーした。次いで、流動床造粒機中の材料を造粒し、残存水分含量が2.3%になるまで乾燥させ、ふるい分けミルを通してふるい分けし、プラミペキソールの加工していない粒を形成した。ステアリン酸マグネシウム（3,000g）、コロイダル二酸化珪素（1,200g）及びトウモロコシデンプン（18,000g）の粒外のブレンドを、187,800gのプラミペキソールの加工していない粒と、拡散ミキサー中で30分間10RPMで混合して、最終ブレンドを形成した。次いで、最終ブレンドを圧縮して210mgの質量であり、0.5mgのプラミペキソールジヒドロクロライドを含んだ錠剤に圧縮した。
【００２０】
本発明は、本発明の個々の側面の単一の実例として意図される本明細書における特定の態様によりその範囲が制限されてはならず、機能的に均等な方法及び成分が本発明の範囲内にある。実際、本明細書に記載され、示されたものに加えて本発明の種々の変形が、前記記載及び添付図面から当業者にとって明らかとなるであろう。このような変形は、添付した特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の一側面に従った、プラミペキソールジヒドロクロライド錠剤の製造方法を示すフローチャートである。
【図１】
2010501525.tif 000005
【国際調査報告】
2010501525.tif 000006
2010501525.tif 000007
2010501525.tif 000008