(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。2010507656.tif 000059
2010507656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化２９】
2010507656.tif 000054
［式中、
ｐおよびｑは、独立して、１または２であり；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１個から３個のハロで場合により置換されておりまたは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系：
【化３０】
2010507656.tif 000055
（式中、
【化３１】
2010507656.tif 000056
は、単結合または二重結合である。）を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており；Ｍの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成する。］
【請求項２】
ｐおよびｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたは−ＯＲ１３であり、Ｒ１２が、独立して、−ＯＲ１３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２が、−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系：
【化３２】
2010507656.tif 000057
（式中、
【化３３】
2010507656.tif 000058
は、単結合または二重結合である。）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍが、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍが、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌をもたらす重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２−１５％と推定される。米国疾病予防管理センターによれば、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構によれば、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３００万人から４００万人が感染している。感染すると、約２０％の人々はウイルスを除去するが、残りはＨＣＶを終生保有する。慢性感染者の１０％から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針により非経口的に伝染しまたは性的に伝染し、感染母体またはキャリヤー母体からこれらの子孫へと垂直伝染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現行の治療は、組換えインターフェロン−αの単独使用またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せによる免疫療法に限られており、臨床上の利点も限られている。さらに、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に抵抗する改善された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療技術の現状は、以下の参照文献において議論されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）；およびＣ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）。
【０００４】
ウイルスによりコードされる数種の酵素は治療介入のための推定標的であり、これらはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン内に位置しており、ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３／４Ａ部位での分子内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ境界での下流の分子間プロセッシングを担っているので、主要な薬物標的と考えられている。従来の研究により、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性の程度を示すペプチドのクラス、例えば米国特許出願第２００５／００２０５０３号明細書、同第２００４／０２２９８１８号明細書および同第２００４／００２２９７７６号明細書において議論されているヘキサペプチドならびにトリペプチドが同定されている。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２００５／００２０５０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願第２００４／０２２９８１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２００４／００２２９７７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）
【発明の概要】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物および／または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物、医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物（適宜）または医薬組成物成分として、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／または医薬として許容されるこれの塩もしくは水和物に関する。
【０００８】
【化１】
2010507656.tif 000003
［式中、
ｐおよびｑは、独立して、１または２であり；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１個から３個のハロで場合により置換されておりまたは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系：
【０００９】
【化２】
2010507656.tif 000004
（式中、
【００１０】
【化３】
2010507656.tif 000005
は、単結合または二重結合である。）を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており；Ｍの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個−３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成する。］
【００１１】
本発明の一実施形態において、ｐおよびｑは１であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたは−ＯＲ１３であり、Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。本発明のさらにより好ましいグループにおいて、Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系
【００１５】
【化４】
2010507656.tif 000006
（式中、
【００１６】
【化５】
2010507656.tif 000007
は、単結合または二重結合であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。）を形成する。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｍは、−（ＣＨ２）４Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）５−および−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−からなる群から選択され、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびこのような医薬組成物を調製する方法を含む。本発明はさらに、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状を治療または予防する方法を含む。
【００２３】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されまたは以下の詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式Ｉの化合物および医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物を含む。これらの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩および／または水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。本発明はまた、すべての可変部が式Ｉについての定義のとおりである式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃおよびＩＩＩ−ｄの化合物を含む。
【００２５】
【化６】
2010507656.tif 000008
2010507656.tif 000009
【００２６】
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む：
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物および第２の治療剤が、それぞれ、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するためまたはＨＣＶによる感染を治療もしくは予防するために有効な合剤量で使用される。）である医薬合剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の合剤。
（ｆ）対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｇ）対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
（ｈ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物を、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｋ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
【００２７】
上述の化合物の実施形態において、各実施形態と１つまたは複数の他の実施形態との組合せが安定な化合物を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができると解されるべきである。さらに、上記（ａ）から（ｋ）に提供した組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生ずるような実施形態を含む化合物のすべての実施形態を含むと解されると解されるべきである。
【００２８】
本発明はまた、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害においてまたは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減において使用するための、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品として使用するためのまたは（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１種または複数の第２の治療剤と場合により組み合わせて使用することができる。
【００２９】
本発明の追加の実施形態は、使用する本発明の化合物が、上述の化合物の実施形態、態様、クラス、下位クラスまたは特徴部の１つの化合物である、（ａ）−（ｋ）に上述した医薬組成物、合剤および方法ならびに、前段落に記載した使用を含む。これらのすべての実施形態において、化合物は場合により医薬として許容される塩または水和物の形態で適宜使用することができる。
【００３０】
本明細書において使用するとおり、用語「アルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、水素がハロゲンで置き換えられたアルキル基を意味する。用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００３２】
用語「アルキレン」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基（または代替的に「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利な下位クラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有利である。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意のアルカンまたはアルケンの環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００３４】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称する。）。
【００３５】
別段の記載がない限り、本明細書に挙げるすべての範囲は内包的である。例えば、「１個から３個のヘテロ原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、環が１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書に挙げる範囲のいずれも、この範囲内のすべての下位範囲をこの範囲内で含むと解されるべきである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
可変部（例えば、Ｒ７およびＲ１０）のいずれかが、成分のいずれか中にまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄ中にまたは本発明の化合物を示しもしくは記載する他の任意の式中に２箇所以上出現する場合、出現毎の可変部の定義は他のすべての出現時の可変部の定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３７】
別段の記載がない限り、規定の置換基による置換は、環（例えばアリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）の任意の原子上で、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、可能である。「安定な」化合物は、調製、単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば、対象への治療または予防投与）のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造および特性が実質的に不変のままであるまたは不変のままにさせることができる化合物である。
【００３８】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマー、もしくはエナンチオマーとして生ずることができる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、単離されているか混合物中におけるかを問わず、本発明の範囲内である。
【００３９】
当業者に自明のとおり、ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物への言及は、化合物自体または任意の１種のこの互変異性体自体もしくは２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害およびＨＣＶによる感染の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺または手術中の患者血液への曝露による過去のＨＣＶ曝露が疑われた後の、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス剤のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売すべき市販品である。
【００４２】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬として許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で不所望ではない（例えば、このレシピエントに対して毒性でもなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。好適な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と、医薬として許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、この場合、好適な医薬として許容されるこの塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩を含むことができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合において、化合物の溶解度または加水分解特性を変化させるために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
【００４３】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療が必要とされる個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、１種または複数の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染の治療に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」およびこの変形は、それぞれ、化合物または塩（または水和物）および他の薬剤の同時提供および逐次提供を含むと解される。
【００４４】
本明細書において使用するとおり、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物および特定の成分を組み合わせることにより直接的または間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
【００４５】
「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４６】
本明細書で使用する用語「対象」（あるいは、本明細書において「患者」と称する。）は、治療、観察または実験の目的とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者により求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬薬剤の有効量を意味する。一実施形態において、この有効量は、治療中の疾患または病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、この有効量は、予防すべき疾患または病態の症状の予防のための「予防有効量」である。用語はまた、本明細書において、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、これにより求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の量である。
【００４８】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害ならびにＨＣＶ感染を予防または治療する目的のために、本発明の化合物は、場合により塩または水和物の形態で、活性剤と活性剤の作用部位とを接触させる任意の手段により投与することができる。これらは、医薬品関連で使用可能な任意の慣用の手段により個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与する。本発明の化合物は、例えば、この化合物の有効量ならびに医薬として許容される慣用の非毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含む。）、吸入スプレーまたは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、任意の通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、一般に、担体としての滅菌水と、場合により他の成分、例えば溶解助剤とを使用することができる。注射用溶液は、当該分野において公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、食塩溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに好適な成分に関するさらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に提供されている。
【００４９】
本発明の化合物は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投与量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与することができる。１つの好ましい投与量範囲は、経口において単回用量または分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい投与量範囲は、経口において単回または分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与のために、これらの組成物は、治療すべき患者への投与量を症状により調節するために１．０ｍｇから５００ｍｇの活性成分、特に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。特定の患者のいずれについても具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、使用する規定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度ならびに治療を受ける宿主などを含む種々の因子に依存する。
【００５０】
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物を、１種または複数の治療剤と組み合わせることによりＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法またはＨＣＶ感染を予防または治療する方法、ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される１種または複数の治療剤を含有する医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤は、限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、Ｒ７０２５（増強インターフェロン（Ｒｏｃｈｅ））、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの合剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの合剤、インターフェロン−αとレボビリンと合剤およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの合剤を含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１）、アルブフェロン（ヒト血清アルブミン結合型インターフェロン−α（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））および精製インターフェロン−α製品を含む。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際公開第０１／６０３７９号パンフレット（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンのアナログを表す。本発明の方法によれば、合剤の個々の成分は治療過程の間の異なる時点で別々に投与することができまたは分割もしくは単回の合剤形態で同時に投与することができる。
【００５１】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することができる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。基質および非基質ベースのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の両方が、国際公開第９８／２２４９６号パンフレット、同第９８／４６６３０号パンフレット、同第９９／０７７３３号パンフレット、同第９９／０７７３４号パンフレット、同第９９／３８８８８号パンフレット、同第９９／５０２３０号パンフレット、同第９９／６４４４２号パンフレット、同第００／０９５４３号パンフレット、同第００／５９９２９号パンフレット、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号明細書、国際公開第０２／４８１１６号パンフレット、同第０２／４８１７２号パンフレットおよび米国特許第６，３２３，１８０号明細書に開示されている。
【００５２】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりこれらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路についての律速酵素である。リバビリンは、容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別の標的を表す。したがって、本発明の化合物を、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば国際公開第９７／４１２１１号パンフレットおよび同第０１／００６２２号パンフレット（譲受人Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７；別のＩＭＰＤＨ阻害剤、同第００／２５７８０号パンフレット（譲受人Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているもの；またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与することができる（Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ、４４（補遺）：１６５頁（１９９３）を参照のこと）。
【００５３】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のアマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる［この薬剤の包括的な説明については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．、１２：１−３６頁（１９８３）を参照のこと］。ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と組み合わせて投与することもできる。
【００５４】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２：１７５４−１７５９頁（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３６：７６１１−７６１４頁（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号明細書（１９６９年１１月２５日）；国際公開第０１／９０１２１号パンフレット（２００１年１１月２９日）；国際公開第０１／９２２８２号パンフレット（２００１年１２月６日）；および国際公開第０２／３２９２０号パンフレット（２００２年４月２５日）；および国際公開第０４／００２９９９号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００３０００号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００２４２２号パンフレット（２００４年１月８日）（それぞれの内容は参照により全体として組み込む。）に開示されている抗ウイルス剤の２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。このような２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドは、限定されるものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび場合により置換されている５’ホスフェート誘導体の対応する環式１，３−プロパンジオールエステルを含む。
【００５５】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば国際公開第０２／５１４２５号パンフレット（２００２年７月４日）（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）；同第０１／７９２４６号パンフレット、同第０２／３２９２０号パンフレット、同第０２／４８１６５号パンフレット（２００２年６月２０日）および同第２００５００３１４７号パンフレット（２００５年１月１３日）（７７頁に化合物３−６として示されているＲ１６５６、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む。）（譲受人Ｐｈａｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；同第０１／６８６６３号パンフレット（２００１年９月２０日）（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；同第９９／４３６９１号パンフレット（１９９９年９月２日）；同第０２／１８４０４号パンフレット（２００２年３月７日）、米国特許出願公開第２００５／００３８２４０号明細書（２００５年２月１７日）ならびに国際公開第２００６０２１３４１号パンフレット（２００６年３月２日）（４’−アジドヌクレオシド、例えばＲ１６２６、４’−アジドシチジンを含む。）（譲受人Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；米国特許出願公開第２００２／００１９３６３号明細書（２００２年２月１４日）、国際公開第０２／１００４１５号パンフレット（２００２年１２月１９日）；同第０３／０２６５８９号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０２６６７５号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０９３２９０号パンフレット（２００３年１１月１３日）；米国特許出願公開第２００３／０２３６２１６号明細書（２００３年１２月２５日）；同第２００４／０００６００７号明細書（２００４年１月８日）；国際公開第０４／０１１４７８号パンフレット（２００４年２月５日）；同第０４／０１３３００号パンフレット（２００４年２月１２日）；米国特許出願公開第２００４／００６３６５８号明細書（２００４年４月１日）および国際公開第０４／０２８４８１号パンフレット（２００４年４月８日）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものと組み合わせることもできる。
【００５６】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第０２／０５７２８７号パンフレット、米国特許第６，７７７，３９５号明細書、国際公開第０２／０５７４２５号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／００６７９０１号明細書、国際公開第０３／０６８２４４号パンフレット、同第２００４／０００８５８号パンフレット、同第０４／００３１３８号パンフレットおよび同第２００４／００７５１２号パンフレット（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものを含む。このような他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジン（国際公開第２００５／００３１４７号パンフレット（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）をも参照のこと。）を含む。
【００５７】
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：
４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メ���ル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および対応する５’−トリホスフェート；または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
【００５８】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば国際公開第０１／７７０９１号パンフレット（２００１年１０月１８日）（譲受人Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；同第０１／４７８８３号パンフレット（２００１年７月５日）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；同第０２／０４４２５号パンフレット（２００２年１月１７日）（譲受人Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；同第０２／０６２４６号パンフレット（２００２年１月２４日）（譲受人Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）；同第０２／２０４９７号パンフレット（２００２年３月３日）；同第２００５／０１６９２７号パンフレット（特に、ＪＴＫ００３）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているもの；およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）と組み合わせることもできる。
【００５９】
本化合物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当該分野において公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１つは、以下に記載され、国際特許公開第２００６／１０２０８７号パンフレットに記載されているＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば国際公開第２００５／０４６７１２号パンフレットに記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００６０】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物を製造する方法を含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用の合成手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはこれらの変更により容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細には記載しないが、これ自体当業者に公知の変法を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして当業者にとって自明である。特に記載のない限り、すべての可変部は、上記定義のとおりである。以下の反応スキームおよび実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。実施例は、本発明の範囲または趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６１】
合成の一般説明：
本発明の化合物は、一般スキーム１および２に略述されているとおりに合成することができる。
【００６２】
【化７】
2010507656.tif 000010
【００６３】
スキーム１（ｎ＝０−９）は、代表的分子の合成を略述する。適切に保護されている４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバメート保護されている窒素およびエステル保護されている酸を、カルボニルジイミダゾールまたは等価の試薬と反応させ、次いで適切に置換されているイソインドリンまたはテトラヒドロイソキノリンと反応させることができる。アルケニル官能基は、この段階または後の段階で、ハロゲン化物置換基、例えば塩化物、臭化物およびヨウ化物または他の官能基、例えばトリフレートの有機金属試薬、例えばビニルまたはアリルトリアルキルスズとのパラジウム触媒反応により導入することができる。あるいは、アルケニル官能基は、保護プロリノールとの反応前に導入することができる。
【００６４】
【化８】
2010507656.tif 000011
【００６５】
スキーム２は、オレフィン含有アミノ酸部分の合成を記載する。酸官能基がエステル（例えば、Ｒ＝メチル）として保護されているアミノ酸（市販されているまたは当該分野において公知の方法を使用して容易に調製することができる。）は、当業者に公知の広範なペプチドカップリング剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵなどを利用してオレフィンカルボン酸をカップリングすることによりアミドＡに変換することができる。スルホンアミドＢの調製は、スカベンジャーとしてのアミン塩基を有する有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適切な塩化スルホニルと反応させることにより達成することができる。尿素誘導体Ｃは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾールのような試薬と反応させて中間体イソシアネート（Ｃａｔａｌａｎｏら、国際公開第０３／０６２１９２号パンフレット）を形成させ、次いで第２のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。あるいは、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールに代えて使用することができる。シアノグアニジン誘導体Ｄは、アミノ酸エステルを有機溶媒中でジフェニルＣ−シアノカルボンイミデートと反応させ、次いで第２のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。カルバメート誘導体Ｅは、オレフィン含有アルコールを有機溶媒中でカルボニルジイミダゾール（またはホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲン）と反応させ、次いでアミノエステルを添加することにより調製することができる。
【００６６】
アミンの官能化後、エステルを当業者に公知の塩基性条件の範囲（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）下で加水分解することができる。
【００６７】
プロリン部分上のカルバメート保護基の脱保護は、当業者に公知の種々の方法（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）により実施することができる。
【００６８】
本発明の化合物の合成を完了させるため、アミノ酸誘導体を、広範なペプチドカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵなどを介してプロリン誘導体にカップリングさせることができる（スキーム１を参照のこと。）。次いで、大環状化を、この目的のために文献に記載された触媒範囲を使用するオレフィンメタセシスにより達成する。この工程で、閉環メタセシスにおいて生成したオレフィン結合を場合により水素化して飽和結合を生じさせることができまたは代替的手段、例えばシクロプロパン化により官能化することができる。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下で加水分解し、適切なシクロプロピル含有Ｐ１フラグメントとカップリングさせ（この合成はすでに記載されている（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、米国特許第６，３２３，１８０号明細書；Ｃｈａｕｄｈａｒｙ、国際公開第２００６／０２０２７６号パンフレット）。）、追加の加水分解段階に供して最終化合物を提供する。
【００６９】
オレフィンメタセシス触媒は、以下のルテニウムベースの種類を含む：Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９６、１１８、９６０６頁；Ｇ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９、１２１、７９１頁；Ｈ．Ｓｃｈｏｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９、１、９５３頁；Ｈｏｖｅｙｄａら、米国特許出願第２００２／０１０７１３８号明細書；Ｋ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９９、６４、８２７５頁。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において十分公知である（例えば、ＴｒｎｋａおよびＧｒｕｂｂｓ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１、３４、１８頁。
【００７０】
【化９】
2010507656.tif 000012
【００７１】
略語一覧
ＢＯＰ                      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨ３ＣＮ                  アセトニトリル
ＤＢＵ                      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ                      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                      ジクロロエタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＨＡＴＵ                    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ                      臭化水素酸
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＯＡｃ                    酢酸
ＨＯＡｔ                    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ                    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｇＳＯ４                  硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ                    メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ                  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ                  水酸化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ                    炭素上のパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＭｅ                    トルエン
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ＲＴ                        室温
ＴＢＴＵ                    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
【００７２】
中間体の合成
【００７３】
【表１】
2010507656.tif 000013
2010507656.tif 000014
【００７４】
上述の中間体またはこれらの調製における好適な中間体の水素化により、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を有する適切な溶媒または溶媒混合物中での処理により、以下の中間体が当業者により調製され得る。
【００７５】
【表２】
2010507656.tif 000015
【００７６】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン
【００７７】
【化１０】
2010507656.tif 000016
【００７８】
０℃の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、３０分間攪拌した。次いで、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、１５分間攪拌した。冷却してから、反応混合物をエチルエーテルにより希釈し、水により２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中１０から９０％のＥｔＯＡｃ）により精製して２．１ｇ（７４％）のメチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネートを澄明油状物として得た。
【００７９】
メチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液をＲＴで３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３×２５０ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０９ｇ（８８％）の表題生成物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
【００８０】
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酪酸
【００８１】
【化１１】
2010507656.tif 000017
【００８２】
ジイソプロピルエチルアミン（９．８５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、４−ペンテン−１−オール（７．２２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の０℃の１６０ｍＬのジオキサン中溶液に滴加した。得られた白色懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで１時間にわたり２５℃に加温させた。懸濁液を氷浴により０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）およびＬ−ｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、１８時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合物を１ＮのＮａＯＨによりｐＨ１２に塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出し、次いで６ＮのＨＣｌによりｐＨ約１に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物を黄褐色油状物（１３．７ｇ、収率７３．９％）として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
【００８３】
以下のカルバメート中間体（Ｂ３−Ｂ３１）は、（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酪酸（Ｂ２）の調製のために記載されている化学物質を使用して適切なアミノ酸およびアルコールを利用することによりまたはＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（Ｂ１）の調製のために記載されている化学物質を使用して適切なアルコールおよびアミノエステルを利用することにより調製することができる。
【００８４】
【表３】
2010507656.tif 000018
2010507656.tif 000019
2010507656.tif 000020
2010507656.tif 000021
2010507656.tif 000022
2010507656.tif 000023
2010507656.tif 000024
【００８５】
中間体Ｂ３２：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
【００８６】
【化１２】
2010507656.tif 000025
【００８７】
段階１：メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート
【００８８】
【化１３】
2010507656.tif 000026
【００８９】
Ｌ−ｔ−ロイシンメチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、６−ヘプテン酸（１．０６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．２３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させて表題生成物（１．４２ｇ、８１％）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ３についての計算値：２５６．２］。
【００９０】
段階２：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン（中間体Ｂ３２）
メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物（１．１２ｇ、８４％）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３についての計算値：２４２．２］。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛［（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾンジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホン酸
【００９２】
【化１４】
2010507656.tif 000027
【００９３】
段階１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
【００９４】
【化１５】
2010507656.tif 000028
【００９５】
ＲＴの３−ブロモ−ｏ−キシレン（９９９ｇ、５．４０ｍｏｌ）のクロロベンゼン（９Ｌ）中懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６２０ｇ、９．１ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を７０℃に冷却し、追加分のＮＢＳ（３０２ｇ、１．７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で２２時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ヘプタン（６Ｌ）により希釈し、濾過した。濾過ケークをヘプタン（４Ｌ）により洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗製生成物をヘプタン（２Ｌ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）中に溶解させ、標準アルミナ（５００ｇ）に通して濾過した。アルミナパッドをヘプタン（４Ｌ）により洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７６０ｇ、粗製物重量）を生じさせ、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼンをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。
【００９６】
段階２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン塩酸塩
【００９７】
【化１６】
2010507656.tif 000029
【００９８】
重炭酸カリウム（６５７ｇ、６．５６ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１７Ｌ）中に懸濁させ、混合物を８０℃に加熱した。粗製１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１ＬのＭｅＣＮ中９００ｇ、２．６３ｍｏｌ）およびベンジルアミン（１ＬのＭｅＣＮ中２８１ｇ、２．６３ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して２時間にわたり同時に添加した。反応混合物を７７℃で２時間攪拌し、次いでＲＴに冷却し、１６時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。反応物を水（６Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に配した。ｐＨを１ＭのＫ２ＣＯ３の添加により＞９に調節し；層を分離し；水相を追加分のＥｔＯＡｃ（２Ｌ）により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製油状物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）により希釈し、０℃に冷却した。メタノール性ＨＣｌを混合物が酸性になるまで添加し、次いでＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を超音波処理し、次いで１５時間攪拌した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）を添加し、混合物を濾過し、ＭＴＢＥ中２０％ＥｔＯＨにより洗浄し、次いでＭＴＢＥにより洗浄した。固体を空気乾燥させて２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン塩酸塩（２１１ｇ）を生じさせた。追加分の生成物（８６ｇ）を母液の濃縮により単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮについての計算値：２８９］。
【００９９】
段階３：４−ブロモイソインドリン
【０１００】
【化１７】
2010507656.tif 000030
【０１０１】
２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン塩酸塩（１１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を油状物に蒸発させ、油状物をＰｈＭｅ（５０ｍＬ）により１回共沸させた。油状物をクロロベンゼン（５０ｍＬ）中に溶解させ、４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）を攪拌溶液に添加した。１０分後、１−クロロエチルクロロホルメート（５．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴加した。次いで、反応混合物を９０℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却し、濾過した。固体をクロロベンゼン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）により洗浄した。濾液を７０℃に１時間加熱し、冷却させ、ＲＴで一晩攪拌した。固体を濾過し、クロロベンゼン（２ｍＬ）およびヘキサンにより洗浄し、乾燥させて６．８４ｇの表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮについての計算値：１９８．０］。
【０１０２】
段階４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１０３】
【化１８】
2010507656.tif 000031
【０１０４】
０℃の（２Ｓ，４Ｒ）−ＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１２６．３ｇ、５１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８３．５１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。４−ブロモイソインドリン塩酸塩（１２０ｇ、５１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．３ｍＬ，５４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に６時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却させ、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）および１０％ＫＨＳＯ４水溶液（６Ｌ）に配し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）により再抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を泡状物（２３９ｇ）に蒸発させた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ６についての計算値：４７１．１］。
【０１０５】
段階５：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１０６】
【化１９】
2010507656.tif 000032
【０１０７】
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（４．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＯＨ（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタンアダクト（１７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、ＲＴに冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液により希釈した。ＥｔＯＨを真空中で蒸発により除去した。残留水溶液をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させて、蒸発後に表題化合物（８．１８ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６についての計算値：４１７．２］。
【０１０８】
段階６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
【０１０９】
【化２０】
2010507656.tif 000033
【０１１０】
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（４３．２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、次いでＥｔ２Ｏから濃縮して（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩をオフホワイトの固体（１５ｇ）として生じさせ、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４についての計算値：３１７］。
【０１１１】
段階７：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
【０１１２】
【化２１】
2010507656.tif 000034
【０１１３】
ＲＴの（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ１１（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ中に注ぎ、１ＮのＨＣｌにより抽出した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して４．２ｇの表題化合物を粘稠油状物としてもたらした。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ７についての計算値：５８４．３］。
【０１１４】
段階８：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート
【０１１５】
【化２２】
2010507656.tif 000035
【０１１６】
メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘクス−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート（４．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のガス抜き（３０分間の窒素バブリング）したＤＣＭ（１４１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ、ＲＣ−３０３、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（０．５９１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴでＮ２雰囲気下で攪拌した。１９時間後、反応は完了し、ＤＭＳＯ（５７μＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、混合物を約７０ｍＬに真空中で濃縮した。次いで、粗製生成物をシリカ（勾配溶出、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）上で直接精製して４．４ｇの表題化合物を油状物としてもたらした。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４２Ｎ３Ｏ７についての計算値：５５６．３］。
【０１１７】
段階９：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート
【０１１８】
【化２３】
2010507656.tif 000036
【０１１９】
メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート（４．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７９ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４２１ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２バルーンを反応フラスコ上に設置した。フラスコを急速に排気し、Ｈ２を充填した。１７時間後、反応は完了した（ＬＣ−ＭＳにより測定）。Ｐｄ／Ｃをガラスウールに通して濾過し、粗製生成物をシリカ（勾配溶出、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して４．０１ｇの表題化合物を白色粉末としてもたらした。
【０１２０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ７についての計算値：５５８．３］。
【０１２１】
段階１０：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボン酸
【０１２２】
【化２４】
2010507656.tif 000037
【０１２３】
ＲＴのメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−カルボキシレート（５．７６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４１．３ｍＬ）および水（２０．７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４．３３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。完全に変換させた後（４５分後）（ＬＣ−ＭＳにより判断）、反応物をＥｔ２Ｏおよび１ＮのＨＣｌに配することにより後処理した。次いで、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して５．５３ｇの表題化合物をもたらし、表題化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ７についての計算値：５４４．３］。
【０１２４】
段階１１：ジエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛［（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホン酸
【０１２５】
【化２５】
2010507656.tif 000038
【０１２６】
段階１０からの生成物（１６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ９５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌し、逆相クロマトグラフィーにより直接精製して表題化合物を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５８Ｎ４Ｏ９Ｐについての計算値：７４５．４］。
【０１２７】
段階１２：［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛［（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾンジオキサトリアザシクロヘンイコシン−７−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホン酸
【０１２８】
【化２６】
2010507656.tif 000039
【０１２９】
段階１１からの生成物（１１４７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏＬ）および２，６−ルチジン（０．０６２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．０７３ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し；ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎを添加し；揮発物を蒸発させ；残留物をクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ５０Ｎ４Ｏ９Ｐについての計算値：６８９．３］。
【０１３０】
実施例１のために記載されている化学物質と類似の化学物質を、適切な中間体ＡおよびＢと一緒に利用することにより、以下の化合物を調製することができる。水素化段階９は適宜省く。
【０１３１】
【化２７】
2010507656.tif 000040
2010507656.tif 000041
2010507656.tif 000042
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2010507656.tif 000044
2010507656.tif 000045
【０１３２】
本発明の他の実施例を、以下の表中に示す（ここで、Ｒ１＝ビニルまたはエチル、Ｒ２＝ＯＨ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉＰｒ、Ｐｈまたはビニルである。）。
【０１３３】
【化２８】
2010507656.tif 000046
2010507656.tif 000047
2010507656.tif 000048
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【国際調査報告】
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