(57)【要約】  本発明は医学に関し、毒物学的実践において、或いは家庭で個人的に、アルコール代用品及びアルコール飲料の有毒成分による中毒等の危険な疾病のリスクを予防又は低減するために使用される薬剤及び方法の開発に使用し得る。本発明は隣接ジチオグリコールの形態を有する公知の化合物の使用に基づく。かかる化合物を新たな用途に、即ち医薬の開発に使用する。かかる化合物の特性によって、アルコール代用品の中毒により生じる病理プロセスを予防し、治療し、又はその速度を低減することが可能となる。本発明の薬剤は、アルコール及びその誘導体の薬理効果を低減又は阻害する。即ち、中毒発症の病理機序に直接作用する。かかる薬剤は経口投与が最も効果的である。発明に係る薬剤及び予防方法（低品質のアルコール含有飲料及びアルコール代用品の摂取前後に前記薬剤を服用することからなる）を将来、広く使用し得ることを示す実験データ項目も開示される。本発明の使用によって、代用品によって生じる中毒の症例数を低減し、家庭で消費されるアルコール飲料の中毒の重症度及び毒性作用を低減することが可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の処置のための、一般式：
Ｒ1（ＣＨ2）nＣＨ（ＳＨ）ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ2）mＲ2            （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2は、以下の基：（−Ｈ）、（−ＯＭ’）、（−ＣＯＯＭ’）、（−ＳＯ3Ｍ’）、（−Ｏ−ＣＨ2−ＳＯ3Ｍ’）、（−ＰＯ3Ｍ’2）、（−ＰＯ2ＳＭ’2）、（−ＰＯ3Ｍ”）、（−ＰＯ2ＳＭ”）［式中、記号Ｍ’は、水素又はアルカリ金属イオンであり、記号Ｍ”は、アルカリ土類金属イオンであり、ｍ及びｎは、０〜５の整数から独立して選ばれる］
で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの使用。
【請求項２】
一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを経腸的に、及び／又は、門脈内若しくは経臍帯注入により投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒を処置する時、一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを特異的解毒剤として使用する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを経腸的に、及び／又は、門脈内若しくは経臍帯注入により投与する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
−  実質臓器の機能回復；
−  神経伝達系の機能回復；
−  中枢神経系（ＣＮＳ）機能の回復；
−  細胞のエネルギー機能の回復；
を含んでなる群から選ばれる、中毒のトキシコダイナミクス的是正に関連する少なくとも一つの効果の達成を確保し、
及び／又は、
−  毒物を化学的に結合させること；
−  毒性の受容体と毒物の相互作用を防ぐこと；
−  生体からの毒物及び／又はそれらの毒性代謝産物の排泄を加速すること；
−  それらに占有された臓器及び組織（脳、肺等）からの毒物の排泄を加速すること；
−  もとの毒物の毒化を防ぐこと；
−  本発明に係る薬剤の活性物質によって毒物又はその代謝産物の反応生成物の水溶性を増大させること；
−  代用アルコールに存在する１又は２以上の毒物により惹起されるエタノール毒性を低下させること；
−  毒物の排泄を改善すること；
−  呼吸鎖ミトコンドリアの機能に及ぼす毒性作用を防止又は低減させること、
を含んでなる群から選ばれる、中毒のトキシコキネティクス的是正に関連する少なくとも一つの効果の達成を確保する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の予防のための、請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの使用。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（１）に示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを経腸投与する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の予防のための特異的解毒剤として、請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを適用する、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを経腸投与する、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
−  臓器への潜在的侵入の下で毒物により惹起される急性又は亜急性中毒の出現又は進展を防止すること；
−  毒性用量以下の毒物を有するアルコール含有液又はアルコール代用品の反復又は規則的使用の下で亜慢性又は慢性中毒の発症を防止、又はその進展速度を低下させること；
−  毒物使用の可能性がある場合に中毒の重篤度を低下させること；
−  濃度毒性の閾値レベルを増大させること；
−  濃度因子に影響を及ぼして濃度毒性を低下させること；
−  濃度因子に影響を及ぼして脳内の毒物量を減少させること；
−  毒物への暴露を減少させること（時間因子）；
−  毒物に対する生体の感受性を低下させること；
−  発病前損傷の時点で肝及び腎の解毒機能を強化すること（状況的毒性の低下）；
−  エンドトキシンショックの出現リスク及び発現重篤度を低下させること、
を含んでなる群から選ばれる、中毒出現リスクに関連する少なくとも一つの効果の達成を確保する、請求項６〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの経腸投与を含んでなる、アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の予防方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの経腸投与を含んでなる、アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の投薬治療方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの経腸及び非経口投与を含んでなる、アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の投薬治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの非経口投与を含んでなる、アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の投薬治療方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールの門脈及び／又は臍帯静脈内への投与を含んでなる、即ち、門脈内又は経臍帯注入を含んでなる、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
経腸投与が経口投与剤型の投与によって達成される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
経腸投与がプローブによって達成される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１８】
当分野で既知の解毒手段の複合体、即ち、トキシコキネティクス的是正及び／又はトキシコダイナミクス的是正をさらに実施する、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の予防のための薬剤であって、少なくとも一つの活性成分を含んでなるとともに、少なくとも一つの活性成分として、請求項１に記載の一般式（１）で示されるビシナルジチオグリコールを含有する薬剤。
【請求項２０】
該薬剤が経口投与に好適な形態に調製される、請求項１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
該薬剤が投薬形態又は非投薬形態に調製される、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
アルコール含有液及び／又はアルコール代用品の少なくとも一つの毒性成分により惹起される中毒の医療処置のための薬剤であって、少なくとも一つの活性成分を含んでなるとともに、少なくとも一つの活性成分として、請求項１に記載の一般式（１）で示されるビシナルジチオグリコールを含有する薬剤。
【請求項２３】
該薬剤が経口投与に好適な形態に調製される、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
該薬剤が固体薬剤の形態又は液体薬剤の形態に調製される、請求項２２又は２３に記載の薬剤。
【請求項２５】
ビタミン、ビタミン前駆体、ビタミン誘導体、有機酸、有機酸誘導体、脂質、生理活性ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、酵素、酵素誘導体、酵素前駆体、補酵素、補酵素誘導体、補酵素前駆体、炭水化物、鉱物、金属イオン供給源、蛋白、及びこれらの混合物を有する群から選ばれる少なくとも一つの活性物質をさらに含有する、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の分野に関し、また、毒物学的実務に使用される、さらには中毒のリスクを伴うアルコール飲料の家庭使用を含む症例において予防薬として適用するための、医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルコール性及びアルコール含有飲料の（意図的摂取か偶発的摂取かによらず）自発的使用、並びにアルコール代用品の誤用に関連する中毒は、以前増加し続けており、深刻な医学的及び社会的課題となりつつある。公式データによれば、ロシア連邦内のみでも、この種の中毒のために年に数万人が死亡している。通常、医学的に認定された中毒症例は、何らかの毒物をエタノールと共用することにより発生している。かかる毒物は、飲料の精製品質が充分でないために残存しているものや、可食品としての使用が全く意図されていないものが多い。非エタノール性アルコール添加物は、通常は消費用に許可されている飲料組成物に使用されると、エタノールの毒性を増大させることが知られている。
【０００３】
本発明は、本分野における課題を解決する方法及び手段の開発に焦点を定めている。
【０００４】
以下の記載の明確な理解のため、本発明の分野において使用される用語を本明細書に明記する。
【０００５】
アルコール（又はスピリッツ）は、水素原子をヒドロキシ（ＯＨ）基で置換することにより生成される炭化水素誘導体である。本明細書において、この「アルコール」という語は、任意の長さの炭素鎖を有する任意の種類のアルコール（単原子又は多原子、脂肪族又は脂環式）、又は存在し得る任意の異性体として理解される。さらに、「アルコール」という語は、異なった官能基を有するアルコール、即ちアミノアルコール、ハロゲン化アルコール、チオアルコールなどをも指す。
【０００６】
さらに、幾つかのアルコールのエーテル、例えばセロソルブについても、本明細書で議論することになる。
【０００７】
全体的に見て、本発明において扱う中毒は、世界保険機構（ＷＨＯ）が認める国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）によれば、クラスXIX、Ｔ−５１、Ｔ−５２群を指す。
【０００８】
本発明において論じる中毒の原因となる典型的な毒物は、具体的には以下のとおりである。
【０００９】
１．一価アルコール（アルカノール）：
●  メチルアルコール（メタノール、カルビノール、木精）ＣＨ3ＯＨ；
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．１群に属する。
【００１０】
●  エチルアルコール（エタノール、ワインアルコール）Ｃ2Ｈ5ＯＨ；
本発明においてエタノールは自己依存毒物とはみなされない。しかしながら、他の毒物と組み合わせた場合、その毒性効果は増大し、特異的に修飾される。この場合、エタノールが他の毒物との組み合わせで惹起する中毒は、結果として本発明の分野に包含されることになる。ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．０群に属する。
【００１１】
●  プロピルアルコール（具体的にはノルマルプロパノール、イソプロパノール、又はプロパノール−２、又は第二プロパノール；ペトロホール、ペルスピリット）Ｃ3Ｈ7ＯＨ；
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．２群に属する。
【００１２】
●  ブチルアルコール（第一ｎ−ブタノール、又はブタノール−１、又はｎ−プロピルカルビノール；第二ｎ−ブタノール、又はブタノール−２、第一イソブタノール、第三ブタノール）Ｃ4Ｈ9ＯＨ；
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．３群に属する。
【００１３】
●  アミルアルコール（８個の異性体があるが、最もあてはまるのはノルマルアミルアルコール、又はペンタノール−１、又はｎ−ブチルカルビノールである）Ｃ5Ｈ11ＯＨ；
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．３群に属する。
【００１４】
２．二価アルコール（グリコール、アルカンジオール）：
●  エチレングリコール（エタンジオール−１，２）ＣＨ2ＯＨＣＨ2ＯＨ；
●  プロピレングリコール（プロパンジオール−１，２）ＣＨ3ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ；
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５２．３群に属する。
【００１５】
３．多価アルコール：
●  テトラヒドロフルフリルアルコール
【化１】
2010510307.tif 000002
●  （テトラヒドロフランスピリット、テトラヒドロフリルアルコール）；
ＣＨＣＨＣＨＣ(ＯＨ)ＣＨ2Ｏ
●  フルフラール（フランアルデヒド）
【化２】
2010510307.tif 000003
ＩＣＤ−１０によれば、その毒性効果はＴ−５１．８群に属する。
【００１６】
本発明に関連する他の毒物の毒性効果は、Ｔ−５１．８及びＴ−５１．９、並びにＴ−５２群に属する（全てＩＣＤ−１０による）。
【００１７】
上記の毒物について、最も広く知られた工業的応用分野を下に列挙する。
【００１８】
メタノールは塗料及びニス産業で使用され、エチルアルコールの変性用にも使用される。
【００１９】
エタノールは様々な商品におけるアルコール飲料の製造に使用される（これが本発明において最も重要な対象である）。
【００２０】
イソプロピルアルコールは不凍液の製造に使用される。プロピルアルコールは合成樹脂、精油等の溶媒として使用される。
【００２１】
ブチルアルコールは油圧油の製造に用いられ、幾つかの産業や種々の有機合成等において、溶媒としても使用される。
【００２２】
第一ｎ−アミルアルコールは、油状液体のような外観を有する、いわゆるフーゼル油（アルコール含有酵母発酵生成物の蒸留最終生成物の混合物）の基本成分である。
【００２３】
テトラヒドロフルフリルアルコールは結晶化防止剤として使用され、様々な有機合成にも使用される。
【００２４】
化学の観点から、糖の酵母発酵によるエチルアルコールの生成は、チマーゼでこれを発酵させる場合、アルコール及び二酸化炭素を形成する多段階の触媒的な糖分解プロセスである。酵母の生活環を保証するため、発酵を受ける液体（又は醸造物）に生物学的に利用可能な窒素及び燐の供給源を添加するが、必然的にこれが、エチルアルコールとは別に他の幾つかの一価アルコール：メチル、プロピル、イソブチル、及びイソアミルアルコール、光学活性アミルアルコール（２−メチルブタノール−１）をその中に生成させる結果となる。第一番目のものを除くこれらをまとめてフーゼル油と称する。アルコールの他にエチルアルコールに付随するいわゆる揮発性混合物の成分は、アルデヒド、酸、及び醸造物内のエーテルを含んでなる。得られた水性アルコール性溶液の蒸留及び分画の工程では、エチルアルコール水溶液を他のスピリッツ及び他の何らかの揮発性混合物から完全に精製することは不可能であるという事実が実際には信頼できる。同時に、得られる最終的なエタノール水溶液の品質は、他の残留アルコールの品質（それらの量が少ないほど最終生成物の品質が高い）及びその組成によって決定される。さらに、最終製品は、発酵工程で同時に生成される一定量のアルデヒドを必然的に含む。幾つかのアルコール飲料は発酵後に全く蒸留に付されないという事を考慮せねばならない（例えばビール）。
【００２５】
従って、多くの場合、アルコール飲料を摂取することにより、エタノール自身及びその代謝産物による中毒に加えて、若干量の併存毒性混合物が、他のアルコール、それらのアルデヒド、及びエーテル並びに他の毒性混合物及びその代謝産物の形態で、生体内に取り込まれることになる。
【００２６】
「アルコール代用品（ＡＳ）」という語は、消費することが許されたアルコール飲料の不充分な代替品であると理解される。この用語は条件付きで二つの群の飲料を意味し得る。第一群は、規範的品質を獲得するに充分な精製操作を受けていない飲料である、飲用エチルアルコールに基づく飲料、又は、工業用エチルアルコールに基づく液体（いわゆる「真の」代用品）を含んでなる。第二群は、エチルアルコールを含有していない液体、又は、エチルアルコール及び他の炭化水素（アルコール及び／又はその誘導体を包含する）の特別に製造された混合物を含有する液体を含んでなる。
【００２７】
第一群は具体的には以下のものを含んでなる。
●  加水分解及び亜硫酸塩スピリッツ（木材の加水分解により生成されるエタノール）；
●  変性アルコール（メタノール及びアルデヒドの混合物を伴う工業用アルコール）；
●  粗製アルコール（エタノール及びフーゼル油を含有する発酵バイオマスの蒸留生成物：プロピル、ブチル、アミル及びその他のアルコール及びそれらの異性体）；
●  オーデコロン、ローション、その他の香水及び化粧用液体（精油及び／又は種々の成分の添加物を伴うエタノール溶液）；
●  低品質のエチルアルコールを基に製造される混ぜものをしたアルコール飲料；
●  艶出し液（工業用エチルアルコールとブチル及びアミルスピリッツ、クロロホルム、アセトン等の混合物）；
●  種々の液体（糊、ラッカーなど）。
【００２８】
第二群は具体的には以下のものを含んでなる。
●  スピリッツ（エチルアルコール以外）；
●  アルデヒド、ケトン；
●  アルコールエーテル；
●  上記化合物の誘導体；
●  上記化合物を基に製造される工業用液体。
【００２９】
ＡＳによる中毒の特徴は、一般に、当初の毒が生体で生物学的に変換された生成物の方が、親化合物よりも高い毒性を有するという事実にある。具体的には、メタノール、エチレングリコール及びそれらのエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコール等が、このような当初毒性の弱い物質であるとみなされる。しばしば、かかる性質を持つ物質は、毒化可能であると称される。一方、その過程自体を「毒物毒化」と称し、これは、代謝過程で元の毒よりもさらに毒性の高い物質を、しかも、中毒の性質及び重篤度に影響を及ぼすような量で形成する可能性を意味する。別の用語法によれば、このような元の毒の生物学的変換を「致死合成」と称する。
【００３０】
本発明において、毒物という語は、
−  アルコール（エチルアルコール又はエタノールを除く）、
−  アルコール誘導体、
−  アルコール代用品
を含んでなる群から選ばれる物質のうち少なくとも一つを意味する。
【００３１】
中毒（又はトキシコーシス）とは、生体の様々な生化学的構造と内因性又は外因性の毒性物質との相互作用による、化学的恒常性の異常により引き起こされる病的状態である。「中毒」という語は、ごく初期の症状から本格的な疾病の臨床パターンに発展する、完全なトキシコーシス過程を意味し、その内容は、主たる受容体（即ち、この毒物（毒）が選択的に相互作用する相手の生化学的構造）の生理的毒性機能に依存する。外因性の中毒は、自身の代謝に関連する毒性物質が生体内に蓄積すること（自己中毒）に関係している内因性中毒と区別して、通常はポイズニングと称する。
【００３２】
化学的病因を有する疾病としての中毒の分類は、病因病原学的、臨床的、及び疾病分類学的原則という三つの指針に基づく。
【００３３】
病因病原学的原則の観点から、本発明において論じられる中毒は、
−  発症の理由によって  −  偶発的及び／又は故意；
−  起源の観点から  −  通例は家庭で、よりまれには産業上；
−  毒が生体に侵入した経路によって  −  経口投与、まれに吸入、さらにまれに経皮デリバリー；
−  毒の起源によって  −  外因性中毒
と称される。
【００３４】
発症、経過及び終結の一般的なパターンによれば、本発明において論じられる中毒は、以下のとおりである。
【００３５】
−  急性、即ち、生体内に毒性物質が単回投与された後、臨床的中毒パターンが急速且つ集中的経過をたどり、回復又は死亡のいずれかをもって終結する。
【００３６】
−  亜急性、即ち、生体内に毒物が単回（又は短時間のうちに数回）投与された後、中毒の臨床的発現がゆっくりと進行し、程度の差はあるが永続的な健康被害を引き起こす。
【００３７】
−  慢性。かかる中毒は、反復的な、全身的性質を有する、又は生体への毒物（通常は毒性用量以下で少量）の間欠投与を特徴とし、当然の事ながらそれは持続的作用及び恒久的な健康被害の症状を伴い、その症状は増強し周期的に悪化する。
【００３８】
−  亜慢性。毒物の投与期間がより短いことで慢性中毒と区別される中毒の種類であり、その期間は一般に数週間又は数ヶ月である。
【００３９】
重篤度によって、本明細書に記載の中毒は以下のように分類できる：軽度、中等度、重度又は致死的。
【００４０】
本発明において「中毒」という語は、上に述べた任意の毒物により惹起される、上に明記された実際的中毒のいずれかであると理解される。
【００４１】
課題となっている中毒の病因はアルコール及び／又はその誘導体、又は、毒性濃度で生体内に蓄積し、化学的恒常性に異常を引き起こすことのできる、即ち、様々な起源の毒性物質から生体を浄化することを目的とする天然の解毒システムの均衡を崩す事が可能な、その他の毒物である。
【００４２】
アルコール及びアルコール代用品（ＡＳ）による中毒の発症機序は、以下の二つの主要な側面で分析される。
●  トキシコキネティクス的側面（或る毒物によって生体に何が起こるかという疑問に対する解答を探索する）；
●  トキシコダイナミクス的側面（毒物の作用のもとで生体によって何が起こるか）。
【００４３】
トキシコキネティクス的アプローチの枠組みによれば、以下の性質が明らかとなる。
●  生体内での挙動を決定する、毒物の物理化学的性質：分子量、水及び脂質への溶解度、イオン化される能力；
●  蛋白及び或る種の毒性受容体と結合を形成する能力；
●  生体への侵入経路、分子、細胞及び臓器レベルでの分布の説明；
●  生化学系における生物学的変換；
●  生体からの排出方法。
【００４４】
トキシコダイナミクス的アプローチの枠組みによれば、以下の性質が研究される。
●  課題となる毒に特異的な症状によって明示される、毒性受容体の役割を果たす様々な生化学構造の生理機能の異常に関連する、中毒の毒素産生効果；
●  化学的損傷に対する全般的生体適合反応の系において表出する、体因性作用（下垂体副腎系機能の刺激、血液循環集中化のショック反応など）。
【００４５】
この場合、化学的疾病としてのいかなるタイプの中毒も常に一定の生理系に基づいて起こるが、それらは不適切な病原性を獲得するというその活動結果によって異なるということを考慮すべきである。
【００４６】
中毒の病因については、幾つかの主たる因子が選択される。
【００４７】
１．濃度因子、即ち、生体の生物学的媒質中での毒性物質の分子濃度（通常μｇ／ｍｌ）。これは誘導因子である。何故ならこれは、毒物が毒性血中濃度である時の臨床症状の発現、及び、致死濃度値（ＣＬ）において潜在的致死的転帰に至るまでのさらなる展開と相関があるためである。
【００４８】
２．時間因子  −  これは毒物の生体における毒性用量の滞留時間、その侵入及び排出速度を決定する。この因子は、毒物の作用期間及びその毒性効果の間の関係を示す。濃度及び時間因子の動力学を決定することにより、中毒の毒素産生相及び体因性相、並びに毒素産生相における毒物の吸収及び排泄期間を識別することができる。
【００４９】
３．空間因子  −  これは、侵入、排出の経路、及び、多くの点で臓器及び組織への血液供給と関連性のある、毒物分布の空間を決定する。
【００５０】
４．年齢因子  −  これは、人生の様々な年齢別期間における、毒物に対する生体の感受性の程度を反映するものであり、小児期から高齢期までにかなり変化し、毒性作用に対する抵抗性は１０倍以上縮小する。
【００５１】
５．治療因子は、実行された解毒治療に対する生体の反応を決定し、その解毒治療は主たる中毒症状の発現に対する閾値濃度を数倍高めることを可能にし、毒素産生相の期間を実質的に短縮する。
【００５２】
中毒発症機序の研究は、毒物の認識及び作用の特異的部位としての毒性受容体に関する概念を基礎としている。
【００５３】
生物学的作用を奏功させるためには、いかなる化学物質も、少なくとも二つの特異的性質、即ち、受容体に対する親和性及び固有の物理化学的活性を持たねばならないと考えられる。
【００５４】
「親和性」という語は、その物質が受容体と相互作用する程度として理解され、その程度は、「物質−受容体」複合体の解離速度に逆比例する大きさによって測定される。
【００５５】
物質の毒性度は、生存している標的細胞に結合しこれを消滅させることのできるその分子の最少量と定義される。ここで重要なことは、毒性受容体の数のみならず、生体全体の生存活動に対するその重要性の程度である。「毒物−受容体」複合体を形成する速度、その安定性、及び逆解離する能力（これは受容体が毒物によって飽和する程度よりも重要な因子となり得る）もまた重要である。
【００５６】
毒性効果は必ずしも厳密な選択性を有する必要はなく、全体としての細胞に起こり得る。この原則は多くの毒物の作用で実現され、それら多くの毒物の共通の特徴は、それらが電解質でないという事である。「非電解質作用」という語は、物理化学的性質によって直接定義される全ての効果を意味し、例えば本明細書に記載の毒物（アルコール）の特性である、興奮性又は麻酔性物質がある。
【００５７】
本発明において考慮される群の最も代表的な物質は、膜−毒素により奏功する特異的な膜−毒素−作用の存在を特徴とする。基本的な液体−結晶膜構造の秩序破壊と破断の結果ホスホリパーゼ活性が発現し、さらなる細胞喪失が起こることが、後者の特徴である。
【００５８】
幾つかの研究努力において、アルカノール及びアルコール代用品による中毒の下で、それ自身の膜−毒素−作用の直接のメカニズム又はその代謝産物の直接メカニズムが脂質の過酸化（ＰＯＬ）である事が判明した。細胞内の膜の脂質過酸化のプロセスが連鎖反応の特性を獲得し、この特性は、生体本来の抗酸化系（ＡＯＳ）を使い果たす結果として数多くの細胞の喪失を伴う。
【００５９】
耐化学性の最重要メカニズムの一つとしての解毒（detoxication）は、化学的恒常性維持をめざす生体内の生化学的及び生物物理学的反応の複合体であり、それは、
●  血液の免疫系（血液蛋白及び血球）；
●  肝解毒系（Ｐ−４５０酵素を含むミクロソーム、並びに、疎水性及び親水性物質の生物学的変換のための特異的酵素の複合体内部の、非ミクロソーム）；本明細書に記載の毒物については、このような酵素はアルコールデヒドロゲナーゼ及び肝アセトアルデヒドロゲナーゼである；
●  排泄器官系（消化管、腎臓、肺、及び皮膚）、
を含んでなる、幾つかの天然の解毒系の協力的機能発揮（外因性及び内因性毒性物質の中和）によって確実に行われる。
【００６０】
天然解毒の一般系の正常な機能は、毒性物質の血中濃度が一定の閾値レベルを超えない場合には、外因性及び内因性毒性物質からの適度に信頼性ある生体の浄化を提供する。さもなければ毒性受容体に毒性物質分子が蓄積し、中毒パターンが発現する。それらの表出の程度は様々な因子の組み合わせに依存し、幾つかの場合には、それは代謝産物の蓄積に部分的又は全体的に関連し、その代謝産物は元の物質（メタノール、エチレングリコール等）よりかなり毒性が高くなる結果となり、それら元の物質の生物学的変換が中毒経路と平行して進行する。他方では、生体に及ぼす毒性物質の作用強度は、主たる解毒系、特に肝臓、腎臓及び免疫機能の一部に発病前の異常が存在すると（状況的毒性）、そしてまた年長又は高齢の患者については増大する。この場合には、閾値より低い血中毒素濃度で毒性効果が進展する。
【００６１】
毒物負荷の閾値レベルを超える全ての場合には、浄化のための天然解毒系の機能発揮を加速して刺激又はさらに維持する必要性が生じる。
【００６２】
中毒のトキシコダイナミクス効果は、或る種の臨床症状において表出し、その内容は、臨床病期及び毒物の選択毒性に依存する。
【００６３】
毒物が血中に毒性濃度で存在する場合に進行する急性中毒の毒素産生期（相）では、毒性物質がそれと相互作用する、明確な毒性受容体の様式及び機能的役割に依存する、疾病の特異的症状がまず注目される。
【００６４】
急性中毒とは異なる慢性中毒では、特異的毒素産生症状は、長期の全般的身体異常の後にかなりゆっくりと表出する。
【００６５】
中毒の医療処置は、二つの主要な方向に実施される特別な治療手段を組み合わせて実行することを含んでなる。
【００６６】
１）毒性物質のさらなる侵入を終結させ、生体からの毒性物質の加速的排出（積極的に解毒する遠心性方法）を実行し、そして可能ならば、毒素の毒性を低下させる特異的（解毒作用の）薬物療法を適用することにより、急速な毒物の中和を実行する（トキシコキネティクス的是正）；
【００６７】
２）生体の薬理学的保護及びその機能の維持。これは圧倒的に毒性物質による病変に対して施される、即ち対症療法及び蘇生援助である（トキシコダイナミクス的是正）。
【００６８】
明らかに選択的な毒性を有する或る中毒様式の下では、特異的解毒剤（解毒性物質）の投与は、直ちに毒性物質又はその受容体に作用して毒性を低下させる。
【００６９】
身体段階での解毒法もまた、実質臓器病変（例えば、急性腎不全又は肝不全）の場合に発現する内毒素中毒症の排除を目的とする。
【００７０】
アルカノールの毒性作用においては特異的及び非特異的という二つの要素が重視される。
【００７１】
非特異的作用は、物理化学的特性と関連しており、いわゆる非電解質作用（即ち、存在しているメカニズムによる分子丸ごとの物質の作用）によって調節される。この非電解質作用は、膜が流動化しその結果それが異常機能を示すことによって表出する。アルカノールに固有の浸透圧活動は、異なる臓器及び組織間での液体の置換、血小板凝集の阻害、不整脈の発現を伴うアドレナリンに対する心筋の感作を惹起する。
【００７２】
アルコール及びその代謝産物が関連する非電解質中毒の臨床症状発現は、心筋収縮能の低下及び細胞内代謝異常による、一種の中毒（又はめまいの）状態にあることを特徴とする。
【００７３】
実験室及び臨床条件において最も研究がなされているのはエタノール中毒のパターンである。一連の、その脳毒性、肝毒性、心毒性、及び腎毒性作用、シナプス指向性及び膜指向性の毒性効果のメカニズムが確立されている。以下にこれらのメカニズムを簡単に説明し、後に、それらを基にして類推により本発明において考察される毒物の毒性効果を特性解明する。
【００７４】
エタノールは酸化物レダクターゼ、即ち肝細胞サイトゾル中のアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＧ）（これは特異的ＮＡＤ依存酵素である）、肝のミクロソームエタノール酸化系（ＭＳＥＳ）、並びに組織のカタラーゼ、オキシダーゼ及びペルオキシダーゼにより酸化される。アルコールの酸化は、アルデヒド、即ちアセトアルデヒドの形成を引き起こす。このアセトアルデヒドは、肝のＦＡＤ含有酵素、即ちアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡｃＤＨ）によって酸化され、酢酸（エタン酸）を形成し、さらにこれが徐々に代謝を受けてＣＯ2及びＨ2Ｏを形成する。
【００７５】
中枢神経系（ＣＮＳ）に働くエタノールの毒性作用の実現は、当該作用により惹起され膜に作用する効果で表現されるメディエーター系の機能発揮の異常によって支配される。γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及びグルタミン酸作動系に及ぼすその特異的影響は、膜イオンチャネルの透過性及び親和性を変え、それにより神経伝達物質系の機能を変化させる。
【００７６】
エタノールの生物学的変換は、大量のアセトアルデヒド、アセタート及び回収された形のＡＤＧ−ＮＡＤＨ酵素で開始する。最終的に、これがエタノールの導入により引き起こされる一連の生化学的異常の理由である。エタノール中毒の場合、アセトアルデヒドによってクエン酸サイクルが遮断され、もはやアセチル補酵素Ａが利用できなくなり、それがケトン種の形成と脂肪酸合成プロセスの変化を招く。これに基づき代謝性アシドーシスが発現する。大量のアセトアルデヒドが呼吸鎖ミトコンドリア機能の異常を引き起こし、それによりそのエネルギー機能を歪曲することはよく知られている。これに基づいて心筋機能の異常が形成される。
【００７７】
本発明者等の意見によれば、ＡＤＧは、アルデヒドへのアルコール転換のレドックス反応を触媒でき、エチルアルコールのみならずその他幾つかのスピリッツ（少なくともいわゆる毒化現象が上に述べられているもの）についても有効であると指摘する必要がある。この理由に貢献するもう一つの議論は、幾つかのアルコール類による中毒の際には、アルコールデヒドロゲナーゼを競合的に阻害し、結果としてこれらの毒物の酸化を防止する能力によってその効果が説明される特異的解毒剤として、エタノールが使用されるという事実である。そのようなアルコールには、メタノール、最大５個の原子長の炭素鎖を有する脂肪族アルコール、二価スピリッツ、並びにアルコール基を有するそのエーテル類（グリコールモノエーテル）、即ち本発明に係る典型的な毒物であるアルコール及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００７８】
従って、ＡＤＧによってアルデヒドに酸化される少なくともこれらのスピリッツによるアルコール中毒の際には、毒素の毒性影響に比較的似かよったパターンが観察される。
【００７９】
細胞膜の物理化学的性質の攪乱、アルコールの生物学的変換生成物による膜の損傷、細胞質アシドーシスの亢進、エネルギープロセスの攪乱、細胞の蛋白及び脂質の自己溶解プロセスの活性化、脂質代謝の異常、過酸化物プロセスの活性化、が、特異的アルコール作用の特徴である。これに基づき、最も重要な臓器の細胞に壊死及びジストロフィー性（脂肪変性）変化が発現する。
【００８０】
メタノールの毒性効果は、一般にその代謝産物、即ちホルムアルデヒド及び蟻酸によって支配される。ホルムアルデヒド自身が最強の毒物であり、さらにその代謝産物は、酸化及び燐酸化の連鎖を破断して代謝性アシドーシスを惹起し、幾つかの主要な生化学プロセスの正常な過程を変化させることができる。
【００８１】
エチレングリコール中毒では、グリオキシル酸のような生物学的変換生成物が連続的に出現する（ＡＤＧが関与する最初の酵素的変換後に）。これは、モノアルデヒド、グリコールアルデヒド（ＡＤＧが関与する第二の酵素的変換後に）であり、ジアルデヒドであり、その後オキサラート、グリコール酸である。このシリーズの物質は全てクエン酸サイクルの酵素機能を混乱させる。アルデヒドの出現は毒物産生的であり、長期にわたり 系統的に生体に蓄積されると、このアルデヒドは生物の生存に不可欠な機能を混乱させ得る。
【００８２】
エチレングリコールモノエーテルもほぼ同じ代謝経路をとる。何故ならＡＤＧがそのアルコール基を「攻撃」し、それによりモノエーテルが関連アルデヒドに変換されるためである。これに伴い、エチレングリコールモノエーテルからオキシ酢酸が生成し、このものの存在もまた細胞の代謝性アシドーシスを招く。共同して作用することにより、これらの化合物は低カリウム血症及び低カルシウム血症の出現を導き、アデノシン三燐酸（ＡＴＰ）合成のグルコース、乳糖の正常な代謝を妨げ、幾つかの酵素系の機能を混乱させる。
【００８３】
細胞レベルでは、上記のプロセスは病因となる一連の異常：恒常性異常（代謝性アシドーシス、水−電解質不均衡、血液凝固変化及びその他の異常）及び二次的症候群：意識低下、中枢性及び呼吸閉塞性呼吸障害、急性心血管不全、実質臓器の損傷などを発現する始まりであると考えられる。それに基づき、生命の危険を伴う幾つかのプロセスが進展する。これらのプロセスは以下のものを包含する。
【００８４】
−  急性呼吸不全（換気及び実質不全）；
−  循環不全（心筋収縮能低下、中毒性心筋症、循環血液量減少性（乏血性）ショック、及びその他の理由による）；
−  脳障害；
−  実質臓器（肝臓、腎臓、心筋）の損傷及び機能不全。
【００８５】
ＡＳ中毒の臨床パターンにおいては、以下の特徴的症候群が指摘される。
【００８６】
−  中毒性脳障害；
−  呼吸異常；
−  血液循環異常；
−  中毒性肝障害；
−  中毒性腎障害；
−  恒常性異常（水−電解質平衡、酸−塩基平衡）；
−  消化器異常。
【００８７】
これらの症候群は参考文献に詳述されている［出典１：Luzhnikov E.A., Ostapenko Yu.N., et al. “Emergency status under acute poisonings” M., 2001］。今日まで、メタノール、エチレングリコール、及び本発明に係るその他の毒物により引き起こされた中毒においては、アルコールデヒドロゲナーゼの競合的インヒビターとして経腸的及び／又は静脈内投与される特異的解毒剤として、エタノールが適用されてきた［出典１：１５５−１５６頁］。この処置方法には大きな欠点がある。エタノール自身が酵素系及び実質臓器の機能を低下させ得るため、患者の状態、患者本来の解毒系の能力、発病前因子、中毒の重篤度、中毒の段階等を綿密に監視し続ける必要があるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００８８】
本発明の目的は、エタノール自身の他に毒素をも含んでなるアルコール含有飲料の、単独、並びに反復、特に長期及び全身的使用により引き起こされる病的プロセス発現を、防止若しくは遮断する、又はその発現速度を低下させるための有効な物質を循環内に投入することである。これらの毒素は、アルコール発酵の製造プロセスにおいて現れる天然の混合物として当該飲料中に出現する。飲料中に毒性混合物が出現する理由は他にも幾つかあるかも知れない。さらに本発明は、アルコール及びその誘導体により惹起される中毒の予防及び投薬治療のための有効な方法及び物質を、毒物学的実務に導入することに焦点を定めている。
【課題を解決するための手段】
【００８９】
かかる課題は、経腸又は非経口投与用に設計された医薬であって、一般式（１）で示される少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを主成分とし、必要であれば医薬的に許容可能な、若しくは食物性の担体を用いて製剤化される医薬によって解決される。このビシナルジチオグリコールは、一般式：
Ｒ1（ＣＨ2）nＣＨ（ＳＨ）ＣＨ（ＳＨ）（ＣＨ2）mＲ2            （１）
［式中、Ｒ1及びＲ2は、以下の基：（−Ｈ）、（−ＯＭ’）、（−ＣＯＯＭ’）、（−ＳＯ3Ｍ’）、（−Ｏ−ＣＨ2−ＳＯ3Ｍ’）、（−ＰＯ3Ｍ’2）、（−ＰＯ2ＳＭ’2）、（−ＰＯ3Ｍ”）、（−ＰＯ2ＳＭ”）［式中、記号Ｍ’は、水素又はアルカリ金属イオンであり、記号Ｍ”はアルカリ土類金属イオンであり、ｍ及びｎは、０〜５の整数から独立して選ばれる］
で示される物質を指す。一般式（１）の化合物は、利用可能な先行技術から既知である。その説明及び合成経路は、例えばChemical Encyclopedia［出典２：”Chemical Encyclopedia”, M.: Soviet Encyclopedia Publishing House, 1990, v.2, p.91-92］に開示されている。ビシナルジチオグリコール（ＶＤ）は、具体的に以下の化合物を指す。
【００９０】
１．式：
【化３】
2010510307.tif 000004
を有するジチオグリセロール（ジカプトール、ジメルカプロール、ジメルカプトブロパノール、英国抗ルイサイト剤（ＢＡＬ））。
【００９１】
２．式：
【化４】
2010510307.tif 000005
を有する２，３−ジメルカプトプロパンスルホナートＮａ（「ユニチオール」、ＤＭＰＳ）。
【００９２】
３．式：
【化５】
2010510307.tif 000006
を有する２，３−ジメルカプト琥珀酸（「サクシマー」、ＤＭＳＡ）。
【００９３】
４．式：
【化６】
2010510307.tif 000007
を有する２−（２，３−ジメルカプトプロポキシ）エタンスルホナートＮａ（「オキサチオール」）。
【００９４】
ビシナルジチオグリコールは、抗放射線活性を有する薬剤として、そしてさらに重金属及びそれらの化合物による中毒、特にヒ素、鉛、水銀による中毒の際の解毒剤としても適用される［出典３：Mashkovsky M.D. “Medications”, M., 1993］。これらは２個の隣接メルカプト基を有する低分子量化合物であり、このためそれらは、放射性核種を包含する重金属の良好な捕捉剤となる。
【００９５】
これらの物質の使用は毒物学的実務の分野で知られている。ジメルカプロール（ＢＡＬ）及びユニチオール（ＤＭＰＳ）は、ヒ素、ビスマス、水銀、アンチモン、又は亜鉛中毒の解毒剤として適用される［出典４：Shiebak V.M., Panchenko L.F., et al. “The Fundamentals of Clinical and Analytical Toxicology” (Reference Manual), edited by Prof. Tomilin V.V.//Moscow, 2002, p.46］。ユニチオール（ＤＭＰＳ）、サクシマー（ＤＭＳＡ）、及びその他のビシナルジチオグリコール（ＶＤ）は、重金属塩、ヒ素及びその化合物、幾つかの燐及び塩素化合物を含んでなる、いわゆる破壊的毒物の解毒剤として使用される。アルコールせん妄、急性アルコール中毒、麻酔薬中毒の場合に、他の解毒剤と組み合わせた併用療法でＤＭＰＳ（ユニチオール）を適用することも知られている［出典３］。解毒治療における段階の一つとしての禁断症状の速やかな軽減を行う際にユニチオールの適用が知られている［出典５：”Alcoholism”, edited by G.V. Morozov, M., Medicina Publishing House, 1985, pp314-321］。エタノール又はその他の精神作用性物質の使用により引き起こされる依存症の過程における病的プロセス発現を遮断又は減少させるためのＶＤ適用もまた知られている（ＲＵ特許第２２２９２９１号）。
【００９６】
本発明は、公知物質の新規な目的のための使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
本出願人は、経腸投与する時、ビシナルジチオグリコール（ＶＤ）が、上記の既知指標のもとで、予想外に強力な効果を表出することを初めて発見し、さらに、予想外にも、投与、特に経口投与する時、ビシナルジチオグリコールが、何よりもまず、毒性混合物を有するエタノール含有飲料、及び／又はエタノールのみならずアルコール代用品をスピリッツとして有するアルコール含有飲料の使用に起因して現れる病理プロセスの発現を遮断及び／又は阻害する際に表出される、新たな効果を提供する事を見いだした。この効果は、メタノール、エチレングリコール、及びその他の一価及び多価アルコールの即時代謝産物にインビボで結合する、提起されたビシナルジチオグリコール（ＶＤ）物質の、予期せず発見された性質に基づく。この効果は、本発明の実質的な特徴である本発明者等が見いだしたこの相互作用の特性により、特に強く表出される。
【００９８】
第一の特徴は、特定の毒物とＶＤとの相互作用の生成物は、生理的条件下では解離できない、即ちそれらは化学的抵抗性を有するという点にある。換言すると、この反応はインビトロで非可逆的に進行する。
【００９９】
第二の特徴は、生体に対する前記の薬理効果を明確且つ実質的に表出させるために、本発明により提起された物質（ＶＤ）を（できるだけ速やか且つ完全に）肝臓内に入れさせる必要があることに存する。この作用を実行するために適切なアプローチは経腸投与経路であるが、もしこれが妨げられる場合には、そして且つこれと同じ水準で、例えば注射投与が適切であり、これは（１又は2以上の）特定物質を門脈血流に入れさせる。この効果は特に、門脈内注入又はＶＤの門脈内若しくは経臍帯注入で達成される。
【０１００】
第三の、さらなる特徴は、アルコールから誘導されたアルデヒドのような毒物が水溶性ビシナルジチオグリコールと反応すると、この反応生成物もまた水溶性となり、腎臓から尿と共に排出される能力を獲得することに存する。プロパノールから始まるこれらのアルデヒドの水溶性は低く、且つ鎖長が長くなるにつれて低下するため、この事は、３原子長以上の炭素鎖では極めて重要である。この挙動のおかげで、本発明で提起される薬剤及び方法は、これらが解毒薬物療法の薬剤及び方法であるという事実を別にしても、活性な薬剤及び遠心性解毒方法となる。これらは毒物の排出を加速させるばかりでなく、腎臓からの毒物の排泄を実行できる。同じプロセスがケトンの排泄に関しても当てはまる。毒物の排泄プロセスに腎臓を関与させることは、発病の濃度因子に有利に影響する。
【０１０１】
第四の、これもまたさらなる特徴は、以下の点に存する。その固有の物理化学的性質により、アルコールは組織血行性障壁を容易に乗り越え、臓器及び組織全体にかなり均一に広がる。次にアルコールはその中で生物学的変換を受け、第一段階でアルデヒドに転換される。アルデヒドはアルコールより毒性が高く、より大きな反応性を有する。アルデヒドは血漿蛋白及び血球、酵素及びその他の要素の末端基と反応してそれらの機能を改変する（それにより、免疫、止血、呼吸、ＣＮＳ、心筋、エネルギー機能及びその他多くが被害を被る）。換言すると、アルデヒドの毒性受容体はアルコールのそれよりもかなり多様である。アルコールとは異なり、アルデヒドは組織血行性障壁の克服においてはかなり劣っており、そのことが、アルコールの代謝が始まる（即ち、アルコール酸化の第一段階）臓器及び組織にアルデヒドが蓄積する結果となる。同時に、肝酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼの作用でアルデヒドの酸化が起こる。前記のことのために、肝臓外部の臓器及び組織でのさらなるアルデヒドの酸化が妨げられ、それがアルデヒドへの暴露（時間因子）及びその毒性効果を強化する。この課題は、モンゴロイド人種に属する人々で特に急速に現れるが、それは、彼等が遺伝的に既定された低いアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を持っているためである。本発明に係る薬剤及び方法の適用は、この課題に新規な解決策を見いだすことができる。特に、本発明による活性物質（ＶＤ）を肝臓に入れると、アルデヒドとの結合が起こる。これによって「アルコール−アルデヒド」可逆反応に平衡移動が導かれる。直ちにル・シャトリエの原理に従い、系は、アルコール酸化を強化することにより、そして結果としてその肝臓内濃度を低下させることにより、これに応答する。同原理に従い、このことは、他の臓器及び組織からのアルコールのさらなる流出と、濃度を回復するための肝臓への流入を引き起こす。肝臓でのＶＤの存在が維持されると、肝臓に流入したアルコールの酸化により得られた新たな量のアルデヒドが再度結合し、この循環が繰り返される。故に、これらの物質が生命維持上重要な臓器及び組織からの迅速な毒物の排泄を促進することから、本発明による物質の適用は全ての臓器及び組織への毒素の負荷を低下させる。中毒病因論の観点から、できるだけ速やかにこの種の投薬治療の実行を開始することが重要事項である。本発明に係る、肝臓内への活性物質（ＶＤ）の侵入を維持する条件下で実現される、ここに記載の循環は、本出願人により「生体のアルコール−アルデヒド解毒の循環」（ＣＡＡＤ）と呼ばれる。ＣＡＡＤは予防的ＶＤ投与の際にも実現できることもまた指摘できる。故に、ＣＡＡＤは、中毒病因論の時間因子及び空間因子の両者に対して好ましい影響を及ぼす。
【０１０２】
従って本出願人は、重大な毒物であることが知られているアルコール及びその代謝産物、例えば、メタノール及びホルムアルデヒド、プロピル、ブチル及びアミルアルコール及びそれらのアルデヒド、二価アルコール及びアルデヒド及びそれらのモノエーテル、並びにジアルデヒドから、インビボで生体を解毒する能力により構成されるビシナルジチオグリコールの新種の薬理活性、並びに、これに基づきそれらを前記の中毒に際し特異的解毒剤として利用することを発見した（第一の本質的特徴）。この新規な目的に従う使用という第二の本質的特徴は、ビシナルジチオグリコールの投与方法であり、その際、これらは最終的に肝臓に完全且つ速やかに入ることを確実とせねばならず、何故なら、毒物代謝及びその毒化が主として起こるのはまさにこの臓器であるためである。その場合の最適な解決策は経腸投与であるが、患者の状態が要求する場合には、経腸投与と共に、又はそれに代えて、門脈血流又は経臍帯投与による薬物投与が指示される。これに基づき本出願人は、上記毒物により惹起される中毒の予防及び治療のための薬剤及び方法を提供する。
【０１０３】
技術的結果の説明
下に、群で特徴付けられる、提起された薬剤及び明示された方法（即ち技術的結果）によって得られる効果を、まず、家庭での使用を目的とするエタノール溶液に含まれる典型的な毒物の使用に関連して、又は、アルコール含有飲料（これは毒性混合物をも含有する）の誤用に関連して、そして本発明で検討されている毒物の使用に関連して、列挙する。
【０１０４】
第１群：トキシコキネティクス的是正療法
−  毒物を化学的に結合させること；
−  毒性の受容体と毒物の結合を防ぐこと；
−  生体からの毒物及び／又はそれらの毒性代謝産物の排泄を加速すること；
−  それらに占有された臓器及び組織（脳、肺等）からの毒物の排泄を加速すること；
−  もとの毒物の毒化を防ぐこと；
−  本発明に係る薬剤の活性物質によって毒物又はその代謝産物の反応生成物の水溶性を増大させること；
−  代用アルコールに存在する１又は２以上の毒物により惹起されるエタノール毒性を低下させること；
−  毒物の排泄を改善すること；
−  呼吸鎖ミトコンドリアの機能に及ぼす毒性作用を防止又は低減させること。
【０１０５】
第２群：トキシコダイナミクス的是正療法
−  実質臓器の機能回復；
−  神経伝達系の機能回復；
−  ＣＮＳ機能の回復；
−  細胞のエネルギー機能の回復；
【０１０６】
第３群：予防
−  臓器への潜在的侵入の下で毒物により惹起される急性又は亜急性中毒の出現又は進展を防止すること；
−  毒性用量以下の毒物を有するアルコール含有液又はアルコール代用品の反復又は規則的使用の下で亜慢性又は慢性中毒の発症を防止、又はその進展速度を低下させること；
−  毒物摂取の可能性がある場合に中毒の重篤度を低下させること；
−  濃度毒性の閾値レベルを増大させること；
−  濃度因子に影響を及ぼして毒性濃度値を低下させること；
−  濃度因子に影響を及ぼして脳内の毒物量を減少させること；
−  毒物への暴露を減少させること（時間因子）；
−  毒物に対する生体の感受性を低下させること；
−  発病前損傷の時点で肝及び腎の解毒機能を強化すること（状況的毒性の低下）；
−  エンドトキシンショックの出現リスク及び発現重篤度を低下させること。
【０１０７】
本出願人は、一般式（１）で示される化合物の新規な性質を発見したため、本発明のもう一つの側面は、少なくとも一つのビシナルジチオグリコールを、本発明に係る少なくとも一つの毒物を摂取した時に中毒の発現又は進展を防止する物質として適用することになる。この目的は、これらの物質の既知の解毒、抗酸化性に基づいている訳ではないため、新規である。本発明に係る毒物により引き起こされる中毒の予防又は医療処置のために適用される、投薬形態又は非投薬形態に加工される、医薬を製造するための活性物質としてのＶＤの使用に関する目的もまた新規である。このような医薬は組成物であるかも知れず、他の活性成分を含むこともある。加工された形態では、これらは経口又は非経口投与のための液体又は固体の医薬となり得る。
【０１０８】
ビシナルジチオグリコールは、生体膜のフリーラジカル破壊プロセスを終了させることができ、特にこれらはミエリンのオキソン層を損傷から防御し、肝細胞、血管、及び脳の構造を防御する。上に明記したビシナルジチオグリコールの挙動に基づき、その投与は、生体の心筋組織、膵腺、脈管系、ＣＮＳ、並びにその他の臓器及び系への損傷効果のレベルを遮断又は低下させることができる。
【０１０９】
毒物投与の薬理効果に関連するプロセスに対するビシナルジチオグリコールのこれらの及びその他の効果は、上に列挙された効果の存在を可能にし、そして、特許請求される解決法の技術的結果を現す。
【０１１０】
本発明に係る毒物投与の毒性効果は、生体の多くの臓器及び系に及ぼす影響によって表出される。即ち、それらの毒性効果は、一連の病的プロセスの同時始動又は活性化を導く。ビシナルジチオグリコールの上記性質又は挙動を考慮に入れると、ビシナルジチオグリコールがこのような病的プロセスの全てに好ましい影響を発揮すると断言できる。しかしながらこの影響は、同時にではあるものの異なる表出程度をもって表示又は奏功し得る。特定の病的プロセスに及ぼすその影響の表出程度は、何よりもまずその作動段階に依存する。或るプロセスの発現は、本発明に係る医薬の予防的投与により遮断することができ、一方、既に始まっている別の病的プロセスが、これらの医薬を投与することにより阻害され得る。毒物投与の毒性効果により支配される特定の病的プロセスに及ぼす影響の表出は、本発明に係る薬剤の用量、個体の身体的及びその他の特性、当該医薬の投与方法、毒性負荷、並びにその他の因子にも依存する。
【０１１１】
この医薬を経口投与する時、上に明記された生理学的に有利な効果が特に強度に表出されることが本出願人によって発見された。この現象は、活性物質が肝臓に高速で侵入すること、及び当該物質と肝酵素の相互作用の特性に関連していると思われる。口腔粘膜からの局所投与、鼻腔及び吸入投与に関しても、より重要性の低い効果が観察される。
【０１１２】
上に明記した効果は、従来知られていたビシナルジチオグリコールの性質をかなり拡大する。それらの既知の解毒活性は、急性の禁断症状を減弱させるために、即ちアルコール依存症の人々の処置に使用される。ユニチオールによるアルコールせん妄の処置が、重度の心因性疾患の存在を特徴とする初期の（第三）臨床病期のアルコール依存症患者に対して行われている。既知の抗酸化活性もまた、ビシナルジチオグリコールの新規な能力を良く補完する。本出願人は以前、ビシナルジチオグリコールによって家庭レベルの二日酔（又はアルコール離脱症候群）の症状（エタノール使用の翌日に生じる有害な結果を意味する）の重症度が軽減され得ることを発見された。この効果は、アセトアルデヒドに対するＶＤのインビボ活性によって引き起こされる（ロシア特許第２１５７６４７ Ｃ１，２０００号）。現在では、実験で新たに発見された効果に基づき、活性物質としてのビシナルジチオグリコールの効果は、ＡＳを使用することから独立して行われるそれらの投与、例えばＡＳ摂取前数週間（投薬治療期間）、又は数日、又は数時間の予防的投与に際して現れると主張することができる。同じ事は他の毒物についても言える。本出願人が、様々な起源のアルコール及びその代謝産物による中毒の発症機序に共通する関連性に基づいてビシナルジチオグリコールの作用を確立したという事に注目することが重要である。
【０１１３】
従って、上に明記した性質を有する既知のビシナルジチオグリコールの性質の相乗効果について結論を下す充分な根拠があり、それにより本出願は新規な目的のために推薦できる。
【０１１４】
提起された薬剤の剤型は、経腸、特に経口投与、プローブを介した投与、経鼻、口腔粘膜を介した局所（口腔及び舌下を包含する）投与、又は、吸入による投与、又は、注射による投与に適した形態を含み得る。提起された薬剤は注射投与のための溶液の形態をとり得る。この場合、提起された本発明に係る活性物質を、関連する製造設備の助けを借りて、適当な液体成分と合し、それらを投薬することによって注入溶液を製造する。医薬製剤は組成物であることもあり、扱いやすい個別の投薬単位の形態であるかも知れず、そして薬学分野で周知の任意の方法によって製造できる。これら全ての医薬的方法は、活性物質を液体担体又は微粉化した固体担体、又は必要ならばその両者と合する段階を含み、その後、必要ならばこの生成物を所望の形状に形作る段階が続く。
【０１１５】
経口投与に適した医薬製剤は、各々が予め処方された量の活性成分を含有する、錠剤、カプセル剤、カシェ剤といった個別単位の形態；又は粉末若しくは顆粒の形態；又は溶液、懸濁液、若しくは乳濁液の形態とすることができる。活性成分はボーラス若しくはペーストの形態、又は純粋な形態、即ち担体なしとすることもできる。経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、さらなる生理活性成分以外に、一般的に容認される添加剤、例えば結合剤、増量剤、潤滑性物質、膨張剤（fluffers）、湿潤剤を含有することもある。錠剤は、場合により１又はそれ以上のさらなる成分と共に、当該形態に圧縮又は成型することにより製造できる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒形態の活性成分を、場合によっては結合剤、潤滑性物質、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して圧縮することにより、適当な機械で製造できる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型することにより製造できる。この錠剤は、当分野で周知の方法に従い、被覆剤でコーティングできる。経口液体調製物は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態であってよく、又は、使用前に水若しくはその他の適当な溶媒と混合するための乾燥製品の形態とすることができる。これらの液体調製物は、追加的に導入される生理活性化合物の他に、一般的に容認される添加剤、例えば懸濁化剤、非水性溶媒（これは食用油を包含できる）、香味用添加剤、香料、着色剤、又は保存剤を含有することもある。上に列挙した形態は、場合により、その中に含有される活性物質の緩徐な又は制御された排出を提供するように製造されることもある。
【０１１６】
例えば口腔内又は舌下投与経路による口腔粘膜を介した局所投与を目的とする形態は、炭水化物、例えば蔗糖、アラビアゴム又はトラガカントといった矯味用基剤中に活性成分を含有するトローチ（lozenge）、及び、ゼラチン、グリセロール、炭水化物、アラビアゴム等のような基剤中に活性物質を含有するトローチ（pastille）を含んでなる。上に明記した活性物質の鼻腔内投与のためには、エアロゾル又は微粉化可能な粉末又は点鼻剤のような形態が使用できる。これらの点鼻剤は、１又はそれ以上の分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤をも含有する水性又は非水性基剤によって製造できる。液体エアロゾルは加圧パッケージから得るのが好都合である。吸入投与のためには、本発明化合物を、吸入器、吸入用加圧パッケージ、又はその他のエアロゾルスプレー取得用の扱い易い機器から得るのが好都合である。加圧してあるパッケージは、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、又はその他の適当な気体を含有し得る。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は一定量を供給するためのバルブでスプレーを提供することによって決定できる。
【０１１７】
或いは、本発明に係る物質の吸入又は送気による投与のために、乾燥粉末混合物、例えば活性物質と粉末状関連基剤、例えば乳糖、澱粉、タルクの混合物の形態を適用できる。粉末状組成物は単一用量の形態で、例えば、そこから吸入器また注入器によって当該粉末が導入される、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン又は粘着性硬膏剤パッケージの形態とすることができる。
【０１１８】
必要ならば上記の形態を活性成分の持続放出の提供用に適合させて使用できる。
【０１１９】
本発明に係る医薬製剤はさらに、通例その添加が本発明により提起される物質の作用を強化する役割を果たし、そして、それが、添加された成分と本発明化合物の相乗作用を獲得する役割を果たし得る、１又はそれ以上の他の活性成分を含有することがある。添加されるこの活性成分は、ビタミン、ビタミン前駆体、ビタミン誘導体、有機酸、有機酸誘導体、脂質、生理活性ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、酵素、酵素誘導体、酵素前駆体、補酵素、補酵素誘導体、補酵素前駆体、炭水化物、鉱物、金属イオン供給源、蛋白、及びこれらの混合物を含んでなる群から選ばれる成分であってよい。例えば、神経伝達物質であるアミノ酸、例えばグリシン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の添加が好都合であるかも知れない。メタノール、エチレングリコール及びその他の幾つかの毒物による中毒は、水−電解質平衡を乱し、低カルシウム血症を惹起し、その際、筋肉にテタヌスを誘発することから、金属イオン供給源の添加が好都合である。この場合、二価金属イオン供給源を添加することも好都合であるが、何故ならそれらの幾つか、例えばマグネシウム、カルシウム、マンガンは、酵素触媒反応で重要な役割を果たし、補酵素組成物の一部を構成するためである。上に指摘したように幾つかのプロセスの調節物質であるカルシウム及びその代謝産物が欠乏すると、毒素性機能低下が多くの病的プロセスの発現を加速させる。本発明に係る薬剤の組成物中の有利な添加剤には、脂質供給源、具体的には燐脂質、例えばレシチン、糖脂質、その他の肝保護剤、具体的にはビタミン、例えばα−トコフェロール、その前駆体、その誘導体、生理活性ペプチド、例えば神経ペプチド、並びに当分野で既知のその他多くの生理活性物質がある。
【０１２０】
上に一部列挙した成分の他に、本発明に係る薬剤は、この応用分野にとって常套的であるとされ、本明細書で特に論じている薬剤の形態に使用される、その他の成分、物質を含有できるという事を理解されたい。例えば、経口投与用薬剤は香料又は構造形成物質を含有し得る。具体的には、特に中毒予防に焦点を絞った本発明に係る物質は、医薬形態又は非医薬形態、例えば可食製品、特に飲料の形態に製造できる。
【０１２１】
分割用量を有する好ましい形態は、以下に記載する本発明による活性物質の有効量を含有する形態、又は特定用量の適当な一部分である。
【０１２２】
本発明に係る推奨される目的の達成のために、有効量の活性成分を含む上記の薬剤を、０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重１キログラムあたり）の日用量で経口的に、又は別の好都合な経路で投与することができる。平均的な成人に対する日用量レベルは一般に、約５ｍｇ〜約１０ｇの範囲内であり、通常約５０ｍｇ〜約２ｇというより狭い範囲内、そして最も好ましい範囲は１日あたり１００〜１０００ｍｇである。個別単位で提供される錠剤又はその他の形態の薬剤は、簡便な使用のため、このような用量のもとで有効である量、又は、例えば５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常約２００〜５００ｍｇを含有する単位を複数量を含有し得る。
【０１２３】
本発明に係る薬剤は、好ましくは正確な薬物量で経口投与され、そして個別的に、当該物質の用量は、適用の指示又は専門家の推奨に従って投与されるべきである。しかしながら、実際適用される用量は、性別、年齢、体重、危険因子、毒物摂取状況への同席、個体の身体的及び精神神経学的特性等を包含する多くの因子に依存する。薬剤投与の時刻及び期間（速度）を決定する際には、同種の因子に留意すべきである。それが、中毒のリスク又は危険性、及び／又は生体内への別な潜在的毒物侵入経路（呼吸、吸入）を含むアルコール含有飲料の推定使用前に処方できる場合には、又はそのような飲料の使用（又は他の手段による生体内への毒物侵入）後しばらく時間がたってから、又は使用前後に、又は毒物を含有する飲料使用の様々な組み合わせにおいて処方できる場合には、薬剤はコースの形での投与が推奨されるかも知れない。この際、薬剤投与の瞬間と、アルコール含有飲料又はＡＳ使用又はその他の毒物投与の瞬間の間の時間関係を調節する、上記の及びその他の考えられる代替物の両者を、互いに部分的に組み合わせることができる。
【０１２４】
非経口投与のためには、通常、特別に調製された注入溶液を利用する。この調製のためには、本発明に係る活性物質を適当な溶媒と混合する。このような溶媒として、特別に調製された水を使用できる。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例は本発明の要点を例示するものであるが、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２６】
実施例１．ユニチオール錠剤
ユニチオール（粉末物質）２５ｇ、乳糖５ｇ、アエロジル１０ｇ、澱粉３０ｇ、グリコール酸澱粉ナトリウム５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ、パントテン酸カルシウム１ｇ、葉酸７ｇを混合し、得られた混合物を湿潤化し、よく撹拌し、ホモジナイズ及び打錠して、０．５ｇの錠剤を得る。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
実施例２．
顆粒を充填した速溶カプセル剤は以下の物質を含んでなる：
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
薬理学分野で既知の技術により顆粒剤を製造する。
【０１３１】
上に明記した目的への適用可能性を実験動物で試験した。本出願人の主導のもとにビシナルジチオグリコールの解毒挙動の研究（例としてユニチオールを使用）を実施した。
【０１３２】
実施例３．
この研究の実験部分は、初期体重１５０〜２５０ｇのウィスター−１００系列雄性ラットで実施する。動物を、人工照明（１日あたり１２時間）並びに標準的複合飼料及び水に自由にアクセスできる条件の下に維持する。
【０１３３】
動物を４群（３つの実験群及び１つの対照群）に分ける。実験開始前の各群において生化学的血液指標：トリグリセリド、肝酵素：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡｌＡＴ）、又は血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡｓＡＴ）、過酸化物プロセス強度の指標 − ＴＢＡ陽性産物（チオバルビツール酸を用いた試験による）、並びに生体の抗酸化系の指標：尿酸塩、ビタミンＥ、Ａ；ＳＨ基を測定する。
【０１３４】
第一実験群（ＥＧ１）では、予防及び治療なしで動物を中毒させる；１時間以内にゼラチンカプセルの形態のプラセボをこれらの動物に投与する。第二実験群（ＥＧ２）では、中毒の１時間前に、ゼラチンカプセルに入れた体重１kgあたり１５０mg量のユニチオールを経口投与する。第三実験群（ＥＧ３）では、カプセルに入れた同量のユニチオールを中毒の３０分後に投与する。
【０１３５】
メタノールによる急性中毒を達成するため、ラットに１ml用量のメタノールを水溶液で経口且つ単回投与する。
【０１３６】
動物実験の結果は、脂質過酸化の最終生成物であるＴＢＡ陽性化合物の、中毒ラット（ＥＧ１）血漿中濃度は、増大の方向で、ユニチオールを適用した並列群（ＥＧ２、ＥＧ３）とは確実に異なる値をとる事を示した。ＥＧ１のラットの主たる内因性抗酸化物 − ビタミンＥ、Ａ、ＳＨ基の含有量は、確実に低下していた。３群全ての動物についての範囲図の比較は、メタノール及びプラセボのみが投与された動物でビタミンＥレベルの大幅な低下が起こったことを示した。メタノールと共にユニチオールが投与された動物は、ビタミンＥの平均値が対照群の値と同レベルに維持されていた。他の内因性抗酸化物：ビタミンＡ及びＳＨ基の変化においても同じパターンが観察された。
【０１３７】
損傷肝細胞に関する酵素マーカーの活性（ＡｌＡＴ、ＡｓＡＴ）もまた、ユニチオールが投与された群よりもＥＧ１の方が確実に高いと証明された。ＥＧ２及びＥＧ３の生化学的指標の比較は、予防手段としてユニチオールが投与されたＥＧ２動物の方がかなり良好に中毒を乗り切っていたことを示している。このことは、動物、その行動及び反応を観察する際にも明白であった。
【０１３８】
生物学倫理指針に従って中毒の１２日後に断頭した動物の組織を調査した結果は、最大の損傷がＥＧ１動物の組織に起こることを示している。肺組織では、限局性浸潤、肺胞隔壁の肥厚及び肺気腫部位が明らかに観察される。心筋においては、心内膜血管の激しい充血、個々の線維の断裂が観察される。肝臓では、肝細胞の顆粒状及び滴状ジストロフィー、中心静脈の激しい充血が観察され、二環式細胞、拡散したビーム構造がある。腎臓は最も変化に冒されておらず、若干の血管充血及び中等度の変化が脳層に観察される。
【０１３９】
ＥＧ３動物では組織に類似の変化が観察されるが、これらの変化は明白性がより低い；肝臓は損傷がより小さく、ビーム構造は温存され；心筋細胞のジストロフィー性変化はより顕著でなく；そして肺に気腫の部位はない。予防手段としてユニチオールが投与されたＥＧ２動物では最も僅かな組織変化が記録される。中心静脈充血下の肝臓では、顆粒状ジストロフィーがやはり観察されるものの、肝細胞の損傷はより小さい。肺には限局性浸潤がある。心筋組織では筋細胞組織の疲弊が認められる。
【０１４０】
この実験における組織学的研究結果により、ビシナルジチオール類が急性メタノール中毒に対する予防及び治療特性を示すという効果への結論を導くことができる。
【０１４１】
実施例４．この研究の実験部分は、初期体重１５０〜２５０ｇのウィスター−１００系列雄性ラットで実施する。動物を、人工照明（１日あたり１２時間）並びに標準的複合飼料及び水に自由にアクセスできる条件の下に維持する。
【０１４２】
動物を４群（３つの実験群及び１つの対照群）に分ける。実験開始前の各群において生化学的血液指標：トリグリセリド、肝酵素：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡｌＡＴ）、又は血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡｓＡＴ）、過酸化物プロセス強度の指標 − ＴＢＡ陽性産物（チオバルビツール酸を用いた試験による）、アルカリホスファターゼ、並びに生体の抗酸化系の指標：尿酸塩、ビタミンＥ、Ａ；ＳＨ基を測定しておいた。
【０１４３】
第一実験群（ＥＧ１）では、予防及び治療なしで動物を中毒させる；１時間以内にゼラチンカプセルの形態のプラセボをこれらの動物に投与しておいた。第二実験群（ＥＧ２）では、中毒の１時間前に、ゼラチンカプセルに入れた体重１kgあたり１５０mg量のユニチオールを経口投与しておいた。第三実験群（ＥＧ３）では、カプセルに入れたユニチオールを中毒の３０分後に投与しておいた。
【０１４４】
エチレングリコールによる急性中毒を達成するため、ラットに１ml用量のエチレングリコールを水溶液で経口且つ単回投与する。
【０１４５】
動物実験の結果は、脂質過酸化の最終生成物であるＴＢＡ陽性化合物の、中毒ラット（ＥＧ１）血漿中濃度は、増大の方向で、ユニチオールを適用した並列群（ＥＧ２、ＥＧ３）とは確実に異なる値をとる事を示した。ＥＧ１のラットの主たる内因性抗酸化物 − ビタミンＥ、Ａ、ＳＨ基の含有量は、確実に低下する。３群全ての動物についての範囲図の比較は、エチレングリコール及びプラセボのみが投与された動物でビタミンＥレベルの大幅な低下が起こることを示す。エチレングリコールと共にユニチオールが投与された動物は、ビタミンＥの平均値が対照群の値と同レベルに維持される。他の内因性抗酸化物：ビタミンＡ及びＳＨ基の変化においても同じパターンが観察される。アルカリホスファターゼレベルはＥＧ１動物で上昇する。
【０１４６】
損傷肝細胞に関する酵素マーカーの活性（ＡｌＡＴ、ＡｓＡＴ）もまた、ユニチオールが投与された群よりもＥＧ１の方が確実に高いと証明された。ＥＧ２及びＥＧ３の生化学的指標の比較は、予防手段としてユニチオールが投与されたＥＧ２動物の方がかなり良好に中毒を乗り切ったことを示している。対照群の動物では、指標は安定していることが証明されている。
【０１４７】
生物学倫理指針に従って中毒の１２日後に断頭した動物の組織を調査した結果は、最大の損傷がＥＧ１動物の組織に起こることを示している。肺組織では、限局性浸潤、肺胞隔壁の肥厚及び別個の肺気腫部位が明らかに観察される。心筋においては、血管の激しい充血及びジストロフィー性変化が観察される。肝臓では、肝細胞の顆粒状及び滴状ジストロフィー、中心静脈の激しい充血が観察され、甚だしく拡散したビーム構造は観察されない。腎臓、小腸及び膵腺に可視的変化は認められない。
【０１４８】
ＥＧ３動物では組織に類似の変化が観察されるが、これらの変化はＥＧ１群に比して明白性がより低い；肝臓は損傷がより小さく、ビーム構造は温存され；個々の筋細胞の肥大もまた観察されるが心筋細胞のジストロフィー性変化はより顕著でなく、肺胞隔壁は肥厚しているものの、肺に気腫の部位はない。予防手段としてユニチオールが投与されたＥＧ２動物では最も僅かな組織変化が記録される。中心静脈充血下の肝臓では、顆粒状ジストロフィーがやはり観察されるものの、肝細胞の損傷はより小さい。肺には限局性浸潤がある。心筋組織では筋細胞組織の疲弊が認められる。
【０１４９】
この動物組織実験における組織学的研究結果により、ビシナルジチオール類が急性エチレングリコール中毒に対する予防及び治療特性を示すという効果への結論を導くことができる。
【国際調査報告】
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