(57)【要約】  本発明は、開裂可能なリンカーと独立して結合した、少なくとも２種の異なった薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物ならびに担体分子に結合可能なタンパク質結合部分を含むプロドラッグに関する。【選択図】図１
2010518135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）少なくとも第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、
（ｉｉ）少なくとも第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、
（ｉｉｉ）２つ以上の開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物はそれぞれ開裂可能なリンカーに結合しており、
かつ、第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は相互に異なっている、プロドラッグ。
【請求項２】
第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、消炎剤、抗生物質、鎮痛剤、静ウイルスもしくは抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期調節剤、ＭＤＲ調節剤、プロテアソームもしくはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシス調節剤、酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ホルモンもしくはホルモン誘導体、放射活性物質、発光物質、または吸光物質からなる群から独立に選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、Ｎ−ニトロソウレア類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびアメタントロン等のアントラサイクリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、およびオキサアザホスホリン類等のアルキル化剤、ならびにそれらの任意の誘導体；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびチオグアニネン等の代謝拮抗物質、ならびにそれらの任意の誘導体；メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびプレビトレキセド等の葉酸拮抗剤、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類、ならびにそれらの任意の誘導体；トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン等のカンプトテシン類、ならびにそれらの任意の誘導体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド類、ならびにそれらの任意の誘導体；カリケアミシン類およびそれらの任意の誘導体；メイタンシノイド類およびそれらの任意の誘導体；アウリスタチン類およびそれらの任意の誘導体；エポチロン類およびそれらの任意の誘導体；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびシス型白金（ＩＩ）錯体からなる群から選択される細胞増殖抑制剤である、請求項１または２に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、Ｎ−ニトロソウレア類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびアメタントロン等のアントラサイクリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、およびオキサアザホスホリン類等のアルキル化剤、ならびにそれらの任意の誘導体；５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびチオグアニン等の代謝拮抗物質、ならびにそれらの任意の誘導体；メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびプレビトレキセド等の葉酸拮抗剤、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類、ならびにそれらの任意の誘導体；トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン等のカンプトテシン類、ならびにそれらの任意の誘導体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド類、ならびにそれらの任意の誘導体；カリケアミシン類およびそれらの任意の誘導体；メイタンシノイド類およびそれらの任意の誘導体；アウリスタチン類およびそれらの任意の誘導体；エポチロン類およびそれらの任意の誘導体；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびシス型白金（ＩＩ）錯体からなる群から選択される細胞増殖抑制剤である、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、第１世代のＭＤＲ調節剤、第２世代のＭＤＲ調節剤、または第３世代のＭＤＲ調節剤から選択される多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤である、請求項１から３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６】
第１世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤が、ベラパミル、ジヒドロピリジン類、シクロスポリンＡおよびＤ、タクロリスムス、ラパマイシン、ジゴキシン、ジギトキシン、キニジン、またはそれらの任意の誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
第２世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤が、ロバスタチン、アトルバスチン、レセルピンの類似体、トリフルオロペラジン、ペルビレインＡ〜Ｆ、バルスポダール、デクスベラパミル、ビリコダール、ベプリジル、エリスロマイシン、レボフロキサシン、ロサルタン、モルフィン、リファンピン、フェニトイン、コルヒチン、ローダミン１２３、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクナビル、リトナビルまたはそれらの任意の誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
第３世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤が、ＸＲ９５７６、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ−１４４０９３、Ｒ１０１９３３、ＧＦ１２０９１８、ＯＮＴ−０９３、ＭＳ−２０９、Ｓ−９７８８、レベルシン２０５および１２１、または任意の関連する誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することができる化合物、Ｉ−κＢ−αリン酸化および／または分解阻害剤、ＮＦ−κＢの雑多な阻害剤、ならびにプロテアソーム阻害剤を含む、ＮＦ−κＢを調節する転写因子阻害剤である、請求項１から３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が、セスキテルペンラクトン類からなる群から選択される転写因子阻害剤である、請求項１から３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
タンパク質結合部分が、血清タンパク質、抗体もしくは抗体フラグメント、合成ポリマー、ペプチド、成長因子、多糖類、または糖に結合する、請求項１から１０のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
タンパク質結合部分が、アルブミンのシステイン−３４にｉｎ  ｓｉｔｕで結合する、請求項１から１０のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
タンパク質結合部分が、マレインイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリルジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換もしくは非置換アセチレン基、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
２つ以上の開裂可能なリンカーが独立に、加水分解的および／または酵素的および／またはｐＨ依存的に開裂することができる、請求項１から１３に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
第１または第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の少なくとも一方が、１つもしくは複数の放射性核種、１つもしくは複数の陽電子放射体、１つもしくは複数のＮＭＲ造影剤、１つもしくは複数の蛍光化合物、または１つもしくは複数の近赤外造影剤を含む、請求項１から１４のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
（ｉ）第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として細胞増殖抑制剤、
（ｉｉ）第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物としてＭＤＲ調節剤、
（ｉｉｉ）少なくとも２つの開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、細胞増殖抑制剤およびＭＤＲ調節剤が、それぞれ開裂可能なリンカーに結合している、請求項１から３、５から８、および１１から１３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
細胞増殖抑制剤がドキソルビシンまたはカンプトテシン誘導体であり、ＭＤＲ調節剤がＰ−糖タンパク質調節剤であり、タンパク質結合部分がマレイミド誘導体である、請求項１６に記載のプロドラッグ。
【請求項１８】
（ｉ）第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として細胞増殖抑制剤、
（ｉｉ）第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として転写因子阻害剤、
（ｉｉｉ）少なくとも２つの開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、細胞増殖抑制剤および転写因子阻害剤が、それぞれ開裂可能なリンカーに結合している、請求項１から３および９から１３のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項１９】
細胞増殖抑制剤がドキソルビシン、パクリタキセル、ゲムシタビンまたはカンプトテシン誘導体であり、転写因子阻害剤がセスキテルペンラクトン誘導体であり、タンパク質結合部分がマレイミド誘導体である、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２０】
細胞増殖抑制剤がドキソルビシン、パクリタキセル、ゲムシタビンまたはカンプトテシン誘導体であり、転写因子阻害剤がヘレナリン、ミラー−９Ｅ−エノリドまたはブドレインＡであり、タンパク質結合部分がマレイミド誘導体である、請求項１８に記載のプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載のプロドラッグならびに必要に応じて、薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容されるアジュベントおよび／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
癌、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患またはウイルスおよび／もしくは微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患の治療のための請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患またはウイルスおよび／もしくは微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患に罹患した患者を治療しまたは診断するための医薬組成物の製造における、請求項１から２０のいずれかに記載のプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、開裂可能なリンカーと独立して結合した、少なくとも２種の異なった薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物ならびに担体分子に結合可能なタンパク質結合部分を含むプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在使用されている薬剤の多くは低分子量を有する化合物であり、患者に全身的に投与されたときに大きな血漿クリアランスまたは全身クリアランスを示す。さらに、該低分子量化合物は、拡散によって体組織に浸透する傾向が高く、均一な生体分布をもたらす。これらのことが、薬剤の少量のみが作用部位に到達すること、身体の健常組織に分布することによって該薬剤が問題のある副作用を生じることに対する２つの主な理由である。これらの欠点は、細胞毒性薬剤、免疫抑制剤または静ウイルス剤等の高い細胞毒性能を有する薬剤に関しては特に懸念される。
【０００３】
低分子量薬剤の選択性を改善し、これにより、所望の組織における活性薬剤の濃度を増大させる一方で、副作用を低減するために健常組織内の薬剤濃度を減少させるために、いくつかの戦略が追求されてきた。
【０００４】
例えばアルブミンまたはその薬剤複合体等の担体は、全身循環において１９日間までの著しく長い半減期を示す（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．、「Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ」、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、３７、１６１〜２４５頁参照）。例えば悪性、感染または炎症組織の血管壁は高分子に対する浸透性が高いので、例えば血清アルブミン等の担体は、標的組織内に選択的に入る（Ｍａｅｄａ，Ｈ．、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｙ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．、１９８９年、６、１９３〜２１０頁参照）。このような状況において、ｉｎ  ｓｉｔｕで例えばヒト血清アルブミンと結合し、薬剤単独とは対照的に改善された特性を示すプロドラッグが提示されてきた（ＤＥ１０３１００８２Ａ１およびＤＥ１０２００５００９０８４Ａ１参照）。
【０００５】
さらに、プロドラッグの開発のための薬剤担体として、抗体、ペプチドまたは合成ポリマーが検討されてきた（Ｋｒａｔｚ他（２００１）：「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｒｉｅｒｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２版所収、Ｓ．Ｄｕｍｉｔｒｉｕ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３２章、８５１〜８９４頁；Ｒ．Ｄｕｎｃａｎ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３年、３４７〜３６０頁）。
【０００６】
しかしながら、そのようなプロドラッグは大部分の場合においては活性薬剤を標的組織により特異的に送達することを可能にすることが示されてきたが、それぞれの薬剤の効果を低下させることになる様々な生化学的機序が知られている。
【０００７】
例えば、内因性または後天的多剤耐性（ＭＤＲ）は、多くの癌の治療において主要な問題である。多剤耐性表現型に関与するいくつかの生化学的機序が記述されてきた。これらには、それぞれの薬剤の細胞標的の変化、酵素的活性化における変化、解毒機序もしくは細胞周期のチェックポイント、アポトーシス経路の欠陥もしくはアポトーシスへの非感受性、膜変化ならびに薬剤排出ポンプの作用による腫瘍細胞からの薬剤の排出が含まれる。多くの研究により、例えば乳癌において、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーに属する細胞膜排出ポンプであるＰ−糖タンパク質、多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）および乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）が介在する細胞性耐性機序が評価されてきた（Ｌｉｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、４０：３〜８頁；Ｂｏｒｓｔ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９９９年、１４６１：３４７〜３５７頁；ＴｈｏｍａｓおよびＣｏｌｅｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、２００３年、１０：１５９〜１６５頁、Ｗａｎｇ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、２８：２０３〜２２８頁；ＬｅｏｎｅｓｓａおよびＣｌａｒｋ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００３年、１０（１）：４３〜７３頁）。
【０００８】
別の例は、アポトーシス細胞周期および細胞遊走プロセスにおいていくつかの信号伝達経路を制御することから、腫瘍の進展および進行において重要な役割を果たす転写因子ＮＦ−κＢに関連する。内因的にまたは細胞増殖抑制剤の存在で誘発されるＮＦ−κＢの過剰発現は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを抑制し、それにより化学療法耐性の進行に関与している。
【０００９】
したがって、患者における疾患の治療および／または診断を可能にし、上述の欠点を回避するか少なくとも低減する改善された薬剤へのニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＤＥ１０３１００８２Ａ１
【特許文献２】ＤＥ１０２００５００９０８４Ａ１
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｐｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｊ．、「Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ」、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、３７、１６１〜２４５頁
【非特許文献２】Ｍａｅｄａ，Ｈ．、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｙ．、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．、１９８９年、６、１９３〜２１０頁
【非特許文献３】Ｋｒａｔｚ他（２００１）：「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｒｉｅｒｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２版所収、Ｓ．Ｄｕｍｉｔｒｉｕ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３２章、８５１〜８９４頁
【非特許文献４】Ｒ．Ｄｕｎｃａｎ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３年、３４７〜３６０頁
【非特許文献５】Ｌｉｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、４０：３〜８頁
【非特許文献６】Ｂｏｒｓｔ他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９９９年、１４６１：３４７〜３５７頁
【非特許文献７】ＴｈｏｍａｓおよびＣｏｌｅｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、２００３年、１０：１５９〜１６５頁
【非特許文献８】Ｗａｎｇ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、２８：２０３〜２２８頁
【非特許文献９】ＬｅｏｎｅｓｓａおよびＣｌａｒｋ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ、２００３年、１０（１）：４３〜７３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記に鑑みて、本発明の基礎となる技術的課題は、例えば細胞機能の調節もしくは化学増感による相加的もしくは相乗的効果による二重作用原理によって作用すべき新規なプロドラッグを提供し、これによりそれぞれの薬剤の効果を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、上記の課題は、
（ｉ）少なくとも第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、
（ｉｉ）少なくとも第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、
（ｉｉｉ）２つ以上の開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、該第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物はそれぞれ開裂可能なリンカーに結合しており、
かつ、該第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は相互に異なっている
二重作用プロドラッグを提供することにより解決される。
【００１４】
本発明によれば、薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物のそれぞれが開裂可能なリンカーに結合し、タンパク質結合部分ならびに薬学的活性化合物および／または診断活性な薬剤の生物学的機能が構造配置によって悪影響を受けなければ、上で定義したプロドラッグの成分、すなわち薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、開裂可能なリンカーおよびタンパク質結合部分が相互にどのように結合しているかは特に制限はない。本発明のプロドラッグの分子構造は、例えば直鎖状形態もしくは分枝状形態を有してもよく、または環状形態で存在する。
【００１５】
本発明によれば、本発明のプロドラッグの構造配置、すなわち上で定義したプロドラッグの上記項目（ｉ）〜（ｉｖ）で概要を示した構成要素が相互に化学結合する方法に関しては特に制限はない。特に、本発明によるプロドラッグは、上で定義したプロドラッグの構成要素間の任意の位置に１つまたは複数のスペーサーを含んでもよい。すなわち、例えばタンパク質結合部分はスペーサーを介してプロドラッグの残りの部分に結合していてもよく、または別の例として第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物はスペーサーを介して少なくとも１つの開裂可能なリンカーに結合していてもよい。さらに、例えば開裂可能なリンカーの機能が、そのようなスペーサーに組み込まれていてもよい。すなわち、スペーサーは、薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の間で使用することができ、開裂可能なリンカーとしても役立ち得る。薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物、開裂可能なリンカー、および／またはタンパク質結合部分を、ペプチド、糖、ヘテロ環基、またはプロドラッグの１つまたは複数の構成要素に結合するのに適した任意の無機もしくは有機化合物等の、直鎖状または分枝状であってよい中心基に結合させることも可能である。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、不活性なまたはあまり活性ではない形態でヒト等の生物に投与され、例えば代謝により活性形態に変換される任意の形態の薬剤を意味する。プロドラッグの活性形態への前記変換には特に制限がなく、例えば作用部位におけるプロドラッグの活性部分の放出等の、投与後に起こるプロドラッグの任意の化学的および／または物理的変化が含まれる。
【００１７】
「薬学的活性化合物」という表現は、当該の生命体内でそれ自体によりまたはその変換後に薬理作用をもたらす任意の化合物を意味し、したがってこれらの変換からの誘導体をも含む。本発明による薬学的活性化合物の薬理作用は、例えば細胞増殖抑制効果等の単一の作用のみであってもよく、または同時に起こる免疫抑制作用および消炎作用等の広範囲の薬理作用スペクトルであってもよい。
【００１８】
本明細書で用いられる「診断的活性化合物」という表現には特に制限はなく、適当な化学的および／または物理的測定方法により、生物またはその部分、例えば細胞および／または体液、例えば血清等において検出するおよび好ましくは定量することができる任意の化合物を含む。
【００１９】
「開裂可能なリンカー」という表現は、物理的または化学的に開裂することができる任意のリンカーを意味する。物理的開裂の例として、光、放射活性照射または熱による開裂が挙げられ、一方、化学的開裂の例には、酸化還元反応による開裂、加水分解、ｐＨ依存性開裂または酵素による開裂が含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、開裂可能なリンカーは、１つまたは複数の加水分解によって開裂可能な結合を含み、その加水分解によって薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が放出される。加水分解によって開裂可能な結合の例には、エステル結合または例えばジアミンジアコ白金（ＩＩ）錯体が放出される白金−ジカルボキシレート錯体に存在するような金属錯体結合がある。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施形態においては、開裂可能なリンカーは酵素によって開裂可能であってよい。例えば、本発明の開裂可能なリンカーは、好ましくはプロテアーゼの開裂可能なペプチド配列の間に存在する少なくとも１つのペプチド結合を含み得る。したがって、ペプチド結合は、個別のペプチド配列を開裂可能なリンカーに挿入することによって実行することができる。適当な酵素としては、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼおよびプラスミンアクチベーター等のプロテアーゼおよびペプチダーゼがあり、これらは関節リウマチまたは癌等の疾患において強く生成しまたは活性化され、過剰な組織分解、炎症および転移をもたらす。本発明によるプロテアーゼの好ましい例としては、特にＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９、カテプシンＢ、Ｈ、ＬおよびＤ、プラスミン、ウロキナーゼ、および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）がある。プロドラッグに組み込まれる好ましいペプチド配列は、Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ  Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｎｐｈ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙである。さらに、酵素開裂可能なリンカーには、自己犠牲ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）リンカーまたはＮ−メチル−もしくは対称Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンリンカー等の自己犠牲リンカーが含まれ得る。
【００２２】
本発明の別の実施形態においては、本発明による開裂可能なリンカーは、好ましくは酸に不安定な結合を少なくとも１つ含む。酸に不安定な結合の例としては、エステル、アセタール、ケタール、イミン、ヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾンおよびスルホニルヒドラゾン結合ならびにトリチル基を含む結合がある。
【００２３】
本発明によれば、薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が開裂を必要としない診断活性薬剤である場合には、開裂可能なリンカーは、アミド結合、炭素−炭素結合または炭素とヘテロ原子との結合（ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、ＳまたはＰから選択され得る）等の生理的条件下では開裂しにくい結合のみを含むように選択することができる。
【００２４】
本明細書で用いる用語「タンパク質結合部分」には特に制限はなく、内因性または外因性由来であり得る化合物のアミノ、ヒドロキシまたはチオール基に結合することができる任意の官能基を意味する。本発明によるタンパク質結合部分の好ましい例としては、マレインイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換もしくは非置換アセチレン基、ヒドロキシスクシンイミドエステル基がある。タンパク質結合基には、例えばジシクロカルボジイミド、酸塩化物、またはペプチドカップリング剤（例えばＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ）等の標準的なカップリング剤によって活性化可能な、−ＣＯＯＨまたはＳＯ３Ｈ等の官能基も含まれる。
【００２５】
１種またはいくつかのプロドラッグは、ペプチド、糖、血清タンパク質、抗体もしくは抗体フラグメント、成長因子、多糖類、または合成ポリマー等の任意の適当な担体に結合させることができる。担体は一般に、タンパク質結合プロドラッグに結合するために、ヒドロキシ、アミノまたはチオール基等の適当な官能基を含む。必要であれば、これらは当業者に知られた方法によって化学的修飾により、担体分子に導入することができる（Ｋｒａｔｚ他、（２００１）：「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｒｉｅｒｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２版所収、Ｓ．Ｄｕｍｉｔｒｉｕ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３２章、８５１〜８９４頁）。
【００２６】
好ましい実施形態においては、本発明によるプロドラッグのタンパク質結合部分によって、該プロドラッグが、例えば注射により投与された後で、体液成分および／または組織成分、好ましくは血清タンパク質およびより好ましくは血清アルブミン、特に血清アルブミンのシステイン−３４にｉｎ  ｓｉｔｕで結合し、次いで薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物を標的部位に運搬するマクロ分子プロドラッグとして存在することが可能になる。
【００２７】
さらに好ましい実施形態においては、上で定義したプロドラッグのタンパク質結合部分は、アルブミンのシステイン−３４にｉｎ  ｓｉｔｕで結合する。
【００２８】
本発明によれば、用語「ｉｎ  ｓｉｔｕ」は、本発明によるプロドラッグの、プロドラッグが投与された生命体内での血清タンパク質、特に血清アルブミン等の内因性生体分子への結合を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施形態によれば、上で定義したプロドラッグにおいて、第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、消炎剤、抗生物質、鎮痛剤、静ウイルスもしくは抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期調節剤、ＭＤＲ調節剤、プロテアソームもしくはプロテアーゼ阻害剤、アポトーシス調節剤、酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ホルモンもしくはホルモン誘導体、放射活性物質、発光物質、または吸光物質からなる群から独立に選択される。
【００３０】
本発明による特に適当な細胞増殖抑制剤としては、ニムスチン等のＮ−ニトロソウレア類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびアメタントロン等のアントラサイクリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、およびオキサアザホスホリン類等のアルキル化剤、ならびにそれらの任意の誘導体；例えば５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびチオグアニン等のプリン拮抗剤またはピリミジン拮抗剤等の代謝拮抗物質、ならびにそれらの任意の誘導体；メトトレキサート、またはラルチトレキセド、ペメトレキセドまたはプレビトレキセド等の葉酸拮抗剤、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類、ならびにそれらの任意の誘導体；トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン等のカンプトテシン類、ならびにそれらの任意の誘導体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド類、ならびにそれらの任意の誘導体；カリケアミシン類；メイタンシノイド類；アウリスタチン類、エポチロン類、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびシス型白金（ＩＩ）錯体がある。
【００３１】
本発明による特に適当なサイトカインとしては、例えばインターロイキン２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ−１ｂ、腫瘍壊死因子、およびそれらの任意の誘導体がある。
【００３２】
本発明による特に適当な免疫抑制剤としては、例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、およびそれらの任意の誘導体がある。
【００３３】
本発明による特に適当な抗リウマチ剤としては、例えばメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、クロロキン、およびそれらの任意の誘導体がある。
【００３４】
本発明による特に適当な消炎剤および／または鎮痛剤を例示すれば、例えばアセチルサリチル酸等のサリチル酸誘導体、およびそれらの任意の誘導体；ジクロフェナク、またはそれぞれナプロキセン、および例えばパラセタモール等のアミノフェノール誘導体等の酢酸基またはプロピオン酸基を有する薬剤誘導体がある。
【００３５】
本発明による特に好ましい抗生物質としては、例えばスルファニルアミド、スルファカルバミドおよびスルファメトキシジアジン、ならびにそれらの任意の誘導体；例えば６−アミノペニシラン酸、ペニシリンＧおよびペニシリンＶ等のペニシリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；オキサシリン、クロキサシリンおよびクルクロキサシリン等のイソキサゾリルペニシリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；アンピシリン、カルベニシリン、ピバンピシリン、アモキシシリン等のα−置換ベンジルペニシリン類、およびそれらの任意の誘導体；例えばメズロシリン、アズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン等のアシルアミノペニシリン類、およびそれらの任意の誘導体；例えばメシリナム等のアミジノペニシリン類；イミペナムおよびアズトレオナム等の非定型β−ラクタム類；例えばセファレキシン、セフラジン、セファクロール、セファドロキシル、セフィキシム、セフポドキシム、セファゾリン、セファゼドン、セフロキシム、セファマンドール、セフォチアム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ラタモキセフ、セフォタキシミン、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セフモノキシム、セフタジジム、セフスロジンおよびセフォペラゾン等のセファロスポリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等のテトラサイクリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；クロラムフェニコールおよびチアムフェニコール等のクロラムフェニコール類、ならびにそれらの任意の誘導体；例えばナリジクス酸、ピペミド酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびエノキサシン等のギラーゼ阻害剤、ならびにそれらの任意の誘導体；ならびにイソニアジド等の抗結核剤、およびそれらの任意の誘導体がある。
【００３６】
本発明による特に好ましい静ウイルス剤としては、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、リバビリン、ビダリビン、ジドブジン、ディダノシンおよび２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）等のヌクレオシド類似体、ならびにそれらの任意の誘導体、ならびにアマンタジンがある。
【００３７】
本発明による特に適当な抗真菌剤としては、例えばアンフォテリシンＢ、およびその任意の誘導体がある。
【００３８】
本発明による特に好ましいＭＤＲ調節剤としては、ベラパミル、ジヒドロピリジン類、シクロスポリンＡおよびＤ、タクロリスムス、ラパマイシン、ジゴキシン、ジギトキシン、キニジン、ロバスタチン、アトルバスチン、レセルピンの類似体、トリフルオロペラジン、ペルビレイン類Ａ〜Ｆ、バルスポダール、デクスベラパミル、ビリコダール、ベプリジル、エリスロマイシン、レボフロキサシン、ロサルタン、モルフィン、リファンピン、フェニトイン、コルヒチン、ローダミン１２３、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクナビル、リトナビル、ＸＲ９５７６、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ−１４４０９３、Ｒ１０１９３３、ＧＦ１２０９１８、ＯＮＴ−０９３、ＭＳ−２０９、Ｓ−９７８８、レベルシン２０５および１２１、または任意の関連する誘導体がある。
【００３９】
本発明による特に好ましい転写因子阻害剤としては、例えばＮＦ−κＢの活性化を阻害する化合物、例えば、α−リポ酸、α−トコフェロール、アネトールジチオールチオン（ＡＤＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、セファランチン、コーヒー酸フェネチルエステル（３，４−ジヒドロキシ桂皮酸、ＣＡＰＥ）、カテコール誘導体、ジエチルジチオカーバメート（ＤＤＣ）、ジフェロキサミン、ジヒドロリポ酸、ジスルフラム、ジメチルジチオカーバメート類（ＤＭＤＴＣ）、クルクミン（ジフェルロイルメタン）、ＥＰＣ−Ｋ１（ビタミンＥおよびビタミンＣのホスホジエステル化合物）、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ；緑茶ポリフェノール）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタチオン、Ｌ−システイン、ラシジピン、メラトニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、フェナントロリン類、ピロリンジチオカーバメート（ＰＤＴＣ）、ケルセチン、テポキサリン（５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパンアミド）、ビタミンＣ、ビタミンＥ誘導体、α−トルフリルスクシネート、α−トルフリルアセテート、ＰＭＣ（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−ヒドロキシクロマン）、ベンジイソシアネート、レスベラトール、ゲニステイン、ルペオール、リコペン、パネポキシドン、エポキシキノミシンＣ、デヒドロキシメチルエポキシキノミシン（ＤＨＭＥＱ）、シクロエポキシドン、グリオトキシン、ならびにＩ−κＢ−αリン酸化および／または分解阻害剤、例えば、ＰＳ−１，１４５、アスピリン、サリチル酸、ＢＡＹ−１１−７０８２（Ｅ３［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−２−プロペンニトリル）、ＢＡＹ−１１−７０８５（Ｅ３［（４−ｔ−ブチルフェニル）−スルホニル］−２−プロペンニトリル）、シクロエポキシドン；１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−ペント−１−エニルベンゼン、イブプロフェン、プロスタグランジンＡ１、サングイナリン（プソイドケレリスリン、１３−メチル［１，３］−ベンゾジオキソロ−［５，６−ｃ］−１，３−ジオキソロ−４，５フェナンスリジニウム）、スルファサラジン、スリンダック、カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）、エモジン（３−メチル−１，６，８−トリヒドロキシアントラキノン）、エルブスタチン（チロシンキナーゼ阻害剤）、エストロゲン（Ｅ２）、グリオトキシン、ゲニステイン、レシニフェラトキシン、ならびに雑多なＮＦ−κＢ阻害剤、例えば、β−アミロイドタンパク質、グルココルチコイド類（デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、レプトマイシンＢ（ＬＭＢ）、ｏ，ｏ’−ビスミリストイルチアミンジスルフィド（ＢＭＴ）、ＡＤＰリボシル化阻害剤、例えばニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、ビ−、トリ−、もしくはテトラ環状ラクタム類、１，８−ナフタルイミド誘導体、フェナントリジン−６−オン類、３，４−ジヒドロ−５−メチル−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンズオキサゾール−４−カルボキサミド、１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン類、キナゾリン［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン類、１，５−ジヒドロキシイソキノリン、２−メチル−キナゾリン−４［３Ｈ］−オン類、１，１１ｂ−ジヒドロ−［２Ｈ］ベンゾピラノ［４，３，２−デ］イソキノリン−３−オン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、アトロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤）、カルシトリオール（１ａ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）、Ｅ３３３０（キノン誘導体）、ハービマイシンＡ、ヒペリシン、ヒドロキノン（ＨＱ）、ＫＴ−９０（モルフィン合成誘導体）、メビノリン、５’−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）、ペントキシフィリン（１−（５’−オキソヘキシル）３，７−ジメチルキサンチン、ＰＴＸ）、フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、キナドリル（ＡＣＥ阻害剤）、リバビリン、分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）、セロトニン誘導体（Ｎ−（ｐ−クマロイル）セロトニン）、シリマリン、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、Ｄ６０９（ホスファチジルコリン−ホスホリパーゼＣ阻害剤）、ＲＯ３１−８２２０（ＰＫＣ阻害剤）、ＳＢ２０３５８０（ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤）、トリプトリド（ＰＧ４９０、漢方薬抽出物）、ＬＹ２９４，００２、メサラミン、ワートマニン（真菌代謝物）、またはＣＨＳ８２８（Ｎ−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−４−ピリジルグアニジン）、パルテノイルデ、ヘレナリン、ミラー−９Ｅ−エノリドおよびブドレインＡ等のセスキテルペンラクトン類等がある。
【００４０】
本発明による特に好ましいプロテアソームおよびプロテアーゼ阻害剤としては、例えばペプチドアルデヒド：ＡＬＬｎＬ（Ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイシニル−ノルロイシナール、ＭＧ１０１）、ＬＬＭ（Ｎ−アセチル−ロイシニル−ロイシニル−メチオナール）、Ｚ−ＬＬｎＶ（カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ノルバリナール、ＭＧ１１５）、Ｚ−ＬＬＬ（カルボベンゾキシル−ロイシニル−ロイシニル−ロイシナール、ＭＧ１３２）、Ｚ−ＬＬＬ−Ｂ（ＯＨ）２（ＭＧ−２６２）、ボロン酸誘導体、例えばＰＳ−２７３、ＰＳ−２９３、ＰＳ−２９６、ＰＳ−３０３、ＰＳ−３０５、ＰＳ−３１３、ＰＳ−３２１、ＰＳ−３２５、ＰＳ−３３４、ＰＳ−３４１、ＰＳ−３６４、ＰＳ−３５２、ＰＳ−３８３、ラクタシスチン、β−ラクトン、ボロン酸ペプチド、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシスペルグアリン、ＡＰＮＥ（Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニン−β−ナフチルエステル）、ＢＴＥＥ（Ｎ−ベンゾイルＬ−チロシンエチルエステル）、ＤＣＩＣ（３，４−ジクロロイソクマリン）、ＤＦＰ（ジイソプロピル−ウオロホスフェート）、ＴＰＣＫ（Ｎ−α−トシル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン）、ＴＬＣＫ（Ｎ−α−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリンＡがある。
【００４１】
本発明による特に好ましいアポトーシス調節剤としては、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６、ＢＭＳ２１４６６２、イマチニブ、１７−ＡＡＧ、ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＺＤ１８３９、ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ０３２５９０、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＡＹ４３−９００６、エルロチニブ、ＰＫＣ阻害剤、例えばＵＣＮ−０１、ＰＫＣ−４１２、ブリオスタチン、ＩＳＩＳ−３５２１、ＬＹ３３３５３１、サフィンゴール、ＣＧＰ−４１２５１（ミドスタウリン）、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばスベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸、ロニダミン、アポプチン、サービビン、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１（エベロリムス）、ＰＸＤ１０１、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＳＴＩ−５７１、マイトゲン活性化タンパク質キナーゼ経路における酵素の阻害剤、例えばＰＤ−０９８０５９、Ｕ−０１２６がある。
【００４２】
本発明による特に好ましい細胞周期調節剤としては、例えばフラボピリドール、ブリオスタイン−１、ロスコビチン、ＢＭＳ−３８７０３２、ペリフォシン、またはロバスタチンがある。
【００４３】
本発明による特に好ましい酵素阻害剤としては、例えばγ−グルタミルシスチンシンセターゼの阻害剤、例えばブチオン、スルホキシムがある。
【００４４】
本発明による特に好ましい血管形成阻害剤としては、例えばサリドマイド、エンドスタチン、セレコキシブ、ＡＢＴ−５１０、コンブレスタチンＡ４、ダルテパリン、ジメチルキサンテノン酢酸、レナリドミド、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）、ＰＰＩ−２４５８、ＡＤＨ−１（エクスヘリン）、ＡＧ−０１３７３６、ＡＭＧ−７０６、ＡＺＤ２１７１、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＢＭＳ−５８２６６４、ＣＨＩＲ−２６５、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）、ＰＩ−８８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）、ＲＡＤ００１（エベロリムス）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）、スラミン、ＸＬ１８４、ＺＤ６４７４、ＡＴＮ−１６１、またはＥＭＤ１２１９７４（シレニグチド）がある。
【００４５】
本発明による特に好ましいホルモンまたはホルモン誘導体としては、例えばアミノグルテミド、ブセリリン、シプロテロンアセテート、ドロロキシフェン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フォルメスタ、フォスフェストロール、ゲストノロンカプロエート、ゴセリリン、ロイプロレイン、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、オクトレオチド、タモキシフェン、トレミフィン、トリプトレリン、アナストラゾール、エキセメスタン、またはレトロゾンがある。
【００４６】
本発明のタンパク質結合プロドラッグを調製するため、第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物を、酸感受性および／または加水分解的および／または酵素的に開裂可能な結合を介して、二官能性タンパク質結合リンカーに結合させる。この誘導体化は、第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の適当な官能基、すなわちＨＯ−、ＮＨ２−、ＨＯＯＣ−、ＨＯ３Ｓ−、もしくはカルボニル基を用いて行う。第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物が適当な官能基を含んでいない場合は、官能基を化学的修飾によって導入する。すなわち、上述の第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、ＨＯ−、ＮＨ２−、ＨＯＯＣ−、ＨＯ３Ｓ−、もしくはカルボニル基を有するすべての誘導体をさらに含む。
【００４７】
本発明のプロドラッグにおいては、上で定義したプロドラッグの２つ以上の開裂可能なリンカーは加水分解的および／または酵素的および／またはｐＨ依存的に独立に開裂することができる。本発明によれば、上で定義したプロドラッグにおける開裂可能なリンカーのそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。第１および第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の開裂可能なリンカーは、例えば酸感受性または酵素開裂可能の両者であってもよく、またはさらなる例によれば、第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の開裂可能なリンカーが酸に不安定なリンカーであり、一方第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の開裂可能なリンカーが酵素によって開裂可能なリンカーであってもよい。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態においては、上で定義したプロドラッグの第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、ニムスチン等のＮ−ニトロソウレア類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびアメタントロン等のアントラサイクリン類、ならびにそれらの任意の誘導体；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、およびオキサアザホスホリン類等のアルキル化剤、ならびにそれらの任意の誘導体；例えば５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびチオグアニン等のプリン拮抗剤またはピリミジン拮抗剤等の代謝拮抗物質、ならびにそれらの任意の誘導体；メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセドまたはプレビトレキセド等の葉酸拮抗剤、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類、ならびにそれらの任意の誘導体；トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン等のカンプトテシン類、ならびにそれらの任意の誘導体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド類、ならびにそれらの任意の誘導体；カリケアミシン類およびそれらの任意の誘導体、メイタンシノイド類およびそれらの任意の誘導体、アウリスタチン類およびそれらの任意の誘導体、エポチロン類およびそれらの任意の誘導体、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびシス型白金（ＩＩ）錯体からなる群から選択される細胞増殖抑制剤である。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、上で定義したプロドラッグの第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、ニムスチン等のＮ−ニトロソウレア類、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンおよびアメタントロン等のアントラサイクリン類、およびそれらの任意の誘導体；クロラムブシル、ベンダムスチン、メルファラン、およびオキサアザホスホリン類等のアルキル化剤、およびそれらの任意の誘導体；例えば５−フルオロウラシル、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびチオグアニン等のプリン拮抗剤またはピリミジン拮抗剤等の代謝拮抗物質、ならびにそれらの任意の誘導体；メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびプレビトレキセド等の葉酸拮抗剤、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン類、ならびにそれらの任意の誘導体；トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンおよびカンプトテシン等のカンプトテシン類、ならびにそれらの任意の誘導体；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等のビンカアルカロイド類、ならびにそれらの任意の誘導体；カリケアミシン類およびそれらの任意の誘導体、メイタンシノイド類およびそれらの任意の誘導体、アウリスタチン類およびそれらの任意の誘導体、エポチロン類およびそれらの任意の誘導体、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンＣおよびシス型白金（ＩＩ）錯体からなる群から選択される細胞増殖抑制剤である。
【００５０】
細胞増殖抑制剤の組合せはまったく制限されない。好ましい組合せは、ドキソルビシンとパクリタキセル等の、異なった作用機序を示すか、または相乗的に作用する細胞増殖抑制剤を含むものである。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、上で定義したプロドラッグの第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、第１世代のＭＤＲ調節剤、第２世代のＭＤＲ調節剤、または第３世代のＭＤＲ調節剤から選択される多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤である。
【００５２】
上で定義したプロドラッグの具体的な実施形態によれば、第１世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤は、ベラパミル、ジヒドロピリジン類、シクロスポリンＡおよびＤ、タクロリスムス、ラパマイシン、ジゴキシン、ジギトキシン、キニジン、またはそれらの任意の誘導体からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の別の具体的な実施形態によれば、上で定義したプロドラッグにおいて使用可能な第２世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤は、ロバスタチン、アトルバスチン、レセルピンの類似体、トリフルオロペラジン、ペルビレインＡ〜Ｆ、バルスポダール、デクスベラパミル、ビリコダール、ベプリジル、エリスロマイシン、レボフロキサシン、ロサルタン、モルフィン、リファンピン、フェニトイン、コルヒチン、ローダミン１２３、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクナビル、リトナビル、またはそれらの任意の誘導体からなる群から選択される。
【００５４】
別の具体的な実施形態においては、上で定義したプロドラッグにおいて使用可能な第３世代の多剤耐性（ＭＤＲ）調節剤は、ＸＲ９５７６、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ−１４４−０９３、Ｒ１０１９３３、ＧＦ１２０９１８、ＯＮＴ−０９３、ＭＳ−２０９、Ｓ−９７８８、レベルシン２０５および１２１、または任意の関連する誘導体からなる群から選択される。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態においては、上で定義したプロドラッグの第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することができる化合物、Ｉ−κＢ−αリン酸化および／または分解阻害剤、ＮＦ−κＢの雑多な阻害剤、ならびにプロテアソーム阻害剤を含む、ＮＦ−κＢを調節する転写因子阻害剤である。
【００５６】
本発明の別の好ましい実施形態においては、上で定義したプロドラッグの第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物は、セスキテルペンラクトン類からなる群から選択される転写因子阻害剤である。
【００５７】
本発明による上で定義したプロドラッグの具体的な実施形態においては、タンパク質結合部分はマレインイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリルジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換または非置換アセチレン基、またはＮ−ヒドロキシスクシンイニドエステル基からなる群から選択される。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、上で定義したプロドラッグの第１または第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物の少なくとも一方は、１つもしくは複数の放射性核種、１つもしくは複数の陽電子放射体、１つもしくは複数のＮＭＲ造影剤、１つもしくは複数の蛍光化合物、または１つもしくは複数の近赤外造影剤を含む。
【００５９】
１つの具体的な実施形態によれば、上で定義したプロドラッグは、
（ｉ）第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として細胞増殖抑制剤、
（ｉｉ）第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物としてＭＤＲ調節剤、
（ｉｉｉ）少なくとも２つの開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、細胞増殖抑制剤およびＭＤＲ調節剤は、それぞれ開裂可能なリンカーに結合している。
【００６０】
上で定義したプロドラッグの具体例においては、細胞増殖抑制剤はドキソルビシン、パクリタキセルまたはカンプトテシン誘導体であり、ＭＤＲ調節剤はｐ−糖タンパク質調節剤であり、タンパク質結合部分はマレイミド誘導体である。
【００６１】
上で定義したプロドラッグの好ましい実施形態によれば、細胞増殖抑制剤はカンプトテシンまたはその誘導体であり、ＭＤＲ調節剤はＯＣ１４４０９３であり、タンパク質結合部分はマレイミド誘導体である。
【００６２】
本発明の別の具体的な実施形態によれば、上で定義したプロドラッグは、
（ｉ）第１の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として細胞増殖抑制剤、
（ｉｉ）第２の薬学的活性化合物および／または診断的活性化合物として転写因子阻害剤、
（ｉｉｉ）少なくとも２つの開裂可能なリンカー、および
（ｉｖ）タンパク質結合部分を含み、
ここで、細胞増殖抑制剤および転写因子阻害剤は、それぞれ開裂可能なリンカーに結合している。
【００６３】
上で定義したプロドラッグの１つの具体的な実施形態においては、細胞増殖抑制剤はドキソルビシン、パクリタキセル、ゲムシタビンまたはカンプトテシン誘導体であり、転写因子阻害剤はセスキテルペンラクトン誘導体であり、タンパク質結合基はマレイミド誘導体である。
【００６４】
上で定義したプロドラッグの好ましい実施形態によれば、細胞増殖抑制剤はドキソルビシン、パクリタキセル、ゲムシタビンもしくはカンプトテシンまたはそれらの任意の誘導体であり、転写因子阻害剤はヘレナリン、ブドレインＡまたはミラー−９Ｅ−エノリド、またはそれらの任意の誘導体であり、タンパク質結合部分はマレイミド誘導体である。
【００６５】
本発明の別の態様は、上で定義したプロドラッグならびに必要に応じて薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容されるアジュベントおよび／または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
医薬組成物は、例えば塩化ナトリウム溶液または薬学的に許容される任意の緩衝液を含む溶液等の溶媒および希釈剤を含んでもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、患者への投与に適した任意の形態であってよく、例えば注射できる形態で、錠剤もしくはカプセルとして、または吸入用組成物としてであってよい。
【００６７】
具体的な実施形態によれば、上で定義した医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患またはウイルスおよび／もしくは微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００６８】
さらなる具体的な実施形態によれば、上で定義した医薬組成物は癌の治療用である。
【００６９】
本発明の別の態様は、上で定義したプロドラッグの、癌、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症疾患またはウイルスおよび／または微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患に罹患した患者を治療しまたは診断するための医薬組成物の製造における使用に関する。
【００７０】
本発明の別の実施形態によれば、上で定義したプロドラッグはキットに含まれてよく、このキットはさらに緩衝液または薬学的に許容される担体等の１つまたは複数のアジュバントを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】Ｐ−糖タンパク質阻害剤ＯＣ１４４０９３およびカンプトテシンを含む二重作用プロドラッグの構造を示す図である。
【図２】プロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２のアミノ誘導体（アミノベンゾイルアミド−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）および抗癌剤パクリタキセルを含む二重作用プロドラッグの構造を示す図である。
【図３】２種の抗癌剤パクリタキセルおよびドキソルビシン（１２）を含む二重作用プロドラッグの構造を示す図である。
【図４】２種の抗癌剤パクリタキセルおよびドキソルビシン（１２）を含む二重作用プロドラッグを得るための合成経路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明によるプロドラッグは、有利にｉｎ  ｓｉｔｕで内因性アルブミン等のチオール含有高分子担体に結合することができ、したがって患者の標的組織へのより特異的な輸送が可能になる。さらに、少なくとも２種の異なる薬学的活性化合物の存在により、患者の疾患の治療を改善することが可能になる。特に、アルブミン等のチオール含有高分子とｉｎ  ｓｉｔｕで結合することができる２種の異なる薬学的活性化合物をプロドラッグ中で組み合わせることにより、驚くべきことに、患者の標的組織に両方の薬剤を効率的に集積させることおよび活性薬剤の開裂の後に、使用した活性薬剤の１つまたは複数の効率を低下させることが知られている生化学的機構の少なくとも１つを有利に低減させることが達成される。
【００７３】
本発明は以下の実施例により説明されるが、それらに限定されることはない。
【実施例】
【００７４】
[実施例１]
本発明に従って、Ｐ−糖タンパク質阻害剤ＯＣ１４４０９３およびカンプトテシンを含む二重作用プロドラッグを調製する。
【００７５】
この実施例においては、カンプトテシンおよびＯＣ１４４０９３は、カテプシンＢまたは他のプロテアーゼによって開裂するペプチドスペーサーを介して二官能性マレイミド誘導体に結合する。腫瘍細胞に輸送された後、プロドラッグは二重作用原理によってその作用を発揮する。すなわち、ＯＣ１４４０９３は多剤耐性に関与する排出ポンプであるＰ−糖タンパク質を阻害し、それによりカンプトテシンの排出が抑制され、この薬剤が腫瘍細胞内で抗腫瘍効果を発揮することが可能になる。
[実施例２]
本発明によれば、二重作用プロドラッグは、プロテアソーム阻害剤ＭＧ−１３２のアミノ誘導体（アミノベンゾイルアミド−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）および抗癌剤パクリタキセルを含む：
この実施例においては、パクリタキセルおよびプロテアソーム阻害剤アミノベンゾイルアミド−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＣＨＯは、カテプシンＢまたは他のプロテアーゼによって開裂するペプチドスペーサーを介して二官能性マレイミド誘導体に結合する。
[実施例３]
本発明に従って、２種の抗癌剤パクリタキセルおよびドキソルビシンを含む二重作用プロドラッグ１２を調製する（図３参照）。薬学的活性化合物、すなわちドキソルビシンおよびパクリタキセルは、酸に不安定なヒドラゾンリンカーおよびカテプシンＢによって開裂可能なジペプチドリンカーの開裂によってプロドラッグから放出される。本発明によるプロドラッグは、有利にｉｎ  ｓｉｔｕでアルブミン等のチオール含有マクロ分子担体に結合することができ、それにより腫瘍組織へのより特異的な輸送が可能になり、ドキソルビシンおよびパクリタキセルの両者が腫瘍組織および腫瘍細胞に放出される。
【００７６】
ＨＴ２９結腸癌細胞に対する７２の細胞毒性分析において、プロドラッグ１２は、低いナノモル領域にＩＣ５０値を示した（ＩＣ５０約１１ｎＭ）。
【００７７】
プロドラッグ１２は、下記の図４ａおよび図４ｂに従って合成した。
【００７８】
ＥＭＣ−Ｇｌｕ（ＮＨＮＨ−Ｍｔｔ）−ＯＨ（５）の合成：ＤＭＡＰ（０．１当量、１４．８ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）およびＤＩＰＣ（１．５当量、２２２．３ｍｍｏｌ、３４．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下でゆっくりと０℃で、Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（１４８．２ｍｍｏｌ、５０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５当量、２２２．３ｍｍｏｌ、２９．４ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。固体を吸引濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０×１００ｍＬ）で抽出した。次に有機相をブライン、水で抽出し、乾燥して、溶媒を減圧下で除去し、白色固体として１を得た（６６．６ｇ）。C22H33N3O7, 精密質量: 451.23, MS (ESI): m/e 474.0 (M + Na)+. １（６０ｇ）を窒素下で乾燥メタノール（２００ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５ｇ）を加え、フラスコに水素バルーンを取り付けた。反応混合物を室温で４日間攪拌し、この間、バルーンを新しいものと交換した。次に溶液をメタノールで希釈し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をシリカ上で、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ２０：１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として２を得た（４２ｇ、５０％）。C14H27N3O5, 精密質量: 317.2, MS (ESI): m/e 318.0 (M + H)+, m/e 340.0 (M + Na)+. ６−マレイミドカプロン酸塩化物は、マレイミドカプロン酸（８２．７８ｍｍｏｌ、１７．３５ｇ）およびシュウ酸塩化物（１．０当量、８２．７８ｍｍｏｌ、９．９３ｍＬ）から乾燥ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中で調製した。乾燥トリエチルアミン（８２．７８ｍｍｏｌ、１１．４７ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で２（８２．７８ｍｍｏｌ、２６．３６ｇ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に加え、６−マレイミドカプロン酸塩化物の溶液をゆっくりと加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をシリカ上でＥＥ／ヘキサン（ｉ）１：１、（ｉ）２：１、（ｉ）４：１で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として３を得た（３６ｇ、７６％）。C24H36N4O8, 精密質量: 510.27, (ESI): m/e 533.1 (M + H)+. ３（３２．４ｇ）およびＴＦＡ（１６５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６５ｍＬ）溶液を室温で８０分攪拌した。生成物をジエチルエーテル（４Ｌ）でＴＦＡ塩として沈殿させた。次に４を吸引濾過により集め、エーテルで洗浄して乾燥した（２０ｇ、６８％）。C15H22N4O6, 精密質量: 354.15, (ESI): m/e 355.1 (M + H)+. ４（１１ｍｍｏｌ、５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら窒素雰囲気下、室温でトリメチルシリルクロリド（２．１当量、２３．１ｍｍｏｌ、３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．０５当量、１１．５５ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）で処理した。混合物を１時間還流加熱し、次に０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（３．１当量、６３．８ｍｍｏｌ、５．８ｍＬ）を加え、４−メチルトリチルクロリド（１．０５当量、１１．５５ｍｍｏｌ、３．４１ｇ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、溶液を５分間攪拌した。溶媒を３０℃で蒸発させ、残留物をＤＣＭおよびｐＨ５の緩衝液（酢酸塩）で分別した。有機相をｐＨ５の緩衝液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒��蒸発させた。油状残留物をシリカ上でＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のフォームとして５を得た（４．５ｇ、８３％）。C35H38N4O6, 精密質量: 610.28, (ESI): m/e 633.1 (M+Na)+. 13C NMR (100.61MHz, CDCl3): δ=21 (-, CH3), 25, 26, 28, 37, 39, 41, 44 (-, 7×CH2), 55 (+, CONHCH), 72 (+, Ar3C), 135 (+, CHCH), 127, 128, 129, 130 (-, Ar), 138, 141, 144 (-, Ar), 170, 171, 174 (-, HOCO, 4×NCO). ５（６．２２ｍｍｏｌ、３．８ｇ）およびＨＯＳｕ（１．０５当量、６．６０ｍｍｏｌ、７５５ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら０℃でＤＣＣ（１．０５当量、６．６０ｍｍｏｌ、１．３６ｇ）で処理した。２０分後、混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。固体状の副生成物を濾過して除去し、乾燥ＴＨＦで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をジオール上でＴＨＦ／ヘキサン（１：１）で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として６を得た（２．７０ｇ、６２％）。C39H41N5O8, 精密質量: 707.30, (ESI): m/e 730.2 (M + Na)+.
ＥＭＣ−Ｇｌｕ（ＮＨ−ＮＨＭｔｔ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＭＭＴ）−ＰＡＢＣ−ＰＮＰ（９）の合成：７（１．１１ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）および６（１．２当量、１．３３ｍｍｏｌ、０．９５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら室温で、乾燥Ｅｔ３Ｎ（１．０当量、１．１１ｍｍｏｌ、１５５μＬ）で処理した。混合物を室温で２０時間攪拌させ、次に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（１５：１）＋２％Ｅｔ３Ｎで溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として８を得た（０．９３ｇ、７５％）。C77H82N8O8, 精密質量: 1246.63, (ESI): m/e 1247.4 (M + H)+. ８（０．２ｍｍｏｌ、２５５ｍｇ）およびビス−ＰＮＰカーボネート（５当量、１ｍｍｏｌ、３４８ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３当量、０．６ｍｍｏｌ、１０２μＬ）で処理した。反応混合物を３日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジオール上でＴＨＦ／ヘキサン（３：２）で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として９を得た（１５０ｍｇ、５２％）。C84H85N9O12: 精密質量: 1411.63, (ESI): m/e 1412.2 (M + H)+.
１２の合成：ＤＭＡＰ（４１７ｍｇ）を、９（５５０ｍｇ）およびパクリタキセル（３３２ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で２０時間攪拌した。生成物をエーテルから沈殿させ、次にシリカ上でＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ２０：１で溶出させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として１０を得た（２００ｍｇ、６７％）。１０（１８０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）（１％ＴＦＡ）溶液を室温で１時間攪拌した。生成物１１をエーテルから白色固体として沈殿させた（１００ｍｇ、６６％）。C85H99N9O23, 精密質量: 1613.69, (ESI): m/e 1636.3 (M + Na)+. １１（５当量、２０ｍｇ）およびドキソルビシンＨＣｌ（１当量、１．２ｍｇ）を乾燥メタノール（１ｍＬ）に溶解し、反応溶液を室温で１８時間攪拌した。生成物をイソプロパノール／エーテルから沈殿させ、次にＨＰＬＣ（２５ｃｍＳｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ８０Ａ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、流量：１ｍＬ／分、移動相Ａ：ｐＨ７／ＡｃＮ  ８０：２０、移動相Ｂ：ｐＨ７／ＡｃＮ  ４０：６０、保持時間：２９．６３分）によって精製し、３ｍｇの１２を得た。C114H127ClF3N10O35, 精密質量: 2138.85, (ESI): m/e 2140.0 (M + H)+.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【国際調査報告】
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