(57)【要約】本発明はカベルゴリン結晶形態の生成方法に関する。この方法は、クロロ芳香族溶媒中のカベルゴリンの溶液からカベルゴリンの所望の溶媒和物を調製することを含む。その後、乾燥もしくは溶媒媒体中での脱溶媒和によるカベルゴリンの溶媒和物からの回収によって、カベルゴリン結晶形態を調製する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリン形態Ｉの調製方法であって、
（ａ）クロロ芳香族溶媒もしくはクロロ芳香族溶媒および第２溶媒の混合液からのカベルゴリンの溶媒和物の調製並びにカベルゴリンの溶媒和物の単離、
（ｂ）漸進的乾燥もしくは溶媒媒体中での脱溶媒和を用いるカベルゴリンの溶媒和物の脱溶媒和による、カベルゴリンの溶媒和物の非溶媒和カベルゴリン結晶形態への変換、
を含み、クロロ芳香族溶媒がクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンである方法。
【請求項２】
第２溶媒が炭化水素もしくはエーテルの群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カベルゴリンの溶媒和物の単離が、混合物の冷却、第３溶媒の添加および溶液からの生成物の分離を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
冷却が−１５から−２５℃の温度への冷却を意味する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
分離法が濾過、デカンテーションおよび遠心の群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
溶媒和物が２−クロロトルエン溶媒和物であり、工程（ｂ）における漸進的乾燥が２０から３０℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における乾燥が低圧で行われる、請求項１および６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒和物がクロロベンゼン溶媒和物であり、工程（ｂ）における漸進的乾燥が低圧、５５から７０℃の温度範囲で行われ、温度は１日あたり５℃まで上昇する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶媒和物がクロロベンゼン溶媒和物であり、溶媒媒体中での脱溶媒和が４０から７０℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒媒体用の溶媒がアルカン、シクロアルカンもしくはエーテルの群の群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アルカンがｎ−ヘプタンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
エーテルがジエチルエーテルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
カベルゴリン形態ＶＩＩの調製方法であって、
（ａ）クロロ芳香族溶媒からカベルゴリンの溶媒和物を調製してカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物を得ること；
（ｂ）高温での乾燥による、カベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物のカベルゴリン結晶形態ＶＩＩへの変換、
を含み、クロロ芳香族溶媒がクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンである方法。
【請求項１４】
工程ｂ）のカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物の変換が５０から７０℃の温度での乾燥で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物。
【請求項１６】
カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物。
【請求項１７】
図１に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物。
【請求項１８】
以下のＸ線回折でのｄ値によって特徴付けられる、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物；１０，０±０，１；６，１±０，１；５，２±０，１；４，６５±０，０１；４，２０±０，０１；４，０５±０，０１。
【請求項１９】
図４に示されるＸ線回折パターンによって特徴付けられる、カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物。
【請求項２０】
以下のＸ線回折でのｄ値によって特徴付けられる、カベルゴリンのクロロトルエン溶媒和物；１１，４±０，１；７，８±０，１；５，９±０，１；５，２±０，１；４，２７±０，０１；３，６７±０，０１。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの新規溶媒和物および医薬的に許容される結晶形態にこれらを変換するための方法およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは化合物１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素（式１）、
【０００３】
【化１】
2010507623.tif 000002
の一般名称であり、これはパーキンソン病、下肢静止不能症候群の治療、進行性核上性麻痺および多系統萎縮症のような疾患の治療のための医薬の分野に属する。この化合物はＵＳ４，５２６，８９２に最初に記述された。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１およびＧＢ−２，１０３，６０３−Ｂはカベルゴリンの合成をも報告した。Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，５０（３），１７５−１７８（１９８５）はカベルゴリン結晶形態を記述しており、これは透明プレートとしてジエチルエーテルから調製され、後に結晶形態Ｉと命名された。後に、カベルゴリンは幾つかの結晶形態で記述された。特許出願ＷＯ  ０１／７０７４０はトルエン溶媒和物としての形態Ｖおよび結晶形態Ｉへのこの脱溶媒和方法を記載し、ＷＯ  ０３／０７８３９２は別のトルエン溶媒和物としての形態Ｘおよび形態Ｉへの変換方法を記載する。ＷＯ  ０１／７２７４７は形態ＩＩおよびこの調製を記載する。ＷＯ  ０１／７２７４６は結晶形態ＶＩＩおよびこの調製方法を記載する。ＷＯ  ２００４／１０１５１０は非晶質カベルゴリンおよびカベルゴリンの幾つかの新規結晶形態、例えば形態ＶＩＩＩ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物）、形態ＸＩ（キシレン溶媒和物）、形態ＸＩＩ（ｏ−キシレン溶媒和物）、形態ＸＩＶ（テトラヒドロピラン溶媒和物）、形態ＸＶ（シクロヘキサン溶媒和物）、形態ＸＶＩ（ｐ−キシレン溶媒和物）、形態ＸＶＩＩ（１，２，４−トリメチルベンゼン溶媒和物）、形態ＸＶＩＩＩ（エチルベンゼン溶媒和物）およびこれらの調製を開示する。ＷＯ  ２００４／０９４３６８はカベルゴリンの新規形態（溶媒和形態Ａ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物）および、結晶性カベルゴリンを含まない、非晶質形体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，５２６，８９２号明細書
【特許文献２】英国特許第２，１０３，６０３−Ｂ号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／７０７４０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０７８３９２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／７２７４７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／７２７４６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／１０１５１０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０９４３６８号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１
【非特許文献２】Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，５０（３），１７５−１７８（１９８５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬的な使用には、不純物および残留溶媒を含まず、最終投薬形態を調製するための技術的な方法の最中に安定である、活性医薬成分を調製する恒久的な必要性が存在する。また、医薬成分は保存の間安定なままでなければならない。従って、上記カベルゴリン溶媒和物は、これらが溶媒和物を含有するため、最終投薬形態に許容し得るものではない。カベルゴリンの唯一の許容し得る形態は、非溶媒和形態である結晶形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＶＩＩである。容易に精製することができ、長期間安定なままである中間形態を調製する必要性も存在する。また、これは非溶媒和の医薬的に適用される形態に容易に変形されなければならない。我々はこの問題をここに開示される発明によって解決した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、カベルゴリンの非溶媒和結晶形態の調製方法であって、
（ａ）クロロ芳香族溶媒もしくはクロロ芳香族溶媒および第２溶媒の混合液からのカベルゴリンの溶媒和物の調製並びにカベルゴリンの溶媒和物の単離、
（ｂ）乾燥もしくは溶媒媒体中での脱溶媒和を用いるカベルゴリンの溶媒和物の脱溶媒和による、カベルゴリンの溶媒和物の非溶媒和カベルゴリン結晶形態への変換、
を含む方法である。
【０００８】
好ましいクロロ芳香族溶媒はクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンである。
【０００９】
本発明の別の態様は、カベルゴリン結晶形態Ｉの調製方法であって、
ａ）クロロ芳香族溶媒もしくは溶媒の混合液からカベルゴリンの溶媒和物を調製してカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物を得ること；
ｂ）漸進的乾燥もしくは溶媒媒体中での脱溶媒和を用いるカベルゴリンの溶媒和物の脱溶媒和による、カベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物のカベルゴリン形態Ｉへの変換、
を含む方法である。
【００１０】
好ましいクロロ芳香族溶媒はクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンである。
【００１１】
本発明の別の態様は、カベルゴリン形態ＶＩＩの調製方法であって、
ｃ）クロロ芳香族溶媒からカベルゴリンの溶媒和物を調製してカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物を得ること；
ｄ）高温における乾燥による、カベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物のカベルゴリン結晶形態ＶＩＩへの変換、
を含む方法である。
【００１２】
好ましいクロロ芳香族溶媒はクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンである。
【００１３】
本発明の別の態様は、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、医薬組成物の調製に用いられるカベルゴリン形態Ｉである。
【００１６】
本発明の別の態様は、医薬組成物の調製方法であって、一定量のカベルゴリン形態Ｉおよび少なくとも１種類の医薬的に許容される坦体を組み合わせることを含む方法である。
【００１７】
本発明の別の態様は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群の治療並びに進行性核上性麻痺および多系統萎縮症の治療並びにＤ２ドーパミン受容体関連障害の治療に用いられる、カベルゴリン形態Ｉを含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１によって調製された、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物のＸ線粉末回折パターン。
【図２】実施例１によって調製された実験によって得られた、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物の赤外線スペクトル。
【図３】実施例１によって調製された、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物の示差走査熱量パターン。
【図４】実施例２によって調製された、カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物のＸ線粉末回折パターン。
【図５】実施例３によって調製された、カベルゴリン結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターン。
【図６】実施例３によって調製された、カベルゴリン形態Ｉの赤外線スペクトル。
【図７】実施例３によって調製された、カベルゴリン形態Ｉの示差走査熱量パターン。
【図８】実施例７によって調製された、カベルゴリン形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターン。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、新規な特定の、長期間安定なカベルゴリンの溶媒和物を高收率で調製するための単純で効率的な方法およびカベルゴリン結晶形態の非溶媒和形態へのこれらの変換を提供する。本発明において開示される方法によって調製される結晶形態は、特許出願ＷＯ  ０１／７２７４６において定義されるカベルゴリン形態ＶＩＩ並びにＩｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，５０（３），１７５−１７８（１９８５）および、上に開示される他の文献に開示される結晶形態Ｉである。カベルゴリンの新規溶媒和物はクロロ芳香族溶媒、好ましくはクロロベンゼンおよび２−クロロトルエンから調製される。クロロベンゼンおよび２−クロロトルエン溶媒和物は高收率で容易に調製され、非溶媒和カベルゴリン、好ましくは結晶形態Ｉおよび結晶形態ＶＩＩに変形される。
【００２０】
従って、本発明による非溶媒和カベルゴリン結晶形態の調製方法は、
（ａ）クロロ芳香族溶媒もしくはクロロ芳香族溶媒のうちの１種類および第２溶媒の混合液からのカベルゴリンの溶媒和物の調製並びにカベルゴリンの溶媒和物の単離の工程、並びに
（ｂ）乾燥を用いる脱溶媒和による、カベルゴリンの溶媒和物の非溶媒和カベルゴリン結晶形態への変換またはアルカンもしくはエーテル溶媒媒体中での脱溶媒和を用いる、カベルゴリンの溶媒和物のカベルゴリン結晶形態への変換の工程、
を含む。
【００２１】
カベルゴリンの溶媒和物の調製
出発カベルゴリンには、結晶、非晶質、油もしくはこれらの混合物のようなあらゆる公知形態を用いることができる。この方法は、カベルゴリンを室温で、クロロベンゼンおよび２−クロロトルエンの群から選択されるクロロ芳香族溶媒もしくはクロロ芳香族溶媒および第２溶媒の混合液に溶解し、透明溶液を得ることを含む。用いられるクロロ芳香族溶媒の量はカベルゴリンのグラムあたりクロロ芳香族溶媒２から５ｍｌである。第２溶媒は、炭化水素もしくはエーテルの群から、好ましくは脂肪族炭化水素、例えばヘプタンから選択される溶媒である。
【００２２】
その後、得られた溶液を−１０から−３０℃、好ましくは−１５から−２５℃、より好ましくは−２０℃に冷却し、少なくとも１時間静置する。この期間の最中に溶媒和物の沈殿が生じる。得られたカベルゴリンの溶媒和物を単離するため、炭化水素の群から選択される第３溶媒、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン（ｎ−ｈｅｋｓａｎｅ）、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサンもしくはメチルシクロヘキサンによって混合物を希釈する。第３溶媒はカベルゴリンのグラムあたり第３溶媒２０ｍｌの量で添加する。この混合物を２から１２時間、好ましくは２時間、−１０から−３０℃、好ましくは−１５から−２５℃、より好ましくは−２０℃の温度でさらに攪拌する。得られた生成物を、分離方法、好ましくは濾過および、またはデカンテーションもしくは遠心による溶媒の除去によって単離する。最も好ましく用いられる分離方法は、高圧下でコールドフィルターを通す濾過である。得られた固体カベルゴリン物質は、上記クロロ芳香族溶媒、即ち、クロロベンゼンおよび２−クロロトルエンの群から選択されるものを含む、カベルゴリンの溶媒和物と同定される。
【００２３】
クロロ芳香族溶媒を含むカベルゴリン溶媒和物は、化学的純度を改善するため、母溶媒からの再結晶化によって、温浸によって、もしくは不活性溶媒、例えば脂肪族炭化水素、好ましくはヘプタンおよびメチルシクロヘキサンでの洗浄によって、さらに精製することができる。例えばクロロベンゼン溶媒和物をヘプタン中に１から５時間懸濁させ、合計不純物量が０，３％未満である、高い結晶性の白色粉末を得ることができる。
【００２４】
カベルゴリン結晶形態の形成
溶媒和物の脱溶媒和は、通常、当業者にとって定型の方法ではあるが、カベルゴリン溶媒和物の脱溶媒和は、多形の数の多さおよびこれらの相互交換性のため、問題を生じることがある。文献に記載される多くの手順は反復性に難点がある。本発明の溶媒和物を選択して脱溶媒和の手順に従うことで、特定の非溶媒和形態に繰り返し導かれる。
【００２５】
例えば、以下の３つの方法により、カベルゴリンの溶媒和物を溶媒和形態から非溶媒和カベルゴリン結晶形態に変形することができる。
【００２６】
第１の方法は、遊離のカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物を低圧で加熱することで行われる脱溶媒和を含む。
【００２７】
カベルゴリン結晶形態Ｉは、室温（２０から２５℃）で開始して脱溶媒和点まで温度を非常にゆっくりと漸進的に上昇させながら、カベルゴリンの溶媒和物を慎重に乾燥させることによって調製することができる。この方法は低圧、即ち、１００ｍｂａｒ未満、好ましくは１から１０ｍｂａｒ、好ましくは１から５ｍｂａｒ、より好ましくは１ｍｂａｒで、７０℃で少なくとも７２時間の長期間の乾燥により実施する。
【００２８】
２−クロロトルエンカベルゴリン溶媒和物の脱溶媒和の場合、２０から３０℃で７２時間乾燥させる。得られる生成物はカベルゴリン結晶形態Ｉである。
【００２９】
クロロベンゼンカベルゴリン溶媒和物の脱溶媒和の場合、漸進的脱溶媒和は７０℃の脱溶媒和点未満で行うべきであり、温度は５５℃から７０℃まで徐々に上昇させ（１日あたり５℃まで）、形態Ｉへの変形と同時にクロロベンゼンが徐々に除去されることを確実なものとするべきであり、好ましくは高真空において５５℃、６０℃、６４℃、６６℃、６８℃、７０℃で、各々、２４時間乾燥させる。得られる生成物はカベルゴリン結晶形態Ｉである。
【００３０】
加熱によりカベルゴリン結晶形態を調製するための上記方法の変形は、遊離のカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物を４０から７０℃、より好ましくは５０から６０℃、最も好ましくは５５℃で開始して２４時間乾燥させ、カベルゴリン結晶形態ＶＩＩを得ることである。
【００３１】
脱溶媒和のための第２の方法は、液体アルカンもしくはシクロアルカンの溶液中で行われるカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物の脱溶媒和を含む。用いられるアルカンもしくはシクロアルカンは、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサンもしくはメチルシクロヘキサンの群から選択される。用いられるアルカンもしくはシクロアルカンの量はカベルゴリンの溶媒和物１ｇあたりアルカンもしくはシクロアルカン３０から５０ｍｌ、好ましくはカベルゴリンの溶媒和物１ｇあたりアルカンもしくはシクロアルカン４０ｍｌである。慎重な脱溶媒和の後に得られる生成物はカベルゴリン形態Ｉと同定される。ｎ−ヘプタン媒体における脱溶媒和の好ましい温度は、２−クロロトルエン溶媒和物で−５から＋５℃、クロロベンゼン溶媒和物で５０から６０℃である。
【００３２】
第３の方法は、０℃周辺での、エーテル溶液、好ましくはジエチルエーテル中での、種を用いるカベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物の脱溶媒和を含む。従って、カベルゴリンのクロロ芳香族溶媒和物をエーテルに溶解し、この溶液をより小さい体積に濃縮した後、カベルゴリン結晶形態Ｉの種を添加する。次に、この混合物を−２５から−１５℃に冷却する。その後、−２５から−１５℃に予備冷却したアルカン、好ましくはｎ−ヘプタンを、攪拌しながら、１から２時間のうちに滴下により添加する。この懸濁液を、−２５℃でさらに６から７時間攪拌する。最後に、懸濁液を濾過し、真空中、４０℃で乾燥させる。得られる生成物はカベルゴリン結晶形態Ｉである。
【００３３】
形態Ｉの調製の類似法を、より可溶性の形態を用いて、溶媒の濃縮なしに適用することができる。形態Ｉは、非晶質カベルゴリンから調製される濃ジエチルエーテル溶液から得ることができる。溶液からのカベルゴリンを−１５℃未満でカベルゴリン形態Ｉの種に投入し、形態Ｉのさらなる量を得る。−１５℃未満、好ましくは−２０℃未満、最も好ましくは−２５℃未満で、形態Ｉ  １ｇおよびジエチルエーテル３０ｍｌから形態Ｉ  １ｇおよびジエチルエーテル２，５ｍｌまでの量、好ましくは形態Ｉ  １ｇおよびジエチルエーテル２０ｍｌから形態Ｉ  １ｇおよびジエチルエーテル５ｍｌまでの量、最も好ましくは形態Ｉ  １ｇおよびジエチルエーテル１０ｍｌの量で、カベルゴリン形態Ｉをジエチルエーテルに懸濁させることで手順を開始する。その後、非晶質もしくは油状カベルゴリンを、出発カベルゴリン形態Ｉの量の３倍を超えない量で添加する。非晶質カベルゴリンが完全に溶解した後、液体アルカンもしくはシクロアルカン、例えばｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサンもしくはメチルシクロヘキサンを滴下により徐々に懸濁液に添加する。アルカンの量はジエチルエーテルの量と等しくあるべきである。アルカンを完全に添加した後の攪拌は少なくとも４時間、好ましくは６時間、最も好ましくは１２時間継続するべきである。さらに、懸濁液を濾過し、真空中、４０℃で乾燥させる。
【００３４】
本発明に従って調製されるカベルゴリン形態Ｉは医薬組成物の調製に用いることができる。カベルゴリン形態Ｉおよび少なくとも１種類の医薬的に許容される坦体を含有する医薬組成物を調製することができる。本発明に従って調製されるカベルゴリン形態Ｉを含む医薬組成物は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群の治療並びに進行性核上性麻痺および多系統萎縮症の治療並びにＤ２ドーパミン受容体関連障害の治療に用いることができる。
【００３５】
本発明の実施形態は、これらに限定されるものではないが、以下の実験例によって特徴付けられる。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物の調製
カベルゴリン２，１５ｇを、室温で攪拌することにより、クロロベンゼン８ｍｌに溶解した。この溶液を、攪拌しながら、−２０℃に冷却した。１５分後にゲル様物質が形成された。さらに、ｎ−ヘプタン４０ｍｌを添加し、１時間攪拌した。得られた微細懸濁液を濾過し、冷（−１５℃）ｎ−ヘプタン２０ｍｌで洗浄した。得られた生成物（２，０３ｇ）は、合計不純物０，３４％の、カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物と同定された。
【００３７】
この生成物を熱クロロベンゼン／ヘプタン混合液から再結晶化し、合計不純物０，１３％の、カベルゴリン溶媒和物を得ることができる。
【００３８】
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物は、値を有するＸＲＤ回折図形における以下の特徴的なピークによって特徴付けられる。
【００３９】
【表１】
2010507623.tif 000003
【００４０】
ＤＳＣにおける特徴的な脱溶媒和吸熱ピークは６７℃での発生を伴って検出される。ＩＲスペクトルにおける特徴的なピークは７６５ｃｍ−１に現れた。
【００４１】
（実施例２）
カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物の調製
純粋カベルゴリン１ｇを含有する泡状濃縮物（ｆｏａｍｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を２−クロロトルエン２ｍｌに溶解した。この溶液を攪拌の下で−１５℃の温度に冷却した後、形態Ｉを種として加えた。１０分攪拌した後、結晶性スラリーが得られ、ｎ−ヘキサン１０ｍｌをこの懸濁液に添加した。得られた沈殿物を濾過してカベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物を得、これをＸＲＤデータによって同定した。
【００４２】
カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物は、値を有するＸＲＤ回折図形における以下の特徴的なピークによって特徴付けられる。
【００４３】
【表２】
2010507623.tif 000004
【００４４】
（実施例３）
乾燥を用いるカベルゴリン形態Ｉの調製
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物２，０３ｇを真空乾燥機に入れ、以下のプログラムに従って乾燥させた。
【００４５】
５５℃および２ｍｂａｒで２４時間
６０℃および２ｍｂａｒで２４時間
６５℃および２ｍｂａｒで２４時間
６７℃および２ｍｂａｒで２４時間
７０℃および２ｍｂａｒで９２時間
得られた生成物（１，８７ｇ）はＸ線回折測定でカベルゴリン形態Ｉと同定された。
【００４６】
（実施例３）
乾燥を用いるカベルゴリン形態Ｉの調製
カベルゴリンの２−クロロトルエン溶媒和物２，０８ｇを真空乾燥機に入れ、３０℃で１時間乾燥させた。分離された液体を注ぎだした後、温度を６０℃まで慎重に上昇させ、１ｍｂａｒで２４時間乾燥させた。硬い塊を粉砕して粉末とし、これをヘキサン５ｍｌで洗浄して、Ｘ線回折測定でカベルゴリン形態Ｉと同定される微細粉末１，８６ｇを濾過の後に得た。
【００４７】
（実施例４）
ｎ−ヘプタン中での脱溶媒和を用いるカベルゴリン形態Ｉの調製
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物１，０ｇをｎ−ヘプタン４０ｍｌに入れ、５５℃で攪拌した。カベルゴリン溶媒和物は脱溶媒和され、２、３分後に緻密な物質に変換された。溶媒のデカンテーション後にカベルゴリンを乾燥させたところ、カベルゴリン形態Ｉと同定された。收率は９０％を上回った。
【００４８】
（実施例５）
ジエチルエーテル中でのカベルゴリン結晶形態Ｉの調製
実施例４によって調製されたカベルゴリン形態Ｉ  １，０ｇを容器に入れ、−３５℃に予備冷却したジエチルエーテル６ｍｌを添加した。平行して、実施例２からのカベルゴリンクロロベンゼン溶媒和物１，２ｇを２０ｍｌに溶解し、６ｍｌに濃縮して−１５℃に冷却し、形態Ｉの懸濁液に添加した。この混合物を−１５℃で１時間攪拌した。その後、−２５℃に予備冷却したｎ−ヘプタン５ｍｌを、攪拌しながら、滴下により１時間のうちに添加した。この富化された懸濁液を−２５℃でさらに６時間攪拌した。最後に、懸濁液を濾過し、真空中、４０℃で乾燥させて、カベルゴリン形態Ｉ  １，８ｇを得た。
【００４９】
（実施例６）
ジエチルエーテル中でのカベルゴリン結晶形態Ｉの調製
実施例４によって調製されたカベルゴリン形態Ｉ  １，０ｇを容器に入れ、−３５℃に予備冷却されたジエチルエーテル１０ｍｌを添加した。この懸濁液を１時間攪拌した。さらに、実施例１からの非晶質カベルゴリン１，０ｇを４回に分けて−２５℃で懸濁液に添加した。この懸濁液を同じ温度で１時間攪拌した。その後、−２５℃に予備冷却したｎ−ヘプタン４ｍｌを、攪拌しながら、滴下により１時間のうちに添加した。この富化された懸濁液を−２５℃でさらに６時間攪拌した。最後に、懸濁液を濾過し、真空中、４０℃で乾燥させた。得られた生成物はカベルゴリン形態Ｉである。
【００５０】
（実施例７）
乾燥を用いるカベルゴリン結晶形態ＶＩＩの調製
カベルゴリンのクロロベンゼン溶媒和物１，０ｇを６０℃および１００ｋＰａで２４時間加熱した。得られた生成物はカベルゴリン形態ＶＩＩと特徴付けられた。
【００５１】
生成物は以下の方法によって分析した。
【００５２】
Ｘ線回折法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを得るための条件：粉末Ｘ線回折パターンは、当分野において公知の方法により、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えるＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計を用い、ＣｕＫα線（４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動する管）をＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（反射）幾何で用いて得た。データは、２から４０°２θを、０．０３３°２θの工程および工程あたり５０秒の測定時間で記録した。可変ダイバージェンスおよびアンチスキャッタースリットを用いて照射されるサンプル長  １２ｍｍを維持した。
【００５３】
ＩＲ分光分析法：赤外線スペクトルを得るための条件：フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ分光計で記録した。解像度が２ｃｍ−１の４０００から４００ｃｍ−１の範囲にわたるスペクトル（１６スキャン）をＫＢｒタブレットに対して記録した。
【００５４】
示差走査熱量測定
ＤＳＣ温度記録図を得るための条件：温度記録図はＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ８２２６ｅ示差走査熱量計で得た。サンプル（４から６ｍｇ）を穴のある非密封アルミニウムパンに入れ、５℃／分で、３０℃から２００℃の温度範囲で加熱した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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