(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式トリアゾロピリミジン化合物またはその形態物に関するものである。ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義されたものである。また、本発明は、その作製方法およびＡＤＰ抑制剤としての使用方法に関するものである。2010508351.tif 000044
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物において、
【化１】
2010508351.tif 000043
ここで、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−チオ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルまたはハロ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に５環員または６環員を持つヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換され、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物またはその形態物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択される、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換される、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に［１，３］ジオキソラニル環を形成し、ここで、前記環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換される、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とはそれぞれのＣＨであり、点線は二重結合を表す、
化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物。
【請求項８】
化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−７−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−オール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジオール，
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制の必要な対象者の、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制方法において、
前記対象者に請求項１に記載の一以上の化合物の有効量を投与すること、
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、
前記疾患、障害または容態が、アンギナ、不安定アンギナ、冠動脈血管形成、急性心筋梗塞（血栓溶解のある場合またはない場合）、周囲血栓溶解、アテローム性動脈硬化症の一次性動脈血栓性合併症（例えば血栓性の脳卒中または塞栓性の脳卒中、一過性の虚血性発作または末梢血管疾患）、アテローム性動脈硬化症疾患への介入による動脈合併症（例えば、血管形成および、血管形成、血管内膜切除、ステント配置または冠動脈もしくはその他の血管移植手術の後の再閉塞）、手術の損傷または機械的損傷の血栓性合併症（例えば、血栓溶解の治療後、事故による損傷もしくは外科的損傷後の組織サルベージ後、または、皮膚と筋肉フラップとを含む再建手術後、の再閉塞）、散在性の血栓／血小板消費性成因を伴う容態（例えば、播種性血管内血液凝固、血栓性血小板減少紫斑病、容血性尿毒症症候群または血栓性合併敗血症）、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血小板減少、子癇前症／子癇、動脈血栓症または静脈血栓症（例えば深部静脈血栓症）、静脈閉塞性疾患、生体内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば心肺バイパスや体外膜型酸素付加）、試験管内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば血小板濃縮物の保存における使用）または（例えば腎臓透析や血漿分離交換における）短絡閉塞の抑制における血液学的な疾病（例えば血小板血症または鎌状赤血球病を含む脊髄増殖性疾患）、血管損傷／炎症に対し二次的な血栓症（例えば、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒否）、片頭痛、レイノー現象、アテローム斑の形成または悪化、狭窄、再狭窄または喘息、から選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、
前記疾患、障害または容態が、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療の後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中から選択される、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法において、
前記方法が、治療または補助的治療において、請求項１に記載の化合物を、血小板賦活、凝集および粒状体減少を抑制するための剤、または、血小板の凝集解離を促進するための剤、または抗血栓剤として使用することを更に含む、方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法において、
請求項１に記載の化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
【請求項１５】
血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態を改善、治療または抑制する場合に使用される薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用において、
前記疾患、障害または容態が、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願に対するクロスリファレンス〕
本出願は、２００６年１０月３１日出願の米国仮特許出願シリアル番号第６０／８５５６２３号の利益を享受するものである。この出願は、その全体および全目的において、参照によってここに取り入れられる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は、新規なトリアゾロピリミジン化合物またはその形態物、その作製方法およびＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２レセプターアンタゴニストとしての使用方法、ならびに、血小板が仲立ちする血栓症の障害を治療するための血小板凝集抑制剤に関するものである。
【０００３】
〔発明の背景〕
アゴニストによって誘発される血小板賦活は、血栓と止血血栓の生成の原因となるプロセスである血小板の凝集に至る血小板−内皮の相互作用と血小板−血小板の相互作用を引き起こす。このプロセスは、損傷を受けた血管壁の修復や創傷治癒に重要な役割を演ずるが、異常な血小板凝集は、動脈血栓症に至る病態的生理である。
【０００４】
血栓症は世界の主な死因の一つであって、種々の疾患容態（例えば、血管形成または大動脈冠動脈バイパス、深部静脈血栓症および動脈硬化後の、心筋梗塞、不安定な狭心症、安定な狭心症、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）、脳卒中、末梢動脈の閉塞疾患、再閉塞および再狭窄）に関係している。
【０００５】
血小板凝集（その最終的な一般的事象は、グリコプロテインIIb/IIIa（ＧＰIIb/IIIa）膜結合部位へのフィブリノゲンの結合から起こる血小板の架橋である）に至る経路はいくつかに収斂する。ＧＰIIb/IIIaに対する抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板凝集の有効性により、フィブリノゲンの結合が妨害され、また、この種の剤に観察される副作用の出血事象が引き起こされる。トロンビンは、一般的にその他の経路とは別に、血小板凝集を生じ得る。しかしながら、その他のメカニズムによる血小板の事前の賦活がない場合には、かなりの量のトロンビンが存在することはないようである。
【０００６】
ＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸塩）は、血栓症の重要な仲介者として作用する。ＡＤＰの重要な役割は、その他の剤、例えばアドレナリンと５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ、セロトニン）が、ＡＤＰの存在下のみ凝集を生じるという事実によってサポートされる。アスピリンの抗血栓性活性が限られているのは、アスピリンが、血小板の付着後に、トロンボキサンに依存して放出されるＡＤＰの一つの源だけを妨害するという事実を反映するものであろう。アスピリンは、損傷を受けた細胞等のＡＤＰのその他の源や、血流の乱れた条件下において放出されるＡＤＰによって生じる凝集には影響を与えない。ＡＤＰによって誘発される血小板凝集は、血小板膜上のプリン受容体(purinoceptor)Ｐ２Ｔサブタイプレセプターによって誘発される。
【０００７】
更に、凝集血小板の高密度粒状体から放出されるＡＤＰは、その他のアゴニスト（例えばコラーゲン、トロンボキシン（thromboxin）、５ＨＴおよびセロトニン）によって誘発される血小板の賦活を拡大、伝播するフィードバックプロセスによって、二次的な凝集を誘発する。ＡＤＰによって誘発される血小板凝集の抑制は、臨床における動脈血栓症および静脈血栓症の事象の危険性を減らすために使用されるいくつかの抗血小板薬のメカニズムの一つである。
【０００８】
これまでの証拠では、血小板表面には、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２（Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＴＡＣ、Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ｃｙｃとも呼ばれる）レセプターとして分類される三種類のＡＤＰレセプターがあると推定されている。
【０００９】
Ｐ２Ｙ１レセプターは、Ｇｑタンパク質を介するホスファリパーゼＣの賦活および細胞質ゾルカルシウムの上昇およびＩＰ３の形成を介するカルシウム流入および細胞間蓄積物からのＣａ＋＋の放出に関連する。これらには、形状変化と一時的な凝集とが関与する。Ｐ２Ｙ１２レセプターは、アデニル酸シクラーゼの抑制に対しＧｉを介して関連づけられたレセプターとして、選択的なアンタゴニストを利用して薬理的に特徴づけられてきた。従って、Ｐ２Ｙ１２レセプターは、ＡＤＰに応答して、サイクリックＡＭＰレベルの低下を仲介し、更なる粒状体の減少と凝集の継続とを仲介する。
【００１０】
それ故、ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２レセプターアンタゴニストは、アスピリンまたは現在利用可能な治療法より有効性が高く、出血に対しフィブリノゲンレセプターの他のアンタゴニストより影響の少ない抗血栓剤を提供するものであろう。
【００１１】
ＰＣＴ出願ＷＯ９７／３５５３９（米国特許第６，１０７，３００号および６，４４８，２６１号参照）は、ＣＲＦアンタゴニストとしてのアリールアミノ縮合ピリジンおよびピリミジンの作製について開示している。米国特許第４，０７６，７１１号は、乾癬の局所治療のためのトリアゾロピリミジン化合物について記述している。米国特許第６，４５８，７９６号は、ｃＧＭＰ代謝ホスホジエステラーゼの抑制剤としてのトリアゾロピリミジン化合物について記述している。ＰＣＴ出願ＷＯ０４／０１８４７３は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのアザプリン誘導体について記述している。
【００１２】
論文 ν-Triazolo[4,5-d]pyrimidines (8-azapurines)｛ν−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８−アザプリン）｝、パート１８、Three new reactions for synthesizing 8-azapurinethiones from 4-amino-5-cyano-1,2,3-triazoles（４−アミノ−５−シアノ−１，２，３−トリアゾールから８−アザプリンチオンを合成するための三つの新規な反応）(Adrien A., Lin C. J., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1977), (2), 210-13)には、３，４−ジヒドロ−７−（フェニルアミノ）−３−（フェニルメチル）−５Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−チオン化合物が記述されている。
【００１３】
以下の引用文献のそれぞれは、シクロヘキシル置換トリアゾロピリミジン化合物について記述している：Teran C., Santana L., Uriarte E., Vina D., De Clercq E., Purine Derivatives of 1,2-Disubstituted Cyclohexane Analogues of Nucleosides, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, (2003), 22(5-8), 787-789；Biagi G., Giorgi I., Livi O., Pacchini F., Rum P., Scartoni V., Costa B., Mazzoni M., Giusti, L., erythro- and threo-2-Hydroxynonyl substituted 2-phenyladenines and 2-phenyl-8-azaadenines：ligands for A1 adenosine receptors and adenosine deaminase, Farmaco, (2002), 57(3), 221-233；Biagi G., Giorgi I., Livi O., Scartoni V., Lucacchini A., N(9)-substituted 2-phenyl-N(6)-benzyl-8-azaadenines：A1 adenosine receptor affinity. A comparison with the corresponding N(6)-substituted 2-phenyl-N(9)-benzyl-8-azaadenines, Farmaco, (1996), 51(6), 395-399；Biagi G., Giorgi I., Livi O., Scartoni V., Breschi C, Martini C., Scatizzi,R., N(6) or N(9) substituted 2-phenyl-8-azaadenines：affinity for A1 adenosine receptors. VII, Farmaco, (1995), 50(10), 659-67；Kotva R., Semonsky M., Vachek J., Jelinek V., Substances with antineoplastic activity. XLI. δ-(8-Aza-6-purinylthio)valeric acid and some of its 9-alkyl and 9-cycloalkyl derivatives, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1970), 35(5), 1610-13；Koppel H. C., O'Brien D. E., Robins, R. K., Potential purine antagonists. XIX. Synthesis of some 9-alkyl(aryl)-2-amino-6-substituted purines and related v-triazolo[d]pyrimidines, Journal of the American Chemical Society, (1959), 81 , 3046-51；Leese C.L., Timmis G. M., Potential antipurines. II. Synthesis of 6- and 9-substituted purines and 8-azapurines, Journal of the Chemical Society, Abstracts, (1958) 4107-10。
【００１４】
以下の文献のそれぞれは、シクロヘキセニル置換トリアゾロピリミジン化合物について記述している：Konkel M.J., Vince R., Palladium-Catalyzed Allylic Coupling of 1 ,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidines (8-Azapurines), Journal of Organic Chemistry, (1996), 61(18), 6199-6204；および、Konkel M.J., Vince R., Synthesis and biological activity of cyclohexenyl nucleosides. cis-5-(9H-Purin- 9-yl)-3-cyclohexenyl carbinols and their 8-azapurinyl analogs, Nucleosides & Nucleotides, (1995), 14(9 & 10), 2061-77。
【００１５】
〔発明の概要〕
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物に関するものである。
【化１】
2010508351.tif 000002
【００１６】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に定義されたものである。式（Ｉ）の化合物は、ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２レセプターアンタゴニストとして有用である。
【００１７】
更に、本発明は、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制の必要な対象者の、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制方法であって、対象者に式（Ｉ）の化合物またはその形態物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
また、本発明は、血小板の凝集の抑制が必要な対象者の、血小板の凝集を抑制する方法であって、対象者に式（Ｉ）の化合物またはその形態物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物を提供する。
【化２】
2010508351.tif 000003
ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−チオ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルまたはハロ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素から選択されるか、オプションで、結合炭素原子と共に５環員または６環員を持つヘテロシクリル環を形成し、ここで、そのヘテロシクリル環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換され、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００２０】
本発明の一例は式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択される。
【００２１】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００２２】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００２３】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ１は、水素またはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【００２４】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−チオ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルまたはハロ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換される。
【００２５】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換される。
【００２６】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換される。
【００２７】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキルまたはチエニル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換される。
【００２８】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルであり、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換される。
【００２９】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルである。
【００３０】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素である。
【００３１】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ３とＲ４とは、結合炭素原子と共に［１，３］ジオキソラニル環（[1,3]dioxolanyl ring）を形成し、ここで、その環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換される。
【００３２】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｒ３とＲ４とは、結合炭素原子と共に［１，３］ジオキソラニル環を形成し、ここで、その環は、二つのメチル置換基で置換される。
【００３３】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択される。
【００３４】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。ここで、Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨであり、点線は二重結合を表す。
【００３５】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−チオ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルまたはハロ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００３６】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００３７】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００３８】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキルまたはチエニル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００３９】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルであり、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００４０】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルであり、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００４１】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキルまたはチエニル−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００４２】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルであり、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００４３】
本発明の一例は、式（Ｉ）の化合物およびその形態物である。
ここで、Ｒ１は、水素またはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、フェニル置換シクロプロピルであり、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代表的化合物には、以下のものからなる群から選択された化合物およびその形態物が含まれる。
【化３】
2010508351.tif 000004
【化４】
2010508351.tif 000005
【化５】
2010508351.tif 000006
【００４５】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代表的な化合物には、以下のものから選択された化合物１〜２２およびそれらの形態物が含まれる。
【００４６】
【表１】
2010508351.tif 000007
2010508351.tif 000008
式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代表的な化合物には、以下のものから選択された化合物およびその形態物が含まれる。
【表２】
2010508351.tif 000009
【００４７】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代表的な化合物には、以下のものから選択された化合物およびその形態物が含まれる。
【表３】
2010508351.tif 000010
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代表的な化合物には、以下のものから選択された化合物およびその形態物が含まれる。
【表４】
2010508351.tif 000011
【００４９】
〔化合物形態物〕
用語「形態物」は、本発明の化合物の、塩、立体異性体、互変異性体、結晶形態、多形体、非晶形態、溶媒和化合物、水和物、エステル、プロドラッグまたは代謝体を意味する。本発明は、これらの化合物形態物およびそれらの混合物の全てを包含する。
【００５０】
本発明の化合物に関連して、用語「単離された形態」は、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（例えば、シスまたはトランス立体異性体）、幾何異性体の混合物等を意味する。これらは、本質的に純粋な状態で存在し得る。ただし、これらに限定されるわけではない。本発明は、これらの化合物形態物およびそれらの混合物の全てを包含する。
【００５１】
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩類の形態で存在し得る。薬剤における使用においては、本発明の化合物の「薬学的に許容できる塩類」は、非毒性の酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性の塩形態を意味する。
【００５２】
適切な塩の形態には、たとえば、本発明に係る化合物の溶液を、酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等の酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。
【００５３】
更に、本発明の化合物に酸性の成分が存在する場合、その適切な塩類には、アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）；および、適切な有機リガンドで形成された塩（例えば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。
【００５４】
このように、代表的な塩には、以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシレート(camsylate)（またはカンホスルホネート（camphosulphonate））、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、二塩化水素化物（dihydrochloride）、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコン酸塩（glyconate）、ヒドラバミン、ヒドロ臭素(hydrobromine)、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、サッカリン酸塩（saccharinate）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート(tosylate)、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等。
【００５５】
本発明の化合物の作製の任意のプロセス中、関与する任意の分子について、その上にある、影響を受けやすい基または反応性の基を保護することが必要であり得、および／または、好ましいことであり得る。このことは、Protective Groups in Organic Chemistry、J. F. W. McOmie編集、Plenum Press社、1973；および、T. W. Greene & P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons社, 1999に記述されているような従来の保護基によって達成し得る。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、以降の適切な段階で除去し得る。本発明の範囲には、これらの保護された化合物形態物およびそれらの混合物の全てが包含される。
【００５６】
本発明には、種々の異性体化合物とそれらの混合物とが含まれる。用語「異性体」は、同じ組成と分子量とを有するが、物理特性および／または化学特性において相違する化合物を意味する。そのような物質は、原子の数と種類とは同一であるが構造において相違する。構造上の相違は、構成における相違（幾何異性体）、または、偏光面を回転させる能力における相違（光学異性体）であり得る。
【００５７】
用語「立体異性体」は、分子式と共有結合原子の配列とは同一であるが、空間配置が異なる異性体を意味する。
【００５８】
用語「光学異性体」は、同一構成であって、その基の空間配置においてのみ相違する異性体を意味する。光学異性体は、偏光面を種々異なる方向に回転させる。用語「光学活性」は、光学異性体が偏光面を回転させる程度を意味する。
【００５９】
用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、二つの鏡像異性種の等モル混合物であって、単離されたそれぞれの種が偏光面を反対方向に回転させる結果、混合物が、光学活性を示さないものを意味する。
【００６０】
用語「鏡像異性体」は、重ね合わせ不可能な鏡像を有する異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。
【００６１】
用語「キラル」は、所与の構成において、その鏡像上に重ね合わせることができない分子を意味する。これは、その鏡像上に重ね合わせることができるアキラル分子と対照的である。
【００６２】
キラル分子の二つの明瞭に区別できる鏡像体は、これらの物質が偏光をどちら側に回転させるかに依存して、levo（左旋性の、省略形はＬ）またはdextro（右旋性の、省略形はＤ）としても知られている。記号「Ｒ」と「Ｓ」とは、ステレオジェン炭素原子のまわりの基の構成を示している。
【００６３】
ラセミ混合物から単離される鏡像異性に富んだ形態の一例には、混合物に左旋性異性体が実質的に含まれない右旋性鏡像異性体が含まれる。この文脈において、実質的に含まれないとは、左旋性異性体が、ある範囲において、下式に従って、混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満含まれ得ることを意味する：
【数１】
2010508351.tif 000012
【００６４】
同様に、ラセミ混合物から単離される鏡像異性に富んだ形態の一例には、混合物に右旋性異性体が実質的に含まれない左旋性鏡像異性体が含まれる。この文脈において、実質的に含まれないとは、右旋性異性体が、ある範囲において、下式に従って、混合物の２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満または１％未満含まれ得ることを意味する：
【数２】
2010508351.tif 000013
【００６５】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋された二環系との関係において、置換基原子の配置が相違する異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側上の（水素以外の）置換基原子は、ＥまたはＺ構成であり得る。「Ｅ」構成の場合、置換基は、炭素−炭素二重結合との関係では、互いに反対側にある。「Ｚ」構成の場合は、置換基は、炭素−炭素二重結合との関係において、同一側に配置される。
【００６６】
環系に結合される（水素以外の）置換基原子は、シスまたはトランス構成であり得る。「シス」構成では、置換基は、環の平面との関係において同一側にある；「トランス」構成では、置換基は、環の平面との関係において互いに反対側にある。「シス」種と「トランス」種との混合物を有する複合物は、「シス／トランス」と呼ばれる。
【００６７】
異性体の記述用記号（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」）は、原子構成を示し、文献に定義されたように使用されることを意図したものである。
【００６８】
本発明の化合物は、個々の異性体として、異性体に特有の合成法によって作製しても、異性体混合物から分離してもよい。従来の分離技術には、光学的に活性な酸（または塩基）を使用して異性体対のそれぞれの異性体の遊離塩基（または遊離酸）を結合させ、光学的に活性な塩を形成すること（その後に分別晶析と遊離塩基の再生とが続く）、適切なキラル補助体との反応により異性体対の異性体のそれぞれのエステルまたはアミドを形成すること（その後に、分別晶析またはクロマトグラフィ単離およびキラル補助体の除去が続く）、または、種々の周知のクロマトグラフ法を使用して、中間製品または最終製品の異性体混合物を分離することが含まれる。
【００６９】
更に、本発明の化合物は、一以上の多形体または非晶形態を有し得、このようなものとして、本発明の範囲に含まれることが意図されている。更に、本化合物のいくつかは、水と溶媒和物（すなわち水和物）を形成し得、または、一般的な有機溶媒（例えばエタノラートなどの有機エステル等）と溶媒和物を形成し得、このようなものとして、本発明の範囲に含まれることも意図されている。
【００７０】
〔化学的定義〕
ここで使用される次の用語は、以下の意味を有することを意図したものである（必要に応じて、更なる定義が、明細書中に与えられる）。ここにおける定義は、ある化学用語が、示された式を有することを特定し得る。与えられる特定の式は、本発明の範囲を制限することを意図したものではなく、用語の例示として与えられている。用語の定義自体の範囲は、当業者が包含すると期待する多くの改変物が包含されることを意図したものである。
【００７１】
用語「Ｃ１−８アルキル」は、単独での使用または置換基の一部としての使用に関係なく、それぞれ１−８の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ鎖炭化水素アルキル基またはアルキルジイル連結基を意味する。ここで、基とは、一つの炭素原子から一つの水素原子を取り去ることに由来するものであり、アルキルジイル連結基は、鎖中の二つの炭素原子のそれぞれから一つの水素原子を取り去ることに由来するものである。これらの例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、第三ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル等が含まれる。その他の例には、Ｃ１−４アルキル基が含まれる。Ｃ１−８アルキルは、結合価的に許容される場合、一以上の利用可能な炭素鎖原子上で、一以上の置換基と置換される。
【００７２】
用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、単独での使用または置換基の一部としての使用に関係なく、１−８の炭素原子を有する、式−Ｏ−Ｃ１−８アルキルの、直鎖または枝分かれ鎖炭化水素アルキル基またはアルキルジイル連結基を意味する。ここで、アルキルジイル連結基は、鎖中の一つ炭素原子から一つの水素原子を取り去ることに由来するものである。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が含まれる。その他の例には、Ｃ１−４アルコキシ基が含まれる。Ｃ１−８アルコキシは、結合価的に許容される場合、一以上の利用可能な炭素鎖原子上で、一以上の置換基と置換される。
【００７３】
用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。ここで、Ｃ１−８アルキル部分のそれぞれは、オプションで、更に置換される。
【００７４】
用語「Ｃ１−８アルキル−チオ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｓ−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。ここで、Ｃ１−８アルキル部分のそれぞれは、オプションで、更に置換される。
【００７５】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、単独での使用または置換基の一部としての使用に関係なく、一つの環炭素原子から一つの水素原子を取り去ることに由来する、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式炭化水素環系基または多環式炭化水素環基を意味する。典型的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。Ｃ３−８シクロアルキルは、結合価的に許容される場合、一以上の利用可能な環炭素原子上で、一以上の置換基と置換される。
【００７６】
用語「ヘテロ」は、環系の接頭辞として使用される場合、環系中の少なくとも一つの炭素原子環員の、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２から選択されるヘテロ原子による置き換えを意味する。ヘテロ環は、１，２，３または４の炭素原子環員を窒素原子で置き換え得る。あるいは、一つの環が、０，１，２または３の窒素原子環員と一つの酸素原子環員または硫黄原子環員を有し得る。あるいは、二つまでの隣接環員がヘテロ原子であり得る（ここで、一つのヘテロ原子は窒素であり、他のヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される）。
【００７７】
用語「ヘテロシクリル」は、シクロアルキル環をコア分子として有する、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式または多環式「ヘテロ」環系基を意味する。ヘテロシクリル環系には、２Ｈピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル（1,4 dithianyl）、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル（azetidinyl）、アゼパニル（azepanyl）、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル（hexahydro 1,4 diazepinyl）、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル（hexahydro 1,4 oxazepanyl）、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル等が含まれる。用語「ヘテロシクリル」には、たとえば、インドリニル（２，３−ジヒドロ−インドリルとも称する）、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルとも称する）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，２−ジヒドロ−フタラジニル等のベンゾ縮合−ヘテロシクリル環系基等も含まれる。結合価的に許容される場合、ヘテロシクリル基は、コア分子に結合し得、更に、任意の原子上で置換され得る。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式不飽和ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロアリール環系には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が含まれる。結合価的に許容される場合、ヘテロアリール基はコア分子に結合し得、更に、任意の原子の上で置換され得る。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」には、たとえば、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル(benzo[b]furyl)、ベンゾ［ｂ］チエニル(benzo[b]thienyl)、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル（benzooxazolyl）、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル（cinnolinyl）、フタルジニル（phthalzinyl）、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等のベンゾ縮合−ヘテロアリール環系基等も含まれる。結合価的に許容される場合、ベンゾ縮合−ヘテロアリール基はコア分子に結合し得、更に、任意の原子上で置換され得る。
【００８０】
用語「ベンゾ縮合（benzofused）」は、環系の接頭辞として使用された場合、任意の単環基をベンゼン環に縮合して（fused）形成される基を意味する。ベンゾ縮合した基は、二環系のいずれかの環を介して、コア分子に結合され得る。
【００８１】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルの基を意味する。
【００８２】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールの基を意味する
【００８３】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルの基を意味する。
【００８４】
用語「フェニル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−フェニルの基を意味する。
【００８５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード基を意味する。
【００８６】
用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ハロの基を意味する。ここで、Ｃ１−８アルキルは、結合価的に許容される場合、一以上の利用可能な炭素鎖原子上で一以上のハロゲン原子によって置換される。
【００８７】
用語「置換」は、コア分子の一以上の水素原子が、一以上の機能基部分で置換されたことを意味する。結合価的に許容される数によって、置換基の数が制限される。置換は、コア分子に限られる訳ではなく、置換基上でも起こり得る。その際、置換基は結合基になる。
【００８８】
〔治療における使用〕
本発明の化合物は、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）が、約２５μＭ以下の範囲、約１０μＭ以下の範囲、約１μＭ以下の範囲、約０．５μＭ以下の範囲または約０．１μＭ以下の範囲の、Ｐ２１２Ｙインヒビターとして有用である。
【００８９】
従って、更に、本発明は、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制の必要な対象者の、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制方法であって、対象者に式（Ｉ）の化合物またはその形態物の有効量を投与することを含む、方法に関するものである。
【００９０】
本発明は、血小板の凝集の抑制が必要な対象者の血小板の凝集を抑制する方法において、対象者に、式（Ｉ）の化合物またはその形態物の有効量を投与することを含む、方法にも関する。
【００９１】
本発明の実施形態には、上記の障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が含まれる。
【００９２】
本方法の実施形態には、治療、特に補助的治療における、血小板賦活、凝集および粒状体減少の抑制剤、血小板の凝集解離の促進剤、抗血栓剤としての本化合物の使用、アンギナ、不安定アンギナ、冠動脈血管形成、急性心筋梗塞（血栓溶解のある場合またはない場合）、周囲血栓溶解(perithrombolysis)、アテローム性動脈硬化症の一次性動脈血栓性合併症（例えば血栓性の脳卒中または塞栓性の脳卒中、一過性の虚血性発作または末梢血管疾患）、アテローム性動脈硬化症疾患への介入による動脈合併症（例えば、血管形成および、血管形成、血管内膜切除、ステント配置または冠動脈もしくはその他の血管移植手術の後の再閉塞）、手術の損傷または機械的損傷の血栓性合併症（例えば、血栓溶解の治療後、事故による損傷もしくは外科的損傷後の組織サルベージ後、または、皮膚と筋肉フラップとを含む再建手術後、の再閉塞）、散在性の血栓／血小板消費性成因を伴う容態（例えば、播種性血管内血液凝固、血栓性血小板減少紫斑病、容血性尿毒症症候群または血栓性合併敗血症）、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血小板減少、子癇前症／子癇、動脈血栓症または静脈血栓症（例えば深部静脈血栓症）、静脈閉塞性疾患、生体内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば心肺バイパスや微小血栓塞栓症の防止のための体外膜型酸素付加）、試験管内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば、血液製剤、例えば血小板濃縮物、の保存における使用）または、（例えば腎臓透析や血漿分離交換における）短絡閉塞(shunt occlusion)の抑制における血液学的な疾病（例えば血小板血症または鎌状赤血球病を含む脊髄増殖性疾患）、血管損傷／炎症に対し二次的な血栓症（例えば、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒否）、片頭痛等の容態、レイノー現象、血小板が、血管壁の内在的炎症疾患プロセスに寄与し得る症状（例えば、アテローム斑の形成／悪化または狭窄／再狭窄）、その他の炎症症状（例えば、血小板および血小板由来の因子が、免疫学的疾患過程に併発した、喘息）の治療または予防、におけるこれらの化合物の使用が含まれる。
【００９３】
本方法の例には、急性心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症の一次性動脈血栓性合併症（例えば血栓症または塞栓性の脳卒中、一過性虚血性発作または末梢血管疾患）、アテローム性動脈硬化症疾病への介入による動脈合併症（例えば、血管形成および血管形成後の再閉塞）、手術の損傷または機械的損傷の血栓性合併症（例えば血栓溶解治療後の再閉塞）、動脈血栓症、静脈血栓症、血小板が血管壁の内在的炎症疾患プロセスに寄与し得る症状（例えば、アテローム斑の形成／悪化または狭窄／再狭窄）およびアンギナまたは不安定アンギナ、を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用が含まれる。
【００９４】
本方法の例には、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も含まれる。
【００９５】
本発明の方法に関して、用語「投与」は、具体的に開示された化合物または、明確に本化合物に属するものとして具体的に開示されていなくても、本発明の範囲内に含まれることが明らかであろう化合物またはそのプロドラッグで、ここに記述されたように、疾患を治療、改善または抑制するための手段を意味する。
【００９６】
それらの方法には、式（Ｉ）の一以上の化合物、または、その形態物、組成物または薬剤、の有効量を、ある一つの治療の経過中の種々異なる時に、または、同時に組み合わせた形態で、投与することが含まれる。それらの方法には、式（Ｉ）の一以上の化合物、または、その形態物、組成物または薬剤、の有効量を、一以上の剤と共に、ある一つの治療の経過中の種々異なる時に、または、同時に組み合わせた形態で、投与することが更に含まれる。
【００９７】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物またはその形態物の代謝前駆体を意味する。一般的に、プロドラッグは、患者に施されるときには不活性であり得るが、生体内では、活性代謝体化合物に直ちに変換し得る化合物の機能的誘導体である。
【００９８】
用語「活性代謝体」は、トロンビンが仲立ちする疾患、障害または容態を、改善、治療または抑制するのに有効な化合物の代謝製品を意味する。適切なプロドラッグ誘導体の選択と作製の従来の手順は、たとえば、「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編集、 Elsevier社、1985年に記述されている。
【００９９】
ここで用いられる用語「患者」は、これまで、治療、観察または実験の対象であり、かつ、疾患を発現する危険性を有する（または、恐れがある）か、無規律な(unregulated)キナーゼ活性に関連した疾患を持つ危険性を有する（または、恐れがある）、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１００】
用語「有効量」は、患者の組織系、動物またはヒトに、（例えば、無規律なキナーゼ活性を抑制する）生物学的または医学的反応を惹起する活性化合物または医薬の量であって、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医学者の探求の対象となる量を意味する。
【０１０１】
これらの方法で例証される式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０２】
用語「組成物」は、式（Ｉ）の一以上の化合物またはその形態物を含有する製品（例えば、指定された成分を指定された量含む製品、および、指定された量の指定された成分のそのような組合せから、直接または間接的に得られる任意の製品）を意味する。
【０１０３】
用語「薬剤」は、トロンビンが仲立ちする疾患、障害または容態を、改善、治療または抑制するのに使用される製品を製造する際に使用される、式（Ｉ）の一以上の化合物またはその形態物を意味する。
【０１０４】
本発明の組成物または薬剤の処方は、その中で使用される分子部分と構成成分とが、動物またはヒトに適切に投与された場合、その処方が、副作用、アレルギー反応またはその他の有害反応をもたらさないように、十分な純度と品質を有する場合に、「薬学的に許容できる」。本発明の範囲内には、ヒトへの使用（臨床または店頭での使用）と獣医による使用との両方が等しく含まれるので、薬学的に許容できる処方には、ヒトへの使用または獣医による使用のために組成物または薬剤が含まれよう。
【０１０５】
血栓症の基礎をなすメカニズムおよびその介入への理解が増大することにより、緊急治療と二次的抑制とのいずれにおける使用にとっても適切であるように、抗血小板剤、抗凝固剤および線維素溶解剤を単独または組み合わせて使用する併用療法アプローチが更に開発された。
【０１０６】
使用される抗血栓性化合物の例には、抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、ＧＰIIb/IIIaアンタゴニスト）、抗凝固剤（例えばトロンビン抑制剤、ワーファリン、ファクターXa抑制剤、ヘパリンおよび低分子量ヘパリン）および線維素溶解剤（例えばストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子およびテネクテプラーゼ）が含まれる。
【０１０７】
ヒルジン等のトロンビン抑制剤は高度に効果的な抗血栓症薬剤であるが、この場合も、それらが抗血小板剤および抗凝固剤の両方の剤として機能するので、過度の出血をもたらし得る。
【０１０８】
用語「併用療法」は、式（Ｉ）の一以上の化合物およびその形態物、組成物または薬剤を、一以上の抗血小板剤、抗凝固剤または線維素溶解剤と組み合わせて、単独で、または、トロンビンが仲立ちする疾患、障害または容態の、改善、治療または抑制と組み合わせて、使用することを意味し、特定のトロンビンが仲立ちする疾患、障害または容態の治療に推奨される量より少ない、式（Ｉ）の化合物および／または治療剤の有効量の使用を促進できる点で有利であり得る。それ故、本発明の化合物は、特定の治療剤での治療の前、その間、またはその後における使用の可能性が考えられる。
【０１０９】
〔薬用組成物〕
本発明の一実施形態には、式（Ｉ）の一以上の化合物および／またはその一以上の形態物および一以上の医薬添加物の混合物を含む組成物が含まれる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の形態物には、式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、プロドラッグまたは活性代謝体が含まれる。式（Ｉ）の化合物の形態物には、式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つの水素原子が、ジューテリウム原子またはトリチウム原子で置換された、式（Ｉ）の放射性ラベルが付いた化合物が更に含まれる。当業者に公知のその他のラベリング技術も使用し得る。
【０１１１】
本発明には、一以上の本化合物とオプションのキャリヤとを混合することを含む、組成物または薬剤の作製プロセスの使用が更に含まれ、このようなプロセスから得られる組成物や薬剤が含まれる。考えられるプロセスには、従来の製薬技術と従来にはない製薬技術との両方が含まれる。
【０１１２】
この組成物または薬剤は、静脈内投与（大量瞬時投与と注入）、経口投与、鼻からの投与、経皮投与、局所投与（閉塞ありまたはなし）、および、腹膜内、皮下、筋内、腫瘍内または非経口の注射、を含むがそれらに限られるわけではない、投与形態を達成するための広汎な形態を取り得る。この組成物または薬剤は、経口投与、非経口的投与、鼻腔内投与、舌下投与または直腸への投与のための、または、吸入または吹送による、例えば、タブレット、錠剤、カプセル、粉体、粒状体、無菌の非経口溶液または懸濁液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入器具または坐薬といった投薬量単位であり得る。
【０１１３】
経口投与に適した組成物または薬剤には、例えば、錠剤、タブレット、カプレット、カプセル（それぞれ、即時放出、時限放出および徐放の処方を含むもの）、粒状体および粉体等の固形形態；ならびに、溶液、シロップ、エリキシル剤、乳濁物および懸濁物等の液体形態が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳濁物および懸濁物が含まれる。あるいは、本組成物または薬剤は、一週間に一回または一ヶ月の一回の投与に適した形態で与えられ得る。たとえば、活性化合物の不溶性塩（例えばデカノエート塩）は、筋内注射のためのデポー製剤の提供に適し得る。
【０１１４】
活性成分としての一以上の式（Ｉ）の化合物またはその形態物、組成物または薬剤を含有する投薬形態（タブレット、カプセル、粉体、注射、坐薬、茶さじ投与等）には、治療的にまたは予防的に効果的であるのに必要な活性成分の有効量が含まれる。
【０１１５】
本組成物または薬剤は、約０．００１〜約５０００ｍｇ（好ましくは、約０．００１〜約５００ｍｇ）の活性成分を含有し得、投与の必要な患者ために選択された投与形態に適した任意の形態に構成し得る。
【０１１６】
考えられる有効量は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．００１〜約３００ｍｇの範囲であり得る。考えられる有効量は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．００３〜約１００ｍｇの範囲でもあり得る。もう一つの考えられる有効量は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇの範囲であり得る。もう一つの考えられる有効量は、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．００５〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲でもあり得る。組成物または薬剤は、１日約１〜約５回の投薬量スキームに従って投与され得る。
【０１１７】
経口投与については、組成物または薬剤は、治療される患者への投薬量の症状に応じた調整のために、活性成分を、例えば、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００ミリグラム等で含有するタブレットの形態であることが好ましい。最適投薬量は、治療されている特定の患者に関する要因（例えば、年令、体重、ダイエットおよび投与時間）、治療される容態のひどさ、使用されている化合物、投与の仕方および薬剤の強さに依存して変化する。毎日の投与または定期的な服用後のいずれの使用も採用し得る。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つの水素原子が、ジューテリウム原子またはトリチウム原子等の標識原子と置換される、式（Ｉ）の化合物の放射性ラベル形態物が、ＡＤＰレセプターの標識として使用され得る。当業者に公知の他のラベリング技術も使用され得る。
【０１１９】
更に、本発明の例には、本明細書に記載されたような医薬品組成物または薬剤に、以下の群から選択された式（Ｉ）の化合物またはその形態物を使用する方法が含まれる。
【０１２０】
【表５】
2010508351.tif 000014
2010508351.tif 000015
更に、本発明の例には、本明細書に記載されたような医薬品組成物または薬剤に、以下の群から選択された式（Ｉ）の化合物またはその形態物を使用する方法が含まれる。
【表６】
2010508351.tif 000016
【０１２１】
更に、本発明の例には、本明細書に記載されたような医薬品組成物または薬剤に、以下の群から選択された式（Ｉ）の化合物またはその形態物を使用する方法が含まれる。
【表７】
2010508351.tif 000017
【０１２２】
更に、本発明の例には、本明細書に記載されたような医薬品組成物または薬剤に、以下の群から選択された式（Ｉ）の化合物またはその形態物を使用する方法が含まれる。
【表８】
2010508351.tif 000018
【０１２３】
〔合成方法〕
本発明の代表的な化合物は、以下に記す一般的な合成スキームに従って合成し得る。これらは、以下の特定の合成例でより具体的に例示される。これらの一般的なスキームおよび特定の実施例は、例示として提供されるものである。本発明は、ここに開示された化学反応と条件によって制限されるものと解されるべきではない。本スキームと本実施例で使用される種々の出発材料を作製する方法は、充分当業者の技術の範囲内のものである。如何なる例示反応で得られる収率についても、最適化の試みはなされなかった。反応時間、温度、溶媒および／または試薬における通常のバリエーションにより、このような収率を高めるやり方については、当業者の認識するところであろう。
【０１２４】
本発明について記述する際に使用される用語は、当業者にとって一般的に使用され、かつ、知られたものである。ここに使用される場合、以下の省略形または式は、以下に示された意味を有する。
【表９】
2010508351.tif 000019
【０１２５】
〔一般的な合成方法〕
本発明の代表的な化合物は、以下に記す一般的な合成方法に従って合成され得る。これらは、以下のスキームでより具体的に例示される。これらのスキームは例示であるので、本発明は、ここに開示された化学反応と条件によって制限されるものと解されるべきではない。本スキームで使用される種々の出発材料の作製は、充分当業者の技術の範囲内のものである。
【０１２６】
〔スキームＡ〕
スキームＡは、本発明の中間体のあるものおよび化合物のあるものの作製について記述したものである。
【化６】
2010508351.tif 000020
【０１２７】
式Ａ１の化合物は市販品であり得る。あるいは、従来の方法と公知の材料とを使用して、当業者により作製され得るものである。式Ａ１の化合物（ここで、ＰＧは適切なヒドロキシル保護基である）は、塩基（例えば、Ｂａ（ＯＨ）２）で処理され、式Ａ２の化合物をもたらし得る。
【化７】
2010508351.tif 000021
【０１２８】
塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下、式Ａ２の化合物と式Ａ３の化合物（ＷＯ９９／０５１４２によって作製される）との反応により、式Ａ４の化合物がもたらされる。
【化８】
2010508351.tif 000022
【０１２９】
式Ａ４の化合物は還元剤（例えばＦｅ）で処理され、式Ａ５の化合物を与え得る。
【化９】
2010508351.tif 000023
【０１３０】
亜硝酸イソアミルによる式Ａ５の化合物の環化により、式Ａ６の化合物がもたらされる。
【化１０】
2010508351.tif 000024
【０１３１】
塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下、式Ａ７の置換アミン化合物による式Ａ６の化合物の処理により、式Ａ８の化合物が得られる。
【化１１】
2010508351.tif 000025
【０１３２】
式Ａ８の化合物のヒドロキシル保護基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物の一例である、式Ａ９の目標化合物がもたらされる。
【化１２】
2010508351.tif 000026
【０１３３】
式Ａ８の化合物は、Ｐｄ／Ｃの存在下、還元剤（例えば、Ｈ２）で処理して、式Ａ１０の飽和化合物を得ることもできる。
【化１３】
2010508351.tif 000027
【０１３４】
式Ａ１０の化合物のヒドロキシル保護基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物の一例である、式Ａ１１の目標化合物がもたらされる。
【化１４】
2010508351.tif 000028
【０１３５】
式Ａ９の化合物は、酸化剤（例えば、４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド／四酸化オスミウム）で処理すると、式（Ｉ）の化合物の一例である、式Ａ１２の化合物がもたらされる。
【化１５】
2010508351.tif 000029
【０１３６】
式Ａ１３の化合物（ここで、Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨまたはＣＨ２から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す）を、塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下、式Ａ１４の、保護された置換アミン化合物で処理すると、式Ａ１５の化合物が得られる。
【化１６】
2010508351.tif 000030
【０１３７】
式Ａ１５の化合物は、塩基の存在下、アルキル化剤（例えば、Ｒ１Ｂｒ）で処理すると、式Ａ１６の化合物が得られ得る。
【化１７】
2010508351.tif 000031
【０１３８】
式Ａ１６の化合物のヒドロキシル保護基および窒素保護基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物の一例である、式Ａ１７の化合物がもたらされる。
【０１３９】
〔特定の合成例〕
以下の例と反応の繋がりとに従って本発明を例示する特定の化合物が作製された。これらの例と反応の繋がりを表す図とは、本発明の理解を助けるための例示として示されているものであり、如何なる意味においても、この後に続くクレームに示された本発明を制限するものと解釈されてはならない。示されている中間体は、本発明の更なる化合物を生産するために、以後の例でも使用され得る。如何なる反応で得られた収率についても、最適化の試みはなされなかった。反応時間、温度、溶媒および／または試薬における通常のバリエーションにより、このような収率を高めるやり方については、当業者の知るところであろう。
【０１４０】
一般論：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルとは、Brucker社のAVANCE 300分光計およびAVANCE 400分光計の４００ＭＨｚと３００ＭＨｚとで得られた。化学シフトは、内部の標準としてのＴＭＳの下側(downfield)におけるｐｐｍ単位で報告されている。回転蒸発による濃縮前の有機抽出物の乾燥には、硫酸マグネシウムが使用された。フラッシュクロマトグラフィは、EM Science社のsilica gel 60（２３０−４００のメッシュ）を使用して実施された。J. T. Baker社の標準溶媒が、そのまま使用された。Aldrich社またはJ. T. Baker社の無水溶媒およびその他の全ての市販の試薬が、更なる精製なしで使用された。シリカゲル（E. Merck社、２３０−４００のメッシュ）が、全てのフラッシュクロマトグラフィのために使用された。薄層クロマトグラフィは、EM Science社のsilica gel 60 F254でプレコートされたプレート上で実施された。収率は最適化されなかった。マスエレクトロスプレーのプラスまたはマイナスのスペクトル(Mass electrospray positive or negative spectra)（ＭＳ）は、Zorbax社のstablebond C18 narrow bore columnを装備した、Hewlett Packard社の１１００シリーズ分光計またはAgilent１１００シリーズ分光計で実行された。ＭＳ分析の移動相として、メタノール中０．０５％の酢酸と水中０．０５％の酢酸との傾斜液（gradient）を使用し、ＬＣＭＳ分析の移動相として、アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡと水中０．０５％の酢酸とを傾斜液として使用した。更に、ＨＰＬＣ純度定量分析が、Agilent 1100シリーズＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて、Agilent 4.6 x 50 mm Zorbax 3.5 uMカラム(Elips XDB-phenyl)上で実施された。溶媒系として、０．０５％ＴＦＡアセトニトリルと水中０．０５％のＴＦＡとの傾斜液を使用し、２５４ｎＭにおける吸収を基礎にした。
【０１４１】
〔実施例１〕
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール（化合物５）
【化１８】
2010508351.tif 000032
【０１４２】
化合物１ａ（４．１０ｇ、０．０１０モル）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、１５０ｍＬ）溶液に、水酸化バリウム８水和物（１０．０ｇ、０．０３２モル）を添加した。混合物を、８時間１１０℃で、ついで一晩１００℃で加熱した。ついで、白色の固体をろ別し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣を、少量のＨ２Ｏで溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させて、１ｂ（２．３９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のδは、６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ、＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（ＭＨ＋）。
【化１９】
2010508351.tif 000033
【０１４３】
化合物１ｂ（０．６５ｇ、３．５３ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ｃ（１．３７ｇ、５．１２ｍモル、ＷＯ９９／０５１４２に従って作製）を添加し、ついで、ＤＩＥＡ（１．３７ｇ、１０．６ｍモル）を添加した。混合物を、一晩、４０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成品を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：３）によって精製し、化合物１ｄ（０．８７ｇ、４１％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のδは、６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（ＭＨ＋）。
【化２０】
2010508351.tif 000034
【０１４４】
化合物１ｄ（０．８７ｇ、２．０９ｍモル）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（３．０ｇ、５４ｍモル）を添加した。混合物を、１時間、室温で撹拌した。ついで、追加のＦｅ（０．５ｇ、８．９５ｍモル）を加え、更に一時間室温で撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水とを加えた。水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物１ｅ（０．９５ｇ）を得た。この粗生成物は、更なる精製なく、次の段階に使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）のδは、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７（ＭＨ＋）。
【化２１】
2010508351.tif 000035
【０１４５】
化合物１ｅ（１．８２ｇ、４．７ｍモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）混合物に、９６％亜硝酸イソアミル（０．９８ｍＬ、７．０６ｍモル）を加えた。混合物を、Ａｒ下１時間、７０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７：３）によって精製し、化合物１ｆ（１．４７ｇ、７９％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のδは、６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ＋）。
【化２２】
2010508351.tif 000036
【０１４６】
化合物１ｆ（０．４６ｇ、１．１６ｍモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩１ｇ（０．３９ｇ、２．３０ｍモル）を加え、ついで、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を、５時間、rtで撹拌し、ついで、酢酸エチルと水とで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７：３：０．３）によって精製し、化合物１ｈ（０．５１ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のδは、７．２６（ｍ、５Ｈ）は、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【化２３】
2010508351.tif 000037
【０１４７】
化合物１ｈ（３８ｍｇ、０．０７７ｍモル）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を、rtで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ：９７：５：０．５）によって精製し、化合物１を、無色の固体（２０ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）のδは、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）であった。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例１の手順または、当業者に知られた従来の方法を用いて、本発明のその他の例示化合物を作製した（ここで、ＭＳはＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）を表す）。
【０１４９】
【表１０】
2010508351.tif 000038
2010508351.tif 000039
〔生物学的実施例〕
トロンビンが仲立ちする疾患、障害または容態を改善、治療または抑制する本発明の化合物の能力は、以下の手順を使用して決定された。
【０１５０】
〔例１〕
＜高スループットスクリーニングアッセイ＞
＜Ｇｉ結合シグナルをＧｑ経路に変換するFLIPRカルシウムアッセイ＞
ＡＤＰ  Ｐ２Ｙ１２サブタイプは、ｃＡＭＰの減少に至るアデニル酸シクラーゼの抑制を仲介するＧｉ結合ＧＰＣＲである一方、Ｇｑタンパク質は主にホスホリパーゼＣを賦活し、これが、イノシトール−１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）の形成とそれに続く細胞内のＣａ２＋濃度の増加を刺激する。これは、FLIPRで容易に測定し得る。Ｇｉ結合ＧＰＣＲシグナルをＧｑ結合ＧＰＣＲシグナルに変換する方法の開発に先立ち、Ｇｉ結合ＧＰＣＲ類の機能テストとスクリーニングに、かなりの障碍が存在していた。ある人気の方法（ＧＴＰγＳ移動）は、時間が掛かり、生じるシグナルが小さく、放射性廃棄物を生じる。Ｇｉタンパク質のアミノ酸配列の小さな切替により、そのＧｉタンパク質を、Ｇｑ結合応答を仲介するタンパク質に変換できるとの発見により、この価値あるレセプターサブタイプの、強力で、高いスループットのアッセイが開発された。
【０１５１】
ＧｉシグナルをＧｑ経路に変換するFLIPRベースのＨＴＳアッセイは下記のようになっている。
【０１５２】
ハイグロマイシン抵抗性遺伝子を含有するpcDNA3hygroP2Y12と、ネオマイシン抵抗性遺伝子を含有するpLEC1-Gqi5-HA（Molecular Devices社、Sunnyvale、カリフォルニア州、からライセンス）とが、SuperFect（Qiagen社、Valencia、カリフォルニア州）で、ヒトの胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞に一緒にトランスフェクション(co-transfection)された。細胞クローンは、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Life Technologies社、Carlsbad、カリフォルニア州）および、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Mediatech社、Herndon、ヴァージニア州）の存在下選択された。薬剤抵抗性コロニーが選択され、FLIPRでスクリーニングされ、更に、ＲＴ−ＰＣＲによって遺伝子発現が確認された。ポジティブなクローンは、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８と２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンとを含有する増殖培地（１０％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭ、１ｘ  ｐ／ｓ）中に維持された。
【０１５３】
アッセイの前日に、細胞を、透明で、平底、黒壁の、組織培養処理されたポリスチレン９６−または３８４−ウエルプレート中に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。１００μＬの培地を有するそれぞれのウエルに、５０μＬの完全な染料入り溶液（FLIPR  カルシウムアッセイキット、Molecular Devices社）を加えた。細胞は、FLIPRでのアッセイの開始前、３７℃、５％ＣＯ２で、少なくとも３０分間培養された。化合物テストの前に、ＡＤＰのアゴニスト効果がテストされ、ＥＣ５０が決定された。ＥＣ６０−７０の投薬量が採用された。
【０１５４】
アンタゴニスト化合物は４ｘで作製され、アゴニストは、テストウエル中、所望の濃度の５ｘに希釈された。次いで、サンプルプレートに等分分けされた。サンプルプレートと細胞プレートとは、FLIPRアッセイチャンバーに置かれた。最初の添加（５０μＬ）は、読み取りの始めになされ、第二の添加（５０μＬ）は５分の読み取りの後になされた。それぞれのウエルについて生の蛍光データがエクスポートされ、アスキーファイル内で、時間との対比として表化された。データは次いでＥｘｃｅｌにインポートされ、基礎レベルに対するピーク応答が決定された。表１（Ｎ／Ａはデータなしを意味する）に示すように、それぞれの化合物についてのパーセント抑制値を、ＩＣ５０を得るためのコントロールＡＤＰ応答に対する％抑制値として、蛍光密度の変化により計算した。
【表１１】
2010508351.tif 000040
【０１５５】
〔例２〕
＜レセプター結合アッセイ＞
2-MeS[3H]-ADP（Amersham BioScience社、Piscataway、ニュージャージー州による特注製品）の、Ｐ２Ｙ１２レセプターに対する全細胞結合アッセイを行った。
【０１５６】
ハイグロマイシン抵抗性遺伝子含有Ｐ２Ｙ１２  ｃＤＮＡを、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした。クローニング選択法によって安定した細胞系が得られた。この細胞は、１０％のＦＢＳを補ったＤＭＥＭ（ｐ／ｓは１ｘ）で培養した。
【０１５７】
アッセイの当日に、細胞を収集し、０．２５％ＢＳＡ−ＤＭＥＭ中に再懸濁し、１．６ｘ１０６／ｍＬの細胞濃度に調整した。それぞれ１５μＬの化合物を、９６ウエルのアッセイプレート中、１２０μＬの細胞懸濁物と混ぜ合わせ、放射線ラベル付きリガンド2-MeS[3H]-ADP（最終状態は、０．２５％ＢＳＡ−ＤＭＥＭ中３ｎＭ）またはラベルなし2-MeS[3H]-ADP（非特異的結合用）の添加の前に、５分間培養した。次いで、反応物を３７℃で３０分間培養し、冷ＤＭＥＭを加えることによって反応を止めた。ラベル付き細胞およびラベルなし細胞は、Packard社のFiltermate 196を使用するろ過法により、unifilter-96 GF/Bプレート上に分離された。これらのプレートを、３７℃のオーブンで１〜２時間乾燥し、それぞれのウエルに５０μＬのMicroScint-20（PerkinElmer社）を添加した。TOPCOUNTベータカウンター（Packard社）を使用して放射能を測定した。表２に示すように、それぞれの化合物のパーセント抑制値を、ＩＣ５０を得る際のコントロールに対する％抑制値として、放射能変化により計算した。
【表１２】
2010508351.tif 000041
【０１５８】
〔例３〕
＜試験管内の血小板凝集＞
血小板凝集の研究を、刊行物の方法（Bednar, B., Condra, C., Gould, R. J.およびConnolly, T. M.、Throm. Res.、第７７巻、第４５３−４６３頁、１９９５年）に従って行った。抗凝固剤としてＡＣＤ−Ａを使用して、静脈穿刺により、少なくとも７日間アスピリンを服用していない健康なボランティアから作製した血小板リッチのプラズマ（ＰＲＰ）濃縮物を、Biological Specialties社（Colmar、ペンシルベニア州）から購入した。ＰＲＰは、７３０ｇで１５分間遠心処理した。血小板ペレットは、１μ／ｍＬアピラーゼ（等級Ｖ、Sigma-Aldrich社、セントルイス、ミズーリ州）、１ｍＭのＥＧＴＡを含有するＣＧＳバッファ（１３ｍＭのクエン酸ナトリウム、３０ｍＭのグルコース、１２０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５）で二回洗浄し、Tyrodeのバッファ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．７６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、５．５ｍＭのデキストロース、５．０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）で再懸濁した。血小板は、３ｘ１０８個血小板／ｍＬに希釈され、使用前に＞４５分間３７℃に保たれた。９６ウエルのマイクロリットル・プレートに、１０５μＬの洗浄血小板、２ｍＭのＣａＣｌ２および２．５ｍＭのフィブリノゲンを加えた。
【０１５９】
ＡＤＰ（BioData社、Horsham、ペンシルベニア州）の連続濃度物(serial concentrations)の添加によって血小板凝集を開始した。１組のコントロールウエルにバッファを加えた。アッセイプレートは絶えず撹拌し、断続的にマイクロプレートリーダー（Softmax, Molecular Devices社、Menlo Park、カリフォルニア州）に掛け、化合物溶液の添加の０分後と５分後に光学濃度（６５０ｎｍ）を読み取った。凝集は、時間０分の測定値と５分の測定値との間の光学濃度の減少として計算され、％凝集値として表わされた。抑制アッセイについては、化合物の添加を除いて、上述のように血小板凝集を行った。テスト化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で準備し、保存した。
【０１６０】
アッセイの当日、テスト化合物を３％ＤＭＳＯを含有するバッファで希釈し、１０ｘの作業溶液とした。ＣａＣｌ２とフィブリノゲンの添加の５分前に、１５μＬの化合物溶液を１０５μＬの血小板に加えた。血小板凝集は、６０〜７０％の凝集を成し遂げることが分かっているアゴニストの添加によって始められた。表３に示すように、アンタゴニストの効力は、ＩＣ５０を得る際のコントロールＡＤＰの応答に対する％抑制値として推定された。
【表１３】
2010508351.tif 000042
【０１６１】
前述の明細書は、本発明の原理を示すものであり、例は、例示のために提供されるものである。本発明の実行は、以下のクレームとその等価物の範囲内にある、通常のバリエーション、改良および修正の全てを含むものと理解さるべきである。
【０１６２】
本出願を通して、種々の出版物が引用されている。ここにおいて、本発明に関する最新水準の技術をより充分に示すため、これらの出版物の開示内容は、参照によって本出願に取り入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月17日(2009.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその形態物において、
【化２４】
2010508351.tif 000045
ここで、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−チオ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルまたはハロ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に５環員または６環員を持つヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換され、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物またはその形態物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択される、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換される、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に［１，３］ジオキソラニル環を形成し、ここで、前記環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換される、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とはそれぞれのＣＨであり、点線は二重結合を表す、
化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物。
【請求項８】
化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−７−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−オール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジオール，
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
【請求項１０】
血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制の必要な対象者の、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制方法において、
前記対象者に請求項１に記載の一以上の化合物の有効量を投与すること、
を含む、方法。
【請求項１１】
血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態を改善、治療または抑制する場合に使用される薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用において、
前記疾患、障害または容態が、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中から選択される、使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
本出願を通して、種々の出版物が引用されている。ここにおいて、本発明に関する最新水準の技術をより充分に示すため、これらの出版物の開示内容は、参照によって本出願に取り入れられる。
〔実施の態様〕
本発明の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１）  式（Ｉ）の化合物またはその形態物において、
【化２４】
2010508351.tif 000046
ここで、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−チオ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、フェニル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキルまたはハロ−Ｃ１−８アルキルから選択され、
ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれの場合は、オプションで、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に５環員または６環員を持つヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換され、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物またはその形態物。
（２）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−８アルキルから選択される、
化合物。
（３）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換される、
化合物。
（４）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ水素から選択されるか、またはオプションで、結合炭素原子と共に［１，３］ジオキソラニル環を形成し、ここで、前記環は、オプションで、１または２のＣ１−８アルキル置換基で置換される、
化合物。
（５）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択される、
化合物。
（６）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｘ１とＸ２とはそれぞれのＣＨであり、点線は二重結合を表す、
化合物。
（７）  実施態様（１）に記載の化合物において、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルまたはカルボキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−４アルキル、フラニル−Ｃ１−４アルキル、チエニル−Ｃ１−４アルキルまたはピロリル−Ｃ１−４アルキルから選択され、
ここで、シクロプロピルは、オプションで、フェニルで置換され、ここで、フェニルは、オプションで、ハロゲンで置換され、
ここで、ピロリルとピロリジニルとは、それぞれ、オプションで、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルで置換され、
Ｒ３とＲ４とは、それぞれ、水素であり、
Ｘ１とＸ２とは、それぞれ、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）から選択され、ここで、Ｘ１またはＸ２がＣＨである場合には、Ｘ１とＸ２との両方がＣＨでなければならず、点線は二重結合を表す、
化合物。
（８）  化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２，２−ジメチル−７−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−オール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジオール，
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ}−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（３Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
（９）  実施態様（８）に記載の化合物において、
次の群：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−（５−プロピルスルファニル−７−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−６−［５−プロピルスルファニル−７−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−シクロヘキサ−４−エン−１，２，３−トリオール、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタノール、
［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサ−２−エニロキシ］−酢酸、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，４，５−テトラオール、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−｛７−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−フェニル−シクロプロピルアミノ］−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−シクロヘキサン−１，２−ジオール、および、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブチルアミノ−５−プロピルスルファニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−シクロヘキサン−１，２，３−トリオール、
から選択される、化合物。
（１０）  血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制の必要な対象者の、血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態の、改善、治療または抑制方法において、
前記対象者に実施態様（１）に記載の一以上の化合物の有効量を投与すること、
を含む、方法。
（１１）  実施態様（１０）に記載の方法において、
前記疾患、障害または容態が、アンギナ、不安定アンギナ、冠動脈血管形成、急性心筋梗塞（血栓溶解のある場合またはない場合）、周囲血栓溶解、アテローム性動脈硬化症の一次性動脈血栓性合併症（例えば血栓性の脳卒中または塞栓性の脳卒中、一過性の虚血性発作または末梢血管疾患）、アテローム性動脈硬化症疾患への介入による動脈合併症（例えば、血管形成および、血管形成、血管内膜切除、ステント配置または冠動脈もしくはその他の血管移植手術の後の再閉塞）、手術の損傷または機械的損傷の血栓性合併症（例えば、血栓溶解の治療後、事故による損傷もしくは外科的損傷後の組織サルベージ後、または、皮膚と筋肉フラップとを含む再建手術後、の再閉塞）、散在性の血栓／血小板消費性成因を伴う容態（例えば、播種性血管内血液凝固、血栓性血小板減少紫斑病、容血性尿毒症症候群または血栓性合併敗血症）、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血小板減少、子癇前症／子癇、動脈血栓症または静脈血栓症（例えば深部静脈血栓症）、静脈閉塞性疾患、生体内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば心肺バイパスや体外膜型酸素付加）、試験管内で機械的に誘発された血小板の賦活（例えば血小板濃縮物の保存における使用）または（例えば腎臓透析や血漿分離交換における）短絡閉塞の抑制における血液学的な疾病（例えば血小板血症または鎌状赤血球病を含む脊髄増殖性疾患）、血管損傷／炎症に対し二次的な血栓症（例えば、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒否）、片頭痛、レイノー現象、アテローム斑の形成または悪化、狭窄、再狭窄または喘息、から選択される、方法。
（１２）  実施態様（１１）に記載の方法において、
前記疾患、障害または容態が、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療の後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中から選択される、方法。
（１３）  実施態様（１０）に記載の方法において、
前記方法が、治療または補助的治療において、実施態様（１）に記載の化合物を、血小板賦活、凝集および粒状体減少を抑制するための剤、または、血小板の凝集解離を促進するための剤、または抗血栓剤として使用することを更に含む、方法。
（１４）  実施態様（１０）に記載の方法において、
実施態様（１）に記載の化合物の有効量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、方法。
（１５）  血小板が仲立ちする血栓症、障害または容態を改善、治療または抑制する場合に使用される薬剤の製造における、実施態様（１）に記載の化合物の使用。
（１６）  実施態様（１５）に記載の使用において、
前記疾患、障害または容態が、動脈血栓症、静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成後の再閉塞、不安定アンギナおよび脳卒中から選択される、使用。
【国際調査報告】
2010508351.tif 000047