(57)【要約】  本発明は、アナグレライドの製造方法およびアナグレライドの製造における使用のための中間体の製造方法に関する。本発明はまた、中間体そのもの、特に式(V)の化合物（Rは適切な脱離基を構成し、水素でなくてもよい）に関連する。Ｒ基は(i)-SiR13, (ii)-CH2Ar, (iii)-COOR2および(iv)スルホネート、例えば-SO2R3などから選択されてもよい。【化１】2010518060.tif 000029【選択図】なし
2010518060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(V)の化合物
【化１】
2010518060.tif 000020
Rは適切な脱離基であり、水素でなくてもよい；の合成方法であって式(IV)の化合物
【化２】
2010518060.tif 000021
を適切な化合物と反応させ、式(V)の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、前記反応がアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライドの存在下で行われる方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、前記反応が塩の存在下で行われる方法。
【請求項４】
請求項1、2または3に記載の方法であって、前記反応が35℃または35℃より低い温度で行われる方法。
【請求項５】
先行するいずれか１項の請求項に記載の方法であって、式IVの化合物が式(III)の化合物： 
【化３】
2010518060.tif 000022
を還元することにより製造される方法。
【請求項６】
請求項5に記載の方法であって、式Vの化合物が、式(IV)の化合物を単離することなく、式(III)の化合物から製造される方法。
【請求項７】
式I’の化合物
【化４】
2010518060.tif 000023
を製造する方法であって、式(V)の化合物
【化５】
2010518060.tif 000024
Rは適切な脱離基を構成し、これは水素でなくてもよい；を適切な溶媒中、塩基を用いてグリセリンエチルエステルによりアルキル化することを含む方法。
【請求項８】
請求項7に記載の方法であって、式(I’)の化合物を適切な溶媒の存在下、塩に変換することを含む方法。
【請求項９】
請求項7に記載の方法であって、式(I’)の化合物を適切な溶媒の存在下、塩酸塩に変換し、式(I)の化合物
【化６】
2010518060.tif 000025
を得ることを含む方法。
【請求項１０】
請求項7、8または9のいずれか１項に記載の方法であって、前記アルキル化工程の反応温度が60℃または60℃より低い方法。
【請求項１１】
請求項7、8または9のいずれか１項に記載の方法であって、前記アルキル化工程の反応温度が40℃または40℃より低い方法。
【請求項１２】
請求項7、8、9または10のいずれか１項に記載の方法であって、前記式(V)の化合物が請求項1から6のいずれか１項に記載の方法によって製造される方法。
【請求項１３】
式(II)のアナグレライドの製造方法であって、
(i) 式(I)の化合物を請求項7から12のいずれか１項に記載の方法で製造することと、
(ii) 式(I)のニトロ基を適切な還元剤で還元し、式(VI)のアミン
【化７】
2010518060.tif 000026
に変換することと、
(iii)式(VI)の化合物をシアノゲンハライドと反応させ、式(VII)の化合物
【化８】
2010518060.tif 000027
を形成すること（ここで、ハライドはクロロ、ブロモまたはヨード）と、
(iv)式(VII)の化合物を環化して式(II)の化合物を形成することと
を含む方法。
【請求項１４】
先行するいずれか１項の請求項に記載の方法であって、当該R基が-SiR13であり、R1が置換または非置換アルキルであり、好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4の直鎖または分枝鎖アルキル基、もっとも好ましくはメチルである方法。
【請求項１５】
請求項1から13のいずれか１項に記載の方法であって、当該R基が-CH2Arであり、Arはアリール、好ましくは置換または非置換フェニル基を表す方法。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか１項に記載の方法であって、当該Rが-COOR2であり、R2がアルキルまたはアリールである方法。
【請求項１７】
請求項16に記載の方法であって、R2がメチルである方法。
【請求項１８】
請求項1から13のいずれか１項に記載の方法であって、当該R基が-SO2R3であり、R3がアルキルまたはアリールである方法。
【請求項１９】
請求項18に記載の方法であって、当該-OR基がメシレート、ベシレートまたはトシレートである方法。
【請求項２０】
式(V)の化合物：
【化９】
2010518060.tif 000028
Rは適切な脱離基であり、これは水素でなくてもよい。
【請求項２１】
請求項20に記載の化合物であって、当該R基が-SiR13であり、R1が置換または非置換アルキルであり、好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4の直鎖または分枝鎖アルキル基、もっとも好ましくはメチルである化合物。
【請求項２２】
請求項20に記載の化合物であって、当該R基が-CH2Arであり、Arがアリール、好ましくは置換または非置換フェニル基を表す化合物。
【請求項２３】
請求項20に記載の化合物であって、当該R基が-COOR2であり、R2がアルキルまたはアリールである化合物。
【請求項２４】
請求項23に記載の化合物であって、R2がメチルである化合物。
【請求項２５】
請求項20に記載の化合物であって、当該R基が-SO2R3であり、R3がアルキルまたはアリールである化合物。
【請求項２６】
請求項25に記載の化合物であって、当該OR基がメシレート、ベシレートまたはトシレートである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アナグレライド(anagrelide)（6,7-ジクロロ-1,5-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2(3H)-オン）の製造に用いられる重要な中間体であるエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレライドは、様々な凝集剤により誘発される血小板数の強力な減少剤であり、以下の構造を有する。
【化１】
2010518060.tif 000003
【０００３】
US4146718は、スキームIに示す通り1,2,3-トリクロロベンゼンから2,3-ジクロロ-6-ニトロベンゾニトリルを経てエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩を製造する方法を開示し、これはシアン化第一銅のような有毒な試薬の使用を伴う。シアン化(cyanation)は、高発熱性かつ制御不可能で、計測不可能な温度165℃で行われる。2, 3-ジクロロ-6-ニトロベンゾニトリルは、非常に毒性が強く、皮膚刺激性の性質を有する。ジボランは、可燃性の気体であり、2, 3-ジクロロ-6-ニトロベンゾニトリルの還元に用いられる。この還元反応は発熱性で、制御不可能かつ工業的に実現不可能である。
【化２】
2010518060.tif 000004
【０００４】
US5801245は、スキームIIに示す通り2,3-ジクロロトルエンからエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩を製造する方法を開示する。
【化３】
2010518060.tif 000005
【０００５】
反応はトルエン基のラジカルハロゲン化を伴う。物質は、各段階で、カラムクロマトグラフィーにより精製され、これがこの方法をより時間のかかるものにしており、工業的には実行不可能である。クロマトグラフィー溶媒、例えばクロロホルム（これは既知の発がん物質である）などの使用は工業的な適用の観点から不利である。
【０００６】
US2003/0060630は、スキームIIIに示す通り2,3-ジクロロベンズアルデヒドからエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩を製造する方法を開示する。
【化４】
2010518060.tif 000006
【０００７】
工程(b)において、還元反応はトルエンのような高沸点溶媒中で行われる。工程(b)での還元と工程(c)での塩素化は緩慢(sluggish)である。さらに、塩素化反応は、発熱性で制御不可能であり、より多くの不純物の形成につながり、それにより結果として収率は低くなる（4頁、第2欄および5頁、第1欄：65％）。故に、この先行技術の方法は工業的な規模に拡大することはできない。
【０００８】
先行技術に開示された方法が直面する困難のために、エチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の製造のためのより効率的かつ経済的な合成経路であり、工業的な規模拡大に適している経路を開発する必要がある。本発明は、エチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の新規な合成方法に関する。
【０００９】
中間体であるエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の新規な合成方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【００１０】
本発明のもう一つの目的はアナグレライドの新規な合成方法を提供することである。
【００１１】
さらに、本発明のもう一つの目的は、工業規模の適用に有用な、単純で新規な方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、エチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩、式(I)の化合物の新規な合成方法であって、以下の工程を含む方法を提供する；
【化５】
2010518060.tif 000007
【００１３】
(i)  式(III)の2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを還元し、
【化６】
2010518060.tif 000008
【００１４】
式(IV)の2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアルコールを形成すること、
【化７】
2010518060.tif 000009
【００１５】
(ii)  2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアルコールと適切な化合物とを反応させて、式(V)の化合物を得ること、
【化８】
2010518060.tif 000010
【００１６】
ここで、Rは適切な脱離基であり、水素でなくてもよい： 
好ましくは、R基は以下から選択される：
i) -SiR13；ここでR1は置換または非置換アルキルである：R1は好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4の直鎖または分枝鎖アルキル基である：最も好ましくは、R1はメチルである：
ii) -CH2Ar；ここでArはアリール、好ましくは置換または非置換フェニル基を表す：
iii) -COOR2；ここでR2はアルキルまたはアリールである：R2がアルキルの場合、好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4の直鎖または分枝鎖アルキルである：R2がアルキルのとき、最も好ましくはメチルである：アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である：
iv)スルホネート、例えば-SO2R3など；ここでR3はアルキルまたはアリールである：R3がアルキルの場合、好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4の直鎖または分枝鎖アルキルである：R3がアルキルのとき、最も好ましくはメチルである：アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である：
式(V)中で最も好ましい-O-R基はメシレート、ベシレートおよびトシレートである：
(iii)  適切な溶媒中、塩基を用いてグリシンエチルエステルにより式(V)の化合物をアルキル化し、そして適切な溶媒中で塩、好ましくは塩酸塩、に変換して式Ｉの化合物を得ること。
【００１７】
工程(i)は任意で、そこにおいて式(IV)の化合物はいかなる適切な手段によって提供されてもよいことが理解されるだろう。
【００１８】
したがって、本発明の一側面によれば、式(V)の化合物
【化９】
2010518060.tif 000011
【００１９】
ここで、Ｒは適切な脱離基であり、これは水素でなくてもよい：の合成方法であって、式(IV)の化合物
【化１０】
2010518060.tif 000012
【００２０】
を適切な化合物と反応させて、式(V)の化合物を得ることを含む方法が提供される。
【００２１】
好ましくは、当該反応はアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライド、特に、メチルスルホニルハライド、例えばメチルスルホニルクロライドなどの存在下で行われる。また、好ましくは、当該反応は塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で行われる。好ましくは、反応は35℃または35℃より低い温度で行われる。
【００２２】
本発明のもう一つの側面によると、式Ｉ’の化合物
【化１１】
2010518060.tif 000013
【００２３】
の製造方法であって、式(V)の化合物
【化１２】
2010518060.tif 000014
【００２４】
ここで、Rは適切な脱離基を構成し、これは水素でなくてもよく、好ましくは、上述した通り：を適切な溶媒中、塩基を用いて、グリシンエチルエステルにより、アルキル化することを含む方法が提供される。
【００２５】
式(I’)の化合物は適切な溶媒の存在下において塩に変換されてもよい。最も好ましくは、式(I’)の化合物を適切な溶媒中で塩酸塩に変換して、式(I)の化合物を得る。
【化１３】
2010518060.tif 000015
【００２６】
アルキル化工程の反応温度は好ましくは60℃又は60℃より低く、より好ましくは40℃又は40℃より低い。
【００２７】
本発明のもう一つの側面によると、式(V)の化合物
【化１４】
2010518060.tif 000016
【００２８】
ここで、Rは適切な脱離基であり、水素でなくてもよく、好ましくは上述した通り：が提供される。
【００２９】
もう一つの側面において、本発明は以下の工程を含む式(II)のアナグレライドの製造方法を提供する：
(i) 上述の方法を用いて式I’の化合物の塩（塩酸塩が好ましい。式I）を形成すること；
(ii) 式Ｉのニトロ基を適切な還元剤を用いて還元し、式(VI)のアミンに変換すること；
【化１５】
2010518060.tif 000017
【００３０】
(iii) 式(VI)の化合物をシアノゲンハライドと反応させ、式(VII)の化合物を形成すること；
【化１６】
2010518060.tif 000018
【００３１】
ここで、ハライドはクロロ、ブロモ、またはヨードである；
(iv) 式(VII)の化合物を環化し、式(II)の化合物、例えば、アナグレライドを形成すること。
【００３２】
上述の方法により形成されたアナグレライドは、医薬組成物を製造するため、適切な担体と組み合わされてもよい。前記組成物は様々な凝集剤によって誘発される血小板数を減少させるために用いられてもよい。
【発明の詳細な説明】
【００３３】
次に、本発明に従う方法について、以下でより詳細に記載する。
【００３４】
本発明に従うエチルN-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の製造方法は以下の反応スキームに示される。括弧は、単離可能であるが、通常統合された方法においては単離されない中間体を示す。
【化１７】
2010518060.tif 000019
【００３５】
ここで、Rは適切な脱離基を表す。Rは水素ではなく、好ましくは式(V)に関して上述した意味を持つ；
(i) 式(III)の2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドが還元されて、式IVの対応するアルコールが提供される。還元剤は、好ましくは、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素カリウム、シアノホウ化水素ナトリウムおよびホウ化水素テトラメチルアンモニウムから選択される。反応は好ましくは溶媒中で行われ、溶媒は好ましくはC1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖アルコール、特に、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn-ブタノール；または塩化溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチル、四塩化炭素、塩化エチレン、好ましくは塩化メチレンである。反応は好ましくは0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ、反応時間は1〜3時間の間で変化してよい。
【００３６】
(ii)  本発明の特別な特徴に従うと、式(IV)のフェニルメチルアルコールのヒドロキシルメチル官能性は、様々な方法を用いて適切な保護基R（式(IV)に関して上述した通り）で保護される。
【００３７】
様々な有機または無機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウムなどが使われてもよく、好ましくはトリエチルアミンである。
【００３８】
例えば、一つの方法は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの存在下、好ましくは35℃または35℃よりも低い温度、好ましくは8時間よりも短い時間で、2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアルコール(式(IV))をアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライドと反応させることを含む。スルホニルハライドは、好ましくは、長時間に亘り、30℃または30℃よりも低い温度で攪拌しながら、式(IV)の化合物に加えられる。反応は発熱性ではなく、そのことが不純物の形成を回避する。次に、有機層が分離されても、酸で洗浄されても、塩基で中和されてもよく、その後濃縮されて式(V)の化合物が得られる。
【００３９】
アルキルスルホニルハライドは、好ましくはC1〜C6、さらに好ましくはC1 〜C4の直鎖又は分枝鎖アルキルである。アルキルスルホニルハライドは最も好ましくは、メチルスルホニルハライドである。アリールスルホニルハライドにおいて、好ましいアリール基はフェニルおよびp-トルイルである。
【００４０】
工程(i)および(ii)は、好ましくは式(IV)のアルコールを単離せずに行われる。
【００４１】
(iii)本発明のさらなるもう一つの実施形態によると、式(V)の化合物は、有機溶媒、例えばアセトニトリルなどの中、塩基と触媒、好ましくはジメチルアミノピリジンを用いてグリシンエチルエステルによりアルキル化される。この反応に適切な塩基は、炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物、好ましくは無水炭酸カリウムである。典型的には、反応は60℃または60℃よりも低い温度で、より好ましくは40℃または40℃よりも低い温度で行われる。反応完了後、反応マス (reaction mass) をろ過し、真空下で濃縮し、エチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシンを得る。さらに、適切な溶媒、例えばエチルアセテートなどの中で塩酸塩に変換し、式(I)の化合物であるエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩を得る。
【００４２】
先行技術の方法において、脱離基がブロモの場合（例えば、US5801245、第5欄、例3、6〜25行）、グリシンエチルエステル塩酸塩を用いる反応はTHT-トリエチルアミン中での14時間の還流が必要であり、さらにカラムクロマトグラフィーによる精製も必要である。収率87% w/w、効率60.20％。
【００４３】
先行技術の方法において、脱離基がクロロの場合（例えば、US2003/0060630、５頁、段落番号0040）、反応は、高価な触媒である10% w/w セチルトリメチルアンモニウムブロミドを用いて高沸点溶媒トルエン中、80℃で24時間行われる（効率66〜71％）。
【００４４】
本発明に従う方法において、脱離基がメシルまたはトシルである場合、例えば反応は、アセトニトリルを溶媒、炭酸カリウムを塩基、0.2% w/wジメチルアミノピリジンを触媒として、37〜40℃の低温で行われる。その低い反応温度のため、比較的小さなレベルの不純物が形成され、高い収率と純度が得られる（効率75.52%）。
【００４５】
本発明のもう一つの側面において、本発明の方法を用いて製造された式(I)の中間体エチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩は以下によってアナグレライドに変換される：
(iv)  式(I)のニトロ基を適切な還元剤で還元し、式(VI)のアミンに変換すること。ニトロ還元するために、種々の方法、例えば接触水素化または金属還元などが採用されてもよい。通常、接触水素化は、貴金属触媒、例えば炭素支持体上のラネーニッケル、白金、またはパラジウムなどの存在下で行われる。水素源は水素ガスまたは水素供与化合物、例えばギ酸アンモニウムなどであってもよい。金属還元は、スズ、鉄を用いて、または酸とともに塩化第一スズを用いて行われてもよい。
【００４６】
前述の方法において、好ましい還元は塩化第一スズを用いた金属還元であり、好ましい酸は塩酸である。反応は、好ましくは50℃または50℃より低い温度で行われる。反応完了後、反応マスをろ過し、水中に懸濁し、塩基性化して式(VI)のアミンを得る。
【００４７】
(v)  式(VI)の化合物とシアノゲンハライドとを反応させ、式(VII)の化合物を形成すること。ハライドは上記で定義した通り、即ち、クロロ、ブロモまたはヨードである。通常、反応は、不活性有機溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン、キシレン、へプタンおよびヘキサンなどの中で、シアノゲンブロミドを用いて行われる。好ましい溶媒はトルエンである。好ましい反応温度は80〜150℃である。
【００４８】
(vi)  式(VII)の化合物を環化して式(II)の化合物、即ち、アナグレライドを形成すること。式(VII)の化合物エチル-N-(5,6-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)イミノキナゾリン-3-アセテートハイドロブロミドは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリンなどによって容易に式(II)のアナグレライドに変換される。反応は不活性溶媒中で行われる。
【００４９】
式(V)の中間体化合物は、それ自体が新規な化合物であり、この新規な中間体化合物は本発明の更なる側面を形成する。
【００５０】
本発明において、反応は式(IV)の化合物のヒドロキシメチル官能性を保護することにより行う。塩化メチレン中でメタンスルホニルクロライドを使う場合、反応は、先行技術よりも少ない発熱性で、より少ない不純物形成に関してより制御可能であった。
【００５１】
全体の収率：HPLC純度98.5%で76%（化合物IIIから化合物I）。
【００５２】
本発明の更なる詳細は以下の例に記載される。例は説明のためだけに提供される。
【００５３】
［例］
例1
2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルメタンスルホネートの製造、式(V)の化合物：
塩化メチレン(2000 ml)およびホウ化水素ナトリウム(120 g)を清潔で乾燥したフラスコに充填し、0〜5℃に冷却した。ゆっくりと20分間に亘ってメタノール(100 ml)を加え、その後、温度を0〜5℃に維持しながら2時間に亘って2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド溶液（塩化メチレン2000 ml中500g）を加え、内容物を0〜5℃で一時間攪拌した。反応完了後、水（3000 ml）を添加し、10分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して透明なろ液を得た。
【００５４】
透明なろ液に、トリエチルアミン(460 ml)を10〜15℃でゆっくりと１時間にわたって添加し、次に、温度を10〜15℃に保ちながら、２時間にわたってメタンスルホニルクロリド(325 ml)を滴下し、反応マスを室温に到達させた。さらに、反応マスを室温で５時間攪拌し、反応完了後、有機層を水(1000 ml)で２回洗浄し、その後、1N HCL溶液(1000 ml)で２回、5％重炭酸ナトリウム溶液（1000 ml）で２回、水(1000 ml)で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。透明な有機層を、40℃以下真空下で濃縮し、次の工程で使われる表題化合物を得た。
【００５５】
例2
エチルN-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩の製造、式(I)の化合物：
2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルメタンスルホネート(例1)をアセトニトリル(2400 ml)に溶解した。この反応マスに、無水炭酸カリウム(480 g)、ジメチルアミノピリジン(480 mg)およびグリシンエチルエステル(240 g)を室温で充填した。内容物を24時間、37〜40℃で攪拌した。反応完了後、不溶性物質をろ過し、アセトニトリル(120 ml)で洗浄した。透明なろ液を濃縮し、エチルアセテート(240 ml)を用いて除去した。
【００５６】
更に、エチルアセテート(1200 ml)を添加し、内容物を5〜10℃に冷却し、pHをIPA-HClを用いて5〜10℃で2.0に調整した。内容物を5〜10℃で1時間攪拌した。固形物を、ろ過し、冷却エチルアセテート(120 ml)で洗浄し、真空下、室温で4時間乾燥し、表題化合物を得た（595 g、収率76%、HPLC純度98.5%）。
【００５７】
例3
アナグレライドの製造、式(II)の化合物
a)  エチル-5,6-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2[1H]-イミノキナゾリノン-3-アセテートハイドロブロミドの製造
濃縮HCl(6.7リットル)中の塩化第一スズ二水和物(1850グラム)の溶液を、温度を15-20℃に保ちながら、2時間に亘って濃縮HCl(5.15リットル)中のエチル-N-(2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジル)グリシン塩酸塩(595グラム)の冷却溶液に対してゆっくりと添加した。内容物をゆっくりと40〜45℃まで加熱し、40〜45℃で1時間攪拌した。反応完了後、内容物を15〜20℃まで冷却し、15分維持し、ろ過した。
【００５８】
そのようにして得られた固形物を水(2.9リットル)中に懸濁し、反応マスのpHを、炭酸カリウム溶液(376グラムの炭酸カリウムを4.25リットルの水に溶解して調製した)を用いて0〜5℃で8.0〜9.0に調整し、トルエンに抽出し(3リットル×3)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、透明にした。
【００５９】
シアノゲンブロミド溶液（222グラムのシアノゲンブロミドを655 mlのトルエンに溶解して調整した）を透明なトルエン層に、温度を15〜20℃に保ちながら30分で添加し、25〜30℃で2時間攪拌した。内容物をゆっくりと105〜110℃まで加熱し、105〜110℃で16時間維持した。反応完了後、マス (mass) を15〜20℃まで冷却し、45分間攪拌した。そして、物質をろ過し、冷却したトルエン(1.3リットル)で洗浄した。物質を1時間、15〜20℃でトルエン(470 ml)中にスラリーし (slurried)、ろ過し、冷却されたトルエン(160 ml)で洗浄し、真空下50〜60℃で8時間乾燥し、表題化合物(445グラム)を得た。
【００６０】
b)  6,7-ジクロロ-1,5-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]キナゾリン-2(3H)-オン[アナグレライド]の製造
エチル-5,6-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イミノキナゾリン-3-アセテートハイドロブロミド(445グラム)、イソプロピルアルコール(4.45リットル)およびトリエチルアミン(246 ml)の混合物を2時間還流した。反応完了後、混合物を20〜25℃に冷却し、ろ過し、冷却されたイソプロピルアルコール(1.0リットル)で洗浄し、50〜55℃で6時間乾燥し、表題化合物(285グラム)を得た。
【００６１】
上述の発明は特許請求の範囲内で修飾されてもよいことが理解されるだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月11日(2009.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
式(II)：
【化ａ】
2010518060.tif 000030
のアナグレライドの製造方法であって、
(i) 式(I)の化合物を請求項7から12のいずれか１項に記載の方法で製造することと、
(ii) 式(I)のニトロ基を適切な還元剤で還元し、式(VI)のアミン
【化７】
2010518060.tif 000031
に変換することと、
(iii)式(VI)の化合物をシアノゲンハライドと反応させ、式(VII)の化合物
【化８】
2010518060.tif 000032
を形成すること（ここで、ハライドはクロロ、ブロモまたはヨード）と、
(iv)式(VII)の化合物を環化して式(II)の化合物を形成することと
を含む方法。
【国際調査報告】
2010518060.tif 000033
2010518060.tif 000034