(57)【要約】  本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが判明し、そのため例えば呼吸器疾患、てんかん又は痙攣等、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は障害等の多様な治療に重要な候補である、新規のベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。Ｘは、ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ＣＯ−ＮＨ−Ｓ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンからなる群より選択される置換基を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素、アルキル又はフェニルを表し、Ｒ’’’はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてもよい。
2010527965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのベンゾイソオキサゾール誘導体
【化１】
2010527965.tif 000005
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩
［式中、Ｘは、ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ＣＯ−ＮＨ−Ｓ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンからなる群より選択される置換基を表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素、アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ’’’はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてもよい］。
【請求項２】
ＸはＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素又はアルキルを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項３】
ＸはＣＯ−Ｏ−Ｒ’を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項４】
ＸはＣＯ−ＮＨ−Ｓを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項５】
ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、アルキル又はフェニルを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項６】
ＸはＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項７】
ＸはＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素又はアルキルを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項８】
Ｘは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項９】
Ｘは［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンを表す、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項１０】
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、
３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オン、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−アミド、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド、若しくは
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、又は
その医薬として許容できる塩である、請求項１に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体。
【請求項１１】
１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の治療有効量のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和するための医薬組成物／薬剤の製造のための請求項１から１０までのいずれか一項に記載のベンゾイソオキサゾール誘導体又はその医薬として許容できる付加塩の使用。
【請求項１３】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱過剰興奮性、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこのような生きている動物体に、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の治療有効量のベンゾイソオキサゾール誘導体を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが判明し、そのためカリウムチャネルの調節に反応するもの等の多様な疾患又は障害の治療のための重要な候補である新規のベンゾイソオキサゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、すべての細胞の細胞膜を通過するイオンの流れを調節する細胞タンパク質であり、イオン（カリウム、塩素、ナトリウム等）の違いに対する選択的な透過性により分類される。イオンチャネルの最大且つ最も多様なサブグループであるカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通過させ、そうすることによって、主として、細胞の静止膜電位を調節し、且つ／又はその興奮のレベルを調節する。
【０００３】
カリウムチャネル及び他のイオンチャネルの機能障害は、細胞制御の喪失を引き起こし、生理的機能を変化させ、疾患状態を生じる。イオンチャネル遮断薬及びイオンチャネル開口薬は、後天性又は遺伝性のチャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、且つ／又はイオンチャネル活性を回復するそれらの能力により、広範な病理学的疾患の薬物治療に使用されており、更に広範な治療適応症に対処する可能性を有する。例えば、カリウムチャネル開口薬の主な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧症、心血管疾患、尿失禁、心房細胞、てんかん、疼痛及び癌等の多様な状態を包含する。
【０００４】
多種のカリウムチャネルの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、薬理学的介入及び新たなカリウムチャネル調節剤の開発に関する明白な部位である。それらの生理的役割は、それらが神経細胞の興奮性及び神経伝達物質の放出に重要な調整剤である神経系、並びにそれらが血管、気管支気管、尿道、子宮又は胃腸管の筋肉組織の緊張を調節する際に極めて重要である平滑筋で特に研究されてきた。
【０００５】
これらの意味を考えると、ＢＫ開放特性を有する小型の薬剤は、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸管過剰運動性、精神病、脳卒中後の神経保護作用、痙攣、てんかん、不安神経症及び疼痛等の筋肉及び神経細胞の過剰興奮性の多くの結果を調節及び制御する際に潜在的に強い影響を及ぼすことがある。心臓血管系に関する限りでは、これらのイオンチャネルの生理学的機能は、血管脱分極、血管収縮及び血管内圧の上昇を調節する、基本的な定常状態の機構を表し、ＢＫチャネルの選択的アクチベーターの開発は、高血圧症、勃起障害、冠動脈疾患、及び糖尿病又は高コレステロール血症に伴う血管合併症を含む、血管疾患の潜在的な薬物療法として見なされている。
【０００６】
ゾニサミドは、部分発症発作を有する成人に対する補助療法を適応とする市販の抗痙攣薬であり、例えばＵＳ４１７２８９６に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、イオンチャネル調節剤として有用な新規のベンゾイソオキサゾール誘導体を提供することである。本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ゾニサミド類似体と見なすことができ、式Ｉ、
【化１】
2010527965.tif 000003
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩により特徴付けることができる（式中、Ｘは、ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ＣＯ−ＮＨ−Ｓ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンからなる群より選択される置換基を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素、アルキル又はフェニルを表し、Ｒ’’’はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてもよい）。
【０００８】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体の使用に関する。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこのような生きている動物体に治療有効量の本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規のベンゾイソオキサゾール誘導体、
【化２】
2010527965.tif 000004
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその医薬として許容できる付加塩を提供する（式中、ＸはＣＯ−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ＣＯ−ＮＨ−Ｓ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンからなる群より選択される置換基を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に水素、アルキル又はフェニルを表し、Ｒ’’’はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてもよい）。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＸがＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”が、互いに独立に水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００１４】
より好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ２を表す。
【００１５】
更により好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨＲ’を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００１６】
別のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”はいずれもアルキルを表す。
【００１７】
別の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＸがＣＯ−Ｏ−Ｒ’を表し、Ｒ’が水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００１８】
より好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＯＨを表す。
【００１９】
別のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−Ｏ−Ｒ’を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００２０】
第３の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＸがＣＯ−ＮＨ−Ｓを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００２１】
第４の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、Ｘが、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びニトロから選択される置換基で１回又は複数回場合により置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００２２】
より好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基で１回又は２回場合により置換されていてもよい。
【００２３】
別のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロで場合により置換されていてもよい。
【００２４】
第３のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、アルキル又はフェニルを表す。
【００２５】
第４のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、アルキル、特にメチルを表す。
【００２６】
第５のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す。
【００２７】
第６のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、ハロアルキル、特にトリフルオロメチルを表す。
【００２８】
第８のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、フェニルを表す。
【００２９】
第９のより好ましい実施形態では、ＸはＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ’’’を表し、Ｒ’’’は、フェニルを表し、フェニルは、ハロ、特にクロロで場合により置換されていてもよい。
【００３０】
第５の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＸがＣＯ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００３１】
第６の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＸがＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”が、互いに独立に水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００３２】
より好ましい実施形態では、ＸはＳＯ２−ＮＨ２を表す。
【００３３】
別のより好ましい実施形態では、ＸはＳＯ２−ＮＨＲ’を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００３４】
第３のより好ましい実施形態では、ＸはＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”はいずれもアルキルを表す。
【００３５】
第７の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、Ｘが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００３６】
第８の好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、Ｘが［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オンを表す、式Ｉの化合物又はその医薬として許容できる付加塩である。
【００３７】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、
３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリジン−５−オン、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−アミド、
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド、若しくは
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、又は
その医薬として許容できる塩である。
【００３８】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と考えられる。
【００３９】
置換基の定義
本発明の文脈では、アルキル基は、一価の飽和の直鎖又は分枝の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、好ましくは１個〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル；低級アルキル）を含有するものである。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２ブチル及び第３ブチルを含む、Ｃ１〜４アルキル基を示す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を示す。
【００４０】
医薬として許容できる塩
本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体の医薬として（即ち、生理的に）許容できる塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が挙げられる。
【００４１】
医薬として許容できる付加塩の例としては、それだけに限らないが、無毒の無機酸付加塩及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サルチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が挙げられる。このような塩は、当技術分野で周知であり、且つ記載されている手順により形成することができる。
【００４２】
本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体の医薬として許容できるカチオン性塩の例としては、それだけに限らないが、アニオン性基を含有する本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウムの塩等が挙げられる。このようなカチオン性塩は、当技術分野で周知であり、且つ記載されている手順により形成することができる。
【００４３】
立体異性体
本発明の化合物が、鏡像体、ジアステレオマー、並びに幾何異性体（シストランス異性体）を含む、種々の立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者であれば認識されよう。本発明は、このようなすべての異性体、及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【００４４】
ラセミ形態は、公知の方法及び技法により光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する１つの方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の塩の分別結晶化によりその光学対掌体に分割することができる。
【００４５】
光学異性体を分割するための更なる方法は、当技術分野で公知である。このような方法は、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているものが挙げられる。
【００４６】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は光学活性中間体から調製することもできる。
【００４７】
調製方法
本発明による化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法により調製することができる。
【００４８】
生物活性
本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、標準的な電気生理学的方法により測定した場合、カリウムチャネル調節活性を有することが判明した。カリウムチャネルでのその活性により、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、広範な疾患及び状態の治療に有用であると考えられる。
【００４９】
特別な実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、部分てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱過剰興奮性、膀胱痙攣、尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５０】
より好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起障害、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５１】
別のより好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５２】
更により好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、発作性障害、てんかん、部分てんかん、痙攣、発作又は欠神発作の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５３】
第３のより好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性又は再発性の疼痛、片頭痛により生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経損傷と関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５４】
第４のより好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５５】
第５のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心血管疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、虚血／再かん流、高血圧症、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００５６】
第６のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられる。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングとは、長期にわたる虚血が開始する前の短期の虚血イベントを示している。本発明の化合物は、このような虚血イベントにより得られたプレコンディショニングと同様の効果を有していると考えられる。プレコンディショニングは、長期にわたる虚血イベントから生じるその後の組織損傷を防ぐ。
【００５７】
第７のより好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、統合失調症、鬱病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５８】
第８のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性の気道疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、閉塞性又は炎症性の気道疾患は、呼吸不全、成人呼吸窮迫症候群、喘息、夜間喘息、運動誘発性気管支攣縮、慢性閉塞性肺疾患、巨大気腫性嚢胞、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、可逆性閉塞性気道疾患、気管支拡張症、細気管支炎、嚢胞性線維症、無気肺、肺塞栓症、肺炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、肺膿瘍、肺過敏症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症又はグッドパスチャー症候群である。更により好ましい実施形態では、閉塞性又は炎症性の気道疾患は、気道過敏性、塵肺、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、珪肺症、睫毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性の悪化又は嚢胞性繊維症である。
【００５９】
その最も好ましい実施形態では、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００６０】
第９のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、従来の気管支拡張剤、特にβ（２）−アドレナリン受容体アゴニストと併用される。本発明に従って使用する気管支拡張剤の例としては、サルブタモール（Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ）が挙げられる。
【００６１】
第１０のより好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、男性の性的機能不全及び女性の性的機能不全を含み、且つ男性の勃起障害を含む、性的機能不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６２】
更により好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと、又は内皮由来過分極因子を介した反応を強化する薬剤、特にカルシウムドベシル酸若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩類似体と共投与してもよい。
【００６３】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシル酸と共に併用療法で使用される。
【００６４】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【００６５】
本発明の好ましいベンゾイソオキサゾール誘導体は、サブマイクロモル及びマイクロモルの範囲、即ち１以下〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００６６】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００６７】
治療法で使用する本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体は、原料化学化合物の形態で投与してもよく、有効成分を場合により生理的に許容できる塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、バッファ、希釈剤及び／又は他の通例の医薬補助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００６８】
好ましい実施形態では、本発明は、１種又は複数の医薬として許容できる担体、したがって場合により当技術分野で公知であり使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に本発明のベンゾイソオキサゾール誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であるという意味で「許容できる」ものであり、そのレシピエントに無害でなければならない。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、所望の治療法に適している任意の好都合な経路により投与してもよい。好ましい投与経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態での経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射での非経口投与が挙げられる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した、標準的な方法及び従来の技法を使用することにより、当業者であれば製造することができる。所望される場合、有効成分の持続放出を得るのに適合した組成物を使用してもよい。
【００７０】
製剤及び投与の技法の更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版中に見出すことができる。
【００７１】
実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量内にあり、所望の治療効果をもたらすために、本発明の特定の状況に対して投与量を滴定することにより変化させてもよい。しかし、個々の用量当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が、治療的処置に適していることが現在企図されている。
【００７２】
有効成分は、１日当たり１回又は数回投与してもよい。場合によっては、点滴で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇと低い投与量で十分な結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、点滴で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると現在考えられている。好ましい範囲は、点滴で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの活性化に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこのような生きている動物体に、治療有効量のカリウムチャネルを活性化できる化合物、又はその医薬として許容できる付加塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７４】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上に記載されているものである。
【００７５】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約１〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【００７６】
本発明を添付の図面を参照しながら更に例示するが、その中で図１Ａ及び１Ｂは、アフリカツメガエル卵母細胞で発現したＢＫｃａチャネルの電圧依存性に対する化合物１［即ち、Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−メタンスルホンアミド］の影響を示している。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１Ａ】化合物１の非存在（対照）下で、及び０．０１〜３１．６μＭの化合物１の存在下での導電率（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示すグラフである。
【図１Ｂ】化合物１により誘導されるＢＫｃａ活性化曲線の左方移動に関する濃度−反応関係、即ち、ΔＶ（ｍＶ）対対数［ｃ］（Ｍ）を示すグラフである。計算したＥＣ５０値は、０．３μＭであり、ＢＫ活性化曲線の最大左方移動は、−１５ｍＶである。
【実施例】
【００７８】
本発明を以下の実施例を参照しながら更に例示するが、これらの実施例は特許請求の範囲に規定する本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。特に、収率は最適化されておらず、有意に改善することができる。
【００７９】
（実施例１）
調製実施例
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−メタンスルホンアミド（化合物１）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸（０．２５０ｇ、１ｅｑ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３２５ｇ、１．２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２０７ｇ、１．２ｅｑ）を加える。得られた茶色溶液を１０分間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．１６１ｇ、１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、５％ＫＨＳＯ４及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾燥させ、黄色固体（０．２７２ｍｇ、７６％）を得る。この原料を酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から結晶化することにより精製し、融点が１６７〜１７１℃の白色から淡黄色の結晶性粉末を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２５５．０４３６Ｄａを示す。計算値２５５．０４３９５４Ｄａ、ずれ−１．４ｐｐｍ。
【００８０】
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（化合物２）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸（０．４９５１ｇ、１ｅｑ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６４２９ｇ、１．２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４０９７ｇ、１．２ｅｑ）を加える。得られた茶色溶液を１０分間攪拌し、次いでトリフルオロメタンスルホンアミド（０．５ｇ、１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、５％ＫＨＳＯ４及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾燥させて、黄色固体を得る。この原料を調製ＨＰＬＣで精製して、白色粉末（０．１１０ｇ、収率１３％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０９．０１５６Ｄａを示す。計算値３０９．０１５６８８Ｄａ、ずれ−０．３ｐｐｍ。
【００８１】
シクロプロパンスルホン酸（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−アミド（化合物３）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸（０．６０９２ｇ、１ｅｑ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７９１１ｇ、１．２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５０４２ｇ、１．２ｅｑ）を加える。得られた茶色溶液を１０分間攪拌し、次いでシクロプロパンスルホンアミド（０．５００ｇ、１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、５％ＫＨＳＯ４及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾燥させて、黄色固体を得る。この原料を調製ＨＰＬＣで精製して、白色粉末（０．２１６ｇ、収率２２％）を得る。融点１４７．３〜１４８．５℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８１．０６１１Ｄａを示す。計算値２８１．０５９６０４Ｄａ、ずれ５．３ｐｐｍ。
【００８２】
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸（０．５００ｇ、１ｅｑ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６４９３ｇ、１．２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４１３８ｇ、１．２ｅｑ）を加える。得られた茶色溶液を１０分間攪拌し、次いでベンゼンスルホンアミド（０．５３２４ｇ、１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、５％ＫＨＳＯ４及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾燥させて、黄色固体を得る。この原料を調製ＨＰＬＣで精製して、白色粉末（０．２００ｇ、収率２２％）を得る。融点１７１．１〜１７２．２℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．０４４９Ｄａを示す。計算値３１５．０４３９５４Ｄａ、ずれ３ｐｐｍ。
【００８３】
Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸（１．５００ｇ、１ｅｑ）の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．９４７ｇ、１．２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ、１．２ｅｑ）を加える。得られた茶色溶液を１０分間攪拌し、次いで４−クロロベンゼンスルホンアミド（１．９４７ｇ、１．２ｅｑ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、５％ＫＨＳＯ４及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発乾燥させて、黄色固体を得る。この原料を酢酸エチル／ヘキサンの混合物から結晶化することにより精製して、白色粉末（１．２２０ｇ、収率４７％）を得る。融点２０９．４〜２１０．９℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４９．００６１Ｄａを示す。計算値３４９．００４９８２Ｄａ、ずれ３．２ｐｐｍ。
【００８４】
（実施例２）
生物活性
本実施例において、化合物１（即ち、Ｎ−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−メタンスルホンアミド）のＢＫチャネルの開口活性を、アフリカツメガエル卵母細胞で異種発現したＢＫチャネルを用いて決定する。
【００８５】
ＢＫチャネルを通過する電流は、従来の２電極電圧クランプを用いて測定した。ＢＫ電流は、ランププロトコルを繰り返すことにより活性化させた。簡単に言うと、膜電位を２秒間で−１２０ｍＶから＋１２０ｍＶに連続的に変化させた。ＢＫ活性化の閾値は対照条件下で約＋３０ｍＶである。化合物を１００秒間施し、その間、ランププロトコルを１０秒間隔で１０回繰り返した。ランププロトコルの間に、膜電位を−８０ｍＶでクランプした。最初の３回の化合物の施用を、電流レベルを安定させることができる対照ブランクとした。化合物１の濃度（０．０１〜３１．６μＭ）が増加する次の８回の施用を適用すると、脱分極電位での電流レベルの著しい上昇が認められた。
【００８６】
ＢＫ活性化曲線をより低い膜電位へシフトする化合物の能力を評価するために、ＢＫ電流をオームの法則ｇ＝Ｉ／（Ｅｍｅｍｂ−Ｅｒｅｖ）（式中、ｇはコンダクタンスであり、Ｉは電流であり、Ｅｍｅｍｂは膜電位であり、Ｅｒｅｖは逆転電位である）を用いて導電率に変換した。これらの実験の細胞外液は２．５ｍＭのＫ＋を含有し、卵母細胞の細胞内Ｋ＋濃度は、１００ｍＭであると推定された。このような条件下で、ネルンスト方程式からＥｒｅｖ＝−９３．２ｍＶの逆転電位が予測される。＋１００ｍＶの膜電位での対照導電レベルを計算し、化合物の影響を膜電位に対する電位差ΔＶとして評価したところ、化合物の存在下で同じ導電レベルが得られた。
【００８７】
この電位差に対する濃度反応曲線は、シグモイドロジスティック方程式：ΔＶ＝ΔＶｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）（式中、ΔＶｍａｘはＢＫ活性化曲線の最大左方移動を示し、ＥＣ５０は最大の２分の１の反応を起こす濃度であり、ｎは勾配係数である）に当てはめた。
【００８８】
この決定の結果は、図１Ａ及び１Ｂに示されている。化合物１について計算したＥＣ５０及びΔＶｍａｘの値は、それぞれ０．３μＭ及び−１５ｍＶであった。
【図１Ａ】
2010527965.tif 000006
【図１Ｂ】
2010527965.tif 000007
【国際調査報告】
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2010527965.tif 000009
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