(57)【要約】  本発明は，式（Ｉ）：【化１１９】2010501633.tif 000125［式中，ＸおよびＲ１−Ｒ５は，明細書および特許請求の範囲に記載される意味を有する］の化合物に関する。前記化合物は，免疫学的，炎症性またはアレルギー性疾患の治療または予防のために，蛋白質キナーゼ阻害剤，特にＩｔｋまたはＰＩ３Ｋの阻害剤として有用である。本発明はまた，前記化合物を含む医薬組成物，そのような化合物の製造方法，ならびに医薬品の製造および使用に関する。
2010501633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１３】
2010501633.tif 000119
［式中，
Ｘは，Ｏ；ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ１は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；またはＳ（Ｏ）Ｒ７であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２，Ｒ３の一方はＴ２であり，他方はＲ５ａであり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，独立して，Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６，Ｒ７ａ，Ｒ９，Ｒ９ａ，Ｒ９ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は，Ｔ１；またはＣ１−６アルキルであり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；ＯＲ１１；Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；Ｓ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；ＳＲ１１；Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ１は，Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはフェニルであり，ここで，Ｔ１は１またはそれ以上のＲ１０で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１，Ｒ１１ａ，Ｒ１１ｂ，は，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；ＯＲ１２；オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；ＳＲ１２；Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２，Ｒ１２ａ，Ｒ１２ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ２は，Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｃ（Ｒ１３ｂＲ１３ｃ）−Ｔ３；シスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；トランスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；またはＣ≡Ｃ−Ｔ３であり；
Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃは，独立して，Ｈ；およびＦからなる群より選択され；
Ｔ３は，ヘテロシクリル；ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり；ここで，Ｔ３は１またはそれ以上のＲ１４で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１４は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；オキソ（＝Ｏ）（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１５，Ｒ１５ａ，Ｒ１５ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルはＲ１７で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１６，Ｒ１７は，独立して，ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；ＯＲ１８；Ｃ（Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；ＳＲ１８；Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１８，Ｒ１８ａ，Ｒ１８ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグまたは代謝産物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化１１４】
2010501633.tif 000120
［式中，Ｘ，Ｔ２，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，請求項１において示される意味を有する］
の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化１１５】
2010501633.tif 000121
［式中，Ｘ，Ｔ２，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，請求項１において示される意味を有する］
の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＮＲ６である，請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は，ＨまたはＣＨ３である，請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は，Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）または１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである，請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５は，独立して，ＨまたはＣＨ３である，請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａは，ＨまたはＣ１−６アルキルである，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は，Ｔ１；未置換Ｃ１−６アルキル；または１個のＲ８で置換されているＣ１−６アルキルである，請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７はメチルである，請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８は，Ｔ１；ＯＨ；ＯＣ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である，請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔ１は，未置換Ｃ３−７シクロアルキル；未置換非芳香族性ヘテロシクリル；または未置換芳香族性ヘテロシクリルである，請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔ１は，シクロプロピル；シクロヘキシル；フリル；またはピリジルである，請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃはＨである，請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｔ２はＴ３である，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｔ３は，未置換フェニル；置換フェニル；未置換ヘテロシクリル；置換ヘテロシクリル；未置換ヘテロビシクリル；または置換ヘテロビシクリルである，請求項１−１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ３は，未置換であるか，または同じまたは異なる３個までのＲ１４で置換されている，請求項１−１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ３は，フェニル；ピロリル；フリル；チエニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピリジルおよびそれらのＮ−オキシド；ピリミジニル；インドリル；インドリニル；インダゾリル；キノリニル，イソキノリニル，ベンゾジオキソリル，ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンズオキサジニル；またはベンゾジオキサニルである，請求項１−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４は，オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｆ；Ｃｌ；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；または１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである，請求項１−１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１５，Ｒ１５ａは，独立して，Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ｎ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；イソプロピル；２−エチルブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される，請求項１−１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６は，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＨ３；またはＣＨ２ＣＨ３である，請求項１−２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４は，Ｆ；Ｃｌ；ＮＨ２；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２Ｂｒ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＨＮＣ（Ｏ）Ｈ３；Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＦ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である，請求項１−２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物：
シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（（Ｅ）−スチリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
５−（２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−スルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−イソプロピルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ｔｅｒｔブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−（６−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−クロロ−５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ブチルスルファモイルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
３−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
４−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−エチル−ブチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール；
Ｎ−（５−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
メチル６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート；および
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，薬学的に許容しうる担体とともに，任意に１またはそれ以上の他の医薬組成物との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物からなる群より選択され，第１の化合物ではない，１またはそれ以上の追加の化合物またはその薬学的に許容しうる塩；他のＩｔｋ阻害剤；他のＰＩ３Ｋ阻害剤，ステロイド，ロイコトリエンアンタゴニスト，抗ヒスタミン剤，シクロスポリンまたはラパマイシンを含む，請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬品として使用するための，請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，ＩｔｋまたはＰＩ３Ｋに関連する疾病および疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項２８】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，免疫学的，炎症性またはアレルギー性疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項２９】
自己免疫疾患；臓器および骨髄移植拒絶；対宿主性移植片病；急性または慢性炎症；接触皮膚炎；乾癬；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；Ｉ型糖尿病；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；対宿主性移植片病；エリテマトーデス；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支炎；結膜炎；皮膚炎；またはアレルギー性鼻炎を治療または予防するための医薬品の製造における，請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，癌または心臓血管疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３１】
治療を必要とする哺乳動物患者において，ＩｔｋおよびＰＩ３Ｋに関連する疾病および疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態を治療，管理，遅延または予防する方法であって，前記患者に治療上有効量の請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳動物患者において，免疫学的；炎症性；およびアレルギー性疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態を治療，管理，遅延または予防する方法であって，前記患者に治療上有効量の請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
１またはそれ以上の状態は，自己免疫疾患；臓器および骨髄移植拒絶；対宿主性移植片病；急性または慢性炎症；接触皮膚炎；乾癬；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；Ｉ型糖尿病；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；対宿主性移植片病；エリテマトーデス；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支炎；結膜炎；皮膚炎；およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される，請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とする哺乳動物患者において，癌；および心臓血管疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態を治療，管理，遅延または予防する方法であって，前記患者に治療上有効量の請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって，
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１１６】
2010501633.tif 000122
［式中，Ｒ２’，Ｒ３’の一方はＢｒであり，他方はＲ５ａであり，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５は請求項１において示される意味を有する］
のトリアゾールを，
Ｒ１−Ｘ’
［式中，Ｘ’は残基ＸＨとの置換反応に適した脱離基であり，Ｒ１は請求項１１において示される意味を有する］
と反応させて，式（ＩＩＩ）：
【化１１７】
2010501633.tif 000123
のトリアゾールを生成し；そして
（ｂ）トリアゾール（ＩＩＩ）をスズキ反応においてボロン酸Ｔ２−Ｂ（ＯＨ）２と反応させて，式（Ｉ）の化合物を得る，
の各工程を含む方法。
【請求項３６】
ＸがＮＨである式（ＩＩ）のトリアゾールが，式（ＩＶ）：
【化１１８】
2010501633.tif 000124
のピリジンをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させ，ヒドロキシルアミンの存在下で環化させた後に，式（ＩＩ）のトリアゾールを得ることにより製造される，請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＸがＮＨであり，Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ７である式（ＩＩＩ）のトリアゾールが，式（ＩＩ）のトリアゾールを酸塩化物Ｒ７−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させ，任意にそれぞれのビスアシル化副生成物を部分的に加水分解した後に，式（ＩＩＩ）のトリアゾールを得ることにより製造される，請求項３５または３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，シグナル伝達，増殖，分化，プログラムされた細胞死，移動およびサイトカイン分泌等の細胞活性を調節するために蛋白質キナーゼ活性を調節するのに有用な，新規なタイプのキナーゼ阻害剤，およびそれらの薬学的に許容しうる塩，プロドラッグおよび代謝産物に関する。より詳細には，本発明は，キナーゼ活性，特にＩｔｋまたはＰＩ３Ｋ活性，および上述した細胞活性に関連するシグナル伝達経路を阻害，制御および／または調節する化合物を提供する。さらに，本発明は，前記化合物を含む，疾病，例えば，免疫学的，炎症性およびアレルギー性疾患を治療するための医薬組成物，および前記化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼは，細胞外メディエータまたは刺激，例えば，成長因子，サイトカインまたはケモカインに応答して，細胞の活性化，成長，分化および生存を制御するシグナリング事象に関与している。一般に，これらのキナーゼは，２つの群に分類される：チロシン残基を優先的にリン酸化するもの，およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するもの。チロシンキナーゼには，表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）等の膜貫通成長因子レセプターおよびＳｒｃファミリーキナーゼ（ＬｃｋおよびＬｙｎ），Ｓｙｋファミリーキナーゼ（ＺＡＰ−７０およびＳｙｋ）およびＴｅｃファミリーキナーゼ（例えばＩｔｋ）等の細胞質非レセプターキナーゼが含まれる。
【０００３】
不適切に高い蛋白質キナーゼ活性は，癌，代謝性疾患，免疫学的疾患および炎症性疾患等の多くの疾病に関与している。これは，酵素の変異，過剰発現または不適切な活性化による制御メカニズムの障害に，直接的にまたは間接的に起因する。これらのすべての場合において，キナーゼの選択的阻害は有益な効果を有することが予測される。
【０００４】
蛋白質チロシンキナーゼ（レセプターチロシンキナーゼおよび非レセプターキナーゼの両方とも）は，免疫系の細胞の活性化および増殖に必須である。マスト細胞，Ｔ細胞およびＢ細胞における免疫レセプター活性化の際の最も早い検出しうる事象は，非レセプターチロシンキナーゼの刺激である。高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ），Ｔ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）およびＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）等の免疫レセプターは，抗原結合サブユニットおよびシグナル伝達サブユニットから構成される。シグナル伝達鎖は，免疫レセプターチロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭＳ）の１またはそれ以上のコピーを含む。ＴＣＲ活性化については，ＣＤ３分子に位置するＩＴＡＭＳが，２つのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼであるＬｃｋおよびＦｙｎによりリン酸化され，次にチロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーであるＺＡＰ−７０がリクルートされ活性化される。これらの活性化されたチロシンキナーゼは，次に下流のアダプター分子，例えばＬＡＴ（Ｔ細胞活性化リンカー）およびＳＬＰ−７６（７６ｋＤａのＳＨ２ドメイン含有白血球蛋白質）をリン酸化する。この工程は，複数の下流シグナリング分子，例えば，誘導可能Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ），ＰＬＣγ１およびＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化につながる（Ｗｏｎｇ，２００５，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５，１−８）。
【０００５】
Ｔｅｃファミリーは現在５つのメンバー（Ｔｅｃ，Ｂｔｋ，Ｉｔｋ，ＲｌｋおよびＢｍｘ）を含み，これらは主として造血細胞により発現され，免疫レセプター，例えば高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ），Ｔ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）およびＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介するシグナリングにおいて中心的な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３，４３６−４４６）。Ｔｅｃファミリーのメンバーは共通する蛋白質ドメイン構成をもつ。これらは，アミノ末端プレクストリンホモロジードメイン，１つまたは２つのプロリンリッチ領域をもつＴｅｃホモロジードメイン，Ｓｒｃホモロジー３（ＳＨ３）および２（ＳＨ２）蛋白質相互作用ドメインおよびカルボキシ末端キナーゼドメインを有する。Ｔｅｃファミリーキナーゼの活性化には，いくつかの工程が必要である：これらのプレクストリンホモロジードメインを介する形質膜へのリクルートメント，Ｓｒｃファミリーキナーゼによるリン酸化，およびこれらを免疫レセプターシグナリング複合体の近傍に移動させる蛋白質との相互作用（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５，２８４−２９５）。
【０００６】
ＴｅｃファミリーキナーゼはＢ細胞の発生および活性化に必須である。Ｂｔｋの変異を有する患者は，Ｂ細胞発生のブロックを示し，その結果，Ｂ細胞および血漿細胞がほぼ完全に欠失しており，Ｉｇレベルが低く，体液性免疫応答が正常に機能しない（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  ２３，４３６−４４６）。
【０００７】
さらに，Ｔｅｃキナーゼは，高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を介して，マスト細胞活性化に役割を果たす。ＩｔｋおよびＢｔｋは，マスト細胞において発現され，ＦｃεＲＩ架橋により活性化される（Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１９９７９−１０９８７）。急性および後期炎症性アレルギー性応答の両方とも，Ｉｔｋ欠損マウスにおいて，気道からアレルゲンでチャレンジしたときに，顕著に減少する。重要なことには，アレルゲン特異的ＩｇＥおよびＩｇＧ１が野生型のレベルであるにもかかわらず，気道マスト細胞脱顆粒は正常に機能しない（Ｆｏｒｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．３２，５１１−５２０）。
【０００８】
Ｔ細胞は，３つのＴｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ，ＲｌｋおよびＴｅｃ）を発現し，これらはＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）シグナリングに関与する（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３，５４９−６００）。Ｉｔｋ蛋白質をコードする遺伝子を欠失させた遺伝的に操作したマウスの研究は，Ｉｔｋの生理学的および病態生理学的機能に関して重要な情報を与える。Ｉｔｋ欠損（Ｉｔｋ−／−）マウスは，ＴＣＲ刺激の後にカルシウム移動障害を示す（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，１９９８，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７，１７２１−１７２７）。さらに，Ｉｔｋ−／−マウスはＴヘルパー２（ＴＨ２）細胞の発生に特定の欠陥を有する（Ｆｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１，３９９−４０９；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，６３８−６４１）。ＴＨ２−細胞応答は，肺におけるＴＨ２細胞の数の増加，ＴＨ２サイトカイン分泌および粘液産生の増加により特徴付けられるアレルギー性喘息の病理において役割を果たす。アレルギー性喘息のマウスモデルにおいては，Ｉｔｋ欠損マウスでは，インターロイキン５（ＩＬ−５）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）の分泌が低下し，粘液産生が低下し，肺におけるＴ細胞浸潤が低下する（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ａｕｇｕｓｔ，２００３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０，５０５６−５０６３）。この研究は，Ｉｔｋがアレルギー性喘息の病理に重要であることを示唆しており，Ｉｔｋが喘息の潜在的治療標的であることを示唆する。この概念は，Ｉｔｋキナーゼ活性を選択的に阻害する化合物を用いる研究によりさらに裏付けられている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３，１１０５６−１１０６２）。
【０００９】
これに対し，Ｉｔｋ発現は，ＴＨ２細胞媒介性疾患であるアトピー性皮膚炎の患者のＴ細胞において上昇している（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈｉｖ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２９，３２７−３４０）。これらの報告を合わせると，Ｉｔｋは，十分な効力および選択性を有する阻害剤を同定することができれば，免疫学的，炎症性およびアレルギー性疾患の適切な治療標的であることが示唆される。
【００１０】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ，ＰＩ３Ｋとも称される）は，多くの細胞内シグナリング事象，例えばＴ−細胞レセプターシグナリングにおいて脂質および蛋白質キナーゼとしてきわめて重要な役割を果たす二重特異性キナーゼの一群である（Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６（５５７３）：１６５５−７；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：５３５−６０２；Ｂｏｎｄｅｖａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２（５３８７）：２９３−６）。
【００１１】
ＰＩ３Ｋは，ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）またはホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）を３’−ＯＨ基でリン酸化して，セカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）またはホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ）を生成する反応を触媒するシグナリング脂質キナーゼのスーパーファミリーに属する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３は，ＳＨ２含有イノシトールホスファターゼ（ＳＨＩＰ）によりＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２に変換することができるか，またはホスファターゼおよびテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）ホスファターゼにより脱リン酸化して，ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を生成することができる。３’−リン酸化ホスホイノシチドであるＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３，ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ（ＰｔｄＩｎｓ結合蛋白質；ＰｔｄＩｎｓ−ＢＰｓ）は，脂質−蛋白質の直接相互作用により種々のシグナリング蛋白質をリクルートし，活性化する（Ｆｒｕｍａｎ  ＤＡｅ  ｔ  ａｌ．，１９９８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７：４８１−５０７；Ｈａｗｋｉｎｓ  ＰＴ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３４：６４７−６２）。
【００１２】
ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）は，プレクストリンホモロジー（ＰＨ）ドメイン等の種々の細胞性蛋白質の脂質結合ドメインのためのドッキングプラットフォームとして作用することにより，セカンドメッセンジャーとして重要な役割を有している。これらには，下流のキナーゼカスケードの引き金を引くキナーゼ（３−ホスホイノシチド依存性蛋白質キナーゼ１（ＰＤＫ１）および蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔ等），および小さいＧＴＰａｓｅｓの活性を制御するグアニンヌクレオチド交換因子（ＶａｖおよびＰ−Ｒｅｘ等）が含まれる（Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７（２）：１４１−９；Ｗｙｍａｎｎ  ＭＰｅ  ｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２４（７）：３６６−７６；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９（５３５１）：７１０−４）。
【００１３】
ＰＩ３−キナーゼ活性化は，種々のシグナル伝達経路，例えば細胞増殖，細胞分化，細胞成長，細胞生存，アポトーシス，接着，ケモタキシス，侵襲，細胞骨格再構成，細胞形態変化，ベシクルトラフィッキングおよび代謝経路に重要な経路に関与していると考えられている。ＰＩ３Ｋは，多数の観点の白血球活性化に関与しているようである（Ｒｏｍｍｅｌ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（３）：１９１−２０１；Ｒｕｃｋｌｅ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．５（１１）：９０３−１８）。
【００１４】
様々なタイプのＰＩ３Ｋが同定されており，その一次および二次構造，制御のモードおよび基質特異性にしたがって３つのクラスに分類されている。クラスＩＰＩ３Ｋは，これまで最もよく研究されており，触媒サブユニットおよび制御アダプターサブユニットから構成されるヘテロ二量体蛋白質を含み，その性質によってクラスＩＡおよびＩＢＰＩ３Ｋにさらに副分類される。クラスＩＩＰＩ３Ｋはインビボの基質としてＰｔｄＩｎｓを用いて，ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ）を称する。いくつかの証拠によれば，クラスＩＩ酵素は，クラスＩと同様に，外部刺激により活性化されることができる。これに対し，クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ（ヒトにおいては単一の種（ｈＶｐｓ３４）により代表される）は，休止細胞においても比較的高い活性を有する。クラスＩＩＩはＰＩ３Ｋの最も古い型であり，クラスＩＩと同様に，ＰｔｄＩｎｓを基質として用いて，ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生ずる（Ｆａｌａｓｃａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３５：２１１−４；Ｌｉｎｄｍｏ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１９：６０５−１４）。
【００１５】
クラスＩＡ（ＰＩ３Ｋα，βおよびδ（ＰＩＫ３ＣＡ，ＰＩＫ３ＣＢおよびＰＩＫ３ＣＤ））は，３つの触媒サブユニットの１つ（ｐ１１０α，ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）と複合体を形成するＳＨ２−ドメイン含有制御サブユニット（ｐ８５；５つの異なるアイソフォームが同定されている）から構成される（Ｂａｄｅｒ  ＡＧ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５（１２）：９２１−９；Ｂｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（１６）：１０９６３−８；Ｂｒａｃｈｍａｎｎ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５（５）：１５９６−６０７）。
【００１６】
ＰＩ３Ｋ経路中の遺伝的多型はまた，２型糖尿病のリスクの増加と関連づけられている。インスリン様成長因子１（ＩＧＦ１）レセプターの下流では，クラスＩＰＩ３Ｋによるシグナリングが成長および発生を制御している。さらに，蛋白質の酵素活性を増加させる，ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の増幅および点突然変異が，ヒト癌においてしばしば見いだされている。ＰＩ３Ｋβは，血小板の活性化および凝集に必要なインテグリンα（ＩＩｂ）β（３）の形成および安定性の制御に関与することが示唆されている。ＰＩ３Ｋδは，主として造血系において発現しており，ＰＩ３Ｋδ欠損マウスは，生存可能であり，生殖可能であり，見かけ上健康であり，正常な寿命を有する。ＰＩ３Ｋδは，Ｔ細胞およびＢ細胞シグナリング，マスト細胞媒介性アレルギー応答，好中球の酸化的破壊，およびおそらくは管外遊出において重要な役割を有する（Ａｌｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  ４３１（７０１１）：１００７−１１；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７（５５８３）：１０３１−４）。ＰＩ３Ｋδに選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤は，好中球活性化の動物モデルにおいて好中球活性化をブロックすることが報告されており，したがってＰＩ３ｋδは抗炎症性薬剤の開発の標的として指摘されている（Ｓａｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３０８，７６４−７６９）。
【００１７】
ＰＩ３Ｋγは，クラスＩＢ（ＰＩＫ３ＣＧ）の唯一のメンバーであり，その発現，活性化および細胞内局在を制御する２つの制御サブユニットであるｐ１０１およびｐ８４と会合している。ＰＩ３Ｋγの活性化は，百日咳トキシン感受性Ｇαｉ共役Ｇ蛋白質共役レセプター（ＧＰＣＲｓ）の活性化により推進され，その触媒ドメインとＧ蛋白質のβγサブユニットとＲａｓとの直接会合により媒介される（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，．１９９４，Ｃｅｌｌ  ７７（１）：８３−９３；Ｌｅｏｐｏｌｄｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１２）：７０２４−９）。
【００１８】
Ｒａｓ，マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）キナーゼ（ＭＥＫ），ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ），ｐ１０１およびｐ８４等のいくつかの蛋白質は，ＰＩ３Ｋγに結合することができ，このことは，蛋白質の酵素活性に加えて蛋白質のスキャフォールド機能を示す。ＰＩ３Ｋγはまた，ＭＥＫを直接リン酸化して活性化し，ならびに，ＪＮＫ活性のＧβγ依存性制御を媒介することが示されている（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５（５２９８）：３９４−７；Ｒｕｂｉｏ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３２６：８９１−５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ＬＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃｅｌｌ  ８９（１）：１０５−１４；Ｖｏｉｇｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８１（１５）：９９７７−８６）。
【００１９】
マウスＰＩ３Ｋγ蛋白質は，Ｐｉｋ３ｃｇ座によりコードされている。機能的ＰＩ３Ｋγを欠失したマウス（ＰＩ３Ｋｇ−／−マウス）は，生存可能であり，生殖可能であり，慣用のマウス施設で正常な寿命を示す。さらなる研究により，これらのマウスの好中球は，ＧＰＣＲアゴニスト，例えば，ホルミル化細菌ペプチド（Ｎ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ，ｆＭＬＰ），補体Ｃ５ａまたはインターロイキン８（ＩＬ−８）により刺激されたときに，ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を産生することができないことが明らかになった。この知見は，ＰＩ３Ｋγが好中球においてこれらのＧＰＣＲｓと共役する唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを示す（Ｈｉｒｓｃｈ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）：１０４９−５３；Ｓａｓａｋｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）：１０４０−６；ＬｉＺ    ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）：１０４６−９）。
【００２０】
さらに，これらの好中球においては蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ）のＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ３−依存性活性化も存在しないが，ＰＫＢはなお，ＧＭ−ＣＳＦまたはＩｇＧ／Ｃ３ｂで被覆したザイモサンにより活性化されることができた。Ｐｉ３ｋｃｇ−／−マウスは，胸腺細胞の発生に障害を示し，好中球，単球，および好酸球の数が増加している。さらに，Ｐｉ３ｋｃｇ−／−マウスから単離された好中球およびマクロファージは，ＧＰＣＲアゴニストおよび走化性薬剤に応答した移動および呼吸バーストに重篤な障害を示した。また，ノックアウトマウスを用いる研究により，ＰＩ３Ｋγがマスト細胞活性化の必須の増幅剤であることが確立された（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ＧＪ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９（１）：８６−９１；Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ  １０６（４）：１４３２−４０；Ｐａｔｒｕｃｃｏ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｅｌｌ  １１８（３）：３７５−８７；Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）：４４１−５１）。これらの知見を総合すると，クラスＩＢホスホイノシチド３−キナーゼＰＩ３Ｋγは，白血球輸送の制御にきわめて重要であり，したがってＰＩ３Ｋγのアイソタイプ特異的阻害剤の開発は魅力的な抗炎症性治療のアプローチであるはずである（Ｋｎｉｇｈｔ  ＺＡ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ  １２５（４）：７３３−４７；Ｔｈｏｍａｓ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５（４）：１２８３−９１；Ｃａｍｐｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１（９）：９３６−４３；Ｂａｒｂｅｒ  ＤＦ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１（９）：９３３−５）。
【００２１】
ＰＩ３Ｋγは，血管細胞および白血球の両方において重要な役割を果たしている。これは，様々な免疫直接および血管機能，例えば，呼吸バースト，細胞のリクルートメント，マスト細胞の反応性，血小板凝集，内皮活性化，ならびに平滑筋の収縮性を制御する。これらの事象の相対的な特異性から，ＰＩ３Ｋγ機能のブロックは，炎症，アレルギー，自己免疫，血栓症，および高血圧症およびアテローム性動脈硬化症等の主要な心臓血管疾患等の疾病に有益となるかもしれないことが示唆される（Ｈｉｒｓｃｈ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．９５（１）：２９−３５）。
【００２２】
最近，強力かつ選択的なＰＩ３Ｋγ阻害剤の開発が報告された（Ｐｏｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９（１３）：３８５７−７１）。これらの化合物を用いる治療により，急性腹膜炎のマウスモデルにおいて白血球のリクルートメントが減少した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
すなわち，本発明は，キナーゼ阻害剤として，特にＩｔｋまたはＰＩ３Ｋ阻害剤として，免疫学的，炎症性，アレルギー性疾患またはＩｔｋおよびＰＩ３Ｋの両方のキナーゼに関連する他の疾病または疾患の治療または予防に有効であるかもしれない新規な種類の化合物を提供することを目的とする。さらに，本発明の別の目的は，ＰＩ３Ｋのみに関連する癌または心臓血管疾患の治療または予防に有効であると考えられる前記化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって，本発明は，式（Ｉ）：
【化１】
2010501633.tif 000003
［式中，
ＸはＯ；ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ１は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；またはＳ（Ｏ）Ｒ７であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２，Ｒ３の一方はＴ２であり，他方はＲ５ａであり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，独立して，Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６，Ｒ７ａ，Ｒ９，Ｒ９ａ，Ｒ９ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は，Ｔ１；またはＣ１−６アルキルであり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；ＯＲ１１；Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；Ｓ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；ＳＲ１１；Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ１は，Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはフェニルであり，ここで，Ｔ１は，１またはそれ以上のＲ１０で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１，Ｒ１１ａ，Ｒ１１ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；ＯＲ１２；オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；ＳＲ１２；Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２，Ｒ１２ａ，Ｒ１２ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ２は，Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｃ（Ｒ１３ｂＲ１３ｃ）−Ｔ３；シスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；トランスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；またはＣ≡Ｃ−Ｔ３であり；
Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃは，独立して，Ｈ；およびＦからなる群より選択され；
Ｔ３は，ヘテロシクリル；ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり；ここで，Ｔ３は１またはそれ以上のＲ１４で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１４は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１５，Ｒ１５ａ，Ｒ１５ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルはＲ１７で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１６，Ｒ１７は，独立して，ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；ＯＲ１８；Ｃ（Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；ＳＲ１８；Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１８，Ｒ１８ａ，Ｒ１８ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグまたは代謝産物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
変数または置換基を種々の変数の群から選択することができ，かつそのような変数または置換基が２回以上生ずる場合，それぞれの変数は同じであっても異なっていてもよい。
【００２６】
本発明の意味において用語は下記のように用いられる。
"アルキル"とは，二重結合または三重結合を含んでいてもよい直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。一般に，二重または三重結合を含まないことが好ましい。すなわち，"アルキル"との用語は，本発明の意味においては，アルキル基ならびにアルケニルおよびアルキニル基を含む。アルキル炭素の各水素は置換基で置き換えられていてもよい。
【００２７】
"Ｃ１−４アルキル"とは，１−４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し，例えば，分子の末端に存在する場合には，メチル，エチル，−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ≡ＣＨ，ｎ−プロピル，イソプロピル，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，ｎ−ブチル，イソブチル，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ，または，分子の２つの成分がアルキル基により連結される場合には，例えば，−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ２）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−が挙げられる。好ましくは，Ｃ１−４アルキルとしては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ１−４アルキルの炭素の各水素は置換基により置き換えられていてもよい。
【００２８】
"Ｃ１−６アルキル"とは，１−６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し，例えば，分子の末端に存在する場合には，Ｃ１−４アルキル，メチル，エチル，−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ≡ＣＨ，ｎ−プロピル，イソプロピル，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，ｎ−ブチル，イソブチル，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられ，または，分子の２つの成分がアルキル基により連結される場合には，例えば．−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−Ｃ（ＣＨ２）−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−，−ＣＨ（ＣＨ３）２−が挙げられる。好ましくは，Ｃ１−６アルキルとしては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，およびｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ１−６アルキルの炭素の各水素は置換基で置き換えられていてもよい。
【００２９】
"Ｃ３−７シクロアルキル"または"Ｃ３−７シクロアルキル環"とは，３−７個の炭素原子を有する環状のアルキル鎖を意味し，例えば，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル．好ましくは，Ｃ３−７シクロアルキルは，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの炭素の各水素は置換基で置き換えられていてもよい。
【００３０】
"ハロゲン"とは，フルオロ，クロロ，ブロモまたはヨードを意味する。一般には，ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００３１】
"ヘテロシクリル"または"複素環"とは，シクロペンタン，シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味し，好ましくは最大数までの二重結合（完全に，部分的に飽和または不飽和の芳香族性または非芳香族性環）を含んでいてもよいシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を意味し，ここで，少なくとも１つかつ４個までの炭素原子は，イオウ（−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−を含む），酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選択される複素原子で置き換えられており，および環は炭素または窒素原子を介して残りの分子に結合している。複素環の例は，フラン，チオフェン，ピロール，ピロリン，イミダゾール，イミダゾリン，ピラゾール，ピラゾリン，オキサゾール，オキサゾリン，イソオキサゾール，イソオキサゾリン，チアゾール，チアゾリン，イソチアゾール，イソチアゾリン，チアジアゾール，チアジアゾリン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフェン，ピロリジン，イミダゾリジン，ピラゾリジン，オキサゾリジン，イソオキサゾリジン，チアゾリジン，イソチアゾリジン，チアジアゾリジン，スルホラン，ピラン，ジヒドロピラン，テトラヒドロピラン，イミダゾリジン，ピリジン，ピリダジン，ピラジン，ピリミジン，ピペラジン，ピペリジン，モルホリン，テトラゾール，トリアゾール，トリアゾリジン，テトラゾリジン，アゼピンおよびホモピペラジンである。"複素環"はアゼチジンも意味する。したがって，複素環は７個までの環原子を有することができる。
【００３２】
"芳香族性ヘテロシクリル"または"芳香族性複素環"とは，シクロペンタン，シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味し，好ましくは最大数までの共役した環二重結合を含むシクロペンタンまたはシクロヘキサン環である。芳香族性複素環の例は，フラン，チオフェン，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，オキサゾール，イソオキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，チアジアゾール，ピラニウム，ピリジン，ピリダジン，ピラジン，ピリミジン，ピペラジン，トリアゾール，およびテトラゾールである。
【００３３】
"非芳香族性ヘテロシクリル"または"非芳香族性複素環"とは，芳香族性ヘテロシクリルまたは芳香族性複素環以外のヘテロシクリルまたは複素環，特に完全に飽和したヘテロシクリルまたは複素環を意味する。
【００３４】
"ヘテロビシクリル"または"ヘテロビサイクル"とは，フェニル，Ｃ３−７シクロアルキルまたは追加の複素環と縮合して二環系を形成する複素環を意味する。"縮合"して二環を形成するとは，２つの環原子を共有することにより２つの環が互いに結合することを意味する。ヘテロビサイクルの例は，インドール，インドリン，ベンゾフラン，ベンゾチオフェン，ベンズオキサゾール，ベンズイソオキサゾール，ベンゾチアゾール，ベンズイソチアゾール，ベンズイミダゾール，ベンズイミダゾリン，ベンゾトリアゾール，［１，２４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン，キノリン，キナゾリン，ジヒドロキナゾリン，キノリン，ジヒドロキノリン，テトラヒドロキノリン，デカヒドロキノリン，イソキノリン，デカヒドロイソキノリン，テトラヒドロイソキノリン，ジヒドロイソキノリン，ベンズアゼピン，イミダゾピリダジン，ピラゾロピリミジン，プリンおよびプテリジンである。したがって，ヘテロビサイクルは，１２個までの環原子を有することができる。
【００３５】
"芳香族性ヘテロビシクリル"または"芳香族性ヘテロビサイクル"とは，フェニルまたは追加の芳香族性複素環と縮合して二環系を形成する芳香族性複素環を意味する。"縮合"して二環を形成するとは，２つの環原子を共有することにより２つの環が互いに結合することを意味する。芳香族性ヘテロビサイクルの例は，インドール，ベンゾフラン，ベンゾチオフェン，ベンズオキサゾール，ベンズイソオキサゾール，ベンゾチアゾール，ベンズイソチアゾール，ベンズイミダゾール，ベンゾトリアゾール，［１，２４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン，キノリン，イソキノリン，イミダゾピリダジン，ピラゾロピリミジン，プリンおよびプテリジンである。
【００３６】
"非芳香族性ヘテロビシクリル"または"非芳香族性ヘテロビサイクル"とは，芳香族性ヘテロビシクリルまたは芳香族性ヘテロビサイクル以外のヘテロビシクリルまたはヘテロビサイクルを意味する。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は，その中に含まれる残基の１またはそれ以上が下記の意味を有する化合物であり，好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが本発明の主題である。すべての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して，本発明はまた，すべての位置異性体および立体異性体，およびすべての比率でのこれらの混合物，およびこれらの薬学的に許容しうる塩を含む。
【００３８】
本発明の好ましい態様においては，下記に記載される置換基は，独立して，以下の意味を有する。したがって，これらの置換基の１またはそれ以上は，下記に示す好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
【００３９】
本発明の好ましい化合物は，式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２】
2010501633.tif 000004
［式中，Ｘ，Ｔ２，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは上述で示される意味を有する］
の化合物である。
【００４０】
好ましくは，ＸはＮＲ６である。
【００４１】
好ましくは，Ｒ６はＨまたはＣＨ３である。より好ましくはＲ６はＨである。
【００４２】
好ましくは，Ｒ１は，Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）または１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００４３】
好ましくは，Ｒ４およびＲ５は，独立して，ＨまたはＣＨ３である。より好ましくはＲ４およびＲ５はＨである。
【００４４】
好ましくは，Ｒ５ａはＨまたはＣ１−６アルキルである。より好ましくはＲ５ａはＨまたはＣＨ３であり，さらに好ましくはＨである。
【００４５】
好ましくは，Ｒ７は，Ｔ１；未置換Ｃ１−６アルキル；または１つのＲ８で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００４６】
好ましくは，Ｒ７はメチルである。
【００４７】
好ましくは，Ｒ８は，Ｔ１；ＯＨ；ＯＣ１−６アルキル；（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。
【００４８】
好ましくは，Ｔ１は，未置換Ｃ３−７シクロアルキル；未置換非芳香族性ヘテロシクリル；または未置換芳香族性ヘテロシクリルである。
【００４９】
好ましくは，Ｔ１は，シクロプロピル；シクロヘキシル；フリル；またはピリジルである。
【００５０】
好ましくは，Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃはＨである。
【００５１】
好ましくは，Ｔ２はＴ３である。
【００５２】
好ましくは，Ｔ３は，未置換フェニル；置換フェニル；未置換ヘテロシクリル；置換ヘテロシクリル；未置換ヘテロビシクリル；または置換ヘテロビシクリルである。
【００５３】
好ましくは，Ｔ３は未置換であるか，または同じまたは異なる３個までのＲ１４で置換されている。
【００５４】
好ましくは，Ｔ３は，フェニル；ピロリル；フリル；チエニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピリジルおよびそれらのＮ−オキシド；ピリミジニル；インドリル；インドリニル；インダゾリル；キノリニル，イソキノリニル，ベンゾジオキソリル，ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンズオキサジニル；またはベンゾジオキサニルである。
【００５５】
好ましくは，Ｒ１４は，オキソ（＝Ｏ）（環は少なくとも部分的に置換されている）；Ｆ；Ｃｌ；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；または１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００５６】
好ましくは，Ｒ１５，Ｒ１５ａは，独立して，Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ｎ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；イソプロピル；２−エチルブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【００５７】
好ましくは，Ｒ１６は，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＨ３；またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００５８】
好ましくは，Ｒ１４は，Ｆ；Ｃｌ；ＮＨ２；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２Ｂｒ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＨＮＣ（Ｏ）Ｈ３；Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＦ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００５９】
上述の基のいくつかまたはすべてが好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物もまた本発明の目的である。
【００６０】
本発明の好ましい化合物は，以下からなる群より選択される化合物である：
シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（（Ｅ）−スチリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
５−（２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−スルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−イソプロピルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ｔｅｒｔブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−（６−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−クロロ−５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ブチルスルファモイルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
３−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
４−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−エチル−ブチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール；
Ｎ−（５−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
メチル６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート；および
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。
【００６１】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
【００６２】
"プロドラッグ"とは，生きた身体中で生理学的条件下で，酵素，胃酸等との反応によって，例えば酸化，還元，加水分解等（これらはすべて酵素的に行われる）により，本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は，本発明の化合物中のアミノ基がアシル化，アルキル化またはリン酸化されて，例えば，エイコサノイルアミノ，アラニルアミノ，ピバロイルオキシメチルアミノが形成された化合物，ヒドロキシル基がアシル化，アルキル化，リン酸化されているか，またはホウ酸塩に変換されている化合物，例えば，アセチルオキシ，パルミトイルオキシ，ピバロイルオキシ，スクシニルオキシ，フマルオキシ，アラニルオキシ，またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されている化合物である。これらの化合物は，本発明の化合物からよく知られる方法にしたがって製造することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物もまた本発明の範囲内である。
【００６４】
"代謝産物”との用語は，細胞または生物，好ましくは哺乳動物において本発明にしたがう化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を表す。
【００６５】
好ましくは，この用語は，生理学的条件下でそのような細胞または生物のいずれかに存在する任意の分子とは異なる分子に関連する。
【００６６】
本発明にしたがう化合物の代謝産物の構造は，種々の適当な方法を用いて，当業者に明らかである。
【００６７】
一般式（Ｉ）の化合物の互変異性，例えば，ケト−エノール互変異性が生ずる場合，個々の形，例えばケト型とエノ型は，別々に存在していてもよく，任意の比率で混合物として一緒に存在していてもよい。エナンチオマー，シス／トランス異性体，配座異性体等の立体異性体についても同じである。
【００６８】
所望の場合には，異性体は，当該技術分野においてよく知られる方法により，例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマーについても同様であり，例えばキラル固定相を用いることができる。さらに，エナンチオマーは，これらをジアステレオマーに変換することにより，すなわち，エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングさせ，続いて，得られたジアステレオマーを分離し，補助残基を切断することにより，単離することができる。あるいは，式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは，光学的に純粋な出発材料を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物が１またはそれ以上の酸性または塩基性の基を含む場合，本発明はまた，それらの対応する薬学的もしくは毒性学的に許容しうる塩，特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。すなわち，酸性の基を含む式（Ｉ）の化合物は，本発明にしたがって，例えば，アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として用いることができる。そのような塩のより詳細な例としては，ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，またはアンモニアもしくは有機アミン，例えばエチルアミン，エタノールアミン，トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１またはそれ以上の塩基性基，例えばプロトン化することができる基を含む式（Ｉ）の化合物は，無機もしくは有機酸との付加塩の形で存在することができ，本発明にしたがって使用することができる。適当な酸の例としては，塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸，硝酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ナフタレンジスルホン酸，シュウ酸，酢酸，酒石酸，乳酸，サリチル酸，安息香酸，ギ酸，プロピオン酸，ピバル酸，ジエチル酢酸，マロン酸，コハク酸，ピメリン酸，フマル酸，マレイン酸，リンゴ酸，スルファミン酸，フェニルプロピオン酸，グルコン酸，アスコルビン酸，イソニコチン酸，クエン酸，アジピン酸，および当業者に知られる他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合，本発明はまた，上述の塩の形に加えて，内塩ないしベタイン（ツイッターイオン）を含む。式（Ｉ）にしたがうそれぞれの塩は，当業者に知られる慣用の方法により，例えば，これらを溶媒または分散体中で有機ないし無機塩または塩基と接触させることにより，または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた，生理学的適合性が低いために医薬品において直接用いるのには適していないが，例えば，化学反応の中間体として用いるか，または薬学的に許容しうる塩の製造に用いることができる式（Ｉ）の化合物のすべての塩を含む。
【００７０】
"薬学的に許容しうる”との用語は，規制当局，例えばＥＭＥＡ（ヨーロッパ）および／またはＦＤＡ（ＵＳ）および／または他の国家規制当局により，動物，好ましくはヒトにおいて用いるために認可されていることを意味する。
【００７１】
本発明はさらに，本発明にしたがう化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００７２】
本発明は，キナーゼ阻害剤，特にＩｔｋまたはＰＩ３Ｋ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物を提供する。理論に制限されるものではないが，式（Ｉ）の化合物は，任意に上述の他のキナーゼに加えて，これらのキナーゼの一方または両方を阻害することができる。
【００７３】
したがって，本発明の化合物は，免疫学的疾患（例えば，免疫疾患または自己免疫疾患），炎症性疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療に有用である。
【００７４】
すなわち，本発明の別の目的は，医薬品として用いるための，本発明の化合物またはそのその薬学的に許容しうる塩である。
【００７５】
本発明のさらに別の目的は，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，ＩｔｋまたはＰＩ３Ｋ，好ましくはＰＩ３Ｋgに関連する疾病および疾患を治療または予防するための医薬品の製造のための使用である。
【００７６】
“Ｉｔｋ”，“Ｉｔｋキナーゼ”または“Ｉｔキナーゼ”とは，インターロイキン−２（ＩＬ−２）−誘導性Ｔ−細胞キナーゼ（ＥｍｔまたはＴｓｋとしても知られる）を意味する。
【００７７】
本発明にしたがえば，“ＰＩ３Ｋ”または“ＰＩ３キナーゼ"は，ＰＩ３Ｋファミリー，すなわちクラスＩＡ（例えば，ＰＩ３Ｋアルファ，ベータおよびデルタ），クラスＩＢ（例えば，ＰＩ３Ｋガンマ），クラスＩＩ（例えば，ＰＩ３ＫＣ２アルファ，ベータおよびガンマ）およびクラスＩＩＩ（例えば，Ｖｐｓ３４酵母ホモログ）のすべてのメンバーを含む。
【００７８】
“ＰＩ３Ｋγ“とは，ＰＩ３ＫクラスＩＢ（ｐ１１０−ガンマとも称される）の唯一のメンバーであるＰＩ３Ｋγ蛋白質を意味する。推定１２０ｋＤの１０５０アミノ酸残基の長さのポリペプチドのＰＩ３Ｋγ蛋白質をコードするヒトｃＤＮＡが記載されている（Ｓｔｏｙａｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：６９０−６９３）。ヒトＰＩ３Ｋγ蛋白質は，，１０個のエクソンを含み，染色体７ｑ２２に位置するＰＩ３ＫＣＧ遺伝子によりコードされる（Ｋｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｌｏｏｄ  ９９：３７２−３７４）。
【００７９】
“ＰＩ３Ｋδ”とは，ＰＩ３ＫクラスＩＡ（ｐ１１０−デルタとも称される）のメンバーであるＰＩ３Ｋδ蛋白質を意味する。１，０４４アミノ酸のＰＩ３Ｋδ蛋白質をコードするヒトｃＤＮＡが報告されている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．９４：４３３０−４３３５）。ヒトＰＩ３Ｋδ蛋白質は，染色体１ｐ３．２にマップされるＰＩ３ＫＣＤ遺伝子によりコードされる（Ｓｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，ＤＮＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４：３５５−３５８）。
【００８０】
本発明のさらに別の目的は，免疫学的，炎症性またはアレルギー性疾患の治療または予防用の医薬品の製造における，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００８１】
より詳細には，好ましい疾患は，自己免疫疾患；臓器および骨髄移植拒絶；対宿主性移植片病；急性または慢性炎症；接触皮膚炎；乾癬；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；Ｉ型糖尿病；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；対宿主性移植片病；エリテマトーデス；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支炎；結膜炎；皮膚炎；またはアレルギー性鼻炎である。
【００８２】
さらにより好ましいものは，慢性関節リウマチ（ＲＡ），全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），乾癬，多発性硬化症（ＭＳ），喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００８３】
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は，世界の人口の約１％に影響を及ぼしている，慢性の進行性の，衰弱させる炎症性疾患である。ＲＡは主として手足の小さい関節に影響を与える全身的多関節関節炎である。滑膜における炎症に加えて，組織の攻撃的先端である，パンヌスと称される関節内膜が浸潤し，局所関節構造を破壊する（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ２００３，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：３５６−３６１）。
【００８４】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は，Ｔ細胞媒介性Ｂ細胞活性化により生ずる慢性炎症性疾患であり，その結果，糸球体腎炎または腎不全になる。ヒトＳＬＥは，初期では，長期にわたる自己反応性ＣＤ４＋メモリー細胞の拡大により特徴づけられる（Ｄ’Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｌａｎｃｅｔ  ３６９（９５６１）：５８７−５９６）。
【００８５】
乾癬は，人口の約２％に影響を与えている慢性炎症性皮膚病である。これは，通常は頭皮，肘，および膝に見られる赤い落屑性の皮膚斑により特徴づけられ，重篤な関節炎と伴う場合がある。この病変は，異常なケラチノサイト増殖および炎症性細胞の真皮および表皮への浸潤により引き起こされる（Ｓｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１８９９−１９１２）。
【００８６】
多発性硬化症（ＭＳ）は，炎症性および脱髄性の皮膚疾患である。これはＣＤ４＋タイプ１Ｔヘルパー細胞により媒介される自己免疫疾患であると考えられてきたが，最近の研究により他の免疫細胞の役割が示された（Ｈｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３，２９１−３０１）。
【００８７】
喘息は成人および小児の両方において多くの臨床的表現型を有する，複合性の症候群である。その主な特徴としては，種々の程度の気流閉塞，気管支過敏性，および気道炎症が挙げられる（Ｂｕｓｓｅ  ａｎｄ  Ｌｅｍａｎｓｋｅ，２００１，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：３５０−３６２）。
【００８８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は，炎症，完全には可逆的ではない気流制限，および肺機能の漸次的喪失により特徴づけられる。ＣＯＰＤにおいては，刺激物の慢性的な吸入が異常な炎症性応答，気道のリモデリング，および肺における気流の制限を引き起こす。吸入された刺激物は，通常はたばこの煙であるが，職業性ダストおよび環境汚染の可変的な関与が示唆されている（Ｓｈａｐｉｒｏ  ２００５，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｍｅｄ．３５２，２０１６−２０１９）。
【００８９】
特にＰＩ３Ｋに関連する疾病および疾患は，癌および心臓血管疾患である。
【００９０】
本発明のさらに別の観点は，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，癌または心臓血管疾患，より詳細には，心筋梗塞，脳卒中，虚血またはアテローム性動脈硬化症の治療または予防用の医薬品の製造における使用に関する。
【００９１】
癌は，異常な細胞の制御されない成長および拡大により特徴づけられる一群の疾病を含む。すべてのタイプの癌には，一般に，細胞成長，分化および生存の制御のある程度の異常性，およびその結果として細胞の悪性の成長が関与する。細胞の前記悪性の成長に寄与する鍵となる因子は，成長シグナルに対する非依存性，抗成長シグナルに対する非感受性，アポトーシスの回避，複製能力の無制限，持続的血管新生，組織侵襲および転移，およびゲノム不安定化である（Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０００．Ｔｈｅ  Ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ  １００，５７−７０）。
【００９２】
典型的には，癌は，血液癌（例えば，白血病およびリンパ腫）および固形癌，例えば肉腫および癌腫（例えば，脳，乳，肺，結腸，胃，肝臓，膵臓，前立腺，卵巣の癌）に分類される。
【００９３】
本発明の別の目的は，治療を必要とする哺乳動物患者において，ＩｔｋおよびＰＩ３Ｋに関連する疾病および疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態を治療，管理，遅延または予防する方法であり，この方法は，前記患者に治療上有効量の本発明にしたがう化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００９４】
本発明のさらに別の目的は，治療を必要とする哺乳動物患者において，免疫学的；炎症性；およびアレルギー性疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態を治療，管理，遅延または予防する方法であり，この方法は，前記患者に治療上有効量の本発明にしたがう化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００９５】
より詳細には，１またはそれ以上の状態は，自己免疫疾患；臓器および骨髄移植拒絶；対宿主性移植片病；急性もしくは慢性炎症；接触皮膚炎；乾癬；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；Ｉ型糖尿病；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；対宿主性移植片病；エリテマトーデス；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支炎；結膜炎；皮膚炎；およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される。
【００９６】
より好ましいものは，慢性関節リウマチ（ＲＡ），全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），乾癬，多発性硬化症（ＭＳ），喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００９７】
本発明のさらに別の目的は，治療を必要とする哺乳動物患者において，癌および心臓血管疾患からなる群より選択される１またはそれ以上の状態，より詳細には，心筋梗塞，脳卒中，虚血またはアテローム性動脈硬化症を治療，管理，遅延または予防する方法であり，この方法は，前記患者に治療上有効量の本発明にしたがう化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００９８】
本明細書において用いる場合，"治療する"または"治療"との用語は，疾病の進行を遅延，中断，静止，または停止させるすべての方法を表すことが意図されるが，必ずしもすべての症状の完全な除去を示すものではない。
【００９９】
理論に制限されることを意図するものではないが，本発明の化合物は，Ｉｔｋの阻害によりＴ細胞およびマスト細胞の活性化を調節する。Ｔ細胞活性化の阻害は，免疫機能を抑制するのに治療上有用である。したがって，Ｉｔｋの阻害は，種々の免疫疾患，例えば，自己免疫疾患，臓器おｙび骨髄移植拒絶，対宿主性移植片病，および炎症性疾患の予防および治療に有用である。
【０１００】
特に，本発明の化合物は，急性または慢性の炎症，アレルギー，接触皮膚炎，乾癬，慢性関節リウマチ，多発性硬化症，Ｉ型糖尿病，炎症性腸疾患，クローン病，潰瘍性大腸炎，対宿主性移植片病およびエリテマトーデスの予防または治療に用いることができる。
【０１０１】
肥満細胞の活性化および脱顆粒の阻害剤は，プロ炎症性メディエータおよびサイトカインの放出を妨害する。すなわち，Ｉｔｋの阻害は，ｔ炎症性およびアレルギー性疾患，例えば，喘息，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ），気管支炎，結膜炎，皮膚炎およびアレルギー性鼻炎の予防および治療に用いることができる。Ｔ細胞または肥満細胞により媒介される他の疾患は，当業者に知られており，これらも本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０１０２】
理論に限定されることを意図するものではないが，本発明の化合物は，追加的にまたは代替的に，ＰＩ３Ｋの阻害により免疫細胞活性化を調節することもできる。特に，Ｔ細胞，Ｂ細胞，好中球，マクロファージおよびマスト細胞でのシグナリングおよび他の機能におけるＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγの重要な役割は，これらのキナーゼがいくつかの炎症媒介性疾病の治療標的として有効であることを示す。これらの疾病には，慢性関節リウマチ（Ｔ細胞，Ｂ細胞および好中球が関与する），全身性エリテマトーデス（好中球が関与する），乾癬（Ｔ細胞，好中球およびマクロファージが関与する），多発性硬化症（Ｔ細胞，Ｂ細胞およびマスト細胞の関与が示唆されている），喘息（Ｔ細胞およびマスト細胞が重要である），および慢性閉塞性肺疾患（好中球，マクロファージおよびＴ細胞が関与する）が含まれる（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１）。
【０１０３】
ある場合には，特定の疾病に対する潜在的薬剤標的としてのＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋγとの間の連関が，動物疾病モデルにおいてそれぞれのＰＩ３Ｋ−ｎｕｌｌマウスを試験することにより，実験的に確立されている。さらに，炎症性疾患を実験的に誘導した野生型マウスにおいて小分子ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いることにより，別の薬理学的確認が得られた。
【０１０４】
Ｃａｍｐｓおよび共同研究者らは，構造に基づく薬剤設計を用いて，ＡＳ−６０５２４０と称されるＰＩＫ３γの強力な小分子阻害剤を開発した（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１（９）：９３６−４３）。好中球活性化を伴うリンパ球非依存性慢性関節リウマチ（ＲＡ）のネズミモデルである，コラーゲンＩＩ特異的抗体により誘発された関節炎に対して，Ｐｉｋ３ｃｇ−ｎｕｌｌマウスが保護されることが認められた。この効果は，好中球走化性の欠陥と関連していた。野生型マウスを経口のＡＳ−６０５４２０で治療すると，コラーゲンＩＩ−抗体−誘発性関節炎の臨床的および組織学的兆候が低減し，これはＰｉｋ３ｃｇ−ｎｕｌｌマウスにおいて見られるものと類似していた。ＡＳ−６０５２４０の経口投与はまた，直接コラーゲンＩＩ注入により誘発されたリンパ球依存性慢性関節リウマチの別のマウスモデルにおいても，関節の炎症および障害を低減させた。著者らは，ＰＩＫ３ＣＧ阻害はケモカインシグナリング経路の好中球アームおよびリンパ球アームの両方に作用し，したがって，種々の慢性炎症性疾患において治療上の価値があるだろうと結論づけている。
【０１０５】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒマウスモデルにおいては，薬理学的ＰＩ３Ｋγ阻害剤であるＡＳ−６０５２４０を腹腔内投与すると，ＣＤ４＋Ｔ細胞の数が減少し，糸球体腎炎が低下し，生存が長くなることが見いだされた（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１（９）：９３３−９３５）。
【０１０６】
喘息等のアレルギー性炎症性疾患におけるＰＩ３キナーゼの関与は，ワートマニンおよびＬＹ２９４００２等の非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤による薬理学的阻害によって示された。しかし，これらの化合物は，別々のＰＩ３Ｋアイソフォームを区別するほど選択的ではなかった（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，３（１）：６３−６９）。
【０１０７】
別の研究においては，マウスにおけるＰＩ３Ｋγの除去（Ｐｉ３ｋｃｇ−／−マウス）は実験的に誘発させた急性膵炎の重篤度を軽減させることが示された（Ｌｕｐｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６５（６）：２００３−１１）。
【０１０８】
選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤を用いることにより，ＰＩ３Ｋδが好中球の炎症性応答において役割を果たしていることが明らかになった。ＰＩ３Ｋδの阻害は，ｆＭＬＰ−およびＴＮＦ１α−誘導性好中球スーパーオキシド生成およびエラスターゼのエキソサイトーシスの両方をブロックした（Ｓａｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３  Ｓｅｐ５；３０８（４）：７６４−７６９）。
【０１０９】
マスト細胞におけるＰＩ３Ｋδの遺伝的および薬理学的不活性化によって，アレルギー性応答におけるＰＩ３Ｋδの重要な役割が示された。この阻害は，ＳＣＦ欠損媒介性のインビトロ増殖，接着および移動につながり，免疫原−ＩｇＥ−誘発性脱顆粒およびサイトカイン放出の障害につながる。さらに，ＰＩ３Ｋδの不活性化は，アナフィラキシー性アレルギー応答からマウスを保護する。これらの研究を合わせると，ＰＩ３Ｋδはアレルギーおよびマスト細胞関連疾病における治療的介入の標的であることが示唆される（Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：１００７−１０１１）。
【０１１０】
最近，マウスにおけるＰｉ３ｋｃｇ遺伝子の遺伝的不活性化が全身的サイトカインおよびケモカイン応答およびアレルギー性気道炎症に及ぼす影響が報告された。ＰＩ３Ｋδ変異体において，タイプ２サイトカイン応答（ＩＬ−４，ＩＬ−５，およびＩＬ−１３）は，有意に低下していたが，タイプ１サイトカイン応答（ＩＦＮ−γ，ＣＸＣＬ１０）は強かった。例えば，喘息の顕著な特徴である吸入メタコリンに対する呼吸過剰応答の誘発は，ＰＩ３Ｋδｎｕｌｌマウスにおいて低下していた。まとめると，これらのデータは，ＰＩ３ＫδがＴＨ２媒介性気道疾患の新たな標的であることを示唆する（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４）。
【０１１１】
したがって，ＰＩ３Ｋデルタおよび／またはＰＩ３Ｋガンマに関連する疾病および疾患が好ましい。特に好ましいものは，炎症性および免疫制御疾患，慢性関節リウマチ，全身性エリテマトーデス，乾癬，多発性硬化症，喘息および慢性閉塞性肺疾患である。
【０１１２】
上述のように，ＰＩ３Ｋはまた癌および心臓血管疾患に関しても役割を果たしている。
【０１１３】
このことは，ＰＩ３Ｋγを介するシグナリングが白血球，血小板および心臓血管のストレスセンシングに重要な役割を果たすことに基づくものであるかもしれない。白血球および血管の協調的活性化の影響は，生理学的および病理学的応答であり，これは通常，血管および白血球の両方の重要なシグナルである細胞内セカンドメッセンジャー分子，例えばＰＩ３Ｋγにより産生されるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰＩＰ３）の産生につながる。ＰＩ３Ｋγを欠失したマウスの研究によって，ＰＩＰ３シグナリング経路が免疫細胞および血管機能，例えば呼吸バースト，細胞リクルートメント，マスト細胞反応性反応性，血小板凝集，内皮活性化および平滑筋細胞の収縮性を制御することが明らかになった。これらの事象の特異性は，ＰＩ３Ｋγの阻害が主要な心臓血管疾患，例えば高血圧症に有益でありうることを示唆する（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．９５（１）：２９−３５）。
【０１１４】
二相性虚血／再潅流（Ｉ／Ｒ）から生ずる心筋梗塞（ＭＩ）は心臓に傷害を与える。これは，心筋細胞のアポトーシス（Ｃｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５（１０）：９５７−９７０）から始まり，次に炎症に基づく組織傷害の第二波が進行する（Ｆｒａｎｇｏｇｉａｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５３（１）：３１−４７）．最近，ＰＩ３Ｋガンマおよびデルタの小分子阻害剤が心筋梗塞の動物モデルにおいて心臓保護作用を示すことが報告された。この化合物ＴＧ１００−１１５は，心筋梗塞において役割を果たすことが知られている複数のメディエータに応答して，浮腫および炎症を強力に阻害する。重要なことには，これは患者に最も治療的介入が行いやすい時間である心筋再潅流後（３時間後まで）に投与したときに達成される（Ｄｏｕｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＰＮＡＳ  １０３（５２）：１９８６６−１９８７１；Ｄｏｕｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３５（Ｐｔ２）：２０４−２０６）。
【０１１５】
結腸直腸癌，脳癌，胃癌，乳癌および肺癌におけるｐ１１０α触媒サブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の点突然変異を記述した最初の研究は２００４年に報告されている（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４）。その後，他のタイプの癌においていくつかの追加の点突然変異が同定された（Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ５（１２）：９２１−９２９に概説）。ＩＰＩＫ３ＣＡの変異はヒト癌細胞の細胞成長および浸潤を促進し，非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２で処置するとＰＩＫ３Ａシグナリングが無効になり，ＰＩ３ＫＣＡ変異細胞の成長が選択的に阻害されることが示された（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７（６）：５６１−５７３）。このことは，ＰＩ３Ｋ蛋白質が癌治療の有望な薬剤標的であることを示唆する（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４（１２）：９８８−１００４）。
【０１１６】
最近，培養細胞において野生型ＰＩ３ＫアイソフォームであるＰＩ３Ｋβ（ｐ１１０β），ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）またはＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ）の過剰発現が発癌性表現型を誘導するのに十分であることが報告された（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＰＮＡＳ１０３（５）：１２８９−１２９４）。この発癌性能力にはキナーゼ活性が必要であり，このことはこの活性の阻害剤が形質転換能力をブロックしうることを示唆する。ヒト癌における非αクラスＩＰＩ３Ｋアイソフォームの役割はまだ完全に明らかになっていないが，種々のヒト癌においてＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδの発現が上昇していることが報告されている（Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（４４）：５０８３−５０９０；Ｋｎｏｂｂｅ  ａｎｄ  Ｒｅｉｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，２００３，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１３（４）：５０７−５１８）。別の研究においては，ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０デルタ）の選択的阻害剤が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の増殖および生存を阻害し，トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の細胞毒性効果を増加させたことが示されており，これはＰＩ３ＫδがＡＭＬの治療標的である可能性を示唆する（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，２５（５０）：６６４８−６６５９）。
【０１１７】
本発明は，式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含み，薬学的に許容しうる担体を一緒に含み，任意に１またはそれ以上の他の医薬組成物と組み合わせた医薬組成物を提供する。
【０１１８】
"医薬組成物"とは，１またはそれ以上の活性成分，および担体を構成するための１またはそれ以上の不活性成分，ならびに任意の２またはそれ以上の成分の組み合わせ，複合もしくは凝集から，または１またはそれ以上の成分の解離から，または１またはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的にまたは関節的に生ずる任意の生成物を意味する。したがって，本発明の医薬組成物は，本発明の化合物と薬学的に許容しうる担体とを混合することにより精製する任意の組成物を包含する。
【０１１９】
"担体"との用語は，医薬品がそれとともに投与される，希釈剤，補助剤，賦形剤，またはベヒクルを表す。そのような薬学的担体は，無菌の液体，例えば水および油であることができ，例えば，石油，動物，植物または合成由来の油，例えば，限定されないが，ピーナッツ油，大豆油，鉱物油，ゴマ油などが挙げられる。医薬組成物が経口投与される場合には，水が好ましい担体である。医薬組成物を静脈内投与する場合には，食塩水および水性デキストロースが好ましい担体である。食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は，好ましくは注射溶液用の液体担体として用いる。適当な薬学的賦形剤としては，スターチ，グルコース，ラクトース，ショ糖，ゼラチン，麦芽，米，小麦，チョーク，シリカゲル，ステアリン酸ナトリウム，グリセロールモノステアレート，タルク，塩化ナトリウム，乾燥スキムミルク，グリセロール，プロピレングリコール，水，エタノール等が挙げられる。これらの組成物は，所望の場合には，少量の湿潤剤または乳化剤，またはｐＨ緩衝剤を含んでいてもよい。これらの組成物は，溶液，懸濁液，乳濁液，錠剤，丸薬，カプセル，粉体，徐放処方等の形態をとることができる。組成物は，伝統的な結合剤および担体，例えばトリグリセリドとともに，座剤として製剤することができる。経口処方は，標準的な担体，例えば，薬剤等級のマンニトール，ラクトース，スターチ，ステアリン酸マグネシウム，サッカリンナトリウム，セルロース，炭酸マグネシウム等を含むことができる。適当な薬学的担体の例は，"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ"，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。そのような組成物は，治療上有効量の薬剤を，好ましくは純粋な形で，患者への適切な投与用の形態を与えるような適当な量の担体とともに含む。処方は投与のモードに適合しなければならない。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は，１またはそれ以上の追加の化合物，例えば，組成物中の第１の化合物ではない１またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物，または他のＩｔｋまたはＰＩ３Ｋ阻害剤を活性成分として含むことができる。
【０１２１】
免疫性，炎症性，アレルギー性疾患の治療のために他の治療剤と組み合わせて用いるための他の活性成分としては，ステロイド，ロイコトリエンアンタゴニスト，抗ヒスタミン剤，シクロスポリンまたはラパマイシンが挙げられる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物には，経口，経直腸，局所，非経口（例えば，皮下，筋肉内および静脈内），眼（眼科），肺（経鼻または口腔吸入），または経鼻投与に適した組成物が含まれるが，任意の所定の症例における最も適した経路は，治療している状態の性質および重篤度および活性成分の性質によって異なるであろう。これらは，単位投与形態で提供することが便利であり，薬学の分野でよく知られる任意の方法により製造することができる。
【０１２３】
実用上は，式（Ｉ）の化合物は，慣用の薬剤配合手法にしたがって，活性成分として混合物中で薬学的担体と組み合わせることができる。担体は，例えば経口または非経口（静脈内など）の投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の製造においては，懸濁液，エリキシルおよび溶液等の経口液体製剤の場合には，水，グリコール，オイル，アルコール，香味剤，保存剤，着色剤等の任意の通常の医薬媒体を；または，粉体，ハードカプセルおよびソフトカプセルおよび錠剤等の経口固形製剤の場合には，スターチ，糖，微晶質セルロース，希釈剤，顆粒化剤，潤滑剤，結合剤，崩壊剤等の担体を用いることができる。液体製剤より経口固形製剤のほうが好ましい。
【０１２４】
投与が容易であるため，錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態であり，この場合には明らかに固体薬学的担体が用いられる。所望の場合には，錠剤は，標準的な水性または非水性手法によりコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は，少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は，もちろん様々であることができ，便利には，単位重量の約２パーセントから約６０パーセントである。そのような治療上有効な組成物中の活性化合物の量は，有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた，例えば，液滴またはスプレーとして鼻腔内投与してもよい。
【０１２５】
錠剤，丸薬，カプセル等はまた，トララガントゴム，アカシアゴム，コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ，ジャガイモデンプン，アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびショ糖，ラクトースまたはサッカリン等の湿潤剤を含んでいてもよい。単位投与形態がカプセルである場合，これは上述のタイプの材料に加えて，液体担体，例えば脂肪油を含んでいてもよい。
【０１２６】
コーティングとして，または単位投与製剤の物理学的形状を改変するために，種々の他の材料が存在していてもよい。例えば，錠剤は，セラック，ショ糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは，活性成分に加えて，甘味料としてショ糖，保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン，染料および香味料，例えばチェリーまたはオレンジ香味料を含んでいてもよい。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は，非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は，水中で，ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合して調製することができる。また，分散液は，油中のグリセロール，液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中で調製することができる。保存および使用の通常の条件下で，これらの製剤は微生物の成長を防止するために保存剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
注射用途に適した薬剤の形態としては，無菌水性溶液または分散剤，および無菌の注射用溶液または分散液を即時調整するための無菌粉体が挙げられる。すべての場合において，この形態は無菌でなければならず，注射器で容易に採取できる程度の液体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず，微生物，例えば細菌および真菌の混入に対して保護されなければならない。担体は，例えば，水，エタノール，ポリオール（例えば，グリセロール，プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール），これらの適当な混合物および植物油等の溶媒または分散媒体でありうる。
【０１２９】
哺乳動物，特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために，任意の適当な投与の経路を用いることができる。例えば，経口，経直腸，局所，非経口，眼，肺，鼻等を用いることができる。剤形としては，錠剤，トローチ，分散液，懸濁液，溶液，カプセル，クリーム，軟膏，エアロゾル等が挙げられる。好ましくは式（Ｉ）の化合物は経口投与する。
【０１３０】
用いられる活性成分の有効量は，用いられる特定の化合物，投与のモード，治療している状態および治療している状態の重篤度によって異なるであろう。そのような投与量は，当業者が容易に確認することができる。
【０１３１】
本発明の化合物を合成する方法は，例えば，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｉｔｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１３２】
個々の場合の状況に応じて，式（Ｉ）の化合物の合成中の副反応を回避するために，保護基を導入することにより官能基を一時的にブロックし，合成の後の工程でこれを脱保護するか，または官能基を前駆体基の形で導入し，後の工程でこれを所望の官能基に変換することが必要または有利でありうる。そのような合成戦略，および個々の場合に適した保護基および前駆体基は当業者に知られている。
【０１３３】
所望の場合には，式（Ｉ）の化合物は，通常の精製法，例えば，蒸留，再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するための出発化合物は，市販されているか，または文献記載の方法にしたがってまたはこれと同様にして製造することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の合成の一般的経路は，式（ＩＩ）のトリアゾールから出発することができ，これはこのタイプの複素環を製造するための慣用の方法により容易に入手可能である。そのような方法は当業者によく知られている。
【０１３５】
スキーム１にしたがえば，第１工程において，式（ＩＩ）のトリアゾール（式中，Ｒ２’，Ｒ３’の一方はＢｒであり，他方はＲ５ａであり，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５は上で示される意味を有する）を，Ｒ１−Ｘ’（Ｘ’は残基ＸＨとの置換反応に適した脱離基であり，Ｒ１は上で示される意味を有する）と反応させて，式（ＩＩＩ）のトリアゾールを得る。適した基Ｘ’は，ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｏ−ベンジル；ＳＨ；およびＮＨ２からなる群より選択することができる。
【化３】
2010501633.tif 000005
【０１３６】
第２工程においては，トリアゾール（ＩＩＩ）とボロン酸Ｔ２−Ｂ（ＯＨ）２とのスズキ反応により式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３７】
本発明の好ましい化合物の合成用の適当な出発物質としてのＲ１−Ｘ’およびＴ２−Ｂ（ＯＨ）２は，Ａｒｒａｙ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，ＡＢＣＲなどの商業的供給源から購入することができ，または当業者により合成することができる。
【０１３８】
本発明の好ましい態様においては，式（ＩＩ）のトリアゾール（式中，ＸはＮＨである）の製造は，式（ＩＶ）のピリジンから出発することができ，これをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させ，ヒドロキシルアミンの存在下で環化させた後に，式（ＩＩ）のトリアゾールを得る。その概要をスキーム２に示す。
【化４】
2010501633.tif 000006
【０１３９】
本発明の別の好ましい態様においては，式（ＩＩＩ）のトリアゾール（式中，ＸはＮＨであり，Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ７である）の製造は，式（ＩＩ）のトリアゾールから出発することができ，これを酸塩化物Ｒ７−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させ，それぞれのビスアシル化副生成物を任意に部分的に加水分解した後に，式（ＩＩＩ）のトリアゾールを得る。
【実施例】
【０１４０】
分析法
ＮＭＲスペクトルは，Ｂｒｕｋｅｒｄｐｘ  ４００で取得した。ＬＣＭＳは，Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００により，ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８，４．６ｘ１５０ｍｍ，５ミクロンまたはＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８，４．６ｘ７５ｍｍ，３．５ミクロンカラムを用いて行った。カラム流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり，用いた溶媒は水およびアセトニトリル（０．１％ギ酸）であり，注入容量１０μｌである。波長は２５４および２１０ｎｍである。方法は下記に説明される。
【０１４１】
方法Ａ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８，４．６ｘ１５０ｍｍ，５ミクロン
【表１】
2010501633.tif 000007
【０１４２】
方法Ｂ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８，４．６ｘ７５ｍｍ，３．５ミクロン
【表２】
2010501633.tif 000008
【０１４３】
方法Ｃ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３ｘ３０ｍｍ，３ミクロン
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
【表３】
2010501633.tif 000009
【０１４４】
【表４】
2010501633.tif 000010
【０１４５】
実施例１：本発明の好ましい化合物の製造
本発明の好ましい化合物を製造する一般的方法においては，市販の２−アミノ−６−ブロモピリジンまたは２−アミノ−５−ブロモピリジンをＤＣＭ中で２０℃でエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて，中間体生成物としてチオウレア誘導体を生成し，これをプロトン性溶媒（ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ，ｉＰｒ２ＮＥｔ，ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ，Δ）中でヒドロキシルアミンを用いる環化反応に供して，鍵となる中間体２−アミノ−５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジンまたは２−アミノ−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジンを得る。次にピリジンを，それぞれのアルキルおよびアリール酸塩化物を用いて，ＣＨ３ＣＮ中Ｅｔ３Ｎの存在下で２０℃でアシル化して，一般に，ビスアシル化生成物を得る。これは，メタノール性アンモニア溶液を用いて２０℃で加水分解して，モノアシル化生成物を得る必要がある。本発明の好ましい化合物は，モノアシル化生成物を，ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中で８０℃で，スズキ反応条件下で，ＰｄＰ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２を触媒として，ＣｓＦを塩基として用いて，それぞれのアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせることにより合成する。
【０１４６】
一般的方法を用いて，以下の本発明の好ましい化合物を製造する。
シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（（Ｅ）−スチリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；および
３−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド。
【０１４７】
実施例２：本発明にしたがうさらに別の化合物の合成
一般的プロトコルにしたがって，以下の化合物を製造する。
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化５】
2010501633.tif 000011
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３３１，ＲＴ＝５．９９ｍｉｎ
【０１４８】
Ｎ−［６−（３−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化６】
2010501633.tif 000012
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．１２−９．１０（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３１０，ＲＴ＝５．９０ｍｉｎ
【０１４９】
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化７】
2010501633.tif 000013
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｒｓ，１Ｈ），９．１７−９．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２８３，ＲＴ＝７．２３ｍｉｎ
【０１５０】
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化８】
2010501633.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２９２，ＲＴ＝６．９２ｍｉｎ
【０１５１】
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化９】
2010501633.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒｓ，３Ｈ）；（ＭＨ＋）２９２，ＲＴ＝６．８５ｍｉｎ
【０１５２】
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１０】
2010501633.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０−９．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２９５，ＲＴ＝７．１８ｍｉｎ
【０１５３】
Ｎ−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１１】
2010501633.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６−８．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６，（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３１３，ＲＴ＝７．５２ｍｉｎ
【０１５４】
Ｎ−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１２】
2010501633.tif 000018
ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２５４，ＲＴ＝４．２６ｍｉｎ
【０１５５】
Ｎ−［６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１３】
2010501633.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２８−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２８４，ＲＴ＝６．３２ｍｉｎ
【０１５６】
Ｎ−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１４】
2010501633.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２−９．３０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３５１，ＲＴ＝８．３８ｍｉｎ
【０１５７】
Ｎ−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１５】
2010501633.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２５４，ＲＴ＝４．００ｍｉｎ
【０１５８】
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１６】
2010501633.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０−９．０８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２６９，ＲＴ＝４．１４ｍｉｎ
【０１５９】
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化１７】
2010501633.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４−９．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３１１，ＲＴ＝７．１０ｍｉｎ
【０１６０】
Ｎ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化１８】
2010501633.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３２３／３２１ＲＴ＝８．７３ｍｉｎ
【０１６１】
５−（２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
【化１９】
2010501633.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．２９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｔ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３５８，（ＭＨ＋２２）３８０ＲＴ＝５．０７ｍｉｎ
【０１６２】
Ｎ−［６−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２０】
2010501633.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．４１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３６０，（ＭＨ＋２２）３８２ＲＴ＝６．８５ｍｉｎ
【０１６３】
Ｎ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２１】
2010501633.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３１３，（ＭＨ＋２２）３３５ＲＴ＝７．４２ｍｉｎ
【０１６４】
Ｎ−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２２】
2010501633.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３４３，（ＭＨ＋２２）３６５ＲＴ＝６．８２ｍｉｎ
【０１６５】
Ｎ−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化２３】
2010501633.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３７６，（ＭＨ＋２２）３９８ＲＴ＝５．４１ｍｉｎ
【０１６６】
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２４】
2010501633.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２６９，（ＭＨ＋２２）２９１ＲＴ＝６．０８ｍｉｎ
【０１６７】
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド
【化２５】
2010501633.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３２５，ＲＴ＝２．７２ｍｉｎ
【０１６８】
２−シクロヘキシル−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２６】
2010501633.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２，２９−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．９４（ｍ，６Ｈ），０．８９−１．３７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３６５，ＲＴ＝３．０８ｍｉｎ
【０１６９】
２−メトキシ−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化２７】
2010501633.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３１３，ＲＴ＝２．３３ｍｉｎ
【０１７０】
フラン−２−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド
【化２８】
2010501633.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３５，ＲＴ＝２．５４ｍｉｎ
【０１７１】
イソオキサゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミド
【化２９】
2010501633.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３６，ＲＴ＝２．４６ｍｉｎ
【０１７２】
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化３０】
2010501633.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−７．１８（ｍ，７Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３７３，ＲＴ＝２．８９ｍｉｎ
【０１７３】
Ｎ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化３１】
2010501633.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２８４，ＲＴ＝１．５６ｍｉｎ
【０１７４】
Ｎ−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化３２】
2010501633.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３２，ＲＴ＝１．０５ｍｉｎ
【０１７５】
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド
【化３３】
2010501633.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３６１，ＲＴ＝１．４８ｍｉｎ
【０１７６】
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド
【化３４】
2010501633.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４５，ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ
【０１７７】
フラン−２−カルボン酸［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド
【化３５】
2010501633.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５１−９．５２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３８３，ＲＴ＝２．０４ｍｉｎ
【０１７８】
Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化３６】
2010501633.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３１３，ＲＴ＝１．７７ｍｉｎ
【０１７９】
Ｎ−［６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３７】
2010501633.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２８３，ＲＴ＝２．２７ｍｉｎ
【０１８０】
Ｎ−［６−（３−スルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３８】
2010501633.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９６，ＲＴ＝１．０４ｍｉｎ
【０１８１】
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【化３９】
2010501633.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｄ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９６，ＲＴ＝１．０４ｍｉｎ
【０１８２】
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４０】
2010501633.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３１０，ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ
【０１８３】
５−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化４１】
2010501633.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３２４，ＲＴ＝１．２２ｍｉｎ
【０１８４】
４−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
【化４２】
2010501633.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９６，ＲＴ＝１．０５ｍｉｎ
【０１８５】
Ｎ−［６−（３−メチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４３】
2010501633.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４６，ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ
【０１８６】
Ｎ−［６−（３−イソプロピルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４４】
2010501633.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３７４，ＲＴ＝２．１８ｍｉｎ
【０１８７】
Ｎ−［６−（３−ｔｅｒｔブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４５】
2010501633.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３８８，ＲＴ＝２．３４ｍｉｎ
【０１８８】
Ｎ−［６−（３−ブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化４６】
2010501633.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．２３（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３８８，ＲＴ＝２．３８ｍｉｎ
【０１８９】
Ｎ−（６−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４７】
2010501633.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｎ／Ａ；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３０４，ＲＴ＝４．７８ｍｉｎ
【０１９０】
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化４８】
2010501633.tif 000054
【０１９１】
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化４９】
2010501633.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９９，ＲＴ＝１．２６ｍｉｎ
【０１９２】
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５０】
2010501633.tif 000056
【０１９３】
シクロプロパンカルボン酸［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド
【化５１】
2010501633.tif 000057
【０１９４】
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化５２】
2010501633.tif 000058
【０１９５】
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５３】
2010501633.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．７９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４６，ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ
【０１９６】
Ｎ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５４】
2010501633.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２７１，ＲＴ＝２．２２ｍｉｎ
【０１９７】
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド
【化５５】
2010501633.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３５９，ＲＴ＝２．１７ｍｉｎ
【０１９８】
Ｎ−（６−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化５６】
2010501633.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２５４，ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ
【０１９９】
Ｎ−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５７】
2010501633.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２８４，ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ
【０２００】
Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５８】
2010501633.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２７１，ＲＴ＝２．３０ｍｉｎ
【０２０１】
Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化５９】
2010501633.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２８９，ＲＴ＝２．３７ｍｉｎ
【０２０２】
Ｎ−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６０】
2010501633.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３２１，ＲＴ＝２．５７ｍｉｎ
【０２０３】
Ｎ−｛６−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化６１】
2010501633.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３７７，ＲＴ＝１．２１ｍｉｎ
【０２０４】
Ｎ−（６−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化６２】
2010501633.tif 000068
ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２５９，ＲＴ＝２．０ｍｉｎ
【０２０５】
Ｎ−（８−メチル−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化６３】
2010501633.tif 000069
ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２６８，ＲＴ＝１．３２ｍｉｎ
【０２０６】
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６４】
2010501633.tif 000070
ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４５，ＲＴ＝１．６ｍｉｎ
【０２０７】
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６５】
2010501633.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２９９，（ＭＨ＋２２）３２１ＲＴ＝６．０６ｍｉｎ
【０２０８】
Ｎ−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６６】
2010501633.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．５４（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｂ），（ＭＨ＋）３２２，（ＭＨ＋２２）３４１ＲＴ＝２．０４ｍｉｎ
【０２０９】
Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６７】
2010501633.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３２２，（ＭＨ＋２２）３４１ＲＴ＝７．００ｍｉｎ
【０２１０】
Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化６８】
2010501633.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３６５，（ＭＨ＋２２）３８７ＲＴ＝６．４７ｍｉｎ
【０２１１】
Ｎ−［６−（３−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化６９】
2010501633.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｑ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２６８，ＲＴ＝４．８５ｍｉｎ
【０２１２】
Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【化７０】
2010501633.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｑ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｂ），（ＭＨ＋）３６０，ＲＴ＝２．０２ｍｉｎ
【０２１３】
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ベンズアミド
【化７１】
2010501633.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｂ），（ＭＨ＋）３３１，ＲＴ＝１．６７ｍｉｎ
【０２１４】
シクロヘキサンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド
【化７２】
2010501633.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｂ），（ＭＨ＋）４１４，ＲＴ＝２．４９ｍｉｎ
【０２１５】
シクロプロパンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド
【化７３】
2010501633.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８４−０．８３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｂ），（ＭＨ＋）３７２，ＲＴ＝１．９２ｍｉｎ
【０２１６】
実施例３：本発明のさらに別の好ましい化合物の製造
置換２−アミノ−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは，適当に置換された２−アミノ−５−ブロモピリジンを用いて上述と類似した方法により製造する。
【０２１７】
本発明の好ましい例は，Ｎ−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを，ＤＭＦ中で炭酸ナトリウム等の塩基を用いて，触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させることにより合成して，Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得ることができる。次に，ボロン酸エステルを，スズキ反応条件下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を触媒として用い，炭酸ナトリウムを塩基として用いて，ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ中で１００℃で臭化アリールとカップリングさせて，所望の生成物を得ることができる。臭化アリールは，市販のものから選択するか，または市販の臭化アリールを他の官能基，例えばアミン，カルボン酸または塩化スルホニルで加工することにより合成した。
【０２１８】
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドは，３−ブロモ安息香酸をＤＭＦ中でＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いて２−アミノエタノールと反応させることにより製造する。
【０２１９】
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミドは，塩化５−ブロモピリジン−３−スルホニルをピリジン中で４０℃で２−メトキシエチルアミンと反応させることにより製造する。他のスルホンアミドは，異なるアミンを用いて同様にして製造した。
【０２２０】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドは，５−ブロモピリジン−３−アミンをピリジン中で６０℃で塩化メタンスルホニルと反応させることにより製造する。他のスルホンアミドは，異なる塩化スルホニルを用いて室温または６０℃で同様の方法を用いて製造した。
【０２２１】
Ｎ−アルキル−６−アリール−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンは，６−アリール−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを，適当な溶媒，例えばＤＣＭ中で，ｉＰｒ２ＮＥｔ等の有機塩基を用いて適当なハロゲン化アルキルで処理することにより製造した。
【０２２２】
Ｎ−メチル−６−アリール−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンは，６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンをトリメチルオルトギ酸と反応させ，次に硫酸を加えて１００℃に加熱することにより製造した。次に上述のスズキ条件を用いてアリール環をＣ−６に導入した。
【０２２３】
１−置換−３−（６−アリール−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ウレアは，対応する２−イソシアナト−６−アリール−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから，粗反応混合物をアミンで処理することにより製造した。イソシアネートは，６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから，無水ＴＨＦ中で，ピリジンの存在下でトリホスゲンで処理することにより製造した。次に，上述のスズキ条件を用いてアリール環をＣ−６に導入した。
【０２２４】
メチル６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートは，６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから，ＴＨＦ中でＥｔ３Ｎの存在下でメチルクロロギ酸で処理することにより製造した。
【０２２５】
下記の化合物は，上述のようにして，実施例１の一般的方法にしたがって製造する。
【０２２６】
Ｎ−［６−（５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド
【化７４】
2010501633.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４７，ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ
【０２２７】
Ｎ−［６−（６−クロロ−５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド
【化７５】
2010501633.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｃ，（ＭＨ＋）３８１，ＲＴ＝１．４３ｍｉｎ
【０２２８】
Ｎ−［６−（５−ブチルスルファモイルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化７６】
2010501633.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．０１−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３８９，ＲＴ＝１．４４ｍｉｎ
【０２２９】
３−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸
【化７７】
2010501633.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９７，ＲＴ＝１．２６ｍｉｎ
【０２３０】
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７８】
2010501633.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３７，ＲＴ＝２．６３ｍｉｎ
【０２３１】
Ｎ−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化７９】
2010501633.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２８９，ＲＴ＝２．２８ｍｉｎ
【０２３２】
Ｎ−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８０】
2010501633.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５−９．１６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）２９７，ＲＴ＝２．１２ｍｉｎ
【０２３３】
４−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化８１】
2010501633.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３４０，ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ
【０２３４】
Ｎ−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８２】
2010501633.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３９，ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ
【０２３５】
Ｎ−（６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８３】
2010501633.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３３９，ＲＴ＝２．１８ｍｉｎ
【０２３６】
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８４】
2010501633.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），２，１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）３２７，ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ
【０２３７】
Ｎ−（６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８５】
2010501633.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２，１５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３４１，ＲＴ＝２．２５ｍｉｎ
【０２３８】
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８６】
2010501633.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，２Ｈ），２，１６（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ，（ＭＨ＋）４０５，ＲＴ＝２．６９ｍｉｎ
【０２３９】
Ｎ−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化８７】
2010501633.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３５５，（ＭＨ＋２２）３７７，ＲＴ＝８．７４ｍｉｎ
【０２４０】
Ｎ−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化８８】
2010501633.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３０１，（ＭＨ＋２２）３２３，ＲＴ＝７．４２ｍｉｎ
【０２４１】
Ｎ−［６−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化８９】
2010501633.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２８４，ＲＴ＝４．３６ｍｉｎ
【０２４２】
Ｎ−（６−イソキノリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化９０】
2010501633.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３０４，ＲＴ＝５．２６ｍｉｎ
【０２４３】
Ｎ−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化９１】
2010501633.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．５３（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ）８．０７（ｔｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｔｍ，１Ｈ），７．６８（ｔｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３０４，ＲＴ＝６．１９ｍｉｎ
【０２４４】
Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化９２】
2010501633.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ）７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）２７２，（ＭＨ＋２２），２９４，ＲＴ＝５．８９ｍｉｎ
【０２４５】
Ｎ−｛６−［３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化９３】
2010501633.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３９０，ＲＴ＝６．３３ｍｉｎ
【０２４６】
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化９４】
2010501633.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３９０，ＲＴ＝３．１３ｍｉｎ
【０２４７】
Ｎ−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化９５】
2010501633.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）４２０，ＲＴ＝３．１６ｍｉｎ
【０２４８】
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化９６】
2010501633.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０（Ｈ２Ｏピーク下の２Ｈ），３．１５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）４１８，ＲＴ＝３．８２ｍｉｎ
【０２４９】
Ｎ−［６−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化９７】
2010501633.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．４６（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｍ，１Ｈ），９．００（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３３３，ＲＴ＝２．９６ｍｉｎ
【０２５０】
Ｎ−｛６−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化９８】
2010501633.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．５０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）４２９，ＲＴ＝４．０４ｍｉｎ
【０２５１】
Ｎ−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
【化９９】
2010501633.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３８９，ＲＴ＝３．８４ｍｉｎ
【０２５２】
Ｎ−｛６−［５−（２−エチル−ブチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【化１００】
2010501633.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）４１７，ＲＴ＝４．９７ｍｉｎ
【０２５３】
２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール
【化１０１】
2010501633.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ，ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法（Ａ），（ＭＨ＋）３１５，ＲＴ＝３．５１ｍｉｎ
【０２５４】
Ｎ−（５−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０２】
2010501633.tif 000108
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３４６，ＲＴ＝１．６６ｍｉｎ
【０２５５】
Ｎ−（８−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０３】
2010501633.tif 000109
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３４６，ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ
【０２５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０４】
2010501633.tif 000110
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３１８，ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ
【０２５７】
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０５】
2010501633.tif 000111
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３２７，ＲＴ＝２．０６ｍｉｎ
【０２５８】
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０６】
2010501633.tif 000112
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３２７，ＲＴ＝２．１２ｍｉｎ
【０２５９】
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ウレア
【化１０７】
2010501633.tif 000113
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３７７，（ＭＮａ＋）３９９，ＲＴ＝１．６９ｍｉｎ
【０２６０】
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア
【化１０８】
2010501633.tif 000114
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３５８，ＲＴ＝２．０４ｍｉｎ
【０２６１】
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア
【化１０９】
2010501633.tif 000115
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３２８，ＲＴ＝２．２０ｍｉｎ
【０２６２】
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１０】
2010501633.tif 000116
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３０４，ＲＴ＝１．７１ｍｉｎ
【０２６３】
メチル６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート
【化１１１】
2010501633.tif 000117
ＬＣＭＳ方法（Ｃ），（ＭＨ＋）３２９，ＲＴ＝２．１０ｍｉｎ
【０２６４】
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１１２】
2010501633.tif 000118
【０２６５】
実施例４：本発明にしたがう化合物がＩｔｋに及ぼす影響の測定
化合物による，キナーゼ活性およびＩｔｋ（組換えヒトＩｔｋ，ＧＳＴ−タグ付き；カタログ番号Ｖ４１９３，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）の阻害は，Ｚ’−ＬＹＴＥキナーゼアッセイキット−Ｔｙｒ１ペプチド（カタログ番号ＰＶ３１９０）を用いて，製造元（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）の指針にしたがって測定する。
【０２６６】
Ｚ’−ＬＹＴＥ生化学アッセイは，リン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドとの蛋白質分解性切断に対する感受性の相違に基づく，蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づく対酵素フォーマットを用いる。ＦＲＥＴ対を構成する２つの蛍光団でペプチド基質を標識する。一次反応においては，キナーゼはＡＴＰのガンマリン酸を合成ペプチド基質中のチロシン残基に転移させる。二次発色反応においては，部位特異的プロテアーゼは，リン酸化されていないペプチドを切断する。切断により，ペプチド上のドナーおよびアクセプター蛍光団の間のＦＲＥＴが破壊されるが，切断されないリン酸化ペプチドはＦＲＥＴを保持する。
【０２６７】
アクセプター放出に対するドナー放出の比を計算することにより（ドナーを４００ｎｍで励起した後），反応の進行を定量する（Ｒｏｄｅｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１，９−１９）。
【０２６８】
化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中１．６ｍＭ）を２％ＤＭＳＯで最終濃度８μＭで希釈し，アッセイ中で０．８μＭとなるようにする。
【０２６９】
一般に，実施例１に記載される本発明の化合物は，Ｉｔｋの阻害に有効である。
【０２７０】
実施例５：本発明の化合物がＰＩ３Ｋに及ぼす影響の測定
実施例２および３に記載される本発明の化合物を，先に記載されているようにして（ＥＰ０６０１６２０５．４），ＰＩ３Ｋキノビーズアッセイにおいて試験する。簡単には，試験化合物（種々の濃度）およびフェニルチアゾールリガンド１が固定化されたアフィニティーマトリクスを細胞溶解物アリコートに加え，溶解物サンプル中の蛋白質に結合させる。所定の時間インキュベーションした後，蛋白質が捕捉されたビーズを溶解物から分離する。次に結合した蛋白質を溶出し，特異的抗体を用いてドットブロット法およびＯｄｙｓｓｅｙ赤外線検出システムでＰＩ３Ｋガンマの存在を検出し，定量する。
【０２７１】
一般に，実施例２および３に記載される本発明の化合物は，ＰＩ３Ｋガンマの阻害に有効であり，１００μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月28日(2009.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010501633.tif 000126
［式中，
Ｘは，Ｏ；ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ１は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；またはＳ（Ｏ）Ｒ７であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２，Ｒ３の一方はＴ２であり，他方はＲ５ａであり；
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，独立して，Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６，Ｒ７ａ，Ｒ９，Ｒ９ａ，Ｒ９ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は，Ｔ１；またはＣ１−６アルキルであり，ここで，Ｃ１−６アルキルは１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよく；
Ｒ８は，Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；ＯＲ１１；Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；Ｓ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；ＳＲ１１；Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）；Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ１は，Ｃ３−７シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはフェニルであり，ここで，Ｔ１は１またはそれ以上のＲ１０で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１，Ｒ１１ａ，Ｒ１１ｂ，は，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；ＯＲ１２；オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；ＳＲ１２；Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１２，Ｒ１２ａ，Ｒ１２ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｔ２は，Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｔ３；Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）−Ｃ（Ｒ１３ｂＲ１３ｃ）−Ｔ３；シスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；トランスＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）−Ｔ３；またはＣ≡Ｃ−Ｔ３であり；
Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃは，独立して，Ｈ；およびＦからなる群より選択され；
Ｔ３は，ヘテロシクリル；ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり；ここで，Ｔ３は１またはそれ以上のＲ１４で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１４は，Ｃ１−６アルキル；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；オキソ（＝Ｏ）（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）であり，ここで，Ｃ１−６アルキルは，１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１５，Ｒ１５ａ，Ｒ１５ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルはＲ１７で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１６，Ｒ１７は，独立して，ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；ＯＲ１８；Ｃ（Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；ＳＲ１８；Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
Ｒ１８，Ｒ１８ａ，Ｒ１８ｂは，独立して，Ｈ；およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され，ここで，Ｃ１−６アルキルは，同じであっても異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲンで任意に置換されていてもよい］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグまたは代謝産物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2010501633.tif 000127
［式中，Ｘ，Ｔ２，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，請求項１において示される意味を有する］
の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2010501633.tif 000128
［式中，Ｘ，Ｔ２，Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ５ａは，請求項１において示される意味を有する］
の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＮＲ６である，請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は，ＨまたはＣＨ３である，請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は，Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）または１またはそれ以上のＲ８で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである，請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５は，独立して，ＨまたはＣＨ３である，請求項１−６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａは，ＨまたはＣ１−６アルキルである，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は，Ｔ１；未置換Ｃ１−６アルキル；または１個のＲ８で置換されているＣ１−６アルキルである，請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７はメチルである，請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８は，Ｔ１；ＯＨ；ＯＣ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である，請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔ１は，未置換Ｃ３−７シクロアルキル；未置換非芳香族性ヘテロシクリル；または未置換芳香族性ヘテロシクリルである，請求項１−１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔ１は，シクロプロピル；シクロヘキシル；フリル；またはピリジルである，請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３，Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂ，Ｒ１３ｃはＨである，請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｔ２はＴ３である，請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｔ３は，未置換フェニル；置換フェニル；未置換ヘテロシクリル；置換ヘテロシクリル；未置換ヘテロビシクリル；または置換ヘテロビシクリルである，請求項１−１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ３は，未置換であるか，または同じまたは異なる３個までのＲ１４で置換されている，請求項１−１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ３は，フェニル；ピロリル；フリル；チエニル；オキサゾリル；チアゾリル；ピリジルおよびそれらのＮ−オキシド；ピリミジニル；インドリル；インドリニル；インダゾリル；キノリニル，イソキノリニル，ベンゾジオキソリル，ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンズオキサジニル；またはベンゾジオキサニルである，請求項１−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４は，オキソ（＝Ｏ），（ここで，環は少なくとも部分的に飽和している）；Ｆ；Ｃｌ；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；または１またはそれ以上のＲ１６で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである，請求項１−１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１５，Ｒ１５ａは，独立して，Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ｎ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；イソプロピル；２−エチルブチル；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される，請求項１−１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６は，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＯＨ；ＣＨ３；またはＣＨ２ＣＨ３である，請求項１−２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４は，Ｆ；Ｃｌ；ＮＨ２；ＮＨ（ＣＨ３）；Ｎ（ＣＨ３）２；ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）２；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＯＣＦ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２Ｂｒ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＨＮＣ（Ｏ）Ｈ３；Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＦ３；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；またはＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である，請求項１−２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物：
シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（（Ｅ）−スチリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メトキシ−Ｎ−（５−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
４−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸（５−フラン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミド；
Ｎ−［５−（３−アミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
３−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
５−（２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオンアミド；
フラン−２−カルボン酸［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−スルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
３−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−［２−アセチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−（３−メチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−イソプロピルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ｔｅｒｔブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ブチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−（６−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（メタンスルホニルメチルアミノ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［６−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［６−（５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−クロロ−５−（メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ブチルスルファモイルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド；
３−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
４−（２−アセトアミド−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［６−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（６−イソキノリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−キノリン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−（６−｛３−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−（２−エチル−ブチルスルファモイル）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
２−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール；
Ｎ−（５−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（８−メチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレア；
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン；
メチル６−（３，４−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート；および
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，薬学的に許容しうる担体とともに，任意に１またはそれ以上の他の医薬組成物との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物からなる群より選択され，第１の化合物ではない，１またはそれ以上の追加の化合物またはその薬学的に許容しうる塩；他のＩｔｋ阻害剤；他のＰＩ３Ｋ阻害剤，ステロイド，ロイコトリエンアンタゴニスト，抗ヒスタミン剤，シクロスポリンまたはラパマイシンを含む，請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬品として使用するための，請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，ＩｔｋまたはＰＩ３Ｋに関連する疾病および疾患を治療または予防するための医薬品の製造において使用する方法。
【請求項２８】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，免疫学的，炎症性またはアレルギー性疾患を治療または予防するための医薬品の製造において使用する方法。
【請求項２９】
自己免疫疾患；臓器および骨髄移植拒絶；対宿主性移植片病；急性または慢性炎症；接触皮膚炎；乾癬；慢性関節リウマチ；多発性硬化症；Ｉ型糖尿病；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；対宿主性移植片病；エリテマトーデス；喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支炎；結膜炎；皮膚炎；またはアレルギー性鼻炎を治療または予防するための医薬品の製造における，請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の，癌または心臓血管疾患を治療または予防するための医薬品の製造における使用。
【請求項３１】
請求項１−２３のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって，
（ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2010501633.tif 000129
［式中，Ｒ２’，Ｒ３’の一方はＢｒであり，他方はＲ５ａであり，Ｘ，Ｒ４，Ｒ５は請求項１において示される意味を有する］
のトリアゾールを，
Ｒ１−Ｘ’
［式中，Ｘ’は残基ＸＨとの置換反応に適した脱離基であり，Ｒ１は請求項１１において示される意味を有する］
と反応させて，式（ＩＩＩ）：
【化５】
2010501633.tif 000130
のトリアゾールを生成し；そして
（ｂ）トリアゾール（ＩＩＩ）をスズキ反応においてボロン酸Ｔ２−Ｂ（ＯＨ）２と反応させて，式（Ｉ）の化合物を得る，
の各工程を含む方法。
【請求項３２】
ＸがＮＨである式（ＩＩ）のトリアゾールが，式（ＩＶ）：
【化６】
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のピリジンをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させ，ヒドロキシルアミンの存在下で環化させた後に，式（ＩＩ）のトリアゾールを得ることにより製造される，請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＸがＮＨであり，Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ７である式（ＩＩＩ）のトリアゾールが，式（ＩＩ）のトリアゾールを酸塩化物Ｒ７−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させ，任意にそれぞれのビスアシル化副生成物を部分的に加水分解した後に，式（ＩＩＩ）のトリアゾールを得ることにより製造される，請求項３１または３２記載の方法。
【国際調査報告】
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