(57)【要約】  本発明は、新規なフェニル誘導体に関するものであり、これらの生成物は、カンナビノイドレセプターのある種のサブタイプ特にＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を示す。それらは、少なくとも一のカンナビノイドレセプターが関与する病的状態及び病気の治療のために特に興味深いものである。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物、及び薬物の製造のためのその利用にも関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体若しくは鏡像異性体形態又はそれらの形態の任意の組合せ、又は製薬上許容しうるそれらの塩
【化１】
2010507636.tif 000072
[式中、Ａは、下記のＡ1又はＡ2基を表し
【化２】
2010507636.tif 000073
{式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立に、酸素又は硫黄原子、又は式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し、−（Ｘ1）m−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−鎖は、隣接するヘテロ原子を含まず；
ｍは、０又は１を表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素原子又は、一つ以上の同一又は異なるハロにより任意に置換されていていもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、又は一緒にオキソ基を形成し；
ＲNは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルボニル基を表す｝
Ｒ2は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；
Ｒ'3、Ｒ''3及びＲ'''3は、独立に、水素原子、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表す}；
Ｌは、Ａが（Ａ1）基を表す場合には−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又はオキサジアゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾール環に相当する基を表し、Ａが（Ａ2）基を表す場合にはオキサジアゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾール環に相当する基を表し；
Ｙは、共有結合又は−ＮＨ−基を表し；
ｎは、１、２又は３を表し；
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ'1又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表し；
{式中、Ｒ'Nは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し；
Ｒ'1は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ8）ヒドロキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、へテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基を表し、これらのすべての基は、任意でハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく；
（ここに、ｐは、１、２又は３を表し；
Ｒ'2は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、任意でハロ、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されてもよい）}；
ｉ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す場合には、Ｙは共有結合を表し；
ii）Ｒ'3、Ｒ''3又はＲ'''3基の少なくとも一つは、水素原子ではなく；
iii）Ｒ'''3がヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表す場合には、Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1又は−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表す]。
【請求項２】
Ａが（Ａ1）基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２の一つに記載の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が、独立に、酸素原子、又は式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
ＲNが、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；
Ｒ4及びＲ5が、独立に、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、又は一緒にオキソ基を形成し；そしてｍが０又は１を表す。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、下記の特徴を有する、当該化合物：
Ｘ1が、酸素原子又は、式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ2及びＸ3が、独立に、酸素原子又は式−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ4が、酸素原子又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−を表し；ｍが０又は１を表す。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
Ｘ1が、式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ2及びＸ3が、独立に、式−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ4が、酸素原子又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−を表し；
Ｒ4及びＲ5が、独立に、水素原子又はメチル基を表し；
ＲNが、水素原子又はメチル基を表し；ｍが０又は１を表す。
【請求項６】
Ａが（Ａ2）基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ'3、Ｒ''3及びＲ'''3が、独立に、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１及び６の一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ'3及びＲ''3が、独立に、ｔ−ブチル基を表し、且つＲ'''3が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１、６及び７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１又は２を表す、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表すことを特徴とする、請求項１〜５及び９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが、オキサジアゾール環に相当する基を表すことを特徴とする、請求項１〜９いずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、オキサゾール環に相当する基を表すことを特徴とする、請求項１〜９いずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、チアジアゾール環に相当する基を表すことを特徴とする、請求項１〜９いずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが共有結合を表し且つｎが２を表す、請求項１〜１３いずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれか一つに記載の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
Ｒ1が、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ'1又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表し；
Ｒ'Nが、水素原子を表し；
Ｚが、硫黄又は酸素原子を表し；
Ｒ'1が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、へテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基を表し、これらのすべての基は、任意で一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基により置換されていてもよく；
Ｒ'2が、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか一つに記載の化合物であって、Ｒ1が、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1又は−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表し；そしてＲ'Nが、水素原子を表すことを特徴とする当該化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか一つに記載の化合物であって、下記の特徴を有する当該化合物：
Ｒ1が、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1又は−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1を表し且つＲ'Nが、水素原子を表し；
Ｚが、酸素原子を表し；
Ｒ'1が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、これらの基は、任意で一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基、スピロ−シクロアルキル又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基（ｐは、１を表す）により置換されていてもよく；
Ｒ'2が、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はヘテロアリール基を表す。
【請求項１８】
下記の特徴を有する請求項１７に記載の化合物
Ｒ1が、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1を表し；且つＲ'Nが、水素原子を表し；
Ｒ'1が、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから選択される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表し、これらの基は、任意で一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基、スピロ[２：３]ヘキサン又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基（ｐは、１を表す）により置換されていてもよく；
Ｒ'2が、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから選択される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す。
【請求項１９】
Ｒ1が、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表し；Ｒ'Nが、水素原子を表し且つＺが、酸素原子を表し；
Ｒ'1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表すことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（II）のアニリン：
【化３】
2010507636.tif 000074
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、請求項１で定義した通りである）が、
式Ｒ'1ＣＯＣｌ（式中、Ｒ'1は、請求項１で定義した通りである）の酸塩化物に、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で、０℃〜室温（ambient temperature）で、３０分〜３時間で結合するか、
又は式Ｒ'1ＣＯＯＨの酸（式中、Ｒ'1は、請求項１で定義した通りである）に、カップリング剤又はMukaiyama試薬の存在下で、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で結合して、
対応するアミド
【化４】
2010507636.tif 000075
を生成することを特徴とする当該製造方法。
【請求項２１】
Ｒ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（II）のアニリン：
【化５】
2010507636.tif 000076
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、請求項１で定義した通りである）が、
式Ｒ'1Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（式中、Ｒ'1及びＺは、請求項１で定義した通りである）のイソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒中で、室温〜６０℃の温度で反応して、対応する式（ＩＶ）の尿素又はチオ尿素
【化６】
2010507636.tif 000077
を生成することを特徴とする当該製造方法。
【請求項２２】
Ｒ1が−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（II）のアニリン：
【化７】
2010507636.tif 000078
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、請求項１で定義した通りである）が、
式ＮＨ＝Ｃ（ＳＭｅ）Ｒ'1（式中、Ｒ'1は、請求項１で定義した通りである）のチオイミデートにより、極性溶媒中で、室温〜８０℃の温度で、２〜２４時間処理されて、下記式（Ｖ）のアミジン
【化８】
2010507636.tif 000079
を生成することを特徴とする当該製造方法。
【請求項２３】
Ｒ1が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記式（II）のアニリン
【化９】
2010507636.tif 000080
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、請求項１で定義した通りである）が、式Ｒ'1Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ（式中、Ｒ'1は、請求項１で定義した通りである）の塩化スルホニルと、非プロトン性有機溶媒中で、三級塩基の存在下で、０〜６０℃の温度で１〜２４時間反応して、対応するスルホンアミド（ＶＩ）
【化１０】
2010507636.tif 000081
を生成することを特徴とする当該製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜１６いずれか一つに記載の式Ｉの少なくとも一の化合物、又は該式Ｉの化合物の製薬上許容しうる無機若しくは有機酸との付加塩を活性成分として、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１９いずれか一つに記載の化合物の、細胞増殖性疾患の治療のための好ましくは癌の治療のための医薬の製造のための利用。
【請求項２６】
請求項１〜１９いずれか一つに記載の化合物の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、線維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願の主題は、新規なフェニル誘導体である。これらの生成物は、カンナビノイドレセプターのある種のサブタイプ、特に、ＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を有している。それらは、一以上のカンナビノイドレセプターが関与する病的状態及び病気の治療に特に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）中に存在する約６種類の異なる分子を含む精神活性成分であり、最も代表的なものは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールである。大麻の治療用活性の知識は、古代中国まで遡り、そこでは、５０００年前に、大麻が、喘息、偏頭痛及び婦人病の治療に用いられた。大麻エキスが承認されて米国薬局方に入れられたのは、１８５０年であった。
【０００３】
カンナビノイドは、ニューロンの機能及び器官に種々の効果を有することが知られているが、最も重要なものは、中枢神経系及び心臓血管系に対する効果である。これらの効果には、記憶の変化、幸福感及び鎮静作用が含まれる。カンナビノイドは又、脈搏を増し、全身の動脈血圧を変化させる。気管支の狭さく、免疫変調及び炎症と結びついた末梢での効果も又、認められている。更に最近では、カンナビノイドは、細胞性及び液性免疫応答を調節し、抗炎症性を有することが示されている。これらのすべての特性にもかかわらず、カンナビノイドの治療的利用は、それらの精神への影響（依存性の原因）だけでなくそれらの多くの未だ完全には特性決定されていない副作用の故に、論争されている。この分野で多くの仕事が１９４０年代以来行われてきたにもかかわらず、カンナビノイドレセプターの特性表示、内因性リガンドの存在について、及び最近まで、特定のレセプターのサブタイプの選択的産物について、殆ど情報が存在しなかった。
【０００４】
２つのカンナビノイドレセプターＣＢ１及びＣＢ２が、同定されてクローン化されている。ＣＢ１は、主に中枢神経系で発現され、ＣＢ２は、末梢組織（主として、免疫系）で発現されている。これらの２つのレセプターは、Ｇタンパク質と共役したレセプターのファミリーのメンバーであり、それらの阻害は、アデニレートシクラーゼの活性と結びついている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これら全ての情報を基礎にして、カンナビノイドレセプターを選択的に変調することができ、それ故かかるレセプターと関係する病理を変調することのできる化合物が求められている。従って、ＣＢ２モジュレーターは、免疫疾患、炎症、骨粗鬆症、腎臓虚血及び他の病態に対する単一の薬物療法的アプローチを提供する。ＣＢ２レセプターに対する強い親和性を有するカンナビノイド類似体を開発することへの相当な関心がある。ＣＢ２レセプターを特異的に変調するカンナビノイド類似体は、直接又は間接的に、臨床的に有用な効果を、中枢神経系に影響を与えることなく生じうるものであり、それ故、広範な病態に対する合理的な治療アプローチを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この発明の新規な化合物は、ＣＢ２の活性を変調し、その結果として、カンナビノイドレセプターの活性と関係する病態及び疾病、例えば下記に限定されるものではないが、癌等の細胞増殖性疾患、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、アテローム硬化症、癲癇、化学療法に伴う吐き気、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病の治療及び予防に有用であり、トゥーレット症候群等の運動機能と関係する病気を予防及び治療し、神経防護を提供するのにも有用である。
【０００７】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体若しくは鏡像異性体形態又はそれらの形態の任意の組合せ、又は製薬上許容しうるそれらの塩である。
【化１】
2010507636.tif 000002
[式中、Ａは、下記のＡ1又はＡ2基を表し
【化２】
2010507636.tif 000003
【０００８】
{式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立に、酸素又は硫黄原子、又は式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し（−（Ｘ1）m−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−鎖は、隣接するヘテロ原子を含まないということは理解される）；
ｍは、０又は１を表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素原子又は、一つ以上の同一又は異なるハロにより任意に置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、又は一緒にオキソ基を形成し；
ＲNは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルボニル基を表す；
Ｒ2は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；
Ｒ'3、Ｒ''3及びＲ'''3は、独立に、水素原子、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表す}；
Ｌは、Ａが（Ａ1）基を表す場合には−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又はオキサジアゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾール環に相当する基を表し、Ａが（Ａ2）基を表す場合にはオキサジアゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾール環に相当する基を表し；
Ｙは、共有結合又は−ＮＨ−基を表し；
ｎは、１、２又は３を表し；
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ'1又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表し；
{式中、Ｒ'Nは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し；
Ｒ'1は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ8）ヒドロキシアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、へテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基を表し、これらのすべての基は、任意でハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてもよく；
（ここに、ｐは、１、２又は３を表し；
Ｒ'2は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのすべての基は、任意でハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてもよい）}；
ｉ）Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す場合には、Ｙは共有結合を表し；
ii）Ｒ'3、Ｒ''3又はＲ'''3の少なくとも一つは、水素原子ではなく；
iii）Ｒ'''3がヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を表す場合には、Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1又は−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表す]。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上記の定義において、ハロという記載は、フッ素、塩素、臭素又はヨード基、好ましくは塩素、フッ素又は臭素基を表す。表現「（Ｃ1−Ｃ8）アルキル」は、別途、特定されない限り、好ましくは１〜８炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔ−ブチル基、ペンチル基又はアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基又はイソヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基を表す。表現「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６炭素原子を有する上記のようなアルキル基を表す。表現「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１〜４炭素原子を有する上記のようなアルキル基を表す。
【００１０】
アルケニルとは、別途特定されない限り、２〜６炭素原子を含み且つ少なくとも一つの不飽和（二重結合）を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル又はペンテニルを意味する。
【００１１】
ハロアルキルとは、少なくとも一つ、任意で全ての水素原子がハロゲン原子（ハロ）により置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルを意味する。用語ヒドロキシアルキルは、アルキル基が上記で定義されたものであり且つ少なくとも一つの炭素原子がヒドロキシ基により置換された基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ブチルを示す。用語アルキル−カルボニル（即ちアルキル−Ｃ（Ｏ）−）は、アルキル基が上で定義されたものである基たとえばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルを示す。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が上記に定義した基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシ基を示すだけでなく、二級又は三級の直鎖ブトキシ、ペンチルオキシをも示す。（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルとは、アルコキシ及びアルキル基が上記に定義したものである基、例えばメトキシ−エチル、メトキシ−メチル、エトキシ−エチルを意味する。
【００１３】
用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７炭素原子を含有する飽和の単環式の炭素含有系、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を示す。用語「（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル」は、３〜７炭素原子及び少なくとも一つのへテロ原子を含む縮合飽和単環式又は二環式の系を示す。この基は、幾つかの同一又は異なるヘテロ原子を含むことができる。好ましくは、これらのヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素から選択される。ヘテロシクロアルキルの例としては、次の環を挙げることができる：アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン（アザシクロヘプタン）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフリル基）、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン又はテトラヒドロチオフェン（テトラヒドロチエニル基）。
【００１４】
用語「スピロ−シクロアルキル」は、５〜１０炭素原子を含むらせん環状の飽和炭化水素系を示す。スピロ−シクロアルキルの例としては、スピロ[２.２]ペンタン、スピロ[２.３]ヘキサン、スピロヘプタン（スピロ[２.４]ヘプタン又はスピロ[３.３]ヘプタン）、スピロオクタン（スピロ[２.５]オクタン又はスピロ[３.４]オクタン）、スピロノナン（スピロ[２.６]ノナン、スピロ[３.５]ノナン、スピロ[４.４]ノナン）又はスピロデカン（スピロ[２.７]デカン、スピロ[３.６]デカン、スピロ[４.５]デカン）を挙げることができる。
【００１５】
表現「アリール」は、縮合環により構成される芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル又はアントリル基を表す。表現「へテロアリール」は、縮合環により構成された芳香族基であって、硫黄、窒素又は酸素から選択される少なくとも一つの同一又は異なるヘテロ原子を含む少なくとも一つの環を有する当該芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、次の基を挙げることができる：ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾイル、カルバゾリル、フェノキサジニル、チエノ−ピリジニル（チエノ[２，３−ｂ]ピリジン、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン、チエノ[２，３−ｃ]ピリジン、チエノ[３，２−ｃ]ピリジン、チエノ[３，４−ｂ]ピリジン、チエノ[３，４−ｃ]ピリジン）、チエノ−ピラジニル（チエノ[２，３−ｂ]ピラジン、チエノ[３，４−ｂ]ピラジン）、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、チオキサンテニル、ピラニル、ベンゾピラニル、ジベンゾピラジニル、アクリジニル。
【００１６】
本発明の一層特別の主題は、Ａが（Ａ1）基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の一層特別の主題は、下記の特徴を有する上記式Ｉの化合物である
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立に、酸素原子、又は式−ＮＲN−若しくは−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
ＲNは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、又は一緒にオキソ基を形成し；そしてｍは、０又は１を表し；
そして好ましくは
Ｘ1は、酸素原子又は式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ2及びＸ3は、独立に、酸素原子又は式−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ4は、酸素原子又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−を表し；ｍは、０又は１を表す。
【００１８】
非常に好ましくは、本発明の主題は、下記の特徴を有する上記式Ｉの化合物である
Ｘ1は、式−ＮＲN−又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ2及びＸ3は、独立に、式−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−の基を表し；
Ｘ4は、酸素原子又は−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−を表し；
Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素原子又はメチル基を表し；
ＲNは、水素原子又はメチル基を表し；ｍは、０又は１を表す。
【００１９】
本発明の一層特別の主題は、Ａが（Ａ2）基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
好ましくは、本発明の一層特別の主題は、Ｒ'3、Ｒ''3及びＲ'''3が、独立に、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもあり；
そして、非常に好ましくは
Ｒ'3及びＲ''3が、独立に、ｔ−ブチル基を表し、Ｒ'''3が、水素原子を表すものである。
【００２０】
本発明の一層特別の主題は、ｎが１又は２を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
【００２１】
本発明の一層特別の主題は、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
本発明の一層特別な主題は、Ｌがオキサジアゾール環に相当する基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
本発明の一層特別な主題は、Ｌがオキサゾール環に相当する基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
本発明の一層特別な主題は、Ｌがチアジアゾール環に相当する基を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
【００２２】
本発明の一層特別な主題は、Ｙが共有結合を表し且つｎが２を表すことを特徴とする上記式Ｉの化合物でもある。
【００２３】
本発明の一層特別な主題は、下記の特徴を有する上記式Ｉの化合物でもある
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ'1又は−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表し；
Ｒ'Nは、水素原子を表し；
Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し；
Ｒ'1は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、スピロ−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、へテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基を表し、これらのすべての基は、適宜、一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基により置換されており；
Ｒ'2は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）へテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し；
そして、好ましくは、Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1；−ＮＲ'N−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1及び−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表し；そしてＲ'Nは、水素原子を表す。
【００２４】
やはり好ましくは、
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1又は−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ’1基を表し；Ｒ'Nは、水素原子を表し；
Ｚは、酸素原子を表し；
Ｒ'1は、一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基により適宜置換された（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、スピロ−シクロアルキル、又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基（ここに、ｐは１を表す）を表し；
Ｒ'2は、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はヘテロアリール基を表す。
【００２５】
非常に好ましくは、本発明の主題は、下記の特徴を有する上記式Ｉの化合物である
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1基を表し；そしてＲ'Nは、水素原子を表し；
Ｒ'1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；又はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから選択され、任意で一つ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基により置換されていてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；スピロ[２：３]ヘキサン又は（ＣＨ2）p−Ｒ'2基（ｐは、１を表す）を表し；
Ｒ'2は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから選択される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を表す。
【００２６】
やはり非常に好ましくは、本発明の主題は、下記の特徴を有する上記式Ｉの化合物である
Ｒ1は、−ＮＲ'N−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表し；Ｒ'Nは、水素原子を表し；そしてＺは、酸素原子を表し；
Ｒ'1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表す。
【００２７】
本願において、記号−＞＊は、基の付着点に対応するものである。この付着点が基上で特定されていない場合には、これは、その付着が、この基のかかる付着に利用可能な部位の一つにおいて行われることを意味する。
【００２８】
可変的Ａ、Ｌ、Ｙ及びＲ1基の特定に基づき、この発明による化合物は、下記の手順Ａ〜Ｎにより製造することができる：
【００２９】
反応図Ａに示される製法
【化３】
2010507636.tif 000004
【００３０】
図Ａに記載したように、アニリン誘導体（１）を、対応するアミド（２）を生成するために、酸塩化物と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の三級塩基存在下で、約０℃の温度で、結合することができる。次いで、アルコール（２）を、酸塩化物（３）と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の三級塩基存在下で室温で結合させるか、又は酸（４）と、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を用いて、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の三級塩基存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で結合させることができ、その場合、室温で３〜２４時間或は８０〜１２０℃の温度にマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）にて、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して、対応するエステル（５）を生成することができる。
【実施例】
【００３１】
実施例Ａ１：  ２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化４】
2010507636.tif 000005
【００３２】
工程１：Ｎ−[４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]シクロブタンカルボキサミド
トリエチルアミン（２．４ｍＬ）及びシクロブタンカルボニルクロリド（１．７ｇ）を、逐次、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エタノール（２ｇ）の０℃まで冷却した溶液に加える。０℃で２時間の攪拌の後に、ジクロロメタン及び水をこの混合物に加える。デカンテーション及び抽出後に、合わせた有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル１：１）により精製して、目的の化合物を白色粉末の形態で得る(１．９ｇ；収率６１％）。
【００３３】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝２１９．３；ｍ／ｚ＝２２０．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.80(m, 1H),1.91(m, 1H),2.08(m, 2H),2.21(m, 2H),2.64(t, 2H),3.19(m, 1H),3.55(m, 2H),4.57(t, 1H),7.10(AB, 1H),7.47(AB, 1H),9.59(s, 1H)。
【００３４】
工程２：２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン（４５μＬ、３当量）、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、１．０５当量）、ポリスチレン樹脂上に支持されたMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）（積載量：１．２４ｍモル／ｇ；１６１ｍｇ、２当量）を、次いで、樹脂上に支持された４−ＤＭＡＰ（積載量：１．６５ｍモル／ｇ；１２ｍｇ、０．２当量）を、逐次、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−[４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル]シクロブタンカルボキサミド（２２ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、室温で３時間にわたって攪拌してから濾過する。その濾液を減圧下で濃縮してから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）により精製し、目的の化合物を白色粉末の形態で得る（２０ｍｇ；収率５５％）。
【００３５】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３７７．５；ｍ／ｚ＝３７８．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.72(s, 4H),1.80(m, 1H),1.91(m, 1H),2.08(m, 2H),2.20(m, 2H),2.75(s, 4H),2.94(t, 2H),3.17(m, 1H),4.39(t, 2H),7.18(m, 3H),7.52(AB, 2H),7.60(m, 2H),9.62(s, 1H)。
【００３６】
２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートについて記載した手順と類似の方法にて、下記の化合物を製造した：
【化５】
2010507636.tif 000006
（式中、Ａ1は、下記の基の一つを表す：
【化６】
2010507636.tif 000007
）。
【００３７】
反応図Ｂに示される製法
【化７】
2010507636.tif 000008
【００３８】
図Ｂに記載のように、アルコール（１'）を、酸塩化物（３）と、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の三級塩基存在下で室温で結合させることができ、又は酸化（４）と、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合させることができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）にて密封チューブ中で１０〜３０分間８０〜１２０℃に加熱して対応するエステル（６）を生成する。化合物（６）のニトロ官能基を、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中で６０〜８０℃の温度で３〜１５時間加熱して、若しくはマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）にて、密封チューブ中で、８０〜１２０℃の温度に１０〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又、不活性溶媒例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で１８〜２５℃の温度で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化することにより、還元してアニリン（７）を生成する。このアニリン（７）を、次いで、酸塩化物と、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の室温で３０分〜３時間かけて結合させることができ、又、酸と、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴って又は伴わずに、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニルクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合させることもでき、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）にて８０〜１２０℃の温度で密封チューブ中で１０〜３０分間加熱し、対応するアミド（８）を生成する。このアニリン（７）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で２０〜６０℃の温度で反応して、それぞれ、尿素（９）及びチオ尿素（１０）を生成することができる。このアニリン（７）は又、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で２〜２４時間にわたってチオイミデートで処理して対応するアミジン（１１）を生成することができる。
【００３９】
実施例Ｂ１：２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化８】
2010507636.tif 000009
【００４０】
工程１：２−（４−ニトロフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン（４００μＬ）及び５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニルクロリド（７３０ｍｇ）を、逐次、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２-（４−ニトロフェニル）エタノール（４００ｍｇ）の溶液に加える。室温で２時間攪拌した後に、水及びジクロロメタンをこの混合物に加える。デカンテーション及び抽出の後に、合わせた有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）による精製は、目的の化合物を、白色粉末の形態で生成する（５１５ｍｇ；収率５７％）。
【００４１】
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.20(s, 6H),1.23(s, 6H),1.64(s, 4H),3.19(t, 2H),4.51(t, 2H),7.43(AB, 1H),7.59(m, 3H),7.75(s, 1H),8.17(AB, 2H)。
【００４２】
工程２：２−（４−アミノフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
酢酸エチル／メタノール混合物（１：１；２０ｍＬ）中に溶解させた２−（４−ニトロフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（５１０ｍｇ）と炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）をオートクレーブに導入する。水素大気（４バール）下で５時間にわたって約２０℃の温度で攪拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）により精製し、目的の化合物を無色の油の形態で生成する(２５０ｍｇ；収率５３％）。
【００４３】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３５１．５；ｍ／ｚ＝３５２．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.25(s, 12H),1.66(s, 4H),2.80(t, 2H),4.32(t, 2H),4.87(s, 2H),6.48(AB, 2H),6.94(AB, 2H),7.46(AB, 1H),7.63(AB, 1H),7.85(s, 1H)。
【００４４】
工程３：２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン（２３０μＬ、１．２当量）及びシクロブチルカルボニルクロリド（４２５ｍｇ、１．２当量）を、逐次、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、２時間、室温で攪拌した後に、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン及び水を、この残留物に加える。デカンテーション及び抽出の後に、これらの有機相を合わせ、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。この残留物のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）による精製は、目的の化合物を、白色粉末の形態で生成する（４６０ｍｇ；収率７７％）。
【００４５】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４３３．６；ｍ／ｚ＝４３４．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.23(s, 12H),1.64(s, 4H),1.80(m, 1H),1.92(m, 1H),2.07(m, 2H),2.20(m, 2H),2.94(t, 2H),3.19(m, 1H),4.40(t, 2H),7.21(AB, 2H),7.44(AB, 1H),7.51(AB, 2H),7.61(AB, 1H),7.82(AB, 1H),9.63(s, 1H）
【００４６】
実施例Ｂ２：２−（４−{[（プロピルアミノ）カルボニル]アミノ}フェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化９】
2010507636.tif 000010
【００４７】
１−イソシアナトプロパン（３６ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）の溶液に加える。１８時間室温で攪拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮してから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル６：４）により精製し、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する(１０５ｍｇ；収率８６％）。
【００４８】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４３６．６；ｍ／ｚ＝４３７．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 0.85(t, 3H),1.23(s, 12H),1.41(q, 2H),1.65(s, 4H),2.92(t, 2H),3.02(q, 1H),4.39(t, 2H),6.05(t, 1H),7.14(AB, 2H),7.30(AB, 2H),7.45(AB, 1H),7.62(AB, 1H),7.85(s, 1H),8.29(s, 1H)。
【００４９】
実施例Ｂ３：２−（４−{[（エチルアミノ）カルボノチオイル]アミノ}フェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化１０】
2010507636.tif 000011
【００５０】
イソチオシアネートエタン（１３ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ）の溶液に加える。１８時間室温で撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮してから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル１：１）により精製し、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する(３６ｍｇ；収率８２％）。
【００５１】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４３８．２；ｍ／ｚ＝４３９．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.09(t, 3H),1.24(s, 12H),1.65(s, 4H),2.98(t, 2H),3.36(m, 2H),4.42(t, 2H),7.26(AB, 2H),7.31(AB, 2H),7.46(AB, 1H),7.63(m, 2H),7.85(s, 1H),9.34(s, 1H)。
【００５２】
２−（４−{[（プロピルアミノ）カルボニル]アミノ}フェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート、２−{４−[（シクロブチルカルボニル）アミノ]フェニル}エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート及び２−（４−{[（エチルアミノ）カルボノチオイル]アミノ}フェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートについて記載した手順と類似の仕方で、下記の化合物を製造した：
【化１１】
2010507636.tif 000012
（式中、Ｒ1は、下記の基の一つを表す：
【化１２】
2010507636.tif 000013
2010507636.tif 000014
【化１３】
2010507636.tif 000015
2010507636.tif 000016
2010507636.tif 000017
）。
【００５３】
反応図Ｃに示される製法
【化１４】
2010507636.tif 000018
【００５４】
図Ｃに記載したように、酸（１２）を、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中でアミンに結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）で、密封チューブ中で、１０〜３０分間、８０〜１２０℃の温度に加熱して用いて、対応するアミド（１３）を生成する。このアルコール（１３）を、次いで、酸塩化物（３）と、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で室温で結合することができ、又は酸（４）と、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間、又はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）で８０〜１２０℃の温度に密封チューブ中で１０〜３０分間加熱して、対応するエステル（１４）を生成する。
【００５５】
実施例Ｃ１：４−[（シクロブチルアミノ）カルボニル]ベンジル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化１５】
2010507636.tif 000019
【００５６】
工程１：Ｎ−シクロブチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８８８ｍｇ、１当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．２６ｇ、１当量）（４０ｍｌクロロホルム溶液中）を、次いで、シクロブチルアミン（４７０ｍｇ）を、逐次、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１ｇ、１当量）の溶液に加える。約２０℃の温度で５時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を、減圧下で４０℃で濃縮する。残留物を採取してジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）に加える。デカンテーション及び抽出後に、合わせた有機相を、水で洗い、次いで、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル４０：６０〜ヘプタン／酢酸エチル２５：７５）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（１．３ｇ；収率６７％）。
【００５７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝２０５．５；ｍ／ｚ＝２０６．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.66(m, 2H),2.05(m, 2H),2.20(m, 2H),4.40(m, 1H),4.54(d, 2H),5.26(t, 1H),7.36(AB, 2H),2.01(AB, 2H),8.52(d, 1H）
【００５８】
工程２：４−[（シクロブチルアミノ）カルボニル]ベンジル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン（２０μＬ）及び５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニルクロリド（３０ｍｇ）を、逐次、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−シクロブチル−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ）の溶液に加える。室温で１８時間撹拌した後に、水及びジクロロメタンをこの混合物に加える。デカンテーション及び抽出後に、合わせた有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７０：３０）は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（２５ｍｇ、収率６２％）。
【００５９】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４１９．６；ｍ／ｚ＝４２０．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.26(s, 12H),1.66(m, 2H),2.05(m, 2H),2.20(m, 2H),4.40(m, 1H),4.54(d, 2H),5.26(t, 1H),7.36(AB, 2H),2.01(AB, 2H),8.52(d, 1H)。
【００６０】
反応図Ｄに示される製法
【化１６】
2010507636.tif 000020
【００６１】
図Ｄに記載したように、酸塩化物（３）又は酸（４）を、ヒドラジド（１６）（市販品、又は対応するエステル（１５）を極性溶媒例えばメタノール又はエタノール中でヒドラジンにより室温で５〜２４時間処理することにより製造された）に、脱水剤例えば、溶媒としても使用される塩化チオニル、ポリリン酸又は硫酸又はオキシ塩化リンの存在下で、又はバージェス試薬（メチルＮ（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート）の存在下で、非極性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で結合させることができ、その場合、７０〜１２０℃の温度で、又は、マイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により、密封チューブ中で１００〜１５０℃の温度に１０〜３０分間加熱して、オキサジアゾール（１７）を生成する。化合物（１７）のニトロ官能基を、不活性有機溶媒例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、６０〜８０℃の温度で３〜１５時間、若しくはマイクロ波で１００〜１２０℃に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又は、酢酸エチル等の不活性有機溶媒中で、１８〜２５℃で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化することにより、還元してアニリン（１８）を生成する。次いで、このアニリン（１８）を、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間で結合させることができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わない）、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（１９）を生成する。アニリン（１８）を、尿素（２０）及びチオ尿素（２１）を、それぞれ生成するために、イソシアネート又はイソチオシアネートと不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で室温で反応させることができる。アニリン（１８）は又、対応するアミジン（２２）を生成するために、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で、２〜２４時間にわたってチオイミデートで処理することもできる。
【００６２】
実施例Ｄ１：Ｎ−（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
【化１７】
2010507636.tif 000021
【００６３】
工程１：２−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
３−（４−ニトロフェニル）プロパノヒドラジドの製法：トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（ヘキサン中の２Ｍ）を、０℃まで冷却したメタノール（１５ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（２．５ｇ）の溶液に、黄色の着色が持続するまで加える。この混合物を室温にして、減圧下で濃縮する。得られた固体を、目的の化合物を白色粉末の形態で生成するために、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７０：３０）により精製する（２．５ｇ、収率９３％）。
【００６４】
一水和ヒドラジン（１５ｍＬ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の上記で得られた３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（２．５ｇ）の溶液に加える。この混合物を１８時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮してから、水及び酢酸エチルを加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体をジエチルエーテルで洗い、目的のヒドラジドを白色粉末の形態で生成する（２ｇ；収率８０％）。
【００６５】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝２０９．２；ｍ／ｚ＝２１０．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 2.37(t, 2H),2.95(t, 2H),4.14(s, 2H),7.47(AB, 2H),8.13(AB, 2H),8.97(s, 1H)。
【００６６】
３−（４−ニトロフェニル）プロパノヒドラジド（６２７ｍｇ）を、「Biotage（商標）」反応チューブ中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニルクロリド（７５０ｍｇ）のＰＯＣｌ3（１２ｍＬ）溶液に加える。そのチューブをキャップにより密封して「Biotage（商標）」マイクロ波照射装置中に置き、マグネチックスターラーで撹拌しつつ１５０℃に１時間加熱する。この混合物を、減圧下で濃縮してから、ジクロロメタン、水及び重炭酸ナトリウムを、塩基性ｐＨが得られるまで加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。その残留物のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（４３０ｍｇ、収率３５％）。
【００６７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４０５．５；ｍ／ｚ＝４０６．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.23;1.25(2s, 12H),1.63(s, 4H),3.26(t, 2H),3.35(t, 2H),7.50(AB, 1H),7.60(AB, 2H),7.67(AB, 1H),7.75(s, 1H),8.15(AB, 2H)。
【００６８】
工程２：（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の２−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（４３０ｍｇ）の溶液及び炭素（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムを、オートクレーブに導入する。水素大気（３バール）下で約２０℃の温度で５時間にわたって撹拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去して、濾液を減圧下で４０℃で濃縮し、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（３７２ｍｇ、収率９３％）。
【００６９】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３７５．５；ｍ／ｚ＝３７６．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.27(2s, 12H),1.67(s, 4H),2.91(t, 2H),3.13(t, 2H),4.85(s, 2H),6.46(AB, 1H),6.89(AB, 2H),7.53(AB, 1H),7.68(AB, 1H),7.84(s, 1H）
【００７０】
工程３：Ｎ−（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
トリエチルアミン（６０μＬ、２当量）及びシクロブタンカルボニルクロリド（３８ｍｇ、１．５当量）を、逐次、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン（８０ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、室温で１時間にわたって撹拌してから、減圧下で濃縮する。その残留物にジクロロメタン及び水を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。この残留物のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル６：４）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（７５ｍｇ、収率７７％）。
【００７１】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４５７．６；ｍ／ｚ＝４５８．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.27(s, 12H),1.77(s, 4H),1.78(m, 1H),1.92(m, 1H),2.08(m, 2H),2.20(m, 2H),3.02(t, 2H),3.20(m, 3H),7.17(AB, 2H),7.51(m, 3H),7.66(AB, 1H),7.78(s, 1H),9.62(s, 1H)。
【００７２】
実施例Ｄ２：Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）尿素
【化１８】
2010507636.tif 000022
【００７３】
３−イソシアナトプロプ−１−エン（２６ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン（８０ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、６時間にわたって室温で撹拌してから、減圧下で濃縮する。その残留物のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル１：１）による精製は、目的の化合物を白色の泡の形態で生成する（７７ｍｇ、収率８０％）。
【００７４】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４５８．６；ｍ／ｚ＝４５９．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.27(s, 12H),1.67(s, 4H),3.00(t, 2H),3.22(t, 2H),3.70(m, 2H),5.06(d, 1H),5.17(d, 1H),5.84(m, 1H),6.18(t, 1H),7.10(AB, 2H),7.28(AB, 2H),7.52(AB, 1H),7.68(AB, 1H),7.81(s, 1H),8.38(s, 1H)。
【００７５】
実施例Ｄ３：Ｎ’−（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）チオフェン−２−カルボキシミドアミドヒドロクロリド
【化１９】
2010507636.tif 000023
【００７６】
メチルチオフェン−２−カルビミドチオエートヨージド（６４ｍｇ、１．５当量）を、イソプロパノール／ＴＨＦ混合物（１：１；０．８ｍＬ）中の（４−{２−[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン（５６ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、１８時間にわたって室温で撹拌してから、減圧下で濃縮する。その残留物に、ジクロロメタン及び炭酸水素塩を飽和させた水溶液を加える。デカンテーション及び抽出の後に、有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。その固体のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル４：６）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する。対応する塩酸塩は、エチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を、酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に加えることにより形成される。得られた沈殿を濾過して乾燥し、目的の塩酸塩化合物を生成する（３９ｍｇ、収率５０％）。
【００７７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４８４．６；ｍ／ｚ＝４８５．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.25(s, 6H),1.27(s, 6H),1.67(s, 4H),3.19(t, 2H),3.34(m, 2H),7.3-8.2(m, 10H),8.91(s, 1H),9.80(s, 1H),11.43(s, 1H)。
【００７８】
反応図Ｅに示される製法
【化２０】
2010507636.tif 000024
【００７９】
図Ｅに記載したように、ヒドラジド（２４）（対応するエステル（２３）をヒドラジンにより極性溶媒例えばメタノール又はエタノール中で室温で５〜２４時間処理して製造された）を、イソチオシアネート（２６）（対応するアミン（２５）をチオホスゲンにより不活性溶媒例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で０℃の温度で０．２〜２時間処理することにより製造された）に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、非プロトン性の溶媒例えばテトラヒドロフラン中で結合させることができ、その場合、７０〜１２０℃の温度で２〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により、密封チューブ中で、１００〜１２０℃に１０〜４５分間加熱してアミノ−オキサジアゾール（２７）を生成する。化合物（２７）のニトロ官能基を、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中で６０〜８０℃の温度で３〜１５時間加熱して、若しくはマイクロ波により１００〜１２０℃の温度に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃の温度で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化することにより、還元してアニリン（２８）を生成する。次いで、このアニリン（２８）を、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間にわたって結合することができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴い又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して用いて対応するアミド（２９）を生成する。このアニリン（２８）は、それぞれイソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で、室温で反応して尿素（３０）及びチオ尿素（３１）を生成することができる。アニリン（２８）は又、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で、チオイミデートで、２〜２４時間処理して対応するアミジン（３２）を生成することもできる。
【００８０】
実施例Ｅ１：Ｎ−[４−（{[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}メチル）フェニル]シクロブタンカルボキサミド
【化２１】
2010507636.tif 000025
【００８１】
５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボヒドラジドの製法
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２ｇ）の０℃に冷却した懸濁液に、黄色の着色が持続するまで滴下して加える。この混合物を、室温にしてから、減圧下で濃縮する。得られた固体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル８５：１５）により精製し、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（１．５５ｇ、収率７３％）。
【００８２】
一水和ヒドラジン（１５ｍＬ）を、こうして得られたエタノール（３０ｍＬ）中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ）の溶液に加える。この混合物を、１８時間にわたって室温で撹拌し、減圧下で濃縮してから、水及びエチルエーテルを加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから、減圧下で４０℃で濃縮する。その残留物のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（１．３ｇ；収率８７％）。
【００８３】
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.24(2s, 12H),1.64(s, 4H),4.42(s, 2H),7.36(AB, 1H),7.55(AB, 1H),7.77(s, 1H),9.67(s, 1H)。
【００８４】
工程１：Ｎ−（４−ニトロベンジル）−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
１−（イソチオシアナトメチル）−４−ニトロベンゼン（４３４ｍｇ、１．１当量）及び酸化水銀（７００ｍｇ、２当量）を、逐次、「Biotage（商標）」反応チューブ中のエタノール（１０ｍＬ）中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボヒドラジド（５００ｍｇ）の溶液に加える。このチューブを、キャップで密封し、「Biotage（商標）」マイクロ波装置中に置き、マグネチックスターラーで撹拌しつつ１１０℃で４５分間加熱する。この混合物を、次いで、セライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル１：１）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（５４０ｍｇ；収率６６％）。
【００８５】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４０６．５；ｍ／ｚ＝４０７．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 1.25(s, 12H),1.66(s, 4H),4.58(d, 2H),7.47(AB, 1H),7.53(AB, 1H),7.66(m, 3H),8.21(AB, 2H),8.46(t, 1H)。
【００８６】
工程２：Ｎ−（４−アミノベンジル）−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
酢酸エチル（２０ｍｌ）中のＮ−（４−ニトロベンジル）−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５３５ｍｇ）の溶液及び炭素上の１０％パラジウム（５５ｍｇ）をオートクレーブに導入する。水素大気下（３バール）で、約２０℃の温度で、４時間にわたって撹拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去し、濾液を減圧下で４０℃で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル４５：５５）による精製は、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（３５０ｍｇ；収率７１％）。
【００８７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３７６．５；ｍ／ｚ＝３７７．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.26(2s, 12H),1.66(s, 4H),4.22(d, 2H),4.98(s, 2H),6.51(AB, 1H),7.03(AB, 2H),7.46(AB, 1H),7.52(AB, 1H),7.69(s, 1H),8.03(t, 1H)。
【００８８】
工程３：Ｎ−[４−（{[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}メチル）フェニル]シクロブタンカルボキサミド
トリエチルアミン（４２μｌ、２当量）及びシクロブタンカルボニルクロリド（２０ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のＮ−（４−アミノベンジル）−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５７ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、１時間にわたって、室温で撹拌した後に、減圧下で濃縮する。その残留物に、ジクロロメタン及び水を加える。デカンテーション及び抽出の後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗い、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（５５ｍｇ；収率８０％）。
【００８９】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４５８．６；ｍ／ｚ＝４５９．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.26(s, 12H),1.66(s, 4H),1.78(m, 1H),1.91(m, 1H),2.10(m, 2H),2.20(m, 2H),3.07(m, 1H),4.36(d, 2H),7.28(AB, 2H),7.54(m, 3H),7.68(s, 1H),8.20(t, 1H),9.69(s, 1H)。
【００９０】
実施例Ｅ２：Ｎ−プロピル−Ｎ'−[４−（{[５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]アミノ}メチル）フェニル]尿素
【化２２】
2010507636.tif 000026
【００９１】
３−イソシアナトプロプ−１−オン（２６ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のＮ−（４−アミノベンジル）−５−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５７ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、６時間にわたって、室温で撹拌してから、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で洗い、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（５１ｍｇ；収率７５％）。
【００９２】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４５９．６；ｍ／ｚ＝４５９．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.25(s, 6H),1.26(s, 6H),1.66(s, 4H),3.71(t, 2H),4.33(d, 2H),5.06(d, 1H),5.14(d, 1H),5.81(m, 1H),6.20(t, 1H),7.23(AB, 2H),7.34(AB, 2H),7.46(AB, 1H),7.53(AB, 1H),7.70(s, 1H),8.17(t, 1H),8.46(s, 1H)。
【００９３】
反応図Ｆに示される製法
【化２３】
2010507636.tif 000027
【００９４】
図Ｆに記載したように、酸塩化物（３）を、アミドキシム（３３）（市販品又は対応するにトリル誘導体から無機塩基例えば炭酸カリウムの存在下で極性溶媒例えばエタノール中での６０〜８０℃の温度での１〜２４時間にわたるヒドロキシルアミンによる処理により調製したもの）に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で結合させることができ、又は酸（４）を、アミドキシム（３３）に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で、非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で、６０〜９０℃の温度で８〜７２時間にわたって結合させることができる。又、これら混合物を、マイクロ波照射（Biotage（商標）装置）で、１００〜１５０℃に、密封チューブ中で、３０分〜２時間にわたって加熱して対応するアミノ−オキサジアゾール（３５）を生成することができる。化合物（３５）のニトロ官能基を、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中で６０〜８０℃の温度での３〜１５時間、若しくはマイクロ波により１００〜１２０℃に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又は、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃、２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化をすることにより、還元してアニリン（３６）を生成する。このアニリン（３６）を、次いで、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間かけて結合させることができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合させることができ、その場合、室温で、３〜２４時間にわたって或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により、８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（３７）を生成する。アニリン（３６）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で、室温で反応して、それぞれ尿素（３８）及びチオ尿素（３９）を生成することができる。アニリン（３６）は又、チオイミデートにより、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で２〜２４時間処理されて、対応するアミジン（４０）を生成することもできる。
【００９５】
実施例Ｆ１：Ｎ−（４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
【化２４】
2010507636.tif 000028
【００９６】
工程１：１−Ｎ'−[（３，５−ジ−ｔ−ブチルベンゾイル）オキシ]−２−（４−ニトロフェニル）エタンイミドアミド
１−Ｎ'−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エタンイミドアミド（９７２ｍｇ、１当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．７ｇ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、３当量）を、逐次、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔ−ブチル安息香酸（１．８５ｇ）の溶液に加える。この混合物を、３時間にわたって、室温で攪拌してから形成された沈殿をジエチルエーテルで洗い、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（１．３ｇ、収率７０％）。
【００９７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４１１．５；ｍ／ｚ＝４１２．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 1.31(s, 18H),3.62(s, 2H),6.66(s, 2H),7.66(m, 3H),7.81(s, 2H),8.21(AB, 2H)。
【００９８】
工程２：５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−Ｎ'−[（３，５−ジ−ｔ−ブチルベンゾイル）オキシ]−２−（４−ニトロフェニル）エタンイミドアミド（１．３ｇ）を、「Biotage（商標）」反応チューブに入れる。このチューブをキャップで密封し、「Biotage（商標）」マイクロ波装置中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しながら、１４０℃に２時間加熱する。この混合物を減圧下で濃縮してから、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル８５：１５）により精製し、目的の化合物を油の形態で生成する（７６０ｍｇ；収率６１％）。
【００９９】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３９３．５；ｍ／ｚ＝３９４．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 1.32(s, 18H),4.38(s, 2H),7.63(AB, 2H),7.73(s, 1H),7.86(s, 2H),8.20(AB, 2H)。
【０１００】
工程３：４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）アミン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール（７００ｍｇ）と塩化錫二水和物（２ｇ、５当量）の混合物を、「Biotage（商標）」反応チューブ内に入れる。このチューブをキャップで密封し、「Biotage（商標）」マイクロ波装置中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しながら１００℃に２０分間加熱してから、酢酸エチル及び水（炭酸水素塩を飽和させたもの）を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７５：２５）により精製し、目的の化合物を白色固体の形態で生成する（５４０ｍｇ；収率８３％）。
【０１０１】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３６３．５；ｍ／ｚ＝３６４．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 1.32(s, 18H),3.93(s, 2H),4.98(s, 2H),6.50(AB, 2H),6.96(AB, 2H),7.70(s, 1H),7.86(s, 1H)。
【０１０２】
工程４：Ｎ−（４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
トリエチルアミン（４２μＬ、２当量）及びシクロブタンカルボニルクロリド（２７ｍｇ、１．５当量）を、逐次、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）アミン（５５ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、３時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。その残留物に、ジクロロメタン及び水を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル６：４）により精製し、目的の化合物を白色固体の形態で生成する（５６ｍｇ、収率８５％）。
【０１０３】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４４５．６；ｍ／ｚ＝４４６．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 1.32(s, 18H),1.80(m, 1H),1.92(m, 1H),2.09(m, 2H),2.20(m, 2H),3.19(m, 1H),4.10(s, 2H),7.23(AB, 2H),7.55(AB, 2H),7.72(s, 1H),7.85(s, 2H),9.68(s, 1H)。
【０１０４】
実施例Ｆ２：Ｎ−（４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）−Ｎ'−プロピル尿素
【化２５】
2010507636.tif 000029
【０１０５】
３−イソシアナトプロパン（２０ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の４−{[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}フェニル）アミン（５５ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、１８時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で洗い、目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（４５ｍｇ、収率６８％）。
【０１０６】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４４８．６；ｍ／ｚ＝４４９．４（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）: 0.85(t, 3H),1.33(s, 18H),1.42(q, 2H),4.06(s, 2H),6.08(t, 1H),7.16(AB, 2H),7.33(AB, 2H),7.72(s, 1H),7.85(s, 2H),8.35(s, 1H)。
【０１０７】
反応図Ｇに示される製法
【化２６】
2010507636.tif 000030
【０１０８】
図Ｇに記載したように、アミド（４１）を、α−ブロモケトン（４２）に、非プロトン性溶媒例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中で、８０〜１２０℃の温度で、３〜２４時間で結合させることができ、若しくはマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により１２０〜１５０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜４５分間加熱して結合させてオキサゾール（４３）を生成することができる。化合物（４３）のニトロ官能基を、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中、６０〜８０℃の温度で３〜１５時間、若しくはマイクロ波により１００〜１２０℃の温度で１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又は、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化をすることにより、還元してアニリン（４４）を生成する。次いで、アニリン（４４）を、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間結合することができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わない）、或はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（４５）を生成する。アニリン（４４）は、尿素（４６）及びチオ尿素（４７）を生成するために、それぞれ、イソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で、室温で反応することもできる。アニリン（４４）は又、対応するアミジン（４８）を生成するために、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で２〜２４時間チオイミデートで処理することもできる。
【０１０９】
反応図Ｈに示される製法
【化２７】
2010507636.tif 000031
【０１１０】
図Ｈの手順は、図Ｇについて記載したものと類似している。
実施例Ｈ１：Ｎ−（４−{２−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル]エチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
【化２８】
2010507636.tif 000032
【０１１１】
工程１：２−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾール
３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（４７０ｍｇ、１．５当量）を、「Biotage（商標）」反応チューブ中のＤＭＦ中の２−ブロモ−１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタンオン（５００ｍｇ）の溶液に加える。このチューブをキャップで密封し、「Biotage（商標）」マイクロ波装置中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しつつ１５０℃で３０分間加熱する。この反応媒質を、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル９：１）により精製して目的の化合物を生成する（２６０ｍｇ；収率４０％）。
【０１１２】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４０４．２；ｍ／ｚ＝４０５．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.23-1.25(s, 12H),1.64(s, 4H),3.18(m, 4H),7.33(AB, 1H),7.44(AB, 1H),7.57(AB, 2H),7.64(s, 1H),8.14(AB, 2H),8.43(s, 1H)。
【０１１３】
工程２：（４−{２−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）と塩化錫二水和物（７００ｍｇ、５当量）の混合物を、「Biotage（商標）」反応チューブ中に置く。このチューブをキャップで密封し、「Biotage（商標）」マイクロ波装置中に置き、マグネチックスターラーで攪拌しつつ１２０℃で３０分間加熱してから、酢酸エチル及び水（炭酸水素塩を飽和させたもの）を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル８５：１５）により精製して目的の化合物を生成する（１８５ｍｇ；収率８０％）。
【０１１４】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３７４．２；ｍ／ｚ＝３７５．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.23-1.26(2s, 12H),1.64(s, 4H),2.84(t, 2H),2.97(t, 2H),4.86(s, 2H),6.45(AB, 2H),6.87(AB, 2H),7.33(AB, 1H),7.45(AB, 1H),7.65（s, 1H),8.43(s, 1H)。
【０１１５】
工程３：Ｎ−（４−{２−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）１，３−オキサゾール−２−イル]エチル}フェニル）シクロブタンカルボキサミド
トリエチルアミン（３２μＬ、２当量）及びシクロブタンカルボニルクロリド（２０ｍｇ、１．５当量）を、逐次、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（４−{２−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン（４３ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、３時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。その残留物にジクロロメタン及び水を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で洗い目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（３９ｍｇ；収率７５％）。
【０１１６】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４５６．３；ｍ／ｚ＝４５７．４（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.24-1.26(2s, 12H),1.64(s, 4H),1.79(m, 1H),1.90(m, 1H),2.07(m, 2H),2.21(m, 2H),2.98(m, 2H),3.05(m, 2H),3.20(m, 1H),7.15(AB, 2H),7.33(AB, 1H),7.44(AB, 1H),7.46(AB, 2H),7.65(s, 1H),8.41(s, 1H),9.60(s, 1H)。
【０１１７】
反応図Ｊに示される製法
【化２９】
2010507636.tif 000033
【０１１８】
図Ｊに記載したように、酸塩化物（３）又は酸（４）を、Ｎ，Ｎ−ジアシル−ヒドラジン（５７）を生成するために、ヒドラジド（１５）（市販品、又は対応するエステル（１５）のヒドラジンによる、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール中での室温で５〜２４時間の処理により調製したもの）に結合させることができる。チアジアゾール（５８）への環化は、硫化リン（Ｖ）での、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中での１８〜８０℃の温度で２〜１５時間の処理により実施される。化合物（５８）のニトロ官能基は、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中での６０〜８０℃の温度で３〜１５時間、若しくはマイクロ波により１００〜１２０℃に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又は、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃、２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化をすることにより、還元されてアニリン（５９）を生成する。次いで、アニリン（５９）を、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間かけて結合させることができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波（「Biotage」（商標）装置）により８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（６０）を生成する。アニリン（５９）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中の室温で反応して、それぞれ尿素（６１）及びチオ尿素（６２）を生成することができる。アニリン（５９）は又、チオイミデートにより、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で２〜２４時間処理して対応するアミジン（６３）を生成することができる。
【０１１９】
実施例Ｊ１：Ｎ−（４−{２−[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）−Ｎ'−プロピル尿素
【化３０】
2010507636.tif 000034
【０１２０】
工程１：３，５−ジ−ｔ−ブチル−Ｎ'−[３−（４−ニトロフェニル）プロパノイル]ベンゾヒドラジド
ＨＢＴＵ（１．２ｇ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、１当量）及び３−（４−ニトロフェニル）プロパノヒドラジド（６８０ｍｇ、１当量）を、逐次、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５−ジ−ｔ−ブチル安息香酸（７５０ｍｇ）に加える。この混合物を、６時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。その固体を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させてから、水（１００ｍＬ）を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物で洗い目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（１．１ｇ；収率７５％）。
【０１２１】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４２５．２；ｍ／ｚ＝４２６．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.30(s, 18H),2.59(t, 2H),3.01(t, 2H),7.49(AB, 2H),7.50(s, 1H),7.69(s, 2H),8.16(AB, 2H),9.92(s, 1H),10.3(s, 1H)。
【０１２２】
工程２：２−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−５−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−１，３，４−チアジアゾール
硫化リン（Ｖ）（６４０ｍｇ、２当量）を、無水ＴＨＦ中の３，５−ジ−ｔ−ブチル−Ｎ'−[３−（４−ニトロフェニル）プロパノイル]ベンゾヒドラジド（６１５ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、７時間、室温で攪拌してから、酢酸エチル及び炭酸水素塩の飽和溶液を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた個体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）により精製して目的の化合物を生成する（４３０ｍｇ；収率７０％）。
【０１２３】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４２３．６；ｍ／ｚ＝４２４．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.32(s, 18H),3.27(t, 2H),3.52(t, 2H),7.59(m, 3H),7.67(s, 2H),8.15(AB, 2H)。
【０１２４】
工程３：（４−{２−[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−５−[２−（４−ニトロフェニル）エチル]−１，３，４−チアジアゾール（４２５ｍｇ）と塩化錫二水和物（１．１ｇ、５当量）の混合物を、「Biotage（商標）」反応チューブに入れる。このチューブをキャップで密封して、「Biotage（商標）」マイクロ波装置内に置き、マグネチックスターラーで攪拌しつつ１２０℃で３０分間加熱してから、酢酸エチル及び炭酸水素塩を飽和させた水を加える。デカンテーション及び抽出後に、有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル７：３）により精製して目的の化合物を生成する（３３０ｍｇ、収率８４％）。
【０１２５】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝３９３．２；ｍ／ｚ＝３９４．２（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.33(s, 18H),3.90(t, 2H),3.33(t, 2H),4.86(s, 2H),6.47(AB, 2H),6.91(AB, 2H),7.58(s, 1H),7.67(s, 2H)。
【０１２６】
工程４：Ｎ−（４−{２−[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）−Ｎ'−プロピル尿素
３−イソシアナトプロパン（２６ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−{２−[５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル]エチル}フェニル）アミン（７８ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、１８時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗い目的の化合物を白色粉末の形態で生成する（５１ｍｇ、収率７５％）。
【０１２７】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４７８．３；ｍ／ｚ＝４７９．３（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 0.85(t, 3H),1.33(s, 18H),1.40(t, 2H),3.00(m, 4H),3.37(t, 2H),6.06(s, 1H),7.11(AB, 2H),7.28(AB, 2H),7.58(s, 1H),7.67(s, 2H),8.29(s, 1H）。
【０１２８】
反応図Ｋに示される製法
【化３１】
2010507636.tif 000035
【０１２９】
図Ｋに記載したように、ヒドラジド（２４）（対応するエステル（２３）のヒドラジンによる極性溶媒例えばメタノール又はエタノール中での室温で５〜２４時間の処理により製造された）を、イソチオシアネート（２６）（対応するアミン（２５）のチオホスゲンによる不活性溶媒例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中での０℃の温度で０．２〜２時間の処理により製造された）に、極性溶媒例えばメタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド中で、有機酸例えば酢酸又は無機酸例えばリン酸の存在下又は非存在下で７０〜１２０℃の温度で２〜２４時間、或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により１００〜１２０℃に、密封チューブ中で、１０〜４５分間加熱して結合してアミノ−チアジアゾール（６４）を生成することができる。化合物（６４）のニトロ官能基は、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中、６０〜８０℃の温度で３〜１５時間、若しくはマイクロ波にて、１００〜１２０℃の温度に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又は、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃の温度で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化をすることにより、還元されてアニリン（６５）を生成する。次いで、アニリン（６５）を、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で０〜２５℃の温度で３０分〜３時間で結合することができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニルクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で用いて結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（６６）を生成する。アニリン（６５）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で室温で反応して、それぞれ尿素（６７）及びチオ尿素（６８）を生成することができる。アニリン（６５）は又、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃で２〜２４時間、チオイミデートで処理して対応するアミジン（６９）を生成することもできる。
【０１３０】
反応図Ｌに示される製法
【化３２】
2010507636.tif 000036
【０１３１】
図Ｌに記載したように、尿素（７０）（対応するアミン（２５）より、塩酸水溶液中の尿素による２０〜１１０℃の温度で２〜２４時間の処理により製造された）を、アミノ−オキサゾール（７１）を生成するために、α−ブロモケトン（４９）に、非プロトン性溶媒例えば水中で、酸例えば塩酸の存在下で、２０〜１１０℃の温度で３〜２４時間或はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）にて１２０〜１５０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜４５分間加熱して結合させることができる。化合物（７１）のニトロ官能基は、不活性溶媒例えば酢酸エチル若しくはジメチルホルムアミド中で６０〜８０℃の温度で３〜１５時間加熱して、若しくはマイクロ波により１００〜１２０℃の温度に１５〜３０分間加熱して、塩化錫二水和物との処理をすることにより、又、酢酸エチル等の不活性溶媒中で１８〜２５℃の温度で２〜８時間、炭素担持された１０％パラジウムの存在下で触媒水素化することにより、還元されてアニリン（７２）を生成する。アニリン（７２）は、次いで、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で３０分〜３時間で結合することができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又ｈカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を用いて、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間又はマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して対応するアミド（７３）を生成する。アニリン（７２）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で室温で反応して、それぞれ尿素（７４）及びチオ尿素（７５）を生成することができる。アニリン（７２）は又、極性溶媒例えばメタノール又はエタノール又はＤＭＦ中で、２０〜８０℃の温度で２〜２４時間チオイミデートと処理して対応するアミジン（７６）を生成することができる。
【０１３２】
反応図Ｍに示される製法
【化３３】
2010507636.tif 000037
【０１３３】
図Ｍに記載したように、アニリン（７７）は、対応するスルホンアミド（７８）を生成するために、塩化スルホニルと、非プロトン性溶媒例えばジクロロメタン又はＴＨＦ中で、三級塩基例えばトリエチルアミンの存在下で０〜６０℃の温度で１〜２４時間反応することができる。
【０１３４】
実施例Ｍ１：２−{４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル}エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
【化３４】
2010507636.tif 000038
【０１３５】
トリエチルアミン（１２ｍｇ）及びメチルスルホニルクロリド（１４ｍｇ；１．２当量）を、逐次、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチル５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（実施例Ｂ１により調製）（３５ｍｇ）の溶液に加える。この混合物を、４時間、室温で攪拌してから、水及び塩水で洗う。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させてから、減圧下で４０℃で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル５：５）により精製して目的の化合物を生成する（３４ｍｇ；収率８０％）。
【０１３６】
ＭＳ／ＬＣ：計算値ＭＭ＝４２９．２；ｍ／ｚ＝４３０．１（ＭＨ＋）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6）：δ 1.23-1.24(2s, 12H),1.65(s, 4H),2.93(s, 3H),2.97(t, 2H),4.41(t, 2H),7.14(AB, 2H),7.28(AB, 2H),7.45(AB, 1H),7.63(AB, 1H),7.82(s, 1H),9.62(s, 1H)。
【０１３７】
２−{４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル}エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートについて記載した手順に類似した方法で、下記の化合物を製造した：
【化３５】
2010507636.tif 000039
（式中、Ｒ1は、下記の基の一つを表す）。
【化３６】
2010507636.tif 000040
【０１３８】
反応図Ｎに示される製法
【化３７】
2010507636.tif 000041
【０１３９】
図Ｎに記載したように、一般式（II）のアニリンは、臭素又はヨウ素誘導体と、有機又は無機塩基の存在下で、１８〜１５０℃の温度で反応して、アルキル化されたアニリン（７９）を生成することができる。アニリン（７９）は、次いで、酸塩化物に、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で約０〜２５℃の温度で、３０分〜３時間で結合させることができ、又は酸に、カップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わず、又はMukaiyama試薬（２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムクロリド）を、三級塩基例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で結合することができ、その場合、室温で３〜２４時間あるいはマイクロ波照射（Biotage（商標）装置）により８０〜１２０℃の温度に、密封チューブ中で、１０〜３０分間加熱して用いて、対応するアミド（８０）を生成することができる。アニリン（７９）は、イソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフラン中で反応させて、それぞれ尿素（８１）及びチオ尿素（８２）を生成することができる。アニリン（７９）は又、塩化スルホニルと、非プロトン性有機溶媒例えばジクロロメタン又はＴＨＦ中で、三級塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、０〜６０℃の温度で１〜２４時間反応して、対応するスルホンアミド（８３）を生成することもできる。
【０１４０】
この発明の主題は又、Ｒ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'1基を表す上記式（Ｉ）の化合物の製造方法でもあって、下記式（II）のアニリン：
【化３８】
2010507636.tif 000042
【０１４１】
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、上記に定義した通りである）が、
式Ｒ'1ＣＯＣｌ（式中、Ｒ'1は、上記に定義した通りである）の酸塩化物に、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で、０℃〜室温で、３０分〜３時間で結合するか、
又は式Ｒ'1ＣＯＯＨの酸（式中、Ｒ'1は、上記に定義した通りである）に、カップリング剤又はMukaiyama試薬の存在下で、三級塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で結合して、対応する下記アミドを生成することを特徴とする。
【化３９】
2010507636.tif 000043
【０１４２】
この発明の主題は又、Ｒ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−ＮＨＲ'1基を表す上記式（Ｉ）の化合物の製造方法でもあって、その方法は、下記式（II）のアニリン：
【化４０】
2010507636.tif 000044
【０１４３】
(式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、上記に定義した通りである）が、
式Ｒ'1Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（式中、Ｒ'1及びＺは、上記に定義した通りである）のイソシアネート又はイソチオシアネートと、不活性有機溶媒中で、室温〜６０℃の温度で反応して、対応する下式（ＩＶ）の尿素又はチオ尿素を生成することを特徴とする。
【化４１】
2010507636.tif 000045
【０１４４】
この発明の主題は又、Ｒ1が−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）Ｒ'1基を表す上記式（Ｉ）の化合物の製造方法でもあって、その方法は、下記式（II）のアニリン：
【化４２】
2010507636.tif 000046
【０１４５】
(式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、上記に定義した通りである）が、
式ＮＨ＝Ｃ（ＳＭｅ）Ｒ'1（式中、Ｒ'1は、上記に定義した通りである）のチオイミデートにより、極性溶媒中で、室温〜８０℃の温度で、２〜２４時間処理されて、下記式（Ｖ）のアミジンを生成することを特徴とする。
【化４３】
2010507636.tif 000047
【０１４６】
この発明の主題は又、Ｒ1が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'1基を表す上記式（Ｉ）の化合物の製造方法でもあって、その方法は、下記式（II）のアニリン
【化４４】
2010507636.tif 000048
（式中、Ａ、Ｌ、Ｙ及びｎは、上記に定義した通りである）が、式Ｒ'1Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ（式中、Ｒ'1は、上記に定義した通りである）の塩化スルホニルと、非プロトン性有機溶媒中で、三級塩基の存在下で、０〜６０℃の温度で１〜２４時間反応して、対応する下式のスルホンアミド（ＶＩ）を生成することを特徴とする。
【化４５】
2010507636.tif 000049
【０１４７】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有している。かくして、本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターのある種のサブタイプ、特にＣＢ２レセプターに対する良好な親和性を有するということが発見されている。それらは、少なくとも一のカンナビノイドレセプターが関与する病的状態及び病気の治療のために特に有用である。
【０１４８】
従って、本発明の化合物は、種々の治療応用に用いることができる。それらは、有利には、カンナビノイドレセプターの活性と関係する病態及び疾病、例えば下記に限定されるものではないが、癌等の細胞増殖性疾患、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、アテローム硬化症、癲癇、化学療法に伴う吐き気、繊維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病の治療及び予防に有用である。それらは又、トゥーレット症候群等の運動機能と関係する病気を予防及び治療し、神経防護を提供するのにも有用である。本発明によるこれらの化合物は、単独で投与することもできるし又は、上記のような症状の処置又は病気若しくは病理学的状態の原因とリンクした他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。この発明の化合物の薬理学的特性の例証は、以下の実験部において見出されるであろう。
【０１４９】
本願の主題は又、上記式Ｉの少なくとも一の生成物又は式Ｉの生成物の製薬上許容しうる無機若しくは有機酸との付加塩を活性成分として、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【０１５０】
本願の主題は又、本発明の化合物の、細胞増殖性疾患の治療のための、好ましくは癌の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
本願の主題は又、本発明の化合物の、免疫疾患、炎症、痛み、骨粗鬆症、線維症、胃腸病、多発性硬化症及び運動異常症を含む神経退行性疾患、パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための利用でもある。
【０１５１】
この医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル又は坐薬であってよい。適当な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスでもよい。
【０１５２】
この発明の化合物を含む医薬組成物は又、液体形態、例えば溶液、乳液、懸濁液又はシロップで提供することもできる。適当な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒、例えばグリセロール又はグリコール類並びにそれらの様々な割合の水中混合物であってよく、製薬上許容しうる油脂に含められる。無菌の液体組成物を、筋肉内注射、腹腔内注射又は皮下注射のために用いることができ、無菌の組成物も又、静脈内投与することができる。
【０１５３】
本テキストで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、当業者に公知の意味を有する。その上、すべての特許（又は、特許出願）並びに他の引用文献を、本明細書中に、参考として援用する。
【０１５４】
実験部：
前記の手順に従って得られたこの発明の化合物を、下記の表に示す。
【０１５５】
これらの化合物を、質量分析（ＭＨ＋）により測定されたそれらの保持時間（ｒｔ）及びそれらの分子ピークにより特性表示してある。
質量分析のためには、エレクトロスプレー供給源を備えた単一の四重極質量分析計（Micromass社、Platformモデル）を、５０％バレーで分解能０．８Ｄａにて使用する。較正は、毎月、質量８０〜１０００Ｄａで、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化ルビジウムをイソプロパノール／水混合物（１／１Vol.）に溶解させた較正用混合物を用いて行なう。
液体クロマトグラフィーのためには、インラインデガッサー、Waters 600 第四ポンプ、Gilson 233 プレートサンプリングインジェクター及びWaters PAD 996 紫外線検出器を含むWatersシステムを利用する。
用いた溶出条件は、下記の通りである：
溶離剤：Ａ 水＋０．０２％ トリフルオロ酢酸；Ｂ アセトニトリル
【０１５６】
【表１】
2010507636.tif 000050
【０１５７】
これらの実施例は、上記の手順を説明するために与えられるものであり、決してこの発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【０１５８】
【表２−１】
2010507636.tif 000051
【０１５９】
【表２−２】
2010507636.tif 000052
【０１６０】
【表２−３】
2010507636.tif 000053
【０１６１】
【表２−４】
2010507636.tif 000054
【０１６２】
【表２−５】
2010507636.tif 000055
【０１６３】
【表２−６】
2010507636.tif 000056
【０１６４】
【表２−７】
2010507636.tif 000057
【０１６５】
【表２−８】
2010507636.tif 000058
【０１６６】
【表２−９】
2010507636.tif 000059
【０１６７】
【表２−１０】
2010507636.tif 000060
【０１６８】
【表２−１１】
2010507636.tif 000061
【０１６９】
【表２−１２】
2010507636.tif 000062
【０１７０】
【表２−１３】
2010507636.tif 000063
【０１７１】
【表２−１４】
2010507636.tif 000064
【０１７２】
【表２−１５】
2010507636.tif 000065
【０１７３】
【表２−１６】
2010507636.tif 000066
【０１７４】
【表２−１７】
2010507636.tif 000067
【０１７５】
薬理学的研究
本発明の化合物の、種々のカンナビノイドレセプターのサブタイプに対する親和性を、以下でヒトＣＢ２レセプターについて記載されたものと類似の手順に従って測定した。
【０１７６】
本発明化合物のヒトＣＢ２カンナビノイドレセプターに対する親和性の研究
この発明の化合物のヒトＣＢ２レセプターに対する親和性を、[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０のトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞膜調製物に対する結合の阻害を測定することにより測定する。
【０１７７】
ヒトＣＢ２レセプターを安定した様式で発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。これらの細胞を、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて、５００ｇで５分間の４℃での遠心分離により集める。その細胞ペレットを、リン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）中に再懸濁して５００ｇで５分間４℃で遠心分離する。そのペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝培地（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、５００ｇで５分間４℃で遠心分離する。それらの細胞を超音波処理により溶解させて、３９，０００ｇで１０分間４℃で遠心分離する。そのペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝培地（ｐＨ７．４）に再懸濁させて、５０，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。この最後のペレットにて得られた膜を、−８０℃に保存する。
【０１７８】
[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０のＣＢ２レセプターへの結合の競争阻害の測定を、９６ウェルポリプロピレンプレートを用いて、二重に行なう。これらの細胞膜（ウェル当たり１０μｇのタンパク質）を[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０（１ｎＭ）と、６０分間２５℃で、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び５０μｇ／ｍｌバシトラシンを含むトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ緩衝培地（ｐＨ７．４）中でインキュベートする。
【０１７９】
結合した[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０を、遊離の[3Ｈ]−ＣＰ５５９４０から、０．１％ポリエチレンイミン（Ｐ.Ｅ.Ｉ.）を予備含浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Unifilter, Packard）を通す濾過により、Filtermate 196(Packard）を用いて分離する。これらのフィルターを、トリス−ＨＣｌ ５０ｍＭ緩衝培地（ｐＨ７．４）で洗い、存在する放射能をカウンター（Packard Top Count）を用いて測定する。
【０１８０】
全結合から非特異的結合を引くことにより特異的結合が得られる（０．１μＭのＷＩＮ５５２１２−２の存在下で測定される）。このデータを、コンピューター補助された線形回帰（ＭＤＬ）により分析する。各試験につき、ＩＣ５０を阻害定数Ｋｉに変換するために、Cheng-Prusoff補正を行なう。
【０１８１】
従って、
【数１】
2010507636.tif 000068
（式中、[Ｌ]は、この試験で用いた放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、その放射性リガンドの平衡解離定数である）。
【０１８２】
こうして測定された阻害定数の値の範囲を、下記の表に与える（５μＭ又は０．５μＭ未満の定数Ｋｉの存在は、「ｘ」の存在により表されている）。
【表３−１】
2010507636.tif 000069
【０１８３】
【表３−２】
2010507636.tif 000070
【０１８４】
【表３−３】
2010507636.tif 000071
【０１８５】
本発明の化合物のＣＢ２レセプターのアゴニスト又はアンタゴニスト活性を、ＣＢ２レセプターをトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞によるサイクリックＡＭＰの産生を測定することにより測定した。
【０１８６】
ＣＢ２レセプターによる細胞内サイクリックＡＭＰの産生の測定
ＣＢ２カンナビノイドレセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、３８４ウェルプレート中で、１０％ウシ胎児血清及び０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養する。これらの細胞を、０．２％ＢＳＡ及び０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む５０μｌのＲＰＭＩ培地で二回洗う。
【０１８７】
化合物のアゴニスト効果を測定するために、これらの細胞を、５分間、３７℃で、０．５ｍＭ ＩＢＭＸの存在下でインキュベートし、次いで、サイクリックＡＭＰ産生の刺激が、５μｌ フォルスコリンの添加により得られ、次いで、阻害が１ｐＭ〜１０μＭの濃度の化合物の添加により、２０分間、３７℃で、二重に測定される。化合物のアンタゴニスト効果は、５μＭ フォルスコリンの存在下で、ＷＩＮ５５２１２−２により誘導されるサイクリックＡＭＰの産生の阻害を、１ｐＭ〜１０μＭの濃度で、１ｎＭ〜１０μＭの濃度で、阻害することにより、２０分間、３７℃で、二重に測定される。
【０１８８】
反応培地を除き、８０μｌの溶解緩衝液を加える。細胞内サイクリックＡＭＰのレベルを、蛍光性サイクリックＡＭＰ（商標CatchPoint, Molecular Devices社製）を用いる競争試験により測定する。
【国際調査報告】
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