(57)【要約】２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミド及び薬剤として許容可能なその塩類、また出発物質としての１，４−ジハロトルエン類などを含むその重要な中間体を調製するための方法。その方法には、１，４−ジブロモトルエンを、塩基及び銅を含有する触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、高い収量で出発物質である２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを調製するための技術が含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＶＩの化合物及び薬学的に許容可能なその塩類を調製する方法であり、
【化１】
2010508331.tif 000010
但し式中、Ｒは２−ピペリジル基であって、以下の手順ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）からなる方法。すなわち、
ａ）以下の式（Ｉ）の２，５−ジハロトルエン、
【化２】
2010508331.tif 000011
但し式中、Ｘ１及びＸ２はハロゲンであるものを、非プロトン性溶媒中に触媒を存在させつつ、アルカリ金属及び２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、以下の式（ＩＩ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを生成し、
【化３】
2010508331.tif 000012
ｂ）式（ＩＩ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを酸化して以下の式（ＩＩＩ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成し、
【化４】
2010508331.tif 000013
ｃ）式（ＩＩＩ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸をカルボン酸エステルで活性化し、その安息香酸の混合無水物を、Ｒ１が２−ピリジルである式Ｒ１ＣＨ２ＮＨ２のアミンと反応させ、以下の式（ＩＶ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを得て、
【化５】
2010508331.tif 000014
ｄ）式（ＩＶ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを、その薬剤として許容可能な塩に変換して、以下の式（Ｖ）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテートを得る。
【化６】
2010508331.tif 000015
【請求項２】
手順ａ）における銅タイプの触媒は硫酸銅であり、アルカリ金属は金属ナトリウムであって、適切な非プロトン性溶媒の中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
手順ａ）における適切な非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
手順ｂ）における酸化剤は過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
手順ｃ）におけるカルボン酸エステルはクロロギ酸エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
手順ｃ）においてアミンは２−（アミノメチル）ピリジンであり、それによりカルボン酸エステル中に２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）−ベンズアミドが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
手順ｄ）においてＲは２−ピペリジルであり、それにより２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテートが得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式ＩにおいてＸ１及びＸ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｊ及びＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式ＩにおいてＸ１及びＸ２はＢｒである、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミド（国際的非商標名「フレカイニド」）及びその塩類、とりわけ薬剤として許容可能な塩類を調製する、改善された方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フレカイニド基剤、薬剤として許容可能なその塩類、そして特にその塩酸塩の形態は、全体として米国特許第３９００４８１号明細書に記載されている。
【０００３】
フレカイニドが抗不整脈剤として人の治療に用いられる活性成分であるということは、米国特許第４００５２０９号明細書に記載されている通りである。
【０００４】
この化合物の合成技術については多くの方法が記載されており、例えば以下のようなものがある。
【０００５】
米国特許第４０２４１７５号明細書に記載されたフレカイニドの調製は、まず、１，４−ジブロモベンゼンを、トリフルオロエトキシ化合物とアセチル化剤との反応で２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンに変え、そしてその後、フレカイニドが得られるというものである。
【０００６】
英国特許第２０４５７６０号明細書で開示されたフレカイニドの調製方法の一つは、まず、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸から始める。２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸は幾つもの段階を経て調製されるもので、ジブロモベンゼン一モル当たり８当量の２，２，２−トリフルオロエタノールを反応させて１，４−ジブロモベンゼンを１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンに変換し、次に、その１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンをアセチル化して２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンを生成するというものである。次に、その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンを酸化して、それに対応する２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸にする。
【０００７】
次に、その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸をその酸塩化物に変換して、２−（アミノメチル）ピペリジンと反応させることにより、一工程でフレカイニドを生成する。もう一つの方法として、酸塩化物を２−（アミノメチル）ピリジンと反応させた後、ピリジン環を接触水素化してフレカイニドを生成してもよい。
【０００８】
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを生成するのに１，４−ジブロムベンゼンを用いることの不利な点は、理論上は２当量しか要らない筈なのだが、その方法では８当量の２，２，２−トリフルオロエタノールを反応させなければならないということである。しかしながら、２，２，２−トリフルオロエタノールの使用が８当量未満だと、出発物質と、主な不純物としての１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンとを用いた、１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンへの変換は不完全なものになってしまう。
【０００９】
一工程での方法には、さらにもう一つの欠点があり、それは、酸塩化物がその２−（アミノメチル）ピペリジンの窒素原子のどちらとも非選択的に反応してしまうので、アシル化された二つの異性体の混合物ができてしまうことである。現在、商業面で、ピリジン中間体を介した二工程での方法の方が好まれているのは、これが主な理由である。さらにもう一つの欠点は、その酸塩化物中間体が液体であり、長期間保存しておくことはできず、調製後直ちに使用しなければならないということによるものである。
【００１０】
幾つもの工程を経て２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を得る方法もまた、さらに欠点を有するものとして言及できる。
【００１１】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸もまた、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（国際公開第０２／０６６４１３号パンフレット参照）から、あるいは、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（国際公開第９９／０２４９８号パンフレット参照）から調製することができる。
【００１２】
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸から２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を調製する為には、水素化ナトリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いる。しかしながら、水素化ナトリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いると爆発を引き起こすことがあることが知られている（ＢＵＣＫＬＥＹ，Ｊ．．“Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ“Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ”．１９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．２８，ｐ．５，、ＰＯＮＤ，ＤＡＶＩＤ，“Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ  ａｎｄ  ＤＭＦ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ“Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ”．  １９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．３７，ｐ．５，４３．参照）。これは、国際公開第９９／０２４９８号パンフレットに開示されている方法の主な欠点である。さらに、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを出発物質として用いると比較的高額な費用がかかる。
【００１３】
国際公開第０２／０６６４１３号パンフレットに開示されている方法は、幾つもの工程を経る方法であり、その工程の一部として、アルキル２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルグリオキシル酸アルキルを中間生成物として得て、これを酸化し、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成するというものである。しかしながら、このアプローチは高コストなので、商業的な実用性は限られたものでしかない。
【００１４】
国際公開第９９／０２４９８号パンフレットに開示されている方法は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸のシアノメチルエステルから始めて、それが、２−（アミノメチル）ピペリジンと選択的に反応し、フレカイニドを生成するというものである。
【００１５】
国際公開第０２／０６６４１３号パンフレットに開示されている方法は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから始めて、それを２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）塩化ベンゾイルに変換し、それを次に、適切な塩基を存在させて、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成するというものである。最後に、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を２−（アミノメチル）ピリジンと反応させて２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジルベンズアミドを生成し、次にそれを還元してフレカイニドを生成する。
【００１６】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド製造法の先行技術には幾つかの欠点があるが、本発明により克服されることとなった。すなわち、
１．  トリフルオロエトキシ基置換基の芳香環のところへの導入は、以前は以下のように行っていた。
−  スルホン酸トリフルオロメタンやスルホン酸ペルフルオロブタンのような高価なスルホン酸塩離脱基を用いることによるか、あるいは
−  １，４−ジブロモベンゼンまたは５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を、ＮａＨを存在させつつ、ジメチルホルムアミド中の２，２，２−トリフルオロエタノールで処理することによる。
２．  トリフルオロエトキシで置換した芳香族系の誘導体化を２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸またはその誘導体を生成する為に、フリーデル・クラフツアシル化反応により行い、その後で、塩素化させた。そして、
３．  ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドに変換するには、以前は、塩化アシルかトリクロロアセトフェノンを調製する必要があり、このような中間体の取り扱いで無駄な難題と取り組まなければならなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の根本的な目的は、先行技術の上記の欠点を克服することである。特に本発明が目的とするのは、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式Ｉの、市販のものを入手可能なジハロトルエンから出発して、酢酸フレカイニドまたはその塩類、特に薬剤として許容可能な塩類を調製する為の新規な商業的方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記の目的は、２，５−ジブロモトルエンから出発する、以下の四工程の方法を順序通りに組み合わせることによる本発明に従って達成される。
１．  ２，５−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、そして、そうすることにより、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンまたは中間置換生成物２−ブロモ−５−トリフルオロエトキシトルエンもしくは５−ブロモ−２−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する。
２．  ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）トルエンを酸化して、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する。
３．  ２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸をインシチュでクロロギ酸塩で活性化し、炭酸塩離脱基を２−（アミノメチル）ピリジンで置換し、そして
４．  ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
【発明の効果】
【００１９】
以下の反応スキーム１は、酢酸フレカイニドを調製する本発明の方法の概要を示すものである。その方法には以下のような利点が含まれている。
１．  もっと環境にやさしく、それぞれ毒性の低い物質や溶媒を用いること。
２．  工業的生産においてさらに安全性の高い方法として、水素化ナトリウムの代わりに金属ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせて用いること。
３．  所望の最終製品をさらに高い収量で生産すること。
４．  大規模生産にも容易に適用でき、しかも特別な設備も必要としないこと。
【００２０】
反応スキーム１
【００２１】
【化１】
2010508331.tif 000002
【００２２】
したがって、本発明が対象とするのは、以下の式ＶＩの化合物を調製する方法である。
【化２】
2010508331.tif 000003
但し式中、Ｒは２−ピペリジルまたは２−ピリジル基及び塩類、特に薬剤として許容可能な塩類であり、その方法は以下の手順からなるものである。
【００２３】
ａ）以下の式ＩＩの化合物を
【化３】
2010508331.tif 000004
以下の式Ｉの化合物から調製する。
【化４】
2010508331.tif 000005
但し式中、Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩであり、非プロトン性溶媒中に触媒が存在する状態で、式Ｉの２，５−ジハロトルエンを強塩基及び２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、式ＩＩの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを生成する。
【００２４】
ｂ）化合物ＩＩを酸化して、以下の式ＩＩＩの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する。
【化５】
2010508331.tif 000006
【００２５】
ｃ）式ＩＩＩの安息香酸をカルボン酸エステルで活性化し、その後、式ＩＩＩの安息香酸の混合無水物を、Ｒが２−ピリジルである式ＲＣＨ２ＮＨ２のアミンと反応させ、以下の式ＩＶの化合物を得る。
【化６】
2010508331.tif 000007
【００２６】
ｄ）式ＩＶの化合物を塩に、特にその薬剤として許容可能な塩に変換して、以下の式Ｖの化合物を得る。
【化７】
2010508331.tif 000008
【００２７】
また、本発明は主要な中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を、Ｘ１及びＸ２のそれぞれがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである式Ｉの出発物質から始まって調製する方法も対象とするものである。
【００２８】
式Ｉの出発物質を、塩基及び銅触媒のような適切な触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させると、式ＩＩの化合物が高い収量（例えば９２％）で得られる。
【００２９】
【化８】
2010508331.tif 000009
【００３０】
式ＩＩの化合物を過マンガン酸ナトリウムや過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩化合物で酸化させて、酢酸フレカイニドすなわち式Ｖの化合物を調製するための主な中間生成物である式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物をカルボン酸エステルで活性化し、その後、２−（アミノメチル）ピリジンの第１級アミノ基と反応させると、式ＩＶの化合物が生成される。
【００３２】
本発明がさらにもう一つ対象とするのは、中間体２，５−ジブロモトルエンを調製し、酢酸フレカイニドすなわち式Ｖの化合物の製造に用いることである。
【００３３】
例えば水などの適切な溶媒中で、パラジウム炭素及びプラチナ炭素を存在させつつ、化合物ＩＶの不均一系接触水素化を、（例えば氷酢酸のような）脂肪族カルボン酸の溶液中で行い、それにより、酢酸フレカイニド、すなわち式Ｖの化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以上に説明したように、本発明の方法は、初めに、強塩基及び銅触媒を存在させつつ、２，２，２−トリフルオロエタノールと２，５−ジハロトルエン（Ｉ）を反応させることにより２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を調製することが含まれる。２，２，２−トリフルオロエタノールは、２，５−ジハロトルエンの約２〜１０倍モル過剰に反応して、２，５−ジハロトルエン芳香族ハロゲン置換基をトリフルオロエトキシ基で置換する。
【００３５】
そのような反応を可能にする塩基の中に例えば金属ナトリウムのようなアルカリ金属がある。その反応に触媒として用いられるのは銅を含有する物質で、例えば硫酸銅（ＩＩ）である。反応を行う為にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを非プロトン性溶媒として使用することができる。その反応を行う最善の態様は約８５〜１０５℃の温度である。
【００３６】
特に好ましい実施態様によると、Ｘ１及びＸ２がＢｒである２，５−ジブロモトルエン（Ｉ）をＣｕＳＯ４を存在させつつ、約８５〜１０５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、（２，２，２−トリフルオロエタノールをＮａと反応させて生成した）ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシドと反応させる。
【００３７】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）をその後、適切な酸化剤を存在させつつ酸化して、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）を生成する。酸化剤として過マンガン酸カリウムと過マンガン酸ナトリウムを用いてよい。
【００３８】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）をクロロギ酸エチルで活性化し、その後、２−（アミノメチル）ピリジンの第１級アミノ基と反応させて、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）を得る。
【００３９】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミン（ＩＶ）を、適切な溶媒、例えば水の中に、プラチナ炭素触媒またはパラジウム炭素触媒を存在させつつ、水素化する。その還元は、４〜６気圧の水素雰囲気中で行うことができる。その反応は約３時間以内に実行されうる。その残留濾過液を適切な塩基、例えばＮａＯＨと反応させて、フレカイニド遊離塩基を生成する。フレカイニド遊離塩基を次に酢酸フレカイニド（Ｖ）に変換する。その遊離塩基を氷酢酸と反応さて、酢酸塩を生成する。その反応は３１℃で行われうる。
【００４０】
本発明を以下の実施例においてさらに詳細に説明していくが、実施例は本発明を限定する趣旨のものではない。
【００４１】
実施例１
【００４２】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）の調製
【００４３】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５５．０ｇ、０．５５０モル）を還流冷却器を装着したガラス容器の中のジオキサン（１２５ｍＬ）に加えた。ナトリウム金属（１１．５ｇ、０．５００モル）をその溶液に、２〜３グラムを何回かに分けて加え、その結果、温度が２２℃から９０℃に上がった。その溶液を、ナトリウムが完全に溶解するまで、８５〜１０５℃で攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、その後に、２，５−ジブロモトルエン（Ｉ）（４２．５ｇ、０．１７０モル）と無水硫酸銅（ＩＩ）（２．９ｇ、０．０１８モル）を続けて加えた。その反応混合物を９５〜１００℃で４時間攪拌し、次に、２５〜３０℃に冷却して、９００ｍｌの低温（５〜１０℃）４０％メタノール水溶液の中に注ぎ込んだ。
【００４４】
濃塩酸を、ｐＨ＝１〜２になるまで加えた（〜２５ｍＬ、０．３００モル）。その結晶化懸濁液を一時間、−５〜０℃で攪拌し、白い固体沈殿物を濾過し、その後で、その反応容器と濾過器に残った生成物の固まりを５０ｍＬの水ですすいだ。中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を、室温と大気圧で５時間、次に２２〜２４℃で減圧下で４時間、乾燥させた。その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを、融点が３７℃〜４２℃の白色またはオフホワイトの粉末（４５．５ｇ、９２％）として得た。
【００４５】
実施例２
【００４６】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）の調製
【００４７】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）（２２０ｇ、０．９８６モル）を磁気で攪拌したピリジン（１５５０ｍＬ）に１８〜２３℃で加えた。その反応混合物を還流下で攪拌した。その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、０．０５０モル）及び硫酸銅（ＩＩ）（０．２７ｇ、０．００１７モル）をその反応混合物に加えた。
【００４８】
その反応混合物を８１℃で１時間熱し、その時点で、４０％過マンガン酸ナトリウム水溶液（２２９０ｇ、６．４５モル）を６時間半以内に何回かに分けて加えた。過マンガン酸ナトリウム水溶液を加えた後、その反応混合物を８３〜９３℃で７５分間攪拌した。酸化マンガンの沈殿物を８０〜９５℃で濾過により分離し、その酸化マンガンを、濾過器の上で、５リットルの熱湯（８０℃）ですすいだ。そのような濾過液を一緒にして５０分間で９℃に冷却した。
【００４９】
その結晶化懸濁液を濾過すると未反応の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）の湿りけのある沈殿物の固まりが得られ、その後それを除去した。
【００５０】
その反応混合物の濾過液を活性炭（２０．０ｇ）と混合し、７５分間攪拌した。その活性炭の沈殿物を濾過により分離し、液相を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２になるまで酸性化した。その結晶化溶液を濾過して、濾過器に残った生成物の固まりを２００ｍＬの水ですすいだ。
【００５１】
中間体２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）を減圧状態で１８時間乾燥させた。その２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸は、融点が１２１℃〜１２５℃のオフホワイトの粉末（２１０．２ｇ、８１．６％）として得られた。
【００５２】
実施例３
【００５３】
ピリジン（３１０ｍＬ）、水（１７５ｍＬ）そして２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（４４．４ｇ、０．１５４モル）を１リットルの丸底フラスコの中で混合し、そのｐＨを水酸化ナトリウムで１１〜１２になるように調整した。
【００５４】
その混合物を８５℃になるまで熱し、それぞれ３４グラムの６回分で合計２０４ｇ（１．２９モル）の過マンガン酸カリウムで処理した。過マンガン酸塩添加率は、温度を９０〜１００℃に維持するほどのものであった。その反応混合物をさらに一時間、８５〜９５℃に維持し、熱いうちに濾過した。その酸化マンガン沈殿物を水で洗い、その洗浄液をピリジン−水濾過液と混合し、次に、５〜１０℃に冷却して濾過し、未反応の出発物質を除去した。
【００５５】
その濾過液を濃塩酸でｐＨ＝１〜２になるまで酸性化し、白色沈殿物を濾過により除去することにより、生成物を分離した。濾過器の上で水洗いし、減圧下で乾燥させた後、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸が、融点が１２１℃〜１２５℃の白色粉末３７．２ｇ（０．１１６モル、７５．２％）として得られた。
【００５６】
実施例４
【００５７】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）の調製
【００５８】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（ＩＩＩ）（１００ｇ、０．３１４モル）、トリエチルアミン（５０．２ｍＬ）そして酢酸エチル（６３０ｍＬ）を、温度計と滴下漏斗と塩化カルシウム乾燥管を付けた、４リットルの三つ首丸底フラスコの中で混合した。その反応混合物を攪拌し、５〜１０℃になるまで冷却した。酢酸エチル（３１５ｍＬ）中のクロロギ酸エチル溶液（３３．０ｍＬ、０．３４５モル）を、その反応混合物に滴下させながら加えた。その後、その反応混合物を５〜１０℃で３０分間攪拌した。酢酸エチル（３１５ｍＬ）中の２−（アミノメチル）ピリジン溶液（３６．０ｍＬ、０．３５０モル）をその混合物に滴下させながら加えた。その反応混合物を１５〜２５℃で１時間攪拌した。水（６００ｍＬ）を加え、そしてその水の層を、分離し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。その有機物の層を真空で、元の体積の三分の二になるまで濃縮し、ヘキサン（７５０ｍＬ）を加えた。そうしてできた懸濁液を５〜１０℃で１時間攪拌した。
【００５９】
沈殿物を濾過により分離し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗った。そうして得られたのは融点が１０１℃〜１０６℃の１１６．４ｇ（９１．７％）の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（ＩＶ）であった。
【００６０】
実施例５
【００６１】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテート（Ｖ）の調製
【００６２】
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミド（１２０５ｇ、２．８８モル）、氷酢酸（４０００ｍＬ）、含水率が６１％の５パーセントプラチナ炭素（１０５．５ｇ）と含水率が６０％の１０パーセントパラジウム炭素（２８．７ｇ）を１０リットルのオートクレーブの中で混合した。
【００６３】
その反応混合物を入れたオートクレーブを、２０〜３０分間にわたり急速に攪拌しつつ、０．３９×１０６Ｐａの水素圧力下で７０℃まで熱した。水素圧力は０．５９×１０６Ｐａまで上げられた。５分後、水素の取り込みは６９〜７２℃で３時間以内で停止をしたが、水素化はさらに２時間継続した。その反応混合物を濾過して触媒を除去した。
【００６４】
溶媒の約６０％を減圧下の蒸留で除去した。水（３５Ｌ）を、その蒸留残留物に加え、その混合物を次に、ｐＨ＝１３〜１４になるまで、ＮａＯＨ水溶液で処理した。白い固体沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、酢酸エチル（１２Ｌ）中に溶解させた。その溶液を５分間７３℃になるまで熱し、濾過し、そしてその濾過液に氷酢酸（１７５ｍｌ）を３１℃で加えた。
【００６５】
沈殿物を濾過により分離し、次に、酢酸エチル（５００ｍｌ）ですすいだ。その湿りけのある固まりを減圧下で１４時間２０℃で乾燥させて、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドアセテートを、融点が１４６〜１５２℃の、１１７３ｇ（８６％）の収量の白色固形物の形で得た。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６６】
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号明細書
【特許文献２】英国特許第２０４５７６０号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０６６４１３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／０２４９８号パンフレット
【国際調査報告】
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