(57)【要約】  ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む、固形剤型。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む、固形剤型。
【請求項２】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１に記載の固形剤型。
【請求項３】
前記粒子が、水溶性コーティングでコーティングされる、請求項１また２に記載の固形剤型。
【請求項４】
前記コーティングが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含む、請求項３に記載の固形剤型。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能な糖が、ソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールから選択される、請求項４に記載の固形剤型。
【請求項６】
前記粒子が、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる、請求項１または２に記載の固形剤型。
【請求項７】
前記コーティングの量が、非コーティング粒子の質量の約１００％までである、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項８】
コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項９】
前記いずれかの請求項に記載の、非コーティングの固形剤型。
【請求項１０】
前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項１１】
崩壊剤をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項１２】
約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項１１に記載の固形剤型。
【請求項１３】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１１または１２に記載の固形剤型。
【請求項１４】
錠剤として製剤化された、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項１５】
薬学的キャリアをさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の固形剤型。
【請求項１６】
ソルビトールでコーティングされたビスホスホネート粒子を約２０質量％から４０質量％まで、および薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤を約６０％から８０％まで含む、固形剤型。
【請求項１７】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１６に記載の固形剤型。
【請求項１８】
固形剤型を製剤化する方法であって、該方法が、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｉｉｉ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む、方法。
【請求項１９】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記粒子が、水溶性コーティングでコーティングされる、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記コーティングが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的に許容可能な糖が、ソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記粒子が、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記粒子が、コーティングにより、その非コーティング質量の約１００％まででコーティングされる、請求項１８から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記方法から得られる剤型が、コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、請求項１８から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、請求項１８から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記１以上の賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項１８から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記方法から得られる剤型が、約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｉｉｉ）が、前記コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項１８から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、それらの上にコーティングを噴霧することによってコーティングする、請求項１８から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合することによってコーティングする、請求項１８から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、前記コーティング溶液または懸濁液と混合してスラリーを形成する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記スラリーを乾燥する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記固形剤型をコーティングする工程を含まない、請求項１８から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
請求項１８から３５のいずれかに記載の方法であって、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
（ｉｉｉ）該（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
（ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む、方法。
【請求項３７】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、前記（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
骨粗鬆症を治療するための、請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型。
【請求項４１】
骨粗鬆症の治療方法であって、該方法が、骨粗鬆症を罹患する患者に請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型を有効量投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
骨粗鬆症の予防方法であって、該方法が、骨粗鬆症になりやすい患者に請求項１から１７のいずれかに記載の固形剤型を有効量投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホネートを含む固形剤型に関し、特に胃刺激の発生を減少させる固形剤型に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートは、一般に、骨粗鬆症およびコルチコステロイド誘導性骨粗鬆症の予防および治療において用いられる。それらはまた、腫瘍誘導性高カルシウム血症の治療にも関与している。ビスホスホネートは、破骨細胞活性を抑制し、骨代謝回転および骨吸収を減少させる天然ピロリン酸の合成類似体である。
【０００３】
ビスホスホネートで骨粗鬆症を治療することが知られているが、この種類の薬剤に伴う多くの胃腸症状（例えば、腹痛、消化不良、下痢または便秘）がある。重度の胃腸反応および食道反応（例えば、食道炎、侵食症および潰瘍）が報告されている。そのため、食道の異常または他の要因で食道からの排出が遅延し得る患者、または立つことができないか、または少なくとも３０分間まっすぐに座っていることができない患者には、ビスホスホネートが投与されるべきではない（Martindale）。これらの薬剤を服用するための、厳格な指示が出される。アレンドロネートを服用する患者は、食前の空腹時にそれを服用し、薬剤を服用した後少なくとも３０分間は何も食べずにまっすぐに座ったままでいることが指示される。同様の（場合によってはより厳格な）指示が、他のビスホスホネートに適用される。
【０００４】
これらの指示の理由は、ビスホスホネートが重度の食道刺激を誘発し得るためである。これが食道への逆流に繋がり得、そしてその結果、潰瘍、食道炎、胸焼けおよび胸骨後面痛、嚥下痛および嚥下障害に繋がり得る。これらの副作用に加えて、ビスホスホネート治療における患者のコンプライアンスが低下し、骨粗鬆症を進行させることとなる。
【０００５】
ビスホスホネート治療は非常に効果的であるため、非常に広く用いられている。このような良好な結果が得られる代替治療がないために、患者はこれまで、ビスホスホネートの使用に伴う有害な症状に耐えなければならなかった。
【０００６】
上述の胃の副作用に加えて、ビスホスホネートは、生物学的利用能が比較的低い。いくつかのビスホスホネートはまた、一般に用いられる錠剤の賦形剤に不適合となり得るアミン基を含む。
【０００７】
これらの問題のうちの１つを防ぐためにとられるいずれの工程も、他の問題の１つをさらに悪化させ得る。例えば、食道通過を助けて刺激の可能性を低下させるために剤型をコーティングすると、剤型からの放出がより緩慢になり、そして化合物の吸収の窓が小さくなることによって、生物学的利用能を低下させ得る。同様に、吸収の機会を増加させるために崩壊および／または溶解を増加させようとすると、今度は胃刺激の発生がより多くなり得る。
【０００８】
ビスホスホネートの一般的な製剤には、特定の賦形剤が用いられ、そして、ＷＯ９４／１２２００およびＷＯ９５／２９６７９に記載のように、簡単な処理工程を提供する直接圧縮および湿式造粒のような技術を用いて形成される。
【０００９】
また、安定な剤型を生産するために、例えば、ＷＯ００／２１５４０に記載のように、製造方法ならびに賦形剤の選択および量に特に注意を払って、製剤が開発されている。
【００１０】
これらの製剤の開発にもかかわらず、ビスホスホネートの生物学的利用能は、胃腸管内の食物およびミネラルの存在に依然として影響され得る。ビスホスホネートの固有の低い生物学的利用能を克服することを目指して、多くの製剤戦略が立てられている。そのような戦略の１つ（ＷＯ９９／１８９７２に記載）は、生物学的利用能を上昇させることを試みて、製剤に中鎖トリグリセリドを組み込む。同様に、ＷＯ００／６１１１１には、界面活性剤および油剤の組み込みが、利用能を上昇させるのに適切な方法であると示唆されている。
【００１１】
さらに、ＷＯ００／２１５４１で議論されるように、製剤プロセスそれ自体の間にビスホスホネートが多価金属イオンとの複合体を形成する傾向に対する懸念が、内容物の均一性を確実にする特定の造粒方法の開発に繋がった。
【００１２】
ＵＳ２００５／０２６０２６２で議論された別のアプローチは、食物および飲料からの干渉をなくすことを試みて確実にするために、製剤にキレート剤を組み込むことであった。
【００１３】
反対に、薬剤が吸収に利用可能でありそして胃腸管内で食物からのどんな干渉も受けないことを確実にすることが、ビスホスホネートの望ましくない副作用を際立たせ得る。上で議論されたように、それらは経口投与される場合に局所的な刺激を引き起こすことが報告されている。この問題を克服するために、多くの戦略がさらに立てられている。
【００１４】
ＷＯ９３／０９７８５、ＷＯ９５／０８３３１、ＷＯ０１／３２１８５、ＷＯ０１／８２９０３、ＵＳ６６７６９６５およびＷＯ０１／０１９９１で議論されるように、活性物質が胃粘膜に接触しないことを確実にする方法として、腸溶コーティングの使用および疎水性ワックスコーティングの組み込みが示唆されている。
【００１５】
しかしながら、ビスホスホネートはまた、胃腸管からの吸収の程度が比較的低く、どんなコーティングの包含も、薬剤の放出および吸収に過度に干渉してはならない。剤型のコーティング工程を含むことで、さらなる工程およびさらなる製造装置が必要となるため、製造コストもまた増加する。
【００１６】
他の方法は、問題の発生を減少させるために、特殊な形状の錠剤の使用を含む。残念ながら、これらの方法は特殊な製造装置の使用に頼るものであり、その結果、製造コストが高くなり、そしてそれに伴ってその方法によって生産された錠剤の単位原価が高くなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の目的は、公知のビスホスホネート経口剤型生産の方法に伴う問題を軽減することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の第１の局面によれば、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む固形剤型が提供される。
【発明の効果】
【００１９】
したがって、本発明は、剤型全体よりもむしろ薬剤それ自体（通常は微粒子である）にコーティングがなされている固形剤型に関する。これは、薬剤を含む剤型の製造を非常に容易にする。なぜなら、例えばコーティングされた薬剤を含む錠剤の生産には、標準的な製剤技術が用いられ得るためである。錠剤全体をコーティングする工程を含む方法、または特殊な形状およびサイズの錠剤を生産するために用いる特殊な打錠機の必要は全くない。
【００２０】
そのような製剤は、固形剤型を急崩壊させながら、同時に、ビスホスホネートによって生じる胃刺激を最小にする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
好ましくは、ビスホスホネートは、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される。
【００２２】
いくつかの実施態様では、粒子は水溶性コーティングでコーティングされる。好ましくは、水溶性コーティングは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖を含み、より好ましくはソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールを含む。
【００２３】
他の実施態様では、粒子は、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、好ましくはポリビニルピロリドンで接着される。
【００２４】
そのようなコーティングは、ビスホスホネートを迅速に放出および吸収させ、胃刺激の発生を最小にするのに特に効果的であることが見出された。
【００２５】
コーティングの量は、好ましくは非コーティング粒子の質量の約１００％まで、さらに好ましくは非コーティング粒子の質量の約１０％と７０％との間、より好ましくは非コーティング粒子の質量の約２０％と５０％との間である。
【００２６】
ある実施態様では、粒子はコロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、そしてこのコーティングが非コーティング粒子の質量の２０％程度であることが好ましい。したがって、１００単位の質量の粒子が２０単位の質量のコーティングを有し、コーティングされた粒子は、１２０単位の質量となる。他の実施態様では、粒子は薬学的に許容可能な糖でコーティングされ、そしてそのコーティングは、非コーティング粒子の質量の３０％程度であることが好ましい。
【００２７】
好ましくは、固形剤型の質量の約７５％まで、コーティングされた粒子を含み、より好ましくは固形剤型の質量の約１０％と５０％との間、さらに好ましくは固形剤型の質量の約２０％と４０％との間である。
【００２８】
好ましい実施態様では、剤型そのものは非コーティングである。
【００２９】
好ましくは、粒子は、ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる。好ましくは、コーティングは、コーティングされたビスホスホネートと薬学的に適合性である。
【００３０】
好都合には、固形剤型は、崩壊剤をさらに含む。好ましくは固形剤型の質量の約８５％まで、崩壊剤を含み、より好ましくは約３０％と８０％との間で、崩壊剤を含む。
【００３１】
好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。
【００３２】
好ましくは、固形剤型は錠剤として製剤化される。したがって、本発明の特に好ましい実施態様は、２０から４０質量％のコーティングされた粒子、および３０から８０質量％の崩壊剤を含む、非コーティングの錠剤である。あるいは、固形剤型はカプセルとして製剤化される。
【００３３】
さらなる実施態様では、固形剤型は、他の活性成分、ビタミンおよびミネラルサプリメント、またはそれらの混合物をさらに含む。
【００３４】
本発明の他の局面によれば、固形剤型を製剤化する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｉｉｉ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む。
【００３５】
好ましくは、ビスホスホネートは、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される。
【００３６】
１つの実施態様では、粒子は、水溶性コーティングでコーティングされ、より好ましくはポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、または薬学的に許容可能な糖でコーティングされ、さらに好ましくはソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールでコーティングされる。
【００３７】
他の実施態様では、粒子は、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、好ましくはポリビニルピロリドンで接着される。
【００３８】
粒子は、コーティングによって、好ましくはそれらの非コーティング質量の約１００％まで、さらに好ましくはそれらの非コーティング質量の約１０％と７０％との間、より好ましくはそれらの非コーティング質量の約２０％と５０％との間でコーティングされる。
【００３９】
粒子がコロイド状二酸化ケイ素でコーティングされる場合には、粒子は、コーティングによって、それらの非コーティング質量の２０％程度でコーティングされることが好ましい。粒子が薬学的に許容可能な糖でコーティングされる場合には、粒子は、コーティングによって、それらの非コーティング質量の３０％程度でコーティングされることが好ましい。
【００４０】
該方法から得られる剤型は、コーティングされた粒子を、好ましくは約７５質量％まで、より好ましくは約１０質量％と５０質量％との間、さらに好ましくは約２０質量％と４０質量％との間、含む。
【００４１】
好ましい実施態様では、粒子は、ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる。
【００４２】
好ましくは、１以上の賦形剤は、崩壊剤を含む。
【００４３】
該方法から得られる剤型は、好ましくは崩壊剤を約８５質量％まで含み、より好ましくは約３０％と８０％との間の崩壊剤を含む。
【００４４】
好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。
【００４５】
好ましい実施態様では、工程（ｉｉｉ）は、コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む。あるいは、工程（ｉｉｉ）は、コーティングされた粒子および１以上の賦形剤をカプセルに封入する工程を含む。
【００４６】
１つの実施態様では、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、それらの上にコーティングを噴霧することによってコーティングする。
【００４７】
他の実施態様では、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合することによってコーティングする。好ましくは、ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合し、湿塊を形成する。好ましくは、次いで、湿塊を乾燥する。
【００４８】
好ましくは、本発明の方法は、固形剤型をコーティングする工程を含まない。
【００４９】
ビスホスホネートの粒子をコーティングした後、必要に応じて、コーティングされた粒子を粉砕する。本発明の実施態様では、コーティングされた粒子を、他の賦形剤および錠剤成分と混合する前に、薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で粉砕する。したがって、本発明の方法は、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
（ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む。
【００５０】
粉砕工程は、賦形剤によって容易になることが見出され、このことにより、錠剤製造の間の処理が改良される。
【００５１】
工程（ｉｉ）で用いられる賦形剤は、（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じであり得、その場合、得られる製剤は、言わばちょうど１つの主要賦形剤を含む。（ｉｉ）の賦形剤は、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択され得る。以下の実施例では、（ｉｉ）の賦形剤は、微結晶性セルロースである。
【００５２】
方法は、コーティングされた粒子および賦形剤を錠剤に形成する工程、または粒子および賦形剤をカプセルに封入する工程を含み得る。
【００５３】
本発明の製剤を生産するために必要な処理は、従来のフィルムコーティング処理よりも少ない工程を含み、そしてより安価な賦形剤を用いる。
【００５４】
本発明の他の局面によれば、骨粗鬆症を治療（一般にはヒトにおける）するための固形剤型を提供する。
【００５５】
本発明によって、骨粗鬆症の治療方法もまた提供され、該方法は、骨粗鬆症を罹患する患者に上記のような固形剤型を有効量投与する工程を含む。
【００５６】
さらに、本発明によって、骨粗鬆症の予防方法が提供され、該方法は、骨粗鬆症を患う可能性のある患者に上記のような固形剤型を有効量投与する工程を含む。
【００５７】
本発明は、特定の実施態様において、公知の製剤の特性および長所をすべて保持しながらなお胃刺激の発生を減少させ、そして薬剤の生物学的利用能には実質的に影響しない製剤を提供する。
【００５８】
粒子を、ポリエチレングリコールでコーティングし得る。それは、好ましくは、ポリエチレングリコールをエタノールに溶解し、それを粒子上に噴霧造粒することによってなされる。
【００５９】
粒子を、ソルビトールでコーティングし得る。それは、好ましくは、水またはエタノール／水混合液にソルビトールを溶解し、公知の造粒装置によって粒子上に溶液を堆積させ、そして次いで流動床乾燥機中で乾燥することによってなされる。方法は、粒子に対して合計３０質量％の糖を粒子上に堆積させる２段階処理（各々、糖のおよそ半分を堆積させる）を含み得る。
【００６０】
乾燥しサイジング（例えば、粉砕または篩過によって）した後、好ましくは、コーティングされた粒子を、通常の直接圧縮の賦形剤に添加し、混合しそして錠剤に圧縮する。
【００６１】
粒子を、コロイド状二酸化ケイ素でコーティングし得る。それはエタノール（またはエタノール／水）にポビドンを溶解し、次いでコロイド状二酸化ケイ素を添加して「スラリー」を形成し、スラリーを粒子上に堆積／造粒し、そして乾燥することによってなされる。あるいは、粒子とコロイド状二酸化ケイ素とを高剪断ミキサーで混合し、次いで、エタノールおよび／または水に溶解したポビドンと共に造粒することによって、二酸化ケイ素を粒子に接着させる。好ましくは、乾燥しサイジング（粉砕または篩過によって）した後、コーティングされた粒子を、通常の直接圧縮の賦形剤に添加し、混合しそして錠剤に圧縮する。
【００６２】
ここで、本発明の実施態様を、以下の実施例を参照して記載する。
【実施例】
【００６３】
実施例１
ソルビトールでコーティングされたイバンドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
【００６４】
３８ｇのソルビトールを、３１ｍｌの無水エタノールおよび２０ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合し、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。溶液を、２５３．１ｇのイバンドロン酸ナトリウム一水和物に添加し、そして混合物を１ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００６５】
さらに３８ｇのソルビトールを、３１ｍｌの無水エタノールおよび２０ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合した。（必要に応じて、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。）次いで、溶液を、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、そしてこれらの混合物を高剪断造粒機で造粒し、そして粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００６６】
４６２．９ｇの微結晶性セルロース、８．１ｇのコロイド状二酸化ケイ素および２５．５ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー２０メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１６．２ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
【００６７】
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２００ｍｇで錠剤に圧縮した。
【００６８】
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
イバンドロン酸ナトリウム一水和物      ：  ５６．２５ｍｇ
ソルビトール                          ：  １６．９ｍｇ
微結晶性セルロース                    ：  １１４．５５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                ：  ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ：  ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム          ：  ４．０ｍｇ
【００６９】
実施例２
コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされたイバンドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
【００７０】
２．３ｇのポビドンを、１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、十分に混合した。２５３．１ｇのイバンドロン酸ナトリウム一水和物および５０．６ｇのコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサーで５分間、共に混合し、次いでポビドン／エタノール混合物を添加し、そして３ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。
【００７１】
あるいは、コロイド状二酸化ケイ素を、ポビドン／エタノール混合物に添加してスラリーを形成し、次いでそれをイバンドロン酸ナトリウム一水和物上に堆積または造粒した。
【００７２】
次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて６０分間から９０分間にわたって乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００７３】
４６２．４ｇの微結晶性セルロース、７．５ｇのコロイド状二酸化ケイ素および２５．７ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１５．５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
【００７４】
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２００ｍｇで錠剤に圧縮した。
【００７５】
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
イバンドロン酸ナトリウム一水和物            ：  ５６．２５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（コーティング）      ：  １１．２５ｍｇ
ポビドン                                    ：  ０．５０ｍｇ
微結晶性セルロース                          ：  １１９．３５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（追加粒状賦形剤）    ：  ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                ：  ６．６５ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                ：  ４．０ｍｇ
【００７６】
実施例３
ソルビトールでコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
【００７７】
４４．８ｇのソルビトールを、３９ｍｌの無水エタノールおよび２６ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合し、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。溶液を、２９８．２ｇのリセドロン酸ナトリウムに添加し、そして混合物を１ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００７８】
さらに４４．８ｇのソルビトールを、３９ｍｌの無水エタノールおよび２６ｍｌの精製水を含有するエタノール／水混合液に溶解した。ソルビトールが溶解するまで溶液を十分に混合した。（必要に応じて、ソルビトールの溶解を助けるために、溶液を３７℃程度に加熱した。）次いで、溶液を、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、混合物を高剪断造粒機で造粒し、そして粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００７９】
８６８．６ｇの微結晶性セルロース、９．９ｇのコロイド状二酸化ケイ素および３１．１ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで５ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。１９．７ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
【００８０】
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２４０ｍｇで錠剤に圧縮した。
【００８１】
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
リセドロン酸ナトリウム                ：  ３９．７６ｍｇ
ソルビトール                          ：  １１．９４ｍｇ
微結晶性セルロース                    ：  １７６．０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                ：  ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ：  ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム          ：  ４．０ｍｇ
【００８２】
実施例４
コロイド状二酸化ケイ素でコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を、以下のように製剤化した。
【００８３】
３．７５ｇのポビドンを、１００ｍｌの無水エタノールに溶解し、十分に混合した。２９８．２ｇのリセドロン酸ナトリウムおよび５９．６３ｇのコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサーで５分間、共に混合し、次いでポビドン／エタノール混合物を添加し、そして３ｌのボウル中で高剪断造粒機で造粒した。
【００８４】
あるいは、コロイド状二酸化ケイ素を、ポビドン／エタノール混合物に添加してスラリーを形成し、次いでそれをリセドロン酸ナトリウム上に堆積または造粒した。
【００８５】
次いで、粒状物を、流動床乾燥機中で３５℃程度にて約６０分間乾燥した。乾燥した粒状物を、ナンバー３０メッシュスクリーンを通して篩過した。
【００８６】
１０３２．５ｇの微結晶性セルロース、１１．５ｇのコロイド状二酸化ケイ素および３６．３ｇのクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで１０ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。２３．０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
【００８７】
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで目標質量２４０ｍｇで錠剤に圧縮した。
【００８８】
このようにして、以下の組成を有する錠剤を得た：
リセドロン酸ナトリウム                      ：  ３９．７６ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（コーティング）      ：  ７．９５ｍｇ
ポビドン                                    ：  ０．５０ｍｇ
微結晶性セルロース                          ：  １７９．４９ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（追加粒状賦形剤）    ：  ２．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                ：  ６．３ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム                ：  ４．０ｍｇ
【００８９】
実施例５
エタノール中にポリエチレングリコールを溶解し、次いで混合物をリセドロン酸ナトリウム上に噴霧造粒することによって、ポリエチレングリコールでコーティングされたリセドロネートを含有する錠剤を製剤化した。次いで、コーティングされたリセドロン酸ナトリウムを、乾燥しそして篩過して、粒状物を形成した。
【００９０】
微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムを、ナンバー１４メッシュスクリーンを通して予め篩過し、上記乾燥しそして篩過した粒状物に添加し、次いで１０ｌのV-Tumble Blenderで２０分間ブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウムを、ナンバー４０のメッシュスクリーンで予め篩過し、上記ブレンドした混合物に添加し、そしてこれらの混合物をさらに１０分間ブレンドした。
【００９１】
ブレンドした混合物を、次いで、Korsch XL100 Tablet Pressで錠剤に圧縮した。
【００９２】
実施例６〜９
活性物質リセドロネートを用いて、本発明に従って、さらなる錠剤を作製した。活性物質リセドロネートをソルビトールでコーティングし、次いで錠剤に組み込んだ。
【００９３】
【表１】
2010501538.tif 000002
【００９４】
これらの実施例は、キャリア賦形剤として微結晶性セルロースを含み、これは、既に充填剤および崩壊剤として存在し、コーティング後の材料の粉砕を改良することが見出された。
【００９５】
実施例は、本発明に従ってどのようにして錠剤を製剤化するかを記載するが、当業者が本発明に従って、例えば、ブレンドされた混合物を錠剤に圧縮する代わりにブレンドされた混合物をカプセルに封入することによって、カプセルを製剤化し得ることが理解される。
【００９６】
したがって、本発明はビスホスホネートの固形剤型を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形剤型を製剤化する方法であって、該方法が、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティングおよび溶媒から本質的になるコーティング溶液または懸濁液と組み合わせる工程であって、該コーティングが薬学的に許容可能な水溶性の糖を含み、そして該コーティングの量が非コーティング粒子の１０質量％から７０質量％までである、工程；
（ｉｉ）該溶液または懸濁液を乾燥して、ビスホスホネートのコーティングされた粒子を形成する工程；
（ｉｉｉ）該（ｉｉ）のコーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｉｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な糖が、ソルビトール、マンニトール、キシリトールまたはマルチトールから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｉ）のコーティングの量が、非コーティング粒子の２０質量％から５０質量％までである、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉ）のコーティングの量が、非コーティング粒子の約３０質量％である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法から得られる剤型が、コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記１以上の賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記方法から得られる剤型が、約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｖ）が、前記コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、前記コーティング溶液または懸濁液と混合してスラリーを形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記スラリーを乾燥する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記固形剤型をコーティングする工程を含まない、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
コーティングされた粒子を２０質量％から４０質量％まで、および崩壊剤を３０質量％から８０質量％まで含む非コーティングの錠剤を作製するための、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載の方法であって、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
（ｉｉｉ）該（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
（ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む、方法。
【請求項１７】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、前記（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の方法によって製剤化された固形剤型。
【請求項２１】
骨粗鬆症を治療するための、請求項２０に記載の固形剤型。
【請求項２２】
骨粗鬆症を予防するための、請求項２０に記載の固形剤型。
【請求項２３】
固形剤型を製剤化する方法であって、該方法が、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）（ｉ）のコーティングされた粒子と１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｉｉｉ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含み、
該粒子がコロイド状二酸化ケイ素でコーティングされ、そしてコーティングの量が非コーティング粒子の１０質量％から７０質量％までである、方法。
【請求項２４】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記粒子が、前記コーティングによってそれらの非コーティング質量の２０％程度でコーティングされる、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法から得られる剤型が、コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記１以上の賦形剤が、崩壊剤を含む、請求項２３から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記方法から得られる剤型が、約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｉｉｉ）が、前記コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を錠剤に圧縮する工程を含む、請求項２３から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、それらの上にコーティングを噴霧することによってコーティングする、請求項２３から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、コーティング溶液または懸濁液と混合することによってコーティングする、請求項２３から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子を、前記コーティング溶液または懸濁液と混合してスラリーを形成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記スラリーを乾燥する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記固形剤型をコーティングする工程を含まない、請求項２３から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
請求項２３から３６のいずれかに記載の方法であって、
（ｉ）ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体の粒子をコーティングする工程；
（ｉｉ）該コーティングされた粒子に薬学的に許容可能な賦形剤を添加し、賦形剤とコーティングされた粒子との組み合わせを得る工程；
（ｉｉｉ）該（ｉｉ）の組み合わせを粉砕する工程；
（ｉｖ）該組み合わせと１以上の賦形剤とを混合する工程；および
（ｖ）該コーティングされた粒子および１以上の賦形剤を固形剤型に形成する工程、
を含む、方法。
【請求項３８】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、前記（ｉｖ）の１以上の賦形剤のうちの１つと同じである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、セルロース、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムから選択される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記（ｉｉ）の賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項２３から４０のいずれかに記載の方法によって製剤化された固形剤型。
【請求項４２】
骨粗鬆症を治療するための、請求項４１に記載の固形剤型。
【請求項４３】
骨粗鬆症を予防するための、請求項４１に記載の固形剤型。
【請求項４４】
ビスホスホネートまたは薬学的に許容可能なその類似体または誘導体のコーティングされた粒子を含む固形剤型であって、（ｉ）該粒子が、コロイド状二酸化ケイ素または薬学的に許容可能な糖でコーティングされ、そして（ｉｉ）該コーティングの量が、非コーティング粒子の１０質量％から７０質量％までである、固形剤型。
【請求項４５】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、エチドロネート、チルドロネートおよびアレンドロネートから選択される、請求項４４に記載の固形剤型。
【請求項４６】
前記コーティングの量が、非コーティング粒子の質量の２０％から５０％までである、請求項４４または４５に記載の固形剤型。
【請求項４７】
コーティングされた粒子を約７５質量％まで含む、請求項４４から４６のいずれかに記載の固形剤型。
【請求項４８】
請求項４４から４７のいずれかに記載の、非コーティングの固形剤型。
【請求項４９】
前記粒子が、前記ビスホスホネートの吸収に実質的に影響しないコーティングでコーティングされる、請求項４４から４８のいずれかに記載の固形剤型。
【請求項５０】
崩壊剤をさらに含む、請求項４４から４９のいずれかに記載の固形剤型。
【請求項５１】
約８５質量％まで、崩壊剤を含む、請求項５０に記載の固形剤型。
【請求項５２】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項５０または５１に記載の固形剤型。
【請求項５３】
錠剤として製剤化された、請求項４４から５２のいずれかに記載の固形剤型。
【請求項５４】
薬学的キャリアをさらに含む、請求項４４から５３のいずれかに記載の固形剤型。
【国際調査報告】
2010501538.tif 000003
2010501538.tif 000004
2010501538.tif 000005
2010501538.tif 000006