(57)【要約】  本発明は、インスリン産生細胞および組織拒絶、例えば島移植拒絶または分化転換インスリン産生肝細胞の拒絶の処置における、ＰＫＣ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン産生細胞拒絶、例えば島移植拒絶の予防もしくは処置用、または分化転換細胞および組織の拒絶の予防用医薬の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩａ）
【化１】
2010512335.tif 000010
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒは式（ａ）または（ｂ）
【化２】
2010512335.tif 000011
｛式中、
Ｒ１およびＲ１１は各々ヘテロ環式基；ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮである｝
の基であり；そして
環Ａは所望により置換されており、
Ｒ１ａは
【化３】
2010512335.tif 000012
｛ここで、ｓ’は０であり、Ｒ’１２は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはｓ’は１であり、Ｒ’１２はピリジル、好ましくは２−ピリジルである｝
であり、そして
Ｒ’１ａは水素またはＣ１−４アルキルである〕
のＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されていてもよいピペラジン−１−イルであり、Ｒ１１が４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ＰＫＣ阻害剤が３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
医薬が島移植拒絶の処置、予防または遅延用である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
医薬が糖尿病、とりわけ１型糖尿病または膵炎の処置、予防または遅延用である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
インスリン産生細胞拒絶、例えば島移植拒絶を処置し、予防しまたは遅延させる方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれかに定義のＰＫＣ阻害剤を投与することを含む、有効量の本明細書に定義のＰＫＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン；３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオンおよびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＫＣ阻害剤が３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン産生細胞または組織拒絶、例えば島移植拒絶、とりわけ膵島細胞移植の処置または予防における、またはインスリン産生組織、例えば分化転換肝細胞の拒絶の予防または遅延のための、または糖尿病の処置のためのＰＫＣ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全膵臓の移植は、全身麻酔、長期入院を必要とする大手術であり、外科手術および麻酔のリスクが伴う。島細胞の移植は、局部麻酔のみを必要とする、より侵襲性の低い方法である。島細胞はドナーの膵臓から単離され、細針を通して移植者の腹部臍静脈に、または管を静脈に挿入して肝臓に注入することができる。移植されると、新たな島細胞がインスリンを製造し、放出する。
【０００３】
これらの移植片拒絶を処置または予防するための多様な処置選択肢にも拘わらず、島移植の長期成功率を上昇させることができる、すなわち島移植拒絶の処置、予防または遅延のために利用可能な免疫抑制剤のメニューを豊富化することが今もなお必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、とりわけ糖尿病または慢性膵炎の症例における、島移植拒絶の予防、処置または遅延におけるＰＫＣ阻害剤、とりわけインドリルマレイミド誘導体の使用であって、該インドリルマレイミド誘導体が式（Ｉ）または（ＩＩａ）
【化１】
2010512335.tif 000002
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２で置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒは式（ａ）または（ｂ）
【化２】
2010512335.tif 000003
｛式中、
Ｒ１およびＲ１１は各々ヘテロ環式基；ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮである｝
の基であり；そして
環Ａは所望により置換されている〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である使用を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）において、例えばアルコキシ中のいずれかのアルキルまたはアルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌであってよい。いずれかのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよい。
【０００６】
Ｒ１またはＲ１１の、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、所望により置換されていてもよい３〜８、好ましくは５〜８員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。
【０００７】
Ｒ１またはＲ１１の、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基の好適な例は、所望により置換されていてもよい、例えばモノまたはポリ置換されていてよい、例えばピリジル、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、例えば１−ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。ヘテロ環式基が置換されているとき、これは１個以上の環炭素原子上および／または存在するとき環窒素原子上であってよい。環炭素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−４アルキル例えばＣＨ３；
所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
【化３】
2010512335.tif 000004
（ここで、ｐは１、２または３、好ましくは１である）；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルを含む。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ’ｘ−ＣＯ（ここで、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されていてもよいフェニルである）；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばベンジル；ヘテロ環式基、例えば上記のもの、例えば１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式基；または式α
−Ｒ２１−Ｙ’      （α)
（式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンまたはＯで中断されたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である）
の基である。
【０００８】
式（Ｉ）において、Ｏで中断されたＣ２−４アルキレンは、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であってよい。
式（Ｉ）において、環式窒素上の置換基がヘテロ環式基であるとき、これは好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環であり得る。例は、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。
式（Ｉ）において、Ｒａが置換Ｃ１−４アルキルであるとき、当該置換基は好ましくは末端炭素原子上に存在する。
【０００９】
環Ａが置換されているとき、これはモノまたはポリ置換、好ましくはモノ置換されていてよく、当該置換基は例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２およびＣＮから成る群から選択され得る。例えば、環Ａは式
【化４】
2010512335.tif 000005
〔ＲｄはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはハロゲンであり；そして
ＲｅはＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣ１−４アルキル；またはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２である〕
の基であってよい。
【００１０】
好ましくはＲｄは１位に存在し；好ましくはＲｅは３位に存在する。
ＲｃがＣＲｘＲｙで置換されたＣＨ２を有するとき、これは好ましくはＹを有するＣＨ２である。
【００１１】
Ｒ１またはＲ１１の、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式基の例は、例えば式（γ）
【化５】
2010512335.tif 000006
〔環Ｄが５、６または７員飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂが−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃが−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−であり、ここでＲｆは環窒素原子について上記の置換基であり、Ｒｆ’は環炭素原子について上記の置換基であり；
Ｃ１とＣ２の結合は飽和または不飽和であり；
Ｃ１およびＣ２は各々独立して、所望により環炭素原子について上記のものから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂ間の線およびＣ１とＸｂ間の線はそれぞれ、５、６または７員環Ｄを得るために必要な炭素原子数を意味する〕
の基を含む。
【００１２】
式（γ）の好ましい基は、環Ｄが、所望により上記のとおりＣおよび／またはＮ置換されていてもよい、１，４−ピペラジニル環を形成するものである。
【００１３】
式（γ）の基の代表例は、例えば３−もしくは４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２，２−もしくは３，５−もしくは２，５−もしくは２，６−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；３，４，５−トリ−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−３，３−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルまたは４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニルである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は遊離形または塩形、例えばＲ１またはＲ１１および／またはＲ２、Ｒ３、Ｒ１２またはＲ１３が酸付加塩を形成し得る所望により置換されたアミノ基またはヘテロ環式基を含むとき、例えば有機酸または無機酸、例えば塩酸、酢酸との付加塩で存在していてもよい。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在していてもよいと理解される。例えば、Ｒ１またはＲ１１の、またはＮＲ４Ｒ５によって形成されるヘテロ環式において置換基を有する環炭素原子は不斉であり、Ｄ−またはＬ−立体配置を有していてもよい。本発明は全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を含むと理解される。上記不斉炭素原子を示す出発物質についても同様のことが言える。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物において、下記意味が個別に、またはいずれかのサブコンビネーションにおいて好ましい：
１．    ＲａがＨまたはＣＨ３である；
２．    ＲｂがＨである；
３．    環Ａが非置換であるか；または７位でメチルで置換されている；
４．    ＮＲ４Ｒ５によって形成される好ましいヘテロ環式基は、所望により例えばＣ１−４アルキル、□−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、□−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−６シクロアルキル、１または２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式基、例えばピリジルもしくはピリミジン−２−イル、または４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イルでＮ置換されていてもよい、例えばピペラジン−１−イル；または上記定義のおよび／または例えば所望によりＣＨ３で例えば２位および／または３位および／または５位および／または６位および／または２，２または３，３で、または
【化６】
2010512335.tif 000007
で２または３位でＣ置換されていてもよい、式（β）の基；所望により例えば４位でＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２またはピペリジン−１−イルで、または３位で例えばＯＨまたはＮＨ２でＣ置換されていてもよいピペリジン−１−イル；または所望により３位でＯＨまたはＮＨ２でＣ置換されていてもよいピロリジニルである；
【００１７】
５．    Ｒ１およびＲ１１は各々独立して１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１−ホモピペラジニル；４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル；または−Ｘ’−Ｃ１、２または３−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘ’は直接結合、ＯまたはＮＨである）である；
６．    Ｒ１は所望により置換されていてもよいピペラジン−１−イル、例えば１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルであり；Ｒ１１は４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７イルである；
７．    式（ａ）の基において、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈであるか、またはＲ２とＲ３の一方がＨであり、他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
８．    式（ａ）の基において、Ｒ１およびＲ２は各々Ｈであるか、またはＲ１とＲ２の一方がＨであり、他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；好ましくはＲ２がＨであり、Ｒ１が５、６、７または８位、好ましくは６位に存在する；
９．    式（ｂ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３は各々Ｈであるか；またはＲ１２とＲ１３の一方がＨであり、他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；好ましくはＲ１３がＨであり、Ｒ１２が７位に存在する；
１０．    式（ｂ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３は各々Ｈであり；Ｒ１１は４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７イル；または３位でメチルまたはエチルで置換されており、そして所望により４位でメチルで置換されていてもよいピペラジン−１−イルである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は既知であり、文献に記載のとおりに、例えばUS6,645,970、EP1490355A1（これらを出典明示により本明細書の一部とする）に記載のとおりに製造することができる。これは、これらの文献に記載のとおりに、または記載の方法と同様に製造することができる。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（これより後、化合物Ａと称する）、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（これより後、化合物Ｂと称する）、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｃ）、例えば３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩、または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩である。
【００２０】
本発明に使用される他のＰＫＣ阻害剤は、式（ＩＩａ）
【化７】
2010512335.tif 000008
〔Ｒ１ａは
【化８】
2010512335.tif 000009
｛ここで、ｓ’は０であり、Ｒ’１２は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはｓ’は１であり、Ｒ’１２はピリジル、好ましくは２−ピリジルである｝
であり、そして
Ｒ’１ａは水素またはＣ１−４アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩａ）の化合物は、水和物または溶媒和物形で存在していてもよい。
【００２１】
より好ましいものは、３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｄ）、または３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｅ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩａ）の化合物は、当該技術分野において知られているとおりに、例えばUS 5,545,636に記載のとおりに合成することができる。
【００２２】
さらなる具体的なまたは別の態様のシリーズにおいて、本発明はまた：
１．    とりわけ糖尿病、例えば１型糖尿病、または膵炎、例えば慢性膵炎を有する対象の場合における、インスリン産生細胞または組織、例えば島移植拒絶を処置し、予防しもしくは遅延させる、またはインスリン産生組織、例えば分化転換肝細胞の拒絶を予防しまたは遅延させる方法であって、患者に治療上有効量のＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
２．    糖尿病、例えば１型糖尿病、または膵炎、例えば慢性膵炎を処置し、予防し、または遅延させる方法であって、患者に治療上有効量のＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
【００２３】
本明細書に定義する「島移植」は、島細胞自家移植および島細胞同種移植を意味する。インスリン産生組織は例えば分化転換肝細胞を含む。遺伝子活性化および／または遺伝子導入法を用いて製造した当該分化転換肝細胞は、自家移植、同種移植に使用されるか、または肝臓内でインサイチュで発生させる。
【００２４】
他の局面において、本発明は：
３．    上記１および／または２に定義の方法に使用するための、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩；
４．    上記１および／または２に定義の方法に使用する医薬の製造に使用するための、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩；
５．    上記１および／または２に定義の方法に使用するための医薬組成物であって、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物；
を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物を遊離形または例えば上記の薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は常套の方法で製造することができ、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００２６】
式（ＩＩａ）の化合物を遊離形または水和物、溶媒和物もしくは塩、例えば薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる水和物、溶媒和物および塩は、常套の方法で製造することができ、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００２７】
ＰＫＣ阻害剤の、例えば上記の島移植拒絶の予防または処置における有用性を、動物試験および臨床試験において、例えば下記方法のとおりに、示すことができる。
【００２８】
Ａ    ＰＫＣ阻害剤の個々のヒトＰＫＣに対する結合親和性を、同種異系混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて測定することができる。ＭＬＲアッセイは既知の方法によって、例えばEP1337527A1（ＭＬＲアッセイに関する内容を、出典明示により本明細書の一部とする）に記載の例えばヒトのマウスＭＬＲアッセイによって行うことができる。
【００２９】
Ｂ    インビボ
島移植における効果を、例えばNanji et al., American Journal of Transplantation 2004; 4: 526-536)（参照により本明細書の一部とする）に記載のとおりに確立することができる。
【００３０】
マウス島移植
使用株：成熟Ｃ５７ＢＩ／６（Ｈ−２ｂ）、ＢＡＬＢ／ｃ（Ｈ．２ｄ）およびＣＢＡ／ＪＣｒ（Ｈ−２ｋ）オスマウス。
Ｃ５７ＢＩ／６（Ｈ−２ｂ）をストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）の単回静注によって科学的に糖尿病にさせる。完全ＭＨＣミスマッチドナーＢＡＬＢ／ｃ島をコラゲナーゼ消化（１ｍｇ／ｍｌ）によって単離し、Ｆｉｃｏｌｌ精製を行う。約５００個の島を糖尿病レシピエントマウスの左腎被膜下に移植する。同種移植機能を連続的血中グルコース測定によってモニターする。移植の成功は、移植後３日目の血清グルコースレベルを＜８ｍｍｏｌ／Ｌに正常化させることによって定義され、移植拒絶は２連続日にわたる血清グルコース＞１５ｍｍｏｌ／Ｌの上昇として定義される。
島移植片生存の上昇は、式（Ｉ）の化合物を経口投与で１日用量１〜３０ｍｇ／ｋｇで処置した動物において得られる。
【００３１】
好適な臨床試験は、糖尿病を有する患者における例えばランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。糖尿病に対する有利な効果を、当業者に自体公知であるこれらの試験の結果によって、直接測定することができる。かかる試験はまた、有効成分として式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物を用いる単剤療法、または第２の薬剤物質とかかる化合物の組み合わせの効果を比較するのに好適であり得る。
【００３２】
例えば、１型糖尿病を有する５０名の島移植患者に試験化合物、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥを１日用量例えば５０、２００または４００ｍｇで投与し、またはプラセボを経口的に１日２回投与する。有利な効果が試験化合物について観察される。
【００３３】
本発明によって、式（Ｉ）および（ＩＩａ）の化合物をいずれかの常套の経路によって、とりわけ経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻的または座薬形態で投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）および（ＩＩａ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物は、常套の方法で薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって製造することができる。経口投与用単位投与形態は、例えば約０．１ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質を含む。
【００３４】
好ましくは、該化合物を局所的に、例えば皮膚に投与する。より好ましい局所投与のための形態は、目へのものである。
【００３５】
本発明の方法の実施に必要な１日用量は、例えば使用する化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。大型哺乳類、例えばヒトに適用される経口投与のための１日用量は、有効成分、例えば化合物Ａ、ＢまたはＣ約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇであり、簡便には例えば１日４回までの分割用量で、または遅延型剤形で投与する。
【００３６】
必要な投与量は、投与形態、具体的な処置する状態および望まれる効果によって当然変化する。一般に、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に投与したときに満足のいく結果が示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲であり、有利には、例えば１日４回までに分割された投与量で、または遅延型剤形で、投与される。
【００３７】
ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物を、単独の有効成分として、または免疫調節レジメンにおける他の薬剤もしくは他の抗炎症剤と共に、例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫性障害の処置または予防のために、または他の抗糖尿病剤と共に投与することができる。
【００３８】
例えば、ＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物を、シクロスポリンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制アナログもしくは誘導体、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ  Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス７もしくはビオリムス９等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；加速リンパ球ホーミング特性を有するＥＤＧ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ  ７２０またはそのアナログ；レフルノミドまたはそのアナログ；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えばナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはそのアナログ；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、□−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（チルホスチンＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形のまたは薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノクエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはWO 04/052359もしくはWO 05/066156に記載の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ  １１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、たとえば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列へと結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組み換え結合分子、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえば命名ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、たとえばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使用することができる。
【００３９】
例えば、それらをＰＰＡＲデルタ化合物、例えば適切な低血糖チアゾリジンジオン誘導体、例えばグリタゾン；非グリタゾンタイプＰＰＡＲ□アゴニスト、とりわけＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、例えばＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ５０１；インスリン増感剤；またはＡＴ１受容体アンタゴニスト、例えばＤｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）またはその薬学的に許容される塩との組み合わせにおいて使用することができる。
【００４０】
一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”もしくはPhysician’s Desk Referenceの現行版、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）またはCurrent Drugsから得ることができる。対応する内容を参照により本明細書の一部とする。当業者はこれらの文献に基づいて活性剤を同定することが十分可能であり、また同様に、製造し、そしてインビトロおよびインビボ両方の標準的な試験モデルで適応症および特性を試験することができる。
【００４１】
インスリン増感剤はインスリン受容体機能不全を回復させて、インスリン抵抗性を低下させ、結果としてインスリン感受性を上昇させる。
【００４２】
ＰＫＣ阻害剤を他の薬剤と共に投与するとき、共投与する化合物の投与量は、使用する共薬剤、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に依存して当然変化する。「共投与」または「組み合わせ投与」等の用語は、本明細書において使用するとき、選択した治療剤を１人の患者に投与することを含み、そして薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００４３】
上記のとおり、本発明はさらにさらなる局面：
５．    治療上有効量のＰＫＣ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物、好ましくは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、またはその薬学的に許容される塩と、例えば上記の第２の薬剤物質を、例えば同時的または逐次的に共投与することを含む上記定義の方法
を提供する。
【００４４】
本発明の医薬組合せ剤の投与によって、有利な効果、とりわけ相乗効果が得られる。例えば、組み合わせ処置によって効果の驚くべき延長、副作用の減少、個々の薬剤の用量の減少、生活の質の改善を、単剤療法と比較して、得ることができる。さらなる利点は、より少ない用量の本発明の組合せ剤の有効成分を使用できることであり、例えばしばしばより少ない用量が必要とされるだけでなく、より低い頻度で適用することもでき、または副作用の発生を消失させるために使用することができる。これは処置する患者の要望および必要に従っている。
【００４５】
本明細書に記載の本発明の組合せ剤について、それらを同時的使用、またはいずれかの順序で逐次的に、例えば個別使用のためにまたは固定組合せ剤として使用することができる。
【００４６】
本発明の組合せ剤は、薬剤ａとｂの両方を独立して、または異なる固定組合せ剤の使用によって異なる量の化合物を異なる時点で投与し得るという意味において「パーツのキット」を含む。「パーツのキット」のパーツは、キットのパーツを例えば同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、そして任意のパーツのキットのパーツを等しいまたは異なる時間間隔で投与することができる。好ましくは、時間間隔はパーツの組合せ使用において処置される疾患に対する効果が、いずれか一つのみの有効成分の使用によって得ることができる効果よりも大きくなるように選択される。
【００４７】
本発明の組合せ剤で使用する各組合せパートナーの有効量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは投与経路を含む様々な要素によって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、状態を緩解、逆転またはその進行を停止させるために１種の有効成分の有効量を、容易に決定および予測することができる。毒性なく効果を得る範囲内の有効成分の濃度を達成する最適な予測には、標的部位に対する有効成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【国際調査報告】
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