(57)【要約】  酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピークで、またはその付近に干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の他の成分の混合物を含有する医薬組成物から酢酸バゼドキシフェンを分離し、検出する方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンについての特徴的なピークで、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分とを含む医薬組成物を分離する方法であって：
（ａ）医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは該抽出媒体に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該抽出媒体に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレートとフィルトランドを得、ここで１または複数の成分はそのフィルトレートに実質的に含有されており；および
（ｃ）該フィルトランドを乾燥させ、１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を得ることを含む、方法。
【請求項２】
酢酸バゼドキシフェンが実質的にフィルトランドに含有される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フィルトランドを洗浄することをさらに含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）にて得られた組成物でＸ−線回折測定のための錠剤またはペレットを形成する工程をさらに含む、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）で得られた組成物または該組成物より調製される錠剤またはペレットをＸ−線回折を用いて分析することをさらに含む、、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
酢酸バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである、、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークが銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークが銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および１３．３±０．２°にある、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分が、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、およびそれらの混合物を包含する、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分が、ラクトース、シュークロースあるいはその混合物を包含する、請求項１−８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
干渉ピークが銅放射線による２θ角度で約１１．６±０．２°から約１３．７±０．２°にある、請求項１−９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抽出媒体が１または複数の酢酸塩を含む溶液である、請求項１−１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶液が酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
溶液が酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
溶液が酢酸塩について約０．０５Ｍないし約１Ｍの濃度を有する、請求項１１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
溶液が酢酸塩について約０．２５Ｍないし約０．７５Ｍの濃度を有する、請求項１１−１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
溶液が酢酸塩について約０．４５Ｍないし約０．５５Ｍの濃度を有する、請求項１１−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
溶液のｐＨが約５と約１０の間にある、請求項１１−１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
溶液のｐＨが約６と約９．２の間にある、請求項１１−１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
溶液のｐＨが約６．２と約８．５の間ににある、請求項１１−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
医薬組成物が少なくとも１種の単位剤形として提供され、ここで該単位剤形が錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチまたはロゼンジである、請求項１−１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
単位剤形を抽出媒体と接触させる前に、該単位剤形よりコーティングを取り除く工程をさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
医薬組成物と抽出媒体との接触の間に使用され、懸濁液を生成する抽出媒体の量が、単位剤形当たり約０．２ｍｌから単位剤形当たり約１０ｍｌである、請求項１−２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約１２０分間接触させる、請求項１−２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
医薬組成物を抽出媒体と約５分ないし約３０分間接触させる、請求項１−２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
医薬組成物を抽出媒体と約５分ないし約１５分間接触させる、請求項１−２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピークで、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物の分離方法であって：
（ａ）医薬組成物を、少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該溶液に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレートおよびフィルトランドを生成し、ここで１または複数の成分が該フィルトレートに実質的に含有されており；および
（ｃ）該フィルトランドを洗浄して乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む、方法。
【請求項２７】
医薬組成物が錠剤として提供され、該錠剤を溶液と接触させる前に該錠剤からコーティングを取り除く工程をさらに含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分がラクトース、シュークロースまたはその混合物を包含する、請求項２６または２７記載の方法。
【請求項２９】
酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークが、銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある、請求項２６−２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークが、銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および１３．３±０．２°にある、請求項２６−２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
干渉ピークが、銅放射線による２θ角度で約１１．６±０．２°から約１３．７±０．２°にある、請求項２６−３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピークで、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法であって：
（ａ）請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物を生成し、ここで該組成物は１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的には含まず；
（ｂ）酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物でＸ−線回折の測定用に錠剤またはペレットを形成し；および
（ｃ）Ｘ−線回折を用いて該錠剤またはペレットを分析することを含む、方法。
【請求項３３】
酢酸バゼドキシフェンと、該酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピークで、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物の分離方法であって：
（ａ）該医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは該抽出媒体に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該抽出媒体に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を得、ここで１または複数の成分は実質的に該上澄み液に含まれ；および
（ｃ）固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む、方法。
【請求項３４】
医薬組成物が抱合エストロゲンをさらに含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
酢酸バゼドキシフェンが工程（ｂ）にて生成される固体中に実質的に含有される、請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｂ）にて生成される上澄み液をさらに除去することを含む、請求項３３−３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｂ）の固体をさらに洗浄することを含む、請求項３３−３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
固体の収集が濾過により達成される、請求項３３−３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｃ）にて得られる組成物でＸ−線回折を測定するための粉末あるいは錠剤またはペレットを形成することをさらに含む、請求項３３−３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘ−線回折を用いて、工程（ｃ）にて得られた組成物あるいは該組成物より調製した粉末、錠剤またはペレットをさらに分析することを含む、請求項３３−３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
酢酸バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである、請求項３３−４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークが、銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークが銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある、請求項３３−４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分が、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、あるいはそれらの混合物を包含する、請求項３３−４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分が、ラクトース、シュークロースまたはその混合物を包含する、請求項３３−４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
干渉ピークが銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°から約１３．３±０．２°までにある、請求項３３−４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
抽出媒体が１または複数の酢酸塩を含む溶液である、請求項３３−４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
溶液が酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
溶液が酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含む、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
溶液が酢酸塩について約０．０５Ｍないし約１Ｍの濃度を有する、請求項４６−４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
溶液が酢酸塩について約０．１Ｍないし約０．７５Ｍの濃度を有する、請求項４６−４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
溶液が酢酸塩について約０．１Ｍないし約０．３Ｍの濃度を有する、請求項４６−５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
溶液のｐＨが約５と約１０の間にある、請求項３３−５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
溶液のｐＨが約６と約９．２の間にある、請求項３３−５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
溶液のｐＨが約６．２と約８．５の範囲にある、請求項３３−５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
医薬組成物が錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチおよびロゼンジからなる群より選択される、少なくとも１つの単位剤形として提供される、請求項３３−５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
医薬組成物はコアと外層とを含む錠剤として提供され、該コアが抱合エストロゲンを含み、外層が酢酸バゼドキシフェンを含む、請求項３３−５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
単位剤形を抽出媒体と接触させる前に、コーティングを該単位剤形より取り除く工程をさらに含む、請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
医薬組成物と抽出媒体との接触の間に使用され、懸濁液を生成する抽出媒体の量が、単位剤形当たり約０．２ｍｌから単位剤形当たり約１０ｍｌである、請求項３３−５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約１２０分間接触させる、請求項３３−５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約３０分間接触させる、請求項３３−５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約５分間接触させる、請求項３３−６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピークで、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む、医薬組成物の分離方法であって：
（ａ）医薬組成物を少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該溶液に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を得、ここで１または複数の成分は実質的に該上澄み液に含有され；および
（ｃ）固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む、方法。
【請求項６３】
医薬組成物がコアと外層とを含む錠剤として提供され、該コアが抱合エストロゲンを含み、該外層が酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含み、該錠剤を該溶液と接触させる前に該錠剤よりコーティングを除去することをさらに含む、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分が、ラクトース、シュークロースまたはそれらの混合物を包含する、請求項６２または６３記載の方法。
【請求項６５】
酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークが銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある、請求項６２−６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークが銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある、請求項６２−６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
干渉ピークが銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°ないし約１３．３±０．２°にある、請求項６２−６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピークで、またはその付近に１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの検出方法であって：
（ａ）請求項３３−６７のいずれか一項に記載の方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物を生成し、ここで該組成物は１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的には含まず；
（ｂ）酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物でＸ−線回折を測定するための錠剤またはペレットを形成し；および
（ｃ）Ｘ−線回折を用いて該錠剤またはペレットを分析することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本発明は、その内容全体を出典明示により本明細書の一部とする、２００７年３月３０日出願の米国仮特許出願第６０／９０９１１３号に対して、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、酢酸バゼドキシフェン（bazedoxifene）と、１種または複数の他の成分との混合物を含有する医薬組成物から、酢酸バゼドキシフェンを分離かつ検出する方法に関する。医薬組成物中の結晶性酢酸バゼドキシフェン形態Ａおよび／または形態Ｂを分離かつ検出する方法が開示されている。
（従来技術）
【０００３】
バゼドキシフェンは、種々の症状、障害または疾患、特に閉経に伴う症状等の治療に有用であるエストロゲン剤である。バゼドキシフェン塩、特に酢酸バゼドキシフェンが医薬処方にて用いられている。酢酸バゼドキシフェンである（１−［４−（２−アゼピン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール酢酸）は以下に示す化学式を有する。
【化１】
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【０００４】
バゼドキシフェンは典型的には選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）と称される薬物の部類に属する。その分類通りに、バゼドキシフェンはエストロゲン受容体（ＥＲ）に対して親和性を示すが、組織選択的エストロゲン作用も示す。酢酸バゼドキシフェンは骨および心血管脂質パラメーターに対してエストロゲン活性を示し、子宮および乳房組織に対して抗エストロゲン活性を示す。かくして、酢酸バゼドキシフェンはエストロゲン受容体の関連する多数の異なる疾患または疾患用症状を治療する可能性を有する。
【０００５】
米国特許第５９９８４０２号および第６４７９５３５号は酢酸バゼドキシフェンの製造を報告する。酢酸バゼドキシフェンの合成的製造はまた一般文献にも明らかにされている。例えば、Millerら、J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657を参照のこと。その上、薬物の生物学的活性の記載は一般文献（例えば、Millerら、Drugs of the Future, 2002, 27 (2), 117-121）にて明らかである。加えて、酢酸バゼドキシフェン含有の医薬組成物がＷＯ０２／０３９８７に開示されている。さらには、酢酸バゼドキシフェンと抱合エストロゲンの共投与が米国特許第６４７９５３５号および米国公開第２００７／０００３６２３号にて、ならびに同一出願人による係属中のものであって、２００７年１１月２８日出願の米国特許出願番号第１１／９４６５８６号および２００８年１月１１日出願の第１２／０１３１０９号に開示されている。
【０００６】
特定の薬物の結晶多形態が薬物の製造の容易性、安定性、溶解性、貯蔵安定性、処方容易性およびインビボでの薬効病理に影響を及ぼすことも多い。同じ組成のものが異なる格子配列にて結晶化し、その結果、異なる熱力学的特性が得られ、特定の多形態が特異的に安定化する場合に多形相が生じる。２以上の多形態を生成しうる場合には、各多形態を純粋な形態で製造する方法のあることが望ましい。
【０００７】
酢酸バゼドキシフェンの多形相Ａ（polymorphic Form A）が米国公開第２００５／０２２７９６５号に開示されており、その一方で酢酸バゼドキシフェンの多形相Ｂが米国公開第２００５／０２５７６２号に開示されている。酢酸バゼドキシフェンの多形相Ａの製造方法もまた、同一出願人による係属中のものであって、２００８年２月１１日出願の米国特許出願番号第６１／０２７６０７号および第６１／０２７６３４号に開示されている。相Ａは相Ｂよりも水性および有機溶媒系の両方にて高い溶解性を有する。特定の組成物の溶解度に関心がある場合に、このことは処方または用量にて有利とすることができる。例えば、溶解性が高ければ高いほど、生物学的利用能に影響を及ぼすことができ、そのことが薬物の生物学的吸収および分配に影響を与え、液体担体中での処方を容易にすることができる。しかしながら、相Ａは動的（またはメタ−安定的）多形態であるのに対して、相Ｂは熱力学的により安定な多形態である。相Ａは、溶媒または溶媒混合物（例えば、酢酸エチルとエタノール）と接触すると、相Ｂに容易に変形し、このことは実質的に相Ｂを含まない純粋な相Ａを調製することに対する課題を提供するものである。さらには、種々の条件下では、および経時的に、相Ａは相Ｂに変形しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５９９８４０２号
【特許文献２】米国特許第６４７９５３５号
【特許文献３】米国特許第６４７９５３５号
【特許文献４】米国公開第２００７／０００３６２３号
【特許文献５】米国特許出願番号第１１／９４６５８６号
【特許文献６】米国特許出願番号第１２／０１３１０９号
【特許文献７】米国公開第２００５／０２２７９６５号
【特許文献８】米国公開第２００５／０２５７６２号
【特許文献９】米国特許出願番号第６１／０２７６０７号
【特許文献１０】米国特許出願番号第６１／０２７６３４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Millerら、J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657
【非特許文献２】Millerら、Drugs of the Future, 2002, 27 (2), 117-121
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、医薬組成物中の相Ａと相Ｂのレベルを検出すること、例えば相Ａの医薬組成物中の相Ｂの存在を検出し、存在するならば、種々の条件下で、および／または経時的に相Ａから相Ｂへの変形するレベルをモニター観察することは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
酢酸バゼドキシフェンの医薬組成物中に一般に見られるある賦形剤、例えば、ラクトースおよびシュークロースが、Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターンに関して、酢酸バゼドキシン多形態と干渉することが見出された。酢酸バゼドキシン錠を、本願明細書に記載の抽出方法を行うことなく、従来の方法を用いて試験すると、相Ｂについての検出限界は、錠剤中の酢酸バゼゾキシフェンの重量％および装置雑音レベルに基づいて、４５．１ｍｇの酢酸バゼゾキシフェン（遊離塩基として４０ｍｇのバゼゾキシフェン）含有の錠剤の場合、全酢酸バゼゾキシフェンに対して約１０重量％で、および２２．６ｍｇの酢酸バゼゾキシフェン（遊離塩基として２０ｍｇのバゼゾキシフェン）含有の錠剤の場合、全酢酸バゼゾキシフェンに対して２０重量％で確立される。結晶性酢酸バゼドキシフェンの相Ａおよび相Ｂを保持しながら、ラクトースおよびシュークロースなどの干渉賦形剤を除去できるならば、相Ｂをさらに感度よく検出しうる。
【００１２】
医薬組成物中の結晶性バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを分離かつ検出する改良された方法が本明細書には開示されている。
【００１３】
一の態様において、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンについての特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分を含む医薬組成物を分離する方法が提供される。該方法は：
（ａ）医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは該抽出媒体に実質的に不溶であり、１または複数の干渉ピークを有する１または複数の成分は該抽出媒体に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレート（filtrate）とフィルトランド（filtrand）を得、ここで１または複数の成分はそのフィルトレートに実質的に含有されており；および
（ｃ）該フィルトランドを乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成する、ことを包含する。
【００１４】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは実質的にフィルトランドに含有される。ある実施形態において、該方法はさらにフィルトランドを洗浄することを含む。
【００１５】
ある実施形態において、該方法はさらには上記した工程（ｃ）にて得られた組成物でＸ−線回折測定用に錠剤またはペレットを形成する工程を含む。
【００１６】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線を用いて測定した場合に２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線を用いて測定した場合に２θ角度で約１２．０±０．２°および１３．３±０．２°にある。
【００１７】
ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、およびそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、ラクトース、シュークロースあるいはその混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分はラクトースを包含する。
【００１８】
ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線を用いて測定した場合に２θ角度で約１１．６±０．２°から約１３．７±０．２°にある。
【００１９】
ある実施形態において、抽出媒体は１または複数の酢酸塩を含む溶液である。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含む。ある場合には、該溶液は酢酸ナトリウムを含む。
【００２０】
ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．０５Ｍないし約１Ｍの濃度を有する。ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．２５Ｍないし約０．７５Ｍの濃度を有する。ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．４５Ｍないし約０．５５Ｍの濃度を有する。
【００２１】
ある実施形態において、該溶液はｐＨが約５ないし約１０の範囲にある。ある実施形態において、該溶液はｐＨが約６ないし約９．２の範囲にある。ある実施形態において、該溶液はｐＨが約６．２ないし約８．５の範囲にある。
【００２２】
ある実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種の単位剤形として提供される。単位剤形の一例として、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチおよびロゼンジが挙げられる。ある実施形態において、単位剤形は錠剤である。
【００２３】
ある実施形態において、該方法は、医薬組成物を抽出媒体と接触させる前に、その組成物よりコーティングを取り除く工程をさらに含む。
【００２４】
ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との接触の間に使用され、懸濁液を生成する抽出媒体の量は、剤形（例えば、錠剤）単位当たり約０．２ｍｌから剤形単位当たり約１０ｍｌである。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約１２０分間接触させる。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約５分ないし約３０分間接触させる。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約５分ないし約１５分間接触させる。
【００２５】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近で１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物を分離する方法が提供される。該方法は：
（ａ）医薬組成物を、少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該溶液に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレートおよびフィルトランドを生成し、ここで１または複数の成分がそのフィルトレートに実質的に含有されており；および
（ｃ）該フィルトランドを洗浄して乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成する、ことを包含する。
【００２６】
ある実施形態において、医薬組成物は錠剤形態として提供され、該方法は錠剤を溶液と接触させる前に該錠剤よりコーティングを除去する工程をさらに含む。
【００２７】
ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定するものではないが、ラクトース、シュークロースまたはそれらの混合物を包含する。
【００２８】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．６±０．２°ないし約１３．７±０．２°にある。
【００２９】
もう一つ別の態様において、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近で１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（例えば、ラクトース）とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法が提供される。該方法は：
（ａ）上記した方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物を生成し、ここで該組成物は１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる成分（例えば、ラクトース）を実質的には含まず；
（ｂ）酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物でＸ−線回折を測定するための錠剤またはペレットを形成し；および
（ｃ）Ｘ−線回折を用いて該錠剤またはペレットを分析することを包含する。
【００３０】
さらなる態様において、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物を分離する方法が提供される。該方法は：
（ａ）医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは該抽出媒体に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該抽出媒体に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を得、ここで１または複数の成分は実質的にこの上澄み液に含まれ；および
（ｃ）固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む。
【００３１】
ある実施形態において、医薬組成物は抱合エストロゲンをさらに含む。ある実施形態において、医薬組成物は抱合エストロゲンを含有するコアと、酢酸バゼドキシフェンを含有する外層とを含む。ある実施形態において、抱合エストロゲンのコアとバゼドキシフェンの外層との間の充填剤のコーティングが曝されると、工程（ａ）の医薬組成物と抽出媒体との接触が終わる。
【００３２】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは実質的に遠心分離により得られる固体中に含まれる。ある実施形態において、該方法は工程（ｂ）にて得られる上澄み液をさらに除去することを含む。ある実施形態において、上澄み液はデカンテーションにより、あるいはピペットを介して取り除くことができる。ある実施形態において、該方法は工程（ｂ）にて得られた固体をさらに洗浄することを包含する。
【００３３】
ある実施形態において、固体は濾過により集められる。ある実施形態において、該方法は工程（ｃ）にて得られる組成物でＸ−線回折を測定するための粉末あるいは錠剤またはペレットを形成することをさらに含む。ある実施形態において、Ｘ−線回折を用いて、工程（ｃ）にて得られた組成物あるいは該組成物より調製した粉末、錠剤またはペレットをさらに分析することを含む。
【００３４】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである。
【００３５】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。
【００３６】
ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、およびそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、ラクトース、シュークロースあるいはその混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、シュークロースを包含する。
【００３７】
ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°から約１３．３±０．２°にある。
【００３８】
ある実施形態において、抽出媒体は１または複数の酢酸塩を含む溶液である。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含む。
【００３９】
ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．０５Ｍないし約１Ｍの濃度を有する。ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．１Ｍないし約０．７５Ｍの濃度を有する。ある実施形態において、該溶液は酢酸塩について約０．１Ｍないし約０．３Ｍの濃度を有する。
【００４０】
ある実施形態において、該溶液はｐＨが約５ないし約１０の範囲にある。ある実施形態において、該溶液はｐＨが約６ないし約９．２の範囲にある。ある実施形態において、該溶液はｐＨが約６．２ないし約８．５の範囲にある。
【００４１】
ある実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの単位剤形として提供される。単位剤形の例は、限定されるものではなく、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチ、およびロゼンジを包含する。ある実施形態において、医薬組成物は錠剤として提供される。ある実施形態において、錠剤の形態は一のコアと一の外層とを含む。ある実施形態において、コアは抱合エストロゲンを含有し、外層は酢酸バゼドキシフェンを含有する。
【００４２】
ある実施形態において、該方法は、組成物を抽出媒体と接触させる前に、コーティングを医薬組成物より取り除く工程をさらに含む。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との接触の間に使用され、懸濁液を生成する抽出媒体の量は、剤形単位当たり約０．２ｍｌから剤形単位（例えば、抱合エストロゲンを含有してもよい、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇバゼドキシフェン錠）当たり約１０ｍｌである。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約１２０分間接触させる。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約３０分間接触させる。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約１分ないし約５分間接触させる。ある実施形態においては、医薬組成物を抽出媒体と約２分間接触させる。
【００４３】
もう一つ別の態様において、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近で１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む、医薬組成物を分離する方法が提供される。該方法は：
（ａ）医薬組成物を少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該溶液に実質的に可溶であり；
（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を得、ここで１または複数の成分は実質的にこの上澄み液に含有され；および
（ｃ）固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む。
【００４４】
ある実施形態において、医薬組成物は錠剤として提供される。ある実施形態において、錠剤はコアと外層を含む。ある場合には、該コアは抱合エストロゲンを含有し、該外層は酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する。ある実施形態において、該方法は錠剤を溶液と接触させる前に錠剤よりコーティングを除去することをさらに含む。
【００４５】
ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、ラクトース、シュークロースまたはそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分はシュークロースを包含する。
【００４６】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°ないし約１３．３±０．２°にある。
【００４７】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近で１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（例えば、シュークロース）とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法が提供される。該方法は：
（ａ）上記した方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物を生成し、ここで該組成物は１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（例えば、シュークロース）を実質的には含まず；
（ｂ）酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物でＸ−線回折を測定するための錠剤またはペレットを形成し；および
（ｃ）Ｘ−線回折を用いて該錠剤またはペレットを分析することを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび相Ｂ、ならびにラクトースのＸ−線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび相Ｂ、ならびにシュークロースのＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
一の態様は、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近で１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分と、を含む医薬組成物を単離する方法を提供する。該方法は、（ａ）医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは抽出媒体に実質的に不溶性であり、１または複数の成分は抽出媒体に実質的に可溶性であり；（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレートおよびフィルトランドを生成し、ここで１または複数の成分はフィルトレートに実質的に含有されており；および（ｃ）フィルトランドを乾燥させて、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む。
【００５０】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは実質的にフィルトランドに含有される。ある実施形態において、該方法はさらにフィルトランドを洗浄することを含む。
【００５１】
ある実施形態において、該方法はさらには上記した工程（ｃ）にて得られた組成物でＸ−線回折を測定するための錠剤またはペレットを形成することを含む。
【００５２】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである。ある場合には、酢酸バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェン相Ａと酢酸バゼドキシフェン相Ｂの混合物である。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。
【００５３】
ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（「干渉成分」）は、限定されるものではなく、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、およびそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではないが、１または複数のステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、アスコルビン酸、澱粉グリコール酸ナトリウム、糊化澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、クエン酸ナトリウム、珪酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉および粉末糖を包含する。ある実施形態において、干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、ラクトースを包含する。ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．６±０．２°ないし約１３．７±０．２°にある。
【００５４】
図１はラクトースが惹起する酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび相Ｂの特徴的なピークの干渉を示す。ある実施形態において、約１２．５±０．２°でのラクトースのピークは、約１２．８±０．２°での酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークに、そして約１２．０±０．２°の酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークに干渉している。ある実施形態において、干渉ピークは約１１．９±０．２°ないし約１３．３±０．２°の範囲にある。
【００５５】
図２はシュークロースが惹起する酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび相Ｂの特徴的なピークの干渉を示す。ある実施形態において、約１２．９±０．２°でのシュークロースのピークは、約１２．８±０．２°での酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークに干渉している。ある他の実施形態において、約１１．９±０．２°および１３．３±０．２°のシュークロースのピークは、各々、約１２．０±０．２°および１３．３±０．２°の酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークに干渉している。
【００５６】
本明細書に記載の方法のある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは抽出媒体に実質的に不溶性であり、酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピークで、あるいはその付近に干渉ピークのあるＸＲＤパターンを生じさせる成分は該抽出媒体に実質的に可溶性である。
【００５７】
本明細書で用いる「実質的に不溶性」なる語は、ＵＳＰ２５、米国薬局方、２３６３頁（２００２）に記載されるように、「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」または「ほとんど溶けないまたは溶けない」を意味する。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンに関して、「実質的に不溶性」なる語は、約１ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、例えば、約０．５ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約０．１ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約０．０５ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約０．０１ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、あるいは約０．００５ｍｇの酢酸バゼドキシフェンが１ｍＬの抽出媒体に溶解しうることを意味する。
【００５８】
本明細書で用いる「実質的に可溶性」なる語は、ＵＳＰ２５、米国薬局方、２３６３頁（２００２）に記載されるように、「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」または「可溶性」を意味する。ある実施形態において、干渉成分に関して、本明細書で用いる「実質的に可溶性」なる語は、約２０ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、例えば、約５０ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約１００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約２００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約３５０ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約５００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約１０００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約１５００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、約１８００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうること、または約２０００ｍｇより多くの干渉成分が１ｍＬの抽出媒体に溶解しうることを意味する。
【００５９】
酢酸バゼドキシフェンあるいは１または複数の他の成分は、例えば、フィルトランド、フィルトレート、または遠心分離により生成される上澄み液もしくは固体に実質的に含まれるものとして同定される。本明細書で用いる「実質的に含まれる」なる語は、分析される最初の医薬組成物中に含まれる成分の配合量に対して、同定された酢酸バゼドキシフェンまたは他の成分の少なくとも約７０重量％が特定のフィルトレート、フィルトランド、上澄み液または固体に含有されることを意味する。ある場合には、同定された酢酸バゼドキシフェンまたは他の成分の少なくとも約８０％または少なくとも約９０％が特定のフィルトレート、フィルトランド、上澄み液または固体に含有される。
【００６０】
本明細書で用いられる「実質的に含まない」なる語は、本明細書に記載の方法に従って調製した場合に、干渉成分が最終生成物の約２５重量％を形成するにすぎないことを意味する。ある実施形態において、干渉成分は最終組成物の約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約１重量％を形成するにすぎない。
【００６１】
ある実施形態において、抽出媒体は１または複数の酢酸塩を含有する溶液である。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、またはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、またはそれらの混合物を含む。ある場合には、該溶液は酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態は、酢酸バゼドキシフェンの結晶形態を変化させることなく、処方から酢酸バゼドキシフェンを抽出する方法を提供する。理論に拘るものではないが、酢酸イオン（Ａｃ−）を高濃度にすると、酢酸バゼドキシフェンの解離および分解が抑制されうる。
【００６２】
ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．０５Ｍないし約１Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．１Ｍないし約０．９Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．１５Ｍないし約０．８５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．２Ｍないし約０．８Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．２５Ｍないし約０．７５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．３Ｍないし約０．７Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．３５Ｍないし約０．６５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．４Ｍないし約０．６Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．４５Ｍないし約０．５５Ｍである。
ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．５Ｍである。
【００６３】
ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約１ないし約１３である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約５ないし約１２である。ある実施形態において、溶液のｐＨは約５ないし約１０である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約６ないし約１１である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約６．５ないし約１０．５である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約６ないし約９．２である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約６．２ないし約８．５である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約７ないし約１０である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約７．５ないし約９．５である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約８ないし約９である。
ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約８．２ないし約８．５である。ある実施形態において、抽出媒体のｐＨは約８．３ないし約８．４である。
【００６４】
ある実施形態において、抽出媒体は酢酸アンモニウムの溶液を包含する。ある実施形態において、抽出媒体は約０．５Ｍの酢酸アンモニウムを包含する。ある実施形態において、抽出媒体は約０．５Ｍの酢酸アンモニウムを含み、そのｐＨは約６．２である。
【００６５】
ある実施形態において、抽出媒体は酢酸アンモニウムと酢酸ナトリウムの混合液を包含する。ある実施形態において、抽出媒体は約０．０５Ｍないし約０．５Ｍの酢酸アンモニウムと約０．０５Ｍないし約０．５Ｍの酢酸ナトリウムの溶液を包含する。ある実施形態において、抽出媒体は酢酸アンモニウムと酢酸ナトリウムを含み、そのｐＨは約６．５ないし約７．５である。
【００６６】
ある実施形態において、抽出媒体は約０．１Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．４Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．１５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．３５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．２Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．３Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．２５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．２５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．３Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．２Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．３５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．１５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．４Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．４５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．０５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。
【００６７】
ある実施形態において、抽出媒体は約０．１２５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．３７５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．１２５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．３７５Ｍ酢酸ナトリウムを含み、そのｐＨは約６．８５である。ある実施形態において、抽出媒体は約０．０５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．４５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．０５Ｍ酢酸アンモニウムおよび約０．４５Ｍ酢酸ナトリウムを含み、そのｐＨは約７．１８である。
【００６８】
ある実施形態において、抽出媒体は酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．５Ｍ酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、抽出媒体は約０．５Ｍ酢酸ナトリウムを含み、そのｐＨは約８．３４である。
【００６９】
ある実施形態において、医薬組成物は少なくとも１個の単位剤形として提供される。単位剤形の例は、限定されるものではなく、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチまたはロゼンジを包含する。ある実施形態において、単位剤形は錠剤である。ある実施形態において、本明細書に記載の単位剤形は標準的な遅延放出性または徐放性処方を利用しうる。
【００７０】
ある実施形態において、単位剤形を抽出媒体と接触させる前に、該剤形よりコーティングを取り除く。ある実施形態において、医薬単位剤形を抽出媒体と混合する前に、および／または混合する間に、その単位剤形は粉々にする。
【００７１】
ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体を接触させて懸濁液を調製するのに用いられる抽出媒体の量は、剤形（例えば、錠剤）単位当たり約０．２ｍｌから剤形単位当たり約１０ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体を混合する間に用いられる抽出媒体の量は、剤形単位当たり約０．８ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体を混合する間に用いられる抽出媒体の量は、剤形単位当たり約１ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体を混合する間に用いられる抽出媒体の量は、剤形単位当たり約１．６７ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体を混合する間に用いられる抽出媒体の量は、剤形単位当たり約２．５ｍｌである。ある実施形態において、使用される抽出媒体の量は、その抽出媒体中の酢酸イオンのモル濃度と反比例の関係にある。
【００７２】
ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約１ないし約１２０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約５ないし約３０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約５ないし約１０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約２ないし約５分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約２分間接触させる。
【００７３】
ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体の混合物を濾過してフィルトランドを生成する。ある実施形態において、付加的な抽出媒体を用いて洗浄を行う。ある実施形態において、フィルトランドを乾燥させる。ある実施形態において、フィルトランドを一夜乾燥させる。ある実施形態において、フィルトランドを高温で、例えば約４０℃で乾燥させる。ある実施形態において、フィルトランドを高温で、例えば約４０℃で一夜乾燥させる。
ある実施形態において、フィルトランドを室温で乾燥させる。ある実施形態において、フィルトランドを真空下で乾燥させる。ある実施形態において、フィルトランドを真空下、高温で、例えば約４０℃で乾燥させる。
【００７４】
もう一つ別の態様は、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークがあるＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分（例えば、ラクトース）とを含む医薬組成物を分離する方法を提供する。該方法は：（ａ）医薬組成物を、少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分（例えば、ラクトース）は該溶液に実質的に可溶であり；（ｂ）該懸濁液を濾過してフィルトレートおよびフィルトランドを生成し、ここで１または複数の成分がそのフィルトレートに実質的に含有されており；および（ｃ）該フィルトランドを洗浄して乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（例えば、ラクトース）を実質的に含まない組成物を生成する、ことを包含する。
【００７５】
ある実施形態において、医薬組成物は錠剤形として提供され、該方法は錠剤と溶液を接触させる前に、錠剤からコーティングを取り除くことをさらに含むものである。
【００７６】
ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、ラクトース、シュークロースまたはそれらの混合物を包含する。
【００７７】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．６±０．２°ないし約１３．７±０．２°にある。
【００７８】
さらにもう一つ別の態様は、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物中の、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法を提供する。該方法は、上記した方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物であって、１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成し；酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物でＲ−線回折の測定のための粉末、錠剤またはペレットを形成し；および該粉末、錠剤またはペレットをＸ−線回折を用いて測定することを含む。
【００７９】
さらなる態様は、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピーク（複数も可）で、またはその付近に１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分とを含む医薬組成物を分離する方法を提供する。該方法は：（ａ）医薬組成物を抽出媒体と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェンは該抽出媒体に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該抽出媒体に実質的に可溶であり；（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を得、ここで１または複数の成分は実質的にこの上澄み液に含まれ；および（ｃ）固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成することを含む。
【００８０】
ある実施形態において、医薬組成物は抱合エストロゲンをさらに含む。ある実施形態において、医薬組成物は抱合エストロゲンを含有するコアと、酢酸バゼドキシフェンを含有する外層とを含む。ある実施形態において、抱合エストロゲンのコアとバゼドキシフェンの外層との間にある充填剤のコーティングが曝されると、工程（ａ）の医薬組成物と抽出媒体との接触が終わる。
【００８１】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは実質的には遠心分離により得られる固体中に含まれる。ある実施形態においては、必要に応じて、工程（ｂ）が繰り返される。ある実施形態において、該方法は工程（ｂ）にて提供される上澄み液をさらに除去することを含む。ある実施形態において、上澄み液はデカンテーションにより、あるいはピペットを介して取り除くことができる。ある実施形態において、該方法は工程（ｂ）にて提供された固体をさらに洗浄することを包含する。
【００８２】
ある実施形態において、固体は濾過により集められる。ある実施形態において、該方法は工程（ｃ）にて得られる組成物でＸ−線回折の測定用の粉末あるいは錠剤またはペレットを形成することをさらに含む。ある実施形態において、Ｘ−線回折を用いて、工程（ｃ）にて得られる組成物あるいは該組成物より調製した粉末、錠剤またはペレットをさらに分析することを含む。
【００８３】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または酢酸バゼドキシフェン相Ｂである。
【００８４】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にあり、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。
【００８５】
ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、限定されるものではなく、医薬上許容される希釈物、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤、およびそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分はラクトース、シュークロースあるいはその混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分はシュークロースを包含する。
【００８６】
ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°から約１３．３±０．２°にある。
【００８７】
ある実施形態において、抽出媒体は１または複数の酢酸塩を含む溶液である。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、該溶液は酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムまたはそれらの混合物を含む。
【００８８】
ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．０５Ｍないし約１Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．１Ｍないし約０．９Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．１５Ｍないし約０．８５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．２Ｍないし約０．８Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．２５Ｍないし約０．７５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．３Ｍないし約０．７Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．３５Ｍないし約０．６５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．４Ｍないし約０．６Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．４５Ｍないし約０．５５Ｍである。ある実施形態において、該溶液の酢酸塩の濃度は約０．５Ｍである。
【００８９】
ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約１ないし約１３の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約５ないし約１２の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約５ないし約１０の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約６ないし約１１の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約６．５ないし約１０．５の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約６ないし約９．２の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約６．２ないし約８．５の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約７ないし約１０の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約７．５ないし約９．５の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約８ないし約９の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約８．２ないし約８．５の範囲にある。ある実施形態において、抽出媒体はｐＨが約８．３ないし約８．４の範囲にある。
【００９０】
ある実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種の単位剤形として提供される。単位剤形の一例として、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、バッカル、トローチおよびロゼンジが挙げられる。ある実施形態において、単位剤形は錠剤として提供される。ある実施形態において、錠剤は一のコアと、一の外層とを含む。ある実施形態において、コアは抱合エストロゲンを含有し、外層は酢酸バゼドキシフェンを含有する。
【００９１】
ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との接触の間に使用され、懸濁液を生成する抽出媒体の量は、剤形（例えば、錠剤）単位当たり約０．２ｍｌから剤形単位当たり約１０ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との混合の間に使用される抽出媒体の量は、剤形単位当たり約０．８ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との混合の間に使用される抽出媒体の量は、剤形単位当たり約１ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との混合の間に使用される抽出媒体の量は、剤形単位当たり約１．６７ｍｌである。ある実施形態において、医薬組成物と抽出媒体との混合の間に使用される抽出媒体の量は、剤形単位当たり約２．５ｍｌである。ある実施形態において、使用される抽出媒体の量は、その抽出媒体中の酢酸イオンのモル濃度と反比例の関係にある。
【００９２】
ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約１ないし約１２０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約５ないし約３０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約５ないし約１０分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約２ないし約５分間接触させる。ある実施形態において、医薬組成物を抽出媒体と約２分間接触させる。
【００９３】
もう一つ別の態様は、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークがあるＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分とを含む医薬組成物を分離する方法を提供する。該方法は：（ａ）  医薬組成物を、少なくとも１の酢酸塩を含む溶液と接触させて懸濁液を生成し、ここで酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂは該溶液に実質的に不溶であり、１または複数の成分は該溶液に実質的に可溶であり；（ｂ）該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を生成し、ここで１または複数の成分がその上澄み液に実質的に含有されており；および（ｃ）該固体を集めて乾燥させ、１または複数の干渉ピークを有するＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分を実質的に含まない組成物を生成する、ことを包含する。
【００９４】
ある実施形態において、医薬組成物は錠剤として提供される。ある実施形態において、
錠剤はコアと外層とを含む。ある場合には、コアは抱合エストロゲンを含有し、外層は酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する。ある実施形態において、該方法は、錠剤と溶液を接触させる前に、錠剤からコーティングを取り除くことをさらに含むものである。
【００９５】
ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分は、ラクトース、シュークロースまたはそれらの混合物を包含する。ある実施形態において、干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分はシュークロースを包含する。
【００９６】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ａの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．８±０．２°にある。ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェン相Ｂの特徴的なピークは銅放射線による２θ角度で約１２．０±０．２°および約１３．３±０．２°にある。ある実施形態において、干渉ピークは銅放射線による２θ角度で約１１．９±０．２°ないし約１３．３±０．２°にある。
【００９７】
さらなる態様は、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂと、該酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークがあるＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分（例えば、シュークロース）とを含む医薬組成物中で酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法を提供する。該方法は：
（ａ）本明細書にて上記した方法により酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物を生成し、ここで該組成物は１または複数の干渉ピークのあるＸ−線回折パターンを生じさせる１または複数の成分（例えば、シュークロース）を実質的に含まず；
（ｂ）酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを含有する組成物で、Ｘ−線回折測定用の錠剤またはペレットを形成し；および
（ｃ）Ｘ−線回折を用いて該錠剤またはペレットを分析することを含む。
【００９８】
ある実施形態において、酢酸バゼドキシフェンと、該酢酸バゼドキシフェンの特徴的なピーク（複数も可）で、あるいはその付近に１または複数の干渉ピークがあるＸ−線回折パターンを生じさせる、１または複数の成分とを含む医薬組成物は、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび酢酸バゼドキシフェン相Ｂの混合物を包含する。
【００９９】
ある実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＸＲＤ分析用の実質的に干渉成分（例えば、ラクトースまたはシュークロース）を含まない、最終組成物を調製することを含む。ある実施形態において、最終組成物は粉砕され、ＸＲＤ測定用に錠剤またはペレットに圧縮されている。ある実施形態において、最終組成物の分析は、Phillips X-Pert PW3040-MPD回折計を用いてなされる。ある実施形態において、最終組成物の分析は、GADDSを備えたBruker D8 Discover X-ray回折計を用いてなされる。
【０１００】
本明細書に記載の方法の実施形態はどのようにも組み合わせることができる。かくして、１の実施形態の特徴を他の実施形態の特徴と組み合わせることが可能である。例えば、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの複数の特徴的なピークで、あるいはその付近に干渉ピークがあるＸＲＤパターンを生じさせる、１または複数の成分とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法であって、酢酸バゼドキシフェンと、１または複数の医薬上許容される希釈剤、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤または懸濁化剤または安定化剤（例えば、ラクトース）とを含む少なくとも１つの剤形単位からコーティングを除去し；酢酸ナトリウム溶液（約０．５Ｍ）を約２ないし約１５分間攪拌しながら医薬組成物に加えて懸濁液を得；該懸濁液を濾過し、それをさらなる酢酸ナトリウム溶液で洗浄してフィルトランドを得；該フィルトランドを乾燥させ；その乾燥させたフィルトランドを粉砕し、ＸＲＤ測定用にペレットに圧縮し；そして調製されたペレットをＸＲＤ回折計、例えばGADDSを備えたBruker D8 Discover X-ray回折計を用いて分析することを含む、方法を作製するように、本明細書に記載の実施形態を組み合わせることは可能である。
【０１０１】
さらには、酢酸バゼドキシフェンと、酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂの複数の特徴的なピークで、あるいはその付近に干渉ピークがあるＸＲＤパターンを生じさせる、１または複数の成分とを含む医薬組成物中の酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび／または相Ｂを検出する方法を作製するように、本明細書に記載の実施形態を組み合わせることは可能である。該方法は：酢酸バゼドキシフェンと、１または複数の医薬上許容される希釈剤、充填剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤または懸濁化剤または安定化剤（例えば、シュークロース）とを含む少なくとも１つの剤形単位からコーティングを除去し；適量の酢酸ナトリウム溶液（約０．２Ｍ）を約２ないし約１０分間攪拌しながら医薬組成物に加えて懸濁液を得；該懸濁液を遠心分離に付して固体と上澄み液を生成し；該上澄み液を除去し；さらなる酢酸ナトリウム溶液を該固体に加え、振とうさせて別の懸濁液を生成し；その懸濁液を遠心分離に付してもう一つ別の固体と上澄み液を得；該上澄み液を除去し；濾過して固体を乾燥させ；その固体を粉砕し、ＸＲＤ測定用にペレットに圧縮し；そしてその調製されたペレットをＸＲＤ回折計、例えばGADDSを備えたBruker D8 Discover X-ray回折計を用いて分析することを含む。
【０１０２】
本明細書中のある実施形態について記載されている方法は、有利には、医薬組成物中に低レベルで存在する酢酸バゼドキシフェン相Ｂを検出することを可能とする。例えば、本明細書のある実施形態に記載されるような抽出操作を適用すると、干渉成分を除去した後にＸ−線回折における検出可能な酢酸バゼドキシフェンのシグナルが増大するため、酢酸バゼドキシフェン全体に対して約２重量％の酢酸バゼドキシフェン相Ｂを検出することができる。
【０１０３】
次の実施例は単に例示を目的とするものであり、何ら制限するものと解釈すべきではない。実施例に用いられる錠剤は、例えばＷＯ０２／０３９８７、ＵＳ２００７／０００３６２３および特許出願番号ＵＳ１１／９４６５８６（２００７年１１月２８日出願）および特許出願番号ＵＳ１２／０１３１０９（２００８年１月１１日出願）に記載の方法により調製されうる。
【実施例】
【０１０４】
実施例１：酢酸バゼドキシフェン（ＢＺＡ）含有の錠剤についての抽出操作
ここで用いる錠剤は、ＢＺＡ相Ａ、ラクトース一水和物、アスコルビン酸、微結晶セルロース、糊化澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。該錠剤はさらにはOpadry（登録商標）WhiteおよびOpadry（登録商標）Clearを含有するコーティングを含む。
【０１０５】
３錠のコーティングを除去した。得られた錠剤を小さなビーカーに入れた。約３．０ｍｌの抽出媒体液を該ビーカーに加え、混合物を生成した。該混合物を粉々にし、約５ないし約１５分間攪拌した。得られた混合物を濾過し、付加的な３．０ｍｌの抽出媒体液で３回洗浄し、固体（フィルトランド）を生成した。回収した固体を約４０℃で一夜乾燥させた。乾燥固体を粉砕し、ＸＲＤを測定するためにペレットに圧縮した。種々の量のＢＺＡ錠に対しては、この操作をスケールアップまたはダウンさせることができる。この操作を表１に挙げられるサンプルに用いた。
【０１０６】
実施例２：酢酸バゼドキシフェン（ＢＺＡ）および抱合エストロゲン（ＣＥ）含有の錠剤についての抽出操作
ここで用いる錠剤は、ＣＥ、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、およびハイプロメロース（hypromellose）を含むコア、およびＢＺＡ相Ａ、アスコルビン酸、シュークロース、ハイプロメロースおよびシュークロースパルミチン酸エステルを含む外層；および該コアと外層の間のフィラーコートを含み、このフィラーコートはシュークロース、微結晶セルロース、ハイプロメロース、ポリエチレングリコールを含有する。該錠剤はさらにOpadry（登録商標）PinkおよびOpadry（登録商標）2Clearを含有するコーティングを含む。
【０１０７】
２０個のＢＺＡ／ＣＥ錠のコーティングを剃刀の刃または他の適当な手段で取り除いた。得られた錠剤を５０ｍｌのビーカーに入れた。約２０−２５ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウム溶液を該ビーカーに加えて混合物を生成した。該混合物を磁気攪拌棒で攪拌し、懸濁液を生成した。得られた懸濁液を５０ｍｌの遠心管に移した。別の約１０−２５ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウム溶液を錠剤の残りを含有するビーカーに加えて混合物を生成した。その混合物を攪拌して懸濁液を得、それを再び同じ遠心管に移した。（ＣＥコアとＢＺＡ外層の間のフィラーコーティングが暴露されるまで、必要ならば、この工程を繰り返してもよい。ＢＺＡ外層とＣＥコアの間のフィラーコーティングは通常滑らかで白っぽく見える。）得られた懸濁液を遠心分離に付し、上澄み液と固体を得た。上澄み液を取り除いた。遠心管に残っている固体を約４０ｍｌの０．２Ｍ酢酸ナトリウムに加え、ついで振とうし、遠心分離に付し、得られた上澄み液を再び取り除いた。（必要ならばこの工程を繰り返してもよい。）遠心管中の残りの固体を濾過し、残りの抽出媒体を除去した。濾過により得られた回収固体を約４０℃で一夜（１２ないし１８時間）乾燥させた。
【０１０８】
乾燥固体を粉砕し、ＸＲＤ測定のためにIR油圧式圧縮機を用いてペレットに圧縮した。
【０１０９】
実施例３：Ｘ−線粉末回折
実施例１および２にて調製したサンプルで、GADDSを備えたBruker D8 Discover X-ray回折計を用いて、Ｘ−線粉末回折分析を行った。回折計の出力は４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。該装置のコリメータ径は約０．８ｍｍであり、検出器とサンプルの間は約３０ｃｍに設定した。ペレット／錠剤表面に対するＸ−線の入射角は約４°であり、該ペレット／錠剤表面に対する検出角は約１６±０．２°であった。約１２０分から約２４０分でのデータを集めた。
【０１１０】
別法として、粉末サンプルのＸ−線回折分析を、銅放射線ｘ−線ビームを用いて（Philips X'Pert MPD）ｘ−線回折計で行った。回折計の出力を４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。４から４０°まで０．０２°／秒での連続スキャンを用いた。図１および２は酢酸バゼドキシフェン相Ａおよび相Ｂ、ラクトースおよびシュークロース粉末から集めたＸＲＤパターンを示す。
【０１１１】
実施例４：酢酸バゼドキシフェン溶解度実験
抽出の間の酢酸バゼドキシフェンの潜在的喪失を試験するために、酢酸バゼドキシフェンの溶解度実験を行った。錠剤（実施例１に使用したものと同じ）を抽出媒体（０．５Ｍの酢酸ナトリウム）に入れた。溶液の部分を高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）に付し、酢酸バゼドキシフェンがどのくらい抽出媒体に溶解したかを測定した。既知量のＢＺＡをアセトニトリル／水（１：１）に溶かし、そお混合液で種々の濃度（酢酸バゼドキシフェン標準溶液）に希釈し、ついで逆相Ｃ１８カラムでクロマトグラフィーに供して対照としての標体クロマトグラムを得た。バゼドキシフェン濃度と２２０ｎｍでのＵＶピーク面積の間の較正曲線をこれらの酢酸バゼドキシフェン標準溶液より確立した。所定のサンプルの酢酸バゼドキシフェン濃度を較正曲線を用いてその２２０ｎｍでのＵＶピーク面積より決定する。サンプル調製物のクロマトグラムでのバゼドキシフェンピークの保持時間を標体調製物のバゼドキシフェンピークの保持時間と比較して、ＨＰＬＣでのバゼドキシフェンの同一性を決定する。ＨＰＬＣカラム：Ｃ１８．５μｍ、１５０ｘ４．６ｍｍ；検出器波長：２２０ｎｍ；流速：約１．５ｍＬ／分；注入量：１０μＬ；移動相：一定の６８：３２（ｖ／ｖ）の２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）：アセトニトリル；作動時間：約１０分。
【０１１２】
０．５重量％未満の酢酸バゼドキシフェンが２時間またはそれ以上で溶解した。抽出操作は酢酸バゼドキシフェン処方を抽出媒体と約２時間未満、例えば約１．５時間未満で接触させるのが典型的であるため、抽出操作の間の酢酸バゼドキシフェン喪失および溶液介在変形は典型的には有意なものではない。
【０１１３】
実施例５：種々の抽出媒体における酢酸バゼドキシフェンの回収
以下の表は実施例１の抽出方法を用いる実験結果を示す。抽出は異なる抽出媒体を用いて行い、その結果を実施例３に記載するようにＸＲＤを用いてバゼドキシフェンのピーク面積の観点から測定した。表１から解るように、この実験の状況で最高の回収率を示す抽出媒体は、ｐＨが約８．３４での、０．５０Ｍ酢酸ナトリウムであった。
【表１】
2010523982.tif 000004
＊酢酸バゼドキシフェン相Ａの１２．８°のピークを用いて酢酸バゼドキシフェンの回収を示す。
【０１１４】
本明細書に記載の修飾に加えて、種々の修飾が、上記した記載から当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた添付した特許請求の範囲内にあるものとする。本明細書に記載の特許、特許出願および文献はすべて、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【図１】
2010523982.tif 000005
【図２】
2010523982.tif 000006
【国際調査報告】
2010523982.tif 000007
2010523982.tif 000008
2010523982.tif 000009