(57)【要約】  本発明は、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症が原因の骨破壊の処置のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することによる、増殖性疾患が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
【請求項２】
増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌、または前立腺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化１】
2010529028.tif 000026
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化２】
2010529028.tif 000027
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、炎症性疾患が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
【請求項６】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化３】
2010529028.tif 000028
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化４】
2010529028.tif 000029
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、骨粗鬆症が原因の骨破壊を有する患者の処置方法。
【請求項９】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化５】
2010529028.tif 000030
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化６】
2010529028.tif 000031
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
増殖性疾患が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用。
【請求項１２】
増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化７】
2010529028.tif 000032
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化８】
2010529028.tif 000033
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用。
【請求項１６】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化９】
2010529028.tif 000034
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化１０】
2010529028.tif 000035
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
骨粗鬆症が原因の骨破壊の処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用。
【請求項１９】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化１１】
2010529028.tif 000036
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化１２】
2010529028.tif 000037
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を有する患者の骨喪失を予防する方法。
【請求項２２】
増殖性疾患が多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化１３】
2010529028.tif 000038
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化１４】
2010529028.tif 000039
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、炎症性疾患を有する患者の骨喪失を予防する方法。
【請求項２６】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化１５】
2010529028.tif 000040
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化１６】
2010529028.tif 000041
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
患者に有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む、骨粗鬆症を有する患者の骨喪失を予防する方法。
【請求項２９】
ＨＤＡＣ阻害剤が式(Ｉ)：
【化１７】
2010529028.tif 000042
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択されおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＤＡＣ阻害剤が、式(III)：
【化１８】
2010529028.tif 000043
を有するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置用医薬組成物の製造のための使用；癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置におけるＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用；処置を必要とする該動物に、ＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の該疾患に対する有効量を投与することによる、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
正常の骨ターンオーバーは、破骨細胞の溶骨性活性と、骨芽細胞の骨形成活性の間のバランスにより制御される。骨完全性(integrioty)は、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症の患者において危険にさらされ得る。それ故、ＨＤＡＣ阻害剤を使用した新規処置方法の開発が必要とされる。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
ここに定義する化合物はＨＤＡＣ阻害剤である。ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主制御因子である。正常細胞において、デアセチラーゼ(ＨＤＡ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一体となってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は、高アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは種々の細胞応答を引き起こす。
【０００４】
驚くべきことに、本発明により、ＨＤＡＣ阻害剤、特にここに定義する式(Ｉ)の化合物が、癌に関連する骨破壊を処置することが判明した。より具体的に、癌は多発性骨髄腫、乳癌または前立腺癌である。故に、本発明は、癌に関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。本発明はまた、癌に関連する骨破壊の処置におけるＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物にＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の該疾患に対する有効量を投与することによる、癌に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法にも関する。
【０００５】
驚くべきことに、本発明により、ＨＤＡＣ阻害剤、特にここに定義する式(Ｉ)の化合物が、炎症性疾患に関連する骨破壊を処置することが判明した。故に、本発明は、炎症性疾患に関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。本発明はまた、炎症性疾患に関連する骨破壊の処置におけるＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物にＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の該疾患に対する有効量を投与することによる、炎症性疾患に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法にも関する。
【０００６】
驚くべきことに、本発明により、ＨＤＡＣ阻害剤、特にここに定義する式(Ｉ)の化合物が、骨粗鬆症に関連する骨破壊を処置することが判明した。故に、本発明は、骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。本発明はまた、骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置におけるＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物にＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の該疾患に対する有効量を投与することによる、骨粗鬆症に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、試験＃０８７９での腫瘍負荷および体重に対するＬＢＨ５８９の効果を図説する。
【図２】図２は、試験＃０９４２での腫瘍負荷および体重に対するＬＢＨ５８９の効果を図説する。
【図３】図３は、＃０９４２における臨床エンドポイントまでの時間に対するＬＢＨ５８９の効果を図説する。
【図４】図４は、MicroCTスキャニングおよび目的の海綿骨測定領域を図説する。
【図５】図５は、試験＃８７９および＃０９４２における脛骨海綿骨に対するＬＢＨ５８９の効果を記載する。
【図６】図６は、脛骨皮質骨に対するＬＢＨ５８９の効果を記載する。
【図７】図７は、血清バイオマーカーＴＲＡＣＰ５ｂ(０８７９)に対するＬＢＨ５８９の効果を記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明の組合せで使用するための特に興味深いＨＤＡＣ阻害剤化合物は、式(Ｉ)：
【化１】
2010529028.tif 000002
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、そのメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、またはアルキル置換基について下記の１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となって、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、かつ独立して、Ｒ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；混合型アリールおよび非アリール多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環また混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
により表されるヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
適当であれば、“非置換”は、置換基が存在しないかまたは唯一の置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００１０】
アルキル置換基は、特記されない限り直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。特記されない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基および、１個以上の不飽和、すなわち、１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合がある；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む適当な置換基で置換されているアルキル基の両方を含む。アルキル基のための好ましい置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１１】
シクロアルキル置換基は、特記されない限りＣ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１２】
アルキルおよびシクロアルキル置換基に関する上記の定義は、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などを含み、これに限定されない、他の置換基のアルキル部分にも適用される。
【００１３】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、３−９員脂肪族環、例えば４−７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパンおよび１,４−オキサチアパンを含む。特記されない限り、環は、非置換であるか、または炭素原子上を、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル；アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルにより置換されている。
【００１４】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は１−６の数字である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基はシクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。かかる置換基は非置換であるか、またはアルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルについて上記のものを含む適当な置換基で置換されている。
【００１５】
アリール置換基は、非置換フェニルおよび、Ｃ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；Ｏ(ＣＯ)アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。
【００１６】
好ましい置換基はＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００１７】
芳香族性多環は、ナフチル、およびＣ１−Ｃ６アルキル；アルキルシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００１８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１−４個のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、例えば、Ｒ１３で置換されている；特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００１９】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(式中、アリールおよびｎ５は上記で定義の通り)の基を含む。かかるアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または両方を、アルキルおよびアリール置換基について上記の通り置換されている。
【００２０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、そして架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している)の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されている。
【００２１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記の通りである)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシルおよび±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００２２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であり、そして各環が０個、１個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含んでよい、二環式および三環縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。かかる置換基は非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００２３】
混合型アリールおよび非アリール多環置換基は、各環が４−９員であってよく、少なくとも１個の環が芳香族性である二環式および三環縮合環系を含む。混合型アリールおよび非アリール多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンを含む。かかる置換基は、非置換であるか、またはニトロによりまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００２４】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、縮合環系が芳香族性であるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、二環式および三環縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記されない限り、ポリヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２５】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、そして０個または１個以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であってよい、二環式および三環縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３により置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２６】
混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく、そして環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない４−９員であってよい、二環式および三環縮合環系を含む。混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３により置換されており；特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２７】
アミノ置換基は、第一級、第二級および第三級アミンおよび塩形、第四級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
【００２８】
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
アシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ（式中、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通り)の置換基を含む。
【００２９】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、式：
【化２】
2010529028.tif 000003
の基である。
【００３０】
好ましい各置換基は次のものを含む：
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、混合型アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して、０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択されるか；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
有用な式(Ｉ)の化合物は、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である化合物、特にＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物を含む、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである化合物を含む。
【００３２】
一つの適当なヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉａ)：
【化３】
2010529028.tif 000004
〔式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；そして
Ｒ５はヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；混合型アリールおよび非アリール多環；ポリヘテロアリールまたは混合型アリール；および非アリールポリヘテロ環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
他の適当なヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉａ)：
【化４】
2010529028.tif 000005
〔式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５はアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および混合型アリール；および非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−モノ、ジ−またはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリ(trii)メトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３４】
他の興味深い群は、式(Ｉｂ)：
【化５】
2010529028.tif 000006
〔式中、
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルであり；そして
Ｒ５は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
他の興味深いヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉｃ)：
【化６】
2010529028.tif 000007
〔式中、
Ｚ１を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり；
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されているフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ１は、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＯＲ１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３６】
特に有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物、例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物、特にＺ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の中で、とりわけＲ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００３７】
他の興味深いヒドロキサメート化合物群は、式(Ｉｄ)：
【化７】
2010529028.tif 000008
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されているフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３８】
特に有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物、例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、とりわけＲ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００３９】
本発明は、さらに、式(Ｉｅ)：
【化８】
2010529028.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００４０】
特に有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール環、例えば、ピリジル環である化合物である。
【００４１】
有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物、例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、とりわけＲ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物の中で、とりわけｐは好ましくは１であり、そしてＲ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００４２】
有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルであり、ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記の通り置換されており；Ｒ２はＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐは１−３である化合物；特にＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、とりわけＲ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４３】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、特にＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(Ｉｅ)の化合物の各下位群の重要なメンバーである。
【００４４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【００４５】
本発明は、さらに式(Ｉｆ)：
【化９】
2010529028.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００４６】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物、例えばＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各Ｈであり、そしてｑが１−３であり、そしてｒが０であるかまたはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物を含む。これらの化合物の中で、とりわけＲ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は重要な式(Ｉｆ)の化合物である。
【００４８】
上記の化合物は、しばしば薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容される塩は、適当なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩；および有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩はメシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００４９】
式(Ｉ)の範囲内のさらなるＨＤＡＩ化合物、およびそれらの合成方法がＷＯ０２／２２５７７に開示されている。ＷＯ０２／２２５７７の範囲内の２種の好ましい化合物は：
【化１０】
2010529028.tif 000011
・Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩；および
【化１１】
2010529028.tif 000012
・Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
本発明で使用するＨＤＡＣ阻害剤は、後述のアッセイで好ましくは５０〜２５００nM、より好ましくは２５０〜２０００nM、および最も好ましくは〜５００および１２５０nMのＩＣ５０値を示す。
ここで使用する用語“処置”は、癌、炎症性疾患および骨粗鬆症(osteoporsis)が原因の骨破壊がある患者の処置を含む。
【００５１】
一つの態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、多発性骨髄腫と関連する骨破壊の処置に使用される。故に、本発明は、多発性骨髄腫と関連する骨破壊処置用医薬の製造のためのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、多発性骨髄腫と関連する骨破壊の処置におけるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な用量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、多発性骨髄腫と関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【００５２】
他の態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、乳癌と関連する骨破壊の処置に使用される。故に、本発明は、乳癌と関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、乳癌と関連する骨破壊の処置におけるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な用量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、乳癌と関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【００５３】
他の態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、前立腺癌と関連する骨破壊の処置に使用される。故に、本発明は、前立腺癌と関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、前立腺癌と関連する骨破壊の処置におけるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な用量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することによる、前立腺癌と関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【００５４】
他の態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患に関連する骨破壊の処置に使用される。故に、本発明は、炎症性疾患に関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、炎症性疾患に関連する骨破壊の処置におけるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な用量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することによる、炎症性疾患に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【００５５】
他の態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩が骨粗鬆症に関連する骨破壊を処置することが判明した。故に、本発明は、骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置用医薬の製造のためのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明はまた、骨粗鬆症に関連する骨破壊の処置におけるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。本発明は、処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な用量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することによる、骨粗鬆症に関連する骨破壊を有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法に関する。
【００５６】
関連分野の当業者は、ここに記載の有益な効果を証明するための適切な試験モデルを選択することが十分に可能である。かかる化合物の薬理学的活性は、例えば、下記の実施例の手段により、インビトロ試験およびインビボ試験によりまたは適当な臨床試験により証明し得る。本処置の有効性は、これらの試験において、例えば、プラセボで達成されるコントロールと共に４週間毎に腫瘍サイズを評価することにより決定される。
【００５７】
ＨＤＡＣ阻害剤の有効投与量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与方式、処置する疾患のタイプまたはその重症度により変化し得る。投与レジメンは、患者の腎臓および肝臓機能を含む種々のさらなる因子に従い選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、該状態の予防、回復または停止に必要な化合物の有効量を容易に決定し、処方できる。
【実施例】
【００５８】
実施例１
雌ＳＣＩＤベージュマウスに、ＭＭ１Ｓ細胞(２×１０６)を、０日目に尾静脈内に静脈内(iv)注射した。処置を、平均腫瘍負荷が、バイオルミネセンスにより測定して、約８.０×１０５−１.０×１０６光子／秒に到達したときである、１０日目に開始した。全処置群は８匹の動物から成った。最初の試験において、ＬＢＨ５８９を１５mg／kg  ｉｐ  ｑｄＸ５で３週間投与した。第二の試験において、ＬＢＨ５８９を１０mg／kg  ｉｐ  ｑｄＸ５で６週間および２０mg／kg  ｉｐ  ｑｄＸ５で５週間投与した。腫瘍負荷および体重を、能動的投与期間中、週に１回記録した。インビボ・マイクロコンピュータ断層撮影(MicroCT)画像を、生存動物で３２日目および３３日目(試験＃１)または３４日目および３５日目(試験＃２)に獲得した。第二の試験において、動物を臨床エンドポイントが達成されるまで個々に追跡した。
【００５９】
インビボMicroCTまたはμＣＴ分析
動物を、酸素(２Ｌ／分)と併用する２％イソフルランで麻酔し、次いで、両方の脛骨を一直線にし、インビボ高解像度MicroCTスキャナー(VivaCT40, Scanco, Switzerland)にマウントするために特別に設計したマウス・ホルダー(オーダーメード、Peter Ingold, NIBR Basel)に入れた。マウスの正しい位置を確実にするために、両側脛骨および膝関節の偵察図(scout view)を取り、目的の領域(ＲＯＩ、２.２３mm長)を、海綿骨を超えて遠位に伸長する成長板で開始するように配置した(図３)。スキャナーを、中程度／標準解像度と呼ぶ、２１μmの数字上等方性のボクセルサイズに設定した。Ｘ線チューブを５５kVpおよび１４５mAで、５μmの焦点サイズで操作した。５００個の投影像を、１８０msの積分時間でスキャンあたり獲得した。トモグラフィー画像を、円錐ビーム逆投影法を使用して、ＶＭＳクラスター(HP Alpha, HP, Palo Alto, USA)上に、１０２４×１０２４画素行列で再構成し、３１５個の軸位断像を得た。
【００６０】
海綿骨および皮質骨特性を決定するために、目的の２.２３mm領域を、遠位に伸長する成長板で開始するように置いた。１０６個の軸位断像を、５５kv、１４５mA、１８０ms積分時間および２１μm解像度のμ-CT VivaCT４０スキャナー(SCANCO, Switzerland)で出た。海綿骨密度(ＢＶ／ＴＶ)を、脛骨の０.７３５mm領域(９スライスが脛骨結節から近位および２５スライスが脛骨結節から遠位)を、SCANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値２７５を石灰化骨体積(ＢＶ)を定義するために用いて、測定した。皮質骨密度(ＢＶ／ＴＶ)を、脛骨の１.５mm領域(１５スライスが脛骨結節から近位および５５スライスが脛骨結節から遠位)を、SCANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値２７５を用いて測定した。三次元分析を、SCANCO操作ソフトウェアを使用して測定領域上で行った。全処置群を２日間のオースにわたりスキャンし、各処置群からの同数の動物を各日にスキャンした。
【００６１】
血清バイオマーカー分析
骨代謝の血清マーカーであるＴＲＡＣＰ５Ｂを、マウス血清変化のために評価した。MouseTRAPTMアッセイキットはＥＬＩＳＡアッセイ(Cat#SB-TR103, IDS Fountain Hills, AZ)である。簡単に言うと、ポリクローナルマウスＴＲＡＣＰ５Ｂ抗体を、抗ウサギＩｇＧでコートした９６ウェルプレート中でインキュベートする。このＥＬＩＳＡキットはマウスＴＲＡＣＰ５Ｂにのみ特異的である。このアッセイは、０.１Ｕ／Ｌの感受性であることが報告されている。
【００６２】
腫瘍負荷に対するＬＢＨ５８９の効果
尾静脈注射に続き、ＭＭ１Ｓ細胞が増殖し、生物発光読出しで測定して、腫瘍負荷が１,４００〜２,３００倍に増大した。ＭＭ１Ｓ細胞は骨に局在化し、ヒト臨床症状に一致する、椎骨、肋骨、頭蓋骨、骨盤および長骨の多病巣性骨病変をもたらした。
【００６３】
ルシフェラーゼフラックス(光子／秒)で表わす腫瘍負荷の平均相対変化を、表１および２に示す：
【表１】
2010529028.tif 000013
処置を、静脈内尾移植(２.０百万細胞／動物)後１０日目に開始した。ＬＢＨ５８９を、１週間５回、３週間、１５mg／kgでｉｐ投与した。媒体コントロール(Ｄ５Ｗ)を、ｉｐで、１週間５回、３週間投与した。初期群規模：８匹の動物。最終有効性データおよび体重変化を最後の投与７２時間後に計算した。
【００６４】
【表２】
2010529028.tif 000014
処置を、静脈内尾移植(２.０百万細胞／動物)後１０日目に開始した。ＬＢＨ５８９を、１週間５回、４週間、１０または２０mg／kgでｉｐ投与した。媒体コントロール(Ｄ５Ｗ)を、ｉｐで、１週間５回、３週間投与した。初期群規模：８匹の動物。
【００６５】
最終腫瘍負荷の統計学的解析を表３および表４に示す。
【表３】
2010529028.tif 000015
スチューデントのＴ検定
Ｓ＝Ｐ＜０.０１
【００６６】
【表４】
2010529028.tif 000016
ＡＮＯＶＡ＋ダネット法Post-hoc検定
Ｓ＝Ｐ＜０.０５
ＮＳ＝有意ではない
【００６７】
図１、図２、表１および表２に記載される通り、腫瘍負荷は、試験＃０８７９ではＤ５Ｗ処置コントロール群において移植後４−５週間で１,４００倍を超えて増え、試験＃０９４２ではＤ５Ｗ処置コントロール群において移植後５週間で２,３００倍を超えて増えた。
【００６８】
図２に関して、処置をｉｖ尾移植(２.０百万細胞／動物)後１１日目に開始した。ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９−ＣＵをｉｐで、１５mg／kg(Ａ)、または１０および２０mg／kg(Ｂ)で、週に５回(ｑｄｘ５／ｗｋ)で４週間投与した。媒体コントロール(Ｄ５Ｗ)を、ｉｐで、週に５回(ｑｄｘ５／ｗｋ)、４週間投与した。ボルテゾミブを、ｉｖで、０.２mg／kgで、週に１回(ｑｗｋ)または１mg／kgで週に２回、試験＃０８７９において４週間(biwk)(Ｂ)投与した。初期群規模：８匹の動物。最終有効性データを、試験＃０８７９についてパネルＡにおよび試験＃０９４２についてパネルＢに示す。体重変化を、各試験について最終投与２４時間後に計算した(右パネル)。
【００６９】
１５mg／kg  ｑｄＸ５のみのＬＢＨ５８９処置は、試験＃０８７９において３１日目に腫瘍負荷の〜７８％までの低下をもたらした。１０mg／kg  ｑｄＸ５または２０mg／kg  ｑｄＸ５のみのＬＢＨ５８９処置は、試験＃０９４２において、３５日目に各々腫瘍負荷の〜７９％および〜９１％までの低下をもたらした。ＬＢＨ５８９による腫瘍負荷の低下は、両試験で統計学的に有意であった。
【００７０】
エンドポイントまでの時間に対するＬＢＨ５８９の効果
ＬＢＨ５８９が臨床エンドポイントまでの時間を伸ばす能力を試験＃０９４２で評価した。各動物を、毎日、移動性および一般的健康を含む疾患進行の徴候の進行度についてモニターした。動物を、０−４の臨床的スケールで採点した。エンドポイントは、動物が、臨床的スコア３に達したときに到達した。エンドポイントまでの時間の増加に対するＬＢＨ５８９の効果を図３および表５に示す：
【表５】
2010529028.tif 000017
＊  ２匹の動物が移植後４５日目に死亡したことが判明した。動物は、死亡前１５％の体重減少および腹部膨脹を示したが、骨疾患の臨床症状は示さなかった。死亡は処置関連と判定し、分析から除いた。
＊＊  １匹の動物が移植後８０日目まで疾患の徴候を示さず、打ち切った。
【００７１】
４５日目に死亡したＬＢＨ５８９の２０mg／kgで処置した８匹中２匹の動物は、死亡前に骨疾患の徴候は示さず、死亡は処置関連と判定した。これらの動物を、処置関連死のために分析から除いた。残った６匹の動物中１匹は、移植８０日後に疾患の何の症状も示さず、その観察を終えたときに止め、エンドポイント分析を打ち切った。媒体処置動物のエンドポイントまでの中央時間は３７日であった。１０および２０mg／kgのＬＢＨ５８９の投与は、各々５４日および６１日の臨床エンドポイントまでの中央時間をもたらした。エンドポイントを達成するまでの中央時間における投与量応答は、重複しない９５％信頼区間により証明される通り、顕著に異なった。
【００７２】
海綿骨に対するＬＢＨ５８９の効果
MicroCTを使用して、ＭＭ１Ｓ腫瘍担持マウスにおける海綿骨に対するＬＢＨ５８９の効果を評価した。目的の領域および代表図を図４に示す。
図４は、目的の２.３mm領域が、遠位に伸長する成長板で開始するように配置されたことを記載する。１０６軸位断像を、５５kv、１４５mA、１８０ms積分時間および２１μm解像度のμ-CT VivaCT40スキャナー(SCANCO, Switzerland)で得た。海綿骨密度、骨体積／合計体積(ＢＶ／ＴＶ)を、脛骨の０.７３５mm領域(１０スライスが脛骨結節から近位および２５スライスが脛骨結節から遠位)を、SCANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値２７５を用いて測定した。皮質骨密度、骨体積／合計体積(ＢＶ／ＴＶ)を、脛骨の１.５mm領域(１５スライスが脛骨結節から近位および５５スライスが脛骨結節から遠位を、CANCOソフトウェア(SCANCO, Switzerland)を使用し、閾値２７５を用いて測定した。
【００７３】
平均海綿骨密度(ＢＶ／ＴＶ)および変化パーセント(コントロールのパーセントとして処理)を図５および表６および７に示す。
【表６】
2010529028.tif 000018
【００７４】
【表７】
2010529028.tif 000019
【００７５】
海綿骨密度の統計学的分析を表８および９に示す。
【表８】
2010529028.tif 000020
スチューデントのＴ検定
Ｓ＝Ｐ＜０.０５
【００７６】
【表９】
2010529028.tif 000021
ウィルコクソン／クラスカル・ワリス検定とテューキー・クレーマーPost-hoc多重比較
Ｓ＝Ｐ＜０.０５
【００７７】
１５mg／kgのＬＢＨ５８９は、処置３週間後、平均海綿骨密度の統計学的に有意な５.５倍増加をもたらした。試験＃０９４２において、１０および２０mg／kgで投与したＬＢＨ５８９は、各々、処置４週間後、中央海綿骨密度の統計学的に有意な１１.８倍および１９.１倍の増加をもたらした。
【００７８】
図５は、海綿骨密度(％ＢＶ／ＴＶ)を分析したことを記載する。パネルＡおよびＢにおいて、棒グラフは、試験＃０８７９および＃０９４２についての脛骨海綿骨密度(％ＢＶ／ＴＶ)の平均±ＳＥＭを示す。右パネルは上のグラフに示す個々の動物の結果である。＊は、同時点での媒体コントロールからの統計学的有意を示す(ｐ＜０.０５)。
【００７９】
皮質骨に対するＬＢＨ５８９の効果
単剤としてのＬＢＨ５８９の皮質骨に対する効果を、試験＃０８７９においてmicroCT分析により評価した。試験＃０８７９についての皮質骨密度の定量的分析およびそれらの相対的差異を図６および表１０に示す。
【表１０】
2010529028.tif 000022
【００８０】
統計学的分析を表１１に示す。ＬＢＨ５８９での処置は、媒体処置動物と比較して、統計学的に有意な皮質骨密度の１０.８％増加をもたらした。
【表１１】
2010529028.tif 000023
スチューデントのＴ検定
Ｓ＝Ｐ＜０.０００１
【００８１】
血清バイオマーカー評価
ＴＲＡＣＰ５Ｂ血清レベルを、破骨細胞活性の指標として評価した。ＴＲＡＣＰ５Ｂのレベルを、図７および表１２で評価した。
【表１２】
2010529028.tif 000024
【００８２】
血清バイオマーカーＴＲＡＣＰ５ｂを、「方法」に記載の通り分析した。左パネルにおいて、棒グラフは平均±ＳＥＭを示す。＊は、コントロールからの統計学的有意を示す(ｐ＜０.０５)。
【００８３】
本試験でのＴＲＡＣＰ５Ｂの血清レベルは、媒体処置動物と比較して、ＬＢＨ５８９のみで処置した動物で４１％減少した、表１３：
【表１３】
2010529028.tif 000025
スチューデントのＴ検定
Ｓ＝Ｐ＜０.０５
【図１】
2010529028.tif 000044
【図２】
2010529028.tif 000045
【図３】
2010529028.tif 000046
【図４】
2010529028.tif 000047
【図５】
2010529028.tif 000048
【図６】
2010529028.tif 000049
【図７】
2010529028.tif 000050
【国際調査報告】
2010529028.tif 000051
2010529028.tif 000052
2010529028.tif 000053
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