(57)【要約】  構造式（Ｉ）のアザシクロアルカン誘導体は、他の公知のステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼと比較してステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の選択的阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患；肥満症；糖尿病；神経性疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝障害に関連する病状の予防及び治療に有用である。【化１】2010510993.tif 000064
2010510993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010510993.tif 000051
［式中、
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素であるか、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、
【化２】
2010510993.tif 000052
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化３】
2010510993.tif 000053
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり、ここで、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｐ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、１個のヒドロキシ、１個のアミノ若しくは１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は同一のメチレン（ＣＨ２）上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環若しくは二環式環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
各ｍは、独立して０〜４の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして
各ｔは、独立して１〜３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑ及びｒが、いずれも１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化４】
2010510993.tif 000054
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、
【化５】
2010510993.tif 000055
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化６】
2010510993.tif 000056
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃが−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化７】
2010510993.tif 000057
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ｑ及びｒが、いずれも１であり、Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；
Ｗが、
【化８】
2010510993.tif 000058
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；そして
Ｒ１が、
【化９】
2010510993.tif 000059
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃが−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、
【化１０】
2010510993.tif 000060
であり、そして
Ｒ１が、
【化１１】
2010510993.tif 000061
であり、ここで、Ｒｃが−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
【化１２−１】
2010510993.tif 000062
【化１２−２】
2010510993.tif 000063
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳類におけるステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
哺乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロアルカン誘導体、及びＳＣＤ活性により媒介される病状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患；肥満症；糖尿病；神経系の疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；癌及び肝脂肪変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連した病状及び疾患の制御、予防及び治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌源又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の任を負っている。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、オレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡがリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分として生じる（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、特徴づけられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くの哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅ  ｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更にａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処置は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度の減少、脂肪酸デノボ合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤ阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性がいくつかの一般の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、高い肥満度指数と血漿ＨＤＬの減少を含む心血管系リスクプロフィールの増加との間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲受された国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５３、国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５４、国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５６、国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５６、国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５７に開示されたピリダジン誘導体のシリーズ、全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲受された国際特許出願公開されている国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０１４１６８、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４２７９、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４３１２、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４３１５、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４３３８、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４３４１、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４４４０、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４４４１、国際特許出願公開ＷＯ  ２００６／０３４４４６に開示されたヘテロ環誘導体のシリーズが含まれる。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規なアザシクロアルカン誘導体に関し、これは、限定はされないが、非アルコール性脂肪肝疾患、心臓血管疾患、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン抵抗性として例示される脂質濃度の上昇に関連するＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010510993.tif 000003
のアザシクロアルカン誘導体に関する。
【００１０】
これらのアザシクロアルカン誘導体は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。従って、これらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する障害の治療、制御又は予防に有用である。
【００１１】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療、制御又は予防を必要とする患者における、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームを治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療する方法にも関する。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００２０】
【化２】
2010510993.tif 000004
【００２１】
［式中、
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素であるか、又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは：
【００２２】
【化３】
2010510993.tif 000005
【００２３】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
【００２４】
【化４】
2010510993.tif 000006
【００２５】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり、ここで、（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｐ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、１個のヒドロキシ、１個のアミノ若しくは１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、ここで、前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
各Ｒ３は、独立して：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここでＲ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は２個のＲ４基が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環又は二環式環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
各ｍは、独立して０〜４の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして
各ｔは、独立して１〜３の整数である］又は薬学的に許容されるその塩によって記述される。
【００２６】
本発明の化合物の一実施態様においては、ｍは１又は２である。この実施態様の一クラスにおいては、ｍは１である。
【００２７】
本発明の化合物の第二の実施態様においては、ｑ及びｒは、いずれも１であり、６員環ピペリジン環が得られる。
【００２８】
本発明の化合物の第三の実施態様においては、ｑは１であり、ｒは０であり、５員環ピロリジン環が得られる。
【００２９】
本発明の化合物の第四の実施態様においては、ｑ及びｒがいずれも０であり、４員環アゼチジン環が得られる。
【００３０】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、１〜３個の前述したようなＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３１】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、１〜３個の前述したようなＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、１〜３個の前述したようなＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の化合物の第八の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲａＲｂである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、１〜３個の前述したようなＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスの更に他のクラスにおいては、Ｒａ及びＲｂは水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の化合物の第九の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１３−ＣＲａＲｂである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、１〜３個の前述したようなＲ３置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１３は水素であり、Ａｒは、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３５】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００３６】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、Ｗは、
【００３７】
【化５】
2010510993.tif 000007
【００３８】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は水素である。
【００３９】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｗは、
【００４０】
【化６】
2010510993.tif 000008
であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。
【００４１】
更なる実施態様においては、Ｒ１は、
【００４２】
【化７】
2010510993.tif 000009
【００４３】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は
【００４４】
【化８】
2010510993.tif 000010
【００４５】
である。
【００４６】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも１であり；Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり；Ｗは、
【００４７】
【化９】
2010510993.tif 000011
【００４８】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；そしてＲ１は、
【００４９】
【化１０】
2010510993.tif 000012
【００５０】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｃは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００５１】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００５２】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｗは
【００５３】
【化１１】
2010510993.tif 000013
【００５４】
であり、
そして、Ｒ１は
【００５５】
【化１２】
2010510993.tif 000014
【００５６】
であり、ここで、Ｒｃは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【００５７】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００５８】
ＳＣＤの阻害剤として有用な、限定的でない本発明の化合物の具体例は、以下：
【００５９】
【化１３】
2010510993.tif 000015
【００６０】
【化１４】
2010510993.tif 000016
【００６１】
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００６２】
本明細書で用いられるように、下記の定義が適用される。
【００６３】
「アルキル」、及びアルコキシ及びアルカノイル等の接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖が別に定義されない限り直鎖又は分岐鎖、及びそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、及びシクロアルキル基と組み合わせた直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００６４】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、別に明言されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、別に定義されない限り飽和である。
【００６５】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケンを意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。
【００６６】
用語「アルコキシ」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意数の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００６７】
用語「アルキルチオ」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００６８】
用語「アルキルアミノ」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００６９】
用語「アルキルスルホニル」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００７０】
用語「アルキルスルフィニル」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］。
【００７１】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］。
【００７２】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環システムを意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環システムである。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００７３】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環システムを意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イル等を含む。
【００７４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族ヘテロシクリルを意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環システムが含まれる。
【００７５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上にハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００７６】
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在していてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００７７】
式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル若しくはそれらの混合物からの分別結晶又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離していてもよい。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される、結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定してもよい。
【００７８】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて立体特異的な合成により製造してもよい。
【００７９】
所望であれば、個々の光学異性体を分離できるように、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を光学異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶法又はクロマトグラフィーの様な標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換してもよい。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離してもよい。
【００８０】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、別に特定されない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００８１】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００８２】
本明細書で用いられる、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及びそれらがフリーの化合物又は薬学的に許容される塩への前駆体として又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００８３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような一級、二級及び三級アミンの塩、環状アミン及びイオン交換樹脂が含まれる。
【００８４】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いてもよい。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００８５】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は本発明に含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、前記化合物の有効量を投与することを含む、阻害を必要とするほ乳類のような患者において、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により媒介される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００８７】
従って、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又はその薬学的な塩若しくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００８８】
本発明の第二の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類の患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００８９】
本発明の第三の態様は、構造式Ｉの化合物を肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００９０】
本発明の第四の態様は、構造式Ｉの化合物をメタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症、低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００９１】
本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００９２】
本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００９３】
本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において癌を治療する方法に関する。
【００９４】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、疾患の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００９５】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発生を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、及びインシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００９６】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部脂肪症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００９７】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によって他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含むほ乳類の種を、限定することなく治療することができる。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施され得る。
【００９８】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる医薬の製造における構造式Ｉで表される化合物の使用に関し、前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００９９】
本発明の方法において治療される患者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する被検化合物の量を意味する。
【０１００】
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び指定された量における特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成若しくは凝集又は１種以上の成分の解離又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用によって直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【０１０１】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【０１０２】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明され得る。
【０１０３】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ−１を誘導したラット肝臓ミクロソーム及びいくらか修飾された既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換に従って決定される。ウィスターラットに、高炭水化物／無脂肪げっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジネートした。組織及び細胞破片を除去するための２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）によって分離し、及び得られた沈殿を、１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ  ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、ミクロソーム１８０μＬ（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中に、約１００μｇ／ｍＬ）と室温で１５分間インキュベートした。［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）２０μＬを加えることにより反応を開始し、１Ｎ水酸化ナトリウム１５０μＬを加えることにより反応を停止した。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温、６０分間加水分解した後、ステアリン酸０．５ｍｇ／ｍＬ及びオレイン酸０．５ｍｇ／ｍＬを補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水性懸濁液（１５％（ｗ／ｖ）活性炭１００μＬ及び２Ｎ  ＣａＣｌ２  ２０μＬ）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水の上清５０μＬをシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【０１０４】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴プレートで、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬになるように加え、ＳＣＤが触媒した［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）１０μＭを、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、２Ｎ水酸化ナトリウム４００μＬ及びＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）５０μＬを用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、アセトニトリル３００μＬを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを備えたＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【０１０５】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜２０の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜２０の化合物についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０の比は少なくとも約１０又はそれ以上であり、好ましくは約１００又はそれ以上である。
【０１０６】
本発明の化合物のインビボにおける効果
式Ｉの化合物のインビボにおける効果は、以下に示すように動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換によって測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード  フロー  シンチレーション  アナライザーを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【０１０７】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状を予防又は治療する方法に有用である。
【０１０８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いてもよく、同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全でより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含んでもよい。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用いてもよいことも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【０１０９】
別々に投与されるか又は同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）塩酸メトホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインシュリン感作物質；
（ｃ）皮下、皮内又は筋肉内注射、経口、経皮、鼻内、肺内のような任意の通常の経路によって投与される即効性インシュリン、標準のインシュリン、持続型インシュリン、インシュリンの複合型等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５及びＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４３５７及びＷＯ２００６／０１４４１３に開示された化合物のようなＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｉｘ）プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のようなコレステロール低下剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト薬及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）以下の降圧剤；例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬；プロプラノロール、メタプロロール等のベータアドレナリン遮断薬；ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）；Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示されたような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤；
（ｒ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（ｓ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｔ）ＡＭＰＫ活性剤；及び
（ｕ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
構造式Ｉの化合物と併用してもよいジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されたものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００；ＴＳ０２１及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１１１】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満薬には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１１２】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの、及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【０１１３】
式Ｉの化合物と併用してもよいＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；タラナバントのような米国特許第６，９７２，２９５号；ＳＬＶ−３１９のような国際公開ＷＯ  ０２／０７６９４９、米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ００／１０９６８；  ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３４に開示されたものが含まれる。
【０１１４】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、その全体が本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；その全体が本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号、及びＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７、ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／／０９２５６６、ＷＯ  ０３／−０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
併用療法の１つの特定の態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【０１１６】
特に、この併用療法の態様としては、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択されるスタチンである。
【０１１７】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量をほ乳類患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１８】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１９】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１２０】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１２１】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１２２】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下からなる群より選択される１種以上の化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）塩酸メトホルミンのようなビグアニド；及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインシュリン感作物質；
（ｃ）皮下、皮内又は筋肉内注射、経口、経皮、鼻内、肺内のような、任意の通常の経路によって投与される、即効性インシュリン、標準のインシュリン、持続型インシュリン、インシュリンの複合型等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類、のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及び
エキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４３５７及びＷＯ２００６／０１４４１３に開示された化合物のようなＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｉｘ）プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のようなコレステロール低下剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）以下の降圧剤；例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬；プロプラノロール、メタプロロール等のベータアドレナリン遮断薬；ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）；Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤；
（ｒ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（ｓ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｔ）ＡＭＰＫ活性剤、及び
（ｕ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト；及び
（３）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
【０１２３】
本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【０１２４】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化してもよく、それぞれの成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいてそれぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。
【０１２５】
このような併用においては、本発明の化合物及び他の活性成分は、別個に又は一緒に投与してもよい。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下又は局所的経路によって投与してもよく、単独で、又は通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む適切な用量単位製剤中に一緒に製剤化されてもよい。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１２７】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、用量単位形態中に好都合に存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状について所望の効果をもたらすのに十分な量含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び指定された量の特定成分の組み合わせに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意味する。
【０１２８】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製してもよく、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコートされてもよい。
【０１２９】
経口用途のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１３０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物であってもよい。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１３１】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはやし油のような植物性油脂又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存してもよい。
【０１３２】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂又は流動パラフィンのような鉱油又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、及びソルビタンモノオレートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１３４】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化してもよい。このような製剤は、緩和剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１３５】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製造してもよい。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む無刺激性の固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１３６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造してもよい。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１３７】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである）。
【０１３８】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１３９】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、単一又は複数回投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、用量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもい。経口投与のために、治療される患者の症状に合わせて用量を調節し、組成物は、好ましくは１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の用法で、好ましくは１日に１又は２回の用法で投与してもよい。
【０１４０】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が適応とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物について、１日の全用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用法用量は、最適な治療応答をもたらすように調整してもよい。
【０１４１】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベル及び用量頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度及び宿主の経験している療法を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されよう。
【０１４２】
略語のリスト：
Ａｌｋ          ＝  アルキル
ＡＰＣＩ        ＝  大気圧化学イオン化法
Ａｒ            ＝  アリール
Ｂｏｃ          ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ            ＝  ブロード
ｔ−ＢｕＯＮＯ  ＝  ｔ−亜硝酸ブチル
ｄ              ＝  ダブレット
ＤＢＵ          ＝  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＤＱ          ＝  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＦ          ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ        ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ          ＝  エレクトロスプレイイオン化
ＥＳＭＳ        ＝  エレクトロスプレイイオン−質量スペクトル
ＥｔＯＡｃ      ＝  酢酸エチル
ＨＡＴＵ        ＝  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        ＝  高速液体クロマトグラフィー
ｍ              ＝  マルチプレット
ｍｉｎ          ＝  分
ＭｅＯＨ        ＝  メチルアルコール
ＭＳ            ＝  質量スペクトル
ＮａＨＭＤＳ    ＝  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＰ          ＝  １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ          ＝  核磁気共鳴分析法
ＰＧ            ＝  保護基
ｒｔ又はＲＴ    ＝  室温
ｓ              ＝  シングレット
ｔ              ＝  トリプレット
ＴＦＡＡ        ＝  トリフルオロ酢酸無水物
Ｔｆ２Ｏ        ＝  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ          ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          ＝  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ        ＝  トルエン−４−スルホン酸
【０１４３】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されるものではない。実施例は、更に本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するであろう。別に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１４４】
方法Ａ：
適切に置換されたヘテロアリールアミン１を、アセトニトリルのような溶媒中、亜硝酸ｔ−ブチル及び無水ハロゲン化銅（ＩＩ）と反応させ、ハロゲン化物２を得る。ＴＨＦのような溶媒中、２を濃水酸化アンモニウムと処置し、アミド３を得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＴＦＡＡ又はＴｆ２Ｏを用いて脱水し、ニトリル中間体４を得る。
【０１４５】
【化１５】
2010510993.tif 000017
【０１４６】
方法Ｂ：
適切に置換されたハロ−ヘテロアリールアミン５を、アセトニトリルのような溶媒中、亜硝酸ｔ−ブチル及び無水シアン化第一銅と反応させ、ニトリル中間体４を得る。
【０１４７】
【化１６】
2010510993.tif 000018
【０１４８】
方法Ｃ：
ニトリル中間体４を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＤＭＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換された環状アミン６と反応させる。抽出操作及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、カップリング生成物７を得る。
【０１４９】
【化１７】
2010510993.tif 000019
【０１５０】
方法Ｄ：
エステル中間体２を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＤＭＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、ＤＢＵ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下で、適切に置換された環状アミン６と反応させる。抽出操作及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、カップリング生成物８を得る。８のエステル基を、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦ水溶液のような溶媒中、室温〜還流温度で、ＮａＯＨのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸中間体を得る。次いで、ＴＨＦのような溶媒中、対応する酸塩化物をＮＨ３を用いて又はＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ＮＨ４Ｃｌを用いて、ＭｃＭｕｒｒａｙ［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５０１（１９９９）］に開示されたような直接アミド化反応下、カルボン酸をアミド９に変換する。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＴＦＡＡ又はＴｆ２Ｏを用いてアミド９を脱水し、ニトリル７を得る。
【０１５１】
【化１８】
2010510993.tif 000020
【０１５２】
方法Ｅ：
方法Ｃ又はＤにより調製されたニトリル中間体７を、ＮＭＰのような溶媒中、ピリジン塩酸塩のようなルイス酸触媒の存在下、ＮａＮ３と反応させ、又は２−プロパノール及び水のような溶媒中、ＺｎＢｒ２のようなルイス酸触媒の存在下、ＮａＮ３と反応させ、テトラゾール中間体１０を得る。ＤＭＦのような溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫＯｔ−Ｂｕのような塩基の存在下、ブロモ酢酸エチルのようなハロエステルを用いてアルキル化し、通常、１１及び１２の混合物を得、これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離してもよい。１１及び１２のエステル基を、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸１４及び１５を得る。１４及び１５の構造は、更にＸ−線結晶学又は１５Ｎ勾配ヘテロ核多重結合相関（１５Ｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）（１５ＮｇＨＭＢＣ）ＮＭＲ実験により確認することができる。
【０１５３】
【化１９】
2010510993.tif 000021
【０１５４】
方法Ｆ：
方法Ｃ又はＤにより調製されたニトリル中間体７を、１，４−ジオキサン又はエタノールのような溶媒中、トリエチルアミン又はアルカリ性ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、硫化水素と反応させ、チオアミド１６を得る。次いで、チオアミド中間体１６を、メチル４−クロロアセトアセテートのようなアルファ−ハロケトエステルと反応させ、エステル中間体１７を得る。ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて、エステル基を加水分解し、カルボン酸１８を得る。
【０１５５】
【化２０】
2010510993.tif 000022
【０１５６】
方法Ｇ：
Ｗがイソキサゾール残基を表わす場合、オキシム１９及びアクリレートエステル２０を、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏのような溶媒系中、炭酸水素カリウム及びナトリウムのような塩基の存在下で反応させ、エステル中間体を得、これを、ＴＨＦのような溶媒中、アルコール性溶媒中のアンモニア又は濃水酸化アンモニアで処理し、ブロモイソキサゾリンアミド２１を得る。２１を、ベンゼン、ハロベンゼン及びトルエンのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、ヨウ素、ＤＤＱ又はＭｎＯ２で酸化処理し、イソキサゾール中間体２３を得る。次いで、方法Ｄ及びＥ中の適切な工程に従い、対応するニトリル中間体を経て、イソキサゾールアミド２３をテトラゾール２４に変換する。次いで、テトラゾール２４を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、Ｅｔ３Ｎ又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下、ブロモアセテートエステルと反応させる。通常、１−アルキル化異性体と一緒に２−アルキル化エステルテトラゾール中間体が得られ、これらはクロマトグラフィーにより分離することができる。２−アルキル化エステルテトラゾール中間体中のエステル基を、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基を用いて加水分解し、カルボン酸２５を得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる場合、エステル基を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中又はギ酸水溶液のような酸中で、室温〜還流温度までの温度範囲で、ＴＦＡＡを用いて切断し２５を得る。２５の構造は、更に１５ＮｇＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験により確認することができる。
【０１５７】
【化２１】
2010510993.tif 000023
【０１５８】
方法Ｈ：
適切に置換された環状アミン６を、ＴＨＦのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、臭化シアンと反応させ、シアナミド誘導体２６を得る。シアナミド２６を、還流温度条件下、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、ＥｔＯＨ／水中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、カルボキシミドアミド２７を得る。カルボキシミドアミド２７を、ＴＨＦのような溶媒中、室温又は還流温度条件下、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下、適切に置換されたヘテロアリール酸塩化物２８と反応させ、中間体２９を得る。ＴＨＦのような溶媒中、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ヘテロアリール窒素をブロモ酢酸エチルのようなハロエステルを用いてアルキル化し、ヘテロアリール酢酸中間体を得る。エステル基を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨのような溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ還流温度までの温度範囲で、ＮａＯＨ水溶液を用いて加水分解し、次いで抽出操作及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶による精製により最終生成物３０を得ることができる。
【０１５９】
【化２２】
2010510993.tif 000024
【０１６０】
方法Ｉ：
方法Ｃ又はＤにより調製されたニトリル中間体７を、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのような溶媒中、室温〜還流温度までの温度範囲で、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、カルボキシミドアミド３１を得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、適切に置換されたカルボン酸ハロゲン化物３２との反応により、中間体を得、次いで、ピリジン中での還流により３３に変換する。３３中のエステル基を、ＴＨＦのような溶媒又はＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒中、アルカリ性塩基（ＮａＯＨ）を用いて加水分解し、切断することにより最終生成物３４を得る。
【０１６１】
【化２３】
2010510993.tif 000025
【０１６２】
方法Ｊ：
方法Ｅ又はＧにより調製されたフェニル環が示されたようなハロゲン基を有するカルボン酸３５を、トルエンのような溶媒中、適切な温度で、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のような触媒の存在下、アリールボロン酸及びＮａ２ＣＯ３水溶液のような塩基を用いて、スズキ型条件下で交差カップリングさせ、ビアリール生成物３６を得る。
【０１６３】
【化２４】
2010510993.tif 000026
【０１６４】
中間体の調製
中間体１
【０１６５】
【化２５】
2010510993.tif 000027
【０１６６】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ，１２４ミリモル）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド（２２ｇ，１３６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ，１４９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ，１４９ミリモル）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）で希釈した。沈殿したホスフィンオキシドをろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（３５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．５ｇ，８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ，３４２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１６８】
中間体２
【０１６９】
【化２６】
2010510993.tif 000028
【０１７０】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５０．６ｇ，２５１ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７１．０ｇ，３０８ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−５−フロオロフェノール（３６ｍＬ，３２４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（８１．５ｇ，３１１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の溶液をカニューレを通して加えた。次いで、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去し、粗油状物質をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４５０ｍＬ）で処理した。反応物を室温まで加温し、２４時間撹拌した。次いで、真空下で溶媒を除去した。塩を１Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で中和し、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）の混合物で数回抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して乾燥した。粗生成物をヘプタン（１Ｌ）で処理し、白色沈殿をろ過し、廃棄した。ヘプタン層をＥｔ２Ｏで希釈し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。得られた沈殿をろ過により集め、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）で３回洗浄した。塩を、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で再度中和し、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）混合物で数回抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン（２Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）、食塩水で４回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層をろ過し、濃縮して乾燥し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
中間体３
【０１７２】
【化２７】
2010510993.tif 000029
【０１７３】
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
工程１：エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（１０ｇ，５８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１８０ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（２５．７ｇ，１１５ミリモル）を加えた。混合物が暗緑色に変わり、室温で更に１５分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＮＯ，９０％（１３．８ｍＬ，１１５ミリモル）を、１５〜２０分間かけ滴下して加えた。混合物が少し加温され、５分後にガスが放出され、次いで、添加の間続いた。添加完了後ガスの放出が弱まり、混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。水及びＥｔＯＡｃを加え、混合物を、暗緑色が消えるまでフラスコ中で撹拌した。有機層が淡褐色になり、水層は不溶性物質を含む緑色であった。全ての混合物をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、希食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．５２（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程２：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシアミド
室温で、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（１３．５ｇ，５６．９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２８重量％，３９．６ｍＬ，１６４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水層中に沈殿が出現した。揮発性物質を真空下で除去した。混合物を水で希釈し、沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
工程３：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
０℃で、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシアミド（１１ｇ，５３ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１７．１ｍＬ，１２２ミリモル）のＴＨＦ（１０６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１７ｍＬ，５８ミリモル）を加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈した。沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥し、標題の化合物を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７７．３，１０９．０，１４１．７。
【０１７６】
下記実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
【０１７７】
実施例１
【０１７８】
【化２８】
2010510993.tif 000030
【０１７９】
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
工程１：５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩（５．５ｇ，２．２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３．３ｇ，２．２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（９．１ｇ，６．６ミリモル）を加えた。反応物を、一晩撹拌しながら８０℃で加熱した。冷却した後、ろ過により塩を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【０１８０】
工程２：５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
室温で、５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１０．０ｇ，２９．０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＣＮ（５．３ｇ，５９．２ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＮＯ（９０％）（８ｍＬ，６０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで、５０〜６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。ろ過により固体を取り除き、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物を得、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３５５（ＭＨ＋）。
【０１８１】
工程３：１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（４．９９ｇ，１４．１ミリモル）、ＮａＮ３（４．６５ｇ，７１．５ミリモル）及び塩酸ピリジニウム（３．４３ｇ，２９．７ミリモル）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中の懸濁液を１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回洗浄し、食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を蒸発させ、次いで、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（１：１：６）（ｖ／ｖ）中、室温で４時間撹拌しながら粉砕した。次いで、懸濁液を氷水浴で冷却し、ろ過により標題の化合物を白色固体として得た。物質を５０℃で１〜２時間加熱することにより、高真空下で乾燥した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。
【０１８２】
工程４：エチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセテート及びエチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］アセテート
−７８℃で、１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（２６２ｍｇ，０．６６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（油中６０％）（４２ｍｇ，１．０５ミリモル）で処理した。混合物を０℃まで加温し、１０分後に、ブロモ酢酸エチル（１５０μＬ，１．３５ミリモル）を滴下して加えた。最終反応混合物を加温し、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、エチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセテートを、より極性の高い位置異性体として得た。Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０３（ｄｄ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
エチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］アセテートは、より極性の低い位置異性体として得られた（Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０１８４】
工程５：［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
エチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセテート（１３４ｍｇ，０．２８ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）（ｖ／ｖ）（４．６ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）水溶液で処理した。反応混合物を、ＴＬＣが出発原料の消失を示すまで室温で撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を除去し、次いで、室温で１時間撹拌しながらＥｔ２Ｏ／ヘプタンの混合物中で粉砕した。次いで、ろ過により標題の化合物を白色固体として集めた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例２
【０１８６】
【化２９】
2010510993.tif 000031
【０１８７】
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］酢酸
実施例１、工程４において得られたより極性の低い位置異性体、エチル［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］アセテートから、実施例１、工程５に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例３
【０１８９】
【化３０】
2010510993.tif 000032
【０１９０】
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（１５．１６ｇ，５２．５ミリモル）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基又はＤＩＰＥＡ）（２０ｍＬ，１１５ミリモル）、次いで、５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１０．０２ｇ，５２．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物を無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１５．６ｇ），ＮａＮ３（１３．２ｇ，２０４ミリモル）及び塩酸ピリジニウム（９．４７ｇ，８２．０ミリモル）を用いて、ＮＭＰ（７０ｍＬ）中、実施例１、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンの混合物を用いて粉砕することにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．０，４２６．０（ＭＨ＋）。
【０１９２】
工程３：エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート及びエチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン（４．５４ｇ，１０．６６ミリモル）、ＮａＨ（油中６０％）（５１２ｍｇ，１２．８０ミリモル）及びブロモ酢酸エチル（１．６ｍＬ，１４．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、工程４に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出）により精製した。より極性の高い異性体（Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））はエチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテートであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
より極性の低い異性体（Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））はエチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテートであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９３】
工程４：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（２．５７ｇ）及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）（ｖ／ｖ）（０．１Ｍ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて、実施例１、工程５に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンの混合物中で粉砕することにより精製し、所望の物質を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．８，４８３．８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例４
【０１９５】
【化３１】
2010510993.tif 000033
【０１９６】
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
実施例３、工程３で得られたより極性の低い位置異性体、エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテートから、実施例１、工程５に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．０，４８４．０（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例５
【０１９８】
【化３２】
2010510993.tif 000034
【０１９９】
（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸
工程１：メチル２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１０ｇ，４５ミリモル）及び４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１２．１ｇ，５０ミリモル）のジオキサン（１６０ｍＬ）中の混合物を８０〜８５℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】
工程２：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
メチル２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１６ｇ，４１．４ミリモル）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（８５ｍＬ，８５ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（ｖ／ｖ）（３００ｍＬ）中の混合物を８０℃の槽中で１時間加熱した。真空下で揮発性溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２．２当量）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
工程３：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド
室温で、２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１４．５ｇ，３９ミリモル）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ，３９ミリモル）、ＨＡＴＵ（２３．７ｇ，６２ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（６．３ｇ，１１７ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（３４ｍＬ，１９５ミリモル）を約１５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にし、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、希食塩水（１回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）で粉砕し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
工程４：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（４ｇ，１０．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の懸濁液を氷−アセトン槽で冷却した。次いで、Ｔｆ２Ｏ（２．０ｍＬ，１１．９ミリモル）を約１０分間かけて滴下して加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除いた。室温で更に１５分間撹拌した後、水で混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を希食塩水で２回希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
工程５：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボチオアミド
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３５４ｍｇ，１．０ミリモル）のジオキサン中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ，０．１４ミリモル）を加え、Ｈ２Ｓ（ガス）を、溶液を通して約１分間吹き込んだ。室温で３時間撹拌した後、エタノールを加え、次いで、エタノール中の２１重量％ＮａＯＥｔ（２３８μＬ，０．６ミリモル）を加えた。追加のＨ２Ｓ（ガス）を、溶液を通して更に１分間吹き込んだ。次いで、混合物を室温で３日間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。Ｅｔ２Ｏにより粉砕し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程６：メチル（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボチオアミド（２４０ｍｇ，０．６２ミリモル）及びメチル４−クロロアセトアセテート（７３μＬ，０．６２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物を、密封した試験管内で８０〜８５℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、標題の化合物を淡黄色の粘性物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋）。
【０２０５】
工程７：（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸
メチル（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）アセテート（２２０ｍｇ，０．４４ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１）（ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中の混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ，１ミリモル）で処理し、還流温度で２時間加熱した。真空下で揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０７−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例６
【０２０７】
【化３３】
2010510993.tif 000035
【０２０８】
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシレート
ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロマイド（１５．５ｇ，７６．４ミリモル）及びアクリル酸エチル（１５．３ｇ，１５３ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に、１５重量％ＫＨＣＯ３水溶液（１０２ｍＬ，１５３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、標題の化合物を得た。
【０２０９】
工程２：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシアミド
エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシレート（６．２ｇ，２８ミリモル）及び２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（５６ｍＬ）の混合物を室温で１〜２時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０２１０】
工程３：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシアミド
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシアミド（１．５ｇ，７．７７ミリモル）、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（２．５６ｇ，９．３３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ，２０．０４ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を還流温度で一晩加熱した。次いで、真空下で溶媒を除去した。残渣を水中に懸濁し、１時間撹拌した。固体を集め、水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。真空下で乾燥し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
工程４：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−カルボキシアミド
３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシアミド（２．３ｇ，５．９６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（１．３ｇ，１５．８５ミリモル）のクロロベンゼン（１５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ヨウ素（２ｇ，７．８８ミリモル）を加えた。混合物を還流温度で３時間加熱した。冷却した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水及びＥｔＯＡｃを加えた。混合物を５分間撹拌し、セライトでろ過し、不溶性物質を取り除いた。次いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
工程５：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−カルボニトリル
氷水浴温度で、３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−カルボキシアミド（１．６ｇ，４．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＦＡＡ（０．８ｍＬ，５．７ミリモル）を加えた。均一な溶液が得られた。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０〜１５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５〜２０ｍＬ）で混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を希食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによりヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、標題の化合物を無色の粘性物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），４．９３−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
工程６：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソキサゾール−３−イル］ピペリジン
３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−カルボニトリル（１．４ｇ，３．８２ミリモル）、塩酸ピリジニウム（０．９ｇ，７．７９ミリモル）及びアジ化ナトリウム（１．３ｇ，２０．００ミリモル）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中の混合物を撹拌し、１３０℃の槽で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（いくらかの沈殿が現れた）。次いで、全混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し（３回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合物を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
工程７：エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イソキサゾール−３−イル］ピペリジン（１．２ｇ，２．９３ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０．４５ｍＬ，４．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３８ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビ−フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中２５〜４０％ＥｔＯＡｃにより２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題の化合物を、約２０％の１−アルキル化異性体を含む無色の粘性物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１５】
工程８：（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（１．３ｇ，２．６２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（５．２５ｍＬ，５．２５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。真空下で揮発性溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、約５％の１−異性体を含む粗生成物を得た。酢酸イソプロピル中での粉砕によりさらに精製し（８０℃で一晩を２回、次いで室温で一晩）、標題の化合物をベージュ色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７，４６９。
【０２１６】
実施例７
【０２１７】
【化３４】
2010510993.tif 000036
【０２１８】
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル
０℃で、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（２．０ｇ，７．３０ミリモル）のＴＨＦ（２４．３ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（０．７７ｇ，７．３０ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（１．０１ｍＬ，７．３ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、更に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を固体として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル（１．６ｇ，５．３ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｇ，１６．１ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ，９２ミリモル）のＥｔＯＨ／水４：１（２６ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。固体のＮａ２ＣＯ３により水層を塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、標題の化合物を泡状物質として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３２，３３４（ＭＨ＋）。
【０２２０】
工程３：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン
０℃で、ピロール−３−カルボン酸水和物（９３ｍｇ，０．７２３ミリモル）のＴＨＦ（２００７μＬ）中の混合物に、塩化オキサリル（２６４μＬ，３．０１ミリモル）、次いで、ＤＭＦ（１０μＬ）を加えた。混合物を室温まで加温し、０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、再度蒸発させ、高真空下で乾燥した。残渣をＴＨＦ（２００７μＬ）で希釈し、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド（２００ｍｇ，０．６０２ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（２５２μＬ，１．８０６ミリモル）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（７２．２ｍｇ，１．８０６ミリモル）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ，３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５分間にわたる勾配溶出）による精製により、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０７，４０９（ＭＨ＋）。
【０２２１】
工程４：エチル（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン（６０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（４９１μＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１１．８ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。５分後、ブロモ酢酸エチル（２５μＬ，０．２２ミリモル）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ，３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５分間にわたる勾配溶出）による精製により、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，２Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９３，４９５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
工程５：（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
エチル（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（３５ｍｇ，０．０７１ミリモル）のＴＨＦ（２３６μＬ）及びＭｅＯＨ（１１８μＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１４２μＬ，０．１４２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。減圧下、蒸発によりＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去し、水層をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６５，４６７（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例８
【０２２４】
【化３５】
2010510993.tif 000037
【０２２５】
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン
３−ピラゾールカルボン酸（５５．７ｍｇ，０．４９７ミリモル）の塩化チオニル（９８９μＬ，１３．５５ミリモル）中の混合物を８０℃で２時間加熱した。蒸発により過剰の塩化チオニルを除去した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、濃縮し、高真空下で乾燥した。残渣をＴＨＦ（１５０５μＬ）に溶解し、（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド（１５０ｍｇ，０．４５２ミリモル）を加え、次いで、トリエチルアミン（１８９μＬ，１．３５５ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ，２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５分間にわたる勾配溶出）による精製により、標題の化合物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
【０２２６】
工程２：エチル（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン、水素化ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、実施例７（工程４）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、より極性の高い異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。
【０２２７】
分離されたより極性の低い異性体は、エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。
【０２２８】
工程３：（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
エチル（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート及びＮａＯＨ水溶液から、実施例７（工程５）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６６，４６８（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例９
【０２３０】
【化３６】
2010510993.tif 000038
【０２３１】
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート及びＮａＯＨ水溶液から、実施例７（工程５）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６６，４６８（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例１０
【０２３３】
【化３７】
2010510993.tif 000039
【０２３４】
（４−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン
４−ピラゾールカルボン酸、塩化チオニル及び（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミドから、実施例８（工程１）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
【０２３５】
工程２：エチル（４−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン、水素化ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、実施例７（工程４）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。
【０２３６】
工程３：（４−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
エチル（４−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート及びＮａＯＨ水溶液から、実施例７（工程５）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６６，４６８（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１１
【０２３８】
【化３８】
2010510993.tif 000040
【０２３９】
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸ナトリウム
工程１：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド
０℃で、（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド（１４．５ｇ，４３．７ミリモル）及びピリジン（１０．５９ｍＬ，１３１ミリモル）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中の溶液に、塩化メチルオキサリル（８．９１ｍＬ，９６ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−３００ｇ，８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを４０分間にわたる勾配溶出）による精製により、より極性の低い化合物としてメチル３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレートを、より極性の高い化合物としてメチル（６Ｅ）−７−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３，４，９−トリオキソ−２，５−ジオキサ−６，８−ジアザデカ−６−エン−１０−オエートを得た。これら２種の化合物を一緒にし、ＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、アンモニアガスを５分間吹き込み、０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、更に４時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルでろ過し、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５８５，５８７（ＭＨ＋）。
【０２４０】
工程２：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル
０℃で、３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシアミド（１１ｇ，２８．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１２．７４ｍＬ，９１ミリモル）のＴＨＦ（９５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６．０５ｍＬ，４２．８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温まで加温し、更に３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ，１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５分間にわたる勾配溶出）による精製により、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
工程３：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン
３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル（８ｇ，２１．７９ミリモル）、アジ化ナトリウム（２．１２５ｇ，３２．７ミリモル）及び塩化アンモニウム（５．８３ｇ，１０９ミリモル）のＤＭＦ（４３．６ｍＬ）中の混合物を１００℃で０．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、生成物を少量のＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンで沈殿させた。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４１０，４１２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
工程４：エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン（２ｇ，４．８８ミリモル）のＤＭＦ（１６．２５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．３９０ｇ，９．７５ミリモル）を加えた。５分後、ブロモ酢酸エチル（１．３５２ｍＬ，１２．１９ミリモル）を加え、混合物を８０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷冷した０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ，０〜１０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨＣｌ３を２５分間にわたる勾配溶出）による精製により、標題の化合物を、極性の低い異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０２４３】
分離されたより極性の高い異性体は、エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテートであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０２４４】
工程５：（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸ナトリウム
エチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（１．６５ｇ，３．３２ミリモル）のＴＨＦ（１１．０８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５．５４ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３２ｍＬ，３．３２ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、水層を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６８，４７０（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１２
【０２４６】
【化３９】
2010510993.tif 000041
【０２４７】
実施例１１（工程４）由来のエチル（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート及び１Ｎ  ＮａＯＨから、実施例１１（工程５）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６８，４７０（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例１３
【０２４９】
【化４０】
2010510993.tif 000042
【０２５０】
３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸
工程１：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシミドアミド
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル及び塩酸ヒドロキシルアミンから、実施例７、工程２について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。
【０２５１】
工程２：エチル３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシミドアミド（５００ｍｇ，１．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、氷−水浴中で０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（０．１５５ｍＬ，１．９２ミリモル）、次いで、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２７０ｍｇ，１．８ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をピリジン（８ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２５２】
工程３：３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン酸
エチル３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパノエート及び１Ｎ  ＮａＯＨから、実施例７（工程５）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１４
【０２５４】
【化４１】
2010510993.tif 000043
【０２５５】
（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート及び５−ブロモ−２−クロロフェノールから、中間体１について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。
【０２５６】
工程２：（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−カルボキシアミド及び４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジンから、実施例６、工程３〜８について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３，４８５（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例１５
【０２５８】
【化４２】
2010510993.tif 000044
【０２５９】
３−（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
工程１：エチル３−（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン、水素化ナトリウム及びエチル３−ブロモプロピオネートから、実施例７（工程４）に記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製し、より極性の高い主要な異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５０８，５１０（ＭＨ＋）。
【０２６０】
工程２：３−（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
エチル３−（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（７５ｍｇ，０．１４８ミリモル）のジオキサン（４９２μＬ）中の溶液に、酢酸（２５３μＬ，４．４３ミリモル）及び濃ＨＣｌ（３６３μＬ，４．４３ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒を、その容量の１／３まで蒸発させ、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で抽出し、水層を２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン（２×２ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８０，４８２（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例１６
【０２６２】
【化４３】
2010510993.tif 000045
【０２６３】
（２Ｒ）−３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
工程１：［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸
Ｄ−（＋）−リンゴ酸（１０ｇ，７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（２３ｇ，２２５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１２９ｇ，０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、シリカゲルによりろ過し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
工程２：［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］アセチルフルオライド
０℃で、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１００ｍｇ，０．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液に、（ジエチルアミノ）サルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）（１１１ｍｇ，０．７ミリモル）を加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。全混合物を冷水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
工程３：（５Ｒ）−５−［（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシミドアミド及び［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］アセチルフルオライドから、実施例１３、工程２について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
工程４：（２Ｒ）−３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
（５Ｒ）−５−［（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＫＯＨ（６１ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ）でｐＨ１に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例１７
【０２６８】
【化４４】
2010510993.tif 000046
【０２６９】
（２Ｓ）−３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシミドアミド及び（Ｓ）−（−）−リンゴ酸から、実施例１６について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例１８
【０２７１】
【化４５】
2010510993.tif 000047
【０２７２】
３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｌ−アラニン
工程１：Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸α−エチルエステル
０℃で、Ｌ−アスパラギン酸（１０ｇ，７５ミリモル）のＴＨＦ中の懸濁液に、ＴＦＡＡ（１３３ｇ，６３５ミリモル）を０．５時間かけて加えた。添加後、懸濁液を室温まで加温し、撹拌を３時間続けた。真空下で溶媒を除去した。白色の残渣を、Ｎ２雰囲気下、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、還流温度で３０分間加熱した。真空下で溶媒を除去し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０２７３】
工程２：エチルＮ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−β−アスパルチルクロライド
Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸α−エチルエステル（３ｇ，１１．７ミリモル）の無水トルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を加えた。還流下１時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却した。混合物をろ過し、固体を冷トルエンで洗浄した。固体を乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
工程３：エチル３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アラニネート
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシミドアミド及びエチルＮ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−β−アスパルチルクロライドから、実施例１３、工程２について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０２７５】
工程４：３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｌ−アラニン
エチル３−（３−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アラニネート（５５０ｍｇ，０．８６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（１０４ｍｇ，２．６ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ溶液（１モル／Ｌ）で溶液をｐＨ７に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例１９
【０２７７】
【化４６】
2010510993.tif 000048
【０２７８】
｛５−［３−（４−｛［４−クロロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）イソキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（１３０ｍｇ，０．２６９ミリモル）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（９８ｍｇ，０．４７６ミリモル）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５ｍｇ，０．０２２ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中の懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ，３．００ミリモル）を加えた。得られた不均一な混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下、撹拌しながら、６時間、穏やかに８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（０％〜３％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。濃縮後、白色固体を２回共蒸留し、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５６５（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例２０
【０２８０】
【化４７】
2010510993.tif 000049
【０２８１】
（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：エチル−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（３．２８１ｇ，１１．９７ミリモル）のＥｔＯＨ（２８．５ｍＬ）中の溶液に、エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（１ｇ，５．７０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．９９０ｍＬ，１１．３９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）。
【０２８２】
工程２：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシアミド
エチル−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２．２６ｇ，５．４７ミリモル）を、密封した試験管内でＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、溶液中にアンモニアを５分間吹き込んだ。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、エーテル中で一晩粉砕することにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
【０２８３】
工程３：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシアミドから、実施例６、工程５について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９１−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋）。
【０２８４】
工程４：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピペリジン
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリルから、実施例１１、工程３について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，１Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）。
【０２８５】
工程５：エチル（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピペリジン及びブロモ酢酸エチルから、実施例６、工程７について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。位置異性体の混合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ，１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２５分間にわたる勾配溶出）により精製し、より極性の高い異性体として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
【０２８６】
工程６：（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
エチル（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテートから、実施例７、工程５について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例２１
【０２８８】
【化４８】
2010510993.tif 000050
【０２８９】
（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
工程１：エチル（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート
実施例２０、工程５由来の極性の低い画分を集め、濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
【０２９０】
工程２：（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
エチル（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテートから、実施例７、工程５について記載されたのと同様の方法により、標題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）。
【０２９１】
医薬製剤の例
本発明の経口用医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤は、実施例の任意の１種の１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性物質、微結晶性のセルロース及びクロスカルメロースを最初に配合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムにより混合物を潤滑化し、錠剤に圧縮する。
【０２９２】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ると理解される。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な用量を、特定の病状について治療されるヒトの応答性における変化の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法に従って及び依存して変更してもよく、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当と思われる範囲で広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010510993.tif 000065
2010510993.tif 000066