(57)【要約】  本発明は、多孔質材製のベースエレメントから埋め込み型プロテーゼを製造する方法、それに関するプロテーゼ、および、その使用に関する。本発明の方法は、コーティング（１４）を本体（１２）に施す工程（５０）を含み、ここで、このコーティングは、シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体、または、ポリカルボン酸、および、触媒を含む生物活性剤を受容する。この方法は、本体（１２）を、１００℃〜２２０℃の温度で１〜９０分間加熱する工程（５８）と、それに続く、本体（１２）を水中で洗浄し乾燥する工程とを含む。また、この方法は、本体を、少なくとも１の生物活性剤の濃縮液に含浸させる任意の連続する工程を含み得る。乾燥工程の後に、本体（１２）に密封コーティングを設け、その後、本体（１２）が内部の密封液体循環チャンネルを規定する。
2010508109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一連の工程：
（ａ）生物活性剤を受容するためのコーティング（１４）をエレメント（１２）に施す工程（５０）、ここで、この受容コーティング（１４）は、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体；少なくとも１のポリカルボン酸；および、任意の触媒；を含む；
（ｂ）エレメント（１２）を、１００℃〜２２０℃の温度で１〜９０分間加熱する工程（５８）；
（ｃ）エレメント（１２）を、水中で洗浄する工程（６０）；
（ｄ）エレメント（１２）を、乾燥する工程（６０）；次いで、
（ｅ）エレメント（１２）を、少なくとも１の生物活性剤の濃縮液に含浸させる任意の工程（４６）；
を含む、多孔質材製のベースエレメント（１２）から埋め込み型プロテーゼ（１０）を製造する方法であって、エレメント（１２）に、追加の密封コーティング（１６）を設ける工程（４４）を乾燥工程の後に含む、上記方法。
【請求項２】
密封コーティング（１６）が、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタンあるいはエレメント（１２）を密封できるポリマーまたはその組み合わせによって形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
受容コーティング（１４）を施す工程（５０）が、
少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体；少なくとも１のポリカルボン酸；および、任意の触媒；を含む水溶液（５２）に、エレメントを含浸させる工程、
を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
加熱工程（５８）の前に、エレメントを４０℃〜１００℃の温度で予備硬化（１２）する工程（５６）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
乾燥工程（６０）の後に、エレメント（１２）を中性のｐＨまで中和する工程（４３）を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
エレメント（１２）が、少なくとも１のポリマー繊維から形成される集合物、メッシュ、織物または編物から形成され、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびそのコポリマーからなる群より選択されるポリマー、または、これらのポリマーの組み合わせによって具体的に形成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
受容コーティング（１４）が、プロテーゼ（１０）の全重量の５％〜７％を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
（ｅ）エレメント（１２）を、少なくとも１の生物活性剤の濃縮液中に含浸させる工程（４６）を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記生物活性剤が、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子、抗炎症剤、血管新生促進剤、血管新生阻害剤、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤または抗生物質から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
受容コーティング（１４）を施す工程（５０）の前、および／または、洗浄工程後に、エレメント（１２）をエンボス加工する工程（４０）を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
エレメント（１２）がチューブ状エレメント（１２）であり、前記コーティング（１４、１６）が設けられたチューブ状エレメント（１２）によってその内部に密封液体循環チャンネル（２２）が画定される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
多孔質材製のベースエレメント（１２）；
生物活性剤を受容するためにエレメント（１２）に施されるコーティング（１４）、ここで、このコーティングは、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含んでなる；
任意の、受容コーティング（１４）において受容される少なくとも１の生物活性剤；
を含み、エレメント（１２）に設けられた追加の密封コーティング（１６）を含むプロテーゼ（１０）。
【請求項１３】
エレメント（１２）が、水酸基および／またはアミノ基を含む化学構造を有する、請求項１２に記載されたプロテーゼ（１０）であって、
当該化学構造が、少なくとも１のシクロデキストリン分子に共有結合するか、受容コーティングのシクロデキストリンで構成されるポリマーに共有結合し、以下の一般式：
【化１】
2010508109.tif 000016
［式中、ＳＢは、天然または人工のポリマー材料から形成されるエレメントの化学構造を表し、Ｘは、酸素原子またはＮＨ基のいずれかであり、ｘ＞３かつ２＜ｙ＜（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）＞１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化またはアミド化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【化２】
2010508109.tif 000017
は、式：
【化３】
2010508109.tif 000018
のポリカルボン酸分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、エステル化されるか、それぞれエステル化およびアミド化され、その少なくとも１のカルボキシル基はエステル化またはアミド化されず、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物、それらの誘導体から好適に選択され、この誘導体は、アミノ化、メチル化、ヒドロキシプロピル化、スルホブチル化、カルボキシメチル化またはカルボキシル化された誘導体およびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含み、
前記生物活性剤は、該シクロデキストリン分子および／または該シクロデキストリン誘導体と複合体を形成する少なくとも１の治療用分子である、上記プロテーゼ（１０）。
【請求項１４】
受容コーティング（１４）が、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体またはシクロデキストリン誘導体包接錯体の架橋ポリマーによって形成される請求項１２または１３に記載のプロテーゼであって、
その構造が、以下の一般式：
【化４】
2010508109.tif 000019
［式中、ｘ＞３かつ２＜ｙ≦（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）≧１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【化５】
2010508109.tif 000020
は、式：
【化６】
2010508109.tif 000021
のポリカルボン酸の分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）はエステル化され、その少なくとも１のカルボキシル基は、エステル化されず、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物、それらの誘導体から好適に選択され、この誘導体は、アミノ化、メチル化、ヒドロキシプロピル化、スルホブチル化、カルボキシメチル化またはカルボキシル化された誘導体およびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含み、
前記生物活性剤は、該シクロデキストリン分子および／または該シクロデキストリン誘導体と複合体を形成する治療用分子である、上記プロテーゼ（１０）。
【請求項１５】
多孔質材が、少なくとも１のポリマー繊維から形成される集合物、メッシュ、織物または編物から形成され、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびそのコポリマー、または、これらのポリマーの組み合わせからなる群より選択されるポリマーによって具体的に形成される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載されたプロテーゼ（１０）。
【請求項１６】
受容コーティング（１４）が、プロテーゼ（１０）の全重量の５％〜７％を形成する、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のプロテーゼ（１０）。
【請求項１７】
受容コーティング（１４）に受容された少なくとも１の生物活性剤を含む、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載のプロテーゼ（１０）。
【請求項１８】
生物活性剤が、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤および抗生物質から選択される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載のプロテーゼ（１０）。
【請求項１９】
密封コーティング（１６）が、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタンあるいはエレメント（１２）を密封できるポリマー、または、それらの組み合わせによって形成される、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載のプロテーゼ（１０）。
【請求項２０】
前記コーティング（１４、１６）が設けられたチューブ状エレメント（１２）によってその内部に密封液体循環チャンネル（２２）が画定される、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載のプロテーゼ（１０）。
【請求項２１】
静菌医療機器（１０）の製造における、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体の使用。
【請求項２２】
殺菌医療機器（１０）の製造における、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記医療機器（１０）が、血漿または他の生体液あるいは生体組織に接触するものである、請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記医療機器（１０）が、患者の体内へ少なくとも部分的に埋め込み可能である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記機器（１０）が、
多孔質材製のベースエレメント（１２）；
エレメント（１２）に施される、生物活性剤を受容するコーティングであって、前記少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含むコーティング（１４）；
任意の、受容コーティング（１４）に受容される少なくとも１の生物活性剤；
を含む埋め込み型プロテーゼであり、このプロテーゼ（１０）が、エレメント（１２）に設けられた追加の密封コーティング（１６）を含む、請求項２１または２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質材で作られるベースエレメントから埋め込み型プロテーゼを製造する方法に関し、この方法は、以下の一連の工程：
（ａ）生物活性剤を受容するためのコーティングをエレメントに施す工程、ここで、この受容コーティングは、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体；少なくとも１のポリカルボン酸；および、任意の触媒；を含む；
（ｂ）エレメントを、１００℃〜２２０℃の温度で１〜９０分間加熱する工程；
（ｃ）エレメントを、水中で洗浄する工程；
（ｄ）エレメントを、乾燥する工程；次いで、
（ｅ）エレメントを、少なくとも１の生物活性剤の濃縮液に含浸させる任意の工程；
を含む。
【０００２】
１つの態様によると、本発明にかかる埋め込み型プロテーゼを製造する方法は、（ｅ）エレメントを少なくとも１の生物活性剤の濃縮液に含浸させる工程を含む。
【０００３】
「生物活性剤を受容するコーティング」は、少なくとも１の生物活性剤を受容できるが、必ずしも当該生物活性剤を受容しないコーティングを意味する。
【背景技術】
【０００４】
動脈疾患をかかえる患者に埋め込まれる、ポリエチレンテレフタレート製のチューブ状血管プロテーゼが公知である。これらのプロテーゼの目的は、具体的には閉塞動脈または収縮動脈を置換することである。この場合、可変直径のチューブ状プロテーゼを使用して閉塞動脈をバイパスする。
【０００５】
また、このタイプの血管プロテーゼは、動脈瘤破裂を回避するためにも使用される。すなわち、プロテーゼを動脈に挿入して動脈瘤に向け、動脈瘤の成長を防ぐ。
【０００６】
すなわち、これらのプロテーゼを埋め込むことで、これらの動脈疾患に冒された患者の死亡率を大幅に減少させる。
【０００７】
しかし、術前、術後の感染症リスクのため、各プロテーゼを埋め込む前後に合併症を引き起こすことがある。この障害を克服するために、特許文献１にかかる出願は、人体内部に置かれるインプラントを構成する材料にシクロデキストリンを結合させることを示唆する。このインプラントは、槽中に静置され、術後に体内に溶出する活性成分の分子がシクロデキストリンに充填される。
【０００８】
このタイプの方法は実験室で実施される。しかし、この方法によって製造されたインプラントは、つっぱり（tightness）や血液適合性、より一般的には、プロテーゼに関する法的要件を満たすという観点から、最終的な人体への埋め込みに関しては不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０５１２２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の１つの目的は、術後の感染症リスクを低下させ、人体での埋め込みのための要件も満たすプロテーゼの供給を可能とする、埋め込み型プロテーゼを製造する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その結果、本発明は、乾燥工程の後で、エレメントに追加の密封コーティングを設ける工程を含む、上記のタイプの方法に関する。
【００１２】
さらに、具体的に抗生物質（antibiotic）、抗菌（antimicrobial）、防腐または抗接着などの活性成分と共にシクロデキストリンが投入された場合であっても、埋め込み型材料に結合するシクロデキストリンが当該埋め込み型材料に静菌（bacteriostatic）、さらに殺菌（bactericidal）活性を予想外にもたらすことについても、出願人は示している。
【００１３】
本発明の方法は、別々にまたはいずれかの技術的に可能な組み合わせで取り入れられる、１以上の以下の特徴を有してもよい：
・密封コーティングが、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタンあるいはエレメント（１２）を密封できるポリマーまたはその組み合わせによって形成されること；
・受容コーティングを施す工程が、水溶液（少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体；少なくとも１のポリカルボン酸；および、任意の触媒；を含む）に、エレメントを含浸させることを含むこと；
・加熱工程の前に、エレメントを４０℃〜１００℃の温度で予備硬化する工程を含むこと；
・乾燥工程の後に、エレメントを中性のｐＨまで中和する工程を含むこと；
・エレメントが、少なくとも１のポリマー繊維から形成される集合物、メッシュ、織物または編物から形成され、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびそのコポリマーからなる群より選択されるポリマー、または、これらのポリマーの組み合わせによって具体的に形成されること；
・受容コーティングが、プロテーゼの全重量の５％〜７％を形成すること；
・任意の生物活性剤が、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤（anti-migration agents）、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子（anti-parasitic molecules）、抗炎症剤、血管新生促進剤、血管新生阻害剤、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤または抗生物質から選択されること；
・受容コーティングを施す工程の前に、および／または、洗浄工程後に、エレメントをエンボス加工する工程を含むこと；
・エレメントが、チューブ状エレメントであって、上記コーティングが設けられたチューブ状エレメントによってその内部に密封液体循環チャンネルが画定されること。
【００１４】
さらに本発明は、多孔質材製のベースエレメント;生物活性剤を受容するためにエレメントに施されるコーティング（ここで、このコーティングは、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含んでなる）；任意の、受容コーティングにおいて受容される少なくとも１の生物活性剤；を含む、埋め込み型プロテーゼであって、エレメントに設けられた追加の密封コーティングを含む、上記埋め込み型プロテーゼに関する。
【００１５】
１つの態様によると、本発明の埋め込み型プロテーゼは、受容コーティングに受容された少なくとも１の生物活性剤を含む。
【００１６】
また、本発明は、静菌医療機器の製造における、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体の使用に関する。
【００１７】
以下の改変：
使用が、殺菌医療機器の製造のためであること、
医療機器が、血漿または他の生体液あるいは生体組織に接触することを目的とすること、
医療機器が、少なくとも部分的に患者の体内へ埋め込み可能であること、
機器が、多孔質材製のベースエレメント；エレメントに施される生物活性剤を受容するためのコーティング（このコーティングは、当該少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含んでなる）；任意の、受容コーティングに受容される少なくとも１の生物活性剤；を含む、埋め込み型プロテーゼであること、
に従って、プロテーゼは、エレメントに設けられた追加の密封コーティングを含んでなる。
【００１８】
１つの態様によると、プロテーゼは、多孔質材製のベースエレメント；エレメントに施される、生物活性剤を受容するコーティングであって、上記少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含むコーティング；任意の、受容コーティングに受容される少なくとも１の生物活性剤；を含み、上記プロテーゼは、エレメントに設けられた追加の密封コーティングを含んでなる。
【００１９】
作用メカニズムに拘束されるのは本意ではないが、シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体は、バクテリアの医療機器への接着能を低減させ、その結果、バクテリアの成長を低減させることにより作用する。すなわち、シクロデキストリンは、医療機器に対する静菌、さらに殺菌特性をもたらす。
【００２０】
具体的には、例えば２４時間、医療機器が血漿にいったん接触すると、シクロデキストリンによる静菌または殺菌効果が現れる。したがって、シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体は、好適には、血漿または他の生体液あるいは生体組織に接触することを目的とする医療機器の製造に使用してよい。例えば、少なくとも部分的には患者の体内へ埋め込み可能な機器、当該医療機器は、血漿または他の生体液あるいは生体組織に接触するとき、具体的には、部分的に患者の体内に埋め込まれたときに、その静菌または殺菌特性を示す。
【００２１】
この場合、「静菌」は、バクテリア集団の増殖を妨害または阻害する材料の阻害能を意味する。静菌効果はバクテリアの死を媒介してもよく、媒介しなくてもよい。
【００２２】
この場合、「殺菌」は、一般的には、バクテリアを殺すことによりバクテリア集団を低減または破壊する材料の能力を意味する。
【００２３】
本発明のプロテーゼは、別々にまたはいずれかの技術的に可能な組み合わせで取り入れられる、１以上の以下の特徴を有してもよい：
エレメントが、水酸基および／またはアミノ基を含む化学構造を有するプロテーゼであって、
当該化学構造が、少なくとも１のシクロデキストリン分子に共有結合するか、受容コーティングのシクロデキストリンで構成されるポリマーに共有結合し、以下の一般式：
【００２４】
【化１】
2010508109.tif 000003
【００２５】
［式中、ＳＢは、天然または人工のポリマー材料から形成されるエレメントの化学構造を表し、Ｘは、酸素原子またはＮＨ基のいずれかであり、ｘ＞３かつ２＜ｙ＜（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）＞１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化またはアミド化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【００２６】
【化２】
2010508109.tif 000004
【００２７】
は、式：
【００２８】
【化３】
2010508109.tif 000005
【００２９】
のポリカルボン酸分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、エステル化されるか、それぞれエステル化およびアミド化され、その少なくとも１のカルボキシル基はエステル化またはアミド化されず、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物、それらの誘導体から好適に選択され、この誘導体は、アミノ化、メチル化、ヒドロキシプロピル化、スルホブチル化、カルボキシメチル化またはカルボキシル化された誘導体およびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含む；
受容コーティングが、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体またはシクロデキストリン誘導体包接錯体の架橋ポリマーによって形成されるプロテーゼであって、
その構造が、以下の一般式：
【００３０】
【化４】
2010508109.tif 000006
【００３１】
［式中、ｘ＞３かつ２＜ｙ≦（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）≧１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【００３２】
【化５】
2010508109.tif 000007
【００３３】
は、式：
【００３４】
【化６】
2010508109.tif 000008
【００３５】
のポリカルボン酸の分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）はエステル化され、エステル化されない少なくとも１のカルボキシル基を有し、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物、それらの誘導体から好適に選択され、この誘導体は、アミノ化、メチル化、ヒドロキシプロピル化、スルホブチル化、カルボキシメチル化またはカルボキシル化された誘導体およびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含む；
多孔質材が、少なくとも１のポリマー繊維から形成される集合物、メッシュ、織物または編物から形成され、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびそのコポリマー、または、これらのポリマーの組み合わせからなる群より選択されるポリマーによって具体的に形成される；
受容コーティングが、プロテーゼの全重量の５％〜７％を形成する；
生物活性剤が、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤および抗生物質から選択される；
エレメントが、エンボス加工されている；
密封コーティングが、コラーゲン、ゼラチン、ポリウレタンあるいはエレメントを密封できるポリマー、または、それらの組み合わせによって形成される；および
エレメントが、チューブ状エレメントであって、コーティングが設けられたチューブ状エレメントによってその内部に密封液体循環チャンネル（２２）が画定される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、本発明にかかる第１のチューブ状プロテーゼの側面斜視図である。
【図２】図２は、本発明にかかるチューブ状プロテーゼの製造方法の第１の工程の概略図である。
【図３】図３は、図２で示した工程に続く製造工程に関する図２と同様の図である。
【図４】図４は、本発明にかかる第２のプロテーゼに関する図１と同様の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
例示的に与えられる以下の記載を読み、添付の図面を参照することによって、本発明をより理解できるであろう。
【００３８】
具体的には、プロテーゼ、直線または分岐のチューブ状エレメントを有する血管内プロテーゼまたは血管ステントに本発明が適用される。
【００３９】
本発明にかかる第１のプロテーゼ１０を図１に示す。この図に示されるように、このプロテーゼは、生物活性剤を受容するための外部コーティング１４と、プロテーゼを密封するためのコーティング１６とを有する、エンボス加工されたチューブ状エレメント１２を含む。
【００４０】
チューブ状エレメント１２は、Ｘ−Ｘ’軸に対して実質的に円筒状であり、血液循環チャンネル２２を画定する内部表面２０と、少なくとも一部でヒト組織に対して適用される外部表面２４とを有する、チューブ状の壁１８を含む。
【００４１】
チューブ状の壁１８は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマー、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミド６、ポリアミド６６、ポリプロピレン、ポリエチレンおよびそのコポリマー、またはこれらのポリマーの組み合わせを構成するグループから選択されるポリマーによって形成される。
【００４２】
このポリマー繊維または各ポリマー繊維は、壁１８を貫き、内部表面２０と外部表面２４の間を伸長する複数の細孔を画定する。すなわち、コーティング１４、１６がなければ、このチューブ状の壁１８は多孔質である。
【００４３】
図１に示された例において、壁１８はエンボス加工または「リジッド加工」されている。すなわち、外側に隆起した複数の環状リブ２６を有する。
【００４４】
コーティング１４、１６は、壁１８を形成する繊維、および、内部表面２０と外部表面２４に沿ってこの繊維間に生じる細孔に施される。コーティング１４、１６が働き、コーティング１４、１６を備えるチューブ状エレメント１２が、Ｘ−Ｘ’軸に対して密封血液循環チャンネル２２を内部で画定する方法などによって、実質的にすべての細孔を埋める。
【００４５】
生物活性剤を受容するコーティング１４は、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含む。さらに、ポリカルボン酸および触媒も含む。このコーティングは、下記の２つの結合方法のうち少なくとも１に従って、チューブ状の壁１８に結合する。
【００４６】
第１の結合方法において、チューブ状の壁１８は、水酸基および／またはアミノ基を含む化学構造を有し、当該化学構造は、少なくとも１のシクロデキストリン分子に共有結合するか、受容コーティングのシクロデキストリンで構成されるポリマーに共有結合し、以下の一般式：
【００４７】
【化７】
2010508109.tif 000009
【００４８】
［式中、ＳＢは、天然または人工のポリマー材料から形成されるエレメントの化学構造を表し、Ｘは、酸素原子またはＮＨ基のいずれかであり、ｘ＞３かつ２＜ｙ＜（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）＞１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化またはアミド化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【００４９】
【化８】
2010508109.tif 000010
【００５０】
は、式：
【００５１】
【化９】
2010508109.tif 000011
【００５２】
のポリカルボン酸分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、エステル化されるか、それぞれエステル化およびアミド化され、その少なくとも１のカルボキシル基はエステル化またはアミド化されず、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含む。
【００５３】
この場合、材料とポリカルボン酸との間にアミド型またはエステル型の共有結合を形成させることによりチューブ状の壁１８が形成し、この材料と反応するポリカルボン酸無水物の生成により、このコーティングが得られる。最も単純な状況は、第２のポリカルボン酸無水物が材料に既に結合して形成し、シクロデキストリン分子、または、シクロデキストリン分子とエステル結合で固定されたシクロデキストリン分子、あるいは、シクロデキストリン誘導体と反応する。
【００５４】
第２の結合方法において、受容コーティングが、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体またはシクロデキストリン誘導体包接錯体の架橋ポリマーによって形成され、
その構造が、以下の一般式：
【００５５】
【化１０】
2010508109.tif 000012
【００５６】
［式中、ｘ＞３かつ２＜ｙ≦（ｘ−１）かつ（ｘ−ｙ）≧１であり、
ｘは、反応前のポリカルボン酸が有するカルボキシル基の数であり、
ｙは、反応中にエステル化されるポリカルボン酸のカルボキシル基の数を表し、
（ｘ−ｙ）は、反応後にエステル化またはアミド化されないポリカルボン酸のカルボキシル基の数であり、
【００５７】
【化１１】
2010508109.tif 000013
【００５８】
は、式：
【００５９】
【化１２】
2010508109.tif 000014
【００６０】
のポリカルボン酸の分子鎖を表し、その少なくとも２のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）はエステル化され、その少なくとも１のカルボキシル基はエステル化されず、
［ＣＤ］は、シクロデキストリンの分子構造を表し、このシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物から好適に選択される］
の繰り返しパターンを含む。
【００６１】
第２の方法において、このシクロデキストリンまたは各シクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリン分子および／またはシクロデキストリン誘導体と、少なくとも１のポリカルボン酸との独占的な反応により得られる架橋ポリマーの生成により固定される。このようにして形成した架橋ポリマーは、フィルムを形成し、または、チューブ状の壁１８の繊維表面に設けられるか、あるいは、その多孔質構造の内部に設けられて、そこに恒久的に固定される。
【００６２】
ある改変形において、２つの結合方法が、壁１８を形成する繊維上に共存する。
【００６３】
この例において、密封コーティング１６は、繊維と受容コーティング１４の間に画定された細孔において、チューブ状の壁１８を形成する繊維上に施されたコラーゲンコーティングにより形成される。このコラーゲンは、内部表面２０と外部表面２４との間の開口部を密封するフィルムを形成し、チューブ状エレメント１２の内部に密封チャンネル２２を形成する。
【００６４】
ある改変形において、密封コーティング１６は、ゼラチン、ポリウレタンあるいはチューブ状エレメント１２を密封できるその他のポリマー、または、それらの混合物によって形成される。
【００６５】
任意の生物活性剤は、各シクロデキストリンにより形成される中空分子構造に受容される。この生物活性剤は、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子、抗炎症剤、血管新生促進剤、血管新生阻害剤、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤または抗生物質から選択される。
【００６６】
本発明によってプロテーゼ１０を製造する方法について、以後、図２および３を参照して記載する。
【００６７】
この方法は、チューブ状エレメント１２を成形する工程４０と、受容コーティング１４を設ける工程４２と、中和工程４３と、密封コーティング１６を設ける工程４４と、その後、プロテーゼ１０に生物活性剤を充填する任意の工程４６とを含む。
【００６８】
成形工程４０の初めに、ポリマー繊維ベースのメッシュ製、織物製または編物製のチューブ状エレメント１２が設けられる。当初、当該チューブ状エレメント１２は、平滑な外部表面２４および平滑な内部表面２０ならびに多孔質チューブ状の壁１８を有する。
【００６９】
その後、エレメントを形成するチューブ状の壁１８はエンボス加工され、リブ２６を形成する。
【００７０】
コーティング１４を設ける工程４２は、各成形エレメント１２の前駆体混合物の溶液５２における含浸５０、前駆体混合物を含浸した各エレメント１２のパディング（padding）５４、予備硬化５６、硬化５８、あるいは、各エレメント１２の洗浄および乾燥６０を含む。
【００７１】
前駆体混合物５２は、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体；少なくとも１のポリカルボン酸；および任意の触媒；を含む水溶液から形成される。
【００７２】
シクロデキストリンは、好適には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、および、それらの混合物；それらの誘導体から選択され、好適には、これらのシクロデキストリンの、アミノ化誘導体、メチル化誘導体、ヒドロキシプロピル化誘導体、スルホブチル化誘導体、カルボキシメチル化誘導体またはカルボン酸誘導体、および、それらの混合物から選択される。
【００７３】
カルボン酸は、飽和および不飽和の非環式ポリカルボン酸、飽和および不飽和の環式ポリカルボン酸、芳香族ポリカルボン酸、ヒドロキシポリカルボン酸、好適には、クエン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、マレイン酸、シトラコン酸、イタコン酸、１，２，３−プロパントリカルボン酸、トランス−アコニット酸、オール−シス−１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、メリト酸、オキシジスクシン酸、チオジスクシン酸、または、これらの酸から誘導された無水物から選択される。
【００７４】
触媒は、リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、リン酸塩、次亜リン酸塩、アルカリ金属リン酸塩、ポリリン酸のアルカリ金属塩、炭酸塩、二炭酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、アルカリ金属水酸化物、脂肪族アミン、アンモニア、好適には、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、次亜リン酸ナトリウムから選択される。
【００７５】
混合物は、好適には、以下の量（重量）：ポリカルボン酸２〜４；触媒１；シクロデキストリン２〜５；で、ポリカルボン酸、触媒およびシクロデキストリンから形成される。
【００７６】
パディング５４は、２つのローラー６２の間に前駆体混合物を含浸させたチューブ状エレメント１２を通過させ、チューブ状エレメント１２をローラー６２の間で保持することにより行う。
【００７７】
予備硬化５６は、好適には、４０℃〜１００℃の温度にした加熱炉６４において、１分〜３０分間行う。すなわち、エレメント１２の表面２０および２４は、実質的に乾燥している。
【００７８】
加熱工程は、１００℃〜２２０℃の温度の加熱炉６４において、１〜９０分間行う。
【００７９】
受容コーティング１４の歩留率は、乾燥後のプロテーゼ１０の全重量を基準として、５％〜７％である。この率によって、プロテーゼ１０の、弾性、穿孔抵抗、可撓性などの物理的性質および機械的性質を維持する。
【００８０】
中和工程４３の間、各チューブ状エレメント１２を、炭酸アルカリ水溶液（例えば、炭酸ナトリウム）に漬ける。
【００８１】
この溶液の濃度は１ｇ／ｌ〜５ｇ／ｌである。中和液中での各チューブ状エレメント１２の浸漬時間は、例えば、１分〜６０分間である。
【００８２】
ソックスレー装置を用いて水での洗浄プロセス７２を３回行った後、受容コーティング１４のみが設けられたプロテーゼ１０を完全に乾燥させた。すなわち、内部表面および外部表面のｐＨは、基本的に７に等しい。
【００８３】
コラーゲンコーティングを施す工程４４は、チューブ状エレメント１２のコラーゲン７６水溶液中への浸漬７４を含む。コラーゲンは、例えば、子牛の皮膚から得られるタイプＩＶコラーゲンから選択される。コラーゲン濃度は、２重量％〜４重量％である。エレメント１２上でのコラーゲンの歩留率は、乾燥後のプロテーゼ１０を形成し、コーティング１４が設けられたエレメント１２の全重量の、例えば、２０重量％〜３０重量％である。
【００８４】
このコラーゲンは、例えば、フランス企業であるＳＹＭＡＴＨＥＳＥより供給される酸性ｐＨ水溶液によって設けられる。グリセロールをコラーゲン溶液に添加することで、弾性を改良し、コラーゲン溶液を中性ｐＨ（すなわち、ｐＨが約７）にする。
【００８５】
その後、プロテーゼ１０を乾燥７８する。つぎに、プロテーゼ１０をイオン化β放射線で滅菌した。
【００８６】
実施する際に、プロテーゼ１０に活性成分を充填する工程４６は、例えば、執刀医によって手術の直前に行われる。このため、プロテーゼ１０を生物活性剤を含む槽８０の中に静置する。当該生物活性剤は、抗凝血剤、抗血栓剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗移動剤、細胞接着促進剤、成長因子、抗寄生分子、抗炎症剤, 血管新生促進剤, 血管新生阻害剤、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤または抗生物質から選択される。
【００８７】
上記の方法によると、人体に埋め込まれた後に生体内で徐々に放出される生物活性剤を有利に充填できるプロテーゼを得ることが可能である。
【００８８】
活性成分を受容するコーティング１４と密封コーティング１６との連携により、人体への埋め込みの観点で、非常に満足のいくように密封されたプロテーゼを得ることができる。動物コラーゲンの存在と関連したリスクを制限するための密封が適切なレベルであれば、コーティング１４と１６との局所的な連携により、用いるコラーゲン量が低減する。
【００８９】
驚くべきことに、密封コーティング１６が存在しても、生物活性剤を受容する受容コーティング１４の能力に影響を与えないだけでなく、人体へ埋め込まれた後にこの薬剤が分散する能力にも影響を与えない。
【００９０】
チューブ状エレメント１２に施される受容コーティング１４および密封コーティング１６の量は最適化され、適切な物理的特性、機械的特性（弾性、穿孔抵抗、可撓性など）を与える。
【００９１】
さらに、プロテーゼ１０の内部表面２０と外部表面２４の中和により、その後のプロテーゼの人体への埋め込みとプロテーゼ内での血液循環を目的とした、コーティング１４と１６に覆われた壁１８の血液適合性をもたらす。
【００９２】
プロテーゼ１０上のエンボス加工の存在により、受容コーティング１４のプロテーゼ１４の内部表面２０および外部表面２４上への付着力がさらに改良し、今度は、前駆体混合物の溶液５２の濃度を低減させ、しわまたは折り目の問題を回避する。
【００９３】
本発明にかかる第２のプロテーゼ１００を図４に示す。プロテーゼ１０とは対照的に、プロテーゼ１００は単独のらせん状の溝１１０を有する。
【００９４】
すなわち、エレメント１２にコーティング１４、１６が設けられ、内部表面２０は、外部表面２４によって形成される第２の表面から密封されるように隔離された第１の表面を形成する。
【００９５】
他の改変形において、エレメント１２は、例えば接着によって互いに結合した不織ポリマーファイバーの集合により形成される。
【００９６】
さらなる改変形において、プロテーゼはチューブ状ではないエレメント１２の血管パッチを含んでなる。すなわち、エレメント１２は、実質的に平面で、０．６ｍｍ未満のわずかな壁厚と横口縫合に対する１５Ｎ以上の弾性を有する。したがって、エレメント１２は、コーティング１４、１６によって密封されるように保護された実質的に平面な上面と実質的に平面な下面とを画定する。
【００９７】
本発明の他の利点は、コーティングの生物活性剤を受容する能力に関し、当該コーティングは、シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体を含んでなる。
【００９８】
実際に、静菌活性を示すシクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体によるコーティングを含んでなる、上記のタイプのプロテーゼを出願人は示すが、当該コーティングは生物活性剤を含浸しない。
【００９９】
シクロデキストリンあるいはその誘導体または包接錯体に特異的なこの静菌活性は、シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体によるコーティングを有さないプロテーゼにより形成されたコントロールに対して行われた、バクテリア接着テストにおいて明らかにされている。
【０１００】
プロテーゼが血漿と接触する場合におけるこれらの特性の証拠を、以下の実施例において詳述する。
【０１０１】
静菌医療機器、および、さらには殺菌医療機器（当該機器は、具体的には埋め込み型プロテーゼまたは生体材料である）を製造するために、少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体を使用することによる、より一般的な効果をこれらの結果は示す。
【０１０２】
このタイプの機器は、例えば、血管プロテーゼまたは血管パッチ、縫合、透析カテーテル、灌流カテーテル、人工栄養カテーテル、埋め込み型カテーテルチャンバー、心臓弁、冠状動脈ステント、非被覆末梢ステントまたは被覆末梢ステント、胸郭内プロテーゼ、ドレーン管、歯科インプラント、壁筋（ヘルニア／内臓突出）、経皮的インプラント、組織再生誘導膜、骨再生誘導膜、筋肉内放出用の機器、再生医療用の格子またはネットワーク、細孔および細孔代用骨、医学用および獣医学用のドレッシング（dressing）である。
【実施例】
【０１０３】
実施例：シクロデキストリン、および／または、シクロデキストリン誘導体、および／または、シクロデキストリン包接錯体コーティングに特異的な静菌活性を示す。
【０１０４】
本発明にかかるチューブ状プロテーゼへのバクテリアの接着能力について、シクロデキストリンコーティングの影響を評価した。
【０１０５】
この目的のために、以下の２種類の血管プロテーゼについてバクテリア接着テストを行った。
・織ポリエステル製または編ポリエステル製のチューブ状部材で形成され、コラーゲン（１５％（ｐ／ｐ））およびＨＰＢシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１５％（ｐ／ｐ））で被覆された「ｃｙｃｌｏＤ  ＰＭＣ」血管プロテーゼ；
・織ポリエステル製または編ポリエステル製のチューブ状部材で形成され、コラーゲン（３０％（ｐ／ｐ））で被覆された「ＰＭＣ」血管プロテーゼ；
直径１ｃｍのディスクを、ｃｙｃｌｏＤ  ＰＭＣ血管プロテーゼまたはＰＭＣ血管プロテーゼから製造した。
【０１０６】
それぞれのｃｙｃｌｏＤ  ＰＭＣプロテーゼおよびＰＭＣプロテーゼにつき４つのディスクを、３７℃で２４時間撹拌しながら１２ｍｌの血漿中で別々に浸漬させた。
【０１０７】
つぎに、すべてのディスクをＤＰＢＳ緩衝液(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)中で洗浄した。
【０１０８】
その後、プロテーゼにつき２つのディスクを、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３８）または緑膿菌（ＡＴＣ９０２７）のバクテリア懸濁液（１０４ＵＦＣ／ｍｌ）中に１時間浸漬し、その後、ＤＰＢＳ緩衝液で洗浄した（各菌種に対し、プロテーゼにつき２つのディスクサンプル）。
【０１０９】
つぎに、以下の実験計画にしたがって、バクテリアをディスクから採取した。
・４７ＫＨｚ±６％の周波数、周囲温度（＋１５〜２５℃）で５分間の超音波振動；
・８００ｒｐｍの速度、周囲温度（+１５〜２５℃）で２０分間の機械的撹拌；
・周囲温度（+１５〜２５℃）で３０秒間のボルテックス撹拌；
その後、抽出物を１０−１から１０−３まで希釈し、０．４５μｍの濾過ユニットで濾過した。採取した膜を通気条件下、３０〜３５℃の間の温度で２４時間インキュベートした。
【０１１０】
コロニーの数を視覚的に決定した。
【０１１１】
得られた結果を以下の表１に示す。
【０１１２】
【表１】
2010508109.tif 000015
【０１１３】
血漿中で２４時間インキュベートした後、ＰＭＣプロテーゼは白色のフェルト状の層でコートされており、その後、その層を取り除いた。
【０１１４】
血漿中で２４時間浸漬した後、ＣｙｃｌｏＤ  ＰＭＣプロテーゼと比べてＰＭＣ血管プロテーゼにおけるバクテリアの接着が２ｌｏｇより大きいことが観察され、すなわち、シクロデキストリンコーティングによってバクテリアの接着能が低減することを示している。
【０１１５】
この結果によって、（ｉ）多孔質材ベースのチューブ状部材１２；（ｉｉ）少なくとも１のシクロデキストリン、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン誘導体、および／または、少なくとも１のシクロデキストリン包接錯体、および／または、シクロデキストリン誘導体包接錯体を含んでなるコーティング１４；（ｉｉｉ）追加の密封コーティング１６；を含んでなる埋め込み型のチューブ状プロテーゼが、静菌、さらに殺菌の埋め込み型チューブ状プロテーゼを構成することが示される。このシクロデキストリンコーティングに関連する殺菌効果を証明するテストが、現在進行中である。
【０１１６】
すなわち、たとえシクロデキストリンコーティングが、例えば、抗生物質または抗接着生物活性剤に含浸されていなくても術後の感染症リスクを低減するので、このタイプのプロテーゼは特に有利である。
【図１】
2010508109.tif 000022
【図２】
2010508109.tif 000023
【図３】
2010508109.tif 000024
【図４】
2010508109.tif 000025
【国際調査報告】
2010508109.tif 000026
2010508109.tif 000027
2010508109.tif 000028
2010508109.tif 000029
2010508109.tif 000030
2010508109.tif 000031