(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｇ及びＲ１〜Ｒ３は、本明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010518044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化２３】
2010518044.tif 000026
｛式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、及び
−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルより選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、
低級アルカノイル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、ならびに
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｇは、Ｇ１又はＧ２：
【化２４】
2010518044.tif 000027
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含む複素環からなる群より選択され；
Ｒ７ は、水素であるか；あるいはＲ６とＲ７は、一緒に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、３又は４である）であり、そして互いに結合して、それらが結合する炭素又は窒素原子と一緒に環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の飽和複素環を形成する］より選択される基である｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＡがＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＡがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、及び
−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルより選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する）からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒にピペリジン環を形成する）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が低級アルコキシである、請求項１又は３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ならびに
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているピリジルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているピリジルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、Ｇ１：
【化２５】
2010518044.tif 000028
［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含む複素環からなる群より選択され、Ｒ７は水素であり、ｎは１又は２である］である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、低級アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がイソプロピルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｎが１である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ｎが２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｇが、Ｇ２：
【化２６】
2010518044.tif 000029
［式中、
ｐは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、低級アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の飽和複素環を形成する］である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
以下：
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
ａ）式II：
【化２７】
2010518044.tif 000030
［式中、Ｇ及びＲ３は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を、式III：
【化２８】
2010518044.tif 000031
［式中、Ａ及びＲ１は請求項１に定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、反応させて、式ＩＡ：
【化２９】
2010518044.tif 000032
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＧは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を得て、場合により、式ＩＢ：
【化３０】
2010518044.tif 000033
［式中、Ｒ２は、水素以外の本明細書で先に定義されたとおりの基である］で示される化合物に転換し、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、あるいは、代替的には
ｂ）式IV：
【化３１】
2010518044.tif 000034
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ３は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を、式ＶＡ又はＶＢ：
【化３２】
2010518044.tif 000035
［式中、Ｒ７〜Ｒ１０、ｎ及びｐは、請求項１に定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、反応させて、式ＩＡ：
【化３３】
2010518044.tif 000036
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＧは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を得て、場合により、式ＩＢ：
【化３４】
2010518044.tif 000037
［式中、Ｒ２は、水素以外の本明細書で先に定義されたとおりの基である］で示される化合物に転換し、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の治療活性量の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項２９】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
肥満の治療及び／又は予防のための、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ヒト又は動物の肥満の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される治療有効量の化合物と併用又は関連させて投与することを含む方法。
【請求項３２】
ヒト又は動物のII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と併用又は関連させて投与することを含む方法。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤を用いた処置も受けている患者の肥満の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
抗糖尿病剤を用いた処置も受けている患者のII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
脂質低下剤を用いた処置も受けている患者の脂質異常症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
本明細書に実質的に記載される、新規化合物、工程、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−アミド−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害を処置する上で有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010518044.tif 000003
｛式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、及び
−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルより選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、
低級アルカノイル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、ならびに
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｇは、
【０００４】
【化２】
2010518044.tif 000004
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含む複素環からなる群より選択され；
Ｒ７ は、水素であるか；あるいはＲ６とＲ７は、一緒に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、３又は４である）であり、そして互いに結合して、それらが結合する炭素又は窒素原子と一緒に環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の飽和複素環を形成する］より選択される基である｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管全体に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）などの種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の結節乳頭核において主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に投射している（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢の双方におけるすべてのその作用を媒介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管などの周辺臓器の双方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は構成的に活性であり、これは、外因性のヒスタミンなしでも、受容体が持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３受容体などの阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続的阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態にずらす逆アゴニスト活性を有する。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳで広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新薬物開発標的としての治療上の潜在的可能性が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び周辺部におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような疾患には、肥満、（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管障害、例えば急性心筋梗塞、痴呆症及び認知障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病、神経障害、例えば統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病、及び発作又は痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭機能障害、例えばメリエール病、薬物乱用及び乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が含まれる。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、逆アゴニストそれぞれを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖状Ｃ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル及び異性体のヘプチル、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。とりわけ好ましいのはシクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい例はシクロプロピルメチルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を表す。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはエトキシである。
【００１７】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を表す。アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２２】
用語「フェニルスルホニル」は、基Ｒ”−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒ”はフェニルである）を表す。
【００２３】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示した意味を有する）を表す。好ましいのは、基−ＣＯ−Ｒ’（ここで、Ｒ’はメチルである）であり、アセチル基を意味する。
【００２４】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる５又は６員の芳香環、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルを表す。用語「ヘテロアリール」は、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる２個の５又は６員環を含む二環式芳香族基、例えばインドール又はキノリンをさらに表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジルである。
【００２６】
用語「窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する」は、さらなる窒素、酸素又は硫黄原子を場合により含んでもよいＮ−複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを表す。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にも又は他の面でも有害でない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を表す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成される。さらに、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、非限定的に、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、天然に産する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などが含まれる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物は溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で行われるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生じることができる（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」には、生理学的に許容しうる溶媒和物も含まれる。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列あるいはそれらの原子の空間上の配置が異なる化合物である。それらの原子の空間上の配置が異なり、１個以上の不斉炭素原子を有する異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、あるいは時に光学異性体と称される。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３１】
【化３】
2010518044.tif 000005
｛式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、及び
−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルより選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、
低級アルカノイル、
フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、ならびに
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｇは、Ｇ１又はＧ２：
【００３２】
【化４】
2010518044.tif 000006
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含む複素環からなる群より選択され；
Ｒ７ は、水素であるか；あるいはＲ６とＲ７は、一緒に−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは、３又は４である）であり、そして互いに結合して、それらが結合する炭素又は窒素原子と一緒に環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の飽和複素環を形成する］より選択される基である｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
好ましいのは、ＡがＳ（Ｏ）２である本発明の式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉ−ｉ：
【００３４】
【化５】
2010518044.tif 000007
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で先に定義されたとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３５】
さらに好ましいのは、ＡがＣ（Ｏ）である本発明の式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉ−ii：
【００３６】
【化６】
2010518044.tif 000008
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で先に定義されたとおりである］を有する式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００３７】
好ましいのは、
Ｒ１が、
低級アルキル、低級アルコキシ、
シクロアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、及び
−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルより選択されるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の複素環を形成する）からなる群より選択される、さらなる本発明の式Ｉの化合物である。
【００３８】
より好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択され、低級アルキル又はシクロアルキルであるＲ１がとりわけ好ましく、イソプロピル又はシクロプロピルであるＲ１が最も好ましい、本発明の式Ｉの化合物である。
【００３９】
さらにより好ましいのは、Ｒ１が、−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、低級アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒にピペリジン環を形成する）である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００４０】
さらに、Ｒ１が低級アルコキシである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。より好ましいのは、ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｒ１が低級アルコキシ、最も好ましくはエトキシである化合物である。
【００４１】
好ましい本発明の式Ｉの化合物の別の群は、
Ｒ２が、水素、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニル、ならびに
非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているピリジルからなる群より選択される化合物である。
【００４２】
Ｒ２が水素である、本発明の式Ｉの化合物がより好ましい。
【００４３】
さらにより好ましいのは、Ｒ２が低級アルキルである、本発明の式Ｉの化合物である。
【００４４】
さらに、Ｒ２が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｒ２が、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンより独立して選択される１又は２個の基で置換されているピリジルである、本発明の式Ｉの化合物である。
【００４６】
Ｒ３は、好ましくは水素である。Ｒ３がハロゲンの場合、クロロ又はブロモがとりわけ好ましい。
【００４７】
好ましい本発明の式Ｉの化合物の群は、Ｇが、Ｇ１：
【００４８】
【化７】
2010518044.tif 000009
［式中、Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含む複素環からなる群より選択され、Ｒ７は水素であり、ｎは１又は２である］である化合物、及びその薬学的に許容しうる塩であり、即ちこれらは、式Ｉ−iii：
【００４９】
【化８】
2010518044.tif 000010
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、本明細書で先に定義されたとおりである］を有する、式Ｉの化合物である。
【００５０】
この群の中で、Ｒ６が低級アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルである式Ｉの化合物が好ましく、Ｒ６がイソプロピルである化合物がとりわけ好ましい。
【００５１】
さらに、ｎが１である、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５２】
ｎが２である、式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００５３】
本発明はさらに、Ｇが、Ｇ２：
【００５４】
【化９】
2010518044.tif 000011
［式中、
ｐは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素又は−ＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、低級アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５又は６員の飽和複素環を形成する］である、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩を含み、すなわち、これらは、式Ｉ−iv：
【００５５】
【化１０】
2010518044.tif 000012
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｐは、本明細書で先に定義されたとおりである］を有する式Ｉの化合物である。
【００５６】
好ましい本発明の式Ｉの化合物は、以下：
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
１−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
１−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
１−｛４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、
（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン、
４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
とりわけ好ましいのは、以下の化合物：
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００５９】
式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸などの酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいのは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物、ならびにそれらの塩も本発明の一部を形成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００６１】
本発明の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、生体内で親化合物に変換することができる誘導体をもたらしうることが理解されるであろう。生体内で一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、上記と同義の式Ｉの化合物の製造方法であり、その方法は、
ａ）式II：
【００６３】
【化１１】
2010518044.tif 000013
［式中、Ｇ及びＲ３は本明細書で先に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を、式III：
【００６４】
【化１２】
2010518044.tif 000014
［式中、Ａ及びＲ１は本明細書で先に定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、反応させて、式ＩＡ：
【００６５】
【化１３】
2010518044.tif 000015
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＧは本明細書で先に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を得て、場合により、式ＩＢ：
【００６６】
【化１４】
2010518044.tif 000016
［式中、Ｒ２は、水素以外の本明細書で先に定義されたとおりの基である］で示される化合物に転換し、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、あるいは、代替的には
ｂ）式IV：
【００６７】
【化１５】
2010518044.tif 000017
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で先に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を、式ＶＡ又はＶＢ：
【００６８】
【化１６】
2010518044.tif 000018
［式中、Ｒ６〜Ｒ１０、ｎ及びｐは、本明細書で先に定義されたとおりである］で示されるアミンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、反応させて、式ＩＡ：
【００６９】
【化１７】
2010518044.tif 000019
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＧは本明細書で先に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を得て、場合により、式ＩＢ：
【００７０】
【化１８】
2010518044.tif 000020
［式中、Ｒ２は、水素以外の本明細書で先に定義されたとおりの基である］で示される化合物に転換し、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
【００７１】
適切なカップリング試薬は、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。反応は、適切な塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン中で実施される。好ましいのは、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
【００７２】
式ＩＢの化合物に転換するということは、式ＩＡの化合物を、無水条件下、適切な溶媒中にて、適切な塩基で処理し（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）、中間体アニオンを、アルキル化もしくはアシル化剤Ｒ２−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸塩又は塩化物を意味する）と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ２は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルを意味する）の化合物を得るか、あるいは、代替的には、式ＩＢの化合物に転換するということは、式ＩＡの化合物を、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適切な触媒（例えば、酢酸銅（II））及び塩基（例えば、ピリジン）を用い、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させて、式ＩＢ（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）の化合物を得ることを意味する。
【００７３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同様の方法により製造することができる。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に示さない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されないが、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と同様の方法、本明細書もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
【００７４】
一般式ＩＡ及びＩＢの化合物は、スキーム１に従い、以下の方法により調製することができる。即ち、式Ａの２−カルボエトキシインドール−５−カルボン酸（例えば、Lindwall, H. G.; Mantell, G. J.; J. Org. Chem. 1953, 18, 345に従って調製）を、最初に式Ｉのアミン（市販であるか、あるいは参考文献に記載の方法又は当該技術で既知の方法により入手可能）と反応させて、中間体Ｂを得る。カルボン酸の、アミン（市販であるか、あるいは参考文献に記載の方法又は当該技術で既知の方法により入手可能）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）において広く記載されており、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン中で用いることにより、達成することができる。中間体Ｂ中のエステル官能基を、塩基性条件下（例えば、メタノール、水又はＴＨＦなどの極性溶媒、あるいは該溶媒の混合物中の水酸化リチウムを用いる）又は酸性条件下（例えば、ＴＨＦ又は他の適切な溶媒中の濃塩酸を用いる）で開裂する。得られた中間体Ｃのリチウム又は塩酸塩の、一般式ＩＡの化合物へのその後の転換は、ピペラジン誘導体II（市販であるか、あるいは参考文献、例えば、S. Scapecchi et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 71-85に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により入手可能）を使用し、前述の方法を適用することにより達成することができる。
【００７５】
【化１９】
2010518044.tif 000021
【００７６】
式ＩＢの中間体は、例えば、式ＩＡの中間体を、無水条件下、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）、中間体アニオンを、アルキル化又はアシル化剤Ｒ２−Ｘ、例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、メタンスルホニル−もしくはフェニルスルホニルクロリドと反応させることにより、得ることができる。その場合、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル又はアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、脱離基、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル又は塩化物を意味する。式ＩＢ（式中、Ｒ２は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）の化合物は、当業者に既知の方法及び文献（例えば、W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載の方法により、合成することができる。例えば、式ＩＡの中間体を、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、適切な触媒（例えば、酢酸銅（II））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させる。スキーム１中のＲａは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７７】
【化２０】
2010518044.tif 000022
【００７８】
一般式ＩＢの化合物は、スキーム２に従い、５−ブロモインドール−２−カルボン酸（市販）を、式IIのピペラジン誘導体（市販であるか、あるいは参考文献、例えば、S. Scapecchi et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 71-85に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により入手可能）と反応させて、中間体Ｅを得る方法を含む方法により、調製することができる。カルボン酸のアミンとのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999）において広く記載されており、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）を用いることにより、達成することができる。
【００７９】
式Ｆの中間体は、例えば、式Ｅの中間体を、無水条件下、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し（例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム）、中間体アニオンを、アルキル化又はアシル化剤Ｒ２−Ｘ、例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、メタンスルホニル−もしくはフェニルスルホニルクロリドと反応させることにより、得ることができる。その場合、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル又はアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、脱離基、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸エステル又は塩化物を意味する。式Ｆ（式中、Ｒ２は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）の化合物は、当業者に既知の方法及び文献（例えば、W.W.K.R. Mederski et. al, Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載の方法により、合成することができる。例えば、式Ｅの中間体を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切な触媒（例えば、酢酸銅（II））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させる。
【００８０】
式Ｇの中間体を、例えば、当業者に既知の方法及び文献（例えば、Kumar, K. Org. Letters 2004, 6, 4）に記載の方法により、式Ｆの中間体を、一酸化炭素雰囲気下（例えば、１気圧にて）、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、１：１ v：v  ジメチルスルホキシド／エタノール）中、パラジウム源（例えば、酢酸パラジウム）及び適切なリガンド（例えば、１，３−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）を用いて処理することにより得ることができる。
【００８１】
中間体Ｇ中のエステル官能基を、塩基性条件下（例えば、メタノール、水又はＴＨＦなどの極性溶媒、あるいは該溶媒の混合物中の水酸化リチウムを用いる）又は酸性条件下（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いる）で開裂し、得られた中間体Ｈのリチウム塩又は塩フリーの中間体Ｈの、一般式ＩＢの化合物へのその後の転換を、前述の方法を適用することにより達成することができる。
【００８２】
【化２１】
2010518044.tif 000023
【００８３】
置換基Ｒ６が、対応するピペリジン又はホモピペリジン置換基III中に既に存在していない置換基Ｇ１の場合、スキーム３に例示するように、Ｒ６を導入することができる。保護され（例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基で）、場合により置換されているピペリジン又はホモピペリジンと、中間体Ｈのアミドカップリングにより、中間体Ｊが導かれ、それを順次、脱保護して（例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基を、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用することにより）、中間体Ｋを得ることができる。参考文献に記載の方法又は当該技術で既知の方法、例えば、還元的アミノ化（例えば、F. Zaragoza, et. al, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833）を用いた、中間体Ｋ中の遊離アミン官能基のアルキル化により、一般式ＩＣの化合物を得る。
【００８４】
代替的には、一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示すように調製してもよい。保護され（例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基で）、場合により置換されているピペリジン又はホモピペリジンと、中間体Ａのアミドカップリングにより、中間体Ｌが導かれる。中間体Ｌ中のエステル官能基を、塩基性条件下（例えば、メタノール、水又はＴＨＦなどの極性溶媒、あるいは該溶媒の混合物中の水酸化リチウムを用いる）又は酸性条件下（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いる）で開裂する。得られた中間体Ｍのリチウム又は塩酸塩の、一般式Ｎの化合物へのその後の転換は、ピペラジン誘導体II（市販であるか、あるいは参考文献、例えば、S. Scapecchi et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 71-85に記載の方法、又は当該技術で既知の方法により入手可能）を使用し、前述の方法を適用することにより達成することができる。
【００８５】
【化２２】
2010518044.tif 000024
【００８６】
中間体Ｎは、脱保護して（例えば、tert−ブトキシカルボニル基を、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又は酢酸エチル又はメタノールなどの適切な溶媒中の塩化水素を用いることにより）、中間体Ｋを得ることができる。参考文献に記載の方法又は当該技術で既知の方法、例えば、還元的アミノ化（例えば、F. Zaragoza, et. al, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833）を用いた、中間体Ｋ中の遊離アミン官能基のアルキル化により、一般式ＩＣの化合物を得る。
【００８７】
式Ｉの化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００８８】
上記のとおり、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００８９】
この文脈において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、非限定的に、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患を包含する。
【００９０】
好ましい態様においては、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、肥満、代謝症候群（シンドロームＸ）、及び他の摂食障害に関連し、肥満が特に好ましい。
【００９１】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００９２】
さらに、治療上活性な物質、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【００９３】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、治療活性量の式Ｉの化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。肥満の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００９４】
本発明はさらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の上記と同義の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９５】
さらに、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための上記と同義の式Ｉの化合物の使用に関する。肥満の治療及び／又は予防用の医薬の調製のための上記と同義の式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００９６】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤（特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである）による処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００９７】
さらに好ましい本発明の目的は、肥満及び肥満関連障害の治療又は予防のための方法を提供することであり、その方法は、肥満又は摂食障害の処置用の治療上有効量の他の薬物と併用して、又は関連させて、それらが共に効果的に軽減させるように、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与すること含む。適切な他の薬物には、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤が含まれる。上記薬剤の併用又は関連は、分別投与、連続投与又は同時投与を包含してもよい。
【００９８】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物を表す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤には、一般にパンクリシン（panclicin）と呼ばれる化合物類が含まれる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤を表す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。用語「リパーゼ阻害剤」は好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを表す。治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと併用又は関連させて投与することが、とりわけ好ましい。
【００９９】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満及び高脂血症の管理又は予防に有用な既知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第6,004,996号を参照されたい。さらに適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122及びWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる調製方法は、欧州特許出願第0185359号、第0189577号、第0443449号、及び第0524495号に開示されている。
【０１００】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤には、非限定的に、APD356、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、CP945598、シクレキセドリン、CYT009-GhrQb、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、SLV319、SNAP7941、SR147778（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、P57）、及びTM30338、ならびにその薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１０１】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【０１０２】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうるが含まれる。
【０１０３】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤には、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、AOD-9604）が含まれる。
【０１０４】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物による処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０５】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンによる処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０６】
さらに好ましい目的は、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特にリパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである）と併用又は関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、式Ｉの化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの同時投与、分別投与、又は連続投与のための、上記の方法である。
【０１０７】
さらに好ましい目的は、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と併用又は関連させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０８】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ（DiaBeta））などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）GW-2331などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）LAF-237（ビルダグリプチン）、MK-0431、BMS-477118（サキサグリプチン）又はGSK23AなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤からなる群より選択される化合物を表す。
【０１０９】
さらに、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の抗糖尿病剤の同時投与、分別投与、又は連続投与のための、上記の方法である。
【０１１０】
抗糖尿病剤による処置も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１１】
さらに好ましい目的は、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量の脂質低下剤と併用又は関連させて投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１１２】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、JTT705などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニストからなる群より選択される化合物を表す。
【０１１３】
さらに、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の脂質低下剤の同時投与、分別投与、又は連続投与のための、上記の方法である。
【０１１４】
脂質低下剤による処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１５】
さらに好ましい目的は、治療有効量の式Ｉの化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と併用又は関連させて投与することを含む、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することである
【０１１６】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトロプロロール（ロプレソール：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンス）、グアンファシン（テネックス）などのα−２アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr）、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネル遮断薬；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジド及びチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル）などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）BMS-186716（オマパトリラート）、UK-79300（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、BP-1137（ファシドトリル）、UK-79300（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（RO0610612）、A308165などのエンドセリンアンタゴニストからなる群より選択される化合物を表す。
【０１１７】
さらに、本発明の目的は、式Ｉの化合物及び治療有効量の抗高血圧剤の同時投与、分別投与、又は連続投与のための、上記の方法である。
【０１１８】
抗高血圧剤による処置も受けている患者の高血圧の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１９】
上記のとおり、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見出された。
【０１２０】
式Ｉの化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。
【０１２１】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおりに調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１２２】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、漸増濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（深型ウェルプレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ  ５０mM中の０．５％ＰＥＩ  １００μlと共に２００rpmで２時間振とうして予浸）で急速に濾過した。細胞採取器を用いて濾過を行い、次に０．５M  ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、濾過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、次にシンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０μl（microl））、プレートを室温にて２００rpmで２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackard top-counterで測定した。
【０１２３】
結合緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  pH７．４及び５mM  ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ  pH７．４。洗浄緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  pH７．４及び５mM  ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ及び０．５Ｍ  ＮａＣｌ  pH７．４。
【０１２４】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定：ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、１２種の漸増濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、競合結合実験で常に試験した。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下（最終濃度１nM＝Kd）、９６ウェルプレート中の最終容量２５０μl中で、室温にて１時間インキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１２５】
化合物は全て、単一の濃度で二回試験した。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度試験して、連続希釈実験でIC50を決定した。即ち、濃度は、４．６×１０−６Mから出発して１．０×１０−９Mに至る１０個の点にわたった。希釈係数は、全体にわたって１／２．１５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％の阻害が得られる濃度（IC50）は、異なる濃度について測定したパーセント阻害に対する、濃度の対数プロットの線形回帰から決定した。Kiは、Cheng-Prusoff式に基づくIC50から計算した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ki＝IC50／［1＋D／Kd］（式中、Dは、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、競合実験において使用される条件下で受容体に結合する放射性リガンドの結合定数である）。
【０１２６】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫi値を示した。以下の表は、本発明の幾つかの選択された化合物の測定値を示す。
【０１２７】
【表１】
2010518044.tif 000025
【０１２８】
本発明の化合物のさらなら生物的活性の実証は、当該技術において既知であるin vitro、ex vivo、及びin vivoアッセイで達成しうる。例えば、糖尿病、Ｘ症候群、又はアテローム性動脈硬化症などの肥満関連障害、ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症などの関連障害の処置用の医薬製剤の有効性を実証するために、下記のアッセイを使用しうる。
【０１２９】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）から採血し（目又はオ静脈のいずれかにより）、同等な平均血糖値の群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中での胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈で動物から再度採血し、血糖値を測定する。
【０１３０】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中の胃管栄養法により）。次に、眼又は尾静脈で動物から再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１３１】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして翌日に採血する。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１３２】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射液又は輸液の剤形で、あるいは局所的に、例としては、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１３３】
本医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性で不活性な治療適合性を有する固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の製剤補助剤と共に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１３４】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３５】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１３６】
式Ｉの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながらそれぞれの特定の事例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが好都合である。
【０１３７】
本医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式Ｉの化合物を含む。
【０１３８】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかしこれらは、本発明  の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１３９】
実施例
実施例１
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７ml中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩１．７０ｇ（４．８mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート１．９４ｇ（６．０mmol）、１−メチルスルホニル−ピペラジン１．０ｇ（６．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．１mL（３．１ｇ、２４．０mmol）を加えた。２時間後、溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで１０回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに２回付して、所望の化合物１．４５ｇ（６５％）を明褐色の泡状物として得た。MS (ISP): 462.1 (M+H)+.
【０１４０】
中間体
ａ）５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mL中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル（J. Org. Chem. 1953, 18, 345-57に従って調製）５．０ｇ（２１．４mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート８．６ｇ（２６．８mmol）を加えた。１０分後、１−イソプロピルピペラジン３．４４ｇ（２６．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．３mL（１３．９ｇ、１０７．４mmol）を加えた。４５分後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  v/v）及び酢酸エチル：メタノール（９：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物５．５ｇ（７４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 344.3 (M+H)+.
【０１４１】
ｂ）５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
テトラヒドロフラン１１０mL中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（８．１mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物０．２４ｇ（１０．１mmol）、続いて水５５mLを加えた。得られた黄色の溶液を、還流下、１．７５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、濁った残存水性残留物を、ｐＨが２に達するまで４M塩酸で処理した。揮発物成分を、蒸発乾固して、所望の化合物３ｇを、塩化リチウムを含有する塩酸塩として得た。この物質を更に精製しないで使用した。MS (ISP): 316.1 (M+H)+.
【０１４２】
実施例２
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）、及び１−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）−ピペラジンから合成して、所望の生成物を、明褐色の固体として得た（８７％）。MS (ISP): 531. 2 (M+H)+.
【０１４３】
実施例３
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド２mL中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２）０．１５ｇ（０．２８mmol）及び水素化ナトリウム１４mg（０．３２mmol；鉱油中５５％分散体）の懸濁液を、７０℃で２０分間撹拌した。臭化シクロプロピルメチル３４μL（４８mg、０．３５mmol）を加え、溶液を７０℃でさらに４５分間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより生成して、所望の化合物０．１５ｇ（９１％）を無色の泡状物として得た。MS (ISP): 585.3 (M+H)+.
【０１４４】
実施例４
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例３と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２）及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（８６％）。MS (ISP): 613.3 (M+H)+.
【０１４５】
実施例５
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
クロロホルム５mL中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）０．２０ｇ（０．４３mmol）、３−クロロフェニルボロン酸０．２０ｇ（１．３０mmol）、酢酸銅（II）０．１６ｇ（０．８６mmol）及びピリジン０．１４mL（０．１４ｇ、１．７３mmol）の懸濁液を、室温で４．５日間撹拌した。揮発物成分を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜７５：２５  v/v）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１０５mg（４２％）を明褐色の泡状物として得た。MS (ISP): 572.2 (M+H)+.
【０１４６】
実施例６
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（６８％）。MS (ISP): 606.0 (M+H)+.
【０１４７】
実施例７
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（３２％）。MS (ISP): 573.3 (M+H)+.
【０１４８】
実施例８
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例３と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）及び臭化シクロプロピルメチルから合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５４％）。MS (ISP): 516.2 (M+H)+.
【０１４９】
実施例９
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例３と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）及び２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５４％）。MS (ISP): 544.3 (M+H)+.
【０１５０】
実施例１０
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５４％）。MS (ISP): 641.5 (M+H)+.
【０１５１】
実施例１１
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２）及び３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（６７％）。MS (ISP): 675.2 (M+H)+.
【０１５２】
実施例１２
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例２）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（３１％）。MS (ISP): 642.5 (M+H)+.
【０１５３】
実施例１３
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及び１−ベンゼンスルホニル−ピペラジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（９２％）。MS (ISP): 524.2 (M+H)+.
【０１５４】
実施例１４
｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及びピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（９５％）。MS (ISP): 495.5 (M+H)+.
【０１５５】
実施例１５
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及び１−（１−メチルエチルスルホニル）ピペラジン（WO2003064413と同様にして、イソプロピルスルホニル塩化物及びtert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラートを使用して調製）から合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（８７％）。MS (ISP): 490.3 (M+H)+.
【０１５６】
実施例１６
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１３）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４７％）。MS (ISP): 634.3 (M+H)+.
【０１５７】
実施例１７
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１３）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（４４％）。MS (ISP): 635.3 (M+H)+.
【０１５８】
実施例１８
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１４）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４９％）。MS (ISP): 605.2 (M+H)+.
【０１５９】
実施例１９
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で３．５日間撹拌した後、｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１４）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（６２％）。MS (ISP): 606.1 (M+H)+.
【０１６０】
実施例２０
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で３．５日間撹拌した後、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１５）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（６５％）。MS (ISP): 600.4 (M+H)+.
【０１６１】
実施例２１
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で３．５日間撹拌した後、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１５）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４１％）。MS (ISP): 601.4 (M+H)+.
【０１６２】
実施例２２
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
アセトニトリル４mL中の（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１３）０．２０ｇ（０．３８mmol）、炭酸セシウム０．２５ｇ（０．７７mmol）及びイソプロピルメタンスルホナートの懸濁液を、還流下、１６時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１９：１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．８５ｇ（３９％）を明褐色の泡状物として得た。MS (ISP): 566.4 (M+H)+.
【０１６３】
実施例２３
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２２と同様にして、｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１４）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（３４％）。MS (ISP): 537.5 (M+H)+.
【０１６４】
実施例２４
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２２と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１５）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５６％）。MS (ISP): 532.4 (M+H)+.
【０１６５】
実施例２５
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）、及びシクロプロピルカルボン酸１−ピペラジンアミド塩酸塩から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（８９％）。MS (ISP): 452.2 (M+H)+.
【０１６６】
実施例２６
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２２と同様にして、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２５）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５７％）。MS (ISP): 494.3 (M+H)+.
【０１６７】
実施例２７
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２５）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（４３％）。MS (ISP): 563.5 (M+H)+.
【０１６８】
実施例２８
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２５）及び２−クロロピリジン−５−ボロン酸から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（３３％）。MS (ISP): 563.5 (M+H)+.
【０１６９】
実施例２９
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２５）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を無色のガム状物として得た（５３％）。MS (ISP): 562.5 (M+H)+.
【０１７０】
実施例３０
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２５）及び３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を無色のガム状物として得た（７９％）。MS (ISP): 596.3 (M+H)+.
【０１７１】
実施例３１
１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及び１−（２−メチルプロパノイル）−ピペラジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（９１％）。MS (ISP): 454.3 (M+H)+.
【０１７２】
実施例３２
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及びピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（５９％）。MS (ISP): 455.4 (M+H)+.
【０１７３】
実施例３３
（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及びシクロプロピルスルホニル−ピペラジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（９３％）。MS (ISP): 488.1 (M+H)+.
【０１７４】
実施例３４
１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例３１）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４３％）。MS (ISP): 565.4 (M+H)+.
【０１７５】
実施例３５
１−｛４−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、実施例５と同様にして、３５℃で６．５日間撹拌した後、１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例３１）及び２−クロロピリジン−５−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４３％）。MS (ISP): 565.4 (M+H)+.
【０１７６】
実施例３６
１−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、実施例５と同様にして、１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例３１）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４７％）。MS (ISP): 564.5 (M+H)+.
【０１７７】
実施例３７
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３３）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（６１％）。MS (ISP): 599.4 (M+H)+.
【０１７８】
実施例３８
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３３）及び２−クロロピリジン−５−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４４％）。MS (ISP): 599.4 (M+H)+.
【０１７９】
実施例３９
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５と同様にして、（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３３）及び３−クロロフェニルボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４１％）。MS (ISP): 598.3 (M+H)+.
【０１８０】
実施例４０
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５と同様にして、４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（実施例３２）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た（４０％）。MS (ISP): 566.4 (M+H)+.
【０１８１】
実施例４１
１−｛４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、実施例２２と同様にして、１−｛４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例３１）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（６９％）。MS (ISP): 496.2 (M+H)+.
【０１８２】
実施例４２
（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２２と同様にして、（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３３）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（４６％）MS (ISP): 530.2 (M+H)+.
【０１８３】
実施例４３
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）及び１−エトキシカルボニルピペラジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た（７２％）。MS (ISP): 456.3 (M+H)+.
【０１８４】
実施例４４
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例２２と同様にして、４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（実施例３２）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（６８％）。MS (ISP): 497.2 (M+H)+.
【０１８５】
実施例４５
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例２２と同様にして、４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３）から合成して、所望の生成物を無色の泡状物として得た（５３％）。MS (ISP): 498.2 (M+H)+.
【０１８６】
実施例４６
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例５と同様にして、４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３）及び２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物として得た（６０％）。MS (ISP): 567.4 (M+H)+.
【０１８７】
実施例４７
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル（１０ml）中の４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９５mg、０．１mmol）の溶液に、酢酸エチル中の５M塩化水素（５当量、０．３４ml）を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固して、脱保護されたアミンのＨＣｌ塩をオフホワイト色の固体として得た。固体を１，２−ジクロロメタン（１０ml）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１ml）、続いて１０分後に、アセトン（１０当量、０．２５ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、２１８mg）を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。重炭酸ナトリウムを加え、混合物を激しく１時間撹拌した。粗混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９：１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ溶離剤）により精製して、生成物を白色の粉末として得た（１１７mg、６６％）。MS (m/z): 512.4 (M+H)+.
【０１８８】
中間体
ａ）４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（５ml）中の５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４４mg）及び４−エトキシカルボニルピペラジン（１当量、５３mg）の混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２当量、９mg）を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．１当量、７７mg）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物をオフホワイトの粉末として得た（１９５mg、８９％）。MS (m/z): 570.3 (M+H)+.
【０１８９】
ｂ）５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０ml）、メタノール（１０ml）及び水（２ml）中の５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ、３．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２当量、１６８mg）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Mリン酸二水素カリウム水溶液でクエンチして、ｐＨ５にした。水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘプタン／酢酸エチル溶離剤）により精製して、生成物をオフホワイトの粉末として得た（６４４mg、４２％）。MS (m/z): 430.3 (M+H)+.
【０１９０】
ｃ）５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（２５ml）中の５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５５ｇ、３．５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸セシウム（２当量、２．４４ｇ）及びイソプロピルメタンスルホナート（２当量、１．０３ｇ）を加えた。混合物を９５℃（油浴温度）で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘプタン／酢酸エチル溶離剤）により精製して、生成物を明褐色の油状物として得た（１．６ｇ、９３％）。MS (m/z): 458.3 (M+H)+.
【０１９１】
ｄ）５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ml）中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル（３．０８ｇ、１３mmol）及びtert−ブチル１−ホモピペラジン−カルボキシラート（１当量、２．６５７ｇ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２当量、３６０mg）を加えた。５分後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．２当量、３．０５ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘプタン／酢酸エチル溶離剤）により精製して、生成物を明褐色の固体として得た（５．２１ｇ、９４％）。MS (m/z): 416.4 (M+H)+.
【０１９２】
実施例４８
４−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。明黄色の固体。MS (m/z): 511.8 (M+H)+.
【０１９３】
中間体
ａ）４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びピペラジンカルボン酸ジメチルアミドから合成した。オフホワイトの固体。MS (m/z): 569.4 (M+H)+.
【０１９４】
実施例４９
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンから合成した。黄色のガム状物。MS (m/z): 518.3 (M+H)+.
【０１９５】
中間体
ａ）４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−メタンスルホニル−ピペラジン塩酸塩から合成した。オフホワイトの粉末。MS (m/z): 534.4 (M+H)+.
【０１９６】
ｂ）５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例４７ｂ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成した。明褐色のガム状物。MS (m/z): 386.4 (M-H)-.
【０１９７】
実施例５０
４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びシクロブタノンから合成した。明黄色の固体。MS (m/z): 482.4 (M+H)+.
【０１９８】
中間体
４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−エトキシカルボニルピペラジンから合成した。オフホワイトの固体。MS (m/z): 505.2 (M+H)+.
【０１９９】
実施例５１
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。明黄色の固体。MS (m/z): 476.0 (M+H)+.
【０２００】
実施例５２
４−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［２−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。オフホワイトの固体。MS (m/z): 470.5 (M+H)+.
【０２０１】
実施例５３
４−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。明黄色の固体。MS (m/z): 469.3 (M+H)+.
【０２０２】
中間体
ａ）４−［２−（４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから合成した。白色の固体。MS (m/z): 527.3 (M+H)+.
【０２０３】
実施例５４
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４７と同様にして、４−［１−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。黄色の固体。MS (m/z): 518.3 (M+H)+.
【０２０４】
中間体
ａ）４−［１−イソプロピル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４７ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−メタンスルホニル−ピペラジン塩酸塩から合成した。白色の固体。MS (m/z): 576.4 (M+H)+.
【０２０５】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２０６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２０７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２０８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２０９】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０２１０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２１１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２１２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２１３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010518044.tif 000038
2010518044.tif 000039
2010518044.tif 000040