(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2010507674.tif 000055の組成物、およびその薬学的に許容可能な塩、水和物またはエステルに関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書に定義されるとおりである。本教示はまた、式Ｉの化合物を調製する方法およびマトリクスメタロプロテアーゼによって全体的または部分的に媒介される病理学的状態または障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）を処置する方法も提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をそのような処置の必要のある哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
2010507674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３】
2010507674.tif 000047
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）オキソ、ｃ）−ＯＲ８、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｍ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ｎ）Ｃ１−１０アルキル基、ｏ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｐ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｑ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｒ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ６−１４アリール基、ｔ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｕ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｎ）〜ｕ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、ａ）−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７、ｂ）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ８、ｃ）−Ｎ＝Ｏ、ｄ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｅ）５〜１３員のヘテロアリール基を形成し、ここで、ｄ）およびｅ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ７は、各々の存在において、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）オキソ、ｆ）−ＯＲ８、ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、ｈ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｒ８、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｒ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｓ）Ｃ１−１０アルキル基、ｔ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｕ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｖ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｗ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｘ）Ｃ６−１４アリール基、ｙ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｚ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｒ）〜ｚ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２】
式Ｉ：
【化１４】
2010507674.tif 000048
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）オキソ、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｆ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｉ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｎ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｏ）Ｃ６−１４アリール基、ｐ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｑ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｊ）〜ｑ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、ａ）−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７、ｂ）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ８またはｃ）−Ｎ＝Ｏを形成し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、１〜４個の必要に応じて−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ７は、各々の存在において、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）オキソ、ｆ）−ＯＲ８、ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、ｈ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｒ８、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｒ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｓ）Ｃ１−１０アルキル基、ｔ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｕ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｖ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｗ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｘ）Ｃ６−１４アリール基、ｙ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｚ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｒ）〜ｚ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、メチル基およびエチル基から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、それらに共通の窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７を形成し、ここで、Ｒ７は、各々の存在において、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり、そしてＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それらに共通の窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＨＲ７を形成し、ここで、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項７】
−ＮＲ２Ｒ３が、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたは−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項８】
（Ｒ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ，Ｅ）−２−（８−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（２−クロロエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、または
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項９】
式Ｉ：
【化１５】
2010507674.tif 000049
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２は、ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ３は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｆ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｉ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｎ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｏ）Ｃ６−１４アリール基、ｐ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｑ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｊ）〜ｑ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；または
Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらが結合している
【化１６】
2010507674.tif 000050
と一緒になって、３〜１４員の環状尿素基または３〜１４員の環状カルバメート基を形成し、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１０】
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−１０アルキル基である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、メチル基およびエチル基から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１２】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１３】
Ｒ８が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ６−１４アリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ６−１４アリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１５】
Ｒ８が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基、ヘキシル基およびブチニル基から選択され、それらの各々は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１６】
Ｒ８が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基、ヘキシル基、３−ブチニル基、４−ブチニル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、３−クロロプロピル基およびベンジル基から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１７】
Ｒ８が、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキル基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されるフェニル基である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１８】
Ｒ８が、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基およびクロロフェニル基から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から独立して選択され、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｈまたはメチル基である、請求項１９もしくは２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２２】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々が、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項１９〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２３】
Ｒ８が、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、フルオロベンジル基、フェネチル基、チエニルメチル基およびチエニルエチル基から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２４】
Ｒ８が、フェニル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２５】
Ｒ８が、フェニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基、チエニル基、ピリジル基およびイソオキサゾリル基から選択され、フェニル基、チエニル基、ピリジル基およびイソオキサゾリル基の各々は、ハロゲン、−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ１−１０ハロアルキル基から独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２６】
Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらが結合している
【化１７】
2010507674.tif 000051
と一緒になって、５〜１２員の環状尿素基または５〜１２員の環状カルバメート基を形成し、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項９、１２および１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２７】
Ｒ９が、Ｈまたはメチル基である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２８】
５〜１２員の環状尿素基または５〜１２員の環状カルバメート基が、５員の環状尿素基、６員の環状尿素基、５員の環状カルバメート基または６員の環状カルバメート基である、請求項２６もしくは２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２９】
（Ｒ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−シクロペンチルメチルウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−イソプロピルウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（ブタ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミドブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（ブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェネチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ｐ−トリルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（６−クロロ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（（２−（メチルスルホニル）エトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾフラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（（３−クロロプロポキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−２−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（１，３，３−トリメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−エチル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１，３−ジメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、または
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化１８】
2010507674.tif 000052
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ３は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｆ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｉ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｎ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｏ）Ｃ６−１４アリール基、ｐ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｑ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｊ）〜ｑ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；または
Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらがそれぞれ結合しているＮおよびＳと一緒になって、３〜１４員の環状スルフィンアミド基または３〜１４員の環状スルホンアミド基を形成し、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３１】
Ｒ３が、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｈまたはフルオロフェニルスルホニル基である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３３】
Ｒ２が、−ＳＯ２Ｒ８である、請求項３０〜３２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３４】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３５】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３６】
Ｒ８が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基およびヘキシル基から選択され、それらの各々は、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキル基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３７】
Ｒ８が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−クロロメチル基および２−トリフルオロメチル基から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３８】
Ｒ８が、フェニル基、チエニル基およびイソオキサゾリル基から選択され、それらの各々は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３９】
Ｒ８が、フェニル基、フルオロフェニル基、ジメチルイソオキサゾリル基およびジクロロチエニル基から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４０】
Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらがそれぞれ結合しているＮおよびＳと一緒になって、５〜１２員の環状スルフィンアミド基または５〜１２員の環状スルホンアミド基を形成し、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換される、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４１】
５〜１２員の環状スルフィンアミド基または５〜１２員の環状スルホンアミド基が、Ｓ−オキソイソチアゾリジン−２−イル基、Ｓ−オキソチアジナン−２−イル基、Ｓ，Ｓ−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル基またはＳ，Ｓ−ジオキソチアジナン−２−イル基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（クロロメチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（１−メチルエチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェニルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルフェニルスルホニル）フェニルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン、または
Ｎ−｛［７−（１−オキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４３】
式Ｉ：
【化１９】
2010507674.tif 000053
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、ａ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｂ）５〜１３員のヘテロアリール基を形成し、ここで、ａ）およびｂ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
但し、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基は、３〜１４員の環状尿素基、３〜１４員の環状カルバメート基、３〜１４員の環状スルフィンアミド基または３〜１４員の環状スルホンアミド基ではなく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲ３が、それらに共通の窒素原子と一緒になって、１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で必要に応じて置換される５員または６員のシクロヘテロアルキル基を形成する、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４５】
５または６員のシクロヘテロアルキル基は、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、イミダゾリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基および１，３−オキサジナニル基から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４６】
−Ｚ−Ｒ１０が、ハロゲン、オキソおよびＣ１−６アルキル基から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４７】
Ｒ２およびＲ３が、それらに共通の窒素原子と一緒になって、１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロアリール基を形成する、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４８】
５または６員のヘテロアリール基が、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基から選択される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４９】
Ｚが、二価のＣ１−４アルキル基および共有結合から選択される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５０】
Ｒ１０が、−ＣＮ、−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５１】
（Ｒ）−２−（７−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（４−イソブチル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（４−ヒドロキシメチル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロヘキシル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｒ）−１−（８−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ジベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−（１，２，３）−トリアゾール−４−カルボン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−フェニル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−酪酸、
（Ｒ）−２−（７−（４−ジメチルアミノメチル−（１，２，３）トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾフラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−１−（７−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−２−（８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（５−メトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、
（Ｒ）−２−（７−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチル−ブタン酸、または
Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリンモルホリン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリン
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５２】
式Ｉの化合物が、
【化２０】
2010507674.tif 000054
から選択される、請求項１〜７、９〜２８、３０〜４１および４３〜５０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５３】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５４】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５５】
Ｘが、Ｏである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５６】
Ｘが、Ｓである、請求項５２〜５４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５７】
Ｙが、Ｓ（Ｏ）２である、請求項５２〜５６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５８】
Ｒ１が、Ｗ−Ｖ−ＮＨ−であり、
ここで：
Ｗは、ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ１４、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５、ｊ）−Ｃ（ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１５、ｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２またはｌ）−Ｂ（ＯＲ１４）２であり；
Ｖは、ａ）−ＣＲ１４Ｒ１６−、ｂ）−ＣＨ２ＣＲ１４Ｒ１６−、ｃ）−（ＣＨ＝ＣＲ１４Ｒ１６）−またはｄ）−ＢＨＲ１６−であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｔ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｕ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｖ）Ｃ６−１４アリール基、ｗ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｘ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１７基で置換され；
Ｒ１６は、独立して、Ｈまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒ１７は、各々の存在において、独立して、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｇ）Ｃ６−１４アリール基、ａｈ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｉ）５〜１３員のヘテロアリール基である、
請求項５２〜５７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５９】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり、Ｖが、−ＣＲ１４Ｒ１６−である、請求項５８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６０】
Ｒ１が、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のＤ−アルファ−アミノ酸である、請求項５２〜５９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６１】
Ｒ１が、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のＬ−アルファ−アミノ酸である、請求項５２〜５９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６２】
Ｎ結合型アミノ酸誘導体が、天然のアミノ酸から得られる、請求項５２〜６１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６３】
Ｒ１６が、イソプロピル基である、請求項５８または５９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６４】
Ｒ１が、Ｎ結合型バリンである、請求項５２〜６３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６５】
Ｒ１が、Ｎ結合型Ｄ−バリンである、請求項５２〜６０および６２〜６４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステルおよび薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
【請求項６７】
哺乳動物におけるマトリクスメタロプロテアーゼによって全体的または部分的に媒介される病理学的な状態または障害を処置または阻害する方法であって、有効量の請求項１〜６５のいずれかに記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステルを該哺乳動物に投与する工程を包含する方法。
【請求項６８】
マトリクスメタロプロテアーゼが、ＭＭＰ−１２である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
病理学的な状態または障害が、変形性関節症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心不全、線維症、肺気腫、腫瘍成長、喘息および慢性閉塞性肺障害から選択される、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
哺乳動物が、ヒトである、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言
本教示は、マトリクスメタロプロテアーゼを阻害するために使用することができる三環式化合物および誘導体に関する。本教示はまた、該三環式化合物および誘導体を調製するための方法ならびにそれらを使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、正常な組織のリモデリングと破壊との両方に関連する細胞外マトリクス（ＥＣＭ）成分を分解する能力を有する２０個を超える亜鉛依存性プロテアーゼのファミリーである。これらの酵素の分解性の性質に起因して、ＭＭＰの発現および活性は、高度に制御されており、ＭＭＰ制御が明らかに失われると、結合組織の病理学的破壊およびそれに続く疾患状態がもたらされ得る。例えば、ＭＭＰと、ＭＭＰの活性を制御する組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）とのバランスの崩壊は、関節リウマチおよび変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、心不全、線維症、肺気腫ならびに腫瘍の成長、浸潤および転移などの病態において観察される。従って、ＭＭＰは、特に関節炎および腫瘍学の疾患領域に対する治療薬の設計のために非常に有効な標的である（総説として、例えば、非特許文献１；および非特許文献２を参照のこと）。
【０００３】
ＭＭＰは、大まかに、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０およびＭＭＰ−１１）、エラスターゼ（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−１２）および膜結合型ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４からＭＭＰ−２５）に分類され得る。これらのクラスの中でも、ゼラチナーゼは、腫瘍の成長および広がりと最も本質的に関連するＭＭＰであることが示されており、コラゲナーゼは、関節炎の病原に関する。例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８を参照のこと。さらに、ゼラチナーゼがアテローム性動脈硬化症に関連するプラーク破綻に関与すると示唆する証拠が存在する。例えば、非特許文献９；および非特許文献１０を参照のこと。ＭＭＰは、再狭窄、ＭＭＰ媒介性骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚老化、化膿性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄性疾患、肝臓の肝硬変、大腸炎、腎臓の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼球の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼球の腫瘍、眼球の血管新生／新生血管形成および角膜移植片拒絶をはじめとした他の様々な疾患にも関連している。
【０００４】
マクロファージメタロエラスターゼであるＭＭＰ−１２は、多くのＭＭＰと同様に、多くのＥＣＭ成分を分解することができる。様々な疾患動物モデルを用いた研究から、ＭＭＰ−１２が様々な疾患の重要なメディエータであるという証拠が提供された。例えば、関節リウマチにおけるマクロファージの関与を調べるために行われた研究では、変形性関節症を有する患者と比べて関節リウマチを有する患者由来の滑膜組織および滑液において、高レベルのＭＭＰ−１２発現が観察された。非特許文献１１を参照のこと。他の研究では、ＭＭＰ−１２と動脈硬化巣の不安定性の増大とが関連していた。例えば、非特許文献１２を参照のこと。また、ＭＭＰ−１２の発現が早期の腫瘍再発に対する予後指標として機能し得るということも示唆された。非特許文献１３を参照のこと。
【０００５】
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、両方とも、炎症細胞の蓄積、気流閉塞および気道リモデリングを特徴とする慢性肺疾患である。ＭＭＰは、気道リモデリングを誘導するタンパク分解性酵素の主要クラスと関連している。例えば、非特許文献１４を参照のこと。特に、ＭＭＰ−１２は、気道の炎症およびリモデリングにおいて重要な役割を果たすと証明されている。最近の研究において、例えば、中等度から重篤なＣＯＰＤを有する患者由来の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細胞および気管支肺バイオプシーにおいて対照よりも高いＭＭＰ−１２発現が見られたことが免疫組織化学によって示された。非特許文献１５を参照のこと。同様に、他の研究から、軽度から中等度のＣＯＰＤを有する患者由来の誘発痰では、非喫煙者、喫煙経験者または喫煙者と比べて、ＭＭＰ−１２の発現および酵素活性が高いことが証明された。非特許文献１６を参照のこと。
【０００６】
従って、ＭＭＰ阻害剤、特に、ＭＭＰ−１２阻害剤が、種々の病理学的状態および／または障害を処置するために治療的に有益であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．（１９９１），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，５：２１４５−２１５４
【非特許文献２】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ，Ｌ．Ｍ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９５（５５６４）：２３８７−２３９２
【非特許文献３】Ｅｌｌｅｎｒｉｅｄｅｒ，Ｖ．ら（２０００），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８５（１）：１４−２０
【非特許文献４】Ｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｆ．ら（２００２），Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，７２（１）：６９−７７
【非特許文献５】Ｎｉｋｋｏｌａ，Ｊ．ら（２００５），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１：５１５８−５１６６
【非特許文献６】Ｌｕｂｂｅ，Ｗ．Ｊ．ら（２００６），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１２：１８７６−１８８２
【非特許文献７】Ｄｅａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１），Ｓｅｍ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，２０（６  Ｓｕｐｐｌ  ２）：２−１１
【非特許文献８】Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃ．ら（２００１），Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，５０：１８３−１８６
【非特許文献９】Ｄｏｌｌｅｒｙ，Ｃ．Ｍ．ら（１９９５），Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，７７：８６３−８６８
【非特許文献１０】Ｋｕｚｕｙａ，Ｍ．ら（２００６），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２６（５）：１１２０−１１２５
【非特許文献１１】Ｌｉｕ，Ｍ．ら（２００４），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，５０（１０）：３１１２−３１１７
【非特許文献１２】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．（２００５），ＰＮＡＳ，１０２（４３）：１５５７５−１５５８０
【非特許文献１３】Ｈｏｆｍａｎｎ  Ｈ．Ｓ．ら（２００５），Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１（３）：１０８６−１０９２
【非特許文献１４】Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．Ｙ．ら（２００４），Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．，３：１７−２７
【非特許文献１５】Ｍｏｌｅｔ，Ｓ．ら（２００５），Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，５４（１）：３１−３６
【非特許文献１６】Ｄｅｍｅｄｔｓ，Ｉ．Ｋ．ら（２００６），Ｔｈｏｒａｘ，６１：１９６−２０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本教示は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010507674.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物およびエステルに関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１０】
本教示はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、およびマトリクスメタロプロテアーゼによって全体的または部分的に媒介される病理学的状態または障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）を処置する方法を提供し、該方法は、患者、例えば、そのような処置の必要のある患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
一態様において、本教示は、式Ｉ：
【００１２】
【化２】
2010507674.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のアミノ酸、あるいは、Ｎ結合型アミノ酸誘導体であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）オキソ、ｃ）−ＯＲ８、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｍ）−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ｎ）Ｃ１−１０アルキル基、ｏ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｐ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｑ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｒ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ６−１４アリール基、ｔ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｕ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｎ）〜ｕ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；または
Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、ａ）−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７、ｂ）−−Ｎ＝Ｏ、ｃ）−Ｎ＝Ｎ−Ｒ８、ｄ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｅ）５〜１３員のヘテロアリール基を形成し、ここで、ｄ）およびｅ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）−ＯＲ８、ｆ）−ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）Ｃ１−１０アルキル基、ｐ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｒ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｔ）Ｃ６−１４アリール基、ｕ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｖ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｖ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ６は、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｉ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｊ）Ｃ１−１０アルキル基、ｋ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｌ）Ｃ２−１０アルキニル基またはｍ）Ｃ１−１０ハロアルキル基であり、ここで、ｊ）〜ｍ）の各々は、必要に応じてＣ６−１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基で置換され、ここで、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ７は、各々の存在において、ａ）Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）ハロゲン、ｅ）オキソ、ｆ）−ＯＲ８、ｇ）−ＮＲ８Ｒ９、ｈ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｒ８、ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ｏ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、ｒ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｓ）Ｃ１−１０アルキル基、ｔ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｕ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｖ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｗ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｘ）Ｃ６−１４アリール基、ｙ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｚ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｒ）〜ｚ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ１１、ｃ）−ＳＲ１１、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ１１、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１２、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｊ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ｋ）Ｃ１−１０アルキル基、ｌ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｍ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｎ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｏ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｐ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｑ）Ｃ６−１４アリール基、ｒ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｓ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｋ）〜ｓ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され；
Ｒ１０は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｆ）−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、ｏ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｔ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｕ）Ｃ６−１４アリール基、ｖ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｗ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｏ）〜ｗ）の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｑ）Ｃ１−１０アルキル基、ｒ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｓ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｔ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｕ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６−１４アリール基、ｘ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、ｈ）〜ｙ）の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｒ１３基で置換され；
Ｒ１３は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０アルキルチオ基、ａｆ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｈ）Ｃ６−１４アリール基、ａｉ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｊ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ６であり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）であり；
Ｚは、各々の存在において、ａ）二価のＣ１−１０アルキル基、ｂ）二価のＣ２−１０アルケニル基、ｃ）二価のＣ２−１０アルキニル基、ｄ）二価のＣ１−１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり；そして
ｍは、各々の存在において、０、１または２である）
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物およびエステルを提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は：
【００１４】
【化３】
2010507674.tif 000005
であり得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され得る。例えば、Ｒ４は、Ｈであり得、Ｒ５は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり得る。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏであり得る。他の実施形態において、Ｘは、Ｓであり得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｓ（Ｏ）２であり得る。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｗ−Ｖ−ＮＨ−であり得、ここで：
Ｗは、ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ１４、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ｇ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５、ｊ）−Ｃ（ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１５、ｋ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２またはｌ）−Ｂ（ＯＲ１４）２であり；
Ｖは、ａ）−ＣＲ１４Ｒ１６−、ｂ）−ＣＨ２ＣＲ１４Ｒ１６−、ｃ）−（ＣＨ＝ＣＲ１４Ｒ１６）−またはｄ）−ＢＨＲ１６−であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々の存在において、独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−ＳＨ、ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）Ｃ１−１０アルキル基、ｑ）Ｃ２−１０アルケニル基、ｒ）Ｃ２−１０アルキニル基、ｓ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ｔ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｕ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ｖ）Ｃ６−１４アリール基、ｗ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはｘ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１７基で置換され；
Ｒ１６は、各々の存在において、Ｈまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１７は、各々の存在において、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＨ、ｆ）−ＮＨ２、ｇ）−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｈ）−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｐ）−ＣＨＯ、ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−１０アルキル、ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｗ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、ｙ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ｚ）−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、ａａ）Ｃ１−１０アルキル基、ａｂ）Ｃ２−１０アルケニル基、ａｃ）Ｃ２−１０アルキニル基、ａｄ）Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｅ）Ｃ１−１０アルキルチオ基、ａｆ）Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、ａｈ）Ｃ６−１４アリール基、ａｉ）３〜１４員のシクロヘテロアルキル基またはａｊ）５〜１３員のヘテロアリール基であり；そしてｍは、本明細書に定義されるとおりである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり得、Ｖは、−ＣＲ１４Ｒ１６−であり得、ここで、Ｒ１４およびＲ１６は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のＤ−アルファ−アミノ酸であり得る。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ結合型の、遊離カルボキシルまたはカルボキシル保護された、天然もしくは非天然のＬ−アルファ−アミノ酸であり得る。他の実施形態において、アミノ酸誘導体は、天然のアミノ酸誘導体であり得る。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６は、イソプロピルであり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、バリンであり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｄ−バリンであり得る。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択され得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、メチル基およびエチル基から選択され得る。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７、−Ｎ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｎ−Ｒ８を形成し得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＲ７Ｒ７を形成し得、ここで、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり得、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、−Ｎ＝ＣＨＲ７を形成し得、ここで、Ｒ７は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２であり得る。特定の実施形態において、−ＮＲ２Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌまたは−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２であり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり得、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ６−１４アリール基から選択され得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ６−１４アリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基、ヘキシル基およびブチニル基から選択され得、それらの各々は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基、ヘキシル基、３−ブチニル基、４−ブチニル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−メタンスルホニルエチル基、３−クロロプロピル基およびベンジル基から選択され得る。
【００２２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である場合、Ｒ８は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキル基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されるフェニル基であり得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、フェニル基、トリル基、フルオロフェニル基およびクロロフェニル基から選択され得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり得、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−１０アルキル基であり得る。例えば、Ｒ８は、Ｈまたはメチル基であり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、−Ｚ−Ｒ１０基は、各々の存在において、ハロゲン、−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、５〜１３員のヘテロアリール基またはフェニル基であり得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基、５〜１３員のヘテロアリール基またはフェニル基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈであり得るか、またはハロゲン、フェニル基および５〜６員のヘテロアリール基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換されるＣ１−６アルキル基であり得、ここで、フェニル基および５〜６員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３で置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、フルオロベンジル基、フェネチル基、チエニルメチル基およびチエニルエチル基から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、フェニル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり得、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、フェニル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基、チエニル基、ピリジル基およびイソオキサゾリル基から選択され得、フェニル基、チエニル基、ピリジル基およびイソオキサゾリル基の各々は、ハロゲン、−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ１−１０ハロアルキル基から独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され得る。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８であり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２が−Ｓ（Ｏ）Ｒ８または−ＳＯ２Ｒ８である場合、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、−Ｚ−Ｒ１０基は、各々の存在において、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基またはフェニル基であり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ブチル基およびヘキシル基から選択され得、それらの各々は、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキル基から独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換され得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−クロロメチル基および２−トリフルオロメチル基から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、フェニル基および５員または６員のヘテロアリール基から選択され得、それらの各々は、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され得る。例えば、５員または６員のヘテロアリール基は、チエニル基またはイソオキサゾリル基であり得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、フェニル基、フルオロフェニル基、ジメチルイソオキサゾリル基およびジクロロチエニル基から選択され得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であり得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、Ｒ３は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８または１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で必要に応じて置換されるＣ１−１０アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基およびヘプチル基）であり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８である場合、Ｒ８は、フェニル基であり得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル基、エチル基およびフルオロフェニルスルホニル基から選択され得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基を形成し得、ここで、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基からは、３〜１４員の環状尿素基、３〜１４員の環状カルバメート基、３〜１４員の環状スルフィンアミド基および３〜１４員の環状スルホンアミド基が除外され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、３〜１４員のシクロヘテロアルキル基を形成し得、それは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２または３個のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み得、そして必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、５員または６員のシクロヘテロアルキル基を形成し得、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。例えば、５員または６員のシクロヘテロアルキル基は、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、イミダゾリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基および１，３−オキサジナニル基から選択され得、−Ｚ−Ｒ１０基は、各々の存在において、ハロゲン、オキソおよびＣ１−６アルキル基から選択され得る。
【００２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、５〜１３員のヘテロアリール基を形成し得、それは、必要に応じて１、２、３または４個のさらなるＮ原子を含み得、そして必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、５〜１３員のヘテロアリール基は、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、プリニル基およびカルバゾリル基から選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらに共通の窒素原子と一緒になって、１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０で必要に応じて置換される５員または６員のヘテロアリール基を形成し得る。例えば、５員または６員のヘテロアリール基は、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｚは、二価のＣ１−４アルキル基および共有結合から選択され得る。ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＮ、−Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｚ−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択され得、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１４ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基の各々は、必要に応じて１〜４個のＲ１３基で置換され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり得る場合、Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらが結合している
【００３０】
【化４】
2010507674.tif 000006
と一緒になって、３〜１４員の環状尿素基または３〜１４員の環状カルバメート基を形成し得、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、３〜１４員の環状尿素基または３〜１４員の環状カルバメート基は、５〜１２員の環状尿素基または５〜１２員の環状カルバメート基であり得る。ある特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈまたはメチル基であり得る。例えば、５〜１２員の環状尿素基または５〜１２員の環状カルバメート基は、５員の環状尿素基、６員の環状尿素基、５員の環状カルバメート基または６員の環状カルバメート基であり得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２が−ＳＯＲ８または−ＳＯ２Ｒ８であり得る場合、Ｒ３、およびＲ２のＲ８部分は、それらがそれぞれ結合しているＮおよびＳと一緒になって、３〜１４員の環状スルフィンアミド基または３〜１４員の環状スルホンアミド基を形成し得、それらの各々は、必要に応じて１〜４個の−Ｚ−Ｒ１０基で置換され得る。ある特定の実施形態において、３〜１４員の環状スルフィンアミド基または３〜１４員の環状スルホンアミド基は、５〜１２員の環状スルフィンアミド基または５〜１２員の環状スルホンアミド基であり得る。例えば、５〜１２員の環状スルフィンアミド基または５〜１２員の環状スルホンアミド基は、Ｓ−オキソイソチアゾリジン−２−イル基、Ｓ−オキソチアジナン−２−イル基、Ｓ，Ｓ−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル基またはＳ，Ｓ−ジオキソチアジナン−２−イル基であり得る。
【００３２】
本教示において、式Ｉによって特定される属内のある特定の化合物が除外され得ると理解されるべきである。例えば、ＸがＯであり、−Ｙ−Ｒ１が２位に位置し、−ＮＲ２Ｒ３が７位に位置し、そしてＲ２が水素であるとき、Ｒ３が水素、Ｃ１−５アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル基である化合物が本教示から除外され得る。ＸがＯであり、−Ｙ−Ｒ１が２位に位置し、そして−ＮＲ２Ｒ３が７位に位置するとき、Ｒ２およびＲ３の各々がＣ１−５アルキル基である化合物が本教示から除外され得る。また、−Ｙ−Ｒ１が３位に位置し、ＸがＯであり、−ＮＲ２Ｒ３が７位に位置し、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨ、Ｃ１−５アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル基である化合物；および−Ｙ−Ｒ１が３位に位置し、ＸがＯであり、−ＮＲ２Ｒ３が７に位置し、Ｒ２およびＲ３の各々がＣ１−５アルキル基である化合物が本教示から除外され得る。さらに、−Ｙ−Ｒ１が２位または３位に位置し、−ＮＲ２Ｒ３が８位に位置する、上の特定の化合物が本教示から除外され得る。
【００３３】
本教示の化合物は、下記の表１に示される化合物を包含する：
【００３４】
【表１−１】
2010507674.tif 000007
【００３５】
【表１−２】
2010507674.tif 000008
【００３６】
【表１−３】
2010507674.tif 000009
【００３７】
【表１−４】
2010507674.tif 000010
【００３８】
【表１−５】
2010507674.tif 000011
【００３９】
【表１−６】
2010507674.tif 000012
【００４０】
【表１−７】
2010507674.tif 000013
【００４１】
【表１−８】
2010507674.tif 000014
【００４２】
【表１−９】
2010507674.tif 000015
【００４３】
【表１−１０】
2010507674.tif 000016
【００４４】
【表１−１１】
2010507674.tif 000017
【００４５】
【表１−１２】
2010507674.tif 000018
【００４６】
【表１−１３】
2010507674.tif 000019
【００４７】
【表１−１４】
2010507674.tif 000020
【００４８】
【表１−１５】
2010507674.tif 000021
【００４９】
【表１−１６】
2010507674.tif 000022
【００５０】
【表１−１７】
2010507674.tif 000023
【００５１】
【表１−１８】
2010507674.tif 000024
【００５２】
【表１−１９】
2010507674.tif 000025
【００５３】
【表１−２０】
2010507674.tif 000026
【００５４】
【表１−２１】
2010507674.tif 000027
【００５５】
【表１−２２】
2010507674.tif 000028
【００５６】
【表１−２３】
2010507674.tif 000029
【００５７】
【表１−２４】
2010507674.tif 000030
【００５８】
【表１−２５】
2010507674.tif 000031
【００５９】
【表１−２６】
2010507674.tif 000032
。
【００６０】
本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、本教示に従って提供される。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、哺乳動物の被験体に投与されたときに本教示の化合物を生成するか、産生するか、または放出する部分を有する化合物（「親化合物」）のことを指す。プロドラッグは、化合物に存在する官能基を改変することによって調製され得、その改変は、日常的な操作によってまたはインビボにおいて、改変が親化合物から切断されるような方法で行われる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に付加された１つ以上の分子部分を含み、かつ、それが哺乳動物の被験体に投与されたときにインビボにおいて切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基または遊離カルボキシル基を形成する、本明細書に記載されるような化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本教示の化合物におけるアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられ得る。プロドラッグの調製法および使用法は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（この開示の全体が、すべての目的のために本明細書において参考により組み込まれる）において論じられている。
【００６１】
本教示に記載の化合物のエステル型には、哺乳動物の体内で遊離カルボン酸型などの遊離酸型に代謝され得る当該分野で公知の薬学的に許容可能なエステルが含まれる。適当なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子のアルキル）、シクロアルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子）、アリールエステル（例えば、６〜１４個の炭素原子（６〜１０個の炭素原子を含む）のもの）およびそれらの複素環式類似体（例えば、環原子が３〜１４個のもので、そのうちの１〜３個は、酸素、窒素および硫黄ヘテロ原子から選択され得る）が挙げられ、アルコール残基は、さらに置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のエステルは、Ｃ１−１０アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルメチルエステルおよびベンジルエステル）、Ｃ３−１０シクロアルキルエステル（例えば、シクロプロピルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステルおよびシクロヘキシルエステル）またはアリールエステル（例えば、フェニルエステルおよびトリルエステル）であり得る。
【００６２】
酸性部分を有し得る式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機塩基または無機塩基を使用して形成され得る。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩およびポリアニオン塩の両方が企図される。塩基を用いて形成される適当な塩としては、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）；アンモニア塩および有機アミン塩（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）とともに形成されるもの）が挙げられる。無機塩基の特定の非限定的な例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）もまた形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含むとき、有機酸および無機酸を用いて塩を形成することができる。例えば、塩は、以下の酸：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および他の公知の薬学的に許容可能な酸から形成され得る。
【００６３】
本教示はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる薬学的組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）（この開示の全体が、すべての目的のために本明細書において参考により組み込まれる）に記載されている手順などの許容可能な薬学的手順に従って調製され得る。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な」とは、毒物学的な観点から薬学的適用における使用に許容可能であり、かつ活性成分と有害に相互作用しない物質のことを指す。従って、薬学的に許容可能な担体は、その製剤中の他の成分と適合可能なものであり、かつ生物学的に許容可能なものである。補充性の活性成分もまた、薬学的組成物に組み込まれ得る。
【００６４】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける病理学的状態または障害の処置または阻害に有用であり得る。従って、本教示は、本教示の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル）または１つ以上の本教示の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせてもしくは併せて含んでいる薬学的組成物を哺乳動物に提供する方法を包含する。本教示の化合物は、単独で投与され得るか、あるいは病理学的状態もしくは障害の処置または阻害のための他の治療的に有効な化合物もしくは治療と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用されるとき、「治療的に有効な」とは、望ましい生物学的活性または効果を誘発する物質または量のことを指す。
【００６５】
本教示は、病理学的状態または障害、例えば、１つ以上のＭＭＰによって全体的もしくは部分的に媒介される状態またはＭＭＰ／ＴＩＭＰ不均衡を特徴とする状態（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、心不全、線維症、肺気腫ならびに腫瘍の成長、浸潤および転移）および炎症細胞の蓄積を特徴とする疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を処置または阻害するための活性な治療的物質として本明細書に開示される化合物の使用をさらに包含する。従って、本教示は、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの病理学的状態および障害を処置する方法をさらに提供する。本明細書で使用されるとき、「処置する」とは、上記状態を部分的または完全に軽減および／または改善することを指す。いくつかの実施形態において、本方法は、ＭＭＰ／ＴＩＭＰ不均衡を特徴とする病理学的状態または障害を有する哺乳動物を同定する工程および該哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載される化合物を提供する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせてまたは併せて含んでいる薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６６】
本教示は、病理学的状態または障害、例えば、１つ以上のＭＭＰによって全体的もしくは部分的に媒介される状態またはＭＭＰ／ＴＩＭＰ不均衡を特徴とする状態（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、心不全、脊髄損傷、皮膚老化、線維症、肺癌、皮膚癌、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肥満症および糖尿病）を予防するための活性な治療的物質として本明細書に開示される化合物を使用することをさらに包含する。従って、本教示は、本明細書に記載される化合物を使用してこれらの病理学的状態および障害を予防する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、ＭＭＰ／ＴＩＭＰ不均衡を特徴とする病理学的状態または障害を潜在的に有し得る哺乳動物を同定する工程、および該哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載される化合物を提供する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせてまたは併せて含んでいる薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６７】
本教示の化合物は、経口的または非経口的に、そのままでまたは従来の薬学的担体と組み合わせて投与され得る。適用可能な固体担体としては、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質が挙げられ得る。本化合物は、従来の様式、例えば、公知の抗炎症剤に使用されている様式と同様の様式で製剤化され得る。本明細書に開示される活性な化合物を含んでいる経口製剤は、錠剤、カプセル、頬側用の形態、トローチ剤、舐剤および経口用の液体、懸濁液または溶液をはじめとした任意の従来使用されている経口形態を包含し得る。散剤において、担体は、微粉化された活性な化合物との混合物である微粉化された固体であり得る。錠剤において、活性な化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され得、そして、所望の形状および大きさに固められ得る。散剤および錠剤は、最大９９％の活性な化合物を含み得る。
【００６８】
カプセルは、活性な化合物と、不活性な充填剤および／または希釈剤（例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、穀粉、ゼラチン、ゴムなど）との混合物を含み得る。
【００６９】
有用な錠剤の製剤は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒の方法によって作製され得、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、シリケート複合体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろうおよびイオン交換樹脂を含む）を利用し得る。好ましい表面改変剤としては、非イオン性および陰イオン性の表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して活性な化合物の吸収を変化させることができる。その経口製剤はまた、必要であれば適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁中の活性な化合物の投与からなり得る。
【００７０】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。本明細書に記載される活性な化合物は、薬学的に許容可能な液体担体（例えば、水、有機溶媒、その混合物または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪）に溶解され得るかまたは懸濁され得る。液体担体は、他の適当な薬学的添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、着香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤および浸透圧調整剤）を含み得る。経口および非経口投与用の液体担体の例としては、水（上記のような添加物、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を特に含む）、アルコール類（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）ならびにそれらの誘導体および油（例えば、分画されたやし油および落花生油）が挙げられる。非経口投与において、担体は、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。滅菌された液体担体は、非経口投与のために、滅菌された液体の形態の組成物において使用され得る。加圧された組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容可能な噴霧剤であり得る。
【００７１】
液体の薬学的組成物は、滅菌された溶液または懸濁液であり得、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。滅菌された溶液もまた、静脈内に投与され得る。経口投与用の組成物は、液体の形態であってもよいし、固体の形態であってもよい。
【００７２】
薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒剤または坐剤であり得る。そのような形態において、薬学的組成物は、適切な量の活性な化合物を含む単位用量にさらに分けられ得る。単位剤形は、パッケージされた組成物、例えば、小包散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含む小袋であり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル自体もしくは錠剤自体であり得るか、またはパッケージ型の、適切な数のそのような任意の組成物であり得る。そのような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの活性な化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの活性な化合物までを含み得、単一用量または２以上の用量で与えられ得る。そのような用量は、活性な化合物をレシピエントの血流に送達する際に有用な任意の様式（経口的、埋没物を介して、非経口的（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、経直腸、経膣および経皮的を含む）で投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸用および膣用）として、本教示の化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物およびエステルを含む本教示の化合物を使用して行われる。
【００７３】
特定の疾患状態または障害を処置または阻害するために投与されるとき、有効な投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式および／または処置される状態の重症度ならびに処置される個体に関する様々な身体的因子に応じて変化し得ると理解される。治療的な適用において、本教示の化合物は、すでに疾患に罹患している患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供され得る。予防的な適用では、本教示の化合物は、疾患に罹患し得る患者に、疾患およびその合併症の症状を予防または少なくとも遅延させるのに十分な量で提供され得る。特定の個体を処置するために使用される投薬量は、典型的には、主治医によって主観的に決定される必要がある。関連する可変部分としては、特定の状態およびその状況ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。
【００７４】
いくつかの場合において、例えば、肺を標的器官とする場合において、デバイス（例えば、定量吸入器、呼吸作動吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、ポンプ、圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサ（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  ｓｐｒａｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）、エアロゾルディスペンサおよびエアロゾル噴霧器）を用いて患者の気道に直接化合物を投与することが望ましい場合がある。吸入による鼻腔内または気管支内への投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物としては、例示目的で、１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒に溶解されているか、部分的に溶解されているか、または懸濁されている１つ以上の本教示の化合物が挙げられ得、液体組成物は、例えば、ポンプまたは圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサによって投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例示目的で、ラクトースまたは気管支内での使用において許容可能な他の不活性な粉末と混合された１つ以上の本教示の化合物を含む粉末調製物であり得、例えば、エアロゾルディスペンサ、または固体組成物を包んでいるカプセルを破壊するかもしくは穿刺し、そして吸入用に固体組成物を送達するデバイスによって投与され得る。エアロゾル組成物は、例示目的で、１つ以上の本教示の化合物、噴霧剤、界面活性剤および共溶媒を含み得、例えば、定量式デバイスによって投与され得る。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理的および環境的に許容可能な他の噴霧剤であり得る。
【００７５】
本明細書に記載される化合物は、非経口的または腹腔内に投与され得る。これらの活性な化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水において調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物において調製され得る。通常の貯蔵および使用の条件下において、これらの調製物は、典型的には、微生物の成長を阻害する保存剤を含む。
【００７６】
注射に適した薬学的形態としては、滅菌された注射可能溶液または分散液を即時調製するための、滅菌された水溶液または分散液および滅菌された粉末が挙げられ得る。好ましい実施形態において、形態は、滅菌されており、その粘度は、注射器を通過して流れることができる粘度である。形態は、好ましくは、製造および貯蔵の条件下において安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００７７】
本明細書に記載される化合物は、経皮的に、すなわち、身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む体の管の内腔を通って投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸用および膣用）の本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）を使用して行われ得る。表皮を通じて活性な化合物を送達する局所的製剤は、炎症および関節炎の局所的な処置に有用であり得る。
【００７８】
経皮的投与は、活性な化合物、およびその活性な化合物に対して不活性であり得る担体を含んでいる経皮パッチを使用することによって達成され得、皮膚に対して無毒性であり得、そして全身性の吸収のために皮膚を介して血流中に活性な化合物を送達することができる。担体は、任意の数の形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに閉鎖系デバイス）をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘稠性液体または半固体エマルジョンであり得る。活性な化合物を含んでいる石油または親水性石油に分散された吸収性の粉末を含むペーストもまた、適当であり得る。種々の閉鎖系デバイス（例えば、担体有りもしくは担体無しで活性な化合物を含んでいるリザーバを覆っている半透膜、または活性な化合物を含んでいるマトリクス）を使用することにより、活性な化合物を血流に放出することができる。他の閉鎖系デバイスが文献において知られている。
【００７９】
本明細書に記載される化合物は、従来の坐剤の形態で直腸または膣に投与され得る。坐剤の製剤は、坐剤の融点を変化させるためにろうを加えて、または加えずに、そしてグリセリンを加えて、または加えずに、カカオバターをはじめとした従来の材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性の坐剤の基剤もまた使用することができる。
【００８０】
脂質製剤またはナノカプセルを使用することによって、インビトロまたはインビボにおいて本教示の化合物を宿主細胞に導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当該分野で公知の方法によって調製され得る。
【００８１】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の処置において有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。炎症性疾患に対しては、それらの処置、特に喘息および関節炎の処置に有効な他の活性な化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）が、本教示の活性な化合物とともに投与され得る。該他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に投与され得るか、または異なる時に投与され得る。
【００８２】
この説明の全体を通して、組成物が特定の成分を有するか、含むか、もしくは含有すると記載される場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有するか、包含するか、もしくは含むと記載される場合、本教示の組成物は、列挙される成分から本質的になるか、または列挙される成分からなること、および本教示のプロセスは、列挙されるプロセス工程から本質的になるか、もしくは列挙されるプロセス工程からなることが企図される。
【００８３】
本願において、要素または成分が、列挙される要素もしくは成分のリストに含まれる、および／または列挙される要素もしくは成分のリストから選択される、といわれる場合、その要素または成分は、その列挙された要素または成分の任意の１つであり得、そして列挙された要素または成分のうちの２つ以上からなる群から選択され得ることが理解されるべきである。
【００８４】
用語「含む／包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む／包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む／包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」の使用は、別段特に記載されない限り、制限が無く、非限定的であると一般に理解されるべきである。
【００８５】
本明細書における単数形の使用は、別段特に記載されない限り、複数形を包含する（逆の場合も同じ）。さらに、用語「約」が、量的な値の前で使用されている場合、別段特に記載されない限り、本教示は、その特定の量的な値自体も包含する。本明細書で使用されるとき、用語「約」とは、名目上の値からの±５％の変動のことを指す。
【００８６】
工程の順序またはある特定の行為を行うための順序は、本教示が実施可能である限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または行為が同時に行われ得る。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、「化合物」とは、その説明の文脈から別段理解されない限り、またはその化合物の１つの特定の形態（すなわち、化合物自体またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステル）に明示的に限定されていない限り、その化合物自体ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物およびエステルのことを指す。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、「天然のアミノ酸」とは、天然のタンパク質に通常存在するアミノ酸、例えば、Ｌ−α−アミノ酸のことを指す。天然のアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リシン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよび４−ヒドロキシプロリンが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、「非天然のアミノ酸」とは、タンパク質に通常存在しないアミノ酸のことを指す。例えば、非天然のアミノ酸とは、天然のＬ−アミノ酸のエピマー、すなわち、Ｄ−配置を有するアミノ酸；β−アミノ酸；α，α−二置換アミノ酸；アミノ酸側鎖が、１個もしくは２個のメチレン基まで短縮されているか、または最大１０個の炭素原子まで延長されているα−アミノ酸（例えば、５個の炭素原子および１０個以下の炭素原子を直鎖で有するα−アミノアルカン酸）；置換されていないかもしくは置換された芳香族アミノ酸（例えば、フェニルグリシン）または置換されたフェニルアラニン；天然の環状アミノ酸以外の環状アミノ酸；および骨格のメチレン基がホウ素基、例えば、−ＢＨＲ’−（Ｒ’は天然または非天然のアミノ酸の側鎖である）によって置換されているホウ素類似体のことを指し得る。非天然のアミノ酸の例としては、β−アラニン、タウリン、α−アミノ酪酸、γ−アミノイソ酪酸、β−アミノイソ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、システインスルフィン酸、システイン酸、フェリニン、イソバルチン、２，３−ジアミノコハク酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、α−アミノアジピン酸、α，ε−ジアミノピメリン酸、α，β−ジアミノプロピオン酸、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、シトルリン、ホモシトルリン、サッカロピン、アゼチジン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、モノヨードチロシン、３，５−ジヨードチロシン、３，５，３’−トリヨードチロニン、チロキシンおよびアザセリンが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用されるとき、「アミノ酸誘導体」とは、別の化学置換基または化学物質によって置換されたカルボン酸基を有する天然または非天然のアミノ酸のことを指す。そのような別の化学置換基または化学物質としては、アシル基、チオール基、スルホン酸基、硫酸基、スルホネート基、スルホンアミド基、エステル基、アミド基、アミン基、アミジン基、ホスホン酸基、ホスホネート基、ボロン酸基およびボロン酸エステル基が挙げられ得る。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「Ｎ結合型の天然のアミノ酸」とは、その塩基性アミノ基がアミン水素を欠いていて、その水素が別の化学物質に共有結合によって置換されている天然のアミノ酸のことを指す。本明細書で使用されるとき、「Ｎ結合型の非天然のアミノ酸」とは、その塩基性アミノ基がアミン水素を欠いていて、その水素が別の化学物質に共有結合によって置換されている非天然のアミノ酸のことを指す。本明細書で使用されるとき、「Ｎ結合型のアミノ酸誘導体」とは、その塩基性アミノ基がアミン水素を欠いていて、その水素が別の化学物質に共有結合によって置換されているアミノ酸誘導体のことを指す。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「遊離カルボキシル」とは、カルボン酸基のことを指し、例えば、遊離カルボキシル天然アミノ酸とは、末端の位置にカルボン酸基を有する天然のアミノ酸のことを指す。本明細書で使用されるとき、「カルボキシル保護された」とは、カルボン酸基によって望まれない副反応が生じることを防止するために保護またはブロックされているカルボン酸基のことを指す。カルボキシル保護された分子は、適切な条件下において遊離カルボキシル分子に変換され得る。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物の「三環式コア」とは：
【００９４】
【化５】
2010507674.tif 000033
のことを指し、式中、Ｘは、本明細書で定義されるとおりである。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「オキソ」とは、二重結合酸素（すなわち、＝Ｏ）のことを指す。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基で置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。低級アルキル基は、典型的には、最大４個の炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）およびブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）が挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などが挙げられる。該１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在してもよいし（例えば、２−ブテン）、末端に存在してもよい（例えば、１−ブテン）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基で置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。該１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在してもよいし（例えば、２−ブチン）、末端に存在してもよい（例えば、１−ブチン）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基で置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基のことを指す。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）、ｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基のことを指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。ペルハロアルキル基、すなわち、水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５）は、「ハロアルキル」の定義に含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、環化アルケニル基および環化アルキニル基を含む非芳香族炭素環式基のことを指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合環系、架橋環系、および／またはスピロ環系を含む）であり得、ここで、その炭素原子は、環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル基は、全体として、３〜１４個の環原子（例えば、単環式のシクロアルキル基においては３〜８個の炭素原子および多環式のシクロアルキル基においては７〜１４個の炭素原子）を有し得る。シクロアルキル基の任意の適当な環の位置において、定義される化学構造と共有結合し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチルおよびスピロ［４．５］デカニル基ならびにそれらの同族体、異性体などが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基で置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。例えば、シクロアルキル基は、１つ以上のオキソ基の置換を含み得る。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の原子（元素）のことを指し、そのヘテロ原子としては、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、「シクロヘテロアルキル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４または５個）の環ヘテロ原子を含み、かつ必要に応じて１つ以上の（例えば、１、２または３個の）二重結合または三重結合を含む、非芳香族シクロアルキル基のことを指す。シクロヘテロアルキル基は、全体として、例えば、３〜１４個の環原子を有し得、かつ１〜５個の環ヘテロ原子（例えば、単環式のシクロヘテロアルキル基に対しては３〜６個の環原子および多環式のシクロヘテロアルキル基に対しては７〜１４個の環原子）を含む。シクロヘテロアルキル環における１つ以上のＮまたはＳ原子は、酸化されていてよい（例えば、モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基の窒素原子は、置換基、例えば、−Ｚ−Ｒ１０基またはＲ１３基を有し得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。シクロヘテロアルキル基はまた、１つ以上のオキソ基（例えば、フタルイミジル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニルなど）を含み得る。シクロヘテロアルキル基の例としては、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基で必要に応じて置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、「環状尿素」とは、シクロヘテロアルキル環の一部分として
【０１０７】
【化６】
2010507674.tif 000034
を含み、かつ他のいかなる環ヘテロ原子も含まない、シクロヘテロアルキル基のことを指す。
【０１０８】
本明細書で使用されるとき、「環状カルバメート」とは、シクロヘテロアルキル環の一部分として
【０１０９】
【化７】
2010507674.tif 000035
を含み、かつ他のいかなる環ヘテロ原子も含まない、シクロヘテロアルキル基のことを指す。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、「環状スルフィンアミド」とは、シクロヘテロアルキル環の一部分として
【０１１１】
【化８】
2010507674.tif 000036
を含み、かつ他のいかなる環ヘテロ原子も含まない、シクロヘテロアルキル基のことを指す。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、「環状スルホンアミド」とは、シクロヘテロアルキル環の一部分として
【０１１３】
【化９】
2010507674.tif 000037
を含み、かつ他のいかなる環ヘテロ原子も含まない、シクロヘテロアルキル基のことを指す。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、「アリール」とは、芳香族単環式炭化水素環系または多環式環系のことを指し、ここで、環系に存在する環の少なくとも１つは、芳香族炭化水素環であり、環系に存在する他の任意の芳香族環は、炭化水素のみを含む。いくつかの実施形態において、単環式アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有し得、多環式アリール基は、８〜１４個の炭素原子を有し得る。アリール基の任意の適当な環の位置において、定義される化学構造と共有結合し得る。いくつかの実施形態において、アリール基は、芳香族の炭素環のみを有し得、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基などであり得る。他の実施形態において、アリール基は、少なくとも１つの芳香族炭素環が、１つ以上のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環と縮合している（すなわち、それらの環と共通した結合を有する）多環式環系であり得る。そのようなアリール基の例としては、とりわけ、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわち、５，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（すなわち、６，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリンのベンゾ誘導体（すなわち、５，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるベンゾイミダゾリニル基）およびピランのベンゾ誘導体（すなわち、６，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）が挙げられる。アリール基の他の例としては、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、最大４個の、独立して選択される−Ｚ−Ｒ１０またはＲ１３基を必要に応じて含み、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族単環式環系、または環系に存在する環の少なくとも１つが芳香族であり、かつ少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、多環式環系のことを指す。ヘテロアリール基は、全体として、例えば、５〜１３個の環原子を有し得、かつ１〜５個の環ヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基としては、１つ以上の芳香族炭素環、非芳香族炭素環および非芳香族シクロヘテロアルキル環に縮合された単環式ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において、定義される化学構造に結合し得る。一般に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含まない。しかしながら、ヘテロアリール基における１つ以上のＮまたはＳ原子が酸化され得る（例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例としては、例えば、以下に示される５員の単環式および５−６二環式環系が挙げられ：
【０１１６】
【化１０】
2010507674.tif 000038
式中、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｚ−Ｒ２またはＮ−Ｚ−Ｒ８であり、Ｚ、Ｒ２およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。そのようなヘテロアリール環の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル基などが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、−Ｚ−Ｒ１０基および−Ｒ１３基から独立して選択される最大４個の置換基で置換され得、ここで、Ｚ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書に記載されるとおりである。
【０１１７】
本教示の化合物は、２つの他の部分と共有結合を形成することができる連結基として本明細書で定義される「二価の基」を含み得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、二価のＣ１−１０アルキル基、例えば、メチレン基を含み得る。
【０１１８】
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基が、群または範囲内に開示される。その記載は、そのような群および範囲のメンバーの個別の一部組み合わせの各々およびすべてを包含することが特に意図される。例えば、用語「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９およびＣ９−Ｃ１０アルキルを個別に開示することが特に意図される。別の例として、用語「５〜１３員のヘテロアリール基」は、
【０１１９】
【化１０−２】
2010507674.tif 000039
の環原子を有するヘテロアリール基を個別に開示することが特に意図され；そして句「必要に応じて１〜４個の置換基で置換される」は、０個、１個、２個、３個、４個、０〜４個、０〜３個、０〜２個、０〜１個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜４個、２〜３個および３〜４個の置換基を含み得る化学基を個別に開示することが特に意図される。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含み得、それらの化合物のいくつかは、１つ以上の不斉原子または不斉中心を含み得ることから、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ得る。本教示は、そのような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）ならびにラセミの、分割された、鏡像異性的に純粋な（＋）および（−）立体異性体、ならびに（＋）および（−）立体異性体の他の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を包含する。いくつかの実施形態において、当業者に公知の標準的な手順によって、光学異性体を鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態で得ることができ、その手順としては、例えば、キラル分離、ジアステレオ異性の塩形成、速度論的分割および不斉合成が挙げられる。本教示はまた、アルケニル部分を含む化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のシス異性体およびトランス異性体を調製するための方法も包含する。本教示は、純粋な形態およびそれらの混合物として、存在し得る位置異性体を調製するためのすべての方法（当業者に公知の標準的な分離手順（例えば、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、疑似移動床クロマトグラフィおよび高速液体クロマトグラフィが挙げられ得る））を包含することも理解される。
【０１２１】
本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用することによって、商業的に入手可能な出発物質、文献において公知の化合物または容易に調製される中間体から、以下のスキームに概説されている手順に従って調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに合成手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から得ることができる。典型的なプロセスの条件または好ましいプロセスの条件（すなわち、反応の温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段記載されない限り、他のプロセス条件も使用することができると理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒に応じて変化し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。有機合成の当業者は、提示される合成工程の性質および順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で変更され得ることを認識している。
【０１２２】
本明細書に記載されるプロセスは、当該分野で公知の任意の適当な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物の形成は、分光学的な手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば、ＵＶ−可視光）または質量分析）またはクロマトグラフィ（例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ）によってモニタリングされ得る。
【０１２３】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００６（この開示の全体が、すべての目的のために本明細書において参考により組み込まれる）に見られる。
【０１２４】
本明細書に記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適当な溶媒中で行われ得る。適当な溶媒は、典型的には、その反応が行われる温度、すなわち、溶媒の融点から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度において、反応体、中間体および／または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒中または２つ以上の溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、適当な反応工程に適した溶媒が選択され得る。
【０１２５】
以下のスキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な合成経路を示している。
【０１２６】
【化１１】
2010507674.tif 000040
スキーム１に示されるように、化合物ｉｖを含む式Ｉの化合物は、塩化スルホニル中間体ｉから調製され得る。式ｉの化合物をアミノ酸またはその誘導体と反応させることにより、式ｉｉの化合物を得ることができる。−ＮＯ２基をアミノ基に変換することができ、それによって、Ｒ２およびＲ３が組み込まれることにより、式ｉｖの化合物を得ることができる。
【０１２７】
以下のスキーム２は、塩化スルホニル中間体ｉを調製するための例示的な合成経路を示している。
【０１２８】
【化１２】
2010507674.tif 000041
スキーム２に示されるように、Ｒ４およびＲ５で必要に応じて置換される三環式コアを有する化合物、すなわち式ｖの化合物がニトロ化されることにより、式ｖｉの化合物がもたらされ得、その化合物を直接スルホン化することによって式ｉの化合物を得るか、または間接的に式ｉｘの化合物を得る。式ｉｘの化合物をさらにニトロ化することよって、式ｉの化合物を得ることができる。あるいは、式ｖの化合物は、クロロスルホン化に続くニトロ化によって式ｉの化合物に変換され得る。
【０１２９】
以下の実施例では、式Ｉの本発明の化合物を調製するために使用され得る様々な合成経路を説明する。
【実施例】
【０１３０】
実施例１：（Ｒ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸の調製
工程１：３−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フランの調製
以下の手順は、Ｋｅｕｍｉら（１９９１），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：４６７１−４６７７に記載されている手順に類似している。ジベンゾフラン（５０ｇ）を４００ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した。得られた懸濁液をエタノール氷浴中で冷却し、１１．７ｍＬの発煙硝酸（ＨＮＯ３、＞９０％）を１０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温に温め、２時間にわたって撹拌した後、濾過した。濾過から得た固体をメタノール（ＭｅＯＨ）とともにすりつぶし、減圧下で乾燥することにより、４５ｇの３−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フランを７０％の収率で得た。
【０１３１】
工程２：７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホン酸の調製
２００ｍＬのクロロホルム（ＣＨＣｌ３）中の３−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、０℃のクロロスルホン酸（１５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を室温に温め、４時間にわたって撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液から２４．１ｇの７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホン酸を白色固体として８１％の収率で回収した。
【０１３２】
工程３：７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリドの調製
工程２から得られた７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホン酸（２．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と混合した後、数滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をゆっくり加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液中の過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。濾液からの粗生成物を固体として単離し、氷水とともにすりつぶすことにより、２．７８ｇの７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリドをオフホワイト色固体として８９％の収率で得た。
【０１３３】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートの調製
工程３からの７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリド（５７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）と混合した後、０℃のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を撹拌し、４時間にわたって室温に温めた。反応混合物をカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−バリンスルホンアミドを白色固体として８８％の収率で得た。
【０１３４】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程４において得られたニトロスルホンアミド（４８０ｍｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍｇの炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１０％）と混合した。水素下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４３０ｍｇ）をオフホワイト色固体として定量的収率で得た。
【０１３５】
工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸の調製
工程５からのアリールアミン（０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、クロロギ酸メチル（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を白色固体として９０％の収率で得た。
【０１３６】
工程７：（Ｒ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸の調製
工程６からのスルホンアミドｔ−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）／水（Ｈ２Ｏ）中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｓ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ−Ｈ］−についての計算値４１９．０９１８５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ−Ｈ］１−）４１９．０９１６。
【０１３７】
（Ｓ）−２−（７−メトキシカルボニルアミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸を１．０当量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で処理することによってナトリウム塩を調製した。その塩は白色固体として得られた。
【０１３８】
実施例２：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸プロピルを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製し、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ−Ｈ］−についての計算値４４８．１３０４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ−Ｈ］１−）４４８．１３１３。
【０１３９】
実施例３：（Ｒ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸イソプロピルを使用して、（Ｒ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製し、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ−Ｈ］−についての計算値４４７．１２２６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ−Ｈ］１−）４４７．１２１６。
【０１４０】
実施例４：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１に記載された手順に類似した手順に従い、フェノキシクロロホルメートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製し、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ−Ｈ］−についての計算値４８１．１０６９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ−Ｈ］１−）４８１．１１５３。
【０１４１】
実施例５：（Ｒ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−２−（７−アミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。１２０℃において２０分間、混合物にマイクロ波を照射した。カラムクロマトグラフィに供した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートをオフホワイト色固体として７５％の収率で得た。
【０１４２】
工程２：（Ｒ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（０．２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルとともにすりつぶした。高減圧下で乾燥した後、（Ｒ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）（３．６７に余分なピーク）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３２．１。
【０１４３】
（Ｒ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。その塩は白色固体として得られた。
【０１４４】
実施例６：（Ｒ）−２−｛７−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレイド］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロ−ベンジルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−｛７−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレイド］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：５１２．１。
【０１４５】
実施例７：（Ｒ）−２−［７−（３−シクロペンチルメチル−ウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、シクロペンチルメチルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−［７−（３−シクロペンチルメチル−ウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）および８．７１（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４７２．１。
【０１４６】
実施例８：（Ｒ）−２−［７−（３−イソプロピルウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、イソシアン酸イソプロピルを使用して、（Ｒ）−２−［７−（３−イソプロピルウレイド）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）および８．７４（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４４６．１。
【０１４７】
実施例９：（Ｒ）−３−メチル−２−｛７−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−酪酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、３，４，５−トリメトキシ−フェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−｛７−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−酪酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７０．１。
【０１４８】
実施例１０：（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，６．６９Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５１６．１。
【０１４９】
実施例１１：（Ｒ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５２３．２。
【０１５０】
実施例１２：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−ブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、３−フェノキシフェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−ブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，６．６９Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５７２．２。
【０１５１】
実施例１３：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートおよび４−メトキシベンジルイソシアネートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，６．６９Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４０４．１。
【０１５２】
実施例１４：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５６４．１。
【０１５３】
実施例１５：（Ｒ）−２−（７−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、２，６−ジクロロピリジン−４−イルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−（７−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５４９．１。
【０１５４】
実施例１６：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従い、２−（チオフェン−２−イル）エチルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）５１４．２。
【０１５５】
実施例１７：（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９０，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４３２．１。
【０１５６】
実施例１８：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合した後、塩化メチルスルホニル（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、メチルスルホンアミドｔ−ブチルエステルを白色固体として９０％の収率で得た。
【０１５７】
工程２：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
上記スルホンアミドｔ−ブチルエステルを４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：２［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値８８１．１４９６６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［２Ｍ＋Ｈ］１＋）８８１．１４８８。
【０１５８】
（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０１５９】
実施例１９：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順と類似した手順に従い、Ｌ−バリンから得られる対応するアニリン類似体を使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ−）４３９．１。
【０１６０】
実施例２０：（Ｒ）−２−（７−（クロロメチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロメチルスルホニルクロリドを使用して、（Ｒ）−２−（７−（クロロメチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから９５％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ−）４７３．０。
【０１６１】
実施例２１：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（イソプロピルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、塩化イソプロピルスルホニルを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（イソプロピルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。ＭＳ（ＥＳ−）４６７．１。
【０１６２】
実施例２２：（Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルクロリドを使用して、（Ｒ）−２−（７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。ＭＳ（ＥＳ−）５２０．１。
【０１６３】
実施例２３：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェニルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、塩化フェニルスルホニルを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（フェニルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。ＭＳ（ＥＳ−）５０１．１。
【０１６４】
実施例２４：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩を使用して、（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体としてジベンゾチオフェンから調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４３７．０８３５５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３７．０８３３。
【０１６５】
実施例２５：（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩を使用して、（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体としてジベンゾチオフェンから調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４３７．０８３５５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３７．０８３３。
【０１６６】
実施例２６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値４５７．０５５６２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５７．０５５５。
【０１６７】
実施例２７：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）ブタン酸を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから調製し、白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値４５７．０５５６２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５７．０５４８。
【０１６８】
実施例２８：（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−アミンの調製
ジベンゾフランのニトロ化から得られた３−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン（実施例１）（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｇのＰｄ／Ｃと混合した。水素下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカーを用いて反応を行った。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。ＭｅＯＨを除去することにより、１．８０ｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−アミンをオフホワイト色固体として９８％の収率で得た。
【０１６９】
工程２：ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドの調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−アミン（６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と氷酢酸（ＡｃＯＨ、６０ｍＬ）と濃塩酸（ＨＣｌ、６０ｍＬ）との混合物を、−２０℃の２０ｍＬのＨ２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（２．６８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）にゆっくり加えることにより、黄色懸濁液を得た。懸濁液を３０分間撹拌し、続いて、４０ｍＬの５０％ＡｃＯＨ中の二酸化硫黄（３０ｍＬ）と塩化銅（Ｉ）の二水和物（ＣｕＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、１１．５ｇ、６７６．２ｍｍｏｌ）との混合物で−２３℃において処理した。混合物をゆっくり室温に温め、２１時間にわたって撹拌した。出発物質の消失が薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって確認されたら、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（ＥｔＯＡｃ、３×５０ｍＬ）。併せた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、４．４４ｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドを白色固体として５１％の収率で得た。
【０１７０】
工程３：８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドの調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（１０．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液に１００ｍＬのＴＦＡを加えた後、硝酸（ＨＮＯ３、１０．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、１Ｈ  ＮＭＲでモニタリングしたところ、反応混合物から所望の生成物が沈殿した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、さらにＴＦＡ（６０ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を濾過した。濾過ケークを冷水で洗浄することにより、１０．１１ｇの８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドを黄色固体として７８％の収率で得た。
【０１７１】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
Ｌ−バリンｔ−ブチルエステル（ＨＣｌ塩、１４．９８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（２０ｇ、２４．９ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中で混合し、工程３からの８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（２２．２６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を０℃においてゆっくり加えた。反応物を２時間にわたって室温に温めた。水（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌し続けながらＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を完全に除去した後、所望の生成物が白色固体として水性媒質中に沈殿した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥することにより、３０．４ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを９４％の収率で得た。
【０１７２】
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（６．１２ｇ）および０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水）を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で６時間にわたってＰａｒｒシェーカー内に置いた。懸濁液をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮することにより、５．７０ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９８％の収率で得た。
【０１７３】
工程６：（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程５からの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、クロロギ酸イソブチル（０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として８５％の収率で得た。
【０１７４】
工程７：（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
カルバメートｔ−ブチルエステル（０．４ｍｍｏｌ、工程６）を４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／水においてすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９８％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．１５３３５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４６３．１５４４。
【０１７５】
（Ｓ）−２−（８−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０１７６】
実施例２９：（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として１００％の収率で２−クロロエチルクロロホルメートから調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４６９．０８３０８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４６９．０８３５。
【０１７７】
実施例３０：（Ｓ）−２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、２−ブロモエチルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９０％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ−）５１３．０２。
【０１７８】
実施例３１：（Ｓ）−２−（８−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸イソプロピルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として１００％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４９．１３７９。
【０１７９】
実施例３２：（Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロフェニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９０％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．１１２６３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５０１．１１２５。
【０１８０】
実施例３３：（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、２−クロロフェニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（２−クロロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９６％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ＋ＮＨ４］＋についての計算値５３４．１０９６３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋ＮＨ４］１＋）５３４．１０９６。
【０１８１】
実施例３４：（Ｓ）−２−（８−（（ブタ−２−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、ブタ−２−イニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（ブタ−２−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として１００％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］についての計算値４５９．１２２０５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５９．１２１６。
【０１８２】
実施例３５：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、ｐ−トリルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として９９％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４９７．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４９７．１３７７。
【０１８３】
実施例３６：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸フェニルを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として９３％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４８３．１２２０５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８３．１２２９。
【０１８４】
実施例３７：（Ｓ）−２−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸ベンジルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９３％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４９７．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４９７．１３８７。
【０１８５】
実施例３８：（Ｓ）−２−（８−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸ヘキシルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９７％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４９１．１８４６５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４９１．１８５７。
【０１８６】
実施例３９：（Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、２−フルオロエチルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として１００％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４５３．１１２６３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５３．１１３５。
【０１８７】
実施例４０：（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸メチルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ−）４１９．１０。
【０１８８】
実施例４１：（Ｓ）−２−（８−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸エチルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ−）４３３．１。
【０１８９】
実施例４２：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸プロピルを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（プロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として１００％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４９．１３８６。
【０１９０】
実施例４３：（Ｓ）−２−（８−（ブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸ブチルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（ブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として１００％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．１５３３５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４６３．１５２７。
【０１９１】
実施例４４：（Ｓ）−２−（８−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、ブタ−３−イニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９７％の収率で調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値，４５９．１２２０５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５９．１２１５。
【０１９２】
実施例４５：（Ｓ）−２−（８−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．１４３８５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５０１．１４５３。
【０１９３】
実施例４６：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、３−チオフェン−３−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４８８．０９４４５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８８．０９４８。
【０１９４】
実施例４７：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ９Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５７２．１６９７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５７２．１７。
【０１９５】
実施例４８：（Ｓ）−２−（８−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５１８．１１９１９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１８．１１９６。
【０１９６】
実施例４９：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、３−フェノキシフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（３−フェノキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ３０Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５７４．１６４２５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５７４．１６５２。
【０１９７】
実施例５０：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５、１３および２８に記載された手順に類似する手順に従って、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を淡黄色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４０６．１０６７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４０６．１０７９。
【０１９８】
実施例５１：（Ｓ）−２−（８−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、２，６−ジクロロピリジン−４−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５５１．０５５３４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５５１．０５７２。
【０１９９】
実施例５２：（Ｓ）−２−（８−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ｝＋についての計算値５２５．１８０２３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５２５．１８１５。
【０２００】
実施例５３：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、２−（チオフェン−２−イル）エチルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１２５７５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１６．１２４７。
【０２０１】
実施例５４：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５６６．１２０３３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５６６．１２１７。
【０２０２】
実施例５５：（Ｓ）−２−（８−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、シクロペンチルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４７４．１６９３３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４７４．１６９６。
【０２０３】
実施例５６：（Ｓ）−２−（８−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５および２８に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロベンジルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（８−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５１４．１４４２６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１４．１４４５。
【０２０４】
実施例５７：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８および２８に記載された手順に類似した手順に従い、塩化メチルスルホニルを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４４１．０７８４７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４１．０７８４。
【０２０５】
実施例５８：（Ｓ）−２−［８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド］−３−メチルブタン酸の調製
工程１：ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリドの調製
５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム−３−スルホネート（２００ｍｇ）を１０ｍＬの塩化チオニルおよび数滴の乾燥ＤＭＦと混合した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣を氷冷水とともにすりつぶした後、濾過した。１５０ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリドを白色固体として得た。
【０２０６】
工程２：８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリドの調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸と混合し、混合物を室温で撹拌した。硝酸（＞９０％、発煙、０．２９ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過した。固体をＴＦＡで洗浄し、風乾した。８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（１．１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２０７】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ．）と混合した。混合物を室温で４時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、４５０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートをオフホワイト色固体として得た。
【０２０８】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエート（４５０ｍｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍｇのＰｄ／Ｃと混合した。５０ｐｓｉのＨ２下において一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮することにより、３７０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートをオフホワイト色固体として得た。
【０２０９】
工程５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１０９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、１１５ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として得た。
【０２１０】
工程６．（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１１５ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／水においてすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。９５ｍｇの（Ｓ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４３７．０８３５５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３７．０８３３。
【０２１１】
（Ｓ）−２−［８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド］−３−メチルブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０２１２】
実施例５９：（Ｒ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例５８に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートおよびクロロギ酸メチルを使用して、（Ｒ）−２−（８−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４３７．０８３５５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３７．０８２２。
【０２１３】
実施例６０：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８および５８に記載された手順に類似した手順に従い、塩化メチルスルホニルを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値４５７．０５５６２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５７．０５４６。
【０２１４】
実施例６１：（Ｒ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８および５８に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートメチルスルホニルクロリドを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（８−（メチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値４５７．０５５６２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５７．０５４６。
【０２１５】
実施例６２：（Ｒ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１から得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを４ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテル／ヘキサン中ですりつぶした後、濾過することにより、（Ｒ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をベージュ色固体として９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．５１Ｈｚ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６１．０７。
【０２１６】
（Ｒ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０２１７】
実施例６３：（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６２に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから出発して、（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）および１２．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）３６１．０５。
【０２１８】
実施例６４：（Ｓ）−２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６２に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートから出発して、（Ｓ）−２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をベージュ色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．１００９２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３６３．１００９。
【０２１９】
実施例６５：（Ｓ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム−３−スルホネートの調製
５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム−３−スルホネート（５．０ｇ）を、３０％発煙硫酸（３．３ｍＬ）と９０％ＨＮＯ３（１．７ｍＬ）との混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、冷ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に滴加した。７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム−３−スルホネートが沈殿し、これを濾過によって回収し、減圧下で乾燥した（５．３７ｇ、９５％収率）。
【０２２０】
工程２：７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリドの調製
７−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム−３−スルホネート（５ｇ）をＳＯＣｌ２（３５ｍＬ）に溶解し、数滴のＤＭＦを加えた。混合物を２４時間にわたって８０℃に加熱した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣を２回、ＣＨ２Ｃｌ２とともにすりつぶすことにより、さらに精製することなく次の工程で使用するための、定量的収率の７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリドを得た。
【０２２１】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
実施例１の工程４に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として９５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），’８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）および９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２２】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートをＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の存在下において一晩、水素（４０ｐｓｉ）で処理した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）および８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
工程５および６：（Ｓ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シクロペンチルイソシアネート（１．２当量）を加え、混合物を２４時間にわたって室温で撹拌した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジを使用して精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＴＦＡで６時間処理し、分取高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製することにより、（Ｓ）−２−［７−（３−シクロペンチル−ウレイド）−ジベンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を得た。（１Ｈ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）および８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．１。
【０２２４】
（Ｓ）−２−［７−（３−シクロペンチル−ウレイド）−ジベンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０２２５】
実施例６６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、２−（チオフェン−２−イル）エチルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。（１Ｈ  ＤＭＳＯ  ３５３Ｋ）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）および８．６７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３２．１。
【０２２６】
実施例６７：（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）および１２．４８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．１。
【０２２７】
実施例６８：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェネチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３−フェネチルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェネチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）および８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２６．１。
【０２２８】
実施例６９：（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３−ベンジルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（７  ｂｒ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ  １Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）および１２．４９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．１。
【０２２９】
実施例７０：（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロベンジルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３０．１。
【０２３０】
実施例７１：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ｐ−トリルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３−ｐ−トリルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ｐ−トリルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．００（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．２。
【０２３１】
実施例７２：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１  １．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６  １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３０（ｍ，４Ｈ），８．７５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５８８．２。
【０２３２】
実施例７３：（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、イソシアン酸エチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−エチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｑ，Ｊ＝７．０  ５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｔ  ｂｒ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．１。
【０２３３】
実施例７４：（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，Ｊ＝９．４  ６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８  ７．４  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７  １．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４１−８．３１（ｍ，３Ｈ），９．０４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．１。
【０２３４】
実施例７５：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７  ６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４  １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．２５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５６６．１。
【０２３５】
実施例７６：（Ｓ）−２−（７−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５６．１。
【０２３６】
実施例７７：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、フェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．０７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．１。
【０２３７】
実施例７８：（Ｓ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７  ５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），７．４０（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７：５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３  １．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．２。
【０２３８】
実施例７９：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、ピリジン−４−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−ピリジン−４−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，３Ｈ），８．６４（ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．１４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１０．９０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．０。
【０２３９】
実施例８０：（Ｓ）−２−（７−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。（１Ｈ−ＤＭＳＯ  ３５３Ｋ）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３  １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）および９．０７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．０。
【０２４０】
実施例８１：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸メチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）および１２．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．１。
【０２４１】
実施例８２：（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸エチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）および１２．４９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．９。
【０２４２】
実施例８３：（Ｓ）−２−（７−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸イソブチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（イソブトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）および１２．４９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．０。
【０２４３】
実施例８４：（Ｓ）−２−（６−クロロ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−２−（６−クロロ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）および１２．４５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．０。
【０２４４】
実施例８５：（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸イソプロピルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｑ，Ｊ＝６．２  ６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）および１２．５０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．１。
【０２４５】
実施例８６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、ｐ−トリルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（ｐ−トリルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７  １．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，３Ｈ），１０．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５２（ｓ  ｂｒ，（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．１。
【０２４６】
実施例８７：（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロフェニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７  １．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，３Ｈ），１０．６３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．１。
【０２４７】
実施例８８：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、フェニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（フェノキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，３Ｈ），１０．６２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．４８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．０。
【０２４８】
実施例８９：（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、ブタ−３−イニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−３−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝６．４  ２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７  １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．１４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．１。
【０２４９】
実施例９０：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（（２−（メチルスルホニル）エトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、２−（メチルスルホニル）エチルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（（２−（メチルスルホニル）エトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０１  ６．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４  １．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６  １．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．３４（ｍ，３Ｈ），１０．１６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２９．１。
【０２５０】
実施例９１：（Ｓ）−２−（７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１および６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸ベンジルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．１７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および１２．５２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．１。
【０２５１】
実施例９２：（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸の調製
工程１：（Ｒ）−２−（７−アジド−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルの調製
１８％ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（７−アミノ−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（１．８３ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷水浴を用いて冷却し、ＮａＮＯ２水溶液（１．０Ｍ、７．５ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を外界温度で２時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ溶液でｐＨ約６に中和した。沈殿物を濾過により回収して、１．９ｇの２−（７−アジド−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，６Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｄ，３Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）および８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
工程２：（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの調製
ジメチルスルホキシドおよび水（２ｍＬ、１：１）中の２−（７−アジド−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブタ−３−イン−１−オール（１．５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２５ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、そして濾過することにより、１９５ｍｇの（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），７．８９−８．０６（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）および８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
工程３：（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸の調製
前の工程から得られた（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（１９５ｍｇ）を水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、水酸化リチウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、そして濾過することにより、１６１ｍｇの（Ｒ）−２−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９２，６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．６９（ｍ，１Ｈ）および８．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：４５７．１。
【０２５４】
実施例９３：（Ｒ）−２−［７−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−２−［７−（４−イソブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９−１．０１（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｄ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）および８．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４６９．２。
【０２５５】
実施例９４：（Ｒ）−２−［７−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−２−［７−（４−ヒドロキシメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄｄ，６Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．７０（ｍ，１Ｈ）および８．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４４３．１。
【０２５６】
実施例９５：（Ｒ）−２−［７−（４−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−２−［７−（４−シクロヘキシル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４１，６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．２２−３．１４（ｍ，１２Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），８．９３−９．０２（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）および９．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４９５．２。
【０２５７】
実施例９６：（Ｒ）−１−［８−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ジベンゾフラン−３−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−１−［８−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ジベンゾフラン−３−イル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３（ｓ，６Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）および９．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４５７．１。
【０２５８】
実施例９７：（Ｒ）−３−メチル−２−［７−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−酪酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−３−メチル−２−［７−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−酪酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）および９．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４８９．１。
【０２５９】
実施例９８：（Ｒ）−２−［７−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｒ）−２−［７−（４−ジメチルアミノメチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸をオフホワイト色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄ，６Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，８Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）および９．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４７０．２。
【０２６０】
実施例９９：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１．１０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３８７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、２−ブロモエチルクロロホルメート（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを灰色固体として９５％の収率で得た。
【０２６１】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
１０ｍＬのＤＭＦ中の工程１から得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１ｇ、０．７２ｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１８時間にわたって撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを淡黄色固体として９２％の収率で得た。
【０２６２】
工程３：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程２から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を淡黄色固体として９９％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４３３．１０６４０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３３．１０６３５。
【０２６３】
実施例１００：（Ｓ）−２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（５６０ｍｇ）および２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＣＨ３ＣＮと混合した。水素下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。反応混合物を分離することにより、２９２ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートおよび２３５ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートを両方とも黄色固体として得た。
【０２６４】
工程２：（Ｓ）−２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られたジエチル化された化合物のスルホンアミドｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏとともにすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｓ）−２−（８−（ジエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４１９．１６３５２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４１９．１６３５４。
【０２６５】
実施例１０１：（Ｓ）−２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸の調製
実施例１００の工程２におけるジエチル化されたｔ−ブチルエステルと類似して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエート（実施例１００、工程１、５８ｍｇ）を処理した。（Ｓ）−２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸（５０．６ｍｇ）を白色固体として定量的収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３９１．１３２２２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３９１．１３１９８。
【０２６６】
実施例１０２：（Ｓ）−２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエート（実施例１００、工程１、１２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、クロロギ酸メチル（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタノエートを白色固体として９５％の収率で得た。
【０２６７】
工程２：（Ｓ）−２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、９６ｍｇの（Ｓ）−２−（８−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）３−メチルブタン酸を白色固体として定量的収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４９．１３７９。
【０２６８】
実施例１０３：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドの調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（５．３ｇ）をＡｃＯＨ（氷酢酸、１２０ｍＬ）および臭素（１０当量、１０ｍＬ）と混合した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。窒素を反応混合物に泡立てて通すことによって、過剰の臭素を除去した。反応混合物を室温に冷却し、濾過することにより、５．４ｇの８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドを淡褐色固体として得た。
【０２６９】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（３．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．３ｇ、１．１当量）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、カラムクロマトグラフィで精製することにより、４．７ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として得た。
【０２７０】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１２０ｍｇ）、モルホリン（１０４ｍｇ、２．４当量）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４、３２０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、３０ｍｇ）を４ｍＬのジオキサンと混合した。窒素ガスを用いて混合物から酸素を除去し、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブラインと混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製することにより、１６ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として得た。
【０２７１】
工程４：（Ｓ）−２−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１６ｍｇ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏとともにすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、１１ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（８−モルホリノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４３３．１４２７８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３３．１４２５。
【０２７２】
実施例１０４：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イルスルホンアミド）ブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１０３、工程２、４８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４５０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中で混合した。１３０℃において３時間、混合物にマイクロ波を照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３１３ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イルスルホンアミド）ブタノエートを白色固体として５８％の収率で得た。
【０２７３】
工程２：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、９６ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として定量的収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４８２．０９９２０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８２．０９９８３。
【０２７４】
実施例１０５：（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中で混合した。１３０℃において３時間、混合物にマイクロ波を照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、４０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として２０％の収率で得た。
【０２７５】
工程２：（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を０．５ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、２３ｍｇの（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として定量的収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４１４．１１１８２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４１４．１１２１５。
【０２７６】
実施例１０６：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）スルファモイル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３２０ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（２４７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中で混合し、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、５４ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）スルファモイル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として１４％の収率で得た。
【０２７７】
工程２：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）を０．５ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ですりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、３６ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ）４３２．３。
【０２７８】
実施例１０７：（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間、４０％グリオキサール水溶液（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。塩化アンモニウム（１０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、得られた混合物を１時間にわたって加熱還流した。リン酸（１ｍＬ）を滴加し、混合物をさらに４〜８時間にわたって加熱還流した。反応混合物を水と混合し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を濃縮することにより、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィで精製することにより、１６０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを薄茶色油状物として得た。
【０２７９】
工程２：（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られたスルホンアミドｔ−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏとともにすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行った。（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４１４．１１１８２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４１４．１１２３１。
【０２８０】
実施例１０８：（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１０７に記載された手順に類似した手順に従って、（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４２．１４３１２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］）４４２．１４４３。
【０２８１】
実施例１０９：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例９２に記載された手順に類似した手順に従い、トリメチル（プロプ−２−イニル）シランを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄｄ，６Ｈ）および−０．０１−０．０１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）５０１．２４。
【０２８２】
実施例１１０：（Ｓ）−２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
Ｌ−バリンメチルエステル（ＨＣｌ塩、６．４４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（８．６ｇ、１０ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で混合し、８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（実施例２８）（９．５７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を０℃において少しずつ加えた。反応物を２時間にわたって室温に温めた。水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥することにより、１４．０ｇの（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを９７％の収率で得た。
【０２８３】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、工程１から得られた（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（８−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（１４ｇ）および０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水）を水素下（５０ｐｓｉ）で１６時間にわたってＰａｒｒシェーカー内で撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮することにより、１３．５ｇの（Ｓ）−メチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９９％の収率で得た。
【０２８４】
工程３：（Ｓ）−メチル２−（８−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
１８％ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の、工程２から得られた（Ｓ）−メチル２−（８−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷水浴を用いて冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１６ｍＬ）を加えた。得られた反応物を２０分間撹拌し、これにアジ化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を外界温度で３時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約６に中和し、そして濾過することにより、（Ｓ）−メチル２−（８−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３．０ｇ）を得た。
【０２８５】
工程４：（Ｓ）−メチル２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、工程３から得られた（Ｓ）−メチル２−（８−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチニルシクロヘキサン（０．５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（２５ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、濾過することにより、（Ｓ）−メチル２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２２５ｍｇ）を得た。
【０２８６】
工程５：（Ｓ）−２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程４から得られた（Ｓ）−メチル２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２２５ｍｇ）を水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した。混合物に水酸化リチウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸でｐＨ約２に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、（Ｓ）−２−（８−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（１８０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．８６（ｍ，８Ｈ）および０．８３（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４９７．４０。
【０２８７】
実施例１１１：（Ｓ）−２−（８−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１０に記載された手順に類似した手順に従い、エチニルシクロヘキサンの代わりにブタ−３−イン−１−オールを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）および０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４５９．３０。
【０２８８】
実施例１１２：（Ｓ）−２−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１０に記載された手順に類似した手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２−５．１８（ｍ，６Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ）および１．１６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４７２．２０。
【０２８９】
実施例１１３：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１１０に記載された手順に類似した手順に従い、エチニルベンゼンを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）および０．８３（ｄｄ，Ｊ＝２２．８６，６．６９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４９１．３０。
【０２９０】
実施例１１４：（Ｓ）−２−（８−（４−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１０に記載された手順に類似した手順に従い、４−メチルペント−１−インを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），１．８４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，２Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）および０．６６−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４７１．４０。
【０２９１】
実施例１１５：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（実施例６５、工程２、５９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合した後、０℃のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を４時間にわたって室温に温め、カラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として８０％の収率で得た。
【０２９２】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートをＭｅＯＨと混合し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の存在下において一晩、水素（４０ｐｓｉ）で処理した。触媒を濾過して除去し、そして溶媒を除去した後、（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを定量的収率で得た。
【０２９３】
工程３：（Ｓ）−メチル２−（７−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
１８％ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の、工程２から得られた（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０分間撹拌し、これにアジ化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を外界温度で３時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約６に中和し、そして濾過することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートをオフホワイト色固体として得た。
【０２９４】
工程４：（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、工程３から得られた（Ｓ）−メチル２−（７−アジドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピロール（０．５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（２５ｍｇ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートをオフホワイト色固体として６０％の収率で得た。
【０２９５】
工程５：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程４から得られた（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエート（２２５ｍｇ）を水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、水酸化リチウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸でｐＨ約４に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸をオフホワイト色固体として９０％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５１０．２４。
【０２９６】
（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を１．０当量のＮａＯＨで処理することによってナトリウム塩を調製した。塩は白色固体として得られた。
【０２９７】
実施例１１６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、エチニルベンゼンを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．１０。
【０２９８】
実施例１１７：（Ｓ）−２−（７−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、エチニルシクロヘキサンを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６−８．７７（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．５６（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．１６。
【０２９９】
実施例１１８：（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、３−メトキシプロプ−１−インを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ    ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．７９−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．１２。
【０３００】
実施例１１９：（Ｓ）−２−（７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、３，３−ジメチルブタ−１−インを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）および０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８７．１７。
【０３０１】
実施例１２０：（Ｓ）−２−（７−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５３−８．６４（ｍ，３Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．１８。
【０３０２】
実施例１２１：（Ｓ）−２−（７−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、プロプ−２−イン−１−オールを使用して、２−（７−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．１２。
【０３０３】
実施例１２２：（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、プロピオル酸メチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．１３。
【０３０４】
実施例１２３：（Ｓ）−１−（７−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の調製
（Ｓ）−１−（７−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を実施例１２２における副産物として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７５．１２。
【０３０５】
実施例１２４：（Ｓ）−２−（７−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、プロピオロニトリルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）および０．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５６．０７。
【０３０６】
実施例１２５：（Ｓ）−２−（７−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、プロピオロニトリルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６−８．７９（ｍ，５Ｈ），８．０２−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．０２。
【０３０７】
実施例１２６：（Ｓ）−２−（７−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、プロピオルアミドを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−カルバモイル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）および０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．００。
【０３０８】
実施例１２７：（Ｓ）−２−（７−（４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１１５に記載された手順に類似した手順に従い、２−エチニルフランを使用して、（Ｓ）−２−（７−（４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．０７。
【０３０９】
実施例１２８：（Ｒ）−２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートの調製
７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリド（実施例１、工程３、５７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合した後、０℃のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を４時間にわたって室温に温め、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として８０％の収率で得た。
【０３１０】
工程２：（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程１において得られた（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエート（８２０ｍｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍｇの炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１０％）と混合した。水素下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨを除去することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（７９０ｍｇ）をオフホワイト色固体として定量的収率で得た。
【０３１１】
工程３：（Ｒ）−メチル２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程２から得られた（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）と混合し、２４時間にわたって加熱還流した。トルエンを減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを淡黄色固体として得た。
【０３１２】
工程４：（Ｒ）−２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程３から得られた（Ｒ）−メチル２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートをメタノール／水（１：１）に溶解し、これに水酸化リチウム（３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、そして濾過することにより、粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−２−（７−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（２０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ９．３５（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ）および１．１８（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４１４．９６。
【０３１３】
実施例１２９：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
丸底フラスコに、（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１２８、工程２、１５６ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、２−ブロモエチルカルボノクロリデート（１．２当量）およびＤＭＡＰ（２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を０．５Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１９８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３１４】
工程２：（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートの調製
工程１から得られた（Ｒ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１９８ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（２．０当量）を加え、反応混合物を４時間にわたって６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして水で希釈した。沈殿物を濾過することにより、（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエート（１６５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３１５】
工程３：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程２から得られた（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエート（１６５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に、水（２ｍＬ）および水酸化リチウム（３．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ約４に酸性化し、そして濾過することにより、粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸（１４３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）および１．１６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４３３．２１。
【０３１６】
実施例１３０：（Ｓ，Ｅ）−２−（８−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ，Ｅ）−２−（８−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を、実施例９９のスケールアップした調製法の最後の工程からの副産物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，１Ｈ）および０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４１，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４１７．９１。
【０３１７】
実施例１３１：（Ｓ）−２−（８−（（３−クロロプロポキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例２８に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸クロロプロピルを使用して、（Ｓ）−２−（８−（（３−クロロプロポキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４８３．０９８７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８３．１００６６。
【０３１８】
実施例１３２：（Ｒ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１２８、工程２、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（１０ｍｇ）を３ｍＬのメタノールと混合した。１２０℃において３０分間、混合物にマイクロ波を照射し、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として３５％の収率で得た。
【０３１９】
工程２：（Ｒ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られた２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（８４ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解した後、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３日間撹拌し、粗生成物を精製することにより、（Ｒ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（７８ｍｇ）を淡黄色固体として９７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，７Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，１Ｈ）および８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４１．１４７８７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＋）４４１．１４７５７。
【０３２０】
実施例１３３：（Ｒ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリドの調製
丸底フラスコに、ジベンゾフラン（１５ｇ）および酢酸（９０ｍＬ）を加えた。臭素（６．１ｍＬ）を、滴下漏斗を介して加え、混合物を５５℃において一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、風乾することにより、２−ブロモジベンゾフラン（１１．３ｇ）を得た。
【０３２１】
２−ブロモジベンゾフラン（１１．３ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、これにクロロスルホン酸（４．０ｍＬ、１．２当量）をゆっくり加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を塩化チオニル（７０ｍＬ）に加えた後、ＤＭＦ（２滴）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、濃縮し、固体を濾過し、そして氷水で洗浄することにより、８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリドを得た（４．２３ｇ）。
【０３２２】
８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、発煙硝酸（５ｍＬのＴＦＡ中の３５５μＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過することにより、８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリドを得た（０．６５ｇ）。
【０３２３】
工程２：（Ｒ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程１から得られた８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリド（１．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、対応するスルホンアミド生成物を得た（１．１９ｇ）。
【０３２４】
該スルホンアミド生成物（１．１９ｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、これに塩化スズ（ＩＩ）（２．３ｇ、１０当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを得た（０．８ｇ）。
【０３２５】
工程３：（Ｒ）−メチル２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ精製で精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として３９％の収率で得た。
【０３２６】
工程４：（Ｒ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（８８ｍｇ）を塩酸と酢酸との１：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。混合物を４時間にわたって１１５℃で加熱した。分取ＨＰＬＣ精製により、（Ｒ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（３６．８ｍｇ）を淡黄色固体として４３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）および８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４９９．０１６９１；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４９９．０１６５５。
【０３２７】
実施例１３４：（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロリド（実施例１３３、工程１、５００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（２．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、対応するスルホンアミド生成物（６９０ｍｇ）を得た。
【０３２８】
該スルホンアミド生成物（６９０ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（１．１２ｇ、１０当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを得た（３５０ｍｇ）。
【０３２９】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程１から得られた（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として４５％の収率で得た。
【０３３０】
工程２：（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（７８ｍｇ）を塩酸および酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、混合物を４時間にわたって１１５℃で加熱した。分取ＨＰＬＣ精製により、（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）および８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，０．５１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳについての計算値［Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋４９９．０１６９１；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］＋）４９９．０１７３７。
【０３３１】
実施例１３５：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１２８、工程２、２１６５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を塩酸（１８％、１２ｍＬ）と混合した。溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウムの水溶液（１．０Ｍ、９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、３ｍＬの水中のヨウ化ナトリウム（９４８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、水で希釈し、そして濾過することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを暗褐色固体として７１％の収率で得た。
【０３３２】
工程２：（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートの調製
工程１から得られた（Ｒ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン中で混合した。１３０℃で３時間、マイクロ波を混合物に照射し、混合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、３５ｍｇの（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートを２２％の収率で得た。
【０３３３】
工程３：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程２から得られた（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、２ｍＬ）に溶解し、５当量の水酸化リチウムを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、ｐＨ４〜５に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として４６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．３２（ｍ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）および８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値５１４．０７１２７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１４．０７１０７。
【０３３４】
実施例１３６：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１３５に記載された手順に類似した手順に従い、３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）および８．６１−８．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例１３７：（Ｒ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３４、工程１、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＡｃＯＨと混合した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として４３％の収率で得た。
【０３３６】
工程２：（Ｒ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｒ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４３ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬの水中の２００ｍｇ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で３日間撹拌した。酸性の水性ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）により、（Ｒ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（２８．４ｍｇ）を淡黄色固体として６８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）および８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４１３．１１６５７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４１３．１１６３９。
【０３３７】
実施例１３８：（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドの調製
ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（実施例２８、工程２、５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（氷酢酸、１２０ｍＬ）および臭素（１０ｍＬ、１０当量）と混合した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、過剰の臭素を除去した後、濾過することにより、５．４ｇの８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリドを淡褐色の固体として得た。
【０３３８】
工程２：（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（３．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（１．１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍＬ、２．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、カラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４．７ｇ）を白色固体として得た。
【０３３９】
工程３：（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
２−（８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３．１４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＨＮＯ３（１．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、９０％）をＴＦＡ（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）と混合した。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として７１％の収率で得た。
【０３４０】
工程４：（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１１．５６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＭｅＯＨおよび７００ｍｇのＰｄ／Ｃと混合した。Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮することにより、８．９２ｇの（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを灰色固体として得た。
【０３４１】
工程５：（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（８７ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として９０％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．１００９２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３６３．１０１４５。
【０３４２】
実施例１３９：（Ｓ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程４、１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）と混合した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として５４％の収率で得た。
【０３４３】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（８５ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として９７％の収率で得た。ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩＭＳ）４１３．２。
【０３４４】
実施例１４０：（Ｓ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程４、３１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、アセトニルアセトン（９４３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）および硝酸ビスマス（ＩＩＩ）五水和物（６２ｍｇ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合した。混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として３５％の収率で得た。
【０３４５】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（９１ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で３日間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９７％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４１．１４７８７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４１．１４９０６。
【０３４６】
実施例１４１：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程４、２２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、クロロギ酸メチル（１６９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９１％の収率で得た。
【０３４７】
工程２：（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
６ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−メチル２−（７−（（２−ブロモエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（２７０ｍｇ）の溶液に、１６０ｍｇのＫ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として５０％の収率で得た。
【０３４８】
工程３：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（１０９ｍｇ）を、５ｍＬのＡｃＯＨ、４ｍＬの３７％ＨＣｌおよび１ｍＬのＨ２Ｏの溶液と混合した。混合物を６０℃で２０時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として４０％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４３３．１０６４０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４３３．１０６３５。
【０３４９】
実施例１４２：（Ｓ）−２−（７−（２−クロロエチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
この化合物を、実施例１４１の工程３における副産物として、１０％の収率でオフホワイト色固体として単離した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４２５．０９３２５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４２５．０９２６９。
【０３５０】
実施例１４３：（Ｓ）−２−（７−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−２−７−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアセトアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を、実施例１４１の工程３における副産物として、１０％の収率でオフホワイト色固体として単離した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４９．１３８４。
【０３５１】
実施例１４４：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
０℃の、（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程４、３．７２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と、３．５ｍＬのＨＣｌと、１２ｍＬのＨ２Ｏと、５０ｍＬのＡｃＯＨとの混合物に、ＮａＮＯ２溶液（２Ｍ、７．５ｍＬ）をゆっくり加えた後、ＮａＩ（１１．８７ｇ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をゆっくり室温に温め、３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、そしてカラムクロマトグラフィでさらに精製することにより、３．９４ｇの（Ｓ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを灰色固体として得た。
【０３５２】
工程２：（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−ヨードジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエンと混合した。１３０℃において３時間、混合物にマイクロ波を照射し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、９８ｍｇの（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として６６％の収率で得た。
【０３５３】
工程３：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（９０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で３日間を撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約２に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として９７％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４８２．０９９２０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８２．０９９８５。
【０３５４】
実施例１４５：（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程３、１８７ｍｇ）を４ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として７０％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．９８５６１；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４７０．９８７１９。
【０３５５】
実施例１４６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（実施例１３８の工程４における副産物、３０ｍｇ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を淡黄色固体として６９％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３９３．０７５１０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３９３．０７６４３。
【０３５６】
実施例１４７：（Ｓ）−２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程３、１．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（２．７３ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＡｃと混合した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として６０％の収率で得た。
【０３５７】
工程２：（Ｓ）−２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られた（Ｓ）−メチル２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４５ｍｇ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−アミノ−８−ブロモジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＭＳ（ＬＣ−ＥＳＩＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４１．１。
【０３５８】
実施例１４８：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（実施例２８の工程３における副産物、０．６３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、そしてカラムクロマトグラフィで精製することにより、０．６９ｇの（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として８５％の収率で得た。
【０３５９】
工程２：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（１１４ｍｇ）を４ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３９３．０７５１０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３９３．０７４５３。
【０３６０】
実施例１４９：（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（実施例１４８、工程１、４０５ｍｇ）および１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を５０ｍＬのＭｅＯＨと混合した。Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮することにより、３３３ｍｇの（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを黄色固体として９０％の収率で得た。
【０３６１】
工程２：（Ｒ）−メチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（５１ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロロギ酸メチル（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として７１％の収率で得た。
【０３６２】
工程３：（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｒ）−メチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４０ｍｇ）を３ｍＬのＡｃＯＨおよび６ｍＬの３７％ＨＣｌと混合した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として７４％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４２１．１０６４０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４２１．１０６７４。
【０３６３】
実施例１５０：（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｒ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１４８、工程１、４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−エチエニルイソシアネート（ｅｔｈｉｅｎｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦと混合した。１２０℃において２０分間、混合物にマイクロ波を照射し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｒ）−メチル２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として７２％の収率で得た。
【０３６４】
工程２：（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｒ）−メチル２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４０ｍｇ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｒ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５１８．１１９１９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１８．１１９６７。
【０３６５】
実施例１５１：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホニルクロリド（実施例２８の工程３において単離された副産物、０．６３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（３４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、０．６９ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として８５％の収率で得た。
【０３６６】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（４２０ｍｇ）および２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を１５０ｍＬのＭｅＯＨと混合した。Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮することにより、３２５ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを黄色固体として１００％の収率で得た。
【０３６７】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３７０ｍｇ、０．８８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロロギ酸メチル（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９３％の収率で得た。
【０３６８】
工程４：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３３５ｍｇ）を６ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＣＮ／水においてすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９６％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４２１．１０６４０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４２１．１０６４。
【０３６９】
実施例１５２：（Ｓ）−２−（７−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１５１に記載された手順に類似した手順に従い、２−フルオロエチルカルボノクロリデートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（２−フルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４５３．１１２６３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５３．１１２８５。
【０３７０】
実施例１５３：（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−２−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１５１に記載された手順に類似した手順に従い、ブタ−２−イニルカルボノクロリデートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（ブタ−２−イニルオキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４５９．１２２０５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４５９．１２３５４。
【０３７１】
実施例１５４：（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１５１に記載された手順に類似した手順に従い、ブタ−２−イニルカルボノクロリデートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５０１．１１２６３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５０１．１１４８３。
【０３７２】
実施例１５５：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１５１、工程２、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−イソシアナトチオフェン（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦと混合した。１２０℃において２０分間、混合物にマイクロ波を照射し、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエートを白色固体として３８％の収率で得た。
【０３７３】
工程２：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタノエート（３６ｍｇ）を１ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）と混合した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ／水においてすりつぶした後、凍結乾燥プロセスを行うことにより、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−チオフェン−３−イルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として９０％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値４８８．０９４４５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４８８．０９４６２。
【０３７４】
実施例１５６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１５５に記載された手順に類似した手順に従い、２−（２−イソシアナトエチル）チオフェンを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値５１６．１２５７５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５１６．１２５０６。
【０３７５】
実施例１５７：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１５５に記載された手順に類似した手順に従い、１−（イソシアナトメチル）−４−メトキシベンゼンを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−ウレイドジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４０６．１０６７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４０６．１０６８２。
【０３７６】
実施例１５８：（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１５５に記載された手順に類似した手順に従い、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼンを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を調製した。ＨＲＭＳ：［Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値５１８．１１９１９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋），５１８．１１９４２。
【０３７７】
実施例１５９：（Ｓ）−２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（８−ブロモ−７−ニトロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１３８、工程３、５５０ｍｇ）および１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＭｅＣＮと混合した。Ｈ２下（５０ｐｓｉ）で一晩、室温のＰａｒｒシェーカー内で反応を行った。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮することにより、３３０ｍｇの（Ｓ）−メチル２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを黄色固体として７２％の収率で得た。
【０３７８】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１４０ｍｇ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値３９１．１３２２２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）３９１．１３２５３。
【０３７９】
実施例１６０：（Ｓ）−２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１５９、工程１、３１ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、クロロギ酸メチル（８．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９０％の収率で得た。
【０３８０】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１４ｍｇ）を０．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で３日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約２に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．１３７７０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４９．１３７７６。
【０３８１】
実施例１６１：（Ｓ）−２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＨＣＨＯ（３２ｍｇ、３７％、０．４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５μＬ、３Ｍ）を−１０℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の、（Ｓ）−メチル２−（７−（エチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例１５９、工程１、５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）との混合物をゆっくり加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、ゆっくり室温まで温め、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として９６％の収率で得た。
【０３８２】
工程２：（Ｓ）−２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−メチル２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（４２ｍｇ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、０．９Ｍ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中）を加えた。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残存水溶液をｐＨ約１に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｓ）−２−（７−（エチル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として９５％の収率で得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４０５．１４７８７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４０５．１４６５。
【０３８３】
実施例１６２：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１０４に記載された手順に類似した手順に従い、１−メチルピペラジンを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４６．１７４４２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４６．１７４６９。
【０３８４】
実施例１６３：（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１０４に記載された手順に類似した手順に従い、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用して、（Ｓ）−２−（８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４１５．１０７０７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４１５．１０７０４。
【０３８５】
実施例１６４：（Ｓ）−２−（８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１０４に記載された手順に類似した手順に従い、４，４−ジフルオロピペリジンを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４６７．１４４６７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４６７．１４４９３。
【０３８６】
実施例１６５：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１０４に記載された手順に類似した手順に従い、４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４２８．１２７４７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４２８．１２７８１。
【０３８７】
実施例１６６：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ７Ｓ２＋Ｈ］＋についての計算値５０９．０６５８５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５０９．０６６５６。
【０３８８】
実施例１６７：（Ｓ）−２−（８−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）フェニルスルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）フェニルスルホンアミド）ジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ９Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値６７９．０６８４８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）６７９．０６８５９。
【０３８９】
実施例１６８：（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１８に記載された手順に類似した手順に従い、４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、（Ｓ）−２−（８−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：［Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ７Ｓ３＋Ｈ］＋についての計算値５７６．９７２５９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）５７６．９７５０４。
【０３９０】
実施例１６９：（Ｒ）−２−（７−（５−メトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（５−トシル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートの調製
（Ｒ）−２−（７−アジド−ジベンゾフラン−２−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（実施例９２、工程１、６０ｍｇ）の懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホニルシアニド（１６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、そして水を加えた。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、そして濾過することにより、（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（５−トシル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートを淡黄色化合物として得た。
【０３９１】
工程２：（Ｒ）−２−（７−（５−メトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸および（Ｒ）−２−（７−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１から得られた（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（７−（５−トシル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）ブタノエートをメタノール／水（１：１）に溶解し、水酸化リチウムを加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、そして濾過した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、（Ｒ）−２−（７−（５−メトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（３ｍｇ）をオフホワイト色固体として、および（Ｒ）−２−（７−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸（１ｍｇ）を得た。
【０３９２】
（Ｒ）−２−（７−（５−メトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）および０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４４６．３０。
【０３９３】
実施例１７０：（Ｒ）−２−（７−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１６９における副産物として（Ｒ）−２−（７−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をオフホワイト色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，１Ｈ）および１．１６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）４３２．１０。
【０３９４】
実施例１７１：（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例９９に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸クロロプロピルを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（８−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋についての計算値４４７．１２２０５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）４４７．１２４１９。
【０３９５】
実施例１７２：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例６５、工程４、１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４時間にわたって加熱還流し、そして冷却した。ＮａＢＨ４（１ｇ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を０℃において加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、５％）との間で分離させた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを得た（１．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，Ｊ＝９．７  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４  １．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）および８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９６】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
工程１から得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（５２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をホルムアルデヒド（水中４０％、１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）と混合し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（１ｇ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を０℃において加えた。反応混合物を室温で７日間撹拌した。工程１に記載されたワークアップに類似したワークアップを行った後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを白色固体として得た。
【０３９７】
工程３：（Ｓ）−２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを室温において４時間にわたってＤＣＭ中の３０％ＴＦＡで処理した。溶媒および過剰のＴＦＡを除去した後、（Ｓ）−２−（７−（ベンジル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．６  ６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５  １．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）および１２．４３（ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１。
【０３９８】
実施例１７３：Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例６５、工程４）および２−クロロエタンスルホニルクロリドを使用し、実施例９９に記載された手順に類似した手順に従って、Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ；１Ｈ），８．４４（ｍ，３Ｈ），１２．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．９２。
【０３９９】
実施例１７４：Ｎ−｛［７−（１−オキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンの調製
実施例１７３に記載された手順に類似した手順に従い、２−クロロエタンスルフィン酸クロリド（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用して、Ｎ−｛［７−（１−オキシドイソチアゾリジン−２−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．１８。
【０４００】
実施例１７５：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例９９に記載された手順に類似した手順に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（実施例６５、工程４）およびブロモエチルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．０５。
【０４０１】
実施例１７６：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ホルムアミドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸ギ酸無水物（０℃の無水酢酸（８００ｍｇ、７３５μｌ、２．６ｍｍｏｌ）に９８％ギ酸（４５０ｍｇ、３７０μｌ、３．２ｍｍｏｌ）を滴加した後、５０℃で２時間穏やかに加熱することによって調製される）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ））を加えた。ＴＬＣによって反応が完了したと判明した後に、これを濃縮することにより、１．３８ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ホルムアミドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを得た。
【０４０２】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートの調製
工程１から得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ホルムアミドジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（１．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体（７５０μｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、メタノールを加えた。得られた混合物を水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエートを得た（１．３ｇ）。
【０４０３】
工程３および４：（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁し、クロロギ酸メチル（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエートを得て、これをＬｉＯＨで処理し、そして分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−２−（７−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）および１２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０。
【０４０４】
実施例１７７：（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸エチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（エトキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ；３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ；２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ；１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；１Ｈ），８．１０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ；１Ｈ）および８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ；１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．１。
【０４０５】
実施例１７８：（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸イソプロピルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（イソプロポキシカルボニル（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）および１２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．０。
【０４０６】
実施例１７９：（Ｓ）−２−（７−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、４−フルオロフェニルクロロホルメートを使用して、（Ｓ）−２−（７−（（（４−フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．５６（ｍ，３Ｈ）および１２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５４８．２。
【０４０７】
実施例１８０：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタノエート（実施例１７６、工程２）をジクロロメタン中のＴＦＡで処理することによって、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（メチルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸をＴＦＡ塩として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０。
【０４０８】
実施例１８１：Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンの調製
オルトリン酸（２．０ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（７−アミノジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタノエート（３９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジビニルスルホン（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１４０℃で３日間加熱した。ワークアップおよび分取ＨＰＬＣ精製の後、Ｎ−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−バリンを白色固体として得た（２９８ｍｇ、６０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．１４。
【０４０９】
実施例１８２：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（１，３，３−トリメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、ジメチルカルバミン酸クロリドを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（１，３，３−トリメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ；１Ｈ），８．３２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ；１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ；１Ｈ）および８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ；１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．０。
【０４１０】
実施例１８３：（Ｓ）−２−（７−（３−エチル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、イソシアン酸エチルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−エチル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ；１Ｈ），６．２６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ；１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ；１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ；１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ；１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ；１Ｈ），８．４６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）および８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．１。
【０４１１】
実施例１８４：（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、イソシアン酸ベンジルを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１−メチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５２６．０９。
【０４１２】
実施例１８５：（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１，３−ジメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例１７６に記載された手順に類似した手順に従い、ベンジル（メチル）カルバミン酸クロリドを使用して、（Ｓ）−２−（７−（３−ベンジル−１，３−ジメチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５４０．１０。
【０４１３】
実施例１８６：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例９９に記載された手順に類似した手順に従い、クロロプロピルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ；１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ；１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ；１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；１Ｈ）および８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．０８。
【０４１４】
実施例１８７：（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例９９に記載された手順に類似した手順に従い、クロロプロピルイソシアネートを使用して、（Ｓ）−３−メチル−２−（７−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４６２．０。
【０４１５】
実施例１８８：（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、Ｄ−バリンを使用して、（Ｒ）−２−（７−（メトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）および１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．０。
【０４１６】
実施例１８９：（Ｒ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、クロロギ酸エチルを使用して、（Ｒ）−２−（７−（エトキシカルボニルアミノ）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０１。
【０４１７】
実施例１９０：（Ｒ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、シクロペンチルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−２−（７−（３−シクロペンチルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．１。
【０４１８】
実施例１９１：（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸の調製
実施例６５に記載された手順に類似した手順に従い、フェニルイソシアネートを使用して、（Ｒ）−３−メチル−２−（７−（３−フェニルウレイド）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−スルホンアミド）ブタン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．１。
【０４１９】
実施例１９２：薬理学的活性
ＭＭＰ−１２  ＦＲＥＴアッセイ
以下のようなＭＭＰ−１２  ＦＲＥＴアッセイにおいて本教示の化合物を試験した。黒色ポリスチレン９６ウェルプレートの各ウェルに、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．００５％Ｂｒｉｊ−３５）、精製ヒトＭＭＰ−１２酵素および様々な濃度の試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の原液を段階希釈することによって調製したもの）を加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートした。蛍光基（７−メトキシクマリン、ＭＣＡ）および２，４−ジニトロフェニル基（ＤＮＰ）を含む基質であるＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇを最終濃度２０μＭとなるように加えることによって酵素反応を開始した。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度を１０％とした。反応を室温で３０分間モニタリングし、蛍光プレートリーダ（λｅｘ：３２５ｎｍ、λｅｍ：３９５ｎｍ）を用いて、切断反応の初速度を測定した。切断の初速度に対する阻害剤濃度のプロットを以下の式に当てはめた：ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘｎ／（Ｋｎ＋ｘｎ）））、式中、ｘ＝阻害剤濃度、ｙ＝初速度、Ｖｍａｘ＝阻害剤の不在下における初速度、ｎ＝傾斜因子およびＫ＝阻害曲線に対するＩＣ５０。
【０４２０】
得られた結果を下の表２にまとめた。提示されているデータは、１つ以上のサンプルを試験したときの平均値を表している。
【０４２１】
【表２−１】
2010507674.tif 000042
【０４２２】
【表２−２】
2010507674.tif 000043
【０４２３】
【表２−３】
2010507674.tif 000044
【０４２４】
【表２−４】
2010507674.tif 000045
【０４２５】
【表２−５】
2010507674.tif 000046
他のＭＭＰに対する活性
ＭＭＰ−１２以外の様々なＭＭＰ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１４を含む）に対して、本教示の化合物を試験した。多岐にわたる活性が観察され、例えば、本教示の化合物をＭＭＰ−１３に対して試験したとき、０．３から＞５００００のＩＣ５０値が測定された。
【０４２６】
当業者は、本教示の思想および必須の特徴から逸脱せずに、本明細書に記載されているものの変更、改変および他の実施を思いつくだろう。従って、本発明の範囲は、前述の例示的な説明によってではなく、以下の請求項によって定義され、請求項と同等の意味および範囲の中に含まれるすべての変更が本明細書に包含されると意図される。
【国際調査報告】
2010507674.tif 000056
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2010507674.tif 000058
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