(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用である、結晶形態Ｑアルファで示される（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の新規多形結晶形態。結晶形態Ｑアルファを製造するための方法も記載する。【化１】2010501631.tif 000010
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【請求項２】
示差走査熱量測定法により、同時分解を有する約１９２℃の融点により特徴付けられる、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【請求項３】
Ｘ線回折像で下記特徴的な回折線（角度２θ±０．２°）５．３°、１０．１°、１２．７°、１６．４°、２０．０°および２５．８°を有する、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【請求項４】
Ｘ線回折像で下記特徴的な回折線（角度２θ±０．２°）１２．２°、１２．９°、２３．４°、２４．５°、２６．８°、２８．８°および２９．７°を有する、請求項３に記載の結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【請求項６】
活性成分として、有効量の結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩と、所望により、薬学的に許容される担体を共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
１種、２種、３種またはそれ以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン／抗アレルギー剤または鎮咳剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
吸入可能形である、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造のための、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の使用。
【請求項１０】
結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を製造するための方法であって、９０％のエタノール、５％の水および５％のイソプロパノールを含む変性エタノールの溶液から（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を結晶化することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形態Ｑアルファで示される（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の新規多形結晶形態およびそれを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩は、式Ｉ
【化１】
2010501631.tif 000003
で示される化学構造を有する。
【０００３】
本明細書で“式Ｉの化合物”の（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩は、強力なβ−２アドレナリン受容体アゴニストであり、気管支拡張剤として有用である。そのβ２−アドレナリン受容体の作用の迅速な発生および長期、例えば、２４時間以上の刺激作用は、呼吸器疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のためにとりわけ適切である。
【０００４】
式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている方法により製造する。
【０００５】
この化合物は医薬として使用するために研究されてきた。該化合物の種々の結晶多形形態の存在が、提案された使用に対して化合物の最も適当な形態を決定するために研究されてきた。
【発明の概要】
【０００６】
今回、式Ｉの化合物の新規結晶形態が単離され、結晶形態Ｑアルファを示した。この結晶形態は非常に優れた安定性を有し、医薬投与剤形の製造における使用を容易にする。それは、例えば、保存において非結晶形態よりも崩壊または変換する可能性が低い。また、非結晶部分と比較して溶解挙動、すなわち崩壊のより低い動力学の変化がある。
【０００７】
したがって、本発明は、第１の局面において、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を提供する。
【０００８】
第２の局面において、本発明は、示差走査熱量測定法により、約１９２℃の融点（同時に分解）により特徴付けられる、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を提供する。
【０００９】
第３の局面において、本発明は、Ｘ線回折像で下記特徴的な回折線（角度２θ±０．２°）５．３°、１０．１°、１２．７°、１６．４°、２０．０°および２５．８°を有する、結晶形態Ｑアルファの結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を提供する。
【００１０】
第４の局面において、本発明は、活性成分として、有効量の結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩と、所望により、薬学的に許容される担体を共に含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、該組成物は吸入可能形である。
【００１１】
第５の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造のための、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩の使用に関する。
【００１２】
第６の局面において、本発明は、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を製造するための方法であって、エタノール  ＡＬＩの溶液から（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を結晶化することを含む方法を提供する。
【００１３】
本明細書で使用される用語は下記意味を有する：
本明細書で使用される“多形”は、１種以上の異なる結晶種に結晶化する化合物の能力である。多形（または結晶変態）は同一の化学構造を有するが、しばしば全く異なる物理化学的特性を有する。多形は互変的多形および単変的多形を含む。
【００１４】
本明細書で使用される“非結晶”は、薬物（結晶化工程、乾燥、製粉）または製剤（造粒、圧縮）の製造中に現れ得る不規則な固体状態を意味する。非結晶固体のＸ線粉末回折パターンはシャープなピークを示さない。
【００１５】
“疑似多形”は、多形のように、異なる物理学的特性を有するが、しかしながら、多形とは異なって、異なる化学組成物を有する化合物の溶媒和物または水和物である。要するに、それは化学量論的または非化学量論的いずれかの量の水（水和物の場合）または他の溶媒（溶媒和物の場合）を含む結晶形態である。
【００１６】
結晶形態に関して本明細書で使用される“結晶学的に純粋”は、結晶形態が多くても約１％（ｗ／ｗ）の他の形態を含むことを意味する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な結晶形態Ｑアルファ”は、≦約１％（ｗ／ｗ）の他の形態を含む。
本明細書で使用される“エタノール  ＡＬＩ”は、変性エタノールであり、さらに具体的には９０％のエタノール、５％の水および５％のイソプロパノールを含む。
【００１７】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数または整数の群を含むが、他のいかなる個体または個体の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
【００１８】
今回、本発明の新規多形結晶形態は、添付の図面を引用して記載している。図面において：
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は結晶形態ＱアルファのＸ線回折像である。
【図２】図２は非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＸ線回折像である。
【図３】図３は結晶形態Ｑアルファのラマンスペクトルである。
【図４】図４は非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のラマンスペクトルである。
【図５】図５は結晶形態ＱアルファのＩＲスペクトルである。
【図６】図６は非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＩＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、結晶形態Ｑアルファで示される結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を提供する。
【００２１】
その部分的に非結晶形態の式Ｉの化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４の実施例２１の方法にしたがって製造してもよい。これは、（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルを５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミンと反応させ、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−ＩＨ−キノリン−２−オンを得て、さらに脱保護反応に付し、ベンジル基を水素により置換し、マレイン酸塩として得られた化合物を回収することを含む。（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−カルボスチリル・マレイン酸はＷＯ１９９５／２５１０４に記載のとおりに製造してもよい。５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミンはＷＯ２００３／７６３８７に記載のとおりに製造してもよい。
【００２２】
しかしながら、式Ｉの化合物は、好ましくは国際特許出願ＷＯ２００５／１２３６８４に記載の方法にしたがって製造し、ここで、前記８−ベンジルオキシ−５−（Ｒ）−オキシラニル−（１Ｈ）−キノリン−２−オン中間体は不斉水素化処理により製造する。
【００２３】
最初は非結晶形態でのみ得られた式Ｉの化合物は、最初の合成後数年が経って結晶形態で初めて回収されたが、その最初の結晶化後、その非結晶形態から極めて容易に結晶化を誘導できることが見出された。したがって、今回、該結晶マレイン酸塩が、非結晶化合物エタノール性溶液への水の添加を含む、最初に使用された再結晶条件を越えて拡大した幅広い実験条件を使用して、容易に入手できるようになった。
【００２４】
結晶形態Ｑアルファは、エタノール  ＡＬＩ（９０％のエタノール、５％の水、５％のイソプロパノール）の溶液から式Ｉの化合物を結晶化することにより、例えば、３日間にわたって２５℃±０１で溶媒中で該化合物を平衡化にすることにより、または、これと同様に、例えば、下記実施例１に準じて製造してもよい。結晶化は、例えば、溶媒中の式Ｉの化合物の過飽和溶液を冷却するか、または、式Ｉの化合物の溶液に式Ｉの化合物があまり溶解しない溶媒を加えることにより誘導してもよい。式Ｉの化合物の当初溶液は環境温度または高温（還流温度まで）であってよい。
【００２５】
結晶化を誘導するために結晶物質の“種晶”を溶液に加えることが好ましい。
結晶形態の式Ｉの化合物は容易に単離でき、それは結晶媒体から、例えば、濾取または遠心分離で単離できる。
【００２６】
結晶形態Ｑアルファの製造のための後処理は、一般的に、母液から結晶化物を分離するための既知の方法、例えば、加圧および／または真空を利用しまたは利用しない濾過により、または、遠心分離し、次に結晶の乾燥により実施してもよい。
【００２７】
非結晶部分は、適当な当分野で既知の方法により結晶形態に変換することができる。
結晶形態Ｑアルファは、多様な方法で特徴付けることができる。
結晶形態Ｑアルファは、例えば、１０Ｋ／分の加熱速度で、示差走査熱量測定法により、約１９２℃の融点（同時に分解）を有する。
【００２８】
結晶形態Ｑアルファは、図１に示されているＸ線回折像の特徴的な回折線（角度２θ±０．２°）を有する。これは実施例２にさらに詳細に記載されている。ＸＲＰＤパターンは、特徴的な回折線（角度２θ±０．２°）５．３°、１０．１°、１２．２°、１２．７°、１２．９°、１６．４°、２０．０°、２３．４°、２４．５°、２５．８°、２６．８°、２８．８°および２９．７°を示す。５．３°、１０．１°、１２．７°、１６．４°、２０．０°および２５．８°のピークは顕著なピークである。最も強い回折ピークは５．３°である。非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＸ線回折像を図２に示し、それは、結晶形態ＱアルファのＸＲＰＤパターンと明白に区別できる。
【００２９】
結晶形態ＱアルファはそのＦＴ−ラマンスペクトルにより特徴付けることができる。結晶形態ＱアルファのＦＴ−ラマンスペクトルを図３に示す。これは実施例３にさらに詳細に記載されている。非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示し、それは、結晶形態ＱアルファのＦＴ−ラマンスペクトルと明白に区別できる。
【００３０】
結晶形態ＱアルファはそのＦＴ−ＩＲスペクトルにより特徴付けることができる。結晶形態ＱアルファのＦＴ−ＩＲスペクトルを図５に示す。これは実施例４にさらに詳細に記載されている。非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを図６に示し、それは、結晶形態ＱアルファのＦＴ−ＩＲスペクトルと明白に区別できる。
【００３１】
結晶形態Ｑアルファは実施例５に記載されている結晶学的データおよび実施例６に記載されている結晶充填により特徴付けることができる。
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察された結晶形態Ｑアルファのサンプルは、大型針状結晶の集団を示す。
【００３２】
式Ｉの化合物の第２の結晶形態、すなわち、ｑベータは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）水（１／１  Ｖ／Ｖ）の溶液から８０℃±０１で該化合物を結晶化することにより得たが、これは純粋ではない。それは結晶形態Ｑアルファを含む。結晶形態ｑベータは、また、同じ溶液から２５℃±０１で該化合物を結晶化することにより得られ、このことはＸＲＰＤパターンで小さいピーク３．８°が存在することにより示された。しかしながら、それは再現することが可能ではなかった。非常に類似のＸ線回折像が無水ラセミ体化合物で観察され、これは、ラセミ化合物の水和物形態、すなわち疑似多形であることを示唆する。
【００３３】
その抗炎症活性に鑑み、結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物は、炎症状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明による処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３４】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、その類型および原因に関わりなく、例えば内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および細菌感染によって誘導される喘息を含む。喘息の処置には、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として定義される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ）。
【００３５】
喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えばおおよそ４から６ａｍの時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００３６】
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン性（arachidic）、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００３７】
その抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、（例えば、肺組織の病的好酸球性進入（それが気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含む）が関与する）気道の好酸球関連疾患、ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患；好酸球性肺炎；（熱帯好酸球増多症を含む）寄生虫（特に後生動物）の侵入；気管支肺アスペルギルス症；チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発性動脈炎；好酸球性肉芽腫；および薬物反応誘導により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。
【００３８】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物はまた、皮膚の炎症性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症性状態の処置に有用である。
【００３９】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎；関節の疾患、例えばリウマチ性関節炎および炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置のために使用してもよい。
【００４０】
さらに、結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物はまた、嚢胞性線維症、肺高血圧および肺線維症の処置のために使用してもよい。
【００４１】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物は、また、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤として、または、この薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン／抗アレルギー剤または鎮咳剤、特に、閉塞性または炎症性気道疾患、例えば、上記記載のものの処置において、気道疾患の処置のための他の薬剤物質と組合せて使用するための、共治療剤として有用である。結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合されても、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与してもよい。
【００４２】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フロ酸モメタゾンおよびトライアムシナロン、ＷＯ０２／００６７９、ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６５、ＷＯ０２／１２２６６およびＷＯ０２／１００８７９に記載されているもの（それらの塩または誘導体、例えば、スルホ安息香酸、リン酸、イソニコチン酸、酢酸、プロピオン酸、リン酸二水素、パルミチン酸、ピバル酸またはフランカルボン酸ナトリウム塩、可能なとき、水和物を含む）；ドーパミンアゴニスト、例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロ−エルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびバイオザン（それらの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸との塩）、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載されているもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載されているもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）−プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの塩酸塩）；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＧＲＣ３８８６（Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ、Ｇｌｅｎｍａｒｋ）、および、ＷＯ９２／１９５９４、���Ｏ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載されているもの（それらの生理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン−スルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸およびマレイン酸との塩を含む）；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載されているもの；ならびに、Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載されているものを含む。
【００４３】
このような気管支拡張剤は、抗コリン剤またはムスカリン受容体拮抗剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）塩、ＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ＳＶＴ−４０７７６およびグリコピロレートおよび他のグリコピロニウム塩、また、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものを含む。
【００４４】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張は、デュアルβ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えば、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載のものを含む。
【００４５】
適当な抗ヒスタミン／抗アレルギー剤は、アセトアミノフェン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、デクスクロフェニラミン、クロロ−フェノキサミン、フマル酸クレマスチン、デスロラチジン（desloratidine）、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、塩酸フェキソフェナジン、ケトチフェン、レボセチリジン、レボカバスチン、ロラチジン、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテフェナジン（tefenadine）、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のもの（存在できる全ての薬理学的に許容される酸付加塩を含む）を含む。
【００４６】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物およびステロイド、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、特に、喘息の処置に使用することが適当である。
【００４７】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、特に、ＣＯＰＤの処置に使用することが適当である。
【００４８】
前記にしたがって、本発明はまた、有効量の上記定義の結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を、それらを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。さらなる局面において、本発明は、炎症性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４９】
結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物は、すべての適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与してもよい。
【００５０】
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療薬、例えば上記記載の気管支拡張剤または抗炎症剤を含んでもよい。このような組成物を慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造してもよい。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含んでもよい。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であってよい。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含んでもよい。
【００５１】
該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレート、および／また１種以上の充填剤、例えばラクトースを含んでもよい。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウム、一般的に０．０５−２．０％のステアリン酸マグネシウムと一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であってよい）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
本発明は、（Ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形の結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を含む吸入可能医薬；（Ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を含む医薬生成物；および（Ｄ）吸入可能形の結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物を含む吸入デバイスを含む。
【００５３】
カプセル化形態の乾燥粉末の送達のための適当なデバイスは、ＵＳ３，９９１，７６１（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲＴＭデバイスを含む）またはＷＯ０５／１１３０４２に記載されており、適当なＭＤＤＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８９（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲＴＭデバイスを含む）、ＷＯ９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲＴＭデバイスを含む）、ＷＯ０５／１４０８９（ＧＥＭＩＮＩＴＭデバイスを含む）およびＷＯ０５／３７３５３（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲＴＭデバイスを含む）に記載されているものを含む。
【００５４】
本発明の実施において、使用される結晶形態Ｑアルファの式Ｉの化合物の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与による適当な１日用量は、０．００５から１０ｍｇであり、経口投与による適当な１日用量は、０．０５から１００ｍｇである。
【００５５】
本発明を、下記実施例により説明する。
【実施例】
【００５６】
実施例
実施例１
結晶形態Ｑアルファの製造
国際特許出願ＷＯ０５／１２３６８４に記載の方法により製造された５０ｍｇの（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を１ｍｌのエタノール  ＡＬＩ（９０％のエタノール、５％の水、５％のイソプロパノール）中で３日間にわたって２５℃±０１で平衡にする。生成物を濾過し、１０分空気乾燥させる。式Ｉの化合物を白色の結晶形態で得る。
【００５７】
実施例２
Ｘ線粉末回折による結晶形態Ｑアルファの特徴付け
実施例１にしたがって製造される結晶形態ＱアルファのＸ線回折像を、ＣｕＫα放出源を有するＳＣＩＮＴＡＧＴＭＸ線回折計を使用して測定する。そうして、測定されたＸ線回折像は図１を示し、反射線および最も重要な線の強度を下記表１に示す。
表１
結晶形態ＱアルファのＸ線回折線および強度
【表１】
2010501631.tif 000004
【００５８】
ＸＲＰＤパターンは５．３°で強い回折ピークを示す。
α放出源を有する同じ回折計を使用して得られた非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＸ線回折像を図２に示す。
【００５９】
実施例３
ラマン分光法による結晶形態Ｑアルファの特徴付け
実施例１にしたがって製造される結晶形態ＱアルファのＦＴ−ラマンスペクトルを、ＢＲＵＫＥＲ  ＯＰＴＩＣＳ  ＲＦＳ  １００ＴＭ分光計を使用して測定する。そうして、測定されたＦＴ−ラマンスペクトルは図３を示し、反射線および最も重要な線の強度を下記表２に示す。
表２
結晶形態ＱアルファのＦＴラマンスペクトル線および強度
【表２】
2010501631.tif 000005
【００６０】
同じ分光計を使用して得られた非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示す。
【００６１】
実施例４
ＩＲ分光法による結晶形態Ｑアルファの特徴付け
実施例１にしたがって製造される結晶形態ＱアルファのＦＴ−ＩＲスペクトルを、透過ＫＢｒ技術およびＢＲＵＫＥＲ  ＯＰＴＩＣＳ  ＩＦＳ−５５ＴＭＦｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ（ＦＴＩＲ）分光計を使用して測定する。そうして、測定されたＦＴ−ＩＲスペクトルは図５を示す。主なＩＲバンドを、３３９１、３３４６、２９６６、２８７３、１８７６、１６６５、１６０３、１４８１、１３８５、１２８２、１２４７、１２２７、１１５０、１０８４、１０３３、８７２、８３３、６５７、５９１ｃｍ−１で記録する。
同じ分光計を使用して得られた非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩のＩＲ−ラマンスペクトルを図６に示す。
【００６２】
実施例５
結晶学的データによる結晶形態Ｑアルファの特徴付け
実施例１にしたがって製造される結晶形態Ｑアルファは下記表３の結晶学的データを有する。
表３
結晶形態Ｑアルファの結晶学的データ
【表３】
2010501631.tif 000006
【００６３】
実施例６
その結晶充填パターンによる結晶形態Ｑアルファの特徴付け
Ｑａｌｐｈａの結晶充填は、Ｈ−結合および静電力により結合される（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン陽イオンおよびマレイン酸陰イオンからなる。Ｈ−結合の距離および角度は表４に示される特徴を有する。
表４
結晶形態Ｑアルファの結晶充填データ
【表４】
2010501631.tif 000007
交互のインダン部分の縦列およびキノロンフラグメントの線を観察することができる。１２個の利用できる水素原子の中で、１１個はＨ−結合に関与している。Ｎ５だけが関与していない。
【００６４】
実施例７
走査型電子顕微鏡による結晶形態Ｑアルファの特徴付け
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察された、実施例１にしたがって製造される結晶形態Ｑアルファのサンプルは、大型針状結晶の集団を示す。
【００６５】
実施例８
物理化学安定性比較
結晶形態Ｑアルファのサンプルおよび非結晶（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・マレイン酸塩を１か月保存前後で圧力試験し、物理化学安定性比較を提供する。
第１の試験において、サンプルを６０℃で相対湿度＜３０％を有するふたなし容器中で保存する。第２の試験において、サンプルを６０℃でふたなし容器中で相対湿度約７５％で保存する。結果を下記表５および６それぞれで示す。
【００６６】
該試験は、（ａ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定された純度；（ｂ）ＨＰＬＣにより測定されたエナンチオマー純度；（ｃ）ＣｕＫα放出源（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を有するＳＣＩＮＴＡＧＴＭＸ線回折計を使用して測定されたＸ線回折像により測定された物質の型；および（ｄ）窒素流速５０ｍｌ／分でTGA851e Mettler Toledo STAR System熱重量分析を使用して測定された水分含有量を測定する。
表５
圧力試験：１か月、６０℃  ふたなし（Ｒ．Ｈ．＜３０％  Ｒ．Ｈ．）
【表５】
2010501631.tif 000008
＊リリース分析（release analysis）から得た
＃リコントロール分析（recontrol analysis）から得た
表６
圧力試験：１か月、６０℃／７５％ＲＨ  ふたなし
【表６】
2010501631.tif 000009
＊リリース分析（release analysis）から得た
＃リコントロール分析（recontrol analysis）から得た
【００６７】
これらの試験は、非結晶物質がＱアルファよりも崩壊しやすく、そして６０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で保存したとき、非結晶物質は結晶形態Ｑアルファに変換されることを示す。結晶形態Ｑアルファの有意な変化は１か月保存後に観察されなかった。
【図１】
2010501631.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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