(57)【要約】  本発明はビタミンＤ又はその誘導体とシクロデキストリンとを含む固体分散体；前記固体分散体とビスホスホネートとを含む、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤；及び前記複合製剤の製造方法に関するものである。ビタミンＤ又はその誘導体及びビスホスホネートを含む本発明の複合製剤は、改善された薬物安定性を通じてビタミンＤ又はその誘導体の一定な治療的水準を維持することができ、ビスホスホネートによる服用上の不便さ及び副作用を最小化することで患者の順応度を向上させ得る。従って、本発明の複合製剤は骨粗鬆症の予防及び治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ又はその誘導体とシクロデキストリンとを含む固体分散体。
【請求項２】
前記ビタミンＤ又はその誘導体がコレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、カルシトリオール、エルゴカルシトリオール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが化（ＩＩ）で表わされる、請求項１に記載の固体分散体： 
【化１】
2010509320.tif 000016
前記式中、ｎは６、７、又は８であり；ＲはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、又はスルホ−Ｃ１−４アルキルエーテルである。
【請求項４】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記ビタミンＤ又はその誘導体に対するシクロデキストリンの重量比が１：１〜１：２,０００の範囲である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
安定化剤、薬剤学的に許容される添加剤、又はこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸、アスコルビン酸、トコフェロール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項７に記載の固体分散体。
【請求項９】
請求項１に記載の固体分散体とビスホスホネートとを含む、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤。
【請求項１０】
前記ビスホスホネートが化（III）で表わされる、請求項９に記載の複合製剤：
【化２】
2010509320.tif 000017
前記式中、
Ｒ１はクロロ、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、４−クロロフェニルチオ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノエチル、３−ピリジルメチル、シクロヘプチルアミノ、（１−イミダゾリル）メチル、又は１−ピロリジニルエチルであり；Ｒ２は水素、クロロ、又はヒドロキシであり；Ｍは水素又はナトリウムであり；ｚは正数である。
【請求項１１】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、及びこれらの薬剤学的に許容される塩、及びこれらの水和物又は部分水和物からなる群から選ばれる、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記ビスホスホネートの量が複合製剤の総重量を基準として０.５〜９０重量％の範囲である、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記固体分散体の量が前記複合製剤の総重量を基準として０.１〜８０重量％の範囲である、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ又はその誘導体の量が複合製剤の総重量を基準として０.０００５〜２０重量％の範囲である、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１５】
安定化剤、薬剤学的に許容される添加剤、又はこれらの混合物をさらに含む、請求項９に記載の複合製剤。
【請求項１６】
前記安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸、アスコルビン酸、トコフェロール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１７】
前記安定化剤の量が複合製剤の総重量を基準として０.００１〜１０重量％の範囲である、請求項１５に記載の複合製剤。
【請求項１８】
１）シクロデキストリン及びビタミンＤ又はその誘導体を溶媒に溶解させた後、得られた混合物から溶媒を除去して固体分散体を得る段階；
２）段階１）で得られた固体分散体を圧縮して粉末を得る段階；及び
３）段階２）で得られた粉末をビスホスホネートと混合した後、乾燥して得られて混合物を複合製剤の形態で製剤化する段階を含む、請求項９に記載の複合製剤の製造方法。
【請求項１９】
前記段階１）に用いられる溶媒が水、有機溶媒、又はこれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機溶媒がエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記段階３）で得られた複合製剤を腸溶性コーティング物質でコーティングする段階をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記腸溶性コーティング物質が複合製剤の総重量を基準として０.５〜３０重量％の範囲の量で用いられる、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤ又はその誘導体とシクロデキストリンとを含む固体分散体、前記固体分散体とビスホスホネートとを含む骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤、及び前記複合製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は骨ミネラル密度（ＢＭＤ）が減少し、骨微細構造が破壊されて骨折危険性が高くなる代謝性骨疾患である。骨粗鬆症は先天性要因、閉経期、甲状腺機能亢進症(ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ)、副甲状腺機能亢進症（ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、慢性腎不全、又はグルココルチコイド投与などに起因し、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）が欠乏する閉経期以後の女性に多発しており、造骨細胞の骨生成が破骨細胞による骨の再吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）より低い場合に誘導され、また腸内カルシウム吸収が減少するとＢＭＤが急激に減少する。
【０００３】
骨粗鬆症の治療のためには、骨の再吸収を低減させるビスホスホネート（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）系薬物が臨床段階で処方されており、市販中の代表的なビスホスホネート系薬物としては、アレンドロネート(Alendronate)(フォサマックス(登録商標)、Merck Sharp & Dohme社製、メキシコ;米国特許第４,６２１,０７７号）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）及びインカドロネート（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）などがある。
【０００４】
しかし、ビスホスホネート系薬物は、二次性副甲状腺機能亢進症、カルシウム及びビタミンＤの欠乏による低カルシウム血症、上部消化管粘膜への局所刺激による食道炎、食道侵食症（ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）及び食道潰瘍のような副作用を惹起し、かつ服用が非常に不便で複雑である。
【０００５】
骨生成機構が最近明かされることによって、ＢＭＤバランスを維持するビタミンＤ及びその誘導体の研究に焦点が合わされている。ビタミンＤ及びその誘導体は小腸におけるカルシウム吸収を促進させ、骨形成及び再吸収を調節する重要な役割をするので、骨粗鬆症を含む多様なカルシウム代謝異常の治療に用いられ得る。しかし、ビタミンＤ又はその誘導体のみを有効成分として含む治療剤を服用すると患者の血中カルシウム濃度を上昇させる副作用が起こると報告されている。
【０００６】
従って、ビタミンＤの不足によって誘導される低カルシウム血症及び骨軟化症などの副作用を予防するだけでなく、正常な骨形成及び骨無機質化を向上させるために、ビスホスホネート系薬物とビタミンＤの併用投与方法及び前記二つの薬剤を含む複合製剤を開発するための多様な研究が行われている(Bruno F.ら, Clin. Drug Invest. Mar: 15(3), 1998;韓国特許出願第１９９９−４５６２３号及び第２００４−３５６４６号）。
【０００７】
しかし、かかる複合製剤は反応性の高いビタミンＤが容易に分解するという問題点がある。例えば、４０℃で４日間保管後の製剤内のビタミンＤ３の含量が、初期含量の約８６.３％まで減少する。このようなビタミンＤ３の分解は、賦形剤や溶媒使用時に加速され得るので、ビタミンＤ３の場合の製造は難しいと報告されている(Jolanta Sawicka, Pharmazie 46, 1991)。従って、向上されたビタミンＤ安定性を有する複合製剤が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４,６２１,０７７号
【特許文献２】韓国特許出願第１９９９−４５６２３号
【特許文献３】韓国特許出願第２００４−３５６４６号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bruno F.ら, Clin. Drug Invest. Mar: 15(3), 1998
【非特許文献２】Jolanta Sawicka, Pharmazie 46, 1991
【発明の概要】
【００１０】
従って、本発明の目的は、改善されたビタミンＤ安定性を有する、ビタミンＤ又はその誘導体を含む固体分散体を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、前記固体分散体とビスホスホネートとを含み、副作用が減少した、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤及び前記製剤の製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の一実施様態は、ビタミンＤ又はその誘導体とシクロデキストリンを含む固体分散体を提供する。
【００１３】
本発明の他の実施態様は、前記固体分散体とビスホスホネートを含む、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤を提供する。
【００１４】
本発明のさらに他の実施様態は、（１）シクロデキストリン及びビタミンＤ又はその誘導体を溶媒に溶解させた後、得られた混合物から溶媒を除去して固体分散体を得る段階；（２）前記段階（１）で得られた固体分散体を圧縮して粉末を得る段階；及び（３）前記段階（２）で得られた粉末をビスホスホネートと混合した後、乾燥して得られて混合物を複合製剤の形態で製剤化する段階を含む、前記複合製剤の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明によるビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体とビスホスホネートとを含む複合製剤は、改善された薬物安定性を通じてビタミンＤ又はその誘導体の安定的な治療的水準を維持することができ、ビスホスホネートの服用による不便さ及び副作用を最小化することによって患者の順応度を向上できるので、骨粗鬆症の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の固体分散体、前記固体分散体を含む製剤、及び前記製剤の製造方法を次のように詳しく説明する。
【００１７】
１.固体分散体
ビタミンＤ又はその誘導体の安定性を改善するために、本発明の固体分散体はシクロデキストリンとともに、有効成分としてビタミンＤ又はその誘導体を含む。
【００１８】
ビタミンＤ又はその誘導体は、小腸におけるカルシウム吸収を促進させるとともに腎臓でのカルシウムの再吸収を増加させ、造骨細胞の活性及び破骨細胞成熟を誘導するなどの骨及びカルシウムの代謝に重要な役割をする脂溶性ビタミンである。本発明でビタミンＤ及びその誘導体の代表的な例としては、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、カルシトリオール、及びエルゴカルシトリオールが包含され、これらは単独で又は混合物として用いられ得る。好ましくは、本発明でビタミンＤ及びその誘導体は化（Ｉ）で表わされるコレカルシフェロール化合物である。
【化１】
2010509320.tif 000002
【００１９】
本願で用いられた用語「ＩＵ」は、国際単位（International Unit）を意味するが、これはビタミンＤの効能又は用量の通常的な測定単位である。１ＩＵは結晶性又は純粋ビタミンＤ用国際標準０.０２５μｇの生物学的活性として定義され、言い換えればビタミンＤ １μｇの生物学的活性は略４０ＩＵである。
【００２０】
本発明において、シクロデキストリンは向上した溶解性を有する無定形固体分散体の形成のための必須成分であり、化（ＩＩ）で表わされる置換されたα−、β−、又はγ−シクロデキストリンを含み得る。
【化２】
2010509320.tif 000003
【００２１】
前記式中、ｎは６、７、又は８であり、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、又はスルホ−Ｃ１−４アルキルエーテルである。
【００２２】
前記シクロデキストリンの代表的な例には、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、及び２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが含まれ、これらは単独で又は混合物として用いられ得る。望ましいシクロデキストリンの例としては、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンが挙げられる。
【００２３】
本発明の固体分散体で、活性成分（ビタミンＤ又はその誘導体）及びシクロデキストリン誘導体は１：１〜１：２，０００の範囲、好ましくは１：１００〜１：１，６００の範囲の重量比に該当する量で用いられる。
【００２４】
本発明の固体分散体は安定化剤及び／又は薬剤学的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【００２５】
２.複合製剤
また、本発明はビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体とビスホスホネートとを含む、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤を提供する。
【００２６】
ビスホスホネートは、本発明の複合製剤で有効成分として用いられ、骨の再吸収を抑制することによって骨ミネラル密度を増加させる役割をする。本発明で用いられたビスホスホネートは化（III）で表わされる化合物又はその薬剤学的に許容される塩であってもよい：
【化３】
2010509320.tif 000004
【００２７】
前記式中、
Ｒ１は、クロロ、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、４−クロロフェニルチオ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノエチル、３−ピリジルメチル、シクロヘプチルアミノ、（１−イミダゾリル）メチル、又は１−ピロリジニルエチルであり；Ｒ２は、水素、クロロ、又はヒドロキシであり；Ｍは水素又はナトリウムであり；ｚは正数である。
【００２８】
前記ビスホスホネートの薬剤学的に許容される塩はビスホスホネートのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩などを含む。
【００２９】
本発明でビスホスホネートは、好ましくは、アレンドロネート(Alendronate）（（４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン）ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物;米国特許第４,６２１,０７７号）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）及びこれらの薬剤学的に許容される塩、及びこれらの水和物又は部分水和物からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上であってもよい。より好ましくは、前記ビスホスホネートはアレンドロネート又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であってもよく、最も好ましくはアレンドロネート一ナトリウム、アレンドロネートナトリウム一水和物又はアレンドロネートナトリウム三水和物である。
【００３０】
ビスホスホネートは複合製剤の総重量を基準として０.５〜９０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲の量で用いられる。
【００３１】
固体分散体は複合製剤の総重量を基準として０.１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％の範囲の量で用いられる。
【００３２】
また、ビタミンＤ又はその誘導体は複合製剤の総重量を基準として０.０００５〜２０重量％、好ましくは０.０１〜１０重量％の範囲の量で用いられる。
【００３３】
また、本発明の複合製剤でビタミンＤ又はその誘導体及びビスホスホネートは１：１００〜１：５０,０００、好ましくは１：２００〜１：２０,０００の範囲の重量比に該当する量で用いられ得る。
【００３４】
本発明の複合製剤は安定化剤及び／又は薬剤学的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【００３５】
固体分散体又は複合製剤において、前記安定化剤は薬理活性成分であるビタミンＤの酸化を防止する公知の安定化剤のうちいずれか一つであってもよい。前記安定化剤の代表的な例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸（Ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）及びトコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）があり、これらは単独で又は混合物として用いられ得る。前記安定化剤は複合製剤の総重量を基準として０.００１〜１０重量％、好ましくは０.０１〜１重量％の範囲の量で用いられる。
【００３６】
また、本発明の固体分散体又は複合製剤は少なくとも一つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を含み得るが、前記薬剤学的に許容される添加剤は、担体、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、希釈剤、賦形剤、充填剤、圧搾補助剤、緩衝剤、被覆剤、懸濁剤、乳剤、界面活性剤及び着色剤を含み得る。
【００３７】
前記担体又は賦形剤は、マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デキストロース、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、ソルビトール及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の成分を含み得るが、これらに限定されない。
【００３８】
前記結合剤は、澱粉、ゼラチン、天然糖（例：グルコース、無水ラクトース、遊離流動ラクトース、β−ラクトース及びコーン甘味料）、天然又は合成ゴム（例：アカシア、グアー、トラガカント及びアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の成分を含み得るが、これらに限定されない。
【００３９】
前記潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の成分を含み得るが、これらに限定されない。
【００４０】
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及び変性澱粉又はセルロース重合体からなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の成分を含み得るが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明で圧搾補助剤として用いられる希釈剤は、ラクトース、リン酸二カルシウム、セルロース及び微細結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の成分を含み得るがこれに限定されない。
【００４２】
向上された流動性を有する粉末混合物を得るため、本発明の複合製剤は接着防止剤（antiadhesive agent）をさらに含み得、前記接着防止剤の代表的な例としはコロイド状二酸化ケイ素及びタルクなどがある。
【００４３】
薬剤学的に許容される添加剤は、複合製剤の総重量を基準として０.００１〜５０重量％、好ましくは０.０１〜２０重量％の量で用いられる。
【００４４】
３.複合製剤の製造方法
また、本発明は下記の段階を含む前記複合製剤の製造方法を提供する：
１）シクロデキストリン及びビタミンＤ又はその誘導体を溶媒に溶解させた後、得た混合物から溶媒を除去して固体分散体を得る段階；
２）段階１）で得た固体分散体を圧縮して粉末を得る段階；及び
３）段階２）で得た粉末をビスホスホネートと混合した後、乾燥して得られる混合物を複合製剤の形態で製剤化する段階。
【００４５】
まず、段階１）で、シクロデキストリンは溶媒中に溶解又は分散され、ここにビタミンＤ又はその誘導体が溶解され、得られた混合物から前記溶媒を除去して固体分散体を得ることができる。前記溶媒は水、有機溶媒、又はこれらの混合物であってもよく、前記有機溶媒は、担体を溶解させ得る公知の有機溶媒のうちいずれか一つであってもよく、好ましくは、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上の溶媒を含むが、これに限定されない。前記溶媒は噴霧乾燥、ローラー乾燥、溶媒沈殿及び凍結乾燥法、好ましくは噴霧乾燥法のような通常的な方法によって混合物から除去され得る。
【００４６】
段階２）で、段階１）で得たビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体が薬剤学的に許容される添加剤とともに混合及び圧縮され、製剤化工程に適宜な粉末混合物を得ることができる。
【００４７】
段階３）で、段階２）で得た粉末混合物がビスホスホネートと混合し、この混合物を通常の方法によって製剤化して本発明の複合製剤を得ることができる。
【００４８】
前記方法によって製造された本発明の複合製剤は経口投与用として製剤化され得る。例えば、前記製剤は、錠剤、チュアブル錠、コーティング錠、丸薬、散剤、カプセル剤、小袋剤、シロップ剤、エマルション、マイクロエマルション、又は懸濁液の形態であってもよい。
【００４９】
段階１）又は段階３）における混合物は安定化剤及び／又は薬剤学的に許容される添加剤をさらに含み得、前記安定化剤及び薬剤学的に許容される添加剤の代表的な例は上述した通りである。
【００５０】
また、本発明の複合製剤は、ビスホスホネート投与による食道疾患及び服用の不便さのような副作用を克服するためだけでなく、患者順応度を改善するために腸溶性コーティング物質でコーティングされ得る。
【００５１】
従って、本発明の方法は少なくとも一つ以上の腸溶性コーティング物質を溶媒に溶解させてコーティング液を得、段階３）で得た複合製剤を前記コーティング液でコーティングする段階をさらに含み得る。前記コーティング工程はパンコート機又は流動層造粒機を用いた噴霧コーティング法、静電気を用いた粉末コーティング法、乾燥コーティング法、及びホット−メルトコーティング法のような一つ以上の通常的な方法によって行われ得る。
【００５２】
前記腸溶性コーティング物質は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ポリマー及び酢酸フタル酸セルロースを含み得、これらは複合製剤の総重量基準として０.５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％の範囲の量で用いられるが、これらに限定されない。
【００５３】
前記コーティング液の製造工程に用いられる溶媒は、水、有機溶媒又はこれらの混合物であってもよく、前記有機溶媒は経口投与され得、高い揮発性を有する公知の有機溶媒のいずれか一つ、例えば、アセトン、エタノール、塩化メチレン及びこれらの混合物であってもよい。
【００５４】
前記コーティング液はさらに可塑剤を含み得、また色素剤、抗酸化剤、タルク、二酸化チタン及び香味剤をさらに含み得る。前記可塑剤はアセチル−置換されたモノグリセリド、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールであってもよい。
【００５５】
本発明の複合製剤の一日投与量は公知された投与量の範囲内で適宜に決定され得る。例えば、アレンドロネートの一日及び一週間の投与量はそれぞれ約１０ｍｇ及び７０ｍｇであり、処理される対象及び条件、患者の重症度、投与頻度及び医者処方を含む多様な関連要因を考慮して決定され得る。一部の場合において、本発明の複合製剤を患者に副作用を起こさない範囲内で公知された量より少ないか多い投与量で投与した方が望ましい。本発明の複合製剤は一日一回多い投与量で投与するか、一日数回少ない投与量で投与され得る。
【００５６】
ビタミンＤ又はその誘導体及びビスホスホネートを含む本発明の複合製剤は、改善された薬物安定性を通じてビタミンＤ又はその誘導体の一定な治療的水準を維持することができ、ビスホスホネート投与による服用不便さ及び副作用を最小化することによって患者の順応度を向上させ得る。よって、本発明の複合製剤は骨粗鬆症の予防及び治療に有用である。
【００５７】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を具体的に説明するために例示するものであり、本発明の権利範囲はこれらによって制限されない。
【００５８】
[実施例１]
表１に記載された量によって、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（アルドリッチ社製）をエタノール／水の混合液に入れて溶液が透明になるまで攪拌した後、これにコレカルシフェロール(Fluka社製、Chemie GmbH、Buchs)を添加した。得られた混合物を噴霧乾燥器(Buchi社製、 Mini Spray Dryer、 B-191、スイス)を用いて噴霧乾燥させて固体分散体を得た。前記噴霧乾燥は入り口温度５０℃及びポンプ速度は３０ｒｐｍで行い、固体分散体は噴霧後２時間５０℃で乾燥させた。
【００５９】
[実施例２]
ｄ,ｌ−α−トコフェロール（ＢＡＳＦ社製）０.０２ｍｇをさらに添加することを除いては実施例１と同一な方法によってビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を製造した。
【００６０】
[実施例３]
アスコルビン酸（ＢＡＳＦ社製）０.０５ｍｇをさらに添加することを除いては実施例１と同一な方法によってビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を製造した。
【００６１】
[実施例４]
ｄ,ｌ−α−トコフェロール（ＢＡＳＦ社製）０.０２ｍｇ及びアスコルビン酸（ＢＡＳＦ社製）０.０５ｍｇをさらに添加することを除いては実施例１と同一な方法によってビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を製造した。
【００６２】
[実施例５]
溶媒でエタノール／水の混合液の代りに純粋なエタノール２００ｇを用いたことを除いては実施例１と同一な方法によってビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を製造した。
【表１】
2010509320.tif 000005
【００６３】
[実施例６]〜[実施例９]
表２に記載された量によって２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いたことを除いては実施例１と同一な方法によってビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を製造した。
【表２】
2010509320.tif 000006
【００６４】
[比較例１]
２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン５６.００ｍｇをコレカルシフェロール０.０７ｍｇと均質に混合して固体分散体を得た。
【００６５】
[比較例２]
コレカルシフェロール０.０７ｍｇのみを用いて固体分散体を得た。
【表３】
2010509320.tif 000007
【００６６】
[製剤例１]
表４に記載された量によって、実施例１で製造されたビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体を低置換されたヒドロキシプロピルセルロース及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と均質に混合し、得られた混合物を圧縮した後、粒子に粉砕し、３０メッシュの篩いを通過させて均質した粉末を得た。得られた粉末をアレンドロネート（Ｍｅｄｉｃｈｅｍ社製、スペイン）、マンニトール、低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化チタンと均質に混合した後、ここにステアリン酸マグネシウムを添加し、乾燥−混合物を錠剤に製剤化した。
【００６７】
[製剤例２]
表４に記載された量によって、実施例１で製造されたビタミンＤ又はその誘導体の固体分散体をブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とのみ均質に混合することを除いては前記製剤例１と同一な方法によって錠剤を得た。
【表４】
2010509320.tif 000008
【００６８】
[比較製剤例１]
表５に記載された量によって、コレカルシフェロール粉末（乾燥ビタミンＤ３ １００ＣＷＳ；Ｒｏｃｈｅ社製）を８０メッシュの篩いにかけて、マンニトールと均質に混合してから、低置換されたヒドロキシプロピルセルロース及びＢＨＴと均質に混合した後、アレンドロネート、クロスカルメロースナトリウム及び二酸化チタンと均質に混合し、ここにステアリン酸マグネシウムを添加して得られた乾燥混合物を錠剤に製剤化した。
【００６９】
[比較製剤例２]
コレカルシフェロール粉末として乾燥ビタミンＤ３ １００ＢＨＴ（ＢＡＳＦ社製）を用いたことを除いては、前記比較製剤例１と同一な方法によって錠剤を得た。
【表５】
2010509320.tif 000009
【００７０】
[製剤例３]
製剤例１で製造した複合製剤３２５ｍｇをフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５５）、アセチルモノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ ９−４０）、酸化チタン、及びタルクをアセトン及びエタノールの混合物に溶解させて製造した腸溶性コーティング液でコーティングした。１錠のコーティング工程に用いられたコーティング物質の量はそれぞれ表６に記載されている。
【表６】
2010509320.tif 000010
【００７１】
[製剤例４]
製剤例１で製造した複合製剤の代りに製剤例２で製造した複合製剤を用いたことを除いては、製剤例３と同一な方法によって腸溶性コーティングされた複合製剤を得た。
【００７２】
[比較製剤例３]
製剤例１で製造した複合製剤の代りに比較製剤例１で製造した複合製剤を用いたことを除いては、製剤例３と同一な方法によって腸溶性コーティングされた複合製剤を得た。
【００７３】
[比較製剤例４]
製剤例１で製造した複合製剤の代わりに比較製剤例２で製造した複合製剤を用いたことを除いては、製剤例３と同一な方法によって腸溶性コーティングされた複合製剤を得た。
【００７４】
[試験例１]
ビタミンＤ又はその誘導体を含む固体分散体の安定性試験
試験物質として比較例２（コレカルシフェロール０.０７ｍｇ）及び実施例１〜４で製造した固体分散体を用い、前記試験物質を６０℃の乾燥オーブンで保管しながら、経時による各試験物質のコレカルシフェロール含量の変化を分析した。
【００７５】
各試験物質はコレカルシフェロール分析の前に下記のように前処理を行った。
【００７６】
各試験物質をコレカルシフェロール約２８ｍｇに該当する量で５０ｍL容量のフラスコに入れ、ここに０.０１Ｍ塩酸５ｍLを添加し、前記混合物を３分間超音波処理し、前記フラスコをエタノールで満たした。得られた液１５ｍLを精製水５ｍL及びｎ−ヘキサン２０ｍLと５分間混合した後、５分間２,０００ｒｐｍで遠心分離した。上澄液１０ｍLを取って減圧蒸発した後、ここに２ｍLのｎ−ヘキサンを添加した。各試験物質中のコレカルシフェロール含量を下記の条件下でＨＰＬＣによって分析した。結果は表７に示されている。
【００７７】
−カラム：シリカカラム（５μｍ、４.６ｍｍ×２５０ｍｍ）
−移動相：（クロロホルム：ｎ−ヘキサン：テトラヒドロフラン＝６５０：３５０：１０）（ｖ／ｖ）
−注入量：１００μL
−流速：１.０ｍL／分
−検出機：紫外吸光光度計（波長２５４ｎｍ；Ｌ−７４００、ＨＩＴＡＣＨＩ社製、日本）。
【表７】
2010509320.tif 000011
【００７８】
表７で示されたように、比較例２の純粋なコレカルシフェロールの含量は厳しい試験条件下で１週後に顕著に低減したが、これに対して本発明の複合製剤（実施例１〜４）の含量は４週間ほとんど変わらなかった。
【００７９】
[試験例２]
固体分散体の安定性比較試験
実施例１の固体分散体、市販中のコレカルシフェロール粉末である乾燥ビタミンＤ３ ＣＷＳ １００（Ｒｏｃｈｅ社製）及び乾燥ビタミンＤ３ １００ ＢＨＴ（ＢＡＳＦ社製）を用いて安定性試験を行った。
【００８０】
乾燥ビタミンＤ３ １００ ＣＷＳ（Ｒｏｃｈｅ社製）はコレカルシフェロールを含んだ食用油脂に（１）ゼラチンと砂糖でコーティングされた澱粉及び（２）抗酸化剤ｄ,ｌ−α−トコフェロールを分散させることによって製造されたコレカルシフェロール粉末であり、９０,０００〜１１０,０００ＩＵ／ｇのコレカルシフェロールを含んでいる。
【００８１】
乾燥ビタミンＤ３ １００ ＢＨＴ（ＢＡＳＦ社製）はコレカルシフェロールを油脂に溶かして得られた混合物を澱粉及び砂糖メトリックス内で分散させて製造されたコレカルシフェロール粉末であり、安定化剤としてＢＨＴを用い、ケイ酸アルミニウムナトリウム及び９０,０００〜１１０,０００ＩＵ／ｇのコレカルシフェロールを含んでいる。
【００８２】
試験物質を６０℃の乾燥オーブンで保管しながら、経時による各試験物質のコレカルシフェロール含量の変化を、試験例１に記載された方法と同一な方法によってＨＰＬＣで分析した。その結果は表８に示されている。
【表８】
2010509320.tif 000012
【００８３】
表８に示されたように、実施例１の固体分散体は厳しい条件下で市販中の乾燥ビタミンＤ３の粉末に比べて改善された安定性を有する。
【００８４】
同時に、経時による各試験物質の色相の変化を観察し、その結果は表９に示されている。表９に示されているように、乾燥ビタミンＤ３ ＣＷＳ１００の色相は時間依存方式で茶色に変わった。
【表９】
2010509320.tif 000013
【００８５】
[試験例３]
複合製剤の安定性試験
試験物質、即ち、製剤例１、２及び比較製剤例１、２で製造した複合製剤を６０℃の乾燥オーブンで保管しながら、経時による各試験物質中のコレカルシフェロール含量の変化を試験例１に記載された方法と同一な方法によって分析した。その結果は表１０に示されている。
【表１０】
2010509320.tif 000014
【００８６】
表１０に示されているように、本発明の固体分散体を含む製剤例１及び２の複合製剤は市販中のビタミンＤ乾燥粉末を用いて製造された比較製剤例１及び２の複合製剤に比べて改善された安定性を有する。
【００８７】
[試験例４]
腸溶性コーティングされた複合製剤の安定性試験
試験物質、即ち、製剤例３、４及び比較製剤例３、４で製造した複合製剤を６０℃の乾燥オーブンで保管しながら、経時による各試験物質中のコレカルシフェロール含量の変化を試験例１と同一な方法によって分析した。その結果は表１１に示されている。
【表１１】
2010509320.tif 000015
【００８８】
表１１に示されているように、本発明の腸溶性コーティングされた複合製剤は市販中のビタミンＤ乾燥粉末を用いて製造された製剤例３及び４の腸溶性コーティングされた複合製剤に比べて改善された安定性を有する。
【００８９】
ビタミンＤ又はその誘導体及びビスホスホネートを含む本発明の複合製剤は改善された薬物安定性を通じてビタミンＤ又はその誘導体の一定な治療的水準を維持することができ、ビスホスホネートによる服用上の不便さ及び副作用を最小化することによって患者の順応度を向上し得る。よって、本発明の複合製剤は骨粗鬆症の予防及び治療に有用である。
【００９０】
以上本発明を実施例により説明したが、本発明の属する技術分野における熟練者であれば本発明の技術思想及び特許請求の範囲を逸脱しない範囲内で多様な修正及び変形が可能であることはもちろんのことである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月8日(2008.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ビタミンＤ又はその誘導体とシクロデキストリンとを含む固体分散体、及び
（ii）ビスホスホネートを含む、骨粗鬆症の予防又は治療用複合製剤。
【請求項２】
前記ビタミンＤ又はその誘導体がコレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、カルシトリオール、エルゴカルシトリオール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが化（ＩＩ）で表わされる、請求項１に記載の複合製剤：
【化１】
2010509320.tif 000018
前記式中、ｎは６、７、又は８であり；ＲはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、又はスルホ−Ｃ１−４アルキルエーテルである。
【請求項４】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２,６−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３に記載の複合製剤。
【請求項５】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項４に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記ビタミンＤ又はその誘導体に対するシクロデキストリンの重量比が１：１〜１：２,０００の範囲である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項７】
安定化剤、薬剤学的に許容される添加剤、又はこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項８】
前記安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸、アスコルビン酸、トコフェロール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項７に記載の複合製剤。
【請求項９】
前記ビスホスホネートが化（III）で表わされる、請求項１に記載の複合製剤：
【化２】
2010509320.tif 000019
前記式中、
Ｒ１はクロロ、メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、４−クロロフェニルチオ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノエチル、３−ピリジルメチル、シクロヘプチルアミノ、（１−イミダゾリル）メチル、又は１−ピロリジニルエチルであり；Ｒ２は水素、クロロ、又はヒドロキシであり；Ｍは水素又はナトリウムであり；ｚは正数である。
【請求項１０】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロネート（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（Ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（Ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、及びこれらの薬剤学的に許容される塩、及びこれらの水和物又は部分水和物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記ビスホスホネートの量が複合製剤の総重量を基準として０.５〜９０重量％の範囲である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記固体分散体の量が前記複合製剤の総重量を基準として０.１〜８０重量％の範囲である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記ビタミンＤ又はその誘導体の量が複合製剤の総重量を基準として０.０００５〜２０重量％の範囲である、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記安定化剤の量が複合製剤の総重量を基準として０.００１〜１０重量％の範囲である、請求項７に記載の複合製剤。
【請求項１５】
１）シクロデキストリン及びビタミンＤ又はその誘導体を溶媒に溶解させた後、得られた混合物から溶媒を除去して固体分散体を得る段階；
２）段階１）で得られた固体分散体を圧縮して粉末を得る段階；及び
３）段階２）で得られた粉末をビスホスホネートと混合した後、乾燥して得られて混合物を複合製剤の形態で製剤化する段階を含む、第１項の複合製剤の製造方法。
【請求項１６】
前記段階１）に用いられる溶媒が水、有機溶媒、又はこれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機溶媒がエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記段階３）で得られた複合製剤を腸溶性コーティング物質でコーティングする段階をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項１９】
前記腸溶性コーティング物質が複合製剤の総重量を基準として０.５〜３０重量％の範囲の量で用いられる、請求項１８に記載の方法。
【国際調査報告】
2010509320.tif 000020
2010509320.tif 000021