(57)【要約】  式（Ｉ）の三環式含窒素化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド、および該化合物を含有する組成物、結核の治療における使用、ならびに該化合物の製法を提供する。2010523622.tif 000114
2010523622.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010523622.tif 000107
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
ａ）Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、Ｒ６と一緒になって後記のＹを形成し；および
１）Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010523622.tif 000108
ここで、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２であるか；あるいは
２）Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010523622.tif 000109
（ｉｉ）
ここで：
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合であり；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８はすべて水素であるか、あるいは一のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りのＲ４とＲ８が水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；Ｃ＝Ｏ；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であるリンカーであり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７が一緒になって結合を表す；
あるいは
ｂ）Ａ、ＮおよびＲ２は一緒になってピペラジン環を形成し；
Ｕは（Ｃ＝Ｏ）Ｑ１またはＣＨ２Ｑ２から選択され：ここで、
Ｑ１は結合手、ＣＨ２またはＣＨ２Ｚであり；
Ｑ２は結合手、ＣＨ２Ｚ、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨＲ１６）ｐであり；
ＺはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１７）であり；
Ｒ１６はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＮＲ１７であり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｐは１または２であり；
Ｒ５は二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010523622.tif 000110
（Ｂ）
であり、各環が４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも一つは芳香族環であり；
Ｘ１はＣあるいは芳香族環の一部である場合にＮ、または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ、または（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表してもよく；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９は水素またはヒドロキシを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用。
【請求項２】
Ｒ１ａが水素；ハロゲン；シアノ；または（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシより選択され、Ｒ１ｂが水素である、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ２が水素であり、
１）Ａが基（ｉａ）：
【化５】
2010523622.tif 000111
ここで、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂの記載と同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシであり）、ｎは１であるか；
あるいは
２）Ａが基（ｉｉ）
【化６】
2010523622.tif 000112
（ｉｉ）
ここで、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合手であり；
ＸはＣＲ４Ｒ８であり；
Ｒ４の一つはＲ１ａおよびＲ１ｂの記載と同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシであり）、残りのＲ４およびＲ８のすべては水素である、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｒ７が水素である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＵがＣＨ２Ｑ２であり、ここで：
Ｑ２が結合手または（ＣＨＲ１６）ｐであり；
Ｒ１６がＨまたはＯＨであり；
ｐが１または２である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
Ｒ５が二環式炭素環または複素環式環系（Ｂ）：
【化７】
2010523622.tif 000113
（Ｂ）
であり、各環が４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも一つが芳香族環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＹ１が請求項１の記載と同意義であり；および
Ｙ２が２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択される；ただし、Ｙ２はＯリンカー原子を１個だけ含有する、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
Ｘ１がＣである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
Ｘ２がＮまたはＣＲ１４である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー２；
１−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１一塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ２二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ２二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−［（（３Ｒ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−［（３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（（３Ｓ,４Ｓ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｓ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−メチル−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル−エチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；および 
１−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
から選択される、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
哺乳動物、特にヒトにおいて、結核を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物における結核の治療に用いるための請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結核を治療するためのピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−４−オン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０,ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２およびＷＯ２００６０４６５５２は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示する。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に対して選択的に作用しうる三環式縮合環化合物を開示する。ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６００２３は抗菌剤としての用途を有する三環式縮合環を開示する。
【０００３】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬が半世紀にわたって利用されてきたが、該疾患の発生率が世界中で伸び続けている。２００４年には、２４,５００人が活動性疾患を発症し、 people developed active diseaseおよび約５,５００の人が毎日ＴＢで死んでいる（World Health Organization、Global Tuberculosis Control：Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoＲｔ ２００６、Geneva、Switzerland、ISBN ９２−４ １５６３１４−１）。ＨＩＶによる同時感染が発生率の増加に追い打ちをかけており（Williams, B.ｇ.；Dye, C.、Science、２００３、３０１、１５３５）、アフリカにおけるエイズ患者の３１％の死亡原因がＴＢによるものである（Corbett, E. L.；Watt, C. J.；Catherine, J.；Walker, N.；Maher D.；Williams, B.ｇ.；Raviglione, M. C.；Dye, C.、Arch. Intl. Med.、２００３、１６３、１００９：Septkowitz, A.；Raffalli, J.；Riley, T.；Kiehn, T. E.；Armstrong, D.、Clin. Microbiol. Rev. １９９５、８、１８０）。マイコバクテリウム・ツベルカロシス（Mycobacterium tuberculosis）の多剤耐性菌（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と相俟って、この問題の規模が増幅された。ＷＨＯがＴＢの「世界的衛生緊急事態」（World Health Organization、Global Tuberculosis Control：Surveillance、Planning、Financing. WHO RepoＲｔ ２００６、Geneva、Switzerland、ISBN ９２−４ １５６３１４−１）を宣言してから、１０年以上が経過している。
【０００４】
結核治療および予防の限界は周知である。現在入手可能なワクチン、ＢＣＧが１９２１年に導入されたが、それでは小児期を過ぎた人々の大部分を保護できない。活動性疾患に感染するようになった患者は、現在、イソニアジド、リファムピン、ピラジンアミド、およびエタンブトールとの併用療法を２ヶ月間維持し、ついでさらに４ヶ月間イソニアジドおよびリファムピンを摂取し続ける。日々の投与が必要であり、低コンプライアンスが治療に対して反発している多剤耐性菌の出現および蔓延に追い打ちをかける。最近になって公開された詳細な報文では、今までの発病、疫学、創薬およびワクチン開発などのＴＢの多くの態様について検討している（Nature Medicine、Vol １３（３）、pages ２６３−３１２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それほど頻繁には摂取されず、耐性の発生に対して高いバリアを有するより活性な薬剤、すなわち、ＴＢの多剤耐性菌に対して効果的である薬剤の短期療法が急ぎ必要とされている。したがって、ＴＢを治療するための新規な化学物質を創製かつ開発する必要がある（最近の合成リード化合物がBallell, L.；Field, R. A.；Duncan, K.；Young, R.、J. Antimicrob. Agents Chemother.  ２００５、４９、２１５３に報告されている）。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2010523622.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ−置換されていてもよいアミノ基；またはアミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
ａ）Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、Ｒ６と一緒になって後記のＹを形成し；および
１）Ａは基（ｉａ）または（ｉｂ）：
【化２】
2010523622.tif 000004
ここで、Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２であるか；あるいは
２）Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010523622.tif 000005
（ｉｉ）
ここで：
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合であり；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８またはＮＲ６であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りのＲ４およびＲ８はすべて水素であるか、あるいは一のＲ４とＲ８が一緒になってオキソを形成し、残りのＲ４とＲ８が水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；Ｃ＝Ｏ；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であるリンカーであり；
あるいはＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８とＲ７が一緒になって結合を表す；
あるいは
ｂ）Ａ、ＮおよびＲ２は一緒になってピペラジン環を形成し；
Ｕは（Ｃ＝Ｏ）Ｑ１またはＣＨ２Ｑ２から選択され：ここで、
Ｑ１は結合手、ＣＨ２またはＣＨ２Ｚであり；
Ｑ２は結合手、ＣＨ２Ｚ、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨＲ１６）ｐであり；
ＺはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ１７）であり；
Ｒ１６はＨ、Ｆ、ＯＨまたはＮＲ１７であり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｐは１または２であり；
Ｒ５は二環式炭素環または複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010523622.tif 000006
（Ｂ）
であり、各環が４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）のうち少なくとも一つは芳香族であり；
Ｘ１はＣあるいは芳香族環の一部である場合にＮ、または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり；
Ｘ２はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、あるいは芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４であり、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０ないし４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、および芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子が、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ、または（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノカルボニルより選択されるか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを表してもよく；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノカルボニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルでモノ−またはジ−置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；および
Ｒ９は水素またはヒドロキシを意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
【０００７】
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物またはその製薬としての誘導体の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらには、哺乳動物、特にヒトにおける結核の治療法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明はさらには、哺乳動物における結核の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。
【０００９】
本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドと、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物の、哺乳動物の結核の治療にて用いるための医薬の製造における使用を提供する。
【００１０】
特定の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；さらには水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンである。
特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々、水素、メトキシ、メチルまたはハロゲン、例えばクロロまたはフルオロである。ある実施形態において、一方の基Ｒ１ａまたはＲ１ｂだけが水素以外の基である。特定の実施形態において、Ｒ１ａはメトキシ、フルオロまたはシアノであり、Ｒ１ｂは水素であって、さらに具体的にはＲ１ａはフルオロであって、Ｒ１ｂは水素である。
特定の態様において、Ｒ２は水素である。
特定の態様において、Ｒ９は水素である。
【００１１】
Ｒ３の一例として、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロである。最も具体的には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
具体的な態様において、Ａが（ｉａ）の場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。より具体的な態様において、Ａは（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３はＮＲ２基に対して３−位にあり、さらに具体的にはシス位にある。
【００１２】
具体的な実施形態において、Ａは基（ｉａ）であって、ｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
ある態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨまたはＯＨであり、より具体的にはＯＨはＲ７に対してトランス位にある。さらなる態様において、Ｗ１は結合手である。もう一つ別の態様において、Ｒ７はＨである。ある実施形態において、Ｗ１は結合手であり、Ｘ、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２であって、Ｒ７はＨである。
ある実施形態において、ＵはＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｒ５は、２−４個のヘテロ原子を含む８−１１個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１個はＮまたはＮＲ１３であり、ここである実施形態において、Ｙ２は２−３個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個がＳで、１−２個がＮであって、一のＮがＸ３と結合する。
【００１３】
もう一つ別の実施形態において、複素環式環（Ｂ）は置換されていてもよいベンゾ、ピリドおよびピリダジノより選択される芳香族の環（ａ）と、Ｙ２が少なくとも１個のヘテロ原子を含む３−５原子を、さらに具体的には４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３でＸ５に結合し、ここでＲ１３は水素以外の基であり、Ｎを介してＸ３に結合するか、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨを介してＸ３に結合するＮＨＣＯのいずれかである、非芳香族の環（ｂ）を有する。ある態様において、環（ａ）は芳香族窒素を含有し、さらに具体的には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の例として、置換されていてもよい以下の環：
【００１４】
（ａ）および（ｂ）が芳香族の環：
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１,２,３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１,２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１,８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１,３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,２,４］トリアジン−３−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル
【００１５】
（ａ）が非芳香族の環：
（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ,Ｓ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、（７Ｓ）−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−７−イル
【００１６】
（ｂ）が非芳香族の環：
１,１,３−triオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ１ l６−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾールe−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−６−イル （３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１,４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１,２,５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−���ル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル、５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−７−イル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル、ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル
が挙げられる。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ１３が、環（ａ）にあるならばＨであり、あるいは付加的に環（ｂ）にある場合にはメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より具体的には、環（ｂ）において、Ｒ１３はＮＲ１３がＸ３に結合する場合にはＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合する場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノより独立して選択される。より具体的には、Ｒ１５は水素である。
より具体的には、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロまたはシアノより選択される。さらに具体的には、Ｒ１４は水素、フッ素またはニトロより選択される。
最も具体的には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、Ｈである。
【００１８】
特定の基Ｒ５は：
［１,２,３］チアジアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２,３−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１,２,３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５,４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−７−イル
６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル
７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
（３Ｓ）−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−７−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシノ−７−イル
２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イル
５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロインドリジン−７−イル
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
７−ヒドロキシメチル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５,６−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
を包含する。
【００１９】
特に、
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イル
２,３−ジヒドロ−［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル
を包含する。
【００２０】
発明の一の態様において、Ｒ１ａは水素；ハロゲン（例えば、フルオロ）；シアノ；および（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ（例えば、ＣＨ３で置換されているヒドロキシ）より選択される。
本発明の一の態様において、Ｒ１ｂは水素である。
【００２１】
本発明の一の態様において、
ａ）Ｒ２は水素であり、そして
１）Ａは式（ｉａ）：
【化５】
2010523622.tif 000007
式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシ）、ｎは１である
で示される基であるか；
または
２）Ａは式（ｉｉ）：
【化６】
2010523622.tif 000008
（ｉｉ）
式中：Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合手を表し；
ＸはＣＲ４Ｒ８であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシ）、残りのＲ４および全てのＲ８は水素である
で示される基であるか；
あるいは
ｂ）Ａ、ＮおよびＲ２は一緒になってピペラジン環を形成する
かのいずれかである。
【００２２】
本発明の一の態様において、
Ｒ２は水素であり、そして
１）Ａは式（ｉａ）：
【化７】
2010523622.tif 000009
式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシ）、ｎは１である
で示される基であるか；
または
２）Ａは式（ｉｉ）：
【化８】
2010523622.tif 000010
（ｉｉ）
式中：Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合手を表し；
ＸはＣＲ４Ｒ８であり；
一のＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり（例えば、水素またはヒドロキシ）、残りのＲ４およびあらゆるＲ８は水素である
で示される基である。
【００２３】
本発明の一の態様において、Ｒ７は水素である。
本発明の一の態様において、Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルである。
本発明の一の態様において、ＵはＣＨ２Ｑ２であり、ここで：
Ｑ２は結合手または（ＣＨＲ１６）ｐであり；
Ｒ１６はＨまたはＯＨであり；
ｐは１または２である。
【００２４】
本発明の一の態様において、Ｒ５は二環式炭素環または複素環式環（Ｂ）：
【化９】
2010523622.tif 000011
（Ｂ）
であり、各環は４個までのヘテロ原子を含有し、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つは芳香族環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＹ１は上記と同意義であり；
Ｙ２は２ないし６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ＝Ｏ、芳香族または非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４、あるいはまた非芳香族環の一部である場合にＣＲ１４Ｒ１５であってもよい群より独立して選択される；ただし、Ｙ２は１個だけＯリンカー原子を含有する。
【００２５】
本発明の一の態様において、Ｘ１はＣである。
本発明の一の態様において、Ｘ２はＮまたはＣＲ１４である。
一の態様において、本発明において有用な化合物は実施例にて列挙される化合物およびその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを包含する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明において有用な化合物は、以下のものを包含する：
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
１−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー２；
１−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）一塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ２）二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−［（（３Ｒ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−［（３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
９−フルオロ−１−｛［３−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩；
１−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（（３Ｓ,４Ｓ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｓ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−メチル−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル−エチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；および
１−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明の新規な化合物は、リストＡの化合物を包含する：
リストＡ
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ*,４Ｓ*）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
１−［（（３Ｓ,４Ｓ）−３−｛［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｓ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−メチル−４Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピロール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（４−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（７−オキソ−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５,４−ｂ］［１,４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−（｛４−［（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
９−フルオロ−１−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル−エチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；
（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩；および
１−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩。
【００２８】
本発明はさらには、療法にて用いるためのリストＡの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるためのリストＡの化合物を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物において、結核を含む細菌感染の治療に用いるための医薬の製造におけるリストＡの化合物の使用を提供する。
本発明はその上さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、結核を含む細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量のリストＡの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
語句および定義
本明細書中で基または基の一部として使用される「Ｃ１−Ｘアルキル」なる語は、１ないしＸ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。かかる基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、teＲｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中で使用される「Ｃ２−Ｘアルケニル」なる語は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含有し、２ないしＸ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。かかる基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」なる語はフルオロ（ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。
本明細書中で使用される「（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は共に、（Ｃ１−６）アルキルＯ−基であって、Ｃ１−６アルキルが上記と同意義である基を意味する。かかる基の一例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキサオキシ等が挙げられる。同様に、「（Ｃ１−６）アルコキシ置換の（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」なる語は（Ｃ１−６）アルキルＯ（Ｃ１−６）アルキルＯ−基、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される「医薬上許容される誘導体」なる語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えばレシピエントに投与すると、式Ｉの化合物を（直接または間接的に）供給しうる式Ｉの化合物のエステルまたはカルバマート、あるいはその活性な代謝物または残基を意味する。かかる誘導体は、当業者であれば、過度の実験を行うことなく、認識されうる。それでも、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery、5th Edition、Vol 1：Principles and Practiceの教示について言及します。かかる誘導体の内容について該文献を出典明示により本明細書の一部とします。本発明の一の態様において、医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物およびＮ−オキシドである。本発明のもう一つ別の態様において、医薬上許容される誘導体は塩およびＮ−オキシドである。さらなる態様において、医薬上許容される誘導体は塩である。
【００３２】
さらには、「式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図とすることが理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体」は、溶媒和物としてさらに存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含してもよい。
【００３３】
本発明にて有用である化合物は炭素環または複素環式環系を含んでもよく、炭素環または複素環式環系の性質に応じて２種またはそれ以上の互変異性形態にて存在しうる。このような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明にて有用な化合物のいくつかは水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。そのような場合には溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物ならびに凍結乾燥などの方法により生成されうる可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的溶媒和物を含む。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物で用いることを目的とするため、ある実施形態において、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、とりわけ少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量を基準とする）にて提供されることは容易に理解されよう。純粋でない化合物の調製物は医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するのに使用されうる；これらのあまり純粋でない化合物の調製物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、とりわけ１０ないし５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する必要がある。
【００３５】
上記した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または第４級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの鉱酸、あるいは酢酸、フマル酸（（２Ｅ）−２−ブテン二酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸（４−メチルベンゼンスルホン酸）、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸との塩を包含する。本発明はこのようなすべての塩の形態を使用するものである。一の実施形態において、上記した式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーならびにすべての割合での異性体の混合物、例えばラセミ体混合物にて存在してもよい。本発明はそのようなすべての形態、特に純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明はエナンチオマーおよびＮＲ２、Ｒ３および／またはＲ９の結合点でのジアステレオマーを包含する。異なる異性体の形態は慣用的方法により一方を他方から分離または分割してもよく、あるいは所定の異性体を慣用的合成方法または立体特異的合成または不斉合成により得てもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ９はＨである）およびその医薬上許容される誘導体は、式（ＩＩＡ）：
【化１０】
2010523622.tif 000012
（ＩＩＡ）
［式中、Ｒ２１はメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化し、式（ＩＩＢ）：
【化１１】
2010523622.tif 000013
（ＩＩＢ）
［式中、Ｒ９はＨを意味する］
で示される化合物を得、その後所望によりまたは必要に応じて、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、いずれの可変基も相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法により調製されうる。
【００３８】
環化反応は、式（ＩＩＡ）の化合物を、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水メタンスルホン酸または無水ｐ−トルエンスルホン酸などの活性化剤、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と反応させることによりなされる。メシラートまたはトシラートの調製が標準条件下で生じ、式（ＩＩＢ）の化合物が系内で形成される。
【００３９】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ９はＯＨ）およびその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＣ）：
【化１２】
2010523622.tif 000014
（ＩＩＣ）
［式中、Ｒ２１はメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ２２はＨまたはメチルなどの（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を環化し、式（ＩＩＤ）：
【化１３】
2010523622.tif 000015
（ＩＩＤ）
で示される化合物を得、その後、−ＣＯ２Ｈを−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、いずれの可変基も相互変換し、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法が提供される。
【００４０】
環化反応は、式（ＩＩＣ）の化合物を、アセトニトリル中、過塩素酸リチウムで、あるいは水中、水酸化リチウムで処理し、三環式ヒドロキシ−カルボン酸（ＩＩＤ）を得ることでなされうる。−ＣＯ２Ｈの−ＣＨ２−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５への変換は硫酸中メタノールを用いてメチル化し、つづいてメタノール中のホウ水素化ナトリウムでジオールに還元し、そして塩化トシル／酸化ジブチルスズでトシル誘導体に変換することでなされる。
【００４１】
アミン  ＨＮ−Ａ−ＮＲ２０Ｒ２’ Ｒ２０（ここで、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基である）との反応により、式（ＩＩＢ）の化合物（ここで、Ｒ９はＯＨである）を得る。
【００４２】
Ｒ２０およびＲ２’の一方はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどのＮ−保護基であるのが都合がよい。これは当業者に周知のいくつかの方法（例えば、「Protectiveｇroups in Organic Synthesis、T.W.ｇreeneおよびP.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、1999」を参照のこと）、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸で通常の酸加水分解に付すことにより除去することができる。本発明はさらに式（ＩＩＢ）の化合物（ここで、Ｒ２０は水素である）を提供する。
【００４３】
式（ＩＩＢ）の遊離アミン（ここで、Ｒ２０は水素である）は、一般的条件下、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物の場合、アシル誘導体  Ｒ５ＣＯＷまたはＲ５ＳＯ２Ｗでアミドまたはスルホンアミド形成に付し、あるいはＵがＣＨ２である場合、塩基の存在下でハロゲン化アルキル  Ｒ５ＣＨ２−ハライドでアルキル化し、アシル誘導体  Ｒ５ＣＯＷでアシル化／還元に、またはアルデヒド  Ｒ５ＣＨＯで還元アルキル化に付すなどの通常の手段によりＮＲ２ＵＲ５に変換されうる（例えば、Smith、M.B.；March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）。必要とされるＲ５基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物と同様に調製されうる。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１およびＥＰ０５５９２８５を参照のこと。
【００４４】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、この基は、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの間、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニルなどのＮ−保護基で保護されうる。該保護基はトリフルオロ酢酸で処理するような、一般的方法により除去されうる。
Ｒ９の結合位置でのエナンチオマーの分割は、式（ＩＩＢ）の化合物で、分取性高性能液体クロマトグラフィーなどの一般的方法により実施される。
【００４５】
式（ＩＩＡ）の化合物は以下のスキーム１により調製されうる：
【化１４】
2010523622.tif 000016
スキーム１
【００４６】
一般構造式（ＩＩＩ）の化合物は、マイケル付加反応についての一般的条件下（例えば、Smith、M.B.；March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）、アクリル酸エステル（ＩＶ）を、化合物  ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’、例えばＢｏｃ保護のアミノ−ピペリジン、またはＢｏｃ−保護のピペラジンと反応させ、あるいはＢＯｃ−保護のピペラジン（Ａ、ＮおよびＲ２が一緒になって式（Ｉ）の最終化合物のピペラジン環を形成する場合）と反応させることにより調製されてもよい。（ＩＩＩ）の（ＩＩＡ）への還元は、通常の条件下（例えば、Smith、M.B.；March、J.M. Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）、水素化アルミニウムリチウムで処理すると生じる。
式（ＩＩＣ）の化合物は、ビニルエステル（ＩＶ）を通常のエポキシ化に付すことにより、例えばｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素ｔ−ブチルで酸化することにより調製されうる。
【００４７】
中間体（ＩＶ）に至る経路がスキーム２に示される：
【化１５】
2010523622.tif 000017
（ＣＨ２Ｏ）ｎ＝ パラホルムアルデヒド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
ＢｎＥｔ３ＮＣｌ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
スキーム２
【００４８】
アニリン（ＸＩ）をシンナミド（Ｘ）に変換し、それを塩化アルミニウムで環化し（フェニル部分の喪失を伴う、M.C. Elliotら、J. Med. Chem. ４７（２２）,５４０５−５４１７（２００４）、S.R. Inglisら、Synlett、５、８９８−９００ （２００４）を参照のこと）、（ＩＸ）を得る。これを、例えばヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用いて選択的にＯ−アルキル化に付し、（ＶＩＩＩ）を得、そのメチル基にＮ−ブロモスクシンイミドを用いて官能基を付与し、ブロモメチル類似体（ＶＩＩ）を得る。これをＫＣＮで処理し、あるいはＮａＣＮおよび臭化テトラブチルアンモニウムで処理してニトリル（ＶＩ）に変換し、それを酸触媒メタノリシス（ＴＭＳ−クロリドまたはＨＣｌ／メタノール）に付してメチルエステル（Ｖ）とし、ついでパラホルムアルデヒドでビニル化する。（Ｖ）である程度の脱メチル化物質が形成されるが、これはＴＭＳ−ジアゾメタンで再びメチル化することができる。この経路はＲ１ａ＝Ｆの場合に特に適している。
【００４９】
中間体（ＩＶ）に至る別の経路をスキーム３に示す：
【化１６】
2010523622.tif 000018
スキーム３
【００５０】
市販のアニリン（ＸＶＩ）を塩化シンナモイルと反応させることでキノリノン（ＸＩＶ）を調製して（ＸＶ）を得、その後で環化する（この操作の一例として、Cottet, Ｆ.；Marull, M.；Lefebvre, O.；Schlosser, M、European Journal of Organic Chemistry（２００３）、８、１５５９を参照のこと）。（ＸＩＶ）は標準的条件下でブロモキノリンに変換されうる（例えば、Smith, M.B.；March, J.M.、Advanced Organic Chemistry、Wiley−Interscienceを参照のこと）。ボロン酸（ＸＩＩ）は標準的条件下で（ＸＩＩＩ）より合成できる（例えば、Li, W.；Nelson, D.；Jensen, M.；Ｈoerrner, R.；Cai, D.；Larsen, R.；Reider, P.、J. Org. Chem.（２００２）、６７（１５）、５３９４を参照のこと）。（ＸＩＩ）を既知のアクリル酸ブロモ（合成については、Rachon, J.；Goedken, V.；Walborsky, H.、J. Org. Chem.（１９８９）、５４（５）、１００６を参照のこと）とカップリングさせて（ＩＶ）を得ることはスズキカップリング反応を用いて達成されうる（条件については、Littke, A.；Dai, C.；Fu,ｇ.、J. Am. Chem. Soc.（２０００）、１２２（１７）、４０２０を参照のこと）。この経路はＲ１ａ＝Ｈの場合に特に適している。
【００５１】
スキーム２および３において、第一段階のＲＣＯＣｌ試薬、塩化シンナモイルは（２Ｅ）−３−エチルオキシ−２−プロペノイルクロリドと置き換えられてもよく、その後でトリ塩化アンモニウムの代わりにトリフルオロ酢酸または硫酸を用いて環化を行ってもよい（E. Bastonら、European J. Med. Chem.、２０００ ３５（１０）、９３１）。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であって、Ｒ３はＨで、ＵはＣＨ２である）に至る別の経路は、式（ＩＩＥ）：
【化１７】
2010523622.tif 000019
（ＩＩＥ）
［式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、化合物  Ｒ５ＣＨ２ＮＨ２と還元的アルキル化により反応させることを含む。
【００５３】
式（ＩＩＥ）の化合物は、以下のスキーム４で調製されうる：
【化１８】
2010523622.tif 000020
スキーム４
【００５４】
（ＩＶ）を１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］などの適当な保護ケトピペリジンと反応させ、つづいて該エステルを還元し、無水メタンスルホン酸で環化し、三環式中間体を得る。アセタールを塩酸を用いて脱保護し、ケトンを遊離させる。
【００５５】
式（ＩＩＢ）の化合物（ここで、Ｒ１ａはＦで、Ｒ１ｂはＨで、Ｒ９はＨで、Ｒ２０はＨで、Ｒ２’はＢｏｃで、Ａは（ｉａ）で、ｎは１で、Ｒ３はＨである（化合物５））に至るもう一つ別の経路はスキーム５Ａからなる：
【化１９】
2010523622.tif 000021
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドe
Ｍｓ２Ｏ＝無水メタンスルホン酸
ｐｙｒ＝ピリジン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
スキーム５Ａ
【００５６】
ジオール３を酵素的対称化に付し、リパーゼＴＬおよびビニルエステル（酢酸ビニルまたはピバル酸ビニルなど）で処理し、つづいて無水メタンスルホン酸で環化し、メタノール中ナトリウムメトキシドでエステル加水分解に付し、得られたアルコールを一般的方法によりメシラート４に活性化することで、化合物４の所望のＥ１エナンチオマーを生成してもよい。
【００５７】
この工程の変形をスキーム５Ｂに示す：
【化２０】
2010523622.tif 000022
【００５８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は一般的な操作である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分裂させることなく除去されうる適当かつ一般的なヒドロキシ保護基として、アシルおよびアルキルシリル基が挙げられる。Ｎ−保護基は一般的操作により除去される。
【００５９】
式（Ｉ）または（ＩＩＢ）の化合物で、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換を慣用的に行うことができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Irelandら、J. Amer. Chem. Soc.、１９７３、７８２９に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ヒドロキシ基をハライドなどの脱離基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換のアルコキシを得る。Ｒ１ａハロゲンは一般的手段により他のＲ１ａに、例えば、金属触媒カップリング反応、一例としてSynlett（２００３）、１５、２４２８−２４３９およびAngewandte Chemie、International Edition、２００３、４２（４４）、５４００−５４４９に報告されるように銅を用いて、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介して）およびアミノに変換可能である。ブロモなどのＲ１ｂハロは、M. A. Alonsoら、Tetrahedron ２００３、５９（１６）、２８２１の方法により導入されてもよい。ブロモなどのＲ１ａまたはＲ１ｂハロは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノに変換されてもよい。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシはＲ１ａまたはＲ１ｂシアノを通常の加水分解に付すことで得ることができ、そのカルボキシは一般的還元によりヒドロキシメチルに変換される。
【００６０】
式：ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’および（Ｖ）の化合物は既知の化合物であるか、既知の化合物と同様にして調製することができる：例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０を参照のこと。
【００６１】
スキーム６に示されるように、式（ＸＩＩＩ）のヒドロキシ−アミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０））（ここで、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２で、Ｒ４およびＲ７はＨであり、Ｒ８はＯＨ）は二重に保護されたキラル中間体（ＸＶＩ）より調製でき、分取性ＨＰＬＣにより分離される。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素添加により除去されて（ＸＶ）を得、そのアミノ官能基がトリフルオロアセトアミド（ＸＩＶ）に変換される。ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をＨＣｌを用いて除去し、ピロリジン塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。
【００６２】
【化２１】
2010523622.tif 000023
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
スキーム６
【００６３】
中間体（ＸＶＩ）はスキーム７の一般的方法により調製されてもよい：
【化２２】
2010523622.tif 000024
試薬と条件：（ａ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩、パラホルムアルデヒド、トルエン、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、室温；（ｃ） ベンジルオキシカルボニル−スクシンイミド、Ｅｔ３Ｎ、ジクロロメタン、室温
スキーム７
【００６４】
スキーム８において、式（ＸＶＩＩ）のアミノメチルピロリジン（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＣＲ４Ｒ８で、Ｗ１は結合手で、Ｗ２およびＷ３は共にＣＨ２で、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はすべてＨである）は市販されているＢｏｃ−保護のアミノメチルピロリジンより調製され、トリフルオロアセトアミドに変換されうる。
【００６５】
【化２３】
2010523622.tif 000025
【００６６】
式（ＸＸＩ）のアミノメチルモルホリン中間体（ＨＡ−ＮＨ（Ｒ２０）、Ａは（ｉｉ）で、ＸはＯで、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は各々ＣＨ２である）は、まず、キラルジクロロベンジル中間体（ＸＸＩＩＩ）（ＷＯ２００３０８２８３５）（スキーム９）のアミノ官能基をＢｏｃ−保護基（ＸＸＩＩ）で保護し、水素添加でジクロロベンジル基を除去して（ＸＸＩ）を得、（クロマトグラフィーで精製できるように）モルホリンのＮ−原子をベンジルオキシカルボニル基で保護して（ＸＸ）とし、それを水素添加に付して所望のモルホリン誘導体（ＸＸＩ）を得ることにより調製されうる。
【００６７】
【化２４】
2010523622.tif 000026
【００６８】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる詳細は実施例に記載される。
本願発明において有用な化合物は、他の抗菌剤、特に他の抗結核剤と同様に、ヒトまたは動物医薬にて用いるための一般的方法にて投与できるように処方されうる。
本発明の医薬組成物は、経口または非経口的使用に適する形態の組成物を包含し、ヒトを含む哺乳動物の結核の治療に用いることができる。
組成物はいずれの経路による投与にも処方されうる。組成物は、錠剤、散剤、顆粒、ロゼンジまたは経口もしくは滅菌非経口液剤または懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。
【００６９】
本発明の処方は、例えば、エアロジルとして投与されてもよく、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒などの適当な一般的添加剤を含有してもよい。
処方はまた、混和性の一般的な担体を含有してもよい。かかる担体は組成物の約１％から約９８％までとして配合されてもよい。より有用には、該担体は組成物の約８０％までを形成するであろう。
【００７０】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばイモ澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務にて周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落花生油、グリセリンなどの油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的な矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００７１】
坐剤は慣用的な坐剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位剤形は化合物と滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させるかのいずれかとすることができる。液剤の調製において、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌処理に付し、密封することができる。
【００７２】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するのに、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、その中の水を真空下で除去することができる。ついで、凍結乾燥散剤をバイアルに密封し、注射用水の付属したバイアルを供給し、使用前に液体を復元してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにバイアルに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができない、ことを除いて実質的に同様の方法にて調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分布を促進する。
【００７３】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％からの、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは５０−１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、１００−３０００ｍｇ／日の範囲にある、例えば１５００ｍｇ／日であることが好ましい。かかる用量は１．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は５−３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドは本発明の組成物の唯一の治療薬であってもよく、あるいは１または複数の付加的な治療剤と組み合わせて処方に配合してもよい。かくして、本発明は、さらなる態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドと、１または複数の付加的な治療剤とを一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７５】
１または複数の治療薬は、例えば、哺乳動物における結核の治療に有用な薬剤である。かかる治療薬の例として、イソニアジド、エタモブトール、リファムピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレマイシン、シプロフロキサシン、およびクロファジミンが挙げられる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドがその同じ病態に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量はその化合物を単独で使用する場合の用量とは異なるかもしれない。適当な用量は当業者であれば容易に判るであろう。治療で用いるのに要求される本発明の化合物の量は、治療されている症状の特性ならびに患者の年齢および状態で変わるし、最終的に顧問医または獣医の裁量によるであろう。
【００７７】
該組み合わせは医薬処方の形態での使用に配合されるのが都合がよい。哺乳動物における結核の治療に用いるための医薬の製造における、一の組み合わせと医薬上許容される担体とを含む医薬処方の使用は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれか都合のよい経路により、別々のまたは併用した医薬処方にて連続的に、または同時に投与されてもよい。
【００７８】
投与を連続的に行う場合、本発明の化合物または第２の治療薬のいずれを先に投与してもよい。投与が同時になされる場合、その組み合わせは同じまたは別個の医薬組成物のいずれで投与されてもよい。同じ処方で組み合わされる場合、２つの化合物は安定しており、相互におよび処方中の他の成分と混和性がなければならない。別個に処方される場合、該化合物はいずれか都合のよい処方にて、都合よくは当該分野にてかかる化合物について公知のように提供されてもよい。
【００７９】
次に実施例を用いて、式（Ｉ）の特定の化合物の製造および式（Ｉ）の特定の化合物のMycobacterium tuberculosisに対する活性を説明する。
【００８０】
実施例および実験
概要
実施例における略語：
Ｒｔ＝室温
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝電子噴射質量分光法
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分光法
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間をいう）
ＭＤＡＰまたはマスダイレクテッド自動分取＝質量ダイレクテッド分取性ＨＰＬＣ（ＺＱマススペクトロメータ（水s）を用いる）
【００８１】
特定の試薬もまた、本明細書にて略して使用する。ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＤＣＭはジクロロメタンをいい、ＢｏｃはteＲｔ−ブトキシカルボニルをいい、ＭｅＯＨはメタノールをいう。
【００８２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは４００または２５０ＭＨｚで記録されており、化学シフトは内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分の値（δ）で報告される。ＮＭＲに関する略語は次のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広範な。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。質量スペクトルは電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。温度はすべて摂氏で報告される。
【００８３】
ＭＰ−カルボナートはマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート（Argonaut Technologies）をいう。Chiralpak ADおよびAD-Hカラムは、アミロース  トリス（３,５−ジメチルフェニルカルバマート）（Chiral Technologies、ＵＳＡ）でコーティングされた分取性カラム用シリカ（５μｍの粒径のAD-Hおよび１０μｍの粒径のAD、２１ｘ２５０ｍｍ；２０μｍの粒径のAD、１０１．１ｘ２５０ｍｍ）からなる。Chiralpak AS-Hカラムは５μｍのシリカ上にコーティングされたアミロース  トリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバマート）からなる。Chiralpak IAカラムは５μｍのシリカに固定されたアミロース  トリス（３,５−ジメチルフェニルカルバマート）からなる。LunaＴＭＣ１８セミ−分取性逆相カラムはＣ１８アルキル鎖で高密度にコーティングされたシリカ粒子からなり、広いｐＨ範囲で良好な酸安定性を有する（ｐＨ１.５ないしｐＨ１０）。ＳＣＸ（Strong Cation eXchange）カラムは、シリカ支持体に共有結合したベンゼンスルホン酸を有し、それ自体がアミンなどの有機分子の高ｐＫａ（すなわち、塩基性）を強く保持し、それは後で適当な溶媒中にて過剰量のアンモニアで遊離され得る。保持時間の測定はクロマトグラフィー操作の正確な条件に依存する。以下の実施例にて引用される場合、それは溶出の順序の指標である。
【００８４】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む、金属水素化物の関与する反応はアルゴン下でなされる。
【００８５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
方法Ａ
ＤＳＣをTA Instrument model Q100 Differential Scanning Calorimeterで行う。試料をAl DSCパンに置いて秤量する。該パンを業者により供給されるハンドプレスを用いて密封する。該試料を２５℃から３００℃まで１５℃／分の速度で昇温させる。
【００８６】
方法Ｂ
ＤＳＣをTA Instruments Q1000 Differential Scanning Calorimeterで行う。試料を秤量して該ＤＳＣパンに置く（試料の重量をＤＳＣプロットに記録する）。手で加圧し、パンと一緒に各部分を押すことで該パンを密封する。（リッド構造でなくなる）。該試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で昇温させる。
【００８７】
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）
方法Ａ：PXRD General Area Detector Diffraction System
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする：
スキャンの範囲：２−４０°  ２−シータ
ジェネレーターの出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
照射源：ＣｕＫａ
スキャンの型：カップルドスキャン
フレームの数：３フレーム
フレーム当たりの時間：５分
試料の振幅：試料の大きさに応じて０.１−０.５ｍｍの振幅
検出器の距離：２５ｃｍ
フィルター／モノクロメーター：Single Goebel Mirror
検出器の型：General Area Detector Diffraction
【００８８】
方法Ｂ：PXRD PANalytical X'Pert Pro MPDw／Alpha-1 Monochrometer
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする：
スキャンの範囲：２−４０°  ２−シータ
ジェネレーターの出力：４０ｋＶ、４５ｍＡ
照射源：ＣｕＫａ
スキャンの型：連続型
一工程当たりの時間：３０秒
工程サイズ：一工程当たり０.０１７°の２−シータ
試料回転：１秒の回転時間
入射ビーム光学：０.０４ラジアンソリュル（soller）スリット、自動発散スリット
回折ビーム光学：自動スリット（X'Celerator module w／Alpha-1 Monochrometer）、０.０４ラジアンソリュルスリット
検出器の型：Philips X'Celerator
【００８９】
方法Ｃ：PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD w／Alpha-1 Monochrometer
試料を以下のパラメータを用いてスキャンする：
スキャンの範囲：２−４０°  ２−シータ
ジェネレーターの出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
照射源：ＣｕＫａ
スキャンの型：連続型
一工程当たりの時間：１０秒
工程サイズ：一工程当たり０.０１７°の２−シータ
試料回転：１秒の回転時間
入射ビーム光学：０.０４ラジアンソリュルスリット、０．２５°の発散スリット、１０ｍｍビームマスク、０．５°抗散乱スリット
回折ビーム光学：固定スリット（X'Celerator module）、０.０４ラジアンソリュルスリット
検出器の型：Philips X'Celerator RTMS（Real Time Multi Strip）
【００９０】
当業者であれば認識するように、他の調製と同様の方法にて実施されるか、または一般的方法による調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変更などの慣用的なパラメータの変更を包含しうる。
【００９１】
実施例１  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）二塩酸塩
【化２５】
2010523622.tif 000027
【００９２】
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（１００ｇ、６１０ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を３−フルオロ−２−メチルアニリン（７５ｇ、６００ミリモル）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の激しく攪拌した混合物に２分間にわたって添加した。０.２５時間後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、濾液より固体をさらに析出させ、それを再び濾過した。得られた固体をを真空下で乾燥させた（約１６０ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。
【００９３】
（ｂ）７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（７５ｇ、３０５ミリモル）のクロロベンゼン（４００ｍｌ）中スラリーを、温度を＜３０℃に維持しながら三塩化アルミニウム（１６３ｇ、１.２モル）でゆっくりと処理した。反応物を激しく攪拌し、６５℃（内部温度）に１時間加熱し、ついで７５℃（内部温度）に０.５時間加熱した。混合物を冷却し（約４０℃）、ついで攪拌しながら過剰量の氷に添加した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄した。真空下での乾燥に付し、生成物（４２.５g、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １７８（ＭＨ＋）。
【００９４】
（ｃ）７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−フルオロ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（４６ｇ、２６０ミリモル）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に懸濁させ、３５℃に加温し、ついでアルゴン下でｔ−ブトキシカリウム（３２ｇ、２８６ミリモル）で処理した（内部温度が４５℃に上昇した）。１５分後、ヨウ化メチル（２１ｍｌ、４８ｇ、３３８ミリモル）を２分間にわたって添加した。（内部温度が６０℃に上昇した）。３０分後、混合物を水（２リットル）に添加し、ヘキサン（１.５リットル）で抽出した。ヘキサン抽出液をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１：１のヘキサン：ジクロロメタン（５００ｍｌ）で溶出するセライトのプラグを介して濾過した。蒸発により生成物（３６.８ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １９２  （ＭＨ＋）。
【００９５】
（ｄ）８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
７−フルオロ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（３６.７ｇ、１９２ミリモル）のトリフルオロメチルベンゼン（５００ｍｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（３７.６ｇ、２１１ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２４３ｍｇ、１ミリモル）と反応させ、１２０ワットのタングステンランプを１時間照射しながら７０℃（油浴温度）に加熱した。冷却混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合した有機フラクションを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで乾燥させた。該溶液をセライトプラグを介して濾過し、蒸発させて淡黄色固体（５１.４ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２７１  （ＭＨ＋）。
【００９６】
（ｅ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル
８−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（２２.６ｇ、８４ミリモル）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（２５ｇ、３８５ミリモル）で処理し、７０℃（油浴温度）で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、セライトプラグを介して濾過し、蒸発させて淡褐色固体（１７.６ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２１７  （ＭＨ＋）。
【００９７】
（ｆ）メチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート
（ｉ）［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル（５０ｇ、０.２３１モル）の乾燥メタノール（８５０ｍｌ）中溶液を塩化トリメチルシリル（１００ｍｌ；０.７８モル）で処理し、７９℃で２.２５時間加熱した。混合物を蒸発させ、ついで酢酸エチル（１Ｌ）と水（７００ｍｌ）の間に分配させた。混合物を濾過し、メチル（７−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセタートを取り出し、水層を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で再び抽出した。合した有機フラクションを２Ｎ水酸化ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。上記と同じ規模で反応を繰り返した。
合した反応生成物をジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１.５ｋｇ）上のクロマトグラフィに付し、（８３.３ｇ；７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２５０  （ＭＨ＋）。
【００９８】
（ｉｉ）回収したメチル（７−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−８−キノリニル）アセタート（１１ｇ、４６.８ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（８ｍｌ、５７ミリモル）に、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン（３０ｍｌ、６０ミリモル）と一緒に攪拌しながら懸濁させ、その混合物を室温で３時間攪拌させた。該混合物を蒸発乾固させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してＤＣＭで溶出し、さらなる量のメチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（１０.８ｇ）を得た。［総收率８１％］
【００９９】
（ｇ）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート
メチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（４８ｇ；０.１９３モル）、パラホルムアルデヒド （４１ｇ；１.３７モル）、炭酸カリウム（４１ｇ；０.２９５モル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７０ｇ；０.３０７モル）のシクロヘキサン（１.２Ｌ）中混合物を、激しく攪拌しながら８６℃で５時間加熱した。該混合物を冷却し、水を加え、該混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。混合物を濾過し、酢酸エチル（ｘ３）で再び抽出した。合した有機フラクションを水（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥させた。上記と同じ規模で反応を繰り返し、生成物を合し、蒸発させ、次工程で用いるのに十分に純粋な（ＮＭＲによれば約９０％）の固体（９７.９ｇ；粗收率９７％）を得た。他の１０％の物質は主に出発物質である。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６２（ＭＨ＋）。
【０１００】
（ｈ）メチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（９０％純度；１０６ｇ；０.３６７モル当量）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（８０.７５ｇ；０.４０４モル）および １,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１３ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）中溶液を８０℃で２時間加熱し、ついで５０℃で一夜加熱した。混合物を蒸発乾固させて、トルエンと共沸蒸留に付し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してヘキサンで、ついで酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出し、生成物（１５５.４ｇ；９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）。
【０１０１】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート
メチル３−［４−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（７６ｇ、０.１６５モル）の乾燥テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中溶液を−７０℃で、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１M、１９６ｍｌ、０.１９６モル）で処理し、この温度で１時間攪拌し、ついで０−１０℃で１時間攪拌した。水（１８ｍｌ）を注意して添加し、つづいて水酸化ナトリウム水溶液（２M、３３ｍｌ、０.１９６モル）および水（３８ｍｌ）を添加した。該混合物を０.５時間攪拌し、ついでエーテルおよび硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を０.５時間攪拌した。その混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶に付し、白色固体を２つのクロップにて得た（５７.７ｇ；８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（ｊ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバマート（６７.３５ｇ、０.１５６モル）のクロロホルム（１Ｌ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ、０.３４モル）および無水メタンスルホン酸（３２.６ｇ、０.１８７モル）で処理した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついで６５℃で３時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固体（５４.７５ｇ；８８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（ｋ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１およびＥ２）
方法Ａ
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（５４.７５ｇ、０.１４ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶かし、室温で３時間攪拌し、蒸発乾固させ、トルエンとの共沸蒸留に付した。残渣をエーテルでトリチュレートし、桃色固体を得、それを濾別し、さらにエーテルで洗浄し、真空下、３５℃で一夜乾燥させ、固体（６２.３５ｇ；１１０％、過剰量のＴＦＡを含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
ラセミ物質（トリフルオロ酢酸塩として；１１４ｇ）を、２０μｍのChiralpak ADカラムを用い、８０：２０：０．１のＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する分取性キラルＨＰＬＣに付して２つのエナンチオマーＥ１およびＥ２に分離した。Ｅ１の保持時間７.２分およびＥ２の保持時間８.３分であった。
回収量はＥ１：２９.３ｇ（９７.４％ ee）およびＥ２：３０.２ｇ（９４.４％ ee）であった。
【０１０４】
方法Ｂ
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（９２ｇ、２２９ミリモル）を、氷浴中で外部冷却しながら、濃塩酸（３７０ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で処理した。該混合物を一夜攪拌し、室温に加温した。ついで、混合物を真空下５０℃で３時間濃縮した。得られた非晶質ゲルをエタノール（１リットル）でトリチュレートし、激しく攪拌して細かな白色固体を得た。この固体を濾過により単離し、エーテル（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。真空下４５℃で乾燥させ、白色固体（７０.５６ｇ、８２％）を得た。
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体、二塩酸塩）（３０ｇ）を、２０μｍのChiralpak ADカラムを用い、８０：２０：０．１のアセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する分取性キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに付して、灰白色固体としてＥ１エナンチオマー（Ｒｔ：３.６分）（９.４２ｇ）を得た。
分取性ＨＰＬＣ段階にて、イソプロピルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いることもできる。
【０１０５】
（ｌ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２、６７ｍｇ、０.２２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（３７ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（３ｍｌ／０.２ｍｌ）中混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４１ｍｇ、０.６６ミリモル）で処理した。一夜攪拌した後、該混合物を５％メタノール／ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。水相を５％メタノール／ジクロロメタンで数回抽出し、ついで合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−２０％メタノール／ＤＣＭで、ついで２０−５０％勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出し、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た（７１ｍｇ、７１％）。
【０１０６】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）  １.４０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.０８（１Ｈ，ｄｔ）、２.２２（１Ｈ，ｄｔ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５−２.９０（２Ｈ，ｍ）、２.９５−３.０５（１Ｈ，ｂｄ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２８−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５０（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８０−６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.４０（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
この物質に過剰量の塩化水素／エーテル（８６ｍｇ）を添加することで標記化合物に変換した。
【０１０７】
実施例２  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化２６】
2010523622.tif 000028
【０１０８】
Ｅ１エナンチオマー遊離塩基（６３ｍｇ）を実施例１（ｌ）の一般的方法（シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する操作）により、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（６４ｍｇ）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（３５ｍｇ）から調製し、それは同じＮＭＲおよびＭＳ分光学特性を示した。
メタノール中の遊離塩基に、過剰量の１Ｍ塩化水素／メタノールを添加し、つづいて蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートすることで二塩酸塩に変換し、固体（６１ｍｇ）を得た。
【０１０９】
実施例３  １−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー１・二塩酸塩
【化２７】
2010523622.tif 000029
【０１１０】
（ａ）１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
これを、実施例１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）および１（ｋ）の一般的方法に従って、メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアートおよび１,１−ジメチルエチル［（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例３４（ａ）（シスエナンチオマー１）を参照のこと）より調製し、白色固体として、ベンジル中心でラセミ体である生成物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０１１１】
該物質（ベンジル中心でラセミ体の物質）を実施例１（ｋ）と同様の方法にて分取性キラルＨＰＬＣで２つのジアステレオマーＤ１およびＤ２に分離した。固定相は５μｍChiralpak AD−Hであり、５０ ：５０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出した。Ｒｔ  Ｄ１  ３.０分およびＲｔ  Ｄ２  ２７分。
回収量は４００ｍｇのジアステレオマーアミンより、Ｄ１  ２２２ｍｇ（＞９９％ｄｅ）およびＤ２  １２３ｍｇ（＞９９％ｄｅ）であった。
【０１１２】
（ｂ）標記化合物
１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２２２ｍｇ、０.７ミリモル、Ｄ１ジアステレオマー）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（１１５ｍｇ、０.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理した。１日経過後、該混合物を蒸発させ、残渣を後処理し、実施例１（ｌ）と同様の方法にてクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を無色油として得た（２０２ｍｇ、６２％）。
【０１１３】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.７０−２.９５（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
この物質をジクロロメタンに溶かし、ついで過剰量の塩化水素／エーテルを実施例１と同様の方法にて添加することで標記化合物（２２０ｍｇ）に変換した。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例４  １−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマー２・二塩酸塩
【化２８】
2010523622.tif 000030
【０１１６】
標記化合物の遊離塩基（９３ｍｇ）を、実施例３の一般的操作（シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する操作）により、１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（Ｄ２ジアステレオマー）（１２２ｍｇ）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（６４ｍｇ）より調製し、実施例３と同じＮＭＲおよびＭＳ分光学的データを有する物質を得た。
該遊離塩基／メタノールに過剰量の１Ｍ塩酸／メタノールを加え、つづいて蒸発乾固に付すことで二塩酸塩に変換し、固体（８７ｍｇ）を得た。
【０１１７】
実施例５  ９−フルオロ−１−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化２９】
2010523622.tif 000031
【０１１８】
標記化合物の遊離塩基（４１ｍｇ）を、実施例３（ｂ）の一般的方法により、ジアステレオマーの１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）から５５％の收率にて調製した。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、３.９５−４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、５.７５（２Ｈ，ｓ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｔ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.６５（１Ｈ，ｍ）、８.００（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて標記の二塩酸塩に変換した。
【０１１９】
実施例６  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３０】
2010523622.tif 000032
標記化合物の遊離塩基（１２ｍｇ）を、実施例３（ｂ）の一般的方法により、ジアステレオマーの１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２２ｍｇ）および６−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３,４−ｂ］［１,４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５８（ｄ）を参照のこと）（７５ｍｇ）から收率６％にて調製した。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.７０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（３Ｈ，ｍ）、３.００−３.１０（１Ｈ，ｍ）、３.７８（２Ｈ，ｓ）、３.９０−４.００（１Ｈ，ｍ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｔ）、７.１６（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（９ｍｇ）に変換した。
【０１２０】
実施例７  １−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３１】
2010523622.tif 000033
【０１２１】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート
トリフェニルホスフィン（３９.３ｇ、１５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を、０℃でビス（１−メチルエチル）（ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（３０ｍｌ、１５２ミリモル）を用いて処理した。１０分後、［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチルアセタート（３３.５ｇ、１１０ミリモル）（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照のこと）を添加した。１０分後、ベンジルアルコール（１３ｇ、１２０ミリモル）を加え、該混合物を一夜攪拌した。蒸発および２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油（２６.３ｇ、６７％）（トリフェニルホスフィンオキシドを不純物としていくらか含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチル アセタート（トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含有する）（２０ｇ、５０.８ミリモル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液をトリエチルシラン（１０ｍｌ、６２.６ミリモル）で処理した。トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ、０.４５モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を１時間にわたって添加した。２時間後、該混合物を蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン、ついで５−１０％メタノール−ＤＣＭで溶出してＴＦＡ塩としての固体をトリフェニルホスフィンオキシドとの１：１混合物で得た（８.３３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（ｃ）（５−｛［２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート
トリフェニルホスフィン（２４.１ｇ、９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中溶液を０℃でビス（１−メチルエチル）（ｅ）−１,２−ジアゼンジカルボキシラート（１８.１ｍｌ、９２ミリモル）を用いて処理した。３０分後、トリフェニルホスフィンオキシドとの１：１混合物としての５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩（２３.８ｇ、６１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（８.６ｍｌ、６１.３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を添加した。３０分後、該反応物を室温に加温し、さらに放置して３０分間攪拌した。１,１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（９.５ｍｌ、６１.３ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。蒸発および０−１００％酢酸エチル／ペトロールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油（４０.２ｇ）を得た。該（４０.２ｇ）をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶かし、活性炭上１０％パラジウム（２０ｇ）で１６時間水素化した。該混合物を濾過し、蒸発させて黄色油を得た（４４.４ｇ）。
【０１２４】
該黄色油（４４.４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（９.４１ｍｌ）で、ついで１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２１.９ｇ）で処理した。１６時間後、該混合物を水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。０−１００％酢酸エチル／ペトロールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油（１９.７ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（ｄ）１,１−ジメチルエチル ７−［（アセチルオキシ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
（５−｛［２−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］オキシ｝−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（１.５８ｇ、３.４ミリモル）、（＋）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（１１０ｍｇ、０.２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０.１ミリモル）および炭酸セシウム（１.５７ｇ、４.８ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中混合物をアルゴン下で１６時間１００℃に加熱し、ついで濾過して蒸発させた。（当該操作については、S. L. Buchwald、Org Letts、１９９９、１、３５−３７を参照のこと）。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチル／ペトロールで溶出し、白色固体を得た（０.８４ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３０９（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（ｅ）１,１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
１,１−ジメチルエチル ７−［（アセチルオキシ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（０.８４ｇ、２.７ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２.７２ ｍｌ、５.４ミリモル）で処理した。０.５時間後、該混合物を容量５ｍｌに濃縮し、ついで酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて、無色油を得た（０.７８ｇ、１０５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
１,１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（０.７８ｇ、２.９ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を酸化マンガン（ＩＶ）（２.０２ｇ、２３.３ミリモル）で処理し、一夜攪拌した。濾過および蒸発に付して、白色固体を得た（０.６２ｇ、８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ＋）。
【０１２８】
（ｇ）１,１−ジメチルエチル７−［（｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート
ジアステレオマーの１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）を、実施例３（ｂ）の一般的方法により、１,１−ジメチルエチル７−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ）と反応させ、クロマトグラフィーに付した後、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、白色固体（６２ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ５６６（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（ｈ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル７−［（｛（３Ｒ,４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］［１,４］オキサジン−１−カルボキシラート（６２ｍｇ）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）で処理した。１時間後、該混合物を蒸発させて、該残渣をトルエンとの共沸蒸留に付した。残りのトリフルオロ酢酸塩を、過剰量のＭＰ−カルボナート樹脂塩基と一緒にｐＨが７になるまで攪拌することで粗遊離塩基に変換し、濾過し、蒸発乾固させた。それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中１０−４０％２Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、つづいてさらにマスダイレクテッドコレクションを（ＭＤＡＰ）を備えた逆相ＨＰＬＣ上で精製し（溶出液：アセトニトリル／水／ギ酸、ｍ／ｚ  ４６６についてモニター観察する）、白色固体を得た（３５ｍｇ、６２％）。
【０１３０】
δＨ（ｄ−６メタノール、２５０ＭＨｚ）１.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｔ）、４.００（２Ｈ，ｓ）、４.０５（２Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｔ）、４.４０−４.５５（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｓ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９０（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（２２ｍｇ）に変換した。
【０１３１】
実施例８  １−（｛（３Ｒ,４Ｓ）−４−［（２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化３２】
2010523622.tif 000034
【０１３２】
（ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート
（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセタート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｄ）を参照のこと）（１０ｇ、２３ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（６５ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.４４ｇ、２.３ミリモル）を添加した。該混合物を脱気し、アルゴンの雰囲気下に置いた。トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.６４５ｇ、０.９ミリモル）を加え、該混合物を４５℃に１８時間加熱した。ついで、該混合物を冷却して濾過した。濾液を蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。
４０−６０石油エーテル中２０−７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油を得た（８.４５ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋）。
【０１３３】
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート（８.４５ｇ、２２ミリモル）／ジクロロメタン（７０ｍｌ）をトリフルオロ酢酸（９.４ｍｌ）およびトリエチルシラン（３.３３ｍｌ）で処理し、外界温度で１８時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中２−８％メタノールで溶出した。この操作で油（１０ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（ｃ）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート
｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝メチルアセタート・トリフルオロ酢酸塩（１０ｇ、２２ミリモル）をピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、ヨウ化銅（Ｉ）（５.２ｇ、２７ミリモル）で処理し、ついで還流温度下で１８時間加熱した。該混合物を冷却させ、蒸発乾固させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。この混合物を珪藻土を介して濾過し、銅残留物を除去した。有機層を濾液から分離し、乾燥させ、４０−６０石油エーテル中１０−６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作によりフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート（１.１５ｇ、２７％）およびあまり極性でない生成物［２−（トリメチルシリル）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチルアセタート（１.３ｇ、２３％）を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １９２（ＭＨ＋）およびＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（ｄ）フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメチルアセタート（１.１５ｇ）の１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、ついで外界温度で１８時間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機物を分離し、乾燥させ、ついで蒸発乾固させた。この操作により油（０.６３ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １５０（ＭＨ＋）。
【０１３６】
（ｅ）２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１.２９ｇ、８.７ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、活性炭上１０％パラジウムペースト上、Ｓ.Ｔ.Ｐ（標準温度および圧力）で１８時間水素化した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させて（１.３１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １５２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
（ｆ）２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１.３１ｇ、８.７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、二酸化マンガン（ＩＶ）（６ｇ、６９ミリモル）で処理し、還流下で１８時間加熱した。濾液の珪藻土を介する濾過および蒸発乾固に付し、油を得た（０.９ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １５０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（ｇ）標記化合物
標記化合物の遊離塩基（６５ｍｇ）を、実施例３（ｂ）の一般的方法により、ジアステレオマーの１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および２,３−ジヒドロフロ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（２３ｍｇ）より、收率９１％にて調製した。
【０１３９】
δＨ（ｄ−６メタノール、２５０ＭＨｚ） １.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２０−２.６０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−３.００（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｔ）、４.１０−４.２０（２Ｈ，ｍ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、４.５０（２Ｈ，ｔ）、４.６０（２Ｈ，ｔ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.４０（１Ｈ，ｓ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（４６ｍｇ）に変換した。
【０１４０】
実施例９  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化３３】
2010523622.tif 000035
【０１４１】
標記化合物の遊離塩基（１２ｍｇ）を、実施例３（ｂ）の一般的方法により、ジアステレオマーの１−｛［（３Ｒ,４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および７−オキソ−１,５,６,７−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０７（ｆ）（異名：７−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド）を参照のこと）（２７ｍｇ）から１６％の收率にて調製した。
【０１４２】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.７０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.００−２.３０（４Ｈ，ｍ）、２.４０−２.７５（５Ｈ，ｍ）、２.８０−３.１０（３Ｈ，ｍ）、３.９５−４.１０（３Ｈ，ｍ）、４.４５（２Ｈ，ｍ）、６.６５（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｄｄ）、７.３５−７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.３０（１Ｈ，ｂｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。
該遊離塩基を実施例１と同様の方法にて表記の二塩酸塩（８ｍｇ）に変換した。
【０１４３】
実施例１０Ａ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化３４】
2010523622.tif 000036
【０１４４】
（ａ）３,４,６−トリクロロピリダジン
これをKasnarら、Nucleosides & Nucleotides（１９９４）、１３（１−３）、４５９−７９の方法を少し変えて調製した。
ヒドラジン硫酸塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、還流温度に加熱し、無水ブロモマレイン酸（９０.３８ｇ）を滴下した。該混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。該反応を２９ｇのヒドラジン硫酸粘、５３ｇの無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌの水で繰り返した。沈殿物を濾過により集め、水およびアセトンで洗浄し、バッチを合わせて真空下で乾燥させ、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
【０１４５】
２つのバッチの固体をオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３.５時間加熱還流した。該混合物を冷却し、蒸発させて、トルエンとの共沸蒸留に付した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶かし、シリカゲル（３００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し（溶出液としてＤＣＭ）、白色固体を得た（１０１.５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン。
【０１４６】
（ｂ）２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を約０℃（氷浴冷却）にて水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５.９ｇ）で４０分間にわたって処理した。添加終了後、不純物としてのブロモ−ジクロロピリダジンを含有する３,４,６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を少しづつ加え、より乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、該混合物を０℃で１時間、ついで室温で一夜攪拌した。混合物を（１／３の容量まで）濃縮し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５ｘ）および酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（ｘ３）で洗浄し、真空下、４０℃で一夜乾燥させて、ある種のブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する白色固体（２５.５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２０９／２１１（ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ−誘導体。
【０１４７】
（ｃ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
ある種のブロモ−誘導体をを含有する２−［（３,６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５.４６ｇ；０.０７０３モル）の乾燥ジオキサン（１.２Ｌ）中溶液を水素化リチウム（２.３ｇ；０.２８モル）で少しずつ処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌し、ついで１１０℃で一夜加熱した。反応混合物をウエットジオキサンで、ついで氷水でクエンチした。該溶液を半分の容量まで蒸発させて５Ｍ塩酸でｐＨを８にし、蒸発乾固させた。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させて白色固体を得た（１２.４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １７３／５（Ｃｌ  ＭＨ＋）；２１７／９（Ｂｒ   ＭＨ＋）。
【０１４８】
（ｄ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１３.６ｇ、０.０７９モル）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で１０分間脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０.３３ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１.３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。該混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却して、蒸発乾固させた。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（ｘ５）した。抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（５００ｇ）、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、生成物（６.４３ｇ、５０％）［またある種の不純フラクション（１.８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋）。
【０１４９】
（ｅ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
方法Ａ
氷冷した３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１１.５８ｇ）のジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温にまで加温し、攪拌下で７時間経過後、該混合物を蒸発乾固させ、ジオキサンとの共沸混合に付した。シリカゲル、ジオキサンおよびクロロホルムを加え、該混合物を一夜蒸発乾固させ、ついでシリカカラム（４００ｇ）に加え、クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで、ついで０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、白色固体を得た（７.５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
【０１５０】
方法Ｂ
（ｉ）ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート
一酸化炭素を、３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.５８ミリモル）およびｎ−ブタノール（２.５ｍｌ）の混合液に１０分間通気し、ついで塩化パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０.０３ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４ｍｇ、０.０６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.１ｍｌ、０.６４ミリモル）を添加した。該混合物を、一酸化炭素流の下、１００℃で５時間加熱し、冷却し、ついで蒸発させた。ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、不純物をわずかに有する生成物（９９ｍｇ）を得た。この物質を酢酸エチルに溶かし、濾過して少量の不溶性黄色固体を除去した。濾液を蒸発させて生成物を得た（９０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（ｉｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート（５７０ｍｇ、２.３９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を約−５０ないし−４０℃（二酸化炭素固体／アセトニトリル冷却浴）に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１Ｍ；４.６ｍｌ、４.６ミリモル）で処理した。２時間後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１２滴）を加え、つづいてＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加した。該混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、ついで温度を加温した。硫酸ナトリウムを加え、該混合物を４５分間攪拌した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、１：１  ＴＨＦ：ＤＣＭで３回洗浄し、合した濾液を蒸発させた。０−２０％メタノール／ＤＣＭで溶出する１０ｇシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物（２９０ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
【０１５２】
別の後処理操作は、水酸化ナトリウムおよびＤＣＭの代わりにメタノールでクエンチすることを含む。該反応混合物を蒸発乾固させ、ついでＤＣＭに溶かし、水を加えてゲル様沈殿物を形成させる。濃ＨＣｌを添加し、該混合物を攪拌し、ついで相を分配させて分離した。塩を水相に加え、つづいてＤＣＭ、水およびメタノールを添加した。攪拌後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合したすべての有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
【０１５３】
方法Ｃ
（ｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリル
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン（２ｇ、１１.６ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で１０分間脱気し、ついでシアン化亜鉛（ＩＩ）（０.８２ｇ、７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２２ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で一夜加熱し、ついで蒸発乾固させた。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭの間に分配させ、ＤＣＭで３回抽出した。そのＤＣＭ相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濾過して蒸発させた。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出する５０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１.５ｇ、７９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。
【０１５４】
（ｉｉ）ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラート
６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０.５ｇ、３.１ミリモル）および炭酸セシウム（１.５ｇ、４.６ミリモル）をｎ−ブタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。５時間攪拌させた後、、塩酸（０.１Ｍ、１５ｍｌ）を、ついで２Ｍ塩酸をｐＨが３−３.５になるまで添加した。１時間後（ｐＨがもはや上がらなくなるまで、塩酸をさらに添加した）、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合したＤＣＭ抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで蒸発乾固させた。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出する２０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物（０.５５ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０１５５】
（ｉｉｉ）６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ブチル６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシラートを上記した方法Ｂ（ｉｉ）と同様の方法にて標記化合物に還元した。
【０１５６】
方法Ｄ
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジンを、ブチロニトリルなどの適当な溶媒中、モルホリンおよびＣＯと、ＰｄＣｌ２およびリガンド（ジフェニルホスフィノフェロセン）による触媒作用により処理し、モルホリンアミドに変換する。ついで、該アミドを水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元によりカルボアルデヒドに還元する。
【０１５７】
（ｆ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（方法Ａ）
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（１６.５ｇ、５５ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、６０.３ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（２２０ｍｌ／６０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９ｇ、１３５ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外した。３時間後、さらに６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１.５ｇ、９.１ミリモル）を添加し、一夜攪拌した。さらにアルデヒド（１.５ｇ、９.１ミリモル）を加え、１時間後にさらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.５ｇ、１１.８ミリモル）を添加した。さらに２時間後、該混合物を激しく攪拌した炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）にゆっくりと添加した。相を分離し、水相をさらにジクロロメタン中１５％メタノール（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、蒸発させて、ジクロロメタン中０−２５％メタノールの勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（遊離塩基）を黄色固体として得た（１８.１ｇ、７３％）。
【０１５８】
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）１.２０−１.３５（２Ｈ，ｍ）、１.７５−１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.９２（１Ｈ，ｔ）、２.１０（１Ｈ，ｔ）、２.３０−２.４０（１Ｈ，ｍ）、２.５２（１Ｈ，ｍ，部分的に溶媒のピークにより不明瞭）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.９８（１Ｈ，ｍ）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.２０（１Ｈ，ｄｄ）、４.３５（１Ｈ，ｄｄ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.４８（２Ｈ，ｍ） ６.５０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｔ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.９１（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
（ｇ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１およびＥ２）（方法Ｂ）
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ＴＦＡ塩をいくらか含む、ラセミ体遊離塩基）（３.５ｇ、１１.６３ミリモル、すべてが遊離塩基であると想定した場合）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１.９３ｇ、１１.６３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.１ｇ、２９ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム（約２０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、固体としてラセミ体の遊離塩基を得た（３.６ｇ；６９％）。
【０１６０】
これを分取性キラルＨＰＬＣで２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に、２０μｍのChiralpak ADカラムを用い、８０：２０：０.１− ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出して分離した。Ｒｔ：Ｅ１＝１０.２分；およびＲｔ：Ｅ２＝１２.４分。
Ｅ１の回収量は１.３ｇ（９８％ｅｅ）で、Ｅ２は１.３ｇ（９６％ｅｅ）であった。
【０１６１】
（ｈ）標記化合物
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（約１００ｍｇ）を実施例１と同様の方法にて二塩酸塩（１３２ｍｇ）に変換した。
【０１６２】
実施例１０Ｂ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）一塩酸塩
【０１６３】
方法Ａ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（５５.６ｇ；０.１２３モル ）を無水エタノール（７００ｍｌ）でスラリー状にし、加熱還流して完全に溶液にし、ついで６７℃に冷却し、水性６.０Ｎ塩酸（２０.５ｍｌ；０.１２３モル）を一度に添加した。溶液状態が約２分間維持され、ついで結晶化が始まった。該懸濁液を外界温度で０.５時間攪拌し、ついで３℃に冷却し、２時間攪拌した。該固体を濾過し、冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下、５０℃で１８時間乾燥させ、５７.２ｇの物質を得た。水性ＨＣｌの代わりにジオキサン中１Ｍ  ＨＣｌを用いてもよい。 
【０１６４】
方法Ｂ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（３.９ｇ；８.６４ミリモル）をアセトン（６６ｍｌ）中２５℃で３０分間攪拌してスラリー状にした。この懸濁液に、数個の標記化合物の結晶種を加え、つづいてジオキサン中１.０Ｍ  ＨＣｌ（８.６４ｍｌ；１.０当量）を添加した。攪拌を１８時間続けた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷アセトンで洗浄した。得られた灰白色固体を０.５ｍｍ真空下、５０℃で４時間乾燥させ、４.０７ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）一塩酸：融解開始点２４９℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１６５】
実施例１０Ｃ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【０１６６】
（ａ） 結晶体１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（２４４ｍｇ、０.５４ミリモル）およびアセトニトリル（４ｍｌ）のスラリーを３０分間攪拌し、ついでトルエンスルホン酸のＴＨＦ中溶液（１Ｍ、０.５４ｍｌ、０.５４ミリモル）で処理し、一夜放置した。固体を濾過し、３１７ｍｇの標記化合物を得た。該固体をアセトニトリルで洗浄し、窒素をゆっくりと流しながら５０℃で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
（ｂ）１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（１.０ｇ；２.２１ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中２５℃で３０分間攪拌してスラリーにした。この懸濁液に、数個の標記化合物の結晶種を加え、つづいてＴＨＦ中１.０Ｍｐ−トルエンスルホン酸（２.２１ｍｌ；１.０当量）溶液を添加した。攪拌を１８時間続けた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷アセトニトリルで洗浄した。得られた白色固体を０.５ｍｍ真空下５０度で４時間乾燥させ、１.１４ｇ（８３％）の標記化合物を得た。アセトニトリルおよびＴＨＦの代わりにアセトンを用いて同様の収率で生成物を得ることもできる。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ４−メチルベンゼンスルホン酸塩：融解開始温度  ２４５℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１６８】
実施例１０Ｄ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ 安息香酸塩
アセトニトリル（１０ｍＬ）を結晶体１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基１（４５８.０ｍｇ）に加えた。該スラリーに、安息香酸（１.０当量、テトラヒドロフラン中１.０溶液）を添加した。このスラリーを室温で２４時間攪拌した。ついで、固体を濾過し、真空オーブン中、５０℃で一夜乾燥させ、約５１２.５ｍｇの標記化合物を得た。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ安息香酸塩：融解開始温度  １５４℃（ＤＳＣ  方法Ａ）
【０１６９】
実施例１０Ｅ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩
【０１７０】
（ａ）無水物Ｉ
エタノール（６０ｍｌ）を結晶体１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（２.０５２ｇ）に加えた。該スラリーを、その結晶体の遊離塩基が溶媒に完全に溶解する間、５０℃で６０分間加熱した。該溶液に、フマル酸を（１.０当量、５２７.５ｍｇ）を添加した。該溶液を再び５０℃に１０時間加熱し、冷却して室温に戻した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中窒素をゆっくりと供給しながら５０℃で乾燥させた。フマル酸塩結晶体無水物Ｉの収率は９４％（２.４２７５ｇ）であった。
フマル酸は、添加前にＤＭＳＯに溶かしてもよく、結晶種を遊離塩基の溶液に加えるならば、これらはフマル酸の添加直前に加えることが好ましい。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸無水物Ｉ：融解開始温度  ２２７℃、融解ピーク温度  ２２８℃（ＤＳＣ  方法Ａ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：７.９±０.２（２θ）、８.９±０.２（２θ）、９.５±０.２（２θ）、１０.５±０.２（２θ）、１１.７±０.２（２θ）、１７.５±０.２（２θ）、１７.８±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ  方法Ａ）。
【０１７１】
（ｂ）三水和物
（ｉ）２.２２４ｇの１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩を５０ｍｌの反応器に充填した。９倍容量のアセトンおよび３倍容量の水を該反応器に充填した。スラリーを６０℃に加熱した。さらに４倍容量のアセトンおよび３.６倍容量の水を充填した。６０℃での溶解を観察した。４５℃に冷却した。４５℃で１時間保持した。０℃に冷却した。０℃で固体を単離した。該固体をアセトンですすいだ。真空下３０℃で乾燥させた。
【０１７２】
（ｉｉ）６５ｇの１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩を１Ｌ反応器に充填した。４倍容量のアセトンおよび４倍容量の水を該反応器に充填した。該溶液を５５℃に加熱した。５０℃に冷却し、１％（重量／重量）の三水和物の種を蒔いた。５０℃で１時間保持した。５０℃から１００分間にわたって４０℃に冷却した。４０℃から６０分間にわたって２５℃に冷却した。２５℃から３０分間にわたって０℃に冷却した。６倍容量のアセトンをスラリーに充填し、その間に該スラリーを２℃に加温した。固体を２℃で単離した。固体を５倍容量のアセトンですすいだ。真空下３５℃で一夜乾燥させた。最終収量が５８ｇの三水和物を得た。
【０１７３】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩・三水和物：５０−１５０℃の広範に及ぶ融解／脱水吸熱、つづいて鋭い溶融開始温度  ２２２℃（ＤＳＣ  方法Ａ）. 
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：５.７±０.２（２θ）、６.７±０.２（２θ）、８.１±０.２（２θ）、９.３±０.２（２θ）、９.９±０.２（２θ）、１１.０±０.２（２θ）、１１.５±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ 方法Ｂ）。
【０１７４】
（ｃ）無水物ＩＩ
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩・三水和物を真空オーブン中８０℃で乾燥させ、標記の蒸す異物ＩＩを得た。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩・無水物ＩＩ：融解開始温度  ２２５℃、融解ピーク  ２２７℃ ΔＨｆ１３７Ｊ／ｇ（ＤＳＣ  方法Ｂ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：６.１±０.２（２θ）、１０.５±０.２（２θ）、１０.９±０.２（２θ）、１６.０±０.２（２θ）、１８.３±０.２（２θ）、２１.０±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ 方法Ｃ）。
【０１７５】
（ｄ）二水和物
メタノール：５容量％の水（０.５ｍｌ）を、結晶体１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）遊離塩基（約３０ｍｇ）に加えた。得られたスラリーを７５０ｒｐｍの攪拌速度の下で４０℃で１時間保持し、ついで０−４０℃の温度サイクルに約４８時間供した（０℃まで−１℃／分の温度傾斜で冷却し、１時間保持し、４０℃まで＋１℃／分の温度傾斜で加温し、１時間保持する）。最後に、生成物を５００ｒｐｍの攪拌速度で２３℃まで−１℃／分の温度傾斜で冷却し、１時間保持した。得られた固体および上澄みを室温で濾過により分離し、冷蔵庫に入れ、約４℃で一夜冷却させた。上澄みを室温にまで加温し、外界の実験条件下でゆっくりと蒸発させ、それにより二水和物の固体を生成した。
【０１７６】
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）モノ（２Ｅ）−２−ブテンジ酸塩・二水和物：２０〜１２０℃の広範な融解／脱水吸熱、つづいて鋭い融解開始温度  １７３℃（ＤＳＣ  方法Ａ）。
ＸＲＰＤピーク（２θ°で示される値）：６.１±０.２（２θ）、６.９±０.２（２θ）、７.９±０.２（２θ）、１０.６±０.２（２θ）、１２.２±０.２（２θ）、１２.９±０.２（２θ）。（ＸＲＰＤ 方法Ａ）。
【０１７７】
実施例１１  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）二塩酸塩
【化３５】
2010523622.tif 000037
【０１７８】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５６ｍｇ、０.３３２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１６ｍｇ、０.９９７ミリモル）と室温で１６時間反応させた。該混合物を蒸発乾固させて、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで処理し、合した有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで、つづいてジクロロメタン中０−３０％メタノールで溶出し、遊離塩基を白色固体として得た（１０１ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
遊離塩基／メタノールに過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体（１１４ｍｇ）を得た。
【０１７９】
実施例１２  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化３６】
2010523622.tif 000038
【０１８０】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（５０ｍｇ；０.１７ミリモル）および ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４の実施例１（ｌ）を参照のこと）（３０ｍｇ；０.１７ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（５ｍｌ／０.５ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１２ｍｇ、１.０ミリモル）で処理し、室温で攪拌した。１時間後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を少容量にまで蒸発させた。得られた固体を集め、水で洗浄して遊離塩基を得た（６０ｍｇ；７９％）。
【０１８１】
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）１.５２（２Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｔ）、２.２５（１Ｈ，ｔ）、２.４８−２.７１（２Ｈ，ｍ）、２.９０（２Ｈ，ｍ）、３.１０（ｍ，水のピークで部分的に不明瞭となる）、３.８５（２Ｈ，ｓ）、４.０５（１Ｈ，ｍ）、４.４８（２Ｈ，ｍ）、４.６２（２Ｈ，ｓ）、６.６３（１Ｈ，ｄ）、６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）。
メタノール／ＤＣＭ中の遊離塩基にジオキサン中４Ｎ塩化水素を添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た（６０ｍｇ）。
【０１８２】
実施例１３  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化３７】
2010523622.tif 000039
【０１８３】
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
塩化シンナミル（８９.６ｇ、５３６ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍｌ）中溶液を３−ブロモ−２−メチルアニリン（９９.８ｇ、５３６ミリモル）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８５０ｍｌ）、氷（約１００ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の激しく攪拌した混合物に加えた。１時間後、該混合物を濃縮し（大部分の酢酸エチルを除去し）、濾過した。残渣をメタノールの水中５％溶液（５００ｍＬ）に再び懸濁させ、１時間攪拌し、濾過して真空下で乾燥させた（１７０ｇ、１００％）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ＋）。
【０１８４】
（ｂ） ７−ブロモ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 
（２Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（５０ｇ、１６０ミリモル）のクロロベンゼン（２０６ｍｌ）中懸濁液を三塩化アルミニウム（１２８ｇ、９６０ミリモル）でゆっくりと処理した。反応物をアルゴン下１２５℃に０.５時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、ついで水（約２Ｌ）中氷に加えた。該混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて灰白色固体を得た（５９.２ｇ、定量）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（ｃ）７−ブロモ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン
粗７−ブロモ−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（２５ｇ、１０５ミリモル）をＤＭＳＯ（１３８ｍｌ）に懸濁させ、ついでアルゴン下、ｔ−ブトキシドカリウム（１１.８ｇ、１１５ミリモル）と反応させた（内部温度は３０℃で安定していた）。１０分後、ヨウ化メチル（８.５ｍｌ、１３６ミリモル）を加えた（内部温度は４０℃に上昇し、１０分後３５℃で落ち着いた）。反応混合物を３５℃で３０分間攪拌した。該混合物を水（１Ｌ）に加え、ヘキサン（２ｘ３００ｍｌ）で２回抽出した。そのヘキサン抽出液をさらにブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて淡黄色固体を得た（１９.３ｇ、７３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｄ） ７−ブロモ−８−ブロモメチル−２−（メチルオキシ）キノリン
７−ブロモ−８−メチル−２−（メチルオキシ）キノリン（１９.３ｇ、７６.６ミリモル）のトリフルオロメチルベンゼン（２９２ｍｌ）中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２７.３ｇ、１５３.２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１１７ｍｇ）で処理し、１００ワットのタングステンランプで照射しながら還流温度で２時間加熱した。その冷却した混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンの石油エーテル中０−１００％勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（２３.２ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（ｅ）７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル
７−ブロモ−８−ブロモメチル−２−（メチルオキシ）キノリン（１９.３ｇ、５８.３ミリモル）のＤＭＦ（３４５ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（１５.２ｇ、２３３ミリモル）で処理し、２５℃で一夜攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、浅黒い残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンの石油エーテル中０−１００％勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（１２.８ｇ、７９％）。 
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ＋）。
【０１８８】
（ｆ）メチル［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート
７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセトニトリル（１２.８ｇ、４６.２ミリモル）の乾燥メタノール（２００ｍｌ）中溶液を塩化トリメチルシリル（２０ｍｌ；１５７.１ミリモル）で処理し、６０℃で３時間加熱した。メタノールを真空下で部分的に蒸発させた。水（６０ｍｌ）を、ついで炭酸カリウム（１３ｇ）を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して白色固体を得た（１３.１ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（ｇ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート
メチル［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタート（１３.１ｇ；４２.２モル）、パラホルムアルデヒド（８.８ｇ；２９５ミリモル）、炭酸カリウム（５.８ｇ；６３ミリモル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１５.４ｇ；６７.６ミリモル）のシクロヘキサン（２７５ｍｌ）中混合物を激しく攪拌しながら８５℃で１８時間加熱した。さらにパラホルムアルデヒド（８.８ｇ；２９５ミリモル）、炭酸カリウム（２.９ｇ；２９.５ミリモル）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（７.７ｇ；３３.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８５℃でさらに５時間、ついで９０℃で１８時間攪拌した。該混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて白色固体を得た（１２.４ｇ、９１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋）。
【０１９０】
（ｈ）メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（１ｇ、３.１ミリモル）、１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ ２００４０５８１４４ 実施例９９（ｈ）を参照のこと）（２.２ｇ；６.２ミリモル）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１５滴）の乾燥ＤＭＦ（９.５ｍｌ）中溶液を９０℃で２４時間、ついで１００℃でさらに２３時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させて、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して黄色油を得た（１.７ｇ；８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ６７２（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（ｉ）１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
メチル２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパノアート（１.７ｇ、２.５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１８.５ｍｌ）中溶液を−７８℃にて水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ミリモル）で処理し、この温度で１時間攪拌し、ついで３０分間にわたって室温とした。該反応混合物を再び−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温とし、１時間攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、メタノールのジクロロメタン中１−４０％勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体を得た（８３５ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ６４４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（ｊ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル（１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（８３５ｍｇ、１.２９ミリモル）のクロロホルム（１７ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃にて、クロロホルム（３ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０.４８ｍｌ、２.８５ミリモル）およびメタンスルホン酸無水物（２７１ｍｇ、１.５５ミリモル）で処理した。該混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を約１０ｍｌに濃縮し、メタノールの酢酸エチル中０−３０％勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油を得た（６４１ｍｇ、５８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ６１２（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（ｋ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（４６１ｍｇ、０.７５ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、１.８８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.２ｍｌ）中混合物を１４０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／濃アンモニア／ブラインの間に分配させた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。褐色の油状残渣をメタノールのジクロロメタン中０−３０％勾配で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油を得た（２０３ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（ｌ）標記化合物
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバマート（２０３ｍｇ、０.３６ミリモル）のジクロロメタン（９ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をメタノール：ジクロロメタンの１：１混合液（２０ｍｌ）に溶かし、ＭＰ−カルボナート樹脂（３ミリモル／ｇ）で処理した。３０分後、該混合物を真空下で濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その遊離塩基を無色油として得た（１４１ｍｇ、８５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１.４０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１−２.４（２Ｈ，ｍ）、２.５（２Ｈ，ｄｔ）、２.８（１Ｈ，ｍ）、２.９−３.１（２Ｈ，ｍ）、３.７９（２Ｈ，ｓ）、４.００−４.０８（１Ｈ，ｍ）、４.２５−４.３５（４Ｈ，ｍ）、４.４３−４.６０（２Ｈ，ｍ）、６.８４（１Ｈ，ｄ）、７.３４−７.３６（２Ｈ，ｄ）、７.４７−７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.７１−７.７４（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０１９５】
ラセミ物質（遊離塩基として；２００ｍｇ）を、５μｍのChiralpak AD−Hカラムを用い、５０：５０：０.１− ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルＨＰＬＣで２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｒｔ  Ｅ１：７分、およびＲｔ  Ｅ２：１３.８分。
回収量はＥ１：８０ｍｇ （＞９９.５％純度）およびＥ２：８６ｍｇ（＞９９.４％純度）であった。
その遊離塩基を少量のメタノールおよび過剰量の６Ｎ塩酸に溶かすことで、Ｅ１エナンチオマーを二塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させて固体を得た。
【０１９６】
実施例１４Ａ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）二塩酸塩
【化３８】
2010523622.tif 000040
【０１９７】
（ａ）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート
ｍ−クロロ過安息香酸（５０％；６.９５ｇ；０.０２０１モル）をメチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（２.６３ｇ；０.０１０１モル）およびメチル［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］アセタートのジクロロメタン（６０ｍｌ）の１：１ 混合物（５.２５１ｇ）中溶液に加え、該混合物を５０℃で６.５時間、ついで４０℃で１６時間まで加熱した。［さらなるｍ−クロロ過安息香酸（３.５ｇ）を２時間で添加した。］該混合物を冷却し、水およびＤＣＭで希釈し、過剰量の亜硫酸ナトリウムで処理し、つづいて水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ約８に処理し、ついでジクロロメタンで（３回以上）抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチル−石油エーテルで、ついで０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出し、生成物（２.６１４ｇ；メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート出発物質に基づいて９４％）を得た。
【０１９８】
（ｂ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボキシラート（３.１０５ｇ；０.０１２モル）および過塩素酸リチウム（２.３８ｇ；０.０２２４モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中混合物を８５℃で１２０時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。ジクロロメタン中１０％メタノールを加え、得られた固体を集め、乾燥させて標記生成物を得た（１.４ｇ；５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（ｃ）メチル９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（１.３０ｇ）のメタノール（５２ｍｌ）中溶液を濃硫酸（０.５２ｍｌ）で処理し、室温で１.５時間攪拌した。該溶液を過剰量のＭＰカルボナート樹脂と一緒にｐＨが約７になるまで攪拌することでクエンチし、濾過かつ蒸発させて黄色固体を得た（０.８５５ｇ；６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ｄ）９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン  
メチル９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボキシラート（０.８５５ｇ；３.２５ミリモル）のメタノール（８５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０.１２３ｇ；３.２５ミリモル）を添加した。該混合物をこの温度で２時間攪拌した。それを塩化アンモニウム（５ｍｌ）でクエンチし、蒸発乾固させ、残渣をメタノールで処理し、ついで再び蒸発乾固させた。水およびジクロロメタンを加え、水性フラクションを蒸発乾固させ、再びメタノールで処理した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、次の反応に行うに十分に純粋である標記化合物（０.７６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
【０２０１】
（ｅ）９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナート
９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０.７６５ｇ； ３.２５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０.６２ｇ、３.２５ミリモル）およびジ−ｎ−ブチル（オキソ）スタンナン（４０.５ｍｇ；０.１６２６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.６８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム溶液を加え、該混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥かつ蒸発させて黄色油を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチル−石油エーテルで、つづいて０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶出し、黄色油を得た（０.９６８ｇ）（２工程で７７％収率）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（ｆ）１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート
９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナート（０.９６８ｇ；２.４９ミリモル）、１,１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバマート（０.４７ｇ；２.３５ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（０.７４６ｇ；７.０４ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、該混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥かつ蒸発させて黄色油を得た（１.０３８ｇ；１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（ｇ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１,１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（１.０３８ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２.５ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌し、その間にさらに２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）に溶かし、過剰量のＭＰ−カルボナート樹脂と一緒にｐＨが約８になるまで攪拌し、濾過し、蒸発させて黄色油を得た（０.６３８ｇ；８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０２０４】
ラセミ物質（０.９０ｇ）を、Chiralpak AD１０μｍ（２１ｘ２５０ｍｍ）カラムを用い、８０：２０：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミン（２０ｍｌ／分）で溶出する、分取性キラルＨＰＬＣで２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｒｔ：Ｅ１ ５.５分、およびＲｔ：Ｅ２  ７.０分であった。
回収量はＥ１で３７９ｍｇ（＞９９％ｅｅ）およびＥ２で３９５ｍｇ（>９９％ｅｅ）であった。 
【０２０５】
（ｈ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ナンチオマーＥ２）（４０ｍｇ、０.１３ミリモル）および ２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照のこと）（２０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍｌ）およびメタノール（０.１０ｍｌ）中溶液を、室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ、０.４０ミリモル）と一緒に４時間攪拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウム（２ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン中５％メタノール（２ｍｌ）で抽出し、有機相をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出して該遊離塩基を黄色油として得た（３０ｍｇ、４９％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
【０２０６】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）１.１３−１.２５（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.５０（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.８５−１.９３（１Ｈ，ｍ）、２.１８−２.２５（１Ｈ，ｔ）、２.２８−２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５０−２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.６５−２.７０（１Ｈ，ｍ）、３.００（２Ｈ，ｓ）、３.１０−３.１８（１Ｈ，ｍ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.２５−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.３２−４.３８（２Ｈ，ｍ）、４.６５（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｔ）、７.６８−７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）。
メタノール−ＤＣＭ（０.５ｍｌ／０.５ｍｌ）中の遊離塩基に、過剰量のエーテル中１Ｍ塩化水素（２ｍｌ）を、つづいてさらにエーテル（３ｍｌ）を添加することにより、その二塩酸塩に変換し、固体を沈殿させた（３４ｍｇ）。
【０２０７】
実施例１４Ｂ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
標記化合物を、本明細書に記載されている操作と同様の方法にて、９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照のこと）より調製した。
【０２０８】
実施例１４Ｃ  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）塩酸塩
標記化合物を、本明細書に記載されている操作と同様の方法にて、９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル４−メチルベンゼンスルホナートおよび１,１−ジメチルエチル（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ ２００４０５８１４４ 実施例９９（ｈ）を参照のこと）より調製し、つづいてエナンチオマーＥ２を分離し、その塩酸塩を調製した。
【０２０９】
実施例１５  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化３９】
2010523622.tif 000041
【０２１０】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例６０（ｉ）を参照のこと）（２２ｍｇ、０.１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）で１８時間にわかって６０℃で処理した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン５％メタノールで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０−５０％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに２回供し、遊離塩基を無色油として得た（５６ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）。
【０２１１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）最初の方のシグナルは水のピークにより部分的に不明瞭にされている、１.４０ −１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.３５（１Ｈ，ｔ）、２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.８２（１Ｈ，ｄ）、３.０（２Ｈ，ｍ）、３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.３５（２Ｈ，ｄ）、３.７９（２Ｈ，ｓ）、４.４０（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８８（１Ｈ，ｔ）、７.００（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｓ）。
遊離塩基／メタノールに過剰量のエーテル中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た（４０ｍｇ）。
【０２１２】
実施例１６  ９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩  
【化４０】
2010523622.tif 000042
【０２１３】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４４ｍｇ、０.１３８ミリモル）および３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］［１,４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８ 実施例３１（ｅ）を参照のこと）（２５ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ、０.４１４ミリモル）を用いて室温で１６時間処理した。該混合物を蒸発乾固させて、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出し、合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、遊離塩基を無色油として得た（３４ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ＋）。
【０２１４】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.１０−１.３０（１Ｈ，ｍ）、１.３５−１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.７０−２.００（４Ｈ，ｍ）、２.１５−２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.５０−２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.０（２Ｈ，ｍ）、３.１０−３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.６２（２Ｈ，ｓ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｔ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基／メタノールに過剰量のメタノール中１Ｍ塩化水素を添加することでその二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た（４２ｍｇ）。
【０２１５】
実施例１７  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）二塩酸塩
【化４１】
2010523622.tif 000043
【０２１６】
（ａ）２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３,４,６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を０℃（氷浴冷却）にて２−メルカプトエタノール（８.３３ｍｌ）で５分間にわたって処理した。添加終了後、該混合物を室温で７２時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと一緒に攪拌し、固体を集め、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物を得た（２２.９ｇ）。水性および有機フラクションを合わせ、その容量を半分まで蒸発させて更なる固体を得、それを洗浄し、上記のように乾燥させた（５.０ｇ）。全収量の固体（２７.９ｇ；９１％）は、ＮＭＲによればある種のブロモ類似体（５−１０％）を含有した。
【０２１７】
（ｂ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
２−［（３,６−クロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（真空下５０℃で予め乾燥させた）の乾燥ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で少しずつ処理し、１０５ −１１０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。該溶液を５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、白色固体を得た（１.６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含有する）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８９／９１（Ｃｌ ＭＨ＋）；２３３／５（Ｂｒ  ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） ３.２３（２Ｈ，ｍ）、４.６７（２Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｓ）（主たるクロロ化合物について）。
【０２１８】
（ｃ）３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１.０ｇ） のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０.６９５ｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体（０.８ｇ）および水（３.７ｍｌ） を加えた。該混合物を１０５℃で一夜加熱した。さらに２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体（０.４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（４ｘ）し、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させ、シリカゲル（７０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、０−１００％酢酸エチルヘキサンで溶出して固体を得た（０.５６ｇ）（ＬＣ−ＭＳによれば８７％の純度）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（ｄ）６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）のジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ）で処理し、最初に氷浴にて攪拌し、ついで室温に加温した。２.５時間後、該混合物を蒸発乾固させ、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを加え、該混合物を蒸発乾固させ、シリカカラム（５０ｇ）に加え、クロマトグラフィーに付して０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（ｅ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（４０ｍｇ、０.１３３ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２４ｍｇ、０.１３３ミリモル）のジクロロメタン／メタノール（１ｍｌ／０.３ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ、０.４４ミリモル）で室温にて一夜処理した。さらに６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（８ｍｇ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）かつ蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メタノールのジクロロメタン中０−２０％勾配で溶出し、標記化合物の遊離塩基を固体として得た。
【０２２１】
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.４２（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｔ）、１.９８（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.０５（１Ｈ，ｔ）、２.２３（１Ｈ，ｔ）、２.４５−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｂｒｄ）、２.８５（１Ｈ，ｄｄ） ３.００（１Ｈ，ｂｒｄ）、３.２１（２Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｍ）、４.４０−４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.６５（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
遊離塩基／メタノール−クロロホルムを過剰量の４Ｍ塩化水素／ジオキサンで処理し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、標記化合物を固体として得た（４３ｍｇ）。
【０２２２】
実施例１７Ｂ  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）塩酸塩
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（８９０ｍｇ、１.９ミリモル）のメタノール中溶液を５Ｍ塩酸（０.４ｍｌ、２ミリモル）で処理し、蒸発乾固させ、エーテルでトリチュレートし、白色固体を得た（９５０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例１８  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・二塩酸塩
【化４２】
2010523622.tif 000044
【０２２４】
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４４ｍｇ、０.１３８ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０.１３８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ、０.４１４ミリモル）で室温にて２０時間処理した。さらに６,７−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１２.５ｍｇ） およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３.５ｍｇ）を加え、該混合物を室温にてさらに１２時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固させ、水性炭酸水素ナトリウムで処理し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）かつ蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、遊離塩基を無色油として得た（２５ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０２２５】
δＨ（ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）  １.１０−１.３０（１Ｈ，ｍ）、１.３０−１.５０（１Ｈ，ｍ）,１.６０−１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.１５−２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.４５−２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.０６（１Ｈ，ｓ）、３.１４（１Ｈ，ｍ）、３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.９６（２Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.３０−４.６０（４Ｈ，ｍ）、４.６６（１Ｈ，ｄ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄ）。
遊離塩基／メタノールに過剰量の１Ｍ塩化水素／メタノールを添加することで二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付して固体を得た。
【０２２６】
実施例１９  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化４３】
2010523622.tif 000045
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１，１−ジメチルエチル｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバマート（３１６ｍｇ、０．７９ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間撹拌させ、次いで蒸発乾固させ、クロロホルムと共沸させた。残渣をＤＣＭ／メタノール（１：１）中に溶解し、ｐＨ７〜８まで過剰量のＭＰカルボネート樹脂で撹拌した。ろ過と蒸発により黄色の油状物を得た（２３８ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル７−［（｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中の１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４０ｍｇ、０．１３２ミリモル）および１，１−ジメチルエチル７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．１３２ミリモル）の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４ｍｇ、０．３９８ミリモル）と室温で一晩処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中の５％メタノールで処理し、合した有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の０〜３０％  メタノールで溶出し、遊離塩基を得た（８２ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ５５０（ＭＨ＋）。
【０２２８】
（ｃ）標記化合物
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液１，１−ジメチルエチル  ７−［（｛１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。３時間後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと共沸させた。残渣のトリフルオロ酢酸塩を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、過剰量のＭＰ−カルボネート樹脂塩基でｐＨ７〜８まで撹拌し、ろ過および蒸発乾固させることにより、粗遊離塩基に変換し、透明な油状物を得た（ｃａ．４４ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．３０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、３．９０〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．６１（１Ｈ，ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ）、６．８６（１Ｈ，ｔ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【０２２９】
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のメタノール（０．３ml）中の１M  塩化水素を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより、二塩酸塩に変換し、固体を得た（４４ｍｇ）。
【０２３０】
実施例２０  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化４４】
2010523622.tif 000046
（ａ）エチル５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中にヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０５ミリモル）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、３．９６ミリモル）、２−メルカプトエタノール（１ｍｌ、１４．３ミリモル）を一緒に含む（I. Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355の方法により調製された）エチル５−ヨード−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（０．５９ｇ、２．０１ミリモル）を、マイクロ波（１５０Ｗ）に付して１７０℃の最大内部温度に２０分間達した。反応物を冷却し、同一規模と同一方法で実施された第２の反応からの反応混合物と合した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水およびジクロロメタン中の１０％  メタノールに分配した。相を分離させ、水相をジクロロメタン中の１０％  メタノールで抽出した（４ｘ）。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の０〜１０％  酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た（０．８６ｇ、８８％）。
ＭＳ（−ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２４２（M−Ｈ−）。
【０２３１】
（ｂ）エチル２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート
トリフェニルホスフィン（０．７９６ｇ、３．０３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６０ｍｌ、３．０５ミリモル）の溶液に０℃で添加し、１５分間撹拌した。次いで、エチル５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート（０．５２ｇ、２．１４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付し、ヘキサン中の０〜１００％  酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た（０．２５ｇ、５２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２２６（ＭＨ＋）。
【０２３２】
（c）２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメタノール
乾燥テトラヒドロフラン中のエチル２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラート（０．２５ｇ、１．１１ミリモル）を、氷／水中で冷却し、テトラヒドロフラン（３．７５ｍｌ）中の１．０M  ジイソブチルアルミニウム水素化物で処理した。混合物を一晩撹拌し、さらにジイソブチルアルミニウム水素化物水溶液（２ｍｌ）を０℃で添加した。１時間後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ml）で処理し、１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに付し、ヘキサン中の１〜１００％  酢酸エチルで溶出し、白色固体を得た（６０ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
（ｄ）２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（２０ml）中の２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメタノール（０．１４ｇ、０．７６５ミリモル）を、酸化マンガン（IV）（０．６０ｇ、３．８ミリモル）と一緒に一晩撹拌し、珪藻土を通してろ過し、蒸発させ、白色固体を得た（１００ｍｇ、７２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ＋）。  
【０２３４】
（ｅ）標記化合物
メタノール（７ｍｌ）および酢酸（３滴）中の１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（１５０．５ｍｇ、０．５ミリモル）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．５５ミリモル）を、室温で６時間撹拌しながら、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノホウ水素化物（０．４９ｇ、２ミリモル）で処理した。室温で６日間放置後、混合物を濾過し、蒸発乾固させて橙色油状物を得た（２８２ｍｇ）。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０〜１０％  ２M  アンモニア−メタノール／ジクロロメタンで溶出し、無色油状物として遊離塩基を得た（１４９ｍｇ；６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｔ）、２．０８（１Ｈ，ｔ）、２．２３（１Ｈ，ｔ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ、br．d）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ）、３．０２（１Ｈ、br．d）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、４．０（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．６０（２Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、６．８５（１Ｈ，ｔ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０２３５】
ジクロロメタン中の遊離塩基を、エーテル中の１Ｍ  塩化水素の溶液の１当量を添加し、蒸発乾固に付することにより塩酸塩に変換し、固体を得た（１５０ｍｇ）。
【０２３６】
実施例２１  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化４５】
2010523622.tif 000047
これを、実施例１５の一般的方法により、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（３９ｍｇ、０．１２ミリモル）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８の実施例２０（ｅ）を参照）（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）から調製して遊離塩基を得た（２２ｍｇ；３８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。  
【０２３７】
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の１M  塩化水素に添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た（２１ｍｇ）。
【０２３８】
実施例２２  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化４６】
2010523622.tif 000048
これを、（反応混合物を一晩撹拌した後にろ過したことを除いて）実施例２０（ｅ）の一般的方法により、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（２０．０ｍｇ、０．６６ミリモル）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８の実施例２０（ｅ）を参照）（１０９．６ｍｇ、０．６６ミリモル）から調製し、固体として遊離塩基を得た（２１７ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｔ）、２．０８（１Ｈ，ｔ）、２．２３（１Ｈ，ｔ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ、br．d）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ）、３．０２（１Ｈ、br．d）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、４．０（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．４０（４Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、６．８５（１Ｈ，ｔ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
ジクロロメタン中の遊離塩基を、エーテル中の１M  塩化水素溶液に添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た（１８６ｍｇ）。
【０２４０】
実施例２３  １−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化４７】
2010523622.tif 000049
ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）および（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８の実施例６（ａ）を参照、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−メタノールの酸化マンガン（IV）の酸化により調製された）１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ、０．４５ミリモル）と室温で５時間処理した。過剰な重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の０〜５０％  メタノールで溶出し、油状物として遊離塩基を得た（２５ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．２５（m、水のピークにより一部不明瞭となったシグナル）、２．３８（１Ｈ，ｔ）、２．５５（１Ｈ，ｔ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｄ）、３．０（２Ｈ、br．d）、３．３６（１Ｈ，ｄ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ）、６．９０（１Ｈ，ｔ）、７．５０（１Ｈ、q）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
メタノール中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の１M  水素を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより二塩酸塩に変換し、固体を得た（３０ｍｇ）。
【０２４２】
実施例２４  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル  エナンチオマーＥ２二塩酸塩
【化４８】
2010523622.tif 000050
実施例１３からのＥ２エナンチオマーを、少量のメタノール中の遊離塩基に溶解し、塩酸の６Ｎ溶液を添加することにより塩酸塩に変換した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させて固体を得た。
【０２４３】
実施例２５Ａ  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化４９】
2010523622.tif 000051
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４の実施例２（ｃ）を参照）（２０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液を、エナンチオマーＥ２（実施例１４）に関して記載される一般的方法によりトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ミリモル）と反応させ、黄色油状物として遊離塩基を得た（３６ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤ３ＯD、４００ＭＨｚ）：Ｅ２エナンチオマー（実施例１４）と同一のＮＭＲ。
【０２４４】
メタノール−ＤＣＭ中の遊離塩基を、過剰量のエーテル中の１Ｍ  塩化水素、つづいてよりエーテルを添加することにより二塩酸塩に変換し、固体を沈殿させた（５２ｍｇ）。
【０２４５】
実施例２５Ｂ  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１塩酸塩
標記化合物を、９−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル  ４−メチルベンゼンスルホネートおよび１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバマート（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４の実施例９９（ｈ）を参照）から調製し、つづいて本明細書に記載される一般的な手順と同様の方法でエナンチオマーＥ１の分離を行った。
【０２４６】
実施例２６  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化５０】
2010523622.tif 000052
（ａ）２−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の［２−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］メタノール（合成については、Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951を参照）（８．０２ｇ、４６．２２ミリモル）を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８．３６ｇ、５５．４６ミリモル）およびイミダゾール（３．７７ｇ、５５．４６ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で処理してジクロロメタンで３ｘ抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフに付し、１：４  酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た（１２．３８ｇ、９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２８８／２９０（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペノアート
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）ピリジン（９．２０ｇ、３２．０１ミリモル）の溶液を、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２７ｍｇ、０．６４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２９３ｍｇ、０．３２ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（７．５３ｍｌ、３５．２１ミリモル）およびアクリル酸ブチル（５．９６ｍｌ、４１．６２ミリモル）で処理した。反応物を１２０℃で１時間加熱し、次いで水で処理し、ジエチルエーテルで３x抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル（２５０ｇ）上のクロマトグラフに付し、１：４  酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得た（８．２５ｇ、６８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（ｃ）ブチル３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパノアート
メタノール（２００ｍｌ）中のブチル（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１，１  ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペノアート（４．８４ｇ、１２．４９ミリモル）および炭酸における１０％パラジウムを室温で３時間撹拌した。混合物を、珪藻土を通してろ過し、蒸発させて所望の生成物を得た（４．７６ｇ、９８％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３８２（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（ｄ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリルl］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１−プロパノール
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中のブチル３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパノアート（４．７６ｇ、１２．４９ミリモル）の溶液を、−７８℃においてＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１M、１２．４９ｍｌ、１２．４９ミリモル）で処理した。反応混合物を、−２０℃まで温め、−２０℃で１５分間撹拌後、混合物を水（９ｍｌ）で処理し、ろ過前に１時間撹拌させ、蒸発させてわずかに不純な生成物を得た（３．９８ｇ、１０２％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３１２（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（ｅ）７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１−プロパノール（５．１６ｇ、１６．５９ミリモル）の溶液を、ピリジン（２．９４ｍｌ、３６．４７ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１ml、１９．８８ミリモル）で処理し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０．６１ｇ、８２．９５ミリモル）で処理される前１０分間室温で撹拌し、室温でさらに４時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出し（x３）、合した有機抽出物を再度水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の０〜１０％  メタノールで溶出し、所望の生成物を得た（３．９３ｇ、１４．０９ミリモル）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２８０（ＭＨ＋）。
【０２５１】
（ｆ）７−（ヒドロオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の７−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン（３．９３ｇ、１４．０９ミリモル）の溶液を、酢酸（１．６１ｍｌ、２８．１７ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１Ｍ、２１ml、２１．１３ミリモル）で処理し、蒸発させる前に室温で１時間撹拌した。残渣をシリカ上でクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の０〜２０％  メタノールで溶出し、所望の生成物を得た（１．８７ｇ、８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）。
【０２５２】
（ｇ）５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルボアルデヒド
アセトン（１２ｍｌ）中の７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン（２３７ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液を、オルソーヨードキシ安息香酸（６０３ｍｇ、２．１６ミリモル）で処理し、１時間還流加熱した。次いで、混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、ろ過し、ジクロロメタン中に再溶解し、再度ろ過して所望の生成物が供された（２３８ｍｇ、１０１％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。
【０２５３】
（ｈ）標記化合物
クロロホルム（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ラセミ体）（９７ｍｇ、０．３２２ミリモル）、５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−７−インドリジンカルボアルデヒド（５２ｍｇ、０．３２２ミリモル）および３Ａ分子篩の混合物を、還流下で２時間加熱し、室温まで冷却し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１３７ｇｇ、０．６４４ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０〜２０％  メタノール−ＤＣＭで溶出し、白色固体を得た（６６ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４４９（ＭＨ＋）。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．１０（１Ｈ，ｍ）２．１５〜２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．１７（２Ｈ，ｔ）、４．４０〜４．５２（２Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｔ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ）。
【０２５４】
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、ジオキサン中の４Ｍ  塩化水素の溶液の１当量を添加し、つづいて蒸発乾固に付することにより塩酸塩に変換し、固体を得た（５０ｍｇ）。
【０２５５】
実施例２７  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２二塩酸塩   
【化５１】
2010523622.tif 000053
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２ （３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４  実施例６０（i）を参照のこと）（２２ｍｇ、０.１２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）で、室温にて、１６時間処理した。混合物を蒸発乾固させて、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中１０％ メタノールにて抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）および蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、０−３０％ジクロロメタン中メタノールを用いて溶出し、遊離塩基を無色油（４８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）.    
δＨ（ＣＤ３ＯD、２５０ＭＨｚ） １.１２ （１Ｈ，ｍ）、１.３８（１Ｈ，ｍ）、１.６５（１Ｈ、br.d）、１. ８０（１Ｈ、br.d）、２.１０−２.４５ （３Ｈ，ｍ） ２.６２（１Ｈ、br.d）、２.９９（２Ｈ，ｓ）、３.０８（１Ｈ，ｄ）、３.２０（２Ｈ，ｍ）、３.６５（２Ｈ，ｓ）、４.１７（１Ｈ，ｄ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.６２（１Ｈ，ｄ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｔ）、７.０８（１Ｈ，ｓ）、７.６８（１Ｈ，ｄｄ）、７.８４（１Ｈ，ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ）. 
メタノール中遊離塩基を、メタノール中１M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、クリーム色の固体（５１ｍｇ；８６％）を得た。
【０２５６】
実施例２８  １−（｛４−［（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２二塩酸塩
【化５２】
2010523622.tif 000054
表題化合物を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２（３９ｍｇ、０.１２ミリモル）および２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００３０８７０９８  実施例２０（ｅ）を参照のこと）（２０ｍｇ；０.１２ミリモル）から、実施例２７の一般的方法によって調製し、クロマトグラフィーの後で、黄色油として、遊離塩基（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）.  
δＨ（ＣＤ３ＯD、２５０ＭＨｚ） １.２０ （１Ｈ，ｍ）、１.４５（１Ｈ，ｍ）、１.７５（１Ｈ、br.d）、１. ９１（１Ｈ、br.d）、２.２４ （２Ｈ，ｍ） ２.６５（２Ｈ，ｍ）、３.１１（２Ｈ，ｓ）、３.１８（１Ｈ，ｄ）、３.８０（２Ｈ，ｓ）、４.２２（３Ｈ，ｍ）、４.４０（２Ｈ，ｍ）、４.６４（１Ｈ，ｄ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、７.０３（１Ｈ，ｔ）、７.３３（１Ｈ，ｄ）、７.７０（２Ｈ，ｍ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）. 
メタノール中遊離塩基を、過剰量のメタノール中１M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、クリーム色の固体（４１ｍｇ）を得た。
【０２５７】
実施例２９  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化５３】
2010523622.tif 000055
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１ （４０ｍｇ、０.１２６ミリモル）および６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２７.５ｍｇ、０.１５１ミリモル）のメタノール（０.３ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ）で、室温にて、１８時間処理した。さらに、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間、攪拌し、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン中１０％ メタノールで抽出した（３x）。合した有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−２５％ メタノールで溶出し、遊離塩基を無色油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）.    
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.４８ （２Ｈ，ｍ）、１.９１（２Ｈ、br.t）、２.３６（１Ｈ，ｔ）、２.５１（１Ｈ，ｔ）、２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.８２（１Ｈ，ｄ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｍ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.９７（２Ｈ，ｓ）、４.３９（２Ｈ、q）、４.６４（２Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｄ）、６.９０（１Ｈ，ｔ）、７.３３（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）.
遊離塩基／メタノールを、ジオキサン中４M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発乾固に付し、エーテルを用いて破砕し、 オフホワイト色の固体（３４ｍｇ）を得た。
【０２５８】
実施例３０  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化５４】
2010523622.tif 000056
（ａ）３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン 
２−［（３,６−diクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（３４ｇ、０.１５モル）の乾燥ジオキサン（７００ｍｌ）中の溶液を、水素化リチウム（１.５２ｇ、０.１８モル）で処理し、還流で一晩加熱した。さらなる水素化リチウム（１.１５ｇ）を添加し、混合物を再度還流で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、氷−水で反応停止させ、濾過した。濾液を蒸発させて、体積を４分の１にした。水を添加し、水層を酸性にし、４xのジクロロメタンを用いて抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−５０％ 酢酸エチルで溶出して、黄色の固体（１７０ｍｇ、０.５％）を早い段階のフラクションにて得た。酢酸エチル−ヘキサンを用いた破砕により、純粋な生成物（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８９／９１（ＭＨ＋）.
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） ３.２９（２Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｍ）、６.８６（１Ｈ，ｓ）.
［後のフラクションから、イソメル酸 ３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［２,３−ｃ］ピリダジン（４.２ｇ）を得た実施例１７（ｂ）を参照のこと。］
【０２５９】
（ｂ） ３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン 
３−クロロ−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（４５０ｍｇ、２.４ミリモル）のジメトキシエタン（１２ｍｌ）中溶液を、 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ）、２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（３７５ｍｇ）および水（１.５ｍｌ）で処理した。混合物を９６℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固させて、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し（４x）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させておよびシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（５０ｇ）、１：１ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、わずかに不純物の混じった固体（２００ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）.
【０２６０】
（c） ６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド 
３−エテニル−６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン（２００mg、１.１１ミリモル）のジオキサン／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム（４％ w／v、１ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０.５５ｇ）の溶液で処理し、まず、氷浴にて１.５時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。１.５時間後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、蒸発乾固させて、ジオキサンおよびクロロホルムに溶かした。シリカゲルを添加し、混合物を蒸発乾固させて、シリカカラム（２０ｇ）に添加し、クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中０−１００％ 酢酸エチルで溶出し、淡黄色の固体（６３ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）.
【０２６１】
（ｄ） 表題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１（５３ｍｇ、０.１７６ミリモル）、６,７−ジヒドロ［１,４］オキサチイノ［３,２−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（３１ｍｇ、０.１７ミリモル）のメタノール（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブ（molecular sieves）を用いて、一晩、室温にて攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.１１３ｇ、０.５３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタン中１０％ メタノールで抽出した（４x）。抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中０−２０％メタノールを用いて溶出し、遊離塩基を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）.
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.０５（４Ｈ,m）、２.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２２（１Ｈ，ｍ）、２.４５−２.６０（２Ｈ，ｍ）、２.７７（１Ｈ，ｄ）、２.８４（１Ｈ，ｍ）、３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.２８（２Ｈ，ｍ）、４.０２（２Ｈ，ｓ）、４.４０−４.５５（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）.
遊離塩基／メタノールおよびクロロホルムを、過剰量のジオキサン中４M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。つづいて、蒸発乾固に付し、エーテルを用いた破砕によって、オフホワイト色の固体（６０ｍｇ）を得た。
【０２６２】
実施例３１  １−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化５５】
2010523622.tif 000057
（ａ）４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４−メトキシベンジルアルコール（６.２ml、５０ミリモル）の乾燥エーテル（１２０ｍｌ）中の溶液を、三臭化リン（２.０７ｍｌ、２２ミリモル）で液滴により処理して、１時間還流し、冷却し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた４−メトキシベンジル臭化物を、４−ブロモ−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（調製について、実施例１０Ａ（ａ）を参照のこと）（４ｇ、２１ミリモル）および炭酸カリウム（８.２８ｇ、６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に添加して、一晩、室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて体積を減らした。いくつかの固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。これにより、極性の小さい２つの所望の生成物（３.２３３ｇ）、極性のより高い２つの所望の生成物（１.６２６ｇ）およびこれらの混合物（１.３５１ｇ）を得た。合計収量６.３０ｇ、７０％。
極性の小さい生成物 ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４３１および４３３（ＭＨ＋、１５％）、１２１（１００％）.
より極性の大きい生成物 ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４３１および４３３（MＨ +、１５％）、１２１（１００％）.
【０２６３】
（ｂ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアートおよび ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート  
４−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび５−ブロモ−２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１.３５ｇ、３.１４ミリモル）の乾燥ジオキサン（７.５ｍｌ）中の混合物にアルゴンを２０分間通気させた。次いで、溶液を、ビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０.０６２８ミリモル）、トリス（ジベンジルイデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０.０３１４ミリモル）、ジシクロヘキシルメチルアミン（０.７４ｍｌ、３.４５ミリモル）およびｎ−ブチルアクリラート（０.５４３ｍｌ、３.７８ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌し、９５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣クロマトグラフィーに付し、１５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、極性の低い生成物および極性のより高い生成物についての３５％ 酢酸エチル／ヘキサンを得た。
極性の低い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（８３８ｍｇ、５５％）.
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）.
極性のより高い生成物（ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（５８０ｍｇ、３９％）.
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋、７０％）、１２１（１００％）.
【０２６４】
（c）ブチル ３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート  
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（８３８ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、大気圧下で室温にて２時間攪拌した。触媒を珪藻土を使用して濾取し、濾液を蒸発させて、生成物（０.５６ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、６０％）、１２１（１００％）.
【０２６５】
（ｄ）５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン  
ブチル ３−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.５６ｇ、１.５６ミリモル）をジオキサンに溶かし、溶液を蒸発乾固させて、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に再度溶かした。溶液をアルゴン下で−３０℃まで冷却して、１M水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１.８ｍｌ、１.８ミリモル）で滴下処理し、０℃まで徐々に温め、氷浴にて３０分間攪拌した。２M 塩酸ｐＨが３になるまで添加し、混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、生成物（３００ｍｇ、６７％）をを得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、３０％）、１２１（１００％）.
【０２６６】
（ｅ） ４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン  
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.７３４ｇ９を、アニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、４０℃で、一晩攪拌した。溶液を冷却し、蒸発乾固させて、減圧下、３０分間放置した。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）に取り出し、１２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を１時間減圧下に置き、エーテルを用いて破砕し、固体を濾取し、エーテルで洗浄した。減圧乾燥させ、固体（１.４８ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ＋、１００％）.
【０２６７】
（ｆ）６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン  
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（１.４８ｇ、８.７ミリモル）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中溶液を超音波槽にて、５分間保持し、次いで、アルゴン下、氷浴にて冷却した。トリフェニルホスフィン（３.６７ｇ、１４ミリモル）、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.７６ｍｌ、１４ミリモル）を添加した。３０分後、溶媒を蒸発させて、残渣を減圧下で一晩置いた。クロマトグラフィーに付し、まず２.５％ メタノール／ジクロロメタンでトリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで溶出し、次いで、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して、生成物をオフホワイト色の固体（１.０４９ｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）      
【０２６８】
（g）ブチル ３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート  
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−ピリダジニル］−２−プロペノアート）（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）／ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、水素下、大気圧下、室温で２時間攪拌した。珪藻土を使用して触媒を濾取し、濾液を蒸発させて、生成物（０.４３ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）.
【０２６９】
（h）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン
ブチル ３−（１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）プロパノアート（０.４３ｇ、１.１９ミリモル）をジオキサンに溶かし、溶液を蒸発乾固させて、次いで、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に再度溶かした。溶液を、アルゴン下で−３０℃まで冷却し、１M水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１.４ｍｌ、１.４ミリモル）で滴下処理し、徐々に０℃まで温め、氷浴にて３０分間攪拌した。２M 塩酸をｐＨが３になるまで添加し、混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合した有機溶液を乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで破砕し、濾取市、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させ、生成物（２４１ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋、１０％）、１２１（１００％）.
【０２７０】
（i）２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン  
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３,６−ピリダジンジオン（２.６２４ｇ、９.１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、超音波槽にて１５分間保持し、次いで、アルゴン下、−１０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（３.５７ｇ、１３.６ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２.６８ｍｌ、１３.６ミリモル）と添加し、混合物を徐々に室温まで温めた。１時間後、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、まず、酢酸エチルで副産物を取り除き、次いで１０％ エタノール／酢酸エチルで溶出して、トリフェニルホスフィンオキシドがわずかに混入した生成物（２.５５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋、５０％）、１２１（１００％）.
【０２７１】
（j） ６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン  
２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（２.７５ｇ、１０.１ミリモル）をアニソール（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理し、７０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣を２.５％ メタノール／ジクロロメタンにて取り出した。これをシリカゲルカラムに入れ、この溶媒混合物、続いて、５％ メタノール／ジクロロメタンで溶出して、生成物（１.３６ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １５３（ＭＨ＋、１００％）.
【０２７２】
（k）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液６０ｍｇ、１.５ミリモル）で処理し、１時間攪拌し、室温まで温め、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０５ｍｇ、１.４ミリモル）を添加し、２時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液溶液および水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を白色の固体（２２８mg、８０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ２８５（ＭＨ＋、１００％）.
【０２７３】
（l）３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン   
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イル トリフルオロメタンスルホナート（２２８ｍｇ、０.８ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（６.５ｍｌ）中溶液にアルゴンを１５分間通気させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０.０４７５ミリモル）を添加し、溶液を２０分間アルゴン下で攪拌した。混合物を、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０.８ミリモル）、水（１.９ｍｌ）および２,４,６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１８０ｍｇ、０.７５ミリモル）（試薬の調製について、Ｆ. KerinsおよびD. Ｆ. Ｏ’Ｓhea、J. Ｏrg. Ｃhem. ２００２、６７、４９６８−４９７１を参照のこと）で処理した。２時間、８０℃で攪拌した後で、混合物を冷却し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。層を分離し、水相フラクションを２０％ メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液 を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、白色の固体として生成物（１００ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６３（ＭＨ＋、１００％）.
【０２７４】
（m）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド  
３−エテニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）のジオキサン（５.５ｍｌ）／水（１.１ｍｌ）中溶液を、氷／水にて冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（３０６ｍｇ、１.４３ミリモル）および４％四酸化オスミウム水溶液（０.５５ｍｌ）で処理した。１時間後、混合物を室温まで温め、合計４.７５時間後、攪拌し、溶媒を蒸発させ. ジオキサン を添加し、蒸発させ、ジクロロメタンを添加し、混合物を超音波槽にて短時間保持した。全混合物をシリカゲルカラムに入れ、酢酸エチルで溶出して、生成物（５５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １６５（ＭＨ＋、１００％）      
【０２７５】
（n）表題化合物   
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）（８２ｍｇ、０.２７２ミリモル）および６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０.３０５ミリモル）のクロロホルム／メタノール（１.６ｍｌ／ １.６ｍｌ）中溶液を、３Ａモレキュラーシーブを用いて、６５℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、０.５４４ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。それを濾過し、重炭酸ナトリウムと２０％ メタノール−ＤＣＭの間で分配した（x３）。有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９５：５：０.５）で溶出し、白色の泡（９２ｍｇ；７５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋、２０％）、２２６（１００％）.
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.３５−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.８５−２.００（２Ｈ,m）、２.００−２.１５（３Ｈ，ｍ）、２.１５−２.３０（１Ｈ，ｍ）、２.４５−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.６７（１Ｈ，ｄ）、２.８０−２.９０（３Ｈ，ｍ）、３.０２（１Ｈ，ｄ）、３.９５−４.１５（３Ｈ，ｍ）、４.３５−４.５５（４Ｈ，ｍ）、６.６２（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.３９（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）.
遊離塩基のＤＣＭ中溶液を、過剰量のエーテル中１M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。つづいて、蒸発乾固に付し、淡黄色固体（１１０ｍｇ）を得た。
１−（｛４−［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２,３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンを、本明細書に記載の手順と同様のやり方で塩酸塩に変換した。.
【０２７６】
実施例３２  ９−フルオロ−１−［（（３Ｒ）−３−｛［（［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化５６】
2010523622.tif 000058
（ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート   
１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（２ｇ、１０ミリモル）、トリエチルアミン（２.９ｍｌ、２１mモル）およびジメチルアミノピリジン（０.１３ｇ、１ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１.５ｍｌ、１０.５ミリモル）をアルゴン下、室温で添加した。２時間後、混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ中１０％ メタノール（３x１００ml）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を０％ − ２０％ メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（３.１２ｇ、１０５％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.５（９Ｈ，ｓ）、１.６４（２Ｈ，ｄ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、２.４８（１Ｈ，ｍ）、３.０１（０.５Ｈ，ｍ）、３.１０（０.５Ｈ，ｍ）、３.２０−３.６０（４Ｈ，ｍ）、６.５０（０.５Ｈ、bs）、６.８０（０.５Ｈ、bs）.
【０２７７】
（ｂ） ２,２,２−トリフルオロＮ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩 
１,１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（３.１２ｇ,１０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液 を、ＨＣｌのジオキサン（２５ｍｌ）中の４M 溶液で徐々に処理した。反応物を、室温で、３時間攪拌した。溶媒を除去し、淡黄色油（２.６ｇ、１１２％）を得た。
δＨ（ＭｅＯD、４００ＭＨｚ） １.７７（１Ｈ，ｍ）、２.１８（１Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｍ）、２.９９（１Ｈ，ｍ）、３.３０（１Ｈ，ｍ）、３.７０（５Ｈ，ｍ）、９.５（１Ｈ、bs）.
【０２７８】
（c）メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３− ｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノアート
メチル ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（２.４ｇ、９.２ミリモル）、２,２,２−トリフルオロＮ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩（２.４ｇ、１０.１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.４ｍｌ、２３ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を攪拌し、６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、０％−１０％ メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、褐色油（４.２ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）.
【０２７９】
（ｄ）メチル３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル ２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（（３Ｒ）−３− ｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）プロパノアート（３.４ｇ、７.４ミリモル）を、炭酸カリウムの２：５ 水：メタノール（１１９ｍｌ）中の７％ 溶液で４時間処理した。溶媒を蒸発させ、 残渣をＤＣＭ中２０％ メタノールに再度溶かした。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、ＤＣＭ中０−２０％ ２M アンモニア−メタノールの勾配液を使用する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（２.２ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）.
【０２８０】
（ｅ）メチル３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート  
メチル ３−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（２.２ｇ、６.１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.８６ｍｌ、６.１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボン酸（１.３ｇ、６.１ミリモル）のＤＣＭ中溶液で、０℃で処理した。混合物を室温で１時間攪拌した後で、水（５０ｍｌ）を添加し、水相フラクションをＤＣＭ中２０％ メタノールで抽出した（３x２００ｍｌ）。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、０−１０％  メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物（２.５６ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６２（ＭＨ＋）.
【０２８１】
（ｆ） １,１−ジメチルエチル ［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバマート
メチル ３−｛（３Ｒ）−３−［（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（２.５６ｇ、５.５５モル）の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液を、−７８℃で、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１ M、７.２ｍｌ、７.２ミリモル）中溶液で処理し、徐々に室温まで温めた。０.５時間後、水（０.５ｍｌ）、続いて水酸化ナトリウム溶液（２ M、０.９ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。濾過し、蒸発させて、残渣を、０−２０％ メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物（１.８８ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）.
【０２８２】
（g）１,１−ジメチルエチル（｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバマート
１,１−ジメチルエチル ［（（３Ｒ）−１−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバマート（１.８８ｇ、４.４ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１.２ｍｌ、７.０４ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（０.４５ｍｌ、５.５ミリモル）で、０℃、アルゴン下で処理した。混合物を、０℃で、０.５時間攪拌し、室温まで温め、１時間攪拌し、４５℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を、ＤＣＭ１０％ メタノールで抽出した（３ x ８０ｍｌ）。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、０−１０％ メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物（１.４７ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ＋）.
【０２８３】
（h）１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン 
１,１−ジメチルエチル（｛（３Ｒ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝メチル）カルバマート（１.４７ｇ、３.７ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに再度溶かし、過剰量のＡmberlyst（登録商標） Ａ２１イオン交換レジン（Ａldrich： 弱塩基性、アルキルアミン官能性を有するマクロレティキュラーレジン（macroreticular resin））に１時間溶かし、濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣を、０−２０％ メタノール中２Mアンモニウム−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、所望の化合物（０.７５ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）.
【０２８４】
（i） 表題化合物 
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）（５５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）中溶液を、室温で２時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０−２０％ メタノール−ＤＣＭ勾配液を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、所望の化合物（１３７ｍｇ）をアセタート塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ＋）.
δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） １.５３（１Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｍ）、２.３０−３.００（８Ｈ，ｍ）、３.８０−４.１０（３Ｈ，ｍ）、４.５０（２Ｈ，ｍ）、４.８８（２Ｈ、bs）、５.７５（２Ｈ，ｓ）、６.６１（１Ｈ，ｄ）、６.８６（１Ｈ，ｔ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）.
アセタート塩のＤＣＭ中溶液を、ジオキサン中４M 塩化水素を添加することによって、二塩酸塩に変換した。、つづいて蒸発乾固に付し、エーテルを用いた破砕によって、固体を得た。
【０２８５】
実施例３３  １−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化５７】
2010523622.tif 000059
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（３５．２ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−１５％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（６６ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１．５５（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−３．００（８Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｂｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２８６】
実施例３４  ９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化５８】
2010523622.tif 000060
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４Ａ２、実施例７（ｄ）を参照）（６４．５ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（１２７ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．５３（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２８７】
実施例３５  ９−フルオロ−１−｛［（３Ｒ）−３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化５９】
2010523622.tif 000061
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１を参照）（３０ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（６３ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２８８】
実施例３６  １−［（（３Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化６０】
2010523622.tif 000062
１−｛［（３Ｒ）−３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照）（５４．８ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（１４０ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２８９】
実施例３７  ９−フルオロ−１−［（３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化６１】
2010523622.tif 000063
１−｛［３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１，１−ジメチルエチル  ３−（アミノエチル）−１−ピロリジンカルボキシレートから、実施例３２に記載の（Ｒ）−エナンチオマーに関する一般法により調製した）（１００ｍｇ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）（５５ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（１１０ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２９０】
実施例３８Ａ  １−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化６２】
2010523622.tif 000064
１−｛［３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（５８ｍｇ）から、実施例３２（ｉ）の一般法により調製した。生成物を、０−２０％メタノール−ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（１０５ｍｇ）を酢酸塩として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）
ＤＣＭ中の酢酸塩を、過剰のジオキサン中４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして、固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
【０２９１】
実施例３８Ｂ  １−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  異性体１、２、３および４，塩酸塩
１−｛［３−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩（４０ｍｇ）を、８０：２０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する５ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムの分取キラルＨＰＬＣ精製に付して、異性体１（６．０ｍｇ）、異性体２（１０．０ｍｇ）、異性体３（９．０ｍｇ）および異性体４（９．２ｍｇ）を、すべて＞９９．５％の純度で得た。これらの遊離塩基を塩酸塩に変換した。
【０２９２】
実施例３９  １−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化６３】
2010523622.tif 000065
（ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
２−ブロモアニリン（２２．２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、塩化シンナモイル（２１．５７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、１５分にわたって加えた。さらに、１５０ｍｌのアセトンおよび水の両方を加え、撹拌を促進した。反応物を２時間０℃で撹拌し、ついで、氷水（４００ｍｌ）に加えた。得られた固体を濾過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた固体を熱ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た（２９．５０ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋，１００％）
【０２９３】
（ｂ）８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（２２．９ｇ、７６．０ｍｏｌ）のクロロベンゼン（１００ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温にて、三塩化アルミニウム（６０．７８ｇ、１３３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１２５℃で２時間加熱し、反応混合物を５０℃に冷却し、ついで、注意深く、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾過し、ついで、水（５００ｍｌ）で洗浄し、熱エタノールでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た（７．３９ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋，１００％）
【０２９４】
（ｃ）８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン
８−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．７６ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を１５分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（０．９１ｍｌ、１４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、ついで、３時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水で処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た（２．１６ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋，１００％）
【０２９５】
（ｄ）［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸
文献公知の方法（Ｌｉ，Ｗ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．；Ｊｅｎｓｅｎ，Ｍ．；Ｈｏｅｒｒｎｅｒ，Ｒ．；Ｃａｉ，Ｄ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．；Ｒｅｉｄｅｒ，ＰＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），６７（１５），５３９４）に従って、８−ブロモ−２−（メチルオキシ）キノリン（１．９５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（２．３０ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．９ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、ついで、−２０℃に加温した。ついで、反応物を２ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、所望の化合物を黄色固体として得た（４５３ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０４（ＭＨ＋，１００％）
【０２９６】
（ｅ）２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペン酸メチル
２−ブロモ−２−プロペン酸メチル（４５２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Ｒａｃｈｏｎ，Ｊ．；Ｇｏｅｄｋｅｎ，Ｖ．；Ｗａｌｂｏｒｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），５４（５），１００６を参照）の脱気したテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］ボロン酸（５０６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４７７ｍｇ、８．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間７０℃に加熱し、ついで、水およびジクロロメタンで処理した。水性フラクションをジクロロメタンで再抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た（３８１ｍｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋，１００％），２１２（８０％）
【０２９７】
（ｆ）３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン酸エチル
２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペン酸メチル（３８１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびテトラメチルグアニジン（０．０５ｍｌ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（３４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を黄色固体として得た（５４６ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋，１００％）
【０２９８】
（ｇ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン酸メチル（５４６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．５０ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、ついで、水（０．２ｍｌ）、ついで、２ＭのＮａＯＨ溶液（０．４ｍｌ）を加え、混合物を２５℃に加温した。ついで、混合物を濾過し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋，１００％）
【０２９９】
（ｈ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （１−｛３−ヒドロキシ−２−［２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（０．１８６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を７０℃で５時間加熱し、ついで、ジクロロメタンおよび水で処理した。水相を、ジクロロメタンで２回抽出し、合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（０．２７６ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋，１０％），２８４（１００％）
【０３００】
（ｉ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２７６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、所望の化合物（０．２８３ｇ、１１０％）を、わずかに不純物を含む二塩酸塩として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｎａ，１０％），２８４（ＭＨ＋，１００％）
【０３０１】
（ｊ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の二塩酸塩のメタノール（０．１ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２４μｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温にて撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリド（５７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を黄色固体として得た（３９ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋，１００％）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１１（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１（２Ｈ，ｄ，），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ）
この物質を、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、塩酸塩に変換した。
【０３０２】
実施例４０  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化６４】
2010523622.tif 000066
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩（５８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（２４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）から、実施例３９（ｊ）の一般法により標題化合物を調製して、所望の化合物（６９ｍｇ、９８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ＋，１００％），２８４（３０％）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ），２．７８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．４７−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
この物質を、ジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより、塩酸塩に変換した。
【０３０３】
実施例４１  １−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化６５】
2010523622.tif 000067
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例３９（ｊ）の一般法により、標題化合物を７６％収率で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋，１００％），２８４（４０％）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ）
この物質を、ジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０３０４】
実施例４２  １−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化６６】
2010523622.tif 000068
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）から、実施例３９（ｊ）の一般法により、標題化合物を９６％収率で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋，１００％）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．８８−２．２７（５Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），３．０１−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ）
この物質を、ジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０３０５】
実施例４３  １−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン塩酸塩
【化６７】
2010523622.tif 000069
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの二塩酸塩および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）から、実施例３９（ｊ）の一般法に従って、標題化合物を１００％収率で調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋，１００％）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．７２（１Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．９４−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
この物質を、ジクロロメタン／メタノール中に溶解し、１当量の１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。
【０３０６】
実施例４４  １−［（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化６８】
2010523622.tif 000070
１−｛［３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例２０（ｅ）を参照）から、実施例３６の一般法により調製した。
【０３０７】
実施例４５  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２二塩酸塩
【化６９】
2010523622.tif 000071
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ２および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドから、実施例２９の一般法により調製した。
【０３０８】
実施例４６  ９−フルオロ−１−｛［３−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化７０】
2010523622.tif 000072
１−｛［３−（アミノエチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４Ａ２実施例７（ｄ）を参照）から、実施例３４の一般法により調製した。
【０３０９】
実施例４７  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）塩酸塩
【化７１】
2010523622.tif 000073
（ａ）２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパン酸メチル
２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペン酸メチル（１２．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（８．５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および１，１，３，３，テトラメチルグアニジン（１０滴）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、３日間７０℃で加熱した。さらに、１，１−ジメチルエチル  ４−ピペリジニルカルバメート（１．５ｇ）を加え、混合物を１００℃でさらに１日加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た（１７．１ｇ、８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２３（ＭＨ＋）
（ｂ）１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］プロパン酸メチル（１７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（１Ｍ、３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて２時間撹拌した。水（１８ｍＬ）、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ）およびさらに水（２０ｍＬ）を加えた。濾過し、蒸発させて、固体を得た。これを、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た（９．９ｇ、６１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）
【０３１０】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （１−｛２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（９．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、無水メタンスルホン酸（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６０ｍＬ）中溶液を、６０℃（油浴温度）で１時間加熱し、ついで、１．５時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中０−３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（４．７ｇ、５１％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）
【０３１１】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（４．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を、２時間１３５℃で加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、飽和アンモニア水溶液とジクロロメタン間で分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた（３．２ｇ）。水相をさらに酢酸エチルで２回抽出し、これらの抽出物を合し、乾燥し、蒸発させた（０．５ｇ）。残渣（合計３．７ｇ）を合し、酢酸エチル中０−１５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（２．７ｇ、６５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）
【０３１２】
（ｅ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムと２回共沸させ、ついで、エーテル（３回）でトリチュレートした。得られた固体を、ジクロロメタン／メタノール（６０ｍＬ／１２０ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂で処理した（グラムあたり３ｍｍｏｌのカルボネート、２２ｇ、６６ｍｍｏｌ）。樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて白色固体を得た（２ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【０３１３】
（ｆ）１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ１）塩酸塩
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（２００ｍｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）のジクロロメタン／メタノール（４ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４００ｍｇ）で処理した。さらに、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）およびさらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２００ｍｇ）を、６時間にわたって加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。固体を濾過により単離し、ついで、ジクロロメタン中０−４０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体として得た（１１０ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｄｔ），２．２２−２．３５（１Ｈ，ｄｔ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ）
これを、５ｕｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、８０：２０：０．１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取キラルＨＰＬＣにより２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。最初に溶出されたエナンチオマー（Ｅ１）を、１当量の塩酸で処理することにより標題化合物に変換して固体を得た（５０ｍｇ、＞９８％ｅ．ｅ．）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）
【０３１４】
実施例４８  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（エナンチオマーＥ２）塩酸塩
【化７２】
2010523622.tif 000074
ラセミ体を分取キラルＨＰＬＣにより標題化合物の遊離塩基を得た（遅く溶出されたエナンチオマー、実施例４７を参照）。この物質を、１当量の塩酸により標題化合物に変換して固体を得た（５４ｍｇ、＞９８％ｅ．ｅ．）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）
【０３１５】
実施例４９  １−（Ｒ／Ｓ）−［（４−｛［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩
【化７３】
2010523622.tif 000075
（ａ）３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン酸メチル
２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペン酸メチル（１０．５５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（６．２８ｇ、４４ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．４ｍＬ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで再び抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（１１．４１ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０５（ＭＨ＋）
【０３１６】
（ｂ）３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール
３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン酸メチル（１０．８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、−７０℃で、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ）を加えた。混合物を５時間撹拌し、この間−１０℃に加温した。水（５．５ｍＬ）を注意深く加え、ついで、水酸化ナトリウム（２Ｍ、６．５ｍＬ）、エーテル（８７ｍＬ）および硫酸ナトリウムを加えた。室温にて撹拌した後、混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、酢酸エチルを洗浄し、濾液を蒸発させて、粗アルコール（１１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７７（ＭＨ＋）
【０３１７】
（ｃ）１−（Ｒ／Ｓ）−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−（Ｒ／Ｓ）−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール（１１．２５ｇ）の粗試料を、無水メタンスルホン酸（５．９２ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥クロロホルム（１３０ｍＬ）中、７０℃で３日間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、褐色固体を得た（７．７０ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）
【０３１８】
（ｄ）９−フルオロ−１−（Ｒ／Ｓ）−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１−（Ｒ／Ｓ）−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（７．７０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）および５Ｍ塩酸（３００ｍＬ）中溶液を、一晩６０℃で加熱した。混合物を、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、黄色固体を得た（４．４４ｇ、６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）
【０３１９】
（ｅ）標題化合物
９−フルオロ−１−（Ｒ／Ｓ）−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および［（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］アミン（調製に関しては、ＥＰ０５５９２８５Ａ１、Ｅｘ．５を参照）（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンおよびメタノール（各々５ｍＬ）中で、氷酢酸（１０滴）および３Ａモレキュラーシーブと一緒に、室温にて１時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０８４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性化し、相を分離した。水相を、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出し、有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．１２ｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｔ），２．２３（１Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．４５（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）
遊離塩基を、１，４−ジオキサン中塩化水素（０．４Ｍ，１．３３ｍＬ）で処理し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、二塩酸塩（０．１２ｇ）を得た。
【０３２０】
実施例５０  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリルエナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７４】
2010523622.tif 000076
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル，エナンチオマー１および２
ラセミ体１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル（２．１ｇ）を、９５：５：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンで溶出する、５ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムのキラルクロマトグラフィーに付して、エナンチオマーＥ１、７５０ｍｇ、＞９８％ｅｅ、ついで、エナンチオマーＥ２、７６０ｍｇ、９８％ｅｅを得た。
【０３２１】
（ｂ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル、エナンチオマー１（４０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２６．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）中溶液を、３Ａシーブスと一緒に、Ａｒ雰囲気下６５℃で５時間処理した。冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。ついで、反応物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ間で分配した。水相をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで２回以上抽出し、ついで、合した有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水性アンモニア勾配を用いるカラムシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（３９ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５７（ＭＨ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１．３８−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０８（１Ｈ，ｓ），３．９２−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ）
この物質を、ＤＣＭ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、二塩酸塩に変換した。
【０３２２】
実施例５１  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７５】
2010523622.tif 000077
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１（４０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２５．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）中溶液を、３Ａシーブスと一緒に、Ａｒ雰囲気下６５℃で５時間加熱した。冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５５ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ間で分配した。水相をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶出し、ついで、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび水性アンモニア勾配を用いるカラムシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（３２ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１．４１−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．４９（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄＪ）
この物質を、ＤＣＭ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより、二塩酸塩に変換した。
【０３２３】
実施例５２  ９−フルオロ−１−［（４−｛［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７６】
2010523622.tif 000078
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１，４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド（調製に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３１２（ｄ）を参照）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液を、６時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムで処理した。７２時間後、混合物を、水、炭酸ナトリウムおよびクロロホルム中１０％メタノール間で分配した。水相を、クロロホルム中１０％メタノールで３回抽出し、ついで、合した有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た。
δＨ（ｄ−６メタノール，４００ＭＨｚ）２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．７０（１Ｈ，ｔ），２．８５（１Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
この物質をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩酸で処理した。蒸発させて、標題化合物をゲル状の白色固体として得た（２８ｍｇ）。
【０３２４】
実施例５３および５４  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリルエナンチオマーＥ１およびＥ２塩酸塩
【化７７】
2010523622.tif 000079
（ａ）２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボン酸メチル
２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペン酸メチル（４．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を、メタ−クロロペル安息香酸（５．２４ｇ）で処理し、４５℃で２１時間加熱した。さらに１当量のメタ−クロロペル安息香酸を加え、４時間加熱した。さらに１当量のメタ−クロロペル安息香酸を加え、１７時間加熱を続けた。水およびＤＣＭ、ついで、亜硫酸ナトリウム、ついで、炭酸水素ナトリウムを加えた。相を分離し、水相をさらにＤＣＭ中１０％メタノールで３回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。これを、ヘキサン中酢酸エチルの０−１００％勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た（４．３ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）
【０３２５】
（ｂ）９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸メチル
２−［７−ブロモ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−オキシランカルボン酸メチル（４．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（４．０６ｇ、３８ｍｍｏｌ、３当量）、アセトニトリル（４３ｍｌ）および水（４３ｍｌ）の混合物を、８５℃で１７時間撹拌した。さらに過塩素酸リチウム（２当量）を加え、混合物を８５℃で７時間加熱した。さらに過塩素酸リチウム（２当量）を加え、混合物を８５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ中１０％メタノールで処理した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体を得た（４．２ｇ）。シリカのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た（３．０７ｇ、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）
【０３２６】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸メチル（１．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、ボロヒドリドナトリウム（５２８ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を室温に加温した。室温にて１時間後、混合物を１時間４０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、さらにボロヒドリドナトリウム（５２８ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて一晩撹拌し、ついで、水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中メタノールの１０−３０％勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体を得た（約１０ｇ）。この混合物を、ＤＣＭ中１０％メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、一晩撹拌した。濾過し、蒸発させ、固体（４．２ｇ）を得、これは９−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび無機物からなる。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７（ＭＨ＋）
【０３２７】
この物質の一部（推定１．５ｍｍｏｌの９−ブロモ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン）を、ＤＣＭ（１７ｍｌ）、ＴＨＦ（１７ｍｌ）およびＤＭＦ（１．７ｍｌ）中に懸濁し、ついで、ジブチル（オキソ）スタンナン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。４１時間後、クロロホルム（２５ｍｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（９５ｍｇ）およびジブチル（オキソ）スタンナン（２５ｍｇ）を加えた。２時間後、混合物をシリカ上で蒸発させ、混合物を、酢酸エチル中メタノールの０−１０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体（３５０ｍｇ）を得た。この物質は、（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）］および９−ブロモ−１−（クロロメチル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン［ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）］の２：１混合物であった。
この物質（３５０ｍｇ、推定０．９ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）で参照）（４５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびエタノール１０ｍｌ）で処理し、３８℃で４０時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭと希ブラインで分配した。有機相を、シリカカラム上に置き、ＤＣＭ中メタノールの０−２０％勾配で溶出して、白色泡沫体（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２９（ＭＨ＋）
【０３２８】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−ブロモ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、酢酸エチル／ブライン／濃アンモニア水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色泡沫体を得た。ＤＣＭ中のメタノールの０−３０％勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物（２２０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５７４（ＭＨ＋）
【０３２９】
（ｅ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（９−シアノ−１−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を、４５分間撹拌し、ついで、蒸発させ、クロロホルムと共沸させ、ついで、減圧下で乾燥した。残渣をＤＭＦ／メタノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）中で溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（３ｇ；グラムあたり３ｍｍｏｌのカルボネート、９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を濾過し、蒸発させ、褐色油を得、ＤＣＭ中メタノールの０−３０％勾配で溶出する、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色油として得た（１１０ｍｇ、６１％）。
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１．４０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ），２．９２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）
この物質の一部（９０ｍｇ）を、最初に、５０ｍｍｏｌのギ酸アンモニウム水溶液ｐＨ４．０およびアセトニトリルで溶出する、１インチＬｕｎａ  Ｃ１８  ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラムを用いる分取Ｃ１８  ＨＰＬＣにより精製した。ついで、純粋な（＞９９％）ラセミ体を、９０：１０：０．１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、５ｕｍ  ＣｈｉｒａｌｐａｋＩ  Ａカラムを用いる分取ＨＰＬＣにより分割した（Ｅ１に関してはＲｔ２．６分、Ｅ２に関しては３．３分）。両方のエナンチオマーを、モノ塩酸塩エナンチオマーＥ１（４０ｍｇ）およびエナンチオマーＥ２（３９ｍｇ）に変換した。
【０３３０】
実施例５５  １−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンエナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７８】
2010523622.tif 000080
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１、７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（調製に関しては、ＷＯ２００６０１００４０、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ６（ｈ）を参照）（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中溶液を、２時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン中メタノールの０−１０％勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基の酢酸塩（１０５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｔ），２．２５（１Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｔ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）
この物質を標題二塩酸塩に変換した。
【０３３１】
実施例５６および５７  １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマーＥ１およびＥ２，塩酸塩、および１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン，エナンチオマーＥ１二塩酸塩
【化７９】
2010523622.tif 000081
（ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン二塩酸塩（１．７４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２．５ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、反応物を２時間８５℃で加熱し、ついで、さらにメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）を加えた。反応物を８５℃で一晩（１６時間）静置した。さらにメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（５ｍｌ）を朝に加え、反応物を最大１日８５℃で静置した。反応混合物を塩化アンモニウム（飽和）で、ｐＨが８になるまで処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ中１０％メタノール中に溶解し、硫酸ナトリウムと室温にて撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を除去して。黄色固体を得た（３．８１ｇ）。これを、メタノール、ついで、２Ｍのメタノール中アンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸカラムで精製して、黄色油性固体を得た（０．８３２、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）
【０３３２】
（ｂ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（０．１０８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）を参照）（０．０５７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．２５ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１時間撹拌した。この後、ジクロロメタン中０−３０％メタノール勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ｇ）により精製して、標題化合物の遊離塩基の酢酸塩を透明油として得た（０．１７５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）
１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＭｅＯＤ）１．５５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔ），２．９０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３８（６Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
この物質の一部（６０ｍｇ）を、最初に、８０：２０：０．１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、５ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで、ついで、最後に、９０：１０：０．１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、５ｕｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムで精製して、Ｅ１エナンチオマー遊離塩基（約１０ｍｇ）（Ｒｔ４．８分、１００％ｅｅ、９９．５化学純度）、ついで、Ｅ２エナンチオマー遊離塩基（約１０ｍｇ、Ｒｔ６．９分、１００％ｅｅ、９８．５％純度）を得た。
個々のエナンチオマーを、メタノール中に遊離塩基を溶解し、適当な量の６ＮのＨＣｌを加えることにより、別個に塩酸塩に変換した。反応物を約１時間撹拌し、メタノールを除去して、モノＨＣｌ塩を得た。また、エナンチオマーＥ１を二塩酸塩に変換した。
【０３３３】
実施例５８  １−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマー１  二塩酸塩
【化８０】
2010523622.tif 000082
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン、エナンチオマーＥ１（０．３０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン下室温でメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（０．４３２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を８５℃で２時間加熱し、さらに追加のメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（０．４３２ｍｌ）を加え、反応物を８５℃で一晩（１６時間）静置した。再度、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１．７３ｍｌ）のさらなる添加を必要とし、反応物を８５℃で数時間静置した。反応物を室温に冷却した。次いで、ｐＨが８になるまで塩化アンモニウム（飽和）を加え、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで再度溶解し、硫酸ナトリウムを加えてすぐに室温で１時間攪拌した。次いで、該混合物を濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得た（２．４９ｇ）。これを、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸカラム上で精製し、油性固体を得た（０．６９３）。
該物質は、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−（メチルオキシ）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび無機物の混合物と一致していた。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１４  （ＭＨ＋）。
【０３３４】
一部の該物質（１０８ｍｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．０５７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温でクロロホルム（２．５ｍｌ）およびメタノール（０．２５ｍｌ）で溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を５ｍｌの重炭酸ナトリウム（飽和）で希釈し、次いで、水層を分離し、次いで、ＤＣＭ中１０％メタノール（３ｘ５ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、黄色固体を得た（０．１２０ｇ）。次いで、これを、ジクロロメタン中０−３０％メタノール勾配を用いてシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物の遊離塩基を得た（５４ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）  δ（ＭｅＯＤ）  １．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｓ），４．２８−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．６２（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４  （ＭＨ＋）。
メタノール中溶液（１ｍｌ）をメタノール中１Ｍ塩酸（０．１ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発乾固することにより、該物質を二塩酸塩に変換した。
【０３３５】
実施例５９  ９−フルオロ−１−｛［４−（｛［（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  ジアステレオマーＤ１  二塩酸塩
【化８１】
2010523622.tif 000083
【０３３６】
（ａ）３，６−ジクロロ−４−（｛［（４Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝オキシ）ピリダジン
ＴＨＦ中の［（４Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（３．３ｍｌ）を氷で冷却し、内部温度１０℃以下で水素化ナトリウム（１．２ｇ、油中６０％分散液）を加えた。１５分後、３，４，６−トリクロロピリダジン（５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。氷／水を加え、混合物を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た（４．７８ｇ、収率６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８０  （ＭＨ＋）。
【０３３７】
（ｂ）（２Ｒ／Ｓ）−３−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−１，２−プロパンジオール
３，６−ジクロロ−４−（｛［（４Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝オキシ）ピリダジン（４．７８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩化水素（１００ｍｌ）中溶液を３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をＤＣＭ中\\\\\\(100ml１０％メタノール（１００ｍｌ）で溶解し、ＭＰ−炭酸塩（５０ｇ）で処理した。２時間、そして、一晩攪拌した後、さらにＭＰ−炭酸塩（５０ｇおよび２５ｇ）を加えた。さらに２時間後、混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中１０−２０％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１．８９ｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４０  （ＭＨ＋）。
【０３３８】
（ｃ）［（７Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール
（２Ｒ／Ｓ）−３−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−１，２−プロパンジオール（１．８９ｇ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）と２回共沸させ、次いで、ジオキサンで溶解し、１０４℃で４日間水素化リチウムと攪拌した。混合物を、氷でクエンチし、２Ｍ塩酸でｐＨ７−８に酸性化し、次いで、蒸発させた。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させた。ＤＣＭ中１−３％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１４７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２０３  （ＭＨ＋）。
【０３３９】
（ｄ）［（７Ｒ／Ｓ）−３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール
１，２−ジメトキシエタン中の［（７Ｒ／Ｓ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール（１４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）、トリエテニルボロキシン・ピリジン（１１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）および水（１．５ｍｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（９４ｍｇ、収率６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １９５  （ＭＨ＋）。
【０３４０】
（ｅ）（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
［（７Ｒ／Ｓ）−３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イル］メタノール（９４ｍｇ）を、水性四酸化オスミウム（０．４３ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２３８ｍｇ）とジオキサン（４．４ｍｌ）および水（０．８５ｍｌ）中で７時間攪拌した。混合物を蒸発させ、メタノール、酢酸エチルおよびＤＣＭで希釈した。シリカを加え、混合物を蒸発させ、酢酸エチル中０−４０％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（１９ｍｇ、収率２０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １９７  （ＭＨ＋）。
【０３４１】
（ｆ）標記化合物
（７Ｒ／Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（３５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、３Ａシーブとメタノール（０．５ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）中で２４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、混合物を、８時間後さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えて、７２時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム（５滴）、次いで、シリカを加えた。次いで、混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）  ７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｔ），６．６３（１Ｈ，ｄ），４．６０−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），４．７３（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｔ），２．２７（１Ｈ，ｔ），２．１４（１Ｈ，ｔ）  １．５６（２Ｈ，ｍ）。
遊離塩基をメタノールおよびＤＣＭで溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．４ｍｌ）を加え、沈渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た（３２ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ（＋ｖｅ  イオン  エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４８２  （ＭＨ＋）。
【０３４２】
実施例６０  １−（｛４−［（５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  塩酸塩
【化８２】
2010523622.tif 000084
【０３４３】
（ａ）（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸
（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３−フラニル）酢酸（９ｇ）および硫酸ヒドラジン（７．２ｇ）の水中混合物を、４時間還流温度に加熱し、次いで、常温に冷却した。水、次いで、アセトンで洗浄しながら、沈渣を濾過した。真空中で乾燥し、白色固体を得た（８．０４ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １７１  （ＭＨ＋）。
【０３４４】
（ｂ）（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸メチル
（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸（５．０ｇ）、メタノール（７５ｍｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。蒸発させ、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １８５  （ＭＨ＋）。
【０３４５】
（ｃ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン
（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリダジニル）酢酸メチル（１１．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２リットル）中懸濁液を超音波分解し、微細分散液を得た。混合物を−１５℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を５Ｍ塩酸で約ｐＨ４−５に酸性化した。上清を移し、廃棄した。油性残渣を、水／メタノール（５００ｍｌ／１リットル）で抽出した。抽出液を、残りの残渣からデカントし、シリカで処理し、蒸発させた。シリカ残渣を、ＤＣＭ中１０−３０％メタノールで溶出する、カラムの先端に加え、淡黄色油を得た（２．７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １５７  （ＭＨ＋）。
【０３４６】
（ｄ）５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオン（２．７ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物を、トリフェニルホスフィン（６．６ｇ）で処理し、（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）（５．０ｍｌ）を４０℃に加温した。３時間後、混合物を蒸発させ、カラムの先端に加えたシリカのクロマトグラフィーに付した。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、不純生成物（４２０ｍｇ）を得、同様の方法でクロマトグラフィーに付してさらに精製し、生成物を得た（３９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １３９  （ＭＨ＋）。
【０３４７】
（ｅ）トリフルオロメタンスルホン酸５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（４３５ｍｇ）で、次いで、２時間後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．６２ｇ）で処理した。２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を、酢酸エチルで（２回）さらに抽出し、合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た（９３７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７１  （ＭＨ＋）。
【０３４８】
（ｆ）３−エテニル−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン複合体（４１６ｍｇ）および水（３．６ｍｌ）で処理した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出し、次いで、合した有機抽出液を乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（１１１ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １４９  （ＭＨ＋）。
【０３４９】
（ｇ）５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
３−エテニル−５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水中４％四酸化オスミウム（０．６６ｍｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３６７ｍｇ）、ジオキサン（６．６ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）の混合物を、３時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムで処理し、カラムの先端に加えた。酢酸エチルで溶出し、生成物を得た（２３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １５１  （ＭＨ＋）。
【０３５０】
（ｈ）標記化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（５２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（２３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／メタノール（３ｍｌ／０．５ｍｌ）中溶液を一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ）で処理した。８時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭ中１０％メタノールの間に分配した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（３４ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）  １．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（４Ｈ，ｍ）  ２．２０（１Ｈ，ｔ），２．４０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．９５−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６  （ＭＨ＋）。
遊離塩基をメタノール（２ｍｌ）で溶解し、０．１Ｍ塩酸（０．８ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発させた。残渣をメタノールで溶解し、エーテルに加えた。得られた固体を遠心分離により単離し、真空中で乾燥した（２６ｍｇ）。
【０３５１】
実施例６１  １−（｛４−［（５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１  塩酸塩
【化８３】
2010523622.tif 000085
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  エナンチオマーＥ１（４８ｍｇ）および５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／メタノール（３ｍｌ／０．５ｍｌ）中溶液を、一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）で処理した。７時間後、さらに一部のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を加えた。１７時間後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭ中１０％メタノールの間に分配した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで、残渣を、ＤＣＭ中０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（８ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）  １．４０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．７０（５Ｈ，ｍ）  ２．８０（１Ｈ，ｄ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５２  （ＭＨ＋）。
該物質を、塩酸のメタノール溶液で処理し、蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ中２０％メタノールで溶解し、次いで、エーテルで沈殿し、遠心分離により単離し、白色固体（４．５ｍｇ）を得ることにより標記化合物に変換した。
【０３５２】
実施例６２  （１Ｒ／Ｓ）−１−［（４−｛［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン  フマル酸塩
【化８４】
2010523622.tif 000086
【０３５３】
（ａ）３，６−ジクロロ−４−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝ピリダジン
（２Ｒ）−２−オキシラニルメタノール（４００ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を、氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（６０％分散液、２３０ｍｇ）で処理した。添加終了後、３，４，６−トリクロロピリダジン（１．０ｇ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出し、次いで、合した残渣を乾燥し、蒸発させ、生成物を得た（１．１ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン  エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２２１  （ＭＨ＋）．
【０３５４】
（ｂ）（２Ｓ）−１−アジド−３−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−２−プロパノール
３，６−ジクロロ−４−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝ピリダジン（１．１ｇ）およびアジ化ナトリウム（６００ｍｇ）のジオキサン／水（２５ｍｌ／５ｍｌ）中混合物を、７時間還流温度に加熱し、次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン、次いで、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（４００ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン  エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２６４  （ＭＨ＋）。
【０３５５】
（ｃ）（７Ｓ）−７−（アジドメチル）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
（２Ｓ）−１−アジド−３−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］−２−プロパノール（４００ｍｇ）および水素化リチウム（２００ｍｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を、週末にかけて加熱還流した。混合物を氷で処理し、次いで、５Ｍ塩酸で約ｐＨ７．５にし、次いで、低量に濃縮した。混合物を水とＤＣＭの間に分配した。水相を、ＤＣＭでさらに３回抽出し、合した抽出液を乾燥し、蒸発させた。ＤＣＭ中０−１０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、生成物を得た（２５０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン  エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２２８  （ＭＨ＋）。
【０３５６】
（ｄ）［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミン  塩酸塩
（７Ｓ）−７−（アジドメチル）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（２５０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、炭素担体１０％パラジウム（１２０ｍｇ）で１８時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させ、生成物を得た（２２０ｍｇ）。
【０３５７】
（ｅ）標記化合物
［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−７−イルメチル］アミン  塩酸塩（２２０ｍｇ）、（１Ｒ／Ｓ）−９−フルオロ−１−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３３０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（５４０ｍｇ）、酢酸（３０滴）および３Ａモレキュラーシーブのメタノール／ＤＣＭ（１５ｍｌ／１５ｍｌ）中混合物を、２時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ）で処理し、一晩攪拌した。混合物を塩基性化し、ＤＣＭ中１０％メタノールで処理し、次いで、乾燥し、蒸発させた。残渣を、０−５０％メタノール／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を得た（２９ｍｇ）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  １．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ），２．９５−３．０５（３Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．５５（５Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン  エレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ４５２  （ＭＨ＋）。
該物質（２９ｍｇ）をメタノール／ＤＣＭで溶解し、フマル酸のメタノール溶液で、次いで、エーテルで処理した。得られた沈渣を、遠心分離により単離し、次いで、真空中で乾燥した（１３ｍｇ）。
【０３５８】
実施例６３  （±）−９−フルオロ−１−｛［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８５】
2010523622.tif 000087
【０３５９】
（ａ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
【化８６】
2010523622.tif 000088
２−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．２９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（５．７５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、次いで、水（１５ｍｌ）を加え、攪拌した混合物を０℃に冷却した。塩化シンナモイル（４．６３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加え、次いで、混合物をさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を、氷／水上に注ぎ、得られた沈渣を回収し、乾燥し、白色固体を得た（８．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２０／３２２  （ＭＨ）＋。
【０３６０】
（ｂ）８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
【化８７】
2010523622.tif 000089
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を約５分かけて少量ずつ加えた。次いで、混合物を、１．５時間１２０℃に加熱し、約５０℃に冷却し、氷上に徐々に加えた。ピンク色油／固体を分離し、混合物を一晩静置した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、大部分が標記化合物である帯赤色固体（４．９ｇ）に濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、ピンク色固体を得た（２．３５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４２／２４４  （ＭＨ）＋。
【０３６１】
（ｃ）８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
【化８８】
2010523622.tif 000090
８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（１．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機相を単離し、乾燥し、濃縮し、暗色固体を得た（２．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５７  （ＭＨ）＋。
【０３６２】
（ｄ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン二酸ジメチル
【化８９】
2010523622.tif 000091
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（２０．１０ｍｍｏｌ、５．１２ｇ）をマロン酸ジメチル（３６ｍＬ）で溶解し、溶液をＮ２パージにより１５分間脱気した。臭化銅（Ｉ）（２４．００ｍｍｏｌ、３．９５ｇ）を、次いで、ナトリウムメトキシド（４８．００ｍｍｏｌ、２．５９ｇ）を加えた。反応物を１００℃で２０時間加熱した。冷却した混合物を、１００ｍＬの１：１  ＭＴＢＥ：酢酸エチルで希釈し、溶液を２Ｎ水性ＨＣｌでよく洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）に付して精製した。マロン酸ジメチルの大部分を、減圧下で蒸留により除去し、高真空下で２４時間乾燥し、灰白色固体を得た（５．４７ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
（ｅ）２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパンジオール
【化９０】
2010523622.tif 000092
Ｔｅｒｔ−アミルアルコール（４０ｍＬ）を、Ｎ２下で水素化ホウ素リチウム（４０ｍｍｏｌ、８７２ｍｇ）に加え、混合物を、７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパン二酸ジメチル（８．００ｍｍｏｌ、２．４６ｇ）を少量ずつ加えながら常温で攪拌した。混合物を４０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（８０．０ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（１２ｍＬ）中溶液を１時間かけて加えた。反応物を４０℃で３０分間攪拌し、その後、さらにＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）を３０分かけてニートに加えた。反応物を常温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌを加えた。反応物を１時間攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲルカラム、０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン勾配）に付して精製し、白色固体を得た（１．２１４ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
（ｆ）（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル  メタンスルホン酸塩
【化９１】
2010523622.tif 000093
ジクロロエタン（１８ｍＬ）中の２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパンジオール（３．５９ｍｍｏｌ、９０２ｍｇ）に、ピリジン（１４．３７ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）、次いで、メタンスルホン酸無水物（１０．７６ｍｍｏｌ、１．８７８ｇ）を加えた。反応物を、７０℃で７０分間、次いで、７５℃で３０分間加熱した。冷却した反応物を、２Ｎ水性ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＭＴＢＥでトリチュレートし、灰白色固体を生成した（７３２ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３００．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
（ｇ）（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバミン酸フェニルメチル
【化９２】
2010523622.tif 000094
（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル  メタンスルホン酸塩（２．２６ｍｍｏｌ、７０６ｍｇ）および｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル（４．６０ｍｍｏｌ、１．１３ｇ、ＷＯ２００６／００２０４７に記載の製法にしたがって調製）を、アセトニトリル（１４ｍｌ）と一緒に８０℃で２４時間加熱した。冷却した反応物を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲルカラム、０％〜２０％メタノール：ジクロロメタン勾配）に付して精製し、琥珀油を得た（６７７ｍｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（ｈ）１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９３】
2010523622.tif 000095
（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバミン酸フェニルメチル（１．５０ｍｍｏｌ、６７７ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中にて、１４０ｍｇの炭素担体５％パラジウムの存在下３０ｐｓｉ  Ｈ２で常温にて６時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をメタノールでよく洗浄した。合した濾液および洗浄液を濃縮し、静置すると固化した淡琥珀油を得た（４７６ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
（ｉ）標記化合物
１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（３５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を常温で１８時間攪拌した。中間体イミンを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲルカラム、１％〜２０％メタノール（０．２５％濃水酸化アンモニウム）／ジクロロメタン勾配）に付して精製し、淡黄色粉末として標記化合物を得た（１１１ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ）  ２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ）  ２．６１−２．７２（ｍ，３Ｈ）  ２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ）  ２．８５−２．９６（ｍ，５Ｈ）  ３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）  ３．９６（ｓ，１Ｈ）  ４．４５−４．５７（ｍ，３Ｈ）  ４．５９−４．６５（ｍ，１Ｈ）  ６．６３−６．７３（ｍ，１Ｈ）  ６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）  ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
実施例６４−７７
実施例６４−７７を、以下の表に示される出発物質を用いて、上記の実施例に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表１】
2010523622.tif 000096
【表２】
2010523622.tif 000097
【表３】
2010523622.tif 000098
【表４】
2010523622.tif 000099
【表５】
2010523622.tif 000100
【表６】
2010523622.tif 000101
【表７】
2010523622.tif 000102
【０３６９】
１．英国特許出願ＧＢ  ０８０５３１１．８に記載の調製、実施例３４中間体（ｆ）、以下のとおり：
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−カルバルデヒド  ２−エテニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン（０．２６２ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のメタノール／ＤＣＭ中溶液を−７８℃に冷却し、溶液が青色に変わるまでオゾンで処理した。溶液を−７８℃でさらに５分間攪拌した。硫化ジメチル（５．０  ｍｌ，  ６７．６  ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。溶液をシリカゲル上に濃縮し、粗物質を０−１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）  （９０：１０：１）の勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １９５．９  （ＭＨ＋）。
【０３７０】
２．商業的に入手可能な［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ボロン酸および６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンとの予備の鈴木カップリング、カルボニル基のさらなる還元、最終的に、対応するアルケンのＯｓＯ４での開裂によって調製した。
【０３７１】
３．商業的に入手可能な［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ボロン酸および８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから２工程で調製）との予備鈴木カップリングによって調製した。カルボニル基の還元および対応するアルケンのＯｓＯ４での開裂は所望のアルデヒドをもたらした。
【０３７２】
実施例７８ａおよび７８ｂ
９−フルオロ−１−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル−エチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンのエナンチオマーおよびその塩
【化９４】
2010523622.tif 000103
【０３７３】
（ａ） １,１−ジメチルエチル ４−［２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−piperazineカルボキシラート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（５.３８ｇ、２０.６ミリモル）（合成については、実施例１（ｇ）を参照のこと）、１,１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（４.６ｇ、２４.７ミリモル）およびＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）（０.５ｍｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を８０℃で８時間および室温で一夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を溶出液として０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た（８.４ｇ、９１％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４８（ＭＨ＋）。
【０３７４】
（ｂ）１,１−ジメチルエチル４−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペラジンカルボキシラート
１,１−ジメチルエチル４−［２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−ピペラジンカルボキシラート（８.４ｇ、１８.８ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、−７８℃にてＡｒ下で、ＬｉＡｌＨ３（１８.８ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を加え、該混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。反応物を実質的にＨ２Ｏ／ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチし、室温で１時間攪拌し、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）ですすぎ、最後に有機物を合わせ、真空下で蒸発させ、７.６５ｇの白色泡沫体（９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）。
【０３７５】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル４−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシラート
１,１−ジメチルエチル４−｛２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−３−ヒドロキシプロピル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（７.６５ｇ、０.０１９モル）のクロロホルム（１Ｌ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（６.８２ｍｌ、０.０４モル）およびメタンスルホン酸無水物（３.８２ｇ、０.０２１モル）でアルゴン雰囲気下にて処理した。該混合物を室温で０.５時間攪拌し、ついで６５℃で５時間加熱し、室温に冷却した。室温で１２時間経過した後、該混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、抽出（３ｘ２００ｍｌ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）し、乾燥かつ蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製した。所望の化合物を淡黄色固体として得た（６.４３g；９１％）。 
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８８（ＭＨ＋）。
【０３７６】
（ｄ）９−フルオロ−１−（１−ピペラジニルメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンのエナンチオマーＥ１およびＥ２（キラルＨＰＬＣにより分離されたエナンチオマーであるが、その各々の絶対立体化学は明確ではない）
１,１−ジメチルエチル４−［（９−フルオロ−４−オキソ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシラート（６.４３ｇ、１１６ミリモル）／ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン 溶液（５０ｍｌ）で処理した。２０分後に５０ｍｌのＭｅＯＨを加え、ＬＣＭＳ解析は反応の終了を示した。ついで、該混合物を濃縮し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、３ｘ２００ｍｌ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた４.６ｇの固体をキラルＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８８（ＭＨ＋）。
【０３７７】
ラセミ物質（塩酸塩として；４.１ｇ）を、２０μｍのChiralpak ADカラムを用い、９５：５：０.１−ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルＨＰＬＣで２つのエナンチオマー、Ｅ１およびＥ２に分離した。Ｒｔ：Ｅ１は４.１分およびＥ２は７.２分であった。
回収量はＥ１：１.７５ｇ（９７.２％ｅｅ）およびＥ２：１.４２ｇ（９７.２％ｅｅ）であった。
【０３７８】
（ｅ）６−（２−オキシラニル）［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン
アルゴン下、氷水で少し冷却したヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４８４ｍｇ、２.２ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍｌ） 中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ：ｗ分散液、８８ｍｇ、２.２ミリモル）を添加した。室温で４５分間攪拌した後、［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照のこと）を加えた。反応物を４５分間攪拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を得た（１２４ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０３７９】
（ｆ）標記化合物：実施例７８ａ
６−（２−オキシラニル）［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジンおよび９−フルオロ−１−（１−ピペラジニルメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ１）の混合物をアルゴン下４５℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。該混合物を９６：４：４−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭＨ３ＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムに付して精製し、実施例７８ａの遊離塩基を得た（１０３ｍｇ）。
遊離塩基／ＣＨＣｌ３に１Ｍ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ（０.２ｍｌ）を添加してそれを二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。その二塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０３８０】
（ｇ）標記化合物：実施例７８ｂ
６−（２−オキシラニル）［１,３］オキサチオロ［５,４−ｃ］ピリジンおよび９−フルオロ−１−（１−ピペラジニルメチル）−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（エナンチオマーＥ２）の混合物をアルゴン下４５℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発乾固させた。混合物を９７：３：３−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭＨ３ＯＨで溶出するクロマトグラフィーカラムで精製し、実施例７８ｂの遊離塩基を得た（７８ｍｇ）。
【０３８１】
遊離塩基／ＣＨ２Ｃｌ２に１Ｍ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ（０.３４ｍｌ）を添加してそれを二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た（９３ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。該二塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０３８２】
実施例７９  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリニル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化９５】
2010523622.tif 000104
【０３８３】
標記化合物を、実施例３２（ｉ）に記載の方法と同様の方法を用いるが、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３の代わりに２当量のＮａＢＨ３を用い、溶媒として２．５：１のジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合液を用いて、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（本明細書中、実施例１（ｋ）として記載されている調製物）と８−メトキシメトキシ−１,２−ジヒドロ−１−オキソ−３−イソキノリンカルボアルデヒドとの間の還元的アミノ化を用いて調製した（還元的アミノ化操作については、ＷＯ ２００２００８２２４、実施例６２２−（ｅ）を参照のこと）。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、ＭＯＭ（メトキシメチル）保護基を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで切断し、さらに溶出液として２：２０：７８のＮＨ３ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製して標記化合物の遊離塩基を得た。これを、実施例７８ａおよび７８ｂに記載の操作と同様の操作に従って、標記化合物としての対応する塩酸塩に変換した。
標記化合物（塩酸塩）［ＥＳ  ＭＳ］ ｍ／ｚ  ４７５ （ＭＨ＋）。
該二塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０３８４】
実施例８０  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン
および
実施例８１  （１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン・塩酸塩
【化９６】
2010523622.tif 000105
【０３８５】
標記化合物を、以下に示すように、一緒に合成し、ついで最終工程の後に分離した：
（ａ）５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
３−フルオロ−１,２−ベンゼンジオール（５.２７８ｇ、４１.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１７.０８ｇ、１２４ミリモル）および１,２−ジブロモエタン（３.９１ｍｌ、４５.３ミリモル）で処理し、室温で７２時間攪拌した。該反応物を水（２００ｍｌ）で処理し、３ｘ２００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン、Ｒｆ＝０.５／４：１  ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）に付して５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンを無色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：６.７８−６.６５（ｍ，３Ｈ）；４.３５−４.２７（ｍ，４Ｈ）。
【０３８６】
（ｂ）５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドおよび８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン（０.８７８ｇ、５.７０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を０℃にて塩化スズ（ＩＶ）（１.０７０ｍｌ、９.１１ミリモル）で処理し、ついでジクロロメチルメチルエーテル（１.０１５ｍｌ、１１.３９ミリモル）を０.２５時間にわたって滴下した。ついで、反応物を室温にまで１０分間にわたって加温し、室温で１時間攪拌し、注意して２００ｇの氷水上に注いだ。水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、褐色固体として、８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒドが約３：１の割合にて優勢の立体異性生成物の混合物を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  １８３（ＭＨ＋）。
【０３８７】
（ｃ）実施例８０および８１の標記化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１７７ｍｇ、０.５８７ミリモル）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０.１ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下、室温にて、５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドおよび８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド（１０７ｍｇ、約１：３のアルデヒドの混合物で合計が０.５８７ミリモル）で処理し、室温で０.２５時間攪拌した。ついで、該溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７４７ｍｇ、３.５２ミリモル）で処理し、さらに１時間攪拌した。
【０３８８】
ついで、該反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付し、実施例８０の遊離塩基（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（Ｒｆ＝０.５／１５％メタノール：ＤＣＭ、透明な油、３５ｍｇ、０.０７５ミリモル）および実施例８１の遊離塩基（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン（Ｒｆ＝０.４／１５％メタノール：ジクロロメタン、透明な油、９２ｍｇ、０.１９７ミリモル）を得た。
【０３８９】
実施例８０の遊離塩基（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７.７０（ｄ，１Ｈ）；７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，１Ｈ）、６.７９（ｔ，１Ｈ）、６.６５−５.９０（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.４０（ｍ，２Ｈ）；４.３２−４.２４（ｍ，４Ｈ）；４.０５−３.９５（ｍ，１Ｈ）；３.８０（ｓ，２Ｈ）；３.０４−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｄｄ，１Ｈ）；２.７９−２.７３（ｍ，１Ｈ）；２.５６−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｔ，１Ｈ）；２.０８（ｔ，１Ｈ）；１.８９（ｔ，２Ｈ）、１.５２−１.３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０３９０】
ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２：１）の混合液中の実施例８０の遊離塩基に１Ｍ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ（０.０７５ｍｌ）を添加することで、その遊離塩基を実施例８０の二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た（３７ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
実施例８０の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０３９１】
実施例８１の遊離塩基（１Ｒ）−９−フルオロ−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７.６４（ｄ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，１Ｈ）、６.８３（ｔ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、４.４９−４.３８（ｍ，２Ｈ）；４.３３−４.２８（ｍ，４Ｈ）；４.０３−３.９５（ｍ，１Ｈ）；３.７３（ｓ，２Ｈ）；３.０４−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，１Ｈ）；２.７８−２.７１（ｍ，１Ｈ）；２.５３−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｔ，１Ｈ）；２.０４（ｔ，１Ｈ）；１.８７（ｔ，２Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０３９２】
ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２：１）の混合液中の実施例８１の遊離塩基に１Ｍ塩化水素／Ｅｔ２Ｏ（０.２ｍｌ）を添加することで、その遊離塩基を実施例８１の二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た（１１４ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  イオン電子噴射）ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
実施例８１の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０３９３】
実施例８２ａおよび８２ｂ
１−（｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−９−フルオロ−１,２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンのエナンチオマーおよびその塩酸塩
【化９７】
2010523622.tif 000106
【０３９４】
（ａ） １−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−（トリメチルシリル）エタノール
２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成については、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例２（ｃ）を参照のこと）（５ｇ、３０.３ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液を、０℃、アルゴン下にて、塩化［（トリメチルシリル）メチル］マグネシウム（１Ｍ、３３.３ｍｌ、３３.３ミリモル）で処理した。ついで、該混合物をＥｔ２Ｏ（８０ｍｌ）および塩化アンモニウム溶液（８０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−（トリメチルシリル）エタノール（７.０３ｇ、２７.７ミリモル）を得た。
ＬＣＭＳ：ＦＨＪ１８０８９−１。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。
【０３９５】
（ｂ）７−エテニル−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン
１−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−（トリメチルシリル）エタノール（６.４ｇ、２５.３ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３０.４ｍｌ、３０.４ミリモル）を滴下した。ついで、該混合物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム溶液の間に分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−エテニル−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン（４.０８ｇ、２５.０ミリモル）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。
【０３９６】
（ｃ）１,１−ジメチルエチル４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシラート
７−エテニル−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン（４.０８ｇ、２５.０ミリモル）および１,１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（４.２ｇ、２２.７２ミリモル）をエタノール（５４ｍｌ）に溶かし、ＡｃＯＨ（１.３１ｍｌ、２２.７２ミリモル）を添加した。該混合物を２日還流させ、蒸発乾固させ、１０％メタノール／ＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０ないし５％メタノール／ジクロロメタンでクロマトグラフィー精製に付し、１,１−ジメチルエチル４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシラート（５.９６ｇ、１７ミリモル）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ＋）。
【０３９７】
（ｄ）７−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン
１,１−ジメチルエチル４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジンカルボキシラート（５.９６ｇ、１７ミリモル）をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、４０ｍｌ、１６０ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。残渣を再びメタノールに溶かし、ｐＨが中性になるまでアンバーリスト（amberlyst）樹脂を添加した。該樹脂を濾過し、ＳＣＸカラムおよびメタノール中２Ｍアンモニアを用いて遊離塩基を放出させた。０−２０％勾配のジクロロメタン中２Ｍメタノール性アンモニアを用いてクロマトグラフィー精製を行い、７−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン（２.９ｇ、１１.６ミリモル）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
【０３９８】
（ｅ）メチル３−｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート
メチル２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロペノアート（９４０ｍｇ、３.６ミリモル）（合成については、実施例１（ｇ）を参照のこと）、７−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン（１ｇ、４.０ミリモル）およびＴＭＧ（テトラメチルグアニジン）（０.１ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を６０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を溶出液として０−１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た（１.１９ｇ、６４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（ｆ）３−｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール
メチル３−｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノアート（１.１４ｇ、２.２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃にてアルゴン下、ＬｉＡｌＨ３（２.９ｍｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。該混合物を室温に徐々に加温した。反応物をＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（０.３６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.４ｍｌ）で連続してクエンチし、室温で１時間攪拌し、濾過し、最後に有機物を合わせ、真空下で蒸発させた。粗製物を溶出液として０−８％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た（８１０ｍｇ、７６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）。
【０４００】
（ｇ）標記化合物：実施例８２ａおよび８２ｂの遊離塩基
３−｛４−［２−（２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−イル）エチル］−１−ピペラジニル｝−２−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール（８１０ｍｇ、１.６ミリモル）のクロロホルム（１０ｍｌ）中溶液を、０℃にてアルゴン下、ジイソプロピルエチルアミン（０.３３ｍｌ、２.５６ミリモル）およびメタンスルホン酸無水物（０.２３ｍｌ、１.９８ミリモル）で処理した。該反応混合物を４５℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。水層および有機層を分離し、さらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３回抽出した。有機層を乾燥かつ蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（０ないし１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物をエナンチオマー８２ａおよび８２ｂ（５００ｍｇ）の混合物とし、遊離塩基として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０４０１】
ＤＣＭ中の遊離塩基のエナンチオマー混合物に４Ｍ塩化水素／１,４−ジオキサン（０.５６ｍｌ）を添加して二塩酸塩に変換し、つづいて蒸発させて固体を得た。ＬＣＭＳ：ＦＨＨ１９０３２−１。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
ラセミ物質（実施例８２ａおよび８２ｂの二塩酸塩として；４７４ｍｇ）を、Chiralpak ADカラムを用い、８０：２０：１− ＣＨ３ＣＮ：イソプロパノール：イソプロピルアミンで溶出する、分取性キラルＨＰＬＣで２つのエナンチオマーに分離した。ただし、その各々の絶対立体化学は解明されていない。実施例８２ａの遊離塩基のＲｔは６.３分で、実施例８２ｂの遊離塩基のＲｔは８.２分であった。
回収率は実施例８２ａの遊離塩基で１５３ｍｇ（＞９９.９％ｅｅ）、実施例８２ｂの遊離塩基で１６０ｍｇ（＞９８％ｅｅ）であった。
【０４０２】
実施例８２ａの遊離塩基および実施例８２ｂの遊離塩基のエナンチオマーを少量のメタノールに溶かし、適量の６Ｎ塩酸溶液を添加することで、該遊離塩基を個々にその対応する一塩酸塩に変換した。ついで、該溶液を真空下で蒸発させて固体を得た。回収量は実施例８２ａの一塩酸塩で１７２ｍｇであり、実施例８２ｂの一塩酸塩で１７９ｍｇであった。実施例８２ａおよび８２ｂの各々の一塩酸塩をアッセイにて試験した。
【０４０３】
生物学的活性
一般的抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性は、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) の推奨操作である、Document M7-A7、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いるブロスミクロダイリューションにより測定してもよい。０．０１６ないし１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続して４回の希釈にて化合物を試験してもよい。
化合物の活性をStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む一群のグラム陽性微生物について評価した。
【０４０４】
加えて、化合物の活性を、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Legionella pneumophila、Chlamydia pneumoniae、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniaeおよびStenotrophomonas maltophiliaを含む一群のグラム陰性菌株について評価した。
可視的な増殖を阻害した化合物の最低濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定してもよい。ミラーリーダーを用いてＭＩＣの終点を決定するのを助成してもよい。
【０４０５】
Mycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイ
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の各試験化合物についての測定は９６ウェルの平底のポリスチレン製マイクロタイタープレートにて行った。純粋なＤＭＳＯ中、４００μＭで開始する、１０回の２倍薬物希釈を行った。５μｌのこれらの薬物溶液を９５μｌのMiddlebrook７Ｈ９培地に加えた。（プレートレイアウト：列Ａ−Ｈ、行１−１０）。陽性対照としてイソニアジドを用い、１６０μｇ／ｍｌで開始してイソニアジドの８回の２倍希釈体を調製し、この対照曲線にある５μｌを９５μｌのMiddlebrook７Ｈ９培地に加えた。（行１１、列Ａ−Ｈ）。純粋なＤＭＳＯ５μｌを行１２に加えた（増殖およびブランク対照）。
【０４０６】
接種材料を約１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Middlebrook７Ｈ９ブロスにて１００分の１に希釈し、Ｈ３７Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種材料を生成した。１００μｌのこの接種材料をＧ−１２とＧ−１２ウェル（ブランク対照）以外のすべてのプレートに加えた。すべてのプレートを密閉したボックスに入れ、末梢（peripheral）ウェルが乾ききるのを防止し、それらを６日間振とうすることなく３７℃でインキュベートした。１錠のアラマーブルー（alamar blue）（Ref 330884Y VWR International Ltd）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳに溶かすことでその溶液を調製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間経過後に蛍光を測定し（Spectramax M5 molecular Devices、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を測定した。
【０４０７】
Mycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイ
実施例２、４、８、１０Ａ、１０Ｂ、１３、１４Ｂ、１５−１７、２２−２４、２６、２８−３０、３２−３７、３８Ａ、４４、４６、５０、５２、５５、５６、５７および６３−８２ｂをMycobacterium tuberculosisＨ３７Ｒｖ阻害アッセイにて試験した。実施例２、８、１０Ａ、１０Ｂ、１３、１５−１７、２２、２３、２９、３０、３３−３５、３８Ａ、４６、５０、５２、５５、６３−６５、６７−７５、７８ａ、７８ｂ、７９および８０は４.０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。実施例１０Ｂ、１３、１５−１７、２３、３０、３４、３８Ａ、４６、５０、５２、５５、６３−６５、６７−７４、７８ａおよび７９は１.７μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。
【国際調査報告】
2010523622.tif 000115