(57)【要約】本発明は、メデトミジンおよびその塩類、特に薬剤として許容可能なメデトミジンの塩類を調製する方法を改善し、効率を高めたものを提供するものである。この方法では、グリニャール試薬でのトランスメタル化とその後に続いて起きる２，３−ジメチルベンズアルデヒドを用いた反応のためにハロゲン化したイミダゾールの高い反応性を利用するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式（ＶＩＩＩ）の（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールを調製する、以下の手順を含む方法。
【化１】
2010508332.tif 000010
手順ａ）以下の式（Ｉ）の４−イミダゾール誘導体を２，３−ジメチルベンズアルデヒドと反応させる。
【化２】
2010508332.tif 000011
式中、Ｒ１はハロゲンで、Ｒ２は除去が容易な離脱基である。該反応は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物を得るためになされる。
【化３】
2010508332.tif 000012
式中、Ｒ２は上記に規定された通りのものである。
手順ｂ）以下の式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を酸化させる。
【化４】
2010508332.tif 000013
式中、Ｒ２は上記に規定された通りのものである。
手順ｃ）以下の式（Ｖ）の化合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物をグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＨａｌと反応させる。式中、Ｒ３はアルキルであり、Ｈａｌはハロゲンである。
【化５】
2010508332.tif 000014
式中、Ｒ２は上記に規定された通りのものである。
手順ｄ）以下の式（ＶＩ）の化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物からＲ２基を除去する。
【化６】
2010508332.tif 000015
手順ｅ）以下の式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩ）の化合物を水素化する。
【化７】
2010508332.tif 000016
手順ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を結晶化させる。
【請求項２】
手順ａ）での反応において、Ｒ１はハロゲンから、好ましくはＢｒとＩから選ばれるものであり、これにおいてＲ１はＩであることが特に好ましい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
手順ａ）での反応において、Ｒ２は、ベンジル基、トリメチルシリル基またはトリチル保護基のいずれかから選んだ除去の容易な離脱基であり、これにおいてＲ２は、トリチル基であることが特に好ましい、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１はＩで、Ｒ２はトリチル基、そして式（Ｉ）の化合物は４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
手順ａ）での反応は、好ましくは、ハロゲン化アルキルマグネシウム誘導体から成る群から選んだグリニャール試薬の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化アルキルマグネシウム誘導体は、臭化イソプロピルマグネシウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
手順ａ）での反応は、好ましくは、ハロゲン化した溶媒から成る群から選んだ溶媒の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
そのハロゲン化した溶媒はジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
手順ｂ）での酸化反応は適切な酸化剤で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
適切な酸化剤は酸化マンガン（ＩＶ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
手順ｂ）での反応は、２０℃から８Ｏ℃、好ましくは３０℃から５０℃で、そして、さらに好ましくは３５℃から４５℃の温度で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
手順ｃ）での反応において、グリニャール試薬は、ハロゲン化アルキルマグネシウム誘導体から成る群から選んだものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
手順ｃ）での反応において、ハロゲン化アルキルマグネシウム誘導体は塩化メチルマグネシウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
手順ｃ）での反応において、溶媒は、エーテルから成る群から選んだものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
そのエーテルはテトラヒドロフランである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
手順ｄ）での反応段階は、３０℃から１５０℃で、好ましくは８０℃から１２０℃で、そして、さらに好ましくは９５℃から１０５℃の温度で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
反応媒体は、強酸から成る群から選んだものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
その強酸は塩酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
手順ｅ）での水素化は、適切な触媒を用いて行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
適切な触媒はパラジウム炭素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒は、適切な酸性溶液から選んだものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
その酸性溶液は塩酸水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
手順ｆ）での反応は、３０℃から１２０℃で、好ましくは４０℃から８０℃で、そして、さらに好ましくは５５℃から６０℃の温度で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
その結晶化のための溶媒は、ケトンから成る群から選んだものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
その溶媒はアセトンである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾール（国際的非商標名「メデトミジン」）およびその塩類、とりわけ薬剤として許容可能な塩類の調製に関するものであり、該方法は、効率を高められ、改善されている。
【背景技術】
【０００２】
以下の化学式（Ｉ）で示される（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールは合成のα−２−アドレナリン受容体作動薬であり、鎮静と鎮痛作用を有するものである。
【０００３】
米国特許第４５４４６６４号明細書に開示されているのは、（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールを調製する代表的な複数の手順から成る方法である。その調製方法はまず、マグネシウムと２，３−ジメチルブロモベンゼンから調製される臭化２，３−ジメチルマグネシウムから始まり、一方で、別の手順により、このグリニャール試薬を４−イミダゾールカルボン酸メチル・エステルに添加する。中間生成物は、塩酸中でパラジウム炭素触媒の存在下で、水素化される。
【０００４】
英国特許第２０６９４８１号明細書には、中間生成物４−［（２’，３’−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−アセチルイミダゾールあるいは４−［（２’，３’−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−ベンジルイミダゾールを経て、５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールを調製する方法が開示されている。そこに記載されている調製方法では、アセチル基とベンジル基は、生成収量を増大するために中間生成物の保護基として用いられている。
【０００５】
英国特許第２０６９４８１号明細書に記載されているさらにもう一つの方法では、乾燥クロロホルム中の四塩化チタニウムと反応させるＮ−（トリメチルシリル）イミダゾールを出発原料として用いている。この場合、保護基としてトリメチルシリル基を用いる。ベンジル基を保護基として用いることもそこに記載されている。
【０００６】
以上の先行技術文献に記載された方法の主な欠点は、メデトミジンの収量が少ないことである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明により解決すべき技術的課題は、（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよびその塩類、とりわけ薬剤として許容可能な塩類を、以前よりも高い収量で調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、以上の課題は、出発原料として、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールまたはその誘導体（Ｉ）を用いることにより解決可能であることが分かった。
【０００９】
【化１】
2010508332.tif 000002
【００１０】
式中、Ｒ１はハロゲン、好ましくはヨウ素か臭素であり、Ｒ２は適切な保護基、好ましくはトリチル基、ベンジル基またはトリメチルシリル基である。該誘導体（Ｉ）は、２，３−ジメチルベザルヒド（ＩＩ）と反応させられる。
【００１１】
【化２】
2010508332.tif 000003
【００１２】
該反応は、（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（ＩＩＩ）を調製するためになされるものである。
【００１３】
【化３】
2010508332.tif 000004
式中、Ｒ２は上記（手順ａ）と同様に定義されるものである。
【００１４】
その後、（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（ＩＩＩ）を酸化剤、好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）で酸化し、（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（ＩＶ）を産出する。
【００１５】
【化４】
2010508332.tif 000005
【００１６】
式中、Ｒ２は上記（手順ｂ）と同様に定義されるものである。
【００１７】
さらにその次の手順で、式（Ｖ）の化合物はグリニャール反応によって形成されるものであり、これにおいて上記の式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ３がアルキルであり、Ｈａｌがハロゲンを示すＲ３ＭｇＨａｌという式の化合物と反応させられる。
【００１８】
【化５】
2010508332.tif 000006
【００１９】
式中、Ｒ２は上記（手順ｃ）と同様に定義されるものである。    
【００２０】
保護基の除去方法には様々なものが考えられ、保護基に応じて異なるものである。そのあと、その式（Ｖ）の化合物は適切な酸性溶液、好ましくは、塩酸性溶液で処理され、そして５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−イミダゾール（ＶＩ）が得られる（手順ｄ）。
【００２１】
【化６】
2010508332.tif 000007
【００２２】
最後に、その式（ＶＩ）の化合物を、適切な酸性溶液好ましくは塩酸媒体の中で、適切な触媒好ましくはパラジウム炭素かラネー・ニッケルの存在下で水素化し（手順ｅ）、そして結晶化の後に、所望の生成物（ＶＩＩＩ）として、５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾール水和物が得られる（手順ｆ）：
【００２３】
【化７】
2010508332.tif 000008
【００２４】
このような化合物の薬剤として許容可能な塩類もまた本発明の範囲に含まれる。  
【００２５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、有機酸と無機酸の両方と反応させられうる。そのようにして形成可能な酸添加塩類で使用可能なものには数多くのものが考えられるが、例として、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸塩、蟻酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
【発明の効果】
【００２６】
（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールおよびその他の塩類、中でもとりわけ薬剤として許容可能な塩類の調製方法は、上記の新しい条件で調製することにより、生成収量が増大するという点において有利である。
【００２７】
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールまたはその誘導体を出発原料として用いて、そして、調製方法の手順を、米国特許第４５４４６６４号明細書に記載されているような四段階の手順ではなく、六段階の手順に増やすことにより、（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールおよびその塩類、とりわけ薬剤として許容可能な塩類を調製する収率を、驚くほど大幅に高めることができる。
【００２８】
特筆すべきもう一つの有利な効果は、保護基としてトリチル基を用いることにより、この基の除去を、米国特許第４５４４６６４号明細書で用いられているベンジル基よりももっと容易に行うことができることである。トリチル・アルコールは、合成の過程で得られるが、塩化トリチルに再生することができ、それにより、比較的高額なトリチル基の費用を削減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の全ての手順が図解されている図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらによく理解できるが、これらの例は本発明の例として示したものであり、限定する趣旨のものではない。
【００３１】
実施例１（手順ａ）
【００３２】
（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの調製  
【００３３】
臭化イソプロピルマグネシウムにテトラヒドロフランを溶かした溶液（４８ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）に４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１９．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を溶かした攪拌溶液に、１０から１５℃で加えた。反応混合物を室温に温まるまで放置し、そして室温で一時間攪拌した。つぎに反応混合物を１０から１５℃になるまで冷却し、この時点で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に２，３−ジメチルベンズアルデヒド（６．２ｍｌ、０．０４６ｍｏｌ）を溶かした溶液を加えるが、この間２０から２５℃を越えないようにした。室温でさらに一時間攪拌した後に、１０％の塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、そして塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄したあとに、有機層の体積は４０ｍｌに濃縮された。
【００３４】
蒸留残滓を４℃になるまで冷却したところ、（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの沈殿物が得られ、それを濾過により分離して、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。
【００３５】
中間生成物（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを室温で乾燥させた。その収量は、白い粉、あるいはオフホワイトの粉で、１７．４ｇ（８４％）であり、その融点は２０３．０から２０７．０℃であった。
【００３６】
実施例２（手順ｂ）
【００３７】
（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンの調製  
【００３８】
還流冷却器と温度計が取り付けられた１０リットルのガラス反応器の中にある、攪拌されたジクロロメタン（５０００ｍｌ）に（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（２４８ｇ、０．５５８ｍｏｌ）を加えた。その後に、酸化マンガン（ＩＶ）（３０５ｇ、３．５１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を４０℃の還流で二時間加熱した。酸化マンガンの沈殿物を濾過により分離した。濾過器の湿りけのある塊をジクロロメタン（７００ｍｌ）で洗浄した。
【００３９】
透明な濾過液を、攪拌器と蒸留冷却器と温度計が取り付けられた１０リットルのガラス反応器に注ぎ込んだ。反応混合物を攪拌しながら、ジクロロメタンを４０℃で蒸留除去した。その後に、９６％エタノール（１０００ｍｌ）を反応混合物に加え、そして残留するジクロロメタンを５０から５５℃での蒸留により除去した。
【００４０】
反応混合物を攪拌しつつ−１から−３℃になるまで冷却した。沈殿物を濾過により分離し、低温（０−５℃）の９６％エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。そして、その収量は、白色結晶状の（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンで２１６ｇ（９０．３％）であり、その融点は１７２．５℃から１７４．０℃であった。
【００４１】
実施例３（手順ｃ）
【００４２】
１−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールの調製
【００４３】
攪拌機と、温度計と、投下用の漏斗と、反応混合物にアルゴンを導入するためのチューブが取り付けられた６リットルのガラス反応器中の攪拌されたテトラヒドロフラン（３０００ｍｌ）に（２，３−ジメチルフェニル）−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（２１６ｇ、０．４８８ｍｏｌ）を加えた。
【００４４】
テトラヒドロフラン（１９０ｍｌ、０．５８４ｍｏｌ）に溶かした塩化メチルマグネシウム溶液を、アルゴンの雰囲気中で、０℃で反応混合物に滴下させて加えた。反応混合物を０℃に維持した。塩化メチルマグネシウム溶液を加えた後に、反応混合物を３時間半にわたって２５℃に温め、この時点で、１０％の塩化アンモニウム水溶液（９０ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で洗浄した。真空中で、有機層の体積は当初の２０％になるまで濃縮され、残留物を１時間０から５℃で冷却し、結晶化させた。
【００４５】
沈殿物を濾過により分離し、低温（０から５℃）のテトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）で洗浄した。
【００４６】
そうして得られた中間生成物１−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールを減圧した状態で４０から５０℃で乾燥させた。その収量は、白色結晶状の１−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールで２１４．２ｇ（９７．５％）であり、その融点は２２６．５℃から２２８．５℃であった。
【００４７】
実施例４（手順ｄ）
【００４８】
５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−イミダゾールの調製
【００４９】
１−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（２１２ｇ、０．４６２ｍｏｌ）を、還流冷却器と温度計が取り付けられた６リットルのガラス反応器中の塩酸（２１２０ｍｌ）に加えた。反応混合物を還流するまで加熱し（９９−１０１℃）、９９−１０１℃で２時間維持し、この時点で、該反応混合物を１７−２３℃になるまで冷却した。トリフェニルカルビノールの沈殿物を濾過により分離し、濾過器の湿りけのある塊を水（７００ｍｌ）で洗浄した。
【００５０】
水（２．５Ｌ）をその濾過液に加え、混合物を１０リットルのガラス反応器に注ぎ込んだ。攪拌したその反応混合物を０℃になるまで冷却し、この時点で、１０％の塩化ナトリウム水溶液（２１２０ｍｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を２０−２５℃になるまで加熱し、６０−９０分間攪拌した。
【００５１】
懸濁液を濾過した。濾過器の生成物の塊を水（７００ｍｌ）で洗浄した。
【００５２】
得られた中間生成物５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−イミダゾールを室温で１０−１２時間、そして減圧した状態で８−１０時間、５０−６０℃で乾燥させた。その収量は、白色結晶状の５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−イミダゾールで８２．２ｇ（８９．２％）であり、その融点は１４５．７℃から１４６．６℃であった。  
【００５３】
実施例５（手順ｅ）
【００５４】
５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾール水和物の調製
【００５５】
５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−イミダゾール（８０．０ｇ、０．４０６ｍｏｌ）とメタノール（８００ｍｌ）を２リットルのビーカーの中で混合した。反応混合物を実験用の攪拌オートクレーブの中に注ぎ込んだ。パラジウム触媒（５％  Ｐｄ／Ｃの１．９ｇ）を計量し、直ちに水中（２５ｍｌ）で懸濁した。懸濁液をオートクレーブの中に注ぎ込んだ。オートクレーブを閉じ、水素で２回、０．２１×１０６Ｐａになるまで満たした。水素をオートクレーブに０．２１×１０６Ｐａになるまで送り込んだ。反応混合物を攪拌しながら、２０−２５分かけて、４４−４６℃になるまで温めた。その水素化の終わりに、水素吸収が止まり、そしてオートクレーブの中の圧力は一定に保たれた。典型的な水素化時間は１時間半であった。水素化の後、オートクレーブを窒素で満たし、反応混合物を濾過して触媒を除去した。オートクレーブと触媒をメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。
【００５６】
溶媒を減圧状態で蒸留して除去した。蒸留残留物に塩酸（４Ｍ、３５０ｍｌ）を３８から４２℃で加えた。最初、反応混合物を冷却せずに３０分間攪拌し、つぎに、反応混合物を２から２時間半の間、−５から−１０℃になるまで冷却した。
【００５７】
沈殿物を濾過により分離した。そうして得られた中間生成物５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾール水和物を室温で１５から１７時間、乾燥させた。その収量は、オフホワイトの粉末で９４．８ｇ（８９−９８％）であった。
【００５８】
実施例６（手順ｆ）
【００５９】
（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールの調製
【００６０】
５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾール水和物（８９ｇ）、アセトン（８５５ｍｌ）と水（３４ｍｌ）を、温度計と還流冷却器が取り付けられた２リットルのフラスコの中で混合した。反応混合物を１５分間、５６−５８℃になるまで加熱し、この時点で濾過した。濾過液をまず１から１時間半にわたり、２０−３０℃になるまで冷却し、つぎに、２時間半から３時間半の間、０から−１０℃になるまで冷却した。
【００６１】
沈殿物を濾過により分離し、濾過器の生成物の塊を（０−５℃に）冷却したアセトン（８０−１００ｍｌ）で洗浄した。（±）−５−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−塩酸イミダゾールを減圧状態で２から３時間、乾燥させた。その収量は、無色の結晶状粉末で７８．４ｇ（９８．５％）であり、その融点は１６８℃から１７２℃であった。
【００６２】
【化８】
2010508332.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６３】
【特許文献１】米国特許第４５４４６６４号明細書
【特許文献２】英国特許第２０６９４８１号明細書
【国際調査報告】
2010508332.tif 000017
2010508332.tif 000018
2010508332.tif 000019
2010508332.tif 000020