(57)【要約】本発明は、成分として少なくとも１種のアポリポタンパク質および他の成分として血液脳関門を介して中枢神経系に輸送されるべき薬剤を含む、同時に、別個に、または徐放的に投与するための組み合わせ製剤、ならびに薬剤を中枢神経系に投与する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を中枢神経系に投与するための組み合わせ製剤であって、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質および成分Ｂとして薬剤を含む、同時の、別個のまたは連続的な静脈内注射のための、前記組み合わせ製剤。
【請求項２】
アポリポタンパク質がアポリポタンパク質Ａ、アポリポタンパク質Ｂおよびアポリポタンパク質Ｅからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ製剤。
【請求項３】
アポリポタンパク質がアポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｂ−１００およびアポリポタンパク質Ｅ−３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組み合わせ製剤。
【請求項４】
薬剤が、核酸、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、遺伝子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、下垂体ホルモン類、視床下部ホルモン類、神経栄養因子、増殖因子、抗体、酵素、炭水化物、脂質、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、細胞分裂阻害剤、鎮痛薬、向知性薬、抗てんかん薬、鎮静薬、精神薬理学的剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項５】
薬剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、ダラルジン、ツボクラリンおよびロペラミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組み合わせ製剤。
【請求項６】
成分Ａおよび成分Ｂが、１つの共通の製剤中に、または別個の製剤中に含まれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項７】
成分Ａおよび／または成分Ｂが、溶液の形態で、またはナノ粒子製剤の形態で存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項８】
共通の製剤が溶液の形態で存在することを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ製剤。
【請求項９】
薬剤を中枢神経に投与するための方法であって、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質を含み、成分Ｂとして薬学的に活性な剤を含む組み合わせ製剤の成分を同時に、別個にまたは連続的に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液脳関門を横断して中枢神経系中に薬剤を輸送することができる組み合わせ製剤に関する。さらに特に、本発明は、少なくとも１種のアポリポタンパク質を１つの成分として、薬剤を他の成分として含む組み合わせ製剤に関する。本発明はまた、少なくとも１種のアポリポタンパク質を１つの成分として、薬剤を他の成分として含む組み合わせ製剤の成分を同時に、別個にまたは連続的に投与することにより、血液脳関門を横断して中枢神経系に薬剤を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門は、血流と中枢神経系との間の生理学的関門であり、これにより、中枢神経系の環境条件は、血流の条件とは別個に保持される。無極性物質は、血液脳関門を横断することができるが、尿素の分子量より高い分子量を有する極性の、または親水性の物質は、血管壁の内皮細胞間の間質腔を介して中枢神経系に進入することができず、内皮細胞の輸送系を介して中枢神経系に進入する必要がある。
【０００３】
血液脳関門は、血流中を循環する有毒物質から脳を効果的に保護する。しかし、血液脳関門はまた、脳および中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー認知症、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、ハンチントン舞踏病、細菌性およびウイルス性感染症、ならびに癌を処置するのに適する多種の薬剤が、中枢神経系に進入するのを妨げる。これらの薬剤の大部分は、血液脳関門が、これらが中枢神経系に進入するのを妨げる程度に親水性である。
【０００４】
大脳において活性な薬剤の９０％以上が、血液脳関門を不十分に横断できるに過ぎないと推定される。したがって、中枢神経系において奏効することを意味する多種の薬剤の全身への投与は、経口投与によって、または血流中への注射によっては可能でない。中枢神経系に対するこれらの活性剤での効果を達成するために、代替の投与方法を適用することが必要である。通常、これらの代替の投与方法は、観血法、例えば薬剤の脳中への直接の注射または高浸透圧性溶液による血液脳関門の開放である。
【０００５】
替わりに、非侵襲性の投与方法のために、担体システム、例えばリポソームまたは複合改変ナノ粒子が用いられ、ここに、投与されるべきであるか、または活性剤が結合しているかもしくは付着している活性剤が、包含される。しかし、このような担体システムの作製には、多大な労力を伴う。加えて、医学的観点から、これらの担体システムの天然でない成分は、問題であると考慮される。このように、例えば、ポリソルベート８０（Tween（登録商標）80）で被覆されているポリアルキルシアノアクリレート類のナノ粒子が、血液脳関門を横断して、親水性薬剤を脳に輸送し、薬理学的効果を脳において生じることができることが、知られている。しかし、ポリソルベート８０が生理的でないこと、および薬剤負荷したポリアルキルシアノアクリレートナノ粒子の血液脳関門を横断しての輸送がPolysorbat 80の毒性作用によるものであり得ることは、欠点である。加えて、ポリアクリレートが自己免疫疾患のイニシエータであるか否かが、議論されている。
【０００６】
印刷された刊行物EP 1 392 255 A1には、活性剤負荷ナノ粒子が記載されており、これは、親水性タンパク質または親水性タンパク質の組み合わせをベースとしており、これに、アポリポタンパク質Ｅが共有結合しているか、またはアビジン／ビオチンシステムにより結合している。このようなナノ粒子を用いて、ダラルジン（Dalargin）は、血液脳関門を横断して輸送するのに成功した。
【０００７】
医学的観点から、複雑な活性剤負荷ナノ粒子が、完全に問題がないわけではなく、これらの作成には多大な労力を伴うため、これらは、未だ脳または中枢神経系の疾患の処置において確立されていない。血液脳関門を介して中枢神経系に親水性薬剤を投与するために、はるかに一層容易であり、一層低い費用にて製造することができる医薬製剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、医学的観点から無害であり、一層容易に、かつ一層低い費用にて製造することができ、これにより親水性薬剤が中枢神経系に血液脳関門を介して進入することができ、したがってこれらを中枢神経系において治療的効果を生じることができるようにする、医薬製剤を提供することにあった。
【０００９】
この課題を解決するにあたり、驚異的なことに、親水性薬剤をアポリポタンパク質負荷ナノ粒子に結合させて、血液脳関門を横断して中枢神経系中に輸送することができるようにする必要がないことが、見出された。これらにアポリポタンパク質を、組み合わせて、即ち同時に、別個にまたはさらに連続的に静脈内注射により投与する場合には、親水性薬剤は中枢神経系にも進入することが、見出された。
【００１０】
したがって、本発明は、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質および構成要素Ｂとして薬剤を含む、同時の、別個のまたは連続的な静脈内注射のための、活性薬剤を中枢神経系に投与するための組み合わせ製剤に言及する。
【００１１】
本発明は、アポリポタンパク質と薬剤との混合物が１つの共通の製剤中に存在する組み合わせ製剤の態様を含む。
【００１２】
本発明はまた、アポリポタンパク質および薬剤が別個の製剤中にある組み合わせ製剤、投与するべき薬剤を含まない少なくとも１種のアポリポタンパク質を含む製剤ならびにアポリポタンパク質を含まない薬剤を含む製剤の態様を包含する。
【００１３】
この態様により、好ましくは最初にアポリポタンパク質含有製剤を注射し、続いて薬剤含有製剤を投与することによって、アポリポタンパク質および活性剤の別個の、さらに連続的な投与が可能になる。
【００１４】
本発明はまた、少なくとも１種のアポリポタンパク質を同時に、別個にまたは連続的に注射することによって薬剤を中枢神経系に投与する方法を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、アポリポタンパク質−ロペラミド溶液を投与することにより達成されたロペラミド媒介鎮痛効果を例示する実験結果を図式的に表したものを示す。
【００１６】
【図２】図２は、アポリポタンパク質溶液およびロペラミド溶液を連続的に注射した後のロペラミド媒介鎮痛効果を例示する実験結果を図式的に表したものを示す。
【００１７】
「アポリポタンパク質」または「アポタンパク質」の用語は、リポタンパク質のリン脂質単分子層と会合しているタンパク質を表し、これには、アポリポタンパク質Ａ（ＡｐｏＡ９）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、アポリポタンパク質Ｄ（ＡｐｏＤ）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）およびすべてのこれらのアイソフォームが含まれるが、これらには限定されない。
【００１８】
用語「Ａｐｏ  Ａ」は、アポリポタンパク質Ａの１種または２種以上のアイソフォームを意味し、これには、Ａｐｏ  Ａ−１が含まれるが、これには限定されない。
用語「Ａｐｏ  Ｂ」は、アポリポタンパク質Ｂの１種または２種以上のアイソフォームを意味し、これには、Ａｐｏ  Ｂ−４８およびＡｐｏ  Ｂ−１００が含まれるが、これらには限定されない。
用語「Ａｐｏ  Ｅ」は、アポリポタンパク質Ｅの１種または２種以上のアイソフォームを意味し、これには、Ａｐｏ  Ｅ−２、Ａｐｏ  Ｅ−３およびＡｐｏ  Ｅ−４が含まれるが、これらには限定されない。
【００１９】
用語「薬剤」は、適切に投薬された際に、疾患を防止、治癒、軽減または認識する作用を奏することによってヒトに利益をもたらす薬学的活性剤に関する。薬剤の用語は、治療的に有益なアミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸（オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、遺伝子などを含むがこれらには限定されない）、炭水化物および脂質を包含する。本発明のための薬剤はまた、細胞分裂阻害剤、神経栄養因子、増殖因子、下垂体ホルモン類、視床下部ホルモン類、酵素、抗体、神経伝達物質、神経調節物質、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、化学療法剤、鎮痛薬、精神薬理学的剤、向知性薬、抗てんかん薬、鎮静薬などを含む。用語「薬剤」は、これ自体活性である薬剤ならびに、活性剤が目的の組織に到達した際に活性化することができる「プロドラッグ」およびこれらの前駆体を共に包含する。
【００２０】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、薬剤を、ヒトに投与するのに適する薬学的形態を製造するのを可能にするように混ぜ合わせることができる化学的組成または化合物に関する。薬学的に許容し得る賦形剤には、担体、テンシド(tenside)、不活性希釈剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、甘味料、調味料物質、着色剤、保存剤、生理的に許容し得る組成物、例えばゼラチン、水性担体および溶媒、油性担体および溶媒、懸濁化剤、分散剤または保湿剤、乳化剤、乳化破壊剤、緩衝剤、塩類、増粘剤、充填剤、酸化防止剤、安定剤、ポリマーまたは疎水性物質が含まれるが、これらには限定されない。
【００２１】
本発明の組み合わせ製剤は、少なくとも１種のアポリポタンパク質（成分Ａ）および、血液脳関門を介して中枢神経系に投与されるべき薬剤（成分Ｂ）を含む。本発明の組み合わせ製剤の種々の態様により、２種の成分の同時の、別個のまたは連続的な投与が可能になる。
【００２２】
成分Ａは、アポリポタンパク質または種々のアポリポタンパク質の混合物であってもよい。好ましくは、アポリポタンパク質Ａｐｏ  Ａ、Ａｐｏ  ＢおよびＡｐｏ  Ｅを用い、より好ましくはアポリポタンパク質Ａｐｏ  Ａ−１、Ａｐｏ  Ｂ−１００およびＡｐｏ  Ｅ−３またはこれらのアイソフォームの２種もしくは３種の混合物を用いる。
【００２３】
本発明の組み合わせ製剤に好ましい薬剤（成分Ｂ）は、核酸、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、遺伝子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、下垂体ホルモン類、視床下部ホルモン類、神経栄養因子、増殖因子、抗体、酵素、炭水化物、脂質、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、細胞分裂阻害剤、鎮痛薬、向知性薬、抗てんかん薬、鎮静薬、精神薬理学的剤を含む群から選択され、このリストは決して完全ではない。特に好ましいものについて、活性剤は、ダラルジン(dalargin)、ロペラミド、ツボクラリン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンを含む群から選択される。
【００２４】
１つの態様において、成分Ａおよび成分Ｂは、１つの共通の製剤中に存在し、これはさらに、薬学的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。この共通の製剤は、溶液、好ましくはアポリポタンパク質および活性物質が共に溶解した等張食塩水であってもよい。
【００２５】
しかし、２種の成分の１種または両方の成分がナノ粒子製剤の形態で共通の製剤中に存在することも、可能である。これは、成分Ａが、アポリポタンパク質が結合する薬剤非含有ナノ粒子の形態で存在し得る、および／または成分Ｂが、アポリポタンパク質が結合しない薬剤含有ナノ粒子の形で存在し得ることを意味する。
【００２６】
本発明の組み合わせ製剤の他の態様において、成分ＡおよびＢは、別個の製剤中に存在し、したがって２種の成分を、互いに別個に、同時に、または連続的方式で投与することができる。
【００２７】
この態様においても、成分Ａおよび／または成分Ｂは、溶液、好ましくは等張食塩水の形態で、またはアポリポタンパク質負荷ナノ粒子が薬剤を含まず、薬剤含有ナノ粒子がアポリポタンパク質を含まないナノ粒子製剤の形態で存在してもよい。
【００２８】
成分ＡおよびＢについての共通の製剤、ならびに成分ＡおよびＢについての別個の製剤は共に、それぞれの成分に加えて、薬理学的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明はまた、薬剤、特に親水性薬剤を、血液脳関門を介して中枢神経系に投与することができる方法に関する。薬剤を中枢神経に投与するためのこの方法は、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質を含み、成分Ｂとして投与するべき薬剤を含む本発明の組み合わせ製剤の成分を同時に、別個にまたは連続的に投与することを含む。
【００３０】
組み合わせ製剤、即ち組み合わせ製剤の成分を投与するために、静脈内注射法を用いるのが好ましい。
【００３１】
アポリポタンパク質含有製剤を先ず投与し、薬剤含有製剤を後に投与する場合における、別個の製剤中に存在する成分ＡおよびＢの連続的な投与における時間遅延は、１０分〜２４時間に達し得る。好ましくは、薬剤含有製剤を、アポリポタンパク質含有製剤の投与後４８０分後以内に投与する。より好ましくは、時間差は、１５分〜１８０分に達する。尚一層好ましくは、時間差は３０分〜１２０分に達し、最も好ましくは、６０分〜９０分に達する。
【００３２】
例
例１：アポリポタンパク質Ｅ−３／ロペラミド溶液の調製
アポリポタンパク質Ｅ−３／ロペラミド溶液を調製するために、８００μｇの凍結乾燥アポリポタンパク質Ｅ−３を、３．７２ｍｌの無菌の等張性ＮａＣｌ溶液に、ボルテックス振盪機上で溶解した。その後、２８０μｌのロペラミド一次溶液(primary solution)（１０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。得られた溶液中のＡｐｏ  Ｅ−３の濃度は２００μｇ／ｍｌであり、得られた溶液中のロペラミドの濃度は０．７ｍｇ／ｍｌであった。
【００３３】
例２：アポリポタンパク質Ａ−１／ロペラミド溶液の調製
アポリポタンパク質Ａ−１／ロペラミド溶液を調製するために、８００μｇの精製アポリポタンパク質Ａ−１を、無菌の等張性ＮａＣｌ溶液で３．７２ｍｌまで満たした。その後、２８０μｌのロペラミド一次溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を加え、ボルテックス振盪機で混合した。得られた溶液中のＡｐｏ  Ａ１の濃度は２００μｇ／ｍｌであり、ロペラミドの濃度は０．７ｍｇ／ｍｌであった。
【００３４】
例３：アポリポタンパク質Ｂ−１００／ロペラミド溶液の調製
アポリポタンパク質Ｂ−１００／ロペラミド溶液を調製するために、８００μｇの精製アポリポタンパク質Ｂ−１００を、無菌の等張性ＮａＣｌ溶液で３．７２ｍｌまで満たした。次に、２８０μｌのロペラミド一次溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を加え、ボルテックス振盪機で混合した。得られた溶液中のＡｐｏ  Ｂ−１００の濃度は２００μｇ／ｍｌであり、ロペラミドの濃度は０．７ｍｇ／ｍｌであった。
【００３５】
例４：動物実験の実行
例１〜３に従って調製したアポリポタンパク質／ロペラミド溶液を、各々１０匹のマウス（ＩＣＲ／ＣＤ１）の尾静脈に注射した。投薬量は、ロペラミドとの相対量であり、７．０ｍｇ／体重１ｋｇに達した。これは、マウスの体重１グラムあたり１０μｌの溶液の注射容積に相当した。
【００３６】
テールフリック試験を用いて、ロペラミドの動物に対する鎮痛効果を測定した。このために、各々のマウスの尾を、赤外線ランプ上の特別な装置に配置し、熱刺激を施した。疼痛刺激が過度に強度になると直ちに、マウスは尾を引っ込め、これにより応答時間を記録する光検出器が起動した。測定した時間は、マウスが熱源から尾を引っ込めるまでに経過した時間であった。動物に対するすべての傷害を防止するために、マウスが熱刺激に対する応答を示さない場合には、測定を、１０秒後に自動的に切断した。
【００３７】
動物を、アポリポタンパク質／ロペラミド溶液の注射の後、種々の時点（１５、３０、４５、６０、１２０および１８０分）の後に試験した。得られる数値から、最大の可能な効果（ＭＰＥ）を、以下の式を用いて計算した：
【数１】
2010518036.tif 000002
【００３８】
例１〜３によるアポリポタンパク質／ロペラミド溶液を用いて、図１に示す結果が達成され、これは、アポリポタンパク質製剤を用いて、薬剤（ロペラミド）が血液脳関門を横断して輸送され、一方アポリポタンパク質を含まないロペラミド溶液は、鎮痛効果をもたらさなかったことを例証する。
【００３９】
例５：アポリポタンパク質Ｅ−３／ロペラミド溶液の調製
アポリポタンパク質Ｅ−３溶液を調製するために、８００μｇの凍結乾燥アポリポタンパク質Ｅ−３を、４．０ｍｌの無菌のＮａＣｌ溶液に、ボルテックス振盪機上で溶解した。得られた溶液中のアポリポタンパク質Ｅ−３の濃度は２００μｇ／ｍｌであった。
【００４０】
例６：ロペラミド溶液の調製
ロペラミド一次溶液を調製するために、２．８ｍｇのロペラミドを、２８０μｌのエタノール４０．６％（ｖ／ｖ）に溶解した。この一次溶液に、３．７２ｍｌの無菌の等張性ＮａＣｌ溶液を加えた。得られた溶液中のロペラミドの濃度は０．７ｍｇ／ｍｌであった。
【００４１】
例７：成分の連続的投与を用いた動物実験の実行
例５および６に従って調製した溶液を、各々１０匹のマウス（ＩＣＲ／ＣＤ１）の尾静脈中に、互いに別個に注射した。アポリポタンパク質Ｅ−３溶液を、先ず適用した。投薬量は、アポリポタンパク質Ｅ−３との相対量であり、２ｍｇ／体重１ｋｇであった。これは、マウスの体重１グラムあたり１０μｌの溶液の注射容積に相当した。
【００４２】
当該最初の注射後３０分、１２０分、４８０分または２４時間の時間差にて、それぞれの動物に、ロペラミド溶液の注射を施した。投薬量は、ロペラミドとの相対量であり、７ｍｇ／ｋｇであった。これは、マウスの体重１グラムあたり１０μｌの溶液の注射容積に相当した。
動物におけるロペラミドの鎮痛効果を、例４に従って測定し、計算した。
【００４３】
例５および６によるアポリポタンパク質溶液およびロペラミド溶液を用いて、図２に示す結果が達成され、これは、薬剤（ロペラミド）が、２種の成分を連続的に適用した後に、血液脳関門を横断して輸送されることを例証する。
【図１】
2010518036.tif 000003
【図２】
2010518036.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月28日(2009.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を中枢神経系に投与するための組み合わせ製剤であって、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質および成分Ｂとして薬剤を含み、同時の、別個のまたは連続的な静脈内注射のためのものであり、ここで
―成分Ａおよび成分Ｂが、溶液の形態で存在する１つの共通の製剤中に含まれ；または
―成分Ｂがアポリポタンパク質負荷ナノ粒子に結合していない場合には、成分Ａおよび／または成分Ｂが、ナノ粒子製剤の形態で１つの共通の製剤中に存在し；または、
―前記成分が、別個の製剤中に含まれる、
前記組み合わせ製剤。
【請求項２】
アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質Ａ、アポリポタンパク質Ｂおよびアポリポタンパク質Ｅからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ製剤。
【請求項３】
アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｂ−１００およびアポリポタンパク質Ｅ−３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組み合わせ製剤。
【請求項４】
薬剤が、核酸、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、遺伝子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、下垂体ホルモン類、視床下部ホルモン類、神経栄養因子、増殖因子、抗体、酵素、炭水化物、脂質、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、細胞分裂阻害剤、鎮痛薬、向知性薬、抗てんかん薬、鎮静薬、精神薬理学的剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項５】
薬剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダラルジン、ツボクラリンおよびロペラミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組み合わせ製剤。
【請求項６】
薬剤を中枢神経に投与するための方法であって、成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質を含み、成分Ｂとして薬学的に活性な剤を含む組み合わせ製剤の成分を同時に、別個にまたは連続的に投与することを含み、成分Ａおよび成分Ｂを、１つの共通の製剤において混合物として投与するか、または別個の製剤として投与する、前記方法。
【請求項７】
成分ＡおよびＢを別個の製剤として連続的方式で投与し、アポリポタンパク質含有製剤を先ず投与し、続いて薬学的に活性な剤を含む製剤を投与することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与を静脈内注射によるものとすることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
成分Ａとして少なくとも１種のアポリポタンパク質および成分Ｂとして薬剤を含む、静脈内注射のための組み合わせ製剤であって、成分Ａおよび成分Ｂが１つの共通の製剤中に混合物として存在するか、または前記成分が別個の製剤中に含まれ、中枢神経系の疾患を処置するためのものである、前記組み合わせ製剤。
【請求項１０】
前記疾患が、アルツハイマー認知症、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、ハンチントン舞踏病、細菌性およびウィルス性感染症、ならびに癌を含むことを特徴とする、請求項９に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１１】
アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質Ａ、アポリポタンパク質Ｂおよびアポリポタンパク質Ｅからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の組み合わせ製剤。
【請求項１２】
薬剤が、核酸、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、遺伝子、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、下垂体ホルモン類、視床下部ホルモン類、神経栄養因子、増殖因子、抗体、酵素、炭水化物、脂質、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、細胞分裂阻害剤、鎮痛薬、向知性薬、抗てんかん薬、鎮静薬、精神薬理学的剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれかに記載の組み合わせ製剤。
【請求項１３】
薬剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダラルジン、ツボクラリンおよびロペラミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組み合わせ製剤。
【国際調査報告】
2010518036.tif 000005
2010518036.tif 000006
2010518036.tif 000007
2010518036.tif 000008
2010518036.tif 000009
2010518036.tif 000010