(57)【要約】  本発明は、第三級窒素を含有するポリオールと水中で反応させた脂肪族イソシアネートプレポリマーを用いて得られる新規なヒドロゲルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１重量％未満のジイソシアネートモノマーを含有する、脂肪族および／または脂環式の非イオン的親水性化ポリイソシアネートプレポリマーを、
ｂ）少なくとも１つの第三級アミノ基および少なくとも３つのヒドロキシル基を有する化合物、
ｃ）水、および
ｄ）必要に応じ、抗菌活性金属塩および／または金属粒子
と反応させる、
ポリウレタンヒドロゲルの製造方法。
【請求項２】
前記ポリイソシアネートプレポリマーはウレタン基によって結合しているポリオキシアルキレン単位を有し、結合しているオキシアルキレン単位の８０％がオキシエチレン単位であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）に用いるプレポリマーのＮＣＯ含量は１．５重量％〜３．５重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ａ）に用いるプレポリマーは、ジイソシアネートモノマーの残存含量が０．１重量％未満であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ｂ）に用いる化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010507693.tif 000004
または一般式（ＩＩ）：
【化２】
2010507693.tif 000005
〔式中、
ｎは０〜１０の自然数であり、
Ｘは水素またはメチル基であってよく、好適には、Ｘは、水素であるか、または鎖中で交互に水素またはメチル基であり、
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ５〜Ｃ２２−シクロアルキレン基またはＣ６〜Ｃ１２−アリーレン基である〕
で示されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
成分ａ）および成分ｂ）を、ＮＣＯ／ＯＨ比が２：１〜０．７：１の範囲で用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ａ）およびｂ）に用いる化合物の重量（１重量部に相当する）を基準として４〜１９重量部の水をｃ）に用いることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
水またはアルコールの溶液またはゾルの形態でｄ）に添加する金属粒子は、Ａｇ、Ｃｕ、Ｚｎまたはその合金をベースとすることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法によって得られるポリウレタンヒドロゲル。
【請求項１０】
創傷接触材料としての、請求項９に記載のポリウレタンヒドロゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪族イソシアネートプレポリマーと第三級窒素を含むポリオールとの水中での反応によって得られる、新規なヒドロゲルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロゲルは通常、三次元網状構造の形態で、親水性であるが水不溶性のポリマーをベースとする水含有ゲル（液体および気体を多く含み、また、通常は、長いかまたは高度に枝分かれした粒子を有するコロイド分散した固体および分散媒としての液体（通常は水）からなる少なくとも２つの成分を含む、形状安定性で容易に変形可能な分散系）である。これらの網状構造は、形状を実質的に保持しながら、水中において平衡体積にまで膨潤する。網状構造は、大部分は個々のポリマー鎖の化学的架橋によって形成するが、ポリマー鎖の個々のセグメント間での静電気的、疎水的または双極子−双極子相互作用によって物理的に形成することも可能である。ヒドロゲルについての所望の特性は、ポリマー形成に用いるモノマー、架橋の種類および架橋密度の選択により具体的に定めることができる。ヒドロゲルは通常、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールをベースとする。これらは概して、生体組織と極めて適合性がよいため、特に生物医薬および医薬品の分野において、生体材料として用いられることが多い。
【０００３】
親水性ＮＣＯプレポリマーから製造されたポリウレタンヒドロゲルはそれ自体既知である（欧州特許出願公開第４２６４２２号、同第４５５３２４号、国際公開第９８／１７２１５号、同第９９／１３９２３号、同第２００２／０６０５０１号）。これは、創傷の医療的処置において、例えば創傷接触材料として用いられる。これは、創傷の治癒に有益である（乾燥）創傷の保湿に制御された方法を供するという利点を有する。ポリウレタンヒドロゲルは概して、非常に優れた機械的特性を有する。
【０００４】
ポリウレタンヒドロゲルは概して、イソシアネート成分およびポリオールとしてのポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールから、部分的には、反応促進剤としての第一級アミノ末端基を有するオリゴアルキレンオキシドおよび加水分解用の水の存在下に製造される。反応促進剤を用いるか否かに拘わらず、ポリオール成分は常に過剰に用いられるため、こうして得られたヒドロゲルも反応促進剤を用いるか否かに拘わらず過剰なポリオールを含有する。さらに、ゲル形成に関する反応時間は極めて遅い。反応促進剤を含む変法の場合でさえ、ゲル化点に達するまで９０分を越える時間を要し、その後、数時間にわたる補足的な反応が続く。該ヒドロゲルは抗菌活性物質を有する場合と有さない場合が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第４２６４２２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第４５５３２４号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１７２１５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１３９２３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０６０５０１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
かかる状況下、本発明の目的は、ゲル形成が改良され、イソシアネート、ポリオールおよび／または反応促進剤のような未反応の出発化合物を含まない新規なポリウレタンヒドロゲルを提供することである。該ヒドロゲルはさらに、極めて少数の成分から得られ、また、抗菌性活性剤としての金属または金属イオンの組み込みを可能とするために錯体生成性の非イソシアネート反応性基を含有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的が特定の製造方法によって達成されることを見出した。
【０００８】
従って、本発明は、
ａ）１重量％未満のジイソシアネートモノマーを含有する、脂肪族および／または脂環式の非イオン的親水性化ポリイソシアネートプレポリマーを、
ｂ）少なくとも１つの第三級アミノ基ならびに少なくとも３つのヒドロキシル基を有する化合物、
ｃ）水、および
ｄ）必要に応じ、抗菌活性金属塩および／または金属粒子
と反応させる、
ヒドロゲルの製造方法およびそれから得られるヒドロゲルそれ自体である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
工程ａ）においては、平均２以上の遊離ＮＣＯ基を含有し、それに加えて脂肪族および／または脂環式のモノ−、ジ−および／またはトリイソシアネートをベースとし、ならびに非イオン的親水性化のための１以上のオキシエチレン基を有する、当業者にそれ自体既知の任意のポリイソシアネートプレポリマーを用いることができる。
【００１０】
好適には、ａ）に用いるポリイソシアネートプレポリマーはウレタン基によって結合しているポリオキシアルキレン単位を有し、結合しているオキシアルキレン単位の、好ましくは６０重量％、より好ましくは７０重量％、もっとも好ましくは８０重量％は、オキシエチレン単位である。
【００１１】
好適には、オキシエチレン単位はブロック形態でポリイソシアネートプレポリマー中に存在する。
【００１２】
ポリイソシアネートプレポリマーは、ポリエーテルジオールと、モノイソシアネート、ジイソシアネート、トリイソシアネートならびに／またはウレトジオン、イソシアヌレート、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンおよび／もしくはオキサジアジントリオンの構造を有するそれらの高分子量生成物との反応によって、従来の方法により得られる。適切な場合には、さらなるモノ−、ジ−またはポリオールをブロック形成成分として用いることができる。
【００１３】
基礎となるイソシアネートモノマーは、ホスゲン化によって、またはホスゲンを含まない方法によって、例えばウレタンを熱的に切断することによって得られ、また、脂肪族的、脂環式的および／または芳香脂肪族的に結合したイソシアネート基を有する任意のイソシアネート、例えば１，４−ジイソシアナトブタン、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＨＤＩ）、２−メチル−１，５−ジイソシアナトペンタン、１，５−ジイソシアナト−２，２−ジメチルペンタン、２，２，４−または２，４，４−トリメチル−１，６−ジイソシアナトヘキサン、１，１０−ジイソシアナトデカン、１，３−および１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン、１，３−および１，４−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、１−イソシアナト−３，３，５−トリメチル−５−イソシアナトメチルシクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ）、４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン、１−イソシアナト−１−メチル−４（３）イソシアナトメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）ノルボルナンまたは任意のこれらの混合物などであってよい。
【００１４】
ポリエーテルジオールは、ＯＨ−またはＮＨ−官能性スターターへのアルキレンオキシドのような環式エーテルの付加によって、ＫＯＨまたは複金属シアン化物（ＤＭＣ）触媒作用下で、従来の方法により得られる。該付加はブロック的またはランダムに行うことができるが、ブロック的付加が好適である。
【００１５】
環式エーテルは、好ましくはアルキレンオキシド、より好ましくはエチレンオキシド、適切な場合にはプロピレンオキシドである。
【００１６】
プレポリマーの製造におけるＮＣＯ／ＯＨ比は、好ましくは１．６〜３０：１の範囲、より好ましくは４：１〜１２：１の範囲、もっとも好ましくは４：１〜１０：１の範囲である。
【００１７】
該プレポリマーは、１．５重量％〜３．５重量％の範囲のＮＣＯ含量を好ましく有する。
【００１８】
ａ）に用いるプレポリマー中のジイソシアネートモノマーの残存濃度は、好ましくは０．５重量％、より好ましくは０．１重量％未満である。これは通常、過剰のイソシアネートの存在下におけるプレポリマーの製造および引き続く薄膜蒸留による未変換ジイソシアネートの蒸留除去によって達成される。
【００１９】
原則として、プレポリマーの製造は、通常の触媒、例えばアミンまたは錫化合物など、ならびに安定化剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、リン酸ジブチルまたはトシル酸金属などの存在下で行ってもよい。
【００２０】
好適には、ｂ）に用いる化合物は、得られる混合物を基準として、２５℃で少なくとも２重量％の水と混和性がある。より好適には、ｂ）に用いる化合物は、２５℃で水と任意の割合で混和可能であり、均質な透明混合物が得られる。
【００２１】
ｂ）においては、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010507693.tif 000002
または一般式（ＩＩ）：
【化２】
2010507693.tif 000003
〔式中、
ｎは、０〜１０、好ましくは０〜２の自然数であり、
Ｘは水素またはメチル基であってよく、好適には、Ｘは、水素であるか、または鎖中で交互に水素もしくはメチル基であり、
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ５〜Ｃ２２−シクロアルキレン基またはＣ６〜Ｃ１２−アリーレン基であり、好ましくはエチレン基である〕
で示される、上記の特性を有する化合物を用いることは特に好適である。
【００２２】
成分ｂ）のためのこのような化合物の例は、アミノアルコール、例えばトリエタノールアミンもしくはトリプロパノールアミンなどであるか、あるいはアンモニア、ジ−もしくはポリアミンまたはアミノアルコールで開始したポリアルキレンオキシドである。
【００２３】
ヒドロキシル基に基づく成分ｂ）のための化合物の当量は、好ましくは４９．６６６６〜１５０ｇ／ｅｇの範囲である。
【００２４】
成分ａ）および成分ｂ）は、好ましくは２：１〜０．７：１の範囲、より好ましくは１．５：１〜０．８：１の範囲のＮＣＯ／ＯＨ比で用いる。
【００２５】
ｃ）に用いる水は、十分なゲル形成が達成されるような量で用いる。ａ）およびｂ）に用いる化合物の重量（１重量部に相当する）を基準として２〜５０重量部、より好ましくは４〜１９重量部の水を用いるのが好適である。
【００２６】
例えば、必要に応じ、水またはアルコールの溶液またはゾルの形態での金属塩および／または金属粒子を、ヒドロゲルに抗菌仕上げを施すために用いてよい。好適には、ポリウレタンヒドロゲルは、例えばＡｇ、Ｃｕ、Ｚｎまたはこれらの金属を含有する合金の金属粒子と混合する。
【００２７】
均質な配合を可能とするために、これらの金属粒子は、好適にはナノ粒子化され、レーザー相関分光法によって決定された平均粒度が５〜２００ｎｍ、好ましくは１０〜６０ｎｍである。
【００２８】
金属粒子を用いる場合には、これは、成分ａ）および成分ｂ）に用いる化合物の全量（１００重量部に相当する）を基準として５重量部までの量で用いる。
【００２９】
銀粒子は上記の種類の好適な金属粒子である。
【００３０】
１０〜６０ｎｍの平均粒度を有する銀粒子を用いる場合には、得られるヒドロゲルは、淡黄色または橙色であるが、透明である。
【００３１】
好適な銀粒子の水性ゾルは、０．０５重量％〜５重量％、好ましくは０．０８重量％〜２重量％の銀を含有する。
【００３２】
水性ゾルは、例えば、初期投入原料として硝酸銀溶液を存在させ、分散助剤、例えばポリビニルピロリドンなどを用いて水中に溶解させた当モル量のＮａＯＨを添加することによって得られる。その後の還元は、還元剤、例えばホルムアルデヒドなどを用いて行われる。
【００３３】
ヒドロゲルは、成分ｂ）および成分ｃ）ならびに適切な場合には成分ｄ）を予備混合することによって好ましく製造する。次いで、成分ａ）を攪拌しながら添加する。
【００３４】
本発明の方法を実施する温度は、好ましくは５〜５０℃の範囲、より好ましくは１０〜４５℃の範囲、最も好ましくは１５〜２５℃の範囲である。
【００３５】
成分ａ）乃至成分ｄ）と同様に、さらなる添加剤、例えば抗生物質、精油および着臭剤または殺菌剤などを添加することもできるが、この場合、水性相によって水溶性物質を、プレポリマーａ）によって油溶性物質を導入することが好適である。
【００３６】
本発明のヒドロゲルは、創傷接触材料として特に有用である。
【００３７】
上記目的のために、本発明のヒドロゲルは、例えば、ヒドロゲルを創傷または皮膚と直接接触させるのに好適であるシートのような材料と組み合わせるか、またはそのような材料に付着させることができる。
【実施例】
【００３８】
粘度は２３℃でＡｎｔｏｎ  Ｐａｒｒ製の平板円錐粘度計を用いて測定した。
【００３９】
実施例１：ナノシルバーの製造
Ａｇ２Ｏ核の製造
硝酸銀の５４ミリモル溶液（９．１７ｇ／Ｌ  ＡｇＮＯ３）を反応物質１として調製し、分散剤濃度が１０ｇ／ＬであるＮａＯＨの５４ミリモル溶液（２．１４ｇ／Ｌ）を反応物質２として調製した。用いた溶媒は脱イオン水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑｐｌｕｓ，  ＱＰＡＫ  ２，  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎを用いて調製）であった。用いた分散剤は、ＰＶＰ Ｋ１５ポリビニルピロリドン（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）であった。２５０ｍｌの反応物質１を、初期投入分としてガラスビーカー中に室温で導入した。２５０ｍｌの反応物質２を、該反応溶液に一定速度で１０秒にわたって攪拌しながら添加した。かくして、反応混合物中の塩基と銀塩の当量比は１．０となる。次いで、該バッチをさらに１０分間攪拌して、コロイド化学的に安定な灰黒色Ａｇ２Ｏナノゾルを得た。
【００４０】
銀の金属粒子へのＡｇ２Ｏ核の還元
実施例１において製造した５００ｍｌのＡｇ２Ｏナノゾルを、２．３３モルホルムアルデヒド水溶液（７０ｇ／Ｌ）２５ｍｌと、室温で連続的に攪拌しながら添加して混合し、６０℃で３０分間貯蔵し、冷却して、銀の金属ナノ粒子および銀含量１．１６％を有するコロイド化学的に安定なゾルを得た。次いで、該粒子を、遠心分離（３００００ｒｐｍで６０分、Ａｖａｎｔｉ Ｊ ３０ｉ、Ｒｏｔｏｒ  ＪＡ ３０．５０、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＧｍｂＨ）によって分離し、６３０ｍｌの脱イオン水中に超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）によって再分散させた。固形分が０．９２重量％およびｐＨが７．４であるコロイド化学的に安定なＡＧナノゾルを得た。
【００４１】
動的光散乱による粒度測定によって、結晶質Ａｇ粒子は有効流体力学直径が４６ｎｍであることが明らかになった。
【００４２】
実施例２：
Ａｇ粒子は、遠心分離せず、水中に再分散させた以外は実施例１を繰り返した。
【００４３】
実施例３：
ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）２００ｇおよび塩化ベンゾイル１ｇの混合物を初期投入分として８０℃で存在させ、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）で開始した、エチレンオキシド含量が６３％およびＯＨ価が３６ｍｇＫＯＨ／ｇであるポリエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー４００ｇを２時間にわたって添加し、該混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＨＤＩの過剰分を、１３０℃および０．５Ｔｏｒｒで薄膜蒸留によって除去した。その結果、プレポリマーは、ＮＣＯ含量が２．４重量％および粘度が４４６０ｍＰａｓであった。
【００４４】
実施例４：
ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）２００ｇ、塩化ベンゾイル１ｇおよびトシル酸メチル１ｇの混合物を初期投入分として８０℃で存在させ、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）で開始した、エチレンオキシド含量が８０％およびＯＨ価が２９ｍｇＫＯＨ／ｇであるポリエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー４００ｇを２時間にわたって添加し、該混合物を１時間攪拌した。ＨＤＩの過剰分を、１３０℃および０．５Ｔｏｒｒで薄膜蒸留によって除去した。その結果、プレポリマーは、ＮＣＯ含量が２．３重量％および粘度が６０７０ｍＰａｓであった。
【００４５】
実施例５：
イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）２００ｇ、塩化ベンゾイル１ｇおよびトシル酸メチル１ｇの混合物を初期投入分として８０℃で存在させ、トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）で開始した、エチレンオキシド含量が８０％およびＯＨ価が２９ｍｇＫＯＨ／ｇであるポリエチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー４００ｇを２時間にわたって添加し、該混合物を１時間攪拌した。ＩＰＤＩの過剰分を、１３０℃および０．５Ｔｏｒｒで薄膜蒸留によって除去した。その結果、プレポリマーは、ＮＣＯ含量が２．４重量％および粘度が８８００ｍＰａｓであった。
【００４６】
実施例６：
水７ｇ、シルバーゾル１ｇ（実施例１に従って製造；脱イオン水で１０倍に希釈）およびトリエタノールアミン０．０６ｇを、混合し、実施例３によるプレポリマー２ｇと混合して、ちょうど３分後に透明な橙色ヒドロゲルを得た。
【００４７】
実施例７：
水７ｇ、シルバーゾル１ｇ（実施例１に従って製造した）およびトリエタノールアミン０．０６ｇを、混合し、実施例３によるプレポリマー２ｇと混合して、ちょうど３分後に濃褐色であるが透明なヒドロゲルを得た。
【００４８】
実施例８：
実施例２のシルバーゾルを脱イオン水で１０倍に希釈した後に用いた以外は、実施例６を繰り返した。３分後に透明な橙色ヒドロゲルを得た。
【００４９】
実施例９：
実施例２のシルバーゾルを用いた以外は、実施例８を繰り返した。３分後に濃褐色であるが透明なヒドロゲルを得た。
【００５０】
実施例１０：
水１８ｇおよびＯＨ価が４６８であるエチレンジアミン開始ポリプロピレンオキシド０．１２ｇを、混合し、実施例４によるプレポリマー２ｇと混合した。無色透明のヒドロゲルを４分後に得た。ＮＣＯ：ＯＨ比は１．１０：１であった。
【００５１】
実施例１１：
水１９ｇおよびＯＨ価が４６８であるエチレンジアミン開始ポリプロピレンオキシド０．０６ｇを、混合し、実施例５によるプレポリマー１ｇと混合した。透明な無色のヒドロゲルを５分後に得た。ＮＣＯ：ＯＨ比は１．１４：１であった。
【００５２】
国際公開第２００２／０６０５０１号による比較例
実施例３からのプレポリマー１０ｇとポリエチレングリコール４００（Ｍｎ＝４００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）１０ｇとから混合物を調製する一方、他方では、脱イオン水３０ｇとプロピレングリコール１０ｇおよびＪｅｆｆａｍｉｎｅ Ｄ４００（Ｍｎ＝４００、二官能性、Ｈｕｎｔｓｍａｎ、ベルギー）０．５ｇとの混合物を調製した。該二成分を組み合わせて、ヒドロゲルを４５分後に得た。３２：１のＮＣＯ：ＯＨ比は、反応後にほぼ全てのプロピレングリコールが未反応状態で存在し、従って、ヒドロゲル中に約１６重量％で低分子量未結合可塑剤として残存することを示している。
【国際調査報告】
2010507693.tif 000006
2010507693.tif 000007
2010507693.tif 000008
2010507693.tif 000009
2010507693.tif 000010
2010507693.tif 000011