(57)【要約】  本発明は、０から３６カ月の月齢の乳幼児に、特定の栄養組成物を投与することによって、内臓脂肪症を予防及び／又は治療するための、及び後年の疾患の発生を予防するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、該脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、該タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、該可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、該脂質成分が総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のリノール酸を含み、リノール酸（ＬＡ）のα−リノレン酸（ＡＬＡ）に対する重量比が２から６である組成物の、
ａ．内臓脂肪症の予防及び／又は治療、並びに／或いは
ｂ．過剰量の内臓脂肪量の蓄積の予防及び／又は治療
のための、０から３６カ月の月齢の乳幼児に投与される栄養組成物の製造のための使用。
【請求項２】
脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、ここで該脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、該タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、該可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、該脂質成分が（ｉ）ＬＡ／ＡＬＡの重量比２から６でリノール酸（ＬＡ）及びα−リノレン酸（ＡＬＡ）、（ｉｉ）総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のＬＡ、（ｉｉｉ）長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）、及び任意選択で（ｉｖ）１０〜５０重量％の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物の、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための、及び該ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害発症の予防のための、栄養組成物の製造のための使用であって、ここで該障害が、２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される、上記使用。
【請求項３】
栄養組成物が、前記ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害発症の予防用であり、該障害が、２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択され、乳幼児が３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
組成物が、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖を含む）、カゼイン、ラクトース、ホエータンパク質加水分解物及びカゼイン加水分解物からなる群から選択される、少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
組成物がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
組成物が、０．３から０．５５ｇ／１００ｍｌのＬＡ及び５０から１５０ｍｇ／１００ｍｌのＡＬＡを含む液体である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
可消化炭水化物の少なくとも９０重量％がラクトースである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
糖尿病、内臓脂肪症及び／又は心血管疾患からなる群から選択される障害の発症を予防するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
栄養組成物が１８カ月未満の月齢のヒトに投与される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
アラキドン酸含有量が、総脂肪酸に基づいて０．５重量％を超えない、請求項１から９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
組成物がカゼイン加水分解物及び／又はホエータンパク質加水分解物を含む、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ガラクトオリゴ糖及び／又は長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物の、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための、及び該ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害発症の予防のための、栄養組成物の製造のための使用であって、ここで該障害が、２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される、上記使用。
【請求項１３】
組成物がガラクトオリゴ糖及び長鎖多価不飽和脂肪酸を含む、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の栄養組成物を３歳未満の乳幼児に投与することによる、後年の疾患の予防に関する。本発明は、特に内臓脂肪症の予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
母乳育児は、乳幼児に栄養を与える好ましい方法である。年少期の母乳育児が、後年の障害の発生に影響を与えると思われることが提唱されている。しかし、母乳育児が不可能又は望ましくない状況が存在する。それらの場合、乳幼児用調製粉乳及びフォローアップミルクがよい選択肢である。最新の乳幼児用調製粉乳又はフォローアップミルクの組成は、乳幼児の早い成長及び発育の特別な栄養要求の多くを満たすように適合されている。
【０００３】
それでもさらに、乳幼児用調製粉乳の構成に対して改善が可能であると思われる。例えば、乳幼児用調製粉乳原料の、後年の健康における効果についてはほとんど知られていない。本発明はこのような将来の健康に関する。
【０００４】
ＷＯ２００５０６３０５０は、月満ちて生まれた又は早産の乳幼児に、ＤＨＡ及びＡＲＡの供給源を含む栄養調製粉乳を投与することによる、乳幼児における除脂肪体重の増加及び体脂肪の減少方法を記載している。ＷＯ２００６０５７５５１は、少なくとも１種のプロテアーゼ阻害剤を含む乳幼児栄養、このような乳幼児栄養の調製法及び乳幼児栄養の、小児肥満及び小児肥満によりもたらされる二次疾患の治療及び／又は予防のための使用に関する。ＷＯ０３００５８３６は、適正な濃度及び比率の中鎖脂肪酸及びω−多価不飽和脂肪酸を有する、乳幼児、小児及び成人の栄養のための栄養製品を記載している。これらの栄養製品の摂取は、発育段階の個体における肥満の予防に寄与し、体重を減らそうとしている又は体脂肪を減らそうとしている個体（例えば、肥満者）の体脂肪の減少に寄与しうる。ＷＯ２００６０６９９１８は、乳幼児の人生の最初の数カ月に、乳幼児に、組成物が１００ｋｃａｌ当たり２．２５ｇ未満のタンパク質を含むような量でタンパク質を含む栄養組成物を投与することによって、インスリン用成長因子１（ＩＧＦ−１）の循環濃度を連続的に減少させる方法を記載している。ＩＧＦ−１は、成長の栄養調節における重要な制御点となることが公知であるので、このことにより、後年肥満を発症する危険性の減少方法を提示できる。Ａｉｌｌａｕｄ他、２００６、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：２０３〜２３６により、過剰な脂肪組織の発達及び肥満との関係における、ｎ６多価不飽和脂肪酸の役割が論じられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、乳幼児期初期の栄養と、後年の疾患の発症との間の関係についての、現在の知見における確かなギャップを認識していた。
【０００６】
本発明者らは、乳幼児の総脂肪組織量が、後年の疾患の危険性を確定するための優れた予測因子ではないことを確定した。体脂肪は、体内のさまざまな場所の脂肪組織に分布し保存されうる。さまざまな脂肪組織は、特に乳幼児においてさまざまな代謝効果を有する。乳幼児における皮下脂肪は、適切な体温維持のための重要な機能を有する。体の中心部に蓄積された脂肪（内臓脂肪）は、エネルギーの保存としてのみ役目を果たす。さらに、さまざまな場所の脂肪細胞は、大きさ並びにグルコース及び脂質の恒常性の潜在的調節因子である、それらのタンパク質分泌プロフィールの点で異なる。重要な事には、内臓脂肪量は、遊離脂肪酸を直接肝門静脈に放出する、代謝的に活性が高い組織である。得られた遊離脂肪酸の流れは、肝臓のグルコース代謝及びインスリン感受性に対して影響を有し、その後代謝障害をもたらしうる。したがって、後年の特定の障害の発症の主要な寄与因子は、乳幼児期初期における内臓脂肪量の発達であると思われる（乳幼児期初期の内臓脂肪症）。内臓脂肪量の蓄積は、すべての肥満から独立して、発育障害、特に代謝障害及び循環器障害の主要な寄与因子であることが見出された。さらに、ヒトは、全体肥満を患うが内臓脂肪症は患わないことがあり、一方反対にヒト対象は内臓脂肪症を患うが全体肥満を患わないこともある（Ｌｅｍｉｅｕｘ他、１９９６、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、６４：６８５〜６９３；Ｃａｒｅｙ、１９９８、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎｉｏ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ９：３５〜４０；Ｍａｔｓｕｚａｗａ他、１９９５、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３  ｓｕｐｐｌ  ２：１８７ｓ  １９４ｓ）。したがって、内臓脂肪症は、後年の二次障害に関する健康上の危険性に関するのみならず、患者集団においてもまた、一般的肥満とは異なる。したがって、この発見に続く、後年の障害予防及び乳幼児期における内臓脂肪細胞の形成の減少が本発明の目的である。
【０００７】
乳幼児期初期及びそれほどではないが思春期において内臓脂肪細胞の総数が決まることが見出された。人生のその他の段階において、内臓脂肪量は、脂肪細胞への脂肪の注入を介して「単純に」増加する。細胞数は、成人期を通してほぼ同じままである。したがって、皮下脂肪量を過剰に減少することなく、乳幼児期初期の内臓脂肪細胞の増殖を減少させることが非常に望ましい。内臓脂肪細胞総数の減少は、後年の疾患を予防する。
【０００８】
医薬組成物の投与は一般に許容できず、乳幼児は正常な成長及び発育の為に十分な栄養を与えられる必要があるため、栄養を厳しく修正することはできないので、乳幼児における内臓脂肪細胞の増殖を修正するための、適切な処置を見出すことは特に難しい。さらに、例えば、皮下脂肪量は体温維持において重要な役割を有するので、脂肪量の特異的減少は不都合であり得る。したがって、本発明の主要な目的は、正常な成長及び発育の維持を保証する、乳幼児に投与するための栄養を設計することにより、乳幼児における内臓脂肪量の蓄積の発症を減少させること、及び／又は好ましくは後年の内臓脂肪の脂肪細胞の蓄積を減少させることである。
【０００９】
本発明者らは、後年の内臓脂肪症及び他の障害、特に糖尿病（特に２型糖尿病）、空腹時高血糖、インスリン耐性、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸を減少させる栄養組成物を見出した。
【００１０】
本発明者らは、脂質成分はリノール酸（ＬＡ）が比較的少なく、リノール酸／α−リノレン酸（ＬＡ／ＡＬＡ）比が低い栄養を年少期に投与することにより、内臓脂肪量の蓄積及び／又は内臓脂肪症の減少をもたらす、特に後年の内臓脂肪量の蓄積及び／又は内臓脂肪症の減少をもたらすことを実験的に証明した。この実験において、げっ歯類に、年少期に特定の栄養（低ＬＡ、低ＬＡ／ＡＬＡ比）を（養母を介して）与え、対象グループには特定の栄養を与えなかった。後年の段階において、動物グループに飽和脂肪の多い同じ食餌を与えた。驚いたことに、この実験栄養を与えられていたげっ歯類において、総体脂肪の減少が観察されただけでなく、内臓脂肪量の特異的減少、すなわち内臓脂肪症の減少が観察された。このことは、本組成物の後年の疾患の発症、特に小児期（３〜１２歳）、青年期（１３〜１８歳）及び成人期（１８歳より上）の間における効果を示唆している。
【００１１】
さらなる態様において、長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）、特にｎ３ＬＣ−ＰＵＦＡ、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）及び／又はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）もまた、正常な成長及び発育を維持しながら、内臓脂肪量の蓄積を減少させたことが見出された。したがって、ＬＣ−ＰＵＦＡを、後年の内臓脂肪症及び／又は障害を減少させるための組成物に組み込むことは有利である。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、後年の脂肪含有量の全体的な減少をもたらした。したがって、ＭＣＦＡは本組成物に有利に含まれるが、量は限定される。さらに、ＭＣＦＡを、この低ＬＡ調製粉乳に含むことは、ＬＡ欠乏症を防止するので、特に望ましい。
【００１２】
本発明者らはさらに、ガラクトオリゴ糖の投与が、同様の血中グルコース濃度を維持しながらインスリンピークの減少をもたらすことを見出した。インスリン濃度が高いことにより、内臓脂肪細胞の成長が促進されるので、一実施形態は内臓脂肪症を予防するための、乳幼児栄養のためのガラクトオリゴ糖の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、本発明は、脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、脂質成分は（ｉ）ＬＡ／ＡＬＡの重量比２から６でリノール酸（ＬＡ）及びα−リノレン酸（ＡＬＡ）、（ｉｉ）総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のＬＡ、（ｉｉｉ）長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）、及び任意選択で（ｉｖ）１０〜５０重量％の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物の、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための、及び前記ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害発症の予防のための栄養組成物の製造のための使用に関し、前記障害は、２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される。
【００１４】
一実施形態において、本発明は脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、脂質成分が総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のリノール酸を含み、リノール酸（ＬＡ）のα−リノレン酸（ＡＬＡ）に対する重量比が２から６である組成物の、ａ）内臓脂肪症の予防及び／又は治療、並びに／或いはｂ）過剰量の内臓脂肪量の蓄積の予防及び／又は治療のための栄養組成物の製造のための使用に関し、この栄養組成物は０から３６カ月の月齢の乳幼児に投与される。
【００１５】
本発明はさらに、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための組成物に関し、前記組成物は、脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、脂質成分は（ｉ）ＬＡ／ＡＬＡの重量比２から６でリノール酸（ＬＡ）及びα−リノレン酸（ＡＬＡ）、（ｉｉ）総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のＬＡ、（ｉｉｉ）長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）、及び任意選択で（ｉｖ）１０〜５０重量％の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含み、前記ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害発症の予防用であり、前記障害は２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される。
【００１６】
本発明はさらに、０から３６カ月の月齢の乳幼児に投与するための組成物に関し、前記組成物は脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供し、脂質成分が総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満のリノール酸を含み、リノール酸（ＬＡ）のα−リノレン酸（ＡＬＡ）に対する重量比が２から６である、ａ）内臓脂肪症の予防及び／又は治療、並びに／或いはｂ）過剰量の内臓脂肪量の蓄積の予防及び／又は治療のための組成物である。
【００１７】
本発明の一実施形態は、ガラクトオリゴ糖及び／又は長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物の、ａ）内臓脂肪症の予防及び／又は治療、並びに／或いはｂ）過剰量の内臓脂肪量の蓄積の予防及び／又は治療のための、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための栄養組成物の製造への使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
内臓脂肪症
「内臓脂肪症」という用語は、内臓脂肪量が増加した病態を指す。内臓脂肪症という用語はまた中心性肥満とも称する。内臓脂肪症は通常、過剰な内臓脂肪量（の蓄積）によって起こる。臓器脂肪、腹腔内脂肪、腹膜脂肪又は中心脂肪としても知られる内臓脂肪は、皮膚の下部に見出される皮下脂肪及び骨格筋に散在して見出される筋肉内脂肪とは対照的に、普通は腹膜腔内に位置する。内臓脂肪は、腸間膜脂肪、腎周囲脂肪及び後腹膜脂肪を含む。内臓脂肪の蓄えは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び超音波検査法などの画像技術により、適切に調査できる。成人は、へその位置における内臓脂肪組織（ＶＡＴ）が、男性で１００ｃｍ２又は女性で９０ｃｍ２を超えた場合に、内臓脂肪症を患っている、又は過剰量の内臓脂肪量が蓄積されていると考えられる（Ｓａｉｔｏ他、１００９、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ２２６）。乳幼児は、一般的に総脂肪量に基づいて、約１０％の内臓脂肪量を有する。したがって、乳幼児における内臓脂肪症という用語は、内臓脂肪量が総脂肪量に基づいて約１０％を超える状況に関することが好ましい（例えば、総脂肪量に基づいて１０から２０重量％の内臓脂肪量）。乳幼児期を過ぎた、特に１２歳又はそれ以上のヒトにおいては、内臓脂肪症は、「リンゴ型」肥満、「アンドロイド」肥満、「腹部」肥満、「男性型」肥満、「ウェスト優勢」肥満、「体幹」肥満又は「男性」肥満とも称される。ウェスト周囲が、成人男性で１０２ｃｍ又は成人女性で８８ｃｍを超えると、内臓脂肪症が示唆される。さらに、ウェスト−ヒップの比が、内臓脂肪症の指標として使用できる。ヒップ−ウェスト比が、男性で０．９及び女性で０．８５を超えると、内臓脂肪症が示唆される。３〜１９歳の子供に関しては、年齢及び性別に依存した、ウェスト周囲に関する適切なカットオフを、Ｔａｙｌｏｒ他、２０００  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７２：４９０〜４９５に見出し得る。（ＶＡＴ、ウェスト周囲又はウェスト−ヒップ比の閾値に関する）上記の基準の１つ又は複数を満たす場合、対象は内臓脂肪症を患っている。過剰量の内臓脂肪量の蓄積は、内臓脂肪症が起こるレベルの内臓脂肪量の蓄積に関係し、内臓脂肪症に関する上記の同じ方法によって確定できる。
【００１９】
総脂肪量は、ＤＥＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収法）によって測定できる。本組成物は、好ましくは３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに、好ましくは３６カ月未満の月齢の非過体重のヒトに投与される。肥満及び／又は過体重は、医師によって適切に決定され得る。通常、３６カ月未満の月齢の非肥満の乳幼児は、性別特異的な９５パーセンタイルより低い、より好ましくは８５パーセンタイルより低い身長体重比を有する。性別特異的な身長体重比のパーセンタイルは、２０００年に疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  （ＣＤＣ））より発表されている。
【００２０】
脂質成分
本明細書中において、ＬＡはリノール酸（１８：２  ｎ６）を指し、ＡＬＡはα−リノレン酸（１８：３  ｎ３）を指し、ＬＣ−ＰＵＦＡは、少なくとも２０個の炭素原子を脂肪酸鎖に含み、２つ以上の不飽和結合を有する長鎖多価不飽和脂肪酸を指し、ＤＨＡはドコサヘキサエン酸（２２：６  ｎ３）を指し、ＥＰＡはエイコサペンタエン酸（２０：５  ｎ３）を指し、ＡＲＡはアラキドン酸（２０：４  ｎ６）を指し、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、鎖長が６、８又は１０個の炭素原子を有する脂肪酸及び／又はアシル鎖である。ＭＣＦＡはまた、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）とも称しうる。
【００２１】
本発明者らは、低ＬＡ／ＡＬＡ比を有し、ＬＡが少なく、任意選択でＬＣ−ＰＵＦＡを含み、任意選択でＭＣＦＡを含む特定の組成物が、内臓脂肪症の発症を予防することを見出した。特に、（ｉ）比率２から６のＬＡ／ＡＬＡ（ｉｉ）低含有量のＬＡ（総脂肪酸に基づき１４．５重量％未満）及び任意選択でＬＣ−ＰＵＦＡ（特にＤＨＡ）を含む栄養組成物の投与により、後年の内臓脂肪症の減少、及び／又は後年の障害の発症の減少をもたらす。ＭＣＦＡは、一般的に脂肪症を減少させることが見出された。この発見により、さらに、過剰量でない、即ち、脂肪酸の総重量に基づいて１０から５０重量％のＭＣＦＡを含む、最適組成物の開発が可能になる。
【００２２】
本組成物は脂質を含む。ＬＡは、健康な成長及び発育を促進するために十分な量であるが、内臓脂肪症の発症を予防するためのできるだけ少ない量で存在するべきである。したがって、この組成物は、総脂肪酸に基づいて１４．５重量％未満、好ましくは５から１４．５重量％、より好ましくは６から１２重量％のＬＡを含む。本組成物の総乾燥重量に基づいて、本組成物は好ましくは２から５重量％のＬＡを含む。液体形態、例えば飲む準備のできた調製粉乳の場合、ＬＡ含有量は、好ましくは０．３から０．５５ｇのＬＡ／液体組成物１００ｍｌである。ＬＡは好ましくは本組成物の総カロリーの４から８％を提供する。
【００２３】
ＡＬＡは、乳幼児の健康な成長及び発育を促進するために十分な量で存在しなければならない。したがって、本組成物は、総脂肪酸に基づいて少なくとも１．６重量％のＡＬＡ、好ましくは１．６から５重量％のＡＬＡを含む。この組成物の総乾燥重量に基づいて、本組成物は好ましくは少なくとも０．３０重量％のＡＬＡ、好ましくは０．３から１重量％のＡＬＡを含む。液体形態、例えば飲む準備のできた調製粉乳としての場合、ＡＬＡ含有量は、好ましくは少なくとも５０ｍｇのＡＬＡ／液体組成物１００ｍｌ、好ましくは５０から１５０ｍｇのＡＬＡ／液体組成物１００ｍｌを含む。
【００２４】
重量比ＬＡ／ＡＬＡは、後年の内臓脂肪量の蓄積（例えば、内臓脂肪症）及び障害を予防するために良くバランスが取れており、同時に正常な成長及び発育が保証されなければならない。本発明者らは、適切な比率を見出した。本組成物は、２から６、より好ましくは３から６、さらにより好ましくは４から５．５、さらにより好ましくは４から５の重量比のＬＡ／ＡＬＡを含む。脂質成分は、総脂肪酸に基づいて１４．５重量％未満のＬＡ及び比率２から６のＬＡ／ＡＬＡを含む。
【００２５】
好ましくは、本組成物はＬＣ−ＰＵＦＡを含む。本発明者らは、ＬＣ−ＰＵＦＡが後年の内臓脂肪症を減らすことを見出した。より好ましくは、本組成物はｎ−３  ＬＣ−ＰＵＦＡ、さらにより好ましくはＥＰＡ、ＳＤＡ、ＤＰＡ及び／又はＤＨＡを含む。これらのＬＣ−ＰＵＦＡは内臓脂肪症を減少させることが見出されている。低濃度のＤＨＡ、ＳＤＡ、ＤＰＡ及び／又はＥＰＡはすでに有効であるので、正常な成長及び発育は重要であるため、本組成物中のＬＣ−ＰＵＦＡ含有量は、好ましくは総脂肪含有量の１５重量％を超えず、好ましくは１０重量％を超えず、さらにより好ましくは５重量％を超えない。好ましくは、本組成物は総脂肪含有量の少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２５重量％、より好ましくは少なくとも０．５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．７５重量％のＬＣ−ＰＵＦＡを含む。同じ理由から、ＥＰＡ含有量は好ましくは総脂肪の５重量％を超えず、より好ましくは１重量％を超えないが、好ましくは少なくとも総脂肪の０．０２５重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％である。ＤＨＡ含有量は、好ましくは総脂肪の５重量％を超えず、より好ましくは１重量％を超えないが、少なくとも０．１重量％である。ＤＰＡ含有量は、好ましくは総脂肪の１重量％を超えず、より好ましくは０．５重量％を超えないが、好ましくは少なくとも総脂肪の０．０１重量％である。ＳＤＡ含有量は、好ましくは総脂肪の０．５重量％を超えず、より好ましくは０．２５重量％を超えないが、総脂肪の少なくとも０．００５重量％である。
【００２６】
アラキドン酸（ＡＲＡ、ｎ６  ＰＵＦＡ）は、効果を失わせるので、本組成物は比較的少量のＡＲＡを含む。ＡＲＡ含有量は、総脂肪酸に基づいて、好ましくは５重量％を超えず、より好ましくは１重量％を超えず、より好ましくは０．５重量％を超えず、さらにより好ましくは０．２５重量％を超えず、最も好ましくは０．０５重量％を超えない。しかし、ＡＲＡは、乳幼児の神経発達において重要な役割を果たす。ＬＡ（ｎ６  脂肪酸）の量は少ないことが好ましく、乳幼児においてＬＡのＡＲＡへの転換は、総脂肪酸に基づいて、好ましくは少なくとも０．０２重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％、より好ましくは少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．２重量％で効率が悪い。
【００２７】
ＬＣ−ＰＵＦＡ、ＬＡ及び／又はＡＬＡは、遊離脂肪酸として、トリグリセリド形態で、ジグリセリド形態で、モノグリセリド形態で、リン脂質形態で、又は上記の１種又は複数種の混合物として提供され得る。好ましくは、本組成物は、ＬＣ−ＰＵＦＡを、トリグリセリド及び／又はリン脂質の形態で含む。
【００２８】
中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、鎖長が６、８又は１０個の炭素原子を有する脂肪酸及び／又はアシル鎖である。この低ＬＡ及び低ＬＡ／ＡＬＡ組成物は、総脂肪酸に基づいて１０〜５０重量％のＭＣＦＡを有利に含む。ＬＡは、体内で合成できないことを意味する必須脂肪酸である。本組成物は比較的少量のＬＡを含むので、本組成物中に含まれるＬＡが（脂肪の酸化によって）エネルギーに転換されない、したがって同化目的に利用できないことが重要である。この低ＬＡ組成物におけるＬＡの酸化を減らすために、ＭＣＦＡを適切に添加できる。ＭＣＦＡは、血流において容易に動員され、脂肪として蓄えられるのではなく、長続きするエネルギーを提供し、その結果ＬＡの酸化を減らす。
【００２９】
本発明者らはさらに、ＭＣＦＡが後年の脂肪量の減少に寄与することを見出した。したがって、本組成物はＭＣＦＡを有利に含む。しかし、ＭＣＦＡは脂肪の蓄積を減らすが、低ＬＡ及び低ＬＡ／ＡＬＡの効果と比較して内臓脂肪量の減少についての特異的な効果は低いことを見出した。したがって本組成物は、総脂肪酸に基づいて、好ましくは１０から５０重量％、より好ましくは２０から４０重量％のＭＣＦＡを含む。
【００３０】
好ましくは、本組成物は、亜麻仁油（ｌｉｎｓｅｅｄ  ｏｉｌ）（アマニ油（ｆｌａｘｓｅｅｄ  ｏｉｌ））、ナタネ油（コルザ油（ｃｏｌｚａ  ｏｉｌ）、低エルカ酸ナタネ油及びキャノーラ油を含む）、サルビア油、エゴマ油、スベリヒユ油、コケモモ油、シーバックソーンオイル、ヘンプオイル、高オレイン酸ひまわり油、高オレイン酸サフラワー油、オリーブ油、魚油（ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌｓ）、微生物油、ブラックカーラントシードオイル、エキウム（ｅｃｈｉｕｍ）油、バター脂肪、ココナッツオイル及びパーム核油からなる群から選択される、少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種の脂質源を含む。好ましくは、本組成物は、亜麻仁油、ナタネ油、ココナッツオイル、高オレイン酸ひまわり油、バター脂肪及び魚油からなる群から選択される、少なくとも１種、好ましくは少なくとも２種の脂質源を含む。
【００３１】
表１は、本組成物の脂質成分の好ましい特徴を表す。
【表１】
2010509210.tif 000002
【００３２】
非可消化オリゴ糖
内臓脂肪量の１つの影響は、インスリンの産生を刺激し、時間に伴いインスリン感受性の低下及び他の障害及び他の代謝障害をもたらし得ることと考えられている。血中インスリン濃度が高いことにより、グルコースの脂肪組織への取り込みが刺激され、脂肪組織量の増加がもたらされる。乳幼児において、高いインスリン濃度は、グルコースの取り込みを増加させるために少なくとも部分的に、内臓脂肪細胞の増殖の増加に寄与する。
【００３３】
したがって、本組成物は、好ましくは低インスリン濃度を維持する。本組成物は、好ましくは、インスリン感受性を増加する且つ／又は維持する原料を含む。発酵可能な非可消化オリゴ糖（ＮＤＯ）（特にガラクトオリゴ糖）が血中インスリン調節効果を有し、その結果、内臓脂肪細胞の増殖の縮小に寄与することが見出された。
【００３４】
さらに、母乳育児が行われる状況と比較して、哺乳瓶で育てる場合に乳幼児はより多くのカロリーを摂取することもまた認識されていた。本発明において示唆されるような脂質成分の組成的特徴に加えて、カロリー摂取を減らすことにより、有効性はさらに改善可能である。しかし、栄養組成物の投与量を限定することは、乳幼児に対して実現可能な選択ではない。本発明者らは、本組成物が非可消化オリゴ糖を有利に含むことを見出した。
【００３５】
したがって、本組成物は、好ましくは本脂質成分及び発酵可能な非可消化オリゴ糖を含む。本脂質成分及び非可消化オリゴ糖の組合せは、相乗的に、後年、内臓脂肪症を減少させ、且つ／又は障害の発症を予防する。好ましくは、非可消化オリゴ糖は、２から６０のＤＰを有する。本組成物は、好ましくはインスリン耐性の発現を予防する。非可消化オリゴ糖は、好ましくは、フルクトオリゴ糖（イヌリンを含む）、ガラクトオリゴ糖（トランスガラクトオリゴ糖を含む）、グルコオリゴ糖（ゲンチオ−、ニゲロ−及びシクロデキストリン−オリゴ糖を含む）、アラビノオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、キシロオリゴ糖、フコオリゴ糖、アラビノガラクトオリゴ糖、グルコマンノオリゴ糖、ガラクトマンノオリゴ糖、オリゴ糖含有シアル酸及びウロン酸オリゴ糖からなる群から選択される。好ましくは、本組成物はフルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖及び／又はガラクツロン酸オリゴ糖、より好ましくは、ガラクトオリゴ糖、最も好ましくはトランスガラクトオリゴ糖を含む。好ましい実施形態において、この組成物は、トランスガラクトオリゴ糖及びフルクトオリゴ糖の混合物を含む。好ましくは、本組成物は、ＤＰが２〜１０のガラクトオリゴ糖及び／又はＤＰが２〜６０のフルクトオリゴ糖を含む。ガラクトオリゴ糖は、好ましくはトランスガラクトオリゴ糖、ラクト−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ）、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース（ネオ−ＬＮＴ）、フコシルラクトース、フコシル化ＬＮＴ及びフコシル化ネオ−ＬＮＴからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、本方法は、トランスガラクトオリゴ糖（［ガラクトース］ｎ−グルコース；式中ｎは、１から６０の間の整数、すなわち、２、３、４、５、６、．．．．、５９、６０；好ましくはｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０から選択される）の投与を含む。トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）は、例えば、Ｖｉｖｉｎａｌ（商標）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、オランダ）の商標で販売されている。好ましくは、トランスガラクトオリゴ糖の糖は、β結合である。フルクトオリゴ糖は、ＤＰ又は平均ＤＰが２から２５０、より好ましくは１０から１００のβ結合フルクトース単位の鎖を含むＮＤＯである。フルクトオリゴ糖は、イヌリン、レバン及び／又は混合型ポリフルクタンである。特に好ましいフルクトオリゴ糖はイヌリンである。組成物における使用に適切なフルクトオリゴ糖もまた、例えばＲａｆｔｉｌｉｎｅ（登録商標）ＨＰ（Ｏｒａｆｔｉ）としてすでに市販されている。ウロン酸オリゴ糖は、好ましくはペクチンの分解から得る。したがって、本組成物は、好ましくはＤＰが２から１００のペクチン分解生成物を含む。好ましくは、ペクチン分解生成物は、リンゴペクチン、ビートペクチン及び／又は柑橘系ペクチンから調製される。好ましくは組成物はトランスガラクトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖及びペクチン分解生成物を含む。トランスガラクトオリゴ糖：フルクトオリゴ糖：ペクチン分解生成物の重量比は、好ましくは２０〜２：１：１〜３、より好ましくは１２〜７：１：１〜２である。
【００３６】
好ましくは、組成物は、８０ｍｇから２ｇ／１００ｍｌ、より好ましくは１５０ｍｇから１．５０ｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇから１ｇ／１００ｍｌの非可消化オリゴ糖を含む。乾燥重量に基づいて、組成物は、好ましくは０．２５重量％から５．５重量％、より好ましくは０．５重量％から４重量％、さらにより好ましくは１．５重量％から３重量％の非可消化オリゴ糖を含む。
【００３７】
ラクトース
インスリン感受性の維持は、本組成物中に含まれる糖質、好ましくはラクトースを低くすることにより、さらに改善できる。したがって、本組成物は、好ましくは本脂質成分に加えて、非可消化オリゴ糖及び／又はラクトースを含む。本組成物は、好ましくは可消化炭水化物成分を含み、そのうち少なくとも３５重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％はラクトースである。本組成物は、好ましくは、少なくとも２５ｇのラクトース／本組成物の乾燥重量１００ｇ、好ましくは少なくとも４０ｇのラクトース／１００ｇを含む。
【００３８】
タンパク質加水分解物
好ましくは、この組成物はカゼイン加水分解物及び／又はホエータンパク質加水分解物を含む。タンパク質が、カゼイン加水分解物及びホエー加水分解物を含む組成物を投与することにより、インタクトなカゼイン及びインタクトなホエータンパク質を含む組成物の投与と比較して、食後のインスリン及びグルコースの両方の濃度の低下をもたらすことが見出された。インスリン及びグルコースの両方の濃度が上昇することは、調製粉乳を与えられた乳幼児における、後年の内臓脂肪症発症に寄与すると考えられるインスリン耐性の形成を示唆する。本組成物は、好ましくは、タンパク質の乾燥重量に基づいて少なくとも２５重量％の、鎖長が２から３０アミノ酸のペプチドを含む。鎖長が２から３０アミノ酸のペプチドの量は、例えば、ｄｅ  Ｆｒｅｉｔａｓ他、１９９３、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．４１：１４３２〜１４３８によって記載されたように測定できる。ウシカゼインのアミノ酸組成は、ヒトの母乳タンパク質に見出されるアミノ酸組成により類似しており、ホエータンパク質は消化しやすく、ヒトの母乳に高い割合で見いだされるため、本組成物は、好ましくは、カゼイン加水分解物及び／又はホエータンパク質加水分解物、より好ましくはカゼイン加水分解物及びホエータンパク質加水分解物を含む。この組成物は、好ましくは、タンパク質の総重量に基づいて少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは約１００重量％のタンパク質加水分解物を含む。本組成物は、好ましくは、タンパク質の加水分解の程度が５から２５％、より好ましくは７．５から２１％、最も好ましくは１０から２０％のタンパク質を含む。加水分解の程度は、１００％が存在する総潜在的ペプチド結合である、酵素的加水分解により破壊されたペプチド結合のパーセントと定義される。本組成物は、好ましくは、１．５から２．２５ｇのタンパク質／１００ｋｃａｌ、好ましくは、１．８から２．０ｇ／１００ｋｃａｌを包含する。
【００３９】
カゼイン
カゼインは、胃においてカードを形成することによって胃内容排出時間を増加し、その結果満腹感が増すので、カゼインは有利に存在する。上記を参照のように、満腹感の誘導は非常に望ましいので、本組成物は、好ましくはカゼインを含む。この組成物が、例えば飲む準備ができた液体のように液体形態の場合、この組成物は、好ましくは、少なくとも０．５ｇのカゼイン／１００ｍｌ、好ましくは０．５から５ｇのカゼイン／１００ｍｌを含む。好ましくは、この組成物は、乾燥重量に基づいて、少なくとも４重量％のカゼインを含む。好ましくは、このカゼインはインタクトである、及び／又は加水分解されていない。
【００４０】
栄養組成物
本組成物は、３６カ月未満の月齢の乳幼児、特に２４カ月未満の月齢の乳幼児、さらにより好ましくは１２カ月未満の月齢の乳幼児に対する１日の栄養所要量を提供するために特に適している。したがって、本組成物は、脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供する。好ましくは、本組成物は、総カロリーの４０から５０％を提供する脂質成分を含み、タンパク質成分が総カロリーの６から１２％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの４０から５０％を提供する。例えば飲む準備ができた液体のように液体形態の場合、この組成物は、好ましくは２．１から６．５ｇの脂肪／１００ｍｌ、より好ましくは３．０から４．０ｇの脂肪／１００ｍｌを含む。好ましくは本組成物は、乾燥重量に基づいて、１２．５から４０重量％の脂肪、より好ましくは１９から３０重量％の脂肪を含む。
【００４１】
飽和脂肪酸の量は、総脂肪酸に基づいて、好ましくは５８重量％未満、より好ましくは４５重量％未満である。一価不飽和脂肪酸の濃度は、総脂肪酸の重量に基づいて、好ましくは、１７から６０％の範囲である。本組成物はヒトの母乳ではない。本組成物は、好ましくは（ｉ）植物性脂質及び／又は動物性（非ヒト）脂肪、及び／又は（ｉｉ）植物性タンパク質及び／又は動物性（非ヒト）乳タンパク質を含む。動物性乳タンパク質の例は、牛乳由来のホエータンパク質及びヤギ乳由来のタンパク質である。好ましくは、本組成物はプロテアーゼ阻害剤を含まず、好ましくはトリプシン阻害剤、キモトリプシン阻害剤又はエラスターゼ阻害剤を含まない。
【００４２】
本組成物は、総タンパク質に基づいて、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の非ヒトの乳汁に由来するタンパク質を含む。好ましくは、本組成物は、総タンパク質に基づいて少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の牛乳由来のタンパク質を含む。好ましくは、本組成物は、グリコマクロペプチドの濃度が低下した酸性ホエー及び／又は甘性ホエーを含む。好ましくは、本組成物は、β−カゼイン及び／又はα−ラクトアルブミンに由来するタンパク質を含む。本組成物は、好ましくは、カゼイン及びホエーのタンパク質を、カゼイン：ホエーが１０：９０から９０：１０、より好ましくは２０：８０から８０：２０の重量比で含む。本発明において使用するタンパク質という用語は、タンパク質、ペプチド及び遊離アミノ酸の合計を指す。
【００４３】
本組成物は、好ましくは、液体形態で投与される。乳幼児のカロリー必要量を満たすために、この組成物は、好ましくは５０から２００ｋｃａｌ／液体１００ｍｌ、より好ましくは６０から９０ｋｃａｌ／液体１００ｍｌ、さらにより好ましくは６０から７５ｋｃａｌ／液体１００ｍｌを含む。このカロリー密度は、水とカロリー消費との最適な比率を確保する。本組成物の浸透圧は、好ましくは１５０と４２０ｍＯｓｍｏｌ／ｌと、より好ましくは２６０から３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｌである。浸透圧の低さは、胃腸のストレスの減少を目的としている。ストレスは、肥満形成を誘導し得る。
【００４４】
好ましくは、この組成物は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計において、２０℃で、せん断速度１００／秒で測定して、３５ｃｐｓ未満の粘度である、液体形態である。適切には、この組成物は、水で再構成して液体を形成できる粉末形態、又は水で希釈しなければならない液体濃縮形態である。組成物が液体形態である場合、１日に投与される好ましい容量は、１日当たり約８０から２５００ｍｌの範囲、より好ましくは１日当たり約４５０から１０００ｍｌである。
【００４５】
乳幼児
人生の最初の３６カ月並びに（より制限されているが）思春期において内臓脂肪細胞は増殖する。したがって、本組成物は、人生の最初の３年の間に乳幼児に投与する。人生の最初の１２カ月において内臓脂肪細胞の増殖が優勢（周産期の脂肪細胞の増殖において最適）であることが見出された。したがって、本組成物を、人生のこの時期に乳幼児に投与することが特に重要である。したがって、本組成物は、０〜２４カ月のヒトに、より好ましくは０〜１８カ月のヒトに、最も好ましくは０〜１２カ月のヒトに有利に投与される。
【００４６】
好ましい実施形態において、本組成物は、完全調製粉乳の形態で、及び／又は母乳強化剤の形態で、早産児に投与される。本発明は、後年の疾患の発症を予防することを特に目的とし、好ましくは治療的処置ではない。したがって、本組成物は、好ましくは肥満症又は小児肥満症を患っていない乳幼児、特に、非肥満の乳幼児、より好ましくは過体重を患っていない乳幼児に投与される。本組成物は、幼時に経口投与することが好ましい。
【００４７】
適用
本組成物は、ａ）内臓脂肪症の予防及び／又は治療、並びに／或いはｂ）過剰量の内臓脂肪量の蓄積の予防及び／又は治療を目的とする。特に、本発明は、３６カ月未満の月齢のヒトにおける内臓脂肪症を予防するための方法に関する。本発明は、３６カ月を超える月齢における内臓脂肪症、特に８歳を超える、特に１５歳を超える年齢における内臓脂肪症を予防することもまた目的とする。本発明者らは、内臓脂肪症におけるこの減少が、後年の障害、特に内臓脂肪症と関連する障害の発症及び有病率を適切に減らすことを見出した。本発明は、内臓脂肪症の予防を介した、３６カ月を超える月齢のヒトにおける、その後の障害の発症を予防するための方法もまた提供し、前記障害は、糖尿病（特に２型糖尿病）、空腹時高血糖、インスリン耐性、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、内臓脂肪症、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択され、この方法は、３６カ月未満の月齢の乳幼児への本組成物の投与を含む。
【００４８】
本発明は、３６カ月を超える月齢のヒトにおける、障害の発症を予防するための方法もまた提供し、前記障害は、糖尿病（特に２型糖尿病）、空腹時高血糖、インスリン耐性、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、内臓脂肪症、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択され、この方法は、３６カ月未満の月齢の乳幼児への本組成物の投与を含む。脂質異常症という用語は、以下の疾患を含む：高脂血症、高リポタンパク血症、高カイロミクロン血症、高コレステロール血症、低αリポタンパク血症、低ＨＤＬ／ＬＤＬ血症及び高トリグリセリド血症。特に、糖尿病、内臓脂肪症及び／又は心血管疾患、より特別には、心血管疾患の発症を予防できる。本方法は、青年期、特に１３〜１８歳及び／又は成人期、特に１８歳を超えた上記の障害を予防するために特に適している。
【００４９】
ガラクトオリゴ糖及び／又はＬＣ−ＰＵＦＡ
本予防は、ガラクトオリゴ糖及び／又は長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）を含む組成物の、３６カ月未満の月齢の非肥満のヒトに投与するための及び前記ヒトが３６カ月を超えた月齢を有するときの障害の発症の予防のための栄養組成物の製造のための使用を提供し、前記障害は２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される。ガラクトオリゴ糖は、好ましくは、トランスガラクトオリゴ糖、ラクト−Ｎ−テトラオース（ＬＮＴ）、ラクト−Ｎ−ネオテトラオース（ネオ−ＬＮＴ）、フコシルラクトース、フコシル化ＬＮＴ及びフコシル化ネオ−ＬＮＴからなる群から選択される。ＬＣ−ＰＵＦＡは、好ましくはＤＨＡ及び／又はＥＰＡ、好ましくはＤＨＡ及びＥＰＡである。栄養組成物は、好ましくは、完全栄養調製粉乳の形態で、経口投与される。したがって、栄養組成物は、好ましくは脂質、タンパク質及び可消化炭水化物成分を含み、脂質成分が総カロリーの３５から５５％を提供し、タンパク質成分が総カロリーの５から１５％を提供し、可消化炭水化物成分が総カロリーの３０から６０％を提供する。ガラクトオリゴ糖及び／又はＬＣ−ＰＵＦＡの好ましい量は、本明細書中の上記である。
【００５０】
好ましくは、この組成物はガラクトオリゴ糖及びＬＣ−ＰＵＦＡの両方を含む。
【００５１】
本書類及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用語は、その言葉の後の項目が包含されるが、具体的に述べられていない項目が排除されるものではないことを意味するために、非限定的に使用される。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）への言及は、文脈が唯一の要素があることを明らかに求めていない限り、１つより多い要素が存在する可能性を排除しない。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、したがって普通「少なくとも１つ」を意味する。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
成体脂肪組織についての食物脂肪のプログラミング効果
Ｃ５７／ＢＬ６系の母親の仔を、出産後２日に標準化し、母親１匹当たり６匹の仔（オス４匹及びメス２匹）にした。母親に、実験食を、２日目から離乳まで与えた。マウス乳の脂質組成を、食餌の脂肪組成に反映させた。離乳後に、オスのマウスを二匹一組で飼育し、実験食を４２日まで続け、その後すべての仔にラード及び必要以上のコレステロールを含む同じ食事を与えた。使用した実験食は、１）ＬＣ−ＰＵＦＡ食（マグロの魚油）、２）低ＬＡ食（バター油；少量のキャノーラ油、多量のＴｒｉｓｕｎ８０、ヤシ油は含まない）、３）ＭＣＦＡ食、４）対照食（キャノーラ油、ココナッツオイル及びヤシ油がほぼ同量）。食餌の脂肪酸組成を表２に表す。４２日目に、すべてのマウスを、１０重量％の脂肪（３から５重量％のラード脂肪及び０．１重量％のコレステロール）を含む「カフェテリア食」に、９８日目までに切り替えた。マウスを、週に２回体重測定した。食物摂取量は、全実験の期間中、週に１回測定した。身体組成（すなわち、脂肪量（ＦＭ）及び除脂肪量（ＦＦＭ））を測定するため、ＤＥＸＡスキャン（二重エネルギーＸ線吸収法）を、全身麻酔下で、６、１０及び１４週齢、それぞれ生後４２、７０及び９８日に、ＰＩＸＩｍｕｓ撮像装置（ＧＥ  Ｌｕｎａｒ、Ｍａｄｉｓｏｎ、アメリカ合衆国ウィスコンシン州）を使用した密度測定によって実施した。１４週齢において、オスのマウスを犠牲にして、血漿、精巣上体脂肪、腎周囲脂肪、膵臓、肝臓及び腎臓を別々にし、重さを量った。
表２：食餌の脂肪酸組成
【表２】
2010509210.tif 000003
【００５３】
結果：成長（体重）に関して影響はなく、グループ間の食物摂取量を、実験期間中観察した（データ非掲載）。さらに、脂肪量の発達（ＤＥＸＡを用いて測定）は、ＭＣＦＡ、ＬＣ−ＰＵＦＡ及び低ＬＡグループにおいて、対照と比較してわずかに低かったが、４２日目（食餌介入期間の終了）において有意な差はなかった。しかし、すべてのグループの４２日から９８日までの間の、カフェテリア食（飽和脂肪酸が多い）によるその後の処置により、実験終了時（９８日目）には身体組成に明らかな差がもたらされた。表３を参照されたい。仔が、生後間もなくＬＣ−ＰＵＦＡ、ＭＣＦＡ又は低ＬＡ食を与えられた場合、対照食と比較して脂肪量は減少した。さらに、生後間もなくの食餌は、体脂肪の分布に明らかに影響があった。成体マウスの９８日目における、皮下脂肪：内臓脂肪（それぞれ精巣上体及び腎周囲脂肪により測定した）の比率が、対照グループと比較して、ＬＣ−ＰＵＦＡグループにおいて１４％、低ＬＡグループにおいて３２％増加したが、ＭＣＦＡグループにおいては増加しなかったことが示された。表３を参照されたい。
表３：時間における全体重に対する脂肪の発達％、９８日目における絶対脂肪量及び皮下（精巣上体）脂肪と中心（腎周囲）脂肪の比率
【表３】
2010509210.tif 000004
【００５４】
さらに、カフェテリア食を与えられたマウスにおいて、多くの、大型で大量の脂肪（過形成）で満たされた精巣上体の脂肪細胞が見出され、低ＬＡ食を与えられたマウスにおいて比較的少量であったが、大型で大量の脂肪で満たされた精巣上体の脂肪細胞が見出され、一方ＭＣＦＡ食及びＬＣ−ＰＵＦＡ食は、多くの小型の細胞をもたらした。このことは、脂肪症に関する低ＬＡ及びＬＣ−ＰＵＦＡの異なる作用様式を示唆する。基礎インスリン濃度は、対象と比較して、ＭＣＦＡ、ＬＣ−ＰＵＦＡ及び低ＬＡプログラミング食の後、９６日目において有意に低かったが、一方血漿グルコース濃度は同様であった。このことは、インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ）指数に従って、インスリン耐性の低下を表している。
【００５５】
このことにより、後年の内臓脂肪量は、ＬＣ−ＰＵＦＡが多く、且つ／又はＬＡが少なく、且つ／又はＬＡ／ＡＬＡが低い年少期の食餌によって明らかに減少することが実証された。そして、これらの脂肪組成物が、体が後年により健康的な体脂肪組成を得ることをプログラム及び／又は刷り込むことが結論付けられる。
【００５６】
（実施例２）
血中のグルコース／インスリン及び非可消化オリゴ糖
動物及び処置：成体のオスのウィスター系ラット（ｎ＝７）に、ＧＯＳ繊維負荷、セルロース負荷また水を、胃カニューレを介して、１日目に与えた。それらの１日の繊維摂取量の５０％に等しい、６ｍｌのボーラス負荷を投与し、使用したＧＯＳ繊維は、Ｅｌｉｘ’ｏｒ（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ）から入手したトランスガラクトオリゴ糖である。繊維を水に溶解した。約２４時間後（２日目）、経口グルコース負荷試験を実施し、食後のグルコース及びインスリンの経過を１２０分間、炭水化物負荷の胃内注入（２ｇ／体重ｋｇ）について観察した。この目的のために、血液試料を、頸静脈カニューレを介して繰り返し採取した。１日目の水又はセルロース水溶液の胃内注入が、対照としての役目を果たした。ＧＯＳ繊維調製物は５０％の可消化炭水化物（おもにラクトース）からなるので、２種の対照注入物を、炭水化物と共に同時投与して、これを補正した。
【００５７】
結果：ＧＯＳ繊維を用いた予備処理により、インスリンの分泌量は明らかに減少し、ＡＵＣ増分値が有意に低くなった（ｐ＜０．０５）。血中グルコース濃度は、有意に影響されなかった。セルロース又は水を用いた予備処理は、インスリンの分泌を調節しなかった。表４を参照されたい。
表４：ラットにおけるインスリン濃度及びグルコース濃度
【表４】
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【００５８】
（実施例３）
タンパク質加水分解物がインスリン感受性に有益に作用する
タンパク質調製物：インタクトなホエータンパク質、Ｄｅｍｉｎａｌ  ９０、及び脱脂粉乳を、カゼインが４０重量％及びホエータンパク質が６０重量％の比率で混合した。ホエータンパク質加水分解物を、ＷＯ０１４１５８１の実施例１〜４に記載のように、酸性ホエー調製品の加水分解によって得た。加水分解の程度は１５％であった。カゼイン加水分解物は、ＬａｃＰｒｏｄａｎ  ＤＩ−２０３８（Ａｒｌａ  Ｆｏｏｄｓ）として、市販のものを入手した。２種の調製品を、カゼイン加水分解物が４０重量％及びホエー加水分解物が６０重量％の比率で組み合わせた。
【００５９】
方法：２０匹の成体のオスのウィスター系ラット（実験開始時に１０週年齢）を、個別に飼育した。４時間の絶食期間後、１０匹の動物に２ｍｌの組成物を与えた。３種の異なる組成物を、クロスオーバーデザインで試験した（実験は１週間隔てた）。ｉ）ヒトの母乳、ｉｉ）１７ｍｇのホエー／カゼインタンパク質及び８６ｍｇのラクトース／ｍｌ、ｉｉｉ）１７ｍｇのホエー加水分解物及びカゼイン加水分解物及び８６ｍｇのラクトース／ｍｌ。その後、血液試料（２００μｌ）を、ヘパリン化し、冷却したチューブに、餌を与えた後ｔ＝０、５、１０、１５、３０、６０、９０及び１２０分後に回収した。その次に、血漿を遠心分離器にかけた（１０分、５０００ｒｐｍ）後分離し、−２０℃で分析まで保存した。血漿インスリンを、全分析容量を１／４減少させる調整を行い、製造業者の指示書に従って、放射免疫測定（ＲＩＡ、Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）によって測定した。血漿グルコースは、オキシダーゼ−ペルオキシダーゼ法を用いて、９６ウェルフォーマット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃１４４８６６８）で測定した。
【００６０】
結果：グルコース並びにインスリンの食後のピークは、インタクトなホエー及びインタクトなカゼインを与えられたラットのほうが、ホエー加水分解物及びカゼイン加水分解物を与えられたラットよりも低かった。インスリン及びグルコースの曲線下面積（ＡＵＣ）は、ホエー加水分解物及びカゼイン加水分解物を与えられたラットにおいて、インタクトなホエー及びインタクトなカゼインを与えられたラットにおけるよりも低い。さらに、ピーク時間、最大ピークの高さ及びＡＵＣも、タンパク質加水分解物を摂取した場合に低かった（表５）。タンパク質加水分解物の存在により、食後の血中のグルコース濃度及びインスリン濃度並びに動態が、ヒトの母乳で観察されるものにさらに類似してくる。インスリン及びグルコース両方の濃度の低下は、後年の中心性肥満の予防に寄与していると考えられている、インスリン感受性の上昇を示唆する。
表５：食後のピーク時間、最大ピークの高さ並びににグルコース及びインスリンの曲線下面積についての、インタクトなタンパク質及びタンパク質加水分解物の影響
【表５】
2010509210.tif 000006
【００６１】
（実施例４）
乳幼児栄養
総カロリーの４８％を提供する脂質成分、総カロリーの８％を提供するタンパク質成分、総カロリーの４４％を提供する可消化炭水化物成分を含む乳幼児栄養；（ｉ）総脂肪酸に基づいて１０重量％のＬＡ、２０重量％のＭＣＦＡ、０．２重量％のＤＨＡ、０．０５重量％のＥＰＡを含み、ＬＡ／ＡＬＡ比は５．１である脂質成分、（ｉｉ）５１ｇのラクトース／１００ｇ粉末、０．３６ｇのＤＰ２〜６のガラクトオリゴ糖及び０．４ｇの、ＤＰ７〜６０のフルクトオリゴ糖を含む、可消化炭水化物成分（ｉｉ）牛乳タンパク質を含むタンパク質成分。この乳幼児栄養の包装のラベルは、この栄養が、後年の以下の障害の１種又は複数種の発症を予防することを表示する：２型糖尿病、空腹時高血糖、インスリン耐性、内臓脂肪症、高インスリン血症、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、関節硬化症、脂質異常症、高尿酸血症、脂肪肝、変形性関節症及び／又は睡眠時無呼吸。
【国際調査報告】
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