(57)【要約】  本発明は鎮痛活性を有することがわかっており、そのためヒトまたは動物体の疼痛症状の治療または予防において有用であるピラゾリル誘導体およびその薬学的に許容しうる塩の例えば人間のような温血動物の疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における新規な使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における(S)−5−ブロモ−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−ブロモ−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−5−フルオロ−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−ブロモ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；または
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
疼痛は慢性の炎症性疼痛または神経障害性疼痛から選択される請求項１記載の使用。
【請求項３】
疼痛、慢性の炎症性疼痛または神経障害性疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤および／または担体と一緒に含有する医薬組成物の使用。
【請求項４】
薬学的に許容しうる塩は硫酸塩またはマレイン酸塩である請求項１〜３の何れかの項記載の使用。
【請求項５】
使用は治療的である請求項１〜４の何れかの項記載の使用。
【請求項６】
使用は予防的である請求項１〜４の何れかの項記載の使用。
【請求項７】
疼痛は化学的、機械的、放射線、熱的、感染性または炎症性の組織損傷により引き起こされる請求項１〜６の何れかの項記載の使用。
【請求項８】
疼痛は外傷後疼痛、または頭痛および片頭痛により引き起こされる疼痛、骨関節炎および関節リウマチにより引き起こされる疼痛から選択される関節炎および炎症性症状、慢性の炎症を伴う筋筋膜痛および腰痛、骨疾患、またはガンである請求項１〜６の何れかの項記載の使用。
【請求項９】
疼痛は三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、痛みを伴う糖尿病性単発性／多発性神経障害、および神経損傷、脊髄損傷、脳卒中後中枢性疼痛、多発性硬化症またはパーキンソン病に伴う疼痛から選択された中枢または末梢神経を起源とするものである請求項１〜６の何れかの項記載の使用。
【請求項１０】
疼痛は潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、IBSおよび消化不良により引き起こされた疼痛から選択された内臓を起源とするものである請求項１〜６の何れかの項記載の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の日用量は約0.1mg〜約1000mgの範囲である請求項１〜１０の何れかの項記載の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物の日用量は約１mg〜約750mgの範囲である請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の日用量は約１mg〜約500mgの範囲である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛、慢性の炎症性疼痛または神経障害性疼痛にかかっている、または発症する恐れがある患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む疾患を治療または予防する方法。
【請求項１５】
疼痛は化学的、機械的、放射線、熱的、感染性または炎症性の組織傷害またはガンにより引き起こされる疼痛から選択される請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は鎮痛活性を有することがわかっており、そのためヒトまたは動物体の疼痛症状の治療または予防において有用であるピラゾリル誘導体およびその薬学的に許容しうる塩の例えば人間のような温血動物の疼痛を治療または予防するために使用される薬剤の製造における新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の疼痛症状の治療法は非常に限られた範囲の薬理学的機構を利用する化合物を使用する。ある種の化合物オピオイドは内因性エンドルフィン系を刺激する；この種の例はモルヒネである。オピオイド類の化合物はそれらの使用を制限する幾つかの欠点、例えば催吐および止瀉作用や呼吸機能に対する悪影響がある。それらの使用はまた、それらの中毒作用のために制限される。第２の主要な鎮痛剤類のCOX−1またはCOX−2型非ステロイド性抗炎症鎮痛剤もまた、重度の疼痛症状では効力が不十分であるといった不利益を有し、長期使用でCOX−1阻害剤は粘膜潰瘍を引き起こす。他の現在使用されている薬剤の鎮痛作用機構は十分に特徴付けられておらず、そして／または限られた治療可能性を有する。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は細胞の情報伝達において重要な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞の増殖、生存、血管形成および転移を含む様々なガンに関連した過程に関与する。現在、トロポミオシンに関連したキナーゼ(Trk)を含む100個までの異なるRTKが確認されている。
【０００４】
Trkはニューロトロフィン(NT)と呼ばれる可溶性成長因子群により活性化される高親和性受容体である。Trk受容体ファミリーは３種の構成員−TrkA、TrkBおよびTrkCを有する。NTの中には、(i) TrkAを活性化する神経成長因子(NGF)、(ii) TrkBを活性化する脳由来成長因子(BDNF)およびNT−4／5、並びに(iii) TrkCを活性化するNT3がある。それぞれのTrk受容体は細胞外ドメイン(リガンド結合)、膜貫通領域および細胞内ドメイン(キナーゼドメインを含む)を含有する。リガンドの結合により、キナーゼは自己リン酸化を触媒し、下流のシグナル伝達経路を始動させる。
【０００５】
Trkは成長段階の神経組織に広く発現し、そこでTrkはこれらの細胞の維持および生存において重要である。しかしながら、Trk／ニューロトロフィン軸索(または経路)における後胚の役割にはまだ問題がある。Trkが神経系の成長および機能の両方において重要な役割を果たすことを示す報告がある(非特許文献１)。
【０００６】
過去10年間でTrkシグナル伝達を疼痛の誘発と関連付ける多くの科学論文が発表されている。NGFレベルは炎症後に上昇し、NGFは基底及び刺激により誘発される痛覚過敏の一因となる(例えば非特許文献２)。炎症後、mRNAの上昇で示されるように後根神経節内のBDNFレベルもまた上昇する(非特許文献３)。疼痛におけるTrkA／TrkBおよびそれらのリガンドNGF／BDNFの関与はNGFに対する抗体、またはNGFもしくはBDNFを除去する免疫グロブリンとTrk受容体の融合タンパク質を利用する研究により強く支持される。そのような研究の幾つかは炎症を誘発した動物での鎮痛効果を示している(例えば非特許文献４、５)。これらの研究はTrk受容体キナーゼそのものを取り扱っていないが、NGFまたはBDNF受容体が結合したチロシンキナーゼの阻害もまた鎮痛効果をもたらすことを示している。
【０００７】
最近の文献もまた、NGFによるTrkAの活性化が炎症のある神経終末からの電気シグナル伝達を増加させる、すなわち疼痛を誘発するのに重要な特定のイオンチャンネルの下流の上方調節を引き起こすことを示唆している(例えばVR−1については非特許文献６；ナトリウムチャンネルについては非特許文献７；ASICについては非特許文献８)。
【０００８】
NGFはまた、乾癬および掻痒(かゆみ)を引き起こす要因と関係があるとされ、このことはTrkA阻害剤をこれらの適応症に使用できることを示している(非特許文献９)。
【０００９】
今般、本発明者らは驚くべきことに特定のピラゾリル誘導体がTrkAおよびTrkBの阻害剤として作用することにより強力な鎮痛活性を有することを見い出した。
【００１０】
TrkAおよびTrkBに対して高度に選択的であるTrkチロシンキナーゼの選択的阻害剤についての報告は少ない。Cephalon社はTrk阻害剤としてCEP−751、CEP−701(非特許文献10)および他のインドロカルバゾール類似体(特許文献１)を開示している。CEP−701／751に関連するアルカロイドK252aは膵炎のラットに注射されると機械的過敏症を抑制できることがわかった(非特許文献11)。
【００１１】
4,5−位でシクロアルキレンと縮合しているピラゾール化合物はニューロトロフィン受容体阻害剤として作用し、鎮痛剤として使用できることが特許出願(特許文献２)に開示されている。GlaxoSmithKline社は特定のオキシインドール化合物をTrkA阻害剤として、さらに疼痛およびガンの治療に有用であると開示している(特許文献３、４)。
【００１２】
Vertex Pharmaceuticals社の特許出願(特許文献５および６)においてピラゾール化合物はGSK3、オーロラなどの阻害剤であり、ガンの治療に有用であることが開示されている。AstraZeneca PLC社はピラゾール化合物をIGF−1受容体キナーゼの阻害剤として報告している(特許文献７)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO0114380
【特許文献２】JP 2003−231687
【特許文献３】WO0220479
【特許文献４】WO0220513
【特許文献５】WO0250065
【特許文献６】WO0262789
【特許文献７】WO0348133
【特許文献８】WO2006／123113
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Patapoutian, A. et al. Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272−280.
【非特許文献２】Safieh−Garabedianof et al. British Journal of Pharmacology 1995, 115, 1265.
【非特許文献３】Cho et al. Brain Reseach 1997, 749, 358.
【非特許文献４】Lewin et al. European Journal of Neuroscience 1994, 6, 1903.
【非特許文献５】McMahon et al. Nature Medicine 1995, 1, 774.
【非特許文献６】Winston et al. Pain 2001, 89, 181.
【非特許文献７】Choi et al. Molecular and Cellular Biology 2001, 21, 2695.
【非特許文献８】Mamet et al. Journal of Biological Chemistry 2003, 278, 48907.
【非特許文献９】British Journal of Dermatology 2006, 155, 876.
【非特許文献１０】George, D. et al. Cancer Research, 1999, 59, 2395−2401.
【非特許文献１１】Winston et al. Journal of Pain 2003, 4, 329.
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】種々の投与量での後肢重量分布を示す図である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における (S)−5−ブロモ−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−ブロモ−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)−5−フルオロ−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−ブロモ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；
(S)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン；および
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００１７】
上記のような本発明の化合物は文献(特許文献８)に記載の方法に従って製造することができる。
【００１８】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。本発明の他の態様において、本発明の化合物、特に実施例の何れかから選択される化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は安息香酸、2−(ベンゾイルアミノ)酢酸、1,2−エタンジスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸またはウンデカ−10−エン酸から選択される酸と形成する塩である。一態様において、塩はリン酸塩である。他の態様において、塩は硫酸塩である。別の態様において、塩はフマル酸塩である。さらに別の態様において、塩はマレイン酸塩である。
【００１９】
他の酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(ｐ−トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩である。
【００２０】
塩基塩の例はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチンのようなアミノ酸との塩などである。また、塩基性窒素を含有する基をハロゲン化低級アルキル、例えばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルなどのような物質で四級化することができる。非毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩もまた例えば生成物を単離または精製するのに有用である。
【００２１】
塩は慣用の手段により、例えば遊離塩基形態の生成物を塩が不溶性の溶媒または媒質中で、または減圧や凍結乾燥により除去される水のような溶媒中で1当量以上の適当な酸と反応させることにより、あるいは既存の塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂で別のアニオンに交換することにより形成することができる。
【００２２】
また、特定の本発明の化合物は非溶媒和形態だけでなく溶媒和形態、例えば水和形態でも存在できることは理解されよう。本発明はそのような溶媒和形態をすべて包含することは理解されよう。
【００２３】
使用
キナーゼ阻害活性を有する上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩は疼痛症状の治療または予防において有用であると考えられ、そのためヒトまたは動物体の治療法において有用であると思われる。本発明はまた、前記化合物を含有する医薬組成物の使用および人間のような温血動物で鎮痛作用を引き起こす薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【００２４】
本発明はそのような化合物の薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を含む。
【００２５】
特許請求される本発明に従って使用される化合物の性質は療法、特にその起源および原因が大きく異なる急性および慢性の疼痛状態を含む疼痛の治療および／または予防において有用であると予想される。例えば、化学的、機械的、放射線、熱的、感染性もしくは炎症性組織損傷またはガンにより引き起こされる疼痛がある。他の例は外傷後疼痛、頭痛および片頭痛、様々な関節炎および炎症の症状、例えば骨関節炎および関節リウマチ；慢性の炎症、骨疾患、ガン(充実性腫瘍および白血病)のような細胞増殖に伴う筋筋膜痛および腰痛である。
【００２６】
中枢または末梢神経を起源とする神経障害もまた、上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用して治療または予防することができる。これらの疼痛症状の例は三叉神経痛、ヘルペス後神経痛(PHN)、痛みを伴う糖尿病性単発性／多発性神経障害、並びに神経
損傷、脊髄損傷、脳卒中後中枢性疼痛、多発性硬化症、乾癬、掻痒症およびパーキンソン病に伴う疼痛である。
【００２７】
他の疼痛は潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、IBS、消化不良などにより引き起こされる疼痛のような内臓を起源とするものであり、上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩で治療または予防することもできる。
【００２８】
本発明の一態様は疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００２９】
本発明の他の態様は炎症性疼痛または神経障害性疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００３０】
他の態様において、炎症性疼痛は慢性の炎症性疼痛である。
【００３１】
本発明の他の態様において、その使用は治療的である。
【００３２】
本発明のさらに他の態様において、その使用は予防的である。
【００３３】
本発明の一態様において、前記疼痛は化学的、機械的、放射線、熱的、感染性または炎症性の組織損傷により引き起こされた疼痛から選択される。
【００３４】
本発明の他の態様において、前記疼痛は外傷後疼痛、または頭痛および片頭痛により引き起こされる疼痛、骨関節炎および関節リウマチにより引き起こされた疼痛から選択された関節炎および炎症性症状、慢性の炎症を伴う筋筋膜痛および腰痛、骨疾患、またはガン(充実性腫瘍および白血病)のような細胞増殖である。
【００３５】
本発明のさらに他の態様において、前記疼痛は三叉神経痛、ヘルペス後神経痛(PHN)、痛みを伴う糖尿病性単発性／多発性神経障害、および神経損傷、脊髄損傷、脳卒中後中枢性疼痛、多発性硬化症またはパーキンソン病に伴う疼痛から選択される中枢または末梢神経を起源とするものである。
【００３６】
本発明の一態様において、前記疼痛は潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、IBSおよび消化不良により引き起こされた疼痛から選択された内臓を起源とするものである。
【００３７】
本発明の別の態様は疼痛、(慢性の)炎症性疼痛または神経障害性疼痛および上記の何れかの疼痛にかかっている、または発症する恐れがある患者に治療的に有効な量の上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む前記疾患を治療または予防する方法に関する。
【００３８】
他の態様は疼痛、慢性の炎症性疼痛または神経障害性疼痛および上記の何れかの疼痛を治療または予防するための活性成分として上記化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬剤に関する。
【００３９】
投与量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、患者の疾患、並びに特定の患者に対して最も適している個々の投与計画および投与量を決定する際に主治医により通常考えられる他の要因に依存する。
【００４０】
疼痛の治療で使用する場合、本発明に従って使用される化合物の有効量は温血動物、特にヒトの痛覚の程度を臨床症状的に軽減させる、痛覚の増強を遅らせる、または疼痛患者の痛みが悪化するリスクを下げるのに十分な量である。
【００４１】
一般に、投与量は１日あたり１〜1000mgの活性物質である。
【００４２】
本発明の他の態様は上記化合物の日用量が約0.1mg〜約1000mgの範囲である上記使用に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は上記化合物の日用量が約１mg〜約750mgの範囲である上記使用に関する。
【００４４】
本発明の一態様は上記化合物の日用量が約１mg〜約500mgの範囲である上記使用に関する。
【００４５】
「日用量」なる用語はピラゾリル化合物が１日に１回、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態として投与されるように、またはピラゾリル化合物が１日に２回投与されるように定義される。日用量は下記の投与量範囲内で変動し、患者の個々の治療反応に依存する。
【００４６】
本明細書で使用される「治療的処置」なる用語は患者が痛みを感じ始めたらすぐに痛覚を軽減するために上記のような本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することにより疼痛が治療されることを意味する。これは前記化合物の使用が化学的、機械的、放射線、熱的、感染性または炎症性の組織傷害またはガンにより引き起こされる疼痛のような完全にまたは部分的に生じた疼痛症状の治療法を与えることを意味する。
【００４７】
本明細書で使用される「予防的処置」なる用語は本発明のピラゾリル誘導体が疼痛発作の頻発を予防し、発作の程度または持続時間を軽減するために人間に投与されることを意味する。さらに、それは疼痛発作が全症状または僅かな症状を示し始める前に投与することができる。
【００４８】
医薬組成物
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)において本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を使用するために、それは通常、標準的な製薬法に従って医薬組成物として製剤化される。
【００４９】
本発明の一態様は疼痛、慢性の炎症性または神経障害性疼痛を治療または予防するための薬剤の製造における上記のような本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤および／または担体と一緒に含有する医薬組成物の使用に関する。
【００５０】
本発明の化合物は経口、非経口、口腔内、膣内、経腸、吸入、吹送、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内投与および関節内注射により投与することができる。
【００５１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性な薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。
【００５２】
固体担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の物質であってよく、さらに封入材料であってもよい。散剤において、担体は微粉化した固体であり、それは微粉化した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形と大きさに圧縮される。
【００５３】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、その中に活性成分を例えば撹拌により分散させる。次に、溶融した均質な混合物を都合の良い大きさの型に注ぎ込み、冷却して固化する。
【００５４】
適当な担体／希釈剤には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、 ナトリウム カルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂などがある。
液体形態の組成物には液剤、懸濁剤および乳剤がある。
【００５５】
非経口投与に適した液体製剤の例として活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体組成物はポリエチレングリコール水溶液で液剤に製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口的に使用される水性懸濁剤は微粉化した活性成分を天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬組成物分野で知られている他の懸濁化剤のような粘着性物質と一緒に水に分散させることにより製造することができる。
【００５６】
医薬組成物は単位投与形態であってよい。そのような形態において、組成物は適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位投与形態はその包装が個々の量の製剤を含有する包装製剤、例えばパック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。単位投与形態はカプセル剤、カシェ剤または錠剤そのもの、あるいは適当な数のこれらの何れかの包装形態であってもよい。
【００５７】
本発明の化合物の他に、本発明の医薬組成物は本明細書で言及した疾患症状の１種またはそれ以上を治療するのに有用な１種またはそれ以上の薬剤を含有することができ、あるいは(同時にまたは連続して)併用投与することができる。
【００５８】
本明細書で定義された疼痛治療は単独療法として適用することができ、あるいは本発明に従って使用される化合物に加えて他の鎮痛剤の投与または補助療法を含むことができる。そのような療法は同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せにおいて例えば次のカテゴリーの疼痛を緩和する成分の１種またはそれ以上を含むことができる；
ａ）オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ケトベミドンまたはフェンタニル；
ｂ）NSAID、COX−1またはCOX−2類の鎮痛剤、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブまたはアセチルサリチル酸、および酸化窒素供与基を含有するそれらの類似体；
ｃ）鎮痛補助薬、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチンまたはメキシレチン；
ｄ）NMDAアンタゴニスト、例えばケタミン、メマンチンまたはデキストロメトルファン；
ｅ）ナトリウムチャンネル遮断剤、例えばリドカインまたはメキシレチン；
ｆ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、トピラマートまたはラモトリジン；
ｇ）抗痙攣／鎮痛薬アミノ酸、例えばガバペンチンまたはプレガバリン；
ｈ）カンナビノイド；
ｉ）NGFまたはTNF−αに対する抗体。
【００５９】
生物学的試験
生体内実験
本発明に従って使用される化合物はマウスまたはラットに全身投与されると、TonussiおよびFerreiraのPain, 48, 421〜427(1992年)に記載のようにラットのカラギーナン試験で疼痛を特異的に軽減する。
【００６０】
したがって、本化合物は様々な起源の疼痛を緩和する治療剤として使用することができると推測される。
【００６１】
カラギーナンにより誘発される単関節炎
カラギーナンを直接ラットの膝関節に注射すると症状は３〜４時間でピークに達し、１〜２日間続き、殆どの抗侵害受容薬による治療に対して感受性がある(Tonussi およびFerreiraの Pain, 48, 421〜427(1992年))。
【００６２】
実験手順
イソフルレン麻酔下で50μLのカラギーナン(7.5mg／mL)を左脛骨足根骨関節(足首)に背側から注射した。注射により限局性炎症が起こり、誘発後４〜６時間で最大になり、その後徐々に減退し、動物は足への体重負荷の減少および足の防御を示す。
【００６３】
試験手順：足跡解析システム
足跡解析システムの歩行路は一方の短い端部に入り口があり、他方の端部に出口がある100×10cmの通路からなる。ラットを素早く、途切れなく通過するように慣れさせる。歩行路は光ファイバーを通して光が一方の長い端部に入射するガラス床を有する。このようにして光を入射させるとガラス床内でほぼ完全な内部反射が可能になる。ラット足の配置のように物体がガラスに触れた所だけ、光は接点で散乱し、足跡を照らし出す(Betts, DuckworthのEng. Med., 7, 223〜228(1978年))。それを歩行路の下に配置した広角レンズのカメラにより記録する。照明の光強度(範囲０〜255)は床への接触度に依存し、加えられた圧力とともに増加する(ClarkeのPhysiology & Behavior, 58, 415〜419(1995年))。足跡解析システムはHamers、Lankhorst、van Laar、Veldhuis、Gispen(J. Neurotrauma, 18, 187〜201(2001年))により導入されたキャットウォークの修正版であり、ラットの歩行パターンおよび体重負荷に関する幾つかのパラメーターを抽出するコンピュータ化歩行検出アルゴリズムを有する。
【００６４】
動物を単関節炎誘発の１日前と２日前の２回、歩行路を通過するように慣れさせた。次に、試験当日に記録を注射の直前と、試験化合物の 経口投与後２および４時間に相当するカラギーナン注射後３および５時間に行なった。次のパラメーターを使用して解析した：
１足あたりの体重負荷＝１足の足跡の全画素の最大光強度の合計に足跡領域の画素の数を乗じる。足の配置は特定の閾値(本試験では80)を超える光強度を有する多数の画素からなる。１足を配置する時間が経過する間に、光強度の最大値をそれぞれの画素について記録する。
【００６５】
体重負荷の結果に基づいて、足跡のアルゴリズムは歩行路の片道通過において１足あたりの足跡中央値を選択する。それぞれの足の体重負荷中央値は得られた全４足の体重負荷中央値の合計の一定割合を占める。２本の後ろ足の間での体重負荷割合の相違を示す(“歩行痛”)。
【００６６】
試験化合物を単関節炎の誘発後60分に投与した。
【００６７】
データ解析
数値は平均値±SEMとして示す。結果は1−Way ANOVA、次にNewman−Keulsを使用して解析し、投与後の各時点で得られたデータについて処置群を比較した。有意水準をｐ＜0.05と設定した(SigmaStat(登録商標)2.03)。
【００６８】
結果
足跡解析システム
足跡のアルゴリズムにより得られる全足の体重負荷中央値の合計の一定割合を占める、単関節炎を誘発する前のそれぞれの足の体重負荷は後ろ足についてそれぞれ21.8±1.6および24.6±1.1％(平均±SEM)の範囲であった。カラギーナンにより単関節炎を誘発して３および５時間後、後ろ足の重量分布はカラギーナン注射前の後ろ足の重量分布の値−0.2±1.8および−2.6±1.0(平均±SEM)と比較して異なる試験時間で30.2±3.2および34.9±2.8％ (平均±SEM)、22.1±4.6および39.0±2.1％ (平均±SEM)であった。図１はカラギーナンが誘発した単関節炎のラットにおける２本の後ろ足の間での体重負荷分布に対する5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンの効果を足跡の評価で示す。それぞれの足の体重負荷中央値は得られた全４足の体重負荷中央値の合計の一定割合を占める。２本の後ろ足への体重負荷の差を百分率で表す。カラギーナンにより関節炎を誘発して１時間後に5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを経口投与した(１群あたりｎ＝８)。 統計分析はすべての多重対比較について1−way ANOVA、次にNewman−Keul法を使用して行なった。異なる投与量の5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンで処置した群をビヒクルで処置したラットと統計的に比較した。 有意水準(*)をｐ＜0.05と設定した。
【００６９】
３種の投与量(30、60および120μモル／kg)の5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンはすべて経口投与後２時間および４時間の両方でビヒクル群と比べて後ろ足の重量分布を有意に減少させた。試験した投与期間に、明らかな投与量依存性は観察されなかった。すなわち、30μモル／kgの投与量はカラギーナン投与後３時間で後ろ足への体重負荷の差をビヒクル群の30.2±3.2％から9.2±4.0％に減少させたが、120μモル／kgの投与量は体重負荷の差を14.9±4.4％(平均±SEM)に減少させた。
【００７０】
結論
結果は足首へのカラギーナンの関節内注射により誘発された炎症性疼痛に対してTrkAアンタゴニストの5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(30μモル／kg、60μモル／kgおよび30μモル／kg；経口)によりすべての投与量で有意な効果があったことを示している。 カラギーナンは足跡のコンピュータ化歩行検出アルゴリズムを使用して測定される体重負荷の減少を引き起こした。
【００７１】
Trk Aアッセイフォーマット
Trk Aキナーゼ活性は増幅発光近接アッセイ(Alphascreen) 法(PerkinElmer社；マサチューセッツ州ボストン・アルバニーストリート549)を使用して一般的なポリペプチド基質の合成チロシン残基をリン酸化する能力について測定した。
【００７２】
Trk Aキナーゼ活性を測定するために、HIS−タグ付きヒトTrkAキナーゼ(Trk Aの442−796アミノ酸；Swiss−Protの一次アクセス番号P04629)の細胞内ドメインをSF9細胞で発現させ、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。キナーゼ をビオチン化基質およびアデノシン三リン酸(ATP)と一緒に室温で20分間インキュベーションした後、30mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を加えてキナーゼ反応を停止させた。反応は384ウェルのマイクロプレートで行ない、反応生成物はストレプトアビジンで被覆したドナービーズおよびホスホチロシン特異抗体で被覆したアクセプタービーズを加えて室温で一晩インキュベーションした後、EnVisionマルチラベルプレートリーダーを使用して検出した。
【００７３】
【表１】
2010508345.tif 000002
【００７４】
上記のような本発明の化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴って変わるが、上記のような本発明の化合物が有する活性は一般にIC50濃度(50％の阻害を達成する濃度)または(0.01μM〜10μM)の範囲の投与量で表すことができる。
【００７５】
上記の試験管内アッセイにおいて次の実施例化合物のTrk阻害活性を試験した結果、次のIC50値が得られた。
【００７６】
【表２】
2010508345.tif 000003
【図１】
2010508345.tif 000004
【国際調査報告】
2010508345.tif 000005
2010508345.tif 000006
2010508345.tif 000007
2010508345.tif 000008
2010508345.tif 000009