(57)【要約】より良い抗ウイルス化学療法剤、およびそのような化学療法剤を同定するためのより有効な戦略に対する必要性が存在する。本発明は、ウイルス感染症を予防および処置するための化合物および方法を提供する。いくつかの実施態様において、広域スペクトルの抗ウイルス活性を有する新規化合物が提供される。より特定の実施態様において、その化合物および方法は、ベネズエラウマ脳炎、ウエストナイルウイルス、およびＣ型肝炎のようなウイルスに対して有効である。
2010523591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１５】
2010523591.tif 000020
を有する化合物であって、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含み、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から独立に選択され；そして
Ｒ３−Ｒ６は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から独立に選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和の５または６員環を独立に形成し得；
Ｒ１およびＲ２がどちらも水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１−４アルキルから成る基から選択される場合、Ｒ３−Ｒ６はどれも置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニルではなく、そしてＲ１およびＲ２がどちらも水素である場合、Ｒ３−Ｒ６のどれも、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、ピペラジン−１−イルを形成しない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のどちらも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３−Ｒ６の少なくとも１つは、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和の５または６員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記５または６員環は飽和である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記５または６員環が５員環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記５員環は、ピロリルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化１６】
2010523591.tif 000021
の構造を有する請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、塩素またはフッ素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはフッ素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは塩素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２はどちらもハロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２がどちらも塩素またはフッ素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がどちらもフッ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がどちらも塩素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２の１つが塩素であり、そしてＲ１およびＲ２の他方がフッ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３−Ｒ６の各々が任意に置換された低級アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３−Ｒ６の各々が任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３−Ｒ６の各々がメチルまたはエチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３−Ｒ６の各々がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ウイルスに感染した動物を処置するための方法であって、そのような動物に、治療的に有効な量の、以下の構造：
【化１７】
2010523591.tif 000022
を有する化合物（その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む）を投与する工程を含み、ここでＲ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から独立に選択され、そしてＲ３−Ｒ６は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から独立に選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、ならびにＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和５または６員環を独立に形成し得る、方法。
【請求項２４】
前記ウイルスが、ＨＣＶ、ＶＥＥＶ、ＲＶＦＶ、ＬＡＳＶ、およびＥＢＯＶから成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ウイルスがＨＣＶまたはＶＥＥＶである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ウイルスがＨＣＶである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ウイルスがＶＥＥＶである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ウイルスがＬＡＳＶ、ＲＶＦＶまたはＥＢＯＶである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ウイルスがＲＶＦＶである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ウイルスがＥＢＯＶである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルスがＬＡＳＶである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症を予防および処置するための組成物および方法を提供する。本発明は従って、医学、薬理学、ウイルス学、および医薬品化学の分野で適用を有する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染症を予防または処置するために、少数のよい選択肢しか利用可能ではない。抗ウイルス薬の大部分は、ウイルスゲノムの転写の阻害によってウイルスの複製を妨害する。通常、これらの薬剤は、ポリメラーゼまたは転写酵素のような、ウイルスゲノムの転写に関与する特異的なタンパク質を阻害し、ウイルスは、ウイルスゲノムの複製に関して宿主因子に大きく依存しているので、これらの薬剤は多くの場合望まない毒性を生じる。さらに、標的の高度に特異的な性質を考慮すれば、ウイルスゲノムの小さな変異が、多くの場合化学療法剤に抵抗性のウイルス系統を産生するのに十分である。それに加えて、薬剤は活性なウイルス複製を阻害するので、それらは宿主中で潜在型のまたは隔離されたウイルスを除去できず、従って患者は無期限ではないにしても長期間、抗ウイルス薬を摂取する−およびその毒性作用に耐える−よう強いられる。当然、そのようなレジメの患者は処置を続けられず、そして感染したまま、および潜在的に持続するさらなる感染源を提供し得る。
【０００３】
従って、より良い抗ウイルス化学療法剤、およびそのような化学療法剤を同定するためのより有効な戦略に対する必要性が存在する。その必要性は、上記で述べた理由のためによい処置が存在しない、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）のような、慢性の、および消耗性のウイルス感染を患う人々にとって特に緊急である。
【０００４】
しかし、新しいウイルスの脅威も明らかになりつつある。地球上の最も人里離れた領域への文明化の着実な侵略は、外来のウイルス感染のリスクを集団全体に持ち込んだ。年を経るごとに、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、マルブルクウイルス（Ｍａｒｂｕｒｇ）、およびリフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）のような、出血熱による感染症の報告数が増えている。さらに他のウイルス感染症が、反復性の熱、関節痛、および疲労のような、潜在的に消耗性の作用を引き起こし得る；これらは、Ｐｕｎｔａ  Ｔｏｒｏウイルス（ＰＴＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、チクングニヤウイルス（ＣＨＫ）、東部ウマ脳炎ウイルス（Ｅａｓｔｅｒ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  Ｖｉｒｕｓ）（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（Ｗｅｓｔｅｒ  Ｅｑｕｉｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ  Ｖｉｒｕｓ）（ＷＥＥＶ）、ラッサ（Ｌｈａｓａ）ウイルス（ＬＡＳＶ）、およびデングウイルス（ＤＥＮＶ）を含む。
【０００５】
例として、さらなる「新しい」ウイルス（すなわち、工業化社会に関して新しい）の１つは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ベネズエラウマ脳脊髄炎、「ＶＥＥＶ」とも呼ばれる）である。ＶＥＥＶは、ウマ、ロバ（野生および家畜）、およびシマウマを含む、全てのウマ種の、蚊媒介性のウイルス疾患である。ＶＥＥＶに感染したウマは、１つまたはそれ以上の以下の徴候を示し得る：熱、抑うつ、食欲減弱、脱力、および中枢神経系の障害（協調欠如、咀嚼動作、頭部の押し付け、「ソーホース」スタンス（「ｓａｗｈｏｒｓｅ」  ｓｔａｎｃｅ）、回旋、四肢のパドリング動作、および痙攣）。いくつかの場合において、ＶＥＥＶに感染したウマは、死亡の前に臨床徴候を示さないこともあり得る。ＶＥＥＶの臨床徴候は、中枢神経系に影響する他の疾患のものと混同し得る。これらは、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、アフリカウマ病、狂犬病、破傷風および細菌性髄膜炎を含む。ＶＥＥは、毒性の中毒とも間違われ得る。研究室でウイルスを単離することによって、またはウイルスに対する抗体の存在に関して血液を試験することによって、確定診断し得る。
【０００６】
ヒトもこの疾患にかかり得る。ウイルスによって感染した健康成人は、高熱および痛みのような、インフルエンザ様の（ｆｌｕ-ｌｉｋｅ）症状を経験し得、そして弱くなった免疫系を有する人々、および若年者および高齢者は、より重症化、または死亡さえし得る。
【０００７】
ＶＥＥＶを引き起こすウイルスは、感染した動物を咬み次いで別の動物またはヒトを咬んで餌とする蚊によって主に伝染する。疾患が広がる速度は、ＶＥＥＶウイルスのサブタイプおよび蚊集団の密度に依存する。ＶＥＥＶの動物地方病のサブタイプは、ある地域に風土性の疾患である。一般的に、これらの血清型は、他の地方には広がらない。動物地方病のサブタイプは、げっ歯類−蚊の伝染サイクルと関連する。ウイルスのこれらの形式は、ヒトの病気を引き起こし得るが、一般的にウマの健康に影響を与えない。他方、動物間流行病のサブタイプは、大集団に急速に広がり得る。ウイルスのこれらの形式は、ウマにとって高度に病原性であり、そしてヒトの健康にも影響を与え得る。げっ歯類より、ウマは、その疾患を有し、そして広める主な動物種である。感染したウマは、大量のウイルスをその循環系に生じる。吸血昆虫がそのような動物を餌とする場合、このウイルスを取り込んで、そして他の動物またはヒトに伝達する。ウシ、ブタ、およびイヌのような他の動物は、感染し得るが、一般的にそれらは疾患の徴候を示さない、またはそれの拡散に寄与しない。
【０００８】
ＶＥＥＶの自然に起こる大流行はまれである。１９３６年、ＶＥＥＶは、ウマ脳脊髄炎の大きな流行後、ベネズエラにおいて最初に関心のある疾患として認識された。１９３６から１９６８年まで、いくつかの南アメリカの国々のウマは、破壊的な大流行を経験した。１９６９年、その疾患は中央アメリカを通じて北へ移動し、最終的には１９７１年にメキシコおよびテキサスに到達した。高度に病原性の形式のＶＥＥＶは、１９７１年から米国で起こっていない。しかし、１９９３年、メキシコチアパス州におけるＶＥＥＶの大流行が、米国農務省に、調査活動を一時的に増加させ、そしてメキシコから米国へ入るウマ種の検疫要求を強化するよう促した。大流行の間、疾患のさらなる広がりを防ぐ最も有効な方法は、感染したウマを隔離することである。殺虫剤処理および昆虫繁殖場所を無くすことによって蚊の集団を調節することも、疾患のコントロールを増強する。これらの措置は、大規模なウマ免疫プログラムを伴うべきである。米国のウマは、その疾患がこの国に広がり得る深刻な脅威が存在する場合にのみ、ＶＥＥの予防接種をするべきである。
【０００９】
ＶＥＥと同様なのは、上記で述べたウエストナイルウイルス（「ＷＮＶ」）である。ウエストナイルウイルスは、１９３７年にヒトにおいてそのウイルスが最初に同定された、ウガンダの地区の名をとって命名された。ウイルスの大流行は、その時からヨーロッパ、中東、アフリカ、中央アジア、およびオーストラリアにわたる多くの国々で起こった。ＷＮＶは、１９９９年に最初に西半球で検出され、そしてその時からその疾患は、北米、メキシコ、プエルトリコ、ドミニカ共和国、ジャマイカ、グアドループ、およびエルサルバドルに広がった。症状は、軽症の、インフルエンザ様の病気（熱、頭痛、筋肉および関節痛）、および赤色のでこぼこした発疹から、髄膜炎までの範囲である。まれな場合には、感染した人々は脳炎を発症し、それは高熱、硬直した首、見当識障害、麻痺、痙攣、昏睡、および症例の約１０％における死亡を含み得る。
【００１０】
ＶＥＥＶまたはＷＮＶ、または上記で列挙した他のウイルスに関して、利用可能な治療または処置はない；従って公衆衛生の専門家は、疾患が検出された領域、または疾患媒介動物（通常蚊）が同定された地域を避けることによる予防を強調する。しかし、世界の人口が増えているので、そのアプローチは理にかなったものではなくなりつつある。さらに、これらの疾患の１つまたは両方、またはトガウイルスおよびフラビウイルス科の他の同様のウイルスが、攻撃において軍隊の人員、または集団の重要な部分を不動化するために、敵対的な政府またはテロリスト組織によって「兵器化され」得ることを恐れる官公吏もいる。
【００１１】
物事をさらに複雑にすることに、上記で述べたウイルスの脅威は、ブニアウイルス、フラビウイルス、フィロウイルス、アレナウイルス、およびトガウイルスを含む、認識されたウイルスファミリーのほとんど全てにわたる。ウイルスファミリーはかなりの部分、そのゲノム複製の機構の違いによって定義されるので、ゲノム複製を阻害することに焦点を合わせた治療戦略は、新規の、および特に兵器化されたウイルスの大流行には不適当である。
【００１２】
従って、これらおよび他のウイルス疾患のために医薬の処置を提供する強い必要性が存在する。本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ウイルス感染を予防および処置するための、新規抗ウイルス化合物および方法を提供する。驚くべきことに、本発明によって提供される化合物および方法は、広い範囲のウイルスファミリーに対して活性であり、そして本発明の化合物および方法は、広域スペクトル抗ウイルス治療としての活性を有する。
【００１４】
最初の局面において、本発明は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む、以下の構造を有する化合物を提供する：
【００１５】
【化１】
2010523591.tif 000003
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、カルボキシル、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から独立に選択される。Ｒ３−Ｒ６は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から独立に選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、およびＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和５または６員環を独立に形成し得る。しかし、Ｒ１およびＲ２がどちらも水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１−４アルキルから成る基から選択される場合、Ｒ３−Ｒ６はどれも置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニルではない；およびＲ１およびＲ２がどちらも水素である場合、Ｒ３−Ｒ６のどれも、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、ピペラジン−１−イルを形成しない。
【００１７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素であり、そしてより特定の前述の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素である。他の実施態様において、Ｒ３−Ｒ６の少なくとも１つは、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和５または６員環である；より特定の前述の実施態様において、前述の５または６員環は飽和である。さらにより特定の実施態様は、前述の飽和５または６員環が５員環であるものである。またさらにより特定の実施態様において、前述の飽和５員環は、ピロリルである。
【００１８】
別の局面において、本発明は、下記に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００１９】
【化２】
2010523591.tif 000004
【００２０】
さらに別の局面において、本発明は、ウイルスに感染した動物を処置するための方法を提供し、それはそのような動物に、治療的に有効な量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む、以下の構造を有する化合物を投与する工程を含む：
【００２１】
【化３】
2010523591.tif 000005
【００２２】
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から独立に選択される。Ｒ３−Ｒ６は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から独立に選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、およびＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和５または６員環を独立に形成し得る。
【００２３】
いくつかの実施態様において、そのウイルスは、ＨＣＶ、ＶＥＥＶ、ＲＶＦＶ、ＬＡＳＶ、およびＥＢＯＶから成る群から選択される。
【００２４】
本発明のこれらの要素および他の局面および利点は、付随する図面と組み合わせて以下の説明を読む場合に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、本発明の化合物を、エボラ（ＥＢＯＶ）感染からマウスを保護するその能力に関して試験した研究を説明する。図１Ａは、コントロール群の結果を示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、本発明の化合物を、エボラ（ＥＢＯＶ）感染からマウスを保護するその能力に関して試験した研究を説明する。図１Ｂは、研究群の結果を示す。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、本発明の化合物を、マルブルクウイルス感染からマウスを保護するその能力に関して試験した研究を説明する。図２Ａは、コントロール群の結果を示す。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、本発明の化合物を、マルブルクウイルス感染からマウスを保護するその能力に関して試験した研究を説明する。図２Ｂは、研究群の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
任意に置換された
「任意に置換された」は、一価または二価ラジカルによる水素の置換を指す。適当な置換基は、例えばヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル等を含む。置換基それ自身も置換され得る。置換基を置換する基（ｇｒｏｕｐ）は、例えばカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここでＲは典型的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換は鎖内（例えば２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）、または鎖の末端（例えば２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、直鎖、分岐鎖、または共有結合した炭素またはヘテロ原子の環状配置であり得る。
【００２７】
低級アルキルおよび関連する用語
本明細書中で使用される「低級アルキル」は、１から１０炭素原子を含む、分岐鎖または直鎖アルキル基を指し、それは独立に非置換、または例えば１つまたはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基で置換される。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等を含むがこれに限らない。
【００２８】
「アルキル」は、１−２０炭素原子を有する、二価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。本発明の化合物で採用される典型的なアルキル基は、そのバックボーンに１から約６炭素原子を有する低級アルキレニル基である。「アルケニル」は、本明細書中で、１つまたはそれ以上の二重結合および２から２０炭素原子を有する直鎖、分岐、または環状ラジカルを指す。「アルキニル」は、本明細書中で、１つまたはそれ以上の三重結合および２から２０炭素原子を有する直鎖、分岐、または環状ラジカルを指す。
【００２９】
「ハロ低級アルキル」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された、低級アルキルラジカルを指す。
【００３０】
本明細書中で使用される「低級アルコキシ」はＲＯ−であり、ここでＲは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等を含む。
【００３１】
本明細書中で使用される「低級アルキルチオ（ｌｏｗｅｒａｌｋｙｔｈｉｏ）」はＲＳ−を指し、ここでＲは低級アルキルである。
【００３２】
「アルコキシアルキル」という用語は、基ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を指し、ここでａｌｋ１はアルキレニルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである。「低級アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシアルキルを指し、ここでａｌｋ１は低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、そしてａｌｋ２は低級アルキルまたは低級アルケニルである。「アリールオキシアルキル」という用語は、基アルキレニル−Ｏ−アリールを指す。「アラルコキシアルキル」という用語は、基アルキレニル−Ｏ−アラルキルを指し、ここでアラルキルは低級アラルキルである。
【００３３】
「シクロアルキル」は、単環または多環式、低級アルキル置換基である。典型的なシクロアルキル置換基は、３から８のバックボーン（すなわち環）原子を有し、ここで各バックボーン原子は、任意に置換された炭素である。シクロアルキル置換基の文脈で使用される場合、「多環式」という用語は、本明細書中で、縮合した、縮合していない環状炭素構造およびスピロ環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ボルニル、ノルボルニル等を含むがこれに限らない。
【００３４】
「シクロへテロアルキル」という用語は、本明細書中で、環構造に、１から５、そしてより典型的には１から４個のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄、および酸素のような、非炭素原子）を有する、シクロアルキル置換基を指し、環の原子の残りは任意に置換された炭素である。代表的なヘテロシクロアルキル部分は、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル（ｍｅｔｈｙｌｐｒｙｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジノン−イル等を含む。
【００３５】
「（シクロアルキル）アルキル」および「（シクロへテロアルキル）アルキル」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびシクロへテロアルキル基で置換されたアルキル鎖を指す。
【００３６】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを指す。「ハロ低級アルコキシ」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシラジカルを指す。
【００３７】
ハロ
「ハロ」は、本明細書中で、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のようなハロゲンラジカルを指す。
【００３８】
アリールおよび関連する用語
「アリール」は、３から１４個のバックボーン炭素原子を有する、単環および多環式芳香族基、または少なくとも１つの芳香族環を有する縮合環システムを指す。アリール基の例は、制限無しに、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等を含む。
【００３９】
「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。典型的には、本発明の化合物で採用されるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に組み込まれた、１から６個の炭素原子を有する。本発明の化合物で採用される適当なアラルキル基は、例えばベンジル、ピコリル等を含む。
【００４０】
ヘテロアリールおよび関連する用語
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で、芳香族環の環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは芳香族または非芳香族炭素原子である、アリール基を指す。アリール置換基と関連して使用する場合、「多環式」という用語は、本明細書中で、例えばベンゾジオキサゾロ（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｚｏｌｏ）、ナフチル等のような、少なくとも１つの環状構造が芳香族である、縮合および非縮合環状構造を指す。本発明の化合物において置換基として採用される典型的なヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンゾイミダゾリル等を含む。
【００４１】
アミノおよび関連する用語
「アミノ」は、本明細書中で、基−ＮＨ２を指す。「低級アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で、基−ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立に水素または低級アルキルから選択される。「アリールアミノ」という用語は、本明細書中で、基−ＮＲＲ’を指し、ここでＲはアリールであり、そしてＲ’は水素、低級アルキル、アリール、またはアラルキルである。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書中で、基−ＮＲＲ’を指し、ここでＲはアラルキルであり、そしてＲ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである。「ヘテロアリールアミノ」および「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、アリールアミノおよびアラルキルアミノに対する類似によって定義される。
【００４２】
「アミノカルボニル」という用語は、本明細書中で、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。「低級アルキルアミノカルボニル」、アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」、および「ヘテロアラルキルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ、上記の対応する用語に対する類似によって、独立に水素および任意に置換された低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである。
【００４３】
チオ、スルホニル、スルフィニルおよび関連する用語
「チオ」という用語は、−ＳＨを指す。「低級アルキルチオ」「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロへテロアルキルチオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「（シクロアルキル）アルキルチオ」および「（シクロへテロアルキル）アルキルチオ」という用語は、−ＳＲを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００４４】
「スルホニル」という用語は、本明細書中で、基−ＳＯ２−を指す。「低級アルキルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロへテロアルキルスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアラルキルスルホニル」、「（シクロアルキル）アルキルスルホニル」、および「（シクロへテロアルキル）アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒ−を指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００４５】
「スルフィニル」という用語は、本明細書中で、基−ＳＯ−を指す。「低級アルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「シクロへテロアルキルスルフィニル」、「アラルキルスルフィニル」、「ヘテロアラルキルスルフィニル」、「（シクロアルキル）アルキルスルフィニル」、および「（シクロへテロアルキル）アルキルスルフィニル」という用語は、−ＳＯＲを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００４６】
ホルミル、カルボキシル、カルボニル、チオカルボニル、および関連する用語
「ホルミル」は−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
【００４７】
「カルボキシル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４８】
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロへテロアルキルカルボニル」、「アラルキルカルボニル（ａｒａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」、「ヘテロアラルキルカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニル」、および「（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００４９】
「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。「低級アルキルチオカルボニル」、「アリールチオカルボニル」、「ヘテロアリールチオカルボニル」、「シクロアルキルチオカルボニル」、「シクロへテロアルキルチオカルボニル」、「ａｒａｌｋｙｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ」、「ヘテロアラルキルチオカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル」、および「（シクロへテロアルキル）アルキルチオカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）Ｒを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００５０】
「カルボニルオキシ」は、一般的に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。「低級アルキルカルボニルオキシ」、「アリールカルボニルオキシ」、「ヘテロアリールカルボニルオキシ」、「シクロアルキルカルボニルオキシ」、「シクロへテロアルキルカルボニルオキシ」、「アラルキルカルボニルオキシ（ａｒａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）」、「ヘテロアラルキルカルボニルオキシ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ」、「（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルオキシ」という用語は、−ＣＯ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００５１】
「オキシカルボニル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル（ａｒａｌｋｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」、「シクロへテロアルキルオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」、「（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル」、「（シクロへテロアルキル）アルキルオキシカルボニル」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００５２】
「カルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指す。「低級アルキルカルボニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「ヘテロアリールカルボニルアミノ」、「シクロアルキルカルボニルアミノ」、「シクロへテロアルキルカルボニルアミノ」、「アラルキルカルボニルアミノ」、「ヘテロアラルキルカルボニルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ」、および「（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、または（シクロへテロアルキル）アルキルである。それに加えて、本発明は、Ｎ−置換カルボニルアミノ（−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ）を含み、ここでＲ’は任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、そしてＲは前の定義を保持する。
【００５３】
「カルボニルチオ」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−を指す。「低級アルキルカルボニルチオ」、「アリールカルボニルチオ」、「ヘテロアリールカルボニルチオ」、「シクロアルキルカルボニルチオ」、「シクロへテロアルキルカルボニルチオ」、「アラルキルカルボニルチオ（ａｒａｌｋｙｃａｒｂｏｎｙｌｔｈｉｏ）」、「ヘテロアラルキルカルボニルチオ」、「（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ」、「（シクロへテロアルキル）アルキルカルボニルチオ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲを指し、ここでＲはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロへテロアルキル）アルキルである。
【００５４】
メチレンおよびメチン
本明細書中で使用される「メチレン」という用語は、正式のｓｐ．ｓｕｐ．３混成を有する、非置換、一置換、または二置換炭素原子（すなわち−ＣＲＲ’−、ここでＲおよびＲ’は水素または独立な置換基である）を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される「メチン」という用語は、非置換、または正式なｓｐ２−混成軌道を有する炭素原子（すなわち−ＣＲ＝または＝ＣＲ−、ここでＲは水素、置換基である）を指す。
【００５６】
疾患を処置するために有用な新規化合物
新規化合物の定義
最初の局面において、本発明は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む、以下の構造を有する化合物を提供する：
【００５７】
【化４】
2010523591.tif 000006
【００５８】
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から選択される。Ｒ３−Ｒ６は、独立に、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、およびＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、独立に任意に置換された飽和または不飽和５または６員環を形成し得る。しかし、Ｒ１およびＲ２がどちらも、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１−４アルキルから成る基から選択される場合、Ｒ３−Ｒ６はいずれも、置換または非置換Ｃ１−４アルキル、置換または非置換Ｃ２−４アルケニルではない；およびＲ１およびＲ２がどちらも水素である場合には、Ｒ３−Ｒ６はいずれも、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、ピペラジン−１−イル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）を形成しない。
【００５９】
上記で示した化合物１の構造式は、暗に全ての等価な共鳴構造を含む。同様に、本明細書中のあらゆる特定の共鳴構造の説明は、特別に他に記載しなければ、全ての等価な共鳴構造を暗に含むよう定義される。そのような共鳴構造およびその等価物の同定は、当業者に周知である。さらに、本明細書中で説明した構造は陽イオン性化合物を記しているが、本発明の化合物はさらに、あらゆる適当な相補的陰イオンと対になった、説明した陽イオンを含むことが理解される。そのような適当な相補的陰イオンの認識は、当業者に明らかである。
【００６０】
化合物１のいくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素であり、そしてより特定の前述の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素である。
【００６１】
化合物１の他の実施態様において、Ｒ３−Ｒ６の少なくとも１つは、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和５または６員環である；より特定の前述の実施態様において、前述の５または６員環は飽和である。述べたばかりの化合物１のさらにより特定の実施態様は、前述の飽和５または６員環が、５員環であるものである。さらにより特定の実施態様において、前述の飽和５員環は、ピロリルである。
【００６２】
化合物１のさらに他の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択される。Ｒ１およびＲ２が独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択される、化合物１のより特定の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロである；そしてさらにより特定の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、塩素またはフッ素である。さらにより特異的な実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはフッ素である、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは塩素である。Ｒ１およびＲ２が独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択される、化合物１のさらに他の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロである、Ｒ１およびＲ２はどちらもハロである；そして後者のうち、より特定の実施態様は、Ｒ１およびＲ２がどちらも塩素またはフッ素であるものである。後者のさらにより特定の実施態様は、Ｒ１およびＲ２がどちらもフッ素であるもの、Ｒ１およびＲ２がどちらも塩素であるもの、およびＲ１およびＲ２の１つが塩素であり、そしてＲ１およびＲ２の他方がフッ素であるものである。
【００６３】
Ｒ１およびＲ２が独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択され、そしてＲ１およびＲ２がどちらもハロである、化合物１のこれらの実施態様は、さらにＲ３−Ｒ６がそれぞれ任意に置換された低級アルキルであるものを含む；そしてより具体的には、Ｒ３−Ｒ６がそれぞれ任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである；およびさらにより具体的には、Ｒ３−Ｒ６がそれぞれメチルまたはエチルである；およびさらにより具体的には、Ｒ３−Ｒ６がそれぞれメチルであるものを含む。
【００６４】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００６５】
【化５】
2010523591.tif 000007
【００６６】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００６７】
【化６】
2010523591.tif 000008
【００６８】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００６９】
【化７】
2010523591.tif 000009
【００７０】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００７１】
【化８】
2010523591.tif 000010
【００７２】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００７３】
【化９】
2010523591.tif 000011
【００７４】
別の局面において、本発明は、以下に示す新規化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、および複合体を提供する：
【００７５】
【化１０】
2010523591.tif 000012
【００７６】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物を、本開示と組み合わせて、当業者に周知の方法および材料を用いて作製し得る。例えば、Ｒ１およびＲ２が独立に水素、アルキル、またはハロ、特にフルオロ（ｆｌｕｏｒｏ）およびクロロ（ｃｈｌｏｒｏ）であり、そしてＲ３−Ｒ６が独立に低級アルキル、特にメチルまたはエチル、またはそれらが結合するそれぞれの窒素と共にピロリジル環を形成する、上記の化合物１によって記載されたこれらの化合物の実施態様を、当業者によって、公開された米国特許出願番号ＵＳ２００６／０２８７５２３Ａ１で記載された手順を用いて作製し得、それは本明細書中でその全体として、および全ての目的のために、参考文献に組み込まれる。実施例を、下記のセクション４．３で提供する。
【００７７】
Ｒ１およびＲ２がどちらも水素であり、そしてそれらが結合するそれぞれの窒素を含むＲ３−Ｒ６が置換されたピロリジル環を規定する、上記の化合物１によって記載された化合物を、当業者によって、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３（２９）、１００８３−１００９２；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３０、１６９３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０（１０）、２２８１−２２８４；およびＨｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｉ（１９６９）、１９９−２０４において提供された手順を用いて作製し得る。これらの参考文献はそれぞれ、本明細書中でその全体として、および全ての目的のために参考文献に組み込まれる。
【００７８】
本明細書中で記載されたさらに他の化合物を、当業者によって、公知の方法および材料を用いて作製し得る。
【００７９】
ウイルス疾患を処置するための方法
さらに別の局面において、本発明は、ウイルスに感染した動物を処置するための方法を提供し、それはそのような動物に、治療的に有効な量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む以下の構造を有する化合物を投与する工程を含む：
【００８０】
【化１１】
2010523591.tif 000013
【００８１】
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から選択される。Ｒ３−Ｒ６は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から選択され、そしてさらにＲ３およびＲ４、およびＲ５およびＲ６は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、独立に任意に置換された飽和または不飽和５または６員環を形成し得る。
【００８２】
いくつかの実施態様において、そのウイルスは、ＨＣＶ、ＶＥＥＶ、ＲＶＦＶ、ＬＡＳＶ、およびＥＢＯＶから成る群から選択される。特定の実施態様において、そのウイルスはＨＣＶまたはＶＥＥＶである；より特定の実施態様において、そのウイルスはＨＣＶであり、そして他のより特定の実施態様において、そのウイルスはＶＥＥＶである。他の実施態様において、そのウイルスはＬＡＳＶ、ＲＶＦＶまたはＥＢＯＶである；より特定の実施態様において、そのウイルスはＲＶＦＶであり、他のより特定の実施態様において、そのウイルスはＥＢＯＶであり、そしてさらに他のより特定の実施態様において、そのウイルスはＬＡＳＶである。
【００８３】
本発明の化合物は、表１に示すように、ＨＣＶ、ＶＥＥＶ、ＲＶＦＶ、ＥＢＯＶ、ＷＮＶ、ＤＥＮＶ、ＬＡＳＶ、ＣＨＫ、ＷＥＥＶ、ＥＥＥＶ、およびＰＴＶを含む、多様なファミリーのウイルスにわたって、ＥＣ９９（μＭ）によって測定されるような活性を示した：
【００８４】
【表１】
2010523591.tif 000014
【００８５】
それに加えて、セクション４．４．２．１で記載したように、公開された方法に従って（Ｂｒａｙ、Ｍ．、Ｋ．Ｄａｖｉｓ、Ｔ．Ｇｅｉｓｂｅｒｔ、Ｃ．ＳｃｈｍａｌｊｏｈｎおよびＪ．Ｈｕｇｇｉｎｓ、１９９８、「Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｅｂｏｌａ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｆｅｖｅｒ」  Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７８：６５１−６６１、それは本明細書中でその全体として、そして全ての目的のために参考文献に組み込まれる）、ジメチルメチレンブルー（ジメチルＭＢ）を、エボラ（ＥＢＯＶ）およびマルブルク感染の動物モデルで試験した。その結果を図１Ａおよび１Ｂ、および図２Ａおよび２Ｂにそれぞれ示す。
【００８６】
図１Ａは、いかなる化合物も受けなかったコントロール群を示す。コントロールマウスは、３日目を通して健康なようであるが、５日目までに全てストレスの徴候（「ラフリング（ｒｕｆｆｌｉｎｇ）」）を示す。６日目に半分以上のマウスが死亡した；そして他の半分は明らかにウイルスによる病気であった。１０日目までにコントロール群の全てのマウスが死亡した。対照的に（図１Ｂ）、本発明の化合物で処置したマウスは、５日を通して症状を示さず、６日目および９日目の間に幾つかのストレスの徴候を示し、そして次いで１０日目までに完全に回復した。従って、本発明の化合物は、研究群に対して完全な予防を提供した。
【００８７】
図２Ａは、いかなる化合物も受けなかったコントロール群を示す。コントロールマウスは、４日を通して健康なようであるが、５日目までに全てストレスの徴候（「ラフリング」）を示し、そして２匹のマウスが死亡した。６日目には、全てのマウスが死亡したか、または病気であった。７日目までに、コントロール群の全てのマウスが死亡した。対照的に、図２Ｂに示すように、本発明の化合物で処置した全てのマウスは、３日を通して何ら症状を示さなかった。４日目に２匹のマウスが死亡し、そして生き残ったマウスはストレスを示した。６日目までに、４匹のマウスが死亡し、そして残りの６匹はストレスのままであった。しかし９日目までに、生き残ったマウスは回復した。従って、本発明の化合物は、研究群の６０％に予防を提供した。
【００８８】
上記の表および付随する図で示したデータは、通常非常に狭く特定のウイルス種に向けられた現在の化学療法とはっきり対照的に、本発明は、驚くほど広いスペクトルのウイルスファミリーにわたって、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法を提供することを示す。異なるウイルスファミリーは著しく異なる複製のメカニズムを有するので、本発明によって提供される新規化合物および方法は、真に広域スペクトルの抗ウイルス化合物および抗ウイルス処置であると考え得る。
【００８９】
本発明の新規化合物を、当業者に公知の方法および材料を用いて処方し、そして患者に投与し得る。同様に、本発明の方法を、当業者に公知の方法および材料を用いて実施し得る。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例を、本発明のある局面を説明するために、および本発明の実施において当業者を補助するために提供する。これらの実施例は、いかなる方式においても決して本発明の範囲を制限すると考えられない。
【００９１】
化合物の合成
化合物３および化合物４の合成
化合物３および化合物４の合成を、スキーム１で説明する。
【００９２】
【化１２】
2010523591.tif 000015
【００９３】
市販で入手可能な開始材料１ａまたは１ｂ（０．１ｍｏｌ）を、窒素環境下に置き、そしてリン酸トリメチル（（ＣＨ３）２Ｐ＝Ｏ、０．１０２ｍｏｌ）と化合させた。混合物を、約１５０℃までゆっくり加熱し（４０分以上の時間をかけて）、そして混合物を、最終温度が約２００℃で２時間還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そしてゆっくりと約１００ミリリットル（ｍｌ）のＮａＯＨ（１５ｇ）水性溶液に加えた。生じた水性混合物を、次いで塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４／ＮａＯＨ上で乾燥した。収量２ａ：１０．８ｇ；２ｂ：１２．０ｇ。
【００９４】
次に、中間体２ａまたは２ｂ（７７．７ｍｍｏｌ）を、約６０ｍｌの６Ｎ塩酸に溶解し、そしてその溶液をゆっくりとアイスバス（ｉｃｅ  ｂａｔｈ）下で約２０ｍｌのＮａＮＯ２水性溶液に加えた。生じた混合物を室温で約１時間攪拌した。黄色の沈殿物が形成され、それを回収および冷却２Ｎ  ＨＣｌおよびジエチルエーテルで洗浄して、実質的に純粋な望ましい産物３ａまたは３ｂをそれぞれ得た。収量：３ａ：８．２ｇ；３ｂ：１０．０ｇ。
【００９５】
産物３ａ（または３ｂ）（５．０ｇ）を次いで、約８０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌに懸濁した；そして反応混合物が無色になるまで、十分な亜鉛（Ｚｎ）を懸濁液に加えた。無色の混合物をろ過し、そしてろ液を水性ＮａＯＨで中和した。その水性溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した；そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００：３）溶媒混合物で溶出することによって、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製した。収量  ４ａ：３．０ｇ；４ｂ：２．８ｇ。
【００９６】
化合物３の合成
約２．０ｇの硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）を、約８ｍｌの水に溶解し、そして約８．１ｇの塩化第二鉄を５０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解した。中間体４ａ（２．０ｇ）を約２０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして攪拌中、約０．８ｍｌの硫化ナトリウム溶液、および次いで約５ｍｌの塩化第二鉄溶液のアリコートを、２つの溶液それぞれを加えきるまで交互に加えた。最後のアリコートの添加後約２時間攪拌を続け、その間に沈殿物が形成された。沈殿物をろ過した；ろ過ケーキをメタノールに溶解した；そしてろ液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍｌ、３回）。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過ケーキのメタノール溶液と合わせた。その溶液を濃縮し、そして粗製の産物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１２：１）で溶出することによって、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー精製を行い（数回）、続いて減圧乾燥した。収量：１２．２ｍｇ。
【００９７】
化合物４の合成
約６．４ｇの硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）を、約２５ｍｌの水に溶解し、そして約８．１ｇの塩化第二鉄を、約１６０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解した。中間体４ｂ（５．０ｇ）を、約６５ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、そして攪拌中、約１．２５ｍｌの硫化ナトリウム溶液、および次いで約８ｍｌの塩化第二鉄溶液のアリコートを、２つの溶液それぞれを加えきるまで、交互に加えた。最後のアリコートの添加後約１２時間攪拌を続け、その間に沈殿物が形成された。その沈殿物（粗製の産物）をろ過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１４：１）で溶出することによって、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製し（数回）、続いて減圧乾燥した。収量：９．１ｍｇ。
【００９８】
化合物６の合成
化合物６の合成を、スキーム２で説明する。
【００９９】
【化１３】
2010523591.tif 000016
【０１００】
３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドの合成
市販で入手可能なフェノチアジン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、約１２０ｍｌの実質的に酸素を含まない氷酢酸に溶解し、そして酢酸中の臭素（Ｂｒ２）の溶液（１００ｍｌ、１０％、ｖ／ｖ、１９５ｍｍｏｌ）を、単一のアリコートで激しく攪拌しながらフェノチアジン溶液に加えた。攪拌を約１分間続け、そして次いで約４００ｍｌの水を混合物に加え、そこで赤色の沈殿物が形成された。その赤色の沈殿物をろ過し、水およびジエチルエーテル（ＣＨ３ＯＣＨ３）で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。収量：４．４ｇ（粗製、約１００％）。
【０１０１】
化合物６の合成
Ｎ２下に維持した、約２５０ｍｌのＣＨＣｌ３中のピロリジンの溶液（１．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）に、まさしく記載したように調製した、約１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３，７−ジブロモフェノチアジン−５−イウムブロミドを、単一のアリコートで、激しく攪拌しながら加えた。３時間後、ＣＨＣｌ３を減圧下で除去し、そして粗製の産物を、約１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして約５０ｍｌのＨＢｒ（１％、ｖ／ｖ）で１回、そして約５０ｍｌの水で１回抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そして最初にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）で、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で溶出することによって、粗製の産物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー精製を行った（２回）。生じた粗製の産物を、再結晶によって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ、２回）、そして減圧乾燥した。収量：１４５ｍｇ（１５％）。
【０１０２】
化合物７の合成
化合物７を、スキーム３で説明するように作製した。
【０１０３】
【化１４】
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【０１０４】
生物学的研究
エボラ（ＥＢＯＶ）およびマルブルク生ウイルス動物アッセイ
テスト化合物（メチレンブルー、ジメチルＭＢ）を、生理食塩水に８００μｇ／ｍｌで溶解し、そして１００μｌを、２日目に始めて、腹腔内注射（ＩＰ）によって１日２回投与した。
【０１０５】
テスト化合物（ジメチルＭＢ）を、生理食塩水に１６０μｇ／ｍｌで溶解し、そして１００μｇ／ｍｌを、２日目に始めて、ＩＰによって１日２回投与した。
【０１０６】
化合物（ウイルスなし）および生理食塩水コントロール（群３および４）を、２日目に投与した。全てのウイルス接種（群１、２、および４）を、０日目に始めた。生理食塩水コントロール動物（群４）は、ウイルス接種の前に２日間生理食塩水を投与されたことに注意する。
０００ｐｆｕのＥＢＯＶまたはマルブルクウイルスを、０日目にＩＰによって、群１、２、４、５、および６に投与した。
【０１０７】
【表２】
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【０１０８】
マウスを、ラフリング、不動を含む臨床的徴候に関して毎日モニターした。マウスの体重を毎日測定し、そしてその体重を記録した。
【０１０９】
ＥＢＯＶに関するその結果を、図１Ａおよび１Ｂに示す。コントロール群のマウス（すなわち未処置マウス）は、３日目までに注目すべき罹患率を有し、そして６日目までに１００％の死亡率を有していた。化合物で処置したマウスは、３日目から始まる罹患率を示したが、６日目までに回復し、１００％生き残った。
【０１１０】
マルブルクに関する結果を図２Ａおよび２Ｂに示す。コントロール群のマウスは、４日目にストレスを示し、そして死亡した。
【０１１１】
ウイルス産生量の抑制および標準的プラークアッセイ
プラーク抑制アッセイ
上記で示した化合物それぞれに関して、２．５μＭ、１０μＭ、および２０μＭの濃度で、記載した試験を３組行った。
【０１１２】
ベロ細胞を、１２または２４穴プレートにまいた。細胞が８０−９０％コンフルエントであるときに、それらをそれぞれ１００ｐｆｕまたは５０ｐｆｕのＶＥＥＶトリニダードウイルスに３７℃で１時間、１５分ごとに振とうして感染させた。
【０１１３】
感染後、接種物を除去し、そして１％寒天、１×ＥＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および様々な濃度のテスト化合物の最終濃度を有する標準的なプラークアッセイのオーバーレイで置換した。これらは、前もって決定されたか、または高い濃度から「段階希釈」された。テスト薬剤を含まないＶＥＥＶトリニダードを、コントロールおよび比較目的にために含めた。
【０１１４】
１２穴プレートは、各ウェルのために１ｍｌのオーバーレイを使用した。２４穴プレートは、各ウェルのために０．５ｍｌのオーバーレイを必要とする。
【０１１５】
プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０１１６】
約２４ｈｐｉにおいて、１％の寒天、１×ＥＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および５％のニュートラルレッドの最終濃度を含む２番目のオーバーレイを含めた；そしてそのプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０１１７】
プラークを計測し、そしてデータを記録および分析した。
【０１１８】
同じアッセイを、ＥＥＥＶ、ＷＮＶ、ＣＨＫ、およびＷＥＥＶに関して行った；これらのウイルスそれぞれに関する、それぞれのＥＣ９９を上記に示す。ＤＥＮＶの活性を、このプロトコールを用いて決定し、ここで細胞を、１の感染効率でＤＥＮＶに感染させた。その細胞を感染後６日間を通して回収し、そして上記で記載したように分析した。
【０１１９】
ＨＣＶ活性アッセイ
レプリコン強度および細胞傷害性
Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇａｅｒ  Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂレプリコンを安定に複製する）を、段階希釈の化合物（ＤＭＳＯを溶媒として使用した）で７２時間処理した。レプリコンコピー数を、生物発光によって測定し、そして非線形回帰を行ってＥＣ５０を計算した。同じ薬剤の希釈で処理したパラレルプレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存能アッセイを用いて、細胞傷害性に関してアッセイした。
【０１２０】
感染性ＨＣＶに対する強度および細胞傷害性
ＣＤ８１を過剰発現するＨｕｈ−７細胞（Ｌｕｎ−ＣＤ８１と呼ばれる）を、〜８日間感染させ、この時点でほとんどの細胞が感染し（すなわち、ＨＣＶコアタンパク質に関して陽性である）、そしてウイルスを〜１０３フォーカス形成単位（ｆｆｕ）／ｍｌで産生する。
【０１２１】
感染細胞を、９６穴および２４穴プレートに、それぞれ５×１０３／ウェルおよび２．５×１０４／ウェルの濃度で播種した。次の日、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、そして化合物の希釈物（完全ＤＭＥＭ中）を各ウェルに加えた。次いで細胞を３７℃で３日間インキュベートした。
【０１２２】
３日間の終わりに、感染およびウイルス産生を、以下の方法で分析した：
ａ．ＲＮＡ複製（ＥＣ５０）−新規ＮＳ３プロテアーゼ基質アッセイを用いたＥＣ５０分析のために９６穴プレートを用いた。
【０１２３】
ｂ．ウイルス産生（ＥＣ５０）−上清を２４穴プレートから除去し、そして終了点限界希釈アッセイ（ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ  ｌｉｍｉｔ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）を行い、ここでナイーブ細胞を、さらに３日間感染させて、上清中の感染性ウイルスの量を定量した。次いで細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、そして間接的免疫蛍光を、抗ＨＣＶコア抗体を用いて行った。ＨＣＶ陽性の病巣を各化合物希釈で計測して、ＥＣ５０値を計算した。
【０１２４】
ｃ．細胞傷害性（ＥＣ５０）−９６穴プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いたＥＣ５０分析のために用いた。
【０１２５】
ＲＶＦＶおよびＬＡＳＶに関する標準的なプラークアッセイ
約５４０μｌの培地（完全ＥＭＥＭ）を、タイターボックスの６列にアリコートに分けた。約６０μｌの各サンプルを、各列の最初のウェルに加えることによって、サンプル希釈を作製した。全てのサンプルを最初に加え、そして次いでプレート全体で６個の希釈に関して１：１０に希釈した（６０μｌを５４０μｌの中へ、６回上下にピペッティングすることによって各移動の前に完全に混合した）。ポジティブコントロールを含めた。
【０１２６】
Ｖｅｒｏ６穴プレートからの培地を、ｍｉｃｒｏｃｈｅｍを含むｄｉｓｐｏ／ｋｉｌｌ  ｐａｎに移した。そのプレートは、２組で２００μｌ／ウェルであった（上および下）。−６希釈から初めて、以下のパターンによって、−１希釈まで同じチップを用いた：
【０１２７】
【表３】
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【０１２８】
ウイルスをウェル中に分散するために、サンプルを入れた後、プレートをよく振とうした。
【０１２９】
サンプルを、３７℃で約１時間インキュベートし、中央のプレートが乾燥しない（ｄｉ  ｎｏｔ  ｄｒｙ  ｏｕｔ）ように、１５分ごとに確実にプレートを振とうした。
【０１３０】
そのプレートは、水浴中で３７℃に温めた２×ＥＢＭＥ＋１０％ＦＢＳ＋１％薬剤（ｇｅｎｔ）であった。
【０１３１】
１％アガロース（１００ｍｌのｄｉＨ２Ｏ中１ｇのアガロース）を調製し、そして寒天が溶解するまでマイクロ波で加熱した。残りの溶液を、インキュベーションの間、水浴中で４５℃まで冷却した。
【０１３２】
プレートをインキュベーターから取り、そして同量の２×ＥＢＭＥおよび１％アガロースを、オーバーレイの直前に混合した（凝集および凝固を避けるため。ウェルあたり約２ｍｌのオーバーレイ培地（２×ＥＢＭＥ＋ｓｕｐｐｌ／１％アガロース）、約１２ｍｌのオーバーレイ／プレートを加えた。
【０１３３】
３日目に、２ｍｌのオーバーレイ培地＋４％ニュートラルレッド溶液（４ｍｌ／１００ｍｌのオーバーレイ）で、もう１度オーバーレイを行った。
【０１３４】
各希釈におけるプラークの数を、次の日に測定した。
【０１３５】
結論
当業者は、前述のことから、本発明は、既存の抗ウイルス治療に対する重要な追加である新規化合物および方法を提供し、そして真に広域スペクトルの抗ウイルス活性を提供することを認識する。後者の性質は、既存のウイルス、新規に発生したウイルス、および兵器化されるウイルスからの増加する脅威に取り組むことができる化学療法剤を提供するために重要である。様々な特定の実施態様および実施例が本明細書中で記載されたが、当業者は、本発明の多くの異なる実行を、本開示の意図または範囲から離れることなく達成し得ることを理解する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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