(57)【要約】 【化１】2010509402.tif 000115  本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは本明細書中で定義されているような意味を有している。式（Ｉ）の化合物はＡ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤であるので、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するために用いることができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛；心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患；神経疾患又は損傷、睡眠障害；てんかん；及びうつ病の治療に用いることができる。
2010509402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１０３】
2010509402.tif 000105
［式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｑは、
【化１０４】
2010509402.tif 000106
（式中の、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであり；
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、又は
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここにおいて、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール、又は置換アリールである）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５〜７員のスピロシクロ環を形成する式：
【化１０５】
2010509402.tif 000107
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、又は置換アリールであり；
ｎは、０、又は１若しくは２の整数である）
の２価の基である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
【化１０６】
2010509402.tif 000108
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の２価の基である）よりなる群から選ばれる］：
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、
【化１０７】
2010509402.tif 000109
（式中の、Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、又は
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここにおいて、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール、又は置換アリールである）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５〜７員のスピロシクロ環を形成する式：
【化１０８】
2010509402.tif 000110
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、又は置換アリールであり；
ｎは、０、又は１若しくは２の整数である）
の２価の基である）であるか、又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここにおいて、結合したＲ１６及びＲ５は、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
【化１０９】
2010509402.tif 000111
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の２価の基）である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＡ）：
【化１１０】
2010509402.tif 000112
（式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり； 
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルであり；
Ｒ６、及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６、及びＲ７が同じ炭素原子に結合している場合は、これらに結合している炭素原子とアルキレン結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成し；
Ｒ８、及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルである）：
の、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、単環式アリールである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、互いに独立して、水素、又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、単環式アリールである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＸがＣ−Ｒ１６であって、結合したＲ１６及びＲ５が、Ｒ１６及びＲ５に結合している炭素原子と５員のスピロシクロ環を形成する式：
【化１１１】
2010509402.tif 000113
（式中の、Ｙは酸素であり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）：
の２価の基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。     
【請求項２１】
式（ＩＢ）：
【化１１２】
2010509402.tif 000114
（式中の、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）：
の、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２及びＲ４が水素である、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
１−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
２−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチル−チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン； 
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
方法が、請求項１〜３７の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を、調節を必要とする哺乳動物に投与することを含有してなる、哺乳動物におけるＡ１アデノシン受容体を調節する方法。
【請求項３９】
方法が、請求項１〜３７の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含有してなる、哺乳動物におけるＡ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する方法。
【請求項４０】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患が、疼痛、心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病よりなる群から選ばれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
心臓病又は心疾患が、心不整脈、狭心症、心筋梗塞及び発作よりなる群から選ばれる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜３７の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含有している、医薬組成物。
【請求項４４】
疼痛、心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病を治療するための、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
薬剤として用いるための、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する薬剤を製造するための、請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１〜３７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患が、疼痛、心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病よりなる群から選ばれる、請求項４７又は４８に記載の使用。
【請求項５０】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
薬剤として使用するための、請求項１〜３７の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノチオフェン誘導体、それを含有する医薬組成物、及びこのような化合物を用いることによる、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛；心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患；神経疾患又は損傷；睡眠障害；てんかん；及びうつ病を包含する、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００３】
【化００１】
2010509402.tif 000003
【０００４】
式中の、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ又は置換アルコキシである。
Ｑは、
【０００５】
【化００２】
2010509402.tif 000004
【０００６】
よりなる群から選ばれる。
式中の、Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル又は置換アシルである。
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、或いはＲ６及びＲ７が同じ炭素原子に結合してる場合には、それらが結合している炭素原子と共にアルキレンが結合して３〜７員のスピロシクロ環を形成する。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３置換アルキルである。
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、又は
ＸはＣ−ＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール又は置換アリールである）であるか、又は
ＸはＣ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５はカルボニル酸素である）であるか、又は
ＸはＣ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５はＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５〜７員のスピロシクロ環を形成する式：
【０００７】
【化００３】
2010509402.tif 000005
【０００８】
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、ｎは０又は１若しくは２の整数である）の２価の基）であるか、又は
ＸはＣ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５はＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５員のスピロシクロ環を形成する式：
【０００９】
【化００４】
2010509402.tif 000006
【００１０】
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）の２価の基）である。
【００１１】
本発明の化合物は、Ａ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤である、薬剤を提供するので、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患の治療に用いることができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛；心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患；神経疾患又は損傷；睡眠障害；てんかん；及びうつ病を治療するために用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以下に挙げてあるものは、本発明の化合物を記述するために用いられている各種用語の定義である。個々に又は大きな基の一部としての何れかの特殊な場合、例えばある特定の基の結合点がその基のうちの特定原子に限定されている時に、結合点が特定の原子に矢印で明確にされているような場合を除き、これらの定義は詳細な説明を通して用いられている用語に適用される。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜７個の炭素原子を有する炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、ヘキシル又はｎ−ブチル鎖のような、直鎖であっても、例えばｔ−ブチル、２−メチル−ペンチル、３−プロピル−へプチルのように分枝鎖であってもい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを包含する。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜３個の次の基：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、置換されていてもよいアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む）など：で置換されている上記のようなアルキル基を示す。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を示す。
【００１６】
用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有し、更に結合部位に炭素−炭素二重結合を含んでいる上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１７】
用語「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有し、更に結合部位に炭素−炭素三重結合を含んでいる上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１８】
用語「アルキレン」は、単結合で連結している１〜６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば−（ＣＨ２）ｘ−（式中のｘは１〜６である）を示し、ｘが１より大きい場合には、鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ又はＮＲ（式中のＲは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルなどであってよい）より選ばれる１個又はそれ以上の基で中断されていてもよく、アルキレンは更に、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選ばれる１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００１９】
用語「シクロアルキルは」、３〜１２個の炭素原子の、単環式、二環式又は三環式の炭化水素基で、それぞれは１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有していてもよい。
【００２０】
用語「置換シクロアルキル」は、１個又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような置換基で置換されている上記のようなシクロアルキル基を示す。
【００２１】
単環式炭化水素基の例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、４，４−ジメチルシクロへキサン−１−イル、シクロオクテニルなどを包含する。
【００２２】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インディル、ヘキサヒドロインディル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］へプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを包含する。
【００２３】
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを包含する。
【００２４】
本明細書で挙げた定義において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基に対する参照が用語の一部としてなされている場合は、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基も意図されている。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ− を示す。
【００２６】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ− を示す。
【００２７】
用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−  を示す。
【００２８】
用語「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００２９】
用語「アルケノイル」は、アルケニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３０】
用語「アルキノイル」は、アルキニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３１】
用語「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−  を示す。
【００３２】
用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、アルキル−ＮＨ− 及び（アルキル）２−Ｎ− を示す。
【００３３】
用語「アルカノイルアミノ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− を示す。
【００３４】
用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ− を示す。
【００３５】
用語「トリアルキルシリル」は、（アルキル）３Ｓｉ− を示す。
【００３６】
用語「トリアルキルシリルオキシ」は、（アルキル）３ＳｉＯ− を示す。
【００３７】
用語「アルキルチオノ」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）− を示す。
【００３８】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００３９】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００４０】
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ− を示す。
【００４１】
用語「カルバモイル」は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）− などを示す。
【００４２】
用語「スルファモイル」は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２− などを示す。
【００４３】
用語「スルホンアミド」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）− などを示す。
【００４４】
用語「スルホニル」は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを示す。
【００４５】
用語「置換されていてもよいアミノ」は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、へテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基で任意に置換されていてもよい１級又は２級アミノ基を示す。
【００４６】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル及びテトラヒドロナフチルのような、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を示す。
【００４７】
用語「置換アリール」は、それぞれの環部分が、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１〜４個の置換基で置換されている上記のようなアリール基を示す。
【００４８】
用語「単環式アリール」は、置換されていてもよい上記アリールのようなフェニルを示す。好ましくは、単環式アリールは、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている。
【００４９】
本明細書で挙げた定義において、用語の一部としてアリール基に対して参照が行われる場合には、置換アリール基も意図されている。
【００５０】
用語「アラルキル」は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合されたアリール基を示す。
【００５１】
用語「アラルカノイル」は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００５２】
用語「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ− を示す。
【００５３】
用語「アラルコキシ」は、アルコキシ基を介して直接結合されたアリール基を示す。
【００５４】
用語「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００５５】
用語「アリールチオ」は、アリール−Ｓ− を示す。
【００５６】
用語「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００５７】
用語「アロイルオキシ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− を示す。
【００５８】
用語「アロイルアミノ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）− ＮＨ− を示す。
【００５９】
用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−  を示す。
【００６０】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、完全飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族環の基、例えば４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式又は１０〜１５員の三環式の環系であって、炭素原子含有環の少なくとも１つが少なくと１個のヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含有しているヘテロ環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有することができ、その窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合できる。
【００６１】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを包含する。
【００６２】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、フタラジニルなどを包含する。
【００６３】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを包含する。
【００６４】
用語「置換ヘテロシクリル」は、以下のものよりなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている上記のヘテロ環式基を示す。
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（又は保護ヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち ＝Ｏ；
（ｅ）置換されていてもよいアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）非置換低級アルコキシカルボニルのような、アルコキシカルボニル；
（ｋ）チオール；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル
（ｖ）アラルキル；及び
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロで置換されていてもよいアリール。
【００６５】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、酸素架橋を介して結合するヘテロ環式基を意味する。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記のような非芳香族ヘテロ環式基を示す。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような、単環式又は二環式アリールを示す。
【００６８】
用語「ヘテロシクロアルカノイル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００６９】
用語「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００７０】
用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００７１】
用語「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００７２】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基を介して結合するヘテロアリール基を示す。
【００７３】
用語「ヘテロアラルカノイル」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００７４】
用語「ヘテロアラルカノイルアミノ」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００７５】
用語「アシル」は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを示す。
【００７６】
用語「置換アシル」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基がそれぞれ上記のように置換されている、上記のようなアシル基を示す。
【００７７】
用語「アシルアミノ」は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを示す。
【００７８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００７９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸、例えばそれぞれ塩酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸のような、酸で形成される塩、すなわち酸付加塩を示す。
【００８０】
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸性の基が構造の部分を構成するならば、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、更にアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩、及びアミノ酸との塩のような、塩基で形成される塩、すなわちカチオン塩をも示す。
【００８１】
上記のように、本発明は、式（Ｉ）の２−アミノチオフェン誘導体、それを含有する医薬組成物、当該化合物を製造する方法、及びこれに限定されないが、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛；鬱血性心不全、心不整脈、例えば発作性上室頻拍、頻脈、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん、うつ病及び多種の炎症性疾患を包含する、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を、本発明の化合物の治療有効量、又はその医薬組成物を投与することによって、治療する方法を提供する。
【００８２】
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬組成物が好ましい。
【００８３】
Ａ群と表す、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましく、そこではＱが、
【００８４】
【化００５】
2010509402.tif 000007
【００８５】
である。
式中のＲ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル又は置換アシルである。
【００８６】
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子に結合している場合には、アルキレンに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員のスピロ環を形成する。
【００８７】
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか；又は
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３置換アルキル、アリール又は置換アリールである）であるか；又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５はカルボニル酸素である）であるか；又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５は式：
【００８８】
【化００６】
2010509402.tif 000008
【００８９】
の２価の基を形成して、Ｒ１６及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員のスピロ環を形成する：
式中のＹは、酸素又は硫黄であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、
ｎは、０又は１若しくは２の整数である）であるか；又は
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５は式：
【００９０】
【化００７】
2010509402.tif 000009
【００９１】
の２価の基を形成して、Ｒ１６及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって５員のスピロ環を形成する：
式中のＹは、酸素又は硫黄であり、
Ｒ１9及びＲ20は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである）である。
【００９２】
Ｂ群と表す、ＸがＮである、Ａ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９３】
式（ＩＡ）を有するＢ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９４】
【化００８】
2010509402.tif 000010
【００９５】
式中のＲ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシである。
Ｒ5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルである。
【００９６】
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが同じ炭素原子に結合している場合は、アルキレンに結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員のスピロ環を形成する。
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルである。
【００９７】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９８】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、単環式アリールである、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【００９９】
Ｃ群と表す、Ｒ２及びＲ４が水素である、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１００】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｃ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０１】
Ｄ群と表す、Ｒ２及びＲ３が水素である、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１０２】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｄ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０３】
Ｅ群と表す、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、互いに独立して、水素、又はＣ１−Ｃ３アルキルである、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１０４】
Ｆ群と表す、Ｒ５が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、単環式アリールである、Ｅ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０５】
Ｇ群と表す、Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｆ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０６】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｇ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０７】
Ｒ１が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｇ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０８】
Ｈ群と表す、Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｆ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１０９】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｈ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１０】
Ｒ１が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｈ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１１１】
Ｉ群と表す、ＸがＣ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５は式：
【０１１２】
【化００９】
2010509402.tif 000011
【０１１３】
の２価の基を形成して、Ｒ１６及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって５員のスピロ環を形成し：
上記式中のＹは、酸素であり、
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシある）である、Ａ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１４】
式（ＩＢ）を有するＩ郡中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１５】
【化０１０】
2010509402.tif 000012
【０１１６】
式中のＲ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル，ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシである。
【０１１７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣ１−Ｃ３置換アルキルである。
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシある。
【０１１８】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１９】
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２０】
Ｊ群と表す、Ｒ２及びＲ４が水素である、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１２１】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｊ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２２】
Ｋ群と表す、Ｒ２及びＲ３が水素である、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１２３】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｋ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２４】
Ｌ群と表す、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、式（ＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１２５】
Ｍ群と表す、Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｌ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２６】
Ｎ群と表す、Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｍ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２７】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｎ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２８】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｎ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１２９】
Ｏ群と表す、Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｍ群の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１３０】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｏ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３１】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｏ群の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１３２】
置換基の性質によって、本発明の化合物は１つ又はそれ以上の不斉中心を有することができる。得られるジアステレオ異性体、光学異性体、すなわちエナンチオマー、及び幾何異性体、及びこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
本発明の特定の実施態様は、次の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３３】
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
【０１３４】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
１−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ベンゾ［ｄ］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１３５】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
２−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１３６】
｛２−アミノ−４−［（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１３７】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１３８】
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１３９】
｛２−アミノ−４−（４−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４０】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチル−チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４１】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン； 
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４２】
本発明の好ましい態様は、これに限定されないが、
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン、
又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いて、又はその改良法、例えばＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物のための以下の反応式１に概説したような、を用いて製造することができる。
【０１４４】
【化０１１】
2010509402.tif 000013
【０１４５】
反応式１に例示したように、Ｒ１が水素で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱが上で定義した意味を有している式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、モルホリン又はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）のような塩基の存在下、低級アルコール、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）のような有機溶媒中で、式（ＩＩ’）の２，５−ジメチル−［１，４］ジチアン−２，５−ジオールと縮合して、式（ＩＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を得ることによって製造ができる。
【０１４６】
式（ＩＩ）の化合物は公知である。あるいはそれらが新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、又は、例えば米国特許第６，３２３，２１４号に記載のような、その改良法を用いて製造できる。
【０１４７】
次いで、得られる式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有していて、アミノ基が、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸のような酸の存在下に、加熱して、無水フタル酸で処理するような、当該技術分野で周知の反応条件下で、フタルイミド基として保護されている、式（ＩＶ）の化合物に変換できる。
【０１４８】
次いで、当該技術分野で周知の方法、例えば、式（ＩＶ）の化合物を過酸化ベンゾイルのような触媒、及び芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不活性溶媒の存在下に、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理して、Ｈａｌ１が、例えば臭素である式（Ｖ）の化合物を得る方法を用いて、得られる式（ＩＶ）の化合物を、そのチオフェンの５位をハロゲン化すると、式（Ｖ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有していて、Ｈａｌ１は塩素、臭素、又はヨウ素を示す）を得ることができる。
【０１４９】
過酸化ベンゾイルのような触媒、及びハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素又はジクロロエタンのような有機溶媒の存在下で、得られる式（Ｖ）の化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤と引き続いて反応させると、式（ＶＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有していて、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、互いに独立して、塩素、臭素、又はヨウ素を示す）が得られる。
【０１５０】
次いで、得られる式（ＶＩ）の化合物を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又は炭酸カリウム若しくはセシウム、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な溶媒の存在下で、式（ＶＩ’）のアミン（式中のＱは上で定義したような意味を有している）とカップリングして、式（ＶＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びＨａｌ１は上で定義したような意味を有している）を得ることができる。
【０１５１】
式（ＶＩ’）のアミンは公知である。あるいはそれらが新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、又はその改良法を用いて製造することができる。
【０１５２】
次いで、得られる式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤、例えばパラジウム炭素の存在下での分子水素、及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、低級アルコール、例えばＥｔＯＨ及びメタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＤＭＦのような有機溶媒の存在下で脱ハロゲン化すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは上で定義したような意味を有している）を得ることができる。脱ハロゲン化を外部塩基、例えばＴＥＡの存在下に行うことが好ましい。
【０１５３】
最後に式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、低級アルコール、例えばＥｔＯＨのような有機溶媒中でヒドラジンと処理することにより、フタルイミド保護基を除去して、式（Ｉ’）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは上で定義したような意味を有している）に変換することができる。
【０１５４】
反応式２に例示されているように、Ｒ１がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱが上で定義したような意味を有している、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を、式（ＩＸ）のケトン（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールである）と、元素硫黄及び、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、モルホリン又はＮＭＭのような適当な塩基、好ましくはモルホリンの存在下に、低級アルコール、好ましくはＥｔＯＨ中で、反応させて式（ＩＩＩ’）の化合物（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を得ることによって、製造できる。
【０１５５】
【化０１２】
2010509402.tif 000014
【０１５６】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中の、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を最初に、式（ＩＸ）のケトン（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールである）と、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン又はβ−アラニンのような弱塩基、及びベンゼン又はトルエンのような有機溶媒の存在下で縮合（クネーフェナーゲル縮合；Knoevenagel condensation）して式（ＩＸ’）：
【０１５７】
【化０１３】
2010509402.tif 000015
【０１５８】
（式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）の化合物を、Ｅ及びＺ異性体の混合物として得る。縮合を、酢酸のような有機酸の存在下に、溶媒の沸点の付近で行うことが好ましい。式（ＩＸ’）の化合物を引き続いて、低級アルコール、好ましくはＥｔＯＨのような、有機溶媒中で、元素硫黄及び、ＴＥＡ，ＤＩＥＡ、モルホリン又はＮＭＭのようなのような適当な塩基、好ましくはＴＥＡで処理すると、式（ＩＩＩ’）の化合物（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）が得られる。
【０１５９】
式（ＩＸ）の化合物は公知である。あるいはそれらが新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、又はその改良法を用いて製造することができる。
【０１６０】
得られる式（ＩＩＩ’）の化合物は、酢酸のような酸の存在下に、加熱して、無水フタル酸で式（ＩＩＩ’）の化合物を処理することにより、化合物（ＩＶ’）（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）に変換できる。
【０１６１】
あるいは、式（ＩＶ’）の化合物（式中の、Ｒ１はアリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）は、式（Ｖ）の化合物（式中の、Ｈａｌ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有している）を、触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）酢酸又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はトルエン、又はそれらの混合溶媒中で、式（Ｖ’）：
【０１６２】
【化０１４】
2010509402.tif 000016
【０１６３】
の化合物（式中の、Ｒ１はアリール又は置換アリールであり、そしてＲ’及びＲ”は水素又は低級アルキルであるか、あるいは結合したＲ’及びＲ”は、ホウ素及び酸素原子と共に５又は６員の環を形成するアルキレンである）とカップリングさせて、式（ＩＶ’）の化合物（式中の、Ｒ１はアリール又は置換アリールである）を得ることによって、得られる。Ｒ’及びＲ”が水素であって、上記カップリング反応、すなわちスズキ反応をトルエン中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下に、溶媒の沸点に近い温度で行うことが好ましい。
【０１６４】
式（Ｖ’）の化合物は公知である。あるいはそれらが新規である場合は、当該技術分野で周知の方法、又はその改良法を用いて製造することができる。
【０１６５】
次いで、得られる式（ＩＶ’）の化合物を、当該技術分野で周知の方法、例えば、式（ＩＶ’）の化合物を、過酸化ベンゾイルのような触媒、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）又はハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素又はジクロロエタンのような、有機溶媒の存在下に、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させることによる方法を用いて、チオフェン環の４位のメチル基をハロゲン化すると、式（Ｘ）の化合物（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義したような意味を有していて、ｈａｌ２は塩素、臭素又はヨウ素を示す）が得られる。式（ＶＩ’）の化合物のチオフェン環の４位のメチル基のハロゲン化は、ＡＣＮを溶媒として用いるとき、触媒を存在させないで実施できるということに注目すべきである。
【０１６６】
次いで、得られる式（Ｘ）の化合物を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又は炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基、及びＤＣＭ、ＣＨＣｌ３及びＤＭＦのような適当な有機溶媒の存在下で、式（ＶＩ’）のアミン（式中の、Ｑは上で定義したような意味を有している）とカップリングすると、式（ＸＩ）の化合物（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは上で定義したような意味を有している）が得られる。
【０１６７】
最後に、式（ＸＩ）の化合物を、本明細書の上に記載したようにフタルイミド保護基を除去することによって、式（Ｉ）の化合物（式中の、Ｒ１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱは上で定義したような意味を有している）に変換できる。
【０１６８】
上記の反応は不活性雰囲気下、好ましくは窒素又はアルゴン雰囲気下で実施できる。
【０１６９】
本明細書に記述の方法で本発明の化合物に変換される出発化合物及び中間体中に存在する、アミノ、チオール、カルボキシル、及びヒドロキシル基のような、官能基は、製造有機化学において一般的な通常の保護基で保護されてもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基は、分子構成を崩壊させず或いはその他の望ましくない副反応を起こさずに、穏和な条件下で、遊離のアミノ、チオール、カルボキシル及びヒドロキシル基に変換することができる。
【０１７０】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を実施するために用いられる条件下で、反応成分による望ましくない反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性及び選択は、当業者に公知であり、そして保護される官能基（ヒドロキシル基、アミノ基その他）の性質、その置換基が一部である分子の構造及び安定性、並びに反応条件によって決まる。
【０１７１】
これらの条件及び導入並びに徐去に合致した周知の保護基は、例えば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973) 及び Greene and Wuts, "Ｐrotective Groups in organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) に記載されている。
【０１７２】
上記の反応は、希釈剤、好ましくは、試薬に対して不活性でそれらの溶媒のようなもの、触媒、縮合剤又はその他の試薬、それぞれの存在又は不存在下で、及び／又は不活性雰囲気下で、低温で、室温（ＲＴ）で、温度を上げて、好ましくは用いる溶媒の沸点又はその付近で、そして大気圧又はそれより高い気圧で、標準的な方法に従って実施される。好ましい溶媒、触媒及び反応条件は、添付の実施例中に説明されている。
【０１７３】
本発明は更に、本発明の方法の多種の変形の何れもを包含していて、そこではその何れかの工程で得られる中間生成物を、出発物質として用いて、残りの工程を実施するか、あるいは反応成分をそれらの塩の形態で用いる。
【０１７４】
本発明の化合物及び中間体は、それ自体一般的に公知の方法に従って、互いに変換することもできる。
【０１７５】
本発明は、新規な出発物質、中間体及びそれらの製造のための方法の何れかにも関している。
【０１７６】
出発物質及び方法の選択により、新規な化合物は可能な異性体の一方又はその混合物、例えば実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はその混合物としての、形態であってよい。上記の可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【０１７７】
得られる異性体の混合物の何れもは、構成要素の物理化学的な相違点に基づいて、純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマーに、分別結晶及び／又はクロマトグラフィー、例えば、キラルな吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分離することができる。
【０１７８】
最終的に、本発明の化合物は遊離形態又はその塩形態、好ましくはその薬学的に許容される塩形態で、の何れかで得られる。
【０１７９】
特に、塩基性の基を含有している本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。これらは、鉱酸、例えば硫酸、リン酸又は塩酸のような、無機酸を用いて、又は、例えば非置換又はハロゲンで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば酢酸のような；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸のような；ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸のような；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸のような有機カルボン酸を用いて、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；又は非置換若しくは置換（例えばハロゲンで）のスルホン酸のような、有機スルホン酸を用いて、形成できる。塩酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸を用いて形成される塩が好ましい。塩は、通常の方法を用いて、有利にはエーテル系又は低級アルコールのようなアルコール系溶媒の存在下で、形成することができる。後者の溶液から、エーテル、例えばジエチルエーテル又は石油エーテルを用いて塩を沈殿できる。得られる塩は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理して遊離の化合物に変換できる。これらの又は他の塩は、得られる化合物を精製するためにも用いることができる。
【０１８０】
遊離の化合物とその塩の形態にある化合物との密接な関連を考慮して、化合物が言及されるときはいつも、その状況下で可能若しくは適切であるならば、対応する塩も意図されている。
【０１８１】
その塩を包含している、化合物を、その水和物の形態、又はその結晶化に用いた他の溶媒を含む形態でも得ることができる。
【０１８２】
本明細書に上記のように、本発明の化合物はＡ１アデノシン受容体のアロステリック調節剤である。従って本発明は、方法が式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでいる、哺乳類におけるＡ１アデノシン受容体を調節する方法を提供する。
【０１８３】
更に、式（Ｉ）の化合物は、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するために用いることができる。従って、このような化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛、心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病の処置のために治療的に使用することができる。
【０１８４】
すなわち、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含有してなる、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療する方法を提供する。
【０１８５】
本明細書を通して、そして特許請求の範囲中で用いられている、用語「治療」は、当業者に公知であって、特に、予防、処置、進行遅延及び根治治療を含む、治療の全ての異なった形態及び方法を包含する。
【０１８６】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、研究者又は臨床医が考えている、組織、系又は動物（ヒトを含む）に所望の生物学的又は医学的応答を引き起こす、薬物又は治療薬の量を示す。
【０１８７】
用語「哺乳動物」又は「患者」は、本明細書では同義で用いられていて、これに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、ネズミ及び実験動物を包含する。好ましい哺乳動物はヒトである。
【０１８８】
本発明の方法は、一般に疼痛管理を、そして特に慢性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療及び管理を包含する、疼痛の治療に向けられることが好ましい。神経障害性疼痛は、神経系に対する一種の病理学的な損傷又は神経系に関連する疾患がもたらす疼痛として認識されている。多種の神経障害性疼痛、例えば糖尿病性神経障害及びヘルペス後神経痛は、本発明に従って治療できる。本発明に従って治療できる神経障害性疼痛を引き起こす更なる病態は、三叉神経痛、ＨＩＶ感染及び／又は治療によるＡＩＤＳ関連神経障害、癌治療に伴う疼痛、むち打ち痛、幻肢痛、外傷痛、複合性局所疼痛症候群、及び末梢血管疾患による疼痛を包含する。更に、本発明の方法は、手術後疼痛の管理及び治療に有用であろう。
【０１８９】
本発明の好ましい方法は、心臓病又は心疾患、及び虚血が引き起こす損傷、例えば心不整脈、狭心症、心筋梗塞、発作などの治療も包含する。そのような治療を受ける典型的な対象は、例えば、心筋梗塞、発作、脳若しくは脊髄損傷の患者、脳虚血が予想される合併症である心臓手術のような大きな手術を受けている患者、などを包含する。
【０１９０】
同様に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び第２の医薬品成分の治療有効量を、例えば同時に又は順に併用投与することを含む上で定義したような方法を提供し、当該第２の医薬品成分は、脂質低下剤、抗炎症剤、血圧降下薬、又はオピオイド鎮痛薬、例えば以下に示すようなものである。
【０１９１】
本発明は更に、本発明の化合物の治療有効量を、単独で又は１つ若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
【０１９２】
本発明の方法を実施するために、本発明のアロステリックアデノシンＡ１受容体エンハンサーを、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患の治療のために、多種の経路による投与、例えば、ヒトを含む哺乳動物への、経口又は経直腸のような経腸、経皮、鞘内及び非経口投与に適している医薬組成物に製剤化できる。このような疾患は、これに限定されないが、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛、心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病を包含する。
【０１９３】
アロステリックアデノシンＡ１受容体エンハンサー、又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を経口投与するために、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位用量包などの形態を取ることができる。
【０１９４】
従って、本発明の化合物は、その有効量を、各種の経路による投与、特に腸内又は非経口適用に適している賦形剤又は担体と共に又は混合して含有している医薬組成物の製造に用いることができる。錠剤及び軟又は硬殻ゼラチンカプセルは、有効成分を、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン及び／又は植物油；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤用には更に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び又はポリビニルピロリドン；及び所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤及び甘味剤：
と共に含有していることが好ましい。
【０１９５】
注射用組成物は水性等張溶液又は懸濁液が好ましく、そして坐薬は脂肪乳剤又は懸濁液から有利に製造される。
【０１９６】
当該組成物は滅菌でき、そして／又は保存剤、安定化、湿潤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩及び／又は緩衝剤のような、補助剤を含有することができる。更に、これらはその他の治療的に価値のある物質も含有することができる。当該組成物は、通常の混合、顆粒化又はコーティング方法にそれぞれ従って製造でき、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含有することができる。
【０１９７】
経皮投与に適している製剤は、本発明化合物の治療的有効量を担体と共に含有している。有利な担体は、ホストの皮膚を介する透過を補助する吸収可能な生理学的に許容される溶媒を包含する。特徴的な、経皮デバイスは包帯の形態であって、裏当て材、担体を伴っていてもよい化合物を含有している貯留層、選択的にホストの皮膚へ化合物を長期にわたって調節された所定の速度で送達するための速度調節バリアー、及びこのデバイスを皮膚に固定する手段からなっている。
【０１９８】
体重が約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する単位用量は、約０．００５ｍｇ〜２０００ｍｇ、有利には約１〜１０００ｍｇの有効成分を含有することができる。活性化合物の治療有効用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個々の症状によって、投与形態によって、そして関連している化合物によって決まる。
【０１９９】
従って、本発明は疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛、心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病を包含する、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための上記のような医薬組成物を提供する。
【０２００】
医薬組成物は、本発明化合物の治療有効量を、単独で又は、その他の治療剤と、例えばそれぞれの当該技術分野で報告されている治療有効用量で、組み合わせるかの何れかで含有することができる。このような治療剤は、
ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ）リダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）及びＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸及びアスピリンのような脂質低下剤；
ｂ）抗炎症剤；
ｃ）血圧降下薬、例えば、ループ利尿薬、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、レニン阻害剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、強心剤、カルシウムチャンネル遮断剤、アルドステロン受容体拮抗薬、及びアルドステロン合成酵素阻害剤；及び
ｄ）オピオイド鎮痛薬；
を包含する。
【０２０１】
上記のように、本発明の化合物は、他の有効成分と同時に、その前に又はその後にの何れかで、同じ若しくは異なった投与経路で別々に、又は同じ医薬製剤で一緒にの何れかで投与することができる。
【０２０２】
その一般名又は商標名で知られている治療薬の構造は、例えば標準的な抄録「The Merck Index」の最新版から、又はデータベース、例えば Patent International（例えば、IMS World Publication）から入手することができる。当業者であれば、活性薬剤の特定を十分に行うことが可能であり、そしてこれらの参考資料に基づいて、製造すること及びインビトロ及びインビボの両方で、標準的な試験モデルにおける医薬適応及び特性を試験することが可能であろう。
【０２０３】
従って、本発明は、本発明化合物の治療有効量を、好ましくは脂質低下剤、抗炎症剤、血圧降下薬及びオピオイド鎮痛薬から選ばれる、その他の治療薬と共に含有している医薬組成物を提供する。
【０２０４】
本発明は、別々に併用投与する、化合物の組合わせによる治療に関する態様を有しているので、本発明はキット形態にある別々の医薬組成物の組合わせにも関する。このキットは、２つの別個の医薬組成物：（１）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、＋薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び（２）脂質低下剤、抗炎症剤、血圧降下薬、若しくはオピオイド鎮痛薬、又はそれらの薬学的に許容される塩、＋薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物：からなっている。（１）及び（２）の量は、別々に併用投与したときに、有益な治療効果が達成される程度である。キットは、分割したボトル又は分割したホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器からなっていて、それぞれの区画は（１）又は（２）を含んでいる複数の剤形（例えば、錠剤）を含有している。
【０２０５】
あるいは、有効成分を含有する剤形を分割するのではなく、キットは、それぞれが順に別個の剤形を含み、全用量を含有している別々の区画からなっている。このタイプのキットの例は、個々のブリスターが、２つ（又はそれ以上）の錠剤（つまり１つ（又はそれ以上）の錠剤（複数を含む）が医薬組成物（１）を含有し、第２（又はそれ以上）の錠剤（複数を含む）が医薬組成物（２）を含有している）ブリスターパックである。一般に、キットはこれらの別々の成分の投与についての説明書を含有している。別々の成分を、別々の剤形（例えば、経口及び非経口）で投与することが好ましいとき、異なった投与間隔で投与されるとき、又は併用の個々の成分の滴定を処方した医師が望むときに、このキット形態が特に有利である。
【０２０６】
従って、本発明の場合、キットは、
（１）第１の剤形中に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有する組成物の治療有効量；
（２）第２の剤形中に、投与によって有益な治療効果（複数を含む）が達成されるような量の、脂質低下剤、抗炎症剤、血圧降下薬、若しくはオピオイド鎮痛薬、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有している組成物；及び
（３）当該第１及び第２剤形を含有する容器：
を含んでいる。
【０２０７】
本発明は更に、薬剤として用いるための上記のような医薬組成物に関する。
【０２０８】
本発明は更に、疼痛、特に神経障害性疼痛のような慢性疼痛、心不整脈、例えば発作性上室頻拍、狭心症、心筋梗塞及び発作のような心臓病又は心疾患、神経疾患又は損傷、睡眠障害、てんかん及びうつ病を包含する、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を製造するための、上記のような医薬組成物又は組合わせの使用に関する。
【０２０９】
従って、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する、Ａ１アデノシン受容体が介在する疾患で用いられる医薬組成物にも関する。
【０２１０】
最終的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の脂質低下剤、抗炎症剤、血圧降下薬、又はオピオイド鎮痛薬と組み合わせて投与することを含む、方法又は使用を提供する。
【０２１１】
究極的に、本発明は式（Ｉ）の化合物を本明細書に記載のような医薬組成物の形態で投与することを含む、方法又は使用を提供する。
【０２１２】
上記の特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離した臓器、組織及びそれらの調製物を用いて、インビトロ及びインビボの試験で実証される。当該化合物は、溶液の形態、例えば好ましく水性溶液でインビトロで、及び例えば懸濁液又は水性溶液として、腸内吸収又は非経口、有利には鞘内又は静脈内の何れかでインビボで適用することができる。インビトロでの用量は約１０−２モル〜１０−１０モル濃度の範囲であってよい。インビボにおける治療有効量は、投与経路によって決まり、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
【０２１３】
本発明による化合物の活性は当該技術分野でよく記載されている方法、例えば以下に記載のような方法を用いて評価することができる。
【０２１４】
ヒト組み換えＡ１、Ａ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜調製物
ｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３ の細胞クローンを粘性培養して、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ゲネチシン（Ｇ４１８；０．２ｍｇ／ｍＬ）を含有する、栄養混合物Ｆ１２を含むダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２／９５％空気中、３７℃で３０分間保持した（Klots et al., Naunyn-Schmied. Arch Pharm. 1988, 357, 1-9）。細胞を１：５〜１：１０の比率で週に２回又は３回分割する。膜調製物用に、培養培地を取り除く。細胞をＰＢＳで洗浄して、氷冷低張緩衝液（５ｍＭのトリス塩酸、２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でＴ７５フラスコからこそげ取る。細胞浮遊液をポリトロンでホモジナイズして、ホモジネートを１，０００×ｇで１０分間回転させる。次いで上清を１００，０００×ｇで３０分間遠心分離する。膜ペレットを、Ａ１アデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に、Ａ２Ａアデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）に、Ａ３アデノシン受容体については５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁して、３Ｕ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼと共に３７℃で３０分間培養する。タンパク濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ法（Bradford, 1976）に従って、ウシアルブミンを標準的基準として測定する。
【０２１５】
アデノシン受容体結合実験
本発明化合物のＡ１、Ａ２Ａ及びＡ３受容体へ結合する効果を測定するために、ｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ、ｈＣＨＯ−Ａ３由来の膜を緩衝溶液中、試験化合物の非存在下及び存在下で培養する。試験薬剤をＤＭＳＯに熔解して、ＤＭＳＯ中の１００倍濃度からアッセイ系に加える。対照培養物も１％ＤＭＳＯを含有させる。アッセイ混合物をMicro-mate１９６セルハーベスター（Packard Instrument Company）を用いて、Whatman GF/B ガラス繊維フィルターでろ過して、結合した放射活性及び遊離の放射活性を分離する。フィルターに結合した放射活性を、Micro-Scint ２０を備えた Top Count Microplate Scintillation Couter（効率５７％）上でカウントした。
【０２１６】
［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１との飽和結合
ＣＨＯ膜中で発現されているヒトＡ１受容体との［３Ｈ］ＣＣＰＡ（０．０５〜２０ｎＭ）の飽和結合実験を、試験化合物の非存在下及び存在下（１０μＭ）に、５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）中、２５℃で１時間実施する（３回）。非特異的結合を、１μＭのＲ−ＰＩＡの存在下での結合と定義する。
【０２１７】
［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１との競合結合
１ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＰＡ、５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）及び１００μＭの希釈した膜、及び１ｎＭ〜５０ｎＭの範囲の少なくとも６〜８種の異なった濃度の試験化合物を含有する最終容量２５０μＬの試験管中で、２５℃で９０分間、競合実験を３回実施する（Baraldi et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 794-809）。非特異的結合を、１μＭのＲ−ＰＩＡの存在下での結合と定義する。アロステリックな増強を、異なった濃度の試験化合物が１ｎＭ［３Ｈ］ＣＣＰＡのｈＣＨＯ−Ａ１膜との特異的結合を増大する作用として測定する。
【０２１８】
競合結合実験
１ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（Borea et al., Life Sciences 1996, 59, 1373-1388）、２ｎＭの［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（Borea et al., Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 461-469）及び２ｎＭの［３Ｈ］ＭＲＥ３００８Ｆ２０（Varani et al., Mol. Pharmacol. 2000, 57, 968-975）のｈＣＨＯ−Ａ１、ｈＣＨＯ−Ａ２Ａ及びｈＣＨＯ−Ａ３との競合実験を、膜（１００μｇのタンパク／アッセイ）をそれぞれ、２５℃で９０分間、４℃で６０分間及び４℃で１５０分間培養して、実施する。５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ２、Ａ３には１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）及び１００μＬの膜、及び少なくとも６〜８種の異なった濃度の試験化合物を含有する最終容量１００μＬの試験管中で、競合実験を３回実施する。Ａ１、Ａ２Ａ及びＡ３についての非特異的結合をそれぞれ、１μＭのＤＰＣＰＸ、ＺＭ２４１３８５及びＭＲＥ３００８Ｆ２０の存在下での結合と定義し、総結合の約３０％である。
【０２１９】
［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（比放射能、１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３Ｈ］ＣＣＰＡ（比放射能、５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は NEN Research Products (Boston, MA) から入手でき、［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（比放射能、１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Tocris Cookson (Bristol, UK) から入手でき、［３Ｈ］ＭＲＥ３００８Ｆ２０（比放射能、６７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Amersham International (Buckinghamshire, UK) から入手できる。
【０２２０】
ＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ増強の測定（機能アッセイ）
アロステリックな増強を、異なった濃度（０．０１、０．１、１及び１０μＭ）の試験化合物がｈＣＨＯ−Ａ１細胞のｃＡＭＰ含量を減少する作用として測定する。実験を始めるために、生育培地を１２ウェルプレートから除去して、細胞を温かいハンクス緩衝食塩液で洗浄する。次いで洗浄溶液を除去して、ホルスコリン（１μＭ）、ロリプラム（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ、０．０１ｎＭ）、アデノシンデアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）、及び試験化合物を含有する新鮮なハンクス溶液と取り替える。ホルスコリンはアデニリルシクラーゼの活性１５を刺激するために、ロリプラムはｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンデアミナーゼは内在性アデノシンを分解するために、そしてＣＰＡは活性化アデノシン受容体数の微増をもたらすために用いる。試験化合物の存在下に、３６℃で６分間培養した後、培養溶液を除去して、塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を薬物の作用を止めるために加える。細胞の２０の酸性化抽出液ｃＡＭＰの含量を既述（Kollias-Baker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 761-768)のようにしてラジオイムノアッセイで測定する。ｈＣＨＯ−Ａ１細胞に対するアロステリックな調節効果の大きさが、継代数で微妙に変化して細胞の異なったアリコートの間で僅かに異なるので、試験化合物の作用及び対照化合物（ＰＤ８１，７２３）の作用を、それぞれ２５回の実験で評価する。ｃＡＭＰ含量に対する各試験化合物の効果を、薬剤の非存在下（対照、１００％）におけるｃＡＭＰ含量の値のパーセントとして示す。
【０２２１】
慢性炎症性疼痛モデル
ザイモサン誘発機械的痛覚過敏の足底内注射を慢性炎症性疼痛のモデルとして用いることができる（Meller et al., Neuropharmacology, 33:1471-1478, 1994）。このモデルでは、一般に、雄性のＳＤ（Sprague-Dawley）又はウィスターラット（２００〜２５０ｇ）の片方の後肢に、３ｍｇ／１００μＬのザイモサンを足底内注射する。この後肢に著しい炎症が生ずる。炎症が侵襲してから２４時間後、機械的痛覚過敏が十分に確立されたと判断されたら、効果を評価するために薬剤を投与する。
【０２２２】
慢性神経障害性疼痛モデル
末梢神経損傷の幾つかの形態を引き起こす慢性神経障害性疼痛の２つの動物モデルを用いることができる。セルツァーモデル（Seltzer et al., Pain, 43:205-218, 1990）では、ＳＤ又はウィスターラット（２００〜２５０ｇ）を麻酔して、一方の大腿（一般的には左）の中央部より上を少し切開して坐骨神経を露出する。下部二頭筋半腱様筋が総坐骨神経から分岐している地点から遠位に、転子に近い部位の周囲の結合組織を、神経から注意深く取り除く。３／８曲線の逆三角形ミニ針を用いて、７−０番絹縫合糸を神経の中へ挿入して、神経繊維層厚の後部１／３〜１／２が結紮中に保持されるように固く結紮する。筋肉と皮膚を縫合糸とクリップで閉じて、傷口に抗生物質粉末を振りかける。シャム動物では、坐骨神経を露出するが、シャムではない動物のように縫合せず、そして傷口を閉じない。
【０２２３】
慢性緊縛損傷（Chronic Constriction Injury, ＣＣＩ）モデル（Bennett, G.J. and Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988）では、ラットを麻酔して、一方の大腿（一般的には左）の中央部より上を少し切開して坐骨神経を露出する。神経から周囲の結合組織を取り除いて、４／０のクロムガットで４回結紮して、それぞれ約１ｍｍ間隔で神経の周りを緩く結んで、結紮が神経の表面をぎりぎりに緊縛するようにする。傷口を上記のように縫合糸とクリップで閉じる。シャム動物では、坐骨神経を露出するが、シャムではない動物のように縫合せず、そして傷口を閉じない。
【０２２４】
セルツァー及びＣＣＩモデルとは対照的に、チャン（Chung）モデルは脊髄神経の結紮を引き起こす（Kim, S.O. and Chung, J.M. Pain, 50:355-363, 1992）。このモデルでは、ＳＤ又はウィスターラット（２００〜２５０ｇ）を麻酔し、腹臥位にして、Ｌ４−Ｓ２レベルで脊髄の左側を切開する。 傍脊柱筋群を貫く深い切開及びＬ４−Ｓ２レベルの脊髄突起からの筋肉の分離は、枝分かれしてＬ４、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を形成するように、坐骨神経の一部を露出できる。これらの脊髄神経を可視化するために小さい骨鉗子でＬ６脊髄横突起を注意深く除去する。Ｌ５脊髄神経を取り出して７−０番絹縫合糸で固く結紮する、傷口を一度の筋肉縫合（６−Ｄ番絹縫合糸）及び一度又は二度の皮膚閉鎖クリップで閉じて、抗生物質粉末を振りかける。シャム動物では、Ｌ５神経を前記のように露出するが、前記のように結紮及び傷閉鎖を行わない。
【０２２５】
行動指数
全ての慢性疼痛モデル（炎症性及び神経障害性）において、機械的痛覚過敏を、痛覚消失測定器（Analgesymeter）を用いて、増大する圧力刺激に対する両後肢の肢引っ込め閾値を測定して評価する。機械的異痛を、von Frey hairsを両後肢の足底面に適用した非侵害機械刺激に対する引っ込め閾値を測定して評価する。熱痛覚過敏を、各後肢の裏面に適用した侵害熱刺激に対する引っ込め潜時を測定して評価する。全てのモデルで、機械的痛覚過敏及び異痛及び熱痛覚過敏が手術後１〜３日で進展し、少なくとも５０日間持続する。本明細書に記述するアッセイのために、薬剤を手術の前及び後に投与して痛覚過敏の進展に対する効果を評価し、手術の約１４日後に確立された痛覚過敏を回復するそれらの能力を測定することもできる。
【０２２６】
痛覚過敏の回復パーセントは、次のように計算する。
回復（％）＝（投与後閾値−投与前閾値／未投与閾値−投与前閾値）×１００
【０２２７】
上記疼痛モデルにおいて、全ての手術はエンフルラン／Ｏ２ハロタン麻酔下で実施できる。全ての場合に、操作後に傷口を閉じて、動物を回復させる。用いる全ての疼痛モデルにおいて、数日後に、シャム手術動物を除いて全てに、疼痛閾値の減少、及び接触、圧力又は熱刺激に対する後肢の増大した反射引っ込め応答が見られる、著しい機械的痛覚過敏及び熱痛覚過敏及び異痛が進展する。手術後に、動物は手術した肢に特徴的な変化も示す。大部分の動物において、手術した後肢の足指がくっ付き、足が片側にわずかにねじれて、あるラットでは足指も下方に屈曲する。結紮したラットの歩き方は変るが、跛行はまれである。あるラットでは手術した後肢をケージの床から持ち上げるのが観察され、持ち上げたときに後肢の不自然な硬直した伸長を明らかにする。ラットは接触に対して非常に敏感で声を出す。ラットのその他の一般的な健康及び状態は良好である。
【０２２８】
本発明の例証として、実施例４の化合物が、ヒトＡ１−アデノシン受容体を発現しているＣＨＯ細胞中のｃＡＭＰレベルを測定する機能アッセイにおいて約１００ｎＭのＩＣ５０値を示す。更に、実施例４の化合物はヒトＡ１アデノシン受容体への作動性［３Ｈ］ＣＣＰＡのＢＭＡＸ値を、１０μＭ濃度で最大６００％増大する。同様に、実施例６０の化合物は、作動性［３Ｈ］ＣＣＰＡのＢＭＡＸ値において約６倍の増大を示す。
【０２２９】
以下の実施例は本発明を説明することを意図していて、それを限定していると解釈されるべきではない。他に言及しない限り、全ての蒸留は減圧下、好ましくは約１０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇで実施される。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）及びスペクトル特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ及びＮＭＲによって確認される。用いられている略号は当該技術分野において慣例として認められているものである。
【実施例１】
【０２３０】
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２３１】
【化０１５】
2010509402.tif 000017
【０２３２】
Ａ．（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（９００ｍｇ、５ミリモル）と２，５−ジメチル−［１，４］ジチアン−２，５−ジオール（４５０ｍｇ、２．５ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、水／氷浴で冷却（４℃）して、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ミリモル）を加える。室温で１０分間撹拌した後、混合物を２時間還流する。得られる赤褐色の溶液を冷却、濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解する。次いで有機層を１％ｗ／ｖの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色の残渣が得られる。この残渣をエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を３０分間撹拌して、ろ過する。ろ液を濃縮し、石油エーテルに懸濁して得られる懸濁液を３０分間撹拌して、ろ過する。ろ液を濃縮して、残渣を、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２−８）の混合物を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製すると、（２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンが橙色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（ｓ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４５、１５８９、１４３５、１２６７。
【０２３３】
Ｂ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
標題Ａの化合物（７５５ｍｇ、３ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液に無水フタル酸（５３３ｍｇ、３．６ミリモル）を加えて、混合物を１５時間加熱還流する。溶媒を蒸留して、残留物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮する。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）と１時間撹拌して、固体をろ取すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが褐色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜８．００（ｍ、６Ｈ）。
【０２３４】
Ｃ．２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（７．６ｇ、２０ミリモル）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に、過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）を加えて、混合物を加熱還流する。還流条件で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ、２０ミリモル）と過酸化ベンゾイル（４８４ｍｇ、２ミリモル）の混合物を加えて、更に６時間還流する。溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）に溶解する。次いで有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、褐色の粉末が得られる。粉末を石油エーテル（２００ｍＬ）と懸濁し、混合物３０分間撹拌して、固体をろ取すると、２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが得られ、これを更に精製せずに次の工程で用いる。
ｍ．ｐ．：１９４〜１９５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（ｓ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２８、１６６４、１５８７、１３６８、７１７。
【０２３５】
Ｄ．２−［５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｃの化合物（９．２ｇ、２０ミリモル）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）懸濁液に過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）を加えて、混合物を加熱還流する。還流条件で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ、２０ミリモル）と過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）の混合物を加えて、更に１時間還流する。この時点で反応が完結していない場合には、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５６ｍｇ、２ミリモル）と過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に１時間還流する。得られる黄色の溶液を室温まで冷却して、沈殿するスクシンイミドをろ去して、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を５％のＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、黄色の粉末が得られる。粉末を石油エーテル（１００ｍＬ）と懸濁し、混合物３０分間撹拌して、固体をろ取すると、２−［５−ブロモ−４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。  
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ、４Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２７、１６５８、１３４８、１３３０、１０８４。
【０２３６】
Ｅ．２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
標題Ｄの化合物（９００ｍｇ、１．６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら、ＴＥＡ（２４３ｍｇ、１．１当量、１．７６ミリモル）を加える。混合物を水／氷浴で冷却して、４−フェニルピペラジン（８１０ｍｇ、３当量、５ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下で濃縮すると、褐色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル４−６）で精製すると、２−［５−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１８６〜１９３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０〜６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３７】
Ｆ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２ミリモル、１当量）を含有している、標題Ｅの化合物（２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）上、６０ｐｓｉで３時間水素添加する。触媒をろ去して、ろ液を濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ２−８）で精製すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：２２０〜２２２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３８】
Ｇ．｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
標題Ｆの化合物（０．５ミリモル）及び１００％のヒドラジン・１水和物（２９μＬ、１．２当量、０．６ミリモル）の無水エタノール（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌して、３時間加熱還流する。この後、得られる溶液を１時間室温に放置する。出発物質が完全に溶解すると、反応は完了する。溶媒を蒸留して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離し、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒として、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／２−８）で精製すると、｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
以下の化合物を実施例１に記載のようにして、同様に製造する。
【実施例２】
【０２３９】
｛２−アミノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２４０】
【化０１６】
2010509402.tif 000018
【０２４１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＭｅＯＨ）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２、２．４４（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ））。
【実施例３】
【０２４２】
｛２−アミノ−４−［４−（（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２４３】
【化０１７】
2010509402.tif 000019
【０２４４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／２：８）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７０〜７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２１、１５８７、１５０９、１２６２、１０８７。
【実施例４】
【０２４５】
｛２−アミノ−４−［４−（（４−クロロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２４６】
【化０１８】
2010509402.tif 000020
【０２４７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６、１５９１、１４９８、１４２６、１２３４、１０８５、８１５。
【実施例５】
【０２４８】
｛２−アミノ−４−［４−（（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２４９】
【化０１９】
2010509402.tif 000021
【０２５０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／２：８）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６、１５９１、１４９８、１４２６、１２３４、１０８５、８１５。
【実施例６】
【０２５１】
｛２−アミノ−４−［４−（ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２５２】
【化０２０】
2010509402.tif 000022
【０２５３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２２、１６１４、１５１４、１２６１、１０８９、１０２１。
【実施例７】
【０２５４】
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２５５】
【化０２１】
2010509402.tif 000023
【０２５６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／４：６）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１３０〜１３１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５３〜６．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６３、１５９５、１４３４、１２６１、１０９６、１０２２。
【実施例８】
【０２５７】
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２５８】
【化０２２】
2010509402.tif 000024
【０２５９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：１）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８６、１７１２、１５８６、１４２３、１２６０、１０８４、７９８。
【実施例９】
【０２６０】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２６１】
【化０２３】
2010509402.tif 000025
【０２６２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．０及び２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６４、１５９１、１４３５、１２６２、１０９６、１０２０、８００。
【実施例１０】
【０２６３】
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル
【０２６４】
【化０２４】
2010509402.tif 000026
【０２６５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６３、１６０６、１２６１、１０９７、１０１６、８０８。
【実施例１１】
【０２６６】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２６７】
【化０２５】
2010509402.tif 000027
【０２６８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１９７〜１９９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５６、１５８７、１５１２、１４３０、１０７６。
【実施例１２】
【０２６９】
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２７０】
【化０２６】
2010509402.tif 000028
【０２７１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４２、１５７８、１５３４、１４３２、１０８４。
【実施例１３】
【０２７２】
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２７３】
【化０２７】
2010509402.tif 000029
【０２７４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１０２〜１０４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１７、１５７８、１５１２、１２６４、１０９２。
【実施例１４】
【０２７５】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２７６】
【化０２８】
2010509402.tif 000030
【０２７７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１６７〜１６９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１4（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４６、１５７８、１５２２、１４２４、１０８２。
【実施例１５】
【０２７８】
１−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）エタノン
【０２７９】
【化０２９】
2010509402.tif 000031
【０２８０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／２：８）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６０〜６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４２、１５７８、１５０２、１４４２、１０８２。
【実施例１６】
【０２８１】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２８２】
【化０３０】
2010509402.tif 000032
【０２８３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１８５〜１８６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５２、１５６４、１５１２、１４３４、１０６８。
【実施例１７】
【０２８４】
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２８５】
【化０３１】
2010509402.tif 000033
【０２８６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／７：３）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８６〜８８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５６、１５７８、１４４５、１２５６、１０７７、１０１２。
【実施例１８】
【０２８７】
｛２−アミノ−４−［（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２８８】
【化０３２】
2010509402.tif 000034
【０２８９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：１）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８５〜８６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７６、１５７７、１５３２、１４２３、１０５４。
【実施例１９】
【０２９０】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２９１】
【化０３３】
2010509402.tif 000035
【０２９２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７８、１５７８、１４５２、１２６７、１０７８、１０１２。
【実施例２０】
【０２９３】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２９４】
【化０３４】
2010509402.tif 000036
【０２９５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／２：８）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３４、１５７７、１５３４、１２５６、１０７７。
【実施例２１】
【０２９６】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０２９７】
【化０３５】
2010509402.tif 000037
【０２９８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１８５〜１８７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６５、１５８７、１４４４、１２７２、１０８５、１０３３。
【実施例２２】
【０２９９】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３００】
【化０３６】
2010509402.tif 000038
【０３０１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１９８〜２００℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５２、１５６８、１５１２、１４２３、１０７７。
【実施例２３】
【０３０２】
２−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロフェニル）エタノン
【０３０３】
【化０３７】
2010509402.tif 000039
【０３０４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／９．５：０．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７７〜７８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３３、１５８４、１５１２、１４３４、１０７４。
【実施例２４】
【０３０５】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３０６】
【化０３８】
2010509402.tif 000040
【０３０７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１７０〜１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５５、１５９２、１４２４、１２７８、１０９２、１０３４。
【実施例２５】
【０３０８】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３０９】
【化０３９】
2010509402.tif 000041
【０３１０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９８８、１５６４、１４３３、１２５６、１０８２、１０４７。
【実施例２６】
【０３１１】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３１２】
【化０４０】
2010509402.tif 000042
【０３１３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１６１〜１６３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．４及び３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７２、１５７７、１４３２、１２７１、１０９４、１０３２。
【実施例２７】
【０３１４】
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３１５】
【化０４１】
2010509402.tif 000043
【０３１６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／１：１）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１２０〜１２２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例２８】
【０３１７】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３１８】
【化０４２】
2010509402.tif 000044
【０３１９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７８、１５５６、１４４３、１４１２、１０７４、８２２。
【実施例２９】
【０３２０】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３２１】
【化０４３】
2010509402.tif 000045
【０３２２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１１０〜１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５５、１７３３、１５５１、１５３３。
【実施例３０】
【０３２３】
｛２−アミノ−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イ）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３２４】
【化０４４】
2010509402.tif 000046
【０３２５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／３：7）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３１】
【０３２６】
｛２−アミノ−４−［（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３２７】
【化０４５】
2010509402.tif 000047
【０３２８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／２：８）で精製する。
褐色の固体。
ｍ．ｐ．：１７８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３２】
【０３２９】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３３０】
【化０４６】
2010509402.tif 000048
【０３３１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４３〜１４５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６７、１５８７、１４３３、１２６７、１０８５、１０３３。
【実施例３３】
【０３３２】
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３３３】
【化０４７】
2010509402.tif 000049
【０３３４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／６：４）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ），２．８５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、５．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３４】
【０３３５】
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３３６】
【化０４８】
2010509402.tif 000050
【０３３７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／７：３）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｍ、１２Ｈ）、１．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３５】
【０３３８】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３３９】
【化０４９】
2010509402.tif 000051
【０３４０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：１）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６５〜６７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７２、１５８９、１４７８、１４３３、１２４１。
【実施例３６】
【０３４１】
｛２−アミノ−４−［（４ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３４２】
【化０５０】
2010509402.tif 000052
【０３４３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９．５：０．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、６．０1（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７７、１５９２、１４６８、１４２３、１２５１。
【実施例３７】
【０３４４】
（２−アミノ−４−｛［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３４５】
【化０５１】
2010509402.tif 000053
【０３４６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９．５：０．５）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７６、１５８８、１４５６、１４３４、１２４２。
【実施例３８】
【０３４７】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３４８】
【化０５２】
2010509402.tif 000054
【０３４９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：２３０〜２３１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８及び５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５８、１５７７、１４６８、１４２３、１２６７。
【実施例３９】
【０３５０】
｛２−アミノ−４−［（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３５１】
【化０５３】
2010509402.tif 000055
【０３５２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｍ、１０Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例４０】
【０３５３】
（２−アミノ−４−｛［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル）］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０３５４】
【化０５４】
2010509402.tif 000056
【０３５５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９．５：０．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６０〜６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８２、１５７８、１４５５、１４３２、１２２２。
【実施例４１】
【０３５６】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３５７】
【化０５５】
2010509402.tif 000057
【０３５８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４２〜１４３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１及び２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７２、１５７８、１４５５、１２６５。
【実施例４２】
【０３５９】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３６０】
【化０５６】
2010509402.tif 000058
【０３６１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６２〜６３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９７６、１５５５、１４４２、１２６５、１０７７。
【実施例４３】
【０３６２】
｛２−アミノ−４−［（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３６３】
【化０５７】
2010509402.tif 000059
【０３６４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の油状物。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５３、１５６３、１５３３、１４３８、１０７７。
【実施例４４】
【０３６５】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３６６】
【化０５８】
2010509402.tif 000060
【０３６７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．２及び２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７７、１５７８、１４４３、１２７７、１０７８。
【実施例４５】
【０３６８】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３６９】
【化０５９】
2010509402.tif 000061
【０３７０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７７、１５８３、１４４３、１２７７、１０８３。
【実施例４６】
【０３７１】
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３７２】
【化０６０】
2010509402.tif 000062
【０３７３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：５９〜６１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８４、１５８３、１４４３、１２８３、１１２３。
【実施例４７】
【０３７４】
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３７５】
【化０６１】
2010509402.tif 000063
【０３７６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１６１〜１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６７、１５７７、１４５２、１２７１、１１１０。
【実施例４８】
【０３７７】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３７８】
【化０６２】
2010509402.tif 000064
【０３７９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１６２〜１６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９８２、１５５１、１４３４、１２５５、１０８２。
【実施例４９】
【０３８０】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３８１】
【化０６３】
2010509402.tif 000065
【０３８２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１２８〜１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７７、１５６７８、１４６６、１２７２。
【実施例５０】
【０３８３】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３８４】
【化０６４】
2010509402.tif 000066
【０３８５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１５１〜１５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９７３、１６１４、１２６４、１０８７、１０３２。
【実施例５１】
【０３８６】
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３８７】
【化０６５】
2010509402.tif 000067
【０３８８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／６：４）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１０１〜１０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５８、１５８６、１４４４、１２７０、１０９６。
【実施例５２】
【０３８９】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３９０】
【化０６６】
2010509402.tif 000068
【０３９１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７８〜８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８８、１５６８、１４６２、１２７１。
【実施例５３】
【０３９２】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３９３】
【化０６７】
2010509402.tif 000069
【０３９４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８１、１５６５、１４５３、１２５４、１０７２。
【実施例５４】
【０３９５】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０３９６】
【化０６８】
2010509402.tif 000070
【０３９７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１０５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ），３．２１（ｍ、１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７２、１５８８、１５２３、１２３３。
【実施例５５】
【０３９８】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
【０３９９】
【化０６９】
2010509402.tif 000071
【０４００】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．２５：９．７５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１４３〜１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５６】
【０４０１】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
【０４０２】
【化０７０】
2010509402.tif 000072
【０４０３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１００〜１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５７】
【０４０４】
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
【０４０５】
【化０７１】
2010509402.tif 000073
【０４０６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１６３〜１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５８】
【０４０７】
｛２−アミノ−４−（スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４０８】
【化０７２】
2010509402.tif 000074
【０４０９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：２０９〜２１１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例５９】
【０４１０】
｛２−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４１１】
【化０７３】
2010509402.tif 000075
【０４１２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１００〜１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例６０】
【０４１３】
｛２−アミノ−４−（４−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４１４】
【化０７４】
2010509402.tif 000076
【０４１５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／９．９：０．１）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８０〜８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例６１】
【０４１６】
｛２−アミノ−４−（４−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４１７】
【化０７５】
2010509402.tif 000077
【０４１８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ／７：３）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１８４〜１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例６２】
【０４１９】
｛２−アミノ−４−（５−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４２０】
【化０７６】
2010509402.tif 000078
【０４２１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ／２：８）で精製する。
白色の固体。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例６３】
【０４２２】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４２３】
【化０７７】
2010509402.tif 000079
【０４２４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
質量分析値（Ｍａｓｓ）（ｍ／ｚ）：４６０．４８（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｍ、1Ｈ）、１．８１（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６４】
【０４２５】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４２６】
【化０７８】
2010509402.tif 000080
【０４２７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７６．４７（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６５】
【０４２８】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４２９】
【化０７９】
2010509402.tif 000081
【０４３０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６０．５６（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６６】
【０４３１】
｛２−アミノ−４−［（７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４３２】
【化０８０】
2010509402.tif 000082
【０４３３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８６．４８（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１４（ｍ、４Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６７】
【０４３４】
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４３５】
【化０８１】
2010509402.tif 000083
【０４３６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７２．４２（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６８】
【０４３７】
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４３８】
【化０８２】
2010509402.tif 000084
【０４３９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）で精製する。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５８．６４（Ｍ+１）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、６．０１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【実施例６９】
【０４４０】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４４１】
【化０８３】
2010509402.tif 000085
【０４４２】
Ａ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０４４３】
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（５３２ｍｇ、２ミリモル；米国特許第６，３２３，２１４号に記載のようにして製造される）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（３６０ｍｇ、２．４ミリモル）を加えて、混合物を１５時間加熱還流する。溶媒を真空下で蒸留して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。粗生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いでろ過すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが黄色の粉末として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）。
【０４４４】
Ｂ．２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の標題Ａ化合物（２ミリモル、７９８ｍｇ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ミリモル、３５６ｍｇ）を加えて、混合物を２時間加熱還流する。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミ（２ミリモル、３５６ｍｇ）を更に加えて、還流を更に２時間続ける。次いで、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、暗色の油状物が得られる。次いでこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／２：８）で精製すると、黄色の固体として化合物が得られる。この粉末を石油エーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を３０分間撹拌し次いでろ過すると、２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが得られる。
ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０４４５】
Ｃ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
標題Ｂ化合物（９００ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌して、Ｋ２ＣＯ３（０．６ミリモル、８３ｍｇ）を加える。混合物を氷／水浴で冷却してから、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３当量、１．５ミリモル）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物を残渣に加える。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、次いで真空下で濃縮すると褐色の残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル：ＤＣＭ／１：９）で精製すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオンが得られる。
ｍ．ｐ．：１１０〜１１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０４４６】
Ｄ．｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の標題Ｃ化合物（０．５ミリモル）及びヒドラジン１水和物（０．６ミリモル、２９μＬ）の懸濁液を撹拌して、３時間加熱還流する。得られる溶液を１時間放置して室温まで冷却する。出発物質が完全に溶解すると反応は終了する。溶媒を蒸留して、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。分離した有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空下で濃縮すると、残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製すると、｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：７０〜７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
以下の化合物を実施例６９の記載と同様にして製造する。
【実施例７０】
【０４４７】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４４８】
【化０８４】
2010509402.tif 000086
【０４４９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７８〜８０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７１】
【０４５０】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４５１】
【化０８５】
2010509402.tif 000087
【０４５２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７６〜７８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７２】
【０４５３】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４５４】
【化０８６】
2010509402.tif 000088
【０４５５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８３〜８５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７３】
【０４５６】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４５７】
【化０８７】
2010509402.tif 000089
【０４５８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７３〜７５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７４】
【０４５９】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４６０】
【化０８８】
2010509402.tif 000090
【０４６１】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７２〜７３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７５】
【０４６２】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４６３】
【化０８９】
2010509402.tif 000091
【０４６４】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：８５〜８７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７６】
【０４６５】
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル
【０４６６】
【化０９０】
2010509402.tif 000092
【０４６７】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７６〜７７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７７】
【０４６８】
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４６９】
【化０９１】
2010509402.tif 000093
【０４７０】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：４８〜５０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７８】
【０４７１】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４７２】
【化０９２】
2010509402.tif 000094
【０４７３】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１．５：８．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６３〜６５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、４Ｈ），７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７９】
【０４７４】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４７５】
【化０９３】
2010509402.tif 000095
【０４７６】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：７７〜７９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８０】
【０４７７】
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４７８】
【化０９４】
2010509402.tif 000096
【０４７９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／１：９）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６３〜６５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．２及び２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８１】
【０４８０】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４８１】
【化０９５】
2010509402.tif 000097
【０４８２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：６０〜６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８２】
【０４８３】
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４８４】
【化０９６】
2010509402.tif 000098
【０４８５】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．７５：９．２５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：５８〜６０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８３】
【０４８６】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４８７】
【化０９７】
2010509402.tif 000099
【０４８８】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／０．５：９．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１３３〜１３５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８及び２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８４】
【０４８９】
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４９０】
【化０９８】
2010509402.tif 000100
【０４９１】
Ａ．（Ｚ）及び（Ｅ）２−（４−クロロベンゾイル）−３−メチルヘキセン−２−ニトリルの混合物
ペンタン−２−オン（２０ミリモル）、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．６ｇ、２０ミリモル）、β−アラニン（１８０ｍｇ、２ミリモル）、酢酸（２．６ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）の混合物をディーンスターク装置中で１８時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで（５０ｍＬ）で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、最終的に真空下で濃縮する。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０．５：９．５）を溶出液として用いて、シリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィー精製すると、２つの異性体の混合物が無色の油状物として得られる。
【０４９２】
Ｂ．（２−アミノ−５−エチル−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の標題Ａの化合物（５ミリモル）、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ミリモル）及び硫黄（１９２ｍｇ、６ミリモル）を２時間加熱還流する。室温まで冷却した後、溶媒を除去して、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。有機溶液を０．１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下で濃縮する。粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：９）で溶出する、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製すると、（２−アミノ−５−エチル−４−メチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｂｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９３】
Ｃ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（４ミリモル）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解する。この溶液に無水フタル酸（７４０ｍｇ、５ミリモル）を加えて、混合物を５時間加熱還流する。溶媒を真空下で蒸留して、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解する。有機溶液を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下で濃縮する。粗生成物を最初に石油エーテル（２０ｍＬ）中で粉砕し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／２：８）で精製すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオンが白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
Ｄ．２−［５−エチル−４−ブロモメチル−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−チオフェン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の標題Ｃの化合物（２ミリモル）にＮ−ブロモスクシンイミド（７８４ｍｇ、４．４ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（３２ｍｇ）の混合物を加えて、混合物を２時間還流する。次いで得られる黄色の溶液を室温まで冷却して、その間に分離するスクシンイミドをろ去する。ろ液を真空下に濃縮して、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈する。有機溶液を５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、黄色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／２：８）で精製すると、２−［５−エチル−４−ブロモメチル−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−チオフェン−２−イル］−イソインドール−１，３−ジオンが橙色の油状物として得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９５】
Ｅ．２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−５−エチル］−チオフェン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオン
氷／水浴で冷却して、撹拌している、標題Ｄの化合物（０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、１ミリモル）、その後充当する１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．６ミリモル）を加え、次いで混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。真空下で蒸留した後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／１．５：８．５）で精製すると、２−｛３−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−５−エチル］−チオフェン−２−イル｝−イソインドール−１，３−ジオンが白色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１２２〜１２４℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０４９６】
Ｆ．｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の標題Ｅの化合物（０．２５ミリモル）と１００％のヒドラジン１水和物（０．３ミリモル、１４μＬ）の懸濁液を撹拌して、３時間還流する。溶媒を蒸留して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。分離した有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ／８：２）で精製すると、｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｂｓ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
以下の化合物を実施例８４に記載されているようにして製造する。
【実施例８５】
【０４９７】
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０４９８】
【化０９９】
2010509402.tif 000101
【０４９９】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／１．５：８．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１０４〜１０６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｂｓ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８６】
【０５００】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０５０１】
【化１００】
2010509402.tif 000102
【０５０２】
標題の化合物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／１．５：８．５）で精製する。
黄色の固体。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｂｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８７】
【０５０３】
｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（４−ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０５０４】
【化１０１】
2010509402.tif 000103
【０５０５】
Ａ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−フェニルチオフェンー２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ａの化合物を、実施例１の標題Ｃの化合物から、Romagnoli et al．（J. Med. Chem. 2006,49(13), 3906-3915）によって記載されている方法に従って製造する。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／１．５：８．５）で精製すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−メチル−５−フェニルチオフェンー２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが褐色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０５０６】
Ｂ．２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
還流している、ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の標題Ａの化合物（４５８ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液に、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えて、混合物を１時間還流する。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ、１ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０６ミリモル）の混合物を加えて、混合物を更に１時間還流する。次いで黄色の溶液を室温まで冷却して、冷却して分離したスクシンイミドをろ去してろ過ケーキをＣＣｌ４（５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を５％のＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮すると、黄色の固体が得られ、これを石油エーテル（１０ｍＬ）に懸濁する。混合物を３０分間撹拌して固体をろ取すると、２−［４−ブロモメチル−３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニルチオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが得られ、これを更に精製せずに次の工程で用いる。
ｍ．ｐ．：１６０〜１６１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、８Ｈ）。
【０５０７】
Ｃ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニル−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオン
標題Ｂの化合物（２６５ｍｇ、０．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ミリモル）を加える。混合物を氷／水浴で冷却し、次いでピペリジン（４当量、２ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。その後、溶媒を減圧下で除去して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に溶解する。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮すると褐色の残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／１．５：８．５）で精製すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−５−フェニル−４−（（ピペリジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル］イソインドール−１，３−ジオンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１８７〜１８９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ），２．９８（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｍ、８Ｈ）。
【０５０８】
Ｄ．｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（４−ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
無水エタノール（１０ｍＬ）中の、標題Ｃの化合物（０．５ミリモル）及び１００％ヒドラジン１水和物（１．２当量、２９μＬ、０．６ミリモル）の懸濁液を撹拌しながら、１時間還流する。その後、溶媒を蒸留して、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配する。分離した有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、真空下で濃縮すると、残渣が得られる。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル／４：６）で精製すると、｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（４−ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノンが黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１８５〜１８７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ），７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例８８】
【０５０９】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
【０５１０】
【化１０２】
2010509402.tif 000104
【０５１１】
Ａ．（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
機械的撹拌機及び温度計を装備した１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（８００ｇ、４．４６モル）、無水ＥｔＯＨ（４Ｌ）、硫黄（３２１ｇ、４．４６モル）及びエチルメチルケトン（３２１ｇ、４．４６モル）を入れる。モルホリン（３８８ｇ、４．４６モル）を加えると、反応混合物の粘度が高くなり、温度が１８℃から３０℃に上昇する。反応混合物を常温で１時間撹拌し、１晩加熱還流し、次いで常温まで冷却して、真空下で濃縮する。残渣を、５００ｇの反応から得られる粗生成物の先のバッチと一緒にする。一緒にした残渣をＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）に溶解し、水（６Ｌ）、１０％のＮａＨＳＯ４（３Ｌ）及び食塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥して、セライトでろ過する。ろ液を真空下で濃縮すると、粘着性の固体が得られる。この固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、風乾すると、（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（６８０ｇ）が黄褐色の固体として得られる。
【０５１２】
Ｂ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
機械的撹拌機及び温度計を装備した１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、標題Ａの化合物（８００ｇ、３．０１モル）、酢酸（６Ｌ）及び無水フタル酸（５３５ｇ、３．６２モル）を入れる。反応混合物を１晩還流下に撹拌し、次いで室温まで放置して、真空下で濃縮する。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２Ｌ）を残渣に加えて、得られるスラリーをろ過する。固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、次いで風乾すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（１０５０ｇ）が黄褐色の固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはこの構造と一致している。
【０５１３】
Ｃ．２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
機械的撹拌機及び温度計を装備した３Ｌの三つ口丸底フラスコに、標題Ｂの化合物（１５０ｇ、０．３８モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７ｇ、０．３８モル）、及びアセトニトリル（１．５Ｌ）を入れる。反応混合物を２時間還流下に撹拌し、次いで更にＮ−ブロモスクシンイミド（６７ｇ、０．３８モル）で処理する。加熱還流を更に２時間続け、反応混合物を室温まで放置して、真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解して、水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮する。暗褐色の固体をクロマトグラフィー（溶出液として、ＤＣＭ）で精製すると黄褐色の固体が得られる。これをジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、３００ｍＬ）中でスラリーにし、次いでろ過して乾燥すると、２−［４−（ブロモメチル）−３−（４−クロロベンゾイル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（８６ｇ）がオフホワイトの固体として得られる。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはこの構造と一致している。
【０５１４】
Ｄ．２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
機械的撹拌機を装備した２Ｌの丸底フラスコに、標題Ｃの化合物（８０．７ｇ、０．１７モル）、ＣＨＣｌ３（１．２Ｌ）、及びトリエチルアミン（３当量）を入れる。混合物を氷／水浴で〜５℃まで冷却し、次いで充当する４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン（０．９当量）を加える。反応混合物を０℃で５分、次いで常温で１時間撹拌する。反応混合物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空下で半量まで濃縮する。粗製物質をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃの２％ＤＣＭ溶液）で精製した。溶出液を真空下で濃縮して、次いでＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中でスラリーにし、ろ過して乾燥すると、２−［３−（４−クロロベンゾイル）−４−（（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｇ）がオフホワイトの固体として得られる。
【０５１５】
Ｅ．｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン
２Ｌの丸底フラスコに標題Ｄの化合物（４０ｇ、０．０７モル）、トルエン（０．２Ｍ）、及びＥｔＯＨ（０．２Ｍ）を入れる。ヒドラジン水和物（１．５当量、６４％ヒドラジン）を１度に加えて、混合物を加熱還流する。還流温度に到達すると、反応混合物は透明な黄色溶液になって、加熱を続けると沈殿物が形成される。反応をＴＬＣで観察して、反応が完了したら（通常、〜５時間）、反応混合物を常温まで放置して、濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を真空下で除去して、得られる黄色の固体をエタノール（８０ｍＬ）中で撹拌し、次いでろ過して乾燥すると、｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン（２４ｇ）が黄色の固体として得られる。
ｍ．ｐ．：１４０〜１４１℃。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
計算値：Ｃ ６２．２２％、Ｈ ５．２２％、Ｎ ９．４６％
実測値：Ｃ ６２．２１％、Ｈ ５．２７％、Ｎ ９．４８％
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４６〜６．５９（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜１．９９（ｍ、４Ｈ）。
【国際調査報告】
2010509402.tif 000116
2010509402.tif 000117