(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2010508313.tif 000036の化合物、及び生理学的に相容性のあるその塩に関する。該化合物は、例えば、脂質低下剤として好適である。
2010508313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010508313.tif 000030
の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含む医薬。
【請求項３】
請求項１記載の化合物及び少なくとも１つの更なる活性成分を含む医薬。
【請求項４】
更なる活性成分として１つ又はそれ以上の脂質代謝を正常化させる化合物を含む、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
更なる活性成分として、抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、抗肥満剤、食欲抑制剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬、部分ＰＰＡＲγ作動薬／拮抗薬、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導物質、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、ビタミン、リポタンパク質リパーゼ調整剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＬＰ−１、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、グルコキナーゼの活性剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼのグルコース輸送担体４阻害剤の調整剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤、１１β−ヒドロキシ化ステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２の調整剤、ＧＲＰ４０調整剤、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤、ＣＡＲＴ調整剤、ＮＰＹ拮抗薬、ペプチドＹＹ３−３６、カンナビノイド受容体１拮抗薬、ＭＣＨ受容体拮抗薬、ＭＣ４作動薬、オレキシン拮抗薬、ヒスタミンＨ３作動薬、ＣＲＦ拮抗薬、ＣＲＦ−ＢＰ拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、セロトニン再摂取阻害剤、混合型のセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、ヒト成長ホルモン、ＡＯＤ−９６０４、成長ホルモン放出化合物、グレリン拮抗薬、ＴＲＨ作動薬、脱共役タンパク質２又は３調整剤、レプチン、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ調整剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼの阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、オキシントモジュリン、オレオイル−エストロン又はチロイドホルモン受容体の作動薬、ＴＲ−β作動薬又はアンフェタミンの１つ又はそれ以上を含む、請求項３又は４記載の医薬。
【請求項６】
脂質代謝疾患の治療用医薬品として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物を含む医薬品を製造する方法であって、活性成分を薬学的に許容される担体と混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態に転換することを含む方法。
【請求項８】
高脂血症治療用医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
血清コレステロールレベルを低下させるための医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
動脈硬化症発現の治療用医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン抵抗性の治療用医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式１２：
【化２】
2010508313.tif 000031
の化合物。
【請求項１３】
式１８：
【化３】
2010508313.tif 000032
の化合物。
【請求項１４】
式１９：
【化４】
2010508313.tif 000033
の化合物。
【請求項１５】
式２０：
【化５】
2010508313.tif 000034
の化合物。
【請求項１６】
式２１：
【化６】
2010508313.tif 000035
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン−１−スルホン酸で置換されたジフェニルアゼチジノン、及びその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造のジフェニルアゼチジノン、及び高脂血症の治療のためのそれらの使用に関しては、既に開示されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開公報第２００４／０００８０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、国際公開公報第２００４／０００８０４号に記載された化合物と対照的に、顕著に改善された効果を示す化合物を提供するという目的に基づく。本発明は、ピペラジン−１−スルホン酸で置換され、そして改善された効果を有するジフェニルアゼチジノンを提供することを、特に意図している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010508313.tif 000003
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
薬学的に許容される塩類は、水に対する溶解性が、初めの又は元の化合物のそれより大きいので、医学用途に対して特に好適である。これらの塩類は薬学的に許容されるカチオンを有しなければならない。好適な薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、亜鉛塩、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）の塩、ジエタノールアミン、リシン、アルギニン、コリン、メグルミン又はエチレンジアミンの塩がある。
【０００７】
本発明の化合物は、また種々の多形形態、例えば、無定形及び結晶性の形態として存在しても良い。本発明に従う化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる態様でもある。
【０００８】
「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、これ以降、上記したような式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載するようなその塩及び溶媒和物を称する。
【０００９】
式Ｉの化合物は、脂質代謝疾病、特に、高脂血症に関する疾病の治療用としての理想的な医薬品を表わす。式Ｉの化合物は、また、血清コレステロールのレベルに影響を与え、動脈硬化症の兆候を予防し、治療するのに好適である。
【００１０】
式Ｉの化合物は、また、更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００１１】
望ましい生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、数多くの因子、例えば、選択された特定化合物、使用目的、投与の方式及び患者の臨床状態に依存する。一日量は、一般的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇ（一般的には、０．０５〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１２】
経口投与可能な単回投与製剤、例えば錠剤又はカプセル剤などは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、一般的には１０〜６００ｍｇを含む。上記状態の治療のため、式Ｉの化合物は、化合物単体として使用しても良いが、好ましくは薬学的に許容される担体と共に医薬組成物の形態として使用される。担体は、当然、組成物の他の成分と相容性があり、そして患者の健康に有害ではないと言う意味で許容されなければならない。担体は、固体又は液体、又はその両者であっても良く、そして好ましくは、例えば錠剤などの単回投与用として、化合物と共に製剤化され、製剤は、活性成分を、重量比で０．０５〜９５％含むことができる。その他の薬学的に活性な物質も、同様に存在しても良い。本発明の医薬組成物は、公知の製剤方法の内の１つにより製造可能であり、それは、本質的には、成分を薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することより成り立っている。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、経口及び口腔投与（例えば、舌下投与）に好適なものであるが、但し、大半の好適な投与の方式は、それぞれ個々のケースにおいて、治療すべき状態の性質及び重症度、並びに個々のケースにおいて使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆された徐放性製剤も、また本発明の枠組みの中に属する。酸及び胃液に抵抗性のある製剤は好ましい。胃液に抵抗性のある好適な被覆剤としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオンポリマーを含む。
【００１４】
経口投与に好適な医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、口内錠剤又は錠剤などのような分離した単位の形態であっても良く、それらのそれぞれは、式Ｉの化合物の規定された量を、粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は、水中油型若しくは油中水型の乳化液として含む。これらの組成物は、既に記載した様に、活性成分及び担体（１つ又はそれ以上の追加の成分を含んでも良い）を接触させる工程を含む、いかなる好適な製剤方法によって製造しても良い。組成物は、一般的には、活性成分を、液体及び／又は微粉化された固体担体と、均一に且つ均質に混合することにより製造され、その後、製品は必要に応じて成形される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上の追加の成分と共に、圧縮し又は成型して製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の化合物を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／懸濁剤（類）と、好適な機械で適切に混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態であって不活性な液体希釈剤で湿潤している化合物を、好適な機械で成型することによって製造することができる。
【００１５】
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物は、式Ｉの化合物を着香料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガントと共に含む口内錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に該化合物を含むパステル剤を含む。
【００１６】
組み合わせ製品に好適な更なる活性成分としては、Rote Liste 2006、Chapter12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006、chapter 1に記載された全ての減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006、chapter 59に記載された全ての高脂血症治療薬がある。それらは、特に効果の相乗的な改善のため、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせても良い。組み合わせた活性成分は、患者に対して活性成分を別々に投与すること、又は複数の活性成分が医薬製剤に存在する組み合わせ製品の形態で投与すること、のいずれによっても投与することができる。以下に挙げられる大半の活性成分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００１７】
抗糖尿病薬としては、インスリン、及び、例えば、Lantus（登録商標）（ HYPERLINK “http://www.lantus.com” www.lantus.comを参照）、又はＨＭＲ−１９６４、又はLevemir（登録商標）（インスリンデテミール）、又は国際公開公報第２００５／００５４７７号（Novo Nordisk社）に記載されたものなどのインスリン誘導体；即効性インスリン（米国特許第６，２２１，６３３号を参照）；例えば、Exubera（登録商標）などの吸引可能なインスリン；又は、例えば、IN-105（Nobex社）又はOral-lynTM（Generex Biotechnology社）などの経口インスリン；例えば、エクセナチド、リラグルチドなどのＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１作動薬；又はNovo Nordisk A/S社の国際公開公報第９８／０８８７１号又は国際公開公報第２００５／０２７９７８号、国際公開公報第２００６／６０３７８１１号、国際公開公報第２００６０３７８１０号；Zealand社の国際公開公報第０１／０４１５６；又はBeaufour-Ipsen社の国際公開公報第００／３４３３１号に開示されたもの；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals社）、ＢＩＭ−５１０７７、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンジン−４（組換え型ヒトアルブミンに共有結合したエキセンジン−４同族体）；例えば、D.Chan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943に記載された作動薬；国際公開公報第２００６／１２４５２９号に記載された作動薬；及び経口投与に効果的な血糖降下活性成分などが挙げられる。
【００１８】
抗糖尿病薬としては、また、例えば、国際公開公報第２００６／１２１８６０号に記載のグルコース依存性のインスリン分泌促進ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体の作動薬が含まれる。
【００１９】
経口投与に効果的な低血糖症活性成分としては、好ましくは、
スルホニル尿素；
ビグアニジン；
メグリチニド；
オキサジアゾリジンジオン；
チアゾリジンジオン；
グルコシダーゼ阻害剤；
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；
グルカゴン拮抗薬；
グルコキナーゼ活性化剤；
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
グルコース輸送担体４の調整剤（ＧＬＵＴ４）；
グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼの阻害剤（ＧＦＡＴ）；
ＧＬＰ−１作動薬；
例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシドなどのカリウムチャンネルオープナー、又はR.D.Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518, in J.B.Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615；T.M.Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211；又はM.J.Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653に記載のもの；又はNovo Nordisk A/S社の、国際公開公報第９７／２６２６５号及び国際公開公報第９９／０３８６１号で開示されたもの；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤；
インスリン増感剤；
糖新生、及び／又は、グリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤；
グルコース摂取、グルコース輸送、及びグルコース再吸収の調整剤；
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤；
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤（ＰＴＰ１Ｂ）；
ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２の調整剤（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）；
抗高脂血症の活性成分及び抗脂血症の活性成分などの脂質代謝を変化させる化合物；
食物摂取を低下させる化合物；
熱産生を上昇させる化合物；
ＰＰＡＲ及びＲＸＲ調整剤；及び
β−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用を及ぼす活性成分；
が挙げられる。
【００２０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチオン、Ｌ−６５９６９９などの、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
【００２１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド；ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech社；国際公開公報第２００５／０４２６９２号、国際公開公報第２００５／００５４５３号）、ＭＤ−０７２７（Microbia 社；国際公開公報第２００５／０２１４９７号、国際公開公報第２００５／０２１４９５号）などのコレステロール吸収阻害剤との組み合わせで、又は国際公開公報第２００２／０６６４６４号、国際公開公報第２００５／０００３５３号（Kotobuki Pharmaceutical 社）；又は国際公開公報第２００５／０４４２５６号又は国際公開公報第２００５／０６２８２４号（Merck社）；又は国際公開公報第２００５／０６１４５１号及び国際公開公報第２００５／０６１４５２号（AstraZeneca AB社）、及び国際公開公報第２００６／０１７２５７号（Phenomix社）又は国際公開公報第２００５／０３３１００号（Lipideon Biotechnology AG社）に記載の化合物との組み合わせで、又は国際公開公報第２００４／０９７６５５号、国際公開公報第２００４／０００８０５号、国際公開公報第２００４／０００８０４号、国際公開公報第２００４／０００８０３号、国際公開公報第２００２／０５００６８号、国際公開公報第２００２／０５００６０号、国際公開公報第２００５／０４７２４８号、国際公開公報第２００６／０８６５６２号、国際公開公報第２００６／１０２６７４号、国際公開公報第２００６／１１６４９９号、国際公開公報第２００６／１２１８６１号、国際公開公報第２００６／１２２１８６号、国際公開公報第２００６／１２２２１６号、国際公開公報第２００６／１２７８９３号、国際公開公報第２００６／１３７７９４号、国際公開公報第２００６／１３７７９６号、国際公開公報第２００６／１３７７８２号、国際公開公報第２００６／１３７７９３号、国際公開公報第２００６／１３７７９７号、国際公開公報第２００６／１３７７９５号、国際公開公報第２００６／１３７７９２号、国際公開公報第２００６／１３８１６３号に記載の化合物との組み合わせで投与される。
【００２２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤である、VytorinTMとの組み合わせで投与される。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブのアトルバスタチンとの合剤との組み合わせで投与される。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの合剤との組み合わせで投与される。
【００２５】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとロスバスタチンとの合剤との組み合わせで投与される。
【００２６】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの合剤である、synordiaTMとの組み合わせで投与される。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を制御することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、ＩＳＩＳ−３０１０１２との組み合わせで投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３、又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲγ作動薬との組み合わせで投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との合剤である、CompetactTMとの組み合わせで投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメプリドとの合剤である、TandemactTMとの組み合わせで投与される。
【００３１】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン塩酸塩と、例えば、ＴＡＫ−５３６などのアンジオテンシンＩＩ拮抗薬との合剤との組み合わせで投与される。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４、又は国際公開公報第２００１／０４０２０７号、国際公開公報第２００２／０９６８９４号、国際公開公報第２００５／０９７０７６号に記載の作動薬などの、ＰＰＡＲα作動薬との組み合わせで投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン硫酸塩）、又は国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３号、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０号、ドイツ特許第１０１４２７３４．４号、又はJ.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載の作動薬などの、ＰＰＡＲα／γ混合作動薬との組み合わせで投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６、又は国際公開公報第２００６／０５９７４４号、国際公開公報第２００６／０８４１７６号、国際公開公報第２００６／０２９６９９号、国際公開公報第２００７／０３９１７２号、国際公開公報第２００７／０３９１７８号記載の作動薬などの、ＰＰＡＲδ作動薬との組み合わせで投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン、又はＭＢＸ−２０４４、又はその他の部分的ＰＰＡＲγ作動薬／拮抗薬との組み合わせで投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートとの組み合わせで投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、又は国際公開公報第２００５／０８５２２６号、国際公開公報第２００５／１２１０９１号、国際公開公報第２００６／０１０４２３号記載の阻害剤などの、ＭＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ若しくはＪＴＴ−７０５、又は国際公開公報第２００６／００２３４２号、国際公開公報第２００６／０１０４２２号、国際公開公報第２００６／０１２０９３号、国際公開公報第２００６／０７３９７３号、国際公開公報第２００６／０７２３６２号、国際公開公報第２００６／０９７１６９号、国際公開公報第２００７／０４１４９４号に記載の阻害剤などの、ＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１、又はドイツ特許出願第１０２００５０３３０９９．１号及びドイツ特許出願第１０２００５０３３１００．９号、国際公開公報第２００７／００９６５５−５６号に記載の阻害剤などの、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６，２４５，７４４号、米国特許第６，２２１，８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）との組み合わせで投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの、高分子胆汁酸吸着剤との組み合わせで投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６、又は国際公開公報第２００５／０９７７３８号記載の物質などの、ＬＤＬ受容体誘導物質（米国特許第６，３４２，５１２号を参照）との組み合わせで投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００６／０７２３９３号に記載のＡＢＣＡ１発現エンハンサーとの組み合わせで投与される。
【００４３】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン：タイプ９）に対する、ＲＮＡｉ治療物質との組み合わせで投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（ω−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸エチルエステル及びドコサヘキサエン酸エチルエステル）との組み合わせで投与される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ又はＳＭＰ−７９７などの、ＡＣＡＴ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムなどの、酸化防止剤との組み合わせで投与される。
【００４７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などの、ビタミンとの組み合わせで投与される。
【００４８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などの、リポタンパク質リパーゼ調整剤との組み合わせで投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などの、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５、又は国際公開公報第２００５／０７７９０７号、特開２００７−０２２９４３に記載された阻害剤などの、スクアレンシンセターゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）などのリポタンパク質（ａ）拮抗薬との組み合わせで投与される。
【００５２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＭＫ−０５２４Ａ、又は国際公開公報第２００６／０４５５６５号、国際公開公報第２００６／０４５５６４号、国際公開公報第２００６／０６９２４２号、国際公開公報第２００６／１２４４９０号、国際公開公報第２００６／１１３１５０号、国際公開公報第２００７／０１７２６１号、国際公開公報第２００７／０１７２６２号、国際公開公報第２００７／０１７２６５号、国際公開公報第２００７／０１５７４４号、国際公開公報第２００７／０２７５３２号に記載の化合物と併用した、ニコチン酸又は持続放出性ナイアシンなどの、ＧＰＲ１０９Ａの作動薬（ＨＭ７４Ａ受容体作動薬；ＮＡＲ作動薬（ニコチン酸受容体作動薬））との組み合わせで投与される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００６／０６７５３１号、国際公開公報第２００６／０６７５３２号に記載のＧＰＲ１１６の作動薬との組み合わせで投与される。
【００５４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などの、リパーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンとの組み合わせで投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどの、スルホニル尿素との組み合わせで投与される。
【００５７】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＣＰ−２６５（国際公開公報第２００３／０９７０６４号）、又は国際公開公報第２００７／０２６７６１号に記載された物質などの、インスリン分泌を増進させる物質との組み合わせで投与される。
【００５８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＰＤ−６６８などの、グルコース依存性のインスリン分泌促進受容体（ＧＤＩＲ）の作動薬との組み合わせで投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどの、ビグアニドとの組み合わせで投与される。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグルニドなどのメグリチニドとの組み合わせで投与される。
【００６１】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えば、ピオグリタゾン塩酸塩との組み合わせと共に投与される。
【００６２】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとα−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、又はDr.Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示された化合物、特に、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンとの組み合わせで投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボーズなどの、α−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどの、β−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分との組み合わせで投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、２つ以上の前述の化合物との組み合わせで、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン；スルホニル尿素とアカルボース；レパグリニドとメトホルミン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチンとの組み合わせなどで投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７  又はＦＲ−２５８９００などのグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、又は国際公開公報第２００３／０８４９２２号、国際公開公報第２００４／００７４５５号、国際公開公報第２００５／０７３２２９−３１号又は国際公開公報第２００５／０６７９３２号記載の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４などのグルカゴン受容体拮抗薬、又は国際公開公報第２００４／１００８７５号又は国際公開公報第２００５／０６５６８０号に記載の拮抗薬との組み合わせで投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＬＹ−２１２１２６０（国際公開公報第２００４／０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０などのグルコキナーゼ活性化剤、又は国際公開公報第２００４／０７２０３１号、国際公開公報第２００４／０７２０６６号、国際公開公報第２００５／０８０３６０号、国際公開公報第２００５／０４４８０１号、国際公開公報第２００６／０１６１９４号、国際公開公報第２００６／０５８９２３号、国際公開公報第２００６／１１２５４９号、国際公開公報第２００６／１２５９７２号、国際公開公報第２００７／０１７５４９号、国際公開公報第２００７／０１７６４９号、国際公開公報第２００７／００７９１０号、国際公開公報第２００７／００７０４０−４２号、国際公開公報第２００７／００６７６０−６１号、国際公開公報第２００７／００６８１４号、国際公開公報第２００７／００７８８６号、国際公開公報第２００７／０２８１３５号、国際公開公報第２００７／０３１７３９号、国際公開公報第２００７／０４１３６５号、国際公開公報第２００７／０４１３６６号、国際公開公報第２００７／０３７５３４号、国際公開公報第２００７／０４３６３８号、国際公開公報第２００７／０５３３４５号、国際公開公報第２００７／０５１８４６号、国際公開公報第２００７／０５１８４５号、国際公開公報第２００７／０５３７６５号、国際公開公報第２００７／０５１８４７号に記載の活性化剤との組み合わせで投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４などの糖新生の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）又はＭＢ−０７８０３などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤、又は国際公開公報第２００６／０２３５１５号、国際公開公報第２００６／１０４０３０号、国際公開公報第２００７／０１４６１９号に記載の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee etal.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))  などのグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の調整剤との組み合わせで投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４／１０１５２８号に記載された、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）との組み合わせで投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチンホスフェート、サキサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９若しくはその別の塩、又は国際公開公報第２００３／０７４５００号、国際公開公報第２００３／１０６４５６号、国際公開公報第２００４／０３７１６９号、国際公開公報第２００４／５０６５８号、国際公開公報第２００５／０５８９０１号、国際公開公報第２００５／０１２３１２号、国際公開公報第２００５／０１２３０８号、国際公開公報第２００６／０３９３２５号、国際公開公報第２００６／０５８０６４号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００８００５号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００８００２号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００８００４号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００８２８３号、ドイツ特許出願第１０２００５０１２８７４．２号、ドイツ特許出願第１０２００５０１２８７３．４号、特開２００６−１６０７３３号、国際公開公報第２００６／０７１７５２号、国際公開公報第２００６／０６５８２６号、国際公開公報第２００６／０７８６７６号、国際公開公報第２００６／０７３１６７号、国際公開公報第２００６／０６８１６３号、国際公開公報第２００６／０９０９１５号、国際公開公報第２００６／１０４３５６号、国際公開公報第２００６／１２７５３０号、国際公開公報第２００６／１１１２６１号、国際公開公報第２００７／０１５７６７号、国際公開公報第２００７／０２４９９３号、国際公開公報第２００７／０２９０８６号に記載の化合物などの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７５】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シタグリプチンホスフェートとメトホルミン塩酸塩の合剤である、JanumetTMとの組み合わせで投与される。
【００７６】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９などの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、又は、例えば、国際公開公報第２００１／９００９０−９４号、国際公開公報第２００３／４３９９９号、国際公開公報第２００４／１１２７８２号、国際公開公報第２００３／４４０００号、国際公開公報第２００３／４４００９号、国際公開公報第２００４／１１２７７９号、国際公開公報第２００４／１１３３１０号、国際公開公報第２００４／１０３９８０号、国際公開公報第２００４／１１２７８４号、国際公開公報第２００３／０６５９８３号、国際公開公報第２００３／１０４２０７号、国際公開公報第２００３／１０４２０８号、国際公開公報第２００４／１０６２９４号、国際公開公報第２００４／０１１４１０号、国際公開公報第２００４／０３３４２７号、国際公開公報第２００４／０４１２６４号、国際公開公報第２００４／０３７２５１号、国際公開公報第２００４／０５６７４４号、国際公開公報第２００４／０５８７３０号、国際公開公報第２００４／０６５３５１号、国際公開公報第２００４／０８９３６７号、国際公開公報第２００４／０８９３８０号、国際公開公報第２００４／０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４／０８９８９６号、国際公開公報第２００５／０１６８７７号、国際公開公報第２００５／０９７７５９号、国際公開公報第２００６／０１０５４６号、国際公開公報第２００６／０１２２２７号、国際公開公報第２００６。０１２１７３号、国際公開公報第２００６／０１７５４２号、国際公開公報第２００６／０３４８０４号、国際公開公報第２００６／０４０３２９号、国際公開公報第２００６／０５１６６２号、国際公開公報第２００６／０４８７５０号、国際公開公報第２００６／０４９９５２号、国際公開公報第２００６／０４８３３１号、国際公開公報第２００６／０５０９０８号、国際公開公報第２００６／０２４６２７号、国際公開公報第２００６／０４０３２９号、国際公開公報第２００６／０６６１０９号、国際公開公報第２００６／０７４２４４号、国際公開公報第２００６／０７８００６号、国際公開公報第２００６／１０６４２３号、国際公開公報第２００６／１３２４３６号、国際公開公報第２００６／１３４４８１号、国際公開公報第２００６／１３４４６７号、国際公開公報第２００６／１３５７９５号、国際公開公報第２００６／１３６５０２号、国際公開公報第２００６／１３８６９５号、国際公開公報第２００６／１３３９２６号、国際公開公報第２００７／００３５２１号、国際公開公報第２００７／００７６８８号、米国特許出願第２００７０６６５８４号、国際公開公報第２００７／０４７６２５号、国際公開公報第２００７／０５１８１１号、国際公開公報第２００７／０５１８１０号に記載された阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７７】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１／１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１／１７５１６号、国際公開公報第２００４／５０６４４６号、国際公開公報第２００５／０１２２９５号、国際公開公報第２００５／１１６００３号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００７１５１号、ドイツ特許出願第１０２００４０６０５４２．４号、国際公開公報第２００７／００９９１１号、国際公開公報第２００７／０２８１４５号に記載された、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６及びセルグリフロジンなどのナトリウム依存性グルコース輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調整剤、又は国際公開公報第２００４／００７５１７号、国際公開公報第２００４／５２９０３号、国際公開公報第２００４／５２９０２号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００５９５９号、国際公開公報第２００５／０８５２３７号、特開２００４−３５９６３０号、国際公開公報第２００５／１２１１６１号、国際公開公報第２００６／０１８１５０号、国際公開公報第２００６／０３５７９６号、国際公開公報第２００６／０６２２２４号、国際公開公報第２００６／０５８５９７号、国際公開公報第２００６／０７３１９７号、国際公開公報第２００６／０８０５７７号、国際公開公報第２００６／０８７９９７号、国際公開公報第２００６／１０８８４２号、国際公開公報第２００７／０００４４５号、国際公開公報第２００７／０１４８９５号、又はA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載の調整剤との組み合わせで投与される。
【００７９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００７／０１３６８９号、国際公開公報第２００７／０３３００２号に記載のＧＰＲ４０の調整剤との組み合わせで投与される。
【００８０】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４／０４１２７４号に記載の、ＧＰＲ１１９ｂの調整剤との組み合わせで投与される。
【００８１】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５／０６１４８９号（ＰＳＮ−６３２４０８）、国際公開公報第２００４／０６５３８０号、国際公開公報第２００７／００３９６０−６２号及び国際公開公報第２００７／００３９６４号に記載の、ＧＰＲ１１９の調整剤との組み合わせで投与される。
【００８２】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＰＲ１２０の調整剤との組み合わせで投与される。
【００８３】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５／０７３１９９号、国際公開公報第２００６／０７４９５７号、国際公開公報第２００６／０８７３０９号、国際公開公報第２００６／１１１３２１号、国際公開公報第２００７／０４２１７８号に記載の、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤との組み合わせで投与される。
【００８４】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第１９９９／４６２６２号、国際公開公報第２００３／７２１９７号、国際公開公報第２００３／０７２１９７号、国際公開公報第２００５／０４４８１４号、国際公開公報第２００５／１０８３７０号、特開２００６−１３１５５９号、国際公開公報第２００７／０１１８０９号、国際公開公報第２００７／０１１８１１号、国際公開公報第２００７／０１３６９１号に記載された阻害剤など、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００８５】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、キサンチンオキシド還元酵素（ＸＯＲ）の調整剤との組み合わせで投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４／０７４２８８号に記載の阻害剤などの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、米国特許出願第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００５／０８５２３０号、ＰＣＴ／欧州特許出願第２００５／００５３４６号、国際公開公報第２００３／０７８４０３号、国際公開公報第２００４／０２２５４４号、国際公開公報第２００３／１０６４１０号、国際公開公報第２００５／０５８９０８号、米国特許出願第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５／００９９９７号、米国特許出願第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５／０００８３６号、国際公開公報第２００４／１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４／０１４９１０号、国際公開公報第２００３／０７６４４２号、国際公開公報第２００５／０８７７２７号又は国際公開公報第２００４／０４６１１７号に記載の、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００８８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００６／０７２３５４号に記載の、血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００８９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００７／０３５３５５号に記載の、ＲＵＰ３受容体の作動物質との組み合わせで投与される。
【００９０】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどのタンパク質キナーゼＣβ（ＰＫＣβ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００９１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロロキンなどの、毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）タンパク質キナーゼをコードする遺伝子の活性化剤との組み合わせで投与される。
【００９２】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）などの、エンドセリンＡ受容体拮抗薬との組み合わせで投与される。
【００９３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１／０００６１０号、国際公開公報第２００１／０３０７７４号、国際公開公報第２００４／０２２５５３号又は国際公開公報第２００５／０９７１２９号に記載の、「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）との組み合わせで投与される。
【００９４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５／０９０３３６号、国際公開公報第２００６／０７１６０９号、国際公開公報第２００６／１３５８２６号に記載の、グルココルチコイド受容体の調整剤との組み合わせで投与される。
【００９５】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は：
ＣＡＲＴ受容体（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558）；
例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）などのＮＰＹ拮抗薬；
例えば、国際公開公報第２００６／００１３１８号に記載のＬ−１５２８０４などのＮＰＹ−５受容体拮抗薬；
例えば、国際公開公報第２００７／０３８９４２号に記載のＮＰＹ−４受容体拮抗薬；例  えば、国際公開公報第２００７／０３８９４３号に記載のＮＰＹ−２受容体拮抗薬；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）、又は例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を経由してヒト血清アルブミンで抱合されたＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（生体内で血清アルブミンを抱合するＰＹＹ３−３６の誘導体）、又は国際公開公報第２００５／０８０４２４号、国際公開公報第２００６／０９５１６６号に記載の同族化合物；
国際公開公報第２００６／０９６８４７号に記載のペプチドオベスタチンの誘導体；
【００９６】
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）拮抗薬（例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ−３１９、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ−０３６４、又はそれらの塩、又は、例えば、欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第２００１／６４６３２号、国際公開公報第２００１／６４６３３号、国際公開公報第２００１／６４６３４号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５／０８０３４５号、国際公開公報第２００５／０８０３２８号、国際公開公報第２００５／０８０３４３号、国際公開公報第２００５／０７５４５０号、国際公開公報第２００５／０８０３５７号、国際公開公報第２００１／７０７００号、国際公開公報第２００３／０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３／０２７７６号、国際公開公報第２００３／０４０１０７号、国際公開公報第２００３／００７８８７号、国際公開公報第２００３／０２７０６９号、米国特許第６，５０９，３６７号、国際公開公報第２００１／３２６６３号、国際公開公報第２００３／０８６２８８号、国際公開公報第２００３／０８７０３７号、国際公開公報第２００４／０４８３１７号、国際公開公報第２００４／０５８１４５号、国際公開公報第２００３／０８４９３０号、国際公開公報第２００３／０８４９４３号、国際公開公報第２００４／０５８７４４号、国際公開公報第２００４／０１３１２０号、国際公開公報第２００４／０２９２０４号、国際公開公報第２００４／０３５５６６号、国際公開公報第２００４／０５８２４９号、国際公開公報第２００４。０５８２５５号、国際公開公報第２００４／０５８７２７号、国際公開公報第２００４／０６９８３８号、米国特許出願第２００４０２１４８３７号、米国特許出願第２００４０２１４８５５号、米国特許出願第２００４０２１４８５６号、国際公開公報第２００４／０９６２０９号、国際公開公報第２００４／０９６７６３号、国際公開公報第２００４／０９６７９４号、国際公開公報第２００５／０００８０９号、国際公開公報第２００４／０９９１５７号、米国特許出願第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４／１１０４５３号、国際公開公報第２００４／１０８７２８号、国際公開公報第２００４／０００８１７号、国際公開公報第２００５／０００８２０号、米国特許出願第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５／００９７４号、国際公開公報第２００４／１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４／１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５／０１６２８６号、国際公開公報第２００５／００７１１１号、国際公開公報第２００５／００７６２８号、米国特許出願第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５／０２７８３７号、国際公開公報第２００５／０２８４５６号、国際公開公報第２００５／０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５／０６１５０９号、国際公開公報第２００５／０７７８９７号、国際公開公報第２００６／０４７５１６号、国際公開公報第２００６／０６０４６１号、国際公開公報第２００６／０６７４２８号、国際公開公報第２００６／０６７４４３号、国際公開公報第２００６／０８７４８０号、国際公開公報第２００６／０８７４７６号、国際公開公報第２００６／１００２０８号、国際公開公報第２００６／１０６０５４号、国際公開公報第２００６／１１１８４９号、国際公開公報第２００６／１１３７０４号、国際公開公報第２００７／００９７０５号、国際公開公報第２００７／０１７１２４号、国際公開公報第２００７／０１７１２６号、国際公開公報第２００７／０１８４５９号、国際公開公報第２００７／０１６４６０号、国際公開公報第２００７／０２０５０２号、国際公開公報第２００７／０２６２１５号、国際公開公報第２００７／０２８８４９号、国際公開公報第２００７／０３１７２０号、国際公開公報第２００７／０３１７２１号、国際公開公報第２００７／０３６９４５号、国際公開公報第２００７／０３８０４５号、国際公開公報第２００７／０３９７４０号、米国特許出願第２００７００１５８１０号、国際公開公報第２００７／０４６５４８号、国際公開公報第２００７／０４７７３７号に記載の化合物など）；
【００９７】
例えば、国際公開公報第２００７／００１９３９号、国際公開公報第２００７／０４４２１５号、国際公開公報第２００７／０４７７３７号に記載の、カンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）調整化合物；
ＭＣ４作動薬（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（国際公開公報第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８又はＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又は国際公開公報第２００５／０６０９８５号、国際公開公報第２００５／００９９５０号、国際公開公報第２００４／０８７１５９号、国際公開公報第２００４／０７８７１７号、国際公開公報第２００４／０７８７１６号、国際公開公報第２００４／０２４７２０号、米国特許出願第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５／０５１３９１号、国際公開公報第２００４／１１２７９３号、米国特許出願第２００５０２２２０１４号、米国特許出願第２００５０１７６７２８号、米国特許出願第２００５０１６４９１４号、米国特許出願第２００５０１２４６３６号、米国特許出願第２００５０１３０９８８号、米国特許出願第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４／００５３２４号、国際公開公報第２００４／０３７７９７号、国際公開公報第２００５／０４２５１６号、国際公開公報第２００５／０４０１０９号、国際公開公報第２００５／０３０７９７号、米国特許出願第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５／０１９２１号、国際公開公報第２００５／０９１８４号、国際公開公報第２００５／０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５／０４７２５３号、国際公開公報第２００５／０４７２５１号、国際公開公報第２００５／１１８５７３号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４／０７２０７６号、国際公開公報第２００４／０７２０７７号、国際公開公報第２００６／０２１６５５−５７号、国際公開公報第２００７／００９８９４号、国際公開公報第２００７／０１５１６２号、国際公開公報第２００７／０４１０６１号、国際公開公報第２００７／０４１０５２号に記載の化合物；
【００９８】
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、国際公開公報第２００１／９６３０２号、国際公開公報第２００１／８５６９３号、国際公開公報第２００４／０８５４０３号、国際公開公報第２００５／０７５４５８号、国際公開公報第２００６／６７２２４号に記載の化合物）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号）、又は国際公開公報第２０００／６４８８４号、国際公開公報第２００５／０８２８９３号、国際公開公報第２００６／１０７６６１号、国際公開公報第２００７／００３８０４号、国際公開公報第２００７／０１６４９６号、国際公開公報第２００７／０２０２１３号に記載の化合物）；
例えば、ベタヒスチン又はその二塩酸塩などの、ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３調整剤；
ＣＲＦ拮抗薬（例：［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例：ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号）又はソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）又はＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、又は特開２００６−１１１５５３号、国際公開公報第２００２／０３８５４３号、国際公開公報第２００７／０４８８４０−８４３号に記載の作動薬などの、β−３アドレノ受容体の作動薬；
【００９９】
ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン−濃縮ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又は国際公開公報第２００５／０８５２００号、国際公開公報第２００５／０１９２４０号、国際公開公報第２００４／０１１４３８号、国際公開公報第２００４／０１２６４８号、国際公開公報第２００３／０１５７６９号、国際公開公報第２００４／０７２０２５号、国際公開公報第２００５／０７０８９８号、国際公開公報第２００５／０７０９２５号、国際公開公報第２００４／０３９７８０号、国際公開公報第２００４／０９２１８１号、国際公開公報第２００３／０３３４７６号、国際公開公報第２００２／００６２４５号、国際公開公報第２００２／０８９７２９号、国際公開公報第２００２／００２７４４号、国際公開公報第２００３／００４０２７号、フランス特許第２８６８７８０号、国際公開公報第２００６／０１０４４６号、国際公開公報第２００６／０３８６８０号、国際公開公報第２００６／０４４２９３号、国際公開公報第２００６／０４４１７４号、特開２００６−１７６４４３号、国際公開公報第２００６／０１８２８０号、国際公開公報第２００６／０１８２７９号、国際公開公報第２００６／１１８３２０号、国際公開公報第２００６／１３００７５号、国際公開公報第２００７／０１８２４８号、国際公開公報第２００７／０１２６６１号、国際公開公報第２００７／０２９８４７号、国際公開公報第２００７／０２４００４号、国際公開公報第２００７／０３９４６２号、国際公開公報第２００７／０４２６６０号、国際公開公報第２００７／０４２６６８号、国際公開公報第２００７／０４２６６９号、米国特許出願第２００７０９３５０８号、米国特許出願第２００７０９３５０９号、国際公開公報第２００７／０４８８０２号、特開２００７−０９１６４９号に記載の化合物）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（国際公開公報第０２／４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０）又は国際公開公報第２００５／１１６０３４号に記載の作動薬；
【０１００】
セロトニン再摂取阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合セロトニン／ドーパミン再摂取阻害剤（例えば、ブプロピオン）、又はブプロピオンとナルトレキソンの合剤；
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、国際公開公報第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号）；
混合ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再摂取阻害剤（例えば、テソフェンシン）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ロルカセリン・塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）、ＢＶＴ−９３３、又は国際公開公報第２０００／７７０１０号、国際公開公報第２００７／７００１−０２号、国際公開公報第２００５／０１９１８０号、国際公開公報第２００３／０６４４２３号、国際公開公報第２００２／４２３０４号、国際公開公報第２００５／０３５５３３号、国際公開公報第２００５／０８２８５９号、国際公開公報第２００６／０７７０２５号、国際公開公報第２００６／１０３５１１号に記載の作動薬）；
例えば、Ｅ−６８３７又はＢＶＴ−７４３１６、又は国際公開公報第２００５／０５８８５８号、国際公開公報第２００７／０５４２５７号に記載の５−ＨＴ６受容体調整剤；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン−放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５／０３０７３４号に記載の、成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）；
ＴＲＨ作動薬（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照）；
脱共役タンパク質２又は３調整剤；
レプチン作動薬（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）；
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はドプレキシン）；
【０１０１】
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際公開公報第００／４０５６９号に記載の阻害剤など）；
例えば、米国特許出願第２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４／０９４６１８号、国際公開公報第２０００５／８４９１号、国際公開公報第２００５／０４４２５０号、国際公開公報第２００５／０７２７４０号、特開２００５−２０６４９２号、国際公開公報第２００５／０１３９０７号、国際公開公報第２００６／００４２００号、国際公開公報第２００６／０１９０２０号、国際公開公報第２００６／０６４１８９号、国際公開公報第２００６／０８２９５２号、国際公開公報第２００６／１２０１２５号、国際公開公報第２００６／１１３９１９号、国際公開公報第２００６／１３４３１７号、国際公開公報第２００７／０１６５３８号に記載されているような、ＢＡＹ−７４−４１１３のようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤；
例えば、Ｃ７５又は国際公開公報第２００４／００５２７７号に記載の脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤；
例えば、国際公開公報第２００７／００９２３６号、国際公開公報第２００７／０４４０８５号、国際公開公報第２００７／０４６８６７号、国際公開公報第２００７／０４６８６８号、国際公開公報第２００７／０５０１１２４号に記載の、ステアロイル−ＣｏＡδ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン；
又はチロイドホルモン受容体作動薬、又は、例えば、ＫＢ−２１１５、又は国際公開公報第２００５／８２７９号、国際公開公報第２００１／７２６９２号、国際公開公報第２００１／９４２９３号、国際公開公報第２００３／０８４９１５号、国際公開公報第２００４／０１８４２１号、国際公開公報第２００５／０９２３１６号、国際公開公報第２００７／００３４１９号、国際公開公報第２００７／００９９１３号、国際公開公報第２００７／０３９１２５号に記載の部分作動薬；
との組み合わせで投与される。
【０１０２】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、バレニクライン酒石酸塩、α４−β２ニコチンアセチルコリン受容体の部分作動薬である。
【０１０３】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、トロデュスケミンである。
【０１０４】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、ＳＩＲＴ１酵素の調整剤である。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分は、レプチンである：例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【０１０６】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１０７】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１０８】
別の実施態様において、更なる活性成分は、シブトラミンである。
【０１０９】
１つの実施態様において、更なる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１０】
別の実施態様において、更なる活性成分は、例えば、米国特許第６，９９２，０６７号又は米国特許第７，２０５，２９０号に記載のジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１１１】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤との組み合わせで、好ましくは、不溶性の増量剤（例えば、Carob/Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6を参照）との組み合わせで投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物とCaromax（登録商標）を１つの製剤として、又は別々に投与することによって可能である。Caromax（登録商標）は、また、例えば、パン製品又はミューズリーバーなどの食品形態で投与される。
【０１１２】
本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の前記化合物、そして、場合により、１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質との好適なすべての組み合わせは、本発明により賦与される保護の範囲内に入ると見なされるであろう。
【化２】
2010508313.tif 000004
【０１１３】
【化３】
2010508313.tif 000005
【０１１４】
【化４】
2010508313.tif 000006
【０１１５】
【化５】
2010508313.tif 000007
【０１１６】
【化６】
2010508313.tif 000008
【０１１７】
【化７】
2010508313.tif 000009
【０１１８】
【化８】
2010508313.tif 000010
【０１１９】
【化９】
2010508313.tif 000011
【０１２０】
【化１０】
2010508313.tif 000012
【０１２１】
以下の活性成分は、組み合わせ製品に更に好適である：
Rote Liste 2006, Chapter15に記載された、全ての抗てんかん剤；
Rote Liste 2006, Chapter17に記載された、全ての抗高血圧症剤；
Rote Liste 2006, Chapter19に記載された、全ての降圧剤；
Rote Liste 2006, Chapter20に記載された、全ての 抗凝血剤；
Rote Liste 2006, Chapter25に記載された、全ての 動脈硬化症治療薬；
Rote Liste 2006, Chapter27に記載された、全ての β−受容体、カルシウムチャンネル遮断剤及びレニン−アンギオテンシン系の阻害剤；
Rote Liste 2006, Chapter36及び37に記載された、全ての 利尿剤及び血流刺激剤；
Rote Liste 2006, Chapter39に記載された、嗜癖性疾病の治療のための全ての抗薬物渇望性の薬品／剤；
Rote Liste 2006, Chapter55及び60に記載された、全ての冠状動脈剤及び胃腸薬；
Rote Liste 2006, Chapter61,66及び70に記載された、全ての 片頭痛治療薬、ニューロパシー用薬剤及び抗パーキンソン病剤 。
【０１２２】
本発明は、更に、スキーム１及び２に示す式Ｉの化合物及びその塩を製造するための方法に関する。
【０１２３】
スキーム１
【化１１】
2010508313.tif 000013
【０１２４】
中間体１２も、また以下の経路によって合成可能である。
【０１２５】
スキーム２
【化１２】
2010508313.tif 000014
【０１２６】
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ安息香酸ベンジル２
【化１３】
2010508313.tif 000015
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸１（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）（Aldrich製）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）、ベンジルブロミド（２５ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。反応溶液を室温で１８時間撹拌し続けた。後処理のため、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）（４００ｍｌ）を加え、そして混合物を水で３回抽出した。有機相を、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。粗製のパーベンジル化生成物２（２２．５ｇ）を得た。
【０１２７】
４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンジルアルコール３
【化１４】
2010508313.tif 000016
粗製の生成物２（２２．５ｇ、最大６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）に溶解し、更にジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、そして０℃に冷却した。１Ｍのリチウムアルミニウムヒドリドのジエチルエーテル（８０ｍｌ）溶液を、０℃で徐々に滴下しながら加え、次いで、０℃で１５分間撹拌した。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて分解した。濾過が順調にできる様な沈殿物を得るため、水（４ｍｌ）、１０％強度の水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）及び水
（８ｍｌ）を連続して注意深く加えた。沈殿物をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃縮した。粗製の生成物３（１９．８ｇ）を得た。
【０１２８】
４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンズアルデヒド４
【化１５】
2010508313.tif 000017
粗製の生成物３（１９．８ｇ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）及び無水酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間放置した。次いで、この反応溶液をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）（５００ｍｌ）で希釈し、そして飽和のＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残留した無水酢酸をトルエンと一緒に蒸発させ、そして残留物を少量のｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）に溶解した。アルデヒド４の結晶（４．４ｇ）を吸引濾過した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後の母液から更に結晶（１．６ｇ）を得た。全収率：６ｇ（３工程を通して４１％）。アルデヒド４の分子量：２３０．２４（Ｃ14Ｈ11ＦＯ2）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２９】
（４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンジリデン）（４−フルオロフェニル）アミン６
【化１６】
2010508313.tif 000018
アルデヒド４（６．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びｐ−フルオロアニリン５（Fluka製）（５ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍｌ）と一緒にウオータートラップ付きで２時間沸騰させ、この間、トルエン（約１５０ｍｌ）を蒸発させた。残留トルエンを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２：１＋１％トリエチルアミン）で精製し、イミン６（８．３４ｇ、収率：９８％）を結晶性固体（ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから）として得た。
【０１３０】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニルアミノ）メチル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタノイル］−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン８
【化１７】
2010508313.tif 000019
オキサゾリジノン７（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（９ｍｌ）と一緒に、塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却した。１ＭのＴｉＣｌ4／塩化メチレン溶液（３８ｍｌ）を、この溶液に徐々に滴下しながら加えた。次いで、２０℃で５分間温め、引き続いて−３０℃に冷却した。−３０℃で、イミン６（８．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を滴下しながら加え、混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、シリカゲル（１００ｍｌ）を通して濾過した。水相を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（２：１）（８０ｍｌ）でもう１回抽出し、そして初めの濾過で用いたシリカゲルを洗浄するため、有機相を用いた。有機相を濃縮し、粗製の生成物８（３６ｇ）を得た。
【０１３１】
４−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン９
【化１８】
2010508313.tif 000020
粗製の生成物８（３６ｇ）を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）（５００ｍｌ）に溶解した。ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（４０ｍｌ）を滴下しながら加え、そして混合物を０℃に冷却した。１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を加えた後、混合物を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸留で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、β−ラクタム９（ジアステレオマー混合物として、２工程を通して７４％）を得た。ジアステレオマー混合物の硫酸塩１３を得るまで、更なる反応を行った。硫酸塩１３の結晶性アンモニウム塩を再結晶により分離し、純粋なジアステレオマーを得ることができた。
【０１３２】
３−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン１０
【化１９】
2010508313.tif 000021
ラクタム９（１２．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、水素圧（６ｂａｒ）下で、活性炭上１０％Ｐｄ（２．５ｇ）を用いて１８時間水素化した。パラジウム／活性炭を少量のシリカゲル上で除去し、濃縮した。粗製の生成物１０（１０．６ｇ）を得た。
【０１３３】
ピペラジン−１−カルボン酸４−［３−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−フルオロフェニル１１
【化２０】
2010508313.tif 000022
化合物１０（５．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）及びＤｉ−Ｓｕ−ＣＯ（Fluka製）（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を室温で９０分間放置した。次いで、反応溶液をピペラジン（４ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）に滴下しながら加え、混合物を３時間撹拌した。不均一な反応溶液を、直接、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝１００／７／１、次いで３０／５／１、次いで３０／１０／３）で精製し、無色の無定形固体として生成物１１（１．６ｇ）を、そして前駆体１０（３．３５ｇ）を得た。
【０１３４】
ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−｛１−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル１２
【化２１】
2010508313.tif 000023
Ａ）スキーム１により：
化合物１１（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、均一な溶液を室温で１６時間放置した。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水（３０／１０／３０）の混合物を加えて溶液を塩基性にし、次いで濃縮した。残留物を少量の塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水（３０／５／１）中に懸濁させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３０／５／１、次いで３０／１０／３）で精製し、化合物１２（１．１１ｇ）を無定形固体として得た；分子量：５３９．５６（Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ4）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２２．２８（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）。
Ｂ）スキーム２により：
５０％強度の硫酸（１０ｍｌ）を、ラクタム２１（５．２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、５０℃で滴下しながら加えた。溶液を５０℃で２時間撹拌し、５℃に冷却し、この温度でジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水（３／３／１）の混合物（７０ｍｌ）を用いて塩基性にした。濾過に続いて、蒸発乾固させ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水＝１００／７／１、次いで３０／５／１）で精製した。ラクタム１２（２．５２ｇ、６８％）（ジアステレオマーとして純粋；ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェニル）を粘稠な油状物質として得た。
【０１３５】
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ホルミルフェニル１８
【化２２】
2010508313.tif 000024
ピリジン（４４ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を、トリホスゲン（５３．０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に、５℃で徐々に滴下しながら加え、次いで、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５（９３．１ｇ、０．５ｍｏｌ）（Fluka製）のジクロロメタン（２８０ｍｌ）溶液を加えた。溶液を５℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、次いで、３Ｎの塩酸（２８５ｍｌ）を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を５００ｍｌの容積になるまで濃縮した。
【０１３６】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３３０ｍｌ）、炭酸カリウム（６９．０ｇ、０．５ｍｏｌ）を、加水分解に敏感な酸クロリド１６（A.R.Gangloff, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2357）を含む溶液に加えた。２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１７（６１．０ｇ、０．４３５ｍｏｌ）（Apollo Scientific製）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１８０ｍｌ）溶液を滴下しながら加え、そして懸濁液を室温で１４時間撹拌した。次いで、１０℃で２Ｎの塩酸（５００ｍｌ）を滴下しながら加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）及び水（３５０ｍｌ）と混合した。相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を、飽和の重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。溶液を２００ｍｌの容積になるまで濃縮し、５０℃でｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）を加えた。混合物を室温まで冷却し、沈澱した固体を濾過した。乾燥して、結晶性アルデヒド１８（１４２ｇ、８１％）を得た。
［Ｃ17Ｈ21ＦＮ2Ｏ5，Ｍ＝３５２．３７ｇ／ｍｏｌ］；ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９７．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０１３７】
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−｛［（Ｅ）−４−フルオロフェニルイミノ］メチル｝フェニル１９
【化２３】
2010508313.tif 000025
アルデヒド１８（５３．７ｇ、０．１５２ｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）中の懸濁液を、ｐ−フルオロアニリン５（１６．９ｇ、０．１５２ｍｏｌ）（Fluka製）と混合し、３時間還流した。次いで、６５℃でジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を滴下しながら加え、そして溶液を室温に冷却した。沈澱した固体を濾過し、乾燥した。結晶性イミン１９（６１ｇ、９０％）を得た。
［Ｃ23Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ4；1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝８．７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，６Ｈ），３．６（ｖｓ，２Ｈ），３．４（ｂｓ，６Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）］。
【０１３８】
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−カルボニル）ペンチル］−３−フルオロフェニル２０
【化２４】
2010508313.tif 000026
ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの  四塩化チタン／ジクロロメタン溶液（３２ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ）を、連続してオキサゾリジノン７（１３．ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、０℃で滴下しながら加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで−３０℃に冷却した。この温度で、イミン１９（１４．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３５ｍｌ）を滴下しながら加えた。混合物を−３０℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸（８ｍｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍｌ）を滴下しながら加えた。反応混合物を１Ｎの塩酸（２４０ｍｌ）中に注いだ。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、連続して、５％強度の重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒の大半を蒸留して除去し、残留した溶液をエタノール（１７０ｍｌ）と混合し、室温まで冷却した。沈澱した固体を吸引濾過し、エタノールから再結晶した。ジアステレオマーとして純粋な結晶性生成物２０（１４．１ｇ、５３％）を得た。
［Ｃ49Ｈ59Ｆ3Ｎ4Ｏ8Ｓｉ，Ｍ＝９１７．１２ｇ／ｍｏｌ］；ＭＳ（ＥＳＩ+）：９１８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−フルオロフェニル２１
【化２５】
2010508313.tif 000027
ビストリメチルシリルアセトアミド（１２ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を、生成物２０（１４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に室温で加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この温度で１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．７６ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を反応溶液に加えた。相を分離した後、水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を、連続して、５％強度の重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。溶媒を蒸留して除去し、残留物をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタンから結晶化した。乾燥して、ジアステレオマーとして純粋な結晶性ラクタム２１（７．５ｇ、６５％）を得た。
［Ｃ40Ｈ50Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓｉ，Ｍ＝７５３．９４ｇ／ｍｏｌ］；ＭＳ（ＥＳＩ+）：６２２．２（Ｍ−ＯＳｉＭｅ2ｔＢｕ）。
【０１４０】
４−（３−フルオロ−４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシカルボニル）ピペラジン−１−スルホン酸・アンモニウム塩１３
【化２６】
2010508313.tif 000028
化合物１２（１．０４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリメチルアミン−スルホトリオキシド錯体（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０℃で２時間撹拌した。反応溶液を、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３０／１０／３（１０ｍｌ）と混合し、懸濁液を少量のシリカゲルを通して濾過し、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３０／１０／３で洗浄した。残留物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３０／５／１、次いで３０／１０／３、次いで３０／１５／５）で精製した。スルファミド１３（１．２ｇ）を得た。これを少量のメタノール（２〜３ｍｌ）に溶解し、次いでアセトニトリル（３０ｍｌ）で希釈した。この溶液を、結晶化が始まるまで、注意深くロータリーエバポレーターで蒸発させた（約１５ｍｌ蒸留させた）。結晶を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。結晶性生成物１３（７７７ｍｇ）を得た（融点：１３３〜１４９℃）。分子量：６１９．６２（Ｃ29Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ7ＳxＮＨ3）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：６０２．３３（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）及び母液（３５５ｍｇ）。結晶性生成物はジアステレオマーとして純粋であり、母液は、ジアステレオマーの混合物であった。
【０１４１】
４−（３−フルオロ−４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝フェノキシカルボニル）ピペラジン−１−スルホン酸ナトリウム１４
【化２７】
2010508313.tif 000029
化合物１３（１００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物に溶解し、過剰の重炭酸ナトリウムを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をメタノール／水に溶解し、再度濃縮した。この手順を数回繰り返した。１７５℃の融点を有する結晶性ナトリウム塩１４を水和物として得た。
【０１４２】
あるいはまた、ナトリウム塩のみならず、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩も、イオン交換クロマトグラフィーにより得ることができる。
【０１４３】
本発明の式Ｉの化合物（アンモニウム塩）は、以下に記載する方法を用いてその効果を評価した。
【０１４４】
ＮＭＲＩマウス（１グループ当たり、ｎ＝４〜６）を、標準的な食事（Altromin製：lage (lippe)）を与え、代謝ケージ内で飼育した。動物を午後から放射性トレーサー（14Ｃ−コレステロール）を投与する前まで断食させ、針金格子に順応させた。
【０１４５】
更に、動物に、試験食事（14Ｃ−コレステロールをIntralipid（登録商標）20に入れる：Pharmacia-Upjohn製）（例：１μＣｉ／マウス〜５μＣｉ／ラット）を投与する前、3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）を２４時間前に皮下注射して、放射性標識化した。
【０１４６】
コレステロール吸収テスト：０．２５ｍｌ／マウスのIntralipid（登録商標）（Pharmacia-Upjohn製）（０．２５μＣｉ14Ｃ−コレステロールを、コレステロール（０．１ｍｇ）に混ぜる）を、強制的に経口投与した。
【０１４７】
試験物質を、０．５％（メチルセルロース）（Sigma製）／５％Solutol（BASF製：Ludwigshafen）、又は好適なビヒクル中に別々に準備した。試験物質の投与容積は０．５ｍｌ／マウスであった。試験物質は、試験食事（14Ｃ−コレステロールで標識化したIntralipid）（コレステロールの吸収試験）の直前に投与した。
【０１４８】
肝臓を取り出し、ホモジナイズし、アリコートをOximate（model 307、Packard製）中で燃焼させ、14Ｃ−コレステロールの取り込み／吸収量を定量した。
【０１４９】
評価：
肝臓試料
肝臓中に取り込まれる14Ｃ−コレステロールの量は、投与量に関係する。ＥＤ50値は、対照群と比較して、肝臓中に吸収される14Ｃ−コレステロール量が半減する（５０％）投与量として、用量−効果プロットから内挿して求める。
【０１５０】
以下のＥＤ50値は、本発明の式Ｉの化合物の活性を示す。
実施例Ｎｏ．                      ＥＤ50（肝臓)[ｍｇ／マウス］
Ｉ（アンモニウム塩）                      ０.０１
【０１５１】
式Ｉの化合物（アンモニウム塩）が、非常に良好なコレステロール低下効果を有することは、表から明白である。
【０１５２】
最も類似した構造の化合物である、国際公開公報第２００４／０００８０４号の実施例ＬＶＩＩＩにおいて開示された化合物を、比較化合物として選択した。
実施例Ｎｏ．                                   ＥＤ50（肝臓)[ｍｇ／マウス］
国際公開公報第2004／000804号からのＬＶＩＩＩ            ０．１
【０１５３】
本発明の式Ｉの化合物は、国際公開公報第２００４／０００８０４号からの比較化合物ＬＶＩＩＩより、１０倍優れた活性を有していた。
【国際調査報告】
2010508313.tif 000037
2010508313.tif 000038
2010508313.tif 000039
2010508313.tif 000040