(57)【要約】本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法に関する。患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２７０】
2010537982.tif 000271
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【化２７１】
2010537982.tif 000272
であり、
Ｒ３は、
【化２７２】
2010537982.tif 000273
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または
【化２７３】
2010537982.tif 000274
であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、２つのＲ２０基は一緒になって、アリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化２７４】
2010537982.tif 000275
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２７５】
2010537982.tif 000276
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、
【化２７６】
2010537982.tif 000277
［式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
【化２７７】
2010537982.tif 000278
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２７８】
2010537982.tif 000279
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２７９】
2010537982.tif 000280
であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ３は
【化２８０】
2010537982.tif 000281
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏアルキル、−Ｏハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【化２８１】
2010537982.tif 000282
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【化２８２】
2010537982.tif 000283
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
【請求項１１】
式：
【化２８３】
2010537982.tif 000284
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、
Ｒ３は、
【化２８４】
2010537982.tif 000285
【化２８５】
2010537982.tif 000286
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項１２】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３０の各出現が、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２８６】
2010537982.tif 000287
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、
【化２８７】
2010537982.tif 000288
［式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
【化２８８】
2010537982.tif 000289
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化２８９】
2010537982.tif 000290
を有する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２９０】
2010537982.tif 000291
であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
【化２９１】
2010537982.tif 000292
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【化２９２】
2010537982.tif 000293
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【化２９３】
2010537982.tif 000294
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
【請求項２０】
構造：
【化２９４】
2010537982.tif 000295
【化２９５】
2010537982.tif 000296
【化２９６】
2010537982.tif 000297
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２３】
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
前記患者に、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、非Ａ、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において主な病原体として関与するとされている（＋）センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別される。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ属のメンバーである。これは、非Ａ、非Ｂ型ウイルス性肝炎の主な病原体であり、輸血による肝炎の主な原因であり、世界中の肝炎症例のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染症は多くの場合無症候性であるが、症例の８０％近くが慢性肝炎に帰着する。患者の約６０％が、無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変（患者の約２０％に発生する）にわたる種々の臨床転帰を伴う肝疾患を発症し、これは、肝細胞癌（患者の約１〜５％に発生する）の発症と強く関連している。世界保健機関は、１億７０００万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、およそ４００万人が米国に居住していると推定している。
【０００４】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与するとされている。ＨＣＶ感染症は他の形態の肝炎よりも治療するのが困難なため、ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は依然として不良である。現在のデータは、肝硬変に罹患している患者について５０％未満の４年生存率および切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者について３０％未満の５年生存率を示している。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者はさらに悪く、５年生存率が１％未満である。
【０００５】
ＨＣＶは、長さ約９．５ｋｂの一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを含有するエンベロープＲＮＡウイルスである。ＲＮＡゲノムは、３４１ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、３，０１０〜３，０４０アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、および約２３０ヌクレオチドの可変長の３’非翻訳領域（３’ＮＴＲ）を含有する。ＨＣＶは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと同様であり、したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の第３属として分類されている。
【０００６】
ウイルスゲノムの最も保存された領域の１つである５’ＮＴＲは、ウイルスポリタンパク質の翻訳開始において中心的役割を果たす内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。単一の長いオープンリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、これは細胞またはウイルスいずれかのプロテイナーゼによって翻訳と同時にまたは翻訳後にプロセシングされて、構造的（コア、Ｅｌ、Ｅ２およびｐ７）および非構造的（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質となる。３’ＮＴＲは、３つの異なる領域：ポリタンパク質の終止コドンに続く約３８ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が散在している可変長のポリウリジントラクト、および種々のＨＣＶ分離株の中でも高度に保存されている３’最末端の９８ヌクレオチド（ｎｔ）からなる。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスとの類似性により、３’ＮＴＲは、ウイルスのＲＮＡ合成において重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム中の遺伝子の順序は、ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００７】
構造的タンパク質のコア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびにｐ７領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチターゼによって媒介される。対照的に、非構造的（ＮＳ）領域の成熟は、２種のウイルス酵素によって実現される。ＨＣＶポリタンパク質は、最初に、構造的タンパク質Ｃ／Ｅｌ、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を産生する宿主のシグナルペプチターゼによって開裂される。次いで、メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼが、ＮＳ２／ＮＳ３接合部で開裂する。次いで、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４ＡはＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）が、残り全ての開裂接合部のプロセシングを司る。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼ活性も、ＮＳ３タンパク質中で同定されている。ＮＳ３タンパク質の３分の１はプロテアーゼとして機能し、該分子の残りの３分の２は、ＨＣＶ複製に関係すると考えられているヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する。ＮＳ５Ａはリン酸化でき、ＮＳ５Ｂの推定上の補因子として作用する。第４のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜結合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスのＲＮＡゲノムの複製を司る主要な構成要素である。ＮＳ５Ｂは「ＧＤＤ」配列モチーフを含有し、これは、これまでに特徴付けられた全てのＲｄＲｐの中でも高度に保存されている。
【０００８】
ＨＣＶの複製は、膜結合複製複合体において発生すると考えられている。この中で、ゲノムプラス鎖ＲＮＡは、マイナス鎖ＲＮＡに転写され、後代のゲノムプラス鎖の合成のためのテンプレートとして使用され得る。少なくとも２種のウイルス酵素：ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがこの反応に関係しているようである。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割はより不明確であるが、ＮＳ５Ｂは、後代のＲＮＡ鎖の合成を司る鍵酵素である。昆虫細胞中でＮＳ５Ｂを発現させるための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスＲＮＡを使用して、２種の酵素活性：プライマー依存性ＲｄＲｐおよびターミナルトランスフェラーゼ（ＴＮＴアーゼ）活性がＮＳ５Ｂと関連しているものと同定された。その後、このことは基質としてのＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの使用によって確認され、さらに特徴付けられた。他の研究は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ中で発現された、Ｃ末端から２１アミノ酸欠失したＮＳ５ＢもインビトロＲＮＡ合成に対して活性であることを示した。いくつかのＲＮＡテンプレート上で、ＮＳ５Ｂは、デノボ開始機構を介してＲＮＡ合成を触媒することを示し、これはインビボでのウイルス複製様式であると想定された。一本鎖３’末端を有するテンプレート、特に３’末端シチジレート部分を含有するテンプレートは、デノボ合成を効率的に指示することが見出された。ＮＳ５Ｂが複製を開始するための短いプライマーとしてジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを利用することの証拠もある。
【０００９】
ＨＣＶの持続感染が慢性肝炎に関わっており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であることは、十分に確立されている。ＨＣＶ感染症に対する現在の治療アプローチは、効能不足および好ましくない副作用に悩まされており、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に大きな努力が向けられている。現在調査中の新たなアプローチは、予防および治療ワクチンの開発、薬物動態特性が改善されたインターフェロンの同定、ならびに３種の主なウイルスタンパク質：プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬剤の発見を含む。加えて、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノム自体、特にＩＲＥＳ要素は、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用し、抗ウイルス標的として活発に開拓されている。
【００１０】
ＨＣＶ感染症の特定療法は、α−インターフェロン単独療法ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法を含む。これらの療法は、慢性ＨＣＶ感染症に罹患している一部の患者において有効であることが示された。ＨＣＶ感染症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用も、ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸等の遊離胆汁酸ならびにタウロウルソデオキシコール酸等の抱合型胆汁酸の使用と同様に提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウイルス感染症の治療の可能性があるとして提案されている。しかしながら、ワクチン開発は、同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均質性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。
【００１１】
特異的ウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発は、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となってきた。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的阻害剤の合理的設計に役立つに違いない重要な構造的洞察を提供した。
【００１２】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂは、小分子阻害剤の重要かつ魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究は、小分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）が、ペスチウイルス複製の強力阻害剤であり、この遺伝子中において耐性株が突然変異するため、ＮＳ５Ｂ酵素を最も阻害しやすいことを示した。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−三リン酸（３ＴＣ；ラミブジン三リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観察されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＨＣＶおよび関連ウイルス感染症の治療および予防に向けられた集中的な努力にもかかわらず、当技術分野においては、ウイルスを阻害し、ウイルス感染症およびウイルス関連障害を治療するために有用である、望ましいまたは改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
2010537982.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
【００１６】
【化２】
2010537982.tif 000003
であり、
Ｒ３は、
【００１７】
【化３】
2010537982.tif 000004
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］
を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１９】
【化４】
2010537982.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、
Ｒ３は、
【００２０】
【化５】
2010537982.tif 000006
【００２１】
【化６】
2010537982.tif 000007
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］
を提供する。
【００２２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（本明細書においては、「２，３−置換アザインドール誘導体」と総称する）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
【００２３】
患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
【００２４】
本発明は、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
【００２５】
本発明の詳細を、以下に添付の詳細な説明において説明する。
【００２６】
本明細書に記載されているものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してよいが、ここでは、説明的な方法および材料について記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
一実施形態において、本発明は、２，３−置換アザインドール誘導体、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む医薬組成物、および患者におけるウイルス感染症を治療しまたは予防するために２，３−置換アザインドール誘導体を使用する方法を提供する。
【００２８】
定義および略号
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。
【００２９】
本明細書においておよび本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
【００３０】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されないコンパニオン動物である。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００３１】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約１〜約２０個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖アルキル基である。
【００３２】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は単結合で置き換えられている。アルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。説明的なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルケニル基は直鎖アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は分岐鎖アルケニル基である。
【００３３】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の１個は、単結合で置き換えられている。アルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。説明的なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルケニル、−Ｏ−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキニル基は直鎖アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐鎖アルキニル基である。
【００３４】
用語「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個は、結合で置き換えられている。アルキレンの説明的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含むがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレン基は直鎖アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分岐鎖アルキレン基である。
【００３５】
「アリール」は、約６〜約１４個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の環炭素原子を有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。説明的なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約７個の環炭素原子を有する。説明的な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。説明的な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を含有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５または６個の環炭素原子を含有する。説明的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。
【００３８】
用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは−Ｃｌまたは−Ｆを指す。
【００３９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、ハロゲンで置き換えられている。一実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。説明的なハロアルキル基の非限定的な例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３を含む。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、−ＯＨ基で置き換えられている。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。説明的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子および少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した上記で定義された通りのヘテロアリール基も網羅する。説明的なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等、部分飽和のヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基である。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立に、Ｏ、ＳまたはＮであり、該環原子の残りは炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護されて存在し得、そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、ピロリドニル：
【００４３】
【化７】
2010537982.tif 000008
である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキル基である。
【００４４】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の説明的な例は、
【００４５】
【化８】
2010537982.tif 000009
である。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニル基である。
【００４６】
用語「環系置換基」は、本明細書において使用される場合、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキレン−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
【００４７】
【化９】
2010537982.tif 000010
等の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【００４８】
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
【００４９】
用語「場合によって置換されている」は、本明細書において使用される場合、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
【００５０】
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書において使用される場合、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の精製過程（単数または複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に既知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【００５１】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されていることにも留意すべきである。
【００５２】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって認識される。
【００５３】
任意の構成要素または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）において任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１１等）が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、特に断りのない限り、その他全ての出現時におけるその定義とは独立している。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、インビボで転換されて、２，３−置換アザインドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば、薬物前駆体）を指す。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって（例えば、代謝または化学過程によって）発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提供されている。
【００５５】
例えば、２，３−置換アザインドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
【００５６】
同様に、２，３−置換アザインドール誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然発生のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基）等から独立に選択される］等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
【００５７】
２，３−置換アザインドール誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
【００５８】
１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関係する。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。説明的な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５９】
１種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の調製は、概して既知である。よって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶解するステップと、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、次いでこれを標準的な方法によって単離するステップとを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【００６０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【００６１】
２，３−置換アザインドール誘導体への可逆的変換を受けることができるグルクロニドおよびサルフェート等の代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）が本発明において企図されている。
【００６２】
２，３−置換アザインドール誘導体は塩を形成することができ、そのような塩は全て、本発明の範囲内で企図されている。本明細書における２，３−置換アザインドール誘導体への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、２，３−置換アザインドール誘導体が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される場合、用語「塩（複数可）」内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、２，３−置換アザインドール誘導体を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【００６３】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）、Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁、Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の薬剤によって四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。
【００６５】
そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【００６６】
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【００６７】
２，３−置換アザインドール誘導体は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。２，３−置換アザインドール誘導体の全ての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、２，３−置換アザインドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６８】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に既知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、２，３−置換アザインドール誘導体のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００６９】
結合としての直線
【００７０】
【化１０】
2010537982.tif 000011
は、概して、考えられる異性体の混合物またはいずれかを示し、非限定的な例（複数可）は、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有することを含む。例えば、
【００７１】
【化１１】
2010537982.tif 000012
点線
【００７２】
【化１２】
2010537982.tif 000013
は、任意選択の結合を表す。
【００７３】
例えば
【００７４】
【化１３】
2010537982.tif 000014
等、環系中へ引かれた線は、示されている線（結合）が置換可能な環原子のいずれかと結合してよいことを示し、非限定的な例は、炭素、窒素および硫黄環原子を含む。
【００７５】
当技術分野においては既知であるように、結合の末端に部分が描写されていない特定の原子から引かれた結合は、特に明記しない限り、その結合を通して原子と結合されたメチル基を示す。例えば、
【００７６】
【化１４】
2010537982.tif 000015
鏡像異性形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に企図されている。例えば、２，３−置換アザインドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００７７】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
【００７８】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。そのような化合物は、治療用、診断用または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【００７９】
いくつかの同位体標識された２，３−置換アザインドール誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された２，３−置換アザインドール誘導体は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例で開示されているものに類似する下記の手順により調製できる。
【００８０】
２，３−置換アザインドール誘導体の多形形態ならびに２，３−置換アザインドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
【００８１】
下記の略号が以下で使用され、下記の意味を有する：ＡＴＰはアデノシン５’−三リン酸であり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンであり、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＣＴＰはシチジン５’−三リン酸であり、ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＤＴＴは１，４−ジチオスレイトールであり、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＧＴＰはグアノシン５’三リン酸であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、ＰＰＡはポリリン酸であり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＵＴＰはウリジン５’−三リン酸である。
【００８２】
式（Ｉ）の２，３−置換アザインドール誘導体
本発明は、式：
【００８３】
【化１５】
2010537982.tif 000016
を有する２，３−置換アザインドール誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている］を提供する。
【００８４】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−である。
【００８５】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ（Ｏ）−である。
【００８６】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ４）−である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ−である。
【００８８】
一実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ（Ｏ）−である。
【００９０】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｚ２は−ＣＨ−である。
【００９２】
一実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−である。
【００９３】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｏ）−である。
【００９４】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【００９５】
別の実施形態において、Ｚ３は−ＣＨ−である。
【００９６】
一実施形態において、Ｚ４は−Ｈ−である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ（Ｏ）−である。
【００９８】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ７）−である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｚ４は−ＣＨ−である。
【０１００】
別の実施形態において、Ｚ１およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもない。
【０１０４】
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−ＣＨ−である。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つは−Ｎ−である。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の３つは−Ｎ−である。
【０１０７】
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｎ−である。
【０１０８】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、ならびにＺ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０１１０】
また別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０１１２】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０１１５】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ１は結合である。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０１２２】
また別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０１２５】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−または
【０１２７】
【化１６】
2010537982.tif 000017
である。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−である。
【０１２９】
一実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ１は結合以外である。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルケニルである。
【０１３３】
また別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルケニルである。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールである。
【０１３７】
別の実施形態において、−Ｒ１０は
【０１３８】
【化１７】
2010537982.tif 000018
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０１３９】
別の実施形態において、−Ｒ１０は
【０１４０】
【化１８】
2010537982.tif 000019
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０１４１】
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよい。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、１〜４個のＦ原子で置換されているフェニルである。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ１０は、２個のＦ原子で置換されているフェニルである。
【０１４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０は、１個のＦ原子で置換されているフェニルである。
【０１４６】
別の実施形態において、−Ｒ１０は
【０１４７】
【化１９】
2010537982.tif 000020
［式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表す］
である。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ１０は、
【０１４９】
【化２０】
2010537982.tif 000021
である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は、
【０１５１】
【化２１】
2010537982.tif 000022
［式中、Ｒ１３は、ＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す。
【０１５２】
別の実施形態において、−Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は、
【０１５３】
【化２２】
2010537982.tif 000023
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０１５４】
一実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルである。
【０１５５】
別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【０１５６】
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は
【０１５７】
【化２３】
2010537982.tif 000024
［式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表す］
である。
【０１５８】
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はアルキルである。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のフッ素原子で置換されている。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のメチル基で置換されている。
【０１６１】
別の実施形態において、−Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０１６２】
【化２４】
2010537982.tif 000025
である。
【０１６３】
さらなる実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１である。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２である。
【０１６７】
また別の実施形態において、Ｒ２は
【０１６８】
【化２５】
2010537982.tif 000026
である。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アルキルである。
【０１７２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリールである。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキルである。
【０１７４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキルである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールである。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキルである。
【０１７７】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキルである。
【０１７８】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルである。
【０１７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアリールである。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はシクロアルキルである。
【０１８１】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヘテロシクロアルキルである。
【０１８２】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヘテロアリールである。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はハロアルキルである。
【０１８４】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はヒドロキシアルキルである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−フェニルである。
【０１８７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はベンジルである。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はナフチルである。
【０１８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−ＮＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチル、シクロプロピルまたはフェニルである。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０１９５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はＨ、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルである。
【０１９７】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はシクロプロピルである。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルである。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
【０２００】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ９はＨまたはメチルである。
【０２０１】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はフェニルであり、これは、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、メチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ピラゾリルまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される最大３個の基で場合によって置換されている。
【０２０２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］−Ｏ−アルキルまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］−アルキルである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０２０４】
【化２６】
2010537982.tif 000027
である。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０２０６】
【化２７】
2010537982.tif 000028
である。
【０２０７】
また別の実施形態において、Ｒ３は
【０２０８】
【化２８】
2010537982.tif 000029
である。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０２１０】
【化２９】
2010537982.tif 000030
である。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である。
【０２１２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ１０は
【０２１３】
【化３０】
2010537982.tif 000031
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２１５】
【化３１】
2010537982.tif 000032
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２１６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２１７】
【化３２】
2010537982.tif 000033
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２１９】
【化３３】
2010537982.tif 000034
である。
【０２２０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２２１】
【化３４】
2010537982.tif 000035
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２２２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２２３】
【化３５】
2010537982.tif 000036
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２２４】
【化３６】
2010537982.tif 000037
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２２６】
【化３７】
2010537982.tif 000038
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２２７】
【化３８】
2010537982.tif 000039
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２２９】
【化３９】
2010537982.tif 000040
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２３０】
【化４０】
2010537982.tif 000041
である。
【０２３１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２３２】
【化４１】
2010537982.tif 000042
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２３３】
【化４２】
2010537982.tif 000043
であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２３５】
【化４３】
2010537982.tif 000044
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２３６】
【化４４】
2010537982.tif 000045
であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルである。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１−であり、Ｒ１０は、
【０２３８】
【化４５】
2010537982.tif 000046
［式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２３９】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２４０】
【化４６】
2010537982.tif 000047
である。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２４２】
【化４７】
2010537982.tif 000048
である。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２４４】
【化４８】
2010537982.tif 000049
である。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２４６】
【化４９】
2010537982.tif 000050
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２４７】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２４８】
【化５０】
2010537982.tif 000051
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は
【０２５０】
【化５１】
2010537982.tif 000052
である。
【０２５１】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２５２】
【化５２】
2010537982.tif 000053
である。
【０２５３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２５４】
【化５３】
2010537982.tif 000054
である。
【０２５５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２５６】
【化５４】
2010537982.tif 000055
である。
【０２５７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２５８】
【化５５】
2010537982.tif 000056
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２５９】
【化５６】
2010537982.tif 000057
である。
【０２６０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２６１】
【化５７】
2010537982.tif 000058
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２６２】
【化５８】
2010537982.tif 000059
である。
【０２６３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２６４】
【化５９】
2010537982.tif 000060
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２６５】
【化６０】
2010537982.tif 000061
である。
【０２６６】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２６７】
【化６１】
2010537982.tif 000062
である。
【０２６８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２６９】
【化６２】
2010537982.tif 000063
である。
【０２７０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２７１】
【化６３】
2010537982.tif 000064
である。
【０２７２】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２７３】
【化６４】
2010537982.tif 000065
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２７４】
【化６５】
2010537982.tif 000066
である。
【０２７５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２７６】
【化６６】
2010537982.tif 000067
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２７７】
【化６７】
2010537982.tif 000068
である。
【０２７８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０２７９】
【化６８】
2010537982.tif 000069
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２８０】
【化６９】
2010537982.tif 000070
である。
【０２８１】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２８２】
【化７０】
2010537982.tif 000071
である。
【０２８３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２８４】
【化７１】
2010537982.tif 000072
である。
【０２８５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０２８６】
【化７２】
2010537982.tif 000073
である。
【０２８７】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２８８】
【化７３】
2010537982.tif 000074
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２９０】
【化７４】
2010537982.tif 000075
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２９１】
【化７５】
2010537982.tif 000076
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２９３】
【化７６】
2010537982.tif 000077
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２９４】
【化７７】
2010537982.tif 000078
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０２９５】
また別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３は
【０２９６】
【化７８】
2010537982.tif 000079
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０２９７】
【化７９】
2010537982.tif 000080
である。
【０２９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３は
【０２９９】
【化８０】
2010537982.tif 000081
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０３００】
【化８１】
2010537982.tif 000082
である。
【０３０１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３は
【０３０２】
【化８２】
2010537982.tif 000083
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０３０３】
【化８３】
2010537982.tif 000084
である。
【０３０４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【０３０５】
【化８４】
2010537982.tif 000085
を有する
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもないように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【０３０６】
【化８５】
2010537982.tif 000086
であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ３は
【０３０７】
【化８６】
2010537982.tif 000087
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【０３０８】
【化８７】
2010537982.tif 000088
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【０３０９】
【化８８】
2010537982.tif 000089
は、ピリジル基を表し、ここで、該環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
【０３１０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な説明的な例は、下記の化合物：
【０３１２】
【化８９】
2010537982.tif 000090
【０３１３】
【化９０】
2010537982.tif 000091
【０３１４】
【化９１】
2010537982.tif 000092
ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを含む。
式（ＩＩ）の２，３−置換アザインドール誘導体
本発明は、式：
【０３１５】
【化９２】
2010537982.tif 000093
を有する２，３−置換アザインドール誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されている］も提供する。
【０３１６】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−である。
【０３１７】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ（Ｏ）−である。
【０３１８】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｃ（Ｒ４）−である。
【０３１９】
別の実施形態において、Ｚ１は−ＣＨ−である。
【０３２０】
一実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−である。
【０３２１】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ（Ｏ）−である。
【０３２２】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３２３】
別の実施形態において、Ｚ２は−ＣＨ−である。
【０３２４】
一実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−である。
【０３２５】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ（Ｏ）−である。
【０３２６】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０３２７】
別の実施形態において、Ｚ３は−ＣＨ−である。
【０３２８】
一実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−である。
【０３２９】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ（Ｏ）−である。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｃ（Ｒ７）−である。
【０３３１】
別の実施形態において、Ｚ４は−ＣＨ−である。
【０３３２】
別の実施形態において、Ｚ１およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０３３３】
別の実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０３３４】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−であり、ならびにＲ５およびＲ６は、Ｈ、−Ｏ−アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される。
【０３３５】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもない。
【０３３６】
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−ＣＨ−である。
【０３３７】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の２つは−Ｎ−である。
【０３３８】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の３つは−Ｎ−である。
【０３３９】
また別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−Ｎ−である。
【０３４０】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、ならびにＺ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０３４１】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０３４２】
また別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０３４３】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ−ＣＨ−である。
【０３４４】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４５】
別の実施形態において、Ｚ３は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４６】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４７】
一実施形態において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０３４８】
別の実施形態において、Ｚ２は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０３４９】
別の実施形態において、Ｚ４は−Ｎ−であり、Ｚ３は−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０３５０】
別の実施形態において、Ｒ４とＲ５、またはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する。
【０３５１】
一実施形態において、Ｒ１は結合である。
【０３５２】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である。
【０３５３】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３５４】
また別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３５６】
別の実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３５７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−である。
【０３５８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−または
【０３５９】
【化９３】
2010537982.tif 000094
である。
【０３６０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−である。
【０３６１】
一実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ１は結合以外である。
【０３６２】
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
【０３６３】
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。
【０３６４】
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルケニルである。
【０３６５】
また別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルケニルである。
【０３６６】
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０３６７】
別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである。
【０３６８】
別の実施形態において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールである。
【０３６９】
別の実施形態において、Ｒ１０は、
【０３７０】
【化９４】
2010537982.tif 000095
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０３７１】
別の実施形態において、−Ｒ１０は
【０３７２】
【化９５】
2010537982.tif 000096
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０３７３】
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよい。
【０３７４】
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【０３７５】
また別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは１〜４個のＦ原子で置換されている。
【０３７６】
別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは２個のＦ原子で置換されている。
【０３７７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はフェニルであり、これは１個のＦ原子で置換されている。
【０３７８】
別の実施形態において、−Ｒ１０は
【０３７９】
【化９６】
2010537982.tif 000097
［式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表す］
である。
【０３８０】
別の実施形態において、Ｒ１０は
【０３８１】
【化９７】
2010537982.tif 000098
である。
【０３８２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、−Ｒ１０は
【０３８３】
【化９８】
2010537982.tif 000099
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０３８４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０３８５】
【化９９】
2010537982.tif 000100
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０３８６】
一実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルである。
【０３８７】
別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−アルキレン−ＮＨ２から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【０３８８】
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は
【０３８９】
【化１００】
2010537982.tif 000101
［式中、Ｒは、ハロ、−Ｏ−アルキル、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大２個の任意選択および追加のフェニル置換基を表す］
である。
【０３９０】
また別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はアルキルである。
【０３９１】
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のフッ素原子で置換されている。
【０３９２】
さらに別の実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、１または２個のメチル基で置換されている。
【０３９３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０３９４】
【化１０１】
2010537982.tif 000102
である。
【０３９５】
さらなる実施形態において、−Ｒ１−Ｒ１０は−ＣＨ２−シクロアルキルである。
【０３９６】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
【０３９８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９である。
【０３９９】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４００】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
【０４０１】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４０２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−アルキルである。
【０４０３】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリールである。
【０４０４】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキルである。
【０４０５】
また別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニルである。
【０４０６】
また別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキルである。
【０４０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールである。
【０４０８】
別の実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルである。
【０４０９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４１０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキルである。
【０４１１】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０４１２】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０４１３】
また別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４１４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０４１５】
また別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される。
【０４１６】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０４１７】
【化１０２】
2010537982.tif 000103
である。
【０４１８】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０４１９】
【化１０３】
2010537982.tif 000104
である。
【０４２０】
また別の実施形態において、Ｒ３は
【０４２１】
【化１０４】
2010537982.tif 000105
である。
【０４２２】
別の実施形態において、Ｒ３は
【０４２３】
【化１０５】
2010537982.tif 000106
である。
【０４２４】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４２５】
【化１０６】
2010537982.tif 000107
である。
【０４２６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４２７】
【化１０７】
2010537982.tif 000108
である。
【０４２８】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４２９】
【化１０８】
2010537982.tif 000109
である。
【０４３０】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４３１】
【化１０９】
2010537982.tif 000110
である。
【０４３２】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４３３】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
【０４３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０４３５】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０４３６】
【化１１０】
2010537982.tif 000111
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４３７】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ３は
【０４３８】
【化１１１】
2010537982.tif 000112
であり、Ｒ１０は
【０４３９】
【化１１２】
2010537982.tif 000113
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４４０】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ３は
【０４４１】
【化１１３】
2010537982.tif 000114
であり、Ｒ１０は
【０４４２】
【化１１４】
2010537982.tif 000115
である。
【０４４３】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４４４】
【化１１５】
2010537982.tif 000116
であり、Ｒ１０は
【０４４５】
【化１１６】
2010537982.tif 000117
である。
【０４４６】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４４７】
【化１１７】
2010537982.tif 000118
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４４８】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４４９】
【化１１８】
2010537982.tif 000119
［式中、Ｒ１３はＨ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４５０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４５１】
【化１１９】
2010537982.tif 000120
である。
【０４５２】
一実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４５３】
【化１２０】
2010537982.tif 000121
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４５４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４５５】
【化１２１】
2010537982.tif 000122
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４５６】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４５７】
【化１２２】
2010537982.tif 000123
である。
【０４５８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４５９】
【化１２３】
2010537982.tif 000124
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４６０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４６１】
【化１２４】
2010537982.tif 000125
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４６２】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ１０は
【０４６３】
【化１２５】
2010537982.tif 000126
である。
【０４６４】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４６５】
【化１２６】
2010537982.tif 000127
である。
【０４６６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４６７】
【化１２７】
2010537982.tif 000128
である。
【０４６８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０４６９】
【化１２８】
2010537982.tif 000129
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４７０】
【化１２９】
2010537982.tif 000130
である。
【０４７１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０４７２】
【化１３０】
2010537982.tif 000131
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４７３】
【化１３１】
2010537982.tif 000132
である。
【０４７４】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４７５】
【化１３２】
2010537982.tif 000133
である。
【０４７６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、式（Ｉ）で説明されている通りに場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４７７】
【化１３３】
2010537982.tif 000134
である。
【０４７８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０４７９】
【化１３４】
2010537982.tif 000135
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４８０】
【化１３５】
2010537982.tif 000136
である。
【０４８１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０は
【０４８２】
【化１３６】
2010537982.tif 000137
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４８３】
【化１３７】
2010537982.tif 000138
である。
【０４８４】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４８５】
【化１３８】
2010537982.tif 000139
である。
【０４８６】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ１０はフェニルであり、１または２個のＦ原子で場合によって置換されていてよく、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０４８７】
【化１３９】
2010537982.tif 000140
である。
【０４８８】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０４８９】
【化１４０】
2010537982.tif 000141
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４９０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４９１】
【化１４１】
2010537982.tif 000142
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０４９２】
【化１４２】
2010537982.tif 000143
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４９３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４９４】
【化１４３】
2010537982.tif 000144
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０４９５】
【化１４４】
2010537982.tif 000145
［式中、Ｒ１３はＨまたはＦであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表す］
である。
【０４９６】
また別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ３は
【０４９７】
【化１４５】
2010537982.tif 000146
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０４９８】
【化１４６】
2010537982.tif 000147
である。
【０４９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２−であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ３は
【０５００】
【化１４７】
2010537982.tif 000148
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つは−Ｎ−であり、他は−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ１０は
【０５０１】
【化１４８】
2010537982.tif 000149
である。
【０５０２】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
【０５０３】
【化１４９】
2010537982.tif 000150
を有する
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもないように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【０５０４】
【化１５０】
2010537982.tif 000151
であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は
【０５０５】
【化１５１】
2010537982.tif 000152
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【０５０６】
【化１５２】
2010537982.tif 000153
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【０５０７】
【化１５３】
2010537982.tif 000154
は、ピリジル基を表し、ここで、該環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
【０５０８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は精製された形態である。
【０５０９】
式（ＩＩ）の化合物の非限定的な説明的な例は、下記の化合物：
【０５１０】
【化１５４】
2010537982.tif 000155
【０５１１】
【化１５５】
2010537982.tif 000156
【０５１２】
【化１５６】
2010537982.tif 000157
【０５１３】
【化１５７】
2010537982.tif 000158
ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを含む。
【０５１４】
２−置換アザインドール誘導体を作製するための方法
２，３−置換アザインドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム１〜７において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、Ｇ．  Ｒ．  ＨｕｍｐｈｒｅｙおよびＪ．  Ｔ．  Ｋｕｅｔｈｅ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０６巻：２８７５〜２９１１頁、２００６年において説明されている。
【０５１５】
スキーム１は、２，３−置換アザインドール誘導体を作製するための有用な中間体である、式ｉｖの化合物を調製するための方法を示す。
【０５１６】
スキーム１
【０５１７】
【化１５８】
2010537982.tif 000159
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されており、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである］
式ｉのアニリン化合物は、ｉｉおよびｉｉｉ型の中間体を介するフィッシャーインドール合成、Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．、１１６巻：４６２６〜４６２９頁（２００４年）において説明されている方法を含むがこれらに限定されない、有機合成分野の当業者に既知である種々のインドール合成を使用して、式ｉｖのインドール化合物に変換できる。
【０５１８】
スキーム２は、２，３−置換アザインドール誘導体を作製するための有用な中間体である、化合物ｖｉｉｉおよびｘを作製するために有用な方法を示す。
【０５１９】
スキーム２
【０５２０】
【化１５９】
2010537982.tif 000160
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されており、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである］
式ｖのベンゼン誘導体［式中、Ｚ４は−ＣＨ−である］を二臭素化（ｄｉ−ｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｖｉを得ることができる。選択的脱臭素化により、対応するモノブロモ類似体ｖｉｉが得られ、パラジウム触媒環化条件下で所望の中間体ｖｉｉｉ［式中、Ｒ７はＨである］が得られる。代替として、式ｖの化合物［式中、Ｒ７はＨ以外である］を一臭素化（ｍｏｎｏｂｒｏｍｉｎａｔｅ）して、化合物ｉｘを得ることができる。次いで、化合物ｉｘをパラジウム触媒環化条件下に置いて、所望の中間体ｘ［式中、Ｒ７はＨ以外である］を得ることができる。
【０５２１】
スキーム３は、（式ｖｉｉｉおよびｘの化合物に対応する）式ｘｉの中間化合物をさらに誘導体化して、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］を得ることができる方法を説明する。
【０５２２】
スキーム３
【０５２３】
【化１６０】
2010537982.tif 000161
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されており、ＰＧはカルボキシ保護基であり、Ｘは、ハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（アルキル）２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒまたは−ＺｎＣｌであり、Ｍは、有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］
式ｘｉの中間化合物は、有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して、式ｘｖの３−置換インドールに変換できる。次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘはハロまたは−Ｏ−トリフレートである］を式Ｒ３−Ｍの適切な化合物（式中、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（アルキル）２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である）とカップリングすることができる。代替として、次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式ｘｉｉの化合物［式中、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｉ（アルキル）２ＯＨ、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である］を式Ｒ３−Ｍの適切な化合物（式中、Ｍはハロまたは−Ｏ−トリフレートである）とカップリングさせてもよい。式ｘｉｖの化合物を得るための適切なクロスカップリング法は、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６２巻：２５３５〜２５４３頁（１９９７年）、およびＳｃｏｔｔら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１０６巻：４６３０頁（１９８４年）を参照）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、９５巻：２４５７頁（１９９５年）を参照）、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング（Ｚｈｏｕら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１２７巻：１２５３７〜１２５３０頁（２００３年）を参照）、シラノエートベースの（ｓｉｌａｎｏａｔｅ−ｂａｓｅｄ）カップリング（Ｄｅｎｍａｒｋら、Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．、１２巻：４９５４〜４９６３頁（２００６年）を参照）およびＫｕｍａｄａカップリング（Ｋｕｍａｄａ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．、５２巻：６６９頁（１９８０年）、およびＦｕら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．、１１４巻：４３６３頁（２００２年）を参照）を含むがこれらに限定されない。次いで、カルボキシ保護基ＰＧを式ｘｉｖの化合物から除去することができ、得られたカルボン酸を、後述する方法を使用して誘導体化して、適切なＲ２基を作製し、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］に対応する式ｘｖの化合物を作製することができる。代替として、式ｘｉｉの化合物を最初に脱保護し、上記の方法を使用してＲ２基を結合して、式ｘｉｉｉの化合物を得てもよい。次いで、式ｘｉｉｉの化合物を、上述した通りのＲ３−ＸまたはＲ３−Ｍの化合物とクロスカップリングさせて、式ｘｖの化合物を得ることができる。
【０５２４】
スキーム４は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１である］を作製するために有用な方法を示す。
【０５２５】
スキーム４
【０５２６】
【化１６１】
2010537982.tif 000162
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されている］
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式Ｒ１１ＳＯ２ＮＨ（Ｒ９）の化合物と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でカップリングさせて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１である］に対応する式ｘｖｉの化合物を得ることができる。
【０５２７】
スキーム５は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である］を作製するために有用な方法を示す。
【０５２８】
スキーム５
【０５２９】
【化１６２】
2010537982.tif 000163
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されている］
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式ＮＨ（Ｒ９）２のアミンと、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下でカップリングさせて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である］に対応する式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。
【０５３０】
スキーム６は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は
【０５３１】
【化１６３】
2010537982.tif 000164
である］を作製するために有用な方法を示す。
【０５３２】
スキーム６
【０５３３】
【化１６４】
2010537982.tif 000165
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ２０は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されている］
式ｘｖの２−カルボキシインドール化合物を式ｘｖｉｉｉの２−アミノスルホンアミドと反応させて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ２は
【０５３４】
【化１６５】
2010537982.tif 000166
である］に対応する式ｘｉｘの化合物を得ることができる。
【０５３５】
スキーム７は、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ３は１Ｈ−ピリジン−２−オン−３−イルである］を作製するために有用な方法を示す。
【０５３６】
スキーム７
【０５３７】
【化１６６】
2010537982.tif 000167
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ２０は、２，３−置換アザインドール誘導体について上記で定義されており、ＰＧはカルボキシ保護基である］
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を使用し、式ｘｘの３−ヨードインドール化合物を２−ヒドロキシピリジン−３−ボロン酸とカップリングさせて、式ｘｘｉのＲ３−置換インドール化合物を得ることができる。上記で説明されている方法を使用し、式ｘｘｉの化合物をさらに加工して、式ｘｘｉｉの化合物を得ることができる。次いで、式ｘｘｉｉの化合物の２−ヒドロキシピリジル部分を、塩酸等の強酸と反応させて、２，３−置換アザインドール誘導体［式中、Ｒ３は１Ｈピリジン−２−オン−３−イルである］に対応する式ｘｘｉｉｉの化合物を得ることができる。
【０５３８】
スキーム１〜７において描写されている出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）等の商業的供給者から入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に既知である方法を使用して調製できるかのいずれかである。
【０５３９】
当業者であれば、２，３−置換アザインドール誘導体の合成は、いくつかの官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化）の必要性を求め得ることを認識するであろう。２，３−置換アザインドール誘導体の種々の官能基のための適切な保護基、ならびにそれらの導入および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）において見ることができる。
【０５４０】
当業者であれば、付加置換基の選定に応じて１つの経路が最適となることを認識するであろう。さらに、当業者であれば、一部の場合には、官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなくてはならないことを認識するであろう。当業者であれば、より収束的な経路（すなわち、分子のいくつかの部の非線形または事前構築）が、より効率的な標的化合物の構築方法であることを認識するであろう。２，３−置換アザインドール誘導体の調製に適した方法は、スキーム１〜７において上記で説明されている。
【０５４１】
当業者であれば、２，３−置換アザインドール誘導体の合成は、アミド結合の作成を必要とし得ることを認識するであろう。方法は、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または昇温のエステル）の使用、または０℃〜１００℃におけるアミンを加えたカップリング試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）を用いる酸の使用を含むがこれらに限定されない。該反応に適した溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド等である。反応は、圧力下でまたは密封容器内で行うことができる。
【０５４２】
出発材料およびスキーム１〜７において説明されている方法を使用して調製された中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用し、必要に応じて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【実施例】
【０５４３】
一般的方法
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｒｉｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計および島津製作所ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％のＣＨ３ＣＮ、５分−９５％のＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％のＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用の溶離液は、特別の定めのない限り、０〜３０％の酢酸エチル／ヘアキサンであった。
【０５４４】
（実施例１）
化合物１０の調製
【０５４５】
【化１６７】
2010537982.tif 000168
ステップ１：
【０５４６】
【化１６８】
2010537982.tif 000169
化合物Ａ２は、Ｍｏｓｅｓら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５３巻（９号）：１８５５〜１８５９頁（１９８８年）に記載されている方法を用いて市販の４−ニトロピロール２−カルボン酸エチルエステルから得ることができる。
【０５４７】
化合物Ａ２（１．１３ｇ、１０ミリモル）と１−ジメチルアミノ−ブト−１−エン−３−オン（１．５４ｇ、１０ミリモル）の混合物を１００℃に加熱し、この温度で約１４時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して化合物Ａ３（０．６６ｇ、３２％収率）を得た。ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ステップ２：
【０５４９】
【化１６９】
2010537982.tif 000170
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＡ３（０．０８１ｇ、０．４ミリモル）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（０．０８６ｇ、０．４８ミリモル）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。溶媒を真空下で一部除去し、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して粗製ブロモ中間体Ａ４（０．１１ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳ：２８３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
中間体化合物Ａ４（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０モル％）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．５３ミリモル）、炭酸カリウム（０．９ミリモル）を加え、次いで水（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で約８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）充填層で濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘアキサン  ０〜３０％）を用いて精製して化合物Ａ５（０．０２８ｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
ステップ３：
【０５５２】
【化１７０】
2010537982.tif 000171
３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＡ５（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に臭化ベンジル（０．１ミリモル）および水素化ナトリウム（０．０７７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で１４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。分離した有機溶液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して１−ベンジル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＡ６（９４％収率）を得た。ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
ステップ４：
【０５５４】
【化１７１】
2010537982.tif 000172
１−ベンジル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＡ６（０．００２ｇ、０．００５ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．００７７ミリモル）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１０日間撹拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をヘキサンで洗浄して化合物１０をリチウム塩として得た（１００％収率）。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
（実施例２）
化合物４の調製
【０５５６】
【化１７２】
2010537982.tif 000173
ステップ１：
【０５５７】
【化１７３】
2010537982.tif 000174
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＢ１（０．２０４ｇ、１ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１４ｇ、１．２ミリモル）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、次いで一緒にした有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機溶液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して粗製ブロモ中間体Ｂ２（０．３２ｇ、定量的）を得た。ＭＳ：２８３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
化合物Ｂ２を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０８２ｇ、１０モル％）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。２−メトキシピリジル−３−ボロン酸（０．４５９ｇ、３ミリモル）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５ミリモル）および水（０．５ｍＬ）を、３つに分けて５分間にわたって順次加えた。反応物を９０℃に加熱し、この温度で０．５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト充填層で濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＢ２（０．２１ｇ、６７％収率）を得た。ＭＳ：３１２．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
ステップ２：
【０５６０】
【化１７４】
2010537982.tif 000175
３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＢ３（０．２ｇ、０．６４ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、２−フルオロベンジルクロリド（０．１４ｇ、０．９６ミリモル）および炭酸セシウム（０．３１２ｇ、０．９６ミリモル）を加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルＢ４（０．２６ｇ）を得た。ＭＳ：４２０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
化合物Ｂ４をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、過剰）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した。次いで反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を集め、真空下で濃縮して１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸Ｂ５（０．２ｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ：３９２．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
ステップ３：
【０５６３】
【化１７５】
2010537982.tif 000176
１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸Ｂ５（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を還流加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．３８ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（７６ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温でさらに１４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で３回以上抽出した。一緒にした有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製してシクロプロパンスルホン酸［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−アミドＢ６（０．０９ｇ、７２％収率）を得た。ＭＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
ステップ４：
【０５６５】
【化１７６】
2010537982.tif 000177
シクロプロパンスルホン酸［１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−アミドＢ６（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下で９０℃に加熱し、この温度で４０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物４（５０ｍｇ、６２％収率）を得た。ＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
（実施例３）
化合物３の調製
【０５６７】
【化１７７】
2010537982.tif 000178
ステップ１：
【０５６８】
【化１７８】
2010537982.tif 000179
Ｆｒｙｄｍａｎら；Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、８７巻（１５号）：３５３０〜３５３１頁（１９６５年））に記載の方法に従って調製した５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸Ｃ１（０．４ｇ、２．０８ミリモルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に塩化チオニル（１ｍＬ、過剰）を滴下した。得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配させた。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して中間体化合物Ｃ２（０．３４ｇ、１．６４ミリモル）を得た。ＭＳ：２０７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
化合物Ｃ２をクロロホルムで希釈し、得られた溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．３８８ｇ、１．７２ミリモル）を加えた。得られた反応物を室温で約２０時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、クロロホルムを真空下で除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ３（０．６ｇ、８６％の総括収率）を得た。ＭＳ：３３２．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
ステップ２：
【０５７１】
【化１７９】
2010537982.tif 000180
３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ３（０．３ｇ、０．９ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０７４ｇ、１０モル％）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、ピリジルボロン酸（０．４１５ｇ、２．７ミリモル）、炭酸カリウム（０．６２１ｇ、５ミリモル）および水（０．３ｍＬ）を３つに分け５分間にわたって反応混合物に加えた。得られた反応物を９０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト充填層で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ４（０．０７５ｇ、２７％収率）を得た。ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
ステップ３：
【０５７３】
【化１８０】
2010537982.tif 000181
５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ４（０．０７ｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、２−フルオロベンジルクロリド（０．０４８ｇ、０．３３ミリモル）および炭酸セシウム（０．１０７ｇ、０．３３ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。一緒にした有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ５（０．０７ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
ステップ４：
【０５７５】
【化１８１】
2010537982.tif 000182
１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルＣ５（５５ｍｇ、０．１３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３９ｍＬ、０．３９ミリモル）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した。次いで１Ｍ  ＨＣｌを反応物に加え、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機抽出液を真空下で濃縮して粗製遊離酸Ｃ６（６５ｍｇ）を得た。
【０５７６】
化合物Ｃ６をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。メタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．１９５ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（４０ｍｇ、０．２６ミリモル）をこの冷却反応混合物に加え、得られた反応物を室温でさらに１４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で逆洗浄（ｂａｃｋ−ｗａｓｈ）し、一緒にした有機物を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製してＮ−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミドＣ７（０．０３ｇ、４８％の総括収率）を得た。ＭＳ：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
ステップ５：
【０５７８】
【化１８２】
2010537982.tif 000183
Ｎ−［１−（２−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミドＣ７（３０ｍｇ、０．０６１ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で９０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物３（１０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＳ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
（実施例４）
化合物７の調製
【０５８０】
【化１８３】
2010537982.tif 000184
ステップ１：
【０５８１】
【化１８４】
2010537982.tif 000185
トルエン（３５ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロリド（４．２ｇ、２３．７７ミリモル）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムヨーデート（７２９ｍｇ、４．００ミリモル）を加え、得られた反応物を室温で１０分間撹拌した。次いでトルエン中の化合物５−クロロアザインドール（３．００ｇ）の溶液（６０ｍＬ、一部しか溶解しない）を滴下した。次いで得られた反応物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に抽出した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して化合物Ｄ１を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５８２】
ステップ２：
【０５８３】
【化１８５】
2010537982.tif 000186
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｄ１（５．００ｇ、１７．００ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃でＴＨＦ（１２．００ｍＬ、２０．４ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液を滴下し、得られた反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（２．７５ｇ、２５．５ミリモル）の溶液を反応物に加え、それを２時間かけて室温に加温した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル、０〜４０％）を用いて精製して化合物Ｄ２（３．１ｇ、５０％）を無色固体として得た。
【０５８４】
【化１８６】
2010537982.tif 000187
ステップ３：
【０５８５】
【化１８７】
2010537982.tif 000188
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の化合物Ｄ２（３．００ｇ、８．２５ミリモル）の溶液にＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（３．１２ｇ、９．８ミリモル）を加え、得られた反応物を還流加熱した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で十分洗浄した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｄ３を得た。
【０５８６】
ステップ４：
【０５８７】
【化１８８】
2010537982.tif 000189
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）の中の化合物Ｄ３（２．０ｇ、８．８ミリモル）の溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（２．１８ｇ、９．６８ミリモル）で処理し、室温で１２時間撹拌した。無色固体を反応物から分離し、これを濾過し、真空下で濃縮して化合物Ｄ４を得た。
【０５８８】
【化１８９】
2010537982.tif 000190
ステップ５：
【０５８９】
【化１９０】
2010537982.tif 000191
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｄ４（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（５６９ｍｇ、１．７５ミリモル）および２，５−ジフルオロベンジルブロミド（３５１ｍｇ、１．７２ミリモル）を加え、得られた反応物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｄ５を無色固体として得た。
【０５９０】
ステップ６：
【０５９１】
【化１９１】
2010537982.tif 000192
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の化合物Ｄ５（４００ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、２−メトキシピリジン−３−イル−ボロン酸（１５２ｍｇ、１．００ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６９ｍｇ）を加え、得られた反応物を窒素雰囲気下に置き、室温で０．５時間撹拌した。次いで１０ｍＬの水の中の炭酸カリウム（４６８ｍｇ、３．３６ミリモル）の溶液を反応混合物に加え、得られた反応物を９０℃で加熱した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｄ６を固体として得た。ＭＳ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
ステップ７：
【０５９３】
【化１９２】
2010537982.tif 000193
ＴＨＦ／水／メタノール（各１０ｍＬ）の混合液中の化合物Ｄ６（３５０ｍｇ、０．８１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１５６ｍｇ、３．７１ミリモル）を加え、得られた反応物を還流加熱し、この温度で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、真空下で濃縮して残留物を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
ステップ８：
【０５９５】
【化１９３】
2010537982.tif 000194
ジオキサン（８．００ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）の中の４Ｍ  ＨＣｌに溶かした化合物Ｄ７（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、アセトニトリル、水；０〜１００％）を用いて精製して化合物７を無色固体として得た。
【０５９６】
【化１９４】
2010537982.tif 000195
（実施例５）
化合物１の調製
【０５９７】
【化１９５】
2010537982.tif 000196
ステップ１：
【０５９８】
【化１９６】
2010537982.tif 000197
５ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物Ｄ７（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液にＣＤＩ（６７ｍｇ、０．４１ミリモル）を加え、得られた反応物を還流加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＤＢＵ（１００ｍｇ、０．６５ミリモル）を加えた。得られた反応物を６５℃で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して粗製残留物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜７０％）を用いて精製して化合物Ｅ１を無色固体として得た。ＭＳ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
ステップ２：
【０６００】
【化１９７】
2010537982.tif 000198
ジオキサン（８．００ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）の中の４Ｍ  ＨＣｌに溶かした化合物Ｅ１（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水／アセトニトリル  ０〜１００％）を用いて精製して化合物１を得た。
【０６０１】
【化１９８】
2010537982.tif 000199
（実施例６）
中間体化合物６Ａの調製
【０６０２】
【化１９９】
2010537982.tif 000200
ステップＡ−化合物６Ａの合成
【０６０３】
【化２００】
2010537982.tif 000201
アニリン（６５．０４ｍＬ、７１３．８ミリモル）、炭酸カリウム（５４．４ｇ、３９４ミリモル）および水（３００ｍＬ）の混合物を２０００ｍＬフラスコに加えた。得られた反応物を室温の水浴を用いて室温に保持し、機械的撹拌機で撹拌した。添加漏斗を用いて３−クロロプロピオニルクロリド（７５．１８ｍＬ、７８７．６ミリモル）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水（３００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで乾燥して化合物６Ａを得た。これを、精製することなく使用した（１１４．５ｇ、８７％）。
【０６０４】
ステップＢ−化合物６Ｂの合成
【０６０５】
【化２０１】
2010537982.tif 000202
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．７ｍＬ、６９４ミリモル）を三ッ口フラスコにチャージし、０℃に冷却し、塩化ホスホリル（１７７．７ｍＬ、１９０６ミリモル）を滴下して処理した。その温度で反応物を１０分間撹拌し、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミドＢＢ１（５０．００ｇ、２７２．３ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、氷にゆっくり注加した。分離した固体を濾過し、水（２×１０００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で十分に洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に取った。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残留物を沸騰ヘキサンから再結晶化させて化合物６Ｂ（２０ｇ）を得た。
【０６０６】
（実施例７）
中間体化合物７および７の調製
【０６０７】
【化２０２】
2010537982.tif 000203
ステップＡ−化合物ＤＤ２の合成
【０６０８】
【化２０３】
2010537982.tif 000204
オルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）中の化合物７Ａ（３ｇ、２４．５ミリモル）の溶液を２滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して化合物７Ｂ（３．６５ｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ８Ｈ８Ｎ２についての実測値：１３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
ステップＢ−化合物７Ｃおよび７Ｄの合成
【０６１０】
【化２０４】
2010537982.tif 000205
ＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）中の化合物７Ｂ（２４．５ミリモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（５．８９ｇ、２７．０ミリモル）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４５ミリモル）を加え、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜２０％）を用いて精製して異性体化合物７Ｃおよび７Ｄの混合物（５．３８ｇ、９４．３％収率、ＡおよびＢのステップにわたって）を得た。
【０６１１】
ステップＣ−化合物７Ｅおよび７Ｆの合成
【０６１２】
【化２０５】
2010537982.tif 000206
四塩化炭素（４０ｍＬ）中の化合物７Ｃおよび７Ｄ（２ｇ、８．６１ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０４ミリモル）および過酸化ジベンゾイル（４１．７ｍｇ、０．１７２２ミリモル）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体をろ別し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して化合物７Ｅおよび７Ｆ（２．５８ｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２についての実測値：３３４．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６１３】
（実施例８）
中間体化合物８Ｂの調製
【０６１４】
【化２０６】
2010537982.tif 000207
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の化合物８Ａ（１．５ｇ、８．４４ミリモル）、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ミリモル）の混合物を還流加熱し、次いで過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．８６６ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を還流下で１９時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して混合物（１．７ｇ）を得た。これは約５０％の化合物８Ｂを含有している。これをさらに精製することなく使用した。
【０６１５】
（実施例９）
中間体化合物９Ｇの調製
【０６１６】
【化２０７】
2010537982.tif 000208
ステップＡ−化合物９Ｂの合成
【０６１７】
【化２０８】
2010537982.tif 000209
無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の化合物９Ａ（６．００ｇ、４７．９ミリモル）と無水炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５ミリモル）の混合物を塩／氷浴中で−１５℃に冷却し、次いで無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の臭素（７．７０ｇ、４８．２ミリモル）の溶液に滴下した。添加が完了した後、反応物を−１５℃で１時間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して化合物９Ｂ（１１．０ｇ、定量的）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６１８】
ステップＢ−化合物９Ｃの合成
【０６１９】
【化２０９】
2010537982.tif 000210
化合物９ＢをＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、１２３ミリモル）を加えた。混合物を１６０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。水（２００ｍＬ）で室温に冷却した後、塩化鉄（ＩＩＩ）（４２．０ｇ、１５５ミリモル）および濃塩酸（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた反応物を４５分間撹拌した。次いで反応混合物を、市販の水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨ＞１０に塩基性化した。次いでこの塩基性溶液を酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物９Ｃ（５．８２ｇ、８１％）を得た。
【０６２０】
【化２１０】
2010537982.tif 000211
ステップＣ−化合物９Ｄの合成
【０６２１】
【化２１１】
2010537982.tif 000212
９Ｃ（２．０ｇ、１３．３ミリモル）の室温での無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、濃硫酸（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、４日間撹拌した。室温に冷却した後、これを氷水に注加した。次いで混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、市販の水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした（ｐＨ＞１０）。層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物９Ｄ（１．０ｇ、４１％）といくらかの回収５Ｃを得た。
【０６２２】
【化２１２】
2010537982.tif 000213
ステップＤ−化合物９Ｅの合成
【０６２３】
【化２１３】
2010537982.tif 000214
化合物９Ｄ（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）のホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を油浴中で１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機溶液を水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物９Ｅ（０．５０ｇ、定量的）を得た。これをさらに精製することなく使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏについての実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
ステップＥ−化合物９Ｆの合成
【０６２５】
【化２１４】
2010537982.tif 000215
９Ｅ（ステップ４からの）の室温での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．８４ｇ、８．４３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物９Ｆ（２８５ｍｇ、３６％）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３についての実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋。
【０６２６】
ステップＦ−化合物９Ｇの合成
【０６２７】
【化２１５】
2010537982.tif 000216
無水四塩化炭素（６０ｍＬ）中の９Ｆ（２８２ｍｇ、１．０１ミリモル）、ＮＢＳ（２５３ｍｇ、１．４２ミリモル）およびＡＩＢＮ（５８ｍｇ、０．３５３ミリモル）の混合物を油浴中で９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。層を分離させた。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物９Ｇ（４５３ｍｇ、定量的）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６２８】
（実施例１０）
中間体化合物１０Ｅの調製
【０６２９】
【化２１６】
2010537982.tif 000217
ステップＡ−化合物１０Ａの合成
【０６３０】
【化２１７】
2010537982.tif 000218
トリフルオロ酢酸（１２．２９ｍＬ、１５９．５ミリモル）中の２，４−ジフルオロトルエン（４．７２ｇ、３６．８ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド（９．５９ｇ、４２．６ミリモル）を加え、得られた反応物を室温で約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、球状容器から球状容器（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）への蒸留を用いて精製して化合物１０Ａ（７．２ｇ、７７％）を無色油状物として得た。
【０６３１】
ステップＢ−化合物１０Ｂの合成
【０６３２】
【化２１８】
2010537982.tif 000219
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０Ａ（７．１１ｇ、２８．０ミリモル）、シアン化亜鉛（１．９７ｇ、１６．８ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２３ｇ、２．８０ミリモル）の溶液を９０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水（４００ｍＬ）に取り、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水酸化アンモニウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して混合物を得た。これは生成物とトリフェニルホスフィンを含有していた。この混合物を、１ｍｍ／Ｈｇ、４５℃での昇華によりさらに精製して化合物１０Ｂ（１．８ｇ；収率＝４２％）を得た。
【０６３３】
ステップＣ−化合物１０Ｃの合成
【０６３４】
【化２１９】
2010537982.tif 000220
イソプロピルアルコール（５０ｍＬ、６５３．１ミリモル）中の化合物１０Ｂ（１．４００ｇ、９．１５４ミリモル）およびヒドラジン（０．７００ｍＬ、２２．３ミリモル）の溶液を還流加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン０→５０％）を用いて精製して化合物１０Ｃ（３３０ｍｇ、２２％）を得た。
【０６３５】
ステップＤ−化合物１０Ｄの合成
【０６３６】
【化２２０】
2010537982.tif 000221
アセトニトリル（１５ｍＬ、２８７．２ミリモル）中の化合物１０Ｃ（３３０．００ｍｇ、１．９９８ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６１６３ｇ、１１．９８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（４８．８１７ｍｇ、０．３９９５９ミリモル）の溶液を還流加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）を用いて精製して化合物１０Ｄ（６４０．００ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。
【０６３７】
ステップＥ−化合物１０Ｅの合成
【０６３８】
【化２２１】
2010537982.tif 000222
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の化合物１０Ｄ（６３０．００ｍｇ、１．３５３３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３７．２２ｍｇ、１．８９４７ミリモル）および過酸化ベンゾイル（６５．５６３ｍｇ、０．２７０６７ミリモル）の溶液を還流加熱し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して化合物１０Ｅを無色油状物として得た。
【０６３９】
（実施例１１）
中間体化合物１１Ｅおよび１１Ｆの調製
【０６４０】
【化２２２】
2010537982.tif 000223
ステップＡ−化合物１１Ｂの合成
【０６４１】
【化２２３】
2010537982.tif 000224
化合物１１Ａ（３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）溶液を２滴の濃ＨＣｌで処理し、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物１１Ｂ（３．６５ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ８Ｈ８Ｎ２についての実測値：１３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
ステップＢ−化合物１１Ｃおよび１１Ｄの合成
【０６４３】
【化２２４】
2010537982.tif 000225
化合物１１Ｂ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（５．８９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類５〜２０％）を用いて精製して、異性体化合物１１Ｃと１１Ｄとの混合物（５．３８ｇ、ステップＡおよびＢで９４．３％収率）を得た。
【０６４４】
ステップＣ−化合物１１Ｅおよび１１Ｆの合成
【０６４５】
【化２２５】
2010537982.tif 000226
化合物１１Ｃおよび１Ｄ（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（４１．７ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物１１Ｅおよび１１Ｆ（２．５８ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。Ｍ．Ｓ．Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２についての実測値：３３４．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６４６】
（実施例１２）
中間体化合物１２Ｂの調製
【０６４７】
【化２２６】
2010537982.tif 000227
化合物１２Ａ（１．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）混合物を加熱還流させ、次いで過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で１９時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、約５０％の化合物１２Ｂを含む混合物（１．７ｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０６４８】
（実施例１３）
中間体化合物１３Ｄの調製
ステップＡ−化合物１３Ｂの合成
【０６４９】
【化２２７】
2010537982.tif 000228
２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１３Ａ、２．０ｇ、１４．７９９ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム（１．０当量、１．１５ｇ）との混合物を、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解し、７０℃で終夜加熱した。混合物を氷水浴中に置き、濃水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から３０％アセトン）で精製して、生成物１３Ｂ（８６０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０６５０】
【化２２８】
2010537982.tif 000229
ステップＢ−化合物１３Ｃの合成
【０６５１】
【化２２９】
2010537982.tif 000230
５−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（１３Ｂ、８５０ｍｇ、５．１７６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．１当量、２．３７ｇ）で処理し、５０℃に加熱した。全ての出発物は２時間後に消費されており、混合物を真空下で濃縮して元の容量を３分の１にした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１３Ｃ（１．７ｇ、９１％）を白色粉体として得た。
【０６５２】
【化２３０】
2010537982.tif 000231
ステップＣ−化合物１３Ｄの合成
【０６５３】
【化２３１】
2010537982.tif 000232
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（１３Ｃ、５００ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１５ｍＬ溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、２５６ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｏｌ％、３３ｍｇ）で処理した。溶液を脱気（真空／アルゴンフラッシュ）し、次いで７５℃に５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して元の容量の３分の１にし、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類、次いでヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１３Ｄ（３９６ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０６５４】
【化２３２】
2010537982.tif 000233
（実施例１４）
中間体化合物１４Ｄの調製
ステップＡ−化合物１４Ｂの合成
【０６５５】
【化２３３】
2010537982.tif 000234
１４Ａ（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を１５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機溶液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物１４Ｂ（０．２２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＦＮ３についての実測値：１７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
ステップＢ−化合物１４Ｃの合成
【０６５７】
【化２３４】
2010537982.tif 000235
１４Ｂを３．０当量の（Ｂｏｃ）２Ｏと処理して、１４Ｃを得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４についての実測値：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
ステップＣ−化合物１４Ｄの合成
【０６５９】
【化２３５】
2010537982.tif 000236
標準的なＮ−ブロモスクシンイミド条件下に１４Ｃを臭素化して、１４Ｄを得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ４についての実測値：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
（実施例１５）
中間体化合物１５Ｆの調製
ステップＡ−化合物１５Ｂの合成
【０６６１】
【化２３６】
2010537982.tif 000237
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１当量、１７．１ｇ）を、２，４−ジフルオロトルエン（１５Ａ、１０．０ｇ、６９．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のトリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）溶液に加えた。反応物を１２時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、残ったスラリー液をエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５×４０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。反応物をバルブツーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留により精製して、生成物１５Ｂを無色液体として得た（１７ｇ、９１％）。
【０６６２】
ステップＢ−化合物１５Ｃの合成
【０６６３】
【化２３７】
2010537982.tif 000238
中間体１５Ｂ（１３．０ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１当量、５．６４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、５．５５ｇ）で処理し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をエーテル（６００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１：１濃水酸化アンモニウム：水２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、最初にヘキサン類、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するシリカゲル上で精製した。生成物１５Ｃ（４．４８ｇ、３３％）を透明な油として得た。
【０６６４】
ステップＣ−化合物１５Ｄの合成
【０６６５】
【化２３８】
2010537982.tif 000239
１５Ｃ（２．２５ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム（１当量、１．０３５ｇ）との溶液をＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中で調製し、７０℃で終夜加熱した。混合物を氷水浴中に置き、濃水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間（０から２５℃の温度）撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ３３０Ｇカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０〜３０％アセトン）で精製して、生成物１５Ｄ（８００ｍｇ、３０．３％）を白色固体として得た。
【０６６６】
ステップＤ−化合物１５Ｅの合成
【０６６７】
【化２３９】
2010537982.tif 000240
中間体１５Ｄ（７８０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．２当量、１．８８５ｇ）で処理し、５０℃に加熱した。全ての出発物は２時間後に消費されており、混合物を真空下で濃縮して容量を３分の１にした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ８０グラムカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から１０％酢酸エチル）で精製して、化合物１５Ｅ（１．０３ｇ、６６％収率）を白色固体として得た。
【０６６８】
ステップＥ−化合物１５Ｆの合成
【０６６９】
【化２４０】
2010537982.tif 000241
中間体１５Ｅ（４００ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、１８７．４ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量、２４．３ｍｇ）の乾燥四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液を調製し、１２時間加熱還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、反応が部分的に進行していたことを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム、ヘキサン類中０〜４０％酢酸エチル）で精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮して、中間体１５Ｆ（２７８ｍｇ、５８％）を透明黄色油として得た。
【０６７０】
（実施例１６）
中間体化合物１６Ｃの調製
ステップＡ−化合物１６Ａの合成
【０６７１】
【化２４１】
2010537982.tif 000242
メチル２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルベンゾエート（２．６６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジニウム塩酸塩（２．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン（８．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の固体混合物を、激しく撹拌しながら油浴中で１５０〜１６０℃に加熱した。約１０分後透明な溶液になった。合計２時間加熱を続けた。室温に冷却した際、固体になった。物質を水（２００ｍＬ）で溶解し、市販されている水酸化アンモニウムで塩基性化した。１時間撹拌した後、固体を濾過により集めた。水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、粗製の生成物１６Ａ（２．９３ｇ、定量的）を得た。ＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＦＮ３Ｏについての実測値：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
ステップＢ−化合物１６Ｂの合成
【０６７３】
【化２４２】
2010537982.tif 000243
４当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを用い、記載した手順に従って、１６Ａから化合物１６Ｂを調製した。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ７についての実測値：３９４．３（Ｍ＋Ｈ−１００）＋。
【０６７４】
ステップＣ−化合物１６Ｃの合成
【０６７５】
【化２４３】
2010537982.tif 000244
化合物１６Ｂ（４．８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）溶液を加熱還流させ、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体化合物１６Ｃを得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＦＮ３Ｏ７についての実測値：４７２．３（Ｍ＋Ｈ−１００）＋。
【０６７６】
（実施例１７）
中間体化合物１７Ｇの調製
ステップＡ−化合物１７Ｂの合成
【０６７７】
【化２４４】
2010537982.tif 000245
ＨＣｌ水溶液（水５０ｍＬ中濃ＨＣｌ（１５ｍＬ））の撹拌溶液に３−アミノ−４−メチル安息香酸（１７Ａ、５．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴中で冷却し、続いて亜硝酸ナトリウム（１．１当量、２．５０ｇ）の水（１２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を３０分間撹拌し、その時点で混合物は均一の暗色溶液であった。飽和酢酸ナトリウム水溶液を、ｐＨが６になるまで加えた。ナトリウムｔ−ブチルチオレート（０．５当量、１．８５ｇ）を一度に加えた。反応物を２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾取（ワットマン紙＃１）し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、生成物１７Ｂ（２．７ｇ、６４％）を黄褐色固体として得た。
【０６７８】
ステップＢ−化合物１７Ｃの合成
【０６７９】
【化２４５】
2010537982.tif 000246
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０当量、１２．０ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔ−ブチルジアザエニル安息香酸１７Ｂ（２．７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌し、次いで氷で希釈し、ｐＨが５〜６になるまで１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮して、粗製の生成物１７Ｃを僅かに黄色の固体として得、これをさらには精製せずに使用した。
【０６８０】
ステップＣ−化合物１７Ｄの合成
【０６８１】
【化２４６】
2010537982.tif 000247
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸１７Ｃ（１．７３ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）溶液を、気体の発生が止むまでＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（エーテル中２Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着させた。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％アセトン）で生成物を精製して、生成物１７Ｄ（９５０ｍｇ、２ステップで５０％）を僅かに黄色の固体として得た。
【０６８２】
【化２４７】
2010537982.tif 000248
ステップＤ−化合物１７Ｅの合成
【０６８３】
【化２４８】
2010537982.tif 000249
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル１７Ｄ（８４０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍＬ溶液を、Ｂｏｃ−無水物（１．０５当量、１．０９ｇ）および触媒量のＤＭＡＰ（スパチュラ一匙）で処理した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をロータバップで濃縮して元の半量とし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータバップで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｍシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から２０％酢酸エチル）で残渣を精製して、生成物１７Ｅ（１．２ｇ、９３％）を無色油として得た。
【０６８４】
【化２４９】
2010537982.tif 000250
ステップＥ−化合物１７Ｆの合成
【０６８５】
【化２５０】
2010537982.tif 000251
インダゾール１７Ｅ（４６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、トリエチル水素化ホウ素リチウム（２．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液４．１５ｍＬ）で処理した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、続いてＴＬＣ（ヘキサン類中２５％酢酸エチル）を行った。反応物は約１時間で完結し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータバップで濃縮して、粗製の生成物を無色油として得た。Ｂｉｏｔａｇｅ４０−Ｓシリカゲルカラム（ヘキサン類中０から４０％酢酸エチル）で残渣をクロマトグラフィーにかけて、デスＢｏｃ出発物（７０ｍｇ）、アルコール生成物１７Ｆ（１６０ｍｇ、４０％）を得た。
【０６８６】
【化２５１】
2010537982.tif 000252
ステップＦ−化合物１７Ｇの合成
【０６８７】
【化２５２】
2010537982.tif 000253
アルコール１７Ｆ（１６０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１２ｍＬ）溶液を氷水浴中に置き、ピリジン（４．０当量、０．２０８ｍＬ、ｄ０．９７８）および臭化チオニル（１．２当量、０．０６０ｍＬ、ｄ２．６８３）のクロロホルム１ｍＬ溶液で処理した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、約４０％の転化率であることを示し、さらに臭化チオニル（０．２当量）を加えた。混合物を７０℃に１０分間加熱した。冷却した上で、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータバップで濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ２５−Ｓシリカゲルカラム（濃度勾配：ヘキサン類中０から４０％酢酸エチル）で残渣を精製して、生成物１７Ｇ（７６ｍｇ、３８％）を無色油として、未反応の出発物（２５ｍｇ、２４％）と共に得た。
【０６８８】
【化２５３】
2010537982.tif 000254
（実施例１８）
中間体化合物１８Ｃの調製
ステップＡ−化合物１８Ｂの合成
【０６８９】
【化２５４】
2010537982.tif 000255
化合物１８Ａ（市販品）（１０．０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）を室温で水に溶解し、得られた懸濁液にＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。３−クロロプロピオニルクロリド（７．０ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水、１ＮのＨＣｌで洗浄し、真空下５０℃で終夜乾燥させて、生成物１８Ｂ（７．２ｇ）を得た。
【０６９０】
ステップＢ−化合物１８Ｃの合成
【０６９１】
【化２５５】
2010537982.tif 000256
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）に、０℃でＰＯＣｌ３（２６．６ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、６０分間撹拌し、白色沈殿物が生成した。化合物１８Ｂ（７．２ｇ）を反応混合物に少しずつ加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷を入れたビーカーにゆっくり加え、氷が融解した後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨおよび水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１８Ｃ（５．５ｇ、２ステップ後３４％）を得た。Ｍ．Ｓ．実測値：３１８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
（実施例１９）
中間体化合物１９Ｅの調製
ステップＡ−化合物１９Ｂの合成
【０６９３】
【化２５６】
2010537982.tif 000257
１９Ａ（７．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）溶液に、撹拌しながら０℃で塩化プロピオニル（１５．８ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４．６ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１９Ｂの粗製残渣を得た。
【０６９４】
ステップＢ−化合物１９Ｃの合成
【０６９５】
【化２５７】
2010537982.tif 000258
１９Ｂ（上記からの粗製残渣）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、多量のＤＭＦを減圧下に除去した。次いで水を粗製の残渣に加え、混合物を濾過した。濾過ケーキを水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。１９Ｃ（５．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０６９６】
ステップＣ−化合物１９Ｄの合成
【０６９７】
【化２５８】
2010537982.tif 000259
１９Ｃ（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１９Ｄの粗製残渣（２ｇ）を得た。
【０６９８】
ステップＤ−化合物１９Ｅの合成
【０６９９】
【化２５９】
2010537982.tif 000260
ＰＯＣｌ３を、粗製の１９Ｄを含む１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで得られた懸濁液を８８℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで氷を含む１リットルのビーカーに注ぎ入れた。６ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、得られた溶液をｐｈ８に中和した。溶液から沈殿してきた固体を集めて、粗製の残渣０．８２ｇを得、シリカゲル（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆ、濃度勾配：ヘキサン類中５から５０％酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製して、化合物１９Ｅ（３３０ｍｇ）を得た。
【０７００】
（実施例２０）
中間体化合物２０Ｄの調製
ステップＡ−化合物２０Ｂの合成
【０７０１】
【化２６０】
2010537982.tif 000261
オルト−フルオロアセトフェノン（２０Ａ、３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とグアニジンカルボネート（２当量、９．０ｇ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍＬ中で調製し、撹拌し、窒素パージ下１３５℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。固体を二塩化メチレンに溶解し、シリカゲル上に導入し、減圧乾燥させた。物質をＩＳＣＯ（８０ｇカラム、ヘキサン類中０〜７０％ＴＨＦ）上で精製した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下に濃縮して、生成物２０Ｂをクリーム色固体として得た（８８０ｍｇ、２２％）。
【０７０２】
ステップＢ−化合物２０Ｃの合成
【０７０３】
【化２６１】
2010537982.tif 000262
４−メチル−キナゾリン−２−イルアミン２０Ｂ（６４０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル１０ｍＬ溶液を、Ｂｏｃ−無水物（２．５当量、２．１９ｇ）の乾燥アセトニトリル１０．０ｍＬ溶液で処理した。得られた溶液をＤＭＡＰ（０．２当量、９８．２ｍｇ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン類中５０％ＴＨＦ）は、反応が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータバップで濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯカラム（１２０ｇ）（ヘキサン類中０％から６０％ＴＨＦ）上で精製した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮して、生成物２０Ｃを薄黄白色固体として得た（１．３ｇ、９０％）。
【０７０４】
ステップＣ−化合物２０Ｄの合成
【０７０５】
【化２６２】
2010537982.tif 000263
中間体２０Ｃ（１．１１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、５７７ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量、７５ｍｇ）を丸底フラスコ中で合わせ、乾燥四塩化炭素（３１ｍＬ）で希釈した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで終夜加熱還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン類中３０％酢酸エチル）は、反応が部分的に進行していることを示した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム、ヘキサン類中０〜４０％酢酸エチル）上で精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、生成物を透明油として、純粋な生成物２０Ｄと出発物との２：１混合物（合計：４４０ｍｇ、３３％）で得た。
【０７０６】
（実施例２１）
中間体化合物２１Ｃの調製
【０７０７】
【化２６３】
2010537982.tif 000264
出発物２１Ａ（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を、２５０ｍｌ丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌ、続いて酢酸エチル２００ｍｌで反応物をクエンチした。濾過後、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、２１Ｂを黄色固体として得た（１．０５ｇ、５９％）。
【０７０８】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、２１Ｂ（１．０５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を仕込んだ。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰の塩化チオニルを除去した後、残渣を真空乾燥させて、２１Ｃを橙色固体として得た（１．４５ｇ）。この粗製物をさらには精製せずに使用した。
【０７０９】
（実施例２２）
中間体化合物２２Ｇの調製
ステップＡ−化合物２Ｂの合成
【０７１０】
【化２６４】
2010537982.tif 000265
トルエン（２５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルアニリン（２２Ａ、２５ｇ、２００ミリモル）の溶液を無水酢酸（２５ｍＬ、２２６ミリモル）で処理し、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、無色固体が析出したら、これを濾過し、エーテルとヘキサンの混合液で洗浄した。無色固体を酢酸（１５０ｍＬ）に取り、酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（９．６ｍＬ、１８６ミリモル）の溶液を滴下して処理し、室温で１２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、分離した固体を濾過し洗浄してＮ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２２Ｂ、４０ｇ）を無色固体として得た。
【０７１１】
ステップＢ−化合物２２Ｃの合成
【０７１２】
【化２６５】
2010537982.tif 000266
クロロホルム（１００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２２Ｂ、１０．００ｇ、４０．６４ミリモル）の溶液を無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２２．０ミリモル）、酢酸カリウム（８．００ｇ、８１．５ミリモル）および１８−クラウン−６（５４０．００ｍｇ、２．０４３０ミリモル）で処理し、次いで亜硝酸イソアミル（１２．３ｍＬ、８７１ミリモル）で処理し、６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮した。淡黄色固体の１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２２Ｃ）が析出した。最初の濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してさらなる生成物２２Ｃを得た。
【０７１３】
ステップＣ−化合物２２Ｄの合成
【０７１４】
【化２６６】
2010537982.tif 000267
１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２Ｃ、５．０ｇ、１９．５ミリモル）の溶液をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液、１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）で処理し、９０℃で３時間加熱すると、反応物は均一になった。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。無色固体が析出した。これを濾過し、乾燥して５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２２Ｄ）を得た。
【０７１５】
ステップＤ−化合物２２Ｅの合成
【０７１６】
【化２６７】
2010537982.tif 000268
テトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２２Ｄ、３．５０ｇ、１６．２８ミリモル）の溶液を、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１．１７２ｇ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し（ドライアイスおよびアセトン）、ヘキサン（８．２ｍＬ、２０．３ミリモル）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下して処理した。反応混合物をその温度で２０分間撹拌し、ＤＭＦ（５．０６ｍＬ、６５．１１ミリモル）で処理した。反応混合物を徐々に室温に加温すると粘性溶液が流動的になり、効果的に撹拌された。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による分析により、出発原料から生成物へ完全に転換していることが示された。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、これをそのまま次のステップで使用した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の生成物６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２．３ｇ）の溶液をジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５６ｇ、１６．２８ミリモル）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０〜４０％）で精製して［２ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２Ｅ、３．５ｇ；収率＝８１％）を無色固体として得た。
【０７１７】
ステップＥ−化合物２２Ｆの合成
【０７１８】
【化２６８】
2010537982.tif 000269
メタノール（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２Ｅ、３．５５ｇ、１３．４ミリモル）の溶液を、０℃でＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２６．９ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２Ｆ、３．００ｇ；収率＝８３．９％）を無色固体として得た。
【０７１９】
ステップＦ−化合物２２Ｇの合成
【０７２０】
【化２６９】
2010537982.tif 000270
塩化メチレン（５０．００ｍＬ、７８０．０ミリモル）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２Ｆ、３．０ｇ、１１．２７ミリモル）の室温での溶液をピリジン（４．５６ｍＬ、５６．３３ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔブチル５−（クロロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２２Ｇ、１．９ｇ；収率＝５９％）を得た。
【０７２１】
（実施例２３）
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして知られるインビトロ転写ヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの効率的なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ．  Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１５巻：１２〜２２頁（１９９６年）、ＷＯ９６／３７６１９）。ＤＣｏＨ７５と指定されている、その配列がＤ−ＲＮＡの３’端と一致する化学的に合成した７５ｍｅｒ型、およびＤＣｏＨ７５の３’末端のシチジンがジデオキシシチジンによって置き換えられているＤＣｏＨ７５ｄｄＣを、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）において記載されている通りに、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性のＣ末端の２１アミノ酸を欠失したＮＳ５Ｂ酵素形態（ＮＳ５ＢデルタＣＴ２１）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、７３巻：１６４９〜１６５４頁（１９９９年）において記載されている通りに、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｉｌからＣ末端のポリヒスチジンタグ融合タンパク質として生成し、精製した。典型的なアッセイは、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６０ｍＭのＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、２０ユニット／ｍｌのＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭのＤＴＴ、０．１μＭのＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭのＣＴＰ、０．２５ｍＭのＧＡＵ、０．０３μＭのＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌの［３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％のＤＭＳＯ、および３０または１５０ｎＭのＮＳ５Ｂ酵素を含有するものであった。反応物を２２℃で２時間インキュベートし、次いで、１５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止させ、０．５Ｍの二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０中のＤＥ８１フィルタープレート内で洗浄し、シンチレーションカクテルの添加後、Ｐａｃｋａｒｄトップカウントを使用してカウントした。放射性標識ＣＴＰの取り込みによってポリヌクレオチド合成をモニターした。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加することにより、ポリメラーゼ活性に対する２，３−置換アザインドール誘導体の影響を評価した。インドール誘導体の出発濃度は、２００μＭ〜１μＭの範囲であった。ポリメラーゼ活性の５０％阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤のＩＣ５０値は、ｃｐｍデータをヒルの式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））［式中、Ｘは化合物濃度の対数であり、Ｙは％阻害である］に当てはめることによって決定した。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、３０６頁（２００５年）には、このアッセイ手順が詳細に記載されていた。記載されているようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。当業者であれば、ＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ形態、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修正を行って、本発明において記載されている化合物および組成物の効能について同じ結果を生じさせる同様のアッセイを開発し得ることを理解できる。
【０７２２】
上記の方法を使用して、本発明の選択された２，３−置換アザインドール誘導体についてのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害データを得、０．００１μＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０値を算出した。
【０７２３】
（実施例２４）
細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイ
２，３−置換アザインドール誘導体の細胞ベースの抗ＨＣＶ活性を計測するために、レプリコン細胞を、２，３−置換アザインドール誘導体の存在下で、９６ウェルＩ型コラーゲンをコーティングしたヌンクプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の２，３−置換アザインドール誘導体を、典型的には１０回連続２倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、２５０μＭ〜１μＭの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、ＤＭＳＯが０．５％、ウシ胎仔血清が５％であった。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加により細胞を収穫した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（タックマンアッセイ）を使用して計測した。アンプリコンは５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性コントロールとして使用し、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂと同じ反応（多重ＰＣＲ）で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、下記のプログラムを使用してＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴ配列検出システムで実行した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒を４０サイクル、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。ＥＣ５０は予測ベースライン上ΔＣＴ＝１を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、ＥＣ９０は該ベースライン上ΔＣＴ＝３．２を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量化するために、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５０巻：１０１３〜１０２０頁（２００６年）において詳細に記載されていた。
【０７２４】
上記の方法を使用して、本発明の選択された２，３−置換アザインドール誘導体についてのＨＣＶレプリコンアッセイデータを得、０．００１μＭ〜１μＭの範囲のＥＣ５０値を算出した。
【０７２５】
２，３−置換アザインドール誘導体の使用
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、２，３−置換アザインドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。
【０７２６】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【０７２７】
ウイルス感染症の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、２，３−置換アザインドール誘導体はＨＣＶ複製の阻害剤となり得る。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。
【０７２８】
本方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症の例は、Ａ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症およびＣ型肝炎感染症を含むがこれらに限定されない。
【０７２９】
一実施形態において、ウイルス感染症はＣ型肝炎感染症である。
【０７３０】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態において、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。
【０７３１】
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染症に罹患している患者を治療するために有用となり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０巻（２号）：１９２〜１９５頁（１９９８年）において記載されている通り、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、引き起こされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７４巻（１１部）：２３９１〜２３９９頁（１９９３年）において説明されている命名法は広く使用されており、分離株を６つの主な遺伝子型１〜６に分類し、２つ以上の関連する亜型を加え、例えば１ａ、１ｂとしている。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類の基となる系統発生学的な基準は疑問視されており、よって、７、８、９および１１型分離株は６型として、１０型分離株は３型として再割り当てされた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７８巻（１部）：４５〜５１頁（１９９７年）を参照）。主な遺伝子型は、５５〜７２％の間（平均６４．５％）の配列相同性を有するものとして定義され、型内の亜型は、ＮＳ−５領域内で配列決定した場合に、７５％〜８６％の相同性（平均８０％）を有するものとして定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７５巻（５１部）：１０５３〜１０６１頁（１９９４年）を参照）。
【０７３２】
ウイルス関連障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、２，３−置換アザインドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
【０７３３】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染症を含む。
【０７３４】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【０７３５】
ＨＣＶ感染症に関連する障害の治療または予防
２，３−置換アザインドール誘導体は、ＨＣＶ感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
【０７３６】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＨＣＶ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【０７３７】
併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、２，３−置換アザインドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。
【０７３８】
一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
【０７３９】
別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤等の免疫調節剤である。
【０７４０】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、（ｉ）少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）２，３−置換アザインドール誘導体以外である少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を投与するステップを含み、投与される量は、合わせてウイルス感染症を治療しまたは予防するために有効である方法を提供する。
【０７４１】
本発明の併用療法を患者に施す場合、組合せ中の治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（１種または複数）は、例えば、連続的に、並列的に、一緒に、同時に等、任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性物の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよく、または同じ量（同じ投薬量）であってもよい。よって、非限定的な説明を目的として、２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる治療剤は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤等）中に固定量（投薬量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含有するそのような単一投薬単位の市販品の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【０７４２】
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体は、さらなる抗ウイルス剤（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与される、またはその逆である。
【０７４３】
別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量で投与される。
【０７４４】
別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０７４５】
また別の実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、そのような薬剤がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、相乗的に作用し、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０７４６】
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。
【０７４７】
本発明の併用療法の方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害は、上記に掲載したものを含むがこれらに限定されない。
【０７４８】
一実施形態において、ウイルス感染症はＨＣＶ感染症である。
【０７４９】
少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、より低用量の１種もしくは複数の薬剤の使用および／または併用療法の１種もしくは複数の薬剤のより低頻度の投与を可能にすることができる。より低用量またはより低頻度の１種または複数の薬剤の投与により、療法の効能を減少させることなく、療法の毒性を低下させることができる。
【０７５０】
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の投与は、ウイルス感染症のこれらの薬剤に対する耐性を阻害し得る。
【０７５１】
本組成物および方法において有用な他の治療剤の非限定的な例は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤を含む。
【０７５２】
一実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０７５３】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。
【０７５４】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はインターフェロンである。
【０７５５】
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤である。
【０７５６】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はアンチセンス剤である。
【０７５７】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療ワクチンである。
【０７５８】
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤はビリオン産生阻害剤である。
【０７５９】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は抗体療法である。
【０７６０】
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０７６１】
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
【０７６２】
さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
【０７６３】
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
【０７６４】
別の実施形態において、他の薬剤はリバビリンである。
【０７６５】
本方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびに、Ｎｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７巻（４号）：４４６頁（２００４年）、Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１巻：８６７頁（２００２年）、およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、５巻：８３８頁（２００４年）において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
【０７６６】
本方法および組成物において有用なインターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体を含むがこれらに限定されない。「ＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。説明的なＰＥＧインターフェロンアルファ抱合体は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているもの等）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然発生のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義される通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
【０７６７】
本方法および組成物において有用な抗体療法剤は、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１０１７７０号において開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、それぞれ受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託されているヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミド等）を含むがこれらに限定されない。本方法および組成物において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（米国特許第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号および同第４，６３４，６９７号、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００２０１６０９６２号、同第ＵＳ２００５０１７６６４８号および同第ＵＳ２００５０２４９７０２号において開示されているものを含むがこれらに限定されない）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ））、アンプレナビル、アタザナビル、ホスエンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびＴＭＣ１１４を含むがこれらに限定されない。
【０７６８】
本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、リバビリン、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アンチセンス剤または治療ワクチンを含むがこれらに限定されない。
【０７６９】
一実施形態において、本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０７７０】
本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤の例は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０７７１】
本方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例は、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻（３１号）：９３４０〜９３４８頁（１９９７年）、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（２５号）：８９０６〜８９１４頁（１９９８年）、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、８巻（１３号）：１７１３〜１７１８頁（１９９８年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（３３号）：１１４５９〜１１４６８頁（１９９８年）、Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７１巻（１０号）：７４６１〜７４６９頁（１９９７年）、Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ、１０巻（５号）：６０７〜６１４頁（１９９７年）、Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ、２７巻（１号）：４２〜４８頁（１９９７年）、ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、９巻（２１７号）：４頁（１９９８年１１月１０日）、ならびに
国際出願公開ＷＯ９８／１４１８１、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／１７６７９、同ＷＯ９８／２２４９６および同ＷＯ９９／０７７３４において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
【０７７２】
本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、含むがこれらに限定されない。
【０７７３】
本方法において有用な他の治療剤のさらなる例は、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ−９５０（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を含むがこれらに限定されない。
【０７７４】
ウイルス感染症の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投薬計画は、添付文書中の承認された用量および投薬計画；患者の年齢、性別および全般的健康；ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医により決定できる。組み合わせて投与される場合、上記に掲載した疾患または状態を治療するための２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時に（すなわち、同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と）または連続的に投与され得る。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、一方の構成要素が１日１回、他方が６時間毎に投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり一方がカプセルである場合に特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。
【０７７５】
概して、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤（複数可）の総一日用量は、併用療法として投与される場合、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１０〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらなる実施形態において、用量は、約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。
【０７７６】
一実施形態において、他の治療剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週または４８週間投与される。
【０７７７】
別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂペグ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で４０〜１５０ｍｇ／週の範囲内において少なくとも２４週間投与される。
【０７７８】
別の実施形態において、他の治療剤がＲＯＦＥＲＯＮＡインテフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下または筋肉注射により、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、または代替として、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間投与される。
【０７７９】
また別の実施形態において、他の治療剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａペグ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間投与される。
【０７８０】
さらに別の実施形態において、他の治療剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）である場合、この薬剤は、皮下注射により、初回治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答性または再発治療では最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間投与される。
【０７８１】
さらなる実施形態において、他の治療剤がリバビリン（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の日用量で少なくとも２４週間投与される。
【０７８２】
組成物および投与
２，３−置換アザインドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、２，３−置換アザインドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。
【０７８３】
患者に投与される場合、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として、ＩＤを投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、従来の医薬実務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
【０７８４】
その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。
【０７８５】
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含み、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含み得る。
【０７８６】
液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０７８７】
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。
【０７８８】
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
【０７８９】
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター等の低融点ワックスを最初に融解し、撹拌するようにして有効成分をその中に均質に分散させる。次いで、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０７９０】
本発明の２，３−置換アザインドール誘導体は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために、当技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
【０７９１】
さらに、本発明の組成物は、任意の１種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわち抗炎症活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。
【０７９２】
一実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、経口投与される。
【０７９３】
別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、静脈内投与される。
【０７９４】
別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、局所投与される。
【０７９５】
また別の実施形態において、１種または複数の２，３−置換アザインドール誘導体は、舌下投与される。
【０７９６】
一実施形態において、少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体を含む医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。
【０７９７】
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製でき、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約０．１％〜約９９％の２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）を含有し得る。種々の実施形態において、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の２，３−置換アザインドール誘導体（複数可）を含有し得る。
【０７９８】
単位用量の製剤における２，３−置換アザインドール誘導体の量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇで変動または調整できる。種々の実施形態において、該量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、および１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０７９９】
便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分けて投与してよい。一実施形態において、日用量は一度に投与される。別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて２回の分割量で投与される。別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて３回の分割量で投与される。また別の実施形態において、総日用量は２４時間かけて４回の分割量で投与される。
【０８００】
２，３−置換アザインドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。概して、２，３−置換アザインドール誘導体の総日用量は、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量でまたは２〜４回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回量または２〜４回の分割量で投与される。
【０８０１】
本発明の組成物は、本明細書において上記に掲載したものから選択される１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、（ｉｉ）２，３−置換アザインドール誘導体ではない１種または複数のさらなる治療剤、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、組成物中の量が、合わせてウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するために有効である組成物を提供する。
【０８０２】
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０８０３】
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも１種の上記に掲載したさらなる治療剤を含み、２種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
【０８０４】
本発明は、本発明の少数の態様の説明を意図している実施例において開示されている特定の実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書において示され、記載されているものに加え、本発明の種々の修正が当業者には明らかとなり、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。
【０８０５】
本明細書においていくつかの参考文献が引用されており、それらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月21日(2010.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明は、有効量の少なくとも１種の２，３−置換アザインドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化２７０】
2010537982.tif 000298
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、
【化２７１】
2010537982.tif 000299
であり、
Ｒ３は、
【化２７２】
2010537982.tif 000300
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
（項目２）
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、または
【化２７３】
2010537982.tif 000301
であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、２つのＲ２０基は一緒になって、アリール環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３が、
【化２７４】
2010537982.tif 000302
である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２７５】
2010537982.tif 000303
である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１０が、
【化２７６】
2010537982.tif 000304
［式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
【化２７７】
2010537982.tif 000305
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
式：
【化２７８】
2010537982.tif 000306
を有する項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２７９】
2010537982.tif 000307
であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１１、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり、
Ｒ３は
【化２８０】
2010537982.tif 000308
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏアルキル、−Ｏハロアルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【化２８１】
2010537982.tif 000309
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【化２８２】
2010537982.tif 000310
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
（項目１１）
式：
【化２８３】
2010537982.tif 000311
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であるように、
Ｚ１は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−Ｎ（Ｒ９）−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ≡Ｃ−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−または−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリールまたは−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され、
Ｒ３は、
【化２８４】
2010537982.tif 000312
【化２８５】
2010537982.tif 000313
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、
Ｒ８の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように選択され、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大４個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２ＮＨ−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは２個のＲ１２基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ＝Ｏ基を形成し、
Ｒ２０の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のＲ２０基およびそれらが結合した炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大４個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−シクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロシクロアルケニル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＯＲ９、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｑ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−３〜７員環を形成し、
ｐの各出現は、独立に、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数である］。
（項目１２）
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３０の各出現が、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１２）２］ｒ−である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２８６】
2010537982.tif 000314
である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つが−Ｎ−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）−でもなく、Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ５が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２または−ＣＮである、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリールである、項目１１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１０が、
【化２８７】
2010537982.tif 000315
［式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
【化２８８】
2010537982.tif 000316
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］
である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式：
【化２８９】
2010537982.tif 000317
を有する項目１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つが−Ｎ−または−Ｎ（Ｏ）−であり、他が−Ｎ−でも−Ｎ（Ｏ）でもないように、
Ｚ１は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり、
Ｚ２は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ５）−であり、
Ｚ３は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｚ４は−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または
【化２９０】
2010537982.tif 000318
であり、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、
【化２９１】
2010537982.tif 000319
であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２であり、
Ｒ９の各出現は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｒ１が結合である場合、Ｒ１０はＨではないように、
【化２９２】
2010537982.tif 000320
であり、
Ｒ１１の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ１４は、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大４個の任意選択および追加の置換基を表し、
Ｒ３０の各出現は、独立に、Ｈ、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは２個の隣接するＲ３０基は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｑの各出現は、独立に、０〜４の範囲の整数であり、
ｒの各出現は、独立に、１〜４の範囲の整数であり、
【化２９３】
2010537982.tif 000321
は、ピリジル基を表し、ここで、前記環窒素原子は、５つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい］。
（項目２０）
構造：
【化２９４】
2010537982.tif 000322
【化２９５】
2010537982.tif 000323
【化２９６】
2010537982.tif 000324
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２１）
少なくとも１種の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目２２）
少なくとも１種の項目１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目２３）
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
（項目２４）
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１種の項目１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
（項目２５）
前記患者に、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目２３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２７０】
2010537982.tif 000325
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｚ