(57)【要約】  本発明はフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物、アムロジピンの合成におけるその使用、ならびにフタロイルアムロジピンをアセトンに溶解させることおよびその混合物を冷却することを含むその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項２】
２θ角が約１０．２、１２．１、１３．０、１３．９、１５．３、１７．５、１９．７、２０．６、２２．７、２３．５、および２４．４°として表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項３】
図１において表されたものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項４】
熱重量分析後の重量損失が７〜１２％ｗ／ｗである、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項５】
７５℃〜８５℃に示差走査熱量測定図の吸熱ピークを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項６】
約３３６１、２９４９、１７６９、１７１４、１６９３、１６４４、１６０１、１４８４、１４３３、１４２１、１３９４、１３６３、１３４３、１３１１、１２８７、１２１３、１１１８、１１０２、１０４２、１０２５、７２７、５３０ｃｍ−１で表される相対ピークを有するＩＲスペクトルを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項７】
図２において表されたものと実質的に類似のＩＲスペクトルを示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に定義された４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の合成方法であって、
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを約２０℃〜還流の温度でアセトンに溶解させ、そして
ｂ）該混合物を−１０℃〜２０℃の温度まで冷却すること
を含む、方法。
【請求項９】
工程ａ）の温度が３０℃〜還流である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）の温度が４０℃〜還流である、請求項８〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）のフタロイルアムロジピンの濃度が０．０２〜０．３ｇ／ｍｌである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）の冷却が、５℃より上の温度〜２０℃の間の温度での１回目の冷却と、−１０℃〜５℃の温度での２回目の冷却との二段階で行われるものである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１回目の冷却が７℃〜１５℃の温度で行われるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１回目の冷却が１０℃〜１５℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記１回目の冷却が８℃〜１２℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記２回目の冷却が０℃〜５℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程ａ）と、工程ｂ）との間に、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を含む混合物を種結晶とする付加的工程を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを５０℃〜還流までの温度でアセトンに溶解させ、
ｂ）該混合物を３０℃〜４５℃まで冷却し、
ｃ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を種結晶とし、そして
ｄ）−１０℃〜２０℃の温度まで冷却する、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物が、工程ｂ）において−５℃〜５℃の温度まで冷却される、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−アミノ−エトキシメチル）−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチル、その塩、またはその溶媒和物の合成のための、 請求項１〜７のいずれか一項に定義された４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の使用。
【請求項２１】
２−（（２−アミノエトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸ベンゼンスルホン酸３−エチル，５−メチルの合成のための、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物、その製造方法、およびアムロジピンの合成におけるその使用に関する。
【０００２】
背景技術
２−｛（２−アミノエトキシ）−メチル−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン｝ベンゼンスルホネートまたは２−（（２−アミノエトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸ベンゼンスルホン酸３−エチル，５−メチルとしても知られるベシル酸アムロジピンは、抗虚血・抗高血圧薬である。
【化１】
2010523521.tif 000002
【０００３】
鍵となる中間体が、４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−フタルイミドエトキシ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジンまたは４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルとしても知られるフタロイルアムロジピンである、ベシル酸アムロジピンの合成のための合成法が多数記載されている。
【化２】
2010523521.tif 000003
【０００４】
よって、フタロイルアムロジピンを良好な収率および高純度で提供することは、アムロジピンの合成における、特にベシル酸アムロジピンの合成のための中心的な課題である。
【０００５】
米国特許第４，５７２，９０９号においては、フタロイルアムロジピンは、フタル酸無水物と、対応する遊離アミンとの縮合または２−クロロベンズアルデヒド、４−［２−（フタルイミド）エトキシ］アセトアセテートと３−アミノクロトン酸メチルとの縮合により得られる。フタロイルアムロジピンの精製は、酢酸から沈殿させた後にメタノールに再懸濁させることにより行われる。
【０００６】
ＷＯ００／２４７１４号では、フタロイルアムロジピンは、３−アミノ−４−（２−フタルイミドエトキシ）クロトン酸エチルと、２−（２−クロロベンジリデン）アセト酢酸メチルとの縮合により得られる。精製は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、またはキシレン中での再結晶化により行われる。
【０００７】
日本国特許第２０００１００２６７７号公報においては、フタロイルアムロジピンは、酢酸の存在下、有機溶媒中での再結晶化により精製される。ＷＯ０２０５３１３５号においては、フタロイルアムロジピンは、まず酢酸中で再結晶させ、メタノール中に再懸濁させ、最後に酢酸エチルから再結晶させることにより精製される。
【０００８】
米国特許第６，７８４，２９７号は、フタル酸無水物から出発し、中間体としてフタロイルアムロジピンを含む（工程ｄ）、ベシル酸アムロジピンの合成方法について記載している。次に、フタロイルアムロジピンは、（ｉ）それを有機溶媒中に１：２〜１：５ｗ／ｖの比で溶解させ、その後、（ｉｉ）３５〜６０℃の水を加えることにより沈殿させること、を含む二段階の工程ｅ）により精製される。好ましい実施形態によれば、工程（ｉ）の溶媒はアセトンである。得られた遊離フタロイルアムロジピンは、その後、その塩、そしてベシル酸アムロジピンに変換される。
【０００９】
先行技術の精製方法は複雑な精製法が必要とされ、全ての不純物を規制当局が要求するレベルにまで除去することができない。
【発明の概要】
【００１０】
発明者らは、今般、驚くべきことに、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の提供により、フタロイルアムロジピンの精製のための優れた方法がもたらされることを見いだした。
【００１１】
アセトンからのフタロイルアムロジピンの再結晶化およびさらなる冷却は、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物を高純度かつ高収率で提供し、しかも複雑な後処理法の使用を必要としない。さらに、このフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は高い結晶化度を示し、これにより取扱いや保存が容易となる。本発明のフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は優れた溶解度を持ち、高純度のアムロジピンを得るのに使用可能である。
【００１２】
よって、第一の態様によれば、本発明は４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物に関する。
【化３】
2010523521.tif 000004
【００１３】
本発明の第二の態様によれば、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の合成方法に関し、その方法は、
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを、２０℃を超える温度から還流までの間の温度でアセトンに溶解させ、そして
ｂ）この混合物を−１０℃〜２０℃の温度まで冷却し、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物を沈殿させること
を含んでなる。
【００１４】
第三の態様によれば、本発明は、２−（（２−アミノエトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸３−エチル，５−メチル、その塩またはその溶媒和物、好ましくは、そのベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピン）の合成のための、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】は、本発明のアセトン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。横軸は２θ角を示し、縦軸は強度を示す。
【図２】は、本発明のアセトン溶媒和物の赤外線スペクトルを示す。横軸は周波数（ｃｍ-１）を示し、縦軸は透過率（％Ｔ）を示す。
【発明の具体的説明】
【００１６】
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の合成
米国特許第６，７８４，２９７号に記載の方法とは対照的に、本発明による方法は水の添加を含まない。それに代わり、フタロイルアムロジピンをアセトンに溶解させたところで、その混合物を−１０℃〜２０℃の温度まで冷却する。本発明者らは、この温度範囲において、所望のフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物が良好な収率かつ高純度で容易に得られることを見出した。好ましい実施形態によれば、この混合物は、工程ｂ）において、−５℃〜５℃まで冷却する。
【００１７】
工程ｂ）の冷却が二段階で行われる場合に優れた結果が得られることが見出された。好ましい実施形態によれば、工程ｂ）の冷却は、５℃より上の温度〜２０℃の間の温度での１回目の冷却と、−１０℃〜５℃の温度での２回目の冷却との二段階により行われる。
【００１８】
好ましい実施形態によれば、前記１回目の冷却は７℃〜１５℃である。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、前記１回目の冷却は１０℃〜１５℃である。
【００２０】
好ましい実施形態によれば、前記１回目の冷却は８℃〜１２℃である。
【００２１】
好ましい実施形態によれば、前記２回目の冷却は０℃〜５℃である。
【００２２】
本方法の工程ａ）におけるフタロイルアムロジピンの加熱温度またはフタロイルアムロジピンの濃度は重要でない。必要なのはフタロイルアムロジピンが溶解されるということのみである。従って、さらに高い温度および／またはさらに低い濃度の方が、フタロイルアムロジピンが溶解しやすい。
【００２３】
好ましい実施形態によれば、工程ａ）の温度は３０℃〜還流の温度である。別の好ましい実施形態によれば、工程ａ）の温度は４０℃〜還流の温度である。
【００２４】
好ましい実施形態によれば、工程ａ）のフタロイルアムロジピンの濃度は０．０２〜０．３ｇ／ｍｌ、好ましくは０．０４〜０．２ｇ／ｍｌである。
【００２５】
上述の方法は、予め形成されたフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物結晶による種結晶を必要としない。しかしながら、本発明の方法はこのような可能性も含み得る。よって、好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、工程ａ）と、工程ｂ）との間に、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を含む混合物を種結晶とする付加的工程を含む。
【００２６】
このような好ましい実施形態は次の工程：
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを、２０℃を超える温度から還流までの間の温度でアセトンに溶解させ、
ｂ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を含むこの混合物を種結晶としてアセトン溶媒和物を沈殿させ、そして
ｃ）この混合物を−１０℃〜２０℃まで冷却し、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物を単離すること
を含む。
【００２７】
別の好ましい実施形態によれば、本方法は、
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを、５０℃〜還流までの間の温度でアセトンに溶解させ、
ｂ）この混合物を３０℃〜４５℃まで冷却し、
ｃ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を含むこの混合物を種結晶としてアセトン溶媒和物を沈殿させ、そして
ｄ）この混合物を−１０℃〜２０℃まで冷却し、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物を単離すること
を含む。
【００２８】
本発明の方法は、フタロイルアムロジピンを高純度で（他の精製方法では除去が困難な不純物に関しても）提供する。例えば、下記の実施例１に記載されている方法においては、フタロイルアムロジピンは収率７０％、純度９８．６％で得られる。該方法は、ａ）２−（２−クロロベンジリデン）−３−オキソ酪酸（Ｚ）−メチルと、３−アミノ−４−［２−（フタルイミド）エトキシ］クロトン酸エチルとを縮合させる工程と、ｂ）フタロイルアムロジピンを単離する工程とを含む。
【００２９】
得られる主な不純物の一つは不純物ＨＡ：
【化４】
2010523521.tif 000005
すなわち、４−（２−クロロ−フェニル）−２，６−ビス−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシメチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルまたは２，６−ビス［２−（フタルイミドエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン二カルボン酸エチル（本発明においては「不純物ＨＡ」と呼ぶ）である。実施例４〜１０に示されるように、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の提案は不純物ＨＡのレベルを有意に低減する。
【００３０】
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物を形成する場合、他の不純物の濃度もまた有意に低減する。
【００３１】
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の特性決定
本発明の方法によって得ることができるフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、粉末Ｘ線回折パターン、熱重量分析（ＴＧ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および赤外線スペクトル（ＩＲ）によってその特性を決定した。
【００３２】
Ｘ線回折パターンは、PANalytycak X’Pert PRO MPD回折計を用い、角度計θ／θ、放射ＣｕＫα、λ＝１．５４０６Åを用いて得た。
【００３３】
ＤＳＣ測定は、Mettler Toledo DSC822eを用い、４０℃から１７０℃まで走査速度２℃／分で行った。
【００３４】
熱重量分析測定は、Mettler Toledo TGA/STDA 851eを用い、２５℃から２００℃まで走査速度５℃／分で行った。
【００３５】
フーリエ変換赤外線スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum Oneにより得た。サンプル調製はＫＢｒディスクで行った。
【００３６】
粉末Ｘ線回折パターン
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、２θ角が約１０．２、１２．１、１３．０、１３．９、１５．３、１７．５、１９．７、２０．６、２２．７、２３．５、および２４．４°として表される関連ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。全粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、全ピーク図形を表１に示す（強度が５％を下回るピークは示されていない）。
【００３７】
【表１】
2010523521.tif 000006
2010523521.tif 000007
【００３８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
本発明の方法によって得ることができるフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、８０℃前後、７５℃〜８５℃に吸熱ピークを示す。
【００３９】
熱重量分析
本発明の方法によって得ることができるフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、約１０．４％、７〜１２％ｗ／ｗの間の総重量損失を示す。サンプルの理論的アセトン含量は９．７％である。
【００４０】
赤外線スペクトル（ＩＲ）
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、約３３６１、２９４９、１７６９、１７１４、１６９３、１６４４、１６０１、１４８４、１４３３、１４２１、１３９４、１３６３、１３４３、１３１１、１２８７、１２１３、１１１８、１１０２、１０４２、１０２５、７２７、５３０ｃｍ−１で表される相対ピークを有するＩＲスペクトルを示した。全ＩＲを図２に示す。
【００４１】
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の使用
上述のように、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は高収率かつ優れた純度で得られる。そして、このアセトン溶媒和物は、遊離フタロイルアムロジピンを得るために容易に遊離可能であるか、あるいはそのまま使用することができる。
【００４２】
よって、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、アムロジピン［４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−アミノ−エトキシメチル）−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチル］、その塩、またはその溶媒和物の合成のための優れた中間体である。
【化５】
2010523521.tif 000008
【００４３】
好ましい実施形態によれば、フタロイルアムロジピンは、２−（（２−アミノエトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸３−エチル，５−メチル  ベンゼンスルホネート、すなわちベシル酸アムロジピンの合成に用いられる。
【００４４】
例えば、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は、先行技術に記載されているいずれの方法に従っても、アムロジピンの合成における出発材料として使用可能である。例えば、ベシル酸アムロジピンは、米国特許第６，７８４，２９７号に記載の方法によってフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物を用いて得ることができる。
【実施例】
【００４５】
実施例１：フタロイルアムロジピンの製造
【化６】
2010523521.tif 000009
２−（２−クロロベンジリデン）アセト酢酸メチル（４０．６ｇ、１６９．９ｍｍｏｌ）を３−アミノ−４−［２−（フタルイミド）エトキシ］クロトン酸エチル（５１．５ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ）と２−プロパノール（１６０ｍｌ）中、還流下で１１時間縮合させた。メタノール（１０３ｍｌ）を加え、混合物を５／０℃に冷却した。固体を濾別し、４０℃で乾燥させた。フタロイルアムロジピン（６０．７ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）が得られた。
【００４６】
フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の製造
実施例２および３は、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の合成方法を示す。
【００４７】
実施例２（種結晶無しの溶媒和物の製造）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９５．４％）を還流下において５０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液が完成したところで、これを１５／１０℃までゆっくり冷却した。その後、溶液を５／０℃まで冷却し、固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させた。フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の収量：９．２ｇ。純度：９８．９％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.29 (幅広の一重線, 1H); 7.85 (m, 4H); 7.27 (dd, J: 7.7 Hz, J': 1.8 Hz, 1H); 7.24 (dd, J: 7.7 Hz, J': 1.3 Hz, 1H); 7.20 (dt, J: 7.2 Hz, J': 1.3 Hz, 1H); 7.10 (dt, J: 7.2 Hz, J': 1.8 Hz, 1H); 5.23 (s, 1H); 4.63 (d, J: 14.2 Hz, 1H); 4.50 (d, J: 14.2 Hz, 1H); 3.92 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.47 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 2.08 (s, 6H); 1.07 (t, J: 7.1 Hz, 3H).
IR 3361, 2949, 1769, 1714, 1693, 1644, 1601, 1484, 1433, 1421, 1394, 1363, 1343, 131 1, 1287, 1213, 1 1 18, 1 102, 1042, 1025, 727, 530 cm-1
【００４８】
実施例３（種結晶有りの溶媒和物）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％）を還流下において、６０ｍｌのアセトンに溶解させた。その後、この溶液を４５／３０℃まで冷却し、フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の種結晶を加え、沈殿させた。その後、この懸濁液を５／０℃まで冷却し、濾別し、冷アセトンで洗浄した。この固体を真空下で乾燥させた。フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の収量：１０．５ｇ。純度：９９．９％。
【００４９】
実施例４〜１０
以下の実施例４〜６は、フタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の合成方法をさらに示す。比較例（実施例７〜１０）はそれぞれ米国特許第６，７８４，２９７号の実施例１〜４に相当し、比較のために製造したものである。以下の実施例７〜１０に示されるように、米国特許第６，７８４，２９７号の方法ではフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物は得られない。本発明の方法によって得られた化合物の純度を比較するため、実施例４〜１０において不純物ＨＡのレベルを測定した。以下に示されるように、本発明のフタロイルアムロジピンのアセトン溶媒和物の提案により、米国特許第６，７８４，２９７号に開示されている方法に比べて高い純度を有する最終生成物が得られる。他の不純物に関しても同様の傾向が見られた。
【００５０】
実施例４（種結晶無しの溶媒和物の製造）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９５．４％、不純物ＨＡ１．０６％）を還流下において、５０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液が完成したところで、これを１５／１０℃まで冷却した。その後、この溶液を５／０℃まで冷却し、固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した。
生成物を室温、真空下で乾燥させた。フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の収量：９．２ｇ。
ＤＳＣピーク：７９．３℃。
純度：９８．９％、不純物ＨＡ０．０８％。
【００５１】
実施例５（種結晶無しの溶媒和物の製造）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９２．８％、不純物ＨＡ１．９０％）を３２℃で１７３ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液が完成したところで、これを沈殿するまで１２／８℃に冷却した。その後、このスラリーを５／０℃まで冷却し、固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した、
生成物を室温、真空下で乾燥させた。
フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の収量：８．２ｇ。
ＤＳＣピーク：７９．１℃。
純度：９９．５％、不純物ＨＡ０．１４％。
【００５２】
実施例６（種結晶有りの溶媒和物の製造）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）を還流下において、６０ｍｌのアセトンに溶解させた。その後、この溶液を４５／３０℃まで冷却し、フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の種結晶を加え、沈殿させた。その後、この懸濁液を５／０℃まで冷却し、水（５ｍｌ）を加えた。この固体を濾別し、アセトンで洗浄し、室温、真空下で乾燥させた。
フタロイルアムロジピンアセトン溶媒和物の収量：１０．４ｇ（アセトン８．１％ｗ／ｗ）。
ＤＳＣピーク：８１．３℃。
純度：９９．９４％、不純物ＨＡ０．０１％。
【００５３】
比較例
実施例７（米国特許第６，７８４，２９７号の実施例１）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）を還流下において、３５ｍｌのアセトンに溶解させ、４５℃まで冷却した。水（１０ｍｌ）をゆっくり加えて生成物を沈殿させ、これを５／０℃まで冷却し、室温、真空下において乾燥させた。
収量：９．３ｇ（アセトン＜０．３％ｗ／ｗ）。
ＤＳＣピーク：１３５．８℃。
純度：９９．０％。不純物ＨＡ０．８３％。
【００５４】
実施例８（米国特許第６，７８４，２９７号の実施例２）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）を４５℃において、５０ｍｌのアセトンに溶解させ、１４ｍｌの水をゆっくり加えて生成物を沈殿させ、これを５／０℃まで冷却し、真空下で乾燥させた。
収量：９．５ｇ（アセトン＜０．３％ｗ／ｗ）。
ＤＳＣピーク：１３５．５℃。
純度：９８．９％。不純物ＨＡ０．８４％。
【００５５】
実施例９（米国特許第６，７８４，２９７号の実施例３）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）を２５ｍｌのアセトン中でスラリーとし、１５分間加熱還流させ、４５℃まで冷却した。水（９ｍｌ）をゆっくり加えて生成物を沈殿させ、これを５／０℃まで冷却し、室温、真空下において乾燥させた。
収量：９．５ｇ（アセトン＜０．３％ｗ／ｗ）
ＤＳＣピーク：１３６．３℃。
純度：９９．２％。不純物ＨＡ０．６０％。
【００５６】
実施例１０（米国特許第６，７８４，２９７号の実施例４）
フタロイルアムロジピン（１０ｇ、純度：９８．６％、不純物ＨＡ０．８６％）を４５℃において５０ｍｌのアセトンに溶解させ、１５ｍｌの水をゆっくり加えて生成物を沈殿させ、これを５／０℃まで冷却し、室温、真空下で乾燥させた。
収量：８．７ｇ（アセトン＜０．３％ｗ／ｗ）。
ＤＳＣピーク：１３５．５℃。
純度：９９．０％。不純物ＨＡ０．８３％。
【００５７】
実施例４〜１０で得られた結果を表１にまとめる。
【００５８】
【表２】
2010523521.tif 000010
【図１】
2010523521.tif 000011
【図２】
2010523521.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月14日(2010.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項２】
２θ角が約１０．２、１２．１、１３．０、１３．９、１５．３、１７．５、１９．７、２０．６、２２．７、２３．５、および２４．４°として表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項３】
図１において表されたものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項４】
熱重量分析後の重量損失が７〜１２％ｗ／ｗである、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項５】
７５℃〜８５℃に示差走査熱量測定図の吸熱ピークを有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項６】
約３３６１、２９４９、１７６９、１７１４、１６９３、１６４４、１６０１、１４８４、１４３３、１４２１、１３９４、１３６３、１３４３、１３１１、１２８７、１２１３、１１１８、１１０２、１０４２、１０２５、７２７、５３０ｃｍ−１で表される相対ピークを有するＩＲスペクトルを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項７】
図２において表されたものと実質的に類似のＩＲスペクトルを示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に定義された４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の合成方法であって、
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを約２０℃〜還流の温度でアセトンに溶解させ、そして
ｂ）該混合物を−１０℃〜２０℃の温度まで冷却すること
を含む、方法。
【請求項９】
工程ａ）の温度が３０℃〜還流である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）の温度が４０℃〜還流である、請求項８〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）のフタロイルアムロジピンの濃度が０．０２〜０．３ｇ／ｍｌである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ）の冷却が、５℃より上の温度〜２０℃の間の温度での１回目の冷却と、−１０℃〜５℃の温度での２回目の冷却との二段階で行われるものである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１回目の冷却が７℃〜１５℃の温度で行われるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１回目の冷却が１０℃〜１５℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記１回目の冷却が８℃〜１２℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記２回目の冷却が０℃〜５℃の温度で行われるものである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程ａ）と、工程ｂ）との間に、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を含む混合物を種結晶とする付加的工程を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルを５０℃〜還流までの温度でアセトンに溶解させ、
ｂ）該混合物を３０℃〜４５℃まで冷却し、
ｃ）４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の結晶を種結晶とし、そして
ｄ）−１０℃〜２０℃の温度まで冷却する、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記混合物が、工程ｂ）において−５℃〜５℃の温度まで冷却される、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
下記式で表される［２−（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸３−エチル，５−メチル、その塩、またはその溶媒和物の合成のための、 請求項１〜７のいずれか一項に定義された４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−［（２−フタルイミドエトキシ）メチル］−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルのアセトン溶媒和物の使用。
【化１】
2010523521.tif 000013
【請求項２１】
下記式で表される［２−（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸ベンゼンスルホン酸３−エチル，５−メチルの合成のための、請求項２０に記載の使用。
【化２】
2010523521.tif 000014
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
背景技術
２−｛（２−アミノエトキシ）−メチル−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン｝ベンゼンスルホネートまたは２−（（２−アミノエトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−二カルボン酸ベンゼンスルホン酸３−エチル，５−メチルまたは２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジン二カルボン酸３−エチル，５−メチルまたは４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−アミノ−エトキシメチル）−３，５−ピリジン二カルボン酸ベンゼンスルホン酸３−エチル，５−メチルとしても知られるベシル酸アムロジピンは、抗虚血・抗高血圧薬である。
【化１】
2010523521.tif 000015
【国際調査報告】
2010523521.tif 000016
2010523521.tif 000017