(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、その合成ならびにＨＳＰ−９０阻害剤としてのその使用を対象とする。    【化１】2010518066.tif 000194
2010518066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2010518066.tif 000190
［式中、
ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ｍが２である場合、ｎは、１であり、
Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、Ｒ１に、または式Ｉのアミノピリミジン環に結合していてよく、
許される場合には、Ｘの窒素または炭素原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１個の基によりさらに置換されていてもよく、ｔは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、Ｒ１はそれぞれ、１〜５個のＲでさらに置換されていてもよいが、ただし、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、少なくとも２個のＲでさらに置換されていて、Ｒの少なくとも１個は、ハロゲンではなく、
Ｒは、Ｒｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（７員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（７員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ＲａおよびＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）から選択され、
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員から１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している２個のＲａは、窒素原子と一緒に、３員〜１２員のヘテロシクリルまたは５員〜１２員のヘテロアリールを形成してもよく、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−ＮＲａＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＯＲａ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ３はそれぞれ、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立に、−オキソ−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２からなる群から選択され、ｑは、それぞれ独立に、０または１であり、許される場合には、Ｒｘの炭素原子はそれぞれ、１〜３個のフッ素によりさらに置換されていてもよい］。
【請求項２】
ｍが、１であり、ｎが、１であり、化合物が、式ＩＩまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化２】
2010518066.tif 000191
【請求項３】
Ｘが、結合または−Ｏ−であり、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリールまたは３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１が、２〜５個のＲでさらに置換されている、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｘが、結合であり、Ｒ１が、２〜５個のＲでさらに置換されているＣ６〜Ｃ１２アリールである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、２〜５個のＲでさらに置換されているフェニルであり、Ｒの少なくとも１個は、ハロゲンではない、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒはそれぞれ、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよい、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式Ｖである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化３】
2010518066.tif 000192
［式中、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨまたは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい］。
【請求項８】
式ＶＩである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化４】
2010518066.tif 000193
［式中、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨまたは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい］。
【請求項９】
Ｒ６が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ６が、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員のヘテロアリール）であり、Ｒ６が、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ６が、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）であり、Ｒ６が、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
癌を治療するための医薬品の調製における請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
細胞を、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、ＨＳＰ−９０の活性を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示全体が、参照により本明細書に援用される２００７年２月６日に出願された米国特許仮出願第６０／８８８，４３３号明細書および２００８年１月１１日に出願された同第６１／０２０，６６１号明細書による利益を主張する。
【０００２】
本発明は、化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、その合成、ならびにＨＳＰ−９０の調節剤または阻害剤としてのその使用を対象とする。本発明の化合物は、ＨＳＰ−９０活性を調節（例えば、阻害）するために、および例えば、癌などの異常な細胞増殖を随伴する疾患状態などのＨＳＰ−９０により仲介される疾患または状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
分子シャペロンは、合成の際にタンパク質を正確に折りたたみ、さらに、変性ストレス条件下に再び折りたたむことを確実にすることにより、細胞機能において重要な役割を果たしている。タンパク質合成と分解とのバランスを調節することにより、分子シャペロンは、ストレスに対する細胞応答の重要な部分である。加えて、様々な細胞タンパク質の正確な折りたたみを調節することにより、シャペロンは、細胞増殖およびアポトーシスなどの細胞機能の調節において重要な役割を果たしている（例えばＪｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：１５６４〜１５７２（２０００年）参照）。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、熱ショック、酸化ストレスまたはアルコールもしくは重金属の存在などの様々な環境ストレスに応答して細胞に蓄積される一群のシャペロンである。このような環境ストレスから細胞を保護するその役割に加えて、ＨＳＰはまた、ストレスのない条件下では様々な細胞タンパク質のためのシャペロンとして重要な役割を果たしうる。ＨＳＰファミリーのメンバーは、その分子量に応じて分類される（例えば、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０およびＨＳＰ−９０）。腫瘍進行の様々な段階におけるＨＳＰの異なる発現の証拠により、ＨＳＰは癌において役割を果たしていることが示唆されている（例えば、Ｍａｒｔｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：２２３２〜２２３８（２０００年）参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＨＳＰ−９０は、ＡＴＰアーゼ活性と、様々な基質タンパク質との一連の複雑な相互作用における機能とを有するホモダイマーである（Ｙｏｕｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５４：２６７〜２７３（２００１年））。ＨＳＰ−９０は、他のシャペロンに対して独特であるが、それというのも、その知られている基質タンパク質の大部分が、シグナル伝達タンパク質であるためである。したがって、ＨＳＰ−９０は、細胞シグナル伝達ネットワークの調節において必須の役割を果たしている（例えば、Ｘｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ９０：７０７４〜７０７８（１９９３年）参照）。特に、ＨＳＰ−９０の基質タンパク質には、ｐ５３、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ、Ｒａｆ−１キナーゼ、Ａｋｔキナーゼ、Ｎｐｍ−Ａｌｋキナーゼｐ１８５ＥｒｂＢ２膜内外キナーゼ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｗｅｅ１（細胞周期依存性キナーゼ）、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）および低酸素誘発性因子−１α（ＨＩＦ−１α）などの癌に関連する多くの突然変異または過発現タンパク質が包含される。そこで、ＨＳＰ−９０の阻害は、アポトーシス、細胞増殖および細胞周期調節に関与しているこれらの重要なシグナル伝達タンパク質の選択的分解をもたらす（Ｈｏｌｓｔｅｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：４００３〜４００９（２００１年））。したがって、癌などの異常な細胞増殖を伴う疾患状態においてこれらのシグナル伝達タンパク質が果たす重要な役割により、ＨＳＰ−９０は、魅力的な治療ターゲットである。このように、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態を患う患者に治療的利益をもたらすことができるＨＳＰ−９０活性の新規の阻害剤を発見および開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【０００６】
【化１】
2010518066.tif 000003
［式中、
ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ｍが２である場合、ｎは、１であり、
Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、Ｒ１に、または式Ｉのアミノピリミジン環に結合していてよく、
許される場合には、Ｘの窒素または炭素原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１個の基によりさらに置換されていてもよく、ｔは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、Ｒ１はそれぞれ、１〜５個のＲでさらに置換されていてもよいが、ただし、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、少なくとも２個のＲでさらに置換されていて、Ｒの少なくとも１個は、ハロゲンではなく、
Ｒは、Ｒｘ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ７〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（７員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（７員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ＲａおよびＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）から選択され、
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員から１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している２個のＲａは、窒素原子と一緒に、３員〜１２員のヘテロシクリルまたは５員〜１２員のヘテロアリールを形成してもよく、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、−ＮＲａＮ（Ｒａ）２、−ＮＲａＯＲａ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ３はそれぞれ、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立に、−オキソ−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２からなる群から選択され、ｑは、それぞれ独立に、０または１であり、許される場合には、Ｒｘの炭素原子はそれぞれ、１〜３個のフッ素でさらに置換されていてもよい］。
【０００７】
この実施形態の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様の組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、１であり、化合物は、式ＩＩである。
【０００８】
【化２】
2010518066.tif 000004
【０００９】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様の組合せでは、Ｘは、結合または−Ｏ−であり、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリールまたは３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、２〜５個のＲでさらに置換されている。より好ましくは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、２〜５個のＲでさらに置換されているＣ６〜Ｃ１２アリールである。なおより好ましくは、Ｒ１は、２〜５個のＲでさらに置換されているフェニルであり、Ｒの少なくとも１個は、ハロゲンではない。
【００１０】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様の組合せでは、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒはそれぞれ、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよい。
【００１１】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様との組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、１であり、化合物は、式Ｖである
【００１２】
【化３】
2010518066.tif 000005
［式中、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨまたは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい］。
【００１３】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様との組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、１であり、化合物は、式ＶＩである
【００１４】
【化４】
2010518066.tif 000006
［式中、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨまたは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（５員〜１０員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン）ｐ−（３員〜１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい］。
【００１５】
式Ｖおよび式ＶＩでは、好ましくは、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員〜１０員のヘテロアリール）であり、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（５員のヘテロアリール）であり、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、また、好ましくは、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（３員〜１０員のヘテロシクリル）であり、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、また、好ましくは、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−フェニルであり、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、また、好ましくは、Ｒ６は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）であり、Ｒ６は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。Ｒ６の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮである。最も好ましいＲ６には、次の基が包含され、各基は、非置換であるか、または１〜５個のＲｘで置換されていて、好ましくは、次の基は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮまたは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮのうちの１〜５個の基で置換されている：
【００１６】
【化５】
2010518066.tif 000007
【００１７】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様との組合せでは、特に、化合物が式Ｖである態様との組合せでは、また特に、化合物が式ＶＩである態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２である。好ましくは、第１のＲａは、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、第２のＲａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル、５員〜６員のヘテロアリール、３員〜７員のヘテロシクリルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、第２のＲａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮから選択される１〜５個の基によりさらに置換されていてもよい。より好ましくは、第１のＲａは、Ｈである。
【００１８】
この実施形態の他の好ましい態様では、および矛盾しない任意の他の態様との組合せでは、特に、化合物が式Ｖである態様との組合せでは、また特に、化合物が式ＶＩである態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａである。好ましくは、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル、５員〜６員のヘテロアリール、３員〜７員のヘテロシクリルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮおよび−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＣＮから選択される１〜５個の基によりさらに置換されていてもよい。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００２０】
【化６】
2010518066.tif 000008
［式中、
ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ｍが２である場合、ｎは、１であり、
Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、Ｒ１に、または式Ｉのアミノピリミジン環に結合していてよく、
許される場合には、Ｘの窒素または炭素原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される１個の基によりさらに置換されていてもよく、ｔは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、Ｒ１はそれぞれ、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、少なくとも２個のＲｘでさらに置換されていて、Ｒｘのうちの１個は、ハロゲンではなく、
Ｒ１の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ＲａおよびＲ３からなる群から選択され、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）から選択され、
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員から１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している２個のＲａは、窒素原子と一緒に、３員〜１２員のヘテロシクリルまたは５員〜１２員のヘテロアリールを形成してもよく、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲ３はそれぞれ、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、
Ｒｘは、それぞれ独立に、−オキソ−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２からなる群から選択され、ｑは、それぞれ独立に、０または１であり、許される場合には、Ｒｘの炭素原子はそれぞれ、１〜３個のフッ素でさらに置換されていてもよい］。
【００２１】
この実施形態の第１の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、１であり、およびｎは、１であり、化合物は、式ＩＩである。
【００２２】
【化７】
2010518066.tif 000009
【００２３】
この実施形態の第２の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、２であり、化合物は、式ＩＩＩである。
【００２４】
【化８】
2010518066.tif 000010
【００２５】
この実施形態の第３の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、２であり、ｎは、１であり、化合物は、式ＩＶである。
【００２６】
【化９】
2010518066.tif 000011
【００２７】
この実施形態の第４の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールである。好ましくは、Ｒ１は、２〜５個のＲｘで置換されているフェニルであり、Ｒｘのうちの少なくとも１個は、ハロゲンではない。より好ましくは、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される２〜３個の基で置換されているフェニルであるが、ただし、前記２〜３個の基のうちの少なくとも１個は、ハロゲンではない。
【００２８】
この実施形態の第５の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、５員〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００２９】
この実施形態の第６の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３０】
この実施形態の第７の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３１】
この実施形態の第８の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、−Ｏ−または非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３２】
この実施形態の第９の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、−Ｏ−または非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、５員〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３３】
この実施形態の第１０の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、−Ｏ−または非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３４】
この実施形態の第１１の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、−Ｏ−または非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３５】
この実施形態の第１２の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３６】
この実施形態の第１３の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、５員〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３７】
この実施形態の第１４の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３８】
この実施形態の第１５の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００３９】
この実施形態の第１６の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００４０】
この実施形態の第１９の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、５員〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００４１】
この実施形態の第２０の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、３員〜１２員のヘテロシクリルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００４２】
この実施形態の第２１の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、特に、特定の態様１、２または３との組合せでは、Ｘは、非置換−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよい。
【００４３】
この実施形態の第２２の特定の態様では、および任意の特定の態様１から２１を包含する矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａである。
【００４４】
この実施形態の第２３の特定の態様では、および任意の特定の態様１から２１を包含する矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２である。
【００４５】
この実施形態の第２４の特定の態様では、および任意の特定の態様１から２１を包含する矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒａおよび−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００４６】
この実施形態の第２５の特定の態様では、および任意の特定の態様１から２１を包含する矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂである。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００４８】
【化１０】
2010518066.tif 000012
［式中、
ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ｍが２である場合、ｎは、１であり、
Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−および非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、Ｒ１に、または式Ｉのアミノピリミジン環に結合していてよく、
Ｒ１は、フェニル、５員〜１２員のヘテロアリールまたは３員〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニルである場合、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される２〜５個の基でさらに置換されていて、Ｒ１の置換基の少なくとも１個は、ハロゲンではなく、
Ｒ１が、５員〜１２員のヘテロアリールまたは３員〜１２員のヘテロシクリルである場合、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂおよび−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−ＳＯ２−Ｒａからなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員から１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
同じ窒素原子に結合している２個のＲａは、窒素原子と一緒に、３員〜１２員のヘテロシクリルまたは５員〜１２員のヘテロアリールを形成してもよく、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）およびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜５個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒｂは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員〜１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２およびＯＨから選択される１〜５個の基によりさらに置換されていてもよく、
ｐは、０または１である］。
【００４９】
この実施形態の第１の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、１である。
【００５０】
この実施形態の第２の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、１であり、ｎは、２である。
【００５１】
この実施形態の第３の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、ｍは、２であり、ｎは、１である。
【００５２】
この実施形態の第４の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｘは、結合である。
【００５３】
この実施形態の第５の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｘは、−Ｏ−または非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−のジラジカルである。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００５５】
【化１１】
2010518066.tif 000013
［式中、
Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるジラジカルであり、ジラジカルの各末端は、Ｒ１に、または式ＩＩのアミノピリミジン環に結合していてもよく、
許される場合には、Ｘの窒素または炭素原子はそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｔ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される基によりさらに置換されていてもよく、ｔは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５員から１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３員〜１２員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリルからなる群から選択され、各Ｒ１は、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）−Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒａ）２および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５員から１２員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（３員〜１２員のヘテロシクリル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ１２不飽和非芳香族カルボシクリル）からなる群から選択され、Ｒａは、１〜５個のＲｘでさらに置換されていてもよく、
同じ窒素原子に結合している２個のＲａは、窒素原子と一緒に、３員〜１２員のヘテロシクリルまたは５員〜１２員のヘテロアリールを形成してもよく、前記３員〜１２員のヘテロシクリルおよび前記５員〜１２員のヘテロアリールは、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよく、
ｐは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｒｘは、それぞれ独立に、−オキソ−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（３員〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−（５員〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｑ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２からなる群から選択され、ｑは独立に、０または１であり、許される場合には、Ｒｘの炭素原子はそれぞれ、１〜３個のフッ素によりさらに置換されていてもよい］。
【００５６】
この実施形態の第１の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｘは、結合であるか、または−Ｏ−および非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−からなる群から選択されるジラジカルであり、Ｒｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、フェニル、５員〜１２員のヘテロアリールおよび３員〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１は、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよいフェニルである。
【００５７】
この実施形態の第２の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｘは、ジラジカル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、Ｒ１は、フェニルまたは５員〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよい。
【００５８】
この実施形態の第３の特定の態様では、および矛盾しない任意の他の特定の態様との組合せでは、Ｘは、ジラジカル−Ｏ−であり、Ｒ１は、１〜５個のＲｘによりさらに置換されていてもよいフェニルである。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、癌を治療するための医薬品の調製における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含むＨＳＰ−９０の活性を調節する方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の前記で定義された通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００６３】
この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭もしくは首の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。
【００６４】
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭もしくは首の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【００６６】
本発明の他の好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。本発明のより好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【００６７】
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【００６８】
本発明はまた、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の前記で定義された通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記の組成物の一実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭もしくは首の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、置換基の化学構造に組み込まれている場合の記号
【００７０】
【化１２】
2010518066.tif 000014
は、
【００７１】
【化１３】
2010518066.tif 000015
が結合している原子が他の分子上のいずれかの位置へのその置換基の結合点であることを意味している。例えば、仮定の分子ＣＨ３ＣＨ２−Ｘ中のＸは、Ｘが
【００７２】
【化１４】
2010518066.tif 000016
であるように定義されうる。この場合、任意にナンバリングされた位置Ｃ−１に結合している
【００７３】
【化１５】
2010518066.tif 000017
の配置は、フェニル環のＣ−１がメチレン炭素に結合していることを意味している。
【００７４】
記号
【００７５】
【化１６】
2010518066.tif 000018
および
【００７６】
【化１７】
2010518066.tif 000019
が、別段のさらなる表示がなく単一の分子、例えば、化学名称または付随する記載で一緒に使用されている場合、適用可能ならば、トランスまたはシスの相対立体化学を単に示している。一緒にか、別々に使用される記号
【００７７】
【化１８】
2010518066.tif 000020
および記号
【００７８】
【化１９】
2010518066.tif 000021
は、絶対立体化学を示すそれらの表示と組み合わされて、例えば、対応する化学構造または付随する化学名称における「Ｓ」または「Ｒ」の表示と組み合わされて、対応するキラル中心の絶対立体化学を示している。
【００７９】
「脂肪族」は、完全に飽和しているか、または芳香族ではないが１個または複数の不飽和の単位を含有する直鎖、分枝鎖または環式Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素を指している。脂肪族基の例には、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルなどのこれらのハイブリッドが包含される。脂肪族基は、１〜６個の置換基により置換されていてもよい。脂肪族基での適切な置換基には、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリールである。
【００８０】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指している。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルでの適切な置換基には、これらに限られないが、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、Ｒは、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１２員のヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルキル」との用語は、１から２０個の炭素原子または１から１２個の炭素原子または１から８個の炭素原子または１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指している。「低級アルキル」は特に、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を指している。アルキルは、置換されていてもよいし、非置換でもよい。アルキル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【００８１】
「シクロアルキル」は、３から２０個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指している。シクロアルキル基は、単環式でもよく、許される場合には、二環式または多環式でもよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基での適切な置換基は、アルキル基に関して記載されたものと同一である。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノボルニル、アダマンチルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。
【００８２】
「非芳香族カルボシクリル」は、３員から１２員のすべて炭素の単環式環基、すべて炭素の二環式または多環式環系基を指しており、ここで、１個または複数の環は、１個もしくは複数の二重結合または二環式もしくは多環式環系の一部としての芳香族環を含有してもよいが、単環式環、二環式または多環式環系は、完全に共役したｐｉ−電子系を有さない。限定ではないが、非芳香族カルボシクリルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどである。非芳香族カルボシクリルは、置換または非置換であってよい。典型的な置換基は、本明細書で定義される通りのアルキル基のものと同一である。非芳香族カルボシクリルの実例は、これらに限られないが、次に由来する：
【００８３】
【化２０】
2010518066.tif 000022
【００８４】
「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」は両方とも、少なくとも１個の炭素炭素二重結合もしくは１個の炭素炭素三重結合または二環式もしくは多環式環系の一部としての芳香族環を含有する本明細書で定義される通りの非芳香族カルボシクリルを指している。
【００８５】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、１個または複数の不飽和の点（即ち、１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有してよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルが１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役または非共役であってよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの例には、これらに限られないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソ−ブテニルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルケニル」との用語は、２から２０個の炭素原子または２から１２個の炭素原子または２から８個の炭素原子または２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。アルケニル基は、１個または複数の不飽和の点（即ち、１個または複数の炭素−炭素二重結合）を有してもよい。アルケニル基が１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役または非共役であってよい。アルケニル基は、置換または非置換であってよい。アルケニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【００８６】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−ＯＲｃを指しており、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）である。「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」または「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル」は、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指しており、Ｒｃは、全部で１から１２個の炭素原子を有する。
【００８７】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義される通りの少なくとも１個のアルコキシ基により置換されている本明細書で定義される通りのアルキルを指している。「Ｃ２〜Ｃ６アルキルアルコキシ」は、アルキルおよびそのアルコキシ置換基の全炭素数が２から６であるアルキルアルコキシを指している。
【００８８】
「アルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑがそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）であり、ただし、ＲｐおよびＲｑは、両方ともがＨであることはない−ＮＲｐＲｑを指している。「モノアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑの一方がＨである本明細書で定義される通りのアルキルアミノ基を指している。「ジアルキルアミノ」は、ＲｐおよびＲｑがいずれもＨではない本明細書で定義される通りのアルキルアミノ基を指している。「Ｃ１〜１２アルキルアミノ」は、１から１０個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基を指している。
【００８９】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指している。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルが１個を超える炭素−炭素二重結合を有する場合、炭素−炭素二重結合は、共役または非共役であってよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルの例には、これらに限られないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが包含され、これらの置換形態を包含する。さらに、「アルキニル」との用語は、２から２０個の炭素原子または２から１２個の炭素原子または２から８個の炭素原子または２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を指している。アルキニルは、置換または非置換であってよい。アルキニル基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。
【００９０】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指している。
【００９１】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、完全に共役したｐｉ−電子系を有する６から１０個の炭素原子からなるすべて炭素の単環式環または多環式環を指している。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基での適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基に関して記載されたものと同一である。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの例には、これらに限られないが、フェニルおよびナフチルが包含される。さらに、「アリール」との用語は、完全に共役したｐｉ−電子系を有する６から２０個の炭素原子からなるすべて炭素の単環式環または多環式環を指している。アリール基は、置換または非置換であってよい。アリールの例には、これらに限られないが、アントラセニル、フェナントレネイルおよびペリレニルが包含される。
【００９２】
「アラルキル」は、前記で定義される通りのＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されている本明細書で定義される通りのアルキルを指しており、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなどおよびそれらの誘導体である。Ｃ１〜Ｃ６アラルキルは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指している。
【００９３】
「ヘテロアラルキル」基は、５員〜１２員のヘテロアリール基で置換されている本明細書で定義される通りのアルキルを意味し、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなどおよびこれらの誘導体である。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキルは、５員〜１２員のヘテロアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指している。
【００９４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣであり、加えて、完全に共役しているｐｉ−電子系を有する５から１２環原子の単環式または縮合環基を指している。非置換ヘテロアリール基の例は、これらに限られないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、Ｃ１〜１２脂肪族、３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２が包含され、Ｒは、Ｃ１〜１０脂肪族、３員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員のヘテロアリールである。
【００９５】
「薬学的に許容できるヘテロアリール」は、本発明の化合物に結合し、医薬組成物に製剤され、続いてそれを必要とする患者に投与するために十分に安定なものである。
【００９６】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、
【００９７】
【化２１】
2010518066.tif 000023
が包含される。
【００９８】
二環式ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、
【００９９】
【化２２−１】
2010518066.tif 000024
【０１００】
【化２２−２】
2010518066.tif 000025
が包含される。
【０１０１】
「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、１から４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である３から１２個の環原子を有する単環式または多環式基を指している。「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」はまた、１個または複数の二重結合を有してもよい。しかしながら、「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、完全に共役しているｐｉ−電子系を有さない。「複素脂環式」または「ヘテロシクリル」は、置換または非置換であってよい。典型的な置換基には、これらに限られないが、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族、６員〜１０員のアリール、６員〜１０員のアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒが包含され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、３員から１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員〜１０員のヘテロアリールである。
【０１０２】
飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、
【０１０３】
【化２３】
2010518066.tif 000026
が包含される。
【０１０４】
部分不飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、
【０１０５】
【化２４】
2010518066.tif 000027
が包含される。
【０１０６】
「ジラジカル」は、２個の自由な価を有し、２個の他の基にさらに結合しているか、または、１個の基の同じ原子と二重結合を形成しているか、または１個の基の同じ原子と２個の単結合を形成している基を指している。ジラジカルの例は、これらに限られないが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−である。ジラジカルが、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−を指す場合、ジラジカルの各末端は、他の成分に等しく結合しうると理解される。例えば、Ｋが、Ａ−Ｌ−Ｂと定義され、Ｌが、−Ｏ−ＣＨ２−および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択されるジラジカルである場合、したがってＫは、Ａ−Ｏ−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｏ−ＢおよびＡ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｂから選択されると理解される。この場合のＡおよびＢは、異なる有機成分を指している。
【０１０７】
先行して定義された任意の用語の最後で、「イル」の後に「エン」が加えられて、新規の用語を形成している場合、この新規の用語は、新規の用語が由来する元の用語から１個の水素原子を除去することにより形成されるジラジカルを指している。例えば、アルキレンは、アルキル基から１個の水素原子を除去することにより形成されるジラジカル基を指していて、「メチレン」は、メチルから１個の水素原子を除去することに由来する二価基−ＣＨ２−を指している。このようなジラジカルのさらなる例には、これらに限られないが、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよび（非芳香族不飽和カルボシクリレン）が包含され、これらはそれぞれ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび（非芳香族不飽和カルボシクリル）に由来する。例えば、「シクロプロピレン」は、
【０１０８】
【化２５】
2010518066.tif 000028
および
【０１０９】
【化２６】
2010518066.tif 000029
の両方を指している。例えば、「Ｃ１〜Ｃ２アルキレン」は、次：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−のすべてを指している。
【０１１０】
「オキソ」または「−オキソ−」は、酸素二重結合「＝Ｏ」置換を指している。
【０１１１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は両方とも、−ＯＨを指している。
【０１１２】
「ペルフルオロアルキル」は、その水素原子がすべて、フッ素原子置換されているアルキル基を指している。
【０１１３】
「任意選択の」または「〜されていてもよい（〜していてもよい）」は、次いで記載される事象または環境が、生じてもよいが、必要ではなく、記載が、その事象または環境が生じる場合と生じない場合を包含することを意味している。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基」は、そのアルキルが、存在してもよいが必要ではなく、その記載が、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状況とヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味している。
【０１１４】
基が、いくつかの置換基によって「置換されていてもよい」または「さらに置換されていてもよい」場合、これは、この基の炭素または窒素原子であって、１個または複数の水素原子がその炭素または窒素原子に結合している場合に、このような炭素または窒素原子が、いくつかの他の置換基により置換されていてよいことを意味する。例えば、「Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、Ｒは、−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよい」は、Ｒが、１）Ｈ（ＲがＨである場合、Ｒは、さらに置換され得ない）；２）−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル；および３）−ＦおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいフェニルであることを意味している。オキソの任意選択の置換は、Ｒがフェニルの場合には適用されず、これは、フェニル基の単一原子がいずれも、オキソ、即ち＝Ｏ結合により置換される２個の水素原子を有さないためである。基が、「−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−」によりさらに置換されている場合、これは、「−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−」が、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」が結合している基の窒素原子または炭素原子と一緒に、カルボまたはヘテロスピロ環を形成していることを意味している。
【０１１５】
「医薬組成物」は、１種または複数の本明細書に記載の化合物または生理学的／薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学的成分との混合物を指している。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物に重大な刺激をもたらさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指している。
【０１１７】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を指している。これらに限られないが、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが包含される。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指している。このような塩には、
（１）親化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩
が包含される。
【０１１９】
「ＰＫ」は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指している。
【０１２０】
「変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」または「変調する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変更を指している。特に、変調する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが曝露される化合物または塩の濃度に応じてのＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、より好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指している。
【０１２１】
「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／もしくはＣＴＫの直接的もしくは間接的な影響下でのチロシンのリン酸化またはＳＴＫの直接的もしくは間接的な影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を指している。
【０１２２】
「接触」は、本教示の化合物がＰＫの触媒活性に直接的に、即ち、キナーゼ自体と相互作用することにより、または間接的に、即ち、キナーゼの触媒活性が依存している他の分子と相互作用することにより影響を及ぼしうるように、本教示の化合物およびターゲットのＰＫを一緒にすることを指している。このような「接触」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、即ち試験管、ペトリ皿などで達成することができる。試験管では、接触は、化合物および該当するＰＫのみが関与してよいか、または細胞全体が関与してよい。細胞をまた、細胞培養皿で維持または増殖させ、その環境で化合物と接触させることもできる。このような状況では、より複雑な生きた生体を用いてｉｎ  ｖｉｖｏで化合物を使用することを試みる前に、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特定の化合物の能力、即ち、化合物のＩＣ５０を決定することができる。生体外の細胞では、ＰＫを化合物と接触させるための複数の方法が存在し、当業者に知られており、これらに限られないが、直接的な細胞顕微注射および多くの膜透過性担体技術が包含される。
【０１２３】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、限定ではないが、試験管または培地などの人工的な環境で行われる手順を指している。
【０１２４】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、限定ではないが、マウス、ラットまたはウサギなどの生きている生体内で行われる手順を指している。
【０１２５】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ駆動障害」および「異常なＰＫ活性」はすべて、不適切な、即ち、過少か、より一般的には過剰なＰＫ触媒活性により特徴づけられる状態を指しており、ここで、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであってよい。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫを正常では発現しない細胞でのＰＫ発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらす高いＰＫ発現、または（３）細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない低下をもたらす低いＰＫ発現の結果として生じうる。ＰＫの過剰活性は、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅か、細胞増殖、分化および／または成長障害に相関しうるＰＫ活性レベルの産生（即ち、ＰＫレベルが上昇するにつれて、細胞障害の１つまたは複数の症状の重症度が増大する）を指している。過少活性は勿論、その逆であり、ＰＫ活性レベルが低下するにつれて、細胞障害の１つまたは複数の症状の重症度が高まる。
【０１２６】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、ＰＫ仲介細胞障害および／またはその付随症状を緩和または除去する方法を指している。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌に冒されている個人の期待寿命を延ばすか、疾患の１つまたは複数の症状を低減することを意味する。
【０１２７】
「生体」は、少なくとも１個の細胞からなる任意の生きている実体を指している。生きている生体は、例えば、単一の真核細胞のように単純であるか、またはヒトを包含する哺乳動物のように複雑であってよい。
【０１２８】
「治療有効量」は、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する投与化合物の量を指している。癌の治療では、治療有効量は、次の作用のうちの少なくとも１つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低下させる、
（２）腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（即ち、ある程度遅くするか、好ましくは止める）、
（４）癌に随伴する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または好ましくは除く）。
【０１２９】
「監視」は、化合物と特定のＰＫを発現する細胞との接触の作用を観察または検出することを意味する。観察または検出される作用は、細胞表現型、ＰＫの触媒活性の変化またはＰＫと天然結合対との相互作用の変化であってよい。このような作用を観察または検出する技術は、当分野でよく知られている。作用は、本発明の最終態様における細胞表現型の変化もしくは変化の不在、前記タンパク質キナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の不在または前記タンパク質キナーゼと天然結合対との相互作用の変化もしくは変化の不在から選択される。
【０１３０】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外観または細胞もしくは組織の生物学的機能を指している。限定ではないが、細胞表現型の例は、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシスならびに栄養素取り込みおよび使用である。このような表現型の特徴は、当分野でよく知られている技術により測定することができる。
【０１３１】
「天然結合対」は、細胞において特定のＰＫに結合するポリペプチドを指している。天然結合対は、ＰＫ仲介シグナル伝達プロセスでのシグナルの伝播において役割を果たしうる。天然結合対とＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合対複合体の高いか、低い濃度としてそれ自体表れることがあり、結果として、シグナル伝達を仲介するＰＫの能力の観察可能な変化で表れる。
【０１３２】
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指している。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指している。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指している。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、２個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指している。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
本発明の化合物、即ち、式Ｉの化合物、さらに式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、次の反応スキーム１、２および３に従い製造することができる。
【０１３４】
【化２７】
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【０１３５】
【化２８】
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【０１３６】
【化２９】
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スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体Ｉ（Ｃ）の合成を図示している。ベータケトエステルＩ（Ａ）は、知られている手順を基に調製することができる（例えば、ＶｉｓｃｏｎｔｉｎｉおよびＢｕｈｌｅｒ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、５０（５）：１２８９〜９３；（１９６７年）、Ｒｏｓｏｗｓｋｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２６：５０９〜１６（１９８９年）参照）。窒素保護基であるＰＧ１を、後続の化学との相容性で選択することができる。保護基およびそれらを使用するための一般的な考察は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓに記載されていて、当業者によく知られている。化合物Ｉ（Ａ）をグアニジンと縮合させると、化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。これを典型的には、化合物Ｉ（Ａ）をグアニジンまたはグアニジン同等物、プロトン性溶媒と共に加熱することにより行うことができる。典型的な反応条件は、化合物Ｉ（Ａ）を炭酸グアンジジンと共に、溶媒としてのｔｅｒｔ−ブタノール中で還流させることであろう。化合物Ｉ（Ｂ）のヒドロキシル基をクロロに変換すると、Ｉ（Ｃ）が得られる。これは典型的には、化合物Ｉ（Ｂ）をＰＯＣｌ３と共に非プロトン性溶媒中で加熱することにより行うことができる。典型的な反応条件は、化合物Ｉ（Ｂ）を過剰のＰＯＣｌ３と共に、そのままで、または溶媒としての無水アセトニトリル中で還流させることであろう。
【０１３７】
スキーム２は、式Ｉの化合物を中間体Ｉ（Ｃ）から製造することができる経路を図示している。スキーム２では、化合物Ｉ（Ｃ）のクロロ脱離基を、Ｒ１−Ｘ−基により置き換えると、化合物ＩＩ（Ａ）を得ることができる。この反応は典型的には、炭素、酸素、窒素、イオウまたは他の求核試薬などの様々な求核試薬を使用して、クロロ脱離基を置き換えることにより実施することができる。化合物Ｉ（Ｃ）を化合物ＩＩ（Ａ）に変換するための典型的な求核性置換反応は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、溶媒としてＤＭＦまたはＤＭＳＯを使用して、化合物Ｉ（Ｃ）を求核試薬で処理して、化合物ＩＩ（Ａ）を得ることであろう。別法では、化合物Ｉ（Ｃ）のクロロ脱離基をＲ１−Ｘ−により置き換えて、化合物ＩＩ（Ａ）を得ることはまた、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉまたは同様の条件を利用するクロスカップリング方法を使用して実施することもできる。化合物Ｉ（Ｃ）を化合物ＩＩ（Ａ）に変換するための典型的なクロスカップリング反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基およびＰｄ（０）触媒の存在下、水および１，４−ジオキサンなどの溶媒混合物中で、化合物Ｉ（Ｃ）をボロン酸またはエステルで処理して、化合物ＩＩ（Ａ）を得ることであろう。化合物ＩＩ（Ａ）の窒素保護基ＰＧ１を次いで除去すると、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。これは典型的には、ＰＧ１がエチルカルバメート保護基を形成している場合には、化合物ＩＩ（Ａ）をトリメチルシリルヨージドと共に、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中で還流させることにより行うことができる。別法では、酢酸中のＨＢｒまたはイソプロパノール中のＫＯＨもまた使用することができる。化合物ＩＩ（Ａ）を化合物ＩＩ（Ｂ）に変換する典型的な条件は、化合物ＩＩ（Ａ）をＴＭＳＩ（５当量）で還流ＣＨ３ＣＮ中で処理して、化合物ＩＩ（Ｂ）を得ることであろう。次いで、化合物ＩＩ（Ｂ）のジヒドロピロロアミノ成分は、求電子性Ｒ２成分との反応において求核性試薬として作用して、化合物Ｉをもたらす。この求核性反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化および第２級アルキルアミンに適用可能な他の反応であってよい。化合物ＩＩ（Ｂ）のアルキル化反応は、化合物ＩＩ（Ｂ）をアルキル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なアルキル化反応条件は、ＴＥＡの存在下、室温で化合物ＩＩ（Ｂ）をＲ２アルキルブロミド成分と反応させて、Ｎ−アルキルとして化合物Ｉを得ることである。化合物ＩＩ（Ｂ）のアシル化反応は、化合物ＩＩ（Ｂ）をアシル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩ（Ｂ）をＲ２活性化エステル成分またはＲ２アシルハライドと、ＴＥＡの存在下に反応させて、アミドとして化合物Ｉを得ることである。他の典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩ（Ｂ）をＲ２イソシアネートまたはイソシアネート同等物成分と、ＴＥＡの存在下に反応させて、尿素として化合物Ｉを得ることである。化合物ＩＩ（Ｂ）のスルホニル化反応は、化合物ＩＩ（Ｂ）をスルホニル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なスルホニル化反応条件は、化合物ＩＩ（Ｂ）をＲ２スルホニルクロリド成分と、ＴＥＡの存在下に反応させて、スルホンアミドとして化合物Ｉを得ることである。
【０１３８】
尿素として化合物Ｉを調製する他の方法は、ＰＧ１がエチルカルバメート保護基を形成する場合、化合物ＩＩ（Ａ）を取り、化合物ＩＩ（Ａ）を化合物Ｉに直接変換する。この反応は典型的には、トリメチルアルミニウムの存在下、トルエンなどの溶媒中で、求核性アミンを使用して実施することができる。典型的な条件は、求核性アミンをトルエン中、０℃で、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液で処理することである。室温に加温した後に、化合物ＩＩ（Ａ）を加え、混合物をマイクロ波照射下に加熱して、化合物Ｉを調製する。
【０１３９】
スキーム３は、式Ｉの化合物を中間体Ｉ（Ｃ）から製造することができる他の経路を図示している。スキーム３では、ＰＧ１がエチルカルバメート保護基を形成している場合、化合物Ｉ（Ｃ）の保護基ＰＧ１を、クロロからヨードへの同時変換と共に１ステップで除去する。これは典型的には、化合物Ｉ（Ｃ）をＴＭＳＩと共に非プロトン性溶媒中で加熱することにより実施することができる。典型的な反応条件は、化合物Ｉ（Ｃ）をＣＨ３ＣＮ中で、５当量のＴＭＳＩと共に還流させることである。メタノールクエンチの後に、化合物ＩＩＩ（Ａ）が、ＨＩ塩として得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ａ）のジヒドロピロロアミノ成分は、求電子性Ｒ２成分との反応で求核性試薬として作用して、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をもたらす。この求核性反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化および第２級アルキルアミンに適用可能な他の反応であってよい。化合物ＩＩＩ（Ａ）のアルキル化反応は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をアルキル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なアルキル化反応条件は、ＴＥＡの存在下、室温で化合物ＩＩＩ（Ａ）をＲ２アルキルブロミド成分と反応させて、Ｎ−アルキルとして化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得ることである。化合物ＩＩＩ（Ａ）のアシル化反応は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をアシル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をＲ２活性化エステル成分またはＲ２アシルハライドと、ＴＥＡの存在下に反応させて、アミドとして化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得ることである。他の典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をＲ２イソシアネートまたはイソシアネート同等物成分と、ＴＥＡの存在下に反応させて、尿素として化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得ることである。化合物ＩＩＩ（Ａ）のスルホニル化反応は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をスルホニル化Ｒ２成分と反応させることにより実施することができる。典型的なスルホニル化反応条件は、ＩＩＩ（Ａ）をＲ２スルホニルクロリド成分と、ＴＥＡの存在下に０℃で反応させて、スルホンアミドとして化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得ることである。次いで、化合物ＩＩＩ（Ｂ）のヨード基をＲ１−Ｘ−に、クロスカップリング方法を使用して置き換えて、化合物Ｉを得る。この反応は典型的に、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉまたは同様の条件を使用して実施することができる。化合物ＩＩＩ（Ｂ）を化合物Ｉに変換するための典型的なクロスカップリング反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基およびＰｄ（０）触媒の存在下、水および１，４−ジオキサンなどの溶媒混合物中で、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をボロン酸またはエステルで処理して、化合物Ｉを得ることであろう。
【０１４０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線：
【０１４１】
【化３０】
2010518066.tif 000033
中実くさび：
【０１４２】
【化３１】
2010518066.tif 000034
または破線くさび：
【０１４３】
【化３２】
2010518066.tif 000035
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが包含されることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有しうることも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在しうることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための中実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【０１４４】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。立体異性凝集混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０１４５】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する本発明の化合物におけるプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。
【０１４６】
本発明の塩は、当業者に知られている方法に従い調製することができる。塩の例には、これらに限られないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩など）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオ酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が包含される。
【０１４７】
もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが往々にして望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈澱させることもできる。
【０１４８】
もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第１級、第２級もしくは第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。適切な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が包含される。また、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下に蒸発させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０１４９】
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【０１５０】
化合物が固体である場合には、本発明の化合物および塩は、様々な結晶もしくは多形形態で、または非晶質形態で存在してよく、これらはすべて、本発明の範囲内であることが意図されていることは、当業者には理解されるであろう。
【０１５１】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）検査において有用でありうる。
【０１５２】
当業者に知られている慣用の技術により、または他で使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された本発明の化合物を通常は調製することができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子の量を含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。溶媒和物形態の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物との組合せが包含される。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。
【０１５４】
さらに、本発明では、二水和物など、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。加えて、本発明では、半水和物などの、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物と考えられる。
【０１５５】
また、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さなくてよい本発明の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解的切断により変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている通りに、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１５６】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに置き換えられて、対応するエステルを形成しているプロドラッグ化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えられて、対応するエーテルを形成しているプロドラッグ化合物、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、場合によって、化合物Ｉのアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられて、対応するアミドを形成しているプロドラッグ化合物
が包含される。
【０１５７】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献に見ることができる。さらに、ある種の本発明の化合物はそれ自体、他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用する。
【０１５８】
また、本発明の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば、−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（例えば、−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（例えば、−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（例えば、−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（例えば、−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（例えば、−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【０１５９】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質生成物またはその混合物として投与することができる。これらは、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして、沈澱、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法により得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１６０】
化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
【０１６１】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０１６２】
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬もしくは舌下投与を使用することができる。
【０１６３】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、多成分およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜接着剤を包含）、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレーならびに液体製剤が包含される。
【０１６４】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を包含する。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解投与形態で使用することができる。
【０１６６】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１６７】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１６８】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含してよい。存在する場合には、界面活性剤は典型的には、錠剤の０．２重量％から５重量％の量であり、流動促進剤は典型的には、錠剤の０．２重量％から１重量％の量である。
【０１６９】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量である。
【０１７０】
他の慣用の成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１７１】
錠剤例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１７２】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を包含してよく、コーティングされているか、もしくはコーティングされていないか、またはカプセル封入されていてよい。
【０１７３】
錠剤の製剤は、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ））で詳細に検討されている。
【０１７４】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１７５】
適切な変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参照文献の開示は、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【０１７６】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流、筋肉または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１７７】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１７８】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１７９】
非経口溶液を調製する際に使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１８０】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０１８１】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた、使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。これらの参照文献の開示は、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【０１８２】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１８３】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電気流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを包含してもよい。
【０１８４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１８５】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１８６】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１８７】
微細な霧を発生させるために電気流体力学を使用する噴霧器で使用するために適切な溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μＬから１００μＬまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを包含する。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１８８】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１８９】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１９０】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、所望の量の本発明の化合物を含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量を単回用量で、またはより通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１９１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１９２】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１９３】
眼投与
また、本発明の化合物は、目または耳に、典型的には、等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することができる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することができる。
【０１９４】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１９５】
他の技術
前記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１９６】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、その開示全体が、参照により本明細書に援用される国際公開ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【０１９７】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質および処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は典型的に、単回または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日になる。場合によっては、前記の範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、ただし、このようなさらに多い用量は典型的に、投与のために１日を通して複数のより小さな用量に分割される。
【０１９８】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１９９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６，５７３，２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）が包含される。抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が包含される。
【０２００】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のＡｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が包含される。追加のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ所在）およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが包含される。
【０２０１】
本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号に記載されており、これらは両方とも、あらゆる目的のためにその全体が援用される。追加のＶＥＧＦ阻害剤は例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、米国特許第５，８３４，５０４号、ＷＯ９８／５０３５６、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３号、米国特許第６，６５３，３０８号、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５およびＷＯ９８／０２４３７に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により、本明細書に援用される。
【０２０２】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが包含される。
【０２０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が包含され、これには、米国特許第６，０８０，７６９号、米国特許第６，１９４，４３８号、米国特許第６，２５８，８２４号、米国特許第６，５８６，４４７号、米国特許第６，０７１，９３５号、米国特許第６，４９５，５６４号および米国特許第６，１５０，３７７号、米国特許第６，５９６，７３５号、米国特許第６，４７９，５１３号、ＷＯ０１／４０２１７、米国特許出願公開第２００３−０１６６６７５号に開示および請求されている化合物が包含される。前記の特許および特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２０４】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７およびＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものが包含される。好ましいＰＤＧＦＲｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにその塩が包含される。
【０２０５】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその塩）が包含される。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５，６０８，０８２号に開示されている。
【０２０６】
本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が包含される。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願公開第２００５−０１４８６２７号および米国特許出願公開２００５−０１４８７７７号に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０２０７】
特定の実施形態では、抗腫瘍剤は、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ＳＤ−８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（ＷＯ２００２／２４７１９）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２０１１−９０−７）、ＷＯ１９９８／０３４８４に開示されている通りのＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、ＷＯ１９９９／１１６０５に開示されている通りのＣＯＸ−１８９（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールまたはメロキシカムである。
【０２０８】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジンを産生する酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が包含され、これらには、次のものに限られないが、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが包含される。
【０２０９】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０２１０】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が包含される。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが包含される。
【０２１１】
他の抗腫瘍剤には、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ  両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）ならびにこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものが包含される。
【０２１２】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが包含される。好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが包含される。
【０２１３】
追加のｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０、ＷＯ９５／１９９７０、米国特許第５，５８７，４５８号および米国特許第５，８７７，３０５号に開示されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤がまた、米国特許第６，４６５，４４９号および同第６，２８４，７６４号ならびにＷＯ２００１／９８２７７に開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２１４】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）ならびにこれらの組合せ。
【０２１５】
他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタキセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０２１６】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０２１７】
さらなる抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、Ｔｉｒａｚｏｎｅ（チラパザミン）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧ  Ｉｎｔｅｒｏｎ  Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタクセル）およびこれらの組合せ。
【０２１８】
他の抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８ならびにこれらの組合せが包含される。
【０２１９】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤もまた、利用することができる。追加の抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＣｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が包含される。
【０２２０】
次の細胞毒薬剤、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタクセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０２２１】
本発明はまた、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびこれらの組合せを包含するホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを企図している。
【０２２２】
本発明はまた、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含する抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬と共に本発明の化合物を使用することに関する。
【０２２３】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０２２４】
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが包含される。
【０２２５】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することができる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が包含される。
【０２２６】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが包含され；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが包含される。特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が包含される。
【０２２７】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびその組合せと組み合わされた形態で包含される。
【０２２８】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が包含され、これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０２２９】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタクセルおよびその組合せから選択されるものが包含される。
【０２３０】
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０２３１】
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０２３２】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１およびこれらの組合せが包含される。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびその組合せが包含される。
【０２３３】
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調節して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが包含される。
【０２３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびその組合せが包含される。
【０２３５】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびその組合せが包含される。
【０２３６】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびその組合せが包含される。
【０２３７】
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびその組合せが包含される。
【０２３８】
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤もまた使用することができる。加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６，６８２，７３６号および米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているものが包含されるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２３９】
本発明の方法と組み合わせて使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００２／０５３５９６に開示されているものが包含される。
【０２４０】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００３／０４０１７０に開示されているものが包含される。
【０２４１】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤もまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０２４２】
本発明の一実施形態では、スタチンを、本発明の化合物およびその医薬組成物と組み合わせて使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ（商標）、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、その誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０２４３】
好ましい実施形態では、スタチンは、ＡｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、その誘導体および組合せからなる群から選択される。抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Ｃａｄｕｅｔが包含される。
【０２４４】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、少なくともそのうちの１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２４５】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与説明書を含み、記憶補助体と共に提供されうる。
【実施例】
【０２４６】
次の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで操作して記録した。
【０２４８】
次の略語を本明細書では使用することがある：Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＣＭ（ジクロロ−メタン）；ＤＭＡ（ジメチルアセタール）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＢｕＯＨ（ブタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）；ＤＳＣ（Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート）；ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）；ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンジトリアゾール水和物）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；Ｐｄ（ｄｂａ）２（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））；およびＲＴまたはｒｔ（室温）。
【０２４９】
化合物（ｉ）：エチル２−アミノ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
中間体（ｆ）を、知られている手順を使用して３ステップで調製し（例えば、ＶｉｓｃｏｎｔｉｎｉおよびＢｕｈｌｅｒ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、５０（５）：１２８９〜９３；（１９６７年）参照）、次いで、追加の２ステップで、化合物（ｉ）に変換した。
【０２５０】
【化３３】
2010518066.tif 000036
ステップ１．エチルＮ−（エトキシカルボニル）−β−アラニネート（ｃ）
アクリル酸エチル（ａ）（５０ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、グリシンエチルエステルヒドロクロリド（ｂ）（５８．４ｇ、４１８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（５８．３ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＥｔＯＨ（９６０ｍＬ）中、周囲温度で約７２時間攪拌した。反応が完了した後に、揮発性成分を真空下に除去し、粗製中間体（ｃ）をそのまま続けた。
【０２５１】
ステップ２．エチルＮ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−β−アラニネート（ｅ）
粗製中間体（ｃ）（４１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５８．３ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロギ酸エチル（ｄ）（３９．８ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で約２４時間攪拌した。反応が完了した後に、揮発性成分を真空下に除去した。次いで、粗製生成物を真空（約５ｍｍＨｇ）下に蒸留し、ＥｔＯＡｃに溶かし、これを、飽和ＫＨＳＯ４水溶液×３で、ブライン×１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、揮発性成分を真空除去すると、中間体（ｅ）が透明なオイル（７４．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）として、２ステップにわたって収率６５％で得られた。
【０２５２】
ステップ３．ジエチル４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（ｆ）
中間体（ｅ）（１８．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を、氷浴冷却されたＮａＯＥｔ（３２．６ｍＬ）（ＥｔＯＨ中２１重量％）の無水ＥｔＯＨ（４１．７ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下に加えた。氷浴を外し、ＴＬＣにより観察して縮合が完了するまで、混合物を８０℃で約１２時間加熱した。混合物を氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製中間体（ｆ）がオフホワイト色の固体（１４．０５ｇ）として得られ、これを、精製することなく続けた。
【０２５３】
ステップ４．エチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｈ）
中間体（ｆ）（１４．０５ｇ）および炭酸グアニジン（ｇ）（１６．６ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をｔ−ブタノール（１４７ｍＬ）中で約６時間、還流させた。混合物を周囲温度に約２時間冷却した。揮発性成分を真空除去し、水を加えた。ＫＨＳＯ４を使用して、ｐＨを約６〜７に調節した。生じたスラリーを濾過して固体を集め、これを、水で、続いて、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。固体を真空下に乾燥させると、中間体（ｈ）がクリーム色の固体（１１．９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）として収率８７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １１．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，０．５Ｈ，互変異性体の可能性）、６．７０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，４Ｈ）、４．１３〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．２。
【０２５４】
ステップ５．エチル２−アミノ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｉ）
中間体（ｈ）（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）をトルエンと共に２回、回転蒸発器で共沸させて、乾燥を保証した。無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２．５時間還流させた。追加のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間還流させた。揮発性成分を真空下に４０℃で濃縮すると、赤色の溶液が得られた。溶液が容易に移動しうるまで、最小量の無水アセトニトリルを加え、その後、これを、大きなビーカー中の氷に注いだ。フラスコを少量のアセトニトリルでさらにすすぎ、これを、氷に加えた。水（約５０ｍＬ）を氷混合物に加えて、その攪拌を助けた。氷スラリー混合物が強塩基になるまで、濃ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を攪拌しながら徐々に加え、次いで、５０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）をまた、まだ攪拌されている氷のスラリーに加えた。追加の氷を加えた。氷スラリーとして約５分間攪拌した後に、ＥｔＯＡｃを加えた。ビーカー中でさらに数分間攪拌した後に、水を加えて、氷の溶解を助けた。混合物を分離漏斗に注ぎ、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ×３で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、淡ピンク色の粉末が得られ、これを、酢酸エチルと共に摩砕すると、化合物（ｉ）が淡ピンク色の固体（６．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）として収率５７％で得られた。ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ純度は、９０％を超えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４３．２、２４５．２。
【０２５５】
（実施例１）
エチル２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２５６】
【化３４】
2010518066.tif 000037
Ａｒパージされた丸底フラスコ中の化合物（ｉ）（４３７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ）および水（５．２ｍＬ）を加えた。加える前に、Ａｒを両方の溶媒に気泡導入して、脱酸素しておいた。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を次いで加え、Ａｒを、針および隔壁を使用して、混合物に約３分間気泡導入し、この時点で、Ａｒ針を抜き、混合物を９０℃油浴に入れ、２．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、水を加え、生じた固体を濾過により集めた。固体を水×２、ＥｔＯＡｃ×２で洗浄し、３５℃で７２時間乾燥させると、表題化合物１（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）が黄褐色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．０、４２７．２。
【０２５７】
（実施例２）
４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２５８】
【化３５】
2010518066.tif 000038
化合物１（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を、続いて、トリメチルシリルヨージド（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１時間還流させ、次いで、周囲温度に冷却し、その後、少量のメタノールを加えてクエンチした。次いで、揮発性成分を真空下に低減し、少量のＣＨ３ＣＮを、続いて、Ｅｔ２Ｏを加えて、黄色の固体を沈澱させたが、これは、徐々にオレンジ色に代わった。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下に３０℃で一晩乾燥させた。２ＨＩを含有する塩を仮定して、表題化合物２（４０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）がオレンジ色の固体として収率約９５％で得られ、さらに精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８１〜３．９０（ｍ，３Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．０、３５５．０。
【０２５９】
（実施例３）
２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０２６０】
【化３６】
2010518066.tif 000039
周囲温度で、攪拌されているＤＭＦ（１ｍＬ）中の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、シクロブチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５分間攪拌した。攪拌を続けながら、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２（１７７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物３（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）がフワフワした白色の固体として収率４８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７９ｍ（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．２、４５２．２。
【０２６１】
（実施例４）
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロピルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２６２】
【化３７】
2010518066.tif 000040
化合物（ｉ）および４−クロロ−２メチルフェニルボロン酸からの４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン４ａの調製を、実施例１および２で記載された方法と同様の方法で２ステップで実施した。粗製４ａ（１００．７ｍｇ、約０．２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）懸濁液に０℃で、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化１−プロパンスルホニル（０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での３０分の後に、反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に再び溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた精製フラクションを凍結乾燥させると、表題化合物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率２２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．２。
【０２６３】
（実施例５）
６−ベンジル−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート
【０２６４】
【化３８】
2010518066.tif 000041
氷浴中で冷却されているＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物２（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、続いて、臭化ベンジル（０．０１６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。凍らせた混合物を解凍し、攪拌しながら、周囲温度に加温した。約２０分後に、透明で赤色の溶液をＬＣＭＳにより分析した。所望のモノアルキル化生成物および第４級塩の約３：２の混合物が観察された。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた精製フラクションを凍結乾燥させると、表題化合物５（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が白色の固体ＴＦＡ塩として収率３２％で得られた。ビス−アルキル化第４級塩もまた、副生成物（１５ｍｇ）として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．２５（ｍ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７．２、４４５．２。
【０２６５】
（実施例６）
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（３５−ジフルオロピリジン−２−イル）カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２６６】
【化３９】
2010518066.tif 000042
化合物（ｉ）および２，４−ジクロロフェニルボロン酸からの４−（２，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン６ａの調製を、実施例１および２で記載された方法と同様の方法で、２ステップで実施した。化合物６ａ（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた精製フラクションを凍結乾燥させると、表題化合物６（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が白色の固体（０．４当量のＨＯＡｃで溶媒和化）として収率５６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．５４（ｄ，Ｊ＝３２．０８Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝２９．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．３８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３６．３８、２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２〜８．２１（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝３０．６９、２．１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４、４２２。
【０２６７】
（実施例７）
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０２６８】
【化４０】
2010518066.tif 000043
化合物（ｉ）および４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸からのエチル２−アミノ−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート７ａの調製を、実施例１で記載された方法と同様の方法で実施した。シクロプロパンアミン（０．１５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に０℃で、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に加温した。３０分後に、化合物７ａ（７５．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応を１１０℃にマイクロ波中で３０分間加温した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ／水（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）でクエンチし、沈澱物を濾過により除去した。濾液を真空下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物７（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率７１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、０．５６〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．２。
【０２６９】
（実施例８）
２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドヒドロクロリド
【０２７０】
【化４１】
2010518066.tif 000044
４−ブロモ−２−クロロフェニルボロン酸を、１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨードベンゼン（１．３３９ｇ、４．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（２．３０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）で滴加処理することにより調製した。１時間後に、ホウ酸トリメチル（１．００ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温に加温した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。次いで、水性層を１ＮのＫＨ２ＰＯ４（１５ｍＬ）水溶液で酸性化し、ボロン酸をＥｔＯＡｃに抽出した。単離の後に、４−ブロモ−２−クロロフェニルボロン酸（２６．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、化合物８ａ（４３．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（２．０ｍＬ）中で合わせた。窒素ガスを混合物に１０分間気泡導入して、脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２．１ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を８５℃に加温した。４時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。精製フラクションを合わせ、１ＮのＨＣｌ（約３当量）を加え、その後、凍結乾燥すると、ヒドロクロリドが調製された。表題化合物８（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が収率３０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２．２、４１０．２。
【０２７１】
化合物８ａ、２−アミノ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０２７２】
【化４２】
2010518066.tif 000045
４−ヨード−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン  ８ｂ（５２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、周囲温度で、炭酸ナトリウム（２５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸イソプロピル（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応が完了した。ＤＭＳＯ溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物８ａ（２０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）が収率５９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．７８〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．２。
【０２７３】
化合物８ｂ、４−ヨード−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０２７４】
【化４３】
2010518066.tif 000046
化合物（ｉ）（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５．０ｍＬ）懸濁液に、ヨードトリメチルシランＴＭＳＩ（３．０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流させ、次いで、周囲温度に冷却した。メタノール（５ｍＬ）を加えて、過剰のＴＭＳＩをクエンチし、混合物を真空下に約１０ｍＬまで濃縮した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、生じた沈澱物を濾過により集めた。次いで、固体を還流ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で数分間攪拌し、この時点で、混合物を冷却した。明黄褐色の固体（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を濾過により集めると、表題化合物８ｂが収率８３％で得られた（２ＨＩ塩と仮定）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．２。
【０２７５】
（実施例９）
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２７６】
【化４４】
2010518066.tif 000047
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の不純な化合物９ａ（１１３ｍｇ）を、（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（３８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、実施例１に記載の条件と同様の条件下に加熱した。周囲温度に冷却した後に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を真空下に除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護された表題化合物９（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が白色の固体として２３％を超える収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７．２、４５５．２。
【０２７７】
化合物９ａ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０２７８】
【化４５】
2010518066.tif 000048
攪拌されている不純な化合物８ｂ（１１３ｍｇ）の１，４ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後に、揮発性成分を真空下に低減し、ＥｔＯＡＣおよび飽和ＫＨＳＯ４水溶液を加えた。生じた二相混合物をＥｔＯＡＣで２回抽出し、合わせた抽出物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液×１、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液×２、ブライン×１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、揮発性成分を真空下に除去すると、表題化合物９ａが黄褐色の固体（７７ｍｇ）として得られ、これを、先行する反応からの追加の物質９ａ（３６ｍｇ）と合わせ、そのまま次のステップに続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，９Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８．２。
【０２７９】
（実施例１０）
エチル２−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２８０】
【化４６】
2010518066.tif 000049
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物（ｉ）（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェノール（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、周囲温度に冷却した。混合物を０．４５μＭテフロン（登録商標）シリンジフィルターで濾過し、濾液を分取ＲＰＨＰＬＣに掛けた。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率３４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４６〜４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．２。
【０２８１】
（実施例１１）
エチル２−アミノ−４−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２８２】
【化４７】
2010518066.tif 000050
化合物（ｉ）（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジンメタノール（４５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２，８，９−トリメチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、周囲温度で２時間攪拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物１１（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率４４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３６〜４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．１１〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．１７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．２。
【０２８３】
（実施例１２）
エチル２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２８４】
【化４８】
2010518066.tif 000051
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物（ｉ）（７４．８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびイソインドリン（１０５ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を攪拌し、８０℃に２０分間加熱した。冷却した後に、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。揮発性成分を蒸発させた後に、残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＲＰＨＰＬＣに掛けた。合わせた精製フラクションを凍結乾燥させた後に、表題化合物１２（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が収率６２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  ７．４２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．９６〜４．８７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、４．２８〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ  ｓ，Ｈ２Ｏピークで一部不明確，２Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．２。
【０２８５】
（実施例１３）
エチル２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２８６】
【化４９】
2010518066.tif 000052
攪拌されている化合物１（４２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、周囲温度に加温し、その後、氷および水（１０ｍＬ）を加え、生じた沈澱物を濾過により集めた。水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後に、固体を真空下に乾燥させると、表題化合物１３（３７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）が黄色の固体として収率９１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２８（ｍ，３Ｈ）３．９９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）１０．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１７．０、４１５．０。
【０２８７】
（実施例１４）
エチル２−アミノ−４−［４−ブロモ−２−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０２８８】
【化５０】
2010518066.tif 000053
攪拌されている化合物１３（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱し、その後、混合物を冷却し、濾過して、懸濁している固体を除去し、固体をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。洗浄液および濾液を合わせ、追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。黄色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で処理し、生じた固体を濾過により集めた。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンで洗浄した後に、固体を真空下に乾燥させると、表題化合物１４（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率５８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．２７（ｍ，３Ｈ）３．９０〜４．００（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，７．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．２９〜４．４０（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）６．９５（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７．０、４７５．０。
【０２８９】
（実施例１５）
２−アミノ−４−｛４−ブロモ−２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６カルボキサミド
【０２９０】
【化５１】
2010518066.tif 000054
化合物１５ａ（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン溶液（０．３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間攪拌した後に、混合物を冷却し、濾過して、懸濁されている固体を除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせ、追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた精製フラクションを凍結乾燥させると、表題化合物１５（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が黄色の固体として収率１７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）２．２２（ｓ，６Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．２、４９９．２。
【０２９１】
化合物１５ａ、２−アミノ−４−［４−ブロモ−２−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０２９２】
【化５２】
2010518066.tif 000055
化合物１４を、実施例２で記載された方法と同様の方法で脱保護した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液からの抽出後処理により、化合物１５ｂ、４−［４−ブロモ−２−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン、（１９１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）が得られ、これを、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸イソプロピル（４０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）で周囲温度で順次処理した。３時間後に、メタノールを加え、混合物を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のメタノールで溶離してクロマトグラフィー処理した。最も純粋なフラクションを合わせ、揮発性成分を真空下に除去すると、表題化合物１５ａ（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）が茶色の泡として収率７８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ｐｐｍ  １．０４〜１．１１（ｍ，６Ｈ）３．８１（ｓ，１Ｈ）３．９２〜４．０４（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，２Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．０、４９０．０。
【０２９３】
（実施例１７）
６−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０２９４】
【化５３】
2010518066.tif 000056
ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ（ｉＰｒ）２（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中で使用して、実施例６で記載された方法と同様の方法で、化合物１７ａ（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を（４−クロロフェニル）酢酸（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで溶離して）で精製すると、単離の後に、表題化合物１７（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が収率５９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  ７．４１〜６．８２（ｍ，７Ｈ）、６．５８〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．５５（ｍ，７Ｈ）、２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．２、４２７．２。
【０２９５】
化合物１７ａ、４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０２９６】
【化５４】
2010518066.tif 000057
メタノール中の化合物１７ｂ（９７１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（１．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および炭素に担持されている１０％パラジウム（４９０ｍｇ）で処理した。数日攪拌した後に、炭素に担持されているパラジウムを２回の連続する濾過（初めは濾紙で、次いで０．４５ミクロンテフロン（登録商標）シリンジフィルターで）で除去した。濾液を減圧下に低減し、少量の水を加えた。生じた沈澱物を濾過により集めると、表題化合物１７ａ（４３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）が収率６０％で、真空下での乾燥の後に得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．３９（ｍ，２Ｈ，部分的に不明確な）、３，１２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５．０。
【０２９７】
化合物１７ｂ、６−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０２９８】
【化５５】
2010518066.tif 000058
アルゴンを、化合物１６ａ（２８６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の混合物に気泡導入した。Ｐｄ（ｄｂａ）２（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および１，４ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、追加のアルゴンを混合物に気泡導入し、次いで、これを、約１９時間還流させた。周囲温度に冷却した後に、水を加え、粗製生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。揮発性成分を真空下に除去し、残渣をシリカで、ＥｔＯＡｃで、続いて、アセトンで溶離して精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、乾燥するまで低減させ、その後、固体をＴＨＦに溶かし、０．４５ミクロンテフロン（登録商標）フィルターで濾過した。再び、揮発性成分を真空下に除去すると、表題化合物１７ｂ（２２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が収率６０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）（配座異性体）δ  ｐｐｍ  ７．３２〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８０  ９ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、３．６３〜３．４２（ｍ，５Ｈ，（３．６３（ｓ，３Ｈ）を含む）、３．３１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．５９（ｍ，４Ｈ（２．６６（ｓ，２Ｈ）を含む）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．０。
【０２９９】
（実施例１８）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−［２，４−ジクロロ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３００】
【化５６】
2010518066.tif 000059
化合物１８ａ  １（９１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（８９．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃に加温した。３０分後に、反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯ溶液を分取ＨＰＬＣに掛けた。精製フラクションを合わせ、凍結乾燥させた。次いで、生じた白色の粉末を、ＣＨ３ＣＮ、（２ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（０．４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に溶かした。凍結乾燥させた後に、化合物１８（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率３７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．０２（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４．０、５０６．０。元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｃｌ２Ｏ２Ｆ３・０．７ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，４．４６；Ｎ１２．９５；Ｃｌ，１７．７０。実測値：Ｃ，４６．７５；Ｈ，４．２６；Ｎ，１２．６９；Ｃｌ，１７．４３。
【０３０１】
化合物１８ａ、２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０３０２】
【化５７】
2010518066.tif 000060
窒素を、化合物１８ｂ（１３５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、化合物１８ｃ（７７５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）溶液に１５分間気泡導入した。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４３１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃に加温した。５時間後に、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を廃棄した。水溶液のｐＨを、１ＮのＫＨ２ＰＯ３を用いて、約５に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびｉＰｒＯＨの混合物で抽出した。揮発性成分を真空下に除去すると、化合物１８ａ（８６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）が収率５９％で得られ、これを、さらに精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｂｒ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０８〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．２および３９６．２
【０３０３】
化合物１８ｂ：２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０３０４】
【化５８】
2010518066.tif 000061
１，１−カルボニルジイミダゾール（３．５４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、シクロブチルアミン（１．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を１０分にわたって滴加した。混合物を周囲温度に加温し、２時間攪拌した。揮発性成分を真空下に除去し、生じたオイルを、シリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、揮発性成分を真空下に除去すると、化合物１８ｂａ、Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド、（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）が透明なオイルとして得られた。化合物１８ｂａ（１．３９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および化合物８ｂ（３．７９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を次いで、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、４５℃で４時間加熱し、その後、混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。水性懸濁液をＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物で抽出し、揮発性成分を真空下に除去すると、表題化合物１８ｂ（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）が収率６６％で得られ、これを、さらに精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０．２。
【０３０５】
化合物１８ｃ、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸の調製
【０３０６】
【化５９】
2010518066.tif 000062
化合物１８ｄ（４．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（３．８０ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４３９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１．５時間加温した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。真空下に濃縮した後に、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中１０〜７０％のＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、揮発性成分を真空下に除去すると、化合物１８ｃａ、２，４−ジクロロ−６−（エトキシメトキシ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（１．５５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）が得られ、これを次いで、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を５分にわたって徐々に加えた。１５分後に、混合物を氷水に注いだ。二相混合物を激しく攪拌し、水性相のｐＨを、３ＮのＮａＯＨを用いて約１０に調節した。層を分離し、ジクロロメタン相を廃棄した。水性相のｐＨを次いで、１ＮのＨＣｌを用いて約３に調節し、ＥｔＯＡｃおよびｉＰｒＯＨの混合物で抽出した。有機層を次いで、濃縮すると、表題化合物１８ｃ（７７８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）が黄褐色の粉末として得られ、これを、さらに精製することなく続けた。
【０３０７】
化合物１８ｄ、１，５−ジクロロ−３−（エトキシメトキシ）−２−ヨードベンゼンの調製
【０３０８】
【化６０】
2010518066.tif 000063
３，５−ジクロロフェノール（５．９８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（オイル中６０％、４．５０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を次いで、周囲温度に加温し、２０分間攪拌した。懸濁液を次いで、０℃に再び冷却し、ヨウ素（７．９１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を周囲温度に加温し、一晩攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（全量３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルで、ヘキサン中０〜３０％のＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、揮発性成分を真空下に除去すると、３，５−ジクロロ−２−ヨードフェノール、化合物１８ｄａ（６．５３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）が収率６２％で得られた。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１８ｄａ（３．７２６ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルエチルエーテル（１．５０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度での３時間の後に、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルで、ヘキサン中０〜４０％のＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離して精製した。最も純粋なフラクションを合わせ、揮発性成分を真空下に除去すると、表題化合物１８ｄ（４．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）が透明なオイルとして得られた。推定純度（ＮＭＲによる）は、８６％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０９】
実施例２０〜９８の化合物を、実施例１〜１８の方法に従い、次の表１に示されている通り調製した。
【０３１０】
【表１−１】
2010518066.tif 000064
【０３１１】
【表１−２】
2010518066.tif 000065
【０３１２】
【表１−３】
2010518066.tif 000066
【０３１３】
【表１−４】
2010518066.tif 000067
【０３１４】
【表１−５】
2010518066.tif 000068
【０３１５】
【表１−６】
2010518066.tif 000069
【０３１６】
【表１−７】
2010518066.tif 000070
【０３１７】
【表１−８】
2010518066.tif 000071
【０３１８】
【表１−９】
2010518066.tif 000072
【０３１９】
【表１−１０】
2010518066.tif 000073
【０３２０】
【表１−１１】
2010518066.tif 000074
【０３２１】
【表１−１２】
2010518066.tif 000075
【０３２２】
【表１−１３】
2010518066.tif 000076
【０３２３】
【表１−１４】
2010518066.tif 000077
【０３２４】
【表１−１５】
2010518066.tif 000078
【０３２５】
【表１−１６】
2010518066.tif 000079
【０３２６】
【表１−１７】
2010518066.tif 000080
【０３２７】
【表１−１８】
2010518066.tif 000081
【０３２８】
【表１−１９】
2010518066.tif 000082
【０３２９】
（実施例１００）
Ｎ−アリル−２−アミノ−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３３０】
【化６１】
2010518066.tif 000083
化合物１００ａ、Ｎ−アリル−２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、実施例１８ａと同様の方法で調製したが、ただし、イソシアン酸アリルが、実施例１８ｂでのシクロブチルアミンおよびＣＤＩの代わりに使用された。化合物１００ａ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ．）、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（５６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を１２０℃で３０分間マイクロ波処理した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１００（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率５２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７〜４．３７（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７４．０、４７６．０。
【０３３１】
（実施例１０１）
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−［２，４−ジクロロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３３２】
【化６２】
2010518066.tif 000084
化合物１０１ｂ、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、実施例１８ａと同様の方法で調製したが、ただし、シクロプロピルアミンを、実施例１８ｂでのシクロブチルアミンの代わりに使用した。ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物１０１ｂ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を５０℃で１２時間加熱し、混合物を濾過した。集めた不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液と、追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより単離すると（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配）、化合物１０１ａ、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−［２，４−ジクロロ−６−（２−クロロエトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、（７８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌｅ）が茶色のグリースとして収率８５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．３２〜０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．４７〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４４．０、４４６．０。化合物１０１ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を次いで、１３０℃で４５分間マイクロ波処理した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０１（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率５７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．３２〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、４．０２〜４．２２（ｍ，５Ｈ）、４．３４〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．１、４９５．１。
【０３３３】
（実施例１０２）
２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３３４】
【化６３】
2010518066.tif 000085
化合物１０２ａ・ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１２６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の予め形成した付加生成物で、実施例１８ｂで記載された方法と同様の方法で処理した。ＥｔＯＡｃからの抽出後処理、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液での洗浄の後に、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０２（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率６６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，４Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９９．２。
【０３３５】
化合物１０２ａ、４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
【０３３６】
【化６４】
2010518066.tif 000086
化合物１０２ｂ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、化合物９ａ（１０９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、化合物１８ｃ（６８２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）から１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で、実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．３７〜１．４７（ｍ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，９Ｈ）４．０７〜４．２４（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７．１  ３９９．１。化合物１０２ｂ（１．６２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で使用して、実施例１００で記載された方法と同様の方法でＯ−アルキル化した。Ｂｏｃ脱保護を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を使用して、周囲温度で約１６時間攪拌して実施した。ＥｔＯＡｃからの抽出後処理、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液での洗浄の後に、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０２ａ、４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４０５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）が白色のＨＣｌ塩として、収率２６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．４４（ｍ，４Ｈ）、６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９１．２、３９３．２。
【０３３７】
化合物１０２ａ、４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンの別の調製
【０３３８】
【化６５】
2010518066.tif 000087
化合物１０８（５．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のエチルカルバメートの脱保護を、ヨードトリメチルシラン（８．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８０．０ｍＬ）中で使用して、実施例２と同様の方法で実施した。化合物１０２ａ（８．４６ｇ）が、粗製ＨＩ塩として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．２、３９１．３。
【０３３９】
（実施例１０３）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３４０】
【化６６】
2010518066.tif 000088
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１０３ｂ（２０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に０℃で、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（０．６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で攪拌し、周囲温度に一晩加温した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）からの抽出後処理、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）での洗浄の後に、ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性成分を除去すると、アルコール（１８５ｍｇ）が透明なグリースとして得られ、これを、そのまま続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８３．２、４８４．２。Ｂｏｃ脱保護のために、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を、続いて、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、エーテルおよびヘキサンを加えた。揮発性成分を除去すると、化合物１０３ａ、４−（２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−５−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）安息香酸（１８９ｍｇ）が黄色の塩酸塩として得られ、これを、精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８３．２、３８４．２。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１０３ａを化合物１８ｂａ（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）と、実施例１８ｂと同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０３（３３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率２１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１６（ｍ，７Ｈ）、３．９２〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．０６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４８０．４、４８１．４。
【０３４１】
化合物１０３ｂ、２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０３４２】
【化６７】
2010518066.tif 000089
化合物９ａ（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および化合物１０３ｃ（２５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．８ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中で、実施例１と同様の方法で４８時間反応させた。監視（ＬＣＭＳ）が、反応が不完全であることを示したら、混合物を１６０℃で１時間マイクロ波処理し、その後、懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）により単離すると、化合物１０３ｂ（２０５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌｅ）が透明なグリースとして収率７１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１〜１．２８（ｍ，９Ｈ）、１．３８〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）、３．９８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝２２．４８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５２４．２、５２６．２。
【０３４３】
化合物１０３ｃ、エチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゾエートの調製
【０３４４】
【化６８】
2010518066.tif 000090
エチル４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（９５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で、炭酸カリウム（１０４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で使用して、実施例１００で記載された方法と同様の方法でＯ−アルキル化した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して単離すると、化合物１０３ｃａ、エチル４−ブロモ−３−メチル−５−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゾエート（８５８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率９３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０４〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）。１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の化合物１０３ｃａ（５６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（０．７ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）をＮ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（１０７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１時間マイクロ波処理し、冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して単離すると、化合物１０３ｃ（２５２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌｅ）が収率４０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７〜１．４１（ｍ，１５Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
（実施例１０４）
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メトキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３４６】
【化６９】
2010518066.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の化合物１０４ａ（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（０．２ｍｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加えた。周囲温度で１２時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、エーテルおよびヘキサンで処理した。揮発性成分を除去すると、Ｂｏｃ−脱保護された中間体（６５ｍｇ）が黄色のヒドロクロリドとして得られ、これを、そのまま続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１７．２、３１９．２。ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４、０．８ｍｍｏｌ）を、続いて、イソシアン酸イソプロピル（１４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えると、実施例１５ａと同様の方法で、尿素を形成した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０４（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）が茶色の泡として収率２０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６９〜０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）、２．０４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０２．２、４０４．２。
【０３４７】
化合物１０４ａ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（２−クロロ−４−シクロプロピル−５−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０３４８】
【化７０】
2010518066.tif 000092
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２（６１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ．）に、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間攪拌した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮の後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用する単離により、化合物１０４ａｂ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）が黄色がかった泡として収率５８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ｐｐｍ  １．３４〜１．５０（ｍ，１８Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５６．４、５５８．４。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を伴うトルエン（４．０ｍＬ）中の化合物１０４ａｂ（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で６時間加熱した後に、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液／洗浄液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮の後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して単離すると、化合物１０４ａ（６７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌｅ）が黄色がかった泡として収率５４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７９〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．５４（ｍ，９Ｈ）、２．０８〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１９．７０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝２３．７５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１７．２、４１９．２。
【０３４９】
（実施例１０５）
４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３５０】
【化７１】
2010518066.tif 000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２のヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間マイクロ波処理した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０５（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率１９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２７〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、４．３５〜４．６２（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５．０、４１７．０。
【０３５１】
（実施例１０６）
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−エテニル−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３５２】
【化７２】
2010518066.tif 000094
トルエン（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中の化合物５５（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエテニルトリブチルスタンナン（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃で３０分間マイクロ波処理した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮の後に、分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０６（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌｅ）が白色の固体として収率１９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、３．７４〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６８，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８６．２、３８６．２。
【０３５３】
（実施例１０７）
２−アミノ−４−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−プロプ−２−エン−１−イル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３５４】
【化７３】
2010518066.tif 000095
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物９ａ（１９９ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、化合物１０７ｂ（１６４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を、実施例９と同様の方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配）を使用して単離すると、化合物１０７ａ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌｅ）が黄色がかった固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０７．４、４０９．４。Ｂｏｃ−脱保護のために、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１０７ａ（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．３ｍＬ）で、実施例１０２ａと同様の方法で処理すると、ヒドロクロリド（２００ｍｇ）が黄色のグリースとして得られ、これを、精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０７．２、３０９．２。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の一部のＢｏｃ−脱保護されたヒドロクロリド（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸アリル（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で、実施例１５ａと同様の方法で処理した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１０７（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率１５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜５．８８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０．１、３９２。
【０３５５】
化合物１０７ｂ、２−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０３５６】
【化７４】
2010518066.tif 000096
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物１０７ｃ（１．４５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（１．４ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｌ、１４．６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を実施例１８ｃａと同様の方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して単離すると、化合物１０７ｂ（１．１０４ｇ、３．７４ｍｍｏｌｅ）が黄色がかった固体として収率７７％で得られた。ＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，１２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
化合物１０７ｃ、１−クロロ−２−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼンの調製
【０３５８】
【化７５】
2010518066.tif 000097
酢酸（４０ｍＬ）中の（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）アミン（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。氷塩浴中で攪拌および冷却しながら、水（６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８２８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その際、反応温度を＜５℃に維持した。添加の後に、混合物を３０分間攪拌し、ヨウ化カリウム（３３２０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を周囲温度に約９０分にわたって加温し、水（１２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）抽出後処理に掛け、合わせた抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮の後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して単離すると、化合物１０７ｃ（１．４５ｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）が黄色がかった固体として収率４９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５９】
（実施例１０８）
エチル２−アミノ−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０３６０】
【化７６】
2010518066.tif 000098
１，４ジオキサン（２００ｍＬ）中の化合物（ｉ）（４．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、化合物１８ｃ（４．８２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１．８２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法で反応させた。ＥｔＯＡｃでの抽出後処理を実施例１８ａと同様の方法で実施したが、ここで、初めは、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）を使用して、フェノール生成物を塩基性水性層に抽出し、続いて、１ＮのＫＨ２ＰＯ４（７５ｍＬ）を用いてｐＨ５に酸性化し、フェノール生成物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮すると、化合物１０８ａ、エチル２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６．１５ｇ）が得られ、これを、精製せずに続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．０７〜１．３４（ｍ，３Ｈ）３．９９〜４．２６（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８〜７．７９（ｍ，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．０  ３７１．０。ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ）中の化合物１０８ａ（５．１１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を９０℃で、実施例１８と同様の方法で反応させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）からの抽出後処理、水（２００ｍＬ）での洗浄の後に、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、ジクロロメタン中０〜１３％のＭｅＯＨの勾配）を使用して単離すると、化合物１０８（５．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）が黄褐色の粉末として収率７７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２９（ｍ，３Ｈ）３．４９〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．０２〜４．１９（ｍ，２Ｈ）４．３４（ｓ，４Ｈ）４．４０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）５．９９〜６．０４（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，２Ｈ）７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６５．２、４６３．２。
【０３６１】
（実施例１０９）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３６２】
【化７７】
2010518066.tif 000099
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン−ＨＣｌ（６３７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（８７０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、粗製化合物１０２ａ・ＨＩ塩（４．６５０ｇ、５．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に０．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ抽出後処理、水での洗浄の後に、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜１５％のＭｅＯＨの勾配）に掛けた。単離の後に、水中１０％のＣＨ３ＣＮを加えた。凍結乾燥の後に、化合物１０９（１．５４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率５８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｓ，６Ｈ）５．９９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２、５００．２。
【０３６３】
（実施例１１０）
２−アミノ−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３６４】
【化７８】
2010518066.tif 000100
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（３２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、化合物１０２ａ・ＨＣｌ（８９．９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を実施例１８ｂと同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１０（３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率４０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７〜３．９２（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２〜４．５０（ｍ，２Ｈ）５．９８（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．０、５１６．０。
【０３６５】
（実施例１１１）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−｛４−ブロモ−２−クロロ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３６６】
【化７９】
2010518066.tif 000101
化合物１１１ａ（４４．０ｍｇ、０．０９７６ｍｍｏｌ）を、１−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（３２．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で使用して、実施例１８に記載されている方法と同様の方法でアルキル化した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１１（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率５５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．９２（ｓ，６Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｓ，２Ｈ）４．３６〜４．４２（ｍ，４Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．２、５４４．２。
【０３６７】
化合物１１１ａ、２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０３６８】
【化８０】
2010518066.tif 000102
化合物１１１ｂ、２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを化合物８ｂから、実施例１８ｂと同様の方法で調製したが、ただし、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン−ＨＣｌを、シクロブチルアミンの代わりに使用した。化合物１１１ｂ（０．２９９５ｇ、０．８０７０ｍｍｏｌ）と化合物１１１ｃ（０．２０１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）とのカップリングを、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１で記載された方法と同様の方法で実施した。抽出後処理は、実施例１０８ａと同様の方法で、水性塩基抽出、続く、酸性化およびＥｔＯＡｃ抽出を含んだ。単離により、化合物１１１ａ（０．３１６ｇ）が黄褐色の固体として得られ、これを、精製せずに続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｓ，６Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）１０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５２．０、４５０．０。
【０３６９】
化合物１１１ｃ、（４−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の調製
【０３７０】
【化８１】
2010518066.tif 000103
（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（４．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）懸濁液に０℃で、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、４８時間攪拌した。反応混合物を次いで、氷に注ぎ、３ＮのＮａＯＨ（５２ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、ジクロロメタン層を廃棄した。水性層であるスラリーを濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ抽出後処理すると、化合物１１１ｃ（４．６１４ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）が白色の粉末として得られ、これを、精製することなく続けた。
【０３７１】
（実施例１１２）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−［４−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３７２】
【化８２】
2010518066.tif 000104
窒素を化合物１１１ａ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１３ｍＬ）溶液に１０分間気泡導入した。炭酸カリウム（０．０９２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１２（０．０１９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率３２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｓ，６Ｈ）２．３５（ｓ，１Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）６．９９〜７．０３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２、５００．０。
【０３７３】
（実施例１１３）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３７４】
【化８３】
2010518066.tif 000105
化合物１１３ａ、２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、実施例１８ａと同様の方法で調製したが、ただし、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン−ＨＣｌを、シクロブチルアミンの代わりに使用した。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物１１３ａ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および化合物１１３ｂ（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を６５℃に加熱した。０．５時間の後に、追加の化合物１１３ｂ（１９６ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ５時間にわたって、加熱を継続しながら加えた。ＥｔＯＡｃからの抽出後処理、水での洗浄、続く、分取ＨＰＬＣを使用しての単離により、化合物１１３（０．０１０１ｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率１２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｓ，１Ｈ）３．２６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．３１〜４．３９（ｍ，４Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９．２、５１７．２。
【０３７５】
化合物１１３ｂ、２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０３７６】
【化８４】
2010518066.tif 000106
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノール（１２３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）（Ｙｏｕｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８：２０１〜２１１；（１９９３年））およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に０℃で、塩化４−トルエンスルホニル（１８９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）および測定されない量の触媒ＤＭＡＰを加えた。混合物を一晩攪拌し、周囲温度に加温した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）からの抽出後処理、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液での洗浄により、化合物１１３ｂ（０．２５５ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）が粗製収率９５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．１。
【０３７７】
（実施例１１４）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−｛２，４−ジクロロ−６−［２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３７８】
【化８５】
2010518066.tif 000107
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物１１３ａ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１１４ａ（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７ｍｇ）を１００℃で６時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１１４（０．０２５８ｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率３５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｓ，６Ｈ）２．３５（ｓ，１Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２４Ｈｚ，１Ｈ）４．２０〜４．３９（ｍ，６Ｈ）６．８０（ｓ，２Ｈ）６．８９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．２、５１４．２。
【０３７９】
化合物１１４ａ、１−（２−クロロエチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０３８０】
【化８６】
2010518066.tif 000108
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４−メチルピラゾール（０．１７７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ヨードエタン（１．２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を９５℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。固体を除去するために濾過した後に、濾液を低減し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配）に掛けると、化合物１１４ａ（０．０４９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が透明なオイルとして収率１６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ２．１２（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
（実施例１１５）
２−アミノ−Ｎ−ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル−４−｛２，４−ジクロロ−６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３８２】
【化８７】
2010518066.tif 000109
化合物１１５ａ、１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾールを、化合物１１４ａと同様の方法で調製したが、ただし、ピラゾールを、４−メチルピラゾールの代わりに使用し、１−ブロモ−３−クロロプロパンを、１−クロロ−２−ヨードエタンの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３３〜２．４２（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．３１（ｔ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。化合物１１３ａ（０．０４４２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を次いで、化合物１１５ａ（０．０５４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１２２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、１００℃で用いて、実施例１８と同様の方法でＯ−アルキル化した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１５（０．０２３４、０．０３７２ｍｍｏｌ）がＴＦＡ塩として収率３４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ２．０３（ｓ，６Ｈ）２．１２〜２．２２（ｍ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，１Ｈ）３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）３．９８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｓ，２Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）６．２３〜６．２５（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．２、５１４．２。
【０３８３】
（実施例１１６）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−［２，４−ジクロロ−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３８４】
【化８８】
2010518066.tif 000110
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１８ａ（０．０３２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンおよびトリフェニルホスフィン（０．０５３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加え、揮発性成分を真空下に除去した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１６（０．０２０８ｇ、０．０４１６ｍｍｏｌ）が黄褐色の粉末として収率５１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．２１（ｍ，２Ｈ）２．９３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｄ，１Ｈ，水のピークと重複）３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）４．０８〜４．２３（ｍ，１Ｈ）４．２８〜４．４５（ｍ，４Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．５８，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．２、４９９．２。
【０３８５】
（実施例１１７）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−（４，６−ジクロロ−２，３−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３８６】
【化８９】
2010518066.tif 000111
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の化合物（ｉ）（０．２６３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、化合物１１７ｂ（０．５２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０７５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法で反応させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）での抽出後処理、水（３０ｍＬ）での洗浄、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２５％のＭｅＯＨの勾配）を使用しての単離により、化合物１１７ａ、エチル２−アミノ−４−（４，６−ジクロロ−２，３−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．０３４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）が収率８％で得られた。化合物１１７ａ（０．０３４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．０４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびヘキサン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を実施例７と同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣを使用する単離により、化合物１１７（０．０１０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）が収率２８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）１．８５〜２．００（ｍ，２Ｈ）２．０３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．０７〜４．２４（ｍ，３Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．２、４３８．２。
【０３８７】
化合物１１７ｂ、２−（４，６−ジクロロ−２，３−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０３８８】
【化９０】
2010518066.tif 000112
Ｎ−クロロスクシンイミド（６．８７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中の２，３−ジメトキシアニリン（３．８６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。周囲温度に加温し、さらに４時間攪拌した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により単離すると、化合物１１７ｂｂ、４，６−ジクロロ−２，３−ジメトキシアニリン、（１．９７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）が、オレンジ色のオイルとして収率３５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）。攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７９９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６．０ｍＬ）中の化合物１１７ｂｂ（１．９７ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。０℃での３時間の後に、混合物をヨウ化カリウム（１０．４ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）溶液に０℃で注ぎ、その際、追加のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）ですすいだ。混合物を周囲温度に徐々に加温し、さらに１６時間攪拌した。混合物を次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｅｔ２Ｏ層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、３ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のジクロロメタンの勾配）を使用して単離すると、化合物１１７ｂａ、１，５−ジクロロ−２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゼン（２．４６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）が収率８３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物１１７ｂａ（２．４５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（２．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）をＮ２で１５分間パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２６３ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に２．５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ抽出後処理に掛け、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のジクロロメタンの勾配）を使用して単離すると、化合物１１７ｂ（１．１５５ｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）が収率４７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，１２Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
（実施例１１８）
２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３９０】
【化９１】
2010518066.tif 000113
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．７０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５−アミノ−２−シアノピリジン（６５５ｍｇ．５．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。周囲温度に加温し、１時間攪拌した後に、混合物を再び、０℃に冷却し、沈澱物を濾過により除去した。揮発性成分を濾液から除去すると、化合物１１８ａ、（６−シアノピリジン−３−イル）カルバミン酸フェニル（０．９２１、３．８５ｍｍｏｌ）が淡オレンジ色の固体として粗製収率７０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物２（０．０９３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、化合物１１８ａ（０．０３８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１５４ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を６５℃に２０分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１１８（０．０１３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）がオレンジ色の固体として収率１７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２、５００．２。
【０３９１】
（実施例１１９）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３９２】
【化９２】
2010518066.tif 000114
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の化合物１８ｂ（０．１０３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（０．０６０２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１．５時間マイクロ波処理した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）抽出後処理、水（２０ｍＬ）での洗浄の後に、分取ＨＰＬＣを使用しての単離により、化合物１１９（０．０２２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）が収率２３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）１．９２〜２．０７（ｍ，２Ｈ）２．０９〜２．２３（ｍ，２Ｈ）４．１１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｓ，２Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６３〜７．７７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．４。
【０３９３】
（実施例１２０）
２−｛［２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【０３９４】
【化９３】
2010518066.tif 000115
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の化合物２（０．０６７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．０２１５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１８９ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を７０℃で１０分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１２０（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）が収率１０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６７（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２、４７０．２。
【０３９５】
（実施例１２１）
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−イソプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３９６】
【化９４】
2010518066.tif 000116
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物５５（０．０２４７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０２１２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＮ２でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０１０２ｍｇ、０．００８８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で５時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）抽出後処理、水（５０ｍＬ）での洗浄、続く、分取ＨＰＬＣを使用する単離により、化合物１２１（０．００８ｇ）がヒドロクロリドとして、収率３０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．０６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）３．７１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８７．２。
【０３９７】
（実施例１２２）
２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシイミドアミド
【０３９８】
【化９５】
2010518066.tif 000117
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の化合物２（０．０７７９ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）に周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミジンヒドロクロリド（０．０２０１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌した後に、分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１２２（０．０１６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）が白色の固体として収率３８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３１〜７．４７（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９．０、３９７．２。
【０３９９】
（実施例１２３）
エチル２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−５−エチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０４００】
【化９６】
2010518066.tif 000118
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の化合物（ｉ）（０．０９５３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、化合物１２３ａ（０．０８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０２２７ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣを使用する単離により、化合物１２３（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が、白色の粉末として収率３１％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２４（ｍ，６Ｈ）２．７３（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．０１〜４．１４（ｍ，２Ｈ）４．３０〜４．３６（ｍ，２Ｈ）４．４４〜４．５１（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３．２、３８１．２。
【０４０１】
化合物１２３ａ、（２，４−ジクロロ−５−エチルフェニル）ボロン酸の調製
【０４０２】
【化９７】
2010518066.tif 000119
還元が完了するまで、１，５−ジクロロ−２−エチル−４−ニトロベンゼン（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（８．１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール中で還流させた。１０％ＮａＯＨ水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、生じた懸濁している固体を沈降させ、大部分のＥｔＯＡｃをデカンテーションした。この手順を複数回繰り返し、ＥｔＯＡｃバッチを合わせ、セライトで濾過し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性成分を除去した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、過剰の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えた。揮発性成分を蒸発させると、化合物１２３ａｂ、２，４−ジクロロ−５−エチルアニリン（２．１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）が黄色のヒドロクロリドとして収率９７％で得られた。化合物１２３ａｂを、化合物１２３ａａ、１，５−ジクロロ−２−エチル−４−ヨードベンゼン（０．５７７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）に、収率３６％で、実施例１１７ｂａと同様の方法で変換したが、ただし、化合物１２３ａｂを化合物１１７ｂｂの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）。ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物１２３ａａ（０．５７６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に−７８℃で、シクロヘキサン中２Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後に、ホウ酸トリメチル（０．３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を周囲温度に加温した。水（５０ｍＬ）を、続いて、エーテル／ヘキサン（２５ｍＬ／２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を次いで、０．５ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で抽出し、水性抽出物を、１ＮのＫＨ２ＰＯ４（１５ｍＬ）を用いてｐＨ６にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層の揮発性成分を除去すると、化合物１２３ａ（０．０８８ｇ）が白色のロウ状固体として得られ、これを、精製することなく続けた。
【０４０３】
（実施例１２４）
エチル２−アミノ−４−［２−クロロ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０４０４】
【化９８】
2010518066.tif 000120
化合物１２４ａ（０．０７６３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（０．０８０１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０９９２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を用いてＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中で、実施例１８で記載された方法と同様の方法でＯ−アルキル化した。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１２４（０．０３５３ｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）が白色の粉末として収率３５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．２５（ｍ，３Ｈ）１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）２．０３〜２．２３（ｍ，２Ｈ）３．９９〜４．２１（ｍ，６Ｈ）４．３７〜４．５７（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５．２。
【０４０５】
化合物１２４ａ、エチル２−アミノ−４−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの調製
【０４０６】
【化９９】
2010518066.tif 000121
ＤＭＥ（１０．０ｍＬ）中の化合物（ｉ）（０．３００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．３５１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．８５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０７８９ｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）を、実施例１で記載された方法と同様の方法で反応させると、粗製化合物１２４ａａ、エチル２−アミノ−４−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．４８１ｇ）が得られ、これを、精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９．２。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の化合物１２４ａａ（０．４０７ｇ）に０℃で、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度に加温し、２時間攪拌した。追加のジクロロメタン中の三臭化ホウ素（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間攪拌した。混合物を次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨで抽出した。揮発性成分を除去すると、化合物１２４ａ（０．２４９ｇ）がオレンジ色の残渣として得られ、これを、精製することなく続けた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．２。
【０４０７】
（実施例１２５）
エチル２−アミノ−４−（４−ブロモ−２−エチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０４０８】
【化１００】
2010518066.tif 000122
化合物１２５ａ、４−ブロモ−２−エチルフェニルボロン酸を、実施例１２３ａと同様の方法で調製したが、ただし、４−ブロモ−２−エチル−１−ヨードベンゼンを化合物１２３ａａの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．３３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）。ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中の化合物（ｉ）（０．１１４ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、化合物１２５ａ（０．０８５２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、実施例１で記載された方法と同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣを使用する単離により、化合物１２５（０．０２９ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）が収率１５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）１．１３〜１．２５（ｍ，３Ｈ）２．５５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）４．００〜４．１３（ｍ，２Ｈ）４．２６〜４．３２（ｍ，２Ｈ）４．４４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．２、３９１．２。
【０４０９】
（実施例１２６）
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０４１０】
【化１０１】
2010518066.tif 000123
化合物１２６ｂ、４−ジブロモ−２，５−ジメトキシフェニルボロン酸を、実施例１２３ａと同様の方法で調製したが、ただし、１，４−ジブロモ−２，５−ジメトキシベンゼンを、化合物１２３ａａの代わりに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７７（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）。ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中の化合物（ｉ）（０．１１４ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、化合物１２６ｂ（０．１１２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法で反応させると、化合物１２６ａ、エチル２−アミノ−４−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）が収率３６％で得られ、これを、精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．０２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）４．２７〜４．３３（ｍ，２Ｈ）４．４２〜４．４８（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２、４２３．２。トルエン（２．０ｍＬ）中シクロブチルアミン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルアルミニウム（０．３０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および化合物１２６ａ（４９．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、実施例７と同様の方法で１時間マイクロ波処理した。また、同様の方法で処理し、分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１２６（０．０１７４ｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）が収率３０％でＴＦＡ塩として得られた（化合物１２６ａ中の臭素から化合物１２６のメチル基への変換は、予期されなかった）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．８８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．１７（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，６Ｈ）４．１０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４．４。
【０４１１】
（実施例１２７）
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−｛２，４−ジクロロ−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０４１２】
【化１０２】
2010518066.tif 000124
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１２７ａ（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾールＨＣｌ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１００と同様の方法で反応させた。分取ＨＰＬＣを使用して単離すると、化合物１２７（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が粉末として収率１１％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）４．３７（ｓ，４Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｂｓ，１Ｈ）、０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
化合物１２７ａ、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０４１４】
【化１０３】
2010518066.tif 000125
化合物１２７ｂ（６４０ｍｇ、１．５１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）懸濁液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後に、揮発性成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、揮発性成分を蒸発させると、化合物１２７ａ（４２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が粉末として収率７４％で得られ、これを精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ：１０．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、０．５０〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３６〜０．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．２、３８２．２
【０４１５】
化合物１２７ｂ、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−［２，４−ジクロロ−５−（メトキシメトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製
【０４１６】
【化１０４】
2010518066.tif 000126
化合物１２７ｂａ、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、化合物８ｂから、実施例１８ｂと同様の方法で調製したが、ただし、シクロプロピルアミンをシクロブチルアミンの代わりに使用した。化合物１２７ｂａ（８２５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、化合物１２７ｃ（８７６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３０ｍＬ中で、実施例１８ａと同様の方法で反応させた。濾過し、集めた不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した後に、合わせた濾液／洗浄液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）抽出後処理に掛け、水（２００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜５％のＭｅＯＨの勾配）を使用して単離すると、化合物１２７ｂ（６５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）が固体として、収率６５％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ：７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、０．４９〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．３６〜０．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４．２、４２６．２。
【０４１７】
化合物１２７ｃ、２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシメトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの調製
【０４１８】
【化１０５】
2010518066.tif 000127
ＢＦ３ＯＥｔ２（７０．６ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の５−アミノ−２，４−ジクロロフェノール（５０．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を４５分にわたって加えた。次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の亜硝酸イソアミル（４８．８ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、黄色の沈澱物が形成され、さらなるＥｔ２Ｏを加え、黄色の固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。集めた固体を少量ずつ、ＮａＩ（５４．７ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．２Ｌ）溶液に加え、周囲温度で一晩攪拌した。揮発性成分を低減し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ抽出後処理に掛け、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィープラグ（ＣＨ２Ｃｌ２）後の単離により、脱ヨード不純物により汚染された混合物が得られた。ヘキサンから再結晶化させると（回収３回）、化合物１２７ｃｂ、２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノール（４３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）が黄色の固体として収率５４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ３．７７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）。ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の化合物１２７ｃｂを０℃に冷却し、塩化メトキシメチル（１３．７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｍＬ、２３．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に一晩加温した後に、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および揮発性成分の蒸発により、化合物１２７ｃａ、１，５−ジクロロ−２−ヨード−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）が黄色の固体として収率９４％で得られた。化合物１２７ｃａ（４１．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５．１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウムジクロロメタン付加生成物（６．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（３７５ｍＬ）をＮ２で１時間パージし、９０℃に加熱した。５日後に、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、集めた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液／洗浄液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１７％のＥｔＯＡｃの段階的な勾配）に掛け、単離すると、化合物１２７ｃ（３０．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）が黄色の固体として収率７３％で得られた（ＧＣＭＳによると純度＞９４％）。
【０４１９】
（実施例１２８）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−｛２−アミノ−６−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３，５−ジクロロフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４２０】
【化１０６】
2010518066.tif 000128
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０１ｂ（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。ＥｔＯＡｃ抽出後処理、水およびブラインでの洗浄および乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）の後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）を使用する単離により、化合物１２８（２７２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）が収率６３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ：７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，３Ｈ）、４．３５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．７１〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．２、５５０．２。
【０４２１】
（実施例１２９）
２−アミノ−４−［２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４，６−ジクロロフェニル］−Ｎ−シクロプロピル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０４２２】
【化１０７】
2010518066.tif 000129
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１２８（４９０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。３時間攪拌した後に、分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１２９（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）が固体として収率６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．２、４５０．２。
【０４２３】
（実施例１３０）
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロ−６−｛［１−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ−エチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０４２４】
【化１０８】
2010518066.tif 000130
化合物１３０ａ、２−アミノ−４−［２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４，６−ジクロロフェニル］−Ｎ−エチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを化合物１３１から、実施例１２９と同様の方法で調製した。化合物１３０ａ、（７８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波処理した。分取ＨＰＬＣにより単離すると、化合物１３０（２０．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）が粉末として収率２３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ：７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．２０（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．０、４７８．０。
【０４２５】
実施例１３１〜２××の化合物を、実施例１〜１８および１００〜１３０の方法に従って、次の表２に示されている通りに調製した。
【０４２６】
【表２−１】
2010518066.tif 000131
【０４２７】
【表２−２】
2010518066.tif 000132
【０４２８】
【表２−３】
2010518066.tif 000133
【０４２９】
【表２−４】
2010518066.tif 000134
【０４３０】
【表２−５】
2010518066.tif 000135
【０４３１】
【表２−６】
2010518066.tif 000136
【０４３２】
【表２−７】
2010518066.tif 000137
【０４３３】
【表２−８】
2010518066.tif 000138
【０４３４】
【表２−９】
2010518066.tif 000139
【０４３５】
【表２−１０】
2010518066.tif 000140
【０４３６】
【表２−１１】
2010518066.tif 000141
【０４３７】
【表２−１２】
2010518066.tif 000142
【０４３８】
【表２−１３】
2010518066.tif 000143
【０４３９】
【表２−１４】
2010518066.tif 000144
【０４４０】
【表２−１５】
2010518066.tif 000145
【０４４１】
【表２−１６】
2010518066.tif 000146
【０４４２】
【表２−１７】
2010518066.tif 000147
【０４４３】
【表２−１８】
2010518066.tif 000148
【０４４４】
【表２−１９】
2010518066.tif 000149
【０４４５】
【表２−２０】
2010518066.tif 000150
【０４４６】
【表２−２１】
2010518066.tif 000151
【０４４７】
【表２−２２】
2010518066.tif 000152
【０４４８】
【表２−２３】
2010518066.tif 000153
【０４４９】
【表２−２４】
2010518066.tif 000154
【０４５０】
【表２−２５】
2010518066.tif 000155
【０４５１】
【表２−２６】
2010518066.tif 000156
【０４５２】
【表２−２７】
2010518066.tif 000157
【０４５３】
【表２−２８】
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【０４５４】
【表２−２９】
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【０４５５】
【表２−３０】
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【０４５６】
【表２−３１】
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【０４５７】
【表２−３２】
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【０４５８】
【表２−３３】
2010518066.tif 000163
【０４５９】
【表２−３４】
2010518066.tif 000164
【０４６０】
【表２−３５】
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【０４６１】
【表２−３６】
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【０４６２】
【表２−３７】
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【０４６３】
【表２−３８】
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【０４６４】
【表２−３９】
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【０４６５】
【表２−４０】
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【０４６６】
【表２−４１】
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【０４６７】
【表２−４２】
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【０４６８】
【表２−４３】
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【０４６９】
【表２−４４】
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【０４７０】
【表２−４５】
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【０４７１】
【表２−４６】
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【０４７２】
【表２−４７】
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【０４７３】
ＨＳＰ−９０生化学的アッセイ
ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）競合結合アッセイを使用して、本発明の化合物をＨＳＰ−９０に対する効力に関して評価した。簡単には、６−ＨｉｓタグをＣ末端に含有する全長またはＮ−末端ＨＳＰ−９０を、Ｈｉｓタグを介してケイ酸イットリウムシンチラントビーズ上の銅に結合させる。構造が下記に示されているトリチウム標識プロピルＧｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（ｐＧＡ）は、Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎと称されるＨＳＰ−９０の天然阻害剤の類似体である。＃１７位に加えられたトリチウム標識プロピルアミン基を含有するするトリチウム標識ｐＧＡがＨＳＰ−９０に結合すると、同位体とビーズが近接する。１７−ｎ−プロピルアミノ−Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎは、参照により本明細書に援用される米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている通りに調製することができる。また、このアッセイで使用することができる第２のトリチウム標識化合物を下記に示すが、これは、化合物Ａと称される。
【０４７４】
【化１０９】
2010518066.tif 000178
【０４７５】
上記化合物Ａの構造中の「Ｔ」は、標識されたトリチウム標識水素原子の位置を示している。この化合物は、４０ｎＭのＫｄを有し、次の通り調製することができる。化合物Ａは、次に記載されている通り、化合物Ａの親化合物、（Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド）から調製することができる。アリルアミン（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、Ｂｏｃ（Ｒ，Ｓ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムリンペンタフルオロライド（ＨＡＴＵ）（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。無水ＥｔＯＡｃ層はＮａ２ＳＯ４上にあった。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中４０→５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の中間体生成物（３２１ｍｇ、定量収率）、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（アリルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートが得られた。
【０４７６】
塩化水素（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（アリルアミノ）カルボニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応を加熱し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、オイル残渣が得られた。残渣（Ｎ−アリルイソインドリン−１−カルボキサミド）をさらに精製することなく、次のステップ反応のために使用した。
【０４７７】
Ｎ−アリルイソインドリン−１−カルボキサミド（１ｍｍｏｌ）を次いで、５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）安息香酸（ＷＯ２００６／１１７６６９に示されている通りに調製することができる）（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を加えて、水溶液を抽出した。無水ＥｔＯＡｃ層は、Ｎａ２ＳＯ４上にあった。Ｎａ２ＳＯ４を濾別し、濾液を蒸発させると、茶色のオイル残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中５０→６０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の中間体生成物（４２３ｍｇ、収率９１．８％）、Ｎ−アリル−２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボキサミドが得られた。
【０４７８】
塩化水素（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ；ジオキサン中４Ｍ）を、Ｎ−アリル−２−［５−クロロ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゾイル］イソインドリン−１−カルボキサミド（３９２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、親化合物（Ｎ−アリル−２−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン−１−カルボキサミド）としての所望の最終生成物が、白色の固体（２２１ｍｇ、収率６９．７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５７（ｄ，Ｊ＝７９．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．６５〜４．９３（ｍ，１Ｈ）４．９７〜５．１９（ｍ，１Ｈ）５．４２〜５．７０（ｍ，１Ｈ）５．６８〜５．９５（ｍ，１Ｈ）６．４０〜６．７１（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１５〜７．６７（ｍ，４Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５１。実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，４．６３；Ｎ，７．３６。
【０４７９】
親化合物を製造したら、化合物Ａを、トリチウムガスを使用する標準的な水素化方法を使用して調製した。
【０４８０】
同位体から放出されるベータシグナルは、シンチラントを励起させ、測定可能なシグナルをもたらす。競合化合物をアッセイ混合物に加えると、これらは、ＨＳＰ−９０のＮ末端のＡＴＰ結合部位で、結合されているトリチウム標識ｐＧＡまたは化合物Ａと競合する。化合物が、標識ｐＧＡまたは化合物Ａに代わると、シグナルが低下する（ベータ粒子はもはやビーズに近接していない）。このシグナル低下を使用して、阻害剤／化合物がどの程度ｐＧＡまたは化合物Ａと競合するかを定量する。
【０４８１】
ＨＳＰ−９０への３Ｈ−ｐＧＡ（Ｇ１と称される）および化合物Ａ（Ｇ２と称される）結合に関するＳＰＡアッセイを、９６ウェル平底白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３６０４）で行った。Ｇ１では、典型的な反応溶液は、３０ｎＭのＨＳＰ−９０および２００ｎＭの３Ｈ−ｐＧＡを結合緩衝液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５および１５０ｍＭのＫＣｌ）中に含有した。Ｇ２では、典型的な反応溶液は、５ｎＭのＨＳＰ−９０および５０ｎＭの化合物Ａを含有した。Ｇ１では、３Ｈ−ｐＧＡを初めに、合成および精製された未標識ｐＧＡで３３％標識まで希釈して、最終濃度２００ｎＭを得た。Ｇ２では、標識化合物Ａを未標識化合物Ａで希釈して、１：２の標識：未標識の比を５０ｎＭの最終濃度で提供した。阻害剤をＨＳＰ−９０／３Ｈ−ｐＧＡ（またはＨＳＰ−９０／化合物Ａ）溶液に、Ｋｉ決定のために１１種の異なる濃度で加えた。阻害剤濃度の範囲は、固体試料では１００μＭまたは適切な範囲、目標ライブラリ化合物では１０μＭおよび４ｍＭ液体ストックである。阻害パーセントを測定するために、化合物を１および１０μＭで試験した。試料中の最終ＤＭＳＯは４％であった。結合緩衝液中で希釈されたＣｏｐｐｅｒ−Ｙｓｉビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、＃ＲＰＮＱ００９６）を、各ウェルに加えて、最終濃度１００μｇ／ウェルを得た。プレートを密封し、フォイルでカバーされたフタで覆い、室温で３０分間振盪した。ビーズを３０分間沈澱させた後に、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ装置を使用して、プレートをカウントした。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用する媒体処理でも、この手順を適用した。試料を２回、２日別々に操作して、正確なＫｉ値を保証した。
【０４８２】
Ｋｉ測定のために、集めたｃｐｍ’ｓ（実際のｃｐｍ’ｓから背景を引く）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して阻害剤濃度に対してプロットした。データを、一般ＩＣ５０式、Ｙ＝ＹＩ／（１＋［Ｘ］／ＩＣ５０）（ここで、ＹＩ＝Ｙ−インタセプトであり、［Ｘ］は、競合リガンド／阻害剤である）に当てはめた。次いで、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、そのＩＣ５０をＫｉを算出するために使用した：
【０４８３】
【化１１０】
2010518066.tif 000179
［式中、ｃｌ＝冷リガンド濃度（変動）、［ｈｌ］＝温リガンド濃度（２００ｎＭまたは５０ｎＭ）およびＫｄ｛ｈｌ｝＝２４０ｎＭ（３Ｈ−ｐＧＡで）または４０ｎＭ（化合物Ａで）］。誤差は次のように算出した：ＩＣ５０誤差／ＩＣ５０値＝フラクション誤差およびフラクション誤差＊Ｋｉ値＝Ｋｉ誤差。
【０４８４】
遊離阻害剤分子集団が、酵素−阻害剤複合体の形成によりほとんど消耗されるほど緊密に、阻害剤がＨＳＰ−９０に結合する場合、前記の式はもはや有効ではない。これは通常、観察されるＩＣ５０がＨＳＰ−９０濃度とほぼ同じ場合に、真である。緊密に結合する阻害剤では、次の式を適用することができる：
【０４８５】
【化１１１】
2010518066.tif 000180
式中、
【０４８６】
【化１１２】
2010518066.tif 000181
ＥＬおよびＥＬ０は、それぞれ阻害剤の存在下および不在下での放射リガンド−ＨＳＰ−９０複合体である。ＥＬ／ＥＬ０は、阻害剤の存在下でのフラクションシグナルを表している。Ｉｏ、Ｅ０およびＬ０はそれぞれ、阻害剤、ＨＳＰ−９０および放射リガンド濃度である。ＫＩは、リガンドでの阻害定数である一方で、ＫＬは、酵素（ＨＳＰ−９０）およびリガンドの間の結合親和定数である。
【０４８７】
実施例１〜２９２の化合物のＫｉアッセイデータを、次の表３に列挙する。
【０４８８】
【表３−１】
2010518066.tif 000182
【０４８９】
【表３−２】
2010518066.tif 000183
【０４９０】
【表３−３】
2010518066.tif 000184
【０４９１】
【表３−４】
2010518066.tif 000185
【０４９２】
【表３−５】
2010518066.tif 000186
【０４９３】
【表３−６】
2010518066.tif 000187
【０４９４】
【表３−７】
2010518066.tif 000188
【０４９５】
【表３−８】
2010518066.tif 000189
【国際調査報告】
2010518066.tif 000195
2010518066.tif 000196
2010518066.tif 000197
2010518066.tif 000198
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