(57)【要約】  アリール基のうちの１つが、酢酸基が結合しているシクロアルキル又は複素環に縮合しているフェニルであるジアリールエーテルは、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、特に２型糖尿病の治療、並びにインスリン抵抗性、肥満及び脂質障害を含む多くの場合にこの疾患に関連する症状の治療において治療化合物として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010508268.tif 000125
〔式中、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｂは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択されるか：
あるいは、−Ａ−Ｂ−は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択されるか、又は−Ａ−Ｂ−は、２個の原子を表し、それらは連結して、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環の一方を形成し、ここで該５員芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）−及び＝Ｎ−から選択され、そしてＹは、＝Ｃ（Ｒ５）−及び＝Ｎ−から選択され、但し、Ｘ及びＹは、両方ともが＝Ｎ−ではなく；
Ｚは、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｒ９であり；
複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和又は部分的に飽和した単環式複素環であり；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−、フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）複素環、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、並びに−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルのアルキル基は、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、−ＯＨ、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の置換基のいずれかとしてのフェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−のフェニル、フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−のフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）複素環、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル置換基は、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく；
ここで、場合により、一対の置換基Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成する、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される３又は４炭素架橋基を表し、該架橋基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び１〜３つのハロゲンで置換されていてもよく、また、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０で置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい〕
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、（１）Ｈ；（２）ハロゲン；（３）−ＮＯ２；（４）−ＣＮ；（５）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、また、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル；（６）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、１つのフェニルで置換されていてもよい、−ＯＣ１−６アルキル；（７）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；（８）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）；（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）；（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル；（１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；（１２）フェニル（１３）フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−；及び（１４）フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から独立して選択され、ここで使用されている全てのフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され；
ここで、場合によりＲ１及びＲ２が、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、前記縮合フェニル環が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、１〜５つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−及びフェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、ここでフェニルが、それぞれの場合において、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
ここで、場合によりＲ１及びＲ２が、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、前記縮合フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、前記縮合フェニル環が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記縮合フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい
請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｂが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択されるか：
あるいは−Ａ−Ｂ−が、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、
【化２】
2010508268.tif 000126
からなる群から選択され；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｂが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択されるか：
あるいは−Ａ−Ｂ−が、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、
【化３】
2010508268.tif 000127
からなる群から選択され；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３及び−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され；そして
Ｒ１０が、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され；
Ｂが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択されるか：
あるいは−Ａ−Ｂが、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、
【化４】
2010508268.tif 000128
からなる群から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、１〜５つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）及び−ＯＣＨ２フェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、１〜３つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、１〜３つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、及びハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−及びフェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、ここでフェニルが、それぞれの場合において、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
ここで、場合によりＲ１及びＲ２が、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、前記縮合フェニル環が、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｚが、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３及び−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０が、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
下記の化合物からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【表１−１】
2010508268.tif 000129
【表１−２】
2010508268.tif 000130
【表１−３】
2010508268.tif 000131
【表１−４】
2010508268.tif 000132
【表１−５】
2010508268.tif 000133
【表１−６】
2010508268.tif 000134
【表１−７】
2010508268.tif 000135
【表１−８】
2010508268.tif 000136
【請求項１２】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療のための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
２型糖尿病を、その治療が必要な患者において治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
（１）請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と；
（２）
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト：
（ｂ）ビグアナイド剤；
（ｃ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（ｄ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｆ）スルホニル尿素；
（ｇ）αグルコシダーゼインヒビター；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、（ｉｉ）胆汁酸吸収抑制剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収インヒビター、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰインヒビター及び（ｖｉｉｉ）フェノール系酸化防止剤からなる群から選択される、患者の脂質プロフィールを改善する薬剤；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満性化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１類似薬；
（ｒ）グルコキナーゼアクチベーター；
（ｓ）ＧＰＲ１１９アゴニスト；
（ｔ）ＧＰＲ１２０アゴニスト；及び
（ｕ）ヒドロキシステレロールデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ−１）インヒビター
からなる群から選択される１つ以上の化合物と、
（３）薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール基のうちの１つが、酢酸部分に結合しているシクロアルキル又は複素環に縮合し、その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む、ジアリールエーテル化合物に関する。この化合物は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、特に２型糖尿病の治療、及びインスリン抵抗性、肥満及び脂質障害を含む多くの場合にこの疾患に関連する症状の治療において治療化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来し、空腹時又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇した血漿グルコース濃度（高血糖）によって特徴づけられる疾患である。一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは依然として体内で産生されている。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインスリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に対して抵抗性を有する。これらの患者は、多くの場合に正常な濃度のインスリンを有し、増量したインスリンを分泌させることにより、インスリンの低減した効き目を補うため、高インスリン血症（高い血漿インスリン濃度）を有する場合がある。インスリン抵抗性は、主に、インスリンレセプターの数が減少することによって引き起こされるのではなく、むしろ、未だに完全に解明されていない、インスリンレセプター結合後の欠陥により引き起こされる。インスリンの反応性の欠如は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン仲介活性化、及び脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不十分なインスリン仲介抑制をもたらす。
【０００３】
糖尿病で起こる持続的又は制御不能な高血糖は、増加した早期の罹患及び死亡に関連する。多くの場合に異常なグルコースホメオスタシスが、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、さらに、他の代謝及び血行動態疾患に直接的にも間接的にも関連している。２型糖尿病の患者では、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管合併症の危険性が有意に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧の治療によりコントロールすることは、臨床管理及び糖尿病の治療において極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、多くの場合、Ｘ症候群又は代謝症候群と呼ばれる幾つかの症状を有する。一つの広く使用されている定義によると、代謝症候群を有する患者は、以下の５つの群の症状：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；及び（５）上昇した空腹時血糖から選択される３つ以上の症状を有すると特徴づけられ、これらは、患者が糖尿病でもある場合は、２型糖尿病の特徴の範囲内でありうる。これらの症状は、それぞれ、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０に臨床的に定義されている。代謝症候群の患者は、顕性糖尿病を有するか又は発症するかに関わらず、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈性心疾患のような、２型糖尿病で生じる大血管及び微小血管合併症を発症する危険性が増加する。
【０００５】
２型糖尿病のために幾つかの利用可能な治療があり、それぞれ独自の限界及び潜在的な危険性を有する。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、多くの場合、糖尿病の状態を劇的に改善し、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する前糖尿病状態に通常推奨される最適な治療である。この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰な食品、特に多量の脂肪及び炭水化物を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。薬理学的治療は、３つの領域の病体生理学：（１）肝グルコース産生（ビグアナイド剤）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）及び（３）インスリン分泌に焦点を当ててきた。
【０００６】
ビグアナイド剤は、２型糖尿病を治療するために広く使用されている種類の薬剤である。２つの最もよく知られているビグアナイド剤は、フェンホルミンとメトホルミンであり、高血糖をいくらか低下させる。ビグアナイド剤は、主に肝グルコース産生を阻害することにより作用し、また、インスリン感受性を若干改善すると考えられている。ビグアナイド剤を、低血糖の危険性を増加することなく、単剤療法として又はインスリン若しくはインスリン分泌促進剤のような他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘発する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用の危険性が低く、２型糖尿病の治療において広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の高血糖症及び他の症状を改善できる新しい種類の化合物である。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニストは、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を有意に増加させ、低血糖症を生じることなく、高い血漿グルコース濃度に部分的又は完全な修正をもたらす。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、グリタゾンで治療されるヒト患者において観察される改善されたインスリン感作の原因と考えられる。新たなＰＰＡＲアゴニストが現在開発されている。多くのより新しいＰＰＡＲ化合物は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプのうちの１つ以上のアゴニストである。ＰＰＡＲアルファ及びＰＰＡＲガンマサブタイプの両方のアゴニストである化合物（ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト）は、高血糖を低減し、また脂質代謝を改善するため、有望である。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの低減に若干有効である。現在市販されている化合物は、脂質代謝を著しく改善することはなく、実際には脂質プロフィールに悪影響を与える場合もある。したがって、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病療法における重要な前進を表しているが、更なる改善が依然として求められている。
【０００８】
広く使用されている別の薬剤治療は、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）のようなインスリン分泌促進剤の投与を含む。これらの薬剤は、膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させることによって、インスリンの血漿濃度を上昇させる。膵臓β細胞におけるインスリン分泌は、グルコース、及び一連の代謝、神経及びホルモンの信号により厳密に調節されている。グルコースは、ＡＴＰ及び他の信号伝達分子を生成するその代謝によってインスリン産生及び分泌を刺激し、一方、他の細胞外信号は、原形質膜におけるＧＰＣＲの存在によってインスリン分泌のポテンシエーター又はインヒビターとして作用する。スルホニル尿素及び関連するインスリン分泌促進剤は、β細胞においてＡＴＰ依存性Ｋ＋チャンネルを遮断するように作用し、それは、細胞の脱分極を引き起こし、電圧依存性Ｃａ２＋チャンネルの開放を引き起してインスリン放出を刺激する。このメカニズムはグルコース非依存性であり、したがって、インスリン分泌は、周囲のグルコース濃度に関係なく生じうる。これは、グルコース濃度が低くてもインスリン分泌を引き起こす可能性があり、低血糖症をもたらし、幾つかの場合には致命的になる可能性がある。したがって、インスリン分泌促進剤の投与は注意深く管理しなければならない。インスリン分泌促進剤は、多くの場合、２型糖尿病の最適な薬剤治療として使用されている。
【０００９】
グルコース依存性インスリン分泌により制御されている膵島インスリン分泌が再び注目されている。この手法は、β細胞機能の安定化及び回復にとって潜在的な可能性を有する。これに関して、幾つかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、β細胞に優先的に発現すること及びグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関与していることが最近同定されている。ＧＰＲ４０は、ヒト（及び齧歯類）膵島並びにインスリン分泌細胞株に高度に発現している細部表面ＧＰＣＲである。幾つかの天然の中鎖から長鎖の脂肪酸（ＦＡ）、並びにチアゾリジンジオンの部類のＰＰＡＲγアゴニストの幾つかを含む合成化合物が、最近、ＧＰＲ４０のリガンドとして同定されている（Ｉｔｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．４２２：１７３［２００３］；Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３［２００３］；Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３０１：４０６［２００３］）。高血糖条件下、ＧＰＲ４０アゴニストは、膵島細胞からインスリンの放出を増大させることができる。この反応の特異性は、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０の活性の阻害が、ＧＳＩＳのＦＡ誘発増幅を減衰させることを示す結果から示唆される。これらの所見は、インスリン放出を促進すると考えられるＦＡの脂質誘導体の細胞内生成に加えて、ＦＡ（及び他の合成ＧＰＲ４０アゴニスト）は、ＦＡ誘発インスリン分泌の仲介において、ＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとしても作用しうることを示す。２型糖尿病の治療における潜在的な標的としてのＧＰＲ４０には幾つかの潜在的な利点がある。第１に、ＧＰＲ４０仲介インスリン分泌がグルコース依存性であるため、低血糖症の危険性はほとんど又は全くない。第２に、ＧＰＲ４０の限定された組織分布（主に膵島）は、他の組織におけるＧＰＲ４０活性に関連する副作用の可能性が少ないことを示唆している。第３に、膵島において活性であるＧＰＲ４０アゴニストには、膵島機能を回復又は保存する潜在的な可能性がありうる。長期間の糖尿病治療は、多くの場合、膵島活性の漸減をもたらし、そのため、長期間の治療の後では、多くの場合、２型糖尿病の患者を毎日のインスリン注射により治療する必要があるため、このことは極めて有益である。膵島機能を回復又は保存することによって、ＧＰＲ４０アゴニストは、２型糖尿病の患者において膵島機能の低下及び喪失を遅延又は防止することができる。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に記載されている化合物の種類は、新規な種類のＧＰＲ４０アゴニストである。この化合物は、２型糖尿病、２型糖尿病又は前糖尿病インスリン抵抗性に関連しうる高血糖症を含むＧＰＲ４０アゴニストにより調節される疾患の治療に有用である。
【００１１】
本発明は、個別のジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物を含む、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００１２】
【化１】
2010508268.tif 000002
【００１３】
式Ｉの化合物において、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択され； 
Ｂは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択されるか：
又は、−Ａ−Ｂ−は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であるか、又は−Ａ−Ｂ−は、２個の原子を表し、それらは連結して、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環の一方を形成し、ここで５員芳香族複素環は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）−及び＝Ｎ−から選択され、Ｙは、＝Ｃ（Ｒ５）−及び＝Ｎ−から選択され、但し、Ｘ及びＹは、両方ともが＝Ｎ−ではなく；
Ｚは、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｒ９であり；
複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和又は部分的に飽和した単環式複素環であり；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−、フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）複素環、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択され；
ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルのアルキル基は、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、又、−ＯＨ、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルから独立して選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の置換基のいずれかとしてのフェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−のフェニル、フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−のフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ナフチル、−Ｃ（＝Ｏ）複素環、複素環、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく、該−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル置換基は、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく；
ここで、場合により、一対の置換基Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニル環を形成する、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される３又は４炭素架橋基を表し、該架橋基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び１〜３つのハロゲンで置換されていてもよく、また、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０で置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は多数の実施態様を有し、それらを下記にまとめる。本発明には、提示の化合物が含まれる。また、個別のジアステレオマー、鏡像異性体、化合物のエピマー、ジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物、及びラセミ化合物が含まれる。本発明には、また、化合物の薬学的に許容される塩、並びに化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。化合物は、２型糖尿病及びインスリン抵抗性を治療するのに有用である。化合物は、肥満の治療又は制御にも有用でありうる。
【００１５】
化合物の構造の記載において、アルキル基は、特に定義されない限り、直鎖又は分岐鎖のいずれかであってよい。
【００１６】
式Ｉの化合物のサブグループは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、（１）Ｈ；（２）ハロゲン；（３）−ＮＯ２；（４）−ＣＮ；（５）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、また、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び１〜３つのハロゲンで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル；（６）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよく、また、１つのフェニルで置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル；（７）１〜５つのハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；（８）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）；（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）；（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル；（１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；（１２）フェニル（１３）フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−；及び（１４）フェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、使用されている全てのフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される化合物を含み、その薬学的に許容される塩も含む。
【００１７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ６は、それぞれ、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される。
【００１８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここで縮合フェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、１〜５つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニル、−ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−及びフェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、ここでフェニルは、それぞれの場合において、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよい。
【００２０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここで縮合フェニル環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ６は、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択される。
【００２２】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここで縮合フェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＳＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−から選択される。
【００２４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｂは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。
【００２５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、−Ａ−Ｂは、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、
【００２６】
【化２】
2010508268.tif 000003
【００２７】
からなる群から選択される。
【００２８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、Ｚは、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｈであり、ここで、
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３及び−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され； 
Ｒ１０は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブグループにおいて、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨ（ＯＨ）−から選択され；
Ｂは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択されるか：
あるいは−Ａ−Ｂ−は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、
【００３１】
【化３】
2010508268.tif 000004
【００３２】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、１〜５つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、１〜５つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）及び−ＯＣＨ２フェニルからなる群から選択され、ここでフェニルが、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、１〜３つのＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、１〜３つのＦで置換されていてもよい−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、及びハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、−ＣＮ、−ＮＯ２、フェニルＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−及びフェニルＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、ここでフェニルは、それぞれの場合において、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３つの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、それぞれ、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
ここで、場合によりＲ１及びＲ２は、一緒になって、Ｒ１及びＲ２の位置で縮合フェニル環を形成する４炭素鎖−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、前記縮合フェニル環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、−ＣＲ７Ｒ８ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３及び−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブセットにおいて、存在する基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブセットにおいて、存在する基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも２つは、Ｈではない。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のサブセットにおいて、存在する基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの２〜３つは、Ｈではない。
【００３４】
上述の特定の立体化学が活性であるが、ジアステレオマー、鏡像異性体、エピマー及びこれらの混合物を含む他の立体異性体も、ラセミ化合物を含めて、ＧＰＲ４０仲介疾患の治療において有用性を有しうる。不活性又は活性の低いジアステレオ異性体及び鏡像異性体も、レセプター及び活性化の機構に関する科学研究において有用である。
【００３５】
特定の化合物の構造及び化合物を作製する合成方法が、実施例に開示されている。幾つかの場合において、実施例は、分析情報を伴うが、詳細な合成情報を伴わずに開示されている。そのような化合物は、本明細書の情報を使用して当業者によって容易に作製される。
【００３６】
本発明の化合物は、（ａ）化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用することができる。本発明の化合物は、１つ以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用することができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬組成物に使用することもできる。
【００３７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト又は他の哺乳類の患者において２型糖尿病を治療する薬剤の製造のために使用することができる。
【００３８】
２型糖尿病を治療する方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む。式Ｉの化合物の他の医学的使用が以下に記載されている。
【００３９】
定義
「Ａｃ」はアセチルであり、それはＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である、
【００４０】
「アルキル」は、炭素鎖が他に定義されていない限り、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってよい飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖が他に定義されていない限り、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基に縮合している炭素環を記載するためにも使用することができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルケニル環は、環に二重結合を含む。
【００４４】
「アリール」は、炭素環式芳香族構造を意味するために一般的に使用される。最も一般的なアリール基は、フェニル及びナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。
【００４５】
「複素環」は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む完全又は部分的に飽和している５員〜６員環を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員〜６員芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルが挙げられる。
【００４７】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００４８】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００４９】
語句「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断を使用し、全ての適用される政府規制に従って、ヒト又は動物への投与に安全且つ適切であるこれらの化合物、物質、組成物、塩及び／又は投与形態を意味するために本明細書において用いられる。
【００５０】
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて調製されるあらゆる組成物を包含する。
【００５１】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、個別のジアステレオマー、並びにジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物として生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意図する。特に、本発明の化合物は、酢酸部分が結合している点でフェニル環に縮合している環において、少なくとも１つの不斉中心を有する。置換基に第２の不斉中心が存在する場合もある。そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能な全ての光学異性体、立体異性体及びジアステレオマー（すなわち、純粋な化合物として又は混合物における不斉中心の全ての可能な組み合わせ）は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５３】
本明細書に記載の幾つかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有することができ、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００５４】
本明細書に記載の幾つかの化合物は、水素の異なる結合点で存在することができ、互変異性体と呼ばれる。例は、ケトン及びそのエノール形態であり、ケト−エノール互変異性体として知られている。個別の互変異性体、並びにその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５５】
１つ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野で周知の方法によって、ジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分離することができる。
【００５６】
あるいは、鏡像異性体及びキラル中心を持つ他の化合物は、光学的に純粋な出発原料及び／又は既知の構成の試薬を使用して、立体特異的な合成により合成することができる。
【００５７】
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、１つ以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態で存在することもできる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性である場合又はその構造に塩基性置換基を有する場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物への参照は、薬学的に許容される塩を含むことも意図されることが理解されるであろう。
【００６０】
代謝産物−プロドラッグ
代謝産物それ自体が特許請求される発明の範囲内である治療活性代謝産物も、本発明の化合物である。患者に投与されているとき又は患者に投与された後で特許請求される化合物に変換される化合物であるプロドラッグは、本発明の化合物である。特許請求される本明細書の化学構造は、幾つかの場合において、それ自体プロドラッグであってよい。
【００６１】
有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０レセプターの潜在的アゴニストである。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ４０リガンド及びアゴニストにより調節される疾患の治療に有効でありうる。これらの疾患の多くが以下にまとめられている。
【００６２】
以下の疾患の１つ以上は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を治療の必要な患者に投与することによって治療することができる。また、本発明の化合物は、これらの疾患の１つ以上を治療する薬剤の製造のために使用することができる：
（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）代謝症候群；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（高濃度のトリグリセリドが豊富なリポタンパク）；
（７）混合型又は糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢリポタンパク血症；及び
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【００６３】
化合物の好ましい使用は、治療有効量を治療の必要な患者に投与することによって以下の疾患の１つ以上を治療することである。化合物は、これらの疾患の１つ以上を治療する薬剤の製造のために使用することができる：
（１）２型糖尿病、特に高血糖症；
（２）代謝症候群；
（３）肥満；及び
（４）高コレステロール血症。
【００６４】
化合物は、糖尿病患者、並びに耐糖能障害を有する及び／又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース及び脂質を低下するのに有効であることが期待されている。化合物は、多くの場合に糖尿病又は前糖尿病患者において生じる高インスリン血症を、多くの場合にこれらの患者において生じる血漿グルコース濃度の変動を調節することによって、改善することができる。化合物は、インスリン抵抗性の治療又は低減にも有効でありうる。化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防に有効でありうる。
【００６５】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び薬剤は、代謝症候群に関連する有害な後遺症の危険性を低減すること、並びにアテローム性動脈硬化症を発症させる危険性を低減すること、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延すること、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を低減することにも有用でありうる。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、アンギナ、跛行、心臓発作、卒中などが含まれる。
【００６６】
高血糖症を制御下に置くことによって、化合物は、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防にも有効でありうる。
【００６７】
本発明の化合物は、β細胞機能の改善又は回復にも有用でありえ、これにより１型糖尿病の治療又は２型糖尿病患者においてインスリン療法の必要性を遅らせる又はなくすのに有用でありうる。
【００６８】
化合物は、一般に、次の疾患：（１）２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られている）、（２）高血糖症、（３）耐糖能障害、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）代謝症候群、（１８）高血圧、及び（１９）インスリン抵抗性の１つ以上を治療することに効果的でありうる。
【００６９】
本発明の一つの態様は、式Ｉを有する化合物の治療有効量を、治療の必要な患者に投与することを含む、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び制御のための方法を提供する。化合物は、単独で使用することができるか、又は有利にはコレステロール生合成インヒビターと共に、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと共に投与することができる。化合物は、コレステロール吸収インヒビター（例えば、スタノールエステル、チクェシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰインヒビター（例えば、トルセトラピブ）、ナイアシン及びナイアシンレセプターアゴニスト、胆汁酸吸収抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビター及び胆汁酸再取込みインヒビターのような他の脂質低下薬剤と組み合わせて有利に使用することもできる。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１つ以上の関連する状態の治療又は制御に有効でありうる。
【００７０】
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【００７１】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される症状の重篤度に応じて変わりうる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【００７２】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が指示される他の疾患を治療又は制御する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日２〜６回に分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日の総量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総量は、一般に約１ミリグラムから約５００ミリグラムである。特定の強力な化合物では、成人への投与量は０．１ｍｇの低さであってよい。投与量レジメンは、最適な治療反応をもたらすために、この範囲内で又はこの範囲を越えて調整することができる。
【００７３】
経口投与は、通常、錠剤又はカプセル剤を使用して実施される。錠剤及びカプセル剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口形態も同じ又は同様の投与量を有することができる。
【００７４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。医薬組成物は、プロドラッグ、又はプロドラッグが投与される場合はその薬学的に許容される塩を含むこともできる。
【００７５】
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、ある特定の場合において最も適切な経路は、治療される状態の性質及び重篤度、並びに活性成分の性質によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００７６】
実際の使用では、式Ｉの化合物を活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体調合剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような；又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤のような経口固体調合剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口調合剤が液体調合剤よりも好ましい。
【００７７】
その投与が容易なため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合には、当然のことながら固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び調合剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わりえ、好都合には、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントであってよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるものである。活性化合物は、例えば液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。
【００７８】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。
【００７９】
幾つかの場合、投与される化合物又は塩の溶解度に応じて、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド及び１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリドのような１つ以上のイオン性又は非イオン性界面活性剤も含む、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）又はこれらの２つ以上の混合物中の液剤として、化合物又は塩を配合することが有利でありうる。界面活性剤（特に、２つ以上の界面活性剤）を含有する液剤は、水と接触するとエマルション又はマイクロエマルションを形成する。化合物を、ホットメルト押出及び噴霧乾燥のような方法により非晶相として分散されている水溶性ポリマーに配合することもでき、そのようなポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＳ及びポリビニルピロリジノンが含まれる。
【００８０】
被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料が存在しうる。例えば、錠剤を、セラック、糖、又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、また、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物の中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの調合剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【００８２】
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水性液剤又は分散剤、及び滅菌注入用液剤又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、容易な注入可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散体媒質でありうる。
【００８３】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療又は改善に有用でもありうる他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群及びこれらの疾患を伴う共存症を有する患者を治療するには、２つ以上の薬剤が一般的に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のために既に１つ以上の他の薬剤を摂取している患者に投与することができる。
【００８４】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【００８５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）グリタゾンと非グリタゾンの両方を含むＰＰＡＲガンマアゴニスト及び選択的ＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト（ＳＰＰＡＲＭ）（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８、並びに米国特許第６，５２５，０８３号、ＷＯ２００４／０２０４０９及びＷＯ２００４／０２０４０８に記載されているＳＰＰＡＲＭ）；
（ｂ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（ｄ）シタグリプチン、サクサグリプチン及びビルダグリプチンのようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｆ）トルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連する物質のようなスルホニル尿素；
（ｇ）α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する作用物質、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収抑制剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシンレセプターアゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）例えばエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、（ｖｉｉ）トルセトラピブ及びＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３、ＷＯ２００６／０１４３５７に記載の化合物のようなＣＥＴＰインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール系酸化防止剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びＪＴ−５０１のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（Ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９で開示されているもの；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンチラミン、サビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５インヒビター、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン作動性レセプターアゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質；
（ｎ）グルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）エキセンディン、例えばエクセナチド（バイエッタ）のようなＧＬＰ−１類似薬；
（ｒ）グルコキナーゼアクチベーター；
（ｓ）ＧＰＲ１１９アゴニスト；
（ｔ）ＧＰＲ１２０アゴニスト；及び
（ｕ）ヒドロキシステレロールデヒドロゲナーゼ１（ＨＳＤ−１）インヒビター。
【００８６】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。非限定例には、式Ｉを有する化合物と、ビグアナイド剤、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰ−ＩＶインヒビター及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【００８７】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０発現細胞の生成
ヒト及びマウスＰＧＲ４０安定細胞株は、ＮＦＡＴ  ＢＬＡ（ベータ−ラクタマーゼ）を安定して発現するＣＨＯ細胞において生成された。ヒトＧＰＲ４０安定細胞株は、エクオリン発現レポーターを安定して発現するＨＥＫ細胞において生成された。発現プラスミドは、リポフェクタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を製造者の説明書に従って使用し、トランスフェクトした。安定した細胞株は、薬剤選択に従って生成した。
【００８８】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）アッセイを、安定したクローンのアゴニスト誘発カルシウム動員を測定するために実施した。ＦＬＩＰＲアッセイでは、アッセイの１日前に、ＧＰＲ４０／ＣＨＯ  ＮＦＡＴ  ＢＬＡ細胞を、黒色壁透明底の３８４ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１．４×１０ｅ４の細胞／２０μｌの培地／ウエルで接種した。細胞を、８μＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ、０．０８％プルロン酸を含有する２０μｌ／ウエルのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭのヘペス、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）と共に室温で１００分間インキュベートした。ＦＬＩＰＲを使用して、蛍光出力を測定した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈した。１３．３μｌ／ウエルの化合物溶液を加えた。
【００８９】
ＥＣ５０活性を、化合物において、ヒトとマウス両方のＧＰＲ４０細胞株を使用して測定した。本明細書の化合物の活性は、以下である：ヒトＦＬＩＰＲ  ＥＣ５０：０．０１２−４０μＭ；マウスＦＬＩＰＲ  ＥＣ５０：０．３９−４０μＭ。好ましい化合物は、ＥＣ５０＜１０μＭを有する。
【００９０】
イノシトールリン酸代謝回転アッセイ
アッセイは、９６ウエルフォーマットで実施する。ヒトＧＰＲ４０を安定して発現するＨＥＫ細胞を、７２時間以内に６０−８０％のコンフルエントになるように平板培養する。７２時間後、プレートを吸引し、細胞をイノシトール非含有ＤＭＥＭ（ＩＣＮ）で洗浄する。洗浄培地を、１５０ｕＬの３Ｈ−イノシトール標識培地（０．４％ヒトアルブミン又は０．４％マウスアルブミン、１×ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質、グルタミン、２５ｍＭのヘペスを含有するイノシトール非含有培地に、充填培地で１：１５０に希釈して最終比放射能を１ｕＣｉ／１５０ｕＬにした３Ｈ−ミオ−イノシトールＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａの１ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏを加えた）に代える。あるいは、ヒト及びマウスアルブミンを、ＬｉＣｌの添加の前に、一晩標識化する工程の後で、加えることができる。
【００９１】
このアッセイは、典型的には１８時間の標識化の後、翌日に実施される。アッセイの当日、５ｕＬの３００ｍＭ  ＬｉＣｌを全てのウエルに加え、３７度で２０分間インキュベートする。０．７５ｕＬの２００×化合物を加え、細胞と共に３７度で６０分間インキュベートする。次に培地を吸引し、アッセイを、６０ｕＬの１０ｍＭギ酸の添加によって停止させる。細胞を室温で６０分間溶解する。１５−３０ｕＬの溶解物を７０ｕＬ／１ｍｇのＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と透明底Ｉｓｏｐｌａｔｅ中で混合する。プレートを室温で２時間振とうする。ビーズを沈降させ、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａでカウントする。
【００９２】
インビボ試験
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７−１２週齢）を、１ケージあたり１０匹収容し、通常の食餌の齧歯類用固形飼料及び水を自由にとらせる。マウスを処置群に無作為に割り当て、４−６時間絶食させる。ベースライン血中グルコース濃度を、尾の切り傷からの血液でグルコメーターにより決定する。次に動物を、ビヒクル（０．２５％メチルセルロース）又は試験化合物により経口処置する。血中グルコース濃度を、処置後（ｔ＝０分）の設定時点で測定し、次にマウスにはデキストロース（２ｇ／ｋｇ）で腹腔内投与する。ビヒクル処置のマウス一群には、陰性対照として食塩水を投与する。血中グルコース濃度を、デキストロース投与の２０、４０、６０分後に取った尾の血液により決定する。ｔ＝０−ｔ＝６０分の血中グルコース変動曲線を使用して、各処置において曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各処置における阻害率値を、食塩水投与対照に対して正規化したＡＵＣデータから生成する。
【００９３】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は添付の請求項によって定義される。
【００９４】
本発明の化合物を調製する方法が、以下の実施例において説明される。例示された化合物を調製するのに使用された幾つかの中間体の合成も提供される。出発原料は、市販されているか又は文献における既知の手順により若しくは説明されているようにして調製される。本発明には、更に、上記に定義された式Ｉの化合物の調製方法が含まれる。幾つかの実施例は、詳細な合成情報なしに分析情報を提供する場合がある。これらの実施例は、本明細書に開示されている情報に基づき有機合成分野の当業者によって容易に実施することができる。
【００９５】
中間体１
【００９６】
【化４】
2010508268.tif 000005
【００９７】
５０ｍＬのジクロロメタン中の、公開された手順（ＷＯ２００４／０１１４４６）に従って調製した〔（１Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕酢酸エチル（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．０Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に反応物を３０分間室温に温め、次に氷水で急冷した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥して、所望の化合物を得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３の計算値：２２０；実測値：２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
中間体２
【００９９】
【化５】
2010508268.tif 000006
【０１００】
工程Ａ：
【０１０１】
【化６】
2010508268.tif 000007
【０１０２】
１５００ｍＬのアセトン中のラセミ体〔６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル〕酢酸（６９．４ｇ、公開された手順（ＷＯ２００４／０１１４４６）に従って調製）の撹拌した溶液に、３８．７ｍＬの（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルアミンを一度に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１５００ｍＬのヘキサンを加えた。混合物を１時間撹拌した。得られた固体を濾去し、ヘキサン／アセトン（４：１ｖ／ｖ）で洗浄し、次に風乾して、固体の第１のバッチを得た。合わせた母液を０−５℃で一晩保存した。得られた固体を濾過により収集して、固体の第２のバッチを得た。塩の２つのバッチを合わせ、次に温アセトン（５００ｍＬ）に溶解した。７５０ｍＬのヘキサンを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、ヘキサン／アセトン（４：１）で洗浄し、風乾して、オフホワイトの結晶の（Ｒ，Ｓ）−塩を得た。
【０１０３】
工程Ｂ
【０１０４】
【化７】
2010508268.tif 000008
【０１０５】
上記工程Ａの全ての母液を合わせ、濃縮して、明褐色の固体を得た。３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを＜３に調整した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で撹拌し、層を分離した。有機層を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、明褐色の固体（３２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、Ｓ体が豊富な酸）を得た。この固体を５００ｍＬのアセトンに溶解し、（Ｒ）−（＋）−アルファ−メチルベンジルアミン（１６．６ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を全ての固体が溶解するまで還流し、次に室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、アセトンで洗浄して、白色の固体の塩（Ｓ，Ｒ）を得た。酸の（Ｓ）絶対配置は、上記の塩をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）で処理することにより形成したアミドのＸ線結晶学によって確認した。
【０１０６】
工程Ｃ：
【０１０７】
【化８】
2010508268.tif 000009
【０１０８】
上記工程Ｂの（Ｓ，Ｒ）塩（２３．２ｇ）を、２００ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ及び２００ｍＬの酢酸エチルで１時間撹拌した。有機層を分離し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の（Ｓ）−酸を明褐色の固体として得た。
【０１０９】
工程Ｄ：
【０１１０】
【化９】
2010508268.tif 000010
【０１１１】
上記工程Ｄの（Ｓ）−酸（１４ｇ）を１５０ｍＬのエタノールに溶解し、１９ｍＬの塩化トリメチルシリルを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の（Ｓ）−エステルを無色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０１１２】
工程Ｅ：
【０１１３】
【化１０】
2010508268.tif 000011
【０１１４】
２５ｍＬのジクロロメタン中の上記工程Ｄの生成物（１．２２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した冷（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．０Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２時間かけて０℃に温め、０℃で４０分間放置してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＮＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。溶液を一晩還流し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をそのまま使用した。Ｒｆ＝０．８５（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１１５】
中間体３
【０１１６】
【化１１】
2010508268.tif 000012
【０１１７】
工程Ａ
【０１１８】
【化１２】
2010508268.tif 000013
【０１１９】
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６−ヒドロキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オン（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｍｏｌ、３０．４ｇ）、続いて臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（２００ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５００ｍＬ）と水（１Ｌ）に分配した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。Ｃ１５Ｈ１３Ｏ３〔Ｍ＋Ｈ〕で計算したＬＣ−ＭＳ：２４１；実測値：２４１。
【０１２０】
工程Ｂ
【０１２１】
【化１３】
2010508268.tif 000014
【０１２２】
無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、３８１ｍｍｏｌ、１５．２ｇ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（３８１ｍｍｏｌ、７６ｍＬ）を、氷浴にて滴下した。添加後、反応物を、明澄な溶液が得られるまで室温で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程Ａのケトン（４５．７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に０．１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）で停止させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５００ｍＬ）、次にブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の化合物を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｏ４〔Ｍ＋Ｈ〕で計算したＬＣ−ＭＳ：３１１．１；実測値：３１１．３。
【０１２３】
工程Ｃ
【０１２４】
【化１４】
2010508268.tif 000015
【０１２５】
エタノール（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中の工程Ｂの不飽和エステル（６．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加えた。混合物を、Ｐａｒｒ振とう機により５０ｐｓｉで２時間水素化した。次に混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４〔Ｍ＋Ｈ〕で計算したＬＣ−ＭＳ：２２３；実測値：２２３。
【０１２６】
中間体４
【０１２７】
【化１５】
2010508268.tif 000016
【０１２８】
工程Ａ
【０１２９】
【化１６】
2010508268.tif 000017
【０１３０】
乾燥した三頚の２Ｌ丸底に、新たに共沸した７−（ベンジルオキシ）クロマン−４−オン（２８７ｇ、１．１３ｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１１７２−１１８４に従って合成）及び２Ｌの無水ＴＨＦ（抑制剤なし）を加えた。次に亜鉛（１２４．９ｇ、１．９２ｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０．７ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を反応溶液に急速に加えた。Ｎ２雰囲気下で３０分間還流した後、８１ｍＬのブロモ酢酸エチル（必要とする総量の１／２、Ｆ．Ｗ．１６７．０１、ｄ  １．５０６、０．７ｍｏｌ）を還流混合物に滴加した。次に加熱を止めて、反応物を周囲温度で４−５時間撹拌した。次に別の８１ｍｌのブロモ酢酸エチル（Ｆ．Ｗ．１６７．０１、ｄ  １．５０６、０．７ｍｏｌ）を滴加し、反応物を、反応温度が周囲温度に戻るまで加熱することなく撹拌した。固体を、セライトを通して真空濾過により除去し、濾液をロータリー蒸発により約８００ｍＬに濃縮した。次にこれを、１０００ｇの氷を有する１Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ、混合物を３０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１×２Ｌ、２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１×３Ｌ）、ブライン（１×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物を更に精製することなく使用した。
【０１３１】
工程Ｂ
【０１３２】
【化１７】
2010508268.tif 000018
【０１３３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、２．５Ｌ）中の工程Ａの粗生成物（約３５６ｇ、１．１ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（９２．４ｇ、Ｍ．Ｗ．４１．９６、２．２ｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残渣を水で３Ｌの容量に希釈した。この水溶液をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次に水層を１０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１に酸性化した。固体を真空濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。全ての固体を合わせ、最小量のＥｔＯＡｃで粉砕し、高真空下で乾燥して、２つの異性体の混合物を得た。
【０１３４】
工程Ｃ
【０１３５】
【化１８】
2010508268.tif 000019
【０１３６】
無水メタノール（８００ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（２０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１時間泡立たせることにより脱気した。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  ＲｕＣｌ２（１．１１ｇ、Ｆ．Ｗ．７９４．６５、１．４ｍｍｏｌ）及び９５０μＬの新たに脱気したトリエチルアミン（Ｆ．Ｗ．１０１．１９、ｄ  ０．７２、６．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で急速に加えた。混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で４日間水素化した。次に混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７０％ｅｅ）を得、出発原料を回収した。生成物を最小量のＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）及び石油エーテル（約２０ｍＬ）に溶解し、再結晶させて、キラル酸（約９５％ｅｅ）を得た。
【０１３７】
工程Ｄ
【０１３８】
【化１９】
2010508268.tif 000020
【０１３９】
１００ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ中の工程Ｃのキラル酸（６．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。次に反応物を真空下で濃縮して、所望のキラルエステルを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
工程Ｅ
【０１４１】
【化２０】
2010508268.tif 000021
【０１４２】
エタノール（１０ｍＬ）中の工程Ｄで得られた化合物（４５０ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１気圧）で１時間水素化し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値２３６．１、実測値２３７．４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１４３】
中間体５
【０１４４】
【化２１】
2010508268.tif 000022
【０１４５】
工程Ａ
【０１４６】
【化２２】
2010508268.tif 000023
【０１４７】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−メトキシベンゼンチオール（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１．７６ｇ、鉱油中６０％、４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間かけて室温に温めた。４−クロロアセト酢酸エチル（６．５８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４８】
工程Ｂ
【０１４９】
【化２３】
2010508268.tif 000024
【０１５０】
無水トルエン（３００ｍＬ）中のセライト（１８ｇ）、五酸化リン（３．６ｇ）及びポリリン酸（３５ｇ）の混合物を、１２０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、トルエン（５ｍＬ）中の工程Ａで得られた物質を加え、混合物を１２０℃で７０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（５−２５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２５０、実測値２５１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１５１】
工程Ｃ
【０１５２】
【化２４】
2010508268.tif 000025
【０１５３】
工程Ｂで得られた（６−メトキシ−１−ベンゾチエン−３−イル）酢酸エチル（４．９５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（９．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２３ｍＬ）と一緒に７５℃で４時間加熱し、一晩続けた。全ての揮発物を除去し、残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（５−２５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２５２、実測値２０７〔Ｍ−ＯＥｔ〕。
【０１５４】
工程Ｄ
【０１５５】
【化２５】
2010508268.tif 000026
【０１５６】
所望の化合物は、工程Ｃで得られた物質を使用し、中間体１と同様の手順に従って得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２３８、実測値１９３〔Ｍ−ＯＥｔ〕。
【０１５７】
中間体５ａ
【０１５８】
【化２６】
2010508268.tif 000027
【０１５９】
工程Ａ
【０１６０】
【化２７】
2010508268.tif 000028
【０１６１】
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体５の工程Ｃで得られた化合物（４．７６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（２２．６ｍＬ、２．５Ｎ、５６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２２４、実測値２２５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１６２】
工程Ｂ
【０１６３】
【化２８】
2010508268.tif 000029
【０１６４】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の工程Ａで得られた物質（３．９９ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７．５ｍＬ、５３．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２．７９ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬｉＣｌ（１．１３ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．７３ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（５−１０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４ＳのＬＣＭＳ：計算値３８３、実測値３８４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１６５】
工程Ｃ
【０１６６】
【化２９】
2010508268.tif 000030
【０１６７】
ＴＨＦ／水（３６ｍＬ、３／１）中の工程Ｂで得られた低Ｒｆ異性体（１．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＬｉＯＨ（３．９１ｍＬ、２Ｎ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ２（０．５６ｍＬ、３０％、５．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で更に７０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１．８５ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌してから、酢酸エチルで希釈した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ、４Ｎ）の溶液をこの溶液に加え、混合物を８５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（１０−４０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２５２、実測値２０７〔Ｍ−ＯＥｔ〕。
【０１６８】
工程Ｄ
【０１６９】
【化３０】
2010508268.tif 000031
【０１７０】
中間体５ａは、上記の工程Ｃで得られた物質から、中間体５を調製する工程Ｄにおいて使用されたものと同様の手順を使用して調製した。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２３８、実測値１９３〔Ｍ−ＯＥｔ〕。
【０１７１】
中間体５ｂ
【０１７２】
【化３１】
2010508268.tif 000032
【０１７３】
所望の化合物は、中間体５ａの工程Ｂで得られた高Ｒｆ物質を使用し、中間体５ａと同様の手順に従って得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値２３８、実測値１９３〔Ｍ−ＯＥｔ〕。
【０１７４】
実施例１
【０１７５】
【化３２】
2010508268.tif 000033
【０１７６】
工程Ａ
【０１７７】
【化３３】
2010508268.tif 000034
【０１７８】
中間体５（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（３４９ｍｇ、０１．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を除去し、水及び酢酸エチルを加えた。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（５−２０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１７９】
工程Ｂ
【０１８０】
【化３４】
2010508268.tif 000035
【０１８１】
工程Ａで得られた物質を、中間体５ａを調製する工程Ａにおいて記載されたものと同様の手順に従って加水分解し、所望の酸にした。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｏ３ＳのＬＣＭＳ：計算値３８８、実測値３８７〔Ｍ−Ｈ〕。
【０１８２】
実施例２
【０１８３】
【化３５】
2010508268.tif 000036
【０１８４】
工程Ａ
【０１８５】
【化３６】
2010508268.tif 000037
【０１８６】
２−メチル−４−トリフルオロメトキシアニリン（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、１５％硫酸（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合物を０℃で撹拌した。亜硝酸ナトリウム（３９７ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、混合物を同じ温度で５時間撹拌した。次にヨウ化ナトリウム（１．０２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（０−２％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
【０１８７】
工程Ｂ
【０１８８】
【化３７】
2010508268.tif 000038
【０１８９】
中間体１（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジオキサン（３／１）中の１−ヨード−２−メチル−４−トリフルオロメトキシベンゼン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と合わせた。反応管を密封し、脱気し、窒素を２回充填し戻して、混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、水及び酢酸エチルを加えた。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（２５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値３９４、実測値３９５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０１９０】
工程Ｃ
【０１９１】
【化３８】
2010508268.tif 000039
【０１９２】
工程Ｂで得られた物質を、実施例１の調製の工程Ｂにおいて記載されたものと同様の手順に従って加水分解して、所望の酸にした。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値３６６、実測値３６５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０１９３】
以下の実施例は、対応するハロゲン化フェノール及びアリール前駆体から、実施例１及び実施例２の調製に使用されたものと同様の手順に従って調製した。これらの実施例を表１に示す。
【０１９４】
【表１−１】
2010508268.tif 000040
【０１９５】
【表１−２】
2010508268.tif 000041
【０１９６】
【表１−３】
2010508268.tif 000042
【０１９７】
【表１−４】
2010508268.tif 000043
【０１９８】
【表１−５】
2010508268.tif 000044
【０１９９】
【表１−６】
2010508268.tif 000045
【０２００】
実施例４９
【０２０１】
【化３９】
2010508268.tif 000046
【０２０２】
工程Ａ
【０２０３】
【化４０】
2010508268.tif 000047
【０２０４】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１の工程Ａで得られた物質（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（８２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５日間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（３０／１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ：計算値４４８、実測値４４９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０２０５】
工程Ｂ
【０２０６】
【化４１】
2010508268.tif 000048
【０２０７】
工程Ａで得られた物質を、実施例１の調製の工程Ｂにおいて記載されたものと同様の手順に従って加水分解し、所望の酸にした。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ３Ｏ５ＳのＬＣＭＳ：計算値４２０、実測値４２１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０２０８】
実施例５０
【０２０９】
【化４２】
2010508268.tif 000049
【０２１０】
実施例２０（４６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、続いてＮａＯＭｅ（１１．３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。次にアセトフェノン（１６．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次に有機溶媒を真空下で除去した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＯ４のＬＣＭＳ：計算値４３２、実測値４３１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２１１】
実施例５１
【０２１２】
【化４３】
2010508268.tif 000050
【０２１３】
化合物は、実施例２１及びベンズアルデヒドから、実施例５０に記載されたものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４１２、実測値４１１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２１４】
実施例５２
【０２１５】
【化４４】
2010508268.tif 000051
【０２１６】
実施例３１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、更に２時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏの添加により停止させ、続いてＭｅＯＨを真空下で除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｏ５のＬＣＭＳ：計算値３９６、実測値３９５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２１７】
実施例５３
【０２１８】
【化４５】
2010508268.tif 000052
【０２１９】
化合物は、実施例３３から、実施例５２に記載されたものと同様の手順に従って得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値３８０、実測値３７９〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２２０】
実施例５４
【０２２１】
【化４６】
2010508268.tif 000053
【０２２２】
実施例５２（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、蓋をした管の中で、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．１ｍＬ）と混合し、反応混合物をマイクロ波反応器により７５℃で１時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を、溶出剤としてメタノール／ジクロロメタン（１０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値３８０、実測値３７９〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２２３】
実施例５４Ａ
【０２２４】
【化４７】
2010508268.tif 000054
【０２２５】
実施例３２（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１８ｍＬ、０．５Ｍ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、混合物を０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に徐々に加えた。温度を室温に戻し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。過剰量の１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を更に１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール（１０／１）を使用する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｏ５のＬＣＭＳ：計算値４５０、実測値４４９〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２２６】
実施例５４Ｂ
【０２２７】
【化４８】
2010508268.tif 000055
【０２２８】
工程Ａ
【０２２９】
【化４９】
2010508268.tif 000056
【０２３０】
封管の中に、４−フルオロ−３−アセチルベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、フッ素化剤のＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１ｍＬ）及び一滴のＨＦ−ピリジンを入れた。室温で１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で希釈した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２３１】
工程Ｂ
【０２３２】
【化５０】
2010508268.tif 000057
【０２３３】
化合物は、中間体１及び工程Ａで調製したハロゲン化アリールから、実施例１の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値４００、実測値３９９〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２３４】
実施例５５
【０２３５】
【化５１】
2010508268.tif 000058
【０２３６】
工程Ａ
【０２３７】
【化５２】
2010508268.tif 000059
【０２３８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３−ヨードフェニルボロン酸（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（約２．５ｇ）を加えた。得られた混合物を酸素バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。緑色を帯びた粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（２０−５０％）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＩＯ３のＬＣＭＳ：計算値４２２、実測値４２３〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０２３９】
工程Ｂ
【０２４０】
【化５３】
2010508268.tif 000060
【０２４１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の上記のエチルエステル（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて数滴のメタノールを加えた。加水分解が完了した後（約３時間、ＴＬＣ）、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、粗生成物を、シリカゲル分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール＋０．５％酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１５ＩＯ３のＬＣＭＳ：計算値３９４、実測値３９５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０２４２】
実施例５６
【０２４３】
【化５４】
2010508268.tif 000061
【０２４４】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例５５（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｍ−トリルボロン酸（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン、１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、２Ｎ、１．０ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応管を窒素でフラッシュし、密封し、４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた。有機層をシリカゲル分取ＴＬＣプレート（１ｍｍ）に直接装填し、約０．５％酢酸を有するジクロロメタン中の１０％メタノールに展開させて、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値３５８、実測値３５９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０２４５】
実施例５７
【０２４６】
【化５５】
2010508268.tif 000062
【０２４７】
化合物は、実施例５５から、実施例５６の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２３Ｈ１９ＦＯ３のＬＣＭＳ：計算値３６２、実測値３６１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２４８】
実施例５８
【０２４９】
【化５６】
2010508268.tif 000063
【０２５０】
工程Ａ
【０２５１】
【化５７】
2010508268.tif 000064
【０２５２】
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０９１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３５７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、１０容量％の水（０．５５ｍＬ）を含有する２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物（６５０ｍｇ）を得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２５３】
工程Ｂ
【０２５４】
【化５８】
2010508268.tif 000065
【０２５５】
化合物は、中間体１から、中間体５ａの工程Ａに記載されたものと同様の手順に従って調製した。Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値１９２、実測値１９１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２５６】
工程Ｃ
【０２５７】
【化５９】
2010508268.tif 000066
【０２５８】
工程Ａで得られた３−ジフルオロメトキシ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、封管の中で、工程Ｂで得られたフェノール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と混合した。次に無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を脱気し、窒素（２×）でフラッシュし、次に１２０℃で３時間加熱した。次に溶媒を除去し、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを、溶出剤としてメタノール／ジクロロメタン（６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ５ＯのＬＣＭＳ：計算値４０２、実測値４０１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２５９】
実施例５９
【０２６０】
【化６０】
2010508268.tif 000067
【０２６１】
化合物は、対応する物質から、実施例５８の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２６２】
実施例６０
【０２６３】
【化６１】
2010508268.tif 000068
【０２６４】
化合物は、対応する物質から、実施例５８の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ５Ｏ５のＬＣＭＳ：計算値４１８、実測値４１７〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２６５】
実施例６１
【０２６６】
【化６２】
2010508268.tif 000069
【０２６７】
工程Ａ
【０２６８】
【化６３】
2010508268.tif 000070
【０２６９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱してから、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７０】
工程Ｂ
【０２７１】
【化６４】
2010508268.tif 000071
【０２７２】
化合物は、工程Ａで得られた物質及び実施例５８の工程Ｂで得られた対応するフェノールから、実施例５８の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２７３】
実施例６２
【０２７４】
【化６５】
2010508268.tif 000072
【０２７５】
化合物は、対応する物質から、実施例６１の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４４２、実測値４４１〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２７６】
実施例６３
【０２７７】
【化６６】
2010508268.tif 000073
【０２７８】
化合物は、対応する物質から、実施例６１の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３ＯのＬＣＭＳ：計算値４０８、実測値４０７〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２７９】
実施例６４
【０２８０】
【化６７】
2010508268.tif 000074
【０２８１】
化合物は、対応する物質から、実施例６１の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値３９４、実測値３９３〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２８２】
実施例６５
【０２８３】
【化６８】
2010508268.tif 000075
【０２８４】
工程Ａ
【０２８５】
【化６９】
2010508268.tif 000076
【０２８６】
１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（１．３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ラセミ体−トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．１６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を封管に入れ、脱気し、次にジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を再び脱気し、窒素でフラッシュし、１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、固体を濾取した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の化合物を得た。
【０２８７】
工程Ｂ
【０２８８】
【化７０】
2010508268.tif 000077
【０２８９】
工程Ａで得られた１−ヨード−４−フルオロナフタレン（２．８９ｇ、１０．６４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸メチル（１３．５ｍＬ、１０６．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８．５ｍＬ、１０６．４ｍｍｏｌ）を封管に入れ、脱気し、次にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。次に反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、７５℃で１２時間加熱した。次に反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（溶出剤として１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の化合物を得た。
【０２９０】
工程Ｃ
【０２９１】
【化７１】
2010508268.tif 000078
【０２９２】
化合物は、工程Ｂで得られた物質及び実施例５８の工程Ｂで得られた対応するフェノールから、実施例５８の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値３８６、実測値３８５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２９３】
実施例６６
【０２９４】
【化７２】
2010508268.tif 000079
【０２９５】
化合物は、対応する物質から、実施例６５の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４０２、実測値４０３〔Ｍ−Ｈ〕。
【０２９６】
実施例６７
【０２９７】
【化７３】
2010508268.tif 000080
【０２９８】
工程Ａ
【０２９９】
【化７４】
2010508268.tif 000081
【０３００】
ホスホノ酢酸トリエチル（０．８５ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、この混合物に２−メチル−５−メトキシインダノン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、窒素下、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を７０℃で３０時間環流した。次にそれをＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤として０−１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。Ｃ１５Ｈ１８Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値２４６、実測値２４７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３０１】
工程Ｂ
【０３０２】
【化７５】
2010508268.tif 000082
【０３０３】
工程Ａで得られた物質（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（３００ｍｇ、１０重量％）を溶液に加えた。溶液を水素（バルーン）下で２時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を濃縮して、生成物を得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値２４８、実測値２４９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３０４】
工程Ｃ
【０３０５】
【化７６】
2010508268.tif 000083
【０３０６】
工程Ｂで得られた物質（２６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次にＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃から室温に温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、粗酸を得、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０７】
工程Ｄ
【０３０８】
【化７７】
2010508268.tif 000084
【０３０９】
化合物は、工程Ｃで得られた物質から、実施例５８の調製において使用したものと同様の手順に従って調製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｏ４のＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３１０】
実施例６８
【０３１１】
【化７８】
2010508268.tif 000085
【０３１２】
工程Ａ
【０３１３】
【化７９】
2010508268.tif 000086
【０３１４】
実施例５８（２１９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、次にジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌの触媒量を加え、反応混合物を、蓋をした管の中で１時間加熱した。粗メチルエステルを、溶媒を除去することによって得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤として２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５ＯのＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３１５】
工程Ｂ
【０３１６】
【化８０】
2010508268.tif 000087
【０３１７】
工程Ａで得られた物質（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸し、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次にナトリウムビス−トリメチルシリルアミド（０．２ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、０℃に温め、ヨウ化メチル（１４．６μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により停止させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、組成生物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。得られた物質の１ＨＮＭＲは、２つの異性体の混合物（約１：５）を示した。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５ＯのＬＣＭＳ：計算値４３０、実測値４３１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３１８】
工程Ｃ
【０３１９】
【化８１】
2010508268.tif 000088
【０３２０】
工程Ｂで得られた物質（１２ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（０．０３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を、蓋をした管の中、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、次にそれをシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％のメタノール）により精製して、所望の化合物を２つの異性体の混合物（１ＨＮＭＲにより約１：５）として得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５ＯのＬＣＭＳ：計算値４１６、実測値４１５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３２１】
実施例６９
【０３２２】
【化８２】
2010508268.tif 000089
【０３２３】
工程Ａ
【０３２４】
【化８３】
2010508268.tif 000090
【０３２５】
物質は、対応する物質から、実施例１の工程Ａに記載されたものと同様の手順に従って得た。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｏ３のＬＣＭＳ：計算値４１２、実測値４１３〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３２６】
工程Ｂ
【０３２７】
【化８４】
2010508268.tif 000091
【０３２８】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の工程Ａで得られた物質（１．９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）（６．４３ｍＬ、１Ｍ溶液、６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）（６．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。次にＴＨＦを真空下で除去し、残渣をヘキサンに懸濁した。ヘキサン懸濁液を濾過した。この濾液を、ヘキサン（３０ｍＬ）中のメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．３１ｇ、最大７７％、５．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で更に１時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。次に、この明澄な溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を明黄色の油状物として得た。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４２８、実測値４５１〔Ｍ＋Ｎａ＋〕。
【０３２９】
工程Ｃ
【０３３０】
【化８５】
2010508268.tif 000092
【０３３１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の工程Ｂで得られた生成物（２０ｍｇ）に、ＬｉＯＨ一水和物（５ｍｇ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌してから、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で停止させた。混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５ミクロン、０．１％のＴＦＡを有する２０％−８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４００、実測値４０１〔Ｍ＋Ｈ＋〕。
【０３３２】
実施例７０
【０３３３】
【化８６】
2010508268.tif 000093
【０３３４】
工程Ａ
【０３３５】
【化８７】
2010508268.tif 000094
【０３３６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例６９の工程Ｂの生成物（１７６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４１１ｍＬ）を−２０℃で加え、続いてｔ−ブチルブロモアセテート（０．６１６ｍｍｏｌ、０．０９１ｍＬ）を加えた。反応物を−２０℃で更に２０分間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３７】
工程Ｂ
【０３３８】
【化８８】
2010508268.tif 000095
【０３３９】
工程Ａで得られた粗生成物（物質の半分、約０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、続いてＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で停止させた。混合物を濃縮して油状物にし、次に逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５ミクロン、０．１％のＴＦＡを有する２０％−８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｏ６のＬＣ−ＭＳ：計算値５１４、実測値４５７〔Ｍ−ｔＢｕ〕。
【０３４０】
実施例７１
【０３４１】
【化８９】
2010508268.tif 000096
【０３４２】
ＣＨ２Ｃ１２（５ｍＬ）中３０％ＴＦＡ中の実施例７０（１０ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次に反応物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５ミクロン、０．１％のＴＦＡを有する２０％−８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ３Ｏ６のＬＣ−ＭＳ：計算値４５８、実測値４５７〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３４３】
実施例７２Ａ及び７２Ｂ
【０３４４】
【化９０】
2010508268.tif 000097
【０３４５】
工程Ａ
【０３４６】
【化９１】
2010508268.tif 000098
【０３４７】
３５ｍＬのＤＭＦ中の６−（ヒドロキシ）インダン−１−オン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、１．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。室温で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（４．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで停止させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２のＬＣ−ＭＳ：計算値２３８、実測値２３９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３４８】
工程Ｂ
【０３４９】
【化９２】
2010508268.tif 000099
【０３５０】
１４ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（２．９４ｍＬ、２１ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後、１４ｍＬのＴＨＦ中の６−（ベンジルオキシ）インダン−１−オン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に４時間かけてゆっくりと室温に温めた。溶液を−２０℃に冷却し、臭化アリル（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間かけて０℃に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムで停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。精製を、ヘキサン中の酢酸エチル（２−２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより実施して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１８Ｏ２のＬＣ−ＭＳ：計算値２７８、実測値２７９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３５１】
工程Ｃ
【０３５２】
【化９３】
2010508268.tif 000100
【０３５３】
水（１８０ｍｌ）中のＫＭｎＯ４（２．５９ｇ、１６．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アセトン（６０ｍｌ）及び酢酸（６０ｍｌ）中の３−アリル−６−（ベンジルオキシ）インダン−１−オン及びＮａＩＯ４（４．４９ｇ、２１ｍｍｏｌｅ）の急速に撹拌している混合物に室温で滴下した。赤色を帯びた褐色沈殿物（ＭｎＯ２）が形成された。１．５時間後、追加のＮａＩＯ４（１．３当量、１３．６ｍｍｏｌｅ、２．８ｇ）を加え、続いて、１．５時間後、ＮａＩＯ４（０．５当量、５．３ｍｍｏｌｅ、１．１３ｇ）を最終的に加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。エチレングリコール（４３ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトプラグ＋シリカゲル層で濾過した。フィルターケーキを１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をｐＨ２にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ねっとりした油状物にした。油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。合わせた水性抽出物をｐＨ２にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、トルエンと共沸して、所望の生成物を得た。濃厚な油状物を含有する元のＥｔＯＡｃ溶液を、更なるＮａＨＣＯ３による抽出、酸化、抽出、乾燥及び濃縮に再度付して、さらに〔５−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕酢酸を得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値２９６、実測値２９７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３５４】
工程Ｄ
【０３５５】
【化９４】
2010508268.tif 000101
【０３５６】
ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．０Ｍ／ヘキサン）の溶液を、塩化メチレン（２５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）中の〔５−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕酢酸（１．４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色になるまで滴加した。これには３ｍｌを超える量が必要であった。１５分間の撹拌後、反応物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配のシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３１０、実測値３１１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３５７】
工程Ｅ
【０３５８】
【化９５】
2010508268.tif 000102
【０３５９】
エタノール（３０ｍｌ）中の〔５−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル〕酢酸メチル（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（１０ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６８６ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、混合物を、エタノールで洗浄しながらセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテル−ヘキサンから濃縮して、（５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチルを得た。Ｃ１２Ｈ１２Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値２２０、実測値２２１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３６０】
工程Ｆ
【０３６１】
【化９６】
2010508268.tif 000103
【０３６２】
炭酸セシウムを、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸メチル及び２−クロロ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液に加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配のシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製した。鏡像異性体を、１０％のＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出するＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ２ｃｍ×２３ｍｍ  ＩＡカラムにより分離した。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３９８、実測値３９９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３６３】
工程Ｇ
【０３６４】
【化９７】
2010508268.tif 000104
【０３６５】
水酸化リチウム（１Ｍ、０．１８８ｍｌ）の溶液を、メタノール（１ｍｌ）中の、５−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテートの２つの異性体それぞれの２５ｍｇの溶液に加え、混合物をそれぞれ室温で撹拌した。反応完了後（５−９時間）、混合物を濃縮し（冷）、残渣を水に溶解し、ｐＨ１にし、酢酸エチルで３回抽出した。２つの生成物のそれぞれからの合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望の酸を得た。Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３８４、実測値３８５〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３６６】
実施例７３
【０３６７】
【化９８】
2010508268.tif 000105
【０３６８】
実施例７３は、対応する物質から、実施例７２Ａ及び７２Ｂに記載されたものと同様の手順に従って得た。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｏ５のＬＣ−ＭＳ：計算値４１６、実測値４１７〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３６９】
実施例７４
【０３７０】
【化９９】
2010508268.tif 000106
【０３７１】
工程Ａ
【０３７２】
【化１００】
2010508268.tif 000107
【０３７３】
化合物は、実施例７２Ａ及び７２Ｂの工程Ｆで得られた物質から（キラル分離前）、実施例５２に記載されたものと同様の手順に従って得た。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４００、実測値４０１〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３７４】
工程Ｂ
【０３７５】
【化１０１】
2010508268.tif 000108
【０３７６】
化合物は、工程Ａで得られた物質から、実施例７２Ａ及び７２Ｂの工程Ｇに記載されたものと同様の手順に従って調製した。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３８６、実測値３８５〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３７７】
実施例７５
【０３７８】
【化１０２】
2010508268.tif 000109
【０３７９】
工程Ａ
【０３８０】
【化１０３】
2010508268.tif 000110
【０３８１】
１０ｍｌのメタノール中の（５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１０−１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値２２１、実測値２２２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３８２】
工程Ｂ
【０３８３】
【化１０４】
2010508268.tif 000111
【０３８４】
５ｍｌのＤＭＦ中の（５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸メチル（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７８２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（５−３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３９９、実測値４００〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３８５】
工程Ｃ
【０３８６】
【化１０５】
2010508268.tif 000112
【０３８７】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の｛５−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、室温に温め、次に濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を捨て、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３８５、実測値３８４〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３８８】
実施例７６
【０３８９】
【化１０６】
2010508268.tif 000113
【０３９０】
工程Ａ
【０３９１】
【化１０７】
2010508268.tif 000114
【０３９２】
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例７５の工程Ｂで得られた｛５−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝酢酸メチル（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、３．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温に温め、３０分間撹拌した後、反応混合物をヨウ化メチル（０．００５ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで停止させ、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１０−８０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４１３、実測値４１４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３９３】
工程Ｂ
【０３９４】
【化１０８】
2010508268.tif 000115
【０３９５】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の｛５−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝酢酸メチル（２６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、室温に温め、次に濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を捨て、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３９９、実測値３９８〔Ｍ−Ｈ〕。
【０３９６】
実施例７７
【０３９７】
【化１０９】
2010508268.tif 000116
【０３９８】
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の実施例７５の工程Ｂで得られた｛５−〔２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝酢酸メチル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、メールワイン塩（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ’ｓ  ｓａｌｔ）（１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのアセトニトリルに溶解し、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を水及び酢酸エチルで希釈し、最初の有機層を捨て、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／アセトニトリル勾配）により精製することによって、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３のＬＣ−ＭＳ：計算値４０８、実測値４０９〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０３９９】
実施例７８
【０４００】
【化１１０】
2010508268.tif 000117
【０４０１】
工程Ａ
【０４０２】
【化１１１】
2010508268.tif 000118
【０４０３】
５ｍＬのエタノール中の（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（０．２２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（１０−１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、中間体エステルをもたらし、それを塩化メチレンに溶解し、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１．０Ｍ、３．０ｍＬ）により０℃で処理した。反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムで停止させた後、反応混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値２３５、実測値２３６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０４０４】
工程Ｂ
【０４０５】
【化１１２】
2010508268.tif 000119
【０４０６】
１．５ｍｌのＤＭＦ中の（６−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（０．０６１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゾトリフルオリド（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（８−１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５ＮＯ５のＬＣ−ＭＳ：計算値４４５、実測値４４６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０４０７】
工程Ｃ
【０４０８】
【化１１３】
2010508268.tif 000120
【０４０９】
１．５ｍＬの塩化メチレン中の｛６−〔２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸エチル（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、メールワイン塩（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ’ｓ  ｓａｌｔ）（４１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、ホルミルヒドラジン（１０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／アセトニトリル勾配）により精製することによって、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４６９、実測値４７０〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０４１０】
工程Ｄ
【０４１１】
【化１１４】
2010508268.tif 000121
【０４１２】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の｛６−〔２−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−９Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕インドール−９−イル｝酢酸エチル（２６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を捨て、水層を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４４１、実測値４４２〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０４１３】
実施例７９
【０４１４】
【化１１５】
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【０４１５】
工程Ａ
【０４１６】
【化１１６】
2010508268.tif 000123
【０４１７】
化合物は、実施例７８の工程Ａで得られた物質及び３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドから、実施例７８の工程Ｂに記載されたものと同様の手順に従って調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値４１３、実測値４１４〔Ｍ＋Ｈ〕。
【０４１８】
工程Ｂ
【０４１９】
【化１１７】
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【０４２０】
化合物は、工程Ａで得られた物質から、実施例７８の工程Ｄに記載されたものと同様の手順に従って調製した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ４のＬＣ−ＭＳ：計算値３８５、実測値３８６〔Ｍ＋Ｈ〕。
【国際調査報告】
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