(57)【要約】  本発明は、本明細書中に記載したチオ尿素化合物に関する。前記チオ尿素化合物はＣ型肝炎ウイルス感染の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2010501007.tif 000050
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリール；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり；並びに
ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して、０または１である。
【請求項２】
ｘは１、ｙは０、ｚは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＯまたはＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１はフェニレン基、Ａ２はフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、またはアリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物１〜６、１５、１７、１８、２１、２２、２３、１５２、１５４、１６４、および１７１のひとつである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｘは１、ｙは０、ｚは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＯ、ＺはＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アリキルまたはアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＲ，ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物７〜９、１２、８２〜８７、９３〜１２０、１２６〜１２９、１３２〜１３５、１３７〜１４０、１４３〜１４６、１４８〜１５１、１５３〜１６１、１６３、１６５〜１７０、および１７２〜１８３のひとつである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｘは１、ｙは１、ｚは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＯ，ＹはＣ（ＲａＲｂ）、およびＺはＯであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、アリールで置換されていてもよいフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
化合物１０、１１、１３、および１４のひとつである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＲ，ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＲ，ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
化学式（Ｉ）で表される化合物：
【化２】
2010501007.tif 000051
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルでり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり；並びに
ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して、０または１である。
【請求項２４】
ｘは１、ｙは０、ｚは０である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸはＯである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２はフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１はＨ、またはアリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化学式（ＩＩ）で表される化合物：
【化３】
2010501007.tif 000052
式中、
ＸはＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；並びに
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄであり；この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０が３位に位置した場合：
【化４】
2010501007.tif 000053
は４位に位置する；
およびＲ１０が４位に位置した場合：
【化５】
2010501007.tif 000054
は３位に位置する。
【請求項３０】
下記化学式：
【化６】
2010501007.tif 000055
この際、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、請求項２９で定義した通りである、
で表される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、Ｎ（ＲＲ’）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、この際、ｎは１、２、３、４、５、または６であり；およびＲ２およびＲ３はＨである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物３８、４０、４２、および４５〜４８のひとつである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
化学式（Ｉ）で表される化合物：
【化７】
2010501007.tif 000056
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり；並びに
ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して、０または１である、
の有効量を必要とする対象者へ投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項３８】
ｘは１、ｙは０、ｚは０である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＸはＯまたはＮＨである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２はフェニルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、またはアリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ｘは１、ｙは０、およびｚは１である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
ＸはＯ、およびＺはＯである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、ヘテロアリール、またはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよい、アリールであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アリキルまたはアリールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ｘは１、ｙは１、ｚは１である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
ＸはＯ、ＹはＣ（ＲａＲｂ）、およびＺはＯであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ａ１はフェニレン、およびＡ２は、アリールで置換されていてもよいフェニルである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
化学式（Ｉ）で表される化合物：
【化８】
2010501007.tif 000057
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４または５であり；並びに
ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０または１である、
の有効量を必要とする対象者へ投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項５１】
ｘは１、ｙは０、ｚは０である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ＸはＯである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
Ａ１は、フェニレン、およびＡ２はフェニルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１はＨ、またはアリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
化学式（ＩＩ）で表される化合物：
【化９】
2010501007.tif 000058
式中、
ＸはＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；並びに
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄであり；この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０が３位に位置した場合：
【化１０】
2010501007.tif 000059
は４位に位置する；
およびＲ１０が４位に位置した場合：
【化１１】
2010501007.tif 000060
は３位に位置する、
の有効量を必要とする対象者へ投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項５７】
下記化学式で表される化合物：
【化１２】
2010501007.tif 000061
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、請求項２９で定義した通りである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、Ｎ（ＲＲ’）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄである、請求項５９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（相互参照）
米国特許法第１１９（ｅ）に従って、本願は、２００６年８月１５日付米国仮出願第６０／８３７，７８２号の優先権を主張し、これらの出願の内容は参照により本明細書に引用される。
【０００２】
（背景）
Ｃ型肝炎ウイスル感染は世界中で１７０万もの人が発症していると推定されている。この疾患は、汚染血液製剤による感染が主である。様々な国での血液検査の改善の結果、その拡がりは治まってきたが、世界中で肝臓疾患関連死が主要な原因として今もまだ残っている。たとえば、アメリカだけでも、ひと月に約１０，０００人が亡くなっている。効果的な治療法がなければ、死亡率は次の２０年間で３倍になると予想されている。
【０００３】
インターフェロンαに基づいた現治療は、特に、遺伝子１型感染が多いヨーロッパ、日本、アメリカにおいては、成功率が低い。また、この治療法は高価であり、ほとんどの患者がこの治療を受けていない。それゆえに、ＨＣＶ感染治療のよりよい治療薬を開発することが必要である。
【発明の開示】
【０００４】
（概要）
本発明は、チオ尿素化合物がＣ型肝炎ウイルス感染に効果的であるという発見に基づいている。
【０００５】
本発明のひとつの形態では、化学式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010501007.tif 000002
【０００７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３、４、または５であり；ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して、０または１である、
で表されるチオ尿素化合物に関する。
【０００８】
化学式（Ｉ）を参照して、前述したチオ尿素化合物のサブセットは、ｘが１、ｙが０、およびｚが０である化合物である。これらの化合物において、ＸはＯまたはＮＨであり、Ａ１はフェニレンであり、Ａ２はフェニルであり、並びにＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、またはアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。
【０００９】
前記チオ尿素化合物の他のサブセットは、ｘが１、ｙが０、およびｚが１である化合物である。これらの化合物において、ＸおよびＺはどちらもＯであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨであり、または、Ｒ１およびＲ２は、結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０へテロシクロアルキルであり、Ａ１はフェニレンであり、およびＡ２はヘテロアリール、またはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、もしくはＮＲＲ’で置換されていてもよいアリールであってもよく、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはアリールである。化学式（Ｉ）を参照して、前記チオ尿素化合物の他のサブセットは、ｘが１、ｙが１、およびｚが１である化合物である。これらの化合物において、ＸおよびＺはともにＯであり、ＹはＣ（ＲａＲｂ）（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル）であり、Ａ１はフェニレンであり、Ａ２はアリールで置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨであってもよい。
【００１０】
「アルキル」とは、飽和で、直鎖または分岐の炭化水素部分を意味し、たとえば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２−が挙げられる。「アルケニル」とは少なくともひとつの二重結合を持った直鎖または分岐の炭化水素部分を意味し、たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が挙げられる。「アルキニル」とは、少なくともひとつの三重結合を持った直鎖または分岐の炭化水素部分を意味し、たとえば、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３またはＣ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられる。「シクロアルキル」は、飽和の環状炭化水素部分を意味し、たとえば、シクロヘキシル、シクロへキシレンが挙げられる。「シクロアルケニル」は少なくともひとつの二重結合を持った非芳香族性の環状炭化水素部分を意味し、たとえば、シクロヘキニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくともひとつの環状へテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を持った飽和の環状部分を意味し、たとえば、４−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニレンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」とは、少なくともひとつの環状へテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）と少なくともひとつの二重結合を持った非芳香族性の環状部分を意味し、たとえば、ピラニルが挙げられる。「アリール」とは、１または２以上の芳香環を持った炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、ピレニル、アンチリル、およびフェナンチリルが挙げられる。「ヘテロアルール」とは、少なくともひとつのヘテロ原子（たとえば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を持った、１または２以上の芳香環の部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フリレン、フルオレニル、ピローリル、チエニル、オキサゾイル、イミダゾリル、チアゾイル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、およびインドリルが挙げられる。
【００１１】
本明細書中に記述されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、置換および無置換部分のどちらも含んでおり、特に限定されない。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシックロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基としては、これに限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルなどが挙げられる。一方、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを除いた、前述の置換基全てが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールは、お互いに結合していてもよい。
【００１２】
他の形態において、本発明は、化学式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、この際、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５であり；並びに、ｘ、ｙ、およびｚはそれぞれ独立して、０または１である）で表されるチオ尿素化合物に特徴を有する。
【００１３】
化学式（Ｉ）を参照して、前記チオ尿素化合物のサブセットは、ｘが１、ｙが０、およびｚが０であるものである。これらの化合物において、ＸはＯであり、Ａ１はフェニレンであり、Ａ２はフェニルであり、Ｒ１はＨ、またはアリールで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであってもよい。
【００１４】
別の形態として、本発明は化学式（ＩＩ）で表されるチオ尿素化合物に関する：
【００１５】
【化２】
2010501007.tif 000003
【００１６】
式中、ＸはＯ、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（ＲａＲｂ）、またはＣ（Ｏ）であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；または、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している窒素原子と、その二つ窒素原子がともに結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルであり；並びに、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄであり；この際、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１０が３位に位置した場合：
【００１７】
【化３】
2010501007.tif 000004
【００１８】
は４位に位置し；
およびＲ１０が４位に位置した場合：
【００１９】
【化４】
2010501007.tif 000005
【００２０】
は３位に位置する。前記化学式の３位および４位は下記に示す：
【００２１】
【化５】
2010501007.tif 000006
【００２２】
前記化合物の実施形態は、次の化学式で表される：
【００２３】
【化６】
2010501007.tif 000007
【００２４】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義した通りである。
【００２５】
前記化学式を参照して、前記チオ尿素化合物のサブセットは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ2０ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、Ｎ（ＲＲ’）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであるものであり、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。これらの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）；Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄであってよい。例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨであり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（ＲｃＲｄ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（ＲｄＲｅ）、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＮ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｄでありうる。
【００２６】
前記チオ尿素化合物の他のサブセットは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨであり；またはＲ１が（ＣＨ２）ｎＣＨ３であるもので、この際、ｎは１、２、３、４、５、または６であり、並びにＲ２およびＲ３はＨである。
【００２７】
また、さらに他の形態として、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療する方法に関する。この方法は、１または２以上の、前記で示された化学式（Ｉ）または（ＩＩ）のチオ尿素化合物の有効量を必要とする対象者へ投与することに関する。「治療する」または「治療」とは、１または２以上のチオ尿素化合物を、前述した感染、感染のような兆候、または感染の傾向のある対象者へ、治療効果を与える目的で、投与することを意味する。治療効果とは、すなわち、前記感染、その兆候、またはその傾向を治療、緩和、変化、影響、改善、抑制することである。
【００２８】
さらに、本発明は少なくとも前記チオ尿素化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む製剤組成物も含まれる。
【００２９】
前記チオ尿素化合物とは、化合物自身だけでなく、適用できるならば、その塩、プロドラック、および溶媒和物も含まれる。例えば、塩とは、アニオンとチオ尿素化合物上の正に荷電した基（例えばアミノ基）の間で形成されるものである。適当なアニオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、酢酸イオン、リンゴ酸イオン、トシル酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、乳酸イオン、グルタル酸イオン、及びマレイン酸イオンが挙げられる。同様にして、塩は、また、カチオンとチオ尿素化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボキシル基）との間で形成される。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムイオンが挙げられる。チオ尿素化合物は、また、第４級窒素原子を含むこれらの塩も含まれる。プロドラックとしては、エステルや他の製薬上許容されうる誘導体が挙げられ、対象者への投与によって、これらは活性チオ尿素化合物を生成しうる。溶媒和物とは、活性チオ尿素化合物と製薬上許容される溶剤との間で形成する複合体を意味する。製薬上許容される溶剤の例として、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びエタノールアミンが挙げられる。
【００３０】
また、本発明の技術的範囲とは、ＨＣＶ感染の治療のための１つまたは２以上の前記チオ尿素化合物を含む製薬組成物であるだけでなく、この治療のために製薬組成物を使用すること、及びＨＣＶ感染治療のための製薬の製造時に前記化合物を使用することをも含む。
【００３１】
本発明の１または２以上の実施形態の詳細を、本明細書の以下に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および請求項の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（詳細な説明）
本発明の１８３種類の化合物の例を以下の表に示す。
【００３３】
【表１−１】
2010501007.tif 000008
【００３４】
【表１−２】
2010501007.tif 000009
【００３５】
【表１−３】
2010501007.tif 000010
【００３６】
【表１−４】
2010501007.tif 000011
【００３７】
【表１−５】
2010501007.tif 000012
【００３８】
【表１−６】
2010501007.tif 000013
【００３９】
【表１−７】
2010501007.tif 000014
【００４０】
【表１−８】
2010501007.tif 000015
【００４１】
【表１−９】
2010501007.tif 000016
【００４２】
【表１−１０】
2010501007.tif 000017
【００４３】
【表１−１１】
2010501007.tif 000018
【００４４】
【表１−１２】
2010501007.tif 000019
【００４５】
【表１−１３】
2010501007.tif 000020
【００４６】
【表１−１４】
2010501007.tif 000021
【００４７】
【表１−１５】
2010501007.tif 000022
【００４８】
【表１−１６】
2010501007.tif 000023
【００４９】
【表１−１７】
2010501007.tif 000024
【００５０】
【表１−１８】
2010501007.tif 000025
【００５１】
【表１−１９】
2010501007.tif 000026
【００５２】
【表１−２０】
2010501007.tif 000027
【００５３】
【表１−２１】
2010501007.tif 000028
【００５４】
【表１−２２】
2010501007.tif 000029
【００５５】
【表１−２３】
2010501007.tif 000030
【００５６】
【表１−２４】
2010501007.tif 000031
【００５７】
【表１−２５】
2010501007.tif 000032
【００５８】
【表１−２６】
2010501007.tif 000033
【００５９】
【表１−２７】
2010501007.tif 000034
【００６０】
前述したチオ尿素化合物は、当業者に公知の方法により合成できる。下記に例１〜１８３として、化合物１〜１８３の合成について、詳細に説明する。
【００６１】
下記に示されるスキームＩは、本発明のある化合物の典型的な合成経路である。具体的には、３−ニトロフェノールは、臭素化芳香族化合物と置換反応をし、アルコキシ基を含む化合物が得られる。次いで、アルコキシ基を含む化合物を、還元（たとえば、水素または塩化スズによる還元）し、ニトロ基をアミノ基へと変換する。次いで、得られた化合物を、チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）及び塩基（たとえば、アンモニア）と反応させ、本発明の化合物（たとえば、化合物１〜１４、２１〜３１、８２〜１４０、及び１４３〜１８３）を得る。
【００６２】
【化７】
2010501007.tif 000035
【００６３】
本発明の他の化合物は、ベンゼン−１，３−ジアミンから合成することができる。たとえば、下記スキームＩＩに示されるように、まず最初に、ベンゼン-１，３−ジアミンのアミノ基のひとつをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基で保護する。ベンゼン−１，３−ジアミンのもう一方のアミノ基は、臭素化芳香族化合物と反応しうる。こうして得られた化合物は、続いて、脱保護された後、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応し、化合物１５〜２０のような本発明の化合物を得る。
【００６４】
【化８】
2010501007.tif 000036
【００６５】
本発明の他の化合物は、モノアミノ芳香族化合物から合成できる。たとえば、下記スキームＩＩＩに示されるように、モノアミノ芳香族化合物をチオカルボニルジイミダゾール、続いてアンモニアまたは第１級アミンと反応させて、本発明の化合物（たとえば、化合物３２〜３８、及び５０〜７１）を得る。
【００６６】
【化９】
2010501007.tif 000037
【００６７】
本発明の他の化合物は、ジアミノ芳香族化合物から合成できる。たとえば、下記スキームＩＶに示されるように、９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミンのひとつのアミノ基を、ＢＯＣ保護基で保護する。他方のアミノ基は、ハロゲンを含む化合物と反応し、第２級アミノ基または第３級アミノ基を含む化合物を得る。得られた化合物は、脱保護（たとえば、トリフルオロ酢酸と反応させることによる脱保護）された後、チオカルボニルジイミダゾール及び塩基と反応させ、本発明の化合物（化合物３９〜４８、７２〜７５、１４１、及び１４２）を得る。
【００６８】
【化１０】
2010501007.tif 000038
【００６９】
本発明のイミダゾリジニル環を含む化合物は、スキームＶに示される方法で合成できる。具体的には、アミノ基を持つ化合物を、１−クロロ−２−イソチオシアナトエタンと反応させ、塩素を含むチオ尿素化合物を得る。このチオ尿素化合物を、トリエチルアミンのような塩基と反応し、本発明のイミダゾリジニル環を含む化合物（たとえば、化合物７６及び７９）を得る。得られた化合物を、任意にハロゲン基を含んだ化合物と反応させて、本発明の他の化合物（たとえば、化合物７７，７８，８０，及び８１）を得てもよい。
【００７０】
【化１１】
2010501007.tif 000039
【００７１】
このようにして合成されたチオ尿素化合物は、カラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、または再結晶などの適した方法により精製されうる。
【００７２】
他のチオ尿素化合物は、他の適当な出発物質を用いて、上記合成経路及び当業者に公知の方法で、合成されうる。また、上述した方法は、最終的に本発明のチオ尿素化合物の合成を可能とすべく、適当な保護基を付加または除去するために、本明細書に明記した工程の前または後に、さらに工程を含んでもよい。また、所望の化合物を得るために、各種の合成工程は別の順序で行われてもよい。適用可能なチオ尿素化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護及び脱保護）は、本技術分野において公知であり、たとえば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ出版（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）並びにこれらの続版に記載のものが挙げられる。
【００７３】
本明細書に記載のチオ尿素化合物は、非芳香族性の二重結合、及び１または２以上の不斉中心を含んでもよい。したがって、当該チオ尿素化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、並びにシス−トランス異性体でありうる。かような異性体は全て本発明の技術的範囲に含まれる。
【００７４】
少なくともひとつの前記チオ尿素化合物の有効量、及び製薬上許容される担体を含む組成物も本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、本発明はＣ型肝炎ウイルスの患者にチオ尿素化合物を１または２以上の有効量を投与する方法も含まれる。「有効量」とは、治療対象者の治療効果が発現するのに必要な活性チオ尿素化合物の量を意味する。当業者には認識されているように、治療対象の疾患の種類、投与経路、賦形剤の使用、及び他の療法の併用の可能性に応じて、有効量は変動するだろう。
【００７５】
本発明の方法を実施するにあたり、１または２以上のチオ尿素化合物を含有した組成物は、非経口で、経口で、経鼻で、経直腸で、局所に、または口腔に投与することができる。本明細書において「非経口」とは、皮下の、皮内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、鞘内の、病巣内の、頭蓋内の注射、及びその他の好適な注入技術を意味する。
【００７６】
注射可能な滅菌組成物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される希釈液または溶媒中の、溶液及び懸濁液である。適用可能な媒体及び溶剤としては、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶剤または懸濁媒体として、固定油（たとえば、合成モノまたはジグリセライド）が従来使用されている。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油及びヒマシ油（特にこれらのポリオキシエチレン化体）のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有効である。これらの油溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤または洗剤、カルボキシメチルセルロース、または同様の試薬を含みうる。その他の通常使用される界面活性剤、たとえば、ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤、または、製薬上許容されうる固体、液体、または他の剤形の製造時に一般的に使用されている、バイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用されうる。
【００７７】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化剤、及び水性の懸濁液、分散液、並びに溶液などの経口で許容されうる任意の剤形をとりうる。錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、乳糖及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、また、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤としてはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液または乳化剤を経口で投与する場合、乳化剤や懸濁化剤と組み合わされた油相中に、活性成分を懸濁または分散させればよい。所望により、ある種の甘味料、香料、または着色剤を添加してもよい。
【００７８】
経鼻噴霧または吸入組成物は、医薬の製剤の分野において公知の技術により、調製されうる。たとえば、ベンジルアルコール及び他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを改善する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または、本技術分野において公知な他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。
【００７９】
１または２以上の活性チオ尿素化合物を含有した組成物は、また、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。
【００８０】
製剤組成物の担体は、前記組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化し）、治療対象者に対して有害でないという意味で、「許容されうる」ものでなければらなない。１または２以上の可溶化剤は、活性チオ尿素化合物を送達するための医薬の賦形剤として用いられうる。他の担体としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ黄色１０番などが挙げられる。
【００８１】
前記チオ尿素化合物は、Ｖｉｔｒｏでの分析（下記実施例１４１及び１４２参照）により、Ｃ型肝炎ウイルス治療における効果を予めスクリーニングされた後、動物実験及び臨床実験により確認されうる。他の方法は、本技術分野における当業者にとって自明である。
【００８２】
以下の具体例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。さらに実験することなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明をその全体にわたって実施可能であると考えられる。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【実施例】
【００８３】
＜実施例１＞
化合物１：１−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
【００８４】
【化１２】
2010501007.tif 000040
【００８５】
３−ニトロフェノール（０．８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−ペンチル）−ベンゼン（１．３２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．９６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を懸濁したＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、無色油状の１−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素（１．４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。
【００８６】
１−ニトロ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゼン（５．５７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール（３５ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（５．５７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物は、室温まで冷却した後、飽和の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、白色固体の粗目的物を得た。粗目的物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを溶離溶剤としたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体の３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニルアミン（１．０３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。
【００８７】
３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニルアミン（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，１９０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の［３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素（化合物１）（２７３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５）。
【００８８】
＜実施例２＞
化合物２：１−（３−（４−フェニルブトキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物２は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０１）。
【００８９】
＜実施例３＞
化合物３：１−（３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物３は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８７）。
【００９０】
＜実施例４＞
化合物４：１−（３−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物４は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９）。
【００９１】
＜実施例５＞
化合物５：１−（３−（７−フェニルヘプチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物５は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３）。
【００９２】
＜実施例６＞
化合物６：１−（３−（８−フェニルオクチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物６は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７）。
【００９３】
＜実施例７＞
化合物７：１−（３−（５−フェノキシペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
【００９４】
【化１３】
2010501007.tif 000041
【００９５】
フェノール（４．７ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（１２．６５ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．８３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を懸濁したＮ−メチルピロリジノン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０．３５ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色油状の（５−ブロモペンチルオキシ）ベンゼン（１２．０ｇ，４９．３８ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。
【００９６】
（５−ブロモペンチルオキシ）ベンゼン（１２．０ｇ，４９．３８ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェノール（６．９５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．８３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を懸濁したＮ−メチルピロリジノン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０．３５ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物は、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、無色油状の１−ニトロ−３−（５−フェノキシペンチルオキシ）ベンゼン（１１．８９ｇ，３９．５ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
【００９７】
１−ニトロ−３−（５−フェノキシペンチルオキシ）ベンゼン（５．２９ｇ，１７．５８ｍｍｏｌ）を溶解したエタノール（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１９．７８ｇ，８７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、白色の粗目的物を得た。粗目的物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンを溶離溶剤としたシリカゲルクロマトグラフィにより精製し淡黄色固体の３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニルアミン（４．６７ｇ，１７．２２ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。
【００９８】
３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニルアミン（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，１５８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素（化合物７）（１２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，収率５２％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１）。
【００９９】
＜実施例８＞
化合物８：４−（５−（３−チオウレイドフェノキシ）ペンチルオキシ）−安息香酸エチルの合成
化合物８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０３）。
【０１００】
＜実施例９＞
化合物９：１−（３−（５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９，４１１）。
【０１０１】
＜実施例１０＞
化合物１０：１−（３−（３−メチル−５−フェノキシペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物１０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４５）。
【０１０２】
＜実施例１１＞
化合物１１：１−（３−（３，３−ジメチル−５−フェノキシペンチルオキシ）−フェニル）チオ尿素の合成
化合物１１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５９）。
【０１０３】
＜実施例１２＞
化合物１２：１−（３−（５−（ビフェニル−４−イルオキシ）ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７）。
【０１０４】
＜実施例１３＞
化合物１３：１−（３−（５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−３−メチルペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０１０５】
＜実施例１４＞
化合物１４：１−（３−（５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−３，３−ジメチル−ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５）。
【０１０６】
＜実施例１５＞
化合物１５：１−（３−（５−フェニルペンチルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
【０１０７】
【化１４】
2010501007.tif 000042
【０１０８】
ベンゼン−１，３−ジアミン（５．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（８０ｍＬ）の撹拌溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１０．１ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物は、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣について、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、白色固体の（３−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，収率４５％）を得た。
【０１０９】
（３−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−ペンチル）−ベンゼン（０．６６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．４８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を懸濁したＮ−メチルピロリジノン（１４ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．６ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物は、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣について、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色油状の［３−（フェニル−ペンチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。
【０１１０】
［３−（フェニル−ペンチルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２．０ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物は、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣について、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色固体のＮ−（５−フェニル−ペンチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（５２９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。
【０１１１】
Ｎ−（５−フェニル−ペンチル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（８９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，７４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の［３−（５−フェニル−ペンチルアミノ）−フェニル］−チオ尿素（化合物１７）（１１３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４）。
【０１１２】
＜実施例１６＞
化合物１６：１−（３−（４−フェニルブチルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１６は実施例１５と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３００）。
【０１１３】
＜実施例１７＞
化合物１７：１−（３−（３−（フェニルプロピルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１７は実施例１５と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８６）。
【０１１４】
＜実施例１８＞
化合物１８：１−（３−（６−フェニルヘキシルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１８は実施例１５と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８）。
【０１１５】
＜実施例１９＞
化合物１９：１−（３−（７−（フェニルヘプチルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物１９は実施例１５と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２）。
【０１１６】
＜実施例２０＞
化合物２０：１−（３−（８−フェニルオクチルアミノ）フェニル）チオ尿素の合成
化合物２０は実施例１５と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６）。
【０１１７】
＜実施例２１＞
化合物２１：１−メチル−３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２１は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９）。
【０１１８】
＜実施例２２＞
化合物２２：１−エチル−３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２２は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３）。
【０１１９】
＜実施例２３＞
化合物２３：１−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−３−プロピル−チオ尿素の合成
化合物２３は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７）。
【０１２０】
＜実施例２４＞
化合物２４：１−ブチル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２４は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１）。
【０１２１】
＜実施例２５＞
化合物２５：１−ペンチル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２５は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８５）。
【０１２２】
＜実施例２６＞
化合物２６：１−ヘキシル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２６は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９）。
【０１２３】
＜実施例２７＞
化合物２７：１−ヘプチル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２７は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３）。
【０１２４】
＜実施例２８＞
化合物２８：１−オクチル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２８は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７）。
【０１２５】
＜実施例２９＞
化合物２９：１−フェネチル−（３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−チオ尿素の合成
化合物２９は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１９）。
【０１２６】
＜実施例３０＞
化合物３０：１−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−３−（３−フェニルプロピル）チオ尿素の合成
化合物３０は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３３）。
【０１２７】
＜実施例３１＞
化合物３１：１−（４−フェニルブチル）−３−（３−（５−フェニルペンチルオキシ）−フェニル）チオ尿素の合成
化合物３１は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７）。
【０１２８】
＜実施例３２＞
化合物３２：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
【０１２９】
【化１５】
2010501007.tif 000043
【０１３０】
７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イルアミン（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素（化合物３２）（２９７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０）。
【０１３１】
＜実施例３３＞
化合物３３：１−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）チオ尿素の合成
化合物３３は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７０）。
【０１３２】
＜実施例３４＞
化合物３４：１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物３４は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５）。
【０１３３】
＜実施例３５＞
化合物３５：１−（７−ブロモ−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物３５は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３２，３３４）。
【０１３４】
＜実施例３６＞
化合物３６：１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−３−イル）チオ尿素の合成
化合物３６は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５）。
【０１３５】
＜実施例３７＞
化合物３７：１−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物３７は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４１）。
【０１３６】
＜実施例３８＞
化合物３８：１−（２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−３−イル）チオ尿素の合成
化合物３８は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７３）。
【０１３７】
＜実施例３９＞
化合物３９：１−（７−（ジプロピルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
【０１３８】
【化１６】
2010501007.tif 000044
【０１３９】
９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び（ＢＯＣ）２Ｏ（１．４ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を溶解した１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣について、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色固体の（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ，収率４３％）を得た。
【０１４０】
（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｎ−プロピル（１１４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を懸濁したアセトニトリル（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間還流温度で撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣について、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、薄茶色固体の（７−プロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率４０％）、及び薄茶色固体の（７−ジプロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，収率４５％）を得た。
【０１４１】
（７−ジプロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２．０ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、薄茶色固体のＮ，Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。
【０１４２】
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，１６３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の（７−ジプロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素（化合物３９）（２３１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０）。
【０１４３】
＜実施例４０＞
化合物４０：１−（７−（ジエチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４０は実施例３９と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２）。
【０１４４】
＜実施例４１＞
化合物４１：１−（７−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４１は実施例３９と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４）。
【０１４５】
＜実施例４２＞
化合物４２：１−（７−（ジブチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４２は実施例３９と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８）。
【０１４６】
＜実施例４３＞
化合物４３：１−（７−（プロピルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
【０１４７】
【化１７】
2010501007.tif 000045
【０１４８】
実施例３９で合成した（７−プロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２．０ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、薄茶色固体のＮ２−プロピル−９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。
【０１４９】
Ｎ２−プロピル−９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ，５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の（７−プロピルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素（化合物４３）（６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９８）。
【０１５０】
＜実施例４４＞
化合物４４：１−（７−（エチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４４は実施例４３と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４）。
【０１５１】
＜実施例４５＞
化合物４５：１−（７−（メチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４５は実施例４３と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７０）。
【０１５２】
＜実施例４６＞
化合物４６：１−（７−（ブチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４６は実施例４３と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２）。
【０１５３】
＜実施例４７＞
化合物４７：１−（７−（３−フェニルプロピルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４７は実施例４３と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４）。
【０１５４】
＜実施例４８＞
化合物４８：１−（７−（ビス（３−フェニルプロピル）アミノ）−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
化合物４８は実施例４３と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９２）。
【０１５５】
＜実施例４９＞
化合物４９：１−（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）チオ尿素の合成
【０１５６】
【化１８】
2010501007.tif 000046
【０１５７】
９Ｈ−フルオレン−２，７−ジアミン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び（ＢＯＣ）２Ｏ（１．４ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を溶解したジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色固体の（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ，収率４３％）を得た。
【０１５８】
（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体の（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。
【０１５９】
（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２．０ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、白色固体の（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素（化合物４９）（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５６）。
【０１６０】
＜実施例５０＞
化合物５０：１，１’−（９Ｈ−フルオレン−２，７−ジイル）ジチオ尿素の合成
化合物５０は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５）。
【０１６１】
＜実施例５１＞
化合物５１：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−メチルチオ尿素の合成
化合物５１は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３，３３５）。
【０１６２】
＜実施例５２＞
化合物５２：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−エチルチオ尿素の合成
化合物５２は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７，３４９）。
【０１６３】
＜実施例５３＞
化合物５３：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−プロピルチオ尿素の合成
化合物５３は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１，３６３）。
【０１６４】
＜実施例５４＞
化合物５４：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−ブチルチオ尿素の合成
化合物５４は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５，３７７）。
【０１６５】
＜実施例５５＞
化合物５５：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−ペンチル−チオ尿素の合成
化合物５５は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８９，３９１）。
【０１６６】
＜実施例５６＞
化合物５６：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−ヘキシルチオ尿素の合成
化合物５６は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０３，４０５）。
【０１６７】
＜実施例５７＞
化合物５７：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−ヘプチル−チオ尿素の合成
化合物５７は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１７，４１９）。
【０１６８】
＜実施例５８＞
化合物５８：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−オクチルチオ尿素の合成
化合物５８は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３１，４３３）。
【０１６９】
＜実施例５９＞
化合物５９：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（３−メトキシ−プロピル）チオ尿素の合成
化合物５９は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１，３９３）。
【０１７０】
＜実施例６０＞
化合物６０：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−イソブチル−チオ尿素の合成
化合物６０は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５，３７７）。
【０１７１】
＜実施例６１＞
化合物６１：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チオ尿素の合成
化合物６１は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０，３９２）。
【０１７２】
＜実施例６２＞
化合物６２：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チオ尿素の合成
化合物６２は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１８，４２０）。
【０１７３】
＜実施例６３＞
化合物６３：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオ尿素の合成
化合物６３は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０４，４０６）。
【０１７４】
＜実施例６４＞
化合物６４：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−フェネチル−チオ尿素の合成
化合物６４は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３，４２５）。
【０１７５】
＜実施例６５＞
化合物６５：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（３−フェニルプロピル）チオ尿素の合成
化合物６５は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７，４３９）。
【０１７６】
＜実施例６６＞
化合物６６：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（４−フェニルブチル）チオ尿素の合成
化合物６６は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１，４５３）。
【０１７７】
＜実施例６７＞
化合物６７：１−ベンジル−３−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素の合成
化合物６７は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３０，４３２）。
【０１７８】
＜実施例６８＞
化合物６８：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−フェニル−チオ尿素の合成
化合物６８は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９４，３９６）。
【０１７９】
＜実施例６９＞
化合物６９：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）チオ尿素の合成
化合物６９は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９５，３９７）。
【０１８０】
＜実施例７０＞
化合物７０：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（４−モルホリノフェニル）チオ尿素の合成
化合物７０は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８０，４８２）。
【０１８１】
＜実施例７１＞
化合物７１：１−（７−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）チオ尿素の合成
化合物７１は実施例３２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４５，４４７）。
【０１８２】
＜実施例７２＞
化合物７２：Ｎ−（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）ブチラミドの合成
【０１８３】
【化１９】
2010501007.tif 000047
【０１８４】
（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチリルクロライド（３６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、白色固体の（７−ブチリルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
【０１８５】
（７−ブチリルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，２．０ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色固体のＮ−（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−ブチリルアミド（６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率９５％）を得た。
【０１８６】
Ｎ−（７−アミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−ブチリルアミド（６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．０ｍＬ，過剰量）を添加した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶剤を除去し、得られた残渣をメタノールとジクロロメタンを溶離溶剤としたシルカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体のＮ−（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−ブチラミド（化合物７２）（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６）。
【０１８７】
＜実施例７３＞
化合物７３：Ｎ−（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
化合物７３は実施例７２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６６）。
【０１８８】
＜実施例７４＞
化合物７４：Ｎ−（７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミドの合成
化合物７４は実施例７２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１）。
【０１８９】
＜実施例７５＞
化合物７５：７−チオウレイド−９Ｈ−フルオレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
化合物７５は実施例７２と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６）。
【０１９０】
＜実施例７６＞
化合物７６：１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−チオンの合成
【０１９１】
【化２０】
2010501007.tif 000048
【０１９２】
３−ベンジルオキシ−フェニルアミン（３９８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン（４ｍＬ）の撹拌溶液に、２−クロロエチルイソチオシアネート（２９３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、無色油状の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−エチル）−チオ尿素（６２７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５６）。
【０１９３】
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−エチル）−チオ尿素（１８７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ，過剰量）を添加し、この反応混合物を６時間還流温度で撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣についてシリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、白色固体の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−チオン（化合物７６）（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８５）。
【０１９４】
＜実施例７７＞
化合物７７：１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ブチル−イミダゾリジン−２−チオンの合成
【０１９５】
【化２１】
2010501007.tif 000049
【０１９６】
化合物７６：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−チオン（７１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）の懸濁溶液を氷浴で冷却して、０℃で３０分撹拌し、続いて、ｎ−ブチルブロマイド（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を添加した。５分後に氷浴を除去し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水で失活し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３回）で抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィを行い、黄色油状の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ブチル−イミダゾリジン−２−チオン（化合物７７）（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１）。
【０１９７】
＜実施例７８＞
化合物７８：１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオンの合成
化合物７８は実施例７７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０３）。
【０１９８】
＜実施例７９＞
化合物７９：１−［３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−チオンの合成
化合物７９は実施例７６と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１）。
【０１９９】
＜実施例８０＞
化合物８０：１−ブチル−３−［３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−チオンの合成
化合物８０は実施例７７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７）。
【０２００】
＜実施例８１＞
化合物８１：１−［３−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−３−（３−フェニル−プロピル）−イミダゾリジン−２−チオンの合成
化合物８１は実施例７７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５９）。
【０２０１】
＜実施例８２＞
化合物８２：｛３−［５−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４００）。
【０２０２】
＜実施例８３＞
化合物８３：｛３−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９）。
【０２０３】
＜実施例８４＞
化合物８４：｛３−［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９５）。
【０２０４】
＜実施例８５＞
化合物８５：｛３−［５−（４−クロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５）。
【０２０５】
＜実施例８６＞
化合物８６：｛３−［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７）。
【０２０６】
＜実施例８７＞
化合物８７：｛３−［５−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１８）。
【０２０７】
＜実施例８８＞
化合物８８：｛３−［５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３２）。
【０２０８】
＜実施例８９＞
化合物８９：｛３−［５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物８９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３２）。
【０２０９】
＜実施例９０＞
化合物９０：｛３−［５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３）。
【０２１０】
＜実施例９１＞
化合物９１：４−［５−（３−チオウレイド−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−安息香酸の合成
化合物９１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５）。
【０２１１】
＜実施例９２＞
化合物９２：｛３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７４）。
【０２１２】
＜実施例９３＞
化合物９３：｛３−［５−（４−ジエチルアミノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０２）。
【０２１３】
＜実施例９４＞
化合物９４：｛３−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１６）。
【０２１４】
＜実施例９５＞
化合物９５：｛３−［５−（４−ピペリジン−１−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４）。
【０２１５】
＜実施例９６＞
化合物９６：（３−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−フェニル）−チオ尿素の合成
化合物９６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２９）。
【０２１６】
＜実施例９７＞
化合物９７：｛３−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１）。
【０２１７】
＜実施例９８＞
化合物９８：｛３−［５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１）。
【０２１８】
＜実施例９９＞
化合物９９：｛３−［５−（３，４，５−トリメトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物９９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２１９】
＜実施例１００＞
化合物１００：｛３−［５−（４−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１００は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４００）。
【０２２０】
＜実施例１０１＞
化合物１０１：｛３−［５−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７）。
【０２２１】
＜実施例１０２＞
化合物１０２：｛３−［５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２２２】
＜実施例１０３＞
化合物１０３：｛３−［５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１）。
【０２２３】
＜実施例１０４＞
化合物１０４：｛３−［５−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８５，４８７）。
【０２２４】
＜実施例１０５＞
化合物１０５：｛３−［５−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１）。
【０２２５】
＜実施例１０６＞
化合物１０６：｛３−［５−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１）。
【０２２６】
＜実施例１０７＞
化合物１０７：｛３−［５−（４−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３）。
【０２２７】
＜実施例１０８＞
化合物１０８：｛３−［５−（４−シアノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６）。
【０２２８】
＜実施例１０９＞
化合物１０９：｛３−［５−（３−シアノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１０９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６）。
【０２２９】
＜実施例１１０＞
化合物１１０：｛３−［５−（２−シアノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６）。
【０２３０】
＜実施例１１１＞
化合物１１１：｛３−［５−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４）。
【０２３１】
＜実施例１１２＞
化合物１１２：｛３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９）。
【０２３２】
＜実施例１１３＞
化合物１１３：［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１１３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３）。
【０２３３】
＜実施例１１４＞
化合物１１４：［３−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１１４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１７）。
【０２３４】
＜実施例１１５＞
化合物１１５：［３−（６−フェノキシ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１１５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４５）。
【０２３５】
＜実施例１１６＞
化合物１１６：［３−（７−フェノキシ−ヘプチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１１６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５９）。
【０２３６】
＜実施例１１７＞
化合物１１７：｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９）。
【０２３７】
＜実施例１１８＞
化合物１１８：｛３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３）。
【０２３８】
＜実施例１１９＞
化合物１１９：｛３−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキシルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１１９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２３９】
＜実施例１２０＞
化合物１２０：｛３−［７−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘプチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１２０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５）。
【０２４０】
＜実施例１２１＞
化合物１２１：１，１−ジメチル−３−［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１２１は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５９）。
【０２４１】
＜実施例１２２＞
化合物１２２：１，１−ジエチル−３−［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１２２は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８７）。
【０２４２】
＜実施例１２３＞
化合物１２３：ピペリジン−１−カルボチオ酸［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
化合物１２３は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９）。
【０２４３】
＜実施例１２４＞
化合物１２４：モルホリン−４−カルボチオ酸［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
化合物１２４は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０１）。
【０２４４】
＜実施例１２５＞
化合物１２５：４−メチル−ピペラジン−１−カルボチオ酸［３−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
化合物１２５は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４）。
【０２４５】
＜実施例１２６＞
化合物１２６：｛３−［５−（キノリン−６−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１２６は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２４６】
＜実施例１２７＞
化合物１２７：｛３−［５−（キノリン−５−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１２７は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２４７】
＜実施例１２８＞
化合物１２８：｛３−［５−（キノリン−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１２８は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２４８】
＜実施例１２９＞
化合物１２９：｛３−［５−（イソキノリン−５−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１２９は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２４９】
＜実施例１３０＞
化合物１３０：｛３−［５−（キノリン−８−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３０は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２５０】
＜実施例１３１＞
化合物１３１：｛３−［５−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３１は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２５１】
＜実施例１３２＞
化合物１３２：｛３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３２は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０）。
【０２５２】
＜実施例１３３＞
化合物１３３：｛３−［５−（４−フラン−２−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３３は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７）。
【０２５３】
＜実施例１３４＞
化合物１３４：｛３−［５−（４−フラン−３−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３４は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７）。
【０２５４】
＜実施例１３５＞
化合物１３５：｛３−［５−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３５は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３）。
【０２５５】
＜実施例１３６＞
化合物１３６：（３−｛５−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−フェニル）−チオ尿素の合成
化合物１３６は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７）。
【０２５６】
＜実施例１３７＞
化合物１３７：｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３７は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３）。
【０２５７】
＜実施例１３８＞
化合物１３８：｛３−［５−（３−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３８は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３）。
【０２５８】
＜実施例１３９＞
化合物１３９：｛３−［５−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１３９は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７）。
【０２５９】
＜実施例１４０＞
化合物１４０：｛３−［５−（ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４０は実施例１と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７）。
【０２６０】
＜実施例１４１＞
化合物１４１：（７−ジベンジルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素の合成
化合物１４１は実施例３９と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６）。
【０２６１】
＜実施例１４２＞
化合物１４２：（７−ベンジルアミノ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チオ尿素の合成
化合物１４２は実施例３９と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６）。
【０２６２】
＜実施例１４３＞
化合物１４３：｛３−［５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１）。
【０２６３】
＜実施例１４４＞
化合物１４４：｛３−［５−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１）。
【０２６４】
＜実施例１４５＞
化合物１４５：｛３−［５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２６５】
＜実施例１４６＞
化合物１４６：｛３−［５−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２）。
【０２６６】
＜実施例１４７＞
化合物１４７：｛３−［５−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７）。
【０２６７】
＜実施例１４８＞
化合物１４８：｛３−［５−（４−チオモルホリン−４−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２）。
【０２６８】
＜実施例１４９＞
化合物１４９：｛３−［７−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ヘプチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１４９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９）。
【０２６９】
＜実施例１５０＞
化合物１５０：｛３−［８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−オクチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１５０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２３）。
【０２７０】
＜実施例１５１＞
化合物１５１：４−［５−（３−チオウレイド−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−安息香酸フェニルエステルの合成
化合物１５１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１）。
【０２７１】
＜実施例１５２＞
化合物１５２：［４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１５２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５）。
【０２７２】
＜実施例１５３＞
化合物１５３：２−［５−（３−チオウレイド−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−安息香酸フェニルエステルの合成
化合物１５３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１）。
【０２７３】
＜実施例１５４＞
化合物１５４：［２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１５４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５）。
【０２７４】
＜実施例１５５＞
化合物１５５：｛３−［５−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１５５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２）。
【０２７５】
＜実施例１５６＞
化合物１５６：｛３−［５−（３−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１５６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３５）。
【０２７６】
＜実施例１５７＞
化合物１５７：（３−｛５−［３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−ペンチルオキシ｝−フェニル）−チオ尿素の合成
化合物１５７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７）。
【０２７７】
＜実施例１５８＞
化合物１５８：｛３−［５−（４−ベンジル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１５８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２７８】
＜実施例１５９＞
化合物１５９：｛３−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１５９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５３）。
【０２７９】
＜実施例１６０＞
化合物１６０：｛３−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７）。
【０２８０】
＜実施例１６１＞
化合物１６１：［４−（５−フェノキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１６１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１）。
【０２８１】
＜実施例１６２＞
化合物１６２：｛３−［５−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１）。
【０２８２】
＜実施例１６３＞
化合物１６３：｛３−［６−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ヘキシルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９５）。
【０２８３】
＜実施例１６４＞
化合物１６４：［３−（５−ナフタレン−１−イルオキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオ尿素の合成
化合物１６４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５）。
【０２８４】
＜実施例１６５＞
化合物１６５：｛３−［５−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１５）。
【０２８５】
＜実施例１６６＞
化合物１６６：｛３−［５−（２−メチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９５）。
【０２８６】
＜実施例１６７＞
化合物１６７：｛３−［５−（３−ベンジル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２８７】
＜実施例１６８＞
化合物１６８：｛３−［５−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４１）。
【０２８８】
＜実施例１６９＞
化合物１６９：｛３−［３−（ビフェニル−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１６９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９）。
【０２８９】
＜実施例１７０＞
化合物１７０：｛３−［４−（ビフェニル−２−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３）。
【０２９０】
＜実施例１７１＞
化合物１７１：［４−（６−ナフタレン−１−イル−ヘキシルオキシ）−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７９）。
【０２９１】
＜実施例１７２＞
化合物１７２：｛４−［５−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０）。
【０２９２】
＜実施例１７３＞
化合物１７３：｛４−［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７）。
【０２９３】
＜実施例１７４＞
化合物１７４：｛３−［５−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７４は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５）。
【０２９４】
＜実施例１７５＞
化合物１７５：｛３−［５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７５は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５）。
【０２９５】
＜実施例１７６＞
化合物１７６：｛３−［５−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７６は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７）。
【０２９６】
＜実施例１７７＞
化合物１７７：｛３−［５−（４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７７は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２９７】
＜実施例１７８＞
化合物１７８：｛３−［５−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７８は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２１）。
【０２９８】
＜実施例１７９＞
化合物１７９：｛３−［５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１７９は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４３）。
【０２９９】
＜実施例１８０＞
化合物１８０：｛３−［５−（ナフタレン−１−イルアミノ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１８０は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０）。
【０３００】
＜実施例１８１＞
化合物１８１：｛３−［５−（２−シクロヘキシル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１８１は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３）。
【０３０１】
＜実施例１８２＞
化合物１８２：｛３−［５−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１８２は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３）。
【０３０２】
＜実施例１８３＞
化合物１８３：｛３−［５−（２−フラン−２−イル−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−チオ尿素の合成
化合物１８３は実施例７と同様の方法で合成した（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９７）。
【０３０３】
＜実施例１８４＞
ＨＣＶ複製の抑制に関する分析
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｇ４１８（ジェネティシン）、及びブラストサイジンはインビトロジェン（カールスバッド、ＣＡ）から購入した。ＨＣＶ薬スクリーニングのために、レポーター細胞株、Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰは、ＨＣＶ複製細胞（Ａｖａ５）から合成した。（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３１６：１６２〜７０、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １１６：２７〜３３を参照。）ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰは、変異型緑色蛍光タンパク質（ＥＧ）、ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼデカペプチド認識配列（Δ４ＡＢ）、及び分泌型アルカリ性ホスファターゼ（ＳＥＡＰ）から構成されているレポーター遺伝子である。（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３１６：１６２〜７０を参照。）レポーター遺伝子ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰは、Ａｖａ５細胞中に安定に組み込まれ、Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を形成した。５％ＣＯ２のインキュベーター中、Ｇ４１８（ジェネティシン）５００μｇ／ｍＬ、ブラストサイジン１０μｇ／ｍＬを含有した培地で、この細胞を培養した。
【０３０４】
Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を、９６ウェルプレート（５×１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に播種した。培養１日後、様々な濃度の試験化合物で４８時間、細胞を処理した。それぞれの培地に、同濃度の試験化合物を含む新鮮な培地を補給し、蓄積したＳＥＡＰを除去した。さらに２４時間細胞を培養した。培地を回収して、ＳＥＡＰ活性アッセイを行った。Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ分析キット（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｆｏｓｔｅｒ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、説明書の指示に従い、ＳＥＡＰ活性を測定した。留意点は、培地中のＳＥＡＰ活性は、抗ＨＣＶ活性を反映するのに使用できることである。（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １１６：２７〜３３を参照。）
化合物１〜４２、４５〜６２、６４〜９１、９３〜１３５、及び１３７〜１８３について、ＨＣＶ複製の抑制効果を検討した。予期せぬことに、１１９の試験化合物が、０．００１μＭと１μＭの間の低いＥＣ５０値（試験化合物のＨＣＶ複製を５０％抑制する濃度のことである）を示した。その中でも、６３の試験化合物は、０．００１μＭと０．１μＭの間の低いＥＣ５０値を示した。
【０３０５】
＜実施例１８５＞
細胞毒性アッセイ
細胞の生存を、Ｃｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ．３：２０７〜１２に記載の方法と類似のＭＴＳ分析によって決定した。つまり、Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を９６ウェルプレート（５×１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に播種した。各ウェルには、フェノールレッドフリーＤＭＥＭ、ＭＴＳ（テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチオゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩］：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、及びフェナジンメソ硫酸塩（ＰＭＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が８０：２０：１の組成比で、１００μＬ溶液として含まれていた。加湿系、５％ＣＯ２のインキュベーター中、３７℃で、細胞を試験化合物と共に１〜４時間培養した後、４９０ｎｍの吸光度を測定した。
【０３０６】
化合物１〜４２、４５〜６２、６４〜９１、９３〜１３５、及び１３７〜１８３について、上記の細胞毒性アッセイを行った。予期せぬことに、すべての試験化合物のＣＣ５０値（細胞の５０％が死滅する試験化合物の濃度である。）は、１μＭ以上を示した。特に、試験化合物のうち６７種は、５０μＭ以上のＣＣ５０値を示し、８８種は１０μＭ〜５０μＭのＣＣ５０値、２３種は１μＭ〜１０μＭのＣＣ５０値を示した。有効な化合物のほとんどは、細胞毒性をほとんど示さなかった。
【０３０７】
（他の実施形態）
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
【０３０８】
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2010501007.tif 000062
2010501007.tif 000063