(57)【要約】  本発明は、中間生成物として、２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体を使用する、プロトンポンプインヒビターである２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類を調製するための方法に関する。また本発明は、前記中間体化合物、それらの使用、及びそれを調製するための方法に関する。これらの新規の中間体化合物は、置換２-メルカプトベンズイミダゾール類を酸化することにより得られるその対応するアルカリ塩から得られる２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸エステルである。本発明の中間体化合物は、置換２-メチルピリジン類と反応させることにより、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類に転換される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(ＩＩ)
2010527379.tif 000027
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、又はＣ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８アルコキシであってアルコキシド基で部分的に又は全体的に置換されたもの、又はＣ１-Ｃ８アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものを表す]
の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、不活性溶媒のコア中において一般式(Ｉ)：
2010527379.tif 000028
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、又はＣ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルであってＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の化合物と、次の式(ＩＩＩ)：
2010527379.tif 000029
[上式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、Ｃ１-Ｃ８アルコキシであってアルコキシド基で部分的に又は全体的に置換されたもの、Ｃ１-Ｃ８アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものを表す]
のメタル化誘導体との反応を含む方法。
【請求項２】
化合物が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものである一般式(ＩＩ)を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一般式(ＩＩ)の化合物が、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール又はラベプラゾールであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ１６アルキルアリールであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである一般式(Ｉ)を有することを特徴とする請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここでＲ１がメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここでＲ１がエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物(ＩＩＩ)のメタル化誘導体が、式(ＶＩ)
2010527379.tif 000030
[上式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上の定義の通りであり、
Ｍ'は、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｍｇ-ハロゲンカチオン、又はＺｎ-ハロゲンカチオンである]
の化合物であることを特徴とする請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｍ'がリチウムカチオンであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式(ＩＩＩ)の化合物が、Ｒ４が水素又はメチルであり、Ｒ５がメトキシ、メチルオキシプロピルオキシ、又は２,２,２-トリフルオロエトキシであり、Ｒ６がメチル又はメトキシである化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が水素、Ｒ５及びＲ６がメトキシであり；Ｒ４が水素、Ｒ５がメチルオキシプロピルオキシ、Ｒ６がメチルであり；Ｒ４がメチル、Ｒ５がメトキシ、Ｒ６がメチルであり；及びＲ４が水素、Ｒ５が２,２,２-トリフルオロエトキシ、Ｒ６がメチルであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がキラルアルコールに対応する基である一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体の分離を含む事前工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
キラルアルコールが、(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニルメントール、及び(+)-８-フェニルメントールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
キラルアルコールが(-)-メントール又は(-)-フェンコールであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一般式(ＩＩ)の化合物が、Ｓ-オメプラゾール、Ｒ-オメプラゾール、Ｓ-パントプラゾール、Ｒ-パントプラゾール、Ｓ-ランソプラゾール、Ｒ-ランソプラゾール  Ｓ-ラベプラゾール、又はＲ-ラベプラゾールであることを特徴とする請求項１２から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
一般式(Ｉ)
2010527379.tif 000031
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の化合物を調製するための方法であって、一般式(ＩＶ)
2010527379.tif 000032
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｍは、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の化合物を、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールアルコールと、化合物(ＩＶ)の-ＯＭ基を予め離脱基に転換させることにより反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ１６アルキルアリールであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここでＲ１がメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここでＲ１がエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルである一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
出発物質が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｍがアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項１６から１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
出発物質が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒ３及びＭがアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
出発物質が、Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ３及びＭがナトリウム又はカリウムカチオンである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
一般式(ＩＶ)の化合物の-ＯＭ基を、該化合物を、ホスフィン酸ハロゲン化物のオキサゾリジノン、アルコキシカルボニルハロゲン化物、カルボン酸ハロゲン化物、アルキルカルボジイミド、又はＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールからなる群から選択される化合物と反応させることにより、離脱基に転換させることを特徴とする請求項１６から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
一般式(ＩＶ)の化合物をＣ２-Ｃ６カルボン酸塩化物と反応させることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
一般式(ＩＶ)の化合物をピバル酸塩化物と反応させることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホルムからなる群から選択される溶媒を使用することを特徴とする請求項１６から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ジクロロメタンを使用することを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アルコールが、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールアルコールであることを特徴とする請求項１６から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
アルコールが、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ１６アルキルアリールアルコールであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｉ-プロパノール、(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニルメントール又は(+)-８-フェニルメントールであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
一般式(ＩＶ)
2010527379.tif 000033
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｍは、水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の化合物が、アルカリ性媒体中で、一般式(Ｖ)：
2010527379.tif 000034
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の化合物を酸化剤と反応させることからなる方法により得られることを特徴とする請求項１６から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
得られる生成物が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｍが水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
得られる生成物が、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒ３及びＭがアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
得られる生成物が、Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ３及びＭがナトリウム又はカリウムカチオンである一般式(ＩＶ)の化合物であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
酸化が、過酸、アルキルヒドロペルオキシド、又は過酸化水素、及びモリブデン酸塩の触媒の存在下で実施されることを特徴とする請求項３１から３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
酸化が、過酸化水素及びモリブデン酸塩の触媒の存在下で実施されることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
酸化が、過酸化水素及びヘプタモリブデン酸アンモニウムの存在下で実施されることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
酸化反応が、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物の水溶液のコア中において実施されることを特徴とする請求項３１から３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
アルカリ水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
一般式(Ｉ)
2010527379.tif 000035
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、又はＣ１-Ｃ４アルコキシであってハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたものであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものである]
の中間体化合物及びそれらの光学異性体の何れかで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素である化合物を除く中間体化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキルであって一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ１６アルキルアリールであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであってハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたものであることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３が水素であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１がエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルであることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はＣ１-Ｃ３アルコキシであってフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたものであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１がアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ３が水素又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであることを特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１及びＲ３がアルカリ金属カチオンであることを特徴とする請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１及びＲ３がナトリウム又はカリウムカチオンであることを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
一般式(ＩＩ)の２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類及びそれらの薬学的に許容可能な塩の調製のための、一般式(Ｉ)の２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体の使用。
【請求項４８】
２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体が請求項４１から４３に記載の化合物の何れか一であることを特徴とする請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体が請求項４４から４６に記載の化合物の何れか一であることを特徴とする請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はエソメプラゾールを調製することを特徴とする請求項４７から４９の何れか一項に記載の使用。
【請求項５１】
次の一般式(Ｉａ)
2010527379.tif 000036
[上式中、
Ｒｃｈｉは、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、
Ｒ２は、水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３はＨである]
の実質的に光学的に純粋な化合物を調製するための方法であって、
ａ）有機溶媒中において、塩基を用い、式(Ｉａ)のラセミ又は非鏡像異性体的に純粋な化合物を処理し、
ｂ）式(Ｉａ)の化合物の所望のジアステレオマーを単離する
工程を含む方法。
【請求項５２】
Ｒ２がメトキシであり、Ｒｃｈｉが(-)-メンチルである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基が、アセト酢酸メチルナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びカリウム-tert-ブトキシからなる群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基がアセト酢酸メチルナトリウムである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記溶媒がアセトニトリルである請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾールの構造を有し、抗潰瘍剤として使用される化合物を調製するための方法と、そこで使用される中間体化合物、及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプインヒビター(ＰＰＩｓ)は、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾールの構造を有する抗潰瘍剤のグループであり、そのなかには、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、及びエソメプラゾール(オメプラゾールのＳ-エナンチオマー)なる国際一般名称(ＩＮＮ)の化合物が含まれる。これらの化合物のエナンチオマー、すなわちＲ-オメプラゾール、Ｓ-パントプラゾール、Ｒ-パントプラゾール、Ｓ-ランソプラゾール、Ｒ-ランソプラゾール、Ｓ-ラベプラゾール、及びＲ-ラベプラゾールもまた記載されている。通常、これらの抗潰瘍剤は、薬学的に許容可能な塩として使用される。例えばパントプラゾール及びラベプラゾールは、ナトリウム塩の形態で使用され、オメプラゾール及びエソメプラゾールは、マグネシウム塩の形態である。
プロトンポンプインヒビターは、例えば欧州特許出願公開第０００５１２９号、欧州特許出願公開第０１６６２８７号、欧州特許出願公開第０１７４７２６号、欧州特許出願公開第０２６８９５６号、及び国際公開第９６／０２５３５号に開示されている。
【０００３】
これら化合物全ての化学構造は、ベンズイミダゾール環、スルホキシド基(-ＳＯ-)及びピリジン環：
2010527379.tif 000002
を有する。
【０００４】
これらの化合物の調製に通常使用される方法は、対応するスルフィドの酸化によってスルホキシド基を生成することからなる一般的な最終工程を含む：
2010527379.tif 000003
【０００５】
この方法の欠点の一つは、数種の過酸化された副産物、例えばスルホン(-ＳＯ２-)及びＮ-オキシドスルホキシドが酸化工程で生じ、これらが、さらにコストのかかる精製工程後でのみ取り除くことができることにある。
酸化に関与する困難性は、酸化工程を実施するために記載されている多くの代替法により証明されている。例えば、欧州特許出願公開第０３０２７２０号、欧州特許出願公開第０４８４２６５号、欧州特許出願公開第０５３３２６４号、欧州特許出願公開第１０７１６７８号、国際公開第９１／１８８９５号、国際公開第９９／２５７１１号、国際公開第０２／０６２７８６号、国際公開第０３／００８４０６号、国際公開第２００４／０１１４５５号、国際公開第２００４／０１８４５４号、国際公開第２００５／１１８５６９号、国際公開第２００６／０７４９５２号、国際公開第２００６／１１７８０２号、国際公開第２００７／０１７２４４、及び国際公開第２００７／０２６１８８号には、種々の代替酸化方法が記載されている。
【０００６】
異なった技術的解決法は、他の特許出願、例えば欧州特許出願公開第１５１８８５７号、国際公開第０１／０４１０９号、国際公開第０２／２８８５２号、国際公開第０３／０９７６０６号及び国際公開第２００６／１００２４３号に記載されている合成方策であり、そこでは、スルフィド基は、合成の最後の工程では酸化されないが、中間体化合物ではなされる。パントプラゾールの場合、そこに記載される酸化反応は以下の通りである：
2010527379.tif 000004
このような方法に従って、パントプラゾールは、ピリジン環の４位にある塩素原子をメトキシ基で求核置換する置換工程で得られる。
【０００７】
これらのプロセス中、その含有量が反応条件(温度、溶媒・・・)に依存する不純物もまた生じ、複雑な精製法によって除去しなければならない。
一般に、不純物が存在すると、たとえ少量であっても、工業的規模で不純物を制御することはより困難になるため、方法のスケールアップが煩雑になり、必要とされる純度の生成物を得るためには、入念な精製法を適用すべきこととなる。
よって、薬学的製剤の調製において生成物を活性成分として使用することを可能にするであろう適切な純度と高収率で、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾールを調製するために利用できる改善された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
この発明の発明者は、スルフィナート基を有するある種の中間体化合物を使用する２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類の調製のための新規方法を見出した。該新規方法は、スルホン類やＮ-オキシドスルホキシド誘導体等、スルフィド基からの過酸化不純物の生成を防止し、ベンズイミダゾール誘導体を高収率で得ることができることが強調されなければならない。
よって、本発明の目的は、簡単に得られうる中間体化合物から出発して、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類及びそれらの薬学的に許容可能な塩を調製するための新規方法にある。
【０００９】
この発明の他の目的は、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類を調製するための新規な中間体化合物、並びに２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体である前記中間体化合物の調製方法に関する。
本発明の他の目的は、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類及びそれらの薬学的に許容可能な塩の調製におけるこれら中間体化合物の使用にある。
本発明のさらなる態様は、分別結晶化による、実質的に光学的に純粋な２-ベンズイミダゾリスルフィナート中間体を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール、一般式(ＩＩ)の化合物の調製
本発明の目的は、次の一般式(ＩＩ)：
2010527379.tif 000005
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、アルコキシド基で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ８アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ８アルコキシを表す]
の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を調製する方法において、不活性溶媒のコア中において、次の一般式(Ｉ)：
2010527379.tif 000006
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ７-Ｃ２０アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ２０,シクロアルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ１-Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の化合物と、次の式(ＩＩＩ)：
2010527379.tif 000007
[上式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ、アルコキシド基で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ８アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ８アルコキシを表す]
のメタル化誘導体との反応を含むことを特徴とする方法にある。
【００１１】
好ましくは、化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、さらに好ましくは、Ｒ２が水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシである一般式(ＩＩ)を有する。
好ましくは、一般式(ＩＩ)の化合物は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール又はラベプラゾール、それらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
出発物質は、上述したような一般式(Ｉ)の化合物である。
好ましくは、化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ７-Ｃ１６,アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである一般式(Ｉ)を有する。
より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒは-ＯＲ１であり、ここでＲ１はメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３は水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである。
さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒは-ＯＲ１であり、ここでＲ１はエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルである。
【００１３】
式(ＩＩＩ)の化合物のメタル化誘導体は、ピリジン環の窒素原子に隣接したメチル基でメタル化される。これらの誘導体は、例えば欧州特許出願公開第０００５１２９号、欧州特許出願公開第０１６６２８７号、欧州特許出願公開第０１７４７２６号、又は欧州特許出願公開第０２６８９５６号に記載されている置換２-メチルピリジン類から、又は当該分野でよく知られた方法に従ったメタル化反応により、置換２-メチルピリジン類から得られうる。
【００１４】
好ましくは、化合物(ＩＩＩ)のメタル化誘導体は、次の式(ＶＩ)：
2010527379.tif 000008
[上式中、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述の通りであり、
Ｍ'は、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｍｇ-ハロゲンカチオン、又はＺｎ-ハロゲンカチオンである]
の化合物である。
式(ＶＩ)の化合物において、Ｍ'は、好ましくはリチウムカチオンである。
【００１５】
好ましい実施態様では、式(ＩＩＩ)の化合物は、Ｒ４が水素又はメチルであり、Ｒ５がメトキシ、メチルオキシプロピルオキシ、又は２,２,２-トリフルオロエトキシであり、Ｒ６がメチル又はメトキシである化合物からなる群から選択される。
より好ましくは、式(ＩＩＩ)の化合物は、Ｒ４が水素であり、Ｒ５及びＲ６がメトキシである；Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルオキシプロピルオキシであり、及びＲ６がメチルである；Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメトキシであり、及びＲ６がメチルである；及びＲ４が水素であり、Ｒ５が２,２,２-トリフルオロエトキシであり、Ｒ６がメチルである化合物からなる群から選択される。
【００１６】
一般式(Ｉ)の化合物と、式(ＩＩＩ)の化合物のメタル化誘導体の間の反応は、不活性溶媒のコア中で、例えば無水テトラヒドロフラン又は無水エチルエーテル中で実施される。好ましくは、無水テトラヒドロフランが使用される。
式(ＶＩ)の化合物を調製するためのメタル化反応は、例えば低温でｎ-ブチルリチウムを用いて、一般には−８０℃以下、無水テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中において実施されうる。
【００１７】
一般的に、式(ＩＩＩ)の化合物のメタル化誘導体は単離されず、得られる溶液は、テトラヒドロフラン等の溶媒中に一般式(Ｉ)の化合物が入った溶液にゆっくりと添加され、通常は−８０℃以下の低温まで冷却される。添加中、溶液は、通常は低温に、例えば−８０℃以下に維持される。
その後、得られた混合物を、約−２０℃の温度に達するまで静置し、水を添加した後に、室温に達するまで静置する。
一般式(ＩＩ)の化合物は常法によって単離される。
【００１８】
驚くべきことに、本発明の方法を使用することにより、高純度で２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類が得られることが見出されたが、これは、該化合物の調製に対して記載されている方法中に通常形成されるスルホン及びＮ-オキシドスルホキシド誘導体等のほとんど除去できない不純物の形成が、その使用により防止されるためである。この事実は、複雑な精製方法の回避に寄与しており、高収率でこれらの化合物を得ることができるようになる。
従って、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、及びラベプラゾールを含むベンズイミダゾール誘導体を、本発明の方法により、高収率で調製することができる。
【００１９】
２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾールエナンチオマー、一般式(ＩＩ)の化合物の調製
２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類（一般式(ＩＩ)の化合物）は、４つの異なる基(非共有電子対は、必然的に他とは異なる、もう一つの基であると見なされる)に結合した窒素原子を有し、よって、光学活性も存在し得る。
実際、プロトンポンプインヒビター、例えばパントプラゾール又はオメプラゾールは、通常、薬学的製剤においてはラセミ型で使用されているが、純粋なエナンチオマー、例えばオメプラゾールのＳ-エナンチオマーのＩＮＮであるエソメプラゾールを使用してもよい。
従って、本発明の方法の利点の一つは、一般式(Ｉ)の化合物のＲ基が-ＯＲ１であり、Ｒ１がキラルアルコール基、例えば(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール(fenchol)、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニル(fenyl)メントール、(+)-８-フェニルメントールであるならば、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類の各エナンチオマーが調製されるという事実からなる。その後、一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体は、常法により分離される。
【００２０】
一般式(Ｉ)の化合物は、光学異性体混合物により形成される。
これは、一般式(Ｉ)の化合物に含まれている硫黄原子が３つの異なる原子団に結合しており、一対の遊離電子を有しているためである。この硫黄原子がまた４つの異なる基にも結合するため、炭素原子が４つの異なる基に結合している場合にこの構造により光学活性が偶然に起こり得る。
【００２１】
一般式(Ｉ)の化合物が、Ｒ基中にキメラアルコール基を含む場合、ジアステレオ異性体である光学異性体の混合物、すなわちエナンチオマーではない光学異性体が得られる。エナンチオマーはその一方が他方の鏡像である光学異性体である。
これは、一般式(Ｉ)の化合物の硫黄原子は２つの可能な立体配置を示しうるが、キメラアルコールはそれらの一方しか示さないという事実による。
ジアステレオ異性体により形成される混合物の分離に使用可能な方法は、当業者にはよく知られている。
エナンチオマーとは異なり、ジアステレオ異性体は、通常、別個の十分に異なる物理特性を示す。例えば、同じ溶媒中での溶解度が異なる。
一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体を分離するために使用することができる方法の一つは、ジアステレオ異性体の分離用に設計された高速液体クロマトグラフィーのカラム、例えばSigma-Aldrich社から供給されているDISCOVERY ZR-CARBONカラムシリーズを使用することからなる
【００２２】
好ましい実施態様では、一般式(Ｉ)の化合物と式(ＩＩＩ)の化合物との間の反応による一般式(ＩＩ)の化合物の調製は、Ｒ１がキラルアルコールに対応する基である一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体を分離することを含む事前工程を含む。
本発明の方法に使用され得るキラルアルコールは、(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニルメントール、及び(+)-８-フェニルメントールからなる群から選択されうる。好ましくは、(-)-メントール又は(-)-フェンコールが使用される。
【００２３】
式(ＩＩＩ)の化合物と、一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体の一方との反応の実施の際に、一般式(ＩＩ)の化合物の光学異性体の一方は、立体特異的形態で得ることができる。その結果、Ｓ-オメプラゾール、Ｒ-オメプラゾール、Ｓ-パントプラゾール、Ｒ-パントプラゾール、Ｓ-ランソプラゾール、Ｒ-ランソプラゾール、Ｓ-ラベプラゾール、及びＲ-ラベプラゾール、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を、本発明の方法により得ることができる。
対応する塩を得るために、本発明の方法により得られる式(ＩＩ)の化合物又はその塩は、それを単離することなく得られたまま溶液で直接使用してもよく、よって、必然的に生じる収率損失を伴う単離工程を有利にも回避できる。好ましい実施態様では、式(ＩＩ)の化合物のリチウム塩、好ましくは(Ｓ)-オメプラゾールのリチウム塩は単離されず、得られた溶液で直接使用され、式(ＩＩ)の化合物のリチウム塩を含む溶液に、アルカリ土類ハロゲン化物を添加することにより、そのアルカリ土類金属塩、好ましくはマグネシウム塩が調製される。
【００２４】
一般式(Ｉ)の化合物の調製
本発明の目的は、次の一般式(Ｉ)：
2010527379.tif 000009
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ７-Ｃ２０アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ１-Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の化合物を調製するための方法であって、一般式(ＩＶ)：
2010527379.tif 000010
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｍは、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の化合物と、Ｃ７-Ｃ２０アルキルアリールアルコール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ１-Ｃ８アルキルとを、化合物(ＩＶ)の-ＯＭ基を、予め離脱基に転換させることにより反応させることを含むことを特徴とする方法にある。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ７-Ｃ１６アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである、式(Ｉ)の化合物が得られる。
より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒは-ＯＲ１であり、ここでＲ１はメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３は水素である。
さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒは-ＯＲ１であり、ここでＲ１はエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルである。
【００２６】
一般式(Ｉ)の化合物中のＲ３基は、アミノ基の保護に使用される任意の保護基、例えばT. W. Greeneら, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版, John Wiley & Sons, New York, 1999 [ISBN: 0-471-16019-9]に報告されている保護基でありうる。
好ましくは、出発物質は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルであり、Ｍはアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである一般式(ＩＶ)の化合物である。
より好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒ３及びＭはアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ３及びＭはナトリウム又はカリウムカチオンである。
本発明の方法において、一般式(ＩＶ)の化合物の-ＯＭ基は、予め離脱基に転換される。
【００２７】
この慣習技術は、例えば同じ酸から出発するカルボン酸エステルの調製に使用され、ここで-ＯＨ基は、アルコールと反応可能な離脱基に転換される。それにより使用される技術において、以下のものが強調される：カルボン酸ハロゲン化物、又はアルキル-もしくはアリールスルホン酸ハロゲン化物との反応、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールとの反応、アゾジカルボン酸との反応(ミツノブ(Mitsunobu)エステル化)、ジアルキルハロホスファートとの反応、トリフリック酸(triflic)無水物との反応、ホスフィン酸ハロゲン化物のオキサゾリジノン類との反応、又はアルコキシカルボニルハロゲン化物との反応。
【００２８】
好ましくは、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール、アルキルカルボジイミド類、カルボン酸ハロゲン化物、アルコキシカルボニルハロゲン化物、ホスフィン酸ハロゲン化物のオキサゾリジノン類からなる群から選択される化合物と、この化合物との反応により、一般式(ＩＶ)の化合物の-ＯＭ基は離脱基に転換され、より好ましくは、一般式(ＩＶ)の化合物は、Ｃ２-Ｃ６カルボン酸塩化物、より好ましくはピバル酸塩化物と反応させられる。
-ＯＭ基の離脱基への転換は、アルコールとの後続反応のために一般式(Ｉ)の化合物のスルフィナート基を活性化させる。
【００２９】
アルキルカルボジイミド類には、例えばＮ'-ジシクロヘキシルカルボジイミドが含まれる。
ホスフィン酸ハロゲン化物のオキサゾリジノン類には、商業的に入手可能で、例えばAldrichから供給されるビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物が含まれる。
アルコキシカルボニルハロゲン化物には、例えばクロロギ酸エチルが含まれる。
【００３０】
一般的に、スルフィナート基の活性化反応は、不活性溶媒のコア中においてなされる。好ましくは、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホルムからなる群から選択される溶媒が使用され、より好ましくはジクロロメタンが使用される。
事前の活性化反応は−２０℃〜２０℃の範囲の温度で生じ、好ましくは、活性化反応は−１０℃〜０℃の範囲の温度で生じる。
酸塩化物との反応では、例えば４-ピコリン又は４-ジメチルアミノピリジン等の触媒が使用されうる。
好ましくは、モル過剰の酸塩化物が、出発物質、すなわち一般式(ＩＶ)の化合物に対して使用される。モル過剰は、より好ましくは１．０５〜２．５、さらに好ましくは１．７５〜２．０の範囲である。
【００３１】
アルコールとの後続反応は、通常、活性化した中間体を単離することなく実施され、よって、必然的に生じる収率損失を伴う単離工程が回避される。
アルコールとの反応は、有利には、使用される同じ不活性溶媒のコア中において実施される。
この反応を実施するのに使用されるアルコールは、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ３-Ｃ２０シクロアルキルで、一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ２０アルキルアリールアルコールである。
【００３２】
好ましくは、アルコールは、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキルで、一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいもの、又はＣ７-Ｃ１６アルキルアリールのアルコールであり、より好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、ｉ-プロパノール、(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニルメントール又は(+)-８-フェニルメントールである。
上で検討したように、キラルアルコール、例えば(-)-メントール、(+)-メントール、(-)-フェンコール、(+)-フェンコール、(-)-８-フェニルメントール、(+)-８-フェニルメントールの使用は、一般式(Ｉ)の化合物の光学異性体の分離を容易にし、その結果、光学的に活性な２-(２-ピリジルメチル)スルニル(sulinyl)-１Ｈ-ベンズイミダゾールの異性体(エナンチオマー)、例えばＩＮＮがエソメプラゾールであるＳ-オメプラゾールの調製を容易にするため、ある利点を示す。
【００３３】
アルコールとの反応は、−１０℃〜５℃、好ましくは０℃以下の範囲の温度で実施されうる。
好ましくは、出発物質、一般式(ＩＶ)の化合物に対して、ほぼ等量のアルコール、すなわち１．０〜１．２アルコール当量で使用される。
アルコールは、得られた中間体の冷溶液にゆっくりと添加されうる。一般的に、第１の反応工程で使用されたものと同じ不活性溶媒(例えば、塩化メチレン)は、溶液として添加される。
添加完了後、室温に達するまで、一般には１〜３時間以上、反応塊を放置する。
形成された塩を分離するために、反応生成物を、一般的な方法、例えば水を加え続いて相分離することにより処理する。一般に、水相のｐＨは７〜９の範囲に調節される。
一般式(Ｉ)の化合物は、有機相の蒸発により得られ、例えば再結晶化又はカラムクロマトグラフィー等の当業者に知られている方法により精製されうる。
【００３４】
式Ｉａの化合物の分解
上述したように、本発明のさらなる態様は、実質的に光学的に純粋な２-ベンズイミダゾリルスルフィナート中間体を調製する方法に関する。本発明者は、Ｒ１がキラルアルコール基である式(Ｉ)の化合物のジアステレオ異性体を結晶化させることにより分離することを試みた際に困難に直面した。ジアステレオ異性体が１００％酸性形態である場合、結晶化によりそれらを分離するのに適した媒体はなかった。しかしながら、本発明者は、前記ジアステレオ異性体の塩の部分的又は全体的な形成を通して、それらが分別結晶化により分離され得ることを特定した。
【００３５】
よって、本発明は、一般式(Ｉａ)：
2010527379.tif 000011
[上式中、
Ｒｃｈｉは、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、
Ｒ２は、水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ３はＨである]
の実質的に光学的に純粋な化合物を調製するための方法であって、
ａ）有機溶媒中において塩基で式(Ｉａ)のラセミ又は非鏡像異性体的に純粋な化合物を処理し、
ｂ）式(Ｉａ)の化合物の所望ジアステレオマーを単離する、
工程を含む方法を提供するものである。
【００３６】
好ましくは、式(Ｉａ)の化合物において、Ｒ２はメトキシである。好ましくは、Ｒｃｈｉは(-)-メンチルである。
種々の塩基が使用されうる。適切な塩基には、アセト酢酸メチルナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、及びカリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい前記塩基はアセト酢酸メチルナトリウムである。
好ましくは、分別結晶化は極性非プロトン性有機溶媒で実施される。より好ましくは、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。さらに好ましくは、前記溶媒はアセトニトリルである。
【００３７】
工程ａ）は、低温、好ましくは室温で実施されうる。
場合によっては、必要に応じて、得られた生成物をさらに精製し、所望のエナンチオマー純度を得ることができる。精製は、適切な溶媒中に固体を懸濁させ又は溶解させることにより実施されうる。好ましくは、前記精製は、アセトニトリル又はメチルtert-ブチルエーテル中で実施される。より好ましくは、アセトニトリル中で実施される。
最後に、得られた生成物は、一般的な手順により、その１００％酸性形態にさらに転換されうる。
【００３８】
一般式(ＩＶ)の化合物の調製
好ましい実施態様では、一般式(ＩＶ)：
2010527379.tif 000012
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｍは、水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カルボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の化合物は、アルカリ性媒体中において、一般式(Ｖ)：
2010527379.tif 000013
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の化合物を酸化剤と反応させることを含む方法により得られる。
【００３９】
好ましくは、得られる生成物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｍが水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである一般式(ＩＶ)の化合物である。
より好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒ３及びＭはアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ３及びＭはナトリウム又はカリウムカチオンである。
【００４０】
酸化は、過酸、例えばｍ-クロロ過安息香酸、又はアルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ-ブチルペルオキシド、又は過酸化水素、及びモリブデン酸塩の触媒の存在下で実施されうる。好ましくは、過酸化水素又はモリブデン酸塩の触媒が使用され、より好ましくは、過酸化水素及びヘプタモリブデン酸アンモニウムが使用される。
酸化反応は、アルカリ性媒体中で実施される。アルカリ性媒体のｐＨは、塩基性、すなわち７以上である。よって、反応は、好ましくはアルカリ又はアルカリ土類水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液のコアで生じる。
【００４１】
例えば、過酸化水素及びヘプタモリブデン酸アンモニウムを使用して酸化反応を実施するために、一般的には、一般式(Ｖ)の出発物質を、アルカリ水酸化物の水溶液のコア中に溶解させ、ついで混合物を、−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲の温度まで冷却する。アルカリ水酸化物の水溶液の濃度は、好ましくは０．１Ｎ〜１０Ｎ、より好ましくは０．５Ｎ〜２Ｎ、さらに好ましくは約１Ｎの範囲である。
この溶液に、ヘプタモリブデン酸アンモニウムを添加し、温度を０℃以下に保持し、過酸化水素をゆっくりと添加する。添加が完了したところで、得られた混合物を、室温に達するまで放置する。
【００４２】
生成物の単離のために、減圧下で溶媒を除去し、例えばトルエンを用いた共沸蒸留等の、当該分野でよく知られている方法により、微量の水分を除去することができる。
得られた生成物は、一般式(Ｉ)の化合物を調製するための出発物質として、直接使用するのに十分な純度である。
所望される場合、生成物は、例えばアルコールでのエステル化と続いてのアルカリ加水分解により、さらに後で精製されうる。
【００４３】
中間体化合物
本発明は、一般式(Ｉ)：
2010527379.tif 000014
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ７-Ｃ２０アルキルアリール、一又は複数のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ１-Ｃ８アルキル、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、水素であり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
の中間体化合物、及びそれらの任意の光学異性体を含み、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素である化合物を除く。
【００４４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物は、Abramovaら, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1975, 12, 1674-1677, Willsonら, Eur. J. Med. Chem., 1989, 24, 623-625, 及びWillsonら, Eur. J. Med. Chem., 1992, 27，799-808に記載されているため、明示的に本発明から除外される。
【００４５】
好ましくは、化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ７-Ｃ１６アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである、一般式(Ｉ)を有する。より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３は水素である。さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１はエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルである。
【００４６】
一般式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３基は、アミノ基の保護に使用される任意の保護基、例えばGreeneの文献(上述を参照)に記載されているものであってもよい。
好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１がアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである、一般式(Ｉ)の化合物である。より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１及びＲ３はアルカリ金属カチオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１及びＲ３はナトリウムカチオン又はカリウムカチオンである。
【００４７】
一般式(Ｉ)の化合物の使用
また本発明の目的は、２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール類及びそれらの薬学的に許容可能な塩を調製するための、２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸から誘導される化合物の使用にある。
好ましくは、２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸誘導体は、次の一般式(Ｉ)
2010527379.tif 000015
[上式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子で部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルコキシであり、
Ｒは-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ７-Ｃ２０アルキルアリール、Ｃ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ１-Ｃ８アルキル、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、又は水素であり、
Ｒ３は、水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである]
により表される。
【００４８】
好ましくは、化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１が、Ｃ７-Ｃ１６アルキルアリール、又はＣ１-Ｃ４アルキル基の一又は複数で置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が水素、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アルケニル、スルホニルアルキル、スルホニルアミノ、カルボニルアルキル、カボニルオキシアルキル又はシリルアルキルで部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ４アルキルである、一般式(Ｉ)を有する。より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、(-)-メンチル、(+)-メンチル、(-)-フェンチル、(+)-フェンチル、(-)-８-フェニルメンチル、(+)-８-フェニルメンチルであり、Ｒ３は水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである。さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１はエチル、(-)-メンチル、又は(-)-フェンチルである。
【００４９】
好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、又はフッ素原子で部分的に又は全体的に置換されたＣ１-Ｃ３アルコキシであり、Ｒが-ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１がアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ３が水素、又はアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンである、一般式(Ｉ)の化合物である。より好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１及びＲ３はアルカリ金属カチオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであり、Ｒ１及びＲ３はナトリウムカチオン又はカリウムカチオンである。
【００５０】
好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物から調製される２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール誘導体は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール(Ｓ-オメプラゾール)、Ｒ-オメプラゾール、Ｓ-パントプラゾール、Ｒ-パントプラゾール、Ｓ-ランソプラゾール、Ｒ-ランソプラゾール、Ｓ-ラベプラゾール、及びＲ-ラベプラゾールである。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の方法により得られる２-(２-ピリジルメチル)スルフィニル-１Ｈ-ベンズイミダゾール誘導体、及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、例えば欧州特許出願公開第０００５１２９号、欧州特許出願公開第０１６６２８７号、欧州特許出願公開第０１７４７２６号、及び欧州特許出願公開第０２６８９５６号に記載されているもの等の抗潰瘍剤の調製に使用することができる。
以下の非限定的実施例は、本発明を例証するものである。
【実施例】
【００５２】
実施例１
５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸二ナトリウム塩、Ｒ２が５-メトキシであり、Ｍ及びＲ３がＮａ＋である一般式(ＩＶ)の化合物の調製
2010527379.tif 000016
０．７５ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム(０．７５ｍｏｌ)に、５４．０７ｇ(０．３ｍｏｌ)の２-メルカプト-５-メトキシベンズイミダゾールを室温で溶解させ、混合物を−５℃まで冷却した。
２-メルカプト-５-メトキシベンズイミダゾールは、欧州特許出願公開第０００５１２９号に記載の方法に従い調製してもよいし、市販の供給源(Aldrich)から得てもよい。
３．７１ｇ(３ｍｍｏｌ)のヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物を添加し、０℃以下の保持温度で、６１．２４ｇ(０．６３ｍｏｌ)の３５％過酸化水素水をゆっくりと添加した。
添加が完了したらすぐ、得られた混合物を室温で放置し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。
得られた粗生成物から、トルエンを用いた共沸蒸留により水分を除去し、真空乾燥された固体を得た。
次の反応段階で使用するのに十分な純度の、白色の非晶質固体を得た。
(-)-メンチルを用いたエステル化、続く塩基性加水分解により、一水和物として純粋な生成物が得られた。
【００５３】
新規な生成物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：＞３５０℃(分解)。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：３４２７；１６１０；１５５６；１４８１；１４２５；１３７５；１２０２；１１５６；１０２９。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：３．７５(ｓ，３Ｈ)、６．７９(ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．４３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：５６．２；９９．３；１１１．８；１１７．６；１３７．０；１４１．９；１５５．２；１６７．８。
−  質量分析
正確な質量：Ｃ８Ｈ７Ｎ２Ｎａ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：２５６．９９６７
実測ｍ／ｚ：２５６．９９６４
【００５４】
実施例２
５-ジフルオロメトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィン酸二ナトリウム塩、Ｒ２が５-ジフルオロメトキシであり、Ｍ及びＲ３がＮａ＋である一般式(ＩＶ)の化合物の調製
2010527379.tif 000017
実施例１に記載の手順に従い、出発物質として２-メルカプト-５-ジフルオロメトキシベンズイミダゾールを使用し、白色固体の５-ジフルオロメトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸二ナトリウム塩を調製した。
２-メルカプト-５-ジフルオロメトキシベンズイミダゾールは、欧州特許出願公開第１６６２８７号の方法に従い調製してもよい。
この生成物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：＞２５０℃(分解)。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：３４０１；１５５２；１４８５；１４６１；１４１４；１３６１；１１９５；１１０７；１０４４；１００５。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：６．６８(ｔ，Ｊ＝７４．７Ｈｚ，３Ｈ)、６．９７(ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．５１(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：１０７．４；１１５．０；１１７．２；１２０．６；１３９．３；１４１．６；１４６．４；１６８．８。
−  質量分析
正確な質量：Ｃ８Ｈ５Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：２９２．９７８４
実測ｍ／ｚ：２９２．９７９９
【００５５】
実施例３
２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸二ナトリウム塩、Ｒ２が水素であり、Ｍ及びＲ３がＮａ＋である一般式(ＩＶ)の化合物の調製
2010527379.tif 000018
実施例１に記載の手順に従い、出発物質として２-メルカプトベンズイミダゾールを使用し、白色固体の２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸二ナトリウム塩を定量的に調製した。
２-メルカプトベンズイミダゾールは市販の供給源(Fluka)から得てもよい。
この生成物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：＞３５０℃(溶解せず)。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：３４３５；１６５０；１４５５；１３８０；１３６８；１２７５；１０４０；１０１１；９９８。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：７．１０-７．２０(ｍ，２Ｈ)；７．５０-７．６０(ｍ，２Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ)：１１７．０；１２１．５；１４２．８；１６９．４。
−  質量分析
正確な質量：Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｎａ２Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：２２６．９８７３
実測ｍ／ｚ：２２６．９８６７
【００５６】
実施例４
(-)-メンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィナート、Ｒ２が５-メトキシであり、ＲがＯ-(-)-メンチルであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物の調製
2010527379.tif 000019
実施例１で得られた４４．８ｇの粗生成物を、室温で、４５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた。
混合物を−５℃以下に冷却し、３７．９８ｇ(０．３１５ｍｏｌ)の塩化ピバロイルと３．３２ｇ(０．０３５ｍｏｌ)の４-ピコリンを添加し、ついで、混合物を同じ温度で３０分攪拌した。
その後、５０ｍｌのジクロロメタンに２２．１ｇ(０．１４ｍｏｌ)の(-)-メントールを溶解させたものをゆっくりと添加し、温度を０℃以下に維持した。
【００５７】
添加が完了したらすぐ、得られた混合物を室温で、約１−２時間以上放置した。
１００ｍｌの水を添加し、水相をｐＨ７−９に調節し、ジクロロメタンの有機相を分離し、水相をジクロロメタン(２×１００ｍｌ)で抽出した。
組合せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
得られた粗生成物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル(４：１)を使用し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。
３３．０３ｇの白色固体を得た。全収率は５４％であり、２-メルカプト-５-メトキシベンズイミダゾールから出発して実施した２つの工程に相当する。
【００５８】
新規な生成物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、成分分析、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：１３８−１４０℃。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：２９５２；１６２６；１５８９；１５０９；１４６４；１４０６；１２１５；１１３４；１１１９；１０２７。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物３／２)：０．５５-０．９５(ｍ，１０Ｈ)；０．９５-１．１０(ｍ，１Ｈ)；１．２０-１．５０(ｍ，３Ｈ)；１．６０-１．７５(ｍ，２Ｈ)；１．９５-２．３５(ｍ，２Ｈ)；３．８５(ｓ，３Ｈ)；４．１５-４．３５(ｍ，１Ｈ)；６．９０-７．００(ｍ，６／５Ｈ)；７．０３(ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２／５Ｈ)；，７．８(ｓ，２／５Ｈ)；７．４２(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２／５Ｈ)；７．７１(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３／５Ｈ)；１０．４４(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物３／２)：１５．５；１５．７；２０．８；２０．９；２１．８；２３．１；２３．２；２５．２；２５．３；３１．８；３１．９；３３．８；４２．９；４７．８；４８．２；５５．８；８２．８；８２．９；９４．３；１０２．３；１１２．５；１１４．０；１１６．４；１２１．９；１３３．６；１５８．４。
−  元素分析Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ
算出％：Ｃ  ６１．６９；Ｈ  ７．４８；Ｎ  ７．９９；Ｓ  ９．１５
実測％：Ｃ  ６１．６７；Ｈ  ７．１８；Ｎ  ８．０５；Ｓ  ９．１２
−  質量分析：
正確な質量：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：３５１．１７３６
実測ｍ／ｚ：３５１．１７３１
【００５９】
実施例５
(-)-フェンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィナート、Ｒ２が５-メトキシであり、ＲがＯ-(-)-フェンチルであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物の調製
2010527379.tif 000020
実施例４に記載したものに類似した手順に従い、実施例１で得られた粗生成物(塩化ピバロイル及び(-)-フェンチル((-)-１,３,３-トリメチル-２-ノルボルナノール)アルコール)を使用し、(-)-フェンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィナートを調製した。
２-メルカプト-５-メトキシベンズイミダゾールから出発して実施した２つの工程に相当する、全収率５１％で、白色固体を得た。
【００６０】
新規な化合物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、成分分析、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：１２１-１２３℃。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：２９６１；１６２４；１５８８；１５０８；１４６２；１３９６；１３０８；１２０４；１１７６；１１３３；１１１８；１０３５。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物３／２)：０．６０-１．２０(ｍ，１１Ｈ)；１．３５-１．５０(ｍ，２Ｈ)；１．６０-１．７５(ｍ，３Ｈ)；３．８２(ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３／５Ｈ)；３．８６(ｓ，３Ｈ)；３．９４(ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２／５Ｈ)；６．９５-７．００(ｍ，６／５Ｈ)；７．００-７．０５(ｍ，２／５Ｈ)；７．２５-７．３０(ｍ，２／５Ｈ)；７．４０-７．５０(ｍ，２／５Ｈ)；７．６５-７．７５(ｍ，３／５Ｈ)；１０．６０(ｓ  ｗｉｄｅ，３／５Ｈ)；１０．６５(ｓ  ｗｉｄｅ，２／５Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物３／２)：１８．８；１９．２；２１．４；２１．６；２５．７；２５．８；２５．９；２９．２；２９．５；３９．６；３９．７；４１．１；４１．２；４７．８；４８．０；４９．１；４９．３；５５．７；５５．８；９３．３；９３．７；９３．９；９４．２；１０２．１；１１２．５；１１４．１；１１６．４；１２１．９；１３３．６；１３８．３；１４４．７；１５６．８；１５８．４。
−  元素分析Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ
算出％：Ｃ  ６２．０４；Ｈ  ６．９４；Ｎ  ８．０４；Ｓ  ９．２０
実測％：Ｃ  ６２．３１；Ｈ  ６．６８；Ｎ  ８．０１；Ｓ  ９．２０
−  質量分析：
正確な質量Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：３４９．１５８０
実測ｍ／ｚ：３４９．１５８１
【００６１】
実施例６
(-)-メンチル-５-ジフルオロメトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナート、Ｒ２が５-ジフルオロメトキシであり、ＲがＯ-(-)-メンチルであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物の調製
2010527379.tif 000021
実施例４に記載したものに類似した手順に従い、実施例２で得られた粗生成物(塩化ピバロイル及び(-)-メントール)を使用し、(-)-メンチル５-ジフルオロメトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートを調製した。
２-メルカプト-５-ジフルオロメトキシベンズイミダゾールから出発して実施した２つの工程に相当する、全収率４８％で、無色の油を得た。
【００６２】
新規な化合物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：２９５８；１６２７；１４５６；１３８４；１１８０；１１２９；１０４８；９４５；９０７。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物５／４)：０．５５-１．１０(ｍ，１１Ｈ)；１．２０-１．５０(ｍ，３Ｈ)；１．６０-１．７５(ｍ，２Ｈ)；１．９５-２．３５(ｍ，２Ｈ)；４．２０-４．２９(ｍ，５／９Ｈ)；４．２９-４．３７(ｍ，４／９Ｈ)；６．５２(ｄｔ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，Ｊ＝７３．８５Ｈｚ，１Ｈ)；７．１６(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．４６(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)；７．６９(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)；１１．２５(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物５／４)：１５．４７；１５．６５；２０．７３；２０．７８；２１．７８；２１．７９；２３．０９；２３．１２；２５．２７；２５．３３；３１．８１；３１．８８；３３．７０；３３．７３；４２．８３；４２．９５；４７．７８；４８．１５；８３．６１；８３．８２；１１４．０６；１１６．１４；１１８．２０。
−  質量分析：
正確な質量：Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：３８７．１５４８
実測ｍ／ｚ：３８７．１５５５
【００６３】
実施例７
(-)-メンチル-２-ベンズイミダゾリルスルフィナート、Ｒ２が水素であり、ＲがＯ-(-)-メンチルであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物の調製
2010527379.tif 000022
実施例４に記載したものに類似した手順に従い、実施例３で得られた粗生成物(塩化ピバロイル及び(-)-メントール)を使用し、(-)-メンチル-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートを調製した。
２-メルカプトベンズイミダゾールから出発して実施した２つの工程に相当する、全収率５８％で、白色固体を得た。
【００６４】
新規な化合物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、成分分析、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：１２９-１３０℃。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：２９６０；１４３２；１４１４；１３００；１２７２；１１３４；１０１０；９４４；９０７；８４７。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物５／４)：０．５５-０．９０(ｍ，１０Ｈ)；０．９０-１．１０(ｍ，１Ｈ)；１．２０-１．５０(ｍ，３Ｈ)；１．６０-１．７５(ｍ，２Ｈ)；１．９５-２．３５(ｍ，２Ｈ)；４．２０-４．２７(ｍ，４／９Ｈ)；４．２７-４．３５(ｍ，５／９Ｈ)；７．３０-７．４０(ｍ，２Ｈ)；７．５６(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)；７．８５(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)；１０．７１(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)(ジアステレオ異性体混合物５／４)：１５．５；１５．７；２０．７；２０．８；２１．８；２３．０；２３．１；２５．２；２５．３；３１．８；３１．９；３３．７；４２．８；４２．９；４７．７；４８．１；８３．１；８３．３；１１２．１；１２１．２；１２１．３；１２３．５；１２５．３；１３２．８；１４３．８；１５３．８。
−  元素分析Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ
算出％：Ｃ  ６３．７２；Ｈ  ７．５５；Ｎ  ８．７４；Ｓ  １０．０１
実測％：Ｃ  ６３．８０；Ｈ  ７．１８；Ｎ  ８．７０；Ｓ  １０．１６
−  質量分析：
正確な質量：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：３２１．１６３１
実測ｍ／ｚ：３２１．１６２４
【００６５】
実施例８
２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸エチル、Ｒ２が水素であり、Ｒがエトキシであり、Ｒ３が水素である一般式(Ｉ)の化合物の調製
2010527379.tif 000023
実施例４に記載したものに類似した手順に従い、実施例３で得られた粗生成物(塩化ピバロイル及びエタノール)を使用し、２-ベンズイミダゾリルスルフィン酸エチルを調製した。
白色固体を得た。
【００６６】
新規な化合物を、融点、赤外線スペクトル(ＩＲ)、１Ｈ及び１３Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)、及び質量分析により特徴付けし、以下に結果を示す：
−  融点：１４８-１４９℃。
−  ＩＲ(ｃｍ−１)：２９８０；１４７２；１４３０；１３００；１２７３；１１４２；９９６；９７９；８９６。
−  １Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１，３２(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；３．８０-３．９０(ｍ，１Ｈ)；４．２５-４．３５(ｍ，１Ｈ)；７．３７(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)；７．５８(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)；７．８６(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)；１０．９８(ｓ  ｗｉｄｅ，１Ｈ)。
−  １３Ｃ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１５．４；６３．４；１１０．０；１１２．２；１２１．３；１２３．５；１２３．７；１２５．４；１５２．８。
−  質量分析：
正確な質量：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ)
算出ｍ／ｚ：２１１．０５３５
実測ｍ／ｚ：２１１．０５３４
【００６７】
実施例９
オメプラゾール、Ｒ２が５-メトキシであり、Ｒ４及びＲ６がメチルであり、Ｒ５がメトキシである一般式(ＩＩ)の化合物の調製
2010527379.tif 000024
１．０ｇ(６．６１ｍｍｏｌ)の４-メトキシ-２,３,５-トリメチルピリジンを、不活性雰囲気下、室温にて、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、得られた溶液を−９０℃以下に冷却した。
４-メトキシ-２,３,５-トリメチルピリジンは、欧州特許出願公開第０００５１２９号に記載した方法に従い調製されてもよい。
その後、ｎ-ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を２．６ｍｌ(６．５ｍｍｏｌ)滴下し、温度を−８０℃以下に維持した。この温度で３０分後、−８０℃以下に冷却された３．７ｍｌのテトラヒドロフランに、０．６５ｇ(１．８６ｍｍｏｌ)の実施例４で調製されたような(-)-メンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートが入った溶液に、混合物をゆっくりと添加した。
添加が完了したらすぐ、得られた混合物を−２０℃になるまで放置し、ついで、２０ｍｌの水をゆっくりと添加し、室温に達するまで放置した。
得られた混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、転換率及び収率は、それぞれ９９％及び８６％であった。
【００６８】
実施例１０
ラベプラゾール、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルオキシプロピルオキシであり、Ｒ６がメチルである一般式(ＩＩ)の化合物の調製
2010527379.tif 000025
４．２６ｇ(２１．８ｍｍｏｌ)の２,３-ジメチル-４-(３-メトキシ-プロポキシ)ピリジンを、不活性雰囲気下、室温にて、４２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ついで溶液を−９０℃以下に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(２１．８ｍｍｏｌ)の２．５Ｍ溶液を８．７２ｍｌ滴下し、温度を−８０℃以下に維持した。
２,３-ジメチル-４-(３-メトキシ-プロポキシ)ピリジンは、欧州特許出願公開第０２６８９５６号に記載した方法に従い調製されてよい。
この温度で３０分後、−８０℃以下に冷却された３６ｍｌのテトラヒドロフランに、２．０ｇ(６．２４ｍｍｏｌ)の実施例７で調製されたような(-)-メンチル-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートが入った溶液に、混合物をゆっくりと添加した。
添加が完了したらすぐ、得られた混合物を−２０℃になるまで放置し、ついで、１００ｍｌの水をゆっくりと添加し、室温に達するまで放置した。
得られた混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、転換率及び収率は、それぞれ９５％及び９０％であった。
【００６９】
実施例１１
(-)-メンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィナートのジアステレオ異性体の分離
２つのジアステレオ異性体を分離させるために、以下のクロマトグラフィー条件を用い、SUPELCOから供給されている分析用カラム(Discovery ZR-CARBON  １５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ)を使用した：
温度                ５０℃
流量            ３ｍｌ／分
検出            ３０２ｎｍ
注入容量        １００μｌ
サンプル濃度      ５ｇ／ｌ
分析時間            ３０分
溶媒は、１０％の水、８０％のアセトニトリル、及び１０％のテトラヒドロフラン(１０：８０：１０、ｖ／ｖ／ｖ)の混合物からなる。
２５回の注入をし、以下の時間でのフラクションを収集した：
−  Ｆ１：９．２０〜１３．５０分
−  Ｆ２：１３．８０〜２３．００分
双方のフラクションとも、Ｆ１及びＦ２を別々に真空下で濃縮したところ、各フラクションにおいて、約６ｍｇの生成物が回収された。
【００７０】
実施例１２
エソメプラゾール、Ｒ２が５-メトキシであり、Ｒ４及びＲ６がメチルであり、Ｒ５がメトキシである一般式(ＩＩ)の化合物のＳ-異性体の調製
2010527379.tif 000026
２６ｍｇ(０．１７ｍｍｏｌ)の４-メトキシ-２,３,５-トリメチルピリジンを、不活性雰囲気下、室温にて、０．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ついで、溶液を−９０℃以下に冷却した。
terc-ブチルリチウム(０．１７ｍｍｏｌ)の１．７Ｍ溶液を０．１０ｍｌ滴下し、温度を−８０℃で維持した。
この温度で３０分後、−８０℃以下に冷却された１ｍｌのテトラヒドロフランに、６ｍｇ(０．０１７ｍｍｏｌ)の実施例１１で得られた(-)-メンチル-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートのＦ１異性体が入った溶液に、混合物をゆっくりと添加した。
添加が完了したらすぐ、得られた混合物を−２０℃になるまで放置し、ついで、５ｍｌの水をゆっくりと添加し、室温に達するまで放置した。
得られた混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、９２％の転換が生じていた。
【００７１】
実施例１３
分解した(-)-メンチル(Ｒ)-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリル-スルフィナート
４０ｇ(０．１１２ｍｏｌ)の９８％(-)-メンチル(Ｒ,Ｓ)-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートを、９００ｍｌのアセトニトリルに懸濁させた。４ｇの９７％(０．０２８ｍｏｌ)アセト酢酸メチルナトリウムを１又は２回分、室温で得られた白っぽい懸濁液に添加した。１５〜３０の温度で約１０−１２時間、反応混合物を攪拌下に保持した。反応経過をＨＰＬＣによりモニターした。反応が完了してすぐ、反応混合物を濾過し、メチルtertブチルエーテル(２×１００ｍＬ)を用いて逐次洗浄した。
３５ｇの湿った白っぽい固体を得た。それらを、１Ｌのアセトニトリルにさらに懸濁させた。懸濁液を約１時間、還流にて加熱した。その後、０℃〜１０℃の温度まで冷却し、濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(２×４０ｍＬ)を用いて逐次洗浄した。
３０ｇの湿った白っぽい固体を得た。それらを、２００ｍＬの水にさらに懸濁させた。それを約１時間、室温で激しく混合し、濾過し、水(２×４０ｍＬ)を用いて逐次洗浄した。
【００７２】
３０ｇの湿った白っぽい固体を得た。それらを、２００ｍＬの水と２００ｍＬのメチルtert-ブチルエーテルにさらに懸濁させた。混合物を激しく攪拌し、０℃〜１０℃の温度まで冷却した。０℃〜１０℃の温度を維持しつつ、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを４．０-６．５に調節した。ｐＨを調節してすぐ、１０−２５℃まで加熱し、上部の有機相を分離し、下部の水相をメチルtert-ブチルエーテル(１×１００ｍＬ)で再抽出した。組合せた有機相を水(２×１００ｍＬ)で２回洗浄した。上部の有機相を分離し、約１Ｌの最終容量になるまで真空濃縮した。ジアステレオマー純度を分析し(ｄｅ≧９９．９％)、ついで、単離することなく次の工程に使用した。１６ｇの(-)-メンチル(Ｒ)-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートを得た(収率＝４０％)。
【００７３】
実施例１４
非晶質のマグネシウムエソメプラゾール
４．５ｇ(２９．７ｍｍｏｌ)の４-メトキシ-２,３,５-トリメチルピリジンを、不活性雰囲気下、室温にて、４５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、溶液を−８０℃以下の温度まで冷却した。１２．５ｍｌ(２８．７５ｍｍｏｌ)のｎ-ヘキシルリチウムの２．３Ｍ溶液を滴下し、−８０℃以下の温度で保持した。
前記温度で３０分後、前記混合物を−８０℃以下の温度で保持し、２０ｍＬのテトラヒドロフランに３．２０ｇ(９ｍｍｏｌ)の(-)-メンチル(Ｒ)-５-メトキシ-２-ベンズイミダゾリルスルフィナートが入った溶液を、室温でゆっくりと添加した。
【００７４】
反応が終了してすぐ、得られた混合物を約−６０℃に暖まるまで放置し、９０ｍＬの水をゆっくりと添加し、混合物を室温に暖まるまで放置した。前記溶液に５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、有機相を分離した。水相(ｐＨ約１２−１３)をジクロロメタン(１×５０ｍＬ)で洗浄した。
塩化水素を用い、水相のｐＨを１０．５−１１．５に調節した。５−２０℃の温度で、５ｍＬの水に六水和された塩化マグネシウム(０．９１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ)が入った溶液を、得られた溶液に添加した。すぐに白っぽい沈殿物が形成され、濾過し、室温にて、水(２×１５ｍＬ)を用いて洗浄した。
得られた生成物を、３０−４０℃で真空乾燥させたところ、４．８ｇの白っぽい生成物が得られた。収率：７０％。
【００７５】
実施例１５
マグネシウムエソメプラゾールのエナンチオマー精製
鏡像体過剰率(e.e.)９６．２％(１．９０％のエナンチオマーＲ)のマグネシウムエソメプラゾール５．１５ｇを、凝縮器、磁石式攪拌機、及び内部温度計を具備する２５０ｍＬの丸底フラスコに配した。ＭｅＯＨ(１５．５ｍＬ)(３ｖ)を添加し、得られた懸濁液を、約４５℃に達し、完全に溶解するまで加熱した。加熱を停止し、温度が約３５℃に達したら、２-ブタノン(２０．６ｍＬ)(４ｖ)を添加した。室温に達するまで混合物を放置し、ついで、水(６７ｍＬ)(１３ｖ)を滴下した。すぐに沈殿が観察され、懸濁液が形成された。１時間攪拌した。その後、フリットガラス漏斗を通して真空濾過し、濾液を２６ｍＬ(５ｖ)の水で洗浄した。生成物を３０−４０℃の真空オーブンで乾燥させた。乾燥後、e.e.９９．９２％(０．００４％のＲエナンチオマー)、収率６９．０％のマグネシウムエソメプラゾールが８．４ｇ得られた。
【国際調査報告】
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