(57)【要約】本発明は、細胞質ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の半固体製剤、それを含む組成物、およびその製造方法を対象とする。一局面において、本発明は、ａ）薬学的な有効量の、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２およびｎ３は本明細書で示すように定義される）を有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩、ならびに、ｂ）増粘剤、可溶化剤、希釈剤および安定剤を含む担体または賦形剤系、を含む薬学的組成物を提供する。
2010508304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化１４】
2010508304.tif 000031
［式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ただし、Ａは次の部分
【化１５】
2010508304.tif 000032
（式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１〜３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、独立に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個の置換基、あるいは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環または芳香族複素環によって任意選択で置換されている）
から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化１６】
2010508304.tif 000033
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、フェニル（１つまたは複数のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３で任意選択でさらに置換されている）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または
【化１７】
2010508304.tif 000034
から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化１８】
2010508304.tif 000035
から選択され、
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈの基または薬学的に受容可能な酸模擬体もしくは模倣体で置換されており、かつまた、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立に選択される１個または２個の追加の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、これらのＲ４基のそれぞれの環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−ＯＣＦ３の群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択でそれぞれ置換されており、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルである］、ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約１５〜約２５重量％の増粘剤、
ｉｉ）該組成物の約５〜約１５重量％の可溶化剤、
ｉｉｉ）該組成物の約１０〜約５０重量％の希釈剤および
ｉｖ）該組成物の約１〜約１０重量％の安定剤
を含む担体または賦形剤系
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
Ｒ１が任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒが、
【化１９】
2010508304.tif 000036
であり、ＢおよびＣはフェニルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記活性薬理作用物質の前記薬学的有効量が、前記組成物の約０．１〜約２５重量％である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記増粘剤が、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記増粘剤がＰＥＧ１０００を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記可溶化剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記可溶化剤がポリソルベート８０を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記希釈剤が、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記希釈剤がＰＥＧ４００を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記安定剤がポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記安定剤が、ポリビニルピロリドン１２、ポリビニルピロリドン１７およびその混合物から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される前記増粘剤、
ｉｉ）ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される前記可溶化剤、
ｉｉｉ）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される前記希釈剤、および
ｉｖ）ポリビニルピロリドンである前記安定剤
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）前記組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）該組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）該組成物の約１重量％〜約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ａ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化２０】
2010508304.tif 000037
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２１】
2010508304.tif 000038
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群より選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）、ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約１５〜約２５重量％の増粘剤、
ｉｉ）該組成物の約５〜約１５重量％の可溶化剤、
ｉｉｉ）該組成物の約１０〜約５０重量％の希釈剤、および
ｉｖ）該組成物の約１〜約１０重量％の安定剤
を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩを有するかまたは薬学的に受容可能なその塩
【化２２】
2010508304.tif 000039
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群より選択される）
である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物が、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に受容可能なその塩である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記活性薬理作用物質の前記薬学的有効量が前記組成物の約０．１〜約２５重量％である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記増粘剤が、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記増粘剤がＰＥＧ１０００を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記可溶化剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記可溶化剤がポリソルベート８０を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記希釈剤が、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記希釈剤がＰＥＧ４００を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記安定剤がポリビニルピロリドンである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記安定剤が、ポリビニルピロリドン１２、ポリビニルピロリドン１７およびその混合物から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される増粘剤、
ｉｉ）ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される可溶化剤、
ｉｉｉ）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される希釈剤、および
ｉｖ）ポリビニルピロリドンを含む安定剤
を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）前記組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）該組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）該組成物の約１重量％〜約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記組成物が約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項２９】
前記組成物が約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３０】
前記組成物が約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３１】
前記組成物が約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３２】
前記組成物が約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３３】
前記組成物が約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３４】
前記組成物が約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３５】
前記組成物が約８１ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬理作用物質を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３６】
ａ）組成物の約２０重量％の量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬理作用物質、ならびに
ｂ）
ｉ）該組成物の約２０重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）該組成物の約１０重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）該組成物の約４０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）該組成物の約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物。
【請求項３７】
前記組成物が約１００ｍｇの前記活性薬理作用物質を含む、請求項３６に記載の薬学的組成物を含む剤形。
【請求項３８】
ａ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【化２３】
2010508304.tif 000040
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２４】
2010508304.tif 000041
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群より選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）、ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約１５重量％〜約２５重量％を構成する増粘剤、
ｉｉ）該組成物の約５重量％〜約１５重量％を構成する可溶化剤、
ｉｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約５０重量％を構成する希釈剤、および
ｉｖ）該組成物の約１重量％〜約１０重量％を構成する安定剤
を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、
（１）該増粘剤、該可溶化剤および該希釈剤を混合して第１の均一溶液を形成させるステップと、
（２）分散剤を徐々に加え、溶解させて第２の均一溶液を形成させるステップと、
（３）薬理学的に活性な薬剤を該第２の均一溶液に徐々に加えるステップと、
（４）該薬理学的に活性な薬剤が溶解するまで十分加熱しながら混合し、第３の均一溶液を生成するステップと
を含む方法。
【請求項３９】
ステップ（１）が、前記増粘剤、前記可溶化剤および前記希釈剤を、前記第１の均一溶液を形成させるのに十分な温度まで加熱するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記増粘剤、可溶化剤および希釈剤の混合を、約９０℃〜約１００℃の温度で実施する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ステップ（３）において前記薬理学的に活性な薬剤を前記第２の均一溶液に徐々に加える前に、ステップ（２）からの該第２の均一溶液を冷却するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の均一溶液を約８０℃〜約９０℃まで冷却する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（４）における前記薬理学的に活性な薬剤の前記混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で実施する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記第３の均一溶液の少なくとも一部を、１つまたは複数の単位投与カプセル剤形中にカプセル化することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
カプセル化する前に、前記第３の均一溶液を冷却する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第３の均一溶液を約４０℃まで冷却する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記活性薬理作用物質の前記薬学的有効量が前記組成物の約０．１重量％〜約２５重量％である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記増粘剤が、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記増粘剤がＰＥＧ１０００を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記可溶化剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
前記可溶化剤がポリソルベート８０を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５２】
前記希釈剤が、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
前記希釈剤がＰＥＧ４００を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５４】
前記安定剤がポリビニルピロリドンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５５】
前記安定剤が、ポリビニルピロリドン１２、ポリビニルピロリドン１７およびその混合物から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５６】
前記担体または賦形剤系が、
ｉ）ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される増粘剤、
ｉｉ）ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される可溶化剤、
ｉｉｉ）ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される希釈剤、および
ｖ）ポリビニルピロリドンを含む安定剤
を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５７】
前記担体または賦形剤系を含む前記薬学的組成物が、
ｉ）該組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）該組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）該組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）該組成物の約１重量％〜約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
式ＩＩの前記活性薬理作用物質が、式ＩＩＩを有するかまたは薬学的に受容可能なその塩
【化２５】
2010508304.tif 000042
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群より選択される）
である、請求項３８に記載の方法。
【請求項５９】
前記活性薬理作用物質が４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項６０】
ａ）組成物の約２０重量％の量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む薬理学的に活性な薬剤、ならびに
ｂ）
ｉ）該組成物の約２０重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）該組成物の約１０重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）該組成物の約４０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）該組成物の約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物を調製する方法であって、
（１）該ＰＥＧ１０００、該ポリソルベート８０および該ＰＥＧ４００を混合して第１の均一溶液を生成させるステップと、
（２）ＰＶＰ  Ｋ−１７を徐々に加え、溶解させて第２の均一溶液を形成させるステップと、
（３）該薬理学的に活性な薬剤を該第２の均一溶液に徐々に加えるステップと、
（４）該薬理学的に活性な薬剤が溶解するまで十分加熱しながら混合し、第３の均一溶液が生成するステップと
を含む方法。
【請求項６１】
ステップ（１）が、前記ＰＥＧ１０００、前記ポリソルベート８０および前記ＰＥＧ４００を、前記第１の均一溶液を形成させるのに十分な温度まで加熱するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＰＥＧ１０００、前記ポリソルベート８０および前記ＰＥＧ４００の前記混合を、約９０℃〜約１００℃の温度で実施する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ステップ（３）において前記薬理学的に活性な薬剤を前記第２の均一溶液に徐々に加える前に、ステップ（２）からの該第２の均一溶液を冷却するステップをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記第２の均一溶液を約８０℃〜約９０℃まで冷却する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ステップ（４）における前記薬理学的に活性な薬剤の前記混合を、約８０℃〜約９０℃の温度で実施する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記第３の均一溶液の少なくとも一部を、１つまたは複数の単位投与カプセル剤形中にカプセル化することをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
カプセル化する前に、前記第３の均一溶液を冷却する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記第３の均一溶液を約４０℃まで冷却する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記カプセル化された第３の均一溶液が約１００ｍｇの前記活性薬理作用物質を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
請求項３８から６９のいずれか一項に記載の方法によって作製される生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年１０月３１日に出願された、米国仮出願第６０／８５５，５７１号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞質ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の半固体製剤、それを含む組成物、およびその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは炎症の重要な仲介物であり、それぞれ様々な仕方で炎症反応の進行に影響を及ぼす。ロイコトリエンは、好中球などの炎症細胞を炎症部位へ動員し、これらの細胞が管外遊出するのを促進し、組織に損傷を与えるスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を刺激する。ロイコトリエンはまた、ぜんそく患者を悩ます過敏性において病態生理学的な役割も果たす（例えば、非特許文献１を参照されたい）。プロスタグランジンは、血流を増大させ、したがって、白血球の炎症部位への浸潤を増進させることによって、炎症を増進させる。プロスタグランジンは、刺激により誘発される疼痛反応も促進する。
【０００４】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは不安定であり、細胞内で貯蔵されないが、その代わり、刺激に応答してアラキドン酸から合成される［非特許文献２］。プロスタグランジンは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の作用によってアラキドン酸から生成される。アラキドン酸は、ロイコトリエンの生成をもたらす、別個の酵素経路のための基質でもある。
【０００５】
これら２つの別個の炎症経路に供給されるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下ＰＬＡ２）によって、膜リン脂質のｓｎ−２位から放出される。ＰＬＡ２により触媒作用をうける反応は、脂質媒介生合成のプロセスならびに炎症性プロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成における律速段階であると考えられる。ＰＬＡ２のリン脂質基質が、ｓｎ−１位にエーテル結合を有するホスファチジルコリンのクラスである場合、生成するリゾリン脂質は、炎症の別の強力な媒介物である血小板活性化因子の直接の前駆体（以下、ＰＡＦと称する）である［非特許文献３］。
【０００６】
ほとんどの抗炎症療法は、これらの別個の経路からプロスタグランジンかまたはロイコトリエンが生成するのを防止するのに集中しているが、抗炎症療法のすべてがそうというわけではない。例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびインドメタシンはすべてＮＳＡＩＤであり、これらは、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害によりプロスタグランジンの生成を阻害するが、その他の経路におけるアラキドン酸からのロイコトリエンの炎症発生には影響を及ぼさない。逆に、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）は、プロスタグランジンの生成に影響を及ぼすことなく、アラキドン酸のロイコトリエンへの転換の経路だけを阻害する。広く用いられているこれらの抗炎症剤のどれも、ＰＡＦの生成に影響を及ぼすことはない。
【０００７】
したがって、ＰＬＡ２の活性の直接阻害は、治療薬のための有用な機序である、すなわち、炎症反応を妨げることが示唆されている［例えば、非特許文献４を参照されたい］。
【０００８】
配列決定されており最終的には細胞から分泌される分泌シグナルの存在を特徴とするＰＬＡ２酵素のあるファミリーは、配列決定されており、構造的に定義されている。この分泌ＰＬＡ２は約１４ｋＤの分子量を有しており、活性のために必要な７つのジスルフィド結合を含む。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒および様々なヘビ毒の中に大量に見られる［例えば、上記に引用したＣｈａｎｇらの文献１３〜１５、および非特許文献５を参照されたい］。しかし、膵酵素は消化機能を助けると考えられており、したがって、その生成が密に調節されなければならない炎症性媒介物の生成において、これは重要でないはずである。
【０００９】
第１のヒト非膵ＰＬＡ２の一次構造は決定されている。この非膵ＰＬＡ２は血小板、滑液および脾臓の中に見られ、これもまた分泌される酵素である。この酵素は上記ファミリーのメンバーである［非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８を参照されたい］。しかし、この酵素が、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成において重要であるということは疑わしい。その理由は、非膵ＰＬＡ２は調節するのが困難な細胞外タンパクであり、これらの化合物のための生合成経路における次の酵素が細胞内タンパク質であるからである。さらに、ＰＬＡ２は、細胞内タンパク質に対して作用するはずの細胞質ゾルタンパク質であるプロテインキナーゼＣおよびＧタンパク質によって調節されるという証拠がある［非特許文献９］。高い還元電位がジスルフィド結合を還元し酵素を不活性化させるので、非膵ＰＬＡ２が、細胞質ゾル内において機能するのは不可能のようである。
【００１０】
マウスのＰＬＡ２は、マウスのマクロファージ細胞系において特定されており、ＲＡＷ２６４．７と表されている。還元性条件に抗する２モル／分／ｍｇという比活性度は、約６０ｋＤの分子と関係していることが報告されている。しかし、このタンパク質は、等質になるまでは精製されていない［非特許文献１０を参照されたい］。ホスホリパーゼ酵素、特にＰＬＡ２の機能に関する情報のために、上記した文献を参照により本明細書に組み込む。
【００１１】
細胞質ゾルのホスホリパーゼＡ２α（以下「ｃＰＬＡ２α」）も特定されており、クローン化されている。特許文献１および特許文献２を参照されたい。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む。これらの特許の酵素は、その天然源から精製されるか、あるいは精製された形で作製される細胞内ＰＬＡ２酵素であり、これは、細胞内で機能して炎症性刺激に応答するアラキドン酸を生成する。
【００１２】
いくつかのホスホリパーゼ酵素の特定に加えて、炎症状態を治療するのに（特に、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの生成の阻害がどれも望ましい結果である場合に）その阻害剤を使用できる特異的ホスホリパーゼ酵素の作用の化学的阻害剤を特定するのに努力が費やされている。そうした阻害剤は、例えば、特許文献３および米国特許出願番号１１／４４２１９９（２００６年５月２６日出願）に開示されている。そのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，３２２，７７６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５４，６７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７９７，７０８号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７年）２３７：１１７１〜７６頁
【非特許文献２】Ｗ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９８９年）２５９：３１５〜３２４頁
【非特許文献３】Ｓ．Ｉ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（１９８８年）１５：４９〜５８頁
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７年）３６：２４２９〜２４３６頁
【非特許文献５】Ｅ．Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ、ＤｒｕｇＤｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．（１９８７年）１０：２０５〜２２０頁
【非特許文献６】Ｊ．Ｊ．Ｓｅｉｌｈａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９年）２６４：５３３５〜５３３８頁
【非特許文献７】Ｒ．Ｍ．Ｋｒａｍｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９年）２６４：５７６８〜５７７５頁
【非特許文献８】Ａ．Ｋａｎｄｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９８９年）１６３：４２〜４８頁
【非特許文献９】Ｒ．ＢｕｒｃｈおよびＪ．Ａｘｅｌｒｏｄ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８９年）８４：６３７４〜６３７８頁
【非特許文献１０】Ｃ．Ｃ．Ｌｅｓｌｉｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．（１９８８年）９６３：４７６〜４９２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
医薬品としてのこれらの化合物の重要さを考えると、改善されたバイオアベイラビリティーを有するものを含む化合物の送達に効果的な製剤が非常に重要であり、そうした新規の製剤が依然として必要であることは分かる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、
ａ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）または薬学的に受容可能なその塩、
【００１７】
【化１】
2010508304.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２およびｎ３は本明細書で示すように定義される）、ならびに
ｂ）増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｅｒ）、可溶化剤、希釈剤および安定剤を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
一部の実施形態において、本発明は、
ａ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質および薬学的に受容可能なその塩、
【００１９】
【化２】
2010508304.tif 000004
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ５は本明細書で示すように定義される）、ならびに
ｂ）増粘剤、可溶化剤、希釈剤および安定剤を含む担体または賦形剤系
を含む薬学的組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の薬学的組成物および剤形を調製するための方法ならびにその方法による生成物をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】異なるｐＨでの本発明による製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２】本発明による製剤のシミュレートされた給餌状態および絶食状態の媒体における溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この組成物は、
ａ）薬学的な有効量の、式Ｉを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩：
【００２３】
【化３】
2010508304.tif 000005
［式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ただし、Ａは次の部分
【００２４】
【化４】
2010508304.tif 000006
（式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１〜３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、独立に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から独立に選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基によって、あるいは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環または芳香族複素環によって任意選択で置換されている）
から選択され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【００２５】
【化５】
2010508304.tif 000007
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フッ化アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリジン−２−チオニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペラジン−２−オニルおよびピロリル基から選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、フェニル（１つまたは複数の（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個もしくは１〜２個の）ハロゲン）、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３で任意選択でさらに置換されている）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または
【００２６】
【化６】
2010508304.tif 000008
から独立に選択される１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【００２７】
【化７】
2010508304.tif 000009
から選択され、
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルおよびピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈまたは薬学的に受容可能な酸模擬体（ｍｉｍｉｃ）または模倣体（ｍｉｍｅｔｉｃ）で置換されており、かつまた、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立に選択される１個または２個の追加の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、これらのＲ４基のそれぞれの環は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−ＯＣＦ３の群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択でそれぞれ置換されており、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルである］ならびに、
ｂ）
ｉ）組成物の約１５重量％〜約２５重量％の増粘剤、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１０重量％の安定剤、
を含む担体または賦形剤系、
を含む。
【００２８】
一部の局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、ここで、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、そして
Ｒは、
【００２９】
【化８】
2010508304.tif 000010
であり、ここで、ＢおよびＣは、フェニルである。
【００３０】
一局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、
ａ）薬学的な有効量の、式ＩＩを有する活性薬理作用物質または薬学的に受容可能なその塩
【００３１】
【化９】
2010508304.tif 000011
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって任意選択で置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立に選択されるＲ３０基によって置換されたフェニルからなる群より選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【００３２】
【化１０】
2010508304.tif 000012
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群より選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
ただし、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であることはできず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であることはできず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７とＲ８は同時にフッ素であることはできず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７とＲ８は同時に塩素であることはできず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であることはできず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であることはできない）ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約１５重量％〜約２５重量％の増粘剤、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約１５重量％の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１０重量％の安定剤、
を含む担体または賦形剤系、
を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩを有するか、またはその薬学的に受容可能なその塩
【００３４】
【化１１】
2010508304.tif 000013
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群より選択される）
である。
【００３５】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に受容可能なその塩である。
【００３６】
Ｒ１の定義におけるＣ１〜Ｃ６フッ化アルキル基は、これらに限定されないが、−ＣＦ３、トリフルオロメチル基が末端に位置する１〜６個の炭素原子のアルキル鎖、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む任意の量のフッ素置換を有する１〜６個の炭素原子の任意のアルキル基であってよいことを理解されよう。
【００３７】
本明細書で用いる「複素環（の）」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個の環ヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和（非芳香族）の単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、独立に、Ｏ、ＮおよびＳ（およびそのモノおよびジオキシド、例えばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２から選択される。環ヘテロ原子または環炭素は、その複素環が他の部分と結合する点として作用することができる。いずれの原子も、例えば１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、例えば、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、チオモルホリニル、ピロリニルおよびピロリジニルを含むことができる。
【００３８】
「複素環式芳香族（の）」という用語は、単環式の場合１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個の環ヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個の環ヘテロ原子を有する芳香族単環式、二環式、三環式もしくは他の多環式炭化水素基を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、独立に、Ｏ、ＮおよびＳ（およびそのモノおよびジオキシド、例えばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される。どの炭素も、例えば１つまたは複数の置換基で置換されていてよい。芳香族複素環は、例えば、これらに限定されないが、ピリジニル、チオフェニル（チエニル）、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。
【００３９】
本発明の化合物において有用な薬学的に受容可能な酸模擬体または模倣体には、Ｒ２が：
【００４０】
【化１２−１】
2010508304.tif 000014
【００４１】
【化１２−２】
2010508304.tif 000015
（式中、
Ｒａは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルおよびベンジルから選択され、そのフェニルまたはベンジル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルおよびベンジルから選択され、そのフェニルまたはベンジル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｒｃは−ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）
から選択されるものが含まれる。
【００４２】
当業者は、上記の活性薬理作用物質の薬学的な有効量を容易に認識し得る。一般的に、活性薬理作用物質は、組成物の約０．１重量％〜約２５重量％の量で組成物中に存在する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含む単位剤形を提供する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物への単位投薬量として適している物理的に離散した単位を指し、各単位は、適切な薬剤用賦形剤と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含む。したがって、本発明の単位剤形製剤は、カプセル剤、ゲル剤、経口液剤などを含む従来から使用されている任意の形態を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。
【００４４】
理解されるように、カプセル剤、錠剤または他の剤形などの単位剤形は、通常薬学的有効量の活性薬理作用物質を含む。理解されるように、薬理作用物質は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に薬学的有効量で投与される。しかし、実際に投与される量は通常、治療を施される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況に応じて、医師によって決定されることを理解されよう。
【００４５】
一般に、薬学的有効量は、重量ベースで約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬理作用物質である。したがって、本発明の単位剤形は、様々な用量、例えば５、１０、２５、５０、７５および１００ｍｇその他の概略用量の活性薬理作用物質を含むことができる。したがって、本発明は、約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬理作用物質、約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬理作用物質、約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬理作用物質、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬理作用物質、約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬理作用物質、約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬理作用物質、および約８１ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬理作用物質を含む本発明の薬学的組成物を含む剤形を含む。１つの好ましい実施形態は、１００ｍｇの薬理学的に活性な薬剤を含む５００ｍｇカプセル剤（すなわち、薬学的組成物に対して２０％の薬理学的に活性な薬剤を含む５００ｍｇの本発明の組成物）である。
【００４６】
一般に、本発明の組成物は、１種または複数の増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｅｒ）、すなわち組成物の粘度を増大させる化合物を含む。一般に、その増粘剤は組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する。当該分野で知られている適切な任意の増粘剤を用いることができる。いくつかの実施形態では、増粘剤は、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物から選択される。いくつかの実施形態では、増粘剤はＰＥＧ１０００を含むかまたはそれからなる。
【００４７】
一般に、本発明の組成物は１種または複数の可溶化剤を含む。一般に、その可溶化剤は組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。可溶化剤には、例えば界面活性剤が含まれる。当該分野で知られている適切な任意の可溶化剤を用いることができる。いくつかの実施形態では、可溶化剤はポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物から選択される。いくつかの実施形態では、可溶化剤はポリソルベート８０を含むかまたはそれからなる。
【００４８】
一般に、本発明の組成物は希釈剤を含む。一般に、その希釈剤は組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する。希釈剤としては、適切な任意の希釈剤および／または溶媒またはその組合せを用いることができる。いくつかの実施形態では、希釈剤はＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物から選択される。いくつかの他の実施形態では、希釈剤はＰＥＧ４００を含むかまたはそれからなる。
【００４９】
一般に、本発明の組成物は１種または複数の安定剤を含む。一般に、その安定剤は組成物の約１重量％〜約１０重量％の量で存在する。当該分野で知られている適切な任意の安定剤を用いることができる。安定剤には、例えば分散剤が含まれる。いくつかの実施形態では、安定剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびその混合物から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＶＰはＰＶＰ−Ｋ−１７、ＰＶＰ−Ｋ−１２およびその混合物から選択される。いくつかの他の実施形態では、安定剤はＰＶＰ−Ｋ−１７である。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は薬理学的に活性な薬剤および担体または賦形剤系を含み、
ｉ）その増粘剤はＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択され、
ｉｉ）その可溶化剤はポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択され、
ｉｉｉ）その希釈剤はＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択され、
ｖ）その安定剤はポリビニルピロリドンである。
【００５１】
いくつかの他の実施形態では、薬学的組成物は薬理学的に活性な薬剤、ならびに
ｉ）組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系を含む。
１つの特定の実施形態では、本発明は、
ａ）組成物の約２０重量％の活性薬理作用物質４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩、ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約２０重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）組成物の約１０重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）組成物の約４０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系を含む薬学的組成物を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、約１００ｍｇの活性薬理作用物質を含む上記薬学的組成物を含む単位剤形を提供する。上記に論じたが、当業者によく知られているように他の用量で単位剤形にすることができる。
【００５３】
得られる薬学的組成物が半固体という特性を有しているため、カプセル剤などの単位剤形は、薬学的組成物を患者に投与するのによく適している。本発明は、特にカプセル単位剤形により投与するための薬学的組成物を調製する方法も含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（１）増粘剤、可溶化剤および希釈剤を混合して第１の均一溶液を作製するステップと、
（２）安定剤を徐々に加えて溶解させて第２の均一溶液を形成するステップと、
（３）薬理学的に活性な薬剤を、冷却した前記第２の均一溶液に徐々に加えるステップと、
（４）薬理学的に活性な薬剤が溶解するまで十分に加熱しながら混合し、第３の均一溶液を作製するステップ
を含む、上記した薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【００５５】
混合と溶解を容易にするために、増粘剤、可溶化剤および希釈剤を、混合しながら、例えば約９０℃〜約１００℃、例えば約９５℃まで加熱することができる。いくつかの実施形態では、温度を９５±５℃に保持する。
【００５６】
得られた第１の均一溶液が加熱されたら、薬学的に活性な薬剤を加える前に、第２の均一溶液を冷却することができる（例えば、約８０℃〜約９０℃または約８５℃に）。いくつかの実施形態では、温度を８５±５℃に保持する。
【００５７】
上記に論じたように、得られる生成物はカプセル剤によって投与するのに適している。したがって、薬学的組成物を調製するための方法は、第２の均一溶液の少なくとも一部を１つまたは複数の単位投与カプセル剤形中にカプセル化するステップをさらに含むことができる。当業者は、適切な任意のカプセル化技術を用いることができることを理解されよう。
【００５８】
いくつかの実施形態では、その取扱いを向上させ、カプセル化材料の溶融または溶解を防止するため、カプセル化する前に、第３の均一溶液を好ましくは約４０℃まで冷却する。
【００５９】
当業者は、上記に概要を示したステップ、およびその成分のそれぞれの相対量の簡単な改変により、所望のサイズ、強度および組成物の最終生成物が得られることを理解されよう。したがって、上記の方法は、本明細書で示す薬学的組成物のどれを作製するためにも用いることができる。
【００６０】
具体的には、この方法は、薬学的有効量の活性薬理作用物質が組成物の約０．１〜約２０重量％であるそうした薬学的組成物を作製するのに有用である。
【００６１】
この方法は、増粘剤がＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択される、例えば増粘剤がＰＥＧ１０００であるそうした薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６２】
この方法は、可溶化剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択される、例えば可溶化剤がポリソルベート８０であるそうした薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６３】
この方法は、希釈剤がＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択される、例えば希釈剤がＰＥＧ４００であるそうした薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６４】
この方法は、安定剤がポリビニルピロリドンである、例えば安定剤がポリビニルピロリドン１２（ＰＶＰ−Ｋ−１２）、ポリビニルピロリドン１７（ＰＶＰ−Ｋ−１７）およびその混合物から選択されるそうした薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６５】
この方法は薬理学的に活性な薬剤、ならびに
ｉ）その増粘剤がＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３およびその混合物からなる群より選択され、
ｉｉ）その可溶化剤がポリソルベート８０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油およびその混合物からなる群より選択され、
ｉｉｉ）その希釈剤がＰＥＧ４００、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、トリアセチンおよびその混合物からなる群より選択され、
ｉｖ）その安定剤がポリビニルピロリドンである
担体または賦形剤系を含む薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６６】
例えば、この方法は薬理学的に活性な薬剤、ならびに
ｉ）組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系を含む薬学的組成物を作製するのにも有用である。
【００６７】
上記したように、この方法は、様々なサイズの単位剤形を作製するのに用いることができる。一般に、その剤形は約１ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬理作用物質を含む。典型的な単位剤形は約５、１０、２５、５０、７５または１００ｍｇの活性薬剤を含む。したがって、本発明は、約３ｍｇ〜約７ｍｇの活性薬理作用物質、約８ｍｇ〜約１２ｍｇの活性薬理作用物質、約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの活性薬理作用物質、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬理作用物質、約３１ｍｇ〜約６０ｍｇの活性薬理作用物質、約６１ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬理作用物質、約８１ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬理作用物質を含む本発明の薬学的組成物を含む剤形を含む。１つの実施形態は、１００ｍｇの薬理学的に活性な薬剤（すなわち、薬学的組成物の２０重量％）を含む５００ｍｇカプセル剤である。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、
ａ）組成物の２０重量％の活性薬理作用物質４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩、ならびに
ｂ）
ｉ）組成物の約２０重量％の量のＰＥＧ１０００、
ｉｉ）組成物の約１０重量％の量のポリソルベート８０、
ｉｉｉ）組成物の約４０重量％の量のＰＥＧ４００、および
ｉｖ）組成物の約１０重量％の量のＰＶＰ  Ｋ−１７
を含む担体または賦形剤系
を含む好ましい薬学的組成物を調製するための方法であって、
（１）ＰＥＧ１０００、ポリソルベート８０およびＰＥＧ４００を混合して第１の均一溶液を作製するステップと、
（２）ＰＶＰ  Ｋ−１７を徐々に加えて溶解させて第２の均一溶液を形成するステップと、
（３）薬理学的に活性な薬剤をその第２の均一溶液に徐々に加えるステップと、
（４）薬理学的に活性な薬剤が溶解するまで十分に加熱しながら混合し、第３の均一溶液を作製するステップ
を含む方法を提供する。
【００６９】
本明細書で説明する他の実施形態と同様に、この方法は、以下の追加のステップ、すなわち
ＰＥＧ１０００、ポリソルベート８０およびＰＥＧ４００を、第１の均一溶液を生成するのに十分な温度（例えば、約９０℃〜約１００℃）まで加熱するステップと、
薬理学的に活性な薬剤を第２の均一溶液に徐々に加える前に、その第２の均一溶液を冷却する（例えば、約８０℃〜約９０℃に）ステップと、
第３の均一溶液の少なくとも一部を１つまたは複数の単位投与カプセル剤形中にカプセル化するステップと、
カプセル化の前に第３の均一溶液を冷却する（例えば、約４０℃に）ステップ
の１つまたは複数をさらに含むことができる。
【００７０】
本発明はさらに、本明細書で説明する方法のいずれかによって作製された任意の生成物を含む。
【００７１】
本明細書で用いる「薬学的有効量」または「治療有効量」という用語は、有意義な患者の利益、すなわち、炎症状態もしくは疼痛などの生理学的応答または状態の治療、治癒、防止、阻害または改善、あるいは、そうした状態の治療、治癒、防止、阻害または改善の速度の増大を示すのに十分である薬学的組成物または方法の各活性成分の合計量を意味する。単独投与される個別活性成分に適用する場合、この用語はその成分だけを指す。組み合わせたものに適用する場合、この用語は、組み合わせて、逐次的に投与しても同時に投与しても治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
【００７２】
「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物活性の効能を妨げない非毒性材料を意味する。
【００７３】
「組成物の重量％」、および本明細書で開示する組成物の成分のそれぞれについて示される重量パーセントという用語は、錠剤コーティング物またはカプセルなどのカプセル化材料などの表面被覆物をすべて除いて、各成分が、組成物の重量をベースにして最終薬学的組成物中に含まれる割合を指す。
【００７４】
本明細書で用いるＧＥＬＵＣＩＲＥは、モノ−、ジ−およびトリグリセリドと脂肪酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルとの混合物から誘導される媒体のファミリーを指す。例えばグリセロールと長鎖脂肪酸のＰＥＧ１５００エステルの混合物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅは、その親水性−親油性バランス（ＨＬＢ１−１８）および融点（３３℃〜６５℃）範囲に応じた広い範囲の特性を有するものを入手することができる。末尾の数字はそれぞれその融点およびＨＬＢを指す。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４およびＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手できるそうした化合物の例である。
【００７５】
本発明の製剤のいくつかの成分は複数の機能を有することができることを理解されよう。例えば、所与の成分は、希釈剤としても可溶化剤としても作用することができる。いくつかのそうした場合において、その特性が複数の機能性を可能にするとしても、所与の成分のその機能は単一であると考えることができる。
【００７６】
本明細書の製剤および賦形剤系はまた、アスコルビン酸などの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物を含むこともできる。使用できる他の酸化防止剤には、アスコルビン酸ナトリウムおよびパルミチン酸アスコルビルが含まれる。それらは任意選択で、ある量のアスコルビン酸と併用してよい。酸化防止剤の範囲の例は、おおよそ、最大で約１５重量％、例えば約０．０５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１５重量％または約０．５重量％〜約５重量％である。いくつかの実施形態では、製剤は酸化防止剤を実質的に含まない。
【００７７】
本発明の薬学的組成物の関連で使用するのに適している、他の多くの様々な増粘剤、可溶化剤、希釈剤、安定剤、賦形剤、剤形等は当該分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（２０００年）に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７８】
本明細書で提示した材料、方法および例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。すべての出版物、特許出願、特許および本明細書で言及した他の文献のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【００７９】
Ａ．式Ｉまたは式ＩＩの化合物の調製
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、当業者に知られている標準的な合成の方法および手順を用いることによって、市販されている出発原料、文献で知られている化合物または容易に調製される中間体から、下記のスキームに概説される手順にしたがって好都合に調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の転換および操作のための標準的な合成の方法および手順は、この分野での関連する科学文献または標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的かまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他の工程条件も用いることができることを理解されよう。最適反応条件は使用する具体的な反応物または溶媒によって変えることができるが、当業者は、所定の最適化手法によってそうした条件を決めることができる。当業者は、本発明の化合物の生成を最適化するために、提示された合成ステップの性状および順番を変えることができることを理解されよう。
【００８０】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含む。当業者は、保護および脱保護の必要性、適切な保護基の選択を容易に判断することができる。保護基の化学は、例えばＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００６年に記載されている。このすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００８１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の例およびその合成方法は、米国特許第６７９７７０８号、同第６８９１０６５号および同第６９８４７３５号、ならびに米国特許出願番号１０／９３０５３４（２００４年８月３１日出願）、１０／９４８００４（２００４年９月２３日出願）、１０／９８９８４０（２００４年１１月１６日出願）、１１／０１４６５７（２００４年１２月１６日出願）、１１／０６４２４１（２００５年２月２３日出願）、１１／０８８５６８（２００５年３月２４日出願）、１１／１４０３９０（２００５年５月２７日出願）、１１／２０７０７２（２００５年８月１８日出願）および１１／４４２１９９（２００６年５月２６日出願）に見ることができる。これらのそれぞれのすべてを参照により本明細書に組み込む。
【００８２】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の例には、これらに限定されないが、
【００８３】
【化１３−１】
2010508304.tif 000016
【００８４】
【化１３−２】
2010508304.tif 000017
【００８５】
【化１３−３】
2010508304.tif 000018
【００８６】
【化１３−４】
2010508304.tif 000019
【００８７】
【化１３−５】
2010508304.tif 000020
【００８８】
【化１３−６】
2010508304.tif 000021
【００８９】
【化１３−７】
2010508304.tif 000022
【００９０】
【化１３−８】
2010508304.tif 000023
【００９１】
【化１３−９】
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【００９２】
【化１３−１０】
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【００９３】
【化１３−１１】
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【００９４】
【化１３−１２】
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【００９５】
【化１３−１３】
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が含まれる。
【００９６】
Ｂ．１００ｍｇ用量カプセル剤の調製
１００ｍｇ用量の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含む、本発明による５００ｍｇ単位投与カプセル剤を表１に記載のようにして調製した。
【００９７】
【表１】
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上記薬学的組成物を、カプセルにより投与するために以下のようにして調製した。
１．ＰＥＧ１０００（７．５ｇ）、ＰＥＧ４００（２０ｇ）、ポリソルベート８０（５ｇ）を、温度制御を備えた適切な混合容器に加えた。
２．混合しながら、均一な溶液が得られるまで容器を９５±５℃まで加熱した。
３．ＰＶＰ  Ｋ−１７（５ｇ）を徐々に加えて溶解させた。
４．容器を８５±５℃まで冷却した。
５．４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸（５ｇ）を、薬物が溶解するまで８５±５℃で攪拌しながら、ステップ４からの溶液中に徐々に加えて、均一溶液を得た。
６．混合しながら、得られた溶液を４０±５℃まで冷却した。
７．ステップ６からの０．５００ｇの最終溶液をサイズ＃０のカプセル中にカプセル化した。
【００９８】
適切なカプセル化技術および装置はどれも用いることができる。得られたカプセル剤は約５００ｍｇカプセル剤であり、これは約１００ｍｇの薬理作用物質を送達する。本明細書の開示にしたがって、他の適切な用量およびカプセルサイズのものを作製することができる。具体的には、当業者は、同様の方法によって、１０、２５、５０および７５ｍｇ単位などの剤形を作製することができることを容易に理解されよう。
【００９９】
Ｃ．溶解試験
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解度を室温で水、酸性および塩基性条件で測定した。遊離酸の固有溶解度はＨＰＬＣ検出限界の３１ｎｇ／ｍＬより小さく、アニオンは１１０ｎｇ／ｍＬの溶解度を有していた。
【０１００】
溶解試験を、上記の手順により作製した１００ｍｇストレングス（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）カプセル剤について実施した。カプセル剤を、ｐＨ１（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｐＨ６．８（５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液）およびｐＨ４．５（ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液）を有する９００ｍＬの水溶液に入れた。各溶液のＵＶ吸収を種々の時間点（１ｍｍ経路長、２３７ｎｍ）で測定し、％溶解を、その波長での標準的応答と比較して算出した。図１に示すように、ｐＨ１において、実質的に溶解しなかったが、ｐＨ４．５およびｐＨ６．８において、カプセル剤はわずかにより可溶性になった。
【０１０１】
次いで、腸内での給餌および絶食条件をシミュレートするために、溶解試験を、絶食状態をシミュレートした腸液（ＦＳＳＩＦ：０．０２９Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、１．５ｍＭレシチン、０．２２Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨでｐＨを６．８に調節）および給餌状態をシミュレートした腸液（ＦｅＳＳＩＦ：０．１４４Ｍ酢酸、１５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、４ｍＭレシチン、０．１９Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨでｐＨを５．０に調節）中で、上記の手順により作製した１００ｍｇストレングスカプセル剤について実施した。図２に示すように、シミュレートした給餌媒体内での溶解が増大した先の結果と比較して、シミュレートした給餌媒体および絶食媒体における溶解速度に、感知可能な増大が存在した。
【０１０２】
Ｄ．インビボでのイヌ曝露試験
イヌにおいて、本発明による４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含む製剤を約１２ｍｇ／ｋｇでの高脂給餌／絶食試験で試験した。給餌状態をシミュレートするために、３匹のメスのビーグル犬に、経口での経管栄養法により３０分間高脂肪食餌を給餌し、続いて上記表１に示した１００ｍｇ用量カプセル剤を投与した。０、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間で血液試料を抜き取った。次いで、４時間目の血液抜き取り後に、日常食品供給の２／３をイヌに給餌した。血液試料を氷上に保存し、５℃で遠心分離し、血漿を集めて−７０℃で保存した。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析して試料中の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を測定した。
【０１０３】
絶食状態をシミュレートするために、投与前に終夜絶食させた同じ３匹のメスのビーグル犬で上記手順を繰り返し、次いで４時間目の血液抜き取り後に給餌した。給餌試験と絶食試験の両方の結果を表２にまとめる（報告した結果は３匹の試験動物からのデータの平均である）。
【０１０４】
【表２】
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ラットのカラギーナン誘発足浮腫（ＣＰＥ）試験からのデータによれば、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の最少有効曝露は１３６０ｎｇ＊時間／ｍｌであった。表２のデータは、本発明による製剤が、絶食状態で有効曝露の約７倍、給餌状態で有効曝露の約１５倍の曝露をもたらすことを示している。これらの曝露は、ＩＶ製剤（１５％  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、１０％  ＥｔＯＨ、７５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、注射用殺菌水で２ｍｇ／ｍＬに希釈）と比較して、５．０および１０．３の％バイオアベイラビリティーに読み替えられる。
【０１０５】
これらに限定されないが、特許出願、特許および他の文献を含む、本明細書で言及したすべての出版物のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１０６】
本明細書で提示した材料、方法および例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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