(57)【要約】  本発明は、迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬である４−アリール−６−ピペラジン−１−イル−３−置換ピリダジン、これらの化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物に関する。本化合物は抗精神病効果を運動副作用無しに及ぼすことによって中枢神経系障害、例えば統合失調症などを治療または予防するための薬剤として使用可能である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010518051.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、クロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２は、フェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび場合により各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１−４アルカンジイルを形成しており、
ｎは、１または２であり、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ピリジニルメチル、または場合によりフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している］
で表される化合物またはこれの立体異性体形態物または製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１−４アルカンジイルを形成しており、
ｎが１または２であり、そして
Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している、
請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している、
請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはメチルであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が水素、エチルまたは（３，５−ジフルオロフェニル）メチルであるか、或は
Ｒ５とＲ６が一緒になって１，３−プロパンジイルを形成している、
請求項１記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジンの一
塩酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤として用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項９】
抗精神病薬として用いるための請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、摂食障害、例えば拒食症および過食症など、および肥満症を治療または予防する時の薬剤として用いるための請求項８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、迅速解離性（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドーパミン２受容体拮抗薬である４−アリール−６−ピペラジン−１−イル−３−置換ピリダジン、これらの化合物の製造方法、前記化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物に関する。本化合物は抗精神病効果を運動副作用無しに及ぼすことによって中枢神経系障害、例えば統合失調症などを治療または予防するための薬剤として使用可能である。
【０００２】
発明の説明
統合失調症は、人口の約１％がかかっている慢性のひどい精神的病気である。臨床的症状は生涯の比較的早い時期に現れ、一般に青年期または初期成人期中に現れる。統合失調症の症状は一般に陽性と記述される症状（幻覚、妄想および支離滅裂な考えを包含）と陰性と呼ばれる症状（社会的引きこもり、情動低下、会話の貧困および楽しみを経験することができないことを包含）に分類分けされる。加うるに、統合失調症の患者は認知欠陥、例えば注意力および記憶などの障害にも苦しむ。そのような病気の原因はまだ未知であるが、神経伝達物質の作用が異常であることが統合失調症の症状の基礎になっていると仮定されている。ドーパミン作動仮説が最も頻繁に考慮されている仮説であり、その仮説では、ドーパミン伝達の活性が過剰であることが統合失調症の患者に見られる陽性症状の一因になっていることが提案されている。そのような仮説は、ドーパミンを増加させる薬剤、例えばアンフェタミンまたはコカインなどが精神病を誘発する可能性があることが観察されかつ抗精神病薬の臨床的投与とそれがドーパミンＤ２受容体を阻害する効力を有することの間に相互関係が存在することが基になっている。市販の抗精神病薬は全部がドーパミンＤ２受容体を阻害することで陽性症状に対して治療的効力を及ぼす。そのような臨床的効力とは別に、抗精神病薬の重大な副作用、例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジーなどもまたドーパミン拮抗作用に関係していると思われる。そのように衰弱させる副作用は定型もしくは第一世代の抗精神病薬（例えばハロペリドール）を用いた時に最も頻繁に見られる。非定型もしくは第二世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン、オランザピン）を用いた時にそのような副作用が現れる度合は低く、原型的な非定型抗精神病薬であると考えられているクロザピンを用いた時には実質的に現れない。非定型抗精神病薬を用いると観察されるＥＰＳ罹病率が低くなることを説明しようとして提案されたいろいろな理論の中の１つは多重受容体仮説であり、これは最近の１５年間に渡って多大な注目を集めている。受容体結合検定の結果として、いろいろな非定型抗精神病薬はドーパミンＤ２受容体に加えて他のいろいろな神経伝達物質受容体、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用する一方でハロペリドールの如き定型抗精神病薬はＤ２受容体とより選択的に結合することが示されている。このような理論が最近の数年間の課題になっている、と言うのは、主要な非定型抗精神病薬は全部が臨床関連投薬量の時にセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占めるが、それにも拘らず、運動副作用を誘発する点で差があるからである。多重受容体仮説に対する代替仮説として、非定型抗精神病薬と定型抗精神病薬はそれらがドーパミンＤ２受容体から解離する速度の点で区別可能であることが非特許文献１に提案された。抗精神病薬がそのようにＤ２受容体から迅速に解離すると、生理学的ドーパミン伝達がより大きな度合で起こることで、抗精神病効果が運動副作用無しにもたらされるであろう。そのような仮説は特にクロザピンおよびケチアピンを考慮した時に納得される。その二者の薬剤はドーパミンＤ２受容体から最も速い速度で解離しかつそれらはヒトにＥＰＳを誘発する危険性をもたらす度合が最も低い。逆に、定型抗精神病薬は解離性が最も低いドーパミンＤ２受容体拮抗薬であり、それに伴ってＥＰＳ罹病率が高くなる。従って、Ｄ２受容体から解離する速度を基にして新規な薬剤を同定する方策は、新規な非定型抗精神病薬をもたらす有効な方策であると思われる。
【０００３】
上述したように、現在の非定型抗精神病薬は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用する。そのような相互作用の中の数種（例えばセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体の阻害）は認知障害および陰性症状を考慮する時には有益である可能性がある。実際、数多くの臨床前データにより、５−ＨＴ６受容体拮抗作用は齧歯類における認知プロセスに対して肯定的な効果をもたらすことが示された（非特許文献２）。５−ＨＴ６拮抗作用はまた食欲および食物摂取抑制にも関係している。その上、Ｄ３受容体に拮抗作用を及ぼすとラットが起こす社会的相互作用が向上し、このことは、統合失調症の患者が示す陰性症状に有益であり得ることを示唆している（非特許文献３）。他方、低血圧、鎮静、代謝障害および体重上昇を包含する副作用には他の相互作用（例えばアドレナリンα１、ヒスタミンＨ１およびセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体との相互作用）が媒介していると考えられている。従って、追加的目的は、アドレナリンα１、ヒスタミンＨ１およびセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体と相互作用することなくセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体を阻害することと迅速に解離するＤ２受容体の特性を組み合わせることにある。そのようなプロファイルは、陽性症状、陰性症状および認知欠陥に対して効力を示すと同時に現在の抗精神病薬に関連した重要な副作用の度合が低いか或は副作用の無い新規な化合物をもたらすものであると期待する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＫａｐｕｒおよびＳｅｅｍａｎ、「Ｄｏｅｓ  ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｌａｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ？：Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１、１５８：３、３６０−３６９頁
【非特許文献２】ＭｉｔｃｈｅｌｌおよびＮｅｕｍａｉｅｒ（２００５）、５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０８：３２０−３３３
【非特許文献３】ＪｏｙｃｅおよびＭｉｌｌａｎ（２００５）、Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １０：９１７−９２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、本明細書の上に説明した如き有利な薬理学的プロファイルを有し、特に運動副作用の度合が低くかつ他の受容体と相互作用する度合が控えめであるか或は無視できるほどであることで代謝障害発症の危険性も低い迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬であるばかりでなくセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体拮抗薬でもある新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（I)
【０００７】
【化１】
2010518051.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、クロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２は、フェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび場合により各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１−４アルカンジイルを形成しており、
ｎは、１または２であり、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ピリジニルメチル、または場合によりフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している］
に従う新規な化合物およびこれらの立体異性体形態物およびこれらの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて本目的を達成する。
【０００９】
本発明に従う化合物は迅速解離性Ｄ２受容体拮抗薬である。加うるに、本化合物は、ドーパミンＤ３およびセロトニン５−ＨＴ６受容体に対してもドーパミンＤ２受容体に対して示す親和性とほぼ同じほどの親和性を示す。試験した限り、本化合物は前記３種類の受容体サブタイプに対する拮抗薬である。本発明に従う化合物は、そのような特性を有することから、特に統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、加齢関連認知低下、摂食障害、例えば拒食症および過食症など、および肥満症を治療または予防する時の薬剤として用いるに適する。
【００１０】
当業者は、本明細書の以下の実験部分に示す実験データを基にして化合物を選択することができるであろう。化合物の如何なる選択も本発明の範囲内である。
【００１１】
本発明は、
Ｒ１がクロロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、或はＲ４とＲ５が一緒になってＣ１−４アルカンジイルを形成しており、
ｎが１または２であり、そして
Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、パーフルオロＣ１−４アルキルオキシおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している、
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの立体異性体形態物およびこれらの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
例えば、本発明は、
Ｒ１がトリフルオロメチルまたはシアノであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が水素、メチル、エチル、シクロプロピル、またはフェニルが各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキルおよびジＣ１−４アルキルアミノから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルメチルであるか、或はＲ５とＲ６が一緒になってＣ２−５アルカンジイルを形成している、
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの立体異性体形態物およびこれらの製薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
特に興味の持たれる化合物は、
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がフェニル；各々がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、パーフルオロＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシおよび各々がハロ、Ｃ１−４アルキルおよびパーフルオロＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；チエニル；各々がハロおよびＣ１−４アルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されているチエニル；ナフチル；ピリジニル；ピロリル；ベンゾチアゾリル；インドリル；キノリニル；Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素またはメチルであり、
ｎが１であり、
Ｒ６が水素、エチルまたは（３，５−ジフルオロフェニル）メチルであるか、或は
Ｒ５とＲ６が一緒になって１，３−プロパンジイルを形成している、
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの立体異性体形態物およびこれらの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの立体異性体形態物の中で最も興味の持たれる化合物は、例えば
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ１）、
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ２）、
６−［４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ３）、
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ４）、
２−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ５）、
４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ６）、
６−ピペラジン−１−イル−４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ７）、
６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ８）、
４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ９）および
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１０）、および
これらの製薬学的に許容される塩および溶媒和物、
である。
【００１５】
本出願の全体に渡って用語「Ｃ１−４アルキル」を単独で用いる場合および組み合わせて例えば「Ｃ１−４アルキルオキシ」、「パーフルオロＣ１−４アルキル」、「ジＣ１−４アルキルアミノ」などとして用いる場合、この用語は例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなどを包含し、用語「パーフル
オロＣ１−４アルキル」は例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびノナフルオロブチルなどを包含し、Ｃ３−８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含し、Ｃ５−７シクロアルケニルはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含する。用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１６】
製薬学的に許容される塩には式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物が含まれると定義する。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸および燐酸など、有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびマンデル酸などで処理することで前記塩を得ることができる。逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離形態物に変化させることができる。
【００１７】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水和物およびアルコラートを指す。
【００１８】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全てを意味するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は、基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体の全てを含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
以下に記述する方法で調製する如き式（Ｉ）で表される化合物の合成は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で実施可能であり、それを当該技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。鏡像異性体形態の式（Ｉ）で表される化合物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する立体化学的に高純度の異性体形態の適切な出発材料を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物の合成を好適には立体特異的製造方法を用いて行うことになるであろう。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００２０】
薬理学
陽性および陰性症状および認知障害に対して有効でありかつ安全プロファイルが向上した（ＥＰＳ罹病率が低くかつ代謝障害の無い）抗精神病性化合物を見つけだす目的で、我々は、ドーパミンＤ２受容体と選択的に相互作用しかつ前記受容体から迅速に解離することに加えて更にドーパミンＤ３受容体ばかりでなくセロトニン５−ＨＴ−６受容体にも親和性を示す化合物の選別を行った。最初に、［３Ｈ］スピペロンおよびヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いた結合検定で化合物にＤ２親和性に関する選別を受けさせた。１０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物にＪｏｓｅｅ  Ｅ．ＬｅｙｓｅｎおよびＷａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４、４（７）、８１７−８４５に公開されている方法から採用した間接的検定を用いた試験を受けさせることで解離速度を評価した。
【００２１】
そのような化合物に１団が５０種類以上の一般的Ｇ蛋白質共役受容体（ＣＥＲＥＰ）を用いたさらなる選別を受けさせた結果、それらが奇麗なプロファイルを示す、即ちドーパミンＤ３受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体を除いて、試験を受けさせた受容体に対して低い親和性を示すことを確認した。
【００２２】
本化合物の中の数種に「ラットを用いたアポモルヒネ誘発興奮拮抗作用試験」の如きインビボモデルを用いたさらなる試験を受けさせた結果、それらは経口活性を示しかつ生物学的利用能を有することを確認した。
【００２３】
更に、化合物Ｅ１が「ラットを用いた亜慢性ＰＣＰ誘発アテンショナルセットシフティング（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ）の逆転」試験（Ｊ．Ｓ．Ｒｏｄｅｆｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｓｐｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、１−１０）でも活性を示すことを確認した。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物が上述した薬理学を示すことを考慮すると、それらは薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用に適することになる。より特別には、本化合物は統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖を治療または予防する時の薬剤として用いるに適する。更に、本発明の化合物が５−ＨＴ６拮抗作用を有することを考慮すると、それらは認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害および加齢関連認知低下の治療または予防で用いるにも有用であり得る。
【００２５】
この上のパラグラフに記述した如き障害に苦しんでいる患者の治療を最適にする目的で、式（Ｉ）で表される化合物を他の向精神性化合物と一緒に投与することも可能である。このように、統合失調症の場合、陰性および認知症状を標的にすることができる。
【００２６】
本発明は、また、そのような障害に苦しんでいる温血動物を治療する方法も提供し、この方法は、上述した障害の治療に有効な式（Ｉ）で表される化合物を治療的量で全身投与することを含んで成る。
【００２７】
本発明は、また、本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物を薬剤、特に抗精神病薬、より特別には統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害および加齢関連認知低下を治療または予防する時の薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００２８】
そのような病気の治療技術を有する業者は、本明細書の以下に示す試験結果から１日当たりの有効な治療量を決定することができるであろう。１日当たりの有効な治療量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから約１ｍｇであろう。
【００２９】
本発明は、また、製薬学的に許容される担体を含有しかつ式（Ｉ）に従う化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００３０】
本主題化合物の投与を容易にする目的で、それらを投与の目的に適したいろいろな製薬学的形態物に構築することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、これらの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物およびプロドラッグまたはこれらのサブグループまたは組み合わせのいずれも投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築可能である。適切な組成物として、全身投与用薬剤で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与、非経口注入または吸入による投与に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。長期間作用させる目的で式（Ｉ）で表される化合物が油に入っている注射可能溶液を構築することも可能である。この目的に適した油は、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらの混合物および他の油などである。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も包含させる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と低い比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の酸もしくは塩基付加塩は相当する塩基もしくは酸形態物よりも水への溶解度が高いことから水性組成物の調製で用いるにより適する。
【００３１】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００３２】
本発明に従う化合物は経口投与可能な効力のある化合物であることから、前記化合物を含有して成る経口投与用製薬学的組成物が特に有利である。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどを用いるのも有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなども本発明に従う化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させ得る。
【００３４】
調製
Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）
【００３５】
【化２】
2010518051.tif 000003
【００３６】
［式中、
Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ２およびＲ３はこの上で定義した通りである］
で表される化合物と式（ＩＩＩ）
【００３７】
【化３】
2010518051.tif 000004
【００３８】
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物を適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイク
ロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００３９】
Ｒ１がクロロでありそしてＲ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、ＷＯ−２００５／０１３９０７に記述されている手順と同様な手順を用いて実施可能である。
【００４０】
Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（ＩＩ）で表される化合物の調製は、式（ＩＶ）
【００４１】
【化４】
2010518051.tif 000005
【００４２】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、そしてＲ２およびＲ３はこの上で定義した通りである］
で表される化合物とオキシ塩化燐を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００４３】
Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（ＩＶ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）
【００４４】
【化５】
2010518051.tif 000006
【００４５】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、そしてＲ２およびＲ３はこの上で定義した通りである］
で表される化合物と水加ヒドラジンを適切な触媒、例えば酢酸などの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００４６】
Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（Ｖ）で表される化合物の調製は、式（ＶＩ）
【００４７】
【化６】
2010518051.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ２およびＲ３はこの上で定義した通りである］
で表される化合物とＣＦ３ＳｉＭｅ３（ＶＩＩ）を適切な触媒、例えばフッ化セシウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば低温、典型的には−７８℃から０℃の範囲の温度などの条件下で反応させることで実施可能である。
【００４９】
Ｒ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（ＶＩ）で表される化合物は商業的に入手可能であるか或はＤｅａｎ，Ｗ．Ｄ．；Ｂｕｍ，Ｄ．Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、７９１６−７９１７に記述されている手順と同様な手順を用いて得ることができる。
【００５０】
式（Ｉ−ａ）
【００５１】
【化７】
2010518051.tif 000008
【００５２】
［式中、
Ｒ６’はこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物の調製もまた式（Ｉ−ｂ）
【００５３】
【化８】
2010518051.tif 000009
【００５４】
［式中、
Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物とＲ６’−Ｗ［ここで、Ｒ６’はこの上で定義した如きＲ６であるが、
水素ではなく、そしてＷは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードなど、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシなどを表す］で表される反応体を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００５５】
別法として、Ｒ６’がこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製をまたＲ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に還元Ｎ−アルキル化を適切なケトンもしくはアルデヒドを用いて適切な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせることで実施することも可能である。
【００５６】
Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（ＶＩＩＩ）
【００５７】
【化９】
2010518051.tif 000010
【００５８】
［式中、
Ｌは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表し、Ｒ１はクロロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される中間体中の保護基に脱保護を適切な条件、例えばトリフルオロ酢酸をジクロロメタン中で用いるか或はＬがｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す時には酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂をメタノール中で用いるなどの条件下で受けさせることで実施可能である。
【００５９】
Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製は、Ｒ１がクロロまたはトリフルオロメチルでありそしてＲ２およびＲ３がこの上で定義した通りである式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＸ）
【００６０】
【化１０】
2010518051.tif 000011
【００６１】
［式中、
Ｌは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表し、そしてＲ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物を適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００６２】
Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製をまた式（Ｘ）
【００６３】
【化１１】
2010518051.tif 000012
【００６４】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りでありそしてＬは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す］
で表される化合物と相当するアリールホウ素酸Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２を適切な触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド，ジクロロメタンなどの存在下で適切な配位子、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどおよび塩基、例えば燐酸カリウムなどを存在させて高温の適切な不活性溶媒、例えばジオキサンなど中で反応させることで実施することも可能である。
【００６５】
Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＩ）で表される化合物の調製は、式（ＸＩ）
【００６６】
【化１２】
2010518051.tif 000013
【００６７】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りでありそしてＬは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す］
で表される化合物とヨウ素を適切な塩基、例えばブチルリチウムと２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの混合物などの存在下の適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で低温、典型的には−７８℃から０℃の範囲の温度で反応させることで実施可能
である。
【００６８】
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＩ）で表される化合物の調製は、６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリダジン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ．；Ｔａｒｂｉｔ  Ｂ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９、５５、１５０６７−１５０７０に記述されている手順に従って調製）と１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルを適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００６９】
式（Ｉ−ｃ）
【００７０】
【化１３】
2010518051.tif 000014
【００７１】
［式中、
Ｒ６’はこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、Ｒ１はトリフルオロメチルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ｄ）
【００７２】
【化１４】
2010518051.tif 000015
【００７３】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物と式Ｒ６’−Ｗ［式中、Ｒ６’はこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、そしてＷは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードなど、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシなどを表す］で表される反応体を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００７４】
別法として、Ｒ６’がこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、Ｒ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の調製をＲ１がトリフルオロメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｄ）で表される化合物に還元Ｎ−アルキル化を適切なケトンもしくはアルデヒドを用いて適切な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせることで実施することも可能である。
【００７５】
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の調製は、式（ＸＩＩ）
【００７６】
【化１５】
2010518051.tif 000016
【００７７】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＬは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す］で表される中間体中の保護基に脱保護を適切な条件、例えばトリフルオロ酢酸をジクロロメタン中で用いるか或はＬがｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す時には酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂をメタノール中で用いるなどの条件下で受けさせることで実施可能である。
【００７８】
Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＩＩ）で表される化合物の調製は、式（ＸＩＩＩ）
【００７９】
【化１６】
2010518051.tif 000017
【００８０】
［式中、
Ｒ１はトリフルオロメチルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＬは適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す］
で表される化合物と相当するアリールホウ素酸を適切な触媒、例えばトランス−Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｃｙ２ＮＨ）２（Ｔａｏ，Ｂ．；Ｂｏｙｋｉｎ，Ｄ．Ｗ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４、７９９３−７９９６に記述されている手順に従って調製）などの存在下で適切な塩基、例えば燐酸カリウムなどを存在させて適切な不活性溶媒、例えばジオキサンなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００８１】
Ｒ１がシアノであり、Ｒ６がこの上で定義した通りであるが、水素ではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ｅ）
【００８２】
【化１７】
2010518051.tif 000018
【００８３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りである］
で表される化合物と式Ｒ６’−Ｗ［式中、Ｒ６’はこの上で定義した如きＲ６であるが、水素ではなく、そしてＷは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードなど、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシなどを表す］で表される反応体を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施可能である。
【００８４】
別法として、Ｒ１がシアノであり、Ｒ６’がＲ６であるが、水素以外でありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物の調製をＲ１がシアノであり、Ｒ６’が水素でありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ−ｅ）で表される化合物に還元Ｎ−アルキル化を適切なケトンもしくはアルデヒドを用いて適切な還元剤の存在下の適切な溶媒中で受けさせることで実施することも可能である。
【００８５】
Ｒ１がシアノであり、Ｒ６がこの上で定義した通りでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＸＩＶ）
【００８６】
【化１８】
2010518051.tif 000019
【００８７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＬは適
切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す］
で表される中間体中の保護基に脱保護を適切な条件、例えばトリフルオロ酢酸をジクロロメタン中で用いるか或はＬがｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す時には酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂をメタノール中で用いるなどの条件下で受けさせることで実施可能である。
【００８８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＩＶ）で表される化合物の調製をＲ１がクロロでありそしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎがこの上で定義した通りでありそしてＬが適切な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とシアン化亜鉛を適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの存在下の適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で適切な反応条件、例えば通常の加熱またはマイクロ波照射下のいずれかの便利な温度などの条件下で反応の完了を確保する時間反応させることで実施した。
【００８９】
実験部分
化学
マイクロ波補助反応を単一モード反応槽：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応槽（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）内で実施した。
【００９０】
実施例（Ｅ１−Ｅ３９）の最終的精製を記述する溶離剤を用いたシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーまたはＨｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＲＰ  １８  ＢＤＳ（Ｓｈａｎｄｏｎ）（８μｍ、２００ｍｍ、２５０ｇ）カラムを使用した調製用逆相ＨＰＬＣのいずれかを用いて実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：０．５％の酢酸アンモニウムが９０％＋アセトニトリルが１０％；可動相Ｂ：メタノール；可動相Ｃ：アセトニトリル）を用いてＡが７５％でＢが２５％で流量を４０ｍｌ／分にして出発して同じ条件を０．５分間保持した後に流量を０．０１分かけて８０ｍｌ／分にまで上昇させそしてＢが５０％でＣが５０％に４１分かけて至らせそしてＣが１００％に２０分かけて至らせてこの条件を４分間保持する勾配方法で流した。
【００９１】
１ＨスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３６０、ＤＰＸ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ
ＡＶ−５００分光計を用いて記録した。化学シフトをテトラメチルシランを基準にしたｐｐｍで表す。
【００９２】
融点の測定をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置を用いて実施した。
ＬＣＭＳ
【００９３】
一般的ＬＣＭＳ方法Ａ：
ＨＰＬＣ測定を脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（温度を６０℃に設定する方法４を除いて４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。窒素をネブライザーガスとして用いた。源の温度を１４０℃に維持した。データの取得をＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウエアを用いて実施した。
【００９４】
一般的ＬＣＭＳ方法Ｂ：
ＨＰＬＣ測定をポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器にはＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）が備わっていた。質量スペクトルを１００から１０００までの走査で取得した。毛細管針電圧を正イオン化モードの場合には２５００Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０００Ｖにした。フラグメンテーションの電圧を５０Ｖにした。乾燥ガスの温度を３５０℃に維持して流量を１０  ｌ／分にした。
【００９５】
ＬＣＭＳ方法１
一般的ＬＣＭＳ方法Ａに加えて、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．５ｍｌ／分にして実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、７分かけてＢが１００％にしそして７．５分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．１秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を正イオン化モードのみで取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの時には２．５ｋＶにしそしてコーン電圧を２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【００９６】
ＬＣＭＳ方法２
一般的ＬＣＭＳ方法Ａに加えて、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．５ｍｌ／分にして実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、７分かけてＢが１００％にしそして７．５分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．３秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの時には２．９ｋＶにしそして負イオン化モードの時には２．５ｋＶにした。コーン電圧を正イオン化モードおよび負イオン化モードの両方とも２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【００９７】
ＬＣＭＳ方法３
１０μｌの注入体積を用いてＬＣＭＳ方法１と同じ。
【００９８】
ＬＣＭＳ方法４
一般的ＬＣＭＳ方法Ａに加えて、ＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１ｍｌ／分にして実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）が９０％でＢ（アセトニトリル）が５％でＣ（メタノール）が５％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、７．０分かけてＢが１００％にしそして７．５分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を２μｌにした。０．１秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を正イオン化モードのみで取得した。毛細管針の電圧を２．５ｋＶにしそしてコーン電圧を２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【００９９】
ＬＣＭＳ方法５
一般的ＬＣＭＳ方法Ａに加えて、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．５ｍｌ／分にして実施した。用いた勾配条件は下記である：Ａ（１ｇ／ｌの重炭酸アンモニウム溶液）が８０％でＢ（アセトニトリル）が１０％でＣ（メタノール）が１０％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、７分かけてＢが１００％にしそして７．５分かけて初期条件になるように平衡状態にして９．０分置く。注入体積を５μｌにした。０．１秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を正イオン化モードのみで取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの時には２．５ｋＶにしそしてコーン電圧を２０Ｖにした。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。
【０１００】
ＬＣＭＳ方法６
一般的ＬＣＭＳ方法Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ、５μｍのカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初に１００％のＡを１分間保持した。次に、４分かけてＡが４０％でＢが６０％になるように勾配をかけて２．５分間保持した。用いた典型的注入体積は２μｌであった。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０１０１】
ＬＣＭＳ方法７
一般的ＬＣＭＳ方法Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ、５μｍのカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初にＡが９０％でＢが１０％を０．８分間保持した。次に、３．７分かけてＡが２０％でＢが８０％になるように勾配をかけて３分間保持した。用いた典型的注入体積は２μｌであった。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０１０２】
記述１
５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−３−フェニル−ペント−２−エン酸（Ｄ１）
【０１０３】
【化１９】
2010518051.tif 000020
【０１０４】
無水フェニルマレイン酸（１８．７ｇ、０．１０７モル）をアセトニトリル（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下０℃（氷／水／塩化ナトリウム浴、浴の温度−１０℃）で撹拌しながらこれにＣｓＦ（１８．６ｇ、０．１２７モル）を加えた後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（１８．５８ｍｌ、０．１２７モル）を滴下した。その反応混合物を１時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｍの水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を用いた抽出を実施した。水層を分離してこれに濃塩酸を添加することで酸性にしてｐＨ＝１にした。その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ１（２２．６ｇ、８６％）を異性体混合物（ＬＣＭＳで８０／１１の比率）として得た。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｏ３に必要な値：２４４；測定値：２４３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１０５】
記述２
５−フェニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｄ２）
【０１０６】
【化２０】
2010518051.tif 000021
【０１０７】
５，５，５−トリフルオロ−４−オキソ−３−フェニル−ペント−２−エン酸（Ｄ１）（２２．６ｇ、０．０８４モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）と酢酸（１５ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン（７．７５ｍｌ、０．１４８モル）を加えた。その反応混合物を還流に１６時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、０．５Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ２（２０．７ｇ、１００％）を異性体混合物（ＬＣＭＳで７５／５の比率）として得た。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏに必要な値：２４０；測定値：２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０８】
記述３
６−クロロ−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ３）
【０１０９】
【化２１】
2010518051.tif 000022
【０１１０】
５−フェニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｄ２）（２０．６６ｇ、０．０８６モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにオキシ塩化燐（２０ｍｌ、０．２１５ミリモル）を加えた後、その反応物を還流に１時間加熱した。この時間が経過した後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と氷とジクロロメタンの中に注ぎ込んだ。次に、更に固体状の炭酸水素ナトリウムを気体の発生が止むまで加えた。次に、その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させた。次に、粗残留物をシリカゲルに通して濾過してジクロロメタンで溶離させることで主要ではない異性体を除去した。次に、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；０−２５％の酢酸エチル／ヘプタン）で再精製することでＤ３（７．１ｇ、３２％）を得た。Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２に必要な値：２５８；測定値：２５９（ＭＨ＋）。
【０１１１】
記述４
４−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【０１１２】
【化２２】
2010518051.tif 000023
【０１１３】
６−クロロ−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ３）（７．１ｇ、０．０２７４モル）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．６２ｇ、０．０３０２モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍｌ、０．０３０２モル）を加えた後、その混合物をマイクロ波照射下で１５０℃に２０分間加熱した。この時間が経過した後の反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中２０％の酢酸エチルに続いてジクロロメタン中１０％の酢酸エチル）で精製した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をヘプタンから結晶化させることでＤ４（１０．４ｇ、９３％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に必要な値：４０８；測定値：４０９（ＭＨ＋）。
【０１１４】
記述５
５，５，５−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ペント−２−エン酸（Ｄ５）
【０１１５】
【化２３】
2010518051.tif 000024
【０１１６】
無水４−フルオロフェニルマレイン酸（１．４２ｇ、７．３９ミリモル）（Ｄｅａｎ，Ｗ．Ｄ．；Ｂｕｍ，Ｄ．Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、７９１６−７９１７に記述されている手順と同様な手順で調製）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下０℃（氷／水／塩化ナトリウム浴、浴の温度−１０℃）で撹拌しながらこれにＣｓＦ（１．１ｇ、７．３９ミリモル）を加えた後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（１ｍｌ、７．３９ミリモル）を滴下した。その反応混合物を１時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、そして２Ｍの水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を用いた抽出を実施した。有機層を除去した後、水層に濃塩酸を添加することで酸性にしてｐＨ＝１にした。その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせ、その有機層を取り出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ５（１．４ｇ、７２％）を異性体混合物として得た。Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｏ３に必要な値：２６２；測定値：２６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１７】
記述６
５−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｄ６）
【０１１８】
【化２４】
2010518051.tif 000025
【０１１９】
５，５，５−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−ペント−２−エン酸（Ｄ５）（１．４ｇ、５．３ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）と酢酸（１ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン（０．４９ｍｌ、９．３３ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流に１６時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、０．５Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ６（０．９６ｇ、７０％）を異性体混合物として得た。Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｎ２Ｏに必要な値：２５８；測定値：２５９（ＭＨ＋）。
【０１２０】
記述７
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ７）
【０１２１】
【化２５】
2010518051.tif 000026
【０１２２】
５−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｄ６）（０．９６ｇ、３．７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにオキシ塩化燐（０．８６６ｍｌ、９．３ミリモル）を加えた後、その反応物をマイクロ波照射下１８０℃で３０分間撹拌した。この時間が経過した後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と氷とジクロロメタンの中に注ぎ込んだ。次に、更に固体状の炭酸水素ナトリウムを気体の発生が止むまで加えた。次に、その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ７（０．８１ｇ、７９％）を得た。処理後に検出した必要ではない異性体の量は痕跡量のみであった。Ｃ１１Ｈ５ＣｌＦ４Ｎ２に必要な値：２７６；測定値：２７７（ＭＨ＋）。
【０１２３】
記述８
４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ８）
【０１２４】
【化２６】
2010518051.tif 000027
【０１２５】
６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ７）（０．８１ｇ、２．９３ミリモル）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８１８ｇ、４．３９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．９ミリモル）を加えた後、その混合物をマイクロ波照射下８０℃で３０分間撹拌した。この時間が経過した後の反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を真空下で蒸発させることでＤ８（１．２７ｇ、６２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２に必要な値：４２６；測定値：４２７（ＭＨ＋）。
【０１２６】
記述９
４−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ９）
【０１２７】
【化２７】
2010518051.tif 000028
【０１２８】
６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリダジン（０．６６６ｇ、５．０９ミリモル）（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓ．Ｐ；Ｔａｒｂｉｔ  Ｂ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９、５５、１５０６７−１５０７０に記述されている手順に従って調製）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．１３８ｇ、６．１１ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍｌ、１．１２ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波照射下１８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル）で精製することでＤ９（１．６７ｇ、９９％）を明黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に必要な値：３３２；測定値：３３３（ＭＨ＋）。
【０１２９】
記述１０
４−（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）
【０１３０】
【化２８】
2010518051.tif 000029
【０１３１】
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（６．３１ｍｌ、１５．７９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．８０８ｍｌ、２２．５６ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却した後、４−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ９）（２．５ｇ、７．５２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ヨウ素（２．２９ｇ、９．０２４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン中１０％の酢酸溶液で希釈した。次に、その混合物を室温にした後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をジクロロメタンで希釈した後、水を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから沈澱させることでＤ１０（２．８１ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＩＮ４Ｏ２に必要な値：４５８；測定値：４５９（ＭＨ＋）。
【０１３２】
記述１１
４−［５−（２−トリル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）
【０１３３】
【化２９】
2010518051.tif 000030
【０１３４】
４−（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）（０．２０ｇ、０．４３６ミリモル）とｏ−トリルホウ素酸（０．０７１ｇ、０．５２３ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライド，ジクロロメタン（０．０２２ｇ、０．０２６ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１５ｇ、０．０２６ミリモル）と燐酸カリウム（０．１３８ｇ、０．６５４ミリモル）をジオキサン（８．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間に続いて１１０℃で２日間撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノールを７０／３０）で精製することでＤ１１（０．０８９ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に必要な値：４２２；測定値：４２３（ＭＨ＋）。
【０１３５】
記述１２
４−［５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１２）
【０１３６】
【化３０】
2010518051.tif 000031
【０１３７】
４−［５−（４−ブロモフェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．４１ミリモル）（Ｄ８に記述した手順と同様な手順で調製）と４−フルオロベンゼンホウ素酸（０．０６９ｇ、０．４９ミリモル）とトランス−Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｃｙ２ＮＨ）２（０．０１５ｇ、０．０２６ミリモル）（Ｔａｏ，Ｂ．；Ｂｏｙｋｉｎ，Ｄ．Ｗ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４、７９９３−７９９６に記述されている手順に従って調製）と燐酸カリウム（０．２６１ｇ、１．２３ミリモル）をジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／ヘプタンを３：７から１０：０）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＤ１２（０．１１５ｇ、５６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ２に必要な値：５０２；測定値：５０３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
記述１３
４−（６−クロロ−５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）
【０１３９】
【化３１】
2010518051.tif 000032
【０１４０】
３，６−ジクロロ−４−フェニル−ピリダジン（０．４１ｇ、１．８２ミリモル）（ＷＯ−２００５／０１３９０７に記述されている手順に従って調製）とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５０９ｇ、２．７３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．６３４ｍｌ、３．６４ミリモル）をアセトニトリル（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波照射下１８０℃で４０分間撹拌した後、更に３０分間撹拌した。この時間が経過した後、追加的量のジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．１ｇ、０．５４ミリモル）を加えて、その結果として得た混合物を１８０℃で４０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンそしてヘプタン／酢酸エチルを８：２から７：３）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＤ１３（０．１３７ｇ、２０％）を白色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２に必要な値：３７４；測定値：３７５（ＭＨ＋）。
【０１４１】
記述１４
４−（６−シアノ−５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１４）
【０１４２】
【化３２】
2010518051.tif 000033
【０１４３】
シアン化亜鉛（０．０７７ｇ、０．６６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０９ミリモル）の混合物に４−（６−クロロ−５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）（０．１３７ｇ、０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物をマイクロ波照射下１６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることでＤ１４（０．１３３ｇ、定量的）を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に必要な値：３６５；測定値：３６６（ＭＨ＋）。
【０１４４】
記述１５
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）
【０１４５】
【化３３】
2010518051.tif 000034
【０１４６】
４−（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１０）（０．２０ｇ、０．４３６ミリモル）と５−クロロチオフェン−２−ホウ素酸（０．０８２ｇ、０．５１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ミリモル）と炭酸ナトリウム（０．１０３ｇ、０．９６ミリモル）をジメトキシエタン（３ｍｌ）と水（０．７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて１１０℃で１６時間撹拌した。次に、その混合物をケイソウ土の詰め物に通して濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール中１０％のアンモニア（７Ｍ）をジクロロメタンに９７／３になるように入れた）で精製することでＤ１５（０．１５２ｇ、６７％）を黄色のシロップとして得た。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓに必要な値：４４８；測定値：４４９（ＭＨ＋）。
【実施例１】
【０１４７】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ１）
【０１４８】
【化３４】
2010518051.tif 000035
【０１４９】
４−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ４）（１．８ｇ、０．００４４モル）をメタノール（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（５．３ｇ、０．０２２モル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。粗生成物をエーテル／ヘプタンから結晶化させることでＥ１（１．３ｇ、９６％）を得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ４に必要な値：３０８；測定値：３０９（ＭＨ＋）。
融点（エーテル／ヘプタン）：１３０．７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．７１（ｂｓ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、４Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：４５．７２（ｓ、２ＣＨ２）、４５．７６（ｓ、２ＣＨ２）、１１２．７３（ｓ、ＣＨ）、１２２．４８（ｑ、Ｊ＝５８１Ｈｚ、Ｃ）、１２８．１９（ｓ、ＣＨ）、１２８．３６（ｓ、２ＣＨ）、１２９．０１（ｓ、ＣＨ）、１３５．６６（ｓ、Ｃ）、１４０．５５（ｓ、Ｃ）、１４１．０３（ｓ、Ｃ）、１６０．２２（ｓ、Ｃ）。
【実施例２】
【０１５０】
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ２）
【０１５１】
【化３５】
2010518051.tif 000036
【０１５２】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ１）（０．１５ｇ、０．４９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にアセトアルデヒド（５５ｍｌ、０．９７ミリモル）を加えた。その反
応混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１５４ｇ、０．７３ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、更にアセトアルデヒド（５５ｍｌ、０．９７ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１５４ｇ、０．７３ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、ジクロロメタンを加えた後の混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を用いた抽出を受けさせた。その有機相を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール中１０％のアンモニア（７Ｍ）をジクロロメタンに１０：０から８：２になるように入れた）で精製した。所望画分を集め、溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物をアセトニトリルに溶解させた後、ジエチルエーテル中の飽和塩酸溶液を添加することで塩酸塩に変化させた。得た白色の固体を濾過した後、乾燥させることでＥ２（０．０３９ｇ、２１％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４・ＨＣｌ；遊離塩基に必要な値：３３６；測定値：３３７（ＭＨ＋）。
融点：２８１．９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．６４（ｍ、４Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、３Ｈ）、１１．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０１５３】
６−［４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ３）
【０１５４】
【化３６】
2010518051.tif 000037
【０１５５】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ１）（０．０５０ｇ、０．１６ミリモル）と臭化３，５−ジフルオロベンジル（０．０３１ｍｌ、０．２４ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．３２ミリモル）をアセトニトリル（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波照射下１００℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタンおよび塩化アンモニウム（１０％の水溶液）を加えた。その混合物をケイソウ土カートリッジに通して濾過した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をクロマトトロン（調製用の遠心分離加速ラジアル薄層クロマトグラフ）使用ＣＣ−ＴＬＣ（遠心分離円形薄層クロマトグラフィー）で精製した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化させることでＥ３（０．０３７ｇ、５２％）を固体として得た。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ５Ｎ４に必要な値：４３４；測定値：４３５（ＭＨ＋）。
融点：１３８．８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：２．５６−２．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｔｔ、Ｊ＝８．９１、２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０１５６】
シス−６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ４）
【０１５７】
【化３７】
2010518051.tif 000038
【０１５８】
６−クロロ−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ３）（０．１５ｇ、０．５８ミリモル）と２，６−シス−ジメチルピペラジン（０．０９７ｇ、０．８７ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍｌ、１．１６ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波照射下１８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。その混合物を濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中のアンモニア（７Ｍ）を１−３％／ジクロロメタン）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させた。そのようにして得た生成物をジエチルエーテル中の塩酸溶液（２Ｍ）で処理することで相当する塩Ｅ４（０．０５８ｇ、２７％；シス）を淡褐色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４・ＨＣｌ；遊離塩基に必要な値：３３６；測定値：３３７（ＭＨ＋）。
融点（エーテル）：２８５．４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３２（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、６Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、１１．５１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、９．１６−９．２７（ｍ、１Ｈ）、９．６０（ｄ、Ｊ＝９．７４Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０１５９】
２−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ５）
【０１６０】
【化３８】
2010518051.tif 000039
【０１６１】
６−クロロ−４−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ３）（０．１０ｇ、０．３９ミリモル）とオクタヒドロ−ピロロ（１，２−ａ）ピラジンのラセミ混合物（０．０５３ｇ、０．４２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｍｌ、０．５８５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０分間撹拌した。次に、その反応混合物をジクロロメタン（
２５ｍｌ）で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（１２ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中のアンモニア（７Ｍ）を０−２．５％／ジクロロメタン）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させた。その残留物をアセトニトリル／ヘプタンから沈澱させた。その得た生成物をジエチルエーテル中の塩酸溶液（２Ｍ）で処理することで相当する塩Ｅ５（０．０８１ｇ、５４％）を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４・ＨＣｌ；遊離塩基に必要な値：３４８；測定値：３４９（ＭＨ＋）。
融点：１０４．２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．７１−２．２５（ｍ、３．５Ｈ）、２．８８−３．０１（ｍ、０．５Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、０．５Ｈ）、３．１９−３．６０（ｍ、４．５Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．８５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ、０．５Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１４．１６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１３．２９Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．２８（ｓ、０．５Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、２．５Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、１１．７４（ｓ、０．５Ｈ）、１１．８７（ｓ、０．５Ｈ）。
【実施例６】
【０１６２】
４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ６）
【０１６３】
【化３９】
2010518051.tif 000040
【０１６４】
４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ８）（１．２５ｇ、２．９３ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（３．６ｇ、１４．６４ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。粗生成物をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＥ６（０．５０７ｇ、５３％）を得た。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ４Ｎ４に必要な値：３２６；測定値：３２７（ＭＨ＋）。融点：１３７．４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９９−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５０、５．３９Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例７】
【０１６５】
６−ピペラジン−１−イル−４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ７）
【０１６６】
【化４０】
2010518051.tif 000041
【０１６７】
４−［５−（３−チエニル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ、０．１８ミリモル）（Ｄ８に関して記述した手順と同様な手順で調製）をメタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（０．２１８ｇ、０．８９ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。粗生成物をエーテル／ヘプタンから結晶化させることでＥ７（０．０４９ｇ、８７％）を得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｓに必要な値：３１４；測定値：３１５（ＭＨ＋）。
融点（エーテル／ヘプタン）：２４４．３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．６８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８】
【０１６８】
６−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ８）
【０１６９】
【化４１】
2010518051.tif 000042
【０１７０】
４−［５−（２−トリル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）（０．０８９ｇ、０．２１ミリモル）をメタノール（７ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（０．２５７ｇ、１．０５ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＥ８（０．０２６ｇ、５０％）を白色固体として得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４に必要な値：３２２；測定値：３２３（ＭＨ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝３．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝７．２６、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９】
【０１７１】
４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ９）
【０１７２】
【化４２】
2010518051.tif 000043
【０１７３】
４−［５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１２）（０．１１５ｇ、０．２３ミリモル）とトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、ジクロロメタンおよび飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中のアンモニア（７Ｍ）を１−３％／ジクロロメタン）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＥ９（０．０８４ｇ、９１％）を得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４に必要な値：４０２；測定値：４０３（ＭＨ＋）。
融点：１６１．９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９９−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ、４Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、４Ｈ）。
【実施例１０】
【０１７４】
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｅ１０）
【０１７５】
【化４３】
2010518051.tif 000044
【０１７６】
４−（６−シアノ−５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１４）（０．１３３ｇ、０．３７ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（１．３ｇ、５．３ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＥ１０（０．０６９８９ｇ、７２％）を白色固体として得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５に必要な値：２６５；測定値：２６６（ＭＨ＋）。
融点：２７１．６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．７７−２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．２２（ｍ、２Ｈ）。
【０１７７】
［実施例２７］
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｅ２７）
【０１７８】
【化４４】
2010518051.tif 000045
【０１７９】
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ１５）（０．１１４ｇ、０．２５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に酸形態のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５イオン交換樹脂（４．１ミリモル／ｇ）（０．３０５ｇ、１．２５ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間振とうした。この時間が経過した後の混合物を濾過した後、メタノール中の飽和アンモニア溶液を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中のアンモニア（７Ｍ）を３％／ジクロロメタン）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル中２Ｍの塩酸溶液に溶解させた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得た固体をジエチルエーテルを用いてすり潰すことでＥ２７（０．０６２ｇ、８７％）を得た。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｓに必要な値：３４８；測定値：３４９（ＭＨ＋）。
融点：分解
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．２４（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０１８０】
［実施例４０］
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリダジンの一塩酸塩（Ｅ４０）
【０１８１】
【化４５】
2010518051.tif 000046
【０１８２】
Ｅ１（１６ｇ、５１．９０ミリモル）を２−ブタノン（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃に温めてこれに２−プロパノール中の塩酸（６Ｎ、５１．９０ミリモル）を滴下した。その混合物を還流温度に９０分間加熱することに続いて５０℃で２時間撹拌した後、更に室温で一晩撹拌した。沈澱した結晶を濾過で取り出した後、真空下４５℃で乾燥させることでＥ４０（１０．４ｇ、５８％）を得た。
融点：＞１８５℃（分解）
【０１８３】
以下に示す実施例（Ｅ１１−Ｅ１９）の調製を実施例（Ｅ６）で記述した手順と同様な手順を用いて実施した。実施例（Ｅ２０）の調製を記述（Ｄ１３）に脱保護を実施例（Ｅ１）に関して報告した手順と同様な手順に従って受けさせることで実施した。実施例（Ｅ２８）の調製を（Ｅ２７）と同様であるが炭酸カリウムを塩基として用いかつ１，４−ジオキサンを溶媒として用いることで実施した。実施例（Ｅ２９）（トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ）、（Ｅ３０）（トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ）、（Ｅ３１）（１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ）、（Ｅ３２）（１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ）、（Ｅ３３）（１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ）、（Ｅ３４）（１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ）および（Ｅ３５）（１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ）の調製を実施例（Ｅ２７）に関して記述した手順と同様であるが各場合ともそれぞれ指定した溶媒を用いて実施した。実施例（Ｅ１８、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３およびＥ３４）を塩酸塩として単離した。
【０１８４】
縦列Ｍ．Ｗｔ遊離塩基に示す値は最も豊富に存在する同位体の正確な質量を用いて計算した正確な質量である。
【０１８５】
【表１】
2010518051.tif 000047
【０１８６】
【表２】
2010518051.tif 000048
【０１８７】
【表３】
2010518051.tif 000049
【０１８８】
実施例（Ｅ２１）の調製を（Ｅ３）に関して記述した手順と同様な手順を用いて実施し、実施例（Ｅ２２、Ｅ２４およびＥ２５）の調製を（Ｅ２）に関して記述した手順と同様な手順を用いて実施し、（Ｅ２３）の調製を（Ｅ１）に（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランを用いた還元アミノ化をＧｉｌｌａｓｐｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｌｅｆｋｅｒ，Ｂ．Ａ．；Ｈａｄａ，Ｗ．Ａ．；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９５、３６、７３９９−７４０２に記述されている手順に従って受けさせることで実施し、実施例（Ｅ２６）の調製を（Ｅ４）に関して記述した手順と同様な手順を用いて実施し、そして実施例（Ｅ３６、Ｅ３７、Ｅ３８およびＥ３９）の調製を（Ｅ２）と同様な手順であるがそれぞれＥ１の塩酸塩を出発材料として用い、ジクロロメタンを溶媒として用いそしてトリエンアミンを用いることで実施した。実施例（Ｅ２）、（Ｅ４）、（Ｅ５）、（Ｅ２２）および（Ｅ２６）を塩酸塩として単離した。実施例（Ｅ５）および（Ｅ２６）（トランス）をラセミ混合物として得た。
【０１８９】
【表４】
2010518051.tif 000050
【０１９０】
【表５】
2010518051.tif 000051
【０１９１】
薬理学
ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体トランスフェクトＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍させ、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均一にした後、検定用Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌをそれぞれ５０、１２０、２、１および５ｍＭ含有し、ＨＣｌでｐＨ７．７に調整］中で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を検定用緩衝液中で２ｎモル／Ｌの濃度になるように希釈した。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を対照である１０％のＤＭＳＯ、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６モル／ｌの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒にして４００μｌの前記調製した膜溶液と一緒にインキュベート（３０分間、３７℃）した。放射能が結合した膜をＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫装置に通して濾過してＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓの上に置いた後、氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション流体を添加して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施した。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線の計算をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて実施した。大部分の化合物が＞５．０のｐＩＣ５０値を示した。
【０１９２】
迅速解離
１０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物にＪｏｓｅｅ  Ｅ．ＬｅｙｓｅｎおよびＷａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４、４（７）、８１７−８４５に公開されている方法から採用した間接的検定を用いた試験を受けさせることでそれらが示す解離速度を評価した。最初に、化合物をこれが示すＩＣ５０の４倍の濃度で用いて、それを２ｍｌの体積のヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と一緒に２５℃で１時間インキュベートした後、ガラス繊維フィルターの上に置いて４０穴マルチビダー（ｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒ）を用いた吸引下で濾過した。その後直ちに真空を解放した。［３Ｈ］スピペロンを１ｎＭ入れて前以て温め（２５℃）ておいた緩衝液（０．４ｍｌ）を前記フィルターの上に加えて５分間置いた。真空を開始して直ちに２ｘ５ｍｌの氷冷緩衝液を用いた濯ぎを行うことでインキュベーションを停止させた。フィルターに結合した放射能の測定を液体シンチレーションスペクトロメーターを用いて実施した。この検定の原理は、ある化合物がＤ２受容体から解離する速度が速ければ速いほど［３Ｈ］スピペロンがＤ２受容体と速く結合すると言った仮定が基になっている。例えばＤ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ５０）の濃度のクロザピンと一緒にインキュベートすると、フィルター上で５分間インキュベートした後の［３Ｈ］スピペロンの結合はそれの総結合能力（薬剤存在無しで測定）の６０−７０％に相当する。［３Ｈ］スピペロンを他の抗精神病薬と一緒にインキュベートした時の結合は２０から５０％の範囲に渡って多様である。クロザピンを各濾過実験に含めたことから、試験を受けさせた化合物がクロザピンと同じほどか或はそれよりも速く解離するならば、それらは迅速解離性Ｄ２拮抗薬であると見なした。試験を受けさせた大部分の化合物が示した解離速度はクロザピンが示したそれよりも速かった（即ち＞５０％）。
【０１９３】
ヒトＤ３受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ３受容体トランスフェクトＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍させ、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均一にした後、５０ｍＭの検定用Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［ＮａＣｌを１２０ｍＭ、ＣａＣｌ２を２ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１ｍＭ、ＫＣｌを５ｍＭおよびＢＳＡを０．１％含有（ＨＣｌでｐＨ７．４に調整）］中で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［１２５Ｉ］ヨードスルプリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、比活性〜２０００Ｃｉ／ミリモル）を検定用緩衝液中で２ｎＭの濃度になるように希釈した。次に、調製した放射性リガンド（２０μｌ）を対照である１０％のＤＭＳＯ、リスペリドン（１０−６Ｍの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（４０μｌ）と一緒にして７０μｌの前記調製した膜溶液および７０μｌのＷＧＡ被覆ＰＶＴビード（穴１個当たり０．２５ｍｇの最終濃度）と一緒にインキュベートした。振とうを室温で２４時間行った後のプレートに計数をＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンターを用いて受けさせた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線の計算をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて実施した。
【０１９４】
ヒト５ＨＴ６受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトセロトニン５ＨＴ６受容体トランスフェクトＨＥＫ細胞の凍結膜を解凍させ、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均一にした後、５０ｍＭの検定用Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、ＥＤＴＡを１ｍＭおよびパーギリンを１０μＭ含有（ＨＣｌでｐＨ７．４に調整）］中で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、比活性〜８０Ｃｉ／ミリモル）を検定用緩衝液中で２０ｎＭの濃度になるように希釈した。次に、放射性リガンド（２０μｌ）を対照である１０％のＤＭＳＯ、Ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎｅ（１０−５Ｍの最終濃度）または興味の持たれる化合物のいずれか（４０μｌ）と一緒にして７０μｌの前記調製した膜溶液および７０μｌのＷＧＡ被覆ＰＶＴビード（穴１個当たり０．２５ｍｇの最終濃度）と一緒にインキュベートした。振とうを室温で２４時間行った後のプレートに計数をＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンターを用いて受けさせた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線の計算をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて実施した。
【０１９５】
【表６】
2010518051.tif 000052
【０１９６】
【表７】
2010518051.tif 000053
【国際調査報告】
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2010518051.tif 000056