(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2010509387.tif 000037の化合物を提供するものであり、当該化合物はＣＥＴＰの阻害剤である。したがって、ＣＥＴＰによって介在されるかまたはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置に使用することができる。
2010509387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010509387.tif 000036
〔Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルカノイルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成するか；
またはＲ２とＲ３は一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、または
ＸがＯであるとき、Ｒ４はまた、置換もしくは非置換アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ５であり；
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または
Ｒ６は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ＹはＮまたはＣＨである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２またはＲ３が互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ２とＲ３が一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＸがＯであるとき、Ｒ４がアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＸがＯまたはＮＯＲ５であり、
Ｒ５が水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または
Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’、好ましくはハロアルキルであり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成する、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３の一方、好ましくはＲ３が水素であり、他方、好ましくはＲ２が水素以外の基である、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで当該芳香族性環またはヘテロ芳香環がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯであり、そして
Ｒ４がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ４がＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’が互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’が窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、またはＲ’とＲ’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯであり、そして
Ｒ４がＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’が互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルキルを意味するか、またはＲ４がＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’とＲ’’が窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、またはＲ’とＲ’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＯＲ５であり、そして
Ｒ４がアルキルまたはシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素またはアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’が窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し；好ましくはＲ５が水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７が水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
対象におけるＣＥＴＰ活性を阻害する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
対象におけるＣＥＴＰによって介在されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物と、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物と、下記：
(i)    ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(ii)    アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(iii)    アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(iv)    カルシウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩、
(v)    アルドステロンシンターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(vi)    アルドステロンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(vii)    デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(viii)    エンドセリンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(ix)    レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(x)    利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)    ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬
からなる群から選択される１種以上の治療活性剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として使用するための請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
対象におけるＣＥＴＰによって介在されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
障害または疾患が高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される、請求項２０の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な式（Ｉ）：
【化１】
2010509387.tif 000003
〔Ｒ１は置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルカノイルまたは置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ２またはＲ３は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成するか；
またはＲ２とＲ３は一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は置換されているか、または非置換であってよく；
【０００２】
Ｒ４は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、または
ＸがＯであるとき、Ｒ４はまた、置換もしくは非置換アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し；
ＸはＯまたはＮＯＲ５であり；
Ｒ５は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または
Ｒ６は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ＹはＮまたはＣＨである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物に関する。
【０００３】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の使用、および遊離形または薬学的に許容される塩形のかかる化合物Ｉを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
大規模な薬理学的調査によって、化合物Ｉおよびその薬学的に許容される塩は、例えばＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）の阻害に明らかな選択性を有することが見出されている。ＣＥＴＰは生物のあらゆるリポタンパク質代謝に関与しており、コレステロール逆転送系に深く関与している。すなわち、ＣＥＴＰは、抹消細胞におけるコレステロールの蓄積を予防し、そして動脈硬化症を予防するための機構として注目されている。実際に、このコレステロール逆転送系に重要な役割を有するＨＤＬについて、多くの疫学的調査によって血中ＨＤＬのＣＥ（コレステリルエステル）の減少が冠動脈疾患のリスクファクターの１つであることが示されている。ＣＥＴＰ活性が動物種に依存して変化し、コレステロール負荷による動脈硬化症が、より低い活性を有する動物においてほとんど誘導されず、逆に、高い活性を有する動物においてはより容易に誘導されること、および高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）血症がＣＥＴＰ欠損の症例において誘導され、したがって動脈硬化症の発症を困難にすることが明らかにされ、その結果、血中ＨＤＬの意義、ＨＤＬのＣＥの血中ＬＤＬへの移行を仲介するＣＥＴＰの意義が認識されるに至った。近年かかるＣＥＴＰの活性を阻害する薬剤の開発を行う数多くの試みが為されたが、満足のいく活性を有する化合物は未だ開発されていない。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書を理解する目的で、下記定義が適用され、適当であるときは常に、単数形で用いた用語は複数形を含み、その逆も可能である。
【０００６】
本明細書において使用するとき、「アルキル」なる用語は、完全飽和分枝または非分枝炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、これはアルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基と称され得る。アルキル基が置換され得るとき、これは好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルコキシまたはアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０００７】
「アリール」なる用語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル、最も好ましくはフェニルが含まれるがこれらに限定されず、これらは各々所望により、アルキル、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、アシル、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル、アルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはジ−置換（アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル）アミノまたはＨ２Ｎ−ＳＯ２のような１−４個の置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】
さらにまた、「アリール」なる用語は、本明細書において使用するとき、相互に縮合しているか、共有結合しているか、またはメチレンもしくはエチレン基のような共有基と結合している単芳香環または多芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。結合共有基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニルまたはジフェニルエーテルにおける酸素またはジフェニルアミンにおける窒素であってもよい。
【０００９】
本明細書において使用するとき、「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは上記定義のとおりである）を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等が含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００１０】
本明細書において使用するとき、「アシル」なる用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環状立体配置、またはそれらの組合せの１〜１０個の炭素原子の、カルボニル官能基を介して親構造と結合しているＲ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。かかる基は、飽和または不飽和、そして脂肪族または芳香族性であり得る。好ましくは、アシル基のＲはアルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。Ｒがアルキルであるとき、当該基はアルカノイルを意味する。また好ましくは、アシル基の１個以上の炭素は、親との結合位置がカルボニルである限り、窒素、酸素または硫黄によって置換することができる。例えば、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含むが、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００１１】
本明細書において使用するとき、「アシルアミノ」なる用語は、アシル−ＮＨ−（ここで、「アシル」は本明細書に定義のとおりである）を意味する。
【００１２】
本明細書において使用するとき、「カルバモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−等を意味する。
【００１３】
本明細書において使用するとき、「スルホニル」なる用語は、Ｒ−ＳＯ２−（ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を意味する。
【００１４】
本明細書において使用するとき、「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−等を意味する。
【００１５】
本明細書において使用するとき、「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルコキシは本明細書に定義のとおりである）を意味する。
【００１６】
本明細書において使用するとき、「アルカノイル」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキルは本明細書に定義のとおりである）を意味する。
【００１７】
本明細書において使用するとき、「アルケニル」なる用語は、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。該アルケニル基は、好ましくは約２〜８個の炭素原子を有する。
【００１８】
本明細書において使用するとき、「アルケニルオキシ」なる用語は、アルケニル−Ｏ−（ここで、アルケニルは本明細書に定義のとおりである）を意味する。
【００１９】
本明細書において使用するとき、「シクロアルコキシ」なる用語は、シクロアルコキシ−Ｏ−（ここで、シクロアルキルは本明細書に定義のとおりである）を意味する。
【００２０】
本明細書において使用するとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」なる用語は、少なくとも１個の炭素原子を含む環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、所望により置換された、完全飽和または不飽和、芳香族性または非芳香族性環式基、例えば４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよく、当該窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
【００２１】
例えば、単環式ヘテロ環式基はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等を含む。
【００２２】
例えば、二環式ヘテロ環式基はインドリル、ジヒドリドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニル等を含む。
【００２３】
例えば、三環式ヘテロ環式基はカルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等を含む。
【００２４】
ヘテロシクリルが芳香族性であるとき、この基は「ヘテロアリール」を意味する。
【００２５】
本明細書において使用するとき、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５−１４員単環式−または二環式−または縮合多環式−環系を意味する。好ましくは、該ヘテロアリールは、５−１０員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【００２６】
「ヘテロアリール」なる用語は、１個以上のアリール、ヘテロ芳香環が環状脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合しており、当該基または結合点がヘテロ芳香環上に存在する基をも意味する。例えば、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨ  カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチア���リル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルを含むが、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ヘテロアリール基は単、二、三もしくは多環式、好ましくは単、二もしくは三環式、より好ましくは単もしくは二環式であってよい。
【００２８】
「ヘテロシクリル」なる用語は、さらに、下記：
アルキル；ハロアルキル、ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；ハロ；オキソ、すなわち＝Ｏ；アミノ、Ｎ−モノ−もしくはジ−置換（アルキル、シクロアルキル、アリールおよび／またはアリールアルキル）アミノ、例えばアルキルアミノまたはジアルキルアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；アルケニル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ（ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する）；アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；メルカプト；ＨＳＯ３；ニトロ；シアノ；スルファモイルまたはスルホンアミド；アリール；アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；アリール−Ｓ−；シクロアルコキシ；アルケニルオキシ；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；カルバモイル；アルキル−Ｓ−；アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−−；ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−；アリール−アルキル−；アシル、例えばアルカノイル；アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたヘテロシクリルおよびアリール；
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、本明細書に定義のヘテロ環式基を意味する。
【００２９】
本明細書において使用するとき、「シクロアルキル」なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換された飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらは各々、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリル等のような１個以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。例えば、二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等を含む。例えば、三環式炭化水素基はアダマンチル等を含む。
【００３０】
本明細書において使用するとき、「スルファモイル」なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−等を意味する。
【００３１】
本明細書において使用するとき、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基（ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書に定義のとおりである）の両方を意味する。
【００３２】
本明細書において使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３３】
本明細書において使用するとき、「ハロアルキル」なる用語は、本明細書に定義の１個以上のハロ基で置換された本明細書に定義のアルキルを意味する。好ましくは該ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有していてよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル中に２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有していてよい。好ましくは、該ポリハロアルキルは、１２、１０、または８、または６、または４、または３、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。過ハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００３４】
本明細書において使用するとき、「異性体」なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また本明細書において使用するとき、「光学異性体」なる用語は、ある本発明の化合物に存在し得る多様な立体異性立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基がキラル中心の炭素原子で結合し得ることが理解される。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体である。エナンチオマー対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。該用語は、適切であるときラセミ混合物を示すために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn- lngold- Prelog R-S システムに従って特定する。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学を、ＲまたはＳの何れかによって特定することができる。絶対立体配置が知られていない分離化合物は、それがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に基づいて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載のある化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対立体化学の用語で定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を与え得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む全てのかかる可能な異性体を含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができるか、あるいは常套の技術を用いて分離することができる。該化合物が二重結合を含むとき、その置換基はＥまたはＺ立体配置であってよい。該化合物がジ置換シクロアルキルを含むとき、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有していてよい。また、全ての互変異性型が含まれることを意図する。
【００３５】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的または他の点で望ましくないものではない塩を意味する。かかる塩の例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機塩基または酸付加塩を含むが、これらに限定されない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、またはそれに類似の基の存在のために酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩を導くことができる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩を導くことができる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩を導くことができる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含み；とりわけ好ましいものはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を導くことができる有機塩基は、例えば１級、２級および３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、とりわけ例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性基または酸性基から、常套の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させて、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させて製造することができる。かかる反応は、典型的には水または有機溶媒、またはその２つの混合物中で行う。一般に、使用可能であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる好適な塩の一覧を、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（参照により本明細書の一部とする）に見出すことができる。
【００３６】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」なる用語は、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色料のような物質、およびそれらの組合せのいずれか、および全てを当業者に既知のとおりに含む（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、参照により本明細書の一部とする）。何れかの常套の担体が有効成分と適合しない場合を除き、治療的または医薬組成物中でのその使用が意図される。
【００３７】
本発明の化合物の「治療上有効量」なる用語は、対象の生物学的または医学的応答を惹起するか、または症状を改善するか、疾患進行を鈍化もしくは遅延させるか、または疾患を予防する等の本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、「有効量」はＣＥＴＰの発現または活性を阻害するかまたは低下させる量を意味する。
【００３８】
本明細書において使用するとき、「対象」なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳類である。対象は、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリ等を意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３９】
本明細書において使用するとき、「障害」または「疾患」なる用語は、いずれかの機能の障害または異常；病的な身体または精神状態を意味する。Dorland’ｓ Illustrated Medical Dictionary（W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988）参照。
【００４０】
本明細書において使用するとき、「阻害」または「阻害する」なる用語は、所定の状態、症状または障害、または疾患の減少または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の顕著な低下を意味する。好ましくは、状態もしくは症状または障害もしくは疾患は、ＣＥＴＰ活性によって介在されているか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する。
【００４１】
本明細書において使用するとき、いずれかの疾患または障害の「処置する」または「処置」なる用語は、１つの態様において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床的症状の停止または減少）を意味する。他の態様において、「処置する」または「処置」は、患者によって識別することができない少なくとも１つの身体パラメーターの改善を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、身体的な（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的な（例えば、身体パラメーターの安定化）またはその両方の、疾患または障害の調節を意味する。さらに他の態様において、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を意味する。
【００４２】
本明細書において使用するとき、本発明の文脈において、（とりわけ請求項の文脈において）使用される用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および同様の用語は、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと理解される。本明細書における値の範囲の記載は、当該範囲に含まれる各個別の値それぞれについての記載を単に省略して記載することを意図している。本明細書において異なることが示されない限り、各個別の値が、別個に本明細書において記載されているものとして、本明細書に含まれる。本明細書に記載の全ての方法を、本明細書において異なることが記載されておらず、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、何れかの好適な順序で行うことができる。本明細書において提供されるいずれかまたは全ての実施例、または例示的言語（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明をより十分に説明することを意図しており、異なることが請求項で記載されない限り、本発明の範囲に限定を課すことはない。本明細書に存在しない言葉は、いずれかの請求項の本発明の実施に必要な構成要素ではないことを示すと理解されるべきである。
【００４３】
式Ｉの基および記号の下記好ましい態様は、互いに独立して、より一般的な定義と置き換えて使用することができ、したがって本発明の特に好ましい態様を定義し、残りの定義を本明細書に定義の本発明の態様において定義した広いままとすることができる。
【００４４】
１つの態様において、本発明は、
Ｒ１がヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４５】
Ｒ２またはＲ３が互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか、
【００４６】
またはＲ２とＲ３が一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく；
【００４７】
Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、または、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４８】
ＸがＯであるとき、Ｒ４がアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
【００４９】
ＸがＯまたはＮＯＲ５であり、
Ｒ５が水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、
【００５０】
Ｒ６およびＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；または
Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールであり、
ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
Ｒ１の好ましい定義
好ましくは、Ｒ１はヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり、ここで各ヘテロシクリルまたはアリールは所望により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで各アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルは所望により、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１はヘテロシクリル、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルであり、ここで各ヘテロシクリルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１は５もしくは６員、より好ましくは５員、Ｎ含有ヘテロ環、例えばピリミジル、ピリジル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはアルコキシカルボニルであり、ここで各ピリミジル、ピリジル、ピラジニルは所望により、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニルのようなヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
可変部Ｒ１の好ましい意味は、式
【化２】
2010509387.tif 000004
によって示され、これらは各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチルまたはハロ、とりわけメチルで置換されている。
【００５３】
Ｒ２およびＲ３の好ましい定義
好ましくは、１つの態様において、Ｒ２またはＲ３は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、これらは互いに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、好ましくはＲ２またはＲ３は互いに独立して、水素またはハロアルキルである。好ましくは、Ｒ２とＲ３の一方、好ましくはＲ３が水素であり、他方、好ましくはＲ２が水素以外の基である。ハロアルキルは、好ましくは本明細書に定義のとおり、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００５４】
他の態様において、Ｒ２とＲ３は一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらは一体となって、それらが結合している環と縮合している５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環を形成してもよく、ここで当該５−７員芳香族性環またはヘテロ芳香環は非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして該芳香族性環またはヘテロ芳香環がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルから選択される。より好ましくは、当該芳香族性環またはヘテロ芳香環はフェニルまたはピリジル、最も好ましくはフェニルから選択される。当該芳香族性環またはヘテロ芳香環が置換されているとき、これは好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルまたはハロゲン、より好ましくはハロゲン、例えばＦで置換されている。
【００５５】
Ｒ４の好ましい定義
好ましくは、Ｒ４はアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、ＸがＯであるとき、Ｒ４はアルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはＮＲ’Ｒ’’であってもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアリール、シクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’が窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アルキル、アルカノイルまたはアルコキシは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
下記がとりわけ好ましい：
・ＸがＯであり、そして
Ｒ４がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、好ましくは非置換であるか；
またはＲ４がＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’が窒素と一体となって、５−７員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキルまたはＲ’とＲ’’によって形成される環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
１つの態様において、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはシクロアルキル、より好ましくは水素、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルを意味し、ここでアルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルで置換されていてもよい。最も好ましいものは、Ｒ’とＲ’’の一方が水素またはメチルもしくはエチルのようなアルキルであり、そして他方が水素以外の基、例えば置換アルキル、例えばシクロアルキルアルキル、とりわけシクロヘキシルメチル、アルコキシ、例えばメトキシまたはシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。
【００５８】
他の態様において、Ｒ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここでアルキルまたはシクロアルキルまたはＲ’とＲ’’によって形成される環は非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは非置換である。最も好ましいものは、Ｒ’とＲ’’が窒素と一体となって５−６員炭素環式環を形成する。
【００５９】
・ＸがＮＯＲ５であり、そして
Ｒ４がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、より好ましくはアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで各アルキルまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイルまたはヘテロシクリル、より好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ４がメチルまたはエチルのようなアルキル、またはシクロヘキシルのようなシクロアルキルである。
【００６０】
Ｘの好ましい定義
１つの態様において、ＸはＯである。
他の態様において、ＸはＮＲ５である。
【００６１】
Ｒ５の好ましい定義
好ましくは、Ｒ５は水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキル、より好ましくは水素またはアルキルであり、ここで各アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは非置換であり、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’とＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成し、ここで各アリールまたはシクロアルキルは非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルまたはＮＲ’Ｒ’’から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ’’は互いに独立して水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルを意味するか、またはＲ’およびＲ’’は窒素と一体となって５−７員炭素環式環を形成する。
最も好ましくは、Ｒ５は水素、メチルまたはエチルである。
【００６２】
Ｒ６およびＲ７の好ましい定義
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシであるか；またはＲ６はアリールまたはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。さらにより好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキルまたはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００６３】
１つの態様において、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が水素以外の本明細書に定義の基である。
他の好ましい態様において、Ｒ６とＲ７の両方が同一であり、そして本明細書に定義のとおり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
フェニル環上のＲ６およびＲ７の位置は、好ましくは下記のとおりである：
【化３】
2010509387.tif 000005
【００６４】
Ｙの好ましい定義
好ましくは、ＹはＣＨである。
【００６５】
本発明の化合物上の何れかの不斉炭素原子が（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することがある。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ−）またはトランス−（Ｅ−）形で存在し得る。したがって、本発明の化合物が可能な異性体の１個またはその混合物として、例えば実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在していてもよい。
【００６６】
いずれかの得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的差に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００６７】
いずれかの得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法で、例えば光学的に活性な酸もしくは塩基で得たそのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性もしくは塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。とりわけ、イミダゾリル基を用いて、本発明の化合物をその光学対掌体に、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成した塩の分画結晶化によって分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００６８】
最終的に、本発明の化合物を遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
【００６９】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、とりわけ該構造のイミダゾリル基との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換することができる。これは無機酸または有機酸と形成する。好適な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むが、これらに限定されない。好適な有機酸は、例えば非置換であるか、またはハロゲンで置換されたカルボン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；または非置換であるか、またはハロゲンで置換されたアリールスルホン酸を含むが、これらに限定されない。好ましいものは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
【００７０】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物を薬学的に許容される塩基との塩に変換することができる。かかる塩は、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。常套の方法を用いて、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で、塩を形成することができる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させることができる。得られた塩を、酸で処理して遊離化合物に変換することができる。これらまたは他の塩はまた、得られた化合物の精製に使用することもできる。
【００７１】
塩基性基および酸性基が同一の分子内に存在するとき、当該本発明の化合物は分子内塩を形成してもよい。
【００７２】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象に投与した後インビボで生理的作用、例えば加水分解、代謝等によって本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性な化合物である。プロドラッグの作成および使用に関する適合性および技術は、当業者に周知である。プロドラッグは概念的に、２つの非排他的な分類、すなわち生物学的前駆体（bioprecursor）プロドラッグと担体プロドラッグに分類することができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物的前駆体プロドラッグは対応する活性剤化合物と比較して不活性であるか、または低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される。活性剤形態およびいずれかの放出代謝生成物の両方が、許容される低い毒性を有するべきである。典型的には、活性剤化合物の形成には、代謝プロセスまたは下記タイプの１つである反応が関与している：
【００７３】
１．  酸化反応、例えばアルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２．  還元反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元および他の還元反応。
３．  酸化の状態に変化のない反応、例えばエステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的切断、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的切断、複数結合の水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、および他のかかる反応。
【００７４】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送基を含む薬剤化合物である。望ましくは、かかる担体プロドラッグについて、薬剤部分と輸送部分の結合は共有結合であり、該プロドラッグは不活性であるか、または薬剤化合物よりも低い活性であり、そしていずれかの放出輸送基が許容される非毒性である。輸送基が取り込みを促進することを意図しており、典型的には輸送基の放出は速やかであるべきである。他の場合において、遅延放出を提供する基、例えばポリマーまたは他の基、例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい。Cheng et al.のUS20040077595出願番号第10/656,838号（出典明示により本明細書の一部とする）。かかる担体プロドラッグは、経口的に投与される薬剤についてしばしば有利である。担体プロドラッグは、例えば１種以上の下記特性を改善するために使用することができる：上昇した親油性、増加した薬理効果期間、上昇した部位特異性、減少した毒性および有害応答、および／または薬剤製剤の改善（例えば安定性、水溶性、望ましくない官能性または物理化学的特性）。例えば、ヒドロキシ基を親油性カルボン酸でエステル化して、またはカルボン酸基をアルコール、例えば脂肪族アルコールでエステル化して、親油性を増加させることができる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.
【００７５】
例示的なプロドラッグは例えば、遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここでアシルは本明細書に定義の意味を有する）である。好ましいものは、生理的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等の当該技術分野において通常使用されるものである。さらにアミンは、エステラーゼによってインビボで切断されて遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされる（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドール等を含む薬剤はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされる（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされる。EP 039,051 （Sloan and Little）はMannich-塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
【００７６】
化合物、塩形の化合物そしてプロドラッグの密接な関係に鑑みて、本発明の化合物に関するあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及しているものと理解される。
【００７７】
さらにまた、塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で、またはその結晶化に使用する他の溶媒を含む形態で得ることができる。
【００７８】
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤として有用である。ＣＥＴＰは７４ＫＤのグリコペプチドであり、肝臓によって分泌され、そして血漿中の多様なリポプロテイン間の脂質の転送の促進に重要な役割を有する。ＣＥＴＰの主要な機能は、リポタンパク質間でコレステリルエステル（ＣＥ）およびトリグリセリドを再分配することである。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中のトリグリセリドのほとんどがＶＬＤＬに由来し、ほとんどのＣＥがレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼによって触媒される反応においてＨＤＬ粒子中で形成されるため、ＣＥＴＰの活性はＶＬＤＬからＬＤＬおよびＨＤＬへのトリグリセリドの正味質量転送、およびＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへのＣＥの正味質量転送を引き起こす。したがって、ＣＥＴＰは潜在的に、ＨＤＬ−Ｃレベルを下降させ、ＬＤＬ−コレステリル（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを上昇させ、そしてＨＤＬおよびＬＤＬ粒子サイズを縮小させ、そしてＣＥＴＰの阻害は、リポタンパク質プロファイルに好ましい影響を有し、心臓血管疾患のリスクを低減させるＨＤＬ−コレステリル（ＨＤＬ−Ｃ）の上昇に対する治療戦略であり得る。したがって、本発明の化合物はＣＥＴＰ阻害剤として、ＣＥＴＰによって介在されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置に有用である。本発明の化合物によって処置することができる障害、状態および疾患は、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、住血吸虫の感染または卵胚形成（embryonation）、または内毒素血症等を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
さらに、本発明は下記を提供する：
−  医薬として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物；
−  ＣＥＴＰによって介在されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
−  高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、下記方法によって製造することができる。
概して、式（Ｉ）の化合物は下記一般的方法およびスキームに従って製造することができる。これらのスキーム全てにおいて、可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＸおよびＹは、異なることが記載されない限り、本明細書に記載の意味を有する。
【００８１】
とりわけ式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物として例示される式（Ｉ）の化合物の一般的合成は、下記スキーム中に示される：
スキーム１
【化４】
2010509387.tif 000006
ピリドン（Ａ−Ｉ）から出発し、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適切な薬剤と臭素で、−２０〜３０℃、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でハロゲン化して、化合物Ａ−ＩＩを得る。塩化ホスホリルのような適切な薬剤で、−２０〜３０℃で処理して、化合物Ａ−ＩＩＩを得る。ハロゲン−金属交換をｎ−ブチルリチウムのようなアルキル金属剤で行うことができ、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなホルミル化剤でホルミル化して化合物Ａ−ＩＶを得る。
【００８２】
スキーム２
【化５】
2010509387.tif 000007
化合物Ａ−ＶＩを、購入することができるかまたはスキーム１に示すとおりに製造することができる化合物Ｂ−ＩまたはＢ−ＩＩから、製造することができる。適切に置換したアリールアミンＢ−Ｉを無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）または塩化アセチル（ＡｃＣｌ）で、触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、ＣＨ２Ｃｌ２中で処理して、対応する化合物Ｂ−ＩＩを得る。化合物Ｂ−ＩＩを塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）で、ＤＭＦ中で処理してVilsmeier-型環化して、対応する化合物Ａ−ＶＩを得る［例えば： Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)参照］。
【００８３】
スキーム３
【化６】
2010509387.tif 000008
あるいは、化合物Ａ−ＶＩを化合物Ｂ−ＩＩＩから製造することができる。適切に置換した臭素化アリールＢ−ＩＩＩをｍ−クロロペル安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）で、ＣＨ２Ｃｌ２中で処理して対応する中間体Ｂ−ＩＶを得る。中間体Ｂ−ＩＶを塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）で処理して塩素化して、対応する中間体Ｂ−Ｖを得ることができる［例えば：Grig-Alexa et al., Synlett 11, 2000 (2004)参照］。中間体Ｂ−Ｖ中の臭素原子をホルミル基に、ｎ−ＢｕＬｉおよびＤＭＦによって変換して、化合物Ａ−ＩＶを得る。あるいは、ホルミル化を炭素モノオキシドとギ酸ナトリウムまたは水素を用いて、パラジウム触媒の存在下で行うことができる［例えば：Okano et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994)参照］。
【００８４】
スキーム４
【化７】
2010509387.tif 000009
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いてアルデヒド基を還元して、対応するアルコール（Ａ−Ｖ）を得る。アルコール基を脱離基に変換、例えばメタンスルホネート、クロライドまたはブロマイドに変換した後、２級アミンをジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下でアルキル化して化合物Ａ−ＶＩを得ることができる。
【００８５】
スキーム５
【化８】
2010509387.tif 000010
所望の化合物Ａ−ＶＩＩを化合物Ａ−ＶＩから、シアン化カリウムまたはシアン化銅のような求核剤で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中、１００〜１８０℃、典型的には１１０℃で処理して製造することができる。また、触媒として酢酸パラジウムを用いて該反応を行うこともできる。生成物は通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
【００８６】
所望の化合物Ｉを対応する化合物Ａ−ＶＩＩから、アルキルリチウムまたはGrignard試薬のような適切な薬剤で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、−７８℃〜ｒｔ、典型的には−７８℃で反応させて製造することができる。酸性後処理の後、生成物は通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
【００８７】
スキーム６
【化９】
2010509387.tif 000011
所望の化合物Ａ−ＶＩＩＩを対応する化合物Ａ−ＶＩＩから、リチウム、ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水性剤、または濃塩酸で、ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、ｒｔ〜１００℃（好ましくは還流温度）で処理して製造して、所望の化合物を得ることができる。
【００８８】
所望の化合物Ｉを対応する化合物Ａ−ＶＩＩＩから、化合物Ａ−ＶＩＩＩを不活性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中で、適切なアミンで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および水溶性塩酸カルボジイミド（ＷＳＣＤ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下、０℃〜１００℃（好ましくは周囲温度）で処理して製造して、所望の化合物Ｉを得ることができる。
【００８９】
スキーム７
【化１０】
2010509387.tif 000012
所望の化合物Ａ−ＩＸを、スキーム６に記載の方法を用いて製造することができる。所望の化合物Ｉを対応する化合物Ａ−ＩＸから、アルキルリチウムまたはGrignard試薬のような適切な薬剤で、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、−７８℃〜ｒｔ、典型的には−７８℃で反応させて製造することができる。酸性後処理の後、生成物を通常、標準の抽出後処理およびシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって単離する。
【００９０】
スキーム８
【化１１】
2010509387.tif 000013
所望の化合物ＸＸオキシムを対応するケトンから製造することができる。対応する化合物Ａ−ＸＸおよび過剰の（好ましくは３当量）ヒドロキシアミンを溶媒（好ましくはＥｔＯＨ）中、過剰の（好ましくは２当量）塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）で、約室温〜還流温度（好ましくは還流温度）で処理して製造して、所望の化合物Ａ−ＸＸを得ることができる。
【００９１】
得られたオキシムを対応するアルキルオキシムに、ヨードメタンまたはヨードエタンのような適切なアルキル化剤を用いて、ＤＭＳＯのような溶媒中、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で化合物Ａ−ＸＸをアルキル化して変換して、化合物Ｉを得ることができる。
【００９２】
あるいは、化合物Ｉをケトンから直接、適切なアルコキシアミンを用い、上記方法に従って製造することができる。
【００９３】
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物を既知の方法で、成分の物理化学的差に基づいて、例えば分画結晶化、またはキラル固定相を利用したキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって、純粋な異性体に分離することができる。得られたラセミ体はさらに、既知の方法で、例えば光学的に活性な溶媒中での再結晶化、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィー、適切な微生物の利用、特異的固定化酵素による切断、例えば１個のみのエナンチオマーが錯化するキラルクラウンエーテルを用いる包接化合物の形成、またはジアステレオマー塩への変換、例えば塩基性最終物質ラセミ体を光学的に活性な酸、例えばカルボン酸、例えば酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸と反応させ、そしてこのようにして得られたジアステレオマー混合物を、例えば溶解度の差に基づいて個々のジアステレオマーに分離し、これから所望のエナンチオマーを好適な反応剤の作用により遊離させることによって、光学対掌体に分離することができる。より活性なエナンチオマーを有利には単離する。
【００９４】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体中に存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基を、所望により、合成有機化学において一般的な常套の保護基によって保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩やかな条件下で遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に、分子構造が破壊されるか、他の望ましくない副反応が生じることなく、変換することができる。
【００９５】
保護基導入の目的は、官能基を所望の化学的変換を行うために用いた条件下での反応成分との望まれていない反応から保護することである。具体的な反応の保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護する官能基（ヒドロキシ基、アミノ基等）の性質、置換基が含まれる分子の構造および安定性、ならびに反応条件に基づく。
【００９６】
これらの条件に適合する周知の保護基、ならびにその導入および除去は、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); および Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００９７】
上記反応を、標準的な方法に従って、好ましくは薬剤に対して不活性であり、その溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の薬剤それぞれの存在下または非存在下で、および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点もしくはその付近で、そして大気圧または大気圧以上で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に記載されている。
【００９８】
本発明はさらに、いずれかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下、インサイチュで形成させるか、または反応成分を塩形または光学的に純粋な対掌体の形態で用いる、本方法のいずれかの変法を含む。
【００９９】
本発明の化合物および中間体はまた、一般に自体公知の方法に従って各々他のものに変換することもできる。
【０１００】
他の局面において、本発明は本発明の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与等のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物を、カプセル剤、錠剤、ピル、顆粒、粉末または座薬を含む固体形態、あるいは溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造することができる。該医薬組成物は常套の医薬操作、例えば滅菌に供することができ、そして／または常套の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤およびバッファー等を含んでいてもよい。
【０１０１】
好ましくは、該医薬組成物は、有効成分と下記を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である：
ａ）  希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）  滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ）  結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）  吸収剤、着色料、風味剤および甘味剤。
【０１０２】
錠剤は、当該技術分野において既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【０１０３】
好適な経口投与用組成物は、錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において既知の何れかの方法によって製造され、そしてかかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤を含んでいてもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物において含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。該錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続する作用を提供する既知の技術によってコーティングする。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口的使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油をと混合された軟ゼラチンカプセル剤として存在していてもよい。
【０１０４】
注射用組成物は好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。当該組成物を滅菌することができ、そして／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーのようなアジュバントを含んでいてもよい。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。当該組成物は、常套の混合、造粒またはコーティング方法によってそれぞれ製造され、そして約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の有効成分を含む。
【０１０５】
経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体には、吸収可能な、宿主の皮膚通過を補助する薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。
【０１０６】
局所、例えば皮膚および眼への適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾル等によって送達するためのスプレー製剤を含む。かかる局所送達システムはとりわけ、例えば皮膚がんの処置のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等において予防的に使用するための、皮膚適用に適している。したがってそれらは、化粧料を含む当該技術分野において周知の局所製剤における使用にとりわけ好適である。これは可溶化剤、安定化剤、等張性上昇剤、バッファーおよび保存剤を含む。
【０１０７】
水はある種の化合物の分解を促進することがあるため、本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む、無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水（例えば５％）の添加は、貯蔵寿命または時間に対する製剤の安定性のような特徴を測定するための長期間貯蔵をシミュレートするために医薬分野において広く許容される。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。実際、水および熱はある種の化合物の分解を加速させる。したがって、水蒸気および／または湿気は一般に製剤の製造、取り扱い、パッケージ、貯蔵、輸送および使用の間に遭遇するため、製剤に対する水の効果は極めて顕著であり得る。
【０１０８】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび１級または２級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含んで成る医薬組成物および投与形態は、製造、パッケージおよび／または貯蔵中に水蒸気および／または湿気との実質的な接触が予期されるとき、好ましくは無水である。
【０１０９】
無水医薬組成物はその無水的性質が維持されるように製造および貯蔵するべきである。したがって、無水組成物は好ましくは、水への曝露を防ぐことが知られている物質を用いてパッケージして、これらを好適な製剤キットに含めることができる。好適なパッケージの例は、密封フォイル、プラスチック、単位投与容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップ包装を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる剤は、本明細書において「安定化剤」と称し、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨバッファーまたは塩バッファー等を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
同様に本発明は、式（Ｉ）の化合物、（ＩＡ）または（ＩＢ）、またはその薬学的に許容される塩それぞれとさらなる活性物質の組合せ剤に関する。
【０１１２】
組合せ剤は例えば、下記：
(i)      ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(ii)    アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(iii)    アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iv)    カルシウムチャンネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩、
(v)      アルドステロンシンターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(vi)      アルドステロンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(vii)    デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(viii)    エンドセリンアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、
(ix)      レニン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、
(x)      利尿剤、またはその薬学的に許容される塩、および
(xi)      ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬
から成る群から選択される活性物質と製造することができる。
【０１１３】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１受容体サブタイプと結合するが、当該受容体の活性化をもたらさない有効成分であると理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、当該アンタゴニストは例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置のために使用することができる。
【０１１４】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでおり、基本的に好ましいものは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式
【化１２】
2010509387.tif 000014
のＥ−１４７７と称される化合物、下記式
【化１３】
2010509387.tif 000015
のＳＣ−５２４５８と称される化合物、および下記式
【化１４】
2010509387.tif 000016
のＺＤ−８７３１と称される化合物、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
【０１１５】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されているこれらの薬剤であり、最も好ましいものはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（□−ヒドロキシ−□−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤）は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用することができる活性剤であると理解される。
【０１１７】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
【０１１８】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤、最も好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の阻害剤、いわゆるＡＣＥ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも称される）は、血圧の制御のための良好な変異型であり、したがって鬱血性心不全の処置のための治療的方法を可能とする。
【０１２０】
ＡＣＥ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
【０１２１】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【０１２２】
ＣＣＢ群は、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えばジルチアゼムタイプおよびベラパミルタイプのＣＣＢを含む。
【０１２３】
前記組合せ剤において有用なＣＣＢは好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択される代表的なＤＨＰであり、そして好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、ならびにそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩から成る群から選択される代表的な非ＤＨＰである。全ての当該ＣＣＢを治療的に、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として使用する。
【０１２４】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい非ＤＨＰの代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【０１２５】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、ヒドロキシル化コルチコステロンによってコルチコステロンをアルドステロンに変換して、１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成させて、１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンを形成させる酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが知られており、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含んでおり、後者が最も好ましい。
【０１２６】
好ましいものは商業的に入手可能なアルドステロンシンターゼ阻害剤または当局に承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤である。
【０１２７】
アルドステロンシンターゼ阻害剤群は、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、フェドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタン、またはそれぞれの場合においてその薬学的に許容される塩から選択される化合物について言及していてもよい。
【０１２８】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化１５】
2010509387.tif 000017
のファドロゾールの塩酸塩の（＋）−エナンチオマー（米国特許4617307および4889861）である。
【０１２９】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
【化１６】
2010509387.tif 000018
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【０１３０】
好ましいアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えばオマパトリラート（EP 629627参照）、ファシドトリルまたはファシドトリラート、または適切であるときその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばボセンタン（EP 526708 A参照）、さらにまたテゾセンタン（WO 96/19459参照）、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
レニン阻害剤は、例えば非ペプチド性レニン阻害剤、例えば式
【化１７】
2010509387.tif 000019
の、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと定義される化合物である。この代表例は、EP 678503 Aに具体的に開示されている。とりわけ好ましいものは、そのヘミフマル酸塩である。
【０１３３】
利尿剤は、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジドおよびクロロサリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいものはヒドロクロロチアジドである。
【０１３４】
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬は例えば、とりわけ式
Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ
のＤ４Ｆペプチドである。
【０１３５】
好ましくは、共同的に治療上有効量の本発明の組合せ剤の活性剤を同時または逐次的に何れかの順序で、個別にまたは固定された組合せ剤において、投与することができる。
【０１３６】
コード番号、一般名または商品名で同定されている有効成分の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行版、またはデータベース、例えばIMS LifeCycle（例えばIMS World Publications）から得ることができる。対応するその内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は、これらの文献に基づいて、有効成分を同定し、同様に製造し、およびインビトロおよびインビボの両方の標準的な試験モデルにおいて、医薬適応および特性を試験することが十分にできる。
【０１３７】
さらにまた、上記組合せ剤を対象に、同時、個別または逐次的投与（使用）によって投与することができる。同時的投与（使用）は、２種以上の有効成分を含む１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤されている２種以上の化合物を同時的に投与することによって、行うことができる。逐次的投与（使用）は好ましくは、ある時点で１種（またはそれ以上）の化合物または有効成分の組合せを投与し、他の化合物または有効成分を別の時点で、すなわち時間を違えて投与して、好ましくは当該組合せ剤が１種類の化合物を独立して投与するときよりもより大きな効果を示す（とりわけ相乗効果を示す）投与を意味する。個別投与（使用）は好ましくは、組合せ剤の化合物または有効成分を互いに独立して、異なる時点で投与することを意味し、好ましくは２種の化合物を両化合物の測定可能な血中レベルの重複が、重複した態様で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【０１３８】
また、２種以上の組合せ剤の逐次、個別および同時的投与が可能であり、好ましくは該組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤を独立して治療効果に相互作用が見られないような時間間隔で独立して用いたときに見られる効果を超える共同的治療効果、とりわけ好ましくは相乗効果を示す。
【０１３９】
さらに、本発明は：
−  医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ剤；
−  ＣＥＴＰによって介在されるか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための、本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用。
−  高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ剤の使用
を提供する。
【０１４０】
本発明の医薬組成物または組合せ剤は、約５０−７０ｋｇの対象について、有効成分約１−１０００ｍｇ、好ましくは有効成分約５−５００ｍｇの単位用量で存在していてよい。化合物、医薬組成物またはその組合せ剤の治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、処置する障害または疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、前記障害または疾患の予防、処置または進行阻害に必要な有効成分各々の有効量を容易に決定することができる。
【０１４１】
上記投与特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織もしくは調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験において示すことができる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、そしてインビボで、経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロの投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲である。インビボでの治療上有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１４２】
本発明の化合物のＣＥＴＰ阻害効果を、当該技術分野で基地の試験モデルまたはアッセイを用いて測定することができる。例えば、EP1115695B1はインビトロおよびインビボ両方のＣＥＴＰ活性アッセイを開示している（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。とりわけ、下記アッセイを用いる。
【０１４３】
（１）ＣＥＴＰインビトロアッセイ：
CETP Activity Kit（＃RB-RPAK）をRoar Biochemical, Inc.（New York, NY, USA）から購入する。９６ウェルＮＢＳ半エリアプレート（costar＃3686）の各ウェルに、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４を含む３８μＬバッファー中１．２ｎｇ／ウェルのドナー溶液、１μＬ  アクセプター溶液および１００％ＤＭＳＯ中５μＬ化合物溶液を加える。次いで、該プレートをThemowell（商標）Sealers（costar＃6524）で密封し、MICROPLATE MIXER MPX-96（IWAKI）によって、プレート振盪機上で、出力３、１０秒間、室温で混合する。１０分間３７℃でインキュベーションした後、５μＬ  ｒｈＣＥＴＰ溶液（Cardiovascular Target, New York, NY, USA）を加えて反応を開始させ、プレート振盪機上で１０秒間混合し、蛍光強度を０分で、ARVO SX（Perkin Elmerr, USA）によって、励起波長４６５ｎｍ、放出波長５３５ｎｍで測定する。１２０分間３７℃でインキュベーションした後、蛍光強度を再度測定する。化合物によるｒｈＣＥＴＰ活性の阻害を、下記式によって計算する。阻害％＝｛１−（Ｆ１２０−Ｆ０）／（ｆ１２０−ｆ０）｝×１００  Ｆ：化合物ありで、０分または１２０分で測定した蛍光強度。ｆ：化合物なしで、０分または１２０分で測定した蛍光強度。
【０１４４】
ＩＣ５０値を用量効果曲線から、Originソフトウェアによって決定する。とりわけ約０．１ｎＭ〜約５０ｎＭのＩＣ５０値が本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩について測定される。
【０１４５】
（２）ハムスターの血漿ＨＤＬレベルに対する効果：
ハムスターにおけるＨＤＬ−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、既報（Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147 - 154）の方法によって、いくつかの修正を加えて研究する。簡単に言うと、オスSyrianハムスター（１０−１１週齢、SLC, Shizuoka, Japan）に高コレステロール食を２週間与える。次いで、該動物にカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した化合物を単回投与する。アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）含有リポタンパク質を１３％  ポリエチレングリコール６０００で沈殿させた後、ＨＤＬ−コレステロールレベルを商業的に入手可能なキット（Wako Pure Chemical, Japan）を用いて測定する。
【０１４６】
（３）ヒトプロ−アポリポタンパク質ＡＩ（ｐｒｏ−ａｐｏＡＩ）の製造
ヒトｐｒｏ−ａｐｏＡＩのｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ受託番号：NM_000039）をヒト肝臓Quick-Clone（商標）ｃＤＮＡ（Clontech, CA）からクローン化し、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター（Novagen, Germany）に挿入する。BL-21 Gold（ＤＥ３）（Strategene, CA）のＮ末端で６ｘＨｉｓ−ｔａｇと融合したタンパク質として発現したタンパク質を、HiTrap Chelating（GE Healthcare, CT）を用いて精製する。
【０１４７】
（４）ドナーミクロエマルジョンの製造
ドナー粒子としてのＰｒｏ−ａｐｏＡＩ含有ミクロエマルジョンを、既報（J. Biol. Chem., 280:14918-22）のとおりに製造する。グリセリルトリオレエート（６２．５ｎｇ、Sigma, MO）、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（５８３ｎｇ、Wako Pure Chemical Industries, Japan）およびコレステリルBODIPY（登録商標） FL C12（２５０ｎｇ、Invitrogen, CA）を１ｍＬ  クロロホルムに溶解させる。該溶液を蒸発させ、残留溶媒を真空下で、１時間以上除去する。乾燥させた脂質混合物を５００μＬ  アッセイバッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に溶解させ、５０℃で、マイクロチップ（MICROSON（商標） ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY）で、出力００６で２分間超音波処理する。超音波処理後、１００μｇ  ヒトｐｒｏ−ａｐｏＡＩに加え、該溶液を４０℃に冷却し、出力００４で５分間、４０℃で超音波処理する。該溶液、すなわちドナー分子としてのBODIPY-CEミクロエマルジョンを０．４５μｍ  ＰＶＤＦフィルターで濾過した後、４℃で保存する。
【０１４８】
（５）ヒト血漿のインビトロＣＥＴＰ活性アッセイ
健常人のヒトＥＤＴＡ血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナーミクロエマルジョンをアッセイバッファーで希釈してドナー溶液を製造する。ヒト血漿（５０μＬ）、アッセイバッファー（３５μＬ）およびジメチルスルホキシド（１μＬ）に溶解させた試験化合物を９６ウェル半エリア黒色平底プレートの各ウェルに加える。ドナー溶液（１４μＬ）を各ウェルに加えて反応を開始させる。蛍光強度を３０分毎に、３７℃で、励起波長４８５ｎｍ、放出波長５３５ｎｍで測定する。ＣＥＴＰ活性（ＦＩ／分）を３０分から９０分の蛍光強度の変化として定義する。ＩＣ５０値を、ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）−Ｈｉｌｌ傾き）によって、Originソフトウェア、バージョン7.5 SR3を用いて得る。式Ｉの化合物は、約０．００１〜１００μＭ、とりわけ０．０１〜１０μＭのＩＣ５０値で阻害活性を示す。
【０１４９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳類（例えばヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において優れたＣＥＴＰ阻害活性を有しており、そしてＣＥＴＰ活性阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を利用して、本発明の化合物は、ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、過ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓の梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、糖尿病、例えばタイプＩＩ糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置、またはその明らかな進行の遅延に有効な薬剤として、とりわけ高脂血症または動脈硬化疾患の予防または治療剤として有用である。
【０１５０】
略語
Ａｃ：  アセチル
ｄｂａ：  ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：  ジメトキシエタン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ：  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ：  電子スプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ：  酢酸エチル
ｈ：  時間
ＨＯＡｔ：  ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：  ２−プロパノール
ｉＰｒ：  イソプロピル
ＬＣ：  液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ：  リチウムヘキサメチルジシラミド
ｍｉｎ：  分
ＭＳ：  質量分析
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
ｓａｔ．：  飽和
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ｔｏｌ：  トリル
ＵＰＬＣ：  超高速液体クロマトグラフィー
ＷＳＣＤ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
【実施例１】
【０１５１】
実施例
下記実施例は、本発明を説明することを意図しており、その限定を構成するものではない。温度は摂氏で表記する。異なることが記載されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は、当該技術分野において常套のものである。下記実施例の化合物は、ＣＥＴＰについて約０．１ｎＭ〜１００，０．００ｎＭのＩＣ５０値を有することを見出した。
【０１５２】
一般的なＵＰＬＣ条件
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH C18、１．７μＭ
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）
【０１５３】
出発物質の製造
実施例ａ：３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造
【化１８】
2010509387.tif 000020
工程１：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、３９．００ｇ、０．２２ｍｏｌ）を５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３０．００ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）に少量ずつ加え、得られた混合物を２時間撹拌する。混合物を水（１２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得る（１回目の結晶：２８．１０ｇ）。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮する。残渣を水に注ぎ、沈殿を濾過して回収する。結晶を真空下で乾燥させて、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールを黄色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 13.17 (br, 1H).
【０１５４】
工程２：
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３７．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）とオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（ＰＯＣｌ３；７５ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌する。室温に冷却後、該混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合併した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを白色固体として得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
【０１５５】
実施例ｂ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミンの製造
【化１９】
2010509387.tif 000021
５−アミノテトラゾール（２４．４ｇ、０．２９ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４８．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１２．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）混合物を撹拌し、７時間還流させる。該混合物を５０℃に冷却し、濾過する。得られた濾液を濃縮して、５−アミノ−２−メチルテトラゾールと５−アミノ−１−メチルテトラゾールの混合物を得る。
粗生成物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）混合物を撹拌し、４５分間還流させる。室温に冷却後、得られた混合物を濃縮する。ＮａＢＨ４（８．１２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を得られた残渣のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液にゆっくりと少量ずつ加え、該混合物を室温で４時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を結晶化（５０ｍＬ  ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ．  ３：７）によって精製して、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
【０１５６】
実施例ｃ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの製造
【化２０】
2010509387.tif 000022
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５７Ｍ溶液；６４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を３−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０．００ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．７２ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に少量ずつ、−６５℃で加える。同じ温度で３０分間撹拌後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドを得る。
粗２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボアルデヒドのエタノール（６０ｍＬ）溶液に、テトラホウ化水素ナトリウム（２．９０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分間室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノールを得る。
【０１５７】
塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメタノール（３．７２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、該混合物を１２時間室温で撹拌する。該混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンを得る。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；２５．２ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）をＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（７．１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に滴下し、該混合物を３０分間室温で撹拌する。この溶液を粗２−クロロ−３−クロロメチル−５−トリフルオロメチルピリジンのＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に−４０℃で滴下し、該混合物を３時間、同じ温度で撹拌する。室温に温めた後、該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.21 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０１５８】
実施例ｄ：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化２１】
2010509387.tif 000023
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（７７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（２９２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノブタン（２５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１３０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.20 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.71 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). 
【０１５９】
実施例ｅ：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造
【化２２】
2010509387.tif 000024
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌する。１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液を０℃で加えた後、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色アモルファス固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 4.18 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 528; UPLC: RT= 3.96分.
【０１６０】
実施例１：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミドの製造
【化２３】
2010509387.tif 000025
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、撹拌下、シクロヘキシルアミン（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＷＳＣＤ（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）で精製して、表題化合物３２ｍｇを得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.25-1.63 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.66 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 2.39分.
【０１６１】
下記化合物を実施例１の方法に従って、適切な薬剤および条件を用いて製造する。
実施例２−１：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの製造
【化２４】
2010509387.tif 000026
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 596; UPLC: RT= 2.20分.
【０１６２】
実施例２−２：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドの製造
【化２５】
2010509387.tif 000027
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.98-1.10 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 5H), 3.25 (t, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT= 2.44分.
【０１６３】
実施例２−３：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミドの製造
【化２６】
2010509387.tif 000028
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01-1.03 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT= 2.30分.
【０１６４】
実施例２−４：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの製造
【化２７】
2010509387.tif 000029
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 3.32 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (s, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). ES-MS: M+ = 571; UPLC: RT= 2.11分.
【０１６５】
実施例３：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−メチル−アミドの製造
【化２８】
2010509387.tif 000030
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、撹拌下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温で１０分間撹拌後、ヨードメタン（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌する。該反応混合物に水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01-1.07 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 3H), 1.54-1.74 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). ES-MS: M+H = 638; UPLC: RT= 2.36分.
【０１６６】
実施例４：１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（Ａ）および３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（Ｂ）の製造
【化２９】
2010509387.tif 000031
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＥｔＭｇＢｒの０．９７Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．５８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。該混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）で精製して、化合物ＡおよびＢを得て、これはそれぞれ１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オンおよび３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドである。
化合物Ａ：ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31分．
化合物Ｂ： 1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.97 (d, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H). ES-MS: M+ = 542; UPLC: RT= 2.11分.
【０１６７】
実施例５：１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムの製造
【化３０】
2010509387.tif 000032
１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、撹拌下、塩酸メトキシアミン（９．２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加える。該反応混合物を７０℃で１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）で精製して、化合物Ｃおよび化合物Ｄを１−（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムの異性体として得る。
化合物Ｃ：1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.07 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.76 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.38分.
化合物Ｄ：1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.08 (t, 3H), 2.58 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.69 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT= 2.29分.
【０１６８】
実施例６：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノンの製造
【化３１】
2010509387.tif 000033
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、ｃ−ＨｅｘＭｇＢｒの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．５８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.21-1.29 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES-MS: M+H = 595; UPLC: RT= 2.47分.
【０１６９】
実施例７：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノンオキシムの製造
【化３２】
2010509387.tif 000034
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、塩酸ヒドロキシアミン（４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加える。該反応混合物を７０℃で１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液を加える。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.16-1.32 (m, 5H), 1.65-1.84 (m, 5H), 2.59-2.64 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.05 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). ES-MS: M+H = 610
【０１７０】
実施例８：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノン  Ｏ−メチル−オキシムの製造
【化３３】
2010509387.tif 000035
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メタノンオキシム（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。室温で１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（１８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。該反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／３）で精製して、表題化合物を得る。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.22-1.31 (m, 5H), 1.64-1.71 (m, 5H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). ES-MS: M+H = 624
【国際調査報告】
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