(57)【要約】本発明は、癌の治療に有用なトリアゾリルアミノピリミジン化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物:
【化１】
2010527364.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、フルオロ、エトキシ、ヒドロキシ、１−（ヒドロキシ）エチル、２−（ヒドロキシ）（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）、２−（ヒドロキシ）エトキシメチル、１−（クロロ）エチル、１−（（２−フルオロ）エチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エトキシ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノ（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）、アミノカルボニルメチル、（１−メチル）−（１−アミノカルボニル）エチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ピリド−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、（４，４−ジメチルオキサリジン−３−イル）メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、（アゼチジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（メチル）ピペラジン−１−イル−メチル、３，５−（ジメチル）ピペラジン−１−イル−メチル、もしくはモルホリン−４−イル−メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、もしくはクロロであるか、またはＲ３はアミノであってＲ２と一緒になって前記ピリジンに縮合したピロリル環を形成し、
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロ、もしくはクロロであり、
Ｒ５は水素もしくはヒドロキシメチルであり、かつ
Ｒ６は水素もしくはメチルである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロプロピルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１−（ヒドロキシ）エチル、２−（ヒドロキシ）エトキシメチル、１−（クロロ）エチル、１−（（２−フルオロ）エチルアミノ）エチル、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノカルボニルメチル、（１−メチル）−（１−アミノカルボニル）エチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ピリド−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、（４，４−ジメチルオキサリジン−３−イル）メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、（アゼチジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（メチル）ピペラジン−１−イル−メチル、３，５−（ジメチル）ピペラジン−１−イル−メチル、もしくはモルホリン−４−イル−メチルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、もしくはモルホリン−４−イル−メチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１がアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、もしくは（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ３が水素もしくはフルオロであり、
Ｒ４が水素もしくはフルオロであり、
Ｒ５が水素であり、かつ
Ｒ６が水素である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が１−（メチルアミノ）エチルであり、Ｒ３がフルオロでありかつＲ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が１−アミノエチルであり、Ｒ３がフルオロでありかつＲ４がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が１−アミノエチルであり、Ｒ３がフルオロでありかつＲ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１が１−（メチルアミノ）エチルであり、Ｒ３がフルオロでありかつＲ４がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
癌の治療において使用するための、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（該当なし。）
【背景技術】
【０００２】
Ｐｌｋ１は、ポロボックス（ｐｏｌｏ  ｂｏｘ）ドメインとして知られているホスホセリン／トレオニン結合ドメインによって特徴付けられるタンパク質キナーゼの小ファミリーに属する。Ｐｌｋ１は、細胞周期の調節において中心的な役割を果たす。様々な機能の中でも、Ｐｌｋ１は、とりわけ開始、進行、および有糸分裂からの出口、すなわち癌細胞が分裂するときの段階を調節すると考えられる。その結果、癌細胞中のＰｌｋ１を遮断すると、その分裂または有糸分裂は妨げられる。
【０００３】
有糸分裂を妨害する強力な抗癌剤、例えばビンカアルカロイド（ナベルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）（登録商標））、タキソイド（タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標））およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）（登録商標））が同定されている。ベルケード（ＶＥＬＣＡＤＥ）（登録商標）は、２６Ｓプロテオソームを阻害する抗腫瘍薬である。しかしながら、これらの薬物は、正常な、分裂していない細胞に対してかなりの副作用を引き起こす。Ｐｌｋ阻害剤は分裂している細胞を特異的に標的とするので、望ましくない毒性を回避することができるかも知れない。
【０００４】
Ｐｌｋ１の阻害剤は当該技術分野で公知である。例えば、特許文献１を参照。加えて、特許文献２は、Ｐｌｋ１の阻害剤として、あるジヒドロプテリジノン類似体（例えば、ＢＩ−２５３６）を開示する。現在、ＢＩ−２５３６はフェーズＩＩの臨床試験にあるが、高クリアランス（ＣＬ＞１０００ｍＬ／分）を有し、男性の骨髄抑制に投与が限定されている。改善された効力または薬物動態特性を有する、Ｐｌｋ１を阻害するさらなる化合物に対するニーズがいまだ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０６／０６６１７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０６／０２１５４８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、Ｐｌｋ１を阻害することによる癌の治療のための臨床用途があると考えられる新規なトリアゾリルアミノピリミジン化合物を提供する。これらの化合物のうちのあるものは、国際公開第０６／０６６１７２号（特許文献１）に開示される化合物よりも改善された効力を有すると考えられる。加えて、本発明の化合物のあるものは、ＢＩ−２５３６よりも改善された薬物動態特性、例えば、クリアランスを有すると考えられる。さらに、試験した本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティから、これらの化合物のあるものであれば経口投与できるであろうと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2010527364.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、フルオロ、エトキシ、ヒドロキシ、１−（ヒドロキシ）エチル、２−（ヒドロキシ）（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）、２−（ヒドロキシ）エトキシメチル、１−（クロロ）エチル、１−（（２−フルオロ）エチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エトキシ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノ（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）、アミノカルボニルメチル、（１−メチル）−（１−アミノカルボニル）エチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ピリド−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、（４，４−ジメチルオキサリジン−３−イル）メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、（アゼチジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（メチル）ピペラジン−１−イル−メチル、３，５−（ジメチル）ピペラジン−１−イル−メチル、もしくはモルホリン−４−イル−メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、もしくはクロロであるか、またはＲ３はアミノであってＲ２と一緒になって上記ピリジンに縮合したピロリル環を形成し、
Ｒ４は水素、メチル、フルオロ、もしくはクロロであり、
Ｒ５は水素もしくはヒドロキシメチルであり、かつ
Ｒ６は水素もしくはメチルである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
本発明は、哺乳動物における非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。加えて、本発明は、癌を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。特にこれらの癌は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。さらに、本発明は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、下式の化合物：
【化２】
2010527364.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルアミノメチル、ハロ、エトキシ、ヒドロキシ、１−（ヒドロキシ）エチル、２−（ヒドロキシ）エトキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、アミノカルボニルメチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ピリド−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、２−（ヒドロキシ）エトキシメチル、（４，４−ジメチルオキサリジン−３−イル）メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、（アゼチジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−（メチル）ピペラジン−１−イル−メチル、３，５−（ジメチル）ピペラジン−１−イル−メチル、もしくはモルホリン−４−イル−メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、もしくはハロであるか、またはＲ３はアミノであってＲ２と一緒になって上記ピリジンに縮合したピロリル環を形成し、かつ
Ｒ４は水素もしくはハロである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
上記の式で使用する一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ３アルキル）」は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ２アルキル）」は用語「（Ｃ１−Ｃ３アルキル）」の意味の範囲内に含まれ、メチルおよびエチルを意味する。用語「（Ｃ２−Ｃ３アルコキシ）」は、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシを意味する。
【００１３】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１４】
例えば、用語「アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」または「（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）」において置換基がアルキル基（エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなど）を介して結合している場合、その置換基（例えばアミノ）への結合は、そのアルキルまたはアルコキシのいずれの炭素を介したものであってもよい。例えば、
【化３】
2010527364.tif 000004
である。
【００１５】
本発明の化合物のほとんどまたはすべてが塩を形成することができるということは、当業者は理解するであろう。本発明の化合物はアミンであり、従って多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる薬理学的に許容できる酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻、第１号、１９７７年１月を参照。
【００１６】
以下の式Ｉの化合物が好ましい。
ａ）Ｒ１はアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である、
ｂ）Ｒ１は１−（アミノ）エチルである、
ｃ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である、
ｄ）Ｒ１は１−（メチルアミノ）エチルである、
ｅ）Ｒ１はアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である、
ｆ）Ｒ２は水素である、
ｇ）Ｒ３は水素である、
ｈ）Ｒ３はフルオロである、
ｉ）Ｒ３は水素またはフルオロである、
ｊ）Ｒ４はフルオロである、
ｋ）Ｒ４は水素である、
ｌ）Ｒ４は水素およびフルオロである、
ｍ）Ｒ５は水素である、
ｎ）Ｒ６は水素である、
ｏ）Ｒ１は、シクロプロピルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１−（ヒドロキシ）エチル、２−（ヒドロキシ）エトキシメチル、１−（クロロ）エチル、１−（（２−フルオロ）エチルアミノ）エチル、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アミノカルボニルメチル、（１−メチル）−（１−アミノカルボニル）エチル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（ピリド−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル、３−（アミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル−メチル、（４，４−ジメチルオキサリジン−３−イル）メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、（アゼチジン−１−イル）メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（メチル）ピペラジン−１−イル−メチル、３，５−（ジメチル）ピペラジン−１−イル−メチル、またはモルホリン−４−イル−メチルである、
ｐ）Ｒ１は、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ−メチル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、またはモルホリン−４−イル−メチルである、
ｑ）Ｒ１は、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ３は水素またはフルオロであり、
Ｒ４は水素またはフルオロであり、
Ｒ５は水素であり、かつ
Ｒ６は水素である、
ｒ）Ｒ１は１−（メチルアミノ）エチルであり、Ｒ３はフルオロでありかつＲ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は水素である、
ｓ）Ｒ１は１−アミノエチルであり、Ｒ３はフルオロでありかつＲ４はフルオロであり、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は水素である、
ｔ）Ｒ１は１−アミノエチルであり、Ｒ３はフルオロでありかつＲ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は水素である、および
ｕ）Ｒ１は１−（メチルアミノ）エチルであり、Ｒ３はフルオロでありかつＲ４はフルオロであり、Ｒ５は水素であり、かつＲ６は水素である。
【００１７】
以下のスキームは、調製例および実施例と一緒になって、本発明の化合物の合成を例証する。
【００１８】
スキームＩの化合物５は、出発物質１と出発物質２、または出発物質３と出発物質４とのいずれかの間のパラジウム（０）カップリング反応によって調製される。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体（１：１））［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］．Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒が、塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下で使用される。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、および水などの溶媒中で、一般にオイルバスまたはマイクロ波反応器を用いて約１００℃〜１５０℃の温度で実施される。
【化４】
2010527364.tif 000005
【００１９】
化合物５は、ＴＨＦおよびトリイソプロピルボレート中でリチウムジイソプロピルアミドでリチオ化され、そのままベンゾ［ｂ］チオフェンボロン酸エステル種を形成し、次いで２，４−ジクロロピリミジン（化合物６）とのパラジウム（０）カップリング反応を受け、化合物７を与える。このボロン酸エステルは、一般に−７８℃などの低温で形成される。このカップリング反応は、化合物５を調製するための上記の条件を用いて直ちに続いて行われる。
【００２０】
次いで、本発明の化合物は、化合物７が化合物８と反応する求核置換反応を経由して調製される。かかる反応は、ｎ−ブタノール、ジオキサン、およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などの溶媒中で実施される。この反応は、オイルバスまたはマイクロ波反応器を用いて約１２０℃〜１５０℃の温度で実施される。約２当量の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−エタンアミン（化合物８）が使用される。トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基が酸スカベンジャーとして使用される。
【００２１】
（スキームＩＩ）
あるいは、本発明の化合物は、上記の条件を用いて、出発物質２と出発物質９または出発物質４と出発物質１０との間の鈴木反応によって調製することができる。
【化５】
2010527364.tif 000006
【００２２】
２つのカップリング反応が本発明の化合物の合成において用いられるため、スキームＩＩの出発物質９および出発物質１０は、スキームＩと比べて逆のカップリング順序を表す。
【００２３】
当業者なら、本発明の化合物中の置換基のすべてが上記化合物を合成するために用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないことは分かるであろう。これらの部分は、合成の好都合な時点で導入されてもよいし、または必要もしくは所望に応じて保護され次いで脱保護されてもよい。当業者なら、保護基は、本発明の化合物の合成の任意の好都合な時点で導入または除去してよいことはわかるであろう。窒素保護基および酸素保護基を導入し除去するための方法は当該技術分野で周知である。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第７章（１９９９）を参照。本発明の実施例のいくつかは、本発明の他の実施例から調製される。さらに、当業者なら、多くの状況において、上記部分が導入される順序は重要でないことは分かるであろう。本発明の化合物を生成するために必要とされる工程の特定の順序は、合成しようとする特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に依存する可能性がある。
【００２４】
本発明の化合物のいくつかは、不斉中心を含む。これらの例では、その鏡像異性体およびラセミ体が本発明で企図されている。ケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）（登録商標）バージョン１０．０を使用して、実施例の名称を得た。
【００２５】
（調製例１）
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
フラスコ中で、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（７５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）の中で混合した。この混合物に窒素を５分間吹き込んだ。このフラスコを密封し、オイルバスの中に置き、１００℃で４時間加熱した。この混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で暗色残渣にまで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を無色の固体として得た（３４２ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋１］＋。
【００２６】
（調製例２）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−ボロン酸
メカニカルスターラーを取り付けた１２Ｌ  モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコ中で、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリ−イソプロピルボレート（４０３．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４Ｌ）中で混合し、窒素下でドライアイス／アセトン浴中で−７０℃まで冷却した。内部温度を−６７．５℃より低く保つような速度でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、７１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物をこの温度で１時間撹拌したままにした。冷却浴を取り除き、４Ｌの水をゆっくり加えると、温度が約−５℃まで上昇した。次に、この溶液のｐＨが約ｐＨ＝２となるまで濃ＨＣｌを加えた（７５ｍＬ）。このスラリーを１時間撹拌したままにした。十分な５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてこの混合物のｐＨを約ｐＨ＝１２に調整し、２２Ｌの分液漏斗（ｂｏｔｔｏｍ−ｄｒｏｐ  ｆｕｎｎｅｌ）に移した。分離し、下側の水層を保存した。上側の有機層を４Ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｌの５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水層を分離し、それまでの水系抽出液と合わせ、分液漏斗に戻した。この水層をさらなるメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で洗浄した。再度、水層を分離し、メカニカルスターラーを取り付けた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。この溶液を、氷水浴を用いて＋５℃まで冷却した。この溶液のｐＨが約ｐＨ＝２となるまで濃ＨＣｌをゆっくりと加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで生成した固体を濾別した。漏斗上の固体を２Ｌの水で２回リンスし、３０分間風乾した。この固体を５０℃の真空オーブン中に置き、真空下で一晩乾燥した。この乾燥した固体を、２Ｌのｎ−ヘプタンで３０分間スラリー化し黄色を取り除いた。固体を再度濾別し、３０分間風乾し、次いで４０℃で一晩真空乾燥し、標記の化合物（１８８．８ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００２７】
（調製例３）
５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
フラスコ中で、２−フルオロ−４−ヨード−ピコリン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．４６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＣｌ４（１００ｍＬ）を混合した。この混合物を７０℃で窒素下で１６時間加熱した。室温まで冷却した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１％〜１５％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（８．２７ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋１］＋。
【００２８】
（調製例４）
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
シアン化トリメチルシリル（２９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（７８５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリル中、窒素下で混合した。５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を水、および引き続いて飽和塩化ナトリウム水溶液を洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の５％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を黄色、ワックス状固体として得た（５００ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋１］＋。
【００２９】
（調製例５）
２−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
水素化ナトリウム（１．５１ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でもう３０分間撹拌を続けた。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中に取り込んだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、油状残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（５ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋１］＋。
【００３０】
（調製例６）
２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（１０ｇ、３０％、１５８ｍｍｏｌ）、１８−クラウンエーテル（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのエタノールを一緒に混合し、均一溶液を形成した。この混合物を３時間撹拌した。これを水で希釈した。生成物をＤＣＭ中に抽出した。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を白色固体（２５０ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋１］＋。
【００３１】
２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−アセトアミドについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００３２】
【表１】
2010527364.tif 000007
【００３３】
（調製例８）
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール
窒素下、０℃の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ  エーテル溶液、１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌を続けた。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで希水酸化アンモニウムでｐＨ  約９まで塩基性にした。生成物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を無色の油状物として得た（２．３ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １４２［Ｍ＋１］＋。
【００３４】
（調製例９）
５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン
氷浴中で冷たく保った１Ｌのフラスコに、トリフェニルホスフィン（２７．９ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（２４．１２ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながらＤＣＭをゆっくりと加えた（１５０ｍＬ）。この暗色溶液に、アジ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（３０．２３ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（１０ｇ、７０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、順相クロマトグラフィ（ヘキサン中の５％〜２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を無色の油状物（７．７５ｇ）として得た。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６６［Ｍ］＋。
【００３５】
（調製例１０）
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン（４．０９ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中、ＰｔＯ２（６％重量／重量）の存在下、６０ｐｓｉ（約４１３ｋＰａ）の圧力下で水素化した。４時間後にこの混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物を真空下で乾燥し、標題の化合物を得た（３．１５ｇ）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４０［Ｍ］＋。
【００３６】
（調製例１１）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１０ｇ、６４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。室温で１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）が入っているビーカーにこの反応混合物を注ぎ込み、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）との間で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。順相カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル→ヘキサン中の７０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（７ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １５８［Ｍ＋１］＋。
【００３７】
（調製例１２）
２−フルオロ−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン
ジイソプロピルエチルアミンおよびクロロメトキシメタンを、ＤＣＭ中の１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エタノール（３．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩撹拌し続けた。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で暗色残渣まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を無色の固体（３ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １８６［Ｍ＋１］＋。
【００３８】
２−フルオロ−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００３９】
【表２】
2010527364.tif 000008
【００４０】
（調製例１４）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−５−ヨード−ピリジン（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン／水（２０：１、２１ｍＬ）中で混合した。この混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物をクロロホルム−ＩＰＡ（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で茶色の油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって、標題の化合物を淡黄色油状物として得た（４３０ｍｇ、６３％）。
【００４１】
（調製例１５）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、ドライアイス−アセトン浴中で−７５℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。この混合物をもう３時間撹拌した後、ヨウ素（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解した）を加えた。さらに２時間撹拌し続けた後、水（１００ｍＬ）をこの混合物に加えた。次いで撹拌しながら室温まで１時間にわたって加温した。この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理した。この溶液をエーテルで抽出した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色油状物として得た（１．７ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【００４２】
５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００４３】
【表３】
2010527364.tif 000009
【００４４】
（調製例１８）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−ヨード−ピリジン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ドライアイス−アセトン浴中で−７５℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。この混合物をもう３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加えた。次いで撹拌しながら室温まで１時間にわたって温度を上昇させた。この溶液をエーテルで抽出した。この溶液を真空中で茶色の油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中の１５％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色油状物として得た（１．１ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００４５】
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００４６】
【表４】
2010527364.tif 000010
【００４７】
（調製例２１）
１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノール
メタノール（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム（２Ｎ）で希釈した。生成物をクロロホルムの中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を白色固体として得た（０．７５ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋１］＋。
【００４８】
１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノールについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００４９】
【表５】
2010527364.tif 000011
【００５０】
（調製例２３）
メタンスルホン酸  １−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチルエステル
メタンスルホニルクロリド（１．９３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エタノール（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃〜室温で４時間撹拌し続けた。この反応混合物を希炭酸ナトリウムで希釈した。生成物をクロロホルム中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を白色固体として得た（１．２４ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋１］＋。
【００５１】
（調製例２４）
５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン
アジ化ナトリウム（０．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）および臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸  １−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチルエステル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を室温で４２時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈した。この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を白色固体として得た（０．７７ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ）。
【００５２】
（調製例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３７μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（５５３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。同じ温度で４０分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．９７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６０℃に一晩加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。この有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去した。順相カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％  酢酸エチル→ヘキサン中の４０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を白色固体として得た（２２６ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋１］＋。
【００５３】
（調製例２６）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンオキシム
圧力容器中で、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（３．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン水溶液（５０％）（５．７７ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）および０．７５ｍＬの酢酸を１５ｍＬのジオキサン中で混合した。この容器を密封し、この混合物をオイルバス中で、１５０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。クロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し、標題の化合物を得た（３．５２ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １７１［Ｍ＋１］＋。
【００５４】
（調製例２７）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタンアミン
５０ｍＬの乾燥１，２−ジメトキシエタン中の水素化ホウ素ナトリウム（２．９６ｇ、８２．６５ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（１Ｍ  トルエン溶液、４１．３３ｍＬ、４１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃まで冷却した。１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンオキシム（３．５２ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を２００ｍＬの水でクエンチした。この混合物を水酸化アンモニウムで塩基性にした。この後、粗生成物をトルエンおよび酢酸エチルの中に抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し、粗生成物を得た（１．２４ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５５】
（調製例２８）
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン
チタンテトラ（イソプロポキシド）（４２．１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびアンモニア（３７０ｍｍｏｌ、２Ｍ  メタノール溶液）中の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−エタノン（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で６時間撹拌した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。この反応混合物を水酸化アンモニウムでクエンチし、この混合物を濾過した。濾液から溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、標題の化合物を暗黄色油状物として得た（８．１６ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １３７［Ｍ＋１］＋。
【００５６】
（調製例２９）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−メチルピリジン−３−イル）エチルカルバメート
ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−エチルアミン（８．１６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭの中へと抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の５％〜５０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を淡黄色油状物として得た（７．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋１］＋。
【００５７】
（調製例３０）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−メチルピリジン−３−イル）エチルカルバメート（６．８５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（５１．１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、先が二重になった（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ）注射針を使用して加えた。３０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヨウ素（１１．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間にわたって加えた。１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の５％〜５０％  酢酸エチル）で精製し、標題の化合物を得た（６２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋１］＋。
【００５８】
（調製例３１）
（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメトキシ）−エタノール
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのエチレングリコールに０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．６９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、これを１２０℃に３０分間加熱した。室温まで冷却し、７０ｍＬの水で希釈し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た（２４０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋１］＋。
【００５９】
（調製例３２）
４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリン
フラスコ中で、５−ブロモメチル−２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（６．１３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．３８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を、窒素下で混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７６ｍＬ、３８．８０ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。８１℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。ＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水層から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、真空中で濃縮し、標題の化合物６．２３ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋１］＋。
【００６０】
４−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルメチル）−モルホリンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００６１】
【表６】
2010527364.tif 000012
【００６２】
（調製例４５）
２−フルオロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
６−フルオロ−ピリジン−３−オール（３．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。この有機層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で茶色の油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（４．３０ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．４８（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
（調製例４６）
２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（４．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ペンタン溶液、３０．４ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。この混合物をさらに半時間撹拌した。ヨウ素（９．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、６０ｍＬのＴＨＦに溶解させた）を加えた。添加終了後、１時間撹拌した。撹拌しながら、１時間にわたって温度を室温まで上昇させた。この混合物を水で処理した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で茶色の固体まで濃縮した。この茶色の固体をヘキサンで粉末にした。濾過して、標題の化合物（３．９ｇ、５３％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６４】
（調製例４７）
６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール
ＨＣｌ（３Ｍ  水溶液、３１ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン（３．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌し、この混合物を冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて、ｐＨを７に調整した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、標題の化合物（３．２ｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋１］＋。
【００６５】
（調製例４８）
２−［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（１．５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で、氷浴中で０℃まで冷却した。２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３．１９ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。酢酸エチルで抽出した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の３０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色油状物として得た（１．５１ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋１］＋。
【００６６】
（調製例４９）
２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルアミン
ヒドラジン（７０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の２−［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、濾液を薄黄色固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（塩化メチレン中の１０％のメタノール中の２Ｍ  アンモニア）によって精製し、標題の化合物を薄黄色油状物として得た（２５０ｍｇ、８３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  ２．１２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６７】
（調製例５０）
１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−プロパン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（１．６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、氷浴中で０℃まで冷却した。クロロアセトン（０．７８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（１．５ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋１］＋。
【００６８】
（調製例５１）
１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−プロパン−２−オール
ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−２−オン（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌおよび水を加えた。塩化メチレンで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で黄色固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を薄黄色固体として得た（２４０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋１］＋。
【００６９】
（調製例５２）
２−［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸  ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピルエステル（２２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱した。この混合物を冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で薄黄色固体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を白色固体を得た（１１５ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋１］＋。
【００７０】
２−［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００７１】
【表７】
2010527364.tif 000013
【００７２】
（調製例５５）
２−フルオロ−４−ヨード−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン
６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を１時間撹拌した。２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（０．５８ｇ、７５．５％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋１］＋。
【００７３】
２−フルオロ−４−ヨード−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００７４】
【表８】
2010527364.tif 000014
【００７５】
（調製例５７）
３−メトキシメトキシ−ピリジン
３−ヒドロキシピリジン（７ｇ、７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．６ｍＬ）およびＤＭＦ（３４．４ｍＬ）に溶解し、−１５℃まで冷却した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（８．３ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃で３０分間撹拌した。この混合物を、クロロメチルメチルエーテル（５．８１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴下して処理した。添加終了後、この混合物を−１５℃でさらに１時間撹拌した。氷浴を取り除き、この混合物を１５℃までゆっくり加温した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、１０分間激しく撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
（調製例５８）
２−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
水素化ナトリウム（３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（６．６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈した。この有機溶液を単離し、水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３３０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィを用い、２０分間にわたるヘキサンからヘキサン中の３０％  酢酸エチルへの勾配で溶出して精製し、次にヘキサン中の３０％  酢酸エチルに３０分間保持することによって、標題の化合物１０．８ｇ（８１％）を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １７４．０［Ｍ＋１］＋。
【００７７】
（調製例５９）
２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ペンタン溶液、７２ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン（１０．８ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のヨウ素（２３ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。氷浴を取り除き、この反応液を室温まで加温した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、これらの層を単離した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、水で１回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。得られた固体をヘキサンで粉末にした。固体を真空濾過によって集め、その固体をヘキサンで洗浄した。この固体を真空下で乾燥し、標題の化合物１０．８ｇ（５８％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００７９】
【表９】
2010527364.tif 000015
【００８０】
（調製例６１）
［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（６２０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（０．３７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を薄黄色固体として得た（０．１３ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】
（調製例６２）
６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン（８．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、３Ｎ  ＨＣｌ（６１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃まで３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによって、ｐＨを７に調整した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、標題の化合物６．８ｇ（９８％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
（調製例６３）
２−クロロ−５−エトキシ−４−ヨード−ピリジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（４．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化エチル（４．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾紙に通して濾過した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％  クエン酸水溶液で洗浄した。水溶液を合わせ、酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機抽出液を合わせ、水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、標題の化合物５．１ｇ（９３％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８３】
（調製例６４）
２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに氷浴、マグネチックスターラーを取り付け、Ｎ２雰囲気にした。３−アミノピリジン（１５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（１７．７ｇ、２４．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、トリメチルアセチルクロリド（２１．０ｇ、１４．９ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を、注射器でゆっくり加えた。一晩混合し、その間に室温まで加温した。水（１００ｍＬ）を加え、分液漏斗に移し、抽出し、下側の水層を捨てた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって無色の油状物まで濃縮した。この無色の油状物は、冷却すると固化した。高真空下で２．５時間乾燥し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た。２１．５６ｇ（７６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋１］＋。
【００８４】
（調製例６５）
Ｎ−（４−ヨード−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコにマグネチックスターラー、熱電対、ドライアイス／アセトン浴、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を取り付け、Ｎ２雰囲気にした。２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（６７ｍＬ）、およびテトラメチレンジアミン（４．６８ｇ、６．０８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応液を−７８℃まで冷却した。ガラスの注射器で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、１６．２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくり加えた。この反応液を２時間にわたって−１３℃まで加温した。この反応液を−７８℃まで冷却した。ヨウ素溶液（ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にＩ２を８．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を調製した。このヨウ素溶液を上記反応液に滴下漏斗によって加え、−６８℃で２．５時間撹拌した。この反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、分液漏斗に移した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。抽出し、下側の水層を捨てた。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。生成物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。シリカ（８０ｇ）でクロマトグラフにかけ、１００％  ＤＣＭから７０％  酢酸エチル／３０％  ＤＣＭの勾配で溶出して、１．１９ｇ（２３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
（調製例６６）
［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中の２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチルアミン（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗製油状物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（０．３３ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８６】
［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００８７】
【表１０】
2010527364.tif 000016
【００８８】
（調製例７０）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルカルバメート（３．７７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ヘプタン溶液、２５．９ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で−７８℃で加えた。この反応溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のヨウ素（５．５９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、−７８℃で３０分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間、次いで−７８℃〜室温まで１時間撹拌した。この反応液を水でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濃縮し、粗生成物をＦＣＣ（０．１％〜１％  ２Ｍ  ＮＨ３  メタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、９８％  ＨＰＬＣ純度を有する標題の化合物（１．３４ｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。
【００８９】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチルカルバメートについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００９０】
【表１１】
2010527364.tif 000017
【００９１】
（調製例７３）
６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イルカルバメート（１．４７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍＬ）を加えた。Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。真空中で乾燥し、１００％  ＨＰＬＣ純度を有する６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンのＴＦＡ塩（１．０２ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
（調製例７４）
６−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン
密封反応器中で、６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンＴＦＡ塩（０．３６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−［（２−ブロモエチル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濃縮しＦＣＣ（０．１％〜１％  ２Ｍ  ＮＨ３  メタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１００％  ＨＰＬＣ純度を有する標題の化合物（０．３６ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
（調製例７５）
２−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール
６−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．５ｍＬ）に溶解した。ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（０．０１４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣＣ（０．１％〜１％  ２Ｍ  ＮＨ３  メタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１００％  ＨＰＬＣ純度を有する標題の化合物（４４ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ＋１］＋。
【００９４】
（調製例７６）
６−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン
密封反応器中で、６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンのＴＦＡ塩（０．３６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルメチルエーテル（０．３１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、反応溶媒を減圧下で除去した。ＦＣＣ（０．１％〜１％  ２Ｍ  ＮＨ３  メタノール溶液／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、８０％  ＨＰＬＣ純度を有する標題の化合物（０．０９ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋１］＋。
【００９５】
（調製例７７）
［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（６２０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（０．３７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を薄黄色固体として得た（０．１３ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９６】
［２−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【００９７】
【表１２】
2010527364.tif 000018
【００９８】
（調製例８０）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（３．１１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（４．６×１５０ｍｍ  キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５：９５  ３Ａ／Ｃ７、０．６ｍＬ／分  ２７０ｎｍ）によって分離し、第１の画分を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（１．０９ｇ、３５％、＞９９％ｅｅ）として、および第２の画分を（Ｓ）−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（１．１３ｇ、３６％、＞９９％ｅｅ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。両方の鏡像異性体の絶対配置を、振動円二色性（Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｃ）（ＶＣＤ）分光法研究によって帰属した。
【００９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメートについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を分離した。
【０１００】
【表１３】
2010527364.tif 000019
【０１０１】
（調製例８３）
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−クロロ−ピリジン
フラスコ中で、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を混合した。この混合物を１００℃で３時間加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で暗色残渣まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％  ＴＨＦ）によって精製し、標題の化合物（１．１４ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋１］＋。
【０１０２】
（調製例８４）
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−フルオロ−５−メチル−ピリジン
フラスコ中で、２−フルオロ−４−ヨード−５−メチル−ピリジン（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物を、オイルバス中で、１００℃で３時間加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で暗色残渣まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物（３００ｍｇ、８２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋１］＋。
【０１０３】
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−フルオロ−５−メチル−ピリジンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１０４】
【表１４】
2010527364.tif 000020
【０１０５】
（調製例９５）
１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エタノール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（２．３８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ）をこの溶液に徐々に加えた。この混合物を０℃から室温まで２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）と混合することにより、この混合物を加水分解した。水酸化アンモニウムを用いてｐＨを１１まで調整した。クロロホルム／ＩＰＡ（３／１、２００ｍＬ）中に抽出した。この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル、次いでＤＣＭ中の２０％  ＴＨＦ）によって精製し、標題の化合物を黄色油状物として得た（１．００ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋１］＋。
【０１０６】
（調製例９６）
３−（１−アジドエチル）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン
上記の５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジンについて使用した手順と同様の手順を使用して、標題の中間体を、１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エタノールから茶色の油状物として調製した（０．６６ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
（調製例９７）
２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（６８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、乳白色の溶液を形成させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（５８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水溶液に注ぎ込むことによってこの反応液をクエンチした。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で抽出した。希水酸化アンモニウムを加えることによって、この水層を塩基性にし、そして濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、淡黄色固体（５００ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
（調製例９８）
１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
氷浴中の５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エタノール（１０ｍＬ）、ギ酸（１．０８ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（７５４．４ｍｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）中の３−（１−アジド−エチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン（０．６６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（１．３８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ラネーニッケルを濾過した。濾液を水酸化アンモニウムで希釈した。生成物をクロロホルムの中に抽出した。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題の化合物を茶色の油状物として得た（０．６ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
１−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミンについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１１０】
【表１５】
2010527364.tif 000021
【０１１１】
（調製例１０１）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバメート
トリエチルアミン（４７７．４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチルからＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（０．８４ｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋１］＋。
【０１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバメートについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１１３】
【表１６】
2010527364.tif 000022
【０１１４】
（調製例１０５）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（２−フルオロエチル）カルバメート
水素化ナトリウム（５８．９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、［１−（６−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、８１９μｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。１−フルオロ−２−ヨード−エタン（５７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１、１００ｍＬ）で希釈し、水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＦＣＣ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、１４０ｍｇの標題の化合物を得た（４１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
（調製例１０６）
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３−メトキシメトキシ−ピリジン
溶液Ａ：ジエチルエーテル（９０ｍＬ）中の３−メトキシメトキシ−ピリジン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ペンタン溶液、１０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して処理した。この混合物を−７０℃で４０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリイソプロピルボレート（５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴を取り除き、この混合物を放置してゆっくり室温まで加温した。
【０１１６】
溶液Ｂ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２６８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（７２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液Ａが室温に到達すると、この溶液を８０℃まで加熱した。
【０１１７】
溶液Ａを１０分間にわたって滴下して、溶液Ｂを処理した。合わせた溶液を８５℃に５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣を、１２０ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィで、ＤＣＭから酢酸エチルへの勾配を用いて溶出することによって精製し、いくらかの出発物質の３−メトキシメトキシ−ピリジンを含む標題の化合物（３．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
（調製例１０７）
２−クロロ−４−［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−２−クロロ−ピリジン（１３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を、冷却浴中で続けてさらに１時間撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−ピリミジン（１２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５ｍＬ、３Ｍ、１０６ｍｍｏｌ）の還流溶液に３０分間にわたって徐々に移した。さらに１時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬのクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）および２００ｍＬの水で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、クロロホルム／ＩＰＡ／水混合物をとっておいた。この固体をＤＣＭで洗浄し、これを減圧下で乾燥した。クロロホルム／ＩＰＡ／水混合物の層を分離した。この有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、茶色の残渣を得た。この残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、さらなる生成物を得た。２つの部分を合わせ、標題の化合物（１３ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
適切な出発物質を使用して、基本的に２−クロロ−４−［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジンの調製に従って、以下の中間体を調製した。
【０１２０】
【表１７−１】
2010527364.tif 000023
【０１２１】
【表１７−２】
2010527364.tif 000024
【０１２２】
（調製例１２６）
４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−ピリジン−３−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［７−（３−メトキシメトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、各層を濾過した。この有機層由来の固体をＤＣＭで洗浄し、標題の化合物（３００ｍｇ）を黄褐色固体として得た。上記水層由来の固体を水で洗浄し、乾燥して標題の化合物（３００ｍｇ）を黄褐色固体として得た。これらの固体を合わせ、標題の化合物（６００ｍｇ；１７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
適切な出発物質を使用して、４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−ピリジン−３−オールについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１２４】
【表１８】
2010527364.tif 000025
【０１２５】
（調製例１２８）
２−（２−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
密封した反応器中で、トルエン（５０ｍＬ）中の２−（２−アジドエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）および２−プロピン−１−オール（３．８８ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、固体を集めた。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２％  メタノール）によって精製し、標題の化合物（第１の画分）を白色固体として得た（４．７ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
（調製例１２９）
２−（２−（４−（ヨードメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した。１Ｈ−イミダゾール（０．１２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
（調製例１３０）
２−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（２−（４−（ヨードメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および０．２ｇの１０％  パラジウム炭素の混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
（調製例１３１）
２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５０ｇ、３．５１ｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（９４２ｇ、３．５２ｍｏｌ）および１５００ｍＬのＤＭＦを、メカニカルスターラー、窒素導入口および温度プローブを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに加え、この混合物を１５℃まで冷却した。すべての固体がほぼ溶解するまでこの混合物を撹拌し、氷水浴中で冷却した。炭酸セシウム（１１４５ｇ、３．５１ｍｏｌ）を、１０分間にわたって少しずつ加えた。この反応混合物は、２１℃まで発熱した。この混合物を撹拌したままにし、一晩かけて室温まで到らせた。この反応混合物を、８Ｌの氷水が入っている１２Ｌのフラスコに注ぎ込んだ。この懸濁液を３０分間撹拌し、次いで濾過し、固体を３Ｌの水でリンスした。２時間風乾した。この位置異性体の混合物を７Ｌの無水エタノールから再結晶した。濾過によって固体を単離し、風乾した。１６Ｌの無水エタノールから再度再結晶した。再度、固体を濾過によって単離し、新しいエタノール（１０００ｍＬ）でリンスした。この固体を４０℃で真空乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。２９２．７ｇ（３４％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
（調製例１３２）
２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン
２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０６ｇ；４３７．５９ｍｍｏｌ）を、２Ｌの無水エタノールが入っている５Ｌ丸底フラスコ中で溶解した。撹拌した混合物を、窒素下で７０℃まで加熱し、この温度で、ヒドラジン一水和物（２３ｍＬ；４６３．７６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物は均一になり、色は黄色になった。この温度で約３０分後、固体が反応液中で形成し始め、色は、経時的に徐々にはるかに薄い黄色になっていった。７時間後、熱を取り去り、１時間かけて室温まで加温した。珪藻土上で濾過し、１０００ｍＬのエタノールでリンスした。半固体までエバポレートした。２ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、珪藻土上で濾過し、再度エバポレートした。残渣をトルエン（１５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土上で濾過し、不溶性の黄褐色の固体を除去した。エバポレートし、真空下で一晩置いた。この油状物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、珪藻土のパッドに通して再度濾過した。エバポレートし、４３．９ｇ（９０％）の標記の化合物を濁った油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  １１２［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミンについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１３１】
【表１９】
2010527364.tif 000026
【０１３２】
以下の｛５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミンについての手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１３３】
【表２０】
2010527364.tif 000027
【０１３４】
（調製例１４３）
｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン
［４−（７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を３回脱気し、それを８０℃に一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、それを水に注ぎ込んだ。濾過して湿った固体を得て、クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、体積／体積）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（１．３ｇ、８１％）。
【０１３５】
上記の中間体について使用した手順と本質的に同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１３６】
【表２１】
2010527364.tif 000028
【０１３７】
以下のＮ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンについての手順と同様の手順を使用して、以下の中間体を調製した。
【０１３８】
【表２２−１】
2010527364.tif 000029
【０１３９】
【表２２−２】
2010527364.tif 000030
【０１４０】
（実施例１）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化６】
2010527364.tif 000031
圧力容器中で、２−クロロ−５−フルオロ−４−［７−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン（１２０ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２ｍＬ）［あるいは、溶媒としてジオキサン、ジオキサン−ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）、ＮＭＰ単独］中で混合した。この混合物をオイルバス中で１２０−１５０℃で一晩（マイクロ波反応器中で１０−６０分）加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を真空中で暗色残渣まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ→ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
上記の実施例についての手順と同様の手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１４２】
【表２３−１】
2010527364.tif 000032
【０１４３】
【表２３−２】
2010527364.tif 000033
【０１４４】
【表２３−３】
2010527364.tif 000034
【０１４５】
（実施例１３）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化７】
2010527364.tif 000035
（６−フルオロ−４−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＦＡ（２．０ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（２．２ｍＬ）を混合した。室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ［０．１％〜２％のメタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭ］によって精製し、標題の化合物（０．２０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
（実施例１４）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化８】
2010527364.tif 000036
｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（０．１０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム八水和物（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（あるいはジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、およびＣＨ３ＣＮ）ならびに水（４／１、体積／体積）の混合溶媒２ｍＬ中で混合した。この反応混合物を８０℃に２．５時間加熱した（１０−６０分間のマイクロ波加熱）。室温まで冷却した。これをクロロホルム／ＩＰＡ（３：１、体積／体積）５０ｍＬで希釈した。これを、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（０．０５ｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
（実施例１５）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化９】
2010527364.tif 000037
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム八水和物（０．４８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦおよび水（４／１、体積／体積）の混合溶媒４ｍＬ中で混合した。この反応混合物を８０℃に４５分間加熱した。これを室温まで冷却した。クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、体積／体積）５０ｍＬで希釈した。水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製し、標題の化合物を得た（０．１７ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
上記の実施例についての手順と同様の手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１４９】
【表２４−１】
2010527364.tif 000038
【０１５０】
【表２４−２】
2010527364.tif 000039
【０１５１】
【表２４−３】
2010527364.tif 000040
【０１５２】
【表２４−４】
2010527364.tif 000041
【０１５３】
【表２４−５】
2010527364.tif 000042
【０１５４】
【表２４−６】
2010527364.tif 000043
【０１５５】
（実施例３６）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−クロロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１０】
2010527364.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−クロロピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で１時間撹拌した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィ［０．１％〜２％のメタノール中の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭ］によって精製し、標題の化合物を得た（１７５ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−クロロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１５７】
【表２５】
2010527364.tif 000045
【０１５８】
（実施例４０）
１−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エタノール
【化１１】
2010527364.tif 000046
５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを、メタノール（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−｛７−［２−フルオロ−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム（２Ｎ）で希釈した。生成物をクロロホルムの中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋１］＋、５０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５９】
（実施例４１）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１２】
2010527364.tif 000047
テルル（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、エタノール（２０ｍＬ）中で混合した。この混合物が透明な赤色溶液になるまで、それを還流状態まで加熱した。この溶液５ｍＬを、エタノール（１０ｍＬ）中の（４−｛７−［５−（１−アジド−エチル）−２−フルオロ−ピリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。黒色固体を濾別した。この固体をメタノールおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた母液をエバポレートし、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、７／３／０．０５）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
（実施例４２）
２−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）エタノール
【化１３】
2010527364.tif 000048
ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（８．２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中の［５−フルオロ−４−（７−｛２−フルオロ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５５℃で一晩撹拌した。この溶液を冷却した。この溶液を真空中で黄色油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物（０．１４ｇ、８８％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
上記の実施例について記載した手順と同様の手順を用いて、（５−フルオロ−４−｛７−［２−フルオロ−５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−ピリミジン−２−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミンから以下の実施例を調製した。
【０１６２】
【表２６】
2010527364.tif 000049
【０１６３】
（実施例４４）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（３−（アミノメチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１４】
2010527364.tif 000050
３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−ピリジン−４−ボロン酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、［４−（７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン中で混合した。この混合物を、オイルバス中で１００℃で３１時間加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を、真空中で暗色残渣まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、Ｂｏｃで保護した生成物を黄色固体として得た。ＴＦＡ（ＤＣＭ中の３０％）に溶解し、これを３０分間撹拌した。ＴＦＡを留去した。このＴＦＡ塩を５ｍＬのアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ）に溶解した。最終生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ→クロロホルム／メタノール／３０％  水酸化アンモニウム、７／３／０．０５）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
上記の実施例についての手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１６５】
【表２７−１】
2010527364.tif 000051
【０１６６】
【表２７−２】
2010527364.tif 000052
【０１６７】
（実施例５１）
（Ｓ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−フルオロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１５】
2010527364.tif 000053
｛５−フルオロ−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（０．３２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で混合した。窒素を１０分間吹き込んでパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却し、窒素気流下で溶媒を除去した。１％  ＴＨＦ／酢酸エチルから１０％  ＴＨＦ／酢酸エチルの勾配、次いで１％（１０％の、ＤＣＭ中の０．５Ｍ  アンモニアを含有するメタノール）／ＤＣＭから２０％（１０％の、ＤＣＭ中の０．５Ｍ  アンモニアを含有するメタノール）／ＤＣＭの別の勾配を用いて、残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、Ｂｏｃで保護した中間体を得た（０．１４ｇ、３７％）。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のこのＢｏｃで保護した中間体を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で室温で２時間処理した。ＴＦＡを真空下でエバポレートし、残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。この有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒をエバポレートした。逆相クロマトグラフィを用いて精製し、標題の化合物を得た（０．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
（実施例５２）
１−（（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール
【化１６】
2010527364.tif 000054
５−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（０．１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。有機溶媒を除去し、粗製１−（（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オールを得た。粗製１−（（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホ）ビフェニル（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合した。この混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃で１０分間加熱した。この粗製反応混合物を強力カチオン交換（ＳＣＸ）（１０ｇ）カラムに注ぎ込んだ。所望の生成物を２Ｎ  メタノール性アンモニア（４０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（３０×７５ｍｍ、５ｍｍ、Ｃ１８  ＯＤＢ  ＭＳ  エックスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）（商標）カラムでの８５ｍＬ／分で８分間の２８％  定組成、溶媒Ａ：０．０１Ｍ  炭酸水素アンモニウムを含む水、溶媒Ｂ：アセトニトリル）によって精製し、標題の化合物を得た（９１ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
１−（（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オールについての手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１７０】
【表２８−１】
2010527364.tif 000055
【０１７１】
【表２８−２】
2010527364.tif 000056
【０１７２】
【表２８−３】
2010527364.tif 000057
【０１７３】
（実施例６３）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（２−フルオロ−５−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１７】
2010527364.tif 000058
５−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）ピロリジン（０．３８１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。有機溶媒を除去して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを得た。粗製ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホ）ビフェニル（０．００６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合した。マイクロ波反応器中で、この混合物を１２０℃で１０分間加熱した。粗製反応混合物を、強力カチオン交換（ＳＣＸ）（１０ｇ）カラムに注ぎ込んだ。所望の生成物を２Ｎ  メタノール性アンモニア（４０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（３０×７５ｍｍ、５ｍｍ、Ｃ１８  ＯＤＢ  ＭＳ  エックスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）（商標）カラムでの８５ｍＬ／分で８分間の５６％  定組成、溶媒Ａ：０．０１Ｍ  炭酸水素アンモニウムを含む水、溶媒Ｂ：アセトニトリル）によって精製し、Ｂｏｃで保護した生成物を得た。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に希釈し、４Ｍ  塩化水素酸のジオキサン溶液（０．４５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３５℃で２時間加熱した。有機溶媒を除去して粗製脱保護生成物を得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）およびメタノール中に希釈した。この混合物を、強力カチオン交換（ＳＣＸ）（１０ｇ）カラムに注ぎ込んだ。所望の生成物を２Ｎ  メタノール性アンモニア（４０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。濃縮した物質を凍結乾燥によって１：１  アセトニトリル／水から乾燥し、標題の化合物を得た（８８ｍｇ、４６％）。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４８［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
（実施例６４）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１８】
2010527364.tif 000059
メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の新しく合成した１−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エタノール（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を同じ温度でもう６０分間撹拌した後、シクロプロピルアミン（０．０４０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、これを室温で一晩放置した。これを４５℃に５時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を得た（４２ｍｇ１７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
適切な出発物質を使用することを除いて、Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−（シクロプロピルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンについての手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１７７】
【表２９】
2010527364.tif 000060
【０１７８】
上記のＮ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−クロロ−５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１７９】
【表３０】
2010527364.tif 000061
【０１８０】
（実施例７０）
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エタノール
【化１９】
2010527364.tif 000062
１８０ｍｇのラセミの１−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エタノールを、キラルクロマトグラフィによって分離し、標題の化合物４４ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋１］＋。キラルＯＪ−Ｈカラム：ＣＯ２中の２０％  メタノール、０．２％  イソプロピルアミン、流量：５ｍＬ／分、２２５ｎｍで検出；または、カラム  キラルパック（登録商標）  ＡＳ−Ｈ：１００％  ＭｅＯＨ／０．０２％  ＤＭＥＡ（ジメチル−エチルアミン）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ；またはカラム  キラルパック（登録商標）  ＡＤ−Ｈ：１５：８５  ３Ａ／Ｃ７  ｗ／０．２％  ＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分  ２２５ｎｍ。
【０１８１】
（実施例７１）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化２０】
2010527364.tif 000063
１９０ｍｇのラセミのＮ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンを、カラム  キラルパック（登録商標）  ＡＤ−Ｈを用いて、１ｍｌ／分のメタノール中の０．２％  ＤＭＥＡを使用して分離した。（Ｒ）鏡像異性体は、５．２２分？に溶出し、標題の化合物を得た（０．４ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）エタノールまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンについて使用した方法と同様のクロマトグラフィによる方法を利用することによって、以下の実施例をそのラセミ体から分離した。
【０１８３】
【表３１−１】
2010527364.tif 000064
【０１８４】
【表３１−２】
2010527364.tif 000065
【０１８５】
・上記の表中のいくつかの鏡像異性体の絶対配置は決定していない。例えば、鏡像異性体の実施例７６、７７、７９、および８０は、保持時間によって、例えばカラムから溶出する第１の画分または第２の画分によって特定した。
【０１８６】
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２１】
2010527364.tif 000066
ＮＨ２ＮＨ２−ＨＣＯＯＨ（予め調製した、１ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アジドエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、５１３．８４μｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ラネーニッケル（０．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、これが包装されたときの水で湿った状態）を加えた。この溶液を室温でもう１．５時間撹拌し、ラネーニッケルを濾別し、メタノールで洗浄した。濾液をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、茶色のタール状物を得た。この固体を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）に通すことによって精製し、標題の化合物を淡茶色の固体として得た（２００ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
（実施例８２）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化２２】
2010527364.tif 000067
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（１−アミノエチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．４５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、および酢酸（１５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコ中の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、希水酸化アンモニウムで洗浄し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ、２７％）。（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
（実施例８３）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（２−アミノエトキシ）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化２３】
2010527364.tif 000068
ヒドラジン（０．０３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の２−（２−（４−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標題の化合物を得た（７０ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋。
【０１８９】
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（５−（２−アミノエトキシ）−２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を使用して、以下の実施例を調製した。
【０１９０】
【表３２】
2010527364.tif 000069
【０１９１】
Ｐｌｋ１は、多くのヒトの腫瘍、例えば非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、グリア芽細胞腫、乳頭状癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫などで過剰発現することが示されている。さらに、Ｐｌｋ１の発現は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、メラノーマ、結腸直腸癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫において予後的意義を有する（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ、Ｋ．およびＡ．Ｕｌｌｒｉｃｈ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６（４）：３２１−３０（２００６））。Ｐｌｋ１でリン酸化された基質は、中心体の成熟、有糸分裂への進入、姉妹染色体分離および細胞質分裂を調和させることにより、有糸分裂の進行を調節する［Ｅｃｋｅｒｄｔ  Ｆ．Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６６（１４）：６８９５−８、２００６；ＳｔｒｅｂｈａｒｄｔおよびＵｌｌｒｉｃｈ  ２００６；ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｅｒｄｔ、Ｂ．Ｃ．およびＲ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５（８）：８５３−６４（２００６）］。抗体注入（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ドミナントネガティブなＰｌｋ１の発現、およびアンチセンスｍＲＮＡ還元を用いてＰｌｋ１機能を阻害すると、単極性紡錘体および後期停止（ａｎａｐｈａｓｅ  ａｒｒｅｓｔ）が生成され、腫瘍細胞株における有糸分裂細胞死に至るが、正常な、形質転換されていない初代細胞株においては可逆的なＧ２停止が導かれる。
【０１９２】
加えて、Ｐｌｋは横紋筋肉腫様腫瘍（ｒｈａｂｄｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）の治療に有用である可能性があることが報告されている（Ｍｏｒｏｚｏｖ  Ａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（１６）：４７２１−３０、（２００７年８月１５日）。
【０１９３】
ＢＩ−２５３６は、ＨＣＴ１１６、Ａ５４９およびＮＣＩＨ４６０マウスの異種移植片を使用する前臨床モデルにおいて活性を示した（Ｂａｕｍ、Ａ．、Ｐ．Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａら（２００６）．  ＃Ｃ１９１  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＩ  ２５３６，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ＰＬＫ１，ｉｎ  ａ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、ペンシルベニア州、フィラデルフィア）。
【０１９４】
以下のアッセイの結果は、本発明の化合物が抗癌剤として有用であるという証拠を示す。本願明細書に記載する実施例の化合物のうちのあるものは、ラセミ混合物である。これらの化合物は、ラセミの混合物として、および／または個々の鏡像異性体として試験した。少なくとも１種の鏡像異性体またはラセミ体は、以下のアッセイ基準を満たす。
【０１９５】
（Ｐｌｋ１の発現および精製）
ヒトＰｌｋ１  ｃＤＮＡは、その末端の１つにＨｉｓ６タグ（Ｃ末端のＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６タグなど）を発現するポリヌクレオチド配列を直接連結することができ、適切な発現ベクター（ｐＦａｓｔＢａｃ（商標）ベクター（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））などに挿入することができ、適切な系（ｘＰｌｋｋ１についてＹｕｅ−Ｗｅｉ  Ｑｉａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１７０１（１９９８）によって報告されているものに類似のバキュロウイルスなど）にトランスフェクトすることができる。ウイルス発現系を使用する場合、そのウイルス（例えば、Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグポリヌクレオチド構築物を保有するバキュロウイルス）を、適切な宿主細胞（Ｓｆ９細胞など）の培養物の中に感染させた。十分な量のＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質が発現されたとき、例えば、感染後約４６時間目に、その培養物をオカダ酸（０．１μＭ）で、十分な時間（例えば、３時間）処理するべきである。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合物を、金属親和性樹脂（タロン（ＴＡＬＯＮ）（商標）など）を使用して、当該技術分野で周知の方法を使用して、細胞ペレットから精製する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合物を、使用するまで、適切な培地（例えば、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）（登録商標）  Ｘ−１００、１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０％  グリセロール、ｐＨ  ７．５）中で、小さいアリコートにして−８０℃で保存する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質の同一性をＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）によって確認する。
【０１９６】
（ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）の発現および精製）
ヒトＣｄｃ２５Ｃ  ｃＤＮＡ（これは、任意の適切な供給源から入手してよい）は、任意の好都合な発現系で発現することができ、その後でＢｉｎ  Ｏｕｙａｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８、６０２９−６０３６（１９９９）によって記載されている方法と類似の周知の方法によって精製を行う。１つの便利な系は、ｐＧＥＸ−２Ｔベクター（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を用いて形質転換したＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１の、１８℃での一晩の増殖を含む。このｐＧＥＸ−２Ｔベクターには、ヒトＣｄｓ２５ＣについてのｃＤＮＡが、１ｍＭ  イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを用いる誘導発現用に遺伝子操作されている。Ｐｌｋ１についての基質である発現したＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）は、（例えば、グルタチオンセファロース（ＧＬＵＴＡＴＨＩＯＮＥ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ）（登録商標）４Ｂによって）精製することができ、適切な溶液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．５など）中で、小さいアリコートにして−８０℃で保存することができる。
【０１９７】
（Ｐｌｋ１阻害アッセイ）
Ｐｌｋ１キナーゼ反応液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．３、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、５．０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  トリトン（登録商標）  Ｘ−１００、０．４μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、および０．０６μｇ／μＬ  ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５ｃ（１−２０６）ペプチドを含有する緩衝液中にＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合酵素（０．２ｎｇ／μＬ）を含む。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ストックとして準備する。１０点の濃度−応答曲線を作成するために、化合物を、２０％  ＤＭＳＯ中で１：３で連続希釈し、その後で化合物の活性を測定するための反応混合物中で１：５に希釈する（４％  最終ＤＭＳＯ濃度中の２０μＭ〜０．００１μＭの最終濃度）。この反応を室温で６０分間実施し、６０μＬの１０．０％  Ｈ３ＰＯ４を加えることによりクエンチする。この反応混合物（８５μＬ）を３０μＬの１０．０％  Ｈ３ＰＯ４で予め濡らした９６ウェルのホスホセルロースフィルタープレートに移し、室温で２０−３０分間インキュベートし、次いで０．５％  Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄する。ウェルを乾燥させた後、４０μＬのマイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）ＴＭ２０（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を加え、次いでワラックマイクロベータ（登録商標）ジェット（Ｗａｌｌａｃ  ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）Ｊｅｔ）上でカウントした。１０点の濃度−応答データからの％阻害値を、例えば、アクティビティベース（ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＢＡＳＥ）（商標）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して、４パラメータのロジスティック方程式を使用して、後で分析した。ＩＣ５０の絶対値を、得られたカーブフィッティングから算出した。すべての例示した化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、ＩＣ５０についての最少有意比（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｒａｔｉｏ、ＭＳＲ）は３．６であるが、ただし、いずれかのラセミの混合物および／または少なくとも１種の鏡像異性体は１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有していた。例えば、実施例４１のラセミ体は１２ｎＭのＩＣ５０を有している。これは、本発明の化合物が強力なＰｌｋ１の阻害剤であることを実証する。
【０１９８】
（ｐＨＨ３（Ｓ１０）、有糸分裂細胞、およびＤＮＡ量アッセイ）
ヒーラー細胞を、２００細胞／ウェルで９６ウェルのベックマンディッキンソン（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）のバイオコート（ＢＩＯＣＯＡＴ）（商標）プレートにプレーティングし、ＭＥＭ（最小必須培地）中で、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）とともに３７℃、５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。化合物（０．２５％  ＤＭＳＯ中）をその培地に加えて、０．５μＭ〜０．００９８μＭの範囲にわたって１０点で投与することによって細胞を処置した。細胞は、その化合物に２３時間曝露した後、例えばプリファー（ＰＲＥＦＥＲ）（商標）定着液を用いて３０分間定着させ、次いで０．１％  トリトン（登録商標）  Ｘ１００を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中で１５分間浸透させる（ｐｅｒｍｅａｂｌｉｚｅｄ）。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで５０μｇ／ｍＬ  ＲＮＡｓｅで消化する。一次抗体、ホスホヒストンＨ３を、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ中の１：５００でこの細胞に４℃で一晩添加する。３回ＰＢＳで洗浄した後、細胞を、アレクサ（Ａｌｅｘａ）４８８で標識した二次抗体とともに室温で１時間インキュベートする。再度、それらをＰＢＳで３回洗浄し、次いで１５μＭ  ヨウ化プロピジウムを３０分間加えて、核を染色する。蛍光プレートをアキュメンエクスプローラー（ＡＣＵＭＥＮ  ＥＸＰＬＯＲＥＲ）（商標）［ティーティーピーラボテック社（ＴＴＰ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＬＴＤ）によって製造されている、レーザー走査蛍光マイクロプレート細胞計算器（４８８ｎｍ  アルゴンイオンレーザー励起および多数個の光電子増倍管検出を備える）］で走査し、抗ホスホヒストンＨ３  セリン１０、ＤＮＡ量およびＤＮＡ縮合によって測定される有糸分裂細胞を測定する。画像分析は、異なる亜群の細胞を同定するために、細胞の蛍光信号に基づいて行う。ｐＨＨ３（Ｓ１０）陽性の細胞は、５００−５３０ｎｍの平均強度が閾値を上回ることで同定する。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡに由来する６５５−７０５ｎｍの全強度を、個々の細胞（２Ｎ〜４Ｎ由来のＤＮＡ量を有する細胞）および細胞周期における亜群（２Ｎ細胞、４Ｎ細胞）を同定するために使用する。５７５−６４０ｎｍのピーク強度を、４Ｎ細胞中の有糸分裂細胞を同定するためのマーカーとして使用するＤＮＡ縮合を同定するために使用する。アッセイ結果は、各同定した亜群の割合（％）、％ｐＨＨ３、％２Ｎ、％４Ｎ、％有糸分裂および全細胞数である。ＥＣ５０は、アクティビティーベース（商標）を使用して、各結果についての４パラメータのロジスティックへのカーブフィッティングにより決定する。ＰＨＨ３（ｓ１０）、ＤＮＡ量、および有糸分裂について得られるＥＣ５０は、それぞれ、２．６、２．４および２．５のＭＳＲを有する。例えば、実施例４１のラセミ体は、ｐＨＨ３（ｓ１０）ＥＣ５０＝２５ｎＭ、ＤＮＡ量ＥＣ５０＝３０ｎＭおよび有糸分裂ＥＣ５０＝２３ｎＭを有する。
【０１９９】
（抗増殖性アッセイ）
細胞増殖に対する化合物の効果は、当該技術分野で周知の細胞および細胞増殖法を使用して決定することができる（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ．Ｓｑｕａｔｒｉｔｏら、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、５８、１０１−１０５、（１９９５））。例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手することができるＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレートに約２０００細胞／ウェルで播種し、そして３７℃の調湿したＣＯ２インキュベーター中で一晩付着させてよい。２０−２４時間のインキュベーション後、半対数的に連続希釈した化合物を加え、プレートをインキュベーターに戻す。適切な長さの曝露（例えば、７２時間）の後、細胞増殖を、周知の方法を使用して見積もる。１つの方法では、１０μＬのテトラゾリウム塩（アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（商標）など）をその細胞プレートに加える。この色素への適切な曝露の後、蛍光（５３０ｎｍ励起、５８０ｎｍ発光）を測定する。得られるＩＣ５０は、３．１のＭＳＲを有する。例えば、実施例４１のラセミ体は、３１ｎＭ（ｎ＝２）の平均ＩＣ５０を有する。これは、本発明の化合物が、いくつかの種類の癌を含めた増殖性障害の治療において有用であることを実証する。
【０２００】
本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路によって投与される医薬組成物として処方される。もっとも好ましくは、かかる組成物は、経口または静脈内投与用のものである。かかる医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編集、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５）を参照。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって全般的に有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、体重１ｋｇあたり約１〜約１０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり２〜６．５ｍｇの範囲に入る。いくつかの例では、上記の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分すぎる場合があり、他方、他の場合には、さらにより大きい用量が、まったく有害な副作用を引き起こさずに用いられてもよく、それゆえ、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を決して限定しようと意図されたものではない。実際に投与される上記化合物の量は治療すべき病状、選択した投与経路、投与される実際の化合物（１種または複数種）、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびにその患者の症状の重症度を含めた関連する状況を考慮して医師によって決定されることになるということは、理解されるであろう。
【国際調査報告】
2010527364.tif 000071
2010527364.tif 000072