(57)【要約】【課題】本発明は、式Ｉ：2010523681.tif 000040の化合物、その製薬上許容可能な塩又は溶媒和物に、並びに化合物の製造及び使用方法に関する。
2010523681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2010523681.tif 000038
（式中、Ｒ１は、任意置換５員又は６員へテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、任意置換アルキルであり；
Ｒ６は、1、2、3、4または5つのＲ９基で任意に置換される５員又は６員へテロアリールであって；
Ｒ９は、存在する場合、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はへテロアリールであり；そして
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、各々単独で又はＲ９内の別の基の一部として、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される1、2、3または4つの基で任意に置換される）
の化合物又はその単一異性体であって、任意にその製薬上許容可能な塩としての、付加的に任意に溶媒和物としての、そして付加的に任意に水和物としての化合物又は単一異性体。
【請求項２】
Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは1つの異種原子を含み、異種原子は−Ｏ−である）である請求項１記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項３】
Ｒ６が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリールである請求項１又は２記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項４】
Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル又はチアゾリル（これらは各々、1、2又は3つのＲ９基で任意に置換される）である請求項１又は２記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項５】
Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（これらは各々、1、2又は3つのＲ９基で任意に置換される）である請求項１又は２記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項６】
Ｒ２が水素である請求項１、２、３、４又は５記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項７】
Ｒ２がエチル又はメチルである請求項１、２、３、４又は５記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項８】
Ｒ４がメチルである請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の化合物又はその単一異性体であって、化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物又は単一異性体。
【請求項９】
以下の：
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；及び
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
から選択される請求項１記載の化合物であって、任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物。
【請求項１０】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン及び２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから選択される請求項１記載の化合物であって、任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する化合物。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物、又はその単一異性体、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物であって、該化合物が任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する製剤組成物。
【請求項１２】
疾患、障害又は症候の治療方法であって、治療的有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物又はその単一異性体を患者に投与することを包含する方法（この場合、該化合物は任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として存在する）、あるいは請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物、又はその単一異性体、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む治療的有効量の製剤組成物を患者に投与することを包含する方法。
【請求項１３】
前記疾患が癌である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫又は甲状腺癌である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌又は神経膠芽細胞腫である請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
癌の治療方法であって、治療的有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の前記化合物又はその単一異性体を患者に投与することを包含する方法（この場合、前記化合物は任意にその製薬上許容可能な塩として、付加的に任意に溶媒和物として、そして付加的に任意に水和物として、外科手術、1つまたは複数の化学療法薬、1つまたは複数のホルモン療法、1つまたは複数の抗体、1つまたは複数の免疫療法、放射性ヨウ素療法、及び放射線から選択される１つ又は複数の治療と併用して存在する）、あるいは請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の前記化合物、又はその単一異性体、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を、外科手術、1つまたは複数の化学療法薬、1つまたは複数のホルモン療法、1つまたは複数の抗体、1つまたは複数の免疫療法、放射性ヨウ素療法、及び放射線から選択される１つ又は複数の治療と併用して含む製剤組成物を患者に投与することを包含する方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）式１：
2010523681.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は請求項１に記載したものと同じである）
の中間体を、式Ｒ６Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）又はＲ６Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ６及びＲ９は請求項１に記載したものと同じである）の中間体と反応させて、請求項１記載の化合物を得るステップ；
（ｂ）任意に個々の異性体をさらに分離するステップ；
（ｃ）任意にＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６基のうちの1つをさらに修飾するステップ；そして
（ｄ）任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物を形成するステップ
を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引照）
本出願人等は、同時係属中仮出願60/911,160（2007年4月11日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する35 U.S.C. 119(e)下での優先権を主張する。
本発明は、タンパク質キナーゼ及びその阻害剤の分野に関する。特に本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路の阻害剤、並びにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
二重特異性脂質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）は、85 kDa調節サブユニット及び110 kDa触媒サブユニットからなる。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化するためにＡＴＰを使用する触媒サブユニットを表す。多数のメカニズムにより細胞増殖を抑制する腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主要生成物であるＰＩＰ３を脱リン酸化し得る。ＰＩＰ３は、順次、細胞膜へのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の転位のために必要とされ、ここで、それは上流キナーゼによりリン酸化され、活性化される。細胞死に及ぼすＰＴＥＮの効果は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路により調整される。
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞性輸送、増殖および分化過程の制御に結びつけられてきた。ＰＩ３ＫＣＡのｐ１１０ａ触媒サブユニットにおけるコピー数及びＰＩＫ３ＣＡの発現の増大、又は活性化突然変異は、いくつかの悪性疾患、例えば卵巣癌（Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681；Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878；Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322；Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34）、子宮頸癌、乳癌（Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775;Levine, et al.、上記；Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95;Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559;Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224）、結腸直腸癌（Samuels, et al. Science 2004, 304, 554；Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654）、子宮内膜癌（Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673）、胃癌（Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327；Li et al.、上記；Velho et al.、上記；Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480）、肝細胞癌（Lee et al.前述に同じ）、小細胞及び非小細胞肺癌（Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191；Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094）、甲状腺癌（Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450）及び神経膠芽細胞腫（Hartmann et al. Acta Neuropathol(Berl)2005, 109, 639-642；Samuels et al.、同上）と関連している。
生物学的過程及び疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割にかんがみて、このタンパク質キナーゼの阻害剤は望ましい。
【発明の概要】
【０００３】
以下の文は本発明の或る態様を要約するだけであり、本発明を限定するよう意図するものではない。これらの態様及びその他の態様並びに実施形態を、以下でさらに詳細に説明する。本明細書中で引用した参考文献は全て、参照により本明細書中で援用する。本明細書の明確な開示と参照により援用する参考文献との間に不一致が生じる場合には、本明細書の明確な開示が効力をもつ。
本発明は、ヒトにおける過増殖性疾患、例えば癌の治療に有用であるＰＩ３Ｋを抑制し、調節し、及び／又は調整する化合物を提供する。本発明は、化合物の製造方法、ヒトにおける過増殖性疾患の治療におけるこのような化合物の使用方法、並びにこのような化合物を含有する製剤組成物も提供する。
【０００４】
本発明の第一の態様は、式Ｉ：
2010523681.tif 000003
（式中、Ｒ１は、任意置換５員又は６員へテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、任意置換アルキルであり；
Ｒ６は、1、2、3、4または5つのＲ９基で任意に置換される５員又は６員へテロアリールであって；
Ｒ９は、存在する場合、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル又はへテロアリールであり；そして
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、各々単独で又はＲ９内の別の基の一部として、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される1、2、3または4つの基で任意に置換される）
の化合物又はその単一異性体であって、任意にその製薬上許容可能な塩としての、付加的に任意に溶媒和物としての、そして付加的に任意に水和物としての化合物又は単一異性体を提供する。
【０００５】
第二の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその単一異性体、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物に関する。
【０００６】
第三の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋの抑制方法であって、式Ｉの化合物又はその単一異性体、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物と細胞を接触させること、あるいは治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一異性体及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物と細胞を接触させることからなる方法を包含する。
【０００７】
第四の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋαのin vivo活性の抑制方法であって、有効ＰＩ３Ｋα抑制量の式Ｉの化合物又はその単一異性体、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物を患者に投与するか、あるいはその製剤組成物を投与することを包含する方法である。
【０００８】
第五の態様では、本発明は、疾患、障害又は症候の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一異性体、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物、あるいは治療的有効量の式Ｉの化合物を含む製剤組成物を患者に投与すること、あるいはその単一異性体、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を投与することを包含する方法を提供する。
【０００９】
第六の態様では、本発明は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一異性体、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物を患者に投与すること、あるいは治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一異性体並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、1つまたは複数の化学療法薬、1つまたは複数のホルモン療法、1つまたは複数の抗体、1つまたは複数の免疫療法、放射性ヨウ素療法、及び放射線から選択する１つ又は複数の治療と併用して投与することを包含する方法に関する。
【００１０】
本発明の第七の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）式１：
2010523681.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は式Ｉの化合物に関して本発明の要約に記載したものと同じである）の中間体を、式Ｒ６Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）又はＲ６Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ６及びＲ９は式Ｉの化合物に関して本発明の要約に記載したものと同じである）の中間体と反応させて、以下の式Ｉの化合物を得るステップ：
2010523681.tif 000005
（ｂ）任意に個々の異性体をさらに分割するステップ；
（ｃ）任意にＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６基のうちの1つをさらに修飾するステップ；そして
（ｄ）任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物を形成するステップ
を包含する方法に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
略号及び定義
以下の略号及び用語は、全体を通して以下に示した意味を有する：
2010523681.tif 000006
2010523681.tif 000007
【００１２】
記号「−」は一重結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、
2010523681.tif 000008
は一重又は二重結合を意味する。記号
2010523681.tif 000009
は、記号が付着される二重結合の末端のいずれかの位置を占めている場合の二重結合上の基を指す；即ち、二重結合の幾何構造Ｅ−又はＺ−は、多義である。或る基をその親式から除去して描く場合、その親構造式からその基を分離するために、理論的には切断した結合の末端に「〜」記号を用いる。
化学構造を描くか又は記載する場合、明確に別記しない限り、炭素は全て、4という原子価と合うよう水素置換を有すると考えられる。例えば下記のスキームの左側の構造では、暗示する9つの水素が存在する。9つの水素は、右側の構造中に描かれている。時として、構造中の特定原子は、置換基として単数または複数の水素を有する（明白に限定された水素）、例えば−ＣＨＣＨ−として、テキスト形式で記載する。上記の記述技法は、別のやり方では複雑な構造の記述に対して簡潔性及び平易性を提供するために化学業界では一般的である、と当業者は理解している。
2010523681.tif 000010
【００１３】
基「Ｒ」が、環系上に「浮いている」として、例えば次式：
2010523681.tif 000011
におけるように描く場合には、別記しない限り、置換基「Ｒ」は環系上の任意の原子上に存在し得るし、安定構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの描写した、暗示した、又は明確に限定した水素に取って代わると考えられる。
基「Ｒ」が、縮合環系上に浮いているとして、例えば次式：
2010523681.tif 000012
におけるように描く場合には、別記しない限り、置換基「Ｒ」は縮合環系上の任意の原子上に存在し得るし、安定構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの描写した水素（例えば上記式中の−ＮＨ−）、暗示した水素（例えば上記の式におけるように、水素が示されていないが、しかし存在すると理解される場合）、又は明確に限定した水素（例えば上記の式中、「Ｚ」は＝ＣＨ−である）に取って代わると考えられる。描いた例では、「Ｒ」基は縮合環系の５員又は６員環上に存在し得る。上記の式において、ｙが例えば2である場合には、2つの「Ｒ」は環系の任意の2つの原子の上に存在し得るし、これもまた、各々が環上の描いた、暗示した、又は明確に限定した水素に取って代わると考えられる。
【００１４】
「Ｒ」が、例えば次式：
2010523681.tif 000013
（式中、「ｙ」は、この例では、２以上）
におけるように飽和炭素を含有する環系上に存在しているとして描き、各々は、環上の一般的に描いた、暗示した、又は明確に限定した水素に取って代わると考えられ；その場合、別記しない限り、その結果生じる構造が安定である場合、2つの「Ｒ」は同一炭素上に存在し得る。単純な一例は、Ｒがメチル基である場合である；描いた環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナル・ジメチルが存在し得る。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、本明細書中で定義するような任意置換アルキル、任意置換アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はへテロシクロアルキルアルキルである）、例えばアセチル、トリフルオロメチルカルボニル又は２−メトキシエチルカルボニル等を意味する。
【００１５】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ‘ラジカル（式中、本明細書中で定義するように、Ｒは水素、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシであり、そしてＲ’はアシルである）を意味する。
「アシルオキシ」は、−ＯＲラジカル（式中、Ｒは本明細書中で定義するようなアシルである）、例えばシアノメチルカルボニルオキシ等を意味する。
【００１６】
「投与」及びその変形（例えば化合物を「投与する」）は、本発明の化合物に言及する場合、治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１つ又は複数の他の活性薬剤（例えば外科手術、放射線及び化学療法等）と併用して提供する場合、「投与」及びその変形は、各々、化合物又はそのプロドラッグ並びにその他の薬剤の同時的及び逐次的導入を包含すると理解される。
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル又は3〜6個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル（ラジカルは、少なくとも1つの二重結合を含有する）、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル及び１−ペント−３−エニル等を意味する。
【００１７】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキル基である）を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、本明細書中で定義するような少なくとも1つの、好ましくは1、2又は3つのアルコキシ基で置換する本明細書中で定義するようなアルキル基を意味する。代表例としては、メトキシメチル等が挙げられる。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルコキシである）を意味する。
「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカル又は3〜6個の炭素原子を有する分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２-プロピル、ブチル（全ての異性体形態を含む）、又はペンチル（全ての異性体形態を含む）等を意味する。
【００１９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキルである）を意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書中で定義するような1又は2つのアルキルアミノで置換されるアルキル基を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキルアミノアルキルである）を意味する。
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアルキルである）を意味する。
【００２１】
「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル又は3〜6個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル（ラジカルは、少なくとも1つの三重結合を含有する）、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等を意味する。
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２２】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つの、特定的には1、2又は3つのアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアミノアルキルである）を意味する。
【００２３】
「アリール」は、一価の６〜１４員の、一又は二炭素環式環を意味し、この場合、単環式環は芳香族であり、そして二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。別記しない限り、基の原子価はラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得るし、これは原子価則が容認する。代表例としては、フェニル、ナフチル及びインダニル等が挙げられる。
「アリールアルキル」は、本明細書中で定義するような1又は2つのアリール基で置換される本明細書中で定義するようなアルキルラジカル、例えばベンジル及びフェネチル等を意味する。
【００２４】
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなアリールである）を意味する。
「カルボキシアルキル」は、少なくとも1つの、特定的には1又は2つの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（単数または複数）で置換される本明細書中で定義するようなアルキル基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子を有する単環式又は縮合二環式の飽和又は部分不飽和（しかし芳香族でない）一価炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別記しない限り、基の原子価はラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得るし、これは原子価則が容認する。1または2個の環炭素尾原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基により取り替えることができる。さらに特定的には、シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、又はシクロヘキス−３−エニル等を包含するが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書中で定義するような少なくとも1つの、特定的には1又は2つのシクロアルキル基（単数または複数）で置換されるアルキル基を意味する。
【００２６】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ‘ラジカル（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義するようなアルキルである）、あるいはそのＮ酸化物誘導体又は保護化誘導体、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等を意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書中に記載するような1又は2つのジアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書中で定義するようなジアルキルアミノアルキルである）を意味する。代表例としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２８】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ’基（式中、Ｒ‘は、本明細書中で定義するようなハロアルキルである）、例えばトリフルオロメトキシ又は２，２，２-トリフルオロエトキシ等を意味する。
「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロゲン、特定的には1〜5個のハロ原子で置換されるアルキル基、例えばトリフルオロメチル、２−クロロエチル及び２，２−ジフルオロエチル等を意味する。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは0、1又は2である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択する1つまたは複数の、特定的には1、2、3または4個の環異種原子を含有する（残りの環原子は炭素である）5〜14個の環原子を有する単環式縮合二環式又は縮合三環式の一価ラジカルを意味し、この場合、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、そしてこの場合、二環式又は三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族である。二環式又は三環式ラジカルを含む任意の非芳香族環のうちの1又は2つの環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基に取り替えることができる。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル又はアルキルスルホニルである。縮合二環式ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別記しない限り、原子価はヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置し得るが、これは原子価則が容認する場合である。原子価の点が窒素上にある場合、ＲＸは存在しない。さらに特定的には、ヘテロアリールという用語は、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えばテトラヒドロイソキノリン−４−イル又はテトラヒドロイソキノリン−６−イル等を含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えばピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル又はピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル等を含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルおよびその誘導体、あるいはＮ酸化物又はその保護化誘導体を包含するが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、「５員又は６員へテロアリール」という用語を含むが、これに限定されない。
【００３０】
「異種原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜8個の環原子を有する飽和又は部分不飽和（しかし芳香族でない）一価単環式基、あるいは5〜12個の環原子を有する飽和又は部分不飽和（しかし芳香族でない）一価縮合二環式基を意味し、この場合、1つまたは複数の、特定的には1、2、3又は4つの環異種原子はＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは0、1又は2である）、Ｎ、Ｎ（Ｒｙ）（ここで、Ｒｙは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル又はアルキルスルホニルである）から独立して選択され、残りの環原子は炭素である。１つ又は複数の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基に取り替えることができる。縮合二環式ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別記しない限り、基の原子価はラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得るが、これは原子価則が容認する場合である。原子価の点が窒素原子上にある場合、Ｒｙは存在しない。さらに特定的には、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニル、並びにその誘導体、及びＮ酸化物又はその保護化誘導体を包含するが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「５員又は６員へテロシクロアルキル」という用語を包含するが、これに限定されない；しかしながら「５員又は６員へテロシクロアルキル」は、用いる場合、特定的には、5又は6つの環成員を含有し、そして単一異性体及び異性体の混合物を含み得るヘテロシクロアルキル環を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書中で定義するような1又は2つのヘテロシクロアルキル基で置換される本明細書中で定義するようなアルキルラジカル、例えばモルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル及び３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル等を意味する。
「任意の」又は「任意に」は、その後に記述する事象又は状況が起こることもあればそうでないこともあるということを、そしてその記述が上記の事象又は状況が起きる場合、そしてそれが起きない場合を包含するということを意味する。１つ又は複数の任意の置換基を含有するとして記載した任意の分子に関して、立体的に実用的な及び／又は合成的に実現可能な化合物のみを包含することを意図する、と当業者は理解する。
【００３２】
「任意置換アルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、アルキル、任意置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、任意置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はシアノアルキルである）から独立して選択される１つ又は複数の基、別の例では1、2、3、4又は5つの基で任意に置換される本明細書中で定義するようなアルキルラジカルを意味する。
「任意置換アルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、アルキル、任意置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、任意置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ又はシアノアルキルである）から独立して選択される１つ又は複数の基（単数または複数）、特定的には1、2、3、4又は5つの基で任意に置換される本明細書中で定義するようなアルケニルラジカルを意味する。
【００３３】
「任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ又はアリール（ペンタフルオロフェニルである）から独立して選択される1、2又は3つの置換基で任意に置換される本明細書中で定義するような、そして5又は6個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」上の任意の置換基内で、アルキル及びアルケニルは、単独で又は別の基の一部として（例えばアルコキシカルボニル中のアルキルを含めて）、独立して1、2、3、4又は5つのハロで任意に置換される。
本明細書中に記載する反応の各々に関する「収率」は、理論的収量のパーセンテージとして表される。
【００３４】
「ＡＫＴ阻害剤」としては、例えばＬＹ２９４００２、ＰＫＣ４１２、ペリフォシン、表２ａの化合物、表２ｂの化合物、並びにWO 2006/071819及びWO 05/117900に記載された化合物が挙げられる。これらの参考文献は、ＡＫＴの抑制活性を確定するために用いることができるin vitro検定も記載する。
「アルキル化剤」としては、例えば以下のもののうちの１つ又は複数が挙げられる：クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオＴＥＰＡ及びウラムスチン。
【００３５】
「抗体」としては、以下のもののうちの１つ又は複数が挙げられる：ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば∞ＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２ＭｏＡｂ、１９Ｄ１２、ｈ７Ｃ１０及びＣＰ−７５１８７１）、ＥＧＦＲ抗体（例えばセツキシマブ（エルビタックス（登録商標））及びパニツムマブ）、ＥｒｂＢ２抗体（例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標）））、ＶＥＧＦ抗体（例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）））、ＩｇＧ１抗体（例えばイブリツモマブ（チウキセタン））、ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ及びトシツモマブ）、ＣＤ３３抗体（例えばゲムツズマブ及びゲムツズマブ・オゾガミシン）、及びＣＤ５２抗体（例えばアレムツズマブ）。
「抗代謝剤」としては、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル（ロイコロビン又はフォリニン酸）及びゲンシタビンが挙げられる。
【００３６】
「微小管阻害剤」としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン、ビンフルニン及びビンデシンが挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」としては、例えば以下のもののうちの１つ又は複数が挙げられる：アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデクス（登録商標））、レトロゾール（フェマラ（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））及びフォルメスタン（レンタロン（登録商標））。
【００３７】
「癌」は、細胞増殖性疾患状態を指し、例としては、例えば以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉種、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳質上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（頚部癌腫、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒−包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌腫、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫［胚性横紋筋肉腫］、ファロピウス管（癌腫））；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽腫；並びに乳癌。したがって「癌性細胞」という用語は、本明細書中で提供する場合、上記症状のいずれか１つに悩まされる細胞を包含する。
「化学療法剤」としては、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、微小管阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ｃＭＥＴ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、プラチン、Ｒａｆ阻害剤、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ＳＲＣ及び／又はＡＢＬキナーゼ阻害剤、及びＶＥＧＦＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤の製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物は当業者が調製することができるし、そしてこのようなその塩、溶媒和物及び／又は水和物は、本発明を実行するために用いることができる。
【００３８】
「ｃ−ＫＩＴ阻害剤」としては、例えばイマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ７０６、ソラフェニブ、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表８の化合物、表９の化合物、並びにWO 2006/108059、WO/2005/020921、WO/2006/033943及びWO 2005/030140に記載された化合物が挙げられる。
「ｃＭＥＴ阻害剤」としては、例えば表ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、WO 06/108059、WO/2006/014325及びWO 2005/030140に記載された化合物が挙げられる。
【００３９】
「ＥＧＦＲ阻害剤」としては、例えば以下のもののうちの１つ又は複数が挙げられる：ペリチニブ、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィニチブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクチマ（ＺＤ６４７４、バンデチニブ）、ＡＥＥ７８８及びＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表４の化合物、表７の化合物、並びにWO 2004/006846及びWO 2004/050681に記載された化合物。
「ＥｒｂＢ２阻害剤」としては、例えばラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３、ＨＫ１２７２及びＥＫＢ−５６９が挙げられる。
【００４０】
「Ｆｌｔ−３阻害剤」としては、例えばＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表９の化合物、並びにWO 2006/108059、WO/2006/033943、WO/2006/014325及びWO 2005/030140に記載された化合物が挙げられる。
「ホルモン療法」及び「ホルモン性療法」としては、例えば以下のもののうちの１つ又は複数による処置が挙げられる：ステロイド（例えばデキサメタソン）、フィナステリド、タモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤。
【００４１】
「ＨＳＰ９０阻害剤」としては、例えば１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド［ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ５２２９６）］、６−クロロ−９（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＣＮＦ２０２４、ＢＩＩＢ０２１とも呼ばれる）、WO2004072051（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物、WO2005028434（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物、WO2007035620（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物、WO2006091963（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物が挙げられる。
「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」としては、例えばチロホスチンＡＧ１０２４、表５ａの化合物、表５ｂの化合物、及びWO06/074057に記載された化合物が挙げられる。
【００４２】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、1つまたは複数の脂質キナーゼの活性に依存する病理学的症状を指す。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化及び侵襲を含めた種々の細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的又は間接的に関与する。キナーゼ活性に関連した疾患としては、腫瘍成長、固形腫瘍増殖を支持する病理学的新血管新生、並びに過剰局所的血管新生に関連する他の疾患、例えば眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性等）、及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が挙げられる。
理論と結びつけずに考えると、ホスファターゼは、キナーゼの同族として、「キナーゼ依存性疾患又は症状」においても一役を演じ得る；即ち、例えば脂質基質を、キナーゼはリン酸化し、そしてホスファターゼは脱リン酸化する。したがって本発明の化合物は、本明細書中に記載するようなキナーゼ活性を調整しながら、ホスファターゼ活性も、直接又は間接的に調整し得る。この付加的調整は、存在する場合、関連のまたはそうでなければ相互依存性のキナーゼ又はキナーゼ・ファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的であり得る（又はそうでないこともある）。とにかく、前に記述したように、本発明の化合物は、異常レベルの細胞増殖（即ち、腫瘍成長）、プログラムされた細胞死（アポトーシス）、細胞移動及び侵襲、並びに腫瘍成長に関連した血管新生により一部特性化される疾患を治療するために有用である。
【００４３】
「代謝産物」は、動物又はヒト身体における代謝又は生体内変換により産生される化合物又はその塩の分解又は最終産物を指す；例えば酸化、還元又は加水分解によるより極性を有する分子への、又は抱合体への、生体内変換（生体内変換の考察に関しては、Goodman and Gildman, ”The Pharmacological Basis of Therapeutics” 8. sup. th Ed., Pergamon Press, Gildman et al. (eds), 1990参照）。本明細書中で用いる場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、身体中では化合物の生物学的活性形態であり得る。一例では、生物学的活性形態（代謝産物）がin vivoで放出されるよう、プロドラッグを用いることが可能である。別の例では、生物学的活性代謝産物を偶発的に発見し、即ちプロドラッグ設計それ自体は行なわなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関する検定は、本発明の開示にかんがみて、当業者に理解される。
本発明の目的のための「患者」としては、ヒト及びその他の動物、特に哺乳類、及びその他の生物体が挙げられる。したがって、ヒト療法及び獣医学的適用の療法に、本方法は適用可能である。好ましい一実施形態では患者は哺乳類であり、最も好ましい一実施形態では、患者はヒトである。
【００４４】
化合物の「製薬上許容可能な塩」は、製薬上許容可能であり、そして親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。製薬上許容可能な塩は非毒性である、と理解される。適切な製薬上許容可能な塩に関する付加的情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）、又はS.M. Berge, et al., ”Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19（これらの記載内容はともに参照により本明細書中で援用される）に見出すことができる。
製薬上許容可能な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；並びに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸，４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４‘−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸等を用いて形成されるものが挙げられる。
【００４５】
製薬上許容可能な塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンに取って代わられる場合に形成されるもの、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。製薬上許容可能な有機非毒性塩基由来の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン、例えば天然置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。例示的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「プラチナ（単数または複数）」及び「プラチナ含有作用物質（単数または複数）」としては、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンが挙げられる。
【００４６】
「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、in vivoで転換されて（典型的には迅速に）、上記の式を有する親化合物を生じる化合物を指す。一般例としては、カルボン酸部分を保有する活性形態を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の製薬上許容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば約1〜約6個の炭素を有する）（アルキル基は直鎖又は分枝鎖である）が挙げられるが、これらに限定されない。許容可能なエステルとしては、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えばベンジル（これに限定されない）も挙げられる。本発明の化合物の製薬上許容可能なアミドの例としては、第一級アミド、並びに第二級及び第三級アルキルアミド（例えば約1〜約6個の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミド及びエステルは、慣用的方法に従って調製することができる。プロドラッグに関する十分な考察は、T. Higuchi and V. Stella, ”Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Seriesで、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている（すべての目的のためにこれらの記載内容をともに参照により本明細書中で援用する）。
「Ｒａｆ阻害剤」としては、例えばソラフェニブ、ＲＡＦ  ２６５（ＣＨＩＲ  ２６５）、表６の化合物、及びWO 2005/112932に記載された化合物が挙げられる。これらの参考文献は、ＲＡＦの抑制活性を確定するために用いることができるin vitro検定も記載する。
【００４７】
「ラパマイシン類似体」としては、例えばＣＣＩ−７７９、ＡＰ  ２４５７３、ＲＡＤ  ００１、ＴＡＦＡ  ９３、並びにWO 2004/101583及びUS 7,160,867（これらの記載内容は各々参照により本明細書中で援用される）に記載された化合物が挙げられる。
「受容体チロシンキナーゼ阻害剤」としては、例えばＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＩＴ、Ｍｅｔ、Ｒａｆ及びＶＥＧＦＲ２の阻害剤が挙げられる。受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例は、WO 2006/108059（米国特許国内段階出願第11/910,720号）、WO 2006/074057（米国特許国内段階出願第11/722,719号）、WO 2006/071819（米国特許国内段階出願第11/722,291号）、WO 2006/014325（米国特許国内段階出願第11/571,140号）、WO 2005/117909（米国特許国内段階出願第11/568,173号）、WO 2005/030140（米国特許国内段階出願第10/573,336号）、WO 2004/050681（米国特許国内段階出願第10/533,555号）、WO 2005/112932（米国特許国内段階出願第11/568,789号）及びWO 2004/006846（米国特許国内段階出願第10/522,004号）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出すことができる。特に、この段落で引用した出願は、本発明の実行に有用である化合物の特定例及び一般的実施形態（及びその実施形態に用いる用語に関連した定義）を提供する目的のために援用する。これらの参考文献は、本発明の実行に有用なin vitro検定も記載する。
【００４８】
「ＳＲＣ及び／又はＡＢＬキナーゼ阻害剤」としては、例えばダサチニブ、イマチニブ（グリーベック（登録商標））、及びWO 2006/074057に記載された化合物が挙げられる。
「タキサン（単数または複数）」としては、例えば以下のうちの１つ又は複数が挙げられる：パクリタキセル（タキソール（登録商標））及びドセタキセル（タキソテレ（登録商標））。
【００４９】
「治療的有効量」は、患者に投与した場合に、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重症度、治療する患者の年齢等によって変わる。治療的有効量は、その知識に対する、そしてこの開示に対する関心を有する当業者によりごく普通に確定することができる。
「トポイソメラーゼ阻害剤」としては、例えば以下のうちの１つ又は複数が挙げられる：アムサクリン、カンプトテシン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン及びテニポシド、並びにトポテカン。
【００５０】
疾患、障害又は症候の「治療すること」又は「治療」は、本明細書中で用いる場合、（ｉ）ヒトにおいて疾患、障害又は症候を生じないようにすること、即ち、疾患、障害又は症候に曝露されるか又は罹り易いがしかし疾患、障害又は症候の徴候を未だ経験しないかまたは示さない動物において疾患、障害又は症候の臨床徴候を発症させないこと；（ｉｉ）疾患、障害又は症候を抑制すること、即ちその発症を停止すること；そして（ｉｉｉ）疾患、障害又は症候を軽減すること、即ち疾患、障害又は症候の後退を生じさせることを包含する。当業界で知られているように、全身対限局化送達、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与時間、薬剤相互作用並びに症状の重症度に関する調整は必須であり、当業者による通常の実験で確かめることができる。別の実施形態では、疾患、障害又は症候の「治療」または「治療すること」を、本明細書中で用いる場合、（ｉ）疾患、障害又は症候を抑制すること、即ちその発症を停止すること；並びに（ｉｉ）疾患、障害又は症候を軽減すること、即ち、疾患、障害又は症候の後退を生じさせることを包含する。
「ＶＥＧＦＲ阻害剤」としては、例えば以下のうちの１つ又は複数が挙げられる：ＶＥＧＦ  トラップ、ＺＤ６４７４（バンデタニブ、ザクティマ）、ソラフェニブ、アンギオザイム、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ）、パゾパニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ＳＵ５４１６（セマキサニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＥＥ７７８、ＲＡＦ２６５、スニチニブ（スーテント）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７の化合物、並びにWO 2004/050681及びWO 2004/006846に記載された化合物。
（本発明の実施形態）
【００５１】
以下の段落は、本発明を実施するために用いることができる化合物のいくつかの実施形態を提示する。各場合に、実施形態は、列挙した化合物並びに個々の異性体及び異性体の混合物をともに包含する。さらに、各場合に、実施形態は、列挙した化合物の製薬上許容可能な塩、水和物、及び／又は溶媒和物、並びにその個々の異性体又は異性体の混合物を包含する。
本発明の一実施形態（Ａ）は、Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−及び−ＮＨ−を含む）であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは1つの−Ｏ−を含む）であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の実施形態（Ｂ１）では、本発明は、Ｒ１が任意置換テトラヒドロフラニル又は任意置換テトラヒドロピラニルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の実施形態（Ｂ２）は、Ｒ１が任意置換ピロリジニル又は任意置換ピペリジニルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施形態（Ｃ）は、Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基（Ｒ９が存在する場合）で任意に置換される５員へテロアリールであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施形態（Ｄ）は、Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基（Ｒ９が存在する場合）で任意に置換される６員へテロアリールであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｄ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ６が非置換６員へテロアリールであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００５４】
本発明の別の実施形態（Ｅ）は、Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリール（ここで、ヘテロアリールは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−及び−ＮＲ９−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｅ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ６が非置換５員へテロアリールであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
本発明の別の実施形態（Ｆ）は、Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イル（その各々が1又は2つのＲ９で任意に置換される）であり；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。本発明の別の実施形態は、Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イル（その各々が1又は2つのＲ９で任意に置換される）であり；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ピラゾール−１−イル、非置換ピラゾール−３−イル、非置換ピラゾール−４−イル、非置換ピラゾール−５−イル、非置換イミダゾール−２−イル、非置換イミダゾール−４−イル、非置換イミダゾール−５−イル、非置換チアゾール−２−イル、非置換
チアゾール−４−イル又は非置換チアゾール−５−イルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ６が、1つのＲ９基（ここで、Ｒ９（Ｒ９が存在する場合）はアルコキシアルキルである）で任意に置換されるイミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００５５】
本発明の別の実施形態（ＣＣ）は、Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル、非置換チエニル、非置換ピロリル、非置換フラニル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ピラゾール−１−イル、非置換ピラゾール−３−イル、非置換ピラゾール−４−イル、非置換ピラゾール−５−イル、非置換イミダゾール−２−イル、非置換イミダゾール−４−イル、非置換イミダゾール−５−イル、非置換チエン−２−イル、非置換チエン−３−イル、非置換ピロール−１−イル、非置換ピロール−２−イル、非置換ピロール−３−イル、非置換フラン−２−イル、非置換フラン−３−イル、非置換チアゾール−２−イル、非置換チアゾール−４−イル又は非置換チアゾール−５−イルである。本発明の別の実施形態は、Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ピラゾール−１−イル、非置換ピラゾール−３−イル、非置換ピラゾール−４−イル、非置換ピラゾール−５−イル、非置換イミダゾール−２−イル、非置換イミダゾール−４−イル、非置換イミダゾール−５−イル、非置換チアゾール−２−イル、非置換チアゾール−４−イル又は非置換チアゾール−５−イルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換ピラゾール−１−イル、非置換ピラゾール−３−イル、非置換ピラゾール−４−イル又は非置換ピラゾール−５−イルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換イミダゾール−２−イル、非置換イミダゾール−４−イル、非置換イミダゾール−５−イルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。別の実施形態では、Ｒ６は、非置換チアゾール−２−イル、非置換チアゾール−４−イル又は非置換チアゾール−５−イルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態（Ｇ）は、Ｒ４がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ４はメチル又はエチルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。本発明の別の実施形態では、Ｒ４はメチルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである。
【００５６】
本発明の別の実施形態（Ｈ）は、Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｈ）の別の実施形態は、Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは1個の異種原子を含み、異種原子は−Ｏ−である）であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施形態（Ｊ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリールであって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の別の実施形態（Ｋ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリール（ここで、ヘテロアリールは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−及び−ＮＲ９−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施形態（Ｌ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）及び他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００５８】
本発明の別の実施形態（Ｍ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；Ｒ６が、1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリールであり；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｍ）の別の実施形態では、化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ６が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される５員へテロアリールであって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
本発明の別の実施形態（Ｎ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であって；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｍ）の別の実施形態は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換５員又は６員へテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択される1又は2個の異種原子を含む）であり；Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００５９】
本発明の別の実施形態（Ｐ）は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。実施形態（Ｐ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ１が任意置換テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
本発明の別の実施形態（Ｑ）は、Ｒ１が任意置換５員へテロシクロアルキルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の別の実施形態（Ｒ）は、Ｒ１が任意置換６員へテロシクロアルキルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施形態（Ｓ）は、Ｒ２がアルキルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。別の実施形態は、Ｒ２がメチル又はエチルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである場合である。本発明の別の実施形態では、Ｒ２はメチルであり；そして他の基はすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである
【００６１】
本発明の別の実施形態（Ｔ）は、Ｒ２が水素であって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施形態（Ｕ）は、Ｒ６が1つのＲ９基で任意に置換され；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）がアルキル、アルコキシアルキル又はアルコキシカルボニルであり；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ６が1つのＲ９基で任意に置換され；そしてＲ９（Ｒ９が存在する場合）がメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル又はｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルであり；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の別の実施形態（Ｖ）は、式Ｉ（ａ）：
2010523681.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６３】
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６４】
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６５】
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００６６】
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。実施形態（Ｖ）の別の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ａ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６７】
本発明の別の実施形態（Ｗ）は、式Ｉ（ｂ）：
2010523681.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６８】
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００６９】
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７０】
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００７１】
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（Ｗ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｂ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｂ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７２】
本発明の別の実施形態（Ｘ）は、式Ｉ（ｃ）：
2010523681.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７３】
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７４】
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７５】
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００７６】
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（Ｘ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｃ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｃ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７７】
本発明の別の実施形態（Ｙ）は、式Ｉ（ｄ）：
2010523681.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７８】
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００７９】
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８０】
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００８１】
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（Ｙ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｄ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｄ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８２】
本発明の別の実施形態（Ｚ）は、式Ｉ（ｅ）：
2010523681.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８３】
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８４】
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８５】
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００８６】
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（Ｚ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｅ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｅ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８７】
本発明の別の実施形態（ＡＡ）は、式Ｉ（ｆ）：
2010523681.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８８】
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００８９】
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９０】
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００９１】
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（ＡＡ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｆ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｆ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９２】
本発明の別の実施形態（ＢＢ）は、式Ｉ（ｇ）：
2010523681.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、並びに全ての他の基は式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じである）
の化合物に関する。
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９３】
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９４】
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がアルキルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；そして他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９５】
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６がピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９及び他の基がすべて式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６が非置換ピラゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６が非置換イミダゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６が非置換チアゾリルであって；そして他の基がすべて式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ６が置換されず；そしてＲ２及びＲ４が式Ｉの化合物に関して本発明の要約で定義したものと同じであるものである。
【００９６】
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、非置換ピラゾリル、非置換イミダゾリル又は非置換チアゾリルであるものである。
実施形態（ＢＢ）の別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリル、フラニル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。別の実施形態では、式Ｉ（ｇ）の化合物は、Ｒ２がメチル又はエチルであり；Ｒ４がメチルであり；Ｒ６が、ピラゾリル、イミダゾリル又はチアゾリル（その各々が1、2または3つのＲ９基で任意に置換される）であって；そしてＲ９が式Ｉ（ｇ）の化合物に関して定義したものと同じであるものである。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、任意に式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として, 式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物を含む、並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む,製剤組成物を提供する。
本発明の別の態様は、細胞における増殖活性を抑制する方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物あるいは表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、そして付加的に、任意にその製剤組成物として、単数または複数の細胞に投与することを包含する方法である。
【００９８】
本発明の別の実施形態（ＣＣ）は、疾患、障害又は症候の治療方法であって（この場合、疾患は、ＰＩ３Ｋαにより直接又は間接的にもたらされる制御されない、異常な、及び／又は望ましくない細胞活性と関連する）、治療を必要とするヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物（本発明の要約に記載しているような）又はその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、あるいは製剤組成物を投与することを包含する方法である。特定的には、化合物は、式Ｉのものである（本発明の要約に記載しているような）。
本発明の別の実施形態（ＤＤ）は、疾患、障害又は症候の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物を患者に投与するか、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を投与することを包含する方法に関する。
【００９９】
（ＥＥ）の別の実施形態では、疾患は癌である。
実施形態（ＦＦ）の別の実施形態では、該癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌（胃腸類癌腫瘍及び胃腸間質性腫瘍）、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫又は甲状腺癌である。別の実施形態では、該癌は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌又は神経膠芽細胞腫である。実施形態（Ｔ）の別の実施形態では、式Ｉの化合物は表１から選択する。
【０１００】
本発明の別の実施形態（ＧＧ）では、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、１つ又は複数の化学療法剤と併用して患者に投与することを包含する方法である。
実施形態（ＧＧ）の別の実施形態では、1つまたは複数の化学療法剤を、独立して、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、及びＥｒｂＢ２阻害剤から選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、ラパマイシン、テモゾロミド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィニチブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクチマ（ＺＤ６４７４）、ＨＫＩ−２７２、ペリチニブ、カネルチニブ及びラパチニブから選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、ラパマイシン、テモゾロミド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、エルロチニブ及びラパチニブから選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン及びエルロチニブから選択する。
【０１０１】
実施形態（ＧＧ）の別の実施形態では、1つまたは複数の化学療法剤を、独立して、プラチン及びタキサンから選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン及びパクリタキセルから選択する。
実施形態（ＧＧ）の別の実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤はＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、化学療法剤のうちの1つは、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィニチブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクチマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７７８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９及びＣＩ１０３３から選択するＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１０２】
実施形態（ＧＧ）の別の実施形態では、1つまたは複数の化学療法剤はＥｒｂＢ２阻害剤である。別の実施形態では、化学療法剤のうちの1つは、ラパチニブ、ＥＸＢ−５６９、ＨＫＩ２７２、ＣＩ１０３３及びＰＫＩ−１６６から選択するＥｒｂＢ２阻害剤である。
実施形態（ＧＧ）の別の実施形態では、１つまたは複数の化学療法剤を、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、ＰＩ１０３及びＳＦ１１２６から選択する。別の実施形態では、化学療法剤のうちの1つはラパマイシンである。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意に付加的にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、放射線と併用して患者に投与することを包含する方法である。
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、1つまたは複数の抗体と併用して患者に投与することを包含する方法である。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術と併用して患者に投与することを包含する方法である。
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、1つまたは複数のホルモン療法と併用して患者に投与することを包含する方法である。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、急性骨髄性白血病の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、骨髄又は末梢血幹細胞移植、放射線、1つまたは複数の抗体並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、抗体は、ゲムツズマブ、オゾガミシン（マイロターグ）、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂ、及びトラスツズマブから選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、イマチニブ（即ちグリーベック（登録商標））、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ−７０１、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、アントラサイクリン系薬剤、例えばダウノルビシン、又はイダルビシン（ダウノマイシン、イダマイシン）、６−チオグアニン、並びに顆粒球コロニー刺激因子、例えばノイポジン又はロイキンから選択する。
本発明の別の実施形態は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、骨髄又は末梢血幹細胞移植、放射線、1つまたは複数の化学療法剤並びに１つ又は複数の抗体から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、イマチニブ（即ちグリーベック（登録商標））、ＰＫＣ４１２、ヒドロキシ尿素（ハイドレア）、シトシン、シトシンアラビノシド、ダサチニブ、ＡＭＮ１０７、ＶＸ６８０（ＭＫ０４５７）及びシタラビン（ａｒａ−Ｃ）から選択される；別の実施形態では、1つまたは複数の化学療法剤は、イマチニブ（即ちグリーベック（登録商標））及びダサチニブから選択される。別の実施形態では、免疫療法は、インターフェロン療法、例えばインターフェロン−αから選択する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、前立腺癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術（凍結外科）、放射線、1つまたは複数の化学療法剤、1つまたは複数の抗体、並びに１つ又は複数のホルモン療法から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、抗体のうちの1又は2つを、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂである。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤は、ラパマイシン、ミトキサントロン、プレドニソン、ドセタキセル（タキソテレ）、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、及びカルボプラチンから選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤は、アンドロゲン除去療法又はアンドロゲン抑制療法である。別の実施形態では、1又は2つの治療はタキサンである。
本発明の別の実施形態は、黒色腫の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の免疫療法、1つまたは複数のホルモン療法、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、アルキル化剤、タキサン、プラチン及びＲａｆ阻害剤から選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、ソラフェニブ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、ダカルバジン、ラパマイシン、イマチニブメシレート（グリーベック（登録商標））、ソラフェニブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ビンブラスチン、テモゾロミド（テモダール）、メルファラン及びイミキモド（アルダラ）から選択する。別の実施形態では、1又は2つの免疫療法を、イピリムマブ、インターフェロン−アルファ及び／又はインターロイキン−２から選択する。別の実施形態では、1または2つのホルモン療法は、タモキシフェンである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、結腸又は直腸癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の抗体、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、外科手術は、局所的切除、高周波療法、分節結腸切除、ポリープ切除、局所経肛門切除、低位前方切除、腹会陰式直腸切除及び骨盤内容除去術から選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、プラチナ含有化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン（キセロダ）、イリノテカン（カンプトサル）、ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５−ＦＵ、オキサリプラチン）、及びロイコボリンから選択する。別の実施形態では、1又は2つの抗体をセツキシマブ（エルビツクス）及びベバシズマブ（アバスチン）から選択する。
本発明の別の実施形態は、膵臓癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、プラチナ含有化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲンシタビン、タキサン（例えばパクリタキセル及びドセタキセル）、トポテカン、イリノテカン、カペシタビン、ストレプトゾシン、エルロチニブ（タルセバ）、セツキシマブ、ロイコボリン及びカペシタビン（キセロダ）から選択する。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の化学療法剤、1つまたは複数のホルモン療法、並びに１つ又は複数の抗体から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル、カペシタビン、シクロホスファミド（サイトキサン）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、フルオロウラシル及びメトトレキセート）、メトトレキセート、フルオロウラシル、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、ビノレルビン（ナベルビン）、カペシタビン（キセロダ）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、アドリアマイシン、及びパミドロネート又はゾレドロン酸（骨衰弱を治療するため）から選択する。別の実施形態では、1又は2つのホルモン療法を、タモキシフェン、トレミフェン（ファレストン）、フルベストラント（ファスロデクス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（例えばゴセレリン及びロイプロリド）、酢酸メゲストロール（メゲース）、並びに１又は2つのアロマターゼ阻害剤（単数または複数）から選択する；別の実施形態では、1又は2つのアロマターゼ阻害剤（単数または複数）を、レトロゾール（フェマラ）、アナストロゾール（アリミデクス）及びエキセメスタン（アロマシン）から選択する。別の実施形態では、1つまたは複数の抗体を、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂ、ベバシズマブ（アバスチン）及びトラスツズマブから選択する。
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１及び表２及び表３から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、1つまたは複数の化学療法剤並びに１つ又は複数の抗体から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、ラパマイシン、ラパチニブ及びエルロチニブから選択する。別の実施形態では、抗体のうちの1つはトラスツズマブである。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、非小細胞肺癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の抗体、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、独立して、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ザクチマ（ＺＤ６４７４）、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、ゲムシタビン（ゲムザール）、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ）及びペメトレキセドから選択する。別の実施形態では、抗体のうちの1つはベバシズマブである。別の実施形態では、化学療法剤を、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））及びエルロチニブ（タルセバ（登録商標））から選択する。
本発明の別の実施形態は、小細胞肺癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、プラチン（例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）、ゲフィチニブ、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ホスファミド、イフォスファミド、シクロホスファミド、シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン（ＣＡＶ）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキセート及びドセタキセルから選択する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、乳頭状又は未分化甲状腺癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、放射性ヨウ素療法、1つまたは複数のホルモン療法、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、甲状腺ホルモンピル、ドキソルビシン及びプラチンから選択する。別の実施形態では、ホルモン療法のうちの1つは、放射性ヨウ素除去である。
本発明の別の実施形態は、子宮内膜癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数のホルモン療法、並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つのホルモン療法を、酢酸メゲストロール、タモキシフェン及びプロゲスチン、例えば酢酸メドロキシプロゲステロン（プロベラ）及び酢酸メゲストロール（メゲース）から選択する。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、プラチナ含有化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；別の例では、シスプラチン）、タキサン（例えばパクリタキセル）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキセート及びビンブラスチンから選択する。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、卵巣癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１および表２および表３から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の抗体、並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、抗体のうちの1つをベバシズマブから選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、プラチナ含有化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）、タキサン（例えばパクリタキセル及びドセタキセル）、トポテカン、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン及びリポソームドキソルビシン）、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン（ナベルビン）、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、エトポシド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、イフォスファミド、ビンクリスチン及びシクロホスファミドから選択する。別の実施形態では、1つまたは複数の治療は、化学療法剤を独立してプラチン及びタキサンから選択する1又は2つの化学療法剤である。
本発明の別の実施形態は、神経膠芽細胞腫の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、1つまたは複数の化学療法剤、1つまたは複数の抗癲癇剤、並びに腫脹を低減するための１つ又は複数の作用物質から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、放射線治療を、体外ビーム放射線療法、組織内放射線療法及び定位放射線療法から選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、エルロチニブ（タルセバ）、ベバシズマブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパマイシン、テモゾロミド、シスプラチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、プロカルバジン及びビンクリスチンから選択する。別の実施形態では、1又は2つの抗癲癇剤を、ジフェニルヒダントイン（ディランチン）から選択する。別の実施形態では、腫脹を低減するための1または2つの作用物質を、デキサメタソン（デカドロン）から選択する。別の実施形態では、治療のうちの1つは、1又は2つの化学療法剤である；別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、独立して、エルロチニブ及びテモゾロミドから選択する。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、子宮頚癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、外科手術を、凍結外科術、レーザー手術、ループ型電気メス切除、円錐切除、単純子宮摘出術及び根治的子宮全摘、及び骨盤内リンパ節郭清から選択する。別の実施形態では、放射線を、体外ビーム放射線療法及び近接照射療法から選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、プラチナ化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、パクリタキセル、トポテカン、イフォスファミド、ゲムシタビン、ビノレルビン及びフルオロウラシルから選択する。
本発明の別の実施形態は、消化管カルチノイド腫瘍の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、免疫療法並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、外科手術を、切除及び高周波療法から選択する。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、シプロヘプタジン、ＳＯＭ２３０、オクトレオチド及びランレオチドから選択する。別の実施形態では、免疫療法はインターフェロンである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、胃腸間質性腫瘍の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、放射線、並びに1つまたは複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1または2つの化学療法剤を、独立して、イマチニブメシレート（グリーベック）、スニチニブ（スーテント）及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）から選択する。
本発明の別の実施形態は、肝細胞癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、外科手術、高周波アブレーション、エタノール・アブレーション、凍結外科術、肝動脈塞栓術、化学塞栓術、放射線、並びに１つ又は複数の化学療法剤から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、外科手術は、切除及び移植術から選択する。別の実施形態では、該化学療法剤のうちの1又は2つを、独立して、ソラフェニブ、５−フルオロウラシル及びシスプラチンから選択する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、放射線、1つまたは複数の化学療法剤、インターフェロン療法、１つまたは複数の抗体、並びに骨髄又は末梢血幹細胞移植から選択する1つまたは複数の治療と併用して患者に投与することを包含する方法である。別の実施形態では、1又は2つの化学療法剤を、独立して、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニソン）、クロラムブシル、フルダラビン及びエトポシドから選択する。別の実施形態では、該抗体を、リツキシマブ、イブリツモマブ  チウキセタン、トシツモマブ及びアレムツズマブから選択する；別の実施形態では、該抗体はリツキシマブである。
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、放射線及び外科手術と併用して患者に投与することを包含する方法である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、癌の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物を、任意にその製薬上許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として、あるいは治療的有効量の式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）又はＩ（ｇ）の化合物、又は表１から選択する化合物、及び製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を、放射線及び1または2つの化学療法剤と併用して患者に投与することを包含する方法である。
【０１１６】
代表的化合物
式Ｉの代表的化合物を、以下に示す。該例は、本発明の単なる例示であって、如何なる点でも本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正適用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学会議（ＩＵＢＭＢ）、並びに化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）により同意された命名規約の系統的適用に従って命名した。名称は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００  リリース、製品バージョン８．０８を用いて生成した。表１に列挙した各化合物は、個々の異性体（適用可能な場合）並びにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、及び／又は水和物として調製することができる。
【０１１７】
表１
2010523681.tif 000021
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【０１１８】
全身投与
一態様において、本発明は、本発明によるＰＩ３Ｋの阻害剤並びに製薬上許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む製剤組成物を提供する。他の或る特定の実施形態では、投与は、経口経路によるものである。本発明の化合物、又はそれらの製薬上許容可能な塩の、純粋形態での又は適切な製剤組成物中での投与は、類似の有用性に役立つための容認された投与方式又は作用物質のいずれかを介して実行することができる。したがって投与は、例えば経口的、鼻に、非経口的に（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所的に、経皮的に、経膣的に、膀胱内に、嚢内に、又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば錠剤、座薬、ピル、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液又はエーロゾル等の形態で、特定的には、精確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。
該組成物は、慣用的製剤担体又は賦形剤、並びに活性作用物質としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、複数の担体及びアジュバント等を含み得る。
【０１１９】
アジュバントとしては、防腐剤、湿潤剤、沈殿防止剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、乳化剤及び分散剤が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により保証することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注射用製剤形態の長期吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により成し遂げることができる。
所望により、本発明の製剤組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含有し得る。
【０１２０】
処方物の選択は、種々の因子、例えば薬剤投与方式（例えば経口投与、錠剤、ピル又はカプセルの形態での処方物）、並びに薬剤物質の生物学的利用能によって決まる。近年、特に、生物学的利用能を、表面積を増大することにより、即ち粒子サイズを低減することにより増大できるという原理に基づいて、貧生物学的利用能を示す薬剤のために、製剤処方物が開発されてきた。例えば米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持される10〜1,000 nmの範囲のサイズの粒子を有する製剤処方物を記載する。米国特許第5,145,684号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ400 nm）に粉砕され、次に液体媒質中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す製剤処方物を生じる製剤処方物の製造が記載されている。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに滅菌注射用溶液又は分散液中での再構成のための滅菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合においては必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により保持することができる。
【０１２１】
特定の一投与経路は、治療する疾患状態の重症度によって調整することのできる便利な一日投与量レジメンを用いる経口投与である。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性な通例の賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ・デンプン、アルギン酸、ナトリウム・クロスカルメロース、複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム（ｅ）溶液硬化遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、あるいはその混合物と混合させる。カプセル、錠剤及びピルの場合、該剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１２２】
上記のような固体剤形は、コーティング及び外皮、例えば腸溶性コーティング並びに当業界で周知の他のものを用いて調製できる。それらは、安定化剤も含有し得るし、腸管の特定の部位において遅れて活性化合物を放出するような組成物でもありうる。使用することのできる包埋組成物の例は、高分子物質及びワックスである。活性化合物は、適切な場合、1つまたは複数の上記賦形剤を用いて微小カプセル化状態にすることもできる。
経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。このような剤形は、例えば本発明の化合物（一つまたは複数）又はその製薬上許容可能な塩、及び任意の製剤アジュバントを担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロプルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリル・アルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物等の中に溶解させ、分散させて、それにより溶液又は懸濁液を形成することにより、調製することができる。
【０１２３】
懸濁液は、該活性化合物のほかに、沈澱防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウム・メタ水酸化物、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、又はこれらの物質の混合物等を含有し得る。
直腸投与のための組成物は、例えば本発明の化合物を、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋と混合させることにより調製することのできる座薬であって、これは、常温では固体であるが、しかし体温では液体であり、したがって適切な体腔中にある間は融解して、その中に活性化合物を放出する。
【０１２４】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉末、噴霧薬及び吸入薬が挙げられる。該活性化合物は、滅菌条件下で、生理学的に許容可能な担体、並びに必要な場合には、任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合させる。眼用処方物、眼用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲に含まれると考えられる。
圧縮ガスは、エーロゾル形態で本発明の化合物を分散するために用いることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１２５】
一般的には、意図する投与方式によって、製薬上許容可能な組成物は、約1重量％〜約99重量％の本発明の化合物（単数または複数）又はその製薬上許容可能な塩、及び99重量％〜1重量％の適切な製剤賦形剤を含有する。一例では、該組成物は、約5重量％〜約75重量％の本発明の化合物（一つまたは複数）又はその製薬上許容可能な塩であり、残りは適切な製剤賦形剤である。
このような剤形の実際的製造方法は、当業者に既知であるか又は明らかである（例えばRemington‘s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)参照）。投与する組成物は、全ての事象において、本発明の教示に従って、疾患状態の治療のために治療的有効量の本発明の化合物又はその製薬上許容可能な塩を含有する。
【０１２６】
本発明の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩又は溶媒和物は、種々の因子、例えば用いる特定化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与の方式及び時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度、並びに療法を受けているホストによって変わる治療的有効量で投与する。本発明の化合物は、約0.1〜約1,000 mg／日の範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約70キログラムの体重を有する正常成人に関しては、約0.01〜約100 mg／体重1 kg／日の範囲の投与量が一例である。しかしながら用いる特定投与量は変化し得る。例えば投与量は、多数の因子、例えば患者の要件、治療している症状の重症度、並びに用いている化合物の薬理学的活性により決定できる。特定患者に関する最適投与量の確定は、当業者によく知られている。
固定用量として処方する場合、このような組合せ生成物は、上記の投与量範囲内の本発明の化合物、ならびにその認可投与量範囲内のその他の薬学的活性作用物質（一つまたは複数）を用いる。本発明の化合物は、代替的には、組合せ処方物が不適当である場合、既知の製薬上許容可能な作用物質（一つまたは複数）とともに逐次的に用いることができる。
【０１２７】
有用性
本発明の化合物を、ＰＩ３Ｋ抑制活性を確定するために、生物学的実施例１に記載する検定を用いて試験した。式Ｉの化合物は、ＰＩ３Ｋ活性が疾患の病理学及び／又は症候学の一助となる疾患、特に癌を治療するために有用である。例えばＰＩ３Ｋ活性が癌の病状及び／又は病徴の原因となる癌としては、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫又は甲状腺癌が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ活性及び化合物によるその阻害を測定するための適切なin vitro検定は、当業界で知られている。ＰＩ３Ｋ活性を測定するためのin vitro検定のさらなる詳細に関しては、下記の生物学的実施例、実施例１を参照されたい。本明細書中に開示した実施例並びに当業界に開示した実施例に従って、当業者は本発明の化合物の抑制活性を確定し得る。
【０１２８】
癌の治療におけるin vitro効率の測定のための検定は、当業界で既知である。細胞に基づく検定のさらなる詳細に関しては、下記の生物学的実施例、実施例２、３及び４を参照されたい。本明細書中に開示した実施例並びに当業界に開示した実施例に従って、当業者は本発明の化合物の細胞に基づく活性を確定し得る。
癌に関する適切なin vivoモデルは、当業者に既知である。前立腺腺癌、神経膠芽細胞腫、肺癌及び乳房腺癌に関するin vivoモデルのさらなる詳細に関しては、下記の、そして本発明の化合物の細胞に基づく活性を確定するために用いることができる以下の生物学的実施例、５、６、７、８、９及び１０を参照されたい。
【０１２９】
一般合成法
本発明の化合物は、下記の合成手法により合成できる。これらの化合物の調製に用いる出発材料及び試薬は、商業的供給元、例えばAldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wis.）又はBachem（Torrance, Calif.）から入手可能であるし、あるいはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals （Elsevier Science Publishers, 1989）；Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）, March’s Advanced Organic Chemistry, （John Wiley and Sons, 4th Edition）及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような参考文献に記述された手法に従って当業者に既知の方法により調製する。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、そしてこれらのスキームに種々の修正を加えることができるし、その種々の修正をこの開示に言及した当業者に示唆する。反応の出発材料及び中間体は、所望により、慣用的技法、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等（ただし、これらに限定されない）を用いて、単離し、精製することができる。このような材料は、慣用的手段、例えば物理定数及びスペクトルデータを用いて特性化することができる。
別記しない限り、本明細書中に記載する反応は、大気圧で、そして約−78℃〜約150℃さらに特定的には約0℃〜約125℃の範囲の温度に亘って、さらに特定的にはほぼ室温（周囲温度）で、例えば約20℃で起きる。別記しない限り（水素添加の場合のように）、全ての反応は窒素雰囲気下で実施する。
【０１３０】
プロドラッグは、当業者に既知の技法により調製することができる。これらの技法は、一般的には、所定化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾官能基は、日常的な操作により又はin vivoで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド及びエステルは、慣用的方法に従って調製することができる。プロドラッグの十分な考察は、T. Higuchi and V. Stella, ”Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Seriesに、並びにBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に（全ての目的のためにこれらの記載内容をともに参照により本明細書中で援用する）提供されている。
本発明の化合物又はそれらの製薬上許容可能な塩は、それらの構造中に不斉炭素原子又は四級化窒素原子を有し得る。本明細書中に記載する合成により調製することができる式Ｉの化合物は、単一立体異性体、ラセミ化合物として、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。該化合物は、幾何異性体としても存在し得る。このような単一立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物、並びに幾何異性体はすべて、本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明の化合物のいくつかは、互変異性体として存在し得る。例えばケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノル形態で存在し得る；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在し得る；そしてエナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在し得る。このような互変異性体は全て、本発明の範囲内である。特に、イミダゾール−５−イル及びピラゾール−５−イルは各々、それらのそれぞれの互変異性体形態イミダゾール−４-イル及びピラゾール−３−イルでも存在し得る。どの構造又はどの用語を用いるかに拘わらず、各互変異性体を本発明の範囲内に含む。
【０１３１】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ酸化物誘導体及び保護化誘導体も包含する。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能窒素原子を含有する場合、当業界でよく知られた方法により窒素原子をＮ酸化物に転化できる。式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールのような基、あるいは窒素原子（一つまたは複数）を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を適切な「保護性基」又は「保護基」で保護することができる。適切な保護基の包括的一覧は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991（この記載内容を参照により本明細書中で援用する）に見出することができる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業界でよく知られた方法により調製することができる。
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は、当業界で良く知られている。例えば、任意活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子又はキラル試薬を用いて調製するか、あるいは従来の技術を使用して分離することができる。エナンチオマー（R-およびS-異性体）は、当業者に既知の方法により、例えば以下の：例えば結晶化により分離することができるジアステレオマー塩又は複合体の形成；例えば結晶化により分離することができるジアステレオマー誘導体の形成を介しての、1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元と、その後の修飾及び非修飾エナンチオマーの分離；あるいはキラル環境での、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを有するシリカ上での、あるいはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望のエナンチオマーを上記の分離手法のうちの1つにより別の化学的実体に転化する場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにはさらなるステップが必要であるかもしれないことが、理解される。代替的には、特定のエナンチオマーは、任意活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いる不斉合成により、あるいは不斉転換によって他のエナンチオマーに転化することにより、合成することができる。特定エナンチオマーに富むエナンチオマーの混合物に関して、主要構成成分エナンチオマーは、再結晶化によりさらに濃縮することができる（収量の付随的損失を伴う）。
【０１３２】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和化形態で、並びに製薬上許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等による溶媒和化形態で存在し得る。概して、該溶媒和化形態は、本発明の目的に関して該非溶媒和化形態と等価であると考えられる。
本発明の化合物の調製のための化学は、当業者に既知である。実際、本発明の化合物を調製するためには1つより多くの方法が存在し得る。特定例に関しては、M. Barvian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616；S.N. VanderWei et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387；P.L. Toogood et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406；J. Kasparec et al. Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570を；並びにそこに引用された参照文献を参照されたい。米国特許付与前公告US2004/0009993 A1（M. Angiolini et al.）（この記載内容を参照により本明細書中で援用する）も、そしてそこに引用された参考文献も参照されたい。以下の実施例は本発明を例証するものであって、本発明を限定するものではない。本明細書中で引用する参考文献はすべて、それらの記載内容を参照により本明細書中で援用する。
【０１３３】
Ｒ１が1個の異種原子（異種原子は-Ｏ−である）を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４がメチル又はエチルであり、そしてＲ６が1、2、3、4又は5つのＲ９基（式Ｉの化合物に関して本発明の要約に定義したような）で任意に置換される５員又は６員へテロアリールである式ＩＩの化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる。
スキーム１
2010523681.tif 000026
式１４の中間体は、式１３の市販中間体と、市販第一級アミンＲ１ＮＨ２（遊離アミン又はその塩として、例えばＨＣｌ塩として）と、溶媒、例えば水、例えば水／エタノール混合物中で、例えばＴＥＡのような塩基の存在下で反応させることにより、そして該反応溶液を加熱することにより、調製する。次に中間体１４は、メタノールのような溶媒中で、約0℃で、一塩化ヨウ素又は一臭化ヨウ素で処理して、反応を完了するのに必要とされるようなおよそ一晩又はそれ未満の間、室温で反応させて、１５を形成する。完了後、残渣はアセトンで粉砕する。代替的には、完了後、反応混合物を0.2 Nチオ硫酸ナトリウム中に注ぎ込み、過剰量のヨウ素を失活させることができる。
【０１３４】
次に中間体１５は、溶媒、例えばＤＭＡ又はＤＭＦ中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で、（＋）ＢＩＮＡＰ又は触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、アクリル酸エチルと反応させる。該反応溶液は、約95〜100℃に加熱し、反応を完了するのに必要とされるようなおよそ一晩又はそれ未満の間、反応させて、１６を形成する。次に１６は、カラムクロマトグラフィーにより任意に精製する。
１７は、任意にＤＩＥＡのような塩基の存在下で、ほぼ室温で、ＤＢＵで１６を処理することにより調製する。次に反応混合物は、還流加熱又は170℃に加熱して、完了まで、約5〜15時間、進行させる。溶媒を蒸発させた後、残渣をアセトンで粉砕し、そして濾過により収集して、１７を得る。あるいは、該反応溶液を室温に冷却し、そして次にカラムクロマトグラフィーにより直接精製する。
【０１３５】
１８は、ほぼ室温で、ＤＣＭのような溶媒中で、１７を、臭素化剤、例えばＢｒ２と反応させることにより調製する。次に反応混合物を、約4時間〜一晩撹拌させる。その結果生じた生成物を濾過し、次にＤＣＭのような溶媒中に懸濁させて、トリエチルアミンのような塩基で処理する。有機層は、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥させて、１８を得る。代替的には、完了後、反応混合物を部分的に濃縮し、そしてアセトンを付加した後、酢酸エチルのような溶媒中で濃縮又は沈降させ、これを次に、濾過により収集して、１８を得る。
Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）２のような触媒の存在下で、そしてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、溶媒、例えばＤＭＥ-Ｈ２Ｏ混合液、又は例えばジオキサン-Ｈ２Ｏ混合液中で、式Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（又はエステル）を用いて、１８に対して鈴木カップリングを実施することができる。反応混合物は、約4時間、還流加熱又は95〜100℃に加熱する。室温に冷却後、反応混合物は水及び酢酸エチルを用いて分離する。分離後、有機層はＮａ２ＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥させて、式ＩＩの化合物を得る。
【０１３６】
代替的には、スティル・カップリングは、トルエンのような溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で、そして任意にヒューニッヒ塩基のトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｒ６Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）のスズ試薬を用いて、１８（遊離塩基として、又はＨＢｒ塩のような塩として）に対して実施することができる。該反応溶液は、約80〜110℃で約4時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、式ＩＩの化合物を得る。代替的には、室温に冷却後、アルミニウム上の40％ＫＦを付加する。次に混合物はセライトを通して濾過し、アルミナを除去し、そしてセライトは次に酢酸エチルのような溶媒で洗浄する。その結果生じる濾液は次に、1 M水性ＫＦ及びブラインで洗浄することができる。有機層はＭｇＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮する。次に残渣は塩化メチレン及びヘキサンで粉砕して、式ＩＩの化合物を得る。
【０１３７】
合成例
中間体６（ａ）
２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩
ステップ１
2010523681.tif 000027
２−アミノ−４-クロロ−６−メチルピリミジン（8.10 g, 56.63 mmol, Aldrich）及びＲ，Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩（7.0 g, 56.64 mmol, Small Molecules）の溶液に、Ｈ２Ｏ（70 mL）、ＥｔＯＨ（30 mL）及びトリエチルアミン（28.0 mL, 198.2 mmol）を付加した。反応混合物を、120時間加熱して静かに還流した。ＬＣ／ＭＳによる該反応のモニタリングは、該反応が完了したことを示した。該反応溶液を、室温に冷却させた。揮発性有機物質を減圧下で除去し、水性層を酢酸エチル（50 mL）で洗浄した。水性層を約半分の容積に低減して、凍結乾燥機で一晩乾燥して、定量的収率の６−メチル-Ｎ４-（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４-ジアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＨ３ＯＤ）；δ5.93(s, 1H), 3.94(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.72(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.90(m, 1H)；Ｃ９Ｈ１４Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）:195.1[ＭＨ]＋.
ステップ２
2010523681.tif 000028
【０１３８】
氷水浴上で冷却したメタノール（150 mL）中の６−メチル-Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４-ジアミン（10.90 g, 56.18 mmol）の溶液に、ＩＣｌ（0.1 Mジクロロメタン溶液、85 mL, 84.27 mmol, Aldrich）を付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。完了後、該反応混合物を0.2 Nチオ硫酸ナトリウム中に注ぎ入れ、20分間撹拌して、過剰ヨウ素を失活した。これに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を付加して、反応から生成されたＨＩを失活させた。反応溶液をジクロロメタン（50 mL×6）中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び回転蒸発器上での溶媒の蒸発後、それをカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン〜100％酢酸エチル）により精製して、固体の2.53 g（収率14.0％）の５−ヨード−６−メチル-Ｎ４-（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２，４-ジアミンを褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＨ３ＯＤ）；δ4.73(m, 1H), 4.00(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.74(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.06(m, 1H)；Ｃ９Ｈ１３Ｎ４ＯのＭＳ（ＥＩ）:321.0[ＭＨ]＋.
ステップ３
2010523681.tif 000029
窒素で5分間予備パージしたＤＭＦ（30 mL）中のＮ４-エチル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４-ジアミン（1.80 g, 5.62 mmol）、アクリル酸エチル（1.84 mL, 16.86 mmol）、トリエチルアミン（2.40 mL, 16.86 mmol）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、650 mg, 10 mmol）を付加した。該反応混合物を95℃に加熱し、一晩撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、酢酸エチル中に抽出した（5回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発器上で濃縮、乾燥した。該反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン〜100％酢酸エチル）により精製して、粉末（1.45 g, 収率88％）の（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ３）；δ7.67(d, J=15.9Hz, 2H), 6.05(d, J=15.9Hz, 2H), 5.18(d, 1H), 4.85(bs, 2H), 4.68(m, 1H), 4.27(t, 3H), 3.97(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.64(m, 1H)；Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）:293.1[ＭＨ]＋.
ステップ４
2010523681.tif 000030
【０１３９】
丸底フラスコを、エチル（Ｅ）−エチル3−（２−アミノ−４−メチル−６−（テトラヒドロフラン−3−イルアミノ）ピリミジン−5−イル）アクリレート（1.45 g, 4.96 mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、3.0 mL, 19.84 mmol）でいっぱいに満たした。反応混合物を170℃で5時間撹拌し、室温に冷却して、カラムクロマトグラフィー（100％酢酸エチル〜5％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により直接精製して、２−アミノ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを褐色固体（623.0 mg, 51％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ３）；δ7.68(d, J=9.4Hz, 1H), 6.38(d, J=9.4Hz, 1H), 6.24(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.36(q, 1H), 4.12(t, 1H), 4.01(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.15(m, 1H), (s, 2H)；Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２  のＭＳ（ＥＩ）:247.1[ＭＨ]＋.
ステップ５
2010523681.tif 000031
ジクロロメタン（10 mL）中の２−アミノ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（125 mg, 0.508 mmol）の溶液に、臭素（52 μL, 1.02 mmol）を付加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ＬＣ−ＭＣ及びＴＬＣによりモニタリングした。完了後、該反応混合物を濃縮してもとの容積の半分とし、アセトンを付加した。該混合物を濃縮し、酢酸エチルを付加した。沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄して、２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を黄色粉末185.0 mg（収率89％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ8.40(s, 1H), 7.45(br, 2H), 6.20(m, 1H), 4.20(q, 1H), 3.85(m, 3H), 2.48(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.08(m, 1H)；Ｃ１２Ｈ１３Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:324.1[ＭＨ]＋, 326.1［（Ｍ＋2Ｈ）］＋.
【０１４０】
中間体6（ｂ）：同様に、中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩をＲ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩に取り替えることにより、２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ8.41(s, 1H), 7.47(br s, 1H), 6.22-6.10(m, 1H), 6.01(br s, 1H), 4.19(q, 1H), 3.91-3.80(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.37-2.27(m, 1H), 2.09-1.97(m, 1H)；Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:325, 327[ＭＨ]＋（Ｂｒ同位体パターン）。  分析的ＨＰＬＣの純度83％。
中間体6（ｃ）：同様に、中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩をＳ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩に取り替えることにより、２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ8.40(s, 1H), 7.42(br s, 1H), 6.61(br s, 1H), 6.21-6.10(m, 1H), 4.19(q, 1H), 3.91-3.79(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.36-2.27(m, 1H), 2.09-1.97(m, 1H)；Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:325, 327[ＭＨ]＋（Ｂｒ同位体パターン）.分析的ｈｐｌｃ純度90％。
【０１４１】
中間体6（ｄ）：同様に、中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに取り替えることにより、２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ8.40(s, 1H), 7.52(br s, 1H), 5.71-5.55(m, 1H), 5.15(br s, 1H), 3.97(dd, 2H), 3.36(t, 2H), 2.91-2.75(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.46(dd, 2H)；Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:339, 341[ＭＨ]＋（Ｂｒ同位体パターン）.分析的ｈｐｌｃ純度92％。
中間体6（ｅ）：同様に、中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩をＲ，Ｓ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンに取り替えることにより、２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ）；δ8.41(s, 1H), 7.60(bs, 2H), 5.53(bs, 1H), 4.37(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.75(m, 1H), 1.69(m, 3H)；Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:338.9（Ｍ＋）, 340.9（Ｍ＋２）.
【０１４２】
中間体6（ｆ）：中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩を（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩に取り替えることにより、中間体６（ａ）に関して説明した手法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製することができる。
中間体6（ｇ）：中間体６（ａ）の調製に用いるＲ、Ｓ−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩を（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩に取り替えることにより、中間体６（ａ）に関して説明した手法を用いて、（Ｒ）−２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを調製することができる。
【実施例１】
【０１４３】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523681.tif 000032
中間体６（ａ）に関して説明したように調製した２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩（100 mg, 0.247 mmol）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（41.4 mg, 0.371 mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）２（20.1 mg, 0.0247 mmol）、ＴＥＡ（100 mg, 0.99 mmol）、ジオキサン（0.8 mL）及び水（0.2 mL）の混合物を、3時間95℃に加熱した（ＬＣ／ＭＳによりモニタリング）。室温に冷却し、該反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（27.7 g, 36％）を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより得た。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ13.0(bs, 1H), 8.61(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.25(bd, 2H), 6.92(s, 1H), 6.25(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.05-3.75(m, 3H), 2.6(s, 3H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.13-2.0(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:313.2（Ｍ＋１＋）.
実施例1で用いた中間体６（ａ）をそれぞれ中間体6（ｃ）、中間体6（ｂ）、中間体6（ｄ）及び中間体6（ｅ）と取り替えることにより、実施例1に関して説明した手法を用いて、実施例２、３、４及び５における化合物を調製した。
【実施例２】
【０１４４】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（3Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, ＣＤＣｌ３）；δ7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 6.40(d, J=9.0Hz, 1H), 6.30-6.20(m, 1H), 6.48-6.38(m, 1H), 5.46(bs, 2H), 4.44-4.00(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.23-2.13(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:313.2（Ｍ＋１＋）.
【実施例３】
【０１４５】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（3Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, ＣＤ３ＯＤ）；δ8.39(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.48-6.38(m, 1H), 4.44-4.40(m, 1H), 4.19-3.97(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.59-2.50(m, 1H), 2.23-2.15(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:313.2（Ｍ＋１＋）.
【実施例４】
【０１４６】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ13.0(bs, 1H), 8.37(bs, 1H), 7.7-7.2(m, 3H), 6.95(bs, 1H), 5.70(m, 1H), 4.2-4.00(m, 2H), 3.1-2.8(m, 2H), 2.57(s, 3H), 1.50-1.40(m, 2H), 1.0-0.8(m, 2H)；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:327.2（Ｍ＋１＋）.
【実施例５】
【０１４７】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ13.0(bs, 1H), 8.34(bs, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.32(bs, 1H), 7.21(bs, 1H), 6.91(bs, 1H), 5.60(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.44(s, 3H), 1.70-1.60(m, 3H)；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）:327.2（Ｍ＋１＋）.
【実施例６】
【０１４８】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（3Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例1の中間体６（ａ）を中間体６（ｆ）に取り替えることにより、実施例1に関して上記した手法を用いて調製し得る。
【実施例７】
【０１４９】
２−アミノ−４-メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（3Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例1の中間体６（ａ）を中間体６（ｇ）に取り替えることにより、実施例1に関して上記した手法を用いて調製し得る。
【実施例８】
【０１５０】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523681.tif 000033
トルエン（5 mL）及びトリブチルスタニルチアゾール（139 mg, 0.370 mmol）中の、中間体６（ａ）に関して説明した手法により調製した２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（60 mg, 0.185 mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（21 mg, 10 mol％）を付加した。反応混合物を110℃に加熱した。4時間後、該反応溶液を室温に冷却し、アルミナ上の40％ＫＦを付加した。室温で30分間撹拌後、セライト上での濾過によりアルミナを除去し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。その結果生じた濾液を、1 M水性ＫＦ及びブラインで続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を塩化メチレン及びヘキサンで粉砕して、２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（58 mg, 純度85％）を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体（24 mg, 収率40％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＭｅＯＤ）；δ8.97(s, 1H), 7.92(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.61(d, J=3.4 Hz, 1H), 6.45(m, 1H), 4.43(q, 1H), 4.19(t, 1H), 4.01(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.57(m, 1H), 2.22(m, 1H)；１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ8.84(s, 1H), 7.95(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.74(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.55(m, 2H), 6.27(m, 1H), 4.30(qr, 1H), 4.00(qn, 1H), 3.91(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.10(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330.1[ＭＨ]＋.分析的ＨＰＬＣ純度＞96％。
【実施例９】
【０１５１】
２−アミノ−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（5.9 mg, 収率4.9％）を、実施例8の中間体６（ａ）を中間体６（ｃ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ３）；δ8.7(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.46(s, 1H), 6.38(m, 1H), 5.38(s, 2H), 4.46(q, 1H), 4.25(t, 1H), 4.06(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.24(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330.1（ＭＨ＋）.
【実施例１０】
【０１５２】
２−アミノ−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（1.0 mg, 0.8％）を、実施例８の中間体６（ａ）を中間体６（ｂ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ３）；δ8.70(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.39(m, 1H), 5.37(s, 2H), 4.44(q, 1H), 4.22(m, 1H), 4.06(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.25(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330.1（ＭＨ＋）.
【実施例１１】
【０１５３】
２−アミノ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例８の中間体６（ａ）を中間体６（ｄ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製した。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:344.2（ＭＨ＋）.
【実施例１２】
【０１５４】
２−アミノ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（8.2 mg, 9％）を、実施例８の中間体６（ａ）を中間体６（ｅ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ）；δ8.82(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.56(s, 2H), 5.65(bs, 1H), 4.51(bs, 1H), 3.88(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.75(m, 3H)；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:344.2（ＭＨ＋）.
【実施例１３】
【０１５５】
２−アミノ−４-メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例８の中間体６（ａ）を上記のように調製することができる中間体６（ｆ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例１４】
【０１５６】
２−アミノ−４-メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例８の中間体６（ａ）を上記のように調製することができる中間体６（ｇ）に取り替えることにより、実施例８に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例１５】
【０１５７】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩
2010523681.tif 000034
トルエン（5 mL）中の、中間体６（ａ）に関して説明したような手法を用いて調製した２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩（150 mg, 0.369 mmol）、トリエチルアミン（0.052 mL, 0.373 mmol）及び１−エトキシメチル−２−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾール（純度85％；720 mg, 1.47 mmol）（Xie, L. et al.、米国特許第2003220348号により記載されたように調製）の混合物を、窒素で5分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（854 mg, 0.738 mmol）を付加し、該反応混合物を110℃に加熱した。1時間後、該反応物を室温に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、〜60 mL）（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の50％ＭｅＯＨ（溶離液として1％トリエチルアミンを用いる）により順次精製した。最高純度分画からの材料を、溶離緩衝液としてトリフルオロ酢酸を用いて、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（40.5 mg, 収率23％）を、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ8.59(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85-7.70(br d, 2H), 6.26-6.16(m, 1H), 5.54(s, 2H), 4.21(q, 1H), 3.98-3.86(m, 3H), 3.51(q, 2H), 2.54(s, 3H), 2.48-2.35(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.09(t, 3H)；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）:371[ＭＨ]＋、分析的ＨＰＬＣ純度＞93％。
【実施例１６】
【０１５８】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（26 mg, 収率18％）を、実施例１５の中間体６（ａ）を中間体６（ｃ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤ３ＯＤ）；δ8.70(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.68(d, 1H), 6.45-6.35(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.35(q, 1H), 4.13(t, 1H), 4.03-3.95(m, 2H), 3.67(q, 2H), 2.62(s, 3H), 2.56-2.45(m, 1H), 2.28-2.16(m, 1H), 1.22(t, 3H)；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）:371[ＭＨ]＋.
【実施例１７】
【０１５９】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩（10.7 mg, 収率6％）を、実施例１５の中間体６（ａ）を中間体６（ｂ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤ３ＯＤ）；δ8.70(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.68(d, 1H), 6.45-6.35(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.35(q, 1H), 4.13(t, 1H), 4.03-3.94(m, 2H), 3.67(q, 2H), 2.62(s, 3H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.27-2.16(m, 1H), 1.22(t, 3H)；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）:371[ＭＨ]＋.分析的ＨＰＬＣ純度＞92％。
【実施例１８】
【０１６０】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例１５の中間体６（ａ）を中間体６（ｄ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例１９】
【０１６１】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例１５の中間体６（ａ）を中間体６（ｅ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例２０】
【０１６２】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例１５の中間体６（ａ）を、上記のように調製し得る中間体６（ｆ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例２１】
【０１６３】
２−アミノ−６−｛１−［（エチルオキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例１５の中間体６（ａ）を、上記のように調製し得る中間体６（ｇ）に取り替えることにより、実施例１５に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例２２】
【０１６４】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例１５の生成物から調製し得る。
【実施例２３】
【０１６５】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例１６の生成物から調製し得る。
【実施例２４】
【０１６６】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例１７の生成物から調製し得る。
【実施例２５】
【０１６７】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例１８の生成物から調製し得る。
【実施例２６】
【０１６８】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例１９の生成物から調製し得る。
【実施例２７】
【０１６９】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例２０の生成物から調製し得る。
【実施例２８】
【０１７０】
２−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、当業者に既知の手法を用いて、特に適切なルイス酸及び求核性物質で処理することにより、実施例２１の生成物から調製し得る。
【実施例２９】
【０１７１】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2010523681.tif 000035
トルエン（5 mL）中の、中間体６（ｅ）に関して説明したような手法を用いて調製した２−アミノ−６−ブロモ−４-メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン臭化水素酸塩（155 mg, 0.369 mmol）、トリエチルアミン（0.052 mL, 0.373 mmol）及び５−（トリブチルスタニル）チアゾール（700 mg, 1.87 mmol）の混合物を、窒素で5分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（427 mg, 0.369 mmol）を付加し、該反応混合物を110℃に加熱した。1時間後、該反応物を室温に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、〜60 mL）（溶離液としてＥｔＯＡｃ中の0〜10％ＭｅＯＨを用いる）により精製した。最高純度分画を併合し、濃縮し、残渣をメタノールで粉砕した。固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、次に乾燥して、２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（20 mg, 収率16％）を、黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ9.02(s,1H), 8.64(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.40(s, 2H), 5.64(br s, 1H), 4.48(br s, 1H), 3.88(d, 1H), 3.69(dd, 1H), 3.49-3.35(m, 1H), 2.95-2.78(m, 1H), 2.63(s, 3H), 1.82-1.65(m, 3H)；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:344[ＭＨ]＋、分析的ＨＰＬＣ純度＞90％。
【実施例３０】
【０１７２】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ａ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ9.04(s,1H), 8.68(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.38(s, 2H), 6.26(m, 1H), 4.27(qr, 1H), 3.91(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.06(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330.03[ＭＨ]＋、分析的ＨＰＬＣ純度＞89％。
【実施例３１】
【０１７３】
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ｃ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ9.05(s,1H), 8.62(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.41(br, 2H), 6.28(m, 1H), 4.30(q, 1H), 3.90(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.40(m, 1H), 2.10(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330.1[ＭＨ]＋、分析的ＨＰＬＣ純度＞87％。
【実施例３２】
【０１７４】
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（6.1 mg, 収率7.5％）を、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ｂ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ9.03(s,1H), 8.66(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.38(br s, 2H), 6.31-6.21(m, 1H), 4.28(q, 1H), 3.99-3.84(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.44-2.38(m, 1H), 2.14-2.03(m, 1H)；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:330（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０１７５】
２−アミノ−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ｄ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400 MHz, ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ9.03(s,1H), 8.62(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.39(br, 2H), 5.78(m, 1H), 4.02(dd, 2H), 3.41(t, 2H), 2.98(m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.50(brd, 2H)；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ＳのＭＳ（ＥＩ）:344.2. 分析的ＨＰＬＣ純度＞95％。
【実施例３４】
【０１７６】
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ｆ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【実施例３５】
【０１７７】
２−アミノ−４−メチル−８−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−６−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、実施例２９の中間体６（ｅ）を中間体６（ｇ）に取り替えることにより、実施例２９に関して説明した手法を用いて調製し得る。
【生物学的実施例１】
【０１７８】
ＰＩ３Ｋアルファ・ルシフェラーゼ結合化学発光検定プロトコール
ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を用いて、キナーゼ反応後に消費されるＡＴＰの％として、ＰＩ３Ｋα活性を測定した。384ウエル白色培地結合微量滴定プレート（Greiner）中で、反応を実行した。緩衝溶液中で20 μL容積で試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）及びキナーゼを併合することにより、キナーゼ反応を開始した。該標準ＰＩ３Ｋアルファ検定緩衝液は、50 mMトリス、ｐＨ7.5、1 mMＥＧＴＡ、10 mMＭｇＣｌ、1 mMＤＴＴ及び0.03％ＣＨＡＰＳより構成した。酵素、ＡＴＰ及び基質に関する標準検定濃度は、それぞれ0.5〜1.1 nM、1 μM及び7.5 μMであった。該反応混合物を、周囲温度で約2時間インキュベートした。キナーゼ反応後、ルシフェラーゼ−ルシフェリン・ミックス（Promega Kinase-Glo）の10 μLアリコートを付加し、Ｖｉｃｔｏｒ２プレート読取機（Perkin Elmer）を用いて化学発光シグナルを測定した。総ＡＴＰ消費は40〜60％に限定されて、そして対照化合物のＩＣ50値は参考文献と良好に相関する。
本発明の化合物をこの検定で試験して、ＰＩ３Ｋと結合する能力を実証した。特に、本発明の化合物は、約0.06 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した；これらの化合物の一サブセットは、約0.05 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した；これらの化合物の一サブセットは、約0.04 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した；これらの化合物の一サブセットは、約0.03 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した；これらの化合物の一サブセットは、約0.02 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した；これらの化合物の一サブセットは、約0.01 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を実証した。
本発明の一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.1 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.06 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.05 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.04 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.03 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.02 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、約0.01 μM又はそれ未満のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する表1の化合物から選択する。
【生物学的実施例２】
【０１７９】
ホスホＡＫＴ検定    ＰＣ−３細胞を、24,000細胞／ウエルで96ウエルプレートに播種した。細胞を2日間培養し、次に無血清培地中で3時間、化合物で処理した。ＥＧＦ（100 ng/mL）を最後の10分間付加した。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液中に溶解した。ホスホＴ３０８  Ａｋｔ（Cell Signaling Technology, 7144）及び総Ａｋｔ１（Cell Signaling Technology,7142）を、メーカーのプロトコールに従って実施するＥＬＩＳＡにより定量した。ホスホＡｋｔの読取を総Ａｋｔ読取に正規化した（ＲＩＰＡ：50 mMトリス、ｐＨ7.5、150 mMＮａＣｌ、1％トリトンＸ−１００、0.5％デオキシコール酸ナトリウム、0.1％ＳＤＳ、1 mMＥＤＴＡ、1 mMＮａ３ＶＯ４、1 mMＮａＦ、1 mMリン酸βグリセロール、完全プロテアーゼ阻害剤（Roche, 11 873 580 001）、及びホスファターゼ阻害剤カクテル１（Sigma, P2850））。
【生物学的実施例３】
【０１８０】
ホスホＳ６検定
ＰＣ３細胞を、8,000細胞／ウエルで96ウエルプレート上に播種した。各実験に関して、2通りのプレート中に細胞を播種し、処理した：1つのプレートはホスホＳ６  ＣｅｌｌＥＬＩＳＡ用、そして1つのプレートは総Ｓ６  ＣｅｌｌＥＬＩＳＡ用。細胞を3日間プレート上で培養し、次に無血清培地中で3時間、3通りに、化合物で処理した。細胞を4％ホルムアルデヒドで固定し、0.6％Ｈ２Ｏでクエンチして、5％ＢＳＡで遮断し、フォトＳ６抗体又は総Ｓ６抗体とともに一晩インキュベートし、ヤギ抗ウサギＩｇＧ-ＨＲＰとともに1時間インキュベートして、化学発光基質中において生じた発光を検出した。
【生物学的実施例４】
【０１８１】
ＰＩＰ検定
10-cm皿中で増殖させたＭＣＦ−７細胞をＤＭＥＭ中で3時間絶食させて、次に、化合物で20分間処理する。該化合物を伴うインキュベーションの最後の2分で、ＥＧＦ（100 ng/mL）を付加して、ＰＩＰ３の産生を刺激する。培地を吸引し、細胞を10％トリクロロ酢酸で拭う。細胞溶解物を遠心分離後、脂質をペレットから抽出する。細胞脂質抽出物中のＰＩＰ３をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検定で定量するが、この場合、Ｇｒｐ１−ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして用いる。細胞ＰＩＰ３の量を、ｄｉＣ  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の標準曲線から算定する。
【生物学的実施例５〜１０】
【０１８２】
in vivoモデル
5〜8週齢、体重約20 gの雌及び雄無胸腺ヌードマウス（ＮＣｒ）を、以下のモデルにおいて用いる。試験開始前に、最低48時間、動物を馴化させる。これらの試験中、動物には食餌及び水を自由に提供し、70〜75°Ｆ、相対湿度60％に調節した部屋に収容する。12時間明及び12時間暗周期を、自動タイマーを用いて維持する。化合物誘導性又は腫瘍関連死に関して、全動物を毎日検査する。
20％ウシ胎仔血清（Hyclone）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を補足したＤＭＥＭ（Mediatech）中で、加湿5％ＣＯ大気中において37℃で、in vitroで、ＰＣ−３ヒト前立腺腺癌細胞を培養する。0日目に、細胞をトリプシン処理により収穫し、そして0.1 mLの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の3×106細胞（継代数13、生存度99％）を、5〜8週齢雄ヌードマウスの後脇腹に皮下移植する。同定のためにトランスポンダーを各マウスに植え込み、そして臨床症候及び生存に関して動物を毎日モニタリングする。体重を毎日記録する。
【０１８３】
10％ウシ胎仔血清（Hyclone）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を補足したＤＭＥＭ（Mediatech）中で、加湿5％ＣＯ大気中において37℃で、in vitroで、Ｕ−８７  ＭＧヒト神経膠芽細胞腫細胞を培養する。0日目に、細胞をトリプシン処理により収穫し、そして0.1 mLの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の2×106細胞（継代数5、生存度96％）を、5〜8週齢雌ヌードマウスの後脇腹に皮膚内移植する。同定のためにトランスポンダーを各マウスに植え込み、そして臨床症候及び生存に関して動物を毎日モニタリングする。体重を毎日記録する。
10％ウシ胎仔血清（Hyclone）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を補足したＤＭＥＭ（Mediatech）中で、加湿5％ＣＯ大気中において37℃で、in vitroで、Ａ５４９ヒト肺癌細胞を培養する。0日目に、細胞をトリプシン処理により収穫し、そして0.1 mLの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の10×106細胞（継代数12、生存度99％）を、5〜8週齢雌ヌードマウスの後脇腹に皮膚内移植する。同定のためにトランスポンダーを各マウスに植え込み、そして臨床症候及び生存に関して動物を毎日モニタリングする。体重を毎日記録する。
【０１８４】
10％ウシ胎仔血清（Hyclone）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を補足したＬ−グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Mediatech）中で、加湿5％ＣＯ大気中において37℃で、対数期増殖で、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳房腺癌細胞（継代数＜6）を保持し、増殖させる。0日目に、細胞をトリプシン処理により収穫し、そして50％冷ハンクス平衡塩溶液／50％マトリゲル（100 μL総容積／マウス）中の10×106細胞（継代数10、生存度98％）を、雌ヌードマウスの乳房脂肪パッド中に皮下移植する。
10％ウシ胎仔血清（Hyclone）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び非必須アミノ酸を補足したＤＭＥＭ（Mediatech）中で、加湿5％ＣＯ大気中において37℃で、in vitroで、Ｃａｌｕ−６ヒト肺未分化癌細胞を培養する。0日目に、細胞をトリプシン処理により収穫し、そして0.1 mLの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の5×106細胞（継代数8、生存度96％）を、5〜8週齢雌無胸腺ヌードマウスの後脇腹に皮膚内移植する。同定のためにトランスポンダーを各マウスに植え込み、そして臨床症候及び生存に関して動物を毎日モニタリングする。体重を毎日記録する。
【０１８５】
皮下又は皮膚内腫瘍に関して、それぞれの対照及び処置群における各動物の平均腫瘍重量を、試験中に週2回、確定する。以下の式を用いて、カリパスで垂直直径を測定することにより、腫瘍重量（ＴＷ）を確定する：
腫瘍重量（mg）＝［腫瘍容積＝長さ（mm）×幅２（mm2］／2
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフ上にプロットし、腫瘍増殖率の示度としてグラフで示す。腫瘍増殖の抑制（ＴＧＩ）％を、以下の式を用いて確定する：
2010523681.tif 000036
（式中、Ｘ０＝0日目の全腫瘍の平均ＴＷ；
Ｘｆ＝ｆ日目の処置群のＴＷ；
Ｙｆ＝ｆ日目のビヒクル対照群のＴＷ）。
【０１８６】
腫瘍がそれらの出発サイズより退縮した場合には、以下の式を用いて腫瘍退縮％を確定する：
2010523681.tif 000037
腫瘍サイズを各腫瘍に関して独立して算定して、各実験群に関する平均±ＳＥＭ値を得る。両側スチューデントｔ検定を用いて、統計学的有意を確定する（有意はＰ＜0.05と定義する）。
【０１８７】
平明性及び理解という目的のために、図解及び実施例により多少詳細に、上述の本発明を説明してきた。種々の特定実施形態及び技法に関して、本発明を説明してきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、多数の変更及び修正を加えることができる、と理解されるべきである。変更及び修正は添付の特許請求の範囲内で実行できる、ということは当業者に明らかである。したがって、上記説明は、例証であって、本発明を限定するものではない、と理解するべきである。したがって本発明の範囲は、上記と関係なく確定するべきであるが、しかしその代わり、このような特許請求の範囲が授与される等価物の全範囲と一緒に、以下の添付の特許請求の範囲に関して確定するべきである。本出願で引用した特許、特許出願及び出版物は全て、各々の個々の特許、特許出願又は出版物をそのように個別に示したのと同程度に、全ての目的のために、これらの記載内容を参照により本明細書中で援用する。
【国際調査報告】
2010523681.tif 000041
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