(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2010537994.tif 000042（式中、Ａは−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ１は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピラゾール−４−イル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたピリジル、またはチエニルであり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４は本願明細書中に定義されるとおりである）で示される選択的５−ＨＴ７受容体拮抗薬化合物、並びに片頭痛の治療におけるその使用を提供する。
2010537994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物：
【化１】
2010537994.tif 000041
（式中、
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるクロロまたはフルオロ置換基で任意に置換されたフェニル；１〜３個のメチルまたはエチル基で任意に置換されたピラゾール−４−イル；１個または２個のＣ１〜Ｃ３メチルまたはエチルで任意に置換されたイミダゾリル；フルオロまたはクロロで任意に置換されたピリジル；およびチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾール−１−イルメチル、およびトリアゾリルメチルからなる群から選択されるが、ただしＲ３が水素である場合、ｍは０ではなく、
各Ｒ４は、独立にフルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ４基は、それらが結合するフェニルと一緒になってインドール−４−イル基を形成する）
またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ＝である、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるクロロまたはフルオロ置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が１〜３個のメチルまたはエチル基で任意に置換されたピラゾール−４−イルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が１個または２個のＣ１〜Ｃ３メチルまたはエチルで任意に置換されたイミダゾリルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１がフルオロまたはクロロで任意に置換されたピリジルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１がチエニルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ３がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはシアノメチルである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ３がフルオロまたはメトキシメチルである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ３がフルオロである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ３がメトキシメチルである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミドである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミドである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
製薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、活性成分として請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療で使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ヒトにおける片頭痛の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ヒトにおける片頭痛の予防的な治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトに、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
ヒトにおける片頭痛の治療で使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ヒトにおける片頭痛の予防的治療で使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規で強力な５−ＨＴ７受容体拮抗薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、少なくとも１４種の明らかに異なる受容体の不均一な集団に由来する豊かな薬理作用を有する。各受容体は、身体全体にわたる明らかに異なるがしばしば重なる分布、ならびにセロトニンに対する異なる親和性およびセロトニンとの相互作用に対する異なる生理的反応を導くユニークなセロトニン結合部位を有する。この５−ＨＴ７受容体は、体温調節、概日リズム、学習および記憶、海馬でのシグナル伝達、ならびに睡眠において重要な機能的役割を有することが示されている。この５−ＨＴ７受容体はまた、片頭痛および不安症、ならびに持続痛、より具体的には炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた種々の神経障害に関連づけられてきた。
【０００３】
高親和性５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、片頭痛、ならびに持続痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含めた上記の５−ＨＴ７受容体関連障害の治療のための有用な治療法を提供するであろう。５−ＨＴ７受容体に対して選択的でもある高親和性５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、他のセロトニン作動性受容体のサブクラス（５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄなど）の調節に関連する望ましくない有害な事象なしに、かかる治療上の恩恵をもたらすであろう。５−ＨＴ７受容体に対する選択性を実現することは、５−ＨＴ７拮抗薬を設計する上では困難であることは判明している。５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬はセロトニン症候群に関連している。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体作動薬は胸部痛などの有害な事象に関連している。
【０００４】
非特許文献１は、５−ＨＴ７受容体リガンドを得るための種々の先行技術のアプローチを記載する。特許文献１は５−ＨＴ７拮抗薬として特定の化合物を開示し、そのうちのいくつかは２−（４−アルキル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ヘテロアリール−フェニル）−ピリジン化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７７０３号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｅｏｐｏｌｄｏ，Ｍ．、「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（７）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  （５−ＨＴ（７）Ｒｓ）  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、第１１巻、６２９−６６１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規で強力な５−ＨＴ７受容体拮抗薬を提供する。本発明の特定の化合物は、他のセロトニン受容体と比べて、５−ＨＴ７受容体に対して選択的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの５−ＨＴ７受容体拮抗薬化合物：
【化１】
2010537994.tif 000003
（式中、
Ａは−Ｃ（Ｈ）＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１は、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるフルオロまたはクロロ置換基で任意に置換されたフェニル；１〜３個のメチルまたはエチル基で任意に置換されたピラゾール−４−イル；１個または２個のメチルまたはエチル基で任意に置換されたイミダゾリル；フルオロまたはクロロで任意に置換されたピリジル；およびチエニルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素またはメチルであり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾール−１−イルメチル、およびトリアゾリルメチルからなる群から選択されるが、ただしＲ３が水素である場合、ｍは０ではなく、
各Ｒ４は、独立にフルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシからなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ４基は、それらが結合するフェニルと一緒になってインドール−４−イル基を形成する）
またはその製薬的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
本発明はまた、製薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を含む医薬組成物をも提供する。
【００１０】
本発明の別の態様では、治療に使用するための１種以上の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩が提供される。この態様は、医薬品として使用するための１種以上の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を含む。同様に、本発明のこの態様は、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の治療、哺乳動物、特にヒトにおける片頭痛の予防的治療、哺乳動物、特にヒトにおける持続痛、特に炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療において使用するための１種以上の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
本発明のこの態様の１つの実施形態は、哺乳動物における片頭痛を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のこの態様の別の実施形態は、哺乳動物における片頭痛の予防的治療のための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物、つまり片頭痛を起こしやすい哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態は、哺乳動物における持続痛を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。これの具体的な実施形態は、炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療である。
【００１４】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態は、哺乳動物における不安症を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩を利用する上記の治療方法の好ましい実施形態では、当該哺乳動物はヒトである。
【００１６】
本発明の別の態様では、片頭痛の治療および／または予防的治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様は、片頭痛を治療または予防するための、本発明の化合物またはその製薬的に許容できる塩を含む処方物、および本発明の化合物またはその製薬的に許容できる塩の使用方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様では、持続痛、特に炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療薬の製造における式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様では、不安症の治療薬の製造における式Ｉの化合物またはその製薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００２０】
さらに本発明は、片頭痛の治療のためおよび／または片頭痛の予防的治療のために適合された医薬製剤であって、製薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００２１】
同様に、本発明は、持続痛、特に炎症性疼痛および／または神経因性疼痛の治療のために適合された医薬製剤であって、製薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００２２】
さらに本発明は、不安症の治療のために適合された医薬製剤であって、製薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
全体を通して使用される一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、本願明細書で使用する場合の用語「アミノ保護基」は、その化合物上の他の官能基を反応させるあいだアミノ官能性をブロックまたは保護するために、一般に用いられる置換基を指す。誘導体化されたアミノ基が、その分子の他の位置で後の反応の条件に対して安定であり、かつその分子の残りを崩壊させずに適切な時点で除去することができる限り、用いられるアミノ保護基の種は重要でない。アミノ保護基の選択および使用（付加および後の除去）は当業者の中で周知である。上記の用語によって参照される基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９、第７章（本願明細書において以降では「Ｇｒｅｅｎｅ」と呼ぶ）によって記載されている。
【００２４】
用語「製薬的」または「製薬的に許容できる」は、本願明細書において形容詞として使用される場合、レシピエントに対して実質的に無毒でかつ実質的に無害であることを意味する。
【００２５】
「医薬組成物」によって、担体、溶媒、賦形剤および／または塩は上記組成物の活性成分（例えば、式Ｉの化合物）と適合性でなければならないことがさらに意味される。当業者なら、用語「医薬製剤」および「医薬組成物」はほぼ同義であり本願の目的のためにもそのように使用されることを理解する。
【００２６】
用語「有効量」は、５−ＨＴ７受容体に拮抗しかつ／または所与の薬理学的効果を引き出すことができる式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２７】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に可溶化して所望の反応がもたらされる媒体を与え、かつ所望の反応を妨害しないいずれかの溶媒、または溶媒の混合物を指す。
【００２８】
医薬組成物の使用を意図した化合物は、取扱い特性、安定性、薬物動態、および／またはバイオアベイラビリティなどのような特徴を最適化しようとする試みの中で、必ずしも必要ではないがごく普通に、塩形態に変換されることは、当業者なら一般に理解する。化合物を所与の塩形態に変換するための方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照のこと）。本発明の化合物はアミンであり、それゆえ本質的に塩基性であるため、実に様々な製薬的に許容できる有機酸および無機酸と容易に反応して製薬的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる塩もまた、本発明の実施形態である。
【００２９】
かかる化合物は種々のモル比で酸と塩を形成し、例えばヘミ酸塩、一酸塩、二酸塩などを与えることができるということは周知である。塩形成手順において、酸は具体的な化学量論比で加えられる。但し、分析の結果、塩がそのモル比で形成されることが推定されはするが、明確ではないことが確認される場合はその限りではない。
【００３０】
本願明細書で使用される略語は、以下のように定義される。
「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
「ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）」は、液体クロマトグラフィ、次に電気スプレイイオン化法を使用する質量分析を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ）」はエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析を意味する。
「モルホリン（ポリマーに結合）」は、例えばアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）製品番号４９，３８１−３：モルホリン、ポリマーに結合、１％  架橋、２００〜４００メッシュなどで、触媒として使用される、ポリスチレンなどのポリマーへＮ結合したモルホリンを意味する。
「ＳＣＸクロマトグラフィ」はＳＣＸカラムまたはカートリッジ上でのクロマトグラフィを意味する。
「ＳＣＸカラム」または「ＳＣＸカートリッジ」は、本願明細書で使用する場合、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカ系強力カチオン交換樹脂カラムもしくは使い捨てカートリッジまたは等価物（例として、ＳＣＸ−２カートリッジ）を指す。
【００３１】
本発明の化合物のすべては５−ＨＴ７拮抗薬として有用であるが、特定の種類が好ましく、例えば、以下に選択され列挙される置換基のいずれかを有する化合物が挙げられる：
１）Ｒ１は、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるフルオロまたはクロロ置換基で任意に置換されたフェニル；１個または２個の独立に選択されるメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イル；および１個または２個のメチル基で任意に置換されたイミダゾリルからなる群から選択される；
２）Ｒ１は、メトキシまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されたフェニル；および１個または２個のメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イルからなる群から選択される；
３）Ｒ１は１−メチルピラゾール−４−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである；
４）Ｒ１は１−メチルピラゾール−４−イルである；
５）Ｒ１は１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである；
６）Ｒ１はメトキシまたは１〜３個の独立に選択されるフルオロまたはクロロ置換基で任意に置換されたフェニルである；
７）Ｒ１はフェニルである；
８）Ｒ１は、４位でメトキシまたはフルオロで置換されたフェニルである；
９）Ｒ１は４−フルオロフェニルである；
１０）Ｒ２はメチルである；
１１）Ｒ２は水素である；
１２）ｍは０である；
１３）Ｒ３はフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはシアノメチルである；
１４）Ｒ３はフルオロまたはメトキシメチルである；
１５）Ｒ３はメトキシメチルである；
１６）Ｒ３はフルオロである。
【００３２】
一般に、ピラジニル化合物はピリジル化合物（すなわちＡは−ＣＨ＝である）よりも好ましい。ピラジニル化合物のうちで、好ましい化合物は、上記の項目１〜１６のいずれか１つに係る選択された置換基を有する化合物である。ピリジル化合物のうちで、好ましい化合物は、上記の項目１〜１６のいずれか１つに係る選択された置換基を有する化合物である。
【００３３】
項目１）〜１６）に列挙された好ましい定義は、個々におよび互いに独立に、各置換基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３についての好ましい選択肢である。従って、上記の好ましい置換基Ｒ１〜３の任意の所与の選択肢に関するさらに好ましい化合物は、第１の選択される好ましい置換基を有し、かつ上記の他の置換基Ｒ１〜３のうちの１つ以上の好ましい選択肢をも有する化合物である。かかる好ましい組み合わせの例として（限定するものと解釈するべきではない）、好ましい選択肢の以下の組み合わせは好ましい組み合わせである：
１７）項目１３）〜１６）（すなわち、Ｒ３についての好ましい選択肢）に係るいずれか１つの好ましい選択肢と組み合わせた項目１）〜９）（すなわち、Ｒ１についての好ましい選択肢）に係るいずれか１つの好ましい選択肢；
１８）Ｒ１が、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるフルオロまたはクロロ置換基で任意に置換されたフェニル；１個〜２個の独立に選択されるメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イル；および１個または２個のメチル基で任意に置換されたイミダゾリルからなる群から選択され、Ｒ３がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはシアノメチルである化合物；
１９）Ｒ１が、メトキシまたは１〜３個の独立に選択されるフルオロまたはクロロ置換基で任意に置換されたフェニル；１個〜２個の独立に選択されるメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イル；および１個または２個のメチル基で任意に置換されたイミダゾリルからなる群から選択され、Ｒ３がフルオロまたはメトキシメチルである化合物；
２０）Ｒ１が、メトキシまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されたフェニル；および１個〜２個のメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イルからなる群から選択され、Ｒ３がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはシアノメチルである化合物；
２１）Ｒ１が、メトキシまたは１〜３個のフルオロ置換基で任意に置換されたフェニル；および１個〜２個のメチルまたはエチル置換基で任意に置換されたピラゾール−４−イルからなる群から選択され、Ｒ３がフルオロまたはメトキシメチルである化合物；
２２）Ｒ１が１−メチルピラゾール−４−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルであり、Ｒ３がフルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはシアノメチルである化合物；
２３）Ｒ１が１−メチルピラゾール−４−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルであり、Ｒ３がフルオロまたはメトキシメチルである化合物。
【００３４】
具体的な好ましい本発明の化合物は、本願明細書の実施例に記載される化合物（その遊離塩基および製薬的に許容できる塩を含む）である。例示される合物のうちで、１つの特に好ましい化合物は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミドおよび／またはその製薬的に許容できる塩である。
【００３５】
（一般的スキーム）
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って、当該技術分野で周知でありかつ認められている方法によって調製することができる。これらのスキームの工程についての適切な反応条件は当該技術分野で周知であり、溶媒および共試薬（ｃｏ−ｒｅａｇｅｎｔ）の適切な置き換えは当該技術分野での技能の範囲のうちである。同様に、合成中間体は単離してもよいし、および／または必要もしくは所望に応じて種々の周知の手法によって精製してもよいこと、ならびに多くの場合、種々の中間体をほとんど精製することなくまたはまったく精製することなく後の合成の工程で直接使用することができるであろうということは、当業者なら分かるであろう。さらに、ある状況では、部分が導入される順序は重要ではないことも、当業者なら分かるであろう。当業者はよく分かっているとおり、式Ｉの化合物を生成するために必要とされる工程の具体的な順序は、合成されようとしている具体的な化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的不安定性に依存する。すべての置換基は、特に明記されない限り、これまでに定義されたとおりであり、すべての試薬は当該技術分野で周知でありかつ認められている。
【００３６】
下記のスキームＩは、本発明のピラジン化合物を調製するための１つの適切な合成順序を示す。このスキームでは、２，３−ジクロロピラジン（１）は、モノ−Ｎ−保護ピペラジンで求核的に置換され、ピペラジノピラジン（２）を与える。脱保護および（３）とアルデヒド（４）［（４）の合成はスキームＩＩにその概略が示されている］との間の還元的アミノ化反応によってＢｏｃ−保護アミン（５）が得られる。脱保護、次いで適切に置換されたアリールスルホニルクロリドまたはヘテロアリールスルホニルクロリドアシル化剤を用いるアシル化により中間体（７）が得られる。最後に、適切なパラジウム触媒反応の存在下で、適切に置換されたかまたは非置換のフェニルボロン酸（８）を使用する鈴木反応によって、所望の生成物（９）が得られる。
【００３７】
【化２】
2010537994.tif 000004
フェニルボロン酸（８）が上記の例示（スキームＩ）で使用されているが、生成物（９）を得るために他の試薬を使用することができる（例えば、適切な触媒を伴うフェニルスタンナン、フェニルジンケート、またはフェニルグリニャール）ことは分かるであろう。同様に、当該技術分野で容易に分かるとおり、適切な脱保護方法とともに様々なＮ−保護基を使用してもよい。例示となる保護基としては、Ｂｏｃ、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。当業者なら、上記の反応は様々な溶媒および反応条件で実施できること、および最適条件は合成しようとする特定の化合物に依存するであろうことも、分かるであろう。
【００３８】
スキームＩのカップリング工程の順序は、望まれる場合、例えばスキームＩＩに記載されるように変更されてもよい。従って、Ｎ−保護ピペラジン（２）はまずボロン酸（など）とカップリングされ、（１２）を与えてもよい。次に、これは、脱保護されて（４）との還元的アミノ化に供され、次いで最後に脱保護およびアシル化されて、上記のように必要とされる生成物（９）を与えてもよい。
【化３】
2010537994.tif 000005
【００３９】
Ｒ２が水素である対応する化合物は、スキームＩＩＩに記載されるようにして調製してもよい。従って、脱保護されたアミン（１３）はＮ−ブロモアルキルフタルイミド（１６）でアルキル化される。続いてヒドラジン除去で処理することにより遊離アミン（１７）が得られ、次にこれは所望のアシル化剤でアシル化され、所望の生成物（１８）を与える。
【化４】
2010537994.tif 000006
【００４０】
同様にして、対応するピリジル標的分子（２５）は、スキームＩＶに記載される手順に従って合成することができる。従って、２−クロロ−３−ヨード−ピリジン（１９）は、適切なパラジウム触媒の存在下でモノ−Ｎ−保護ピペラジンとカップリングされ対応するＮ−保護２−クロロ−３−ピペラジノピリジン（２０）を与える。次にこれは（２１）へと脱保護され、アルデヒド（４）との還元的アミノ化反応に供され保護されたアミン（２２）を与える。アミン（２３）への脱保護および適切な塩化スルホニルを用いたアシル化によりスルホンアミド（２４）が得られる。最後に、適切に置換されたフェニルボロン酸（８）との鈴木カップリングにより所望のピリジル生成物（２５）が得られる。
【化５】
2010537994.tif 000007
【００４１】
フェニルボロン酸（８）が上記の例示で使用されているが、他のフェニル化試薬を使用することもできる（例えば、適切な触媒反応を伴うフェニルスタンナン、フェニルジンケート、またはフェニルグリニャール）ことは分かるであろう。
【００４２】
さらに、Ｒ３がである化合物はスキームＶに従って調製してもよい。
【化６】
2010537994.tif 000008
【００４３】
従って、（７）または（２４）と４−ヒドロキシメチル−ボロン酸との間の鈴木反応の生成物は、生成物（２６：それぞれ、Ｘ＝ＮまたはＣ）を与える。引き続くメシル化、および適切な求核剤を用いるＳＮ２置換によって標的分子（２８：それぞれ、Ｘ＝ＮまたはＣ）が得られる。
【００４４】
以下の調製例および実施例は、本発明の化合物の合成に有用な方法を示す。調製例および実施例で例証される化合物の多くの化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）、バージョン  ７．０  ソフトウェアまたはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ用Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００を用いて描いた構造から得たものである。
【００４５】
（調製例１：３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル）
２Ｌの３つ口丸底フラスコに、２，３−ジクロロピラジン（７８．７ｇ、０．５３２ｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．５３７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８．２ｇ、０．６３８ｍｏｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７８０Ｌ）を入れ、得られたスラリーを窒素下で激しく撹拌しながら１１０℃に加熱した。室温まで冷却し、水（０．３９０Ｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（０．３９０Ｌ）を加え、この混合物を６０分間撹拌した。撹拌を止め、層を分離させた。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記の調製物を黄色のシロップ状物（１４５ｇ、９１％収率）として得た。
【００４６】
（調製例２：３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン）
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素酸の４Ｍ  溶液（８０ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１０当量）を加え、窒素下で室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離させ、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを粘性の高い油状物として得た（６．３９ｇ、９６％）。この化合物は静置している間に固化した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９９．１、２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４７】
（調製例３：３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
反応器に、２，３−ジクロロピラジン（７３．６ｇ、０．４９７ｍｏｌ、１．０当量）、ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１０１．９ｇ、０．５４７ｍｏｌ、１．１当量）および粉末炭酸カリウム（１６４．８ｇ、１．１９ｍｏｌ、２．４当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１Ｌ）を加え、窒素下で１１０℃に５時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、４−フルオロフェニルボロン酸（８３．４ｇ、０．５９６ｍｏｌ、１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．００５当量）および水（４４２ｍＬ）を加えた。この反応液を窒素雰囲気下で１１０℃で５時間加熱した。この反応液を６０℃まで冷却し、水（８００ｍＬ）およびメチル  ｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）で希釈した。室温まで冷却し、得られた層を分離させた。有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、層を分離させ、濃縮して３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピラジンを薄黄色固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４８】
上記粗製３−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピラジンを、ｎ−ブタノール（１．６７Ｌ）およびトルエン（９９ｍＬ）とともに反応器に入れた。この反応混合物を６０℃に加熱し、ｎ−ブタノール中のＨＣｌ溶液（８３５ｍＬ、０℃で２．３３モルの塩化アセチルを６６８ｍＬのｎ−ブタノールに加えることによって調製した）をそのままこの反応液に滴下した。添加終了後、６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を室温で撹拌し、濾過し、ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で７０℃で一晩乾燥し、標記の中間体を黄色固体（１４８．９５ｇ、４工程での収率８６％（固体中にトラップされたｎ−ブタノールについて補正済））として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
（調製例４：３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩）
２−フルオロフェニルボロン酸を使用し、基本的に調製例３についてと同じ方法を使用して標記の中間体を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］。
【００５０】
（調製例５：３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）を１，２  ジメトキシエタン（６ｍＬ）に溶解した。４−メトキシメチル−ベンゼンボロン酸（２．０１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、２．７当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて順相クロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（３．７ｇ、９６％収率）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００５１】
（調製例６：３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル）
３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた。冷トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、４４．２ｇ、３８８ｍｍｏｌ、４０当量）を加えた。１時間撹拌した。この粗製反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離させた（水層のｐＨ＝１４）。この水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記の調製物（２．７６ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００５２】
（調製例７：メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル）
２−メチルアミノエタノール（１．００当量；１．２４ｍｏｌ；９３．４４ｇ）を窒素雰囲気下でクロロホルム（６．２３ｍｏｌ；７４４ｇ）に加え、約５℃まで冷却した。この反応混合物を約５℃未満に冷却したまま、クロロホルム（２００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２４ｍｏｌ；２８０ｍＬ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを透明な油状物（２３０ｇ）として得た。
【００５３】
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３７．９１ｍｏｌ；２．４３Ｌ）、ジメチルスルホキシド（７．３０ｍｏｌ；５１８．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｏｌ；２５７．７ｍＬ）、および（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（９２４．５ｍｍｏｌ；１６２．０ｇ）を合わせた。反応温度を２０℃未満に維持して、三酸化硫黄：ピリジン錯体（１．８４９ｍｏｌ；３００．３ｇ）を段階的に加えた。この反応混合物を常温で一晩撹拌した。１．０Ｌの水を加え、有機層を分離し、１０％  クエン酸水溶液（８００ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。濃縮し、２０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカ栓に通した。トルエン（２００ｍＬ）を加え、濃縮して標記の中間体（収率６２．４５％、１００ｇ）を得た。
【００５４】
（調製例８：｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）を１，２ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９７ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離させた。有機層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％  ＥｔＯＡｃを用いて順相クロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（１．０１ｇ、３７％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００５５】
（調製例９：｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン）
｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０．５ｇ、７．１ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、４０当量）を加えた。室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ  水層＝１４）とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離させた。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記の調製物（０．７６ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００５６】
（調製例１０：｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を１，２  ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離させた。有機層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％  ＥｔＯＡｃを用いて、順相クロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（３．８ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００５７】
（調製例１１：｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン）
｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４１．２ｇ、２７．８ｍＬ、３６６．４ｍｍｏｌ、４０当量）を加えた。室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ  水層＝１４）とジクロロメタンとの間で分配した。層を分離させた。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記の調製物（３．０４ｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝３１６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００５８】
（調製例１２：｛２−［３’−（２−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン）
３’−（２−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン二塩酸塩を使用して、基本的に調製例１０および調製例１１と同じ方法を使用して、標記の中間体を調製した。
【００５９】
（調製例１３：２−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチルアミン）
３’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモエチル）フタルイミド（３．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．５３６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（３３ｍＬ）に溶解した。この反応液を１８時間還流させた。室温まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタンに溶解し、水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（０：１００〜１０：９０  メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、２−｛３−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【００６０】
２−｛３−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンをエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（０．７９３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間還流させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。水溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（ＳＣＸクロマトグラフィ）、標記の調製物（５０３ｍｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
（調製例１４：Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド）
（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−酢酸（０．１５０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０８１ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。３’−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（０．１５４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を加え、層を分離させた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、標記の調製物（１９３ｍｇ、６９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
（調製例１５：［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン二塩酸塩）
メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（２７．６９ｍｍｏｌ；４．８０ｇ）および３’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジン（２５．１７ｍｍｏｌ；５．００ｇ）を、氷上の１，２  ジクロロエタン（５０．０ｍＬ）に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２．７ｍｍｏｌ；６．９３ｇ）を３回に分けて加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を水でクエンチし、有機層を分離し、濃縮した。ヘキサン中で洗浄し、濾過して、［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを透明な油状物として得た。
【００６３】
メタノールの溶液を５℃まで冷却した。塩化アセチル（５当量）を滴下し、この反応液を１０分間撹拌した。上記の［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルをトルエンに溶解し、一度に上記メタノール溶液に加えた。この均一溶液を室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空オーブン中で乾燥し、標記の中間体を二塩酸塩として得た。エタノール／メタノール（１０：１）から再結晶した。
【００６４】
（調製例１６：Ｎ−［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド）
［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン二塩酸塩（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．３９ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、およびベンゼンスルホニルクロリド（８５４μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィ、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（１００：０〜０：１００  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、標記の調製物（１．８８ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
（調製例１７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド）
トリエチルアミン（０．８５２ｍＬ、６．１１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン（０．５００ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．３３１ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン：アセトン  ６：４〜４：６で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（０．５１４ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
（調製例１８：メタンスルホン酸  ４−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンジルエステル）
トリエチルアミン（０．６５３ｍｍｏｌ、０．０９１ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド（０．５９４ｍｍｏｌ、０．２８０ｇ）の撹拌した溶液に、室温で窒素下で加えた。メタンスルホニルクロリド（０．６５３ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。ジクロロメタンおよびブラインで希釈した。分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、標記の調製物（０．３３０ｇ、粗製）を得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
（調製例１９：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド）
［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．９０ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）、次に１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、常温まで加温し、２時間撹拌した。この有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１：２  ヘキサン：アセトンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（５３５ｍｇ、１００％収率）を白色フォーム状物として得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
（調製例２０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド）
［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン塩酸塩（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．７９ｍｌ、１２．８７ｍｍｏｌ）、次いで１−メチルピラゾール−４−スルホニルクロリド（４６５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、常温まで加温し、２０時間撹拌した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１：２  ヘキサン：アセトンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物（１．１ｇ、９７％収率）を白色フォーム状物として得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
（調製例２１：ピリジン−３−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド）
トリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．０５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミン（０．２００ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。ピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（０．１５７ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０分間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。分離し、水性分画をジクロロメタンで抽出した。有機物の分画を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン：アセトン  ４：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、得られた物質を精製し、標記の調製物（０．２２０ｇ、９１％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
（調製例２２：ピリジン−２−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド）
ピリジン−２−スルホニルクロリドを使用して、基本的に調製例２１に記載したのと同じ方法を使用して、標記の調製物を調製した（６９％収率）。
【００７１】
（調製例２３：４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル）
２−クロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）に溶解した。ピペラジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびナトリウム  ｔ−ブトキシド（０．９３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３．５時間加熱した。濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、精製し（０：１００〜２０：８０  酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の調製物（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
（調製例２４：１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩）
４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３００ｇ、２７．８７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４２ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で８時間撹拌した。濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記の調製物（７．５００ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
（調製例２５：｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジクロロメタン、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎ  アンモニアで溶出してＳＣＸ樹脂（１５ｇカラム）に通すことによって、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（５．８００ｇ）を遊離塩基に変換した。適切な画分を濃縮し、遊離塩基（４．３ｇ）を得た。この遊離塩基（２１．７５４ｍｍｏｌ、４．３００ｇ）を乾燥し１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６５２ｇ、３２．６３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温で加えた。０℃まで冷却し、５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．５０８ｍｍｏｌ、９．２２１ｇ）を０℃でゆっくり加え、この反応混合物を徐々に室温まで加温し、１８時間撹拌した。濃縮し、酢酸エチルで希釈した。ブラインをゆっくり加えた。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン：アセトン  １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（４．９６０ｇ、６４％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
（調製例２６：｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩）
｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９００ｇ、１３．８０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０．７１１ｍＬ、８２．８４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で１８時間撹拌した。濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記の調製物（７．５００ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
（調製例２７：Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド）
トリエチルアミン（０．８５０ｍＬ、６．１０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩（２．０００ｇ、６．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。室温で５分間撹拌した。４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３５６ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン：アセトン  １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（０．５２５ｇ、８３％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
（調製例２８：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミド）
トリエチルアミン（３．４０３ｍＬ、２４．４１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩（２．０００ｇ、６．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１．１０２ｇ、６．１０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン：アセトン  １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の調製物（１．６００ｇ、６６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
（調製例２９：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、１．１８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で撹拌したクロロスルホン酸（３２５ｍＬ、４．８４ｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷却し、次いで撹拌しながら慎重に砕氷の中へと注ぎ込んだ。得られた白色固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた物質（７２．２ｇ、３３％）をさらに精製することなく使用した。
【００７８】
（調製例３０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミド）
ＣＨ２Ｃｌ２中のメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２２．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．５ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を高真空下に置くと、２時間以内に灰白色の固体が生成し、これをさらに精製することなく使用した（３８．２２ｇ、８７％）。
【００７９】
（調製例３１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  メチル−（２−オキソ−エチル）−アミド）
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミド（１２．１６ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を還流状態で１時間撹拌し、次いで５．０Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、さらに２時間還流させた。この反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記の中間体を油状物（８．９６ｇ、８９．３％）として得た。
【００８０】
あるいは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル−アミド（１．０当量）をトルエン（５体積分）および水（０．５体積分）に懸濁させ、温度を２５℃未満に保ってトリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を２５℃未満で少なくとも８時間撹拌し、反応の完結についてサンプリングした。この反応が完結したと見ると、この溶液を油状物にまで濃縮した。得られた油状物をブライン（７．５体積分）および水（２．５体積分）に溶解した。７．５のｐＨを実現するまで、炭酸カリウムを、温度を２５℃未満に保つために少しずつ加えた。次いで、この反応液を塩化メチレン（３×１０体積分）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（２００重量％）で乾燥した。次いでこのスラリーを濾過し、ケーキを塩化メチレン（２×３体積分）で洗浄した。得られた濾液を２４時間以上真空下に保持し、標記の調製物を粘性の高い琥珀色の油状物（９２％収率）まで濃縮した。
【００８１】
（実施例１：Ｎ−｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化７】
2010537994.tif 000009
ベンゼンスルホニルクロリド（０．０８７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１５０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。モルホリン（ポリマーに結合）（０．２０１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製し（カラムをメタノールで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで抽出した）、標記の化合物の遊離塩基（０．２０２ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８２】
この遊離塩基（０．２０２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１当量、０．４２ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。凍結乾燥し、標記の化合物（０．２１４ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８３】
（実施例２：４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化８】
2010537994.tif 000010
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０９５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１５０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。モルホリン（ポリマーに結合）（０．２０１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製し（カラムをメタノールで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで抽出した）、標記の化合物の遊離塩基（０．２２０ｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８４】
この遊離塩基（０．２２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１当量、０．４４ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。凍結乾燥し、標記の化合物（０．２３２ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５００．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
（実施例３：Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化９】
2010537994.tif 000011
４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１１０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１５０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。モルホリン（ポリマーに結合）（０．２２０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィによって精製し（カラムをメタノールで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで抽出した）、標記の化合物の遊離塩基（０．１８７ｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４８６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
この遊離塩基（０．１８７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１当量、０．３９ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を加えた。５分間撹拌し、凍結乾燥し、標記の化合物（０．１９２ｇ、９５％収率）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
（実施例４：４−フルオロ−Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１０】
2010537994.tif 000012
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、基本的に実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した（遊離塩基、７７％収率、０．１７４ｇ：ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋Ｈ］；塩形成、１００％収率、０．１９４ｇ：ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］）。
【００８８】
（実施例５：３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１１】
2010537994.tif 000013
３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、基本的に実施例３の手順に従って標記の化合物を調製した（遊離塩基、８４％収率、０．１９７ｇ：ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］；塩形成、９７％収率、０．２０５ｇ、ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］）。
【００８９】
（実施例６：２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１２】
2010537994.tif 000014
２，４，６−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１２０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１５０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。モルホリン（ポリマーに結合）（０．２２０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で２時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ（カラムをメタノールで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで抽出した）、１０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いる順相クロマトグラフィ、および逆相クロマトグラフィによって精製し、遊離塩基（０．０３５ｇ、１４％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝５１０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
基本的に実施例３に記載したようにしてこの遊離塩基を塩酸塩に変換し、標記の化合物（８６％収率、０．０３２ｇ）を得た。ＬＣ  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９１】
（実施例７：１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化１３】
2010537994.tif 000015
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．１００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１５０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。モルホリン（ポリマーに結合）（０．２０１ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で５０時間撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィ（カラムをＭｅＯＨで洗浄し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで抽出した）および１０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる順相クロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（０．０６３ｇ、２９％収率）を得た。ＭＳ（ループ）：ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９２】
基本的に実施例３に記載したようにしてこの遊離塩基を塩酸塩に変換し、標記の化合物を得た。
【００９３】
（実施例８：Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１４】
2010537994.tif 000016
２−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチルアミン（０．０９９ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。樹脂に結合したモルホリン（０．１４５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０分間振盪した。ベンゼンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ））を加え、反応液を室温で１８時間振盪した。濾過し、濃縮し、精製し（ＳＣＸクロマトグラフィ、次いで０：１００〜１０：９０  メタノール：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（１０９ｍｇ、７５％）を得た。標記の化合物の遊離塩基（０．１０５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最少量のＭｅＯＨ中の塩化アンモニウム（０．０１３ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。常温で１８時間振盪し、濃縮し、標記の化合物（１１４ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例９〜実施例１３の化合物は、適切なアミンおよび塩化スルホニルを使用して、基本的に実施例８に記載したようにして調製してもよい。
【００９５】
【表１】
2010537994.tif 000017
【００９６】
（実施例１４：Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１５】
2010537994.tif 000018
Ｎ−｛２−［３’−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１９０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、１Ｍ  ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４．０５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１８時間撹拌した。メタノールでクエンチし、濃縮した。１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（４００μＬ）を加えた。９０℃で４５分間還流させ、次いで室温まで冷却した。ジクロロメタンおよび水を加え、層を分離させた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、精製し（１：１〜１００：０  酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（５０ｍｇ、２７％収率）を得た。
【００９７】
この遊離塩基（０．０４５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最少量のメタノール中の塩化アンモニウム（０．００５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。常温で１８時間振盪し、濃縮し、標記の化合物（４９ｍｇ、１００％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
（実施例１５：２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化１６】
2010537994.tif 000019
｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．１１１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。樹脂に結合したモルホリン（０．１５５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２−ジメチルイミダゾール−５−スルホニルクロリド（０．０７５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、常温で７２時間振盪した。濾過し、濃縮し、精製し（ＳＣＸクロマトグラフィ、続いて１００：０〜０：１００  ヘキサン：酢酸エチル、次いで１０：９０  メタノール：酢酸エチル、次いで２０：８０  メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（１１８ｍｇ、７１％）を得た。
【００９９】
この遊離塩基（０．１１５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最少量のメタノール中の塩化アンモニウム（０．０１３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。常温で１８時間振盪し、濃縮し、標記の化合物（１２４ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
（実施例１６：１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（２−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化１７】
2010537994.tif 000020
｛２−［３’−（２−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．０５９ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２９μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．０４１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、常温で７２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、精製し（２０：８０〜０：１００  ヘキサン：酢酸エチル、次いで１０：９０  メタノール：酢酸エチル、次いで２０：８０  メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（７１ｍｇ、７９％）を得た。
【０１０１】
この遊離塩基（０．０６９ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最少量のメタノール中の塩化アンモニウム（０．００７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。常温で１８時間振盪し、濃縮し、標記の化合物（７５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
（実施例１７：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化１８】
2010537994.tif 000021
｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．０３２ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１６μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．０２０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、常温で７２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、精製し（２０：８０〜０：１００  ヘキサン：酢酸エチル、次いで１０：９０  メタノール：酢酸エチル、次いで２０：８０  メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（２３ｍｇ、５０％）を得た。
【０１０３】
この遊離塩基（０．０２０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、最少量のメタノール中の塩化アンモニウム（０．００２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。常温で１８時間振盪し、濃縮し、標記の化合物（２２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
（実施例１８：Ｎ−｛２−［３’−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化１９】
2010537994.tif 000022
Ｎ−［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３００ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．１３８ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）中で混合した。水（７６０μＬ）を加え、反応液を６時間還流させた。７０℃で１８時間加熱を続けた。（４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃で６時間加熱した。常温で７２時間にわたって撹拌を続けた。ジクロロメタンを加え、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、精製し（０：１００〜１００：０  酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ）、標記の化合物の遊離塩基（２７８ｍｇ、７８％）を得た。
【０１０５】
この遊離塩基（０．２６８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６８８μＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６８８μＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１５分間振盪した。凍結乾燥し、標記の化合物（２９０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
（実施例１９：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−シアノメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化２０】
2010537994.tif 000023
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド（０．２５０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ−Ｈ２Ｏ（すなわちＤＭＥ：Ｈ２Ｏ）（６ｍＬ；３：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−シアノメチルフェニルボロン酸（０．１２１ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール  １：１、メタノール、およびメタノール中の１Ｎ  アンモニアで溶出するＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン：アセトン  １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（０．２１４ｇ、７１％収率）を得た。
【０１０７】
上記遊離塩基（０．２１４ｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  塩酸水溶液（０．４８９ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えることによって、塩酸塩を調製した。室温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（０．２１２ｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、基本的に実施例１９に記載したのと同じ方法によって、実施例２０〜実施例２４を調製した。
【０１０９】
【表２】
2010537994.tif 000024
【０１１０】
（実施例２５：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化２１】
2010537994.tif 000025
１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル二塩酸塩（２３．６２ｇ、６６．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５℃に冷却した。１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１４１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）で処理し、層を分離させ、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  メチル−（２−オキソ−エチル）−アミド（１７．６６ｇ、８１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を５〜１０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．５０ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応液を５℃に再度冷却し、５Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、得られた層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、活性炭（５０ｇ）で室温で１時間処理し、次いでセライトに通して濾過し、濃縮し、標記の化合物の遊離塩基を油状物（２９．８ｇ、９３％）として得た。無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を５℃に冷却し、次いで塩化アセチル（４．４５ｍＬ、６１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で約１５分間撹拌し、次いで無水ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に溶解した上記の遊離塩基の溶液に滴下した。室温で０．５時間撹拌し、次いで真空中でもとの体積のおよそ２０％まで濃縮した。得られた油状物／固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で処理した。得られた黄色固体を減圧濾過によって回収し、真空中で乾燥し、標記の化合物（２７．２８ｇ、８５．２％）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
あるいは、標記の化合物の遊離塩基は以下のようにして作製してもよい。３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１．０当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  メチル−（２−オキソ−エチル）−アミド（１．１当量）を２−メチルテトラヒドロフラン（１０体積分）に懸濁させ、完全にイミンが形成するまで少なくとも３０分間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（５体積分）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）のスラリーに、温度を２５℃未満に保つために少しずつ、この溶液を加えた。反応が完結するまで、得られたスラリーを少なくとも３０分間撹拌した。温度を２５℃未満に保って、１Ｎ  水酸化ナトリウム（１０体積分）を加えた。反応が完結するまで少なくとも３０分間撹拌し、相を少なくとも３０分間静置し、次いでこれらの相を分離させた。この有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５体積分）および水（１体積分）で洗浄した。この有機層を加熱し、２−プロパノールの最終体積が理論上の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミドに基づき５体積分となるまで、この溶媒を２−プロパノールで置き換えた。この反応液を５０℃まで少なくとも３０分間にわたって冷却し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド（１重量％）の結晶を種晶として加えた。５０℃で少なくとも６０分間保持した後、得られたスラリーを少なくとも６０分間にわたって２０℃まで冷却した。２０℃で少なくとも６０分間スラリーを造粒させた。得られた固体を２−プロパノール（２×３体積分）で洗浄した。真空下、窒素を放出させながら５０℃で少なくとも１２時間このケーキを乾燥し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミドを淡黄色固体（７０％収率）として得た。
【０１１２】
（実施例２６：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド酒石酸塩）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド（１．０当量）およびＬ−酒石酸（０．９５当量）を２Ｂ３  ＥｔＯＨ（１０体積分）に懸濁させ、少なくとも７５℃まで少なくとも６０分間加熱した。次いで得られたスラリーを少なくとも９０分間かけて２０℃まで冷却した。２０℃で少なくとも６０分間造粒した後、得られた固体を濾過し、２Ｂ３  ＥｔＯＨ（２×３体積分）で洗浄した。次いで真空下、窒素を放出させながら５０℃で１２時間このケーキを乾燥した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド  Ｌ−酒石酸塩を、灰白色の固体（９２％収率）として単離した。ｍ．ｐ．  １６１℃。
【０１１３】
（実施例２７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  メチル−｛２−［３’−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩）
【化２２】
2010537994.tif 000026
１Ｈ−ピラゾール（２．４０１ｍｍｏｌ、０．１６３ｇ）を、窒素下、室温でジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（２．４０１ｍｍｏｌ、０．０９６ｇ、鉱油中６０％分散物）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸  ４−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンジルエステル（０．６００ｍｍｏｌ、０．３３０ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液として加えた。室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルで希釈した。分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブライン、水、次いでブラインで洗浄した。分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール中の２Ｎ  アンモニア  ９：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、少量の不純物を含んだこの遊離塩基を得た。ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール  １：１、メタノール、続いてメタノール中の１Ｎ  アンモニアを用いて、この混合物をＳＣＸ樹脂に通して濾過した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール  ４：１で溶出しながらシリカゲル栓に通し、標記の化合物の遊離塩基（０．１５６ｇ）を得た。この遊離塩基をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌しながら１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（０．３５９ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えることによって、塩酸塩を調製した。得られた沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、標記の化合物（０．１６０ｇ、４８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを使用して、基本的に実施例２７に記載したのと同じ方法を使用して実施例２８および実施例２９を調製した。
【０１１５】
【表３】
2010537994.tif 000027
【０１１６】
（実施例３０：１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化２３】
2010537994.tif 000028
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド（２７０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ−Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ；３：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−メトキシメチルフェニルボロン酸（１３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。この有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。１：２  ヘキサン：アセトンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（１８２ｍｇ、５６％収率）を白色フォーム状物として得た。
【０１１７】
この遊離塩基（１８２ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４０１ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。常温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（１００％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
適切なボロン酸を使用して、基本的に実施例３０に記載したのと同じ方法を使用して実施例３１〜３３を調製した。
【０１１９】
【表４】
2010537994.tif 000029
【０１２０】
（実施例３４：Ｎ−［４−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イル）−ベンジル］−アセトアミド塩酸塩）
【化２４】
2010537994.tif 000030
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ−Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ；３：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−アセトアミドフェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。１：２  ヘキサン：アセトンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（１２４ｍｇ、５０％収率）を白色フォーム状物として得た。
【０１２１】
この遊離塩基（１２４ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２６６ｍｌ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。常温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（１００％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（実施例３５：ピリジン−３−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化２５】
2010537994.tif 000031
ピリジン−３−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミド（０．２００ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ；３：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−フルオロフェニルボロン酸（０．０８４ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６７ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール、メタノール、およびメタノール中の１Ｎ  アンモニアで溶出するＳＣＸクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン：アセトン  １：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（０．１３６ｇ、５９％収率）を得た。
【０１２３】
遊離塩基（０．１３６ｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  塩酸水溶液（０．６２６ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。室温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（０．１３８ｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
（実施例３６：ピリジン−２−スルホン酸  ｛２−［３’−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル］−エチル｝−メチル−アミド塩酸塩）
【化２６】
2010537994.tif 000032
ピリジン−３−スルホン酸  ［２−（３’−クロロ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−メチル−アミドを使用して、基本的に実施例３４に記載したのと同じ方法を使用して、標記の化合物を調製した（８９％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
（実施例３７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２−｛４−［２−（４−メトキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メチル−アミド塩酸塩）
【化２７】
2010537994.tif 000033
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミド（０．２００ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；３：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−（メトキシメチル）ボロン酸（０．１２５ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で８時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮してＤＭＥを除去した。酢酸エチルおよびブラインで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン：メタノール  ９４：６〜９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、少量の不純物を含む標記の化合物の遊離塩基を得た。ジクロロメタン、ジクロロメタン：メタノール  １：１、メタノール、およびメタノール中の１Ｎ  アンモニアで順次溶出するＳＣＸによって精製した。この純粋な遊離塩基をジクロロメタン：メタノール  ４：１で溶出しながらシリカゲル栓に通し、標記の化合物の遊離塩基を得た。
【０１２６】
この遊離塩基（０．１９３ｇ）をアセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．４３８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。室温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加えてこの塩を沈殿させた。この塩をジエチルエーテルで洗浄し、標記の化合物（０．１８１ｇ、６９％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
適切なボロン酸を使用して、基本的に実施例３７に記載したのと同じ方法を使用して実施例３８〜実施例４０を調製した。
【０１２８】
【表５】
2010537994.tif 000034
【０１２９】
（実施例４１：４−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化２８】
2010537994.tif 000035
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．１６０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−インドールボロン酸（０．０９４ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、２Ｎ  炭酸カリウム水溶液（０．４６４ｍＬ、０．１２９ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。新しい触媒（０．０１５ｇ）およびボロン酸（０．０５０ｇ）を加えた。９５℃でさらに８時間撹拌した。室温まで冷却し、濃縮してＤＭＥを除去した。酢酸エチルおよびブラインで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタン：メタノール  ９４：６〜９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物（０．０３１ｇ）を得た。
【０１３０】
この遊離塩基（０．０３１ｇ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．０６９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。室温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加えてこの塩を沈殿させた。この塩をジエチルエーテルで洗浄し、標記の化合物（０．０３６ｇ、１８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（実施例４２：４−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−［２−（４−メトキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）
【化２９】
2010537994.tif 000036
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．１６０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ、予め窒素で脱気した）に溶解した。４−（メトキシメチル）ボロン酸（０．０９６ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、２Ｎ  炭酸カリウム水溶液（０．４６４ｍＬ、０．１２９ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０２２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。温度を９５℃まで上昇させ、さらに８時間撹拌した。新しい触媒（０．０１５ｇ）およびボロン酸（０．０５０ｇ）を加えた。９５℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、濃縮してＤＭＥを除去した。酢酸エチルおよびブラインで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン：メタノール  ９８：２〜９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（０．０７５ｇ）を得た。この遊離塩基（０．０７５ｇ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（０．１６５ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えることによって塩酸塩を調製した。室温で２０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加えてこの塩を沈殿させた。この塩をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、標記の化合物（０．０７９ｇ、３８％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（実施例４３：Ｎ−｛４−［３−（４−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド二塩酸塩）
【化３０】
2010537994.tif 000037
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  ｛２−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−メチル−アミド（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；５：１  体積／体積、予め窒素で脱気した）に溶解した。４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アセトアニリド（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。１：２  ヘキサン：アセトンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物の遊離塩基（２２８ｍｇ、７９％収率）を白色固体として得た。
【０１３３】
この遊離塩基（１８２ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．９６２ｍｌ、０．９６２ｍｍｏｌ）を加えることによって二塩酸塩を調製した。常温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（１００％収率）。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例４４：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２−｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メチル−アミド塩酸塩）
【化３１】
2010537994.tif 000038
４−（メトキシ）ボロン酸を使用して、基本的に実施例４３に記載したのと同じ方法を使用して、標記の化合物を調製した（８５％収率）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
（実施例４５：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  メチル−（２−｛４−［２−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−アミド二塩酸塩）
【化３２】
2010537994.tif 000039
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸  （２−｛４−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メチル−アミド（２４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（１０８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、エバポレーションし、粗製メシル酸塩（２８４ｍｇ、１００％）を得た。これは、さらに精製することなく使用してもよい。
【０１３６】
氷浴中の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（１４１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％（重量／重量）の懸濁物８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の上記調製したメシル酸塩（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応液を常温まで加温し、１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。１：１〜２：１  アセトン−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、次いでこれを逆相クロマトグラフィによって再精製した。溶媒を除去し、凍結乾燥して標記の化合物の遊離塩基（５５ｍｇ、２０％収率）を白色フォーム状物として得た。
【０１３７】
この遊離塩基（５５ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２２２ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えることによって二塩酸塩を調製した。常温で１時間撹拌した。有機物を除去し、残りの水性部分を凍結乾燥し、標記の化合物（１００％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
本発明の５−ＨＴ７受容体拮抗薬は、５−ＨＴ７受容体に対し、相対的に選択的である。本発明の化合物は、他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に比べて、５−ＨＴ７受容体に対して特に相対的に選択的である。この選択性は、下記の受容体結合解析および受容体拮抗薬活性解析で証明される。
【０１３９】
（膜の調製）
親和性および拮抗薬活性解析のための膜は、基本的に、下記のように調製した。５−ＨＴ７受容体を安定的に発現するＡＶ−１２細胞を、５×Ｔ−１５０フラスコで、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（３：１）５％ＦＢＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４００ｍｇ／ｍＬジェネティシン、５０ｍｇ／ｍＬトブラマイシン中で、単層に培養した。９０％コンフルエントまで培養した後、培地を除去し、２％ウマ血清、１００ｍｇ／ｍＬ硫酸デキストラン、１ｍｇ／ｍＬヌセリン（ｎｕｃｅｌｌｉｎ）、１ｍｇ／ｍＬヒトトランスフェリン（部分的に鉄飽和）、５０ｍｇ／ｍＬトブラマイシン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍｇ／ｍＬジェネティシン、０．０４％プルロニックＦ６８を含む、Ｈｙｂｒｉｔｅｃｈ培地（１１ｍｇ／Ｌ  カルシウムの濃度を有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地の低カルシウムバージョン）に交換した。培地を調整するため、細胞を一晩培養した。翌朝、条件培地（約１５０ｍＬ全量）を除去し、滅菌コンテナーに保存した。細胞をトリプシン処理し、条件培地に回収した。未使用の懸濁培地を加え、全量を５００ｍＬ、細胞密度を５×１０５細胞／ｍＬにした。浮遊細胞の量は３週間かけて繰り返し増やし、採取するまで、所望の量および密度にした（約３．５〜４．０×１０６細胞／ｍＬの標的細胞密度）。細胞を、１，５００ｇ、４℃で３０分間、遠心分離して採取した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。細胞懸濁液を５０ｍＬ遠心分離管に分取し、１，５００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを秤量し、次いで、ドライアイス上で冷凍した。
【０１４０】
膜を調製するため、上記ペレットを氷冷したトリス緩衝液（２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、２３℃、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ組織粉砕器でホモジナイズした。続いて、溶解物を２００×ｇ、５分間、４℃で遠心分離し、大きいフラグメントをペレットにし、廃棄した。上清を回収し、４０，０００×ｇ、６０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを５０ｍＭトリスＨＣｌおよび０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含み、ｐＨ７．４の最後の緩衝液に再懸濁した。膜調製物を、ドライアイス上で即冷凍し、−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２：２４８−２５４，１９７６の方法で測定した。
【０１４１】
ｃＡＭＰ機能解析のため、上記で得た５−ＨＴ７発現細胞を１５０ｃｍ２フラスコで培養し、基本的に下記のように処理した。培地をフラスコから吸引し、細胞を１ｍＬ  ＰＢＳで洗浄した。無酵素細胞剥離用溶液  （Ｓｐｅｃｉａｌｔｙｍｅｄｉａ  カタログ番号Ｓ−００４−Ｂ、ｗｗｗ．Ｃｈｅｍｉｃｏｎ．ｃｏｍ）を用いて細胞を単層から剥離し、完全培地に再懸濁した。細胞試料の細胞数を測定し、残りを上記のように３分間遠心分離した。得られた細胞ペレットをＰＢＳに、濃度が１×１０６細胞／ｍＬとなるように再懸濁し、上記のようにｃＡＭＰ解析で直接用いた。
【０１４２】
（５−ＨＴ７受容体親和性：放射性リガンド結合解析）
［３Ｈ］５−ＨＴ結合は、Ｋａｈｌら（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ，２：３３−４０（１９９７）によって報告された解析条件を改良した条件を用い、基本的に下記のように実施した。放射性リガンド結合解析は、９６穴マイクロタイタープレート中で行い、以下の反応緩衝液を含み、全量１２５μｌで行った：５０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭパージリン、０．１％  アスコルビン酸塩、室温でｐＨ７．４。競合結合は、０．１〜１０，０００ｎＭの範囲の１１個の試験化合物の濃度で、１ｎＭ［３Ｈ］５−ＨＴの存在下で行った。標識されていない５−ＨＴ（１０μＭ）を、非特異的結合を明確にするために用いた。結合反応は、０．１５μｇの膜ホモジネート（２．３１ｎｇ／μＬ、１ウェルあたり６５μＬ）および０．５ｍｇのシンチレーション近接アッセイのフルオロマイクロスフェアを加えて開始した。反応物を、室温で３時間インキュベートし、次いで、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）シンチレーションカウンターで計測し、受容体に結合した放射性リガンドを検出した。コンピュータを使った４パラメーター適合解析（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、英国、サリー州、ギルフォード）によって結合データを解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３）。
【０１４３】
例示された化合物を、基本的に上記のように分析し、Ｋｉ値は≦５５ｎＭであると認められた。実施例１７および実施例２５の化合物を、基本的に上記のように分析し、Ｋｉ値はそれぞれ約３３．５ｎＭおよび１９．４ｎＭであると認められた。
【０１４４】
他のセロトニン受容体サブタイプ並びにα１および２アドレナリン受容体への親和性は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５および５−ＨＴ６受容体サブタイプ並びに５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄサブタイプを含む所望の受容体サブタイプを安定的に発現する細胞由来の膜を用いて、上記の放射性リガンド受容体結合解析の修飾により容易に測定できる。Ｋｉ−ｘ／Ｋｉ−５ＨＴ７（Ｋｉ−ｘ値は比較される受容体のＫｉ値）の選択性比は、５−ＨＴ７受容体に対する、ある化合物の相対的な親和性を示す。例示した化合物を分析し、他のセロトニン受容体に対する選択性比は≧９、アドレナリン（ａｎｄｒｏｎｅｒｇｉｃ）受容体に対する選択性比は≧９であると認められた。実施例１７および実施例２５の化合物を、基本的に上記のように分析し、下記の選択性プロファイルを有することが認められた。
【０１４５】
【表６】
2010537994.tif 000040
【０１４６】
（機能的拮抗薬解析：ｃＡＭＰ形成の測定）
５−ＨＴ７受容体をトランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるセロトニンおよびセロトニン薬のｃＡＭＰ産生刺激能力によって測定する際には、５−ＨＴ７受容体は、機能的にＧタンパク質と共役させる。（Ｒｕａｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、９０：８５４７−８５５１，１９９３）従って、機能的受容体活性は、市販の、細胞ベースの均質な時間分解蛍光解析キット（例えば、Ｃｉｓｂｉｏ−ＵＳ社（マサチューセッツ州、ベッドフォード）製のキット）を用いて、アデニル酸シクラーゼ活性を測定することによって測定し得る。基本的に、製造者が提供した手順および試薬を用いて、約２０，０００のヒト５−ＨＴ７受容体発現ＡＶ−１２細胞（上記に記載）を、結合解析において記載した範囲の用量濃度の試験化合物とともに用いた。５−ＨＴに対するＥＣ−９０用量反応曲線を、競合的拮抗作用を実証するために同時に測定した。ｃＡＭＰ標準曲線も、実験ごとに追加した。解析後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）計器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州、ウェルズリー）で読み取り、データを標準曲線に正規化し、受容体結合解析結果について上記に記載したデータ解析のために、パーセント阻害に変換した。Ｋｂ（ｎＭ）を、化合物の拮抗薬としての効力を評価するために算出した。好ましい化合物は、パーセント阻害が＞７５％である。さらに他の好ましい化合物は、Ｋｂ値が＜５０ｎＭである。実施例４および実施例２５の化合物を、基本的に上記のように分析し、それぞれ約２４ｎＭ（阻害＝約１２８％）および８．５ｎＭのＫｂ値を示す完全拮抗薬であると認められた。
【０１４７】
（硬膜血漿タンパク質溢出（ＰＰＥ）の動物モデル）
硬膜血漿タンパク質溢出モデルは、片頭痛についての確立されたモデルである。試験化合物の、解析条件下における、硬膜への血漿タンパク質の溢出を減少させる能力は、化合物の片頭痛の兆候であると考えられる硬膜の炎症を減少または予防する能力を示すと考えられる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，８（１９９７）２２３７−２２４０参照）。
【０１４８】
化合物の硬膜血漿タンパク質の溢出を減少または予防する能力を解析するため、オスのＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、切断バーを−２．５ｍｍに設定して、定位フレーム（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に固定した。正中線矢状面頭皮切開の後、頭蓋骨に２対の両側穴を開けた（３．２ｍｍ後方、１．８および３．８ｍｍ側方、全ての座標は、ブレグマを基準としている）。先端部以外が絶縁している２本一組のステンレス鋼刺激電極（Ｒｈｏｄｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、両脳半球の穴を通して、９．２ｍｍの深さまで押し下げた。
【０１４９】
試験化合物を、投与量１ｍＬ／ｋｇで、大腿静脈に静脈内投与した（ｉ．ｖ．）。注射した約８分後、動物に、フルオレセインイソチオシアネート−ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）を投与した（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）。ＦＩＴＣ−ＢＳＡはタンパク質溢出のマーカーとして機能する。試験化合物を注射した１０分後、Ｍｏｄｅｌ  Ｓ４８  Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒと、ＰＳＩＵ６  光電隔離ユニット（ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｕｎｉｔ）（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ）で、５分間、電流の強さは１．０ｍＡで、左側の三叉神経節を電気的に刺激した（５Ｈｚ、２００ミリ秒ごとに５ミリ秒パルス）。
【０１５０】
あるいは、ラットを一晩絶食させ、試験化合物を、２ｍＬ／ｋｇの量で、強制経口投与した。投与の約５０分後、動物を麻酔し、上記に記載のように定位フレームに固定した。動物にＦＩＴＣ−ＢＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を、経口投与の５８分後、投与した。化合物投与の６０分後、動物を上記に記載のように電気的に刺激した。
【０１５１】
刺激を終えた５分後、放血および４０ｍＬの生理食塩水で、動物を屠殺した。頭蓋の頂点を外し、硬膜膜試料を両脳半球から取り除き、水でリンスし、顕微鏡スライドガラスに平らに広げた。一度乾燥し、７０％グリセロール／水溶液とともにカバースリップを組織にかけた。
【０１５２】
各試料に対するＦＩＴＣ−ＢＳＡ量は、回析格子単色光分光器、分光光度計およびコンピュータ駆動試料台を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）で定量した。蛍光測定は、各硬膜試料ごとに、５００μｍ目盛、５×５グリッド、２５点で行い、励起波長は約４９０ｎｍであり、発光強度は約５３５ｎｍで測定した。２５個の測定値の平均および標準偏差を測定した。
【０１５３】
三叉神経節の電気的刺激によって生じた溢出は、同側の効果であった（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側のみで生じた）。これにより、他の（刺激されていない）半分の硬膜を対照として用いることができる。刺激されていない側における溢出量に対する、刺激された側からの硬膜の溢出量の割合を算出した。対照動物は生理食塩水のみ投与され、割合は約２．０であった。対照的に、刺激された側からの硬膜の溢出を効果的に予防した化合物は、割合は約１．０となった。
【０１５４】
好ましい化合物は、効果的に溢出を予防する化合物である。実施例２５記載の化合物を、基本的に上記のように解析したところ、１ｍｇ／ＫｇのＩＤ１００を有する（これは、約１．１の比を与える）ことが認められた。
【０１５５】
本発明の方法で用いられる化合物を、製剤にすることなく直接投与することも可能であるが、化合物は通常、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容できる塩と、少なくとも１つの製薬的に許容できる担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および肺内投与を含む様々な経路で投与できる。かかる医薬組成物およびその調製プロセスは、当該技術において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編集、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｃｏ．、２００５）参照。
【０１５６】
組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方され、各投与量には、約０．１〜約２００ｍｇ、さらに通常は、約１．０〜約３０ｍｇの活性成分が含まれる。「単位投薬形態」という用語は、単位用量として、ヒト被験者および他の哺乳動物に適した物理的に分離した単位であって、各単位が、少なくとも１つの適切な製薬的に許容できる担体、希釈剤、および／または賦形剤と組み合わせて所望の治療効果を生じると算出される所定量の活性物質を含むものを指す。
【０１５７】
化合物は、通常、広い用量の範囲で効果がある。例えば、１日あたりの投与量は、通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に含まれ、これらは、単回または分けて服用される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき状態、選択した投与経路、実際に投与した化合物（１種または複数種）、個々の患者の年齢、体重および反応ならびに患者の症状の重症度を含む、関連状況を考慮して、医師によって決定され、従って、上記の用量範囲は、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。場合によっては、上記下限未満の用量レベルで十分であることがあり、他の場合には、さらに高用量で使用され得る。
【０１５８】
本発明の方法で用いられる化合物の投与に用いられる製剤の種類は、用いられる特定の化合物、選択した投与経路から所望される薬物動態プロファイルの種類および患者の状態によって、決定され得る。
【国際調査報告】
2010537994.tif 000043
2010537994.tif 000044