(57)【要約】  多相医薬組成物および吸着担体を含む、固体剤形である医薬製剤。そのような医薬組成物の製造方法が記述されている。【選択図】  図３
2010509363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む多相医薬組成物、および
（ｂ）少なくとも１種の吸着担体
を含む医薬製剤であって、固体剤形である医薬製剤。
【請求項２】
吸着担体が、クレイ、シリケート、セルロースベースのポリマー、マイクロスポンジ、その他の合成ポリマー、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ａ）クレイが、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、パーライト、タルク、バーミキュライト、ゼオライト、またはこれらのいずれか２種以上の混合物であり、
（ｂ）シリケートが、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、含水ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノメタケイ酸マグネシウム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、
（ｃ）セルロースベースのポリマーが、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、
（ｄ）その他の合成ポリマーが、架橋アクリルポリマー、ポリプロピレン、ポリウレタンフォーム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、または
（ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの組合せ
である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
吸着担体が、炭酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、脱水リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ポリマー担体、リン脂質担体、またはこれらのいずれか２種以上の混合物をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
（ａ）ポリマー担体が、カルボマー、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ドキュセートナトリウム、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン系β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、メタクリル酸コポリマー、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、メタクリル酸アンモニオコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、多糖、平均分子量が約２００００〜約２０００００ｇ／ｍｏｌのポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／ビニルアセテート、平均分子量が約２５００〜約３０００００ｇ／ｍｏｌのポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、
（ｂ）リン脂質担体が、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、または
（ｃ）これらの任意の組合せ
である、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
多糖が、アカシア、アルギン酸、カラギーナン、セラトニア、キトサン、圧縮糖、粉砂糖、粉砂糖、デキストラート、デキストラート、デキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストロース、フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グルコース、液体、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ラクチトール、ラクトース、マルトデキストリン、マルトデキストリン、マルトース、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、無菌化トウモロコシ、スクロース、スクロース、糖球体、トラガカント、トレハロース、キシリトール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
潤滑剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、軽油、微粉化ポロキサマー、ポリエチレングリコール、１−ロイシン、植物油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、甘味料、揮発性油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
水性媒体中に投入されると崩壊して、医薬品有効成分を放出する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
多相医薬組成物が、
（ａ）微粒子状態、可溶化状態、または微粒子状態と可溶化状態の両方にある、少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、
（ｂ）少なくとも１種の溶媒、
（ｃ）少なくとも１種の非混和性液体、
（ｄ）少なくとも１種の安定化剤、および
（ｅ）水
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
医薬品有効成分が、ＡＩＤＳの治療に使用される薬剤、心臓病の治療に使用される薬剤、鎮痛薬、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗利尿薬、抗嘔吐薬、抗癲癇薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン作用薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、例えば、抗パーキンソン病薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、収斂薬、遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、心血管作動薬、中枢神経系薬、キレート薬、化学療法薬、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、咳止め、皮膚病薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、エラスターゼ阻害薬、内分泌薬、麦角アルカロイド薬、去痰薬、胃腸薬、泌尿生殖器薬、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、血液薬、造血薬、ヘモスタチン、ホルモン、免疫薬、免疫抑制薬、インターロイキン、インターロイキン類似体、脂質調節薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、栄養素、栄養剤、腫瘍治療薬、有機硝酸塩、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン抗生物質、腎臓薬、呼吸器薬、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経興奮薬、全身性抗感染薬、タクトリムス、血栓溶解薬、甲状腺薬、注意欠陥障害用治療薬、子宮活性薬、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
溶媒が、アルコール、Ｎ−メチルピロリジノン、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エトキシジグリコール、トリアセチン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、モノ、ジまたはトリグリセリド、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
アルコールが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールが約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
非混和性液体が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、グリセリルモノ、ジまたはトリカプリル酸エステル；グリセリルモノ、ジまたはトリカプリン酸エステル；またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
非混和性液体が、植物油、堅果油、魚油、ラード油、鉱油、スクアラン、トリカプリリン（１，２，３−トリオクタノイルグリセロール）、およびこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
非混和性液体が、アーモンド油（スイート）、アプリコット種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ココナツ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ豆油、ラード油、亜麻仁油（煮沸）、マカダミアナッツ油、中鎖トリグリセリド、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、小麦胚種油、鉱油（軽油）、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノレン酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミトステアリン酸、ペパーミント油、ポリグリセリルオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、モノオレイン酸テトラグリセリル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
安定化剤が、非リン脂質界面活性剤、非フェノールポリエチレングリコールエーテル、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、ブロックポリマー、アクリルポリマー、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化アルコール、エトキシル化脂肪酸エステル、モノグリセリド、ケイ素ベースの界面活性剤、ポリソルベート、テルギトール、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノまたはジ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノまたはジエステルの混合物；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ、ジまたはトリエステル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
安定化剤が、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）、ＢＲＩＪ（商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ−４０、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）、ポリエチレングリコールステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル６０水添ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０オレエート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＰＡＮ（商標）、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−４０、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−７０、ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）６０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
水性媒体中に投入されると崩壊して、医薬品有効成分を放出する、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
（ａ）少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む多相医薬組成物、
（ｂ）少なくとも１種の吸着担体、および
（ｃ）少なくとも１種の崩壊剤
を含む、固体剤形である医薬製剤。
【請求項２５】
単一の固体剤形中に２種の異なるＡＰＩを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
医薬品有効成分または多相医薬組成物が、約０．１〜約９０重量％の量で存在する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
固体剤形がカプセルまたは錠剤である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
医薬製剤の製造方法であって、
（ａ）少なくとも１種の医薬品有効成分、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の安定化剤、および少なくとも１種の非混和性液体を混合して、第１の混合物を形成するステップ、
（ｂ）第１の混合物を水で乳化して、多相医薬組成物を形成するステップ、および
（ｃ）乳化した第１の混合物と吸着担体とを混合して、固体剤形を形成するステップ
を含み、医薬品有効成分が、可溶化状態、微粒子状態、または微粒子状態と可溶化状態の両方で多相医薬組成物中に存在する、方法。
【請求項２９】
固体剤形を顆粒化するステップ、および固体剤形を圧縮してカプセルまたは錠剤にするステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１種の医薬品有効成分が、カプセルまたは錠剤の約０．１〜約９０重量％を占める、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
多相医薬組成物が、非混和性液体の小球を含み、小球が約１０μｍ未満の直径を有する、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
小球が、約９ミクロン未満、約８ミクロン未満、約７ミクロン未満、約６ミクロン未満、約５ミクロン未満、約４ミクロン未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満の直径を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
微粒子状態の粒子の平均直径が約１ミクロン未満である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
平均直径が、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満である、請求項３１または３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる、２００６年１１月８日出願の米国仮出願第６０／８５７５１１号への優先権を主張する。
【０００２】
一般に、本発明は、固形医薬製剤を対象とする。詳細には本発明は、固体剤形の多相医薬組成物の製造および使用を対象とする。
【０００３】
下記の米国特許出願が、参照により特に組み込まれる：２００７年３月６日出願の米国特許出願第１１／７１４２７４号；および２００７年１月２２日出願の米国特許出願第６０／８８１４７０号。
【背景技術】
【０００４】
液体の薬物組成物は、製薬産業の全域を通してよく見られるものであり、溶液、懸濁液、およびエマルジョンなどの組成物として存在する。液体剤形は、特に小児科および老年向けの施用に、都合の良い形であるが、これら液体組成物を固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に変換することにより、患者のコンプライアンスおよび製品の商業的価値の両方を著しく高めることができる。簡単な水性ベースの溶液または懸濁液は、適切な凍結保護物質を用いて凍結乾燥し得られた塊を１種または複数の適切な希釈剤と混合し、その後、カプセルに充填しまたは錠剤に圧縮することによって、対応する固体剤形に変換することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多相医薬組成物は、可溶化ＡＰＩ、粒状ＡＰＩ、またはこれら２種の混合物を含有してよい。ミセル状ナノ粒子（ＭＮＰ）組成物は、ナノ粒子状組成物として様々に知られている、可溶化、乳化および／または固体粒状の、医薬品有効成分（ＡＰＩ）からなる多相組成物である。そのような多相組成物の送達は、それによってＡＰＩが対象に投与されるような、例えばクリームまたはローションを介して有効になることが記述されている。しかし、ＡＰＩの溶解度、ＡＰＩの長期安定性、ＡＰＩと経皮施用で使用されるその他の材料との反応性、ＡＰＩに対する皮膚の耐性、および様々なその他の問題などのいくつかの障害のいずれかが原因となって、全てのＡＰＩを、そのような経路を介して患者に効果的に投与できるとは限らない。したがって、様々なＡＰＩの多相製剤のその他の投与経路が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、多相医薬組成物および吸着担体を含む医薬製剤であって、固体剤形の医薬製剤が提供される。いくつかの実施形態では、吸着担体は、クレイ、シリケート、セルロースベースのポリマー、マイクロスポンジ、その他の合成ポリマー、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である。いくつかの実施形態では、医薬製剤はさらに、ポリマー担体、リン脂質担体、またはこれらのいずれか２種以上の混合物を含む。その他の実施形態では、医薬製剤はさらに、潤滑剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤、甘味料、揮発性油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、カプセルまたは錠剤中に含まれる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、水性媒体に導入されると崩壊して、医薬品有効成分を放出する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、多相医薬組成物は、微粒子状態および／または可溶性状態にある少なくとも１種の医薬品有効成分；溶媒；非混和性液体；安定化剤；および水を含む。
【００１０】
別の態様では、医薬品有効成分、溶媒、安定化剤、および非混和性液体を混合して第１の混合物を形成するステップ；第１の混合物を水で乳化させて、多相医薬組成物を形成するステップ；および乳化した第１の混合物を吸着担体と混合して、固体剤形を形成するステップを含む、医薬製剤を製造するための方法が提供される。医薬製剤は、複数の医薬品有効成分を含むことができる。例えば、組合せ医薬製剤は、特定の状態を治療するのに有用な２種以上の医薬品有効成分を含むことができる。その例には、スタチンと組み合わせたフィブラート（例えば、フェノフィブラート）などの脂質低下剤が含まれるが、これに限定するものではない。
【００１１】
前述の、課題を解決するための手段、ならびに下記の、図面の簡単な説明および発明を実施するための形態は、共に、例示的および説明的なものであり、特許請求の範囲に記載されている組成物および方法のさらなる詳細を提供しようとするものである。その他の目的、利点、および新規な特徴は、下記の発明を実施するための形態から当業者に容易に明らかにされよう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】４種の異なる製剤：Ｎｏｖａ  ＩＩ錠剤；Ｎｏｖａ  ＩＩＩ錠剤；Ｎｏｖａ  ＩＩＩ顆粒、およびＭＮＰエマルジョンの崩壊および溶解を、視覚的に示す図である。
【図２】ナノ懸濁液中に崩壊した、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）錠剤に関する経時的な放出速度を示す図であり、ここで、溶解は４分以内に生じ、薬物のほぼ１００％が２０〜３０分以内に放出されている。
【図３】２種の異なる製剤；錠剤およびエマルジョンに関する、経時的に放出されたＡＰＩのパーセントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ａ．定義
本発明は、下記および本出願全体を通して示される、いくつかの定義を使用して本明細書に記述される。
【００１４】
この開示の目的で、他に指定しない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つまたは複数」を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される「約」は、当業者に理解されるであろうし、使用される文脈に応じてある程度まで変化するであろう。その用語が使用される文脈から判断して、当業者に明らかではない該用語の使用がある場合、「約」は特定の用語の最大プラスマイナス１０％までを意味するであろう。
【００１６】
「吸着担体」は、液体製剤を吸着および／または吸収するのに用いられる材料（通常は固体）を指す。
【００１７】
本明細書で使用される「カプセル」、「錠剤」、「ロゼンジ」、および「カシェ剤」という用語は、同義語であり互換可能に使用され、任意の個々の用語は、１個のカプセル、錠剤、ロゼンジ、またはカシェ剤だけが特定の目的のために考えられることが特に示されない限り、群を表している。
【００１８】
「セルロース」には、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶性セルロース、およびこれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない、医薬製剤における使用が知られている様々な形のセルロースが含まれる。
【００１９】
クロスカルメロースナトリウムは、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００２０】
「クロスポビドン」は、１−ビニル−２−ピロリジノンの、水不溶性の架橋ホモポリマーである。
【００２１】
「シクロデキストリン」は、少なくとも６個のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含有する環状オリゴ糖のファミリーを指す。
【００２２】
本明細書で使用される「乳化剤」は、エマルジョンの形成を促進させる材料を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「エマルジョン」という用語は、１種の非混和性液体の別の液体中への分散体を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「脂肪酸」は、一塩基酸の大きな群の任意のメンバーを指し、特に、動物および植物の脂肪および油に見出されるものを指す。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、６〜２２個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル基であり、カルボン酸が炭素鎖の１つの末端にある。
【００２５】
本明細書で使用される「グリセリド」は、１種または複数の酸とグリセロールとの間で形成されたエステルを指す。いくつかの実施形態では、酸は脂肪酸である。中鎖グリセリドは、６〜１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では６〜１０個の炭素原子を含有する中鎖脂肪酸の、グリセロールエステルである。中鎖脂肪酸には、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、およびラウリン酸（Ｃ１２）が含まれる。長鎖グリセリドは、１２〜２２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では１２〜１８個の炭素原子を含有する長鎖脂肪酸の、グリセロールエステルである。
【００２６】
本明細書で使用される「脂質」は、水に不溶であるが無極性有機溶媒には溶解し、かつ触ると油っぽい、脂肪、油、蝋、ステロール、およびトリグリセリドを含むがこれらに限定されない、有機化合物の群のいずれかを指す。
【００２７】
本明細書で使用される「マイクロスポンジ」は、液体を吸着または吸収することが可能な多孔質材料を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「非混和性液体」という用語は、別の液体に溶解しない液体を指す。非混和性液体は、エマルジョンを形成することが可能である。
【００２９】
本明細書で使用される「微粒子状態」は、所与の材料の不溶性粒子を指す。
【００３０】
本明細書で使用される「リン脂質」は、主に脂肪酸、リン酸基、および単純な有機分子、例えばグリセロールからなるリン含有脂質を指す。リン脂質をホスファチドと呼んでもよい。
【００３１】
本明細書で使用されるポビドンは、１−ビニル−２−ピロルジノンのポリマーであり、広範な平均分子量を有している。いくつかの実施形態では、ポビドンは、約２５００ｇ／ｍｏｌ〜約３０００００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上の平均分子量を有する。
【００３２】
本明細書で使用される「可溶化状態」は、溶液相の材料（ＡＰＩなど）を指す。そのような溶液相には、水を含めた溶媒への溶解、またはエマルジョンの１種または複数の液体成分への溶解が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される「ソルビタン」は、無水ソルビトール(dehydrated solbitol)を指す。
【００３４】
「デンプン」は、アミラーゼおよびアミロペクチンからなる複合炭水化物を指す。「α化デンプン」は、水の存在下、顆粒の全てまたは一部が破壊されるように化学的および／または機械的に処理され、その後乾燥させたデンプンである。いくつかのタイプのα化デンプンは、その性質が圧縮性および流動性になるように変性させてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される「糖脂肪酸」は、糖部分が結合している脂肪酸を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「対象」という用語は、本明細書の実施形態の(embodied)製剤および方法の有益な作用を受けることができる任意の動物を指す。好ましくは、動物は哺乳類であり、特にヒトであるが、それらに限定するものではない。その他の適切な動物の例には、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、およびヒツジなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される「療法上有効な量」という語は、薬物が投与された、そのような治療を必要とするかなりの数の対象において、特定の薬理学的応答をもたらす薬物の投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される薬物の療法上有効な量は、そのような投与量が当業者によって療法上有効な量であると認められた場合であっても、本明細書に記述される状態／疾患の治療において常に有効になるとは限らないことが強調される。
【００３８】
吸着担体、ポリマー担体、リン脂質担体、医薬的に許容される添加剤、またはその他の担体もしくは添加剤などの分類に属することが以下に明らかにされるいくつかの材料は、その材料がただ１つの分類にのみ記載されていても、これらの分類の１つまたは複数に含めることができることが、当業者には容易に理解されよう。例えばケイ酸アルミニウムマグネシウムは、吸着担体でありかつ合成または半合成ポリマー担体でもある。別の例では、セルロースは、吸着担体およびポリマー担体であり得る。複数の分類に属するが１つの分類にのみ記載されているその他の材料は、当業者によって容易に明らかにされよう。
【００３９】
Ｂ．固体剤形多相組成物
多相組成物は、広く様々な医薬品有効成分のための多目的ビヒクルであり、低水溶性の化合物を送達するのに使用することができる。例えば低水溶性医薬品は、患者に送達するのが非常に難しくなる傾向があるが、微粒子状態ＡＰＩおよび可溶化状態ＡＰＩの両方を含む多相組成物は、そのような医薬品を経口、口腔内または直腸投与するための、新たな経路をもたらすことができる。
【００４０】
一態様では、多相医薬組成物および吸着担体を含む医薬製剤が提供され、この医薬製剤は固体剤形である。そのような医薬製剤において、多相医薬組成物は、好ましくは約１〜約９０重量％で存在する。多相医薬組成物は、２種以上のＡＰＩを含むことができる。一例では、多相医薬組成物は、特定の状態を治療するのに有用な２種以上の医薬品有効成分を含むことができる。その例には、スタチンと組み合わせたフィブラート（例えば、フェノフィブラート）などの脂質低下剤が含まれるが、これに限定するものではない。
【００４１】
ＭＮＰとして知られているいくつかの多相医薬組成物については、既に記述されている。本出願の多相医薬組成物は、少なくとも１種の医薬品有効成分、溶媒、非混和性液体、安定化剤、および水を含み、ここで、医薬品有効成分は、微粒子状態、可溶化状態、または微粒子および可溶化状態の両方で存在する。多相医薬組成物から製造された固体用量の医薬製剤は、カプセルや錠剤などの、任意の適切な剤形に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約０．１〜約７０重量％で固体剤形に存在する。そのような医薬製剤が水性媒体中に存在する場合、製剤は崩壊して、医薬品有効成分を放出する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、多相医薬組成物中に存在する形で、即ち微粒子状態および／または可溶化状態で、放出される。
【００４２】
多相医薬組成物において、ＡＰＩが微粒子状態および可溶化状態の両方で存在する場合、微粒子状態のＡＰＩの量および可溶化状態のＡＰＩの量は変化し得る。いくつかの実施形態では、微粒子状態のＡＰＩの量は、約５重量％〜約９５重量％、約１０重量％〜約９０重量％、約１５重量％〜約８５重量％、約２０重量％〜約８０重量％、約２５重量％〜約７８重量％、約３０重量％〜約７５重量％、約３５重量％〜約７３重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約４５重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、および／または約６５重量％〜約７０重量％の範囲である。いくつかの実施形態では、可溶化状態のＡＰＩの量は、約０．５重量％〜約８０重量％、約１．０重量％〜約７５重量％、約５重量％〜約７０重量％、約１０重量％〜約６５重量％、約１５重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約２８重量％〜約３５重量％、および／または約２８重量％〜約３３重量％の範囲である。多相組成物中の微粒子状態のＡＰＩの量および可溶化状態のＡＰＩの量は、微粒子状態のＡＰＩの量と可溶化状態のＡＰＩの量との重量比として表すこともできる。例えば、そのような比は、約９５：５〜約５：９５の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該比は、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、または約５：９５である。
【００４３】
本明細書の実施形態の医薬製剤は、多相医薬組成物および吸着担体を含む。理論に拘泥されるものではないが、吸着担体は、固体剤形医薬製剤の形成を助けるために、多相医薬組成物中に存在する非混和性液体（いくつかの実施形態では、油）を吸着する。実施形態の医薬製剤における使用に適切な吸着担体には、多孔質材料、クレイ、シリケート、セルロースベースのポリマー、マイクロスポンジ、その他の合成ポリマー、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。例示的なクレイには、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、パーライト、タルク、バーミキュライト、ゼオライト、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。例示的なシリケートには、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、含水ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノメタケイ酸マグネシウム、およびこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。例示的なセルロースベースのポリマーには、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。吸着担体としての使用に適したその他の合成ポリマーには、架橋アクリルポリマー、ポリプロピレン、ポリウレタンフォーム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００４４】
実施形態の医薬製剤で使用することができる、その他の吸着担体には、炭酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、脱水リン酸二カルシウム(calcium phosphate dibasic dehydrate)、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
その他の担体および添加剤を、実施形態の医薬製剤に含めてもよい。そのような担体および添加剤は、結合、着色、圧縮、充填、着香、潤滑化および／または保存特性を医薬製剤にもたらすのに使用してよく、あるいは、当業者に知られているその他の目的で使用してもよい。例えば、その他の担体および添加剤には、ポリマー担体、リン脂質担体、潤滑剤、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、甘味料、揮発性油および／またはこれらのいずれか２種以上の混合物を含めてよいが、これらに限定されない。
【００４６】
実施形態の医薬製剤に使用してもよい例示的なポリマー担体には、カルボマー、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ドキュセートナトリウム、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン系−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、メタクリル酸コポリマー、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、メタクリル酸アンモニオコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、多糖、平均分子量が約２００００〜約２０００００ｇ／ｍｏｌのポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／ビニルアセテート、平均分子量が約２５００〜約３０００００ｇ／ｍｏｌのポビドン、ポロキサマー、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な多糖には、アカシア、アルギン酸、カラギーナン、セラトニア(ceratonia)、キトサン、圧縮糖、粉砂糖、粉砂糖、デキストラート、デキストラート、デキストリン、デキストリン、デキストロース、デキストロース、フルクトース、フマル酸、ゼラチン、グルコース、液体、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ラクチトール、ラクトース、マルトデキストリン、マルトデキストリン、マルトース、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、無菌化トウモロコシ(sterilizable maize)、スクロース、スクロース、糖球体、トラガカント、トレハロース、キシリトール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
いくつかのポリマー担体は、崩壊剤、圧縮助剤、または結合剤として、当技術分野で様々に知られていることもある。例えば崩壊剤には、セルロースベースのポリマー；多糖：クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム；ポビドンなどのその他の材料；またはこれらのいずれか２種以上の混合物、ならびに崩壊剤として有用であることが当業者に知られているその他の材料および混合物が含まれるが、これらに限定されない。圧縮助剤には、多糖およびセルロースベースのポリマーならびに、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウムを含むがこれらに限定されない無機塩などの非ポリマー材料も含めてよいが、これらに限定されない。結合剤には、多糖およびその他の合成または半合成ポリマーなどの材料を含めてもよい。
【００４８】
実施形態の医薬製剤で使用してよい例示的なリン脂質担体には、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、軽油、微粉化ポロキサマー、ポリエチレングリコール、１−ロイシン、植物油が含まれる。
【００４９】
本明細書の実施形態の医薬製剤には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、甘味料、揮発性油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物など、医薬的に許容される添加剤を含めてもよいが、これらに限定されない。例示的な抗酸化剤には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な保存剤には、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な甘味料には、アスパルテーム、グリシルリジン塩、グリチルリチン酸一アンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な着香剤には、アニス、バナナ、チェリー、チョコレート、クエン酸、レモン、メントール、オレンジ、ペパーミント、パイナップル、ラム、クエン酸ナトリウム、イチゴ、バニリン、エチルバニリン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な着色剤には、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ＦＤ＆Ｃグリーン＃３、ＦＤ＆Ｃレッド＃３、ＦＤ＆Ｃレッド＃４、ＦＤ＆Ｃイエロー＃５、ＦＤ＆Ｃイエロー＃６、Ｄ＆Ｃブルー＃４、Ｄ＆Ｃグリーン＃５、Ｄ＆Ｃグリーン＃６、Ｄ＆Ｃオレンジ＃４、Ｄ＆Ｃオレンジ＃５、酸化鉄、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的な揮発性油には、バーム油、ベイ油、ベルガモット油、セダー油、チェリー油、シナモン油、クローブ油、オリガヌム油(origanum oil)、ペパーミント油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
カプセル、錠剤、ロゼンジ、および／またはカシェ剤などの固体剤形の使用は、対象に医薬品を経口、口腔内、または直腸投与するために、技術分野で周知である。本明細書の実施形態の医薬製剤は、そのようなカプセル、錠剤、ロゼンジ、および／またはカシェ剤などの製造に使用してよい。カプセルは、硬質または軟質でよく、セルロース材料、ゼラチン、カラギーナン、寒天、およびペクチンが含まれるがこれらに限定されない当業者に知られている様々な材料で作製してよい。
【００５１】
実施形態の多相医薬組成物において有用な医薬品有効成分には、多相組成物用の任意の適切なＡＰＩが含まれる。例えば、適切なＡＰＩには、ＡＩＤＳの治療に使用される薬剤、心臓病の治療に使用される薬剤、鎮痛薬、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗コリン作用薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗利尿薬、抗嘔吐薬、抗癲癇薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン作用薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、例えば、抗パーキンソン病薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、収斂薬、遮断薬、血液製剤、代用血液、強心薬、心血管作動薬、中枢神経系薬、キレート薬、化学療法薬、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、咳止め、皮膚病薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、エラスターゼ阻害薬、内分泌薬、麦角アルカロイド薬、去痰薬、胃腸薬、泌尿生殖器薬、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、血液薬、造血薬、ヘモスタチン、ホルモン、免疫薬、免疫抑制薬、インターロイキン、インターロイキン類似体、脂質調節薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、栄養素、栄養剤、腫瘍治療薬、有機硝酸塩、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン抗生物質、腎臓薬、呼吸器薬、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経興奮薬、全身性抗感染薬、タクトリムス(tactolimuls)、血栓溶解薬、甲状腺薬、注意欠陥障害用治療薬、子宮活性薬、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。ＡＰＩの具体例とは当業者に容易に認識されるであろうが、ラロキシフェン、アシクロビルなどの抗ウイルス化合物、通年性および季節性のアレルギー鼻炎；血管運動性鼻炎；アレルギー性結膜炎；穏やかな無併発性の蕁麻疹および血管性浮腫に伴う症状の緩和；または血液もしくは血漿に対するアレルギー反応；または皮膚描記症(dermatographism)の改善、またはアナフィラキシー反応の補助療法に有用な化合物が挙げられ、これらに限定されない。そのような化合物の例としては、ロラチジン、デスロラチジン、およびセチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、医薬品有効成分は、アシクロビル、シクロスポリンやシロリムスなどの免疫抑制薬、ナロトレキソン、アレンドロン酸、セテリジン、ニコチン、テストステロン、プロゲステロン、またはエストラジオールである。
【００５２】
本発明の一実施形態では、多相医薬組成物は、低水溶性薬物を送達するのに適している。本明細書で定義されるように、「低水溶性」薬は、水または別の媒体中で、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約２０ｍｇ／ｍＬ未満、または約１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。
【００５３】
実施形態の医薬製剤に有用な溶媒には、アルコール、Ｎ−メチルピロリジノン、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エトキシジグリコール、トリアセチン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、モノ、ジまたはトリグリセリド、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルコールには、ベンジルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。例示的なポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均分子量を有する。その他の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。
【００５４】
実施形態の医薬製剤で使用される非混和性液体には、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、グリセリルモノ、ジまたはトリカプリル酸エステル；グリセリルモノ、ジまたはトリカプリン酸エステル；またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。非混和性液体には、植物油、堅果油、魚油、ラード油、鉱油、スクアラン、トリカプリリン（１，２，３−トリオクタノイルグリセロール）、およびこれらのいずれか２種以上の混合物も含まれる。例えば、アーモンド油（スイート）、アプリコット種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ココナツ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ豆油、ラード油、亜麻仁油（煮沸）、マカダミアナッツ油、中鎖トリグリセリド、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、小麦胚種油、鉱油（軽油）、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノレン酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミトステアリン酸、ペパーミント油、ポリグリセリルオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、モノオレイン酸テトラグリセリル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物は、全て、実施形態の医薬製剤において使用される非混和性液体の例である。
【００５５】
実施形態の医薬製剤に有用な安定化剤には、非リン脂質界面活性剤、非フェノールポリエチレングリコールエーテル、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、ブロックポリマー、アクリルポリマー、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化アルコール、エトキシル化脂肪酸エステル、モノグリセリド、ケイ素ベースの界面活性剤、ポリソルベート、テルギトール、糖脂肪酸エステル；スクロースモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノまたはジ脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；グリセリルモノ、ジまたはトリ脂肪酸エステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノまたはジエステルの混合物；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のグリセリルモノ、ジまたはトリエステル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれるが、これらに限定されない。例えば安定化剤は、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）、ＢＲＩＪ（商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＲＨ−４０、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）、ポリエチレングリコールステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル６０水添ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０オレエート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＰＡＮ（商標）、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−４０、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−７０、ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）６０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、またはこれらのいずれか２種以上の混合物でよい。
【００５６】
医薬製剤の製造方法も提供される。そのような方法は、医薬品有効成分、溶媒、安定化剤、および非混和性液体を混合して第１の混合物を形成するステップ、第１の混合物を水と乳化して、多相医薬組成物を形成するステップ、および乳化した第１混合物と吸着担体とを混合して、固体剤形を形成するステップを含む。この方法はさらに、固体剤形を圧縮してカプセルまたは錠剤にするステップを含んでよい。そのような実施形態の方法では、ＡＰＩは、カプセルまたは錠剤の約０．１〜約７０重量％で存在してよい。
【００５７】
いくつかの実施形態の方法では、多相組成物が非混和性液体の小球を含み、この小球は、約１０μｍ未満の直径を有する。例えば小球は、約９ミクロン未満、約８ミクロン未満、約７ミクロン未満、約６ミクロン未満、約５ミクロン未満、約４ミクロン未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満の直径を有してよい。
【００５８】
いくつかの実施形態の方法では、多相組成物は、ＡＰＩの少なくとも一部を微粒子の形で含む。いくつかの実施形態では、微粒子の形の粒子の平均直径は、約１ｎｍ〜約１０ミクロンである。いくつかの実施形態では、微粒子の形の粒子の平均直径が、約１０ミクロン未満である。例えば、粒子の平均直径は、約９ミクロン未満、約８ミクロン未満、約７ミクロン未満、約６ミクロン未満、約５ミクロン未満、約４ミクロン未満、約３ミクロン未満、約２ミクロン未満、または約１ミクロンもしくはそれ以上でよい。その他の実施形態では、粒子の平均直径は約１ミクロン未満であり、例えば約１ｎｍ〜約１ミクロンである。例えば、ＡＰＩ粒子の直径は、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満でよい。
【００５９】
当業者なら、論じられる全ての範囲および比は、あらゆる場合に、その中の全ての部分的な範囲および比も必ず表すことができ、必ず表すこと、また、こうした全ての部分的な範囲および部分的な比も本発明の本質的部分を形成することが、容易に理解されよう。任意の列挙された範囲または比は、同じ範囲または比を少なくとも均等に半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けることを十分に説明し、可能にするものとして、容易に理解することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられた各範囲または比は、下部３分の１、中部３分の１、および上部３分の１などに容易に分けることができる。
【００６０】
本明細書で言及される全ての文献、特許出願、発行された特許、およびその他の文書は、個々の文献、特許出願、発行された特許、またはその他の文書のそれぞれの全体が参照により組み込まれるよう具体的にかつ個々に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた文脈に含有される定義は、この開示の定義と矛盾する範囲まで排除される。
【００６１】
このように一般的に記述された本発明は、例として提供されかつ本発明を限定することを意図するものではない下記の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。米国特許を含むがこれに限定されることのない、本明細書で言及される全ての公的に入手可能な文書は、参照により特に組み込まれる。
【実施例１】
【００６２】
多相組成物を、プラセボ組成物（即ち、ＡＰＩを全く含まない）として最初に調製した。エチルアルコール（８．８重量％）をポリソルベート８０（９．４重量％）および大豆油（５０．２重量％）と混合した。水（３１．６重量％）を添加し、得られた組成物を、パドル型スターラを使用して乳化させた。エマルジョンを、１００００ｐｓｉで動作する高圧ホモジナイザ（ＡＰＶ−１０００）を使用して、このホモジナイザに３回通すことによって処理した。
【００６３】
ＡＰＩを、上述の調製物に組み込むことができる。ＡＰＩは、ビヒクルに対して（ｉ）完全に可溶性、（ｉｉ）部分的に可溶性、または（ｉｉｉ）完全に不溶性であり得る。多相組成物中に一旦分散させると、ＡＰＩは、可溶化状態および微粒子状態の両方で存在することが好ましい。
【００６４】
上述の多相組成物を使用して、錠剤形成（即ち、固体剤形）を行った。上述のプラセボ生成物と、アルミノメタケイ酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２、粒度８０μｍ）とを、１：１の重量比で混合した。これにより多相プレミックスが形成され、以下に述べるように、さらに顆粒化を行った。
【００６５】
多相プレミックス（８ｇ）、微結晶性セルロース（１．２ｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０３）、および架橋ポリビニルピロリジノン（０．３ｇ、クロスポビドン、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）を、幾何学的混合によって均一に混合した。粉末を、顆粒化溶液としてのポリビニルピロリジノンの水性溶液（ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０、０．５ｇを水８ｇに溶かしたもの）で顆粒化することにより、前顆粒化集合体(pre-granular mass)を得た。前顆粒化集合体を、４０℃で１．５時間乾燥した。乾燥後、顆粒を＃３０の篩（約５００μｍのホールサイズ）に通し、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（０．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１００ｍｇ）と混合した。最終的な固体剤形の目標重量を２５０ｍｇとして、錠剤（直径＝０．９ｃｍ）を、自動圧縮機（Ｒｉｄｄｈｉミニプレス、モデルＲＤＢ４−１０）を使用して圧縮した。
【実施例２】
【００６６】
この実施例の目的は、フェノフィブラートエマルジョン用の錠剤剤形を開発することであった。
【００６７】
Ａ．Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）の説明および評価
Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）錠剤は、重量が約〜０．２１６ｇでありフェノフィブラートを４８ｍｇ含有する、フィルムコーティングされた黄色の卵型錠剤である。各錠剤は、ヒプロメロース２９１０（３ｃｐｓ）、ドキュセートナトリウム、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、ケイ化微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含有する。さらに、個々の錠剤は：（ａ）４８ｍｇの錠剤：ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、大豆レシチン、キサンタンガム、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃６／サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２／インジゴカルミンアルミニウムレーキ；（ｂ）１４５ｍｇの錠剤：ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、大豆レシチン、キサンタンガムを含有する。
【００６８】
評価：４８ｍｇのＴｒｉｃｏｒ（登録商標）錠剤を、その重量、硬度、崩壊に関して評価し、溶解は、溶解媒体として１％のＳＬＳを含む水９００ｍｌを用いてＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して行った。サンプル５．０ｍｌを、指定された時間間隔で、自動サンプラにより収集した。
【００６９】
Ｂ．エマルジョンの説明および評価
説明：この研究で使用したエマルジョンは、薬物を１５％ｗ／ｖ含有する粘性流体である。
【００７０】
評価：少量のエマルジョンを４０℃で２時間貯蔵し、その後、室温で一晩貯蔵することによって、エマルジョンの全乾燥減量について評価した。薬物４８ｍｇと均等なエマルジョンを計量ボートに正確に計量し、溶解媒体として１％のＳＬＳを含む水９００ｍｌが入っているＵＳＰ  ＩＩ溶解ジャーに移すことによって、エマルジョンの溶解の研究も行った。サンプル５．０ｍｌを、指定された時間間隔で自動サンプラにより収集した。
【００７１】
Ｃ．錠剤製剤の開発および発展
本実施例の目的は、固体剤形の形をしたフェノフィブラートエマルジョンを製剤化することである。エマルジョンを吸収するために、アルミノメタケイ酸マグネシウム（ＡＬ２Ｏ３−ＭｇＯ−１．７ＳｉＯ２−ｘＨ２Ｏ）の微細な粉末であり、微細な粒度の極めて軽くかつ多孔質な粉末である、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２を使用した。Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２は、その大きな比表面積に起因して、非常に高い油および水吸着能を有する。これは優れた圧縮性および成型能、ならびに定量吐出性(dispensability)を示すため、崩壊後、吸収されたエマルジョンを再び分散させる錠剤を形成するのに使用することができる。３種の製剤（表１）が、さらなる最適化のために設計された。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
１．製剤ＮＯＶＡ  Ｉを製造するための手順：
（ａ）正確に計量されたエマルジョンを、１滴ずつ、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２に添加し、均一に混合する；（ｂ）Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３と、ポリプラスドンの半分を、（Ｉ）に添加し、イソプロピルアルコール中のポビドン溶液と共に顆粒化する；（ｃ）ステップＩＩで得られた湿った集合体を４０℃で２時間乾燥し、乾燥した前顆粒化集合体を、篩＃３０に通す；（ｄ）ＩＩＩと、ステアリン酸マグネシウム、ポリプラスドンの半分、およびエアロゾルとをブレンドする；（ｅ）最終ブレンドを、半自動錠剤プレスを使用して圧縮する。
【００７４】
２．製剤ＮＯＶＡ  ＩＩおよびＩＩＩを製造するための手順
（ａ）正確に計量されたエマルジョンを、１滴ずつ、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２に添加し、均一に混合する；（ｂ）ラクトース一水和物と、α化デンプンと、ポリプラスドンの半分を、（Ｉ）に添加し、水と共に顆粒化する；（ｃ）ステップＩＩで得られた湿った集合体を４０℃で２時間乾燥し、乾燥した前顆粒化集合体を、篩＃３０に通す；（ｄ）（ＩＩＩ）と、ステアリン酸マグネシウム、ポリプラスドンの半分、およびエアロゾルとをブレンドする；（ｄ）最終ブレンドを、半自動錠剤プレスを使用して圧縮する。
【００７５】
評価：顆粒について、その含水量、かさ密度、タップ密度を評価し、錠剤について、その硬度、崩壊、および溶解を評価した。
【００７６】
Ｄ．結果および考察：
Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）の評価
Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）錠剤は４分以内にナノ懸濁液(nanospension)に崩壊した。また、溶解研究は、薬物のほぼ１００％が２０〜３０分以内に放出されたことを示す（図２）。
【００７７】
製剤の開発
Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２は、その重量の２倍超のエマルジョンを吸収することができ、乾燥し自由に流動する粉末をもたらす。製剤Ｎｏｖａ  Ｉの場合、使用された量のＩＰＡはＮｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２に吸収されたかまたは蒸発したため、顆粒化終点を保存記録するのは難しかった。この結果、不十分な顆粒化が生じ、形成された顆粒は軟質で、より微細であった。形成された錠剤は薄片に崩壊し、崩壊時間は１０分よりも長かった。これは、この製剤に使用された成分の全てが疎水性であり、湿潤処理およびその後の崩壊プロセスを妨げ得ることに原因があり得る。
【００７８】
これらの製剤の問題に対処するために、周知の親水性造粒剤であるα化デンプン（Ｎｏｖａ  ＩＩ）を使用した。エマルジョンとＮｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２との比が１：０．５の場合、顆粒化終点を保存記録することが可能であり、これらの顆粒から形成された表は、１〜２分以内に膨潤断片として崩壊した（表２および３参照）。素早い崩壊にも関わらず、崩壊した膨潤断片からのエマルジョンの再分散性は遅く、不完全であり（図１参照）、崩壊媒体の上面での油相の浮遊が観察された。
【００７９】
【表２】
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【００８０】
【表３】
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【００８１】
製剤Ｎｏｖａ  ＩＩＩは、１：０．３７５のエマルジョンおよびＮｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＳ２で、ラクトースおよびデンプンと一緒に製剤化した。Ｎｏｖａ  ＩＩＩは、４．０分以内に小さな顆粒に崩壊した（表３参照）。エマルジョンの再分散性は、製剤Ｎｏｖａ  ＩＩよりも、油の浮遊が少なく、より良好であった（図１参照）。顆粒からのエマルジョンの再分散は、その錠剤形態よりも相対的に良好であることが観察された（図１参照）。
【００８２】
錠剤／顆粒からのエマルジョンの再分散性は、分散液の濁度測定または粒度分析により評価することができる。製剤のさらなる最適化は、追加のラクトースにより行うことができる。さらに、錠剤剤形に代わるカプセル剤形の開発は、エマルジョンの再分散性に圧縮が及ぼす影響を回避するための、もう１つの並列の選択肢にすることができる。
【００８３】
エマルジョンは、揮発性溶媒および水の両方を含有しているので、エマルジョンの調製後であって錠剤の製造前（輸送および貯蔵中）の、乾燥減量を制御する必要がある。さらに、エマルジョンの薬物含量は、顆粒化前に評価してもよい。顆粒化プロセスの間に、揮発性溶媒のほとんど全ておよび水のほとんどが除去されることになり、エマルジョン単独（顆粒の形ではない）の乾燥減量は５０％であった。薬物４８ｍｇと均等な錠剤の目標重量を決定するために、乾燥プロセスを最適化し、顆粒中の薬物含量を推定した。
【００８４】
本発明の実施例では、各錠剤を、目標重量０．２８２で圧縮した（工具の制約により）。エマルジョンの５０重量％の損失が剤形の設計に織り込まれた場合、理論上０．２８５ｍｇの錠剤は、薬物を３３．５ｍｇ含有する。溶解結果（表４および図３）から、薬物の７５％が３０分以内に錠剤から放出されたこと、およびその放出は、溶解調査の２時間後であっても終了しなかったことが観察された。しかし、薬物のほぼ１００％がエマルジョンから放出された。これらの結果は、エマルジョンおよび錠剤の両方の剤形における、薬物含量の理論的計算に基づく。
【００８５】
【表４】
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【００８６】
いくつかの実施形態について例示し記述してきたが、下記の特許請求の範囲に定義されたより広範な態様の中で、本発明から逸脱することなく、その内容の変更および修正を当業者が行うことができることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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