(57)【要約】エスモロールの他の関連したエステルを本質的に含まない濃縮エスモロール注射剤および希釈されたエスモロール組成物が開示される。この濃縮エスモロール製剤は、約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロールと約１〜２５％ｗ／ｖのベンジルアルコールならびにこれらの組合せを含む。この組成物は、多用量組成物として使用することもできる。本発明はまた、本発明の濃縮物を希釈して調製されたエスモロールの希釈された使用準備済組成物も開示する。本発明の使用準備済組成物の生成方法および使用方法も開示される。
2010528025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロール、および
ｂ）約１〜２５％ｗ／ｖのベンジルアルコール
を含み、ｐＨが約３および７である、濃縮されたエスモロール組成物。
【請求項２】
緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、およびグリシン、ならびにこれらの共役酸のうち少なくとも１種を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記緩衝剤が酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤が約０．００５〜２Ｍの量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ａ）約２５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール、
ｂ）約１０％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および
ｃ）約０．１Ｍの酢酸塩
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール、
ｂ）約２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、
ｃ）約０．１Ｍの酢酸塩
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ａ）約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロールおよび約１〜２５％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含み、ｐＨが約３〜７である、一定体積の第１の組成物を準備する方法、
ｂ）該体積の第１の組成物を、非経口投与用の薬学的に許容される希釈剤を含む、一定体積の第２の組成物で希釈する方法
によって作製した、エスモロールを含む使用準備済組成物。
【請求項９】
前記第１の組成物が緩衝剤をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、およびグリシン、ならびにこれらの共役酸のうち少なくとも１種を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤が酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記緩衝剤が約０．００５〜２Ｍの量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の組成物が、リン酸緩衝食塩水、食塩水、リンガー液、およびデキストロース溶液からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロールおよび約１〜２５％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含み、ｐＨが約３〜７である、一定体積の第１の組成物を準備するステップと、
ｂ）該体積の第１の組成物を、非経口投与用の薬学的に許容される希釈剤を含む、一定体積の第２の組成物で希釈して、使用準備済組成物を生成するステップと、
ｃ）該使用準備済組成物の体積を選択するステップと、
ｄ）患者に該体積の使用準備済組成物を投薬するステップと
を含む、患者へのエスモロール組成物の投薬方法。
【請求項１５】
前記第１の組成物が緩衝剤をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記緩衝剤が約０．００５〜２Ｍの濃度で存在する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記緩衝剤が酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の組成物が、
ａ）約２５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール、
ｂ）約１０％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および
ｃ）約０．１Ｍの酢酸塩
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の組成物が、約０．１Ｍの酢酸塩、
ａ）約５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール、
ｂ）約２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および
ｃ）約５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール
を含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性が強化された濃縮エスモロール製剤を対象とする。より詳細には、本発明は、ベンジルアルコールによって安定化した濃縮エスモロール製剤を対象とする。本発明の組成物は、多用量組成物としても適する。さらに、本発明は、本発明の濃縮エスモロール組成物を希釈して作製された使用準備済希釈組成物も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
エスモロール（およびその薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩）および関連化合物は、β−アドレナリン作動薬阻害活性を有する。β遮断薬は、適切な投与量で投与されるとき、心臓障害の治療および予防に治療上有効な薬剤である。短時間作用性のβ遮断薬であるエスモロールは、患者の心拍数を制御するのに救急治療の現場でよく使用される。エスモロールの短時間作用の性質は、その不安定な脂肪族メチルエステル基が血液中で急速に加水分解されることによるものである。
【０００３】
エスモロールの使用準備済等張性製剤および濃縮製剤が、参照により本明細書に援用される特許文献１、特許文献２、および特許文献３で開示されている。エスモロールの生成方法、ならびにそのような化合物を使用して心臓障害を治療または予防する方法は、参照により本明細書に援用される特許文献４および特許文献５で開示されている。特許文献１で保護されている現在の市販のエスモロール濃縮製剤は、約２５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール塩酸塩、２５体積％のエタノール、２５体積％のプロピレングリコール、１７ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物、および０．７１５体積％の氷酢酸を含む。この組成物は、そのまま注射するものではなく、後から適切な希釈剤で希釈するものである。
【０００４】
エスモロール塩酸塩｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオナート塩酸塩｝の水中での安定性は、不安定な脂肪族メチルエステル基が酸／塩基を触媒として加水分解される速度が影響するものであり、エスモロール塩酸塩はＡＳＬ−８１２３｛メチル３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸｝に分解される。使用準備済等張性製剤は、完全に水性の製剤における安定性の問題の一部に対処しており、唯一の分解物ＡＳＬ−８１２３を伴う。現在の市販の濃縮製剤では、医薬添加剤（エタノールおよびプロピレングリコール）を用いて、加水分解反応を安定化しているが、これらの医薬添加剤は、他の関連したエステル分解物を生成させる。したがって、現在の市販のエスモロール濃縮製剤は、長期貯蔵条件下では、ＡＳＬ−８１２３に加え、エスモロールのエチルエステルおよびプロピルエステルも生成させる。さらに、現在の市販のエスモロール濃縮製剤の安定化に使用される医薬添加剤（エタノールおよびプロピレングリコール）は、潜在する注射部位の疼痛または過敏と関連付けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，０１７，６０９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３１０，０９４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５２８，５４０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，３８７，１０３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，５９３，１１９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、関連したエステル分解物の生成を排除し、刺激性の可能性のあるプロピレングリコールおよびエタノール医薬添加剤を含有せず、従来技術の濃縮組成物より簡単に生成され、さらに場合により、保存することができて多用量での使用に適用可能となる、安定化された濃縮エスモロール組成物を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の一態様では、濃縮エスモロール製剤が提供される。この濃縮エスモロール製剤は、約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロール（または薬学的に許容されるその塩）、約１〜２５体積％のベンジルアルコール、さらに場合により約０．００５〜約２モル濃度（Ｍ）の緩衝剤を含む。この組成物は、約３．５〜約７．０の間にｐＨ調整される。通常は保存剤として使用されるベンジルアルコールは、驚いたことに、本発明の濃縮エスモロール組成物を安定化することがわかった。
【０００８】
本発明の別の態様では、使用準備済組成物およびそのような組成物の投薬方法が提供される。この方法は、約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌのエスモロール（または薬学的に許容できるその塩）と１〜２５重量／体積％のベンジルアルコールとからなる濃縮エスモロール製剤を準備するステップと、適切な希釈剤でさらに希釈するようにその液体からの体積を選択した後、希釈された製品を患者に注射するステップとを含む。
【０００９】
本発明の利点は、従来技術のエスモロール濃縮組成物とは異なり、この製剤が、エスモロールの他の関連したエステル分解物を生成しないことである。
【００１０】
本発明の別の利点は、微生物による相互汚染なしに製剤を多用量で使用する柔軟性が得られることである。
【００１１】
本発明の別の利点は、プロピレングリコールおよびエタノール医薬添加剤が一因となる、注射部位の疼痛／過敏の潜在的可能性が軽減されることである。
【００１２】
本発明のさらにまた別の利点は、従来技術の濃縮物より少量の医薬添加剤しか含有せず、またより簡単に生成される、無菌の濃縮エスモロール組成物が提供されることである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】エタノールおよびプロピレングリコールの存在下でのエスモロールのエステル交換によってそれぞれのエステルが生じることを示す化学スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、エスモロールまたは薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩およびベンジルアルコールを含む。本明細書では、「エスモロール」とは、エスモロール遊離塩基および薬学的に許容されるその塩を指す。濃縮物中のエスモロールの濃度は、約２５〜１０００ｍｇ／ｍｌの範囲に及び、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍｌである。
【００１５】
上述のように、エスモロールの主な分解経路は、その脂肪族カルボキシメチルエステル部分が加水分解されて、ＡＳＬ−８１２３を生じるものである。この分解は、ｐＨ、緩衝剤濃度、およびエスモロールの濃度に応じて変わる。現在の市販のエスモロール濃縮製剤は、エタノールおよびプロピレングリコールの存在によって安定化される。しかし、歴史上の安定性データでは、エスモロールは、それらの溶媒の存在下でエステル交換反応を経て、エスモロールのエチルエステルおよびプロピレングリコールエステルを生じることが示されている（図１を参照されたい）。
【００１６】
本発明の組成物は、エスモロール濃縮組成物を安定化する量のベンジルアルコールを含有する。ベンジルアルコールは、通常は保存剤として使用されるが、驚いたことに、本発明の濃縮エスモロール組成物を安定化することがわかった。一般に、存在するベンジルアルコールの量は、存在するエスモロールの濃度に応じて決まる。組成物中のベンジルアルコールの典型的な範囲は、約１〜２５重量／体積（ｗ／ｖ）％である。２５０ｍｇ／ｍｌのエスモロール濃度では、ベンジルアルコールが約１０％ｗ／ｖの濃度で存在することが好ましい。
【００１７】
本発明の濃縮物は、ｐＨを約３．５〜約７．０の範囲に保つ助けとなるように、薬学的に許容される緩衝剤を含有してもよい。ｐＨは、好ましくは約４．５〜約５．５の間、より好ましくは４．９〜５．１の間に保つ。エスモロールの分解は、ｐＨが４．０〜６．０の範囲外にあるとき最も急速に起こり、ｐＨ約５．０付近で最も安定である。適切な緩衝剤は、所望のｐＨ範囲で十分な緩衝能をもたらし、患者への注射が薬学的に許容される緩衝剤である。本発明において有用な緩衝剤の例としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、およびグリシン、ならびにこれらの共役酸が挙げられるがこれに限らない。緩衝剤の濃度は、約０．００５〜約２Ｍでよい。好ましい実施形態では、緩衝剤は、酢酸ナトリウムと氷酢酸の組合せを含む。緩衝剤の好ましい組合せとして、約０．００５〜約０．３Ｍの酢酸ナトリウムと約０．０５〜約０．３Ｍの氷酢酸を挙げることができる。
【００１８】
エスモロール濃縮物を収容するのに適する容器は、当業界で知られている。そうした容器としては、バイアル、シリンジ、およびアンプルの体裁が挙げられる。容器は、高分子材料製またはガラス製でよい。好ましい高分子容器は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含まない。容器は、優れたバリア特性を有することが好ましい。好ましい容器は、バリア層または第２の包装を含むガラス容器または高分子容器などの水分バリアを保持する。アルミニウム外装パウチは、それ自体には水分バリアのない高分子容器の第２の包装として使用するのに好ましい水分バリアである。好ましい容器は、高圧蒸気滅菌などの最終滅菌に耐え得るべきである。
【００１９】
本発明の組成物は無菌である。組成物は、調製し、次いでその最終的な容器に入った状態で高圧蒸気滅菌によって滅菌することが好ましい。あるいは、濃縮物を、無菌的に調製するか、または高圧蒸気滅菌によって単独で最終滅菌し、次いで無菌的手順を使用して無菌容器に入れることもできる。最終製品の最終滅菌を実現するのに医薬品業界で使用される典型的な高圧蒸気滅菌サイクルは、１２１℃で１５分間である。本発明のエスモロール濃縮物は、１１５〜１３０℃の範囲の温度で約５〜４０分の範囲の一定時間にわたり許容される安定性のもとで高圧蒸気滅菌することができる。高圧蒸気滅菌は、約１１９〜１２２℃の温度範囲で約１０〜３６分の範囲の一定時間にわたり実施することが好ましい。
【００２０】
一実施形態では、濃縮物は、透明なガラスシリンジまたはプラスチックシリンジに収容し、最終滅菌する。こうした充填済シリンジは、様々な体積で提供して、充填済シリンジの内容物を標準またはカスタマイズされた充填済静脈内投与液袋に分注することによる、体積の小さいまたは大きい非経口投与量の迅速かつ容易な調製を可能にすることができる。
【００２１】
別の実施形態では、本発明の濃縮エスモロール組成物は、好ましくはＩ型処理ガラスの密閉されたバイアルに詰める。
【００２２】
本発明は、本発明のエスモロール濃縮物で作製された希釈されたエスモロール組成物も対象とする。実施者は、患者に注入するために、好ましい希釈剤を使用して希釈された濃度のエスモロールを作製することができる。適切な希釈剤としては、当業界で熟練した実施者によって使用される希釈剤が挙げられる。典型的な例として、塩化ナトリウム溶液、リンガー液、またはデキストロース溶液が挙げられるがこれに限らない。エスモロールの所望の希釈された濃度は、必要に応じて様々となるが、典型的な濃度は、エスモロール約５〜約２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。
【００２３】
本発明の希釈された組成物に適する投与経路として、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、および髄腔内が挙げられる。希釈された組成物は、静脈内注入によって投与することが好ましい。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例の組成物および製造方法は、本発明をさらに例示するものであるが、その範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００２５】
（実施例１）
以下で、２５０ｍｇ／ｍｌのエスモロールＨＣｌおよびベンジルアルコールを含有するエスモロール濃縮物の調製について述べる。組成物の各成分の濃度は、以下のとおりである。
【００２６】
【化１】
2010528025.tif 000003
配合、濾過、および充填用の機器およびガラス器具は、適切に洗浄し、発熱物質を除去する。フィルター組立品、充填チューブ組立品、他の部品および機器は滅菌する。最終体積８０パーセント（８０％）の冷注射用水を配合槽に集める。次いで氷酢酸および酢酸ナトリウムを槽に加える。エスモロール塩酸塩を秤量し、槽に加える。必要な量のベンジルアルコールを秤量し、槽に加える。すべての医薬添加剤が溶解するまで溶液を攪拌する。次いで、水酸化ナトリウムまたは塩酸で溶液をｐＨ５．０に調整する。溶液を注射用水で最終体積とし、混合する。溶液を１０ｍｌ容Ｉ型処理フリントアンプルに充填し、密閉する。製品を１２２℃で２０分間滅菌する。
【００２７】
（実施例２）
水または水−ベンジルアルコール溶液中でのエスモロール塩酸塩の５５℃での安定性をそれぞれ表１および２に要約する。水中での実施例１の製剤の５５℃での安定性を表３に要約する。データが実証するように、ベンジルアルコールの存在によってエスモロールの分解が大幅に減少した（表２）。さらにｐＨを５．０に保つためにベンジルアルコールを緩衝剤と共に利用すると、エスモロールの分解はさらに減少した（表３）。プロピルエステル分解物ピーク（０．５５また０．６０の相対保持時間付近−ＨＰＬＣクロマトグラムより）およびエチルエステル分解物ピーク（２．１０の相対保持時間付近）がないことは、本発明が、現在の市販の従来技術エスモロール濃縮製剤で見られるいずれの分解物も含有しないことを示している。エタノールおよびプロピレングリコールをベンジルアルコールに切り替えると、エステル交換反応ならびにエスモロールのエチルエステルおよびプロピレングリコールエステル分解物の生成が排除され、それによって従来技術の濃縮製剤の安定性および安全性プロフィールが改善される。
【００２８】
表１．５５℃の水中での２５０ｍｇ／ｍＬエスモロールＨＣＬの安定性
【００２９】
【表１】
2010528025.tif 000004
＊ＲＲＴ＝０．５５、０．６０および２．１０。
【００３０】
表２．１０％のベンジルアルコールを含有する２５０ｍｇ／ｍＬエスモロールＨＣＬの５５℃の水中での安定性
【００３１】
【表２】
2010528025.tif 000005
＊ＲＲＴ＝０．５５、０．６０および２．１０。
【００３２】
表３．１０％のベンジルアルコールを含有する２５０ｍｇ／ｍＬエスモロールＨＣＬの５５℃の緩衝剤処理した水中での安定性
【００３３】
【表３】
2010528025.tif 000006
＊ＲＲＴ＝０．５５、０．６０および２．１０。
【００３４】
本発明について、特定の好ましい実施形態に即して述べてきたが、好ましい実施形態は、本発明の理念の実例にすぎないことを理解されたい。したがって、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の真意および範囲から逸脱することなく、当業者によって改変および／または変更され得る。
【図１】
2010528025.tif 000007
【国際調査報告】
2010528025.tif 000008
2010528025.tif 000009