(57)【要約】  本発明は、化合物、明細書中の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および肥満症、糖尿病および高脂血症のようなＧＰＲ１１９（Ｇタンパク質共役受容体１１９）の活性に関連する疾患または障害を処置または予防するために、該化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010518001.tif 000282
［式中：
Ｂは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；上記において、Ｂの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、−Ｒ３および−ＯＸａＲ３から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；上記において、Ｘａは、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；そして、上記において、Ｂのいずれのヘテロシクリアルキルも、ＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置き換えられていてもよく；
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｍは、１、２および３から選択され；
Ｌは、−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−Ｂ１−Ｘ３−であり；上記において、ＡおよびＢ１は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）−、−ＣＲ４（ＯＲ４）−、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）−および−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−から選択され；上記において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６ヘテロアリーレンから選択され；上記において、Ｌの前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから、独立して、選択される最高３個までのラジカルで置換されていてもよく；それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される；但し、ＡおよびＢが、同一モイエティーである場合は、Ｘ２は、結合であることはなく；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、その水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキル、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｘ４ＯＲ４ａ、−Ｘ４ＮＲ４ａＲ４ａ、−Ｘ４ＮＲ４ａＸ４ＯＲ４ａ、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａおよび−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；上記において、Ｘ４は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ４ａは、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅおよび−ＮＲ５ｅＲ５ｆから選択され；上記において、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ｅまたはＲ５ｆの前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから、独立して、選択される、１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｘ５ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７および−Ｃ（Ｓ）Ｘ５ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−６アルキレンから選択され；Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６シクロアルキルで置換されていることもある）から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、ハロ−置換Ｃ１−８アルキル、ハロ−置換−Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ６−１０アリールおよびハロ−置換−Ｃ６−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ３の前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される、１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され；上記においてＲ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2010518001.tif 000283
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
ｑは、０および１から選択され；
ｍは、１、２および３から選択され；
Ｅ１は、水素であるか、または両方のＥ１ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成していてもよく；
Ｅ２は、水素であるか、または両方のＥ２ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成していてもよく；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、その水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択される；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；そして
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択される］で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化３】
2010518001.tif 000284
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（５−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（イソプロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（ビニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（ブチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；エチル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；ベンジル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；メチル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ブチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（メチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（メチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（エチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）（プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（イソプロピル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール���５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（６−エチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オール；１−メチルシクロプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（３
−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｅ）−イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（Ｅ）−イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（Ｅ）−イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４，４−ジフルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（１−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テト��ヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホノチオイル）−６−（３−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；６−（３−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；メチル ６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチナート；６−（３−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−ブロモピリジ���−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸；＜＜１０１＞＞６−（３−（１−（６−エチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（６−プロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−イソプロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリノ；６−（３−（１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（（６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，���，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリノ；６−（３−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−イソプロピル−５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−イソプロピル−５−（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；６−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１
−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−ホルムアミド−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−アミノ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（６−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−６−オキソヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（６−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキサン酸；イソプロピル ４−（４−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタン−１−オン；１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；４−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル���−１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタン−１−オン；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジフルオロブチル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（４，４−ジフルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−２，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（（エトキシメトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（２−（５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−メチル−４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；６−（３−（１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；５−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ヒドロキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（メトキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；および１−メチルシクロプロピル ４−（４−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，５−ジヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；メチル ２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート；６−（３−（１−（２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ベンジルオキシ）プロピルカルバマート；４−（２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）モルホリン；３−（４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ベンジルオキシ）プロパン−１−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−１
，４−ジチイン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロパン−１−オール；１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−モルホリノ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ：
【化４】
2010518001.tif 000285
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｅ３は、結合、ＯおよびＯＣＨ２から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；そして
Ｒ３は、水素、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；上記において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］
で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化５】
2010518001.tif 000286
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
さらなる実施形態において、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルで置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−ブロモフェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェネトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンジル）エタンアミン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−ヨードフェネトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；イソプロピル エチル（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロポキシ）ベンジ��）カルバマート；イソプロピル エチル（３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロポキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル エチル（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル エチル（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジルカルバマート；６−（３−（４−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−（４−ブロモベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（４−（ピラジン−２−イル）フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）エチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）チアゾール；６−（３−（４−（５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ベンゾニトリル；６−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタンアミン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および６−（３−（４−（５−���チルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（ビニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（３−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（１−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル ジメチルカルバマート；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ベンジル ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニ��）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミン；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル メタンスルホナート；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル ジメチルカルバマート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル メタンスルホナート；４−（３−（２−（メチルスル
ホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｃ：
【化６】
2010518001.tif 000287
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；そして
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化７】
2010518001.tif 000288
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピルスルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
さらなる実施形態において、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルで置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（（２−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン；２−（メチルスルホニル）−６−（（２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ６−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；および５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉｄ：
【化８】
2010518001.tif 000289
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、ＮおよびＣＨから選択される；但し、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の少なくともひとつは、Ｎであり；
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化９】
2010518001.tif 000290
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
さらなる実施形態において、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
６−（３−（２−（４−エチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；  ２−（メチルスルホニル）−６−（３−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（５−フェニルピリジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（５−フェニルピリジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および４−（５−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）モルホリンから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＧＰＲ１１９活性をモジュレートする方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは医薬組成物を、それを必要とする系または対象に投与し、それによって前記ＧＰＲ１１９活性をモジュレートすることを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物をＧＰＲ１１９に直接的に接触させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
接触が、インビトロまたはインビボで行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＧＰＲ１１９活性のモジュレーションが、疾患または状態の病状および／または総合的症状を予防し、阻止しまたは改善しうる疾患または状態を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が、肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連型糖尿病および妊娠糖尿病から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢性血管疾患、間欠性はこう症、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎不全、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満症、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００７年２月２日に出願された米国仮特許出願番号６０／８８８，０３３の優先権の利益を請求する。この出願の全開示は、全体として且つすべての目的のために、引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＧＰＲ１１９の活性に関連する疾患または障害を処置または予防するこうした化合物およびこうした化合物を使用する方法を含む化合物、医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＧＰＲ１１９は、主として膵臓、小腸、大腸および脂肪組織で発現する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の処置のための標的として可能性のある有用性を示している。本発明の新規化合物は、ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートし、それ故、糖尿病、肥満症および関連のメタボリック障害（しかし、これらに限定されない）のようなＧＰＲ１１９関連疾患または障害の処置に有用であることが予想される。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
ひとつの局面では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010518001.tif 000002
［式中：
Ｂは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；上記において、Ｂの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、−Ｒ３および−ＯＸａＲ３から選択される１〜３個のラジカルで置換されており；上記において、Ｘａは、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；そして、上記において、Ｂのいずれのヘテロシクロアルキルも、ＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置き換えられていてもよく；
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｍは、１、２および３から選択され；
Ｌは、−Ｘ１−Ａ−Ｘ２−Ｂ１−Ｘ３−であり；上記において、ＡおよびＢ１は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）−、−ＣＲ４（ＯＲ４）−、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）−および−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−から選択され；上記において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−６ヘテロアリーレンから選択され；上記において、Ｌの前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、所望により、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから、独立して、選択される最高３個までのラジカルで置換されていてもよく；それぞれのＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される；但し、ＡおよびＢが、同一モイエティーである場合は、Ｘ２は、結合であることはない；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、その水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキル、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｘ４ＯＲ４ａ、−Ｘ４ＮＲ４ａＲ４ａ、−Ｘ４ＮＲ４ａＸ４ＯＲ４ａ、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａおよび−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａから選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；上記において、Ｘ４は、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ４ａは、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記においてＸ５は、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅおよび−ＮＲ５ｅＲ５ｆから選択され；上記において、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ｅまたはＲ５ｆの前記アリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから、独立して、選択される、１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｘ５ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７および−Ｃ（Ｓ）Ｘ５ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−６アルキレンから選択され；Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６シクロアルキルで置換されていることもある）から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、ハロ−置換Ｃ１−８アルキル、ハロ−置換−Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ６−１０アリールおよびハロ−置換−Ｃ６−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ３の前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される、１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールから選択され；上記においてＲ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
第二の局面では、本発明は、式Ｉの化合物またはＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物；または薬学的に許容されるその塩を、ひとつまたはそれ以上の適切な賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９活性のモジュレーション(modulation)が、疾患の病状(pathology)および／または総合的症状(symptomology)を予防し、阻止しまたは改善することができる動物における疾患を処置する方法を提供することであって、その方法が治療上有効量の式Ｉの化合物またはＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物、または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む方法である。
【０００７】
第四の局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９活性が、疾患の病状および／または総合的症状をもたらす動物における疾患を処置するための薬剤の製造において、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の局面では、本発明は、式Ｉの化合物およびＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物、および薬学的に許容されるその塩の調製方法を提供する。
【０００９】
本発明の詳細な説明
定義
基として、そして他の基の構造エレメントとして（例えば、ハロ−置換−アルキルおよびアルコキシ）の“アルキル”は、直鎖、分岐、環状またはスピロであることができる。
Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１０】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を包含する単環式または縮合二環式芳香族環構造を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルありうる。“アリーレン”は、アリール基から由来する二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについては定義と同様であるが、但し、ひとつまたはそれ以上の環構成員が、ヘテロ原子である。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オンイル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している上記に述べられているアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルは、フェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールはまた、Ｎ−オキシド誘導体、例えば、次の構造を有するピリジンＮ−オキシド誘導体：
【化２】
2010518001.tif 000003
を含む。
【００１１】
“シクロアルキル”は、指示された数の環原子を含んでいる飽和または一部不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式環構造を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、シクロアルキルはこの出願中の定義の通りであるが、但し、示されているひとつまたはそれ以上の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキル、または窒素保護基である）から選択されるモイエティーによって置き換えられている。例えば、本発明の化合物を述べるためにこの出願中で使用されているＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。
【００１２】
ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質共役受容体１１９(GenBank（登録商標）受託番号ＡＡＰ７２１２５)を意味し、文献中ではまた、ＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６とも呼ばれている。本明細書中で使用されるＧＰＲ１１９なる用語は、GeneBank受託番号ＡＹ２８８４１６で見出されるヒト配列、自然に生じるアレル変異体、ほ乳類オーソログおよびその組み換え変異体を含む。
【００１３】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードでもありうる。
【００１４】
“処置する”、“処置すること”および“処置”は、疾患および／またはその付随する症状を改善または減少させる方法を意味する。
【００１５】
好ましい実施形態の説明
本発明は、ＧＰＲ１１９活性のモジュレーションが、疾患の病状および／または総体的症状を予防し、阻止しまたは改善することができる疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００１６】
ひとつの実施形態では、式Ｉの化合物に関連して、式Ｉａ：
【化３】
2010518001.tif 000004
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
ｑは、０および１から選択され；
ｍは、１、２および３から選択され；
Ｅ１は、水素であるか、または両方のＥ１ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成していてもよく；
Ｅ２は、水素であるか、または両方のＥ２ラジカルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）を形成していてもよく；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、その水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；そして
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択される］
の化合物である。
【００１７】
さらなる実施形態では、Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化４】
2010518001.tif 000005
から選択される。
【００１８】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル、メチル−スルホニル−エチル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される。
【００１９】
さらなる実施形態では、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい。
【００２０】
さらなる実施形態では、化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（５−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（イソプロピルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（ビニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（ブチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；エチル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；ベンジル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；メチル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（トリフルオロメチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ブチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（メチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（メチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（エチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）（プロピル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（イソプロピル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル���−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（６−エチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オール；１−メチルシクロプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｅ）−イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（Ｅ）−イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アリル）ピペリジン−１−カルボキシラート；（Ｅ）−イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４，４−ジフルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（１−（メチルスルホニル）−２、３，４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロ���キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホノチオイル）−６−（３−（１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；６−（３−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；メチル ６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチナート；６−（３−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸；＜＜１０１＞＞６−（３−（１−（６−エチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（６−プロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−イソプロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリノ；６−（３−（１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（（６−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）モルホリノ；６−（３−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−エトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−イソプロピル−５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−イソプロピル−５−（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；６−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−ホルムアミド−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−アミノ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（６−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−６−オキソヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（６−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキサン酸；イソプロピル ４−（４−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタン−１−オン；１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；４−（１−（５−フルオロピリジン���２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタン−１−オン；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジフルオロブチル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（４，４−ジフルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−２，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（５−（（エトキシメトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（２−（５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−メチル−４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；６−（３−（１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；イソプロピル ４−（４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；５−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ヒドロキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（メトキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；および１−メチルシクロプロピル ４−（４−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，５−ジヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；メチル ２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート；６−（３−（１−（２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール；６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ベンジルオキシ）プロピルカルバマート；４−（２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）モルホリン；３−（４−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ベンジルオキシ）プロパン−１−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１−アミン；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−メチルシクロプロピル ４−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−イル）−５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン；ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロパン−１−オール；１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−モルホリノ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから選択される。
【００２１】
さらなる実施形態では、式Ｉｂ：
【化５】
2010518001.tif 000006
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｅ３は、結合、ＯおよびＯＣＨ２から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；そして
Ｒ３は、水素、ＳＯ２Ｒ６ａ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；上記において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］
の化合物である。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化６】
2010518001.tif 000007
から選択される。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メチル−スルホニル−エチル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい。
【００２５】
さらなる実施形態では、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−ブロモフェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；６−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェネトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンジル）エタンアミン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（４−ヨードフェネトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；イソプロピル エチル（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキ��）プロポキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル エチル（３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロポキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル エチル（４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル エチル（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）カルバマート；イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エトキシ）ベンジルカルバマート；６−（３−（４−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−（４−ブロモベンジル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（４−（ピラジン−２−イル）フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾール；３−（２−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）エチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（２−（４−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−１，５−ジエニル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール；２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）チアゾール；６−（３−（４−（５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ベンゾニトリル；６−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタンアミン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および���−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（ビニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（３−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（１−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル ジメチルカルバマート；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ベンジル ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（５−（メトキシメチル）ピリミ��ン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミン；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル メタンスルホナート；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル ジメチルカルバマート；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル メタンスルホナート；４−（
３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール；６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−（３−（４−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンから選択される化合物である。
【００２６】
別の実施形態では、式Ｉｃ：
【化７】
2010518001.tif 000008
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよく；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；そして
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］で示される化合物である。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化８】
2010518001.tif 000009
から選択される。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピルピラジジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい。
【００３０】
さらなる実施形態では、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（（２−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン；２−（メチルスルホニル）−６−（（２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；イソプロピル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；２−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；イソプロピル ６−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート；および５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾールから選択される化合物である。
【００３１】
さらなる実施形態では、式Ｉｄ：
【化９】
2010518001.tif 000010
［式中：
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２および３から選択され；
Ｌは、Ｃ１−１０ヘテロアリーレン、−Ｘ２ＯＸ３−、−ＯＸ２Ｘ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｘ２Ｘ３−、−ＯＸ２Ｏ−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）Ｘ３−、−ＯＸ２Ｃ（Ｏ）ＯＸ３−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｒ４）Ｘ２−、−ＣＲ４（ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｘ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｘ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−、−ＮＲ４Ｘ２−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ４）Ｘ２−および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｘ２−から選択され；上記において、Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；上記において、Ｌのいずれのメチレンも、水素が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ−置換−Ｃ１−４アルキルおよび−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から選択されるラジカルによって置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、−Ｘ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｘ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−Ｘ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され；上記において、Ｘ５は、結合およびＣ１−３アルキレンから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され；上記において、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ−ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｃおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていてもよい；上記において、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ、メチル、シアノおよびニトロから選択され；
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、ＮおよびＣＨから選択される；但し、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の少なくともひとつは、Ｎであり；
Ｒ３は、アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａから選択され；上記において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−１２シクロアルキル（これは、所望により、Ｃ１−４アルキルで置換されていることもある）から選択され；上記において、Ｒ３の前記ヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｘ５ａＮＲ８ａＲ９、−Ｘ５ａＮＲ８ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−Ｘ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＯＸ５ｂＯＲ８ａ、−Ｘ５ａＲ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもあり；上記において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｘ５ａおよびＸ５ｂは、独立して、結合およびＣ１−４アルキレンから選択され；Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；上記において、Ｒ９の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから、独立して、選択される１〜３個のラジカルで置換されていることもある］で示される化合物である。
【００３２】
さらなる実施形態では、Ｌが、３，５−１，２，４−オキサジアゾリレン、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル、フェノキシ、フェノキシ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（ＣＨ２）２ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｃｌ）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）（ＣＨ２）３−、−ＣＦ２（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−、−ＮＨ（ＣＨ２）４−、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）４−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）（ＣＨ２）３−、−ＮＣ２Ｈ５（ＣＨ２）３−、−ＮＣ３Ｈ７（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２）−（ＣＨ２）２−；−ＮＣＨ３（ＣＨ２）３−；−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２）３−；−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−；−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ２）３−；
−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２）３−；
【化１０】
2010518001.tif 000011
から選択される。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ１が、メチル−スルホニル、ブチル−スルホニル、フェニル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、エチル−スルホニル、エテニル−スルホニル、メチル−スルホニル−エチル、イソプロポキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、メトキシ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ３が、ｔ−ブトキシ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、イソプロポキシ−カルボニル（エチル）アミノ−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−アミノ−メチル、ベンジル（エチル）アミノ−メチル、ピペリジニル、キナゾリニル、イソプロポキシ−カルボニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、シクロプロポキシ−カルボニル、（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルおよびピリダジニルから選択され；上記において、前記シクロプロポキシ、キナゾリニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、フェニル、ベンゾイミダゾリルまたはピリダジニルは、所望により、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ−カルボニル、カルボキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−メチル、エトキシ−メトキシ−メチル、ヒドロキシ−メチル、メトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メトキシ−メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ペンチル、フェニル、メトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル、アミノエチル、メトキシ−カルボニル−メチル、メトキシ−エチル、ヒドロキシル−エチル、ピロリジノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ−メチル、モルホリノ−エチル、アミノプロポキシ−メチル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、イソプロピル−ピペラジノ−エチル、メトキシ−エトキシ−エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、プロピルおよびエチルから、独立して、選択される１〜２個のラジカルによって置換されていてもよい。
【００３５】
さらなる実施形態では、６−（３−（２−（４−エチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（５−フェニルピリジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（５−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）モルホリノ；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（メチルスルホニル）−６−（３−（５−フェニルピリジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および４−（５−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）モルホリンから選択される化合物である。
【００３６】
本発明のさらなる化合物が、下記の実施例および表Ｉに詳細に述べられている。
【００３７】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートし、それ自身、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害を処置するのに有用である。さらに本発明は、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害を処置する薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００３８】
ＩＩ型糖尿病の結果として生じる病理学は、その標的組織での正常に機能しないインスリンシグナル伝達および高血糖シグナルに応答して適当な程度のインスリンを分泌する、膵臓のインスリン産生細胞障害である。後者を処置する最近の治療には、内因性インスリン蓄積の放出を引き起こすβ細胞ＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの阻害剤、または外因性インスリン投与がある。このいずれもが、血糖値の的確な正常化を実現していないし、両者とも低血糖症を誘発する危険が伴う。こうした理由のために、グルコース依存性作用、すなわち、グルコースシグナル伝達のポテンシエーターの点で機能を果たす医薬の開発に強い関心がもたれてきた。このように機能する生理学的シグナル伝達システムについては、よく特徴付けられており、消化管ペプチドＧＬＰ−１、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰが含まれる。これらのホルモンは、それらに同族のＧタンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓β細胞内のｃＡＭＰの産生を刺激する。この増加したｃＡＭＰは、空腹もしくは食前状態の間にインスリン放出を生じるように思われない。しかしながら、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む、ｃＡＭＰシグナル伝達の一連の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌応答が、顕著に高くなるように修正される。したがって、ＧＰＲ１１９を含む、新規で同様の機能を有するβ細胞ＧＰＣＲのアゴニストは、また、内因性インスリンの放出を刺激し、その結果、ＩＩ型糖尿病における正常血糖も促進するであろう。また例えば、ＧＬＰ−１刺激の結果としてのｃＡＭＰの増加は、β細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、その結果、膵島量を改善するということが証明されている。β細胞量に対するこのプラスの効果は、インスリンの産生が不十分であるＩＩ型糖尿病、β細胞が不適当な自己免疫応答により破壊されているＩ型糖尿病の両方に有益であることが期待される。。
【００３９】
ＧＰＲ１１９を含む、β細胞ＧＰＣＲの中には、また、それらが空腹、満腹、食物摂取量の減少、体重の管理もしくは減少およびエネルギー消費制御を調節している視床下部中に存在するものもある。それ故、視床下部回路内のこうした機能を考慮すると、こうした受容体のアゴニストまたは逆アゴニストは、空腹を軽減し、満腹を促進し、それ故、体重を調節する。
【００４０】
メタボリック疾患が他の生理学的システムに対してマイナスの影響を及ぼすこともまた、十分に確立されている。したがって、複数の疾患状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、肥満症または“Ｘ症候群”における心臓血管疾患）または糖尿病に明確に付随的に起こる付随的疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）の同時発症がしばしば起こる。したがって、糖尿病状態の有効な処置をすれば、こうした相互に関連した疾患状態にも有益であろうことが予測される。
【００４１】
本発明のひとつの実施形態では、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物をこうした処置を必要とする個体に投与することを含む、個体のメタボリック疾患および／またはメタボリック関連障害の処置方法である。メタボリック疾患およびメタボリック関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、特発性1型糖尿病（Iｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連型糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢性血管疾患、間欠性はこう症、心筋梗塞（例えば、ネクローシスおよびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎不全、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満症、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害から選択されるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の実施形態において、ＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療上の利点は、ＧＩＰおよびＰＰＹのレベルが増加することに由来する。例えば、神経保護作用、学習および記憶、発作および末梢性神経障害。
【００４３】
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経障害の処置に有効であるということが示されてきた。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、神経突起伸長を刺激し、ＰＣ１２細胞における増殖因子の除去後、細胞生存を高めることが示されてきた。神経変性のげっ歯類モデルにおいて、ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は、前脳基底核のコリン作動性マーカー活性を回復させる。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の中枢内注入はまた、マウスにおけるアミロイド−βペプチドのレベルを低下させ、培養ＰＣ１２細胞中のアミロイド前駆体タンパク質量を減少させる。ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、ラットにおいて学習を向上させることが示され、そしてＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。このノックアウトマウスはまた、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与によって防止することができるカイニン酸誘発発作に高い感受性を示す。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４はまた、ピリドキシン誘発性抹消神経変性、末梢感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されてきている。
【００４４】
グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）はまた、海馬前駆細胞の増殖に効果を及ぼすこと、ならびに感覚運動協調および記憶認識を高めるのに効果があることが示されてきている。
【００４５】
本発明の実施形態には、ＧＲＰ１１９活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、ＧＬＰ−２および短腸症候群（ＳＢＳ）。いくつかの動物研究および臨床試験によれば、ＧＬＰ−２は、腸の順応性に重要な役割を演じる栄養ホルモンであるということが示された。細胞増殖、アポトーシス、および栄養吸収の調整におけるそうした役割については、十分に実証されてきている。短腸症候群は、疾患または小腸の部分外科除去（例えば、クローン病）の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられている。腸順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられている。実際に、ＳＢＳ患者のフェーズＩＩ試験において、テデュグルチド(teduglutide)、ＧＬＰ−２アナログが、液体および栄養の吸収を適度に増加させることが示されてきている。
【００４６】
本発明の実施形態では、ＧＩＰおよびＰＰＹのレベルを増加させることに由来するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび骨粗鬆症。ＧＬＰ−１は、カルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）分泌およびマウスＣ−細胞株（ＣＡ−７７）での発現を増加させることが示されてきた。カルシトニンは、破骨細胞によって骨吸収を阻止し、骨格の骨の無機質化を促進する。骨粗鬆症は、骨無機質密度の減少によって特徴付けられている疾患であり、したがって、ＧＬＰ−１により誘発されるカルシトニンの増加は、治療上有益である可能性がある。
【００４７】
ＧＩＰは、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡを含む骨芽細胞の新しい骨形成のマーカーのアップレギュレーションおよび骨無機質密度を増加させることに関連していることが報告されてきた。ＧＬＰ−１、ＧＩＰはまた、骨吸収を阻止することも示されてきた。
【００４８】
本発明の実施形態では、ＧＩＰおよびＰＰＹのレベルを増加させることに由来するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療上の利点がある。例えば、ＰＰＹおよび胃内容排出。膵島の膵臓ポリペプチド（ＰＰ）細胞に位置しているＧＰＲ１１９は、ＰＰＹの分泌に関与している。ＰＰＹは、胃内容排出および胃腸運動をモジュレートすることを含む、様々な生理学的プロセスに著しい影響を及ぼすことが報告されてきた。こうした影響によって、消化プロセスおよび栄養摂取が減速され、それによって食後血糖の上昇が妨げられる。ＰＰＹは、視床下部の摂食調節ペプチドの発現を変化させることによって食物摂取を抑制することができる。ＰＰ−過剰発現マウスは、食物摂取そして胃内容物排出速度の低下を伴うやせた表現型を示した。
【００４９】
上述したことにしたがって、本発明は、さらに、それを必要とする対象における上記に述べられている疾患または障害のいずれかの総体的症状を予防または改善する方法を提供するものであって、その方法は、治療上有効量（下記の“Administration and Pharmaceutical Compositions”参照）の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を上記の対象に投与することを含む方法である。上記の使用のいずれの場合も、必要な投与量は、投与形式、処置される特定の条件および所望する効果によって左右される。
【００５０】
投与および医薬組成物
通例、本発明の化合物は、本技術分野で公知の任意の通常の且つ許容されている方式によって治療上有効量で、単独でか、またはひとつまたはそれ以上の治療剤と組み合わせてかのどちらかで投与されるものである。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用される化合物の効果およびその他の要素に応じて広範囲に変化しうる。通例、満足する結果は、一日の投与量が、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ（体重あたり）で全身的に得られることが示されている。より大きなほ乳類、例えば、ヒトでの指示される一日の投与量は、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、例えば、最高一日４回までの分割投与か、または徐放形態で投与するのが好都合である。経口投与の場合の適切な単位投与形態では、約１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬組成物として、特に、経腸的、例えば、経口的に（例えば、錠剤またはカプセルの形で）、または非経口的に（例えば、注入可能な溶液または懸濁液の形で）、局所的に（例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で）、または鼻用または座剤の形で、任意の一般に行われているルートによって投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩の形の本発明の化合物を、少なくともひとつの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、顆粒化またはコーティング方法によって一般に行われている方法で製造することができる。例えば、経口用組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合はまた、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および、またはポリビニルピロリドン；所望ならば、ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤を一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセルでありうる。注入用組成物は、水溶性等張溶液、または懸濁液であってもよく、そして座剤は、脂肪乳化液または懸濁液から調製することができる。この組成物は、滅菌することができ、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のような補助剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含むことができる。加えて、それらは、他の治療上価値のある物質を含むこともできる。適切な経皮適用製剤は、有効な量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、ホストの皮膚を通過するのを支援するために吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バンデージの形であり、これは支持体、所望により担体を加えた化合物、所望により、化合物をホストの皮膚に制御・所定速度で長期間送達させるための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含んでいるリザーバ(reservoir)を含んでいる。マトリックス型経皮製剤もまた使用できる。局所適用（例えば皮膚および眼）のための適切な製剤は、当技術分野でよく知られている水溶液、軟膏、クリームまたはゲルが好ましい。こうしたものは、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝液および保存剤を含むことができる。
【００５２】
本発明の化合物は、治療的有効量で、ひとつまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる（医薬の組合せ）。
【００５３】
例えば、相乗効果は、別の抗肥満薬、食欲抑制剤、食欲抑制および関連医薬と共に起こりうる。ダイエットおよび／または運動もまた相乗効果を有することができる。抗肥満薬には、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）交感神経様アゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体拮抗薬（例えば、ＷＯ ２００６／０４７５１６中に述べられている化合物）、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシン拮抗薬）、神経ペプチドＹ拮抗薬、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたは拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、アクソキン（登録商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲低下剤（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）および食欲抑制剤（例えば、ブプロピオン）が含まれるが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明の化合物が、他の治療剤と併用して投与される場合は、共投与される化合物の投与量は、もちろん、使用される共薬剤の種類、使用される特定の薬剤、処置される状態などに応じて異なるであろう。
【００５５】
組合せ製剤または医薬組成物は、上記に定義されている本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくともひとつの次から選択されるの活性成分、またはそれぞれの場合に、薬学的に許容されるその塩；および所望により、薬学的に許容される担体を含むことができる：
【００５６】
ａ）インスリン、インスリン誘導体および模倣薬のような抗糖尿病薬；スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール）のようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド類（例えば、ナテグリニド、およびレパグリニド）のようなインスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＰＴＰ−１１２）のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド類；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣薬のようなＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン−ＷＯ ００／３４２４１の実施例１）、ＭＫ−０４３１、サキサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；ＡＧＥ分解剤(breaker)；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体（グリタゾン）、または特許出願ＷＯ ０３／０４３９８５中、実施例４の化合物１９として述べられている（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾンタイプＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ＧＩ−２６２５７０）；ＷＯ ２００５０４４２５０、ＷＯ ２００５０１３９０７、ＷＯ ２００４０９４６１８およびＷＯ ２００４０４７７５５中で開示されている阻害剤のようなジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；
【００５７】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許番号 ４，２３１，９３８中に開示されている化合物）、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許番号 ４，４４８，７８４および４，４５０，１７１中に開示されている化合物）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許番号 ４，３４６，２２７中に開示されている化合物）、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許番号 ３，９８３，１４０中に開示されている化合物）、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび関連スタチン化合物（米国特許番号 ５，７５３，６７５中に開示されている）、リバスタチン、メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ（例えば、米国特許番号 ４，６１３，６１０中に開示されている）、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ（例えば、ＰＣＴ出願 ＷＯ ８６／０３４８８中に開示されている）、６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体（例えば、米国特許番号 ４，６４７，５７６に開示されている）、サールのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセタート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（例えば、ＰＣＴ出願 ＷＯ ８６／０７０５４に開示されている）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（例えば、フランス特許番号 ２，５９６，３９３中に開示されている）、２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（例えば、欧州特許出願番号 ０２２１０２５に開示されている）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（例えば、米国特許番号 ４，６８６，２３７中に開示されている）、米国特許番号 ４，４９９，２８９中に開示されているようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願番号 ０，１４２，１４６Ａ２中に開示されているようなメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、およびキノリンおよびピリジン誘導体（米国特許番号 ５，５０６，２１９および５，６９１，３２２中に開示されている）のような脂質低下剤。加えて、本明細書中で使用するのに好適なＨＭＧ補酵素リダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７中に開示されている；スクワレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブレート類；ニコチン酸およびアスピリン；
【００５８】
ｃ）ＣＢ１活性モジュレーターのような抗肥満剤または食欲調節剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１およびＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２またはＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト（例えば、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）または米国特許番号 ５，５４１，２０４、５，７７０，６１５、５，４９１，１３４、５，７７６，９８３および５，４８８，０６４中で開示されているような他の知られているベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター［例えば、ＷＯ ９７／２１９９３(U.CalSF)、ＷＯ ９９／００３５３(KaroBio)およびＧＢ ９８／２８４４２５(KaroBio)中で開示されている甲状腺受容体リガンド］、ＷＯ ２００５０１１６５５中で開示されているＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２(Alizyme)）、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３(Biovitrum)）、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロロフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール）、トピラマート（ジョンソンアンドジョンソン）のような食欲抑制剤、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／アキソキン（登録商標）(Regeneron)、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリン；
【００５９】
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドであるループ利尿薬のような降圧剤；チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリドのような利尿薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤（例えば、チオルファン、テルテオ−チオルファン、ＳＱ２９０７２）；ＥＣＥ阻害剤（例えば、ＳＬＶ３０６）；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８；ベータ−アドレナリン受容体遮断剤（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール）；変力作用剤（例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン）；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、アムロジピン、ペプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル）；アルドステロン受容体拮抗薬；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびＷＯ ００／０１３８９中で開示されているようなデュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬。
【００６０】
ｅ）ＨＤＬ増加化合物；
【００６１】
ｆ）ゼチーア（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
【００６２】
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１アナログおよび模倣薬；
【００６３】
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００６４】
ｉ）アナストラゾール、ファドラゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
【００６５】
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板板凝集阻害剤；
【００６６】
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ；
【００６７】
ｌ）アロマターゼ阻害剤（例えば、フェマラ）のような化学療法剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９中の実施例２１として述べられているイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または、特許出願ＷＯ ０４／００５２８１中の実施例９２として述べられている４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物類；および
【００６８】
ｍ）５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤（例えば、米国特許番号 ５５１０３５３中の実施例１３として述べられているテガセロッド、マレイン酸テガセロッド(tegaserod hydrogen maleate)、シサプリド、シランセトロン）；
【００６９】
ｎ）たばこ乱用を処置する薬剤（例えば、ニコチン受容体部分的作用薬、ブプロピオン・塩酸塩（商品名ザイバン（登録商標）のもとでも知られている）およびニコチン置換療法剤）；
【００７０】
ｏ）勃起不全を処置するための薬剤（例えば、アポモルフィンのようなドーパミンアゴニスト）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えば、リタリン（登録商標）、ストラテラ（登録商標）、コンセルタ（登録商標）およびアデラール（登録商標））；
【００７１】
ｐ）アルコール依存症の処置のための薬剤、例えば、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン（商品名レビア（登録商標）のもとでも知られている）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（商品名アンタビューズ（登録商標）のもとでも知られている）、およびアカンプロサート（商品名キャンプラル（登録商標）のもとでも知られている））。加えて、ベンゾジアゼピン、ベータ−遮断剤、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン（ニューロンチン（登録商標））のようなアルコール禁断症候群を減少させ薬剤もまた、共投与することができる；
【００７２】
ｑ）抗炎症剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗うつ剤（例えば、フルオキセチン・塩酸塩（プロザック（登録商標）））；認知改善剤（例えば、ドネペジル・塩酸塩（アリセプト（登録商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護作用剤（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えば、ジプラシドン（ゲオドン（登録商標））、リスペリドン（リスペリダール（登録商標））、およびオランザピン（ジプレキサ（登録商標）））を含む有益な他の薬剤。
【００７３】
本発明は、ａ）第一の薬剤：遊離形態であっても、または薬学的に許容される塩形態であってもよい、本明細書中で開示されている本発明の化合物、およびｂ）少なくともひとつの共薬剤を含む、医薬の組合せ、例えば、キットが供給される。このキットは、それを投与するための指示書を含むことができる。
【００７４】
本明細書中で利用している“共投与”または“組合せ投与”などという用語は、選択された治療薬剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、そして、薬剤が、必ずしも同一の投与ルートによって、または同時に投与されるわけではない処置計画を含むことを意図している。
【００７５】
本明細書中で使用されている“医薬の組合せ”という用語は、ひとつ以上の活性成分を混合すること、または組み合わせることからもたらされる製作物を意味し、固定されている場合と、固定されていない場合の活性成分の組合せの両方を含む。“固定されている組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が、単一の実在しているものまたは投薬の形で同時に両方とも、患者に投与することを意味する。“固定されていない組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉの化合物および共薬剤が、分離した実在するものとして、特定の時間的制限はなく、同時に、並行して、または順にのいずれかで両方を患者に投与することを意味し、そこで、こうした投与では、患者の体内に治療上有効なレベルの２個の化合物が供給される。後者はまた、カクテル療法、例えば、３個またはそれ以上の活性成分投与にも適用される。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法を含む。述べられている反応において、反応しやすい官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基（こうしたものは、最終生成物には求められる）を保護し、これらの好ましくない反応への参加を避ける必要がありうる。一般に行われている保護基は、標準的なプラクティスにしたがって使用することができる(例えば、T.W. Greene および P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Chemistry”中、John Wiley and Sons, 1991 参照)。
【００７７】
次のスキームでは、本発明の化合物を調製するいくつかの方法が説明されている。本技術分野の当業者であれば、こうした方法は代表的なものであり、そして本発明の化合物を調製するための方法を決してすべて含むわけではないことを理解するであろう。このスキームにおけるラジカル、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＬおよびＢは、発明の概略中で述べられている。
【００７８】
【化１１】
2010518001.tif 000012
【００７９】
式 Iの化合物は、式２の化合物を、適切な溶媒(例えば、塩化メチレンなど)および適切な塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど)の存在下で、式３の化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、約０℃〜約５０℃の温度で進行し、そして２４時間まで要して完了させることができる。
【００８０】
【化１２】
2010518001.tif 000013
【００８１】
式Ｉの化合物は、式４の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）および適切な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で、式５の化合物と反応させる［ここで、Ｙは、脱離基（例えば、ＯＭｓ、Ｂｒなど）であり、そしてＸは、ＯまたはＮなどである］ことによって調製することができる。この反応は、約０℃〜約１２０℃の温度で進行し、そして２４時間まで要して完了させることができる。
【００８２】
【化１３】
2010518001.tif 000014
【００８３】
式Ｉの化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）および適切な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で、式５の化合物を、式７の化合物と反応させることによって、調製することができる。この反応は、約０℃〜約１６０℃の温度で進行し、そして２４時間まで要して完了させることができる。
【００８４】
【化１４】
2010518001.tif 000015
【００８５】
式Ｉの化合物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水など）、適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３など）および触媒（（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下で、式８の化合物を、式９の化合物（ここで、Ｑは、ハロゲン、ＯＭｓ，ＯＴｆなどであり；Ｚは、Ｈ、アルキルなどである）と反応させることによって調製することができる。この反応は、約０℃〜約１６０℃の温度で進行し、そして２４時間まで要して完了させることができる。
【００８６】
本発明の化合物を合成する詳細な説明は、下記の実施例中で付与される。
【００８７】
本発明の化合物を製造するさらなる方法
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。あるいは、塩形態の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて調製することができる。
【００８８】
遊離の酸または遊離の塩基形態の本発明化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）と処理することによって、対応する遊離の酸に変換することができる。
【００８９】
非酸化物形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中の還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で０〜８０℃で処理することによって調製することができる。
【００９０】
本発明化合物のプロドラッグ誘導体は、本技術分野の当業者に知られている方法によって調製することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic そして Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 参照）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート(1,1-acyloxycarbanochloridate)、パラ−フェニル カルボナートなど）と反応させることによって調製することができる。
【００９１】
本発明化合物の保護された誘導体は、本技術分野の当業者に知られている手段によって製造することができる。保護基の作成およびその除去に適用される技法の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 中に見出すことができる。
【００９２】
本発明の化合物は、本発明の工程の間、溶媒和物（例えば、水和物）として調製または形成されるのが好都合である。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン(dioxin)、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶によって調製されるのが好都合である。
【００９３】
本発明化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアテレオマー異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、そして工学的に純粋なエナンチオマーを回収して、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なった物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこうした相違点を利用することによって簡単に分離することができる。このジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の相違に基づいて分離／分割技法によって分離することができる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を招かないであろう任意の実際的手段によって、分割剤と共に回収する。こうしたラセミ体混合物からの立体異性体化合物を分割するのに適用できるより詳細な技法の説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981 中に見出すことができる。
【００９４】
要約すれば、式Ｉの化合物は、
（ａ）反応スキームＩの工程；そして
（ｂ）所望により、本発明化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
（ｃ）所望により、塩形態の本発明化合物を非塩形態に変換する；
（ｄ）所望により、非酸化物形態の本発明化合物を、薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する；
（ｅ）所望により、Ｎ−オキシド形態の本発明化合物を、非酸化物形態に変換する；
（ｆ）所望により、本発明化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割する；
（ｇ）所望により、誘導体化されていない本発明化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
（ｈ）所望により、プロドラッグ誘導体の本発明化合物を非誘導体化形態に変換する、
ことを包含する工程によって製造することができる。
【００９５】
出発物質の製造について特に述べられていない限り、その化合物は、公知であるか、または本技術分野で知られているか、または以下の実施例中に述べられている方法に準じて製造することができる。
【００９６】
本技術分野の当業者であれば、上記の変形が本発明の化合物を調製する場合の方法の代表例に過ぎないということ、そして別のよく知られている方法が同様に使用されることができることを理解するであろう。
【実施例】
【００９７】
本発明は、本発明化合物の調製を説明している次の実施例によって、さらに例示されるが、限定されることはない。
【００９８】
実施例１
イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５】
2010518001.tif 000016
【化１６】
2010518001.tif 000017
【００９９】
工程Ａ  ２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル メタンスルホナート（２）。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール・ＨＢｒ塩（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を、室温で一夜撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機物を乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、所望の生成物が生じた（これは、精製することなく、次の工程のために直接使用された）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ５Ｓ２）：３０６．０；実測値：３０６．０。
【０１００】
工程Ｂ  ２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）。
メタノール（２０ｍＬ）中の２の懸濁液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、そして、この反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）中に注ぎ、有機物を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）すると、所望の生成物が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz), 6.63 ( 1 H, d, J = 1.2 Hz), 4.38 (3 H, s), 3.53 (3 H, m), 2.91 (3 H, m), 2.82 (3 H, s). ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３Ｓ）：２２８．１；実測値：２２８．１。
【０１０１】
工程Ｃ  イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
反応容器に、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、イソプロピル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｅ）（４６．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。これをセライトパッドろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４２５．２；実測値：４２５．２。
【０１０２】
実施例８、９、１１、１２、２１は、実施例１に由来する類似の方法によって調製された。
【０１０３】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−イルオキシ）−エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７】
2010518001.tif 000018
【化１８】
2010518001.tif 000019
【０１０４】
工程Ａ  ２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール。
２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オールは、出発物質として、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オールを用いて、実施例１中の化合物３の場合に詳述されている方法にしたがって調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３Ｓ）：２２８．１；実測値：２２８．１。
【０１０５】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
この表題化合物は、対応する２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（７）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１にしたがって合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４３９．２；実測値：４３９．２。
【０１０６】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）−エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９】
2010518001.tif 000020
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
この表題化合物は、対応する２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１にしたがって合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４３９．２；実測値：４３９．２。
【０１０８】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０】
2010518001.tif 000021
【化２１】
2010518001.tif 000022
【０１０９】
工程Ａ  １−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルメタンスルホナート（６）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の商業上入手可能な６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５）（５００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８６４μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（４８２μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、そしてこの混合物を３時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて、この反応をクェンチし、そしてこの混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）よって精製すると、所望の生成物が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３Ｓ）：２４２．１；実測値：２４２．０。
【０１１０】
工程Ｂ  １−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オール。
ジクロロメタン中の６（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（２．４ｍＬ，１．０Ｍ，２．４ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３を滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、そして、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）によって精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３Ｓ）：２２８．１；実測値：２２８．１。
【０１１１】
工程Ｃ  ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
表題化合物は、対応する１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートから実施例１にしたがって合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４５３．２；実測値：４５３．２。
【０１１２】
実施例５
イソプロピル ４−（２−（２−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２】
2010518001.tif 000023
【化２３】
2010518001.tif 000024
【０１１３】
工程Ａ  ベンジル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（８）。
ジオキサン／水（１：１，２０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（ＨＢｒ塩）（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることによってｐＨ９に調整した。この溶液を、氷水浴中で０℃に冷却し、次いでクロロギ酸ベンジルを、反応温度を０℃に、そしてｐＨを９と９．５の間に維持しながら、５分にわたって加えた。反応の終了については、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。次いでこの混合物を、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を集め、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ３）：２８４．１；実測値：２８４．１。
【０１１４】
工程Ｂ  ベンジル ６−（２−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９）。
中間体９を、対応するベンジル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（８）（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）−エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４）から実施例１にしたがって合成した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５）：４８１．３；実測値：４８１．３。
【０１１５】
工程Ｃ  イソプロピル ４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０）。
中間体９（８６４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてパラジウム・炭素（１０％，３００ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いでセライトろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、中間体１０が黄色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３）：３４７．２；実測値：３４７．２。
【０１１６】
イソプロピル ４−（２−（２−（エチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
ジクロロメタン中のアミン１０（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．２μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（５．５μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、そして有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４３９．２；実測値：４３９．２。
【０１１７】
実施例１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３は、実施例２５に起源する類似の方法によって調製された。
【０１１８】
実施例６
イソプロピル ４−（５−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６）
【化２４】
2010518001.tif 000025
【化２５】
2010518001.tif 000026
【０１１９】
工程Ａ  イソプロピル ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１）。
プロパノール（５０ｍＬ）中のイソプロピル ４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１．９６ｇｒａｍ，１０ｍｍｏｌ）と、ヒドロキシルアミン（５ｍＬ）の混合物を、還流下で５時間加熱した。この混合物をろ過し、そして固体を回収し、水（５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥すると、所望の生成物が提供された。ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３）：２３０．１；実測値：２３０．１。
【０１２０】
工程Ｂ  イソプロピル ４−（５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１１（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。クロロアセチルクロリド（５０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そしてこの結果生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、そしてこの混合物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、塩水で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した；この残渣を高真空下で一夜乾燥し、そしてこれは、精製することなく次の工程のために直接使用した）。
【０１２１】
工程Ｃ  上記の中間体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、引き続いて中間体３（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ６Ｓ）：４７９．２；実測値：４７９．２。
【０１２２】
実施例２４
６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２６】
2010518001.tif 000027
【化２７】
2010518001.tif 000028
【０１２３】
工程Ａ  ３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール・塩酸塩（２４ｂ）。
５００ｍＬの水素添加処理フラスコ（hydrogenation flask）に、エタノール（２００ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（２５ｇ，１８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、引き続いてＰｔＯ２（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を、パール・シェーカー(Parr shaker)中で２０時間、Ｈ２（６０ｐｓｉ）を加えて処理を行った。次いで溶媒を減圧下で除去し、そしてこの生成物を真空中で一夜乾燥すると、中間体２４ｂが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１８ＮＯ）：１４４．１；実測値：１４４．１。
【０１２４】
工程Ｂ  ３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（２４ｃ）。
丸底フラスコに３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール・塩酸塩（２）（１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．４４ｇ，ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を充填した。この混合物を１２０℃で２０時間加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を、引き続いて水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を分離し、そしてこの有機層を水（３×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製すると、中間体２４ｃが固体として生じた。ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ３Ｏ）：２５０．１；実測値：２５０．１。
【０１２５】
工程Ｃ  ３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（２４ｄ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１．２５ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．４１ｍＬ）をゆっくり加えた。添加終了後、この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで水を用いてクェンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を水（２０ｍＬ）および塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去後、この粗生成物を、シリカゲルのショートプラグ（１０ｇ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２で洗浄）に通してろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、所望の生成物２４ｄが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ）：３２８．１；実測値：３２８．１。
【０１２６】
工程Ｄ  ６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
乾燥フラスコに３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（０．５２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そして有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルのショートプラグ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１で洗浄）に通してろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、ＥｔＯＨから再結晶すると、この表題化合物が白色固体として生じた。ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４５９．２；実測値：４５９．２。
【０１２７】
実施例２５は、実施例２４に由来して類似の方法によって調製された。
【０１２８】
実施例２６
イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８】
2010518001.tif 000029
【０１２９】
中間体２６ｃ：２−（メチルスルホニル）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：
【化２９】
2010518001.tif 000030
【０１３０】
工程Ａ  商業上入手可能な３−ニトロフェネチルアミン・塩酸塩（４．５２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解／懸濁し、そしてＮＥｔ３（６．８４ｍｌ，４９．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いでこの混合物を、０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１．９ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了次第、撹拌を室温で一夜継続した。次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、Ｎ−（３−ニトロフェネチル）メタンスルホンアミド２６ａが白色固体として生じた。この化合物は、さらに精製することなく次の工程中で使用された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｓ）：２４５．０；実測値：２４５．０。
【０１３１】
工程Ｂ  中間体２６ａ（５．４５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）をフラスコ内に入れ、そして冷却したＨ２ＳＯ４／ＡｃＯＨ溶液（３：２ｖ／ｖ，５０ｍｌ）、引き続いて固体パラホルムアルデヒド（１．３６ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を、４５℃で３時間撹拌した。この混合物を氷の中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。この粗化合物を結晶化すると（ＥｔＯＡｃ）、２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６ｂ）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｓ）：２５７．０；実測値：２５６．９。
【０１３２】
工程Ｃ  丸底フラスコに中間体２６ｂ（３．９３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（６６：３０：２０ｍＬ）を充填した。ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を、引き続いてＰｄ／Ｃ（１０％ウエット，４００ｍｇ）を加えた。このフラスコを真空にし、水素をフラッシュし(flushed)、そしてこの混合物をＨ２（１atm）のもとで４８時間撹拌した。次いでフラスコをアルゴンでフラッシュさせ、そしてこの混合物をセライトろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、２−（メチルスルホニル）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６ｃ）が黄色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.62 (br. s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ）：２２７．１；実測値：２２７．１。
【０１３３】
中間体２６ｅ：（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル  メタンスルホナート
【化３０】
2010518001.tif 000031
【０１３４】
工程Ａ  商業上入手可能な（ピペリジン−４−イル）エタノール（１．１３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメトキシエタン（７．０ｍＬ）中に溶解した。ＮＥｔ３（２．０ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この結果生じる混合物に、トルエン（１．０Ｍ，９．５ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの溶液を、５分にわたって激しく撹拌しながら滴下した。白色析出物が形成され、そしてこの懸濁液を室温で一夜撹拌した。この白色析出物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして廃棄した。ろ液を真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｄ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.74 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.43 (td, J = 6.6, 5.1 Hz, 2H), 2.70 (br. s, 2H), 1.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.35 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.96 (ddd, J = 19.8, 12.8, 4.4 Hz, 2H)。
【０１３５】
工程Ｂ  中間体２６ｄのサンプル（４．２０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮＥｔ３（４．０ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら５分にわたって滴下した。氷浴を取り除き、そしてこの結果生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、水（４０ｍＬ）に加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。集められた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｅ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=4.75 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (br s, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.03 (m, 2H)；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値(Ｃ１２Ｈ２４ＮＯ５Ｓ)：２９４．１；実測値：２９４．１。
【０１３６】
中間体２６ｃのサンプル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、メシラート ２６ｅ（７１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解／懸濁し、そして９０℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物２６が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.26 (br s, 1H), 4.83 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15-1.00 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４２４．２；実測値：４２４．２。
【０１３７】
実施例２７
イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１】
2010518001.tif 000032
【０１３８】
中間体２７ｃ：イソプロピル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３２】
2010518001.tif 000033
【０１３９】
工程Ａ  商業上入手可能な４−ピリジンプロパノール（２５ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を、パール・シェーカーフラスコに入れ、そしてジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１００ｍＬ）を、引き続いてＰｔＯ２（４．７２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（６０psi）のもとで、４８時間、振とうした。次いでこの混合物を、排気し、そしてＮ２のもとにおき、セライトろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ろ液を濃縮すると、３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール・塩酸塩（２７ａ）が黄色油状物として生じた。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程中で使用された。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ = 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (br. d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.32-1.23 (m, 4H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１８ＮＯ）：１４４．１；実測値：１４４．１。
【０１４０】
工程Ｂ  工程Ａからの粗化合物（２２．３ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（１００ｍＬ）中に懸濁し、次いでＮＥｔ３（４３ｍＬ，３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を０℃に冷却した。トルエン（１．０Ｍ，１５０ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピル溶液を滴下した。白色析出物が形成され、そしてこの懸濁液を室温で一夜撹拌した。この白色析出物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして廃棄した。ろ液を真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７ｂ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.90 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (br. s, 2H), 3.64 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.67 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.33-1.27 (m 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)。
【０１４１】
工程Ｃ  中間体２７ｂのサンプル（１３ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０７ｍＬ）中に溶解し、次いでＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（１５ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．９ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら５分にわたって滴下した。氷浴を取り除き、そしてこの結果生じる溶液を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集められた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７ｃ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (br. S, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.70 (br. s, 2H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)。
【０１４２】
中間体２６ｃのサンプル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびメシラート ２７ｃ（７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＰＵ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（７６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１３０℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物２７が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.83 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.02 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４３８．２；実測値：４３８．３。
【０１４３】
実施例２８
イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ブチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３３】
2010518001.tif 000034
【０１４４】
中間体２８ｃ：イソプロピル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３４】
2010518001.tif 000035
【０１４５】
工程Ａ  商業上入手可能な４−ピペリジン酪酸・塩酸塩（２０ｇ，９６ｍｍｏｌ）を、２７ｂの調製の場合に述べられているのと同様の手順にしたがって、４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酪酸（２８ａ）に変換した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (br. s, 2H), 2.72 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４）：２５８．２；実測値：２５８．１。
【０１４６】
工程Ｂ  酸２８ａ（３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（１Ｍ，２３ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）中のＢＨ３の溶液で処理し、そして室温で４時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え、そしてこの混合物を１Ｍ ＨＣｌ、そして塩水で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８ｂ）が無色油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.90 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 (br. s, 2H), 3.64 (t, J = 6.4, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３）：２４４．２；実測値：２４４．２。
【０１４７】
工程Ｃ  アルコール２８ｂ（３．１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を、２７ｃの調製の場合に述べられているのと同様の手順にしたがって、イソプロピル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８ｃ）に変換した。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.13 (br. s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.71 (br. t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14-1.06 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２８ＮＯ５Ｓ）：３２２．２；実測値：３２２．２。
【０１４８】
実施例２７の手順にしたがって、中間体２６ｃ（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびメシラート ２８ｃ（７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）が、表題化合物（実施例２８）に変換した。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.83 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.02 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２Ｏ４Ｓ）：４５１．３；実測値：４５１．２。
【０１４９】
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロピルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化３５】
2010518001.tif 000036
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９９．３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびメシラート ２７ｃ（１２３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を９０℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例２９）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.83 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.02 (ddd, J = 12.8, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ:［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ２）：３６０．２；実測値：３６０．１。
【０１５１】
実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブチルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化３６】
2010518001.tif 000037
【０１５２】
実施例２９の場合の手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（９９．３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびメシラート ２８ｃ（１２９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を表題化合物（実施例３０）に変換した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.62 (br. s, 2H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.68 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15-1.05 (m, 2H)；ＭＳ ［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３６Ｎ３Ｏ２）：３７４．３；実測値：３７４．１。
【０１５３】
実施例３１
イソプロピル ４−（３−（メチル（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３７】
2010518001.tif 000038
【０１５４】
イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）ブチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８）のサンプル（１３．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，０．５ｍＬ）中に溶解した。ヨードメタン（１５μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（１１μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例３１）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ= 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.71 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (br. d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.54 (br. d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.89 (ddd, J = 12.8, 12.8, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ４０Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４６６．３；実測値：４６６．２。
【０１５５】
実施例３２〜３５（下記の表参照）は、誘導体２７および適切なハロゲン化アルキルから、類似の方法によって合成された。
【０１５６】
実施例３６
イソプロピル ４−（３−（Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３８】
2010518001.tif 000039
【０１５７】
イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７，ＴＦＡ−塩，１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮＥｔ３（１６μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を、引き続いてアセチルクロリド（７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例３６）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ= 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 4.71 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.55 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.52 (br. d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.43-1.35 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.89 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４８０．３；実測値：４８０．２。
【０１５８】
実施例３７
イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３９】
2010518001.tif 000040
【０１５９】
中間体２６ｃのサンプル（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２８ａ（６２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解した。次いでＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（７６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で４８時間撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例３７）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (br. s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.14 (br. s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18-1.08 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４６６．２；実測値：４６６．２。
【０１６０】
実施例３８および３９（下記の表参照）は、誘導体２６ｃおよび適切な酸から類似の方法によって合成された。
【０１６１】
実施例４０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４０】
2010518001.tif 000041
【０１６２】
中間体４０ｂ：２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
【化４１】
2010518001.tif 000042
【０１６３】
工程Ａ  商業上入手可能な６−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩（１７．４ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）を、中間体２７ｃの調製の場合に述べられているものと同様な手順にしたがって、メチル ２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシラート（４０ａ）に変換した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.90-7.87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ４Ｓ）：２７０．１；実測値：２７０．１。
【０１６４】
工程Ｂ  エステル４０ａ（６．１６ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で懸濁し、そしてＮａＯＨの溶液（１０％，６０ｍＬ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。次いで１Ｍ ＨＣｌを、透明な溶液が得られるまで加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この水相を、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨ １にし、そしてこの結果生じる析出物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥すると、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（４０ｂ）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４Ｓ）：２５６．１，実測値：２５６．１。次いでこの水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で濃縮すると、さらなる酸４０ｂが生じた。
【０１６５】
実施例３７の場合の手順にしたがって、酸４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、商業上入手可能な１−Ｂｏｃ−４−（アミノメチル）−ピペリジン（３５．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とカップリングさせると、表題化合物（実施例４０）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 6.96 (br. t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (br. d, J = 13.2, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.61 (br. s, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.00 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H)；ＭＳ:［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値(Ｃ１７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ)：３５２．１；実測値：３５２．１。
【０１６６】
実施例４１
イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４２】
2010518001.tif 000043
【０１６７】
中間体４１ｂ：イソプロピル ４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４３】
2010518001.tif 000044
【０１６８】
工程Ａ  商業上入手可能なｔｅｒｔ−ブチル ２−（ピペリジン−４−イル）エチルカルバマート（１．９１ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．５ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。トルエン（１Ｍ，９．５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）中のクロロギ酸イソプロピルの溶液を、撹拌しながら滴下した。この結果生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機物を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮すると、イソプロピル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１ａ）が濃密な油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ = 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 1.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.94 (ddd, J = 12.5, 12.5, 4.2 Hz, 2H)。
【０１６９】
工程Ｂ  中間体４１ａ（２．４０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃをこの残渣に加え、そしてこの結果生じる溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４１ｂ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.76 (septet, J = 6.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (br. s, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.99 (ddd, J = 12.5, 12.2, 4.2 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２）：２１５．２；実測値：２１５．１。
【０１７０】
実施例３７の場合の手順にしたがって、酸４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、アミン４１ｂ（３５．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とカップリングすると、表題化合物（実施例４１）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0, 1H), 6.88 (br. t, 1H), 4.72 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (br. d, J = 13.2, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (br. t, 2H), 1.64 (br. d, J = 12.8, 2H), 1.50-1.39 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.98 (ddd, J = 12.8, 12.4, 4.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４５２．２；実測値：４５２．２。
【０１７１】
実施例４２
イソプロピル ４−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４４】
2010518001.tif 000045
【０１７２】
中間体４２ｂ：イソプロピル ４−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４５】
2010518001.tif 000046
【０１７３】
工程Ａ  メシラート ２７ｃ（３．８３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２４ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（８．１２ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を、引き続いてＮａＮ３（１．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。この水相を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（３−アジドプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２ａ）が油状物として生じた。これは、さらに精製することなく、次の工程中で使用された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 (br. s, 2H), 3.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 12.4, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (ddd, J = 12.8, 12.4, 4.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ２３Ｎ４Ｏ２）：２５５．２；実測値：２５５．１。
【０１７４】
工程Ｂ  アジド４２ａ（２．０８ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，２０８ｍｇ）を、引き続いてＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。このフラスコを排気し、そして水素をフラッシュし、そしてこの混合物を、Ｈ２（１atm）のもとで一夜撹拌した。次いでこの混合物を、排気し、そしてＡｒ下におき、セライトろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮すると、イソプロピル ４−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２ｂ）が油状物として生じた。これは、さらに精製することなく、次の工程中で使用された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (br. s, 2H), 3.16 (br. s, 2H), 2.72 (t, J = 7.2, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.68 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.15-1.05 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２）：２２９．２；実測値：２２９．1。
【０１７５】
実施例３７の場合の手順にしたがって、酸４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をアミン４２ｂ（３７．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とカップリングすると、表題化合物（実施例４２）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0, 1H), 7.01 (br. t, 1H), 4.82 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (br. d, J = 13.2, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (br. t, 2H), 1.70 (br. d, J = 12.8, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４６６．２；実測値：４６６．２．
【０１７６】
実施例４３
イソプロピル ４−（（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４６】
2010518001.tif 000047
【０１７７】
中間体４３ａ：（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール
【化４７】
2010518001.tif 000048
【０１７８】
エステル４０ａ（５２３ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（１Ｍ，１．９４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４溶液を室温で加え、そしてこの結果生じる混合物を１時間撹拌した。次いでＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を、ガス発生が止まるまで加えた。この混合物をセライトプラグろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮すると、（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール（４３ａ）が白色固体として生じた。これはさらに精製することなく次の工程中で使用された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３Ｓ）：２４２．１；実測値：２４２．０。
【０１７９】
中間体４３ｃ：イソプロピル ４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４８】
2010518001.tif 000049
【０１８０】
工程Ａ  商業上入手可能なピペリジン−４−イル−メタノール（５．２６ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を、２６ｄの調製の場合に述べられているものと同様な手順にしたがって、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３ｂ）に変換した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.75 (quintet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H), 3.24 (br. s, 2H), 1.63 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.98 (m, 2H)。
【０１８１】
工程Ｂ  アルコール４３ｂ（４．２５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を、２７ｃの調製の場合に述べられているものと同様な手順にしたがって、イソプロピル ４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４３ｃ）に変換した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.74 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51 (br. s, 2H), 1.88 (dd, J = 14.6, 1.6 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ５Ｓ）：２８０．１；実測値：２８０．２。
【０１８２】
アルコール４３ａのサンプル（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（６０％（油中），６．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメシラート ４３ｃ（５１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの混合物を８０℃で一夜撹拌した。この混合物に、さらにＮａＨ（６０％（油中），７ｍｇ）を加え、そしてこれを１１０℃で１０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例４３）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.08-7.03 (m, 3H), 4.72 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (br. t, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.62 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４２５．２；実測値：４２５．２。
【０１８３】
実施例４４−４６（下記の表参照）は、誘導体４３ａおよび適切なメシラートから類似の方法によって合成された。
【０１８４】
実施例４７
イソプロピル ４−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４９】
2010518001.tif 000050
【０１８５】
中間体４７ｂ：イソプロピル ４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５０】
2010518001.tif 000051
【０１８６】
工程Ａ  イソプロピル ４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（４７ａ）を、溶媒としてＥｔＯＡｃを用いて、２６ｃの調製の場合に述べられているのと同様な手順にしたがって、４−シアノピペリジン（１．３６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =  4.94 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.68 ( m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２Ｏ２）：１９７．１；実測値：１９７．１。
【０１８７】
工程Ｂ  ヒドロキシルアミン（５０％（水中），０．３８ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４７ａ（６１７ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を６０℃で１．５時間加熱し、そして溶媒を減圧下で除去した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過しそして真空中で濃縮すると、イソプロピル ４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７ｂ）が白色固体として生じた（これはさらに精製することなく、次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.87 (br s, 1H), 4.93 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.29 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ２０Ｎ３Ｏ３）：２３０．１；実測値：２３０．１。
【０１８８】
カルボニルジイミダゾール（２４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌後、４７ｂ（３７．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を室温で一夜撹拌した。次いでもうひとつの当量のカルボニル(carbolyl)イミダゾール（２４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を１１５℃で８時間加熱した。冷却後、この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例４７）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.99-7.96 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｓ）：４４９．２；実測値：４４９．２。
【０１８９】
実施例４８
イソプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５１】
2010518001.tif 000052
【０１９０】
中間体４８ｂ：イソプロピル ４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５２】
2010518001.tif 000053
【０１９１】
工程Ａ  ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４３ｃ（０．４２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．１５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を、１８時間、６０℃に℃で加熱した。室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集められた抽出物を水、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、イソプロピル ４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４８ａ）が油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.75 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.75 (br. s, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (m, 4H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ２）：２１１．１；実測値：２１１．１。
【０１９２】
工程Ｂ  イソプロピル ４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（４８ｂ）は、４７ｂの合成の場合に述べられている手順にしたがって、４８ａ（５６０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.22-1.11 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ２２Ｎ３Ｏ３）：２４４．１；実測値：２４４．１。
【０１９３】
実施例４７の場合の手順にしたがって、酸４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、４８ｂ（４０．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と濃縮・縮合させると、表題化合物（実施例４８）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (br. d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.75 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｓ）：４６３．２；実測値：４６３．２。
【０１９４】
実施例４９
イソプロピル ４−（２−（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５３】
2010518001.tif 000054
【０１９５】
中間体４９ａ：イソプロピル ４−（３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５４】
2010518001.tif 000055
【０１９６】
イソプロピル ４−（３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（４９ａ）は、４８ｂの合成の場合に述べられているのと類似の方法によって、メシラート ２６ｅから合成された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.71 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17-1.07 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ２４Ｎ３Ｏ３）：２５８．２；実測値：２５８．１。
【０１９７】
実施例４７の場合の手順にしたがって、酸４０ｂ（３８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、４９ａ（４２．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と縮合させると、表題化合物（実施例４９）が生じた：ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ５Ｓ）：４７７．２；実測値：４７７．２。
【０１９８】
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５５】
2010518001.tif 000056
【０１９９】
中間体５０ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化５６】
2010518001.tif 000057
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（５０ａ）は、４８ｂの合成の場合に述べられているのと類似の方法によって対応するメシラートから合成された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.46 (s, 2H), 4.02 (br s, 2H), 2.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.68-1.63 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.12-1.02 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ７Ｈ１６Ｎ３Ｏ）：１５８．１；実測値：１５８．１。
【０２０１】
ＮａＨ（６０％（油中），１７８ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５０ａ（１．２７ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を、６０℃で１．５時間℃で時間加熱し、室温まで冷却し、そして活性粉末４Å−分子篩で処理した。次いでＴＨＦ／ジオキサン（２／１，１２ｍＬ）中のエステル４０ａ（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの混合物を再び６０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この混合物をセライトプラグろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（実施例５０）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91-7.87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.67 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.14 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−ＢＯＣ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３７７．１；実測値：３７７．１。
【０２０２】
実施例５１
３−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化５７】
2010518001.tif 000058
【０２０３】
中間体５１ａ：５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール・二塩酸塩
【化５８】
2010518001.tif 000059
【０２０４】
ジオキサン（４Ｍ，１２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ジオキサン（８ｍＬ）中の５０（１．２５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この反応終了後、この溶媒を蒸発させ、そしてこの化合物を高真空下で乾燥すると、５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール・二塩酸塩（５１ａ）が白色固体として生じた（これは、さらに精製することなく、次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.64 (br. s, 1H), 9.36 (br. s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.94 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３７７．１；実測値：３７７．１。
【０２０５】
方法Ａ：ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の５１ａ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（７４μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）溶液に、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（０．２ｍＬ）を加えた。このバイアルを密封し、そして１５０℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例５１）が生じた：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.20 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (br. d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.27 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４８３．１；実測値：４８２．９。
【０２０６】
方法Ｂ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）中、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２の存在下で、上記に言及した出発物質を、マイクロウェーブ中、１５０℃で３０分間加熱すると、所望の生成物が生じた。
【０２０７】
実施例５２〜５７（下記の表参照）は、誘導体５１ａおよび適切なヘテロ環式芳香族化合物から類似の方法によって合成された。
【０２０８】
実施例５８
５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化５９】
2010518001.tif 000060
【０２０９】
マイクロウェーブバイアル中で、５１ａ（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（４１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。このバイアルを密封し、そしてマイクロウェーブ中、１５０℃で１０分間加熱した。引き続いてこの混合物を、マイクロウェーブ中、１７０℃で１５分間加熱した。次いでメタンスルホニルクロリド（４７μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を室温で１時間継続した。次にこの混合物を、Ｅｔ２ＯおよびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。集められた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（実施例５８）および酸化化合物（実施例５９）が生じた。化合物５８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.40 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ）：５２２．２；実測値：５２２．２。
【０２１０】
実施例５９
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オール
【化６０】
2010518001.tif 000061
【０２１１】
化合物５９は、副生成物として実施例５８から得られた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.28 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.25 (br. d, J = 16.8 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.30 (ddd, J = 12.8, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ）：５３８．２；実測値：５３８．２。
【０２１２】
実施例６０
１−メチルシクロプロピル ４−（（５−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６１】
2010518001.tif 000062
【０２１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の５１ａ（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロピル ４−ニトロフェニルカルボナート（１１５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）を加えた。この結果生じる混合物を室温で４８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、この溶液を１Ｎ ＮａＯＨ、引き続いて、１Ｍ ＨＣｌそして塩水で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（実施例６０）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.88-7.86 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３０ＮａＮ４Ｏ５Ｓ）：４９７．１；実測値：４９７．１。
【０２１４】
実施例６１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６２】
2010518001.tif 000063
【０２１５】
中間体６１ｃ：Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシミドアミド
【化６３】
2010518001.tif 000064
【０２１６】
工程Ａ  ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール ３（９７２ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＮＥｔ３（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７９ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−７８℃でさらに３０分間、そして次いで室温で一夜撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、そしてこの混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。この水相を、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル トリフルオロメタンスルホナート（６１ａ）が生じた（これは、さらに精製することなく次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22-7.11 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３ＮＯ５Ｓ）：３６０．０；実測値：３５９．９。
【０２１７】
工程Ｂ  ６１ａ（１．２ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４３１ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁し、そして１１０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（６１ｂ）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53-7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓ）：２３７．１；実測値：２３７．１。
【０２１８】
工程Ｃ  Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシミドアミド（６１ｃ）は、４７ｂの調製の場合に述べられているものと同様な手順にしたがって、抽出溶媒としてＥｔＯＡｃを用いて、６１ｂ（２６１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）から合成された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40-7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ）：２７０．１；実測値：２７０．０。
【０２１９】
実施例４７の場合の手順にしたがって、化合物６１ｃ（４４．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル−酢酸（３６．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と縮合すると、表題化合物（実施例６１）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.79-7.77 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (ddd, J = 12.0, 12.0, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３７７．１；実測値：３７７．１。
【０２２０】
実施例６２および６３（下記の表参照）は、誘導体６１ｃおよび適切な酸から類似の方法によって合成された。
【０２２１】
実施例６４
イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６４】
2010518001.tif 000065
【０２２２】
中間体６４ａ：３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール・二塩酸塩
【化６５】
2010518001.tif 000066
【０２２３】
３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール・二塩酸塩（６４ａ）が、５１ａの調製の場合に述べられている手順にしたがって，６１（１．８３ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）から合成された。ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３７７．１；実測値：３７７．１。
【０２２４】
２７ｂの調製の場合の手順にしたがって、化合物６４ａ（５．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、表題化合物６４に変換した。次いでこの混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると表題化合物（実施例６４）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82-7.80 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.14 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (br. d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３７７．１；実測値：３７７．１。
【０２２５】
実施例６５
５−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化６６】
2010518001.tif 000067
【０２２６】
実施例５１（方法Ａ）の場合の手順にしたがって、化合物６４ａ（６．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、表題化合物（実施例６５）に変換した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.23 (ddd, J = 12.4, 12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４８３．１；実測値：４８３．２。
【０２２７】
実施例６６
（Ｅ）−イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６７】
2010518001.tif 000068
【０２２８】
中間体６６ａ：６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化６８】
2010518001.tif 000069
【０２２９】
６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６６ａ）は、２６ｂの調製の場合に述べられているのと同様な手順にしたがって、３−ブロモフェネチルアミンから調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36-7.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓ）：２８９．９；実測値：２８９．７。
【０２３０】
中間体６６ｂ：イソプロピル ４−（ブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６９】
2010518001.tif 000070
【０２３１】
アセトン（４ｍＬ）中の２８ｃ（５３５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬｉＢｒ（４３４ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして７２時間、４０℃に加熱した。この溶媒を除去後、この残渣を水とＥｔＯＡｃ間で分配した。この有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この残渣を、一度トルエンから蒸発させ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そしてｔＢｕＯＫ（９３４ｍｇ，８．３２ｍｍｏｌ）で処理した。一夜撹拌後、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、イソプロピル ４−（ブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６ｂ）が無色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ２）：２２６．２；実測値：２２６．１。
【０２３２】
ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１５ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の６６ａ（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、６６ｂ（９３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、そして（ｔＢｕ３Ｐ）ＨＢＦ４（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このバイアルに、Ａｒをフラッシュし、密封し、そして７時間、１２０℃に加熱した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集められた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（実施例６６）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.14-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J =16.0 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.72 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H) 2.65 (br. s, 2H), 2.17-1.10 (m, 2H), 1.62 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.04-0.91 (m, 2H) ；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｏ４Ｓ）：４３５．２；実測値：４３５．２。
【０２３３】
実施例６７および６８（下記の表参照）は、誘導体６６ａおよび適切なアルケンから、類似の方法によって合成された。
【０２３４】
実施例６９
イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2010518001.tif 000071
【０２３５】
実施例６６（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１，３ｍＬ）中に溶解し、そして６０℃で水素化分解（Ｈ−ｃｕｂｅ，フル水素方式(full-hydrogen mode), Thales nanotechnologies)処理をした。反応終了次第、この溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例６９）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 6.99-6.93 (m, 3H), 4.72 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.93 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H) 2.61 (br. t, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56-1.44 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99-0.85 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３７Ｎ２Ｏ４Ｓ）：４３７．２；実測値：４３７．２。
【０２３６】
実施例７０および７１（下記の表参照）は、類似の方法によって、実施例６７および６８から、合成された。
【０２３７】
実施例７２
イソプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７１】
2010518001.tif 000072
【０２３８】
中間体７２ａ：３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノール
【化７２】
2010518001.tif 000073
【０２３９】
中間体６６ａ（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアル中に充填した。ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）、引き続いて水（０．７ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いでこのバイアルを密封し、そしてマイクロウェーブ中、１０分間、１１０℃に加熱した。この溶媒を除去後、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノール（７２ａ）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.71 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 ( s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値（Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ３Ｓ）：３０４．１；実測値：３０４．１。
【０２４０】
中間体７２ｃ：イソプロピル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７３】
2010518001.tif 000074
【０２４１】
工程Ａ  ＮＥｔ３（１０．４ｍＬ，７４．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（５．８２ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この結果生じる懸濁液を０℃に冷却し、トルエン（１．０Ｍ，６９ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの溶液で処理し、そして室温で一夜撹拌した。この混合物を、水を用いてクェンチし、そして１５分間撹拌すると透明な溶液が形成された。この有機相を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を高真空下で蒸留すると、イソプロピル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（７２ｂ）が透明油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.90 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１８ＮＯ３）：１８８．１；実測値：１８８．１。
【０２４２】
工程Ｂ  イソプロピル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７２ｃ）が、２７ｃの調製の場合に述べられている手順にしたがって、７２ｂ（１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.96-4.86 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.04 ( s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ５Ｓ）：２６６．１；実測値：２６６．１。
【０２４３】
マイクロウェーブバイアル中で、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）を、７２ａ（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および７２ｃ（１９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。このバイアルを密封し、そしてこの混合物を１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例７２）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.40-7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.87-6.85 (m 1H), 4.75 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 ( s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４７３．２；実測値：４７３．２。
【０２４４】
実施例７３
イソプロピル ４−（（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７４】
2010518001.tif 000075
【０２４５】
実施例７２の場合の手順にしたがって、フェノール ７２ａ（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を４３ｃ（２０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）とアルキル化すると、表題化合物（実施例７３）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.40-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 ( s, 3H), 2.71 (br. t, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.73 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４８７．２；実測値：４８７．２。
【０２４６】
実施例７４
イソプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2010518001.tif 000076
【０２４７】
中間体７４ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
【化７６】
2010518001.tif 000077
【０２４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の４０ｂ（５．８９ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．５８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（８．９ｍＬ，５２．０ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１０．５２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を室温で一夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（７４ａ）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ）：２９９．１；実測値：２９８．９。
【０２４９】
中間体７４ｂ：イソプロピル ４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７７】
2010518001.tif 000078
【０２５０】
ＰＰｈ３（４．８０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の２７ｂ（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（５．７８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ(portionwise)加えた。この結果生じる混合物を室温で３時間撹拌し、次いでセライトプラグろ過した。このプラグをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして有機物を濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、イソプロピル ４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４ｂ）が無色油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.91 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (br. s, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (br. t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.67 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45-1.37 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17-1.07 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ２３ＢｒＮＯ２）：２９２．１；実測値：２９２．０。
【０２５１】
削り屑状マグネシウム（１１０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）が充填されている乾燥二頸フラスコに、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７４ｂ（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で加えた。添加終了次第、この混合物を５５℃で２．５時間撹拌し、そして室温まで冷却した。次いでこの新たに調製したグリニャール試薬溶液を、カニューレを用いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の７４ａ（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に挿入した。この反応（３時間）の終了後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物（実施例７４）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81-7.78 (m 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (br. s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (br. t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16-1.07 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４５１．２；実測値：４５１．２。
【０２５２】
実施例７５
イソプロピル ４−（４，４−ジフルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７８】
2010518001.tif 000079
【０２５３】
中間体７５ａ：イソプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７９】
2010518001.tif 000080
【０２５４】
エタンジチオール（３７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３２ＡｃＯＨ（６２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下７４（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、イソプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ａ）が無色油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52-7.50 (m 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (br. s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (br. t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.59 (br. d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07-0.97 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ）：５２７．２；実測値：５２７．２。
【０２５５】
ＨＦ−ピリジン（０．１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１，３−ジメチル−５，５−ジメチルヒダントイン（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃で滴下した。次いでこの結果生じる無色溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の７５ａ（３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして−７８℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を、塩基性酸化アルミニウムプラグ(Brockmann I, Aldrich)ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物（実施例７５）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.36-7.34 (m 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (br. t, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.62 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46-1.35 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99 (ddd, J =13.2, 12.8, 4.4, 2H)；19F-NMR (376 MHz, CD3CN) δ = - 94.585；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３５Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ）：４７３．２；実測値：４７３．２。
【０２５６】
実施例７６
イソプロピル ４−（４−（１−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８０】
2010518001.tif 000081
【０２５７】
中間体７６ｅ：１−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−オール
【化８１】
2010518001.tif 000082
【０２５８】
工程Ａ  ＮａＮ３（５．７０ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ中の６−メトキシ−１−テトラロン（１５ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。この結果生じる混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１５０ｇ(３００ｍＬ中)）の冷却した二相の溶液に注意深く注いだ。この有機層を分離し、そしてこの水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（７６ａ）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.23 (br. s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２）：１９２．１；実測値：１９２．１。
【０２５９】
工程Ｂ  ジオキサン（１５ｍＬ）中の７６ａ（２．１４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１Ｍ，３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃で滴下した。添加終了次第、この混合物を一夜、加熱・還流した。室温に冷却後、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を、ガスの発生が止まるまで加えた。この残渣をセライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして廃棄した。ろ液を濃縮すると、粗７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（７６ｂ）が生じた（これはさらに精製することなく、次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.73-6.70 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値（Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ）：１７８．１；実測値：１７８．１。
【０２６０】
工程Ｃ  ＨＢｒ（４８％，２０ｍＬ）中の７６ｂ（１．９８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱・還流した。この溶媒を除去後、この残渣をＥｔＯＨに溶解し、そしてろ過し、不溶性物を取り除いた。ろ液を濃縮すると、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−オール・臭化水素酸塩（７６ｃ）が生じた（これは、さらに精製することなく次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 7.20-7.17 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値（Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ）：１６４．１；実測値：１６４．１。
【０２６１】
工程Ｄ  中間体７６ｃ（１．５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮＥｔ３（２．５７ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら５分にわたって滴下した。氷浴を取り除き、そしてこの結果生じる溶液を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を、水（４０ｍＬ）に加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。集められた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、１−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルメタンスルホナート（７６ｄ）が生じた（これはさらに精製することなく次の工程中で使用された）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ５Ｓ２）：３２０．１；実測値：３２０．０。
【０２６２】
工程Ｅ  ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の７６ｄ（１．９６ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液そしてＮａＯＨ溶液（１０％，４０ｍＬ）を、１．５時間、８０℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液そして塩水で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、１−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−オール（７６ｅ）が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.62 (br. s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.71 (br. s, 2H)。
【０２６３】
実施例２６の場合の手順にしたがって、化合物７６ｅ（３６．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、２８ｃ（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とアルキル化すると、表題化合物（実施例７６）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (br. d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (br. s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.63 (br. t, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.93 (ddd, J = 12.8, 12.4, 4.0 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６７．２；実測値：４６７．２。
【０２６４】
実施例７７
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８２】
2010518001.tif 000083
【０２６５】
中間体７７ｃ：２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８３】
2010518001.tif 000084
【０２６６】
工程Ａ  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール・塩酸塩（２７ａ）（３０．００ｇ，０．１６７ｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１．２ｍＬ，０．３６７ｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３６．４ｇ，０．１６７ｍｏｌ）を低温度でゆっくり加えた（内部温度は、添加の間−５℃以下に維持された）。添加終了後、冷却浴を除去し、そしてこの反応物を室温で一夜撹拌した。この結果生じる白色析出物をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７７ａ）が濃密な油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.00 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.50 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.99 (ddd, J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H)。
【０２６７】
工程Ｂ  ＭｓＣｌ（１４．３ｍＬ，０．１８４ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）およびピリジン（２７ｍＬ，０．１８４ｍｏｌ）中の７７ａ（４３．６ｇ）の撹拌溶液に、０℃で３０分にわたってゆっくり加えた。この反応物を０℃でもう１時間、次いで室温で一夜撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）を用いてクェンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を集め、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物の琥珀色の油状物が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７７ｂ）が淡黄色油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.01 (ddd, J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H)。
【０２６８】
工程Ｃ  ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）（９．１５ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７７ｂ）（１２．９ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．３４ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下、８０℃（油浴）で２４時間加熱した。冷却後、室温で、この混合物をろ過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（７７ｃ）が淡ピンク色の固体として生じた。
【０２６９】
工程Ｄ  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物７７ｃ（２２．４２ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。３０分後、冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。この溶媒を除去後、この残渣に、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして２０％ＮａＯＨによってｐＨ〜１０に塩基性化した。粘着性の析出物を回収し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜１０％）によって精製すると、２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７７ｄ）がオフホワイトの固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.8, 6.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 5H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３５３．２；実測値：３５３．１。
【０２７０】
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７７ｄ）（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ペンチルピリミジン（７６ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中、１５０℃で７０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、この反応が終了したことが示された。この反応混合物を、シリンジフィルターに通してろ過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−４０％）によって精製すると、表題化合物（実施例７７）がオフホワイト固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 2H), 7.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 6.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz,  1H), 4.65 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 1.8, 9.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.41-1.25 (m, 6H), 1.09 (ddd, J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 5.1 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２７Ｈ４１Ｎ４Ｏ３Ｓ）：５０１．３；実測値：５０１．２。
【０２７１】
実施例７８〜９９（下記の表参照）は、実施例７７から、類似の方法によって合成された。
【０２７２】
実施例１００
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−カルボキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８４】
2010518001.tif 000085
【０２７３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中のメチルエステル（実施例９５，３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間撹拌した。次いでさらに４ｍｇのＬｉＯＨを加え、そしてこの反応を、さらに２時間、６０℃で継続した。この反応混合物を、ｐＨ〜３に酸性化し（１Ｎ ＨＣｌ）、そして濃縮すると、白色析出物が生じ、これをろ過によって回収した（２４ｍｇ）。この析出物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に入れて１時間トリチュレーションし、引き続いてろ過すると、対応する酸 （２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（５−カルボキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例１００）が生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.84 (d J = 6.9 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.46 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.07 (ddd, J = 3.0, 9.6, 18.6 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４７４．２；実測値：４７４．２。
【０２７４】
実施例１０１
６−（３−（１−（６−エチルピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８５】
2010518001.tif 000086
【０２７５】
中間体１０１ａ：３−クロロ−６−エチルピリダジン
【化８６】
2010518001.tif 000087
【０２７６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（０．５Ｍ（ＴＨＦ中））の溶液を、−７８℃でゆっくり加えた。この反応混合物を室温にゆっくり暖め、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いてクェンチし、次いでセライトプラグろ過し、引き続いてこれをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。次いでこの有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、褐色固体が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−３０％）によって精製すると、３−クロロ−６−エチルピリダジン（１０１ａ）が淡黄色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 6.0, 10.8 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H)；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ６Ｈ８ＣｌＮ２）：１４３．０；実測値：１４３．０。
【０２７７】
反応容器に２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７７ｄ）（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−エチルピリダジン（１０１ａ）（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ），ＮａＯｔＢｕ（２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を充填した。この混合物を脱ガスした。次いでこの反応容器を密封し、そして９０分間、１００℃に加熱した。冷却後、室温でこの混合物をろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物１０１がオフホワイト粉末（ＴＦＡ塩）として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 1.8, 9.9 Hz, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.72 (2, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 5H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４５９．２；実測値：４５９．２。
【０２７８】
実施例１０２〜１２０（下記の表参照）は、実施例１０１から類似の方法によって合成された。
【０２７９】
３−クロロ−６−プロピルピリダジンは、３−クロロ−６−エチルピリダジン（１０１ａ）の合成の場合に述べられている手順にしたがって、調製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 5.7, 2H), 1.79 (sextet, J = 5.7 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 5.7 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２）：１５７．１；実測値：１５７．０。
【０２８０】
３−クロロ−６−イソプロピルピリダジンは、３−クロロ−６−エチルピリダジン（１０１ａ）の合成の場合に述べられている手順にしたがって、調製された。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.57 (dd, J = 6.6, 19.2 Hz, 2H), 3.29 (quintet J = 5.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 3.6 Hz, 6H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ７Ｈ１０ＣｌＮ２）：１５７．１；実測値：１５７．０。
【０２８１】
中間体１０４ｄ：３−クロロ−６−ｔ−ブチルピリダジン
【化８７】
2010518001.tif 000088
【０２８２】
工程Ａ  無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５，５−ジメチル−４−オキソヘキサン酸（１０４ａ）（１．００ｇ，６．３２ｍｍｏ）および無水ヒドラジン（０．２４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、密封バイアル中で８０℃に加熱した。４時間後、この混合物を室温まで冷却し、そしてこの溶媒を蒸発させると、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０４ｂ）が白色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１５Ｎ２Ｏ）：１５５．１；実測値：１５５．０。
【０２８３】
工程Ｂ  ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０４ｂの溶液を、１００℃に加熱した。次いでＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の臭素（１．０１ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を１０分で、滴下した。次にさらにＨＯＡｃ（４ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で１時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させると、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０４ｃ）がオレンジ色の固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ）：１５３．１；実測値：１５３．０。
【０２８４】
工程Ｃ  ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中で、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン１０４ｃの混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの暗色残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、そして２０％ＮａＯＨ溶液で中和すると、褐色固体が生じ、これをろ過によって回収した。このろ液を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥すると、生成物１０４ｄがクロロおよびブロモ化合物の混合物（ＬＣ−ＭＳ）として生じた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ生成物］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮ２）：１７１．１，実測値：１７０．９；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ，Ｂｒ生成物］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２）：２１５．０；実測値：２１４．８。
【０２８５】
３−クロロ−６−シクロプロピルピリダジン。この化合物は、３−クロロ−６−ｔ−ブチルピリダジン（１０４ｄ）の合成の場合に述べられている手順にしたがって、クロロおよびブロモ化合物の混合物として調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ生成物］＋ 計算値（Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ２）：１５４．０，実測値：１５４．９；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ，Ｂｒ生成物］＋ 計算値（Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２）：１９８．０；実測値：１９８．８。
【０２８６】
実施例１２１
３−イソプロピル−５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化８８】
2010518001.tif 000089
【０２８７】
工程Ａ  ９５％エタノール中のイソブチロニトリル（１３．８２ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％（水中），４９ｍＬ，０．８０ｍｏｌ）の溶液を、一夜還流した。この溶媒を蒸発させ、そして残存する水を除去し、トルエンと共沸すると、Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(N’-hydroxyisobutyrimidamide)（１２１ａ）が淡黄色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.45 (quint. J = 5.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 6H)。
【０２８８】
工程Ｂ  水（１．５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．８０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンプロパノール・塩酸塩（２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の臭化シアン（１．４２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で（氷浴）ゆっくり１時間にわたって加えた。この冷却浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で一夜撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（０．３３ｇ）で塩基性化し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮すると、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１２１ｂ）が琥珀色の濃密な油状物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.36-1.25 (m, 5H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２Ｏ）：１６９．１；実測値：１６９．０。
【０２８９】
工程Ｃ  ＺｎＣｌ２（１６．７ｍＬ，１Ｎ（エーテル中））を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１２１ｂ）（１．８７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（１２１ａ）（１．７０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。添加の間に析出物が形成された。添加後、この反応を室温で１５分間撹拌した。この溶媒をデカントし、そしてこの固体をエーテル（４０ｍＬ）で黄色懸濁液が得られるまでトリチュレートした。この固体を、ろ過によって回収し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥すると、所望の生成物が黄色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ）：３３２．２；実測値：３３２．０。
【０２９０】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記固体（４２２ｍｇ）の懸濁液およびジオキサン（４Ｍ，０．４５ｍＬ）中のＨＣｌを、１００℃で１８分間加熱した。この反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で中和し、そして濃縮した。こうしてこの白色残渣が得られ、これを真空中で乾燥した（これは次の工程で直接使用された）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２）：２５４．２；実測値：２５４．１。
【０２９１】
ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．５９５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を、連続的に上記のこの粗生成物（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解）に０℃で加え、そしてこの結果生じる反応混合物を、室温で一夜撹拌した。不溶物を、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この有機層を回収し、そして濃縮すると、黄色油状物が生じ、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜８０％）によって精製すると、３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（１２１ｃ）が淡黄褐色固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (septet, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.28 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ）：３３２．２；実測値：３３２．１。
【０２９２】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中の３−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（１２１ｃ）（１２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）（１６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封容器中、８０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０〜５０％）によって精製すると、３−イソプロピル−５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２１）が白色粉末として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.8, 6.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (dt, J = 2.1, 9.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.21 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.25-1.15 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓ）：４６３．２；実測値：４６３．２。
【０２９３】
実施例１２３
６−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８９】
2010518001.tif 000090
【０２９４】
【化９０】
2010518001.tif 000091
【０２９５】
工程Ａ  臭化シアン（３６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、水（０．１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ）および２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７７ｄ）（２００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、一回で加えた。次いでこの冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を、室温で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を除去すると、４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−ピペリジン−１−カルボニトリル（１２３ａ）がオフホワイト固体として生じた。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.8. 6.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 5H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｓ）：３７８．２；実測値：３７８．１。
【０２９６】
工程Ｂ  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１２３ａ）（１８８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３７ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中、８０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この反応を、水（１０ｍＬ）を用いてクェンチし、そしてこの析出物をろ過によって回収した。この粗固形物を熱ＭｅＯＨおよび水から再結晶すると、６−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２３）が、オフホワイト固体として生じた。1NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.04 (d, J = 6.3Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.94 (t J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.45(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 2.1, 9.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 3.3, 9.3, 18.6 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４２１．２；実測値：４２０．９。
【０２９７】
実施例１２４
６−（３−（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２４）
および
実施例１２５
６−（３−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２５）
【化９１】
2010518001.tif 000092
【０２９８】
【化９２】
2010518001.tif 000093
【０２９９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（３−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２３）（８７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル中、室温で一夜撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、６−（３−（１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２４）が主生成物として、そして、６−（３−（１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２５）が副生成物として生じた。
１２４：1NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.04 (d, J = 6.3Hz, 1H), 6.76-6.72 (m,2H), 4.31 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99-3.93 (m,4H), 3.45(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.81-1.74(m,4H), 1.50(m,1H), 1.42-1.37(m, 2H), 1.23 (ddd, J = 3.3, 9.3, 18.3 Hz, 2H)；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値(Ｃ２０Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４３５．２；実測値：４３４．９。
１２５：1NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.04 (d, J = 6.3Hz, 1H), 6.77-6.72 (m,2H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.5, 2H), 2.96 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４３５．２；実測値：４３４．９。
【０３００】
実施例１２６
６−（３−（１−（５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
表題化合物は、実施例１２３と同様な方法で、実施例９０から調製された。
【０３０１】
実施例１２７
６−（３−（１−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
表題化合物は、実施例１２４と同様な方法で、実施例１２６から調製された。
【０３０２】
実施例１２８
６−（３−（１−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
表題化合物は、実施例１２４と同様な方法で、実施例１２６から調製された。
【０３０３】
実施例１２９
イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９３】
2010518001.tif 000094
【０３０４】
ＮａＢＨ４（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の７４（３４．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、この溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。この水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてこの有機相を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製すると、１２９が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.19-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.03 (br. d, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05-0.94 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４５３．２；実測値：４５３．２。
【０３０５】
実施例１３０
イソプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９４】
2010518001.tif 000095
【０３０６】
エーテル中のＭｅＭｇＩ（３Ｍ，０．１ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７４（３０．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３０）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.26-7.23 (m 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.04-3.96 ( br. t, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.58-1.55 (br.d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17-1.12 (m 2H),1.08-1.00 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６７．２；実測値：４６７．２。
【０３０７】
実施例１３１
イソプロピル ４−（４−（ジメチルアミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９５】
2010518001.tif 000096
【０３０８】
ジメチルアミン・塩酸塩（２０ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の７４（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この結果生じる混合物を８０℃で一夜撹拌し、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３１）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.40 (s, 1H) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.93-3.90 (br. d, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (br. s, 3H), 2.61 (br. s, 3H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04-0.97 (m 1H), 0.89-0.76 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４２Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４８０．３；実測値：４８０．２。
【０３０９】
実施例１３２
イソプロピル ４−（４−ホルムアミド−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９６】
2010518001.tif 000097
【０３１０】
ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の７４（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８８ｍｇ）の溶液を、１４０℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３２）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.98 (s, 1H) 7.05-6.99 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 0.2H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.93-0.83 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４８０．２；実測値：４８０．２。
【０３１１】
実施例１３３
イソプロピル ４−（４−アミノ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９７】
2010518001.tif 000098
【０３１２】
濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の１３２（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてこの混合物を３時間、８０℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３３）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.68 (br. s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.90 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.28-1.02 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.91-0.78 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４５１．２；実測値：４５１．２。
【０３１３】
実施例１３４
イソプロピル ４−（６−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−６−オキソヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９８】
2010518001.tif 000099
【０３１４】
トリメチルホスホノアセタート（０．１ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＨ（２３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。室温で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の化合物７４（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に滴下し、そしてこの結果生じる溶液を室温で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。この結果生じる化合物を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物中（全量５ｍＬ）に溶解し、そして５５℃でフル水素方式(full hydrogen mode)のもとで(H-cube, Thales nanotechnologies)水素添加した。濃縮引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うと、表題化合物（実施例１３４）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.10-7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.81 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.00 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18-1.12 (m 2H), 1.01-0.88 (m, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ４１Ｎ２Ｏ６Ｓ）：５０９．２；実測値：５０９．２。
【０３１５】
実施例１３５
イソプロピル ４−（６−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキシル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９９】
2010518001.tif 000100
【０３１６】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ，０．２ｍＬ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の１３４（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで冷却したＨ２Ｏを用いてクェンチした。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３５）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 4.70 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34-3.21 (m, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.25-1.15 (m, 3H), 1.12-1.10 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.91-0.76 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４８１．２；実測値：４８１．２。
【０３１７】
実施例１３６
６−（１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ヘキサン酸
【化１００】
2010518001.tif 000101
【０３１８】
１３４（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を、３０分間、８０℃に加熱した。室温に冷却、そして溶媒を除去した後、この混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして次いでＥｔ２Ｏで抽出した。この有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると、表題化合物（実施例１３６）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.00-6.96 (m, 3H), 4.68 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.91-3.88 (br. d, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.26-1.13 (m, 3H), 1.12-1.07 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.88-0.74 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ６Ｓ）：４９５．２；実測値：４９５．２。
【０３１９】
実施例１３７
イソプロピル ４−（４−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０１】
2010518001.tif 000102
【０３２０】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の実施例１２９（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、０℃でジオキサン（０．２ｍＬ）中のＮａＨ（１５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この結果生じる混合物をさらに１０分間、０℃で撹拌し、そしてＭｅＩ（０．０５ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌した。この混合物をＨ２ＯおよびＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１３７）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.06-7.03 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.70 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 7.2,6.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.91-0.80 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６７．２；実測値：４６７．２。
【０３２１】
実施例１３８
イソプロピル ４−（４−フルオロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０２】
2010518001.tif 000103
【０３２２】
ＤＡＳＴ（０．２ｍＬ）を、実施例１２９（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えた。この結果生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてこの結果生じる残渣を逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物（実施例１３８）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.11-7.06 (m, 3H), 5.33 (ddd, J = 48.0, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.71 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (br. d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 3H), 1.20-1.13 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94-0.84 (m 2H)；19F-NMR (376 MHz, CD3CN) δ = - 172.817；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３６ＦＮ２Ｏ４Ｓ）：４５５．２；実測値：４５５．２。
【０３２３】
実施例１３９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０３】
2010518001.tif 000104
【０３２４】
実施例７４の場合の手順にしたがって、化合物７４ａをｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートと反応させると、表題化合物（実施例１３９）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.81-7.78 (m 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (br. s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.17-1.06 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６５．２；実測値：４６５．２。
【０３２５】
実施例１４０
４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブタン−１−オン
【化１０４】
2010518001.tif 000105
【０３２６】
中間体１４０ａ：１−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オン・塩酸塩
【化１０５】
2010518001.tif 000106
【０３２７】
１４０ａは、５１ａの合成の場合に述べられている手順にしたがって、１３９（６００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から合成された；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３６５．２；実測値：３６５．２。
【０３２８】
１４０は、２７ａの調製の場合に述べられているものと同様な手順にしたがって、１４０ａ（１６５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から合成された。その際この混合物を、溶媒としてＭｅＣＮを用いて、シリンジフィルターろ過し、そしてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜８０％）によって精製すると、１４０が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.17 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.85 (td, J = 2.4, 12.4 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.23 (m, 4H)；ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４７１．２；実測値：４７１．２。
【０３２９】
実施例１４１
１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０６】
2010518001.tif 000107
【０３３０】
１４１が、実施例６０の調製の場合に述べられている手順にしたがって、１４０ａ（１６５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から合成された。この混合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜６０％）によって精製すると、１４１が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.32  (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６３．２；実測値：４６３．２。
【０３３１】
実施例１４６
６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１０７】
2010518001.tif 000108
【０３３２】
工程Ａ  ２−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１４６ａ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｍ，４９ｍＬ，４９ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下した。この混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌した。溶媒を除去し、そしてこの粗生成物を、氷冷却水に加え、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、所望の生成物１４６ａが提供された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＮＯ）：１７０．１；実測値：１７０．１。
【０３３３】
工程Ｂ  ２−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１４６ｂ）。丸底フラスコ中に、２−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．９ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を一夜還流し、室温まで冷却し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃを加え、そして有機物を水（３×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、この粗生成物を褐色油状物として生じた。この粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製すると、所望の生成物１４６ｂが黄色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯ）：２６０．１；実測値：２６０．０。
【０３３４】
工程Ｃ  ２−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミン（１４６ｃ）。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４６ｂ（１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ，１６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）中のＢＨ３の溶液を０℃で滴下した（氷浴）。この混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌し、次いでこれを１．５時間還流し、０℃に再び冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。溶媒を除去し、そしてこの結果生じる油状物残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、粗生成物１３８ｃが生じた（これは次の工程のために直接使用された）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１５Ｈ１１Ｆ２ＮＯ）：２６４．１；実測値：２６４．１。
【０３３５】
工程Ｄ  Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェネチル）メタンスルホンアミド（１４６ｄ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１４６ｃ（６４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてメタンスルホニルクロリド（２８３μＬ，３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応終了後、水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が提供された。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製すると、１４６ｄが無色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３Ｓ）：３４２．１；実測値：３４２．１。
【０３３６】
工程Ｅ  ６−（ベンジルオキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４６ｅ）。乾燥ＤＭＥ（１．６ｍＬ）中の１４６ｄ（２７０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でボロントリフルオロエテレート（３００μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌後、この析出物を回収し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）でリンスし、そして乾燥すると、１４６ｅが白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３Ｓ）：３５４．１；実測値：３５４．１。
【０３３７】
工程Ｆ  ５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４６ｆ）。６−（ベンジルオキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４６ｅ）（４５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，ウェット）を加え、そしてこの混合物をＨ２雰囲気下、１時間撹拌した。これをセライトショートプラグろ過（ＥｔＯＡｃでリンス）した。溶媒を減圧下で除去すると、１４６ｆが生じた。ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３Ｓ）：２６４．０；実測値：２６３．８。
【０３３８】
工程Ｇ  ６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４６）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１４６ｆ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナート（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製すると、１３８が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２ＮＯ３Ｓ）：４９５．２；実測値：４９５．２。
【０３３９】
実施例１５１、１５８および１５９は、実施例１４６から、類似の方法によって調製された。
【０３４０】
実施例１４７
６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１０８】
2010518001.tif 000109
【０３４１】
工程Ａ  ２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１４６ａ）。ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ（ＴＨＦ中），１２０ｍＬ）の溶液を、トルエン（５０ｍＬ）中の３−フルオロアニソール（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびイソブチロニトリル（１４．２ｍｍｏｌ，１６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。次いでこの混合物を、６０℃で一夜撹拌し、次に室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を集め、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を、シリカゲル（溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、１４７ａが油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３Ｓ）：１７６．１；実測値：１７６．１。
【０３４２】
工程Ｂ  ２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１４７ｂ）。ＴＨＦ（８０ｍＬ，１Ｍ）中のボランの溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１４７ａ）（２．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷浴）で滴下した。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、そして再び０℃に冷却した。ＭｅＯＨを、ガス発生が止まるまでゆっくり加えた。この溶液を濃縮し、そしてこの結果生じる油状物の残渣を、１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）に加えた。これを、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そしてこの水層を、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ１１に塩基性化した。この水層を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。このＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、１４７ｂが淡黄色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ）：１８０．１；実測値：１８０．１。
【０３４３】
工程Ｃ  ６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４７ｃ）。ギ酸（１．４ｍＬ）を、純粋な１４７ｂ（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）に、０℃でゆっくり加えた。この溶液を０℃で５分間撹拌し、パラホルムアルデヒド（８４ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を、５０℃で８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に注いだ。この有機層を分離し；水層を５０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。このＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、１４７ｃが無色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ）：１９２．１；実測値：１９２．１。
【０３４４】
工程Ｄ  ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４７ｄ）。４８％ＨＢｒ水溶液（１１．２ｍＬ）を、６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４７ｃ）（５６０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この反応容器を密封し、そしてこの混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてこのＨＢｒ水溶液を減圧下で除去した。この粗生成物を、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏでトリチュレートした。これをろ過し、そして固体を回収し、次に空気乾燥すると、１４７ｄが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ）：１７８．１；実測値：１７８．１。
【０３４５】
工程Ｅ  ４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４７ｅ）。Ｅｔ３Ｎ（８８９μＬ，６．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１４７ｄ（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、引き続いてメタンスルホニルクロリド（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応終了後，水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を集め、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、ジ−メシラート生成物が生じた。このジ−メシラートを、ＭｅＯＨ／１０％ＮａＯＨ水溶液（２：１）の溶液中に溶解し、この混合物が均質になるまで８０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酸性化し、１０〜２０ｍＬまで濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出した。この有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、１４７ｅが白色固体として生じた。ＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値(Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓ）：２５６．１；実測値：２５６．１。
【０３４６】
工程Ｆ  ６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４７）。実施例１４７は、実施例１４６（工程Ｇ）の場合に述べられている手順にしたがって、対応するフェノール １４７ｅおよび４，４−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールおよび３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピルメタンスルホナートから合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４８７．３；実測値：４８７．３。
【０３４７】
実施例１４５は、類似の方法によって実施例１４７から調製された。
【０３４８】
実施例１４９
６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１０９】
2010518001.tif 000110
【０３４９】
工程Ａ  １−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１４９ａ）。ＮａＯＨ水溶液（１．１５ｇ，（４ｍＬの水中））を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．８５ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（１．３５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃で滴下した。添加終了後、この混合物を、０℃で冷蔵庫に一夜保存した。次いでこの結果生じる混合物を、注意深く、ＨＣｌ（１０％）水溶液中に注ぐと、黄色析出物が得られた。次いでこの均質な混合物を３０分間、氷水浴中で冷却し、そしてろ過した。固体を回収し、水で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥すると、１４９ａが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ３）：１９８．１；実測値：１９８．１。
【０３５０】
工程Ｂ  ２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン（１４９ｂ）。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡｌＬｉＨ４（１．１５ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４９ａ（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、１５分間室温まで温め、次いで２時間還流した。次いでこれを０℃（氷浴）に冷却し、そしてＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３．０ｇ）をゆっくり加えた。この結果生じるスラリーを、室温で一夜、激しく撹拌し、そしてセライトパッドろ過した（これをさらなるＴＨＦで洗浄した）。このろ液を集め、そして溶媒を除去した。ＨＣｌ（１Ｎ，２５ｍＬ）水溶液を残渣に加えた。これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして水相をｐＨ１１に塩基性化し、次いでＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）抽出した。このＣＨＣｌ３抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、１４９ｂが黄色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯ）：１７０．１；実測値：１７０．０。
【０３５１】
工程Ｃ  ７−フルオロ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ギ酸（２．１ｍＬ）を、０℃でアミン（１４９ｂ）（７２１ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。５分後、パラホルムアルデヒド（１２８ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を、５０℃で８時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を分離し、そして水層を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（４×４０ｍＬ）で抽出した。このＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を除去すると、１４９ｃが淡いオレンジ色の油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ）：１８２．１；実測値：１８２．１。
【０３５２】
工程Ｄ  ７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４９ｄ）。ＨＢｒ（４８％水溶液，１６ｍＬ，４ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４９ｃ）（７００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）に加えた。この反応容器を密封し、そしてこの混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、そしてＨＢｒを減圧下で取り除いた。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし；固体を回収し、そして乾燥すると、１４９ｄ（ＨＢｒ塩）が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ）：１６８．１；実測値：１６８．１。
【０３５３】
工程Ｅ  ７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４９ｅ）の合成。ＣＨ２Ｃｌ２中の１４９ｄ（７５０ｍｇ，３．０）およびＥｔ３Ｎ（２．３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（５１３ｕＬ，６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応の終了後、溶媒を除去し、そしてこの残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。褐色固体（ジメシラート中間体）を回収し、ろ液を濃縮し、次いでシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製すると、さらなる所望の中間体（ジメシラート）を得た。このジメシラート中間体（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）中に懸濁し、そして８０℃で２時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ ＨＣｌで中和し；固体を回収し、そして空気乾燥すると、中間体１４９ｅが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ３Ｓ）：２４６．１；実測値：２４６．１。
【０３５４】
工程Ｆ  ６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例１４９）。実施例１４９は、１４６の合成の場合に述べられている手順にしたがって、１４９ｅおよび３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロピル メタンスルホナートから合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓ）：４７７．２；実測値：４７７．８。
【０３５５】
実施例１５０
６−（３−（１−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１０】
2010518001.tif 000111
【０３５６】
工程Ａ  メチル ２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート。マイクロウェーブ反応容器に、メチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１３８ｍｇ）、２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７５ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）を加えた。この混合物を１６０℃で２０分間、マイクロウェーブ反応器中で照射した。これを冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）によって精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４８７．２；実測値：４８７．２。
【０３５７】
工程Ｂ  （２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール。ＴＨＦ（２Ｍ，０．２ｍＬ）中のＬｉＢＨ４の溶液を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル ２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（５０ｍｇ）の溶液にゆっくり加えた。この反応の終了後、この混合物を水を用いてクェンチし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。この有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）によって精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ）：４６１．２；実測値：４６１．２。
【０３５８】
工程Ｃ  ６−（３−（１−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＮａＨ（４０ｍｇ）を、０℃で、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール（３０ｍｇ）の溶液に加えた。この結果生じる混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでブロモエチルメチルエーテル（０．１ｍＬ）を、ゆっくり加え、そしてこの溶液を室温まで温め、そして一夜撹拌した。この反応を、氷冷却水を用いて、０℃でクェンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を集め、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）によって精製すると、所望の生成物１５０が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ４Ｏ５Ｓ）：５１９．２；実測値：５１９．２。
【０３５９】
実施例１６３
５−（４−ブロモフェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１１】
2010518001.tif 000112
【０３６０】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシミドアミド（２．７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で包含している丸底フラスコに、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（２．５ｇ）そしてＨＡＴＵ（７．１ｇ）を順に加えた。透明な溶液になった後に、この混合物を、６０℃で一夜加熱し、室温まで冷却し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製すると、所望の生成物１６３が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ）：４６２．０；実測値：４６２．０。
【０３６１】
実施例１６５
５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１２】
2010518001.tif 000113
【０３６２】
工程Ａ  ３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾール。丸底フラスコに、５−（４−ブロモフェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３４０ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３００ｍｇ）、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（３５ｍｇ）、ＫＯＡｃ（３６０ｍｇ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を、窒素で脱ガスし、そして８０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を水（３×２５ｍＬ）、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣をシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行うと、３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾールが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＢＮ３Ｏ５Ｓ）：５１０．２；実測値：５１０．２。
【０３６３】
工程Ｂ  ５−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）フェネチル）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール。マイクロウェーブ容器中に、３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５ｍｇ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（２０ｍｇ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３ｍｇ）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ，１ｍＬ）を加えた。この容器を密封し、そして１６０℃で１０分間、マイクロウェーブユニットで照射した。次いでこの混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカを用いて精製することによって、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４７５．２；実測値４７５．２。
【０３６４】
実施例１６４、１６６、１６８、１６９、１９０、１９３、１９４、１９５および１９６は、実施例１６５から、類似の方法によって調製された。
【０３６５】
実施例１６７
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１３】
2010518001.tif 000114
【０３６６】
工程Ａ  ６−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（２ｇ）、３−（４−ブロモフェニル）プロピル メタンスルホナート（２．５ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ）を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機物を水（３×５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）を用いて精製すると、６−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮＯ３Ｓ）：４２４．０；実測値：４２４．０。
【０３６７】
工程Ｂ  ２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。６−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２４ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．８８ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ）、（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２（１２０ｍｇ）およびＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を、１００ｍＬ反応フラスコに入れた。この混合物をＡｒで脱ガスし、密封し、８０℃で５時間加熱し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を水（３×２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）に処すると、２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３１ＢＮＯ５Ｓ）：４４４．２；実測値：４４４．２。
【０３６８】
工程Ｃ  ２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５ｍｇ）、２−クロロピリミジン（２５ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｈ（５ｍｇ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ，１ｍＬ）を、マイクロウェーブ反応容器中に入れ、そしてマイクロウェーブ中、１６０℃で１０分間照射した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を用いる精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４２４．２；実測値：４２４．２。
【０３６９】
実施例１６８〜１７０、１７８、１８０、１９１および１９７は、実施例１６７から、類似の方法によって調製された。
【０３７０】
実施例１７１
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１４】
2010518001.tif 000115
【０３７１】
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−５，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１７１）の合成。ラバーセプタムキャップ管(rubber septum capped tube)に、ＣＨ３ＣＮ中の１４６ｆ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロピル メタンスルホナート（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を一緒に入れた。この混合物を８０℃で一夜撹拌し、ろ過し、そしてろ液を濃縮した。この残渣をシリカゲルで精製すると、表題化合物１７１が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４８９．２；実測値：４８９．２。
【０３７２】
実施例１７６
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１５】
2010518001.tif 000116
【０３７３】
工程Ａ  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール。乾燥丸底フラスコに、Ｎ−ヒドロキシピバルイミドアミド(N-hydroxypivalimidamide)（０．４５ｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。完全な溶解の後、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．６２ｇ）を加え、引き続いてＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加した。この結果生じる混合物を６０℃で一夜加熱した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物のシリカゲルを用いて精製すると、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾールが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ）：２５１．１；実測値：２５１．１。
【０３７４】
工程Ｂ  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１７６）。反応用フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（クロロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５ｍｇ）、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（２０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応終了後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）を用いて精製すると、所望の生成物１７６が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４４２．２；実測値：４４２．２。
【０３７５】
実施例１７７
イソプロピル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【化１１６】
2010518001.tif 000117
【０３７６】
工程Ａ  ２−イソプロピル ６−メチル ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，６（１Ｈ）−ジカルボキシラート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシラート（５００ｍｇ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。イソプロピル カルボノクロリダート（４００ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を０℃〜室温で３時間撹拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクェンチし、そしてこの混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルを用いて精製すると、２−イソプロピル ６−メチル ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，６（１Ｈ）−ジカルボキシラートが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ４）：２７８．１；実測値：２７８．１。
【０３７７】
工程Ｂ  イソプロピル ６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−イソプロピル ６−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，６（１Ｈ）−ジカルボキシラート（５６０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１Ｍ，５ｍＬ）を加えた。１２時間撹拌後、次いでこの反応混合物を６０℃で３時間加熱し、この反応を完了させた。次いでこの混合物を、０℃に冷却し、そして水を加え、引き続いてＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。これをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルを用いて精製すると、イソプロピル ６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３）：２５０．１；実測値：２５０．１。
【０３７８】
工程Ｃ  イソプロピル ６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート。乾燥フラスコに、イソプロピル ６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却後、無水メタンスルホン酸（１００ｍｇ）、引き続いて２，４，６−コリジン（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌し、そして水（１ｍＬ）を用いてクェンチし、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた（これは次の工程で直接使用した）。
【０３７９】
工程Ｄ  イソプロピル ６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート。２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（４５ｍｇ）、イソプロピル ６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７０ｍｇ、前工程からの粗生成物）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を反応用フラスコ内に入れた。この混合物を室温で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｓ  ）：４５８．２；実測値：４５９．２。
【０３８０】
実施例１７２〜１７５、１８２は、実施例１７７から、類似の方法によって調製された。
【０３８１】
実施例１７９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）メチル）ベンジル）エタンアミン
【化１１７】
2010518001.tif 000118
【０３８２】
中間体１７９ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（クロロメチル）ベンジル）−エタンアミン
【化１１８】
2010518001.tif 000119
【０３８３】
工程Ａ  ４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてエチルベンジルアミン（２．４ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。瞬時に白色析出物が形成された。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌそして塩水で洗浄した。この有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、Ｎ−ベンジル−４−（クロロメチル）−Ｎ−エチルベンズアミド（１７９ａ）が無色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮＯ）：２８８．１；実測値：２８８．１。
【０３８４】
工程Ｂ  １７９ａのサンプル（６６６ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１Ｍ，２．３１ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を滴下した。次いでこの混合物を、室温で一夜撹拌し、次いでガスの発生が観察されなくなるまで、注意深くＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を用いてクェンチした。次いでこの混合物を、セライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この有機相を濃縮すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（クロロメチル）ベンジル）−エタンアミン（１７９ｂ）が生じた（これはさらに精製することなく、次の工程中で使用された）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.98-6.95 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ）：２７４．１；実測値：２７４．１。
【０３８５】
３のサンプル（６１．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１７９ｂ（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解／懸濁し、そして９０℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例１７９）が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.59-7.40 (m, 9H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４６５．２；実測値：４６５．２。
【０３８６】
実施例１９９
６−（３−（４−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１９】
2010518001.tif 000120
【０３８７】
工程Ａ  （２−クロロピリミジン−５−イル）メタノール。乾燥フラスコに、メチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１７ｍｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、そしてヘキサン（１Ｍ，１．２ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液をゆっくり加えた。この結果生じる混合物を−７８℃〜室温で一夜撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を用いてクェンチした。この溶液をろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、（２−クロロピリミジン−５−イル）メタノールが生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ２Ｏ）：１４５．１；実測値：１４５．１。
【０３８８】
工程Ｂ  （２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール。反応容器に、２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−５−イル）メタノール（１０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ，１ｍＬ）を加えた。この混合物を、マイクロウェーブ中、１６０℃で１０分間、照射した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３で抽出した。この抽出物を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｓ）：４５３．２；実測値：４５３．２。
【０３８９】
工程Ｃ  ６−（３−（４−（５−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。乾燥フラスコに、（２−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル）ピリミジン−５−イル）メタノール（９０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、そしてＮａＨ（４０ｍｇ）を少しずつ加えた。この結果生じる混合物を１０分間撹拌し、そして２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１ｍＬ）を加えた。この反応終了後、水を加えた、そしてこの混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。この有機層を集め、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルカラムを用いて精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４９７．２；実測値：４９６．２。
【０３９０】
実施例２０１
４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ベンゾニトリル
【化１２０】
2010518001.tif 000121
【０３９１】
反応容器に、６−（３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８４ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１８ｍｇ）、キサントホス(Xantphos)（１０２ｍｇ）、ＴＭＥＤＡ（０．０５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を、１６０℃で、５分間マイクロウェーブ内で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した(filted)。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルを用いて精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓ）：３７１．１；実測値：３７１．１。
【０３９２】
実施例２０２
６−（３−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２１】
2010518001.tif 000122
【０３９３】
反応容器に、４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（７ｍｇ）、ＮａＮ３（５ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロウェーブ反応容器中、１６０℃で５分間加熱した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲルカラム（１％ＨＯＡｃを含むＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、表題化合物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４１４．１；実測値：４１４．１。
【０３９４】
実施例２０４
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２２】
2010518001.tif 000123
【０３９５】
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。実施例１４６の合成の場合に述べられている手順にしたがって、７−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４９ｅ）およびメシラート ３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロピル メタンスルホナートを用い、表題化合物が合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３Ｓ）：４７０．１；実測値：４７０．１。
【０３９６】
実施例２０６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ヒドロキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
2010518001.tif 000124
【０３９７】
実施例１３９（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（６．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例２０６）が生じた。Ｅ−異性体: 1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.84 (s, 1H), 7.39-7.37 (m 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.91-0.79 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４８０．２；実測値：４８０．２。
【０３９８】
実施例２０７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（メトキシイミノ）−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２４】
2010518001.tif 000125
【０３９９】
化合物１３９のサンプル（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（６．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（６．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を室温で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例２０７）が生じた。Ｅ−異性体：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.40-7.37 (m 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 2H), 0.92-0.82 (m 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４０Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４９４．２；実測値：４９４．２。
【０４００】
実施例２０８
１−メチルシクロプロピル ４−（４−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２０９
１−メチルシクロプロピル ４−（４−クロロ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２５】
2010518001.tif 000126
【０４０１】
実施例１２９の場合に述べられている手順にしたがって、実施例１３９（３４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、対応するアルコールに変換した。次いでＢｏｃの脱保護を５１ａの調製の場合に述べられているのと同様の手順を用いて行い、そして表題化合物（実施例２０８）への変換が、実施例６０の場合に述べられている手順にしたがって行われた。この混合物をＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例２０８および実施例２０９）が生じた。
化合物２０８：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.07-6.99 (m, 3H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.96-4.75 (m, 2H),  3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.91-0.81 (m, 2H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３７Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６５．２；実測値：４６５．２。
化合物２０９：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.17-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.98-4.72 (m, 2H),  3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56 (br. s, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 4H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ）：４８３．２；実測値：４８３．２。
【０４０２】
実施例２１４
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２６】
2010518001.tif 000127
【０４０３】
工程Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２１４ａ）。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１．１４ｇｒａｍ，ＨＢｒ塩）の懸濁液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌してから、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）を一回で添加した。次いでこの混合物を、室温で一夜撹拌した。水（２ｍＬ）加え、引き続いてジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３）：２５０．１；実測値：２５０．１。
【０４０４】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２１４ｂ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロピル メタンスルホナート（３６０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一夜撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が提供された。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ３）：４７４．２；実測値：４７４．２。
【０４０５】
工程Ｃ  ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２１４）。ｔｅｒｔ−ブチル ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン（４Ｎ，２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加え、そしてこの混合物を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を高真空下で乾燥すると、所望の生成物がＨＣｌ塩として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ３Ｏ ）：３７４．２；実測値：３７４．２。
【０４０６】
実施例２１５
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−２−（ビニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２７】
2010518001.tif 000128
【０４０７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、そして２−クロロエタンスルホニルクロリド（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で４時間、そして室温で２時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加え、引き続いてクロロホルム（５ｍｌ）を添加した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を除去すると、粗生成物が提供された。この粗生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４６４．２；実測値：４６４．２。
【０４０８】
実施例２１６
１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１２８】
2010518001.tif 000129
【０４０９】
工程Ａ  ２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２１６ａ）。トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中の２６１（５００ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの残渣をクロロホルムで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。この水相をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、２１６ａがオフホワイト固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.59-2.55 (m, 6H), 1.96 (quint, 2H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ）：３５４．２；実測値：３５４．１。
【０４１０】
工程Ｂ  ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２１６ａ（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルシクロプロピル ４−ニトロフェニルカルボナート（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷水浴を除去し、そしてこの結果生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２１６が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４５２．２；実測値：４５２．２。
【０４１１】
実施例２１７
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２９】
2010518001.tif 000130
【０４１２】
マイクロウェーブ反応容器に、２１６ａ（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（２０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を充填した。この容器を密封し、そして１６０℃で２０分間、マイクロウェーブ照射下で加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２１７が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 6H), 2.46 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.00 (quint, 2H, J = 6.4 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ）：４６０．２；実測値：４６０．２。
【０４１３】
実施例２１８
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３０】
2010518001.tif 000131
【０４１４】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２６０（２５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２１８が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４６８．２；実測値：４６８．２。
【０４１５】
実施例２１９
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３１】
2010518001.tif 000132
【０４１６】
工程Ａ  ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール（２１９ａ）。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の２３４（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，１００ｍｇ）を加えた。この混合物を、水素雰囲気下で３０分間撹拌し、次いでセライトパッドろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、中間体２１９ａが白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77-6.74 (m, 3H), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.57 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2H, J = 6.0 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ）：３６２．１；実測値：３６１．８。
【０４１７】
工程Ｂ  実施例２１９は、実施例２１８の場合に述べられているのと類似の方法によって、誘導体２１９ａおよび２−クロロピリミジンから調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.85-2.81 (m, 5H), 2.15-2.09 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４４０．２；実測値：４４０．１。
【０４１８】
実施例２２０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，５−ジヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３２】
2010518001.tif 000133
【０４１９】
水素化ナトリウム（２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に懸濁し、そしてこの混合物を５℃に冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（２０２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を一回で加え、そしてこの結果生じる溶液を５℃で１時間撹拌した。実施例１３９（４００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中で加え、そしてこの溶液を、５０℃で２４時間加熱した。この溶液を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。集められた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，グラジエント溶出液（ジクロロメタン中ＭｅＯＨ２％〜５％））、引き続いて逆相ＨＰＬＣ（イオン対試薬としてのＴＦＡを含む水−アセトニトリルグラジエント）による精製および凍結乾燥すると、実施例２２０が白色粉末として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (br s, 2H), 1.71 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.91 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４０ＮａＮ２Ｏ６Ｓ）：５１９．３；実測値：５１９．３。
【０４２０】
実施例２２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシイルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン
【化１３３】
2010518001.tif 000134
【０４２１】
表題化合物は、実施例１２４と同様な方法で、適切な出発物質を用いて実施例１２３から調製された。
【０４２２】
実施例２２２
６−（１−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３４】
2010518001.tif 000135
【０４２３】
工程Ａ  １−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−オール（２２２ａ）。マイクロウェーブ反応容器に、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．２ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（０．６８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ，３ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を充填した。この混合物を、１６０℃で３０分間、マイクロウェーブ中で照射した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮＯ）：２４２．０；実測値：２４２．０。
【０４２４】
工程Ｂ  １−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル メタンスルホナート（２２２ｂ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−オール（０．４２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｇ，２ｍｍｏｌ）を、引き続いてＭｓＣｌ（０．２０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで水（１ｍｌ）を加えて、この反応をクェンチした。有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ３Ｓ）：３２０．０；実測値：３２０．０。
【０４２５】
工程Ｃ  ６−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２ｃ）。１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イル メタンスルホナート（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２Ｏ３（０．２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、６０℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。この溶媒を除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ）：４５１．０；実測値：４５１．０。
【０４２６】
工程Ｄ  ２−（メチルスルホニル）−６−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２ｄ）。６−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０ｍｇ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を、脱ガスし、そして８０℃で３時間加熱した。これを室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ２Ｏ５Ｓ）：４９９．２；実測値：４９９．２。
【０４２７】
工程Ｅ  ６−（１−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２２２）。２−（メチルスルホニル）−６−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ，１ｍＬ）、５−エチル−２−クロロピリミジン（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（２ｍｇ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ中で、１６０℃で１０分間加熱した。これを室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。この溶媒を除去すると粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）を用いて精製すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４７９．２；実測値：４７９．２。
【０４２８】
実施例２２６
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３５】
2010518001.tif 000136
【０４２９】
【化１３６】
2010518001.tif 000137
【０４３０】
工程Ａ  ３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）プロピル メタンスルホナート（２２６ａ）。この中間体２２６ａは、実施例２４９と同様な方法で１−ブロモ−２−フルオロ４−ヨードベンゼンから調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 2H), 7.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07 (dq, 2H, J = 1.6, 8.0 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.71 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ）：３３９．１；実測値：３３８．８。
【０４３１】
工程Ｂ  表題化合物２２６は、実施例１４６の合成の場合に述べられている手順にしたがって、フェノール ３およびメシラート ２２６ａから合成された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.33 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.63 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.06 (quint, 2H, J = 6.4 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ）：４７０．２；実測値：４７０．２。
【０４３２】
実施例２２３〜２２５は、対応するフェノールおよびメシラート ２２６ａから類似の方法によって合成された。
【０４３３】
実施例２２７
２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−  ２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン
【化１３７】
2010518001.tif 000138
【０４３４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１２３（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ２−ブロモエチルカルバマート（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。ピペリジン（０．５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をもう１時間撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、生成物が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.97 (br s, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.24 (ddd, J = 4.0, 12.4, 24.2 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ７Ｏ３Ｓ）：４６４．２；実測値：４６４．２。
【０４３５】
実施例２２８
メチル ２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【化１３８】
2010518001.tif 000139
【０４３６】
表題化合物は、実施例１２４と同様な方法で、適切な出発物質を用いて、実施例１２３から調製された。
【０４３７】
実施例２２９
６−（３−（１−（２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３９】
2010518001.tif 000140
【０４３８】
１−プロパノール（０．６ｍＬ）中の実施例１２３（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ブロモエタノールメチルエーテル（１２μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル内で、１００℃で一夜撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、２２９が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (ddd, J = 4.4, 12.8, 24.8 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ６Ｏ４Ｓ）：４７９．２；実測値：４７９．２。
【０４３９】
実施例２３０
２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタノール
【化１４０】
2010518001.tif 000141
【０４４０】
表題化合物は、実施例２２９と同様な方法で、適切な出発物質を用い、実施例１２３から調製された。
【０４４１】
実施例２３１
６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１４１】
2010518001.tif 000142
【０４４２】
工程Ａ  ２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール。エタノール中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール・臭化水素酸塩（４６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、そしてメチルスルホニルエテン（２．５ｍｍｏｌ）を加え,
そしてこの混合物をさらに５分間撹拌した。白色析出物をろ過によって回収し、そして空気乾燥すると、所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｓ）：２５６．１；実測値：２５６．１。
【０４４３】
工程Ｂ  ６−（３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２４ｄ（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を加え、そして有機物を水および塩水で洗浄した。有機物を乾燥し、ろ過し、この溶媒を減圧下で除去した。こうして得られたこの粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）での精製によって所望の生成物が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４８７．２；実測値：４８７．２。
【０４４４】
実施例２３２は、実施例２３１の合成の類似の方法にしたがって合成された。
【０４４５】
実施例２３３
６−（３−（４’−ブチルビフェニル−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１４２】
2010518001.tif 000143
【０４４６】
【化１４３】
2010518001.tif 000144
【０４４７】
工程Ａ  ３−（４’−ブチルビフェニル４−イル）プロピル メタンスルホナート（２３３ａ）。中間体２３３ａは、実施例１６７（工程Ｃ）と同様な方法で、３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールおよび実施例１４６（工程Ｄ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53-7.48 (m, 4H), 7.25 (d, 4H, J = 9.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.79 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０４４８】
工程Ｂ  表題化合物２３３は、実施例１４６の合成の場合に述べられている手順にしたがって、フェノール ３およびメシラート ２３３ａから合成された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３Ｓ）：４７８．２；実測値：４７７．８。
【０４４９】
実施例２３４
６−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１４４】
2010518001.tif 000145
【０４５０】
実施例２３４は、実施例１４６（工程Ｇ）中に述べられているのと類似の方法によって、対応する３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル メタンスルホナート（これは、実施例１４６（工程Ｄ）中に述べられているのと類似の方法によって、対応する３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−プロパノールおよびフェノール ３から調製された）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.06 (quint, 2H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４Ｓ）：４５２．２；実測値：４５１．８。
【０４５１】
実施例２３５
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１４５】
2010518001.tif 000146
【０４５２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１２３（１６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン・塩酸塩（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封バイアル内で、５０℃で一夜撹拌した。この反応混合物をシリンジフィルターでろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製すると、２３５が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４０Ｎ７Ｏ３Ｓ）：５１８．３，実測値：５１８．２（Ｍ＋１）：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H)4.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0, 2H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 8H) 1.80-1.74 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.3 (dd, J = 4.0, 12.4, 24.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４０Ｎ７Ｏ３Ｓ）：５１８．３；実測値：５１８．２。
【０４５３】
実施例２３７
４−（２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）モルホリン
【化１４６】
2010518001.tif 000147
【０４５４】
表題化合物は、実施例２３５と同様な方法で、実施例１２３から適切な出発物質を用いて調製された。
【０４５５】
実施例２３９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
【化１４７】
2010518001.tif 000148
【０４５６】
表題化合物は、実施例２３５と同様な方法で、適切な出発物質を用いて、実施例１２３から調製された。
【０４５７】
実施例２４０
４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニルジメチル カルバマート
【化１４８】
2010518001.tif 000149
【０４５８】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２１９ａ（５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でジメチルカルバミルクロリド（４μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水（３×５ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２４０が生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.09 (brs, 3H), 3.01 (brs, 3H), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４３３．２；実測値：４３２．８。
【０４５９】
実施例２４３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エタンアミン
【化１４９】
2010518001.tif 000150
【０４６０】
表題化合物は、実施例２３５と同様な方法で、適切な出発物質を用いて、実施例１２３から調製された。
【０４６１】
実施例２４４
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（１−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５０】
2010518001.tif 000151
【０４６２】
表題化合物は、実施例２３５と同様な方法で、適切な出発物質を用いて、実施例１２３から調製された。
【０４６３】
実施例２４５
６−（３−（１−（２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５１】
2010518001.tif 000152
【０４６４】
表題化合物は、実施例２３５と同様な方法で、適切な出発物質を用いて、実施例１２３から調製された。
【０４６５】
実施例２４６
１−メチルシクロプロピル ４−（２−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５２】
2010518001.tif 000153
【０４６６】
中間体２４６ｂ：１−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５３】
2010518001.tif 000154
【０４６７】
工程Ａ  ２−（メチルスルホニル）−６−（２−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジチオラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２４６ａ）が、７５ａの調製の場合に述べられている手順にしたがって、実施例１３９（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ３３Ｎ２Ｏ２Ｓ３）：４４１．２；実測値：４４１．１。次いでこの水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。集められた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮すると、さらなる２４６ａが生じた。
【０４６８】
工程Ｂ  １−メチルシクロプロピル ４−（３−（２−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３−ジチオラン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４６ｂ）が、実施例６０の場合に述べられている手順にしたがって、２４６ａ（１１５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から調製された。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程中で使用された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ４Ｓ３）：５３９．２；実測値：５３８．７。
【０４６９】
化合物２４６ｂ（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中に溶解した。次いでＤＭＳＯ（３０μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＷＣｌ６（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ。そしてこの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、実施例２４６が生じた。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.10-7.06 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.10-3.83 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３７Ｎ２Ｏ４Ｓ３）：５３７．２；実測値：５３７．２。
【０４７０】
実施例２４７
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５４】
2010518001.tif 000155
【０４７１】
反応管に、４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール（２１９ａ）（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ヨードピラジン（６μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を充填した。この混合物を脱ガスし、そして１２０℃で一夜撹拌した。次いでこれを室温まで冷却し、ろ過し、そして酢酸エチルでリンスした。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２４７が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 1.2, 2.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.85-2.81 (m, 5H), 2.15-2.08 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４４０．２；実測値：４３９．８。
【０４７２】
実施例２４８、２５２〜２５７は、類似の方法によって、誘導体２１９ａおよび適切なヘテロアリールブロミドまたはヨージドから合成された。
【０４７３】
実施例２４９
６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５５】
2010518001.tif 000156
【０４７４】
【化１５６】
2010518001.tif 000157
【０４７５】
工程Ａ  ３−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オール（２４９ｂ）。中間体２４９ｂが、実施例２６６（工程ＡおよびＢ）と同様な方法で、２−ブロモ−５−ヨードトルエンから調製された。
２４９ａ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  7.48 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 1.2, 6.4 Hz), 4.48 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
２４９ｂ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.95 (m, 2H)。
【０４７６】
工程Ｂ  ３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロパン−１−オール（２４９ｄ）。化合物２４９ｄは、実施例１６７（工程ＢおよびＣ）と同様な方法で、２４９ｂから調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ）：２５７．２；実測値：２５７．２。
【０４７７】
工程Ｃ  ３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロピルメタンスルホナート（２４９ｅ）。中間体２４９ｅは、実施例１４６（工程Ｄ）中に述べられている方法のと類似の方法によって、対応するヒドロキシル２４９ｄから調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.24 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.71 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.10 (quint, 2H, J = 6.8 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ）：３３５．１；実測値：３３５．１。
【０４７８】
工程Ｄ  ６−（３−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。表題化合物２４９は、実施例１４６の合成の場合に述べられている手順にしたがって、フェノール ３およびメシラート ２４９ｅから合成された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 1.6, 5.6 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 3.6 Hz), 2.84-2.81 (m, 5H), 2.73 (q, 2H, J = 5.2 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.12 (quint, 2H, J = 4.4 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 5.2 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ）：４６６．２；実測値：４６６．２。
【０４７９】
実施例２５８
６−（（７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５７】
2010518001.tif 000158
【０４８０】
中間体２５８ｃ：２−（クロロメチル）−７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化１５８】
2010518001.tif 000159
【０４８１】
工程Ａ  エチル ７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート ２５８ａは、２４ｃの場合に述べられている手順にしたがって、商業上入手可能なエチル ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート・塩酸塩（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）そして２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．３２ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.24 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ５Ｏ２）：３０２．１；実測値：３０２．２。
【０４８２】
工程Ｂ  エチル ７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（２５８ａ）（９１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１Ｎ，０．４６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を加え、そしてこの混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでこの反応を、Ｈ２Ｏを滴下することによってクェンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過しそして濃縮すると、（７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノール（２５８ｂ）が提供された。この化合物はさらに精製することなく次の工程中で使用された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ５Ｏ）：２６０．１；実測値：２６０．１。
【０４８３】
工程Ｃ  （７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノール（２５８ｂ）（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）そしてメタンスルホニルクロリド（３９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を集め、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過しそして濃縮すると、２５８ｃが提供された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ５）：２７８．１；実測値：２７８．２。
【０４８４】
中間体３（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、２５８ｃ（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３を、ＡＣＮ中で、８０℃で１２時間加熱した。この混合物を冷却した。ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルグラジエント（イオン対試薬としてのＴＦＡを含む））によって精製すると、実施例２５８が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ３Ｓ）：４６９．２；実測値：４６９．２。
【０４８５】
実施例２５９
３−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェニル メタンスルホナート
【化１５９】
2010518001.tif 000160
【０４８６】
工程Ａ  ３−（３−（メチルスルホニルオキシ）フェニル）プロピル メタンスルホナート（２５９ａ）。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＴＨＦ（１Ｍ，２４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）中のＢＨ３溶液を滴下した。終了後この混合物を室温まで温め、そして一夜撹拌した。次いでこれを再び０℃に冷却し、そして水をゆっくり加えた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を集め、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノールが生じた。
粗３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノールを、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そしてＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加え、引き続いてメタンスルホニルクロリド（１．４ｇ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、次いで水を用いてクェンチした。有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、２５９ａが生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12-2.06 (m, 2H))；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６Ｏ６Ｓ２）：３０９．０；実測値：３０９．０。
【０４８７】
工程Ｂ  実施例２５９は、実施例１４６（工程Ｇ）中に述べられているのと類似の方法によって、対応するジメシラート ２５９ａおよびフェノール ３から調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ６Ｓ２）：４４０．１；実測値：４４０．０。
【０４８８】
実施例２６０
４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）フェノール
【化１６０】
2010518001.tif 000161
【０４８９】
実施例２６０は、実施例１（工程Ｂ）中に述べられているのと類似の方法によって、実施例２５９から調製された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ）：３６２．１；実測値：３６２．１。
【０４９０】
実施例２６１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１６１】
2010518001.tif 000162
【０４９１】
工程Ａ  １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２．７５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一夜加熱した。この塩をろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、所望の中間体２６１ａが固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.43 (brs, 4H), 2.49 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.39 (br s, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２）：３０７．１；実測値：３０７．０。
【０４９２】
工程Ｂ  反応容器に、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、２６１ａ（４１９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。この混合物を８０℃で４２時間撹拌した。これをろ過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。有機物を集め、そして溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が生じた。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２６１が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ）：４５４．２；実測値：４５４．２。
【０４９３】
実施例２６２
４−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン
【化１６２】
2010518001.tif 000163
【０４９４】
【化１６３】
2010518001.tif 000164
【０４９５】
工程Ａ  ６−（３−ブロモプロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６２ａ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のフェノール ３（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２．２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機物を集め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２６２ａが生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.31 (quint, 2H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ３Ｓ）：３４８．０；実測値：３４８．０。
【０４９６】
工程Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（２６２ｂ）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（２６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％（鉱物油中），６６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで２６２ａ（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を一回で加え、そしてこの結果生じる混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水をゆっくり加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機物を集め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２６２ｂが白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓ）：４６８．２；実測値：４１２．１［Ｍ−ｔＢｕ］。
【０４９７】
工程Ｃ  １−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン（２６２ｃ）。化合物２６２ｂを、実施例２１５中で述べられている方法と同様な方法で、２５％ＴＦＡと処理すると、２６２ｃが固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (dd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.58-3.52 (m, 6H), 3.36 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.07 (quint, 2H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ）：３６８．２；実測値：３６８．１。
【０４９８】
工程Ｄ  表題化合物２６２を、実施例２１６の合成の場合に述べられている手順にしたがって合成した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 8.0 Hz),  4.37 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.49 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.09 (quint, 2H, J = 6.4 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.6 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ）：４７４．２；実測値：４７４．１。
【０４９９】
実施例２６３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ヒドロキシ−４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ペンチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１６４】
2010518001.tif 000165
【０５００】
実施例２２０（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液を７０℃で水素化分解処理した（７０atm、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標） 触媒として１０％パラジウムブラック・炭）。この粗生成物を、蒸発、逆相ＨＰＬＣによる精製および生成物の凍結乾燥を行うことにより、実施例２６３が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.06 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (br s, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.91 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ４０ＮａＮ２Ｏ５Ｓ）：５０３．３；実測値：５０３．３。
【０５０１】
実施例２６４
６−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１６５】
2010518001.tif 000166
【０５０２】
中間体２６４ｃ：２−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン
【化１６６】
2010518001.tif 000167
【０５０３】
工程Ａ  １−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（２６４ａ）は、２４ｃの場合に述べられている方法と同様に、塩基としてＫ２ＣＯ３（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用い、マイクロウェーブ照射下１８０℃で１０分間加熱し、商業上入手可能なピペリジン−４−オール（２．０３ｇ，２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（２．４３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）から調製された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ）：２０８．１；実測値：２０８．２。
【０５０４】
工程Ｂ  １−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル メタンスルホナート（２６４ｂ）は、２６ｂの場合に述べられている手順にしたがって、２６４ａ（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）から調製された。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程中で使用された。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.23 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ）：２８６．１；実測値：２８６．１。
【０５０５】
工程Ｃ  圧力バイアルに、２−クロロ−４−ピリジノール（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２６４ｂ（１４４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２．５ｍＬ）を充填した。このバイアルを密封し、そしてマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％〜７５％）によって精製すると、２−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン（２６４ｃ）が淡黄色油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.23 (s, 2H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.5, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ）：３１９．１；実測値：３１９．１。
【０５０６】
中間体２６４ｄ：２−（メチルスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１６７】
2010518001.tif 000168
【０５０７】
工程Ｄ  ６６ａ（２．０４ｇ，７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．０６ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてこの溶液を真空／窒素パージによって脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加え、そしてこの混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集められた有機物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、そして塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％）によって精製すると、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸ピナコールエステル（２６４ｄ）がオフホワイト結晶粉末として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１６Ｈ２４ＢＮＯ４Ｓ）：３３８．２；実測値：３３８．１。
【０５０８】
圧力バイアルに、２６４ｃ（８６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２６４ｄ（１０３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、ジオキサン（２．７ｍＬ）および脱ガスＣｓ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，０．２７ｍＬ）を充填した。この混合物をマイクロウェーブ照射下１５０℃で２０分間加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。この水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして集められた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過しそして真空中で濃縮した。この結果生じるシロップをＥｔＯＡｃ中に入れ、シリカゲルろ過し、そして逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルグラジエント（イオン対試薬としてＴＦＡを含む））によって精製した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％〜８０％）によって再精製すると、実施例２６４が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 8.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.47 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.7 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ）：４９４．２；実測値：４９４．２。
【０５０９】
実施例２６５
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１６８】
2010518001.tif 000169
【０５１０】
中間体２６５ｃ：６−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１６９】
2010518001.tif 000170
【０５１１】
工程Ａ  無水エーテル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）アクリラート(acrylate)（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ（エーテル中），１５ｍＬ）の撹拌溶液にゆっくり（３０分）加えた。添加後、この反応混合物を、０℃で１０分、次いで室温で５０分間か撹拌した。この反応混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、そして氷浴で冷却した。この反応を、水（０．２ｍＬ）、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（４×０．２ｍＬ）をゆっくり加えてクェンチした。この結果生じる混合物を室温で１５分間撹拌し、引き続いてＭｇＳＯ４を添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、そしてろ過した。このフィルターケーキをエーテルで洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮すると、油状物残渣が生じた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０〜１００％）によって精製すると、２６５ａが淡黄色液体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮＯ）：１７２．１；実測値：１７２．０。
【０５１２】
工程Ｂ  ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアルコール２６５ａ（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１ｍＬのＤＣＭ中のＭｓＣｌ（２８μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で２時間撹拌後、この反応を、水（１０ｍＬ）を用いてクェンチし、そしてこの結果生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を集め、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。この溶媒を除去すると、粗２６５ｂが生じた。この粗生成物は、さらに精製することなく次の工程で直接使用された。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮＯ３Ｓ）：２５０．０；実測値：２５０．０。
【０５１３】
工程Ｃ  ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（３）（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、メシラート ２６５ｂ（４１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜撹拌した。この溶媒を蒸発させると、暗色残渣が生じた。水（５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を集め、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。この溶媒を除去すると、オフホワイト固体が生じた。この固体をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜４０％）によって精製すると、所望の生成物が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 8.26 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.08 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ）：３８１．１；実測値：３８１．０。
【０５１４】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ／０．３ｍＬ）中の２６５ｃ（１０ｍｇ，約０．０２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５ｍｇ，０．０４）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−３−イル）ホスフィン（１ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱ガスし、次いで圧力バイアル中に密封した。この混合物を、マイクロウェーブ照射下、１６０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣによって精製すると、実施例２６５が白色粉末として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２３．２；実測値：４２３．１。
【０５１５】
実施例２６６
２−（メチルスルホニル）−６−（３−（５−フェニルピリジン−２−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１７０】
2010518001.tif 000171
【０５１６】
中間体２６６ｂ：２−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロポキシ）−６−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化１７１】
2010518001.tif 000172
【０５１７】
工程Ａ  無水ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（４．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１．１８ｇ，２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（７００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、脱ガスし、そしてバイアル中に密封した。室温で一夜撹拌後、この混合物をセライトプラグろ過し、そしてこのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮した。この暗色残渣に水（２５ｍＬ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を集め、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０〜５０％）によって精製すると、２６６ａが黄色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ７ＢｒＮＯ）：２１２．０；実測値：２１１．９。
【０５１８】
工程Ｂ  エタノール（３５ｍＬ）中の化合物２６６ａ（１．８０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（０．７７ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７７ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素下で（１atm）、室温で７時間撹拌した。この反応混合物をセライトプラグろ過し、そしてこのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液(filtered)を濃縮すると、暗色残渣が生じた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０〜１００％）によって精製すると、化合物２６６ｂが琥珀色油状物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ）：２１６．０；実測値：２１６．０。
【０５１９】
工程Ｃ  ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２６６ｂ（７３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＥＡＤ（５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を、室温で一夜撹拌した。さらにＰＰｈ３（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（７８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応をさらに７時間継続した。次いでこの反応混合物をＨＰＬＣによって精製すると、２６６ｃが緑色を帯びた固形物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ）：４２５．１；実測値：４２５．０。
【０５２０】
表題化合物は、実施例２６５と同様な方法で調製された。1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ = 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ３Ｓ）：４２３．２；実測値：４２３．１。
【０５２１】
実施例２６７
４−（５−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）モルホリン
【化１７２】
2010518001.tif 000173
【０５２２】
無水ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物２６５ｃ（１０ｍｇ，約０．０２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、密封圧力バイアル中で２日間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＨＰＬＣによって精製すると、化合物２６７が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓ）：４３２．２；実測値：４３２．１。
【０５２３】
実施例２６８
６−（３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１７３】
2010518001.tif 000174
【０５２４】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７７ｄ（ＨＣｌ塩，３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８６μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２ｍｇ，０．００１２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱ガスした。このバイアルを密封し、そして１２０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を、クロロホルムで希釈し、そして有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、そしてろ過した。溶媒を除去し、この粗生成物をマストリガー分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物２６８が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 7.36 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４６９．２；実測値：４６９．１。
【０５２５】
実施例２６９
６−（３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１７４】
2010518001.tif 000175
【０５２６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例２６８（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０％（鉱物油中），２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（１０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの結果生じる混合物を室温で一夜撹拌した。これを０℃に冷却し、そして水をガスの発生が止まるまでゆっくり加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機物を集め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水そして塩水で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得たこの粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、２６９が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ）：４８３．２；実測値：４８３．１。
【０５２７】
実施例２７０
４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【化１７５】
2010518001.tif 000176
【０５２８】
【化１７６】
2010518001.tif 000177
【０５２９】
工程Ａ  ４−（３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロピル）ピペラジン−２−オン（２７０ａ）。無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２６２ａ（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（９５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封容器中、８０℃で一夜加熱した。この塩を、これが熱い間にこの溶液からろ過した。このろ液を室温まで冷却し、そして結晶は放置するとすぐに形成された。この固体をろ過すると、２７０ａが生じた。母液を真空中で濃縮し、そしてこの粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）によって精製すると、さらなる２７０ａが生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.78 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.97 (quint, 2H, J = 6.4 Hz)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ）：３６８．２；実測値：３６８．１。
【０５３０】
工程Ｂ  １，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２７０ａ（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（６μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびキサントホス(xantphos)（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、そして１１０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物２７０が生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ）：４４５．２；実測値：４４５．１。
【０５３１】
実施例２７１
２−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロパン−１−オール
【化１７７】
2010518001.tif 000178
【０５３２】
中間体２７１ｄ：３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロパン−１−オール
【化１７８】
2010518001.tif 000179
【０５３３】
工程Ａ  ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルグリシジルエーテル（１６６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（４０％水溶液，１５μＬ）を加えた。この溶液を一夜１５５℃に加熱し、そして室温まで冷却した。この溶液をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮すると濃密な黄色油状物になった。この粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空中で除去すると、１−（ベンジルオキシ）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール（２７１ａ）が黄色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ５Ｓ）：３９２．２；実測値：３９２．１。
【０５３４】
工程Ｂ  １−（ベンジルオキシ）−３−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル メタンスルホナート（２７１ｂ）は、２６ｂの場合に述べられている手順にしたがって、２７１ａ（３７３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から調製された。この化合物は、さらに精製することなく次の工程中で使用された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ７Ｓ２）：４７０．１；実測値４７０．１。
【０５３５】
工程Ｃ  ２７１ｂおよび４−ヒドロキシピリジン（１３３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、溶媒としてアセトニトリル（５ｍＬ）を用い、１０分間、８０℃に加熱し、２６４ｃに述べられている手順にしたがって処理した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製すると、６−（３−（ベンジルオキシ）−２−（ピリジン−４−イルオキシ）プロポキシ）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７１ｃ）が白色固体として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ）：４６９．２；実測値：４６９．２。
【０５３６】
工程Ｄ  ２７１ｃ（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、溶媒としてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）の混合物を用い、実施例２６３の手順にしたがって水素化すると、２７１ｄが無色油状物として生じた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ）：３８５．２；実測値：３８５．２。
【０５３７】
２７１ｄ（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（７μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を、塩基としてＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を用い、そしてマイクロウェーブ照射下、１７０℃で１０分間加熱し、２４ｃの場合に述べられているように処理すると、実施例２７１が白色固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3CN) = 8.28 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ）：４９１．２；実測値：４９１．２。
【０５３８】
実施例２７２
１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３−モルホリノ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７９】
2010518001.tif 000180
【０５３９】
中間体２７２ａ：１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソ−３−（トシルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８０】
2010518001.tif 000181
【０５４０】
実施例１４１（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中に懸濁し、ヨードベンゼン（２．５μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸（４５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルベンゾアート（７０％，５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で順に処理し、５０℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空中で濃縮すると、１−メチルシクロプロピル ４−（４−（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−オキソ−３−（トシルオキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７２ａ）が生じた。この粗混合物は、さらに精製することなく次の工程中で使用された。：ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏ８Ｓ２）：６３３．２，実測値６３３．２。
【０５４１】
中間体２７２ａ（６３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中に溶解し、そしてモルホリン（０．２５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＭｅＣＮで希釈し、そしてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（実施例２７２）が生じた：1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ = 7.75-7.71 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.86-3.67 ( m, 6H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (br. s, 2H), 3.18 (br. s, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.52 (br. s, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H), 1.10-0.95 (m 2H), 0.86-0.70 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H)；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値（Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ６Ｓ）：５４８．３，実測値：５４８．３。
【０５４２】
適切な出発物質を用い、上記の実施例中に述べられている手順を繰り返すことによって、表１中で同定される式Ｉの次の化合物が得られた。
【０５４３】
【表１】
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【０５４４】
【表２】
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【０５４５】
【表３】
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【０５４６】
【表４】
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【０５４７】
【表５】
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【０５４８】
【表６】
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【０５４９】
【表７】
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【０５５０】
【表８】
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【０５５１】
【表９】
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【０５５２】
【表１０】
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【０５５３】
【表１１】
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【０５５４】
【表１２】
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【０５５５】
【表１３】
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【０５５６】
【表１４】
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【０５５７】
【表１５】
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【０５５８】
【表１６】
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【０５５９】
【表１７】
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【０５６０】
【表１８】
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【０５６１】
【表１９】
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【０５６２】
【表２０】
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【０５６３】
【表２１】
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【０５６４】
【表２２】
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【０５６５】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【０５７１】
【表２９】
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【０５７２】
【表３０】
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【０５７３】
【表３１】
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【０５７４】
【表３２】
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【０５７５】
【表３３】
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【０５７６】
【表３４】
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【０５７７】
【表３５】
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【０５７８】
【表３６】
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【０５７９】
【表３７】
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【０５８０】
【表３８】
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【０５８１】
【表３９】
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【０５８２】
【表４０】
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【０５８３】
【表４１】
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【０５８４】
【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【０５８７】
【表４５】
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【０５８８】
【表４６】
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【表４７】
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【０５９０】
【表４８】
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【０５９１】
【表４９】
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【０５９２】
【表５０】
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【０５９３】
【表５１】
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【表５２】
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【表５４】
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【表５７】
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【表５８】
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【０６０１】
【表５９】
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【表６０】
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【０６０９】
【表６７】
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【０６１０】
【表６８】
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【０６１１】
【表６９】
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【０６１２】
【表７０】
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【０６１３】
【表７１】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【０６１９】
【表７７】
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【０６２０】
【表７８】
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【０６２１】
【表７９】
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【０６２２】
【表８０】
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【０６２３】
【表８１】
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【０６２４】
【表８２】
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【０６２５】
【表８３】
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【０６２６】
【表８４】
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【０６２７】
【表８５】
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【０６２８】
【表８６】
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【０６２９】
【表８７】
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【０６３０】
【表８８】
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【０６３１】
【表８９】
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【０６３２】
【表９０】
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【０６３３】
【表９１】
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【０６３４】
【表９２】
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【０６３５】
【表９３】
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【０６３６】
【表９４】
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【０６３７】
【表９５】
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【０６３８】
【表９６】
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【０６３９】
【表９７】
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【０６４０】
【表９８】
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【０６４１】
【表９９】
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【０６４２】
【表１００】
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【０６４３】
生物学的アッセイ
安定な細胞株の作製
Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞(Invitrogen, Cat. ＃ R758-07)を、１０％ウシ胎児血清、１％抗生物質混合物および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したハムＦ１２培地で維持する。この細胞に、製造業者の指示書にしたがって、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクターおよびｐＯＧ４４ベクター（１：９）にヒトＧＰＲ１１９を含んだＤＮＡ混合物を、Ｆｕｇｅｎｅ６(Roche)を用いてトランスフェクトする。４８時間後、この培地を、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを補充した培地に変更し、安定的にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。
【０６４４】
安定な細胞株での環状ＡＭＰアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ−ｈＧＰＲ１１９細胞を集め、ＤＭＥＭ＋３％ 脂質除去化ウシ胎児血清中で再懸濁する。しかるべき(Forth)μｌの細胞を、１５，０００細胞／ウェルの濃度で、３８４ウェルプレートにプレーティングする。ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチル−キサンチン）を、１ｍＭの最終濃度まで細胞に加え、引き続いて５００ｎｌの試験化合物を添加する。この細胞を、３７℃で３０分間インキュベートする。同量（２０μｌ）のＨＴＲＦ試薬、抗−ｃＡＭＰ−クリプタートおよびｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を、細胞に加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、製造業者の指示書にしたがって、ＨＴＲＦリーダーで読み取る。
【０６４５】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態での式Ｉの化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存性増加を示す。本発明の化合物は、１×１０−５から１×１０−１０Ｍの、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示す。
【０６４６】
本明細書中で述べられている実施例および実施形態は、説明の目的のためのみのものであり、それに照らして様々な修正または変化は、本技術分野の当業者にとって示唆されるであろうし、そしてこの出願の精神および範囲内および付属しているクレームの範囲内に含まれるべきであるということが理解される。本明細書に引用されている公報、特許、および特許出願はすべて、あらゆる目的のために引用により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
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