(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）のチアゾリリデン含有化合物に関するものであり、式中においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書で定義の通りである。本願はさらに、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものでもある。2010527929.tif 000017
2010527929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ
【化１】
2010527929.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される単環式環であり；前記単環式環のそれぞれは独立に、置換されていないかＴによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、各Ｔは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒＧ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮからなる群から選択され；
隣接する置換基Ｔの２個が、それらが結合している原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成していても良く、各環は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基でさらに置換されていても良く；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ（Ｇ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、５から８員の単環式複素環またはスピロ複素環を形成しており；前記単環式複素環は、１個の酸素原子、０もしくは１個の窒素原子および０もしくは１個の別の二重結合を含み；前記単環式複素環の２個の隣接しない原子は、２から４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１から４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記アルケニレンもしくは前記アルキレン架橋のメチレン基のうちの１個が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）またはＮ（アルキル）によって置き換わっていても良く；前記単環式複素環またはスピロ複素環は、置換されていないか独立にオキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていることができ；
Ｒａ、ＲｃおよびＲｃ１は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｂおよびＲｂ１は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが両方結合している窒素原子とともに、４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｅおよびＲｆは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ｒは各場合で独立に、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは各場合で独立に、２、３、４、５または６であり；
Ｇ１は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｇ２は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；
Ｇ３は、１もしくは２個の窒素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式複素環であり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される前記環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍは各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；２個のＲｍが同一の窒素原子に結合している場合、４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は、０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；ならびに
Ｒｎは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである。］。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであり、該フェニルは、独立に置換されていないかＴによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されており、各Ｔが独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子とともに５員単環式複素環を形成している請求項２の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
５員単環式複素環が、１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか１、２、３もしくは４個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている請求項３の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２であり；ならびに
Ｇ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである
請求項４の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が−（ＣＨ２）−Ｇ２であり、ならびにＧ２がアリールである請求項４の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
５員単環式複素環が、１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに１個のオキソ基および０、１もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルである請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が−（ＣＨ２）−Ｇ２であり、ならびにＧ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである請求項７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子とともにスピロ複素環を形成している請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子とともに６員単環式複素環を形成している請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
６員単環式複素環が、１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに置換されていないか独立にアルキルおよび−ＯＨからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２であり；ならびに
Ｇ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである
請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮであり；
ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；ならびに
ｒが２、３もしくは４である
請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
６員単環式複素環が、１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合を含み、アルケニレンおよびアルキレン架橋は持たず、ならびに１個のオキソ基で置換されている請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２であり；ならびに
Ｇ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである
請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している原子とともに６員単環式複素環を形成しており、前記単環式複素環の２個の隣接しない原子が２個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されているか、２個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２であり；ならびに
Ｇ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである
請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（シクロブチルメチル）−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２′Ｚ）−３′−ブチル−４′−オキソ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−２′（３′Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−イソブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（シクロブチルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−イソブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（３−シアノプロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−シアノ−２−メトキシベンズアミドおよび
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化２】
2010527929.tif 000015
［式中、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ならびにｐは１もしくは２であり；または
Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ならびにｐは１であり；または
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ２であり、ならびにｐは２であり；
ｑは０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−は単結合または二重結合であり；ならびに
Ｒｘは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基である。］。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｔによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基によって置換されたフェニルであり、各Ｔが独立に−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ１、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｇ１が、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される環が、それぞれ独立に置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、ハロアルキルおよび−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
ｒが１、２、３または４であり；ならびに
ｓが２、３または４である
式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）を有する請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
下記式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
【化３】
2010527929.tif 000016
［式中、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ならびにｐは１もしくは２であり；または
Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ならびにｐは１であり；または
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ２であり、ならびにｐは２であり；
ｑは０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−は単結合または二重結合であり；
Ｒｘは、オキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択される任意選択の置換基であり；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮまたはＣ３−Ｃ７ハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｂ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｃ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒｂ１およびＲｃ１が、それら両方が結合している窒素原子とともに、４から７員単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素またはメチルであり；
Ｇ１は、単環式ヘテロアリール、単環式複素環または単環式シクロアルキルであり；
Ｇ２は、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｇ３は、請求項１で定義の通りであり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；２個のＲｍが同一の窒素原子に結合している場合４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｎは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルであり；
ｒは１、２、３または４であり；ならびに
ｓは２、３または４である。］。
【請求項２３】
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＧ１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ３、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮまたはＣ３−Ｃ７ハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｃがそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ１であり；
Ｒｂが、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｂ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｃ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｄが各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
Ｇ１が、単環式ヘテロアリール、単環式複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｇ２が、単環式ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される環がそれぞれ独立に、置換されていないか独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍが各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；ならびに
Ｒｎが各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）を有する請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒｘが、オキソ、メチルおよび−ＯＨからなる群から選択され；
Ｔ１が、−ＯＲａであり；
Ｔ２が、ハロゲン、−ＣＮまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、−（ＣＨ２）−Ｇ２、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−（ＣＨ２）３−ＣＮまたは−（ＣＨ２）４−ＣＮであり；
Ｒａが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチルであり；ならびに
Ｇ２が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである
式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）を有する請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での神経因性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛の治療方法。
【請求項２７】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および心血管障害からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項２８】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物で神経保護を提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、チアゾリリデン含有化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
マリファナの主要な精神活性成分である（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２種類のカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプであるＣＢ１およびＣＢ２とのそれの相互作用を介して、非常に広い範囲の効果を示す。ＣＢ１受容体は、中枢神経系で非常に強く発現され、心血管系および消化管系の各種組織における末梢ではそれより発現程度が低い。対照的に、ＣＢ２受容体は、複数のリンパ臓器ならびに脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞などの免疫系の細胞において最も豊富に発現される。
【０００３】
Δ９−ＴＨＣおよび他の非選択的ＣＢ作働薬によって引き起こされる向精神的作用には、ＣＢ１受容体が介在している。陶酔感、鎮静、低体温、強直症および不安などのこれらのＣＢ１受容体が介在する効果が、非選択的ＣＢ作働薬の開発および臨床用途を制限してきた。最近の研究で、ＣＢ２調節剤がＣＢ１受容体活性化に関連する副作用を起こすことなく、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛の前臨床モデルで鎮痛性であることが明らかになった。従って、ＣＢ２受容体を選択的に標的とする化合物は、新規な鎮痛剤の開発における魅力的なアプローチである。
【０００４】
疼痛は、疾患の最も一般的な症状であり、患者が医師に表す最も高頻度の愁訴である。疼痛は一般に、期間（急性と慢性）、強度（軽度、中等度および重度）および種類（侵害受容性と神経障害性）によって分けられる。
【０００５】
侵害受容性疼痛は最も知られた種類の疼痛であり、損傷部位で侵害受容器によって検出される組織損傷によって引き起こされる。その損傷後、その部位が継続的な疼痛および圧痛の発生源となる。この疼痛および圧痛は「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するに連れて徐々に軽減し、治癒が完了すると消失する。急性侵害受容性疼痛の例には、外科手術（術後疼痛）および骨折などがある。永久的な神経損傷がなくとも、疼痛が６ヶ月を越えると、一部の状態から「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例には、骨関節炎、関節リウマチおよび筋骨格状態（例：腰痛）、癌疼痛などがある。
【０００６】
神経障害性疼痛は、国際疼痛学会が「神経系における原発病変または機能不全によって開始または発生する疼痛」と定義している。神経障害性疼痛は侵害受容刺激に関連していないが、最終的に脳によって疼痛として知覚される神経インパルスの通過は侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の両方で同じである。神経障害性疼痛という用語は、多様な病因の広い範囲の疼痛症状を包含している。神経障害の性質の最も一般に診断される疼痛の３つの種類は、糖尿病性神経症、癌性神経症およびＨＩＶ疼痛である。さらに、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、幻肢などの非常に広範囲の他の障害ならびに起源が曖昧であるか不明である多くの他の障害などの患者で診断される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
疼痛病因の範囲の管理が公衆衛生上の主要な問題として残っており、患者と臨床関係者の両方が有効に疼痛を管理する改善された戦略を模索している。現在利用可能な療法および薬剤で、全ての種類の侵害受容性および神経障害性疼痛状態を効果的に治療するものはない。本発明の化合物は、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛などの疼痛を治療する上で有用な新規なＣＢ２受容体調節剤である。
【０００８】
免疫細胞の表面上のＣＢ２受容体の位置は、免疫調節および炎症でのこれら受容体の役割を示唆している。最近の研究で、ＣＢ２受容体リガンドが免疫調節性および抗炎症性を有することが明らかになっている。従って、ＣＢ２受容体と選択的に相互作用する化合物は、免疫障害および炎症障害の治療におけるユニークな薬物療法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本願の一実施形態は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせを提供する。
【００１０】
【化１】
2010527929.tif 000003
式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルまたはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される単環式環であり；前記単環式環のそれぞれは独立に、置換されていないかＴによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、各Ｔは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒＧ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮからなる群から選択され；隣接する置換基Ｔのうちの２個が、それらが結合している原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成していても良く、各環は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基でさらに置換されていても良く；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｇ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ（Ｇ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、５から８員の単環式複素環またはスピロ複素環を形成しており；前記単環式複素環は、１個の酸素原子、０もしくは１個の窒素原子および０もしくは１個の別の二重結合を含み；前記単環式複素環の２個の隣接しない原子は、２から４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１から４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記アルケニレンもしくは前記アルキレン架橋のメチレン基のうちの１個が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）またはＮ（アルキル）によって置き換わっていても良く；前記単環式複素環またはスピロ複素環は、置換されていないか独立にオキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていることができ；
Ｒａ、ＲｃおよびＲｃ１は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｂおよびＲｂ１は各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｂ１およびＲｃ１は、それらが両方結合している窒素原子とともに、４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｅおよびＲｆは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
ｒは各場合で独立に、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは各場合で独立に、２、３、４、５または６であり；
Ｇ１は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｇ２は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；
Ｇ３は、１もしくは２個の窒素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式複素環であり；Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される前記環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍは各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；２個のＲｍが同一の窒素原子に結合している場合、４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は、０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｎは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００１２】
さらに別の実施形態は、哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での疼痛（侵害受容性疼痛および神経因性疼痛などがあるが、これらに限定されるものではない）を治療する方法に関するものである。
【００１３】
さらに別の実施形態は、哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での炎症障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および心血管障害からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。
【００１４】
さらに別の実施形態は、哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物での神経保護を提供する方法を提供する。
【００１５】
さらに本発明は、単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせての、上記の疾患状態の治療のための医薬製造における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明の以上の目的および他の目的について、下記の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な記述）
本発明においては、下記式（Ｉ）の化合物が開示される。
【００１８】
【化２】
2010527929.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は（要旨）で上記で、そして（詳細な記述）で下記で定義の通りである。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。
【００１９】
各種実施形態において、本発明は、いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中の他のいずれかの式において複数回使用される少なくとも一つの可変要素を提供する。各場合での可変要素の定義は、別の場合におけるそれの定義から独立である。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００２０】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここの示した意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」という用語は、２から４個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ３−Ｃ７アルケニル」という用語は、３から７個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を指し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルキレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
【００２５】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ３−Ｃ７アルキル」という用語は、３から７個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐の１から１０個の炭素原子の炭化水素から誘導される２価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子２から１０個および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ７アルキニル」という用語は、３から７個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていないか置換されていることができる。
【００２９】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親部分に結合したＣＮ基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル環または単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単管式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の隣接しない炭素原子が二環式シクロアルキル環の１から４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルがある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００３１】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員の環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員の環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員の環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環は、それぞれ１、２もしくは３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない炭素原子を連結している１個もしくは２個のアルキレン架橋を含むことができる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式シクロアルケニルは、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、置換されていなくても置換されていても良い。
【００３３】
本明細書で使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子はフェニルまたはナフチルの２個の隣接する炭素原子を介してそのフェニルまたはナフチルに結合して、６員環を形成している。
【００３４】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員の環である。３もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員もしくは８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子からなるアルキレン架橋によって連結されている二環式複素環がある。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンなどのアザ−アダマンタンおよび２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンなどのオキサ−アダマンタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式複素環は、その環内に含まれるいずれか置換可能な炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されており、置換されていなくても置換されていても良い。
【００３７】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルキルの代表例には、トリフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。
【００４０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、そのメチレンジオキシの酸素原子はフェニルもしくはナフチルの２個の隣接する炭素原子を介してそのフェニルもしくはナフチルに結合して、５員環を形成している。
【００４２】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される「スピロ複素環」という用語は、１個の酸素原子、０もしくは１個の窒素原子および０もしくは１個の二重結合を含む５、６、７もしくは８員の単環式複素環を意味し、同一炭素原子上の置換基のうちの２個が４、５もしくは６員の単環式シクロアルキルを形成しており、そのシクロアルキルは１、２、３、４もしくは５個のアルキル基で置換されていても良い。スピロ複素環の１例には、５−オキサスピロ［３．４］オクタンがある。
【００４４】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物における可変の基の特定の具体例は下記の通りである。そのような具体例は、前記または後述で定義の他の具体例、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかとともに適宜に用いることができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物について上記で記載したように、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルまたはフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される単環式基であり、これらの環のそれぞれは独立に、置換されていないか（要旨）に記載のように置換されている。
【００４７】
ある種の実施形態においてＲ１は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはハロアルキルである。
【００４８】
ある種の実施形態においてＲ１は、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される置換されているか置換されていない単環式環である。好ましい化合物には、Ｒ１が置換されていないか置換されているフェニルであるものなどがある。フェニル基が置換されている場合、それがＴによって表される１、２もしくは３個の置換基で置換されていることが好ましく、より好ましくは２個の置換基によって置換されている。
【００４９】
Ｒ１によって表される単環式環上の適宜の置換基（Ｔ）の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＮＯ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒａ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄおよび−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮなどがあるが、これらに限定されるものではなく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｒ、ｓ、Ｒｂ１、Ｒｃ１およびＧ１は、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。ある種の実施形態には、Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ１、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮまたはハロアルキルである化合物などがあり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｒ、ｓ、Ｒｂ１およびＲｃ１は、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００５０】
他の実施形態において、ＴはＣ１−４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮまたはＣ１−４ハロアルキルであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｒ、ｓ、Ｒｂ１およびＲｃ１は、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００５１】
さらに他の実施形態において、ＴはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮまたはＣ１−４ハロアルキルであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｒ、ｓ、Ｒｂ１およびＲｃ１は、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００５２】
さらに他の実施形態において、Ｔは−ＯＲａ、ハロゲン、−ＣＮまたはトリフルオロメチルであり；Ｒａはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチルである。
【００５３】
ある種の実施形態において、ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１である。他の実施形態において、ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ１である。さらに他の実施形態において、Ｒａはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチルである。Ｇ１、Ｒｅ、Ｒｆおよびｒは、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００５４】
Ｒｂは、（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルである。他の実施形態において、Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルである。
【００５５】
Ｒｂ１およびＲｃ１は、（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒｂ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルであり；Ｒｃ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；Ｒｂ１およびＲｃ１はそれらがいずれも結合している窒素原子とともに（要旨）に記載の４から７員単環式複素環を形成していても良い。他の実施形態において、Ｒｂ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルであり；Ｒｃ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００５６】
Ｒｄは（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒｄは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１である。ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素またはメチルである。他の実施形態において、Ｒｄは各場合で独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１である。Ｇ１、ｒ、ＲｅおよびＲｆは（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００５７】
ＲｅおよびＲｆは、（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素またはメチルである。ある種の実施形態において、ｒは１、２、３または４であり、ｓは２、３または４である。
【００５８】
Ｒ２は、（要旨）に記載の具体的形態を有する。Ｒ２の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮ、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではなく；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、ｓ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｒは（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。特に、Ｒ２の例には、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮおよびＣ３−Ｃ７ハロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに詳細には、Ｒ２の例には、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ３、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮおよびＣ３−Ｃ７ハロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒ２はｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、−（ＣＨ２）−Ｇ２、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−（ＣＨ２）３−ＣＮまたは−（ＣＨ２）４−ＣＮである。ある種の実施形態において、Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２である。他の実施形態において、Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｇ２であり、Ｇ２は置換されていないか（要旨）で記載のように置換されているシクロアルキル（例：Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）−Ｇ２であり、Ｇ２は置換されていないか（要旨）で記載のように置換されているアリール（例：フェニル）である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮであり、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、ｒは２、３または４である。
【００５９】
Ｇ１は（要旨）で記載の通りである。ある種の実施形態において、Ｇ１は置換されていないか置換されているヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｇ１は単環式ヘテロアリール、単環式複素環または単環式シクロアルキル（例：Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり；それらはそれぞれ（要旨）および本明細書における実施形態に記載のように置換されていても良い。
【００６０】
Ｇ２は（要旨）で記載の通りである。ある種の実施形態において、Ｇ２は置換されていても良いアリール（例：フェニル）である。他の実施形態において、Ｇ２は単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキル（例：Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、それらはそれぞれ置換されていても良い。さらに他の実施形態において、Ｇ２はシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、それらはそれぞれ独立に置換されていないか置換されている。
【００６１】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の任意選択の置換基は、（要旨）で記載の通りである。例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、ハロアルキルおよび−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）などがあるが、これらに限定されるものではなく、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｅ、Ｒｆおよびｒは、（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。ある種の実施形態において、適宜の置換基はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択され、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｅ、Ｒｆおよびｒは（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。他の実施形態において、適宜の置換基はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択され；Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｅ、Ｒｆおよびｒは（要旨）および本明細書における実施形態に記載の通りである。
【００６２】
ＲｍおよびＲｎは、（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒｍは独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；２個のＲｍが同一の窒素原子に結合している場合、４から７員単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は、０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。Ｒｎは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルである。
【００６３】
Ｒ３およびＲ４は、（要旨）に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、置換されていないか（要旨）に記載のように置換されている５から８員のスピロ複素環を形成している。
【００６４】
他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子とともに、５から８員の単環式複素環を形成している。
【００６５】
さらに他の実施形態において、単環式複素環は５員または６員複素環である。さらに他の実施形態において、その５員または６員複素環は１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合を含み、アルケニレンやアルキレン架橋を持たず、置換されていないか（要旨）に記載のように置換されている。
【００６６】
さらに他の実施形態において、単環式複素環は、１個の酸素原子、０個の窒素原子、０個の別の二重結合、２個の炭素原子のアルケニレンもしくはアルキレン架橋を含む６員複素環であり、置換されていないか（要旨）に記載のように置換されている。
【００６７】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している炭素原子によって形成される環上の任意選択の置換基には、アルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）、オキソおよびヒドロキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している炭素原子が前述の段落で記載の環を形成している式（Ｉ）の化合物の例には、下記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のものなどがある。
【００６９】
【化３】
2010527929.tif 000005
式中、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ｐは１もしくは２であり；または
Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ｐは１であり；または
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ２であり、ｐは２であり；
ｑは０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−は単結合または二重結合であり；
Ｒｘは、環内のいずれか置換可能な炭素に結合している適宜の置換基であり、オキソ、アルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２は（要旨）および上記の実施形態に記載の通りである。
【００７０】
本発明が、特定の、より詳細なおよび好ましい実施形態などの上記の実施形態と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を想到するものであることは明らかである。
【００７１】
従って、本発明の１態様は、Ｒ１が置換されていても良いフェニルであり、その置換基およびＲ２が（要旨）および本明細書において上記の実施形態に記載の通りである具体的形態を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７２】
例えば、本発明は、下記式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。
【００７３】
【化４】
2010527929.tif 000006
式中、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ｐは１もしくは２であり；または
Ｘ１はＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２はＯであり、ｐは１であり；または
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ２であり、ｐは２であり；
ｑは０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−は単結合または二重結合であり；
Ｒｘは、環のいずれか置換可能な炭素原子に結合している適宜の置換基であり、オキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＲｅＣＲｆ）ｒ−ＣＮまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ２、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮまたはＣ３−Ｃ７ハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｂ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｃ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒｂ１およびＲｃ１が、それら両方が結合している窒素原子とともに、４から７員単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｄは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素またはメチルであり；
Ｇ１は、単環式ヘテロアリール、単環式複素環または単環式シクロアルキルであり；
Ｇ２は、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｇ３は、１もしくは２個の窒素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式複素環であり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にＣ１−４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｎ、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍは各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；２個のＲｍが同一の窒素原子に結合している場合、それは４から７員の単環式複素環を形成していても良く；前記単環式複素環は０もしくは１個の別のヘテロ原子、０もしくは１個の二重結合を含み、独立にアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｎは各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルであり；
ｒは１、２、３または４であり；
ｓは２、３または４である。
【００７４】
含まれる他の化合物は、
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ２がＯであり、ｐが１もしくは２であり；または
Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２がＯであり、ｐが１であり；または
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨ２であり、ｐが２であり；
ｑが０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−が単結合または二重結合であり；
Ｒｘが、環のいずれか置換可能な炭素原子に結合している適宜の置換基であり、オキソ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ１）（Ｒｃ１）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｔ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、Ｃ３−Ｃ７アルキニル、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ１、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ３、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＮまたはＣ３−Ｃ７ハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｃがそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＨ２）ｒ−Ｇ１であり；
Ｒｂが、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｂ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはメトキシエチルであり；
Ｒｃ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｄが各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり；
ＲｅおよびＲｆがそれぞれ独立に水素またはメチルであり；
Ｇ１が、単環式ヘテロアリール、単環式複素環またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｇ２が、単環式ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２またはＧ３によって表される環はそれぞれ独立に、置換されていないか独立にＣ１−４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｏ（ハロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒｍが各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｎが各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｒが１、２、３または４であり；
ｓが２、３または４である式（ＩＶ）または（Ｖ）を有するものである。
【００７５】
含まれるさらに他の化合物は、
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ２がＯであり、ｐが１もしくは２であり；または
Ｘ１がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘ２がＯであり、ｐが１であり；または
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨ２であり、ｐが２であり；
ｑが０、１、２、３もしくは４であり；
−−−−が単結合または二重結合であり；
Ｒｘがオキソ、メチルおよび−ＯＨからなる群から選択され；
Ｔ１が−ＯＲａであり；
Ｔ２がハロゲン、−ＣＮまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、−（ＣＨ２）−Ｇ２、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−（ＣＨ２）３−ＣＮまたは−（ＣＨ２）４−ＣＮであり；
Ｒａが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチルであり；
Ｇ２が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、それらのそれぞれが概説し、上記の本明細書での実施形態に記載ように置換されていても良い式（ＩＶ）または（Ｖ）を有するものである。
【００７６】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）において定義される配置である。
【００７７】
本発明では様々な立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）およびそれらの混合物が想到される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の方法を用いる個々の立体異性体の分割を行うことにより製造できる。分割方法の例には、例えば（ｉ）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離と、それに続く光学的に純粋な生成物の遊離、または（ｉｉ）エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの分離がある。
【００７８】
本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【００７９】
本発明の範囲内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。
【００８０】
従って、本明細書に含まれる式の図は、可能な互変異型または立体異性体型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型または立体異性体型ならびにそれらの混合物を包含するものであり、化合物または式の図の呼称の範囲内で用いられるいずれか一つの互変異型または立体異性体型にのみ限定されるものではない。
【００８１】
ｃ．生物データ
（ｉ）イン・ビトロ方法−ＣＢ２およびＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ
本明細書に記載のＣＢ１およびＣＢ２放射性リガンド結合アッセイを用いて、ＣＢ１受容体と比較したＣＢ２受容体への結合に関する本願の化合物の選択性を確認する。
【００８２】
ヒトＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、密集単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を回収し、ポリトロンを用いてプロテアーゼ阻害薬存在下での１０秒間のバーストを２回行ってＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で均質化し、次に４５０００×ｇで２０分間遠心した。最終的な膜ペレットを保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％ショ糖）中で再度均質化してから、使用時まで−７８℃で冷凍した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、トクリス（Tocris）から市販されている非選択的ＣＢ作働薬）が入った深ウェルプレートのウェルに膜取得物（ヒトＣＢ２についてタンパク質濃度５μｇ／ウェル）を加えることで、飽和結合反応を開始した。３０℃で９０分間のインキュベーション後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液を加えることで結合反応を停止し、次にユニフィルター（UniFilter）−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ（Microscint）−２０を用いるトップカウント（TopCount）でカウントした。０．０１から８ｎＭの範囲の１２種類の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０を用いて飽和実験を行った。０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および５種類の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Tocris, Ellisvill, MO）を加えることで、非特異的結合を評価した。
【００８３】
本発明の化合物の大半が、約１０００ｎＭ未満、好ましくは４００ｎＭ未満、より好ましくは２００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のアフィニティ（Ｋｉ）でＣＢ２受容体に結合した。
【００８４】
ＨＥＫ２９３ヒトＣＢ１膜をパーキン・エルマー（Perkin Elmer）から購入した。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Perkin Elmer, Boston, MA）および十分な容量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）の入ったウェル（サイエンスウェア（Scienceware）９６ウェル深ウェルプレート、VWR, West Chester, PA）に膜（８から１２μｇ／ウェル）を加えて合計容量を２５０μＬとすることで、結合を開始した。インキュベーション（３０℃で９０分間）後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液を加え、ユニフィルター（UniFilter）−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Perkin Elmer, Boston, MA）（０．３％ＰＥＩに少なくとも３時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過して（FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA）結合を終了させ、次に冷アッセイ緩衝液で５回洗浄した。結合活性を、マイクロシンチ−２０を用いるトップカウント（いずれもPerkin Elmer, Boston, MA）でカウンティングした。１ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および５種類の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Tocris, Ellisvill, MO）を加えることで、非特異的結合を評価した。ＣＢ１結合に関して調べた本願の化合物の大半が、ＣＢ２に関するＫｉの１０倍から１０００倍高いアフィニティ（Ｋｉ）でＣＢ１受容体に結合した。これらの結果は、本願の化合物がＣＢ２受容体に好ましく結合することから、ＣＢ２受容体に対する選択的リガンドであることを示している。
【００８５】
ｉｉ）イン・ビボデータ
動物
雄成体スプレーグ−ドーリーラット（体重２５０から３００ｇ、Charles River Laboratories, Portage, MI）を用いる。動物の取り扱いおよび実験プロトコールは、アボット・ラボラトリーズの社内動物ケア・使用委員会（ＩＡＣＵＣ）が承認したものである。全ての外科手術について、動物はイソフルラン麻酔（誘導に４から５％、維持に１から３％）下に維持し、手術の前後で、切開部位を１０％ポビドン−ヨウ素溶液を用いて消毒する。
【００８６】
術後疼痛の切開モデル
術後疼痛の皮膚切開モデルを、既報の手順を用いて作った（Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493）。いずれのラットにも、ノーズ・コーンを介して投与したイソフルオランによって麻酔を施した。右後足切開を、滅菌手順後に行った。左後足の足底面は、無菌のプラスチック製ドレープに設けた穴を通して置いた。長手方向１ｃｍの切開を、後足の足底面の皮膚および筋膜を通って行い、踵の近位縁部から０．５ｃｍから開始し、つま先方向に伸ばし、足底筋を持ち上げ、長手方向に切開し、筋肉の開始部位および挿入箇所は無傷で残した。次に、皮膚を２本のマットレス縫合糸（５−０ナイロン）で閉じた。手術後、動物を２時間にわたって回復させ、その時点で接触性アロディニアを下記の方法に従って評価した。抗侵害受容作用を評価するため、皮膚切開から９０分後に媒体または試験化合物を、動物に腹腔内投与し、化合物投与から３０分後に接触性アロディニアを評価した。
【００８７】
接触性アロディニアは、既報の方法（Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53, 55）に従って、較正フォン・フレイフィラメント（von Frey filamments, Stoelting, Wood Dale, IL）に従って測定した。上が吊り下げたワイヤメッシュ格子の上に乗せた上下逆の個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに２０分間馴致させた。フォン・フレイフィラメントは、ケージの下からワイヤメッシュの床にある開口を通って切開の１から３ｍｍ以内の領域（直接隣接）に直接、垂直方向に設け、フィラメントを軽く曲げるだけの力で約８秒間その位置に保持した。陽性応答には、刺激からの後足の突然の引き込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動などがあった。５０％引き込み閾値を、上げ下げ法を用いて求めた（Dixon, WJ., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441）。
【００８８】
本願の代表的化合物は、術後疼痛の切開モデルにおいて約３００ミクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して足引き込み待ち時間に統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態では、本願の化合物は、術後疼痛の切開モデルにおいて約５０ミクロモル／ｋｇ未満で効力を示した。
【００８９】
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル
最初にキムおよびチャン（Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, Pain 50, 355）が報告している脊髄神経結紮誘発（ＳＮＬモデル）神経障害性疼痛のモデルを用いて、本願の化合物を調べることができる。ラットの左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を、脊椎に隣接して分離し、ＤＲＧに対して遠位の５−０絹縫合糸で強く結紮し、Ｌ４脊髄神経に損傷がないように気を付ける。擬似ラットについて同じ手順を行うが、神経結紮は行わない。全ての動物を少なくとも１週間回復させ、３週間以内に接触性アロディニアの評価を行う。
【００９０】
接触性アロディニアは、既報の方法（Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung and T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53, 55）に従って、較正フォン・フレイフィラメント（von Frey filamments, Stoelting, Wood Dale, IL）を用いて測定する。上が吊り下げたワイヤメッシュ格子の上に乗せた上下逆の個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに２０分間馴致させる。フォン・フレイフィラメントは、選択した後足の底表面に対して垂直に配置し、フィラメントを軽く曲げるだけの力で約８秒間その位置に保持する。陽性応答には、刺激からの後足の突然の引き込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動などがある。５０％引き込み閾値を、上げ下げ法を用いて求める（Dixon, WJ., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441）。本試験では、基底線閾値スコアが４．２５ｇ未満であるラットのみを用い、運動障害を示す動物は除外する。接触性アロディニア閾値は、実験未使用動物、擬似手術および生理食塩水注入動物などのいくつかの対照群ならびに神経損傷ラットの対側足でも評価する。
【００９１】
カプサイシン誘発二次機械的過敏
ラットを、１時間にわたって試験室に馴致させた。動物を短時間拘束し、右後足の中心への足底注射によってカプサイシンを１０μｇ／媒体１０μＬ（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）で投与した。カプサイシン投与から１８０分後に、注射部位から離れた踵で二次機械的痛覚過敏を測定した（Joshi et al., 2006, Neuroscience 143, 587-596）。化合物は、試験３０分前（カプサイシン投与から１５０分）に、化合物を注射した（腹腔内）。
【００９２】
接触性アロディニアを上記の方法に従って測定した。
【００９３】
本願の代表的な化合物は、二次機械的痛覚過敏のカプサイシンモデルにおいて約３００μＭ／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して足引き込み待ち時間に統計的に有意な変化を示した。より好ましい実施形態では、本願の化合物は、二次機械的痛覚過敏のカプサイシンモデルにおいて約５０μＭ／ｋｇ未満の効力を示した。
【００９４】
ｄ．化合物の使用方法
本発明の一実施形態は、処置を必要とする哺乳動物（ヒトなど）での疼痛（例えば、神経因性疼痛または侵害受容性疼痛）の治療方法を提供する。その方法は、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する。ある種の実施形態において、その方法は、１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する。
【００９５】
本発明のさらに別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での神経保護を提供する方法に関するものである。その方法は、治療上有効量の本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する。
【００９６】
本明細書に含まれるデータ以外に、いくつかの系統の証拠が、ＣＢ２受容体が鎮痛において役割を果たすという考え方を裏付けている。ＨＵ−３０８は、持続的疼痛のラットホルマリンもであるにおける抗侵害受容応答を誘発することが確認された最初の非常に選択的なＣＢ２作働薬の一つである（Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233）。ＣＢ２選択的カンナビノイドリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛（Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098）、持続性疼痛（Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453）、炎症疼痛（Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60）および神経障害性疼痛（Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533）の動物モデルにおいて確実な鎮痛効力を示す。Ｌ７６８２４２とも称されるＣＢ２選択的部分作働薬ＧＷ４０５８３３は、神経障害性、切開性ならびに慢性および急性の両方の炎症疼痛の齧歯類モデルで有効である（Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 and Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260）。
【００９７】
ＣＢ２受容体は、免疫機能関連の組織および細胞種に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡがヒトＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現される（Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61）。ＣＢ２ノックアウトマウスを用いた試験で、免疫系調節におけるＣＢ２受容体の役割が示唆されている（Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149）。免疫細胞の発達および分化はノックアウト動物と野生型動物で同様であるが、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスにはΔ９−ＴＨＣの免疫抑制効果がなく、免疫調節におけるＣＢ２受容体の関与を示す証拠を提供するものである。従って、選択的ＣＢ２調節剤は、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性狼瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎および肝炎など（これらに限定されるものではない）の自己免疫疾患；ならびに臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸疾患（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびシェーグレン症候群などの（これらに限定されるものではない）免疫関連障害の治療において有用である。
【００９８】
小グリア細胞は、それらが免疫応答の開始および進行を調節する中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられる。小グリア細胞上でのＣＢ２受容体発現は、炎症状態に依存するものであり、休止性もしくは完全活性化小グリア細胞と比較して高レベルのＣＢ２が初回刺激を受けた増殖性で移動性の小グリア細胞において認められる（Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69）。神経炎症は、小グリア細胞の形態に多くの変化を誘発し、エンドカンナビノイド系のＣＢ２受容体および他の要素の上昇がある。神経炎症は、いくつかの神経変性疾患で起こり、小グリア細胞ＣＢ２受容体の誘発が認められている（Carrier, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665）。従って、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療において臨床的に有用となり得る。
【００９９】
多発性硬化症は、脱髄および軸索損傷によってニューロンがインパルスを伝える能力が障害されているＣＮＳの一般的な免疫介在疾患である。脱髄は、慢性炎症の結果として起こり、最終的には予想できない形で変化し、一般的には加齢とともに悪化する広範囲の臨床症状に至る。それには、疼痛性筋痙攣、振戦、運動失調、運動麻痺、括約筋機能障害および言語障害などがある（Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174）。ＣＢ２受容体は、実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）時に活性化小グリア細胞で上昇する（Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445）。ＣＢ２受容体活性化は、白血球などの炎症細胞のＣＮＳ中への召集を防止し（Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164）、多発性硬化症進行における非常に重要な特徴である実験的な進行性脱髄において保護的役割を果たす（Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516）。従って、ＣＢ２受容体調節剤は、脱髄性の病気へのユニークな治療を提供するものである。
【０１００】
アルツハイマー病は、最も一般的な形態の老人性認知症の主因である慢性神経変性障害である。最近の研究で、ＣＢ２受容体発現がアルツハイマー病患者の脳から神経突起プラーク関連小グリア細胞に上昇があることが明らかになっている（Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141）。ＣＢ２作働薬ＪＷＨ−１３３をイン・ビトロで投与するとβ−アミロイド誘発小グリア細胞活性化および神経毒性が抑止され、それらの効果はＣＢ２拮抗薬ＳＲ１４４５２８によって遮断することができる（Ramirez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913）。ＣＢ２調節剤は、抗炎症作用と神経保護作用の両方を有することから、神経炎症の治療およびアルツハイマー病の進行に関連する神経保護を提供する上で臨床的に有用である。
【０１０１】
上皮ＣＢ２受容体発現のレベル上昇がヒト炎症性腸疾患組織で認められる（Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453）。ラットにおいて内毒素炎症を誘発した後に、ＣＢ２受容体の活性化によって正常な消化管通過が再確立された（Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254）。ヒト結腸上皮細胞系におけるＣＢ２受容体活性化によって、ＴＮＦ−α誘発インターロイキン−８（ＩＬ−８）放出が阻害された（Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215）。好中球化学化学誘引物質ＩＬ−８などの上皮から放出されるケモカイン類が、炎症性腸疾患で上昇する（Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213）。従って、ＣＢ２受容体調節剤の投与は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）など（これらに限定されるものではない）の消化管の炎症および障害の治療における新規なアプローチを代表することができる。
【０１０２】
肝線維症は、慢性肝臓損傷に対する応答として起こり、最終的に肝硬変に至るもので、肝硬変は門脈圧亢進症、肝不全および肝細胞癌の重度の合併症による世界的に主要な健康上の問題となっている（Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628）。ＣＢ２受容体は正常なヒト肝臓では検出されなかったが、ＣＢ２受容体は肝硬変患者からの肝臓生検検体で発現された。培養肝臓筋線維芽細胞でのＣＢ２受容体の活性化によって、強力な抗線維形成効果が生じた（Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755）。さらに、ＣＢ２ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して四塩化炭素の慢性投与後に、亢進した肝線維症を発症した。ＣＢ２受容体調節剤の投与は、肝線維症の治療におけるユニークなアプローチを代表することができる。
【０１０３】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウィルス感染および肺線維症などの多くの炎症性肺疾患の主要かつ持続的な症状である（Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268）。最近の研究で、気道におけるニューロンＣＢ２受容体の存在を示す証拠が得られており、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化に関する役割が明らかになっている（Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 and Yoshihara, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946）。外因性および内因性の両方のカンナビノイドリガンドが、ＣＢ２受容体を介してのＣ−線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を軽減する（Yoshihara, S., et al., J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al., Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87）。従って、ＣＢ２選択的調節剤は、肺炎症、慢性咳および喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症など（これらに限定されるものではない）の各種気道炎症疾患の治療において鎮咳薬として有用となり得る。
【０１０４】
骨量密度に対してかなりの遺伝的寄与があり、ＣＢ２受容体遺伝子がヒト骨粗鬆症に関連している（Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396）。破骨細胞および骨芽細胞が、骨の吸収と合成が関与する再構築と呼ばれるプロセスを介して骨の構造および機能の維持において大きく寄与している（Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342）。ＣＢ２受容体発現が、破骨細胞および骨芽細胞前駆細胞上で検出されており、マウスにおけるＣＢ２作働薬の投与によって、骨形成における用量依存的上昇が生じた（Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371）。ＣＢ２選択的逆作働薬ＳＲ１４４５２８などのカンナビノイド逆作働薬が、破骨細胞活性および閉経後骨粗鬆症に関するモデルであるマウスでの逆卵巣切除誘発骨損失を阻害することが明らかになっている（Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779）。従って、ＣＢ２調節剤は、骨粗鬆症、骨関節炎および骨障害の治療および予防において有用となり得る。
【０１０５】
アテローム性動脈硬化は慢性炎症疾患であり、心疾患および卒中の第一の原因である。ＣＢ２受容体がヒトおよびマウスの両方のアテローム斑で検出されている。アポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスで比較的低用量のＴＨＣを投与することで、アテローム性動脈硬化症の進行が遅延され、これらの効果はＣＢ２選択的拮抗薬ＳＲ１４４５２８によって阻害された（Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786）。従って、ＣＢ２受容体で活性を有する化合物は、アテローム性動脈硬化の治療において臨床的に有用となり得る。
【０１０６】
ＣＢ２受容体は、免疫系の悪性細胞上で発現され、アポトーシスを誘発するためのＣＢ２受容体ターゲティングが、免疫系の悪性腫瘍を治療する上での新規なアプローチを構成し得る。選択的ＣＢ２作働薬は、悪性神経膠腫（Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789）、皮膚癌（Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50）およびリンパ腫（McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634）の退行を誘発する。従って、ＣＢ２調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤として有用となり得る。
【０１０７】
ＣＢ２受容体の活性化が、虚血および再潅流の有害効果に対して心臓を保護することが明らかになっている（Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459）。従って、ＣＢ２調節剤は、心血管疾患ならびに心筋梗塞進行の治療または予防において有用となり得る。
【０１０８】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１０９】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１１０】
ヒトその他の動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。
【０１１１】
ｅ．医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤することができる本発明の化合物を含む。
【０１１２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を、単独または１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて含む医薬組成物である。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１１５】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１１６】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１１７】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。
【０１１８】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１１９】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１２０】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体もしくは賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
【０１２１】
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１２２】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。
【０１２３】
活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。
【０１２４】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１２５】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０１２６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１２７】
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１２８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１２９】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
【０１３０】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１３１】
本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０１３２】
製薬上許容される塩は当業界では公知である。例えば、バージら（S. M. Berge et al.）は、報告（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.）で製薬上許容される塩について記載している。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１３３】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１３４】
本明細書で用いられる「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１３５】
本発明では、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される本発明の化合物が想到される。
【０１３６】
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物などの水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１３７】
ｆ．一般合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１３８】
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が（要旨）に記載の意味を有する本発明の化合物は、図式１から７に示した方法に従って合成することができる。
【０１３９】
下記の図式および実施例の記載で使用した略称は、ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドである。
【０１４０】
一般式（Ｉ）の化合物は、図式１に示した一般手順を用いて製造することができる。
【０１４１】
【化５】
2010527929.tif 000007
【０１４２】
約５０℃から約１５０℃で加熱しながら、適宜にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒存在下に、式（１）のチアゾールを、式Ｒ２Ｘ１０１の化合物（Ｘ１０１はハライド、メシレートまたはトシレートなど（これらに限定されるものではない）の良好な脱離基である）で処理すると、式（２）の化合物が得られる。場合によっては、３級アミン（例えば、トリエチルアミン）または炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムなどの無機塩基などの塩基の存在が有用であることができる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式Ｒ１ＣＯＸ１０２の酸ハロゲン化物（Ｘ１０２はクロリドまたはブロマイドである）で処理すると、式（２）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、標準的なアミド結合形成条件を用いて、（２）を式Ｒ１ＣＯＯＨのカルボン酸とカップリングさせることができる。
【０１４３】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、図式２に示した一般手順を用いて製造することもできる。
【０１４４】
【化６】
2010527929.tif 000008
【０１４５】
式（１）のチアゾールを、図式１での（２）から（１）への変換についての反応条件を用いて式Ｒ１ＣＯＯＨの酸または式Ｒ１ＣＯＸ１０２の酸ハライドで処理して、式（３）の化合物を得ることができる。図式１における（１）から（２）への変換についての反応条件を用いて、式（３）の化合物を式Ｒ２Ｘ１０１の化合物で処理することで、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１４６】
Ｒ３およびＲ４が単環式環を形成している式（１）のチアゾールは、図式３に示した方法に従って製造することができる。
【０１４７】
【化７】
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【０１４８】
Ａが一般式（Ｉ）で定義の単環式環である式（６）のチアゾールは、（ａ）式（４）の適切なケトンをシクロヘキサン中にてピロリジンで処理し、（ｂ）メタノールおよびエタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約０℃から約５０℃の温度で、段階（ａ）から得られた式（５）のエナミンを硫黄およびシアナミドで処理することで製造することができる。段階（ａ）は、硫酸マグネシウムまたはモレキュラーシーブスなどの脱水剤の存在下に、あるいは触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に加熱しながらディーン−スタークトラップを用いて行う。
【０１４９】
Ｘ３がＣｌまたはＢｒである式（７）の適切なハロケトンをチオ尿素で処理すると、式（６）のチアゾールが得られる。その反応は、トリエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基の存在下に、エタノールなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、約２５℃から約１００℃の温度で行う。
【０１５０】
【化８】
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【０１５１】
Ｊがアルキレンまたは置換アルキレンである式（１０）のチアゾールは、図式４に示した２段階法を用いて製造することができる。Ｐがテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはメトキシメチルなど（これらに限定されるものではない）の酸素保護基である式（８）のチアゾールを、（ａ）テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、過剰の（少なくとも２当量）リチウムジイソプロピルアミドと反応させ；（ｂ）段階（ａ）から得られた中間体を、式Ｒ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２の適切なアルデヒドまたはケトン（Ｒ１０１およびＲ１０２は同一でも異なっていても良く、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり、あるいはＲ１０１とＲ１０２が置換されていても良い単環式シクロアルキル環を形成していても良い）で処理することで、式（９）の化合物に変換することができる。ほぼ室温から約１００℃の温度で、（９）を塩酸など（これに限定されるものではない）の酸で処理することで、窒素および酸素保護基を脱離させ、生成した中間体を環化させることで、式（１０）のチアゾールを得る。別法として、最初に酸素保護基を脱離させ、次に酸素を相当するハライドまたはメシレートとして活性化してから環化を行う段階的反応によって、（９）を（１０）に変換することができる。さらに別の方法は、当業者には公知であるミツノブ条件を用いるか、ジシクロヘキシルカルボジイミド条件での環化の実施であると考えられる。
【０１５２】
【化９】
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【０１５３】
式（１３）のチアゾール中間体は、図式５に示した２段階法を用いて製造することができる。Ｐがアルキル、ベンジルまたはアリルである式（１１）のチアゾールを、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中にて過剰の（少なくとも２当量）リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、次に式Ｒ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２（Ｒ１０１およびＲ１０２は上記で定義の通りである）の適切なアルデヒドまたはケトンと反応させることで、式（１２）の中間体を得ることができる。この中間体を、ほぼ室温で塩酸またはトリフルオロ酢酸など（これらに限定されるものではない）の酸で脱保護することで、式（１３）のチアゾールが得られる。
【０１５４】
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子とともにオキソで置換されているテトラヒドロピラニル環を形成しており、式（Ｉ）に記載の１以上の別の置換基を含んでいても良い式（２）の中間体は、図式６に示した方法に従って製造することができる。
【０１５５】
【化１０】
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【０１５６】
Ｒ１０３がアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）またはハロアルキルから選択され、ｔが０、１、２、３、４または５である式（１４）の５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オンまたはナトリウム塩などの相当する塩を、ＤＭＳＯ／塩酸の存在下に、ほぼ室温から約１２０℃の範囲の温度で、式（１５）のチオ尿素で処理することで、式（１６）の化合物を得ることができる。その反応は、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。
【０１５７】
（１６）の（１７）への変換は、図式１に記載の反応条件を用いて行うことができる。
【０１５８】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともにテトラヒドロピラニル環を形成している一般式（Ｉ）の化合物は、図式７に記載の一般法を用いて製造することができる。
【０１５９】
【化１１】
2010527929.tif 000013
【０１６０】
Ｒ１０３およびｔが図式６に開示の通りである式（１７）の化合物を、四塩化チタンおよびジアルキル亜鉛で処理して、式（１８）の化合物を得ることができる。
【０１６１】
その変換は、溶媒中、例えばジクロロメタン中にて、約０℃から約５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１６２】
式（１７）の化合物を、ほぼ室温から約１２０℃の温度にてトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で処理すると、式（１９）の化合物が得られる。
【０１６３】
合成図式および実施例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかであろう。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１６４】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実施例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０１６５】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed), John Wiley & Sons, NY (1999)）（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０１６６】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０１６７】
光学活性型の本発明の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０１６８】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
【実施例】
【０１６９】
ｇ．実施例
下記の実施例を参照することで、本願の化合物および方法についての理解が深まるが、これら実施例は本願を説明するものであって、本願の範囲に限定を加えるものではない。本願の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０１（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法と一致する名称を与えた。
【０１７０】
（実施例１）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０１７１】
実施例１Ａ
４−ブロモ−２，２，５，５−テトラメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
２，２，５，５−テトラメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（アルドリッチ（Aldrich））（１０．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、臭素（３．６ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を２時間撹拌したところ、その間に褐色反応混合物が透明溶液となった。ＮａＨＣＯ３粉末を少量ずつ加えることで反応混合物を反応停止し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た（１４．１ｇ、９０％）。
【０１７２】
実施例１Ｂ
４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
実施例１Ａ（１０．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、チオ尿素（３．８ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物１．３ｇ（１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１Ｃ
３−ブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例１Ｂ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）に、１−ブロモブタン（アルドリッチ）（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬで２回）。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物０．５１ｇ（４０％）を粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１Ｄ
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
トルエン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１１．３ｇ、６０．５６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（９ｍＬ、１２３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加熱したところ、その間に激しいガス発生が生じた。ガス発生が停止した後、反応液を１．５時間加熱還流し、冷却し、室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に留去し、残った取得物をトルエンで処理し、留去を行って（２回）、過剰のＳＯＣｌ２を除去した。得られた白色固体を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）。
【０１７５】
実施例１Ｅ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１Ｃ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５．０ｍｇ）および実施例１Ｄ（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（Analogix；登録商標）インテリフラッシュ（Intelliflash）２８０（商標名）（アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名））（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８６ｍｇ（１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．４８（ｓ、６Ｈ）１．５６（ｓ、６Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ、２Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、６．４３；Ｎ、６．６２。実測値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、６．４４；Ｎ、６．６７。
【０１７６】
（実施例２）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０１７７】
実施例２Ａ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
実施例１Ｂ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例２Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２Ａ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（アルドリッチ）（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、この水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇ（５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｓ、６Ｈ）１．５２（ｓ、６Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）５．３５（ｓ、２Ｈ）７．０７（ｄ、３Ｈ）７．３２（ｄ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例３）
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０１８０】
実施例３Ａ
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル
ＪＰ０６３４５７３６に記載の手順を用い、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（アルドリッチから購入）から標題化合物を得た。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカーバメート
粗実施例３Ａのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を冷却し、それに水素化ホウ素リチウム（１００ｍＬ、２Ｍのテトラヒドロフラン中溶液）を０℃で加えた。反応混合物を終夜還流させ、氷浴で冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／ジクロロメタン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６．３ｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカーバメート
実施例３Ｂ（６．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、市販の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（アルドリッチから購入）（２１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（アルドリッチから購入）（３．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７．４ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例３Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカーバメート
ジイソプロピルアミン（９．５ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（４２ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン中溶液、６７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。そうして得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を、カニューレにより直ちに、実施例３Ｃ（７．３６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌した。次に、脱水アセトン（８．２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、アクロス（Acros））をゆっくり加え、反応混合物を低温浴から外し、撹拌を終夜続けながら室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４．６ｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例３Ｅ
４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
実施例３Ｄ（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液に、濃ＨＣｌ（６．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜還流させ、冷却して室温とした。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．０４ｇ（５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例３Ｆ
５−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例３Ｅ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例３Ｇ
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例３Ｆ、１−ブロモブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．２８−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．４５（ｓ、６Ｈ）１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）２．６９（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）４．０７−４．１７（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、６．１６；Ｎ、６．８５。実測値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、６．３０；Ｎ、６．８３。
【０１８７】
（実施例４）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（シクロブチルメチル）−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例３Ｆ、（ブロモメチル）シクロブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４５（ｓ、６Ｈ）１．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．６８（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、２Ｈ）２．７４−２．８８（ｍ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．９９；Ｎ、６．６５。実測値：Ｃ、５９．６８；Ｈ、６．０６；Ｎ、６．５６。
【０１８８】
（実施例５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０１８９】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルカーバメート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸メチル（コンビ−ブロックス（Combi-Blocks）から購入）、ジイソプロピルアミン、ブチルリチウムおよび脱水アセトン（アクロス（Acros）から購入）を、実施例３Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例５Ｂ
２−アミノ−６，６−ジメチルフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４（６Ｈ）−オン
実施例５Ａ（７．４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を氷浴から外し、放置して室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物４．８ｇ（９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例５Ｃ
５−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例５Ｂ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例５Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例５Ｃ、１−ブロモブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．２６−１．４４（ｍ、２Ｈ）１．７１（ｓ、６Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）４．２９（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．８１；Ｈ、５．１８；Ｎ、６．８５。実測値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、４．９６；Ｎ、６．７０。
【０１９３】
（実施例６）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例５Ｃ、（ブロモメチル）シクロブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１（ｓ、６Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ、４Ｈ）１．９１−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．８０−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．９７（ｍ、３Ｈ）４．３５（ｓ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、５．０３；Ｎ、６．６６。実測値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、４．８２；Ｎ、６．５５。
【０１９４】
（実施例７）
Ｎ−［（２′Ｚ）−３′−ブチル−４′−オキソ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−２′（３′Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０１９５】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４′−オキソ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−２′−イルカーバメート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸メチル（コンビ−ブロックスから購入）、ジイソプロピルアミン、ブチルリチウムおよびシクロブタノン（アルドリッチから購入）を、実施例３Ｄについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例７Ｂ
２′−アミノ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−４′−オン
実施例７Ａおよびトリフルオロ酢酸を、実施例５Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例７Ｃ
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−オキソ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−２′−イル）ベンズアミド
実施例７Ｂ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例７Ｄ
Ｎ−［（２′Ｚ）−３′−ブチル−４′−オキソ−４′Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６′−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール］−２（３′Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例７Ｃ、１−ブロモブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）１．２４−１．４３（ｍ、２Ｈ）１．７３−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．１１（ｍ、１Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ、２Ｈ）２．６７−２．８２（ｍ、２Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。；Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、５．０３；Ｎ、６．６６。実測値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、４．５９；Ｎ、６．４７。
【０１９９】
（実施例８）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２００】
実施例８Ａ
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（ＪＷ−ＰｈａｒｍＬａｂから購入）（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（４．３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．０５ｇ）を加えた。反応混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて３時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物をメタノール（８０ｍＬ）に溶かし、次に硫黄（１．６６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、シアナミド（２．５２ｇ、５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、濃縮し、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／ジクロロメタン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．４ｇ（５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例８Ｂ
５−クロロ−Ｎ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル−２−メトキシベンズアミド
実施例８Ａ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例８Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例８Ｂ、１−ブロモブタン（アルドリッチから購入）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）１．２０−１．４５（ｍ、２Ｈ）１．５６−１．８３（ｍ、２Ｈ）２．６７（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ、２Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．３５。実測値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、５．２９；Ｎ、７．２５。
【０２０３】
（実施例９）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２０４】
実施例９Ａ
３−（シクロブチルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
実施例８Ａおよび（ブロモメチル）シクロブタン（アルドリッチから購入）を、実施例１Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例９Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例９Ａ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．８９−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．６７（ｔ、Ｊ＝５．３４Ｈｚ、２Ｈ）２．７２−２．８８（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｔ、Ｊ＝５．３４Ｈｚ、２Ｈ）４．１２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｓ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例１０）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
ナトリウム５−オキソ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オレート（Wenke et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 1725-1727）（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルチオ尿素（トランス・ワールド（Trans World））（１．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物に、ＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を４０℃で終夜加熱し、冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を１２時間真空乾燥し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．３８−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．７７−１．９０（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．１６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）４．９０（ｓ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例１１）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
ＴｉＣｌ４（アルドリッチから購入）（１Ｍのジクロロメタン中溶液０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ジメチル亜鉛（アルドリッチ、２Ｍのトルエン中溶液０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を−３０℃で滴下し、同じ温度で１０分間撹拌した。次に、実施例１０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下し、撹拌を継続しながら反応液を終夜にわたって徐々に室温に戻した。反応混合物を２％ＮＨ４ＯＨ水溶液５ｍＬで反応停止し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した（１０ｍＬで３回）。濾液に、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍＬを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）ＩＴ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２ｍｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）１．２３（ｓ、６Ｈ）１．２５−１．４１（ｍ、２Ｈ）１．５７−１．７９（ｍ、Ｊ＝７．３４、７．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．６０（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．１２、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、６．１６；Ｎ、６．８５。実測値：Ｃ、５８．４５；Ｈ、６．０２；Ｎ、６．９２。
【０２０８】
（実施例１２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２０９】
実施例１２Ａ
７，８−ジヒドロ−４Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
封管に入れたシクロヘキサン（３ｍＬ）中の８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−２−オン（文献（Vogel et al., Tetrahedron 1993, 49(8), 1649-1664）に記載の方法に従って製造）（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（１．７ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）と次にＭｇＳＯ４（４．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を昇温させて１００℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール１０ｍＬに溶かし、硫黄（０．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。シアナミド（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３０（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．４、６．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）４．６４−４．７７（ｍ、２Ｈ）５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．２５−５．２９（ｍ、Ｊ＝１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．００（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例１２Ｂ
３−ブチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イミン
実施例１２Ａの生成物（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、１−ブロモブタン（２ｍＬ）を加えた。この混合物を昇温させて８５℃とし、１６時間撹拌した。この時点で、不溶物が認められたので、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬを反応混合物に加え、混合物を８５℃でさらに４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル、次に９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応から生じたイミニウムイオンの混合物を得た。この混合物は分離せずに、次に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋およびｍ／ｚ２９２（イミニウムイオン）。
【０２１１】
実施例１２Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１２Ｂの生成物（４０ｍｇ、約０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）と次にテトラヒドロフラン３ｍＬ中の実施例１Ｄをカニューレによって加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５ｍＬで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．３６−１．５１（ｍ、２Ｈ）１．７０−１．８９（ｍ、２Ｈ）２．３１（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．１０−４．３２（ｍ、２Ｈ）５．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）５．３８（ｓ、１Ｈ）６．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．３３；Ｈ、５．２３；Ｎ、６．９２；実測値：Ｃ、５９．５０；Ｈ、５．３８；Ｎ、６．７７。
【０２１２】
（実施例１３）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２１３】
実施例１３Ａ
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
シクロヘキサン（１０ｍＬ）中の８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（文献（Vogel et al., Tetrahedron 1993, 49(8), 1649-1664）に記載の方法に従って製造）（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（０．７８ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに、予めシクロヘキサンで満たしたディーン・スタークトラップを取り付けた。混合物を昇温させて還流させ、ディーン・スタークトラップを用いて１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）に再溶解させた。硫黄（０．２９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。シアナミド（０．３８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。粗混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（０．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１３Ｂ
３−ブチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−イミン
実施例１３Ａの生成物（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（１．９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を昇温させて８５℃とし、１時間撹拌したところ、固体の凝集が認められ、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃でさらに１８時間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／酢酸エチル、次に９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。２種類の生成物が得られ、標題化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド由来のイミニウムイオンであった。後者を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで洗浄し、酢酸エチル５ｍＬで３回抽出することで標題化合物に変換した。標題化合物の総収量は０．１８ｇであった（０．７６ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１３Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシシクロヘプタ［ｄ］［１，３］チアゾール−１−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１３Ｂの生成物（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、テトラヒドロフラン３ｍＬ中の実施例１Ｄをカニューレによって加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬで反応停止し、酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．５Ｈｚ、２Ｈ）１．７１−１．８８（ｍ、３Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ、１Ｈ）２．１６−２．３７（ｍ、３Ｈ）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）３．８８−３．９２（ｍ、３Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ、１Ｈ）４．２４−４．３７（ｍ、１Ｈ）４．８１−４．９０（ｍ、１Ｈ）５．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．０３；Ｈ、５．７０；Ｎ、６．８８；実測値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、５．３５；Ｎ、６．８０。
【０２１６】
（実施例１４）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−イソブチル−４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例３Ｆ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１：４、２０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇ（２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−０．８８（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｔ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ０１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、６０．１６；Ｎ、６．８５。実測値：Ｃ、５８．８０；Ｈ、５．９７；Ｎ、６．８８。
【０２１７】
（実施例１５）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／メチレンクロリド）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．８４（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例１６）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
メチルリチウム（０．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．６Ｍのテトラヒドロフラン中溶液、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１０（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に戻した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／メチレンクロリド）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９２ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例１７）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２２０】
実施例１７Ａ
３−ブチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、Small Molecules Inc.）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブス（０．５ｇ）およびブタン−１−アミン（０．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液に、チオシアン酸カリウム（０．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。温度を５０℃に調節し、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次に、ヨウ素（２．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、EMD Chemicals）を混合物に加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かした。その溶液を、２０％メタ重亜硫酸Ｎａ（１５ｍＬ）で、層を３０分間混合することで洗浄した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で２回洗浄した。水層（重亜硫酸塩およびＨＣｌ）を合わせ、ＮＨ４ＯＨを加えることでｐＨをｐＨ約９に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物の粗生成物（０．２２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例１７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１７Ａ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７−５．０８（ｍ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．６６；Ｈ、５．２２；Ｎ、７．６４。実測値：Ｃ、５５．４６；Ｈ、５．０３；Ｎ、７．７４。
【０２２２】
（実施例１８）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２２３】
実施例１８Ａ
３−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
市販のジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Small Molecules Inc.）、トリエチルアミン、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（ＷＯ２００５０７５４６４に記載の方法に従ってシクロブタンカルボニトリルから製造）、チオシアン酸カリウム（アルドリッチ）およびヨウ素（EMD Chemicals）を、実施例１７Ａに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例１８Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例１８Ａ、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを、実施例１７Ｂについて記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８−５．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、５．０５；Ｎ、７．３９。実測値：Ｃ、５６．８９；Ｈ、４．８４；Ｎ、７．３６。
【０２２５】
（実施例１９）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−イソブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２２６】
実施例１９Ａ
３−イソブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
市販の２，２，５，５−テトラメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（アルドリッチ）、２−メチルプロパン−１−アミン（アルドリッチ）、チオシアン酸カリウム（アルドリッチ）およびヨウ素（EMD Chemicals）を、実施例１７Ａに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例１９Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−イソブチル−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例１９Ａ、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを、実施例１７Ｂについて記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、２．５３−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、６．４３；Ｎ、６．６２。実測値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、６．４６；Ｎ、６．５９。
【０２２８】
（実施例２０）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２２９】
実施例２０Ａ
３−（シクロブチルメチル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
市販の２，２，５，５−テトラメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（アルドリッチ）、トリエチルアミン、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（ＷＯ２００５０７５４６４に記載の方法に従ってシクロブタンカルボニトリルから製造）、チオシアン酸カリウム（アルドリッチ）およびヨウ素（EMD Chemicals）を、実施例１７Ａに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例２０Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）−４，４，６，６−テトラメチル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２０Ａ、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを、実施例１７Ｂについて記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．７３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、６．２６；Ｎ、６．４４。実測値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、６．３０；Ｎ、６．３８。
【０２３１】
（実施例２１）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（シクロブチルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２３２】
実施例２１Ａ
（Ｚ）−５−クロロ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２（４Ｈ）−イリデン）−２−メトキシベンズアミド
市販の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−アミン（１．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、ＪＷ−Ｐｈａｒｍａｌａｂ）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１、６０ｍＬ）中溶液に、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．２７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／メチレンクロリド）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例２１Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（シクロブチルメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２１Ａ、（ブロモメチル）シクロブタン（アルドリッチ）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、５．３９；Ｎ、７．１３。実測値：Ｃ、５８．３２；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．０１。
【０２３４】
（実施例２２）
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２１Ａ、１−ブロモブタン（アルドリッチ）およびカリウムｔ−ブトキシドを、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．２２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．３５。実測値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、５．３２；Ｎ、７．２４。
【０２３５】
（実施例２３）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−イソブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
【０２３６】
実施例２３Ａ
１−イソブチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２（４Ｈ）−イミン
市販のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（アルドリッチ）、２−メチルプロパン−１−アミン（アルドリッチ）、チオシアン酸カリウム（アルドリッチ）およびヨウ素（EMD Chemicals）を、実施例１７Ａに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例２３Ｂ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−イソブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２３Ａ、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび実施例１Ｄを、実施例１Ｅについて記載の手順を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．３５。実測値：Ｃ、５６．７９；Ｈ、５．１７；Ｎ、７．２８。
【０２３８】
（実施例２４）
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｚ）−１−（３−シアノプロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−２−メトキシベンズアミド
実施例２１Ａおよび４−ブロモブタンニトリル（アルドリッチ）を、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して（カリウムｔ−ブトキシドに代えて水素化ナトリウム使用）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．１７；Ｈ、４．６３；Ｎ、１０．７２。実測値：Ｃ、５４．８３；Ｈ、４．５８；Ｎ、１０．６０。
【０２３９】
（実施例２５）
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−シアノ−２−メトキシベンズアミド
【０２４０】
実施例２５Ａ
５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の市販の３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、メチレンクロリド中のトリエチルアミン（９．１ｇ、１２．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ）で処理した。混合物を、１００℃で、ＣＯ下に約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）で４時間にわたり加熱し、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８．２ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｓ、３Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４１】
実施例２５Ｂ
５−シアノ−２−メトキシ安息香酸
実施例２５Ａ（６．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（５．３６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。反応ｐＨを３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、混合物をイソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）で２回抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物５．６ｇ（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．１５（ｓ、３Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４２】
実施例２５Ｃ
（Ｚ）−５−シアノ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２（４Ｈ）−イリデン）−２−メトキシベンズアミド
市販の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−アミン（アルドリッチ）、実施例２５Ｂ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを、実施例２１Ａについて記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例２５Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イリデン］−５−シアノ−２−メトキシベンズアミド
実施例２１Ａおよび１−ブロモブタン（アルドリッチ）を、実施例２Ｂについて記載の手順を用いて処理して（カリウムｔ−ブトキシドに代えて水素化ナトリウムを使用）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３−１．０５（ｍ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６１．４４；Ｈ、５．７０；Ｎ、１１．３１。実測値：Ｃ、６０．９０；Ｈ、５．５６；Ｎ、１１．０７。
【０２４４】
（実施例２６）
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０２４５】
実施例２６Ａ
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Small Molecules Inc）、ピペリジン（０．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（２０ｍＬ）中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて６時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。上記の溶液に、硫黄（０．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５％メタノール／メチレンクロリド）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２種類の位置異性体を含む生成物（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］チアゾール−２−アミン（実施例８Ａ）および標題化合物６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（３：１））６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２６Ｂ
５−クロロ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例２６Ａ（異性体の混合物）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１Ｄ（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加えた。６０℃で１４時間撹拌後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミドおよび標題化合物５−クロロ−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド（３：１）を含む生成物８０ｍｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例２６Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２（１Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例２６Ｂからの生成物（混合物）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン（１：４）（１０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から５０％酢酸エチル／メチレンクロリド）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、単一の位置異性体としての標題化合物３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｔ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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