(57)【要約】  近年の糖尿病の増加が環境変化により生じたことは間違いない。現代の食品加工は、酸化型アスコルビン酸および酸化型リポ酸などの終末糖化産物を生成することがあり、これらが糖尿病を引き起こす場合がある。特に、乳児用調製粉乳は、高レベルの終末糖化産物を含む。さらに、牛乳中のＡ１β−カゼインから遊離されるカゾモルフィンは、糖化されて糖尿病誘発性の有害作用を与える可能性がある。本発明は、冷滅菌を用いること、およびアスコルビン酸などの「保存料」の使用を回避することを含む、終末糖化産物含有量ができるだけ低い乳児用調製粉乳ならびにその他の食品および飲料の製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳をベースにした加工食品であって、前記食品が、該食品の糖化産物濃度が低くなるように熱を用いないで前記乳を滅菌する工程を含む低温工程によって製造され、前記食品の（使用準備が出来ている状態における）ＦＡＳＴ指数が１０未満であり、保存中に糖化産物を形成しにくい状態で販売用に供給されることを特徴とする、加工食品。
【請求項２】
前記食品が、製造および保存中の糖化産物の形成を促進しやすい化学物質を添加せずに製造され、前記物質が、アスコルビン酸およびその類似体、リポ酸およびその類似体、グルコースおよびフルクトース、ならびに前記食品を入れている包装内の酸素を含む範囲から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の加工食品。
【請求項３】
前記食品が実質的に乳から作られることを特徴とする、請求項２に記載の加工食品。
【請求項４】
前記食品が実質的に牛乳から作られることを特徴とする、請求項３に記載の加工食品。
【請求項５】
前記熱を用いない滅菌工程が、生物またはその生殖可能部分が排除されるように限外濾過を行うことを特徴とする、請求項３に記載の加工食品。
【請求項６】
前記熱を用いない滅菌工程が、生物のＤＮＡが破壊されるように紫外光を用いた滅菌を行うことを特徴とする、請求項３に記載の加工食品。
【請求項７】
前記食品が、消費直前に飲料に調製可能な密閉無菌容器中に、乾燥形態で提供されることを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の加工食品。
【請求項８】
前記食品が、乾燥後に実質的に無酸素下で＋５〜−１９０℃の温度で保存されていることを特徴とする、請求項７に記載の加工食品。
【請求項９】
前記食品が、乳児食または子供用食品として使用するために調合されていることを特徴とする、請求項２に記載の加工食品。
【請求項１０】
前記食品が、子供用食品または成人用食品として使用するために調合されていることを特徴とする、請求項２に記載の加工食品。
【請求項１１】
糖化産物の量が少ないために、前記食品が糖尿病の発生を実質的に促進する可能性が低いことを特徴とする、請求項９に記載の加工食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食用の食品および飲料などの食物中の物質（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、詳細には、糖化産物含有量が低い食物中の物質に関する。本発明はまた、そのような食品および飲料の製造方法に関する。
【０００２】
定義
糖化とは、一般的に、酵素による制御作用を伴わずにグルコースまたはフルクトースなどの糖分子がタンパク質または脂質分子に結合した結果と定義される。本明細書では、体外で起こる外性（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）の糖化について述べる。タンパク質は糖化されると酵素切断に抵抗性を示す傾向があり、体内での半減期が大幅に長くなる。「初期糖化産物（ｅａｒｌｙ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）」として知られるクラスの化合物が存在する。
【０００３】
「ＡＧＥ」は、終末糖化産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  Ｅｎｄ−ｐｒｏｄｕｃｔ）の略語であり、本明細書では糖化産物全般を指す。
【０００４】
例えば、ペプチドまたはタンパク質の糖化の第１段階はシッフ塩基の形成であり、グルコース（など）の分子のアルデヒド基が、ペプチド鎖中のリジン分子アミノ基と結合して、グルコースの炭素原子と前記リジンの窒素原子との間に二重結合を有するイミンまたはシッフ塩基が形成される。この種のＡＧＥ形成の第２段階は、転移により形成される「アマドリ産物」であり、炭素−窒素二重結合に隣接する水酸基の水素原子が移動して窒素と結合し、ケトンを生じる。最終段階（不可逆段階）は、アマドリ産物の酸化である。よく特徴付けられたこの種の化合物としては、Ｎεカルボキシメチル−リジンおよびメチルグリオキサルが含まれ、アマドリ−ホスファチジルエタノールアミンも含まれる。
【０００５】
「メイラード反応」またはメイラードシーケンスとは、アミノ酸と還元糖との化学反応を指し、通常、熱を伴い、ある程度の非酵素的な褐変および風味の発生をもたらし、それらはＡＧＥの一種である様々な「メイラード産物」の一部である。
【０００６】
「ＵＨＴ」とは、超高温滅菌処理（Ｕｌｔｒａ−Ｈｉｇｈ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｓｔｅｒｉｌｉｓａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の略語であり、これは、通常は約１４０℃で数秒間だけ行われる低温滅菌法（ｐａｓｔｅｕｒｉｓａｔｉｏｎ）の一種である。
【背景技術】
【０００７】
本明細書は、ニュージーランドで市販されている乳児および幼児用の代用乳製品の現状について説明し、次に、乳児用調製粉乳（ｉｎｆａｎｔ  ｆｏｒｍｕｌａ）の代替的製造方法を概説する。
【０００８】
本発明者の仮説は、現代の食事に含まれるＡＧＥが子供のヒト糖尿病疾患、特に子供のＩ型糖尿病の発生の原因となるか、または発生を促進しているというものである。そのような仮説の直接的かつ実質的証明が望ましいが、当然ながらそれは非常に困難であり、非倫理的である。乳児食に牛乳を用いることが真の原因である可能性がある。しかし、別の研究者によって間違った具体的機序が特定されてきた。具体的な機序を知ればその作用を避けることができるため、全ての可能性を検討することが賢明である。本明細書では、説得力のある１つの機序、すなわち、牛乳ベースの乳児用調製粉乳中にしばしば高濃度でみられるＡＧＥタイプの成分を含む乳児食、について検討する。試験結果は後述する。糖尿病の発生の増加は、ヒトの苦しみ、およびあらゆる国の医療計画の負担を意味するので、できるだけ早く解決策を見つけることが望ましい。
【０００９】
糖尿病の発生を減少させることによる社会への経済的利点は、以下から推定することができる：Ｉ型糖尿病の子供１人の生涯治療費は約７００，０００ＮＺＤである。関連疾患を含む進行したＩＩ型糖尿病の成人１人の治療費は、非常におおざっぱに言って、３００，０００ＮＺＤである。ニュージーランドで１年間に新たに発症するＩ型糖尿病の数は、０〜１５歳で１００万人当たり８９〜２４０人である（場所の差および研究日を反映）。１年間に新たに発症するＩＩ型糖尿病の数は、ニュージーランドの成人１００万人当たり約２，０００人である。さらに、西洋人口における若年性（Ｉ型）糖尿病および成人発症型（ＩＩ型）糖尿病の発生数の増加は、今日最も深刻かつ経済的打撃の大きな健康問題の１つであることを示している。
【００１０】
本セクションは、複数の相互に支持する報告について記載する。
【００１１】
説得力のある病理生理が存在している。例えば、終末糖化産物（ＡＧＥ）は神経毒であり、アルツハイマー病の病因に関与している（２１、２２）。ランゲルハンス島は大量の神経成分を有する。さらに、糖化は、腸でのタンパク質消化に由来するペプチドの反応性を変化させる。食事起源のペプチド短鎖は、腸壁中または血液中で、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによって素早く破壊される。牛乳のβ−カゼインに由来するモルヒセプチンは、糖化されるとその非糖化ペプチドとは異なる生理学的特性および免疫学的特性を有する（２３）。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）は、Ｔリンパ球活性化マーカーであるＣＤ２６であり、免疫応答において重要である（２４）。
【００１２】
この免疫マーカー（ペプチダーゼ）と反応するがすぐには破壊されないペプチドの糖化は、糖尿病に関連する自己免疫の発生に影響を与える。β−カゾモルフィン７は、β−カゼイン分子中のモルヒセプチンと同じ領域に由来するペプチドであり、ウシカゼインのＡ１バリアントからは遊離されるがＡ２バリアントからは遊離されない。Ａ２バリアントではなく、Ａ１バリアントの消費がＩ型糖尿病の発生に深く関連している（１１）。これに、糖化産物を発生する現代的な加工を付加することにより、この魅力的な仮説に欠けていた長期的傾向を説明する別の関連性が得られる。糖化によりペプチドが（一般に）血清ペプチダーゼおよび組織ペプチダーゼを含むペプチダーゼに抵抗性を示す証拠も文献３１に見られる。
【００１３】
終末糖化産物は神経毒であり、アルツハイマー病の病因と関与している（１８、１９）。ランゲルハンス島は大量の神経成分を有する。さらに、糖化は、腸でのタンパク質消化に由来するプチドの反応性を変化させる。食事起源のペプチド短鎖は、腸壁中または血液中で、ジペプチジルペプチダーゼＩＶによって素早く破壊される。牛乳のβ−カゼインに由来するモルヒセプチンは糖化されると、その非糖化ペプチドとは異なる生理学的特性および免疫学的特性を有する（２０）。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰｌＶ）は、Ｔリンパ球活性化マーカーであるＣＤ２６であり、免疫応答において重要である（２１）。この免疫マーカー（ペプチダーゼ）と反応するがすぐには破壊されないペプチドの糖化は、糖尿病に関連する自己免疫の発生に影響を与える。β−カゾモルフィン７は、β−カゼイン分子中のモルヒセプチンと同じ領域に由来するペプチドであり、ウシカゼインのＡ１バリアントからは遊離されるがＡ２バリアントからは遊離されない。Ａ２バリアントではなく、Ａ１バリアントの消費がＩ型糖尿病の発生に深く関わっている（８）。
【００１４】
ＡＧＥ（ｆ）の他に、現在使用されている食品添加物のいくらかは糖尿病の発生に寄与する場合がある。例えば、ビタミンＣ／アスコルビン酸である。本発明者は、食品への酸化防止剤としてのアスコルビン酸の添加がますます広く普及してきていることを示した（表２）。ビタミンＣは食品加工によってそれ自身が酸化され、アスコルビン酸塩の酸化産物は糖尿病誘発性である（２６）。ベータ細胞へのこの毒性が、デヒドロアスコルビン酸自体によるのか、あるいは更なる分解産物によるのかは明らかになっていない（２７）。
【００１５】
リポ酸
リポ酸は食品中に広く存在し、強力な脂質酸化防止剤である。ビタミンＣ同様、酸化型のリポ酸は酸化促進剤であり、組織損傷を引き起こす場合がある（２８）。酸素存在下で、長時間インビトロで加熱した後保存すると、この酸化促進剤の比率が高まる。
【００１６】
糖尿病の発生増加には多くの環境要因が関与しているが、それらのうち、過去３０年間の状況下での増加、モデル動物に糖尿病を発症させること、および説得力のある作用機序を有すること、という３つの基準を満たしているものはわずかである。糖化および酸化を介する現代の食品加工および食品保存は、一部の食品成分に悪影響を与える場合があり、糖尿病は人間が作り出した病気であると考えることができる。顕性糖尿病で見られる血糖および組織グルコースの上昇が、有害な糖化産物の産生を促進する作用は、多くの現代の食品保存過程に起因する有害な食品汚染の発生とよく似ている。
【００１７】
少なくとも、ニュージーランドの状況下で特に懸念されるのは、牛乳をベースにした一連の乳児用調製粉乳である。その加工においては、高レベルのアマドリ産物（１７）および以下の表中の物質の産生し、その結果、Ｉ型糖尿病の病因に関与するβ−カゾモルフィン７などの糖化ペプチドが生じる。また、アスコルビン酸も調製乳製造時にしばしば添加され、それによってアマドリ産物（ＡＧＥ（ｆ））の形成が促進され、また、糖尿病誘発性の酸化型アスコルビン酸産物が形成されることがある。乳児期に食事性の糖尿病誘発性物質を摂取することが有害である可能性は特に高い（２９）。小麦グルテンに由来するグリアドモルフィンもまた、食事性の糖尿病誘発性物質であると言われているが、１人当たりの硬質小麦の消費は過去数十年の間増加していない。また、世界的にも、小麦の摂取とＩ型糖尿病に生態学的な関連性はない。しかし、現代の食品加工およびそれによる糖化は、長期的傾向を説明することができる。マウスにおいて後期糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）全般の受容体を遮断すると、自己免疫性糖尿病が抑制されることが示されている（２５）。後述するように、文献１にはより裏付けとなる証拠が概説されている。
【００１８】
複数の文献において、ヒト組織中の後期糖化指数（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）（ＡＧＥ（ｔ））が高いことが、様々な種類の疾患に関係していることが提唱されている。ＡＧＥ（ｔ）とヒトの糖尿病発生に関係があることが知られている。例えば、文献１には、糖尿病において、内因性のＡＧＥ形成速度が顕著に上昇することが記載されており、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおける誘発性Ｉ型糖尿病とＡＧＥ（ｆ）の関連に言及している。さらに、糖尿病罹患グループの食事摂取においてＡＧＥ（ｆ）を制限すると、血漿中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および末梢単核細胞ＴＮＦ‐の２つの炎症マーカー、ならびに内皮障害のマーカーであるＶＣＡＭ−１も有意に減少した。さらに、文献１には、糖尿病患者グループの血流依存性血管拡張（ｆｌｏｗ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ）（ＦＭＤ）を調べ、グルコースを含まずＡＧＥが高濃度の飲料を経口で単一用量投与すると、９０分の時点で、ＦＭＤは大幅に低下したが、血清ＡＧＥは上昇したことが開示されている。この文献は、ＡＧＥ（ｆ）の食事摂取により健康が損なわれることを示している。これまで広く信じられてきたことに反して、ＡＧＥ（ｆ）は腸で吸収され、これは問題を生じるのに十分なレベルである。ＡＧＥ（ｆ）は、ＡＧＥ（ｔ）の作用同様、組織培養モデルにおいてタンパク質の架橋および細胞内酸化ストレスを引き起こす。
【００１９】
ＡＧＥはヒト糖尿病患者の合成物において見られる。Ｒａｖａｎｄｉらは、順相ＨＰＬＣとオンラインエレクトロスプレー質量分析を用いて、糖化エタノールアミンリン脂質が、ヒト糖尿病患者の赤血球の全ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の１０〜１６％を構成しているが、正常な患者の赤血球ではＰＥの１〜２％を構成するだけであることを明らかにした（３０）。このような糖化産物は、Ｉ型糖尿病モデルマウス（１６）およびＩＩ型糖尿病モデルげっ歯類（１７）において糖尿病誘発性であることが示されている。
【００２０】
Ｉ型糖尿病の可能な原因に関する種々の仮説が検討中されている。例えば、本発明者は、過去に、牛乳に由来するＡ１タイプのウシβ−カゼイン分解産物、すなわちβ−カゾモルフィン７に焦点を当てた研究を行ってきた。これらのカゾモルフィンはＡ２タイプの牛乳では見られない。試験対象としてＮＯＤマウスを用いたモデル動物においては本発明者の仮説が裏付けられているが、実験は完全なものではない。本発明者は、本発明が一定期間広く使用されなければ、乳児用調製粉乳中のＡＧＥがヒトモデルにおける糖尿病の発症および発生に寄与しているという主張を証明するのは困難であると予想している。一方、本発明者は、一定量のＡＧＥを含む乳児用調製粉乳または他の乳製品をＮＯＤマウスグループに摂食させることで、ＡＧＥ（ｆ）〜ＡＧＥ（ｔ）と糖尿病の発症とを関連付ける容量／反応曲線の確認を試み、この仮説を検証するつもりである。
【００２１】
食事由来ＡＧＥは、体のＡＧＥプールに影響し、健常者において炎症を誘導することがあるという考えが記載されている（例えば文献１；その内容を本明細書に組み込んだものとする）。本発明者は、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病、および糖尿病の可能な原因を特定して糖尿病の発生を減少させることに生涯の関心を寄せてきた。
【００２２】
症候性の糖尿病が発見されてから数千年経つが、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の発生増加が記述されるようになったのはごく最近の現象である。信頼できる記録によると、Ｉ型糖尿病の発生は過去２０〜３０年間で２倍になっているようであり、これはＩＩ型の発生増加と同様である（文献１、２）。これは遺伝的変化により起こるよりもはるかに速いので、環境的要因を調べる必要がある。膵島のベータ細胞が損傷を受けることから、そのような環境的要因は、微生物的または経口摂取因子的な性質のものである可能性が高い。
【００２３】
表１にまとめた、１または複数の主要な環境要因候補のいずれかは、これらがこの数十年間で更に普及していれば、より可能性が高くなる。この候補は、その因子が、正常動物または糖尿病に罹患しやすい系統のいずれかにおいて糖尿病誘発性であり、かつその糖尿病誘発性に説得力のある機序が存在すれば、更に確たるものになる。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
発明者は、近年の糖尿病流行の微生物学的要因の証拠については本明細書では概説しない。度を越えた衛生状態仮説は、長期的傾向との一致、モデル動物、説得力のある糖尿病誘発機序という３つの基準を全て満たしているが、他の表１に記載したものは、これら３つの基準の１または複数を満たしていないか、別の方法により間違いであったことが証明されている。
【００２６】
経口摂取因子のうち、肥満に関連する食物過剰は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の両方に対して、促進因子仮説（ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）という興味深い仮説を与える（７）。一方、表に記載されているその他の具体的因子は、長期的傾向と一致していない。すなわち、これらの因子の消費は過去３０年間で２〜３倍に増加していない。全体論的病因を形成する生態学的考察と一致していないものもある（例えばヒ素）。
【００２７】
現代の食品加工技術および食品保存技術の変化により潜在的な糖尿病誘発物質がもたらされる可能性がある証拠を提示する。これは、「促進因子」仮説と共に、近年の糖尿病の流行を適切に説明する。アスコルビン酸（ＣＡＳ番号５０−８１−７）により、経時変化が説明される。ますます多くのアスコルビン酸が酸化防止剤として食品に添加されている。この保存料の世界的生産量を表５に示す。このほとんどが現代の食品保存過程で使用されており、塩またはエステルとして使用される場合もある。当然ながら、アスコルビン酸のＬ−エナンチオマーであるビタミンＣは、しばらくの間、それ自体が健康促進因子として認識されてきた。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
世界的生産量の７２％が食品業界で使用されていると推定される。北米および欧州で１年間に消費されるアスコルビン酸は、おおよそ１人当たり１００ｇである（２００５）。
【００３０】
食品加工の結果として起こる酸化防止剤の酸化
アスコルビン酸
上記から、食品への酸化防止剤としてのアスコルビン酸の添加がますます広まっていることが分かる（表２）。アスコルビン酸は食品加工によりそれ自体が酸化され、アスコルビン酸塩の酸化産物は糖尿病誘発性である（２３）。このベータ細胞への毒性がデヒドロアスコルビン酸自体によるものか、あるいは更なる分解産物によるものかは明らかになっていない（２４）。
【００３１】
リポ酸
リポ酸は食品中に広く存在し、強力な脂質酸化防止剤である。アスコルビン酸同様、酸化型のリポ酸は酸化促進剤であり、組織損傷を引き起こす場合がある（２５）。酸素存在下で、長時間インビトロで加熱した後保存すると、この酸化促進剤の比率が高まる。
【００３２】
経時的変化の証拠についての議論
糖尿病の発生増加には多くの環境要因が関与しているが、それらのうち、過去３０年間の状況下での増加、モデル動物に糖尿病を発症させること、説得力のある作用機序を有すること、という３つの基準を満たしているのはわずかである。糖化および酸化を介する現代の食品加工および食品保存は、一部の食品成分に悪影響を与える場合があり、糖尿病は人間が作り出した病気であると考えることができる。顕性糖尿病で見られる血糖および組織グルコースの上昇が、有害な糖化産物の産生を促進する作用は、多くの現代の食品保存過程に起因する有害な食品汚染の発生とよく似ている。
【００３３】
本発明で特に関心があるのは牛乳をベースにした乳児用調製粉乳である。その加工においては、高レベルのアマドリ産物が生じ（１４）、その結果、Ｉ型糖尿病の病因に関与するβ−カゾモルフィン７などの糖化ペプチドが生じる。アスコルビン酸はしばしば調製粉乳に添加され、それによってアマドリ産物の形成が促進され、糖尿病誘発性の酸化型アスコルビン酸産物が形成される。乳児期に食事性の糖尿病誘発性物質を摂取することが有害である可能性は特に高い（２６）。
【００３４】
アスコルビン酸は、パン生地には改良剤として添加され、肉には保存時および空気に曝された時の望ましくない着色を予防するために添加され、ポテトチップスには脂肪酸化防止剤として添加され、酸化を予防するために瓶詰め果実飲料の上部空間に添加され、乳児用調製粉乳およびその他多くの食品に添加される。このようなアスコルビン酸の使用方法では、しばしば反応時間が長くなるため、タンパク質および脂質との相互作用が確実になり、糖化産物が、しばしば大量に形成される。この形態の糖化は、両方の型の糖尿病における長期的傾向と一致する。このような糖化産物は、Ｉ型糖尿病のモデルマウス（１および１９）およびＩＩ型糖尿病モデルげっ歯類（２０）において糖尿病誘発性であることが示されている。したがって、第２の基準も満たされている。
【００３５】
同様な結論に達している研究者は他にもいる。例えば、Ｓｅｖｅｋｏｖａらの動物およびヒトについての研究の概説を参照されたい（２７）。その要約では、「熱処理された食品の大量摂取は、インビボでの糖尿病誘発作用および腎毒性作用の発現、軽度の炎症誘導、酸化ストレスの増大、ならびにアテローム性動脈硬化症の促進を引き起こし得ると結論づけられる」と結論している。この概説では乳児食自体については考慮されていない。
【００３６】
「熱処理食品：健康との潜在的関係」と題された、ＣＯＳＴ−９２７と呼ばれる現在の欧州科学イニシアティブ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）も参照されたい。（２００７年５月に利用可能な）ウェブサイトはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｆ．ｃｓｉｃ．ｅｓ／ｐｒｏｙｅｃｔｏｓ／ｃｏｓｔ９２７／ｗｇ５．ｈｔｍ  である。
【００３７】
乳児食がＩ型糖尿病の発生に影響を与えやすいという可能性はある。Ｖｉｒｔａｎｅｎらは、７２５人の子供の摂食パターンの記載について調べ、糖尿病を発症した３３組の兄弟姉妹を追跡調査している（２８）。Ｖｉｒｔａｎｅｎらは、この実験デザインが遺伝的関連性を強調する可能性はあるが、牛乳仮説が適用可能であると結論している。Ａｋｅｒｂｌｏｍらは、２４２人の乳児による試験により、乳児食が乳児期のベータ細胞に対する自然発生的な自己免疫に影響する場合があるという証拠を得ており（２９）、このことは、乳児期の食事指導によってベータ細胞に対する自然発生的な自己免疫を調節することができることを示唆している。
【００３８】
一部の乳児食には、加工により誘導される変化と一致した形態で、相当レベルのＡＧＥが存在している。本発明者が考慮していることは、未改善な一部の食品において糖化産物のレベルが非常に高いことであり、そのことの説明として、以下の表３〜９を参照されたい。（「Ｓｌｅｅｐ  Ｍｉｌｋ」とは、ＵＨＴ処理の使用、アスコルビン酸の添加、および長期の保存により、意図的に高レベルのＡＧＥ物質を含ませた製品である）。
【００３９】
多くの食品は、糖（例えばグルコース、フルクトース、ラクトースなど）、脂質、またはタンパク質の存在下にて空気中で加熱すると種々の糖化産物を生成することになる。アスコルビン酸はこの意味においては糖として振る舞う。
【００４０】
文献からの例を表３に示す。加熱が強く、時間が長く、反応物質の濃度が高いほど、これらの非酵素的産物は多く形成され、より進行する。例えば、ＵＨＴ乳は、瓶詰滅菌された乳の千倍の糖化産物を含有する（１４）。現代の食品加工では製品を加熱して保存することが多く、その後、消費時まで長期間保存され、しばしば、食事直前に更に再加熱される。しばしば、酸化防止剤が添加される。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
本発明者による測定は表４〜９に示す。
【００４３】
ニュージーランドの乳児および子供は実際に食事由来のＡＧＥに曝されているのだろうか。乳児用調製粉乳の授乳は広く行われている。乳児用調製粉乳は母乳に代わる第１の選択肢であり、乳児の摂取の１００％を占め得る。異なる２つの日にニュージーランドで収集した種々の試料のＦＡＳＴ試験の結果を表３および４に示す。以下の記述の多くはその供給業者または製造業者の商標であることに留意されたい。
【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
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【００４６】
ディスカッション：この終末糖化産物（ＡＧＥ）の存在を調べるための標準的試験により、予想通り、ＵＨＴ（超高温）低温滅菌処理により、ＦＡＳＴ指数が通常の低温滅菌を施された乳に典型的な値であると思われる値である約１０よりも大きな値に上昇することが示された。推測であるが、ＵＨＴ処理は他の製品の製造中にも使用されてきた可能性がある。ＵＨＴ処理が欧州同様に現在ますます広く使用されてきていることは公知である。ＡＧＥが、熱処理、例えばメイラード反応により生じることは周知である。乾燥粉乳が標準的条件下での保存中に、（ＡＧＥ含有量と関連して）徐々に褐変することも周知である。
【００４７】
【表６】
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【００４８】
このアッセイは、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン含有量が保存により増加することを示している。
【００４９】
【表７】
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【００５０】
フロシンは、初期糖化産物を調べるためのより良い試験である。表７は、凍結乾燥された後再構成されたもの（ＬＣＤ  ＷＤＭ試料）においては、フロシン含有量は大きく増加しなかったことを示している。これら試料として用いた乳児用調製粉乳のフロシン含有量は生乳のフロシン含有量よりもずっと高いことに留意されたい（「修正後」とは、調製されて消費準備ができた状態を意味する）。
【００５１】
【表８】
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【００５２】
表８は、乳児用調製粉乳を大量に調製して最大１週間冷蔵庫に保存するという、母親の間で一般的な慣習の影響を示している。おそらくは含有されるアスコルビン酸のため、驚くほど高レベルのＡＧＥが見られる。ここで試験した特定の乳児用調製粉乳は、ニュージーランドで広く使用されているものである。いくつかの乳児用調製粉乳にはアスコルビン酸が添加されている。アスコルビン酸は、冷却下であっても、ＡＧＥを形成する反応に関与することが知られている。以下の表９は、アスコルビン酸を冷試料と混合すると、ＡＧＥ（ｆ）量が、熱処理した場合とほぼ同じになることを示している。したがって、本発明者は、乳児に与える前にアスコルビン酸（ビタミンＣ）を乳児用調製粉乳と混合しないことを勧める。
【００５３】
【表９】
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【００５４】
表９の試験には、標準的な低温滅菌乳（「Ａｎｃｈｏｒ（商標）Ｂｌｕｅ」）を用いた（４×各２０ｍｌ）。２つの試料には、１００ｍｇ／１００ｍｌのアスコルビン酸を添加した。加熱したグループを６０℃で１時間維持し、その後全て４℃で２４時間維持した。その結果、冷試料への加熱および／またはアスコルビン酸の添加がＦＡＳＴ指数を上昇させることが示された。
【００５５】
小麦グルテンに由来するグリアドモルフィンも食事性の糖尿病誘発物質であると言われているが、１人当たりの硬質小麦の消費量は過去数十年増加しておらず、世界的に、小麦の摂取とＩ型糖尿病に生態学的な関連はない。しかし、糖化を伴う現代の食物加工は、長期的傾向を説明することができる。マウスにおいて、後期糖化産物全般の受容体を遮断すると自己免疫性糖尿病が抑制されることが示されている（２２）。したがって、第３の基準である説得力のある作用機序は満たされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５６】
解決しようとする課題は、（ａ）現代世界における糖尿病発生増加の少なくとも可能性のある原因の特定、および（ｂ）疾患リスクまたは疾患リスクの可能性を最小限に抑えるために、その原因を回避する少なくとも１つの方法を案出することに分類される。
【００５７】
目的
本発明の目的は、摂取することで健康を増進する可能性のある、ＡＧＥの少ないもしくはＡＧＥを含まない食品を製造する少なくとも１つの方法を提供すること、または少なくとも有用な選択肢を公衆に提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５８】
本発明の第１の態様においては、ＡＧＥの比率が低い食品の製造であって、（１）冷却状態を維持された、採取後に熱処理されていないフレッシュミルクを得る工程、（２）適切な品質検査を実施する工程、（３）保存中にＡＧＥ生成反応を受けやすい添加物を除く、任意の所望の添加物を添加する工程、（４）冷却下の限外濾過プロセスにより食品を滅菌する工程、（５）食品を凍結乾燥する工程、および（６）乾燥させた食品を冷却乾燥状態で消費者に供給する工程、を含む方法が提供される。
【００５９】
好ましくは、得られる食品のＡＧＥ（ｆ）のＦＡＳＴ指数は１０未満である。
【００６０】
必要に応じて、前記乾燥させた食品を包装して、別途包装した添加物と一緒に販売してもよい。
【００６１】
必要に応じて、前記包装は、混合物を調製するために都合のよい開始点を提供する。
【００６２】
必要に応じて、冷却下で紫外滅菌してもよい。
【００６３】
関連する態様においては、本発明は、糖尿病の発生を実質的に促進する可能性の低い食品を提供する。
【００６４】
本発明の第２の態様においては、乳をベースにした加工食品であって、前記食品が、該食品中の糖化産物濃度が低くなるように熱を用いないで前記乳を滅菌する工程を含む低温工程によって製造され、前記食品の（使用準備が出来ている状態における）フロシン含有量が１０ｍｇ／ｌ未満であり、保存中に糖化産物を形成しにくい状態で販売用に供給される食品が提供される。
【００６５】
好ましくは、前記食品のＦＡＳＴ指数は約１２未満である（ＦＡＳＴ試験およびフロシン試験の２つの試験の対応は糖化の進行度と相関する）。
【００６６】
好ましくは、前記食品は実質的に乳から製造される。
【００６７】
好ましくは、前記食品は実質的に牛乳から製造される。
【００６８】
関連する態様においては、前記熱を用いない滅菌工程は、生物またはその生殖可能部分（ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ  ｐａｒｔ）を大きさに従って排除する限外濾過工程である。
【００６９】
必要に応じて、前記熱を用いない滅菌工程では、生物のＤＮＡが破壊されるように紫外光を用いた滅菌が行われる。
【００７０】
主要な関連態様においては、前記食品は、製造または保存中の糖化産物の形成を促進しやすい化学物質を排除または除去するように製造され、前記化学物質は、アスコルビン酸、リポ酸、グルコースおよびフルクトース、ならびに食品を入れている包装内の酸素を含む範囲から選択される。
【００７１】
必要に応じて、前記調製された飲料は、公知の潜在的ＡＧＥ促進性物質（例えばビタミンＣ）と消費直前に混合してもよい。
【００７２】
好ましくは、前記食品は、消費直前に即座に飲料に調製することができる密閉無菌容器中に乾燥形態で提供される。
【００７３】
また、好ましくは、前記食品は、実質的に無酸素下で、＋５〜−１９０℃の範囲の低温で保存される、または保存されている。
【００７４】
一つの選択肢として、前記食品は、乳児食または子供用食品として使用するために調合される。
【００７５】
別の選択肢として、前記食品は、子供用食品または成人用食品として使用するため、または、特に限定するものではないが、糖尿病を発症するリスクのある子供または成人が使用するために調合される。
【００７６】
好ましい形態
本明細書で提供する本発明の説明は、単に例として挙げるものであり、本発明の範囲または程度を何ら限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の好ましい過程のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
実施例１
原理および論理的根拠は背景技術に記載した。乳、または乳をベースにした飲料もしくはその他の食品を製造するための本発明の方法では、従来の熱を用いた低温滅菌またはＵＨＴ低温滅菌の後に液体形態で製品を保存することで生じていた内在的な糖化が回避される。本過程は、種々の製品の製造に用いられる。本発明は、糖化産物が最小限に抑えられた食品および飲料の提供方法、ならびにこの方法で製造された食品および飲料を含む。
【００７９】
方法：非限定的な例として、糖化産物を可能な限り含有しない食品または乳児用調製粉乳を製造するための簡略化した過程を以下に記載する。数字は図１を参照するものとする。本方法では、哺乳動物の乳製品（または豆乳もしくは人工乳といった同等物）を滅菌するために、低温滅菌法またはその他の熱処理（例えばＵＨＴ）を用いず、ガンマ線照射も推奨されず、アスコルビン酸、リポ酸、またはグルコースなどの還元糖の添加も行わなれない。好ましい哺乳動物乳は、ヒト、ウシ、ヒツジ、またはヤギの乳である。ＡＧＥもアレルゲンとみなすと、現在理解されているアレルゲンの全体像が変わる場合があるが、いくつかのアレルギーに対してはヤギ乳が好ましい。
【００８０】
好ましくは、完成した前記食品は、消費直前に飲料に調製できる乾燥形態で供給される。乾燥状態では（タンパク質構造を不利に変化させなければ無水物であってもよい）、あらゆる化学反応の速度が低下する。無酸素条件も速度低下に役立つ。また、乾燥食品は、月単位で保存するために、＋５〜−１９０℃の範囲内の都合の良い低温で保存することが好ましい。前記調製された飲料には、還元糖またはその他潜在的なＡＧＥ促進性物質は含まない。酸化防止特性を有する代替的物質としては、ルテオリンなどの植物フラボノイド物質が含まれる。ＡＧＥ反応が比較的ゆっくりであるため、使用者は、消費直前（最大で１時間以内）にこれらを調製物中に混合してもよい。
【００８１】
非限定的な例として、糖化産物を実質的に含まない「完成食品」の製造する以下のプロセスは以下の工程を含む：
１．好ましい酪農場のサプライチェーンを確立する（１０１）。これは、適切な健康問題（人獣共通感染症、衛生、汚染、白血球数など）について検査し（１０２）、必要に応じて検査を行い、全ての牛乳をＡ２表現型であることを明らかにする（１０３）ことで検証される。
２．採取後冷却されたままの（しかし低温滅菌はされていない、もしこの要件が人獣共通感染症リスクを生じさせたり腐敗の問題を生じさせたりするようであれば、上記の検査もしくは動物の免疫学的試験または乳試料の培養試験により感染性因子を含まないことが確認された乳源を選択する。）低温滅菌されていない新鮮な乳を採取する（１０４）。
３．（乳業で周知であるような）乳の適切な品質検査を用いて再検査して（１０５）、原料（ｉｎｐｕｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が安全でありかつ糖化物含有量が少なくともベースラインを与えるような低い値であることを証明する。検査には、試料の培養、高感度の免疫学的検査、または特定の生物に対するＤＮＡ／ＲＮＡ型の検査などが含まれ得る。
４．乳脂を、通常は遠心分離によって、分離し（１０６）、廃棄する。加工または保存中にＡＧＥ生成反応を受けやすいもの（例えばアスコルビン酸）を除く一部の添加物を滅菌前に含めてもよい。
５．無脂肪乳を滅菌する（以下参照）。冷滅菌の選択肢の例には以下のものが含まれる。
５Ａ：１０７は、既知の感染性因子を全て排除するのに十分に小さい孔径を用いて冷却下で実施される限外濾過プロセスである（工業的プロセスが利用可能）。
５Ｂ：１０８は、例えばＤＮＡに特異的に作用する低圧水銀蒸気ランプ源を用いた、「冷却下（ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｌｄ）」での紫外光滅菌過程である。工業用装置および工業用プロセスは当業者に周知である。紫外光照射では冷濾過よりもＡＧＥ（ｆ）レベルが上昇する恐れがある。
６．好適であれば（すなわち、冷却下で準備され、無菌であり、糖化指数が低い）いくつかの添加物、フレーバーなどを滅菌した乳にこの段階で混合してもよい（１０９）。アスコルビン酸またはリポ酸、ならびにグルコースおよびその他の六炭糖（還元糖）が適さない添加物の例である。
７．ＡＧＥを生じる熱を用いずに食品を凍結乾燥する（１１０）。工業的プロセスは当業者に周知である。限外濾過プロセスを検証するため、さらに品質検査を実施する。バッチを、適切な割合でサンプリングし、糖化指数関連物質についての検査を行う（１１１）。例えば製造業者は、フロシンについて検査するかまたはＦＡＳＴ指数を用いて、再構成後の製品のフロシン量が好ましくは１０ｍｇ／リットル未満となるようにすることができる。
８．窒素下で物質をパッケージングし（１１２）、短期の賞味期限日を記す。
９．物質を冷却状態（例えば、０℃または０℃以下）に維持したまま保存し（１１３）、短期の「賞味期限」日を付したまま、窒素下にて冷却乾燥状態で小売業者を通してまたはその他の方法で消費者に供給する。その他の成分も全て同様に冷却下で準備される。好ましくは、供給された食品の保存条件を定期的にモニターする（１１４）。
１０．凍結乾燥成分の包装を使用直前（この時、その他の食品物質を添加してもよい。）に再構成するための取扱説明書を入れる（１１５）。これは、水およびできるだけ精選した添加物を添加することで、種々の添加物、フレーバーなどを用いて適切な乳児用調製粉乳を調製するための開始点として使用される原材料となる。再度閉じることのできるバルク包装が提供される場合があるが、各包装は１回の摂食に十分な量である。凍結乾燥された食品を別々の添加物と一緒に包装して販売してもよい。糖化指数が元々低いが乳ベースの成分と使用するのに適していると考えられる材料のリストが利用できるようにされてもよいだろう。
【００８２】
この過程は、熱滅菌、特にＵＨＴ（超高温）低温滅菌を避け、現在一般的なアスコルビン酸などの「酸化防止剤」の添加を回避していることに留意されたい。その代わり、ルテオリンなどの植物フラボノイド物質を代替的「酸化防止剤」とすることが可能である。
【００８３】
品質管理のために、例えば、フロシンについての検査、および／またはアマドリ−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）についての検査、ＦＡＳＴ指数の測定、またはＣＭＬ／Ｎε−（カルボキシメチル）リジンについてのアッセイを用いて、代表的なＡＧＥまたはその他の糖化指標を測定することにより、糖化産物含有量を繰り返し評価すべきである。検査を選択する基準の１つは、試験物質が蓄積するのにかかると推定される時間である。フロシンは初期糖化産物の指標であり、ＦＡＳＴ試験は後期糖化産物の指標である。冷却下で加工された乳ではこれらのレベルは低い。採取したばかりの生乳が対照となり得る。ＡＧＥ含有量の高いバッチは廃棄すべきである。
【００８４】
本発明により製造された乳児用調製粉乳のＦＡＳＴ指数は好ましくは１０未満、フロシン含有量は１０ｍｇ／リットル未満であるべきである。この限定値の精度はまだ確立されておらず、試験例を参照するしかない。一般的な炭酸コーラなど、ＡＧＥを含むことが知られている任意の飲料についても同様のプロセスを用いることができるであろう。
【００８５】
変更例
同じ原理は、種々の食品の改善に適用され得る。なぜなら、糖尿病と糖化産物の間に関係がある可能性は現在ほとんど認識されていないからである。そのような関係が裏付けられた場合、乳製品をベースにした食品よりも広く本発明の原理を適用することができるだろう。
【００８６】
糖尿病の子供または成人、特に腎不全など（この透析液はＡＧＥ含有量が高いことがある）により透析を受けている子供または成人が消費するために設計された種々の食品または飲料を、ＡＧＥ含有量をできるだけ低くなるように（かつ、保存中、できるだけ低く維持するため）、かつそのような人の症状が、食品（または飲料）のＡＧＥが多い場合ほど（文献１）に悪化しないように、同様の方法で製造してもよい。これにより、インスリンの必要量が少なくなるか、またはＩＩ型糖尿病患者に課される食事制限の助けとなり得る。ＡＧＥ（ｆ）含有量をパッケージに記載すべきである。
【００８７】
低ＡＧＥの食品が高ＡＧＥ（例えば、（フロシン試験で）１０ユニット（ｍｇ／ｌ）以上）の食品よりも健康的であるという仮説は、成人向けの食品にも当てはまる。文献１には、精選された食品のＡＧＥ含有量の興味深いリストが挙げられており、０．１ｋＵ／グラムのバナナから２２〜８０ｋＵ／グラムの範囲の一般的な食品までが記載されている。
【００８８】
本明細書に前述したように、（終末）糖化産物含有量の低い食品は、（終末）糖化産物含有量の高い食品よりも、糖尿病疾患を誘発または促進する可能性が顕著に低いと考えられる。
【００８９】
本発明の範囲は、成人が消費するための、特に糖尿病、または心疾患、脳卒中、一部の自己免疫疾患などの脈管系疾患に既に罹患している人が消費するための低ＡＧＥ食品および飲料の製造および供給にも及ぶ。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
簡潔には、本発明は、特に糖化産物は糖尿病を引き起こし得ると考えられるため、健康に多くの点で悪影響を与えると考えられている物質に消費者が曝されないように、糖化産物含有量が低いかまたはゼロである食品もしくは飲料を製造するものである。本発明者は、その結果糖尿病の発生が大きく減少するものと考える。
【００９１】
本発明者は、乳児用調製粉乳中の糖尿病誘発性物質は糖尿病の発生増加（流行）の一因である可能性がとても高いことから、特に乳児は糖尿病誘発性物質に曝されるべきではないと考える。
【００９２】
文献１に記載されているＮＯＤマウスを用いた実験などの動物実験は、糖尿病発症の増加を示している。もちろん、食事性ＡＧＥがヒトにおいて糖尿病を引き起こすことを直接「証明」することは相当困難であろうが、そのリスクは高そうである。多くの場合、何らかの理由で状態が悪化すると、疾患も惹起されやすい。食事中にＡＧＥ（ｆ）が存在すると、乳児の腸は成人よりもＡＧＥ（ｆ）を吸収しやすいというリスクも考えられる。文献１では、試験は成人についてのみ実施されている。正常なラットを用いた試験では、経口摂取後２時間以内に血清ＡＧＥは上昇した。
【００９３】
最後に、本明細書中で例を用いて記載および／または説明した本発明の範囲は、特定の実施形態に限定されるものではないと理解されよう。上記の記述中、本発明の具体的要素または整数を参照しているが、これらには公知の均等物があり、そのような均等物も、個々に記載されたものとして含まれる。当業者は、種々の変更、追加、公知の均等物、および代替物が、添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内で可能であると理解するであろう。
【００９４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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