(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、もう一方は式（II）の基であり、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は明細書又は請求項で定義されたとおりである〕で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。その化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010518042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２４】
2010518042.tif 000035
｛式中
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、
【化２５】
2010518042.tif 000036
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示され；
Ｒ３は、
Ｃ３−７−アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９［ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される］
からなる群より選択される｝
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＡがＮである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群より選択され、ここで
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；ならびに
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であり、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であり、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；及び
Ｒ７は、シクロアルキル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである、
請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であり、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ７は、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）である、
請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８であり、そしてここで、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、そしてここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、そしてここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ９は、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜４又は９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ１が、下記：
【化２６】
2010518042.tif 000037
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示される、
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、下記：
【化２７】
2010518042.tif 000038
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示される、
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、イソプロピル又はtert−ブチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がシクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化２８】
2010518042.tif 000039
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、−ＣＯＯＨであり、そしてＡは、請求項１と同義である）で示される化合物を、
式（III）：
【化２９】
2010518042.tif 000040
（式中、Ｒ４は、請求項１と同義である）で示されるピペラジンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、
式（IV）：
【化３０】
2010518042.tif 000041
（Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、下記：
【化３１】
2010518042.tif 000042
である）で示される化合物を得ること、そして、式（IV）の化合物を
式（Ｉ）：
【化３２】
2010518042.tif 000043
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である）で示される化合物に変換させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に転換することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により製造される場合の、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、それらを必要としているヒト又は動物に対して請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項２３】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
ヒトまたは動物における肥満症の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法。
【請求項２６】
ヒトまたは動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、抗糖尿病剤の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
高脂血症治療薬での処置も受けている患者における脂質異常症の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
本明細書において実質的に記載されたような新規化合物、プロセス及び方法ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な（１Ｈ−インドール−４−イル）又は（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症ならびに他の障害を処置することに有用である。
【０００２】
特に、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010518042.tif 000003
｛式中
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、
【０００４】
【化２】
2010518042.tif 000004
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示され；
Ｒ３は、
Ｃ３−７−アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９［ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される］
からなる群より選択される｝
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）におけるアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性の神経伝達物質のひとつであり、それは、例えば胃腸管など体全体に広範に分布している（Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185）、血管運動反応、腸炎応答及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133）のような種々の消化性の病態生理学的な現象を調節する。哺乳類の脳内において、ヒスタミンは、視床下部後側基底部の結節乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体内において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４レセプターを通じて、ＣＮＳ及び末梢の両方におけるすべてその作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３レセプターは、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。オートレセプターとして、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を恒常的に抑制する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832−837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149−157）。ヘテロレセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系及び肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方において、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンのような他の神経伝達物質の放出も調節する（Clapham ＆ Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919 - 923；Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor（Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは、外因性ヒスタミン無しでも、そのレセプターが持続的に活性化されるという意味で、恒常的活性である。Ｈ３レセプターのような阻害性レセプターの場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、及びレセプターをその恒常的活性（阻害性）形態から中立状態へシフトすることの両方のインバースアゴニスト活性も持っていることは重要であり得る。
【０００９】
Ｈ３レセプターの哺乳類ＣＮＳにおける広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示している。したがって、種々の適応症における新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が提唱されている。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢中のヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響し得、そのためいくつかの障害の処置に有用であり得る。そのような障害は、肥満症（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197）、急性心筋梗塞などの心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣などのような神経性障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病などの前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔いを含む（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類及び異性体ヘプチル類であり、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を表し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特に好ましくは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’が低級アルキルである）を指し、用語「低級アルキル」が前述の意義を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基の中では、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環を指し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、さらに、１個又は両方の環が、例えば、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基を指し、例えば、インドール又はキノリンなどである。好ましいヘテロアリール基は、チエニルである。
【００１９】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持しているそれらの塩を指す。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等など（好ましくは塩酸）の無機酸と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等などの有機酸とで形成される。それに加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基又は有機塩基を付加させることから調製し得る。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン類の塩、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物を、溶媒和、例えば、水和されていることもできる。溶媒和は、製造方法の工程中でもたらされるか、又は、例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和反応）。用語「薬学的に許容される塩」は、生理学的に許容される溶媒和物も含む。
【００２１】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合序列、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配列が異なり、１個以上の不斉炭素原子を有する異性体は、「立体異性体」と称されている。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と称されるか、又はしばしば光学異性体と称される。
【００２２】
詳細には、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2010518042.tif 000005
｛式中
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、
【化４】
2010518042.tif 000006
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示され；
Ｒ３は、
Ｃ３−７−アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９［ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される］
からなる群より選択される｝
で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２４】
好ましくは、ＡがＣＨである、本発明による式（Ｉ）の化合物であって、
式（Ｉ−Ａ）：
【００２５】
【化５】
2010518042.tif 000007
｛式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、
【００２６】
【化６】
2010518042.tif 000008
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示され；
Ｒ３は、
Ｃ３−７−アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９［ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される］
からなる群より選択される｝
を有する式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００２７】
また、好ましくは、ＡがＮである、本発明による式（Ｉ）の化合物であって、
式（Ｉ−Ｂ）：
【００２８】
【化７】
2010518042.tif 000009
｛式中
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、
【００２９】
【化８】
2010518042.tif 000010
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）で示され；
Ｒ３は、
Ｃ３−７−アルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９［ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される］
からなる群より選択される｝
を有する式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００３０】
さらに、Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８及び−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９からなる群より選択され、ここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；ならびに
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３１】
Ｒ３が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７、又は−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９である、式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。
【００３２】
この群の中で、Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であって、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ７は、シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３３】
Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であって、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；及び
Ｒ７は、シクロアルキル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである、
式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に好ましい。
【００３４】
また、Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｒ７であって、そしてここで、
ｍは、１又は２であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；及び
Ｒ７は、非置換フェニル又はフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）である、
式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。
【００３５】
さらに、Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−ＳＯ２−Ｒ８であって、そしてここで、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ８は、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、チエニル、非置換フェニル及びフェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３６】
また、Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であって、そしてここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ９は、低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３７】
この群の中で、Ｒ３が−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であって、そしてここで、
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；ならびに
Ｒ９は、チエニル、非置換フェニル、フェニル（低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
−ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される、
式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に好ましい。
【００３８】
さらに、Ｒ２が水素であり、そしてＲ１が、下記：
【００３９】
【化９】
2010518042.tif 000011
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）であり、これらが、
式（Ｉ−Ｃ）：
【００４０】
【化１０】
2010518042.tif 000012
（Ａ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中の上記と同義である）を有する式（Ｉ）の化合物であることを意味する、本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００４１】
また、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が、下記：
【００４２】
【化１１】
2010518042.tif 000013
（式中、Ｒ４は、Ｃ３−７−アルキル又はシクロアルキルである）であり、これらが、
式（Ｉ−Ｄ）：
【００４３】
【化１２】
2010518042.tif 000014
（Ａ、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中の上記と同義である）を有する式（Ｉ）の化合物であることを意味する、本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００４４】
さらに、本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ４が、イソプロピル又はtert−ブチルである、化合物である。
【００４５】
また、Ｒ４がシクロアルキルである、本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下：
（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メタノン、
４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル］−メタノン、
（１−シクロペンタン−カルボニル−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾ−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン、
２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
３−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４７】
より好ましくは、以下の化合物：
（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（１−（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−ベンゼン−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
３−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
２−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４８】
特に好ましくは、以下の化合物：
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００４９】
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成し得る。好ましくは、塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物又はジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成により又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら形態のすべてを包含する。
【００５２】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで元の親化合物に転換する能力がある誘導体を提供し得ることが理解されるであろう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容されかつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【００５４】
【化１３】
2010518042.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１及びＲ２のもう一方は、−ＣＯＯＨであり、そしてＡは、本明細書中の上記と同義である）で示される化合物を、
式（III）：
【００５５】
【化１４】
2010518042.tif 000016
（式中、Ｒ４は、本明細書中の上記と同義である）で示されるピペラジンと、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で反応させて、
式（IV）：
【００５６】
【化１５】
2010518042.tif 000017
（Ｒ１及びＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１及びＲ２のもう一方は、下記：
【００５７】
【化１６】
2010518042.tif 000018
である）で示される化合物を得ること、そして、式（IV）の化合物を
式（Ｉ）：
【００５８】
【化１７】
2010518042.tif 000019
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中の上記と同義である）で示される化合物に変換させること、そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に転換することを含む、方法。
【００５９】
適切なカップリング試薬は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。好ましくは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）からなる群より選択されるカップリング試薬が使用される。反応は、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンなどで実施される。トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が好ましい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物に変換させるということは、式（IV）の化合物を、無水条件下、適切な溶媒中の適切な塩基（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）で処理すること、そして中間体アニオンを、アルキル化剤又はアシル化剤Ｒ３−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸塩又は塩化物などを表す）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルを表す）を得ることを意味するか、あるいは、式（Ｉ）の化合物に変換させるということは、式（IV）の化合物を、場合により置換されているフェニルボロン酸と、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、適切な触媒（例えば酢酸銅（II））及び塩基（例えばピリジン）を使用して、反応させて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、フェニル基を表す）を得ることを意味する。
【００６１】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、または類似方法により製造することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の製法は、逐次的なまたは集中的な合成経路で実施し得る。反応及び得られた生成物の精製を実施するために要求される技術は、当業者に公知である。以下に記載の方法において使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、本明細書中の上記の意義を有する。個々の反応工程のための適した反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順番を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示される方法と類似している方法、明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００６２】
【化１８】
2010518042.tif 000020
【００６３】
ａ）  カルボン酸（２）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法を介して合成することができる（そのような反応に影響する、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999 を参照のこと）。しかし、カルボン酸誘導体（２）を、カップリング試薬を用いることにより、置換ピペラジン（３）（必要に応じて、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法又は当技術分野において公知である方法により入手できる）とのアミドカップリングを経て、それぞれのピペラジンアミド（４）に変換することは、好都合である。反応は、溶媒及び塩基の、存在下又は非存在下で実施し得る。反応又は関与する試薬に悪影響がなく、かつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）等を含む。この段階において使用されるカップリング試薬の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意のカップリング試薬は同等にここで使用し得る。そのような還元剤の例は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかし、０．５時間〜数日の期間が、通常、化合物（４）を得るのに十分であろう。
【００６４】
ｂ）  （４）中のインドール又はベンゾイミダゾール窒素を、当業者に公知である、多くの手段及び種々の反応条件下で置換することができる。しかし、インドール誘導体（４）を、必要に応じて、トシラート、メシラート、ハロゲン化物（必要に応じて、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法又は当技術分野において公知である方法により入手できる）と反応させることが好都合であることが見出された。反応を、溶媒及び塩基の、存在下又は非存在下で実施し得る。反応又は関与する試薬に悪影響がなくかつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＴＨＦ、ジオキサン等を含む。この段階において使用される塩基の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が同等にここで使用し得る。そのような塩基の例は、ＮａＯｔＢｕ又はＮａＨ等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を、周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式（Ｉ）の化合物を得るのに十分であろう。そのような手順に対して補足的には、インドール誘導体（４）を、カップリング試薬及び溶媒の存在下、適切なアルコール（必要に応じて、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法又は当技術分野において公知である方法により入手できる）と反応させてもよい。この段階において使用されるカップリング試薬の性質には特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意のカップリング試薬が同等にここで使用し得る。そのような還元剤の例は、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホラン等を含む（Tetrahedron Letters 2002, 43, 2187-2190を参照）。反応又は関与する試薬に悪影響がなくかつ試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、トルエン等を含む。反応は、広範囲な温度にわたって生じ、そして正確な反応温度は本発明にとって重要なことではない。反応を周囲温度から還流温度まで加熱することによって実施することが好都合である。反応に要する時間はまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広く変動し得る。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、化合物Ｉを得るのに十分であろう。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成により又は不斉のクロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００６６】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【００６７】
これに関連して、表現「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」は、Ｈ３レセプターの調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；神経性疾患、例えば、アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、及びナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに他の疾患、例えば、喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
好ましい態様において、表現「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」は、肥満症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、及び他の摂食障害に関し、肥満症が特に好ましい。
【００６９】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
【００７０】
さらに、本発明は、治療上活性な物質としての、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記と同義の化合物に関する。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量をヒト又は動物に対して投与することを含む方法に関する。肥満症の治療及び／又は予防のための方法が、好ましい。
【００７２】
本発明は、さらにＨ３レセプターの調節に関連する、疾患の治療及び／又は予防のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７３】
加えて、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する、疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための上記と同義の、式（Ｉ）の化合物の使用が、好ましい。
【００７４】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）での処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明のさらなる好ましい目的は、肥満症及び肥満症に関連する障害の治療又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、肥満症又は摂食障害の処置のための他の薬剤の治療上有効量と、共に有効な緩和をもたらすために、組み合わせて又は連携して投与することを含む方法を提供することである。適切な他の薬は、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含むが、これらに限定されない。上記薬剤の組み合わせ又は共同することは、個別投与、連続投与、又は同時投与を含んでもよい。
【００７６】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されているようなオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力阻害剤である。リプスタチンは微生物起源の天然物であり、そしてオルリスタットはリプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤は、一般にパンクリシン類と呼ばれる化合物の種類を含む。パンクリシン類は、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al., 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば、国際特許出願ＷＯ ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤を指す。これらのポリマーは、それらがリパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、テトラヒドロリプスタチンの治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することが、特に好ましい。
【００７７】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の抑制又は予防に役立つ公知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する、１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号、ならびに適した医薬組成物を開示する、米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。さらなる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ ００／０９１２２及びＷＯ ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの追加の製造方法は、欧州公開特許公報第０ １８５ ３５９号、０ １８９ ５７７号、０ ４４３ ４４９号及び０ ５２４ ４９５号に開示されている。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤は、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソカイン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェニジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００８１】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤は、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物での処置も受けている患者における、肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用はまた、本発明の目的でもある。
【００８３】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者における、肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用はまた、本発明の目的である。
【００８４】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、リパーゼ阻害剤の治療上有効量と、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである）の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法を提供することである。また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時投与、個別投与又は連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【００８５】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を、抗糖尿病剤の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法を提供することである。
【００８６】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾン（actos）又はロシグリタゾン（avandia）等；２）ビグアナイド剤、例えば、メトホルミン（glucophage）等；３）スルホニル尿素剤、例えば、グリベンクラミド、グリメピリド（amaryl）、グリピジド（glucotrol）、グリブリド（DiaBeta）等；４）非スルホニル尿素剤、例えば、ナテグリニド（starlix）、レパグリミド（prandin）等；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１等；６）ＤＰＰ−ＩＶ−阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（vildagliptin）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（saxagliptin）又はＧＳＫ２３Ａ等；７）グルコキナーゼ活性剤、例えば、ＷＯ ００／５８２９３ Ａ１等に開示されている化合物等；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（precose）又はミグリトール（glyset）等からなる群より選択される化合物を指す。
【００８７】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物、及び抗糖尿病剤の治療上有効量の同時投与、個別投与又は連続投与のための上記に記載された方法である。
【００８８】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者における、II型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００８９】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおける脂質異常症の治療又は予防のための方法であって、式（Ｉ）による化合物の治療上有効量を、高脂血症治療薬の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法を提供することである。
【００９０】
用語「高脂血症治療薬」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチラミン（questran）、コレスチポル（colestid）等；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン（lipitor）、セリバスタチン（baycol）、フルバスタチン（lescol）、プラバスタチン（pravachol）、シンバスタチン（zocor）等；３）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ等；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５等；５）ＰＰＡＲα−アゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（lopid）、フェノフィブラート（lipidil）、ベザフィブラート（bezalip）等；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン等；及び７）ナイアシンレセプターアゴニスト、例えばニコチン酸等からなる群より選択される化合物を指す。
【００９１】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、及び高脂血症治療薬の治療上有効量の同時投与、個別投与又は連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【００９２】
高脂血症治療薬での処置も受けている患者における脂質異常症の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９３】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）による化合物の治療上有効量を、降圧薬の治療上有効量と組み合わせて又は連携して投与することを含む、方法を提供することである。
【００９４】
用語「降圧薬」又は「血圧降下剤」は、下記からなる群より選択される化合物を指す：１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤：べナゼプリル（lotensin）、カプトプリル（capoten）、エナラプリル（vasotec）、フォシノプリル（monopril）、リシノプリル（prinivil、zestril）、モエキシプリル（univasc）、ペリンドプリル（coversum）、キナプリル（accupril）、ラミプリル（altace）、トランドラプリル（mavik）等を含む；２）アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト：カンデサルタン（atacand）、エプロサルタン（teveten）、イルベサルタン（avapro）、ロサルタン（cozaar）、テルミサルタン（micadisc）、バルサルタン（diovan）等を含む；３）アドレナリン遮断薬（末梢性又は中枢性）、例えば：アセブトロール（sectrol）、アテノロール（tenormin）、ベタキソロール（kerlone）、ビソプロロール（zebeta）、カルテオロール（cartrol）、メトプロロール（lopressor; toprol-XL）、ナドロール（corgard）、ベンブトロール（levatol）、ピンドロール（visken）、プロプラノロール（inderal）、チモロール（blockadren）等を含むβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（coreg）、ラベタロール（normodyne）等を含むα／βアドレナリン遮断薬；プラゾシン（minipress）、ドキサゾシン（cardura）、テラゾシン（hytrin）、フェノキシベンズアミン（dibenzyline）等を含むα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（hylorel）、グアネチジン（ismelin）、レセルピン（serpasil）等を含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドパ（aldomet）、クロニジン（catapres）、グアナベンズ（wytensin）、グアンファシン（tenex）等を含むα−２アドレナリン遮断薬；４）血管拡張薬（血管拡張剤）：ヒドララジン（apresoline）、ミノキシジル（lonitren）、クロニジン（catapres）等を含む；５）カルシウムチャネル遮断薬：アムロジピン（norvasc）、フェロジピン（plendil）、イスラジピン（dynacirc）、ニカルジピン（cardine sr）、ニフェジピン（procardia、adalat）、ニソルジピン（sular）、ジルチアゼム（cardizem）、ベラパミル（isoptil）等を含む；６）利尿薬、例えば：ヒドロクロロチアジド（hydrodiuril、microzide）、クロロチアジド（diuril）、クロロサリドン（hygroton）、インダパミド（lozol）、メトラゾン（mykrox）等を含むチアジド及びチアジド様剤；ブメタニド（bumex）及びフロセミド（lasix）、エタクリン酸（edecrin）、トルセミド（demadex）等のループ利尿薬；アミロライド（midamor）、トリアムテレン（dyrenium）、スピロノラクトン（aldactone）、及びチアメニジン（symcor）等を含むカリウム保持性利尿薬；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤：メチロシン（demser）等を含む；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤：ＢＭＳ−１８６７１６（omapatrilat）、ＵＫ−７９３００（candoxatril）、エカドトリル（sinorphan）、ＢＰ−１１３７（fasidotril）、ＵＫ−７９３００（sampatrilat）等を含む；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト：テゾセンタン（RO0610612）、A308165等を含む。
【００９５】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物及び治療上有効量の降圧薬の同時投与、個別投与又は連続投与のための上記に記載されたような方法である。
【００９６】
降圧薬での処置も受けている患者における、高血圧症の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９７】
上記のように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を持つ。具体的には、本発明の化合物が良好なヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出された。
【００９８】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
【００９９】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. （2003） J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されてるように調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して行った。
【０１００】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、漸増濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的な結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を使用して測定した。インキュベーションを、室温で実施した（深いウェルプレート中で３時間振とうしながら）。各ウェルの最終的な容量は、２５０μlであった。インキュベーション後、ＧＦ／Ｂフィルター（２００rpmで振とうして、トリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μlで２時間予備浸漬したもの）上で急速濾過を行った。濾過を、細細胞採取機を使用して行い、その後フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含有する氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次にシンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μl）を添加し、プレートを２００rpmで室温にて２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackard top-counterで測定した。
【０１０１】
結合緩衝液：５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１０２】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：  １２種の漸増濃度（１０μM〜０．３nMに及ぶ）の選択した化合物を常に、ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞株の膜を使用する競合結合実験において試験した。適切なタンパク質の量（例えばＫｄにおいてＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６−ウェルプレート中、最終容量２５０μlにおいて室温で１時間インキュベートした（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
【０１０３】
すべての化合物を、単一の濃度にて二回で試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、段階希釈試験でＩＣ５０を決定するために、再度試験した。濃度は、４．６×１０−６ M〜１．０×１０−９ Mの１０点にわたった。希釈係数は、全体の系列において１／２．１５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）を、濃度の対数 対 様々な濃度で測定したパーセント阻害のプロットの線形回帰から測定する。Ｋｉを、Cheng-Prusoff 式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH （1973） Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験で使用する条件下でのレセプターに対する放射性リガンド結合に対する結合係数である）。
【０１０４】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、そしてさらに好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約２０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１０５】
【表１】
2010518042.tif 000021
【０１０６】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の実証は、当技術分野で周知であるインビトロ、エキソビボ、及びインビボのアッセイを通じて達成し得る。例えば、糖尿病、シンドロームＸのような肥満関連障害、又は高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のようなアテローム硬化性疾患及び関連障害の処置のための医薬剤の効力を実証するために、以下のアッセイを使用し得る。
【０１０７】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories、Bar Harbor, MEから入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかにより）、そして等価な平均血糖値の群に分ける。それらに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容されるビヒクル中、胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈により動物を再度採血し、血糖値を決定する。
【０１０８】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Jackson Laboratories、Bar Harbor, MEから入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかにより）、そして等価な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。それらに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容されるビヒクル中、胃管栄養法により）。次に、眼又は尾静脈により動物を再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１０９】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを決定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、そして等価な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして次に翌日採血する。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内には、例えば、坐剤の剤形で、非経口的には、例えば、注射液又は点滴液の剤形で、あるいは局所的には、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１１１】
医薬製剤の製造は、適切な、非毒性で、不活性な、治療上適合性のある固体又は液体担体物質、及び所望であれば、通常の製剤補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されるものをガレノス投与形態にすることにより当業者が精通している方法で実施することができる。
【０１１２】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１３】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１１５】
本医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するために役立つ。しかしながら、それらは、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図しない。
【０１１７】
実施例
中間体１
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１１８】
【化１９】
2010518042.tif 000022
【０１１９】
ＤＭＦ ５０mL中のインドール−５−カルボン酸（市販）３．２３ｇ（２０mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）３．０７ｇ（２４mmol）、ＴＢＴＵ ８．０３ｇ（２５mmol）及びＤＩＰＥＡ １０．３mL（６０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。その次に残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＮＨ３水溶液から形成される混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、合わせた生成物画分を蒸発させた後、明褐色の泡状物として標記化合物５．１ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．３（ＭＨ＋）。
【０１２０】
中間体２
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノン
【０１２１】
【化２０】
2010518042.tif 000023
【０１２２】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、インドール−４−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
中間体３
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１２４】
【化２１】
2010518042.tif 000024
【０１２５】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．４（ＭＨ＋）。
【０１２６】
中間体４
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン
【０１２７】
【化２２】
2010518042.tif 000025
【０１２８】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、インドール−５−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．１（ＭＨ＋）。
【０１２９】
中間体５
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１３０】
【化２３】
2010518042.tif 000026
【０１３１】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）の合成に関して記載された手順に従って、標記化合物を、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（市販）及び１−シクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１
（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
トルエン中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）２１．７mg（０．０８mmol）、シクロペンチルメチノール（市販）１６mg（０．１６mmol）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン３８．６mg（０．１６mmol）の混合物を、１１０℃に長時間加熱した。蒸発させた後、残留物を、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物５．４mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．４（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例２
（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）及びシクロヘキシルメタノール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．３（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例３
（１−（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）及び１−（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタノール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．４（ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例４
（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（中間体１）及びイソプロパノール（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：（１８６．４；ＭＨ＋−ピペラジン）。
【０１３６】
実施例５
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン
ＤＣＭ ３mL中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノン（中間体２）２９．８mg（０．１mmol）、プロパン−１−スルホニルクロリド（市販）４２．８mg（０．３mmol）及びＮＥｔ３ ６０．７mg（０．６mmol）の混合物を、密閉管中で、５０℃に１６時間加熱した。蒸発乾固させた後、残留物を、メタノール／ＤＭＦ／水／ＮＥｔ３に溶解し、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製を行った。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物８．９mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−メタノン（実施例５）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなるインドール及びベンズイミダゾール誘導体を、表１に記載されたそれらのそれぞれの出発物質から合成した。実施例は表１に示され、実施例６〜実施例３３を含む。
【０１３８】
【表２】
2010518042.tif 000027
2010518042.tif 000028
2010518042.tif 000029
2010518042.tif 000030
2010518042.tif 000031
【０１３９】
実施例３４
２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
ＴＨＦ ２mL中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノン（中間体２）２９．８mg（０．１mmol）、２−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１−オン（市販）３２mg（０．１５mmol）及びナトリウム−tert−ブトキシド２８．８mg（０．３mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。蒸発乾固させた後、残留物を、メタノール／ＤＭＦに溶解して、アセトニトリル／水／ＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製を行った。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物２．６mgを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．５（ＭＨ＋）。
【０１４０】
２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン（実施例３４）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらなるインドール誘導体を、表２に記載されたそれらのそれぞれの出発物質から合成した。実施例は表２に示され、実施例３５〜実施例５０を含む。
【０１４１】
【表３】
2010518042.tif 000032
2010518042.tif 000033
2010518042.tif 000034
【０１４２】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１４３】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１４４】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１４５】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４６】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るように
注射用水                        １．０mlまで
【０１４７】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１４８】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１４９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１５０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010518042.tif 000044
2010518042.tif 000045
2010518042.tif 000046