(57)【要約】  前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および／または予防に対する治療的効果を有する構造式１または２により表わされるナフトキノンベースの化合物、およびそれを含有する腸送達系の医薬組成物が提供される。【選択図】図４
2010510983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患を治療および／または予防するための医薬組成物であって、
（ａ）治療上有効な量の、下記式（１）および（２）：
【化１】
2010510983.tif 000040
【化２】
2010510983.tif 000041
（式中、
Ｒ１とＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければ、Ｒ１およびＲ２が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、Ｃ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そうでなければ、Ｒ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい環状構造を形成してよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり、；
Ｙは、Ｃ、ＳまたはＮであり、ただし、ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれの置換基でもなく、ＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルでありかつＲ８はいずれの置換基でもなく；
ｎは、０または１であり、ただし、ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成する）
によって表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体から選択された１種以上；および
（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ
を含む医薬組成物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロドラッグが、下記式（１ａ）：
【化３】
2010510983.tif 000042
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、前記式（１）に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または下記式（Ａ）：
【化４】
2010510983.tif 000043
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、下記置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素
ｉｉ）置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル
ｉｉｉ）置換または未置換アミン
ｉｖ）置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
ｖ）置換または未置換のＣ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール
ｖｉ）式−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは、１〜５から選択される）で表わされる置換基
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋
からなる群から選択され；
ｋは、０〜２０から選択され、ただし、ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合する）
で表わされる置換基またはその塩である）
で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記式（１）の化合物が、下記式（３）および（４）：
【化５】
2010510983.tif 000044
【化６】
2010510983.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記式（１）において定義される通りである）
で表わされる化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記式（３）の化合物が、下記の化合物：
【化７】
2010510983.tif 000046
から選択されていることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記式（４）の化合物が、下記式（４ａ）〜（４ｃ）：
【化８】
2010510983.tif 000047
【化９】
2010510983.tif 000048
【化１０】
2010510983.tif 000049
の化合物から選択されることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（２）の化合物が、
ｎが０であり、隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである下記式（２ａ）：
【化１１】
2010510983.tif 000050
の化合物であるか、または、
ｎが１であり、ＹがＣである下記式（２ｂ）：
【化１２】
2010510983.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、前記式（２）において定義されている通りである）
の化合物である
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
腸を標的とする処方物に調製されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
腸を標的とする処方が、ｐＨ感受性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ｐＨ感受性重合体が、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）：ロームファルマ社（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ）の登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびそれらの混合物からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ｐＨ感受性重合体が、コーティングプロセスによって添加されることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記重合体が、アゾ芳香族連結を含有することを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アゾ芳香族連結を含有する前記重合体が、スチレンとヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）の共重合体であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記重合体が、天然多糖またはその置換誘導体であることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記多糖またはその置換誘導体が、デキストランエステル、ペクチン、アミラーゼおよびエチルセルロースまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスの付加によって実施されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
前記マトリクスが、Ｎ置換アクリルアミドをベースとする合成ヒドロゲルであることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
腸を標的とする処方が、一定の遅延時間後に薬物が経時的に放出される構成（「時間特異的遅延放出型処方」）によって実施されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記時間特異的遅延放出型処方が、ヒドロゲルの付加によって実施されることを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、結晶構造中に含まれていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、非晶質構造中に含まれていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記式（１）または前記式（２）の化合物が、細粒の形態に処方されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記細粒の形態のための処方が、機械的粉砕、噴霧乾燥、沈澱方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択された粒子微粉化方法によって実施されることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記処方が、機械的粉砕としてのジェット粉砕および／または噴霧乾燥により実施されることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
細粒の粒子サイズが、５ｎｍ〜５００μｍの範囲内にあることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
界面活性剤、帯電防止剤および吸湿剤からなる群から選択された１種以上が、前記細粒の形成中に添加されることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムというアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミドというカチオン界面活性剤；モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタンエステルという非イオン性界面活性剤；ポリエチレン−ポリプロピレン重合体およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ））およびＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭシリーズ（ガットフォスコーポレーション（Ｇａｔｔｏｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国）という両親媒性重合体；モノカプリル酸プロピレングリコール；オレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、リノレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、カプリロカプロイル・マクロゴール−８−グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールおよびポリグリセリル−６−ジオレエートからなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記吸湿剤が、コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸カリウムおよびアルミノケイ酸カルシウムからなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
経口投与のための処方物の調製中に、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤が添加されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記処方物が、細粒の形態で活性成分と添加剤を溶媒中で混合し、次いで得られた混合物を噴霧乾燥させることによって作られることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記水溶性重合体が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記水溶性重合体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記崩壊促進剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された１種以上であることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記崩壊促進剤が、クロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記可溶化剤が、界面活性剤または両親媒性化合物であることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
活性成分１００重量部に基づいて、１０〜１０００重量部の前記水溶性重合体、１〜３０重量部の前記崩壊促進剤および０．１〜２０重量部の前記可溶化剤が添加されることを特徴とする請求項３０に記載の組成物。
【請求項３８】
前記腸を標的とする処方物が、
（ａ）前記式（１）または前記式（２）の化合物を単独で、または前記界面活性剤および前記吸湿剤材料と組み合わせた形で添加し、前記式（１）または前記式（２）のナフトキノンベースの化合物をジェットミルで粉砕して活性成分微細粒子を調製する工程；
（ｂ）前記水溶性重合体、前記可溶化剤および前記崩壊促進剤と併せて前記活性成分微細粒子を溶媒中に溶解させ、得られた溶液を噴霧乾燥して処方物粒子を調製する工程；および
（ｃ）前記ｐＨ感受性重合体および前記可塑化剤と併せて前記処方物粒子を溶媒中に溶解させ、得られた溶液を噴霧乾燥して、前記処方物粒子上に腸標的コーティングを実施する工程
を含むプロセスによって調製されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項３９】
前記前立腺関連疾患が、前立腺炎または良性前立腺過形成（ＢＰＨ）であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および／または予防に対する治療的効果を有するナフトキノンベースの化合物、およびそれを含有する腸送達系の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺は、男性の体内の遠位尿道をとり囲むクルミ状の器官であり、膀胱のすぐ下の場所にあり、そこで粘性物質を産生する。前立腺の唯一の機能は精液を保護し、繁殖のために精漿を産生することにある。前立腺というものは以下の特徴を有する。それは、老化と共に大きくなること、および、ほとんどの哺乳動物に膀胱からの尿を排せつするための尿道があるが、これが前立腺を通過していることである。前立腺のこのような解剖学的特徴に起因して、男性は時として尿排せつに関連する問題を有し、前立腺関連疾患を含めたさまざまな疾病を誘発する場合がある。
【０００３】
前立腺関連疾患というのは、前立腺炎および良性前立腺過形成に対する集合的用語である。
【０００４】
前立腺炎は、前立腺の感染または炎症として定義される。前立腺炎がひき起こす高熱、痛みおよび硬化は、急性の症例もあるが一般には慢性的な症候である。かくして、標準的療法にもかかわらず、前立腺炎は、比較的再発率の高い難病の１つとみなされている。統計的には、２０代から５０代までの男性の３０％以上が前立腺関連疾患を患っており、それは、泌尿器科外来患者の２５％以上を占める発生頻度の高い疾病である。しかしながら、この疾病の完治率は非常に低く、かくして上述の患者のうちの８０〜９０％が再発に苦しんでいるという問題をかかえている。
【０００５】
前立腺炎は、前立腺組織の炎症によって誘発され、その症候には顕著に、頻尿、尿流量の細さ、排尿中の焼灼痛、腹部および会陰領域内の不快な痛み、および睾丸または背中の重度の痛みが含まれる。更にこれらの症候は、飲酒または過労の後強くなり、かくして性的機能不全、早漏および疲労といったその他の全身的症候へと進行する。
【０００６】
特に、慢性前立腺炎は、成人男性に頻発する疾病である。前立腺炎は、全ての前立腺癌と本質的な関係を有する。その他の特有の症候が全くない場合でも、組織学的検査を通して炎症が発見されることがある。慢性前立腺炎を患う場合、疼痛は一般に骨盤領域で始まり、排尿困難、インポテンスおよび不妊などの症候まで進行する。前立腺炎に付随する「排尿困難」という典型的症候は、夜間頻尿によりひき起こされる寝不足、尿の勢いの悪さ、そして尿閉などの症候を導く。
【０００７】
良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、前立腺のサイズの増大を意味する。この疾病は、男性の尿機能不全の中でも最も頻繁な発生率を示し、その頻度は男性が加齢するにつれて高くなる。６０才以上の男性は、比較的この疾病を患う頻度が高い。その結果として、この疾病は、高齢化社会においてその発生率を高めている。
【０００８】
良性前立腺過形成は、前立腺の肥大に伴って、頻尿、特に夜間頻尿（夜間約２〜４回排尿に起きる）、尿流開始困難および排尿力低下を含めた症候を示す。会陰領域内の不快感または圧迫そして腹部領域の硬化を時々感じた後、最初から観察されてきた刺激症候および排尿症候は、身体条件の進行に伴って強くなり、最終的に排尿できなくなる。その後、尿の量は更に一層減少し、残尿量は増大し、その結果腎臓に閉塞性の影響がもたらされる。
【０００９】
慢性前立腺炎および良性前立腺過形成は、数多くの男性において重症の症候を示さないかもしれない。しかしながら、これらは生活の質に重大な影響を及ぼす慢性疾患である。その上、その診断は困難であり、疾病の完治も同様にむずかしい。更に、前立腺癌の発生率は、平均寿命の延長および食生活の西洋化に起因して上昇する傾向にある。
【００１０】
かくして、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の実質的な治療用の安全な薬物として使用するのに適した効果的な物質を開発する緊急の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｋ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８号（１９８７年）、３４２７〜３４３０頁）
【非特許文献２】Ｖ．ナイアー（Ｎａｉｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第４２号（２００１年）、４５４９〜４５５１頁
【非特許文献３】Ａ．Ｃ．ベーリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）ら、（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９６８年、４８〜５２頁）
【非特許文献４】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルバニア州イーストン、第１８版、１９９０年
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第２３号、２００６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って本発明は、更に解決しなければならない上述の問題およびその他の技術的問題を解決するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の通りの問題を解決するためのさまざまな広範囲かつ集中的な研究および実験の結果として、本発明の発明人らは、特定のナフトキノンベースの化合物が前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の予防および／または治療に有効であることを確認した。本発明は、これらの発見事実に基づいて完成されたものである。かかる薬学的効果は、極めて新規であり現在まで未知であった。
【００１４】
更に、本発明のもう１つの目的は、活性成分としてナフトキノンベースの化合物を含む腸送達系の医薬組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明の一態様に従うと、上述のおよびその他の目的は、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および／または予防に対して治療的効果を有する、下記の構造式１および構造式２によって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された１種以上を提供することによって達成でき：
【化１】
2010510983.tif 000003
【化２】
2010510983.tif 000004
式中、
Ｒ１とＲ２が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければＲ１およびＲ２が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、Ｃ４−Ｃ２０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そうでなければＲ３〜Ｒ８のうちの２つの置換基が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい環状構造を形成してよく；
ＸがＣ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくはＯまたはＳ、より好ましくはＯであり、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルであり；
ＹがＳである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれの置換基でもなく、かつＹがＮである場合、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルでありかつＲ８はいずれの置換基でもないことを条件として、ＹはＣ、ＳまたはＮであり；かつ
ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である。
【００１６】
本開示で使用される際、「薬学的に許容可能な塩」というのは、それが投与される生体に著しい刺激をひき起こすことがなく、かつ化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の処方物を意味する。薬学的塩の例としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、蟻酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸といった有機酸；またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの薬学的に許容可能なアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成することのできる酸と化合物の酸付加塩が含まれ得る。具体的には、薬学的に許容可能なカルボン酸塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アルギニン、リジンおよびグアニジンなどのアミノ酸との塩、ジシクロロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が含まれる。本発明に従った化合物１または２は、当該技術分野において周知の従来の方法によってその塩に転換されてよい。
【００１７】
本明細書で使用される際、「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬物へと転換される作用物質を意味する。プロドラッグは、或る種の状況下で親薬物よりも容易に投与できるという理由で、有用であることが多い。これらは例えば、親薬物がそうでない場合でも、経口投与によって生物学的利用能を有する。プロドラッグは同様に、親薬物に比べて改善された医薬組成物中の溶解度をも有し得る。プロドラッグの１つの例は、限定的な意味なく、水溶性が移動性にとって不利である場合に細胞膜を横断しての輸送を容易にするべくエステル（「プロドラッグ」）として投与されるもののその後ひとたび水溶性が有益である細胞の内部に入った時点で活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解させられる本発明の化合物であると考えられる。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ここでペプチドは活性部分を曝すために代謝される。
【００１８】
このようなプロドラッグの一例として、本発明に従った薬学化合物は、以下の構造式１ａ：
【化３】
2010510983.tif 000005
により表わされ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎが構造式１に定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または以下の構造式Ａ：
【化４】
2010510983.tif 000006
で表わされる置換基またはその塩であり、
この式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素或いは置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、以下の置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０分岐アルキル；
ｉｉｉ）置換または未置換アミン；
ｉｖ）置換または未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；
ｖ）置換または未置換のＣ４〜Ｃ１０アリールまたはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール；
ｖｉ）Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が各々独立して水素、または置換または未置換のＣ１〜Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１〜Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４が水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており、ｌが１〜５の中から選択されている、−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４；
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル；
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋；
からなる群から選択されており；
ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は存在せず、Ｒ１３は直接カルボニル基に対し結合されていることを条件として、ｋは０〜２０の中から選択されている、プロドラッグを含み得る。
【００１９】
本明細書で使用される際、「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力により結合させられた化学量論的または非化学量論的量の溶媒を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性でかつ／またはヒトへの投与のために許容できるものである。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される際、「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するものの光学的または立体的に異なっている本発明の化合物またはその塩を意味する。Ｄ型光学異性体およびＬ型光学異性体が、選択された置換体のＲ３〜Ｒ８型に応じて構造式１または構造式２中に存在し得る。
【００２１】
特別の定めのないかぎり、「ナフトキノンベースの化合物」または「構造式１または構造式２の化合物」という用語は、化合物自体およびその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体を包含するように意図されている。
【００２２】
本明細書で使用される際、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、これはそれがいかなるアルケン部分もアルキン部分も含まないことを意味している。代替的には、アルキル部分は「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、それが少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味している。「アルケン」部分という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を形成している基を意味し、「アルキン」部分というのは、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を形成している基を意味する。アルキル部分は、それが置換されているか未置換であるかに関わらず、分岐、直鎖または環状であってよい。
【００２３】
本明細書で使用される際、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、内部で１つ以上の環炭素原子が酸素、窒素または硫黄で置換され、かつ限定されるわけではないが例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含む炭素環基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される際「アリール」という用語は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有し、炭素環式アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（例えばピリジン）基の両方共を含む芳香族置換基を意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（即ち隣接する炭素原子対を共有する環）基が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される際「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
【００２６】
アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル及びトリアジルが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００２７】
本発明に従った構造式１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に置換されていてよい。置換される場合、１つまたは複数の置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ  カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアナト（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、イソチオシアナート（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、並びに１置換および２置換アミノを含むアミノ、およびその保護誘導体の中から個別にかつ独立して選択された１種以上の基である。更に、構造式１ａ中の置換基Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は以上で定義された通りに置換されていてもよく、置換される場合は、以上に言及された置換基として置換され得る。
【００２８】
構造式１の化合物のうち、好ましいのは、以下の構造式３および４の化合物である。
【００２９】
構造式３の化合物は、ｎが０であり、隣接する炭素原子がその間の直接結合を介して１つの環状構造（フラン環）を形成する化合物であり、以下では「フラン化合物」または「フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体」と呼ばれることが多い。
【化５】
2010510983.tif 000007
【００３０】
構造式４の化合物は、ｎが１である化合物であり、以下では「ピラン化合物」または「ピラノ−ｏ−ナフトキノン」と呼ばれることが多い。
【化６】
2010510983.tif 000008
【００３１】
構造式３のフラン化合物のうち、好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である構造式３ａの化合物、または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が水素である構造式３ｂの化合物である。
【化７】
2010510983.tif 000009
【化８】
2010510983.tif 000010
【００３２】
更に、構造式３のフラン化合物のうち、特に好ましいのは以下の化合物である。
【化９】
2010510983.tif 000011
【００３３】
更に、構造式４のピラン化合物のうち、特に好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である構造式４ａの化合物であるか、または、Ｒ１およびＲ２は合わされて置換または未置換の環状構造を形成する構造式４ｂまたは４ｃの化合物である。
【化１０】
2010510983.tif 000012
【化１１】
2010510983.tif 000013
【化１２】
2010510983.tif 000014
【００３４】
更に、構造式２の化合物中、好ましいのは、構造式２ａおよび２ｂの化合物であるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
以下の構造式２ａの化合物は、ｎが０であり隣接する炭素原子がそれらの間の直接結合を介して環状構造を形成し、ＹがＣである化合物である。
【化１３】
2010510983.tif 000015
【００３６】
以下の構造式２ｂの化合物は、構造式２中、ｎが１でありＹがＣである化合物である。
【化１４】
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【００３７】
構造式２ａまたは２ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、構造式２に定義されている通りである。
【００３８】
本発明において前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および／または予防に対して治療効果を及ぼす有効な物質は、以下「活性成分」と呼ばれることが多い。
【００３９】
活性成分の調製
本発明に従った医薬組成物においては、構造式１または構造式２の化合物は、以下で示すように、当該技術分野において公知の従来の方法および／または有機化学合成の分野における一般的技術および実践法に基づいたさまざまなプロセスによって調製可能である。以下で記述されている調製プロセスは、単に一例にすぎず、その他のプロセスを利用することも可能である。従って、本発明の範囲は以下のプロセスに限定されない。
【００４０】
一般的には３環状ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体を主として２つの方法によって合成することができる。その１つは、以下のβ−ラパコン合成スキームの通り、酸触媒条件下で３−アリル−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを用いた環化反応を誘導することである。
【化１５】
2010510983.tif 000017
【００４１】
即ち、２−アリルオキシ−１，４−ベンゾキノンとスチレンまたは１−ビニルシクロヘキサン誘導体との間でディールス・アルダー反応を誘導すること、そして空気中に存在する酸素またはＮａＩＯ４およびＤＤＱなどの酸化剤を用いて、結果として得られた中間体を脱水することによって、３−アリルオキシ−１，４−フェナントレンキノンを得ることができる。上述の化合物を更に再加熱することにより、クライゼン転位を介してラパコール形の２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを合成することができる。
【化１６】
2010510983.tif 000018
【００４２】
かくして得た２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを最終的に酸触媒条件下で環化に付した時点で、さまざまな３，４−フェナントレンキノンベースの、または５，６，７，８−テトラヒドロ−３，４−フェナントレンキノンベースの化合物を合成することができる。この場合、上述の構造式で表わされた置換基（上述の構造式中のＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３）のタイプに応じて、５または６環の環化が発生し、これらは同様に、対応する適切な置換基（以下の構造式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）に転換される。
【化１７】
2010510983.tif 000019
【００４３】
更に、３−アリルオキシ−１，４−フェナントレンキノンは、酸（Ｈ＋）またはアルカリ（ＯＨ−）触媒条件下で３−オキシ−１，４−フェナントレンキノンへと加水分解され、これは次にさまざまなアリルハロゲン化物と反応させられて、Ｃ−アルキル化によって２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４フェナントレンキノンを合成する。かくして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体は、酸触媒条件下で環化に付され、さまざまな３．４−フェナントレンキノンベースのまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−３，４−ナフトキノンベースの化合物を合成する。この場合、上述の構造式に表わされた置換基（以上の構造式中のＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３）に応じて５環または６環の環化が発生し、これらは同様に、対応する適切な置換基（以下の構造式中のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６）に転換される。
【化１８】
2010510983.tif 000020
【００４４】
しかしながら、置換基Ｒ１１およびＲ１２が同時に水素である化合物は、酸触媒による環化によって得ることができない。これらの誘導体は、非特許文献１によって報告された方法に基づいて、より具体的に言うと、環化によりフラノベンゾキノン導入型フラン環をまず獲得し、次に１−ビニルシクロヘキサン誘導体での環化によって３環状フェナントロキノンを獲得し、その後水素添加を介した還元を行なうことによって得られる。
【化１９】
2010510983.tif 000021
【００４５】
上述の合成方法の他に、置換基Ｒ１１およびＲ１２が同時に水素である本発明に従った化合物を、以下の方法により合成することができる。
【００４６】
調製方法１は、以下の一般化学反応スキームの形で要約できる酸触媒環化による活性成分の合成である。
【化２０】
2010510983.tif 000022
【００４７】
即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを１つの塩基の存在下でさまざまなアリル臭化物またはその等価物と反応させた場合、Ｃ−アルキル化生成物およびＯ−アルキル化生成物が同時に得られる。反応条件に応じて２つの誘導体のうちのいずれか一方のみを合成することも可能である。Ｏ−アルキル化誘導体は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒を用いてＯ−アルキル化誘導体を還流させることによって、クライゼン転位を通してもう１つのタイプのＣ−アルキル化誘導体に転換されることから、さまざまなタイプの３置換−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を得ることが可能である。このようにして得られたさまざまなタイプのＣ−アルキル化誘導体を、触媒として硫酸を用いた環化に付してもよく、かくして複数の化合物の中でピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【００４８】
調製方法２は、３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンを用いたディールス・アルダー反応である。非特許文献２によって教示されている通り、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとホルムアルデヒドを合わせて加熱した結果生成された３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス・アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、触媒として硫酸を用いた環化の誘発に比較して、比較的単純な形でさまざまな形態のピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる、という点で有利である。
【化２１】
2010510983.tif 000023
【００４９】
調製方法３は、ラジカル反応によるハロアキル化である。クリプトタンシノンと１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成で用いられたものと同じ方法を、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体の合成のためにも適切に利用することができる。即ち、非特許文献３によって教示されている通り、３−ハロプロパン酸または４−ハロブタン酸誘導体から誘導された２−ハロエチルまたは３−ハロエチルラジカル化学種を２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと反応させ、かくして３−（２−ハロエチルまたは３−ハロプロピル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを合成し、これを次に、適切な酸性触媒条件下で環化させてさまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化２２】
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【００５０】
調製方法４は、ディールス・アルダー反応による４，５−ベンゾフランジオンの環化である。クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロ−タンシノンの合成において用いられたもう１つの方法は、非特許文献１により教示されている方法であってよい。この方法にしたがうと、４，５−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジオン誘導体の間のディールス・アルダー反応を介した付加環化によって、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化２３】
2010510983.tif 000025
【００５１】
上述の調製方法に基づいて、置換基の種類に応じて適切な合成方法を用いてさまざまな誘導体を合成することができる。
【００５２】
本発明に従った化合物のうち、特に好ましいのは下表１のものであるが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
【表１−１】
2010510983.tif 000026
【表１−２】
2010510983.tif 000027
【表１−３】
2010510983.tif 000028
【表１−４】
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【表１−５】
2010510983.tif 000030
【表１−６】
2010510983.tif 000031
【表１−７】
2010510983.tif 000032
【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
2010510983.tif 000035
【００５４】
本明細書で使用される際「医薬組成物」という用語は、希釈剤または担体などのその他の化学化合物と構造式１または構造式２の化合物の混合物を意味する。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、さまざまな化合物投与技法が公知であり、これには、経口、注入、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるがこれらに限定されるわけではない。医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。
【００５５】
「治療上有効な量」という用語は、その化合物を投与した時点で、治療を必要とする疾病の症候のうちの１つ以上を或る程度緩和または軽減する、或いは予防を必要とする疾病の臨床的指標または症候の開始を遅延するのに有効である活性成分の量を意味する。かくして、治療上有効な量というのは、（ｉ）疾病の進行速度を逆転させる効果；（ｉｉ）疾病の更なる進行を或る程度阻止する効果；および／または（ｉｉｉ）疾病に付随する１つ以上の症候を或る程度緩和する（または、好ましくは除去する）効果を示す活性成分の量を意味する。治療上有効な量は、治療を必要としている疾病について公知の生体内および生体外モデル系において、関連する化合物で実験を行なうことによって、経験的に決定してよい。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の要領で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製造してよい。
【００５７】
従って、本発明に従って使用するための医薬組成物は、更に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤またはそれらのあらゆる組み合わせで構成されていてよい。それは、薬学的に使用することのできる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容可能な担体を用いて、従来の要領で処方してよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００５８】
「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化学化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般に利用される担体である。
【００５９】
「希釈剤」という用語は、関心対象の化合物を溶解させると同時に化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈された化学化合物を定義づけしている。緩衝溶液中に溶解した塩が、当該技術分野において希釈剤として用いられている。一般的に使用されている１つの緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるが、それはこれが人体の体液のイオン強度条件に類似しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝希釈液は、化合物の生物活性をほとんど修飾しない。
【００６０】
本明細書で記述された化合物は、そのままで人間の患者に投与することもできるし、或いはまた、組み合わせ療法の場合のようなその他の活性成分または適切な担体または１つまたは複数の賦形剤と混合されている医薬組成物の形で投与されてもよい。適切な処方は、選択された投与経路に左右される。化合物の処方および投与のための技法は、非特許文献４の中に見出すことができる。
【００６１】
当該技術分野においては活性成分を投与するさまざまな技術が公知であり、経口、注射、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医薬組成物は同様に、関心対象の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などといった酸と反応させることによって得ることもできる。
【００６２】
医薬組成物は、従来の要領で処方してよい。好ましくは、処方物は、薬学的に許容可能な経口、非経口、局所または膜投与、または注入形態をとっていてよく、より好ましくは経口投与の形態をとる。
【００６３】
ナフトキノンベースの化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＣｌ３、モノグリムまたはジグリムなどのすぐれた溶解度をもつ溶媒中でのみ少量（約２〜４％）溶解するものの、その他の一般的な極性または非極性溶媒中ではほとんど溶解しない難溶性の物質である。従って化合物のすぐれた薬学的効果にも関わらず、生体に対する投与を目的とする処方には数多くの問題点がある。
【００６４】
難溶性であるというナフトキノンベースの化合物の特性に起因して、処方には著しい制約がある。ナフトキノンベースの化合物の物理的活性が明らかにされているにせよ、処方形態は、体内への化合物の投与のためには腹腔内または静脈内注射に限定される。
【００６５】
しかしながら、薬剤の連続的なまたは長期間の投与を必要とする前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患を患う患者に対する注射による投与には、それが疼痛を強調し、薬剤の投与中の感染、疼痛または活動過剰の危険性が存在するという問題点があるかもしれない。その上、ナフトキノンベースの化合物自体またはその一般的で単純な処方物と共に注射する場合、難溶性薬剤であるナフトキノンベースの化合物の特性に起因して、薬剤は生体内でほとんど吸収されない。即ち、化合物の生物学的利用能は非常に低いことから、薬剤の固有の効能を観察することができない。
【００６６】
活性成分としてナフトキノンベースの化合物を含有する薬剤の薬学的効能を最終的に立証するためには、この薬剤は一定の濃度以上で或る程度生体内で吸収されなくてはならない。しかしながらジング（Ｊｉｎｇ）らによる近年の調査では、経口投与を介してのキニンベースの化合物即ちクリプトタンシノンの吸収率が２．０５％という非常に低いものであることが報告された。
【００６７】
これに関係して、数多くの因子を生物学的利用能、即ち化合物投与後の生体内における吸収を通して標的組織内で使用できる薬剤のレベルと結びつけることができる、ということがわかる。その理由は現在公知であり、薬剤の難溶性特性および基質としてＰｇＰを用いることによってひき起こされるファースト・パスの問題が、吸収に大きな影響をもつ、ということである（非特許文献５）。
【００６８】
従って、ナフトキノンベースの化合物の固有の薬学的性質を適切に利用するためには、これらの薬剤の生物学的利用能に付随する因子の影響を最小限におさえ前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および予防のための薬剤の生体内での効果について最適に立証できるようにすることを通して、生物学的利用能を最大限にすることのできる方法を導入することが不可避的である。
【００６９】
この点に関して、ナフトキノンベースの化合物の難溶性の問題および生物学的利用能を改善するための、本発明に従った医薬組成物は、好ましくは、腸標的構成の形に調製される経口医薬組成物であり得る。
【００７０】
一般に、経口医薬組成物は、経口投与すると胃を通過し、小腸により大部分が吸収され、次に体の全ての組織中に拡散され、かくして、標的組織に対して治療効果をもたらす。
【００７１】
これに関連して、本発明に従った経口医薬組成物は、活性成分の腸標的処方を介して構造式１または構造式２の化合物の活性成分の生体吸収性および生物学的利用能を増強する。より具体的には、本発明に従った医薬組成物内の活性成分が主として胃および小腸の上部部分で吸収される場合、体内に吸収された活性成分は直接肝臓代謝を受け、このときこの代謝にはこの活性成分の実質的分解が付随し、従って、所望のレベルの治療的効果をもたらすことは不可能である。一方、活性成分が概ね下部小腸の周囲およびその下流側で吸収される場合には、吸収された活性成分はリンパ管を介して標的組織まで移動し、かくして高い治療効果をもたらすと予想される。
【００７２】
更に、本発明に従った医薬組成物は、それが消化プロセスの最終目標である腸までターゲティングするような形で構築されていることから、薬物の生体内保持時間を増大させることが可能であり、かつ体内へ薬物を投与した結果としての体の代謝に起因して発生し得る薬の分解を最小限におさえることも同様に可能である。その結果、薬物の薬物速度論的特性を改善すること、疾病の治療にとって必要な活性成分の臨界有効用量を著しく低下させること、そして微量の活性成分を投与しただけでも所望の治療的効果を得ること、が可能である。更にこの経口医薬組成物においては、胃内ｐＨ変化および食糧摂取パターンの結果としてもたらされるかもしれない生物学的利用能の個体間および個体内での変動を低減させることにより薬物の吸収変動を最小限におさえることも可能である。
【００７３】
従って、本発明に従った腸標的処方物は、活性成分が小腸および大腸内そしてより好ましくは空腸そして下部小腸に対応する腸および回腸内、特に好ましくは回腸または結腸内で概ね吸収されるような形で構成されている。
【００７４】
腸標的処方は、さまざまな方法を通して、消化管の数多くの生理学的パラメータを利用することによって設計することができる。本発明の１つの好ましい実施形態においては、腸標的処方物は、（１）ｐＨ感受性重合体に基づく処方方法、（２）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性重合体に基づく処方方法、（３）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスに基づく処方方法、または（４）所与の遅延時間後の薬物の放出を可能にする処方方法、およびその任意の組み合わせによって調製され得る。
【００７５】
具体的には、ｐＨ感受性重合体を用いた腸標的処方（１）は、消化管のｐＨ変化に基づく薬物送達系である。胃のｐＨは１〜３の範囲内にあり、一方小腸および大腸のｐＨは、胃のものと比べて高い７以上の値を有する。この事実に基づいて、医薬組成物が消化管のｐＨ変動に影響されることなく下部小腸部分に確実に到達するようにするために、ｐＨ感受性重合体を使用することができる。ｐＨ感受性重合体の例としては、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（オイドラギット：ロームファルマ社の登録商標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびそれらの混合物からなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００７６】
好ましくは、ｐＨ感受性重合体をコーティングプロセスにより付加してよい。例えば、重合体の添加は、溶媒内に重合体を混合して水性コーティング懸濁液を形成し、得られたコーティング懸濁液を噴射してフィルムコーティングを形成し、そしてフィルムコーティングを乾燥させることによって実施可能である。
【００７７】
腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体を用いた腸標的処方（２）は、腸内細菌によって産生され得る特異的酵素の分解能力を利用することに基づくものである。特異的酵素の例としては、アゾレダクターゼ、細菌ヒドロラーゼグリコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが含まれていてよい。
【００７８】
標的としてアゾレダクダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合には、生分解性重合体は、アゾ芳香族連結を含む重合体例えばスチレンとヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）の共重合体であり得る。活性成分を含有する処方物に重合体が添加される場合、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびユーバクテリウム・リモスム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ）といった腸内細菌によって特異的に分泌されるアゾレダクターゼの作用を介して重合体のアゾ基の還元によって活性成分を腸内に解放させることができる。
【００７９】
標的としてグリコシダーゼ、エステラーゼ、またはポリサッカリダーゼを用いた腸標的処方を設計することが望まれる場合、生分解性重合体は、天然多糖またはその置換誘導体であってよい。例えば、生分解性重合体は、デキストランエステル、ペクチン、アミロース、エチルセルロースおよびその薬学的に許容可能な塩であってよい。重合体が活性成分に添加される場合、例えばビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌株といった腸内細菌によって特異的に分泌される各酵素の作用を介して重合体の加水分解により腸内に活性成分を解放することができる。これらの重合体は天然材料であり、生体内毒性のリスクが低いという利点をもつ。
【００８０】
腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスを用いた腸標的処方（３）は、生分解性重合体が互いに架橋され活性成分または活性成分含有処方物に添加されている１つの形態であり得る。生分解性重合体の例としては、硫酸コンドロイチン、グアーガム、キトサン、ペクチンなどといった天然重合体が含まれ得る。薬物放出度は、マトリクス構成重合体の架橋度に応じて変動し得る。
【００８１】
天然重合体に加えて、生分解性マトリクスは、Ｎ置換アクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルであってよい。例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドとアクリル酸との架橋または２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合により合成されるヒドロゲルをマトリクスとして使用してよい。架橋は以上で言及した通り例えばアゾ連結であり得、処方は、腸薬物送達のための最適な条件を提供するべく架橋密度が維持され、腸に薬物が送達された時点で腸粘膜と相互作用するべく連結が分解される一つの形態である。
【００８２】
更に、遅延時間の後の薬物の経時的放出を伴う腸標的処方（４）は、ｐＨの変化とは無関係に予め定められた時間の後活性成分を放出することができるようになっている１つの機序を利用する薬学送達系である。活性薬物の腸内放出を達成するためには、処方物は、胃内ｐＨ環境に対し耐性がなくてはならず、腸内への活性成分の放出に先立ち、体から腸への薬物の送達にかかる時限に対応する５〜６時間の間、サイレント期（ｓｉｌｅｎｔ  ｐｈａｓｅ）にあるべきである。時間特異的遅延放出処方物は、酸化ポリエチレンとポリウレタンとの共重合に基づいて調製されたヒドロゲルの付加により調製可能である。
【００８３】
具体的には、遅延放出処方物は、不溶性重合体に対して薬物を適用した後以上で言及した組成を有するヒドロゲルを添加した結果、胃および小腸の上部消化管内にとどまる間に処方物が水を吸収し次に膨潤し、その後下部消化管である小腸の下部部分まで移動し薬物を解放する構成を有しており、この薬物の遅延時間はヒドロゲルの長さに応じて決定される。
【００８４】
重合体のもう１つの例としては、エチルセルロース（ＥＣ）を、遅延放出投薬量処方において使用することができる。ＥＣは不溶性重合体であり、水の浸透に起因する膨潤媒質の膨潤または蠕動運動に起因する腸の内部圧力の変化に応答して、薬物放出時間を遅延させるための因子として役立ち得る。遅延時間は、ＥＣの厚みにより制御され得る。付加的な例としては、重合体の厚み制御により所与の時限の後に薬物を放出できるようにする遅延剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してもよく、これは５〜１０時間の遅延時間を有し得る。
【００８５】
本発明に従った経口医薬組成物においては、活性成分は、高い結晶化度を伴う結晶構造、または低い結晶化度を伴う結晶構造を有していてよい。
【００８６】
本明細書で使用される際、「結晶化度」という用語は、合計化合物の結晶部分の重量分率として定義づけされ、当該技術分野において公知の従来の方法によって決定され得る。例えば、結晶化度の測定は、結晶部分と非晶質部分の各密度に対してまたはそこから適切な値を加算および／または減算することによって得られる予め設定された値を予め仮定することにより結晶化度を計算する密度法または沈澱法、融解熱の測定が関与する方法、Ｘ線回折解析の時点でＸ線回折速度分布から結晶質回折分率と非晶質回折分率を分離することによって結晶化度が計算されるＸ線方法、または赤外吸収スペクトルの結晶性バンドの間の幅のピークから結晶化度を計算する赤外線方法によって実施することができる。
【００８７】
本発明に従った経口医薬組成物中では、活性成分の結晶化度は好ましくは５０％以下である。より好ましくは、活性成分は、材料の固有の結晶性が完全に失われた非晶質構造を有し得る。非晶質ナフトキノン化合物は、結晶質ナフトキノン化合物に比べて比較的高い溶解度を示し、薬物の溶解速度および生体内吸収を著しく改善することができる。
【００８８】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、非晶質構造は、活性成分を微細粒子または細粒の形へ調製（活性成分の微粉化）する間に形成され得る。微細粒子は、例えば活性成分の噴霧乾燥、重合体との活性成分の融解物の形成が関与する融解方法、溶媒中への活性成物の溶解度の重合体と活性成分との共沈物の形成が関与する共沈、封入体形成、溶媒の揮発などによって調製可能である。活性成分が非晶質構造でない場合即ち結晶構造または半結晶構造を有している場合でも、活性成分の機械的粉砕を介した細粒への微粉化が、粒子の大きな比表面積に起因して、溶解度の改善に寄与し、その結果として、活性薬物の溶解速度および生体吸収速度は改善される。
【００８９】
噴霧乾燥は、或る種の溶媒中に活性成分を溶解させ、結果として得た溶液を噴霧乾燥させることによって、細粒を作る方法である。噴霧乾燥プロセスの間に、ナフトキノン化合物の結晶性が高い率で失なわれ、そのため、非晶質状態がもたらされ、従って、細かい粉末の形での噴霧乾燥された生成物が得られる。
【００９０】
機械的粉砕は、活性成分粒子に対し強い物理的力を適用することにより活性成分を細粒へと粉砕する方法である。機械的粉砕は、ジェット粉砕、ボール粉砕、振動粉砕、ハンマー粉砕などといったさまざまな粉砕プロセスを使用することによって実施可能である。特に好ましいのは、４０℃未満の温度で空気圧を用いて実施され得るジェット粉砕である。
【００９１】
その一方で、結晶構造の如何に関わらず、微粒子状活性成分の粒径の減少は、比表面積の増加、ひいては、溶解速度および溶解度の増加を導く。しかしながら、粒径が小さすぎるとこのようなサイズをもつ細粒の調製が困難になり、それと同時に、溶解度の劣化を結果としてもたらしかねない粒子の集塊または凝集をもたらす。従って、１つの好ましい実施形態においては、活性成分の粒径は、５ｎｍ〜５００μｍの範囲内にあってよい。この範囲内であれば、粒子の集塊または凝集を最大限に阻害でき、粒子の高い比表面積に起因して溶解速度および溶解度を最大限にすることができる。
【００９２】
好ましくは、細粒の形成中に発生し得る粒子の集塊または凝集を防ぐための付加的に界面活性剤を添加してもよく、かつ／または、静電気の発生を防ぐために帯電防止剤を更に添加してもよい。
【００９３】
必要な場合には、粉砕プロセス中に吸湿材料を更に添加することができる。構造式１または構造式２の化合物は水により結晶化される傾向を有し、従って、吸湿材料の取込みは、経時的なナフトキノンベースの化合物の再結晶化を阻害し、微粉化に起因する化合物粒子の溶解度の増加を維持することができる。更に、吸湿材料は、活性成分の治療効果に不利な影響を及ぼすことなく、医薬組成物の凝固および凝集を抑制するのに役立つ。
【００９４】
界面活性剤の例としては、ドキュセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミドなどのカチオン界面活性剤；モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタンエステルという非イオン性界面活性剤；ポリエチレン−ポリプロピレン重合体およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体（ポロキサマー）およびＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭシリーズ（ガットフォスコーポレーション、米国）などの両親媒性重合体；モノカプリル酸プロピレングリコール；オレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、リノレオイル・マクロゴール−６−グリセリド、カプリロカプロイル・マクロゴール−８−グリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールおよびポリグリセリル−６−ジオレエートが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９５】
吸湿剤の例としては、コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸カリウム、およびアルミノケイ酸カルシウムなどが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用することができる。
【００９６】
上述の吸湿剤の一部を帯電防止剤として使用してもよい。
【００９７】
界面活性剤、帯電防止剤および吸湿剤は、上述の効果を達成することのできる一定の量で添加され、かかる量は、微粉化条件に応じて適切に調整されてよい。好ましくは、活性成分の合計重量に基づいて０．０５〜２０重量％の範囲内で添加物を使用してよい。
【００９８】
１つの好ましい実施形態においては、本発明に従った医薬組成物の経口投与向け調製物への処方中に、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤を更に添加してもよい。好ましくは、所望の剤形への組成物の処方は、溶媒中で添加物および微粒子状の活性成分を混合し、混合物を噴霧乾燥することによって行なってよい。
【００９９】
水溶性重合体は、構造式１または構造式２の化合物の分子または粒子の周囲を親水性にしてその結果として水溶性を増強することによって微粒子状の活性成分の凝集を防ぎ、かつ好ましくは活性成分である構造式１または構造式２の化合物の非晶質状態を維持するために役立つ。
【０１００】
好ましくは、水溶性重合体はｐＨ非依存性重合体であり、胃腸内ｐＨの個体間および個体内変動の下でさえ、活性成分の結晶性喪失および親水性の増強をもたらすことができる。
【０１０１】
水溶性重合体の好ましい例としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらを含有する重合体；ポリアルケンオキシドまたはポリアルケングリコールおよびこれらを含有する重合体からなる群から選択された少なくとも１つが含まれ得る。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物においては、所与のレベルよりも高い水溶性重合体を過剰に含有することによって更に高い溶解度が提供されることは全くなく、不利なことに、処方物の硬度が全体的に増大することそして、溶離剤に対する曝露の時点での水溶性重合体の過度の膨潤に起因する処方物のまわりのフィルム形成により、処方物中に溶離剤が浸透しないことといったさまざまな問題をもたらす。従って、可溶化剤は好ましくは、構造式１または構造式２の化合物の物理的特性を修飾することによって処方物の溶解度を最大限にするように添加される。
【０１０３】
この点に関して、可溶化剤は、難溶性の構造式１または構造式２の化合物の可溶化および湿潤性を増強するために役立ち、食習慣および食糧摂取後の薬物投与の時間差に由来するナフトキノンベースの化合物の生物学的利用能の変動を著しく低減させることができる。可溶化剤は、従来広く用いられてきた界面活性剤または両親媒性化合物から選択してよく、可溶化剤の具体例は、以上で定義づけした界面活性剤を意味し得る。
【０１０４】
崩壊促進剤は、薬物放出速度を改善するのに役立ち、標的部位における薬物の急速な放出を可能にして、薬物の生物学的利用能を増大させる。
【０１０５】
崩壊促進剤の好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび低級置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された少なくとも１つのものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましいのは、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１０６】
以上で記述した通りのさまざまな要因を考慮に入れた上で、活性成分１００重量部に基づいて、１０〜１０００重量部の水溶性重合体、１〜３０重量部の崩壊促進剤および０．１〜２０重量部の可溶化剤を添加することが好ましい。
【０１０７】
上述の成分に加えて、処方に関連して当該技術分野において公知のその他の材料を、必要とあれば任意に添加してもよい。
【０１０８】
噴霧乾燥用溶媒は、その物理的特性の修飾の無い高い溶解度および噴霧乾燥プロセス中の容易な揮発性を示す材料である。かかる溶媒の好ましい例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールおよびエタノールが含まれていてよいが、それらに限定されるわけではない。これらの材料は、単独でも、その任意の組み合わせの形ででも使用できる。好ましくは、噴霧溶液中の固体含有量は、噴霧溶液の合計重量に基づいて、５〜５０重量％の範囲内にある。
【０１０９】
上述の腸標的処方プロセスは、好ましくは、以上の通りに調製された処方粒子のために実施される。
【０１１０】
好ましい１つの実施形態においては、本発明に従った経口医薬組成物は、
（ａ）  構造式１または構造式２の化合物を単独で、または界面活性剤および吸湿剤材料と組み合わせた形で添加し、構造式１または構造式２の化合物をジェットミルで粉砕して活性成分微細粒子を調製する工程；
（ｂ）  水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤と併せて活性成分微細粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して処方物粒子を調製する工程；および
（ｃ）  ｐＨ感受性重合体および可塑化剤と併せて処方剤粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して、処方物粒子上に腸標的コーティングを実施する工程、
を含むプロセスによって調製され得る。
【０１１１】
界面活性剤、吸湿材料、水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤は、以上で定義づけした通りである。可塑化剤は、コーティングの硬化を防止するために添加される添加剤であり、例えばポリエチレングリコールなどの重合体を含み得る。
【０１１２】
代替的には、工程（ａ）のジェット粉砕されたシードとしての活性成分粒子上へ、工程（ｂ）のビヒクルおよび工程（ｃ）の腸標的コーティング材料を逐次的にまたは同時に噴霧することによって活性成分の処方を実施してもよい。
【０１１３】
本発明における使用に適した経口医薬組成物は、その意図された目的即ち治療目的を達成するために有効な量で活性成分を含有する。より具体的には、治療上有効な量というのは、疾病の症候を防止、軽減または改善するのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の判定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力範囲内に充分入るものである。
【０１１４】
更に、本発明に従った経口医薬組成物は、以上で定義されたように、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の治療および／または治療のために特に有用である。前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患には、好ましくは、前立腺炎および／または良性前立腺過形成が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０１１５】
疾病症候群の「治療」という用語は、発病の症候を示す対象において薬物が使用された場合の疾病の進行の停止または遅延を意味する。「予防」という用語は、発病の症候を全く示さないものの発病の危険性が高い対象において薬物が使用された場合の発病症候の停止または遅延を意味する。
【０１１６】
本発明の上述のおよびその他の目的、特徴およびその他の利点は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から更に明確に理解できるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】実験例４に従ってシングルパス腸内灌流が実施された場合の、それぞれ空腸、回腸および大腸内のナフトキノンベースの化合物の残留量を示すグラフである。
【図２】実験例４における灌流下のナフトキノンベースの化合物の出口定常状態濃度を示すグラフである。
【図３】対象グループにおけるＳＨＲの前立腺組織染色を示す写真である。
【図４】実験例７中で実施例３の化合物を投与したグループにおけるＳＨＲの前立腺組織染色を示す写真である。
【図５】対象グループにおけるＷＫＹの前立腺組織染色を示す写真である。
【図６】実験例７中で実施例３の化合物を投与したグループにおけるＷＫＹの前立腺組織染色を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
ここで、本発明について、以下の実施例を参考にしながら更に詳細に記述する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを目的として提供されており、本発明の範囲および精神を制限するものとみなされるべきではない。
【０１１９】
実験例１：分配係数の判定
オクタノールおよびリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を２４時間以上にわたり対溶媒で飽和させた。所与の量のナフトキノンベースの化合物（下表１の化合物１）を、このように飽和させたオクタノール中で溶解させ、３倍の蒸留水（ｔｒｉｐｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ  ｗａｔｅｒ）と混合し、１３時間以上の間２００ｒｐｍで磁気撹拌機を用いて撹拌した。試料を取り出し、０．４５μｍのＲＣ膜フィルタを通してろ過し、メタノールで希釈させた。希釈した試料材料をＨＰＬＣで分析した。分配係数と化合物１の量の関係を判定した。こうして得た結果を表２に示す。
【０１２０】
【表２】
2010510983.tif 000036
【０１２１】
表２からわかるように、分配係数の値は２．２９９であり、かくして化合物１が比較的脂溶性であることを表わしている。この結果は、化合物１が、水溶解度の１００倍のオクタノール溶解度を有し、細胞膜の内部で疎水層を充分通過し、その後細胞内で吸収されることを意味している。
【実施例】
【０１２２】
実施例１：ジェットミルを用いた活性成分の微粉化
活性成分の微粉化は、ジェットミル（ＳＪ−１００、日新エンジニアリング（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、日本）を用いて実施した。０．６５Ｍｐａの供給圧力および５０〜１００ｇ／時の補給速度で作業を行なった。０．２ｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）および１０ｇのナフトキノンベースの化合物（表１の化合物１）を混合し粉砕した。微粉化した粒子を回収し、粒子サイズ、セータ電位測定によって判定した。平均粒径は１５００ｎｍであった。
【０１２３】
実施例２：噴霧乾燥生成物の調製
（微粉化済みおよび未微粉化粒子を含む）実施例１のナフトキノンベースの化合物または合成のナフトキノンベースの化合物（表１の化合物１）を塩化メチレンに添加し、塩化ナトリウムなどの塩、白糖またはラクトースなどのサッカリド、または微晶質セルロース、第一リン酸カルシウム、でんぷんまたはマンニトールといったビヒクル、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、タルクまたはベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤、そしてポロキサマーといった可溶化剤を、所与の量のエタノールに添加し、その後均一に分散させて、その後の噴霧乾燥のために用いられる噴霧乾燥溶液を調製した。
【０１２４】
実験例２：噴霧乾燥した処方物の溶解
実施例２の噴霧乾燥した生成物に対して、活性成分との関係においてほぼ等量の水溶性重合体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とクロスカルメロースナトリウムおよび軽質無水ケイ酸といったビヒクルとを添加し、崩壊干渉（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｓｅ  ｏｆ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）をひき起こすことなく混合物を処方した。緩衝液（ｐＨ６．８）中で薬物溶解試験を実施した。全ての組成物は、６時間後に９０％以上の薬物溶解を示した。
【０１２５】
実験例３：処方物の相対的生物学的利用能の評価
１０匹の雄のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを絶食させ、動物の体内の相対的生物学的利用能をさまざまな処方物について評価した。具体的には、ナフトキノンベースの化合物を粗粉砕して２重量％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と併せて水溶液に添加した調製物（活性成分の粉砕に先立つ調製物）、ナフトキノンベースの化合物をジェットミルで微細粒子へと粉砕して２重量％のＳＬＳと併せて水溶液に添加した調製物（活性成分の粉砕後の調製物）、実施例２の噴霧乾燥生成物と実験例２のビヒクルから成る処方物を水溶液に添加した調製物（噴霧乾燥調製物）およびナフトキノンベースの化合物をジェットミルで微粉末に粉砕し、実験例２のビヒクルを用いて処方して水溶液に添加した調製物（固体分散調製物）について、相対的生物学的利用能の評価を行なった。
【０１２６】
各動物グループに対し５０ｍｇ／ｋｇの活性成分を投与することによって、生物学的利用能のランダム化クロスオーバー評価（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）を実施した。かくして得られた活性成分の血中濃度プロファイルは、下表３で示されている。
【０１２７】
【表３】
2010510983.tif 000037
【０１２８】
表３の結果からわかるように、水溶液に付加された噴霧乾燥処方物および固体分散処方物は、同量の活性成分を含有する比較用処方物、特に活性成分の粉砕に先立つ処方物に比べて、絶食状態での生物学的利用能の約３倍の増加を示した。
【０１２９】
実験例４：化合物の腸内吸収
ナフトキノンベースの化合物の腸内吸収（％）を判定するために、空腸、回腸および大腸を含むラットの内部器官の中で、シングルパス腸内灌流技法を実施した。
【０１３０】
定常状態腸内有効浸透率（Ｐｅｆｆ）は、以下の等式によって表わすことができる。
Ｐｅｆｆ＝［−Ｑｉｎ・ｌｎ（Ｃｏｕｔ／Ｃｉｎ）］／Ａ
−  Ｐｅｆｆ：定常状態腸内有効浸透率（ｃｍ／秒）
−  Ｑｉｎ：灌流流速（０．４ｍＬ／分）
−  Ｃｉｎ、Ｃｏｕｔ：入口溶液濃度および流体輸送補正済み出口溶液濃度
−  Ａ：腸管物質移動表面積（２πｒＬ）
−  ｒ、Ｌ：腸管の半径および長さ
【０１３１】
実験内で用いられた空腸、回腸および大腸の半径（ｒ）および長さ（Ｌ）は以下の通りである（ｒ：空腸、０．２１ｃｍ；回腸、０．２２ｃｍ；大腸、０．２３ｃｍおよびＬ：１０ｃｍ）。
【０１３２】
出口濃度対入口濃度の比（Ｃｏｕｔ／Ｃｉｎ）と時間の関係により定常状態を確認した。定常状態は、ナフトキノンベースの化合物のＣｏｕｔ／Ｃｉｎ比が恒常値（ｎ＝３、Ｓ．Ｄ．（標準偏差）との関係におけるエラーバー）に維持されている場合に達成される。
【０１３３】
以上の３つの腸器官内でのナフトキノンベースの化合物の残留量を異なる時点で測定した。結果は図１に示されている。
【０１３４】
図１に示されているように、最初の２０分間は比較的大量のナフトキノンベースの化合物が腸内組織を通して浸透し、その後は実質的に全く浸透のない状態にとどまった。更に、腸内浸透率は、大腸、回腸そして空腸の順序で高いものであった。
【０１３５】
灌流下の化合物の出口定常状態濃度を計算した。かくして得られた結果は、それぞれ表４と図２に示されている。各腸内組織の４ヵ所で有効浸透率を測定した。表４と図２に示されているように、最高の浸透率は大腸内で見られたということがわかる。
【０１３６】
【表４】
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【０１３７】
実施例３：腸標的処方物の調製
実験例２で調製した噴霧乾燥処方物を、ｐＨ感受性重合体としての約２０重量％のオイドラギットＳ−１００および可塑化剤としての約２重量％のＰＥＧ＃６０００を含有するエタノール溶液に添加し、次に混合物を噴霧乾燥して腸標的処方物を調製した。
【０１３８】
実験例５：腸標的処方物の耐酸性
実施例３で調製した腸標的処方物をそれぞれｐＨ１．２とｐＨ６．８に曝露した。６時間後に、腸標的処方物を除去し、洗浄し、活性成分の含有量をＨＰＬＣによって分析した。活性成分の有効量を、耐酸性の尺度として査定した。耐酸性は、９０〜１００％という非常にすぐれた結果を示し、かくして、腸標的処方物が胃内または小腸内で化学的に安定していることを示唆した。
【０１３９】
実験例６：薬物溶解プロファイルの測定
実験例５の場合と同様に、腸標的処方物をｐＨ１．２の酸性環境に曝露した後、人工的な環境内でｐＨ６．８の値に酸性度を変更した。溶解した活性成分の残留量をＨＰＬＣで測定した。かくして得られた結果を下表５に示す。
【０１４０】
【表５】
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【０１４１】
実験例７：良性前立腺過形成に対するナフトキノンベースの化合物の治療的効果
８週令の高血圧自然発生ラット（ＳＨＲ）（本態性高血圧誘発ラット；日本エス・エル・シー株式会社（Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ  Ｉｎｃ．））およびウィスターキョウトラット（ＷＫＹｓ）（正常血圧ラット；日本クレア株式会社（Ｋｕｒｅａ）、日本、大阪）を使用した。動物を、２３℃の温度、５５％の湿度、３００〜５００ｌｕｘの照明、１２時間の明／暗（Ｌ／Ｄ）サイクルそして１０〜１８回／時の換気という条件に維持した飼育室内で、動物を飼育した。ピュリナ・ローデント・ラボラトリー・チャウ５００１（Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｏｗ  ５００１）（米国ミズーリ州セントルイスのピュリナ・ミルズ株式会社（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．，）より購入）のペレットを実験動物用の固形飼料とし、飲料水として水道水を、無制限に動物に給餌した。マウスを飼育室の新しい環境に２週間順化させ、血圧測定のための予備プロセスを２週間受けさせた。その後、１３週令のＳＨＲおよびＷＫＹを２つのグループにそれぞれ分割し、そのうち第１のグループには経口で１０週間、本発明に従って実施例３の中で調製した腸送達系向けの処方物を投与した。第２のグループは、その他の薬剤全てを排除して生理食塩水の投与を受けた対照グループであった。
【０１４２】
投与から１０週間後、各グループの動物を解剖し、そこから前立腺を抽出して前葉と後側葉を単離した。前立腺膜を完全に除去し、かくして前立腺のみを得た。各グループ内の前葉と後側葉の試料を、１０％の中性ホルマリン中で定着させ、その後パラフィン中に浸し、ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色およびＥＭ検査を実施した。
【０１４３】
結果は図３〜６に示されている（図３：対照グループ内のＳＨＲ；図４：腸送達系向け化合物投与グループ内のＳＨＲ；図５：対照グループ内のＷＫＹ；および図６：実施例３の化合物投与グループ内のＷＫＹ）。
【０１４４】
これらの図３〜６を参照すると、ＳＨＲおよびＷＫＹの両方の前立腺線維芽細胞組織のサイズが、対照グループと比較して腸送達系向け化合物の投与グループにおいて著しく減少していることが確認された。特に、ＳＨＲの良性前立腺過形成の治療に対して化合物が更に大きい効果を有していたことがわかる。従って本発明の化合物は、良性前立腺過形成などの前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患の実質的治療のために有用であると考えられている。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
以上の記述から明らかであるように、本発明に従った構造式１または２により表わされる化合物は、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患、特に良性前立腺過形成および前立腺炎の治療用として薬学的に有効である。特に、腸送達系の経口投与のための医薬組成物は、活性成分の吸収量を増加させ、生体内でのその効能の持続時間を延長し、かくして薬物の薬物速度論的特性を改善する効果をもつ。その結果として、生体内でのナフトキノン化合物の利用能を増大させることにより、前立腺および／または睾丸（精嚢腺）関連疾患、特に良性前立腺過形成および前立腺炎の治療に対するすぐれた効果を達成することができる。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示してきたが、当業者は、添付の請求項で開示されている通りの本発明の範囲および精神から逸脱することなく、さまざまな修正、付加および置換が可能であるということを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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