(57)【要約】  薬物溶出ステントは、ステント骨格と、該ステント骨格上に配置されている薬物溶出部を含む。該薬物溶出部は、該ステント骨格上に配置されている第１の糖層と、該第１の糖層上に配置されている少なくとも１つの治療薬層と、該少なくとも１つの治療薬層上に配置されている第２の糖層と、を含む。薬物溶出ステントを製造する方法は、ステント骨格を有するステントを提供する工程と、該ステント骨格の少なくとも一部を薬物溶出部で被覆する工程と、を含む。該薬物溶出部は、該ステント骨格上に配置されている第１の糖層と、該第１の糖層上に配置されている少なくとも１つの治療薬層と、該少なくとも１つの治療薬層上に配置されている第２の糖層と、を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物溶出ステントであって、
ステント骨格と、
前記ステント骨格上に配置されている薬物溶出部であって、前記ステント骨格上に配置されている第１の糖層を含む薬物溶出部と、
前記第１の糖層上に配置されている少なくとも１つの治療薬層と、
前記少なくとも１つの治療薬層上に配置されている第２の糖層と、
を含む、薬物溶出ステント。
【請求項２】
前記第１の糖層および前記第２の糖層のうちの少なくとも１つが、デキストランを含む、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項３】
前記第２の糖層が、前記少なくとも１つの治療薬の溶出速度を制御するように構成されている、請求項２に記載の薬物溶出ステント。
【請求項４】
前記第２の糖層が、前記少なくとも１つの治療薬の前記溶出速度を制御する所定の硬さに硬化される、請求項３に記載の薬物溶出ステント。
【請求項５】
前記第２の糖層が、２５〜３５ミクロンの厚さを有する、請求項３に記載の薬物溶出ステント。
【請求項６】
前記第２の糖層が、５〜２０ミクロンの厚さを有する、請求項３に記載の薬物溶出ステント。
【請求項７】
前記少なくとも１つの治療薬が、第１の薬剤特性を有する第１の治療薬と、第２の薬剤特性を有する第２の治療薬と、を含み、デキストランの前記第２の外面層は、前記ステントが展開した後、段階的な方法で前記第１および第２の治療薬を溶出するように構築され、配置されている、請求項３に記載の薬物溶出ステント。
【請求項８】
前記第２の糖層上に配置される第２の治療薬層と、前記第２の治療薬層上に配置される第３の糖層と、
をさらに含む、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項９】
前記第３の糖層が、前記少なくとも１つの治療薬の溶出速度を制御するように構成されている、請求項８に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１０】
前記第３の糖層が、前記第２の治療薬層の前記溶出速度を制御する所定の硬さに硬化される、請求項９に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１１】
前記第３の糖層が、２５〜３５ミクロンの厚さを有する、請求項９に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１２】
前記第３の糖層が、５〜２０ミクロンの厚さを有する、請求項９に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１３】
前記ステント骨格が、金属基材または高分子基材のうちの１つから構成される、請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記ステント骨格基材が、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性ポリマー、またはそれらの組み合わせから成る群より選択される材料を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１５】
前記治療薬が、アンチセンス剤、抗腫瘍薬、抗増殖剤、抗血栓薬、抗凝血剤、抗血小板薬、抗生物質、抗炎症薬、治療用ペプチド、遺伝子治療剤、治療剤、有機薬物、医薬品、組み換えＤＮＡ生成物、組み換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、サッカリド、サッカリド誘導体、またはそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項１６】
薬物溶出ステントを製造する方法であって、
ステント骨格を有するステントを提供する工程と、
前記ステント骨格の少なくとも一部を薬物溶出部で被覆する工程であって、前記薬物溶出部は、前記ステント骨格上に配置される第１の糖層と、前記第１の糖層上に配置される少なくとも１つの治療薬層と、前記少なくとも１つの治療薬層上に配置される第２の糖層と、を含む工程と、
を含む、方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの治療薬の前記溶出速度を制御する工程、
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶出速度を制御する工程が、２５〜３５ミクロンの厚さを有する第２の糖層を提供する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶出速度を制御する工程が、前記第２の糖層を所定の硬さに硬化させる工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステント骨格を被覆する工程が、浸漬被覆または溶射被覆を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
第２の治療薬層を前記第２の糖層上に配置する工程と、第３の糖層を前記第２の治療層上に配置する工程と、をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ステント送達システムであって、
カテーテルと、
前記カテーテルの遠位端上に配置されている、ステント骨格を有するステントと、
前記ステント骨格上に配置されている薬物溶出部であって、前記薬物溶出部は、前記ステント骨格上に配置されている第１の糖層を含む、薬物溶出部と、
前記第１の糖層上に配置されている少なくとも１つの治療薬層と、
前記少なくとも１つの治療薬層上に配置される第２の糖層と、
を含む、ステント送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、埋め込み型薬物送達医療機器に関し、より具体的には、薬物送達ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物被覆ステントは、有効な治療化合物を標的部位に送達することによって、心臓血管系および体内の他の血管に対して行われる血管形成術および狭窄治療の全般的有効性を改善することができる。抗炎症性および抗血栓薬は、ステント上で輸送され、ステントの挿入および展開後に徐々に放出されることができる。これらの薬物および被覆剤は、局所組織層に対する外傷を軽減し、治癒過程に役立ち、ステント送達および留置後の血管の狭窄または収縮の再発を有意に低下させることができる。
展開および使用中にステントの構造を損なうことなく、所望の溶出速度を１つ以上の薬物に提供し、生物活性剤の十分な量を提供するように調整することができる薬用ステントを有することが望ましい。様々な薬物の制御された時間送達に対応するように調整することができる薬物溶出システムの存在が有益である。さらに、有効量の薬物の段階的送達を薬物送達ステントに提供することも有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の一態様は、ステント骨格、および該ステント骨格上に配置されている薬物溶出部を含む薬物溶出ステントを提供する。該薬物溶出部は、該ステント骨格上に配置されている第１の糖層と、該第１の糖層上に配置されている少なくとも１つの治療薬層と、該少なくとも１つの治療薬層上に配置されている第２の糖層と、を含む。
本発明の別の態様は、薬物溶出ステントを製造する方法を提供する。方法は、ステント骨格を有するステントを提供する工程と、該ステント骨格の少なくとも一部を薬物溶出部で被覆する工程と、を含む。該薬物溶出部は、該ステント骨格上に配置される第１の糖層と、該第１の糖層上に配置される少なくとも１つの治療薬層と、該少なくとも１つの治療薬層上に配置される第２の糖層と、を含む。
本発明は、下記の様々な実施態様の添付図面および詳細な説明によって示される。図面は、説明および理解のためであり、本発明を特定の実施態様に限定するものではない。詳細な説明および図面は、限定するものではなく、本発明を単に反映し、本発明の範囲は、添付請求項、およびそれらの同等物によって定義される。図面は、原寸に比例していない。本発明の前述の態様および他の付随する利点は、添付図面と併せて、詳細な説明によってより容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】本発明による、ステント送達システムの略図である。
【図２】本発明による、薬物送達ステントの一実施態様の断面図である。
【図３】本発明による、薬物送達ステントの別の実施態様の断面図である。
【図４】本発明による、薬物高分子ステントを製造するための方法のフロー図である。
【図５】本発明の一実施態様による、血管治療法のフロー図である。
【図６】本発明の別の実施態様による、血管治療法のフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
ここで、図面を参照することにより本発明を説明するが、同様の番号により同様の構造について説明する。
図１は、本発明の一実施態様による、血管の状態を治療するためのシステム１００の説明図を示す。システム１００は、送達カテーテル３０に連結する薬物溶出ステント１０を含む。薬物溶出ステント１０は、略管状ステント骨格１２および薬物溶出部１４を含む。
ステント骨格１２は、金属基材または高分子基材から構成することができる。一実施態様において、ステント骨格は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性ポリマー、またはそれらの組み合わせから成る群より選択される材料から構成される。
【０００６】
例示的な実施態様のカテーテル３０は、体の血管内で薬物溶出ステントを拡張し、展開するバルーン３２を含む。薬物溶出ステント１０を、カテーテル３０の内部にあるガイドワイヤ腔３４を通って横行するガイドワイヤの援助によって血管内に配置した後、バルーン３２は、カテーテル３０およびバルーン３２の内部にあるチューブを充填する造影液または食塩溶液等の液体を加圧することによって膨張する。薬物溶出ステント１０は、所望の直径に到達するまで拡張し、その後、造影液は、減圧されるか、または送り出され、バルーン３２をステント１０から分離し、体の血管においてステント１０を展開した状態にする。あるいは、カテーテル３０は、自己拡張型ステント１０の拡張を可能にするように引っ込むシースを含むことができる。ステントは、通常、カテーテル検査室または病院等の制御環境で挿入される。体の血管にステントを配置するために役立つ送達カテーテルは、通常、脚の小切開を通って大腿動脈へ挿入され、血管系を通って血管の所望の部分へ向けられる。送達カテーテルの内腔に通されるガイドワイヤは、ステント骨格を配置し、方向付けるのに役立つ。ステントの位置は、例えば、ステント上のＸ線不透過性マーカー、送達カテーテル上のＸ線不透過性マーカー、または送達カテーテルの内腔、およびステントに連結する膨張式カテーテルバルーンに注入される造影液により、蛍光透視像システムまたはＸ線観察システムによって監視することができる。ステントは、体内の所望の位置にステントを配置した後、例えば、バルーンでステント骨格を拡張することによってか、または自己拡張型ステントが拡大できるようにするシースを引き抜くことによって展開される。臨床用途の前に、ステントは、従来の医療手段を使用して滅菌される。
【０００７】
薬物溶出部１４は、生体適合性糖および治療薬を含む。簡単にするために、本明細書において使用される場合、「糖」という用語は、糖および糖誘導体を含む。適切な生体適合性糖および糖誘導体としては、これらに限定されないが、デキストラン、デキストロース、グルコース、スクロース、ソルボース、ガラクトース、グルコサミン、マンニトール、キシリトール、およびそれらの組み合わせがあげられる。当業者は、本明細書に記載されていない他の糖類および糖誘導体が、本発明に適切であり、本開示の範囲内に包含されることを認識するであろう。
薬物溶出部１４は、治療薬の層が、糖の２つの層の間に「挟まれる」、「サンドイッチ」に類似するように構成される。これについて、図２および３に関連して、下でさらに詳述する。
薬物溶出部１４の各層または成分は、例えば、浸漬被覆、溶射被覆、真空蒸着、またはそれらの組み合わせ等の当技術分野で周知の任意の手段によってステント表面上に配置することができる。別の実施態様においては、薬物溶出部１４は、ステント骨格に固定される予め形成された薬物溶出部であり得る。一実施態様において、予め形成された薬物溶出部１４は、デキストランを含む自己接着剤によってステント骨格の表面に塗布される。一実施態様において、薬物溶出部は、鋳造によって予め形成することができる。
【０００８】
図２および図３は、薬物溶出部を有するステント骨格の２つの例示的な実施態様の断面図を示す。
図２は、本発明による、薬物溶出ステント２００の断面図を示す。薬物溶出ステント２００は、ステント骨格２１２および薬物溶出部２１４を含む。一実施態様において、薬物溶出部２１４は、ステント骨格２１２上に配置されている第１の内部糖層２１６、第２の外面糖層２２０、ならびに第１および第２の糖層２１６、２２０の間にある少なくとも１つの治療薬２２２を含む。一実施態様において、糖層２１６および２２０の糖は、デキストランである。別の実施態様においては、糖は、スクロースである。各層２１６、２２２および２２０は、図１に対する上述の方法によって、ステント骨格２１２および／または下位層上に配置することができる。
【０００９】
一実施態様において、第２の外面糖層２２０は、少なくとも１つの治療薬の溶出速度を制御するように構築され、配置されている。例えば、一実施態様において、糖層２２０は、下層の治療薬の溶出を制御するように所定の硬さに硬化される。所定の硬さは、体液に晒されると急速に溶解する比較的軟らかい糖層から、１日から数週間等の長期間にわたって溶解する比較的硬いか、またはガラス状の層までの範囲に及ぶことができる。一実施態様において、ステントは、１分から数週間に及ぶ期間にわたって下層の治療層を溶出させるために、様々な程度の硬さの外面層または外面層の一部で被覆される。糖層２２０は、乾燥、加熱、化学的応用、または当業者に周知の任意の他の方法によって硬化することができる。
別の実施態様において、溶出速度は、外面糖層の厚さによって制御される。一実施態様において、糖層２２０の厚さは、約０．０１〜０．３０ミクロンである。一実施態様において、層２２０の厚さは、約２５．０〜３５ミクロンである。一実施態様において、薬物溶出部の総厚は、約０．０１〜３０ミクロンである。別の実施態様においては、糖層２２０の厚さは、約５〜２０ミクロンである。
【００１０】
図３は、本発明による、薬物溶出ステント３００の断面図を示す。この実施態様においては、薬物溶出部３１４は、３つの糖層、３１６、３２０、および３２６、ならびに２つの治療薬層３２２、３２４を含む。この実施態様においては、薬物溶出部３１４は、第３の中間糖層３２６と外面糖層３２０との間に配置されている第１の治療薬３２２、および内部糖層３１６と第３の中間糖層３２６との間に配置されている第２の治療薬３２４を含む。
【００１１】
一実施態様において、薬物溶出部３１４は、第１の薬剤特性を有する第１の治療薬３２２、および第２の薬剤特性を有する第２の治療薬３２４を含むことができる。一実施態様において、薬物溶出部３１４は、ステント３００が展開した後、段階的な方法で第１および第２の治療薬３２２、３２４を溶出するように構築され、配置されている。第３の中間糖層３２６は、各治療薬が糖によって覆われるように、第１と第２の糖層３２２、３２４との間に提供されることができ、第１と第２の治療薬３２２、３２４を分離する。一実施態様において、中間糖層３２６は、第２の治療薬３２４の溶出速度を制御するように構築され、配置されている。糖層３１６、３２０、３２６および治療薬層３２２、３２４は、上述の糖層２１６、２２０および治療層２２２と同じか、または同様に塗布することができる。
【００１２】
一実施態様において、第２の外面糖層３２０は、少なくとも１つの治療薬の溶出速度を制御するように構築され、配置されている。例えば、一実施態様において、糖層３２０は、下層の治療薬の溶出を制御するように所定の硬さに硬化される。所定の硬さは、体液に晒されると急速に溶解する比較的軟らかい糖層から、１日から数週間等の長期間にわたって溶解する比較的硬いか、またはガラス状の層までの範囲に及ぶことができる。一実施態様において、ステントは、１分から数週間に及ぶ期間にわたって下層の治療層を溶出させるために、様々な程度の硬さの外面層または外面層の部分で被覆される。糖層３２０は、乾燥、加熱、化学的応用、または当業者に周知の任意の他の方法によって硬化することができる。
【００１３】
別の実施態様においては、治療薬層３２２、３２４の溶出速度は、糖層３２０、３２６の厚さによって制御される。一実施態様において、糖層３２０、３２６の厚さは、約０．０１〜０．３０ミクロンである。一実施態様において、糖層３２０、３２６の厚さは、約２５．０〜３５ミクロンである。別の実施態様においては、糖層３２０の厚さは、約２５．０〜３５ミクロンであり、糖層３２６の厚さは、約０．０１〜０．３０ミクロンである。別の実施態様においては、薬物溶出部の総厚は、約０．１〜３０ミクロンである。別の実施態様においては、糖層３２０の厚さは、約５〜２０ミクロンであり、糖層３２６の厚さは、約５〜２０ミクロンである。
【００１４】
一実施態様において、治療薬３２２および／または３２４を担体に取り付ける。別の実施態様においては、治療薬３２２および／または３２４は、デキストランまたはデキストラン含有層において提供される。例えば、治療化合物または薬物は、ステントへの塗布の前に、デキストランまたはデキストラン含有材料に溶解させることができる。
【００１５】
「治療薬」という用語は、１つ以上の「治療薬」または「薬物」を含む。「治療薬」および「薬物」という用語は、ほとんど同じ意味で使用される。薬物溶出部は、当該技術分野で周知の任意の適切な治療薬または薬物を含むことができる。一実施態様において、治療薬は、アンチセンス剤、抗腫瘍薬、抗増殖剤、抗血栓薬、抗凝血剤、抗血小板薬、抗生物質、抗炎症薬、治療用ペプチド、遺伝子治療剤、治療剤、有機薬物、医薬品、組み換えＤＮＡ生成物、組み換えＲＮＡ生成物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、タンパク質、タンパク質類似体、サッカリド、サッカリド誘導体、またはそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００１６】
本明細書に記載された本発明の薬物溶出ステントは、多くの異なる用途が可能である。ステントは、心臓血管系（例えば、冠動脈、大腿動脈、末梢動脈、または体内の他の動脈）、脳血管系、泌尿生殖器系、胆管、腹部通路、胃腸管、または体内の他の生物学的管において使用することができる。例えば、ステントは、食道ステントまたは胆管ステントであり得る。血管の状態の治療は、心臓血管系、脳血管系、泌尿生殖器系、胆管、腹部通路、および体内の他の生物学的管に関連する様々な病気および欠陥の予防または修正を含み得る。体の血管における薬物溶出ステント１０の挿入は、例えば、心臓病、様々な心臓血管病、および他の血管の状態の治療に役立つ可能性がある。カテーテル展開薬物溶出ステント１０は、通常、冠動脈、大腿動脈、末梢動脈、および体内の他の動脈における１つ以上の閉鎖、閉塞、狭窄、または罹患領域を治療するために使用される。本明細書において薬物溶出部はステントと組み合わせて記載されるが、薬物送達に適切な他の埋め込み型医療機器に塗布することができる。例えば、薬物溶出部は、ガイドワイヤ、カテーテル（バルーン血管形成カテーテルを含む）、またはフィルタ（大静脈フィルタを含む）において使用することができる。薬物溶出部は、被覆ペースメーカーリード、超小型送達ポンプ、供給送達カテーテル、心臓弁、人工肝臓、および他の人工臓器等の他の埋め込み型および血液接触生物医学装置にも適用することができる。
【００１７】
図４は、本発明の一実施態様による、薬物溶出ステントを製造するための方法４００のフロー図である。方法４００は、４０１から開始する。一実施態様において、方法４００は、ステント４１０を提供する工程を含む。工程４２０〜４４０では、薬物溶出部が、ステント骨格に塗布される。工程４２０では、提供されたステントのステント骨格は、第１の糖層で被覆される。工程４３０では、治療薬の第１の層が、第１の糖層の表面上に配置される。次に、工程４４０において、第２の糖層が、第１の治療薬層上に配置される。方法４００のこの段階において、被覆ステント骨格の断面は、図２に示されるものと類似する。当業者は、工程４２０〜４４０は、特定の用途のために必要に応じて繰り返すことができ、糖および治療薬の層の数は、特定の用途に適するように増加することができることを理解するであろう。一実施態様において、工程４３０および４４０は、図３に示されるステント３００と同様であるか、または同じ断面を有するステントを提供するように繰り返される。当業者は、次の層が、既に被覆された層上に配置される前に、当技術分野で周知の任意の方法を使用して、既に被覆された層を乾燥または硬化させることができることも認識するであろう。
【００１８】
一実施態様において、最外糖層は、所定の制御された溶出速度を提供するために硬化される。別の実施態様においては、中間糖層は、下層の治療薬の溶出速度を制御するために硬化される。別の実施態様においては、少なくとも１つの中間糖層および外面糖層は、各糖層のすぐ下に位置する治療薬の溶出速度を制御するために硬化される。各層の厚さは、上述の厚さと同じか、または同様であり得る。
【００１９】
薬物溶出部は、浸漬被覆、溶射被覆またはそれらの組み合わせによって提供することができる。一実施態様において、薬物溶出部は、ステントに添加される予め形成された薬物溶出部であり得る。一実施態様において、薬物溶出部は、デキストランを含む自己接着剤によって塗布することができる。薬物溶出部は、鋳造によって予め形成することができる。方法４００は、工程４５０で終了する。
【００２０】
図５は、自己拡張型薬物溶出ステントの送達のための方法５００のフロー図である。方法５００は、工程５０１から開始する。自己拡張型ステントは、提供され（工程５１０）、工程５２０において薬物溶出部で被覆される。工程５１０で提供されたステントは、上述および図４に示される方法４００を使用して、薬物溶出部で被覆することができる。ステントは、工程５３０において、カテーテル上に配置され、抑制シースで覆われる。次に、工程５４０において、被覆ステントは、標的部位に送達され、シースは、ステントを拡張して体腔に接触させるために引っ込められる。送達されると、治療薬は、工程５５０において、所定の時間にわたって治療部位に送達される。方法５００は、工程５６０で終了する。
【００２１】
図６は、バルーン拡張ステントの送達のための方法６００のフロー図である。方法６００は、工程６０１から開始する。バルーン拡張ステントは、提供され（工程６１０）、工程６２０において薬物溶出部で被覆される。工程６１０で提供されたステントは、上述および図４に示される方法４００を使用して、薬物溶出部で被覆することができる。ステントは、工程６３０において、バルーン上にあるカテーテル上に配置される。次に、工程６４０において、被覆ステントは、標的部位に送達され、バルーンは、ステントを拡張して体腔に接触させるために拡張される。送達されると、治療薬は、工程６５０において、所定の時間にわたって治療部位に送達される。方法６００は、工程６６０で終了する。
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態、および詳細において変更および修正を行うことが可能であることが当業者により理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2010534113.tif 000010
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