(57)【要約】ジメチルホルムアミドを用いた４，５‐エポキシ‐モルフィナンの合成およびＨＰＬＣによるジアステレオ異性体生成物の分離のための方法【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級オキシモルホン化合物をハロゲン化アルキルでＮ‐アルキル化するための方法であって、
（ａ）前記オキシモルホン化合物およびハロゲン化アルキルを、双極性の非プロトン溶剤に溶解させるステップと、
（ｂ）約２５℃と約９０℃との間の温度で、反応混合物を約２〜約１２０時間撹拌するステップと、
（ｃ）前記撹拌した反応混合物を無極性溶剤で抽出して生成物を得るステップと、を備える方法。
【請求項２】
前記双極性の非プロトン溶剤は、ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記無極性溶剤は、クロロホルムおよびジクロロメタンから構成される群のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対象となるＮ‐立体異性体を、３，４‐エポキシ‐モルフィナニウム（ｍｏｒｐｈｉｎａｎｉｕｍ）のジアステレオマー混合物から単離するための方法であって、
（ａ）クロマトグラフィーおよび再結晶のうちの少なくとも１つによって、前記ジアステレオマー混合物を精製して、少なくとも約９０％のジアステレオマー混合物を得るステップと、
（ｂ）前記精製されたジアステレオマー混合物を、溶出するＨＰＬＣカラム上に充填するステップと、
（ｃ）前記ジアステレオマー混合物の前記Ｎ‐立体異性体のうちの少なくとも１つを、標準として前記ＨＰＬＣカラムに適用するステップと、
（ｄ）前記標準Ｎ‐立体異性体の保持時間に基づいて、各Ｎ‐立体異性体の相対保持時間を決定するステップと、
（ｅ）前記ＨＰＬＣカラムから、対象となる立体異性体であると決定された、溶出された画分を収集するステップと、を備える方法。
【請求項５】
前記対象となるＮ‐立体異性体はＲ‐立体異性体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象となるＮ‐立体異性体はＳ‐立体異性体である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＰＬＣカラムはＣ１８逆相の、エンドキャップ処理を施したシリカ系である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｃ‐８  Ｏ‐アルキル化オキシモルホン類似体を単離するための方法であって、
（ａ）６‐ケト基を還元するのに十分な濃度の還元剤で、Ｃ‐８  Ｏ‐アルキル化‐オキシモルホン類似体を反応させるステップと、
（ｂ）前記還元されたＣ‐８  Ｏ‐アルキル化‐オキシモルホン類似体を、逆相ＨＰＬＣカラムに適用するステップと、
を備える方法。
【請求項９】
前記逆相ＨＰＬＣカラムは、エンドキャップ処理を施したシリカカラムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エンドキャップ処理を施したシリカカラムはＣ１８である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、第四級４，５‐エポキシ‐モルフィナン類似体を形成するためのプロセス、それらの調製のための合成方法、それらを含む医薬製剤、およびそれらの使用のための方法に関する。また本発明は、概して、合成した第四級４，５‐エポキシ‐モルフィナン類似体のＮ‐立体異性体を単離するための方法にも関する。本願は、米国暫定特許出願第ＵＳ６０／８６７，１０３号の優先権を主張するものであり、その全体は本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
オピオイド作用薬によってもたらされる多くの副作用は中枢性であると考えられる。かかる副作用を避けるために、血液脳関門を通過して中枢神経系に入り込まない、末梢性のオピオイド作用薬および拮抗薬が提案され、開発されてきた。
【０００３】
国際公開第ＷＯ２００４／０２９０５９号は、窒素がメチル置換基およびＣ１‐Ｃ６置換基を持つＮ‐第四級ヒドロモルホン作用薬を開示している。かかる化合物は、強いμ作用薬の活性を提供するが、血液脳関門は通過しないため、オピオイド作用薬の中枢神経系への副作用を低減すると主張されている。同様に、国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号は、イオン電荷のために血液脳関門から中枢神経系へと逆行しない拮抗性のモルフィナンアルカロイド、ナルトレキソンおよびナロキソンのＮ‐メチル第四級誘導体を、μ受容体の強力な拮抗薬として開示している。２つの薬が外因的に同時に投与された場合に、かかる第四級誘導体は、拮抗性オピオイド（または自然に産生される外因的オピオイド化合物）の鎮痛活性をブロックしないことが示唆されている。
【０００４】
多くのモルフィナニウム（ｍｏｒｐｈｉｎａｎｉｕｍ）化合物の合成は、とりわけ、化合物について特定の置換基の反応性および転位を考慮した場合に、特殊な問題を提示する。例えば、オキシモルホン構造体の四級化は重要ではないと考えられるが、困難であることが分かっている。
【０００５】
Ｇｏｌｄｂｅｒｇらの米国特許第ＵＳ４，１７６，３８６号は、第三級Ｎ‐置換ノルオキシモルホン化合物およびＯ‐置換第三級ノルオキシモルホンを第四級化合物に変換するための、ハロゲン化メチルおよび硫酸ジメチルアルキル化剤の使用について教示している。
【０００６】
ＣａｎｔｒｅｌｌおよびＨａｌｖａｃｈｓの国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号は、ハロゲン化アルキルを用いて、無水溶剤系において第三級Ｎ‐置換モルフィナンアルカロイドから第四級ｎ‐アルキルモルフィナンアルカロイド塩を調製するためのプロセスを開示している。無水溶剤系は、双極性の非プロトン性溶剤を含み、該双極性の非プロトン性溶剤は、該溶剤系の少なくとも２５重量％を構成する。彼らは、該混合物を強い塩に接触させて３‐ヒドロキシモルフィナンを塩に変換した後で、液体から３‐アルコキシモルフィナンアルカロイドではなく、該塩を沈殿させることを含む、３‐アルコキシモルフィナンアルカロイドおよび３‐ヒドロキシモルヒナンアルカロイドを含有する液体混合物を分離するためのプロセスをさらに開示している。その後、塩沈殿物は、３‐アルコキシモルフィナンアルカロイドから分離される。
【０００７】
Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒらの米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１８２２５８号は、骨格のＣ‐３およびＣ‐１４位で置換基を有する可能性のある、モルフィナン化合物の第四級アンモニウム塩を形成するための多くのプロセスを開示している。
【０００８】
Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒによる参考文献の１つのプロセスでは、第四級モルフィナン誘導体の生成はテバインから開始する。骨格のＲ‐３位で反応するように選択された強い塩基の存在下でテバインと反応物とを反応させることにより、テバインは１４‐ヒドロキシコデイノンに変換される。列挙された反応化合物には、テトラヒドロフラン、１，２‐ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、または類似化合物等の溶剤中の、ジアルキル硫酸、フルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、ハロゲン化アリールアルケニル、クロロギ酸エステルおよび類似化合物を含む。列挙された強い塩基には、ｎ‐ブチルリチウム、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドまたは類似化合物を含む。かかる反応は低温（−２０℃〜−８０℃）で行われると言われている。得られた化合物は、０℃と６０℃との間の温度で過ギ酸／メタクロロ過安息香酸と追加反応を行うことにより、対応する１４‐ヒドロキシに変換することができる。１４‐ヒドロキシは、水素化ナトリウム、水素化カリリウムまたはナトリウムアミド等の強い塩基の存在下において、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶剤中のジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニル、またはクロロフォルメートと順序通りの反応によって改変され得ると言われている。その後、これらの化合物は、アルコール、アルコール／水、または氷酢酸を含む溶剤中のＰｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３等の触媒を介した接触水素化を用いて還元することができる。Ｎ‐メチルは、１‐２‐ジクロロメタンもしくはクロロホルム等の溶剤中のクロロフォルメートもしくはブロモシアンを用いて、適切な離脱基と反応させてからアルコール中で還流加熱して開裂するか、またはハロゲン化水素もしくはハロゲンを添加してから、アルコール中で還流×加熱することにより、置換可能であることが示されている。化合物のＮ‐アルキル化は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、またはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の溶剤中の望ましい側基を反応させることによってもたらされることが示されている。０℃でホウ素トリブロミド、４８％臭化水素酸（還流加熱）、アルカンチオレートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｋａｎｔｈｉｏｌａｔｅｓ）（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の溶剤中の）を用いたエーテル開裂は、フェノール環を形成するために用いることができる。３‐Ｏアルキル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、またはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の溶剤中の重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、��ロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルケニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたは類似物質によって達成できると言われている。３‐Ｏアシル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、またはピリジン等の溶剤中のハロゲン化カルボン酸、カルボン酸無水物または類似物質を用いて達成することができると言われている。
【０００９】
Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒによる参考文献に記述される代替プロセスは、置換１４‐ヒドロキシ置換Ｎ‐第三級ヒドロキシモルホナン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｏｎｅ）で開始する。かかる化合物を、メタンスルホン酸の存在下でエチレングリコール（試薬かつ溶剤として）と反応させて、ジオキソペンチル環を形成する。重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等の溶剤中のハロゲン化ベンジル、ハロゲン化トリチル、トリアルキルハロゲンシランを用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物の３‐Ｏ‐ベンジル化、３‐Ｏ‐トリチル化または３‐Ｏ‐シリル化することにより、３‐ヒドロキシ基を保護するために、例えばベンジル、トリチルまたはシリル等の保護基を導入する。得られた１４‐ヒドロキシ化合物を、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミド等の強い塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中のジアルキル硫酸、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アリールアルケニル、ハロゲン化アリールアルキニルまたはクロロフォルメートと反応させる。式（ＸＶ）を用いた化合物の３‐Ｏ保護基とケタール官能基の酸開裂は、メタノール中の塩酸、ジクロロメタン中のテトラフルオロホウ酸、またはトリフルオロ酢酸等の酸を用いて実行される。Ｒ４がベンジルである場合は、この代替として、アルコール、アルコール／水混合物、または氷酢酸を含む溶剤中のＰｄ／Ｃ、ＰｄＯ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、またはＰｔ／Ａｌ２Ｏ３等の触媒の存在下で、水素ガスと結合する３‐Ｏ‐ベンジルを水素化分解した後、例えばメタノールおよび濃縮塩酸を用いた、骨格の６位でのケタール官能基の酸加水分解が示されている。得られた化合物は、上述の第１のスキームに従って、対象となる化合物を形成するために反応させることができる。
【００１０】
当該技術分野は、化合物の単離された立体異性体は、鏡像異性体であろうとジアステレオマーであろうと、任意の特定の状況で、そうなるかどうかは予測できないものの、対照的な物理的および機能的特性を有する可能性があることを示唆している。デキストロメトルファンは鎮咳薬であるが、その鏡像異性体であるレボメソルファンは強い麻薬である。Ｒ，Ｒ‐チルフェニデートは注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療するための薬剤であるが、その鏡像異性体であるＳ，Ｓ‐メチルフェニデートは抗うつ剤である。Ｓ‐フルオキセチンは偏頭痛に対して作用するが、その鏡像異性体であるＲ‐フルオキセチンはうつ病を治療するために使用される。シタロプラムのＳ‐鏡像異性体はうつ病の治療のための治療的作用を持つ異性体である。Ｒ‐鏡像異性体は不活性である。オメプラゾールのＳ‐鏡像異性体は、胸焼けの治療にＲ鏡像異性体よりも強力である。
【００１１】
「Ｒ」および「Ｓ」という記号表記は、キラル中心の特定の構成を表すために、有機化学において一般的に用いられる。「Ｒ」という記号表示は「右（ｒｉｇｈｔ）」を意味し、優先順位の最も低い基に向かって結合をたどって見た場合に、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）が時計回りの関係を持つキラル中心の構成を意味する。「Ｓ」または「左（ｌｅｆｔ）」は、優先順位の最も低い基に向かって結合をたどると、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）が反時計回りであるキラル中心の構成を意味する。基の優先順位は、原子番号（最も重い同位元素が最初）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学についての考察は書籍Ｔｈｅ  Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｏｒｃｈｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９８０）の１２６ページに含まれており、そのすべては、参照することにより本明細書に組み込まれる。第四級窒素モルフィナン構造体が生成される場合、かかる構造体はＲまたはＳとして特徴付けることができる。
【００１２】
選択的なＮ‐立体異性体の合成および単離は、切実な問題を引き起こす可能性がある。１つの立体異性体を別の立体異性体に対して選択的に合成することは、望ましい立体異性体を生成する際のコスト削減のために望ましい場合があり、他のＮ‐立体異性体からの単離が困難である場合に必要である場合がある。
【００１３】
ＳｔｒｅｉｃｈｅｒおよびＷｕｎｓｃｈは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｅ  Ｍｏｒｐｈａｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｒｏｍ  α‐Ｄ‐Ｇｌｕｃｏｓｅ，  ２００１  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １１５  ‐  １２０において、鏡像異性的に純粋な二環式モルファン（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｒｐｈａｎ）誘導体の合成を開示している。エポキシアゾカン（ｅｐｏｘｙａｚｏｃａｎｅ）化合物は、メチルグルコピラノシドからのアミノまたはアミドアセタールの分子内Ｎ／Ｏ‐アセタール形成を介して生成された。
【００１４】
ＫｏｃｚｋａおよびＢｅｒｎａｔｈは、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ｓｋｅｌｅｔｏｎ，  １９６７，  Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃａｄｅｍｉａｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉａｒｕｍ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａｅ．  Ｔｏｍｕｓ，  ５１：  ３９３  ‐  ４０２において、特定のモルヒネ類似体（不飽和シクロヘキサノン環を有する）については、約＋４℃でクロロホルム中のメチルヨウ化物またはアリルヨウ化物を用いて、ＲおよびＳ異性体の選択的な合成をし得ることを示唆している。彼らは、研究した化合物であるＮ‐アリル‐Ｎ‐メチル‐ノルモルヒネに関して、２つめの例において窒素原子と結合した置換基は、主生成物としての第四級塩形態におけるアキシアルな立体配置を占めた、と報告している。
【００１５】
ＩｏｒｉｏおよびＦｒｉｇｅｎｉは、Ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ  ａｎｄ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，  １９８４，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４：  ３０１‐３０３において、完全飽和したシクロヘキサン環を有するモルフィナン類似体であるオキシモルホンおよびナロキソンは、それぞれアリルヨウ化物およびヨウ化メチルと反応させると、強度のアキシアル選択性を示すと報告している。同グループは、１Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いて分析した際、対応するジアステレオ異性体の存在は検出されなかったと報告した。筆者らは、かかる挙動は、窒素に対するアキシアル置換基βの存在が、通常はアキシアルアプローチの優先度の低下と関連している他の化合物の観点からは予測できない、という考えを表した（彼らは、このことは、より大きな導入基に関して特に当てはまると言及している）。ＦｕｎｋｅおよびｄｅＧｒａａｆは、Ａ  １Ｈ  ａｎｄ  １３Ｃ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ，  １９８６，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ＩＩ  ７３５‐  ７３８において、Ｉｏｒｉａらを参照して、３つのＮ，  Ｎ‐ジアルキル‐モルフィナニウムクロライド誘導体に関して１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータを報告している（１つのＮ，Ｎ‐ジアリルおよび２つのＮ‐アリル‐Ｎ‐メチルジアステレオ異性体）。
【００１６】
上記で論じたＫｏｃｚｋａおよびＢｅｒｎａｔｈ、ＩｏｒｉｏおよびＦｒｉｇｅｎｉ、ならびにＦｕｎｋｅおよびｄｅＧｒａａｆの研究は、少数のモルフィナンおよび少数の反応物についての、立体選択的なプロセスに関する。かかる研究は、同じ反応物に関して他のモルフィナン構造体と反応させた場合も、同じモルフィナン構造体を他の反応物と反応させた場合も、立体選択性が見られるという仮説を支持しない。現に、本発明の発明者は、モルフィナニウム誘導体を生成するために過去に用いられたプロセスにおいて、一般に、立体異性体の選択性をほんのわずかしか認めなかった。
【００１７】
第四級麻薬拮抗約の各立体異性体の単離および特徴付けに加えて、その製造において、不純物から特定の立体異性体を単離することが大変重要である場合がある。第四級モルフィナンの治療効果を妨げる可能性のある、および／または、十分多い量で存在する場合に毒性である可能性のある、特定の不純物が形成される可能性がある。また、規制基準によって高レベルの純度が必要とされる可能性がある。したがって、第四級モルフィナンの立体化学的構成および純度の両方を決定する能力を有することが望ましい。そのためには、不純物を同定、単離、および化学的に特徴付けることが必要である場合があり、その情報を、次いで、単離した立体異性体の純度を確認するための基準としてクロマトグラフィーの手法において用いることができる。
【００１８】
モルフィナニウム類似体を生成するための代替方法の必要性がある。具体的には、特定の望ましい薬理効果と関連する、立体異性形態のモルフィナニウム類似体を選択的に生成するための新しい方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０２９０５９号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００４／０４３９６４号
【特許文献３】米国特許第ＵＳ４，１７６，３８６号
【特許文献４】米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１８２２５８号
【特許文献５】米国特許公開第ＵＳ２００６／００１４７７１号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｏｒｃｈｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９８０）の１２６ページ
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｅ  Ｍｏｒｐｈａｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｒｏｍ  α‐Ｄ‐Ｇｌｕｃｏｓｅ，  ２００１  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １１５  ‐  １２０
【非特許文献３】Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  Ｓｋｅｌｅｔｏｎ，  １９６７，  Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃａｄｅｍｉａｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉａｒｕｍ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａｅ．  Ｔｏｍｕｓ，  ５１：  ３９３  ‐  ４０２
【非特許文献４】Ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ  ａｎｄ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，  １９８４，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４：  ３０１‐３０３
【非特許文献５】Ｎａｒｃｏｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ  ａｎｄ  ｎａｌｏｘｏｎｅ，  １９８４，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４：  ３０１‐３０３
【非特許文献６】Ａ  １Ｈ  ａｎｄ  １３Ｃ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｓａｌｔｓ  ｏｆ  ｎａｌｏｘｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ，  １９８６，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ＩＩ  ７３５‐  ７３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本明細書の実施形態において、第四級４，５‐エポキシ‐モルフィナン類似体の形成するためのプロセス、それらの調製のための合成方法、それらを含む医薬製剤、およびそれらの使用のための方法が提供される。生成した第四級４，５‐エポキシ‐モルフィナン類似体のＮ‐立体異性体を単離するための方法も、本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
ハロゲン化アルキルは、モルフィナン環構造体の窒素を四級化するために用いられることが多い。例えば、Ｃａｎｔｒｅｌｌらは、米国特許公開第ＵＳ２００６／００１４７７１号において、無水溶剤系中で、１〜８個の炭素を含むハロゲン化アルキルとアルカロイドを接触させることによる、第四級アルカロイドからＮ‐アルキル第四級誘導体の調製を開示している。Ｎ‐アルキル化のための溶剤系は、無水の双極性非プロトン性溶剤として開示されている。上記参考文献は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ‐メチルピロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホル‐アミド（「ＨＭＰＡ」）、およびそれらの混合物を含む、多数の例示的な双極性の非プロトン性溶媒を列記している。彼らは、Ｎ‐メチルピロリジノン（１‐メチル‐２‐ピロリジノン）は、「単独でも、または別の双極性の非プロトン性溶剤と組み合わせても、典型的には好ましい」と示唆している。彼らは、双極性の非プロトン性溶剤（または双極性の非プロトン性溶剤の混合物）の他に、溶剤系は、アセトン、エーテル、炭化水素、トルエン、ベンゼン、およびハロベンゼン等他の溶剤を付加的に含み得る、と言及している。反応は、広範囲の温度および圧力にわたって行うことができると言われている。彼らは、メチルブロミドを、圧力容器を必要としない有用なアルキル化剤として示唆している。彼らはさらに、かかる反応は、室温（約２５℃）〜約９０℃、典型的には約５５℃〜約８５℃の範囲の温度で行うことができると示唆している。
【００２３】
Ｃａｎｔｒｅｌｌの文献に記述される溶剤に関して、反応スキームにおいて、窒素下でアルキルのヨウ化物または臭化物が用いられる場合、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がアルキル化において特に有用であることが本発明の発明者によって明らかになっている。ある発明者から報告されるような何週間もの長時間反応をさせることなく、Ｃａｎｔｒｅｌｌに見られるように、反応は約室温〜９０℃でもたらされる。Ｃａｎｔｒｅｌｌの好んだＮ‐メチルピロリジノンではなく、ＤＭＦが反応時間を減少させることが見出された。
【００２４】
本発明の発明者は、付加された基が粗物質の精製において脱離することから、Ｏ‐アルキル基をＮ‐第四級‐オキシモルホン化合物のＣ‐７に付加することは、困難である可能性があることを明らかにした。脱離が出発物質の再形成につながる可能性がある。水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて６‐ケト基を還元することで、脱離が有意に減少されることを明らかにした。
【００２５】
最後に、本発明の発明者は、Ｎ‐３，４‐エポキシ‐モルフィナニウム化合物のＲおよびＳ、アキシアルおよびエクアトリアル立体異性体は、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム等の逆相Ｃ１８（シリカ固定相上の疎水性アルキル鎖の長さ）、エンドキャップ処理を施したシリカクロマトグラフィーカラムを用いて、容易かつ効率的に分離することができることを発見した。かかるカラムは、立体異性体の分離を可能にするために、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）自動フラッシュ等の自動フラッシュクロマトグラフィー機器とともに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の実施形態において、第三級オキシモルホン化合物をそれらの第四級化合物にアルキル化するための改良された方法が開示され、該方法は、オキシモルホン類似体およびハロゲン化アルキルを双極性の非プロトン性溶剤（特にジメチルホルムアミド）に溶解させるステップと、約２５℃と約９０℃との間の温度で、反応混合物を約２〜約１２０時間撹拌するステップと、撹拌した反応混合物をクロロホルムおよびジクロロメタン等の無極性溶剤で抽出して生成物を得るステップと、を備える。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態において、概して、オキシモルホンのＲ、Ｓ、アキシアル、エクアトリアルＮ‐立体異性体、および３，４‐エポキシ‐モルフィナニウム類似体を分離するための方法が開示される。かかる方法は、（ａ）対象となる３，４‐エポキシ‐モルフィナニウム類似体のアキシアルＮ‐立体異性体とエクアトリアルＮ‐立体異性体との混合物を含有する第１の組成物を得るステップと、（ｂ）クロマトグラフィー、再結晶、またはそれらの組み合わせによって上記混合物を精製して、実質的に純粋な（７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、およびさらになお好ましくは９９％以上）ジアステレオ異性体の混合物を得るステップと、（ｃ）アキシアルまたはエクアトリアル立体異性体のそれぞれを含有するジアステレオ異性体の混合物をＨＰＬＣカラムに充填して、それぞれの立体異性体の互いに対する相対保持時間を決定するために、アキシアルまたはエクアトリアル立体異性体のうちの少なくとも１つの基準物質として適用するステップと、（ｄ）対象となる立体異性体として決定された分画を収集するステップと、を備える。特に有用な実施形態においては、用いられるＨＰＬＣ系は、Ｃ１８逆相の、エンドキャップ処理を施したシリカ系である。有用なカラムは、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ１８逆相カラムである。かかる化合物の立体異性体の分離に有利であると分かっているもう１つのカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰカラム（Ｃ１８、５μ、１５０×４．６ｍｍ）である。かかるカラムと関連した条件を、以下の実施例１に記述する。
【実施例１】
【００２８】
３，４‐エポキシ‐モルフィナニウム類似体のＮ‐立体異性体を分離するための例示的なＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ条件：
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社製１１００シリーズ
カラム：Ｐｈｎｅｏｍｏｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰカラム（Ｃ１８、５μ、１５０×４．６ｍｍ）
流量：１．０ｍＬ／分。カラム温度：４０℃
検出器：ダイオードアレイ検出器（検出波長２２０ｎｍおよび２１０ｎｍでモニタリング）
溶離：均一濃度、水６０％、緩衝液３０％（水７００ｍＬ、メタノール３００ｍＬ、トリエチルアミン３ｍＬ、およびｐＨ３．４を得るために十分なリン酸）、メタノール１０％
代替のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰカラム（Ｃ１８、５μ、１５０×４．６ｍｍ）
流量：１．５ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
検出器：ダイオードアレイ検出器（検出波長２２０ｎｍおよび２８０ｎｍでモニタリング）
溶離：勾配
【００２９】
【表１】
2010510318.tif 000002
【００３０】
上述のアルキル化プロセスおよび分離プロセスを用いた例示的な反応スキームを実施例２に示す。
【実施例２】
【００３１】
（Ｓ）‐１７‐（３，３‐ジメチルアリル）‐４，５α‐エポキシ‐３，１４‐ジヒドロキシ‐１７‐メチル‐６‐オキソモルフィナニウム臭化物の調製および単離
2010510318.tif 000003
合成手順
【００３２】
オキシモルホン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３，３‐ジメチルアリル臭化物（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。上記反応物に追加の３，３‐ジメチルアリル臭化物（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および微粒化した炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。さらに２４時間反応を続けた。ＨＰＬＣ分析は、生成物７４％、オキシモルホン１８％、および未知の不純物８％を示した。上記反応物をエーテルで精製して粉末化した。残渣を逆相クロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  Ｃ１８）に充填して、直線勾配の９５：５〜７０：３０の水：メタノールの０．１％トリフルオロ酢酸溶液２Ｌに溶出した。生成物を含有する分画を合わせ、精製して１００ｍｇの生成物を得た。残渣を水に溶解させて、ヨウ化ナトリウム１０％溶液１ｍＬを添加した。
【００３３】
Ｒ‐立体異性体からのＳ‐立体異性体の単離
水相のＨＰＬＣ分析が２％未満の生成物を示すまで、クロロホルム中の２０％イソプロパノールで繰り返し水相を抽出した。１ＰＳペーパーを通して合わせた有機層をろ過し、真空で溶剤を除去して１００ｍｇの生成物を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ分析は、生成物が９０．７％の純度であることを示した。その後、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社、１２Ｍシリカゲルカラム）によって、０〜２０％の直線勾配の塩化メチレン中のメタノール７６０ｍＬで溶出して残渣を精製した。生成物を含有する分画を合わせて精製し、２６．２ｍｇの生成物を得た（収率１０％）。ＨＰＬＣ分析では、純度＞９８％を示した。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝  ６．０，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １２．９，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ），  ３．６‐３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６‐２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５，  ３，  １Ｈ），  ２．１５‐２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１‐１．７６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ［Ｍ＋］：  ３７１．２。ＨＰＬＣ純度：９８．３％（２８０ｎｍでＵＶ検出）。
【００３５】
検出は、紫外線（ＵＶ）波長２３０ｎｍで簡便に実行することができる。定量限界値は、研究室、分析者、計器、または試薬ロットにおける変動に関わらず、一貫して測定および報告することができる、立体異性体の最小値である。検出限界値は、検出することは可能であるが、必ずしも正確な値として定量化され得るとは限らない、サンプルにおける立体異性体の最小値である。ＨＰＬＣは、作成したクロマトグラムにおける個々下の面積を決定することによって、それぞれの立体異性体の他方に対する相対量およびその合成の中間体を決定するために用いることができる。
【００３６】
一実施形態においては、クロマトグラフィーは、溶剤Ａと溶剤Ｂの２つの溶剤を用いて行われる。溶剤Ａは、例えば水性溶剤であり得、溶剤Ｂはメタノール溶剤であり得る。さらに、両方の溶剤はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有することができる。一実施形態においては、Ａは０．１％水性ＴＦＡであり、Ｂは０．１％メタノールＴＦＡである。特定の実施形態においては、カラムは、結合し、エンドキャップ処理を施したシリカを含む。特に有用な実施形態において、カラムゲルの孔の大きさは５ミクロンである。
【００３７】
Ｒ８にＯ‐アルキル基を付加することで有意に異なる薬理学的特性がもたらされることが、本発明の発明者により明らかになっている。
2010510318.tif 000004
【００３８】
しかしながら、化合物がオキシモルホン（すなわち、Ｒ３はＨであり、Ｒ６＝Ｏ）である場合、かかる化合物の精製がとりわけ困難であることが示されている。精製プロセス中にアルキル基の脱離が見られ、化合物が元の出発物質を再形成する原因となる。水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた６‐ケト基の還元が、脱離を大幅に起こりにくくすることが分かっている。このアプローチを用いることにより、十分な純度および量の生成物を得ることができる。かかる手法の例を、以下の実施例３に記述する。
【実施例３】
【００３９】
（Ｒ）‐１７‐シクロプロピルメチル‐４，５α‐エポキシ‐３，１４‐ジヒドロキシ‐１７‐メチル‐６β‐ヒドロキシ‐８‐プロポキシ‐モルフィナニウムトリフルオロ酢酸の合成および単離
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【００４０】
合成手順
ｎ‐プロパノール中のδ７‐メチルナルトレキソン臭化物（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と粉末炭酸カリウム（１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物を水蒸気浴で熱した後、一晩かけて室温まで冷却した。ＨＰＬＣ分析は１３％の８‐プロポキシ‐Ｎ‐メチルナルトレキソン中間体を示した。ＤＢＵ（１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン）５０ｍｇ）を添加し、さらに４時間後反応物を撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は１２％の生成物を示した。追加の炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応を続けた。ＨＰＬＣ分析は、中間体の量が９％まで減少したことを示した。反応物に水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を充填し、室温で一晩撹拌した。朝にもう１回水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して、熱した水道水中で反応物を温め、再び一晩撹拌した。
【００４１】
Ｒ‐立体異性体の単離
真空で溶剤を除去し、９５：５の水：メタノール中の０．１％トリフルオロ酢酸５ｍｌに残渣を溶解させ、逆相Ｃ１８カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０Ｍ）に充填して、０．１％トリフルオロ酢酸を含む９５：５〜３５：６５の水：メタノールの直線勾配で溶出した。生成物を含有する分画を合わせて、溶剤を真空で除去し、生成物２１．４ｍｇを得た（収率１５％、ＨＰＬＣによる純度９６％、異性体６β：６αの比は９０：６）。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄｄ，  １Ｈ），３．７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６‐３．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２‐２．７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１‐１．５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ［Ｍ＋］：  ４１７．２。ＨＰＬＣ純度：９５．２％（２８０ｎｍでＵＶ検出）。
【００４３】
実施形態に関する声明
本発明は、実施例に関して説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神または範囲を逸脱することなく、様々な変更および／または修正を本発明に加えることができることを、当業者は容易に理解するであろう。引用されるすべての文書は、付加的または代替的な詳細、特性および／または技術的背景の教示のために、必要に応じて、本明細書に参照によって組み込まれる。
【国際調査報告】
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