(57)【要約】種々のデバイスの実施形態は、制御装置と、制御装置と協働して上室性不整脈事象を検出するように適合される感知器と、神経標的を刺激して交感神経反応を誘導するように適合される神経刺激装置とを含む。制御装置は、検出された上室性不整脈事象に応じて、神経刺激装置を制御して神経標的を刺激するように適合される。種々のシステムの実施形態は、上室性不整脈事象を検出するための手段と、検出された上室性不整脈事象に応じて、上室性不整脈治療を送達するための手段とを備える。上室性不整脈治療を送達するための手段は、神経刺激を送達し、交感神経反応を誘導するための手段を含む。
2010518964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御装置と、
該制御装置と協働して、上室性不整脈事象を検出するように適合される感知器と、
神経標的を刺激して、交感神経反応を誘導するように適合される神経刺激装置であって、該制御装置は、該検出された上室性不整脈事象に応じて、該神経刺激装置を制御して、該神経標的を刺激するように適合される、神経刺激装置と
を含む、デバイス。
【請求項２】
前記感知器は、心房活性を反映する電気図を感知するように適合される感知器を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記感知器は、心臓活性を反映する電気図を感知するように適合される感知器を含み、判別アルゴリズムを実行して、前記上室性不整脈事象を検出するように適合されるプロセッサをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記上室性不整脈事象は、上室性不整脈発現に対する前兆を含み、前記制御装置は、前記神経刺激装置を制御して、予防的神経刺激を送達することにより、該上室性不整脈事象を回避するように適合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記上室性不整脈事象は、上室性不整脈発現を含み、前記制御装置は、前記神経刺激装置を制御して、該上室性不整脈発現に対する治療的神経刺激を送達するように適合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記神経刺激装置は、前記神経標的の近傍に経脈管的に配置され、該神経標的を経血管的に刺激するように適合されるリード線を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記神経刺激装置は、鎖骨下静脈、無名静脈、または内頸静脈内に経脈管的に配置されるように適合されるリード線を含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記神経刺激装置は、前記神経標的に皮下的に供給されることにより、神経カフを介して、前記神経刺激を該神経標的に送達するように適合されるリード線を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記神経刺激装置は、前記神経標的における交感神経活性を刺激して、交感神経反応を誘導するように適合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記神経刺激装置は、前記神経標的における副交感神経活性を抑制して、交感神経反応を誘導するように適合される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記神経標的は、星状神経節を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記神経標的は、心臓交感神経を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記神経標的は、迷走神経を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記制御装置と協働して、抗頻脈ペーシング、抗頻脈ショック、または抗不整脈薬物を送達するように適合されるパルス発生器をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記検出された上室性不整脈事象に応じて、抗頻脈ペーシング、抗頻脈ショック、または薬物療法のうちの少なくとも１つを送達する手段をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記制御装置は、前記検出された上室性不整脈事象および付加的な有効条件に応じて、前記神経刺激装置を制御して、前記神経標的を刺激するように適合される、請求項１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願において、米国特許出願第１１／６７７，１１６号（２００７年２月２１日出願）に基づく優先権の利益を主張し、この出願は、本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、概して、医療用デバイスに関し、より具体的には、上室性不整脈を治療するためのシステム、デバイス、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓は、ヒトの循環系の中心である。心臓の左部分は、肺から酸素化血液を取り込み、それを体内の臓器に送り出し、臓器の酸素代謝要求を満たす。心臓の右部分は、体内の臓器から脱酸素化血液を取り込み、それを血液が酸素化される肺に送り出す。心筋の収縮によって、これらのポンプ機能がもたらされる。正常な心臓では、心臓の天然ペースメーカーである洞房結節が、電気的インパルスを生成し、電気伝導系を介して、心臓の種々の領域に伝播させ、これらの領域の心筋組織を活性化する。正常な電気伝導系において、電気的インパルスの伝播を調整遅延させることによって、心臓の種々の部分を同期して収縮させ、血液を効率的に送り出す。電気伝導の遮断または異常あるいは心筋組織の機能低下によって、心臓の非同期収縮が生じ、心臓および体内のそれ以外の部分への血液供給の低下を含む、血行動態の性能不良の結果となる。心不全は、体内の代謝要求を満たすための十分な血液を心臓が送出できない場合に生じる。
【０００４】
頻脈性不整脈は、心拍数が多いことが特徴である、異常な心拍リズムのことである。頻脈性不整脈の例として、上室性不整脈または上室性頻脈（ＳＶＴ）、ならびに心室性頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）を含む、より危険な心室性頻脈性不整脈が挙げられる。上室性頻脈性不整脈（ＳＶＴ）は、心房、洞結節、房室結節、または房室接合部等の上心室領域に由来する不整脈のことである。ＳＶＴの例として、心房性頻脈性不整脈（ＡＴ）、ならびに房室および房室結節リエントリー性頻脈性不整脈（ＡＶＮＲＴ）が挙げられる。心房性頻脈性不整脈として、心房粗動等の心房性頻脈が挙げられ、さらに、例えば、心房細動が挙げられる。ＳＶＴは、房室結節を介して伝導されるため、こうしてＳＶＴに付随する心室頻脈をもたらす可能性がある。したがって、心房性頻脈性不整脈は、心室性頻脈等のより深刻な不整脈に進展し得る。
【０００５】
一部のＳＶＴは、本質的に慢性であるが、非慢性のものもある。これらの非慢性ＳＶＴの期間は、１分未満から数日間続く場合がある。非慢性ＳＶＴの例は、発作性心房性頻脈性不整脈（ＰＡＴ）であるが、発作性ＳＶＴ、ＡＶＮＲＴ、またはＡＶリエントリー性頻脈と称される場合もある。ＰＡＴは、短時間の突然発症、および多くの場合、心房性頻脈性不整脈の急停止を特徴とする、急速心房性不整脈の一種である。頻脈の突然発症は、房室結節内のマイクロリエントリー、または房室結節と副伝導路との間のマクロリエントリーによって生じ、立ちくらみ、胸痛、動悸、不安、発汗、および息切れ等の不快かつ厄介な症状を伴う可能性がある。
【０００６】
ＱＲＳ群と同期させて心臓に送達される電気ショックである同期性通電、およびＱＲＳ群と同期させずに送達される電気ショックである除細動を使用して、ほとんどの頻脈性不整脈を停止させることが可能である。電気ショックは、同時に心筋を脱分極させ、不応性にすることによって、頻脈性不整脈を停止させる。植え込み型除細動器（ＩＣＤ）として知られるある種の心臓律動管理（ＣＲＭ）デバイスは、デバイスが頻脈性不整脈を検出すると、心臓にショックパルスを送達することによって、この種の療法を提供する。ＰＡＴ等の一部のＳＶＴは、典型的には、除細動ショック治療を正当化するほど致命的ではないとみなされるため、治療が困難な場合がある。頻脈のための別の種類の電気療法は、抗頻脈ペーシング（ＡＴＰ）である。現在のＩＣＤは、典型的には、ＡＴＰ能力を有しており、頻脈性不整脈が検出されると、ＡＴＰ療法またはショックパルスを送達する。
【０００７】
同期性通電／除細動は、バッテリから比較的大量の蓄積電力を消費し、そして患者を不快にさせ得る。したがって、可能な限りショック療法を使用せずに、頻脈性不整脈を停止させることが望ましい。それゆえに、デバイスは、ＡＴＰを使用して低速頻脈を治療し、同期性通電／除細動ショックを使用して、細動および特定の高速頻脈を停止させるようにプログラムされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
種々のデバイスの実施形態は、制御装置と、感知器と、神経刺激装置とを含む。感知器は、制御装置と協働して、上室性不整脈事象を検出するように適合される。神経刺激装置は、神経標的を刺激して、交感神経反応を誘導するように適合される。制御装置は、検出された上室性不整脈事象に応じて、神経刺激装置を制御して、神経標的を刺激するように適合される。
【０００９】
種々のシステムの実施形態は、上室性不整脈事象を検出するための手段と、検出された上室性不整脈事象に応じて、上室性不整脈治療を送達するための手段とを備える。上室性不整脈治療を送達するための手段は、神経刺激を送達し、交感神経反応を誘導するための手段を含む。
【００１０】
種々の方法の実施形態では、上室性不整脈事象が検出されると、検出された上室性不整脈事象に応じて、交感神経反応を誘導する神経刺激を含む、上室性不整脈治療が送達される。一部の実施形態は、上室性不整脈発現の前兆を検出して、予防的神経刺激を送達し、上室性不整脈事象を回避する。一部の実施形態は、上室性不整脈発現を検出して、上室性不整脈事象のための治療的神経刺激を送達する。
【００１１】
本発明の開示は、本出願の教示の一部の概説であって、本主題の排他的または包括的治療であることを意図するものではない。本主題に関するさらなる詳細は、発明を実施するための形態および添付の請求項に見られる。他の側面は、以下の発明を実施するための形態を熟読および理解し、その一部を形成する図面を参照することによって、当業者には明白となるであろうが、それぞれ、限定的意味でとらえられるものではない。本発明の範囲は、添付の請求項およびその同等物によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、心房性不整脈療法のある実施形態を示す。
【図２】図２は、種々の実施形態による、１つ以上の他の心房療法と併用させた、心房性不整脈のための神経刺激療法を示す。
【図３】図３は、左右迷走神経、左右頸動脈、および左右内頸静脈を含む、心臓ならびに頸部の解剖学的特徴を示す。
【図４】図４は、心臓交感神経における交感神経活性を刺激する神経刺激装置のある実施形態を示す。
【図５】図５は、心臓交感神経から迷走神経に延在するリード線を備える神経刺激装置を示す。
【図６】図６は、腕頭または無名静脈、内頸静脈、および鎖骨下静脈に近接する交感神経節を示す。
【図７】図７は、種々の実施形態による、管腔内の電極を使用する経腔的神経刺激を示す。
【図８】図８は、ＩＭＤが、迷走神経を刺激するように配置されるリード線とともに、患者の胸部に皮下的または筋肉下的に配置される、システムの実施形態を示す。
【図９】図９は、少なくとも１つの神経標的を刺激するように配置された衛星電極を備える植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）を含む、システムの実施形態を示す。
【図１０】図１０は、本主題の種々の実施形態による、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）を示す。
【図１１】図１１は、外部システムのある実施形態を示す、ブロック図である。
【図１２】図１２は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように位置付けられるリード線と、頸神経標的における神経輸送を刺激および／または抑制するように位置付けられるリード線とともに、患者の胸部に皮下的または筋肉下的に配置されるＩＭＤを示す。
【図１３】図１３は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように配置されるリード線と、頸神経標的を刺激／抑制するように配置される衛星変換器とを備える、ＩＭＤを示す。
【図１４】図１４は、本主題の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）構成要素と、心臓律動管理（ＣＲＭ）構成要素とを有する、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）を示す。
【図１５】図１５は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベースの植え込み型デバイスのある実施形態のシステム略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本主題の以下の発明を実施するための形態は、例示として、本主題が実行され得る特定の側面および実施形態を示す付随の図面を参照する。これらの実施形態は、当業者が本主題を実行可能なように、十分詳細に記載される。他の実施形態が利用されてもよく、構造的な、論理的な、および電気的な変更は、本主題の範囲から逸脱することなく成されてもよい。本開示における「ある」、「一つの」、または「種々の」実施形態とは、必ずしも同一実施形態ではなく、そのような参照は、２つ以上の実施形態を意図する。したがって、以下の発明を実施するための形態は、限定的な意味でとらえられるべきではなく、その範囲は、そのような請求項の権利が付与された法的同等物の全範囲とともに、添付の請求項によってのみ定義される。
【００１４】
心拍数および収縮力は、交感神経系が刺激されると上昇し、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少する。心拍数、収縮性、および興奮性は、中枢媒介反射経路によって変調されることが知られている。心臓、大血管、および肺の圧受容器および化学受容器は、副交感神経および交感神経の求心性線維を経由して中枢神経系に心臓活性を伝達する。交感神経求心性活性は、反射性交感神経活性、血管収縮、および頻脈を誘発する。対照的に、副交感神経活性は、徐脈、血管拡張、交感神経の抑制、およびバソプレッシン分泌の抑制をもたらす。
【００１５】
神経刺激を使用して、神経輸送を刺激または神経輸送を抑制することが可能である。神経輸送を刺激する神経刺激の実施例は、低周波数の刺激信号（例えば、約２０Ｈｚから５０Ｈｚまでの範囲内にある）である。神経輸送を抑制する神経刺激の実施例は、高周波数の刺激信号（例えば、約１２０Ｈｚから１５０Ｈｚまでの範囲内である）である。神経輸送の陽極遮断を含む、神経輸送を刺激および抑制するための他の方法が提案されている。
【００１６】
高振幅の迷走神経（副交感神経）刺激は、心房的に催不整脈性であると考えられ、交感神経刺激および低振幅の迷走神経刺激は両方とも、心房的に抗不整脈性であると考えられる。交感神経の刺激または副交感神経の抑制は、心房の電気生理学的特性を変化させ、心房不応期を延長し、心房性頻脈性不整脈の速度を低下させる。本主題は、交感神経の刺激および／または副交感神経の抑制を使用して、上室性不整脈を抑制または転換する心房性不整脈のための療法を提供する。抗不整脈機構は、心房不応期の延長、異方性の減少、または異所性拍動の低下のうちの１つ以上によるものであってもよい。
【００１７】
種々の実施形態は、心房細動および心房粗動等の上室性不整脈を検出し、検出された上室性不整脈に応じて、神経刺激を送達し、交感神経反応を誘導する。交感神経反応は、交感神経標的を刺激する、副交感神経標的を抑制する、または交感神経標的を刺激し、かつ副交感神経標的を抑制することの両方によって、誘導され得る。種々の実施形態によると、神経刺激装置は、神経カフ電極および経脈管的に供給される電極等の神経刺激要素を使用し、神経標的を経血管的に刺激する。種々の実施形態によると、神経刺激要素は、超音波エネルギーを送達するように適合される変換器、光エネルギーを送達するように適合される変換器、磁気エネルギーを送達するように適合される変換器、または熱エネルギーを送達するように適合される変換器を含む。
【００１８】
交感神経標的の刺激によって、交感神経反応を誘導するために、一部の実施形態は、交感神経節を刺激し、一部の実施形態は、心臓交感神経を刺激する。副交感神経の神経輸送を抑制することによって交感神経反応を誘導するために、一部の実施形態は、迷走神経またはその神経枝の副交感神経輸送を抑制する。一部の実施形態は、迷走神経の低振幅の副交感神経刺激を適用することによって、迷走神経活性を抑制する。圧受容器および心臓脂肪体等の副交感神経標的の神経活性の抑制等、副交感神経の神経輸送を抑制するための他の方法も使用可能である。
【００１９】
種々の実施形態によると、上室性不整脈は、パルス発生器に内蔵された皮下電極、または１つ以上の心臓内リード線上の電極等を使用して検出される。心房性不整脈は、心房心電図または既存の心臓律動管理（ＣＲＭ）上室性判別アルゴリズムを使用して検出可能であってもよい。例えば、植え込み型除細動器は、上室性頻脈判別アルゴリズムを適用して、心室活性が心室に由来するものであるか、および心室ショックによって治療可能であるか、または心室活性が上室性頻脈によって生じていないかを判断することが可能である。しかしながら、本主題では、上室性頻脈は、上室性頻脈のための療法が送達される前に検出される。形態および安定性を用いて、上室性頻脈が存在するかどうか判断することが可能である。心室性頻脈のＱＲＳ波形パターンは、上室性頻脈のＱＲＳ波形パターンと異なる。ＱＲＳ波は、上室性頻脈に対してより狭い。安定性とは、頻脈性不整脈の速度の安定性を指す。より安定した心拍数は、一般的には、上室性不整脈を示し、より不規則な心拍数は、一般的には、心室性頻脈性不整脈を示す。心房内の感知電極を使用して、心房性頻脈性不整脈を検出するための心房心電図を提供することが可能である。判別アルゴリズムと併用して、心室内の感知リード線を使用し、心室活性が上室性頻脈性不整脈に起因するものであるかどうか判断することが可能である。判別アルゴリズムと併用して、植え込み型デバイスの容器上に配置され得るＥＣＧ電極を使用し、ＱＲＳ波形が上室性頻脈性不整脈に起因するものであるかどうか識別することが可能である。
【００２０】
種々の実施形態は、抗頻脈ペーシング、低エネルギー同期性通電、抗不整脈ショック、および薬物送達等の１つ以上の他の心房療法と併用して、心房性不整脈のための神経刺激療法を提供する。神経刺激療法およびこれらの他の療法のいずれかは、同期的または段階的に、同時に適用してもよい。
【００２１】
持続性の交感神経反応は望ましくないため、交感神経反応を誘導するための一時的神経刺激が、検出された上室性不整脈、または検出された上室性不整脈に対する上心室前兆に応じて提供される。例えば、神経刺激は、数秒から数分までの間、一時的に送達されてもよい。ある実施形態は、例えば、検出された上室性不整脈に応じて、１０秒から２分までの範囲の間、神経刺激を提供する。時間は、必ずしも、１０秒から２分までの範囲に限定されるわけではない。
【００２２】
一部の実施形態は、星状神経節近傍の血管内にリード線を配置し、星状神経節を経血管的に刺激する。一部の実施形態は、星状神経節を刺激する際の使用のために、星状神経節に対しカフを配置する、またはリード線を近接する。一部の実施形態は、頸部交感神経幹上またはその近傍にリード線を配置し、一部の実施形態は、頸部迷走神経上またはその近傍にリード線を配置する。一部の実施形態は、頸部交感神経幹および頸部迷走神経の両方にアクセスし、交感神経刺激と、また、副交感神経感知および／または刺激の両方を可能にする。一部の実施形態は、リード線の組み合わせまたは分岐を使用して、頸部交感神経幹および頸部迷走神経の両方にアクセスする。
【００２３】
図１は、心房性不整脈療法のある実施形態を示す。例示される実施形態では、１０１において、上室性不整脈が検出される。上室性不整脈は、例えば、心房粗動または心房細動であり得る。１０１では、種々の実施形態は、交感神経反応を誘導する神経刺激治療に適している特定の上室性不整脈を検索および検出する。上室性不整脈の前兆が、１０１において検出されてもよく、予防的療法が、それに応じて適用されてもよい。上室性不整脈は、心房心電図または種々の既知の判別アルゴリズムを使用して、検出することが可能である。上室性不整脈が検出されると、プロセスは、１０２へ進み、交感神経神経標的の刺激および／または副交感神経神経標的の抑制を介して、神経刺激が送達され、交感神経反応を誘導する。上室性不整脈を抑制または転換するために、神経刺激が送達される。
【００２４】
図１において例示されるプロセスは、上室性不整脈の検出を示す。１０１における決定は、上室性不整脈の事象が生じているかどうかを判断するものであって、上室性不整脈の事象は、上室性不整脈発現の前兆または上室性不整脈発現自体を含み得る。１０２において例示される交感神経反応を誘導する神経刺激は、上室性不整脈治療であって、検出された前兆に応じた上室性不整脈に対する予防的治療、または上室性不整脈の検出された発現に対する治療的療法を含み得る。
【００２５】
図２は、種々の実施形態による、１つ以上の他の心房療法と連携した、心房性不整脈に対する神経刺激療法を示す。２０１では、療法が送達されるであろう上室性不整脈が存在するかどうかを判断する。そのような上室性不整脈が検出されると、プロセスは、２０３へ進み、検出された上室性不整脈のための療法を送達する。２０３において送達される療法は、２０２において例示されるように、交感神経反応を誘導する神経刺激の送達を含む。種々の実施形態によると、２０３において送達される療法はまた、２０４における抗頻脈ペーシングの送達を含む。種々の実施形態によると、２０３において送達される療法はまた、２０５における抗頻脈ショックの送達を含む。種々の実施形態によると、２０３において送達される療法はまた、２０６における抗不整脈薬物療法の送達を含む。一部の実施形態は、これらの他の療法２０４、２０５、および／または２０６のうちの２つ以上の種々の組み合わせを含む。これらの他の療法２０４、２０５、および／または２０６のいずれも、神経刺激と同期的または段階的に、同時に適用されてもよい。
【００２６】
例示であって限定するものはでないが、種々の実施形態は、神経刺激を送達することによって、検出された上室性不整脈に対応する。神経刺激によって、上室性不整脈が抑制または転換されない場合、抗頻脈ペーシング（ＡＴＰ）が送達され、ＡＴＰによって、上室性不整脈の抑制または転換が良好な結果が得られない場合、抗頻脈ショックが続く。一部の実施形態は、ＡＴＰを送達前に神経刺激を停止し、一部の実施形態は、神経刺激と同時に神経刺激を送達する。神経刺激と同時に神経刺激を送達する実施形態では、一部の実施形態は、神経刺激を最初に送達し、次いで、神経刺激に加え、ＡＴＰ療法を追加し、一部の実施形態は、最初から、検出された上室性不整脈に応じて、神経刺激とＡＴＰとの組み合わせを提供する。不整脈を治療するために使用される特定の計画は、事前設定が可能であるか、または医師によってプログラム可能である。
【００２７】
図３は、左右の迷走神経３０８および３０９と、左右の頸動脈３１０および３１１と、左右の内頸静脈３１２および３１３とを含む、心臓３０７ならびに頸部の解剖学的特徴を示す。また、図３では、気管３１４、肺動脈３１５、大動脈３１６、上大静脈３１７、左右無名静脈３１８および３１９（腕頭静脈とも称される）、ならびに左右鎖骨下静脈３２０および３２１が示される。一部の実施形態は、所望の神経標的を経血管的に刺激する。当業者は、本開示の熟読および把握によって、神経標的にアクセスするために、無名、鎖骨下、および内頸静脈等の血管を使用して、神経標的を経血管的に刺激する方法を理解するであろう。
【００２８】
図４は、心臓交感神経における交感神経活性を刺激する神経刺激装置の、ある実施形態を示す。図４は、総頸動脈４１１、内頸静脈４１３、鎖骨下静脈４２１、および迷走神経４０９の一部を示す。また、図は、鎖骨下動脈４２２、鎖骨４２３、および交感神経幹４２４の一部を示す。図４において例示される実施形態では、植え込み型神経刺激装置４２５は、上室性不整脈のための療法の一部として、心臓交感神経幹４２４を刺激するように配置される神経カフ電極を有する刺激リード線を含む。
【００２９】
図５は、心臓交感神経５２４から迷走神経５０９に延在するリード線を備える神経刺激装置５２５を示す。交感神経反応は、迷走神経上の神経輸送を抑制するか、および／または心臓交感神経上の神経輸送を刺激することによって、誘導可能である。種々の実施形態は、感知器を使用して、神経位置の一方における神経輸送を検出し、他方の神経位置における刺激を制御する。例えば、一実施形態は、心臓交感神経を刺激して、交感神経反応を提供し、フィードバックとして迷走神経活性を使用して、心臓交感神経の神経刺激を制御する。図５において示される神経位置の一方または両方に加え、あるいはその代わりに、他の神経位置を使用することも可能である。また、別個のリード線の使用が可能であって、分岐リード線を使用して、神経位置にアクセスすることも可能である。
【００３０】
図６は、腕頭または無名静脈６１８および６１９と、内頸静脈６１２および６１３と、鎖骨下静脈６２０および６２１とに近接する交感神経節６２６を示す。左右の腕頭静脈は、各対応する内頸静脈および鎖骨下静脈の結合によって形成される。交感神経節は、交感神経幹に沿って形成される。当業者は、本開示の熟読および把握によって、神経標的にアクセスするために、無名、鎖骨下、および内頸静脈等の血管を使用して、神経標的を経血管的に刺激する方法を理解するであろう。また、当業者は、静脈および神経標的のそれぞれに位置における解剖学的変異を考慮するとも可能であろう。例えば、図中の下方の２つの神経節６２６として示される星状神経節は、鎖骨下または無名静脈等の静脈を通って、経血管的に刺激することが可能である。また、図５において例示されるような迷走神経は、内頸静脈から、経血管的に刺激することが可能である。分岐リード線の実施形態では、限定ではなく一例として、リード線の一方の分岐は、内頸静脈内に供給され、迷走神経にアクセスし、リード線の他方の分岐は、鎖骨下静脈内に供給される。星状神経節が、無名静脈から刺激可能である場合、単一の組み合わせリード線は、星状神経節を刺激する際に使用するために、無名静脈を通って供給され、次いで、迷走神経を刺激し、および／または迷走神経上の神経輸送を感知する際に使用するために、内頸静脈内にさらに供給可能である。
【００３１】
図７は、種々の実施形態による、管腔または血管系内の電極を使用する経腔的な神経刺激を示す。図は、管腔７２７（例えば、鎖骨下、内頸、または無名静脈）、管腔外側の神経７２８または神経節、および管腔内のリード線７２９を示す。神経刺激は、電極７３１間に電場７３０を生成する。電場は、管腔壁を通り過ぎて神経まで延在する。
【００３２】
図８は、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）８３２が、頸部の神経標的（例えば、迷走神経または心臓交感神経）を刺激するように配置されたリード線８３３とともに、患者の胸部に皮下的または筋肉下的に配置される、システムの実施形態を示す。種々の実施形態によると、神経刺激リード線８３３は、神経標的に皮下的に通じ、神経カフ電極を有し、神経標的を刺激することが可能である。一部の迷走神経刺激リード線の実施形態は、神経標的に近接する血管内に経脈管的に供給され、血管内の電極を使用して、神経標的を経血管的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、内頸静脈内に配置された電極を使用して、迷走神経を刺激し、鎖骨下および／または無名静脈内に配置された電極を使用して、星状神経節を刺激する。神経標的は、超音波および光エネルギーの波形等、他のエネルギー波形を使用して、刺激することが可能である。心臓神経および心臓脂肪体等、他の神経標的も刺激することが可能である。例示されるシステムは、デバイスの筐体上にリード線の無いＥＣＧ電極を含む。これらのＥＣＧ電極８３４は、例えば、心拍数を検出するために使用可能である。
【００３３】
図９は、少なくとも１つの頸神経標的（例えば、迷走神経、心臓交感神経、および星状神経節）を刺激するように配置された衛星電極９３３を備える植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）９３２を含む、システムの実施形態を示す。衛星電極は、ＩＭＤに接続され、無線リンクを介して、衛星用の惑星として機能する。刺激および通信は、無線リンクを介して実行可能である。無線リンクの実施例として、ＲＦリンクおよび超音波リンクが挙げられる。衛星電極の実施例として、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極が挙げられる。種々の実施形態は、超音波および光の波形等、神経刺激波形を生成するために使用される衛星神経刺激変換器を含む。例示されるシステムは、デバイスの筐体上にリード線の無いＥＣＧ電極を含む。これらのＥＣＧ電極９３４は、例えば、心拍数を検出するために使用可能である。
【００３４】
図１０は、本主題の種々の実施形態による、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）１０３２を示す。示されるＩＭＤ１０３２は、所定の神経標的に送達するための神経刺激信号を提供し、誘導される神経刺激反応を使用して、上室性不整脈療法を提供する。例示されるデバイスは、制御装置回路１０３３およびメモリ１０３４を含む。制御装置回路は、ハードウェア、ソフトウェア、ならびにハードウェアとソフトウェアとの組み合わせを使用して、実装可能である。例えば、種々の実施形態によると、制御装置回路は、プロセッサを含み、メモリ内に埋め込まれた命令を実行し、神経刺激療法に関連する機能を行う。例示されるデバイスは、プログラマ、あるいは別の外部または内部デバイスとの通信に使用するための送受信機１０３５および関連回路をさらに含む。種々の実施形態は、無線通信能力を有する。例えば、一部の送受信機の実施形態は、テレメトリコイルを使用して、プログラマ、あるいは別の外部または内部デバイスと無線で通信する。
【００３５】
例示されるデバイスは、神経刺激回路等の療法送達システム１０３６をさらに含む。また、薬物送達システム等の他の療法送達システムも使用可能である。また、例示されるデバイスは、感知器回路１０３７を含む。感知器回路を使用して、上室性不整脈を検出し、療法送達を起動することが可能である。一部の実施形態は、神経刺激制御フィードバックを提供する際に使用するために、神経輸送を検出するように適合される感知器回路を使用する。心拍数、呼吸、および血圧等の他の生理学的パラメータを感知して、神経刺激制御フィードバックを提供することが可能である。一部の実施形態によると、１つ以上のリード線が、感知器回路および神経刺激回路に接続可能である。一部の実施形態は、感知器と感知器回路との間で無線接続を使用し、一部の実施形態は、刺激装置回路と電極との間で無線接続を使用する。種々の実施形態によると、神経刺激回路を使用して、例えば、所定の位置に配置された１つ以上の刺激電極１０３８を介して、電気刺激パルスを所望の神経標的に印加する。一部の実施形態は、変換器を使用して、超音波、光、または磁気エネルギー等、他の種類のエネルギーを提供する。制御装置回路は、メモリ１０３４内の療法スケジュールを使用して、システムによって提供される療法を制御可能である、あるいはメモリ１０３４内に格納された感知された生理学的反応の一つの標的範囲（または複数の範囲）と、感知された生理学的反応とを比較して、神経刺激／抑制の強度を適切に調節することが可能である。標的範囲は、プログラム可能である。
【００３６】
神経刺激を使用する種々の実施形態によると、刺激回路１０３６は、刺激特徴のうちの任意の１つまたは任意の組み合わせを設定あるいは調節するように適合される。刺激特徴の実施例として、刺激信号の振幅、周波数、極性、および波形が挙げられる。波形の実施例として、方形波、三角波、正弦波、および、例えば、自然的に生じる血圧反射刺激を示す白色雑音を模倣する所望の調和成分を有する波が挙げられる。神経刺激回路の一部の実施形態は、所定の振幅、形状、パルス幅、および極性を備える刺激信号を生成するように適合され、制御装置からの制御信号に応答して、振幅、波形、パルス幅、および極性のうちの少なくとも１つを修正するようにさらに適合される。神経刺激回路の一部の実施形態は、所定の周波数を有する刺激信号を生成するように適合され、さらに、制御装置からの制御信号に応答して、刺激信号の周波数を修正するように適合される。
【００３７】
制御装置１０３３をプログラムして、メモリ１０３４内に格納される刺激スケジュール等の刺激命令に従って、刺激回路１０３６によって送達される神経刺激を制御することが可能である。神経刺激は、所定の周波数の刺激パルス列である刺激バーストとして送達可能である。刺激バーストは、バースト期間およびバースト間隔によって特徴付けられ得る。バースト期間は、バーストが続く時間の長さである。バースト間隔は、連続するバーストの開始間の時間によって識別可能である。プログラムされたバーストパターンは、バースト期間およびバースト間隔の任意の組み合わせを含み得る。１つのバースト期間およびバースト間隔を備える単純なバーストパターンは、プログラムされた期間の間、定期的に継続可能である、またはより複雑なスケジュールに従うことも可能である。プログラムされたバーストパターンは、より複雑かつ複数のバースト期間およびバースト間隔配列から成ることも可能である。プログラムされたバーストパターンは、一定時間の神経刺激のオンと、一定時間の神経刺激のオフとの繰り返しサイクルを指す、デューティサイクルによって特徴付けられ得る。
【００３８】
一部の実施形態によると、制御装置１０３３は、刺激信号の各パルスを生じさせることによって、刺激回路によって生成される神経刺激を制御する。いくつかの実施形態では、制御装置回路は、刺激信号パルス列を生じさせ、刺激信号は、所定の周波数およびバースト期間におけるパルス列を生成することによって、制御装置回路からのコマンドに対応する。パルス列の所定の周波数およびバースト期間は、プログラム可能である。パルス列内のパルスのパターンは、１つのバースト期間およびバースト間隔を備える単純バーストパターンである、または複数のバースト期間およびバースト間隔を備えるより複雑なバーストパターンに従うことも可能である。いくつかの実施形態では、制御装置１０３３は、刺激回路１０３６を制御し、神経刺激セッションの開始および神経刺激セッションの終了を行う。制御装置１０３３の制御下での神経刺激セッションのバースト期間は、プログラム可能である。また、制御装置は、例えば、１つ以上の感知されたパラメータ、または神経刺激の停止が望ましいと判断される任意の他の条件によって生成され得る中断信号に応じて、神経刺激セッションを終了させてもよい。
【００３９】
例示されるデバイスは、プログラム可能な刺激スケジュールを実行するために使用可能なクロックまたはタイマ１０３９を含む。例えば、医師は、上室性不整脈が検出された場合の時刻、不整脈の重症度に基づいて、毎日の療法スケジュールをプログラムすることが可能であって、患者により都合の良い時まで療法を待機させることが可能である。刺激セッションは、第１のプログラムされた時間に開始可能であって、第２のプログラムされた時間に終了可能である。種々の実施形態は、ユーザによって起動される信号に基づいて、刺激セッションを開始および／または終了する。種々の実施形態は、感知されたデータを使用し、刺激セッションを有効化および／または無効化する。したがって、例えば、クロックを使用して、上室性不整脈事象の検出に加え、療法のための有効条件を提供することが可能である。療法を有効化するために、一体的に機能する２つ以上の条件の別の例として、活性感知器および上室性不整脈検出器がともに機能して、活性閾値を下回る活性の検出によって判断されるように、低い活性の期間の間のみ上室性不整脈治療を提供することが可能である。
【００４０】
種々の実施形態によると、スケジュールとは、神経刺激療法が送達される時間間隔または期間を指す。スケジュールは、開始時間および終了時間、または開始時間および期間によって定義することが可能である。種々のデバイスの実施形態は、患者の安静時または就寝時、低い心拍数レベル、時刻等、検出された上室性不整脈の検出に加えて、有効条件に基づいてプログラムされたスケジュールに従って、療法を適用する。また、療法スケジュールは、例えば、特定の療法期間の間中、一定のパルス周波数を継続的に（例えば、５Ｈｚのパルス周波数を２分間）、または療法送達期間の間、規定のデューティサイクル（例えば、２分間の間、５Ｈｚパルス波数で毎分１０秒）に従って、刺激の送達方法を指定することが可能である。これらの実施例によって例示されるように、療法スケジュールは、デューティサイクルと区別できる。
【００４１】
図１１は、外部システム１１４０のある実施形態を示す、ブロック図である。いくつかの実施形態では、外部システムは、プログラマを含む。例示される実施形態では、外部システムは、患者管理システムを含む。例示されるように、外部システム１１４０は、外部デバイス１１４１と、電気通信ネットワーク１１４２と、リモートデバイス１１４３とを含む、患者管理システムである。外部デバイス１１４１は、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）の周辺内に配置され、外部テレメトリシステム１１４４を含み、ＩＭＤと通信する。リモートデバイス１１４３は、１つ以上のリモート位置にあり、ネットワーク１１４２を介して、外部デバイス１１４１と通信し、このようにして、医師または他の介護者は、遠隔位置から患者を監視し、治療することが可能であって、および／または１つ以上のリモート位置から種々の治療源にアクセスすることが可能となる。例示されるリモートデバイス１１４３は、ユーザインターフェース１１４５を含む。種々の実施形態によると、外部デバイスは、プログラマ、あるいはコンピュータ、携帯端末、または携帯電話等の他のデバイスを含む。外部デバイス１１４１は、種々の実施形態では、限定ではなく一例として、コンピュータおよびブルートゥースが使用可能の携帯デバイス（例えば、携帯端末、携帯電話）等の適切な通信チャネルを介して、互いに通信するように適合される２つのデバイスを含む。
【００４２】
図１２は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように配置されるリード線１２４６と、頸神経標的における神経輸送を刺激および／または抑制するように配置されるリード線１２３３とともに、患者の胸部に皮下的または筋肉下的に配置されるＩＭＤ１２３２を示す。種々の実施形態によると、神経刺激リード線は、神経標的に皮下的に通じ、神経カフ電極を有し、神経標的を刺激することが可能である。一部のリード線の実施形態は、神経標的に近接する血管内に経脈管的に供給され、血管内の変換器を使用して、神経標的を経血管的に刺激する。例えば、一部の実施形態は、内頸静脈内に配置される電極を使用して、迷走神経を標的とし、一部の実施形態は、鎖骨下および／または無名静脈内に配置される電極を使用して、星状神経節を刺激する。
【００４３】
図１３は、種々の実施形態による、心臓にＣＲＭ療法を提供するように配置されるリード線１３４６と、頸神経標的を刺激／抑制するように配置される衛星変換器１３３３とを備える、ＩＭＤ１３３２を示す。衛星変換器は、ＩＭＤに接続され、ＩＭＤは、無線リンクを介して衛星用の惑星として機能する。刺激および通信は、無線リンクを介して実行可能である。無線リンクの実施例として、ＲＦリンクおよび超音波リンクが挙げられる。例示されないが、一部の実施形態は、無線リンクを使用して、心筋刺激を実行する。衛星変換器の実施例として、皮下電極、神経カフ電極、および血管内電極が挙げられる。
【００４４】
図１４は、本主題の種々の実施形態による、神経刺激（ＮＳ）構成要素１４４８と、心臓律動管理（ＣＲＭ）構成要素１４４９とを有する、植え込み型医療用デバイス（ＩＭＤ）１４４７を示す。例示されるデバイスは、制御装置１４５０およびメモリ１４５１を含む。種々の実施形態によると、制御装置は、ハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアとソフトウェアとの組み合わせを含み、神経刺激およびＣＲＭ機能を実行する。例えば、本開示において論じられるプログラムされた療法の適用は、メモリ内に埋め込まれたコンピュータ可読命令として格納され、プロセッサによって実行可能である。例えば、療法スケジュールおよびプログラム可能なパラメータは、メモリ内に格納可能である。種々の実施形態によると、制御装置はプロセッサを含み、メモリ内に埋め込まれる命令を実行し、神経刺激およびＣＲＭ機能を実行する。例示される神経刺激療法１４５２は、上室性不整脈療法を含む。種々の実施形態は、例えば、徐脈ペーシング、ＡＴＰ、除細動、および同期性通電等の抗頻脈療法、ならびに心臓再同期療法（ＣＲＴ）等のＣＲＭ療法１４５３を含む。例示されるデバイスは、プログラマ、あるいは別の外部または内部デバイスとの通信に使用するための、送受信機１４５４および関連回路をさらに含む。種々の実施形態は、テレメトリコイルを含む。
【００４５】
ＣＲＭ療法セクション１４４９は、制御装置の制御の下で、１つ以上の電極を使用して、心臓を刺激し、および／または心臓信号を感知するための構成要素を含む。例示されるＣＲＭ療法セクションは、電極を介して電気信号を提供することにより心臓を刺激する際に使用するためのパルス発生器１４５５を含み、感知された心臓信号を検出および処理するための感知回路１４５６をさらに含む。インターフェース１４５７は、概して、制御装置１４５０と、パルス発生器１４５５と、感知回路１４５６との間の通信に使用するために示される。３つの電極は、ＣＲＭ療法を提供するために使用される実施例として示される。しかしながら、本主題は、特定の数の電極部位に制限されない。各電極は、それ自身のパルス発生器および感知回路を含んでもよい。しかしながら、本主題は、そのように制限されない。パルス発生および感知の機能を多重化して、複数の電極と機能させることが可能である。
【００４６】
ＮＳ療法セクション１４４８は、制御装置の制御の下で、神経刺激標的を刺激し、および／または神経活性、または心拍数、血圧、および呼吸等の神経活性の代用に関連するパラメータを感知するための構成要素を含む。３つのインターフェース１４５８は、神経刺激の提供に使用するために例示される。しかしながら、本主題は、特定の数のインターフェース、あるいは任意の特定の刺激または感知の機能に限定されない。パルス発生器１４５９を使用して、神経刺激標的の刺激に使用するための一つの変換器または複数の変換器に電気パルスを提供する。種々の実施形態によると、パルス発生器は、回路を含み、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、ならびに方形波、三角波、正弦波、および白色雑音または他の信号を模倣する所望の調和成分を有する波等のパルスの形状を設定し、いくつかの実施形態では、変更する。感知回路１４６０を使用して、神経活性、心拍数、血圧、呼吸等の感知器等の感知器からの信号を検出および処理する。インターフェース１１５８は、概して、制御装置１４５０と、パルス発生器１４５９および感知回路１４６０との間の通信に使用するために例示される。各インターフェースを使用して、例えば、別個のリード線を制御してもよい。ＮＳ療法セクションの種々の実施形態は、パルス発生器のみを含み、神経標的を刺激する。例示されるデバイスは、クロック／タイマ１４６１をさらに含み、プログラムされた刺激プロトコルおよび／またはスケジュールに従って、プログラムされた療法を送達するために使用可能である。
【００４７】
図１５は、種々の実施形態による、マイクロプロセッサベースの植え込み型デバイスのある実施形態のシステムダイアグラムを示す。デバイスの制御装置は、双方向データバスを介して、メモリ１５６３と通信するマイクロプロセッサ１５６２である。制御装置は、状態機械型の設計を使用して、他の種類の論理回路（例えば、離散構成要素またはプログラム可能論理アレイ）によって、実装されることも可能である。本明細書で使用されるように、用語「回路」とは、離散論理回路またはマイクロプロセッサのプログラミングのいずれかを指すととらえられたい。図において示されるように、リング電極１５６４Ａ−Ｃおよびチップ電極１５６５Ａ−Ｃを有する双極リード線と、感知増幅器１５６６Ａ−Ｃと、パルス発生器１５６７Ａ−Ｃと、チャネルインターフェース１５６８Ａ−Ｃとを備え、指定「Ａ」から「Ｃ」で表される感知およびペーシングチャネルの３つの実施例を示す。したがって、各チャネルは、電極に接続されたパルス発生器から成るペーシングチャネルと、電極に接続された感知増幅器から成る感知チャネルとを含む。チャネルインターフェース１５６８Ａ−Ｃは、マイクロプロセッサ１５６２と双方向的に通信し、各インターフェースは、ペーシングパルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、ならびに感知増幅器のための増幅率および閾値を調節するために、マイクロプロセッサによって書き込み可能な感知増幅器およびレジスタからの感知信号入力のデジタル化用のアナログ／デジタルコンバータを含んでもよい。ペースメーカーの感知回路は、特定のチャネルによって生成される心電図信号（すなわち、心臓電気活性を表す、電極によって感知される電圧）が指定の検出閾値を超えると、心房性感知または心室性感知のいずれかの室感知を検出する。ペーシングモードで特に使用されるペーシングアルゴリズムは、そのような感知を採用し、ペーシングを起動または抑制する。固有の心房拍動数および／または心拍数は、それぞれ、心房と心室感知との間の時間間隔を測定することによって測定され、心房性および心室性頻脈性不整脈を検出するために使用可能である。
【００４８】
各双極リード線の電極は、リード線内の導体を介して、マイクロプロセッサによって制御される切替ネットワーク１５６９に接続される。切替ネットワークを使用して、固有の心臓活性を検出するための感知増幅器の入力と、ペーシングパルスを送達するためのパルス発生器の出力とに、電極を切り替える。また、切替ネットワークは、デバイスを有効化し、リード線のリング電極およびチップ電極の両方を使用する双極モード、あるいはデバイス筐体（容器）１５７０を有するリード線の電極、または接地電極として機能する別のリード線上の電極の１つのみを使用する単極モードのいずれかにおいて、感知もしくはペーシングを行う。また、ショックパルス発生器１５７１は、ショックを受けることができる頻脈性不整脈を検出すると、一対のショック電極１５７２および１５７３を介して、除細動ショックを送達するために制御装置にインターフェース接続される。
【００４９】
チャネルＤおよびＥとして識別される神経刺激チャネルは、副交感神経の刺激および／または交感神経の抑制を送達するためにデバイス内に組み込まれ、一方のチャネルは、第１の電極１５７４Ｄおよび第２の電極１５７５Ｄと、パルス発生器１５７６Ｄと、チャネルインターフェース１５７７Ｄとを備える双極リード線を含み、他方のチャネルは、第１の電極１５７４Ｅおよび第２の電極１５７５Ｅと、パルス発生器１５７６Ｅと、チャネルインターフェース１５７７Ｅとを備える双極リード線を含む。他の実施形態は、単極リード線を使用してもよく、その場合、神経刺激パルスは、容器または別の電極に関連付けられる。各チャネルのパルス発生器は、振幅、周波数、デューティサイクル等に応じて、制御装置によって変動され得る神経刺激パルス列を出力する。本実施形態では、神経刺激チャネルはそれぞれ、適切な神経標的の近傍に経脈管的に配置可能なリード線を使用する。また、他の種類のリード線および／または電極を採用してもよい。経脈管的に配置される電極の代わりに、神経カフ電極を使用して、神経刺激を提供してもよい。いくつかの実施形態では、神経刺激電極のリード線は、無線リンクによって置換される。
【００５０】
図は、外部デバイスと通信するために使用可能な、マイクロプロセッサに接続されるテレメトリインターフェース１５７８を示す。例示されるマイクロプロセッサ１５６２は、神経刺激療法ルーチンおよび心筋（ＣＲＭ）刺激ルーチンを実行可能である。ＮＳ療法ルーチンの実施例として、交感神経反応を誘導する神経刺激を使用する上室性不整脈療法が挙げられる。心筋療法ルーチンの実施例として、徐脈ペーシング療法、同期性通電または除細動療法等の抗頻脈ショック療法、抗頻脈ペーシング療法（ＡＴＰ）、および心臓再同期療法（ＣＲＴ）が挙げられる。
【００５１】
種々の実施形態によると、デバイスは、上記に例示および記載されるように、例えば、所定の位置に配置される１つ以上の刺激電極を介して、所望の神経標的に、電気刺激として神経刺激を送達するように適合される。神経刺激を送達するための他の要素も使用可能である。例えば、一部の実施形態は、変換器を使用して、超音波、光、磁気、または熱エネルギー等の他の種類のエネルギーを使用して、神経刺激を送達する。
【００５２】
当業者は、本明細書に図示および記載されるモジュールおよび他の回路が、ソフトウェア、ハードウェア、ならびにソフトウェアとハードウェアとの組み合わせを使用して実装可能であることを理解するであろう。したがって、用語「モジュール」および「回路」は、ソフトウェア実装、ハードウェア実装、ならびにソフトウェアおよびハードウェア実装を包含するものと意図される。
【００５３】
本開示で例示される方法は、本主題の範囲内の他の方法を除くものとして意図されない。当業者は、本開示を熟読および把握すると、本主題の範囲内の他の方法を理解するであろう。上記特定の実施形態および例示される実施形態の一部は、必ずしも、相互に排他的
ではない。これらの実施形態またはその一部は、組み合わせることが可能である。種々の実施形態では、方法は、プロセッサによって実行されると、プロセッサにそれぞれの方法を実行させる一連の命令を表す、搬送波または伝播信号に埋め込まれるコンピュータデータ信号を使用して実装される。種々の実施形態では、方法は、プロセッサにそれぞれの方法を実行させることが可能なコンピュータアクセス可能媒体上に含まれる一式の命令として実装される。種々の実施形態では、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光学媒体である。
【００５４】
上述の発明を実施するための形態は、例示することを意図し、制限するものではないことを理解されたい。他の実施形態は、上述の説明を熟読および理解することによって、当業者には明白となるであろう。したがって、本発明の範囲は、そのような請求項の権利が付与された同等物の全範囲とともに、添付の請求項を参照して判断されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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