(57)【要約】  グルコキナーゼの活性化が有益である、疾患及び／又は病状の予防、管理、治療、進行の制御又は補助治療に有益なピロール−２−カルボキサミド誘導体、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩及び製剤を開示する。本開示はこれらのピロール−２−カルボキサミドの調製方法も提供する。
2010529109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩
【化１】
2010529109.tif 000040
（式中、環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びその部分／完全飽和環から独立に選択される単環式又は二環式環であり、
環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７  −（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル基から独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、水素、フッ素、塩素、ＯＲ６、直鎖状及び分岐状アルキル基、アリール、アリールアルキル、ペルフルオロアルキル及び他の同様の置換基からなる群から独立に選択され、前記アリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｗ及びＹは、独立に、
−（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（Ｘ）ｏ−を表し、
但し、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ及びＮＲ６から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９は、本明細書で上記した通りであり、
ｍ及びｏは、独立に、０又は１であり、
ｎは数０〜４から選択され、
ｐは数０〜２から選択され、
Ｚは水素以外であり、ハロゲン、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルのそれぞれは、同様の置換基でさらに置換されており、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６は本明細書で上記した通りであり、
Ｒ３は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは環中に少なくとも１個の窒素を含む置換されていてもよい４〜１０員の単環部分又は二環部分であり、但し、式（Ｉ）のアミド窒素は環Ｂのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル、一置換、二置換又は三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７及びＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）からなる群から独立に選択され、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり
Ｒ４及びＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい）。
【請求項２】
環Ａが、
【化２】
2010529109.tif 000041
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
環Ｂが、
【化３】
2010529109.tif 000042
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化４】
2010529109.tif 000043
から選択され、
Ｚは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（３−メチル−ブチル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（３−メチル−ブチル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（３−メチル−ブチル）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−シクロペンチルメチル−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（＋）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
（−）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−ベンジル−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロチアゾール−２−イル）−アミド；
４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロチアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
６−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
６−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（２−｛［４−イソブチル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（２−｛［４−イソブチル−１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
３−（２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
６−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（２−｛［４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−シクロプロパンカルボニル−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−シクロプロパンカルボニル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（＋）１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（−）１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（＋）（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（−）（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（＋）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（−）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（＋）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
（−）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（＋）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（−）１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（＋）（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（−）（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（＋）（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（−）（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（＋）（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（−）（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）−アミド；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル；
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
６−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸；
（２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
６−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸；
（２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［４−イソブチル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［４−イソブチル−１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
３−（２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−プロピオン酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
６−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸；
（５−クロロ−２−｛［４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［４−イソブチル−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；及び
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸；及び
（２−｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
グルコキナーゼ活性化を介した、疾患を治療するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
グルコキナーゼ脱阻害を介した、疾患を治療するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防又は治療処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病を予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
糖尿病及び肥満を併用治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
肥満を治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
脂質異常症を治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、グルコキナーゼ活性化因子媒介疾患を予防又は治療処置する方法。
【請求項１４】
有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、糖尿病及び肥満を併用治療する方法。
【請求項１５】
有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、肥満を治療する方法。
【請求項１６】
高血糖症、ＩＧＴ、シンドロームＸ、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質異常症又は高脂血症、高血圧症を治療し、肥満を治療又は予防し、食物摂取を低減させ、食欲を調節し、採食挙動を制御するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
ＧＬＰ−１及びＧＩＰのような腸内インクレチンの分泌を高め、それによって、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能異常、肥満、胃内容排出、胃不全麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー及び白内障などの糖尿病性合併症のような腸内インクレチンの分泌の調節に付随する疾患又は障害を管理する、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
１又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と合わせて、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１９】
１又は複数の薬学的に許容される治療上有効な薬剤と併用して、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容される治療上有効な薬剤が、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗肥満薬、血圧降下薬又は抗脂質異常症薬から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される治療上有効な薬剤が、アマリール、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジドから選択されるスルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤；ナテグリニド、ラパグリニドから選択されるメグリチニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンのようなビグアニド；ペプチド又は非ペプチドグルカゴンアンタゴニストのようなグルカゴンアンタゴニスト；アカルボース、ミグリトールのようなグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１模倣剤のようなグルコース感受性インスリン分泌促進剤；トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン感作物質；シタグリプチン、ビルダグリプチンのようなジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤；シブトラミン、オーリスタット、リモナバン；ゲムフィブロジル、フェノフィブラートのようなフィブラート；ナイアシン；ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン；エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミンのような胆汁酸封鎖剤；ヒドロクロロチアジド、マンニトール、インダパミド、フロセミドのような利尿剤；カプトプリル、エナラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ロサルタン、イルベサルタンのようなアンジオテンシン−II受容体Ｉ型遮断薬（ＡＲＢ）；アリスキレンのようなレンニン阻害剤；アテノロール、メトプロロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断薬；アムロジピン、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬；スピロノラクトンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト、ＦＡＤ２８６のようなアルドステロンシンターゼ阻害剤から選択される、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物を調製する方法であって、
適切なアミドカップリング試薬の存在下で、式（II）の酸
【化５】
2010529109.tif 000044
を式（III）の化合物
【化６】
2010529109.tif 000045
と反応させるステップと、任意選択で加水分解するステップと、任意選択で式ＮＨＲ６Ｒ７のアミンとさらにカップリングして式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物を調製する方法であって、
触媒ＦｅＣｌ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルを用いて式（Ｉｂ）の化合物を水素化するか、或いは、低級アルコール、ＴＨＦ、酢酸又は水中において０〜１５０℃の範囲の温度で、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ３、ＬｉＨ、ＢＨ３、ＬｉＢＨ４、ＳｎＣｌ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＬｉＨＢＥｔ３を用いて式（Ｉｂ）の化合物を還元することによって、
式（Ｉｂ）の化合物
【化７】
2010529109.tif 000046
を式（Ｉ）の化合物
【化８】
2010529109.tif 000047
（式中、Ｙは−ＣＨ（ＯＨ）である）
に転換させる方法。
【請求項２４】
Ｅｍａｘが６０〜９０％の範囲である、グルコキナーゼの部分的活性化因子としての、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｅｍａｘが４０〜６０％の範囲である、グルコキナーゼの部分的活性化因子としての、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｅｍａｘが２０〜４０％の範囲である、グルコキナーゼの部分的活性化因子としての、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
治療有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の部分的グルコキナーゼ活性化因子をそうした治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、グルコキナーゼ活性化因子媒介疾患を治療する方法。
【請求項２８】
グルコキナーゼ活性化を必要とする疾患、グルコキナーゼ脱阻害を必要とする疾患、高血糖症、ＩＧＴ、シンドロームＸ、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、インスリン耐性、耐糖能異常、肥満、胃内容排出、胃不全麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー及び白内障からなる群から選択される疾患の予防又は治療処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２９】
食物摂取を低減させ、食欲を調節し、採食挙動を制御し、ＧＬＰ−１及びＧＩＰのような腸内インクレチンの分泌を高めるための、グルコキナーゼの部分的活性化因子（Ｅｍａｘは６０〜９０％の範囲である）としての、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病を予防し、肥満を予防し、且つ脂質異常症を予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病及び肥満を併用治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一連の新規なピロール−２−カルボキサミド誘導体、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容されるその塩及び製剤に関する。本開示は、グルコキナーゼの活性化が有益であると考えられる糖尿病、脂質異常症、メタボリック症候群、及び／又は網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、虚血性心疾患、動脈硬化症、β−細胞機能障害を含む糖尿病関連合併症などの疾患及び／又は病状の予防、管理、治療、進行の制御又は補助治療に有益であり、且つ肥満のための治療及び／又は予防薬として有益であるグルコキナーゼ活性化効果を伴う、置換ピロール−２−カルボキサミド誘導体の調製方法にも関する。
【０００２】
本開示は、哺乳動物における高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の治療に有用であり、血糖降下の可能性が最も小さい本発明者らの同時係属出願番号４０９／ＣＨＥ／２００７に記載の方法により特定されている、部分的グルコキナーゼ活性を有する本開示の式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０００３】
本開示は、哺乳動物における高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の治療に有用であり、血糖降下の可能性が最も小さい肝臓選択性グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物にも関する。
【背景技術】
【０００４】
真性糖尿病は、再発性又は持続性高血糖症（高い血中グルコース）、及び単一の疾患又は状態と区別されるような他の兆候を特徴とする代謝異常である。グルコースレベル異常は、循環器疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷（複数の種類の）、微小血管障害及び肥満を含む重篤な長期的合併症をもたらす恐れがある。
【０００５】
インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ，Insulin Dependent Diabetes Mellitus）としても知られているＩ型糖尿病は、インスリンの欠乏をもたらす、膵臓ランゲルハンス島のインスリン産生β−細胞の消失を特徴とする。成人発症性（adult-onset）糖尿病、成人発症型（maturity-onset）糖尿病又は非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ，Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus）として従来から知られているII型糖尿病は、高い肝臓グルコース放出、不完全なインスリン分泌、及びインスリン耐性又は低いインスリン感受性（インスリンに対する組織の反応性不全）の組合せに起因する。
【０００６】
血中グルコースレベルが慢性的に高いと、血管の損傷に至る。糖尿病では、それによってもたらされる問題は、「微小血管疾患」（小血管の損傷に起因）と「大血管疾患」（動脈の損傷に起因）に区分される。微小血管疾患の例には、糖尿病性網膜症、ニューロパシー及びネフロパシーが含まれ、大血管疾患の例には、冠動脈疾患、脳梗塞、末梢血管障害及び糖尿病性心筋症が含まれる。
【０００７】
網膜における弱くなった血管の増大、並びに黄斑浮腫（斑の腫脹）を特徴とする糖尿病性網膜症は重篤な視力喪失又は失明をもたらす恐れがある。網膜損傷（細小血管障害から）は、米国における非高齢成人の間での最も一般的な失明の原因をなすものである。糖尿病性ニューロパシーは下肢の神経機能障害を特徴とする。血管損傷と合わさると、糖尿病性ニューロパシーは糖尿病足をもたらす恐れがある。糖尿病性ニューロパシーの他の形態には単発神経炎又は自律性ニューロパシーとして現れるものがある。糖尿病性ネフロパシーは腎臓への損傷を特徴とし、これは慢性腎不全をもたらし、最終的には透析を必要とする可能性がある。真性糖尿病は、世界的に成人の腎不全の最も一般的な原因である。高血糖食（即ち、食後の血糖を高くする食べ物からなる食事）は、肥満の進行を助長する原因因子の１つであることが知られている。
【０００８】
ヘキソキナーゼIV又はＤとしても知られているグルコキナーゼ（ＧＫ，Glucokinase）は、脊椎動物の組織におけるグルコースのグルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ，glucose 6-phosphate）への転換である解糖の第１のステップの触媒作用をする、ヘキソキナーゼと称される４つのグルコース−リン酸化酵素の１つである。ＧＫは、膵臓と肝臓において別個の機能、即ち、（ａ）インスリン産生膵臓β−細胞における分子グルコースセンサーとして、また、（ｂ）高血糖症の際に、肝臓におけるグリコーゲンの形でのグルコースの貯蔵とグルコースの摂取を開始させる高能力の酵素的ステップとして二元的役割で機能する。したがって、ＧＫは、肝臓でのグルコースのリン酸化と、膵臓でのインスリン分泌の調節によって、グルコースホメオスタシスにおける中心的役割を果たす（Postic, C. et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 305-315）。ＧＫは、また胃腸管の他の神経内分泌細胞や、視床下部の特異的細胞を含む様々な脳細胞におけるセンサーとしても機能する（Jetton, T. A. et al (1994) J. Biol. Chem. 269: 3641-3654）。
【０００９】
ヒト血漿中におけるグルコースの生理学的濃度は、空腹時条件下で約５．５ｍＭであり、摂食している状態には約１２ｍＭに増大する。この濃度は、グルコースを感知し主要細胞型における代謝フラックスを制御する、ＧＫの活性に依存し且つそれによって維持される。その濃度でＧＫ活性がその最大速度即ちＶｍａｘの半分であるグルコース濃度をＳ０．５と定義する。グルコースについてのＧＫのＳ０．５は約８ｍＭでの生理学的グルコース濃度範囲の中央にあり、この酵素が、グルコースホメオスタシスに不可欠な分子グルコースセンサーとして作用できるようにする。ＧＫの限定された組織分布と独特の動態学的特性は、膵臓のβ−細胞インスリン分泌及び肝臓のグルコース利用においてそれが重要な役割を果たすことができるようにする。ＧＫは、グルコースに関するその独特のＳ字形動態、生理学的グルコース濃度範囲にある高いＳ０．５（他の３つの哺乳動物ヘキソキナーゼは０．５ｍＭ未満のＳ０．５値を有する）、Ｇ６Ｐによる生成物阻害の欠如、及び血漿グルコースレベルの変化に応答すると考えられる細胞型でのその組織分布の点で、哺乳動物のヘキソキナーゼファミリーの他のメンバーと異なる。
【００１０】
肝臓におけるＧＫの制御と膵臓におけるＧＫの制御との間には、組織特異性の差異が見られる。肝臓では、ＧＫは、グルコキナーゼ制御タンパク質（ＧＫＲＰ，glucokinase regulatory protein）によってアロステリックに阻害され、これは、細胞核におけるその隔離をもたらし、その結果、タンパク質分解からの保護をもたらす。この阻害は、高濃度のグルコースによって、またフルクトース１−リン酸によって逆転し、フルクトース６−リン酸によって促進される。膵臓のβ−細胞では、ＧＫ発現は構成的であると考えられる。ＧＫは、視床下部（そこでＧＫは、摂食行動に対して効果を示すことができる）、並びに腸のＫ及びＬ細胞（そこでＧＫは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１，glucagon-like peptide-1）、グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ，glucose dependent insulinotropic peptide）などの腸内インクレチンの分泌に寄与することができる）において発現することもやはり知られている（Matschinsky F. M. et al (2006) Diabetes 55: 1-12；Theodorakis M. J. et al (2006) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290: E550-E559）。分子グルコースセンサーとしてのＧＫの役割を考えると、ＧＫ変異が、グルコースホメオスタシスに対して絶大な影響力を有するということは驚くべきことではない。ヒトにおいて確認されている約２０００のＧＫ変異は、グルコース媒介インスリン分泌障害及び若年発症２型の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２，maturity-onset diabetes of the young type 2）をもたらす。これらの変異のうちのいくつかは、肝臓グリコーゲンの蓄積の減少をもたらすが、その他は、酵素の安定性を低下させるか又はそのＶｍａｘを減少させることによって、ＧＫ活性を低下させる。ＧＫの活性化をもたらす変異は、幼児の持続性の高インスリン性低血糖症（ＰＨＨＩ,persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy）の発症に関係があるとされる。酵素の基質結合部位とは異なる領域での単一点変異（例えば、V62M、D158A、Y214A、V455M及びF456V）は、ＧＫ活性の調節をもたらす（Glaser, B. et al (1998) N. Engl. J. Med. 338: 226-230；Gloyn, A. L. (2003) Hum. Mutat. 22: 353-362；Gloyn, A. L. et al (2003) Diabetes 52: 2433-2440）。これらの観察は、ＧＫ活性が、アロステリックな調節によって制御することができることを強く示すものである。
【００１１】
マウスでのＧＫのホモ接合ノックアウトは重篤な糖尿病や死をもたらすが、ヘテロ接合破壊は、より軽度の糖尿病性表現型、肝臓グルコース摂取の低下及びグルコースに応答したインスリン分泌障害をもたらす。逆に、脂肪誘発性糖尿病マウス並びに非糖尿病マウスにおけるＧＫの過剰発現は耐糖能の改善をもたらす。肝臓においてＧＫを過剰発現するトランスジェニックマウスでは、空腹時ＧＫ活性の増加は小さく（２０％）、これは、より低い空腹時血漿グルコース及びインスリン、並びに改善された耐糖能と相関する（Hariharan,N. et al (1997) Diabetes 46: 11-16）。
【００１２】
ＧＫの酵素特性は、その速度（即ち、グルコースをＧ６Ｐへ転換させる速度）及びグルコースについてのそのＳ０．５（即ち、その濃度でＧＫが、その最大速度の半分の速度でグルコースをＧ６Ｐへ転換させる見掛けのグルコース濃度）に関連して説明することができる。酵素ベースのアッセイで、グルコースについてのヒトＧＫのＳ０．５は約８ｍＭである。ＧＫＡは、グルコースについてのＧＫのＳ０．５を減少させるか、又はそのＶｍａｘを増大させるか、或いは両方の組合せのいずれかによって、ＧＫによるグルコースのＧ６Ｐへの転換の増進を誘発し、血中グルコース濃度を潜在的に低血糖のレベルに低下させることができる。
【００１３】
いくつかの特許出願及び公開は、ＧＫの活性をアロステリックに調節又は活性化する小分子グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）の発見について記載している（Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429-438；国際公開第２００３／０５５４８２Ａ１号パンフレット；国際公開第２００５／１２３１３２Ａ２号パンフレット；国際公開第２００４／００２４８１Ａ２号パンフレット；米国特許第６，４８６，１８４Ｂ２号明細書；国際公開第２００６／０４０５２８Ａ１号パンフレット；Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277-1287；McKerrecher, D. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2103-2106；Efanov, A. M. et al (2005) Endocrinology 146: 3696-3701；Printz, R. L. and Granner, D. K. (2005) Endocrinology 146: 3693-3695；Brocklehurst, K. J. et al (2004) Diabetes, 53: 535-541;Grimsby, J. et al (2003) Science 301: 370-373。これらのＧＫＡは、グルコースについてのそのＳ０．５を減少させ、場合によってはそのＶｍａｘを増大させることによって、ＧＫ活性を増大させる。しかし、これらの化合物の多くについては、動物研究において、低血糖症が報告されている。これは過剰なＧＫ活性化の結果の可能性がある。例えば、Ｒｏ−２８−１６７５のようなＧＫ活性化因子は、動物での効能モデルにおいて低血糖症を引き起こす（Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429-438）。別のＧＫ活性化因子のＰＳＮ−ＧＫ１においても、高投与量で、同様の血糖降下の可能性が見られる（Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277-1287）。
【００１４】
ラット肝臓グルコキナーゼは長鎖アシル−ＣｏＡによって阻害される。そうした阻害の脱阻害もグルコキナーゼ活性化をもたらすことができる（Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 25712839-12845, Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 257, 12846-12852。
【００１５】
肝臓選択性グルコキナーゼ活性化によって血糖降下の可能性を最小化させるという考え方が国際公開第２００５／１２３１２３号パンフレットにおいて言及されている。そこでは、国際公開第２００４／００２４８１号パンフレットに記載されている化合物は、グルコースに応答したインスリン分泌の増大を誘発することなく、肝臓でのグルコース利用を増進させる肝臓選択性グルコキナーゼ活性化因子として特定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５５４８２Ａ１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１２３１３２Ａ２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／００２４８１Ａ２号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，４８６，１８４Ｂ２号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０４０５２８Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Postic, C. et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 305-315
【非特許文献２】Jetton, T. A. et al (1994) J. Biol. Chem. 269: 3641-3654
【非特許文献３】Matschinsky F. M. et al (2006) Diabetes 55: 1-12
【非特許文献４】Theodorakis M. J. et al (2006) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290: E550-E559
【非特許文献５】Glaser, B. et al (1998) N. Engl. J. Med. 338: 226-230
【非特許文献６】Gloyn, A. L. (2003) Hum. Mutat. 22: 353-362
【非特許文献７】Gloyn, A. L. et al (2003) Diabetes 52: 2433-2440
【非特許文献８】Hariharan,N. et al (1997) Diabetes 46: 11-16
【非特許文献９】Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429-438
【非特許文献１０】Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277-1287
【非特許文献１１】McKerrecher, D. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005）2103-2106
【非特許文献１２】Efanov, A. M. et al (2005) Endocrinology 146: 3696-3701
【非特許文献１３】Printz, R. L. and Granner, D. K. (2005) Endocrinology 146: 3693-3695
【非特許文献１４】Brocklehurst, K. J. et al (2004) Diabetes, 53: 535-541
【非特許文献１５】Grimsby, J. et al (2003) Science 301: 370-373。
【非特許文献１６】Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 25712839-12845
【非特許文献１７】Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 257, 12846-12852
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本開示は、グルコキナーゼ活性化因子又は活性調節因子を特徴とする新規な部類の化合物、及び高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の予防又は治療処置のための医薬品としてのその使用可能性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本開示は、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）としての一連の式（Ｉ）のピロール−２−カルボキサミド誘導体、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩及び製剤に関する。
【００２０】
【化１】
2010529109.tif 000003
【００２１】
式中、環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びその部分／完全飽和環から独立に選択される単環式又は二環式環であり、
環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７  −（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル基から独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、水素、フッ素、塩素、ＯＲ６、直鎖状及び分岐状アルキル基、アリール、アリールアルキル、ペルフルオロアルキル及び他の同様の置換基からなる群から独立に選択され、前記アリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｗ及びＹは、独立に、
−（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（Ｘ）ｏ−を表し、
但し、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ及びＮＲ６から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９は、本明細書で上記した通りであり、
ｍ及びｏは、独立に、０又は１であり、
ｎは数０〜４から選択され、
ｐは数０〜２から選択され、
Ｚは水素以外であり、ハロゲン、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルのそれぞれは、同様の置換基でさらに置換されており、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６は本明細書で上記した通りであり、
Ｒ３は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは環中に少なくとも１個の窒素を含む置換されていてもよい４〜１０員の単環部分又は二環部分であり、但し、式（Ｉ）のアミド窒素は環Ｂのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル、一置換、二置換又は三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７及びＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）からなる群から独立に選択され、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり
Ｒ４及びＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２２】
本開示は、式（Ｉ）の置換ピロール−２−カルボキサミド誘導体の調製方法にも関する。
【００２３】
これらのＧＫＡは、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群及び／又は網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、虚血性心疾患、動脈硬化症、β−細胞機能障害を含む糖尿病関連合併症などの疾患及び／又は病状の予防、管理、治療、進行の制御又は補助治療に有益であり、且つグルコキナーゼの活性化が有益である肥満のための治療及び／又は予防薬として有益である。
【００２４】
本開示は、部分的ＧＫ活性化因子である式（Ｉ）の化合物にも関する。特定されているそうした部分的ＧＫ活性化因子は哺乳動物の高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等に有用であり、血糖降下の可能性は最も小さい。
【００２５】
本開示は、肝臓選択性ＧＫ活性化因子である式（Ｉ）の化合物にも関する。そうした肝臓選択性ＧＫ活性化因子は哺乳動物の高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等に有用であり、血糖降下の可能性は最も小さい。
【００２６】
本発明の対象の上記及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲を参照すればよりよく理解されよう。考え方の選択が簡略化された形で導入されるようにこの「課題を解決するための手段」を提供する。この「課題を解決するための手段」は、特許請求の対象の主要な特徴又は本質的な特徴を特定しようとするものではなく、また、特許請求の対象の範囲を限定するのに用いようとするものでもない。
【００２７】
本対象の上記及び他の特徴、態様及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び付随する図面を参照すればよりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】グルコースについてのグルコキナーゼのΔＳ０．５％に対する、一般式Ｉからの２つの典型的な例の用量依存効果を示す図である。グラフの黒丸（●）はＥＣ５０：０．２μＭ及びＥｍａｘ：９５％を有する代表的な完全グルコキナーゼ活性化因子についてのものである。他方、グラフの白丸（○）はＥＣ５０：０．２μＭ及びＥｍａｘ：６５％を有する部分的グルコキナーゼ活性化因子についてのものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本明細書及び本開示を通して示す構造式において、以下の用語は以下に示した意味を有する。
【００３０】
本明細書で用いる「置換されていてもよい」という用語は、当該の基が、指定された置換基の１又は複数で置換されていないか又は置換されていることを意味する。当該の基が２つ以上の置換基で置換されている場合、その置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３１】
「単環又は二環部分」という用語は、Ｓ、Ｎ、Ｏから独立に選択される０〜５ヘテロ原子を含む芳香族若しくは非芳香族の飽和又は不飽和の３〜１８個の環原子系であってよい炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールを指す。前記環は同様の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
「アリール」という用語は、単独か、又は他の任意の用語と組み合わせて、それぞれがハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルバモイル、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、シアノ、カルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２シクロアルキル等から独立に選択される１若しくは複数、好ましくは１つから３つの置換基を担持してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル又はアントリルなどの炭素環原子を含む単環式又は多環式の芳香族環系を指す。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単独か、又は他の任意の用語と組み合わせて、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１若しくは複数のヘテロ原子を含み、且つ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール又はヘテロアリール基で一置換若しくは二置換されていてもよいアミノ、アミジノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素、アルキル、アリール又はヘテロアリール基でＮ−一置換若しくはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基又は置換基で置換されていてもよい５若しくは６個の環原子を含む単環式芳香環構造又は８〜１２個の原子を有する二環式芳香族基を指す。「ヘテロアリール」は、スルフィニル、スルホニル及び第三環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮも含むものとする。炭素原子又はヘテロ原子はヘテロアリール環構造の結合点であり、それによって安定した芳香環が保持される。ヘテロアリール基の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、ナフチリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロトリアジニル、チアゾロピラジニル、キノキサリニル等である。置換ヘテロアリールは、利用できる炭素又はヘテロ原子で結合して安定化合物を形成する置換基を含む。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールが別の非芳香族シクリル又はヘテロシクリル環と結合している化合物も包含するものとする。非限定的な例には、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソリルジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、ベンゾフリル等が含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和か又は不飽和であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定した４〜７員の単環式又は安定した８〜１２員の二環式複素非芳香族環を指す。「ヘテロシクリル」は、スルフィニル、スルホニル及び第三環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳ又はＮも含むものとする。複素環は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてよい。非限定的な例には、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、２−オキソピペラジニル（2-oxopiperazinyl）、２−オキソピペラジニル（2-oxopiperadinyl）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キノキサリニル、ジヒドロイミダゾール−オン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリジン、ベンゾオキサジノン、ベンゾチアジノン、イソキサゾリン、オキサゾリジン、ジヒドロピラジニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ジヒドロピリジル及びジヒドロベンゾジアゼピノンが含まれる。
【００３５】
「アルキル」は、１又は複数の同様の置換基でさらに置換された１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等が含まれる。
【００３６】
「シクロアルキル」は、１又は複数の置換基でさらに置換された３〜１５個の炭素原子を含む環状又は多環式アルキル基を指す。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［４．４．０］デカン、アダマンタニル等が含まれる。「シクロアルキル」は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インダニル等のアリール基と結合した環状アルキル基も包含するものとする。
【００３７】
「アルケニル」は、単独か又は組み合わせて、１〜５個の二重結合、好ましくは１個の二重結合を有する、好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、単環式又は多環式の不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ビサイクル［２．２．１］ヘプテン等が含まれる。
【００３８】
「アルキニル」は、単独か又は他の任意の用語と組み合わせて、１〜３個の炭素と炭素の三重結合、少なくとも１個の炭素と炭素の三重結合を含む２〜１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素を意味する。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれる。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独か又は他の任意の用語と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）などのハロゲンを意味する。
【００４０】
同様の置換又は同様の置換基は、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７と定義される。
【００４１】
本開示の化合物は、２つ以上の、多形態として知られる特徴の複数の形態に結晶化することができ、そうした多形の形態（「多形体」）はすべて本開示の範囲に包含される。多形態は一般に、温度又は圧力若しくはその両方の変化に応じて生じることができ、また、結晶化過程の変動によっても得ることができる。多形体は様々な物理的特性によって識別することができる。典型的には化合物のＸ線回折パターン、溶解挙動及び融点が、多形体を識別するのに用いられる。
【００４２】
本明細書で記載する化合物は１又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、したがって、幾何異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、本明細書で示す化学的構造は、立体異性体的に純粋（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋又はジアステレオマー的に純粋）な形態並びに鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む、表示されるか又は特定された化合物の可能なすべての鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に知られている分離技術又はキラル合成技術を用いて、その成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。化合物は、エノール型、ケト型及びその混合物を含むいくつかの互変異性型で存在することもできる。したがって、本明細書で示す化学構造は、表示されるか又は特定された化合物の可能なすべての互変異性型を包含する。
【００４３】
化合物は、溶媒和していない形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、化合物は水和するか、又は溶媒和したものであってもＮ−オキシドであってもよい。ある種の化合物は多結晶形又は非晶形で存在することができる。化合物の同族体、類似体、加水分解生成物、代謝体及び前駆体又はプロドラッグも本開示の範囲内と見なされる。一般に、別段の指定のない限り、すべての物理的形態は、本明細書で考慮する使用について等価であり、本開示の範囲内にあるものとする。
【００４４】
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内での転換を必要とする、薬物分子の誘導体、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートを指す。プロドラッグは、必ずというわけではないが、しばしば、親薬物に転換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、一般に官能基を介して、プロモエティー（以下に定義する）を薬物と結合させることによって得ることができる。
【００４５】
「プロモエティー」は、指定された使用条件のもとで開裂することができる結合を介して、薬物、一般に薬物の官能基と結合している基を指す。薬物とプロモエティーとの間の結合は、酵素的手段又は非酵素的手段によって開裂させることができる。その使用条件のもとで、例えば患者への投与に続いて、薬物とプロモエティーとの間の結合は開裂して親薬物を放出することができる。プロモエティーの開裂は、例えば加水分解反応によって自然発生的に進行するか、或いは、その開裂は、酵素、光、酸、又は温度、ｐＨ等の変化などの物理的若しくは環境的パラメータの変化又はそれへの曝露などの他の因子によって触媒作用させるか又は誘発させることができる。その因子は、プロドラッグがそれに投与される体循環中に存在する酵素などの使用条件、又は胃の酸性条件に内因するものであってよく、また、その因子は外部から供給されてもよい。
【００４６】
本開示は、グルコキナーゼ活性化因子として有用な新規なピロール−２−カルボキサミド誘導体に関する。本開示の化合物は式（Ｉ）で表される。
【００４７】
【化２】
2010529109.tif 000004
【００４８】
式中、環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びその部分／完全飽和環から独立に選択される単環式又は二環式環であり、
環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７  −（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル基から独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、水素、フッ素、塩素、ＯＲ６、直鎖状及び分岐状アルキル基、アリール、アリールアルキル、ペルフルオロアルキル及び他の同様の置換基からなる群から独立に選択され、前記アリール基は同様の置換基で置換されていてもよく、
Ｗ及びＹは、独立に、
−（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（Ｘ）ｏ−を表し、
但し、Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ及びＮＲ６から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９は、本明細書で上記した通りであり、
ｍ及びｏは、独立に、０又は１であり、
ｎは数０〜４から選択され、
ｐは数０〜２から選択され、
Ｚは水素以外であり、ハロゲン、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択される最大で４個の置換基で置換されていてもよく、
ｐ＝０〜２；ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルから独立に選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、テトラゾール及びテトラゾリルアルキルのそれぞれは、同様の置換基でさらに置換されており、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６は本明細書で上記した通りであり、
Ｒ３は、水素、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、
環Ｂは環中に少なくとも１個の窒素を含む置換されていてもよい４〜１０員の単環部分又は二環部分であり、但し、式（Ｉ）のアミド窒素は環Ｂのどのヘテロ原子を介しても結合しておらず、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、テトラゾール、テトラゾリルアルキル、一置換、二置換又は三置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７及びＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）からなる群から独立に選択され、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎ＝０〜４であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書で上記した通りであり
Ｒ４及びＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖状又は分岐状アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６又は−ＮＲ６Ｒ７から選択される１又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４９】
一実施形態によれば、本開示は、環Ａが
【００５０】
【化３】
2010529109.tif 000005
【００５１】
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
他の実施形態によれば、本開示は、環Ｂが
【００５３】
【化４】
2010529109.tif 000006
【００５４】
から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、本開示は、環Ａが
【００５６】
【化５】
2010529109.tif 000007
【００５７】
である式（Ｉ）の化合物に関する。Ｚは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択される。
【００５８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。
【００５９】
一実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ若しくはその溶媒和物を調製する方法であって、
適切なアミドカップリング試薬の存在下で、式（II）の酸
【００６０】
【化６】
2010529109.tif 000008
【００６１】
を式（III）の化合物
【００６２】
【化７】
2010529109.tif 000009
【００６３】
と反応させるステップと、任意選択で加水分解し、任意選択で式ＮＨＲ６Ｒ７のアミンでさらにカップリングして式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法に関する。
【００６４】
他の実施形態によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ若しくはその溶媒和物を調製する方法であって、触媒ＦｅＣｌ２、Ｐｄ−Ｃ若しくはラネーニッケルを用いて式（Ｉｂ）の化合物を水素化するか、又は、０〜１５０℃の範囲で、低級アルコール、ＴＨＦ、酢酸若しくは水中で、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ３、ＬｉＨ、ＢＨ３、ＬｉＢＨ４、ＳｎＣｌ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ若しくはＬｉＨＢＥｔ３を用いて式（Ｉｂ）の化合物を還元することによって、
式（Ｉｂ）の化合物
【００６５】
【化８】
2010529109.tif 000010
【００６６】
を、式（Ｉ）の化合物
【００６７】
【化９】
2010529109.tif 000011
（式中、Ｙは−ＣＨ（ＯＨ）である）
【００６８】
に転換させる方法に関する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム及びその説明、並びに当業者が用いることができる関連文献の手順に示されているようにして調製することができる。これらの反応のための試薬及び手順の例を、これ以降に、また実施例において示す。以下のスキームにおける保護及び脱保護は当業界で一般に知られている手順によって実施することができる（例えば、 Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照されたい）。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４に概説したようにして調製することができる：
スキーム１：アミドカップリング反応条件に従った式（II）及び（III）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的経路：
【００７１】
【化１０】
2010529109.tif 000012
【００７２】
スキーム２：カルボニル官能基のアルコールへの還元のための条件に従った、式（Ｉｂ）の化合物からの式（Ｉａ）の化合物（式中、式ＩのＹが−ＣＨ（ＯＨ）−である）の合成のための一般的経路。
【００７３】
【化１１】
2010529109.tif 000013
【００７４】
スキーム３：エステル加水分解のための条件に従った、式（Ｉｄ）の化合物（Ｒ４又はＲ５のどちらかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯＯＲ）である）からの式（Ｉｃ）の化合物（式ＩのＲ４又はＲ５のどちらかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯＯＨ）である）の合成のための一般的経路。Ｒは適切なアルキル基である。
【００７５】
【化１２】
2010529109.tif 000014
【００７６】
スキーム４：アミドカップリングのための条件に従った、式（Ｉｃ）の化合物（Ｒ４又はＲ５のどちらかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯＯＨ）である）からの式（Ｉｅ）の化合物（式ＩのＲ４又はＲ５のどちらかは式Ｉが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯＮＲ６Ｒ７）である）の合成のための一般的経路。
【００７７】
【化１３】
2010529109.tif 000015
【００７８】
一般構造式IIの中間化合物はスキーム５に概説したようにして調製することができる。
【００７９】
スキーム５：エステル加水分解の条件に従った、式（IV）の化合物からの式IIの化合物（式中、Ｗは−（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（Ｘ）ｏ−である）の合成のための一般的経路。式（IV）の化合物は、ピロール窒素での求核置換のための条件に従って、式（Ｖ）及び（VI）の化合物から得ることができる。ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である：
【００８０】
【化１４】
2010529109.tif 000016
【００８１】
スキーム−６：フリーデルクラフツ反応のための条件（Eur. J. Med. Chem 1993, 28, 481-498）に従った、置換ピロール−２−カルボン酸（VII）のエステルからの式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である）の合成のための一般的経路。
【００８２】
【化１５】
2010529109.tif 000017
【００８３】
スキーム−７：アリールカルボニル官能基のアリールメチレンへの還元のための条件に従った、式（Ｖｂ）の化合物からの式（Ｖａ）の化合物の合成のための一般的経路。
【００８４】
【化１６】
2010529109.tif 000018
【００８５】
アミドカップリング条件：上記したアミドカップリング反応は、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、アルキルクロロホーメート等の適切な任意の活性化試薬を用いて実施することができる。ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル又はその混合物のような溶媒を使用することができる。トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、他のヒンダードアミン及びピリジンなどの有機系非求核塩基を使用することができる。反応は−５〜１５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００８６】
或いは、トリアルキルアルミニウムのような試薬及びトルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、６０〜１５０℃の範囲の温度で、カルボン酸エステル（IV）（式中、Ｒはメチル又はエチルなどのアルキルである）を式（III）のアミンと反応させることによって、アミド結合を形成させることもできる。そうした反応は、マイクロ波の条件下で実施することもできる（Chem. Comm. 2008, 1100-1102）。
【００８７】
求核置換のための条件：上記した求核置換反応は、適切な任意の有機塩基又は無機塩基を用いて実施することができる。有機塩基は、モノ、ジ若しくはトリアルキルアミン、特にメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンからなる群から選択することができる。無機塩基はアルカリ及びアルカリ土類金属ハライド、ヒドロキシド、カーボネート及びビカーボネート又はその混合物からなる群から選択することができる。この反応に使用する溶媒は、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、トルエン又はその混合物からなる群から選択することができる。反応は０〜１５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００８８】
エステルの加水分解：上記した加水分解反応は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ及びジエチルエーテル又はその混合物からなる群から選択される溶媒の存在下、アルカリ及びアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボネート及びビカーボネート、例えば水酸化リチウム、ハロゲン化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基を用いた一般的鹸化条件により実施することができる。
【００８９】
フリーデルクラフツ反応：上記したフリーデルクラフツ反応は、塩化アルミニウム、塩化鉄（III）、三フッ化ホウ素、五塩化ニオブ又はイッテルビウム（III）トリフラートなどのランタニドトリフラートのようなルイス酸の存在下で、適切な有機酸クロリド又はアルキルハライドを用いて実施することができる。
【００９０】
還元−１：上記した還元−１は、ＦｅＣｌ２、Ｐｄ−Ｃ、ラネーニッケルのような適切な触媒の存在下での水素化反応、或いは、低級アルコール、ＴＨＦ、酢酸若しくは水のような溶媒中、０〜１５０℃の範囲の温度でのＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＮＨ３のような金属、又はＬｉＨ、ＢＨ３、ＬｉＢＨ４、ＳｎＣｌ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＨＢＥｔ３などのような金属ハライドによる還元を用いて実施することができる。そうした反応は、適切なキラル試薬を用いてエナンチオ選択的方法で実施することもできる。
【００９１】
還元−２：上記した還元−２は、ＴＦＡ、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・ＯＥｔ２等の存在下でのＨＣｌ又はトリエチルシリルハライドの存在下、亜鉛を用いて実施することができる。そうした反応は、水性アルコール中でのＰｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ、ＦｅＣｌ３若しくはラネーニッケルのような触媒の存在下、分子水素又はシクロヘキセンを用いて実施することもできる。
【００９２】
上記方法のいずれにおいても、それを望むか又は必要とする場合は常に、式（Ｉ）の化合物のいずれについても、薬学的に許容される塩に転換させるか又はその逆も可能であり、或いは、１つの塩を薬学的に許容される別の塩の形態に転換させることができる。
【００９３】
一実施形態によれば、本開示は、グルコキナーゼ活性化因子であり、糖尿病、脂質異常症、メタボリック症候群、及び／又は網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、虚血性心疾患、動脈硬化症、β−細胞機能障害を含む糖尿病関連合併症などのグルコキナーゼの活性化が有益であると考えられる疾患及び／又は病状の予防、管理、治療、進行の制御又は補助治療に有益であり、且つ、肥満のための治療及び／又は予防薬として有益である、式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩及び製剤に関する。
【００９４】
他の実施形態によれば、本開示は、哺乳動物における高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の治療に有用である部分的グルコキナーゼ活性化効果を有し、且つ血糖降下の可能性が最も小さい式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩及び製剤に関する。
【００９５】
部分的グルコキナーゼ活性化の考え方、並びに、部分的グルコキナーゼ活性化因子である化合物の特定方法は、本発明者らの同時係属出願番号４０９／ＣＨＥ／２００７に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
【００９６】
ＧＫ活性化及び血中グルコース低下作用の背景にある分子機構は２つの要素、即ち（ｉ）膵臓からのより多くのインスリン分泌、及び（ii）肝臓における効果的なグリコーゲン沈着からなる。しかし、過剰なグルコキナーゼ活性化は血糖降下の可能性と関わりを有する。したがって、本開示のこの方法を用いて特定される部分的ＧＫ活性化因子は、高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の治療に有用であり、同時に、血糖降下の可能性のリスクが最小になる。
【００９７】
グルコキナーゼの酵素特性は、その速度（即ち、グルコースをＧ６Ｐへ転換させるその速度）とグルコースについてのそのＳ０．５（即ち、その濃度でＧＫが、その最大速度の半分でグルコースをＧ６Ｐへ転換させる見掛けのグルコース濃度）の関連で説明することができる。組換えヒトＧＫを用いたインビトロでのアッセイでのグルコースのＳ０．５は約８ｍＭである。ＧＫ活性化因子は、グルコースについてのＧＫのＳ０．５を低減させることによって、ＧＫによるグルコースのＧ６Ｐへの転換の増進を誘発させる。
【００９８】
本開示を理解するための重要な考え方は、グルコキナーゼの完全活性化因子と部分的活性化因子が、以下で示すように酵素をベースとしたグルコキナーゼ活性化アッセイにおいて、以下に示すように異なった挙動をすることである、即ち、
・  酵素をベースとしたインビトロでのアッセイでの、グルコースについてのグルコキナーゼのＳ０．５の減少に対するその用量依存効果を分析した場合、Ｒｏ−２８−１６７５などのグルコキナーゼ活性化因子は、約８ｍＭグルコースから、大幅に小さい約１．０ｍＭ以下までのＳ０．５の低下を示した。
・  本申請者等は、インビトロでのアッセイにおいて、グルコースについてのグルコキナーゼのＳ０．５の減少（ΔＳ０．５）に対するＧＫ活性化因子の効果をモニターすることによって、ＧＫ活性化因子の血糖降下の可能性を予測できるという考え方を確立した。
○  グルコキナーゼのＳ０．５を９０％以上シフトさせるＧＫ活性化因子は完全活性化因子であり、
○  グルコキナーゼのＳ０．５を２０％〜９０％の範囲でシフトさせるＧＫ活性化因子は、グルコキナーゼの部分的活性化因子と分類される。
【００９９】
本開示の他の態様は、式（Ｉ）の部分的グルコキナーゼ活性化因子を特定する方法であって、
ｉ．ΔＳ０．５％に対するグルコキナーゼ活性化因子の用量依存効果を判定し、ＥＣ５０値とＥｍａｘ値を得るステップと、
ii．得られたＥｍａｘを、低血糖症をもたらすことが知られている十分特性評価されたグルコキナーゼの完全活性化因子と比較するステップと、
iii．完全活性化因子と比較して９０％〜２０％の範囲のＥｍａｘを有する化合物を選択するステップと
を含む方法を提供することである。
【０１００】
部分的ＧＫ活性化因子のこのように定義されるＥｍａｘは、十分特性評価された完全活性化因子のそれより大幅に小さくなければならない。グルコキナーゼのＳ０．５を９０％超シフトさせる化合物を、ここでは完全活性化因子と分類した。グルコキナーゼのＳ０．５を９０〜２０％シフトさせる化合物を、グルコキナーゼの部分的活性化因子と分類した。
【０１０１】
さらに他の実施形態によれば、本開示は、哺乳動物における高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群等の治療に有用な肝臓選択性グルコキナーゼ活性化因子であり、且つ、血糖降下の可能性が最も小さい式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩及び製剤に関する。
【０１０２】
本開示の他の実施形態は、そうした治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、グルコキナーゼ活性化因子媒介疾患の治療方法を含む。
【０１０３】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。無機塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二及び第三アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。固体状の塩は、２つ以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態であってもよい。本開示の化合物が塩基性である場合、塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。特に好ましい酸は、塩酸、マレイン酸、リン酸、クエン酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。
【０１０４】
本開示では「治療有効量」とは、肥満及び／又はII型糖尿病を効果的に治療するのに十分な式（Ｉ）の化合物、多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの量を意味する。本開示による化合物の治療有効量又は治療有効投薬量は広い範囲内で変えることができる。投薬量は、投与される具体的な化合物、投与の仕方、治療を受ける状態の重篤度、並びに治療を受ける患者を含むそれぞれの具体的なケースの個別要件に依存することになり、当業者はそれを容易に決定することができる。
【０１０５】
治療又は予防の目的で式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを使用する場合一般に、例えば、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の１日量が、必要に応じて分割量で、施されるように投与する。非経口経路を用いる場合、通常、より少ない用量を投与する。したがって、例えば静脈内投与の場合、例えばｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量が一般的に用いられる。同様に、吸入による投与の場合、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量が用いられる。
【０１０６】
本開示は、グルコキナーゼ活性化を介した、疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１０７】
本開示は、グルコキナーゼ調節又は制御を介した、疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１０８】
本開示は、グルコキナーゼ脱阻害を介した、疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１０９】
本開示は、高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病を予防又は治療処置するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１１０】
本開示は、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病を予防するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１１１】
本開示は、糖尿病と肥満を併用治療又は予防するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１１２】
本開示は、肥満を治療又は予防するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１１３】
本開示は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰのような腸内インクレチンの分泌を高め、それによって、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能異常、肥満、胃内容排出、胃不全麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー及び白内障などの糖尿病性合併症などの腸内インクレチンの分泌の調節に関連する疾患又は障害を管理するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩にも関する。
【０１１４】
本開示は、脂質異常症の予防又は治療処置における式（Ｉ）の化合物、又はその多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１１５】
本開示は、糖尿病（Ｉ型とII型の両方）、肥満、脂質異常症、メタボリック症候群Ｘ、及び／又は糖尿病関連合併症などのグルコキナーゼの活性化が有益である疾患及び／又は病状の予防、管理、治療、進行の制御又は補助治療に有用であり、且つ、肥満のための治療及び／又は予防薬として有用である式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの特定にも関する。上記のメタボリック症候群Ｘは、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、高血圧症、及びアテローム性動脈硬化症等を含む。
【０１１６】
本開示はさらに、糖尿病、肥満、メタボリック症候群Ｘ、インスリン耐性、耐糖能異常及び脂質異常症の治療用の医薬品の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０１１７】
本開示は、グルコキナーゼの活性化のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１１８】
本開示は、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病、特にII型糖尿病の予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１１９】
本開示は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与するステップを含む、高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防又は治療処置の方法にも関する。
【０１２０】
本開示は、効果的な予防量の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与するステップを含む、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病を予防するための方法にも関する。
【０１２１】
本開示は、そうした治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩を投与することによって、糖尿病及び肥満を併用治療する方法にも関する。
【０１２２】
本開示は、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病の予防のための式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２３】
本開示は、高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防又は治療処置のための医薬品として使用する式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２４】
本開示は、高血糖症又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防又は治療処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２５】
本開示は、糖尿病及び肥満の併用治療又は予防に使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２６】
本開示は、グルコキナーゼ活性化を必要とする疾患、グルコキナーゼ脱阻害を必要とする疾患、高血糖症、ＩＧＴ、シンドロームＸ、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、インスリン耐性、耐糖能異常、肥満、胃内容排出、胃不全麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー及び白内障からなる群から選択される疾患の予防又は治療処置のための式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２７】
本開示は、食物摂取を低下させ、食欲を調節し、採食挙動を制御し、ＧＬＰ−１及びＧＩＰのような腸内インクレチンの分泌を促進するためであり、且つグルコキナーゼの部分的活性化因子として（但し、Ｅｍａｘは６０〜９０％の範囲である）の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２８】
本開示は、前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病、特にII型糖尿病を予防し、肥満を阻止し、且つ脂質異常症を予防するための式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１２９】
本開示は、糖尿病及び肥満を併用治療又は予防するための式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用にも関する。
【０１３０】
本開示の化合物及び組成物は、現在から将来にわたる治療法からの１又は複数の他の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬と併用して用いてもよい。それらには、例えば（ａ）スルホニル尿素などのインスリン分泌促進剤（例えば、アマリール、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド等）；（ｂ）メグリチニドなどのインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド（例えば、ナテグリニド、ラパグリニド）；（ｃ）ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン等）；（ｄ）グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ペプチド又は非ペプチドグルカゴンアンタゴニスト）；（ｅ）グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール等）；（ｆ）グルコース感受性インスリン分泌促進剤（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤、例えばエキセンディン−４）；（ｇ）インスリン感作物質（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）；（ｈ）ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン）等が含まれる。前記追加の治療薬は、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量で加える。
【０１３１】
本開示の化合物及び組成物は、現在から将来にわたる治療法からの１又は複数の抗肥満薬（例えば、シブトラミン、オーリスタット、リモナバン等）などと併用して用いてもよい。
【０１３２】
本開示の化合物及び組成物は、現在から将来にわたる治療法からの１又は複数の異脂肪血症治療薬と併用して用いてもよい。それらには、例えば（ａ）フィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート）；（ｂ）ナイアシン；（ｃ）スタチン（例えば、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン）；（ｄ）コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；（ｅ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン）等が含まれる。
【０１３３】
本開示の化合物及び組成物は、現在から将来にわたる治療法からの１又は複数の血圧降下薬、例えば（ａ）利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、マンニトール、インダパミド、フロセミド）；（ｂ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ，angiotensin converting enzyme）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル）；（ｃ）アンジオテンシン−II受容体Ｉ型遮断薬（ＡＲＢ，Angiotensin-II receptor type-I blockers）（例えば、ロサルタン、イルベサルタン）；（ｄ）レンニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；（ｅ）β−アドレナリン受容体遮断薬（例えば、アテノロール、メトプロロール）；（ｆ）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン）；（ｇ）アルドステロン受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン）；（ｈ）アルドステロンシンターゼ阻害剤（例えば、ＦＡＤ２８６）と併用して用いてもよい。前記追加の治療薬は、ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量で加える。
【０１３４】
本開示の化合物及び組成物並びに上記したような他の治療薬は、同時に、逐次的に又は別々に投与することができる。
【０１３５】
本開示の医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物、多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体及び任意選択の他の治療活性剤を任意の比で含む。そうした治療活性剤は、抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、抗肥満薬、血圧降下薬、及び糖尿病からもたらされるか又はそれに付随する合併症の治療のための薬剤から選択することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物、多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む本開示の医薬組成物は、当業界で知られている方法、例えば従来の混合、カプセル化、溶解、顆粒化、乳化、封入、糖衣錠作製又は凍結乾燥法による手段で製造することができる。これらの医薬製剤は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用の担体としてのラクトース、トウモロコシでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などの治療上不活性な無機又は有機担体を用いて処方することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体には、植物油、ワックス及び油脂が含まれる。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注入用に適した担体は水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐薬に適した担体は天然油又は硬化油、ワックス、油脂及び半液体ポリオールである。
【０１３７】
医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化物質を含むこともできる。それらは、式（Ｉ）のもの、その多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ以外の追加の活性成分を含む、他の治療上有価の物質も含むこともできる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物、多形体、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用キャンデー、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤としての経口使用に適した形態；無菌の注射用水性若しくは油性懸濁剤；坐薬；例えばクリーム、軟膏、ゼリー、洗口剤及びうがい液を含む液剤若しくは懸濁剤等の局所使用に適した形態であってよい。これらの組成物は、活性成分を非毒性薬学的に許容される賦形剤と一緒に用いて当業界で知られている任意の方法で製造することができる。
【０１３９】
本開示を、特定の好ましいその実施形態を参照して説明し、例示してきたが、当業者は、本開示の趣旨及び範囲を逸脱することなく、それに変更、修正及び置換を行うことができることを理解されよう。例えば、観察された特定の薬理学的反応は、選択された具体的な活性化合物、又は薬剤担体が存在するかどうか、並びに使用する処方のタイプ及び投与方式によって又はそれに応じて変えることができ、結果において予測される変更又は差異は本開示の目的及び実際に合致すると考えられる。
【０１４０】
略語
本明細書では実施例及びその他で以下の略語を使用する：
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
［実施例］
【０１４１】
本開示を、以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例はさらに限定をするものと解釈されるべきものではない。当業者は、説明される具体的な方法及び結果は例示に過ぎないことを容易に理解されよう。本開示の化合物のすべての立体異性体は、混合物としても、また純粋な形態又はほぼ純粋な形態としても考慮されるものとする。本開示の化合物は、任意の炭素原子において不斉中心を有することができ、したがって、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体若しくはジアステレオマー体又はその混合物で存在することができる。分離のプロセスは、出発物質としてラセミ化合物、鏡像異性体又はジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマー又は鏡像異性体生成物が混合物として得られた場合、それらを従来の方法、例えばクロマトグラフ又は分別結晶化で分離することができる。
【０１４２】
中間体並びに最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）及びＬＣＭＳで確認した。
【０１４３】
［実施例（Ａ１）］
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
【０１４４】
【化１７】
2010529109.tif 000019
【０１４５】
４−シクロペンタンカルボニル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−Ｉ）：
無水ＤＣＭ中のシクロペンタンカルボニルクロリドと塩化アルミニウムの混合物を不活性雰囲気下、０〜５℃で１５分間攪拌した。これに、０〜５℃で攪拌しながら無水ＤＣＭ中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を滴下し、室温でさらに４時間攪拌した。反応が完了したら反応混合物を氷水に注加し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、続いて水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて４−シクロペンタンカルボニル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−Ｉ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
４−シクロペンチルメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−II）：
４−シクロペンタンカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ａ１−Ｉ）とトリフルオロ酢酸の混合物に、０〜５℃で攪拌しながら、トリエチルシリルハライドを滴下した。攪拌を０〜２５℃でさらに２０時間続行した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで希釈してエーテル層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、続いて塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて４−シクロペンチルメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−II）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋１）。
【０１４７】
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−III）：
４−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−II）と炭酸セシウムの混合物を無水ＤＭＦ中、４０〜５０℃で１０分間攪拌した。これに、１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロベンゼンを加え、反応物を５０℃で１８時間攪拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−III）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）。
【０１４８】
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ａ１−IV）：
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ１−III）をエタノールにとった。これに水酸化カリウム水溶液を加え、反応物を１８時間還流させた。エタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希薄ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ａ１−IV）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７５〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。
【０１４９】
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド（Ａ１）：
４−シクロペンチルメチル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ａ１−IV）をジクロロエタン中に溶解し、０〜５℃でＤＭＦを一滴加え、続いて塩化チオニルを加えた。反応混合物を７０〜８０℃で３〜４時間加熱した。１，２ジクロロエタンを不活性雰囲気下で完全に蒸発させた。生成した酸クロリドを０〜５℃で攪拌しながら、１，２ジクロロエタン中の４−クロロ２−アミノチアゾールとピリジンの混合物に加えた。反応物を４０℃で４〜５時間さらに攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．８５（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例Ａ２〜Ａ１２５を、適切な中間体から、実施例（Ａ１）と類似の方法で調製した。
【０１５１】
【表１】
2010529109.tif 000020
2010529109.tif 000021
2010529109.tif 000022
2010529109.tif 000023
2010529109.tif 000024
2010529109.tif 000025
2010529109.tif 000026
【０１５２】
［実施例（Ｂ１）］
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１５３】
【化１８】
2010529109.tif 000027
【０１５４】
４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１−Ｉ）：
無水ＤＣＭ中のイソブチリルクロリドと塩化アルミニウムの混合物を不活性雰囲気下、０〜５℃で１５分間攪拌した。これに、０〜５℃で攪拌しながら、無水ＤＣＭ中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を滴下し、室温でさらに４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水に注加し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、続いて水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１−Ｉ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．２０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．３１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、９．７（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）。
【０１５５】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１−II）：４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１−Ｉ）と炭酸セシウムの混合物を無水ＤＭＦ中、４０〜５０℃で１０分間攪拌した。これに、１−ブロモメチル−３，４−ジフルオロベンゼンを加え、反応物を５０℃で１８時間攪拌した。反応物に水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂ１−II）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２２．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂ１−III）：
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１−II）をエタノールにとった。それに水酸化カリウムの水溶液を加え、反応物を１８時間還流させた。エタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希薄ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂ１−III）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．２０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９０〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（Ｂ１）：
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂ１−III）をジクロロエタン中に溶解し、０〜５℃で一滴のＤＭＦを加え、続いて塩化チオニルを加えた。反応混合物を７０〜８０℃で３〜４時間加熱した。不活性雰囲気下で１，２ジクロロエタンを蒸発させた。０〜５℃で攪拌しながら、生成した酸クロリドを１，２ジクロロエタン及びピリジンの中の２−アミノチアゾールの混合物に加えた。反応物を４０℃で４〜５時間さらに攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（Ｂ１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例Ｂ２〜Ｂ１１を、適切な中間体から、実施例（Ｂ１）と類似の方法で調製した。
【０１５９】
【表２】
2010529109.tif 000028
【０１６０】
［実施例（Ｃ１）］
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０１６１】
【化１９】
2010529109.tif 000029
【０１６２】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−アミド（Ｂ１）をエタノールにとり、それに水素化ホウ素ナトリウムを０〜５℃で加え、５時間攪拌した。反応が完了したら、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えた。エタノールを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣで精製して１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（Ｃ１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。
【０１６３】
実施例Ｃ２〜Ｃ１６を、適切な中間体から、実施例（Ｃ１）と類似の方法で調製した。
【０１６４】
【表３】
2010529109.tif 000030
【０１６５】
［実施例（Ｄ１）］
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド
【０１６６】
【化２０】
2010529109.tif 000031
【０１６７】
４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−Ｉ）：
ジクロロメタン中のチオフェン−２−スルホニルクロリドの溶液に０〜５℃で塩化アルミニウムを加え、ジクロロメタン中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを徐々に加えた。反応混合物を室温から６０℃まで２４時間攪拌した。反応が完了したら、反応混合物を粉砕した氷に注加し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−Ｉ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８５（ｓ，３Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、９．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７１．９（Ｍ＋１）。
【０１６８】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−II）：
無水ジメチルホルムアミド中の４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−Ｉ）の溶液に、炭酸セシウムを４０〜５０℃で加えた。これに、３，４−ジフルオロベンジルブロミドを加え、４０〜５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水にとり、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−II）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７．９（Ｍ＋１）。
【０１６９】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｄ１−III）：
エタノール中の１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１−II）の溶液に水酸化カリウムの水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水にとり、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希薄ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｄ１−III）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｂｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、１３．０（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８３．９（Ｍ＋１）。
【０１７０】
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド（Ｄ１）：
ジクロロエタン中の１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｄ１−３）の溶液に、触媒量のジメチルホルムアミドと塩化チオニルを０〜５℃で加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、不活性雰囲気下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、０℃で、ピリジン（１ｍｌ）と５−クロロ−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩の混合物に滴下した。反応物を４０〜５０℃で終夜保持した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−アミド（Ｄ１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９９．８（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例Ｄ２〜Ｄ７を、適切な中間体から、実施例（Ｄ１）と類似の方法で調製した。
【０１７２】
【表４】
2010529109.tif 000032
【０１７３】
［実施例（Ｅ１）］
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
【０１７４】
【化２１】
2010529109.tif 000033
【０１７５】
（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルをＴＨＦ及びメタノールにとり、それに水酸化リチウム一水和物水溶液を加え、室温で１６〜１８時間攪拌した。反応が完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて表題化合物（５−クロロ−２−｛［１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−イソブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸（Ｅ１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｂｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６７．９（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例Ｅ２〜Ｅ４８を、適切な中間体から、実施例（Ｅ１）と類似の方法で調製した。
【０１７７】
【表５】
2010529109.tif 000034
2010529109.tif 000035
2010529109.tif 000036
【０１７８】
キラル分離：キラルＨＰＬＣを用いてキラル中心を有する化合物を分離した。使用した条件と分離した化合物を以下に示す。
【０１７９】
【表６】
2010529109.tif 000037
【０１８０】
グルコキナーゼ活性の測定：
グルコキナーゼ（ＧＫ）活性を、インビトロで共役酵素アッセイを用いて測定した（参照：Hariharan et al (1997) Diabetes 46: 11-16）。ＧＫは、第１のステップである、ＡＴＰの存在下でのグルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）への転換の触媒作用をする。次いでＧ６Ｐは、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）によって６−ホスホグルコン酸へ転換され（ＮＡＤを必要とするプロセスである）、ＮＡＤＨの生成がもたらされる。ＧＫが触媒作用する段階がこの共役酵素プロセスの律速段階であるので、６−ホスホグルコン酸及びＮＡＤＨの蓄積速度は、ＧＫによるグルコースリン酸化の速度に正比例する。したがって、３４０ｎｍでのＮＡＤＨ吸光度の増加をモニターすることによって、ＧＫによる触媒作用反応の速度を測定することができる。
【０１８１】
アッセイを、Hariharan et al (1997), Diabetes 46: 11-16に概要が示されている手順に従って実施する。手短に述べると、試験化合物を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＡＴＰ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＮＡＤ、１Ｕ／ｍｌロイコノストックメセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）Ｇ６ＰＤ、０．３Ｕ／ｍｌの精製ヒト組換えＧＫ、及び異なる濃度のグルコースを含む反応ミックスにインキュベートする。酵素活性を、時間の関数としてのＮＡＤＨ吸光度の変化から測定された初期反応速度から計算する。
【０１８２】
１．０ｎＭ〜５００μＭの濃度範囲の式（Ｉ）に記載の化合物を、上記した精製ヒト組換えグルコキナーゼアッセイで試験する。
【０１８３】
試験可能な濃度範囲内で、特定のグルコース濃度、例えば５ｍＭグルコースで、それが存在しない場合より高いグルコースリン酸化速度をもたらす場合、その化合物はグルコキナーゼ活性化因子であると考える。
【０１８４】
本開示のいくつかの代表的な化合物のグルコキナーゼ活性化データを以下の表１に示す。これらは、例示に過ぎず、本開示の範囲又は趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１８５】
【表７】
2010529109.tif 000038
【０１８６】
インビトロでのグルコキナーゼアッセイによる部分的グルコキナーゼ活性化因子の特性評価：
一般式（Ｉ）からの所望化合物を、様々なグルコース濃度で上記したように試験して、インビトロでＧＫ酵素アッセイしてグルコキナーゼ活性化に対する用量依存効果をモニターする（動態的な仕方で）。部分的グルコキナーゼ活性化を評価するための最大効率（Ｅｍａｘ）及び効能（ＥＣ５０）は、本発明者らの同時係属出願番号４０９／ＣＨＥ／２００７に定義されている。ここでも同じ定義を用いた。それぞれの所望化合物の異なる濃度でのグルコースについてのグルコキナーゼのＳ０．５を、以下のMichaelis-Menten式の修正バージョンから計算する。Ｖ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］ｎ／（Ｓ０．５ｎ＋［Ｓ］ｎ）、但し、［Ｓ］はグルコース濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である（グルコースに関するグルコキナーゼのＳ字形動態について１．７をとった）。Ｓ０．５を化合物濃度の対数に対してプロットする。グルコースについてのグルコキナーゼのＳ０．５の変化（ΔＳ０．５）を、媒体対照でのＳ０．５から化合物の各濃度でのＳ０．５を減じて算出する。次いで、ΔＳ０．５をパーセントスケールに正規化する。ここで、媒体対照でのＳ０．５を０％に設定し、０ｍＭグルコースを１００％に設定する。次いでΔＳ０．５％を化合物濃度の対数に対してプロットする。Ｓ０．５の変化％のＥＣ５０をデータのＳ字形当てはめにより得る。
【０１８７】
一般式（Ｉ）からの１つの部分的グルコキナーゼ活性化因子及び１つの完全グルコキナーゼ活性化因子の濃度の対数に対してプロットしたΔＳ０．５％の典型的なグラフを図１に示す。完全活性化因子の場合（黒丸）、ΔＳ０．５は化合物の飽和濃度で９５％変化する。これは、完全活性化因子の飽和濃度で、ＧＫは、半値酵素活性について、その化合物が存在しない場合に必要なグルコースの５％しか必要としないことを意味する。部分的活性化因子の場合（白丸、例）、ΔＳ０．５は化合物の飽和濃度で６５％変化する。言い換えれば、部分的活性化因子の飽和濃度で、半値酵素活性についてのＧＫのグルコースの必要分は、その化合物が存在しない場合の必要分の３５％に低下する。両方の場合、ΔＳ０．５曲線のＳ字形当てはめにより算出したＳ０．５低減の効能は同じ（０．２μＭ）である。
【０１８８】
本開示のいくつかの代表的な部分的グルコキナーゼ活性化因子の特性評価データを表２に示す（但し、これは例示に過ぎず限定しようとするものではない）。
【０１８９】
【表８】
2010529109.tif 000039
【０１９０】
その好ましい具体的な実施形態を参照して、本開示の対象をかなり詳細に説明してきたが、他の実施形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲は、それに含まれる好ましい実施形態の説明に限定されるものではない。
【図１】
2010529109.tif 000048
【国際調査報告】
2010529109.tif 000049
2010529109.tif 000050
2010529109.tif 000051
2010529109.tif 000052