(57)【要約】【課題】血管性疾患を治療する為のシステムは、ステント構造上に生分解性のコーティングを有するステントを含む。【解決手段】そのコーティングは該コーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を放出する。同様に与えられているのは、治療部位で生分解性のコーティングを有するステントを位置決めすること、および該コーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を該治療部位に搬送することによって血管性疾患を治療する方法である。同様に与えられているのは、医療器具の表面上に生分解性のコーティングを含むこと、および該コーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を該治療部位で放出することによって該医療器具の性能を改善する方法である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管性疾患を治療するシステムであり、
カテーテルと、
前記カテーテル上に配置されるステントと、
前記ステントの表面上に配置されるコーティングと、
前記コーティング内の少なくとも一つの治療薬とを備え、
前記コーティングがコーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬の放出を可能にするのに十分である所定の量の治療薬を保持する、
ことを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記コーティングがポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸‐グリコール酸共重合体、カプロン酸、ポリエチレングリコール、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエーテル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアルファヒドロキシエステルおよびその他適切な高分子化合物から成る群から選択される少なくとも一つの高分子化合物を含む、
請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも一つの治療薬が抗凝血剤、抗炎症剤、線溶剤、抗増殖剤、抗生物質、治療用タンパク質、遺伝子組み換えDNA産物、生物活性剤、診断用薬、放射性同位体、および放射線不透過性物質から成る群から選択される、
請求項１記載のシステム。
【請求項４】
前記コーティングによって搬送される前記治療薬が治療部位で炎症を軽減する、
請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記治療薬がゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、サリチル酸、フルオシノロンアセトニド、コルチコステロイド、そのプロドラッグおよびその混合物から成る群から選択される、
請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記コーティングがポリ乳酸‐グリコール酸共重合体を含む、
請求項５記載のシステム。
【請求項７】
ステントであって、該ステントの表面の少なくとも一部分上に配置されるコーティングおよび前記コーティング内の少なくとも一つの治療薬とを有するステントであって、前記コーティングがコーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬の放出を可能にするのに十分である所定の量の治療薬を保持する、
ことを特徴とするステント。
【請求項８】
前記コーティングがポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸‐グリコール酸共重合体、カプロン酸、ポリエチレングリコール、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエーテル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアルファヒドロキシエステルおよびその他適切な高分子化合物から成る群から選択される少なくとも一つの高分子化合物を含む、
請求項７記載のステント。
【請求項９】
前記少なくとも一つの治療薬が抗凝血剤、抗炎症剤、線溶剤、抗増殖剤、抗生物質、治療用タンパク質、遺伝子組み換えDNA産物、生物活性剤、診断用薬、放射性同位体、および放射線不透過性物質から成る群から選択される、
請求項７記載のステント。
【請求項１０】
前記治療薬が治療部位で炎症を軽減する、
請求項７記載のステント。
【請求項１１】
前記治療薬がゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、サリチル酸、フルオシノロンアセトニド、コルチコステロイド、そのプロドラッグおよびその混合物から成る群から選択される、
請求項７記載のステント。
【請求項１２】
前記コーティングがポリ乳酸‐グリコール酸共重合体を含む、
請求項１１記載のステント。
【請求項１３】
生分解性のコーティングおよび少なくとも一つの治療薬を含むステントをカテーテルによって治療部位へと搬送するステップと、
コーティングの分解に応じて治療効果のある量の前記少なくとも一つの治療薬を前記治療部位へと搬送するステップを含む、
ことを特徴とする血管性疾患を治療する方法。
【請求項１４】
治療薬搬送の好ましい速度を提供する前記コーティングを選択するステップをさらに含む、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記コーティングがポリ乳酸‐グリコール酸共重合体を含む、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記治療薬がゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、サリチル酸、フルオシノロンアセトニド、コルチコステロイド、そのプロドラッグおよびその混合物から成る群から選択される、
請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記治療部位で炎症を軽減するステップをさらに含む、
請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
医療器具の性能を改善する方法であって、
表面に生分解性のコーティングが配置された医療器具を治療部位に提供するステップと、
前記コーティング内に少なくとも一つの治療薬を含むステップと、および
前記コーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を前記治療部位で所定の速度で放出するステップを含む、
ことを特徴とする医療器具の性能を改善する方法。
【請求項１９】
前記治療部位で炎症を軽減するステップをさらに含む、
請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概略的には、血管性疾患を治療する為に用いられる生物医学器具に関する。さらに詳細には、本発明はコーティングの分解に応じて一つ以上の治療薬を放出する生分解性コーティングを有する治療薬溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは一般的に、人体管腔への移植後に血管またはその他身体構造上の管腔の一部分を広げた状態にしておく為に径方向に拡張可能な円筒状の器具である。
【０００３】
拡張可能および自己拡張式のステントを含め、様々な種類のステントが用いられている。拡張可能なステントは、バルーンカテーテルまたはその他の拡張可能な器具によって、治療部位に搬送されるのが一般的である。人体に挿入するために、そのステントは、圧縮形態で搬送器具に位置決めされる。例えば、そのステントは搬送器具の一部であるカテーテル本体の遠位部の周りで折り畳まれるか、巻き付けられたバルーン上に止められる。そのステントは、病巣を覆うように位置決めされた後、搬送器具によって拡張され、ステントの直径が拡張する。自己拡張式のステントでは、シースが後退し、ステントの拡張が可能になる。
【０００４】
ステントは、プラーク、即ち血栓等の病巣を治療する血管内血管形成術を含む様々な医学的治療用途で、バルーンカテーテルと連動して用いられる。例えば、バルーンカテーテル器具は経皮経管冠動脈形成術(PTCA)の間に膨張し、狭窄血管を拡張させる。膨張している時、その加圧されたバルーンは病巣に圧縮力を加え、その結果、罹患血管の内径を増大させる。その増大した内部血管径が血流の改善を促進する。しかし、その処置のすぐ後に、治療された血管の大部分が再狭窄を起こす。
【０００５】
再狭窄を減少させる為に、金属または高分子化合物を材料とするステントを血管内に植え込み、管腔の大きさを維持する。そのステントは十分に縦方向に弾力性があるので、循環系を経て輸送することが可能である。加えて、そのステントは足場としての役割を果たし、円形で開かれた構造の管腔壁を支援することを可能にするのに十分な放射状の強度を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントの挿入は異物反応、感染症、血栓症および血管を狭窄する細胞増殖の蔓延に起因する炎症等の好ましくない反応を引き起こす可能性がある。一つ以上の治療薬を搬送する能力があるステントは、損傷した血管を治療し、血栓症および再狭窄を含む有害な疾患の罹患率を減少させる為に用いられてきた。
【０００７】
そのステントの表面に塗布された高分子コーティングは、薬剤またはその他の治療薬をそのステントの留置部位に搬送する為に用いられてきた。そのコーティングは生分解性または生体安定性高分子化合物を単独で、または制御された分解速度等の独特の特性、あるいは治療薬の溶出を制御する生分解性または生腐食性部分を伴う生体安定性のメッシュをコーティングに与える様々な合成において含む可能性がある。しかし、生体安定性高分子化合物の中には、これらが長期間の移植の間に接触する細胞組織に対して刺激性があることが分かっているものがある。加えて、生分解性高分子化合物の中には、炎症反応を引き出す酸性の副生成物および分解生成物を生じるものもある。
【０００８】
治療効果のある速度で一つ以上の治療薬を放出し、コーティングの分解段階全体を通して一つの薬剤（例えば、抗炎症剤）を放出する能力がある生分解性高分子コーティングを有する移植可能な治療薬溶出ステントを提供することが好ましい。このようなステントは、多くの上述の器具に固有の制限または不利点を克服する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のある態様は、カテーテルおよびそのカテーテル上に配置される治療薬を搬送するステントを含む血管性疾患を治療する為のシステムを提供する。そのステントはステントの表面上に配置されるコーティング、およびそのコーティング内に含まれる少なくとも一つの治療薬を含む。治療薬の最初の放出の直後に、そのコーティングはコーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬の放出を可能にするのに十分な量の治療薬を保持する。本発明の別の態様は、そのステントの表面の少なくとも一部分の上にコーティングを有するステントを提供する。そのコーティングからの治療薬の最初の放出の直後に、そのコーティングはコーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を保持し、これを放出する。
【００１０】
本発明の別の態様は、生分解性コーティングを有するステントおよび少なくとも一つの治療薬をカテーテルを通じて治療部位に搬送することによって血管性疾患を治療する為の方法を提供する。その方法はコーティングの分解に応じて治療効果のある量の治療薬を治療部位に搬送することをさらに含む。
【００１１】
さらに本発明の別の態様は、医療器具にその器具の表面上に配置される生分解性コーティングを提供することによって医療器具の性能を改善する方法を提供する。そのコーティング内に含まれているのは、少なくとも一つの治療薬である。治療効果のある量の治療薬は、コーティングの分解に応じた所定の速度で治療部位で放出される。
【００１２】
本発明は、様々な実施形態の添付図面および以下に与えられた詳細な説明によって説明される。図面は、本発明を具体的な実施形態に限定するものと解釈されるものではなく、その説明と理解の為のものである。その詳細な説明および図面は本発明を限定するよりもむしろただ本発明を例証するものであり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれと同等なものによって定義される。その図面は正確な縮尺ではない。本発明の先行の態様およびその他付随する利点は、その添付図面と併用される詳細な説明によってさらに容易に理解される。
本明細書全体を通して、同様の数字は同様の構造に言及している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は本発明のある実施形態による、カテーテルと連結している治療薬を搬送するステントを含む血管性疾患を治療する為のシステムの概略図である。
【図２】図２Ａはステントまたはその他の医療器具の表面上に治療薬を含むコーティングの略図であり、図２Ｂはステントまたはその他の医療器具上のコーティングから治療部位に搬送される治療薬の略図である。
【図３】図３は本発明に従ったステントまたはその他医療器具上のコーティングからの治療薬搬送のロックイン段階の概略図である。
【図４】図４は本発明に従った、コーティングの分解段階に応じたステントまたはその他医療器具上のコーティングからの治療薬の放出の概略図である。
【図５】図５Ａは本発明に従った、ポリラクチドコグリコリド(モル比50:50)からのゾタロリムス放出の経時変化のグラフ表示であり、図５Ｂはポリラクチドコグリコリド(モル比50:50)に関する分解プロファイルのグラフ表示であり、図５Ｃは本発明に従った、高分子化合物の分解および薬剤溶出による質量損失のグラフ表示である。
【図６】図６は本発明に従った血管性疾患を治療する為の方法の作業系統図である。
【図７】図７は本発明に従った医療器具の性能を改善する為の方法の作業系統図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書全体を通して、同様の数字は、同様の構成を示す。
本発明はカテーテルおよびそのカテーテル上に配置される治療薬を搬送するステントを含む、循環系の異常を治療する為のシステムを対象とする。ステントの表面上に配置される生分解性のコーティングは、治療薬の一部を保持する。コーティングの分解段階の間、治療効果のある量の治療薬が治療部位で放出される。本発明の典型実施形態において、図１はカテーテル110と連結している治療薬を搬送するステント120を含むシステム100の実施形態を示している。カテーテル110は人体の血管内で、治療薬を搬送するステント120を拡張し展開するバルーン112を含む。カテーテル110内のガイドワイヤー管腔114を経て横断するガイドワイヤーの支援で血管内で治療薬を搬送するステント120を位置決めした後、バルーン112がカテーテル110およびバルーン112内の管腔を満たす対比流体または塩水等の流体を加圧することによって膨張する。治療薬を搬送するステント120は、望ましい直径に達するまで膨張され、その後、その対比流体は減圧または排出され、バルーン112を治療薬を搬送するステント120から分離し、そして体内の血管の中で治療薬を搬送するステント120を展開したままにしておく。変形例として、カテーテル110は治療薬を搬送するステント120の自己拡張式の実施形態の拡張を可能にするように縮めるシースを含んでも良い。治療薬を搬送するステント120はステント構造130を含む。本発明のある実施形態では、多孔性の被覆はステント構造130の少なくとも一部の表面上に配置される。
【００１５】
本発明のある形態では、ステント構造はステンレス鋼、チタン、マグネシウム、アルミニウム、クロム、コバルト、ニッケル、金、鉄、イリジウム、クロム／チタン合金、クロム／ニッケル合金、MP35NおよびL605等のクロム／コバルト合金、コバルト／チタン合金、ニチノール等のニッケル／チタン合金、白金および白金／タングステン合金等の様々な生体適合性金属の一つ以上を含む。その金属合成物はステント構造に血管の管腔壁を支える力学的な強度と十分な縦方向の柔軟性を与えてそれを循環系を経て輸送できるようにし、そして多孔性のコーティングを生成する酸化および還元反応の為の金属基板を提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、ステント構造130は一つ以上の生体適合性高分子材料を含む。高分子ステント構造130は、生分解性または生体安定性である可能性があり、あるいは生体安定性および生分解性の両方である高分子材料の混合物を含む可能性がある。本発明のステントに適切な生分解性高分子化合物はポリ乳酸、ポリグリコール酸およびその共重合体、カプロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエーテル）、ポリアミド、ポリウレタンおよびその他の適切な高分子化合物を含む。本発明のステントに適切な生体安定性高分子化合物は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリル樹脂、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリビニルアルコールおよびその他の適切な高分子化合物を含む。これらの高分子化合物は単独または様々な組み合わせで使用することができ、制御された分解速度等の独特の特性をステントに提供する。
【００１７】
ステント構造は、金属線または高分子繊維を形作ること、またはステントを金属または高分子シートからレーザーで切断すること、またはその他あらゆる適切な方法によって形成される。コーティングを塗布する準備が整った清潔で一様な表面を露出させるために、必要であれば、ステント構造の表面は油分を除去する界面活性剤、機械研磨、電解研磨、酸または塩基での食刻、またはその他あらゆる効果的な方法で洗浄することによって清潔にされる。
【００１８】
図２Ａはステント構造またはその医療器具の表面204上に配置される治療薬搬送のコーティング202を含むシステム200の実施形態である。コーティング202はポリ乳酸、ポリグリコール酸およびその共重合体、カプロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエーテル）、ポリアミド、ポリウレタンおよびその他適切な高分子化合物等の生分解性高分子化合物206を含む高分子基盤206を含む。
【００１９】
本発明のある実施形態では、治療薬分子208はコーティング202内に含まれる。抗凝血剤、抗炎症剤、線溶剤、抗増殖剤、抗生物質、治療用タンパク質またはペプチド、遺伝子組み換えDNA産物、またはその他生物活性剤、診断用薬、放射性同位体、または放射線不透過性物質等の様々な治療薬は標的患者群の予想される必要性に応じて使用される可能性がある。ある実施形態では、その治療薬は、ゾタロリムス、エベロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、サリチル酸、フルオシノロンアセトニド、コルチコステロイド、それらのプロドラッグ、およびそれらの混合物から成る群から選択される。その治療薬を含む製剤は有効量の治療薬を治療部位に搬送する必要性に応じ、溶媒またはその他可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、抗酸化剤および防腐剤を含む賦形剤をさらに含む可能性がある。治療薬208を含む高分子コーティングは、例えばステント構造130を吹き付けることまたは浸すこと等の当該分野で知られているあらゆる方法によってステント構造130の表面204に塗布してもよい。
【００２０】
治療薬分子208は、コーティングの高分子メッシュ内への封入、あるいは水素結合または治療薬分子208の極性および溶解度に依存する疎水性相互作用等の化学的方法によってコーティング202内に保持される。治療部位への搬送後、表面210付近の治療薬分子208は表面210を経て外へ拡散することによってコーティング202から迅速に放出される（図２Ｂ）。この現象は治療薬放出の初期の集中投薬を引き起こす。コーティング202の表面210付近の分子208が枯渇するにつれて、ステント表面204付近において分子208の濃度がより高いコーティング202の厚み全体にわたって濃度勾配が生じる。この濃度勾配は、分子208を表面210へと連続的に移動させ、コーティング202中に残存している分子208の濃度が低過ぎて勾配形成を支援出来なくなるまで表面210におけるコーティング202の外へと拡散させる。この治療薬放出の第二段階は、治療薬分子208および高分子基盤206の間の物理的および化学的相互反応に依存するゼロ次放出（直線）、一次放出（双曲線）等の放出反応速度プロファイルに従う。
【００２１】
図３に示されているように、治療薬分子208がコーティング202の外へ移動し続ける時、コーティング202内に残存している治療薬分子208の濃度が低くなり過ぎて、治療薬分子208のコーティング202外への移動を続行可能にするのに十分な急勾配を形成出来なくなる。しかし、いくらかの治療薬分子208はコーティング202内に封入されたままである。これは治療薬搬送のロックイン段階300として参照される。
【００２２】
コーティング202が生理学的条件下で生分解性である高分子化合物を含む場合、コーティング202はステントまたはその他医療器具の治療部位における留置後すぐに分解し始める。コーティング202の高分子基盤206が分解する時、コーティング202内に封鎖された治療薬分子208は図４に示されている通りに放出される。この治療薬放出の分解関連の段階400では、放出される治療薬208の量はコーティング202の分解速度およびロックイン段階300中のコーティング基盤内に残存している治療薬208の量によって決定される。本発明のある実施形態では、コーティング202の基盤を含む高分子化合物206は、薬剤放出の分解関連の段階400中のコーティング202の分解の間の治療薬の放出に起因するロックイン段階300中の治療効果のある量の薬剤を治療部位に提供するのに十分な治療薬208を封入するように選択される。ある実施形態では、分解関連の治療薬放出400は三カ月から六カ月の期間にわたって起こる。
【００２３】
本発明のある実施形態では、二つの治療薬が生分解性コーティング202内に含まれる。第一の治療薬はコーティング外への移動によって放出され、第二の治療薬はコーティング内に封鎖されたままである。コーティング202が分解する時、治療効果のある量の第二の治療薬が放出される。ある実施形態では、シロリムスが第一の薬剤として放出され、そしてデキサメタゾンが第二の薬剤として放出される。別の実施形態では、ゾタロリムスが第一の薬剤として放出され、そしてフルオシノロンアセトニドが第二の薬剤として放出される。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、コーティング202の高分子基盤206はポリラクチドコグリコリド(モル比50:50)の高分子化合物を含む。治療薬208はシロリムスまたはゾタロリムスである。ある実施形態では、治療薬208はコーティング202の重量に対して濃度10重量%から35重量%(w/w)のゾタロリムスである。この実施形態における25%のゾタロリムスの放出は、図５Ａに描写されている。25℃のクロロホルム中で分析する場合、PLG058は0.58 ml/gの固有粘度を有する高分子を指し、一方でPLG105は1.05 ml/gの固有粘度を有する高分子を指す。ステントの留置の直後に、約一日の間ゾタロリムス放出510の初期噴出がある。次に治療薬封鎖520が起こり、そして約二十日間ほとんどさらなるゾタロリムスは放出されない。その後、分解関連の放出530が開始して高分子化合物が十分に分解するまで継続し、そして治療薬は十分に使い尽くされる540である。図５Ｂに提示されているのは、図５Ａの点530から点540の間に示されているゾタロリムスの分解関連の放出の間の分子量の減少550およびコーティングの質量損失560を示しているポリラクチドコグリコリド(モル比50:50)に関する分解プロファイルである。同様のコーティングの重量損失の分解プロファイル570は、25%のゾタロリムスでコーティングされるステントに関して観測され、これは図５Ｃに示されている。この実施形態では、分解関連の放出段階の間に放出されるゾタロリムスの量は、治療部位で炎症を軽減するのに十分である。
【００２５】
別の実施形態では、パクリタキセルはグリコリドが50%から99%の間のポリマーマトリックスを含むカプロラクトンおよびグリコリドの高分子化合物を含むコーティングから放出される。別の実施形態では、ゾタロリムスはラクチドおよびグリコリドの累積量が50%から99%の間のポリマーマトリックスを含むトリメチレンカーボネート(TMC)、ラクチドおよびグリコリドの高分子化合物を含むコーティングから放出される。
【００２６】
図６は本発明に従った、治療薬溶出ステントを用いて血管性疾患を治療する為の方法600のフローチャートである。その方法はブロック602に示されているように、コーティング基盤内に封鎖された分解関連の放出の間に治療効果のある量の治療薬を提供するのに十分な量の治療薬を保持するだろうステントの為のコーティングを選択することを含む。そのコーティングは生分解性高分子化合物、搬送される一つ以上の治療薬およびコーティングをステント構造の表面に付着させ、治療薬を治療部位へと搬送するのに必要なその他あらゆる賦形剤を含む。ブロック604に示されているように、コーティングはステント構造の表面に塗布される。本発明のある実施形態では、そのコーティングは浸すことまたは吹き付けることによって液体として塗布され、その後、空気、真空、または熱、および製剤をステント構造に付着させるその他あらゆる効果的な方法を用いて溶媒を除去する為に乾燥される。
【００２７】
次に、ブロック606に示されているように、コーティングされた治療薬溶出ステントがカテーテルに取付けられ、治療部位へ搬送される。治療部位において、そのステントは治療される病巣を横切って位置決めされ、そして拡張される。そのカテーテルはその後、人体から回収される。
【００２８】
生理学的環境において治療薬分子はコーティングの外へ移動し、そして治療効果のある量の治療薬を治療部位に搬送する。規定量の治療薬はコーティング内に封鎖されたままである。ブロック608に示されているように、そのコーティングは分解し始め、治療薬の分解関連の放出をもたらす。ブロック610に示されているように、放出される治療薬の量は、コーティングの分解の結果としての治療効果のある量の治療薬を提供するのに十分である。本発明のある実施形態では、その治療薬は治療部位で炎症を軽減する。
【００２９】
図７は医療器具の性能を改善する為の方法700のフローチャートである。ブロック702に示されているように、その方法はコーティング内に治療薬を含む生分解性のコーティングで医療器具の表面をコーティングすることを含む。
【００３０】
次に、ブロック704に示されているように、コーティングされた器具は治療部位に位置決めされる。最後に、ブロック706に示されているように、治療効果のある量の治療薬はコーティングの分解に応じて治療部位で放出される。本発明のある実施形態では、治療薬は治療部位で炎症を軽減し、その結果、医療器具の性能を改善する。
【００３１】
本発明は特定の実施形態を参照して記載されているが、当該分野の当業者は、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、形態および詳細を変形または改良することができる。
【図１】
2010523273.tif 000003
【図２Ａ】
2010523273.tif 000004
【図２Ｂ】
2010523273.tif 000005
【図３】
2010523273.tif 000006
【図４】
2010523273.tif 000007
【図５Ａ】
2010523273.tif 000008
【図５Ｂ】
2010523273.tif 000009
【図５Ｃ】
2010523273.tif 000010
【図６】
2010523273.tif 000011
【図７】
2010523273.tif 000012
【国際調査報告】
2010523273.tif 000013
2010523273.tif 000014
2010523273.tif 000015