(57)【要約】αケトアミド化合物およびαヒドロキシアミド化合物、ならびに可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する組成物、これらの化合物および組成物を調製するための方法、ならびにこのような化合物および組成物を用いて患者を処置するための方法が開示される。これらの化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患、および糖尿病関連疾患が挙げられる、種々のｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化８８】
2010509237.tif 000110
もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式Ａにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ＬＡは、式：
【化８９】
2010509237.tif 000111
のリンカーであり；
Ｓｕｂに結合している−  −  −が二重結合である場合、Ｓｕｂは存在せず、そしてＺはＯであるか、またはＳｕｂに結合している−  −  −が単結合である場合、Ｓｕｂは水素もしくはアルキルであり、そしてＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｏ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｍ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミド；
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない、化合物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化９０】
2010509237.tif 000112
の、請求項１の化合物もしくは立体異性体、または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化９１】
2010509237.tif 000113
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である、
化合物。
【請求項３】
Ｙが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、シクロヘキシル、置換シクロアルキル、アダマンチル、または置換アダマンチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、
【化９２】
2010509237.tif 000114
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、スピロ［４．５］デカ−８−イル：
【化９３】
2010509237.tif 000115
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣ６〜１０ヘテロシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが構造
【化９４】
2010509237.tif 000116
を有するキヌクリジン−１−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがフェニルおよび置換フェニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａの少なくとも４つのＸが独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａの各−  −  −が二重結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａの各−  −  −が単結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａがフェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびピペリジニルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａがフェニル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１が独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が３位または４位にある、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノカルボニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、および複素環式からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯであり、そしてＺに結合する−  −  −が二重結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −が単結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、０、１、または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが、０、１、または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉａ：
【化９５】
2010509237.tif 000117
の、請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉａにおいて、
Ｙａは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ５〜１０シクロアルキル、または
【化９６】
2010509237.tif 000118
であり、ここで各Ｒ２１は独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択され；
Ｌは、式：
【化９７】
2010509237.tif 000119
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
Ｒ１ａは、水素またはＲ１であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物は
【化９８】
2010509237.tif 000120
のいずれでもない、化合物。
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化９９】
2010509237.tif 000121
の、請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１００】
2010509237.tif 000122
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない、化合物。
【請求項２５】
Ｙが、シクロヘキシル、アダマンチル、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の該置換基が、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａの各−  −  −が二重結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａの各−  −  −が単結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ａがフェニル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ２が独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
ｑが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が３位または４位にある、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノカルボニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、および複素環式からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＺがＯであり、そしてＺに結合する−  −  −が二重結合である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
ＺがＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −が単結合である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが、０、１、または２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが、０、１、または２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩＩ：
【化１０１】
2010509237.tif 000123
の、請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１０２】
2010509237.tif 000124
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない、化合物。
【請求項３８】
Ｙが、シクロヘキシル、アダマンチル、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリル、であり、ここでＹ上の置換基がアルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
各Ｒ３が独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺがＯであり、そしてＺに結合する−  −  −が二重結合である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
ＺがＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −が単結合である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶ：
【化１０３】
2010509237.tif 000125
の、請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＶにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１０４】
2010509237.tif 000126
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、シアノ、アシル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、およびカルボキシエステルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２である、
化合物。
【請求項４３】
Ｙが、シクロヘキシル、アダマンチル、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の該置換基が、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、置換スルホニルおよびアシルからなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺがＯであり、そしてＺに結合する−  −  −が二重結合である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
ＺがＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −が単結合である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体、または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が、
【化１０５】
2010509237.tif 000127
【化１０６】
2010509237.tif 000128
【化１０７】
2010509237.tif 000129
である、化合物。
【請求項４８】
請求項２に記載の化合物もしくは立体異性体、または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が、
【化１０８】
2010509237.tif 000130
【化１０９】
2010509237.tif 000131
【化１１０】
2010509237.tif 000132
【化１１１】
2010509237.tif 000133
【化１１２】
2010509237.tif 000134
【化１１３】
2010509237.tif 000135
である、化合物。
【請求項４９】
式Ｖの化合物：
【化１１４】
2010509237.tif 000136
もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１１５】
2010509237.tif 000137
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である、
化合物。
【請求項５０】
Ｙ５がシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｙ５がシクロヘキシル、アダマンチル、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の置換基がアルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｙ５がフェニルまたは置換フェニルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
ｓが０、１、２、または３であり、そしてｔが６、７、８、９、１０、１１、または１２である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシエステルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが
【化１１６】
2010509237.tif 000138
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌが
【化１１７】
2010509237.tif 000139
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
請求項４９に記載の化合物もしくは立体異性体、または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が、
【化１１８】
2010509237.tif 000140
である、化合物。
【請求項５８】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは該立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物であって、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的組成物。
【請求項５９】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物もしくは立体異性体または該化合物もしくは該立体異性体の薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項６０】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１に記載の化合物または立体異性体を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物：
【化１１９】
2010509237.tif 000141
もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１２０】
2010509237.tif 000142
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である、
方法。
【請求項６２】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｖの化合物：
【化１２１】
2010509237.tif 000143
もしくは立体異性体または該化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【化１２２】
2010509237.tif 000144
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法のもとで、２００６年１１月２日に出願された米国仮特許出願番号６０／８５６，４０８の利益を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害するαケトアミド化合物およびαヒドロキシルアミド化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、該化合物および製剤を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物で患者を処置する方法が提供される。該化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患および糖尿病関連疾患を含む、様々なｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質にアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
【０００４】
ある種のシトクロムＰ４５０依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々な抗炎症および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
【０００５】
ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。
【０００６】
様々な低分子化合物が、ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴレベルを上昇させることが見いだされている（非特許文献４）。炎症および高血圧から生じるか、またはそうでなければｓＥＨによって介在されている広範囲の障害を処置するために、ｓＥＨおよびそのＥＥＴ不活性化を阻害することができるより効力のある化合物の利用可能性が強く望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１〜３３頁（２００５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）により媒介される疾患を処置するための化合物およびそれらの薬学的組成物、これらの調製、ならびにこれらの使用に関する。本発明の１つの局面によれば、式Ａの化合物：
【０００９】
【化１】
2010509237.tif 000002
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ａにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ＬＡは、式：
【００１０】
【化２】
2010509237.tif 000003
のリンカーであり；
Ｓｕｂに結合している−  −  −が二重結合である場合、Ｓｕｂは存在せず、そしてＺはＯでああるか、またはＳｕｂに結合している−  −  −が単結合である場合、Ｓｕｂは水素もしくはアルキルであり、そしてＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｏ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｍ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミド；
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【００１１】
式Ａにおいて、２つの隣接するＸ基はいずれも、両方が酸素ではあり得ない。
【００１２】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ：
【００１３】
【化３】
2010509237.tif 000004
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００１４】
【化４】
2010509237.tif 000005
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【００１５】
式Ｉにおいて、２つの隣接するＸ基はいずれも、両方が酸素ではあり得ない。
【００１６】
別の実施形態において、式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
2010509237.tif 000006
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００１８】
【化６】
2010509237.tif 000007
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【００１９】
別の実施形態において、式ＩＩＩ：
【００２０】
【化７】
2010509237.tif 000008
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００２１】
【化８】
2010509237.tif 000009
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【００２２】
別の実施形態において、式ＩＶ：
【００２３】
【化９】
2010509237.tif 000010
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＶにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００２４】
【化１０】
2010509237.tif 000011
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、シアノ、アシル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、およびカルボキシエステルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２である。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｖ：
【００２６】
【化１１】
2010509237.tif 000012
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００２７】
【化１２】
2010509237.tif 000013
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である。
【００２８】
本発明の別の局面によれば、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉ：
【００２９】
【化１３】
2010509237.tif 000014
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００３０】
【化１４】
2010509237.tif 000015
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【００３１】
本発明のなお別の局面によれば、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｖ：
【００３２】
【化１５】
2010509237.tif 000016
の化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【００３３】
【化１６】
2010509237.tif 000017
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である。
【００３４】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明においてさらに記載される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において用いられる場合、特に断らない限り以下の定義が適用される。
【００３６】
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００３７】
「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
【００３８】
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。
【００３９】
「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」はまた、「慢性閉塞性気道疾患」、「慢性閉塞性肺病」、および「慢性気道疾患」として知られていることもある。ＣＯＰＤは一般に、肺の最大呼気流量低下および強制排気遅延によって特徴づけられる疾患と定義される。ＣＯＰＤは、２つの関連した状態、気腫および慢性気管支炎を包含すると考えられる。ＣＯＰＤは、当分野で認められている技術、例えば、患者の努力肺活量（「ＦＶＣ」）（最大吸気後に強制的に排気され得る空気の最大容量）を用いて、一般開業医によって診断され得る。一般開業医の診療室において、ＦＶＣは通常、スパイロメータによる６秒最大呼気によって近似される。ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｆａｕｃｉら編）、第１４版、１９９８年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１４５１〜１４６０頁（以後、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」という）において、ＨｏｎｉｇおよびＩｎｇｒａｍによって詳細に検討されている。名称が暗示するように、「閉塞性肺疾患」および「閉塞性肺病」は、拘束性疾患に対して、閉塞性疾患という。これらの疾患には、ＣＯＰＤ、気管支喘息、および末梢気道病変が特に含まれる。
【００４０】
「気腫」は、明白な線維形成を有しない終末細気管支より遠位の気腔の永久的な破壊性拡大によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００４１】
「慢性気管支炎」は、１カ月のほとんどの日数の間、３カ月間、１年間、２年間など続く慢性の気管支分泌によって特徴づけられる肺の疾患である。
【００４２】
「末梢気道病変」は、気流閉塞が、末梢気道の関与にもっぱらまたは主として起因する疾患をいう。これらは直径２ｍｍ未満の気道として定義され、末梢軟骨性気管支、終末細気管支、および呼吸細気管支に相当する。末梢気道病変（ＳＡＤ）は、気道抵抗を増加させる炎症性および線維性変化による管腔閉塞を表す。閉塞は一過性であることも永続的であることもある。
【００４３】
「間質性肺疾患（ＩＬＤ）」は、肺胞壁、肺胞周囲組織、および近接支持構造を含む拘束性肺疾患である。米国肺協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のウェブサイトで論じられているように、肺の気嚢間の組織が間質であり、これは該疾患において線維症によって侵される組織である。このような拘束性肺疾患に罹っている人は、肺組織の硬直のために息を吸う困難性を有するが、閉塞性肺疾患に罹っている人と対照的に、息を吐き出す困難性を有しない。間質性肺疾患の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、前出、１４６０〜１４６６頁でＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｈ．Ｙ．によって詳細に検討されている。Ｒｅｙｎｏｌｄｓは、ＩＬＤが様々な起因事象を有する一方、肺組織の免疫病理学的応答は限定され、したがって、ＩＬＤは一般的な特徴を有することを認めている。
【００４４】
「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」は、プロトタイプＩＬＤと考えられる。その原因が知られていないことにおいて特発性であるが、前掲のＲｅｙｎｏｌｄｓは、この用語がよく定義された臨床的概念をいうことを認めている。
【００４５】
「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、下気道からの細胞の摘除および検査を可能とし、ＩＰＦなどの肺疾患のための診断手法としてヒトに用いられる試験である。ヒト患者において、これは通常、気管支鏡検査の間に行われる。
【００４６】
「糖尿病性神経障害」は、糖尿病に起因する急性および慢性の末梢神経機能障害をいう。
【００４７】
「糖尿病腎障害」は、糖尿病に起因する腎疾患をいう。
【００４８】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００４９】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００５０】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００５１】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００５２】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００５３】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００５４】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００５５】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。
【００５６】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００５７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５８】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００６０】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれも水素でないことが意味される。
【００６１】
「アミノカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６２】
「アミノチオカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６３】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６４】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６５】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
【００６６】
「アミノスルホニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６７】
「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６８】
「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６９】
「アミジノ」は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００７０】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００７１】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００７２】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００７３】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。
【００７４】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。
【００７５】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。
【００７６】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００７７】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００７８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００７９】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００８０】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００８１】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００８２】
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ［４，５］デク−８−イル：
【００８３】
【化１７】
2010509237.tif 000018
などのスピロ基が含まれる。
【００８４】
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
【００８５】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００８６】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００８７】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００８８】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００８９】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００９０】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００９１】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００９２】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００９３】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００９４】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００９５】
「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２を指し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００９６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００９７】
「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００９８】
「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００９９】
「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【０１００】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【０１０１】
「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【０１０２】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【０１０３】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【０１０４】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【０１０５】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【０１０６】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【０１０７】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
【０１０８】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
【０１０９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【０１１０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【０１１１】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【０１１２】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【０１１３】
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【０１１４】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【０１１５】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）をいう。
【０１１６】
「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
【０１１７】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１１８】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１１９】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１２０】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１２１】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【０１２２】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【０１２３】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。
【０１２４】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１２５】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１２６】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１２７】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
【０１２８】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。
【０１２９】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【０１３０】
患者における疾患の「処置する」または「処置」は、（１）疾患に罹患しやすい、または疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が発症することを予防すること；（２）疾患を阻害する、またはその発症を止めること；あるいは（３）疾患を改善させる、またはその退行を引き起こすことをいう。
【０１３１】
特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１３２】
上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など）は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
【０１３３】
同様に、上記定義は、許されない置換様式（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。
【０１３４】
本発明は、化合物およびそれらの薬学的組成物、これらの調製、ならびに可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）により媒介される疾患を処置するためのこれらの使用に関する。本発明の１つの局面によれば、式Ａの化合物：
【０１３５】
【化１８】
2010509237.tif 000019
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ａにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ＬＡは、式：
【０１３６】
【化１９】
2010509237.tif 000020
のリンカーであり；
Ｓｕｂに結合している−  −  −が二重結合である場合、Ｓｕｂは存在せず、そしてＺはＯでああるか、またはＳｕｂに結合している−  −  −が単結合である場合、Ｓｕｂは水素もしくはアルキルであり、そしてＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｏ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−ｍ−トリルブタンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルペンタンアミド；
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもなく、これらの化合物は、以下の代表的な構造に対応する：
【０１３７】
【化２０】
2010509237.tif 000021
【０１３８】
【化２１】
2010509237.tif 000022
【０１３９】
【化２２】
2010509237.tif 000023
【０１４０】
【化２３】
2010509237.tif 000024
式Ａにおいて、２つの隣接するＸ基はいずれも、両方が酸素ではあり得ない。
【０１４１】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物：
【０１４２】
【化２４】
2010509237.tif 000025
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０１４３】
【化２５】
2010509237.tif 000026
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもなく、これらの化合物は、以下の代表的な構造に対応する：
【０１４４】
【化２６】
2010509237.tif 000027
【０１４５】
【化２７】
2010509237.tif 000028
【０１４６】
【化２８】
2010509237.tif 000029
式Ｉにおいて、２つの隣接するＸ基はいずれも、両方が酸素ではあり得ない。
【０１４７】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｙはシクロアルキルである。いくつかの局面において、Ｙはシクロヘキシルである。いくつかの局面において、Ｙは、
【０１４８】
【化２９】
2010509237.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１４９】
いくつかの局面において、Ｙはスピロ［４．５］デカ−８−イル：
【０１５０】
【化３０】
2010509237.tif 000031
である。
【０１５１】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＹはＣ６〜１０ヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
いくつかの局面において、Ｙは、構造
【０１５３】
【化３１】
2010509237.tif 000032
を有するキヌクリジン−１−イルである。
【０１５４】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｙは、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１５５】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａの少なくとも４つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１である。
【０１５６】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａの各−  −  −は、二重結合である。
【０１５７】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａの各−  −  −は、単結合である。
【０１５８】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、およびピペリジニルからなる群より選択される。いくつかの局面において、環Ａは、フェニル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０１５９】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される。
【０１６０】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの局面において、ｑが１である場合、Ｒ１は、３位または４位にある。いくつかの局面において、ｑが１である場合、Ｒ１は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノカルボニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、および複素環式からなる群より選択される。
【０１６１】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯであり、そしてＺに結合する−  −  −は、二重結合である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −は、単結合である。
【０１６２】
式（Ａ）または式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【０１６４】
【化３２】
2010509237.tif 000033
、もしくはその立体異性体、またはその塩を提供し、式（Ｉａ）において、
Ｙａは、Ｃ６〜１０シクロアルキル、置換Ｃ５〜１０シクロアルキル、または
【０１６５】
【化３３】
2010509237.tif 000034
であり、ここで各Ｒ２１は独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、水素、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択され；
Ｌは、式：
【０１６６】
【化３４】
2010509237.tif 000035
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
Ｒ１ａは、水素またはＲ１であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、この化合物は、
【０１６７】
【化３５】
2010509237.tif 000036
のいずれでもない。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＹａはＣ５〜１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙａはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｙａはアダマンチルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｙａは
【０１７０】
【化３６】
2010509237.tif 000037
である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ２１は水素である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２１が水素である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、ハロ、ハロアルキル、およびハロメトキシからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、および両方のＲ２１が水素であり、そしてＲ２４は、フルオロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４、および両方のＲ２１が水素であり、そしてＲ２２は、フルオロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、環Ａの−  −  −は単結合を示し、Ｒ１ａは水素であり、そしてＸがは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、およびＣＨＲ１からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＸはＮＲ１またはＣＨＲ１であり、そしてＲ１は、アシル、アミノカルボニル、置換スルホニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキル、-−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−置換フェニル、-−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−置換フェニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この置換フェニルは、トリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、およびクロロフェニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＸはＣＨＲ１であり、そしてＲ１は、アルコキシまたは置換アルコキシであり、好ましくは、Ｒ１はメトキシである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、環Ａの−  −  −は二重結合を示し、そしてＸは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１である。いくつかの実施形態において、ＸはＣＲ１であり、そしてＲ１ａは水素である。いくつかの実施形態において、ＸはＣＨであり、そしてＲ１ａはＲ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、およびベンジルオキシである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１７６】
【化３７】
2010509237.tif 000038
であり、ここでＬａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ｒは、０、１、２、または３であり、そしてＸａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２およびＮＨからなる群より選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【０１７８】
【化３８】
2010509237.tif 000039
である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【０１８０】
【化３９】
2010509237.tif 000040
である。
【０１８１】
本発明はまた、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）により媒介される疾患を処置するための化合物、立体異性体、塩、およびこれらの薬学的組成物、これらの調製、ならびにこれらの使用に関し、ここで、化合物、立体異性体、およびこの化合物または立体異性体の薬学的に受容可能な塩は、式ＩＩ：
【０１８２】
【化４０】
2010509237.tif 000041
を有し、式ＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０１８３】
【化４１】
2010509237.tif 000042
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−「２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【０１８４】
１つの実施形態において、式ＩＩの化合物：
【０１８５】
【化４２】
2010509237.tif 000043
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＹが、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルである場合、Ｙ上の置換基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０１８６】
【化４３】
2010509237.tif 000044
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環ＡにおけるＸは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ２、およびＣＲ２Ｒ２からなる群より選択され；
各Ｒ２は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、およびハロアルキルからなる群より選択され；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【０１８７】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｙは、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルからなる群より選択される。
【０１８８】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の置換基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される。
【０１８９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、環Ａの各−  −  −は、二重結合である。
【０１９０】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、環Ａの各−  −  −は、単結合である。
【０１９１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、環Ａは、フェニル、ピペリジニル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０１９２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される。
【０１９３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの局面において、ｑは１であり、そしてＲ２は、３位または４位にある。いくつかの局面において、ｑは１であり、そしてＲ２は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノカルボニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、および複素環式からなる群より選択される。
【０１９４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯであり、そしてＺに結合する−  −  −は、二重結合である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −は、単結合である。
【０１９５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。
【０１９６】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物：
【０１９７】
【化４４】
2010509237.tif 000045
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩＩにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０１９８】
【化４５】
2010509237.tif 000046
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２であり；
ただし、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、
２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（４−ニトロフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）フェニル）オキサルアミド；
２−（２，６−ジフェノキシフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，４−ビス（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−オキソアセトアミド）ベンゼンスルホン酸；
２−（２−アセトアミド−５−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−オキソアセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−オキソアセトアミド；
４−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アセトアミドフェニル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）ベンズアミド；
２−オキソ−Ｎ−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−オキソアセトアミド；
２−（４−エトキシジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（１−ナフタミド）エチル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソアセトアミド）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ，２−ジ−ｐ−トリルアセトアミド；または
３−メチル−２−（２−オキソ−２−（ｐ−トリルアミノ）アセチル）ベンゼンスルホン酸
のいずれでもない。
【０１９９】
１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩＩにおいて：
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＹが、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルである場合、Ｙ上の置換基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０２００】
【化４６】
2010509237.tif 000047
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
各Ｒ３は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、およびハロアルキルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｙはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｙはアダマンチルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルからなる群より選択される。
【０２０２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の置換基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される。
【０２０３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ３は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノカルボニル、ハロアルキル、複素環式、置換スルホニル、アシル、カルボキシ、カルボキシルエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、およびベンジルオキシである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【０２０６】
【化４７】
2010509237.tif 000048
であり、ここでＬａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、であり、ｒは、０、１、２、または３であり、そしてＸａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２およびＮＨからなる群より選択される。
【０２０７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯであり、そしてＺに結合する−  −  −は、二重結合である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −は、単結合である。
【０２０８】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物：
【０２０９】
【化４８】
2010509237.tif 000049
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＶにおいて、
Ｙは、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、アダマンチル、置換アダマンチル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０２１０】
【化４９】
2010509237.tif 000050
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、シアノ、アシル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、およびカルボキシエステルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、０、１、または２である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｙはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｙはアダマンチルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルからなる群より選択される。
【０２１２】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換シクロヘキシル、置換アダマンチル、置換フェニル、または置換ヘテロシクリルであり、ここでＹ上の置換基は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群より選択される。
【０２１３】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換スルホニルおよびアシルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−置換アルキル、-−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−置換フェニル、-−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−置換フェニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この置換フェニルは、トリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、およびクロロフェニルからなる群より選択される。
【０２１４】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯであり、そしてＺに結合する−  −  −は、二重結合である。式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、ＺはＯＨであり、そしてＺに結合する−  −  −は、単結合である。
【０２１５】
本発明の化合物または組成物のいくつかの局面において、本明細書中で先に記載されたことを条件として、化合物、立体異性体、またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、この化合物は、表１および表２に列挙される。
【０２１６】
【表１−１】
2010509237.tif 000051
【０２１７】
【表１−２】
2010509237.tif 000052
【０２１８】
【表１−３】
2010509237.tif 000053
【０２１９】
【表１−４】
2010509237.tif 000054
【０２２０】
【表２−１】
2010509237.tif 000055
【０２２１】
【表２−２】
2010509237.tif 000056
【０２２２】
【表２−３】
2010509237.tif 000057
【０２２３】
【表２−４】
2010509237.tif 000058
【０２２４】
【表２−５】
2010509237.tif 000059
【０２２５】
【表２−６】
2010509237.tif 000060
本発明の別の実施形態によれば、式Ｖの化合物：
【０２２６】
【化５０】
2010509237.tif 000061
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０２２７】
【化５１】
2010509237.tif 000062
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｙ５はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙ５はアダマンチルである。いくつかの実施形態において、Ｙ５はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は置換アダマンチルである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は置換シクロヘキシルである。
【０２２９】
他の実施形態において、Ｙ５は、フェニルまたは置換フェニルである。いくつかの実施形態において、このフェニルは、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｙ５は、３−トリフルオロフェニルまたは４−トリフルオロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｙ５は、３−トリフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、ｓは、０、１、２、または３である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ｔは、６、７、または８である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、ｔは、９、１０、１１、または１２である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、カルボキシまたはカルボキシエステルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【０２３５】
【化５２】
2010509237.tif 000063
である。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、Ｌは：
【０２３７】
【化５３】
2010509237.tif 000064
である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、化合物、立体異性体、またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩が提供され、この化合物は、表３に列挙されている。
【０２３９】
【表３】
2010509237.tif 000065
１つの実施形態において、薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物もしくは立体異性体、またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物が提供され、この薬学的組成物は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するためのものである。
【０２４０】
別の実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物：
【０２４１】
【化５４】
2010509237.tif 000066
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、
Ｙは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０２４２】
【化５５】
2010509237.tif 000067
のリンカーであり；
Ｚに結合する−  −  −が二重結合である場合、ＺはＯであるか、またはＺに結合する−  −  −が単結合である場合、ＺはＯＨであり；
環Ａにおける各Ｘは、独立して、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１、Ｏ、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、およびＣＲ１Ｒ１からなる群より選択され、ただし、Ａ環の少なくとも２つのＸは、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１、またはＣＲ１Ｒ１であり；
ｐは、０または１であり；
各Ｒ１は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、および（置換スルホニル）アミノからなる群より選択され；
ｑは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａの−  −  −は、単結合または二重結合を示し；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４、または５である。
【０２４３】
他の実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ〜ＩＶのうちのいずれか１つの化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくはこの立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２４４】
これらの方法のいくつかの局面において、この化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくはこの立体異性体の薬学的に受容可能な塩は、表１中の化合物１〜２５のうちのいずれか１つである。これらの方法のいくつかの局面において、この化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくはこの立体異性体の薬学的に受容可能な塩は、表２中の化合物１０１〜１５７のうちのいずれか１つである。
【０２４５】
別の実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｖの化合物：
【０２４６】
【化５６】
2010509237.tif 000068
もしくは立体異性体またはこの化合物もしくは立体異性体の薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｖにおいて、
Ｙ５は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、式：
【０２４７】
【化５７】
2010509237.tif 000069
のリンカーであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アシル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、置換スルホニル、（置換スルホニル）アミノ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、または５であり；そして
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３である。
【０２４８】
これらの方法のいくつかの局面において、この化合物もしくは立体異性体またはこの化合物もしくはこの立体異性体の薬学的に受容可能な塩は、表３中の化合物１５８〜１６５のうちのいずれか１つである。
【０２４９】
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤は、高血圧を減少させ得ることが前に示されている（例えば、米国特許第６，３５１，５０６号を参照）。このような阻害剤は、糖尿病を患う人を含む、望ましくないほど高い血圧を有する人の血圧を制御するのに有用であり得る。
【０２５０】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧、特に腎性、肝性、または肺性高血圧；炎症、特に腎性炎症、肝性炎症、脈管性炎症、および肺炎症；成人呼吸困難症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群；および関節炎のための処置を必要とする被験体に投与される。
【０２５１】
（ＡＲＤＳおよびＳＩＲＳを治療する方法）
成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率５０％を有する肺疾患であり、外傷患者および重度の熱傷被害者に見いだされる様々な状態によって引き起こされる肺病変から生ずる。Ｉｎｇｒａｍ，Ｒ．Ｈ．Ｊｒ．、「Ａｄｕｌｔ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３、１２４０頁、１９９５年。グルココルチコイドの例外はあり得るが、ＡＲＤＳの発症初期の間に生じる、急性炎症に関連した組織損傷、例えば、微小血管損傷を予防または改善するのに有用であることが知られている治療薬は存在しなかった。
【０２５２】
肺胞水腫の発症によって部分的に定義されるＡＲＤＳは、直接的および間接的の両方の肺損傷から生じる肺疾患の臨床症状を示す。以前の研究は一見したところ関係のない様々な原因物質を詳述しているが、ＡＲＤＳの病態生理学の根底にある初期事象はよく理解されていない。ＡＲＤＳは、単一の臓器不全として当初みられていたが、現在は多系統臓器不全症候群（ＭＯＦＳ）の一要素と考えられている。炎症性反応の薬理学的介入または予防は現在、改善された換気支援技法に比べて疾患過程を制御するより有望な方法とみられている。例えば、Ｄｅｍｌｉｎｇ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４６、１９３〜２０３頁、１９９５年を参照されたい。
【０２５３】
急性炎症を伴う別の疾患（または疾患の群）は、系統的炎症性反応症候群、すなわちＳＩＲＳであり、これは、例えば、敗血症、膵炎、脳への損傷などの多発外傷、ならびに筋肉組織の裂傷などの組織損傷、脳手術、出血性ショック、および免疫介在臓器損傷から生じる関連状態を記述するために研究者のグループによって最近確立された命名である（ＪＡＭＡ、２６８（２４）：３４５２〜３４５５頁（１９９２年））。
【０２５４】
ＡＲＤＳ不快は、重度の熱傷または敗血症を有する様々な患者にみられる。敗血症は、ＳＩＲＳ症状の１つである。ＡＲＤＳにおいて、間質および肺胞に遊走する多くの好中球を有する急性炎症性反応が存在する。これが進むと、炎症、水腫、細胞増殖の増加があり、最終結果は酸素を抽出する能力低下である。したがって、ＡＲＤＳは、広範で様々な疾患および外傷において一般的な合併症である。唯一の処置は支持療法である。１年当たり推定１５０，０００の症例があり、死亡率は１０％から９０％の範囲である。
【０２５５】
ＡＲＤＳの正確な原因は知られていない。しかし、好中球の過剰活性化が、ホスホリパーゼＡ２活性を介する高レベルのリノール酸の放出を導くことが仮定されている。リノール酸は順次、好中球シトクロムＰ−４５０エポキシゲナーゼおよび／または活性酸素のバーストによって酵素的に９，１０−エポキシ−１２−オクタデセノエートに転換される。この脂質エポキシド、またはロイコトキシンは、熱傷皮膚ならびに熱傷患者の血清および気管支洗浄に高レベルに見いだされる。さらに、ラット、マウス、イヌ、および他の哺乳動物に注射した場合、これはＡＲＤＳを引き起こす。作用の機構は知られていない。しかし、可溶性エポキシドヒドロラーゼの作用によって生成されるロイコトキシンジオールは、ミトコンドリア内膜透過性転移（ＭＰＴ）の特異的誘導因子であるように思われる。細胞死を導く、このロイコトキシンジオールによる誘導、シトクロムＣの診断的放出、核濃縮、ＤＮＡ断片化、およびＣＰＰ３２活性化は、シクロスポリンＡによって全て阻害されており、これはＭＰＴ誘導細胞死に関して診断的である。ミトコンドリアレベルおよび細胞レベルでの作用は、この作用の機構と一致しており、本発明の阻害剤がＭＰＴを遮断する化合物と一緒に治療的に用いることができることを示唆する。
【０２５６】
したがって、１つの実施形態において、ＡＲＤＳを処置する方法が提供される。別の実施形態において、ＳＩＲＳを処置する方法が提供される。
【０２５７】
（腎臓変質（腎症）の進行を阻害し、血圧を減少させる方法）
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、タンパク尿で測定して、腎臓に対する損傷、特に糖尿病由来の腎臓に対する損傷を減少させ得る。本発明の化合物は、高血圧を有しない個体においてさえも糖尿病由来の腎臓変質（腎症）を減少させ得る。治療投与の条件は上記のとおりである。
【０２５８】
シス−エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）は、腎臓損傷をさらに減少させるために本発明の化合物と併用して用いられ得る。アラキドン酸のエポキシドであるＥＥＴは、血圧のエフェクター、炎症の調節因子、および血管透過性のモジュレータであることが公知である。ｓＥＨによるエポキシドの加水分解はこの活性を減少させる。ＥＥＴがＤＨＥＴに加水分解される速度が低下するので、ｓＥＨの阻害はＥＥＴのレベルを上昇させる。理論によって拘束されることを望まないが、ＥＥＴのレベルを上昇させることは、微小血管系の変化および糖尿病性高血糖症の他の病理学的効果による腎臓細胞に対する損傷を妨げることが考えられる。したがって、腎臓におけるＥＥＴレベルを上昇させることは、微量アルブミン尿から末期腎疾患へ進行することから腎臓を保護することが考えられる。
【０２５９】
ＥＥＴは当該分野で周知である。本発明の方法において有用なＥＥＴには、優先順に、１４，１５−ＥＥＴ、８，９−ＥＥＴおよび１１，１２−ＥＥＴ、ならびに５，６ＥＥＴが含まれる。好ましくは、ＥＥＴはより安定であるメチルエステルとして投与される。当業者は、ＥＥＴが位置異性体、例えば、８Ｓ，９Ｒ−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴであることを認める。８，９−ＥＥＴ、１１，１２−ＥＥＴ、および１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（それぞれ、カタログ番号Ｅ５５１６、Ｅ５６４１、およびＥ５７６６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から市販されている。
【０２６０】
内皮によって産生されるＥＥＴは抗高血圧特性を有し、１１，１２−ＥＥＴおよび１４，１５−ＥＥＴのＥＥＴは、内皮由来過分極化因子（ＥＤＨＦ）であり得る。さらに、１１，１２−ＥＥＴなどのＥＥＴは、線維素溶解促進性効果、抗炎症性作用を有し、平滑筋細胞の増殖および遊走を阻害する。本発明の文脈において、これらの有利な特性は、腎疾患および心血管疾患の状態の間に脈管構造および臓器を保護すると考えられる。
【０２６１】
ｓＥＨ活性の阻害は、ＥＥＴのレベルを増加させることによって効果をもたらすことができる。これは、本発明の方法において、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、腎症を減少させることを可能にする。これはさらに、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、高血圧、もしくは炎症、または両方を減少させることを可能にする。したがって、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して投与され得るＥＥＴの医薬が作製され得るか、または１種以上のｓＥＨ阻害剤を含む医薬は１種以上のＥＥＴを場合により含み得る。
【０２６２】
ＥＥＴは、ｓＥＨ阻害剤と同時か、またはｓＥＨ阻害剤の投与後に投与され得る。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から排泄される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にＥＥＴが投与される場合、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にＥＥＴが投与されることが望ましい。通常、ＥＥＴ（単数または複数）は、ｓＥＨ阻害剤投与の４８時間以内に投与される。好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与の２４時間以内に投与され、さらにより好ましくは１２時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与後１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与される。最も好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤と同時に投与される。
【０２６３】
好ましい実施形態において、ＥＥＴ、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり；特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。
【０２６４】
ＥＥＴは酸性条件下で分解を受ける。したがって、ＥＥＴが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。都合よいことに、経口投与のためのＥＥＴは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のＥＥＴを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。
【０２６５】
ＥＥＴの抗高血圧効果は認められているが、ＥＥＴが何らかの有用な効果を示すには内因性ｓＥＨはＥＥＴをあまりに速く加水分解すると考えられたので、ＥＥＴは高血圧を処置するために投与されてこなかった。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、ＥＥＴのレベルが体外ＥＥＴの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたｓＥＨの阻害剤が十分にｓＥＨを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、腎症の発症および進行を阻害することに関して上に記載されたｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性ＥＥＴのレベルがｓＥＨ阻害剤の作用によって生じたｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、腎臓障害の進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がＥＥＴの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した体外ＥＥＴの投与は、糖尿病性腎症の進行を減少させるのに有用であり、かつｓＥＨ阻害剤の効果を増強させることが予想される。
【０２６６】
本発明は、腎臓または腎機能への進行性損傷を伴う範囲まで任意のおよび全ての型の糖尿病に関して使用され得る。糖尿病の慢性高血糖は、様々な臓器、特に眼、腎臓、神経、心臓、および血管の長期損傷、機能障害、および不全を伴う。糖尿病の長期合併症には、失明可能性のある網膜症；腎不全をもたらす腎症；足の潰瘍、切断、およびシャルコー関節の危険性を伴う末梢神経障害が含まれる。
【０２６７】
さらに、代謝症候群を有する患者は、２型糖尿病へ進行する高いリスク、したがって、糖尿病腎症に対して平均より高いリスクがある。したがって、微量アルブミン尿に関してこのような患者をモニターし、腎症の発症を減少させるための診療行為としてｓＥＨ阻害剤、および場合により１種以上のＥＥＴを投与することが望ましい。開業医は、診療行為を始める前に微量アルブミン尿がみられるまで待ってもよい。人は１３０／８５またはそれより高い血圧を有しない代謝症候群と診断され得るので、１３０／８５またはそれより高い血圧を有する人および１３０／８５未満の血圧を有する人の両方は、彼らの腎臓への損傷の進行を遅らせるためにｓＥＨ阻害剤および場合により１種以上のＥＥＴの投与から利益を得ることができる。一部の好ましい実施形態において、人は代謝症候群および１３０／８５未満の血圧を有する。
【０２６８】
脂質代謝異常すなわち脂質代謝の障害は、心疾患の別の危険因子である。このような障害には、ＬＤＬコレステロールのレベル増加、ＨＤＬコレステロールのレベル低下、およびトリグリセリドのレベル増加が含まれる。血清コレステロールおよび特にＬＤＬコレステロールのレベル増加は、心疾患の危険増加を伴う。腎臓もこのような高レベルにより損傷される。高レベルのトリグリセリドは腎臓損傷を伴うと考えられる。特に、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールのレベル、特に２２５ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴが投与されるべきであることを示唆する。同様に、２１５ｍｇ／ｄＬを超える、特に２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるトリグリセリドのレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴの投与が望ましいことを示す。ＥＥＴと一緒またはなしでの本発明の化合物の投与は、患者へスタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤）を投与する必要性を低下させ、または必要とされるスタチンの量を減少させることができる。一部の実施形態において、本発明の方法、使用、および組成物に対する候補は、２１５ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、本発明の方法、使用および組成物に対する候補は、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２２５ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。
【０２６９】
（血管平滑筋細胞の増殖を阻害する方法）
他の実施形態において、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物は、重大な細胞傷害性を有さずに血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の増殖を阻害する（例えば、ＶＳＭ細胞に対して特異的に）。ＶＳＭ細胞増殖は、アテローム性動脈硬化の病態生理学において不可欠な過程であるので、これらの化合物はアテローム性動脈硬化を遅延させ、または阻害するために好適である。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクがある被験体、例えば、糖尿病を有する個体および心臓発作または心臓への血液循環低下を示す検査結果を示した個体に有用である。治療上の投与条件は上記のとおりである。
【０２７０】
本発明の方法は、狭窄動脈を再開する、再狭窄による再開通路の狭窄を減少または遅延させるための血管形成などの経皮的介入を受けた患者に特に有用である。一部の好ましい実施形態において、動脈は冠状動脈である。本発明の化合物は、再狭窄を減少させるために制御された局所放出を与えるポリマーコーティングの状態でステントに配置され得る。ステントなどの埋め込み式医療装置のためのポリマー組成物、および制御放出のためにポリマー中に薬剤を埋め込む方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，３３５，０２９号；同第６，３２２，８４７号；同第６，２９９，６０４号；同第６，２９０，７２２号；同第６，２８７，２８５号；および同第５，６３７，１１３号に教示されている。好ましい実施形態において、コーティングは、ある期間、好ましくは数日、数週、または数カ月の期間にわたって阻害剤を放出する。選択される特定のポリマーまたは他のコーティングは、本発明の重要な部分ではない。
【０２７１】
本発明の方法は、天然および合成の血管移植片の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために有用である。ステントと関連して上記したように、合成血管移植片は、ＶＳＭ増殖および結果として生じる移植片の狭窄を遅延させ、または阻害するための時間にわたって本発明の化合物を放出する材料を含むことが望ましい。血液透析移植片は特に好ましい実施形態である。
【０２７２】
これらの使用に加えて、本発明の方法は、心臓発作を有した、またはその検査結果が心臓発作の危険があることを示す人の血管の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために使用され得る。
【０２７３】
血管形成または組織プラスミノゲン活性因子（ｔＰＡ）を用いた処置によるなどの血餅の除去はまた、再潅流傷害に至り得、ここで、低酸素細胞への血液および酸素の再供給が酸化的損傷を引き起こし、炎症性事象の誘因となる。一部の実施形態において、再潅流傷害を処置するために本発明の化合物および組成物を投与する方法が提供される。一部のこのような実施形態において、該化合物および組成物は、血管形成もしくはｔＰＡの投与前または後に投与される。
【０２７４】
一群の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧を有しない人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために投与される。別の群の実施形態において、本発明の化合物は、高血圧に関して処置されているが、ｓＥＨ阻害剤ではない薬剤を用いる人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために使用される。
【０２７５】
本発明の化合物は、不適切な細胞周期制御を示す細胞の増殖を妨げるために使用され得る。重要な１つの組の実施形態において、細胞は癌の細胞である。このような細胞の増殖は、細胞を本発明の化合物と接触させることによって遅延または阻害され得る。本発明の特定の化合物が任意の特定型の癌の細胞の増殖を遅延または阻害し得るかどうかの決定は、当該分野において慣用的であるアッセイ手段を用いて決定され得る。
【０２７６】
本発明の化合物の使用に加えて、ＥＥＴのレベルは、ＥＥＴを添加することによって上昇され得る。ＥＥＴおよび本発明の化合物の両方と接触したＶＳＭ細胞は、ＥＥＴ単独または本発明の化合物単独のいずれかに暴露した細胞に比べてより遅い増殖を示した。したがって、必要に応じて、本発明の化合物のＶＳＭ細胞の遅延または阻害は、本発明の化合物とともにＥＥＴを添加することによって増強され得る。例えば、ステントまたは血管移植片の場合、ステントまたは移植片がいったん適所に存在するとＥＥＴおよび本発明の化合物の両方が放出されるように、本発明の化合物とともにコーティング中にＥＥＴを埋め込むことによって都合よく達成され得る。
【０２７７】
（閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または喘息の進行を阻害する方法）
慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤは、気腫および慢性気管支炎の２つの状態を包含し、これは空気汚染、化学物質への慢性暴露、およびタバコの煙により肺に生じた損傷に関係する。疾患としての気腫は、肺の肺胞への損傷に関係し、これは肺胞間の分離喪失および結果として生じる、ガス交換に利用できる全表面積の減少をもたらす。慢性気管支炎は、細気管支の刺激に関係し、ムチンの過剰産生、およびその結果としての、肺胞につながる気道のムチンによる閉塞を生じる。気腫を有する人は慢性気管支炎を必ずしも有しないか、または逆も同様である一方、状態の１つに罹っている患者が他の肺疾患のみならず、他の疾患も有することは、一般的である。
【０２７８】
ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、および他の閉塞性肺疾患による肺への損傷の一部は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ、すなわち「ｓＥＨ」として知られている酵素の阻害剤を投与することによって阻害または反転され得る。ｓＥＨ阻害剤の効果は、ＥＥＴを投与することによっても増加され得る。この効果は、２つの薬剤を別個に投与することよりも、少なくとも相加的であり、実際に相乗的でもあり得る。
【０２７９】
本明細書において報告される研究は、ＥＥＴが、タバコの煙、または拡張、職業上のもしくは環境の刺激物による肺への損傷を減少させるためにｓＥＨ阻害剤と併用して使用され得ることを示す。これらの所見は、ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与が、ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、または肺に刺激をもたらす他の慢性閉塞性肺疾患の発症または進行を阻害または遅延させるために使用され得ることを示す。
【０２８０】
ＣＯＰＤの動物モデルおよびＣＯＰＤを有するヒトは、免疫調節性リンパ球および好中球の上昇したレベルを有する。好中球は、組織損傷を引き起こす薬剤を放出し、制御されない場合は、時間とともに破壊的効果を示す。理論に拘束されることを望まないが、好中球のレベルを減少させると、ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎などの閉塞性肺疾患の一因となる組織損傷を減少させると考えられる。ＣＯＰＤの動物モデルのラットにｓＥＨ阻害剤を投与すると、肺中に見いだされる好中球の数の減少を生じた。ｓＥＨ阻害剤に加えてＥＥＴの投与はまた、好中球レベルを減少させた。ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの存在下での好中球レベルの減少は、ｓＥＨ阻害剤単独の存在下におけるよりも大きかった。
【０２８１】
内因性ＥＥＴのレベルは、ｓＥＨ阻害剤の作用により生じるｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想されるが、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害するために、全ての例では十分でないかもしれない。これは、疾患または他の要因が健常個体に通常存在する濃度未満にＥＥＴの内因性濃度を減少させた場合に特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した外因性ＥＥＴの投与は、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害または減少させる際にｓＥＨ阻害剤の効果を増加させることが予想される。
【０２８２】
慢性閉塞性気道状態の進行を阻害または減少させることに加えて、本発明はまた、慢性拘束性気道疾患の重症度または進行を減少させる新しい方法を提供する。閉塞性気道疾患は肺実質、特に肺胞の破壊から生じる傾向があるが、拘束性疾患は実質中の過剰コラーゲンの沈着から生じる傾向がある。これらの拘束性疾患は一般的に、「間質性肺疾患」、すなわち「ＩＬＤ」と称され、特発性肺線維症などの状態を含む。本発明の方法、組成物、および使用は、特発性肺線維症などのＩＬＤの重症度または進行を減少させるために有用である。マクロファージは間質細胞、特に線維芽細胞を刺激して、コラーゲンを固着させるのに重要な役割を果す。理論に拘束されることを望まないが、好中球はマクロファージを活性化させることに関与しており、本明細書において報告される研究において見いだされる好中球レベルの減少は、本発明の方法および使用がまた、ＩＬＤの重症度および進行を減少させることに利用できることを示すと考えられる。
【０２８３】
一部の好ましい実施形態において、ＩＬＤは特発性肺線維症である。他の好ましい実施形態において、ＩＬＤは職業または環境暴露と関連するものである。このようなＩＬＤの代表例は、石綿肺症、珪肺症、炭鉱作業員塵肺症、およびベリリウム肺症である。さらに、セメントダスト、コークス炉排出物、雲母、岩粉、綿塵、および穀物粉を含む多くの無機塵埃および有機塵埃のいずれかへの職業暴露は、粘液分泌過多および呼吸器疾患と関係していると考えられる（これらの状態に関連する職業性塵埃のより完全なリストについては、Ｓｐｅｉｚｅｒ、「Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの表２５４−１、後出、１４２９〜１４３６頁を参照されたい）。他の実施形態において、ＩＬＤは肺のサルコイドーシスである。ＩＬＤはまた、特に乳癌に関する、医学的治療における放射線、ならびに関節リウマチおよび全身性硬化症などの結合組織病または膠原病から生じ得る。本発明の方法、使用および組成物は、これらの間質性肺疾患のそれぞれにおいて有用であり得ると考えられる。
【０２８４】
実施形態の別の組において、本発明は喘息の重症度または進行を減少させるために使用される。喘息は通常、ムチン分泌過多をもたらし、部分的気道閉塞をもたらす。さらに、気道の刺激は、気道閉塞をもたらすメディエーターの放出をもたらす。喘息において肺に動員されるリンパ球および他の免疫調節細胞は、ＣＯＰＤまたはＩＬＤの結果として動員されるものと異なることがあるが、本発明は好中球および好酸球などの免疫調節細胞の流入を減少させ、閉塞の程度を改善することが予想される。したがって、ｓＥＨ阻害剤の投与、およびＥＥＴと併用したｓＥＨ阻害剤の投与は、喘息による気道閉塞を減少させるのに有用であることが予想される。
【０２８５】
これらの疾患および状態のそれぞれにおいて、肺への損傷の少なくとも一部は、肺の中に浸入する好中球によって放出される薬剤に起因すると考えられる。したがって、気道内の好中球の存在は疾患または状態からの損傷継続を示すが、一方好中球の数の減少は損傷または疾患進行の減少を示す。したがって、薬剤の存在下での気道の好中球の数の減少は、該薬剤が疾患または状態による損傷を減少させており、疾患または状態のさらなる発症を遅延させていることの指標である。肺に存在する好中球の数は、例えば、気管支肺胞洗浄によって測定され得る。
【０２８６】
（脳卒中損傷を減少させるための予防および処置方法）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤およびｓＥＨの阻害剤と併用投与したＥＥＴは、脳卒中由来の脳損傷を減少させることが示されている。これらの結果に基づき、発明者らは虚血性脳卒中の前に服用されるｓＥＨ阻害剤が脳損傷の範囲を減少させ、その結果として機能障害の程度を減少させる見込みがあることを予想する。損傷の範囲減少はまた、卒中の影響からのより速い回復を伴うはずである。
【０２８７】
脳卒中の異なる亜型の病態生理学は異なるが、それらは全て脳損傷を引き起こす。損傷が主として、血管破裂後に頭蓋内の制限された空間で血液が蓄積するにつれての組織の圧迫による点で出血性脳卒中は虚血性脳卒中と異なるが、一方虚血性脳卒中においては、損傷は主として、血餅による血管の閉塞の下流の組織への酸素供給喪失による。虚血性脳卒中は、血餅が脳の血管を閉塞させる血栓性脳卒中と、身体の他所で形成された血餅が血流によって運ばれ、そこで血管を閉塞させる塞栓性脳卒中に分けられる。出血性脳卒中および虚血性脳卒中の両方において、損傷は脳細胞の死による。発明者らの研究でみられた結果に基づいて、発明者らは全ての種類の脳卒中および全ての亜型における脳損傷の、少なくともいくらかの減少を予想する。
【０２８８】
多数の要因が脳卒中の危険増加に関連する。本発明の根底にある研究の結果によれば、以下の状態または危険因子：高血圧、喫煙、糖尿病、頚動脈障害、末梢動脈疾患、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患、高血中コレステロール、肥満症、女性について１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性について１日当たり２回以上の飲酒のアルコール使用、コカインの使用、脳卒中の家族歴、既往脳卒中もしくは心臓発作、または老年であることのいずれか１つ以上を有する患者に投与されるｓＥＨ阻害剤は、脳卒中による脳損傷の範囲を減少させる。老年であることに関して、卒中の危険度は１０年毎に増加する。したがって、個人が６０、７０、もしくは８０歳に達するにつれて、ｓＥＨ阻害剤の投与はますます大きな潜在的利益を有する。次節に記すように、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用したＥＥＴの投与は、脳損傷をさらに減少させるのに有益であり得る。
【０２８９】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒、または男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有しない人に投与される。
【０２９０】
組織プラスノミゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血餅溶解剤は、卒中後に短時間で投与されれば、虚血性卒中由来の損傷の程度を減少させることが示されている。例えば、ｔＰＡは、卒中後最初の３時間内での使用がＦＤＡにより認可されている。したがって、卒中由来の少なくとも一部の脳損傷は瞬間でなく、むしろ脳卒中後にある期間にわたってか、または脳卒中後にある期間が経過後に生じる。脳卒中が起こった後６時間以内、より好ましくは、脳卒中が起こった後５、４、３、または２時間以内（それぞれ連続的なより短い間隔がより好ましい）に投与される場合、場合によりＥＥＴと一緒のｓＥＨ阻害剤の投与は脳損傷を減少させることもできることが企図される。さらにより好ましくは、脳損傷の減少を最大化するために、該阻害剤（単数または複数）は脳卒中後、２時間もしくはそれ未満、またはさらに１時間もしくはそれ未満で投与される。当業者は、患者が卒中を有しているか否かの診断の仕方をよく知っている。このような決定は通常、標準の鑑別診断プロトコルおよび撮像法に従って病院の救急治療室で行われる。
【０２９１】
一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数または鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有さない人で、この６時間以内に脳卒中を起こしたことがある人に投与される。
【０２９２】
（代謝症候群）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤、およびｓＥＨの阻害剤と一緒に投与されるＥＥＴは、米国仮出願番号６０／８８７，１２４（これは、本明細書中に参考として援用される）に提供されるように、代謝症候群に関連する１つ以上の状態を処置することが示されている。
【０２９３】
代謝症候群は、一人の人に存在する代謝危険因子の群によって特徴付けられる。代謝危険因子としては、中心性肥満（腹の内部および周囲における過剰な脂肪組織）、アテローム性異常脂肪血症（血液脂肪障害であり、すなわち、高いトリグリセリドおよび低いＨＤＬコレステロール）、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性、血栓前状態（例えば、血液中の高濃度のフィブリノーゲンもしくはプラスミノゲン活性化因子阻害剤）、および高い血圧（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）が挙げられる。
【０２９４】
代謝症候群は、一般に、一人の被験体における以下の臨床症状発現のうちの３つ以上の存在に基づいて、診断され得る：
ａ）男性において４０インチ（１０２ｃｍ）以上、および女性において３５インチ（８８ｃｍ）以上の、増加した腰周り寸法により特徴付けられる、腹の肥満；
ｂ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の上昇したトリグリセリド；
ｃ）女性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、および男性において５０ｍｇ／ｄＬ未満の、低下したレベルの高密度リポタンパク質；
ｄ）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の高い血圧；ならびに
ｅ）１００ｍｇ／ｄＬ以上の上昇した空腹時グルコース。
【０２９５】
代謝症候群の発生を予防して、この症候群によりもたらされる医学的合併症を回避するために、初期の介入を提供することが望ましい。代謝症候群の予防または阻害とは、代謝症候群に罹患しやすいがまだ発症していない被験体における、初期の介入をいう。これらの被験体は、代謝症候群に関連する遺伝的素因を有し得、そして／またはこれらの被験体は、代謝症候群に関連する特定の外的に獲得される要因（例えば、過剰な体脂、乏しい食餌、および身体的不活発）を有し得る。さらに、これらの被験体は、代謝症候群に関連する状態のうちの１つ以上を示し得る。これらの状態は、その初期の形態であり得る。
【０２９６】
したがって、１つの局面において、本発明は、代謝症候群に罹患しやすい被験体に有効量のｓＥＨ阻害剤を投与することによる、代謝症候群の発生を阻害するための方法を提供する。
【０２９７】
別の局面は、被験体における１つ以上の代謝症候群に関連する状態を処置するための方法を提供し、ここでこれらの状態は、初期糖尿病、肥満症、グルコース不耐性、高い血圧、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリドから選択される。この方法は、この被験体に、この被験体に発症している状態を処置するために有効な量のｓＥＨ阻害剤を投与する工程を包含する。この局面の１つの実施形態において、上記状態のうちの２つ以上が、この被験体に有効量ｓＥＨ阻害剤を投与することにより処置される。この局面において、処置されるべき状態としては、高血圧症の処置が挙げられる。
【０２９８】
ｓＥＨ阻害はまた、被験体が代謝症候群に罹患しやすいか代謝症候群を発症しているかにかかわらず、代謝状態（肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高い血圧、上昇したレベルの血清中コレステロール、および上昇したレベルのトリグリセリド、またはこれらの組み合わせが挙げられる）を処置する際に有用である。
【０２９９】
したがって、本発明の別の局面は、被験体における代謝状態を処置するための方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量のｓＥＨ阻害剤を投与する工程を包含し、この代謝状態は、肥満症、グルコース不耐性、高い血圧、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリド、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる状態からなる群より選択される。
【０３００】
一般に、グルコース、血清中コレステロール、トリグリセリド、肥満症、および血圧のレベルは、周知のパラメータであり、そして当該分野において公知である方法を使用して容易に決定される。
【０３０１】
グルコース不耐性の数種の異なるカテゴリーが存在し、これらのカテゴリーとしては例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、および空腹時耐糖能障害（ＩＦＧ）が挙げられる。ＩＧＴおよびＩＦＧは、通常の血糖症の状態から糖尿病への移行段階である。ＩＧＴは、７５ｇ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）において１ｄＬあたり１４０ｍｇ〜１９９ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ〜１１．０ｍｍｏｌ）の２時間グルコースレベルとして定義され、そしてＩＦＧは、空腹時の患者における、１ｄＬあたり１００ｍｇ〜１２５ｍｇ（１Ｌあたり５．６ｍｍｏｌ〜６．９ｍｍｏｌ）の空腹時血漿中グルコース（ＦＧ）値として定義される。これらのグルコースレベルは、正常より高いが、糖尿病であるとの診断レベルより低い。Ｒａｏら，Ａｍｅｒ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．６９：１９６１−１９６８（２００４）。
【０３０２】
現在の知識は、グルコース不耐性または糖尿病の発症が、インスリン抵抗性により開始され、そして代償性高インスリン血症により悪化することを示唆する。２型糖尿病への進行は、遺伝的特質、および環境要因または後天性要因（例えば、座っていることが多い生活習慣および肥満症を促進する乏しい食習慣が挙げられる）により影響を受ける。２型糖尿病の患者は、通常、肥満症であるので、肥満症はまた、インスリン抵抗性に関連する。
【０３０３】
「初期糖尿病」とは、被験体が上昇したレベルのグルコース、あるいは上昇したレベルのグリコシル化ヘモグロビンを有するが、糖尿病を発症していない状態をいう。患者における糖尿病の長期間の重篤度および進行の標準的な尺度は、グリコシル化タンパク質（代表的に、グリコシル化ヘモグロビン）の濃度である。グリコシル化タンパク質は、グルコースとタンパク質の遊離アミノ基（代表的に、Ｎ末端アミノ基）との自発的反応により形成される。ＨｂＡ１ｃは、グリコシル化ヘモグロビン（Ｈｂ）のうちの１つの特定の型であり、約８０％の全てグリコシル化されたヘモグロビンからなり、ここで、Ｈｂ  Ａβ鎖のＮ末端アミノ基が、グリコシル化されている。
【０３０４】
ＨｂＡ１ｃの形成は、非可逆的であるので、その血中レベルは、赤血球の寿命（平均１２０日間）と、血中グルコース濃度との両方に依存する。赤血球中でのグリコシル化ヘモグロビンの蓄積は、この細胞がその生活環中に曝露されたグルコースの平均レベルを反映する。したがって、グリコシル化ヘモグロビンの量は、長期間の血清グルコース調節を監視することにより、治療の有効性の指標であり得る。ＨｂＡ１ｃレベルは、４週間〜３ヶ月前の平均血中グルコース濃度に比例する。したがって、ＨｂＡ１ｃは、時間平均した血中グルコース値を表し、そして血中グルコース値において観察される広い摂動（糖尿病を制御するための候補薬物の臨床治験と最も代表的に組み合わせられる尺度）を受けにくい。
【０３０５】
肥満は、被験体の体重を測定すること、または被験体のボディマス指数（ＢＭＩ）を測定することによって、監視され得る。ＢＭＩは、被験体の体重（ｋｇ）を、その被験体の身長（ｍ）の二乗で割ることにより決定される（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ２）。あるいは、肥満は、体脂の百分率を測定することにより監視され得る。体脂の百分率は、当該分野において公知である方法（被験体の体重を水中で測定することによる方法、皮下脂肪試験による方法（この方法において、ひとつまみの皮膚が正確に測定されて、皮下脂肪層の厚さが決定される）または生物電気的インピーダンス分析による方法が挙げられる）により測定され得る。
【０３０６】
（併用療法）
上記したように、一部の場合において、本発明の化合物は、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用して使用される。大部分において、さらなる薬剤の選択は、所望の標的療法に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８年）５１：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）第５巻、第４号を参照されたい）。いくつかの研究で、経口剤との併用療法の利点が研究されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．１９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４年）１２１：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）１９：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５年）９８：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６年）１３  ３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２（１２Ａ）：３Ｕ〜１７Ｕ頁を参照されたい）。併用療法には、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物および１種以上のさらなる活性薬剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびにそれぞれの別個の医薬製剤における該化合物およびそれぞれの活性薬剤の投与が含まれる。例えば、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物および１種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、中枢性作動薬、バソペプチダーゼ阻害薬、レニン阻害薬、エンドセリン受容体アゴニスト、ＡＧＥ（進行糖化終末産物）架橋ブレーカー、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンワクチンなどは、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投薬組成物において一緒にヒト被験体に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は別個の経口製剤で投与され得る。別個の投薬形態が使用される場合、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物および１種以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に）、または別個にずれた時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用療法はこれらの治療方式全てを含むと理解される。
【０３０７】
（投与および薬学的組成物）
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を供する薬剤のための投与の容認されたいずれかの様式によって治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存する。該薬物は１日１回より多く、好ましくは、１日１回または２回投与され得る。これらの要因の全ては、担当臨床医の技術範囲内にある。
【０３０８】
該化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントのキログラム体重当たり約０．０５から５０ｍｇ；好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。したがって、７０ｋｇの人への投与について、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約３５〜７０ｍｇである。
【０３０９】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による）、非経口（例えば、筋内、静脈内または皮下）、またはくも膜下投与のいずれか１つによって薬学的組成物として投与される。投与の好ましい方式は、苦痛の程度によって調整され得る好都合な１日投与方式を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な任意の組成物の形態を取り得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい方式は、吸入である。これは、気道に直接治療薬を送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０３１０】
製剤の選択は、薬物投与方法および薬物物質の生体内利用率などの様々な要因に依存する。吸入を介した送達のために、該化合物は、液体の溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化され、投与に好適なディスペンサー中に充填され得る。数種類の医薬吸入装置（ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道中に運ばれるミストとして治療薬（液体形態で製剤化される）を噴霧させる高速空気の流れを生成する。ＭＤＩは通常、圧縮ガスと一緒に詰められた製剤である。作動の際に、該装置は圧縮ガスにより定量の治療薬を放出し、したがって、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置による呼吸の間に患者の吸入空気流に分散され得る自由に流れる粉末の形態で治療薬を供給する。自由に流れる粉末を得るために、該治療薬は乳糖などの賦形剤とともに製剤化される。定量の治療薬は、カプセル形態で保存され、それぞれの作動で供給される。
【０３１１】
最近、医薬製剤は、生体内利用率が表面積を増加させること、すなわち、粒径を減少させることによって生体内利用率が増加され得るという原理に基づいて不十分な生体内利用率を示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される１０から１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質が表面改良剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで、液体媒体に分散されて、顕著に高い生体内利用率を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。
【０３１２】
該組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と併用した本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。
【０３１３】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０３１４】
圧縮ガスは、エアロゾル形態に本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０３１５】
製剤中の該化合物の量は、当業者によって採用されるあらゆる範囲内で変り得る。通常、該製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の化合物を含み、残余が１種以上の適切な医薬賦形剤である。該化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在するのが好ましい。式Ａ、Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜Ｖのうちのいずれか１つの化合物を含む代表的医薬製剤は下記に記載される。
【０３１６】
（一般合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０３１７】
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【０３１８】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０３１９】
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
【０３２０】
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
【０３２１】
【化５８】
2010509237.tif 000070
本発明の化合物の合成は、スキーム１および２に示されており、これらのスキームにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｐ、ｑ、Ａ、−  −  −、ｍ、およびｎは、先に定義されたとおりである。置換基Ｒ１は、出発物質２０２および３０１に最初に存在し得るか、または他の官能基から従来の合成技術を使用して変換され得る。
【０３２２】
スキーム１において、化合物２０１と２０２とが、標準的なアミドカップリング反応条件下でカップリングされて、化合物２０３を生成する。スキーム２において、化合物３０１と３０２とが、標準的なアミドカップリング反応条件下でカップリングされて、化合物３０３を生成する。特定の局面において、カップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ））が使用される。他の適切なカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）などが挙げられる。酸クロリドに変換してカップリングを容易にし、対応するアミドを形成することもまた、行われ得る。
【０３２３】
化合物２０３および３０３は、好ましい実施形態のαヒドロキシアミド化合物の代表である。化合物２０３および３０３は、それぞれさらにＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ酸化に供されて、それぞれ化合物２０４および３０４を与え得、化合物２０４および３０４は、好ましい実施形態のαケトアミドの代表である。Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ酸化において、化合物２０３または３０３は、Ｄｅｓｓ  ＭａｒｔｉｎペルヨージナンまたはＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬と接触させられる。この酸化は、ジクロロメタン中またはアセトン中で、室温で実施され得る。
【０３２４】
式（Ｖ）の化合物は、上に記載された手順および以下に例示される手順と類似の手順を使用して、調製され得る。
【０３２５】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
【実施例】
【０３２６】
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。
【０３２７】
ａｑ．    ＝水性
ｂｒｓ    ＝広い一重線
℃        ＝摂氏温度
ｄ        ＝二重線
ＤＣＭ    ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ        ＝グラム
ＬＣＭＳ  ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ        ＝多重線
ｍｇ      ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ  ＝ミリモル
ＭＨｚ    ＝メガヘルツ
ｍＬ      ＝ミリリットル
ｍ．ｐ．  ＝融点
Ｎ        ＝規定
ＲＴ      ＝室温
ｓ        ＝一重線
ｔ        ＝三重線
ＴＥＡ    ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ    ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    ＝薄層クロマトグラフィー。
【０３２８】
（実施例１）
【０３２９】
【化５９】
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化合物１０６の合成
アダマンチルメチルアミン４０１ｂ（０．３３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシル酸４０２（０．５４４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．２７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．３８３ｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５１５ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、続いて水性塩酸（１０％，５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した後に得られた残渣を、ＤＣＭ中メタノール（５％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離して、純粋な生成物１０６（４００ｍｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：４２０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度＝９８．１％。
【０３３０】
化合物１０７の合成
化合物１０７の合成を、上記調製と類似の様式で、アダマンチルアミンを使用して実施した（３５５ｍｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．６５（ｍ，１５Ｈ）。ＭＳ：４０６［Ｍ＋１］。ＨＰＬＣ純度９０．２％。
【０３３１】
化合物６の合成
化合物１０６（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして得られた懸濁物を、チオ硫酸ナトリウムを含む飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に添加し、そして室温で１５分間攪拌した。次いで、そのエーテル層を分離し、そして飽和水性重炭酸塩および水で洗浄した。溶媒の除去により得られた粗製生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物６を白色結晶性固体として得た。（４０ｍｇ，４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：４１８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度＝８６．３％。
【０３３２】
化合物７の合成
化合物７の合成を、上記調製と類似の様式で、ヒドロキシアミド１０７を使用して実施した（６０ｍｇ，２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：４０４［Ｍ＋１］。ＨＰＬＣ純度９８．６％。
【０３３３】
（実施例２）
【０３３４】
【化６０】
2010509237.tif 000072
化合物１２０の合成
アダマンチルメチルアミン５０１（０．２００ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシル酸５０２ａ（０．２００ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．２４９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその有機抽出物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、続いて水性塩酸（１０％，５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した後に得られた残渣を、ＤＣＭ中メタノール（５％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離して、純粋な生成物１２０（０．２１ｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：７５７（２Ｍ＋Ｎａ），３６８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度＝９７．９％。
【０３３５】
化合物１２１の合成
化合物１２１の合成を、上記調製と類似の様式で、ヒドロキシル酸５０２ｂを使用して実施した（０．２０ｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．５９（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：６８１（２Ｍ＋Ｎａ），３３０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ純度＝９７．９％。
【０３３６】
（実施例３）
【０３３７】
【化６１】
2010509237.tif 000073
化合物１０１の合成
マンデル酸５０２ｂ（２００ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物６０２（２５６ｍｇ，１．０９ｍｍｏＬ）；ＨＯＢＴ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１９ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３９ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを除去し、そしてその残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、化合物１０１を（２０ｍｇ，５％）ＨＰＬＣ純度９８％で得た。質量：４３９［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：２．０（ｔ，ＣＨ２）；２．５（ｍ，３×−ＣＨ２）；３．７８（ｔ，２×−ＣＨ２）；４．０（ｔ，ＣＨ２）；５．３（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，２Ｈ）；８．２５（１Ｈ，ＮＨ）。
【０３３８】
化合物１の合成
化合物１０１（６０ｍｇ，０．１４）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１２１ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸塩溶液との混合物でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、そしてその有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、化合物１（４０ｍｇ，６８％）をＨＰＬＣ純度８８．７％で得た。質量：４３７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：２．１（ｍ，−ＣＨ２）；２．６５（ｍ，３×−ＣＨ２）；３．８（ｔ，２×−ＣＨ２）；４．１（ｔ，−ＣＨ２）；６．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）；８．５８（ｄ，２Ｈ）；８．９５（１Ｈ，ＮＨ）。
【０３３９】
（実施例４ａ）
【０３４０】
【化６２】
2010509237.tif 000074
化合物７０４の合成
アダマンチル−メタノール７０１（５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そしてこれに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（１３ｇ，３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離し、重硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層のエバポレーションにより、４．３ｇの対応するアルデヒド７０２を得た。
【０３４１】
次いで、このアルデヒド７０２（４．００ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そしてこれに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．２１ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（１８．６ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を室温で６時間攪拌した。完了後、１．５Ｎ  ＨＣｌとＴＨＦとの混合物（１：１，３０ｍＬずつ）を、この反応混合物に添加し、そして１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物７０３（３．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２６（ｄ，１Ｈ）；２．４３（ｂｓ，１Ｈ）；２．１０−１．６０（ｍ，１５Ｈ）。ＩＲ  ｃｍ−１（ＫＢｒ）３２５０，２１２０。
【０３４２】
マロン酸ＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液に、シアノヒドリン化合物７０３（３．４０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６時間還流した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水およびブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を、エバポレーションして乾固させた。次いで、その粗製生成物を２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（２０ｍＬ）中で２時間攪拌し、次いで、４Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ５．０まで酸性化し、次いでジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。粗製の酸７０４を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７０４（２．６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２０（ｄ，１Ｈ，）；２．８５（ｂｓ，１Ｈ）；２．１０−１．６０（ｍ，１５Ｈ）。ＩＲ  ｃｍ−１（ＫＢｒ）３２５０，１７００。
【０３４３】
（実施例４ｂ）
化合物１１８の合成
アダマンチル−α−ヒドロキシ酢酸７０４（２５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてこれに、ＨＯＢＴ（１８７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、４−ベンジルオキシアニリン７０５（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、水およびブラインで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１８を白色固体として得た（９５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，７Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ，）；２．６５（ｂｓ，１Ｈ，）；２．１０−１．６０（１５Ｈ，ｍ）。質量：３９２［Ｍ＋１，１００％］。ｍ．ｐ．１８６−１８８℃。
【０３４４】
（実施例４ｃ）
【０３４５】
【化６３】
2010509237.tif 000075
化合物１１９の合成
アダマンチル−α−ヒドロキシ酢酸７０４（２００ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてこれに、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（１８２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５分間攪拌した。次いで、４−イミダゾリルアニリン７０７（１６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２０時間攪拌した。完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を水およびブラインで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１９を白色固体として得た（８５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ，），３．８５（ｂｓ，１Ｈ，）；２．１０−１．６０（１５Ｈ，ｍ）。質量：３５２［Ｍ＋１，１００％］。ｍ．ｐ．２１９−２２０℃。
【０３４６】
（実施例４ｄ）
【０３４７】
【化６４】
2010509237.tif 000076
化合物１１０の合成
アダマンチル−α−ヒドロキシ酢酸７０４（２５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてこれに、ＨＯＢＴ（１８７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、３−ベンジルオキシアニリン７０９（２００．ｍｇ  １０．０．ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４１８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２０時間攪拌した。完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を水およびブラインで数回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１０を白色固体として得た（１４５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，７Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ）；２．６５（ｂｓ，１Ｈ，）；２．１０−１．６０（１５Ｈ  ｍ）。質量：３９２［Ｍ＋１，１００％］。ｍ．ｐ．１３０−１３２℃。
【０３４８】
（実施例４ｅ）
【０３４９】
【化６５】
2010509237.tif 000077
化合物１３の合成
化合物１１０（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そしてこれに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１７０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そして室温で２時間攪拌した。完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層のエバポレーションにより１２０ｍｇの粗製生成物を得、これを、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出する、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，７Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．６０（１５Ｈ，ｍ）。質量：３９０［Ｍ＋１，１００％］。ｍ．ｐ．１０６−１０７℃。
【０３５０】
（実施例５）
【０３５１】
【化６６】
2010509237.tif 000078
化合物８０２の合成
シクロヘキサノン８０１（１５．０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（５２．８ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物であるシクロヘキシリデン−酢酸メチルエステル８０２（５．０ｇ，２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６−２．０（ｍ，１０Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
化合物８０３の合成
シクロヘキシリデン−酢酸メチルエステル８０２（５．００ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライトの床で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、シクロヘキシル−酢酸メチルエステル８０３（３．８ｇ，７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−２．０（ｍ，１１Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
化合物８０４の合成
シクロヘキシル−酢酸メチルエステル８０３（３．８０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（７ｍＬ，１．６Ｍ溶液）を−７０℃で添加した。この反応混合物を−７０℃で５時間攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてさらに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、シクロヘキシルアセトアルデヒド８０４（３．０ｇ，９７％）を得た。質量：１２６［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−２．０（ｍ，１１Ｈ），２．３（ｄｄ，２Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
化合物８０５の合成
シクロヘキシルアセトアルデヒド８０４（３．００ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド（２．８ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物の温度を室温まで上昇させた後に、シアン化トリメチルシリル（１１．１ｍＬ，８３．３ｍＭ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。完了後、この反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。その有機部分を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオニトリル８０５（３．０ｇ，５５％）を得た。質量：１５４［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−２．０（ｍ，１１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
化合物８０６の合成
３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオニトリル８０５（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）に、メタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃〜８０℃で４時間加熱した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してその溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機部分を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル８０６（１．５ｇ，６１％）を得た。質量：１８７［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−２．０（ｍ，１３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ）。
【０３５６】
化合物８０７の合成
シクロヘキシル−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル８０６（１．５０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（７１９ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で４時間攪拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、そして得られた残渣を０℃でｐＨ２まで調整し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸８０７（１．３ｇ，７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−２．０（ｍ，１１Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ）。
【０３５７】
化合物１２６の合成
３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオン酸８０７（３００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、３−ベンジルオキシ−フェニルアミン（２４３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４９９ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．５０ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。得られた残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により得られた固体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド１２６（１０ｍｇ，１．６％）を得た。質量：３５４［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．４δ（Ｍ，５Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ）。
【０３５８】
（実施例６）
【０３５９】
【化６７】
2010509237.tif 000079
化合物９０２の合成
化合物９０１（２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．５９ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、化合物９０２（１．８ｇ，９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．６−２．０（ｍ，１５Ｈ）。
【０３６０】
化合物９０３の合成
化合物９０２（１．８０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド（１．４２ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物の温度を室温まで上昇させ、そしてシアン化トリメチルシリル（３．４７ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４時間攪拌した。完了後、この反応混合物を、１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との等モル混合物で、０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９０３（１．７ｇ，８２％）を得た。質量：２０５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４（ｍ，１Ｈ），２．１−１．４（ｍ，１７Ｈ）。
【０３６１】
化合物９０４の合成
化合物９０３（１．７０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）にメタノール性ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃〜８０℃で４時間加熱した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、化合物９０４（１．２ｇ，６１％）を得た。質量：２３８［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．１−１．４（ｍ，１７Ｈ）。
【０３６２】
化合物９０５の合成
化合物９０４（１．２０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（５２８ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間攪拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、そして得られた残渣を０℃でｐＨ２まで調整し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、化合物９０５（８００ｍｇ，７１％）を得た。質量：２２３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４（ｍ，１Ｈ），２．１−１．４（ｍ，１７Ｈ）。
【０３６３】
化合物１２５の合成
化合物９０５（２００ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−ベンジルオキシ−フェニルアミン９０６（２２８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）；ＨＯＢＴ（３０３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）；ＥＤＣＩ（４２７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。得られた残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートして、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５（９２ｍｇ）を得た。質量：４２０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９−１．４（ｍ，１０Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ）。
【０３６４】
（実施例７）
【０３６５】
【化６８】
2010509237.tif 000080
化合物１００３の合成
ピペリジン−４−メタノール１００１（３．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、続いてＴＥＡ（２．６３ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去して、１００２（５．０ｇ）を得た。次いで、粗製生成物１００２をＤＭＦ：水（３０ｍＬ，９：１）に溶解し、これにアジ化ナトリウム（２．３ｇ）を添加し、そして８０℃で８時間時間加熱した。この反応の完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。次いで、得られた粗製生成物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）および塩化コバルト（ＩＩ）（１．０ｇ）を添加し、そして室温で２０分間攪拌した。完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてエバポレーション後に得られた粗製生成物１００３を、メタノール：ＤＣＭ（１：９）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００３（２．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．２０（ｂｓ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）。質量：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
化合物１２２の合成
化合物９０５（１５０ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物１００３（２１２ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）；ＨＯＢＴ（２２４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）；ＥＤＣＩ（３１５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に注ぎ、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２２（９５ｍｇ）を９６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４７５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．６０（ｍ，１８Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６７】
（実施例８）
【０３６８】
【化６９】
2010509237.tif 000081
化合物１１０３の合成
４−ピペリドン塩酸塩１１０１（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこれに、ＴＥＡ（９．３ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（８．４４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を除去して、１１０２を得た。次いで、粗製生成物１１０２をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１ｇ，５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン（３．６ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いでそのアルコールを減圧下でエバポレートにより除去した。次いで、得られた粗製生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（ＲａＮｉ）（２ｇ）を添加し、そして５０℃で３時間加熱した。完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。得られた粗製生成物を、メタノール：ＤＣＭ（１：９）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０３（４．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（Ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２（ｂｓ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）。質量：３０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６９】
化合物１２４の合成
化合物７０４（１５０ｍｇ，０．７１０ｍＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物１１０３（２１６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）；ＨＯＢＴ（２４３ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）；ＥＤＣＩ（３４１ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。次いで、得られた残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そして得られた粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４（５０ｍｇ）を、９１％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４４７［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５−１．７０（ｍ，１５Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
化合物１８の合成
化合物１２４（５５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこれに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、そして室温で２時間攪拌した。完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離し、水性重硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより得られた粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８（４５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ０，１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ，），１．７０−１．６０（ｍ，１５Ｈ）。質量：４４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７１】
（実施例９）
【０３７２】
【化７０】
2010509237.tif 000082
化合物１２０３の合成
４−ピペリドン塩酸塩１２０１（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこれに、ＴＥＡ（９．３ｍＬ，９２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１０．８ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了後、これを水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、８ｇの１２０２を得た。次いで、粗製１２０２をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１ｇ，５２ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（３．６ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで、そのアルコールを減圧下でエバポレートした。次いで、その粗製残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、そしてこれにＲａｎｅｙ  Ｎｉ（２ｇ）を添加し、そして５０℃で３時間加熱した。還元の完了後、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその粗製生成物を、メタノール：ＤＣＭ（１：９）で溶出するシリカゲル（１００−２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．５ｇの１２０３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ）；２．８−２．７（ｍ，４Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｂｓ，２Ｈ）；１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）。質量：３０９（Ｍ＋１，１００％）。
【０３７３】
化合物１２３の合成
化合物１２０３（１２５ｍｇ，０．５９０ｍＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物７０４（２１８ｍｇ，０．７１０ｍＭ）、ＨＯＢＴ（２０２ｍｇ，１．４８ｍＭ）、ＥＤＣＩ（２８２ｍｇ，１．４８ｍＭ）、およびＮ−メチルモルホリン（２７９ｍｇ，１．７６ｍＭ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２回）で抽出し、そしてその有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２３（５０ｍｇ）を９０％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：５０１［Ｍ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．６０（ｍ，１０Ｈ）；１．９（ｍ，６Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７４】
（実施例１０）
【０３７５】
【化７１】
2010509237.tif 000083
化合物１２７の合成
化合物１３０１（２９３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物７０４（２２８ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４３ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートして、残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２７（１６ｍｇ）を９６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４６１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５−１．７７（ｍ，１５Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７６】
（実施例１１）
【０３７７】
【化７２】
2010509237.tif 000084
化合物１９の合成
化合物１２８（１８０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２００ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に注ぎ、そしてその有機層を分離し、重硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーションにより得られた粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１９を白色固体として得た（１５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ，），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ，），１．７０−１．６０（ｍ，１５Ｈ）。質量：４５９［Ｍ＋１］。
【０３７８】
（実施例１２）
【０３７９】
【化７３】
2010509237.tif 000085
化合物１２８の合成
化合物９０５（２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、化合物１１０３（２７１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３０３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４１ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２７９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチル：メタノール：ヘキサン（３：１：６）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２８（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１５Ｈ）。質量：４６１［Ｍ＋１，１００％］．ｍ．ｐ．１７８−１８０℃。
【０３８０】
（実施例１３）
【０３８１】
【化７４】
2010509237.tif 000086
化合物１４０１の合成
マンデル酸５０２ｂ（２００ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を３時間還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して塩化オキサリルを完全に除去し、そしてその残渣を次の反応のために直接使用した。
【０３８２】
化合物１０２の合成
化合物１４０１（２１６ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびアミン化合物（２７１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０２（１００ｍｇ，２４．５％）を９９．２％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４５２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．８２（ｍ，８Ｈ）；８．５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
化合物２の合成
化合物１０２（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１９７ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（２０ｍｇ，２０％）を９９．５％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４５０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，４Ｈ）；６．８（ｂｓ，１Ｈ）；７．７７−７．８５（ｍ，６Ｈ）；８．５６（ｍ，２Ｈ）；９．１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
（実施例１４）
【０３８５】
【化７５】
2010509237.tif 000087
化合物１５０２の合成
化合物１５０１（１．３０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）４（０．６９ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温に維持し、そしてＴＭＳＣＮ（３．１ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物１５０２（１．３０ｇ，９２．８％）を得た。質量：２４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
化合物１５０３の合成
化合物１５０２（１．４０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）にメタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃〜８０℃で４時間加熱した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製生成物を得、これをヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（８００ｍｇ，５３．３％）の化合物１５０３を得た。質量：２７３，［Ｍ＋Ｈ］；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），６．９−７．６（ｍ，９Ｈ）。
【０３８７】
化合物１５０４の合成
化合物１５０３（８００ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（６１６ｍｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた残渣を０℃でｐＨ２まで調整し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、１５０４（７００ｍｇ，８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．８−７．６（ｍ，９Ｈ）。
【０３８８】
化合物１０３の合成
化合物１５０４（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アダマンチル−アミン塩酸塩（４３６ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物（２５６ｍｇ，９６．６％）を得、これを分取カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０３を９６．５％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３９２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−２．２（ｍ，１５Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．６（ｂｓ，１Ｈ），６．８５−７．５（ｍ，９Ｈ）。
【０３８９】
化合物３の合成
化合物１０３（３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３を９２．４％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３９０［Ｍ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−２．２（ｍ，１５Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｂｓ，１Ｈ），７．２−８．０（ｍ，９Ｈ）。
【０３９０】
（実施例１５）
【０３９１】
【化７６】
2010509237.tif 000088
化合物１０４の合成
化合物１４０１（２３８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシシクロヘキシルアミン（１４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０４を９７．６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３３２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｍ，４Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ，）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０３９２】
（実施例１６）
【０３９３】
【化７７】
2010509237.tif 000089
化合物１６０１の合成
マンデル酸５０２ｂ（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、化合物１６０１（１．７ｇ，９４％）を得た。質量：４０２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｓ，９Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。
【０３９４】
化合物１６０２の合成
化合物１６０１（３２４ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、化合物１６０２（２００ｍｇ，８２％）を得た。
【０３９５】
化合物１０８の合成
化合物１６０２（１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、そしてその残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０８を９３．７％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４５７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，８Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，４Ｈ）。
【０３９６】
化合物９の合成
化合物１０８（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１１７ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（２０ｍｇ，３４％）を９０．９％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４５５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），７．０（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ）。
【０３９７】
化合物１１４の合成
化合物１６０２（２００ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酪酸（５３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１４（１２０ｍｇ，９５．７％）を９５．７％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３７３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）。
【０３９８】
化合物１４の合成
化合物１１４（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４（１５ｍｇ，１４％）を９１．８％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３７１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ）。
【０３９９】
（実施例１７）
【０４００】
【化７８】
2010509237.tif 000090
化合物１１５の合成
化合物９０５（１２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、３−ベンジルオキシ−フェニルアミン（１０７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．３０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１５（２０ｍｇ，９．２％）を９７．７％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４０６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−２．０（ｍ，１６Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ），８．４１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
化合物１１７の合成
化合物９０５（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−ベンジルオキシ−フェニルアミン、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（６３９ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦおよびＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１７（１４０ｍｇ，１５．４％）を得た。質量：４０６［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−２．０（ｍ，１６Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ），８．３９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０２】
化合物１７の合成
化合物１１７（１４０ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２３５ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物を得、これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７（４０ｍｇ，２９％）を９９．４％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４０４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４−２．０（ｍ，１５Ｈ），２．８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，６Ｈ），８．７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０３】
化合物１５の合成
化合物１５を、化合物１７と類似の様式で、化合物１１５のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬での酸化により調製した。
【０４０４】
（実施例１８）
【０４０５】
【化７９】
2010509237.tif 000091
化合物１７０１の合成
シクロヘキシルカルバルデヒド（４．３０ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）４（４．２１ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温に維持し、ＴＭＳＣＮ（１６．７ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物１７０１（３．２ｇ，６５％）を得た。質量：１４０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．４（ｍ，５Ｈ），１．５−２．０５（ｍ，６Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ）。
【０４０６】
化合物１７０２の合成
化合物１７０１（３．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）にメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃〜８０℃で４時間加熱した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してその溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物１７０２（２．７ｇ，６８％）を得た。質量：１７３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．４（ｍ，６Ｈ）；１．５−２．０５（ｍ，５Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｄ，１Ｈ）。
【０４０７】
化合物１７０３の合成
化合物１７０２（２．７ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（１．９７ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、そして得られた残渣をｐＨ２まで０℃で調整し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物１７０３（１．８ｇ，７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０−１．３（ｍ，５Ｈ），１．４−１．８（ｍ，６Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ）。
【０４０８】
化合物１７０４の合成
化合物１７０３（１．７０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７３１ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．１０ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１７０４（１．０ｇ，２８％）を得た。質量：３４０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９９（ｔ，２Ｈ），２．５（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
化合物１７０５の合成
化合物１７０４（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、生成物１７０５を得た。
【０４１０】
化合物１１１の合成
化合物１７０５（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１１１（１５３ｍｇ，４４％）を９９．５％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３９１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）。
【０４１１】
化合物１０の合成
化合物１１１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１０（３８ｍｇ，３８％）を９７．６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３９３［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．４（ｍ，７Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）。
【０４１２】
化合物１１６の合成
化合物１７０５（３５３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酪酸（０．１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６１ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．５０ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＭＦを完全に除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１１６（２５ｍｇ，７．１％）を９８．６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３１１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６−２．０（ｍ，７Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ）。
【０４１３】
化合物１６の合成
化合物１１６（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５２４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１６（２３ｍｇ，１２％）を９７．７％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３０９［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，８Ｈ），１．６−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０４１４】
（実施例１９）
【０４１５】
【化８０】
2010509237.tif 000092
化合物１１３の合成
化合物１７０３（２００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４１ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシ−フェニルアミン（２５１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１１３（１２０ｍｇ，２８％）を９１．４％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３４０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｍ，５Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，６Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
化合物１２の合成
化合物１１３（１７５ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４５９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との等量混合物でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１２（５０ｍｇ，２９％）を９９．６％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３３８［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｍ，５Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，６Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，７Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
化合物１１２の合成
化合物１７０３（１７５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３６ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）および４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン化合物（１４１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１１２（６０ｍｇ，１８％）を９９．５％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３００［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．３（ｍ，ｂ，５Ｈ），１．５−１．８（ｍ，６Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
化合物１１の合成
化合物１１２（１６５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４９１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、化合物１１（７０ｍｇ，４３％）を９８．５％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：２９８［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．３（ｍ，５Ｈ），１．５−１．８（ｍ，５Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
（実施例２０）
【０４２０】
【化８１】
2010509237.tif 000093
化合物１０５の合成
化合物１４０１（４３３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシフェニルアミン（３６１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１０５（１００ｍｇ，１３％）を９６．０％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４０２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
化合物５の合成
化合物１０５（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物５（３０ｍｇ，３５％）を９９．１％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：４００［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２２】
化合物１０９の合成
化合物１４０１（５４２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）および４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン（３２５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。その残渣を水に溶解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物１０９（１００ｍｇ，１２．２％）を９７．９％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３６２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
化合物８の合成
化合物１０９（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３１７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣにより監視した。この反応の完了後、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カップリング生成物８（４５ｍｇ，５０％）を９９．７％のＨＰＬＣ純度で得た。質量：３６０［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．６（ｄ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【０４２４】
（実施例２１）
化合物１２９を、化合物１２５と類似の様式で、対応する酸を対応するアミンとカップリングさせることにより調製した。ＨＰＬＣ純度：９６．１％。質量：４４８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
以下の化合物を、上に記載された手順と類似の手順に従って調製した。
【０４２６】
【化８２】
2010509237.tif 000094
【０４２７】
【化８３】
2010509237.tif 000095
【０４２８】
【化８４】
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【０４２９】
【化８５】
2010509237.tif 000097
【０４３０】
【化８６】
2010509237.tif 000098
（生物学的実施例）
（実施例１）
マウスおよびヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼについての蛍光アッセイ
組換えマウスｓＥＨ（ＭｓＥＨ）およびヒトｓＥＨ（ＨｓＥＨ）を前に報告されたようにバキュロウイルス発現系で生成した。Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）；Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３０５；１９７〜２０１頁（１９９３年）。発現されたタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィーによって細胞溶解物から精製した。Ｗｉｘｔｒｏｍら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６９：７１〜８０頁（１９８８年）。タンパク質濃度は、較正標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイを用いて定量した。調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび走査デンシトメトリーで判定して、少なくとも９７％純度であった。これらは、アッセイを妨害し得る検出可能なエステラーゼまたはグルタチオントランスフェラーゼ活性を含まなかった。アッセイをまた、粗細胞溶解物または組織のホモジェネートにおいて評価し、同様の結果を得た。
【０４３１】
それぞれの阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順に従った：
基質：
【０４３２】
【化８７】
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炭酸シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニル
オキシラン−２−イル）メチル（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ  Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５年；３４３：６６〜７５頁）。  溶液：
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＢｉｓ／Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ２５ｍＭ、ｐＨ７．０（緩衝液Ａ）
ＤＭＳＯ中０．２５ｍＭでのＣＭＮＰＣ
緩衝液Ａ中酵素の母液（６μｇ／ｍＬでマウスｓＥＨおよび５μｇ／ｍＬでヒトｓＥＨ）
適当な濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤。
【０４３３】
プロトコル：
黒色の９６ウェルプレートにおいて、全てのウェルを１５０μＬの緩衝液Ａで満たす。
【０４３４】
ウェルＡ２およびＡ３に２μＬのＤＭＳＯを添加し、次いで、Ａ１およびＡ４からＡ１２に２μＬの阻害剤溶液を添加する。
【０４３５】
横列Ａに１５０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、数時間混合し、１５０μＬを横列Ｂに移す。この操作を横列Ｈまで繰り返す。横列Ｈから除去された１５０μＬを廃棄する。
【０４３６】
縦列１および２に２０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、縦列３から１２に２０μＬの酵素溶液を添加する。
【０４３７】
プレートをプレートリーダー中、３０℃で５分間インキュベートする。
【０４３８】
インキュベーションの間に、３．６８ｍＬの緩衝液Ａ（４×０．９２０ｍＬ）を２６６μＬ（２×１３３μＬ）の基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製する。
【０４３９】
時間＝０で、「Ｂｒｉｇｇｓ３０３」と標識されたマルチチャンネルピペットで３０μＬの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始する（［Ｓ］ｆｉｎａｌ：５μＭ）。
【０４４０】
３０秒毎に１０分間ｅｘ：３３０ｎｍ（２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（２０ｎｍ）で読み取る。この速度を用いて、解析し、ＩＣ５０を計算する。
【０４４１】
表４〜６は、５０ｎＭ、５００ｎＭ、５０００ｎＭ、５００００ｎＭ、および５０００００ｎＭのアッセイで試験された場合の化合物の活性を示す。
【０４４２】
【表４−１】
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【０４４３】
【表４−２】
2010509237.tif 000101
【０４４４】
【表５−１】
2010509237.tif 000102
【０４４５】
【表５−２】
2010509237.tif 000103
【０４４６】
【表６】
2010509237.tif 000104
（製剤実施例）
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
【０４４７】
（実施例１：錠剤製剤）
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する
【０４４８】
【表７】
2010509237.tif 000105
（実施例２：カプセル製剤）
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する
【０４４９】
【表８】
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（実施例３：懸濁液製剤）
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁液を生成する（ｑ．ｓ．＝十分量）
【０４５０】
【表９】
2010509237.tif 000107
（実施例４：注射製剤）
以下の成分を混合して、注射製剤を生成する
【０４５１】
【表１０】
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（実施例５：坐薬製剤）
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を混合することによって総重量２．５ｇの坐薬を調製し、以下の組成を有する：
【０４５２】
【表１１】
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本発明は、好ましい実施形態を参照しながら具体的に図示および記載されたが、形式および細部における種々の変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、当業者により理解される。
【国際調査報告】
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