(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。2010507655.tif 000051
2010507655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこれの塩および／または水和物。
【化２８】
2010507655.tif 000050
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１個から３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ’置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｍの隣接する炭素原子上の２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成しまたはＭの同じ炭素原子上の２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｒ１６）−または−Ｎ−であり；
Ｒ５がＨ以外である場合、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５がＨである場合、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
またはＲ５およびＲ１６は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣＯＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、隣接する２個のＷ部分は、これらが結合している原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｗ’は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、隣接する２個のＷ’部分は、これらが結合している原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成する。］
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＲ１３であり、Ｒ１２が、独立して、−ＯＲ１３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３および−ＯＨからなる群から選択され、Ｒ１２が−ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨであり、Ｚが−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、Ｈまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、Ｈまたは−ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−Ｃ（Ｒ１６）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６がＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＭがＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｍが、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、これらの合成およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌をもたらす重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２−１５％と推定される。米国疾病予防管理センターによれば、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構によれば、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３００万人から４００万人が感染している。感染すると、約２０％の人々はウイルスを除去するが、残りはＨＣＶを終生保有する。慢性感染者の１０％から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針により非経口的に伝染しまたは性的に伝染し、感染母体またはキャリヤー母体からこれらの子孫へと垂直伝染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現行の治療は、組換えインターフェロン−αの単独使用またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せによる免疫療法に限られており、臨床上の利点も限られている。さらに、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。したがって、慢性ＨＣＶ感染に有効に抵抗する改善された治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染の治療技術の現状は、以下の参照文献において議論されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）；Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）；およびＣ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）。
【０００４】
ウイルスによりコードされる数種の酵素は治療介入のための推定標的であり、これらはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン内に位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ境界での下流の分子間プロセッシングを担っているので、主要な薬物標的と考えられている。従来の研究により、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性の程度を示すペプチドのクラス、例えば米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書、同第２００４／０２２９８１８号明細書および同第２００４／００２２９７７６号明細書において議論されているヘキサペプチドならびにトリペプチドが同定されている。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１：７９−９６頁（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５：３９３−３９９頁（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１：１１８９−１２０２頁（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０：３７８−３９３頁（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５：４１−５２頁（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６：１３−４２頁（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７頁（２００１）
【発明の概要】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物および／または医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物に関する。これらの化合物は、化合物、医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物（適宜）または医薬組成物成分として、他のＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこれの塩および／または水和物に関する。
【０００８】
【化１】
2010507655.tif 000003
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２または−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１個から３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ’置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２で置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２−Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｍの隣接する炭素原子上の２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成しまたはＭの同じ炭素原子上の２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｒ１６）−または−Ｎ−であり；
Ｒ５がＨ以外である場合、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５がＨである場合、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−ＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から４個の置換基で場合により置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
またはＲ５およびＲ１６は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１個から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣＯＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、隣接する２個のＷ部分は、これらが結合している原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｗ’は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣＯＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、隣接する２個のＷ’部分は、これらが結合している原子と場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から２個のヘテロ原子を有する５員から６員の飽和、不飽和の非芳香族または芳香族の環を形成し；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）、Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ６であり；
各Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｏ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｓ−Ｖ−ＣＯ２Ｒ１０または−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１３）であり；
またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、５員から７員の単環を形成し；
各Ｖは、独立して、−ＣＨ（Ｒ１５）またはＣ１−Ｃ４アルキレン−ＣＨ（Ｒ１５）であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ１５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１個から２個の置換基で場合により置換されており；ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり；各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環であり；各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する３員から６員環を形成する。］
【０００９】
本発明の一実施形態において、ｎは１であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＲ１３であり、Ｒ１２は、独立して、−ＯＲ１３であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。本発明のさらにより好ましい実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３および−ＯＨからなる群から選択され、Ｒ１２は−ＯＨであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｗは、Ｈまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｗは、Ｈまたは−ＯＣＨ３である。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ１６）−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｒ１６は、Ｈである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Ｍは、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−からなる群から選択され、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびこのような医薬組成物を調製する方法を含む。本発明はさらに、ＨＣＶ感染の１種または複数の症状を治療または予防する方法を含む。
【００２０】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されまたは以下の詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式Ｉの化合物および医薬として許容されるこれらの塩および／または水和物を含む。これらの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩および／または水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。本発明はまた、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの化合物（式中、可変部ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｍ、Ｗ、Ａ、Ｒ５およびＲ１１は、式Ｉについて定義したとおりである。）を含む。
【００２２】
【化２】
2010507655.tif 000004
【００２３】
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む：
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物および第２の治療剤は、それぞれ、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するためにまたはＨＣＶによる感染を治療または予防するために有効な合剤量で使用される。）である医薬合剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の合剤。
（ｆ）対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｇ）対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
（ｈ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物を、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｇ）の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
（ｊ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
（ｋ）対象に（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の合剤を投与することを含む、ＨＣＶによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法。
【００２４】
上述の化合物の実施形態において、各実施形態と１つまたは複数の他の実施形態との組合せが安定な化合物を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができると解されるべきである。さらに、上記（ａ）から（ｋ）に提供した組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生ずるような実施形態を含む化合物のすべての実施形態を含むと解されると解されるべきである。
【００２５】
本発明はまた、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害においてまたは（ｂ）ＨＣＶ感染の治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減において使用するための、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品として使用するためのまたは（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害するまたは（ｂ）ＨＣＶ感染を治療および／もしくはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１種または複数の第２の治療剤と場合により組み合わせて使用することができる。
【００２６】
本発明の追加の実施形態は、使用する本発明の化合物が、上述の化合物の実施形態、態様、クラス、下位クラスまたは特徴部の１つの化合物である、（ａ）−（ｋ）に上述した医薬組成物、合剤および方法ならびに、前段落に記載した使用を含む。これらのすべての実施形態において、化合物は場合により医薬として許容される塩または水和物の形態で適宜使用することができる。
【００２７】
本明細書において使用するとおり、用語「アルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００２９】
用語「アルキレン」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基（または代替的に「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６の直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に有利な下位クラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も有利である。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意のアルカンまたはアルケンの環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００３１】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称する。）。
【００３２】
別段の記載がない限り、本明細書に挙げるすべての範囲は内包的である。例えば、「１個から３個のヘテロ原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、環が１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書に挙げる範囲のいずれも、この範囲内のすべての下位範囲をこの範囲内で含むと解されるべきである。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
可変部（例えば、Ｒ７およびＲ１０）のいずれかが、成分のいずれか中にまたは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂ中にまたは本発明の化合物を示しもしくは記載する他の任意の式中に２箇所以上出現する場合、出現毎の可変部定義は他のすべての出現時の可変部定義から独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３４】
別段の記載がない限り、規定の置換基による置換は、環（例えばアリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環）の任意の原子上で、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、可能である。「安定な」化合物は、調製、単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば、対象への治療または予防投与）のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造および特性が実質的に不変のままであるまたは不変のままにさせることができる化合物である。
【００３５】
「場合により一緒になって」規定の環を形成する「隣接する炭素原子上の」２個の置換基および「場合により一緒になって」規定の環を形成する「同じ炭素原子上の」２個の置換基という用語は、２個の置換基が、隣接する炭素原子を両方とも含む環を形成することができるまたは同じ炭素原子を含む環を形成することができることを意味する。例えば、以下に示されている環１は、それぞれ隣接する炭素原子に結合している２個の単一の炭素置換基により形成されており、以下に示されている環２は、それぞれ同じ炭素原子に結合している２個の単一の炭素置換基により形成されている。
【００３６】
【化３】
2010507655.tif 000005
【００３７】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマー、もしくはエナンチオマーとして生ずることができる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、単離されているか混合物中におけるかを問わず、本発明の範囲内である。
【００３８】
当業者に自明のとおり、ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物への言及は、化合物自体または任意の１種のこの互変異性体自体もしくは２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００３９】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害ならびにＨＣＶによる感染の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺または手術中の患者血液への曝露による過去のＨＣＶ曝露が疑われた後の、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス剤のＨＣＶプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売すべき市販品である。
【００４１】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬として許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で不所望ではない（例えば、このレシピエントに対して毒性でもなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。好適な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と、医薬として許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、この場合、好適な医薬として許容されるこの塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩を含むことができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合において、化合物の溶解度または加水分解特性を変化させるために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
【００４２】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびこの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療が必要とされる個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、１種または複数の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染の治療に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供する場合、「投与」およびこの変形は、それぞれ、化合物または塩（または水和物）および他の薬剤の同時提供および逐次提供を含むと解される。
【００４３】
本明細書において使用するとおり、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物および特定の成分を組み合わせることにより直接的または間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
【００４４】
「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４５】
本明細書で使用する用語「対象」（あるいは、本明細書において「患者」と称する。）は、治療、観察または実験の目的とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００４６】
本明細書で使用する用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者により求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬薬剤の有効量を意味する。一実施形態において、この有効量は、治療中の疾患または病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、この有効量は、予防される疾患または病態の症状を予防するための「予防有効量」である。用語はまた、本明細書において、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、これにより求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の量である。
【００４７】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害ならびにＨＣＶ感染を予防または治療する目的のために、本発明の化合物は、場合により塩または水和物の形態で、活性剤と活性剤の作用部位とを接触させる任意の手段により投与することができる。これらは、医薬品関連で使用可能な任意の慣用の手段により個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与する。本発明の化合物は、例えば、この化合物の有効量ならびに医薬として許容される慣用の非毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含む。）、吸入スプレーまたは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、任意の通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤および錠剤）は、当該分野において公知の技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、一般に、担体としての滅菌水と、場合により他の成分、例えば溶解助剤とを使用することができる。注射用溶液は、当該分野において公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、食塩溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに好適な成分に関するさらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に提供されている。
【００４８】
本発明の化合物は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投与量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与することができる。１つの好ましい投与量範囲は、経口において単回用量または分割用量で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい投与量範囲は、経口において単回または分割用量で０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与のために、これらの組成物は、治療すべき患者への投与量を症状により調節するために１．０ｍｇから５００ｍｇの活性成分、特に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。特定の患者のいずれについても具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、使用する規定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度ならびに治療を受ける宿主などを含む種々の因子に依存する。
【００４９】
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物を、１種または複数の治療剤と組み合わせることによりＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法またはＨＣＶ感染を予防または治療する方法、ならびに本発明の化合物およびＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される１種または複数の治療剤を含有する医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤は、限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの合剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの合剤、インターフェロン−αとレボビリンと合剤およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの合剤を含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１）および精製インターフェロン−α製品を含む。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際公開第０１／６０３７９号パンフレット（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンのアナログを表す。本発明の方法によれば、合剤の個々の成分は治療過程の間の異なる時点で別々に投与することができまたは分割もしくは単回の合剤形態で同時に投与することができる。
【００５０】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することができる。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。基質および非基質ベースのＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の両方が、国際公開第９８／２２４９６号パンフレット、同第９８／４６６３０号パンフレット、同第９９／０７７３３号パンフレット、同第９９／０７７３４号パンフレット、同第９９／３８８８８号パンフレット、同第９９／５０２３０号パンフレット、同第９９／６４４４２号パンフレット、同第００／０９５４３号パンフレット、同第００／５９９２９号パンフレット、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号明細書、国際公開第０２／４８１１６号パンフレット、同第０２／４８１７２号パンフレットおよび米国特許第６，３２３，１８０号明細書に開示されている。
【００５１】
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりこれらの抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、デノボグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路についての律速酵素である。リバビリンは、容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。したがって、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別の標的を表す。したがって、本発明の化合物を、ＩＭＰＤＨの阻害剤、例えば国際公開第９７／４１２１１号パンフレットおよび同第０１／００６２２号パンフレット（譲受人Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７；別のＩＭＰＤＨ阻害剤、同第００／２５７８０号パンフレット（譲受人Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）に開示されているもの；またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与することができる［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎおよびＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ、４４（補遺）：１６５頁（１９９３）を参照のこと］。
【００５２】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のアマンタジン（１−アミノアダマンタン）と組み合わせて投与することもできる［この薬剤の包括的な説明については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６頁（１９８３）を参照のこと］。
【００５３】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６２：１７５４−１７５９頁（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３６：７６１１−７６１４頁（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号明細書（１９６９年１１月２５日）；国際公開第０１／９０１２１号パンフレット（２００１年１１月２９日）；国際公開第０１／９２２８２号パンフレット（２００１年１２月６日）：および国際公開第０２／３２９２０号パンフレット（２００２年４月２５日）；および国際公開第０４／００２９９９号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００３０００号パンフレット（２００４年１月８日）；および国際公開第０４／００２４２２号パンフレット（２００４年１月８日）（それぞれの内容は参照により全体として組み込む。）に開示されている抗ウイルス剤の２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。このような２’−Ｃ−分枝鎖リボヌクレオシドは、限定されるものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシンおよび９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび場合により置換されている５’リン酸誘導体の対応する環式１，３−プロパンジオールエステルを含む。
【００５４】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシド、例えば国際公開第０２／５１４２５号パンフレット（２００２年７月４日）（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）；同第０１／７９２４６号パンフレット、同第０２／３２９２０号パンフレットおよび同第０２／４８１６５号パンフレット（２００２年６月２０日）（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；同第０１／６８６６３号パンフレット（２００１年９月２０日）（譲受人ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；同第９９／４３６９１号パンフレット（１９９９年９月２日）；同第０２／１８４０４号パンフレット（２００２年３月７日）（譲受人Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；米国特許出願公開第２００２／００１９３６３号明細書（２００２年２月１４日）；国際公開第０２／１００４１５号パンフレット（２００２年１２月１９日）；同第０３／０２６５８９号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０２６６７５号パンフレット（２００３年４月３日）；同第０３／０９３２９０号パンフレット（２００３年１１月１３日）；米国特許出願公開第２００３／０２３６２１６号明細書（２００３年１２月２５日）；同第２００４／０００６００７号明細書（２００４年１月８日）；国際公開第０４／０１１４７８号パンフレット（２００４年２月５日）；同第０４／０１３３００号パンフレット（２００４年２月１２日）；米国特許出願公開第２００４／００６３６５８号明細書（２００４年４月１日）；および国際公開第０４／０２８４８１号パンフレット（２００４年４月８日）（これら参照文献のそれぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものと組み合わせることもできる。
【００５５】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物を、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第０２／０５７２８７号パンフレット、米国特許第６，７７７，３９５号明細書、国際公開第０２／０５７４２５号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／００６７９０１号明細書、国際公開第０３／０６８２４４号パンフレット、同第２００４／０００８５８号パンフレット、同第０４／００３１３８号パンフレットおよび同第２００４／００７５１２号パンフレット（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているものを含む。このような他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジン（同第２００５／００３１４７号パンフレット（譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）をも参照のこと。）を含む。
【００５６】
一実施形態において、本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および対応する５’−トリホスフェート；または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
【００５７】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば国際公開第０１／７７０９１号パンフレット（２００１年１０月１８日）（譲受人Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；同第０１／４７８８３号パンフレット（２００１年７月５日）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；同第０２／０４４２５号パンフレット（２００２年１月１７日）（譲受人Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；同第０２／０６２４６号パンフレット（２００２年１月２４日）（譲受人Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）；同第０２／２０４９７号パンフレット（２００２年３月３日）；同第２００５／０１６９２７号パンフレット（特に、ＪＴＫ００３）（譲受人Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）（それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。）に開示されているもの；およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）と組み合わせることもできる。
【００５８】
本発明のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当該分野において公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１つは、以下に記載され、国際公開第２００６／１０２０８７号パンフレットに記載されているＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば国際公開第２００５／０４６７１２号パンフレットに記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、Ｋｉが５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満である。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂの化合物を製造する方法を含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用の合成手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはこれらの変更により容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細には記載しないが、これ自体当業者に公知の変法を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして当業者にとって自明である。特に記載のない限り、すべての可変部は、上記定義のとおりである。以下の反応スキームおよび実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。実施例は、本発明の範囲または趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６０】
合成の一般説明
本発明の化合物は、一般スキーム１、２および３に略述したとおりに合成することができる。
【００６１】
【化４】
2010507655.tif 000006
【００６２】
スキーム１（ｍ＝０−９）は、代表的分子の合成を略述する。適切に保護されている４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバメート保護されている窒素）は、カリウムｔ−ブトキシドまたは等価の試薬と反応させることができ、次いで適切に置換されているクロロ−イソキノリンと反応させることができる。次いで、酸は、適切なアルコール溶媒中の酸によりエステル化することができる。これらの条件はまた、プロリン窒素上のＢＯＣ保護基を除去する。
【００６３】
【化５】
2010507655.tif 000007
【００６４】
スキーム２は、オレフィン含有アミノ酸部分の合成を記載する。酸官能基がエステル（例えば、Ｒ＝メチル）として保護されているアミノ酸（市販されているまたは当該分野において公知の方法を使用して容易に調製することができる。）は、当業者に公知の広範なペプチドカップリング剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵなどを利用してオレフィンカルボン酸をカップリングすることによりアミドＡに変換することができる。スルホンアミドＢの調製は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の適切な塩化スルホニルとスカベンジャーとしてのアミン塩基との反応により達成することができる。尿素誘導体Ｃは、アミノエステルとカルボニルジイミダゾールのような試薬とを反応させて中間体イソシアネート（Ｃａｔａｌａｎｏら、国際特許出願公開第０３／０６２１９２号パンフレット）を形成させ、次いで第２のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。あるいは、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールに代えて使用することができる。シアノグアニジン誘導体Ｄは、アミノ酸エステルと有機溶媒中のジフェニルＣ−シアノカルボンイミデートとを反応させ、次いで第２のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。カルバメート誘導体Ｅは、オレフィン含有アルコールと有機溶媒中のカルボニルジイミダゾール（または、ホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲン）とを反応させ、次いでアミノエステルを添加することにより調製することができる。
【００６５】
アミンの官能化の後、エステルは、当業者に公知の塩基性条件の範囲下で加水分解することができる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）。
【００６６】
プロリン部分上のカルバメート保護基の脱保護は、当業者に公知の種々の方法により実施することができる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）。
【００６７】
本発明の化合物の合成を完了させるため、アミノ酸誘導体を、広範なペプチドカップリング試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵなどを介してプロリン誘導体にカップリングさせることができる（スキーム１を参照のこと。）。アルケニル官能基は、ハロゲン化物置換基、例えば臭化物もしくはヨウ化物または他の官能基、例えばトリフラートと、有機金属試薬、例えばビニルもしくはアリルトリアルキルスズとのパラジウム触媒反応によりこの工程で導入することができる。次いで、大環化は、この目的のために文献に記載された触媒範囲を使用するオレフィンメタセシスにより達せられる。この工程で、閉環メタセシス中に生成したオレフィン結合は、場合により水素化して飽和結合を生じさせることができまたは代替的手段、例えばシクロプロパン化により官能化することができる。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下で加水分解し、適切なシクロプロピル含有Ｐ１フラグメントとカップリングさせ（この合成はすでに記載されている（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、米国特許第６，３２３，１８０号明細書；Ｃｈａｕｄｈａｒｙ、国際特許出願公開第２００６／０２０２７６号パンフレット）。）、付加加水分解段階に供して最終化合物を提供する。
【００６８】
【化６】
2010507655.tif 000008
【００６９】
三置換イソキノリンまたは二置換キナゾリンを有する分子は、スキーム３により調製することができる（式中、Ｖは、例えばハロ、例えばクロロである。）。適切に置換されている３−ハロイソキノリンまたは２−ハロキナゾリンは、スキーム１に示されている経路と同様の順序において使用することができる。最後の付加段階において、Ｒ５基は、置換反応または金属媒介カップリング反応を介して導入することができる。
【００７０】
オレフィンメタセシス触媒は、以下のルテニウムベースの種類を含む：Ｆ：Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９６、１１８、９６０６頁；Ｇ：Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９９９、１２１、７９１頁；Ｈ：Ｓｃｈｏｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９、１、９５３頁；Ｈｏｖｅｙｄａら、米国特許出願公開第２００２／０１０７１３８号明細書；Ｋ：Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９９、６４、８２７５頁。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において十分公知である（例えば、ＴｒｎｋａおよびＧｒｕｂｂｓ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１、３４、１８頁）。
【００７１】
【化７】
2010507655.tif 000009
【００７２】
略語一覧
ＢＯＰ                      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
塩化ブロシル                ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ＣＨ３ＣＮ                  アセトニトリル
ＤＡＢＣＯ                  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ                      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ                      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                      ジクロロエタン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＨＡＴＵ                    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ                      臭化水素酸
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＯＡｃ                    酢酸
ＨＯＡｔ                    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ                    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｇＳＯ４                  硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ                  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ                  水酸化アンモニウム
Ｎｌｅ                      ノルロイシン
Ｐｄ／Ｃ                    炭素上のパラジウム
ＰｈＭｅ                    トルエン
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ＲＴ                        室温
ＴＢＡＦ                    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ                    Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
【００７３】
中間体の合成
【００７４】
【表１】
2010507655.tif 000010
2010507655.tif 000011
【００７５】
上述の中間体またはこれらの調製における好適な中間体の水素化により、例えば、適切な溶媒または溶媒混合物中でパラジウム、白金またはロジウム触媒により処理することにより、以下の中間体は当業者により調製され得る。
【００７６】
【表２】
2010507655.tif 000012
【００７７】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン
【００７８】
【化８】
2010507655.tif 000013
【００７９】
０℃の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに加温し、３０分間攪拌した。次いで、Ｌ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、１５分間攪拌した。冷却してから、反応混合物をエチルエーテルにより希釈し、水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出１０から９０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２．１ｇ（７４％）のメチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネートを澄明な油状物として得た。
【００８０】
メチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液をＲＴで３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３×２５０ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０９ｇ（８８％）の表題生成物を澄明な油状物として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
【００８１】
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝酪酸
【００８２】
【化９】
2010507655.tif 000014
【００８３】
ＤＩＰＥＡ（９．８５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、４−ペンテン−１−オール（７．２２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の０℃の１６０ｍＬのジオキサン中溶液に滴加した。得られた白色懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで１時間にわたり２５℃に加温させた。懸濁液を氷浴により０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）およびＬ−ｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、１８時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合物を１ＮのＮａＯＨによりｐＨ１２に塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出し、次いで６ＮのＨＣｌによりｐＨ約１に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物を黄褐色油状物（１３．７ｇ、収率７３．９％）として生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］。
【００８４】
以下のカルバメート中間体（Ｂ３−Ｂ４９）は、中間体Ｂ２を調製するために記載されている化学物質を使用して、適切なアミノ酸およびアルコールを利用することによりまたは中間体Ｂ１を調製するために記載されている化学物質を使用して、適切なアルコールおよびアミノエステルを利用することにより調製した。
【００８５】
【表３】
2010507655.tif 000015
2010507655.tif 000016
2010507655.tif 000017
2010507655.tif 000018
2010507655.tif 000019
2010507655.tif 000020
2010507655.tif 000021
2010507655.tif 000022
2010507655.tif 000023
2010507655.tif 000024
2010507655.tif 000025
2010507655.tif 000026
【００８６】
中間体Ｂ５０：Ｎ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
【００８７】
【化１０】
2010507655.tif 000027
【００８８】
段階１：メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート
【００８９】
【化１１】
2010507655.tif 000028
【００９０】
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびピリジン（１９．３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷／塩浴中で冷却し、２０％ホスゲンのＰｈＭｅ中溶液（３５．６ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を滴加し、添加の間５℃未満の反応温度を維持した。白色懸濁液を得て、１．５時間後、反応混合物を氷冷した１ＭのＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５ヘキサン／５ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を無色油状物（６．４３ｇ）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）δ３．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
段階２：メチルＮ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリネート
【００９２】
【化１２】
2010507655.tif 000029
【００９３】
メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（２．８０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチルヘクス−５−エン−２−アミン［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４１（５）８５５−８６３頁］（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、反応混合物を蒸発させて表題化合物を固体として生じさせ、ヘキサンにより粉砕し、濾過により単離した（２．７１ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．４。
【００９４】
段階３：Ｎ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
１Ｍの水酸化リチウム（５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（２．９４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＲＴで窒素下で１８時間攪拌し、次いで加熱して２時間還流させ、ＲＴに冷却した。ＴＨＦを蒸発により除去した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭ（４×）により抽出した。水層を１ＭのＨＣｌにより酸性にし、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて表題化合物を白色泡状物（２．２５ｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．３。
【００９５】
以下の尿素中間体（Ｂ５１−Ｂ５２）は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン（中間体Ｂ５０において記載）の調製のために記載されている化学物質を使用して、適切なアミノ酸およびアミンを利用することにより調製した。
【００９６】
【表４】
2010507655.tif 000030
【００９７】
中間体Ｂ５３：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
【００９８】
【化１３】
2010507655.tif 000031
【００９９】
段階１：メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート
【０１００】
【化１４】
2010507655.tif 000032
【０１０１】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、６−ヘプテン酸（１．０６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．２３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させて表題生成物（１．４２ｇ、８１％）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ３についての計算値：２５６．２］。
【０１０２】
段階２：Ｎ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
メチルＮ−ヘプト−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリネート（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物（１．１２ｇ、８４％）を生じさせた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３についての計算値：２４２．２］。
【実施例】
【０１０３】
（実施例１）
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタノ−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホン酸
【０１０４】
【化１５】
2010507655.tif 000033
【０１０５】
段階１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸
【０１０６】
【化１６】
2010507655.tif 000034
【０１０７】
１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｌ．Ａ．Ｈａｓｖｏｌｄら、米国特許出願公開第２００４／０２５４１５９号明細書、実施例５７Ｂ）（３３．４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（９．６１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７．２ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７１９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に４０分間加熱し、ＲＴに冷却し、２．４Ｌの１ＭのＨＣｌ中に注いだ。３０分間攪拌した後、固体を濾過し、加熱してＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中で還流させ、ＲＴに冷却しておき、一晩攪拌した。固体を濾過し、１：１のＥｔＯＨヘキサン（５０ｍＬ）により洗浄して所望の生成物を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．０。
【０１０８】
段階２：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１０９】
【化１７】
2010507655.tif 000035
【０１１０】
段階１からの生成物分（１２．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をベンゼンにより共沸させ、ベンゼン（９４ｍＬ）中に懸濁させた。Ｅｔ３Ｎ（９．４９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０．４８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物をシリカのパッドに通して濾過し、約１ＬのＰｈＭｅにより溶出させ、揮発物を蒸発させ、残留物をジフェニルメタン（９４ｍＬ）中に再懸濁させ、混合物を加熱して３時間還流させた（内部温度２５０℃）。反応混合物をＲＴに冷却しておき、一晩攪拌し、濾過し、固体をヘキサン（１００ｍＬ）により洗浄して黄褐色固体（７．４ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４．１。
【０１１１】
段階３：７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン
【０１１２】
【化１８】
2010507655.tif 000036
【０１１３】
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の段階２からの生成物（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン）（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２時間還流させ、ＲＴに冷却した。次いで、揮発物を蒸発させ、残留物を３ＭのＮａＯＨおよびＤＣＭに配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ；溶媒を蒸発させ；固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）により粉砕し、濾過して固体（３．７５ｇ）を生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．０。
【０１１４】
段階４：エチル（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
【０１１５】
【化１９】
2010507655.tif 000037
【０１１６】
カリウムｔ−ブトキシド（６１８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣトランス−４−ヒドロキシプロリン（４２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液にＲＴで添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、１５℃に冷却し、段階３からの生成物（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、氷冷した１０％クエン酸およびＥｔＯＡｃに配した。有機相を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、ＨＣｌを飽和するまでバブリングした。反応混合物をＲＴに加温しておき、２４時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（×４）により共沸させて表題化合物を黄褐色固体（５５５ｍｇ）として生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．０。
【０１１７】
段階５：エチル（４Ｒ）−４−［（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート
【０１１８】
【化２０】
2010507655.tif 000038
【０１１９】
段階４からの生成物（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、中間体Ｂ２３（６８２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１，１９０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで６時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＫＨＳＯ４に配し；有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ；溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物（１．０２ｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７６．３。
【０１２０】
段階６：エチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
【０１２１】
【化２１】
2010507655.tif 000039
【０１２２】
段階５からの生成物（１．０２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中溶液を、窒素のバブリングにより３０分間ガス抜きした。トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（５３３μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃に３時間加熱し、次いでＲＴに１８時間冷却した。揮発物を蒸発させ、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物（８２０ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２．５。
【０１２３】
段階７：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
【０１２４】
【化２２】
2010507655.tif 000040
【０１２５】
段階６からの生成物（８００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を、窒素のバブリングにより３０分間ガス抜きした。ガス抜きしたＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＺｈａｎ１Ｂ触媒（１８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加し；反応混合物をＲＴで１８時間攪拌し、次いで濃縮し；残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物（７００ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．５。
【０１２６】
段階８：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
【０１２７】
【化２３】
2010507655.tif 000041
【０１２８】
段階７からの生成物（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧の水素下で１８時間水素化した。ＥｔＯＨおよび追加の１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、水素化を７２時間継続した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９６．５。
【０１２９】
段階９：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２３），１７，１９，２１，２４−ペンタエン−５−カルボン酸
【０１３０】
【化２４】
2010507655.tif 000042
【０１３１】
段階８からの生成物（６００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４８ｍＬ）、水（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（１６９ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液により希釈し、濃縮してＴＨＦおよびＥｔＯＨを除去し、水およびＥｔＯＡｃに配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて表題化合物（５４３ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８．４。
【０１３２】
段階１０：ジエチル［１−（｛［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２３），１７，１９，２１，２４−ペンタエン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホネート
【０１３３】
【化２５】
2010507655.tif 000043
【０１３４】
段階９からの生成物（１８０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、中間体Ａ１（７７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  ５−１００％ＣＨ３ＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ））により直接精製して生成物（２００ｍｇ）を白色泡状物として生じさせた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６９．２。
【０１３５】
段階１１：［１−（｛［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２３−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２３），１７，１９，２１，２４−ペンタエン−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロピル］ホスホン酸
【０１３６】
【化２６】
2010507655.tif 000044
【０１３７】
段階１０からの生成物（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（０．０４２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。追加の３回分のヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を１時間間隔で添加し、次いで反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を添加し；揮発物を蒸発させ；残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  ５−１００％ＣＨ３ＣＮ／（水＋０．１％ＴＦＡ））により精製して生成物（２００ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
適切な中間体ＡおよびＢを利用することにより、以下の化合物を同様の様式において調製することができる。
【０１３９】
【化２７】
2010507655.tif 000045
2010507655.tif 000046
2010507655.tif 000047
2010507655.tif 000048
2010507655.tif 000049
【国際調査報告】
2010507655.tif 000052