(57)【要約】  本発明は、新規置換アミノフラノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に、ヒトおよび／または動物におけるレトロウイルス性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010512353.tif 000051
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010512353.tif 000052
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す》、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する〕
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010512353.tif 000053
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す］〉、
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010512353.tif 000054
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化５】
2010512353.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、塩基と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化６】
2010512353.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化７】
2010512353.tif 000057
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルまたは−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と反応させる、
の方法に従うことを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
抗ウイルス的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項６または請求項８に記載の医薬、または、請求項７に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換アミノフラノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に、ヒトおよび／または動物におけるレトロウイルス性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ（ヒト免疫不全のウイルス）は、慢性的に持続する進行性の感染を引き起こす。この疾患は、無症候性感染から臨床像ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）までの様々な段階を経て進む。ＡＩＤＳは、感染により引き起こされる疾患の最終段階である。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ疾患の特徴は、持続性ウイルス血症を伴う長い臨床的潜伏期であり、それは、最終段階では免疫防御の不全を導く。
【０００３】
１９９０年代の抗ＨＩＶ併用療法の導入により、この疾患の進行を持続的に遅延させ、かくしてＨＩＶ感染患者の平均余命を実質的に延ばすことが可能であった（Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860)。
【０００４】
現在市場にある抗ＨＩＶ物質は、必須のウイルス性酵素の逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼまたはＨＩＶ融合の阻害により、ＨＩウイルスの複製を阻害する（Richman, Nature 2001, 410, 995 1001 に総説）。ＲＴ阻害剤の２つのクラスがある：ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＤＮＡ重合中の競合阻害または鎖の終止により作用する。非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＲＴの活性中心の近傍の疎水性ポケットにアロステリックに結合し、酵素の立体構造的変化を誘導する。他方で、現在利用可能なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウイルスのプロテアーゼの活性中心を遮断し、かくして新しく形成される粒子の感染性ビリオンへの成熟化を防止する。
【０００５】
現在利用可能な抗ＨＩＶ医薬を用いる単剤療法は、非常に短期間の内に耐性ウイルスの選択により治療の失敗に至るので、通常、異なるクラスのいくつかの抗ＨＩＶ物質を用いる併用療法が行われる（高活性抗レトロウイルス療法＝ＨＡＡＲＴ；Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390）。
【０００６】
抗レトロウイルス的化学療法の進歩にも拘わらず、より最近の研究は、利用可能な医薬では、ＨＩＶの根絶および関連するＨＩＶ感染の治癒は期待されないことを示している：潜伏したウイルスが休止中のリンパ球中に残り、再活性化のための、従って新たなウイルス増殖のための貯蔵庫となる（Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85）。従って、ＨＩＶに感染した患者は、彼らの生涯を通じて、有効な抗ウイルス治療に依存する。併用療法にも拘わらず、いくらかの時間の後に、耐性ウイルスの選択は起こる。特徴的な耐性変異が各治療クラスについて蓄積するので、一つの治療剤の失敗は、しばしば、その全物質クラスの効力の喪失を意味する。
【０００７】
耐性の発生は、通常、患者のコンプライアンスの乏しさにより助長され、それは、抗ＨＩＶ医薬の好ましくない副作用のプロフィールおよび複雑な投薬法によりもたらされる。
【０００８】
従って、ＨＩＶ感染と闘うための新しい治療選択肢に対する緊急の要望がある。このために、ＨＩＶの複製における新しい標的に向けた、かつ／または、増大する数の耐性臨床的ＨＩＶ分離株に対して有効な、新しい化学的リード構造の同定が重要であり、ＨＩＶ治療研究の差し迫った目的である。
【０００９】
ＪＰ６１１００５７７および T. Hiyama, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60(6) 2139-50 は、アミノフラノン類を、降圧剤の製造用の合成的構成要素および抗腫瘍性抗生物質のバシリジン（basilidin）として記載している。アミノフラノン類の合成は、T. Hiyama, et al., Tetrahedron Lett. (1985), 26(20), 2459-62 により記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式
【化１】
2010512353.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010512353.tif 000003
の基を形成し
【００１１】
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１２】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１３】
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００１４】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１５】
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキル、アルケニルおよびアルコキシは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１６】
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００１７】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す》、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する〕
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、以下に挙げられる式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として以下に挙げられる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（以下に挙げられる式（Ｉ）の化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１９】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、一般的な塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２３】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、水との配位が起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００２４】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する。
アルキル、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル−アミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ中のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキルを表し、断りのない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを含む。
【００２５】
アルケニルは、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖のアルケニルラジカルである。例として、そして好ましく挙げられるのは：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００２６】
本発明の目的上、アルコキシは、１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例として、そして好ましく挙げられるのは：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２７】
本発明の目的上、アルキルアミノは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２８】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ.−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２９】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００３０】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００３１】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３２】
本発明の目的上、アルキルアミノカルボニルは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノカルボニル基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００３３】
本発明の目的上、アルキルアミノスルホニルは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノスルホニル基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００３４】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ.−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００３５】
アルコキシカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００３６】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを表す。
【００３７】
アルケニルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、ビニルスルホニルアミノ、アリルスルホニルアミノ、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルスルホニルアミノおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルスルホニルアミノを表す。
【００３８】
シクロアルキルは、通常３個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００３９】
シクロアルキルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
【００４０】
複素環は、通常３個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環内原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、単環式または二環式の複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の、単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。
【００４１】
ヘテロアリールは、５員ないし１０員の芳香族性単環式または二環式複素環、好ましくは、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの群から３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族性単環式複素環（ここで、複素環はＮ−オキシドの形態で存在してもよい）、例えば、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表す。好ましいのは、ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルである。
【００４２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、断りのない限り、フッ素および塩素が好ましい。
【００４３】
一般的な、または好ましい範囲の上記のラジカルの定義は、式（Ｉ）の最終生成物、並びに、各場合で製造に必要とされる対応する出発物質および中間体の両方に適用される。
【００４４】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せにおいて個別に述べたラジカルの定義は、また、各々で述べたラジカルの組合せと関係なく、他の組合せのラジカルの定義により任意に置き換えられる。
【００４５】
本発明は、また、好ましくは、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010512353.tif 000004
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４６】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す］〉、
【００４７】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００４８】
本発明は、また、好ましくは、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010512353.tif 000005
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
【００４９】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００５０】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化５】
2010512353.tif 000006
（ここで、＊はＲ１およびＲ２が結合している炭素原子を表す）
の基を形成している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表す
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルスルホニルアミノは、置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルの群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明は、また、好ましくは、式中、Ｒ６およびＲ７が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、
［Ａ］式
【化６】
2010512353.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を、塩基と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化７】
2010512353.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化８】
2010512353.tif 000009
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または、−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と反応させる、
の方法に従う。
【００５８】
方法［Ａ］または方法［Ｂ］に従う反応において遊離アミノ官能基を有する化合物が形成されるならば、これらのアミノ官能基を、カルボン酸、アシル塩化物、アルキルハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物またはスルホニル塩化物と、当業者に知られている方法により反応させることができ、かくしてさらなる式（Ｉ）の化合物を形成させる。
【００５９】
方法［Ａ］に従う反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００６０】
不活性溶媒は、例えば、トルエンまたはベンゼンなどの炭化水素類、または、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンが特に好ましい。
【００６１】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム、カリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミド、または、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）である。カリウムｔｅｒｔ.−ブチレートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）が特に好ましい。
【００６２】
方法［Ｂ］に従う反応は、通常、不活性溶媒中、触媒の存在下、場合により補助剤の存在下、好ましくは室温ないし１３０℃の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００６３】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に通常のパラジウム触媒である。例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、または、ジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの配位子を有する酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒が好ましい。
【００６４】
補助剤は、例えば、酢酸カリウム、セシウム、炭酸カリウムまたはナトリウム、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムである。例えば、酢酸カリウムおよび／または水性炭酸ナトリウム溶液などの補助剤が好ましい。
【００６５】
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどのカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、または、Ｎ−メチルピロリドン、または、これらの溶媒の、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類および／または水との混合物であり、１,２−ジメトキシエタンまたは１,２−ジメトキシエタンのエタノールおよび水との混合物が好ましい。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、方法［Ａ］により、対応する出発物質から合成し得る。
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成し得る。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化９】
2010512353.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１段階で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、そして、第２段階で、式
【化１０】
2010512353.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００６８】
第１段階の式（Ｖ）の化合物の塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００６９】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、クロロベンゼンなどの他の溶媒であり、トルエンが好ましい。
【００７０】
第２段階の、酸塩化物の一般式（ＶＩ）の化合物との反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００７１】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、クロロベンゼンなどの他の溶媒であり、トルエンが好ましい。
【００７２】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成し得る。
【００７３】
代替的方法では、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応は、式（Ｖ）の化合物のチオカルボン酸エステルを介して、塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在下で、実施することもできる。
【００７４】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
【化１１】
2010512353.tif 000012
【００７５】
本発明の化合物は、予想されない価値ある薬学的活性スペクトルを示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防における医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、特に、有利な抗レトロウイルス活性スペクトルを特徴とする。
本発明は、さらに、レトロウイルス、特にＨＩウイルスに起因する疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、特に先に示した疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明の化合物の使用による、疾患、特に先に示した疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００７６】
例として言及し得る、ヒトの医学における治療適応症は、以下のものである：
１.）ヒトレトロウイルス感染の処置および予防。
２.）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全のウイルス；過去には、ＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）およびＨＩＶ ＩＩに誘導される感染および疾患（ＡＩＤＳ）、および、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）およびＬＡＳ（リンパ節腫大症候群）などのそれに伴う段階、このウイルスに起因する免疫不全および脳症の処置および予防に。
３.）単剤、多剤または多耐性ＨＩＶウイルスに起因するＨＩＶ感染の処置に。
耐性ＨＩウイルスは、例えば、ヌクレオシド系阻害剤（ＲＴＩ）、非ヌクレオシド系阻害剤（ＮＮＲＴＩ）またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）に対する耐性を有するウイルス、または、他の活性原理のもの、例えばＴ２０（融合阻害剤）に対する耐性を有するウイルスを意味する。
４.）ＡＩＤＳキャリア状態の処置または予防に。
５.）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ感染の処置または予防に。
【００７７】
例として言及し得る獣医学における適応症は、
ａ）マエディビスナウイルス（ヒツジおよびヤギで）
ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギで）
ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギで）
ｄ）Zwoegerziekte ウイルス（ヒツジで）
ｅ）伝染性貧血ウイルス（ウマの）
ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染
ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染
ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染
による感染である。
【００７８】
上記の２、３および４番で挙げた治療適応症が好ましい。
【００７９】
本発明は、さらに、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上の活性物質を含む医薬に関する。
【００８０】
本発明の化合物は、また、特に上記で挙げた２、３および４番において、併用療法の成分として、１種またはそれ以上のこれらの治療領域で活性のある他の化合物と共に、有利に使用できる。例えば、これらの化合物は、下記に挙げる活性原理に基づく抗ウイルス性物質の有効量と組み合わせて使用できる：
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；例として挙げると：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、チプラナビル；
ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系および非ヌクレオシド系阻害剤；例として挙げると：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルジタビン（zalzitabin）、スタブジン、アバカビル、テノフォビル、アデフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エトラビリン、リルピビリン（rilpivirin）；
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例として挙げると：Ｓ１３６０、Ｌ８７０８１０；
ＨＩＶ融合阻害剤；例として挙げると：ペンタフシド（pentafuside）、Ｔ１２４９。
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤；例として挙げると：リトナビル。
【００８１】
この選択は、組合せの可能性を例示するためのものであるが、ここに挙げた例に対する限定に供するためのものではない；原則として、本発明の化合物と抗ウイルス活性物質の全ての組合せが、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００８２】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、目に（otisch）、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
【００８３】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有し、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、または、修飾された形態で放出する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、もしくは、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、フィルムで被覆された錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００８４】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００８５】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばプラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００８６】
本発明の化合物は、上述の投与形に変形できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、既知方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００８７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および既に記載した目的のためのそれらの使用に関する。
【００８８】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方で、本発明の活性化合物を、２４時間につき、全量０.１ないし２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで、必要に応じて、いくつかの個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するために有利であると明らかになった。単回用量は、活性化合物を、１ないし８０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００８９】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を実施する時点または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００９０】
以下の試験および実施例における百分率の量は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比および濃度の量は、各場合で体積に関する。表記「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」：溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含有する。
【００９１】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
2010512353.tif 000013
【００９２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９５】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９６】
方法５（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００９７】
方法６（分取ＲＰ−ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNo. 3355, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：水＋０.１％塩酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル。流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−４分：１０％Ｂ；４.０１−３３分：９０％Ｂまでグラジエント。
【００９８】
方法７（分取ＲＰ−ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm。溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル。流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−５分：１０％Ｂ；５−３８分：９５％Ｂまでグラジエント。
【００９９】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１００】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass ZQ；装置ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０１】
方法１０（エナンチオマーの分離）：カラム：Chiralpak IA, 250 mm x 21 mm, メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール９：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１５ｍｌ／分、オーブン：３０℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ；分析：Chiralpak IA、メチル−ｔｅｒｔ.−ブチルエーテル／メタノール９：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１ｍｌ／分、オーブン：２５℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１０２】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass TOF (LCT)；装置ＨＰＬＣ：Waters 2690;オートサンプラー: Waters 2700、カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０３】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, 2-カラム切換、オートサンプラー：HTC PAL; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０４】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：装置ＭＳ：Micromass TOF (LCT)；装置ＨＰＬＣ：Waters 2690; オートサンプラー: Waters 2700; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.１分９５％Ａ→０.８分２５％Ａ→０.９分５％Ａ→１.８分５％Ａ→１.８１分１００％Ａ→２.１分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０５】
出発化合物
実施例１Ａ
４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリン
【化１２】
2010512353.tif 000014
臭素３２１.６ｇ（２.０１ｍｏｌ）を、氷酢酸６０００ｍｌ中の５−クロロ−２−メチルアニリン３００.０ｇ（２.１２ｍｏｌ）に１０−１５℃で滴下して添加する。添加が完了したら、反応物を終夜室温で撹拌し、沈殿を濾過により分離し、フィルターの残渣を酢酸エチルで洗浄する。次いで、固体を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液と撹拌し、有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去する。ｎ−ヘキサン１８６ｇ（理論値の３８％）から２回再結晶した後、生成物を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.26 分, m/z = 220 (M+H)+
【０１０６】
実施例２Ａ
１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−（２,２,２−トリクロロエチル）ベンゼン
【化１３】
2010512353.tif 000015
塩化銅（ＩＩ）１３６.１ｇ（１.０１ｍｏｌ）およびジクロロエテン１０１４ｍｌ（１２２６.７ｇ、１２.６５ｍｏｌ）を、アセトニトリル５５４ｍｌ中の亜硝酸イソペンチル１７０ｍｌ（１４８.２ｇ、１.２７ｍｏｌ）に添加し、懸濁液を４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリン１８６.０ｇ（０.７６ｍｏｌ）で、３０℃で少しずつ処理する。さらなるガスの発生が認識できなくなるまで、撹拌を室温で継続する。反応混合物を２０％塩酸６０００ｍｌと１０分間激しく撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルで数回抽出し、合わせた有機相を２０％塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０で低圧カラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン）により精製した後、生成物２３５ｇ（理論値の８３％）を得る。粗生成物をこれ以上精製せずに、さらに反応させる。
【０１０７】
実施例３Ａ
エチル４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート
【化１４】
2010512353.tif 000016
メタノール３０００ｍｌ中の水酸化カリウム３９１.４ｇ（６.９８ｍｏｌ）を、室温で、１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−（２,２,２−トリクロロエチル）ベンゼン２３５.０ｇ（０.７０ｍｏｌ）で処理する。混合物を還流で４時間撹拌する。後処理に、溶液を室温に冷却し、濃硫酸で注意深く酸性化する。得られる懸濁液を冷却し、塩を濾過により分離し、母液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。得られる粗製の物質（２００ｇ、定量的）を、これ以上精製せずにさらに反応させる。
【０１０８】
実施例４Ａ
（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）酢酸
【化１５】
2010512353.tif 000017
エチル４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート２００ｇ（０.７２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１４２８ｍｌに溶解し、水１４２８ｍｌ中の水酸化リチウム２０.７ｇ（０.８６ｍｏｌ）の溶液で処理する。反応を終夜室温で完了させる。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を水で処理し、ｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルで数回抽出し、水相を濃塩酸で酸性化する。沈殿した結晶を濾過により分離し、フィルターの残渣をｎ−ヘプタンで洗浄し、固体を高真空で乾燥した後、生成物１４１.５ｇ（理論値の７５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.00 分, m/z = 261 (M-H)-
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ = 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
【０１０９】
実施例５Ａ
１−シアノシクロヘキシル（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセテート
【化１６】
2010512353.tif 000018
（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）酢酸５.３ｇ（１９.９７ｍｍｏｌ）を、トルエン４０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル８.７ｍｌで処理し、８０℃に加熱し、さらなるガスの発生が見えなくなるまで、溶液をこの温度で約１時間撹拌する。トルエンをロータリーエバポレーターで完全に除去し、残渣を高真空中で約１時間乾燥させる。シクロヘキサノンシアンヒドリン５.０ｇ（３９.９５ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、混合物を終夜１２０℃で撹拌する。冷却した粗生成物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）により精製する。所望の生成物６.０４ｇ（理論値の８２％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.07 分, m/z = 370 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.25-2.08 (m, 5H, 2.01 (s, 3H)を含む), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.35 (m, 1H).
【０１１０】
実施例６Ａ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化１７】
2010512353.tif 000019
１−シアノシクロヘキシル（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセテート６.０ｇ（１６.２９ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−ジメチルペルヒドロ−１,２,３−ジアザホスホリン１１.２ｇ（４０.７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに溶解する。溶液を終夜室温で撹拌し、分離した沈殿を濾過し、フィルターの残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣を高真空中で乾燥させる。所望の生成物４.１ｇ（理論値の６８％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.50 分, m/z = 370 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.67 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (bs, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 7H), 1.25 (m, 1H).
【０１１１】
実施例７Ａ
ベンジル３−［２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセトキシ］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【化１８】
2010512353.tif 000020
（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）酢酸２.８９ｇ（１０.９５ｍｍｏｌ）を、トルエン１５０ｍｌに懸濁し、チオ炭酸ｏ,ｏ−ジ−（２−ピリジルエステル）３.３９ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０.０９ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）およびベンジル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（購入できるケトンから、Swain, Christopher J.; Kneen, Clare; Baker, Raymond, Tetrahedron Letters  1990, 31, 2445 と同様に合成）２ｇ（７.３０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液をジクロロメタンで処理し、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）および真空中での蒸発の後、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２.５３ｇ（理論値の６８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.06 分, m/z = 505.3 (M+H)+
【０１１２】
実施例８Ａ
ベンジル４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−カルボキシレート
【化１９】
2010512353.tif 000021
ベンジル３−［２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセトキシ］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート２.５ｇ（４.９４ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ.−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホルホリン３.３９ｇ（１２.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。揮発性成分を真空で除去する。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶する。生成物２.３９ｇ（理論値の８９％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.55 分, m/z = 505.3 (M+H)+
【０１１３】
実施例９Ａ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２０】
2010512353.tif 000022
ベンジル４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］−デカ−３−エン−７−カルボキシレート２ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸２２.７ｍｌに取り、終夜室温で撹拌する。後処理に、揮発性成分を真空で除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物１.０５ｇ（理論値の７７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.50 分, m/z = 371.2 (M+H)+
【０１１４】
実施例１０Ａ
２−［４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−イル］−Ｎ−ベンジルアセトアミド
【化２１】
2010512353.tif 000023
４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン１ｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７.２ｍｌに溶解し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミド０.６８ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.１６ｇ（８.０７ｍｍｏｌ）で処理する。撹拌を１０分間室温で、次いで終夜５０℃で継続する。後処理に、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空で蒸発させる。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製の後、生成物０.９６ｇ（理論値の６６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.88 分, m/z = 518.1 (M+H)+
【０１１５】
実施例１１Ａ
Ｎ−［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］−３−ブロモプロパン−１−スルホンアミド
【化２２】
2010512353.tif 000024
４−アミノ−３−（３'−アミノ−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。次いで、ピリジン６３μｌおよび３−ブロモプロピル−スルホニルクロリド８７ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８時間室温で継続する。結晶からデカンタした後、溶液を真空で蒸発させる（油状物１３０ｍｇ）。粗生成物（油状物１３０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳにより８１％の含有量）は、副生成物として、約１６％のＮ−［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］−３−クロロプロパン−１−スルホンアミドを含有し、これ以上精製せずに反応させる。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.37 分, m/z = 567 (M+H)+
【０１１６】
実施例１２Ａ
４−アミノ−３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２３】
2010512353.tif 000025
実施例９Ａの方法と同様に、表題化合物を実施例１３の化合物５.６ｇから製造する。シリカゲルクロマトグラフィー、溶離剤ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）による精製。生成物４.５２ｇ（定量的）を固体として得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.28 分, m/z = 447 (M+H)+
【０１１７】
実施例１３Ａ
｛４−アミノ−３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−イル｝酢酸
【化２４】
2010512353.tif 000026
実施例３５の化合物４.７８ｇを、トリフルオロ酢酸４０ｍｌ中、室温で２.５時間撹拌する。蒸発乾固の後、残渣を炭酸カリウム溶液（ｐＨ９−１０）で処理し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を排除する。次いで、酢酸エチルを再度水相に添加し、次いで、それを１Ｎ塩酸でｐＨ１−２に酸性化する。沈殿が析出し、それを吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空中、４５℃で乾燥させる（粗生成物４.１ｇ）。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣにより数回に分けて精製する（方法７）。生成物３.１ｇ（理論値の６９％）を固体として得る。
LC-MS (方法 8): Rt = 2.11 分, m/z = 504 (M+H)+
【０１１８】
例示的実施態様
実施例１
Ｎ−［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２５】
2010512353.tif 000027
４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン７０.０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸６０.９ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１８４.６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン３ｍｌ、エタノール１ｍｌおよび水２ｍｌの混合物に懸濁する。次いで、アルゴンを混合物に３０分間通気する。懸濁液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）で、アルゴン下に処理し、反応物を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌する。後処理に、溶媒をロータリーエバポレーターで完全に除去し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）による精製後、表題化合物３４ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.35 分, m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 9.89 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.92 (m, 2H),1.78-1.45 (m, 7H), 1.25 (m, 1H).
【０１１９】
一般的方法１：鈴木カップリング
アリールハロゲン化物４−アミノ−３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン（０.１９ｍｍｏｌ、１.０当量）を、ジメトキシエタン２ｍｌに溶解し、溶液をアルゴンでパージし、次いでボロン酸（０.２１ｍｍｏｌ、１.１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５.６６μｍｏｌ、０.０３当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘,４‘,６‘−トリイソプロピル−１,１‘−ビフェニル（１３.２２μｍｏｌ、０.０７当量）および炭酸セシウム（０.５７ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加する。反応を、アルゴン雰囲気中、１２時間５０℃で撹拌する。後処理に、沈殿を濾過により除去し、表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）による精製後に得る。
【０１２０】
一般的方法２：鈴木カップリング
アリールハロゲン化物（１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン３ｍｌ、水２ｍｌおよびエタノール１ｍｌに溶解し、溶液をアルゴンでパージし、次いで３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物をアルゴン雰囲気中、１２−１８時間、５０℃で撹拌する。変換が不完全であれば、各々の量の３−メチルスルホニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを再度添加し、撹拌をさらに１２−１８時間室温で継続する。
【０１２１】
後処理：
Ａ）沈殿を吸引濾過し、必要に応じて、分取ＨＰＬＣ（方法７）またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
Ｂ）反応物を、１Ｎ塩酸５ｍｌに注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥させ、真空で蒸発させる。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法６）による入念な精製の後、標的化合物を得る。
Ｃ）水を添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させる。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法７）による入念な精製の後、標的化合物を得る。
Ｄ）５Ｍ酢酸による酸性化の後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（方法７）により直接精製する。
【０１２２】
実施例２ないし１４は、一般的実施方法１または２により製造する。
【表２】
2010512353.tif 000028
【０１２３】
【表３】
2010512353.tif 000029
【０１２４】
【表４】
2010512353.tif 000030
【０１２５】
実施例１５
４−アミノ−３−（３'−アミノ−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２６】
2010512353.tif 000031
実施例１２の化合物４.７１４ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）を、５Ｎ塩酸５０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌ中、１時間６０℃で撹拌する。次いで、懸濁液をアセトニトリル３０ｍｌで処理し、還流下で２時間加熱する。蒸発乾固の後、残渣（６.６ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤ジクロロメタン／メタノール（１００：０）ないし（４０：１））。生成物３.８７ｇ（理論値の８９％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.08 分, m/z = 383 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 7.17-7.22 (m, 2H), 7.00-7-11 (m, 3H), 6.50-6-61 (m, 3H), 5.2 (b, 2H), 2.15 (s, 3H) 1.37-1.49 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 7H), 1.20-1-33 (m, 1H).
【０１２６】
実施例１６
Ｎ−［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］エタンスルホンアミド
【化２７】
2010512353.tif 000032
実施例１５の化合物７８５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ２５ｍｌに溶解し、５５℃で１時間、ＤＭＡＰ２５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０.７ｍｌ（４ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルスルホニルクロリド０.３２５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）と共に撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸８ｍｌを混合物に添加し、次いでそれを数ｍｌまで蒸発させる。さらなる水を添加し、超音波浴中で数分処理した後、沈殿を濾過する。残渣（１ｇ）をジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）でフラッシュクロマトグラフィーする。生成物７００ｍｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
LC-MS (方法 1):  Rt = 2.39 分
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.15 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.19 (d,1H), 7.12 (d, 1H) 7.03 (m, 2H) 6.82 (dd, 1H), 6.05-6.17 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.51-1.76 (m, 7H), 1.22-1.33 (m, 1H).
【０１２７】
実施例１７
２−（｛［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］アミノ｝−スルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアンモニウムホルメート
【化２８】
2010512353.tif 000033
実施例１６の化合物４０ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、４０％ジメチルアミン水溶液０.４８ｍｌ（３.８ｍｍｏｌ）で処理し、１.５時間室温で撹拌する。蒸発乾固および分取ＨＰＬＣ（方法７）による精製の後、生成物２４.５ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.71 分
MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  9.9 (b, 1H), 8.13 (s,1H), 7.92 (t, 1H), 7.21- 7.31 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (b, 2H), 3.27 (m, 水シグナルと重なる), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 s, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.52-1.78. (m, 7H), 1.20-1.37 (m, 1H).
【０１２８】
以下の化合物は、実施例１７の方法と同様に製造する（実施例１８の化合物の製造のための反応時間は、１日である）：
【表５】
2010512353.tif 000034
【０１２９】
【表６】
2010512353.tif 000035
【０１３０】
実施例２５
４−［３−（｛［４'−（４−アミノ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−２'−クロロ−５'−メチルビフェニル−３−イル］アミノ｝−スルホニル）プロピル］モルホリン−４−イウムホルメート
【化２９】
2010512353.tif 000036
実施例１１Ａの化合物３０ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解し、モルホリン１８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間室温で撹拌する。次いで、さらに１８μｌのモルホリンを添加し、混合物を４時間６０℃で撹拌する。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製する。生成物１７.５ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.55 分, m/z = 574 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CD3OD): δ = 8.16 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.2-7.26 (m 3H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (b, 2H), 3.22 (m, 水と重なる), 2.32 (t, 2H), 2.15-2.24 (m, 4H), 1.54-1.98 (m, 9H), 1.20-1.34 (m, 1H).
【０１３１】
以下の化合物は、実施例１０Ａの化合物および各々のボロン酸から、ＧＷＰ２Ｄと同様に製造する。ＧＷＰ２Ｄからの逸脱：溶媒ジオキサン／水、塩基：炭酸ナトリウム、温度：８０℃、精製：濾過後の反応溶液から直接、ＨＰＬＣ（方法１３）。
【表７】
2010512353.tif 000037
【０１３２】
【表８】
2010512353.tif 000038
【０１３３】
実施例３５
Ｔｅｒｔ.−ブチル−｛４−アミノ−３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−イル｝アセテート
【化３０】
2010512353.tif 000039
実施例１２Ａの化合物４.０ｇ（９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、ｔｅｒｔ.−ブチルブロモアセテート２.０ｇ（９.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.７４ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間５０℃で撹拌する。反応混合物を撹拌しながら水５００ｍｌに注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中、４５℃で乾燥させる。生成物４.３９ｇ（理論値の８５％）を固体として得る。
LC-MS (方法 9): Rt = 1.85 分, m/z = 561 (M+H)+
【０１３４】
表の実施例３６ないし４７の化合物は、以下の一般的実施方法により、同様に製造する：ＤＭＦに溶解した実施例１２Ａの化合物０.１ｍｍｏｌ、および、ＤＭＳＯに溶解した各々の反応物０.１ｍｍｏｌを、炭酸カリウム０.２ｍｍｏｌと共に室温で１日振盪し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１３５】
【表９】
2010512353.tif 000040
【０１３６】
【表１０】
2010512353.tif 000041
【０１３７】
実施例４８
２−｛４−アミノ−３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−エン−７−イル｝−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド
【化３１】
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実施例１３Ａの化合物５０ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌ中で、シクロヘキシルメチルアミン９ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２０.５ｍｇ（０.１５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ３３ｍｇ（０.１０３ｍｍｏｌ）と共に、１８時間室温で撹拌する。ｐＨ４−５への酸性化および分取ＨＰＬＣ（方法７）による精製の後、生成物１２ｍｇ（理論値の２５％）を固体として得る。
【０１３８】
実施例４８の方法と同様に、以下の化合物を実施例１３Ａの化合物および各々のアミンから製造する：
【表１１】
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【０１３９】
【表１２】
2010512353.tif 000044
【０１４０】
【表１３】
2010512353.tif 000045
【０１４１】
【表１４】
2010512353.tif 000046
【０１４２】
【表１５】
2010512353.tif 000047
【０１４３】
以下の化合物を、キラル相のＨＰＬＣ（方法１０）によりエナンチオマーに分離する。各場合で、後で溶出されるエナンチオマー（エナンチオマー２）を記載する。絶対配置は、同様に割り当てる。
【表１６】
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【０１４４】
【表１７】
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【０１４５】
Ｂ）生理的活性の評価
レトロウイルスに起因する疾患の処置への本発明の化合物の適合性は、以下のアッセイ系により示すことができる：
インビトロアッセイ
生化学的プロテアーゼアッセイ
試験物質を、それらのＨＩＶプロテアーゼに対するインビトロ活性の測定のために、ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。各場合で物質希釈物０.５μｌ、バッファー１（５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４.９、０.０２％ＢＳＡ、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.５ｍＭ ＤＴＴ）中の０.２−１ｎＭ ＨＩＶ−１プロテアーゼ野生型または変異型タンパク質（例えば、多耐性分離株"３５５１３"：Ｌ１０Ｉ、Ｉ１５Ｖ、Ｌ１９Ｉ、Ｋ２０Ｒ、Ｅ３５Ｄ、Ｍ３６Ｉ、Ｒ４１Ｋ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｈ６９Ｋ、Ａ７１Ｖ、Ｔ７４Ｐ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ８９Ｍ、Ｌ９０Ｍ、Ｉ９３Ｌ、AscoProt Biotech, Prague, Czech Republic）２０μｌ、および、バッファー１中の８μＭ基質（M1865、Bachem, Bubendorf, Switzerland より; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8）２０μｌを、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Greiner, Frickenhausen, Germany）に連続的に添加し、６０−１８０分間、３２℃でインキュベートし、蛍光を測定する（例えば、Tecan Safire, ３４０ｎｍ励起、５２０ｎｍ発光）。物質濃度の阻害割合に対する図表的プロットにより、ＩＣ５０値を決定する。表１は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ野生型タンパク質に対するＩＣ５０値を示す。
【０１４６】
表１：
【表１８】
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【０１４７】
集合アッセイ
集合アッセイは、ＨＩＶ複製の後期を記録する。
１日目：対数的に増殖している培養物のＨＥＫ２９３Ｔ細胞４ｘ１０ｅ７個を、２２５ｃｍ２の培養フラスコ中の培地（グルコース４５００ｍｇ／ｌ、１０％非動化ＦＫＳ、２ｍＭグルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含むＤ−ＭＥＭ）４０ｍｌに播き、細胞培養インキュベーター中で終夜インキュベートする。
【０１４８】
２日目：細胞を、各回４０μｇのｐＧＪ３−ＲＴ Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃおよびｐｃｚ−ＶＳＶ−Ｇｗｔ（Jassoy により提供）で同時形質移入する（Invitrogen の Lipofectamine 2000 Protocol に従う）。形質移入アッセイを５時間細胞インキュベーター中でインキュベートする。次いで、細胞をトリプシン処理し、計数する。形質移入した細胞を、新しい培地で細胞３ｘ１０ｅ５個／ｍｌに調節し、細胞懸濁液４０μｌ／ウェルを、予め試験物質溶液（ペニシリン／ストレプトマイシンを含まない培地中の試験物質）１０μｌ／ウェルを加えた白色の３８４ＭＴＰ（Greiner）に播く。対数的に増殖している培養物のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、培地で細胞３.５ｘ１０ｅ５個／ｍｌの密度に調節し、この細胞懸濁液４０μｌ／ウェルを白色３８４ＭＴＰに分配し、細胞培養インキュベーター中で終夜インキュベートする。
【０１４９】
３日目：形質移入した細胞を物質プレートに播いてから２４時間後、上清１０μｌを各ウェルから取り、それを用いて前日に播いた細胞を感染させる。感染させた細胞を、細胞インキュベーター中で終夜インキュベートする。物質プレート上の形質移入された細胞のルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ／トリトンバッファー２０μｌの添加後、ルミノメーターで測定する。
【０１５０】
４日目：感染細胞のルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ／トリトンバッファー２０μｌの添加後、ルミノメーターで測定する。
【０１５１】
試験物質のＣＣ５０値を、処置した形質移入細胞のルシフェラーゼ活性から、処置しない対照細胞と比較して導く。
試験物質のＥＣ５０値を、感染細胞のルシフェラーゼ活性から、感染した対照細胞と比較して導く。
【０１５２】
細胞培養物におけるＨＩＶ感染
Pauswels らの方法に従い、修正を加えて、ＨＩＶ試験を実施する［Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321 参照]。
【０１５３】
初代ヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）を、Ficoll-Hypaque により濃縮し、ＲＰＭＩ １６４０培地（Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany より）、２０％ウシ胎児血清中で、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）およびインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）により刺激する。感染性ＨＩＶによる感染のために、ＰＢＬをペレット化し、続いて細胞ペレットを適当に希釈したＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに懸濁し、１時間３７℃でインキュベートする（ペレット感染）。続いて、吸着されなかったウイルスを遠心分離により除去し、感染細胞を、適する希釈の試験物質を含有する試験プレート（例えば、９６ウェルマイクロタイタープレート）に移す。
【０１５４】
あるいは、例えば、ＨＩＶ感受性の永久Ｈ９細胞（ATCC または NAIAD, USA）を、正常ヒト血液リンパ球の代わりに使用し、本発明の化合物の抗ウイルス効果を試験する。試験目的で、感染Ｈ９細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地、２％および／または２０％ウシ胎児血清中で培養する。
【０１５５】
ウイルス吸着溶液を遠心分離し、感染した細胞ペレットを、１ｘ１０５細胞／ｍｌになるように、増殖培地に取る。かくして感染させた細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに、細胞約１ｘ１０４個／ウェルでピペットにより加える（ペレット感染）。あるいは、マイクロタイタープレート中での物質希釈物の調製後、そして細胞の添加後、ＨＩＶを別にピペットで加える（上清感染）。
【０１５６】
マイクロタイタープレートの縦の一列目は、増殖培地および、感染していないが他は厳密に上記の通りに処理した細胞のみを含有する（細胞対照）。マイクロタイタープレートの縦の二列目は、増殖培地中のＨＩＶ感染細胞のみを含有する（ウイルス対照）。残りのウェルは、本発明の化合物を異なる濃度で含有し、マイクロタイタープレートの縦の三列目から出発して、そこから試験物質を倍増する方法で２１０倍に希釈する。
【０１５７】
あるいは、上清感染を実施し（上記参照）、そこでは、細胞を９６ウェルプレートに播く。次いで、ＨＩＶウイルスを５０μｌの体積で添加する。
【０１５８】
ＨＩＶに典型的な合胞体形成が非処置ウイルス対照で現れるまで（感染後３日ないし６日）、試験アッセイを３７℃でインキュベートし、次いで、それを、顕微鏡で、または、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ検出方法（Vironostika, BioMerieux, The Netherlands）により、または、測光法または蛍光定量法で、Alamar Blue 指示染料により、評価する。これらの試験条件下で、約２０−１００個の合胞体が非処置ウイルス対照で生じ、非処置細胞対照では合胞体は現れない。対応して、ＥＬＩＳＡ試験は、細胞対照には０.１より小さい値を、そして、ウイルス対照には０.１ないし２.９の値を示す。Alamar Blue 処理された細胞の測光法的評価は、細胞対照には０.１より小さい吸光を示すが、ウイルス対照は、対応する波長で０.１ないし３の値を有する。
【０１５９】
ＩＣ５０値は、ウイルスに誘導される合胞体の５０％（約２０−１００個の合胞体）が本発明の化合物による処置で抑制される、処置および感染した細胞の濃度として決定される。カットオフ値は、ＥＬＩＳＡ試験において、そして、Alamar Blue を用いる測光法または蛍光測定法による測定において、対応して設定される。抗ウイルス効果の決定に加え、処置した細胞培養物を、また、細胞毒性の、細胞分裂停止性の、または細胞質性の変化、並びに溶解性に関して、顕微鏡的に調べる。細胞が変化する細胞傷害性の作用を活性の濃度範囲で示す活性化合物は、抗ウイルス活性について評価しない。
本発明の化合物は、ＨＩＶ−感染細胞をウイルスに誘導される細胞の破壊から保護することが見出された。
【０１６０】
インビボアッセイ
物質の抗ウイルス活性（つまり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の力価を低減する能力である）を、マウスのＨＩＶモデルで試験する。
ヒト細胞をインビトロでＨＩＶに感染させる。インキュベーション後、感染細胞をコラーゲンスポンジ（ゼルフォーム（登録商標））に移し、免疫不全マウスの背中に皮下移植する。５−１０匹の動物からなる少なくとも３つの群をインビボアッセイに使用する。１つの群は、負の対照群（プラセボ）である。１つの群は、既知の抗ウイルス活性物質（例えば、サスティバ（Sustiva））で処置し、正の対照群として供する。さらなる群では、未知活性の物質を試験する。さらなる各試験アッセイのために、各５−１０匹の動物からなる群を含める。動物を様々な方法で（例えば１日２回、経口で）数日間（例えば４日間）処置する。続いて動物を殺す。血液および組織のサンプルを、さらなる分析（例えば、薬物動態）のために取ることができる。コラーゲンスポンジを取り出し、細胞が残るように酵素的に切断する。ＲＮＡおよびＤＮＡをこれらの細胞から単離し、例えば定量的ＰＣＲにより、ウイルスの負荷量を測定する。
【０１６１】
物質の抗ウイルス活性を、統計的方法を利用してプラセボおよび正の対照における活性と比較して、測定する。
【０１６２】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は上記参照）。１５ｋＮの圧力を、打錠のガイドラインとして使用する。
【０１６３】
経口投与できる液剤：
組成
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０１６４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒に溶解する（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液、３０％ＰＥＧ４００溶液）。溶液を濾過滅菌し、無菌かつパイロジェンを含まない注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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