(57)【要約】  ５種の化学療法誘起末梢神経毒性（ＣＩＰＮ）の処置及び／又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用が開示されている。本発明は、式（Ｉ）の化合物が抗癌剤との混合物で存在している医薬組成物を含む。ＣＩＰＮに関連する副作用を軽減した改善された抗癌処置もまた提供されている。
2010509389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法誘起末梢神経毒性の処置及び／又は予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の使用。
【化４】
2010509389.tif 000006
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、単離された（Ｓ）若しくは（Ｒ）エナンチオマーの形態、又は、これらの混合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記神経毒性が、有機金属化合物、ビンカアルカロイド、タキソール及びこれらの誘導体から選択される抗癌性化学療法剤により誘起される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
抗癌性化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ルテニウム化合物、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルから選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
薬剤が、０．５〜５０ｍｇを含む式（Ｉ）の化合物のｐｒｏ−Ｋｇ量で投与されるのに好適である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の、１種以上の抗癌性化学療法剤との組み合わせでの、癌の処置のための薬剤の製造における使用。
【化５】
2010509389.tif 000007
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、単離された（Ｓ）若しくは（Ｒ）エナンチオマーの形態、又は、これらの混合物である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
抗癌性化学療法剤が、有機金属化合物、ビンカアルカロイド、タキソール及びこれらの誘導体から選択される、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
抗癌性化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ルテニウム化合物、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルから選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、０．５〜５０ｍｇを含む式（Ｉ）の化合物のｐｒｏ−Ｋｇ量で投与されるのに好適である、請求項６乃至９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物を、１種以上の抗癌性化学療法剤及び任意の医薬品賦形物との組み合わせで含む医薬組成物。
【化６】
2010509389.tif 000008
【請求項１２】
投与量単位の形態であって、式（Ｉ）の化合物が、１０〜２５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、５０〜１０００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、１００〜５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化学療法誘起末梢神経毒性の処置及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物。
【化７】
2010509389.tif 000009
【請求項１６】
癌の処置における使用のための、１種以上の化学療法剤との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物。
【化８】
2010509389.tif 000010
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法剤の神経毒性副作用を低減させる問題に対処する抗癌治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビンクリスチン、タキソール又はオキサリプラチンなどの異なる化学療法剤での処置は、ほとんどの場合において慢性神経毒性に係る用量規定毒性が亢進する。毒性障害は、機械的異痛症及び冷異痛症、進行性の灼熱痛、筋肉痛、刺痛、知覚麻痺等などの神経機能障害が続くことにより顕在化する（非特許文献１）。それによる病理学的状態は、化学療法−誘起末梢神経毒性（ＣＩＰＮ）としても知られている。ＣＩＰＮは、度々、化学療法を受けている患者における不快感及び苦痛の最も重大な原因の代表であり、これが、その実際的な適用性を強く制限している。ＣＩＰＮ症状を伴う患者における化学療法の中断は有効な解決策ではなく、これは、腫瘍を悪化させる一方で、神経毒性は持続する可能性があるし、投薬の中止後であってもそれが亢進する可能性があり、解消されるわけではない。ＣＩＰＮの重症度は、用いた薬物、時間及び投与量に依存するのみならず、適用した総蓄積量にも依存する。
【０００３】
用いた物質に応じて、純感覚症候群（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンで）、又は、自律神経系が関与する若しくは関与しない混合感覚運動神経毒性（ビンクリスチン、タキソール）が続く可能性がある。加えて、以前の投薬又は２種以上神経毒性剤での併行的処置は、神経毒性作用の発生率及び重症度をさらに高める。例えば、シスプラチンは、単独では、神経毒性作用を４９％の患者で誘起した（非特許文献２）が、その一方で、パクリタキセルと同時投与した場合には、感覚神経毒性が９１％の患者で観察された。これらの作用は、重篤な用量規定副作用である、能力障害と、腫瘍増殖がない状態であっても生活の質の悪化と、をもたらす可能性がある。
【０００４】
加えて、神経毒性症候群の亢進は、最適な薬物投与に干渉し、一連の治療を遅延させ、又は処置の中断を余儀なくさせられるおそれがある。
【０００５】
ＣＩＰＮの亢進の原因となるメカニズムに対してはほとんど知られておらず、今まで良好な治療は適用できなかった（非特許文献３）。
【０００６】
種々の原因による疼痛に対して有効な薬での症状に対処するための試みがなされている。例えば、異なる原因による疼痛及び糖尿病に付随するニューロパチーによる疼痛の処置に有効であるとして知られている三環系抗うつ薬のノルトリプチリンを二重盲検、プラセボ対照治験においてテストして、シスプラチン誘起疼痛症候群に対するその治療能が確証されている（非特許文献４）。この試験には５１人の患者が含まれていると共に、ノルトリプチリン最大投与量は１００ｍｇ／日であった。治験結果の包括的統計学的分析は、プラセボを超えるノルトリプチリン効力の欠如を指摘した。神経細胞の興奮性亢進を軽減させる薬物であるラモトリジンは、フェーズＩＩＩ臨床治験においてＣＩＰＮを軽減しなかった（非特許文献５）。すべての患者は、ビンカアルカロイド（３０％）、タキサン（２５％）、白金−薬剤（７％）、化学療法の併用（３４％）、及び他（３％）での処置により誘起された重篤な神経毒性症状を示した。１０週間の治療の後、平均スコアは、ラモトリジン処置グループとプラセボ処置グループとの間で同様であった。ガバペンチンは、種々のニューロパチー及び神経痛について用いられる抗痙攣薬である；（非特許文献６；非特許文献７）。この化合物は、ＣＩＰＮを伴う癌患者でテストしたところ（非特許文献８）、疼痛強度（ＮＲＳスコア）、感覚性ニューロパチー（ＥＣＯＧ評点）、及び他の有害事象を軽減しなかった。加えて、ガバペンチンで処置した患者は、眼振及び眩暈などの顕著で、より有害な副作用が報告されている。一般的な向知性作用を有するイミダゾール誘導体が特許文献１に記載されているが、これらの化合物は化学療法剤と関連しては用いられず、ＣＩＰＮにおける神経保護又は他の有益な作用は開示されていない。
【０００７】
上記に概要を述べたとおり、化学療法−誘起神経毒性に対して、効果的な治療は現在利用可能ではない。それ故、ＣＩＰＮの処置における効果的な治療に対する必要性が感じられる。単なる対症療法では今までのところ相当の結果が得られていないために、すなわち根本的原因を処置することができる根治的な処置が特に必要である。化学療法治療の忍容性を向上させることができ、これによりこの化学療法治療の臨床的許容性を高めることができる薬剤の必要性も感じられる。さらに必要とされるのは、化学療法剤の神経毒性副作用が阻害される、癌の効果的な処置において積極的に相乗作用をもたらすことができる好適な併行治療である。１種の薬剤が化学療法剤の神経毒性作用を阻害するような、併行治療に好適な医薬組成物を配薬することもまた所望される。さらに、化学療法剤の中止後にも亢進するＣＩＰＮの神経毒性作用を阻止することができる薬剤も必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８５４３８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Cavaliere R. and Schiff D. 2006, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 6:P.218-226
【非特許文献２】Bacon M. and et al. 2003, Int. J. Gynecol. Cancer 13:P.428-434
【非特許文献３】Quasthoff S. and Hartung H. P. 2002, J. Neurol. 249:P.9-17
【非特許文献４】Hammack J. E. et al. 2002 Pain 98:P.195-203
【非特許文献５】Renno S.I. et al. 2006, J. Clin. Oncol. 2006, ASCO Annual Meeting Proceeding Part I VoI 24, No. 18S:P.8530
【非特許文献６】Rowbotham M. et al. 1998, JAMA 280:1837-1842; Backonja M. et al. 1998, JAMA 280:P.1831-1836
【非特許文献７】Backonja M. et al. 1998, JAMA 280:P.1831-1836
【非特許文献８】Wong G.Y. 2005, J. Clin. Oncol. 2005, ASCO Annual Meeting Proceeding Part I VoI 23, No. 16S:P.8001
【非特許文献９】'Dermatological Formulations'-B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker)
【非特許文献１０】Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books)
【非特許文献１１】Marchand F. et al. 2003, Brain Res. 980:1 P.17-120
【非特許文献１２】Polomano R. C. et al. 2001 , Pain 94:293-304
【非特許文献１３】Cavaletti G. et al. 2001 , Eur. J. Cancer 37:P.2457-2463
【非特許文献１４】Leighton G. E. et al. 1988, Br. J. Pharmacol 93:P.553-560
【非特許文献１５】Perego P et al. 2001 , Cancer Res. 61 :P.6034-6037
【非特許文献１６】Raymond E et al. 2002, MoI. Cancer Ther. 1 :P.227-235
【非特許文献１７】Fogler WE et al. 1995, J. Natl. Cancer Inst. 87:P.94-104
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、式（Ｉ）により表される化合物及びその溶媒和物は、化学療法誘起神経毒性の処置及び予防に高度に効果的であり、その一方で、化学療法誘起ニューロパチー及び神経痛から保護するために臨床診療において用いた他の化合物は、同一の条件下でテストしたときに、かなり劣った効果を示すか、又は、治療的作用を示すこともなかったことを見出した。
【化１】
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【００１１】
本発明は、それ故、化学療法誘起神経毒性の処置及び／又は予防における、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物の使用に関する。本発明はまた、癌の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の化学療法剤との組み合わせの使用に及ぶ。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物が化学療法剤との組み合わせで存在する医薬組成物をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ビンクリスチン誘起末梢性ニューロパチー、足圧：経口投与したＮｉＫ−１３３１７及びガバペンチンの効果であり、ビンクリスチン／媒体で処置したラットに対しての比較で＊ｐ＜０．０１。各値は、８匹のラットの平均を表す。テストを、最後のビンクリスチン注射の４日後に実施した。
【図２】ビンクリスチン誘起末梢性ニューロパチー、足圧：反復処置（腹腔内、５日間）であり、ビンクリスチン／媒体で処置したラットとの比較で＾ｐ＜０．０５及び＊ｐ＜０．０１。各値は、８匹のラットの平均を表す。化合物（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）は、ビンクリスチン投薬計画の最後の５日間の間、毎日投与した。テストを、最後のビンクリスチン注射の４日後に実施した。
【図３】タキソール誘起末梢性ニューロパチー、足圧テスト：ＮｉＫ−１３３１７及びガバペンチンの効果であり、テスト化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ経口で経口投与Ａ）、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与Ｂ）又は３ｍｇ／ｍｇで静脈内投与Ｃ）した。タキソールで処置したラットに対して＾ｐ＜０．０５及び＊ｐ＜０．０１。各値は、８匹のラットの平均を表す。テストを、最後のタキソール注射の１４〜１８日後に実施した。
【図４】オキサリプラチン誘起末梢性ニューロパチー亢進中の経口投与したガバペンチン及びＮｉＫ−１３３１７の効果：足圧テスト。テスト化合物は、オキサリプラチン処置の３日前から開始して、化学療法注射の当日の間１日１回、１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。テストを、化合物の投与から３０分後に実施した。オキサリプラチンで処置したラットに対して＊ｐ＜０．０１。各値は、１１匹のラットの平均を表す。
【図５】オキサリプラチン誘起末梢性ニューロパチーに経口投与したガバペンチンＡ）及びＮｉＫ−１３３１７Ｂ）の薬力学：足圧テスト。テストを、最後のオキサリプラチン注射の４８時間後に実施した。テスト化合物は、オキサリプラチン処置の３日前から開始して、化学療法注射の当日の間１日１回経口投与した。オキサリプラチンで処置したラットに対する＊ｐ＜０．０１。各値は、１１匹のラットの平均を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の、化学療法誘起神経毒性の処置及び／又は予防に有用な薬剤の製造における使用である。
【化２】
2010509389.tif 000004
【００１４】
化合物（Ｉ）は、特に、機械的異痛症及び冷異痛症、進行中の灼熱痛、筋肉痛、刺痛、知覚麻痺等などの化学療法剤の種々の神経毒性作用の軽減に効果的である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物をこれを必要とする患者に投与する方法を含む、化学療法誘起神経毒性を処置する方法を含む。本発明のさらなる部分は、化学療法誘起神経毒性の処置及び／又は予防における使用のための前述の化合物（Ｉ）、又はその医薬組成物である。
【００１５】
式（Ｉ）において、符号ＭｅはＣＨ３を意味する。式（Ｉ）の化合物、すなわち、１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンは、その単離された（Ｓ）若しくは（Ｒ）エナンチオマー、又は、２種のエナンチオマーが等しい量で存在するラセミ混合物を含む任意の比率でのこれらの混合物の形態で用いられることが可能であり、前述のエナンチオマーは、（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（本稿において、ＮｉＫ−１６１４０としても識別される）、及び（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（本稿においてＮｉＫ−１６１３９としても識別される）であり；前記エナンチオマーのラセミ混合物は、本稿においては、ＮｉＫ−１３３１７として識別される。
【００１６】
化合物（Ｉ）の投与量は、処置されるべき神経毒性の重症度、投与経路、用いている化学療法剤のタイプ、患者の状態等により変更することが可能である。非限定的な基準として、ｐｒｏ−Ｋｇ（体重１Ｋｇ当たり）１日投与量は０．５〜５０ｍｇからなる。
【００１７】
実験部に記載されているとおり、本化合物は、種々の化学療法剤で処置されると共にＣＩＰＮの症状を有するラットにおいて非常に効果的であることが見出され、その一方で、これらの副作用に対処するために現在用いられているガバペンチンのような薬は、かなり劣った効果をもたらすか、又は、活性をまったく示さなかった。本稿に記載の化合物（Ｉ）の効力は、異なるタイプの抗癌剤に対して、抗癌治療に対する本使用の広範な適用性を実証する。
【００１８】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、実験部に報告されているとおり、抗癌処置の効力に影響しなかった。
【００１９】
本発明は、それ故、関連するＣＩＰＮ副作用を軽減させると共に患者の抗癌処置の受け入れやすさを向上させるという、現在の抗癌（化学療法）治療の実際的な適用性を向上させる実質的な実用性が見出される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は抗癌化学療法薬と併せて投与されることが好ましく、これは、２種の化合物の個別の投与、又は２種の化合物の混和物を含む単一の投与量単位の投与の一方により達成されることが可能である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＣＩＰＮの亢進を予防するよう、抗癌化学療法処置に先立って用いることが可能である。この場合、化合物（Ｉ）での処置は、抗癌処置より前に開始され、場合により、これと一緒に継続される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗癌化学療法薬での処置の完了の後予想されるＣＩＰＮ症状亢進の処置に有用であり；この場合、化合物（Ｉ）での処置は抗癌処置の完了後に開始（又は継続）される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまた耐性を発現させないことが見出され、これは、治療的介入が長期間にわたって継続される必要がある病状の点から根本的に重要である。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、癌の処置であって、有利なことに末梢神経毒性副作用が伴わない前述の処置のための薬剤の製造における、上述の式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物と１種以上の抗癌性化学療法剤との組み合わせの使用である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はそれ自体は公知であり、本稿において参照により援用される特許文献１に記載されているとおり調製されることが可能である。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、前述の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容可能な賦形物の任意での存在下での１種以上の抗癌性化学療法剤との組み合わせを含む医薬組成物である。式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいて用いられるべき抗癌性化学療法剤のタイプに制限はなく、好ましくは、これらは、医学的実践において現在用いられているものの中から選択されることが可能であり、本発明は、最も強い神経毒性刺激を及ぼす化学療法剤に関連するときに最も有用である。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる抗癌性化学療法剤の例は、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ルテニウム化合物等といった有機金属化合物、例えばビンクリスチン、ビンブラスチンといったビンカアルカロイド；例えばパクリタキセルといったタキソール誘導体である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、必要な処置に好適ないずれかの量で医薬組成物中に存在し；指標となる量は、１０〜２５００ｍｇ、好ましくは５０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１００〜５００ｍｇの範囲である。
【００２８】
存在する場合、抗癌性化学療法剤は、必要な処置に好適ないずれかの量で用いられる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、種々の投与経路に適応しており、例えば、注射用溶液、点滴用溶液、吸入用溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、液滴、座薬、錠剤、被覆錠剤、硬質又は軟質カプセル、マイクロカプセル、顆粒、微粒剤、ペレット、分散性粉末、ローション、クリーム、軟膏剤、薬用パッチ等の形態で提供されることが可能である。これらの組成物はまた徐放配合物をも含む。
【００３０】
これらの組成物において任意で存在する賦形物は医薬技術において通例用いられるものであり、これらは、当業者に通例知られている様式及び量で用いられることが可能である。
【００３１】
経口投与用の錠剤及びカプセルなどの固体投与形態が、投与量単位で与えられることが好ましい。
【００３２】
これらの組成物は、バインダ、充填材、希釈剤、成形剤、潤滑剤、洗剤、崩壊剤、着色剤及び湿潤剤などの従来の賦形物を含有していてもよく、技術分野において周知である方法により被覆されていることが可能である。
【００３３】
充填材としては、例えばセルロース、マンニトール、乳糖及び類似の薬剤が挙げられる。崩壊剤としては、スターチ、ポリビニルピロリドン、及びスターチグリコール酸ナトリウムなどのスターチ誘導体が挙げられ；潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられ；湿潤剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００３４】
これらの固体経口組成物は、従来の混合し、充填又は成形する方法で調製されることが可能である。混合作業は、大量の充填材を含有する組成物中に有効成分を分散させるために反復することが可能である。
【００３５】
液体組成物は、それ自体で、又は、水若しくは好適な液体キャリアで使用時に還元される乾燥製品の形態で提供されることが可能である。液体組成物は、例えばソルビトール、シロップ剤、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートといった乳化剤といった懸濁剤、例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリンエステルなどの油状のエステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールといった非水性キャリア（食用油を含むことが可能である）、例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸といった防腐剤、ならびに、所望の場合には、従来の香料又は着色剤などの従来の添加剤を含有することが可能である。
【００３６】
非経口投与のために、有効成分及び無菌キャリアを含有する液体投与量単位を調製することが可能である。有効成分は、キャリア及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることが可能である。非経口溶液は、通常、化合物をキャリア中に溶解させると共に、好適なバイアル又はアンプルに充填してシールする前に、ろ過により滅菌することにより調製される。局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝材などの補助剤を、キャリア中に有利に溶解させることが可能である。安定性を高めるために、組成物を、バイアルに充填した後に凍結させて、水を真空下に除去することが可能である。非経口懸濁液は、有効成分をキャリア中に溶解させるのではなく懸濁させることが可能であること以外は、基本的に同じ方法で調製され、無菌キャリア中に懸濁される前にエチレンオキシドに露出させることにより滅菌させることが可能である。界面活性剤又は湿潤剤が、有効成分の均一な分布を促進するために有利に含まれることが可能である。
【００３７】
局所的投与のために、この組成物は、有効成分の全身的な送達のための経皮軟膏又はパッチの形態でもよく、及び、例えば、非特許文献９又は非特許文献１０などの標準的な教科書に記載されているとおり、従来の様式で調製され得る。
【００３８】
一般的な方法であるとおり、これらの組成物は、通常、関連する処置における使用のために、記入された又は印刷された説明書が伴う。
【００３９】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例により例示される。
【００４０】
［実験部］
〔実施例１〕
（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＮｉＫ−１６１４０）の合成
【化３】
2010509389.tif 000005
【００４１】
磁気攪拌機及び還流凝縮器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、１０ｍＬのジメチルホルムアミド、１．２ｇの（Ｒ）−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、０．４５６ｇのヨウ化銅、１．２ｇの炭酸カリウム及び４．０ｇの１−ヨード−４−メチル−ベンゼンを入れる。十分に攪拌された反応混合物を還流下に４時間加熱する。冷却した後、溶剤を真空下（５０℃、７ｍｂａｒ）に除去し、残渣を７０ｍＬの酢酸エチルで処理すると共に、不溶分をろ過で取り除く。次いで、有機溶剤を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過すると共に、真空下で蒸発させる。残渣を３０ｍＬのジエチルエーテルと共に粉砕し、次いで、２０ｍＬのイソプロパノールで結晶化して、０．９２ｇ（ｙ＝４７％）の表題の化合物をオフホワイトの粉末として得る。
ｍｐ：１４９〜１５０℃
[α]Ｄ：＋１３８．２（ｃ＝０．４、ＭｅＯＨ）
ＩＲ及び１Ｈ−ＮＭＲは、ラセミ体に相当するものと合致した。
【００４２】
〔実施例２〕
（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＮｉＫ−１６１３９）の合成
表題の化合物を、（Ｓ）−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンから出発して、実施例１に記載の手法に従って得た。
ｍｐ：１５０〜１５１℃
[α]Ｄ：−１３９．９（ｃ＝０．４、ＭｅＯＨ）
ＩＲ及び１Ｈ−ＮＭＲは、ラセミ体に相当するものと合致した。
【００４３】
〔実施例３〕
１−（４−メチルフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＮｉＫ−１３３１７）ラセミ体の合成
この化合物を、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオンラセミ体から出発して、実施例１に記載の手法に従って得た。
ｍｐ：１３１〜１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２７（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；５．７９（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ）；３．７３（ｄ，１Ｈ）；２．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．０８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ−１）：１７２２、１５１５、１３７６、１３２８。
【００４５】
〔実施例４〕
インビボ薬理学的テスト
ＣＩＰＮに対する式（Ｉ）の化合物の神経保護作用を検出する目的で、本発明者らは、ビンクリスチン、パクリタキセル及びオキサリプラチンの３種の異なる全身的な投薬計画を用いて、この病状の異なるラットモデルで実験した。比較のために、ＣＩＰＮの処置において臨床的に用いられる化合物である、痛覚過敏改善薬物ガバペンチンを同一の投薬計画でテストした。
【００４６】
以下の処置計画を用いるビンクリスチン、タキソール及びオキサリプラチンの反復的な投与により、ラット（成体ＳＤラット、１５０〜２００ｇ）において末梢性ニューロパチーを誘起させた。
【００４７】
ビンクリスチンを、７５０μｇ／ｋｇの累積投与量に到達するまで２日間に１回、静脈内投与した（１５０μｇ／ｋｇ）。足の機械的感覚過敏を、最後のビンクリスチン注射から４日後に評価した（非特許文献１１）。
【００４８】
１、３、５、８日目に１日１回腹腔内投与（０．５ｍｇ／ｋｇ）することによりタキソールによるニューロパチーを誘起させた。累積タキソール投与量は２ｍｇ／ｋｇであった。薬理学的テストを、最後のタキソール注射から１４〜１８日後に実施した（非特許文献１２）。
【００４９】
オキサリプラチンを、連続する５日間の間、毎週、３週間（１５腹腔内注射）にわたって、２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。オキサリプラチンの累積投与量は、３６ｍｇ／ｋｇであった（非特許文献１３）。テストを、最後のオキサリプラチン注射から４８時間後に実施した。
【００５０】
行動性テストと同一の日に化学療法注射を与えた場合、ラットは、計測を行った後に注射をした。
【００５１】
足の機械的感覚過敏を、非特許文献１４に従って一定の速度（３２ｇ／ｓ）で大きくなる力を加えるＲａｎｄａｌｌ＆Ｓｅｌｉｔｔｏ装置を用いて判定した。ラットが足を引く刺激を、薬での処置の前及びその後の異なる時間で評価した。結果は、グラムで表記された機械的閾値の平均を表す。動物の足に対して生じ得るダメージを回避するために、加える最大の力は２４０ｇに固定した。以下の結果が得られた。
【００５２】
ａ．ビンクリスチン誘起末梢性ニューロパチー
これらの結果は図１にまとめられている。ビンクリスチン処置は、処置したラットの機械的な足圧閾値の低減から明らかであるとおり、顕著、かつ、遷延性の機械的痛覚過敏をもたらした。ビンクリスチン機械的感覚過敏の明白で顕著な回復が、化合物の処置から３０及び６０分後に経口的に与えた１００ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物（ＮｉＫ−１３３１７）により誘導された（図１）。興味深いことに、同じ投与量で与えたガバペンチンは、如何なる顕著な作用も有していなかった。ＮｉＫ−１３３１７及びガバペンチンは、媒体で処置した動物に対しては如何なる顕著な作用も有していなかった。
【００５３】
亜慢性実験において、ガバペンチン又はＮｉＫ−１３３１７（共に３０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内で）を、ビンクリスチン処置の最後の５日間の間１日１回投与した。足圧テストを、最後の化合物の注射の１時間前及びその１時間及び１２時間後に実施した。反復処置の後、ガバペンチンは、テストしたいずれの時間でも、機械的痛覚過敏に対する顕著な作用を有していなかった。ＮｉＫ−１３３１７は、耐性を亢進させることなく、統計的に有意（ｐ＜０．０１）な痛覚過敏改善作用を、最後の投与から１時間及び１２時間後に示した（図２）。興味深いことに、ＮｉＫ−１３３１７は、４回目の投与から２３時間後にも統計的に有意な作用（ｐ＜０．０５）を誘起した。
【００５４】
ｂ．タキソール誘起末梢性ニューロパチー
ビンクリスチンのように、タキソール処置もまた、顕著な機械的痛覚過敏をもたらした。このモデルにおいて、ＮｉＫ−１３３１７（１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した）は、処置から３０及び６０分後にラット足圧閾値を著しく高めた。反対に、参照標準ガバペンチンは、同じ実験条件において、いかなる痛覚過敏改善作用も引き起こすことができなかった（図３Ａ）。この効力の欠如は、ビンクリスチン痛覚過敏モデルを用いて得た前のデータと一致していた。ＮｉＫ−１３３１７はまた、投与から３０〜９０分後に、腹腔内（３０ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（３ｍｇ／ｋｇ）の後でも活性である。腹腔内又は静脈内投与したガバペンチンは、如何なる顕著な作用も有していなかった（それぞれ図３Ｂ及びＣ）。
【００５５】
ｃ．オキサリプラチン誘起末梢性ニューロパチー
オキサリプラチンの反復投与は、処置の第１週目から明らかである足圧閾値の低減を生じさせた（図４）。最大痛覚過敏を、処置の２週間後に得た。ＮｉＫ−１３３１７及びガバペンチンを、オキサリプラチン処置の３日間前から１日１回、経口（１００ｍｇ／ｋｇ）で反復的に投与した。化合物投与は、化学療法注射と同じ日に実施した。ラットを、毎週、ＮｉＫ−１３３１７投与の３０分後、及びオキサリプラチン注射の前に機械的痛覚過敏についてテストした。
【００５６】
これらの条件において、ＮｉＫ−１３３１７は、機械的閾値のオキサリプラチン誘起低減を、すべてのテスト時で完全に防止した。同一の処置計画で投与したガバペンチンは、３週目で中度の痛覚過敏改善作用のみを示した（図４）。
【００５７】
オキサリプラチン処置の３週目に実施した薬力学的実験は、経口投与したＮｉＫ−１３３１７は化合物の投与から３０分及び４時間後に活性であったことを示した。１００ｍｇ／ｋｇで、化合物は、処置から８時間後も未だ活性であった（図５Ｂ）。興味深いことに、ガバペンチンは、処置から３０分後に穏やかな作用のみを示した（図５Ａ）。ＮｉＫ−１３３１７又はガバペンチンのいずれも、媒体で処置した動物には顕著な作用を誘起しなかった。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーを用いるテストにおいては、同様の結果を得た。
【００５９】
〔実施例５〕
タキソール、オキサリプラチン及びビンクリスチンでのインビトロ併用研究
ＣＩＰＮの処置のためのＮｉＫ−１３３１７の使用が抗癌処置の効力に影響しないであろうことを検証するために、公知の抗癌薬の細胞傷害性に対するＮｉＫ−１３３１７の作用を、ＨＴ２９ヒト大腸癌腫株細胞を用いてインビトロで試験した。
【００６０】
ＨＴ２９細胞（４０００細胞／ウェル）を９６−ウェル組織培養プレート中に蒔き、及び、２４時間後、固定濃度の抗癌薬（タキソール、オキサリプラチン及びビンクリスチン）単独で、又はＮｉＫ−１３３１７を濃度を徐々に濃くしながら（１から１０００μＭに）の併用で処置した。７２時間後、細胞を溶解させると共に、細胞の代謝活性を、製造業者の推奨に従って、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）で定量化した。すべての代謝的に活性な細胞に存在するＡＴＰは、Ｄ−ルシフェリンのルシフェラーゼによる形質転換反応を触媒して、ＶＩＣＴＯＲ３（商標）Ｍｕｌｔｉ  Ｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて計測される発光シグナルを生成する。結果を、対照と比した、もたらされた発光（すなわち生成されたＡＴＰ）の割合として表記した。併用実験に利用される、準最大及び最大細胞毒性作用をもたらす濃度を特定するために、抗癌薬での完全な濃度−応答曲線を構成した。
【００６１】
タキソール、ビンクリスチン及びオキサリプラチンは、それぞれ、８ｎＭ、７ｎＭ及び３６μＭのＩＣ５０値で濃度−関連した細胞毒性作用をもたらし、最大作用は、文献データ（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）に一致して、タキソール及びビンクリスチンについては１００ｎＭ、ならびに、オキサリプラチンについては１００μＭで観察された。
【００６２】
併用実験において得られた結果は、明らかに、ＮｉＫ−１３３１７（１〜１０００μＭ）は、すべてのテストした抗癌薬によってもたらされる細胞毒性作用のいずれも変更することはなかったことを示した。
【図１】
2010509389.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年9月12日(2008.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法誘起末梢神経毒性の処置及び／又は予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の使用。
【化４】
2010509389.tif 000016
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、単離された（Ｓ）若しくは（Ｒ）エナンチオマーの形態、又は、これらの混合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記神経毒性が、有機金属化合物、ビンカアルカロイド、タキソール及びこれらの誘導体から選択される抗癌性化学療法剤により誘起される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
抗癌性化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ルテニウム化合物、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルから選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
薬剤が、０．５〜５０ｍｇを含む式（Ｉ）の化合物のｐｒｏ−Ｋｇ量で投与されるのに好適である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物の、１種以上の抗癌性化学療法剤との組み合わせでの、癌の処置のための薬剤の製造における使用。
【化５】
2010509389.tif 000017
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、単離された（Ｓ）若しくは（Ｒ）エナンチオマーの形態、又は、これらの混合物である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
抗癌性化学療法剤が、有機金属化合物、ビンカアルカロイド、タキソール及びこれらの誘導体から選択される、請求項６又は７に記載の使用。
【請求項９】
抗癌性化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ルテニウム化合物、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセルから選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、０．５〜５０ｍｇを含む式（Ｉ）の化合物のｐｒｏ−Ｋｇ量で投与されるのに好適である、請求項６乃至９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記化学療法剤により誘起された末梢神経毒性の処置及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物を、１種以上の抗癌性化学療法剤及び任意の医薬品賦形物との組み合わせで含む、医薬組成物。
【化６】
2010509389.tif 000018
【請求項１２】
投与量単位の形態であって、式（Ｉ）の化合物が、１０〜２５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、５０〜１０００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、１００〜５００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化学療法誘起末梢神経毒性の処置及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物。
【化７】
2010509389.tif 000019
【請求項１６】
癌の処置のための、１種以上の化学療法剤との併用における同時使用、個別使用又は連続使用のための式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物。
【化８】
2010509389.tif 000020
【国際調査報告】
2010509389.tif 000021
2010509389.tif 000022
2010509389.tif 000023