(57)【要約】治療上活性なヌクレオシドおよびそれに関連する方法を提供する。一態様では、ＡＴＰと類似した一般構造を有するヌクレオシド分子である。そうしたヌクレオシドは、タンパク質キナーゼ分子と結合することができ、結果としてそれを制御することができる構造を有する。したがって、本発明のヌクレオシドは、様々なキナーゼに関連する医学的障害を治療することができる。本発明の態様は、新規なヌクレオシド分子、ならびにその作製および使用のための方法を提供する。
2010529039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造を有する分子
【化１９】
2010529039.tif 000036
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｘ１およびＸ２はＯおよびＳからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｕは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−からなる群から選択されるメンバーであり、
Ｗは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ３Ｏ）ＮＣＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＯＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−および６〜１６個の炭素を含むＯ−トリアルキルシリルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｙは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｒ９Ｏ−および６〜１６個の炭素を含むＯ−トリアルキルシリルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、ＨＯ−、ＣＦ３−およびＲ９Ｏからなる群から選択されるメンバーである）。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＵがＨであり、ＷがＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−であり、ＺがＨであり、ＹがＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の分子。
【請求項３】
Ｒ６がフェニルである、請求項２に記載の分子。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２に記載の分子。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２に記載の分子。
【請求項６】
Ｒ６が、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２に記載の分子。
【請求項７】
Ｒ６が、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２に記載の分子。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２に記載の分子。
【請求項９】
Ｒ６が２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環である、請求項２に記載の分子。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２に記載の分子。
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＵがＨであり、ＷがＣＨ３（ＣＨ３Ｏ）ＮＣＯＣＨ２−であり、ＺがＨであり、ＹがＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６がフェニルである、請求項１に記載の分子。
【請求項１２】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＵがＨであり、ＷがＯＨであり、ＺがＨであり、ＹがＯＨであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の分子。
【請求項１３】
Ｒ６がフェニルである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１６】
Ｒ６が、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１７】
Ｒ６が、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１８】
Ｒ６が、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項１２に記載の分子。
【請求項１９】
Ｒ６が、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環である、請求項１２に記載の分子。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１２に記載の分子。
【請求項２１】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＵがＨであり、ＺがＨであり、ＷおよびＹが−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の分子。
【請求項２２】
Ｒ６がフェニルである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２３】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２４】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２５】
Ｒ６が、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２６】
Ｒ６が、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２７】
Ｒ６が、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項２１に記載の分子。
【請求項２８】
Ｒ６が、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環である、請求項２１に記載の分子。
【請求項２９】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項２１に記載の分子。
【請求項３０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＵがＨであり、ＺがＨであり、ＷがＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＹがＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項１に記載の分子。
【請求項３１】
Ｒ６がフェニルである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３２】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３３】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３４】
Ｒ６が、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３５】
Ｒ６が、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３６】
Ｒ６が、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３７】
Ｒ６が、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環である、請求項３０に記載の分子。
【請求項３８】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項３０に記載の分子。
【請求項３９】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＣ６Ｈ５であり、ＵがＨであり、ＷがＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−であり、ＺがＨであり、ＹがＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ２が、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである、請求項１に記載の分子。
【請求項４０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＣ６Ｈ５であり、ＵがＨであり、ＷがＯＨであり、ＺがＨであり、ＹがＯＨであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ２が、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである、請求項１に記載の分子。
【請求項４１】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＣ６Ｈ６であり、ＵがＨであり、ＺがＨであり、ＷおよびＹが−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ２が、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである、請求項１に記載の分子。
【請求項４２】
次の構造を有する分子
【化２０】
2010529039.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｘ１およびＸ２はＯおよびＳからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
ＡはＯおよびＮＲ１０からなる群から選択されるメンバーであり、
ただし、Ｒ１０は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−からなる群から独立に選択されるメンバーである）。
【請求項４３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、ＡがＯであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項４２に記載の分子。
【請求項４４】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項４３に記載の分子。
【請求項４５】
Ｒ６がフェニルである、請求項４３に記載の分子。
【請求項４６】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、ＡがＮＨであり、Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールからなる群から独立に選択されるメンバーである、請求項４２に記載の分子。
【請求項４７】
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環からなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである、請求項４６に記載の分子。
【請求項４８】
Ｒ６がフェニルである、請求項４６に記載の分子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権情報）
本出願は、２００７年５月３０日に出願した、米国仮特許出願第６０／９３２，５２８号の利益を主張し、この仮特許出願は、本明細書中でその全体を参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、治療活性を有する新規なヌクレオシドに関する。したがって、本発明は、化学、医薬および他の健康科学の分野に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タンパク質キナーゼ分子は、リン酸化として知られている過程においてリン酸基の付加を介して他のタンパク質を改変する酵素である。リン酸化は一般に、酵素活性、タンパク質−タンパク質相互作用の改変等を介して標的タンパク質の機能的変化をもたらす。キナーゼは、多くの細胞経路、特にシグナル変換に関与する細胞経路を制御することが知られている。いくつかの場合、リン酸化は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からリン酸基が取り除かれ、その結果、遊離水酸基を有する３つのアミノ酸のうちの１つと共有結合することによって起こる。大部分のキナーゼはセリンとトレオニンの両方に対して作用するが、その他にチロシンに対して作用し、いくつか（二重特異性キナーゼ）は３つすべてに対して作用する。
【０００４】
タンパク質キナーゼは細胞に対して強い影響を及ぼすことができるので、生理学的系におけるこれらの分子の活性は高度に制御される傾向がある。キナーゼは、リン酸化するか、活性化因子タンパク質または阻害剤タンパク質と結合させるか、小分子と結合させるか、あるいは細胞中でのその基質に対する位置をコントロールすることによって、活性にしたり不活性にしたりすることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
脱制御されたキナーゼ活性はしばしば、そこにおいてキナーゼが細胞増殖、細胞運動および細胞死をコントロールする多くの態様を制御する疾患、特に癌の原因となる。したがって、そうした脱制御キナーゼ活性を低減させるか制限する医薬品は、癌などのキナーゼ関連の状況の治療において有益である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の一態様によるタンパク質キナーゼ分子のＡＴＰ結合部位におけるＡＴＰを示す図である。
【図２】本発明の別の態様によるタンパク質キナーゼ分子のＡＴＰ結合部位におけるヌクレオシドを示す図である。
【図３】本発明のさらに別の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図４】本発明の他の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図５】本発明のさらに他の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図６】本発明の別の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図７】本発明のさらに別の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図８】本発明の他の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図９】本発明のさらに他の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図１０】本発明の別の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【図１１】本発明のさらに別の態様による様々な化合物の生成を説明する一連の化学反応スキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
主要用語の定義
本発明を説明し、かつ本発明を特許請求するのに、以下の用語を以下に示す定義にしたがって使用する。
【０００８】
単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈での別段の明白な指定のない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「（ある）分子」への言及はそうした分子の１つまたは複数への言及を含み、「（ある）化合物」への言及はそうした化合物の１つまたは複数への言及を含み、「（ある）抗体」への言及はそうした抗体の１つまたは複数への言及を含む。
【０００９】
本明細書で使用する「対象」は、本発明の薬物組成物の投与または本発明の方法によって利益を得ることができる哺乳動物を指す。対象の例には、ヒトが含まれ、また、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギおよび水生哺乳動物などの他の動物も含まれる。
【００１０】
本明細書で使用する「分子」および「化合物」という用語は、互換的に用いることができる。
【００１１】
本明細書で使用する「製剤」および「組成物」という用語は、互換的に用いることができ、２つ以上の化合物、元素または分子の混合物を指す。いくつかの態様では、「製剤」および「組成物」という用語は、ヌクレオシドと担体または他の賦形剤との混合物を指すのに用いることができる。
【００１２】
「投与」および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、活性薬剤が対象に提供されるその仕方を指す。投与は、経口、非経口、経皮、吸入、埋め込み等の当業界で知られている様々な経路で行うことができる。したがって、経口投与は、薬物を含む経口剤形の飲み込み、そしゃく、吸い込みによって行うことができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、筋肉内、髄腔内または皮下等での薬物組成物の注入によって行うことができる。経皮投与は、皮膚表面上への経皮製剤の塗布、貼り付け、押し延ばし（ｒｏｌｌｉｎｇ）、付着、注加、押圧、擦り込み等によって行うことができる。これらおよび他の投与方法は当業界で周知である。
【００１３】
本明細書で使用する促進剤の「有効量」は、皮膚を通した薬物の浸透を、選択された程度に増大させるのに十分な量を指す。浸透促進剤の特徴を試験するための方法は当業界で周知である。例えば、Ｍｅｒｒｉｔｔら、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第６１巻（１９８４年）（その全体を参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。したがって「有効量」または「治療有効量」の薬物は、その薬物が有効であることが知られている状態の処置において、治療結果をもたらすのに非毒性であるが十分な薬物の量を指す。ある物質のその目的とする機能を果たす能力に対して、様々な生物学的要因が影響を及ぼす可能性があることを理解されたい。したがって、「有効量」または「治療有効量」は、いくつかの場合、そうした生物学的要因に依存する。さらに、当業界で知られている評価法を用いて医師または資格のある医療関係者は、治療効果の達成を測定することができるが、個別的なバリエーションおよび治療に対する応答が治療効果の達成を主観的判断にする可能性があることを理解されよう。有効量の決定は、薬剤科学および医薬分野の技術の範囲内である。例えば、Ｍｅｉｎｅｒ  ａｎｄ  Ｔｏｎａｓｃｉａ、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｃｏｎｄｕｃｔ，  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、第８巻（１９８６年）（これを参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。
【００１４】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」および「担体」は互換的に用いることができ、実質的に生物学的活性を有しておらず、かつ、製剤の実質的な部分を作り上げる不活性な任意の薬学的に許容される材料を指す。担体は、接着剤などのポリマー系のものであっても非ポリマー系のものであってもよく、一般に組成物の他の成分（例えば、薬物、結合剤、増量剤、浸透促進剤、抗刺激剤、皮膚軟化剤、滑剤等を必要に応じて）と混合して製剤を含む。
【００１５】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、活性薬剤や担体と一緒にして対象に送達するための特定の投与製剤を具現化するか、または、特定の性能特性を有する剤形を提供することができる実質的に不活性な物質を指す。例えば、賦形剤は結合剤、滑剤等を含むことができるが、具体的には、活性薬剤および担体は含まれない。
【００１６】
本明細書で使用する「実質的に」という用語は、ある作用、特徴、特性、状態、構造、項目または結果の完全かほぼ完全な程度または度合いを指す。例えば、「実質的に」取り囲まれている物体とは、その物体が完全に取り囲まれているか、またはほぼ完全に取り囲まれていることを意味する。絶対的な完全さからの逸脱の正確な可能度合いは、場合によっては、その具体的な文脈によることになる。しかし、一般的にいえば、完全に近似しているということは、絶対的かつ全体的な完全が得られたかのように同じ全体的結果を有していることであろう。「実質的に」という用語の使用は、作用、特徴、特性、状態、構造、項目または結果の完全かほぼ完全な欠如を指すために否定的な意味合いで用いられる場合にも同様に適用される。例えば、粒子を「実質的に有していない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ  ｆｒｅｅ  ｏｆ）」組成物とは、粒子を完全に欠いているか、または、その効果が粒子を完全に欠いている場合と同じ程度であるように、粒子をほぼ完全に欠いている組成物である。すなわち、構成成分または構成要素を「実質的に有していない」組成物は、測定可能なその効果がない限り、そうした項目を依然として実際に含むことができる。
【００１７】
本明細書で使用する「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、所与の値が端点より「やや大きい」か「やや小さく」てもよいようにすることによって、数値範囲の端点に柔軟性をもたらすために用いられる。
【００１８】
本明細書で使用する複数の項目、構造的要素、組成的要素および／または材料は、便宜上共通リストで示すことができる。しかし、これらのリストは、そのリストの各メンバーが別個でかつ独特のメンバーとして個別的に特定されているかのように解釈されなければならない。したがって、そうしたリストのどの個別メンバーも、共通グループにおいて示されているということだけにもとづいて、それとは逆の指定なしで、同じリストの任意の他のメンバーの事実上の均等物と解釈されるべきではない。
【００１９】
濃度、量および他の数値データは、範囲形式で表すか示すことができる。そうした範囲形式は、単に便宜かつ簡単にするためだけであり、したがって、その範囲の限界として明示された数値を含むだけでなく、各数値および下位範囲が明示されているかのようにその範囲内に包含される個々の数値または下位範囲のすべても含むと柔軟に解釈されるべきであることを理解されよう。例を挙げると、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明示された値だけでなく、指定された範囲内の個々の値および下位範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるものは、２、３および４などの個々の値、ならびに１〜３、２〜４および３〜５等の下位範囲であり、また個別的な１、２、３、４および５である。この同じ考え方は、最小値または最大値として１つの数値だけを言及する範囲にも適用される。さらに、そうした解釈は、範囲の大きさまたは記載されている特徴に関係なく適用されなければならない。
【００２０】
本明細書で説明する一般構造を有するヌクレオシド化合物は様々なタンパク質キナーゼと結合することをここに見出した。上記で説明したように、タンパク質キナーゼの脱制御は、癌を含む多くの状態を招く恐れがある。したがって、本発明の態様によるタンパク質キナーゼの制御は、癌を含む多くの状態および疾患を治療するのに重要であることを立証することができる。
【００２１】
本発明のヌクレオシド構造は、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）と構造的類似性を有しており、したがって、タンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位に結合して制癌機能を発揮することができる。ＡＴＰは、図１に示したような方向で、キナーゼ分子の２つのローブ間に形成された割れ目内のタンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位に結合すると考えられる。ＡＴＰ結合部位は、とりわけ、疎水性ポケット１２、糖結合ポケット１４および三リン酸結合ポケット１６を含む。ＡＴＰ分子１８はタンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位に示されている。疎水性ポケット１２はＡＴＰによって利用されていないように見えるが、多くのキナーゼ阻害剤によって有効に使われる可能性がある。疎水性ポケットは、阻害剤選択性において役割を果たすことができる。
【００２２】
図２に示すように、代表的な例の構造２０（化合物１０、図４）は、ＡＴＰ分子と同様の方向でＡＴＰ結合部位の中にはめ込まれる。化合物１０は、以下に示すように、ＡＴＰ結合部位への結合に対して親和性を有することが分かってきており、したがって、化合物１０は、抗癌活性を有するヌクレオシドのための好都合な候補である。さらに、これもやはり以下で示すように、化合物１０は様々な癌細胞系の増殖を阻害することが分かった。
【００２３】
化合物１０のタンパク質キナーゼ分子のＡＴＰ結合部位への結合を理解されたら、当業者は、化合物１０および関連分子の構造への様々な改変によって、改善されるとまではいかなくても、ＡＴＰ結合部位に対して同じ結合親和性を有するヌクレオシドがもたらされることを理解されよう。例えば、キナーゼとの立体障害が低減されるようにヌクレオシドの側基を改変することによって、ヌクレオシドの結合部位との結合親和性を改善することができる。したがって、多くの分子が考えられ、本明細書で示す一般構造を有するどのヌクレオシドも本発明の範囲内であると考えられることに留意すべきである。
【００２４】
本発明の態様は、新規なヌクレオシド分子、ならびにその作製および使用のための方法を提供する。本発明の一態様では、例えば、化合物１の構造を有する分子を提供する。
【００２５】
【化１】
2010529039.tif 000003
このような分子においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルからなる群から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から独立に選択することができる。さらに、Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであってよく、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであってよく、Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルであってよく、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−から独立に選択されるメンバーを含むことができる。さらに、Ｘ１およびＸ２はＯおよびＳから独立に選択されるメンバーを含むことができ、Ｕは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−から選択されるメンバーを含むことができ、Ｗは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ３Ｏ）ＮＣＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＯＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＯＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−および６〜１６個の炭素を含むＯ−トリアルキルシリルから選択されるメンバーを含むことができる。また、Ｙは、Ｈ、ＨＯ−、Ｆ、ＣＦ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｒ９Ｏ−および６〜１６個の炭素を含むＯ−トリアルキルシリルから選択されるメンバーを含むことができ、Ｚは、Ｈ、Ｆ、ＨＯ−、ＣＦ３−およびＲ９Ｏ−から選択されるメンバーを含むことができる。
【００２６】
化合物１のより具体的な態様では、化合物８の構造を有する分子を提供する。
【００２７】
【化２】
2010529039.tif 000004
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、ＵはＨであり、ＷはＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−であり、ＺはＨであり、ＹはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環を含む基であってよい。
【００２８】
化合物８の他のより具体的な態様では、化合物１０の構造を有する分子を提供する。
【００２９】
【化３】
2010529039.tif 000005
式中、Ｒ６はフェニルである。
【００３０】
化合物８の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールを含む基であってよい。他の態様では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールを含む基であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６は、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールを含む基であってよい。他の態様では、Ｒ６は、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールを含む基であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールを含む基であってよい。他の態様では、Ｒ６は、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）を含む基で一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。
【００３１】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物１３の構造を有する分子を提供する。
【００３２】
【化４】
2010529039.tif 000006
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、ＵはＨであり、ＷはＣＨ３（ＣＨ３Ｏ）ＮＣＯＣＨ２−であり、ＺはＨであり、ＹはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯであり、Ｒ６はフェニルである。
【００３３】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物１７の構造を有する分子を提供する。
【００３４】
【化５】
2010529039.tif 000007
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、ＵはＨであり、ＷはＯＨであり、ＺはＨであり、ＹはＯＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から選択されるメンバーである。さらに、Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルであってよい。
【００３５】
化合物１７の他のより具体的な態様では、化合物２３の構造を有する分子を提供する。
【００３６】
【化６】
2010529039.tif 000008
式中、Ｒ６はフェニルである。
【００３７】
化合物１７の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はアルコキシ（Ｒ９Ｏ−）（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６はニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はＣ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６は２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環である。
【００３８】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物１６の構造を有する分子を提供する。
【００３９】
【化７】
2010529039.tif 000009
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、ＵはＨであり、ＺはＨであり、ＷおよびＹは−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から選択されるメンバーである。
【００４０】
化合物１６の他のより具体的な態様では、化合物２２の構造を有する分子を提供する。
【００４１】
【化８】
2010529039.tif 000010
式中、Ｒ６はフェニルである。
【００４２】
化合物１６の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はアルコキシ（Ｒ９Ｏ−）（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６はニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はＣ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６は２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。
【００４３】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物２０の構造を有する分子を提供する。
【００４４】
【化９】
2010529039.tif 000011
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、ＵはＨであり、ＺはＨであり、ＷはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＹはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から選択されるメンバーである。
【００４５】
化合物２０の他のより具体的な態様では、化合物２５の構造を有する分子を提供する。
【００４６】
【化１０】
2010529039.tif 000012
式中、Ｒ６はフェニルである。
【００４７】
化合物２０の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はアルコキシ（Ｒ９Ｏ−）（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６はニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）またはアジド（Ｎ３）で一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はＣ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。他の態様では、Ｒ６は２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。さらに他の態様では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。
【００４８】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物２７の構造を有する分子を提供する。
【００４９】
【化１１】
2010529039.tif 000013
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ６Ｈ５であり、ＵはＨであり、ＷはＣＨ３ＣＨ２Ｏ２ＣＣＨ２−であり、ＺはＨであり、ＹはＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ２は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールから選択される。Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである。
【００５０】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物３０の構造を有する分子を提供する。
【００５１】
【化１２】
2010529039.tif 000014
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ６Ｈ５であり、ＵはＨであり、ＷはＯＨであり、ＺはＨであり、ＹはＯＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ２は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールから選択されるメンバーである。Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである。
【００５２】
化合物１の他のより具体的な態様では、化合物２９の構造を有する分子を提供する。
【００５３】
【化１３】
2010529039.tif 000015
このような分子は本質的に以下のような化合物１である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ６Ｈ６であり、ＵはＨであり、ＺはＨであり、ＷおよびＹは−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。さらに、Ｒ２は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−または単環、二環もしくは三環式Ｃ６〜Ｃ１４アリールから選択されるメンバーである。Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルである。
【００５４】
本発明の他の態様では、化合物２の構造を有する分子を提供する。
【００５５】
【化１４】
2010529039.tif 000016
このような分子においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ７ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、（Ｒ７）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、Ｒ８ＣＯ−、Ｃ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から独立に選択されるメンバーである。Ｒ７はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ２Ｎ−、ＨＯＨＮ−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。さらに、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−から独立に選択されるメンバーを含み、Ｘ１およびＸ２はＯおよびＳから独立に選択されるメンバーを含む。さらに、ＡはＯおよびＮＲ１０から選択されるメンバーを含む。ただし、Ｒ１０は、Ｈ、ＨＯ−、ＣＨ３−またはＣＨ３ＣＨ２−である。
【００５６】
化合物２のより具体的な態様では、化合物３２の構造を有する分子を提供する。
【００５７】
【化１５】
2010529039.tif 000017
このような分子は本質的に以下のような化合物２である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯであり、ＡはＯである。さらに、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。
【００５８】
化合物３２の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環であってよい。
【００５９】
化合物３２の他のより具体的な態様では、化合物３３の構造を有する分子を提供する。
【００６０】
【化１６】
2010529039.tif 000018
式中、Ｒ６はフェニルである。
【００６１】
化合物２の他のより具体的な態様では、化合物３９の構造を有する分子を提供する。
【００６２】
【化１７】
2010529039.tif 000019
このような分子は本質的に以下のような化合物２である、すなわち、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯであり、ＡはＮＨである。さらに、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリールであってよい。
【００６３】
化合物３９の一般構造を有する多くの追加のヌクレオシドがさらに考えられる。例えば、一態様では、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシルから独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換されたＣ６〜Ｃ１４の単環、二環または三環式アリール；２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環、およびＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシ（Ｒ９Ｏ−）、ニトロ（ＮＯ２）、ニトロソ（ＮＯ）、アジド（Ｎ３）、Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたはＣ２〜Ｃ１２アシル（Ｒ９はＣ１〜Ｃ１２アルキルである）から独立に選択されるメンバーで一置換、二置換、三置換もしくは多置換された、２〜９個の炭素原子を有するＯ、ＮまたはＳの単環式もしくは二環式複素環から選択されるメンバーである。
【００６４】
化合物２の他のより具体的な態様では、化合物４０の構造を有する分子を提供する。
【００６５】
【化１８】
2010529039.tif 000020
本発明の態様による様々なヌクレオシドを、多くのキナーゼに関連する医学的状態の治療に有用な組成物に配合することができる。したがって、対象に投与するために所与のヌクレオシドを薬剤用担体と混合することができる。当業界でよく知られているように、様々な賦形剤を製剤に用いることができる。
【実施例】
【００６６】
本発明の具体的な実施形態のより明確な理解を進めるために、以下の実施例を提供するが、これらはそれを限定する意味ではまったくない。
【００６７】
実施例１〜５：化合物４〜８の合成（図３）
（実施例１）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−クロロ−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］アデノシン（化合物４）の合成
塩化チオニル（ＣＨ２Ｃｌ２中に２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．４４３ミリモル；図３を参照されたい）とピリジン（１００ｍｇ、１．２７ミリモル）の攪拌溶液に０℃で加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、終夜攪拌する。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を分配させる（ＥｔＯＡｃ／／ＮａＨＣＯ３（水溶液））。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去する。クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により化合物４（６２ｍｇ、３０％）を得る。UV  (MeOH)  λ  max  260  nm,  λmin  230  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ8.35(s,1H),8.18(s,1H),5.97(s,1H),5.59(br  s,2H),4.94(d,J=4.5  Hz,1H),4.37-4.34(m,1H),4.12(q,J=7.4  Hz,2H),4.01(dd,J=3.0,  12.5  Hz,1H),3.78(dd,J=4.3,  12.8  Hz,1H),2.85-2.82(m,1H),2.70(dd,J=9.0,  17.0  Hz,1H),2.42(dd,J=5.8,  16.8  Hz,1H),1.26(t,J=7.3  Hz,3H),0.90(s,9H),  0.15(s,3H),0.07(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  50MHz)δ171.9,  155.8,  153.2,  138.2,  120.4,  91.3,  82.9,  77.5,  61.1,  45.2,  40.7,  30.1,  25.9,  18.1,  14.3,  -4.4,  -5.4;  MS  (FAB)  m/z  492.1805  (MNa+  [C20H3235ClN5O4SiNa]=492.1810)。
【００６８】
（実施例２）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−デオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］−５’−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）アデノシン（化合物５）の合成
氷冷したＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ、０℃で）を、化合物３（３７８ｍｇ、０．８３７ミリモル；ベンゼン、５×２０ｍＬの蒸発によって共沸的に脱水する；図３を参照されたい）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７８ｍｇ、１．４６ミリモル）およびＤＭＡＰ（２１８ｍｇ、１．７８ミリモル）を含む、冷却した（０℃）火力乾燥フラスコに加える。溶液を０℃で２４時間攪拌し、次いで、クロマトグラフィーカラムに直接かけ、溶出させる（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）。適切な画分を集め、揮発性物質を減圧下で除去して（≦２０℃）化合物５（３９０ｍｇ、７７％）を得る。化合物５は周囲温度で安定ではなく、溶液中であっても、また固体の非晶質ガラス状物としても静置すると分解する。したがって、単離した後、特性評価を直ちに実施する。この方法で得られる最高純度は約９０％である。したがって、化合物が不安定性であるため、１３Ｃ  ＮＭＲによる明確な特性評価は複雑である。1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.77--7.75(m,2H),7.29-7.28(m,2H),5.91(d,J=1.0  Hz,1H),5.56(br  s,2H),4.85(d,J=4.0  Hz,1H),4.37(dd,J=2.0,  8.5  Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),4.11(q,J=7.2  Hz,2H),2.82--2.76(m,1H),2.64(dd,J=8.8,  16.8  Hz,1H),2.42(s,3H),2.32(dd,J=5.5,  17.0  Hz,1H),1.19(t,J=7.2  Hz,3H),0.89(s,9H),  0.14(s,3H),0.03(s,3H);  MS  (FAB)  m/z  606.2417  (MH+  [C27H40N5O7SSi]=606.2418)。
【００６９】
（実施例３）
５’−アジド−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］アデノシン（化合物６）の合成
氷冷したＣＨ２Ｃｌ２（０℃で１６ｍＬ）を、化合物３（３６０ｍｇ、０．７９７ミリモル；ベンゼン、５×２０ｍＬの蒸発によって共沸的に脱水する；図３を参照されたい）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０８ｍｇ、１．１０ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０８ｍｇ、１．７０ミリモル）を含む冷却した（０℃）火力乾燥フラスコに加える。溶液を０℃で２４時間攪拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去する（≦２０℃）。テトラメチルグアニジニウムアジド（ＴＭＧＡ、８８０ｍｇ、５．５６ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を直ちに加え、溶液を６５℃で７時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、次いで無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を徐々に加えながら強力に攪拌する。沈殿したＴＭＧＡをセライト（ｃｅｌｉｔｅ）によるろ過で除去する。白色固形物を摩砕し、ろ過ケーキを無水Ｅｔ２Ｏで洗浄して生成物への転換を完全なものにする。揮発性物質を減圧下で除去し（４０℃）、残留物をクロマトグラフにかけて（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）、化合物６（３１５ｍｇ、８３％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  262  nm,  λmin  233  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),5.98(s,1H),5.54(br  s,2H),4.86(d,J=5.0  Hz,1H),4.22-4.20(m,1H),4.14(q,J=7.0  Hz,2H),3.78(dd,J=3.3,  13.8  Hz,1H),3.61(dd,J=4.8,  13.8  Hz,1H),2.85-2.77(m,1H),2.69(dd,J=8.3,  16.8  Hz,1H),2.37(dd,J=5.8,  16.8  Hz,1H),1.26(t,J=7.3  Hz,3H),0.91(s,9H),  0.17(s,3H),0.07(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ171.6,  155.4,  153.0,  149.4,  138.7,  120.2,  91.1,  82.2,  77.3,  60.9,  52.2,  40.0,  29.9,  25.7,  17.9,  14.1,  -4.5,  -5.5;  MS  (FAB)  m/z  499.2214  (MNa+  [C20H32N8O4SiNa]=499.2214)。
【００７０】
（実施例４）
５’−アジド−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（化合物７）の合成
化合物７の構造に代表されるいくつかの構造的に関連する誘導体を調製するために、化合物６から化合物９（図４）を調製するための基本手順を用いることができる。簡単に述べると、Ｒ６ＮＣＯ（１．６０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の化合物６（１．３３ミリモル）の攪拌溶液に加える。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって化合物６が所望生成物に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、適切な溶媒で溶出させて化合物７を得る。
【００７１】
（実施例５）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（化合物８）の合成
化合物８の構造に代表されるいくつかの構造的に関連する誘導体を調製するために、化合物９から化合物１０（どちらも図４から）を調製するための基本手順を用いることができる。簡単に述べると、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物７（０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物８を得る。
【００７２】
実施例６〜１０：化合物９〜１３の合成（図４）
（実施例６）
５’−アジド−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物９）の合成
フェニルイソシアネート（１９０ｍｇ、１．６０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の化合物６（６３３ｍｇ、１．３３ミリモル）の攪拌溶液に加える。化合物６が化合物９に完全に転換していることがＴＬＣにより示されるまで（５日間）、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、溶出（１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）させて化合物９（７５５ｍｇ、９５％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  279  nm,  λmin  243  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ11.74(s,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.65(d,J=8.5  Hz,2H),7.39-7.36(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.04(s,1H),4.86(d,J=5.0  Hz,1H),4.24-4.22(m,1H),4.14(q,J=7.2  Hz,2H),3.81(dd,J=2.8,  13.3  Hz,1H),3.63(dd,J=4.3,  13.3  Hz,1H),2.81-2.79(m,1H),2.69(dd,J=8.5,  17.0  Hz,1H),2.39(dd,J=5.3,  17.3  Hz,1H),1.26(t,J=7.3  Hz,3H),0.93(s,9H),  0.19(s,3H),0.07(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ171.5,  151.4,  150.8,  150.0,  149.9,  141.5,  138.1,  129.0,  123.8,  120.2,  91.3,  82.5,  77.5,  60.9,  52.2,  40.1,  29.7,  25.7,  18.0,  14.1,  -4.5,  -5.5;  MS  (FAB)  m/z  596.2772  (MH+  [C27H38N9O5Si]=596.2765)。
【００７３】
（実施例７）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（エトキシカルボニル）メチル］−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物１０）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物９（１００ｍｇ、０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフ（５→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて化合物１０（１０１ｍｇ、９６％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  279  nm  (ε  22,700),  λmin  242  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ12.31(s,1H),10.13(br  s,1H),8.86(s,1H),8.64(s,1H),7.57(d,J=7.5  Hz,2H),7.42--7.39(m,2H),7.21--7.18(m,1H),5.94(s,1H),5.78(t,J=6.3  Hz,1H),5.06-5.03(m,2H),4.20(d,J=10.5  Hz,1H),4.11--4.07(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.49(d,J=13.0  Hz,1H),2.79(dd,J=4.5,  17.0  Hz,1H),2.62(d,J=5.0  Hz,3H),2.62-2.50(m,1H),2.49-2.48(m,1H),1.24(t,J=7.0  Hz,3H),0.94(s,9H),  0.27(s,3H),0.11(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ172.0,  159.4,  153.3,  149.9,  149.8,  142.8,  137.3,  129.1,  124.6,  121.2,  92.0,  84.7,  77.2,  60.3,  39.7,  38.5,  28.8,  26.7,  25.7,  17.9,  14.0,  -4.3,  -5.8;  MS  (FAB)  m/z  649.2899  (MNa+  [C29H42N8O6SiNa]=649.2894)。
【００７４】
（実施例８）
５’−アジド−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−（カルボキシメチル）−３’，５’−ジデオキシアデノシン（化合物１１）の合成
ＮａＯＨ（２００μＬ、５．０Ｍ、１．０ミリモル）およびＭｅＯＨ（４００μＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物６（１５０ｍｇ、０．３１５ミリモル）の攪拌溶液に加える。出発原料がベース生成物に転換されるまで（６時間、ＴＬＣ）、混合液を周囲温度で攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し（≦２０℃）、粗製物質を分配させる（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ）。氷を加え、１％ＨＣｌ（水溶液）を滴下してｐＨを約３に注意深く調節する。有機層がＵＶで透明になるまで（ＴＬＣ）、水層を洗浄する（ＣＨ２Ｃｌ２、５×）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて（≦２０℃）、化合物１１（１２０ｍｇ、８５％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  260  nm,  λmin  233  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ8.32(s,1H),8.25(s,1H),7.27(br  s,2H),6.02(s,1H),4.76(d,J=4.0  Hz,1H),4.25(dd,J=6.5,  10.5  Hz,1H),3.86(d,J=13.0  Hz,1H),3.63(dd,J=3.5,  13.5  Hz,1H),2.83-2.80(m,1H),2.71(dd,J=8.5,  17.0  Hz,1H),2.42(dd,J=4.8,  17.3  Hz,1H),0.93(s,9H),  0.21(s,3H),0.10(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ176.1,  155.4,  151.8,  148.9,  138.8,  118.9,  91.1,  82.5,  77.9,  51.9,  39.8,  30.2,  29.7,  25.7,  18.0,  -4.5,  -5.5;  MS  (FAB)  m/z  471.1902  (MNa+  [C18H28N8O4SiNa]=471.1901)。
【００７５】
（実施例９）
５’−アジド−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）メチル］アデノシン（化合物１２）の合成
カルボニルジイミダゾール（５００μＬのＣＨ２Ｃｌ２中０．３６Ｍ溶液、２９ｍｇ、０．１８モル）を０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の化合物１１（５０ｍｇ、０．１１２ミリモル）の攪拌溶液に加える。氷浴を取り外し、反応物を１時間で周囲温度に加温する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８２ミリモル）を加え、反応をＴＬＣで追跡する（２４時間）。クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により化合物１２（４６ｍｇ、８４％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  260  nm,  λmin  230  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ8.35(s,1H),8.16(s,1H),5.99(d,J=2.0  Hz,1H),5.67(br  s,2H),4.87-4.86(m,1H),4.25--4.22(m,1H),3.77(dd,J=2.8,  13.3  Hz,1H),3.70(s,3H),3.65(dd,J=4.5,  13.5  Hz,1H),3.16(s,3H),2.85-2.83(m,2H),2.60-2.52(m,1H),0.90(s,9H),  0.11(s,3H),0.02(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ172.6,  155.7,  153.2,  149.8,  138.8,  120.3,  91.0,  82.9,  77.8,  61.5,  53.0,  39.9,  32.5,  28.4,  26.0,  18.2,  -4.40,  -5.10;  MS  (FAB)  m/z  514.2327  (MNa+  [C20H33N9O4SiNa]=514.2323)。
【００７６】
（実施例１０）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３’，５’−ジデオキシ−３’−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）メチル］−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物１３）の合成
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の化合物１２（５０ｍｇ、０．０８２ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１８時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチル−カルバメート（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフにかけて（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、化合物１３（３３ｍｇ、６３％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  279  nm  (ε  22,200),  λmin  245  nm;  1H  NMR  (CDCl3,  500MHz)δ12.32(s,1H),10.14(br  s,1H),8.90(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,J=7.5  Hz,2H),7.40(t,J=7.5  Hz,2H),7.19-7.16(m,1H),5.96(s,1H),5.85(br  s,1H),5.07(d,J=4.0  Hz,1H),5.02(d,J=3.5  Hz,1H),4.25(d,J=10.5  Hz,1H),3.78-3.75(m,1H),3.73(s,3H),3.58(d,J=11.5  Hz,1H),3.13(s,3H),2.78(d,J=5.0  Hz,2H),2.61(d,J=4.5  Hz,3H),2.50-2.46(m,1H),0.94(s,9H),  0.28(s,3H),0.10(s,3H);  13C  NMR  (CDCl3,  125MHz)δ172.7,  159.3,  153.2,  150.04,  150.01,  149.9,  142.8,  137.5,  129.1,  124.5,  121.2,  92.1,  84.8,  77.6,  61.1,  40.3,  38.4,  32.1,  29.7,  26.8,  25.8,  18.0,  -4.4,  -5.5;  MS  (ES)  m/z  642.3182  (MH+  [C29H44N9O6Si]=642.3184)。
【００７７】
実施例１１〜１７：化合物１４〜２０の合成（図５）
（実施例１１）
５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（化合物１４）の合成
ＴＬＣによって出発原料のすべてが化合物１４に転換していることが示されるまで、無水アセトン（１．０Ｌ）中の５’−アジド−５’−デオキシアデノシン（１．０ｇ、３．４２ミリモル）およびＨＣｌＯ４（１．０ｍＬ、濃厚）の溶液を室温で強力に攪拌する。固体Ｋ２ＣＯ３（無水）を加えてその酸を中和する。ろ過により固体を除去し、揮発性物質を減圧下で除去して化合物１４を得る。
【００７８】
（実施例１２）
５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（化合物１５）の合成
Ｒ６ＮＣＯ（１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１４の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物１４が所望生成物に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、適切な溶媒で溶出させて化合物１５を得る。
【００７９】
（実施例１３）
５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−イソプロピリデン−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（化合物１６）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１５（０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物１６を得る。
【００８０】
（実施例１４）
５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（１７）の合成
方法Ａ：ＴＬＣによって化合物１６が化合物１７に完全に転換していることが示されるまで、化合物１６と酸水溶液の溶液を強力に攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物１７を得る。
【００８１】
方法Ｂ：ＴＬＣによって化合物２０が化合物１７に完全に転換していることが示されるまで、ＴＨＦ中の化合物２０およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２．２当量）の溶液を攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物１７を得る。
【００８２】
（実施例１５）
５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アデノシン（化合物１８）の合成
５’−アジド−５’−デオキシアデノシンの溶液を、無水ピリジン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５当量）およびイミダゾール（５．０当量）の溶液で処理する。混合物を、湿気から保護しながら、ＴＬＣによって出発原料が化合物１８に完全に転換していることが示されるまで攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残留物をクロマトグラフィーで精製して化合物１８を得る。
【００８３】
（実施例１６）
５’−アジド−２’，３’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−デオキシ−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）−アデノシン（化合物１９）の合成
Ｒ６ＮＣＯ（１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１８の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物１８が所望生成物に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、適切な溶媒で溶出させて化合物１９を得る。
【００８４】
（実施例１７）
２’，３’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−デオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン（化合物２０）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１９（０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物２０を得る。
【００８５】
実施例１８〜２２：化合物２１〜２５の合成（図６）
（実施例１８）
５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ６−（Ｎ−フェニル置換カルバモイル）アデノシン（化合物２１）の合成
ＰｈＮＣＯ（１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１４の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物１４が化合物２１に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、適切な溶媒で溶出させて化合物２１を得る。
【００８６】
（実施例１９）
５’−デオキシ−２’，３’−ビス−Ｏ−イソプロピリデン−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物２２）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物２１（０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物２２を得る。
【００８７】
（実施例２０）
５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物２３）の合成
方法Ａ：ＴＬＣによって化合物２２が化合物２３に完全に転換していることが示されるまで、化合物２２と酸水溶液の溶液を適切な溶媒中で強力に攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物２３を得る。
【００８８】
方法Ｂ：ＴＬＣによって化合物２５が化合物２３に完全に転換していることが示されるまで、ＴＨＦ中の化合物２５およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２．２当量）の溶液を攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物２３を得る。
【００８９】
（実施例２１）
５’−アジド−２’，３’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−デオキシ−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物２４）の合成
ＰｈＮＣＯ（１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１８の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物１８が化合物２４に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、適切な溶媒で溶出させて化合物２４を得る。
【００９０】
（実施例２２）
２’，３’−ビス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５’−デオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物２５）の合成
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の化合物２４（０．１６８ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）および無水Ｎａ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物２５を得る。
【００９１】
（実施例２３）
化合物２７の合成（図７）
表１に、本明細書で説明する方法によって合成できる化合物２７を示す。表２ａ〜ｄに、表１に挙げた化合物２６から化合物２７への化学反応のリストを示す。
【００９２】
【表１】
2010529039.tif 000021
【００９３】
【表２−１】
2010529039.tif 000022
【００９４】
【表２−２】
2010529039.tif 000023
【００９５】
【表２−３】
2010529039.tif 000024
【００９６】
【表２−４】
2010529039.tif 000025
（実施例２４）
化合物２９の合成（図８）
表３に、本明細書で説明する方法によって合成できる化合物２９を示す。表４ａ〜ｄに、表３に挙げた化合物２８から化合物２９への化学反応のリストを示す。
【００９７】
【表３】
2010529039.tif 000026
【００９８】
【表４−１】
2010529039.tif 000027
【００９９】
【表４−２】
2010529039.tif 000028
【０１００】
【表４−３】
2010529039.tif 000029
【０１０１】
【表４−４】
2010529039.tif 000030
（実施例２５）
５’−デオキシ−５’−［（Ｎ−Ｒ２−置換カルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン（化合物３０；図９）の合成
方法Ａ：ＴＬＣによって化合物２９が化合物３０に完全に転換していることが示されるまで、化合物２９と酸水溶液の溶液を強力に攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物３０を得る。
【０１０２】
方法Ｂ：ＴＬＣによって出発原料が化合物３０に完全に転換していることが示されるまで、ＴＨＦ中の化合物３１およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２．２当量）の溶液を攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物３０を得る。
【０１０３】
実施例２６〜２７：化合物３１〜３２の合成（図１０）
（実施例２６）
３’−（カルボキシメチル）−３’，５’−ジデオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクトン（化合物３２）の合成
ＰｈＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）３Ｃｌ（１．７当量）、ＫＦ（３．０当量）およびＨ２ＯをＣＨ３ＣＮ中の化合物８の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物８が消費されていることが示されるまで、混合物を周囲温度で強力に攪拌する。シリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で蒸発させる（≦２０℃）。乾燥シリカゲルを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を充填したカラムの頂部に注加し、溶出させる（５→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。集めた画分を蒸発させて化合物３２を得る。
【０１０４】
（実施例２７）
３’−（カルボキシメチル）−３’，５’−ジデオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクトン（化合物３３）の合成
ＰｈＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）３Ｃｌ（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＫＦ（２２ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＨ２Ｏ（８０μＬ）をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の化合物１０（８２ｍｇ、０．１３１ミリモル）の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物１０が消費されていることが示されるまで（６０時間）、混合物を周囲温度で強力に攪拌する。シリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で蒸発させる（≦２０℃）。乾燥シリカゲルを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を充填したカラムの頂部に注加し、溶出させる（５→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。集めた画分を蒸発させて化合物３３（５６ｍｇ、９２％）を得る。UV  (MeOH)  λmax  279  nm  (ε  23,200),  λmin  240  nm;  1H  NMR  (DMSO-d6,  500MHz)δ11.74(s,1H),10.18(br  s,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),7.63(d,J=8.0  Hz,2H),7.38--7.35(m,2H),7.09(t,J=7.5  Hz,1H),6.37(d,J=2.0  Hz,1H),6.05(t,J=6.0  Hz,1H),5.77(dd,J=4.5,  8.5  Hz,1H),5.57(dd,J=1.8,  7.3  Hz,1H),4.03-3.99(m,1H),3.41-3.36(m,2H),2.98(dd,J=8.5,  18.0  Hz,1H),2.55(d,J=5.0  Hz,  3H);  13C  NMR  (DMSO-d6,  125MHz)δ176.3,  159.3,  151.8,  151.6,  150.8,  143.3,  139.2,  129.7,  123.9,  121.4,  120.1,  88.8,  87.5,  85.7,  42.4,  41.5,  40.7,  32.5,  27.1;  MS  (ES)  m/z  467.1795  (MH+  [C21H23N8O5]=467.1791)。
【０１０５】
実施例２８〜３３：化合物３５〜４０の合成（図１１）
（実施例２８）
５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−［（カルボニルベンジルオキシ）アミノ］−２’−デオキシ−３’−ケトアデノシン（化合物３５）の合成
ＴＬＣによって化合物３４が完全に消費されていることが示されるまで、無水ピリジン中の化合物３４およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１当量）の溶液を周囲温度で攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。得られた物質を無水ピリジンに溶解させ、ピリジン中のＣｒＯ３／Ａｃ２Ｏ（２．０当量）で、周囲温度で２時間処理する。混合液を冷ＥｔＯＡｃ（５０〜７５ｍＬ／ミリモルの化合物３４）に注加し、クロム塩をセライトでろ過し、揮発性物質を減圧下で除去する。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物３５を得る。
【０１０６】
（実施例２９）
５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３’−カルボキシメチル−２’，３’−ジデオキシアデノシン−２’，３’−ラクタム（化合物３６）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物３５およびエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．２当量）の溶液を終夜還流させる。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかける。得られた生成物をエタノールに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５当量；重量／重量）を加える。ＴＬＣによって完全転換されていることが示されるまで、混合物をＨ２雰囲気下（６０ｐｓｉ）で振とうさせる。混合物をろ過し（セライト）、溶媒を減圧下で除去する。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物３６を得る。
【０１０７】
（実施例３０）
５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３’−カルボキシメチル−２’，３’−ジデオキシ−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクタム（化合物３７）の合成
Ｒ６ＮＣＯ（１．２当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の化合物３６の攪拌溶液に加える。ＴＬＣによって化合物３６が化合物３７に完全に転換していることが示されるまで、混合液を周囲温度で攪拌する。混合液をクロマトグラフィーカラムに直接加え、溶出させて化合物３７を得る。
【０１０８】
（実施例３１）
５’−アジド−３’−カルボキシメチル−２’，３’，５’−トリデオキシ−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクタム（化合物３８）の合成
ＴＬＣによってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基の完全な開裂が示されるまで、化合物３７およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２当量）の溶液を周囲温度で攪拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残留物をクロマトグラフにかける。得られた生成物を、氷冷したＣＨ２Ｃｌ２中で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４当量）およびＤＭＡＰ（２．１当量）で処理する。溶液を０℃で２４時間攪拌し、次いでクロマトグラフィーカラムに直接かけ、溶出させる。適切な画分を集め、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた生成物をＤＭＦ中のテトラメチルグアニジニウムアジド（ＴＭＧＡ、７〜１０当量）で処理し、溶液を６５℃で７時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、無水Ｅｔ２Ｏを徐々に加えながら強力に攪拌する。沈殿したテトラメチルグアニジニウムアジドをセライトによるろ過で除去する。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけて化合物３８を得る。
【０１０９】
（実施例３２）
３’−カルボキシメチル−２’，３’，５’−トリデオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−Ｒ６−置換カルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクタム（化合物３９）の合成
ＥｔＯＡｃ中の化合物３８および１０％Ｐｄ−Ｃ（３０６ｍｇ／ミリモル化合物３８）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（１．４当量）および無水Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）を加え、得られた混合物をＮ２下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物３９を得る。
【０１１０】
（実施例３３）
３’−カルボキシメチル−２’，３’，５’−トリデオキシ−５’−［（Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］−Ｎ６−（Ｎ−フェニルカルバモイル）アデノシン−２’，３’−ラクタム（化合物４０）の合成
ＥｔＯＡｃ中の化合物３８（Ｒ６＝Ｐｈ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３０６ｍｇ／ミリモル化合物３８）の溶液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧による）で１５時間強力に攪拌する。ｐ−ニトロフェニルＮ−メチルカルバメート（１．４当量）および無水Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）を加え、得られた混合物をＮ２下で４時間攪拌する。固体をろ過（セライト／ＥｔＯＡｃ）により分離し、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製残留物をクロマトグラフにかけて化合物４０を得る。
【０１１１】
（実施例３４）
化合物１０の存在下でのタンパク質キナーゼ標的における活性変化のアッセイ
キナーゼプロファイリングアッセイで用いる様々なタンパク質キナーゼ標的を、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）の社内でその独自方法（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いてクローン化し、発現し、精製した。許容基準への順守を確実にするために、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍの標的のそれぞれについて日常業務通り品質管理試験を実施した。標的プロファイリングプロセスで用いたタンパク性基質は内部で合成した。３３Ｐ−ＡＴＰはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。他のすべての材料は標準グレードのものであった。化合物１０（図４）は粉末状でＳｉｇｎａｌＣｈｅｍに供給した。これをＤＭＳＯに戻してストック溶液を作製した。次いでこれを１０％ＤＭＳＯで希釈して作業用ストック溶液（１００μＭ）を得た。これを様々なタンパク質キナーゼ標的に対してプロファイリングした。様々なタンパク質キナーゼ標的のためのアッセイ条件は、許容酵素活性が得られるように最適化した。さらに、高シグナル対ノイズ比が得られるようにアッセイを最適化した。
【０１１２】
タンパク質キナーゼアッセイ
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍは、タンパク質キナーゼ標的のプロファイリング評価のために、放射性同位体アッセイ方式を使用する。タンパク質キナーゼアッセイは、以下のアッセイ反応処方、すなわち、
成分１：５μｌの希釈活性タンパク質キナーゼ標的（アッセイでは約１０〜４０ｎＭの最終タンパク質濃度）
成分２：基質の５μｌのストック溶液（１〜５μｇのペプチドまたはタンパク質基質）
成分３：５μｌのキナーゼアッセイ緩衝液またはキナーゼアッセイ緩衝液中のタンパク質キナーゼ活性化因子
成分４：５μｌの化合物１０（１００μＭストック溶液）または１０％ＤＭＳＯ
成分５：５μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ（２５μＭストック溶液、０．８μＣｉ）
にしたがって、２５μｌの最終容積で、周囲温度で２０〜４０分間（標的に応じて）３通りで実施した。
【０１１３】
３３Ｐ−ＡＴＰを加えてアッセイを開始し、反応混合物を、周囲温度でタンパク質キナーゼ標的に応じて２０〜４０分間インキュベートした。インキュベーション期間が終わったら、１０μｌの反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートにスポットしてアッセイを終了した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートを、１％リン酸溶液中で３回、それぞれ約１５分間洗浄した。Ｐ８１プレート上の放射能を、シンチレーション流体の存在下、Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンターでカウントした。適切な基質を加えた（等容積のアッセイ希釈緩衝液で置き換える）ことを除いてアッセイ成分のすべてを含んだブランク対照を、各タンパク質キナーゼ標的について設定した。ブランク対照値を取り去ることによって、各タンパク質キナーゼ標的についての修正活性を判定した。化合物１０（図４）の存在下での５２のキナーゼ標的の活性を表５に示す。いくつかの標的キナーゼの活性は著しく高まっているが、２つは著しく阻害されている。これらの結果は、いくつかのタンパク質キナーゼについての化合物１０の結合親和性を示している。
【０１１４】
【表５】
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（実施例３５）
化合物１０の存在下でのＡＴＰ結合部位リガンドのタンパク質キナーゼとの結合の阻害
タンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位についての化合物１０（図４）の新規な結合親和性は、Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって実施されたキナーゼ相互作用アッセイからの結果により示すことができる。このアッセイは、リガンド−親和性／タンパク質キナーゼファージディスプレーにもとづいており、これを、基本的にはＦａｂｉａｎら、［Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００５年、第２３巻、３２９頁］（これを参照により本明細書に組み込む）に記載されているようにして用いた。このアッセイにおいて、タンパク質キナーゼを、ファージカプシドでキナーゼ融合タンパク質を発現するＴ７バクテリオファージ中にクローン化する。次いでＴ７キナーゼ−タグ化したファージを、固体支持体上に固定化されたＡＴＰ結合部位リガンドとの結合についてスクリーニングする。試験化合物の存在下とその非存在下（対照）の両方で、アンカリングされたリガンドとの結合についてファージをスクリーニングする。遊離リガンド（固体支持体上に固定化されていないＡＴＰ結合部位リガンド）による結合ファージの溶出に続く、ファージ力価の判定によって、試験化合物が標的キナーゼの樹脂に結合したＡＴＰ結合部位リガンドへの結合を遮断する能力の信頼性のある測定値が得られる。この方法は、疾患に関連するタンパク質キナーゼの広範にわたる小分子相互作用のＡＴＰ結合部位への迅速なマッピングを可能にするものであり、かつ、多くのタンパク質キナーゼにおけるＡＴＰ結合部位に対して強い親和性を有するリガンドの特定のための信頼できる手段であることが実証されている（Ｆａｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００５年、第２３号、３２９頁を参照されたい）。
【０１１５】
化合物１０（図４）をＤＭＳＯに溶解して１，０００×ストック溶液を作製した。これをアッセイ緩衝水溶液系中で１０μＭに希釈した。Ｔ７キナーゼ−タグ化ファージ菌株を、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）菌株ＢＬ２１から得られた独自のバクテリア宿主中で、マイクロタイタープレートで同時に増殖させた。大腸菌を対数期へと増殖させ、Ｔ７キナーゼ−タグ化ファージで感染させ、これを３２℃で振とうしながらバクテリアが溶解するまでインキュベートした（約９０分間）。溶解物を遠心分離にかけ（６，０００ｇ）、ろ過した（０．２μｍ）。初めにビオチン接合させ、続いてストレプトアビジンコーティングされた電磁ビーズでそのビオチン／小分子複合体を処理するという２段階のプロセスを経て、小分子ＡＴＰ結合部位特異的リガンドを固体支持体にアンカリングした。過剰のビオチンで処理し、続いてブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して非特異的ファージ結合を最小にすることによって、誘導体されたビーズを遮断した。ブロッキング緩衝液で前処理したポリスチレンマイクロタイタープレートにおいて１×アッセイ緩衝液中にＡＴＰ結合部位−リガンド誘導化親和性ビーズ、ファージ溶解物および化合物１０（図４）を一緒にすることによって、結合反応を組み立てた。アッセイプレートを振とうさせながら２５℃で１時間インキュベートした。次いでビーズを、洗浄緩衝液（４回；１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して非結合ファージを除去した。次いでビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中で懸濁し、振とうさせながら２５℃で３０分間インキュベートした。定量的ＰＣＲ法またはプラークアッセイ法により溶出液のファージ力価を測定した。結果を、ファージの樹脂に結合したＡＴＰ結合部位リガンドとの結合の阻害率％で示した。化合物１０（図４）は、３５３のタンパク質キナーゼのうち１１の結合を≧３０％阻害した（表６）。このアッセイで評価したキナーゼを表７に示す。ＡＬＫ６は４７％阻害された（ＡＬＫ６は乳癌の腫瘍形成において重要な役割を果たすことが最近分かってきた。Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２００７年、第１０３号、２３９〜２４６頁を参照されたい）。他の３２のキナーゼは２０〜２９％阻害された：ＴＸＫ、ＲＰＳ６ＫＡ２、ＭＥＫ６、ＭＡＰ４Ｋ５、ＥＰＨＡ５、ＣＬＫ４、ＣＩＴ、ＣＤ２Ｌ２、ＡＢＬ１（Ｆ３１７）、ＳＮＦ１ＬＫ、ＭＬＫ１、ＥＲＫ２、ＣＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＩＮＫ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７−Ｔ７５１ｄｅｌ，Ｓｉｎｓ）、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤＫ３、ＢＭＰＲ２、ＰＩＫ３ＣＧ、ＨＣＫ、ＲＰＳ６ＫＡ６（ｋｉｎ．Ｄｏｍ．２）、ＰＨＫＧ２、ＭＥＴ、ＡＵＲＫＢ、ＰＤＧＦＲＢ、ＤＡＰＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＴＹＫ２（Ｋｉｎ．Ｄｏｍ．１）、ｐ３８−ｂｅｔａ、ＣＤＫ５。
【０１１６】
【表６】
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表７：化合物１０の存在下で試験したタンパク質キナーゼのリスト
AAK1,  ABL1,  ABL1(E255K),  ABL1(F317I),  ABL1(F317L),  ABL1(H396P),  ABL1(M351T),  ABL1  (Q252H),  ABL1(T315I),  ABL1(Y253F),  ABL2,  ACVR1,  ACVR1B,  ACVR2A,  ACVR2B,  ACVRL1,  ADCK3,  ADCK4,  AKT1,  AKT2,  AKT3,  ALK,  AMPK-α1,  AMPK-α2,  ANKK1,  ARK5,  AURKA,  AURKB,  AURKC,  AXL,  BIKE,  BLK,  BMPR1A,  BMPR1B,  BMPR2,  BMX,  BRAF,  BRAF(V600E),  BRSK1,  BRSK2,  BTK,  CAMK1,  CAMK1D,  CAMK1G,  CAMK2A,  CAMK2B,  CAMK2D,  CAMK2G,
CAMK4,  CAMKK1,  CAMKK2,  CDC2L1,  CDC2L2,  CDK11,  CDK2,  CDK3,  CDK5,  CDK7,  CDK8,  CDK9,  CDKL2,  CHEK1,  CHEK2,  CIT,  CLK1,  CLK2,  CLK3,  CLK4,  CSF1R,  CSK,  CSNK1A1L,  CSNK1D,  CSNK1E,  CSNK1G1,  CSNK1G2,  CSNK1G3,  CSNK2A1,  CSNK2A2,  DAPK1,  DAPK2,  DAPK3,  DCAMKL1,  DCAMKL2,  DCAMKL3,  DDR1,  DDR2,  DLK,  DMPK,  DMPK2,  DRAK1,  DRAK2,  DYRK1B,  EGFR,  EGFR(E746-A750del),  EGFR(G719C),  EGFR(G719S),  EGFR(L747-E749del,  A750P),  EGFR(L747-S752del,  P753S),  EGFR(L747-T751del,Sins),  EGFR(L858R),  EGFR(L861Q),
EGFR(S752-I759del),  EPHA1,  EPHA2,  EPHA3,  EPHA4,  EPHA5,  EPHA6,  EPHA7,  EPHA8,  EPHB1,  EPHB2,  EPHB3,  EPHB4,  ERBB2,  ERBB4,  ERK1,  ERK2,  ERK3,  ERK4,  ERK5,  ERK8,  FER,  FES,  FGFR1,  FGFR2,  FGFR3,  FGFR3(G697C),  FGFR4,  FGR,  FLT1,  FLT3,  FLT3(D835H),  FLT3(D835Y),  FLT3(ITD),  FLT3(K663Q),  FLT3(N841I),  FLT4,  FRK,  FYN,  GAK,  GCN2(Kin.Dom.2,S808G),  GSK3A,  GSK3B,  HCK,  HIPK1,  IGF1R,  IKK-α,  IKK-β,  IKK-epsilon,  INSR,  INSRR,  IRAK3,  ITK,  JAK1
(Kin.Dom.1),  JAK1(Kin.Dom.2),  JAK2(Kin.Dom.2),  JAK3(Kin.Dom.2),  JNK1,  JNK2,  JNK3,  KIT,  KIT(D816V),  KIT(V559D),  KIT(V559D,T670I),  KIT(V559D,V654A),  LATS1,  LATS2,  LCK,  LIMK1,  LIMK2,  LKB1,  LOK,  LTK,  LYN,  MAP3K3,  MAP3K4,  MAP3K5,  MAP4K1,  MAP4K2,  MAP4K3,  MAP4K4,  MAP4K5,  MAPKAPK2,  MAPKAPK5,  MARK1,  MARK2,  MARK3,  MARK4,  MEK1,  MEK2,  MEK3,  MEK4,  MEK6,  MELK,  MERTK,  MET,  MINK,  MKNK1,  MKNK2,  MLCK,  MLK1,  MLK2,  MLK3,  MRCKA,
MRCKB,  MST1,  MST1R,  MST2,  MST3,  MST4,  MUSK,  MYLK,  MYLK2,  MYO3A,  MYO3B,  NDR2,  NEK1,  NEK2,  NEK5,  NEK6,  NEK7,  NEK9,  NLK,  p38-α,  p38-β,  p38-delta,  p38-gamma,  PAK1,  PAK2,  PAK3,  PAK4,  PAK6,  PAK7/PAK5,  PCTK1,  PCTK2,  PCTK3,  PDGFRA,  PDGFRB,  PDPK1,  PFTAIRE2,  PFTK1,  PHKG1,  PHKG2,  PIK3C2B,  PIK3CA,  PIK3CA(E545K),  PIK3CB,  PIK3CD,  PIK3CG,  PIM1,  PIM2,  PIM3,  PIP5K1A,  PIP5K2B,  PKAC-α,  PKAC-β,  PKMYT1,  PKN1,  PKN2,  PLK1,  PLK3,  PLK4,  PRKCD,  PRKCE,  PRKCH,  PRKCQ,  PRKD1,  PRKD2,  PRKD3,  PRKG1,  PRKG2,
PRKR,  PRKX,  PTK2,  PTK2B,  PTK6,  RAF1,  RET,  RET(M918T),  RET(V804L),  RET(V804M),  RIOK1,  RIOK2,  RIOK3,  RIPK1,  RIPK2,  RIPK4,  ROCK2,  ROS1,  RPS6KA1(Kin.Dom.1),  RPS6KA1(Kin.Dom.2),  RPS6KA2(Kin.Dom.1),  RPS6KA2(Kin.Dom.2),  RPS6KA3(Kin.Dom.1),  RPS6KA4  (Kin.Dom.1),  RPS6KA4(Kin.Dom.2),  RPS6KA5(Kin.Dom.1),  RPS6KA5(Kin.Dom.2),  RPS6KA6
(Kin.Dom.1),  RPS6KA6(Kin.Dom.2),  SgK085,  SgK110,  SLK,  SNARK,  SNF1LK,  SNF1LK2,  SRC,  SRMS,  SRPK1,  SRPK2,  SRPK3,  STK16,  STK33,  STK35,  STK36,  SYK,  TAK1,  TAOK1,  TAOK3,  TEC,  TESK1,  TGFBR1,  TGFBR2,  TIE1,  TIE2,  TLK1,  TLK2,  TNIK,  TNK1,  TNK2,  TNNI3K,  TRKA,  TRKB,  TRKC,  TSSK1,  TTK,  TXK,  TYK2(Kin.Dom.1),  TYK2(Kin.Dom.2),  TYRO3,  ULK1,  ULK2,  ULK3,  VEGFR2,  WEE1,  WEE2,  YANK2,  YANK3,  YES,  YSK1,  ZAK,  ZAP70。
【０１１７】
（実施例３６）
癌のデータ
本発明の化合物の新規な抗腫瘍活性は、米国国立癌研究所（Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ））の化合物１０、化合物１３（どちらも図４に示す）および化合物３３（図１０）についてのインビトロでのヒト腫瘍スクリーニングで示されている。これらのスクリーニングによる抗腫瘍データを表８、９および１０にそれぞれ示す。
【０１１８】
インビトロでの細胞系スクリーニングプロジェクト（Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＩＶＣＬＳＰ））は、ＮＣＩの開発治療プログラム（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ）によって提供される専門サービスであり、６０の異なるヒト腫瘍細胞系（ＮＣＩ６０）を利用する。ＮＣＩ６０パネルは白血病および黒色腫、ならびに乳癌、卵巣癌、脳腫瘍、肺癌、前立腺癌、結腸癌および腎臓癌からなる。ＮＣＩ６０のスクリーニングは２つの段階で実施される。以下に示すように、第１の段階は単回投与（１０μＭ）での６０の細胞系に対する化合物の評価からなり、次いで、第２の段階で、予め規定された基準に適合する化合物を５つの追加用量で評価する。表８および表９のデータは、化合物１０および化合物１３についての複数回投与スクリーニング結果を示し、表１０のデータは化合物３３についての単回投与スクリーニング結果を示す。
【０１１９】
ＮＣＩ６０インビトロ癌スクリーニングの方法
ＮＣＩ６０スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞系を、５％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させる。細胞を、個々の細胞系の倍加時間に応じて５，０００〜４０，０００細胞／ウェルの範囲のプレーティング密度で、９６ウェルマイクロタイタープレートに１００μＬでインキュベートする。細胞をインキュベートした後、実験化合物を加える前に、マイクロタイタープレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気および１００％相対湿度で、２４時間インキュベートする。
【０１２０】
２４時間後、各細胞系の２つのプレートを、その場で、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で固定させて、化合物添加時点（Ｔｚ）での各細胞についての細胞個数測定値を得る。実験化合物を、所望の最終最大試験濃度の４００倍（×）のジメチルスルホキシドに可溶化させ、使用するときまで冷凍保存する。化合物の添加の時点で一定分量の凍結濃縮物を解凍し、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍（×）に希釈する。さらに４回の１０倍または１／２対数連続希釈を加えて、合計５つの化合物濃度プラス対照を得る。これらの異なる化合物希釈物の１００μｌの分量を、１００μｌの培地をすでに含む適切なマイクロタイターウェルに加え、所要最終化合物濃度を得る。
【０１２１】
化合物の添加に続いて、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気および１００％相対湿度でさらに４８時間インキュベートする。付着細胞については、冷ＴＣＡを加えてアッセイを終了させる。５０μｌの冷５０％（重量／容積）ＴＣＡ（終末濃度、１０％ＴＣＡ）を緩やかに加えて細胞をその場で固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上澄みを廃棄し、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥する。１％酢酸中に０．４％（重量／容積）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色した後、１％酢酸で５回洗浄して結合していない染料を除去し、プレートを空気乾燥する。続いて結合した染料を１０ｍＭトリズマ塩基（ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ）で可溶化させ、自動プレートリーダーを用いて５１５ｎｍの波長で吸光度を読み取る。懸濁細胞については、その方法は、５０μｌの８０％ＴＣＡを緩やかに加えることによって（終末濃度、１６％ＴＣＡ）ウェルの底部に沈降した細胞を固定させてアッセイを終了させることを除いて同じである。７つの吸光度測定値［時間ゼロ（Ｔｚ）、対照増殖（Ｃ）および５つの濃度レベルの化合物の存在下での試験増殖（Ｔｉ）］を用いて、増殖率を、化合物濃度レベルのそれぞれで計算する。増殖阻害率（ＧＩ）を：
Ｔｉ≧Ｔｚの濃度については［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
Ｔｉ＜Ｔｚの濃度については［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
で計算する。
【０１２２】
各実験薬剤について３つの用量応答パラメーターを計算する。ＧＩ５０（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物濃度）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から計算する。これは、化合物のインキュベーションの際に対照細胞において正味のタンパク質増加の５０％低減（ＳＲＢ染色で測定して）をもたらす化合物濃度を表す。ＴＧＩ（完全な増殖阻害をもたらす化合物濃度）はＴｉ＝Ｔｚから計算する。処理に続く細胞の正味損失を示す、ＬＣ５０（化合物処理の最終時点で、最初の時点に対して、測定タンパク質の５０％低減をもたらす化合物濃度）は［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０により計算する。活性レベルに到達した場合、これらの３つのパラメーターのそれぞれについて値を計算し、そのレベルに到達しないか、またはそれを超過した場合、そのパラメーターについての値は、試験した最大濃度または最小濃度より大きいか小さい値で表される。
【０１２３】
化合物についてのＧＩ５０、ＴＧＩ５０およびＬＣ５０を表８および表９にＬｏｇ１０濃度値で示す。各細胞系に対して収集した実験データを示す。この第１の欄にはサブパネル（例えば、白血病）および関連する細胞系（例えば、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）を記載しており、次の２つの欄には平均ＯＤ時間ゼロおよび平均ＯＣ対照を載せている。次の５つの欄には、異なる濃度のそれぞれについての平均ＯＤ試験を載せている。各濃度はｌｏｇ１０（モル）で表されている。次の５つの欄には、各濃度について計算された増殖率（ＰＧ）を載せている。ＰＧとＧＩ等価の用語である。表８および表９ではＰＧが用いられ、表１０ではＧＩが用いられている。表８および表９についてのＯＤという用語の定義は以下の通りである。
【０１２４】
増殖率（ＰＧ）
化合物の細胞系に対する測定された効果は現在、以下の式の一方か他方によって計算されている：
（平均ＯＤ試験−平均ＯＤ時間ゼロ）≧０である場合、ＰＧ＝１００×（平均ＯＤ試験−平均ＯＤ時間ゼロ）／（平均ＯＤ対照−平均ＯＤ時間ゼロ）であり、
（平均ＯＤ試験−平均ＯＤ時間ゼロ）＜０である場合、ＰＧ＝１００×（平均ＯＤ試験−平均ＯＤ時間ゼロ）／平均ＯＤ時間ゼロである。
【０１２５】
ただし、
平均ＯＤ時間ゼロ＝細胞を試験化合物に曝露する直前のＳＲＢ由来の色の光学密度測定値の平均値。
【０１２６】
平均ＯＤ試験＝細胞を試験化合物に４８時間曝露した後のＳＲＢ由来の色の光学密度測定値の平均値。
【０１２７】
平均ＯＣ対照＝細胞を試験化合物に曝露しないで４８時間経過した後のＳＲＢ由来の色の光学密度測定値の平均値。
【０１２８】
表１０では、右の方へ伸びているバーは、細胞系の試験薬剤に対する感受性が、試験したすべての細胞系の平均感受性を超えていることを表している。バーのスケールは対数表記なので、バーが２単位右へ伸びているということは、その化合物が、すべての細胞系にわたって必要な平均濃度の１００分の１の濃度で、細胞系についての応答パラメーター（例えば、ＧＩ）を達成しており、したがって、その細胞系が一般にその化合物に対して感受性が高いことを意味している。これに対応して、左の方へ伸びているバーは平均より小さい感受性であることを意味している。
【０１２９】
化合物３３は以下の細胞系（表１０）、すなわち、非小細胞肺癌（ＨＯＰ−９２）、白血病（ＭＯＬＴ−４）、腎臓癌（ＲＸＦ３９３；ＵＯ−３１）および黒色腫（ＬＯＸ  ＩＭＶＩ）に対して強力で選択的な抗癌活性を示す。
【０１３０】
化合物１０（図４）は、以下の細胞系（表８）、すなわち、白血病（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ；ＨＬ−６０（ＴＢ）；Ｋ−５６２；ＭＯＬＴ−４；ＲＰＭＩ−８２２６；ＳＲ）；非小細胞肺癌（Ａ５４９／ＡＴＣＣ；ＨＯＰ−６２；ＮＣＩ−Ｈ４６０；ＮＣＩ−Ｈ５２２）；結腸癌（ＣＯＬＯ２０５；ＨＣＴ−１１６；ＨＣＴ−１５；ＨＴ２９；ＫＭ１２；ＳＷ−６２０）；中枢神経系の癌（ＳＦ−２６８；ＳＦ−２９５；ＳＦ−５３９；ＳＮＢ−７５；Ｕ２５１）；黒色腫（ＬＯＸ  ＩＭＶＩ；Ｍ１４；ＳＫ−ＭＥＬ−２；ＳＫ−ＭＥＬ−２８；ＳＫ−ＭＥＬ−５；ＵＡＣＣ−２５７）、卵巣癌（ＩＧＲＯＶ１；ＯＶＣＡＲ−３；ＯＶＣＡＲ−８）；腎臓癌（７８６−０；Ａ４９８；ＡＣＨＮ；ＲＸＦ３９３；ＳＮ１２Ｃ）；前立腺癌（ＰＣ−３、ＤＵ−１４５）および乳癌（ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ；ＨＳ５７８Ｔ；ＭＤＡ−ＭＢ−４３５；Ｔ−４７Ｄ）に対して強力な抗癌活性（低マイクロモーラーＧＩ５０値）を示す。各細胞系についてのＬＣ５０値は＞１００マイクロモーラーであった。
【０１３１】
化合物１３（図４）は、以下の細胞系（表９）、すなわち、白血病（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ；ＨＬ−６０（ＴＢ）；Ｋ−５６２；ＭＯＬＴ−４；ＲＰＭＩ−８２２６；ＳＲ）；非小細胞肺癌（Ａ５４９／ＡＴＣＣ；ＨＯＰ−９２；ＮＣＩ−Ｈ４６０）；結腸癌（ＨＣＴ−１１６；ＨＣＴ−１５；ＨＴ２９）；中枢神経系の癌（ＳＦ−２６８；ＳＦ−２９５；Ｕ２５１）；黒色腫（ＬＯＸ  ＩＭＶＩ；ＳＫ−ＭＥＬ−２８；ＳＫ−ＭＥＬ−５）、卵巣癌（ＩＧＲＯＶ１；ＯＶＣＡＲ−３；ＯＶＣＡＲ−８）；腎臓癌（Ａ４９８；ＲＸＦ３９３）；および乳癌（ＭＣＦ７、ＨＳ５７８Ｔ）に対して強力な抗癌活性（低マイクロモーラーＧＩ５０値）を示す。各細胞系についてのＬＣ５０値は＞１００マイクロモーラーであった。
【０１３２】
【表８】
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【０１３３】
【表９】
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【０１３４】
【表１０】
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上記組成物およびその利用の仕方は、本発明の好ましい実施形態の例示に過ぎないことを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者は、多くの改変形態および代替の構成（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を案出することができ、添付の特許請求の範囲はそうした改変形態および構成を包含するものとする。したがって、本発明を、現在、本発明の最も実際的で好ましい実施形態と考えられるものに関連して具体的かつ詳細に上記に説明してきたが、本明細書で示す原理および考え方を逸脱することなく、これらに限定されないが、サイズ、材料、形状、形態、機能ならびに操作、組み立ておよび使用の仕方の変更を含む多くの改変を加えることができることは当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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