(57)【要約】  本発明は、新規式Ｉ【化１】2010508314.tif 000054の化合物、ならびにこれらの化合物に関連する他の発明的態様に関する。本化合物は、例えばそれらのとりわけＰＩ３キナーゼのようなタンパク質キナーゼを阻害する能力を考慮して、動物またはヒト身体の処置に有用である。
2010508314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010508314.tif 000041
〔式中、
Ｒ１は非置換または置換アリールであり；そして
Ｒ２は置換フェニルまたは置換ナフチルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換であるか、または、非置換または置換アルキル、例えば非置換であるか、またはヒドロキシルまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、とりわけＮ−メチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、モノ−またはジ置換カルバモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ピロリジン−２−カルボニル−アミノ、ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している)、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルファモイル、アゼチジン−スルファモイル、ヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、環炭素原子または好ましくは環窒素原子を介して結合している非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、非置換であるか、またはシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノで置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アミノ−置換ベンゾチアゾリル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−イル、および非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、および／またはさらに非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば２個までの部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドリル、インダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾリル(indazoylyl)、ピロロ−ピリジニルおよびアゼチジン−２−オンから独立して選択される１個または２個��置換基で置換されている１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イルから成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個または３個、より好ましくは２個の部分で置換されているフェニルであり；そして
Ｒ２が、ハロ、とりわけフルオロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(非常に好ましい)、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルから成る群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基で(とりわけメタおよび／またはパラ位を)置換されているフェニルである；
ただし、好ましくは、フェニルＲ２が、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで置換され、パラ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、一つのより好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項３】
Ｒ１が、非置換であるか、または、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ピロリジン−２−カルボニル−アミノ、ピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルファモイル、アゼチジン−スルファモイル、ヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、例えば３−カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、非置換であるか、またはシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノで置換されているピリジン−(２−、３−または４−)イル、ピリミジン−(２−、４−または５−)イル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アミノ−置換ベンゾチアゾリル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニルおよび、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはさらに非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上の部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドリル、インダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾリル(indazoylyl)、ピロロ−ピリジニルおよびアゼチジン−２−オンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イルから成る群から選択される、１個以上、とりわけ１個または２個またはさらに３個の、より好ましくは１個または２個の部分で(好ましくはフェニルの３−(メタ)および／または４−(パラ)位を)置換されているフェニルであり；そして
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルから成る群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニルである；
ただし、好ましくは、フェニルＲ２が、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで置換され、パラ位を、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、一つの好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル、(とりわけ３−または４−)ハロフェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル、とりわけ３−ハロ−４−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルまたは４−ハロ−３−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル、例えば２−ハロ−４−Ｃ１Ｃ７−アルコキシ−５−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、(とりわけ３−または４−)アミノフェニル、ピロリジン−２−カルボニルアミノ−フェニル、(とりわけ３−または４−)モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)フェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−フェニル、アゼチジン−１−スルホニル−フェニル、(とりわけ３−または４−)スルファモイル−フェニル、(とりわけ３−または４−)Ｎ−モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル−フェニル、シクロプロピル−スルファモイル−フェニル、２−ヒドロキシ−エチル−スルファモイル−フェニル、(とりわけ３−または４−)シアノフェニル、(とりわけ３−または４−)ニトロフェニル、(とりわけ４−)１,２,４−トリアゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピラゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソ−ピロリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソピペリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)モルホリノ−フェニル、(とりわけ３−または４−)ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ３−または４−)４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピリジン−(２−、３−または４−)イル−フェニル、シアノ−ピリジル−フェニル、メチル−ピリジル−フェニル、アミノ−ピリジル−フェニル、(とりわけ４−)ピリミジン−(２−、４−または５−)イル−フェニル、ピラジニル−フェニル、アゼチジン−２−オン−フェニル、または(とりわけ３−または４−)ベンズイミダゾール−１−イル−フェニルであり、そして
Ｒ２が４−メタン−スルホニルフェニル、４'−メトキシ−ビフェニル、４−(３−アミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、３,４−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、とりわけ３,４−ジメトキシフェニルまたは４−エトキシ−３−メトキシ−フェニルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項５】
以下の名称を有する化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
３−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンゾニトリル；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニルアミン；
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−メチル−アミン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピペリジン−２−オン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン；
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピロリジン−２−オン；
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンズアミド
３−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−アセトニトリル、
３−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ−[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−プロパン−１−オール、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
Ｎ−シクロプロピル−４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３−[４−(アゼチジン−１−スルホニル)−フェニル]−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(３−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン、
４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]−ピリダジン−３−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド、
３−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンズアミド、
５−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ニコチノニトリル、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピラジン−２−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
{４'−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ビフェニル−４−イル}−アセトニトリル、
５−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピリジン−２−カルボニトリル、
６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(３−メチル−ピリジン−２−イル)−フェニル]
−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
３−(４−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−アゼチジン−２−オン、
(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−アミド、
１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸アミド、
２−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ベンゾチアゾール−５−イルアミン、
５−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピリジン−２−イルアミン、
３,６−ビス−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
３,６−ビス−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
４−[６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、
４−(６−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−[６−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン、
(３−{４−[３−(４−ジメチルスルファモイル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{６−[４−(３−アミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル]−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン、
(３−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン、
２−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン、
(２−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−{６−[４−(２−アミノ−エトキシ)−３−メトキシ−フェニル]−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
(２−{４−[３−(４−ジメチルスルファモイル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
または、そのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記の式を有する化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
【化２】
2010508314.tif 000042
【化３】
2010508314.tif 000043
【化４】
2010508314.tif 000044
またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
温血動物、とりわけヒトの予防的処置を含む処置に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
使用が増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植に関連して一般的に起こる障害からなる群から選択される１種以上の疾患、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患に対してである、請求項７に記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または薬学的に許容されるその塩と少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、医薬製剤の製造方法または工程。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
ａ)式II
【化５】
2010508314.tif 000045
〔式中、Ｒ２は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
【化６】
2010508314.tif 000046
〔式中、Ｒ１は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そして炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルと、例えばジアルコキシエステルとしてまたは式Ａ
【化７】
2010508314.tif 000047
の基として反応させるか、または
ｂ)式IV
【化８】
2010508314.tif 000048
〔式中、Ｒ２は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは、−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを、遊離形またはエステル化形態で、例えばａ)の下に記載の式Ａの基として、クロスカップリング条件下、式Ｖ
【化９】
2010508314.tif 000049
〔式中、Ｒ１は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロゲン、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と反応させるか、または
ｃ)式VI
【化１０】
2010508314.tif 000050
〔式中、Ｒ１は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、クロスカップリング条件下、式VII
【化１１】
2010508314.tif 000051
〔式中、Ｒ２は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを、遊離形またはエステル化形態で、例えばａ)の下に記載の式Ａの基として反応させるか、または
ｄ)式VIII
【化１２】
2010508314.tif 000052
〔式中、Ｒ２は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のピリダジン化合物と、式IX
【化１３】
2010508314.tif 000053
〔式中、Ｒ１は請求項１において式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＹはハロ、とりわけクロロまたはブロモである。〕
のハロケトンを反応させ、
そして、所望により、上記の反応ａ)からｄ)のいずれか一つに従い得られた式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を異なるその塩に変換し、得られた遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体を式Ｉの１個以上の異なる得られる異性体から分離することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規３,６−ジ置換２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、その製造方法、ヒトまたは動物身体処置において使用するためのこれらの化合物、喘息のような炎症性または閉塞性気道疾患、移植に関連して一般的に起こる障害、または固形もしくは液性であり得る腫瘍疾患のような増殖性疾患、とりわけＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の上記の疾患の処置(この用語は予防および／または治療的処置を含む)のための  −  単独でまたは１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた  −  その使用；動物、とりわけヒトにおけるこのような疾患の処置方法、および動物、とりわけヒトにおける該疾患の処置用医薬製剤の製造のための  −  単独でまたは１種以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせた  −  このような化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
３,６−ジ置換２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンは、好ましくは式Ｉ
【化１】
2010508314.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は非置換または置換アリール；とりわけ置換フェニルまたは置換ナフチルであり；そして
Ｒ２は置換フェニルまたは置換ナフチルである。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【０００３】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは、本明細書の範囲内で、特記しない限り、下記の意味を有し、ここで、より一般的な用語が使用されているときはどこでも、互いに独立して、より具体的な定義に置き換えてもそのままにしてもよく、そうして、本発明のより好ましい態様を定義する：
接頭辞“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは、直鎖でも、１個所またはそれ以上の分枝で分枝していてもよい。
【０００４】
低級アルキル(またはＣ１−Ｃ７−アルキル)は、好ましくは、１個(１個を含む)から７個(７個を含む)、好ましくは１個(１個を含む)から４個(４個を含む)のアルキルであり、直鎖または分枝鎖である；好ましくは、低級アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【０００５】
本明細書に示される中央２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン環系(例えば実施例中に)の置換基の位置の番号付けは、上記式Ｉに小さい数字２、３および６により示す。
ハロゲン、ハロゲノ(またはハロ)は、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００６】
非置換または置換アルキルにおいて、アルキルは好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し(アルキルオキシにおいても)、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルである；直鎖または１個所以上分枝している；そして非置換であるか、またはアリールについて下記の置換基から、とりわけハロおよびシアノから選択される１個以上の部分で置換されている(任意の、例えば末端の位置を)。
【０００７】
モノまたはジ置換アミノは、好ましくは、上記で定義の非置換または置換アルキル、以下に定義の非置換または置換シクロアルキルまたはアシル(その場合、好ましくは１個のアシルでのみ)、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェニル−および／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルにより置換されたアミノであり；好ましいのはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェニル−および／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−アミノである。
【０００８】
モノまたはジ置換カルバモイルは、好ましくは、上記で定義の非置換または置換アルキルまたは以下に定義の非置換または置換シクロアルキルにより置換されたカルバモイルである；好ましいのはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイルである。
【０００９】
非置換または置換ヘテロシクリルにおいて(また非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルにおいても)、ヘテロシクリルは、好ましくは不飽和(＝環内に可能な最大数の共役二重結合を担持するならば、ヘテロシクリルはヘテロアリールである)、飽和または部分的に飽和のヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明の広い局面においては二環式または三環式環であり；そして３〜２４、より好ましくは４〜１６、最も好ましくは４〜１０および最も好ましくは６環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合環は、好ましくは４〜１２、とりわけ５〜７環原子を有し；このヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリル)は、非置換であるか、置換アリールについて以下で定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の置換基で置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、とりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドーリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル、１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イル、ピロロ−ピリジニル、例えばピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル(５−アザ−インドール−１−イルを意味する)、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから成る群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または置換アリールについて上記で定義のものおよびオキソから選択される、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アル���ル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−またはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−または−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−またはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニル(とりわけ非置換または置換ヘテロシクリル(heteocyclyl)Ｒ１であって、該ヘテロシクリル置換基が、好ましくは結合アミノカルボニル基に対してメタまたはパラ位にある場合)から成る群から選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
【００１０】
Ｎ−原子を介して結合している非置換または置換ヘテロシクリルは、好ましくは上の段落に定義した非置換または置換ヘテロシクリルであり、それは、少なくとも１個の窒素原子(これは好ましくはさらなるプロトン化またはＮ−オキシド形成なしに荷電されていない)を有し、それを介して各部分が分子の残りに結合し、とりわけ、ヘテロ環式化合物において、環ＮＨが存在する(そこからの環ＮＨからの水素の除去により該部分が形成される)、前段落で具体的に記載したヘテロシクリル部分の一つである。
【００１１】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルは、好ましくは、上記で定義の非置換または置換アルキルまたは以下に定義の非置換または置換シクロアルキルで置換されているスルファモイル(sulfmoyl)である；好ましいのはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７)−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アゼチジン−および／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイルである。
【００１２】
非置換または置換シクロアルキルは、好ましくは３〜１８、より好ましくは３〜１０、最も好ましくは３〜８環炭素原子を有し、非置換であるか、または置換アリールについて以下に示すものから独立して選択される１個以上、とりわけ３個まで、より好ましくは１個または２個の置換基で置換されているシクロアルキルである。
【００１３】
非置換または置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは、環内に共役二重結合を有する６〜１８個の炭素原子を有し、単、二または多環式(好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式まで)不飽和炭素環式部分であり、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルが、とりわけ好ましい。
【００１４】
アリールは、非置換であるか、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている)；(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；(ピロリジン(とりわけピロリジノ)、ピペリジン(とりわけピペリジノ)、ピペラジン(とりわけピペラジノ)、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール(oxazoley)またはチアゾール)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ���ン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モノ−またはジ−[Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、アリールは、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている)；
【００１５】
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ、とりわけフルオロ(好ましい)、クロロ(好ましい)またはブロモ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、アリールは、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル(anthraxcenyl)であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(メトキシ)−エトキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−またはナフチルオキシ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；(ピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ���、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている)；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−またはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−またはナフチルチオ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−またはナフチル(naphthayl)チオ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル)アミノ−置換ベンゾイル−またはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル(−ＣＯＯＨ)；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−またはナフトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシまたは１,２−エチレンジオキシ；
【００１６】
カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−またはＮ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジニル(とりわけピペラジノまたは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)；フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(この各々は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノで置換されている)；Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(＝Ｃ１−Ｃ７−アルカン(lakane)−スルホニル)；フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル(とりわけピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル(とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル(これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アル��キシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されている)；
【００１７】
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ピロリジニル、例えばピロリジン−１−イル、オキソ−ピロリジニル、例えば２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジニル、オキソ−ピペリジニル、例えば２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリニル、例えばモルホリノ、チオモルホリニル、例えばチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、例えばＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、例えばＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、オキサゾリルおよびチアゾリル、トリアゾリル、例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−トリアゾリル、例えばカルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、例えば３−カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾリル、例えばピラゾール−１−イル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル−ピラゾリル、例えば３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、ハロフェニル−ピラゾリル、例えば３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピリジン−(２−、３−または４−)イル、ピリミジン−(２−、４−または５−)イル、ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル(y)、(例えば５−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル(２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−５,７−ジアザインドール−１−イルを意味する)、１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イル(５−アザ−３,４,５,６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する){これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチル、とりわけ５位)およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばトリフルオロメチル、とりわけ３位)から、およびさらにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたはナフチル(この各々は非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、ニトロおよびシアノで置換されているピロリジニル(とりわけピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル)−アミノスルホニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピリジルから独立して選択される１個以上、例えば２個までの部分で置換されている)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている}；テトラゾリル、例えばテトラゾール−５−イル、インドール−(例えば５−)イル、インダゾリル、例えばインダゾール−５−イル、(例えば３−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾイル−(例えば５−)イルおよびピロロ−ピリジニル、例えばピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル(５−アザ−インドール−１−イルを意味する)または(置換アリールの場合)から独立して選択される１個以上、例えば１〜３個の置換基で置換されており；とりわけ好ましくはアリールはフェニルまたはナフチルであり、その各々は非置換であるかまたは直前に記載の通り置換、より好ましくは上記のものから独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。
【００１８】
置換フェニルまたは置換ナフチル(とりわけＲ２として)は、とりわけフェニルまたはナフチル、より好ましくはフェニルであり、その各々は、アリールについて上記の１個以上の部分、より好ましくはハロ、とりわけフルオロまたはさらにクロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(非常に好ましい)、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−または３−メトキシプロポキシ、２−または３−エトキシプロポキシまたは２−または３−プロポキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシ)−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−ジメチル−または２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−または３−ジメチル−または２−または３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(alkxoy)、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えばメタン−またはエタンスルホニル、およびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルから成る群から独立して選択される１〜３個の、より好ましくは１個または２個またはさらに３個の部分で、とりわけメタおよび／または(非常に特には)パラ位を置換されている。
【００１９】
好ましくは、アリールＲ１は、少なくとも１個の置換基(とりわけ直前の段落で記載の通り)をｐ位におよびメトキシをメタ位に担持する。
【００２０】
一般に、Ｒ１の場合、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換シクロアルキルにおける置換基は、一般に分子の残りに結合する原子に対して２位または好ましくは３位または(とりわけ)４位である、６員環の場合オルトまたは好ましくはメタまたはパラ位にあってよい。
【００２１】
式Ｉの化合物の各々のＮ−オキシド誘導体または薬学的に許容される塩も本発明の範囲内である。例えば、窒素含有ヘテロ環式(例えばヘテロアリール)の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成できる。
【００２２】
単数または複数の式Ｉの化合物が記載されているとき、これは、さらにまた明確に述べていない場所でも、このような化合物の１個以上のＮ−オキシドを包含することも意図する。
【００２３】
用語“そのＮ−オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩”は、とりわけ式Ｉの化合物がそれ自体で、またはそのＮ−オキシドの混合物としてまたは本質的に純粋なＮ−オキシドとして、本化合物またはＮ−オキシドの溶媒和物として、または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの塩として、またはそのような塩および／またはＮ−オキシドの溶媒和物として、本質的に純粋な形態の各形態でまたは１個以上の他の形態との混合物のいずれかで存在し得る。
【００２４】
式Ｉの化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために適当な官能基を付加することによりまた修飾できる。この種の修飾は当分野で既知であり、ある生物系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系、精巣)への浸透を増加し、バイオアベイラビリティを増加し、非経腸投与(例えば注射、注入)を可能にするために溶解性を高める、代謝を変えるおよび／または分泌速度を変えるものを含む。この種の修飾の例は、例えばポリエチレングリコールでの、エステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環におけるヘテロ原子置換を含み、これに限定されない。式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、溶媒和物および／または(とりわけ薬学的に許容される)塩が記載されているところは全て、これはこのように修飾された式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、溶媒和物および／または(とりわけ薬学的に許容される)塩それ自体を意味する。
【００２５】
遊離形の新規式Ｉの化合物および、中間体として、例えば、本新規化合物の精製または同定に使用できる塩を含む、塩の形の化合物の間の密接な関係の観点から、前記および後記の化合物または式Ｉの化合物への言及は、適当であり、好都合である限り、１個以上の塩、ならびに１個以上の溶媒和物、例えば水和物も言及すると理解すべきである。
【００２６】
溶媒和物は、結晶構造中に包含された溶媒分子を伴う結晶形態の(少なくとも部分的に)式Ｉの化合物またはその塩  −  ここでの用語溶媒和物は、水和物(水分子を含む結晶)および／または１種以上の他の溶媒との任意の他の(好ましくは薬学的に許容される)溶媒和物を含む。
【００２７】
塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２８】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療目的では、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故、これらが好ましい。
【００２９】
好ましいのは、
Ｒ１が、非置換であるか、または、非置換または置換アルキル、例えば非置換であるか、またはヒドロキシルまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、とりわけＮ−メチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、モノ−またはジ置換カルバモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ピロリジン−２−カルボニル−アミノ、ヘテロシクリルカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している)、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルファモイル、アゼチジン−スルファモイル、ヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、環炭素原子または好ましくは環窒素原子を介して結合している非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、非置換であるか、またはシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノで置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アミノ−置換ベンゾチアゾリル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−イル、および、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、および／またはさらに非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ非置換であるかまたはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば２個までの部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドリル、インダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾリル(indazoylyl)、ピロロ−ピリジニルおよびアゼチジン−２−オンから独立して選択される１個または２個の置換基���置換されている１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イルから成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個または３個、より好ましくは２個までの部分で置換されているフェニルであり；そして
【００３０】
Ｒ２が、ハロ、とりわけフルオロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(非常に好ましい)、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルから成る群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基で(とりわけメタおよび／またはパラ位を)置換されているフェニルである；
ただし、好ましくは、フェニルＲ２が、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで置換され、パラ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、より好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３１】
より好ましいのは、
Ｒ１が、非置換であるか、または、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ピロリジン−２−カルボニル−アミノ、ピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−スルファモイル、アゼチジン−スルファモイル、ヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、例えば３−カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、非置換であるか、またはシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノで置換されているピリジン−(２−、３−または４−)イル、ピリミジン−(２−、４−または５−)イル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アミノ−置換ベンゾチアゾリル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニルおよび、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはさらに非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上の部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドリル、インダゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾリル(indazoylyl)、ピロロ−ピリジニルおよびアゼチジン−２−オンから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イルから成る群から選択される、１個以上、とりわけ１個または２個またはさらに３個の、より好ましくは１個または２個の部分で(好ましくはフェニルの３−(メタ)および／または４−(パラ)位を)置換されているフェニルであり；そして
【００３２】
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルから成る群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニルである；
ただし、好ましくは、フェニルＲ２が、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで置換され、パラ位を、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、一つの好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３３】
さらに好ましいのは、
Ｒ１が、フェニル、(とりわけ３−または４−)ハロフェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル、とりわけ３−ハロ−４−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルまたは４−ハロ−３−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル、例えば２−ハロ−４−Ｃ１Ｃ７−アルコキシ−５−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、(とりわけ３−または４−)アミノフェニル、ピロリジン−２−カルボニルアミノ−フェニル、(とりわけ３−または４−)モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)フェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−フェニル、アゼチジン−１−スルホニル−フェニル、(とりわけ３−または４−)スルファモイル−フェニル、(とりわけ３−または４−)Ｎ−モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル−フェニル、シクロプロピル−スルファモイル−フェニル、２−ヒドロキシ−エチル−スルファモイル−フェニル、(とりわけ３−または４−)シアノフェニル、(とりわけ３−または４−)ニトロフェニル、(とりわけ４−)１,２,４−トリアゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピラゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソ−ピロリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソピペリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)モルホリノ−フェニル、(とりわけ３−または４−)ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ３−または４−)４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピリジン−(２−、３−または４−)イル−フェニル、シアノ−ピリジル−フェニル、メチル−ピリジル−フェニル、アミノ−ピリジル−フェニル、(とりわけ４−)ピリミジン−(２−、４−または５−)イル−フェニル、ピラジニル−フェニル、アゼチジン−２−オン−フェニル、または(とりわけ３−または４−)ベンズイミダゾール−１−イル−フェニルであり、そして
Ｒ２が４−メタン−スルホニルフェニル、４'−メトキシ−ビフェニル、４−(３−アミノ−プロポキシ)−３−メトキシ−フェニル、３,４−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、とりわけ３,４−ジメトキシフェニルまたは４−エトキシ−３−メトキシ−フェニルである、
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３４】
好ましいのはまた、
Ｒ１が、非置換であるか、または、非置換または置換アルキル、例えば非置換であるか、またはヒドロキシルまたはシアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、とりわけＮ−メチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、モノ−またはジ置換カルバモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合している)、とりわけピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニルまたはＳ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、環炭素原子または好ましくは環窒素原子を介して結合している非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、例えば３−カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピリジン−(２−、３−または４−)イル、ピリミジン−(２−、４−または５−)イル、ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル、(例えば５−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル(２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−５,７−ジアザインドール−１−イルを意味する)、および非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチル、とりわけ５位)およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばトリフルオロメチル、とりわけ３位)、および／またはさらに非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクリル、とりわけ非置換であるか、または、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば２個までの部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドール−(例えば５−)イル、インダゾリル、例えばインダゾール−５−イル���(例えば３−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾイル−(例えば５−)イルおよびピロロ−ピリジニル、例えばピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル(５−アザ−インドール−１−イルを意味する)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているから成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個またはさらに３個の部分で置換されているフェニルであり；
【００３５】
Ｒ２が、非置換であるか、または、ハロ、とりわけフルオロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(非常に好ましい)、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−または３−メトキシプロポキシ、２−または３−エトキシプロポキシまたは２−または３−プロポキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシ)−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−ジメチル−または２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−または３−ジメチル−または２−または３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(alkxoy)、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えばメタン−またはエタンスルホニル、およびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルからナル群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個の置換基で(とりわけメタおよび／またはパラ位を)置換されているフェニルである；
ただし、好ましくはフェニルＲ２が、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで置換され、パラ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−または３−メトキシプロポキシ、２−または３−エトキシプロポキシまたは２−または３−プロポキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシ)−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−ジメチル−または２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−または３−ジメチル−または２−または３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(alkxoy)、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えばメタン−またはエタンスルホニル、またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、一つのより好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する本発明の態様である。
【００３６】
好ましいのはまた、
Ｒ１が、非置換であるか、または、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−ヒドロキシプロピル、シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばシアノメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル)−アミノ、とりわけＮ−メチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−アミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−カルバモイル、ピペリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノ−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、シアノ、ニトロ、１,２,４−トリアゾール−１−イル、カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、例えば３−カルバモイル−１,２,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−(ハロフェニル)−ピラゾール−１−イル、例えば３−(４−クロロフェニル)−ピラゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピリジン−(２−、３−または４−)イル、ピリミジン−(２−、４−または５−)イル、ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル、(例えば５−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ベンズイミダゾール(とりわけ−１−)イル、ピロロ−ピリミジニル、とりわけピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換ピロロ−ピリミジニル、例えば２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−(例えば１−)イル(２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−５,７−ジアザインドール−１−イルを意味する)、および、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチル、とりわけ５位)およびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばトリフルオロメチル、とりわけ３位)、またはさらに、非置換であるか、または、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば２個までの部分で置換されているフェニル、テトラゾール−５−イル、インドール−(例えば５−)イル、インダゾリル、(例えば３−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インダゾイル−(例えば５−)イルおよびピロロ−ピリジニル、例えばピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル(５−アザ−インドール−１−イルを意味する)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ−トリヒドロピラゾロ[２,３−ｃ]ピペリジン−１−イル(５−アザ−３,４,５,６−テトラヒドロインダゾール−１−イルを意味する)から成る群から選択される１個以上、とりわけ１個または２個またはさらに３個の部分で(好ましくはフェニルの３−(メタ)および／または４−(パラ)位を)置換され���いるフェニルであり；そして
【００３７】
Ｒ２が、ハロ、とりわけフルオロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(非常に好ましい)、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−または３−メトキシプロポキシ、２−または３−エトキシプロポキシまたは２−または３−プロポキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシ)−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−ジメチル−または２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−または３−ジメチル−または２−または３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(alkxoy)、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えばメタン−またはエタンスルホニル、およびＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルからなる群から選択される１〜３個、好ましくは１個または２個(とりわけメタおよび／またはパラ位)の置換基で置換されているフェニルである；
ただし、好ましくは、フェニルが、メタ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシで、パラ位をＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−または３−メトキシプロポキシ、２−または３−エトキシプロポキシまたは２−または３−プロポキシプロポキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシ)−エトキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−ジメチル−または２−ジエチル−アミノ−エトキシまたは２−または３−ジメチル−または２−または３−ジエチル−アミノ−プロポキシ、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(alkxoy)、モルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ'−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、例えばメタン−またはエタンスルホニル、またはＣ３−Ｃ８−シクロ(cylo)アルキル−スルホニルで置換されており；
ここで、一つの好ましい態様において、Ｒ２が３,４−ジメトキシフェニルである；
式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する本発明の態様である。
【００３８】
好ましいのはまた、
Ｒ１がフェニル、(とりわけ３−または４−)ハロフェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル、とりわけ３−ハロ−４−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルまたは４−ハロ−３−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、ハロ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル、例えば２−ハロ−４−Ｃ１Ｃ７−アルコキシ−５−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、(とりわけ３−または４−)アミノフェニル、(とりわけ３−または４−)モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)フェニル、(とりわけ３−または４−)Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−フェニル、(とりわけ３−または４−)シアノフェニル、(とりわけ３−または４−)ニトロフェニル、(とりわけ４−)１,２,４−トリアゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピラゾール−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソ−ピロリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)２−オキソピペリジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)モルホリノ−フェニル、(とりわけ３−または４−)ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ３−または４−)４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−フェニル、(とりわけ４−)ピリジン−(２−、３−または４−)イル−フェニル、(とりわけ４−)ピリミジン−(２−、４−または５−)イル−フェニルまたは(とりわけ３−または４−)ベンズイミダゾール−１−イル−フェニルであり、そして
Ｒ２が３,４−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、とりわけ３,４−ジメトキシフェニルである、
式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、その溶媒和物および／または(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する本発明の態様である。
【００３９】
非常に好ましいのはまた、請求の範囲に示す本発明の態様であり、それ故、本明細書に引用によりそれを包含する。
【００４０】
本発明は、とりわけ、その名称により下記実施例に記載する式Ｉの化合物、好ましくは各々式として示す異性体、または薬学的に許容されるその塩、または本発明に従うその使用である。
【００４１】
全く予測されなかったことに、式Ｉの化合物が有益な薬理学的特性を有し、脂質キナーゼ、例えばＰＩ３−キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリー(別名ＰＩＫＫであり、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む)のメンバー、例えばＤＮＡタンパク質−キナーゼの活性を阻害し、該キナーゼの活性に依存する疾患または障害の処置に使用し得ることが本発明により判明した。
【００４２】
ホスファチジルイノシトール−３'−ＯＨキナーゼ(ＰＩ３Ｋ)経路は、細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存を含む多くの細胞機能にその効果を発揮する中枢的シグナリング経路の一つである。受容体チロシンキナーゼの活性化は、ＰＩ３Ｋがホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートをリン酸化するのを誘発し、膜結合ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートをもたらす。後者は、種々のタンパク質キナーゼの細胞質から原形質膜への移動を、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートの本キナーゼのプレクストリン−相同(ＰＨ)ドメインへの結合により促進する。ＰＩ３Ｋの重要下流標的であるキナーゼは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびＡＫＴ(タンパク質キナーゼＢとしても既知)を含む。このようなキナーゼのリン酸化は、さらにＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、カスパーゼ−９などのようなメディエーターが関与する多くの他の経路の活性化または脱活性化を可能にする。ＰＩ３Ｋ経路の重要なネガティブ・フィードバック機構は、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−トリホスフェートからホスホリレートホスファチジルイノシトール−(４,５)−ジホスフェートへの脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるＰＴＥＮである。全固形腫瘍の６０％以上で、ＰＴＥＮは不活性化形態に変異しており、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化を可能にする。ほとんどの癌が固形腫瘍であるため、このような観察は、ＰＩ３ｋ自体またはＰＩ３Ｋ経路の個々の下流キナーゼが、多くの癌における脱制御を軽減し、または無くしさえし、そして正常細胞機能または行動を回復させるための有望なアプローチを提供する。これは、しかしながら、他の機構が、本発明のもののようなＰＩ３Ｋ活性修飾剤の有益な効果を担う可能性を除外するものではない。
【００４３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素に対するそれらの阻害効果を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、ＰＩ３キナーゼファミリーのメンバーの１個以上、とりわけＰＩ３キナーゼ酵素の活性化(正常活性またはとりわけ過活性を含む)が仲介する状態、例えば増殖性、炎症性またはアレルギー性状態、閉塞性気道疾患および／または移植に関連して一般的に起こる障害の処置に有用である。
【００４４】
本発明に従う“処置”は、治療的、例えば対症的、および／または予防的であり得る。好ましいのは、温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００４５】
好ましいのは、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病から選択される増殖性疾患の処置において使用するための式Ｉの化合物または当該使用である。他の疾患は、カウデン症候群、レルミット・デュクロ(Lhermitte-Dudos)病およびバナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患を含む。
【００４６】
本発明の化合物はまた、炎症性または閉塞性気道(呼吸器)疾患の処置にも使用され、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾は、本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４７】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４８】
式Ｉの化合物は、本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態にも使用でき、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺胞疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。
【００４９】
本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００５０】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、本発明の化合物はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置に有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、また皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置にも有用である。
【００５２】
本発明の化合物はまた他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型(minimal change)腎症を含む、ネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置にも有用であり得る。
【００５３】
さらに、本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸器疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造のための、ここでの定義に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、または水和物または溶媒和物の使用に関する。
【００５４】
本発明は、特に(expecially)、上記および下記の疾患の１種以上の処置における、式Ｉの化合物(または式Ｉの化合物を含む医薬製剤)の使用に関し、ここで、該疾患(複数もある)は、ＰＩ３キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、最も具体的にはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害に、(例えば部分的にまたは完全にその症状の１種以上を完全な治癒または寛解まで除くことによるような、有益な方法で)１種以上の方法で応答(respond or responds)し、とりわけキナーゼが(他の制御機構の情況で)不当に高いまたはより好ましくは正常より高い(例えば構成的)活性である。
【００５５】
用語“使用する”または“使用される”が記載されている個所は全て、これは温血動物、とりわけヒトにおける疾患、好ましくは上記または下記の１種以上の疾患の、予防的および／または治療的処置における式Ｉの化合物の使用、式Ｉの化合物を、それを必要とするヒトに、上記および下記の疾患の予防的および／または治療的処置有効量で投与することを含む使用方法または処置方法、とりわけ式Ｉの化合物(治療的活性成分として)と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、上記および下記の疾患の予防的および治療的処置において使用するための製剤または医薬製剤／製剤の、それを、そのような処置に即時に使用可能とする(例えば指示添付文書(例えば添付文書など）の付加、製剤、適当な製剤、特定の使用への適合、カスタマイズなど)ことを含む、製造または製造過程、およびこのような製剤への式Ｉの化合物の使用、および／または前記および後記の全ての他の予防的または治療的使用を含むことを意図する。全てのこれらの局面は本発明の態様である。
【００５６】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物およびその塩の効果は、以下の通り証明できる：
キナーゼ反応を、half area COSTAR、９６ウェルプレートのウェルあたり５０μLの最終体積で行う。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、各々５μMおよび６μg／mLである。反応を、ＰＩ３キナーゼｐ１１０βの添加により開始する。アッセイ成分を以下の通りウェルあたりに添加する：
・  カラム２−１に５％ＤＭＳＯ中１０μL試験化合物／ウェル。
・  全活性を、１０μLの５％vol／vol  ＤＭＳＯを、カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに添加することにより測定する。
・  バックグラウンド値を、１０μM  コントロール化合物を、カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに添加することにより測定する。
・  プレートあたり２mL  ‘アッセイ・ミックス’を調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳ  アッセイ緩衝液
５μM／ウェルの最終濃度を与える８.３３μLのＡＴＰの３mMストック
０.０５μCi／ウェルを活性日に与える１μLの[３３Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度を与える３０μLの１mg／mL  ＰＩストック
１mM／ウェルの最終濃度を与える５μLの１Ｍ  ＭｇＣｌ２ストック
・  ウェルあたり２０μLのアッセイ・ミックスを添加する。
・  プレートあたり２mL  ‘酵素・ミックス’を調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μL  ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素・ミックス’を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・  ウェルあたり２０μl  ‘酵素・ミックス’を添加して反応を開始させる。
・  次いでプレートを室温で９０分間インキュベートする。
・  反応を、ウェルあたり５０μL  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽凝集素被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液添加により停止する。
・  アッセイプレートをポリスチレンマイクロプレート用TopSeal-Sヒートシール(PerkinElmer LAS(Deutschland)GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉して、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・  次いで、アッセイプレートを１５００rpmで２分間、Jouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・  アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計数し、各ウェルを２０秒間計数する。
＊  酵素の容量は、使用するバッチの酵素活性による。
【００５７】
本化合物のいくつかは、異なるパラログＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して、一定レベルの選択性を示す。
これらのアッセイにおける活性の範囲は、好ましくは１５０nM〜約５uMである。
【００５８】
ＤＮＡ−ＰＫについての生化学アッセイの記載：
本アッセイは、精製酵素調製物および細胞核抽出物の両方でＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を定量し、PromegaからのキットＶ７８７０(ＤＮＡ−ＰＫ、ビオチニル化ペプチド基質末端とさらなる成分を含むSignaTECT(登録商標)  DNA-Dependent Protein Kinase Syste、Promega, Madison, Wisconsin, USA)を使用して行う。ＤＮＡ−ＰＫは、活性のために二本鎖ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)を必要とする核セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｄｓＤＮＡの酵素への結合が活性酵素の形成をもたらし、また基質を酵素に近づけ、リン酸化反応の進行を可能にする。
【００５９】
ＤＮＡ−ＰＫ  Ｘ５  反応緩衝液(２５０mM  ＨＥＰＥＳ、５００mM  ＫＣｌ、５０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＥＧＴＡ、０.５mM  ＥＤＴＡ、５mM  ＤＴＴ、ＫＯＨによりｐＨを７.５)を、１／５に脱イオン水で希釈し、ＢＳＡ(ストック＝１０mg／ml)を０.１mg／mlの最終濃度まで添加する。
【００６０】
活性化緩衝液を、１００μg／mlのウシ胸腺ＤＮＡからコントロール緩衝液(１０mM  トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１mM  ＥＤＴＡ(ｐＨ８.０))中に製造する。チューブあたり、反応・ミックスは：２.５μlの活性化またはコントロール緩衝液、５μlのＸ５反応緩衝液、２.５μlのｐ５３由来ビオチニル化ペプチド基質(ストック＝４mM)、０.２μlのＢＳＡ(１０mg／mlでストック)および５μlの[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ(５μlの０.５mM  冷ＡＴＰ＋０.０５μlのRedivue[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ＝Amersham AA0068−２５０μCi、３０００Ci／mmol、１０μCi／μl(現在GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden))から成る。
【００６１】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素(Promega V5811、濃度＝１００Ｕ／μL)を、１／１０にＸ１反応緩衝液で希釈し、使用が切迫するまで氷上に置く。１０.８μlの希釈酵素を１.２μlの１００μM  化合物(非希釈(neat)ＤＭＳＯ中１０mM  ストックから水で１／１００に希釈)と、１０分間、室温でインキュベートする。この間に、１５.２μlの反応・ミックスを、Perspexガラスの後のネジ蓋式チューブに添加する。次いで、９.８μlの酵素を反応・ミックスを含むチューブに移し、５分間、３０℃でインキュベーション後、反応を１２.５μlの停止緩衝液(７.５Ｍ  グアニジンヒドロクロライド)添加により停止させる。
【００６２】
十分混合した後、各チューブの１０μlアリコートを、ＳＡＭ２(登録商標)ビオチン捕捉膜(Promega, Madison, Wisconsin, USA)上にスポットし、これを数分間放置して乾燥させる。次いで膜を徹底的に洗浄して、過剰の[γ−３２Ｐ]ＡＴＰおよび非ビオチニル化タンパク質を除去する：１回、３０秒間、２００mlの２Ｍ  ＮａＣｌ、３回、各２分間、２００mlの２Ｍ  ＮａＣｌ、４回、各２分間、２Ｍ  ＮａＣｌの１％Ｈ３ＰＯ４溶液および２回、各３０秒間、１００mlの脱イオン水。続いて膜を放置して、室温で３０−６０分間空気乾燥させる。
【００６３】
各四角の膜を、鉗子およびハサミを使用して分離し、シンチレーションバイアルに入れ、その後８mlのシンチレーション液体(Perkin-ElmerからのFlo-Scint 6013547)を添加する。ＤＮＡ−ＰＫビオチニル化ペプチド基質に取り込まれた３２Ｐの量を、次いで液体シンチレーション計測により測定する。この試験系で、式Ｉの化合物は、１０nM〜５０μM、例えば１０nM〜１０μMの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００６４】
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路活性化の遮断における本発明の化合物の効果を、以下の通りの細胞設定で証明できる：
ＥｌｉｓａによるＵ８７ＭＧ細胞のホスホ−ＰＫＢの検出のためのプロトコール：
Ｕ８７ＭＧ細胞(ヒト神経膠芽腫、ATCC No. HTB-14)をトリプシン処理し、ＡＳＹ細胞カウンター(Schaerffe systems, Goettingen, Germany)でカウントし、新鮮な完全ＤＭＥＭ高グルコース培地で希釈し、ウェルあたり、４ｘ１０４細胞を含む１５０μＬ細胞懸濁液を充填し、試験プレートを１８時間インキュベートする。並行して、ＰＢＳ／Ｏ中の所望の濃度の５０μLのコーティング抗体を、ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに充填し、プレートを、２時間、室温に維持する。このＥＬＩＳＡアッセイを、プレートシーラー(Costar-Corning, Ref:3095)で密閉した、黒色平底９６ウェルプレート(MicrotestTM, Falcon Becton-Dickinson, Ref:353941)で行う。プレート中の培地を廃棄し、０.１％ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中１０mM〜０.１５６mMの力価(７)の０.１％阻害剤のいずれかを含む完全ＤＭＥＭ高グルコース培地に置き換える。接触３０分後、培地を吸引により急速に除去し、次いでプレートを氷上に置き、直ぐに細胞を７０μLの溶解緩衝液で溶解する。並行して、コーティング抗体(１／２５０希釈(ＰＢＳ／Ｏ中)抗Ａｋｔ１  Ｃ−２０、ヤギ、Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California, USA)で調製した９６ウェルプレートを、３回、１分間、０.０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０および０.１％Ｔｏｐ−Ｂｌｏｃｋ(登録商標)(表面上の非特異的結合部位を遮断するゼラチンの誘導体；Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Switzerland, Ref.:37766)を含むＰＢＳ／Ｏで洗浄し、残りのタンパク質結合部位を遮断して、３％Top Block(登録商標)を含む２００μLのＰＢＳとの非特異的相互作用を阻止するために、２時間、室温で遮断する。ウェル内容物を処理細胞からの５０μLのサンプルに置き換え、プレートを３時間、４℃でインキュベートする。ＥＬＩＳＡアッセイは、常に６レプリケートで、以下のコントロールと並行して行う：Ｕ８７ＭＧ(未処理コントロール)または溶解緩衝液単独(ＬＢ)。３ｘ１５分間洗浄後、全ウェルに、５０μLの二次抗体(１／２５０希釈(３％top block中)抗Ｓ４７３Ｐ−ＰＫＢ、ウサギ、Cell Signaling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers, Massachusetts, USA))を添加し、１６時間、４℃でインキュベートする。３回洗浄後、プレートを第三の接合した抗体(１／１０００希釈(３％top block中)抗ウサギ(ＨＲＰ)Jackson Immuno Research 111-035-144)と２時間室温でインキュベートする。最後に、免疫複合体を、２回、１５秒間、ＰＢＳ／Ｏ／ｔｗｅｅｎ２０／top block、１回２００μlの水で洗浄し、最後に２００μlの水を各試験ウェルに残して、その後暗所で４５分間インキュベーションする。次いで、プレートを(SuperSignal(登録商標) ELISA pico Chemiluminescent substrate, Pierce, Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, USA)でアッセイする。１００μLの基質を添加し、プレートを１分間振盪する。発光を、Top-Count NXT(Packard Bioscience)ルミノメーターで直ぐに読む。この試験系を使用して、１０μM〜５nM、より好ましくは５μM〜１０nMのＩＣ５０値が、式(Ｉ)の化合物で見られる。
【００６５】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明できる試験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)Ｕ８７ＭＧ腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを使用して、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を測定できる。０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮下に入れ、小さい切開傷を縫合クリップの手段により閉じる。腫瘍が１００mm３の体積に達したら、マウスを無作為に６−８匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を、規定量で、適当な媒体中の式Ｉの化合物の１日１回(またはそれより少ない頻度)での経口、静脈内または腹腔内投与により２−３週間の期間行う。腫瘍を週に２回、ノギスで測定し、腫瘍体積を計算する。
【００６６】
細胞株Ｕ８７ＭＧの代わりに、他の細胞株もまた同様の方法で使用でき、例えば、
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ４６８乳房腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132;In Vitro 14, 911-15 [1978]もまた参照)；
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-26;In Vitro 12, 331 [1976]もまた参照)；
・  ＭＤＡ−ＭＢ  ４５３乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・  Ｃｏｌｏ  ２０５結腸癌腫細胞株(ATCC No. CCL 222;Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]もまた参照)；
・  ＤＵ１４５前立腺癌腫細胞株ＤＵ  １４５(ATCC No. HTB 81;Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]もまた参照)、
・  ＰＣ−３前立腺癌腫細胞株ＰＣ−３(とりわけ好ましい；ATCC No. CRL 1435;Cancer Res. 40, 524-34 [1980]もまた参照)およびＰＣ−３Ｍ前立腺癌腫細胞株；
・  Ａ５４９ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185;Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]もまた参照)、
・  ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178;Science 246, 491-4 [1989]もまた参照)；
・  膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)。
【００６７】
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より特に、本発明の化合物は、例えば、以下の方法に従い証明される通り、例えば水性溶液中のＴ細胞活性化および／または増殖を阻止する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートのウェルあたり、各種から１.６ｘ１０５細胞、計３.２ｘ１０５)を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ml  ペニシリン、１００μg／ml  ストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM  ２−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物あたり、デュプリケートで７回の３倍希釈工程を行う。インキュベーション４日後、１μCi  ３Ｈ−チミジンを添加する。細胞を、さらに５時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを、標準法に従い測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値(低コントロール)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低コントロールを、全値から引く。何等サンプルを含まない高コントロールを１００％増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０値)を決定する。このアッセイで、本発明の化合物は、１０nM〜５μM、好ましくは１０nM〜５００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００６８】
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばConforma Therapeuticsからの１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド(ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標))；カイネシン紡錘タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはCombinatoRxからのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばArray PioPharmaからのＡＲＲＹ１４２８８６、AstraZenecaからのＡＺＤ６２４４、PfizerからのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含み、これに限定されない。さらに、これらに代えてまたは加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを伴うインプラントを含む他の腫瘍処置アプローチと組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せを含む。組合せはまた抗ヒスタミン医薬物質、気管支拡張剤(bronchodilatatory drug)、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとも可能である。
【００６９】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオール各々への変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、フェマーラまたはFEMARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００７０】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物を意味する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含み、これに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り、製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００７１】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
【００７２】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含み、これに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り、製剤できる。
【００７３】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含み、これに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００７４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００７５】
用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチン(cochicine）およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含む、これに限定されない、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管(microtublin)重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形、例えばタキソールで投与してよい。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通り得られる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【００７６】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含み、これに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イホスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００７７】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それは、さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【００７８】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００７９】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００８０】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物または、例えばＯＳＩ９０６、またはＩＧＦ−Ｉ受容体細胞外ドメイン、例えばＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４またはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)化合物ｃ−Ａｂｌファミリー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ParkeDavisからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)
ｊ)セリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびとりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)を含む；
ｋ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より特にはチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン)から成る群から選択される任意の化合物である；
ｌ)受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドを阻害し、または結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的によび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、セツキシマブ(ErbituxＴＭ)、Iressa、Tarceva、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体
を含み、これに限定されない。
【００８１】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の他の作用機序を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【００８２】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールを含む。
【００８３】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これに限定されない。
【００８４】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【００８５】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、哺乳動物のラパマイシン標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【００８６】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェート分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答調節物質”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
【００８７】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)を意味する。
【００８８】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【００８９】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【００９０】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドＴＭ)およびＭＬＮ３４１を含む。
【００９１】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含み、これに限定されない。
【００９２】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノ(furan)シルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。
【００９３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００９４】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００９５】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含み、これに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成した多特異的抗体、および望む生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【００９６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の医薬、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【００９７】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるＡｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログを含む。また含まれるのは、プリンアナログのヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートである。
【００９８】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【００９９】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的、減少または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびＳＯＭ２３０(パシレオチド)を意味する。
【０１００】
腫瘍細胞傷害アプローチは、電離放射線のようなアプローチを意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において提供され、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１０１】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
【０１０２】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(とりわけＡＬＬに対してａｒａ−Ｃとの組合せで)および／またはペントスタチンを含み、これに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０１０３】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示の化合物を含み、これに限定されない。
【０１０４】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示のＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770(1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)により；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているもの； O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328(1994)により記載されているアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285(1997)により記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(ＲＰＩ  ４６１０)およびベバシズマブ(AvastinＴＭ)である。
【０１０５】
ここで使用する光線力学的治療は、癌の処置または予防のための光感作化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１０６】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(cotisol)、cortexolone、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０１０７】
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１０８】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または他のまたは未知の作用機序を有する化合物を含み、これに限定されない。
【０１０９】
本発明の化合物は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン医薬物質と組み合わせて、例えばこのような医薬の治療活性の増強剤としてまたはこのような医薬の必要量または副作用の可能性を減らす手段としても、有用である。本発明の化合物を、固定された医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、またはそれを、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与してよい。従って、本発明は、前記で定義の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳性医薬物質との組み合わせを含み、該本発明の化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物にある。
【０１１０】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；
ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)  GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化２】
2010508314.tif 000004
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０１１１】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン性または抗ムスカリン性化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【０１１２】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０１１３】
本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
【０１１４】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる化合物は、上記で引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
【０１１６】
“組合せ”により、一つの投与単位形態での固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せ相手を、独立して同時にまたは、とりわけ、組合せ相手が協調的な、例えば相乗効果を示すことを可能にする時間間隔で別々に投与してよい、組合せ投与用の複数パーツのキットのいずれかを意味する。
【０１１７】
本発明はまた、ここで定義の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤を提供する。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、単独で、または１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せか、または、本発明の化合物および１種以上の他の治療(予防を含む)化合物の投与が、時間的にずれているか、または互いに独立して与えられるか、または固定された組合せと１種以上の他の治療化合物の投与の形を取る。式Ｉの化合物は、その他、またはそれに加えて、とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上記の通り他の処置ストラテジーにおけるアジュバント治療であるため、同等に可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の維持、または、例えばリスクのある患者における、化学予防的治療でさえある。
【０１１９】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる特定の化合物を含む、種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態の予防、回復または進行停止に必要な有効量の薬剤量を容易に決定し、処方できる。効果を生じる範囲内での医薬の濃度を達成するための最適処方は、標的部位への医薬の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、医薬の分布、平衡、および排出の考察を含む。
【０１２０】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１〜３個の一用量に分割する。通常、小児には成体量の半量を投与する。
【０１２１】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形態は眼にである。本発明の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤の混合により製造できる。
【０１２２】
本発明はまた、有効量、とりわけ上記障害の処置に有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、局所、経腸、例えば経口または経直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。経口投与に使用できる、とりわけ活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または平滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルがあり得る。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、例えばコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望むならば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、香味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性の本発明の化合物を、非経腸的に投与可能な組成物の形でまたは輸液溶液の形で使用することも可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得る。望むならば、他の薬理学的に活性の物質を含み得る本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造でき、約１％〜９９重量％、とりわけ約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【０１２３】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物の処置のための、とりわけここに記載の疾患の処置のための、最も具体的にはこのような処置を必要とする患者の処置に使用するための、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、増殖性疾患、炎症性疾患、または閉塞性気道疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼ、および／またはｍＴＯＲ、および／またはＤＮＡタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩(式中、ラジカルおよび記号は上記で定義の意味を有する)を、とりわけ該疾患に対する有効量を、そのような処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【０１２６】
さらに、本発明は、抗腫瘍有効量の上記の式Ｉの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を、医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物における固形または液性腫瘍の処置用医薬組成物に関する。
【０１２７】
製造方法：
本発明は、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、その溶媒和物および／またはその塩の製造方法にも関する。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、原則として、しかし、他の遊離体、中間体および／または最終産物について当分野で既知の方法に従い、または準じて、とりわけ、以下を含む、本発明の新規方法に従い、製造できる：
ａ)式II
【化３】
2010508314.tif 000005
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
【化４】
2010508314.tif 000006
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そして炭素原子を介してＤに結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルで、例えばジアルコキシエステルとしてまたは式Ａ
【化５】
2010508314.tif 000007
の基として反応させるか、または
【０１２９】
ｂ)式IV
【化６】
2010508314.tif 000008
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを、遊離形またはエステル化形態で、例えばａ)の下に記載の式Ａの基として、クロスカップリング条件下、式Ｖ
【化７】
2010508314.tif 000009
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロゲン、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と反応させるか、または
【０１３０】
ｃ)式VI
【化８】
2010508314.tif 000010
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物と、クロスカップリング条件下、式VII
【化９】
2010508314.tif 000011
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ２)である。〕
のボロン酸またはボロン酸エステルを、遊離形またはエステル化形態で、例えばａ)の下に記載の式Ａの基として反応させるか、または
【０１３１】
ｄ)式VIII
【化１０】
2010508314.tif 000012
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のピリダジン化合物と、式IX
【化１１】
2010508314.tif 000013
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＹはハロ、とりわけクロロまたはブロモである。〕
のハロケトンを反応させ、
そして、所望により、上記の反応ａ)からｄ)のいずれか一つに従い得られた式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を異なるその塩に変換し、得られた遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体を式Ｉの１個以上の異なる得られる異性体から分離する。
【０１３２】
以下の方法、所望の反応および変換、出発物質および中間体の合成などのより詳細な記載において、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物または具体的に記載した化合物において示す意味を有し、一方で、いずれの場合も特記しない限り、Ｄは式IIIの化合物について、Ｘは式IIの化合物について、Ｙは式IXの化合物について、Ｈｅｔは式Ｘの化合物についておよびＨｙｌは式XIの化合物について定義の通りである。
【０１３３】
有用であるかまたは必要であるとき、反応は不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。
【０１３４】
方法ａ)、ｂ)およびｃ)の下に各々示す反応は、好ましくは、鈴木反応条件下、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)および所望により水の混合物中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドの存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウム存在下、８０℃〜１３０℃の範囲の好ましい温度で行う；または環状エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム(０)錯体、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)、または前駆体としてのパラジウムジベンジリデンアセトン存在下、適当なリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(ＳＰｈｏｓ)または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニル(Ｐ１)の存在下、および塩基、例えば上記の通りまたはリン酸カリウム存在下、８０〜１５０℃の範囲の好ましい温度での他の好ましい方法に従う；必要であれば、反応混合物の沸点が高すぎるとき、とりわけ(好ましい態様のように)加熱をマイクロ波励起により行うとき、反応を密閉容器(例えば密閉リアクター)中で行う。必要であれば、他のまたは付加的触媒、例えば(ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ２)・Ｆｅ・ＣＨ２Ｃｌ２)を添加できる。
【０１３５】
式VIIIの化合物と式IXの化合物の反応(上記反応ｄ))は、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、例えば８０〜１８０℃、例えば１００〜１７０℃、の高温で、３級窒素塩基、例えばトリ−(低級アルキル)−アミン、例えばトリエチルアミンの非存在下、または、有用であるならば、存在下で、行う。
【０１３６】
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、それらが反応に参加しない、または反応を妨害しないために、出発物質、例えば式IIまたはIIIの出発物質または他の出発物質、下記の中間体および遊離体のいずれか１個以上で保護すべきであるか、保護する必要があるならば、ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるそのような基がある。保護基は、それらが除去されたらもはや最終化合物には存在しないような基であり、一方で、置換基として残る基は、ある中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基である、ここで使用する観点での保護基ではない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシは、式Ｉの化合物に残るならば置換基であるが、それを式Ｉの最終化合物を得るために除去するならば、保護基である。
【０１３７】
保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護すべきである。それらがそれ自体を容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば、生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によっても除去させ、最終産物に残らないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適当であるか、知っているか、または容易に確立できる。
【０１３８】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【０１３９】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物を、標準法に従い異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【０１４０】
例えば、Ｒ１が、例えば、ｐ位をハロ、とりわけクロロまたはブロモで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物において、該ハロを、式Ｘ
【化１２】
2010508314.tif 000014
〔式中、Ｈｅｔは、環窒素原子を介して水素に結合した非置換または置換不飽和ヘテロシクリル部分、例えば１,２,４−トリアゾール、ピラゾール、ベンゾイミダゾール、３−トリフルオロメチル−ピラゾールである。〕
の化合物との、ウルマン・タイプ反応条件下、例えば、実施例１に記載されている引用文献における通りの反応により、好ましくは、対応する式Ｉの化合物と式Ｘの化合物を、Ｃｕ２Ｏ、サリチルアルデヒドヒドラゾンのようなリガンド、炭酸セシウムのような塩基およびアセトニトリルのような溶媒中、１００〜１８０℃、例えば１６０〜１５０℃の好ましい温度で、例えばマイクロ波オーブン中反応させることにより、環窒素原子を介して結合した非置換または置換環窒素含有不飽和ヘテロシクリルに置換できる。これは、Ｒ１が、環窒素原子を介して結合した非置換または置換環窒素含有不飽和ヘテロシクリルで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物に至る。
【０１４１】
あるいは、例えば、Ｒ１が、例えば、ｐ位をハロ、とりわけクロロまたはブロモで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物において、該ハロを、式XI
【化１３】
2010508314.tif 000015
〔式中、Ｈｙｌは、環窒素原子を介して水素に結合した非置換または置換飽和ヘテロシクリル部分、例えばバレロラクタム、モルホリン、２−ピロリジノンまたはＮ−メチルピペラジンである。〕
の化合物と、実施例１４に記載されている引用文献に記載されるような反応条件下で反応させることにより、例えば式XIのヘテロ環式化合物と対応する式Ｉの化合物を、ＣｕＩ、塩基、例えば炭酸カリウム、およびプロリンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、好ましくは８０〜１３０℃の範囲の温度で反応させることにより、窒素原子含有非置換または置換飽和ヘテロシクリルに置換できる。
【０１４２】
Ｒ１がシアノで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物を、シアノの代わりに１Ｈ−テトラゾール−５−イル部分である対応する式Ｉの化合物に、アジド塩、例えばナトリウムアジドとの、好ましくはアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムの存在下、例えば１２０〜１６０℃の温度での反応により変換できる。
【０１４３】
Ｒ１が、ニトロで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物を、ニトロの代わりにアミノ基が存在する対応する式Ｉの化合物に、例えば水素化触媒、例えば好ましくは担体、例えば炭に結合できるパラジウムのような貴金属触媒の存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、好ましくは０〜５０℃の範囲の温度で、例えば室温で、水素化により還元することにより還元できる。副産物として、アルコールからもたらされるアルキル化産物、例えばメタノールの場合、対応する式Ｉのメチルアミノ化合物を得ることができ、これを、標準法、例えばクロマトグラフィーに従い単離できる。
【０１４４】
Ｒ１が、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物において、該クロロ、ブロモまたはヨードを、上記式IIIの化合物について記載した基Ｄに、例えば最初にｎ−ブチルリチウム(クロロ、ブロモまたはヨードをＬｉに置換)と反応させ、次いで対応するトリアルコキシボラン、例えばトリイソプロピルボランと反応させることにより；または遷移金属触媒(例えばＰｄＣｌ(ｄｐｐｆ)とアルコキシジボロン)の存在下、クロロ、ブロモまたはヨード化合物との反応になどにより変換できる。あるいは、また、ハロの代わりにトリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)置換基を、それに応じて対応する出発物質から置換できる。ボロン酸(非エステル化)を、例えば無機酸、例えば塩酸の存在下での後処理(working up)により得ることができる。
【０１４５】
直前に記載の基Ｄを担持する式Ｉの化合物を、次いで、アリールまたは不飽和ヘテロシクリル化合物と、上記ａ)について記載の条件下(例えばクロスカップリング、例えば鈴木カップリング)反応させて、元のクロロ、ブロモまたはヨードの代わりに、アリールまたは不飽和ヘテロシクリル置換基(この各々は、上記の通りに置換されていてよい)が存在する対応する式Ｉの化合物を得る。
【０１４６】
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン核または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下でＮ−オキシドを形成できる。
【０１４７】
“望むならば”行う所望の工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば“保護基”の下に上記の保護基の１個以上で保護されていてもよい。そうならば、保護基を、そこに記載の方法の非土地に従い、完全にまたは部分的に除去する。
【０１４８】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、それ故、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得ることができる。
【０１４９】
塩は、通常、遊離化合物に、例えば適当な塩基性化合物、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により変換できる。
【０１５０】
構造異性体のまたは産物と副産物の混合物を、標準法、例えば分配、クロマトグラフィーなどにより分離できる。
【０１５１】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分離方法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物を、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法により分離できる。本分離は、出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物自体いずれで行ってもよい。エナンチオマーを、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣの手段により分離できる。
【０１５２】
この章に記載した変換反応に類似する反応は、また、適当な中間体のレベルでも行ってよいことは強調すべきである(そして、故に、対応する出発物質の製造にも有用である)。
【０１５３】
出発物質：
式II、III、ＩＶ、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよびＸの出発物質ならびにここに、例えば以下に記載の出発物質、中間体または遊離体は、当分野で既知の方法に従い、または準じて製造でき、当分野で既知でありおよび／または市販されている。新規出発物質(例えば実施例２９における段階２９.１の化合物、３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、またはブロモの代わりにクロロまたはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシが存在する類似体)、ならびにその製造方法は、同様に本発明の態様である。好ましい態様において、そのような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることが可能となるように反応を選択する。
【０１５４】
式IIの出発物質は、市販されているか、または既知の方法に従い、または準じて製造できる。
【０１５５】
例えば、式IIの化合物は、Ｘがハロ(好ましくはブロモ)である対応する式(II)の化合物に、式XII
【化１４】
2010508314.tif 000016
の化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮ−ヨード−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−クロロ−スクシンイミド(Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい)の存在下、適当な溶媒、例えばアルキル化アミド、例えばジメチルホルムアミド、またはハロゲニド、塩化メチレン、クロロホルムなどの中、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１５６】
式XIIの化合物は、例えば、式VIIの化合物と、式XIII
【化１５】
2010508314.tif 000017
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロである。〕
のハロゲン化アセトンを、式VIIIの化合物と式IXのハロケトン化合物の反応について上記のものに類似した条件下(方法ｄ)の下)反応させることにより得ることができる。
【０１５７】
式VIIIの化合物を、例えば、式XV
【化１６】
2010508314.tif 000018
〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけクロロまたはブロモである。〕
のピリダジン化合物と、式VIIのボロン酸またはボロン酸エステルを、式VIの化合物と式VIIのの反応について上記のものに類似した条件下(方法ｃ)の下)反応させることにより得ることができる。
【０１５８】
式IVの化合物は、例えば式IIの化合物から、基Ｄを、基−Ｂ(ＯＨ)２の遊離形態(酸、例えば塩酸の存在下、エステル化形態から得ることができる)またはエステル化形態に、例えばＲ１が、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されたアリール、例えばフェニルである式Ｉの化合物において、該クロロ、ブロモまたはヨードの、クロロ、ブロモまたはヨードが遊離または好ましくはエステル化形態の−Ｂ(ＯＨ)２である対応する化合物への変換の下に記載したものに類似の反応条件下で置換することにより、得ることができる。
【０１５９】
式VIの化合物は、好ましくは、上記の式XVの化合物と、方法ｄ)の下に定義の式IXの化合物の、式VIIIの化合物と式IXの化合物の反応について(方法ｄ)について)上記のものに類似した条件下反応させることにより得ることができる。
【０１６０】
式IXの化合物は、例えば、式XVI
【化１７】
2010508314.tif 000019
の化合物を、ハロゲン化剤、例えば無機酸ハライド、例えばスルフリルハロゲニド、好ましくはスルフリルクロライドの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【０１６１】
式XVIの化合物は、例えば、式XVII
【化１８】
2010508314.tif 000020
の化合物と、酢酸イソペンチルを、トリブチル錫メトキシド触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニルの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、高温で、例えば還流条件下で反応させることにより得ることができる。
【０１６２】
あるいは、式XVIの化合物を、式XVIII
【化１９】
2010508314.tif 000021
のアルデヒドを、ニトロエタンおよび酢酸アンモニウムの存在下、高温、例えば６０〜１３０℃で反応させ、続いて、得られた２−ニトロプロペニル中間体を、鉄粉(ＦｅＣｌ３の添加有りまたは無し)および酸、例えば塩化水素または酢酸の存在下、水性溶媒中、例えば高温で、例えば５０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１６３】
式III、Ｖ、VII、Ｘ、XI、XIV、XV、XVIIまたはXVIIIの出発物質のような残りのすべての出発物質は、既知であるか、既知の方法に従い製造できるか、または市販されている；特に、それらは、実施例に記載の通りまたはその記載に準じた方法を使用して製造できる。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する。
温度は摂氏度(℃)で測定する。特記しない限り、反応は室温(ｒｔ)で行う。
溶媒比(例えば溶離剤または溶媒混合物における)は体積／体積(ｖ／ｖ)で示す。
【０１６５】
【表１】
2010508314.tif 000022
【０１６６】
実施例に記載のボロン酸出発物質は、以下の通り得ることができる：
３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA)
３−ピリジンボロン酸(＝ピリジン−３−ボロン酸)(Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom)
５−ピリミジニルボロン酸(＝ピリミジン−５−イルボロン酸)((Fluorochem Ltd., Derbyshire, United Kingdom)
４−(アミノカルボニル)−フェニル−ボロン酸、４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニルボロン酸、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸、および４−エチルスルホニルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks Inc., San Diego, California, USA)
【０１６７】
実施例１：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
(参考文献として、例えば求核剤の一般的ウルマン・タイプアリール化のChem. Eur. J. (2004), 10, 5607を参照)。王冠および磁気撹拌棒を備えた２mlのマイクロ波用バイアル中、５０mg(０.１１８mmol)３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、１２.２mg(０.１７７mmol)１,２,４−トリアゾール、０.２４mg  Ｃｕ２Ｏ、３.２mg  サリチルアルデヒドヒドラゾン、および７７.６mg(０.２３６mmol)Ｃｓ２ＣＯ３の２ml  アセトニトリル中の混合物を、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で、１６０℃で２０時間加熱する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Hyfloで濾過し、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンを再添加し、有機相を水(２ｘ)および塩水(２ｘ)で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、反応混合物を減圧下蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ；勾配、１００／０〜２０／８０)で精製して、純粋生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.６３  ｍｉｎ；(Ｍ＋１)＝１４３；ＭＳ−ＥＳ.：１４３(Ｍ＋１)。
【０１６８】
出発物質を以下の通り製造する：
段階１.１：３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
本化合物もまた本発明の式Ｉの化合物であることに注意。
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、２７０mg(１.１７mmol)６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミンおよび４３３mg(粗生成物；約１.１５mmol)の１−(４−ブロモ−フェニル)−１−クロロ−プロパン−２−オンの２mlのエタノール中の混合物を、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で１７０℃で２時間加熱する。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、その後ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  １００：０(開始)から８０：２０(終了))で精製する。得られた黄色固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、５０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.８６分；(Ｍ＋１)＝４２５；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５３分。(少量(約３％)の異性体２−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンが同様にクロマトグラフィー中に単離される。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.８６分；(Ｍ＋１)＝４２５；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４６分)。
【０１６９】
段階１.２：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン
丸底フラスコ中、５００mg(３.８６mmol)の３−アミノ−６−クロロピリダジン、８４０mg(２.７８mmol)３,４−ジメトキシフェニルボロン酸、９７.５mg  Ｐｄ−触媒[ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２]、および５.８ml  水性Ｋ２ＣＯ３  １Ｍを、不活性条件下、１０ml  ＤＭＦ中、１０５℃で２０時間加熱する。この後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。ベージュ色固体をさらにメタノールに懸濁させ、濾取し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得る。ＭＳ−ＥＳ.：(Ｍ＋１)＝２３２；(Ｍ−１)＝２３０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.４１分；(Ｍ＋１)＝２３２。
【０１７０】
段階１.３：１−(４−ブロモ−フェニル)−１−クロロ−プロパン−２−オン。
本化合物を文献において既知の方法に準じて製造する(J. Org. Chem. (2001), 66,3617参照)。３.５ｇ(１６.４mmol)の４−ブロモフェニルアセトンの１０mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１.５８ml(１９.７mmol)のスルフリルクロライドの１０mlのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃でゆっくり添加する。反応混合物を一晩、その温度で撹拌する。反応をクエンチするために、水を添加し、２相を分離する。水性相を２回ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させる。溶媒蒸発後、表題化合物をさらに精製せずに使用する。
ＨＰＬＣ；ｔＲ＝６.５分。
【０１７１】
実施例２：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、２５０mg(０.８６６mmol)の６−クロロ−２−メチル−３−(４−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、２１１mg(１.１３mmol)の３,４−ジメトキシベンゼンボロン酸、２０mg(０.０３４６mmol)のＰｄ(ｄｂａ)２、５５１mg(２.６mmol)のＫ３ＰＯ４および２８mg(０.０６９３mmol)ＳＰｈｏｓの１０ml  無水ＴＨＦ中の混合物を、不活性条件下、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で１１０℃で１時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。溶媒系としてＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ(１００／０から５０／５０、勾配)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行い、表題化合物を得る。ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋１)＝３９１；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.８４分、(Ｍ＋１)＝３９１。
【０１７２】
出発物質を以下の通り製造する：
段階２.１：６−クロロ−２−メチル−３−(４−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、１.１ｇ(８.４９mmol)の６−クロロピリダジン−３−アミンおよび２.３８ｇ(粗生成物；約１１.１mmol)の１−クロロ−１−(４−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オンの３.５mlのエタノール中の混合物を、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)中、１時間、１７０℃で撹拌する。この後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を合わせおよび塩水で洗浄し、溶媒を次いで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ：勾配、１００：０〜８０：２０)で精製する。生成物をメタノールに懸濁し、濾取し、高真空下で乾燥させる。ＭＳ−ＥＳ.：Ｍ＋＝２８９。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２分。
【０１７３】
段階２.２：１−クロロ−１−(４−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オン。
実施例１.３に準じて、表題化合物を１ｇ(５.５８mmol)の４−ニトロフェニルアセトンおよびスルフリルクロライドのＣＨ２Ｃｌ２溶液から０℃で得る。粗生成物を精製せずに次工程に使用する。
【０１７４】
実施例３：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
実施例１に準じて、表題化合物を５０mg(０.１１８mmol)３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(段階１.１)、１２.０mg(０.１７７mmol)ピラゾール、約１mg  Ｃｕ２Ｏ、約４mg  サリチルアルデヒドヒドラゾン(リガンド)、および７７.６mg(０.２３６mmol)Ｃｓ２ＣＯ３の２ml  アセトニトリル溶液から製造する。マイクロ波オーブンでの反応時間は６時間、１６０℃である。ＭＳ−ＥＳ：４１２。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.７０分。
【０１７５】
実施例４：３−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
実施例１に準じて、表題化合物を７５mg(０.１７７mmol)３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(段階１.１)、３１.３mg(０.１７７mmol)ベンゾイミダゾール、約１.２mg  Ｃｕ２Ｏ、約５mg  サリチルアルデヒドヒドラゾンおよび１１６mg(０.０.３５４mmol)Ｃｓ２ＣＯ３の２ml  アセトニトリル溶液から製造する。マイクロ波オーブンでの反応時間は６時間、１６０℃である。ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋１)＝４６２；。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.６５分、(Ｍ＋１)＝４６２。
【０１７６】
実施例５：４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンゾニトリル
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、５００mg(１.８６mmol)４−(６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ベンゾニトリル、７７９mg(４.２８mmol、２回で添加)３,４−ジメトキシフェニルボロン酸、４２.８mg  Ｐｄ(ｄｂａ)２、１.１８ｇ(５.５８mmol)Ｋ３ＰＯ４、および６１.１mg  ＳＰｈｏｓの１５ml  無水ＴＨＦ中の混合物を、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で、合計１１時間、１１０℃(２時間)、１２０℃(２時間)、１３０℃(５時間)、およびさらに１当量のボロン酸添加後、さらに２時間、１１０℃で加熱する(反応はＨＰＬＣで制御)。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水および水で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜２３０：７０(勾配；第一クロマトグラフィー)およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５(第二クロマトグラフィー)。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.８１分、(Ｍ＋１)＝３７１。
【０１７７】
段階５.１：４−(６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ベンゾニトリル
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、０.９８ｇ(７.５６mmol)の６−クロロピリダジン−３−アミンおよび１.９ｇ(粗生成物；約９.８１mmol)の４−(１−クロロ−２−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリルの５ml  無水ＥｔＯＨ溶液を、マイクロ波オーブンで合計７.５時間、１００℃(３時間１５分間)、１２０℃(２時間)、および１４０℃(６時間)加熱する。この後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水および水で洗浄する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製する(溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡＣ＝１００／０〜５０／５０；勾配)。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.８４分、(Ｍ＋１)＝２６９；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６５分。
【０１７８】
段階５.２：４−(１−クロロ−２−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル。
実施例１.３に準じて、表題化合物を１.９５ｇ(１２.２mmol)４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリルおよび１.１３ml(１４mmol)スルフリルクロライドの９.７ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液から、０℃および３時間、撹拌下に製造する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.３５分。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１７９】
段階５.３：４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゾニトリル
(一般法の参考文献として、Bull. Chem. Soc. Jpn. (1984), 57, 242を参照)還流コンデンサーを備えた丸底フラスコ中１０ｇ(５２.２mmol)の４−ブロモベンゾニトリル、９.０２mlの酢酸イソプロペニル、２４mlのトリブチル錫メトキシド、５０２mg(０.５４８mmol)のＰｄ２(ｄｂａ)３および８６５mg(２.２mmol)のＰ１の２７.５mlのトルエン中の混合物を、１６時間、還流温度で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、２相を分離する。有機相を水で洗浄し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。２有機相を合わせ、蒸発乾固する。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより達成する。溶媒系：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜５０：５０。さらなる物質を、逆相クロマトグラフィーにより不純フラクションから単離できる。表題化合物を黄色がかった固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.７０分、(Ｍ＋１)＝１６０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４分。
【０１８０】
実施例６：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、５０mg(０.１１８mmol)の３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、２１.７mg(０.１７７mmol)の３−ピリジンボロン酸、２.７１mgのＰｄ(ｄｂａ)２および７５mgのＫ３ＰＯ４、３.８７mg  ＳＰｈｏｓの２mlの無水ＴＨＦ中の混合物を、不活性雰囲気下、１１０℃で２時間、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)中撹拌する。この後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  ５０：５０〜１００：０。表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋１)＝４２３；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.４分；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.６５分、(Ｍ＋１)＝４２３。
【０１８１】
実施例７：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
(一般法については、J. Heteloc. Chem. (1999), 36, 1129を参照)王冠および磁気撹拌棒を備えた３mlのマイクロ波用バイアル中、５０mg(０.１３５mmol)の４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンゾニトリル、合計１０６mg(１.６３mmol)のナトリウムアジド、および合計８８.５mg(１.６５mmol)の塩化アンモニウムの２mlのＤＭＦ中の混合物を、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で、１５０℃で８時間加熱する。反応の進行をＨＰＬＣでモニターし、２時間毎にさらに２当量のナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムを、シアノ出発物質が消費されるまで添加する。反応混合物を減圧下濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２に懸濁する。表題化合物が黄色粉末として沈殿し、それを濾取し、水で洗浄し、７０℃で高真空下乾燥させる。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分；ＥＳ−ＭＳ：４１４(Ｍ＋１)；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１.３３分、(Ｍ＋１)＝４１４。
【０１８２】
実施例８：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
表題反応を、王冠および磁気撹拌棒を備えた２mlのマイクロ波用バイアル中、２個で行う；カッコ内に相対量を示す。１１２mg(５０および６２ｍｇ；０.４８mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン、１８１mg(６３および１１８mg；０.５８７mmol)の１−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン、および１０９μl(３８および７１μl)ＮＥｔ３の１.５ml(０.５および１ml)ＥｔＯＨ中の混合物を、アルゴン(Ａｒ)下、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)で３０分間、１７０℃で加熱する。ＨＰＬＣおよびＴＬＣはもはや出発物質を示さない。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより達成する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００／０〜０／１００(勾配)。表題化合物をさらにジエチルエーテル含有ＣＨ２Ｃｌ２での沈殿により精製する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０６分；ＥＳ−ＭＳ：４２４(Ｍ＋１)。
【０１８３】
出発物質を以下の通り製造する：
段階８.１：４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド
２.５ｇ(１７.４mmol)の４−クロロ−ベンズアルデヒドおよび２.６２ｇ(２１.８mmol)のメタンスルフィン酸ナトリウムの２５mlのＤＭＳＯ溶液を、アルゴン下、１８時間、１５０℃で加熱する。ＨＰＬＣは少量の出発物質のみを示す。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水に注ぐ。沈殿が形成され、３０分間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下、２０時間、５０℃で乾燥させる。表題化合物をさらに精製せずに次工程に使用する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０４分；ＥＳ−ＭＳ：１８３(Ｍ−１)。
【０１８４】
段階８.２：１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン
４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(１.７５ｇ；９.０２mmol)、ニトロエタン(５.２４ml；７２.２mmol)および酢酸アンモニウム(２１１mg；２.７１mmol)を、５時間、１２５℃で加熱する。過剰試薬をrotavapでの蒸発により除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を水および塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去し、その後１−メタンスルホニル−２−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン中間体を１１mlの水に懸濁する。鉄粉(１.９８ｇ；３５.２mmol)およびＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ(４８.８mg；０.１８mmol)を添加し、混合物を加熱還流する。その温度で、５mlの２Ｍ  ＨＣｌを１時間にわたりゆっくり添加し、反応をさらに７時間、還流で進行させる。冷反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、Hyfloで濾過する。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒蒸発後、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２１分；ＥＳ−ＭＳ：２１１(Ｍ−１)。
【０１８５】
段階８.３：１−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン
実施例１.３に準じて、表題化合物を１５０mg(０.６７mmol)１−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オンおよび６６μl(０.８mmol)スルフリルクロライドの３ml  ＣＨ２Ｃｌ２から、０℃で、２２時間撹拌して製造する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４２分；ＥＳ−ＭＳ：２４５(Ｍ−１)。粗生成物をさらに精製せずに次工程に使用する。
【０１８６】
実施例９：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、５０mg(０.１１８mmol)の３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、２１.９mg(０.１７７mmol)の５−ピリミジニルボロン酸、２.７１mgのＰｄ(ｄｂａ)２、７５mgのＫ３ＰＯ４および３.８７mg  ＳＰｈｏｓの３mlの無水ＴＨＦ中の混合物を、不活性雰囲気下、１１０℃で２時間、マイクロ波オーブン(Emrys Optimizer)中で撹拌する。この後、反応は完了せず、さらなる塩基(Ｋ２ＣＯ３；４９.４mg)および異なる触媒(ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ２)・Ｆｅ・ＣＨ２Ｃｌ２)を添加し、混合物を再び１１０℃で２０時間加熱する。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をcombi-flashシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０。表題化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ−ＥＳ.：(Ｍ＋１)＝４２４；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１３４分。痕跡量の脱臭素化出発物質が見られ得る。
【０１８７】
実施例１０：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、０.６ｇ((２.５９mmol)６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン、２.４６ｇの１−クロロ−１−(４−ヨード−フェニル)−プロパン−２−オン(粗生成物；約５.１９mmol)、および１.０９ml(７.７８mmol)のＥｔ３Ｎの１０mlのエタノール中の混合物を、マイクロ波(Emrys Optimizer)で１７０℃で３０分加熱する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮する。生成物をcombi-flashクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５の勾配。表題化合物含有フラクションを回収し、減圧下濃縮する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、高真空下で５０℃で１時間乾燥させる。ベージュ色固体を得る。ＭＳ：(Ｍ＋１)＝４７２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６６７分。
【０１８８】
出発物質を以下の通り得る：
段階１０.１：１−クロロ−１−(４−ヨード−フェニル)−プロパン−２−オン
表題化合物を段階１.３で製造したクロロ−プロパノンに準じて、２ｇ(７.６９mmol)の１−(４−ヨード−フェニル)−プロパン−２−オン、１.８５ml(２３.１mmol)スルフリルクロライドおよび１５ml  ＣＨ２Ｃｌ２から出発して製造する。生成物を精製せずに次工程に使用する。ＨＰＬＣ；ｔＲ＝６.７８分。
【０１８９】
段階１０.２：１−(４−ヨード−フェニル)−プロパン−２−オン
３ｇ(１２.８mmol)の４−ヨードベンズアルデヒド(Pfaltz-Bauer)および３０２mg(３.８８mmol)の酢酸アンモニウムの７.５１mlのニトロエタン中の混合物を、アルゴン下、１５時間、１２５℃撹拌する。次いで反応混合物を減圧下濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水および塩水で洗浄する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)後、溶媒を蒸発させ、残渣を数mlの氷酢酸に可溶化する。この溶液を、２.９ｇ(５１.７mmol)の鉄粉の８mlの氷酢酸中のスラリーに６０℃でゆっくり添加する。反応を一晩１００℃で撹拌する。冷反応混合物を氷水に注ぐ。褐色懸濁液をHyfloで濾過し、フィルター上の残渣を十分量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾過相を分離し、有機相を連続的に１Ｍ  塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ヘキサン−酢酸エチル＝９０：１０。ＨＰＬＣ；ｔＲ＝６.１４分。
【０１９０】
実施例１１：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
表題化合物をマイクロ波(３０分間、１７０℃)で実施例８に明記した化合物に準じて、１００mg(０.４１１mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン(製造は段階１.２三種尾)、１６７mg(０.６１６mmol)の１−クロロ−１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−プロパン−２−オンおよび０.１１５ml(０.８２２mmol)Ｅｔ３Ｎの１.５mlのエタノール溶液から開始して製造する。粗生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより達成する。溶媒勾配：ヘキサン−酢酸エチル５０：５０(開始)から１００％酢酸エチル(最終)。表題化合物を黄土色固体として単離し、それを酢酸エチル(数ml)およびヘキサンに懸濁し、氷水で冷却しながら撹拌する。黄色固体を濾取し、乾燥させて、純粋表題化合物を得る。ＭＳ：(Ｍ＋１)＝３９４；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９２分。
【０１９１】
出発物質を以下の通り製造する：
段階１１.１：１−クロロ−１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−プロパン−２−オン
表題化合物を段階１.３で製造したクロロ−プロパノンに準じて、１５０mg(０.６９mmol)の１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−プロパン−２−オン、０.０６８ml(０.８３mmol)スルフリルクロライドおよび３ml  ＣＨ２Ｃｌ２から出発して製造する。生成物を精製せずに次工程に使用する。
【０１９２】
段階１１.２：１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−プロパン−２−オン
パートＡ：
２.５ｇ(１６.１mmol)の３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(SynChem)および３７５mg(４.８２mmol)の酢酸アンモニウムの９.３２mlのニトロエタン溶液を、１２５℃で２４時間加熱する。過剰試薬をrotavapでの蒸発により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を水および塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去し、その後得られたニトロ中間体を１８mlの水に懸濁する。鉄粉(３.５１ｇ；６２.６mmol)およびＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ(８６.８mg；０.３２mmol)を添加し、混合物を加熱還流する。その温度で、８.８３mlの１Ｍ  ＨＣｌを１時間にわたりゆっくり添加し、反応をさらに８時間、還流で進行させる。冷反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物をHyfloで濾過する。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒蒸発後、得られた生成物は２−フルオロ−１−メトキシ−４−((Ｅ)−２−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン中間体として同定され、還元が起こらなかったことを示す。ＭＳ：(Ｍ＋１)＝２１２；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４２分。
【０１９３】
パートＢ：
１ｇ(４.５mmol)の上記で得られた未反応物質を７mlの氷酢酸に溶解し、１時間にわたり、２.５２ｇ  鉄粉の１５mlの氷酢註の酸懸濁液に６０℃で滴下する。その後、反応混合物を１００℃で２２時間撹拌する。冷反応混合物を氷水に注注ぎ、１５分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、混合物をHyfloで濾過する。相を分離し、水相を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ(１ｘ)、飽和重炭酸ナトリウム(１ｘ)、水(２ｘ)および塩水(１ｘ)で洗浄する。乾燥および溶媒蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒：ヘキサン−酢酸エチル９０：１０。ＭＳ：(Ｍ＋１)＝１８３；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９３分。
【０１９４】
実施例１２ａおよび１２ｂ：４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニルアミン１２ａおよび{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−メチル−アミン１２ｂ
２００mgの６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して、実施例２参照)の１０mlのメタノール溶液を、Ｐｄ−１０％Ｃで３７時間、ＲＴ(水素バルーン)で水素化する。混合物をHyfloで濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル−Ｃ１８クロマトグラフィーで精製する。溶媒勾配：アセトニトリル−水。アミン１２ａの分析データ：ＭＳ：(Ｍ＋１)＝３６１；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２２分；メチル−アミン１２ｂの分析データ：ＭＳ：(Ｍ＋１)＝３７５；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８７分。得られた１２ａ対１２ｂの大凡の重量比：４：３。
【０１９５】
実施例１３：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
実施例１に準じて、表題化合物を７５mg(０.１７７mmol)３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造について段階１.１参照)、３６mg(０.２６５mmol)３−(トリフルオロ(fluor)メチル)−ピラゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)、１.５mg  Ｃｕ２Ｏ、５.５mg  サリチルアルデヒドヒドラゾン(Aldrich, Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)、および１２０mg(０.３６４mmol)Ｃｓ２ＣＯ３の２ml  アセトニトリル溶液から製造する。マイクロ波オーブンでの反応時間は４時間、１６０℃(１時間)および１５０℃(３時間)。ＭＳ−ＥＳ(Ｍ＋１)：４８０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５.８６分。
【０１９６】
実施例１４：１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピペリジン−２−オン
(一般法の参考文献として、J. Org. Chem. (2005), 70, 5164を参照。)５０mg(０.１０６mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例１０参照)、１３.７mg(０.１３８mmol)のバレロラクタム、２.０２mgのＣｕＩ、２９.６mg(０.２１２mmol)のＫ２ＣＯ３および３.０５mgのＬ−プロリンの２mlのＤＭＳＯ中の混合物を２４時間、１３０℃で撹拌する。冷却混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、Hyfloで濾過する。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。粗生成物をcombi-flashクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ヘキサン−酢酸エチル１００／０(開始)から０／１００(終了)。単離固体をエーテルに懸濁し、濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：４４３(Ｍ＋１)；ｔＲ＝１.４３分。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２分。
【０１９７】
実施例１５：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
表題化合物を実施例１４に準じて、５０mgの６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造について実施例１０を参照)、１９mgのモルホリン、２mgのＣｕＩ、３０mgのＫ２ＣＯ３および３mgのＬ−プロリンの２mlのＤＭＳＯ溶液から製造する。反応時間：１５時間、１００℃。ＭＳ：４３１(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５９分。
【０１９８】
実施例１６：１−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピロリジン−２−オン
表題化合物を実施例１４に準じて、５０mgの６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例１０参照)、１８mgの２−ピロリジノン、２mgのＣｕＩ、３０mgのＫ２ＣＯ３および３mgのＬ−プロリンの２mlのＤＭＳＯ溶液から製造する。反応時間：１５時間、１００℃。ＭＳ：４２９(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３１分。
【０１９９】
実施例１７：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
表題化合物を実施例１４に準じて、５０mgの６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例１０参照)、０.０２４mlのＮ−メチルピペラジン(Fluka, Buchs, Schweiz)、２mgのＣｕＩ、３０mgのＫ２ＣＯ３、および３mgのＬ−プロリンの２mlのＤＭＳＯ溶液から製造する。反応時間：１５時間、１００℃。ＭＳ：４４４(Ｍ＋１)。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２７分。
【０２００】
下記実施例の化合物は、ここに記載の方法に準じてまたは具体的に記載の通りに製造できる：
実施例１８：
【化２０】
2010508314.tif 000023
【０２０１】
実施例１９：
【化２１】
2010508314.tif 000024
【０２０２】
実施例２０：
【化２２】
2010508314.tif 000025
【０２０３】
実施例２１：
【化２３】
2010508314.tif 000026
【０２０４】
実施例２２：
【化２４】
2010508314.tif 000027
【０２０５】
実施例２３：
【化２５】
2010508314.tif 000028
【０２０６】
実施例２４：{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２７に準じて、表題化合物を８０mg(０.２０７mmol)の３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例２９参照)、５８.９mg(０.２４８mmol)の４−(モルホリノ−４−カルボニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocksから)、および０.４１ml  １Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３溶液、１１.９mg(０.０１０３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの２ml  ＤＭＡ溶液から製造する。バイアルを、マイクロ波オーブンで２０分間、１５０℃で加熱する(１００℃で反応は起こらない)。精製後、黄色結晶を得る。ＭＳ.：４５９(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.８７８分。
【０２０７】
実施例２５：
【化２６】
2010508314.tif 000029
【０２０８】
実施例２６：４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド。
実施例２７に準じて、表題化合物を８０mg(０.２０７mmol)の３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例２９参照)、７１.８mg(０.３１mmol)の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸(Combi-Blocksから)、０.５２ml  １Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３溶液、１１.９mg(０.０１０３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの２ml  ＤＭＡ溶液から製造する。バイアルをマイクロ波オーブンで、４０分間、１００℃で加熱する。精製後、黄色結晶を得る。ＭＳ.：４５３(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.６９１分。
【０２０９】
実施例２７：４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−ベンズアミド。
王冠および磁気撹拌棒を備えた３mlのマイクロ波用バイアル中、８０mg(０.２０７mmol)の３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例２９参照)、４１.３mg(０.２４８mmol)の４−(アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocksから)、０.５２ml  １Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３溶液および２ml  ＤＭＡ(ジメチルホルムアミド(formamid))の混合物を、アルゴンで５分間脱気する。この後、１１.９mg(０.０１０３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し、バイアルをマイクロ波オーブンで５５分間、１５０℃で加熱する(１００℃で反応は起こらない)。この後、もはや出発物質はＨＰＬＣで検出できない。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解する。相を分離し、水をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させる。生物質の精製をクロマトグラフィーで行う(CombiFlash；溶媒系：１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)。純粋化合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、ヘキサンを添加し、および１時間、約５℃で静置後、懸濁液を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＭＳ.：３８９(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.４６１分。
【０２１０】
実施例２８：
【化２７】
2010508314.tif 000030
【０２１１】
実施例２９：
下記の出発物質を、３−ブロモ基を式Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２のボロン酸に置き換えることにより、式Ｉの化合物の合成に使用できる：
段階２９.１：３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３００mg(１.０６mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの３mlのＤＭＦ中の氷冷溶液に、１７８mg(１.０２mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドを添加する。撹拌を２時間、０−５℃で続け、次いで、さらに１時間、ＲＴで続ける。この後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水(２ｘ)および塩水(１ｘ)で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させる。表題化合物を酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化させる。ＭＳ−ＥＳ.：３４８／３５０。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝９５：５)＝０.５６。
【０２１２】
段階２９.２：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、５００mg(２.０５mmol)６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン、０.３６４ml(４.１１mmol)のクロロアセトン(Fluka)、および０.７１６mlのＥｔ３Ｎの４mlのエタノール中の混合物を、マイクロ波(Emrys Optimizer)で１７０℃で３０分間加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水(２ｘ)および塩水(１ｘ)で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２(１００％；開始)からＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８：２(終了)。ＭＳ：(Ｍ＋１)＝２７０；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.３７分。
【０２１３】
実施例３０：３−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン。
表題化合物を実施例８に記載した化合物に準じて、３００mg(１.２９７mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ピリダジン−３−イルアミン(段階１.２参照)、１.６ｇ(粗生成物、約１.９５mmol)、１−クロロ−１−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−プロパン−２−オン、および０.６０２ml(４.３２４mmol)のＮＥｔ３の３mlの乾燥ＥｔＯＨ溶液から開始して、製造する。混合物をマイクロ波オーブンで、１７０℃で３０分間加熱する。後処理および精製後、黄色固体を得る。ＭＳ.：４２４(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.４７７分。
【０２１４】
出発物質を以下の通り得る：
段階３０.１：１−クロロ−２−クロロメチル−５−メトキシ−４−メチル−ベンゼン
表題化合物の合成および段階１４.２〜段階３０.４の合成に関して、Carvalho et.al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1984), 1913を参照。
化合物を上記参考文献に記載された方法に従い、５０ｇ(３１９mmol)の５−クロロ−２−メチルアニソール(Apollo Chemicals Co., Burlington, North Carolina, USA)、６.２２ｇ(４４.７mmol)のＺｎＣｌ２、０.４６６ｇのＮａＣｌ、４１.４mlのホルムアルデヒド(３７％水溶液)、およびＨＣｌガスから開始して製造する。形成した生成物を精製せずに次工程に使用する。ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.２５２分。
【０２１５】
段階３０.２：酢酸２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジルエステル
６２ｇ(約２８７mmol)の１−クロロ−２−クロロメチル−５−メトキシ−４−メチル−ベンゼン(段階３０.１参照)、２５０ｇ(３.０２Mol)のＮａＯＡｃの３００mlのＤＭＦ溶液から開始して、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.７７９分。
【０２１６】
段階３０.３：２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−メタノール
７０ｇ(粗生成物；約２７５mmol)酢酸２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジルエステル(段階３０.２参照)、２９ｇ(０.７１mmol)のＮａＯＨペレット、７０ml  Ｈ２Ｏおよび３５０ml  ＭｅＯＨから出発して、表題化合物を４Ｎ  ＨＣｌでの中和後に得る。生成物を乾燥後白色粉末として得る。ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.２５５分。
【０２１７】
段階３０.４：２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド
５８.５ｇ(粗生成物、約１６０mmol)の(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−メタノール(段階２４.３参照)、１３９ｇ(１.６Mol)活性化ＭｎＯ２(Merck-Schuchard, Darmsatadt, Germany)の１ｌのトルエン由生液から出発して、表題化合物を得る。分析サンプルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(溶媒系：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：１〜５０：５０)。ＭＳ.：１８５(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.４９６分。
【０２１８】
段階３０.５：１−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−プロパン−２−オン
表題化合物を段階８.２において製造した化合物と僅かに異なる方法で製造する：５ｇ(１３.５mmol)の２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド(段階３０.４参照)および３１６mg(４.０６mmol)のＮＨ４ＯＡｃの７.８６mlのニトロエタン溶液を、一晩、１２５℃で加熱する。反応混合物を減圧下濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで抽出する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固する。５首フラスコに３.０４ｇ(５４.２mmol)の鉄粉および８.５mlのＨＯＡｃを充填する。フラスコにコンデンサーを付け、混合物を６０℃で撹拌して、灰色スラリーを形成させる。スラリーに、上記中間体の氷ＨＯＡｃ懸濁液をゆっくり添加し、次いで、一晩、１０５℃で撹拌する。反応を冷却し、Ｈ２Ｏに注ぐ。懸濁液をHyfloで濾過する。層を分離し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する(溶媒系：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０)。生成物を油状物として単離する。ＭＳ.：２１３(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.２９分。
【０２１９】
段階３０.６：１−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−プロパン−２−オン
表題化合物を段階８.３において製造された化合物に準じて、１.３ｇ(３.９７mmol)の１−(２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル)−プロパン−２−オン(段階３０.５参照)および０.９５８mlのＳＯ２Ｃｌ２の１０ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液から、開始して０℃で製造する。生成物をさらに精製せずに実施例３０に使用する。
【０２２０】
実施例３１：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン。
実施例１９に準じて、表題化合物を８０mg(０.２０７mmol)の３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造に関して実施例１４参照)、５３.６mg(０.２４８mmol)の(４−エチルスルホニルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocksから)、０.５２ml  １Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３溶液、１１.９mg(０.０１０３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの２ml  ＤＭＡ溶液から製造する。バイアルをマイクロ波オーブンで４０分間、１５０℃で加熱する(１００℃で反応は起こらない)。精製後、黄色結晶を得る。ＭＳ.：４３８(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.３５９分。
【０２２１】
実施例３２：
【化２８】
2010508314.tif 000031
【０２２２】
実施例３３：
【化２９】
2010508314.tif 000032
【０２２３】
実施例３４：
【化３０】
2010508314.tif 000033
【０２２４】
実施例３５：３−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
王冠および磁気撹拌棒を備えた３mlのマイクロ波用バイアル中、８０mg(０.２０７mmol)の３−ブロモ−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は段階２９.１三種)、７２.５mg(０.３１mmol)の３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks)および０.５２mlの水性１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液の２mlのＤＭＡ中の混合物をアルゴンで５分間脱気する。次いで１１.９mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加し、混合物をマイクロ波オーブンで１５０℃で４０分間加熱する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、有機相を水および塩水で洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)蒸発乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：Ａ＝ＥｔＯＡｃ；Ｂ＝ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝９８：２。１００％Ａで開始、次いで、３０分以内に１００％Ｂ。表題化合物を明黄色固体として単離する。ＭＳ.：４５３.１(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.６３５分。
【０２２５】
以下の表の化合物を実施例３５に準じて製造する：
【表２】
2010508314.tif 000034
【表３】
2010508314.tif 000035
【０２２６】
実施例５０：５−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ニコチノニトリル
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、１４２mg(０.３０１mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン、５０mgの５−ブロモ−３−シアノピリジン(Aldrich)、１５１mgのＫ２ＣＯ３および１２mgのＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)の３mlのトルエンおよび２mlの乾燥ＥｔＯＨをマイクロ波オーブンで、１１０℃で１時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水および塩水で洗浄し、乾燥させる(ＮＡ２ＳＯ４)。溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１００−０−０で開始、８０−１.６−０.４で終了。表題化合物を黄色固体として単離する。ＬＣ−ＭＳ：４４８(Ｍ＋１).−
ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.８６７分。
【０２２７】
段階５０.１：６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン。
ボロン酸エステルの製造法は、文献、例えばＷＯ２００５１２３６８７に見ることができる。
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、３.５ｇ(８.２４９mmol)の３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は段階１.１参照)、３.８mlのtriethyamin puriss(Fluka)、２.８ｇのビス(ピナコラート)ジボロン(Aldrich)の２０mlのジオキサン(dixane)溶液をアルゴンで脱気する。３７１mgのＰｄＣｌ２(ＰＰｈ２)Ｆｅ.ＣＨ２Ｃｌ２および数滴のイオン性液体(１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(borat)；Fluka)を添加し、混合物をマイクロ波オーブンで１５０℃で４時間撹拌する(１３０℃で反応は非常に遅い)。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から７０−３０(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：４７２(Ｍ＋１).−ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.０１４分。
【０２２８】
以下の表の化合物を、実施例５０に準じて製造する：
【表４】
2010508314.tif 000036
【０２２９】
実施例５５：３−(４−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
参照として類似反応についてのJ. Org. Chem. (2005), 70, 5164を参照。
１００mg(０.２１２mmol)の６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(４−ヨード−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は実施例１０参照)、０.０４ml(１.７４mmol)のベンゾチアゾール(Aldrich)、６mgのＣｕＩ(Fluka)、６４mgのＫ２ＣＯ３、６mgのＬ−プロリン(Fluka)の５mlのＤＭＳＯ中の混合物を、油浴で１８時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルおよびＣ１８−シリカゲルで２重にクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：４７９(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.１５４分
【０２３０】
下記の表の化合物を、実施例５５に準じて製造する：
【表５】
2010508314.tif 000037
【０２３１】
実施例６０：５−{４−[６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−フェニル}−ピリジン−２−イルアミン
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、３mlのトルエンおよび２ml  乾燥ＥｔＯＨ中の１００mg(０.２３６mmol)の３−(４−ブロモ−フェニル)−６−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は段階１.１参照)、７０mg(０.３０５mmol)の２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル(Aldrich)、１３０mg  Ｋ２ＣＯ３および１０mgのＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)をマイクロ波オーブンで１０℃で８時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１００−０−０(開始)から５０−４０−１０(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：４３８(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.４９８分。
【０２３２】
実施例６１：３,６−ビス−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
５０mg(０.２０３mmol)の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(ＢＫＳ４２２；製造は段階６１.１三種)、９２mg(０.４４６mmol)の(４−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks)、０.５１mlの水性１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液、８mgのＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２の１.５mlのＤＭＦ中の混合物を、油浴で１０５℃で５時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から０／１００(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：４４２(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.７１０分。
【０２３３】
段階６１.１：３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(ＮＶＰ−ＢＫＳ４１９；製造はBeispiele P2 Anmeldungの段階１３.６参照)(２.４ｇ；１４.３mmol)をＤＭＦ(２５mL)に溶解し、０℃に冷却する。この温度で、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド(２.８２ｇ；１５mmol)を添加し、黄色溶液を０℃で２時間撹拌し、続いてＲＴで１時間撹拌する。黄色溶液をＥｔＯＡｃ(２００mL)に取り込み、水(２ｘ１００mL)で洗浄し、続いて水性層をＥｔＯＡｃ(１ｘ２００mL)で逆抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、続いてクロマトグラフィー(１２０ｇ  Redisep、ＩＳＣＯ  Ｓｇ−１００；ＴＢＭＥで溶出)を行い、表題化合物をベージュ色結晶として得る；ｍｐ。１４６−１４８℃；
ＭＳ：２４７.９(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.８１分。構造をｘ線回折で確認
【０２３４】
実施例６２：３,６−ビス−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
表題化合物を実施例６１で製造した化合物に準じて、１００mg(０.４０６mmol)の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(段階６１.１)および４００mg(１.７５４mmol)の４'−メトキシビ(be)フェニル−４−イルボロン酸(Combi-Blocks)から出発して製造する。黄色固体。
ＭＳ：４９８(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.９８９分。
【０２３５】
実施例６３：６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
５０mg(０.１３８mmol)の３−ブロモ−６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造はBeispiele Anmeldung P2の段階１３.１参照)、４０mg(０.１９４mmol)の(４−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks)、０.３５mlの水性１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液および６mgのＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２の１.５ml  ＤＭＦ溶液を、油浴で１０５℃で４  1/2時間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、有機相水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から３０−７０(終了)。表題化合物を無色固体として単離する。ＬＣ−ＭＳ：４３８(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.４９９分。
【０２３６】
実施例６４：４−[６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、マイクロ波オーブンを熱源として使用する以外、実施例６３で製造した化合物に準じて製造する。無色固体。ＬＣ−ＭＳ：４５３(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝４.５３１分。
【０２３７】
実施例６５：３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
５０mg(０.１２７mmol)の３−ブロモ−６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は段階６５.１参照)、３６mg(０.１８mmol)の(４−メチルスルホニル)フェニルボロン酸(Combi-Blocks)、０.３２mlの水性１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液および５mgのＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２の１.５ml  ＤＭＦ溶液を、油浴で１０５℃で２  1/2時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から０−１００(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：４７０(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.４３７分。
【０２３８】
段階６５.１：３−ブロモ−６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
４９０mg(１.５５４mmol)の６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(製造は段階６５.２参照)を５０mlの乾燥ＤＭＦに溶解する。溶液を０−５℃に冷却し、２９７mg(１.５８mmol)のＮ−ブロモスクシンイミド(succinimid)を添加する。撹拌を２時間、０−５℃で、次いで、さらに２時間、ＲＴで続ける。反応混合物を減圧下濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機相を水および塩水で抽出する。有機相分離および乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から７０−３０(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：３９６(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝６.９８８分。
【０２３９】
段階６５.２。６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
王冠および磁気撹拌棒を備えた２０mlのマイクロ波用バイアル中、３００mg(１.７９mmol)の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン製造はBeispiele P2-Anmeldungの段階１３.６参照)、５００mg(２.１９２mmol)の４'−メトキシビフェニル−４−イル−ボロン酸(Combi-Blocks)、４１mg  Ｐｄ(ｄｂａ)２、１.１５ｇ(５.４１８mmol)のＫ３ＰＯ４および５９mg  ＳＰｈｏｓの１５mlの乾燥ＴＨＦ溶液を、マイクロ波オーブンで１１０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、水で洗浄する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固する。残渣をクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ＝１００−０(開始)から０−１００(終了)。表題化合物を黄色固体として単離する。ＭＳ：３１６(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.１２４分。
【０２４０】
実施例６６：４−(６−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例６５で製造した化合物に準じて、５０mg(０.１２７mmol)の３−ブロモ−６−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(段階６５.１)および３８mg(０.１７７mmol)のメチル−４−ホウ素ｏベンゼンスルホンアミド(Combi-Blocks)から開始して製造する。生成物を黄色固体として単離する。ＭＳ：４８５(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.４３７分。
【０２４１】
実施例６７：４−[６−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を実施例６５で製造した化合物に準じて、および段階６５.１および段階６５.２で製造した中間体に準じて、各ボロン酸から出発して製造する。黄色固体。ＭＳ：４５７(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.７９６分。
【０２４２】
実施例６８：３−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピルアミン
１１５mg(０.１９３mmol)の(３−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階６８.１)を２mlのＣＨ２Ｃｌ２に熔解する。ＲＴおよびアルゴン下、０.５mlのＴＦＡ−水９：１を添加する。反応混合物を９０分間撹拌する(ＨＰＬＣおよびＭＳで制御)。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ３２％＝９０：１０：１。ＭＳ：４６７.１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝２.９８９分。
【０２４３】
段階６８.１：(３−{４−[３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
王冠および磁気撹拌棒を備えた６mlのマイクロ波用バイアル中、１５０mg(０.２９mmol)の{３−[４−(３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−フェノキシ]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(製造は、 Beispiele Anmeldung P2の段階２５.２参照)、７１mg(０.３４８mmol)の(４−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks)、０.７２mlの１Ｍ  水性Ｋ２ＣＯ３溶液および１６.８mgのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムの４mlのＤＭＡ中の混合物を、マイクロ波オーブンで１５０℃で４０分間加熱する。反応を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水および塩水で抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。溶媒系：ＥｔＯＡｃ＝Ａ；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：９８−２＝Ｂ；ラン：２０分間１００％Ａ、次いで、１０分間１００％Ｂ、次いで、２０分間１００％Ｂ。表題化合物を無色固体として単離する。ＭＳ：５６７.１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.０７７分。
【０２４４】
下記の表の化合物を、実施例６８および段階６８.１で製造した化合物に準じて製造する：
【表６】
2010508314.tif 000038
【０２４５】
実施例７３：２−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチルアミン
表題化合物を実施例６８で製造した化合物に準じて、１１２mg(０.１７８mmol)の(２−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(段階７３.１)および０.２５mlのＴＦＡ−水９：１混合物から開始して製造する。反応時間：５時間、ＲＴ。黄色固体。ＭＳ：４６７.１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝３.０９２分。
【０２４６】
段階７３.１：(２−{４−[３−(４−エタンスルホニル−フェニル)−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を段階６８.１で製造した化合物に準じて、１５６mg(０.３１mmol)の{２−[４−(３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(製造はBeispiele Anmeldung P2の段階２４.２参照)および１０２mg(０.４６６mmol)の(４−エチルスルホニルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks)から開始して製造する。反応時間：４０分間、１５０℃  ｉｎ  マイクロ波オーブン。黄色(Yelloy)血腫。ＭＳ：５６７.１(Ｍ＋１)；ＨＰＬＣ.：ｔＲ＝５.０６２分。
【０２４７】
下記の表の化合物を、実施例７３および段階７３.１で製造した化合物に準じて製造する：
【表７】
2010508314.tif 000039
【０２４８】
実施例７８：軟カプセル
各々有効成分として上記実施例に記載した式Ｉの化合物の一つを０.０５ｇ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを、以下の通り製造する：
【表８】
2010508314.tif 000040
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefossae S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式粉砕機で挽いて、約１〜３μmの粒子径とする。次いで、混合物０.４１９ｇずつをカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに入れる。
【国際調査報告】
2010508314.tif 000055
2010508314.tif 000056