(57)【要約】  μ、κおよび／またはδオピオイド受容体でアンタゴニストとして作用し、したがって、動物においてこのような拮抗作用から利益を受ける疾患、状態および／または障害を治療する際に有用である式（Ｉ）の化合物が、本明細書には記載されている。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＷおよびＸは、本明細書に記載されている式（Ｉ）。    【化１】2010509392.tif 000095
2010509392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物
【化１】
2010509392.tif 000094
［式中、
Ｒは、水素であるか、または
Ｒは、Ｒ１およびそれらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環に縮合していてもよいピロリジンまたはベンゼン環に縮合していてもよいピペリジン環を形成し、ここで、前記ピロリジン、ベンゼン環に縮合している前記ピロリジン、前記ピペリジンおよびベンゼン環に縮合している前記ピペリジンは、メチル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、
（ａ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、
（ｂ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、
（ｃ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｄ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環または
（ｅ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、
（ｖｉｉ）フェノキシ、および
（ｖｉｉｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｅ）および前記化学的部分（ｉ）から（ｖｉｉｉ）はそれぞれ、
ヒドロキシル、ハロ、メチルまたはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖは、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、Ｒ８は、水素、フルオロまたは−ＯＨであるか、または
Ｒ７は、水素、フルオロまたは−ＯＨであり、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、窒素であるか、または
Ｗは、窒素であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であるか、または
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチル、シアノまたはハロであり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロである］。
【請求項２】
Ｒが、水素であり、
Ｒ１が、
（ａ）非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、
（ｂ）ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｃ）ベンゼン環に縮合しているＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環または
（ｄ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、および
（ｖｉｉ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｄ）および前記部分（ｉ）から（ｖｉｉ）はそれぞれ、−ＯＨ、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖが、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ６が、水素またはフルオロであり、
Ｒ９が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、窒素であるか、または
Ｗが、窒素であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であるか、または
Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ１１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、
Ｒ８が、水素、フルオロまたは−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２’−クロロ−２，６’−ジメチル−４’−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ−｝−メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝−メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−３’−フルオロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジクロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−シクロプロピルエチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−フルオロベンジル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（３−フェニルプロピル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（３−フルオロベンジル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル−メチル）アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（２−シクロペンチルエチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−メチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（２−フェノキシエチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−イソプロポキシエチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（３−クロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；および
２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−メチルブチルである、請求項７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
２’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−ヒドロキシ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２’−クロロ−２，６’−ジメチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−３’−フルオロ−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，３’−ジメチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−エチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；および
２−クロロ−６−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；
２，２’−ジメチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；および
３’−クロロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドである、請求項１０に記載の化合物、その塩酸塩または前記塩酸塩の水和物。
【請求項１２】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物である化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環である、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
２’−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２，６’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２−エチル−２’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジクロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−３’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−３’−ヒドロキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−３’−フルオロビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２’５’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；および
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ）メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｎであり、
ここで、Ｒ５およびＲ１０は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
３−メチル−４−（６−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンズアミド；
および
３−クロロ−４−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｎであり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１８】
４−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンズアミド；および
３−クロロ−４−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｎであり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２０】
５−メチル−６−（４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝フェニル）−ニコチンアミド；
６−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；および
５−クロロ−６−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］フェニル｝−ニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２１】
Ｒ７が、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２２】
Ｎ−（２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−メタン−スルホンアミド；および
Ｎ−｛４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝−メタン−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒ７が、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
［２’−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝−ブタン−１−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝−ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−２’−メチル−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；および
３−メチル−Ｎ−｛［４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２’−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−ブタン−１−アミン
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２５】
Ｒ７が、水素、フルオロまたは−ＯＨであり、
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項１または２に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２６】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｎであり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項２６に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２８】
２’，６−ジフルオロ−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−３−カルボキサミド；および
２’−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２９】
Ｒ８が、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３０】
Ｒ８が、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３１】
［２−フルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［３’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２’−フルオロ−２−メチル−５’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２，２’−ジフルオロ−５’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
［２−クロロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（３−メチル−ブチル）−［２−メチル−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン；および
［２，６−ジフルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３２】
（ａ）前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および
（ｂ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、治療有効量で存在する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種の他の薬剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の他の薬剤が、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制薬、神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストおよびグレリンアプタマーからなる群から選択される抗肥満薬である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記抗肥満薬が、
リモナバント；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン；および
［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノン
からなる群から選択されるＣＢ−１アンタゴニストである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項３２、３３、３４、３５または３６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項３２、３３、３４、３５または３６に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、
（ｉ）請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第１の組成物ならびに
（ｉｉ）少なくとも１種の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物
を含み、ここで、前記少なくとも１種の追加の薬剤が、ＣＢ−１アンタゴニストである２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を同時に投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の組成物および前記第２の組成物を任意の順序で順次投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療するための医薬品の製造での請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害するための医薬品の製造での請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにオピオイド受容体により仲介される疾患、状態および／または障害を治療するためのその使用に関する。化合物は、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体アンタゴニストとして特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠状動脈疾患および心不全（メタボリックシンドロームと総称される）などの併発病的状態を包含するその深刻な医学的合併症により、重大な健康問題である。肥満およびその関連併発病的状態は、先進国において健康問題を増大させ続けており、開発途上国にも影響を及ぼし始めている。肥満によるマイナスの健康上の結果により、肥満は米国において、予防可能な死の第２の主因となり、重大な経済的および心理社会的作用を社会に与えている。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ，Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．、「Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、ＪＡＭＡ、２７０、２２０７〜１２（１９９３年）参照。明らかに、肥満およびその随伴する併発病的状態を治療および／または予防する新規医薬品を同定および開発することが必要である。
【０００３】
ナルトレキソンを使用する臨床データは矛盾しているが、文献には、オピオイド受容体がエネルギー恒常性の調節に関係があり、したがって、１種または複数のオピエート受容体サブタイプの拮抗作用は、肥満を治療するための適切なターゲットでありうるとする相当な支持が存在する。例えば、Ｈａｄｃｏｃｋ，Ｊ．Ｒ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｐｉａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、２（２）、１７１〜１７５（２００５年）参照。ナルトレキソンは、アルコール乱用および依存症の治療に有用であるが、齧歯類およびヒトにおいて、僅かな体重減少効果しか観察されなかった。この乏しい体重減少は、κおよびδオピオイド受容体での部分的なアゴニズムによる可能性があると推測される。
【０００４】
全選択的オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２５５５８２）は、強力な食欲抑制作用をもたらすことが判明している。例えば、Ｇａｃｋｅｎｈｅｉｍｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［３Ｈ］−ＬＹ２５５５８２  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕ、ｄｅｌｔａ  ａｎｄ  ｋａｐｐａ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ」、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、３９、５５９〜５６７（２００５年）：Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎら、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＬＹ２５５５８２  ｏｎ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ、１５（６）、３８７〜９５（１９９１年）：Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎ．、「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ＬＹ２５５５８２  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｐｐｅｔｉｔｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ、４６（３）、６５３〜９（１９９３年）：およびＬｅｖｉｎｅ，Ａ．Ｓ．ら、「Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ＬＹ２５５５８２、ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｓｈｏｒｔ−  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、５６６（１〜２）、１９３〜７（１９９１年）参照。μ、κおよびδオピオイド受容体で逆アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物もまた、報告されている。特に、ＬＹ５１５３００（１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−３（Ｒ），４（Ｒ）−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン）は、μおよびκオピオイド受容体サブタイプに対してサブナノモル結合親和性を有することが判明しているが、δオピオイド受容体に対しては、より低い親和性を有する。例えば、Ｓｔａｔｎｉｃｋ，Ｍ．Ａ．ら、「Ｎａ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］ＬＹ５１５３００、ａ  ３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ、４８２、１３９〜１５０（２００３年）：およびＺｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−３，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｍｕ−  ａｎｄ  ｋａｐｐａ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３６（２０）、２８３３〜２８４１（１９９３年）参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くのオピオイド受容体アンタゴニストが知られているが、特に、肥満および肥満関連併発病的状態を治療するために改善された効果および治療指数を有する化合物を同定する必要が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物を提供する
【０００７】
【化１】
2010509392.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素であるか、またはＲは、Ｒ１およびそれらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環に縮合していてもよいピロリジンまたはベンゼン環に縮合していてもよいピペリジン環を形成し、ここで、前記ピロリジン、ベンゼン環に縮合している前記ピロリジン、前記ピペリジンおよびベンゼン環に縮合している前記ピペリジンは、メチル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、
（ａ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、
（ｂ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、
（ｃ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｄ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環または
（ｅ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、
（ｖｉｉ）フェノキシ、および
（ｖｉｉｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｅ）および化学的部分（ｉ）から（ｖｉｉｉ）はそれぞれ、
ヒドロキシル、ハロ、メチルまたはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖは、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−５−イルであり、Ｒ８は、水素、フルオロまたは−ＯＨであるか、またはＲ７は、水素、フルオロまたは−ＯＨであり、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、窒素であるか、またはＷは、窒素であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であるか、またはＷは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチル、シアノまたはハロであり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロである］。
【０００８】
好ましい実施形態では、
Ｒは、水素であり、
Ｒ１は、
（ａ）非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、
（ｂ）ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｃ）ベンゼン環に縮合しているＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環または
（ｄ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、および
（ｖｉｉ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｄ）および部分（ｉ）から（ｖｉｉ）はそれぞれ、−ＯＨ、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素であり、
Ｒ３は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ４は、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖは、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ６は、水素またはフルオロであり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、窒素であるか、またはＷは、窒素であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であるか、またはＷは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ１１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
【０００９】
より好ましくは、Ｒ１は、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくはその塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１０】
好ましい化合物には、３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；２，２’−ジメチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；および３’−クロロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド；薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物が包含される。より好ましい化合物は、３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；その塩酸塩または前記塩酸塩の水和物である。最も好ましい化合物は、３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物である。
【００１１】
本明細書に記載の化合物のうちの数種は、少なくとも１個のキラル中心を含有しうる；したがって、当業者であれば、本明細書に説明されているか、別段に記載されている化合物のすべての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）は本発明の範囲内であることを理解するであろう。加えて、化合物の互変異性体形態もまた、本発明の範囲内である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体でアンタゴニストとして作用することが判明しており、したがって、このような拮抗作用から利益を受ける疾患、状態および／または障害（例えば、肥満関連疾患および肥満関連併発病的状態）を治療する際に使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、組み合わされたμおよびκ受容体拮抗作用を提供し、改善された食物摂取、効力および効果をもたらす。したがって、本発明の他の態様は、（１）本発明の化合物および（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物はまた、少なくとも１種の追加の薬剤（本明細書に記載）を含有することもできる。好ましい薬剤には、抗肥満薬（下記で本明細書に記載）が包含され、最も好ましいのは、ＣＢ−１アンタゴニスト（下記で本明細書に記載）である。
【００１３】
本発明のまだ他の実施形態では、動物における、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体に拮抗することにより仲介される疾患、状態および／または障害を治療するための方法が提供され、これは、そのような治療を必要とする動物（好ましくは、ヒト）に、治療有効量の本発明の化合物（またはその医薬組成物）を投与して、例えば、体重を減少させ、血圧を低下させ、かつ／またはインスリン抵抗性を低下させるステップを含む。
【００１４】
μ、κおよび／またはδオピオイド受容体に拮抗することにより仲介される疾患、状態および／または障害には、肥満（体重管理または体重維持を包含する）および肥満関連併発病的状態（例えば、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病、冠状動脈疾患、および心不全）が包含される。
【００１５】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。好ましい薬剤には、アポＢ／ＭＴＰ阻害剤、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（または逆アゴニスト）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ  タイプ１）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５−ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（その類似体を包含する）、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば、下記で本明細書に記載されているものなどのＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン（その類似体を包含する）、グルココルチコイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニストおよびニューロメジンＵアゴニストなどの抗肥満薬が包含される。
【００１６】
併用療法は、（ａ）本発明の化合物、少なくとも１種の本明細書に記載の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む単一医薬組成物または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む第１の組成物および（ｉｉ）少なくとも１種の本明細書に記載の追加の薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物を含む２種の別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時に、または任意の順序で順次投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指している。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、１から６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指している。同様に、アルコキシ基のアルキルポーション（即ち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されている場合、そのアルカン基およびアルキル部分は、非置換または置換されていてよい。別段に規定されていない限り、置換アルキルは通常、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換の場合を除いて、１から３個の置換基で置換されている。「ハロ置換アルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど）を指している。
【００１８】
「非直鎖状アルキル」との用語は、少なくとも１個の側鎖を有する第１級アルキル基、第２級アルキル基および／または第３級アルキル基であるアルキル基を指している。適切な非直鎖状アルキル基には、例えば、ｔ−ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、２，４−ジメチル−３−ペンチルなどが包含される。
【００１９】
「炭素環」との用語は、部分飽和または完全飽和（即ち、水素化）されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指している。完全飽和炭素環式環はまた、「シクロアルキル」と称される。別段に規定されていない限り、炭素環式環は通常、３員から８員の環である。例えば、部分飽和または完全飽和炭素環式環には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．５］オクタニルなどの基が包含される。「置換されていてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和炭素環式基は、非置換または置換されていてよい（典型的には、１から３個の置換基）。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、炭素環式基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。ベンゼン環に縮合している炭素環式環には、２，３−ジヒドロインデニル（またはインダニル）およびインデニルなどの基が包含される。炭素環式基は、炭素環系または縮合環系内の炭素原子のうちのいずれか１個により、化学実体または部分に結合していてよい。
【００２０】
「複素環式環」との用語は、部分飽和または完全飽和（即ち、水素化）されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指している。別段に規定されていない限り、複素環式環は通常、イオウ、酸素および／または窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは、１または２個のヘテロ原子）を含有する３員から６員の環である。部分飽和または完全飽和複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなどの基が包含される。「置換されていてもよい」と示されている場合、部分飽和または完全飽和複素環式基は、置換または非置換であってよい（典型的には、１から３個の置換基）。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、複素環式基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。
【００２１】
「アリール」または「芳香族炭素環式環」との用語は、単一（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を指している。典型的なアリール基は、６員から１０員の芳香族炭素環式環である。「置換されていてもよい」と示されている場合、アリール基は、非置換または置換されていてよい（典型的には、１から３個の置換基）。アリール基は、芳香族環系内の炭素原子のうちのいずれか１個により、化学実体または部分に結合していてよい。
【００２２】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族環」との用語は、５員から１０員の芳香族環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素またはこれらの組合せ）を含有する芳香族部分（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）を指している。複素芳香族部分は、単一または縮合環系からなってよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員の環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する９員から１０員の環系である。「置換されていてもよい」と示されている場合、ヘテロアリール基は、非置換または置換されていてよい（典型的には、１から３個の置換基）。ベンゼン環に縮合している場合、置換基は、ヘテロアリール基または縮合ベンゼン環に結合していてよい。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の原子のうちのいずれか１個により、化学実体または部分に結合していてよい（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イルまたはピリド−６−イル）。
【００２３】
「保護基」または「Ｐｇ」との用語は、化合物上の他の官能基を反応させる間に、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に使用される置換基を指している。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基上の置換基を指している。適切な保護基には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが包含される。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指している。一般的なカルボキシ保護基には、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、ベンジル、アリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが包含される。保護基およびその使用の総合的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）著作権、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ参照。
【００２４】
「治療有効量」との語句は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減衰、改善もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味している。
【００２５】
「動物」との用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食源動物、動物園動物、海洋動物、鳥ならびに他の同様の動物種を指している。「食用」動物は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食源動物を指している。
【００２６】
「薬学的に許容できる」との語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療されるほ乳類と化学的および／または毒物学的に相容性でなければならないことを示している。
【００２７】
「治療すること」、「治療する」または「治療」との用語は、防止的、即ち、予防的および待期的治療の両方を包含する。
【００２８】
「オピオイド受容体活性を調節」または「オピオイド仲介」との用語は、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体の活性化または非活性化を指している。
【００２９】
「本発明の化合物」との用語は（別段に明確に同定されていない限り）、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を指している。すべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する）、互変異性体、同位体標識された化合物および固有形成された部分（例えば溶媒和物および／または水和物）が本発明の化合物の定義に包含され、したがって、本発明の化合物の等価物と考えられる。
【００３０】
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているプロセスと同様のプロセスを包含する合成経路により、特に、本明細書に含有される記載を考慮すれば合成することができる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から一般に得ることができるか、当業者であればよく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）または増補を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能）に総体的に記載されている方法により調製）。
【００３１】
例示の目的で、下記に図示されている反応スキームは、本発明の化合物を合成するための有望な経路、さらに、鍵となる中間体を提供している。個々の反応ステップのより詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照のこと。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することもできることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が下記のスキームでは図示され、検討されているが、他の出発物質および試薬に容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、下記の方法により調製される多くの化合物は、この開示を考慮し、当業者によく知られている慣用の化学を使用してさらに改質することができる。
【００３２】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、第１級または第２級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動しうる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。当業者であれば、このような保護の必要性を容易に決定することができる。保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）著作権１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ参照のこと。
【００３３】
スキームＩは、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である（または、下記の適切な出発物質（ｓｍ−４）を使用して、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）本発明の化合物を提供するために使用することができる一般的な手順を概説している。
【００３４】
【化２】
2010509392.tif 000004
【００３５】
中間体アルデヒド（１ａ）は、対応するニトリル化合物（ｓｍ−１）から当業者によく知られている標準的な還元手順を使用して調製することができる。例えば、低温（約−６０℃）で、非プロトン溶媒（例えば、トルエンおよびジクロロメタン）中で、ニトリル化合物（ｓｍ−１）を水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することができる。次いで反応を、強酸（例えば塩酸）で処理する。別法では、アルデヒド（１ａ）を、アリールまたはヘテロアリール化合物（ｓｍ−２）から、低温（約−７８℃）でリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いて、対応するアリールアニオンを例えばジメチルホルムアミドでホルミル化することにより調製することができる。反応を、弱酸（例えば、酢酸）の水溶液で後処理する。このようなアリールアルデヒドもまた、対応するベンジルアルコールの酸化、対応するアリールメチル基の酸化、アリールビニル種の酸化分解、対応するアセタールの加水分解またはアリール酸またはアリールアミド種の選択的な還元（例えば、適切な水素化物種でのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンアミドのモノ還元）により調製することができる。所望のアミノ化合物（Ｒ１ＮＨ２）を、当業者によく知られている還元アミノ化手順を介して分子に加えて、アミノ化合物（１ｂ）を製造する。例えば、所望のアミン化合物の存在下に、または対応するイミンを縮合により形成した後に、アルデヒド（１ａ）を、水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）で処理する。次いで、反応を強塩基および／または酸（例えば、水酸化カリウムまたは塩酸）でクエンチする。
【００３６】
アミノ保護基をアミノ化合物（１ｂ）に加えて、（１ｃ）を形成し、その後、所望のパラ置換シアノアリールまたはヘテロアリールボロン酸化合物（ｓｍ−３）と縮合して、中間体（１ｄ）を形成する。好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびビカルボネート（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）の存在下に、所望のパラ置換シアノボロン酸（ｓｍ−３）をアミノ保護中間体（１ｃ）と縮合し、続いて、高温（約９５℃）に加熱することにより、中間体（１ｄ）を調製することができる。Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を調製する際には、所望のメタ置換シアノボロン酸（ｓｍ−４）を、パラ置換シアノボロン酸（ｓｍ−３）の代わりに使用することができる。Ｒが水素以外である化合物では、アミノ保護基は必要なく、ボロン酸化合物（ｓｍ−３およびｓｍ−４）を、中間体（１ｂ）に直接結合させて、Ｒが水素以外である本発明の化合物を製造することができる。
【００３７】
【化３】
2010509392.tif 000005
【００３８】
次いで、シアノ基を、当業者によく知られている標準的な手順を使用して、アミド基に変換する。例えば、中間体（１ｄ）を、水中、炭酸カリウムの存在下に、過酸化水素で処理することができる。保護基を、使用されている特定の保護基を除去するための適切な条件を使用して、中間体（１ｅ）から除去する。例えば、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素で処理することにより、ＢＯＣ基を除去して、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を製造することができる。
【００３９】
下記のスキームＩＩは、上記スキームＩで使用された中間体（１ｂ）のための別の合成を提供している。
【００４０】
【化４】
2010509392.tif 000006
【００４１】
カルボン酸誘導体（２ａ）を、当業者によく知られている手順を使用して、対応するアミドに変換することができる。例えば、カップリング試薬の存在下に、酸（２ａ）を所望のアミン（Ｒ（Ｒ１）ＮＨ）で処理することにより、アミド（２ｂ）を形成することができる。適切なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、６−クロロ−１ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢＴ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメスレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が包含される。次いで、アミド基を、慣用の還元手順を使用して対応するアルキルアミンに還元することができる。例えば、アミド（２ｂ）を、不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、または水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムで処理して、アミノ化合物（１ｂ）を製造することができる。
【００４２】
下記のスキームＩＩＩは、上記スキームＩで使用された中間体（１ｄ）のため別の合成を提供している。
【００４３】
【化５】
2010509392.tif 000007
【００４４】
上記スキームＩＩＩでは、アリールまたはヘテロアリール化合物（３ａ）および（ｓｍ−５）をカップリングし、その後、還元アミノ化して、中間体（３ｃ）を製造する。例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびビカルボネートの存在下に、所望のパラ置換シアノブロミド化合物（ｓｍ−５）を所望のボロン酸アルデヒド（３ａ）と縮合させ、続いて、高温（約９５℃）に加熱することにより、中間体（３ｂ）を調製することができる。Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を調製する際には、所望のメタ置換シアノブロミド化合物（ｓｍ−６）を、パラ置換シアノブロミド化合物（ｓｍ−５）の代わりに使用する。
【００４５】
【化６】
2010509392.tif 000008
【００４６】
次いで、所望のアミノ化合物（Ｒ（Ｒ１）ＮＨ）で還元アミノ化することにより、中間体（３ａ）を調製し、続いて、適切なアミノ保護基（必要な場合には、即ち、Ｒ＝Ｈ）を導入すると、中間体（１ｄ）を製造することができる。スキームＩで上記された手順と同様に、水素化ホウ素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下に、アルデヒド（３ａ）を所望のアミン化合物で還元アミノ化することを介して、アミノ中間体（３ｂ）を製造することができる。次いで、反応を、強塩基および／または酸（例えば、水酸化カリウムまたは塩酸）でクエンチする。Ｒが水素以外である場合、中間体（３ｂ）のシアノ基を加水分解して、対応するアミド基にすると、本発明の化合物を製造することができる。
【００４７】
下記のスキームＩＶは、中間体（３ｂ）を調製するための別の手順を概説している。
【００４８】
【化７】
2010509392.tif 000009
【００４９】
中間体（３ｂ）はまた、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびビカルボネートの存在下にアルデヒド（４ａ）をボロン酸（ｓｍ−３）とカップリングさせ、続いて、高温（約９５℃）に加熱することにより製造することもできる。Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物の調製では、所望のメタ置換シアノボロン酸化合物（ｓｍ−４）を、パラ置換シアノボロン酸化合物（ｓｍ−３）の代わりに使用する。
【００５０】
スキームＶは、Ｒ７が１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物を提供するために使用することができる一般的な手順を概説している。
【００５１】
【化８】
2010509392.tif 000010
【００５２】
Ｒが水素である場合、中間体（５ａ）のアミノ基を始めに、適切なアミノ−保護基（例えば、ＢＯＣ）で保護して、アミノ保護中間体（５ｂ）を製造する。高温（約１２０℃）で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱し、続いて、過剰の試薬を蒸発させ、次いで、高温（約９０℃）で加熱しながら酸性条件下にヒドラジン一水和物で処理することにより、中間体５ａ（Ｒが水素でない場合）または中間体５ｂ（Ｒがアミノ保護基である場合）のアミド基をトリアゾール基に変換する。上記のアミン保護基の脱保護により、中間体５ｂから生成物１−Ｂが得られる。
【００５３】
（Ｉ−Ｂ）を調製するために上記された同じ一般的手順を使用して、ただし、適切な出発物質（ｓｍ−４またはｓｍ−６）で出発して、上記のパラ中間体５ａまたは５ｂの対応するメタ中間体を製造することにより、Ｒ８が１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである本発明の化合物を調製することができる。
【００５４】
下記のスキームＶＩは、Ｒ７が−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することができる手順を概説している。
【００５５】
【化９】
2010509392.tif 000011
【００５６】
カップリング試薬（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、塩基性条件（例えば、炭酸ナトリウム）下に、中間体（１ｃ）をパラ置換ニトロボロン酸化合物（ｓｍ−７）とカップリングさせ、続いて、高温（約８０℃）で加熱することにより、ニトロ中間体（６ａ）を形成する。次いで、当業者によく知られている標準的な還元手順を使用して、ニトロ基を対応するアミノ基に還元する。例えば、炭素に担持されているＰｄ触媒の存在下に、水素化することを介して、ニトロ基を還元することができる。次いで、アミノ基を所望の塩化スルホニル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−Ｃｌ）と縮合させて、中間体（６ｂ）を製造する。次いで、アミノ保護基を、使用されている特定のアミノ保護基に適切な条件を使用して除去する。例えば、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素で処理することにより、ＢＯＣ基を除去して、本発明の化合物（Ｉ−Ｃ）を製造することができる。
【００５７】
上記と同じ塩基性手順を使用して、ただし、対応するメタ置換ニトロボロン酸化合物（ｓｍ−８）をパラ置換ニトロボロン酸化合物（ｓｍ−７）の代わりに使用して、Ｒ８が−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである本発明の化合物を調製することができる。
【００５８】
【化１０】
2010509392.tif 000012
【００５９】
Ｒが水素以外である化合物では、アミノ保護基の使用は必要ない。上記と同じ手順を出発物質（ｓｍ−７またはｓｍ−８）とのカップリング反応、ニトロ基の還元および所望の塩化スルホニルとの縮合のために使用して、所望の化合物を製造することができる。
【００６０】
本発明の化合物を単離し、そのまま、またはその薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「塩」との用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指している。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機酸または塩基と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが包含される。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、さらに、これらに限られないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含されうる。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７年）参照。
【００６１】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で存在しうる。本発明の化合物のすべての立体異性形態、さらにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形態の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００６２】
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的差違を基に、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のうちの数種は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、これは、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することもできる。
【００６３】
本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒（水を包含する）と溶媒和物を生得的に形成することができ、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を包含する）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指している。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている医薬分野で通常使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」との用語は、溶媒分子が水である複合体を指している。
【００６４】
また、本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、このような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」との用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指している。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介しての相互変換を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動しうるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
【００６５】
本発明はまた、本明細書に挙げられたものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。
【００６６】
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性のために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）などのより安定な同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例えば、高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求）をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は通常、下記で本明細書に記載のスキームおよび／または実施例で開示される手順と同様の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより、調製することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体により仲介される疾患、状態および／または障害を治療するために有用であり；したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（本明細書で使用される組成物およびプロセスを包含する）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造で使用することもできる。
【００６８】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られていて、炭水化物、ろう、水、溶解性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水などの物質が包含される。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に左右される。溶媒は通常、哺乳動物に投与するのに安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶媒をベースに選択される。通常、安全な溶媒は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびその混合物が包含される。製剤はまた、薬物（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた提示を提供するために、または薬学的製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤および他の知られている添加剤を包含することができる。
【００６９】
製剤は、慣用の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（即ち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯化剤との錯体））を適切な溶媒に、上記の１種または複数の賦形剤の存在下に溶解する。本発明の化合物を典型的には、薬物の容易に制御可能な投与を提供し、優れていて取り扱いの容易な製品を患者に与えるための医薬投与形態に製剤する。
【００７０】
施与するための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。通常、分配するための物品には、医薬製剤が適切な形態でその中に装入されるコンテナが包含される。適切なコンテナは、当業者によく知られており、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料が包含される。コンテナはまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するためのいたずら防止組合せ品を包含しうる。加えて、コンテナは、コンテナの内容物を記載しているラベルをその上に装着している。ラベルはまた、適切な警告を包含してもよい。
【００７１】
本発明はさらに、動物におけるオピオイド受容体により調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する。方法は、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体（特に、μおよびκオピオイド受容体）に拮抗することにより利益を受ける疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
【００７２】
本発明の一態様は、肥満および肥満関連障害（例えば、太りすぎ、体重増加または体重維持）の治療である。
【００７３】
肥満および太りすぎは通常、体脂肪全体と関連していて、疾患の相対的な危険性を判断するボディマス指数により定義される。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることにより算出される（ｋｇ／ｍ２）。太りすぎは典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩと定義され、肥満は典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩと定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８年）参照。
【００７４】
本発明の他の態様は、メタボリックシンドロームなどの肥満併発病的状態の治療である。メタボリックシンドロームには、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が包含される。メタボリックシンドロームについてのより詳細な情報に関しては、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５年）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５年）参照。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しない媒体対照に比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールなどの少なくとも１つの冠状動脈疾患危険因子において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清レベルにおいて統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらしうる。
【００７５】
約１００ｋｇの体重を有する健康な成人では、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇから約１０ｍｇの範囲の用量で典型的には、十分であり、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、一般的な用量範囲における多少の変動が、治療される対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要となることがある。特定の患者への用量範囲および最適な用量の決定は十分に、本開示の利益を有する当業者の能力の範囲内である。また、本発明の化合物を、持続放出、調節放出および遅延放出製剤で使用することができ、これらの形態もまた、当業者によく知られていることを特記する。
【００７６】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することができる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与することを包含する治療方法もまた、提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤には、抗肥満薬が包含される。
【００７７】
適切な抗肥満薬には、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（リモナバントなど）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ  タイプ１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボムベシンアゴニスト）、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）およびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）から市販のＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒト−アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ−分泌阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの腸選択的ＭＴＰ阻害剤）が包含される。
【００７８】
本発明の組合せ態様で使用するための好ましい抗肥満薬には、ＣＢ−１アンタゴニスト、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、ＣＣＫａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、ＰＹＹ１−３６（より好ましくは、ＰＹＹ３−３６、ペギル化ＰＹＹ３−３６などの類似体を包含）、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト、ブロモクリプチン、オルリスタットおよびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と組み合わせて投与する。
【００７９】
シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されている通りに調製することができ；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号および同第３，７５２，８８８号に記載されている通りに調製することができ；オルリスタットは、米国特許第５，２７４，１４３；同第５，４２０，３０５号；同第５，５４０，９１７号；および同第５，６４３，８７４号に記載されている通りに調製することができ；ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含）は、米国特許出願公開第２００２／０１４１９８５号およびＷＯ０３／０２７６３７に記載されている通りに調製することができ；５ＨＴ２ｃアゴニストは、米国特許第６，８２５，１９８号に記載されている通りに調製することができる。
【００８０】
好ましいＣＢ−１アンタゴニストには、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能であるか、または米国特許第５，６２４，９４１号に記載されている通りに調製することができるリモナバント（商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）としても知られているＳＲ１４１７１６Ａ）；Ｔｏｃｒｉｓ（商標）、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯから入手することができるＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＡＭ２５１）；米国特許第６，６４５，９８５号に記載されている通りに調製することができる［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］（ＳＲ１４７７７８）；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０に記載されている通りに調製することができるＮ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミドおよびＮ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号に記載されている通りに調製することができる１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩；米国特許出願公開第２００４／０１５７８３９号に記載されている通りに調製することができる１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミドおよび１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；米国特許出願公開第２００４／０２１４８５５号に記載されている通りに調製することができる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；米国特許出願公開第２００５／０１０１５９２号に記載されている通りに調製することができる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン；米国特許出願公開第２００４／０２１４８３８号に記載されている通りに調製することができる２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０２／０７６９４９に記載されている通りに調製することができる（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３１９）および（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３２６）；米国特許第６，４３２，９８４号に記載されている通りに調製することができるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド；米国特許第６，５１８，２６４号に記載されている通りに調製することができる１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７に記載されている通りに調製することができる２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；米国特許第５，７４７，５２４号に記載されている通りに調製することができる４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（ＬＹ−３２０１３５）；ＷＯ０４／０１３１２０に記載されている通りに調製することができる１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１に記載されている通りに調製することができる［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノンが包含される。
【００８１】
好ましい腸作用性ＭＴＰ阻害剤には、両方とも米国特許第６，７２０，３５１号に記載されている方法を使用して調製することができるジルロタピド（（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）および１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；すべて、米国特許出願公開第２００５／０２３４０９９号に記載されている通りに調製することができる（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミドおよび（Ｓ）−２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミド；米国特許第５，５２１，１８６号および同第５，９２９，０７５号に記載されている通りに調製することができる（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ミトラタピドまたはＲ１０３７５７としても知られており、商品名Ｙａｒｖｉｔａｎ（商標）としても知られている）；ならびに米国特許第６，２６５，４３１号に記載されている通りに調製することができるインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）が包含される。
【００８２】
最も好ましいのは、ジルロタピド、ミトラタピド、（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミドまたは（Ｓ）−２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミドである。
【００８３】
好ましいＣＣＫａアゴニストには、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１６０３４または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されている通りに調製することができるＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドが包含される。
【００８４】
好ましいＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニストには、米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号に記載されている通りに調製することができる２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；ならびに、すべてＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０に記載されている通りに調製することができる３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；およびトランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ならびに薬学的に許容できるその塩およびエステルが包含される。
【００８５】
上記で挙げた米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に援用される。
【００８６】
文献中の証拠はまた、オピオイド受容体アンタゴニストが、２型糖尿病（インスリン抵抗性）、炎症、うつ病および肝臓線維症の治療に有用であろうことを示している。その結果、本発明の化合物はまた、肥満および上記の肥満関連疾患に加えて、これらの適応症を治療するために使用することができる。
【００８７】
インスリン抵抗性：Ｃｕｃｉｎｅｌｌｉら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、８１（４）１０４７〜１０５４（２００４年）。（ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う閉経後女性においてインスリン感受性を改善することが示された）；Ｆｕｌｇｈｅｓｕら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４７（２）：１５８〜１６２（１９９８年）。（ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）女性においてインスリン感受性を改善することが示された）；およびＶｉｌｌａら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ、４６（５）、５３８〜５４３（１９９７年）。（ナルトレキソンは、インスリン過剰血症を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）女性においてインスリン感受性を改善することが示された）。
【００８８】
炎症：Ｇｒｅｅｎｅｌｔｅｃｈら、Ｂｒａｉｎ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１８：４７６〜４８４（２００４年）。（ナルトレキソンは、ラットにおいてＬＰＳ−刺激ＴＮＦ−α産生を阻害することが示された）。
【００８９】
うつ病：Ｍａｇｕｅ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３０５：３２３〜３３０（２００３年）。（κオピオイド受容体アンタゴニストは、うつ病のための齧歯類モデルにおいて、活性であることが示された）。
【００９０】
肝臓線維症：Ｅｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉら、Ｇｕｔ、５５：１６０６〜１６１６（２００６年）。（ナルトレキソンは、胆管結紮ラットにおいて、肝臓線維症を和らげることが示された）。
【００９１】
本発明の実施形態を次の実施例で説明する。しかしながら、その他の変法が、当業者に知られているか、または本開示を考慮すれば明らかであるので、本発明の実施形態は、これらの実施形態の特定の細部に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００９２】
別段に規定されていない限り、出発物質は通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商業的供給源から入手することができる。次の略語を、下記に挙げる対応する物質を表すために調製で使用する。
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロリド
【００９３】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから市販）で室温、４００ＭＨｚでプロトンに関して記録した。化学シフトは、内部対照としての残留溶媒に対する百万分率（δ）で表されている。ピークの形状は、次の通りに示される：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロード単一線；２ｓ、２の単一線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合には、予想強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ−含有イオンで約３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ−含有イオンで１：１）、低い方の質量イオンのみの強度が示されている。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示されている。ＭＳピークは、すべての実施例で報告されている。光学回転は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して、示されている温度で決定されており、次の通り［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）および溶媒で報告されている。カラムクロマトグラフィーを、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で、ガラスカラム中、またはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中で、低窒素圧力下に行った。
【００９４】
鍵となる中間体の調製
中間体４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ）の調製：
【００９５】
【化１１】
2010509392.tif 000013
ジイソプロピルアミン（１９４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液を氷／水浴中で冷却し、その間に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液６９．５ｍＬ）をシリンジを介して徐々に加えた。３０分後に、溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、その間に、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１７３．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中）を２５分間にわたって段階的に加えた。３０分間攪拌した後に、ジメチルホルムアミド（２０８．４ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって反応混合物に段階的に加えた。冷却浴中でさらに２時間攪拌した後に、酢酸（３５ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、水（５００ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物をエーテル（１Ｌ）で抽出し、有機相を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。回転蒸発器で有機相を濃縮した後に、生じた茶色の固体をヘキサンで滴定し、その後、濾過すると、表題化合物（Ｉ−１ａ）が無色の固体（３７．８ｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，２Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：（Ｍ＋１）２２０。
【００９６】
中間体（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−１ｂ）の調製：
【００９７】
【化１２】
2010509392.tif 000014
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ：３０ｇ）およびイソアミルアミン（１３ｇ）をジクロロエタン（１Ｌ）と周囲温度で混合した。２時間攪拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｇ）を反応混合物に加えた。一晩攪拌した後に、反応混合物を２Ｍの水酸化カリウム水溶液で処理した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濾過し、回転蒸発器で濃縮すると、表題化合物（Ｉ−１ｂ）がオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく、次の変換で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（ｄ，６Ｈ）、１．２２（ｂｓ，１Ｈ）、１．３４（ｄｔ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。
【００９８】
中間体（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｃ）の調製：
【００９９】
【化１３】
2010509392.tif 000015
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−１ｂ：４０ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中で混合し、混合物を６０℃に加熱した。８時間後に、水を反応混合物に加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン中１％から５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−１ｃ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８５（ｄ，６Ｈ）、１．３０〜１．６０（ｍ，１２Ｈ）、３．００〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
中間体（４’−シアノ−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ）の調製：
【０１０１】
【化１４】
2010509392.tif 000016
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｃ：１０．０ｇ）を４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸（６．０ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．２ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）と窒素雰囲気下に混合した。還流で加熱しながら１２時間激しく攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−１ｄ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
中間体（４’−カルバモイル−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ）の調製：
【０１０３】
【化１５】
2010509392.tif 000017
（４’−シアノ−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｄ：３０ｇ）をジメチルスルホキシド１５０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（２０ｇ）および３０％の過酸化水素水溶液２０ｍＬと混合した。室温で１２時間攪拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中５０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−１ｅ）２８ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
中間体４−ブロモ−３−メチル−ベンズアルデヒド（Ｉ−２ａ）の調製：
【０１０５】
【化１６】
2010509392.tif 000018
出発物質（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾニトリル、１２．８ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、−６０℃に冷却し、その間に、トルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（６７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、温度を−６０から−５０℃に維持しながら３０分にわたって滴加した。反応を室温に徐々に加温し、さらに３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、２０分間攪拌することにより、反応をクエンチし、その後、１Ｎの塩酸水溶液を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に徐々に加温し、その後、酢酸エチル（２回）を使用して通常の方法で抽出により後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−２ａ）５．６ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
中間体（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−２ｂ）の調製：
【０１０７】
【化１７】
2010509392.tif 000019
４−ブロモ−３−メチル−ベンズアルデヒド（Ｉ−２ａ：１０．２０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、その後、イソアミルアミン（６．７５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応を、濃（３７％）塩酸を使用してクエンチし、揮発性物質を回転蒸発器で減圧下に除去した。生じた残差を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−２ｂ）１３．７ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｂｓ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：２７０（Ｍ＋１）
【０１０８】
中間体（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｃ）の調製：
【０１０９】
【化１８】
2010509392.tif 000020
（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−２ｂ：１３．７ｇ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬおよび炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後、室温に冷却し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物（Ｉ−２ｃ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｄ，６Ｈ）、１．３５〜１．５６（ｍ，１２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１１０】
中間体（４’−シアノ−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｄ）の調製：
【０１１１】
【化１９】
2010509392.tif 000021
（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｃ：１２ｇ）を４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸（７．２０ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３．０ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。９５℃で加熱しながら４８時間激しく攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−２ｄ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
中間体（４’−カルバモイル−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｅ）の調製：
【化２０】
2010509392.tif 000022
（４’−シアノ−２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｄ：１２．５ｇ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（４．３ｇ）および３０％の過酸化水素水溶液４．０ｍＬと混合した。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２回）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（５回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカで、ヘプタン中５０〜６０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−２ｅ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
中間体４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３ａ）の調製：
【０１１４】
【化２１】
2010509392.tif 000023
４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒドを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、２４、１１５５〜１１６１に記載の手順を使用して調製した。
【０１１５】
４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾニトリル（７．０５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、−６０℃に冷却し、その間に、トルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（３３．４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を、温度を−６０から−５０℃に維持しながら３０分にわたって徐々に滴加した。反応を室温に徐々に加温し、さらに３時間攪拌した。反応を、酢酸エチルを使用してクエンチし、２０分間攪拌した後に、１Ｎの塩酸を０℃で加えた。次いで、反応を室温に徐々に加温した。反応を、酢酸エチル（２回）を使用して抽出した。溶媒を除去すると、表題化合物（Ｉ−３ａ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）
【０１１６】
中間体（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−３ｂ）の調製：
【０１１７】
【化２２】
2010509392.tif 000024
４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３ａ：１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、イソアミルアミン（４．７８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物を、濃（３７％）塩酸を使用してクエンチし、揮発性物質を減圧下に除去した。残渣を２Ｎの水素化ナトリウム水溶液に入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題生成物（Ｉ−３ｂ：１２．７ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．４０（ｄｔ，２Ｈ）、１．６２（ｔｈ，１Ｈ）、１．８（ｂｓ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
中間体（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｃ）の調製：
【０１１９】
【化２３】
2010509392.tif 000025
酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶けている（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−３ｂ：１２．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ））および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）と混合した。５０℃で２時間攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、分離漏斗に移した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、フラッシュシリカゲルを使用し、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶離してカラムクロマトグラフィー精製すると、表題化合物（Ｉ−３ｃ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｄ，６Ｈ）、１．３５〜１．５６（ｍ，１２Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．４〜４．５（ｍ，２Ｈ）、７．０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
中間体（３−クロロ−４’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｄ）の調製：
【０１２１】
【化２４】
2010509392.tif 000026
２５０ｍｌ丸底フラスコに、（４−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｃ：１２ｇ）を、続いて４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸（７．２０ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３．０ｇ）を加えた。反応混合物を９５℃で４８時間加熱した後に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−３ｄ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｂｓ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
中間体（４’−カルバモイル−３−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｅ）の調製：
【０１２３】
【化２５】
2010509392.tif 000027
（３−クロロ−４’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｄ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００ｍＬに溶かし、これに、炭酸カリウムおよび水中３０％の過酸化水素４．０ｍＬを加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル（２回）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（５回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物（Ｉ−３ｅ）を、粗製生成物を酢酸エチルに溶かし、ヘプタンを加えることにより単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，６Ｈ）、１．３〜１．６（ｍ，１２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
中間体４’−ホルミル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（Ｉ−４ａ）の調製：
【０１２５】
【化２６】
2010509392.tif 000028
４−ブロモ−３−メチル−ベンズアミド（１５．０２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１４．０３ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）中で混合した。９５℃で４８時間加熱した後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトプラグに通し、１，２−ジメトキシエタンですすいだ。揮発性物質を減圧下に除去すると、表題化合物（Ｉ−４ａ）１６ｇが無色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝２４０）
【０１２６】
（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｂ）の調製：
【０１２７】
【化２７】
2010509392.tif 000029
［２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド（４Ａ：５．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間後に、室温に冷却し、水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーを使用してシリカゲルで、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｂ）７．０ｇが得られた。
【０１２８】
中間体４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンズアミド（Ｉ−５ａ）の調製：
【０１２９】
【化２８】
2010509392.tif 000030
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、氷／水浴中で冷却し、その間に、ＥＤＣＩ（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後に、反応混合物を周囲温度に加温し、３０分間攪拌した後に、イソアミルアミン（１．５９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後に、水を加え、反応混合物をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−５ａ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４４，６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝２８９）
【０１３０】
中間体（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−５ｂ）の調製：
【０１３１】
【化２９】
2010509392.tif 000031
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンズアミド（Ｉ−５ａ：２．６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン（２０ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ）で室温で処理した。還流で２４時間加熱した後に、反応混合物を濃ＨＣｌで慎重に処理し、次いで、還流でさらに１時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、反応混合物を濾過し、生じた固体を１ＮのＮａＯＨ水溶液に懸濁させ、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させた。生じた物質を、さらに精製することなく、後続の反応で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，１．０４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝２７５）
【０１３２】
中間体（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｃ）の調製：
【０１３３】
【化３０】
2010509392.tif 000032
（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｉ−５ｂ：１．７８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーを使用してシリカゲルで、ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題生成物（Ｉ−５ｃ）２．４５ｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、３．１６（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３７５）
【０１３４】
中間体（３’−シアノ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｄ）の調製：
【０１３５】
【化３１】
2010509392.tif 000033
（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｃ：１．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）に窒素下に溶かした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５ｍｏｌ％）を、続いて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、３−シアノ−フェニルボロン酸（０．８８３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２４時間加熱し、その後、室温に冷却し、セライトで濾過し、ジメトキシエタンですすいだ。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題生成物（Ｉ−５ｄ）１．２５ｇ（７８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５〜１．５５（ｍ，１２Ｈ）、３．１２〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜７．１３（ｍ，Ｊ＝１１．６３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３９７）
【０１３６】
（３’−カルバモイル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｅ）：
【０１３７】
【化３２】
2010509392.tif 000034
（３’−シアノ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｄ：１．２０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．５０２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液０．２５０ｍＬで処理した。１８時間後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（１．２５ｇ、９９％）が得られ、これは、次の反応に入れ、そのまま使用するのに十分に純粋であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，１２Ｈ）、３．０９〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
中間体トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−４−ホルミル−フェニルエステル（Ｉ−６ａ）の調製：
【０１３９】
【化３３】
2010509392.tif 000035
３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ）およびピリジン（９．１６ｇ）をジクロロメタン２５０ｍＬ中で混合し、生じた溶液を氷／水浴中で冷却し、その間に、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（１９．６ｇ）を１５分間にわたって段階的に加えた。１時間後に、氷／水浴を外し、反応混合物をさらに１時間攪拌し、その間に、周囲温度に加温した。反応混合物を、氷で冷却された炭酸水素ナトリウムと混合し、有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−６ａ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
中間体２’−クロロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６ｂ）の調製：
【０１４１】
【化３４】
2010509392.tif 000036
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−クロロ−４−ホルミル−フェニルエステル（Ｉ−６ａ：１０．０ｇ）、３−シアノ−フェニル−ボロン酸（５．２６ｇ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３．００ｇ）をジメトキシエタン１００ｍＬ中で混合し、次いで、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで処理し、その後、１００℃オイル浴中で加熱した。２４時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−６ｂ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
中間体２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６ｃ）の調製：
【０１４３】
【化３５】
2010509392.tif 000037
２’−クロロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６ｂ：６．０ｇ）をメタノール１５０ｍＬに溶かし、その後、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ）を段階的に加えた。１時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を酢酸エチル１００ｍＬに入れ、水２０ｍＬで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−６ｃ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４４】
中間体２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸アミド（Ｉ−６ｄ）の調製：
【０１４５】
【化３６】
2010509392.tif 000038
２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−６ｃ）をジメチルスルホキシド５０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（２．８ｇ）で、続いて過酸化水素水溶液（３０％溶液１０ｍＬ）で処理した。１８時間後に、反応混合物を水２００ｍＬと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−６ｄ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ４．７３（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３（ｂｓ，１Ｈ）、６．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．４５，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．７３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
中間体２’−クロロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸アミド（Ｉ−６ｅ）の調製：
【０１４７】
【化３７】
2010509392.tif 000039
２’−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸アミド（Ｉ−６ｄ：５．０ｇ）を酢酸エチル５００ｍＬに懸濁させ、活性化二酸化マンガン（５当量）で処理した。１２時間攪拌した後に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−６ｅ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ５．７９（ｂｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
中間体（４’−｛［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−カルバモイル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７ａ−１）の調製：
【０１４９】
【化３８】
2010509392.tif 000040
（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｂ：２００．０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０ｍＬ）に溶かし、１２０℃に加熱した。２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下に除去した。生じた残渣を、さらに精製することなく次の反応で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４〜１．６３（ｍ，１２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝２０．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，５Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／Ｚ＝４６６）。
【０１５０】
中間体［３’−（ジメチルアミノメチレン−カルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７ａ−２）の調製：
【０１５１】
【化３９】
2010509392.tif 000041
（３’−カルバモイル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｅ：０．８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）に溶かし、１２０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下に除去した。粗製残渣（０．９ｇ）を、精製することなく次の反応で使用した。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝４７０）。
【０１５２】
中間体（３−メチル−ブチル）−（２−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８ａ）の調製：
【０１５３】
【化４０】
2010509392.tif 000042
（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｃ：２５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルに加え、１，２−ジメトキシエタン２ｍＬに溶かした。この溶液に、４−ニトロ−フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１ｍＬおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、その後、マイクロ波照射により８０℃に１５分間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィーを使用してヘプタン中１５％の酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有バンドを回収および抽出し、続いて、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｉ−８ａ：０．１５０ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，１２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝２５．９６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
中間体（４’−アミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８ｂ）の調製：
【０１５５】
【化４１】
2010509392.tif 000043
メタノール（１２．１ｍＬ）中の（３−メチル−ブチル）−（２−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９ａ：０．１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、Ｈ−ｃｕｂｅ装置（大気圧、流速＝１ｍＬ／分、水素レベル＝全水素、温度＝３５℃）を使用して水素化した。反応混合物を、炭素カートリッジに担持されているパラジウムに通過させ、内容物を集め、減圧下に濃縮した。生じた表題化合物（Ｉ−８ｂ）をさらに精製することなく、次の反応に進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，１２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝３６．２９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５６】
中間体（４’−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８ｃ）の調製：
【０１５７】
【化４２】
2010509392.tif 000044
（４’−アミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｉ−９ｂ：１２８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）および塩化メチルスルホニル（０．０７７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後に、揮発性物質を減圧下に除去し、次いで、残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で処理した。５０℃で１時間攪拌した後に、次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィーを使用してヘプタン中６５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物（Ｉ−８ｃ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１〜１．５２（ｍ，１２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝３１．３５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、７．１２〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝４６１）
【０１５８】
（実施例１）
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｅ１−０１）の調製：
【０１５９】
【化４３】
2010509392.tif 000045
（４’−カルバモイル−３，５−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｅ：４０ｇ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶かし、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液３４ｍＬで処理した。室温で一晩攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた粗製物質をエタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、還流で２０分間加熱し、室温で一晩攪拌した。生じたスラリーを濾過により回収し、冷却エタノールですすぎ、真空下に乾燥させると、表題化合物（Ｅ１−０１：２５ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６〜１．８（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）。
【０１６０】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物（Ｅ１−０２）の調製：
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド（Ｅ１−０１：１ｇ）を無水エタノール１０ｍＬに加熱しながら溶かした。固体を溶かした後に、加熱を中断し、溶液を攪拌し、その間に、水１０ｍＬを加えた。周囲温度で２４時間攪拌している間に、沈澱物が形成し、これを、濾過により集め、空気乾燥させると、表題化合物（Ｅ１−０２）が無色の固体として得られた。融点＝２２９℃；Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、６．７９；Ｎ、６．９９；Ｃｌ、８．８４；Ｆ、９．４８。実測値：Ｃ、５９．９７；Ｈ、６．８２；Ｎ、６．８０；Ｃｌ、８．９７；Ｆ、９．６５。
【０１６１】
下記の表１Ａおよび１Ｂに挙げられている化合物を、３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｅ１−０１）の合成のために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
【０１６２】
【表１−１】
2010509392.tif 000046
【０１６３】
【表１−２】
2010509392.tif 000047
【０１６４】
【表１−３】
2010509392.tif 000048
【０１６５】
【表２−１】
2010509392.tif 000049
【０１６６】
【表２−２】
2010509392.tif 000050
【０１６７】
【表３】
2010509392.tif 000051
【０１６８】
【表４−１】
2010509392.tif 000052
【０１６９】
【表４−２】
2010509392.tif 000053
【０１７０】
（実施例２）
２，２’−ジメチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｅ２−０１）の調製：
【０１７１】
【化４４】
2010509392.tif 000054
（４’−カルバモイル−２’，２−ジメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｅ：１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素２０ｍＬで処理した。室温で一晩攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた粗製物質をメタノールに溶かし、次いで、酢酸エチルを加えると、白色の固体が沈殿し、これを濾過により単離した。この固体を、イソプロパノール（１ｇ：２０ｍＬ）に懸濁させ、還流で２０分間加熱し、室温で一晩攪拌した。生じたスラリーを、濾過を介して集め、冷却イソプロパノールですすぎ、真空下に乾燥させると、表題化合物（Ｅ２−０１）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６〜１．８（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：３２５（Ｍ＋１）
【０１７２】
（実施例３）
３’−クロロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｅ３−０１）の調製：
【０１７３】
【化４５】
2010509392.tif 000055
（４’−カルバモイル−３−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｅ：１２．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素３０ｍｌで処理した。室温で２４時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、粗製物質をメタノールに溶かし、酢酸エチルを徐々に加えて、生成物を沈殿させ、これを濾過により単離することにより、生成物を単離した。温エタノール１０部に溶かし、その後、室温に冷却することにより、固体を結晶化させた。４８時間攪拌した後に、生じたスラリーを、濾過を介して集め、冷却エタノールですすぐと、表題化合物（Ｅ３−０１）が無色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６〜１．８（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３４５（Ｍ＋１）
【０１７４】
（実施例４）
２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド（Ｅ４−０１）の調製：
【０１７５】
【化４６】
2010509392.tif 000056
４’−ホルミル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（Ｉ−４ａ：４．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（３６．２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中で混合した。１２時間後に、反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に、反応混合物を濃（３７％）塩酸水溶液で処理し、揮発性物質を減圧下に除去した。残渣を２Ｎの水酸化ナトリウムに入れ、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物（Ｅ４−０１）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４４，６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３１１）
【０１７６】
アンモニウム塩−（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アンモニウムクロリド（Ｅ４−０２）への変換：
（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−４ｂ：８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ）で処理した。１２時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定し、濾過により単離すると、表題化合物（Ｅ４−０２）７．１ｇが無色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）１．６６〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３１１）
【０１７７】
下記表４Ａおよび４Ｂに挙げられた化合物を、２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド（Ｅ４−０１）および（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アンモニウムクロリド（Ｅ４−０２）の合成のために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
【０１７８】
【表５−１】
2010509392.tif 000057
【０１７９】
【表５−２】
2010509392.tif 000058
【０１８０】
【表５−３】
2010509392.tif 000059
【０１８１】
【表６−１】
2010509392.tif 000060
【０１８２】
【表６−２】
2010509392.tif 000061
【０１８３】
【表６−３】
2010509392.tif 000062
【０１８４】
【表６−４】
2010509392.tif 000063
【０１８５】
【表６−５】
2010509392.tif 000064
【０１８６】
【表６−６】
2010509392.tif 000065
【０１８７】
【表６−７】
2010509392.tif 000066
【０１８８】
【表６−８】
2010509392.tif 000067
【０１８９】
【表６−９】
2010509392.tif 000068
【０１９０】
【表６−１０】
2010509392.tif 000069
【０１９１】
【表６−１１】
2010509392.tif 000070
【０１９２】
【表６−１２】
2010509392.tif 000071
【０１９３】
【表６−１３】
2010509392.tif 000072
【０１９４】
【表６−１４】
2010509392.tif 000073
【０１９５】
【表７】
2010509392.tif 000074
【０１９６】
（実施例５）
（３’−カルバモイル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アンモニウムクロリド（Ｅ５−０１）の調製：
【０１９７】
【化４７】
2010509392.tif 000075
［（３’−カルバモイル−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５ｄ：０．１８０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液１ｍＬで処理した。１時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮すると、固体が得られ、これを、ヘキサンで滴定すると、濾過の後に、表題生成物（Ｅ５−０１）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３４，６．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．１３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３１５）
【０１９８】
（実施例６）
下記表６Ａに挙げられた化合物を、次の一般的手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質で調製した。
【０１９９】
対応するアミンモノマー（０．２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬ丸底バイアルに計量導入し、続いて、２’−クロロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸アミド（酢酸２％を含有する１：１のＴＨＦ／ＤＭＳＯ中０．１５Ｍの溶液０．４ｍＬ）を加えた。バイアルを５分間振盪した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１：１のＴＨＦ／ＤＭＳＯ中１Ｍの懸濁液０．４ｍＬ）を加えた。次いで、バイアルに封をし、周囲温度で２４時間振盪し、その後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液０．５ｍＬ）を加えた。４５分の後に、水性相を酢酸エチル２ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を真空下に濃縮すると、残渣が得られた。残渣をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＰｒｅｐＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍスチールカラム、２０ｍＬ／分で、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する９５：５の水／アセトニトリル溶液で１分間、続いて、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する５：９５の水／アセトニトリル溶液で７分目に勾配終結する溶離により精製した。下記の化合物は、分で表示されている記載の保持時間で溶離した。
【０２００】
【表８】
2010509392.tif 000076
【０２０１】
（実施例７）
［２’−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミンヒドロクロリド（Ｅ７−０１）の調製：
【０２０２】
【化４８】
2010509392.tif 000077
（４’−｛［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−カルバモイル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７ａ−１：２２２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（０．０３５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した後に、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離して精製した。生成物含有バンドを単離し、抽出し、抽出物を減圧下に濃縮すると、残渣が得られた。残渣をメタノールに溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。２時間後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定すると、懸濁液が得られた。固体を濾過により単離すると、表題化合物（Ｅ７−０１）が無色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３３５）。
【０２０３】
［２−フルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン塩酸塩（Ｅ７−０２）の調製：
【０２０４】
【化４９】
2010509392.tif 000078
［３’−（ジメチルアミノメチレン−カルバモイル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７ａ−２：０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．１０２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を酢酸６ｍＬ中で混合し、９０℃に加熱した。２時間後に、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下に除去した。生じた残渣を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲルを使用して、ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶離して精製すると、対応するＢＯＣ−保護物質が得られた。ＢＯＣ−保護物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。２時間後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定すると、懸濁液が得られた。固体を濾過により単離すると、表題化合物（Ｅ７−０２）が無色の固体（０．６０ｇ、８３％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２９，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．８９，２．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３３９）
【０２０５】
下記表７Ａおよび７Ｂに挙げられた化合物を、（３−メチル−ブチル）−［２’−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アンモニウムクロリド（Ｅ７−０１）および［２−フルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン（Ｅ７−０２）を合成するために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
【０２０６】
【表９−１】
2010509392.tif 000079
【０２０７】
【表９−２】
2010509392.tif 000080
【０２０８】
【表１０】
2010509392.tif 000081
【０２０９】
（実施例８）
（４’−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アンモニウムクロリド（Ｅ８−０１）の調製：
【０２１０】
【化５０】
2010509392.tif 000082
（４’−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−８ｃ：０．１４０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１ｍＬ）で処理した。１２時間攪拌した後に、揮発性物質を減圧下に除去し、生じた固体をヘキサンで滴定し、濾過により単離すると、表題化合物（Ｅ８−０１：８６ｍｇ）が無色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５７〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（ｍ／ｚ＋１＝３６１）
【０２１１】
下記表８Ａおよび８Ｂに挙げられた化合物を、（４’−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−アンモニウムクロリド（Ｅ８−０１）を合成するために上記された手順と同様の手順を使用して、市販されているか、当業者によく知られている調製を使用して調製されるか、または他の中間体のために上記された経路と同様の方法で調製される適切な出発物質を使用して調製した。
【０２１２】
【表１１】
2010509392.tif 000083
【０２１３】
【表１２】
2010509392.tif 000084
【０２１４】
薬理学的試験
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施（体重減少の促進または体重増加の低減を包含する）を、下記のプロトコルのうちの少なくとも１つにおける活性により証明することができる。
【０２１５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイ
結合アッセイ
試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し（１０−１０Ｍから１０−５Ｍ）、次いで２μｌを、９６ウェルポリプロピレンプレートに加えた。１０μＭのナルトレキソン２μｌを、非特異的活性のためにプレートに加えた。［３Ｈ］ジプレノルフィン（ＤＰＮ）を結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、続いて、プロテアーゼ阻害剤：バシトラシン１００μｇ／ｍｌ、ベンズアミジン１００μｇ／ｍｌ、アプロチニン５μｇ／ｍｌ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌ）中で希釈し、２０μｌをプレートに加えた。組換えδ、κおよびμオピオイド受容体を発現する細胞から調製された膜を結合緩衝液で希釈し、１７８μｌをプレートに加えた。プレートを覆い、オービタルシェーカーに室温で６０分間置いた。インキュベーションの終了時に、次いで、プレートをＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、１％ＰＥＩで予備浸漬）上で、氷冷結合緩衝液を使用して回収した。各フィルターを３回洗浄した。フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、シンチレーションカクテル３０μｌをウェルに加え、密閉した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ（商標）カウンターでカウントした。チェン−プルソフ式をＰＲＩＳＭソフトウェアで使用することにより、Ｋｉを決定した。Ｋｄ値は、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロット分析から得た。
【０２１６】
μ、κおよびδ結合特性ならびにオピオイドリガンドの薬理学的活性を決定するための次のバイオアッセイ系は、参照により本明細書に援用されるＢａｓｓ，Ｒ．らにより「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、７０９〜７１５（１９９６年）に記載されている。
【０２１７】
オピオイド受容体でのＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
膜を、記載されている通り（Ｂａｓｓら、１９９６年）に細胞から調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイを、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）フォーマット中で二重に、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３０μＭのＧＤＰ、０．１％のウシ血清アルブミンおよび次のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌのバシトラシン、１００μｇ／ｍｌのベンズアミジン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、５μｇ／ｍｌのロイペプチンからなるアッセイ緩衝液中で１ウェル当たり１００ｐＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］および５μｇの膜を使用して行った。次いで、アッセイ混合物を３０℃で、アンタゴニストの濃度を高めながら（１０−１０Ｍから１０−５Ｍ）１０分間インキュベーションし、それぞれオピオイド受容体δ、κおよびμのためにアゴニストＢＷ−３７３Ｕ８６（１ｎＭ）、ダイノルフィン−Ａ（１０ｎＭ）、β−エンドルフィン（１μＭ）で攻撃した。アッセイを３０℃で１時間行った。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓを２０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激作用を、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを使用して定量化し、Ｋｉ算出を、ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍ（商標）を使用して行った。上記実施例部分で挙げられた化合物で観察された平均Ｋｉ値を、受容体：μ、κおよびδのそれぞれに関して下記の表にまとめる。
【０２１８】
【表１３−１】
2010509392.tif 000085
【０２１９】
【表１３−２】
2010509392.tif 000086
【０２２０】
【表１３−３】
2010509392.tif 000087
【０２２１】
【表１３−４】
2010509392.tif 000088
【０２２２】
【表１３−５】
2010509392.tif 000089
【０２２３】
【表１３−６】
2010509392.tif 000090
【０２２４】
【表１３−７】
2010509392.tif 000091
【０２２５】
【表１３−８】
2010509392.tif 000092
【０２２６】
【表１３−９】
2010509392.tif 000093
【０２２７】
肥満および関連障害
肥満または関連摂食障害を治療するための本発明の実施（体重減少の促進または体重増加の低減を包含する）を、下記のプロトコルのうちの一方または両方における活性により証明することができる。選択された化合物を、１つまたは複数の下記モデルを使用してｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。
【０２２８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
絶食誘発再給餌モデル
次のスクリーニングを使用して、一晩絶食後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取を阻害するための試験化合物の効果を評価する。
【０２２９】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。ラットを個別に収容し、粉末化飼料を給餌する。これらを、１２時間明／暗サイクルで維持し、飼料および水を自由に与えた。動物を動物施設に１週間順応させ、その後、試験を行う。試験を、サイクルの明部の間に完了する。
【０２３０】
食物摂取効果スクリーニングを行うために、試験前日の午後にラットを個別の食物のない試験ケージに移し、ラットを一晩絶食させる。一晩絶食後に、翌朝、ラットに媒体または試験化合物を投与する。既知のアンタゴニスト（３ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として投与し、対照群には、媒体のみ（化合物なし）を与える。試験化合物を、化合物に応じて０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する。標準媒体は、水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースであり、標準的な投与経路は、経口である。しかしながら、必要な場合には、別の媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。投与の３０分後に食物をラットに与え、Ｏｘｙｍａｘ自動食物摂取系（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）を開始させる。個々のラットの食物摂取を１０分間隔で、２時間連続して記録する。必要な場合には、食物摂取を、電子計量装置を使用して手動で記録する；食物を、食物を供給した後３０分毎に、食物を供給した後４時間まで秤量する。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを媒体および標準陽性対照と比較することにより、化合物効果を決定する。
【０２３１】
上記の絶食誘発再給餌モデルにおいて、次の化合物を試験した：７Ａ−０１、７Ｂ−０１、Ｅ７−０２、７Ａ−０４、７Ａ−０５および７Ａ−０６。食物摂取の著しい低下が、各化合物で観察された。
【０２３２】
別法では、次の自発食物摂取モデルを使用して、食物摂取を決定することができる。
【０２３３】
自発食物摂取モデル
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。ラットを個別に収容し、粉末化飼料を給餌する。これらを、１２時間明／暗サイクルで維持し、飼料および水を自由に与えた。動物を動物施設に１週間順応させ、その後、試験を行う。試験の３０時間前に、ラットを個別の試験ケージに移す。暗サイクルの開始１５〜３０分前に、ラットに試験化合物または媒体のみ（化合物なし）を投与する。試験化合物を、化合物に応じて０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する。標準媒体は、水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースまたは３０％のβシクロデキストリンであり、標準的な投与経路は、経口であった。しかしながら、必要な場合には、別の様々な媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。食物摂取を、自動Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ系（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）を使用して監視した。個々のラットの食物摂取を１０分間隔で、投与の開始時から少なくとも１２時間連続して記録した。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを媒体と比較することにより、化合物効果を決定した。
【０２３４】
上記の自発食物摂取モデルにおいて、次の化合物を試験した：Ｅ１−０１、１Ａ−０７、１Ｂ−０３、Ｅ２−０１、Ｅ３−０１、４Ｂ−０４、４Ｂ−０８、Ｅ４−０１、Ｅ７−０２。食物摂取の著しい低下が、各化合物で観察された。
【０２３５】
酸素消費
全身酸素消費を、間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）から）を使用して雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（他のラット系または雌ラットを使用する場合には、明記される）で測定する。ラット（体重３００〜３８０ｇ）を熱量計チャンバーに入れ、その室を活動監視装置に入れる。これらの試験を、明サイクルの間に行う。酸素消費を測定する前に、ラットに標準飼料を自由に給餌する。酸素消費を測定する間は、食物は得られない。基礎投与前酸素消費および移動性活性を、１０分毎に２．５から３時間測定する。基礎投与前期間の終了時に、チャンバーを開けて、動物に単一用量の化合物（通常の用量範囲は０．００１から１０ｍｇ／ｋｇである）を経口胃管法により（または明記されている通りの他の投与経路、即ち、皮下、腹腔内、静脈内）により投与する。薬物は、メチルセルロース、水または他の明記されている媒体（例には、ＰＥＧ４００、３０％β−シクロデキストランおよびプロピレングリコールが包含される）中で調製する。酸素消費および移動性活性を１０分毎に、投与後にさらに１〜６時間測定する。
【０２３６】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアにより、チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口での酸素含分の差を基に、酸素消費（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を算出する。活動モニターは、各軸上に１インチ空けて配置されている１５本の赤外線を有し、２本の連続するビームが破断されると、移動性活動が記録され、結果が、カウントとして記録される。
【０２３７】
投与前および投与後の間の静止酸素消費を、１０分Ｏ２消費値を平均することにより算出するが、高移動性活動（移動性活動カウント＞１００）を除外し、投与前期間の始めの５つの値および投与後期間の始めの値を除外する。酸素消費の変化をパーセントとして報告し、投与後静止酸素消費を投与前酸素消費で割り、１００を掛けることにより算出する。実験を典型的には、ｎ＝４〜６ラットで行い、報告されている結果は、平均＋／−ＳＥＭである。＞１０％の酸素消費の上昇は、＋の結果と見なす。史的に、媒体処理されたラットは、酸素消費において投与前基底から変化を有さない。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月16日(2009.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物
【化１】
2010509392.tif 000096
［式中、
Ｒは、水素であるか、または
Ｒは、Ｒ１およびそれらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環に縮合していてもよいピロリジンまたはベンゼン環に縮合していてもよいピペリジン環を形成し、ここで、前記ピロリジン、ベンゼン環に縮合している前記ピロリジン、前記ピペリジンおよびベンゼン環に縮合している前記ピペリジンは、メチル、ハロ、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、
（ａ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、
（ｂ）（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、
（ｃ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｄ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環または
（ｅ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい部分飽和または完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の部分飽和または完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、
（ｖｉｉ）フェノキシ、および
（ｖｉｉｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｅ）および前記化学的部分（ｉ）から（ｖｉｉｉ）はそれぞれ、
ヒドロキシル、ハロ、メチルまたはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖは、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、Ｒ８は、水素、フルオロまたは−ＯＨであるか、または
Ｒ７は、水素、フルオロまたは−ＯＨであり、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロであり、
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、窒素であるか、または
Ｗは、窒素であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であるか、または
Ｗは、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘは、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ置換メチル、シアノまたはハロであり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはハロである］。
【請求項２】
Ｒが、水素であり、
Ｒ１が、
（ａ）非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、
（ｂ）ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環、
（ｃ）ベンゼン環に縮合しているＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環または
（ｄ）
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）ベンゼン環に縮合していてもよいＯ、ＳまたはＮから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロアリール、
（ｖ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５員から６員の複素環に縮合していてもよいフェニル、
（ｖｉ）ナフチル、および
（ｖｉｉ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
ここで、前記置換基（ａ）から（ｄ）および前記部分（ｉ）から（ｖｉｉ）はそれぞれ、−ＯＨ、クロロ、フルオロまたはメチルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、水素であり、
Ｒ３が、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはフルオロ置換メチルであり、
Ｖが、窒素またはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、フルオロ置換メチル、クロロ、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ６が、水素またはフルオロであり、
Ｒ９が、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ置換メチル、クロロまたはフルオロであり、
Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、窒素であるか、または
Ｗが、窒素であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であるか、または
Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、メチル、フルオロ置換メチル、シアノ、クロロまたはフルオロであり、Ｒ１１は、水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、
Ｒ８が、水素、フルオロまたは−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２’−クロロ−２，６’−ジメチル−４’−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ−｝−メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝−メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジメチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−３’−フルオロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジクロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−シクロプロピルエチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−フルオロベンジル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（３−フェニルプロピル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（３−フルオロベンジル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル−メチル）アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（２−シクロペンチルエチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−メチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−メチル−４’−｛［（２−フェノキシエチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（２−イソプロポキシエチル）−アミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（３−クロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；および
２−メチル−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル］アミノ｝メチル）−ビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−メチルブチルである、請求項７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項９】
２’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−ヒドロキシ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２’−クロロ−２，６’−ジメチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−３’−フルオロ−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２，３’−ジメチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−フルオロ−２−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−エチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド；および
２−クロロ−６−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１０】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；
２，２’−ジメチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；および
３’−クロロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１１】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドである、請求項１０に記載の化合物、その塩酸塩または前記塩酸塩の水和物。
【請求項１２】
３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−４’−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミドヒドロクロリド一水和物である化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環である、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１４】
２’−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２，６’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２−エチル−２’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２，２’−ジクロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−３’，５’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−３’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−３’−ヒドロキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−３’−フルオロビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］−２’５’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
２−クロロ−４’−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
４’−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド；および
４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−アミノ）メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｎであり、
ここで、Ｒ５およびＲ１０は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
３−メチル−４−（６−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンズアミド；
および
３−クロロ−４−｛６−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｃ−Ｒ５であり、Ｗが、Ｎであり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１８】
４−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンズアミド；および
３−クロロ−４−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−メチル］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１９】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｎであり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２０】
５−メチル−６−（４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝フェニル）−ニコチンアミド；
６−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−５−メチル−ニコチンアミド；および
５−クロロ−６−｛４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］フェニル｝−ニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２１】
Ｒ７が、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２２】
Ｎ−（２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−メタン−スルホンアミド；および
Ｎ−｛４’−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−アミノ）−メチル］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝−メタン−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒ７が、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
［２’−メチル−４’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝−ブタン−１−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］メチル｝−ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−２’−メチル−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２−フルオロ−４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；および
３−メチル−Ｎ−｛［４’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２’−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−ブタン−１−アミン
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２５】
Ｒ７が、水素、フルオロまたは−ＯＨであり、
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項１または２に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２６】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２７】
Ｒ１が、非直鎖状（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル、ベンゼン環に縮合している完全飽和（Ｃ５〜Ｃ６）炭素環または
（ｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい完全飽和（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｉｉｉ）ベンゼン環に縮合していてもよい酸素原子を含有する５員から６員の完全飽和複素環、
（ｉｖ）クロロまたはフルオロで置換されていてもよいフェニル、および
（ｖ）フェノキシ
からなる群から選択される化学的部分で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｖが、Ｎであり、Ｗが、Ｃ−Ｒ１０であり、Ｘが、Ｃ−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項２に記載されている通りである、請求項２６に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２８】
２’，６−ジフルオロ−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−メチル−４’−｛［（３−メチルブチル）アミノ］−メチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−４’−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−３−カルボキサミド；および
２’−クロロ−４’−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−アミノ｝メチル）−ビフェニル−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２９】
Ｒ８が、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３０】
Ｒ８が、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項２５に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３１】
［２−フルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛［３’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−ブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２’−フルオロ−２−メチル−５’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−｛［２，２’−ジフルオロ−５’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−３−メチルブタン−１−アミン；
［２−クロロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
（３−メチル−ブチル）−［２−メチル−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン；および
［２，６−ジフルオロ−３’−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−（３−メチル−ブチル）−アミン
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３２】
（ａ）前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および
（ｂ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、治療有効量で存在する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種の他の薬剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の他の薬剤が、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲抑制薬、神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロン、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストおよびグレリンアプタマーからなる群から選択される抗肥満薬である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記抗肥満薬が、
リモナバント；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；
１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩およびベシル酸塩；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン；
２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン；および
［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノン
からなる群から選択されるＣＢ−１アンタゴニストである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３８】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３９】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療するための、請求項３２、３３、３４、３５または３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害するための、請求項３２、３３、３４、３５または３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
動物において肥満または肥満関連摂食障害を治療するための医薬品の製造での請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
動物において体重減少を維持するか体重増加を阻害するための医薬品の製造での請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010509392.tif 000097
2010509392.tif 000098
2010509392.tif 000099