(57)【要約】式１のトリアゾール誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体は従来の抗真菌剤よりも広域スペクトルの病原菌に対して優れた抗真菌活性を示し、低毒性である。
2010529985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体：
【化１】
2010529985.tif 000024
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２を示し、
ＲはＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１個〜４個の原子を含む５員〜１０員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１つ以上の置換基で置換される。
【請求項２】
前記Ｒが
【化２】
2010529985.tif 000025
であり、
式中、
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル及びペルフルオロＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはペルフルオロＣ１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
表に示す構造の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表１】
2010529985.tif 000026
【表２】
2010529985.tif 000027
【表３】
2010529985.tif 000028
【表４】
2010529985.tif 000029
【表５】
2010529985.tif 000030
【請求項４】
１）式２の化合物を塩基の存在下で式３の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式５の化合物を得る段階；及び、
２）該式５の化合物を式６の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化３】
2010529985.tif 000031
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は前記請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項５】
１）式６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式８の化合物を得る段階；及び、
２）該式８の化合物を式３の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化４】
2010529985.tif 000032
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項６】
１）式１６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式１８の化合物を得る段階；及び、
２）該式１８の化合物を式６の化合物と反応させる段階を含む、式１ｂの化合物の製造方法：
【化５】
2010529985.tif 000033
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２であり、
Ｄ及びＲ２は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項７】
１）式１９の化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式２０の化合物を得る段階；
２）該式２０の化合物をクロロオキソ酢酸エチルと反応させて式２１の化合物を得る段階；及び、
３）該式２１の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−１の化合物の製造方法：
【化６】
2010529985.tif 000034
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、または４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【請求項８】
１）式２２の化合物をクロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応させて式２３の化合物を得る段階；
２）該式２３の化合物をシアノギ酸エチルと反応させて式２４の化合物を得る段階；及び、
３）該式２４の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−２の化合物の製造方法：
【化７】
2010529985.tif 000035
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項９】
１）式２８の化合物を加水分解させて式２９の化合物を得る段階；及び、
２）該式２９の化合物をカップリング剤を用いて式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｄの化合物の製造方法：
【化８】
2010529985.tif 000036
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を活性成分として含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗真菌活性を有する新規のトリアゾール誘導体、その製造方法、及びこれを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおける真菌感染症の発生が組職移植やＨＩＶ／ＡＩＤＳのような免疫系の再構成によって増加している。免疫不全患者の真菌感染症は心身障害、肌粘膜疾患または死亡を引き起こし得る。真菌感染症の予防及び治療のためにアンフォテリシンＢ、フルシトシン、及び各種のアゾール誘導体が抗真菌剤として用いられている。しかし、このような薬剤の長期使用は、低い治療効果、毒性、狭域抗菌スペクトル、及び真菌の薬剤耐性のような副作用のため、満足すべき結果が得られなかった。例えば、アンフォテリシンＢは腎臓毒性、低カリウム血症（ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉａ）、及び貧血などの副作用を、フルシトシンは遺伝子突然変異及び２次耐性を起こし得るために制限的に用いられる。また、アゾール誘導体は、２個または３個の窒素原子を含むアゾール環を有し、２個の窒素原子を有するイミダゾール誘導体（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ））と、３個の窒素原子を含むトリアゾール誘導体（イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ））とに分類される。ケトコナゾールを除いたイミダゾール系抗真菌剤は表在性真菌治療剤として用いられ、トリアゾール系抗真菌剤は表在性及び深在性真菌治療剤として幅広く用いられている。ケトコナゾールはアスペルギルス、カンジダ菌またはクリプトコッカスによって引き起される疾患に対して治療效果を有すると期待されるが、毒性及び薬物動態によって非常に制限的に用いられている。
【０００３】
現在、有用な抗真菌剤としてファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のフルコナゾール（特許文献１及び特許文献２）、ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）社のイトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（特許文献３、特許文献４）、及びファイザ社のボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）（特許文献５及び特許文献６）が知られている。
【０００４】
フルコナゾールは、カンジダ菌感染症の治療剤として広く用いられているが、新たな突然変異菌株またはフルコナゾールの耐性菌株の感染によって引き起される疾患、特に、アスペルギルスの感染に対して抗真菌活性を示さない。イトラコナゾールは、アスペルギルス感染症に対して優れた効能を示すが、低い水溶解度を有し、動物の体内で子宮癌を誘発し得るタンパク質と結合し易いと知られている。ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）はフルコナゾールに比べてカンジダとアスペルギルス感染においてエルゴステロールＰ４５０の阻害が１．６〜１６０倍強いが、抗真菌活性スペクトルが狭いことと、毒性を有するという短所がある。
【０００５】
一方、フルコナゾール薬剤耐性菌株の増加及び経口投与による毒性を軽減させるために、フルコナゾールの薬剤耐性を克服できる新規化合物の研究開発が盛んに行なわれており、例えば、トリアゾール化合物の側鎖にメチル基を導入した抗真菌剤及びその製造方法が公知されている（文献［非特許文献１；非特許文献２；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；及び特許文献１１］参照）。しかし、前記化合物の合成工程は 複雑であり、耐性菌株またはアスペルギルスに対する効果が劣るという短所を有する。
【０００６】
そこで、本発明者らはフルコナゾールよりも強い抗真菌活性及び低毒性を示す化合物を開発するために鋭意研究を重ねた結果、新規のトリアゾール化合物がカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、トルロプシス（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、及びフルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）耐性菌株などの広域スペクトルの病原性真菌に対する抗真菌活性を有し、低い毒性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】イギリス特許第２，０９９，８１８号
【特許文献２】米国特許第４０４，２１６号
【特許文献３】米国特許第４，２６７，１７９号
【特許文献４】ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０００６７１１号
【特許文献５】ヨーロッパ特許公開ＥＰ４４０，３７２号
【特許文献６】米国特許５，２７８，１７５号
【特許文献７】米国特許公報第６１５３６１６号
【特許文献８】特開２０００−１６９４７３号
【特許文献９】特開２０００−０６３３６４号
【特許文献１０】ＷＯ９８３３７７８
【特許文献１１】ＷＯ９６３１４９１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（２０００），４８，１９４７−１９５３．
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（２０００），４８，１９３５−１９４６.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は従来の抗真菌剤よりも広域スペクトルの病原性真菌に対して優れた抗真菌活性及び低い毒性を示す新規の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供することである。
本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまた他のの目的は前記化合物を含む、抗真菌医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施態様によれば、式１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を提供する：
【化１】
2010529985.tif 000003
前記式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２を示し、
ＲはＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１個〜４個の原子を含む５員〜１０員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１つ以上の置換基で置換される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によるトリアゾール誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体は、従来の抗真菌剤よりも広域スペクトルの病原菌に対して優れた抗真菌活性を示し、低毒性である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明による化合物の投与後、アスペルギルスフミガーツス（ＡＴＣＣ１６４２４）による全身感染モデルマウスにおける生存率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
前記式１において、Ｒは好ましく
【化２】
2010529985.tif 000004
である。
前記式中、
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、及びペルフルオロＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはペルフルオロＣ１−６アルキルである。
【００１４】
本発明において、前記５員〜１０員の単環または二環の“ヘテロアリール”基は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、またはベンズオキサジニルなどを示す。
【００１５】
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロへプテニル、及びビシクロ［３．２．１］オクタンまたはノルボルナニルなどのような０〜２個の不飽和基を含むシクロアルキル基を示す。
【００１６】
“ヘテロシクロアルキル”は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、またはクロマニルなどを示す。
【００１７】
本発明による式１のトリアゾール誘導体の具体的な化合物は表１に示した通りである。
〈表１〉
【表１】
2010529985.tif 000005
【表２】
2010529985.tif 000006
【表３】
2010529985.tif 000007
【表４】
2010529985.tif 000008
【表５】
2010529985.tif 000009
【００１８】
本発明による式１の化合物の薬剤学的に許容される塩としては、薬剤学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が含まれ得る。薬剤学的に許容される遊離酸としては有機酸と無機酸が挙げられ、無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、またはリン酸などが用いられ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などが用いられ、特に好ましくはメタンスルホン酸または塩酸である。
【００１９】
本発明による付加塩は従来の方法、即ち、式１の化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶かし、過量の有機酸または無機酸の水溶液を加えて、固体として製造することができる。その後、その結果得られた混合物を蒸留して乾燥することで付加塩を得るか、または析出した塩を濾過することで製造することができる。本発明の前記式１で表されるトリアゾール誘導体は、その薬剤学的に許容される塩だけではなく、これから製造され得る溶媒和物及び水和物をいずれも含む。
【００２０】
また、本発明による式１のトリアゾール誘導体は立体異性体も含む。式１の化合物は、二つの不斉炭素を有し、これによって各炭素原子はＲ−またはＳ−異性体であってもよく、好ましくは、いずれもＲ−異性体である。このような立体異性体は従来の速度論的光学分割法で分離することができる。本発明による立体異性体は不斉合成によって提供され得、クロマトグラフィーのような従来の方法で分離することができる。
【００２１】
本発明による前記式１の化合物中、Ａが直接結合であり、Ｒが
【化３】
2010529985.tif 000010
である式１ａの化合物は、例えば、反応式１に示すように二つの方法のいずれかを用いて製造することができる。
〈反応式１〉
【化４】
2010529985.tif 000011
前記式中、
ｎ、Ｙ、及びＲ１は前記で定義した通りであり、
Ｐ１は水素またはアミン保護基であって、文献［Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓとＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐ６９６−９２６に示した保護基を意味し、好ましくは、水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルを示し、
Ｐ２は離脱基であって、好ましくはハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【００２２】
本発明においてＰ１及びＰ２は別に言及しない限り、前記で定義した通りである。
【００２３】
反応式１において、前記式２のピペラジン化合物を塩基の存在下で前記式３のヘテロ環化合物と反応させて前記式４の化合物を得、式４の化合物のＰ１がアミン保護基の場合、塩基存在下で前記式４の化合物からアミン保護基を除去して前記式５の化合物を得、得られた式５の化合物を前記式６のオキシラン化合物と反応させて前記式１ａの化合物を得ることができる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化水素ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、及びこれらの混合物のような無機塩基；ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、及びこれらの混合物のようなアルカリ金属アルコキシド；Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、及びこれらの混合物のような有機塩基を含む。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化水素ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、より好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
【００２４】
本発明において、反応前駆物質として用いる式６の化合物は文献［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２２４１−２２４６（１９９１）］；［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１，１０３５−１０４２（１９９３）］；及び［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，４４１−４４９（１９９３）］などの方法によって製造することができる。前記式６の化合物はキラル中心を有する化合物であって、エポキシドの立体選択性によって得られる最終産物が異なる。本発明では、Ｒ−乳酸塩を、反応中間体として（２Ｒ，３Ｓ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルオキシランを用い、立体選択性を有するピペラジン基を含有する式１のトリアゾール化合物を公知の方法（ＷＯ１９９８／０３１６７５参照）によって製造した。
【００２５】
また他の方法として、前記式６のオキシラン化合物と前記式２のピペラジン化合物を 反応させて前記式７のキラル化合物を得、Ｐ１がアミン保護基の場合、式７の化合物から保護基を除去して前記式８の化合物を得、得られた式８の化合物を式３のヘテロ環化合物３と反応させて式１ａの化合物を得てもよい。
【００２６】
前記二つの工程においてＰ１が水素の場合には、化合物４と５、及び化合物７と８は同一の化合物である。
【００２７】
前記反応において、式６の（２Ｒ，３Ｓ）オキシラン化合物と式２または式５の化合物との反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応溶媒は出発物質をある程度溶解させて反応を阻害しないものであれば特に制限されず。例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの有機溶媒；及びメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、及びｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒を含む。 これから選ばれた１種の単一または混合溶媒またはこれらの溶媒と水との混合物を用いることができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはこれらの混合物である。
【００２８】
前記反応は従来のオイルバスや専門実験用マイクロ波反応器を用いて行われることができ、反応温度及び反応時間は出発物質、溶媒、その他の反応に用いられる試薬及び装置によって異なる。例えば、オイルバスを用いる場合、反応容器の内部温度を基準に、６０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の温度範囲で１〜４８時間、好ましくは６〜１２時間行うことが好ましい。マイクロ波反応器を用いる場合、攪拌しながら６０℃〜２００℃で１分〜１時間、好ましくは１０分〜３０分間 行うことが好ましい。
【００２９】
式２の化合物または式７の化合物と式３との反応は前記と同様に塩基存在下で反応させることができる。
【００３０】
特に、本発明において、前記式１ａの化合物中、Ｒ１がアミノである化合物は反応式２に示した通りに製造してもよい。
〈反応式２〉
【化５】
2010529985.tif 000012
前記反応式中、
ｎは１または２であり、
Ｐ２及びＹは前記で定義した通りであり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ、または環内に窒素を含む４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【００３１】
前記反応式２に示すように、式１４の化合物を従来の置換反応を通じて多様な離脱基を有する化合物（Ｐ２−Ｒ６Ｒ７）と反応させることでアミン化合物で置換された式１ａの化合物を製造することができる。具体的に、前記式１４の化合物は式９のヘテロ環化合物をＫＮＯ３と硫酸を用いて従来のニトロ置換反応を行い、式９の化合物のヘテロ環の６位にニトロ基が置換された式１０の化合物を製造し；得られた式１０の化合物を式１１のピペラジン誘導体と反応させて式１２の化合物を製造し；式１２の化合物を還元反応させて式１３のアミン化合物を定量的に得；得られた式１３の化合物を式６のオキシラン化合物と反応させてエポキシド環が開裂した式１４の化合物を立体選択的に製造することができる。また、前記式１４の化合物は式１２の化合物を式６と反応させて式１５の化合物を得；得られた式１５の化合物を還元反応させて製造することもできる。
【００３２】
本発明による前記式１の化合物中、Ａが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒが
【化６】
2010529985.tif 000013
である式１ｂの化合物は反応式３に示すような方法で行って得られる。
〈反応式３〉
【化７】
2010529985.tif 000014
前記式中、ｎ、Ｄ、Ｐ１、Ｐ２、及びＲ２は前記で定義した通りである。
【００３３】
前記反応式３に示すように、本発明の式１ｂの化合物は反応式１で説明した方法と類似に、離脱基Ｐ２を有する式１６のヘテロアリール化合物を式２のピペラジニル化合物と反応させて式１７のピペラジニルで置換されたヘテロアリール化合物を得、式１７の化合物からアミン保護基を除去して式１８の化合物（但し、Ｐ１が水素の場合は除く）を得、式１８の化合物を式６のオキシラン化合物と前記反応式１と同一の反応を行って製造することができる。また、反応式３においても、反応式１で説明した方法と類似に、式８の化合物を式１５の化合物と直接反応させることによって式１ｂの化合物を製造することもできる。
【００３４】
この時、離脱基が窒素原子に隣接して炭素に結合されている場合には、式１６の化合物と式２の化合物との反応を１００〜１８０℃の温度範囲で行うか、または公知の方法のパラジウム触媒を用いたアミン化反応を通じて実施することもできる（文献［Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（２０００），  １１５８］；及び［Ｈｅｏ，Ｊ．−Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（２００５），４６２１］参照）。
【００３５】
本発明による前記式１の化合物中、ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒが
【化８】
2010529985.tif 000015
である式１ｃ−１（Ｚ＝Ｏ）及び１ｃ−２（Ｚ＝Ｓ）の化合物はそれぞれ反応式４及び５に示すように行って得ることができる。
〈反応式４〉
【化９】
2010529985.tif 000016
前記式中、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、または４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
ｎは前記で定義した通りである。
【００３６】
反応式４に示すように、前記式１ｃ−１の化合物は式２１の５−アリール１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシラート誘導体をマイクロリアクターを用い、式８の化合物と反応させて製造することができる。前記式２１の化合物は公知の方法、例えば、文献［Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９７０），７，２５８９］及び［Ｂｅｒｎｄｔ，Ｅ．Ｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９７２） ９，１３７］に記載された方法によって、前記式１９の化合物を塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムなどの存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式２０のヒドロキシベンズイミドアミド誘導体を得た後、これをクロロオキソ酢酸エチルと反応させて製造することができる。
【００３７】
〈反応式５〉
【化１０】
2010529985.tif 000017
前記式中、ｎ及びＲ８は前記で定義した通りである。
【００３８】
前記反応式５に示すように、式１ｃ−２の化合物は式２４の１，２，４−チアジアゾール誘導体をマイクロリアクターを用いて式８の化合物と反応させて製造することができ、前記式２４の化合物は公知の方法、例えば文献［Ｈｏｗｅ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． （１９７４）， ３９（７）， ９６２−４］に記載された方法によって、式２２のベンズアミド化合物をクロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応させて式２３の１，２，４−オキサチアゾール−５−オン化合物を得た後、これをシアノギ酸エチルと反応させて製造することができる。
【００３９】
本発明による前記式１の化合物中、ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒが
【化１１】
2010529985.tif 000018
である式１ｄの化合物は反応式６に示したような方法で行って得られる。
〈反応式６〉
【化１２】
2010529985.tif 000019
前記式中、ｎ及びＲ８は前記で定義した通りである。
【００４０】
前記反応式６に示すように、前記式２の化合物を公知の方法、例えば、文献［Ｌａｎｄｒｅａｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），６８（１２），４９１２−４９１７］に記載された方法によって合成した後、これを塩基 例えば、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解させて式２９のカルボン酸化合物を得る、生成された式２９の化合物を従来のペプチドカップリング剤を用いて式８のピペラジニル化合物と反応させて式１ｄの化合物を得ることができる。
【００４１】
前記式１の化合物の薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または異性体は従来の方法によって式１の化合物から製造することができる。
【００４２】
本発明の式１のトリアゾール系化合物及びその薬剤学的に許容される塩または異性体は各種真菌類に対して優れた抗真菌活性を有する。真菌類の例としては、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、ケカビ（Ｍｕｃｏｒ）属、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）属、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属、白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）属、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）属、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）属、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）属、スポロトリクス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）属、リノスポリジウム（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａrｉａ）属、オーレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）属、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）属またはクラブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）属などが含まれる。
【００４３】
また、本発明は、前記式１のトリアゾール誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を活性成分として含む真菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は １つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、乳剤、懸濁剤、溶媒、安定化剤、吸収増強剤、及び軟膏剤と通常的に用いられる方法によって経口用または非経口用剤形で製剤化されることができる。経口投与のために本発明の医薬組成物は希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）；及び潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコール）と一緒に通常的に用いられる方法によって 錠剤、コートされた錠剤、粉剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、及び顆粒剤などの剤形で製剤化されることができる。また、錠剤に製剤化する場合には、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／  またはポリビニルピロリドンのような結合剤を含むことができ、必要によって、でんぷん、寒天、アルギン酸、及びアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤、沸騰性混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をさらに含むことができる。
【００４５】
また、本発明の医薬組成物は滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、または坐薬のような非経口投与用剤形で製剤化されることができる。非水性溶剤及び懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられる。坐薬の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられる。また、局所または経皮投与の場合は、例えば、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液が用いられ、静脈口投与の場合には、例えば、注射用溶液が用いられる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの助剤、及びその他に治療的に有用な物質をさらに含むことができ、従来の混合法、顆粒化またはコーティング法によって製剤化できる。
【００４７】
また、本発明の化合物の経口投与のための適当一日投与量は体重が７０ｋｇである成人患者を基準としたとき、１〜２０００ｍｇ／日であり、より好ましくは５〜１０００ｍｇ／日であり、静脈内投与の場合は、０．１〜６００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．５〜５００ｍｇ／日である。前記一日投与量は治療条件、患者の症状深刻度、投与経路または抗癌剤の生理的形態を含んだ多様な関連要因を考慮して決定されなければならない。従って、前記提案された投与量で本発明の範囲が限定されてはならない。
【００４８】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明の内容が実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００４９】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００５０】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン０．９０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、０℃で２−クロロベンゾオキサゾール０．８０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．９ｍｌ（５２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間反応させた。そこに水を添加した後、 得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−０．５８ｇ（収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.03 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.69 (s, 1H).
【００５１】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにオキシラン化合物０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした後、そこに前記段階１で得られた化合物０．５０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と過塩素酸リチウム０．３９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流攪拌させた。蒸留水と酢酸エチルを加えた後、有機溶媒で水層をさらに抽出し（３回以上）、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧蒸留させた後、得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製して標題化合物０．５４ｇ（収率５０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.25 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5 Hz), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.06 (br s, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 
【００５２】
実施例２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００５３】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン０．５０ｇ（５．９０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの８０％メタノール／水に溶かし、そこに炭酸水素ナトリウム１．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾチアゾールを０．５０ｇ（３．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を徐々に加え、得られた混合物を加熱しながら１２時間還流攪拌させた。前記反応混合物に水を添加して 、得られた反応物を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１） して２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール０．６１ｇ（収率９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.65 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 3.04 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.55 (br s, 1H); MS (EI) m/z C11H13N3S calc. 219, found 219 (M+, 13), 135 (32), 42 (100). 
【００５４】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物０．３０ｇ（収率２７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.25 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5 Hz), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.06 (br s, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 7.0 Hz); MS (EI) m/z C23H24F2N6OS calc. 470, found 469 (M+-1, 1), 388 (1), 246 (100). 
【００５５】
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００５６】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに２−クロロベンゾイミダゾール１．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かした後、０℃で水素化ナトリウム０．４７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を徐々に加えた。前記混合物を室温で１時間反応させた後、ヨードメタン１．７ｇ（１１．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えて、１時間さらに反応させた。そこに冷水を加えた後、生成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥させて２−クロロ−１−メチルベンゾイミダゾール１．３ｇ（収率７９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.66 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 3.78 (s, 3H);  MS (EI) m/z C8H7ClN2 calc. 166, found 166 (M+, 4), 43 (100). 
【００５７】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン０．４３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と前記段階１で得られた化合物０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えて１５０℃で３０分間反応させた。前記反応混合物を室温に温度を下げた後、１Ｎ−ＨＣl溶液で処理して 酸性にした後、ジクロロメタンで洗浄した。水層は１Ｎ−NaＣl溶液で処理して塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して１−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール０．１５ｇ（収率６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.03 (br s, 1H); MS (EI) m/z C12H16N4 calc. 216, found 216 (M+, 7), 160 (100), 131 (20).
【００５８】
段階３
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４３％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.41 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.81-6.70 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C24H27F2N7O calc. 467, found 468 (M++1, 1), 385 (2), 243 (100). 
【００５９】
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００６０】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに、２，６−ジクロロベンゾチアゾールを用い、反応を１８時間行ったことを除いては、実施例２の段階１と同様にして６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール（収率８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (ESI) m/z C11H12ClN3S calc. 253, found 253.39.
【００６１】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 14.4 Hz) 4.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 3.65 (br s, 4H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z C23H23ClF2N6OS calc. 504.13, found 504.28. 
【００６２】
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００６３】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに２−アミノ−４−クロロフェノール１．０ｇ（７ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルキサントゲン酸カリウム１．３４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かした後、１６時間還流攪拌させた。得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと混合させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製して５−クロロ−２−チオベンゾオキサゾール（収率５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.13 (m, 3H); MS (ESI) m/z C7H4ClNOS calc. 184.97, found 185.98 (M++1).
【００６４】
段階２
２５０ｍｌフラスコに前記段階１で得た化合物２．９７ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン４．４３ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を入れ、ｐ−キシレンを加えた。得られた混合物を１３８℃で１５時間反応させた。得られた反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率６３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O3 calc. 337.12, found 338.17 (M++1).
【００６５】
段階３
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階２で得た化合物２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、そこにトリフルオロ酢酸４１０μｌを徐々に滴加した。前記混合物を室温で４時間反応させた後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させて５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
【００６６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率６０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H) 7.02-6.95 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.00-4.86 (m, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H),   0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z C23H23ClF2N6O2 cacl. 488.15, found 489.26 (M++1).
【００６７】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００６８】
段階１
２−アミノ−４−クロロフェノールの代りに２−アミノ−５−クロロフェノールを用いたことを除いては、実施例５の段階１と同様にして６−クロロ−２−チオベンゾオキサゾール（収率７８％）を得た。
MS (ESI) m/z C7H4ClNOS cacl. 184.97, found 185.98 (M++1). 
【００６９】
段階２
５−クロロ−２−チオベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階２と同様にして４−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O3 cacl. 337.12, found 338.15 (M++1).
【００７０】
段階３
４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして６−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
【００７１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C23H23ClF2N6O2 calc. 488, found 488 (M+, 2), 406 (11), 264 (100).
【００７２】
実施例７：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００７３】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例２の段階１と同様にして６−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール（収率８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.02 (dt, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 4H); MS (EI) m/z C11H12FN3S, calc. 237.07, found 237.07 (100), 207.0 (9), 195.0 (81), 180.9 (34).   
【００７４】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (dt, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz); MS (EI) m/z C23H23F3N6OS, cald. 488.16, found 489 (M+,1), 264 (100).
【００７５】
実施例８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００７６】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−６−メチルベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例２の段階１と同様にして６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール（収率８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (EI) m/z C12H15N3S, calc. 233.1, found 233 (100), 191 (93), 177 (83), 165 (41), 150 (13).
【００７７】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H, J = 1.2, 8.2 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.63 (br s, 4H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6OS, calc. 484.19, found 484 (1), 260 (100), 191 (8).
【００７８】
実施例９：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００７９】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例２の段階１と同様にして６−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾチアゾール（収率７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (EI) m/z C12H15N3OS, calc. 249.09, found 249 (100), 207 (18), 193 (13), 180 (11), 166 (9). 
【００８０】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6O2S, calc. 500.18, found 500 (1), 276 (100), 233 (11), 207 (17).
【００８１】
実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００８２】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに２，６−ジクロロベンゾチアゾールを用い、反応を１８時間行ったことを除いては、実施例２の段階１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.59 (s, 8H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O2S calc. 353.10, found 353.31.
【００８３】
段階２
５ｍｌマイクロ波反応器に前記段階１で得た化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ピペリジン２９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５ｍｇ（０．００５６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル３．３ｍｇ（０．００８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド３８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン３ｍｌを加えた。前記混合物を１５０℃で１０分間反応させ、セライトを用いて濾過した。得られた溶液を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) 6.79-6.70 (m, 2H), 4.98-4.86 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.11-3.01 (m, 7H), 2.57 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.59-1.26 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【００８４】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして２−（ピペラジン−１−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）ベンゾチアゾールを定量的に得た。
【００８５】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、 アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.11-3.01 (m, 7H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z C28H33F2N7OS, calc. 553.24, found 554.19 (M++1).
【００８６】
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００８７】
段階１
５０ｍｌフラスコに２−クロロベンゾチアゾール１．０８８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）及び硫酸８．５６ｍｌを加え、１０〜１７℃で１．５時間維持させた。反応混合物の色が白色に変化したことが観察されれば、１２℃に冷却させた後、硝酸カリウム７１４ｍｇ（７．０６２ｍｍｏｌ）を添加して反応温度を１８℃に維持しながら１時間攪拌させた。 得られた溶液の温度を２５℃に昇温させた後、さらに１時間３０分攪拌させてから、反応温度を４０℃に徐々に昇温させた。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、室温に冷却させ、氷水に注げば、固体が生ずるが、これを濾過してから、水で充分に洗浄した後（ｐＨが７程度になるまで）、真空状態下で乾燥して２−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール（収率８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H, J = 0.37, 2.3 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 2.3, 9.0 Hz), 8.08 (dd, 1H, J = 0.40, 9.0 Hz).
【００８８】
段階２
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに、前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２の段階１と同様にして６−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール（収率６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 4H); MS (EI) m/z C11H12N4O2S, cald. 264.07, found 264 (M+, 40), 222 (100), 209 (49), 196 (70), 176 (93), 162 (79). 
【００８９】
段階３
前記段階２で得た化合物３０６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、そこにＰｄ／Ｃ（３１ｍｇ，１０ｗｔ％）とＨ２ガスを入れて室温で１９時間攪拌した。セライトで濾過してパラジウムを除去した後、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で製剤して６−アミノ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール（収率６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.4, 8.5 Hz), 3.55-3.51 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 6H).
【００９０】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率５６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.79-6.67 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 3.52 (br s, 6H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【００９１】
実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００９２】
実施例１１の段階４で得た化合物１１５ｍｇ（０．２３７ｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン６６．２ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム９８．３ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、８０℃で４８時間還流攪拌させた。ＴＬＣで反応の終了を確認し、前記反応混合物から溶媒を除去して酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣物を酢酸エチルに溶解させた後、ｎ−ヘキサンで再結晶して標題化合物９２ｍｇ（収率６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.76-6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.24 (br s, 1H), 3.72 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.58 (br s, 4H), 3.19-3.01 (m, 5H), 2.66-2.46 (m, 8H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C29H36F2N3O2S, calc. 598.26, found 598 (4), 374 (100), 339 (34), 325 (16), 311 (64).
【００９３】
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００９４】
段階１
ピペリジンの代りに２−モルホリノエタンアミンを用いたことを除いては、実施例１０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J =2.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 4.27 (br s, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.55 (br s, 8H), 3.17 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 (t, 2H, 4.2 Hz), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
【００９５】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階１で得た化合物１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。前記反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノ）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【００９６】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾチアゾール−６−アミンを定量的に得た。
【００９７】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 3H), 5.05 (br s, 1H), 4.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 8H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【００９８】
実施例１４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−ニトロ）ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【００９９】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器にオキシラン化合物１．０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）とピペラジン０．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトニトリルに溶かした後、過塩素酸リチウム０．６４ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器で１５０℃で２０分間反応させた。前記反応混合物に蒸留水を加えて酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：０．５）で精製して標題化合物（収率７０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.27 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 5.3 (br s, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 2.97-2.70 (m, 7H), 2.45-2.34 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１００】
段階２
前記段階１で得た化合物１６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と実施例１１で得た化合物１０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム２０７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間加熱しながら還流攪拌させた。反応液の温度を室温に冷却させた後、濾過して固形物質を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣物を酢酸エチルに溶解させて水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して標題化合物２３４ｍｇ（収率９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.47-7.39 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 3H), 3.75 (br s, 4H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C23H23F2N7O3S, calc. 515.16, found 516.1 (M++1, 1), 291.0 (100), 261.1 (16), 222.0 (15), 140.9 (19).
【０１０１】
実施例１５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１０２】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート０．５ｇ（０．００２５ｍｏｌ）と２−ベンゾオキサゾール０．４６ｇ（０．００３ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を入れ、クロロホルム１０ｍｌに溶かした後、１８時間室温で攪拌させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水層を酢酸エチルで 抽出し（３回以上）、得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝９：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（収率５０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.38 (m, 1H), 7.12-7.33 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 3.60-3.83 (m, 6H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０１０３】
段階２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
【０１０４】
段階３
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階２で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.11 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 5.7 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6O2, calc. 468.21, found 466 (M+-2, 2), 386 (4), 244 (100), 141 (82).
【０１０５】
実施例１６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１０６】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器に２−ブロモピリジン０．１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とピペラジン０．０６５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０分間反応させた。前記反応混合物の温度を室温に下げ、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過し、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製して１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（収率５４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.18 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H); MS (EI) m/z C9H13N3 calc. 163.11, found 163 (M+, 29), 121 (63), 95 (100).
【０１０７】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 6.59-5.81 (m, 4H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.53 (br s, 4H), 2.88-3.01 (m, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
【０１０８】
実施例１７：５−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリルの製造
【０１０９】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器で５−ブロモピコリノニトリルを０．１０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とピペラジン０．０６０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした後、そこに炭酸カリウム０．０９０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、前記マイクロ波反応器を２００℃で３０分間維持させた。前記反応混合物の温度を室温に下げて酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過して、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製して５−（ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル（収率６８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 2.9, 8.9 Hz), 3.37-3.22 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 1.76 (brs, 1H); MS (EI) m/z C10H12N4 calc. 188.11, found 188 (M+, 23), 146 (63), 120 (100).
【０１１０】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C22H23F2N7O calc. 439.19, found 440 (M++1, 1), 357 (87), 215 (100). 
【０１１１】
実施例１８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１１２】
段階１
２−クロロベンゾチアゾールの代わりに２−クロロピリミジンを用いて３０分反応させたことを除いては、実施例２の段階１と同様にして２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（収率６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (dd, 2H, J = 1.5, 4.8 Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.5, 4.8 Hz), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 4H); MS (EI) m/z C8H12N4 calc. 164.11, found 164 (M+, 22), 122 (100), 96 (66).
【０１１３】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 6.82-6.68 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.83 (br s, 4H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.54-2.43 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
【０１１４】
実施例１９：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１１５】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコでピペラジン０．２０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのイソプロパノールに溶かした後、２−クロロキノリン０．２０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えて２４時間還流攪拌させた。そこに水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製して２−（ピペラジン−１−イル）キノリン（収率３６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 7.55 (tt, 1H, J = 1.4, 7.1 Hz), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.00 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 2.04 (br s, 1H); MS (EI) m/z C13H15N3 calc. 213.13, found 213 (M+, 22), 171 (63), 145 (100).
【０１１６】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.62 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.70-6.82 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.99 (q, 2H, J = 14.6, 20.8 Hz), 3.74 (br s, 4H), 2.91-2.97 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０１１７】
実施例２０：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１１８】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコで０．３０ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを無水ＴＨＦで懸濁させた後、そこにベンジルアルコールを（１２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。２，６−ジブロモピリジン２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。前記反応混合物に水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果、得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジン（収率９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.48 (m, 6H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.36 (s, 2H).
【０１１９】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させたマイクロ波反応器に前記段階１で得た化合物０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキシラート０．５３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１７ｍｇ（１ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ［（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］１８ｍｇ（１．５ｍｏｌ％）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．２５ｇ（２．６ｅｑ）とトルエン４ｍｌを加え、反応容器をセプタムで封止した。前記マイクロ波反応器の温度を１２０℃で１０分間維持させた。それから温度を室温に下げ、酢酸エチル洗浄しながらセライト濾過した。得られた反応混合物を減圧蒸留し、その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.90 (br s, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
【０１２０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１２１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 6H), 6.93-6.74 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.08-2.92 (m, 7H), 2.61-2.54 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz); MS (EI) m/z C28H30F2N6O2 calc. 520.24, found 520 (M+, 1), 295 (100), 140 (15).
【０１２２】
実施例２１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１２３】
段階１
ベンジルアルコールの代りにシクロプロピルメタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（収率７８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.18-1.36 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H).
【０１２４】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート化合物（収率８４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.16-6.10 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.55-3.45 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, 1H, J =7.1 Hz), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
【０１２５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１２６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.13 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.25 (br s, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.07 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.51 (br s, 4H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.52 (br s, 2H), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.99-0.98 (m, 3H), 0.62-0.59 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H); MS (EI) m/z C25H30F2N6O2 calc. 484.24, found 484 (M+, 1), 260 (100), 224 (2), 206 (14).
【０１２７】
実施例２２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１２８】
段階１
ベンジルアルコールの代りにシクロペンタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン（収率８２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.33-5.40 (m, 1H), 1.26-2.04 (m, 8H). 
【０１２９】
段階２
２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率６８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.30-5.21 (m, 1H), 3.56-3.28 (m, 8H), 1.97-1.71 (m, 8H), 1.48 (s, 9H).
【０１３０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１３１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d3) δ 8.28 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.29-5.27 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 6H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (EI) m/z C26H32F2N6O2 calc. 498.26, found 498 (M+, 1), 274 (100), 224 (3), 163 (14).
【０１３２】
実施例２３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（ブチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１３３】
段階１
ベンジルアルコールの代りにｎ−ブタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（ブチルオキシ）ピリジン（収率９１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１３４】
段階２
２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.21-6.09 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.51-3.53 (m, 8H), 1.56-1.81 (2H, m), 1.48 (s, 9H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
【０１３５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（ブチルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１３６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 6.6, 9.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.14-6.05 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.50 (br s, 4H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H); MS (EI) m/z C25H32F2N6O2 calc. 486.26, found 486 (M+, 1), 262 (100), 163 (12), 137 (6). 
【０１３７】
実施例２４：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（イソプロピルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１３８】
段階１
ベンジルアルコールの代りにイソプロパノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（イソプロピルオキシ）ピリジン（収率７９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.35-5.22 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
【０１３９】
段階２
２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−イソプロピルオキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (d, 6H, J = 6.2 Hz).
【０１４０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（イソプロピルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１４１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.24-5.17 (m, 2H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.33 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H30F2N6O2 calc. 472.24, found 472 (M+, 1), 248 (100), 206 (8), 163 (25).
【０１４２】
実施例２５：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１４３】
段階１
ベンジルアルコールの代りにチオフェン−２−イルメタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−（（チオフェン−２−イル）メトキシ）−６−ブロモピリジン（収率８８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 1.0, 5.2 Hz), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 3.4, 5.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.53 (s, 2H).
【０１４４】
段階２
２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代りにピペラジンを用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にして１−（６−（（チオフェン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン（収率５４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 0.8, 5.6 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5.1 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.43 (br s, 1H).
【０１４５】
段階３
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階２で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.10-7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69-6.99 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.55 (br s, 4H), 2.91-3.05 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z C26H28F2N6O2S calc. 526.20, found 526 (M+, 3), 149 (60), 96 (100).
【０１４６】
実施例２６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１４７】
段階１
ベンジルアルコールの代りに２−モルホリノエタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン（収率９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.44 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.70-3.76 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.54-2.58 (m, 4H).
【０１４８】
段階２
２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率６９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.13 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.51-3.50 (m, 8H), 2.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
【０１４９】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１５０】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 5.15 (br s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.39 (t, 2H, 5.7 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.09-2.99 (m, 7H), 2.78 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64-2.55 (m, 6H),   0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C27H35F2N7O3 calc. 543.28, found 543 (M+, 1), 319 (100), 114 (29).
【０１５１】
実施例２７：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（メチル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１５２】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器に２，６−ジブロモピリジン９５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）と３−モルホリノプロピルアミン８６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０分間維持させた。その後、温度を室温に下げ、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過した。 得られた溶液を減圧蒸留し、その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して２−ブロモ−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリジン（収率９０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.34 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.50-2.43 (m, 6H), 1.77 (quint, 2H, J = 6.6 Hz).
【０１５３】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに水素化ナトリウム３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦと前記段階１で得た化合物（１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌させた。これにヨードメタン０．１７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間維持させた。前記混合物に水を加えて反応を終了させた後、生成物を酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミン（収率７６）％を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 6H), 1.76 (quint, 2H, J = 7.2 Hz).
【０１５４】
段階３
２−ブロモ−６−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階２で得た化合物を用い、 ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率７４％）の代りに（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの代りに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニルを用いたことを除いては、実施例１８の段階２と同様にした。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 5.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.56-3.45 (m 10H), 2.99 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 6H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 
【０１５５】
段階４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階３で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを定量的に得た。
【０１５６】
段階５
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾール−の代わりに前記段階４で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.6, 4H), 3.55-3.50 (m, 6H), 3.02-2.96 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 9H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z C29H40F2N8O2 calc. 570.32, found 570 (M+, 2), 346 (75), 128 (37), 100 (100).
【０１５７】
実施例２８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（メチル（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１５８】
段階１
３−モルホリノプロピルアミンの代りに２−（チオフェン−２−イル）エチルアミンを用いたことを除いては、実施例２７の段階１と同様にして２−ブロモ−６−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）ピリジン（収率８４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.15 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.75 (br s, 1H), 3.56 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.7 Hz).
【０１５９】
段階２
２−ブロモ−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２７の段階２と同様にして６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（収率９１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.12 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.97 (s, 3H).
【０１６０】
段階３
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミンの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことと、ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペラジン−１−カルボキシラートの代りにピペラジンを用いたことを除いては、実施例２７の段階３と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（３−チオフェン−２−イル）エチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（収率６４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.4, 5.2 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 5.91 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 6H), 2.17 (br s, 3H).
【０１６１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 0.75, 4.9 Hz), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 3H), 5.90 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.52 (br s, 4H), 3.07-3.12 (m, 2H), 2.96-2.97 (m, 4H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C28H33F2N7OS calc. 553.24, found 553 (M+, 2), 329 (100), 116 (9).
【０１６２】
実施例２９：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１６３】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代りに２，５−ジブロモピリジンを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（収率８７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.35 (s, 2H).
【０１６４】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代りに１８０℃にしたことを除いては、実施例５の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.48-7.30 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０１６５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２０の段階３と同様にして定量的に１−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを得た。
【０１６６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 7H), 6.77-6.73 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.10-3.00 (m, 7H), 2.64-2.57 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C28H30F2N6O2 calc. 520, found 520 (M+, 1), 385 (3), 296 (100), 91 (20).
【０１６７】
実施例３０：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１６８】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノールを用いたことを除いては、実施例２０の１と同様にして５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシピリジン（収率７８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35-1.17 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).
【０１６９】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代わりに１８０℃にしたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.00 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
【０１７０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１７１】
段階４
５−クロローチオベンゾー２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.08-2.99 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); MS (EI) m/z C25H30F2N6O2 calc. 484, found 484 (M+, 1), 260 (100), 140 (5).
【０１７２】
実施例３１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１７３】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにシクロペンタノールを用いたことを除いては、実施例２０の１と同様にして５−ブロモ−２−シクロペンチルオキシピリジン（収率７８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.36-5.28 (m, 1H), 2.03-1.57 (m, 8H).
【０１７４】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代りに１８０℃にしたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.35-5.41 (m, 1H), 3.66 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.08 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.04-1.68 (m, 8H), 1.56 (s, 9H).
【０１７５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１７６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.08-2.98 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.64-1.63 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C26H32F2N6O2 calc. 498, found 498 (M+, 1), 274 (100), 149 (5).
【０１７７】
実施例３２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（６−（ブチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１７８】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにブタノールを用いたことを除いては、実施例２０の１と同様にして５−ブロモ−２−ブチルオキシピリジン（収率７８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１７９】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代りに１８０℃にしたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１８０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（ブチルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１８１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.39-2.98 (m, 7H), 2.62 (br s, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 6H); MS (EI) m/z C25H32F2N6O2 calc. 486, found 486 (M+, 1), 262 (100), 205 (3), 140 (4).
【０１８２】
実施例３３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（イソプロピルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１８３】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにイソプロパノールを用いたことを除いては、実施例２０の１と同様にして５−ブロモ−２−イソプロピルオキシピリジン（収率７６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.29-5.17 (m, 1H, J = 6.1 Hz), 1.34 (d, 6H, J = 6.8 Hz). 
【０１８４】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代りに１８０℃にしたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（イソプロピルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率５８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.27-5.14 (m, 1H), 3.59 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.01 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1,49 (s, 9H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
【０１８５】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（イソプロピルオキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１８６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.08-2.98 (m 7H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H30F2N6O2 calc. 472, found 472 (M+, 1), 248 (100), 140 (23).
【０１８７】
実施例３４：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１８８】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを、ベンジルアルコールの代わりに２−モルホリノエタノールを用い、室温で反応させる代わりに還流攪拌させたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして５−ブロモ−２−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン（収率９７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 2.6, 8.6 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.77-3.70 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.58-2.53 (m, 4H).
【０１８９】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、反応温度を１２０℃の代わりに１８０℃にしたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率６６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.77 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０１９０】
段階３
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にして１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジンを定量的に得た。
【０１９１】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.15-6.08 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.50 (br s, 4H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.58-2.48 (m, 6H), 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C27H35F2N7O3 calc. 543, found 543 (M+, 1), 319 (100), 114 (29).
【０１９２】
実施例３５：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１９３】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリジンを、ベンジルアルコールの代わりにチオフェン−２−イル−メタノールを用いたことを除いては、実施例２０の段階１と同様にして２−（（チオフェン−２−イル）メトキシ）−５−ブロモピリジン（収率９６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.63-6.69 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 3.6, 4.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.52 (s, 2H).
【０１９４】
段階２
２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジンの代りに前記段階１で得た化合物を用い、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンー１−カルボキシルラートの代わりにピペラジンを用いたことを除いては、実施例２０の段階２と同様にして１−（６−（チオフェン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン（収率３６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.05-3.04 (m, 8H).
【０１９５】
段階３
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階２で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.17-6.10 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.55 (br s, 4H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C26H28F2N6O2S calc. 526, found 526 (M+, 3), 148 (60), 96 (100).
【０１９６】
実施例３６：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−（メチル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０１９７】
段階１
２，６−ジブロモピリジンの代りに２，５−ジブロモピリジンを用いたことを除いては、実施例２７の段階１と同様にして５−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミン（収率６４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.40 (br s, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.34 (dd, 2H, J = 6.6, 12.0 Hz), 2.51-2.44 (m, 6H), 1.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz).
【０１９８】
段階２
６−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２７の段階２と同様にして５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミン（収率６８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 2.2, 9.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80-1.69 (m, 2H).
【０１９９】
段階３
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミンの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２７の段階３と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（メチル（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（収率６６％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 3.2, 9.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 6H), 3.04-2.91 (m, 5H), 2.46-2.33 (m, 6H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【０２００】
段階４
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに前記段階３で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５の段階３と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを定量的に得た。
【０２０１】
段階５
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階４で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 10H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 6H), 1.80-1.75 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C29H40F2N8O2 calc. 570, found 570 (M+, 39), 346 (100), 259 (97), 162 (23).
【０２０２】
実施例３７：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−（メチル（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２０３】
段階１
２，５−ジブロモピリジン（０．５０５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）と２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（０．５４２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を１５０℃で４時間加熱してから温度を室温に下げ、前記混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して５−ブロモ−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（収率８０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.62 (br s, 1H), 3.57 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.5 Hz).
【０２０４】
段階２
２−ブロモ−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリジンの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２７の段階２と同様にして５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（収率８７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 1.0, 5.2 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.96 (s, 3H).
【０２０５】
段階３
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピリジン−２−アミンの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例２７の段階３と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（収率５９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H, J = 0.6, 2.8 Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J = 0.6, 9.2 Hz), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 3.13-3.03 (m, 10H), 2.98 (s, 3H).
【０２０６】
段階４
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階３で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.1, 5.3 Hz), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 12H), 2.62-2.56 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C28H33F2N7OS calc. 553, found 553 (M+, 32), 456 (29), 329 (100), 84 (59).
【０２０７】
実施例３８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２０８】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器に２−ブロモピリジン１．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）とホモピペラジン２．５ｇ（２５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を加え、マイクロ波反応器を１２０℃で２０分間維持させた。前記反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して１−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン（収率６２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H, J = 5.0, 7.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
【０２０９】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率３６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.79-6.67 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.72-4.62 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 4H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C22H26F2N6O calc. 428, found 429 (M++1, 1), 306 (6), 205 (100), 147 (26).
【０２１０】
実施例３９：６−（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０２１１】
段階１
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを用い、１８０℃で行ったことを除いては、実施例１７の段階１と同様にして５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピコリノニトリル（収率５０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 3.69-3.48 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).
【０２１２】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 4H), 3.28 (br s, 1H), 3.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.52 (br s, 1H), 1.92 (br s, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z C23H25F2N7O calc. 453, found 454 (M++1, 1), 229 (100), 141 (12). 
【０２１３】
実施例４０：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２１４】
段階１
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを用い、１８時間反応させたことを除いては、実施例１９の段階１と同様にして２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）キノリン−（収率４７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.68-7.46 (m, 3H), 7.21 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.02-1.91 (m, 2H).
【０２１５】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.14 (br s, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.84 (br s, 1H), 2.49 (br s, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z 478 (M+, 1), 254 (100), 184 (19), 127 (20).
【０２１６】
実施例４１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２１７】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに２−（クロロエチル）ピリジン塩酸塩１．００ｇ（６．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とピペラジン１．０５ｇ（１２．１９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を入れ、蒸留水に溶かして室温で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層は水酸化ナトリウムと混合した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製して１−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン（収率７０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.64 (dt, 1H, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.53 (br s, 8H). 
【０２１８】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.65 (s, 2H), 2.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 6H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C22H26F2N6O calc. 428, found 429 (M++1, 1), 361 (17), 204 (63), 100 (100).
【０２１９】
実施例４２：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２２０】
段階１
２−（クロロエチル）ピリジン塩酸塩の代りに４−（クロロエチル）ピリジン塩酸塩を用いたことを除いては、実施例４１の段階１と同様にして１−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン（収率７１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, 2H, J = 1.7, 4.4 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.61-2.08 (m, 8H).
【０２２１】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.5, 8.9 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.88 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 6H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２２２】
実施例４３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（フラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２２３】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに２−フルアルデヒド０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸に溶かした後、これにピペラジン２．２４ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（６．３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を徐々に添加した。その後、反応温度を室温に昇温した後、６時間さらに維持させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、前記反応混合物を水酸化ナトリウム溶液と混合した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製して１−（（フラン−２−イル）メチル）ピペラジン（収率５８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (1H, m), 6.32-6.30 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.53 (2H, s), 2.94-2.90 (5H, m), 2.48-2.44 (4H, m); C9H14N2O m/z 166.11 MS (EI) m/z 166 (M+, 9), 81 (100), 56 (85).
【０２２４】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.31 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 14.7), 3.53 (s, 2H), 2.89 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.47-2.43 (m 6H), 0.96 (d, 3H, J = 7.1 Hz); MS (EI) m/z   C21H25F2N5O2 calc. 417, found 418 (M++1, 1), 224 (87), 215 (100).
【０２２５】
実施例４４：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの製造
【０２２６】
段階１
２−フルアルデヒドの代りにチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いたことを除いては、実施例４３の段階１と同様にして１−（（チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン（収率４９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.50 (br s, 7H).
【０２２７】
段階２
２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例１の段階２と同様にして標題化合物（収率２８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 6.8, 9.3 Hz), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.86 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.89 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
【０２２８】
実施例４５：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２２９】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにエタノールに溶かしたベンゾニトリル２．０ｇ（１９．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．０ｇ（５８．１８ｍｍｏｌ，３ｅｑ.）、及び炭酸カリウム８．０８ｇ（５８．１８ｍｍｏｌ，３ｅｑ.）を入れた後、５時間還流攪拌した。前記反応混合物を室温に下げた後、減圧濃縮した。前記反応混合物にピリジン２０ｍｌとクロロオキソ酢酸エチル１．８９ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ.）を０℃で徐々に添加した後、４０℃で２時間維持させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製してエチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（収率３０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.13 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.58 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２３０】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた５ｍｌマイクロ波反応器に実施例１４の段階１で得た化合物０．０５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と前記段階１で得た化合物０．０４ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、１２０℃で１０分間維持させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して標題化合物（収率６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, 2H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.94 (br s, 3H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０２３１】
実施例４６：（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０２３２】
段階１
ベンゾニトリルの代りに４−ブロモベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例４５の段階１と同様にして３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（収率５３％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (EI) m/z C11H9BrN2O3 calc. 295, found 295 (M+, 57), 197 (94), 90 (82), 75 (100).
【０２３３】
段階２
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率５３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 3H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
【０２３４】
実施例４７：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−ｐ−トリル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２３５】
段階１
ベンゾニトリルの代りに４−メチルベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例４５の段階１と同様にしてエチル３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（収率３０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, 2H, J = 1.8, 6.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 
【０２３６】
段階２
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 2H), 4.97-4.89 (m, 3H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０２３７】
実施例４８：（３−（４−クロロフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０２３８】
段階１
ベンゾニトリルの代りに４−クロロベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例４５の段階１と同様にしてエチル３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（収率５９％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.58 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.53 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０２３９】
段階２
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０２４０】
実施例４９：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２４１】
段階１
ベンゾニトリルの代りに４−メトキシベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例４５の段階１と同様にしてエチル３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラート（収率２８％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.57 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
【０２４２】
段階２
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 2H, J = 2.0, 6.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.01 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.90 (br s, 3H), 3.91-3.80 (m, 7H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０２４３】
実施例５０：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２４４】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた２口丸底フラスコにトルエンに溶かしたベンズアミド１．０ｇ（８．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を入れ、それにクロロカルボニルスルフェニルクロリド０．８３ｍｌ（９．９０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加えて３時間還流攪拌させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オン（収率８７％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.96 (2H, m), 7.62-7.29 (3H, m); MS (EI) m/z C8H5NO2S calc. 179, found 179 (M+, 25), 105 (100).
【０２４５】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた２口丸底フラスコに前記段階１で得た化合物０．３ｇ（１．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を入れ、ｎ−ドデカンに溶かした後、これにシアノギ酸エチル０．６６ｇ（６．８ｍｍｏｌ，４ｅｑ.）を添加し、１３０℃で２４時間維持させた。その後、前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮 させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製してエチル３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−カルボキシラート（収率８５％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 4.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.51(t, 3H, J = 7.4 Hz); MS (EI) m/z C11H10N2O2S calc. 234, found  234 (M+, 34), 135 (100).
【０２４６】
段階３
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.44 (dt, 1H, J = 6.6, 9.1 Hz), 6.79-6.71 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.50 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.20 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.64-2.63 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
【０２４７】
実施例５１：（３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０２４８】
段階１
ベンズアミドの代りに４−クロロベンズアミドを用いたことを除いては、実施例５０の段階１と同様にして３−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オン（収率８５％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.6 Hz); MS (EI) m/z C8H4ClNO2S calc. 213, found 213 (M+, 21), 139 (100). 
【０２４９】
段階２
３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５０の段階２と同様にしてエチル３−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−カルボキシラート（収率７０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.54 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 
【０２５０】
段階３
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02-4.91 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.65-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 
【０２５１】
実施例５２：（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【０２５２】
段階１
ベンズアミドの代りに４−フルオロベンズアミドを用いたことを除いては、実施例５０の段階１と同様にして３−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オン（収率８５％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.96 (2H, m), 7.31-7.14 (2H, m); MS (EI) m/z 197 (M++1, 19), 123 (100).
【０２５３】
段階２
３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オンの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５０の段階２と同様にしてエチル３−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−カルボキシラート（収率７０％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.34 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.55 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０２５４】
段階３
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代わりに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率３５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.25 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 7.18 (dt, 2H, J = 1.9, 7.7 Hz), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.65-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
【０２５５】
実施例５３：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−ｐ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２５６】
段階１
ベンズアミドの代りに４−メチルベンズアミドを用いたことを除いては、実施例５０の段階１と同様にして３−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オン（収率８４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.43 (s, 3H).
【０２５７】
段階２
３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５０の段階２と同様にしてエチル３−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−カルボキシラート（収率９１％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C12H12N2O2S calc. 248, found 248 (M+, 57), 149 (100).
【０２５８】
段階３
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.53 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 
【０２５９】
実施例５４：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノンの製造
【０２６０】
段階１
ベンズアミドの代りに４−メトキシベンズアミドを用いたことを除いては、実施例５０の段階１と同様にして３−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オン（収率８４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.88 (s, 3H).
【０２６１】
段階２
３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−オンの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５０の段階２と同様にしてエチル３−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−１，２，４−オキサチアゾール−５−カルボキシラート（収率９２％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.55 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (EI) m/z C12H12N2O3S calc. 264, found   264 (M+, 100), 165 (88), 133 (95).
【０２６２】
段階３
エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシラートの代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例４５の段階２と同様にして標題化合物（収率４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０２６３】
実施例５５：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−ベンゾイル−イミダゾ［２，１，−ｂ］−チアゾール−２−イル）メタノンの製造
【０２６４】
段階１
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにチオ尿素１．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を入れてジクロロメタンに溶かした後、ＤＭＦ−ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンジメチルアセタール）５．２５ｍｌ（３９．３ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流攪拌させた。得られた反応混合物を減圧濃縮した後、その結果得られた黄色い固体をジエチルエーテルで再結晶してＮ’，Ｎ’’−チオカルボニルビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド）１．８４ｇ（収率７４％）を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.01 (s, 6H). 
【０２６５】
段階２
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにジクロロメタンに溶かした前記段階１で得た化合物１．８４ｇ（９．８７ｍｍｏｌ）を入れた後、そこにブロモ酢酸メチル１．０９ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を徐々に滴加し、これを１５分間攪拌させた。前記反応混合物にトリエチルアミン２．８ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた後、室温で２０時間維持させた。その後、前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝９：１）で精製してメチル２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）チアゾール−５−カルボキシラート１．５ｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
【０２６６】
段階３
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階２で得た化合物１．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を入れてＴＨＦに溶かした後、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（８．５ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流攪拌させた。その後、前記反応混合物を室温に下げた後、これにトリエチルアミン２．０ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間維持させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝９：１）で精製してメチル５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシラート（収率６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.85 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.48 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s).
【０２６７】
段階４
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階３で得た化合物５ｍｍｏｌと１Ｎ−水酸化ナトリウム１０ｍｌを入れ、室温で１２時間維持させた。それに蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させて定量的に５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸を得た。
【０２６８】
段階５
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに実施例１４の段階１で得た化合物０．０６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を入れてジクロロメタンに溶かした後、これに前記段階４で得た化合物５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２２ｍｍｏｌを添加した後、室温で４時間維持させた。その後、前記反応反応物に蒸留水を加え、酢酸エチルで３回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製して標題化合物（収率５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.13-3.07 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
【０２６９】
実施例５６：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−メチルベンゾイル）−イミダゾ［２，１，−ｂ］−チアゾール−２−イル）メタノンの製造
【０２７０】
段階１
２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代りにエチル２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノンを用いたことを除いては、実施例５５の段階３と同様にしてメチル５−（４−メチルベンゾイル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシラート（収率７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０２７１】
段階２
メチル５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５５の段階４と同様にして定量的に５−（４−メチルベンゾイル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸を得た。
【０２７２】
段階３
５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸の代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５５の段階５と同様にして標題化合物（収率５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.11-3.09 (m, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
【０２７３】
実施例５７：（４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（５−（４−メチルベンゾイル）−イミダゾ［２，１，−ｂ］−チアゾール−２−イル）メタノンの製造
【０２７４】
段階１
２−ブロモ−１−フェニルエタノンの代りにエチル２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを用いたことを除いては、実施例５５の段階３と同様にしてメチル５−（４−メトキシベンゾイル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシラート（収率４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.91-7.88 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.86 (3H, s). 
【０２７５】
段階２
メチル５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシラートの代りに前記段階１で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５５の段階４と同様にして定量的に５−（４−メトキシベンゾイル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸を得た。
【０２７６】
段階３
５−ベンゾイルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸の代りに前記段階２で得た化合物を用いたことを除いては、実施例５５の段階５と同様にして標題化合物（収率５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79-6.68 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 7H), 3.13-3.08 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
【０２７７】
試験例１：生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）抗真菌活性
本発明による化合物の真菌類に対する抗真菌活性を評価するためにカンジダアルビカンス（ＡＴＣＣ９０８７３、２０４２７６、６２３４２、６４１２４、６４５５０、９６９０１、ＭＹＡ−５７３、ＭＹＡ−５７４、ＭＹＡ−５７５、ＭＹＡ−５７６、ＭＹＡ−１００３）及びアスペルギルスフミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）（ＡＴＣＣ１６４２４）の試験菌株を用いて抗真菌活性試験を実施した。本発明の化合物及び比較化合物、例えば、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、及びイトラコナゾールをそれぞれＤＭＳＯに溶解させた後、培地で希釈し、混濁が生じない最高濃度である０．１２５μｇ／ｍｌの濃度で試験化合物を含む試験物質及び陽性対照物質溶液をそれぞれ製造した。化合物が処理されない対照菌株に比べて８０％まで成長が減少するのに要する試験化合物の最低濃度を各化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ８０）にした。
【０２７８】
１）試験菌株：カンジダアルビカンスＡＴＣＣ９０８７３、２０４２７６、６２３４２、６４１２４、６４５５０、９６９０１、ＭＹＡ−５７３、ＭＹＡ−５７４、ＭＹＡ−５７５、ＭＹＡ−５７６、ＭＹＡ−１００３、及びアスペルギルスフミガーツスＡＴＣＣ１６４２４は米国微生物系保存機関（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；ＡＴＣＣ）で市販するものを分譲してもらうか、（株）ケムオンで継代培養したものを試験に用いた（対照物質であるアンフォテリシンＢはシグマ（Ｓｉｇｍａ）社製のものを、フルコナゾールはイギリス特許第２，０９９，８１８号に記載された方法によって、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）は米国特許第４，２６７，１７９号に記載された方法によって製造されたものをそれぞれ用いた）。
【０２７９】
２）培地及び培養：カンジダアルビカンスはＡＴＣＣ資料に基づいてサブローデキストロース（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）寒天培地、ＹＭ寒天、またはポテトデキストロース（ｐｏｔａｔｏ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）寒天培地などで接種した後、３７℃、３５℃、３０℃、２５℃で培養した。アスペルギルスフミガーツスは麦芽エキス（ｍａｌｔ ｅｘｔｒａｃｔ）寒天培地またはポテトデキストロース寒天培地で接種した後、２４〜２７℃で培養した。
【０２８０】
３）試験物質調製法：本発明の化合物及び比較化合物を測定範囲の最高濃度（２５６μｇ／ｍｌ）の１００倍の濃度になるようにそれぞれＤＭＳＯで希釈して試験物質１〜２ｍｌを製造した。
【０２８１】
４）培養液（ｂｒｏｔｈ）の製造
滅菌した１２×７５ｍｍの１回用培養チューブ内でＲＰＭＩ １６４０培養液で０．２５〜２５６ｍｇ／ｍｌの濃度になるように試験物質をそれぞれ希釈して製造した。この時、ＤＭＳＯの濃度は最終的に２％（ｖ／ｖ）になるように調節した。
【０２８２】
５）菌液の製造及び接種
本試験に用いられるカンジダアルビカンス菌株は予めサブローデキストロース寒天培地、ＹＭ寒天培地、またはポテトデキストロース寒天培地で接種した後、３５℃で２〜３日間充分に継代培養した。培養された菌株中、酵母類は単一コロニーを取って予め用意した０．８５％滅菌生理食塩水で懸濁した後、５３０ｎｍで混濁度が８０〜８２％になるように調整し、ＲＰＭＩ １６４０培養液で５０倍希釈し、菌数が１．０×１０３〜５．０×１０３ ＣＦＵ／ｍｌになるようにして接種菌液を用意した。真菌の混濁度を８０〜８２％に調整し、懸濁液を０．４１０２〜０．５１０４ ＣＦＵ／ｍｌになるように５０倍希釈した。アスペルギルスフミガーツス菌株は麦芽エキス寒天培地で７〜１０日間継代培養した後、単一コロニーを取って０．８５％滅菌生理食塩水で混濁し、５３０ｎｍで０．１０８になるように懸濁液を調節した後、ＲＰＭＩ １６４０培養液で１０００倍希釈し、菌数が０．４×１０２〜５×１０４ ＣＦＵ／ｍｌになるようにした。真菌の混濁度を８０〜８２％に調整し、懸濁液を０．４１０２〜０．５１０４ ＣＦＵ／ｍｌになるように５０倍希釈した。
製造された菌液を滅菌した９６−ウェルマイクロプレートにそれぞれ分株した後、これに各試験物質を０．１ｍｌずつ添加し、アラマーブルー（登録商標）（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ社製、＃ＤＡＬ１１００）を１０ｍｌずつ処理した。この過程を２回繰り返して実施した。
【０２８３】
化合物が処理されない対照菌株に対して８０％まで成長を減少させるのに必要な試験化合物の最低濃度を各化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ８０）にした。その結果を表２に示した。
〈表２〉
【表６】
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【表７】
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【表８】
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対照化合物：Ａ＝アンフォテリシンＢ，Ｆ＝フルコナゾール、Ｉ＝イトラコナゾール
【０２８４】
表２で抗真菌活性が確認された化合物に対してアスペルギルスフミガーツスＡＴＣＣ １６４２４とＭＹＡ−１１６３、アスペルギルステレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ２８３０１、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ−１００４、及び黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）ＡＴＣＣ９１４２の試験菌株を用いて ＭＩＣ８０を観察し、その結果を表３に示した。
〈表３〉
【表９】
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対照化合物：Ａ＝アンフォテリシンＢ，Ｆ＝フルコナゾール、Ｉ＝イトラコナゾール
【０２８５】
試験例２：生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗真菌活性
本発明の抗真菌化合物の生体内抗真菌活性を特定病原体不在（ＳＰＦ）ＩＣＲ系のマウスを用いて評価した。
１）試験群：健康な雄の ＩＣＲ系のマウスをランダムに１０匹を選択した。動物の個体識別は飽和ピクリン酸を用いた皮毛色素マーキング法及び個体識別カード表示法で実施した。
２）免疫抑制物質の投与：免疫抑制のために菌感染及び試験化合物投与の３日前にＣＰＡ（２００ｍｇ／Ｋｇ）をマウスに１回腹腔内投与した。
３）真菌感染：アスペルギルス症の患者から分離した臨床菌株であるアスペルギルスフミガーツス（ＡＴＣＣ １６４２４）を麦芽寒天培地で７〜１０日間継代培養した後、０．８５％滅菌生理食塩水（０．２％ツイーン８０）で５×１０５ＣＦＵ／ｍｌになるように希釈した後、各マウスの静脈を通じて０．２ｍｌ／匹の量で化合物投与開始日に１回投与した。
４）化合物投与
試験化合物及び比較化合物を磨り潰してＰＥＧ４００で希釈した。比較化合物であるアンフォテリシンＢは滅菌生理食塩水に懸濁し、試験化合物は毎日投与直前に懸濁した後、室温で保管した。金属製経口投与用ゾンデを用いて試験化合物を５０ｍｇ／Ｋｇの量で１日２回経口投与した。アンフォテリシンＢは腹腔内に注射器で投与した。
５）投与回数及び投与期間
最初の試験化合物及び比較化合物の投与は真菌感染２時間後に実施した（ｄａｙ ０）。それから試験化合物を１日２回５日間投与した。比較物質は１日１回５日間腹腔投与した。
６）逆効果及び生存率の観察：すべての動物に対して実験期間１４日間逆効果症状及び生存率（％）を観察した。その結果を図１に示した。
図１に示すように、本発明による化合物を投与した場合、マウスの生存率が高いことが確認できる。
【０２８６】
以上、本発明を実施例によって説明したが、本発明が属する技術分野における当業者であれば本発明の技術思想及び特許請求の範囲を外れない範囲内において多様な修正及び変形が可能であることが明白である。
【図１】
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【国際調査報告】
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