(57)【要約】電気エネルギー刺激の印加を介した腎機能調節について論じる。電気エネルギー刺激は、約１ＫＨｚ以上の周波数を含み、第１の電極と第２の電極との間に注入され、電極の少なくとも一方は、刺激の実質的に大部分が、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つを通過するように、被験者の腎臓の近位で体内に配置される。電気エネルギー刺激は、１つ以上の腎機能を調節する。１つ以上の腎機能と関連する１つ以上のパラメータは、とりわけ、腎臓状態指示信号を決定する、または印加される電気エネルギー刺激を制御するように、測定および使用される。
2010510025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の腎臓内の糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つに刺激を適用するための方法であって、
第１の電気エネルギー信号の１つ以上のパラメータを決定することであって、該第１の電気エネルギー信号は、約１ＫＨｚ以上の周波数を有する、ことと、
該糸球体、該ボーマン嚢、該緻密斑、該尿細管、該傍尿細管毛細血管網、該集合管、該糸球体輸入細動脈、該糸球体輸出細動脈、または該腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つに、該第１の電気エネルギー信号の実質的に大部分を通過させることを含む、第１の電極と第２の電極との間に該第１の電気エネルギー信号を注入することであって、該電極の少なくとも一方は、該被験者の体内で該腎臓の近位に配置される、ことと、
該第１の電気エネルギー信号を使用して、１つ以上の腎機能を調節することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記１つ以上の腎機能と関連する１つ以上のパラメータを測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータを測定することは、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベルのうちの１つ以上を測定することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の電気エネルギー信号の前記１つ以上のパラメータを決定することは、前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータについての情報を使用して、該第１の電気エネルギー信号のエネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形のうちの１つ以上を決定することを含む、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の電気エネルギー信号の前記１つ以上のパラメータを決定することは、前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータの所望の反応が発生する程度を決定することを含む、請求項２〜請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上のパラメータの前記所望の反応が発生する、前記決定された程度を使用して、前記第１の電気エネルギー信号のエネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形のうちの１つ以上を調整することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータについての情報を使用して、腎臓状態指示信号を決定することをさらに含み、
該腎臓状態指示信号は、該１つ以上の腎機能の非存在、存在、増加、減少、発生、終結、切迫変化、または変化率のうちの少なくとも１つを示す、請求項２〜請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第１の電気エネルギー信号を注入することは、１ＫＨｚ未満のバースト周波数を有する１つ以上のバーストにおいて、約１ＫＨｚ以上の前記信号周波数を注入することを含む、請求項１〜請求項７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記第１の電気エネルギー信号を注入することは、前記第１の電極と前記第２の電極との間に約５０ＫＨｚよりも大きい信号周波数を注入することを含む、請求項１〜請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の電気エネルギー信号を注入することは、前記第１の電極および前記第２の電極に電圧を印加することを含む、請求項１〜請求項９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の電気エネルギー信号を注入することは、前記第１の電極と前記第２の電極との間に電流を注入することを含む、請求項１〜請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
肺領域、心臓領域、または脳領域の少なくとも一部を通して第２の電気エネルギー信号を注入することをさらに含む、請求項１〜請求項１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
被験者の腎臓内の糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つに刺激を適用するためのシステムであって、該システムは、
第１の電極および第２の電極であって、該第１の電極または該第２の電極の少なくとも一方は、該被験者の体内で該腎臓の近位での配置に対して構成される、第１の電極および第２の電極と、
該第１の電極および該第２の電極に連結される電気エネルギー送達回路であって、該電気エネルギー送達回路は、約１ＫＨｚから約１ＭＨｚの間の周波数を有する第１の電気エネルギー信号を生成するように構成される、電気エネルギー送達回路と
を備え、
該第１の電極および該第２の電極は、該糸球体、該ボーマン嚢、該緻密斑、該尿細管、該傍尿細管毛細血管網、該集合管、該糸球体輸入細動脈、該糸球体輸出細動脈、または該腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つを通して、該第１の電気エネルギー信号の実質的に大部分を方向付けるように構成され、
該約１ＫＨｚから約１ＭＨｚの間の周波数を有する該第１の電気エネルギー信号は、１つ以上の腎機能を調節するように構成される、システム。
【請求項１４】
前記１つ以上の腎機能と関連する１つ以上のパラメータを測定するように構成される、測定ユニットをさらに備える、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上の測定パラメータは、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベルのうちの１つ以上を含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記電気エネルギー送達回路と連結されるプロセッサをさらに備え、該プロセッサは、前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータについての情報を使用して、該電気エネルギー送達回路を制御するように構成される、請求項１４または請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記電気エネルギー送達回路の前記制御は、前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータについての情報を使用する、前記第１の電気エネルギー信号のエネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形のうちの１つ以上の制御を含む、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサに伝達的に連結される外部ユーザインターフェースユニットをさらに備え、該外部ユーザインターフェースユニットは、前記１つ以上の腎機能と関連する前記１つ以上のパラメータについての情報を表示すること、前記被験者の健康関連情報の入力を提供すること、または前記電気エネルギー信号の外部制御を可能にすること、のうちの少なくとも１つを行うように構成される、請求項１４〜請求項１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
前記第１の電極または前記第２の電極のうちの少なくとも一方は、腎血管系挿入可能リード上に配置される、請求項１３〜請求項１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記第１の電極または前記第２の電極のうちの少なくとも一方は、尿道挿入可能リード上に配置される、請求項１３〜請求項１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記電気エネルギー送達回路は、少なくとも部分的には、埋込型医療機器内に配置される、請求項１３〜請求項２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
前記第１の電極または前記第２の電極のうちの少なくとも一方は、埋込型医療機器の一部の上に配置される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記埋込型医療機器は、心臓治療ユニットを含み、該心臓治療ユニットは、前記被験者に除脈療法、頻脈療法、または心臓再同期療法のうちの少なくとも１つを送達するように構成される、請求項２１または請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記第１の電気エネルギー信号は、約ゼロ平均振幅と、約１０ボルト／センチメートルの電界強度を産生するために十分な最大振幅とを有するパルス化された電圧信号を含む、請求項１３−２３のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
２００６年１１月２２日に出願された米国特許出願第１１／５６２，４３６号に対する優先権の利益が本明細書によって主張され、該特許出願は本明細書において、その全体が参照により援用される。
【０００２】
（技術分野）
本特許文書は、概して、医療システムおよび方法に関する。より具体的には、本特許文書は、電気エネルギー刺激の適用を介した腎機能調節に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
腎臓は、水分および電解質の調節、代謝廃棄物および生物活性物質の排出、ならびに、動脈圧、赤血球産生、およびビタミンＤの調節を含む、多くの機能を行う重要臓器である。毎日、腎臓は、約２００クオートの血液を処理し、約２クオートの老廃物および水分にふるい分けて取り出す。廃棄物および余分な水分は、尿管と呼ばれる管を通って個人の膀胱に流れる尿となる。膀胱は、排出されるまで尿を保存する。血液中の廃棄物は、活性身体組織の正常な分解、および消費した食物に由来する。身体は、エネルギーおよび自己修復に食物を使用する。身体が食物から必要なものを取り入れた後、廃棄物は血液に送られる。腎臓がこの廃棄物を除去しなければ、廃棄物が血液中に蓄積し、身体を損傷する場合がある。
【０００４】
腎臓における実際の濾過は、ネフロンと呼ばれる、その中の極小単位を介して発生する。各ネフロンでは、糸球体と呼ばれる相互接続したループ状毛細血管の一群が、血液を濾過し、濾液と呼ばれる流体を産生する。濾液は、血漿と同様であるが、総タンパク質をほとんど含有しない。巨大タンパク質（例えば、アルブミン）と違って、無機イオンおよび低分子量有機溶質が、糸球体によって濾液の中へ制限なく濾過される。無機イオンおよび低分子量有機溶質が制限なく濾過されるため、濾液中のそれらの濃度は、血漿中のそれらの濃度と非常に似通っている。糸球体から出る濾液は、身体から除去される必要のある老廃物、その一部は身体から除去される必要があり、その一部は身体によって保持される必要がある、他の溶質（例えば、電解質）、および、そのほとんどが身体によって保持される必要がある、水分の組み合わせを含有する。これらの物質の除去および保持に影響を及ぼすために、糸球体から出る濾液は、尿細管と呼ばれる極小管に流れ込む。
【０００５】
再吸収および分泌を含む、いくつかの過程は、尿細管内で発生する。これらの過程は、糸球体による濾過と組み合わされて、種々の溶質および水分の適切な保持および除去に影響を及ぼす。水分および他の溶質（例えば、グルコース、電解質、重炭酸塩）のほとんどは、濾液が尿細管を通って移動するにつれて、再吸収される。それがなければ、身体が急速に脱水状態になり、電解質およびｐＨ不均衡を負うため、再吸収の過程は重要である。分泌は、尿細管内で発生し、多くの過程、例えば、ｐＨ平衡（水素イオン分泌）およびカリウム平衡にとって重要である。水分および溶質の一部（例えば、尿）は、尿細管を通過するため、尿を産生する。上記の分泌物質に加えて、腎臓は、骨髄を刺激して赤血球を作製するエリスロポエチン（ＥＰＯ）、血圧を調節するレニン、ならびに、骨および身体の正常な化学物質平衡のためのカルシウムの維持に役立つカルシトリオール等の、重要なホルモンを放出する。腎臓によって果たされる、さらに他の機能は、身体のいくつかの重要な内分泌機能の制御の維持を含む。
【０００６】
残念ながら、多数の人々が、種々の疾患の結果として、進行的に悪化する腎不全を経験している。疾患のうちの１つ以上が悪化するにつれて、個人は、典型的に、なんらかの形態の腎（すなわち、腎臓）療法がなければ、長く生きることができない。多くの場合において、腎不全の治療は、腎臓自体の機能に直接影響を及ぼすよりもむしろ、不全の二次的症状に対処しようとする。例えば、血液量を低減するように、しばしば利尿剤が投与され、患者の不快感を軽減するように、鎮痛剤がしばしば投与される。別の例として、末期腎不全は、典型的に、血液透析（選択性透過膜を横断する透析液との交換によって、血液が人工的に「清掃」される）によって、または移植によって治療され、その両方が無数の関連欠点を有する。透析被験者は、例えば、典型的に、一度に約４時間で週３回である、厳格な透析スケジュールを順守しなければならない。透析被験者はまた、水分摂取量を制限し、厳密に制御された食生活に従い、毎日の薬剤を服用し、貧血、異常骨代謝、慢性尿毒症、および性機能減退等のものに耐えなければならない。血液透析の代替案は、移植である。しかしながら、移植にも、本質的に危険な手技であること、および臓器拒絶反応の危険性を含む、関連欠点がある。加えて、移植は、現在高まりつつある不足を経験している、臓器供給に左右される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（概要）
腎臓が提供する広範囲の重要機能を考慮して、腎疾患または他の変性疾患の前、間、または後に腎臓機能を調節することを含む、腎臓を比較的健康な状態に維持することが望ましい。
【０００８】
本主題の一実施形態は、被験者の腎臓内の糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つに刺激を適用するための方法を含む。方法は、とりわけ、約１ＫＨｚ以上の周波数を有する第１の電気エネルギー信号の１つ以上のパラメータを決定することと、第１の電極と第２の電極との間に第１の電気エネルギー信号を注入することとを含む。第１の電極および第２の電極は、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つを通して、第１の電気エネルギー信号の実質的に大部分を方向付けるように位置付けられ、かつ構成されることにより、１つ以上の腎機能を調節する。種々の実施形態では、第１の電極または第２の電極の少なくとも一方は、被験者の体内で腎臓の近位に配置される。
【０００９】
本主題の一実施形態は、被験者の腎臓内の糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つに刺激を適用するためのシステムを含む。システムは、とりわけ、第１の電極と、第２の電極と、電気エネルギー送達回路とを含む。電気エネルギー送達回路は、約１ＫＨｚから約１ＭＨｚの間の周波数を有する、生成した第１の電気エネルギー信号を送達するように、第１の電極および第２の電極に連結される。第１の電極および第２の電極は、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つを通して、第１の電気エネルギー信号の実質的に大部分を方向付けて、１つ以上の腎機能を調節するように位置付けられ、かつ構成される。
【００１０】
有利なことには、本主題は、内部電気エネルギー刺激の印加を介して、例えば、慢性腎疾患および末期腎不全を含む腎臓の症状を予防、遅延、または最小限化することによって、腎臓被験者を比較的健康な状態に保ってもよい。電気エネルギー刺激は、１つ以上の腎機能を調節するために、薬剤または他の治療法と併用して、またはその代わりに、使用されてもよい。このように、電気エネルギー刺激は、薬物療法への応答が不十分である、薬物療法に耐えられない、電気エネルギー刺激を介した治療を選好する、または薬物療法に準拠しない被験者に対する選択肢を提供し、既存の薬物療法の力が及ばない腎機能をさらに調節してもよい。本主題のさらに別の利点は、被験者の健康の改善を生じるために、被験者の活動またはコンプライアンスが必要とされないように、それを構成できることである。
【００１１】
本概要は、本特許文書の教示の一部の概説であり、本主題の排他的または包括的扱いとなることを目的としない。本主題についてのさらなる詳細は、発明を実施するための形態および添付の請求項にある。それぞれが限定的な意味で理解されるものではない、次の発明を実施するための形態を熟読および理解し、その一部を形成する図面を参照することによって、他の側面が当業者にとって明白となるであろう。本主題の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的均等物によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
図中、類似の数字は、いくつかの図の全体を通して、実質的に同様な構成要素を表す。図面は、概して、一例として、本文書で論じられる種々の実施形態を図示する。
【図１】図１は、本主題の一実施形態による、被験者の腎臓を含む、被験者の身体の１つ以上の部分に電気エネルギー刺激を送達するためのシステムの概略図である。
【図２】図２は、本主題の一実施形態による、被験者の左腎臓を含む、被験者の身体の１つ以上の部分に電気エネルギー刺激を送達するためのシステムのブロック図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本主題の一実施形態による、被験者の左腎臓の一部に、電流または電界の形の電気エネルギー刺激を送達する経過中のシステムの概略図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本主題の一実施形態による、電気エネルギー刺激を送達することができる、腎臓のネフロンを図式的に図示する。
【図４Ａ】図４Ａは、本主題の一実施形態による、電気エネルギー刺激の印加を介して調節されてもよい１つ以上の腎機能と関連する、腎臓構造の概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本主題の一実施形態による、電気エネルギー刺激の印加を介して変更可能な、１つ以上の腎臓構造の拡大図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本主題の一実施形態による、電気エネルギー刺激の印加を介して変更可能な、種々の腎臓構造輸送機構の拡大図である。
【図５】図５は、本主題の一実施形態による、電気エネルギー刺激を使用して１つ以上の腎機能を調節する方法を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（詳細な説明）
本主題の以下の詳細な説明は、例証として、本主題を実践することができる具体的実施形態を示す、添付図面を参照する。本特許文書における「ある」、「１つの」、または「種々の」実施形態に対する言及は、必ずしも同じ実施形態を指さず、そのような言及は、２つ以上の実施形態を検討する。次の発明を実施するための形態は、例証的であり、限定的な意味で理解されるものではない。本主題の範囲は、添付の特許請求の範囲によって、そのような特許請求の範囲が享受できる法的均等物の全範囲とともに、定義される。
【００１４】
本明細書では、電気エネルギー刺激の印加を介した腎機能調節のために、本主題の種々の実施形態を提供する。電気エネルギー刺激は、例えば、慢性腎疾患および末期腎不全を含む腎臓の症状を予防、遅延、または最小限化することによって、腎臓被験者を比較的健康な状態に保つように、腎機能に影響を及ぼす既存の治療（例えば、とりわけ、薬物療法、血液透析、または移植）を補完するために、またはその代わりに、使用することができる。１つ以上の腎臓構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）を選択的に操作する（電気エネルギー刺激の印加を介して）ことによって、そのような構造によって果たされる１つ以上の腎機能が調節されてもよく、１つ以上の腎機能関連パラメータ（例えば、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル（クレアチニンレベル、血中尿素窒素レベル、または尿酸レベルを含む）、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベル）の所望の生物学的反応が生じることを可能にすると考えられる。所望に応じて、１つ以上の腎機能関連パラメータを変更することによって、さらに、関連疾患（例えば、高血圧、浮腫、心不全、血中電解質不均衡、およびその他）が治療または予防され得ることが考えられる。
【００１５】
図１は、一方または両方の腎臓１０４、心臓１０６、または遠心性副交感神経１０８等の、被験者の身体１０２の１つ以上の部分に電気エネルギー刺激を送達するためのシステム１００の一実施形態を概略的に図示する。示されていないが、システム１００はまた、脳または肺領域等の、被験者の身体１０２の他の部分に電気エネルギー刺激を送達するように構成することもできる。この実施形態では、システム１００は、１つ以上のリード１１２によって、腎臓１０４、心臓１０６、および遠心性副交感神経１０８に連結される、心臓治療能力を含む（例えば、除脈療法、頻脈療法、または心臓再同期療法のうちの１つ以上を提供することが可能である）パルス発生器等の埋込型医療機器（ＩＭＤ）１１０を含む。ＩＭＤ１１０は、被験者の胸部、腹部、または他の部分に皮下で埋め込むことができる。１つ以上のリード１１２のそれぞれは、リード近位端部１１４からリード遠位端部１１６に延在し、その後者は、腎臓１０４、心臓１０６、または遠心性副交感神経１０８に、ＩＭＤ１１０によって生成される電気エネルギー刺激を送達するための１つ以上の電極を含む。
【００１６】
示される例示的システム１００はまた、外部ユーザインターフェース１１８も含む。外部ユーザインターフェース１１８は、ＩＭＤ１１０から情報を受信する、またはそれに情報を送信するために使用することができる。例えば、１つ以上の腎臓構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）に印加される１つ以上の電気エネルギーパラメータ（例えば、エネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形）の新しい値は、外部ユーザインターフェース１１８に手動で入力し、１つ以上の腎機能関連パラメータ（例えば、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル（クレアチニンレベル、血中尿素窒素レベル、または尿酸レベルを含む）、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベル）の所望の生物学的反応をもたらす電気エネルギー刺激のパラメータを変化させるよう、ＩＭＤ１１０に送信することができる。加えて、外部ユーザインターフェース１１８は、被験者１０２の健康関連情報の１つ以上の入力を受信するために使用することができる。特定の実施形態では、外部ユーザインターフェース１１８は、システム１００の情報を外部処理するために使用することができる。テレメトリまたは他の公知の通信技術を使用して、外部ユーザインターフェース１１８は、ＩＭＤ１１０と無線通信１２０することができる。示されるように、外部ユーザインターフェース１１８は、システム１００の動作または所見に関して、被験者１０２または介護人に情報をテキストまたはグラフィッックで伝えるための、ＬＣＤまたはＬＥＤディスプレイ等の視覚または他のディスプレイユニット１２２を含むことができる。
【００１７】
本システム１００が、被験者１０２の身体の多くの部分を感知および／または刺激するのに有用である一方で、以降では、被験者の腎臓の１つ以上の部分、より具体的には、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの１つ以上との本システム１００の使用に、特に注目する。
【００１８】
上記のように、腎臓１０４における実際の濾過は、ネフロン３５０（図３Ｂ）と呼ばれる極小単位を介して発生する。各腎臓は、約１００万個のネフロン３５０を有する。腎不全の主な原因は、作動しているネフロンの濾過性質の変化ではなく、むしろ作動しているネフロン３５０の数の減少であることが知られている。一部のネフロン３５０が罹患するにつれて、他のネフロンは、失った機能の一部を拡大し、引き受けることによって補う。経時的に、作動しているネフロン３５０が、その適正な性能のために、とりわけ、必要な濾過、電解質平衡、またはホルモン平衡を腎臓１０４に提供することができない時点まで、ますます多くのネフロン３５０が罹患する。そのような不十分な腎臓１０４の性能は、１つ以上の腎機能関連パラメータ（例えば、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル（クレアチニンレベル、血中尿素窒素レベル、または尿酸レベルを含む）、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベル）の疾患指示レベルをもたらす可能性がある。
【００１９】
腎臓性能を修復するために、本主題を提供する。種々の理由で、腎臓１０４の全体的な機能に貢献することを停止してしまった、または低減した様式で貢献する、これらのネフロン３５０および／または関連腎構造を人工的に刺激する（電気エネルギー刺激の印加を介して）ことによって、腎性能が良い意味で影響されてもよいと考えられる。加えて、ネフロン３５０および／または関連腎構造の電気エネルギー刺激は、正常に機能しているネフロン３５０および／または関連腎構造を、高機能性の状態へと誘発し、したがって、機能不全のネフロン３５０および／またはそのようなネフロン３５０と関連する機能不全の腎機能により失われた、腎機能を代償すると考えられる。種々の実施形態では、電気エネルギー刺激が１つ以上の腎構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）に印加されることにより、１つ以上の腎機能を調節する。さらに、１つ以上の腎機能の調節が、順に、１つ以上の腎機能関連パラメータの非疾患指示レベルおよび／または低減した疾患指示レベルをもたらすと考えられる。
【００２０】
図２の簡略化したブロック図は、被験者１０２（図１）腎臓１０４に電気エネルギー刺激を送達することができる、システム１００の一概念的実施形態を図示する。示されるように、システム１００は、１つ以上のリード１１２を介して、左腎臓１０４等の腎臓１０４に連結される、パルス発生器等のＩＭＤ１１０を含む。この実施形態では、１つ以上のリード１１２は、腎静脈２０２を介して腎臓１０４への血管アクセスを提供している。別の実施形態では、１つ以上のリード１１２には、尿管２０４アクセスを介して、腎臓１０４にアクセスを提供することができる。
【００２１】
各リード１１２は、ＩＭＤ１１０の絶縁ヘッダ２０６に連結されるリード近位端部１１４から、腎領域内に位置付けられるリード遠位端部１１６に延在する。各リード遠位端部１１６は、ＩＭＤ１１０によって生成される電気エネルギー刺激を送達するための１つ以上の電極２０８を含む。１つ以上の電極２０８はまた、１つ以上の腎機能関連パラメータについての情報を感知するために使用することもでき、次いでそれは、１つ以上の腎機能の非存在、存在、増加、減少、発生、終結、切迫変化、または変化率のうちの少なくとも１つを示す、腎臓状態指示信号を計算するためにＩＭＤ１１０（例えば、プロセッサ２３０）によって使用することができる。腎臓状態指示信号は、順に、適切な電気エネルギー刺激生成および送達（例えば、エネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形）に使用することができる。リード電極２０８に加えて、電気エネルギー刺激の送達で使用可能な他の電極が、ＩＭＤ１１０の密封容器２１０上（典型的に、缶電極２１２と呼ばれる）、または絶縁ヘッダ２０６上（典型的に、ヘッダ電極２１４と呼ばれる）に位置することができる。
【００２２】
示されるように、ＩＭＤ１１０は、制御器２１８、電源２１６、電気エネルギー送達回路２２０、内部感知回路２２２、電子構成スイッチ回路２２４、内部センサモジュール２２６、および通信センサモジュール２２８等の、密封容器２１０に封入される電子回路構成要素を含む。電源２１６は、動作電力を上記のＩＭＤ内部モジュールおよび回路の全てに提供する。特定の実施形態では、電源２１６は、長時間にわたって低電流ドレインで動作することが可能となるべきである。
【００２３】
制御器２１８は、とりわけ、プロセッサ２３０、メモリ２３２、およびタイミング回路２３４を含む。プロセッサ２３０は、１つ以上の腎機能関連パラメータの所望の生物学的反応についての情報を使用して、電気エネルギー信号コマンドを決定するように構成される。電気エネルギー信号コマンドは、１つ以上の選択した電極２０８、２１２、または２１４によって腎臓１０４に送達可能な電気エネルギー信号を生成するように構成される、電気エネルギー送達回路２２０に、後に伝達される。種々の例において、１つ以上の送達電極は、電気エネルギー信号の実質的に大部分が、１つ以上の腎臓構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）を通過するように、選択される。電気エネルギー回路２２０は、電子構成スイッチ回路２２４によって、１つ以上の電極２０８、２１２、または２１４に選択的に連結される。
【００２４】
電気エネルギー刺激は、種々の方法で腎臓１０４に送達することができる。例えば、電極２０８、２１２、または２１４によって腎臓１０４に送達される電気エネルギー刺激は、約１ＫＨｚ以上の周波数を含む。１つのそのような実施形態では、約１ＫＨｚ以上の信号周波数は、約１Ｈｚ等の、実質的に１ＫＨｚ未満のバースト周波数を有する１つ以上のバーストで送達される。別の実施形態では、電極２０８、２１２、または２１４によって腎臓１０４に送達される電気エネルギー刺激は、約５０ＫＨｚ以上の周波数を含む。さらに別の実施形態では、電極２０８、２１２、または２１４によって腎臓１０４に送達される電気エネルギー刺激は、連続周期的またはパルス化された周期的な電流または電圧を含む。さらに他の実施形態では、電気エネルギー刺激は、実質的に１ＫＨｚを下回る周波数を含むことができる。
【００２５】
内部感知回路２２２および内部センサモジュール２２６（すなわち、１つ以上の測定ユニット）は、１つ以上の腎機能関連パラメータの当時最新の値についての情報を感知するように構成される。内部感知回路２２２および内部センサモジュール２２６から、パラメータ情報は、プロセッサ２３０による処理（例えば、腎臓状態指示信号の計算）のために制御器２１８に送信される。プロセッサ２３０は、１つ以上の腎機能関連パラメータのその時点の最新の値（またはその時点の最新の腎臓指示信号）を、メモリ２３２に保存された所望のパラメータ値（または所望の腎臓指示信号）と比較し、その後、エネルギー送達回路２２０に伝達される電気エネルギー刺激コマンドが調整または終結される必要があるかどうかを決定することができる。
【００２６】
この実施形態のシステム１００は、外部ユーザインターフェース１１８および埋込型センサモジュール２２７（すなわち、ＩＭＤ１１０に物理的に接続されない、測定ユニットまたはディスプレイ装置）をさらに含む。外部ユーザインターフェース１１８は、例えば、１つ以上の腎機能関連パラメータの手動入力した所望の値を受信し、通信センサモジュール２２８を介して同値をＩＭＤ１１０に伝達する。手動入力した値は、メモリ２３２に保存された、事前にプログラムしたパラメータ値の代わりに使用することができる。埋込型センサモジュール２２７は、１つ以上のパラメータの当時最新の値についての情報を測定するセンサを含み、通信センサモジュール２２８を介して、ＩＭＤ１１０にそのような情報を伝える。
【００２７】
図２は、ハードウェアにおいて、あるいはマイクロプロセッサまたは他の制御器上で実行されるステップの１つ以上の順序として実装される、システム１００の種々のモジュール、回路、およびインターフェースの１つの概念化を図示するにすぎないことに注目されたい。そのようなモジュール、回路、およびインターフェースは、概念を明確にするために、別々に図示する。しかしながら、図２の種々のモジュール、回路、およびインターフェースは、別々に具体化される必要はないが、組み合わせられるか、あるいは実装されてもよいことを理解されたい。
【００２８】
図３Ａは、被験者の腎臓１０４に、電流３０４および関連電界３０６の形で電気エネルギー刺激を送達する過程における、システム１００を概略的に図示する。特定の実施形態では、電気エネルギー刺激は、約ゼロ平均振幅、約１ＫＨｚから約１ＭＨｚの間の周波数、および約１０ボルト／センチメートルの電界強度を産生するのに十分な最大振幅を伴う、パルス化された電圧信号を含む。示されるように、腎臓１０４は、豆形構造であり、その丸い外凸面が、被験者の身体１０２（図１）の側部に面する。腎門と呼ばれる、腎臓１０４の内側のくぼんだ表面は、腎動脈、腎静脈２０２、神経、および尿管２０４によって貫通され、その後者は、腎臓１０４から出て膀胱（図１参照）に尿を運ぶ。示されるように、システム１００は、少なくとも１つのリード１１２を介して腎臓１０４に電気的に連結される、ＩＭＤ１１０を含む。リードは、それがＩＭＤ１１０の絶縁ヘッダ２０６に連結される、リード近位端部１１４から、腎静脈２０２内に位置付けられるリード遠位端部１１６に延在する。この実施形態では、リード１１２には、下大静脈３０２を介して、腎静脈２０２に血管アクセスを提供することができる。別の実施形態では、リード遠位端部１１６は、弓状静脈、葉間静脈、または腎区静脈の中等、腎臓１０４の奥深くに位置付けられる。さらに別の実施形態では、リード１１２は、尿道・膀胱・尿管２０４アクセスを介して送達することができる。
【００２９】
示されるように、しかし変動する場合があるように、リード遠位端部１１６が、腎臓の近位（すなわち、腎臓１０４の内側、上、または周囲）に配置される少なくとも１つの埋め込み電極２０８を含む一方で、密封容器２１０（缶電極２１２を介する）または絶縁ヘッダ２０６（ヘッダ電極２１４を介する）は、少なくとも部分的に導電性であることによって、別の埋め込み電極の役割を果たす。このように、ＩＭＤ１１０によって提供され、腎臓１０４の内側、上、または周囲に配置されるリード電極２０８によって送達される、電気エネルギー信号は、腎臓の一部を通って缶２１２またはヘッダ２１４電極に戻ることができる。特定の実施形態では、電気エネルギー刺激は、関連電界３０６を有する電流３０４の形で送達される。
【００３０】
電流３０４および関連電界３０６は、腎臓１０４の１つ以上の構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）が、１つ以上の腎機能に影響を及ぼす、より具体的には、１つ以上の腎機能と関連する１つ以上のパラメータ（例えば、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル（クレアチニンレベル、血中尿素窒素レベル、または尿酸レベルを含む）、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベル）に影響を及ぼすのに十分な電流３０４および電界３０６内に浸漬されるように、位置付けることができる。本システム１００は、図３Ａに示される電極構成に加えて、種々の電極構成で、かつ種々の電気接点（例えば、パッチ）または電極を伴って、作動するように適合される。例えば、電流３０４および電界３０６の分布を改善するように、異なる腎臓の場所に複数のリード１１２を設置することができる。代替として、または加えて、リード１１２は、１つ以上の追加電極を有することができ、１つ以上の電極は、例えば、電流３０４および関連電場３０６に対する陰極として働く。
【００３１】
図３Ｂは、腎臓１０４（図１）中の多くのネフロン３５０のうちの１つを図式的に図示する。上記のように、ネフロン３５０は、腎臓１０４における実際の濾過を行う。腎臓１０４の１つ以上の機能を調節するためには、１つ以上のネフロン３５０またはそれらの関連構造の機能が調節される必要があるということになる。１つ以上の腎機能に影響を及ぼすために、本主題がどのように使用され得るかをさらに良く理解するために、ここで、ネフロン３５０およびその関連構造の調節の考察に移る。
【００３２】
各ネフロンは、腎小体３５２と呼ばれる球状濾過構成要素、および腎小体３５２から延在する尿細管３５４から成る。腎小体３５２は、尿形成の最初のステップ（すなわち、血漿からの無タンパク質濾液の分離）に関与し、中空嚢（ボーマン嚢３５８）によって取り囲まれる相互接続したループ状毛細血管（糸球体３５６）から成る。血液は、嚢３５８の表面を貫通する糸球体輸入出細動脈３６０および糸球体輸出細動脈３６２を通って、ボーマン嚢３５８に進入し、出て行く。１つ以上の腎顆粒細胞３６１が細動脈３６０、３６２の近位にあり、その後者は、前進血圧の変化時にレニンの放出を刺激する。流体で満たされた空間が嚢３５８内に存在し、それは、流体濾過するこの空間の中へ入る。血管極の反対側に、ボーマン嚢３５８は、尿細管３５４の第１の部分の中へつながる開口部を有する。ボーマン嚢３５８に最も近い尿細管３５４の太い上行脚中の特殊化細胞は、レニン・アンギオテンシン系に影響を及ぼす信号を生成する、緻密斑３６３を構成する。全ての濾過物質が通過する、腎小体３５２中の濾過障壁は、糸球体毛細血管の血管内皮、基底膜、および上皮細胞の単細胞層という３つの層から成る。
【００３３】
図４Ａは、糸球体濾過４１０、尿細管分泌４１２、尿細管再吸収４１４、および排出４１６を含む、腎過程４００の各部を図示する。尿形成は、糸球体毛細血管４０２からボーマン嚢３５８内への流体の大きな流れを含む、糸球体濾過４１０から開始する。血液の多くの低分子量構成要素は、糸球体濾過４１０中に制限なく濾過される。制限なく濾過した分類に含まれる最も一般的な物質の中には、ナトリウム、カリウム、塩化物、および重炭酸塩といったイオン、グルコースおよび尿素といった中性有機物、ならびに、インスリンおよび抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）のようなペプチド類がある。
【００３４】
濾液がボーマン嚢３５８から尿細管３５４の種々の部分を通って流れるにつれて、その組成は、大部分は物質を除去する（尿細管再吸収４１４）ことによって、しかし物質を追加する（尿細管分泌４１２）ことによっても、変更される。尿細管３５４は、あらゆる点で、傍尿細管毛細血管４１８と密接に関連し、毛細血管血漿と尿細管３５４の管腔との間の物質の移動を可能にする関係である。図４Ｂに示されるように、尿細管再吸収４１４および尿細管分泌４１２の基本過程は、尿細管上皮４５２および傍尿細管毛細血管４１８の内側を覆う内皮細胞４５０といった、２つの障壁を横断するステップを伴う。
【００３５】
再吸収物質については、内皮細胞障壁４５０は、身体内の多くの他の末梢毛細血管床の障壁に似ており、溶質が、基底膜４５４、次いで、内皮細胞４５０の小窓を通って、傍尿細管毛細血管障壁を横断する。分泌物質については、内皮４５０を横断するステップは、糸球体毛細血管４０２（図４Ａ）における濾過過程と同様であるが、反対方向に進んでいる。しかしながら、内皮４５０は、小さい溶質に対して高度に透過性であるため、適切な濃度勾配があるならば、これは極めて実現可能である。
【００３６】
尿細管３５４の内側を覆う上皮４５２を横断するステップは、単一ステップまたは２つのステップで行うことができる。傍細胞経路４６０（単一ステップ）は、物質が細胞の周囲を進む（すなわち、各上皮細胞４５２をその隣接物に結合する、堅い接合の基質を通して）ときである。しかしながら、より典型的には、物質は、尿細管管腔に面する頂端膜４６２を横断し、間質に面する側底膜４６４を横断する、２ステップ過程で細胞を通って進む。これは、経細胞経路４６６と呼ばれる。
【００３７】
物質が種々の障壁を横断する、数々の機構が存在する。腎細胞は、作業に最も適した方の一式のツールを使用する。障壁を横切るための機構の一般部類を図４Ｃに図示し、拡散４７０による移動、チャネル４７２を通る移動、および輸送体４７４による移動を含む。
【００３８】
拡散４７０は、溶液中の自由分子の無作為移動である。正味の拡散４７０は、濃度勾配または荷電分子に対して電位勾配等の駆動能力がある場合、および障壁が透過性である場合に、障壁を横断して発生する。これは、傍尿細管毛細血管４１８（図４Ｂ）の内側を覆う内皮障壁４５０（図４Ｂ）を横断する、ほぼ全ての物質に該当する。それは、尿細管上皮４５２（図４Ｂ）の周囲の傍細胞経路４６０（図４Ｂ）を取る物質、および経細胞経路４６６（図４Ｂ）を取る一部の物質に該当する。血液ガスまたはステロイド等の脂質溶質である物質は、脂質層を直接通って拡散することができる。
【００３９】
生物学的に重要である、ほとんどの物質は、脂質膜を貫通することができない。膜を横断するために、それらは、チャネル４７２および輸送体４７４の分類に分けられる、特異的内在性膜タンパク質を通って移動する必要がある。チャネル４７２は、それらの構造に応じて、水分または特定の溶質がそれらを通って拡散することを可能にする、小孔である。特異的チャネル４７２の例は、ナトリウムチャネルおよびカリウムチャネルを含み、これらの分子種の拡散を可能にする。チャネル４７２を通る移動は、受動的である（すなわち、外部エネルギーが必要とされない）。イオンが、濃度の勾配によるだけでなく、電圧の勾配によっても、傍細胞経路４６０を介して、チャネルを通って細胞の周囲で駆動されるため、拡散を駆動するエネルギーは、濃度勾配、より具体的には、電気化学勾配に内在的である。チャネル４７２は、そうでなければ、ゆっくりと拡散するか、または全く拡散しない大量の物質を、膜を横断して迅速に移動させるための機構を表す。イオンチャネル４７２を通過する物質の量は、チャネル孔を開閉することによって制御することができる。
【００４０】
輸送体４７４は、チャネル４７２のように、そうでなければ脂質二重層において不透過性である、脂質の膜貫通流動を可能にする。しかしながら、チャネル４７２と違って、多くの輸送体４７４は、極めて特異的であり、１つ、または最大でも少ない部類の物質しか輸送しない。輸送した溶質が輸送タンパク質にさらに強く結合するため、特異性は通常、より低い輸送速度に連結される。その上、タンパク質は、構造変化のより緻密なサイクルを受けて、膜の一方の側面から他方の側面へ溶質を移動させなければならない。
【００４１】
輸送体４７４は、基本的機能性質に従って、単輸送体４７６、共輸送体４７８、および逆輸送体４７９、および一次能動輸送体（ＡＴＰ）４８０を含む、分類にグループ化することができる。単輸送体４７６は、膜を通した単一溶質種の移動を可能にする。単輸送体４７６を通した移動は、濃度勾配によって駆動されるという点で拡散に似ているが、輸送した物質が、膜よりもむしろ単輸送タンパク質を通って移動するという点で異なる。共輸送体４７８および逆輸送体４７９は、膜を横断して同じ方向に（共輸送体）、または膜を横断して反対方向に（逆輸送体）、２つ以上の溶質を移動させる。共輸送体４７８および逆輸送体４７９により、溶質のうちの少なくとも１つは、その電気化学勾配を下降させ、他の溶質のうちの１つ以上をその電気化学勾配の上方に移動させるようにエネルギーを提供する。一次能動輸送体４８０は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解から得られるエネルギーを使用して、１つ以上の溶質をそれらの電気化学勾配の上方に移動させることが可能な、膜タンパク質である。腎臓１０４（図１）における主要な一次能動輸送体の中には、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ（しばしば、「ナトリウムポンプ」と呼ばれる）があり、そのある形態が、身体の全ての細胞に存在する。この輸送体は、同時に、その電気化学勾配に反して細胞の外へナトリウムを移動させ、その勾配に反して細胞の中へカリウムを移動させる。
【００４２】
上記のシステム１００（図１、２、３Ａ）を踏まえて、さらに、糸球体３５６、ボーマン嚢３５８、尿細管３５４、傍尿細管毛細血管網４１８、集合管、糸球体輸入細動脈３６０、糸球体輸出細動脈３６２、または腎顆粒細胞３６１を含む、上記の腎臓構造を踏まえて、電気エネルギー刺激がどのように腎機能調節、したがって、腎臓の溶質制御、腎臓の水分制御、および腎臓系血圧（すなわち、腎機能関連パラメータの例）を標的としてもよいかについて、いくつかの信念を下記で論じる。
【００４３】
（腎臓の溶質制御を標的とした電気エネルギー刺激：）
糸球体濾液の溶質制御の電気的調節は、糸球体３５６（図３Ｂ）による濾過を標的とすることができる。代替として、または加えて、特定の溶質の濃度は、尿細管３５４（図４Ａ）または集合管により、種々のチャネル４７２（図４Ｃ）（例えば、ナトリウムチャネル、カリウム）、または輸送体４７４（図４Ｃ）（例えば、単輸送体４７６、共輸送体４７８、および逆輸送体４７９）を横断して電気エネルギー刺激を付与することにより、調節されてもよい。
【００４４】
上記のように、それを通る拡散が、部分的には、特定の溶質濃度勾配、より具体的には電気化学勾配によるものであるため、チャネル４７２を通る移動は、受動的である。イオンは、特定の溶質濃度による勾配によるだけでなく、チャネル４７２を横断する電圧の勾配によっても、チャネル４７２を通って、かつその周囲で駆動される。この電圧に対するチャネル４７２の感受性は、チャネル４７２が印加した電気エネルギー刺激を介して調節されてもよいという信念を支持する機構を提供する。輸送体４７４に関しては、Ｂｌａｎｋ，Ｍ．およびＳｏｏ，Ｌ．，Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ，  Ｋ−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ＥＬＦ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ，  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．  １３，  Ｉｓｓｕｅ  ４  （Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｏｃｔ．  ２００５）：３２９−３３３等において、交流電流が、膜酵素Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅのＡＴＰ分割活性を増加または減少させることができると示されている。
【００４５】
さらに上記のように、適切な血中電解質（例えば、ナトリウム、塩素、またはカリウム）レベルの維持が、腎臓の主要機能である。ネフロン内のイオンチャネルの調節が可能であるという前提を支持するものは、Ｔｅｉｓｓｉｅ，Ｊ．およびＴｓｏｎｇ，Ｔ．，Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ＋／Ｋ＋  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  （Ｐａｒｉｓ），（Ｍａｙ  １９８１）；７７（９）：１０４３−１０５３  ＰＭＩＤ：６２８６９５５；Ｓｅｒｐｅｒｓｕ，Ｅ．Ｈ．およびＴｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｒｂ＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  （Ｎａ  Ｋ）−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（Ｊｕｎｅ  １０，  １９８４）；２５９（１１）：７１５５−６２；Ｌｉｕ，Ｄ．Ｓ．，Ａｓｔｕｍｉａｎ，Ｒ．Ｄ．およびＴｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ＋  ａｎｄ  Ｋ＋  ｐｕｍｐｉｎｇ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  （Ｎａ，  Ｋ）−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，（Ｍａｙ  ５，  １９９０）；２６５（１３）：７２６０−７  ＰＭＩＤ：２１５８９９７；ならびにＳｅｒｐｅｒｓｕ，Ｅ．Ｈ．，Ｔｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｕａｂａｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒｂ＋  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｒｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，（１９８３）；７４（３）：１９１−２０１  ＰＭＩＤ：６８８７２３２等の研究を含み、電気エネルギー刺激を介したヒト赤血球（赤色血液細胞）中のナトリウムおよびカリウムイオンチャネルの調節が達成されていることに注目している。さらに、ヒト赤血球中のイオンチャネルは、印加した電気エネルギー刺激の周波数を変更することによって、選択的に標的化することができる。具体的には、ナトリウムは、１ＫＨｚから１００ＫＨｚの周波数に感受性があることが分かっており、カリウムチャネルは、約１ＭＨｚの周波数に感受性があることが分かっている。（Ｓｅｒｐｅｒｓｕ，Ｅ．Ｈ．およびＴｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｒｂ＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  （Ｎａ  Ｋ）−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ、ならびにＬｉｕ，  Ｄ．  Ｓ．，  Ａｓｔｕｍｉａｎ，  Ｒ．  Ｄ．，およびＴｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ＋ａｎｄ  Ｋ＋  ｐｕｍｐｉｎｇ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  （Ｎａ，  Ｋ）−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．を参照）これらの効果を産生するために必要とされる電界は、約１０Ｖ／ｃｍである。印加した電界によるイオンチャネル開口の半減期は、約１０秒であり（Ｓｅｒｐｅｒｓｕ，Ｅ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｔｓｏｎｇ，Ｔ．Ｙ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｉｃ  Ｒｂ＋  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  （Ｎａ  Ｋ）−ＡＴＰａｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄを参照）、したがって、電気エネルギー刺激の連続印加は、必要とされなくてもよい。
【００４６】
経細胞４６６（図４Ｂ）経路に加えて、溶質移動はまた、傍細胞４６０（図４Ｂ）経路を介して発生してもよい。溶質濃度および電界３０６（図３Ａ）の両方が、傍細胞溶質移動において役割を果たすことが分かっている。傍細胞経路を介して移動することができる溶質は、尿素、カリウム、塩化物、カルシウム、およびマグネシウム含む。電界３０６に対する傍細胞４６０経路の感受性は、電気エネルギー刺激の惹起を介して、これらの経路の調節を可能にしてもよい。
【００４７】
ヒト赤血球による上記の研究の他に、Ｂｕｒｋｈｏｆｆ，Ｄ．，Ｓｈｅｍｅｒ，Ｉ．，Ｆｅｌｚｅｎ，Ｂ．，Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｊ．，Ｍｉｋａ  Ｙ．，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｐｒｕｔｃｈｉ，Ｄ．，Ｄａｒｖｉｓｈ，Ｎ．，Ｂｅｎ−Ｈａｉｍ，Ｓ．Ａ．，Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｅｒｉｏｄ  ｃａｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｖ．，（Ｊａｎ．  ２００１）；６（１）：２７−３４  ＰＭＩＤ：１１２４８７６５等の研究が、心不応期中の電流の印加を介した心筋収縮能調節とともに行われている。電流の印加は、心筋細胞活動電位の特定相中に、細胞膜を横断するカルシウム移動を修正することが示されている。
【００４８】
糸球体濾過は、溶質サイズ、静水および膠質浸透圧、および個々の溶質の電荷に依存する。所与のサイズに対して、負の電荷を帯びた巨大分子は、より少ない程度に、正の電荷を帯びた巨大分子は、より大きい程度に、濾過され、中性分子はその次の程度で、濾過される。溶質の電荷への濾液の依存は、糸球体膜の特定の部分内の固定した負電荷によるものである。電荷依存性の濾過は、巨大分子（例えば、アルブミン）のみに関連し、無機イオンまたは低分子量分子（例えば、塩化物または重炭酸イオン）には関連しないことに注目することが重要である。Ｋｖｅｒｎｅｌａｎｄ，Ａ．，Ｆｅｌｄｔ−Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｂ．，Ｖｉｄａｌ，Ｐ．，Ｗｅｌｉｎｄｅｒ，Ｂ．，Ｂｅｎｔ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｌ．，Ｓｏｅｇａａｒｄ，Ｕ．およびＤｅｃｋｅｒ，Ｔ．，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｈａｒｇｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  １  （ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，（Ｓｅｐｔ．１９８６）：（９）６３４−９等において、糸球体膜電荷の交代は、タンパク尿をもたらすアルブミンの濾過に影響を及ぼすことが示されている。したがって、糸球体３５６を横断して電界３０６を惹起することによって、特定の荷電巨大分子の糸球体濾過を変更することが可能であってもよい。
【００４９】
（腎臓の水分制御を標的とした電気エネルギー刺激：）
糸球体濾液中の水分の約９９％は、腎臓１０４（図１）によって再吸収される。電気エネルギー刺激の印加を介した、ネフロン３５０（図３Ｂ）内の水分の再吸収された４１４（図４Ａ）部分の還元は、利尿を促進する機会を提供する。従来の医薬利尿剤のように、電気エネルギー刺激の惹起を介した利尿は、上記のように、電気エネルギー刺激の印加を介して操作されてもよい、ナトリウムの増加した排出によって引き起こされ得る。
【００５０】
利尿を促進する別の潜在的方法は、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）に対する傍尿細管毛細血管４１８（図４Ａ）のアクアポリン感受性を調節する方式での電気エネルギー刺激の印加である。ＡＤＨに対する腎臓１０４の感受性を低減すると、利尿を促進する。ＡＤＨは、下垂体後葉によって分泌され、腎臓１０４の傍尿細管毛細血管に作用して、それらに水分を再吸収させることにより、尿を濃縮する。ほとんどのアクアポリンが事実上イオンに不透過性であると考えられるため、電気エネルギー刺激の印加を介したアクアポリン機能の制御は、困難となる場合がある。アクアポリン機能が印加した電気エネルギー刺激に対して感受性がない場合、これは、電気エネルギー刺激が他の腎構造に標的化されたときにアクアポリン機能の意図しない変化を予防するため、１つの点に関しては有利となる。
【００５１】
（全身血圧を標的とした電気エネルギー刺激：）
血圧の腎臓の制御は、ナトリウムおよび水分の制御を介した（例えば、上記の技術を使用する）、および血管抵抗を変更して血圧を補正する、レニンおよびアンジオテンシンＩＩ等の化学物質の排出による、両方の血管樹内の血液量の調節に起因する。レニンは、例えば、腎顆粒細胞３６１（図３Ｂ）によって放出される。腎顆粒細胞３６１によるレニンの放出は、電気エネルギー刺激の印加を介して達成されてもよいと考えられる。
【００５２】
図５は、１つ以上の腎臓構造（例えば、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞）に電気エネルギー刺激を印加することによって１つ以上の腎機能を調節する方法５００を図示する。５０２において、腎臓状態指示信号が決定される。決定は、例えば、内部センサモジュール２２６（図２）、埋込型センサ２２７（図２）、または外部ユーザインターフェース１１８（図２）を介してＩＭＤ１１０（図２）に伝達される情報に由来することができる。特定の実施形態では、腎臓状態指示信号は、１つ以上のパラメータのその時点で最新の値が、現在の、または切迫した疾患状態と関連するかどうか等の、１つ以上の腎機能関連パラメータについての情報を含む。１つ以上の腎機能関連パラメータ値が疾患を示すと決定された場合、パラメータを正常化することを目的としている１つ以上の電気エネルギー信号パラメータが、５０４において決定される。種々の実施形態では、１つ以上の電気エネルギー信号パラメータは、エネルギー注入場所、エネルギー注入継続時間、エネルギー注入強度、エネルギー注入周波数、エネルギー注入極性、エネルギー注入電極構成、またはエネルギー注入波形を含む。特定の実施形態では、電気エネルギー信号は、約ゼロ平均振幅、約１ＫＨｚから約１ＭＨｚの間の周波数、および約１０ボルト／センチメートルの電界強度を産生するのに十分な最大振幅を伴う、パルス化された電圧信号を含む。
【００５３】
５０６において、信号の実質的に大部分が、被験者の腎臓、より具体的には、糸球体、ボーマン嚢、緻密斑、尿細管、傍尿細管毛細血管網、集合管、糸球体輸入細動脈、糸球体輸出細動脈、または腎顆粒細胞のうちの少なくとも１つを通って流れるように、１つ以上の電気エネルギー刺激パラメータによって特徴付けられる第１の電気エネルギー信号が、第１の電極と第２の電極との間に体内注入される。５０８において、第１の電気エネルギー信号を使用して、１つ以上の腎機能が調節される。種々の実施形態では、１つ以上の腎機能の調節は、１つ以上の腎機能関連パラメータ（例えば、電解質レベル、水分レベル、代謝廃棄物レベル、薬理学的因子レベル、ホルモンレベル、血圧レベル、エリスロポエチンレベル、ビタミンＤレベル、グルコースレベル、ｐＨレベル、または糸球体濾過率レベル）の変化に影響を及ぼすステップを含む。
【００５４】
５１０において、１つ以上の腎機能関連パラメータの所望の生物学的反応が発生する程度が決定される。特定の実施形態では、これは、腎臓状態指示信号の再決定、およびそのような信号の保存した所望のパラメータ値との比較を含むことができる。５１２において、電気エネルギー信号パラメータのうちの１つ以上が、５１０で決定された程度を踏まえて、任意で調整される。過程は、後に、さらなる電気エネルギー刺激のために、５０６に戻ることができる。
【００５５】
電気エネルギー刺激の印加を介した腎機能調節を本明細書で論じる。電気エネルギー刺激は、慢性腎疾患および末期腎不全を含む腎臓の症状を予防、遅延、または最小限化することによって、腎臓被験者を比較的健康な状態に保つように、既存の腎不全治療（例えば、薬物療法、血液透析、または移植）を補完するために、またはその代わりに、使用することができる。１つ以上の腎臓構造を選択的に操作することによって、非疾患状態の腎臓が正常に機能するような方法等の所望の方法で、１つ以上の腎機能が調節されてもよいと考えられる。１つ以上の腎機能を調節することによって、１つ以上の腎機能関連パラメータの所望の生物学的反応を生じさせることにより、関連疾患（例えば、高血圧、浮腫、心不全、血中電解質不均衡、およびその他）を治療または予防してもよいと考えられる。
【００５６】
上記の説明は、限定的ではなく、例証的となることを目的とすることを理解されたい。例えば、上記の大部分が電流または関連電場の形の電気エネルギー刺激について論じる一方で、本主題はまた、１つ以上の腎機能を調節するように、磁界または磁束等の、他の形態の電気エネルギー刺激を含んでもよい。例えば、Ｂｌａｎｋ，Ｍ．およびＳｏｏ  Ｌ．，Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ＮＡ，Ｋ−ＡＴＰａｓｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ，Ｍａｙ  １９９７：４２（２）２３１−２３４で見られるような、少なくとも１つの研究によれば、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ機能は、磁気エネルギーに依存することが分かっている。
【００５７】
具体的実施形態を本明細書で図示および説明したが、同じ目的を達成するように計算される任意の配設が、示される具体的実施形態に代替されてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。本特許文書は、本主題の適応型または変化型を被験者とすることを目的とする。上記の説明は、限定的ではなく、例証的となることを目的とすることを理解されたい。上記の実施形態および他の実施形態の組み合わせは、上記の説明を再検討することによって、当業者に明白となるであろう。本主題の範囲は、添付の請求項を参照して、そのような請求項が享受できる均等物の全範囲とともに、決定されるべきである。
【図１】
2010510025.tif 000003
【図２】
2010510025.tif 000004
【図３Ａ】
2010510025.tif 000005
【図３Ｂ】
2010510025.tif 000006
【図４Ａ】
2010510025.tif 000007
【図４Ｂ】
2010510025.tif 000008
【図４Ｃ】
2010510025.tif 000009
【図５】
2010510025.tif 000010
【国際調査報告】
2010510025.tif 000011
2010510025.tif 000012
2010510025.tif 000013
2010510025.tif 000014