(57)【要約】  医薬組成物及び化粧品組成物において助剤物質として使用するためのフュームドシリカは、−  ９０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積−  各元素について１ｐｐｍ未満の含量のＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅ並びに５ｐｐｍ未満のＨｇを有し、全ての元素は誘導結合プラズマ−原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）又は原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって測定される。
2010501510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物及び化粧品組成物において助剤物質として使用するためのフュームドシリカであって、前記フュームドシリカは
−  ９０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積
−  各元素について１ｐｐｍ未満の含量のＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅ並びに５ｐｐｍ未満のＨｇ（全ての元素は誘導結合誘導結合プラズマ−原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）又は原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって測定された）
を有することを特徴とする、医薬組成物及び化粧品組成物において助剤物質として使用するためのフュームドシリカ。
【請求項２】
前記フュームドシリカが、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて１ｐｐｍ未満の金属含量のＣｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｎｂ、Ｎｉ、Ｔａ、Ｔｉ及びＷを有することを特徴とする、請求項１記載のフュームドシリカ。
【請求項３】
前記フュームドシリカが更に、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて５ｐｐｍ未満の金属含量のＦｅ及びＡｌを有することを特徴とする、請求項１又は２記載のフュームドシリカ。
【請求項４】
前記フュームドシリカが更に、１０００ｐｐｍ未満の塩化物含量を有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項５】
前記ＢＥＴ表面積が２００±２５ｍ２／ｇであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項６】
前記ＢＥＴ表面積が３００±２５ｍ２／ｇであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項７】
前記ＢＥＴ表面積が１５０±１５ｍ２／ｇであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項８】
前記ＢＥＴ表面積が９０±１５ｍ２／ｇであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項９】
前記フュームドシリカが表面処理された疎水性フュームドシリカであることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項１０】
前記フュームドシリカがタップ密度８０〜２５０ｇ／ｌを有する高密度化されたフュームドシリカであることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項１１】
前記フュームドシリカが顆粒の形であることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載のフュームドシリカ。
【請求項１２】
請求項１から８までのいずれか１項記載の二酸化ケイ素粉末の製造方法であって、
−  少なくとも１種のハロゲン化ケイ素を気化させ、この蒸気をキャリアガスによって混合室へ運び、燃焼ガスと一次空気（これらは場合により酸素富化及び／又は予備加熱されていてよい）を別々に混合室に運び、
−  ハロゲン化ケイ素の蒸気、燃焼ガス及び一次空気の混合物がバーナーで点火され、この火炎が反応室中で燃焼し、
−  火炎を取り囲む二次空気が反応室中に導入され、一次空気に対する二次空気の比は０．０５〜３、有利には０．１５〜２の範囲であり、
−  次に固形物を気体物質から分離し、次いで該固形物を２５０℃〜７５０℃で蒸気処理し、
その際、
−  ハロゲン化ケイ素は、ＳｉＣｌ４、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ及び（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３を含む群から選択され、
−  ハロゲン化ケイ素は、各元素について１ｐｐｍ未満の金属含量のＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅ並びに５ｐｐｍ未満のＨｇ（全ての元素は誘導結合プラズマ−原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）又は原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって測定された）を有し、
−  酸素の全量は燃焼ガスとハロゲン化ケイ素の完全な燃焼に対して少なくとも十分であり、且つ
−  ハロゲン化ケイ素、燃焼ガス、一次空気及び二次空気からなる供給材料の量は１３５０〜１９００℃の断熱火炎温度Ｔａｄが得られるように選択され、その際、
Ｔａｄ＝供給材料の温度＋部分反応の反応エンタルピーの合計／反応室を出た物質の熱容量であり、該物質は二酸化ケイ素、水、塩化水素、二酸化炭素、酸素、窒素を含み、場合により、キャリアガスが空気又は窒素でなければキャリアガスを含み、
これらの物質の１０００℃での比熱容量を基準とすることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の二酸化ケイ素粉末の製造方法。
【請求項１３】
ハロゲン化ケイ素の混合物が使用され、ＳｉＣｌ４は混合物に対して６０〜９５質量％の割合の第１の成分であり、第２の成分は混合物に対して５〜４０質量％の割合の、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
供給材料の温度が９０℃±４０℃であることを特徴とする、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
混合室から反応室への反応混合物の吐出速度が１０〜８０ｍ／ｓであることを特徴とする、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ハロゲン化ケイ素がＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて１ｐｐｍ未満の金属含量のＴｉ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｗ、Ｎｂ及びＴａを有することを特徴とする、請求項１２から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ハロゲン化ケイ素が更に、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて５ｐｐｍ未満の金属含量のＦｅ及びＡｌを有することを特徴とする、請求項１２から１６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
断熱火炎温度Ｔａｄが１５７０〜１６３０℃であることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
断熱火炎温度Ｔａｄが１３９０〜１４５０℃であることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
断熱火炎温度Ｔａｄが１６７０〜１７３０℃であることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
断熱火炎温度Ｔａｄが１８００〜１８８０℃であることを特徴とする、請求項１２から１７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
請求項９記載の表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法であって、請求項１から８までのいずれか１項記載のフュームドシリカを、場合により最初に水及び／又は希酸と一緒に、次いで１種又は複数種のハロシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンと一緒に強力に混合しながら噴霧し、そして場合により混合を更に１５〜３０分間継続し、その後、１００〜４００℃の温度で１〜６時間にわたり焼戻しすることを特徴とする、請求項９記載の表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法。
【請求項２３】
請求項１０記載の表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法であって、酸素を排除しながら、請求項１から８までのいずれか１項記載のフュームドシリカを、１種又は複数種のハロシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンと可能な限り均質に混合し、この混合物を、連続的な単流プロセスにおいて、垂直管形加熱炉の形態の処理室中で、不活性ガスと一緒に、２００〜８００℃、有利には４００〜６００℃の温度に加熱し、この固体状及びガス状の反応生成物を互いに分離し、次いでこの固体生成物を場合により脱酸及び乾燥することを特徴とする、請求項１０記載の表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法。
【請求項２４】
請求項１０記載の高密度化フュームドシリカの製造方法であって、
ドラムの下面が請求項１から８までのいずれか１項記載のフュームドシリカの粒体に接触した状態で、ドラムの外周面を覆うフィルターを有するドラムを回転させる工程と、ドラムの内部に減圧を加えてドラムの外周面に接触した前記フュームドシリカの層を引きつける工程と、その際、前記フュームドシリカの層がドラムの回転に伴って前記粒体から引き上げられる、前記ドラムの上部の外周面の大部分と平行な軌道経路において可撓性ベルトを動かす工程と、前記ベルトと前記ドラムとの間で前記フュームドシリカを高密度化させる工程と、減圧を解除してドラムから高密度化フュームドシリカを分離させる工程と、を含む、請求項１０記載の高密度化フュームドシリカの製造方法。
【請求項２５】
請求項１１記載の顆粒の形のフュームドシリカの製造方法において、水及び請求項１から８までのいずれか１項記載のフュームドシリカからなる分散液を形成する工程、前記分散液を噴霧乾燥させる工程、及び場合により得られた顆粒を１５０℃〜１，１００℃の温度で１〜８時間にわたり加熱する工程を含む、請求項１１記載の顆粒の形のフュームドシリカの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物及び化粧品組成物において助剤として使用するための高純度のフュームドシリカを提供する。
【０００２】
薬剤は通常、２つの群の異なる機能を備えた物質、即ち、有効成分及び助剤物質（賦形剤）を含む。
【０００３】
有効成分はそれらの特異的な薬理作用によって特徴付けられる。それらは薬剤の有効成分を表す。そのようなものとして、それらは包装及び添付文書の両方において定量的に確認される。
【０００４】
その一方で、助剤物質は薬理作用を示さない。それらは、好適な投与の形態、即ち薬剤を、有効成分のために調製できることが求められる。薬剤は通常、異なる機能を備えた複数の助剤物質を含有する。例えば、助剤物質は充填剤、バインダ、錠剤分解物質、潤滑剤又は離型剤として作用する。
【０００５】
多くの助剤物質は、安定して使い易く且つ有効な薬剤の開発において利用でき、該薬剤は１つの有効成分（又は複数の有効成分）及びこれらの助剤物質を含む。
【０００６】
高分散のフュームドシリカ、例えば、アエロジル（Aerosil）(登録商標)は、医薬組成物及び化粧品組成物においてよく使用される。これは、固体製品形態の流動助剤(free flow agent)、吸着剤及び乾燥剤として使用できるだけでなく液体製品形態及び半固体製品形態の懸濁安定剤及びゲル化剤としても使用できる。これはまた、錠剤の機械的安定性及び崩壊速度を向上させるために使用できる。これは更に有効成分の分布を向上させることができる。
【０００７】
しかしながら、なお助剤として使用するためのフュームドシリカの特性を向上させる必要がある。
【０００８】
本発明の対象は、医薬組成物及び化粧品組成物において助剤物質として使用するためのフュームドシリカであり、
前記フュームドシリカは
−  ９０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積
−  各元素について１ｐｐｍ未満の含量のＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅ並びに５ｐｐｍ未満のＨｇ（全ての元素は誘導結合プラズマ原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）又は原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって測定された）
を有することを特徴とする。
【０００９】
有利にはＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅの含量は各元素について０．１ｐｐｍ未満であり、Ｈｇは１ｐｐｍ未満であり、全ての元素はＩＣＰ−ＡＥＳによって測定された。
【００１０】
最も有利にはＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｈｇ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅの含量はＩＣＰ−ＡＥＳの検出下限を下回っており、これはＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅの場合０．０５ｐｐｍであり、Ｈｇの場合０．４ｐｐｍである。
【００１１】
有利にはＣｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｎｂ、Ｎｉ、Ｔａ、Ｔｉ及びＷの含量は、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されると１ｐｐｍ未満であり、最も有利には０．５ｐｐｍ未満である。
【００１２】
有利にはＦｅ及びＡｌの含量は、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されると５ｐｐｍ未満であり、最も有利には１ｐｐｍ未満である。
【００１３】
有利にはＣｌの含量は１０００ｐｐｍ未満であり、最も有利には２５０ｐｐｍ未満である。
【００１４】
本発明のフュームドシリカは、反応：ＳｉＣｌ４＋２Ｈ２＋Ｏ２→ＳｉＯ２＋４ＨＣｌに従って水素／酸素火炎中で四塩化ケイ素を加水分解することによって製造される。
【００１５】
この材料はその後の工程において高密度化できる。また、この材料をその後の工程において疎水化して疎水性の未高密度化材料を得て、次にこの未高密度化材料を高密度化することもできる。また、この材料をその後の工程において粒状化して顆粒を形成させることもできる。
【００１６】
使用される原料は、もっぱら、無機由来であり且つ非常に純粋である。作業条件を変えると、９０〜４００ｍ２／ｇの異なる比表面積を有する生成物が得られる。
【００１７】
フュームドシリカ粒子の製造中に、気化した四塩化ケイ素が水（水素ガスと酸素ガスによって生じる）と反応するとシリカの個々の粒子、即ち、一次粒子が形成される（図１ａ）。しかしながら、これらの粒子は孤立したままではなく、互いに衝突、結合そして焼結し、約１５０〜２００ナノメートルの長さを有する枝分れした鎖状のアグリゲートが得られる（図１ｂ）。このアグリゲートは、実際の最小単位のフュームドシリカ粒子である。このアグリゲートが溶融点より低く冷却されると、更なる衝突によって機械的なからみ合いとアグロメレーションと呼ばれる鎖の水素結合がもたらされる。このアグロメレートのサイズは、数百ミクロンであってよい（図１ｃ）。アグロメレートは弱い力によってのみ結合するため、これらは混合又は分散中に容易にアグリゲートに破壊され得る。
【００１８】
この方法で製造された材料は親水性の性質である。
【００１９】
フュームドシリカアグロメレートは、サイズが一様でないため、良好に詰め込まれない。アグロメレート間の相当な量の空隙空間は通常のフュームドシリカの低いタップ密度の原因であり、また小さいアグロメレートはほこりっぽさの原因である。
【００２０】
このＢＥＴ表面積は、有利には２００±２５ｍ２／ｇ、特に有利には２００±１０ｍ２／ｇであってよい。
【００２１】
このＢＥＴ表面積は、有利には３００±２５ｍ２／ｇ、特に有利には３００±１５ｍ２／ｇであってよい。
【００２２】
このＢＥＴ表面積は、有利には１５０±１５ｍ２／ｇ、特に有利には１５０±１０ｍ２／ｇであってよい。
【００２３】
このＢＥＴ表面積は、有利には９０±１５ｍ２／ｇ、特に有利には９０±１０ｍ２／ｇであってよい。
【００２４】
本発明の別の対象は二酸化ケイ素粉末の製造方法であり、この方法は、
−  少なくとも１種のハロゲン化ケイ素を気化させ、この蒸気をキャリアガスによって混合室へ運び、燃焼ガスと一次空気（これらは場合により酸素富化及び／又は予備加熱されていてよい）を別々に混合室に運び、
−  ハロゲン化ケイ素の蒸気、燃焼ガス及び一次空気の混合物がバーナーで点火され、この火炎が反応室中で燃焼し、
−  火炎を取り囲む二次空気が反応室中に導入され、一次空気に対する二次空気の比は０．０５〜３、有利には０．１５〜２の範囲であり、
−  次に固形物を気体物質から分離し、次いで該固形物を２５０℃〜７５０℃で蒸気処理し、
その際、
−  ハロゲン化ケイ素は、ＳｉＣｌ４、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ及び（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３を含む群から選択され、
−  ハロゲン化ケイ素は、各元素について１ｐｐｍ未満の金属含量のＡｓ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｓｂ及びＳｅ並びに５ｐｐｍ未満のＨｇを有し、全ての元素は誘導結合−原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）又は原子吸光分光法（ＡＡＳ）によって測定され
−  酸素の全量は燃焼ガスとハロゲン化ケイ素の完全な燃焼に対して少なくとも十分であり
−  ハロゲン化ケイ素、燃焼ガス、一次空気及び二次空気からなる供給材料の量は１３５０〜１９００℃の断熱火炎温度Ｔａｄが得られるように選択され、その際、
Ｔａｄ＝供給材料の温度＋部分反応の反応エンタルピーの合計／反応室を出た物質の熱容量であり、該物質は二酸化ケイ素、水、塩化水素、二酸化炭素、酸素、窒素を含み、場合により、キャリアガスが空気又は窒素でなければキャリアガスを含み、
これらの物質の１０００℃での比熱容量を基準とする
ことを特徴とする。
【００２５】
本発明の特殊な実施態様において、ハロゲン化ケイ素の混合物が使用され、その際、ＳｉＣｌ４は混合物に対して６０〜９５質量％の割合の第１のハロゲン化ケイ素であり、第２のハロゲン化ケイ素は、混合物に対して５〜４０質量％の割合の、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３を含む群から選択されるものの１つである。
【００２６】
更に、ＳｉＣｌ４、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３が、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて１ｐｐｍ未満の金属含量のＣｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｎｂ、Ｎｉ、Ｔａ、Ｔｉ及びＷを有することが有利である。
【００２７】
また、ＳｉＣｌ４、Ｈ３ＳｉＣｌ、Ｈ２ＳｉＣｌ２、ＨＳｉＣｌ３、ＣＨ３ＳｉＣｌ３、（ＣＨ３）２ＳｉＣｌ２、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ、（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＳｉＣｌ３が、ＩＣＰ−ＡＥＳによって測定されて５ｐｐｍ未満の金属含量のＦｅ及びＡｌを有することが有利である。
【００２８】
有利な実施態様において、供給材料の温度は９０℃±４０℃である。
【００２９】
別の有利な実施態様において、混合室から反応室への反応混合物の吐出速度は１０〜８０ｍ／ｓである。
【００３０】
別の有利な実施態様において、断熱火炎温度Ｔａｄは１５７０〜１６３０℃である。
【００３１】
別の有利な実施態様において、断熱火炎温度Ｔａｄは１３９０〜１４５０℃である。
【００３２】
別の有利な実施態様において、断熱火炎温度Ｔａｄは１６７０〜１７３０℃である。
【００３３】
別の有利な実施態様において、断熱火炎温度Ｔａｄは１８００〜１８８０℃である。
【００３４】
本発明の更なる実施態様において、フュームドシリカは８０〜２５０ｇ／ｌのタップ密度を有する高密度化されたフュームドシリカである。
【００３５】
本発明の有利な実施態様において、フュームドシリカは２００±２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有し且つ１２０±２０ｇ／ｌのタップ密度を有する。
【００３６】
高密度化されたフュームドシリカは、アグロメレートが穏やかに一緒に詰め込まれるのと同時に空気がアグロメレート間から除去される、高密度化技術によって製造される。未高密度化フュームドシリカ粒子よりも極めて微細な粉塵（粒子のサイズ＜１０〜２０μｍ）を生成する、大きくて、より安定なアグロメレートが得られる。図２は、袋から直接取り出された、２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化フュームドシリカのアグロメレートの乾燥粉末粒度分布（●）並びに同じＢＥＴ表面積と１２０ｇ／ｌのタップ密度を有する高密度化材料のアグロメレートの乾燥粉末粒度分布（△）を示す。値はレーザー回析法（コールター、乾燥粉末モジュール）を使用して測定された。高密度化材料は、部分的に更に大きなアグロメレート（＞１００μｍ）及び有意に更に小さなアグロメレート（「粉塵」＜２０μｍ）を含有する。図２においてｘ−軸はマイクロメートル（μｍ）での粒度を表し、ｙ−軸は体積％を表す。
【００３７】
高密度化方法は純粋に物理的であり、未高密度化フュームドシリカと高密度化フュームドシリカとの間の唯一の違いは、それらのタップ密度である（図１を参照）。
【表１】
2010501510.tif 000003
【００３８】
高密度化フュームドシリカは、未高密度化型よりも以下の取り扱いの利点がある：
−  秤量及び計量時に生じる粉塵が少なく、
−  作業領域での通気速度（及びゆえに製品損失）を低下させることができ、
−  使用後のクリーンアップの労力が減り、
−  少ない倉庫スペースですみ、
−  廃棄する包装が少ない。
【００３９】
製剤において最も効率的な結果を達成するために、混合中に高密度化フュームドシリカのより大きなアグロメレートを分解してよく、これは典型的な製薬混合工程を用いて達成される。
【００４０】
図３は、２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化フュームドシリカの粒度分布（●）並びに同じＢＥＴ表面積の高密度化フュームドシリカの粒度分布（△）を示し、共にピロリン酸ナトリウム緩衝液中で超音波を用いて１分間分散され、レーザー回析（コールター）によって測定される。アグロメレートが分散工程中に分解されたので、グラフはアグリゲートのサイズ分布を示す。図３においてｘ−軸はマイクロメートル（μｍ）での粒度を表し、ｙ−軸は体積％を表す。
【００４１】
高密度化材料及び未高密度化材料のアグリゲートサイズはほぼ同じである。
【００４２】
本発明の更なる対象は高密度化フュームドシリカの製造方法であって、
ドラムの下面がフュームドシリカの粒体に接触した状態で、ドラムの外周面を覆うフィルターを有するドラムを回転させる工程と、ドラムの内部に減圧を加えてドラムの外周面に接触した当該フュームドシリカの層を引きつける工程と、その際、当該フュームドシリカの層がドラムの回転に伴って当該粒体から引き上げられる、当該ドラムの上部の外周面の大部分と平行な軌道経路において可撓性ベルトを動かす工程と、当該ベルトと当該ドラムとの間で当該フュームドシリカを高密度化させる工程と、減圧を解除してドラムから高密度化フュームドシリカを分離させる工程と、を含む高密度化フュームドシリカの製造方法である。
【００４３】
本発明の更なる実施態様において、フュームドシリカは表面処理された疎水性フュームドシリカである。
【００４４】
疎水性フュームドシリカは有利にはシラン処理できる。ハロシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンはシラン処理に利用できる。
【００４５】
特に、以下の物質をハロシランとして利用できる：
−  Ｘ３Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒそしてｎ＝１−２０である）型のハロ−オルガノシラン、
−  Ｘ２（Ｒ’）Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒそしてＲ’＝アルキル、ｎ＝１−２０である）型のハロ−オルガノシラン、
−  Ｘ（Ｒ’）２Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’＝アルキル、ｎ＝１−２０である）型のハロ−オルガノシラン、
−  Ｘ３Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｍ＝０、１−２０、Ｒ’＝アルキルである）型のハロ−オルガノシラン、
−  （Ｒ）Ｘ２Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０、１−２０、Ｒ’＝アルキルである）型のハロ−オルガノシラン、
−  （Ｒ）２ＸＳｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０、１−２０、Ｒ’＝アルキルである）型のハロ−オルガノシラン。
【００４６】
特に、以下の物質をアルコキシシランとして利用できる：
−  （ＲＯ）３Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、Ｒ＝アルキル、ｎ＝１−２０である）型のオルガノシラン、
−  Ｒ’ｘ（ＲＯ）ｙＳｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、Ｒ＝アルキル、Ｒ’＝アルキル、ｎ＝１−２０、ｘ＋ｙ＝３、ｘ＝１、２、ｙ＝１、２である）型のオルガノシラン、
−  （ＲＯ）３Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’（式中、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０、１−２０、Ｒ’＝アルキルである）型のオルガノシラン、
−  （Ｒ’’）ｘ（ＲＯ）ｙＳｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’（式中、Ｒ’’＝アルキル、ｘ＋ｙ＝２、ｘ＝１、２、ｙ＝１、２、Ｒ’＝アルキルである）型のオルガノシラン。
【００４７】
トリメトキシオクチルシラン［（ＣＨ３Ｏ）３−Ｓｉ−Ｃ８Ｈ１７］（例えば、ＤＹＮＡＳＹＬＡＮ（登録商標）ＯＣＴＭＯ、デグサＡＧ社製）は、有利にはシラン処理剤として使用できる。
【００４８】
特に、以下の物質をシラザンとして利用できる：
【化１】
2010501510.tif 000004
式中、Ｒ＝アルキル、Ｒ’＝アルキル、ビニル並びに、例えば、ヘキサメチルジシラザン（例えば、ＤＹＮＡＳＹＬＡＮ（登録商標）ＨＭＤＳ）である。
【００４９】
特に、以下の物質を以下の型のポリシロキサン又はシリコーン油として利用できる：
【化２】
2010501510.tif 000005
Ｒ＝アルキル、Ｈ；Ｒ’＝アルキル、Ｈ；Ｒ’’＝アルキル、Ｈ；Ｒ’’’＝アルキル、Ｈ；Ｙ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎ＝１−２０；Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、Ｓｉ（ＣＨ３）２（ＣｎＨ２ｎ＋１）（式中、ｎ＝１−２０；ｍ＝０、１、２、３、・・・∞；ｎ＝０、１、２、３、・・・∞；ｕ＝０、１、２、３、・・・∞である）である。
【００５０】
本発明の更なる実施態様は、表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法であって、本発明によるフュームドシリカを、場合により最初に水及び／又は希酸と一緒に、次いで１種又は複数種のハロシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンと一緒に強力に混合しながら噴霧し、そして場合により混合を更に１５〜３０分間継続し、その後、１００〜４００℃の温度で１〜６時間にわたり焼戻しすることを特徴とする、表面処理された疎水性フュームドシリカの製造方法である。
【００５１】
本発明による表面処理された疎水性フュームドシリカの別の製造方法は、酸素を排除しながら、本発明によるフュームドシリカを、１種又は複数種のハロシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンと可能な限り均質に混合し、この混合物を、連続的な流動プロセスにおいて、垂直管形加熱炉の形態の処理室中で、不活性ガスと一緒に、２００〜８００℃、有利には４００〜６００℃の温度に加熱し、この固体状及びガス状の反応生成物を互いに分離し、次いでこの固体生成物を場合により脱酸及び乾燥することを特徴とする。
【００５２】
フュームドシリカを高密度化するための装置は米国特許第４８７７５９５号に示される。
【００５３】
図４は高温度においてジクロロジメチルシランを火炎処理して得られたフュームドシリカの反応を図示する。その結果、２つのメチル基は非常に安定なシロキサン結合によって表面に強固に結合する（第２表を参照のこと）。
【表２】
2010501510.tif 000006
【００５４】
本発明の更なる実施態様においてフュームドシリカは顆粒形態である。
【００５５】
有利にはフュームドシリカをベースとした顆粒状材料は１０〜１２０μｍの平均粒度と４０〜４００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する（窒素を用いてＤＩＮ  ６６  １３１に従って測定される）。
【００５６】
有利にはシリカ粒状材料は０．５〜２．５ｍｌ／ｇの細孔容積を示し、この孔径分布において全細孔容積の５％未満は５ｎｍ未満の孔直径を有し、残りはメソ孔及びマクロ孔であり、３．６〜８．５のｐＨ値、２２０〜７００ｇ／ｌのタップ密度（ＥＰ−Ａ−７２５０３７号に記載された通りに測定する）である。
【００５７】
有利には顆粒状材料はメソ孔及びマクロ孔を示し、そのメソ孔の容積は総容積の１０〜８０％の割合を占める。顆粒状材料の粒度分布は、有利には８０体積％が８μｍより大きく且つ９６μｍより小さい。本発明の有利な実施態様において５μｍより小さい細孔の割合は、細孔の全容積を基準として多くて５％である。
【００５８】
フュームドシリカをベースとした顆粒状材料もまたシラン処理してよい。従って顆粒状材料の炭素含有率は有利には０．３〜１５．０質量％である。上述と同じハロゲン化されたシラン、アルコキシシラン、シラザン及び／又はシロキサンはシラン処理に使用してよい。
【００５９】
有利な実施態様において、顆粒状材料は約２．４８ｍｌ／ｇの細孔容積を有する。その球状の性質のため、これはまた充填時にシリカゲルよりも遥かに扱い易い。図５は球状顆粒の走査型電子顕微鏡画像を示す。平均粒度は３０μｍである。
【００６０】
顆粒は、化学的ではなく物理的な顆粒化方法によってのみフュームドシリカから製造できる。従って、これはフュームドシリカと同じく高程度の純度を有する。この方法は、水及び本発明によるフュームドシリカからなる分散液を形成する工程、上記分散液を噴霧乾燥させる工程、及び場合により１５０℃〜１，１００℃の温度で１〜８時間にわたり得られた顆粒を加熱する工程から成っている。
【００６１】
本発明によるフュームドシリカは、医薬組成物及び化粧品組成物において流動促進剤として使用できる。
【００６２】
多くの異なる種類の力が固体粒子間の密着性の機構、即ち、ファンデルワールスカ、静電力、液体ブリッジ及びからみ合いを決定する。典型的には固体粒子が小さいほど、これらの効果が顕著になるほど、粉末が凝集する結果となる（即ち、不良な粉末流動特性）。フュームドシリカは、これらの異なる機構を打ち消す作用をすることによって粉末の流動を改善する。ファンデルワールス力及び静電引力は、粒子間の距離が増えるにつれて減少する。小さいフュームドシリカアグリゲートはより大きな粉末粒子の表面に付着して距離を増やし、粒子間の引力を小さくする。火炎加水分解により得られたフュームドシリカの親水性の性質は、水分を引きつけて優先的に結合させ、粉体流動を妨げる固体粒子間の液体ブリッジの除去に役立つ。更に、アグリゲートはまた空隙を満たして粒子表面上の凹凸をならし、大きな粒子間のからみ合いを低減させる。
【００６３】
本発明によるフュームドシリカは、液体用の増粘剤として作用し得る。
【００６４】
液体中に分散させた時に、フュームドシリカの表面上のシラノール基が液体を介して直接的に又は間接的に互いに結合する。結果は一時的な、三次元の網様構造であり、これは「増粘」として肉眼で見える。媒体が非極性になるほど（ここでは用語「極性」が使用され、媒体分子の水素結合を形成する能力を意味する）、効果が顕著になる。例えば、２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有するフュームドシリカによって達成できる液体パラフィン中の粘度は、水中の粘度よりも遥かに高い。剪断力を加える（撹拌、振盪）と、水素結合の格子が壊されて粘度が低下する。
【００６５】
本発明によるフュームドシリカは、錠剤及び充填されたカプセルを製造するために使用できる。これら両方の固体の剤形は、固定容積中に−空のカプセル又は打錠型のいずれかに充填された前駆物質粉末から製造される。単位重量（従って投与量）の均等性の規制要求事項を満たしながら高速機械の出力を最大にするために、前駆物質粉末が優れた流動特性を有することが不可欠である。
【００６６】
ほんの少量のフュームドシリカによって、粉末及び顆粒の流動及び充填特性が改善し、従って計量精度が改善する。未高密度化親水性フュームドシリカ及び高密度化親水性フュームドシリカはまた、水分を吸収すると即座に粉末及び顆粒を乾いた状態に保ち且つ保存中の易流動性を維持することに役立つ。
【００６７】
一般的に、粉末混合物の流動が不十分であるほど、流動促進剤としてフュームドシリカを使用して達成できる改善の度合いが高まる。しかしながら、粉末混合物はそれぞれ固有のものであるため、経験的な試験が常に必要とされる。０．５質量％（製剤全体を基準とする）のフュームドシリカの濃度で始めて、この量を上下させて調節し、最適な濃度を見出すことが好ましい。少なすぎる流動促進剤及び多すぎる流動促進剤は、最適以下の粉末流動をもたらし得る。流動促進剤が少なすぎる場合、又は流動促進剤は十分であるが混合エネルギーが少なすぎる場合、大きな粒子はフュームドシリカで不均質に被覆され得る。従って、賦形剤粒子間の引力の低下が不十分となり、最適以下の粉末流動がもたらされる。流動促進剤が多すぎる場合、又は混合エネルギーが過剰である場合、大きな粒子はフュームドシリカでほぼ完全に被覆される。この場合、フュームドシリカ粒子間の引力が有意に増加し、同時に粉末流動の低下が起こる。過剰混合もまた賦形剤粒子の分解による不十分な粉末流動をもたらし得る。
【００６８】
図６は、３種の一般的な賦形剤の純粋な物質としての安息角を比較し、また本発明による異なるフュームドシリカとの二成分混合物としての安息角を比較している。全てのフュームドシリカ類は純粋な賦形剤に対して粉末流動を向上させた。賦形剤に応じて、異なるタイプの性能の違いも認められた。微晶質セルロース（ＭＣＣ；第１カラム）、予備ゼラチン化スターチ（第２カラム）、及びラクトース一水和物（第３カラム）と、０．５％の未高密度化フュームドシリカ（●；ＢＥＴ表面積２００ｍ２／ｇ）、０．５％の高密度化フュームドシリカ（×；ＢＥＴ表面積２００ｍ２／ｇ、タップ密度１２０ｇ／ｌ）、０．５％のジメチル基で表面改質された未高密度化フュームドシリカ（△；ＢＥＴ表面積１１０ｍ２／ｇ）及びフュームドシリカなし（□）との二成分混合物の流動。混合条件：６０ｒｐｍでフリーフォールミキサー中１０分間。
【００６９】
混合方法はまた粉末の流動特性にかなりの影響を与え得る。混合が不十分である場合、フュームドシリカのアグロメレートは、より大きな粒子の表面を均一に被覆できる、より小さな粒子に十分に分解されない。一般的に、異なるフュームド酸化粒子のアグロメレートへの十分な分解に必要とされるエネルギーは以下の通りである：疎水性、未高密度化＜親水性、未高密度化、＜親水性、高密度化。
【００７０】
疎水性フュームドシリカのアグロメレートは最も容易に混合中に分解する。これは表面のヒドロキシル基の多くがメチル化されたためであり、もはや水素結合（アグロメレートを一緒に保持する力）が利用できない。
【００７１】
工程の注記事項：
−  経験的に配合物に対して一般に０．２〜１．０質量％である、最適なフュームドシリカ濃度を測定する。
−  スクリーニング前に全量の使用されるフュームドシリカを少量の他の賦形剤粉末の１種と混合する。これは、フュームドシリカ粒子の再凝集を防ぐ。有利には本発明によるフュームドシリカ粒子を、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと予備混合するべきではない。
−  有利な混合機はフリーフォール（重力式）ミキサー又は機械混合機であり、ほんの小さな剪断力（例えば、プラウシェアミキサー）を加える。本発明によるフュームドシリカ粒子を含有するプレミックスを、まずミキサーに加えて、次に他の粉末状成分を加えなければならない。
−  成分の１種が特に重要である場合−例えば、これが粘着性であり及び／又は不十分な流動性を有する場合−これをまず全量のフュームドシリカと混合し、次に他の成分を加えることが有用になり得る。
−  フュームドシリカ顆粒を内部及び/又は外部の相に加えてよい。
【００７２】
本発明によるフュームドシリカは、カプセルを製造するために使用できる。
【００７３】
有利には空のカプセルを、高速プロセス全体にわたって同じ容積の前駆物質粉末の混合物で満たし、カプセルの重量偏差を最小にする。従って、不均一な流動を避けること並びに保存容器とカプセルとの間の経路上での粉体ブリッジ及び空隙の形成を避けることが重要である。この理由のため、本発明によるフュームドシリカは、ハードカプセルの充填に使用される粉末の流動を向上させるために使用される。
【００７４】
工程の注記事項：
−  フュームドシリカを前駆物質粉末混合物に添加してその流動性を向上させる。
−  従来のフュームドシリカと比べて、高密度化フュームドシリカは粉末混合物のかさ密度及び/又はタップ密度をわずかに増加させ、これによりカプセル容積が一定のままである時にカプセル質量が増加され得る。
【００７５】
本発明によるフュームドシリカは、錠剤を製造するために使用できる。
【００７６】
錠剤もまた質量の均一性及び有効成分の含量に関する厳しい条件を満たさなければならない。この場合、これは容積測定的に粉末で満たされた打錠型である。直接的に圧縮可能な粉末は、流動促進剤として本発明によるフュームドシリカを含有してよく、高速の打錠機に必要な最適な粉末流動を得て、打錠量を増やし且つ加圧の停止時間を減らす。
【００７７】
流動促進剤としての役割に加えて、本発明によるフュームドシリカはまた、多くの錠剤調合物において付加的な利益を提供する。圧縮中の不相容性及び焼結プロセスを回避することができる。多くの調合物において、親水性の未高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ、タップ密度約５０ｇ／ｌ及び親水性の高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ、タップ密度約１２０ｇ／ｌは、−例えば、消化液から−錠剤の内部へ水を引くために「ウィック」として作用させることによって錠剤の分解速度を向上させることができる。
【００７８】
本発明によるフュームドシリカはまた、配合物中の他の成分及びそれらの圧縮特性（塑性変形、断片化等）に応じて、錠剤の硬さを増加させることができる。
【００７９】
工程の注記事項：
−  フュームドシリカを前駆物質粉末混合物に添加してその流動性及び錠剤重量の均等性を向上させる。
−  親水性高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ、タップ密度約１２０ｇ／ｌは、粉末混合物のかさ密度及び/又はタップ密度をわずかに増やし、これは打錠型の容積が一定のままである時に錠剤質量の増加をもたらし得る。
−  ステアリン酸マグネシウムを使用する場合、ステアリン酸マグネシウムを軽く混合する前に、まずフュームドシリカを他の成分と混合すべきである。
−  親水性の型と比較して、疎水性の未高密度化フュームドシリカは、分解時間をわずかに長くし且つ錠剤の硬さと脆砕性を低下させる。しかしながら、これらの効果は配合物中の他の成分によって変わる。
【００８０】
本発明によるフュームドシリカは、被覆された錠剤を製造するために使用できる。
【００８１】
フュームドシリカは錠剤被覆プロセスの時間消費を大幅に減らし且つ該プロセスをより経済的にできる。従来の多層プロセスにおいて、これが積層粉末及び／又は顔料懸濁液に添加される。従って、積層粉末は良好な流動特性を獲得し且つ該粉末をコアの上に良好に分布させることができる。錠剤のコアがより速く乾燥するため、個々の塗膜をより短い時間間隔で施すことができる。機械的強度−特に縁での−が増大すると、双晶形成が防止される。またフュームドシリカの吸着能力によってコアが被覆中の湿気から確実に保護される。
【００８２】
フュームドシリカはまた、顔料懸濁液を安定化して被覆された錠剤の均一なきめに寄与する。
【００８３】
−最も現代的な被覆プロセスにおいて−堆積粉末を全く利用せず且つ高い濃度の被覆懸濁液しか使用しない場合、顔料懸濁液を安定化させて塗料のきめを向上させるために更にフュームドシリカを使用してよい。
【００８４】
工程の注記事項：
−  堆積粉末：有利には、１０〜１５質量％の濃度において、親水性未高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ、タップ密度約５０ｇ／ｌ及び親水性高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ、タップ密度約１２０ｇ／ｌ
−  顔料懸濁液：有利には、０．５〜２．０質量％の濃度において、親水性未高密度化フュームドシリカ、ＢＥＴ表面積２００±２５ｍ２／ｇ。
【００８５】
本発明によるフュームドシリカは液体及びペーストのためのキャリアとして使用できる。
【００８６】
液体及びペースト成分は、錠剤化される他の粉末状成分とのブレンドが難しいことが多い。顆粒形態のフュームドシリカは、これらを易流動性の扱い易い粉末に変換するために使用できる。
【００８７】
顆粒状材料は粉塵がほとんどなく、装填時でさえも自由に流動し、そして他の顆粒と同じくらい計量し易く且つ扱い易い。図７は種々の量のユーカリ油で担持されたシリカキャリアの安息角を示す。ｘ−軸はシリカに対する油の比率（ｗ／ｗ）を表し、ｙ−軸は度での安息角を表す。×＝フュームドシリカ粉末、ＢＥＴ表面積３００ｍ２／ｇ、火炎加水分解により得られる、◆＝シリカゲル、□＝フュームドシリカ粉末の顆粒、ＢＥＴ表面積３００ｍ２／ｇ、細孔容積約２．４８ｍｌ／ｇ。
【００８８】
工程の注記事項：
−  １部のフュームドシリカ顆粒を混合容器に加える。実験室規模では、添加漏斗が取り付けられた三つ口フラスコが適している。大規模では、タンブラーミキサー又はプラウシェアミキサーを使用してよい。
−  １〜１．５部の液体を混合しながら徐々に添加する。噴霧も可能である。
−  液体が吸収されると、粉末は速やかに処理されるか又は後で使用するために保存されてよい。
−  ペースト状成分は溶媒を必要とし得る。溶媒を減圧又は乾燥により除去してよい。多くの有効成分は熱に対して敏感であるが、顆粒は３００℃まで安定である。
【００８９】
本発明によるフュームドシリカはゲル、軟膏、及び軟膏剤に使用できる。
【００９０】
非極性液体、例えば、植物性油、液体パラフィン又はミリスチン酸イソプロピルは、例えば、２００±２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化親水性フュームドシリカによって塗布可能なゲルに転換することができる。油の屈折率がフュームドシリカの屈折率に近い場合（１．４６）、ゲルは透明である。これらのゲルは、温度にほとんど依存しない高粘度によって、及び顕著なチキソトロープ挙動によって区別される。従ってこれらは保存及び熱安定性に求められる厳密な条件を満たさなければならない調剤品に適している。フュームドシリカが使用されるほど、ゲルが増粘される。また疎水性フュームドシリカを使用して薬学的油を増粘することもできる。しかしながら、これは親水性フュームドシリカよりも効率が悪く、得られる粘度は低くなる。疎水性フュームドシリカを使用して油中水型エマルションの油相を増粘してよく、これにより該油相が安定化して有機乳化剤の必要性が低下する。両方の型も懸濁液、ゲル及びペースト中の不溶性成分の分布を改善する。
【００９１】
図８は、５ｃｍブレード、７分間の剪断速度１５ｍ／秒のディソルバーを使用する場合の、２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化親水性フュームドシリカの濃度（質量％；ｘ−軸）とパルミチン酸エチルヘキシルの粘度（ｍＰａｓ；ｙ−軸）との相関を示す。粘度の測定は２４時間後に５ｒｐｍブルックフィールドを使用する。
【００９２】
工程の注記事項：
−  高剪断ミキサーは油中にフュームドシリカを分散させるために必要である。１５ｍ／秒以上の先端速度（円周速度）をもつローター−ステーター又はディソルバーシステムが推奨される。
−  まず大規模の装置で達成可能な最大剪断速度を必ず計算し、実験室用機の操作時にこの速度を超えない。
−  添加の順序は重要ではない。
−  先端速度は分散時間よりも重要である。
−  ３質量％のフュームドシリカの濃度で始め、これを所望の粘度に応じて上下させて調節する。
−  本発明によるフュームドシリカは微生物の栄養源ではないため、場合により保存剤を、調合物中の他の成分に応じて減らすか又は除去する。
【００９３】
本発明によるフュームドシリカは坐剤に使用できる。
【００９４】
フュームドシリカ、特に２００±２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化親水性フュームドシリカは、坐剤の製造に重要である。坐剤基剤（懸濁液坐剤）に不溶性又は溶解不良の有効成分は該シリカにより確実に均一に分布される。更に、該シリカは坐剤基剤の融点を変えずに該坐剤基剤の軟化点を上昇させ、そのことは暖かい気候での安定性を改善するための重要な特性である。完成坐剤の粘稠度及び機械的安定性もまた改善される。有効成分によって坐剤基剤（特に溶液坐剤）の融点が不必要に低下する場合、これはこの物質を、本発明によるフュームドシリカと一緒に最初に「磨砕する」ことによって防止できる。
【００９５】
工程の注記事項：
−  ０．５〜２．０質量％の濃度が坐剤に推奨される
−  粉末状の、液体状の又はペースト状の有効成分をまずフュームドシリカと一緒に粉砕又は磨砕しなければならず、適切な場合、それらを溶融基剤に導入する前に篩いにかける。
−  半固体生成物には中速剪断型ミキサーを使用するべきである。
−  最初にフュームドシリカを添加して最大混合時間を確保する。
【００９６】
本発明によるフュームドシリカは懸濁液及びエーロゾルに使用できる。
【００９７】
未高密度化親水性フュームドシリカ、有利には、本発明による２００±２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有するフュームドシリカは、液体中での固形物の分散を安定化させる有効な賦形剤であり、液体懸濁液中の硬い沈殿物の形成とエアロゾルバルクの形成を防ぐ（吸入ではない局所的な使用）。これは錠剤の被覆に利用された顔料懸濁液にとって特に重要である。フュームドシリカは再乳化型粉末において湿潤剤として使用してよい。
【００９８】
工程の注記事項：
−  ０．５〜３質量％の濃度において２００±２５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する未高密度化親水性フュームドシリカを使用する。
【００９９】
本発明によるフュームドシリカは任意の製薬学的有効成分と組み合わせて使用してよい。例えば、以下のものが挙げられる：α-プロテイナーゼ阻害剤、アバカビル、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロナート、アルフゾシン、アロセトロン(alosetrone)、アルプラゾラム、アルテプラーゼ、アンブロキソール、アミホスチン、アミオダロン、アミスルプリド(amisulprid)、アムロジピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗血友病因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジスロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンセラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビサボロール、ビソプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカイン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、カンフル、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン(cefaxitin)、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシム、セフメタゾール、セホペラゾン、セホチアム、セホキソプラン(cefoxopran)、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セリプロロール、セファレキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロキサミン、デソゲストレル、デキストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジフテリアタンパク質、ジフテリアトキソイド、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルナーゼ−α、ドルゾラミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベト、エファビレンツ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エプチフィバチド、エリスロポイエチン−α、エリスロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポシド、第ＶＩＩＩ因子、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペネム(faropeneme)、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオキセチン、フ���タミド、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、ホルモテロール、ホシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲムシタビン、ゲストデン、グラチラマー、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレリン、グラニセトロン、グリセオフルビン、Ｂ型肝炎抗原、ヒアルロン酸、ヒコシン(hycosin)、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシクロロキン、ヒラン(hylan)Ｇ−Ｆ２０、イブプロフェン、イホスファミド、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミペネム、免疫グロブリン、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インターフェロンβ、インターフェロンα、ヨウ素１２５、イオジキサノール、イオヘキソール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルソール、イオキソプロレン(ioxoprolen)、イプラトロピウム、イプリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロラゼプ酸カリウム、塩化カリウム、ケトロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固第ＩＸ因子、ラミブジン、ラモトリジン、ランソプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチム、レトロゾール、リュープロリド、レボドパ、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール(lopamidol)、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパム、ロサルタン、ロバスタチン、リジンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカム、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン(menotropine)、メロペネム、メサラミン、メタキサロン、メトホルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトプロロール、ミダゾラム、ミルリノン、ミノサイクリン、ミルタザピン、ミソプロストール、ミトキサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート(morniflumat)、モルヒネ、モキシフロキサシン、ミコフェノール酸、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ナイアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクトレオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリスタット(orlistate)、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタキセル、パリビズマブ、パミドロン酸、パンクレリパーゼ、パニペネム、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグランジン、クエチアピン、キナプリル���ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチム、セラペプターゼ、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン(somatropine)、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタム、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タゾバクタム、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、破傷風トキソイド、テトラベナジン、テトラゼパム、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモロール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチナート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トランドラプリル、トラスツズマブ、トリアムシノロン、トリアゾラム、トリメブチン、トリメトプリム、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン及びそれらの誘導体。しかしながら、製薬学的有効成分はまた他の物質、例えば、ビタミン、プロビタミン、必須脂肪酸、植物及び動物由来の抽出物並びに植物及び動物由来の油を含むものと理解される。
【０１００】
本発明によるフュームドシリカは化粧品組成物のための助剤として作用し得る。これは、任意の粘稠度の化粧品組成物、例えば、粉末、液体、泡、スプレー、ジェル、クリーム、軟膏剤、ペースト、スティック又は錠剤において使用できる。従って、化粧品組成物は単相系又は多相系、例えば、エマルション、懸濁液又はエアロゾルであってよい。
【０１０１】
化粧品組成物は、例えば、石けん；合成「ソープレス」ソープ；液体洗浄又はシャワー用調製物；入浴剤；メークアップリムーバー；剥離剤、スキンクリーム；スキンローション；フェイスマスク；フットケア製品；日焼け止め製品；皮膚なめし製品；脱着色製品；防虫剤；ウェットシェービング製品、例えば、スティック、クリーム、ゲル又はフォーム；ひげ剃り前用製品；アフターシェーブケア製品；脱毛剤製品；練り歯磨き；ヘアシャンプー；ヘアケア製品、例えば、ヘアマスク、リンス又はコンディショナー； パーマ製品；平滑化製品、ヘアスタイリング製品、例えば、セットローション、ヘアスプレー、ヘアラッカ、ヘアジェル又はヘアワックス；ヘアカラー、例えば、ブリーチ製品、染毛製品、色味剤又は発色剤；消臭剤又は制汗剤、例えば、スティック、ロールオン、ローション、粉末又はスプレー；フェイスメイクアップ、例えば、淡彩デイクリーム、クリーム〜粉末ファンデーション、フェイスパウダー、クリームファンデーション又はほお紅；アイメイク、例えば、アイシャドウ、マスカラ、コールペン、アイライナー又はアイブロウ；リップケア製品；装飾用リップケア製品、例えば、口紅、リップグロス又はリップペンシル；ネイルケア製品、例えば、マニキュア液、マニキュア除光液、甘皮リムーバー、ネイル硬化剤又はネイルケアクリームであってよい。
【０１０２】
本発明はまた、上記で定義されたフュームドシリカと、吸着剤、収斂剤、抗菌物質、酸化防止剤、発汗抑制剤、消泡剤、フケ防止有効成分、抗静電気剤、バインダ、生物学的な添加剤、漂白剤、キレート剤、消臭剤、皮膚軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、脱毛剤、色、水分含有剤、皮膜形成剤、香料、着香、毛髪着色剤、防腐剤、不凍液、整髪油、溶剤、口腔ケア物質、酸化剤、野菜成分、緩衝剤、還元剤、研磨剤、洗浄剤、推進剤、混濁剤、紫外線フィルター及び紫外線吸収剤、変性剤、粘度調節剤及びビタミンから選択された少なくとも１種の成分とを含有する、化粧品組成物を提供する。
【０１０３】
フュームドシリカが使用される化粧品組成物によって、これは種々の機能を有し得る。例えば、該フュームドシリカは製品の皮膚感覚（ボールベアリング効果）、皮膚への付着及び適用のし易さを改善する役割を果たす。更に、装飾的化粧品、例えば、メイクアップの長期間の安定性は、皮膚の脂肪及び油の吸着によって改善される。装飾的化粧品においても、これは光の最適且つ均一な分布によってしわの外観を少なくする。肌及び髪の洗浄製品の場合、当該フュームドシリカは研磨剤として作用し得る。これはまた、化粧品成分の特性又は更に不快な臭いを隠す又は吸収するのに好適であり、そうでなければ使用できない。更なる機能は、高揮発性物質、例えば、精油、アロマ及び香水の固定、又は徐放出及び制御放出である。多くの化粧品組成物においてこれらはまた増量剤として働く。疎水性フュームドシリカは特に防水性化粧品の製造に好適である。
【０１０４】
しかしながら、本発明によるフュームドシリカは有利には化粧品有効成分及び／又は助剤物質のキャリアとして作用する。従って本発明はまた、本発明によるフュームドシリカ顆粒の吸着物及び少なくとも１種のこれらの物質に関する。
【０１０５】
本明細書中で使用される「吸着物」という表現は、フュームドシリカの表面上の物質の吸着だけでなく、細孔における粒子間の空隙中への「装入」をも包含する。「吸着物」はまた、フュームドシリカ顆粒又はそれらの断片が物質の固体粒子又は液滴を被覆することを意味し得る。後者の場合、粒子又は液滴間の引力が低下し、例えば、流動挙動が改善されるか又は液滴が一緒に流動しないようにされている。
【０１０６】
本発明による化粧品有効成分は、Umbach（１９９５年）によって定義されるように、化粧品中の物質を意味すると考えられ、これは適用条件下で、物理的、物理的／化学的、化学的、生化学的及び／又は主題に関連した作用を有し、とりわけ生理機能及び／又は皮膚又は粘膜の機能及びそれらの付属器、並びに歯に影響を与えるが、生体への顕著な効果を除く。本発明によるフュームドシリカに吸着され得る化粧品有効成分の例は、ビタミン；湿分含有剤、例えば、ポリアルコール、セラミド及びセラミドに類する化合物；物理的及び化学的ＵＶフィルター及び収斂剤である。
【０１０７】
化粧品助剤物質のうち、化粧品オイル、香水、着香又は色が二酸化ケイ素顆粒上に吸着されるのが好ましい。香水及びフレーバーは、天然、即ち、植物性もしくは動物性であるか、又は合成、即ち、完全合成及び半合成であるかのいずれかであってよい。
【０１０８】
植物性香水の例は精油及び樹脂様物質である。動物性香水は、例えば、ジャコウ、シベット、カストリウム及びアンバーグリスを含む。完全合成の香水として、天然等価物を有する香水と純粋に発明された組成物との両方が挙げられる。半合成香水は、天然香水から単離されたものであり、従って化学的に変質したものであると理解される。
【０１０９】
着色剤はまた天然又は合成であってよく；それらは有機又は無機化合物であってよい。
【０１１０】
吸着物におけるヒュームドシリカに対する物質の量の比は、物質の特性及び最終生成物の要求に応じて随意に選択してよい。しかしながら、フュームドシリカ１００ｇ当たり０．００１〜２００ｇの物質を、特に１０〜１５０ｇで使用するのが好ましい。
【０１１１】
本発明による吸着物の製造方法の例は：
（ａ）化粧品有効成分及び助剤物質から選択される、吸着される物質の融解工程、又は分布工程、即ち、溶媒中のこれらの物質の溶解、懸濁又は乳化工程；
（ｂ）フュームドシリカと工程（ａ）からの混合物とを混合する工程；及び
（ｃ）場合により、溶媒の除去工程
を含む。
【０１１２】
溶媒はまた複数の異なる溶媒の混合物を含む。室温において液体である物質の場合、「融解工程」が既に実施されたので、前処理を施さずに工程（ｂ）で混合させることができることも理解されている。混合工程（ｂ）は、工程（ａ）からの混合物をフュームドシリカに添加する、例えば、噴霧することによるか、又はその逆のいずれかによって実施できる。両方の場合において、添加は１回で又は数回に分けて実施できる。工程（ｂ）での混合時間は主にシリカ表面上に吸着される物質の吸着挙動によって変わる。溶媒が存在する場合、工程（ａ）及び工程（ｂ）は溶媒の凝固点と沸点の間の温度で実施される。任意に過剰溶媒は、有利には昇温及び／又は減圧下で、工程（ｃ）において除去される。
【０１１３】
工程（ｃ）において溶媒の除去もまた、噴霧又は流動床乾燥のいずれかによって実施され得る。この場合、成型工程を同時に実施する。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】図１は一次粒子（ａ）とアグリゲート（ｂ）とアグロメレート（ｃ）を示す。
【図２】図２は未高密度化フュームドシリカのアグロメレートの乾燥粉末粒度分布（●）と高密度化材料のアグロメレートの乾燥粉末粒度分布（△）を示す。
【図３】図３は未高密度化フュームドシリカの粒度分布（●）と高密度化フュームドシリカの粒度分布（△）を示す。
【図４】図４は高温度においてジクロロジメチルシランを火炎処理して得られたフュームドシリカの反応を示す。
【図５】図５は球状顆粒の走査型電子顕微鏡画像を示す。
【図６】図６は、３種の賦形剤の純粋な物質としての安息角の比較及び該賦形剤と本発明による異なるフュームドシリカとの二成分混合物としての安息角の比較を示す。
【図７】図７は種々の量のユーカリ油で担持されたシリカキャリアの安息角を示す。
【図８】未高密度化親水性フュームドシリカの濃度（質量％；ｘ−軸）とパルミチン酸エチルヘキシルの粘度（ｍＰａｓ；ｙ−軸）との相関を示す。
【０１１５】
実施例
分析：フュームドシリカをその金属含量について分析する。この試料を主にＨＦを有する酸性溶液中に溶解させる。このＳｉＯ２はＨＦと反応して、ＳｉＦ４及び水が生じる。ＳｉＦ４が蒸発して、金属を残し、これを測定する。個々の試料を蒸留水で希釈し、Perkin Elmer Optima 3000 DVを用いて誘導結合プラズマ原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）により内標準に対して分析する。
【０１１６】
実施例１：約２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有するフュームドシリカ：
７０ｋｇ／ｈの四塩化ケイ素及び３５ｋｇ／ｈのメチルトリクロロシランを気化させて窒素によりバーナーの混合室に移す。同時に、水素４０Ｎｍ３／ｈ及び一次空気１９５Ｎｍ３／ｈを混合室中に導入する。混合物は９０℃の温度を示す。これに点火し、反応室中で火炎燃焼させる。更に、火炎を囲む二次空気３０Ｎｍ３／ｈを、反応室中へ導入する。
【０１１７】
反応ガスと生じた二酸化ケイ素に部分真空を印加して冷却システムに引き込み、これらを１００〜１６０℃の値に冷却する。フィルター又はサイクロンにおいて、固形物を排ガス流から分離し、次いで４５０℃の温度で蒸気処理する。
【０１１８】
部分反応からの反応エンタルピーの合計：−１９６．１ＫＷ；生成物の熱容量：０．１３ＫＪ／ｓ・Ｋ；断熱火炎温度：１５７３℃
【０１１９】
ＢＥＴ表面積は２０４ｍ２／ｇである。この金属含量を第４表に示す。
【０１２０】
実施例２：約３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有するフュームドシリカ：
１６０ｋｇ／ｈの四塩化ケイ素及び２０ｋｇ／ｈのメチルトリクロロシランを気化させて窒素によりバーナーの混合室に移す。同時に、水素５８Ｎｍ３／ｈ及び一次空気１９０Ｎｍ３／ｈを混合室中に導入する。混合物は９０℃の温度を示す。これに点火し、反応室中で火炎燃焼させる。バーナーからの吐出速度は３３．６ｍ／ｓである。更に、火炎を囲む二次空気６０Ｎｍ３／時間を、反応室中へ導入する。一次空気に対する二次空気の比は０．２８である。
【０１２１】
反応ガス及び形成された二酸化ケイ素を、部分真空の印加により冷却システムを通して吸引し、これらを１００〜１６０℃の値に冷却する。フィルター又はサイクロンにおいて、固形物を排ガス流から分離し、次いで５６０℃の温度で蒸気処理する。
【０１２２】
部分反応からの反応エンタルピーの合計：−２２９．２ＫＷ；生成物の熱容量：０．１７ＫＪ／ｓ・Ｋ；断熱火炎温度：１４２７℃
【０１２３】
ＢＥＴ表面積は３０２ｍ２／ｇである。この金属含量を第５表に示す。
【０１２４】
実施例３：高密度化フュームドシリカ
実施例１のフュームドシリカは米国特許第４８７７５９５号に記載された方法に従って高密度化される。タップ密度は１２０ｇ／ｌ（ＤＩＮ５５９４３に従う）である。
【０１２５】
実施例４：疎水性フュームドシリカ
実施例１のフュームドシリカをミキサーに入れて、最初に水（２部の水／１００部のシリカ）で噴霧し、次いで１０部のヘキサメチルジシラザン／１００部のシリカ）及び５部のメチルトリメトキシシラン／１００部のシリカで噴霧する。次に、この反応混合物を二段階の熱処理にかけた（２時間、２０℃；２４時間、１４０℃）。
【０１２６】
実施例５：フュームドシリカ顆粒
実施例２のフュームドシリカ１０ｋｇをローター／ステーター分散装置を用いて脱イオン水１００ｋｇ中に分散させる。分散液を噴霧乾燥させる。生成物をフィルターに置く。噴霧乾燥顆粒材料の熱処理を３８０℃のマッフル炉中で行う。顆粒のＢＥＴ表面積は２８０ｍ２／ｇである。この粒度ｄ５０は２９μｍである。
【０１２７】
実施例６：高密度化フュームドシリカを用いた医薬組成物
粉末状成分を指示された順に０．０１ｇの精度まで秤量し、手で混合する。この混合物をメッシュ寸法０．７５ｍｍの篩いに通し、次いでフリーフォールミキサー（重力式ミキサー又は「ターブラー（turbula）」ミキサーとしても公知）を使用して１０分間にわたりガラス製のフラスコ中で混合する。この組成物を次いで錠剤に圧縮してカプセル中に充填する。
【０１２８】
実施例７：フュームドシリカ顆粒を用いた医薬組成物
実施例５の５０．０ｇのフュームドシリカ顆粒を高さ６００ｍｌ容量のビーカー内に装入し、５０．０ｇのビタミンＥアセテート（ＢＡＳＦ社製）を、ヘラを使用して数回に分けて撹拌した。速やかに油状液体に吸収された顆粒は、粉塵を全く発生させず且つ静電荷を生じない。ビタミンＥアセテートの総量は１０分以内に処理できる。乾燥混合物は次いで０．７５ｍｍのメッシュ幅を有する篩いを通して篩い分けて一晩放置する。この顆粒を次いで他の賦形剤と混合してカプセル中に充填するか、又は錠剤化する。
【表３】
2010501510.tif 000007
【表４】
2010501510.tif 000008
【図１】
2010501510.tif 000009
【図２】
2010501510.tif 000010
【図３】
2010501510.tif 000011
【図４】
2010501510.tif 000012
【図５】
2010501510.tif 000013
【図６】
2010501510.tif 000014
【図７】
2010501510.tif 000015
【図８】
2010501510.tif 000016
【国際調査報告】
2010501510.tif 000017
2010501510.tif 000018
2010501510.tif 000019