(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−カルボキサミド（オグレミラスト）などの複素環式化合物及びその製薬学的に許容される塩の生物学的利用能を備えた製剤、その製造方法、並びにそれを用いた治療方法に関する。本発明は、オグレミラストなどの複素環式化合物の実質的に純粋な非晶形にも関する。本発明は、非晶質のオグレミラストを含有する生物学的利用能を備えた経口医薬剤形に特に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）約２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約２６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約０．２５時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、約０．０５から約２．５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含む製剤。
【請求項２】
約０．０５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
約０．１ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約６ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
約０．２ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約１２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
約０．４ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約２５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約２４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約０．６ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約４０ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約５５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
約０．８ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約５０ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
約１．２５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約９５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１２００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
約２．５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約１５０ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約２４００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
約０．５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約４ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
約０．１ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約７ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１２０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
約０．２ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約１４ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
約０．４ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約２８ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約２６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
約０．６ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約４５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約６００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
約０．８ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、
（ｉ）約５０ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約６００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
約２０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
約４０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
約６０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
約８０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
約９０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の製剤を、炎症性又はアレルギー性疾患の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、炎症性又はアレルギー性疾患を治療するための方法。
【請求項２２】
前記疾患が、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽種、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季カタル、呼吸窮迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節症、ユテルティス、アレルギー性結膜炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、又は慢性炎症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が喘息である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が関節リウマチである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）：
【化１】
2010518114.tif 000031
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から各々独立に選択されるか、又は
２つのＲ３置換基が、互いにオルト位にあって、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６であって、式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ（ＲａＲａ）−、−ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、及び保護基からなる群から各々独立に選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮＲａからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７、及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｚは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲａ、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換の複素環からなる群から選択され；
ｐはＯ及びＳから選択され；
ｍは０から３であり；ｎは１から４であり、ｑは０、１、又は２であり；並びに
Ｒａは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮａＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から選択される］
の化合物の実質的に純粋な非晶形。
【請求項２７】
約４０％以上が非晶質である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
約６０％以上が非晶質である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
約７５％以上が非晶質である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
約８０％以上が非晶質である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
約９０％以上が非晶質である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
オグレミラストを含む、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）：
【化２】
2010518114.tif 000032
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から各々独立に選択されるか、又は
２つのＲ３置換基が、互いにオルト位にあって、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６であって、式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ（ＲａＲａ）−、−ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、及び保護基からなる群から各々独立に選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮＲａからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７、及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｚは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲａ、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換の複素環からなる群から選択され；
ｐはＯ及びＳから選択され；
ｍは０から３であり；ｎは１から４であり、ｑは０、１、又は２であり；並びに
Ｒａは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮａＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から選択される］
の約２０％以上の非晶質の化合物を含む製剤。
【請求項３４】
約４０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶質である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
約６０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶質である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３６】
約７５％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶質である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３７】
約８０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶質である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３８】
約９０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶質である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３９】
オグレミラストを含む、請求項３３に記載の製剤。
【請求項４０】
オグレミラストナトリウムを更に含む、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
（ｉ）約２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１５，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞、及び
（ｉｉｉ）約０．２５時間超の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、約２０％以上の非晶質のオグレミラストを含む製剤。
【請求項４２】
約４０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
約６０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４４】
約８０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４５】
約９０％以上のオグレミラストが非晶質である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４６】
約０．０５から約２．５ｍｇのオグレミラストを含む、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４７】
約０．１から約２．５ｍｇのオグレミラストを含む、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４８】
約０．２から約１ｍｇのオグレミラストを含む、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４９】
約２０％以上のオグレミラストが非晶質であり、かつ、
（ｉ）約ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−∞、及び
（ｉｉｉ）約１時間超の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、０．８ｍｇのオグレミラストを含む製剤。
【請求項５０】
約ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
約６０分以下で約８５％以上の有効成分の溶解速度を有する、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５２】
約６０分以下で約８０％以上の有効成分の溶解速度を有する、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５３】
１つ又は複数の賦形剤が、オグレミラストの結晶の形成を遅延させるために十分な量で存在する、（ｉ）オグレミラストの可溶化形態と（ｉｉ）１つ又は複数の賦形剤とを含む製剤。
【請求項５４】
溶液又は懸濁物の形態にある、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５５】
前記溶液のｐＨが約７を超える、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
前記１つ又は複数の賦形剤が、ポビドン、ポリエチレングリコール、セルロース、デンプン、ポビドン−ビニルアセテートコポリマー、シクロデキストリン、ジサッカリド、ポリサッカリド、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５３に記載の製剤。
【請求項５７】
前記１つ又は複数の賦形剤が、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ポビドン−ビニルアセテートコポリマー、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、スクロース、トレハロース、デキストラン、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
前記賦形剤がポビドンである、請求項５７に記載の製剤。
【請求項５９】
経口投与に適合する、請求項３３から５８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６０】
丸剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、粉末剤、カプレット剤、トローチ剤、エリクシル剤、経口懸濁剤、溶液剤、乾燥粉末懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤、ロゼンジ剤、口腔内崩壊フィルム剤、又は口腔内崩壊錠剤の形態にある、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
錠剤、カプセル剤、溶液剤、又は経口懸濁剤の形態にある、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６２】
請求項３３から５８のいずれか一項に記載の製剤を、炎症性又はアレルギー性疾患を治療する必要がある患者に投与する工程を含む、炎症性又はアレルギー性疾患を治療するための方法。
【請求項６３】
前記炎症性又はアレルギー性疾患が、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽種、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季カタル、呼吸窮迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節症、ユテルティス、アレルギー性結膜炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、又は慢性炎症から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が喘息である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記炎症性又はアレルギー性疾患がＣＯＰＤである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記炎症性疾患が関節リウマチである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
（ｉ）約２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、
（ｉｉ）約１５，０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ０−∞、及び
（ｉｉｉ）約０．２５時間超の平均Ｔｍａｘ
を含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、約２０％の可溶化オグレミラストを含む製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によって本明細書にその全体を取り込む、２００７年２月９日に出願の米国出願第６０／８８９，００９号及び２００７年３月２２日に出願の米国出願第６０／８９６，３５３号の優先権の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−カルボキサミド（オグレミラスト）及びその製薬学的に許容される塩などの複素環式化合物の生物学的利用能を備えた医薬製剤、それらの製造方法、並びにそれを用いた治療方法に関する。本発明は、オグレミラストなどの複素環式化合物の実質的に純粋な非晶形にも関する。本発明は特に、非晶質のオグレミラストを含有する生物学的利用能を備えた経口医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルモンは、細胞活性に各種の作用をする化合物である。多くの点において、ホルモンは、特定の細胞反応及び活性を開始するメッセンジャーとして働く。しかしながら、ホルモンによってもたらされる多くの効果が、ホルモンのみの単独の効果によって生じるわけではない。むしろ、ホルモンはまず受容体に結合し、それによって細胞活性に作用する第二の化合物の放出を開始させる。この状況で、ホルモンはファーストメッセンジャーとして知られており、第二の化合物はセカンドメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシンモノホスフェート（アデノシン３’，５’−サイクリックモノフォスフェート、「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」）は、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニンコルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、及びバソプレッシンを含むホルモンのためのセカンドメッセンジャーとして知られている。かくして、ｃＡＭＰは、ホルモンに対する細胞反応を媒介している。サイクリックＡＭＰは、各種の神経伝達に対する細胞反応も媒介する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、３’，５’サイクリックヌクレオチドから５’ヌクレオシドモノホスフェートへと代謝させて、ｃＡＭＰセカンドメッセンジャー活性を停止する酵素のファミリーである。高いアフィニティーを有するｃＡＭＰ特異的なタイプＩＶ ＰＤＥである、特定のホスホジエステラーゼ、ホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ」、「ＰＤＥ−ＩＶ］としても知られている）が、新規抗喘息化合物及び抗炎症化合物の開発のための潜在的な標的として関心が集まっている。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄと称されるＰＤＥ４の４つのアイソフォームを生産する４つの遺伝子からなる［例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３４，３２０−３２４（１９９７）］。加えて、各ＰＤＥ４アイソフォームの各種のスプライシングバリアントが同定されている。
【０００５】
４つの既知のＰＤＥ４遺伝子産物のおのおのが、アレルギー及び／又は炎症反応において各種の役割を担っていると解されている。かくして、ＰＤＥ４、特に有害な反応を生じる特定のＰＤＥ４アイソフォームの阻害は、アレルギー及び炎症の症状に有益に作用し得ると解されている。
【０００６】
米国特許出願第２００５／００２７１２９号は、例えば炎症性及びアレルギー性疾患の治療のためのＰＤＥ ＩＶインヒビターとして有用な複素環式化合物を開示している。これらの化合物は、以下の一般式のものである。
【０００７】
【化１】
2010518114.tif 000002
【０００８】
式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｐ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びＡｒは本明細書に規定するものである。１つのその様な化合物は、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−カルボキサミドであり、国際的な一般名称は、オグレミラストである。オグレミラストの薬理学的及び安全性プロフィールは、例えば、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．（２００４）２４（Ｓｕｐｐｌ．４８）：Ａｂｓｔ １３９１に記載されている。ＵＳ ２００５／００２７１２９及び国際公開 ＷＯ２００６／０４０６５２号の双方が、オグレミラスト及びその製薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩（例えば、米国公開第２００５／００２７１２９号の実施例３０及び３１を参照）を製造するための方法、一般的にはオグレミラストの製剤及びその対応するナトリウム塩を開示する。これらの製剤では、有効成分は実質的に結晶形で存在する。しかしながら、これらの従来の製剤は、前記有効成分の結晶の可溶性が低いため、低い生物学的利用能に悩まされている。例えば、オグレミラストの結晶は、約０．２μｇ／ｍＬの溶解度を有する。例えばオグレミラストを含有する製剤の生物学的利用能を増大させるために、その有効成分の塩の形態が典型的には使用されている。オグレミラストのナトリウム塩の結晶の溶解度は幾分高く、約１４０μｇ／ｍＬであるが、オグレミラストナトリウムの結晶を実質的に含有する製剤の生物学的利用能は未だ限定的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第２００５／００２７１２９号
【特許文献２】国際公開 ＷＯ２００６／０４０６５２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３４，３２０−３２４（１９９７）
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．（２００４）２４（Ｓｕｐｐｌ．４８）：Ａｂｓｔ １３９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、オグレミラストなどの複素環式化合物及びその製薬学的に許容される塩を含有する製剤であって、改善された生物学的利用能を示す製剤、例えば、経口剤形を提供する必要が当該技術分野において未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−８−メタンスルホンアミド−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−１−カルボキサミド（オグレミラスト）などの複素環式化合物及びその製薬学的に許容される塩の生物学的利用能を備えた医薬製剤、その製造方法、並びにそれを用いた治療方法に関する。本発明は、オグレミラストなどの複素環式化合物の実質的に純粋な非晶形にも関する。本発明は特に、非晶質のオグレミラストを含有する生物学的利用能を備えた経口医薬剤形に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１ａ及び図１ｂは、オグレミラストナトリウム塩の結晶並びにオグレミラストの非晶形及び結晶についての粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図２】図２は、１２ｍｇの用量でヒトに投与した際の、実施例１の製剤Ｉ−ＩＶについての平均ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度を示す。
【図３】図３は、（ｉ）本発明の錠剤、（ｉｉ）本発明の溶液剤、（ｉｉｉ）従来の溶液剤、及び（ｉｖ）従来の乾燥粉末懸濁剤についてのイヌにおける平均血漿濃度を示す。
【図４】図４は、実施例６の製剤Ｇ及びＨについての薬物動態プロフィールを示す。
【図５】図５は、実施例７の製剤Ｊ及びＫについての薬物動態プロフィールを示す。
【図６】図６は、オグレミラスト顆粒剤を調製する造粒方法を示す。
【図７】図７は、オグレミラスト錠剤を調製するための混合及び圧縮方法を示す。
【図８】図８は、０．１ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２５ｍｇ、及び２．５ｍｇ／日の用量でオグレミラスト錠剤をｉｎ ｖｉｖｏ投与した後の、用量の値に対する平均定常状態濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）の線形回帰を示す。
【図９】図９は、０．１ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２５ｍｇ、及び２．５ｍｇ／日の用量でオグレミラスト錠剤をｉｎ ｖｉｖｏ投与した後の、用量の値に対する平均定常状態ピーク血漿濃度（ＡＵＣ０−２４）の線形回帰を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、経口投与に適切な複素環式化合物の製剤であって、前記複素環式化合物が生物学的利用能を備えている製剤に関する。本発明の製剤は、従来の製剤と比較して、有効成分の生物学的利用能の増大及び溶解プロフィールの改善を提供する。
【００１５】
本出願人は、オグレミラスト化合物の塩などの各種の複素環式化合物の塩の結晶（例えば、オグレミラストナトリウムの結晶）が、水性の媒体に接触すると即時に低い溶解度で、そのため低い生物学的利用能である複素環式化合物の非塩の形態の結晶（例えば、オグレミラストの結晶）に変わることを発見した。理論に結びつけることを望まないが、本出願人は、複素環式化合物の塩の形態の結晶から非塩の形態の結晶への変換が、二段階（塩の結晶格子が壊れて高い生物学的利用能の非晶質の中間体を生じさせ、その後に結晶化して低い生物学的利用能の非塩の形態の結晶を生じさせる）で生じると解している。水性媒体の存在下では、双方の段階が早く、急速な変換を生じさせる。
【００１６】
オグレミラストの結晶及び非晶形並びにオグレミラストナトリウム塩の結晶の形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）によって容易に区別することができる。図１ａ及び１ｂを参照のこと。
【００１７】
出願人は、驚くべきことに、非晶質のオグレミラストから結晶のオグレミラストへの変換をある賦形剤の添加によって遅延させ、それによって非晶質のオグレミラストを含有する高い生物学的利用能を示す製剤を調製できることを見出した。本発明の製剤では、オグレミラストは非晶形（そのため、高い生物学的利用能）で安定しており、低い生物学的利用能の結晶のオグレミラストに変換しない。
【００１８】
したがって、本出願人は、オグレミラストなどの複素環式化合物及びその製薬学的に許容される塩を含有する製剤であって、結晶の複素環式化合物の量が最小化された製剤を開発した。本発明の製剤では、有効成分が、胃腸（ＧＩ）管で可溶性の形態の状態であり、それによって有効成分のより高い生物学的利用能をもたらす。患者への投与量をより低レベルにすることが可能であるため、より高い生物学的利用能を有する製剤が望ましい。さらに、その様な複素環式化合物を有効成分として含有する生物学的利用能を備えた製剤は、オグレミラストをより高い生物学的利用能の形態へと変換させることによって調製されてよい。
【００１９】
さらに、本出願人は、オグレミラストなどの複素環式化合物を含有する生物学的利用能を備えた液体製剤（例えば、溶液剤）を開発した。これらの液体製剤では、有効成分の結晶形態の沈殿が最小化されているため、前記液体製剤の生物学的利用能が高められる。
【００２０】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の実質的に純粋な非晶質の化合物に関する。
【００２１】
【化２】
2010518114.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から各々独立に選択されるか、又は
２つのＲ３置換基が、互いにオルト位にあって、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６であって、式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ（ＲａＲａ）−、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、及び保護基からなる群から各々独立に選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮＲａからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｚは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲａ、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換の複素環からなる群から選択され；
ｐはＯ及びＳから選択され；
ｍは０から３であり；ｎは１から４であり、ｑは０、１、又は２であり；並びに
Ｒａは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮａＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から選択される。
【００２３】
１つの実施態様では、Ｒ４はＮＨ２である。
【００２４】
更なる実施態様では、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９７．５％以上、約９８％以上、約９９％以上、又は約９９．５％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶形で存在する。例えば、約２０％以上、４０％以上、約６０％以上、約８０％以上、又は約９０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶形である。
【００２５】
例示的な実施態様では、式Ｉの化合物がオグレミラストである。
【００２６】
他の実施態様では、本発明は、例えば、活性薬剤の沈殿を遅延させることによって、約０．０５ｍｇから約５０ｍｇの複素環式化合物の生物学的利用能を備えた形態を含む製剤を提供する。
【００２７】
他の態様では、本発明は、例えば、約０．０５ｍｇから約５０ｍｇの複素環式化合物の非晶形を含む製剤を提供する。
【００２８】
１つの実施態様では、本発明は、約１０％以上の式（Ｉ）の非晶質の化合物を含有する製剤に関する。
【００２９】
【化３】
2010518114.tif 000004
【００３０】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から各々独立に選択されるか、又は
２つのＲ３置換基が、互いにオルト位にあって、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ｒ４は、−ＮＲ５Ｒ６であって、式中、Ｒ５及びＲ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｎ＝Ｃ（ＲａＲａ）−、−ＮＲＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、及び保護基からなる群から各々独立に選択されるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、Ｏ、ＮＲａ、及びＳから選択される同一又は異なるものであってよい２までの複素原子を任意に含んでよい、飽和若しくは不飽和の３から７員環を形成してよく；
Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮＲａからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｑ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７、及びＮＲ７Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
各Ｚは独立にＣ又はＮであり；
Ｒ７は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲａ、置換若しくは非置換のアリール、及び置換若しくは非置換の複素環からなる群から選択され；
ｐはＯ及びＳから選択され；
ｍは０から３であり；ｎは１から４であり、ｑは０、１、又は２であり；並びに
Ｒａは、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアリール、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、−ＯＨ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａＲａ、−ＮａＲａ、−ＯＲａ、及び−ＳＲａからなる群から選択される。
【００３１】
１つの実施態様では、Ｒ４はＮＨ２ではない。
【００３２】
更なる実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を含む製剤であって、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９７．５％以上、約９８％以上、約９９％以上、又は約９９．５％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶形で存在する、製剤を提供する。例えば、約２０％以上、約４０％以上、約６０％以上、約８０％以上、又は約９０％以上の式（Ｉ）の化合物が非晶形で存在する。
【００３３】
更なる実施態様では、本発明は、活性薬剤の沈殿を遅延させることによって、複素環式化合物の高度に生物学的利用能を備えた形態を含む製剤を提供する。
【００３４】
理論に結びつけることを望まないが、本出願人は、本発明の製剤中の式Ｉの化合物は、１つ又は複数の賦形剤（例えば、ＰＶＰ及びＨＰＭＣ）の存在によって、（ｉ）式Ｉの環構造と１つ又は複数の賦形剤の環との間の分散型相互作用並びに／或いは（ｉｉ）式Ｉの環構造上の置換基と１つ又は複数の賦形剤との間の水素結合による相互作用により非晶形で安定化されている可能性があると解している。その様な分散型及び水素結合による相互作用によって、本出願人は、式Ｉの平面的な環構造と賦形剤分子との積層が生じ、分子運動を阻害し、かくして、有効成分の非塩の形態の結晶化を遅延させる。加えて、１つ又は複数の賦形剤（例えば、ＰＶＰ及びＨＰＭＣ）の存在は活性薬剤の沈殿を遅延させ、それによって生物学的利用能を増大させる。例示的な実施態様では、前記製剤はオグレミラストを含む。更なる実施態様では、前記製剤はオグレミラストナトリウムも含む。
【００３５】
更なる態様では、本発明は、約０．０５ｍｇから約２．５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含む製剤であって、前記製剤の単回用量投与によって、約２．１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２６．３ｎｇ ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される、製剤に関する。例えば、前記製剤は、（ｉ）約２．３ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２８．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロフィールを与える。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約２．５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約３６ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを与える。
【００３６】
１つの実施態様では、前記製剤は、約０．１ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約４．２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約５３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。例えば、前記製剤は、（ｉ）約４．６ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約５８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約６３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００３７】
１つの実施態様では、前記製剤は、約０．２ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約９．６ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１１０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約１０．５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１２１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約１１．５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１３２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００３８】
１つの実施態様では、前記製剤は、約０．４ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約１９．１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２２０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約２１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２４２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約２３ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２６４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００３９】
他の実施態様では、前記製剤は、約０．６ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約２６ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約２９４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約２８．５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約３２３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約３１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約３５３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００４０】
他の実施態様では、前記製剤は、約０．８ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約３８ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約４２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４８４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約４６ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約５２８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００４１】
さらなる実施態様では、前記製剤は、約１．２５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約５４ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約６３１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約５９ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約６９４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約６５ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約７５７ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００４２】
さらなる実施態様では、前記製剤は、約２．５ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約１２９ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１４７１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約１４２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１６１８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約１５４ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１７６５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００４３】
さらなる実施態様では、前記製剤は、約１２ｍｇのオグレミラスト又はその製薬学的に許容される塩を含み、前記製剤の単回用量の投与によって、（ｉ）約２６４ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４１０８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．５時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールが提供される。例えば、前記製剤は、（ｉ）約２９１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４５１３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約０．８時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。さらなる例としては、前記製剤は、（ｉ）約３１８ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４９２０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−２４、及び（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００４４】
さらなる実施態様では、前記製剤は、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９７．５％以上、約９８％以上、約９９％以上、又は約９９．５％以上の非晶質のオグレミラストを含む。例えば、前記製剤は、約２０％以上、約４０％以上、約６０％以上、約７５％、約８０％以上、又は約９０％以上の式（Ｉ）の非晶質のオグレミラストを含む。
【００４５】
他の実施態様では、本発明は、活性薬剤の沈殿の遅延による複素環式化合物の生物学的利用能を備えた形態を含む製剤を提供する。
【００４６】
他の実施態様では、本発明は、（ｉ）約２．１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１５，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞、及び（ｉｉｉ）約０．２５時間超の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、約２０％以上の非晶質のオグレミラストを含む、例えば経口剤形の、製剤を提供する。
【００４７】
他の実施態様では、本発明は、（ｉ）約２．１ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約１５，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ０−∞、及び（ｉｉｉ）約０．２５時間超の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、高度に可溶性の形態のオグレミラストを含む、例えば経口剤形の、製剤を提供する。
【００４８】
さらなる実施態様では、本発明は、（ｉ）約３８ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘ、（ｉｉ）約４４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超の平均ＡＵＣ０−１２、及び（ｉｉｉ）約０．２５時間超の平均Ｔｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する、約０．８ｍｇのオグレミラストを含み、約２０％以上のオグレミラストが非晶形である、例えば経口剤形の、製剤を提供する。
【００４９】
さらなる実施態様では、前記製剤は、約２ｎｇ／ｍＬ超の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロフィールを提供する。
【００５０】
さらなる実施態様では、本発明の製剤は、約６０分以内に約５０％以上の有効成分の溶解速度を示す。他の実施態様では、前記製剤は、約６０分以内に約７０％以上の有効成分の溶解速度を示す。他のさらなる実施態様では、前記製剤は、約６０分以内に約８０％以下の有効成分の溶解速度を示す。
【００５１】
さらなる態様では、本発明は、（ｉ）約２０％以上の式（Ｉ）の可溶化化合物（例えば、オグレミラスト）及び（ｉｉ）１つ又は複数の賦形剤を含む製剤、例えば経口投与形態、例えば溶液剤又は懸濁剤であって、１つ又は複数の賦形剤が水性媒体に曝露されるとオグレミラストの結晶の形成を遅延させるために十分な量で存在する、製剤に関する。
【００５２】
水性媒体に曝露されて、式（Ｉ）の化合物の結晶の形成を遅延させるために使用されてよい適切な賦形剤は、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルファ化デンプン、ポビドン−ビニルアセテート（ＰＶＰ−ＶＡ）コポリマー、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン）、ジサッカリド（例えば、スクロース、トレハロース）、ポリサッカリド（例えば、デキストリン）、並びにそれらの組み合わせを含むが、それらに限らない。１つの実施態様では、前記賦形剤はポビドン（ＰＶＰ）である。他の実施態様では、前記賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００５３】
ある実施態様では、有効成分：水性媒体に曝露されてオグレミラストの結晶の形成を遅延させるために使用する１つ又は複数の賦形剤の比は、約１：０．０５ｗ／ｗから約１：５０ｗ／ｗである。
【００５４】
１つの実施態様では、前記製剤中の有効成分は、約１０μｍ未満のＸ９０によって特徴付けられる粒径分布を有する。
【００５５】
本出願人は、オグレミラストなどの複素環式化合物及びその塩を含有する従来の液剤は、一般的に液剤で期待されるよりも低い生物学的利用能を示すことも発見した。有効成分であるオグレミラスト（式Ｉ）の結晶形態の沈殿のため、このことは予測されていなかった。しかしながら、上述の１つ又は複数の賦形剤の使用は、有効成分の可溶化形態の安定化も可能にし、それによって、生物学的利用能を備えた液剤の調製を可能にする。
【００５６】
したがって、さらなる態様では、本発明は、１つ又は複数の賦形剤によって安定化された式Ｉの化合物（例えば、オグレミラスト）の可溶化形態を含む、液体製剤、例えば溶液剤及び懸濁剤を提供する。
【００５７】
１つの実施態様では、前記製剤は、約７超のｐＨを有する溶液である。
【００５８】
さらなる実施態様では、本発明の製剤は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０．５ｍｇ、約２１ｍｇ、約２１．５ｍｇ、約２２ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２３ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２４ｍｇ、約２４．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２５．５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２６．５ｍｇ、約２７ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９．５ｍｇ、又は約３０ｍｇの有効成分を含む。さらなる他の実施態様では、前記製剤は、これらの用量の任意の２つ（例えば、約０．０５から約５０ｍｇ、約０．１から３．０ｍｇ、約０．１から約２ｍｇ、約０．２から約１．２５ｍｇ）の間の範囲にある量の有効成分を含む。さらなる実施態様では、前記製剤は、約０．１ｍｇと約２ｍｇ間の有効成分を含む。例えば、前記製剤は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．２５ｍｇ、又は約２．５ｍｇの有効成分（例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．２５ｍｇ、又は約２．５ｍｇの有効成分）を含む。
【００５９】
製薬学的に許容される塩
上述のように、本発明の１つの態様は、非晶質の有効成分を含む生物学的利用能を備えた製剤であって、生物学的利用能を改善するために有効成分の塩の形態を調製することを要しない、製剤を提供する。しかしながら、本発明の製剤は、有効成分の塩の形態を含有してよい。適切な製薬学的に許容される塩は、主要な化合物と反応させて、塩基として無機若しくは有機酸と作用させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸、酒石酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩、及びカルボン酸塩を含む。製薬学的に許容される塩は、主要な化合物が酸として作用して、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を形成するものでも含む。当業者は、特許請求の範囲に記載の化合物の酸付加塩が、前記化合物と無機若しくは有機酸との多数の既知の方法のいずれかによる反応によって調製されてよいことを更に認識するであろう。代替的には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩が、本発明の化合物を適当な塩基と各種の既知の方法によって反応させることによって調製してよい。
【００６０】
以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、へキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサレート、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩は、無機又は有機酸との反応によって得られてよい酸塩のさらなる例である。
【００６１】
１つの実施態様では、製薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩である。例えば、前記製薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００６２】
組成物
ある実施態様では、本発明の製剤は、例えば、丸剤、錠剤、カプセル剤、粉末剤、カプレット剤、トローチ剤、乾燥粉末懸濁剤、ウエハー剤、ロゼンジ剤、口腔内崩壊フィルム剤、口腔内崩壊錠剤、及び放出調節剤形などとして投与するために適合するものであってよい。
【００６３】
ある実施態様では、本発明の製剤は、例えば、水性又は非水性溶液剤、エマルション剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリクシル剤として投与するために適合するものであってよい。その様な剤形は、水などの当該技術分野で既知の適切な不活性希釈剤、並びに保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、及び本発明の化合物の乳化及び／又は懸濁のための薬剤などの当該技術分野で既知の適切な賦形剤も含有してよい。
【００６４】
本発明の製剤は、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、潤滑剤、溶剤、流動促進剤などを含むが、それらに限らない、追加の製薬学的に許容される当該技術分野で既知の担体、希釈剤、賦形剤も含んでよい。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）；Ｐｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ） ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），」１５５３−１５９３（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照。
【００６５】
方法
本発明は、本発明の製剤の製造方法にも関する。
【００６６】
１つの実施態様では、本発明は、（ａ）製薬学的に許容される塩の形態のオグレミラストの結晶を１つ又は複数の賦形剤と水の存在下で混合する工程を含む方法であって、前記１つ又は複数の賦形剤が、形成した中間体である非晶質のオグレミラストを安定化し、それによってオグレミラストの結晶の形成を遅延させるために十分な量で存在する、方法に関する。
【００６７】
造粒
さらなる実施態様では、製剤は、（ｂ）１つ又は複数の基質とともに工程（ａ）で形成した混合物を粒状にする工程、（ｃ）得られた産物を乾燥させる工程、及び（ｄ）１つ又は複数の製薬学的に許容される賦形剤と工程（ｃ）の産物とを混合する工程をさらに含む方法において調製されてよい。さらなる実施態様では、前記方法は、（ｅ）工程（ｄ）の混合物を錠剤に圧縮する工程をさらに含む。
【００６８】
さらなる実施態様では、工程（ｂ）は、約２５℃と約６０℃の間、例えば、約２７℃と約５０℃との間の製品温度で実施されてよい。他の実施態様では、工程（ｂ）の１つ又は複数の基質は、セルロース（例えば、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース）、デンプン（例えば、ナトリウムデンプングリコレート）、並びにそれらの混合物から選択される。工程（ｂ）は流動床で実施されてよい。
【００６９】
さらなる実施態様では、工程（ｃ）は、約３０℃から約５０℃の生産物温度、例えば、約４０℃から約４５℃の製品温度で実施する。
【００７０】
さらなる実施態様では、工程（ｄ）の１つ又は複数の製薬学的な賦形剤は、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートなどのデンプン）、希釈剤（例えば、ケイ化ミクロクリスタリンセルロースなどのセルロース）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素コロイド、タルク）、並びに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）などから選択される。
【００７１】
治療方法
オグレミラストなどの式１の化合物及びオグレミラストナトリウム塩などのその製薬学的に許容される塩は、ホスホジエステラーゼ４インヒビターである。そのため、本発明の製剤は、サイクリックＡＭＰの低減及び／又はホスホジエステラーゼ４レベルの上昇によって特徴付けられる各種の疾患状態、例えばアレルギー性及び炎症性の病気及び疾患の治療に有用である。
【００７２】
かくして、本発明のさらなる態様によれば、本発明の製剤の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む、アレルギー性及び炎症性の疾患状態を治療するための方法が提供される。
【００７３】
その様な疾患状態は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽種、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流障害、慢性糸球体症、腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ様脊椎炎、変形関節症、ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道疾患、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器部のかゆみ、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円盤状紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、小胞及び広域膿皮症、内在性及び外来性座瘡、酒さ、ベーチェット病、アナフィラキシー性紫斑腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、及び自己免疫疾患などを含むが、それらに限らない。
【００７４】
好ましい炎症性疾患は、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽種、腎炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季カタル、呼吸窮迫症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節症、ユテルティス、アレルギー性結膜炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、及び慢性炎症を含む。アレルギー性炎症疾患がさらに好ましい。
【００７５】
好ましい炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息を含むが、それらに限らない。
【００７６】
肺、関節、眼、腸、皮膚、及び心臓の炎症性疾患又は免疫疾患から選択される、炎症疾患及び免疫疾患も好ましい。
【００７７】
気管支喘息、腎炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される炎症性疾患も好ましい。
【００７８】
本発明の他の主題は、治療上有効量の本発明の経口剤形を器官又は組織に送達させる工程を含む、罹患した器官又は組織において炎症を低減させるための方法である。
【００７９】
本発明の他の主題は、治療上有効量の本発明の経口剤形を対象に投与する工程を含む、治療の必要がある対象における中枢神経系の疾患を治療する方法である。
【００８０】
好ましい中枢神経系の疾患は、鬱病、健忘症、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショック、及び脳血管疾患を含むが、それらに限らない。
【００８１】
本発明の他の主題は、治療上有効量の本発明の経口剤形を対象に投与する工程を含む、治療の必要がある対象におけるインスリン耐性糖尿病を治療する方法である。
【００８２】
急性炎症の４つの古典的な症状は、患部の赤み、温度上昇、腫れ、及び痛み、並びに罹患臓器の機能損失である。
【００８３】
特定の疾患と関連する炎症の症状及び兆候は、
関節リウマチ−−痛み、腫れ、罹患関節の温熱及び圧痛；一般的及び朝のこわばり； 
インスリン依存性糖尿病−−膵島炎；当該疾患は、網膜症、神経障害、腎症、冠動脈疾患、末梢血管障害、及び脳血管疾患とともに各種の合併症を引き起こし得る；
自己免疫甲状腺炎−−衰弱、便秘、息切れ、顔面、手、及び足の腫脹、末梢浮腫、徐脈；
多発性硬化症−−痙性、視界不良、眩暈、脚弱、知覚異常；
ぶどう膜網膜炎−−暗視の低下、周辺視野の喪失；
紅斑性狼瘡−−関節痛、発疹、光感受性、発熱、筋肉痛、手足の腫脹、尿検査異常（血尿、尿柱症、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心膜炎；
強皮症−−レイノー病；手、腕、足、及び顔面の腫脹；皮膚肥厚；指及び膝の痛み、腫脹、及びこわばり、胃腸機能不全、拘束性肺疾患；心膜炎：腎不全；
リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、敗血症性関節炎、及び多発性関節炎などの炎症性要素を有する他の関節炎状態−−発熱、痛み、腫脹、圧痛；
髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、認知症、脳炎などの他の炎症性脳疾患−−光恐怖症、認知機能障害、記憶喪失；
網膜炎などの他の炎症性の眼の炎症−−視力の低下；
湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）、乾癬、ＵＶ照射（太陽光線及び同様のＵＶ源）によって生じた火傷などの炎症性皮膚疾患−−紅斑、痛み、落屑、腫脹、圧痛；
クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患−−痛み、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎；
喘息−−息切れ、喘鳴；
アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー性疾患−−くしゃみ、かゆみ、鼻水の垂れている鼻；
脳卒中後の脳損傷などの急性の外傷に伴う疾患−−感覚消失、運動機能喪失、認知欠損；
心筋虚血による心臓組織障害−−痛み、息切れ；
成人呼吸器窮迫症候群において生じるような肺損傷−−息切れ、過呼吸、酸素供給の低下、肺浸潤物；
敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群などの感染に伴う炎症−−発熱、呼吸不全、頻拍、低血圧、白血球増加症；
腎炎（例えば、糸球体腎炎）などの特定の器官又は組織と関連する他の炎症状態−−乏尿、尿検査異常；
炎症を起こした虫垂−−発熱、痛み、圧痛、白血球増加症；
痛風−−痛み、圧痛、関連する関節の腫脹及び紅斑、血清及び／又は尿中尿酸の上昇
胆嚢炎−−腹痛及び圧痛、発熱、吐き気、白血球増加症；
慢性閉塞性肺疾患−−息切れ、喘鳴；
鬱血性心不全−−息切れ、ラ音、末梢浮腫；
二型糖尿病−−心臓血管、眼球、腎臓、及び末梢血管の疾患を含む末梢器官合併症
肺線維症−−過呼吸、息切れ、酸素供給の低下；
アテローム性動脈硬化症及び再狭窄などの血管疾患−−痛み、感覚障害、脈拍の減少；
移植拒絶を生じる機能損失同種免疫−−痛み、圧痛、発熱
を含む。
【００８４】
亜臨床症状は、臨床症状の発現に先立って現れる可能性がある炎症の診断マーカーを含むが、それらに限らない。亜臨床症状の一種が、炎症性リンパ球の器官又は組織における侵襲又は蓄積或いは器官又は組織に対して特異的な抗原又は病原体を認識する活性化炎症性リンパ球の局所又は末梢における存在などの免疫学的症状である。リンパ球の活性化は、当該技術分野で既知の技術によって測定し得る。
【００８５】
定義
他に規定しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の通常の知識を有する者によって一般的に理解され得るものと同じ意味を一般的には有する。
【００８６】
本明細書で使用する用語「非晶質」は、有効成分に対して使用する際は、その有効成分が完全には結晶でないことを意味し、例えば、不完全に結晶であり、部分的に結晶であり、半結晶であり、全く結晶ではなく、部分的に非晶質であり、又は部分的に無秩序な形態で存在する。
【００８７】
本明細書で使用する用語「約」及び「およそ」は、当業者によって測定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、どのようにその値が測定又は決定されたか、すなわち、測定システムの限界にも依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例によって、１又はそれ以上の標準偏差内を意味する。代替的には、「約」は、所定の値の２０％までの範囲、好ましくは１０％までの範囲を意味してよい。代替的には、特に生物学的なシステム又は方法に関しては、前記用語は、ある値に対して一桁分の範囲内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味する。
【００８８】
用語「生物学的利用能」は、有効成分又は活性部分が医薬品から吸収されて、全身で利用可能になる速度又は程度を示す。
【００８９】
用語「有効量」は、疾患を治療するために患者（例えば、動物）に投与する際に、疾患の治療に作用するために十分な有効成分を含有する製剤の量、又は本発明の目的を達成するようにホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）を阻害又はサイクリックＡＭＰレベルを増大させるために十分な量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその感受性、並びに治療する患者の年齢、体重、体調、及び反応性などに依存して変化するであろう。
【００９０】
本明細書で使用する用語「遅延させる」は、形成を遅くするか、阻害するか、低減させるか、妨げるか、邪魔をするか、又は遅滞させることを意味する。
【００９１】
本明細書で使用する用語「実質的に純粋」は、有効成分の非晶質の形態に適用する際は、有効成分の約１０％超が非晶質であり、例えば、約２０％超、約４０％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９７．５％超、約９８％超、約９９％超、又は約９９．５％超の有効成分が非晶質であることを意味する。
【００９２】
本明細書に記載の薬物動態パラメータは、血漿ｖｓ．投与間隔の間の濃度−時間曲線下面積、τ（ＡＵＣ０−τ）、血漿ｖｓ．０から最後に測定可能な血漿濃度に相当する時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、平均定常状態血漿濃度（Ｃａｖ）、最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）、及び最終排泄相の半減期（Ｔ１／２）を含む。最大濃度の時間Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに対応する時間として測定される。
【００９３】
最後に測定可能濃度（ＡＵＣ０−ｔ）に対応する時間までの血漿濃度時間曲線下面積は、以下のような線形台形則を用いて数値積分法によって計算する。
【００９４】
【数１】
2010518114.tif 000005
【００９５】
式中、Ｃｉは、対応する試料回収時間ｔｉにおける血漿オグレミラスト濃度であり、ｎは最後に定量可能であった濃度まで（当該濃度含む）の時点の数である。ＡＵＣ０−τは、ｔ＝τ（２４時間）で式１を用いて計算される。
【００９６】
最終排泄相の半減期（Ｔ１／２）は、下式を用いて計算される。
【００９７】
【数２】
2010518114.tif 000006
【００９８】
式中、λｚは、ＷｉｎＮｏｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１において非コンパートメント分析を用いて個々のオグレミラスト濃度−時間のデータの半対数プロットの末端の直線相に対する回帰分析を実施することによって決定される消失速度定数である。
【００９９】
０から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積は、下式によって計算される。
【０１００】
【数３】
2010518114.tif 000007
【０１０１】
式中Ｃｌａｓｔは、最後に測定可能な濃度である。
【０１０２】
Ｃａｖは、下式を用いて決定される。
【０１０３】
【数４】
2010518114.tif 000008
【０１０４】
用語「治療する」、「治療」、及び「治療している」は、以下：
（ａ）対象における疾患、例えば、喘息及びＣＯＰＤなどのアレルギー性又は炎症性疾患の少なくとも１つの症状の軽減又は緩和；
（ｂ）所定の刺激に対するもの（例えば、圧力、組織損傷、低温など）を含むが、それらに限らない対象の疾患の兆候の強度及び／又は持続期間の軽減又は緩和；
（ｃ）疾患の発症又は悪化の停止、それらの開始（疾患の臨床的兆候の前の期間）の遅延、及び／又はそれらのリスクの低減
の１つ又は複数を示す。
【０１０５】
治療剤の投与が病気又は疾患に対して効果的な治療計画である対象又は患者は、好ましくはヒトであるが、臨床弛緩又はスクリーニング又は活性試験における実験動物を含む任意の動物であってよい。かくして、当業者によって容易に解されるように、本発明の方法、化合物、及び組成物は、ヒト、ネコ又はイヌなどのペット、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタなどであるがそれらに限らない家畜、野生動物（野生であるか又は動物園にいる）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの実験動物、ニワトリ、シチメンチョウ、スズメなどの鳥類（すなわち、獣医学的用途）を含む任意の動物、特に哺乳類に対する用途に特に適している。
【実施例】
【０１０６】
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。これらの実施例の開示において、例は単なる本発明の例示であると明確に解されるべきであり、いずれの態様にも本発明の範囲を限定するものと解されるべきではなく、多数の変形例及び均等物が本発明に包含されることは、本明細書に接した当業者には明らかであろう。
【０１０７】
以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度で校正されていない状態で記載されており、他に示さない限り、全ての部及び割合は重量によるものである。
【０１０８】
上記又は下記において引用している全ての出願、特許、及び文献の開示全体を、参照によって本明細書に取り込む。
【０１０９】
（実施例１）
本実施例は、（ｉ）双方を湿式造粒によって調製した本発明の２つの錠剤（製剤Ｉ及びＩＩ）並びに（ｉｉ）直接圧縮によって従来の錠剤（製剤ＩＩＩ）及び従来の乾燥粉末懸濁剤（製剤ＩＶ）の、対象毎に１２ｍｇの有効成分の用量で１７人のヒトに投与した結果を比較する。
【０１１０】
【表１】
2010518114.tif 000009
【０１１１】
方法Ｉ  −  製剤Ｉの調製
工程１ａ  −  ケイ化ミクロクリスタリンセルロース（*）及び約半分のナトリウムデンプングリコレートを事前に混合して、流動床で事前に加熱した。オグレミラストナトリウム塩及びポビドンを水中に分散させた。
工程２    −  工程１ａの事前に加熱した混合物を、６０℃未満の温度で分散させて粒状にした。共に処理した顆粒を、次いで、流動床において約８０℃未満で約６％未満の一定乾燥減量（ＬＯＤ）で乾燥させた。
【０１１２】
方法ＩＩ  −  製剤ＩＩの調製
工程１ｂ  −  ケイ化ミクロクリスタリンセルロース（*）及び約半分のナトリウムデンプングリコレート及びオグレミラストナトリウム塩を事前に混合して、流動床で事前に加熱した。ポビドンの溶液（溶液１ｂ）を水で調製した。
工程２  −  工程１ｂの事前に加熱した混合物を、６０℃未満の温度で溶液１ｂを用いて粒状にした。共に処理した顆粒を、次いで、流動床において約８０℃未満で約６％未満の一定乾燥減量（ＬＯＤ）で乾燥させた。
【０１１３】
各方法において、工程２の乾燥させた顆粒を、残部のナトリウムデンプングリコレート、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース、二酸化ケイ素コロイド、及びタルクとＶブレンダーで混合した。前記混合物をステアリン酸マグネシウムとＶブレンダーで混合し、次いで、錠剤に圧縮することによって最終的な混合物を調製した。
【０１１４】
【表２】
2010518114.tif 000010
【０１１５】
オグレミラストナトリウム塩及びミクロクリスタリンセルロースを、Ｖブレンダーで、事前にふるいにかけた二塩基リン酸カルシウム、アルファ化デンプン、重炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び二酸化ケイ素コロイドと混合した。その混合物を、事前にふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合して、最終的な混合物を製造し、次いで錠剤に圧縮した。
【０１１６】
【表３】
2010518114.tif 000011
【０１１７】
オグレミラストナトリウム塩及びラウリル硫酸ナトリウムを粉末状にした。ポビドンをその活性粉末に添加して混合した。当該混合物を、次いで、キサンタンガム、サッカリンナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びイチゴ香味剤と共に粉末状にした。粉末状にした混合物を、次いで、ブレンダーに移して、マンニトールを前記混合物に混合した。その混合物を取り出して、二酸化ケイ素コロイドと共にふるいにかけた。次いで全ての成分を共に混合した。
【０１１８】
製剤ＩからＩＶにおける有効成分の溶解速度を表４に示す。製剤ＩからＩＩＩにおける有効成分の溶解速度は、５、１５、３０、４５、及び６０分のサンプリング間隔で、０．１Ｎ ＨＣｌ、１％から２％のドデシル硫酸ナトリウムを用いて５０ＲＰＭでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（ヘラ）を使用して測定した（製剤ＩからＩＩＩ）。従来の粉末粉末懸濁剤（製剤ＩＶ）の溶解速度は、５、１５、３０、４５、及び６０分のサンプリング間隔で、０．１Ｎ ＨＣｌ、１％から２％のドデシル硫酸ナトリウムを用いて５０ＲＰＭでＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（ヘラ）を使用して、乾燥粉末懸濁剤の１２ｍｇのＡＰＩ当量（水性スラリー）を用いて測定した。
【０１１９】
【表４】
2010518114.tif 000012
【０１２０】
表４から認められるように、本発明の錠剤である製剤Ｉ及びＩＩは、錠剤である従来の製剤ＩＩＩと比較すると、有意に優れた溶解速度を示す。
【０１２１】
対象毎に１２ｍｇの有効成分の用量で１７人のヒトに製剤ＩからＩＶを投与した後の平均のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態パラメータを、表５及び図２に示す。
【０１２２】
【表５】
2010518114.tif 000013
【０１２３】
表５及び図２から認められるように、本発明の錠剤は（製剤Ｉ及びＩＩ）は、従来の錠剤（製剤ＩＩＩ）及び従来の乾燥粉末懸濁剤（製剤ＩＶ）で観察されるよりも有意に高い、同等の全身曝露を生じた。
【０１２４】
（実施例２）
本実施例は、オグレミラストナトリウムの結晶を含有する従来の製剤が低い生物学的利用能を示すことを示す。
【０１２５】
オグレミラストナトリウム塩の結晶を含有する従来の乾燥粉末剤を、表６に記載の成分を混合して調製した。
【０１２６】
【表６】
2010518114.tif 000014
【０１２７】
オグレミラストナトリウム塩は、約１０μｍ超のＸ９０によって特徴付けられる粒径分布を有していた。
【０１２８】
上記乾燥粉末剤の液体懸濁物（３ｍｇ／ｇ）を水で調製し、１、３、６、１２、若しくは１８ｍｇの有効成分の単回投与又は一日に３、９、１５、若しくは２４ｍｇの有効成分の数日に亘る投与でヒトに投与した。平均薬物動態データを表７及び８に示す。
【０１２９】
【表７】
2010518114.tif 000015
【０１３０】
【表８】
2010518114.tif 000016
【０１３１】
表７及び８から認められるように、オグレミラストナトリウムの結晶を含有する従来の乾燥粉末懸濁剤は低い生物学的利用能を示す。
【０１３２】
（実施例３）
本実施例は、（ｉ）水、エタノール、及びポリエチレングリコール４００中の従来のオグレミラストナトリウム塩溶液剤（製剤Ａ）、（ｉｉ）オグレミラストナトリウム塩を含有する従来のカプセル剤（製剤Ｂ及びＣ）、並びに（ｉｉｉ）オグレミラストの結晶を含有する従来のカプセル剤（製剤Ｄ）を３匹のビーグル犬に経口投与した結果を示す。
【０１３３】
製剤Ａ  −  オグレミラストナトリウムからの従来の溶液剤の調製
１０ｍＬのエチルアルコールを１００ｍｇのオグレミラストナトリウム塩に添加して、得られた混合物を透明な溶液が得られるまで攪拌した。２２．５ｍＬのポリエチレングリコール４００を添加して、５分間に亘って混合した。６７．５ｍＬの精製水を添加して、５分間に亘って混合した。得られた溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を０．２２ミクロンのフィルターによって濾過して、１ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０１３４】
製剤Ｂ及びＣ  −  オグレミラストナトリウムの結晶を含有する従来のカプセル剤の調製
サイズ０のカプセルシェルを秤量し、次いで、オグレミラストナトリウム塩の粉末で満たして、カプセル中に２ｍｇ／ｋｇ（動物の重量）の有効成分当量を得た。カプセルを閉じて総重量を測定した。送達されたオグレミラストナトリウム塩の正味の重量を次いで算出した。オグレミラストナトリウムの結晶を含有する製剤Ｂ及びＣは２つの異なる生産工程で得た。
【０１３５】
製剤Ｄ  −  オグレミラストの結晶を含有する従来のカプセル剤の調製
オグレミラストの結晶の調製：オグレミラストナトリウム塩を０．１Ｎ ＨＣｌに分散させて、１時間に亘って超音波処理によって混合した。得られた固体物を濾過によって回収した。次いで、前記固体物を、約８０℃未満の温度で数時間に亘ってメタノール中で還流した。得られた固体物を濾過によって回収して乾燥させた。ＸＲＤ及びＦＴＩＲで、オグレミラストの結晶であることを確認した。ナトリウムが存在しないことは、元素分析によって確認した。
【０１３６】
カプセル剤の調製：サイズ０のカプセルシェルを秤量し、次いで、オグレミラストで満たして、カプセル中に２ｍｇ／ｋｇ（動物の重量）の有効成分当量を得た。カプセルを閉じて総重量を測定した。送達されたオグレミラストの正味の量を、次いで、算出した。
【０１３７】
各製剤ＡからＤについての平均Ｃｍａｘプロフィールを下表９に示す。平均血漿薬物動態パラメータを表１０に記載する。
【０１３８】
【表９】
2010518114.tif 000017
【０１３９】
【表１０】
2010518114.tif 000018
【０１４０】
ここで認められるように、オグレミラストナトリウムの結晶から調製した従来の溶液剤（製剤Ａ）及びオグレミラストナトリウムの結晶を含有する従来のカプセル剤（製剤Ｂ及びＣ）は、低い生物学的利用能を示す。オグレミラストの結晶を含有する従来のカプセル剤は、本質的に生物学的利用能を示さない。
【０１４１】
（実施例４）
本実施例は、（ｉ）１２ｍｇの本発明の製剤Ｉの錠剤（実施例１）、（ｉｉ）オグレミラストナトリウム塩（１００ｍｇ）、ＰＥＧ４００（２０ｍｇ）、エタノール（２５ｇ）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０）（２００ｍｇ）、水酸化ナトリウム（０．１Ｎ溶液 １．５ｍｌ）、及び水（１００ｍｌまでの残部）から調製した本発明の溶液剤、（ｉｉｉ）水、エタノール、及びＰＥＧ４００中のオグレミラストナトリウム塩の従来の溶液（１ｍｇ／ｋｇ）、並びに（ｉｖ）従来の乾燥粉末懸濁剤（実施例１の製剤ＩＶ）（１２ｍｇの用量に標準化）のオスのビーグル犬に対する経口投与の結果を示す。
【０１４２】
図３から認められるように、従来の溶液剤（ｉｉｉ）及び従来の乾燥粉末懸濁剤（ｉｖ）は、本発明の錠剤（ｉ）及び本発明の溶液剤（ｉｉ）よりも非常に低い平均血漿濃度を有する。
【０１４３】
実施例５
本実施例は、有効成分の粒径の効果を示し、１２ｍｇの用量でヒトに対するオグレミラストナトリウムの２種の従来の乾燥粉末懸濁剤、すなわち、１０ミクロン超のＸ９０を有する薬剤粒径を有するもの及び１０ミクロン未満のＸ９０を有する薬剤粒径を有するものの経口投与の結果を示す。
【０１４４】
前記２種の従来の乾燥粉末懸濁剤は、表１１に示す成分を混合することによって調製した。各粉末剤を水と混合して、投与のための液体懸濁剤を調製した。
【０１４５】
【表１１】
2010518114.tif 000019
【０１４６】
製剤Ｅ及びＦで使用する有効成分の代表的な粒径特性を表１２に示す。
【０１４７】
【表１２】
2010518114.tif 000020
【０１４８】
製剤Ｅ及びＦの有効成分の溶解特性を表１３に示す。
【０１４９】
【表１３】
2010518114.tif 000021
【０１５０】
１２ｍｇの用量でヒトに投与した際の、製剤Ｅ及びＦの平均薬物動態パラメータを表１４に示す。
【０１５１】
【表１４】
2010518114.tif 000022
【０１５２】
ここで認められるように、１０ミクロン未満のＸ９０を有する粒径のオグレミラストナトリウムの使用は、製剤Ｅ（１０ミクロン超のＸ９０を有するオグレミラストナトリウム粒径を有する）の溶解速度の約２倍を有し、かつ、製剤Ｅと比較すると約４倍の生物学的利用能の増大を示す製剤（製剤Ｆ）をもたらす。
【０１５３】
（実施例６）
本実施例では、オグレミラストナトリウムの結晶から調製した２つの異なる溶液剤：（ｉ）従来の溶液剤（製剤Ｇ）及び（ｉｉ）ポリビニルピロリドンも含有する本発明の溶液剤（製剤Ｈ）のビーグル犬に対する経口投与の結果を示した。
【０１５４】
製剤Ｇ
１００ｍｇのオグレミラストナトリウム、１０ｍＬのエチルアルコール、２２．５ｍＬのポリエチレングリコール４００、及び６７．５ｍＬの精製水を混合して溶液を調製した。
【０１５５】
製剤Ｈ
１００ｍｇのオグレミラストナトリウム、２５ｇのエチルアルコール、２５ｇのポリエチレングリコール４００、２００ｍｇのポリビニルピロリドン、１．５ｍＬの水酸化ナトリウム（０．１Ｎ溶液）、及び精製水（１００ｍＬまでの残部）を混合して溶液を調製した。
【０１５６】
１ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液として３匹のオスのビーグル権に１２ｍｇの用量で経口投与した際の、製剤Ｇ及びＨの平均血漿プロフィールを図４に示す。そこから認められるように、本発明の溶液製剤Ｈは、従来の溶液製剤Ｇよりも非常に高い平均血漿濃度を有する。
【０１５７】
（実施例７）
本発明は、（ｉ）オグレミラストナトリウム塩を用いて調製した作用剤の非晶形を含有する本発明の１２ｍｇ錠剤（製剤Ｊ）及び（ｉｉ）オグレミラストを用いて調製した作用剤の非晶形を含有する本発明の１２ｍｇ錠剤（製剤Ｋ）のイヌに対する経口投与の結果を示す。
【０１５８】
製剤Ｊの調製
オグレミラストナトリウム塩及びポリビニルピロリドン（１：２の比率）を、エタノール及び水酸化アンモニウムの混合物中で溶解した。次いで、その溶液を真空条件下で乾燥させ、かくして得られた固体物を表１５に記載の錠剤に製剤化した。
【０１５９】
【表１５】
2010518114.tif 000023
【０１６０】
製剤Ｋの調製
オグレミラスト（２３．２５％ｗ／ｗ）、ポリビニルピロリドン（６９．７７％）、及び塩化ナトリウム（６．９８％ｗ／ｗ）を、エタノールと水酸化アンモニウムの混合物に溶解した。次いで、その溶液を真空条件下で乾燥させて、かくして得られた固体物を表１６に記載の錠剤に製剤化した。
【０１６１】
【表１６】
2010518114.tif 000024
【０１６２】
図５は、１２ｍｇの用量におけるイヌに対する経口投与後の製剤Ｊ及びＫの結晶濃度を示す。ここで認められるように、製剤Ｊ及びＫ（双方がオグレミラストナトリウム塩及びオグレミラスト各々を用いて調製した有効成分の非晶形を含有する）が高い生物学的利用能を示す。
【０１６３】
（実施例７）
オグレミラスト顆粒を、図６に示す造粒方法（流動床：ＧＰＣＧ３．１、トップスプレー、大気圧：１．５から１．８ｂａｒ、吸気流：１５から１５０ＣＦＭ、振動機構：非同期）に従って調製した。前記顆粒の組成を表１７に示す。
【０１６４】
【表１７】
2010518114.tif 000025
【０１６５】
（実施例８）
オグレミラスト錠剤を、図７に示す方法にしたがって調製した。前記錠剤の組成を表１８に示す。１１０ｍｇの錠剤の圧縮パラメータは、以下：１０の錠剤の平均ｗｔ．：１．０７から１．１４ｇ、個々の硬度：２から６ｋｐである。
【０１６６】
【表１８】
2010518114.tif 000026
【０１６７】
（実施例９）
健康な対象におけるオグレミラストの安全性、忍容性、薬物動態を評価するための、単一施設、二重盲式、無作為、プラセボ対照平行群の７日反復投与試験
本試験の主な目的は、オグレミラストの錠剤の複数投与（０．１、０．６、１．２５、及び２．５ｍｇ）の安全性、忍容性、及び薬物動態を示すことであった。前記錠剤の組成は表１８に記載している。
【０１６８】
方法論
本試験は、１８から４５歳の年齢の３０人の健康な男性及び女性の対照が参加した、単一施設、無作為、二重盲式、プラセボ対照平行群の７日複数投与試験であった。前記対象は、以下の５つの治療：
治療Ａ：７日間に亘る一日一回の０．１ｍｇオグレミラストの反復経口投与（１×０．１ｍｇ錠剤）；
治療Ｂ：７日間に亘る一日一回の０．６ｍｇオグレミラストの反復経口投与（１×０．６ｍｇ錠剤）；
治療Ｃ：７日間に亘る一日一回の１．２５ｍｇオグレミラストの反復経口投与（１×１．２５ｍｇ錠剤）；
治療Ｄ：７日間に亘る一日一回の２．５ｍｇオグレミラストの反復経口投与（１×２．５ｍｇ錠剤）；
治療Ｅ：７日間に亘る一日一回のマッチングプラセボの反復経口投与（１錠剤）
の１つを無作為に受けた（６人／治療群）。
【０１６９】
対象は、０８００時間で２４０ｍＬの水と共に１から７日目に本試験薬を服用した。対象は、各投与の前に１０時間の絶食期間を経た。各投与後に、対象は、絶食を続け、まっすぐに着席した状態で４時間起きていた。
【０１７０】
血液サンプルを以下のＰＫ分析：
第一日：０．０（投与前）、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、及び２４時間；
第五及び六日：０．０（投与前）時間；
第七日：０．０（投与前）、投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２６、４８、及び７２時間
のために回収した。
【０１７１】
前記錠剤の経口投与後の平均ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態パラメータを表１９に示す。
【０１７２】
【表１９】
2010518114.tif 000027
【０１７３】
算出されたＴｍａｘの平均値は１．７５時間であり、算出されたＴ１／２の平均値は１９．４時間であった。
【０１７４】
図８は、表１９に記載の平均ＡＵＣ０−２４及び用量の値の線形回帰を示す。図９は、表１９に記載の平均Ｃｍａｘ及び用量の値の線形回帰を示す。
【０１７５】
表２０は、表１９に示される線形回帰に基づく、算出された平均の定常状態ＰＫパラメータを示す。
【０１７６】
【表２０】
2010518114.tif 000028
【０１７７】
平均Ｔｍａｘ値は約１．６時間と算出され、平均Ｔ１／２値は約１９．４時間と算出された。
【０１７８】
（実施例１０）
５０ｍｃｇから３０００ｍｃｇの範囲のオグレミラスト錠剤を表２１に示す。これらの製剤は、実施例８に記載の手法を用いて調製してよい。
【０１７９】
【表２１】
2010518114.tif 000029
【０１８０】
（実施例１１）
異なる顆粒を用いて調製されるオグレミラスト錠剤を表２２に示す。これらの製剤は、実施例８に記載の手法を用いて調製されてよい。
【０１８１】
【表２２】
2010518114.tif 000030
【０１８２】
本発明は、本発明の例示的な実施態様を参照することによって描写及び記載しており、その様な参照は、本発明を限定することを意図するものではなく、その様な限定を示さない。本発明は、形態及び機能の想到し得る修飾例、変形例、及び均等例であってよく、それらは本明細書の開示に接した当業者によってもたらされるであろう。本発明の描写及び記載した実施態様は、例示するものであり、本発明の範囲を包括するものはない。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載の精神及び範囲によってのみ限定され、全ての態様における均等物に対する完全な認識を与える。
【０１８３】
本明細書に引用した全ての参考文献は、そうではないことを記載している場合を除き、参照によってそれらの全体を本明細書に取り込む。
【図１】
2010518114.tif 000033
【図２】
2010518114.tif 000034
【図３】
2010518114.tif 000035
【図４】
2010518114.tif 000036
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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