(57)【要約】第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）：2010529991.tif 000384      （Ｉ）2010529991.tif 000385     （ＩＩ）2010529991.tif 000386          （ＩＩＩ）の新規ジペプチド類似化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、それらを含む組成物、並びに例えば血栓症を治療または予防するためのそれらの使用方法が開示される。
2010529991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）：
【化１−１】
2010529991.tif 000363
【化１−２】
2010529991.tif 000364
【化１−３】
2010529991.tif 000365
［式中、
Ａは、０〜３個のＲ1でさらに置換されたＣ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ1で置換されており；
ただし、Ａが１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロ環である場合、Ａは、Ａ環上の窒素原子のいずれを介してもＬと結合しておらず；
Ｌ1は、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＳＯ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ7）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｍは、０〜３個のＲ3で置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3で置換されており；
Ｒ1は、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲ2で置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ2aで適宜置換された−（ＣＨ2）r−３〜７員の炭素環、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ2aで置換されており；
Ｒ2は、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒ2aは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣＮ、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＳＯ2Ｒc、Ｃ1〜4アルキルまたは−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒ3は、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＳＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3b、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ3b、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ3c、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒ3c、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＣＯＮＨＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、Ｒ3eによって置換されたＣ1〜6アルキル、Ｒ3eによって置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｒ3eによって置換されたＣ1〜6アルキニル、０〜１個のＲ3dによって置換されたＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ3dによって置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されているか；
または、２個のＲ3基が隣接原子上で置換されている場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ3〜10炭素環、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3bは、各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3cは、各々独立して、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3dは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲdで置換されており；
Ｒ3eは、各々独立して、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲdで置換されており；
Ｒ5は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒa、−（ＣＨ2）rＣＯＮＲ8Ｒ9、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜10炭素環、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲ8Ｒc、−ＯＣＯＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6〜10アリール）であり；前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、０〜２個のＲfで置換されており；前記ヘテロアリールは、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員のヘテロ環であり；前記アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜２個のＲfで適宜置換されているか；
または、Ｒ7とＲ8は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲfで置換されており；
Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、もしくは−（ＣＨ2）n−フェニルであり；前記アルキルおよびフェニルは、０〜２個のＲfで適宜置換されているか；
または、Ｒ8とＲ9は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子とを含む５〜１２員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲdで置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ10aは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
Ｒ11は、Ｃ1〜4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、０〜３個のＲ11cで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ11bで置換されており；
Ｒ11aは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ11bは、各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、−ＣＨ2ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であるか；
または、２個のＲ11b基が隣接原子上の置換基である場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲgで置換されている、５〜７員のヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11cは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＨＯ、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ12は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＯ2Ｒa、またはベンジルであり；
Ｒaは、各々独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は、０〜２個のＲfで適宜置換されており；
Ｒbは、各々独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒcは、各々独立して、ＣＦ3、０〜２個のＲfで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲfで置換されたＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ6〜10アリール）−Ｃ1〜4アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ1〜4アルキルであり、前記アリールは０〜３個のＲfで置換されており、前記ヘテロアリールは、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲfで置換されており；
Ｒdは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルキニルであり；
Ｒeは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒfは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＯ2ＮＲgＲg、−ＮＲgＳＯ2ＮＲgＲg、−ＮＲgＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲgＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲgＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−（ＣＨ2）n−フェニル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒgは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｌ1が、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ａが、０〜３個のＲ1で置換されており、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択され；
Ｍが、０〜３個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、
【化２】
2010529991.tif 000366
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ1が、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣＯＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1〜6アルキル、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ1bで置換されており；
Ｒ11が、Ｃ1〜4ハロアルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、０〜２個のＲ11cで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−インダニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−インデニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ11bで置換されており；
Ｒ12が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルであり；
Ｌ1が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、
【化３】
2010529991.tif 000367
からなる群から選択され；
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、−ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2ＳＲa、ＳＯ2Ｍｅ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＯ2、ＣＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1〜6アルキル、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ1bで置換されており；
Ｒ3が、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、ＯＲ3b、−ＣＨ2ＯＲ3b、ＳＲ3b、−ＣＨ2ＳＲ3b、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−ＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−ＣＨ2ＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、Ｃ1〜4アルキル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜１個のＲ3dで置換されている、
請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ピラゾール−１−イル、３−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イル、５−ＮＨ2−テトラゾール−１−イル、５−ＮＨ2−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−１，３，４−トリザオリル−５−イル、４−アミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ジメチルアミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、または４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化４】
2010529991.tif 000368
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）または（ＩＩａ）：
【化５−１】
2010529991.tif 000369
【化５−２】
2010529991.tif 000370
［式中、
Ｌ3は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2−であり；
Ｌ4は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＣＨ2−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルチアゾリル、
【化６】
2010529991.tif 000371
からなる群から選択され；
Ｒ1aは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨ2、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、または５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イルであり；
Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1dは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり；
Ｒ1eは、各々独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化７】
2010529991.tif 000372
であり；
Ｒ11は、メチル、エチル、ネオペンチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、フェネチル、チエン−２−イルメチル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−２−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−３−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、３−ピラゾリルメチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピロリジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−５−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化８】
2010529991.tif 000373
である］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）：
【化９−１】
2010529991.tif 000374
【化９−２】
2010529991.tif 000375
［式中、
Ｒ1dは、各々独立して、ＣｌまたはＭｅであり；
Ｒ1eは、各々独立して、ＨまたはＦである］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）：
【化１０−１】
2010529991.tif 000376
【化１０−２】
2010529991.tif 000377
［式中、Ｒ1eは、各々独立して、ＨまたはＦである］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ3が、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2−であり；
Ｌ4が、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＯＣＨ2−であり；
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化１１】
2010529991.tif 000378
からなる群から選択され；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化１２】
2010529991.tif 000379
であり；
Ｒ11が、ネオペンチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、フェネチル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、チエン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピロリジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−２−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−３−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化１３】
2010529991.tif 000380
である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化１４】
2010529991.tif 000381
からなる群から選択され；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化１５】
2010529991.tif 000382
であり；
Ｒ11が、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、チエン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化１６】
2010529991.tif 000383
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬上許容される担体および請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要としている患者に、治療上有効な量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩を投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療および／または予防する方法。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害が、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管性血栓塞栓性障害、および心房または末梢循環中の血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
治療で使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１６】
血栓塞栓性障害を治療する医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、そのそれぞれが参考として本明細書中に組み込まれている、２００７年６月１３日出願の米国仮出願第６０／９４３，７９１号、および２００８年５月１日出願の第６１／０４９，５１６号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害する新規ジペプチド類似体、それらを含む組成物、ならびにたとえば血栓塞栓性障害を治療または予防するためのそれらの使用方法を提供する。
【０００３】
（背景技術）
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、および合成五糖ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））等の抗血小板剤などの抗凝血剤が利用可能であるにもかかわらず、依然として先進国における主な死亡原因である。経口抗凝血剤ワルファリンは、凝固因子ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘおよびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈の血栓症のどちらにおいても有効性が証明されている。しかし、その治療指数が狭く、治療効果の開始が遅く、数々の食物および薬物の相互作用が存在し、監視および用量調整が必要なことが原因で、その使用は限定されている。したがって、広範囲の血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全かつ有効な経口抗凝血剤の発見および開発が、益々重要となっている。
【０００４】
一手法は、凝固因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）の阻害を標的化することによってトロンビン産生を阻害することである。第ＸＩａ因子とは、血液凝固の制御に関与している血漿セリンプロテアーゼであり、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合して第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生じることによって、インビボで開始される。生じるＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、これは第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生じたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によって停止される前に、プロトロンビンから少量のトロンビンへの変換を触媒する。その後、凝血プロセスは、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化によって、さらに伝播される。（Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999、82、234-242。）生じるトロンビンの爆発がフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、これが重合して血餅の構造的フレームワークを形成し、凝血の主要な細胞成分である血小板を活性化する（Hoffman, M. Blood Reviews 2003、17、S1-S5）。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播に主要な役割を果たし、したがって抗血栓治療の魅力的な標的である。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として有用なジペプチド類似体、特に第ＸＩａ因子および／もしくは血漿カリクレイン、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを作製する方法および中間体も提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬上許容される担体と本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物も提供する。
【０００８】
本発明はまた、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法も提供する。
【０００９】
本発明はまた、治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。
【００１０】
本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００１１】
本発明のこれらおよび他の特長を、続く開示の中で拡張した形式で示す。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物：
【化１−１】
2010529991.tif 000003
【化１−２】
2010529991.tif 000004
【化１−３】
2010529991.tif 000005
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する
［式中、
Ａは、０〜３個のＲ1でさらに置換されたＣ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ1で置換されており；
ただし、Ａが１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロ環である場合、Ａは、Ａ環上の窒素原子のいずれを介してもＬと結合しておらず；
Ｌ1は、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＳＯ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ7）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｍは、０〜３個のＲ3で置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１２員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3で置換されており；
Ｒ1は、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲ2で置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ2aで適宜置換された−（ＣＨ2）r−３〜７員の炭素環、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ2aで置換されており；
Ｒ2は、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒ2aは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣＮ、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＳＯ2Ｒc、Ｃ1〜4アルキルまたは−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒ3は、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＳＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3b、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ3b、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ3c、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲ3c、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒ3c、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3c、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＣＯＮＨＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、Ｒ3eによって置換されたＣ1〜6アルキル、Ｒ3eによって置換されたＣ2〜6アルケニル、Ｒ3eによって置換されたＣ1〜6アルキニル、０〜１個のＲ3dによって置換されたＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲ3dによって置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されているか；
または、２個のＲ3基が隣接原子上で置換されている場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ3〜10炭素環、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環を形成することができ、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3bは、各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3cは、各々独立して、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲ3dで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ3dで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ3dで置換されており；
Ｒ3dは、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）rＰ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲdで置換されており；
Ｒ3eは、各々独立して、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲdで置換されており；
Ｒ5は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒa、−（ＣＨ2）rＣＯＮＲ8Ｒ9、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜10炭素環、−（ＣＨ2）n−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−ＣＯＮＲ8Ｒc、−ＯＣＯＮＨＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ6〜10アリール）であり；前記アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、０〜２個のＲfで置換されており；前記ヘテロアリールは、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員のヘテロ環であり；前記アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、０〜２個のＲfで適宜置換されているか；
または、Ｒ7とＲ8は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜３個の追加のヘテロ原子とを含む５〜１０員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲfで置換されており；
Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、もしくは−（ＣＨ2）n−フェニルであり；前記アルキルおよびフェニルは、０〜２個のＲfで適宜置換されているか；
または、Ｒ8とＲ9は、同じ窒素と結合している場合は、合わさって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子とを含む５〜１２員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲdで置換されており；
Ｒ10は、各々独立して、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ10aは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ1〜4アルキル、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
Ｒ11は、Ｃ1〜4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、０〜３個のＲ11cで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ2〜6アルケニル、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ2〜6アルキニル、０〜３個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜３個のＲ11bで置換されており；
Ｒ11aは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ11bは、各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、−ＣＨ2ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、もしくは炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であるか；
または、２個のＲ11b基が隣接原子上の置換基である場合、これらは、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲgで置換されている、５〜７員のヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11cは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、ＳＲa、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＨＯ、−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）pＲc、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ12は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ13は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＯ2Ｒa、またはベンジルであり；
Ｒaは、各々独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基は、０〜２個のＲfで適宜置換されており；
Ｒbは、各々独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜10炭素環、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲdで置換されている、−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒcは、各々独立して、ＣＦ3、０〜２個のＲfで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲfで置換されたＣ3〜6シクロアルキル、Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ6〜10アリール）−Ｃ1〜4アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ1〜4アルキルであり、前記アリールは０〜３個のＲfで置換されており、前記ヘテロアリールは、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲfで置換されており；
Ｒdは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ8、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2〜6アルキニルであり；
Ｒeは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
Ｒfは、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＯ2ＮＲgＲg、−ＮＲgＳＯ2ＮＲgＲg、−ＮＲgＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲgＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲgＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−（ＣＨ2）n−フェニル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）n−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒgは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々、０、１、および２から選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４から選択される］。
【００１３】
第２の態様では、本発明には、
Ｌ1が、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＲ7Ｒ8）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ（Ｒ5）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ5）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ａが、０〜３個のＲ1で置換されており、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選択され；
Ｍが、０〜３個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、
【化２】
2010529991.tif 000006
からなる群から選択される、
第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１４】
第３の態様では、本発明には、
Ｌ1が、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ10−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ≡ＣＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、−（ＣＨ2）rＯＲa、−（ＣＨ2）rＳＲa、−（ＣＨ2）rＣＯＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）rＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1〜6アルキル、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ1bで置換されており；
Ｒ11が、Ｃ1〜4ハロアルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、０〜２個のＲ11cで置換されたＣ1〜6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3〜7シクロアルキル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−インダニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−インデニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、０〜２個のＲ11bで置換された−（ＣＨ2）r−ナフチル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ11bで置換されており；
Ｒ12が、Ｈである、
第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１５】
第４の態様では、本発明には、
Ａが、０〜３個のＲ1で置換されたフェニルであり；
Ｌ1が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ2が、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、
【化３】
2010529991.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、−ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2ＳＲa、ＳＯ2Ｍｅ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ8、−ＣＨ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＯ2、ＣＯＲa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒc、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、−ＣＨ2ＮＲ8ＳＯ2Ｒc、０〜１個のＲ1aで置換されたＣ1〜6アルキル、または炭素原子とＮ、ＮＲ13、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜７員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜２個のＲ1bで置換されており；
Ｒ3が、各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、ＯＲ3b、−ＣＨ2ＯＲ3b、ＳＲ3b、−ＣＨ2ＳＲ3b、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3b、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−ＣＨ2ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−ＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−ＣＨ2ＮＲ8ＣＯ2Ｒ3c、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨＳＯ2Ｒ3c、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ3c、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＣ1〜4アルキル）2、Ｃ1〜4アルキル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む−（ＣＨ2）r−５〜６員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、０〜１個のＲ3dで置換されている、
上記態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１６】
第５の態様では、本発明には、
Ｒ1が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ピラゾール−１−イル、３−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イル、５−ＮＨ2−テトラゾール−１−イル、５−ＮＨ2−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−１，３，４−トリザオリル−５−イル、４−アミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ジメチルアミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、または４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化４】
2010529991.tif 000008
である、
上記態様の範囲内にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１７】
第６の態様では、本発明には、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）の化合物：
【化５−１】
2010529991.tif 000009
【化５−２】
2010529991.tif 000010
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる：
［式中、
Ｌ3は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2−であり；
Ｌ4は、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＣＨ2−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニルチアゾリル、
【化６】
2010529991.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ1aは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＮＨ2、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、または５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イルであり；
Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1dは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2であり；
Ｒ1eは、各々独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化７】
2010529991.tif 000012
であり；
Ｒ11は、メチル、エチル、ネオペンチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、フェネチル、チエン−２−イルメチル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−２−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−３−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、３−ピラゾリルメチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピロリジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（２−メトキシピリジン−５−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化８】
2010529991.tif 000013
である］。
【００１８】
第７の態様では、本発明には、
Ｒ1dが、各々独立して、ＣｌまたはＭｅであり；
Ｒ1eが、各々独立して、ＨまたはＦである、
上記態様の範囲内にある式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）の化合物：
【化９−１】
2010529991.tif 000014
【化９−２】
2010529991.tif 000015
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００１９】
第８の態様では、本発明には、
Ｒ1eが、各々独立して、ＨまたはＦである、
上記態様の範囲内にある、式（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）の化合物：
【化１０−１】
2010529991.tif 000016
【化１０−２】
2010529991.tif 000017
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２０】
第９の態様では、本発明には、
Ｌ3が、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｓ（Ｏ）ＣＨ2−であり；
Ｌ4が、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＯＣＨ2−であり；
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化１１】
2010529991.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｍｅ）2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｅｔ）2、−ＣＯ2（ＣＨ2）3Ｎ（Ｂｕ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化１２】
2010529991.tif 000019
であり；
Ｒ11が、ネオペンチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2Ｓ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、フェニルカルバモイルメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、フェネチル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−ベンジル、チエン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピロリジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−２−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−３−イルメチル、Ｎ−オキシド−ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化１３】
2010529991.tif 000020
である、
第７または第８の態様の範囲内にある、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉｃ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２１】
第１０の態様では、本発明には、
Ｍが、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニル、ピリジル、チエニル、
【化１４】
2010529991.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｒ3が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＣＨ2ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、
【化１５】
2010529991.tif 000022
であり；
Ｒ11が、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＭｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、−（ＣＨ2）4Ｎ（Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝Ｎ（ＮＯ2）、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル、（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、チエン−２−イルメチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−エチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−アゼチジン−３−イル）メチル、（３−（２−エトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル、（１−ベンゾイルピロリジン−３−イル）メチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルエチル、（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−３−イル）メチル、（１−ＣＯ2Ｍｅ−ピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、（２−ヒドロキシ−ピリド−５−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）メチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）アミノカルボニルメチル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノキサリン−２−イルメチル、
【化１６】
2010529991.tif 000023
である、
第９の態様の範囲内にある、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉｃ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００２２】
第１１の態様では、本発明は、例示した例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明には、式（Ｉａ）の化合物：
【化１７】
2010529991.tif 000024
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはそのプロドラッグが含まれる
［式中、
Ｌ3は、−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルの群から選択されるか；
あるいは、Ｍは、
【化１８】
2010529991.tif 000025
の群から選択され；
Ｒ1は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ピラゾール−１−イル、３−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イル、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−１，３，４−トリザオリル−５−イル、４−アミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ジメチルアミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、または４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、または４−メチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ11は、メチル、エチル、カルボキシメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、または
【化１９】
2010529991.tif 000026
である］。
【００２４】
別の態様では、本発明には、式（Ｉｂ）の化合物：
【化２０】
2010529991.tif 000027
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはそのプロドラッグが含まれる
［式中、
Ｌ3は、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニルおよびピリジルの群から選択されるか；
あるいは、Ｍは、
【化２１】
2010529991.tif 000028
の群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、または４−メチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ11は、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、１−メチル−ピラゾール−３−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、またはモルホリニルカルボニルメチルである］。
【００２５】
別の態様では、本発明には、式（ＩＩａ）の化合物：
【化２２】
2010529991.tif 000029
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはそのプロドラッグが含まれる
［式中、
Ｌ4は、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルの群から選択されるか；
あるいは、Ｍは、
【化２３】
2010529991.tif 000030
の群から選択され；
Ｒ1は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ピラゾール−１−イル、３−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−（エトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ3−テトラゾール−１−イル、５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−オキソ−１，３，４−トリザオリル−５−イル、４−アミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ジメチルアミノカルボニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、または４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、または４−メチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ11は、メチル、エチル、カルボキシメチル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノ−ベンジル、３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−ベンジル、３−（メチル−フェニル−カルバモイル）−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、（ベンジルオキシカルボニル）メチル、（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル、（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル、（３−メチルピラゾール−５−イル）メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、［１−（４−メトキシベンジル）−ピラゾール−３−イル］メチル、（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル、（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］メチル、（３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル）メチル、［１−（４−メトキシベンジル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル］メチル、（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、（４−（メトキシカルボニル）−オキサゾール−２−イル）メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニルメチル、Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−アミノカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、または
【化２４】
2010529991.tif 000031
である］。
【００２６】
別の態様では、本発明には、式（ＩＩｂ）の化合物：
【化２５】
2010529991.tif 000032
またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはそのプロドラッグが含まれる
［式中、
Ｌ4は、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されており、フェニルおよびピリジルの群から選択されるか；
あるいは、Ｍは、
【化２６】
2010529991.tif 000033
の群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｅｔ、ＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＣＯ2（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ2（ＣＨ2）2ＮＥｔ2、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ピリジン−４−イル−、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ−、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、または４−メチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ11は、メチル、エチル、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、１−メチル−ピラゾール−３−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルメチル、またはモルホリニルカルボニルメチルである］。
【００２７】
別の実施形態では、Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されたフェニルである。
【００２８】
別の実施形態では、Ｍは、０〜２個のＲ3で置換されたピリジルである。
【００２９】
別の実施形態では、Ｍは、
【化２７】
2010529991.tif 000034
から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、Ｍは、
【化２８】
2010529991.tif 000035
から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ11はベンジルである。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ12はＨである。
ＩＩ．本発明の他の実施形態
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、医薬上許容される担体と本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、医薬上許容される担体と治療上有効な量の、本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製する方法を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを作製するための中間体を提供する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性障害を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、血栓塞栓性障害は、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管性血栓塞栓性障害、動脈脳血管性血栓塞栓性障害、および静脈脳血管性血栓塞栓性障害からなる群から選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防する治療で使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、血栓塞栓性障害は、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管性血栓塞栓性障害、動脈脳血管性血栓塞栓性障害、および静脈脳血管性血栓塞栓性障害からなる群から選択される。好ましくは、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される。
【００４２】
別の実施形態では、本発明はまた、血栓塞栓性障害を治療または予防する医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている患者に、治療上有効な量の、第１および第２の治療剤を投与することを含み、第１の治療剤が、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、第２の治療剤が、第２の第Ｘａ因子阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス(argatrobanas)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改質組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリン、またはその組合せである。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の、本発明の化合物のうちの少なくとも１つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性障害を治療または予防する方法を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される炎症性障害を治療または予防する方法を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、治療において同時、別々または逐次的に使用する、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害の治療または予防において同時、別々または逐次的に使用する、本発明の化合物および追加の治療剤（複数可）の組み合わせた調製を提供する。
【００４８】
本発明は、その精神または本質的な特質から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化し得る。本発明には、本明細書中に言及する本発明の好ましい態様すべての組合せが包含される。本発明の任意かつすべての実施形態を、任意の他の実施形態または複数の実施形態と併せて、さらなる実施形態を説明し得ることを理解されたい。実施形態のそれぞれの個別の要素は、そのそれぞれの独立した実施形態であることも、理解されたい。さらに、１つの実施形態の任意の要素を、任意の実施形態の任意かつすべての他の要素と組み合わせて、さらなる実施形態を説明することを意図する。
ＩＩＩ．化学
【００４９】
明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、所定の化学式または名称には、異性体が存在する場合は、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体が包含される。別段に指定しない限りは、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにラセミ体が本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定した異性体が本発明に企図される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体を記載し、異性体の混合物または分離した異性体として単離し得る。本化合物は、光学活性型またはラセミ体として単離することができる。光学活性体は、ラセミ体を分割することによって、または光学活性のある出発物質から合成することによって、調製し得る。本発明の化合物を調製するために使用するすべての方法およびそれ中で作製される中間体が、本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体またはジアステレオマーの生成物を調製する場合、これらは、慣用方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離し得る。方法の条件に応じて、本発明の最終産物は、遊離（中性）または塩の形態のどちらかで得られる。これらの最終産物の遊離形態および塩はどちらも本発明の範囲内にある。所望する場合は、化合物の１つの形態を別の形態へと変換し得る。遊離塩基または酸を塩に変換してもよく、塩を遊離化合物または別の塩に変換してもよく、本発明の異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離してもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に転位し、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置されている、複数の互変異性体で存在し得る。すべての互変異性体が、存在し得る限りは、本発明内に含まれることを理解されよう。
【００５０】
本発明の化合物の分子量は、好ましくは約８００グラム／モル未満である。
【００５１】
本明細書中で使用する用語「アルキル」または「アルキレン」には、指定した数の炭素原子を有する、分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ1〜10アルキル」（またはアルキレン）には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルキル基が含まれることを意図する。さらに、たとえば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、未置換であるか、または、少なくとも１個の水素が別の化学基によって置き換えられた置換されていることができる。アルキル基の例には、それだけには限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（たとえば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（たとえば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ならびにペンチル（たとえば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が含まれる。
【００５２】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、指定した数の炭素原子および鎖に沿った任意の安定した点で存在し得る１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝状の立体配置のどちらかの炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ2〜6アルケニル」（またはアルケニレン）には、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルケニル基が含まれることを意図する。アルケニルの例には、それだけには限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが含まれる。
【００５３】
「アルキニル」または「アルキニレン」には、鎖に沿った任意の安定した点で存在し得る１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝状の立体配置のどちらかの炭化水素鎖が含まれることを意図する。たとえば、「Ｃ2〜6アルキニル」（またはアルキニレン）には、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルキニル基；たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれることを意図する。
【００５４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ1〜6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルコキシ基が含まれることを意図する。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（たとえば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ならびにｔ−ブトキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、示した数の炭素原子が硫黄橋を介して結合している、上記定義したアルキル基；たとえば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００５５】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」には、指定した数の炭素原子を有し、１つまたは複数のハロゲンで置換された、分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。ハロアルキルの例には、それだけには限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例には「フルオロアルキル」も含まれ、これには、指定した数の炭素原子を有し、１つまたは複数のフッ素原子で置換された、分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基がどちらも含まれることを意図する。
【００５６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、示した数の炭素原子が酸素橋を介して結合している、上記定義したハロアルキル基を表す。たとえば、「Ｃ1〜6ハロアルコキシ」には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6ハロアルコキシ基が含まれることを意図する。ハロアルコキシの例には、それだけには限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、示した数の炭素原子が硫黄橋を介して結合している、上記定義したハロアルキル基；たとえば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００５７】
用語「シクロアルキル」とは、単環、二環または多環系を含めた環化アルキル基をいう。Ｃ3〜7シクロアルキルには、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、およびＣ7シクロアルキル基が含まれることを意図する。シクロアルキル基の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが含まれる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝状シクロアルキル基が「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００５８】
本明細書中で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、任意の安定した３、４、５、６、７、もしくは８員の単環もしくは二環または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環もしくは三環を意味することを意図し、これらはすべて、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であり得る。そのような炭素環の例には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上に示したように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（たとえば［２．２．２］ビシクロオクタン）。別段に指定しない限りは、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を使用する場合、これには「アリール」が含まれることを意図する。架橋環は、１つまたは複数の炭素原子が２個の隣接していない炭素原子を連結する際に生じる。好ましい橋は、１個または２個の炭素原子である。橋は、常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙する置換基は橋上にも存在し得る。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「二環状炭素環」または「二環状炭素環基」とは、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる、安定した９または１０員の環状炭素系を意味することを意図する。２つの縮合環のうち、一方の環は、第２の環と縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員の炭素環である。二環状炭素環基は、安定した構造をもたらす任意の炭素原子で、そのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載する二環状炭素環基は、生じる化合物が安定である限りは、任意の炭素上で置換されていてよい。二環状炭素環基の例は、それだけには限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００６０】
「アリール」基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含めた、単環または多環の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は周知であり、たとえば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (第13版)、R.J. Lewis編、J. Wiley & Sons, Inc.、New York (1997)に記載されている。「Ｃ6〜10アリール」とは、フェニルおよびナフチルをいう。別段に指定しない限りは、「アリール」、「Ｃ6〜10アリール」または「芳香族残基」は、未置換であるか、またはＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）Ｈ、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2ＣＨ3から選択される１〜３個の基で置換されていてよい。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、安定した３、４、５、６、もしくは７員の単環もしくは二環または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員の多環ヘテロ環を意味することを意図し；上記定義したヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環と縮合している、任意の多環基が含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）pであり、式中、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換または未置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されている場合は別の置換基である）。ヘテロ環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載するヘテロ環は、生じる化合物が安定である限りは、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロ環中の窒素は、所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を使用する場合、これには、ヘテロアリールが含まれることを意図する。
【００６２】
ヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６３】
５〜１０員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【００６４】
５〜６員のヘテロ環の例には、それだけには限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。また、たとえば上記ヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００６５】
本明細書中で使用する用語「二環状ヘテロ環」または「二環状ヘテロ環基」とは、２個の縮合環を含み、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる、安定した９または１０員のヘテロ環系を意味することを意図する。２個の縮合環のうち、一方の環は、それぞれ第２の環と縮合した、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、５または６員の単環の芳香環である。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員の単環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない）。
【００６６】
二環状ヘテロ環基は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基と結合していてよい。本明細書中に記載する二環状ヘテロ環基は、生じる化合物が安定である限りは、炭素または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えないことが好ましい。
【００６７】
二環状ヘテロ環基の例は、それだけには限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【００６８】
本明細書中で使用する用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」とは、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員が含まれる、安定した単環および多環の芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または未置換である。窒素原子は、置換または未置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されている場合は別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）pであり、式中、ｐは０、１または２である）。
【００６９】
架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接していない炭素または窒素原子を連結する際に生じる。架橋環の例には、それだけには限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。橋は、常に単環を三環へと変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙する置換基は橋上にも存在し得る。
【００７０】
用語「対イオン」とは、クロライド、ブロマイド、水酸化物、酢酸、および硫酸などの負荷電種を表すために使用する。
【００７１】
環構造内で点線の環を使用する場合、これは、環構造が飽和、部分的に飽和または不飽和であり得ることを示す。
【００７２】
本明細書中で言及する用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられていることを意味するが、ただし、正常な結合価が維持され、置換は安定した化合物をもたらす。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分上には存在しない。環系（たとえば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言う場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち、その内部）であることを意図する。本明細書中で使用する環二重結合とは、２個の隣接環原子間で形成される二重結合である（たとえば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００７３】
本発明の化合物上に窒素原子（たとえばアミン）が存在する場合、これらを、酸化剤（たとえば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得てもよい。したがって、示しかつ特許請求した窒素原子は、示した窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体をどちらも包含するとみなされる。本発明の化合物中に第四級炭素原子が存在する場合、これらをケイ素原子によって置き換えることができるが、ただし、Ｓｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合は形成しない。
【００７４】
任意の変数が化合物の任意の構成要素または式中で複数回現れる場合、そのそれぞれにおけるその定義は、その他の出現箇所におけるその定義とは独立している。したがって、たとえば、ある基が０〜３個のＲ3aで置換されていると示されている場合、前記基は、３個までのＲ3a基で適宜置換されていてよく、各々のＲ3aは、Ｒ3aの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７５】
置換基との結合が、環中の２個の原子を連結する結合を交差するように示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子と結合していてよい。置換基を、そのような置換基が所定の式の化合物の残りの部分と結合している原子を示さずに記載した場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合していてよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７６】
本明細書中で用いる語句「医薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症なしに、人間および動物の組織と接触させて使用するために適しており、妥当な利点／危険性の比と釣り合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形をいう。
【００７７】
本明細書中で使用する「医薬上許容される塩」とは、開示した化合物の誘導体をいい、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物を改変する。医薬上許容される塩の例には、それだけには限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬上許容される塩には、たとえば無毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【００７８】
本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、理論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、その開示が本明細書中に参考として組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton, PA、1990中に見つかる。
【００７９】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する任意の化合物が、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照されたい。
ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985)、およびMethods in Enzymology、第42巻、309-396ページ、K. Widder, et. al.編 (Academic Press、1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、第5章、"Design and Application of Prodrugs," H. Bundgaard、113-191ページ (1991)；
ｃ）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、第8巻、1-38ページ (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al.、Journal of Pharmaceutical Sciences、第77巻、285ページ (1988)；ならびに
ｅ）N. Kakeya, et. al.、Chem Phar Bull.、第32巻、692ページ (1984)。
【００８０】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物自体を与えることによってプロドラッグとして役割を果たす、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。そのようなプロドラッグは、加水分解は多くの場合主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口投与する。エステル自体が活性であるか、または加水分解が血液中で起こる場合は、非経口投与を用い得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1〜6アルカノイルオキシ−Ｃ1〜6アルキル（たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ1〜6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1〜6アルキル（たとえば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、たとえばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で使用されている、他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当分野で知られている慣用技術によって調製し得る。
【００８１】
プロドラッグの調製は当分野で周知であり、たとえば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice、F. D. King編、The Royal Society of Chemistry、Cambridge, UK、1994に記載されている。
【００８２】
本発明の同位体標識した化合物、すなわち、記載した原子のうちの１個または複数個がその原子の同位体で置き換えられているもの（たとえば、12Ｃが13Ｃまたは14Ｃによって置き換えられ；水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる）も、本明細書中で提供する。そのような化合物には様々な潜在的な使用があり、たとえば、潜在的な医薬化合物が標的タンパク質もしくは受容体と結合する能力の決定における標準および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生物学的受容体と結合した本発明の化合物をイメージングするためである。
【００８３】
本発明の化合物は、その調製に続いて、好ましくは単離および精製して、９８重量％以上、好ましくは９９重量％の量の本発明の化合物を含む組成物が得られ（「実質的に純粋」）、その後、これを本明細書中に記載のように使用または配合する。そのような「実質的に純粋」な化合物も、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【００８４】
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療剤への配合で、残存できるほど十分に頑強な化合物を示すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）2Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００８５】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、有機であろうと無機であろうと、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例では、溶媒和物を単離することができ、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に取り込まれている場合などである。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物がどちらも包含される。例示的な溶媒和物には、それだけには限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物が含まれる。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られている。
【００８６】
本明細書中で使用する略記は、以下のように定義する：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光分析、「1Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者が精通している立体化学的な指定である。
Ｍｅ  メチル
Ｅｔ  エチル
Ｐｒ  プロピル
ｉ−Ｐｒ  イソプロピル
Ｂｕ  ブチル
ｉ−Ｂｕ  イソブチル
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ  フェニル
Ｂｎ  ベンジル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ  イソプロパノール
ＨＯＡｃ  酢酸
ＢＯＰ試薬  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＢｒ3  三臭化ホウ素
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃＤＮＡ  相補的ＤＮＡ
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＣＨ3ＣＮ  アセトニトリル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＤＡＢＣＯ  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ  １，２ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ  ３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミドヒドロクロライド（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド）
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラキシン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ヒューニッヒ塩基  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
ＰＰＡ  ポリリン酸
ＰＳ  ポリスチレン
ＰＸＰｄ２  ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノスクロライド−ｋＰ］ジ−ｍ−クロロジクロロジパラジウム
ＰｙＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＲＩＳ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
Ｋ3ＰＯ4  リン酸カリウム
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ3  亜硫酸ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4  硫酸ナトリウム
ＮＨ3  アンモニア
ＮＨ4Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ4ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＯＴｓ  トシレート、パラ−トルエンスルホネート
ＰＢｒ3  三臭化リン
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）  （＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
【００８７】
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者に理解されるそれに加える変形と一緒に使用して、合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載するものが含まれる。反応は、用いる試薬および材料に適切であり、もたらす変換に適した溶媒または溶媒混合物中で行う。有機合成分野の技術者には、分子上に存在する官能基が、提案する変換と矛盾がないものであるべきことが理解されよう。これは、時には、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更する判断、または１つの特定の方法スキームを別のものより優先させて選択する判断を必要とする。
【００８８】
また、本分野でどのような合成経路を計画する場合でも、別の大きな検討事項は、本発明に記載の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも、理解されたい。当業者に多くに代替物を説明する権威ある報告は、GreeneおよびWuts (Protective Groups In Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第3版、1999)である。
【００８９】
Ｌ1が、式１ｃの−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）pＣＨ2ＣＯＮＨ−である、本発明のペプチド化合物は、スキーム１Ａに概要を示すように、当業者に知られている標準のアミド結合形成条件を用いた、適切に置換されたカルボン酸１ａおよびアミン中間体１ｂの縮合によって得ることができる。式１ｂのアミンと適切に置換されたカルボン酸とのカップリングに用い得る試薬の組合せには、それだけには限定されないが、ＢＯＰ試薬およびトリエチルアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、およびＮ−メチルモルホリン、またはＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）が含まれる。この変換に適した溶媒には、それだけには限定されないが、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。スキーム１Ａに示すように、式１ｂのアミンと式１ａのカルボン酸に由来する適切に置換されたカルボン酸クロライドまたは混合酸無水物とのカップリングは、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施することができる。当業者には、アミド結合形成方法の選択は、１ａ中の基Ａ上の置換基の性質に影響を受ける場合があり、またはならびに最終的なＲ1および／もしくはＲ2基を、環Ａ上に、これらの基がスキーム１Ａに示すアミド結合の形成に使用するカップリング方法に適合性がない場合は、合成の後の段階で導入することが必要な場合があることが、理解されよう。
【化２９】
2010529991.tif 000036
【００９０】
あるいは、スキーム１Ｂに示すように、酸１ａを最初に適切なアミノエステル１ｄとカップリングさせ、続いてエステル１ｅの脱保護および生じる酸と適切に官能化されたアミン１ｆとのカップリングを行って、式１ｃの化合物を提供する。
【化３０】
2010529991.tif 000037
【００９１】
Ｌが−（ＣＨ2）2−である適切に置換されたカルボン酸１ａは、市販されているか、または対応するブロマイド、アルコール、アルデヒド、もしくはエステルから、スキーム２に示すように、当業者に知られている方法を用いて調製することができる。
【化３１】
2010529991.tif 000038
【００９２】
本発明のアミド化合物の調製に有用な式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、および３ｆのさらなるカルボン酸中間体は、スキーム３Ａおよび３Ｂに概要を示すように調製することができる。
【化３２】
2010529991.tif 000039
【化３３】
2010529991.tif 000040
【００９３】
スキーム３Ａおよび３Ｂにおけるフェノール、ブロモおよびヨードベンゼン出発物質の適切に官能化されたヘテロアリールアルコール、ブロマイドおよびヨードの置換は、Ａが、ヘテロアリール部分、たとえば、ピリジン、チオフェン、インドール、またはベンズチアゾール部分である、本発明の化合物の調製に有用なさらなるカルボン酸を提供する。Ｒ1基のうちの１つがクロロまたはメチルであり、別のＲ1が１−テトラゾリルである、スキーム３Ａおよび３Ｂに示す置換されたフェニルアクリル酸またはプロパン酸の調製に有用なさらなる出発物質は、スキーム３Ｃに示すように、対応するアニリンから、アジ化ナトリウムおよびトリメチルオルトホルメートを用いて、酢酸中で処理することによって調製することができる。
【化３４】
2010529991.tif 000041
【００９４】
Ｌ1が−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ−である本発明の化合物の調製に有用なフェノール出発物質は、スキーム３Ｄに概要を示すように、必須のアルデヒドのベイヤー−ビルガー（Ｂａｙｅｒ−Ｖｉｌｌｇｅｒ）反応、続いて緩和な加水分解によって、調製することができる。
【化３５】
2010529991.tif 000042
【００９５】
式１ｂの必須のアミン中間体の調製を、スキーム４に概要を示す。有機合成分野の技術者に知られているアミド結合形成の様々な方法のうちの任意のものを用いて、適切に保護されたアミノ酸４ａを式１ｆのアミンと縮合させる。生じるアミド生成物からのアミノ保護基の除去は、GreeneおよびWuts (Protective Groups In Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第3版、1999)に概要を示す手順に従って容易に達成することができ、アミン１ｂが得られ、これを、上記スキーム１Ａに従ってカップリングして、本発明の化合物が得られる。
【化３６】
2010529991.tif 000043
【００９６】
Ｌ1が−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ−である本発明ペプチド化合物は、スキーム５に概要を示すように調製し得る。上述のように調製した適切に官能化されたアミン中間体１ｂと、適切に置換されたイソシアネート５ａとを、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で縮合させることにより、式５ｄの尿素がもたらされる。あるいは、本発明の式５ｄの尿素は、アミン中間体１ｂとカルボニルジイミダゾールとを、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で縮合させ、続いて、インシツで適切に置換されたアミン５ｂで処理することによって、調製することができる。式５ｄの本発明の尿素結合化合物はまた、アミン中間体１ｂとｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとを、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で縮合させ、続いて、生じるｐ−ニトロフェニルカルバメートを適切な置換されたアミン５ｂで処理することによっても、調製することができる。
【化３７】
2010529991.tif 000044
【００９７】
上記スキーム５で使用する式５ａのイソシアネートは、市販されているか、または対応するアミン５ｂからホスゲンで処理することによって、もしくは当分野で知られている様々な他の方法によって容易に調製することができる（たとえば、H. EckertおよびB. Forster、Angew. Chem. Int. Ed. 1987、26、894; H. KnolkerおよびT. Braxmeier、Synlett、1997、925; S. Porwanski et al. Tetrahedron Lett. 2004、45、5027参照）。式５ｂのアミンはまた、市販されているか、または、当業者が、ニトリル、アルデヒド、アルコール、ハロゲン化物、酸およびエステルなどの様々な容易に入手可能な出発物質から、それだけには限定されないが、スキーム６に概要を示すものを含めた方法によって、調製することもできる。
【化３８】
2010529991.tif 000045
【００９８】
Ｌ1が式７ｃの−ＮＨＮＨＣＯＮＨ−である本発明のペプチド化合物は、スキーム７に概要を示した方法と同様に、上述のように適切に官能化されたアミン中間体１ｂをｐ−ニトロクロロホルメートで処理し、続いて、生じるｐ−ニトロフェニルカルバメート７ａを式７ｂの適切に置換されたヒドラジンで処理することによって、合成し得る。
【化３９】
2010529991.tif 000046
【００９９】
スキーム７で本発明の化合物を調製するために使用する式７ｂのヒドラジン試薬は、市販されているか、または有機合成分野の技術者が他の方法によって調製し得る。たとえば、Ａがアリールまたはヘテロアリール基である場合、必須のヒドラジン試薬は、スキーム８に例示するように、開始アリールまたはヘテロアリールアミン８ａをジアゾ化し、続いて、塩化スズを用いて生じるジアゾニウム塩を対応するアリールヒドラジン８ｂへと還元することによって、容易に入手可能である。
【化４０】
2010529991.tif 000047
【０１００】
上記スキーム１Ａおよび１Ｂに記載のものと類似の方法を用いて、Ｌ2が−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨＮＨＣＯ−である本発明の化合物を、スキーム９Ａまたは９Ｂに従って、式９ａの適切に置換されたアミンから開始して調製する。
【化４１】
2010529991.tif 000048
【化４２】
2010529991.tif 000049
【０１０１】
Ｌ4が−（ＣＨ2）2−であるスキーム９Ｂ中のフェネチルアミン出発物質９ａは、スキーム１０Ａに例示するように、その調製が上記スキーム３Ａ〜Ｄに記載されている対応するカルボン酸のクルチウス転位によって容易に得ることができる。
【化４３】
2010529991.tif 000050
【０１０２】
あるいは、フェネチルアミノ誘導体は、スキーム１０Ｂに培養を示すように、対応するアルデヒドとニトロメタンとを、酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下で縮合させ、続いて、ボランを用いてＴＨＦ中で還元することによって、容易に得ることができる。
【化４４】
2010529991.tif 000051
【０１０３】
本発明の化合物を得るために上述のペプチドカップリングで使用する式Ｍ−ＮＨ2のアミン誘導体またはその関連する酸誘導体Ｍ−ＣＯＯＨは、市販の供給源から入手可能であるか、または、有機合成分野の技術者が容易に調製することができる（アミンおよびカルボン酸への合成変換には、Larock "Comprehensive Organic Transformations" VCH publishers ISBN 0-89573-710-8を参照されたい）。
【０１０４】
本発明の化合物の合成に有用なキラルアミノ酸誘導体１ｄおよび４ａは、市販されているか、または、当分野で知られているいくつかの方法のうちの任意のものによって調製することができる。たとえば、スキーム１２に示すように、式１２ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体を、（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）などｎキラル触媒の存在下、Burk (J. Am. Chem. Soc.、1991、113、8518)の改変手順を用いて、水素化によって還元して、式１２ｄの保護された（Ｓ）−アミノ酸を提供し得る。式１２ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体は、いくつかの方法、たとえば、Carlstrom, et al. (Synthesis、1989、414)の改変手順を用いた、式１２ａのアリールのヨード、ブロマイド、またはトリフレートとＢｏｃジデヒドロアラニンベンジルエステルとのヘック（Ｈｅｃｋ）カップリングなどによって、調製することができる。あるいは、式１２ｃの保護されたジデヒドロアミノ酸は、式１２ｂのアルデヒドとＢｏｃ−メチル−２−（ジメチルホスホノ）グリシネートとのホーナー−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）型縮合によって、文献の手順の改変を使用して（Wang, et al. Tetrahedron、2002、58、3101）調製し得る。式１２ｄの保護されたアミノ酸はまた、メチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテートを、適切に置換された臭化ベンジルを用いて、キラルシンコニジニウム触媒の存在下、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、O'Donnell, et al.（Tetrahedron、1999、55、6347）に記載のものと類似の手順を使用してアルキル化し、続いて、当業者に知られている方法に従った緩和な酸性の後処理およびアミノ官能基をＢｏｃ基で再保護することによっても、調製し得る。式１２ｄの保護されたアミノエステル化合物の選択的脱保護は、上記スキームに概要を示したように、本発明のジペプチド化合物の合成に有用な式１ｄのアミノエステルまたは式４ａのＮ−保護されたアミノ酸のいずれかをもたらす。ヘテロアリールブロマイドまたはヨード１２ａ、ヘテロアリールまたはアルキルアルデヒド１２ｂ、およびヘテロアリールアルキルまたはアルキルブロマイド１２ｅは、本発明のさらなる化合物の合成に有用なさらなるキラルアミノ酸をもたらす。たとえば、式１２ｂの適宜置換されたピラゾールカルボアルデヒドは、Ｒ11が適宜置換されたピラゾリルメチル基である本発明の化合物をもたらす。
【化４５】
2010529991.tif 000052
【０１０５】
当分野で知られている方法を用いて、上記スキーム１〜１２によって得られた化合物の追加の脱保護工程およびさらなる官能基の操作を行うことで、本発明のさらなる化合物が提供されることを理解されよう。
【０１０６】
本明細書中に記載した本発明の化合物は、不斉中心（複数可）を有し得る。たとえば、以下に示す式（Ｉａ）中のキラル炭素原子はＳまたはＲ立体配置のどちらかとして存在する。
【化４６】
2010529991.tif 000053
【０１０７】
たとえば、それだけには限定されないが、式（Ｉ）の化合物中、以下の２つの立体異性立体配置が可能である。
【化４７】
2010529991.tif 000054
これらは、集合的に、かつ個々に、本発明の一部であるとみなされる。好ましい立体異性の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の異性体−１の立体異性立体配置、またはその互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を提供する。
【０１０８】
同様に、以下に示す式（ＩＩａ）のキラル炭素原子は、ＳまたはＲ立体配置のどちらかで存在する
【化４８】
2010529991.tif 000055
【０１０９】
たとえば、それだけには限定されないが、式（ＩＩａ）の化合物中、以下の２つの立体異性立体配置が可能である。
【化４９】
2010529991.tif 000056
これらは、集合的に、かつ個々に、本発明の一部であるとみなされる。好ましい立体異性の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の異性体−１の立体異性立体配置、またはその互変異性体、医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を提供する。
【０１１０】
以下の実験手順では、別段に指定しない限りは、溶液の比は容量の関係を表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１１１】
生成物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ分析用ＨＰＬＣシステムで実施する逆相分析用ＨＰＬＣによって、以下を用いて分析した。方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍもしくは４．６×７５ｍｍ）、４ｍＬ／分で溶出、１００％のＡから１００％のＢの、２、４もしくは８分間の勾配（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）、または方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）、４ｍＬ／分で溶出、１００％のＡから１００％のＢの４分間の勾配（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）または方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍもしくは４．６×７５ｍｍ）、４ｍＬ／分で溶出、１００％のＡから１００％のＢの、２、４もしくは８分間の勾配（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＨ3ＰＯ4；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＨ3ＰＯ4、ＵＶ  ２２０ｎｍ）または方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）カラム（３．５μｍ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ）、１ｍＬ／分で溶出、１０から１００％の溶媒Ｂを１０分間、その後、１００％の溶媒Ｂを５分間の勾配（Ａ：９５％の水、５％のアセトニトリル、０．０５％のＴＦＡ；Ｂは５％の水、９５％のアセトニトリル、０．０５％のＴＦＡ、ＵＶ  ２５４ｎｍ）。
【０１１２】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーによって実施した。順相クロマトグラフィーは、事前に充填されたＳｉＯ2カートリッジを用いて実施し、ヘキサンおよび酢酸エチルまたは塩化メチレンおよびメタノールの勾配で溶出させた。逆相調製用ＨＰＬＣは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕ調製用ＨＰＬＣシステムを用いて、以下を用いて実施した。方法Ａ：ＹＭＣ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、４０ｍＬ／分で１００％のＡから１００％のＢの１０分間の勾配（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）、方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＸＩＡ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０×７５ｍｍカラム、４０ｍＬ／分で１００％のＡから１００％のＢの１０分間の勾配（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）、方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、４０ｍＬ／分で１００％のＡから１００％のＢの１０分間の勾配（Ａ：１０％のアセトニトリル、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）、または方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍカラム、４０ｍＬ／分で１００％のＡから１００％のＢの１０分間の勾配（Ａ：１０％のメタノール、８９．９％の水、０．１％のＴＦＡ；Ｂ：１０％の水、８９．９％のメタノール、０．１％のＴＦＡ、ＵＶ  ２２０ｎｍ）。あるいは、逆相調製用ＨＰＬＣは、Ｓｔａｒ６．２クロマトグラフィーワークステーションソフトウェアを実行中のＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ調製用ＨＰＬＣシステムを用いて、以下を用いて実施した。方法Ｅ：Ｄｙｎａｍａｘ  １０μｍ  Ｃ１８  ４１．４×２５０ｍｍカラム、３０ｍＬ／分で１０％のＢから１００％のＢの３０分間の勾配（Ａは９８％の水、２％のアセトニトリル、０．０５％のＴＦＡ；Ｂ：９８％のアセトニトリル、２％の水、０．０５％のＴＦＡ、ＵＶ  ２５４ｎｍ）。ＬＣＭＳクロマトグラムは、ＭａｓｓＬｙｎｘバージョン３．５ソフトウェアを実行中のＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析装置に接続したＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰソフトウェアを実行中のＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステムで、上述の分析用と同じカラムおよび条件を用いて得た。
【０１１３】
ＩＶ．生物学
血液凝固は生物の止血の制御に必須であるが、一方で多くの病的状態にも関与している。血栓症では、血餅、または血栓が形成されて循環を局所的に閉塞させ、虚血および臓器障害を引き起こし得る。あるいは、塞栓形成として知られるプロセスでは、血餅が外れて遠位の血管中に閉じ込められ、ここで再度、虚血および臓器障害を引き起こし得る。病理学的な血栓形成から生じる疾患は血栓塞栓性障害と総称され、急性冠血管症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔内の血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、一過性虚血性発作、および肺性塞栓形成が含まれる。さらに、血栓症は、カテーテル、ステント、および人工心臓弁を含めた血液と接触する人工表面上で発生する。
【０１１４】
一部の状態は、血栓症を発生する危険性に寄与する。たとえば、血管壁の変更、血流の変化、および血管区画の組成の変更である。これらの危険因子は、ウィルヒョウの三徴候と総称される。（Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical practice、853ページ、第5版、2006、Colman, R.W. et al.編、Lippincott Williams & Wilkins出版）
【０１１５】
抗血栓剤は、多くの場合、ウィルヒョウの三徴候に由来する１つまたは複数の素因になる危険因子が存在するために、血栓塞栓性疾患を発生する危険性にある患者に与えて、閉塞性血栓の形成を予防する（一次予防）。たとえば、整形外科手術の設定（たとえば、股関節および膝関節置換術）では、抗血栓剤を、多くの場合、外科的処置の前に投与する。抗血栓剤は、血管流の変更（滞留）、潜在的な外科的血管壁傷害、および手術に関連する急性期反応による血液組成の変化によって及ぼされる血栓形成促進性の刺激を均衡する。一次予防のために抗血栓剤を使用する別の例は、血栓性心血管病を発生する危険性にある患者において、血小板活性化阻害剤であるアスピリンと共に投薬することである。この設定における十分に認識されている危険因子には、年齢、男性性別、高血圧、真性糖尿病、脂質変化、および肥満症である。
【０１１６】
抗血栓剤はまた、最初の血栓エピソード後の二次予防のためにも効能が示されている。たとえば、第Ｖ因子（第Ｖ因子ライデンとしても知られる）に突然変異を有し、さらなる危険因子（たとえば妊娠）を有する患者に、静脈血栓症の再発を予防するために、抗凝血剤を投薬する。別の例には、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防が内含される。臨床的設定では、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組合せを用いて、２回目の血栓イベントを予防し得る。
【０１１７】
抗血栓剤はまた、病状が既に開始された後に、それを治療するためにも与える（すなわち、その発達を抑止することによる）。たとえば、深部静脈血栓症を提示する患者を、静脈閉塞のさらなる成長を防止するために、抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で治療する。血栓形成促進因子および抗凝血／線維素溶解促進経路のバランスが、後者に好意的に変化するため、これらの薬剤は、徐々に病状の回帰ももたらす。動脈血管床の例には、血管閉塞のさらなる成長を防止し、最終的に血栓閉塞の回帰をもたらすために、急性心筋梗塞または急性冠血管症候群を患っている患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが含まれる。
【０１１８】
したがって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次および二次予防（すなわち、予防または危険性の低下）、ならびに既に存在する血栓性プロセスの治療のために、幅広く使用されている。血液凝固を阻害する薬物、すなわち抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害を予防および治療するための中心的な薬剤」である（Hirsh, J. et al. Blood 2005、105、453-463）。
【０１１９】
凝血の開始の代替方法は、血液が、人工表面（たとえば、血液透析中、「オンポンプ」の心血管手術中、血管移植片中、細菌敗血症中）、細胞表面、細胞受容体、細胞細片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外基質に曝された際に作動する。このプロセスは接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子中のコンホメーション変化をもたらし、それにより、タンパク質分解活性のある第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）の活性化が促進される。第ＸＩＩａ（またはＸＩＩｆ）因子は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含めたいくつかの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインはさらに第ＸＩＩ因子を活性化させ、接触活性化の増幅がもたらされる。あるいは、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞の表面および基質上に形成される多タンパク質複合体中で高分子量キニノーゲンと複合体形成した血漿カリクレインを、活性化することができる（Shariat-Madar et al. Blood 2006、108、192-199）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御を部分的に担っている表面媒介性プロセスであり、少なくとも部分的に、線維素溶解、補体、キニノーゲン／キニン、ならびに他の液性および細胞性の経路によって媒介される（総説には、Coleman, R. Contact Activation Pathway、103-122ページ、Hemostasis and Thrombosis、Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation、105-128ページ、Thrombosis and Hemorrhage、1998を参照）。血栓塞栓性疾患に対する接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって指示される。より詳細には、第ＸＩＩ因子欠損マウスを、いくつかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護し、ＸＩＩ欠損マウスの表現型はＸＩ欠損マウスと同一であった（Renne et al. J. Exp. Medicine 2005、202、271-281; Kleinschmitz et al. J. Exp.l Medicine、2006、203、513-518）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流であることが、ＸＩＩおよびＸＩ欠損マウスの表現型が同一であることとあいまって、接触活性化系が、インビボの第ＸＩ因子活性化に主要な役割を果たすことができることを示唆している。
【０１２０】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、比較的低い濃度で血漿中に存在する。内部のＲ３６９−Ｉ３７０結合におけるタンパク質分解性活性化により、重鎖（３６９個のアミノ酸）および軽鎖（２３８個のアミノ酸）が得られる。後者は、典型的なトリプシン様触媒性三連構造（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含む。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負荷電表面上、恐らくは活性血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性第ＸＩ因子に対する、高親和性（０．８ｎＭ）の特異的部位（１３０〜５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面結合されたまま保たれ、その正常な巨大分子基質として第ＩＸ因子を認識する。（Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000、10、198-204。）
【０１２１】
上述のフィードバック活性化機構に加えて、トロンビンは、フィブリン上のＣ末端リシンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）を活性化し、フィブリンが組織型プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）依存性のプラスミノーゲン活性化を増強する能力を低下させる。ＦＸＩａに対する抗体の存在下では、血餅溶解が、血漿ＴＡＦＩの濃度とは無関係に、より迅速に起こることができる。（Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001、101、329-354。）したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血性かつ線維素溶解促進性であると予測される。
【０１２２】
第ＸＩ因子を標的化することの抗血栓塞栓性効果のさらなる証拠は、第ＸＩ因子が欠損したマウスから誘導される。完全なｆＸＩ欠損が、マウスを塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ3）誘発性の頸動脈血栓症から保護したことが実証されている（Rosen et al. Thromb Haemost 2002、87、774-77; Wang et al.、J Thromb Haemost 2005、3、695-702）。また、第ＸＩ因子欠損は、完全タンパク質Ｃ欠損の周産期致死表現型を救出する（Chan et al.、Amer. J. Pathology 2001、158、469-479）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交叉反応性の機能遮断抗体は、ヒヒ動脈−静脈シャント血栓症に対して保護する（Gruber et al.、Blood 2003、102、953-955）。第ＸＩａ因子の小分子阻害剤の抗血栓性効果の証拠は、公開されている米国特許出願ＵＳ２００４０１８０８５５Ａ１にも開示されている。合わせると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的化することにより血栓性疾患および血栓塞栓性疾患の性向が低下することを示唆している。
【０１２３】
遺伝的証拠により、第ＸＩ因子が正常な恒常性に必要ないことが示されており、これは、第ＸＩ因子機構が、競合する抗血栓性機構と比較して、安全性プロフィールに優れていることを暗示している。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損）とは対照的に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、主に手術後または外傷後を特徴とする軽度から中等度の出血素因しかもたらさず、自発出血は稀である。手術後出血は主に、高濃度の内在性線維素溶解性活性（たとえば、口腔および泌尿生殖系）を有する組織で起こる。事例の大多数は、以前の出血病歴が全くない、ａＰＴＴ（内在系）の手術前の延長によって偶然に同定されている。
【０１２４】
抗凝血治療としてのＸＩａの阻害の増加した安定性は、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有さない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが正常な発達を経て、正常な寿命を有することによってさらに支持されている。自発出血の証拠は記述されていない。ａＰＴＴ（内在系）は、遺伝子量依存性の様式で延長される。興味深いことに、凝血系の重篤な刺激後にも（尾部切断）、出血時間は、野生型およびヘテロ接合性の同腹仔と比較して有意に延長されていない。（Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001、6、201-207;  Gailani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997、8、134-144。）合わせると、これらの観察は、第ＸＩａ因子の高レベルの阻害は、十分に許容されるはずであることを示唆している。このことは、第ＸＩＩ因子を除いた他の凝固因子を用いた遺伝子標的化実験とは対照的である。
【０１２５】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはα１抗トリプシンとの複合体形成によって決定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）に罹患している５０人の患者の研究では、患者の約２５％が、複合体ＥＬＩＳＡの正常な上限値を超える値を有していた。この研究は、ＡＭＩに罹患している患者の少なくとも部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠としてみなすことができる（Minnema, M.C. et al.  Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000、20、2489-2493）。第２の研究は、冠血管動脈硬化症の程度とα１抗トリプシンと複合体形成した第ＸＩａ因子との間の正の相関を確立させる（Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995、15、1107-1113。）。別の研究では、患者において９０パーセンタイルを超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症の２．２倍増加した危険性と関連づけられた（Meijers, J. C. M. et al. N. Engl. J. Med. 2000、342、696-701。）
【０１２６】
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、３５〜５０μｇ／ｍＬで血漿中に存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子に類似している。全体的に、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。内部のＩ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解性活性化により、重鎖（３７１個のアミノ酸）および軽鎖（２４８個のアミノ酸）が得られる。血漿カリクレインの活性部位は軽鎖中に含まれている。血漿カリクレインの軽鎖は、α２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤を含めたプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で、抗トロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中では、血漿カリクレインの大多数はＨＭＷＫと複合体形成して循環する。血漿カリクレインは、ＨＭＷＫを切断してブラジキニンを遊離させる。ブラジキニンの放出は、血管透過性および血管拡張の増加をもたらす（総説には、Coleman, R. Contact Activation Pathway、103-122ページ、Hemostasis and Thrombosis、Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation、105-128ページ、Thrombosis and Hemorrhage、1998を参照）。
【０１２７】
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどの既知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、インビトロ凝血アッセイにおいて改善された活性を有する新規化合物を発見することが好ましい。（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの説明には、Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide、第2版、McGraw-Hill: New York、2001 41-51ページを参照）。
【０１２８】
また、例として示し、限定することを意図しない以下の分類のうちの１つまたは複数において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、有利かつ改善された特徴を有する化合を発見することも、望ましくかつ好ましい：（ａ）経口生体利用度、半減期、およびクリアランスを含めた薬物動態学特性；（ｂ）医薬特性；（ｃ）投薬要件；（ｄ）血中濃度の最高最低間の特徴を減少させる要素；（ｅ）受容体における活性薬物の濃度を増加させる要素；（ｆ）臨床的な薬物−薬物相互作用の傾向を減少させる要素；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含めた、有害な副作用の潜在性を低下させる要素；ならびに（ｈ）製造の費用または実行可能性を改善させる要素。
【０１２９】
前臨床研究により、小分子第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓性効果が、ウサギおよびラットの動脈血栓症モデルにおいて、止血を保護した用量で実証された。（Wong P. C. et al. American Heart Association Scientific Sessions、2006年11月12-15日、アブストラクト6118; Schumacher, W. et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 第3巻、補遺1: P1228; Schumacher, W. A. et al.  European Journal of  Pharmacology、印刷中）。さらに、特異的ＸＩａ阻害剤によるａＰＴＴのインビトロ延長が、本発明の血栓症モデルにおける有効性の良好な予測判断材料であることが観察された。したがって、インビトロａＰＴＴ試験をインビボの有効性の代用として使用することができる。
【０１３０】
本明細書中で使用する用語「患者」には、すべての哺乳動物種が包含される。
【０１３１】
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」とは、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること；および／または（ｂ）疾患状態を緩和すること、すなわち、病状の回帰を引き起こすことが含まれる。
【０１３２】
本明細書中で使用する「予防」または「防止」とは、臨床的疾患状態の発生率を低下させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性の疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団と比較して臨床的病状を患う危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択する。「予防」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類することができる。一次予防とは、臨床的病状を未だ提示していない対象における治療と定義し、二次予防とは、同一または類似の臨床的病状の２回目の発生を予防することと定義する。
【０１３３】
本明細書中で使用する「危険性の減少」とは、臨床的病状の発生の発生率を低下させる治療を包含する。したがって、一次および二次の予防治療は危険性の減少の例である。
【０１３４】
「治療上有効な量」には、単独でまたは組み合わせて投与した場合に、第ＸＩａ因子および／もしくは血漿カリクレインを阻害する、ならびに／または本明細書中に記載した障害を予防もしくは治療するために有効な、本発明の化合物の量が含まれることを意図する。組合せに適用した場合、この用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与するかにかかわらず、予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。
【０１３５】
本明細書中で使用する用語「血栓症」とは、血管によって供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得る血管内の凝血である、血栓の形成または存在をいう。本明細書中で使用する用語「塞栓形成」とは、血流によってその滞在部位まで持ってこられた血餅または外来物質による、突然の動脈の遮断をいう。本明細書中で使用する用語「血栓閉塞症」とは、起源する部位から血流によって運ばれて別の血管を塞ぐ血栓性物質による、血管の閉塞をいう。用語「血栓塞栓性障害」には、「血栓性」および「塞栓性」の障害がどちらも内含される（定義は上記参照）。
【０１３６】
本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害」には、動脈心血管性血栓塞栓性障害、静脈心血管または脳血管の血栓塞栓性障害、および心房または末梢循環における血栓塞栓性障害が含まれる。本明細書中で使用する用語「血栓塞栓性障害」にはまた、それだけには限定されないが、不安定狭心症または他の急性冠血管症候群、心房細動、原発性または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、特定の障害も含まれる。医療移植片または装置には、それだけには限定されないが、人工弁（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｖａｌｖｅ）、人工弁（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｖａｌｖｅ）、留置カテーテル、ステント、血液酸素供給器、シャント、血管アクセスポート、循環補助装置および人工心臓または心房、ならびに血管移植片が含まれる。手順には、それだけには限定されないが、心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれる。別の実施形態では、用語「血栓塞栓性障害」には、急性冠血管症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺性塞栓形成が含まれる。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害が、急性冠血管症候群、脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療移植片および装置から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害の一次予防の方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠血管症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺性塞栓形成、および血液が血栓症を促進する人工表面に曝される医療移植片、装置、または手順から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、血栓塞栓性障害が、急性冠血管症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される、血栓塞栓性障害の二次予防の方法を提供する。
【０１４０】
本明細書中で使用する用語「脳卒中」とは、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈中の閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中をいう。
【０１４１】
血栓症には、血管閉塞（たとえばバイパス後）および再閉塞（たとえば、経皮的経管的冠血管形成術の間またはその後）が含まれることに注意されたい。血栓塞栓性障害は、それだけには限定されないが、アテローム性動脈硬化症、手術または手術の合併症、長期臥床、動脈細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬品またはホルモンの効果、および妊娠の合併症を含めた状態から生じ得る。
【０１４２】
血栓塞栓性障害は、多くの場合、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者に関連している。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、それだけには限定されないが、男性性別、年齢、高血圧、脂質障害、および真性糖尿病が含まれる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち血栓塞栓性障害の危険因子でもある。
【０１４３】
同様に、動脈細動は、多くの場合、血栓塞栓性障害に関連している。動脈細動および続く血栓塞栓性障害の危険因子には、心血管病、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性心血管病、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓異常ならびに甲状腺中毒症が含まれる。
【０１４４】
真性糖尿病は、多くの場合、アテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害に関連している。より一般的な２型の危険因子には、それだけには限定されないが、家族歴、肥満症、運動不足、人種／民族性、以前に損なわれた空腹時血糖またはグルコース負荷試験、妊娠性糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」の出産、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。
【０１４５】
先天性血栓形成傾向の危険因子には、抗凝血または線維素溶解の経路における凝固因子の機能獲得型突然変異または機能喪失型突然変異が含まれる。
【０１４６】
血栓症は、様々な腫瘍種、たとえば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸管系悪性疾患、およびホジキンまたは非ホジキンリンパ腫に関連づけられている。最近の研究により、血栓症に罹患している患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌種の頻度を反映していることが示されている。（Levitan, N. et al. Medicine (Baltimore) 1999、78(5):285-291; Levine M. et al. N Engl J Med 1996、334(11):677-681; Blom, J. W. et al.  JAMA: 2005、293(6):715-722。）したがって、男性において血栓症と関連している最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性では、乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者において観察される静脈血栓閉塞症（ＶＴＥ）の割合は顕著である。様々な腫瘍種間におけるＶＴＥの異なる割合は、患者集団の選択に関連している可能性が高い。血栓症の危険性にある癌患者は、以下の危険因子のうちの任意のものまたはすべてを保有し得る：（ｉ）癌の段階（すなわち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテルの存在、（ｉｉｉ）化学療法を含めた手術および抗癌治療、ならびに（ｉｖ）ホルモンおよび抗血管形成薬。したがって、血栓塞栓性障害を予防するために、進行した腫瘍を有する患者にヘパリンまたは低分子量ヘパリンを投薬することは、一般的な臨床診療である。いくつかの低分子量ヘパリン調製物が、これらの適応症のためにＦＤＡによって認可されている。
【０１４７】
医学的な癌患者においてＶＴＥの予防を検討するには、３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間寝たきりであること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射療法を受けていること；および（ｉｉｉ）患者が留置中心静脈カテーテルを有すること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、手術を受ける癌患者において有効な抗血栓剤である。（Mismetti, P. et al. British Journal of Surgery 2001、88:913-930。）
Ａ．インビトロアッセイ
【０１４８】
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれの関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて決定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる色素源または蛍光原の基質の加水分解速度を、本発明の化合物を存在させずにおよび存在させて測定した。基質の加水分解は、４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することによって分光光度計で監視される、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出、または、３８０ｎｍで励起させた４６０ｎｍでの発光の増加を測定することによって分光蛍光光度計で監視される、ＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出をもたらした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光変化の低下は、酵素阻害の指標である。そのような方法は当業者に知られている。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋiとして表す。
【０１４９】
第ＸＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、７５〜２００ｐＭ（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の最終濃度の精製ヒト第ＸＩａ因子および０．０００２〜０．００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＡｎａＳｐｅｃ）を用いて行った。
【０１５０】
第ＶＩＩａ因子の決定は、０．１％のＰＥＧ８０００を含む０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、１〜５ｎＭの最終アッセイ濃度の精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、１０〜４０ｎＭの濃度の組換え可溶性組織因子および０．００１〜０．００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を用いて行った。
【０１５１】
第ＩＸａ因子の決定は、０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０００１ＭのＲｅｆｌｕｄａｎ（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５Ｍのトリス塩基および０．５％のＰＥＧ８０００、ｐＨ７．４中で行った。Ｒｅｆｌｕｄａｎは、ヒト第ＩＸａ因子の市販の調製物中の少量のトロンビンを阻害するために加えた。決定は、２０〜１００ｎＭの最終アッセイ濃度の精製ヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度の合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ  ＩＸａ  ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を用いて行った。
【０１５２】
第Ｘａ因子の決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、１５０〜１０００ｐＭの最終アッセイ濃度の精製ヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および０．０００２〜０．０００３５Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（γ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を用いて行った。
【０１５３】
第ＸＩＩａ因子の決定は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％のＰＥＧ８０００を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４中で行った。決定は、４ｎＭの最終濃度の精製ヒト第ＸＩＩａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）および０．０００１５Ｍの濃度の合成基質Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を用いて行った。
【０１５４】
血漿カリクレインの決定は、０．１〜０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、２００ｐＭの最終アッセイ濃度の精製ヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および０．００００８〜０．０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を用いて行った。Ｋｉの計算に用いたＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。
【０１５５】
トロンビンの決定は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％のＰＥＧ８０００を含む０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．５中で行った。決定は、２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度の精製ヒトαトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および０．０００２〜０．０００２６Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を用いて行った。
【０１５６】
それぞれのプロテアーゼによる基質加水分解のミカエリス定数Ｋmは、２５℃で、ラインウィーバーおよびバークの方法を用いて決定した。Ｋiの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を２０〜１８０分間の期間（プロテアーゼに応じる）進ませ、速度（吸光度または蛍光変化対時間）を測定した。以下の関係を用いてＫi値を計算した：
（ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi（１＋Ｓ／Ｋm））、１つの結合部位を有する競合的阻害剤；または
ｖs／ｖo＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ50／（Ｉ）n）））および
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm）、競合的阻害剤
ただし、
ｖoは、阻害剤が存在しない場合の対照の速度であり；
ｖsは、阻害剤が存在する場合の速度であり；
Ｉは阻害剤の濃度であり；
Ａは、最小残存活性であり（通常は０に固定）；
Ｂは、最大残存活性であり（通常は１．０に固定）；
ｎは、潜在的な阻害剤結合部位の数および協同性の測度である、ヒル係数であり；
ＩＣ50は、アッセイ条件下で５０％の阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
Ｋiは、酵素：阻害剤の複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；
Ｋmは、基質のミカエリス定数である。
【０１５７】
化合物の選択性は、所定のプロテアーゼのＫi値と目的のプロテアーゼのＫi値との比をとることによって評価し得る（すなわち、ＦＸＩａ対プロテアーゼに対する選択性Ｐ＝プロテアーゼＰのＫi／ＦＸＩａのＫi）。選択性比＞２０を有する化合物が、選択的であるとみなされる。選択性比＞１００を有する化合物が好ましく、選択性比＞５００を有する化合物がより好ましい。
【０１５８】
凝血阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準または改変した凝血アッセイを用いて決定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝血時間の増加は、抗凝血の指標である。相対凝血時間とは、阻害剤の存在下における凝血時間を、阻害剤が存在しない場合の凝血時間で除算したものである。このアッセイの結果は、凝血時間をそれぞれ５０または１００％増加させるために必要な阻害剤濃度である、ＩＣ１．５×またはＩＣ２×として表し得る。ＩＣ１．５×またはＩＣ２×は、相対凝血時間対阻害剤濃度のプロットから、ＩＣ１．５×またはＩＣ２×にわたる阻害剤濃度を用いて線形内挿を行うことによって、見い出される。
【０１５９】
凝血時間は、クエン酸塩加した正常なヒト血漿およびいくつかの実験動物種（たとえば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて決定する。１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から開始して、化合物を血漿で希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満である。血漿凝血アッセイは、自動凝血分析機で行う（Ｓｙｓｍｅｘ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）。同様に、凝血時間は、本発明の化合物を投薬した実験動物種またはヒトから決定することができる。
【０１６０】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、Ａｌｅｘｉｎ（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、アイルランド）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。Ａｌｅｘｉｎ（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベーションする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０．０５ｍＬ）を反応に加えて、凝血を開始させる。凝血時間は、塩化カルシウムを加えた瞬間から、血餅が検出されるまでの時間の秒数である。
【０１６１】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（トロンボプラスチンＣ  Ｐｌｕｓ、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、イリノイ州）を用いて、添付文書の指示に従って決定する。血漿（０．０５ｍＬ）を３７℃まで１分間温める。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加えて、凝血を開始させる。凝血時間は、トロンボプラスチンを加えた瞬間から、血餅が検出されるまでの時間の秒数である。
Ｂ．インビボアッセイ
【０１６２】
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、インビボ電気誘発性頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含めた、関連するインビボ血栓症モデルを用いて決定することができる。
ａ．インビボ電気誘発性頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
【０１６３】
Wong et al. (J Pharmacol Exp Ther 2000、295、212-218)によって記載されているウサギＥＣＡＴモデルを、本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットに、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて補充する。電磁気流プローブを単離した頸動脈の区域に置いて、血流を監視する。血栓症を開始する前または後に、試験剤またはビヒクルを与える（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ、または経口）。血栓症の開始前の薬物治療を用いて、血栓形成を予防およびその危険性を低下させる、試験剤の能力をモデリングする一方で、開始後の投薬を用いて、既存の血栓性疾患を治療する能力をモデリングする。血栓形成は、外部のステンレス鋼製の双極電極を用いて頸動脈に３分間、４ｍＡで電気刺激を行うことによって、誘発する。頸動脈血流を９０分間の期間にわたって連続的に測定しして、血栓誘発性の閉塞を監視する。９０分間にわたる総頸動脈血流は、台形公式によって計算する。その後、９０分間にわたる総頸動脈血流を、対照血流を連続的に９０分間連続的に維持した場合に生じる総対照頸動脈血流のパーセントに変換することによって、９０分間にわたる平均頸動脈流を決定する。化合物のＥＤ50（９０分間にわたる平均頸動脈血流を対照の５０％まで増加させた用量）は、ヒルＳ字形Ｅmax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
【０１６４】
Wong et al. (Wong, P. C. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000、292、351-357)によって記載されているウサギＡＶシャントモデルを、本研究で使用することができる。雄のニュージーランドホワイトラビットに、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ＩＭ）で麻酔する。これらの麻酔剤は、必要に応じて補充する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル挿入する。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈のカニューレの間に接続する。ＡＶシャント装置は、タイゴンチューブの外部部品（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）および内部部品チューブ（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、長さ８ｃｍの２〜０蚕糸も含む（Ｅｔｈｉｃｏｎ、ニュージャージー州Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ）。血液は、大腿動脈から、ＡＶシャントを介して大腿静脈内に流れる。流れる血液が蚕糸に曝されることで、顕著な血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを取り外し、血栓に覆われた蚕糸を秤量する。ＡＶシャントを開口する前に試験剤またはビヒクルを与える（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ、または経口）。血栓形成の％阻害を、それぞれの治療群について決定する。ＩＤ50値（血栓形成の５０％の阻害を生じる用量）は、ヒルＳ字形Ｅmax方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムによって推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）。
【０１６５】
これらの化合物の抗炎症性効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを用いたＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ色素血管外遊走アッセイにおいて実証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投薬し、Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ色素を尾部静脈から注射し、青色色素の血管外遊走を、分光光度手段によって組織抽出物から決定する。
【０１６６】
本発明の化合物が、たとえばオンポンプ心血管手順中に観察されるように、全身性炎症反応症候群を減少または予防する能力は、インビトロ灌流系で、またはイヌおよびヒヒを含めたより大きな哺乳動物におけるオンポンプ外科的処置によって、試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読み取りには、たとえば、血小板損失の減少、血小板／白血球複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの低下、区画因子の活性化の低下、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の低下が含まれる。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、とりわけ、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用であり得る。その阻害作用が原因で、これらの化合物は、血液凝固、線維素溶解、血圧制御および炎症、ならびに前述の酵素クラスによって触媒される創傷治癒を含めた、生理的反応の予防または治療における使用が示されている。具体的には、化合物は、心筋梗塞などの、上述したセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇から生じる疾患を治療するための薬物として、ならびに診断的および他の商業的目的のために血液を血漿へと加工することにおいて抗凝血剤として使用する試薬として、有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、配合物および組合せ
【０１６８】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（そのそれぞれに持続放出または徐放性の配合物が含まれる）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳濁液などの経口剤形で投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスもしくはインフュージョン）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することもでき、これらはすべて、医薬分野の当業者に周知の剤形を用いるものである。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路および標準の医薬実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与する。
【０１６９】
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の医薬上許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬上許容される担体」とは、生物活性のある薬剤を動物、特に哺乳動物にデリバリーするために当分野で一般に許容される媒体をいい、すなわち、投与および剤形の性質および様式に応じて、アジュバント、賦形剤、または希釈剤、保存料、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分注剤などのビヒクルが含まれる。医薬上許容される担体は、十分に当業者の範囲内にあるいくつかの要素に従って配合する。これらには、それだけには限定されないが、配合する活性剤の種類および性質；薬剤を含有する組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；ならびに標的とする治療の適応症が含まれる。医薬上許容される担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体剤形がどれも含まれる。そのような担体には、活性剤に加えていくつかの異なる成分および添加剤が含まれることができ、そのような追加の成分は、たとえば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の様々な理由で配合物中に含められる。適切な医薬上許容される担体、およびその選択に関与する要素の説明は、様々な容易に入手可能な出典、たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、1990中に見つかる。
【０１７０】
本発明の化合物の投薬レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与の様式や経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状、および重量；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、ならびに所望する効果などの、既知の要素に応じて変化する。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行を予防、反撃、または抑止するために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。
【０１７１】
一般的指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示した効果のために使用した場合、１日あたり約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度インフュージョン中に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。本発明の化合物は、単一の１日用量で投与してもよく、または、合計１日用量を、１日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。
【０１７２】
本発明の化合物はまた、非経口投与（たとえば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することもできる。静脈内または動脈内で投与した場合、用量は、連続的にまたは断続的に与えることができる。さらに、配合物を、活性医薬成分の徐放性を確実にする筋肉内および皮下デリバリー用に開発することができる。
【０１７３】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与した場合、用量の投与は、もちろん、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
【０１７４】
化合物は、典型的には、意図する投与形態、たとえば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、慣用の医薬実施と矛盾のない、適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中で医薬担体と総称する）と混合して投与する。
【０１７５】
たとえば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与には、活性薬物構成成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができ；液体形態の経口投与には、経口薬構成成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要とする場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物中に取り込ませることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえば、グルコースまたはβ−ラクトース、コーンシロップ、天然および合成ゴム、たとえば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形中に使用する潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それだけには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重膜小胞などの、リポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放性を達成するために有用な生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性のブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【０１７８】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの医薬組成物中では、活性成分は通常、組成物の合計重量に基づいて約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０１７９】
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含み得る。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちらも、医薬品の連続的な放出を一定期間にわたって提供するために、持続放出生成物として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味を覆い、錠剤を環境から保護するために糖でコーティングもしくはフィルムでコーティングすることができるか、または、胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０１８０】
経口投与のための液体剤形は、患者の承諾を増加させるために、着色剤および香味剤を含むことができる。
【０１８１】
一般に、水、適切な油状物、生理食塩水、デキストロース水溶液（グルコース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤の適切な担体である。非経口投与のための液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合はバッファー物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用する。さらに、非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存料を含むことができる。
【０１８２】
適切な医薬担体は、本分野の標準の参照教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Companyに記載されている。
【０１８３】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と組み合わせる場合、たとえば、１日用量は、患者体重１キログラムあたり、約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１〜約１００ミリグラムであり得る。錠剤剤形には、本発明の化合物は一般に約５〜約１００ミリグラム／単位用量の量、および第２の抗凝血剤は約１〜約５０ミリグラム／単位用量の量で存在し得る。
【０１８４】
本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、典型的には、１日用量は、患者体重１キログラムあたり、約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤であり得る。
【０１８５】
本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、１日用量は、患者体重１キログラムあたり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物であってよく、血栓溶解剤の場合は、本発明の化合物と共に投与した場合、単独で投与した場合の血栓溶解剤の通常の用量を約５０〜８０％減少させてよい。
【０１８６】
特に、単一の単位用量として提供した場合、合わせた活性成分の間で化学的相互作用の潜在性が存在する。このため、本発明の化合物および第２の治療剤を単一の単位用量中で組み合わせた場合、活性成分を単一の単位用量中で組み合わせるが、活性成分間の物理的接触が最小限となる（すなわち、減少している）ようにこれらを配合する。たとえば、一方の活性成分を腸溶コーティングし得る。一方の活性成分を腸溶コーティングすることによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるだけでなく、これらの構成成分のうちの一方の放出を胃腸管内に制御することが可能となり、これらの構成成分のうちの一方が、胃内で放出されるのではなく、腸管内で放出される。活性成分のうちの一方はまた、胃腸管全体にわたる持続放出をもたらし、かつ組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす材料でコーティングしてもよい。さらに、持続放出される構成成分は、この構成成分の放出が腸管内でのみ起こるように、さらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法は、活性構成成分をさらに分離するために、一方の構成成分を持続放出および／または腸溶放出ポリマーでコーティングし、他方の構成成分も低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当分野で知られている他の適切な材料でコーティングする、組合せ生成物の配合を含む。ポリマーコーティングは、他方の構成成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する役割を果たす。
【０１８７】
これらおよび本発明の組合せ生成物の構成成分間の接触を最小限とする他の方法は、単一の剤形で投与するか、または別々の形態であるが同時に同じ様式によって投与にかかわらず、本開示を備えた後は、当業者に容易に明らかとなろう。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、カリウムチャネル開口剤、カリウムチャネル遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充治療剤、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊剤、抗肥満剤、抗鬱剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および胃食道逆症剤、成長ホルモン剤および／もしくは成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣体、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、コレステロール／抗高脂血症剤および脂質プロフィール治療剤、ならびに虚血性プレコンディショニングおよび／もしくは心筋気絶を模倣する薬剤、またはその組合せから選択される、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、抗不整脈剤、降圧剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断剤、カリウムチャネル遮断剤、コレステロール／抗高脂血症剤、またはその組合せから選択される、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改質組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組合せから選択される、追加の治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗剤、β−アドレナリン作動性受容体拮抗剤、ＥＴＡ受容体拮抗剤、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗剤、レニン阻害剤（アリスケリン(alliskerin)）およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン−ＩＩＩ活性化剤、ヘパリン補因子ＩＩ活性化剤、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化剤阻害剤（ＰＡＩ−１）拮抗剤、トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、もしくは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤、ＧＰ  Ｉｂ／ＩＸ遮断剤、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）拮抗剤、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３拮抗剤、コラーゲン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ1受容体拮抗剤、Ｐ２Ｙ12拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはその組合せである、医薬組成物を提供する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組合せである、医薬組成物を提供する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、追加の治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の化合物は、単独で、または１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与する」または「組合せ療法」とは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤を、治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、それぞれの構成成分は、同時に、または逐次的に任意の順序で異なる時点で投与し得る。したがって、それぞれの構成成分は、別々であるが、所望の治療効果をもたらすために十分に近い時間間隔で投与し得る。
【０１９５】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、それだけには限定されないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、抗高脂血症剤、降圧剤、および抗虚血剤が含まれる。
【０１９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の抗凝血剤（または凝血阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販されている低分子量ヘパリン、たとえばＬＯＶＥＮＯＸ（商標））、合成五糖、ヒルジンおよびアルガトロバンを含めた直接作用トロンビン阻害剤、他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（たとえば、Ａｒｉｘｔｒａ（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、およびＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、ＷＯ００／０７６９７０に開示されているもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当分野で知られている活性ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。
【０１９７】
本明細書中で使用する用語、抗血小板剤（または血小板阻害剤）とは、たとえば、血小板の凝集、接着または顆粒含有物の分泌を阻害することによって、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、それだけには限定されないが、様々な既知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその医薬上許容される塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗剤（たとえばイフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（たとえば、ジピリダモール、シロスタゾール）、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）拮抗剤（たとえば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにその医薬上許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０１９８】
本発明の化合物と組み合わせて、アスピリンを用いてまたは用いずに使用する適切な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗剤、好ましくはプリン作動性受容体の拮抗剤Ｐ2Ｙ1およびＰ2Ｙ12であり、Ｐ2Ｙ12がさらにより好ましい。好ましいＰ2Ｙ12受容体拮抗剤には、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびＡＺＤ−６１４０、カングレロール、ならびにその医薬上許容される塩またはプロドラッグが含まれる。使用時にアスピリンよりも胃腸管に優しいことが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらにより好ましい薬剤である。
【０１９９】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板剤の３つの組合せである。好ましくは、抗血小板剤は、クロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。
【０２００】
本明細書中で使用する用語、トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）とは、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、トロンビン媒介性の血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／もしくはセロトニンを含めた血小板顆粒含有物の分泌）ならびに／またはフィブリン形成などの、様々なトロンビン媒介性のプロセスが混乱される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害剤には、それだけには限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５に開示されているもの、ならびにその医薬上許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端ａ−アミノボロン酸誘導体などの、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体が含まれる。本明細書中で使用する用語、ヒルジンには、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの適切な誘導体または類似体が含まれ、本明細書中ではヒルログと呼ぶ。
【０２０１】
本明細書中で使用する用語、血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（もしくは線維素溶解（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ））（または血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｓ）もしくは線維素溶解剤（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ））とは、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびその変形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、Ｘａ、およびＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、α−２−抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体が含まれ、その医薬上許容される塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書中で使用する用語、アニストレプラーゼとは、たとえば、その開示が本明細書に参考として組み込まれている、欧州特許出願第０２８，４８９号に記載されている、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体をいう。本明細書中で使用する用語、ウロキナーゼとは、二重鎖および単鎖ウロキナーゼをどちらも意味することを意図し、後者は、本明細書中でプロウロキナーゼとも呼ばれる。
【０２０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するために適切なコレステロール／抗高脂血症剤および脂質プロフィール治療の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（たとえば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（たとえばＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブリン酸誘導体（たとえば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター（たとえばＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（たとえばロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの様々な組合せの活性を変調する複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（たとえばＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン−ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（たとえばエゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（たとえばＣＰ−５２９４１４）、スクワレン合成酵素阻害剤および／もしくはスクワレンエポキシダーゼ阻害剤またはその混合物、アシル補酵素Ａ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、二重ＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、肝臓−Ｘ−受容体（ＬＸＲ）αモジュレーター、ＬＸＲβモジュレーター、ＬＸＲ二重α／βモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ω３脂肪酸（たとえば３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（たとえば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中に使用されるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、ならびに逆コレステロール輸送を活性化するＨＤＬ機能的模倣体（たとえば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣体）が含まれる。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの阻害に関与する試験またはアッセイにおいて、標準または参照化合物として、たとえば、品質基準または対照としても有用である。そのような化合物は、たとえば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関与する医薬研究で使用するための、市販のキット中に提供し得る。ＸＩａ。たとえば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて、参照として使用することができる。このことは、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であった場合に、実験者にアッセイが適切に行われていることを保証し、比較の基準を提供する。新規アッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明による化合物を用いてその有効性を試験することができる。
【０２０４】
本発明の化合物は、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関与する診断アッセイで使用し得る。たとえば、未知の試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色基質、たとえば、第ＸＩａ因子にはＳ２３６６を、試験試料および所望により本発明の化合物のうちの１つを含む一連の溶液に加えることによって、決定することができる。試験試料を含む溶液でｐＮＡの生成が観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在していると結論づけられる。
【０２０５】
標的プロテアーゼに対して０．００１μＭ以下、他のプロテアーゼに対して０．１μＭ以上のＫi値を有する、本発明の非常に強力かつ選択的な化合物もまた、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量に関与する診断アッセイで使用し得る。たとえば、血清試料中の第ＸＩａ因子の量は、関連する発色基質、Ｓ２３６６の存在下において、本発明の強力かつ選択的な第ＸＩａ因子阻害剤を用いて、プロテアーゼ活性の注意深い滴定を行うことによって、決定することができる。
【０２０６】
本発明にはまた、製品が包含される。本明細書中で使用する製品には、それだけには限定されないが、キットおよびパッケージが含まれることを意図する。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）本発明の化合物またはその医薬上許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む、第１の容器内に位置する医薬組成物；ならびに（ｃ）医薬組成物を血栓塞栓障害および／または炎症性障害（上記定義）の治療に使用できることを記述する添付文書を含む。別の実施形態では、添付文書は、医薬組成物を第２の治療剤と組み合わせて（上記定義）、血栓塞栓障害および／または炎症性障害の治療に使用できることを記述する。製品は、（ｄ）構成成分（ａ）および（ｂ）が第２の容器内に位置し、構成成分（ｃ）が第２の容器外に位置する、第２の容器をさらに含むことができる。第１および第２の容器内に位置するとは、それぞれの容器がその境界内に物品を保持していることを意味する。
【０２０７】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために使用するリセプタクルである。この容器は、製造、保管、輸送、および／または個別／全量販売のためであることができる。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（たとえばクリーム調製物用）、または医薬生成物を製造、保持、保管、もしくは流通させるために使用する任意の他の容器を包含することを意図する。
【０２０８】
第２の容器は、第１の容器、および、所望により添付文書を保持するために使用するものである。第２の容器の例には、それだけには限定されないが、箱（たとえば、厚紙またはプラスチック）、クレート、カートン、袋（たとえば、紙袋またはプラスチック袋）、パウチ、およびサックが含まれる。添付文書は、テープ、糊、ステープル、もしくは別の付着方法によって第１の容器の外側に物理的に付着させることができるか、または、第１の容器との物理的接着手段なしで第２の容器内に置くことができる。あるいは、添付文書は第２の容器の外側に位置する。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、糊、ステープル、または別の接着方法によって物理的に接着していることが好ましい。あるいは、これは、物理的に接着させずに、第２の容器に隣接する、またはその外側と接触していることができる。
【０２０９】
添付文書は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報を列挙するラベル、タグ、マーカーなどである。列挙する情報は、通常、製品を販売する地域を管理している規制機関によって決定される（たとえば米国食品薬品局）。好ましくは、添付文書は、医薬組成物が認可された適応症を具体的に列挙する。添付文書は、人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読むことができる、任意の材料で作製し得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報がそれ上に形成された（たとえば、印刷または塗布された）、印刷可能な材料（たとえば、紙、プラスチック、カード紙、ホイル、裏面接着式の紙またはプラスチックなど）である。
【０２１０】
本発明の他の特長は、本発明の例示のために与え、それを制限することを意図しない、以下の例示的な実施形態の説明の過程中に明らかとなるであろう。
【０２１１】
（実施例）
以下の実施例を、本明細書に開示される方法を用いて製造し、単離し、評価した。以下の実施例は、本発明の部分的な範囲を説明するものであり、本発明の範囲を限定する主旨ではない。
【０２１２】
中間体１
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化５０】
2010529991.tif 000057
中間体１Ａ.
（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸メチルエステル：
Ｂｏｃ−２−（ジメチルホスホノ）グリシン酸メチル（１.６２０ｇ、５.４５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、窒素下室温で撹拌した。この溶液に、ＤＢＵ（０.７５３ｍＬ、４.９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（０.５ｇ、４.５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）を１５〜２０分かけて滴下して加えた。室温で終夜撹拌し続けた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、クエン酸（５％）および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ（１２０ｇ）に充填し、それを０〜６０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の３０分グラジエントで溶離して、濃い粘性油として、オレフィン生成物（０.９５ｇ、７４.４％）を得た。
MS:  m/z 226.1 [M + H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.50 (1 H, s), 6.28 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 1.48 (9 H, s) ppm.
【０２１３】
中間体１Ｂ.
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル：
中間体１Ａ（０.９５ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、水素化フラスコ（２５０ｍＬ）に移した。溶液を排除し、窒素を３回流し、次いで（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）（０.１ｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを水素化多岐管に接続し、内容物を排除し、窒素を３回流し、次いで反応液を、Ｈ2下（４５〜５０ｐｓｉ）室温で３〜３.５時間撹拌した。追加の触媒（２０ｍｇ）を上記のように加え、反応混合物をＨ2下（５５ｐｓｉ）室温で終夜撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ（８０ｇ）に充填し、それを０〜６０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の２０分グラジエントで溶離して、白色油として、中間体１Ｂ（０.９２８ｇ、９７％）を得た。
MS:  m/z 228.2 [M + H-tBu]+.   1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ: 7.24 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.00 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.43 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.52 - 4.62 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 2.99 - 3.21 (2 H, m), 1.43 (9 H, s) ppm.
【０２１４】
中間体１：中間体１Ｂ（０.９２ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および１Ｍ 水酸化リチウム（５.０ｍＬ、５.００ｍｍｏｌ）に溶解し、少量のＭｅＯＨを加えた。生じた反応混合物を窒素下室温で３日間撹拌した。反応液を少量の水で希釈して、少量の固形物を溶解し、ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去した。反応液をクエン酸溶液（５％）で希釈して、ｐＨ＜５に下げ、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色結晶性固形物として、中間体１（０.７９ｇ、９０％）を得た。
MS:  m/z  214.1 [M+H-tBu]+; 170.2 [M+H-Boc]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.10 (1 H, d, J=2.2 Hz), 5.49 (1 H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (1 H, t, J=6.6 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.23 - 3.36 (1 H, m), 3.10 - 3.24 (1 H, m), 1.46 (9 H, s) ppm.
【０２１５】
中間体２
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化５１】
2010529991.tif 000058
中間体１に記載した手順に従って、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから標題の化合物を製造した。
MS m/z 284.1 [M+H]+ 228.1 [M+H-tBu]+.
【０２１６】
中間体３
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
【化５２】
2010529991.tif 000059
中間体１に記載した手順に従って、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから標題の化合物を製造した。
284.2 [M+H]+; 228.1 [M+H-tBu]+.
【０２１７】
中間体４
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸
【化５３】
2010529991.tif 000060
中間体１に記載した手順に従って、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒドから標題の化合物を製造した。
MS  m/z 284.3 [M+H]+; 228.2 [M+H-tBu]+.
【０２１８】
中間体５
（ｅ）−３−（５−クロロ−２−（４−（ethオキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化５４】
2010529991.tif 000061
中間体５Ａ.
１−アジド−４−クロロ−２−ヨードベンゼン.
市販品として入手可能な４−クロロ−２−ヨードアニリン（１.７ｇ、６.７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で撹拌した。反応液は均一であり、紫に変わった。反応液を０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（０.４６ｇ、６.７１ｍｍｏｌ）を０.５時間かけて加えた。このスラリーに、アジ化ナトリウム（０.５５３ｇ、８.５１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０.２５時間かけて滴下して加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、固形物を濾過し、窒素下で乾燥して、中間体５Ａを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.80 (s, 1H), 7.40 (dd (J = 2.4 & 8.7Hz, 1H), 7.09) d, J = 8.6Hz, 1H) ppm.  LCMS m/z 261.4 [M+H]+.
【０２１９】
中間体５Ｂ.
１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル.
小さなマイクロ波フラスコ中、プロピオール酸エチル（５.１ｇ、５１.９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用いて中間体５Ａ（１.５４ｇ、５.１９ｍｍｏｌ）をスラリーにした。混合物をマイクロ波中１.５時間かけて１００℃で加熱した。８０ｇ シリカゲルカラム（グラジエント溶離；１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で反応液を直接精製した。２つの位置異性体を分離した。第１の溶離した位置異性体は中間体５Ｂ（２.６３ｇ、９５％）であった。
1H NMR (CDCl3) δ:  8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.56 (dd, J =2.2 & 8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.54 (q, 2H), 1.50 (t, 3H) ppm.  LCMS 378.0 [M+H]+.
【０２２０】
中間体５Ｃ.
（ｅ）−１−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル.
脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）に、中間体５Ｂ（０.２８ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０.５ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０.０１ｇ）を加えた。反応混合物をキャップし、密封バイアル中１８時間１００℃で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、茶色固形物として、中間体５Ｃ（０.３１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2 & 8.5Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.8Hz, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.39 (s, 9H) 1.37 (t, 3H) ppm.  LCMS 378.1 [M+H]+.
【０２２１】
中間体５.
ＴＦＡ（３ｍＬ）を化合物１０５Ｃ（０.３１ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）を加えた。反応液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固形物として、中間体５Ｄ（０.２１ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.3 & 8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.8Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9Hz, 1H), 4.50 (q, 2H), 1.43 (t, 3H) ppm. LCMS 322.2 [M+H]+.
【０２２２】
中間体６
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン
【化５５】
2010529991.tif 000062
３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸テトラゾール酸(tetrazole acid)（１.７８ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０.９８ｍＬ）を加え、続いてクロロギ酸エチル（０.７６ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）を加えた。０.５時間撹拌した後、アンモニアのメタノール溶液（６０ｍＬ、２Ｎ 溶液）を加えた。反応液は不均一から均一に変わった。２時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、茶色固形物（１.６５ｇ）を得た。固形物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液に、水（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を次いで氷／アセトン浴中で冷却した。この溶液に、次いでピリジン（１.２５ｍＬ）を加え、続いてビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（３.０３ｇ、７.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０.５時間撹拌冷却し、次いで氷浴を除去し、反応液を室温に加温した。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し、蒸発させて、淡黄色固形物として、中間体６（１.５ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:  9.11 (s, 1H), 7.54-7.46 (dd, J = 1.2 & 8.5Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.53 (t, 2H) ppm.  LCMS 224.2 [M+H]+.
【０２２３】
中間体７
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化５６】
2010529991.tif 000063
中間体７Ａ.
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド：
２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（５.７７ｍＬ、４１.２ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（６.１９ｇ、５８.４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロアニリン（５.０ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ撹拌混合溶液（５０ｍＬ）に−１０℃で滴下して加えた。１時間後、ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を、氷水、ＮａＨＣＯ3水溶液（１０％）、次いで食塩水で洗浄した。有機相を活性炭で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濃縮して、白色固形物として、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１.７Ｍ ペンタン溶液）（４０.４ｍＬ、６８.７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０.３７ｍＬ、６８.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。１時間後、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を、この黄色溶液に滴下して加えた。さらに１時間撹拌した後、臭素（２.１２ｍＬ、４１.２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、完全な混合物を１.５時間撹拌し、次いでクエンチし、ＨＣｌ溶液（１.０Ｎ）で中和した（最終ｐＨ〜６〜７）。混合物を室温にし、食塩水（１００ｍＬ）で処理し、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに乾燥装填した(dry-loaded)。フラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム；（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系）による精製によって、ゆっくりと凝固する黄褐色固形物として、中間体７Ａ（３.９５ｇ、３６ ％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (1 H, br. s.), 8.13 (1 H, dd, J=9.09, 1.77 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, m) ppm.
【０２２４】
中間体７Ｂ.
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル：
中間体７Ａ（１.０ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.００ｍＬ、１８.７２ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０.３５ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.０８ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、１０分脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３５ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加え、完全な混合物を終夜１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系）による精製によって、オフホワイトの固形物として、中間体７Ｂ（０.８４ｇ、７３.０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1 H, br. s.), 7.69 (1 H, dd, J=8.84, 1.52 Hz), 7.43 - 7.49 (2 H, m), 6.48 - 6.55 (1 H, m), 1.53 (9 H, s) ppm.
【０２２５】
中間体７.
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：
中間体７Ｂ（０.８３ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１.０Ｎ ＮａＯＨ溶液（１１.２９ｍＬ、１１.２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、有機物を濃縮した。これらの条件下でトリフルオロアセトアミドおよびｔ−ブチルエステル基を除去した。残存する水相を水で希釈し、０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）で中和した（〜６−７）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固形物を得た。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸，オルトギ酸トリメチル（０.７３ｍＬ、６.６８ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（０.４３４ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。反応液を４時間７５℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）によって精製した。生成画分をＳｐｅｅｄｖａｃで濃縮して、琥珀色固形物として、中間体７（０.２５８ｇ、４３％）を得た。
LCMS:  m/z 269.1 [M + H]+.
【０２２６】
実施例１
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパン−アミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）酢酸エチル
【化５７】
2010529991.tif 000064
１Ａ.
（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル酢酸エチル：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１.５ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２.１６８ｇ、１１.３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.７３２ｇ、１１.３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３.９５ｍＬ、２２.６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物に、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（１.０１３ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ溶液（１０％）で洗浄した。有機層をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、化合物１Ａ（２.３ｇ、９５％）を得た。
LCMS: m/z 427.3 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:  7.35 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 7.18 (d, J = 3.85 Hz, 4 H) 7.12 (d, J = 7.70 Hz, 3 H) 4.34 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 4.04 (q, J = 7.15 Hz, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.23 (m, 2H) 3.03 (dd, J = 13.47, 6.32 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J = 13.47, 8.52 Hz, 1 H) 1.30 (s, 9 H) 1.15 (t, J = 6.87 Hz, 3 H) ppm.
【０２２７】
１Ｂ.
（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）酢酸エチル：
５０％ ＴＦＡのＤＣＭ溶液（総容積２５ｍＬ）を別々に製造し、化合物１Ａ（２.３ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで濃縮し、減圧乾燥して、粗生成物１Ｂを得て、さらに精製することなくそれを次の段階に用いた。
LCMS: m/z 327.2 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 3 H) 7.04 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) 3.90 - 4.02 (m, 3 H) 3.41 (s, 2 H) 3.06 - 3.14 (m, 4 H) 2.93 - 3.00 (m, 1 H) 1.04 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) ppm.
【０２２８】
１Ｃ.
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸：
ＮａＨ（０.２６２ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＴＨＦ懸濁溶液（２７.３ｍＬ）に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１.１５０ｍＬ、７.１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた濃厚な白色懸濁液を追加のＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈して、混合を促進し、次いで室温に加温し、室温で４５分間撹拌した。次に、わずかに濁った青色の、５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（１.１４ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）（ハワード（J. Med. Chem., 2006, 49, 1346）によって記載された手順を変形したものに従って製造した）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を加えた。黄色／緑色懸濁液を勢いよく撹拌した。３０分後、反応液を冷たい飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、緑色／青色固形物を得て、重さは１.７６ｇであった。固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。緑色濾液を濃縮して、緑がかった固形物を得て、重さは１.３６ｇであった。ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、オフホワイトの固形物を得て、重さは０.４７６ｇであった。再結晶からの濾液を濃縮することによって、別の生成物を得て、メタノールを加え、超音波処理し、濾過によって固形生成物を集めた。（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸メチルエステル（合計０.８２９ｇ、５７％）を得た。
LCMS m/z 265.1 (M+H)+; 287.2 (M+Na)+.  1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d:  8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
このエステル（０.１４０ｇ、０.５２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ白色懸濁溶液（３.０ｍＬ）に、１.０Ｍ 水酸化ナトリウム（１.５８７ｍＬ、１.５８７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で２.５時間勢いよく撹拌した。黄色懸濁液を１.０Ｎ ＨＣｌ（１.６０ｍＬ）で中和し、濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。固形物をＨＣｌ（１.０Ｎ）とＥｔＯＡｃの間で分液し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.１３７ｇ、１００％）を得た。
LCMS m/z  251.1 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ:  12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
【０２２９】
１Ｄ.
３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）プロピオン酸：
該アクリル酸（０.０３０ｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（５.０ｍＬ）に、酸化白金（０.００５ｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）を加えた。風船からの水素を１〜２分間反応液に通してバブリングし、次いで反応液を水素雰囲気下で勢いよく撹拌した。反応過程にわたって、追加量の酸化白金（０.０１０ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を加えた。２７時間後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して、茶色残渣を得た。残渣をＭｅＯＨに溶解し、再び濾過し、濾液を濃縮して、透明な無色の残渣として、化合物１Ｃ（０.０２５ｇ、８３％）を得た。
LCMS m/z 253.1 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.51 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H).  
【０２３０】
実施例１：
化合物１Ｂ（１５０ｍｇ、０.５９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２２８ｍｇ、１.１８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８２ｍｇ、１.１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.４１５ｍＬ、２.３７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で１５分間撹拌した。この溶液に、３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパン酸１Ｃ（１９４ｍｇ、０.５９４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ溶液（１０％）で洗浄した。有機層をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィに供して、目的の生成物（１８５ｍｇ、５５％）を得た。
LCMS: m/z 561.3 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.34 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H) 7.07 - 7.19 (m, 8 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.04 (q, J = 7.15 Hz, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.00 (dd, J = 13.75, 7.15 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J = 13.75, 8.25 Hz, 1 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 2.28 - 2.47 (m, 2 H) 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.49分 (方法A, 4分グラジエント).
【０２３１】
実施例２
（Ｓ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）酢酸
【化５８】
2010529991.tif 000065
実施例１（１７０ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１.２：１.０）の溶液に、水酸化リチウム（２１.７７ｍｇ、０.９０９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたカラム（１２ｇカラム）精製に供した。目的の画分を一緒にプールし、濃縮して、実施例２を得た。
LCMS: m/z 533.2 (M+H).+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.48 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 - 7.34 (m, 6 H) 4.78 (m, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 3.32 (m, 3 H) 3.11 (dd, J = 13.75, 6.60 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J = 13.75, 8.25 Hz, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.43 - 2.52 (m, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.20分 (方法A, 4分グラジエント).
【０２３２】
実施例３
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝フェニル）カルバミン酸メチルエステル
【化５９】
2010529991.tif 000066
３Ａ.
（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＰＯＣｌ3（０.４ｍＬ）を、Ｌ−フェニルアラニン（０.８２ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロアニリン（０.４３ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）の−１５℃のピリジン溶液（１１ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌した。アリコートによって、生成物の形成とともにいくつかの出発物質の存在が示された。さらに１５分間撹拌し続けた。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）で穏やかに酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、黄色泡の化合物３Ａ（１.１１ｇ）に濃縮した。
LCMS m/z 386.3 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 733-7.22 (m, 5H), 5.12 (bm, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
【０２３３】
３Ｂ.
（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を化合物３Ａのメタノール溶液（５０ｍＬ）に加えた。反応液を６０ｐｓｉで水素化した。反応生成物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、黄色固形物に濃縮した。
LCMS m/z 356.1 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.24 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.10 (bs, 2H), 3.15 (t, 2H), 1.42 (s, 9H) ppm.
【０２３４】
３Ｃ.
［４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：
化合物３Ｂ（０.０８２ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、クロロギ酸メチル（０.０２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。アリコートのＬＣＭＳによって、化合物３Ｃ（４１４、Ｍ＋Ｈ）の形成が示された。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、黄色固形物の化合物３Ｃ（０.０９５ｇ）に濃縮した。
LCMS m/z  414.1 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (bs, 1H), 7.28-7.23 (m, 9H), 6.68 (bs, 1H), 5.23 (bd, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.14 (d, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm.
【０２３５】
実施例３：化合物３Ｃ（０.０９５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（０.０５Ｎ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、無色固形物（０.０９５ｇ）を得た。
LCMS m/z 314.3 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.35 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 7H), 6.90 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.87 (bs, 2H) ppm.
固形物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、この溶液に、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸１Ｃ（０.０７５ｇ、 ３.０４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０.１１ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、無色固形物に濃縮し、それを次いでＭｅＯＨ／ＡＣＮ／ＤＭＦの混合物に溶解した。すべての固形物が溶解したわけではなかった。混合物を濾過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／０.０５％ＴＦＡのグラジエント）によって精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥した。無色固形物の実施例３（０.０５３ｇ）を得た。
LCMS m/z 546.0 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.47 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 6.78 (dq, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.65分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２３６】
実施例４
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化６０】
2010529991.tif 000067
４Ａ.
Ｎ−［４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｂ）（０.１４１ｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（０.０６４ｇ、０.３９７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.１８ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、希ＨＣｌでクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、化合物４Ａの黄色粘性油の生成物に濃縮した。
LCMS m/z 498.3 (M+H).  1H NMR  (400 MHz, CDCl3) δ: 9.31 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H0, 3.37 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm.
【０２３７】
４Ｂ.
［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＰＰＡ（〜０.５ｍＬ）を、４Ａからの無溶媒生成物に加えた。反応液をオープンフラスコ中３時間１３０℃で加熱した。続いてアリコートをＬＣＭＳに供し、目的の生成物が示された。水（１００ｍＬ）を加えたが、生成物は沈殿しなかった。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、これにＢｏｃ2Ｏ（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。アリコートのＬＣＭＳによって、Ｂｏｃ保護物質の存在が示された。塩基性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。両方の画分のＬＣＭＳによって、Ｂｏｃ保護した化合物の存在が示された。上記の生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／０.０５％ＴＦＡのグラジエント）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、無色固形物（０.１１ｇ）を得た。
LCMS m/z 424.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (bd, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 6H), 5.84 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.23 (s, 9H) ppm.  
【０２３８】
４Ｃ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−３−フェニルプロピオンアミド：
４Ｎ ＨＣｌのドキサン(doxane)溶液（約２０ｍＬ）を、化合物４Ｂのメタノール溶液に加えた。反応液を２時間撹拌した。４分グラジエントを用いたアリコートのＬＣＭＳによって、３２４.２（Ｍ＋Ｈ）に対応する１.７９分のＲＴで目的の生成物４Ｃを得た。反応混合物を濃縮し、エーテルで処理して、塩を沈殿させ、それをデカントし、高真空ポンプをかけた。無色固形生成物４Ｃ（０.０７ｇ）を得た。
【０２３９】
実施例４：化合物４Ｃ（０.０４５ｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.０６５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１３５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を濃縮し、続いてＮａＯＨ（１Ｎ、２５ｍＬ）でクエンチした。塩基性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、黄色油生成物に濃縮した。ＬＣＭＳによって、この抽出物の中で生成物は示されなかった。上記の塩基性層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、黄色油生成物に濃縮した。ＬＣＭＳによって、いくつかの他の不純物とともに、目的の生成物の存在が示された。この画分を、フェノメネックス Ａｘｉａカラムにおける逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／０.０５％ＴＦＡ）によって精製した。集めた純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、無色固形物として、実施例４（１０ｍｇ）を得た。
HPLC 純度: 〜 91%.  LCMS m/z 556.2 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ: 9.55 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.03 (m, 1H) ppm.   分析HPLC RT: 5.40分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４０】
実施例５
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（４−プロピオニルアミノ−フェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化６１】
2010529991.tif 000068
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例５（無色固形物、全収率１％）を製造した。
HPLC 純度: 91%.  LCMS m/z 550.3 (M+H, 塩素の同位体).   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3 & 8.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 7.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 2.2 & 8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (m, 2H) ppm. 分析HPLC RT: 4.55分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４１】
実施例６
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−ベンズアミド
【化６２】
2010529991.tif 000069
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例６を製造した。無色固形物（収率２％）。
HPLC 純度: > 92%.  LCMS m/z 516.0 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.559 (m, 5H), 7.159 (m, 3H),  7.00 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.00 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.16分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４２】
実施例７
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化６３】
2010529991.tif 000070
実施例６を脱水し、続いて先に記載した逆相ＨＰＬＣによって精製することによって、実施例７（無色固形物、２％）を製造した。
HPLC 純度: > 95%.  LCMS m/z 498.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.39 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 5H), 7.47 (d,  = 9.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT: 5.88分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４３】
実施例８
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸
【化６４】
2010529991.tif 000071
実施例３に用いた一般的手順に従って、実施例８（無色固形物、収率７％）を製造した。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 517.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.39 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.05 (m, 5H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.70分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４４】
実施例９
３−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸
【化６５】
2010529991.tif 000072
実施例３に用いた一般的手順に従って、実施例９を製造した。無色固形物（収率２５％）。
HPLC 純度:  > 98%.  LCMS m/z 517.3 (M+H, 塩素の同位体).   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.39 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 2.3 & 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 2H) ppm. 分析HPLC RT: 5.72分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４５】
実施例１０
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチルエステル
【化６６】
2010529991.tif 000073
１０Ａ.
［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）シクロヘキシル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＣＢｚ保護Ｌ−フェニルアラニン（０.４５８ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２８ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.５７７ｇ、１.５３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。撹拌すると、反応混合物は均一となった。反応液を希ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、泡として、化合物１０Ａ（０.７６６ｇ、９１％）を得た。
LCMS m/z 496.1 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.20 (m, 10H), 5.55 (bs, 1H), 5.40 (bs, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.55 (bs, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.44 (s, 9H) ppm.
【０２４６】
１０Ｂ.
（１Ｒ，４ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０Ａ）をメタノール／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、終夜６０ｐｓｉで水素化した。アリコートによって化合物１０Ｂの形成が示された。反応生成物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、過剰の水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、油生成物として、化合物１０Ｂ（０.５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳによって、１.４７分の保持時間で目的の生成物が示され、それは３６２.４（Ｍ＋Ｈ）に対応する。同じ生成物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、過剰のメタノールで洗浄し、無色泡に濃縮した。
LCMS m/z 362.5 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ: 7.34-7.20 (m, 5H), 4.90 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.60 (m, 8H), 1.44 (s, 9H) ppm.
【０２４７】
１０Ｃ.
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＢＯＰ試薬カップリング法を用いて、化合物１０Ｂを（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸とカップリングさせた。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、希ＨＣｌ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、油生成物に濃縮した。その一部をＴＦＡ（３ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）で処理した。残存部分を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）グラジエントによって精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、凍結乾燥して、無色固形物を得た。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 594.4 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = .3 Hz, 1H), 7.56 (bd, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3 & 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.00 (m, 5H), 7.00 (d, J = 15.6z, 1H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.29 (m, 2H) ppm.
【０２４８】
実施例１０：化合物１０ＣをＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去し、濃縮し、ピリジンに再溶解した。この溶液に、クロロギ酸メチルを加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を水でクエンチした。反応生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、油生成物に濃縮し、それをＭｅＯＨに再溶解し、ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡグラジエントを用いた逆相ＨＰＬＣフェノメネックス Ａｘｉａ カラムによって精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、無色固形物（２６ｍｇ）に凍結乾燥した。
LCMS m/z 552.4 (M+H, 塩素の同位体).  HPLC 純度: > 98%.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.54-7.35 (m, 5H), 7.24 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (bs, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 1.64-1.42 (m, 8H) ppm.  分析HPLC RT: 5.62分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２４９】
実施例１１
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸メチルエステル
【化６７】
2010529991.tif 000074
実施例１０に記載したものに類似する方法で、実施例１１を製造した。
HPLC 純度: 100%.  LCMS m/z 594.2 (M+H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.82 (q, 2H), 6.60 (bs, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.68 (bs, 3H), 1.60 (bd, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.12 (m, 6H) ppm. 分析HPLC RT: 6.38分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５０】
実施例１２
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸メチルエステル
【化６８】
2010529991.tif 000075
実施例３に用いたものに類似する方法で、実施例１２を製造した。
HPLC 純度: 98%.  LCMS m/z 531.3 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.77 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.21 (S, 4H), 7.15 (M, 1H), 6.78 (S, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.17分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５１】
実施例１３
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸メチルエステル
【化６９】
2010529991.tif 000076
実施例３に用いたものに類似する方法で、実施例１３を製造した。
HPLC 純度: 98%.  LCMS m/z 616.4 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.66 (d, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (m, 5H),  3.60 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.7Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (m, 8H), 3.20 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.38 (t, 6H) ppm.  分析HPLC RT: 4.48分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５２】
実施例１４
（３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝フェニル）カルバミン酸メチルエステル
【化７０】
2010529991.tif 000077
実施例３に用いたものに類似する方法で、実施例１４を製造した。
HPLC 純度: 98%.  LCMS m/z 580.2 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.63-7.48 ((m, 6H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H).   分析HPLC RT: 3.05分 (方法A, 4分グラジエント).
【０２５３】
実施例１５
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸
【化７１】
2010529991.tif 000078
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）アクリル酸（０.０６４ｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）、４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１ｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１５３ｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.２０５ｍＬ、１.１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７２時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗エステルをＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）で２時間処理し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥することによって、白色固形物として、実施例１５（８ｍｇ、５.６％）を得た。
LCMS m/z 485.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 - 8.00 (m, 2 H), 7.63 - 7.67 (m, 2 H), 7.60 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H),  7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.02 (d, J=16.17 Hz, 1 H),  4.90 - 4.94 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=13.64, 8.08 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 6.64分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５４】
実施例１６
２−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸
【化７２】
2010529991.tif 000079
実施例３に用いたものに類似する方法で、実施例１６を製造した。Ｂｏｃエステル保護基をＴＦＡで脱保護して、精製および凍結乾燥後に、無色固形物として、実施例１６を得た。
HPLC 純度: 100%.  LCMS m/z 551.3 (M+H).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0 & 8.6Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.86 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.84分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５５】
実施例１７
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸エチル
【化７３】
2010529991.tif 000080
実施例３に用いた類似の手順に従って、無色固形物として、実施例１７を製造した。
HPLC 純度 > 97%. LCMS m/z 563.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.3Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.8 & 8.4Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8  8.2Hz, 1H), 7.66 (dd, j = 2.3 & 8.5Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.11 (d, J = 15.7Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6Hz, 1H, 4.98 (t, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.39 (t, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 6.64分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５６】
実施例１８
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７４】
2010529991.tif 000081
実施例３に用いた一般的手順に従って、実施例１８を製造した。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 552.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.48 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 2.3 & 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.37 (t, 3H) ppm. 分析HPLC RT: 6.13分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５７】
実施例１９
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
2010529991.tif 000082
実施例３に用いた一般的手順に従って、実施例１９を製造した。
LCMS m/z 538.2 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 6H), 6.82 (dq, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT: 1.70分 (方法A, 2分グラジエント).
【０２５８】
実施例２０
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝アクリルアミド
【化７６】
2010529991.tif 000083
実施例３に用いた一般的手順に従って、実施例２０（無色固形物）を製造した。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 570.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  8.00 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.36 (s, 4H), 7.28 (d, 2H), 6.92 (q, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm. 分析HPLC RT: 5.61分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２５９】
実施例２１
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸
【化７７】
2010529991.tif 000084
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１９）のＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水による加水分解によって、実施例２１を得た。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 524.2 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.3 & 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m,  5H), 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.9 (t, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.48分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６０】
実施例２２
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸
【化７８】
2010529991.tif 000085
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１８）のＬｉＯＨ／ＴＨＦ／水による加水分解によって、実施例２２を得た。
HPLC 純度: > 97%.  LCMS m/z 524.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1H), 7.96 (ds, 2H), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.11 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT: 5.58分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６１】
実施例２３
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
【化７９】
2010529991.tif 000086
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例２３を製造した。ＴＦＡでＢｏｃ保護基を除去し、続いて純粋な画分の精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、実施例２３を得た。
HPLC 純度: > 97%.  LCMS m/z 491.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (m, m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 2.2 & 8.5Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H),  6.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.22 (m, 1H0, 3.11 (m, 1H), 2.59 (s, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 6.07分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６２】
実施例２４
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８０】
2010529991.tif 000087
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例２４を製造した。純粋な画分の精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、実施例２４を得た。
HPLC 純度: > 96%.  LCMS m/z 539.3 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.86 (t, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 4.21分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６３】
実施例２５
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化８１】
2010529991.tif 000088
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例２５を製造した。Ｑｕａｎ（J. Med. Chem., 2005, 48, 1729-1744およびその中で引用された文献）によって記載されたように、４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロアニリンを製造した。純粋な画分の精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、実施例２５を得た。
HPLC 純度: > 98%. LCMS m/z 614.5 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1 & 8.5 Hz, 1H, 7.30-7.12 (m, 7H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 6H) ppm.  分析HPLC RT: 4.54分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６４】
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（２'−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化８２】
2010529991.tif 000089
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例２６を製造した。純粋な画分の精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、実施例２６を得た。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 624.4 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.32-7.10 (m, 8H), 6.80 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.66 (s, 6H) ppm.  分析HPLC RT: 5.20分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６５】
実施例２７
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化８３】
2010529991.tif 000090
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例２７を製造した。純粋な画分の精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、実施例２７を得た。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 571.4 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.5 & 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.80 (bd, 2H), 3.62 (bd, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (s, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 4.49分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２６６】
実施例２８
（Ｓ）−４−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸
【化８４】
2010529991.tif 000091
２８Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチル）−３−フェニルプロパンアミド：
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン（０.１７９ｇ、０.８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.２３３ｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１６９ｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.１３５ｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（過剰、１.０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で２.５時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、白色固形物として、目的の生成物を得た。
LCMS m/z 471.4.
【０２６７】
２８Ｂ.
（Ｓ）−４−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル：
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｎ）およびジオキサン混合溶液（１０ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。混合物を濃縮し、乾燥し、これに（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチル）−３−フェニルプロパンアミド（８３ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（４４.４ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７.２ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７.７ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｎ2下）およびＤＩＥＡ溶液（０.８ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で２.５時間撹拌した。大部分の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄した。逆相ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水系、１０％ＭｅＣＮの水溶液から開始し、９８％ＭｅＣＮの水溶液までのグラジエント）で混合物を精製して、白色固形物として、化合物２８Ｂを得た。
LCMS: m/z 533.3 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 5H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 0.2.53-2.58 (m, 2H), ppm.
【０２６８】
実施例２８：化合物２８Ｂ（２１ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、１.５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３.５時間撹拌した。混合物を０℃でＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ６に酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／水系、１０％ＭｅＣＮの水溶液から開始し、９８％ＭｅＣＮの水溶液までのグラジエント）によって精製した。溶媒の除去によって、白色固形物として、目的の生成物を得た。
LCMS m/z 519.1 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.53 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 5H), 4.68 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 2H), ppm.  分析HPLC RT: 6.86分 (方法C, 8分グラジエント, 4.6 x 75 mmカラム).
【０２６９】
実施例２９
５−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
【化８５】
2010529991.tif 000092
２９Ａ.
（Ｓ）−５−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.２０ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（０.１６ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.１２ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.２９ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.３３ｍＬ、３.０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水／食塩水（１：１、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇカラム、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）による精製によって、黄色油を得た。２５℃で４時間撹拌しながら、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理することによってＢｏｃ基を除去した。乾燥するまで蒸発させることによって、遊離塩基として、化合物２９Ａを得た。
LCMS   m/z (M + H)+ = 323.
【０２７０】
実施例２９：化合物２９ＡをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて撹拌しながら（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.１９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.３３ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.３２ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を水／食塩水（１：１、２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相による精製によって、白色固形物として、実施例２９（４０，ｍｇ、収率９％）を得た。
LCMS m/z 555(M + H)+  .  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.41 - 11.47 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 7.99 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 2 H), 7.45 (dd, J=8.79, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 6 H), 7.14 - 7.24 (m, 1 H), 6.78 - 6.95 (m, 2 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.23分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２７１】
実施例３０
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化８６】
2010529991.tif 000093
３０Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１.０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）および５−アミノインダゾール（０.５０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−１５℃でピリジン（１１ｍＬ）に加えた。５分後、ＰＯＣｌ3（０.１８ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌し続けた。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）で３時間処理し、次いで濃縮した。Ｅｔ2Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、ＨＣｌ塩として、化合物３０Ａ（０.７１２ｇ、収率６７.４％）を得た。
LCMS m/z   281[M + H]+.
【０２７２】
実施例３０：実施例２９に記載した類似する方法で、標題の化合物（３０ｍｇ、１８％）を得た。
LCMS m/z 513[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.56 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 4 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 6.77 - 6.95 (m, 2 H), 4.72 - 4.84 (m, 1 H), 3.08 (dd, J=13.47, 5.22 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.50分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２７３】
実施例３１
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝アクリルアミド
【化８７】
2010529991.tif 000094
３１Ａ.
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド：
実施例３に記載した類似する方法で、カップリング出発物質として４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、標題の化合物（収率７５％）を製造した。
LCMS (ES+): m/z [M + 1] 309.
【０２７４】
実施例３１：実施例３に記載した類似する方法で、標題の化合物（１１ｍｇ、収率１４％）を製造した。
LCMS m/z 541[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 - 10.53 (m, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 3 H), 7.68 - 7.83 (m, 4 H), 7.22 - 7.33 (m, 4 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.75 - 6.94 (m, 2 H), 4.71 - 4.86 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=13.74, 4.95 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.62分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２７５】
実施例３２
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝アクリルアミド
【化８８】
2010529991.tif 000095
３２Ａ.
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩：
実施例３および３１に記載した類似する方法で、５−アミノインダゾールの代わりに３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、標題の化合物（収率４９％）を製造した。
LCMS m/z 309[M + H]+
【０２７６】
実施例３２：実施例２９および３０に記載した類似する方法で、標題の化合物（２１ｍｇ、１３％）を製造した。
LCMS m/z 541[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.60 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 4 H), 7.54 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 7.13 - 7.24 (m, 1 H), 6.77 - 6.95 (m, 1 H), 4.69 - 4.85 (m, 1 H), 3.11 (dd, J=14.02, 5.22 Hz, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.62分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２７７】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−アクリルアミド
【化８９】
2010529991.tif 000096
３３Ａ.
（Ｓ）−Ｎ−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１.０ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド（０.５７０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１.９６１ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１.２ｍＬ、１１.３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＴＨＦ（３８ｍＬ）に加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（１×５０ｍＬ）、ＨＣｌ溶液（０.０５Ｍ、１×２５ｍＬ）、飽和炭酸水素溶液（１×２５ｍＬ）、および食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（４.０Ｍ）で処理した。３０分後、固形物を溶液から沈殿させた。懸濁液をＥｔ2Ｏでさらに希釈し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、風乾した。白色固形物として、化合物３３Ａ（６０２ｍｇ、収率４８％）を回収した。
LCMS m/z 299[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.95 (s, 1 H), 8.34 (dd, J=9.34, 2.75 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=9.34 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 4.36 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 (dd, J=14.29, 8.25 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H) ppm.
【０２７８】
実施例３３：実施例３に記載した類似する方法で、標題の化合物（３７ｍｇ、収率２３％）を製造した。
LCMS m/z 531[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.24 - 10.42 (m, 2 H),  9.83 (s, 1 H), 8.52 - 8.64 (m, 1 H), 8.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 3.07 (dd, J=13.64, 5.31 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.77, 9.22 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.96分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２７９】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−アクリルアミド
【化９０】
2010529991.tif 000097
実施例３３（０.０３ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を、２０％ Ｈ2ＳＯ4（水）／ＭｅＯＨ（１：１；６ｍＬ）を入れたマイクロ波反応器管（２０ｍＬ）に加え、密封し、混合物を３０分間１００℃で照射した。混合物を水で希釈し、次いで過剰のＭｅＯＨを蒸発させた。生じた懸濁液をＮａＯＨ（１.０Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相による精製によって、ＴＦＡ塩として、実施例３４（１１ｍｇ、収率３７.８％）を得た。
LCMS m/z 489[M + H]+.  1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=9.47, 2.40 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H), 7.08 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.02分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８０】
実施例３５
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（３−スルファモイルフェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化９１】
2010529991.tif 000098
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.１ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゼンスルホンアミド（０.０６５ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−１５℃でピリジン（５ｍＬ）に加えた。５分後、ＰＯＣｌ3（０.０３５ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、セット条件下で撹拌し続けた。１.５時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２.０ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。アミンＨＣｌ塩の中間体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.０９４ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１９６ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.２６３ｍＬ、１.８８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。２時間後、反応混合物を水／食塩水（１：１）とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、実施例３５（１２ｍｇ、収率６％）を得た。
LCMS m/z 553/555[M + H]+; (ES-): m/z 551[M - H].  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.49 (s, 1 H), 9.81 - 9.85 (m, 1 H), 8.59 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.35 (s, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 4 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H), 4.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 3.00 - 3.16 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H), ppm.  分析HPLC RT: 5.11分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８１】
実施例３６
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化９２】
2010529991.tif 000099
実施例３に類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例３６（３１ｍｇ、収率８％）を製造した。
LCMS m/z 557 [M + H]+.    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.40 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 1 H), 7.96 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 5 H), 7.09 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.45分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８２】
実施例３７
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−スルファモイルフェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化９３】
2010529991.tif 000100
実施例３に類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例３７（４５ｍｇ、収率２２％）を製造した。
LCMS m/z 552[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 3 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 5 H), 7.08 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.80 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.23分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８３】
実施例３８
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化９４】
2010529991.tif 000101
実施例３に類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例３８（２２ｍｇ、収率１０％）を製造した。
LCMS m/z 540 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.40 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 (d, J=2.27 Hz, 1 H,), 7.67 - 7.82 (m, 6 H), 7.27 (d, J=4.55 Hz, 4 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 6.84 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 4.69 - 4.85 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=13.64, 5.31 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J=13.77, 9.22 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.66分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８４】
実施例３９
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−テトラゾール−１−イルフェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化９５】
2010529991.tif 000102
実施例３に類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例３９（２７ｍｇ、収率１３％）を製造した。
LCMS m/z 541[M + H]+.  (ES-): m/z 539[M - H].  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.68 - 7.88 (m, 6 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=13.89, 5.31 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=13.77, 8.97 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.60分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８５】
実施例４０
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）フェニルカルバモイル］−エチル｝アクリルアミド
【化９６】
2010529991.tif 000103
実施例３に類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例４０（４４ｍｇ、収率２０％）を製造した。
LCMS m/z 573 [M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1 H),  7.97 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.58 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 - 7.37 (m, 7 H), 7.08 (d, J=15.39 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, J=8.79 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=15.39 Hz, 1 H), 4.77 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 4.17 - 4.33 (m, J=6.32, 4.12 Hz, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 3 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 1 H), 1.86 - 2.15 (m, 3 H), 1.78 (dd, J=11.82, 8.52 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 6.22分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８６】
実施例４１
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化９７】
2010529991.tif 000104
実施例３に類似する手順を用いて、ＴＦＡ塩として、実施例４１（１８ｍｇ、９％）（白色固形物）を製造した。
LCMS m/z 551[M + H]+; (ES-): m/z 549 [M - H].  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 - 10.58 (m, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.79 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 8.61 (t, J=8.72 Hz, 1 H), 8.03 - 8.18 (m, 2 H), 7.88 - 8.01 (m, 3 H), 7.65 - 7.85 (m, 4 H), 7.13 - 7.38 (m, 5 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), ppm.  分析HPLC RT: 4.68分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２８７】
実施例４２
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝フェニル）カルバミン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【化９８】
2010529991.tif 000105
４２Ａ.
２−（ジメチルアミノ）エチル４−ニトロフェニルカルバミン酸：
ＤＩＰＥＡ（０.５３ｍＬ、３.０５ｍｍｏｌ）を、１−イソシアナト−４−ニトロベンゼン（０.５０ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（０.２７ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に撹拌しながら２５℃で加えた。反応混合物を８０℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を室温に冷却した。生じた黄色固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン（１：１）で数回洗浄し、減圧乾燥した。
LCMS m/z 254[M + H]+.
【０２８８】
４２Ｂ.
２−（ジメチルアミノ）エチル４−アミノフェニルカルバミン酸：
化合物４２ＡをＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）で処理し、Ｈ2雰囲気に付した。１４時間後、反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）ですすぎ、濾液を合わせて、濃縮して、黄色油として、化合物４２Ｂを得た。
LCMS m/z 224[M + H]+.
【０２８９】
４２Ｃ.
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸：
ＰｙＢＯＰ（１.５９ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を、４２Ｂからの生成物（０.８１ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.５３ｍＬ、３.０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５０ｍＬ）に加えた。３時間後、反応混合物をH2OとＥｔＯＡｃの間で分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに数回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。２５℃で２時間、５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）で処理することによってＢｏｃ基を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でゆっくりと中和した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として、化合物４２Ｃ（６２０ｍｇ、収率５５％）を得た。
LCMS m/z 371[M + H]+.
【０２９０】
実施例４２：ＰｙＢＯＰ（０.１４ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を、化合物４２Ｃ（０.１０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.０７ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.２４ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に加えた。１時間後、生じた固形物を濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として、実施例４２（１５ｍｇ、収率９％）を得た。
LCMS m/z 603[M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 5 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 4.71 (dd, J=8.34, 3.28 Hz, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.05 (dd, J=13.64, 5.05 Hz, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 7 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.57分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２９１】
実施例４３
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝アクリルアミド
【化９９】
2010529991.tif 000106
４３Ａ.
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸（０.１ｇ、０.３５３ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（０.０５７ｇ、０.３５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に室温で加えた。混合物を、室温でＤＣＣ（０.１０９ｇ、０.５２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）で滴下処理した。１８時間後、ＤＣＣ尿素副生成物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、クエン酸（５％、１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４ｇカラム；２０分かけて、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）による精製によって、オフホワイトの固形物として、化合物４３Ａを得た。
LCMS m/z 427[M + H]+.
【０２９２】
実施例４３：化合物４３Ａを４５分間５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（３.０ｍＬ）で処理し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.０９ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０７ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.３１ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。１４時間撹拌した後、反応混合物を水／食塩水（１：１）とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として、実施例４３（１２ｍｇ、収率６％）を得た。
LCMS m/z 559[M + H]+; (ES-): m/z 557[M - H].  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 3 H), 7.66 - 7.82 (m, 4 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 6.98 - 7.18 (m, 3 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 4.77 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 2.94 (dd, J=13.74, 9.89 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.76分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２９３】
実施例４４
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝アクリルアミド
【化１００】
2010529991.tif 000107
先に実施例４３に記載したものに類似する手順を用いて、白色固形物として、実施例４４（１４ｍｇ、収率７％）を製造した。
LCMS m/z 559[M + H]+; (ES-): m/z 557. [M-H].   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.48 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.88 - 8.07 (m, 3 H), 7.66 - 7.79 (m, 4 H), 7.20 - 7.35 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 6.71 - 6.99 (m, 2 H), 4.76 - 4.89 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.69分 (方法D).
【０２９４】
実施例４４Ｂ
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−メトキシカルボニル−プロピオニルアミノ｝安息香酸
【化１０１】
2010529991.tif 000108
（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１.０ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.６９ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−１５℃でピリジン（１１ｍＬ）に加えた。５分後、ＰＯＣｌ3（０.１７ｍＬ、１.７８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、セット条件下で撹拌し続けた。１時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的の生成物を得た。
LCMS m/z 457[M + H]+.
【０２９５】
４４ＢＢ.
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：
化合物４４ＢＡをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）で処理し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に置いた。１２時間後、混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで数回すすいだ。濾液を合わせて、濃縮した。生じた油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.８９ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１.５７ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１.４８ｍＬ、１０.６７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２５℃で加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム；３０分かけて、（１００％ヘキサン／０％ＥｔＯＡｃ〜０％ヘキサン）による精製によって、白色固形物として、化合物４４ＢＢ（１.８ｇ、５５％）を得た。
LCMS m/z 555[M + H]+.
【０２９６】
実施例４４Ｂ：化合物４４ＢＢ（０.２０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を２５％ ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、実施例４４Ｂ（２０ｍｇ、１１％）を得た。
LCMS m/z 499[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.59 Hz, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 3 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.16 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.91 - 3.04 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.69分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２９７】
実施例４５
４−［（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチリルアミノ］安息香酸
【化１０２】
2010529991.tif 000109
４５Ａ.
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−３−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−４−オキソブタン酸：
化合物１７Ａ（１.８ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（０.３０ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）のH2O溶液（１６ｍＬ）を加えた。１時間後、ＨＣｌ（１.０Ｍ）を用いて反応混合物をｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物として、目的の生成物を得た。
LCMS m/z 541[M + H]+.
【０２９８】
実施例４５：Ｎ−メチルモルホリン（０.０６ｍＬ、０.５６ｍｍｏｌ）を、化合物４５Ａ（０.２０ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０.０１９ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０２８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０.０６４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌混合溶液（５ｍＬ）に加えた。２０時間後、反応混合物を水／食塩水（１：１）とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、濃縮し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＴＦＡ塩として（白色固形物）、実施例４５（８ｍｇ、収率６％）を単離した。
LCMS m/z 567[M + H]+; (ES-).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.75 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 2 H), 7.70 - 7.80 (m, 3 H), 7.65 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 6.71 - 6.96 (m, 2 H), 5.13 - 5.26 (m, 1 H), 3.27 - 3.54 (m, 3 H), 2.93 - 3.12 (m, 2 H), 2.63 - 2.85 (m, 6 H) ppm.  分析HPLC RT: 3.36分 (方法C, 8分グラジエント).
【０２９９】
実施例４６
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝安息香酸メチルエステル
【化１０３】
2010529991.tif 000110
４６Ａ.
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−４−オキソブタン酸：
ＰＯＣｌ3（１.４４ｍＬ、１５.５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（５.０ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸メチル（２.８１ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）のピリジン撹拌溶液（６０ｍＬ）に−１５℃で滴下して加えた。１.５時間後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた油をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｐｄ／Ｃ（５％）を加え、懸濁液をＨ2雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を合わせて、濃縮して、白色固形物として、化合物４６Ａ（３.７５ｇ、６６％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
LCMS m/z 367[M + H]+.
【０３００】
実施例４６：ＢＯＰ試薬（０.３３ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を、化合物４６Ａ（０.２５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０.０６ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.４８ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１５ｍＬ）に２５℃で加えた。４８時間後、反応混合物を水／食塩水（１：１）とＥｔＯＡｃの間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２.０ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。遊離アミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.１７ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.４８ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０.３３ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。２時間後、混合物を水／食塩水（１：１、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相による精製によって、白色固形物として、実施例４６（２０ｍｇ、収率５％）を得た。
LCMS m/z 568[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.52 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 3 H), 7.65 - 7.81 (m, 4 H), 6.78 - 6.96 (m, 2 H), 4.85 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.38 - 3.61 (m, 8 H), 2.81 (dd, J=11.87, 6.57 Hz, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.05分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０１】
実施例４７
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチリルアミノ｝安息香酸
【化１０４】
2010529991.tif 000111
実施例４６（０.１０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２５℃で水酸化リチウム一水和物（０.０２２ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理した。１.５時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機物を濃縮した。溶液をＨＣｌ（１.０Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相による精製によって、白色固形物として、目的の生成物（１８ｍｇ、１８％）を得た。
LCMS m/z 554[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (s, 1 H), 9.80 - 9.92 (m, 1 H), 8.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 4 H), 6.77 - 6.95 (m, 2 H), 4.84 (m, 1 H), 3.27 - 3.63 (m, 8 H), 2.69 - 2.89 (m, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.28分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０２】
実施例４８
４−［（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリルアミノ］安息香酸メチルエステル
【化１０５】
2010529991.tif 000112
４８Ａ.
４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリルアミノ］安息香酸メチルエステル：
化合物４６Ａ（０.１５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（０.０５５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌しながらＤＣＣ（０.１２７ｇ、０.６１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）を滴下して、反応混合物を処理した。４日間撹拌した後、ＤＣＣ尿素副生成物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、クエン酸（５％、１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４ｇカラム；２０分かけて、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）による精製によって、オフホワイトの固形物として、化合物４８Ａを得た。
LCMS m/z 484[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.18 - 10.45 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.10 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 3.84 - 4.11 (m, 2 H), 3.62 - 3.86 (m, 5 H), 2.97 - 3.14 (m, 4 H), 2.66 - 2.93 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H) ppm.
【０３０３】
実施例４８：化合物４８Ａを４５分間５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（３.０ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ水和物（０.０６３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０７８ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.１１ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.３５８ｍＬ、２.０４７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。１８時間後、反応混合物を水／食塩水（１：１、５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として、実施例４８を得た。
LCMS m/z 617[M + H]+; (ES-): m/z 615. [M - H].   1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ:  10.47 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 7.83 - 8.04 (m, 3 H), 7.63 - 7.82 (m, 4 H), 6.73 - 7.00 (m, 2 H), 4.73 - 4.94 (m, 1 H), 3.75 - 3.94 (m, 7 H), 3.25 (s, 2 H), 2.79 - 3.09 (m, 4 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.99分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０４】
実施例４９
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝フェニル）カルバミン酸メチルエステル
【化１０６】
2010529991.tif 000113
４９Ａ.
［４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）フェニル］−カルバミン酸メチルエステル：
（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.０５０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.０４３ｍＬ、０.５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、メチルカルボノクロリダート(methyl carbonochloridate)（０.０１７ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で撹拌し続けた。１.５時間後、溶媒を蒸発させて、生じた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水）でわずかに酸性にした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理した。その後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分液し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物４９Ａを得た。
LCMS m/z 237.2 [M + H]+.
【０３０５】
実施例４９：化合物４９Ａ（０.０４６ｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.０４９ｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.０７９ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.５３７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた。２時間後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製によって、白色固形物として、実施例４９（５.５ｍｇ、収率６％）を得た。
LCMS m/z  470[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.45 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 7.66 - 7.81 (m, 2 H), 7.47 (d, J=9.34 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.80 - 6.94 (m, 2 H), 4.42 - 4.61 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.48分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０６】
実施例５０
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−ブチリルアミノ｝フェニル）カルバミン酸メチルエステル
【化１０７】
2010529991.tif 000114
実施例４９に類似する手順に従って、無色固形物として、実施例５０（２５ｍｇ、収率７％）を製造した。
LCMS m/z 484[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.38 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 - 7.80 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.82 - 7.01 (m, 2 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.57 - 1.86 (m, 2 H), 0.88 (t, J=7.15 Hz, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.85分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０７】
実施例５１
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝フェニル）酢酸
【化１０８】
2010529991.tif 000115
５１Ａ.
［４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）フェニル］酢酸エチルエステル：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０.１０ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（０.１１ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０８１ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１５ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.１１６ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水／食塩水（１：１、１５ｍＬ）の間で分液した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として、化合物５１Ａを得た。
LCMS m/z 351 [M + H]+.
【０３０８】
実施例５１：化合物５１Ａを、２時間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の間で分液し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を撹拌しながら残渣に加え、続いて（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸（０.１３グラム、０.５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０８１ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１２ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０.１２ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水／食塩水（１：１、２０ｍＬ）の間で分液した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）で処理することによって、エステルを加水分解した。１時間後、有機物の反応混合物を遊離させ、H2O（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ、２.０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。分取逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス Ｌｕｎａ １０ｕ ２１.２×１００ｍｍ；１０分グラジエント；ＭｅＯＨ−H2O−（０.１％ＴＦＡ）による精製によって、白色固形物として、実施例５１（３２ｍｇ、収率１３％）を得た。
LCMS m/z 455 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.47 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H),  7.67 - 7.81 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 1.30 (d, J=6.60 Hz, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.48分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３０９】
実施例５２
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸
【化１０９】
2010529991.tif 000116
実施例１７（０.１５ｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（０.５ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ水溶液（２０ｍＬ、１：１）で加水分解することによって、実施例５２を製造した。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥によって、無色固形物として、目的の生成物（実施例５２）を得た。
HPLC 純度: >98%.  LCMS m/z 535.4 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1H), 8.86 (bd, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0 & 8.6Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 1.7 & 8.4Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.7 & 8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 4H), 7.11 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.6Hz, 1H), 5.00 (t, 1H), 3.20 (m, 1H + TEA), 3.10 (m, 1H), 1.33 (t (TEA塩) ppm.  分析HPLC RT: 5.90分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３１０】
実施例５３
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−エチル］−アクリルアミド
【化１１０】
2010529991.tif 000117
５３Ａ.
６−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２ｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）、ＣＢｚ−フェニルアラニン（０.２４１ｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.４１９ｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.１４１ｍＬ、０.８０５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、化合物５３Ａ（０.６ｇ）を得た。
LCMS m/z 530.4 (M+H).+
【０３１１】
５３Ｂ.
６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
化合物５３Ａを、１０％Ｐｄ／Ｃのエタノール溶液（２０ｍＬ）を用いて５０ｐｓｉで水素化した。３時間後、反応生成物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、泡（０.４５ｇ、収率１４.１％）を得た。
LCMS m/z (M-H) 394.4[M + H]+.
【０３１２】
５３Ｃ.
６−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
化合物５３Ｂ（０.２１ｇ、０.５３１ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.１３３ｇ、０.５３１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.２７６ｇ、０.５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０.１３９ｍＬ、０.７９６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、反応生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、化合物５３Ｃを得た。
LCMS m/z 628.4[M + H]+.
【０３１３】
実施例５３：化合物５３ＣをＤＣＭ（６ｍＬ）中に入れ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、実施例５３（４１ｍｇ、収率１４.４％）を得た。
LCMS m/z 528.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1 H), 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.3Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 4 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=15.41 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=15.41 Hz, 1 H), 4.73 - 4.79 (m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.48 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.16 (dd, J=7.07 Hz, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 3 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.14分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３１４】
実施例５４
６−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１１１】
2010529991.tif 000118
実施例５３（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびピリジン（０.３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１.６８９μｌ、０.０２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、標題の化合物（７ｍｇ、７７％）を得た。
LCMS m/z 586.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.51 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.18 - 7.33 (m, 7 H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.77 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.81 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.52, 7.96 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=5.94 Hz, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 6.21分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３１５】
実施例５５
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−アクリルアミド
【化１１２】
2010529991.tif 000119
５５Ａ.
４−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル：
２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（８.５ｇ、５１.２ｍｍｏｌ）に、１０％ パラジウム炭素（０.５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（４２.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）を加え、反応液を１時間５０ｐｓｉで水素化した。反応液をセライト（登録商標）に通して濾過し、反応混合物を濃縮して、薄茶色固形物として、６.７ｇ（収率９６％）を得た。
LCMS m/z 135.1[M + H]+.
【０３１６】
５５Ｂ.
［（Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
化合物５５Ａ（１.９ｇ、１３.９６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（３.７０ｇ、１３.９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびピリジン（１６ｍＬ）溶液を加えた。溶液を氷／アセトン浴中で冷却し、オキシ塩化リン（１.３０１ｍＬ、１３.９６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、暗色反応液をＨＣｌ（０.１Ｎ、２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。層は分離しなかった。ＣＨＣｌ3（７５ｍＬ）／水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、黄褐色固形物として、化合物５５Ｂ（１ｇ、収率１８％）を得た。
LCMS m/z 384.3[M + H]+.
【０３１７】
５５Ｃ.
［（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
化合物５５Ｂ（０.５ｇ、１.３０４ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０.５１１ｍＬ、１０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中１１分間１６０℃に加熱した。追加のヒドラジン（０.２ｍＬ）を加え、反応液を完了するまで７分間再加熱した。不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。反応液を次いで水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および濃縮によって、黄褐色固形物として、化合物５５Ｃ（０.３８ｇ、収率６６％）を得た。
LCMS m/z 396.3[M + H]+.
【０３１８】
５５Ｄ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニルプロピオンアミドビスＴＦＡ塩：
化合物５５ＣをＤＣＭ（１０.００ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。１時間後、反応液を濃縮して、暗色油（０.８ｇ）を得た。
LCMS m/z 296.3[M + H]+.
【０３１９】
５５Ｅ.
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（２ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４.００ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１.０１０ｇ、８.７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（１.３６８ｍＬ、８.７８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、白色沈殿を集め、メタノール、水で洗浄した。固形物を減圧乾燥して、白色固形物として、化合物５５Ｅ（１.８ｇ、収率６４％）を得た。
LCMS m/z 348.2[M + H]+.
【０３２０】
実施例５５：
化合物５５Ｄ（０.５ｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）および化合物５５Ｅ（０.１２５ｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.３１５ｍＬ、１.８０３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１５ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥によって、黄褐色固形物として、実施例５５（９１ｍｇ、収率４７.２％）を得た。
LCMS m/z 528.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1 H), 7.87 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.5Hz,1 H), 7.07 - 7.22 (m, 5 H), 6.99 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=15.41 Hz, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 3.10 (dd, J=13.77, 7.20 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=13.64, 8.08 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.45分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３２１】
実施例５６
４−｛（Ｓ）−２−［２−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンゼンスルフィニル）−アセチルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸
【化１１３】
2010529991.tif 000120
５６Ａ.
１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール：
温度計を備えた１０００ｍＬ ３Ｎ フラスコに、４−クロロ−２−ヨードアニリン（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）および酢酸（３００ｍＬ）を加え、混合物を氷水浴中で冷却した。オルトギ酸トリメチル（２６.２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分撹拌した。何回かに分けて、アジ化ナトリウム（１５.９０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、生じた灰色の濃厚スラリーを室温で２４時間撹拌した。反応液を水（８００ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。灰色固形物を濾去し、アルゴン流下で乾燥して、化合物５６Ａ（２２.２８ｇ、収率９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) ppm.
【０３２２】
５６Ｂ.
２−（トリメチルスタンニルチオ）酢酸メチル：
（Dickens et.al, Tet.1991, 47 (40), 8621）メチルチオグリコール酸（１.６０９ｍＬ、１７.８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２.７７ｍＬ、１９.８７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（１００ｍＬ）に、塩化トリメチルスズ（３.３ｇ、１６.５６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（８ｍＬ）を加えた。濃厚な白色懸濁液を２時間撹拌した。固形物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液をＡｃＯＨ（５％、１×）、H2O（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、透明油として、化合物５６Ｂ（４.５ｇ）を得て、それを精製することなく次の段階に直接用いた。
【０３２３】
５６Ｃ.
（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニルスルファニル）酢酸メチルエステル：
化合物５６Ｂ（１.０６２ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）に、化合物５６Ａ（１.１ｇ、３.５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２０７ｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間１１０℃に加熱した。反応液を冷却し、ＫＦ水溶液（１０％）でクエンチした。反応生成物をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出し、ＫＦ水溶液（１０％、１×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、赤褐色油として、化合物５６Ｃ（回収された出発物質とともに０.４ｇ、４７％）を得た。
LCMS m/z 285.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 9.14 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H) ppm.
【０３２４】
５６Ｄ.
（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンゼンスルフィニル）酢酸メチルエステル：
化合物５６Ｃ（０.１２ｇ、０.４２１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（０.１０４ｇ、０.４２１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、油として、化合物５６Ｄ（７６ｍｇ、収率６０％）を得た。
LCMS m/z 301.1[M + H]+.
【０３２５】
５６Ｅ.
（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンゼンスルフィニル）酢酸：
化合物５６Ｄ（７６ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（３.００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１０.６１ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、反応液をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、固形物として、化合物５６Ｅ（７２ｍｇ、収率１００％）を得た；
LCMS m/z 287.17 [M + H]+.
【０３２６】
実施例５６：
化合物５６Ｅに、４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１３２ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０.０４４ｍＬ、０.２５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、暗色油として、４−｛（Ｓ）−２−［２−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−ベンゼンスルフィニル）−アセチルアミノ］−３−フェニルプロピオニルアミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て（LCMS : m/z (M+H)+ 609.3）、それを２４時間ＤＣＭ（５ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）で直接脱保護した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（２×）、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例５６（４ｍｇ、収率２.７％）を得た。
LCMS m/z 553.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.70 - 9.86 (m, 1 H), 7.92 - 8.04 (m, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 5 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 4.72 - 4.79 (m, 1 H), 4.19 - 4.32 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 1.09分 (方法A, 2分グラジエント).
【０３２７】
実施例５７
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１１４】
2010529991.tif 000121
５７Ａ.
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.６２ｍＬ、２８.３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）および炭酸カリウム（１１.７４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁液を７２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチした。反応生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過および濃縮によって、黄色固形物として、化合物５７Ａ（９７.９ｇ、収率１００％）を得た。
LCMS m/z 219 (M+H-t-ブチル).+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 1 H), 6.68 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 1.54 (s, 9 H) ppm.
【０３２８】
５７Ｂ.
（Ｅ）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）アクリル酸：
化合物５７Ａ（７.９ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮して、固形物として、化合物５７Ｂ（６.５ｇ、１０３％）を得た。
LCMS m/z 219.1[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 67.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.50 (d, J=16.42 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), p.59 (d, J=16.42 Hz, 1 H) ppm.
【０３２９】
５７Ｃ.
［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
氷／アセトン浴中で冷却した１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０.５ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.９９６ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）に、ＰＯＣｌ3（０.３５０ｍＬ、３.７６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、希ＨＣｌ（０.１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および濃縮によって、泡として、化合物５７Ｃ（１.１ｇ、７９％）を得た。
LCMS m/z 381.3[M + H]+.
【０３３０】
５７Ｄ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニルプロピオンアミド：
化合物５７Ｃ（１.１ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。１時間後、反応液を濃縮して、茶色固形物として、化合物５７Ｄ（０.７５ｇ、収率９３％）を得た。
LCMS: m/z 281.3[M + H]+.
【０３３１】
実施例５７：化合物５７Ｂ（０.０５５ｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）、化合物５７Ｄ（０.１ｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１３２ｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.１７７ｍＬ、１.０１４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥によって、白色固形物として、実施例５７（３２ｍｇ、収率２６％）を得た。
LCMS m/z 481.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:, 8.05 - 8.12 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.68 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=13.64, 8.08 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 1.92分 (方法A, 2分グラジエント).
【０３３２】
実施例５８
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１１５】
2010529991.tif 000122
先に実施例３に記載したように、１Ｈ−インダゾール−６−アミンから、白色固形物として、実施例５８（１７ｍｇ、収率８.７％）を製造した。
LCMS m/z 513.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1 H),  8.02 (s, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 2 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H),  7.55 (d, J=8.25 Hz, 1 H),  7.22 - 7.32 (m, 4 H),  7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (d, J=15.39 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.94 Hz, 1 H),  4.83 - 4.90 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H),  3.06 (dd, J=13.47, 7.97 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.57分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３３３】
実施例５９
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−アクリルアミド
【化１１６】
2010529991.tif 000123
５９Ａ.
［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.２ｇ、１.２２６ｍｍｏｌ）に、エタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０.５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで水素化した。１時間後、反応混合物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、黄褐色固形物として、化合物５９Ａ（０.１３３ｇ、収率６４％）を得た。
LCMS m/z 134.0[M + H]+.
【０３３４】
５９Ｂ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピオンアミド：
化合物５９Ａに、ＰｙＢＯＰ（０.４１２ｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.２１０ｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０.４１４ｍＬ、２.３７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および濃縮によって、クルードの油（０.６ｇ）を得た。
LCMS m/z 381.3[M + H]+.
ＴＦＡ（３ｍＬ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）による脱保護は１時間で完了した。反応生成物を濃縮して、暗色油として、化合物５９Ｂ（０.４５ｇ）を得た。
LCMS: m/z (M+H)+ 281.2.
化合物５９Ｂを精製することなく次の段階に用いた。
【０３３５】
実施例５９：
クルードの化合物５９Ｂ（０.１５６ｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.１３９ｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.２９０ｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.４８６ｍＬ、２.７８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例５９（４９ｍｇ、収率１６.８％）を得た。
LCMS m/z 513 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.64 (dd, J=8.24, 2.20 Hz, 1 H),  7.53 (dd, J=13.74, 8.79 Hz, 2 H), 7.22 - 7.36 (m, 4 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.39 Hz, 1 H), 4.77 - 4.83 (m, 1 H), 3.20 (dd, J=13.74, 7.15 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.47, 7.97 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 4.10分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３３６】
実施例６０
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１１７】
2010529991.tif 000124
６０Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニルプロピオンアミド，ビスＴＦＡ塩：
先に実施例３に記載したものに類似する方法で、１Ｈ−インドール−６−アミンから、暗色油として、標題の化合物を製造した。
LCMS: m/z (M+H)+ 280.4.
【０３３７】
実施例６０：
化合物６０Ａ（０.１７ｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（０.１１７ｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.４１０ｍＬ、２.３４５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣ（２×）によって精製し、凍結乾燥して、オフホワイトの固形物として、実施例６０（４ｍｇ、１.９％）を得た。
LCMS m/z 512.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.69 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.45 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.59Hz,1 H), 7.33 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 3 H), 7.12 (dd, J=5.94, 2.65 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 6.68 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 2.96 (dd, J=13.52, 7.71 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.40分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３３８】
実施例６１
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸
【化１１８】
2010529991.tif 000125
６１Ａ.
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸メチルエステルＴＦＡ塩：
先に実施例５２に記載したものに類似する方法で、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボン酸メチル，ＨＣｌ（０.０８６ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.１ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）を用いて標題の化合物を製造し、続いてＴＦＡ脱保護によって、クルードの薄茶色油（０.４９ｇ）を得た。
LCMS m/z 339.4[M + H]+.
【０３３９】
６１Ｂ.
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸メチルエステル：
化合物６１Ａ（０.１７ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.０９４ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１９６ｇ、０.３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.１９７ｍＬ、１.１２７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を用いて反応液を分液し、層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣ、および溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、化合物６１Ｂ（５４ｍｇ、収率２３.４％）を得た。
LCMS m/z 571.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.50 (s, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 7.70 - 7.81 (m, J=18.14 Hz, 1 H),  7.65 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.02 - 7.38 (m, 6 H), 6.85 - 6.96 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.11 - 5.30 (m, 1 H), 4.59 - 4.73 (m, 2 H), 4.29 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 3 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.52 (m, 2 H), 2.94 - 3.17 (m, 2 H) ppm.
【０３４０】
実施例６１：
化合物６１Ｂ（１７ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（３.５６ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加の水酸化リチウム（１０ｍｇ）を加えて、反応を完了させた。１時間後、反応液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥によって、白色固形物として、実施例６１（３ｍｇ、１７.７％）を得た。
LCMS m/z 557 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=5.81, 2.27 Hz, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.25 - 7.41 (m, 1 H), 7.03 - 7.22 (m, 7 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 5.16 - 5.29 (m, 1 H), 4.53 - 4.81 (m, 2 H), 3.35 - 3.88 (m, 4 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.90分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３４１】
実施例６２
（２−｛（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−３−フェニルプロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）カルバミン酸メチルエステル
【化１１９】
2010529991.tif 000126
６２Ａ.
［２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステルＴＦＡ塩：
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（０.０５６ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.１ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０.１９６ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.１３２ｍＬ、０.７５４ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、反応液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を用いて分液した。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。黄褐色泡のクルードのアニリン（０.２６ｇ）を集めた。
LCMS m/z 396.3 [M + H]+.
クルードのアニリンに、ＤＣＭ（５.００ｍＬ）、ピリジン（２ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（０.２ｍＬ、２.５８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。茶色泡のカルバミン酸（０.２８ｇ）を集めた。
LCMS: m/z (M+H)+ 454.3.
Ｂｏｃ中間体に、ＤＣＭ（５.００ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、暗色油として、化合物６２Ａ（０.３１ｇ）を得た。
LCMS m/z 354.3[M + H]+.
【０３４２】
実施例６２：実施例６１に類似する方法で、化合物６２Ａ（０.１７ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.１２５ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例６２（８９ｍｇ、収率２９.３％）を得た。
LCMS m/z 586.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.09 - 7.32 (m, 7 H), 6.83 (s, 2 H), 5.02 - 5.17 (m, 1 H), 4.63 - 4.78 (m, 1 H), 4.38 - 4.56 (m, 1 H), 3.40 - 3.81 (m, 5 H),  2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.90分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３４３】
実施例６３
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１２０】
2010529991.tif 000127
６３Ａ.
［（Ｓ）−１−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
氷／アセトン浴中で冷却した７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０.１ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.１６４ｇ、０.６１７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）に、ＰＯＣｌ3（０.０５７ｍＬ、０.６１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、深赤色の反応液を濃縮し、ＨＣｌ（０.１Ｎ、１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および濃縮によって、黄色固形物として、化合物６３Ａ（０.１３５ｇ、５３％）を得た。
LCMS m/z 408.2.(M-H).
【０３４４】
６３Ｂ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロピオンアミド，ＴＦＡ塩：
化合物６３Ａ（０.１３ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて反応液を分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色固形物として、化合物６３Ｂ（７８ｍｇ、収率４１％）を得た。
LCMS m/z 310.3 [M + H]+.
【０３４５】
実施例６３：実施例３に類似する方法で、化合物６３Ｂ（７８ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（６３ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例６３（２６ｍｇ、１８.９％）を得た。
LCMS m/z 542.3[M + H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=9.60, 2.27 Hz, 2 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.59Hz,1 H), 7.12 - 7.20 (m, 5 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 6.99 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 2.95 (dd, J=13.64, 7.83 Hz, 1 H), 2.84 (t, J=6.69 Hz, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 1.42分 (方法A, 2分グラジエント).
【０３４６】
実施例６４
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１２１】
2010529991.tif 000128
６４Ａ.
［（Ｓ）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例３のように、７−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７５ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１２４ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、黄色油として、化合物６４Ａ（０.１８ｇ、収率９０％）を得た。
LCMS m/z 408.3[M + H]+.
【０３４７】
実施例６４：化合物６４Ａ（０.１８ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を赤色油（０.２ｇ）に濃縮し、それを、先に実施例３に記載したように（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸（０.１１３ｇ、０.４５１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例６４（３８ｍｇ、収率１５.６％）を得た。
LCMS m/z 540.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:), 11.10 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H), 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.14 - 7.26 (m, 4 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 1 H), 6.79 (d, J=3.54 Hz, 2 H), 6.42 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, J=9.09 Hz, 1 H), 2.80 - 2.93 (m, J=23.5 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 1.70分 (方法A, 2分グラジエント).
【０３４８】
実施例６５
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１２２】
2010529991.tif 000129
６５Ａ：
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３−フェニルプロピオンアミドの合成：
６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０.１５ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.２４ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して、黄色膜（０.１７ｇ、５９.４％）を得た。
LC/MS m/z 310.3 [M + H]+.
【０３４９】
実施例６５：６５Ａの生成物（９５ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリル酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（７７ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１６０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.１６１ｍＬ、０.９２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過および濃縮によって、固形物を得て、それをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いてトリチュレートして、白色固形物として、実施例６５（６１ｍｇｓ、３６.７％）を得た。
LC/MS m/z 542.4[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.52 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 5 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 2 H), 4.80 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.52, 7.96 Hz, 1 H), 2.93 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 2.57 (dd, J=8.34, 6.82 Hz, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.48分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３５０】
実施例６６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシアミド
【化１２３】
2010529991.tif 000130
６６Ａ.
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタンアミン，ＨＣｌ（４８ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４.０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（４９.０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０９７ｍＬ、０.５５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４.１３ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４２.４ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素下室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、半固形物が残り、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
LCMS m/z 471.3 [M + H]+.
【０３５１】
６６Ｂ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチル）−３−フェニルプロパンアミド：
化合物６６Ａ（８７ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（４.０ｍＬ、１６.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去すると、白色残渣が残り、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０３５２】
実施例６６：化合物６６Ｂ（６９ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３.０ｍＬ）に、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（３８.２ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.１ｍＬ、０.５７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２.８ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２８.５ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下室温で３時間撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣ（フェノメネックス、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、５ｍ カラム、０.１％ＴＦＡを含有するＣＨ3ＣＮ／H2O、１０％〜９８％ ２０分グラジエント、流速２０ｍＬ／分）によって精製した。目的の画分から溶媒を除去し、生成物を凍結乾燥器で乾燥して、白色固形物として、実施例６６（６１.５ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ、収率５９.２％）を得た。
LCMS m/z 558.3[M + H]+.   HPLC 純度 96%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.48 (s, br. 1 H), 11.33 (s, br,1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.58 (d, br, J=8.35 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=5.71 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.57, 1.98 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 5 H), 7.06 (t, J=7.25 Hz, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 4.36 - 4.66 (m, 1 H), 2.97 - 3.29 (m, 2 H), 2.88 (d, J=7.47 Hz, 2 H), 2.36 - 2.56 (m, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 6.60分 (方法C, 8分グラジエント, 4.6 x 75mmカラム).
【０３５３】
実施例６７
（Ｓ）−３−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）安息香酸
【化１２４】
2010529991.tif 000131
先に実施例５６に記載したように、白色固形物として、実施例６７を製造した。
LC/MS m/z 519.1(M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H),  7.92 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 5H), 4.66-4.70 (m, 1H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 6.84分 (方法C, 8分グラジエント, 4.6x75mmカラム).
【０３５４】
実施例６８
（Ｓ）−４−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１２５】
2010529991.tif 000132
先に実施例２８に記載したように、白色固形物として、実施例６８を製造した。
LC/MS m/z 548.2 (M+H)+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 5H), 4.63-4.67 (dd, J=8.8 Hz, J=6.36 Hz, 1H), 3.30-3.34 (m, 2H),3.75 (s, 3H),  3.09-3.12 (dd, J=13.69 Hz, J=6.36Hz, 1H), 2.98-3.02 (dd, J=13.69 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 2.53-2.56 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 7.02分 (方法C, 8分グラジエント, 4.6 x 75mmカラム).
【０３５５】
実施例６９
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−アクリルアミド
【化１２６】
2010529991.tif 000133
実施例６５に類似する方法で、白色固形物として、実施例６９（１２.２ｍｇ、８％）を製造した。
LCMS m/z 542.4[M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.58 (d, J= 8.59 Hz,1 H), 7.25 - 7.32 (m, 4 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 6.96 (dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=15.66 Hz, 1 H), 4.81 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 2.91 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 2.50 - 2.61 (m, 2 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.70分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３５６】
実施例７０
（Ｓ）−４−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）フェニルカルバミン酸メチル
【化１２７】
2010529991.tif 000134
実施例２８および実施例６８に用いた類似の手順に従って、無色固形物として、実施例７０を製造した。
HPLC 純度: > 98%.  LCMS m/z 552.4 (M+H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.45 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.01 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2,52 (t, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 4.53分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３５７】
実施例７１
（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸メチル
【化１２８】
2010529991.tif 000135
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例７１（４５ｍｇ、２８％）を製造した。
LCMS m/z 546.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz CD3OD) δ: 9.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J= 15.6Hz, 1H), 6.67 (d, J=15.7Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.68分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３５８】
実施例７２
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−モルホリノフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１２９】
2010529991.tif 000136
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例７２（３８ｍｇ、２２％）を製造した。
LCMS m/z 558.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.43 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.27(m, 6H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.90-6.81(m, 2H), 4.75(m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.90 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.271分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３５９】
実施例７３
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１３０】
2010529991.tif 000137
７３Ａ.
（Ｓ）−１−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
エタノール（７５ｍＬ）に、（Ｓ）−１−（４−シアノフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６４ｇ、４.４９ｍｍｏｌ、実施例３および７に従って製造した）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４６８ｇ、６.７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５.０ｇ、３６.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で処理した。生成物を濾過し、化合物７３Ａの泡に濃縮した。
1H  NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50-7.10 (bm, 9H), 6.70 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (bm, 2H), 1.26 (s, 9H).  LCMS m/z 399.5 [M+H]+.   分析HPLC RT: 1.43分, (方法C, 8分グラジエント).
【０３６０】
実施例７３：ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を化合物７３Ａ（０.０７ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。この固形物にＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、続いて化合物１Ｃ（０.０４ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０.０８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で勢いよく撹拌した。１時間後、反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＴＦＡ グラジエント）によって直接精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例７３（１６ｍｇ、１７％）を得た。
LCMS m/z 531.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.08 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.22-7.02 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H) ppm.   分析HPLC RT: 4.266分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６１】
実施例７４
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（４−（３−オキソモルホリノ）フェニルアミノ）フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１３１】
2010529991.tif 000138
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例７４（５ｍｇ、２.２％）を製造した。シュトラウブ(Straub)（J. Med. Chem., 2005, 48, 5900-5908）に記載される手順に従って、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを製造した。
LCMS m/z 572.5 [M+H]+.   1H NMR(400 MHz DMSO-d6) δ: 8.52 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.26-7.24 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.21-7.20 (m, 4H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.83-6.74 (q(AB), 2H), 4.71 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 1H) ppm.   分析HPLC RT: 5.261分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６２】
実施例７５
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１３２】
2010529991.tif 000139
７５Ａ.
（Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
化合物７３Ａ（０.１８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＣＤＩ（０.０７ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が部分的に完了したことが示されたので、ＮａＨ（６０％、０.１ｇ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油として、化合物７５Ａ（０.１３ｇ、６５％）を得た。
LCMS m/z 423.2 [M-H]+.
粗物質を精製することなく次の段階に直接用いた。
【０３６３】
実施例７５：実施例７３に記載した手順に従って、化合物７５Ａを標題の化合物に変換した。
LCMS m/z 557.5 [M+H]+.    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  9.80 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J =2.1Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 5H), 7.22 (d, 4H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.745分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６４】
実施例７６
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
2010529991.tif 000140
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例７６（０.１６ｍｇ、８０％）を製造した。
LCMS m/z 657.6 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.4 & 8.5Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 5H), 6.96-6.92 (t, 2H), 6.86 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.51 (bm, 2H), 3.14-2.77 (m, 4H),  1.38 (s, 9H) ppm.  分析HPLC RT: 6.576分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６５】
実施例７７
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド，ビスＴＦＡ塩
【化１３４】
2010529991.tif 000141
実施例７６をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色固形物として、目的の生成物の実施例７７（０.１１ｇ、６０％）を得た。
LCMS m/z 557.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.65(dd, J= 2.5 & 8.8Hz, 2H), 7.40(d, 2H), 7.30-7.15(m, 4H), 7.10(d, J=15.6Hz, 1H), 6.96(d, J= 8.6Hz, 2H), 6.77(d, J=15.7Hz, 1H), 4.909 (bm, 2H CD3ODについてのH2Oとの重複), 4.78(t, 1H), 3.82(bm, 2H CD3ODピークとの重複), 3.10-3.02(m, 2H) ppm.  分析HPLC RT 4.193分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６６】
実施例７８
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１３５】
2010529991.tif 000142
実施例３に記載したものに類似する方法で、市販品として入手可能な４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンから、実施例７８（１２ｍｇ、２％）を製造した。
LCMS m/z 555.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD) δ: 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.3Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.74 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 6.116分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６７】
実施例７９
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１３６】
2010529991.tif 000143
化合物７３Ａ（０.５ｇ、１.２５５ｍｍｏｌ）を、少量のＡｃ2Ｏ（０.５ｍＬ）を含有するメタノール、ＡｃＯＨ中、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を用いて、１２時間６０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、油に濃縮した。反応混合物（約７０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に再溶解し、これにＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、油に濃縮し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＢＯＰ試薬（０.１０ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、化合物１Ｃ（０.０６ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。目的の生成物に対応の純粋な画分を集め、濃縮し、凍結乾燥して、固形物として、実施例７９（２５ｍｇ、２０％）を得た。
LCMS m/z 515.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 5H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28-7.19 (m, 6H), 6.94 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.12 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 3.071分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６８】
実施例８０
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１３７】
2010529991.tif 000144
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例８０（１７ｍｇ、４％）を製造した。
LCMS m/z 525.4 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.5Hz & 8.4hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.570分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３６９】
実施例８１
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１３８】
2010529991.tif 000145
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例８１（１７ｍｇ、４％）を製造した。
LCMS m/z 505.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.02-6.98 (t, 1H), 6.82-6.73 (d(q), 2H), 4.67 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.15 (s, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 6.378分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３７０】
実施例８２
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル
【化１３９】
2010529991.tif 000146
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例８２（０.２６ｇ、８４％）を製造した。
LCMS m/z 545.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.43 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.28-724 (m, 1H), 6.91(s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.39 (t, 3H) ppm.  分析HPLC RT: 6.348分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３７１】
実施例８３
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸，ＴＦＡ塩
【化１４０】
2010529991.tif 000147
８３Ａ.
４−クロロ−２−ヨードベンズアミド：
４−クロロ−２−ヨード安息香酸（５.０ｇ、０.０１８ｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（５０ｍＬ）に、ＨＯＢＴ（２.６７ｇ、０.０１９８ｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（４.１３ｇ、０.０２１６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニア溶液（１００ｍＬ、２５％）を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物８３Ａ（４.０ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1H).  LCMS m/z 282 [M+H] +.
【０３７２】
８３Ｂ.
（４−クロロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン：
化合物８３Ａ（０.５ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を０℃に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体（０.４１ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜７０℃で還流した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、続いてＨＣｌ（１.５Ｎ）でクエンチした。メタノールを留去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物８３Ｂ（０.３ｇ）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.87 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 3.8 (d, 2H). LCMS-[M+H] + 267.7.
【０３７３】
８３Ｃ.
４−クロロ−２−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
化合物８３Ｂ（０.２５ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２.５ｍＬ）を０℃に冷却し、ｂｏｃ無水物（０.２４５１ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して、化合物８３Ｃ（０.３ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.1 (s, 2H).  LCMS m/z 367.7 [M+H] +.
【０３７４】
８３Ｄ.
（Ｅ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロフェニル）アクリル酸メチル：
化合物８３Ｃ（１２ｇ、０.０３２６ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１２０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０.７４ｇ、０.００３２ｍｏｌ）を加え、窒素で１時間パージした。トリエチルアミン（６.９ｍＬ、０.０４９ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４.４２ｍＬ、０.０４９ｍｏｌ）を加え、終夜還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。溶離液としてヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、化合物８３Ｄ（８ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.88 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.8(bs ,1H), 4.4 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).  LCMS m/z 325.6 [M +H] +.
【０３７５】
８３Ｅ.
（Ｅ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロフェニル）アクリル酸：
化合物８３Ｄ（２０ｇ、０.０６１３ｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１）撹拌混合溶液（３００ｍｌ）に、水酸化リチウム一水和物（３.０９ｇ、０.０７３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、水（２５０ｍＬ）を加えた。クエン酸を用いて溶液を酸性化し、固形生成物８３Ｅを濾過し、水で洗浄し、乾燥した（８ｇ、９４％）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.93 (d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.3 (s, 2H), 1.4 (s, 9H).  LCMS m/z 311.7 [M+H] +.
【０３７６】
実施例３に記載したものに類似する方法で、化合物１Ｃを化合物８３Ｅと置き換えることによって、実施例８３を製造した。
LCMS m/z 478.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.49 (s, 1H), 8.56 (d, J= .1Hz, 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.88 (dd, J=0.6 & 8.8Hz, 2H), 7.66 (dd, J=0.7 & 8.7Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.73 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.819 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 4.385分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３７７】
実施例８４
４−（（２Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（２−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−クロロフェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸，ＴＦＡ塩
【化１４１】
2010529991.tif 000148
実施例５２についてのエステル前駆体（０.１ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（０.２ｇ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応液を終夜５０℃で加熱した。反応液をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、油になるまで蒸発させて、それをＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮＨ4Ｃｌ（２ｇ）を加え、続いて過剰のＮａＮ3（１ｇ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間８０℃で加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。固形物を濾過し、メタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＴＦＡのグラジエント）によって直接精製した。白色固形物として、実施例８４（１０ｍｇ、１０％）を得た。
LCMS m/z 550.5 [M+H]+.    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.31-7.27 (t, 1H), 7.14 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.5Hz, 1H) 6.91-6.88 (dd, J=2.5 & 8.3Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 4H), 6.32 (d, J= 15.4Hz, 1H), 5.92 (d, J=15.5Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.26 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 2.355分 (方法C, 4分グラジエント).
【０３７８】
実施例８５
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１４２】
2010529991.tif 000149
実施例８（０.２３２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、カルバジン酸ｔ−ブチル（０.０６ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、油になるまで蒸発させて、それをＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、減圧濃縮し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（４ｍＬ）およびＣＤＩ（０.２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。目的の生成物に対応の純粋な画分を集め、凍結乾燥した。白色固形物として、実施例８５（３０ｍｇ、１２％）を得た。
LCMS m/z 557.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  9.78 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT: 5.588分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３７９】
実施例８６
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１４３】
2010529991.tif 000150
８６Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド，ビスＴＦＡ塩：
ＴＦＡ（８ｍＬ）に、実施例７（１.７ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（０.４２ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間１００℃で加熱し、冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液でクエンチした。黄色固形物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、淡黄色固形物８６Ａになるまで蒸発させた。
LCMS m/z 340.2 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 (m, 3H), 7.33-7.17 (m, 6H), 3.62 (t, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H) ppm.
【０３８０】
実施例８６：８６Ａからの生成物（０.０２８ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、化合物５５Ｅ（０.０２９ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて有機物を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。メタノール／水／ＴＦＡのグラジエントを用いた逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を直接精製した。目的の生成物に対応の純粋な画分を集め、濃縮し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例８６（２５ｍｇ、５１％）を得た。
LCMS m/z 572.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 5H), 7.44 (bs, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.78 (d(AB), 2H), 4.73 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.88 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.108分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３８１】
実施例８７
（Ｓ，Ｅ）−５−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバミン酸メチル
【化１４４】
2010529991.tif 000151
実施例８６（０.１０ｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１ｍＬ）、ピリジン（１ｍＬ）を加え、続いて３滴のクロロギ酸メチルを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、メタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（水／メソール(methol)／ＴＦＡのグラジエント）によって直接精製した。目的の生成物に対応の純粋な画分を集め、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例８７（６ｍｇ、５３％）を得た。
LCMS m/z 630.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (t, 3H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.13 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=15.5Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (m, 2H) ppm.   分析HPLC RT: 8.339分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３８２】
実施例８８
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸メチル
【化１４５】
2010529991.tif 000152
実施例３に記載した手順に従って、（Ｓ）−メチル４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸および中間体７のカップリングによって、実施例８８（６ｍｇ、２８％）を製造した。
LCMS m/z 564.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6/CDCl3) δ: 9.55 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.41 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45-7.20 (m, 8H), 7.01 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.77 (d, J= 16.0Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.10 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 7.829分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３８３】
実施例８９
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１４６】
2010529991.tif 000153
８９Ａ.
（Ｓ）−１−（１−アミノイソキノリン−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸−６−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル：
実施例３Ａに記載した手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンを（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸と置き換え、ｐ−ニトロアニリンを市販品として入手可能なビス−ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノナフタレン−１−イルカルバメートと置き換えることによって、化合物８９Ａを製造した。
LCMS m/z 641.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (d, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 4H), 4.91 (s, 2h), 4.49 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.16 (s, 18H) ppm.
【０３８４】
８９Ｂ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１（ビス−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノイソキノリン−カルバミン酸）−６−イル）−３−フェニルプロパンアミド：
化合物８９Ａ（０.６５６ｇ、１.０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、スパチュラ先端量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、反応混合物を１８時間５５ｐｓｉの水素で水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、泡として、化合物８９Ｂ（０.４８ｇ、９３％）を得た。
LCMS m/z 507.1 [M+H]+.
【０３８５】
実施例８９：実施例３に記載した手順に従って、化合物８９Ｂを標題の化合物に変換した。
LCMS m/z 539.0 [M+H]+.     1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 8.85 (bs, 1H), 8.7 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.358分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３８６】
実施例９０および実施例９１
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（４−カルボキシフェニルアミノ）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−オキソプロピル）安息香酸および（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（３−カルバモイルフェニル）−２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）安息香酸
【化１４７】
2010529991.tif 000154
９０Ａ.
（Ｓ）−３−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）安息香酸メチル：
実施例３Ａに記載された手順に従って、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアニリンを（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸と置き換え、ｐ−ニトロアニリンを４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと置き換えることによって、化合物９０Ａを製造した。
LCMS m/z 499.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97-7.93 (m, 4H), 7.51-7.29 (m, 4H), 5.10 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ppm.
【０３８７】
９０Ｂ.
（Ｓ）−３−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）安息香酸：
化合物９０Ａ（０.４３ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）からなる溶液に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ（０.１７ｇ、６.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。水層をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、目的の生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油として、化合物９０Ｂを得た。
LCMS m/z 329.1 [M-Boc]+ および 373.0 [M-t-Bu]+.   1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 (bs, 1H), 8.02-7.82 (m, 4H), 7.46-7.19 (m, 4H), 5.45 (bs, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.13 (bm, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (s, 9H) ppm.
【０３８８】
９０Ｃ.
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（３−カルバモイルフェニル）プロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：
クロロギ酸エチル（０.０２ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を、化合物９０Ｂ（０.０９ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃）ＴＨＦ溶液に加え、続いてＴＥＡ（０.２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０.２５時間撹拌冷却し、続いてアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌冷却し、３時間室温に加温した。反応液を濃縮した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、半固体状の塊になるまで蒸発させた。クルードの塊をＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、油として、目的の生成物９０Ｃ（０.１５ｇ、８２％）を得た。
LCMS m/z 328.1 [M+H]+.
クルードのＬＣＭＳによってもまた、（Ｓ）−３−（２−アミノ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）安息香酸の存在が示され、それを次のカップリング段階にそのまま用いた。
【０３８９】
実施例９０および実施例９１：実施例３に記載された手順に従って、化合物９０Ｃを化合物５５Ｅとカップリングさせることによって、標題の化合物を得て、逆相ＨＰＬＣによって分離した。
実施例９０：LCMS m/z 561.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6/CD3OD) δ: 8.64(s, 1H),  7.10(m, 2H), 7.06-7.04(d, J=8.6Hz, 1H), 6.98-6.96(d, J=7.8Hz, 1H), 6.78-6.73(m, 3H), 6.70-6.67(d, J=8.3Hz, 1H), 6.64-6.62(d, J=7.8Hz, 1H), 6.52-6.48(t, 1H), 6.16-6.12(d, J=15.7Hz, 1H), 5.92-5.88(d, J= 15.7Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 2.25(m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 5.74分 (方法C, 8分グラジエント).
実施例９１：LCMS m/z 560.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6/CD3OD) δ:  10.24 (s, 1H), 9.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.70-8.64 (m, 4H), 8.58 (dd, J =2.1 & 7.8Hz, 1H), 8.38-8.35 (m, 3H), 8.30-8.28 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.24-8.22 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.13-8.09 (t, 1H), 7.77-7.73 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.53  7.49 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 5.25分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９０】
実施例９２
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化１４８】
2010529991.tif 000155
実施例３に記載したものに類似する方法で、ｐ−ニトロアニリンを２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルと置き換えることによって、実施例９２を製造した（Synthesis, 2003, 11, 1649）。
LCMS m/z 572.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz CD3OD) δ: 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.05-8.03 (dd, J=1.6 & 8.2Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 5H), 7.00-6.96 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.68-6.64 (d, J=15.6Hz, 1H, 4.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 6.39分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９１】
実施例９３
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
【化１４９】
2010529991.tif 000156
実施例３に記載したものに類似する方法で、ｐ−ニトロアニリンを２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルと置き換えることによって、実施例９３を製造した（Synthesis, 2003, 11, 1649）。
LCMS m/z 572.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H),  8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 9H), 7.00 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.68 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 6.35分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９２】
実施例９４
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化１５０】
2010529991.tif 000157
９４Ａ.
（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル：
実施例３Ａに記載したものに類似する方法で、ｐ−ニトロアニリンを２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルと置き換えることによって、化合物９４Ａを製造した（Synthesis, 2003, 11, 1649）。
【０３９３】
実施例９４：実施例２に従って化合物９４Ａのけん化を行い、続いて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いてＢｏｃ脱保護を行い、次いで実施例５５に従って化合物５５Ｅとアミドカップリングさせることによって、実施例９４を得た。
LCMS m/z 558.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.97 (dd, J=1.6 & 9.3Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.29-7.11 (m, 5H), 6.80-6.71 (q(AB), 2H), 4.81 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.83 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT:  6.098分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９４】
実施例９５
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１５１】
2010529991.tif 000158
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例９５を製造した。
LCMS m/z 541.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1z, 1H), 7.72-7.59 (m, 6H), 7,21 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.0 1(m, 1H), 2.87 (m, 1H) ppm. 分析HPLC RT: 6.74分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９５】
実施例９６
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１５２】
2010529991.tif 000159
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例９６を製造した。
LCMS m/z 492.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.08 (bs, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.76 (d(q), 2H), 4.22 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H).  分析HPLC RT: 5.756分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９６】
実施例９７
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１５３】
2010529991.tif 000160
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例９７を製造した。
LCMS m/z 548.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.2 & 8.2Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 5.756分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９７】
実施例９８
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１５４】
2010529991.tif 000161
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例９８を製造した。
LCMS m/z 544.5 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.2 & 8.4Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.18-7.07 (m, 9H), 6.99 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.68 (d, J =16.0Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.98-2.91 (bd, 6H) ppm.  分析HPLC RT: 5.323分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９８】
実施例９９
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−チオモルホリノフェニルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１５５】
2010529991.tif 000162
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例９９を製造した。
LCMS m/z 574.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 8.54 (bd, 8.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.27-7.16 (m, 4H), 6.89-6.80 (m,, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2,68 (m, 4H) ppm. 分析HPLC RT: 5.388分 (方法C, 8分グラジエント).
【０３９９】
実施例１００
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１５６】
2010529991.tif 000163
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例１００を製造した。
LCMS m/z 491.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.78 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.23-7.20 (d, 4H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.78 (d(AB), 2H), 4.69 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.06分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４００】
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【化１５７】
2010529991.tif 000164
実施例２８に記載したものに類似する方法で、実施例１０１を製造した。
LCMS m/z 493.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.42 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.05 (bt, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.1Hz, 1H)., 7.48-7.31 (m, 2H), 7.17-7.16 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2,50 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 5.861分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０１】
実施例１０２
（Ｓ）−Ｎ１−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）テレフタルアミド
【化１５８】
2010529991.tif 000165
実施例２８に記載したものに類似する方法で、実施例１０２を製造した。
LCMS m/z 518.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.42 (s, 1H), 8.05 (bt, 1H), 8.08 (d, J= 0.8Hz, 2H), 7.82 (d, J =10.2Hz, 2H), 7.49 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 5H), 4.61 (t, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.50 (m, 2H) ppm.  分析HPLC RT: 4.825分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０２】
実施例１０３
（Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ニコチン酸メチル，ＴＦＡ塩
【化１５９】
2010529991.tif 000166
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例１０３を製造した。
LCMS m/z 532.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 11.2 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.50-8.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.25-8.22 (dd, J=2.2 & 8.5Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.89-7.88 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.29-7.11 (m, 5H), 4.85-4.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.685分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０３】
実施例１０４
（Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ニコチン酸，ＴＦＡ塩
【化１６０】
2010529991.tif 000167
実施例２について利用した手順に従って、実施例１０３（３２ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨで加水分解して、白色固形物として、実施例１０４（５ｍｇ、１５％）を得た。
LCMS m/z 518.2 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.40 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.23-8.20 (dd, J=2.2 & 7.8Hz, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.56-7.54 (dd, J=2.2 & 7.9Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 7.00-7.69 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.67-6.63 (d, J = 16.0Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.218分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０４】
実施例１０５
（Ｓ，Ｅ）−１−（４−クロロ−２−（３−（１−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化１６１】
2010529991.tif 000168
実施例３に記載したものに類似する方法で、アミドカップリング段階において化合物１Ｃを中間体５と置き換えることによって、実施例１０５を製造した。
LCMS m/z 602.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.74 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 4H), 7.07 (d, J=15.7Hz, 1h), 6.67 (d, J= 15.7Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.29 (t, 3H) ppm.  分析HPLC 保持時間 7.153分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０５】
実施例１０６
（Ｓ，Ｅ）−１−（２−（３−（１−（４−カルボキシフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１６２】
2010529991.tif 000169
実施例２に従って、実施例１０５を加水分解することによって、白色固形物として、実施例１０６（１０ｍｇ、７％）を得た。
LCMS m/z 560.0 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 5H), 6.92-6.83 (d(AB), 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H) ppm.  分析HPLC RT: 6.325分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０６】
実施例１０７
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１６３】
2010529991.tif 000170
実施例４３に記載したものに類似する方法で、実施例１０７を製造した。
LCMS:  m/z 559.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.91 - 8.06 (3 H, m), 7.64 - 7.85 (4 H, m), 7.30 (2 H, dd, J=8.46, 5.68 Hz), 7.10 (2 H, t, J=8.84 Hz), 6.72 - 6.92 (2 H, m), 4.69 - 4.80 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J=14.02, 4.93 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=13.77, 9.47 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.61分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０７】
実施例１０８
（Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１６４】
2010529991.tif 000171
実施例４３に記載したものに類似する方法で、Ｂｏｃ−ＤＬ−フェニルアラニンから開始して、実施例１０８を製造した。
LCMS:  m/z 541 [M + H]+.  1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.92 - 8.09 (m, 3 H), 7.66 - 7.82 (m, 4 H), 7.13 - 7.33 (m, 6 H), 6.71 - 6.90 (m, 2 H), 4.71 - 4.85 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=13.77, 5.18 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J=13.64, 9.35 Hz, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.53分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４０８】
実施例１０９
４−［（Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）アクリロイルアミノ］−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリルアミノ］安息香酸
【化１６５】
2010529991.tif 000172
１０９Ａ.
（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸：
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソブタン酸（１.０ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５９８ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）に、ＤＣＣ（０.７６６ｇ、３.７１ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応混合物を濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせて、ＨＣｌ（１.０Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）を加え、スラリーを水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１４時間撹拌した。スラリーをセライト（登録商標）プラグに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨですすいだ。濾液を合わせて、濃縮して、化合物１０９Ａ（１.１ｇ、８７％）を得た。
MS:  m/z 409 [M + H]+.
【０４０９】
１０９Ｂ.
４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例４８Ａに従って、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 526 [M + H]+.
【０４１０】
実施例１０９：実施例５５に記載された手順に従って、４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて化合物１０９Ｂを脱保護し、次いで化合物５５Ｅとアミドカップリングさせることによって、実施例１０９を得た。
LCMS:  m/z 602 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  10.06 (1 H, s), 9.45 (1 H, s), 7.86 - 7.94 (3 H, m), 7.55 - 7.66 (3 H, m), 7.48 - 7.53 (1 H, m), 7.10 (1 H, d, J=15.41 Hz), 6.68 (1 H, d, J=15.41 Hz), 4.91 - 5.03 (1 H, m), 3.94 (5 H, s), 2.96 - 3.09 (3 H, m), 2.85 - 2.95 (1 H, m), 2.75 - 2.82 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 4.85分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１１】
実施例１１０
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバミン酸２−メトキシエチル
【化１６６】
2010529991.tif 000173
１１０Ａ.
４−アミノベンジルカルバミン酸２−メトキシエチル：
２−メトキシエチルカルボノクロリダート（０.０７５ｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）を、４−（アミノメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１０ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.０５５ｍＬ、０.６７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１.０Ｍ、３×３ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質をＭｅＯＨに溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン溶液）を加えた。反応混合物を連続して１２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。１０分後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１１０Ａを得た。
LCMS:  m/z 325.4 [M + H]+.
【０４１２】
実施例１１０：化合物１１０ＡをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.１１９ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０.１１１ｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解することによってアミンを脱保護し、撹拌しながら４.０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン溶液）で処理した。２時間後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。１０分後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。遊離塩基をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、化合物１Ｃ（０.１１３ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.１８８ｍＬ、１.３５０ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（０.２３９ｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、反応混合物をＥｔＯＡと水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）による精製によって、凍結乾燥後、白色固形物として、実施例１１０（３２ｍｇ、１１％）を得た。
LCMS:  m/z 605 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.68 - 7.78 (3 H, m), 7.48 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.26 (4 H, d, J=4.40 Hz), 7.13 - 7.20 (3 H, m), 6.75 - 6.93 (2 H, m), 4.67 - 4.84 (1 H, m), 4.03 - 4.15 (4 H, m), 3.44 - 3.52 (2 H, m), 3.24 (3 H, s), 3.05 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=13.47, 9.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.37分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１３】
実施例１１１
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルカルバミン酸メチル
【化１６７】
2010529991.tif 000174
１１１Ａ.
４−アミノベンジルカルバミン酸メチル：
実施例１１０Ａに記載したものに類似する方法で、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 181.2 [M + H]+.
【０４１４】
実施例３に記載したものに類似する方法で、白色固形物として、実施例１１１を製造した。
LCMS:  m/z 560 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.16 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.67 - 7.78 (2 H, m), 7.63 (1 H, t, J=5.77 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.13 - 7.31 (7 H, m), 6.74 - 7.00 (2 H, m), 4.68 - 4.80 (1 H, m, J=4.95 Hz), 4.11 (2 H, d, J=6.05 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.05 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=13.47, 9.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.54分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１５】
実施例１１２
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸２−メトキシエチル
【化１６８】
2010529991.tif 000175
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例１１２を製造した。
LCMS:  m/z 560 (M + H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.09 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.66 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.66 - 7.78 (2 H, m), 7.41 - 7.49 (2 H, m), 7.30 - 7.40 (2 H, m), 7.26 (4 H, d, J=4.40 Hz), 7.14 - 7.20 (1 H, m), 6.71 - 6.97 (2 H, m), 4.62 - 4.80 (1 H, m), 4.11 - 4.36 (2 H, m), 3.50 - 3.58 (2 H, m), 3.27 (3 H, s), 3.04 (1 H, dd, J=13.74, 5.50 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz) ppm.  分析HPLC 保持時間 6.43分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１６】
実施例１１３
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イルフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１６９】
2010529991.tif 000176
実施例３について採用した手順に従って、市販品として入手可能な４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを、４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）フェニルアミンとカップリングさせることによって、実施例１１３を製造した。
MS:  m/z 606.5 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.67 - 7.79 (2 H, m), 7.43 (2 H, d, J=9.34 Hz), 7.23 - 7.29 (4 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 6.97 (2 H, d, J=9.34 Hz), 6.77 - 6.90 (2 H, m), 4.62 - 4.82 (1 H, m), 3.63 - 3.74 (4 H, m), 2.83 - 3.14 (6 H, m) ppm. 分析HPLC RT: 5.25分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１７】
実施例１１４
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ウレイドメチル）フェニルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１７０】
2010529991.tif 000177
実施例３について採用した手順に従って、市販品として入手可能な４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンのカップリングによって、実施例１１４を製造した。
LCMS:  m/z 545 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.67 - 7.78 (2 H, m), 7.47 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.25 (4 H, d, J=4.29 Hz), 7.13 - 7.22 (3 H, m), 6.76 - 6.94 (2 H, m), 6.33 (1 H, s), 5.48 (2 H, s), 4.74 (1 H, d, J=4.80 Hz), 4.10 (2 H, d, J=5.81 Hz), 3.01 - 3.15 (1 H, m), 2.84 - 2.97 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.04分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４１８】
実施例１１５
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸
【化１７１】
2010529991.tif 000178
１１５Ａ.
３−（４−ニトロフェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１−イソシアナト−４−ニトロベンゼン（０.５０ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５３４ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.８４９ｍＬ、６.０９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３０.５ｍＬ）に加えた。１５時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、１００％ ＤＣＭ）で精製して、琥珀色固形物として、化合物１１５Ａを得た。
LCMS:  m/z 311 [M + H]+.
【０４１９】
１１５Ｂ.
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）−プロパン酸，ＴＦＡ塩：
化合物１１５Ａのアセトン−Ｈ2Ｏ（５：１）溶液（１６ｍＬ）を、室温で終夜撹拌しながら、亜鉛（０.９９６ｇ、１５.２３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１.６３０ｇ、３０.５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を合わせて、水（２００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、クルードの３−（４−アミノフェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、実施例４３Ａに記載した手順に従って、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（０.８０８ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.６２９ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を加えて、化合物１１５Ｂ（０.８３８ｇ、５７％）を得た。
LCMS:  m/z 372 [M + H]+.
【０４２０】
実施例１１５：実施例５５に記載した手順に従って、化合物１１５Ｂおよび５５Ｅのアミドカップリングによって、実施例１１５を得た。
LCMS:  m/z 604 (M + H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 9.58 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.77 Hz), 7.65 - 7.78 (2 H, m), 7.41 - 7.49 (2 H, m), 7.31 - 7.39 (2 H, m), 7.25 (4 H, d, J=4.29 Hz), 7.13 - 7.22 (1 H, m), 6.72 - 6.91 (2 H, m), 4.62 - 4.82 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J=6.06 Hz), 2.99 - 3.13 (1 H, m), 2.88 (1 H, dd, J=13.64, 9.35 Hz), 2.60 (2 H, t, J=6.06 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.42分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４２１】
実施例１１６
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）ウレイド）プロピオン酸メチル
【化１７２】
2010529991.tif 000179
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１１６を製造した。
LCMS:  m/z 617 (M + H, 塩素の同位体).  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.49 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=1.77 Hz), 7.61 - 7.66 (1 H, m), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 7.23 - 7.29 (6 H, m, J=4.80 Hz), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.41 Hz), 4.73 - 4.80 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.41 - 3.50 (3 H, m), 3.10 - 3.20 (2 H, m), 2.97 - 3.06 (1 H, m), 2.55 (2 H, t, J=6.32 Hz) ppm. 分析HPLC RT: 5.46分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４２２】
実施例１１７
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸ピリジン−２−イルメチル，ＴＦＡ塩
【化１７３】
2010529991.tif 000180
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１１７を製造した。
LCMS:  m/z 624 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (1 H, s), 9.76 - 9.89 (2 H, m), 8.49 - 8.62 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.79 - 7.88 (1 H, m, J=7.70, 7.70 Hz), 7.66 - 7.77 (2 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.32 - 7.41 (3 H, m), 7.26 (4 H, d, J=4.40 Hz), 7.13 - 7.21 (1 H, m), 6.75 - 6.90 (2 H, m), 5.19 (2 H, s), 4.67 - 4.78 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.88分 (方法D, 15分グラジエント).
【０４２３】
実施例１１８
（（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバメート
【化１７４】
2010529991.tif 000181
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１１８を製造した。
LCMS:  m/z 631 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.71 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.68 - 7.76 (2 H, m), 7.43 - 7.48 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.26 (4 H, d, J=4.40 Hz), 7.14 - 7.22 (1 H, m), 6.77 - 6.90 (2 H, m), 4.67 - 4.82 (2 H, m), 4.23 - 4.31 (1 H, m), 4.11 - 4.21 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz), 2.51 - 2.60 (2 H, m), 2.20 - 2.33 (1 H, m), 1.88 - 2.02 (1 H, m), 1.44 - 1.78 (3 H, m), 0.96 - 1.30 (3 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.67分 (方法D, 15分グラジエント).
【０４２４】
実施例１１９
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）ウレイド）プロパン酸
【化１７５】
2010529991.tif 000182
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１１９を製造した。
LCMS:  m/z 604 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (1 H, s), 10.00 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=8.08 Hz), 8.46 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.67 - 7.79 (2 H, m), 7.39 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.23 - 7.32 (6 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 6.76 - 6.90 (2 H, m), 6.15 (1 H, t, J=5.94 Hz), 4.66 - 4.80 (1 H, m, J=5.05 Hz), 3.20 - 3.30 (2 H, m), 3.00 - 3.11 (1 H, m, J=5.31 Hz), 2.82 - 2.93 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.18分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４２５】
実施例１２０
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１７６】
2010529991.tif 000183
１２０Ａ.
１−（４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）尿素：
１１５Ａに類似する方法で、尿素形成剤として２−アミノメチルピリジンを用いて、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 273.3 [M + H]+.
【０４２６】
１２０Ｂ.
（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）フェニルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
１１５Ｂについて採用したものに類似する方法で、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 490 [M + H]+.
【０４２７】
実施例１２０：実施例３に記載した手順に従って、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 623 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.06 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=4.83 Hz), 8.55 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.13 (1 H, t, J=7.47 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.68 - 7.79 (2 H, m), 7.54 - 7.66 (2 H, m), 7.14 - 7.47 (9 H, m), 6.75 - 6.95 (3 H, m), 4.67 - 4.78 (1 H, m), 4.50 (2 H, d, J=4.39 Hz), 3.04 (1 H, dd, J=13.62, 4.83 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.62, 9.23 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 4.42分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４２８】
実施例１２１
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸ピリジン−４−イルメチル，ＴＦＡ塩
【化１７７】
2010529991.tif 000184
実施例１２０に記載したものに類似する方法で、実施例１２１を製造した。
LCMS:  m/z 604 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=3.95 Hz), 8.56 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.68 - 7.81 (2 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=7.91, 4.83 Hz), 7.43 - 7.50 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.14 - 7.30 (5 H, m), 6.75 - 6.91 (2 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.66 - 4.76 (1 H, m), 3.04 (1 H, dd, J=13.40, 5.05 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.62, 9.23 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 4.57分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４２９】
実施例１２２
（Ｓ，Ｅ）−４−（３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニル）ウレイド）ブタン酸メチル
【化１７８】
2010529991.tif 000185
実施例１２０に記載したものに類似する方法で、実施例１２２を製造した。
LCMS:  m/z 632 [M + H]+.   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.66 - 7.77 (2 H, m), 7.35 - 7.45 (2 H, m), 7.12 - 7.32 (7 H, m), 6.76 - 6.93 (2 H, m), 6.12 (1 H, t, J=5.93 Hz), 4.66 - 4.76 (1 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.00 - 3.14 (3 H, m), 2.88 (1 H, dd, J=13.62, 9.23 Hz), 2.32 (2 H, t, J=7.25 Hz), 1.60 - 1.74 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.63分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４３０】
実施例１２３
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸ピリジン−３−イルメチル，ＴＦＡ塩
【化１７９】
2010529991.tif 000186
実施例１１５および１２０に記載したものに類似する方法で、実施例１２３を製造した。
LCMS:  m/z 624 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=3.95 Hz), 8.56 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.92 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.68 - 7.81 (2 H, m), 7.60 (1 H, dd, J=7.91, 4.83 Hz), 7.43 - 7.50 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.14 - 7.30 (5 H, m), 6.75 - 6.91 (2 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.66 - 4.76 (1 H, m), 3.04 (1 H, dd, J=13.40, 5.05 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.62, 9.23 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 4.70分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４３１】
実施例１２４
１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化１８０】
2010529991.tif 000187
実施例１２０に記載したものに類似する方法で、実施例１２４を製造した。
LCMS:  m/z 672 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J=8.34 Hz), 8.46 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.68 - 7.77 (2 H, m), 7.32 - 7.43 (4 H, m), 7.26 (4 H, d, J=4.29 Hz), 7.13 - 7.22 (1 H, m), 6.77 - 6.93 (2 H, m), 4.66 - 4.78 (1 H, m), 4.07 (3 H, q, J=7.07 Hz), 3.85 (1 H, s), 2.83 - 3.13 (4 H, m), 1.93 (1 H, s), 1.61 (2 H, d, J=9.09 Hz), 1.43 (1 H, s), 1.18 (3 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.98分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４３２】
実施例１２５
１−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１８１】
2010529991.tif 000188
実施例２のように、実施例１２４を加水分解して、実施例１２５を得た。
LCMS:  m/z 644 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (1 H, br. s.), 10.05 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=8.35 Hz), 8.47 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.66 - 7.78 (2 H, m), 7.31 - 7.42 (4 H, m), 7.26 (4 H, d, J=3.95 Hz), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 6.77 - 6.89 (2 H, m), 4.66 - 4.77 (1 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m, J=3.08 Hz), 3.86 - 3.95 (1 H, m, J=13.18 Hz), 3.05 (1 H, dd, J=13.62, 5.27 Hz), 2.80 - 2.97 (3 H, m), 2.29 - 2.40 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (1 H, m, J=12.74 Hz), 1.34 - 1.69 (3 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.47分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４３３】
実施例１２６
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル
【化１８２】
2010529991.tif 000189
１２６Ａ.
２−フルオロ−４−ニトロフェニルカルバミン酸メチル：
メチルカルボノクロリダート（０.１２１ｇ、１.２８１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ニトロアニリン（０.２０ｇ、１.２８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２０７ｍＬ、２.５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。生じた油をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ、３×５０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１２６Ａを得た。
LCMS:  m/z 213 [M - H]-.
【０４３４】
実施例１２６.
実施例３に従って、化合物１２６Ａを標題の化合物の実施例１２６に変換した。
LCMS:  m/z 564 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.68 - 7.77 (2 H, m), 7.54 - 7.62 (1 H, m), 7.47 (1 H, t, J=8.52 Hz), 7.24 - 7.30 (4 H, m), 7.16 - 7.22 (2 H, m), 6.75 - 6.93 (2 H, m), 4.66 - 4.77 (1 H, m), 3.63 (3 H, s), 3.05 (1 H, dd, J=14.02, 5.22 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.57分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４３５】
実施例１２７
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルカルバミン酸メチル
【化１８３】
2010529991.tif 000190
１２７Ａ.
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルカルバミン酸メチル：
６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５８ｇ、２.３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０.２１７ｍＬ、２.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に加温し、２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ（０.１Ｎ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、黄色固形物（０.６５ｇ）を得て、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、黄色固形物として、化合物１２７Ａ（０.３８ｇ、７９％）を得た。
MS m/z 207.2 (M + H)+.
【０４３６】
実施例６２に記載したものに類似する方法で、実施例１２７を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.49 (1 H, d, J=1.52 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=11.50, 2.15 Hz), 7.61 - 7.70 (1 H, m), 7.51 - 7.58 (1 H, m), 7.12 - 7.24 (6 H, m), 6.99 - 7.09 (2 H, m), 6.66 - 6.79 (2 H, m), 5.16 - 5.23 (1 H, m), 4.47 - 4.62 (2 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.52 - 3.73 (1 H, m), 2.94 - 3.13 (3 H, m), 2.70 (2 H, br. s.) ppm.  LCMS m/z 586.4  [M + H]+. 分析HPLC RT: 8.90分. (方法 D).
【０４３７】
実施例１２８
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸メチル
【化１８４】
2010529991.tif 000191
実施例３に記載したものに類似する方法で、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンをＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンと置き換えることによって、実施例１２８を製造した。
LCMS m/z 546.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.40 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.25 (4H, s), 7.14-7.20 (4H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=15.66 Hz), 6.66 (1H, d, J=15.66 Hz), 4.66-4.72 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.00-3.13 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=13.52, 7.96 Hz) ppm.  分析HPLC  RT: 8.76分 (方法D).
【０４３８】
実施例１２９
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１８５】
2010529991.tif 000192
１２９Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド，ＴＦＡ塩：
酢酸エチル（１０ｍＬ）に、６−アミノイソインドリン−１−オン（１００ｍｇ、０.６７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１７９ｍｇ、０.６７５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（２０９ｍｇ、１.０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をクエン酸（１０％、１×１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色泡（０.１９２ｇ）を得た。泡をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、この溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して、茶色油として、化合物１２９Ａ（０.２９ｇ、１０５％）を得た。
LCMS m/z 296.3  [M + H]+.
【０４３９】
実施例１２９：実施例５５に記載された手順に従って、化合物１２９Ａを化合物５５Ｅとカップリングさせた。
LCMS m/z 528.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (1H, s), 9.85 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.25 Hz), 8.56 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, d, J= 2.20 Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.24, 2.20 Hz), 7.49 (1H, d, J= 8.25 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 6.77-6.97 (2H, m), 4.76 (1H, d, J= 14.29, 8.79 Hz), 4.31 (2H, s), 3.08 (1H, J=13.74, 5.50 Hz), 2.92 (1H, dd, J=13.74, 8.79 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.88分 (方法D).
【０４４０】
実施例１３０
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１８６】
2010529991.tif 000193
１３０Ａ.
６−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
トルエン（４ｍＬ）に、６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０.５ｇ、２.２３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０.４４７ｍＬ、２.６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０.９７３ｇ、１.５６２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０.６４３ｇ、６.６９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2を用いてスラリーを１０分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１０１ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間１０５℃に加熱した。続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０.２７９ｇ、４.０２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０.４３９ｇ、５.３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄褐色粉末として、化合物１３０Ａ（０.３２ｇ、９０％）を得た。
LCMS m/z 161.1  [M + H]+.
【０４４１】
実施例１３０：実施例４に用いた以下の一連の手順に従って、標題の化合物を製造した。
LCMS m/z 540 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  11.10 (1H, d, J=5.31 Hz), 10.53 (1H, s), 9.80- 9.89 (1H, m), 8.63 (1H, d, J=7.83 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.84 Hz), 7.94 (2H, dd, J=7.58, 2.02 Hz), 7.68 - 7.80 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.84, 2.02 Hz), 7.25 - 7.38 (4H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.08 - 7.17 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=6.82 Hz), 4.72 - 4.84 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=13.64, 9.35 Hz) ppm.  分析HPLC RT : 6.92分 (方法D).
【０４４２】
実施例１３１
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルチオ）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド
【化１８７】
2010529991.tif 000194
１３１Ａ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルチオ）酢酸メチル：
２−（トリメチルスタンニルチオ）酢酸メチル（Dickens et. al, Tet 1991, 47(40), 8621、３.３８ｇ、１２.５６ｍｍｏｌ）および化合物５６Ａ（３.５ｇ、１１.４２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）を１０分間脱気し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.６６０ｇ、０.５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで２４時間１０９℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＫＦ水（１０％、３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサン）によって精製して、暗褐色油として、化合物１３１Ａ（０.６５ｇ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (1H, s), 7.58-7.67 (1H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.60 (2H, s) ppm.
【０４４３】
１３１Ｂ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルチオ）酢酸：
化合物１３１Ａ（０.１１４ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）、および水（１.０００ｍＬ）に、水酸化リチウム水和物（０.０５０ｇ、１.２０１ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、反応液をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄褐色固形物として、化合物１３１Ｂ（０.１０２ｇ、９４％）を得た。
MS m/z 271.2 (M + H)+.
【０４４４】
１３１Ｃ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルチオ）酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル：
化合物１３１Ｂ（０.１０２ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０.０４３ｇ、０.３７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ）と混合し、続いてＤＩＣ（０.０５９ｍＬ、０.３７７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、白色固形物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液中に残存した目的の生成物を濃縮して、暗色油として、化合物１３１Ｃ（０.２ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
MS m/z 368.3 (M + H)+.
【０４４５】
実施例１３１：実施例５５のように、化合物１３１Ｃ（７０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）を化合物５５Ｄ（５６.２ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、黄褐色固形物として、実施例１３１（４７ｍｇ、４５％）を得た。
LCMS m/z 548.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.54 (s, 1 H), 8.56 (1H, d, J=7.15 Hz), 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.79 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.14 - 7.29 (4H, m), 7.03 (1H, d, J=9.34 Hz), 4.63 - 4.74 (1H, m), 3.65 - 3.70 (2H, s), 3.07 - 3.16 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J=13.74, 7.70 Hz) ppm.  分析HPLC RT : 6.47分 (方法D).
【０４４６】
実施例１３２
（２Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルフィニル）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド，ＴＦＡ塩，異性体Ａ：
【化１８８】
2010529991.tif 000195
１３２Ａ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルフィニル）酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.１ｍＬ）溶液に、化合物５６Ｅ（０.２ｇ、０.６９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０.０８０ｇ、０.６９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＣ（０.１０９ｍＬ、０.６９８ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、白色固形物を濾去した。濾液を暗色油（０.３ｇ）に濃縮し、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。
LCMS m/z 348   [M + H]+.
【０４４７】
実施例１３２：実施例５５に記載したように、化合物１３２Ａ（９０ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）を化合物５５Ｅ（６９.３ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、実施例１３２（２ｍｇ、１.２％）を得た。
LCMS m/z 564.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.42 (1H, s), 6.71 - 6.79 (2H, m), 6.42 - 6.54 (3H, m), 5.91 - 5.98 (4H, m), 5.82 - 5.91 (2H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 2.95 (1H, d, J=13.64 Hz), ) 2.54 (1H, d, J=13.64 Hz), 1.83 - 1.95 (1H, m), 1.65 - 1.73 (1H, m) ppm.  分析HPLC RT : 5.68分 (方法D).
【０４４８】
実施例１３３
（２Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルフィニル）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド，異性体Ｂ：
【化１８９】
2010529991.tif 000196
実施例１３２とともに、白色固形物として、実施例１３３（１ｍｇ、０.６％）を得た。
LCMS m/z 564.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.46 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=1.52 Hz), 6.72 (1H, s), 6.47 - 6.58 (3H, m), 5.96 - 6.01 (4H, m), 5.91 (1H, d, J=5.81 Hz), 5.82 (1H, d, J=9.09 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 2.93 (1H, d, J=13.64 Hz), 2.61 (1H, d, J=13.39 Hz), 1.89-1.95 (1H, m), 1.72 - 1.81 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 5.78分 (方法D).
【０４４９】
実施例１３４
（Ｓ）−４−（２−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
【化１９０】
2010529991.tif 000197
１３４Ａ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）酢酸：
化合物１３１Ｂ（０.４２ｇ、１.５５２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１.５５２ｍＬ、１.５５２ｍｍｏｌ）炭酸水素ナトリウム（１.０４３ｇ、１２.４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてオキソン（登録商標）（１.２４０ｇ、２.０１７ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。続いてさらに等量のオキソン（登録商標）およびＮａＨＣＯ3を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、冷たいメタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ＨＣｌ（６Ｎ）で酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、黄色固形物として、化合物１３４Ａ（０.４５ｇ、９６％）を得た。
MS m/z 303.3 (M + H)+.
【０４５０】
実施例１３４：実施例４に類似する方法で、化合物１３４Ａ（７０ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングさせ、ＤＣＭ／ＴＦＡで脱保護して、白色固形物として、実施例１３４（１６ｍｇ、１１.５％）を得た。
LCMS m/z 569.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.14 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=2.27 Hz), 6.51 - 6.61 (3H, m), 6.32 (1H, d, J=8.34 Hz), 6.24 (2H, d, J=8.84 Hz), 5.87 - 5.93 (4H, m), 5.79 - 5.88 (1H, m), 3.32 (1H, t, J=7.33 Hz),  2.92 - 3.10 (2H, m), 1.74 - 1.82 (1H, m), 1.64 (1H, dd, J=13.64, 8.08 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 7.09分. (方法 D).
【０４５１】
実施例１３５
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１９１】
2010529991.tif 000198
１３５Ａ.
（Ｓ）−１−オキソ−１−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
実施例４３Ａに記載したように、ＤＣＣを用いて、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸をカップリングさせて、化合物１３５Ａを得た。
MS m/z 409(M + H)+.
【０４５２】
１３５Ｂ.
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−３−フェニルプロパンアミド：
化合物１３５Ａのトルエン溶液（２０ｍＬ）に、ＤＤＱ（０.５６０ｇ、２.４６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間８０℃に加熱した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、茶色固形物（６０ｍｇ）を得て、それをＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護し、ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、茶色固形物として、化合物１３５Ｂ（４０ｍｇ、１０.５％）を得た。
MS m/z 308.4 [M + H]+.
【０４５３】
実施例１３５：実施例４に従って、化合物１３５Ｂを化合物１Ｃとカップリングさせて、実施例１３５を得た。
LCMS m/z 540  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.71 (1H, s), 10.27 (1H, s),  9.85 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.94 (2H, d, J=4.42, 2.15 Hz), 7.87 (1H, d, J=9.60 Hz), 7.67-7.80 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.84, 2.27 Hz), 7.25 - 7.33 (5H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 6.79 - 6.92 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J=9.60, 1.77 Hz), 4.67 - 4.82 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J=13.77, 5.43 Hz), 2.92 (1H, dd, J=13.64, 9.35 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.81分 (方法D).
【０４５４】
実施例１３６
（Ｓ）−４−（２−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）アセトアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
【化１９２】
2010529991.tif 000199
１３６Ａ.
５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール：
２−アミノ−５−クロロフェノール（１.９ｇ、１３.２３ｍｍｏｌ）に、オルトギ酸トリメチル（４.３９ｍＬ、３９.７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、これにアジ化ナトリウム（２.５８ｇ、３９.７ｍｍｏｌ）を加え、室温に徐々に加温した。２４時間後、反応液を３時間７５℃（油浴）に加熱した。反応液を冷却し、水でクエンチして、茶色固形物として、化合物１３６Ａ（１ｇ、３８％）を沈殿させた。
LCMS m/z 197.2  [M + H]+.
【０４５５】
１３６Ｂ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：
冷たいＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、化合物１３６Ａ（０.５ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５９５ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０.０７３ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭおよび０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、茶色固形物として、化合物１３６Ｂ（０.７３ｇ、９２％）を得た。
LCMS m/z 311.3 [M + H]+.
【０４５６】
１３６Ｃ.
２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）酢酸：
化合物１３６Ｂ（０.７３ｇ、２.３４９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、白色固形物として、化合物１３６Ｃ（０.１１９ｇ、１９.８％）を得た。
LCMS m/z 255.2 [M + H]+.
【０４５７】
１３６Ｄ.
（Ｓ）−４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：
実施例３Ａに従って、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（２.６ｇ、８.６９ｍｍｏｌ）を４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６７９ｇ、８.６９ｍｍｏｌ）とカップリングさせることによって、白色泡として、化合物１３６Ｄ（２.５ｇ、６１％）を得た。
LCMS m/z 475.5 [M + H]+.
【０４５８】
１３６Ｅ.
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：
化合物１３６Ｄのエタノール溶液（４０ｍＬ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０.２ｇ）を用いて２４時間５０ｐｓｉで水素化した。反応液をセライト（登録商標）に通して濾過して、泡として、化合物１３６Ｅ（１.４５ｇ、７６％）を得た。
LCMS m/z 341.4 [M + H]+.
【０４５９】
実施例１３６：実施例４に従って、化合物１３６Ｃおよび１３６Ｅのアミドカップリングによって、実施例１３６を得た。
LCMS m/z 521.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.77 (1H, s), 7.95 - 8.00 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.84 Hz), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.23 - 7.28 (5H, m), 7.15 - 7.24 (1H, m), 4.84 - 4.88 (1H, m), 4.79 (2H, d, J=1.52 Hz),  3.23 (1H, dd, J=13.77, 6.44 Hz), 3.04 (1H, dd, J=13.90, 8.59 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 7.38分 (方法D).
【０４６０】
実施例１３７
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化１９３】
2010529991.tif 000200
１３７Ａ.
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパンアミド：
市販品として入手可能な１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸とカップリングさせて、実施例３Ａに類似する方法で脱保護して、黄色固形物を得て、それを次の段階に直接用いた。
LCMS m/z 182.2 [M + H]+.
【０４６１】
実施例１３７：実施例４に従って、化合物１３７Ａを化合物１Ｃとカップリングさせて、実施例１３７を得た。
LCMS m/z 514 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  13.26 (1H, s), 10.97 (1H, s), 9.86 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=7.83 Hz), 8.49 (1H, dd, J=4.42, 1.64 Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.21, 1.64 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.02 Hz), 7.66 - 7.80 (2H, m), 7.24 - 7.42 (4H, m), 7.21 (1H, t, J=7.20 Hz), 7.13 (1h, dd, J=8.21, 4.42 Hz), 6.71 - 6.97 (2H, m), 4.83 - 4.99 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=13.77, 4.93 Hz), 2.99 (1H, dd, J=13.64, 9.35 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.9分 (方法D).
【０４６２】
実施例１３８
（Ｓ，Ｅ）−６−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イルカルバミン酸メチル
【化１９４】
2010529991.tif 000201
１３８Ａ.
（Ｓ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
実施例３Ａに記載した手順に従って、ｐ−ニトロアニリンを５−ニトロピリジン−２−アミンと置き換えることによって、化合物１３８Ａを製造した。
LCMS m/z 387.4 [M + H]+.
【０４６３】
１３８Ｂ.
（Ｓ）−１−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
化合物１３８Ａを、亜鉛（０.１２３ｇ、１.８８５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０.２０２ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）のアセトン／水の溶液と反応させた。３時間後、反応液を濃縮した、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
LCMS m/z 357 [M + H]+.
粗生成物を次の段階に直接用いた。
【０４６４】
１３８Ｃ.
（Ｓ）−６−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ピリジン−３−イルカルバミン酸メチル，ＨＣｌ塩：
実施例３Ｃに記載した手順に従って、化合物１３８Ｂを標題の化合物に変換し、続いて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いてＢｏｃ脱保護した。
LCMS m/z 315.4 [M + H]+.
【０４６５】
実施例１３８：実施例３に記載した手順に従って、化合物１３８Ｃを化合物１Ｃとカップリングさせて、実施例１３８を得た。
LCMS m/z 547 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.51 (1 H, s), 8.40 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.93 (2H, s), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 7.26 - 7.32 (4H, m), 7.18 - 7.25 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=15.66 Hz), 6.76 (1H, d, J=15.41 Hz), 4.93 - 4.97 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J=13.77, 6.19 Hz), 3.05 (1H, dd, J=13.64, 8.59 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 7.21分 (方法D).
【０４６６】
実施例１３９
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１９５】
2010529991.tif 000202
実施例４に記載したものに類似する方法で、市販品として入手可能なベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンから標題の化合物を製造した。
LCMS m/z 514.4  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.52 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 7.56 - 7.62 (2H, m), 7.26 - 7.40 (5H, m), 7.18 - 7.27 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=15.41 Hz), 6.79 (1H, d, J=15.41 Hz), 4.90 - 5.11 (1H, m), 3.23 - 3.32 (1H, m), 3.09 - 3.20 (1H, m) ppm.  分析HPLC RT: 8.31分 (方法D).
【０４６７】
実施例１４０
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１９６】
2010529991.tif 000203
１４０Ａ.
１Ｈ−インダゾール−３−アミン：
２−フルオロベンゾニトリル（１ｍＬ、９.０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ヒドラジン（０.８５５ｍＬ、２７.２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波中２０分間１６０℃に加熱した。
LCMS m/z 134.1(M + H)+.
溶媒を減圧留去し、残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、油として、化合物１４０Ａ（０.１ｇ、８.２％）を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０４６８】
実施例１４０：実施例４に記載した手順に従って、化合物１４０Ａを化合物１Ｃとカップリングさせた。
LCMS m/z 513  [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.53 (1 H, s),  7.99 (1H, d, J=2.27 Hz),  7.60 - 7.70 (2H, m), 7.54 - 7.62 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.07 - 7.42 (8H, m), 6.80 (1H, d, J=15.66 Hz), 4.96 - 5.09 (1H, m), 3.23 - 3.33 (1H, m), 3.06 - 3.20 (m, 1 H) ppm.  分析HPLC RT: 7.6分 (方法D).
【０４６９】
実施例１４１
（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルカルバミン酸メチル
【化１９７】
2010529991.tif 000204
１４１Ａ.
３−シアノ−４−フルオロフェニルカルバミン酸メチル：
３Ｃに記載した手順に従って、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを化合物１４１Ａに変換した。
LCMS m/z 195.3 [M + H]+.
【０４７０】
１４１Ｂ.
３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルカルバミン酸メチル：
化合物１４１Ａ（０.２９ｇ、１.４９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）／水（０.３ｍＬ）溶液に、アセトヒドロキサム酸（０.１１２ｇ、１.４９４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.２０６ｇ、１.４９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、続いてマイクロ波バイアル中２０分間１４０℃で加熱した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。
LCMS m/z 208.2(M + H)+.
粗生成物を次の段階に直接用いた。
【０４７１】
実施例１４１：先に実施例４に記載したように、化合物１４１Ｂを（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸と連続してカップリングさせ、脱保護し、化合物１Ｃとカップリングさせた。
LCMS m/z 587.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.50 (1H, s), 8.09 (1H, s),  7.97 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.60 - 7.71 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.59Hz), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz),  7.28 - 7.35 (3H, m), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=7.07 Hz), 7.10 (1H, d, J=15.66 Hz), 6.76 (1H, d, J=15.66 Hz), 4.99 - 5.06 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.24 - 3.29 (1H, m), 3.09 - 3.19 (1H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.48分. (方法 D).
【０４７２】
実施例１４２
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）プロパン−２−イル）アクリルアミド
【化１９８】
2010529991.tif 000205
実施例１４１に記載した手順に従って、化合物１４１Ｂを、市販品として入手可能な３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミンと置き換えることによって、標題の化合物を製造した。
LCMS m/z 582.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.93 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=6.82 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.08 Hz), 8.38 (1H, d, J=7.33 Hz),  7.87 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.57-7.72 (2H, m), 7.30 - 7.39 (3H, m), 7.19 - 7.24 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=7.33 Hz), 6.75 (2H, d, J=2.02 Hz), 5.08 - 5.16 (1H, m, J=2.53 Hz), 3.03 - 3.13 (1H, m, J=10.36 Hz), 2.75 - 2.91 (1H, m) ppm.  分析HPLC RT: 8.82分 (方法D).
【０４７３】
実施例１４３
（Ｓ，Ｅ）−３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルカルバミン酸メチル
【化１９９】
2010529991.tif 000206
実施例１４１に記載した一連の反応に従って、３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルから開始して、標題の化合物を製造した。
LCMS m/z 587.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.51 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=2.27 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.59, 2.27 Hz), 7.53 - 7.58 (2H, m), 7.25 - 7.36 (5H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=15.41 Hz), 6.78 (1H, d, J=15.41 Hz), 4.95 - 5.02 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.10 - 3.26 (2H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.82分 (方法D).
【０４７４】
実施例１４４
（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
【化２００】
2010529991.tif 000207
実施例３に記載した手順に従って、市販品として入手可能なメチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸から標題の化合物を製造した。
LCMS m/z 571.1 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.53 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=1.01 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.59, 2.27 Hz), 7.54 - 7.61 (2 H, m), 7.46 - 7.52 (1 H, m), 7.26 - 7.37 (4 H, m), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.81 (1 H, d, J=15.41 Hz), 4.92 - 4.96 (1 H, m), 4.03 (3 H, s), 3.26 (1 H, dd, J=13.01, 5.68 Hz), 3.06 - 3.16 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.32分 (方法D).
【０４７５】
実施例１４５
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２０１】
2010529991.tif 000208
１４５Ａ.
７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：
１４０Ａに記載した一連の反応に従って、３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを用いて化合物１４５Ａを製造した。
LCMS m/z 168.1 [M + H]+.
【０４７６】
１４５Ｂ.
（Ｓ）−１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
先に実施例３に記載したものに類似する手順に従って、明るい黄緑色固形物として、化合物１４５Ｂ（０.２７６ｍｇ、３２％）を製造した。
LCMS m/z 415.1 [M + H]+.
【０４７７】
実施例１４５：化合物１４５Ｂを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護し、次いで実施例５５に記載された手順に従って、化合物５５Ｅとアミドカップリングさせることによって、実施例１４５を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.52 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.64 - 7.70 (1 H, m), 7.52 - 7.64 (2 H, m), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.27 - 7.44 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.02 - 7.17 (2 H, m), 6.79 (1 H, d, J=15.66 Hz), 5.02 (1 H, dd, J=8.08, 6.57 Hz), 3.30 - 3.33 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J=13.77, 8.21 Hz) ppm. LCMS m/z 547.2 [M + H]+.  分析HPLC RT: 8.0分 (方法D).
【０４７８】
実施例１４６
（Ｓ）−４−（１−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）フェニルカルバミン酸メチル
【化２０２】
2010529991.tif 000209
１４６Ａ.
（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）ヒドラジニル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（０.１６ｇ、０.７１２ｍｍｏｌ）、市販品として入手可能な（Ｓ）−１−ヒドラジニル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１９９ｇ、０.７１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１４２ｇ、０.９２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１７８ｇ、０.９２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（０.３７３ｍＬ、２.１３７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭ／０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として、化合物１４６Ａ（０.２９ｇ、８４％）を得た。
LCMS m/z 486.4 [M + H]+.
【０４７９】
実施例１４６：化合物１４６Ａ（６７ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で処理し、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。上記のように、クルードを４−（メトキシカルボニルアミノ）安息香酸（２６.９ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７１.８ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例１４６（９.９ｍｇ、１２.７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.75 (1H, s), 10.45 (1H, s), 9.91 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.90 - 7.97 (1H, m), 7.81 - 7.88 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=8.84 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.59 Hz), 7.38 (d2H , J=7.07 Hz),  7.20 - 7.30 (2H, m), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 4.71 - 4.83 (1H, m, J=3.79 Hz), 3.68 (3H, s), 2.98 - 3.14 (2H, m) ppm.  LCMS m/z 563.5 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.76分 (方法D).
【０４８０】
実施例１４７
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド
【化２０３】
2010529991.tif 000210
１４７Ａ.
（Ｓ）−２−（４−シアノ−３−フルオロベンズアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチル：
４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（０.５ｇ、３.０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０.３４５ｍＬ、３.９４ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。３時間後、溶媒を除去し、該酸塩化物を減圧下に２時間置き、ＤＣＭ（８ｍＬ）に再溶解し、ピリジン（０.７３５ｍＬ、９.０８ｍｍｏｌ）の存在下で（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル ＨＣｌ（０.７１８ｇ、３.３３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。２４時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、黄褐色固形物として、化合物１４７Ａ（０.９７ｇ）を得た。
LCMS m/z 327.3 [M + H]+.
【０４８１】
１４７Ｂ.
（Ｓ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド）−３−フェニルプロパン酸：
化合物１４７Ａ（０.６５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ、１.９９ｍｍｏｌ）中で加水分解した。反応液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。粗物質を、ヒドラジン（０.５００ｍＬ、１５.９４ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、電子レンジ中２０分間１６０℃で加熱した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、化合物１４７Ｂ（０.１６ｇ、２５％）を得た。
LCMS m/z 325.4 [M + H]+.
【０４８２】
実施例１４７：先に実施例３に記載したように、化合物１４７Ｂ（０.１６ｇ、０.４９３ｍｍｏｌ）、中間体６（０.１１０ｇ、０.４９３ｍｍｏｌ）に、ＢＯＰをカップリングさせて、白色固形物として、実施例１４７（７.７ｍｇ、２.９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.42 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.65 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=2.02 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.13 - 7.24 (4H, m), 7.05 - 7.13 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J=8.72, 6.44 Hz), 3.24 - 3.30 (2H, m), 3.00 - 3.07 (1H, m), 2.86 - 2.95 (1H, m), 2.41 - 2.53 (2H, m) ppm. LCMS m/z 530.4 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.19分 (方法D).
【０４８３】
実施例１４８
（Ｓ）−４−（１−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）フェニルカルバミン酸メチル
【化２０４】
2010529991.tif 000211
１４８Ａ.
１−（４−クロロ−２−（１−エトキシビニル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール：
化合物５６Ａ（２.４８ｇ、８.０９ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（１５ｍＬ）に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.２８４ｇ、０.４０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３.０１ｍＬ、８.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間還流するまで加熱した。反応液を冷却し、濾過し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫＦ水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチル）によって精製して、暗色油として、化合物１４８Ａ（１.４８ｇ、７３％）を得た。
LCMS m/z 251.3  [M + H]+.
【０４８４】
１４８Ｂ.
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタノン：
化合物１４８Ａ（０.５２ｇ、２.０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、臭素（０.１２８ｍＬ、２.４８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチル）によって精製して、黄褐色固形物として、化合物１４８Ｂ（０.２５ｇ、４０％）を得た。
LCMS m/z 303.2 [M + H]+.
【０４８５】
１４８Ｃ.
２−アミノ−１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）エタノン：
化合物１４８Ｂ（０.３ｇ、０.９９５ｍｍｏｌ）の冷たい（氷浴）アセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ナトリウムＮ−ホルミルホルムアミド（０.０３２ｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、２４時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）で処理した。５日後、溶媒を除去し、生じた茶色の塊をＥｔ2Ｏに溶解し、濾過して、化合物１４８Ｃ（０.２３ｇ、９７％）を得た。
LCMS m/z 238.2 [M + H]+.
【０４８６】
１４８Ｄ.
（Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチル：
実施例４に従って、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル ＨＣｌ（０.３５ｇ、１.６２３ｍｍｏｌ）を、４−（メトキシカルボニルアミノ）安息香酸（０.３１７ｇ、１.６２３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、黄色固形物として、化合物１４８Ｄ（０.６２ｇ、１０７％）を得た。
LCMS m/z 357.4 [M + H]+.
【０４８７】
１４８Ｅ.
（Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸：
化合物１４８Ｄ（０.５７ｇ、１.５９９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＮａＯＨ（３.２０ｍＬ、３.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、白色泡として、化合物１４８Ｅ（０.５６ｇ、１０２％）を得た。
LCMS m/z 343.3 [M + H]+.
【０４８８】
実施例１４８：先に実施例４に記載したように、化合物１４８Ｅおよび１４８Ｃをカップリングさせて、実施例１４８を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.54 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.74 - 7.80 (1H, m), 7.63 - 7.71 (3H, m), 7.51 (2H, d, J=8.84 Hz), 7.24 - 7.30 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=8.84 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 4.42 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=13.89, 9.35 Hz) ppm.  LCMS m/z 562 [M + H]+.  分析HPLC RT: 7.36分 (方法D).
【０４８９】
実施例１４９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド
【化２０５】
2010529991.tif 000212
先に実施例１４７に記載した手順に従って、市販品として入手可能な１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸から開始して、実施例１４９を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.54 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.56 - 7.65 (2H, m), 7.38 - 7.49 (3H, m), 7.23 - 7.29 (4H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=7.83, 6.57 Hz), 3.33 - 3.38 (2H, m), 3.11 - 3.18 (1H, m), 3.02 - 3.10 (1H, m), 2.51 - 2.67 (2H, m) ppm.  LCMS m/z 515.2  [M + H]+.  分析HPLC RT: 7.71分 (方法D).
【０４９０】
実施例１５０
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド）安息香酸
【化２０６】
2010529991.tif 000213
先に実施例３および８に記載した手順によって、実施例１５０を対応のアミノ酸から製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  9.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 4H), 6.95-6.84 (q(AB), 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 2H) ppm.  LCMS:  m/z 523.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.086分 (方法C, 8分グラジエント).
【０４９１】
実施例１５１
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（７−クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化２０７】
2010529991.tif 000214
実施例１３９に記載したものに類似する方法で、実施例１５１を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.52 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.85 (1 H, dd, J=8.08, 1.01 Hz), 7.64 - 7.74 (2 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.30 - 7.39 (5 H, m), 7.20 - 7.25 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.79 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.98 - 5.06 (1 H, m), 3.27 - 3.31 (1 H, m), 3.07 - 3.16 (1 H, m) ppm.  LCMS m/z 548.2 [M + H]+.  分析HPLC RT: 9.58分 (方法D).
【０４９２】
実施例１５２
（Ｓ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオールアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
【化２０８】
2010529991.tif 000215
１５２Ａ.
３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオール酸メチル：
３−（トリブチルスタンニル）プロピオール酸メチル（８ｇ、２１.４４ｍｍｏｌ、Logue, M.,Teng, K., JOC, 1982, 47, 2549-2553）の脱気トルエン溶液（４０ｍＬ）に、化合物５６Ａ（６ｇ、１９.５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１１３ｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間９０℃に加熱し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ＫＦ水（１０％、２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭおよび０〜１００％酢酸エチルを用いた）によって精製して、黄褐色固形物として、化合物１５２Ａ（３.９ｇ、７６％）を得た。
LCMS m/z 263.2 [M + H]+.
【０４９３】
１５２Ｂ.
３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオール酸：
実施例２に従って、化合物１５２Ａ（１ｇ、３.８１ｍｍｏｌ）を加水分解して、黄褐色固形物として、化合物１５２Ｂ（０.８ｇ、８５％）を得た。
LCMS m/z 249.1 (M + H)+.
【０４９４】
実施例１５２：先に実施例３に記載したように、化合物１５２Ｂを（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド（実施例６）とカップリングさせて、実施例１５２を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.44 (1 H, s), 10.03 (1 H, s), 9.39 (1 H, d, J=8.08 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.81 - 7.94 (5 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.31 (4 H, d, J=4.29 Hz), 7.18 - 7.27 (2 H, m), 4.70 - 4.77 (1 H, m), 3.05 - 3.10 (1 H, m), 2.91 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 514.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 7.62分 (方法D).
【０４９５】
実施例１５３
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル，ＴＦＡ塩
【化２０９】
2010529991.tif 000216
１５３Ａ.
（Ｅ）−４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１３.２０ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（４.８１ｇ、１４.５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＤＢＵ（２.５９ｍＬ、１７.１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いて）によって精製して、黄色油として、化合物１５３Ａ（４.７８ｇ、８４％）を得た。
LCMS m/z 377.1 [M + H-tブチル]+.
【０４９６】
１５３Ｂ.
（Ｓ）−４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０.２１９ｇ、０.３３２ｍｍｏｌ）の存在下、化合物１５３Ａ（４.７８ｇ、１１.０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６５ｍＬ）を５０ｐｓｉで水素化し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として、化合物１５３Ｂ（５ｇ、１０４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 - 7.40 (5 H, m), 5.26 (1 H, d, J=8.08 Hz), 5.13 (2 H, s), 4.30 - 4.44 (1 H, m), 4.06 (2 H, br. s.), 3.74 (3 H, s), 2.65 (2 H, br. s.), 1.80 - 1.95 (1 H, m), 1.56 - 1.72 (3 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.18 - 1.35 (3 H, m), 1.05 (2 H, q) ppm.  LCMS m/z 379.1 [M + H-tブチル]+.
【０４９７】
１５３Ｃ.
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブタン酸：
実施例２に従って、化合物１５３Ｂ（３ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）を加水分解して、橙色固形物として、化合物１５３Ｃ（０.２９g，１００％）を得た。
LCMS m/z 421.3 [M + H]+.
【０４９８】
１５３Ｄ.
４−アミノ−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル：
実施例３Ｃに記載した手順に従うことによって、２−フルオロ−４−ニトロアニリンを化合物１５３Ｄに変換し、次いで実施例１１５Ｂに従って、亜鉛／ＮＨ4Ｃｌで還元して、化合物１５３Ｄを得た。
LCMS m/z 185.2 [M + H]+.
【０４９９】
１５３Ｅ.
（Ｓ）−４−（３−アミノ−４−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ）−４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
先に実施例３に記載した手順に従って、化合物１５３Ｃおよび１５３Ｄをカップリングさせ、続いて実施例３ＢのようにＣｂｚ基を脱保護して、化合物１５３Ｅを得た。
LCMS m/z 353.3 [M + H]+.
【０５００】
実施例１５３：実施例５５に記載した手順に従って、化合物１５３Ｅを化合物５５Ｅで処理し、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護して、実施例１５３を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.55 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.59 - 7.77 (4 H, m), 7.21 (1 H, dd, J=8.84, 1.01 Hz), 7.15 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.81 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.50 - 4.60 (1 H, m), 3.76 (3 H, s), 3.38 (2 H, d, J=1.26 Hz), 2.97 (2 H, t, J=12.63 Hz), 1.93 - 2.03 (3 H, m), 1.77 - 1.87 (1 H, m), 1.64 (1 H, ddd, J=7.20, 3.79, 3.66 Hz), 1.29 - 1.53 (4 H, m) ppm.  LCMS m/z 585.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 5.43分 (方法D).
【０５０１】
実施例１５４
（Ｓ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオールアミド）−４−（ピペリジン−４−イル）ブタンアミド）−２−フルオロフェニルカルバミン酸メチル，ＴＦＡ塩
【化２１０】
2010529991.tif 000217
先に実施例１５３に記載した手順に従って、実施例１５４を化合物１５２Ｂから製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.78 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=1.01 Hz), 7.80 - 7.86 (2 H, m), 7.73 (1 H, br. s.), 7.63 (1 H, dd, J=12.88, 2.27 Hz), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, dd, J=8.46, 5.68 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.39 - 3.45 (2 H, m), 2.94 - 3.07 (2 H, m), 1.90 - 2.03 (3 H, m), 1.74 - 1.88 (1 H, m), 1.64 (1 H, dt, J=7.14, 3.63 Hz), 1.33 - 1.49 (4 H, m) ppm.  LCMS m/z 583.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 5.58分 (方法D).
【０５０２】
実施例１５５
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロ安息香酸メチル
【化２１１】
2010529991.tif 000218
実施例３に記載したものに類似する方法で、実施例１５５を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.36 - 9.43 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.74 (1 H, t, J=8.34 Hz), 7.51 - 7.56 (1 H, m), 7.43 - 7.50 (2 H, m), 7.08 - 7.19 (6 H, m), 6.98 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.65 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.66 - 4.71 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 3.04 - 3.10 (1 H, m), 2.91 - 2.98 (1 H, m).  LCMS m/z 549.3  [M + H]+.  分析HPLC RT: 9.12分 (方法D).
【０５０３】
実施例１５６
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロ安息香酸
【化２１２】
2010529991.tif 000219
先に実施例２で用いた手順に従って、実施例１５５を加水分解して、実施例１５６を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.99 (1 H, br. s.), 10.68 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.84 (1 H, t, J=8.59 Hz), 7.70 - 7.83 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=13.39, 1.77 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.59, 1.77 Hz), 7.26 - 7.31 (4 H, m), 7.17 - 7.23 (1 H, m, J=8.75, 4.28, 4.28, 3.92 Hz), 6.84 (2 H, s), 4.64 - 4.80 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J=13.90, 5.31 Hz), 2.91 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 535.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.34分 (方法C).
【０５０４】
実施例１５７
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロベンズアミド）酢酸
【化２１３】
2010529991.tif 000220
実施例１５６（６７ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，ＨＣｌ（２１.００ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５５.４ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）並びにヒューニッヒ塩基（８８μｌ、０.５０１ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、続いてＴＦＡ脱保護によって、白色固形物として、実施例１５７（２３ｍｇ、３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.51 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.74 - 7.83 (1 H, m), 7.64 - 7.71 (2 H, m), 7.54 - 7.57 (1 H, m), 7.17 - 7.33 (6 H, m), 7.10 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.41 Hz), 4.79 - 4.86 (1 H, m), 4.12 (2 H, s), 3.17 - 3.26 (1 H, m), 3.06 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 592.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.07分 (方法C).
【０５０５】
実施例１５８
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロベンズアミド
【化２１４】
2010529991.tif 000221
実施例１５７に従って、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを塩化アンモニウムと置き換えることによって、実施例１５８を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.52 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.79 (1 H, t, J=8.59 Hz), 7.61 - 7.70 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.19 - 7.33 (6 H, m), 7.11 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.78 - 4.83 (1 H, m), 3.16 - 3.24 (1 H, m), 3.06 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 534.2 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.09分 (方法C).
【０５０６】
実施例１５９
（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化２１５】
2010529991.tif 000222
実施例１５７に従って、２−アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールと置き換えることによって、実施例１５９を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.62 - 7.69 (2 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.34 - 7.42 (1 H, m), 7.26 - 7.29 (5 H, m), 7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.10 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.77 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.82 (1 H, t, J=7.58 Hz), 4.34 - 4.57 (1 H, m), 3.67 - 3.76 (1 H, m), 3.50 - 3.60 (2 H, m), 3.36 - 3.42 (1 H, m), 3.21 (2 H, dt, J=13.71, 6.92 Hz), 3.02 - 3.09 (1 H, m), 1.90 - 2.15 (2 H, m) ppm.  LCMS m/z 604.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 5.98分 (方法C).
【０５０７】
実施例１６０
（Ｓ）−３−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオールアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルカルバミン酸メチル
【化２１６】
2010529991.tif 000223
実施例３に従って、化合物１５２Ｂおよび実施例１４１からの対応のアミンのアミドカップリングによって、実施例１６０を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.75 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.94 (1 H, t, J=1.39 Hz), 7.78 (2 H, d, J=1.26 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.27 - 7.36 (5 H, m), 7.24 (1 H, ddd, J=6.19, 3.03, 2.91 Hz), 4.97 - 5.04 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.27 (1 H, dd, J=13.64, 6.82 Hz), 3.10 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 585.3 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.54分 (方法C).
【０５０８】
実施例１６１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）プロピオールアミド
【化２１７】
2010529991.tif 000224
実施例３に従って、化合物１４５Ｂを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護し、続いて１５２Ｂとカップリングさせることによって、実施例１６１を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  9.75 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.77 (2 H, d, J=1.52 Hz), 7.62 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.31 - 7.37 (4 H, m), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.08 (1 H, t, J=7.83 Hz), 4.94 - 5.00 (1 H, m), 3.28 - 3.32 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd) ppm.  LCMS m/z 545.2 [M + H]+.  分析HPLC RT: 6.8分 (方法C).
【０５０９】
実施例１６２
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド
【化２１８】
2010529991.tif 000225
実施例６５に記載したものに類似する方法で、実施例１６２を製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.51 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2.27 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.61 - 7.70 (1H, m), 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.34, 2.02 Hz), 7.25 - 7.33 (4H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=15.66 Hz), 6.78 (1H, d, J=15.41 Hz), 4.81 - 4.85 (1H, m), 3.44 - 3.54 (2H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 2.99 - 3.09 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=6.57 Hz) ppm.  MS m/z 542.4 [M+H]+.  分析HPLC RT: 6.94分 (方法D).
【０５１０】
実施例１６３
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸エチル
【化２１９】
2010529991.tif 000226
１６３Ａ.
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸エチル：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の存在下、４.０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０.３３７ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ）で処理することによって、化合物１１５Ｂ（０.１００ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をエステル化して、化合物１６３Ａを得た。
MS:  m/z 400 [M + H]+.
【０５１１】
実施例１６３：実施例３に従って、化合物１６３Ａを化合物１Ｃとカップリングさせて、実施例１６３を得た。
LCMS:  m/z 633 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.08 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J=8.34 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.66 - 7.78 (2 H, m), 7.41 - 7.48 (2 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.23 - 7.28 (4 H, m), 7.15 - 7.21 (1 H, m), 6.75 - 6.95 (2 H, m), 4.67 - 4.77 (1 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.06 Hz), 4.08 (2 H, q, J=7.24 Hz), 3.05 (1 H, dd, J=13.64, 5.31 Hz), 2.88 (1 H, dd, J=13.77, 9.22 Hz), 2.68 (2 H, t, J=5.94 Hz), 1.18 (3 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.85分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５１２】
実施例１６４
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニル−プロパンアミド）ベンズアミド）プロパン酸
【化２２０】
2010529991.tif 000227
１６４Ａ.
（Ｓ）−３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−ベンズアミド）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−ニトロベンゾイルクロリド（０.５ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）を、β−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（０.４８９ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.４１２ｍＬ、８.０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（２６.９ｍＬ）に室温で加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それを亜鉛／ＮＨ4Ｃｌで還元した。１１５Ｂに記載したように、ＤＣＣを用いて、生じたアミンを（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸とカップリングさせて、化合物１６４Ａを得た。
LCMS:  m/z 512 [M + H]+.
【０５１３】
実施例１６４：実施例４に従って、化合物１６４ＡをＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護し、続いて化合物１Ｃとアミドカップリングさせて、実施例１６４を得た。
LCMS:  m/z 589 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 10.05 (1 H, s), 9.49 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.92 - 7.99 (1 H, m), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.56 (3 H, t, J=7.83 Hz), 7.15 - 7.30 (6 H, m), 7.08 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.71 - 6.79 (1 H, m), 4.76 - 4.83 (1 H, m), 3.60 (2 H, t, J=6.82 Hz), 3.18 (1 H, dd, J=13.52, 6.95 Hz), 3.03 (1 H, dd, J=13.77, 7.96 Hz), 2.62 (2 H, t, J=6.95 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.10分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５１４】
実施例１６５
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル
【化２２１】
2010529991.tif 000228
実施例１６５：ＴＥＡ（０.１３５ｍＬ、０.９６７ｍｍｏｌ）を、実施例８（０.１０ｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１.９３４ｍＬ）に０℃で加えた。２０分後、エチルカルボノクロリダート（０.０２１ｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、さらに２０分間撹拌し、次いでアジ化ナトリウム（０.０１５ｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）の水溶液（０.５ｍＬ）で滴下処理した。さらに１時間後、混合物をＥｔＯＡと水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。アシルアジド中間体をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で３０分間撹拌し、次いで２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノール（０.０２２ｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）によって精製した。有機物の生成画分を遊離させ、凍結乾燥して、白色固形物として、実施例１６５（３０ｍｇ、２５％）を得た。
LCMS:  m/z 628.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.10 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 9.56 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.67 - 7.77 (2 H, m), 7.41 - 7.47 (2 H, m), 7.30 - 7.39 (2 H, m), 7.24 - 7.29 (4 H, m), 7.13 - 7.23 (1 H, m), 6.76 - 6.91 (2 H, m), 4.67 - 4.77 (1 H, m), 4.44 (2 H, t, J=6.32 Hz), 3.28 (2 H, t, J=6.32 Hz), 3.04 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.83 - 2.92 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 6.06分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５１５】
実施例１６６
（（Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバメート
【化２２２】
2010529991.tif 000229
実施例１１８に記載したものに類似する方法で、実施例１６６を製造した。
LCMS:  m/z 630.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.77 Hz), 7.60 - 7.71 (2 H, m), 7.26 - 7.45 (4 H, m), 7.20 (4 H, d, J=4.29 Hz), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 6.71 - 6.84 (2 H, m), 4.62 - 4.77 (2 H, m), 4.18 - 4.26 (1 H, m), 4.07 - 4.15 (1 H, m), 2.95 - 3.04 (1 H, m), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 2.46 - 2.52 (2 H, m), 2.21 (1 H, d, J=7.33 Hz), 1.90 (1 H, s) ppm.  分析HPLC RT: 6.13分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５１６】
実施例１６７
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド）ブタン酸エチル
【化２２３】
2010529991.tif 000230
１６７Ａ.
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸エチル：
実施例３Ａに用いたものに類似する方法で、標題の化合物を製造した。
LCMS:  m/z 413.5 [M + H]+.
【０５１７】
１６７Ｂ.
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸：
ＮａＯＨ（５６.５ｍＬ、５６.５ｍｍｏｌ）を化合物１６７ＡのＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶液（２：１；１５０ｍＬ）に加え、２時間６０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機物を蒸発させて、残存する水相をＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）で酸性化した。残存する水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色固形物として、化合物１６７Ｂ（４.３ｇ、５９％）を得た。
LCMS:  m/z 385.5 [M + H]+.
【０５１８】
実施例１６７：実施例３に従って、化合物１６７Ｂを４−アミノ酪酸エチル塩酸塩とカップリングさせ、４.０Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン溶液、１０ｍＬ）でＢｏｃ基を除去した。続いて実施例３に従って、化合物１Ｃ（０.１３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、白色固形物として、実施例１６７（２８ｍｇ、１７％）を得た。
LCMS:  m/z 632.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J=8.08 Hz), 8.35 (1 H, t, J=5.56 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.67 - 7.83 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.22 - 7.30 (4 H, m), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 6.76 - 6.93 (2 H, m), 4.69 - 4.82 (1 H, m), 4.03 (2 H, q, J=7.07 Hz), 3.25 (2 H, q, J=6.65 Hz), 3.07 (1 H, dd, J=13.64, 5.31 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=13.77, 9.22 Hz), 2.33 (2 H, t, J=7.45 Hz), 1.68 - 1.83 (2 H, m), 1.16 (3 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.63分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５１９】
実施例１６８
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド）ブタン酸
【化２２４】
2010529991.tif 000231
実施例２に記載した手順に従って、実施例１６７のけん化によって、実施例１６８を製造した。
LCMS:  m/z 602.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.35 (1 H, t, J=5.68 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.68 - 7.84 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J=8.84 Hz), 7.22 - 7.34 (4 H, m), 7.13 - 7.23 (1 H, m), 6.75 - 6.92 (2 H, m), 4.70 - 4.82 (1 H, m), 3.24 (2 H, q, J=6.74 Hz), 3.04 - 3.11 (1 H, m), 2.90 (1 H, dd, J=13.77, 9.22 Hz), 2.26 (2 H, t, J=7.33 Hz), 1.65 - 1.78 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.23分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２０】
実施例１６９
（Ｓ，Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（４−（３−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アクリルアミド，ＴＦＡ塩
【化２２５】
2010529991.tif 000232
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１６９を製造した。
LCMS:  m/z 636.5 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.05 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 8.65 (2 H, s), 8.54 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.67 - 7.75 (2 H, m), 7.36 - 7.45 (4 H, m), 6.75 - 6.91 (2 H, m), 4.67 - 4.78 (1 H, m), 4.60 (2 H, s), 3.04 (1 H, dd, J=13.47, 5.22 Hz), 2.97 (3 H, s), 2.84 - 2.92 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.28分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２１】
実施例１７０
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−（３−１Ｈ−インダゾール−５−イルウレイド）フェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２２６】
2010529991.tif 000233
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、実施例１７０を製造した。
LCMS:  m/z 647.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.03 (1 H, s), 9.51 (1 H, s), 8.50 (1 H, d, J=9.34 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.60 - 7.67 (3 H, m), 7.46 - 7.58 (4 H, m), 7.17 - 7.32 (5 H, m), 7.09 (1 H, d, J=15.39 Hz), 6.78 (1 H, d, J=15.39 Hz), 4.81 (1 H, t, J=7.42 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=13.47, 6.87 Hz), 3.01 - 3.09 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 4.89分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２２】
実施例１７１
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバミン酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル
【化２２７】
2010529991.tif 000234
実施例１１５に記載したものに類似する方法で、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを市販品として入手可能な２−ヒドロキシエチルホスホン酸ジメチルと置き換えることによって、実施例１７１を製造した。
LCMS:  m/z 670.4 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.12 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.64 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J=8.35 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.67 - 7.78 (2 H, m), 7.43 - 7.50 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.26 (4 H, d, J=3.95 Hz), 7.13 - 7.21 (1 H, m), 6.66 - 6.98 (2 H, m), 4.65 - 4.78 (1 H, m), 4.13 - 4.28 (2 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 2.98 - 3.14 (3 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=13.40, 9.45 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.15分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２３】
実施例１７２
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）エチルホスホン酸
【化２２８】
2010529991.tif 000235
実施例１７１（０.２３４ｇ、０.３５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を、室温で５時間、ブロモトリメチルシラン（０.２０９ｍＬ、１.５８２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、続いて２，６−ルチジン（０.０８４ｍＬ、０.７１９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、１時間撹拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、白色固形物として、実施例１７２（３２ｍｇ、１４％）を得た。
LCMS:  m/z 640 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.59 (1 H, br. s.), 8.55 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.69 - 7.77 (2 H, m), 7.42 - 7.49 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.27 (4 H, d, J=4.40 Hz), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 6.77 - 6.91 (2 H, m), 4.68 - 4.77 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J=7.70 Hz), 3.02 - 3.11 (1 H, m), 2.89 (1 H, dd, J=13.47, 9.62 Hz), 1.92 - 2.04 (2 H, m).  分析HPLC RT: 5.83分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２４】
実施例１７３
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド）エチルホスホン酸ジエチル
【化２２９】
2010529991.tif 000236
実施例１６７に記載したものに類似する方法で、市販品として入手可能な２−アミノエチルホスホン酸ジエチルを用いて、実施例１７３を製造した。
LCMS:  m/z 682.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 - 10.47 (1 H, m), 9.84 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=8.08 Hz), 8.46 (1 H, t, J=5.56 Hz), 7.93 (1 H, d, J=1.52 Hz), 7.68 - 7.83 (4 H, m), 7.63 (2 H, d, J=8.59 Hz), 7.22 - 7.33 (4 H, m, J=3.54 Hz), 7.19 (1 H, d, J=7.83 Hz), 6.77 - 6.91 (2 H, m), 4.75 (1 H, d, J=5.05 Hz), 3.90 - 4.06 (4 H, m), 3.36 - 3.50 (2 H, m, J=15.79, 15.79 Hz), 3.07 (1 H, dd, J=13.89, 5.05 Hz), 2.83 - 2.96 (1 H, m), 1.95 - 2.12 (2 H, m), 1.22 (6 H, t, J=6.95 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.47分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２５】
実施例１７４
（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド）エチルホスホン酸
【化２３０】
2010529991.tif 000237
実施例１７２に記載したものに類似する方法で、実施例１７４を製造した。
LCMS:  m/z 681.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J=8.25 Hz), 8.41 (1 H, t, J=5.50 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.69 - 7.80 (4 H, m), 7.63 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.24 - 7.31 (4 H, m), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 6.78 - 6.90 (2 H, m), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 3.08 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz), 1.77 - 1.89 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.71分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２６】
実施例１７５
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンズアミド
【化２３１】
2010529991.tif 000238
実施例１６７に記載したものに類似する方法で、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩を３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩と置き換えることによって、実施例１７５を製造した。
LCMS:  m/z 627.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 15.93 (1 H, s), 10.39 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.44 (1 H, t, J=5.56 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.68 - 7.82 (4 H, m), 7.62 (2 H, d, J=8.84 Hz), 7.22 - 7.31 (4 H, m), 7.12 - 7.23 (1 H, m), 6.78 - 6.91 (2 H, m, J=1.26 Hz), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 3.25 - 3.31 (2 H, m), 3.07 (1 H, dd, J=13.64, 5.05 Hz), 2.85 - 2.98 (3 H, m), 1.90 - 2.00 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.95分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２７】
実施例１７６
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸メチル
【化２３２】
2010529991.tif 000239
実施例１６３に記載したものに類似する方法で、実施例１７６を製造した。
LCMS:  m/z 655 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.11 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.64 (1 H, br. s.), 8.62 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.69 - 7.81 (2 H, m), 7.35 - 7.48 (4 H, m), 6.96 - 7.11 (3 H, m), 6.77 - 6.91 (1 H, m), 4.69 - 4.80 (1 H, m), 4.28 (2 H, t, J=6.05 Hz), 3.64 (3 H, s), 3.09 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.93 (1 H, dd, J=13.74, 9.89 Hz), 2.72 (2 H, t, J=6.05 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.17分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２８】
実施例１７７
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−プロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸メチル
【化２３３】
2010529991.tif 000240
実施例１６３に記載したものに類似する方法で、実施例１７７を製造した。
LCMS:  m/z 542.3 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.01 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 9.61 (1 H, br. s.), 8.47 (1 H, d, J=7.15 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.70 - 7.79 (2 H, m), 7.45 - 7.51 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.82 - 6.97 (2 H, m), 4.50 (1 H, quin, J=7.15 Hz), 4.27 (2 H, t, J=6.05 Hz), 3.63 (3 H, s), 2.71 (2 H, t, J=6.05 Hz), 1.31 (3 H, d, J=7.15 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.45分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５２９】
実施例１７８
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）プロパンアミド）フェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸
【化２３４】
2010529991.tif 000241
実施例１６３および１６４に記載したものに類似する方法で、実施例１７８を製造した。
LCMS:  m/z 528.3 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (1 H, s), 9.85 - 9.88 (1 H, m), 9.60 (1 H, br. s.), 8.46 (1 H, d, J=7.15 Hz), 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.70 - 7.78 (2 H, m), 7.47 (2 H, d, J=9.34 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.82 - 6.94 (2 H, m), 4.45 - 4.55 (1 H, m), 4.23 (2 H, t, J=6.05 Hz), 2.60 (2 H, t, J=6.05 Hz), 1.30 (3 H, d, J=6.60 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 4.99分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３０】
実施例１７９
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルホスホン酸ジエチル
【化２３５】
2010529991.tif 000242
１７９Ａ.
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルホスホン酸ジエチル塩酸塩：
実施例４３Ａに記載した手順に従って、６−アミノイソインドリン−１−オンを４−アミノベンジルホスホン酸ジエチルと置き換え、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護することによって、化合物１７９Ａを製造した。
LCMS:  m/z 391.3 [M + H]+.
【０５３１】
実施例１７９：実施例３に記載した手順に従って、化合物１７９Ａおよび１Ｃをアミドカップリングさせて、実施例１７９を得た。
LCMS:  m/z 623.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.85 (1 H, s), 9.49 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.61 - 7.67 (1 H, m), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, d, J=8.08 Hz), 7.15 - 7.29 (7 H, m), 7.07 (1 H, d, J=15.66 Hz), 6.75 (1 H, d, J=15.66 Hz), 4.74 - 4.83 (1 H, m), 3.96 - 4.09 (4 H, m), 3.12 - 3.23 (3 H, m), 2.98 - 3.07 (1 H, m), 1.24 (6 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.73分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３２】
実施例１８０
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）ベンジルホスホン酸
【化２３６】
2010529991.tif 000243
実施例１７２に記載したものに類似する方法で、実施例１８０を実施例１７９から製造した。
LCMS:  m/z 566 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.69 - 7.78 (2 H, m), 7.44 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.23 - 7.31 (4 H, m), 7.14 - 7.23 (3 H, m), 6.79 - 6.91 (2 H, m), 4.71 - 4.79 (1 H, m), 3.06 (1 H, dd, J=13.47, 5.22 Hz), 2.84 - 2.96 (3 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 5.82分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３３】
実施例１８１
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）フェニルホスホン酸ジエチル
【化２３７】
2010529991.tif 000244
１８１Ａ.
４−アミノフェニルホスホン酸ジエチル：
（参考文献：Y. Kim et al., J. Med. Chem., 44, 2001, pp. 340 - 349）。４−ヨードフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２７７ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジエチル（０.５６７ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６１３ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２３１ｇ、０.２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン混合溶液（１０ｍＬ）を、密封バイアル（２０ｍＬ）中、窒素雰囲気(blanket of nitrogen)下、１５時間９０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）プラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、油を得た。室温で２時間撹拌しながら、４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）で処理することによってＢｏｃ基を除去した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液（２０％）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、クルードの化合物１８１Ａ（０.３６ｇ、３９％）を得た。
LCMS:  m/z 230.2 [M + H]+.
【０５３４】
実施例１８１：実施例１７９に記載した手順に従って、化合物１８１Ａを実施例１８１に変換した。
LCMS:  m/z 609.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.51 (1 H, t, J=5.49 Hz), 7.95 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.69 - 7.82 (4 H, m), 7.64 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.24 - 7.32 (4 H, m), 7.15 - 7.23 (1 H, m), 6.77 - 6.90 (2 H, m), 4.69 - 4.81 (1 H, m), 3.92 - 4.07 (4 H, m), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.03 - 3.16 (1 H, m), 2.90 (1 H, dd, J=13.40, 9.45 Hz), 1.98 - 2.11 (2 H, m), 1.22 (6 H, t, J=7.03 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.73分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３５】
実施例１８２
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニル−プロパンアミド）フェニルホスホン酸
【化２３８】
2010529991.tif 000245
実施例１７２に記載したものに類似する方法で、実施例１８２を実施例１７１から製造した。
LCMS:  m/z 553.2 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.69 - 7.78 (2 H, m), 7.56 - 7.68 (4 H, m), 7.23 - 7.34 (4 H, m), 7.15 - 7.23 (1 H, m), 6.78 - 6.93 (2 H, m), 4.71 - 4.82 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J=13.77, 5.18 Hz), 2.92 (1 H, dd, J=13.64, 9.09 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 5.62分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３６】
実施例１８３
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸エチル
【化２３９】
2010529991.tif 000246
１８３Ａ：
４−（４−アミノ−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸エチル：
トリエチルアミン（１.１３ｍＬ、８.１０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（０.５０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（０.６８ｇ、４.０５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（１.３１ｇ、２.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（３０ｍＬ）に室温で加え、１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの中に注ぎ、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）に溶解した亜鉛（０.８８ｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１.４５ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を終夜撹拌し、アセトンで希釈し、セライト（登録商標）プラグに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。生じた懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀油として、クルードの化合物１８３Ａ（０.６２０ｇ、２.３１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得て、それを精製することなく次の反応に用いた。
LCMS:  m/z 269 [M + H]+.
【０５３７】
実施例１８３.
実施例３に記載した手順に従って、化合物１８３Ａを実施例１８３に変換した。
LCMS:  m/z 649.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.55 (1 H, s), 9.84 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.12 - 8.20 (1 H, m), 7.94 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.67 - 7.78 (2 H, m), 7.54 - 7.64 (2 H, m), 7.15 - 7.35 (7 H, m), 6.74 - 7.00 (2 H, m), 4.69 - 4.80 (1 H, m), 4.04 (2 H, q, J=7.24 Hz), 3.24 (2 H, q, J=6.57 Hz), 3.03 - 3.11 (1 H, m), 2.91 (1 H, dd, J=13.52, 9.22 Hz), 2.34 (2 H, t, J=7.45 Hz), 1.75 (2 H, quin, J=7.14 Hz), 1.17 (3 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 6.73分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５３８】
実施例１８４
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル
【化２４０】
2010529991.tif 000247
１８４Ａ.
４−アミノ安息香酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル：
４−ニトロベンゾイルクロリド（０.３６ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（２ｍＬ）に、２−ヒドロキシエチルホスホン酸ジメチル（０.３０ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）、ピリジン（０.３９ｍＬ、４.８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０.０２４ｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加えた。反応液を室温に加温し、６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（１.０Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（１２ｍＬ）に再溶解し、亜鉛（０.６４ｇ、９.７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１.０４ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）でそれぞれ処理した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグに通して濾過した。濾過ケーキをアセトンですすぎ、濾液を濃縮した。生じた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１８４Ａを得た。
LCMS:  m/z 274.2 [M + H]+.
【０５３９】
実施例１８４：実施例３Ａに類似する方法で、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンおよび化合物１８４Ａをアミドカップリングさせ、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護し、実施例５５に従って最終カップリング(final coupling)させて、白色固形物として、実施例１８４（１８１ｍｇ、２９％）を得た。
LCMS:  m/z 653.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.57 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.90 - 7.96 (2 H, m), 7.69 - 7.78 (4 H, m), 6.79 - 6.89 (2 H, m), 4.73 - 4.81 (1 H, m), 4.35 - 4.46 (2 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 3.09 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz), 2.34 (2 H, dt, J=18.14, 7.15 Hz).  分析HPLC RT: 6.57分 (方法C, 8分グラジエント).
【０５４０】
実施例１８５
（Ｓ）−４−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバモイル）フェニルカルバミン酸２−メトキシエチル
【化２４１】
2010529991.tif 000248
実施例２８Ａおよび２８Ｂに記載した手順に従って、４−（メトキシカルボニル）安息香酸を４−（（２−メトキシエトキシ）カルボニルアミノ）安息香酸と置き換えることによって、実施例１８５を製造した。
LCMS:  m/z 592.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.98 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=8.34 Hz), 8.14 (1 H, t, J=5.56 Hz), 7.45 - 7.76 (7 H, m), 7.09 - 7.31 (5 H, m), 4.47 - 4.58 (1 H, m), 4.17 - 4.29 (2 H, m), 3.52 - 3.60 (2 H, m), 3.12 - 3.32 (5 H, m), 2.85 - 2.98 (2 H, m), 2.51 - 2.56 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.40分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４１】
実施例１８６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
【化２４２】
2010529991.tif 000249
実施例２８に記載したものに類似する方法で、実施例１８６を製造した。
LCMS:  m/z 543.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=8.34 Hz), 8.22 (1 H, t, J=5.68 Hz), 8.08 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.98 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.53 - 7.61 (2 H, m), 7.27 - 7.33 (2 H, m), 7.23 (2 H, t, J=7.58 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.33 Hz), 4.55 - 4.66 (1 H, m), 3.14 - 3.28 (2 H, m), 2.87 - 3.02 (2 H, m), 2.51 - 2.58 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 6.93分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４２】
実施例１８７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェネチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−カルボキシアミド
【化２４３】
2010529991.tif 000250
実施例２８に記載したものに類似する方法で、実施例１８７を製造した。
LCMS:  m/z 573.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (1 H, s), 9.77 - 9.82 (1 H, m), 8.69 (1 H, d, J=8.59 Hz), 8.63 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=8.34 Hz), 7.53 - 7.66 (4 H, m), 7.48 (1 H, d, J=1.26 Hz), 7.19 - 7.29 (4 H, m), 7.14 (1 H, t, J=7.20 Hz), 4.57 (1 H, s), 3.52 - 3.64 (2 H, m), 3.21 (2 H, d, J=25.01 Hz), 2.86 - 2.99 (2 H, m), 2.53 - 2.57 (2 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 6.13分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４３】
実施例１８８
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）プロパン酸
【化２４４】
2010529991.tif 000251
１８８Ａ.
（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
実施例３Ａに記載した手順に従って、ｐ−ニトロアニリンを３−フルオロ−４−ニトロアニリンと置き換え、続いて実施例１１５Ｂに記載したように、該ニトロ基を亜鉛／ＮＨ4Ｃｌで還元することによって、化合物１８８Ａを製造した。
LCMS:  m/z 374.3 [M + H]+.
【０５４４】
１８８Ｂ.
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロフェニル−カルバモイルオキシ）−プロパン酸：
トリホスゲン（０.１４８ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、活性炭を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１４６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液（５ｍＬ）を滴下して加え、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで化合物１８８Ａ（０.３７３ｇ、１.０００ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２４３ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮した。生じた油をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１.０Ｍ）、水、食塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物を得た。ＨＣｌのジオキサン溶液（４.０Ｍ、３.０ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）で１時間処理することによってＢｏｃ基を除去し、乾燥するまで濃縮して、化合物１８８Ｂを得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
LCMS:  m/z 390.2 [M + H]+.
【０５４５】
実施例５５に従って、化合物１８８Ｂを５５Ｅとカップリングさせることによって、実施例１８８を製造した。
LCMS:  m/z 622.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.21 (1 H, br. s.), 8.58 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.94 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.69 - 7.79 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=12.88, 2.02 Hz), 7.40 - 7.49 (1 H, m), 7.24 - 7.29 (4 H, m), 7.15 - 7.23 (2 H, m), 6.79 - 6.90 (2 H, m), 4.68 - 4.76 (1 H, m), 4.23 (2 H, t, J=6.19 Hz), 3.06 (1 H, dd, J=13.77, 5.43 Hz), 2.90 (1 H, dd, J=13.77, 9.22 Hz), 2.60 (2 H, t, J=6.06 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 7.81分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４６】
実施例１８９
（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸エチル
【化２４５】
2010529991.tif 000252
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の存在下、室温で、化合物１８８Ｂ（０.１１７ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン溶液（４.０Ｍ、３.０ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）で処理することによってエステル化し、続いて実施例５５に記載した手順に従って、該アミンおよび化合物５５Ｅのカップリングによって、白色固形物として、実施例１８９（２２ｍｇ、１１％）を製造した。
LCMS:  m/z 650.3 [M + H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ:  10.35 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.23 (1 H, br. s.), 8.59 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.70 - 7.78 (2 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=13.01, 2.15 Hz), 7.40 - 7.49 (1 H, m), 7.25 - 7.31 (4 H, m), 7.18 - 7.24 (2 H, m), 6.80 - 6.93 (2 H, m), 4.69 - 4.77 (1 H, m), 4.27 (2 H, t, J=6.06 Hz), 4.10 (2 H, q, J=7.16 Hz), 3.07 (1 H, dd, J=13.64, 5.31 Hz), 2.88 - 2.95 (1 H, m), 2.68 (2 H, t, J=6.06 Hz), 1.20 (3 H, t, J=7.07 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 8.91分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４７】
実施例１９０
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロベンズアミド）ブタン酸
【化２４６】
2010529991.tif 000253
実施例１６７／１６８および実施例５５に記載した手順に従って、実施例１９０を製造した。
LCMS: m/z 621.4 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.05 (1 H, br. s.), 10.56 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=7.83 Hz), 8.13 - 8.23 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=2.27 Hz), 7.68 - 7.79 (2 H, m), 7.55 - 7.65 (2 H, m), 7.15 - 7.34 (6 H, m), 6.73 - 6.92 (1 H, m), 4.69 - 4.80 (1 H, m), 3.20 - 3.30 (2 H, m), 3.08 (1 H, dd, J=13.77, 5.18 Hz), 2.92 (1 H, dd, J=13.64, 9.09 Hz), 2.27 (2 H, t, J=7.45 Hz), 1.73 (2 H, 五重線, J=7.14 Hz) ppm.  分析HPLC RT: 7.54分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４８】
実施例１９１
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−２−フルオロフェニルカルバミン酸２−（ジメトキシホスホリル）エチル
【化２４７】
2010529991.tif 000254
実施例１８９に記載したものに類似する方法で、実施例１９１を製造した。
LCMS:  m/z 686.3 [M + H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (1 H, s), 9.86 (1 H, s), 9.26 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 7.94 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.70 - 7.79 (2 H, m), 7.59 (1 H, dd, J=12.64, 2.20 Hz), 7.46 (1 H, t, J=8.52 Hz), 7.25 - 7.31 (4 H, m), 7.16 - 7.25 (2 H, m), 6.76 - 6.91 (2 H, m), 4.68 - 4.78 (1 H, m), 4.16 - 4.27 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 3.07 (1 H, dd, J=13.74, 4.95 Hz), 2.91 (1 H, dd, J=13.74, 9.34 Hz), 2.17 - 2.29 (1 H, m) ppm.  分析HPLC RT: 7.23分 (方法D, 15分グラジエント).
【０５４９】
実施例１９２
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド）−３−フェニルプロパンアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
【化２４８】
2010529991.tif 000255
１９２Ａ.
２−ヨード−４−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
２−ヨード−４−ニトロアニリン（２.７５ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.４５ｇ、２４.９６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０.１２７ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を室温で終夜撹拌した。試料をシリカゲルに乾燥装填し、精製し（８０ｇカラム、１００％ ＤＣＭ）、対応のＮ，Ｎ−ジＢＯＣ置換アニリンを得た。この物質を室温で１５時間、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.２０２ｍＬ、１５.６０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液をトリエチルアミン（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＨＣｌ（１.０Ｍ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。クルードの目的のモノｂｏｃ生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系）によって精製して、黄色固形物として、化合物１９２볯袼볯⺒볯醼뷯膀볯鎼볯覼苣鞾臣芀戼㹲䰊䵃㩓†⽭⁺㘳‵䵛⬠䠠㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銼볯骼戼㹲閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣骼戼㹲 袼볯覼裢ꢂ菣ꮃ钼裢隃菣ꊃ菣뾂裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣袃볯醼閼볯螽胣颼銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧醼볯銼볯袼볯⺒볯螽胣閼钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯⺓볯钼뷯膀볯銼邼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯릒详뢇뿦뚺뛦袼볯隼隼뷯겼볯ꮁ껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣鎼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯⺐볯钼볯螽胣邼閼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯⺐볯隼볯螽胣邼銼볯趽뷯辽뷯覼苣銪듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥膀迥鲿럦袐觧銂뗧鲤볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯袼볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣뒰胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯颃苣떂菣込볯ꎼ볯뚺鯩늶臣鞁臣覼臣뺲ꏨ鞁臣膀郧肏닦銂뻥龁胣늩觧ꪳ苣ꊂ苣袃菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣膀뫤鮉볯醼鞼볯隼뷯膀볯鞼閼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀뛧蒁臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯⺒볯钼뷯膀볯钼馼뷯趽뷯貽볯꺁냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯鞃菣낂臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣ꊂ苣袃菣ꞁ臣馁臣膀鳦龩觧銂鋨몙臣鮁臣芀铧颁臣议룦銂볯钽볯ꆼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀냦膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯馼볯ꊼ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁迥鲿臣ꢔ臣��胣㲂牢ਾ䍌卍›洠稯㌠㤱嬠⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯銼볯骶臣ꚁ껥붖뻤閼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馨ꇩ꺁賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍›洠稯㔠㠹㌮嬠⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠㪴ㄠ⸰〹⠠‱ⱈ猠Ⱙㄠ⸰〰⠠‱ⱈ猠Ⱙ㤠㠮‵ㄨ䠠‬⥳‬⸸㌵⠠‱ⱈ搠‬㵊⸸㔲䠠⥺‬⸷㌹ⴠ㜠㤮‵ㄨ䠠‬⥭‬⸷㤶ⴠ㜠㜮‸㌨䠠‬⥭‬⸷㔱ⴠ㜠㌮‱㤨䠠‬⥭‬⸶㠷ⴠ㘠㤮″㈨䠠‬⥭‬⸴㌷ⴠ㐠㠮′ㄨ䠠‬⥭‬⸴㜰⠠′ⱈ焠‬㵊⸷㔱䠠⥺‬⸳㜶⠠′ⱈ猠Ⱙ㌠〮‹ㄨ䠠‬摤‬㵊㌱㜮ⰴ㐠㤮‵穈Ⱙ㈠㠮‷‭⸲㘹⠠‱ⱈ洠Ⱙㄠㄮ‸㌨䠠‬ⱴ䨠㜽ㄮ‵穈 灰⹭†裥邞偈䍌删㩔㘠㘮蚈⠠雦閳ⱃ㠠裥낂菣뢂苣뎃菣⦈ਮ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼戼㹲袼볯貼볯覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㤲㤹⸱楴≦㈾㄰㔰㤲㤹⸱楴쉦゠〰㔲㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯銼볯銂臣鎂賥鞁胣钼볯₭볯ꎼ뷯込苣ꪂ苣떂菣ꞁ볯辽뷯놄뿤랭臣膀곦蒁臣龮雦设볯閼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯閼볯ꢁ苣龃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯馼볯銂ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍›洠稯㔠〷㌮嬠⁍‫嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前†㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎›ㄠ⸰㐸⠠‱ⱈ猠Ⱙ㤠㤮‹ㄨ䠠‬⥳‬⸹㔸⠠‱ⱈ猠Ⱙ㠠㔮‰ㄨ䠠‬Ɽ䨠㠽㌮‴穈Ⱙ㜠㤮‴ㄨ䠠‬Ɽ䨠㈽㈮‷穈Ⱙ㜠㘮‵‭⸷㔷⠠′ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ‵‭⸷ㄳ⠠‹ⱈ洠Ⱙ㘠㜮‸‭⸶㔹⠠′ⱈ洠Ⱙ㐠㜮″‭⸴㈸⠠‱ⱈ洠Ⱙ㌠㔮‸㈨䠠‬⥳‬⸳㘰ⴠ㌠ㄮ‴ㄨ䠠‬⥭‬⸲㈹⠠‱ⱈ猠 灰⹭†裥邞偈䍌删㩔㘠〮蚈⠠雦閳ⱃ㠠裥낂菣뢂苣뎃菣⦈ਮ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼胣醼볯隼戼㹲 醼볯閼볯⺡戼㹲袼볯貼볯覼裢銼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣뢅볯㲚牢ਾ†볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃볯钼銼볯螽胣钼볯⺑볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꦡ藩ꦡ볯鎼邼뷯膀볯鎼馼뷯趽뷯貽볯膀賥袐觧醼볯袼볯⺓볯馼뷯膀볯鎼馼뷯趽뷯貽볯膀볯꒼볯袼볯⺔볯螽胣銼볯⺕볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ냦貒觧袼볯⺒볯鎼뷯膀볯鎼馼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯뚺뛦袼볯閼뷯겼볯ꮁ諥��袁臣芀볯钼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦込ꏩꦡ냦袼볯骼볯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽臣鎖臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣늩苣릂菣ꮃ룤鎖뷤銂볯ꢼ볯袼볯馼閼뷯겼볯ꮁ껥ꦸ臣뚺꟨鞁胣릒详鞁臣貁苣뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ볯醼銼볯螽胣鎼볯⺐볯趽뷯辽뷯覼臣뒰뫦늶볯隼볯⺙볯趽볯覼苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀볯芙雩貾胣랷郥ꦉ苣ꢼ볯貽뫦늶볯醼邼볯覼臣뢅胦隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ闦麛諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣袐苣鮁臣膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯馼볯ꆼ볯钼閼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀戼㹲䰊䵃㩓†⽭⁺㤳‸䵛⬠䠠㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨蒚触蚠볯隌郥ꦉ볯馼볯ꆼ볯邼邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ뫦늶볯邼鎼볯趽볯覼苣膀臩鎽臣ꊂ菣뎃볯邼邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ鳦馁苣鮃苣벃菣뎃껧⢡桗慥潴⁮畴敢袼볯隼韃볯邼볯趽뷯覼臣궸臣꒮룦ꞁ諥袁臣芀볯꾼볯钽볯邼邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼銼볯鎽蟩覼胣ꖼ볯ꎼ볯邼邼볯钼뷯趽뷯貽胣醼銼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯⺐볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯⺔볯鎽蟩覼臣꒼볯ꚼ뫦늶볯邼鎼볯閼뷯겼볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣늩껧銂볯辽뷯蒽뷯躽궼뷯躽뷯芽뷯辽뷯讽뢼볯ꮁ뷧趁胣랷郥ꦉ苣ꦼ뷯躽뷯隽뷯鞃菣莃菣鮃菣ꂃ賦ꢁ臣龩臣誁臣ꚁ볯閼駦鎖볯邼볯銽뷯趽臣릒详鞁臣芀ꧨ首苣궼뷯꾼볯袼볯⺐볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣蚀鯧鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ볯ꆼ볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯込볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦뮔裥꺁뿦꺸臣袂臣ꚁ胣龮雦设볯馼볯鲀볯馼볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈵㤹ㄹ琮晩㸢〲〱㈵㤹ㄹ琮晩ꃂ〰㈰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼戼㹲袼볯貼볯覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼藩뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〱㈵㤹ㄹ琮晩㸢〲〱㈵㤹ㄹ琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤醼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯꒼苣醼볯ꢁ뷧趁迦袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤醼볯鞼苣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵃㩓洠稯㔠㤵ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠��ㄠ⸰㠱⠠ⱳㄠ䠠 ⸹㐸⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㘵⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮‵穈‬‱⥈㜠㤮″搨‬⁊‽⸲〲䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㠶ⴠ㜠㜮‶洨‬′⥈㜠㐮‹搨‬⁊‽⸸㔲䠠ⱺ㈠䠠 ⸷㔲ⴠ㜠㈮‹洨‬‴⥈㜠ㄮ‵‭⸷ㄲ⠠Ɑ㌠䠠 ⸶㤷ⴠ㘠㠮‹洨‬′⥈㐠㘮‸‭⸴〸⠠Ɑㄠ䠠 ⸴㔰⠠ⱱ䨠㴠㜠ㄮ‵穈‬′⥈㌠㔮‴‭⸳㌶⠠Ɑ㈠䠠 ⸳㘰⠠摤‬⁊‽㌱㜮ⰵ㔠㔮‰穈‬‱⥈㈠㠮‴‭⸲㜹⠠Ɑㄠ䠠 ⸱㤰ⴠㄠ㈮″琨‬⁊‽⸷㔱䠠ⱺ㌠䠠 灰⹭†裥邞偈䍌删㩔㌠㤮蚈⠠雦閳ⱁ㐠裥낂菣뢂苣뎃菣⦈ਮ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼戼㹲袼볯貼볯覼裢銼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼藩뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㤲㤹⸱楴≦㈾㄰㔰㤲㤹⸱楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯ꮁ뻥ꎁ臣膀껥붖뻤醼苣龮雦设볯馼볯ꢁ뷧趁迦袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀껥붖뻤醼볯颼苣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵃㩓洠稯㔠ㄳ㌮⠠⭍⥈㰮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎›㤠㌮‹猨‬‱⥈㜠㠮‶猨‬‱⥈㜠㐮‰‭⸷㤵⠠Ɑ㈠䠠 ⸷〳⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮‵穈‬′⥈㜠〮‵‭⸷㈲⠠Ɑ㜠䠠 ⸶㜹⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵㔹䠠ⱺㄠ䠠 ⸶㘶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵㔹䠠ⱺㄠ䠠 ⸴㤶⠠ⱴ䨠㴠㜠㐮′穈‬‱⥈㌠㐮‴猨‬′⥈㌠㈮‰洨‬″⥈㌠〮‷搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸳㔷‬⸶〶䠠ⱺㄠ䠠 ⸲㠸ⴠ㈠㤮‸洨‬‱⥈瀠浰‮蚈黦䢐䱐⁃呒›⸳㤹裥₆릖돦䆕‬蚈苣ꦃ苣ꢂ菣袃⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲙牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃苣龃菣覼껥꾁ꛩ뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔰㤲㤹⸱楴≦㈾㄰㔰㤲㤹⸱楴쉦゠〰㘲㰰愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯閼臣風볨鞁臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀룤鎖뷤銼臣覂껥붖뻤醼볯馼苣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊⽃卍洠稯㔠㔳㌮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰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