(57)【要約】  本発明は、種々の自己免疫疾患及び炎症性疾患又は状態の治療に有用な、グルココルチコイド受容体リガンドとしての、式Ｉ（Ｉ）の２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ又はメトキシ−４α−メチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体を対象とする。医薬組成物及び使用方法もまた含まれる。【化１】2010507663.tif 000120
2010507663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｊ：
【化１】
2010507663.tif 000092
［式中、
【化２】
2010507663.tif 000093
は、任意の二重結合であり；
Ａ及びＢは、独立して、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択され；
Ｃ、Ｄ、及びＥは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、フェニル、及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｆは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、及び−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｇは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
同一の窒素原子と結合する２個のＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし７員の単環式環を形成してもよく、当該環は、オキソで置換されていてもよく、また当該環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ｋは、０、１、又は２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
置換アリール及び置換ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び-ＣＮからなる群から独立して選択される１個ないし３個の置換基で各々置換されたアリール及びヘテロアリールを意味し；そして
Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
2010507663.tif 000094
［式中、
【化４】
2010507663.tif 000095
が、任意の二重結合であり；
Ａ及びＢが、独立して、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｃ、Ｄ、及びＥが、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｆが、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、及び-Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｇが、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ  −Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、及び-Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−からなる群から選択され、
同一の窒素原子と結合する２個のＲ基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし７員の単環式環を形成してもよく、当該環は、オキソで置換されていてもよく、また当該環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｘが、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ｋは、０、１、又は２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びヒドロキシからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
置換アリール及び置換ヘテロアリールが、それぞれ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１個ないし３個の置換基で各々置換されたアリール及びヘテロアリールを意味する］
で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｆが結合であり、任意の二重結合が存在しない、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲからなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｆが−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、任意の二重結合が存在しない、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＧがＯＨである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＦである、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
以下の群：
（１）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（３，３−ジエトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（２）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３）メチル＝１−［（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート；
（４）Ｎ−エチル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（５）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
（６）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
（７）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
（８）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
（９）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンズアミド；
（１０）Ｎ−アリル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
（１２）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（１３）Ｎ−エチル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１４）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１５）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
（１６）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
（１７）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１８）メチル＝Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニナート；
（１９）Ｎ−シクロプロピル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２０）Ｎ−エチル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２２）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ベンズアミド；
（２３）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル］ベンズアミド；
（２４）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（２５）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（２６）Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２７）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
（２８）Ｎ−アリル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２９）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
（３０）メチル＝Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニナート；
（３１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）ベンズアミド；
（３２）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（３３）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３４）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；
（３５）Ｎ−アリル−２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３６）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（３７）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３８）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３９）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
（４０）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（４１）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド；
（４２）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
（４３）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（４４）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（４５）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（４６）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（４７）（４αＳ，５Ｒ）−５−［２−（３−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（４８）Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（４９）Ｎ−［２−（エチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（５０）メチル＝Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）−Ｄ−アラニナート；
（５１）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−（２−｛２−［（２−メチルアジリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（５２）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（５３）Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（５４）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（５５）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（５６）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
（５７）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
（５８）２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
（５９）３−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
（６０）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（６１）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）プロパン−２−スルホンアミド；
（６２）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）エタンスルホンアミド；
（６３）１，１−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド；
（６４）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド；
（６５）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）エタンスルホンアミド；
（６６）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド；
（６７）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド；
（６８）Ｎ’−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（６９）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）エタンスルホンアミド；
（７０）Ｎ−［１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
（７１）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）フラン−２−スルホンアミド；
（７２）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
（７３）２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）ベンゼンスルホンアミド；
（７４）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］シクロプロパンスルホンアミド；
（７５）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］エタンスルホンアミド；
（７６）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）−１−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド；
（７７）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）メタンスルホンアミド；
（７８）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］エタンスルホンアミド；
（７９）Ｎ−［１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
（８０）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］エタンスルホンアミド；
（８１）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］エタンスルホンアミド；
（８２）（４αＳ，５Ｒ）−５−［２−（２−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（８３）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−［２−（２−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル］−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（８４）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンジル）アセトアミド；
（８５）Ｎ−エチル−２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（８６）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（８７）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（８８）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（８９）Ｎ−シクロプロピル−２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（９０）１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン；
（９１）１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン；
（９２）１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
（９３）（４αＳ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オル；
（９４）Ｎ’−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（９５）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
（９６）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
（９７）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（９８）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
（９９）Ｎ’−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（１００）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
（１０１）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
（１０２）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１０３）メチル＝（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０４）エチル＝（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０５）エチル＝（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０６）メチル＝（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０７）メチル＝（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０８）エチル＝（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）カルバメート；
（１０９）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（１１０）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（１１１）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（１１２）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（１１３）Ｎ−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−イソプロピルウレア；
（１１４）Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）ウレア；
（１１５）Ｎ−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−イソプロピルウレア；
（１１６）Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）ウレア；
（１１７）Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）ウレア；
（１１８）Ｎ−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−イソプロピルウレア；
（１１９）Ｎ−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ’−イソプロピルウレア；
（１２０）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル＝メチル＝カーボネート；
（１２１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル＝エチルカルバメート；
（１２２）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル＝イソプロピルカルバメート；
（１２３）Ｎ−エチル−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１２４）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（１２５）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１２６）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１２７）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１２８）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１２９）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１３０）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３１）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３２）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３３）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
（１３４）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
（１３５）４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリル；
（１３６）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３７）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３８）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１３９）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１４０）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（１４１）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−３−フルオロフェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１４２）（４αＳ，５Ｒ）−５−（２−｛２−［（１Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］−３−フルオロフェニル｝エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１４３）（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１４４）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアルデヒド；
（１４５）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝安息香酸；
（１４６）Ｎ−エチル−ｎ’−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルウレア；
（１４７）Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル  シクロプロパンカルボキサミド；
（１４８）エチル（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル  カルバメート；
（１４９）Ｎ−［１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］シクロプロパンスルホンアミド；
（１５０）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］シクロプロパンスルホンアミド；
（１５１）２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）エチルカルバメート；
（１５２）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１５３）エチル−２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニルカーボネート；
（１５４）２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンズアルデヒド；
（１５５）１−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）アゼチジン−３−オン；
（１５６）１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾイル）アゼチジン−３−オン；
（１５７）１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトン；
（１５８）（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール；
（１５９）５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１６０）２−｛（Ｅ）−２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］ビニル｝ベンゼンスルホンアミド；
（１６１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１６２）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−４−メチルベンゾニトリル；
（１６３）５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリル；及び
（１６４）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
から選択される請求項２記載の化合物又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項２記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含むんでなる医薬組成物。
【請求項１４】
グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態の治療を必要とする哺乳類患者において、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該患者に、請求項２記載の化合物を、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態が、組織拒絶反応、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系抑制及び調節、高コルチゾール血症、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、肥満症、メタボリック・シンドローム、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結筋性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、ウェジナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート症候群、Ｉ型反応性らい病、毛細血管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、挫瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多発性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、がん、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶及び学習増強、鬱病、中毒、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害、及び不安神経症からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態が、組織拒絶反応、クッシング症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、花粉症、アレルギー性鼻炎、喘息、臓器移植、炎症性頭皮脱毛症、乾癬、円板状エリテマトーデス、及び鬱病からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の活性化、抑制、受容体活性化作用及び拮抗作用を、選択的に調節する方法であって、哺乳類に、請求項２記載の化合物を、グルココルチコイド受容体を調節するのに有効である量で投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
哺乳動物において、グルココルチコイド受容体を、部分的に又は完全に、拮抗、抑制、受容体活性化又は調節する方法であって、哺乳類に、請求項２記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
以下の群：
（１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２）４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（３）２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１−フェニル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（４）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−フルオロベンズアミド；
（５）２−クロロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（６）５−クロロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（７）４−クロロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（８）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（９）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（１０）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−４−メチルベンズアミド；
（１１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（１２）２−クロロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１３）４−クロロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１４）４，５−ジフルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１５）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（１６）５−シアノ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１７）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−５−メチルベンズアミド；
（１８）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−メチルベンズアミド；
（１９）２，３−ジフルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２０）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２１）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−フルオロベンズアミド；
（２２）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−メチルベンズアミド；
（２３）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド；
（２４）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（２５）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−メトキシベンズアミド；
（２６）４−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボキサミド；
（２７）２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−６−メチルベンズアミド；
（２８）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２９）２−（４−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（３０）２−（２−フルオロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（３１）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（３２）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）プロパンアミド；
（３３）２−（２−クロロ−６−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（３４）２−フルオロ−２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセトアミド；
（３５）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシブタンアミド；
（３６）２−シクロプロピル−２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；及び
（３７）２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
から選択される請求項１記載の化合物又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
任意の二重結合が存在せず、
Ｆが、結合及び−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり；そして
Ｒ５がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態の治療を必要とする哺乳類患者において、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該患者に、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療するのに有効である量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
以下の群：
【化５】
2010507663.tif 000096
【化６】
2010507663.tif 000097
【化７】
2010507663.tif 000098
【化８】
2010507663.tif 000099
【化９】
2010507663.tif 000100
【化１０】
2010507663.tif 000101
【化１１】
2010507663.tif 000102
【化１２】
2010507663.tif 000103
【化１３】
2010507663.tif 000104
【化１４】
2010507663.tif 000105
【化１５】
2010507663.tif 000106
【化１６】
2010507663.tif 000107
【化１７】
2010507663.tif 000108
【化１８】
2010507663.tif 000109
【化１９】
2010507663.tif 000110
【化２０】
2010507663.tif 000111
【化２１】
2010507663.tif 000112
【化２２】
2010507663.tif 000113
【化２３】
2010507663.tif 000114
【化２４】
2010507663.tif 000115
【化２５】
2010507663.tif 000116
【化２６】
2010507663.tif 000117
【化２７】
2010507663.tif 000118
【化２８】
2010507663.tif 000119
から選択される化合物、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連のあるタンパク質の一クラスである。ステロイドホルモン受容体は、その天然リガンドが、通常、内因性ステロイド、例えば、エストラジオール、プロゲステロン、及びコルチゾールからなる、このスーパーファミリーのサブセットである。これらの受容体の人工リガンドは、ヒトの健康において重要な役割を果たし、これらの受容体の中でも、グルココルチコイド受容体は、ヒト生理学及び免疫応答の調節において欠くことのできない役割を有する。グルココルチコイド受容体と相互作用するステロイドは、強力な抗炎症剤であることがわかっているが、その他のステロイドホルモン受容体、例えば、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、及びアンドロゲン受容体との交差反応性が、問題のある付随的な薬理学につながる場合がある。
【０００２】
グルココルチコイド受容体でのトランス抑制からトランス活性化を分離することが、ステロイド療法に関連する副作用プロフィールの改善に向けたアプローチであると考えられている。ステロイドなどのＧＲモジュレーターの有益な抗炎症活性は、炎症誘発性サイトカイン、接着分子、及び酵素をコードする遺伝子のトランス抑制によって起こると考えられている。このような薬剤に付随する望ましくない副作用の多くは、恒常性内分泌機能の下流撹乱をもたらす遺伝子転写のトランス活性化又は誘導によって起こると考えられている。これらの影響を受ける代謝過程のいくつかとして、糖新生の誘導、アミノ酸分解の誘導、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎皮質系の抑制、続発性副腎抑制の誘導、電解質濃度の変化、脂質代謝の変化、増殖遅延、創傷治癒の低下及び皮膚菲薄化が挙げられる。トランス抑制及びトランス活性化と関連する、ＧＲの、弱い、部分及び全受容体活性化作用、例えば、トランス活性化に関する受容体の拮抗作用の可能性は、炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ及び喘息の治療に適用され得る。最近の総説については、（ａ）Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ；Ｃａｔｏ，Ａ．Ｃ．Ｂ．、Ｓｃｈａｃｋｅ，Ｈ．、Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｋ．編；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２．（ｂ）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａ．Ｍ．、Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、２００２；第３７巻、第１７章、１６７〜１７６頁中、Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｌｍｏｒｅ，Ｓ．Ｗ．；Ｋｙｍ、Ｐ．Ｒ．；Ｋｏｒｔ，Ｍ．Ｅ参照のこと。
【０００３】
グルココルチコイド受容体モジュレーターは、ＷＯ２００３／０６１６５１、ＷＯ２００３／０８６２９４、ＷＯ２００４／０２６２４８、ＷＯ２００４／０７５８４０、及びＷＯ２００４０９３８０５に記載されている。本発明の目的は、グルココルチコイド受容体を調節する新規化合物の発見である。本発明の別の目的は、優れたトランス活性化及びトランス抑制活性プロフィールを有する新規グルココルチコイド受容体モジュレーターの発見である。このような化合物は強力な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、副作用、有効性、毒性及び／又は代謝に関して現在のステロイド療法を上回る利点を有すると考えられている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、種々の自己免疫疾患及び炎症性疾患又は状態の治療に有用な、グルココルチコイド受容体リガンドとしての２−［１−フェニル−５−ヒドロキシ又はメトキシ−４αメチル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチルフェニル誘導体を対象とする。医薬組成物及び使用方法もまた含まれる。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2010507663.tif 000003
【０００７】
［式中、
【０００８】
【化２】
2010507663.tif 000004
【０００９】
は、任意の二重結合であり；
Ａ及びＢは、独立して、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｃ、Ｄ、及びＥは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｆは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、及び-Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｇは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、及び-Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
同一の窒素原子と結合する２個のＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし７員の単環式環を形成してもよく、当該環は、オキソで置換されていてもよく、また当該環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ｋは、０、１、又は２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びヒドロキシからなる群から選択され、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；そして
置換アリール及び置換ヘテロアリールは、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び-ＣＮからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で各々置換されたアリール及びヘテロアリールを意味する］
で示される化合物の属、又はその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００１０】
本発明は、当該属内に、Ｆが結合であり、任意の二重結合が存在しない、式Ｉの化合物の第１の亜属を包含する。
【００１１】
本発明は、当該第１の亜属内に、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲからなる群から選択される、式Ｉの化合物の一クラスを包含する。
【００１２】
また、本発明は、当該第１の亜属内に、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）である、式Ｉの化合物の一クラスを包含する。
【００１３】
また、本発明は、当該属内に、Ｆが−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、任意の二重結合が存在しない、式Ｉの化合物の第２の亜属を包含する。
【００１４】
本発明は、当該第２の亜属内に、Ｒ１及びＲ２がＨである、式Ｉの化合物の一クラスを包含する。
【００１５】
本発明は、当該第２の亜属のクラス内に、Ｇが−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘである式Ｉの化合物の一サブクラスを包含する。
【００１６】
また、本発明は、当該第２の亜属のクラス内に、ＧがＯＨである、式Ｉの化合物の一サブクラスを包含する。
【００１７】
また、本発明は、当該第２の亜属のクラス内に、Ｇが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）である式Ｉの化合物の一サブクラスを包含する。
【００１８】
本発明は、当該属内に、ＡがＦである、式Ｉの化合物の第３の亜属を包含する。
【００１９】
本発明はまた、以下に記載される実施例１〜１６４から選択される化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を包含する。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態の治療を必要とする哺乳類患者において、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該患者に、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療するのに有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。
【００２２】
この実施態様内に、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態が、組織拒絶反応、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系抑制及び調節、高コルチゾール血症、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル（Ｌｉｔｔｌｅ）症候群、肥満症、メタボリック・シンドローム、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結筋性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、ウェジナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート症候群、Ｉ型反応性らい病、毛細血管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、挫瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多発性紅斑、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、がん、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶及び学習増強、鬱病、中毒、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害、及び不安神経症からなる群から選択される、上記の方法が包含される。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の活性化、抑制、受容体活性化作用及び拮抗作用を選択的に調節する方法であって、グルココルチコイド受容体を調節するのに有効である量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。
【００２４】
本発明の例示は、以下に開示される例の化合物である。
【００２５】
定義
本発明は、別に定義されない限り、以下の定義を用いて記載される。
【００２６】
「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有するその他の基は、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子が、置換可能な位置の最大数以下のハロ原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。
【００２８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００２９】
「ハロアルケニル」とは、１個以上の水素原子が、置換可能な位置の最大数以下のハロ原子で置換されている上記で定義されるアルケニルを意味する。
【００３０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分岐又はそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例として、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式飽和炭素環式環を意味する。この用語はまた、結合点が非芳香族部分上にある、アリール基と縮合した単環式環を含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アリール」とは、炭素原子のみを含む単環式又は二環式芳香環、及び結合点が芳香族部分上にある、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したアリール基を意味する。アリールの例として、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、各環が５個ないし６個の原子である、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香環、及び結合点が芳香族部分上にある、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの例として、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクリル」とは、各々の環が、結合点が炭素又は窒素であり得る３個ないし１０個の原始を有し、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式又は二環式飽和環、及び結合点が非芳香族部分上にある、アリール又はヘテロアリール基と縮合した単環式複素環とを意味する。「ヘテロシクリル」の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合している２−若しくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）をも含む。
【００３５】
「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。
【００３６】
略語
以下の略語は示された意味を有する：
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン硫黄トリフルオリド
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミの
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
【００３７】
アルキル基略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
【００３８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉ又はＪの化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉ又はＪの化合物のすべてのこのような異性体の形を包含するものとする。
【００３９】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別に規定されない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４０】
本明細書に記載される化合物の一部は、水素の異なる結合点を含んで存在する場合があり、互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケトン及びケト−エノール互変異性体として知られるそのエノールの形であり得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式Ｉ又はＪの化合物とともに包含される。
【００４１】
式Ｉ又はＪの化合物は、例えば、適した溶媒、例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物からの、例えば分別再結晶によって鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離できる。このように得られた鏡像異性体の対は、従来手段によって、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することによって、又はキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離できる。
【００４２】
あるいは、一般式Ｉ又はＪの化合物のいずれの鏡像異性体も、光学的に純粋な出発物質又は既知立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００４３】
塩
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得る非毒性塩基又は酸、例えば、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものとして、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩がある。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩として、第一、第二、第三アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル-アミン、リシン、メチル-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、薬学的に許容され得る非毒性酸、例えば、無機及び有機酸から調製してもよい。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいものとして、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸がある。
【００４５】
用量範囲
本明細書で用いる場合、式Ｉ又はＪの化合物への言及は、薬学的に許容され得る塩をも含むものとするということは理解される。
【００４６】
式Ｉ又はＪの化合物の予防用量又は治療用量の規模は、当然、治療すべき状態の性質及び重症度に応じて、また式Ｉ及びＪの特定の化合物並びにその投与経路に応じて変わる。また、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び個々の患者の反応をはじめとする種々の因子に従って変わる。一般に、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物の体重１ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／１ｋｇの一日量。他方、場合によっては、これらの範囲の外側の投与量を使用する必要がある場合もある。
【００４７】
単回投与形を製造するために担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される製剤は、総組成物の約５〜約９５パーセントで変わり得る、適当な及び好都合な量の担体物質と配合された、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤を含み得る。投与量単位形は、一般に、約１ｍｇ〜約２ｇの有効成分、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含む。
【００４８】
医薬組成物
グルココルチコイド受容体媒介性疾患の治療には、式Ｉ及びＪの化合物を、慣用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与量単位製剤で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、又は経直腸的に投与してよい。本明細書で用いる場合、用語、非経口は、皮下、静脈内の、筋肉内の、胸骨内注射又は注入技術を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどといった温血動物の治療に加え、ヒトの治療においても有効である。
【００４９】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶液剤、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形であり得る。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製してよく、このような組成物は、薬学的に洗練された、美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアガム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、又は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、それによって、長期間にわたる持続的作用を提供するよう技術上既知の方法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。また、制御放出のための浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔｓ）を形成するよう、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号、及び同４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされてもよい。
【００５０】
経口使用用製剤はまた、有効成分が、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が、プロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノール、若しくはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン若しくはオリーブオイルなどの水混和性溶媒と混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【００５１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアガムがあり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの、脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームをも含み得る。
【００５２】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、若しくはココナッツオイル、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。美味な経口製剤を提供するために、上記のものなどの甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００５３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記ですでに記載されたものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤も存在し得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び矯味剤を含み得る。
【００５５】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してもよい。このような製剤はまた、粘滑薬、保存料及び矯味剤及び着色剤を含み得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形であり得る。懸濁液は、上記に記載されている適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用してもよい許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用してよい。さらに、滅菌硬化油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的上、合成モノ又はジグリセリドをはじめとする任意の無刺激硬化油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用物質の調製において使用される。
【００５６】
式Ｉ及びＪの化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸において融解し、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製してよい。このような物質として、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【００５７】
局所使用には、式Ｉ及びＪの化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液などを使用する、（この適用の目的上、局所適用は、マウスウォッシュ及び含嗽薬を含むものとする）。局所製剤は、通常、薬剤担体、補助溶媒、乳化剤、浸透エンハンサー、防腐剤系、及び皮膚軟化薬からなるものであり得る。
【００５８】
難溶性の本発明の化合物には、以下の製剤技術：界面活性剤／ポリマーを含む慣用の固体、固体分散（噴霧乾燥させた、又はホットメルト押し出し）、液体充填カプセル剤又はナノ粉砕製剤が採用されてもよい。このような技術は、当技術分野では公知である。
【００５９】
有用性
式Ｉ及びＪの化合物の、グルココルチコイド受容体を調節する能力によって、それらが、種々の炎症性及び自己免疫性疾患及び状態の進行を、治療し、予防し、又は逆転させるのに有用となる。したがって、本発明の化合物は、以下の疾患又は状態：炎症、組織拒絶反応、自己免疫、種々の悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系抑制及び調節、高コルチゾール血症、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル（Ｌｉｔｔｌｅ）症候群、高血圧症、心不整脈、肥満症及びメタボリック・シンドロームを治療し、予防し、又は寛解させるのに有用である。
【００６０】
本発明の化合物はまた、全身性炎症、例えば、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、ウェジナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、ストレス及び衝動に関連した尿失禁、加齢に関連した筋肉減少症、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、移植された臓器の拒絶、臓器移植拒絶の予防、肝炎、及び肝硬変を含む病状の進行を、治療し、予防し、又は逆転させるのに有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、種々の局所疾患、例えば、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート症候群、Ｉ型反応性らい病、毛細血管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、挫瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多発性紅斑、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、新生物；精神疾患、統合失調症、双極性障害、精神病性大鬱病、外傷後症候群における視床下部−下垂体−副腎皮質系調節不全の進行を治療し、予防し、又は逆転させるのに有用である。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、及びがんと関連する病状、例えば、それだけには限らないが、カポジ肉腫、免疫系活性化及び調節、炎症反応の脱感作、ＩＩＬ−Ｉ発現、ナチュラルキラー細胞発達、リンパ性白血病の進行を治療し、予防し、又は逆転させるのに、及び網膜色素変性症の治療において有用である。認知及び行動過程もグルココルチコイド療法に感受性があり、ここで、アンタゴニストは、認知能力、記憶及び学習増強などの過程、鬱病、中毒、気分障害、慢性疲労症候群、群発性頭痛の予防、統合失調症、卒中、睡眠障害、及び不安神経症などの治療において有用である可能性がある
【００６３】
本発明の化合物はまた、サルコイドーシス、肥大したリンパ組織、脾臓、及び肝臓を伴う疾患、濾胞性ｂ細胞リンパ腫、皮膚の慢性悪性ｔ細胞リンパ腫、皮膚のリンパ腫の群、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫、白血病の種類−急性リンパ性白血病、白血病の種類−慢性リンパ性白血病、がんに由来する血中カルシウムの増加、甲状腺炎症、男性ホルモンの過剰分泌によって引き起こされる状態、アジソン病、喘息、喘息の悪化副腎の機能の低下、痛風による関節の炎症、身体がそれに対する免疫応答を有する疾患、身体自身の抗体による赤血球の破壊、白血球の肺への浸潤、クローン病、炎症性腸疾、患原因不明の遺伝子進行性貧血、少なすぎる若い赤血球に由来する貧血、原因不明の少ない血小板数及び出血、病状又は薬物による血小板の減少、多発性硬化症、リウマチ熱を伴う心臓の炎症、アレルギーによる鼻の炎症、声帯膨潤、ベリリウム中毒、ネフローゼ症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、水疱を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患、水疱形成性皮膚疾患、多形性紅斑、皮膚脱落を伴う発疹、関節炎を伴う乾癬、乾癬、皮膚状態、全身性エリテマトーデス、びまん性増殖性ループス腎炎−腎臓疾患、身体全体の皮膚及び筋肉の炎症、関節リウマチ、小児及び若年成人における関節炎症性疾患、疼痛＆背骨の硬直を引き起こすリウマチ性疾患、肘及び周囲組織の炎症、筋肉又は骨の障害、巨大な蕁麻疹、薬物によって引き起こされたアレルギー反応、移植された臓器の身体の拒絶、移植拒絶の予防、血清病を引き起こすアレルギー反応、関節炎＆尿道＆眼瞼炎症を引き起こす疾患、サルコイドーシスに由来する血中カルシウムの増加、身体の別の部分に広がった乳がん、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病に関連する赤芽球癆、血管の形成された腫瘍、乳がん、前立腺のがん、急性関節炎の発作を含み得る関節疾患、乳児における短期間の筋肉けいれん、群発性頭痛の予防、顔の片側の麻痺、重症筋無力症、リウマチ熱、心臓又は心膜の被膜の炎症、心臓の炎症、結節性動脈周囲炎、こめかみ部における動脈の炎症、脈管炎、鼻中のポリープの存在、閉塞性肺疾患、口内炎、小腸の食物の消化及び吸収の不全、肩、首、及び骨盤における水疱に似る皮膚障害、筋肉疼痛及び硬直の群、身体のいくつかの軟骨の炎症、がんによる発熱の治療、心臓移植拒絶の予防、並びに肺移植拒絶の予防に有用である。
【００６４】
好ましくは、本発明の化合物は、以下に示す疾患又は状態を治療するのに有用である。
【００６５】
１．アレルギー状態
従来治療の適当な試みには反応性でない重症又は普通の生活をできなくするアレルギー状態；季節的な又は通年性のアレルギー性鼻炎；気管支喘息；接触皮膚炎；アトピー性皮膚炎；血清病；及び薬物過敏反応の制御。
２．リウマチ障害
乾癬性関節炎；若年性関節リウマチを含む関節リウマチ（選択された場合には、低用量維持療法を必要とし得る）；強直性脊椎炎；急性及び亜急性滑液包炎；急性非特異的腱鞘炎；急性痛風関節炎；外傷後変形性関節症；変形性関節症の滑膜炎；及び上顆炎の急性症状の発現又は増悪の際の短期間投与のための補助的療法
３．皮膚疾患
天疱瘡；水疱性疱疹状皮膚炎；重症多形性紅斑（スティーブンス−ジョンソン症候群）；剥離性皮膚炎；菌状息肉腫；重症乾癬；及び重症脂漏性皮膚炎。
４．眼疾患
眼及びその付属器に関する重症急性及び慢性アレルギー及び炎症過程、例えば：アレルギー性結膜炎；角膜炎；アレルギー性角膜縁潰瘍；眼部帯状疱疹；虹彩炎及び虹彩毛様体炎；脈絡網膜炎；前部炎症；びまん性後部ブドウ膜炎及び脈絡膜炎；視神経炎；及び交感性眼炎。
５．内分泌障害
原発性又は続発性副腎皮質機能不全；先天性副腎過形成；非化膿性甲状腺炎；及びがんに関連する高カルシウム血症。
６．呼吸器疾患
症候性サルコイドーシス；その他の手段によって管理できないレフラー（Ｌ▲ｏ▼ｆｆｌｅｒ）症候群；ベリリウム症；適当な抗結核化学療法によって同時に生じる電撃性又は播種性肺結核；及び嚥下性肺臓炎。
７．血液病
成人における特発性血小板減少性紫斑病；成人における続発性血小板減少症；後天性（自己免疫）溶血性貧血；赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）；及び先天性（赤血球）再生不良性貧血。
８．新生物性疾患
成人における白血病及びリンパ腫；及び小児の急性白血病の対症療法的管理のため。
【００６６】
多様な新生物性疾患、例えば、脳腫瘍、骨がん、基底細胞癌腫、腺癌、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、頭頸部がん、皮膚がん、前立腺がん、胆嚢がん、甲状腺がん、及び腎細胞がんの治療のため。
９．浮腫状態
特発性型又はエリテマトーデスによるものの、尿毒症を伴わないネフローゼ症候群においてタンパク尿の利尿又は寛解を誘導するため。式Ｉ及びＪの化合物は、種々の原因に由来する脳浮腫を有する患者を治療するために使用してもよい。また、脳腫瘍に続発して頭蓋内圧の上昇した患者の手術前準備において、また、手術不可能な又は再発性脳新生物を有する患者の緩和のために、また神経系外科手術と関連する脳浮腫の管理におい使用してもよい。頭部外傷又は偽性脳腫瘍による脳浮腫を有する患者の中には、式Ｉ及びＪの化合物を用いる療法から恩恵を受けるものもある。
１０．胃腸疾患
潰瘍性大腸炎及び限局性腸炎における疾患の臨界期の間。
１１．多種多様
適当な抗結核化学療法によって同時に生じる、くも膜下遮断又は切迫遮断を伴う結核性髄膜炎；神経性病変又は心筋病変を伴う旋毛虫症；全身性エリテマトーデス及び急性リウマチ性心炎の選択された場合における増悪の間又は維持療法として；シスプラチン及び非シスプラチン催嘔吐性化学療法に関連する悪心及び嘔吐の管理のためにオンダンセトロンと組み合わせて。
【００６７】
本発明の化合物はまた、高血圧症、血管炎症、尿失禁、及び多発性硬化症を治療又は予防するのに有用である。
１２．ＣＮＳ疾患
精神疾患、統合失調症、双極性障害、精神病性大鬱病、及び外傷後症候群における視床下部−下垂体−副腎皮質系調節不全の治療のため。
【００６８】
併用療法
本発明はまた、グルココルチコイド受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者に、式Ｉ又はＪの化合物と、１種以上のさらなる薬剤とを併用して投与することを含む、グルココルチコイド受容体媒介性疾患を治療する方法を包含する。喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療又は予防するためには、式Ｉ又はＪの化合物を、□−アゴニスト（例えば、サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン薬（例えば、アトロピン及び臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミル及びロイコトリエンモディファイヤー（例えば、モンテルカスト）からなる群から選択される１種以上の薬剤と組み合わせてもよい。炎症を治療又は予防するには、式Ｉ又はＪの化合物を、１種又は次の：サリチル酸塩、例えば、アセチルサリチル酸、非ステロイド系抗炎症性薬、例えば、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナミック（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ）、トルメチン、ケトロラック、ジコフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン及びオキサプロジン、ＴＮＦ阻害薬、例えば、エタネルセプト及びインフリキシマブ、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、細胞傷害性又は免疫抑制薬、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン及びシクロスポリン、金化合物、ヒドロキシクロロキン又はスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン、及びρ３８キナーゼ阻害薬と組み合わせてもよい。式Ｉ又はＪの化合物はまた、ビスフォネート、例えば、アレンドロネート、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）又はカテプシンＫ阻害剤と組み合わせて使用し、グルココルチコイド媒介性疾患、及び同時に引き起こる骨減少症又は骨粗しょう症を治療してもよい。式Ｉ又はＪの化合物はまた、骨同化剤、例えば、ＰＴＨ、アンドロゲン、ＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体モジュレーター）と組み合わせて使用し、グルココルチコイド媒介性疾患、及び同時に誘導される骨減少症又は骨粗しょう症によって示される骨減少を治療してもよい。
【００６９】
式Ｉ又はＪの化合物はまた、加齢に関連した筋肉減少症又は悪液質を治療するために用いられる薬物と組み合わせて使用し、グルココルチコイド媒介性疾患を治療してもよく、同時に筋肉減少、筋肉減少症及び虚弱を阻害してもよい。
【００７０】
合成方法及び実施例
本発明の化合物は、以下の一般合成スキームに従って合成できる。
【００７１】
【化３】
2010507663.tif 000005
【００７２】
以下、本発明を、以下の限定されない例によって例示し、これは、別に提示されない限り：
（ｉ）すべての操作は、室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）又は周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施し、
（ｉｉ）溶媒の留去は、最大６０℃の浴温度を用い、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレーターを用いて実施し、
（ｉｉｉ）反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡され、反応時間は、単に、例示のために示されており、
（ｉｖ）融点は、補正されておらず、「ｄ」は分解を示し、示される融点は、記載されたように調製された物質について得られたものであり、調製によっては、多形性が、融点の異なる物質の単離をもたらす場合があり、
（ｖ）すべての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法又は微量分析データのうち少なくとも１種によって確かめられ、
（ｖｉ）収率は、単に例示のために示され、
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示される場合には、主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で示され、示された溶媒を用いて５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで測定され、シグナルの形について用いられる従来の略語は、ｓ．シングレット、ｄ．ダブレット、ｔ．トリプレット、ｍ．マルチプレット、ｂｒ．ブロードなどであり、さらに、「Ａｒ」は、芳香族のシグナルを表し、
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有し、以下の略語もまた用いられているｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
実施例１
【００７３】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝安息香酸の合成
【００７４】
【化４】
2010507663.tif 000006
【００７５】
（１Ｓ，７αＳ）−１−ヒドロキシ−７α−メチル−１−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，６，７，７α−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン（１−２）
−７８℃で、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、トリメチルシリルアセチレンの溶液（９．４８ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中の、ｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２７．４ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の、Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．第７巻、３６３頁；第６３巻、２６頁参照のこと）（１−１、７．５ｇｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて粗生成物を抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜５５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、９．５４ｇ（８０％）の１−２が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２５（ＭＨ＋）。
【００７６】
（３Ｓ，３αＳ）−３−ヒドロキシ−３α−メチル−６−オキソ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２，３，３α，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド（１−３）
−７８℃で、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の、１−２（９．５４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン中の、リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）の１．５Ｍ溶液（１２１ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌し、濃い懸濁液が得られた。メチルホルメート（２２．６ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下し、得られた懸濁液を−７８℃で５時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用い、−７８℃で反応をクエンチし、水層を調べ、酸性であることを確実にした。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去すると、粗生成物１−３（純度７８％）が得られ、これを精製せずに、次の工程において直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．１８（ＭＨ＋）。
【００７７】
（３Ｒ，３αＳ）−３−エチニル−３−ヒドロキシ−３α−メチル−６−オキソ−２，３，３α，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド（１−５）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の、粗生成物１−４の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で９０分間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で除去し、残渣に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５．９４ｇ（７５％）の１−６が黄褐色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．２５（ＭＨ＋）。
【００７８】
（４αＳ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１−６）
酢酸（９１６ｍＬ）中の、１−５（１００ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１−５）（８２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（４１．３ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応をゆっくりとクエンチし（ＣＯ２  発生に注意）、粗生成物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１．５Ｋｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１３３ｇ（９４％）の１−６が黄褐色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２（ＭＨ＋）。
【００７９】
メチル＝２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゾアート（１−７）
室温で、無水ＴＨＦ（７３ｍＬ）中の、１−６（６．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、メチル＝２−ヨードベンゾアート（６．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（７６．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルアミン（２．８５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で３．５時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルを用いて希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、８．４７ｇ（９６％）の１−７が灰白色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２（ＭＨ＋）。
【００８０】
メチル＝２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾアート（１−８）
室温で、ＥｔＯＡｃ（１２８ｍＬ）中の、１−７（８．４８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８．１６ｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で４５分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去すると、７．９２ｇ（９３％）の１−８が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（ＭＨ＋）。
実施例２
【００８１】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミドの合成
【００８２】
【化５】
2010507663.tif 000007
【００８３】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝安息香酸（２−１）
ＭｅＯＨ（７１ｍＬ）中の、１−８（７．９２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（３５．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１００℃で１時間加熱した。メタノールを真空で除去し、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去すると、７．６７ｇ（１００％）の１−９が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．２（ＭＨ＋）。
【００８４】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド（２−２）
０℃で、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−１の溶液に、ＴＨＦ（５．５５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）中の、エチルアミンの２．０Ｍ溶液、ＰＹＢＯＰ（登録商標）（５．０５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（４．８５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にゆっくりと加温させ、一晩（２０時間）撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて粗生成物を抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ＣＨＣｌ３中の、１０〜１００％［（ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）（７０／２５／５）］の勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３．０４ｇ（７２％）２−２が、灰白色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２３９５（ＭＨ＋）。
実施例３
【００８５】
Ｎ−エチル−ｎ’−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルウレアの合成
【００８６】
【化６】
2010507663.tif 000008
【００８７】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−オール（３−１）
撹拌した、０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２−１（４．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に加温させ、次いで、３０分間撹拌した。得られた反応物を還流に１時間加熱し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液（飽和）で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３．２ｇ（８３％）の３−１が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．１３（ＭＨ＋）。
【００８８】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３−２）
０℃の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、３−１（３．１５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．３３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．３７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を室温に加温し、次いで、３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（５％、１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４．０ｇ（９７％）の３−２が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．１５（ＭＨ＋）。
【００８９】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−［２−（アミノメチル）フェニル］エチル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−オール塩酸塩（３−３）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の、３−２（４．０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＨ中の、ＭｅＮＨ２の２Ｍ溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を加熱還流した。４時間後、反応物を室温に放冷し、ＥｔＯＨを真空で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた残渣を５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、５０ｍＬの飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加えた。１０分後、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔ２Ｏを用いてトリチュレートすると、３．２ｇ（９７％）の３−３が、塩酸塩として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２１（ＭＨ＋）。
【００９０】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルウレア（３−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、３−３（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１１６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルイソシアナート（２２．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、１２９ｍｇ（８８％）の３−４が、白色固体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２６５８（ＭＨ＋）。
実施例４
【００９１】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルシクロプロパンカルボキサミドの合成
【００９２】
【化７】
2010507663.tif 000009
【００９３】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）シクロプロパンカルボキサミド（４−１）
３−３（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（２７．３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１１６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、８０ｍｇ（６２％）の４−１が、黄色泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２５７１（ＭＨ＋）。
実施例５
【００９４】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルシクロプロパンスルホンアミドの合成
【００９５】
【化８】
2010507663.tif 000010
【００９６】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド（５−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、３−３（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１１６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（４４．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１３８ｍｇ（５８％）の５−１が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．２２３０（ＭＨ＋）。
実施例６
【００９７】
エチル＝（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジルカルバメートの合成
【００９８】
【化９】
2010507663.tif 000011
【００９９】
エチル＝（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）カルバメート（６−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の、３−３（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１１６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（３４．４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、６−１（３０ｍｇ、２３％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２５２５（ＭＨ＋）。
実施例７
【０１００】
Ｎ−［１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］シクロプロパンスルホンアミドの合成
【０１０１】
【化１０】
2010507663.tif 000012
【０１０２】
１−（２−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（７−１）
撹拌し、冷却したエーテル（１００ｍｌ）中の、２−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（８．５９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の−７８℃混合物に、エチルマグネシウムブロミド（２０．１４ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。黄色溶液を室温に加温し、１時間維持した。三フッ化ホウ素エテラート（７．８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。３００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、次いで、エーテルで抽出した。有機部分を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、８０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、０．８０ｇ（１４％）の７−１が、黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１１（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］エチニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（７−２）
室温で、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、１−６（３００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、７−１（２０６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１８時間加熱し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４２８ｍｇ（５１％）の７−２が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．１６（ＭＨ＋）。
【０１０４】
（４αＳ，５Ｒ）−５−｛２−［２−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（７−３）
室温で、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の、７−２（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で６時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去すると、９５ｍｇ（４３％）の７−３が、黄色オイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．２４（ＭＨ＋）。
【０１０５】
Ｎ−［１−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］シクロプロパンスルホンアミド（７−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、７−３（７５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．０７４ｍｌ、０．６７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（３０．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４２ｍｇ（４５％）の７−４が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８．２３８６（ＭＨ＋）。
実施例８
【０１０６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］シクロプロパンスルホンアミドの合成
【０１０７】
【化１１】
2010507663.tif 000013
【０１０８】
１−（２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝フェニル）エタノン（８−１）
室温で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、１−６（２．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、１−（２−ヨードフェニル）エタノン（１−９１ｇ、７−７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．９２４ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．６ｇ（９４％）の８−１が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２２（ＭＨ＋）。
【０１０９】
１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタノン（８−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の、８−１（２．５０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で６時間間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．３０ｇ（９５％）の８−２が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．１１（ＭＨ＋）。
【０１１０】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル］エチル｝エチル］−２−（Ｒ）−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８−３）
ケトン８−２（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＲ−（＋）−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．２ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で１時間加熱し、−２０℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えた（激しい泡立ち）。１０分後、冷却浴を除去し、２０ｍｌの飽和食塩水及びセライトを加えて、濃い懸濁液を得た。この混合物を、フリット漏斗を通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３５５ｍｇ（５７％）の８−３が、無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２０（ＭＨ＋）。
【０１１１】
（１Ｒ）−１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エタンアミニウムクロリド（８−４）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の、８−３（３５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、溶媒を真空で除去すると、３０５ｍｇ（１００％）の８−４が、黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．２６（ＭＨ＋）。
【０１１２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）エチル］シクロプロパンスルホンアミド（８−５）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、８−４（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．０４７ｍｌ、０．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２２．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２２ｍｇ（３８％）の８−５が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．２３８７（ＭＨ＋）。
実施例９
【０１１３】
２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）エチルカルバメートの合成
【０１１４】
【化１２】
2010507663.tif 000014
【０１１５】
２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンジル）エチルカルバメート（９−１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−１（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次いで、脱気した溶液に、エチルイソシアナート（２０．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス（７２．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、混合物を５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、続いて、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、１ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した。有機部分を分離し、次いで、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３０ｍｇ（２６％）の９−１が、黄色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２５２１（ＭＨ＋）。
実施例１０
【０１１６】
（４αｓ，５ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オールの合成
【０１１７】
【化１３】
2010507663.tif 000015
【０１１８】
（４αＳ，５Ｒ）−５−［（２−アミノフェニル）エチニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１０−１）
室温で、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、１−６（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、２−ヨードアナリン（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３７．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルアミン（１．３９ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、７０℃で一晩撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３．１１ｇ（８０％）の１０−１が、黄褐色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２（ＭＨ＋）。
【０１１９】
（４αＳ，５Ｒ）−５−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１０−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の、１０−１（３．１１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．３１ｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で２時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去すると、３．１４ｇ（１００％）の１０−２が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２（ＭＨ＋）。
【０１２０】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヨードフェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１０−３）
０℃で、水（１０ｍＬ）中の、１０−２（１．９７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃硫酸を加えた。水（２ｍＬ）中の、ＮａＮＯ２（３３７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた黄色の溶液を０℃で１５分間撹拌した。水（２ｍＬ）中の、ＫＩ（２．４３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた懸濁液を室温に加温し、４０分間撹拌した。水を用いて反応物をクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を、１０％ｗ／ｖのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１．６８ｇ（６７％）の１０−３が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．１（ＭＨ＋）。
【０１２１】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１０−４）
ｎプロパノール：水３：１（０．３０ｍＬ）中の、８−３（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（９．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４ｍｇ、２．９μｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器において、１２０℃で１５分間加熱した。水を用いて反応物をクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２３ｍｇ（８１％）の１０−４が、黄褐色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２（ＭＨ＋）。
実施例１１
【０１２２】
（４αｓ，５ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オールの合成
【０１２３】
【化１４】
2010507663.tif 000016
【０１２４】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１１−１）
トルエン（３８９μＬ）中の、１０−３（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（６．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９３ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．４０ｍｇ、９．７２μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。水を用いて反応物をクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４１ｍｇ（９１％）の１１−１が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２（ＭＨ＋）。
実施例１２
【０１２５】
エチル＝（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）カルバメートの合成
【０１２６】
【化１５】
2010507663.tif 000017
【０１２７】
エチル＝（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）カルバメート（４−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１０−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１３．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１２−１（２６ｍｇ、４４％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２３３５（ＭＨ＋）。
実施例１３
【０１２８】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニルウレアの合成
【０１２９】
【化１６】
2010507663.tif 000018
【０１３０】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）ウレア（１３−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１０−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルイソシアナート（１１．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１３−１（２８ｍｇ、４８％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．２４９４（ＭＨ＋）。
実施例１４
【０１３１】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０１３２】
【化１７】
2010507663.tif 000019
【０１３３】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミド（１４−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１０−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１５．２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１４−１（２２ｍｇ、４０％）が無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２２３９（ＭＨ＋）。
実施例１５
【０１３４】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミドの合成
【０１３５】
【化１８】
2010507663.tif 000020
【０１３６】
Ｎ−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１５−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１０−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２０．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１５−１（１５ｍｇ、２４％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２０５５（ＭＨ＋）。
実施例１６
【０１３７】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オールの合成
【０１３８】
【化１９】
2010507663.tif 000021
【０１３９】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１６−１）
室温で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、１−６（２５０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、２−ヨードフェノール（２１４ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルアミン（１１６μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、７０℃で一晩撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２６５ｍｇ（８２％）の１６−１が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．２（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシフェニル）エチニル］−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１６−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）中の、１０−１（２６５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８２ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で４５分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１８３ｍｇ（６８％）の１６−２が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．２（ＭＨ＋）。
実施例１７
【０１４１】
エチル−２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニルカーボネートの合成
【０１４２】
【化２０】
2010507663.tif 000022
【０１４３】
エチル−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）カーボネート（１７−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１６−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１３．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１７−１（３６ｍｇ、６１％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．２１７３（ＭＨ＋）。
実施例１８
【０１４４】
２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）＝エチルカルバメートの合成
【０１４５】
【化２１】
2010507663.tif 000023
【０１４６】
２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）＝エチルカルバメート（１８−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の、１６−２（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、及び４−メチルモルホリン（０．０５４ｍｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルイソシアナート（２２．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１８−１（３８ｍｇ、６５％）が、無色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２３３５（ＭＨ＋）。
実施例１９
【０１４７】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オールの合成
【０１４８】
【化２２】
2010507663.tif 000024
【０１４９】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１９−１）
室温で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、１−６（１０３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（１１３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２３．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（６．３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、７０℃のオイル浴中で１．５時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１１７ｍｇ（８３％）の１９−１が、白色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−オール（１９−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（３．５ｍＬ）中の、１９−１（１１７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で４時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、４０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、８０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、６３ｍｇ（５３％）の１９−２が、白色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．２（ＭＨ＋）。
実施例２０
【０１５１】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリルの合成
【０１５２】
【化２３】
2010507663.tif 000025
【０１５３】
２−｛［（４αＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゾニトリル  （２０−１）
室温で、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、１−６（１１２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、２−ヨードベンゾニトリル（１１３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５．１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．３８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２．０時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５０ｍｇ（３３％）の２０−１が、黄色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾニトリル（２０−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の、２０−１（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で４時間ゆっくりと撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３７ｍｇ（７３％）の２０−２が、白色の泡沫状固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．２（ＭＨ＋）。
実施例２１
【０１５５】
２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）ベンズアルデヒドの合成
【０１５６】
【化２４】
2010507663.tif 000026
【０１５７】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１−１）
２−１（３．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、メトキシ（メチルアンモニウム）クロリド（８８０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３．０６ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．１７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、３．３０ｇ（１００％）の２１−１が、黄褐色の泡沫として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１６（ＭＨ＋）。
【０１５８】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアルデヒド（２１−２）
−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の、２１−１（３．３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（１５．２７ｍｌ、１５．２７ｍｍｏｌ、１Ｍ）の溶液を加え、得られた溶液を、２時間撹拌した。飽和ロッシェル塩（３０ｍｌ）の水溶液を加え、続いて、冷却浴を除去した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去すると、２．６０ｇ（９０％）の２１−２が、黄褐色の泡沫として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．１９６９（ＭＨ＋）。
実施例２２
【０１５９】
２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１６０】
【化２５】
2010507663.tif 000027
【０１６１】
２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゼンスルホンアミド（２２−１）
室温で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、１−６（１１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．０５１ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、９０ｍｇ（５４％）の２２−１が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１６（ＭＨ＋）。
【０１６２】
２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（２２−２）
室温で、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の、２２−１（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で４時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３３ｍｇ（４１％）の２２−２が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１７６８（ＭＨ＋）。
実施例２３
【０１６３】
２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【０１６４】
【化２６】
2010507663.tif 000028
【０１６５】
メチル＝（２−ヨードフェニル）アセテート（２３−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の、（２−ヨードフェニル）酢酸（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の、撹拌し、冷却した０℃の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１５．３ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を滴下し、この溶液を０℃で１時間撹拌した。黄色の溶液を窒素で１０分間パージした。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ（３×２５ｍｌ）と共沸すると、４．２ｇ（１００％）の２３−１が、黄色のオイルとして得られた。
【０１６６】
メチル−（２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝フェニル）アセテート（２３−２）
室温で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、１−６（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、２３−１（２．０１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９．３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６９３ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．０ｇ（９０％）の２３−２が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．１９（ＭＨ＋）。
【０１６７】
メチル＝２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アセテート（２３−３）
室温で、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の、２３−２（２．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で１．５時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去すると、１．９５ｇ（９７％）の２３−３が、黄色の泡沫として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２０（ＭＨ＋）。
【０１６８】
２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）酢酸（２３−４）
室温で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の、２３−３（１．９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、１．９ｇ（１００％）の２３−４が、黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
２−（２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２３−５）
２３−４（７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１７．１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０７４ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６３．９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、８０ｍｇ（６０％）の２３−５が、無色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２３９５（ＭＨ＋）。
実施例１０７
【０１７０】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−アセトアミドの合成
２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド１０７−２
【０１７１】
【化２７】
2010507663.tif 000029
【０１７２】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の、１０７−１（２８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（３２１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ／ジオキサン）、Ｎ−メチルモルホリン（２３．５ｍｌ、２１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５０．８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、２／３溶媒を真空で除去した。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると、２９−２（１１．２ｇ、４０．２％）が、白色固体として得られた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０１７４】
メチル（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチニル）フェニル）アセトアミド  １０７−３
１−６（５．０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）、２９−２（５．２９ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）ジイソプロピルアミン（２．２９ｍｌ、１６．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５６９ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に加熱し、次いで、１６時間撹拌した。この混合物を、室温に放冷し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、次いで、溶媒を真空で除去した。ヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１０７−３（５．０ｇ、７０％）が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．０８（ＭＨ＋）。
【０１７５】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−アセトアミド  １０７−４
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に１０７−３（５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）を加えた。混合物を１ａｔｍのＨ２下で３．０時間撹拌した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃを真空で除去した。ヘキサンから２．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１０７−４（３．８ｇ、７５％）が、白色固体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２２３６（ＭＨ＋）。
実施例１５０
【０１７６】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミドの合成
【０１７７】
【化２８】
2010507663.tif 000030
【０１７８】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−２−オキソアセトアミド（１５０−１）
デスーマーチンペルヨージナン（７５８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の、１９２−６（ｒａｃ）（７５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３の１：１水溶液中に注ぎ入れ、混合物を１０分間撹拌した。水性部分を除去し、次いで、有機部分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１５０−１（５４５ｍｇ、７３％）が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．０７（ＭＨ＋）。
【０１７９】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（１５０−２）
撹拌し、冷却した０℃の１５０−１（２５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．９０７ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ、３．０Ｍジエチルエーテル）の溶液を加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ロッシェル塩を加え、この混合物を２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機部分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１２ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ混合物が得られた。４０％ＩＰＡ／へキサン０．１％ＤＥＡを用いて溶出する、分取用ＨＰＬＣ、１０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤによる精製によって、早く溶出する２６−２（異性体Ａ、１１０ｍｇ、２１．２％）が白色固体として、遅く溶出する１５０−２（異性体Ｂ、９０ｍｇ、１７．４％）が白色固体として得られた。
早く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２３６１（ＭＨ＋）。
遅く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２３１８（ＭＨ＋）。
実施例１５９
【０１８０】
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミドメチル（２−ヨードフェニル）アセテート
【０１８１】
【化２９】
2010507663.tif 000031
【０１８２】
メチル＝２−ブロモ−５−フルオロベンゾアート（１５９−１）
撹拌した、０℃のＭｅＯＨ（６７６ｍｌ）中の、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（７４ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（３３８ｍｌ、６７６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を、黄色の色が続くまで滴下した。酢酸を、黄色の色が消失するまで滴下した。溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒を真空で除去すると、７７ｇ（９８％）の２３−１が、黄色のオイルとして得られた。
【０１８３】
メチル＝５−フルオロ−２−｛［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチニル｝ベンゾアート（１５９−２）
室温で、無水ＴＨＦ（３５４ｍｌ）中の、１−６（３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、１５９−１（２７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．３６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３７１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１４ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、８０℃で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、１．５ｋｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３９ｇ（８６％）の１５９−２が、白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．３３（ＭＨ＋）。
【０１８４】
メチル＝５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンゾアート（１５９−３）
室温で、ＥｔＯＡｃ（５５９ｍｌ）中の、１５９−２（１９．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７．９ｇ）を加え、フラスコを排気し、水素で戻した。得られた懸濁液を、水素のバルーン下、室温で１．５時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去すると、１８．４ｇ（９４％）の１５９−３が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．３７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝安息香酸（１５９−４）
室温で、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の、１５９−３（３５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５１ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で１時間加熱し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、３７ｇ（１００％）の１５９−４が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．１０（ＭＨ＋）。
【０１８６】
５−フルオロ−２−｛２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド（１５９−５）
ＤＭＦ（４０７ｍｌ）中の、１５９−４（３６．７ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（４３ｍｌ、２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の、アンモニアの溶液（０．５Ｍ、２４４ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（３１ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。０〜１００％のＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７０：２０：１０）の勾配を用いて溶出する、１．５ｋｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２８ｇ（７６％）の１５９−５が白色固体として得られた。この化合物を最小量の沸騰ＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、室温にゆっくりと放冷すると、１４ｇの結晶性物質が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１９９８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
代替実施例１５９
１．アルキレン付加
【０１８８】
【化３０】
2010507663.tif 000032
【０１８９】
オーバーヘッド撹拌器、Ｎ２流入口、熱電対、及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び無水ＣｅＣｌ３を加え、得られたスラリーを５０℃で４時間加熱し、次いで、室温で１５時間とし、このフラスコを、ＭｅＯＨ／ドライアイス浴を用いて−６５℃の内部温度に冷却する。
【０１９０】
その一方で、オーバーヘッド撹拌器、Ｎ２流入口、及び熱電対を備えた別のフラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＴＭＳアルキンを加え、得られた溶液を、−５℃の内部温度に冷却した。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．８Ｍ）を、内部温度を５℃より低く維持しながら少量ずつ加える。すべてのｉＰｒＭｇＣｌを加えたら（１．５時間の添加時間）、反応容器を室温に加温させ、２時間熟成させる。２時間後、新たに形成されたアルキン−ＭｇＣｌを１０℃に冷却し、あらかじめ−６５℃に冷却しておき、内部温度を−５０℃より低く維持しておいたＣｅＣｌ３溶液に加える。すべてのアルキン−ＭｇＣｌを加えたら、この溶液を−６０℃で１．５時間熟成させる。次いで、ＴＨＦ中の、ケトン（４５ｍｌ）を−６０℃で、内部温度を−５０℃より低く維持しながらさらなる漏斗を介して加える。すべてのケトンを加えたら、反応をＨＰＬＣでモニターする。
【０１９１】
１のＨＰＬＣ変換によって判断されるように、反応が完了した時点で、−５０℃でＡｃＯＨ（２モル当量）を加え（発熱性）、室温に加温し、続いて、３０ｍＬの水を加える。
【０１９２】
次いで、二相性溶液を、水（３０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を入れた２００Ｌの抽出容器に移す。２０分撹拌した後、水層を削除し、１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出する。水層を再度削除し、減少について調べ、廃棄する。合わせた有機層を、３０ｍＬの新たな水、次いで、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮し、溶媒をヘプタンに交換すると、８〜１０総容積で１：１５のＭＴＢＥ：ヘプタンの最終組成物が得られた。次いで、得られたスラリーを室温で一晩熟成し、濾過し、ヘプタンでウェットケーキを洗浄し、Ｎ２掃引下で乾燥させる。所望の生成物、１８．５ｇが単離される（収率７７％）。
【０１９３】
２．ピラゾール形成
【０１９４】
【化３１】
2010507663.tif 000033
【０１９５】
５℃のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の、ＬｉｔＯＢｕの新たに調製したスラリーに、２０ｍＬのＴＨＦ中の、エノン及びギ酸エチル溶液を１０分かけて加える。５〜１０℃で３時間熟成した後、通常、＞９５％の変換が観察され、その時点で、温度を２５℃より低く維持しながら、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、ＡｃＯＨの溶液を１０分かけてゆっくりと加える。この添加の間、固体は、ほぼ即時に形成し、バッチは直ちに増粘するが、撹拌するにつれ、より流動的になる。次いで、ＡｃＯＨクエンチの最後に、２５ｍＬのＭｅＯＨ、続いて、ｐ−ＦフェニルヒドラジンＨＣｌ塩を固体として加える。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、１時間熟成すると、完全変換が得られ、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でもう一度洗浄する。有機層を２３ｍＬのＭｅＯＨ及び２３ｍＬのＨ２Ｏでまず希釈し、続いて、４２ｍＬの１０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを＞１３にすることによってＴＭＳ基の除去を実施する。３５〜５０℃で１〜２時間熟成した後、反応が完了したとわかり、バッチを２５℃に冷却し、１０％食塩水１１０ｍＬで洗浄し、有機層を１０％食塩水１７０ｍＬでもう一度洗浄する。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で一晩乾燥させ、濾過し、次いで、バッチを、１６０〜２００ｍＬのアセトニトリルを用いて最小容積（約３０ｍＬ）に真空濃縮する。この時点で生成物が晶出し、このスラリーに、４０ｍＬのＭＴＢＥ、次いで、４５０Ｌのヘプタンを、２３℃で３０分かけて加える。３５分間撹拌したのち、次いで、反応混合物を真空濃縮して、約２０ｍＬの溶媒を除去する。次いで、バッチを４５分間撹拌し、濾過し、ウェットケーキを２０ｍＬの２：１ＭＴＢＥ：ヘプタンで洗浄し、風乾する。生成物が、９．１グラム（７０％）の褐色の固体として得られる。
【０１９６】
３．カップリング
【０１９７】
【化３２】
2010507663.tif 000034
【０１９８】
熱電対、攪拌棒、及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、アルキン４、ブロミド５、アセトニトリル（ＲＭ表、列６）、及びピペリジンを逐次入れる。赤みがかった褐色の溶液が形成されるまで試薬を撹拌し、この溶液を、５回の真空及び窒素補充サイクルによって脱気する。次いで、ホスフィンリガンド及びパラジウム触媒を逐次加え、得られた溶液を再度脱気する。次いで、溶液を８０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析によって９９％変換が達成されるまで（通常、１時間）、熟成する。この溶液を、１００ｍＬのトルエンで希釈し、次いで、１５重量％ＮａＣｌ水溶液中の、ＨＯＡｃ（１．５当量）（４８ｍＬ）、飽和ＫＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で逐次洗浄する。この溶液に、エコソルブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）９４１（２．５３ｇ）及びトリチオシアヌル酸（１２７ｍｇ）を加え、溶液を２３〜２５℃の間で１時間撹拌する。次いで、黒色のスラリーを、１５〜２０ミクロンフリット漏斗によってソルカフロック（Ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃｋ）（１０ｇ）上で濾過する。ウェットケーキを、１３０ｍＬの２：１トルエン：ＣＨ３ＣＮで洗浄する。この溶液を、別の漏斗に移し、１５重量％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３８ｍＬ）で洗浄し、次いで、トルエン（２６．７ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５３ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３８ｍＬ）で洗浄し、丸底フラスコに移す。ＨＰＬＣ分析によって、有機層は、１２．７６ｇＡの生成物６を含むとアッセイされる。
【０１９９】
４．カップリング生成物の結晶化
ＰｈＭｅ／ＭｅＣＮ中の、６（１２．６ｇ）の粗生成物溶液を、１０容積の総容積及び２０〜２５℃のバッチ温度を維持しながら、減圧下で濃縮してＭｅＣＮを除去する。この過程には全部で６容積のＰｈＭｅを用いる。溶媒交換の最後に、得られたスラリーを９０℃に加熱し、７２℃にゆっくりと冷却する。適切に種晶を添加した後、生成物が結晶化し始め、スラリーが得られ、次いで、これを一晩熟成する。次いで、ヘプタン（３．３容積）を加え、得られた混合物を、生成物の６〜８％が母液中に残るまで熟成する。この時点で、次いで、スラリーを濾過し、ウェットケーキを、冷ＰｈＭｅ／ヘプタン（３／１、６容積）、続いて、ヘプタン（３容積）で洗浄し、Ｎ２流下で一晩乾燥させる。
【０２００】
生成物が、９２％の回収率又は８１％の全収率で、１３．６７ｇ（８４．４重量％）の淡黄色の固体として単離される。
【０２０１】
５．ブロモベンズアミド調製
【０２０２】
【化３３】
2010507663.tif 000035
【０２０３】
さらなる漏斗を備えたＲＢフラスコに、酸７、２−Ｍｅ−ＴＨＦ及びＤＭＦを入れる。次いで、溶液を７℃に冷却し、＜１５℃で塩化オキサリルを３０分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、４５分間熟成する。酸が完全に消費された時点で、次いで、温度を約２０〜２５℃に維持しながら、反応混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦの冷（９℃）混合物を含有する別のフラスコに１．５時間かけて滴下する。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて一部の固体を溶解し、得られた二相性層を別の漏斗に移す。水層を分離し、有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで、最終有機層を、トルエンに溶媒交換すると、１５容積の最終スラリー濃縮物が得られる。次いで、このスラリーを１１０℃に加熱して、透明な溶液を得、次いで、これを室温にゆっくりと冷却する。通常、結晶化は、１００℃で起こることが観察され、室温で一晩熟成させた後、次いで、ヘプタン（１０容積）を加え、続いて１時間熟成させる。次いで、この懸濁液を濾過し、ウェットケーキを、冷１：１ヘプタン：トルエンで洗浄し、Ｎ２流下で乾燥させると、４６．９ｇ（９４．７％）で生成物が得られる。
【０２０４】
６．水素化−最終結晶化
【０２０５】
【化３４】
2010507663.tif 000036
【０２０６】
２−ＭｅＴＨＦ（５容積）中の、アルキン６及び湿潤２０重量％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物を、１ａｔｍのＨ２に６時間曝露し、この時点で、通常、出発物質の完全消化が観察される。次いで、このスラリーを、ＴＨＦ（８容積）で希釈し、得られた溶液を、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ）（７５重量％）を通して濾過し、追加のＴＨＦ（１０容積）ですすぐ。合わせた濾液を、１ミクロンのインラインフィルターを通して、丸底フラスコ中に濾過して入れ、２０重量％のエコソルブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）Ｃ９４１及び５重量％のＭＰ−ＴＭＴで処理し、２５℃で厳密に撹拌しながら６時間熟成させた。次いで、このスラリーを、５０重量％のＳｉＯ２ゲルを通して濾過し、１０容積のＴＨＦですすぎ、次いで、合わせた濾液を、ＭｅＣＮに溶媒交換すると、１３容積の最終スラリー濃縮物が得られる。次いで、このスラリーを７５℃に加熱し、その時点で透明な黄色がかった溶液が得られ、７２℃に冷却し、４％種晶を用いて種晶を添加し、５〜８時間かけて３０℃に放冷し、さらに８時間熟成する。次いで、２８〜３０℃の間の温度を維持しながら、水（８容積）を３時間かけて加える。添加の最後に、得られたスラリーを１〜２時間かけて４℃に冷却し、さらに１時間熟成させ、濾過し、ウェットケーキを、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏの冷１：１混合物で洗浄する。Ｎ２流下、室温で乾燥させた後、４．２５ｇの生成物が、白色固体として単離される（８７％収率）。
実施例１９２
【０２０７】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
【０２０８】
【化３５】
2010507663.tif 000037
【０２０９】
メチル＝（２−ブロモフェニル）ヒドロキシアセテート（１９２−２）
撹拌し、冷却した、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の、１９２−１（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の、２Ｍのトリメチルシリジアゾメタンの溶液（１０８ｍｌ、２１６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６０分間撹拌した。この溶液を通して窒素を１０分間バブリングした。溶媒を真空除去し、残渣をＴＨＦ（３×２５ｍｌ）とともに共沸すると、１９２−２（２５．５ｇ、９６％）が、黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
メチル＝（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチニル）フェニル）（ヒドロキシ）アセテート（１９２−３）
１−６（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、１９２−２（８．７４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１００ｍｌ、７０１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８７ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、次いで、３時間撹拌した。この混合物を室温に放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１９２−３（１２ｇ、７８％）が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．８７（ＭＨ＋）。
【０２１１】
メチル＝（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）（ヒドロキシ）アセテート（１９２−４）
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）に、１９２−３（１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）を加えた。この混合物を、１ａｔｍのＨ２下で１．０時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃを真空で除去すると、１９２−４（１１ｇ、９１％）が黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．９６（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）（ヒドロキシ）酢酸（１９２−５）
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の、１９２−４（１１ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を６０分間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＭｅＯＨを真空除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機部分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると１９２−５（１０．５ｇ、９８％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．０１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１９２−６）
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、１９２−５（５．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（３２．４ｍｌ、１６．２２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ／ジオキサン）、Ｎ−メチルモルホリン（４．７５ｍｌ、４３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．９３ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、ラセミ混合物が得られた。３０％ＩＰＡ／へキサン０．１％ＤＥＡを用いて溶出する、分取用ＨＰＬＣ、１０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、２回注入による精製によって、早く溶出する１９２−６（異性体Ａ、１．０ｇ、２０．０％）が橙色の固体として、遅く溶出する１９２−６（異性体Ｂ、２．３ｇ、４６％）が橙色の固体として得られた。
早く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２１９２（ＭＨ＋）。
遅く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２１９６（ＭＨ＋）。
実施例１９４
【０２１４】
２−（２−フルオロ−６−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２１５】
【化３６】
2010507663.tif 000038
【０２１６】
エチル＝（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）アセテート（１９４−２）
撹拌し、冷却した、０℃の１：１ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の、トリメチルシリジアゾメタン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｙｌｙｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ）（６５．９ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ、２Ｍジエチルエーテル）及びＮＥｔ３（１８．３７ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１９４−１（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃で１６時間維持した。窒素をこの溶液に１０分間バブリングした。溶媒を真空で除去し、残渣をＴＨＦ（３×２５ｍＬ）とともに共沸した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮＥｔ３（１４．７ｍｌ、１０５．６ｍｍｏｌ）及び銀ベンゾアート（３．９５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃に１０分間加熱し、次いで、室温に放冷した。この混合物を濾過し、次いで、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１９４−２（２０ｇ、７３．６％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０２１７】
エチル＝（２−フルオロ−６−（［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチニル）フェニル）アセテート（１９４−３）
１−６（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、１９４−２（４．８０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）ジイソプロピルアミン（２．０２ｍｌ、１４．２７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９１１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に加熱し、次いで、１６時間撹拌した。この混合物を室温に放冷し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１９４−３（５．５ｇ、８７％）が、橙色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．８７（ＭＨ＋）。
【０２１８】
エチル＝（２−フルオロ−６−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセテート（１９４−４）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に１９４−３（５．５ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加えた。この混合物を１ａｔｍのＨ２下で３．０時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃを真空で除去すると、１９４−４（５．２ｇ、９４％）が黄色の泡沫として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．０６（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（２−フルオロ−６−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）酢酸（１９４−５）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の、１９４−４（５．２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨの溶液（２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２時間撹拌した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、１９４−５（４．７５ｇ、９７％）が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．００（ＭＨ＋）。
【０２２０】
２−（２−フルオロ−６−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミド（１９４−６）
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、１９４−５（４．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（３８．８ｍｌ、１９．３８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ／ジオキサン）、Ｎ−メチルモルホリン（４．２６ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．４２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて溶出する、３３０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１９４−６（３．３ｇ、７３．５％）が橙色のオイルとして得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２１５０（ＭＨ＋）。
実施例１９６
【０２２１】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）プロパンアミドの合成
【０２２２】
【化３７】
2010507663.tif 000039
【０２２３】
２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）プロパンアミド（１９６−１）
化合物１９６−１を、実施例１９２に概説される一般手順に従って合成した。２−（ヨードフェニル）プロパン酸の調製については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、９３、１９、４８４５〜４８５０頁、（１９７１）を参照のこと。
早く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２３７３（ＭＨ＋）。
遅く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２３７２（ＭＨ＋）。
実施例１９８
【０２２４】
２−フルオロ−２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミドの合成
【０２２５】
【化３８】
2010507663.tif 000040
【０２２６】
２−フルオロ−２−（２−（２−［（４αＳ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ（ｆ）インダゾール−５−イル］エチル）フェニル）アセトアミド（１９８−１）
撹拌し、冷却した、−７８℃の［ビス（１−メトキシエチル）−アミノ］硫黄トリフルオリド（０．１５０ｍｌ、０．８１３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の、１９２−６（ｒａｃ）（２５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物を室温に加温した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機部分を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の、０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出する、４０ｇのシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ラセミ混合物が得られた。４０％ＩＰＡ／へキサン０．１％ＤＥＡを用いて溶出する、分取用ＨＰＬＣ、２回の実施、５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ、による精製によって、早く溶出する１９８−１（異性体Ａ、６０ｍｇ、２３．９％）が無色の泡沫として、遅く溶出する１９８−１（異性体Ｂ、４０ｍｇ、１５．９％）が無色の泡沫として得られた。
早く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２１２２（ＭＨ＋）。
遅く溶出するもの、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２１１７（ＭＨ＋）。
【０２２７】
以下の実施例は、上記の実施例と類似の一般合成スキーム及び手順に従って調製した。
【０２２８】
【化３９】
2010507663.tif 000041
【０２２９】
【化４０】
2010507663.tif 000042
【０２３０】
【化４１】
2010507663.tif 000043
【０２３１】
【化４２】
2010507663.tif 000044
【０２３２】
【化４３】
2010507663.tif 000045
【０２３３】
【化４４】
2010507663.tif 000046
【０２３４】
【化４５】
2010507663.tif 000047
【０２３５】
【化４６】
2010507663.tif 000048
【０２３６】
【化４７】
2010507663.tif 000049
【０２３７】
【化４８】
2010507663.tif 000050
【０２３８】
【化４９】
2010507663.tif 000051
【０２３９】
【化５０】
2010507663.tif 000052
【０２４０】
【化５１】
2010507663.tif 000053
【０２４１】
【化５２】
2010507663.tif 000054
【０２４２】
【化５３】
2010507663.tif 000055
【０２４３】
【化５４】
2010507663.tif 000056
【０２４４】
【化５５】
2010507663.tif 000057
【０２４５】
【化５６】
2010507663.tif 000058
【０２４６】
【化５７】
2010507663.tif 000059
【０２４７】
【化５８】
2010507663.tif 000060
【０２４８】
【化５９】
2010507663.tif 000061
【０２４９】
【化６０】
2010507663.tif 000062
【０２５０】
【化６１】
2010507663.tif 000063
【０２５１】
【化６２】
2010507663.tif 000064
【０２５２】
【化６３】
2010507663.tif 000065
【０２５３】
【化６４】
2010507663.tif 000066
【０２５４】
【化６５】
2010507663.tif 000067
【０２５５】
【化６６】
2010507663.tif 000068
【０２５６】
【化６７】
2010507663.tif 000069
【０２５７】
【化６８】
2010507663.tif 000070
【０２５８】
【化６９】
2010507663.tif 000071
【０２５９】
【化７０】
2010507663.tif 000072
【０２６０】
【化７１】
2010507663.tif 000073
【０２６１】
【化７２】
2010507663.tif 000074
【０２６２】
【化７３】
2010507663.tif 000075
【０２６３】
【化７４】
2010507663.tif 000076
【０２６４】
【化７５】
2010507663.tif 000077
【０２６５】
【化７６】
2010507663.tif 000078
【０２６６】
【化７７】
2010507663.tif 000079
【０２６７】
生物学的評価
本願に例示される化合物は、以下のアッセイのうち１種以上において活性を示した。
【０２６８】
リガンド結合アッセイ
材料：
結合バッファー：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ中の、カルバイオケムヒドロキシルアパタイトファストフロー（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ，  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）
洗浄バッファー：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
【０２６９】
９５％  ＥｔＯＨ
デクスメタゾン（Ｄｅｘｍｅｔｈａｓｏｎｅ）−メチル−３Ｈ、（ＤＥＸ＊）；（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ番号ＴＲＫ６４５）
デキサメタゾン（ＤＥＸ）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ１７５６）：
ヒドロキシルアパタイトファストフロー（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３９１９４７
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＨｅＬａ細胞培養培地：
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）  ｗ／２３．８
ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                                    最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                              ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                            ４ｍＭ
０．５ｍＬ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中の、１０ｍｇ／ｍＬヒトインスリン
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ４０７６９４−Ｓ）          １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）                  １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン              ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ１５７１０−０７２）
【０２７０】
細胞継代
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、４ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ、１０μｇ／ｍｌのヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ、Ｉ−０２５９）、１０％ＦＢＳ及び２０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ１５７１０−０７２）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ１１８３５−０５５）で培養した、細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．らＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４〜４９０頁（１９９４年））ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ）を、ＰＢＳで２回すすぐ。フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを、同ＰＢＳで１：１０希釈する。細胞層を、１×トリプシンですすぎ、過剰のトリプシンを流し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞剥離のサインについて調べる。細胞がフラスコから滑り落ち始めると、完全培地を加える。この時点で細胞をカウントし、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコ又はディッシュに分ける（通常、１：３〜１：６希釈）。
【０２７１】
ＨｅＬａ細胞溶解物の調製
細胞が７０〜８５％コンフルエントである時点で、それらを上記のように剥離し、１０００ｇ、４℃で１０分間の遠心分離によって回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最後の洗浄後、細胞をＴＥＧＭに１０７個細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液を液体窒素中又はエタノール／ドライアイス浴においてスナップ凍結し（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）、ドライアイス上、−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを始める前に、凍結サンプルを氷−水上に置き、じきに解凍させる（約１時間）。次いで、サンプルを、１２，５００ｇ〜２０，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。上清を用いて、直ちにアッセイを始める。５０μｌの上清を用いる場合には、５０μＬのＴＥＧＭバッファー中に試験化合物を調製できる。
【０２７２】
多重化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭバッファーを調製し、以下の順序で同位元素含有アッセイ混合物を調製する：ＥｔＯＨ（反応物中の、２％最終濃度）、３Ｈ−ＤＥＸ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び１×ＴＥＧＭ。［例えば、１００サンプルに対して、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０３Ｈ−−Ｄｅｘストック＋２３００μＬ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が２５μＬの溶液中にある場合には、２連のサンプルに対して、７５μＬの４×１μＭ溶液を作製し、７２μＬのバッファーに３μＬの１００μＭを加え、１：５段階希釈する。
【０２７３】
２５μＬの３Ｈ−ＤＥＸ（６ｎＭ）トレース及び２５μＬの化合物溶液をまず一緒に混合し、続いて、５０μＬの受容体溶液を加える。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベートした反応物に加え、次いで、これをボルテックス処理し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応混合物をさらに２回ボルテックス処理して、反応物をインキュベートしながらＨＡＰを再懸濁する。次いで、９６ウェル形式のサンプルを、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレートウォッシャー（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、洗浄バッファーで洗浄する。洗浄プロセスによって、リガンドが結合している発現された受容体を含むＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントとともに３０分間インキュベートし、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。ＩＣ５０は、参照としてＤＥＸを用いて算出する。
【０２７４】
リガンド結合アッセイでは実施例１〜２０１を試験し、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を実証した。
【０２７５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲＡＭＭＥＲ）のトランス活性化調節
このアッセイは、試験化合物の、肺腺癌Ａ５４９細胞又はＨｅＬａ細胞、天然にヒトＧＲを発現するヒト乳がん細胞株においてＭＭＴＶ−ＬＵＣリポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子と連結している修飾されたＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２７６】
通常の一時的なアッセイは、７，０００〜２５，０００個の細胞／白色の透明な底の９６ウェルプレートのウェルをプレーティングすることからなる。あるいは、１０，０００個／ウェルの細胞濃度で３８４ウェルプレートを用いてもよい。細胞がプレーティングされる培地は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬ  ヒトインスリン、及び２０μｇ／ｍＬ  ゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「対数増殖培地」である。インキュベーター条件は、３７℃及び５％ＣＯ２である。トランスフェクションはバッチ様式で実施する。細胞をトリプシン処理し、適切な量の新鮮培地中で正しい細胞数をカウントする。次いで、ＦｕＧｅｎｅ６／ＤＮＡと穏やかに混合し、９６又は３８４ウェルプレートにプレーティングし、すべてのウェルに、それぞれ１００μＬ又は４０μＬの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を加え、次いで、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、血清不含ＯｐｔｉＭＥＭ、ＦｕＧｅｎｅ６試薬、及びＤＮＡからなる。カクテル準備のための製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコールは、以下のとおりである：脂質対ＤＮＡ比は、約２．５：１であり、インキュベーション時間は室温で２０分である。１６〜２４時間のトランスフェクション後、細胞を、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度は１％以下であるよう、１０ｎＭの最終濃度のデキサメタゾン並びに注目する化合物で処理する。各プレートはまた、１０ｎＭデキサメタゾン単独で処理されるサンプルを含み、これを１００％活性対照として用いる。細胞を化合物に２４時間曝露する。２４時間後、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解バッファーによって細胞を約３０分間溶解し、次いで、９６ウェル形式のルミノメーターで抽出物中のルシフェラーゼ活性をアッセイする。３８４ウェル形式では、各ウェル中に存在する培地に、等容積の試薬を加えることによってＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）又はＳｔｅａｄｙ−Ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用できる。１０ｎＭのデキサメタゾン単独によって誘導される活性を、１００％活性に設定する。アンタゴニスト活性は、デキサメタゾン単独で処理されたサンプルに対する、化合物処理に応じたデキサメタゾン誘導性活性の低下を調べることによって算出する。結果は、１０ｎＭデキサメタゾン活性の％阻害として、又は１０ｎＭのデキサメタゾン活性の倍数として表される。このトランス活性化アッセイは、アゴニスト及びアンタゴニスト様式で実施し、これらの異なる活性を同定できる。
【０２７７】
試験化合物の活性は、３００ｎＭのデキサメタゾンを用いて得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。試験化合物の活性は、３００ｎＭのＤＥＸを用いて得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。例示される本発明の組織選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターは、このアッセイにおいて５％を越え、１００％未満のアゴニスト活性、及び最大のトランス抑制活性未満の最大のトランス活性化活性を示す。
【０２７８】
化合物の作用はまた、アンタゴニスト様式（アンチ−ＧＲＡＭＭＥＲ）で試験し、これでは、細胞を、１０ｎＭのＤＥＸなどのアゴニストを含有する培地で処理し、薬剤の、アゴニストによる活性化を阻害する能力を測定する。
【０２７９】
トランス抑制アッセイ（ＧＩＴＡＲ）
このアッセイは、試験化合物の、Ｕ９３７細胞、ヒトＧＲを天然に発現するヒト骨髄単球性白血病細胞株におけるＴＮＦα−β−ラクタマーゼリポーター遺伝子からの転写を制御する能力を評価する。このアッセイは、リポーター遺伝子と連結しているＴＮＦαプロモーターの化合物依存性抑制を測定する
【０２８０】
このアッセイには、ＴＮＦ−αプロモーター駆動性β−ラクタマーゼを用いて安定にトランスフェクトされているヒトＵ９３７細胞を用いる。Ｕ９３７細胞は、内因性グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を含む。細胞は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２５μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５７１０−０６４）、１：１０００  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２１９８５−０２３）、及び０．８ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１０１３１−０２７）を含有するＲＰＭＩ１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１８７５−０９３）で維持する。フラスコ中の細胞の密度は、回収の時点で、約１×１０６個〜３×１０６／ｍｌである必要がある。通常、細胞を、アッセイの３日前に１．２〜１．４×１０５／ｍｌ（１：１０）に分ける。アッセイ当日に、９６ウェルの黒色壁プレートに５０，０００個の細胞／ウェルをプレーティングする。試験化合物１０μＬ／ウェルを加え、細胞を３７℃で３０〜４５分間インキュベートする。化合物をアッセイするには、細胞に加える前に、まず、ＤＭＳＯで１：１０希釈して１ｍＭを作製し、次いで、さらに培地で１：１００希釈して１０×ストックを作製する。５０ｎｇ／ｍｌ  ＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８１３９）１０μＬ／ウェルを、最終濃度５ｎｇ／ｍｌに、１μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ４１３０）１０μＬ／ウェルを、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌに加える。細胞を３７℃で一晩、約１８時間インキュベートする。ＰＭＡは、ＤＭＳＯ中の、１００μｇ／ｍｌのストックとして凍結保存されている。１０μｇ／ｍｌの作業ストックのために、ＤＭＳＯで１：１０希釈し、−２０℃で保存する。アッセイするために、１０μｇ／ｍｌの作業ストックを培地で１：２００希釈して１０×溶液（５０ｎｇ／ｍｌ）を作製する。ＬＰＳは、ＰＢＳ中の、１ｍｇ／ｍｌで凍結保存し、アッセイのために培地で１：１０００希釈して１０×（１μｇ／ｍｌ）を作製する。６×ローディングバッファー（ＣＣＦ２−ＡＭ）２０μＬ／ウェルを加え、室温で７０〜９０分間インキュベートする。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで、製造業者が示すプロトコールに従ってプレートを読み取る。１００ｎＭのデキサメタゾン単独によって抑制される活性を１００％活性として設定する。
【０２８１】
実施例１〜２０１を、トランス抑制アッセイにおいて試験し、５％を越え、１００％未満の最大活性、及び最大トランス抑制活性未満の最大トランス活性化活性を実証した。
【０２８２】
マイクロアレイ分析
このアッセイは、それだけには限らないが、Ａ５４９、ＨｅＬａ又はＵ９３７細胞をはじめとする種々の細胞種において、試験化合物の、内因的に発現される遺伝子の転写を調節する能力を評価する。すべての細胞培養試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡから購入した。Ａ５４９細胞は、１０％  ＦＢＳを補給したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させた。細胞は、５％ＣＯ２を用い、３７℃で増殖させた。ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｃｏｒｐ、Ｖａｌｅｎｃｉａ  ＣＡ．）を用い、種々のＧＣ化合物を用い、十分に活性な用量で２４時間処理したＡ５４９細胞から、全ＲＮＡを抽出し、精製した。これらの細胞は、多量のＧＲを発現し、ＧＣ処理に対して極めて反応性である。すべてのサンプルを、ビヒクルで処理した細胞に対して比較した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．から購入したオリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて２３０００種の遺伝子の発現レベルを測定した。逆のフルオロフォアを用いてマイクロアレイ対で各比較を実施した。生の画像強度データを、特許６，３５１，７１２に記載される方法に従って加工した。この方法を用いて色素バイアスを除去し、各遺伝子及び各サンプル対のロゼッタ確率（ｐ）と倍数変化値を導いた。さらに、各遺伝子について、すべての処理にわたるＡＮＯＶＡモデルを構築して誤差評価を導いた。発現の相違を評価するためのＰ値を、Ｌ▲ｏ▼ｎｎｓｔｅｄｔ及びＳｐｅｅｄ（２００２）によって開発され、Ｓｍｙｔｈ（２００３）によって拡張されたベイジアン補正ｔ検定を用いてコンピューターで計算した。遺伝子は、２つの基準を満たす場合に、任意の特定の比較で表されて別個に公表された。
【０２８３】
１．ロゼッタｐ値が０．１未満でなくてはならず、ロゼッタ倍数変化値は、少なくとも１つの処理において１．４を越えなくてはならなかった。
【０２８４】
２．ＡＮＯＶＡ  ｐ値は０．０１未満でなくては成らず、倍数変化は、考慮中の比較において２を越えなくてはならなかった。
【０２８５】
インビボ炎症アッセイ
オキサゾロン（ＯＸ）接触皮膚炎モデルにおいて、無傷の成体（６ヶ月齢）雌スプラーグ−ドーリーラットを用いる。ラットを、０日目にＯＸを用いて腹側腹部で感作させた。７及び９日目に、無作為に選択した耳をＯＸで誘発し（各時点で同一の耳）、その他のものはビヒクルで処理した。毎日の処理を７日目に初め、種々の用量の試験化合物及び１．３ｍｐｋ  ６−メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｌｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）又は０．１ｍｐｋ  ＤＥＸを陽性対照として用いて７日間継続した。１１及び１４日目に両耳の厚みを測定する。剖検を１４日目に実施する。ラットをまず秤量し、次いで、ＣＯ２チャンバー中で、瀕死まで麻酔をかける。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を得る。次いで、ラットを、死亡及び完全性の特定のサインについて調べる。組織を高度に定型化された様式で解剖する。以下のエンドポイントを評価した：ａ）オキサザロン（ｏｘａｚａｌｏｎｅ）によって誘導される耳炎症を阻害すること、ｂ）血清インスリンが上昇すること、ｃ）血清ＡＣＴＨが低下すること、ｄ）脾臓重量が減少すること、ｅ）皮膚の厚みが減少すること、ｆ）体重が減少すること、ｇ）骨に対する負のグルココルチコイドの作用と関係している可能性がある、骨関連遺伝子の発現の増大、ｅ）皮膚炎症、皮膚菲薄化、筋肉萎縮及び肝臓におけるグルコース代謝と相関する分子量マーカーの変化。すべての血液サンプルは、最後の化合物処理の約４〜５時間後、１３３０〜１５３０時間の間に回収した。
【０２８６】
このアッセイの一次データは、左及び右の耳の厚さである。耳の厚み間の差（ｅｔｄ）を、炎症のレベルを推定するために用い、化合物の有効性を、炎症耳の厚みの増大を減少させるその能力によって決定する。ラット皮膚厚の戻り、脾臓重量、血清インスリン並びに皮膚炎症、皮膚萎縮、筋肉萎縮及び肝臓におけるグルコース代謝における分子量マーカーの発現に対するｇｃｓの効果を測定する。データを、分散分析及びフィッシャーｐｌｓｄポストホックテストによって分析し、群間相違を同定する。
【０２８７】
結果
上記のように、実施例１〜２０１は、リガンド結合アッセイにおいて１０００ｎＭ未満のＩＣ５０、トランス抑制アッセイにおいて５％を越え、１００％未満の最大活性、及び最大トランス抑制活性未満の最大トランス活性化活性を実証した。化合物のサブセットは、以下の表１に示されるように優れた活性プロフィールを有することが発見された。表１に示される化合物は、ＧＲＡＭＭＥＲ及びＧＩＴＡＲアッセイ（屈曲点ＩＰによって測定される）において、３００ｎＭ未満の効力、同時に、６０％未満のＧＲＡＭＭＥＲアッセイにおける最大活性及び４０〜８０％の間のＧＩＴＡＲアッセイにおける最大活性を有する。表１に示されない実施例は、この基準外の活性プロフィールを有していた。
【０２８８】
上記の活性の範囲の化合物は、前臨床モデルにおいて実証されるように、それらがより少ない副作用を有する可能性があるので、より完全なアゴニスト（より高いＥｍａｘ）を上回る改善の可能性を提供する。記載される範囲の活性を有する化合物の中には、糖尿病及びグルコース不耐性、皮膚及び筋肉萎縮、眼内圧、骨分解、及び高血圧症の副作用のモデルとなる、種々の動物モデルにおいて種々の選択性プロフィールが観察され得る。表１に示される化合物は、このような選択性の可能性を実証したか又は有する。
【０２８９】
【表１】
2010507663.tif 000080
【０２９０】
【表２】
2010507663.tif 000081
【０２９１】
【表３】
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【０２９２】
【表４】
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【０２９３】
【表５】
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【０２９４】
【表６】
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【０２９５】
【表７】
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【０２９６】
【表８】
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【０２９７】
本発明の別の実施態様は、表１から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【０２９８】
さらに、表１に記載される化合物に最も密接に構造的に関連する、これまでに特許文献に記載された化合物は、上記のような優れた活性プロフィールを有さない。これらの化合物のデータは、表２に示されている。データの直接比較からわかるように、表１に記載される化合物は、表２の化合物と比較して、予想外の優れた活性プロフィールを有する。
【０２９９】
【表９】
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【０３００】
【表１０】
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【０３０１】
本発明の別の実施態様は、式Ｊ
【０３０２】
【化７８】
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【０３０３】
［式中、
【０３０４】
【化７９】
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【０３０５】
は、任意の二重結合であり；
Ａ及びＢは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び、Ｃｌからなる群から選択され；
Ｃ、Ｄ、及びＥは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、フェニル、及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｆは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、及び-Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｇは、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ、−ＮＲＲ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、及び-Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
同一の窒素原子と結合する２個のＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし７員の単環式環を形成してもよく、当該環は、オキソで置換されていてもよく、また当該環は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１個ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｋ−ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ｋは、０、１、又は２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びヒドロキからなる群から選択されるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員の単環式環を形成してもよく；
置換アリール及び置換ヘテロアリールは、それぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及び-ＣＮからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で各々置換されたアリール及びヘテロアリールを意味し、そして
Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【０３０６】
本発明は、この実施態様内に、任意の二重結合が存在せず、
Ｆが、結合及び−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−からなる群から選択され；
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）であり；そして
Ｒ５がＨである、式Ｊで示される化合物を包含する。
【０３０７】
本発明はまた、式Ｊの化合物を、薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を包含する。
【０３０８】
本発明はまた、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態の治療を必要とする哺乳類患者において、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該患者に、式Ｊの化合物を、グルココルチコイド受容体媒介性疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与することを含んでなる方法を包含する。
【０３０９】
本発明はまた、上記の実施例１６５〜２０１から選択される化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容され得る塩を包含する。
【国際調査報告】
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