(57)【要約】本発明は、その多くの実施形態において、プロテインおよび／またはオーロラキナーゼの阻害剤としての新規なクラスのイミダゾピラジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的製剤を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼまたはオーロラキナーゼと関連する１種以上の疾患の治療、予防、阻害、または改善の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化２４８】
2010529195.tif 000389
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロシクレニル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、またはアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘであり、ここで、前記Ｒ３のヘテロシクリル−、ヘテロシクレニル−、ヘテロアリール−、またはアリール−部分の各々は、非置換であるか、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
ｎは１〜６であり、
Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であるか、または−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、もしくはＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミノジアルキル、アミノシクロアルキル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ＣＮ、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が非置換ヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がアルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがヘテロシクレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒがテトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが同じかまた異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが１個以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが−ＮＨ２で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がヘテロシクリルメチルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＲ５であり；Ｒ５が水素、−アルキルＮ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルであり；Ｒ６がまたはＲ５およびＲ６が前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合し、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、ここで、前記アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、またはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換可能であり；Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合され、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合され環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記アリール−ＣＨ２−Ｘのアリールは非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、Ｘはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が
【化２４９】
2010529195.tif 000390
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、
【化２５０】
2010529195.tif 000391
であり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、および−ＳＲ５からなる群より選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、非置換であるか、または１個以上のアルキルで置換可能であり、
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成し、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化学式：
【化２５１】
2010529195.tif 000392
【化２５２】
2010529195.tif 000393
【化２５３】
2010529195.tif 000394
【化２５４】
2010529195.tif 000395
【化２５５】
2010529195.tif 000396
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
精製形態である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
単離形態である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２に記載の化合物とは異なる１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
該１種以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン（例えば、カエリックス（登録商標）、ミオセット（登録商標）、ドキシル（登録商標））、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７（登録商標）、Ｌ７７８，１２３（登録商標）、ＢＭＳ  ２１４６６２（登録商標）、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＩＧＦＲに対する抗体（例えば、２００５年６月２３日に公開された米国特許出願公開第２００５／０１３６０６３号において公開されたものが含まれる）、ＫＳＰ阻害剤（例えば、国際公開第２００６／０９８９６２号および国際公開第２００６／０９８９６１号において公開されたものなど；イスピネシブ、ＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓからのＳＢ−７４３９２１など）、中心体関連タンパク質Ｅ（「ＣＥＮＰ−Ｅ」）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−９２３２９５）、グリーベック（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ボルテゾミブ（「ベルケード」）、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（登録商標）、サトリプラチン、ミロターグ、アバスチン、リツキサン、パニツビマブ、ステント、ソラフィニブ、スプリセブ（ダスチニブ）、ニロチニブ、タイカーブ（ラパチニブ）、およびカンパスからなる群より選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
１種以上のオーロラキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、そのような治療の必要がある哺乳動物に、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物；および
請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物
を投与する工程を含み、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、方法。
【請求項３４】
該オーロラキナーゼがオーロラＡである、請求項３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
該オーロラキナーゼがオーロラＢである、請求項３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
該疾患が以下からなる群：
膀胱腫瘍、乳房腫瘍（ＢＲＣＡ変異乳癌を含む）、結腸直腸腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、子宮頸腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、および扁平上皮癌を含む皮膚腫瘍；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部腫瘍、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、悪性神経膠腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫
より選択される、請求項３２または３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
放射線治療をさらに含む、請求項３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
該抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１、７３１からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
１種以上のキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような阻害の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
１種以上のキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような治療の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１またはＣＤＫ２から選択され、前記チェックポイントキナーゼがＣＨＫ−１またはＣＨＫ−２から選択され、前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ、およびＴＥＫからなる群より選択される、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
１種以上のキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の請求項２５に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような阻害の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を阻害する方法であって、そのような治療の必要がある哺乳動物に、
請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物；および
請求項２５に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物
を投与する工程を含み、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、方法。
【請求項４５】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項２５に記載された少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤、調節因子、または修飾因子として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、ならびに該化合物および組成物を使用して、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器病、および真菌病などの疾患を治療するための治療方法に関する。本発明は、とりわけ、オーロラキナーゼ阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、またはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含む広範な種々の細胞プロセスの調節において非常に重要である。制御されない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、２つの方法−刺激遺伝子を過活性にするか、または阻害遺伝子を不活性にするかのうちの１つの方法で、細胞分裂周期の調節解除により明らかにされ得る。プロテインキナーゼの阻害剤、調節因子、または修飾因子は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋ）（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫなどのキナーゼの機能を変化させる。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、国際公開第０２／２２６１０  Ａ１号において、およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６  ２２２−２３６によって記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼはセリン／スレオニン依存性プロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。ＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において高頻度で起こる。個々のＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８などは、細胞周期進行において個別の役割を発揮し、そしてＧ１期、Ｓ期、またはＧ２Ｍ期のいずれかの酵素として分類可能である。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒトの癌において頻繁に誤調節されているからである。ＣＤＫ２活性は細胞周期のＧ１期からＳ期にわたる進行のために必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの鍵となる成分の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順番を維持するように働き、そして損傷または増殖シグナルに対して細胞に応答させるが、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は腫瘍発生に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子の機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍発生に影響を与える。多くの報告は、ＣＤＫ２の活性化補助因子、サイクリンＥと、ＣＤＫ２の阻害剤、ｐ２７との両方が、それぞれ、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、過剰発現されるか、または発現不足であるかのいずれかであることを実証している。これらの発現の変化は、ＣＤＫ２活性レベルの増加および不良な全生存と相関していることが示されてきた。この観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、癌治療の開発のための有力な標的にする。
【０００４】
多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合有機低分子ならびにペプチドが、癌の潜在的な治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されてきた。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄第２３行〜第１５欄第１０行は、種々のＣＤＫの良好な説明、および様々な型の癌に対するそれらの関連を提供している。フラボピリドール（以下に示す）は、現在ヒトの臨床試験中である非選択的ＣＤＫ阻害剤である。Ａ．Ｍ．Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９。
【０００５】
【化１】
2010529195.tif 000002
他の公知のＣＤＫの阻害剤には、例えば、オロモウシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が含まれる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫ阻害剤として、特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン化合物を記載している。’３０５特許からの例示的な化合物は
【０００６】
【化２】
2010529195.tif 000003
である。
【０００７】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７および国際公開第０２／１０１６２号は、ＣＤＫ阻害剤としての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。イミダゾピラジンが知られている。例えば、米国特許第６，９１９，３４１号（この開示は参照により本発明に組み入れられる）および米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号は、種々のイミダゾピラジンを開示している。以下もまた言及される：国際公開第２００５／０４７２９０号；米国特許出願公開第２００５／０９５６１６号；国際公開第２００５／０３９３９３号；国際公開第２００５／０１９２２０号；国際公開第２００４／０７２０８１号；国際公開第２００５／０１４５９９号；国際公開第２００５／００９３５４号；国際公開第２００５／００５４２９号；国際公開第２００５／０８５２５２号；米国特許出願公開第２００５／００９８３２号；米国特許出願公開第２００４／２２０１８９号；国際公開第２００４／０７４２８９号；国際公開第２００４／０２６８７７号；国際公開第２００４／０２６３１０号；国際公開第２００４／０２２５６２号；国際公開第２００３／０８９４３４号；国際公開第２００３／０８４９５９号；国際公開第２００３／０５１３４６号；米国特許出願公開第２００３／０２２８９８号；国際公開第２００２／０６０４９２号；国際公開第２００２／０６０３８６号；国際公開第２００２／０２８８６０号；ＪＰ（１９８６）６１−０５７５８７；Ｊ．Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（３），１４５０−１４５６（２００３）；およびＦ．Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４５（２２），４８７５−４８８７（２００２）。
【０００８】
キナーゼ阻害剤を記載している特許文献１（２００４年１１月４日公開）；特許文献２（２００５年１月１３日公開）；特許文献３（２００６年４月２０日公開）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジンを記載している特許文献４（２００６年５月１８日公開）も参照される。加えて、特許文献５（２００７年５月２４日公開）は、以下の構造のプロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジンを記載している。
【０００９】
化学式：
【００１０】
【化３】
2010529195.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで：
−Ｒ３について上記に示した前記アルキルは、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、−ＯＲ５、アルコキシ、ヘテロアリール、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
−Ｒ３について上記に示した前記アリールは、非置換であるか、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルで任意に置換可能であるか、または任意に縮合可能であり、ここで、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５からなる群より独立して選択され；ならびに
−Ｒ３について上記に示した前記ヘテロアリールは、非置換であるか、同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であるか、または任意に縮合可能であり、各部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；ならびに
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり；
さらに、ここで、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環を形成可能である。
【００１１】
別の一連のプロテインキナーゼは、細胞周期進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、例えば、ＤＮＡ損傷に応答して不適切な時点での細胞周期進行を妨害し、細胞を停止させながら細胞の代謝バランスを維持し、そしてある場合においては、チェックポイントの要求が満たされない場合にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導可能である。チェックポイント制御は、Ｇ１期（ＤＮＡ合成の前）および有糸分裂に入る前のＧ２期において起こり得る。
【００１２】
一連のチェックポイントはゲノムの完全性をモニターし、ＤＮＡ損傷の感知に際して、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、Ｇ１期およびＧ２期で細胞周期進行を遮断し、Ｓ期を通しての進行を遅延させる。この作用は、ゲノムの複製前に、ＤＮＡ修復プロセスがそれらの仕事を完了することを可能にし、そして新たな娘細胞へのこの遺伝物質の引き続く分離が起こる。ＣＨＫ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷感知複合体からのシグナルを変換してサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害することが示されており、これは、有糸分裂に入ることを促進し、そして抗癌剤または内因性ＤＮＡ損傷によって与えられたＤＮＡ損傷によって誘導されたＧ２期停止を無効にし、ならびに生じたチェックポイント欠損細胞の優先的な殺傷を生じる。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１，８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ，３６３，３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５，１４７−１６０（１９９４）を参照のこと。
【００１３】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学療法および放射線治療のレジメンにおける広範な利用を与えることができ、加えて、癌細胞の破壊のための選択的基礎として利用されるヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の顕著な特徴を提供する可能性がある。多数の因子が、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御における非常に重要な標的としてＣＨＫ１を認識する。このキナーゼの阻害剤および機能的に関連するキナーゼ、例えば、Ｓ期の進行を調節する際にＣＨＫ１と協働することが最近発見されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，１８９３−１８９７（１９９８）を参照のこと）の阻害剤の解明は、癌の治療のための価値のある新たな治療実体を提供し得る。
【００１４】
別のグループのキナーゼはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（全体的に細胞内にある）であり得る。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体から構成される。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されてきた。ＨＥＲサブファミリーと称する１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。これまでに同定されたこのサブファミリーの受容体のリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アムフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン、およびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これには、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、およびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）から構成される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと。
【００１５】
非受容体型プロテインチロシンキナーゼの少なくとも１つ、すなわち、ＬＣＫは、架橋抗Ｃｄ４抗体と細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）との相互作用からのシグナルの伝達をＴ細胞において媒介すると考えられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２０２５−２０３１（１９９３）において提供されている。非受容体型のチロシンキナーゼもまた、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫを含む多数のサブファミリーから構成されている。これらのサブファミリーの各々は、様々な受容体に細分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のサブファミリーの１つであり、これにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は発癌と関連付けられている。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと。
【００１６】
細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼはまた、新たな毛細血管が既存の血管から形成されるメカニズムである血管形成において重要な役割も果たしている。必要とされる場合、血管系は、組織および器官の適切な機能を維持するために、新たな毛細血管ネットワークを生成する潜在能力を有する。しかし、成体においては、血管形成は極めて限定されており、創傷治癒のプロセスおよび月経の間の子宮内膜の新血管形成においてのみ起こる。他方、望ましくない血管形成は、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢関連黄斑変性、および癌（固形腫瘍）などのいくつかの疾患の顕著な特徴である。血管形成プロセスに関与することが示されてきたプロテインキナーゼには、増殖因子受容体型チロシンキナーゼファミリーの３種のメンバー；ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）およびＦＬＫ１としてもまた公知）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としてもまた公知）が含まれる。
【００１７】
内皮細胞上でのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管形成増殖因子ＶＥＧＦを結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化を通して、引き続くシグナル伝達を媒介する。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的阻害は、シグナル伝達を媒介し損なうＶＥＧＦ−Ｒ２の変異体を用いて示されたように、外因性ＶＥＧＦの存在下においてさえ、血管形成の減少を生じることが予想される（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，３５４０−３５４５（１９９６）を参照のこと）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体において、ＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することを超えた機能を有さないようである。それゆえに、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は、ほとんど毒性を示さないことが予想される。
【００１８】
同様に、ＦＧＦＲは、血管形成増殖因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦを結合し、引き続く細胞内シグナル伝達を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの増殖因子が、特定のサイズに達した固形腫瘍において血管形成を誘導する際に決定的な役割を果たし得ることが示唆されている。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７，３９２４−３９２８（１９９７）。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、身体を通して多数の異なる細胞型で発現され、成体において他の正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす場合があり、または果たさない場合がある。それにも関わらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害剤の全身投与は、見かけの毒性を伴うことなく、マウスにおいてｂＦＧＦ誘導性血管形成を遮断することが報告されてきた。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７，５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１９】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としてもまた知られる）は、血管形成において役割を果たすことが示されている、内皮細胞上でのみ発現される別の受容体型チロシンキナーゼである。因子アンジオポイエチン−１の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を生じ、内皮周囲支持細胞と内皮細胞との相互作用を媒介すると見られるシグナル伝達プロセスを生じ、それによって、新たに形成された血管の成熟を容易にする。他方、因子アンジオポイエチン−２は、ＴＥＫ上のアンジオポイエチン−１の作用と拮抗するようであり、血管形成を破壊する。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，５５−６０（１９９７）。キナーゼ、ＪＮＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは、炎症性応答、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシス、および腫瘍形成において重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ活性は、炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１）、リンパ球同時刺激受容体（ＣＤ２８およびＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷化学物質、放射線、およびＦａｓシグナル伝達を含む種々の刺激によって活性化可能である。ＪＮＫノックアウトマウスからの結果は、ＪＮＫがアポトーシス誘導およびＴヘルパー細胞分化に関与することを示す。
【００２０】
Ｐｉｍ−１は小さなセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の発現レベルの上昇は、リンパおよび骨髄の悪性腫瘍の中で検出され、最近、Ｐｉｍ−１は前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６，（２００５年８月３０日），ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は細胞生存因子として作用し、悪性細胞におけるアポトーシスを妨害する可能性がある。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【００２１】
さらに別のキナーゼのグループはオーロラキナーゼである。オーロラキナーゼ（オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ）は、ヒトの癌、例えば、結腸腫瘍、乳房腫瘍、および他の固形腫瘍に関係しているセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。オーロラ−Ａ（時折、ＡＩＫとも呼ばれる）は、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。具体的には、オーロラ−Ａは、有糸分裂の間に染色体の正確な分離を制御する際に役割を果たす場合がある。細胞周期の誤調節は、細胞増殖および他の異常を導く可能性がある。ヒト結腸癌組織において、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃは、過剰発現されることが見出されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２０１８９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００８４６５０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１０６０２３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０１１７８０４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療または予防するための、プロテインキナーゼ、とりわけ、オーロラキナーゼの効果的な阻害剤についての必要性が存在する。さらに、キナーゼ阻害剤、とりわけ、容易に合成され得る低分子化合物を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、その多くの実施形態において、新規なクラスのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的製剤を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用した、プロテインキナーゼに関連する１種以上の疾患の治療、予防、阻害、または改善の方法を提供する。
【００２５】
１つの態様において、本発明は、化学式Ｉ：
【００２６】
【化４】
2010529195.tif 000005
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロシクレニル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、またはアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘであり、ここで、前記Ｒ３のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、またはアリール−部分の各々は、非置換であるか、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
ｎは１〜６であり、
Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であるか、または−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、もしくはＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミノジアルキル、アミノシクロアルキル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ＣＮ、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００２７】
化学式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。化学式Ｉの化合物は、オーロラキナーゼ阻害剤としてもまた有用であり得る。化学式Ｉの化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、炎症、および関節炎、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器病、ウイルス性疾患、および真菌病の治療および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
１つの実施形態において、本発明は、構造式Ｉによって表されるイミダゾピリジン化合物、とりわけ、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、化学式Ｉ：
【００３０】
【化５】
2010529195.tif 000006
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、またはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロシクレニル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、またはアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘであり、ここで、前記Ｒ３のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、またはアリール−部分の各々は、非置換であるか、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
ｎは１であり、
Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、および−ＳＲ５からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００３１】
１つの実施形態において、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、すべてが同時にＨであるわけではない。
【００３２】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ２は非置換ヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００３３】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００３４】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ２はピラゾリルである。
【００３５】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ２はアルキルで置換されたピラゾリルである。
【００３６】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
【００３７】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、ＲはＨである。
【００３８】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、ＲはＣＮである。
【００３９】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００４０】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４１】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒはヘテロシクレニルである。
【００４２】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒはテトラヒドロピリジニルである。
【００４３】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００４４】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分は−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルである。
【００４５】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは１個以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである。
【００４６】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは−ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒは−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒは非置換アルキルである。
【００４９】
ある実施形態において、ＲおよびＲ１の両方が同時にＨであるわけではない。
【００５０】
ある実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＲ５であり；Ｒ５が水素、−アルキルＮ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルであり；またはＲ５およびＲ６が前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００５１】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００５２】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールは、アルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合され環を形成する。
【００５３】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記アリール−ＣＨ２−Ｘのアリールはアルキルで置換されており、ここで、Ｘはヘテロシクリルである。
【００５４】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３は
【００５５】
【化６】
2010529195.tif 000007
であり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、および−ＳＲ５からなる群より選択される。
【００５６】
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００５７】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３は、
【００５８】
【化７】
2010529195.tif 000008
【００５９】
【化８】
2010529195.tif 000009
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンである。
【００６０】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロシクリルメチルで置換されたピリミジニルである。
【００６１】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はモルホリニルメチルまたはピロリジニルメチルで置換されたピリミジニルである。
【００６２】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロシクリルアルキルで置換されたフェニルであり、ここで、前記ヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、前記部分の各々はアルキルからなる群より独立して選択される。
【００６３】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ここで前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分はアルキルからなる群より独立して選択される。
【００６４】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はヘテロシクリルメチルで置換されたフェニルであり、ここで、前記フェニル基はアルキルでさらに置換される。
【００６５】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３はピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、またはチオモルホリニルメチルで置換されたフェニルであり、ここで、前記フェニル基はメチルでさらに置換される。
【００６６】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３は
【００６７】
【化９】
2010529195.tif 000010
であり、ここで、Ｘはヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分はヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＣＯ２アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
【００６８】
別の実施形態において、化学式Ｉにおいて、Ｒ３は
【００６９】
【化１０】
2010529195.tif 000011
であり、ここで、Ｘはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分はアルキルからなる群より独立して選択される。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００７１】
【化１１】
2010529195.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；ここでＲ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００７３】
【化１２】
2010529195.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成し；Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００７５】
【化１３】
2010529195.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【００７６】
【化１４】
2010529195.tif 000015
【００７７】
【化１５】
2010529195.tif 000016
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンであり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００７９】
【化１６】
2010529195.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであるかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記フェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘの各々は、非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、さらに、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの各々は、非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００８１】
【化１７】
2010529195.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【００８２】
【化１８】
2010529195.tif 000019
であり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５−ＳＯ−Ｒ５、および−ＳＲ５からなる群より選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルは、非置換であり得るかまたは１個以上のアルキルで置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキル
からなる群より選択され、ここで、前記のアリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、非置換であり得るかまたは１個以上のアルキルで置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であり得るか、または同じであり得るかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００８４】
【化１９】
2010529195.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルであり得るか、または同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【００８５】
【化２０】
2010529195.tif 000021
であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００８７】
【化２１】
2010529195.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に任意に結合され、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換または置換された１個以上の部分であり得、前記部分は、同じであるか異なり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択可能であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００８９】
【化２２】
2010529195.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に任意に結合され、ヘテロシクリルを形成可能であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００９１】
【化２３】
2010529195.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【００９２】
【化２４】
2010529195.tif 000025
【００９３】
【化２５】
2010529195.tif 000026
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンであり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００９５】
【化２６】
2010529195.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記フェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘの各々の前記フェニルは非置換であり得るかまたはアルキルで置換可能であり、さらに、ここで、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、ここで、前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの各々は非置換であり得るかまたはアルキルで置換可能であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【００９７】
【化２７】
2010529195.tif 000028
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であり得るか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【００９８】
【化２８】
2010529195.tif 000029
であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１００】
【化２９】
2010529195.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であり得るか、または同じであり得るかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１０２】
【化３０】
2010529195.tif 000031
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成可能であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１０４】
【化３１】
2010529195.tif 000032
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１０５】
【化３２】
2010529195.tif 000033
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンであり：ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１０７】
【化３３】
2010529195.tif 000034
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記フェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘの各々の前記フェニルは、非置換であり得るかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、さらに、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの各々は、非置換であり得るかまたはアルキルで置換可能であり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１０９】
【化３４】
2010529195.tif 000035
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルまたは同じであり得るかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１１０】
【化３５】
2010529195.tif 000036
【０１１１】
【化３６】
2010529195.tif 000037
であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は前記に定義した通りである。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１１３】
【化３７】
2010529195.tif 000038
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１１５】
【化３８】
2010529195.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり；あるいはＲ５およびＲ６は、上記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１１７】
【化３９】
2010529195.tif 000040
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１１８】
【化４０】
2010529195.tif 000041
【０１１９】
【化４１】
2010529195.tif 000042
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンであり；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１２１】
【化４２】
2010529195.tif 000043
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記フェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘの各々の前記フェニルは、非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、さらに、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの各々は、非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり；
ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１２３】
【化４３】
2010529195.tif 000044
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換アルキルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１２４】
【化４４】
2010529195.tif 000045
【０１２５】
【化４５】
2010529195.tif 000046
である。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１２７】
【化４６】
2010529195.tif 000047
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはメチルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１２９】
【化４７】
2010529195.tif 000048
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはメチルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘの上記ヘテロアリールは、アルキルもしくは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、ヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ５およびＲ６は上記に定義した通りである。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１３１】
【化４８】
2010529195.tif 000049
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはメチルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１３２】
【化４９】
2010529195.tif 000050
【０１３３】
【化５０】
2010529195.tif 000051
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンである。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１３５】
【化５１】
2010529195.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはメチルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３はフェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記フェニル−ＣＨメチル−Ｘまたはフェニル−ＣＨ２−Ｘの各々の前記フェニルは、非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、さらに、Ｘはピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、前記ピペラジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの各々は、非置換であるかまたはアルキルで置換可能である。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１３７】
【化５２】
2010529195.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ２は１−Ｈ−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはメチルであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ３は
【０１３８】
【化５３】
2010529195.tif 000054
【０１３９】
【化５４】
2010529195.tif 000055
である。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１４１】
【化５５】
2010529195.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルからなる群より選択され、ここで前記シクロアルキルはヒドロキシアルキルによって置換され；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して環を形成し、ここで前記環は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分によって置換される。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、化学式：
【０１４３】
【化５６】
2010529195.tif 000057
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを開示し、ここで、Ｒ５はメチル、エチル、またはプロピルであり；Ｒ６は、エトキシエチル、１，１−ジメチルヒドロキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群より選択され、ここで、前記シクロペンチルおよびシクロヘキシルの各々はヒドロキシメチルによって置換され；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒に任意に結合されて環を形成し；ここで、前記環は、エトキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、およびメチルからなる群より独立して選択される１個以上の部分によって置換される。
【０１４４】
化学式Ｉの化合物の非限定的な例には以下が含まれる：
【０１４５】
【化５７】
2010529195.tif 000058
【０１４６】
【化５８】
2010529195.tif 000059
【０１４７】
【化５９】
2010529195.tif 000060
【０１４８】
【化６０】
2010529195.tif 000061
【０１４９】
【化６１】
2010529195.tif 000062
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０１５０】
上記で、および本開示を通して使用する場合、以下の用語は、他に示されない限り、言及した基または部分の任意の可能な置換を含む、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０１５１】
「患者」はヒトと動物の両方を含む。
【０１５２】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１５３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、その鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【０１５４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってもよく、その鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
【０１５５】
「アルキレン」とは、上記に定義したアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレンが含まれる。
【０１５６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってもよく、その鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１５７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族性単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じかまたは異なり得る、本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」で任意に置換可能である。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１５８】
「架橋環」は、環の２つの異なる部分を接続する原子価結合または原子または原子の非分枝鎖である架橋を含む、シクロアルキル、シクレニル、もしくはアリールなどの炭化水素環、または本明細書に記載されるようなヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、もしくはヘテロアリールなどのヘテロ原子含有環である。架橋を通して接続される２個の三級炭素原子は、「橋頭」と呼ばれる。
【０１５９】
「ヘテロアリール」とは、１個以上の環原子が、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族性単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じかまたは異なり得る、本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」によって任意に置換可能である。ヘテロアリールの語根の前の接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮオキシドに任意に酸化可能である。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されるようなアリールに縮合された、上記に定義されるようなヘテロアリールを含んでもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には以下が含まれる：ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分をいう。
【０１６０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが以前に記載した通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキル基は低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親の部分への結合はアルキルを通してである。
【０１６１】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが以前に記載された通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールには低級アルキル基が含まれる。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親の部分への結合はアリールを通してである。
【０１６２】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル基には、約５個〜約７個の環原子が含まれる。シクロアルキルは、同じかまたは異なり得る、本明細書に定義されるような１個以上の「環系置換基」によって任意に置換可能である。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【０１６３】
「シクロアルキルアルキル」は親のコアにアルキル部分（上記に定義した）を介して連結された上記に定義したようなシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【０１６４】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族性単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じかまたは異なり得る、上記に定義されるような１個以上の「環系置換基」によって任意に置換可能である。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【０１６５】
「シクロアルケニルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記に定義した）を介して連結された上記に定義したようなシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【０１６６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素、および臭素である。
【０１６７】
「環系置換基」とは、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族系または非芳香族系の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なってもよく、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミド、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じかまたは異なり得、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分をいう。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【０１６８】
【化６２】
2010529195.tif 000063
などの部分を形成する。
【０１６９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記に定義した）を介して連結された上記に定義したようなヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【０１７０】
「ヘテロシクリル」とは、環系の１個以上の原子が、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族性飽和単環系または多環系を意味する。環系の中に存在する隣接する酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じかまたは異なり得る、本明細書に定義されるような、１個以上の「環系置換基」によって任意に置換可能である。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化可能である。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を意味する。このような部分の例はピロリドン：
【０１７１】
【化６３】
2010529195.tif 000064
である。
【０１７２】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記に定義した）を介して連結された上記に定義したようなヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【０１７３】
「ヘテロシクレニル」とは、環系の１個以上の原子が、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族性単環系または多環系を意味する。環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前の接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは１個以上の環系置換基によって任意に置換可能であり、ここで、「環系置換基」は上記に定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化可能である。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一の部分（例えば、カルボニル）を意味する。このような部分の例はピロリジノン：
【０１７４】
【化６４】
2010529195.tif 000065
である。
【０１７５】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記に定義した）を介して連結された上記に定義したようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１７６】
本発明の環系を含むヘテロ原子において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことが注目されるべきである。従って、例えば、環：
【０１７７】
【化６５】
2010529195.tif 000066
において、２および５とマークした炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１７８】
また、互変異性形態、例えば、部分：
【０１７９】
【化６６】
2010529195.tif 000067
は、本発明の特定の実施形態において、等価であると見なされることが注目されるべきである。
【０１８０】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが以前に記載された通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルには、低級アルキニルおよび低級アルキル基が含まれる。親部分への結合はアルキルを通してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例にはプロパルギルメチルが含まれる。
【０１８１】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが以前に記載された通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例にはピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０１８２】
「スピロ環系」は、１個の共通の原子によって連結されている２個以上の環を有する。好ましいスピロ環系には、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、およびスピロアリールが含まれる。スピロ環系は、１個以上の環系置換基によって任意に置換可能であり、ここで、「環系置換基」は上記に定義した通りである。適切なスピロ環系の非限定的な例には、
【０１８３】
【化６７】
2010529195.tif 000068
スピロ［４．５］デカン、
【０１８４】
【化６８】
2010529195.tif 000069
８−アザスピロ［４．５］デサ−２−エン、および
【０１８５】
【化６９】
2010529195.tif 000070
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンが含まれる。
【０１８６】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが以前に定義したとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルには低級アルキルが含まれる。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０１８７】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、種々の基は以前に記載した通りである。親部分への結合はカルボニルを通してである。好ましいアシルには低級アルキルが含まれる。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが含まれる。
【０１８８】
「アロイル」とは、アリール基が以前に記載した通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを通してである。適切な基の非限定的な例はベンゾイルおよび１−ナフトイルである。
【０１８９】
「アルコキシ」とは、アルキル基が以前に記載した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１９０】
「アリールオキシ」とは、アリール基が以前に記載した通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１９１】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が以前に記載した通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を通してである。
【０１９２】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が以前に記載した通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１９３】
「アリールチオ」とは、アリール基が以前に記載した通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１９４】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が以前に記載した通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例にはベンジルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を通してである。
【０１９５】
「アルコキシカルボニル」とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例にはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１９６】
「アリールオキシカルボニル」とはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１９７】
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例にはベンジルオキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを通してである。
【０１９８】
「アルキルスルホニル」とはアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０１９９】
「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを通してである。
【０２００】
「置換（された）」という用語は、指定された原子の既存の環境下での通常の価数が超過しないという条件で、指定した原子上の１個以上の水素が、示された基からの選択で置き換えられること、およびこの置換が安定な化合物を生じることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への調合に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【０２０１】
「任意に置換された」という用語は、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）、または部分での任意の置換を意味する。
【０２０２】
化合物についての「精製された」、「精製形態」、または「単離および精製形態」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然の供給源もしくはその組み合わせから単離された後での、前記化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製された」、「精製形態」、または「単離および精製形態」という用語は、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付け可能であるために十分な純度で、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知である精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後での、前記化合物の物理的状態をいう。
【０２０３】
本明細書の文章、スキーム、実施例、および表において、飽和していない価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、価数を飽和するために十分な数の水素原子を有することが想定されることもまた、注記されるべきである。
【０２０４】
化合物中の官能基が「保護された」と称する場合、これは、基が、化合物が反応に供されるときに保護された部位において望ましくない副反応を排除するための修飾形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書への参照によって認識される。
【０２０５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が化学式Ｉの任意の構成において１回より多く存在する場合、各存在に対するその定義は、すべての他の存在におけるその定義とは独立している。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定量の特定の成分からの組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。
【０２０７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本発明で意図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、化学式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じるためにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血液中の加水分解を通して起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０２０８】
例えば、化学式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基による酸性基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
【０２０９】
同様に、化学式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル
などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成可能であり、ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）などから独立して選択される。
【０２１０】
化学式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、以下などの基によるアミン基の水素原子の置き換えによって形成可能である：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルであり、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルであり、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでありかつＹ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルであり、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５、ここで、Ｙ４はＨまたはメチルでありかつＹ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルなどである。
【０２１１】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含する。「溶媒和物」とは、１種以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、結晶性固体の結晶格子に１種以上の溶媒和分子が組み込まれる場合に、単離可能である。「溶媒和物」には、液相と単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２１２】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和物に任意に転換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスには、周囲温度よりも高い温度で所望量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、および結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷却する工程が含まれ、次いで、この結晶は標準的な方法によって単離される。例えば、赤外スペクトル測定などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２１３】
「有効量」または「治療有効量」とは、上述の疾患を阻害する際に、従って、所望の医療的、改善的、阻害的、または予防的効果を生じるのに有効である、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。
【０２１４】
化学式Ｉの化合物は塩を形成可能であり、これもまた、本発明の範囲内にある。本発明の化学式Ｉの化合物への言及は、他に示されない限り、その塩に関する言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で利用される場合、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を示す。加えて、化学式Ｉの化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない塩基性部分と、例えば、カルボン酸、であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（内塩）が形成され得、これは本明細書で使用されるような「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。化学式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩がその中で沈殿するような媒体中で、または後で凍結乾燥を行う媒体中で、一定量、例えば、等価量の酸または塩基と、化学式Ｉの化合物を反応させることによって形成されてもよい。
【０２１５】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般的に見なされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）によって議論されている。これらの開示はそれに対する参照により本明細書に援用される。
【０２１６】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他の剤で四級化されてもよい。
【０２１７】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
【０２１８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには以下のグループが含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、カルボン酸のエステル基部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換された、例えば、フェニル）から選択されるカルボン酸エステル；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−、またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されてもよい。
【０２１９】
化学式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）として存在してもよい。すべてのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本発明で意図される。
【０２２０】
化学式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよく、それゆえに、異なる立体異性体形態で存在する。化学式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、化学式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０２２１】
ジアステレオマー混合物は、それらの個々の化学的な違いに基づいて、当業者に周知である方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、それらの個々のジアステレオマーに分離可能である。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換すること（例えば、加水分解すること）によって分離可能である。また、化学式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離可能である。
【０２２２】
化学式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、すべてのこのような形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、すべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型の化合物が本発明に含まれる。
【０２２３】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものが、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内で意図される（例えば、化学式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス型とトランス型の両方が、混合物と同様に、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ混合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と、混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されるようなＳ配置およびＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ混合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【０２２４】
本発明はまた、同位元素で標識された本発明の化合物を包含し、これらの化合物は、１つ以上の原子が、天然に通常見い出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は本明細書に列挙されたものと同一である。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、水素、炭素、窒素、窒素、リン、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【０２２５】
化学式（Ｉ）の特定の同位元素で標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製および検出可能性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換は、より大きな代謝の安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬の必要量の減少）から生じる特定の治療的利点を与え得、従って、ある状況において好ましい可能性がある。同位元素標識された化学式（Ｉ）の化合物は、一般的には、本明細書中以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順と類似の手順に従うことにより、同位元素で標識されていない試薬を、適切な同位元素で標識された試薬で置き換えることによって、調製可能である。
【０２２６】
化学式Ｉの化合物の多形体形態、ならびに化学式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形体形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０２２７】
本発明に従う化合物は薬理学的特性を有する；特に、化学式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、調節因子、または修飾因子であり得る。阻害され、調節され、または修飾され得るプロテインキナーゼの非限定的な例には以下が含まれる：サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｃｈｋキナーゼ（例えば、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２）、チロシンキナーゼ、例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−アルファおよびベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、およびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１を含む）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）、非受容体型プロテインチロシンキナーゼ、例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫ、増殖因子受容体型チロシンキナーゼ、例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）など。
【０２２８】
化学式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、例えば、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２などのようなチェックポイントキナーゼの阻害剤であり得る。好ましい化合物は、約５μｍ未満、好ましくは約０．００１〜約１．０μｍ、より好ましくは約０．００１〜約０．１μｍのＩＣ５０値を示し得る。アッセイの方法は、以下に示される実施例に記載されている。
【０２２９】
化学式Ｉの化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌病、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経細胞疾患、脱毛症
、および循環器病などの増殖性疾患の治療において有用であり得る。これらの疾患および障害の多くは、本明細書に参照により援用される、より早期に引用される、米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されている。
【０２３０】
より具体的には、化学式Ｉの化合物は、以下を含む（がこれらに限定されない）種々の癌の治療において有用であり得る：
膀胱腫瘍、乳房腫瘍（ＢＲＣＡ変異乳癌を含む）、結腸直腸腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、子宮頸腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、および扁平上皮癌を含む皮膚腫瘍；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部癌、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、悪性神経膠腫、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫。
【０２３１】
一般的に、細胞増殖の調節におけるキナーゼの鍵となる役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセスの治療において有用であり得る可逆的な細胞増殖抑制剤として作用可能である。この疾患プロセスは、例えば、以下である：良性前立腺前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。
【０２３２】
化学式Ｉの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９５）１１７，７４１−７４９）によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療においてもまた有用であり得る。
【０２３３】
化学式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス性応答は、種々のヒト疾患において異常である。アポトーシスの修飾因子としての化学式Ｉの化合物は以下の治療において有用である：癌（本明細書中上記に言及した型を含むがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むがこれらに限定されない）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むがこれらに限定されない）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛み。
【０２３４】
化学式Ｉの化合物は、キナーゼの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡの合成のレベルを調節可能である。それゆえに、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインーバーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の治療において有用である。
【０２３５】
化学式Ｉの化合物は、癌の化学的予防においてもまた有用であり得る。化学的予防は、変異原性事象を遮断すること、またはすでに損傷に罹患している前悪性細胞の進行を遮断すること、もしくは腫瘍の再発を阻害することのいずれかによって、侵襲性の癌の発生を阻害することとして定義される。
【０２３６】
化学式Ｉの化合物は、腫瘍の血管形成および転移を阻害する際にもまた有用であり得る。
【０２３７】
化学式Ｉの化合物は、サイクリン依存性キナーゼおよび他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤としてもまた作用し得、従って、他のプロテインキナーゼと関連する疾患の治療において有効であり得る。
【０２３８】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を包含する、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、ＣＨＫ、およびオーロラキナーゼ）と関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する方法である。
【０２３９】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化学式Ｉの化合物である。とりわけ好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の化学式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである。
【０２４０】
本発明の化合物は、１種以上の抗癌治療、例えば、放射線治療、および／または化学式Ｉの化合物とは異なる１種以上の抗癌剤と組み合わせて（一緒にまたは連続的に投与して）もまた有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ投薬単位で、または別々の投薬単位で存在可能である。
【０２４１】
本発明の別の局面は、化学式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および第１の化合物とは異なる抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、キナーゼ（例えば、ＣＤＫ、ＣＨＫ、およびオーロラ）と関連する１つ以上の疾患を治療する方法である。
【０２４２】
適切な抗癌剤の非限定的な例は、以下からなる群より選択される：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン（例えば、カエリックス（Ｃａｅｌｙｘ）（登録商標）、ミオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）（登録商標）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７（登録商標）、Ｌ７７８，１２３（登録商標）、ＢＭＳ  ２１４６６２（登録商標）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＩＧＦＲに対する抗体（例えば、２００５年６月２３日に公開された米国特許出願公開第２００５／０１３６０６３号において公開されたものが含まれる）、ＫＳＰ阻害剤（例えば、国際公開第２００６／０９８９６２号および国際公開第２００６／０９８９６１号において公開されたものなど；イスピネシブ、ＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓからのＳＢ−７４３９２１など）、中心体関連タンパク質Ｅ（「ＣＥＮＰ−Ｅ」）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−９２３２９５）、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ボルテゾミブ（「ベルケード」）、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、���ルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（登録商標）、サトリプラチン、ミロターグ、アバスチン、リツキサン、パニツビマブ、ステント、ソラフィニブ、スプリセブ（ダスチニブ）、ニロチニブ、タイカーブ（ラパチニブ）、およびカンパス。
【０２４３】
固定用量で調合される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬量範囲の本明細書の化合物、および他の薬学的に活性な薬剤、またはその投薬量範囲の治療を利用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンは、アポトーシスを誘導する際に公知の細胞傷害性薬剤とともに相乗的に作用することが見い出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８、２８９７）。化学式Ｉの化合物はまた、組み合わせ製剤が不適切である場合には、既知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤とともに連続的に投与されてもよい。本発明は投与の順序で限定されず；化学式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与前または投与後のいずれかで投与されてもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の範囲内にある。
【０２４４】
従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および一定量の１種以上の抗癌治療および上記に列挙された抗癌剤を含む組み合わせ治療を含み、ここで、化合物／治療の量は所望の治療効果を生じる。
【０２４５】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における１種以上のオーロラキナーゼを阻害する方法である。
【０２４６】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のオーロラキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２４７】
本発明のさらに別の局面は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、オーロラキナーゼと関連する１種以上の疾患を治療する方法である。
【０２４８】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを組み合わせて含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のオーロラキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２４９】
上記の方法において、阻害されるオーロラキナーゼは、オーロラＡ、オーロラＢ、および／またはオーロラＣであり得る。
【０２５０】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における１種以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法である。
【０２５１】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のチェックポイントキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２５２】
本発明のさらに別の局面は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、チェックポイントキナーゼと関連する１種以上の疾患を治療する方法である。
【０２５３】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを組み合わせて含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のチェックポイントキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２５４】
上記の方法において、阻害されるチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／またはＣｈｋ２であり得る。
【０２５５】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における１種以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法である。
【０２５６】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のサイクリン依存性キナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２５７】
本発明のさらに別の局面は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、サイクリン依存性キナーゼと関連する１種以上の疾患を治療する方法である。
【０２５８】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを組み合わせて含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のサイクリン依存性キナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２５９】
上記の方法において、阻害されるサイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２であり得る。
【０２６０】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における１種以上のチロシンキナーゼを阻害する方法である。
【０２６１】
本発明のさらに別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のチロシンキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２６２】
本発明の別の局面は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、チロシンキナーゼと関連する１種以上の疾患を治療する方法である。
【０２６３】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを組み合わせて含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のチロシンキナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２６４】
上記の方法において、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ、および／またはＴＥＫであり得る。
【０２６５】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをその必要がある患者に投与する工程を包含する、その患者における１種以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法である。
【０２６６】
本発明のさらに別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のＰｉｍ−１キナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２６７】
本発明の別の局面は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである一定量の第１の化合物；および抗癌剤である少なくとも１種の一定量の第２の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量は治療効果を生じる、Ｐｉｍ−１キナーゼと関連する１種以上の疾患を治療する方法である。
【０２６８】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアおよび少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを組み合わせて含む治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する、その必要がある患者における１種以上のＰｉｍ−１キナーゼと関連する疾患を治療し、またはその進行を遅延させる方法である。
【０２６９】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認されてもよい。本明細書中以下に記載される例示された薬理学的アッセイは、本発明の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを用いて実行されてきた。
【０２７０】
本発明はまた、少なくとも１種の化合物、または上記化合物の塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０２７１】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与のために適切な固体剤形として使用可能である。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見い出され得る。
【０２７２】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、鼻内投与のための溶液もまた含まれ得る。
【０２７３】
吸入のために適切なエアロゾル調製物には、液体および粉末型の固体が含まれてもよく、これは、不活性圧縮ガス例えば、窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられてもよい。
【０２７４】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に、使用直前に転換されることが意図されている固体型調製物もまた含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。
【０２７５】
本発明の化合物は、経皮的にも送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的のために当該分野において慣用的である通り、経皮パッチのマトリックスまたはリザーバー型に含めることができる。
【０２７６】
本発明の化合物はまた、皮下送達されてもよい。
【０２７７】
好ましくは、この化合物は、経口投与または静脈内投与される。
【０２７８】
上述の送達方法の組み合わせである送達方法もまた意図される。このような方法は、典型的には、当業者によって決定される。
【０２７９】
好ましくは、薬学的調製物は単位剤形である。このような剤形において、調製物は、適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２８０】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動または調整されてもよい。
【０２８１】
利用される実際の用量は、患者の要求性および治療される状態の重篤度に依存して変更されてもよい。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は当業者の範囲内にある。便宜上、全体の日々の投薬量は、必要に応じて、その日の間に、分割されかつ少しずつ投与されてもよい。
【０２８２】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される徴候の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される日々の投薬レジメンは、２〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８３】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈剤を含むキットである。
【０２８４】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも１種の化学式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも１種の一定量の抗癌治療および／または上記に列挙した抗癌剤を含むキットであって、ここで、２種以上の成分の量が所望の治療効果を生じる。
【０２８５】
本明細書に開示される発明は、以下の調製および実施例によって例示され、これは、本開示の範囲を限定するものとは見なされるべきではない。代替的なメカニズムの経路および類似の構造は、当業者には明白である。
【０２８６】
ＮＭＲデータが提示される場合、１ＨスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれか上で得られ、Ｍｅ４Ｓｉからの下流領域のｐｐｍとして、括弧内に示されるプロトンの数、多重度、ヘルツ単位のカップリング定数とともに報告された。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量スペクトル分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；グラジエント流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観測された親イオンが与えられる。
【０２８７】
以下の溶媒および試薬は括弧内のそれらの略号によって引用されてもよい：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトル分析：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量スペクトル分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（大気）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
本発明の化合物の合成は以下に例証される。また、共有に係る米国特許第６，９１９，３４１号および米国特許出願第１１／５９８１８６号の開示が参照により本明細書に援用されることが注記されるべきである。
【実施例】
【０２８８】
（実施例１）
【０２８９】
【化７０】
2010529195.tif 000071
【０２９０】
【化７１】
2010529195.tif 000072
パートＡ：米国特許出願公開第２００６０１０６０２３（Ａ１）号に従って調製した。
【０２９１】
パートＢ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例１、パートＡからの化合物（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．８４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。この混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。残渣を少量のメタノールとともにＤＣＭに溶解し、次いでカラムに負荷した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、化合物４を白色固形物として２．３０ｇ（７６％）与えた。
【０２９２】
【化７２】
2010529195.tif 000073
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ７Ｈ５ＢｒＩＮ３Ｓの質量計算値３７０．０１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
パートＣ：ＤＭＦ（４１０ｍＬ）中のパートＢからの臭化物の懸濁液（４５．６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．８ｇ）、炭酸カリウム（７７．４  ｇ）、トリメチルボロキシン（４６．９ｇ）、および炭酸カリウム（７７．４ｇ）を、窒素下で一晩、１０５℃にて加熱した。冷却後、この混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。標題の化合物を、淡黄色の固形物として得た（２１．４ｇ、６４％）。
【０２９４】
パートＤ：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の実施例１、パートＣからの化合物（２１．８ｇ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６．９ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、水（４００ｍＬ）を加えた。室温で１時間の攪拌後、飽和炭酸ナトリウムを加え（２５０ｍＬ）、続いて、室温でさらに３０分間攪拌した。混合物を濾過し、水、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下で一晩乾燥させた。茶色固形物を得た（３１．４ｇ、８７％）。
【０２９５】
パートＥ：フラスコに、パートＤからのヨウ化物（１．００当量）、Ｂｐｉｎ−化合物５ａ（１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）、およびリン酸カリウム一水和物（３．０当量）を仕込んだ。フラスコにアルゴンをパージした後、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩（２３ｈ）加熱した。反応物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、セライトを通して濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、標題の化合物を得た。
【０２９６】
パートＦ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例１、パートＥからの化合物の溶液（１．０当量）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０５当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、標題の化合物が得られ、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。
【０２９７】
（実施例２）
【０２９８】
【化７３】
2010529195.tif 000074
２０ｍＬのＤＭＦ中の１１（１．０４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．２７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。これを２００ｍＬの５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。残渣に２０ｍＬのヘキサンを加えた。濾過により固形物を収集し、２を得た。濾液を濃縮し、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムによって精製し、追加量の２を得た。２の合わせた収量は１．０５ｇである。
【０２９９】
【化７４】
2010529195.tif 000075
（実施例３）
【０３００】
【化７５】
2010529195.tif 000076
６ｍＬのＡｃＯＨ中の２（２６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（７７４ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０〜７５℃で１２分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、２０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。得られた混合物をセライトで濾過した（セライトは追加量のＭｅＯＨですすいだ）。濾液を濃縮して、ＡｃＯＨの大部分を除去した。残渣に、１５ｍＬの２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。発泡がなくなるまで、この混合物を攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。この残渣に５ｍＬのエーテル、そして５ｍＬのヘキサンを加えた。濾過により固形物を収集して、１６０ｍｇの粗３を得た。これは、わずかなアクリル化アミンを含むが、スルホン置換反応のために十分な純度であった。濾液は２０％のＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムによって精製し、さらに３０ｍｇの３を得た。
【０３０１】
【化７６】
2010529195.tif 000077
（実施例４）
【０３０２】
【化７７】
2010529195.tif 000078
２ｍＬ  ＤＭＦ中の化合物３（８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−８−メタンスルホニル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油中６０％分散液、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌した。これは、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、３０ｍＬの水で希釈した。濾過により固形物を収集し、水およびＭｅＯＨで洗浄した。これを真空下で乾燥させ、２５５ｍｇの化合物４を得た。
【０３０３】
【化７８】
2010529195.tif 000079
（実施例５）
【０３０４】
【化７９】
2010529195.tif 000080
工程Ａ：６ｍＬ  ＴＨＦ中の４（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および０．３５ｍＬ  ＭｅＺｎＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で２０分間攪拌した。これを室温まで冷却し、０．５ｍＬ  ＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。これを３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、少量のトリフェニルホスフィンオキシドが夾雑している５０ｍｇの５−｛６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−  ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ｝−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３０５】
工程Ｂ：上記の粗材料を５ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解した。この溶液に、０．５ｍＬ  ＬｉＢＨＥｔ３（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌した。これは、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。この混合物は３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相を濃縮し、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇの化合物５を得た。
【０３０６】
【化８０】
2010529195.tif 000081
（実施例６）
【０３０７】
【化８１】
2010529195.tif 000082
２０ｍＬ  ＴＨＦ中の化合物５（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌した。これは、１ｍＬ  ＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。この溶液を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、１５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。溶媒を真空下で除去して、２３０ｍｇの粗化合物６を得た。これを、さらなる精製なしで、さらなる転換において使用した。
【０３０８】
（実施例７）
【０３０９】
【化８２】
2010529195.tif 000083
工程Ａ：１ｍＬ  ＤＭＦ中の化合物６（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。これを室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加えた。得られた固形物を濾過によって収集し、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２ｍｇの（３−アジドメチル−イソチアゾール−５−イル）−｛６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−アミンを得た。
【０３１０】
工程Ｂ：上記の材料を３ｍＬ  ＭｅＯＨ中に溶解した。この溶液に１５ｍｇの１０重量％  Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物をＨ２下で（１ａｔｍ）１時間攪拌した。これをセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１２ｍｇの化合物７を得た。
【０３１１】
【化８３】
2010529195.tif 000084
（実施例８）
【０３１２】
【化８４】
2010529195.tif 000085
７０℃に加熱した２ｍＬ  ＴＨＦ中の化合物７（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた混合物に、混合物が均質になるまでＭｅＯＨを加えた。反応物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、９ｍｇの化合物８をＨＣｌ塩形態として得た。
【０３１３】
【化８５】
2010529195.tif 000086
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１４Ｈ１４Ｎ８Ｓの質量計算値３２６．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３２７．２（ｍ／ｚ）。
【０３１４】
（実施例９）
【０３１５】
【化８６】
2010529195.tif 000087
工程Ａ：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の化合物７（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４０重量％、水中、６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１５分間攪拌し、その時点でＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５：１９０）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５ｍｇの（３−ジメチルアミノメチル−イソチアゾール−５−イル）−｛６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−アミンを得た。
【０３１６】
工程Ｂ：次いで、上記の物質を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を７０℃で加熱し、その時点で、ジオキサン中０．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた混合物に、１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。この反応物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒の大部分を真空下で除去した。残渣に５ｍＬのエーテルを加えた。濾過により固形物を収集し、エーテルで洗浄して、５ｍｇの化合物９をそのＨＣｌ塩形態として得た。
【０３１７】
【化８７】
2010529195.tif 000088
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１６Ｈ１８Ｎ８Ｓの質量計算値３５４．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３５５．２（ｍ／ｚ）。
【０３１８】
（実施例１０）
【０３１９】
【化８８】
2010529195.tif 000089
１００ｍＬ  ＴＨＦ中の化合物５（２．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍＬの水、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（６．９６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌した。固形物を濾過して除いた。濾液を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。この残渣に３０ｍＬのアセトニトリルを加えた。濾過により固形物を収集し、２．０５ｇの化合物１０を得た。
【０３２０】
【化８９】
2010529195.tif 000090
（実施例１１）
【０３２１】
【化９０】
2010529195.tif 000091
工程Ａ：１４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１０（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。この溶液に、２滴の酢酸を加え、続いてＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、その時点で３ｍＬのＭｅＯＨを加えた。攪拌をさらに２０分間継続した。反応物は１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、有機相を単離した。溶媒を真空下で除去した。残渣は、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０：１９０）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９８ｍｇの｛６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−（３−ピロリジン−１−イルメチル−イソチアゾール−５−イル）−アミンを得た。
【０３２２】
【化９１】
2010529195.tif 000092
工程Ｂ：７０℃で加熱した８ｍＬのＴＨＦ中の｛６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−（３−ピロリジン−１−イルメチル−イソチアゾール−５−イル）−アミン（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた混合物に、混合物が均質になるまで、ＭｅＯＨを加えた。反応物を、７０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。この混合物に３ｍＬのエーテルを加えた。濾過により固形物を収集し、エーテルで洗浄して、７９ｍｇの化合物１１をそのＨＣｌ塩形態として得た。
【０３２３】
【化９２】
2010529195.tif 000093
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｓの質量計算値３８０．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８１．２（ｍ／ｚ）。
【０３２４】
（実施例１２）
工程Ａにおける他のそれぞれの脂肪族アミンでピロリジンを置き換えるのみで、実施例１１に示したのと本質的に同じ手順によって、表１のカラム２に示す化合物を調製した。
【０３２５】
【化９３】
2010529195.tif 000094
【０３２６】
【表１−１】
2010529195.tif 000095
【０３２７】
【表１−２】
2010529195.tif 000096
【０３２８】
【表１−３】
2010529195.tif 000097
【０３２９】
【表１−４】
2010529195.tif 000098
【０３３０】
【表１−５】
2010529195.tif 000099
【０３３１】
【表１−６】
2010529195.tif 000100
【０３３２】
【表１−７】
2010529195.tif 000101
【０３３３】
【表１−８】
2010529195.tif 000102
【０３３４】
【表１−９】
2010529195.tif 000103
【０３３５】
【表１−１０】
2010529195.tif 000104
（実施例１３）
【０３３６】
【化９４】
2010529195.tif 000105
８−メタンスルホニル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンで、６−ブロモ−８−メタンスルホニル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを置き換えるのみで、実施例４に示したのと本質的に同じ手順によって、化合物１３を調製した。
【０３３７】
【化９５】
2010529195.tif 000106
（実施例１４）
【０３３８】
【化９６】
2010529195.tif 000107
０℃で攪拌した５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１３（８３０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、７．０５ｍＬのＬｉＢＨＥｔ３（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。この反応物を室温で１０分間攪拌した。これは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒は真空下で除去した。残渣に１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。濾過により固形物を収集し、５３０ｍｇの化合物１４を得た。
【０３３９】
【化９７】
2010529195.tif 000108
（実施例１５）
【０３４０】
【化９８】
2010529195.tif 000109
２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物１４（２５８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０５ｍｌの水、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（７４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した。固形物を濾過して除いた。濾液を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３０ｍｇの化合物１５を得た。
【０３４１】
（実施例１６）
【０３４２】
【化９９】
2010529195.tif 000110
化合物１５で化合物１０を置き換えること、および工程Ａにおける他のそれぞれの脂肪族アミンでピロリジンを置き換えることにより、実施例１１に示したのと本質的に同じ手順によって、表２のカラム２に示す化合物を調製した。
【０３４３】
【表２−１】
2010529195.tif 000111
【０３４４】
【表２−２】
2010529195.tif 000112
【０３４５】
【表２−３】
2010529195.tif 000113
１）Ｗａｌｓｈ  Ｒ．Ｊ．Ａ．；Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ，Ｋ．Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９７２，１２４７．
（実施例１７）
【０３４６】
【化１００】
2010529195.tif 000114
パートＡ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエステル（２．３８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮａＨ（油中６０％分散液、１．５当量）で２０分間、室温にて処理し、その時点で、反応混合物を−１０℃に冷却し、そしてこの反応混合物に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８７ｍＬ、１当量）を加えた。得られた溶液は室温までゆっくりと温めさせ、さらに１時間、室温にて攪拌を継続した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ４０％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物を１．２ｇ（４０％）の黄色固形物として与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２７Ｈ４１Ｎ７Ｏ４ＳＳｉ２の質量計算値６１５．２５、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
パートＢ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のパートＡからの化合物（１．２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、超水素化物溶液（４当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、透明油状物としてアルコールを与えた（４７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２６Ｈ４１Ｎ７Ｏ３ＳＳｉ２の質量計算値５８７．２５、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
パートＣ：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のパートＢからのアルコール（０．５２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、トリエチルアミン（１．５当量）で、１５分間、０℃（アイスバス）にて処理し、その時点で、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）をこの反応物に０℃で加えた。得られた溶液は、室温までゆっくりと温めさせ、さらに３時間、室温にて攪拌を継続した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、赤／茶色油状物０．５９ｇ（１００％）としてメシレートを得、これをさらなる精製なしで使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２７Ｈ４３Ｎ７Ｏ５Ｓ２Ｓｉ２の質量計算値６６５．２３、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ６６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
パートＤ：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のそれぞれのアルコール（３当量）の溶液は、ＮａＨ（油中６０％分散液、２当量）で室温にて１５分間処理し、その時点で、パートＣからのメシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。室温で１時間の攪拌後、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して粗エーテルを得て、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３５０】
パートＥ：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のパートＤからの化合物の溶液を、１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで、６０℃にて１０分間処理し、この時点で、ＨＰＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣を調製用（Ｐｒｅｐ−）ＬＣによって精製した。塩酸塩への変換は、表３に列挙される化合物を与えた。
【０３５１】
【表３−１】
2010529195.tif 000115
【０３５２】
【表３−２】
2010529195.tif 000116
【０３５３】
【表３−３】
2010529195.tif 000117
【０３５４】
【表３−４】
2010529195.tif 000118
【０３５５】
【表３−５】
2010529195.tif 000119
【０３５６】
【表３−６】
2010529195.tif 000120
【０３５７】
【表３−７】
2010529195.tif 000121
【０３５８】
【表３−８】
2010529195.tif 000122
【０３５９】
【表３−９】
2010529195.tif 000123
【０３６０】
【表３−１０】
2010529195.tif 000124
【０３６１】
【表３−１１】
2010529195.tif 000125
（実施例１８）
【０３６２】
【化１０１】
2010529195.tif 000126
調製実施例１７に示されるのと本質的に同じ手順によって、表４に示される化合物が調製可能である。
【０３６３】
【表４−１】
2010529195.tif 000127
【０３６４】
【表４−２】
2010529195.tif 000128
（実施例１９）
【０３６５】
【化１０２】
2010529195.tif 000129
実施例１９は、実施例４と同様の様式で調製した。
【０３６６】
【化１０３】
2010529195.tif 000130
（実施例２０）
【０３６７】
【化１０４】
2010529195.tif 000131
実施例２０は、実施例１７、パートＡと同様の様式で調製した。
【０３６８】
【化１０５】
2010529195.tif 000132
（実施例２１）
【０３６９】
【化１０６】
2010529195.tif 000133
テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中のエステル（２．４０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジクロロメタン中１Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で３時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（３０％  酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。この混合物を攪拌飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に迅速に注ぎ、室温で１４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍｌ）、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２１を２．２０ｇ（９７％）の黄色固形物として得た。
【０３７０】
【化１０７】
2010529195.tif 000134
（実施例２２）
【０３７１】
【化１０８】
2010529195.tif 000135
１，２−ジクロロエタン（１７ｍＬ）中のアルデヒド（１．３０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２５７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１５０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（４０％  酢酸エチル／ヘキサン）は反応が完了したことを示した。反応物を１Ｎ  水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）でクエンチし、２０分間攪拌した。この混合物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。化合物２２が黄色固形物として１．３５ｇ（９２％）得られた。
【０３７２】
【化１０９】
2010529195.tif 000136
（実施例２３）
【０３７３】
【化１１０】
2010529195.tif 000137
実施例２３は、ピペリジンを３−メチルピペリジンで置き換えることを用いて、実施例２２と同様の様式で調製した。
【０３７４】
【化１１１】
2010529195.tif 000138
（実施例２４）
【０３７５】
【化１１２】
2010529195.tif 000139
実施例２４は、ピペリジンをピロリジンで置き換えることを用いて、実施例２３と同様の様式で調製した。
【０３７６】
【化１１３】
2010529195.tif 000140
（実施例２５）
【０３７７】
【化１１４】
2010529195.tif 000141
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例２４からのヨウ化物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物を、室温で２．５時間、超音波処理し、その時点でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、そして塩酸塩への変換は、化合物２５を白色固形物１５ｍｇ（８３％）として与えた。
【０３７８】
【化１１５】
2010529195.tif 000142
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１５Ｈ１７ＩＮ６Ｓの質量計算値４４０．０３；実測値ＭＨ＋（ＭＳ）４４１．５（ｍ／ｚ）。
【０３７９】
（実施例２６）
【０３８０】
【化１１６】
2010529195.tif 000143
実施例２６は実施例２５と同様の様式で調製した。
【０３８１】
【化１１７】
2010529195.tif 000144
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ６Ｓの質量計算値４６８．３；実測値ＭＨ＋（ＭＳ）４６９．７（ｍ／ｚ）。
【０３８２】
（実施例２７）
表５のカラム２に示す化合物は以下のように調製した：
【０３８３】
【化１１８】
2010529195.tif 000145
調製したヨウ化アリール骨格（実施例２２、２３、または２４からの化合物、１当量）、市販のまたは１〜３工程で容易に調製されるアリール／ヘテロアリール／アルキルボロン酸／エステル／ボロキシンまたはアリール／ヘテロアリール／アルキルマグネシウムブロミドまたはアリール／ヘテロアリール／アルキル塩化亜鉛（１．５〜３当量）、リン酸カリウムまたは炭酸カリウム（２〜３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．０５〜０．１０当量）を含むフラスコの空気を抜き、窒素を再充填し、そして反復した。１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン（１〜３ｍＬ）を加え、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）またはＨＰＬＣによって判断されるように、反応が完了するまでこの混合物を５０〜１３０℃で攪拌した。この混合物を水（３〜１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２〜３回、１０〜３０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１５〜３０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン）。得られた生成物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で１〜５時間超音波処理し、この時点で、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、そして塩酸塩への変換は化合物２７−１〜２７−７を与えた。
【０３８４】
【表５−１】
2010529195.tif 000146
【０３８５】
【表５−２】
2010529195.tif 000147
（実施例２８）
【０３８６】
【化１１９】
2010529195.tif 000148
ヨウ化物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、次いで、密封したチューブ中で、８０℃にて一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製した。得られた残渣を無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。得られた溶液を室温で２時間超音波処理し、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる精製および塩酸塩への変換は標題の化合物を３．１ｍｇ（６％）オフホワイト固形物として与えた。
【０３８７】
【化１２０】
2010529195.tif 000149
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．１９分。化学式Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｓの質量計算値３９６．１３；実測値ＭＨ＋  ３９７．２（ｍ／ｚ）。
【０３８８】
（実施例２９）
【０３８９】
【化１２１】
2010529195.tif 000150
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のヨウ化物（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、８９μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間の攪拌後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（４５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。−７８℃で３０分間の反応物の攪拌後、溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（３．０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、９０：１０：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）。得られた残渣を無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間超音波処理し、そして乾燥するまで減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる精製および塩酸塩への変換は、標題の化合物を３０ｍｇ（４０％）のオフホワイト固形物として与えた。
【０３９０】
【化１２２】
2010529195.tif 000151
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７９分。化学式Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｓの質量計算値３６２．１１；実測値ＭＨ＋  ３６３．７（ｍ／ｚ）。
【０３９１】
（実施例３０）
【０３９２】
【化１２３】
2010529195.tif 000152
実施例３０は、実施例２９と同様の様式で調製した。
【０３９３】
【化１２４】
2010529195.tif 000153
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．９８分。化学式Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓの質量計算値３７６．１２；実測値ＭＨ＋  ３７７．６（ｍ／ｚ）。
【０３９４】
（実施例３１）
【０３９５】
【化１２５−１】
2010529195.tif 000154
実施例３１は、ヘキサクロロエタンをテトラクロロジブロモエタンで置き換えて、化合物２９と同様の様式で調製した。
【０３９６】
【化１２５−２】
2010529195.tif 000155
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．１９分。化学式Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ６Ｓの質量計算値４０６．０６；実測値ＭＨ＋  ４０７．４（ｍ／ｚ）。
【０３９７】
（実施例３２）
【０３９８】
【化１２６】
2010529195.tif 000156
無水ピリジン（２．０ｍＬ）中のアミノピリミジン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロベンゾイルクロリド（７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩の攪拌後、反応物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標題の化合物を１２４ｍｇ（８０％）のオフホワイト固形物として得た。
【０３９９】
【化１２７】
2010529195.tif 000157
（実施例３３）
【０４００】
【化１２８】
2010529195.tif 000158
化合物３１と同様の様式で調製して、標題の化合物を１３１ｍｇ（８０％）のオフホワイト固形物として得た。
【０４０１】
【化１２９】
2010529195.tif 000159
（実施例３４）
【０４０２】
【化１３０】
2010529195.tif 000160
無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のヨウ化物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル（ピリジル）スズ（５７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（１８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いで密封チューブ中で８５℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。次いで有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で残渣まで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製した。次いで、得られた残渣を無水１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間超音波処理し、次いで、乾燥するまで減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる精製および塩酸塩への変換は、脱ハロゲン生成物を３．２ｍｇ（１０％）のオフホワイト固形物として与えた。
【０４０３】
【化１３１】
2010529195.tif 000161
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４９分。化学式Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｓの質量計算値３１４．１３；実測値ＭＨ＋  ３１５．２（ｍ／ｚ）。
【０４０４】
また、カップリング生成物を５．０ｍｇ（１０％）のオフホワイト固形物として与えた。
【０４０５】
【化１３２】
2010529195.tif 000162
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８０分。化学式Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｓの質量計算値３９１．１６；実測値ＭＨ＋  ３９２．５（ｍ／ｚ）。
【０４０６】
（実施例３５）
【０４０７】
【化１３３】
2010529195.tif 000163
水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のヨウ化物（１５ｍｇ、０．０３７）の室温懸濁液に加えた。反応物を３０分間攪拌させ、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、保護化脱ハロゲン中間体を得た。還元生成物（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、以前に概説した酸性条件に供して、標題の化合物を２ｍｇ（１７％）の黄色固形物として得た。
【０４０８】
【化１３４】
2010529195.tif 000164
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値２８９．０６；実測値ＭＨー（ＥＳＩ  ＭＳ）  ２８８．０（ｍ／ｚ）。
【０４０９】
（実施例３６）
【０４１０】
【化１３５】
2010529195.tif 000165
実施例３６は実施例３１と同様の様式で調製した。
【０４１１】
【化１３６】
2010529195.tif 000166
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１６Ｈ１９ＩＮ６Ｓの質量計算値４５４．０４；実測値ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）  ４５５．０（ｍ／ｚ）。
【０４１２】
（実施例３７）
【０４１３】
【化１３７】
2010529195.tif 000167
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＤＰＰＦ（６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の室温溶液中に加え、１０分間攪拌した。次いで、この混合物をＮ，Ｎ’ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のヨウ化物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を、３０分間、マイクロ波によって１５０℃に加熱し、室温まで冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１２ｇ；塩化メチレン中１０％  メタノール）による精製は、不純物を含むニトリルを黄色固形物として与えた。不純物を含むニトリル（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、さらなる精製なしで２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液は４５℃で２時間、超音波処理した。完了の際に、反応物は乾燥するまで濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる得られた残渣の精製は、標題の化合物を８ｍｇ（１８％）の白色固形物として与えた。
【０４１４】
【化１３８】
2010529195.tif 000168
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｓの質量計算値３５３．１４；実測値ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）  ３５４．３（ｍ／ｚ）。
【０４１５】
（実施例３８）
【０４１６】
【化１３９】
2010529195.tif 000169
ヨウ化物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびチオメトキシドナトリウム（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし、次いで、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液は、９０分間、マイクロ波によって９５℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた残渣の調製用ＨＰＬＣによる精製は、保護化チオメチルエーテルを与えた。このチオメチルエーテル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）は、実施例１１０に概説される反応条件に供されて、標題の化合物を６ｍｇ（１１％）の白色固形物として得た。
【０４１７】
【化１４０】
2010529195.tif 000170
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｓ２の質量計算値３７４．１３；実測値ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）  ３７５．３（ｍ／ｚ）。
【０４１８】
（実施例３９）
【０４１９】
【化１４１】
2010529195.tif 000171
ヨウ化物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、チオエトキシドナトリウム（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の合わせた混合物に窒素ガスをフラッシュし、次いで、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。反応物を９５℃に加熱し、７２時間攪拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２；１２ｇ；塩化メチレン中０％〜１０％  メタノール）は、黄色固形物としてチオエチルエーテル中間体を与えた。このチオエチルエーテル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）は、実施例１１０に概説される反応条件に供されて、標題の化合物を２ｍｇ（４％）の白色固形物として得た。
【０４２０】
【化１４２】
2010529195.tif 000172
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｓ２の質量計算値３８８．１５；実測値ＭＨ＋（ＥＳＩ  ＭＳ）  ３８９．７（ｍ／ｚ）。
【０４２１】
（実施例４０）
【０４２２】
【化１４３】
2010529195.tif 000173
パートＡ：ｔ−ブタノール（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアジ化ジフェニルホスホリル（２．９ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗物質を小さなシリカゲルのパッドを通過させ、得られる（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（固形物）をそれ自体次の工程において使用し、２．５ｇ（９０％）を得た。
【０４２３】
【化１４４】
2010529195.tif 000174
化学式Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの質量計算値２７７．９７；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ２７９．０（ｍ／ｚ）。
【０４２４】
パートＢ：１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、８．９９２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリブチル（ｔｒｉｂｕｔｙ）（ビニル）スズ（２．９ｍＬ、９．８９２ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触媒量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０６．０ｍｇ、０．４４９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液（有機溶媒）を真空下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル勾配  ０．０〜１００％を用いるｂｉｏｔａｇｅ  ＨＰＬＣを使用して粗物質を精製して、（２−ビニル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（固形物）１．１ｇ（５４％）を得た。
【０４２５】
【化１４５】
2010529195.tif 000175
化学式Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの質量計算値２２６．０８；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ２２７．１（ｍ／ｚ）。
【０４２６】
パートＣ：１，４−ジオキサン：水（３０：９ｍＬ）中の（２−ビニル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（２−プロパノール中２．５％溶液）（０．５ｍＬ）、および２，６−ルチジン（０．６６３ｍＬ、５．７１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質のほぼ完全な消失を示した。反応混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、そして酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして高真空下で濃縮し、アルデヒド７１０ｍｇ（９２％）を得た。粗生成物をそれ自体次の反応に使用した。
【０４２７】
【化１４６】
2010529195.tif 000176
化学式Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓの質量計算値２２８．０６；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ２２９．１（ｍ／ｚ）。
【０４２８】
パートＤ：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（２−ホルミル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、モルホリン（２５０ｍｇ、１．１１３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７２ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）、および触媒量の酢酸（３滴）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３４０５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。反応混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして高真空下で濃縮して、（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２９８ｍｇ（９１％）を得た。粗生成物をそれ自体次の反応に使用した。
化学式Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの質量計算値３１５．４３；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ３００．３（ｍ／ｚ）。
【０４２９】
パートＥ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（４４μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）中の１０％  ２−プロパノールで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして高真空下で濃縮して、２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−５−イルアミン  ３０．０  ｍｇ（５６％）を得た。粗生成物をそれ自体次の反応に使用した。
化学式Ｃ８Ｈ１３Ｎ３ＯＳの質量計算値１９９．２７；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ２００．１（ｍ／ｚ）。
【０４３０】
パートＦ：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−５−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、８−メタンスルホニル−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２５．０ｍｇ、０．０９０４５ｍｍｏｌ）、続いて鉱油中  ６０％ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。反応混合物を、アセトニトリルおよび飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の１：１混合物でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％  ２−プロパノールで抽出し（３×２５ｍＬ）、そして有機層を高真空下で濃縮して、粗［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−（２−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−５−イル）−アミンを得て、これを、引き続いて、ギ酸法を使用するＡｇｉｌｅｎｔ逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇを得た（２８％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分  方法）  ｔＲ＝２．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８ＯＳの質量計算値３９６．４７；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  ３９７．５（ｍ／ｚ）。
【０４３１】
表６に記載される化合物は、実施例４０に記載される手順を使用して調製した。
【０４３２】
【表６−１】
2010529195.tif 000177
【０４３３】
【表６−２】
2010529195.tif 000178
【０４３４】
【表６−３】
2010529195.tif 000179
（実施例４１）
【０４３５】
【化１４７】
2010529195.tif 000180
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸（５．００ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．９８ｇ、８６．７１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７０ｍＬ、４３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を５０％  酢酸エチル／ヘキサン（３５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、そして濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を固形物に加え、そして再度濃縮して、５．４５６ｇ（９９％）の生成物を得た。
【０４３６】
【化１４８】
2010529195.tif 000181
化学式Ｃ６Ｈ５ＮＯ４Ｓの質量計算値１８７．１７；実測値Ｍ４Ｈ＋（ＭＳ）  １９１．１５（ｍ／ｚ）。
【０４３７】
（実施例４２）
【０４３８】
【化１４９】
2010529195.tif 000182
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中のニトロ−エステル（１．００６ｇ、５．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、丸底フラスコ中でＦｅ粉（１．５１３５ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を６０℃まで４５分間加熱し、その時点で、ＴＬＣ（１：１、酢酸エチル対ヘキサン）は出発物質の消費を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｆｅを濾過して除いた。濾液をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、１時間攪拌させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、０．７０１ｇ（８３％）の黄色固形物を得た。
【０４３９】
【化１５０】
2010529195.tif 000183
化学式Ｃ６Ｈ７ＮＯ２Ｓの質量計算値１５７．１９；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）  １５８．１（ｍ／ｚ）。
【０４４０】
（実施例４３）
【０４４１】
【化１５１】
2010529195.tif 000184
質量スペクトル分析および薄層クロマトグラフィー（５０％  酢酸エチル／ヘキサン）が反応が完了したことを示すまで、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のスルホン（１．２７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および２−アミノチオフェン−４−カルボキシレートメチルエステル（０．７０１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＮａＨ（６０％  油中分散液、０．４０２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応物に加えた。反応物を１０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過して収集し、所望の生成物を得た。
【０４４２】
【化１５２】
2010529195.tif 000185
化学式Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３ＳＳｉの質量計算値４８４．６５；実測値ＭＨ＋（ＭＳ）  ４８５．１（ｍ／ｚ）。
【０４４３】
（実施例４４）
【０４４４】
【化１５３】
2010529195.tif 000186
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例４３において調製したエステル（０．５６５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、固体ＮａＯＨ（９ペレット）、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１６時間、激しく攪拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ水溶液を用いて水相をｐＨ  ３〜４にした。酸性化された水相をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、そして真空中で濃縮して、０．３９３ｇ（７１％）の所望のカルボン酸を得た。
【０４４５】
（実施例４５）
【０４４６】
【化１５４】
2010529195.tif 000187
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸（実施例４において調製）（０．０５４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、アミン（０．０３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）で、次いでＨＡＴＵ（０．１４１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過して収集し、０．０３８ｇ（６０％）の所望のアミドを得た。
【０４４７】
【化１５５】
2010529195.tif 000188
化学式Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ２ＳＳｉの質量計算値５５１．７８；実測値ＭＨ＋（ＭＳ）  ５５２．１（ｍ／ｚ）。
【０４４８】
表７のカラム２に示されるアミンを置き換えるのみで、実施例４５に示されるのと本質的に同じ手順によって、カラム３の化合物を調製した。
【０４４９】
【表７−１】
2010529195.tif 000189
【０４５０】
【表７−２】
2010529195.tif 000190
【０４５１】
【表７−３】
2010529195.tif 000191
【０４５２】
【表７−４】
2010529195.tif 000192
【０４５３】
【表７−５】
2010529195.tif 000193
（実施例４６）
【０４５４】
【化１５６−１】
2010529195.tif 000194
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のアミド（０．０３８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．０２９ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、４０℃で５時間還流した。反応は質量スペクトル測定によってモニターした。出発物質であるアミドの消費の際に、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。反応物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（≦８ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、０．０１９ｇ（５２％）のアミンを得た。ＴＨＦ中の上記のアミンを、６０℃にて１時間、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンでさらに処理した。室温に冷却した際に、Ｅｔ２Ｏを加え、そしてこの混合物を１０分間攪拌した。沈殿した固形物を収集して、１３．９ｍｇ（９６％収率）の所望のアミンを得た。
【０４５５】
実施例４６に示されるのと本質的に同じ手順によって、表８のカラム２に示される下記の化合物を調製した。
【０４５６】
【表８−１】
2010529195.tif 000195
【０４５７】
【表８−２】
2010529195.tif 000196
【０４５８】
【表８−３】
2010529195.tif 000197
【０４５９】
【表８−４】
2010529195.tif 000198
【０４６０】
【表８−５】
2010529195.tif 000199
（実施例４７）
【０４６１】
【化１５６−２】
2010529195.tif 000200
エチル  ４−クロロ−３−オキソブタノエート（１４．１５ｇ、８６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（８．００ｇ、８６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．３２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．４６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（４０ｍＬ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いる還流で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物１（９．２９ｇ、５８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値１８７．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（実施例４８）
【０４６３】
【化１５７】
2010529195.tif 000201
モルホリン（５８０μＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル  ３−（クロロメチル）−４−シアノブタ−３−エノエート（６２２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＳ−フレーク（ｆｌａｋｅｓ）（１１６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合液に滴下して加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。調製用ＬＣによる精製は標題の化合物を与えた（１８２ｍｇ、２０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２７０．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
（実施例４９）
【０４６５】
【化１５８】
2010529195.tif 000202
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル  ５−アミノ−３−（モルホリノメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（６１．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびスルホン（７１．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＮａＨ（油中６０％分散液、２０．９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、この混合物を室温で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して標題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５９７．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
（実施例５０）
【０４６７】
【化１５９】
2010529195.tif 000203
ＴＨＦ（０．７８μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液を、実施例４９からの粗化合物（１０４．２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のジエチルアミン（９１μＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に滴下して加えた。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、この温度で攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物４を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値６２４．３、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
（実施例５１）
【０４６９】
【化１６０】
2010529195.tif 000204
ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、０℃で粗化合物４（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温まで温め、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、この温度で攪拌した。濃縮および調製用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換は、標題の化合物を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４９４．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
本質的に同じ手順によって、表９のカラム２に示される化合物が調製可能である。
【０４７１】
【表９】
2010529195.tif 000205
（実施例５２）
【０４７２】
【化１６１】
2010529195.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中のチオフェン−２，５−ジカルボン酸（２．７３ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．４１ｍＬｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流にて５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮して、粗標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２４３．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
（実施例５３）
【０４７４】
【化１６２】
2010529195.tif 000207
Ｅｔ３Ｎ（１２６１．６μＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸（５５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０８６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４４７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を室温まで温め、この温度で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗残渣を得た。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製は化合物２（３６８ｍｇ、５３％）を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値３１０．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０４７５】
（実施例５４）
【０４７６】
【化１６３】
2010529195.tif 000208
実施例５３からの化合物（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２０％  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）中で、室温にて１．５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して化合物３を得た。この粗生成物をさらなる精製なしで使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２１０．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
（実施例５５）
【０４７８】
【化１６４】
2010529195.tif 000209
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５４からの粗物質およびスルホン（９８．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＮａＨ（油中６０％分散液、２９．０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、この混合物を攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物４を得た。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製は標題の化合物を与えた（８２ｍｇ、６３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３０分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５３７．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
（実施例５６）
【０４８０】
【化１６５】
2010529195.tif 000210
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアミド（４７．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３９．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、４０℃で還流した。この反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５２３．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
（実施例５７）
【０４８２】
【化１６６】
2010529195.tif 000211
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、実施例５６からの粗化合物に０℃で加えた。この混合物を室温まで温め、そして反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、この温度で攪拌した。濃縮により粗標題化合物を得た。調製用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換は標題化合物を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値３９３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
本質的に同じ手順により、表１０の化合物を調製した。
【０４８４】
【表１０−１】
2010529195.tif 000212
【０４８５】
【表１０−２】
2010529195.tif 000213
（実施例５８）
【０４８６】
【化１６７】
2010529195.tif 000214
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．８ｍＬ）中の８−メタンスルホニル−６−メチル−３−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０７０ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−カルボメトキシ−イソチアゾール（０．０３９ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中ＮａＨ；６０％；０．０２４ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）の飽和水溶液でクエンチした。さらに水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水およびヘキサンで洗浄した。この濾過ケーキを真空中で洗浄し、標題化合物を黄色固形物として得た（０．０７８ｇ；８７％）。
【０４８７】
【化１６８】
2010529195.tif 000215
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏ２Ｓ２の質量計算値３７２．０４、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３７３．２（ｍ／ｚ）。
【０４８８】
（実施例５９）
【０４８９】
【化１６９】
2010529195.tif 000216
リチウムトリエチルボロハイドライド（Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ；ＴＨＦ中１Ｍ；０．３２ｍＬ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のメチルエステル（０．０３ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。室温で１．５時間の攪拌後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、そして水で希釈した。少量の沈殿黄色固形物を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。固形物を真空中で乾燥させて、約１０ｍｇ（３６％）のアルコールを得た。
【０４９０】
【化１７０】
2010529195.tif 000217
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳ２の質量計算値３４４．０５、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４５．２（ｍ／ｚ）。
【０４９１】
（実施例６０）
【０４９２】
【化１７１】
2010529195.tif 000218
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のエステル（０．１１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％；０．０３ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ；０．１ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。沈殿黄色固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥させた。標題化合物を黄色固形物として得た（０．１４２ｇ；９２％）。
【０４９３】
【化１７２】
2010529195.tif 000219
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ２Ｓｉの質量計算値５０２．１３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５０３．３（ｍ／ｚ）。
【０４９４】
（実施例６１）
【０４９５】
【化１７３】
2010529195.tif 000220
リチウムトリエチルボロハイドライド（Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ；ＴＨＦ中１Ｍ；１ｍＬ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ中のメチルエステル２の溶液に滴下して加えた。室温で１時間の攪拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）およびＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和水溶液でクエンチした。有機生成物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。真空中での濃縮により、約１２０ｍｇ（１００％）のアルコールを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓ２Ｓｉの質量計算値４７４．１３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４７５．３（ｍ／ｚ）。
【０４９６】
（実施例６２）
【０４９７】
【化１７４】
2010529195.tif 000221
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（０．１４７ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中のアルコール（０．１１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして室温で４０分間攪拌した。この反応混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液および水で洗浄し、そして乾燥させた。濃縮は黄色固形物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、１２０ｍｇの粗標題化合物を黄色固形物として得て、これをそのままで次の工程で使用した。
【０４９８】
【化１７５】
2010529195.tif 000222
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝６．１４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ２Ｓｉの質量計算値４７２．１２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４７３．３（ｍ／ｚ）。
【０４９９】
（実施例６３）
【０５００】
【化１７６】
2010529195.tif 000223
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアルデヒド（０．０５ｇ；０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０５ｍＬ；０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸（ＡｃＯＨ；１滴）で処理し、そして室温（ＲＴ）で３時間攪拌した。固体水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４；０．０１６ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷／ブラインバス（−５℃）中で冷却し、そしてメタノール（０．２ｍＬ）を滴下して加えた。低温で３０分間の攪拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。この有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインで洗浄した。溶媒の除去は粗生成物を与え、これを、４％  ＣＨ３ＯＨおよび１％  水酸化アンモニウムを含むＣＨ２Ｃｌ２を使用する調製用薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）によって精製した。標題化合物が黄色フィルムとして単離された（２５ｍｇ；４５％）。
【０５０１】
【化１７７】
2010529195.tif 000224
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７ＯＳ２Ｓｉの質量計算値５４１．２１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５４２．３（ｍ／ｚ）。
【０５０２】
（実施例６４）
【０５０３】
【化１７８】
2010529195.tif 000225
０．５ｍＬのＴＨＦ中の実施例６３（０．０１３ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）からの化合物の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；０．５ｍＬ）で処理し、７０℃のオイルバス中に配置した。３０分間の加熱後、形成した沈殿を、０．５ｍＬのメタノールを加えて溶解した。この反応混合物を７０℃のバス温度で、さらに１時間加熱した。反応の内容物を室温まで冷却し、すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＴＨＦ中に懸濁し、エーテルで粉砕した。沈殿物を濾過によって収集し、約１０ｍＬのエーテルで洗浄し、そして空気中（０．５時間）および真空中（１６時間）で乾燥させ、１０ｍｇ（９３％）の標題化合物を黄色固形物として得た。
【０５０４】
【化１７９】
2010529195.tif 000226
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｓ２の質量計算値４１１．１３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４１２．２（ｍ／ｚ）。
【０５０５】
表１１の化合物は上記の実施例に従って調製した。
【０５０６】
【表１１−１】
2010529195.tif 000227
【０５０７】
【表１１−２】
2010529195.tif 000228
（実施例６５）
【０５０８】
【化１８０】
2010529195.tif 000229
パートＡ：リチウム  ヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ；０．１８ｍＬ）を、室温で、２ｍＬのＴＨＦ中の４−モルホリン−４−イルメチル  フェニルアミン（０．０１３ｇ；０．０６８ｍｍｏｌ）および８−メタンスルホニル−６−メチル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０２５ｇ；０．０６１ｍｍｏｌ）の琥珀色溶液に加え、ワイン色の溶液を生じた。室温で２０分間の攪拌後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。内容物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機抽出物からの粗物質を調製用ＴＬＣ（５％  メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．０２５ｇ；８０％）。
【０５０９】
【化１８１】
2010529195.tif 000230
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ７Ｏ２Ｓｉの質量計算値５１９．２７、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５２０．３（ｍ／ｚ）。
【０５１０】
パートＢ：パートＡからの化合物（０．０２５ｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中に懸濁し、ジオキサン（４Ｍ；１ｍＬ）中のＨＣｌで処理し、そして７０℃に設定したオイルバス中で１５分間加熱し、その時点で、白色沈殿が形成した。メタノールを加えていくつかの固形物を溶解し、この反応混合物を４５分間、継続して加熱した。室温までの冷却後、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＴＨＦに懸濁し、沈殿した固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、そして真空中で一晩乾燥させた。標題化合物をベージュ色固形物として単離した（１４ｍｇ；７８％）。表１２におけるすべての類似物を同様に調製した。
【０５１１】
【表１２−１】
2010529195.tif 000231
【０５１２】
【表１２−２】
2010529195.tif 000232
【０５１３】
【表１２−３】
2010529195.tif 000233
（実施例６６）
【０５１４】
【化１８２】
2010529195.tif 000234
パートＡ：４−アミノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．３３ｇ；２ｍｍｏｌ；市販の４−ニトロ−２−メチル−安息香酸より調製）および８−メタンスルホニル−６−ブロモ−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．４７２ｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；２ｍＬ）で処理した。得られたワイン色の溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。実施例６５に記載されたような標準の手順およびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％  ＥｔＯＡｃ）は、標題化合物を淡黄色泡状物として与えた（０．４８ｇ；８６％）。
【０５１５】
【化１８３】
2010529195.tif 000235
Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ６Ｏ３Ｓｉの質量計算値５５６．１３、実測値ＭＨ＋（Ｃｌ−ＭＳ）５５７／５５９（ｍ／ｚ）。
【０５１６】
パートＢ：２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のパートＡからの化合物（０．４８ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチル亜鉛の溶液（２Ｍ；４ｍＬ）を滴下して処理した。発泡が停止した後、固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応物に窒素をフラッシュし、還流冷却器を装着し、そしてオイルバスで６５〜７０℃に加熱した。０．５時間後、反応混合物は、黄色がかった橙色から濃い赤色に変化し、４時間を超えると、これは不透明な黒色になった。ＴＬＣ（２５％  ＥｔＯＡｃ−  ＣＨ２Ｃｌ２）は、わずかにより極性のスポットの形成を示した。この反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、６−メチル標題化合物を黄色固形物として与えた（０．３８ｇ；９０％）。
【０５１７】
【化１８４】
2010529195.tif 000236
Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓｉの質量計算値４９２．２３、実測値ＭＨ＋（Ｃｌ−ＭＳ）４９３．１１（ｍ／ｚ）。
【０５１８】
（実施例６７）
【０５１９】
【化１８５】
2010529195.tif 000237
パートＡ：エステルは、最初に、ＴＨＦ中のＬｉＢＥｔ３Ｈを使用して室温でアルコールに還元し、続いて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｉｎペルヨウ化物を使用して、以前に記載されたようにアルデヒドに酸化した。種々の二級アミンを用いるアルデヒドの還元的アミノ化を実行して、ＳＥＭ保護された標題化合物を提供した。ＳＥＭ保護基の除去は、以前に記載した条件下で実行した。同様の様式で、表１３に列挙された他の三級アミンもまた、対応する二級アミン、続いてＳＥＭ保護基の除去を用いる同様の反応スキームによって調製した。
【０５２０】
【表１３】
2010529195.tif 000238
（実施例６８）
【０５２１】
【化１８６】
2010529195.tif 000239
基質（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、室温でＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０．７９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を１６時間攪拌した。これを酢酸エチル（２５ｍＬ）で攪拌した。２つの層が分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これを、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。
【０５２２】
（実施例６９）
【０５２３】
【化１８７】
2010529195.tif 000240
基質アセタール（１．２ｇ、３．６４ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、そして室温にて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で処理し、この混合物を７時間攪拌した。次いで、アセトンをエバポレートして除き、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を固形物をして得、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
【０５２４】
（実施例７０）
【０５２５】
【化１８８】
2010529195.tif 000241
１，２−ジクロロエタン中の基質（１当量）、アミン（４当量）、触媒ＡｃＯＨ、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２当量）を、室温で２時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質の生成物への完全な消費を示す。次いで、反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてこの混合物は、２つの明確な層が分離するまで、激しく攪拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
【０５２６】
粗生成物は、酢酸エチル中で、１０％  Ｐｄ／Ｃを使用して、１気圧の水素圧力にて水素化した。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。
【０５２７】
（実施例７１）
【０５２８】
【化１８９】
2010529195.tif 000242
パートＡ：１，２−ジクロロエタン中の基質（１当量）、アミン（４当量）、触媒ＡｃＯＨ、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを室温で２時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質の生成物への完全な消費を示す。次いで、反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてこの混合物は、２つの明確な層が分離するまで、激しく攪拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
【０５２９】
パートＢ：粗生成物は、酢酸エチル中で、１０％  Ｐｄ／Ｃを使用して、１気圧の水素圧力にて水素化した。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。
【０５３０】
（実施例７２）
【０５３１】
【化１９０】
2010529195.tif 000243
パートＡ：１，２−ジクロロエタン中の基質（１当量）、アミン（４当量）、触媒ＡｃＯＨ、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを室温で２時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質の生成物への完全な消費を示す。次いで、反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてこの混合物は、２つの明確な層が分離するまで、激しく攪拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
【０５３２】
パートＢ：粗生成物は、酢酸エチル中で、１０％  Ｐｄ／Ｃを使用して、１気圧の水素圧力にて水素化した。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。
【０５３３】
（実施例７３）
【０５３４】
【化１９１】
2010529195.tif 000244
パートＡ：基質（１当量）およびアミン（１．５〜２当量）をアルゴン下でＤＭＳＯに溶解し、ＮａＨ（５当量、油中６０％分散液）で処理した。３０分後、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質の生成物への完全な消費を示した。反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）の添加によってクエンチした。２つの層が分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
【０５３５】
パートＢ：基質をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で３０分間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、残渣を調製用ＬＣによって精製した。塩酸塩への変換は生成物を固形物として与えた。
【０５３６】
【表１４−１】
2010529195.tif 000245
【０５３７】
【表１４−２】
2010529195.tif 000246
（実施例７４）
【０５３８】
【化１９２】
2010529195.tif 000247
パートＡ：実施例１および１３のために記載されたのと本質的に同じ手順による。
【０５３９】
パートＢ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（０．０２５ｍＬ）中の実施例７４、パートＡからの化合物（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（３当量）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １０％  メタノール／ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を０．０８ｇ（４９％）の黄色固形物として与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５ＯＳの質量計算値２８５．０７、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
パートＣ：ジクロロメタン：メタノール（５：１）中のパートＢからの化合物（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）、３−メチルピペリジン（１０当量）の溶液（３ｍＬ）に酢酸（１滴）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８当量）を反応物に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。調製用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換は標題化合物を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｓの質量計算値３６８．１８、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
（実施例７５）
【０５４２】
【化１９３】
2010529195.tif 000248
パートＡ：ジクロロメタン：メタノール（５：１）中の化合物１（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（１０当量）の溶液（３ｍＬ）に酢酸（１滴）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８当量）を反応物に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。調製用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換は標題化合物２を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．４７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｓの質量計算値３５４．１６、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
（実施例７６）
【０５４４】
【化１９４】
2010529195.tif 000249
工程Ａ：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６．６８ｇ、３．４０当量）を、ＤＭＦ（４９０ｍＬ）中の化合物スルホン（２０．０ｇ、１．００当量）およびアミノイソチアゾール（１１．５ｇ、１．２０当量、ＨＣｌ塩として）の攪拌溶液に室温で一度にゆっくりと加えた（室温のウォーターバスで補助する）。反応物を１時間攪拌させ、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで、水（１Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、得られた沈殿を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で１６時間乾燥させた。得られたワックス状固形物を１．８Ｌの１：１  クロロホルム：メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を暗黄色固形物として得た（２２．３ｇ、９３％）。
【０５４５】
【化１９５】
2010529195.tif 000250
化学式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３ＳＳｉの質量計算値４８５．６３、実測値ＭＨ＋（ＭＳ）４８６．６（ｍ／ｚ）。
【０５４６】
工程Ｂ：工程Ａからの化合物（４．２７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１８０ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４粉末（２．６ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。冷却バスを取り外し、反応物をＮ２雰囲気下で１．５時間室温にて攪拌した。反応物を０℃に冷却し、２．６ｍＬのＨ２Ｏ；２．６ｍＬの１５％  ＮａＯＨ（水溶液）；７．８ｍＬ  Ｈ２Ｏの連続的添加によってクエンチした。１０分間の攪拌後、反応物を、セライトの非常に薄いパッド（ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＤＣＭですすぐ）を通して濾過した。濾液の濃縮は、明黄色固体を生じた。高純度アルコール（２．６６ｇ、６６％収率）を、ＭｅＯＨを用いる粉砕を介して得て、これを工程Ｃで直接使用した。
【０５４７】
工程Ｂ（代替手順；例えば、実施例７６〜３９）：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で、室温にて１０分間攪拌し、次いで、メシレート（３１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。この反応物は、Ｎ２雰囲気下で、８時間、８０℃で加熱した。この反応物は室温まで冷却し、かつ１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液を加えた。この反応物はジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機相を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いでブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介する精製は、１９．７ｍｇ（６０％収率）の標題化合物を与えた。
【０５４８】
工程Ｃ：４５ｍＬのＴＨＦ中の工程Ｂからの化合物（２．４０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、アミン（１．５７ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（６３．０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間加熱した。これを２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、５％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．６８ｇの標題化合物を得た。
【０５４９】
【化１９６】
2010529195.tif 000251
８０℃で攪拌した３６ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中のＳｅｍ保護化化合物（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３６ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物を８０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで冷却した後、１２０ｍＬのエーテルを加えた。固形物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２．０ｇの標題化合物をそのＨＣｌ型で得た。
化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４２６．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．２（ｍ／ｚ）。
【０５５０】
実施例７６のために記載されたのと本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０５５１】
【表１５−１】
2010529195.tif 000252
【０５５２】
【表１５−２】
2010529195.tif 000253
【０５５３】
【表１５−３】
2010529195.tif 000254
【０５５４】
【表１５−４】
2010529195.tif 000255
【０５５５】
【表１５−５】
2010529195.tif 000256
【０５５６】
【表１５−６】
2010529195.tif 000257
【０５５７】
【表１５−７】
2010529195.tif 000258
【０５５８】
【表１５−８】
2010529195.tif 000259
【０５５９】
【表１５−９】
2010529195.tif 000260
【０５６０】
【表１５−１０】
2010529195.tif 000261
【０５６１】
【表１５−１１】
2010529195.tif 000262
【０５６２】
【表１５−１２】
2010529195.tif 000263
【０５６３】
【表１５−１３】
2010529195.tif 000264
【０５６４】
【表１５−１４】
2010529195.tif 000265
【０５６５】
【表１５−１５】
2010529195.tif 000266
【０５６６】
【表１５−１６】
2010529195.tif 000267
【０５６７】
【表１５−１７】
2010529195.tif 000268
【０５６８】
【表１５−１８】
2010529195.tif 000269
【０５６９】
【表１５−１９】
2010529195.tif 000270
【０５７０】
【表１５−２０】
2010529195.tif 000271
【０５７１】
【表１５−２１】
2010529195.tif 000272
【０５７２】
【表１５−２２】
2010529195.tif 000273
【０５７３】
【表１５−２３】
2010529195.tif 000274
【０５７４】
【表１５−２４】
2010529195.tif 000275
【０５７５】
【表１５−２５】
2010529195.tif 000276
【０５７６】
【表１５−２６】
2010529195.tif 000277
【０５７７】
【表１５−２７】
2010529195.tif 000278
【０５７８】
【表１５−２８】
2010529195.tif 000279
【０５７９】
【表１５−２９】
2010529195.tif 000280
【０５８０】
【表１５−３０】
2010529195.tif 000281
【０５８１】
【表１５−３１】
2010529195.tif 000282
実施例７６−１：
【０５８２】
【化１９７−１】
2010529195.tif 000283
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４２６．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．２（ｍ／ｚ）。
【０５８３】
実施例７６−２：
【０５８４】
【化１９７−２】
2010529195.tif 000284
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０５８５】
実施例７６−３：
【０５８６】
【化１９７−３】
2010529195.tif 000285
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４５２．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５３．２（ｍ／ｚ）。
【０５８７】
実施例７６−４：
【０５８８】
【化１９７−４】
2010529195.tif 000286
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４６６．３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６７．３（ｍ／ｚ）。
【０５８９】
実施例７６−５：
【０５９０】
【化１９８−１】
2010529195.tif 000287
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４５２．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５３．２（ｍ／ｚ）。
【０５９１】
実施例７６−６：
【０５９２】
【化１９８−２】
2010529195.tif 000288
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４４０．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４１．２（ｍ／ｚ）。
【０５９３】
実施例７６−７：
【０５９４】
【化１９８−３】
2010529195.tif 000289
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８ＯＳの質量計算値４３８．５５、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例７６−８：
【０５９６】
【化１９８−４】
2010529195.tif 000290
実施例７６−９：
【０５９７】
【化１９８−５】
2010529195.tif 000291
実施例７６−１０：
【０５９８】
【化１９８−６】
2010529195.tif 000292
実施例７６−１１：
【０５９９】
【化１９８−７】
2010529195.tif 000293
実施例７６−１２：
【０６００】
【化１９９−１】
2010529195.tif 000294
実施例７６−４０：
【０６０１】
【化１９９−２】
2010529195.tif 000295
実施例７６−４２：
【０６０２】
【化１９９−３】
2010529195.tif 000296
（実施例７７）
【０６０３】
【化２００】
2010529195.tif 000297
ヨードエタン（５２．５ｇ、３３６．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３０．０ｇ、３３６．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１５分間攪拌した。これを５００ｍＬのエーテルで希釈し、ｐＨ＝１０に達するまで、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることによって塩基性化した。有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、１００ｍＬの水および１００ｍＬのブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、２０ｇの粗生成物を得て、これを１５０ｍＬのヘキサン中での再結晶によって精製し、１３ｇの白色固形物を得た。この固形物を、減圧下での昇華によってさらに精製し、１２ｇの標題化合物を得た。
【０６０４】
【化２０１】
2010529195.tif 000298
（実施例７８）
【０６０５】
【化２０２】
2010529195.tif 000299
工程Ａ：基質（１０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁した。次いで、水素化アルミニウムリチウム溶液（１１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物をセライトを通して濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートしてアミノアルコール（６．９ｇ）を得た。このアミノアルコール（６．９ｇ）を、室温で  ＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１４．７６  ｇ）を加えた。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（８．２８ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして除き、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。２つの層が分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。ラセミ体アミノアルコールはＳＦＣ  ＨＰＣＬ法によってラセミ分離した。次いで、ピーク１およびピーク２に対応するエナンチオマーを、対応するビルディングブロックを調製するために、別々に進めた。
【０６０６】
工程Ｂ：工程Ａからのアルコール（１．９３６ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、そして室温にてプロトンスポンジ（８．３２ｇ）で処理した。次いで、トリメチルオキソニウム  テトラフルオロボレート（５．６９ｇ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した。反応物は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。２つの層が分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩酸（２００ｍＬ、１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０６０７】
工程Ｃ：ＥｔＯＨ中の工程Ｂからのエナンチオマー的に純粋なエーテルを、炭素（２０重量％）上のＰｄ（ＯＨ）２で処理し、そして大気圧において、室温にて２時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過して除き、濾液を減圧下でエバポレートしてアミンを得た。
【０６０８】
（実施例７９）
【０６０９】
【化２０３】
2010529195.tif 000300
工程Ａ：−７８℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエステル（６３５９ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中１．８Ｍ、２７．５ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、この温度で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は標題化合物を与えた（６２２１ｍｇ、９３％）。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．２７分。Ｍ＋の質量計算値２７１．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）。
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエステル（４６５９ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨＥｔ３（６９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応物は室温で３０分間攪拌した。これは、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによってクエンチした。この混合物はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は標題化合物を与えた（３０３２ｍｇ、７７％）。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝１．８２分。Ｍ＋の質量計算値２２９．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）。
【０６１０】
工程Ｂ：ＮａＨ（１３２４ｍｇ、鉱油中６０％分散液、３３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（６６ｍＬ）中の工程Ａからの化合物およびＭｅＩ（３．３ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ加えた。この反応混合物を、室温までゆっくりと温め、そしてこの温度で一晩攪拌した。この反応物は０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は標題化合物を与えた（２６３３ｍｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．３２分。Ｍ＋の質量計算値２４３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）。
化合物４（９０１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２０％  ＴＦＡ中で、０℃にて３０分間、次いで、室温で１５分間、攪拌した。この反応混合物を濃縮した。粗残渣は、例えば、さらなる精製なしで使用した。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０．２６分。Ｍ＋の質量計算値１４３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
工程Ｃ：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（６０４μｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の工程Ｂからの化合物およびＫ２ＣＯ３（１１２５ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で３０分間の攪拌後、反応混合物はＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は標題化合物を与えた（９６５ｍｇ、９４％）。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２７７．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
標題のアミンは、ＨＰＬＣ性能を有するＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１リキッドハンドリングシステムを利用して、キラル的に分離した。分離は以下の条件で達成した：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌ  ＰＡＫ  ＡＤカラム（５×５０ｃｍ；２０μ）；流速＝５０ｍＬ／分；ヘキサン中７．５％  イソプロパノール（同一組成）；２１０ｎｍにて検出。
【０６１２】
工程Ｄ：工程Ｃからのエナンチオマー的に純粋な異性体（１ｍｍｏｌ、２７７  ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、これを２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（５１ｍｇ）と混合し、そしてＨ２バルーン下で室温にて２時間攪拌した、セライトを通した濾過および濃縮は標題化合物を与え、これを、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＬＣＭＳ  ｔＲ＝０．２６分。Ｍ＋の質量計算値１４３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
（実施例８０）
【０６１４】
【化２０４】
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工程Ａ：親の化合物は、標準的な反応条件を用いて、酸塩化物、酸、尿素、およびイソシアネートを使用して、実施例７６−２から調製した。
【０６１５】
工程Ｂ：工程ＡからのＳｅｍ保護された物質を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで６０℃で１時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、そして塩酸塩への変換は標題化合物を無色固形物として与えた。
【０６１６】
実施例８０のために記載されたのと本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０６１７】
【表１６−１】
2010529195.tif 000302
【０６１８】
【表１６−２】
2010529195.tif 000303
【０６１９】
【表１６−３】
2010529195.tif 000304
【０６２０】
【表１６−４】
2010529195.tif 000305
【０６２１】
【表１６−５】
2010529195.tif 000306
【０６２２】
【表１６−６】
2010529195.tif 000307
【０６２３】
【表１６−７】
2010529195.tif 000308
【０６２４】
【表１６−８】
2010529195.tif 000309
【０６２５】
【表１６−９】
2010529195.tif 000310
【０６２６】
【表１６−１０】
2010529195.tif 000311
【０６２７】
【表１６−１１】
2010529195.tif 000312
【０６２８】
【表１６−１２】
2010529195.tif 000313
（実施例８１）
【０６２９】
【化２０５】
2010529195.tif 000314
工程Ａ：出発物質のスルホンは、エチルボロン酸またはシクロプロピルボロン酸を使用したこと以外は、実施例６に記載されたのと本質的に同じ手順によって調製した。表１７に列挙された最終生成物は、実施例７６のために記載された手順を使用して得た。
【０６３０】
【表１７−１】
2010529195.tif 000315
【０６３１】
【表１７−２】
2010529195.tif 000316
【０６３２】
【表１７−３】
2010529195.tif 000317
【０６３３】
【表１７−４】
2010529195.tif 000318
【０６３４】
【表１７−５】
2010529195.tif 000319
【０６３５】
【表１７−６】
2010529195.tif 000320
（実施例８２）
【０６３６】
【化２０６】
2010529195.tif 000321
工程Ａ：標題化合物は、ｔ−ブチルアミンを使用した以外は、実施例７のために記載されたのと同様の手順を使用して調製した。
【０６３７】
工程Ｂ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程Ａの生成物（１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３当量）およびそれぞれのトリフィレート（１．２当量）を室温で加えた。反応物は、出発物質の消費がＬＣ−ＭＳによって観察されるまで、還流で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％  酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製は、所望のカップリングした中間体を与えた。この物質は、１，４−ジオキサンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を加え、この混合物は、ＨＰＬＣが出発物質が残っていないことを示す時点まで超音波処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、そして塩酸塩への変換は、表１８における標題化合物をオフホワイト固形物として与えた。
【０６３８】
【表１８】
2010529195.tif 000322
（実施例８３）
【０６３９】
【化２０７】
2010529195.tif 000323
工程Ａ：チオメトキシドナトリウム（３９ｍｇ、３．００当量）を、室温で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の実施例７において調製したメシレート（１００ｍｇ、１．００当量）およびヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．５０当量）の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を２．５時間攪拌させ、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した（２×７０ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固形物、１００ｍｇ（＞９９％）として得た。
【０６４０】
工程Ｂ：ｍ−クロロペル安息香酸（６６ｍｇ、２．０５当量）を、室温で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程Ａからの化合物（９１ｍｇ、１．００当量）の攪拌溶液に加えた。この混合物を２時間攪拌させ、この時点で、薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を１，４−ジオキサンに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を加え、そして、出発物質が残っていないことをＨＰＬＣが示す時点まで、この混合物を超音波処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣで精製し、そして塩酸塩への変換は、標題化合物をオフホワイト固形物として与えた、１８ｍｇ（２７％）。
【０６４１】
【化２０８】
2010529195.tif 000324
ＨＰＬＣ  ｔｒ＝４．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７Ｏ２Ｓ２の質量計算値３８９．１、実測値ＭＨ＋（ＭＳ）３９０．７（ｍ／ｚ）。
【０６４２】
（実施例８４）
【０６４３】
【化２０９】
2010529195.tif 000325
工程Ａ：ＥｔＮ（ｉＰｒ）２（１０．５５ｍＬ、６０．６９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の酸（２９５３ｍｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１（２０），４３３３−４３４０；２００３に従って調製）、ＥＤＣＩ（５８１７ｍｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１００ｍｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２３９８μＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）に加えた。室温で一晩の攪拌後、粗反応物質をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得て、これにクロマトグラフィーを行って生成物アミドを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｍ＋の質量計算値２１３．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
工程Ｂ：粉末ＫＮＯ３（１１００．８ｍｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を、０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中のアミド（９２７．６ｍｇ、４．３５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。０℃で３０分間の攪拌後、反応混合物を氷上に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、最初に、望ましくないニトロ化生成物５４５．５ｍｇ（４８．５％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２５８．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
【化２１０−１】
2010529195.tif 000326
を生じ、次いで、所望のニトロ化生成物４３５．６ｍｇ（３８．８％）、
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２５８．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
【化２１０−２】
2010529195.tif 000327
を生じた。
【０６４７】
工程Ｃ：ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中のニトロアミド（４３５．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（４７１．５ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣に、３０ｍＬの２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物を、発泡が停止するまで攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗アミンを、さらなる精製なしで、置換反応のために使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値２２８．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
工程Ｄ：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の工程Ｃからの粗アミン（４９１．５ｍｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）およびスルホン（２９２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＮａＨ（油中６０％分散液、１７２．５ｍｇ、４．３１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物は、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物４を得た。精製により化合物４を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５５５．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
工程Ｅ：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の工程Ｄからのアミド（１２０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（８６．４ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物は、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで室温で攪拌した。この反応物は、Ｈ２Ｏ（８６μＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（８６μＬ）、およびＨ２Ｏ（２６４μＬ）でクエンチした。反応物を濾過および濃縮して、粗化合物５を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５４１．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
工程Ｆ：ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、０℃で、工程Ｅからの粗生成物に加えた。この混合物は、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで室温で攪拌した。濃縮により粗生成物を得た。調製用ＬＣによる精製および塩酸塩への変換により標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４１１．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
（実施例８５）
【０６５２】
【化２１１】
2010529195.tif 000328
実施例８４に示されたのと本質的に同じ手順によって、標題化合物を調製可能である。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．００５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４２５．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
（実施例８６）
【０６５４】
【化２１２】
2010529195.tif 000329
工程Ａ：ＨＯＡｃ（５５ｍＬ）中のニトロエステル（２２８５ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（６８２５ｍｇ、１２２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で１０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、２００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。得られた混合物はセライトを通して濾過した（セライトは追加量のＭｅＯＨですすいだ）。濾液を濃縮して、大部分のＡｃＯＨを除いた。この残渣に、５０ｍＬの２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、発泡が停止するまで加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗アミンはさらなる精製なしで使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値１５７．０．０、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
工程Ｂ：ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中のアミノエステル（８５０ｍｇ、５．４１４ｍｍｏｌ））および実施例１からのスルホン（１当量、１４６９ｍｇ、３．６０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散液、１４．４３ｍｍｏｌ、５７７ｍｇ）で、室温にて少量ずつ処理した。１０分後、反応のＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ウォーターバスによって冷却しながら、反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下して（５ｍＬ）クエンチし、次いでＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（硫酸ナトリウム）。エバポレーションおよびカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により標題化合物（１４９２ｍｇ、８５％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４８４．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
工程Ｃ：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程Ｂ（２０６ｍｇ、０．４２７１ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、２．５６ｍＬ）を滴下して処理した。−７８℃で４．５時間の攪拌後、ＬＣＭＳは、少量の出発物質の存在を示した。さらに２回の等価なＤＩＢＡＬ（０．８５ｍＬ）を加えた。−７８℃でさらに０．５時間の攪拌後、−７８℃で、ブライン（６ｍＬ）を少しずつ加えて、過度の試薬をクエンチした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。溶媒のエバポレーションおよびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中０  −＞  １００％  ２％  ＭｅＯＨ）による精製はアルコールを与えた（１５３ｍｇ、７９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４５６．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
工程Ｄ：ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の工程Ｃからのアルコール（５３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．０７８ｍＬ）、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（５９９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物は、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで攪拌した。この反応混合物は、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製はアルデヒドを与えた（２３７．１ｍｇ、４４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４５４．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
工程Ｅ：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン塩酸塩（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１４４μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物はさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５４１．２、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
工程Ｆ：ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、０℃で粗アミンに加えた。この混合物を、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、室温で攪拌した。濃縮および調製用ＬＣによる精製により標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４１１．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
（実施例８７）
【０６６１】
【化２１３】
2010529195.tif 000330
実施例８６と本質的に同じ手順によって、標題化合物を調製可能である。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４２９．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
（実施例８８）
【０６６３】
【化２１４】
2010529195.tif 000331
実施例８６と本質的に同じ手順によって、標題化合物を調製可能である。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４４３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
（実施例８９）
【０６６５】
【化２１５】
2010529195.tif 000332
パートＡ：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ化合物（４５６２ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４２４．３ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９６．９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５６１７μＬ、１６．６２７ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで還流した。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、この混合物を、ケトンへの変換をＬＣＭＳが示すまで攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。精製によりケトンを得た（３２００ｍｇ、７６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４０３．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
パートＢ：ビス（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド（２７４５μＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のパートＡからのケトン（６００ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。この混合物を室温で１週間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く滴下して加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。精製により、ジ−フルオロ化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４２５．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
パートＣ：ｍ−ＣＰＢＡ（１５１５．７ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）中のパートＢからの生成物（１３０７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で２時間の攪拌後、反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。スルホン（５−Ａ）を、さらなる精製なしで直接使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４５７．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
パートＤ：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のアミノイソチアゾール（４００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびパートＣからのスルホン（９６４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散液、４．６４ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）で処理した。この混合物を、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。精製により置換生成物（４３８．５ｍｇ、３９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５３５．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
パートＥ：ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のエステル（４０６．５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨＥｔ３（３．７９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。この反応物は室温で３０分間攪拌した。これは、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。この混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、さらなる精製なしで、粗アルコールを、次の工程のために使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５０７．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
パートＦ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のパートＥからの粗アルコールの溶液に、トリエチルアミン（３６５μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１７３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌した。これを、ＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。この溶液を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、１５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。溶媒を真空下で除去して粗メシレートを得て、これを、さらなる精製なしで、次の変換において使用した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値５８５．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
パートＧ：ＴＨＦ（２ｍｌ）中の粗化合物（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（２４μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＮ（ｉＰｒ）２（５４μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１ｍｇ）の溶液を、８０℃で１時間１０分加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを粗置換生成物に０℃で加えた。この混合物を、反応が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、室温で攪拌した。濃縮および精製は化合物５−１を与えた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。Ｍ＋の質量計算値４５８．１、実測値ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
実施例８９に示されるのと本質的に同じ手順によって、表１９に列挙される化合物を調製可能である。
【０６７３】
【表１９−１】
2010529195.tif 000333
【０６７４】
【表１９−２】
2010529195.tif 000334
【０６７５】
【表１９−３】
2010529195.tif 000335
【０６７６】
【表１９−４】
2010529195.tif 000336
【０６７７】
【表１９−５】
2010529195.tif 000337
（実施例９０）
【０６７８】
【化２１６】
2010529195.tif 000338
工程Ａ：０℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメシレート（１．１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＩ（２８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（３００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間攪拌した。これを２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、９８０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６７９】
【化２１７】
2010529195.tif 000339
工程Ｂ：３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の工程Ａからの化合物（５３０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３．５６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を０℃で２０分間攪拌した。これを１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、得られた溶液を、５０ｍＬの飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液とともに室温で２時間攪拌した。有機層を単離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／  ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、４５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６８０】
【化２１８】
2010529195.tif 000340
工程Ｃ：２０ｍＬのＡｃＯＨ中の工程Ｂからの化合物（４００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で攪拌した、これに、ｔ−ブチルニトライト（１．４０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を６０℃で２０分間攪拌した。これを室温まで冷却し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。固形物を濾過して除き、濾液中の溶媒を真空下で除去した。残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層部分を濃縮した。残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、１ｍＬ水中のＮａＯＨ（２００ｍｇ）の溶液を加えた。室温で３０分間の攪拌後、これを１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２４０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６８１】
【化２１９】
2010529195.tif 000341
（実施例９１）
【０６８２】
【化２２０】
2010529195.tif 000342
工程Ａ：１０ｍＬのＴＨＦ中の実施例９０（２００ｍｇ、０．３３３ｍｏｌ）の溶液にＮＥｔ３（８４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（７６．４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０分間攪拌した。これを１０ｍＬの水を加えることによってクエンチし、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を２０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１８０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６８３】
工程Ｂ：１．５ｍＬのＴＨＦ中の工程Ａからのメシレート（４２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、および痕跡量のＮａＩの混合物を８０℃で２４時間攪拌した。これを室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、３７ｍｇの標題化合物を得た。
【０６８４】
【化２２１】
2010529195.tif 000343
工程Ｃ：８０℃で攪拌した、２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の工程Ｂ（３７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に、０．５ｍＬのジオキサン溶液中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物を８０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで冷却し、２ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのエーテルで希釈した。固形物を濾過によって収集し、そしてエーテルで洗浄して、２６ｍｇの標題化合物をそのＨＣｌ塩形態として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８ＯＳの質量計算値４２６．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．２（ｍ／ｚ）。
【０６８５】
工程Ｂにおける他のそれぞれの脂肪族アミンでチオモルホリンを置き換えるのみで、実施例９１に示されたのと本質的に同じ手順によって、表２０のカラム２に示された化合物を調製した。
【０６８６】
【表２０−１】
2010529195.tif 000344
【０６８７】
【表２０−２】
2010529195.tif 000345
【０６８８】
【表２０−３】
2010529195.tif 000346
（実施例９２）
【０６８９】
【化２２２】
2010529195.tif 000347
工程Ａ：０℃で攪拌した４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の四臭化炭素（１７０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１５分間攪拌し、その時点でアルデヒド（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をさらに０℃で１５分間攪拌した。これを、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相を濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６９０】
工程Ｂ：０．６ｍＬのＤＭＳＯおよび０．１５ｍＬの水中の工程Ａからの化合物（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１００℃で３時間攪拌した。これを室温まで冷却し、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この内容物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中３．５％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、２０ｍｇの標題化合物を得た。
【０６９１】
【化２２３】
2010529195.tif 000348
工程Ｃ：１ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＴＦＡ中のパートＢからの化合物（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。この攪拌溶液に１ｍＬのエーテル中１Ｍ  ＨＣｌを加えた。固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、１０ｍｇの標題化合物をそのＨＣｌ塩形態として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８ＯＳの質量計算値４０８．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４０９．２（ｍ／ｚ）。
【０６９２】
工程Ｂにおける他のそれぞれの脂肪族アミンでピロリジンを置き換えるのみで、実施例９２に示されたのと本質的に同じ手順によって、表２１のカラム２に示された化合物を調製した。
【０６９３】
【表２１−１】
2010529195.tif 000349
【０６９４】
【表２１−２】
2010529195.tif 000350
（実施例９３）
【０６９５】
【化２２４】
2010529195.tif 000351
工程Ａ：１６ｍＬのアセトン中のメシレート（５６０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（７３０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。これを１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５０６ｍｇの標題化合物を得た。
【０６９６】
【化２２５】
2010529195.tif 000352
工程Ｂ：１．５ｍＬのＴＨＦ中の工程Ａからの化合物（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、密封バイアル中で、８０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが夾雑している３２ｍｇの粗標題化合物を得た。この材料をさらなる精製なしで工程Ｃにおいて使用した。
【０６９７】
工程Ｃ：工程Ｂの生成物を２ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）に８０℃で溶解した。この溶液に、０．５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物を８０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで冷却し、１ｍＬのＴＨＦで希釈した。固形物を濾過により収集し、ＴＨＦおよびエーテルで洗浄して、１５ｍｇの標題化合物をそのＨＣｌ塩形態として得た。
【０６９８】
【化２２６】
2010529195.tif 000353
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ１９Ｈ１６Ｎ８Ｓの質量計算値３８８．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８９．２（ｍ／ｚ）。
【０６９９】
工程Ｂにおける他のそれぞれのスズ試薬で２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジンを置き換えるのみで、実施例９３に示されたのと本質的に同じ手順によって、表２２のカラム２に示された化合物を調製した。
【０７００】
【表２２−１】
2010529195.tif 000354
【０７０１】
【表２２−２】
2010529195.tif 000355
【０７０２】
【表２２−３】
2010529195.tif 000356
【０７０３】
【表２２−４】
2010529195.tif 000357
【０７０４】
【表２２−５】
2010529195.tif 000358
（実施例９４）
【０７０５】
【化２２７】
2010529195.tif 000359
工程Ａ：１０ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）の混合物に、ＮａＨ（３９．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。これを−１０℃まで冷却し、次いで、５ｍＬのＤＭＳＯ中のトリメチルスルホニウムヨーダイド（３３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物にアルデヒドを加えた。この反応物を室温で４０分間攪拌した。これを氷水でクエンチし、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３９０ｍｇの標題化合物を得た。
【０７０６】
【化２２８】
2010529195.tif 000360
工程Ｂ：４ｍＬのＤＭＦ中の工程Ａからの化合物（２７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンチオレートナトリウム（１００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で３０分間攪拌した。これを１５ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２２０ｍｇの標題化合物を得た。
【０７０７】
【化２２９】
2010529195.tif 000361
工程Ｃ：１ｍＬのＴＨＦ中の工程Ｂからの化合物（３０ｍｇ、０．０４６ｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間攪拌した。これは２ｍＬの水を加えることによってクエンチし、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を１０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を１ｍＬ  ＴＨＦ中のＮａＩ（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌した。これを１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、１２ｍｇの標題化合物を得た。
【０７０８】
工程Ｄ：１ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の工程Ｃからの化合物（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物は８０℃で１時間攪拌した。これを室温まで冷却し、１０ｍＬのエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、８ｍｇの標題化合物をそのＨＣｌ塩形態として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。化学式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｓ２の質量計算値４５４．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５５．３（ｍ／ｚ）。
【０７０９】
工程Ｂにおける他のそれぞれの脂肪族アミンでピペリジンを置き換えるのみで、実施例９４に示されたのと本質的に同じ手順によって、表２３のカラム２に示された化合物を調製した。
【０７１０】
【表２３】
2010529195.tif 000362
（実施例９５）
工程Ａにおいてメタンチオレートナトリウムをベンゼンチオレートナトリウムで置き換えること、および工程Ｂにおいてピペリジンを置き換えるためにそれぞれの脂肪族アミンを利用するのみで、実施例９４に示されたのと本質的に同じ手順によって、表２４のカラム２に示された化合物を調製した。
【０７１１】
【表２４−１】
2010529195.tif 000363
【０７１２】
【表２４−２】
2010529195.tif 000364
（実施例９６）
【０７１３】
【化２３０】
2010529195.tif 000365
５ｍＬのＤＭＦ中のジメチルスルホン（２８１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ｔ−ブトキシドナトリウム（２８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で、室温で５分間処理した。次いで、アルデヒドを加えた。この反応物は室温で１５分間攪拌した。これは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を５０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で、続いて２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２７０ｍｇの標題化合物を得た。
【０７１４】
【化２３１】
2010529195.tif 000366
実施例９６における工程Ｂおよび工程Ｃに示されるのと本質的に同じ手順によって、表２５のカラム２に示された化合物を調製した。
【０７１５】
【表２５】
2010529195.tif 000367
（実施例９７）
【０７１６】
【化２３２】
2010529195.tif 000368
表２４のカラム２に示される化合物は、上記の反応スキームに従って、および一般的な手順を利用して調製した。
【０７１７】
工程Ａ：２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物アルコール（１．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（１．８４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および痕跡量の水を加えた。この反応物を室温で４０分間攪拌した、これを２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【０７１８】
工程Ｂ：１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）中の工程Ａからの化合物（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、それぞれのアミン（５当量）および痕跡量のトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、その時点で、ＮａＢＨ４（１０当量）を加えた。攪拌をさらに１０分間継続した。この反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、標題化合物を得た。
【０７１９】
工程Ｃ：１ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の工程Ｂからの化合物（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物を８０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで冷却し、１０ｍＬのエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集して、化合物９７−１および９７−２をそれぞれ得た。
【０７２０】
【表２６】
2010529195.tif 000369
（実施例９８）
【０７２１】
【化２３３】
2010529195.tif 000370
パートＡ：無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中のイソチアゾール−アルデヒド（５３４ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ；１．８ｍＬ）を室温で加えた。２０分間の攪拌後、反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：１）は、所望のカルビノールを白色固形物として与え（４６０ｍｇ；８４％）これには未反応アルデヒド（５０ｍｇ）が付随した。
【０７２２】
【化２３４】
2010529195.tif 000371
パートＢ：トリエチルアミン（１３６ｍｇ；１．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を、室温で、１２ｍＬのＴＨＦ中のパートＡからのカルビノール（２３２ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラムからのＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いる迅速な溶出は、所望のメシレートを白色固形物として与えた（２６８ｍｇ；１００％）。
【０７２３】
【化２３５】
2010529195.tif 000372
パートＣ：２ｍＬの無水ＴＨＦ中のメシレート（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサメチレンイミン（１５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と触媒量のＮａＩで処理し、そしてこの混合物はオイルバス中で還流して加熱した（８０℃；２０時間）。この反応混合物を室温まで冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中での濃縮は粗生成物を与えた。精製をフラッシュシリカゲルカラム上で実施し、２〜４％のメタノール中７Ｎ−アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２で生成物を溶出した。所望のジ−ＳＥＭ保護化アミン生成物を無色フィルム状物として得た（３１ｍｇ；７５％）。
【０７２４】
【化２３６】
2010529195.tif 000373
パートＤ：０．２ｍＬのＴＨＦおよび０．２ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のパートＣからの上記のジ−ＳＥＭ保護化アミン（３１ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ−ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をオイルバス中で８０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、沈殿生成物を濾過によって収集した。フィルターケーキをＴＨＦおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固形物として得た（２３ｍｇ）。
【０７２５】
上記の手順において、第１工程において適切なグリニヤール試薬を、および第３工程において適切なアミンを使用することによって、表１に列挙されたすべての標的化合物を調製し、特徴付けした。
【０７２６】
【表２７−１】
2010529195.tif 000374
【０７２７】
【表２７−２】
2010529195.tif 000375
【０７２８】
【表２７−３】
2010529195.tif 000376
（実施例９９）
【０７２９】
【化２３７】
2010529195.tif 000377
基質（５００ｍｇ）をｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ）およびＤＰＰＡ（０．７３ｍＬ）を、室温で連続的に加えた。次いで、この混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、水（５０ｍＬ）を加えた。２層混合物を１５分間攪拌した。次いで、２つの層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３Ｓの質量計算値２４１．０８、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２４２．２（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７３０】
（実施例１００）
【０７３１】
【化２３８】
2010529195.tif 000378
パートＡ：二酸（３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６９ｇ）、ＨＡＴＵ（６．６ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．１２ｍＬ）を、室温で連続的に加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。２つの層を分離させた。水層はｐＨ  ４．０に酸性化し、ＣＨＣｌ３（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、生成物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１４。Ｃ８Ｈ９ＮＯ４Ｓの質量計算値２１５．０３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２１６．１（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７３２】
パートＢ：パートＡからの基質（３．２ｇ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍＬ）およびＤＰＰＡ（３．６４ｍＬ）を室温で連続的に加えた。次いで、この混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）にとり、水（１００ｍＬ）を加えた。２層混合物を１５分間攪拌した。次いで、２つの層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５５。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓの質量計算値２８６．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２８７．２（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７３３】
パートＣ：パートＢからの基質（１９１ｍｇ）をＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（０．８３ｍＬ、２．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。この反応混合物は室温まで温め、１２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。２つの層を分離させ、水層は酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。
【０７３４】
パートＤ：パートＣからの基質（１０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３０％  ＴＦＡに溶解し、この混合物を３０分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣は真空中で乾燥させた。粗生成物はさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０７３５】
パートＥ：スルホン（５７４．１９ｍｇ）およびアミントリフルオロ酢酸塩（５１４ｍｇ）を、アルゴン下でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＨ（４３２ｍｇ、油中６０％  分散液）で処理した。ＬＣＭＳが、出発物質の生成物への完全な変換を示した後で、この反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。２つの層を分離させ、そして水層は酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３１。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳＳｉの質量計算値４６８．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６９．１（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７３６】
パートＦ：ケトン（２５ｍｇ）をＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン下でピペリジン（０．２ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を加え、続いて、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。これを濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）を濾液に加えた。２つの層を分離させ、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に進んだ。
【０７３７】
パートＧ：基質をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２８。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７Ｓの質量計算値４０７．２、実測値（Ｍ−８４）＋（ＬＣＭＳ）３２３（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７３８】
表２８の化合物は以下の同様の手順に従って調製した。
【０７３９】
【表２８】
2010529195.tif 000379
（実施例１０１）
【０７４０】
【化２３９】
2010529195.tif 000380
工程Ａ：ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−エトキシエチルアミン（２．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（４．７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム（１０ｇ）を反応溶液に加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。この混合物はセライトを通して濾過し、有機濾液を濃縮して、１．５ｇ（３６％収率）の標題化合物を得た。
【０７４１】
工程Ｂ：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の工程Ａからの（トリフルオロメチル）アセトアミド（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。反応物は室温で３０分間攪拌し、次いで、１２時間還流した。反応物は室温まで冷却し、発泡が停止するまでＭｅＯＨでクエンチした。反応物はＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸留によって濃縮して、０．５ｇ（３６％収率）の標題化合物を無色液体として得た。このアミンはさらなる精製なしで使用した。
【０７４２】
（実施例１０２）
【０７４３】
【化２４０】
2010529195.tif 000381
工程Ａ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−エトキシエチルアミン（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（２．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジフルオロ酢酸無水物（２．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加えた。この反応物はさらに、０℃で１５分間、次いで、室温で２．５時間攪拌した。この反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この反応物は、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）；飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）；ブラインで連続的に洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１．０３ｇ（５５％収率）の（ジフルオロメチル）アセトアミドを無色液体として得た。
【０７４４】
工程Ｂ：Ｅｔ２Ｏ（２１ｍＬ）中の工程Ａからの（ジフルオロメチル）アセトアミド（１．０４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。反応物は、Ｎ２雰囲気下で、室温にて２時間攪拌した。反応物は、０．４７ｍＬのＨ２Ｏ；０．４７ｍＬの１５％  ＮａＯＨ（水）溶液；１．４ｍＬ  Ｈ２Ｏの連続添加によってクエンチした。反応物は室温で１５分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸留によって濃縮して、０．７９ｇ（８３％収率）の標題化合物を無色液体として得た。このアミンはさらなる精製なしで使用した。
【０７４５】
（実施例１０３）
【０７４６】
【化２４１】
2010529195.tif 000382
工程Ａ：ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２．４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸無水物（４．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加えた。反応物はさらに０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応物は、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）；飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）；ブラインで連続的に洗浄した。有機相はＮａＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、１．０７ｇ（６０％収率）の標題化合物を明茶色液体として得た。標題化合物は、さらなる精製なしで次の反応（工程Ｂ）で直接的に使用した。
【０７４７】
工程Ｂ：Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の工程Ａからの（トリフルオロメチル）アセトアミド（０．６４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。反応物は、Ｎ２雰囲気下で、０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１９時間であった。反応物は室温まで冷却し、３日間攪拌した。次いで、反応物は０℃まで冷却し、０．３５ｍＬのＨ２Ｏ；０．３５ｍＬの１５％  ＮａＯＨ（水）溶液；１．０５ｍＬ  Ｈ２Ｏの連続添加によってクエンチした。反応物は室温で２０分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で濃縮して、０．３９ｇ（６５％収率）の標題化合物を白色固形物として得た。このアミンはさらなる精製なしで使用した。
【０７４８】
（実施例１０４）
【０７４９】
【化２４２】
2010529195.tif 000383
工程Ａ：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（３．１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸無水物（５．９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと加えた。この反応物は、さらに０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応物は、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）；飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）；ブラインで連続的に洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、０．７９ｇ（３８％収率）の標題化合物を白色固形物として得た。
【０７５０】
工程Ｂ：Ｅｔ２Ｏ（４３ｍＬ）中の工程Ａからの（トリフルオロメチル）アセトアミド（０．７９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ（１３ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．４９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。反応物は、Ｎ２雰囲気下で、０℃で３０分間攪拌し、次いで４時間の還流であった。次いで、反応物は室温まで冷却し、３日間攪拌した。次いで、反応物は０℃まで冷却し、０．４９ｍＬのＨ２Ｏ；０．４９ｍＬの１５％  ＮａＯＨ（水）溶液；１．４７ｍＬ  Ｈ２Ｏの連続添加によってクエンチした。反応物は室温で２０分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で濃縮して、０．６７ｇ（９２％収率）の標題化合物を白色固形物として得た。このアミンはさらなる精製なしで使用した。
【０７５１】
（実施例１０５）
【０７５２】
【化２４３】
2010529195.tif 000384
工程Ａ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（２．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジフルオロ酢酸無水物（３．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応溶液に加えた。この反応物は、さらに０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。この反応物は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。この反応物は、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）；飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）；ブラインで連続的に洗浄した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２．０４ｇ（７４％収率）の標題化合物を無色液体として得た。
【０７５３】
工程Ｂ：Ｅｔ２Ｏ（１７ｍＬ）中の工程Ａからの（ジフルオロメチル）アセトアミド（２．０４ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに加えた。反応物は、Ｎ２雰囲気下で、室温で２時間攪拌した。反応物は、０．９５ｍＬのＨ２Ｏ；０．９５ｍＬの１５％  ＮａＯＨ（水）溶液；２．８５ｍＬ  Ｈ２Ｏの連続添加によってクエンチした。反応物は室温で１５分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、そして真空中で濃縮して、１．２３ｇ（９７％収率）の標題化合物を白色針状物として得た。このアミンはさらなる精製なしで使用した。
【０７５４】
（実施例１０６）
【０７５５】
【化２４４】
2010529195.tif 000385
工程Ａ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨウ化物（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、０．０６ｍＬの水を含む３０ｍＬのＴＨＦ中のイソチアゾールアルコール（４５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を室温で４５分間攪拌した。この反応物をエーテルで希釈し、濾過し、そしてより多くのエーテルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中の濃縮はイソチアゾールアルデヒド（４１８ｍｇ；９３％）を与えた。
【０７５６】
【化２４５】
2010529195.tif 000386
工程Ｂ：−１０℃に冷却した３．６ｍＬのＤＭＳＯおよび３．６ｍＬのＴＨＦの混合物中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１６９ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３．６ｍＬのＤＭＳＯ中のトリメチルスルホニウムヨーダイド（８６３ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。続いて、５．６ｍＬの無水ＴＨＦ中のアルデヒド（３６３ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）の溶液の添加を行い、これは一度に加えた。室温で１時間の攪拌後、この反応混合物は氷水でクエンチした。有機生成物は酢酸エチルで抽出した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。すべての有機抽出物をプールし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカゲルからの主要スポットの溶出は、所望のイソチアゾールエポキシド（３１６ｍｇ；８５％）を与えた。
【０７５７】
【化２４６】
2010529195.tif 000387
工程Ｃ：メタノール中メトキシドナトリウムの溶液（２５重量％；４．５ｍｍｏｌ；１ｍＬ）を、ＤＭＦ−メタノールの１：１混合物（４ｍＬ）中のエポキシド（２０１ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を６０℃に３．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮は粗生成物を与えた。ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃの１：１混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、所望のメトキシメチルカルビノールを無色油状物（１８０ｍｇ；８４％）として与えた。
【０７５８】
【化２４７】
2010529195.tif 000388
工程Ｄ〜Ｆ：このシークエンスの工程は、実施例７６のために記載されたように、３工程シークエンスについて全体で６４％収率で実行した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．８５。Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ６ＯＳの質量計算値４３０．２、実測値（Ｍ−Ｈ）＋（ＬＣＭＳ）４３１．２（ｍ／ｚ）（ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０７５９】
アッセイ：
オーロラ酵素アッセイ
酵素源としての組換えオーロラＡまたはオーロラＢ、および基質としてのＰＫＡに基づくペプチドを利用する、インビトロアッセイを開発した。
【０７６０】
オーロラＡアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイは、低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）で実施した。すべての試薬を氷上で融解した。化合物は１００％  ＤＭＳＯ中で所望の濃度まで希釈した。各反応は、８ｎＭ  酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１４−５１１）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、およびキナーゼ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）からなった。各反応について、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ、およびキナーゼ緩衝液を含む１４μＬを、１μＬの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応は５μＬの希釈酵素の添加により開始した。反応は室温で２時間進行させた。反応は６０μＬ  ＩＭＡＰビーズ（１：４００  ビーズ、進行性（９４．７％  緩衝液Ａ：５．３％  緩衝液Ｂ）１×緩衝液、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）を加えることによって停止した。さらに２時間後、蛍光偏光を、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。
【０７６１】
オーロラＢアッセイ
オーロラＢキナーゼアッセイは、低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）で実施した。すべての試薬を氷上で融解した。化合物は１００％  ＤＭＳＯ中で所望の濃度まで希釈した。各反応は、２６ｎＭ  酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、およびキナーゼ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）からなった。各反応について、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ、およびキナーゼ緩衝液を含む１４μＬを、１μＬの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応は５μＬの希釈酵素の添加により開始した。反応は室温で２時間進行させた。反応は６０μＬ  ＩＭＡＰビーズ（１：４００  ビーズ、進行性（９４．７％  緩衝液Ａ：５．３％  緩衝液Ｂ）１×緩衝液、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）を加えることによって停止した。さらに２時間後、蛍光偏光を、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。
【０７６２】
ＩＣ５０の決定
用量−応答曲線は、阻害化合物の８点の段階希釈から、各々２連で生成した阻害データからプロットした。化合物の濃度はキナーゼ活性に対してプロットし、蛍光偏光の程度によって計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次いで、用量−応答曲線を標準的なＳ字状曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導き出した。
【０７６３】
本発明の化合物は、約４ｎＭ〜約３０００ｎＭのオーロラＡ  ＩＣ５０値、約１３ｎＭ〜約３０００ｎＭのオーロラＢ  ＩＣ５０値、および約１ｎＭ〜約１０，０００ｎＭのｐ−ＨＨ３  ＩＣ５０値を示す。
【０７６４】
本発明は、上記に示した特定の実施形態とともに説明されてきたが、多くの代替物、改変、および多くの変更が当業者に明白である。すべてのこのような代替物、改変、および変更は、本発明の技術思想および範囲の中に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月10日(2010.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化２４８】
2010529195.tif 000397
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロシクレニル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、またはアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘであり、ここで、前記Ｒ３のヘテロシクリル−、ヘテロシクレニル−、ヘテロアリール−、またはアリール−部分の各々は、非置換であるか、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
ｎは１〜６であり、
Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であるか、または−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、もしくはＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミノジアルキル、アミノシクロアルキル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ＣＮ、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が非置換ヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の化学式：
【化２５１】
2010529195.tif 000398
【化２５２】
2010529195.tif 000399
【化２５３】
2010529195.tif 000400
【化２５４】
2010529195.tif 000401
【化２５５】
2010529195.tif 000402
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物とは異なる１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
該１種以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン（例えば、カエリックス（登録商標）、ミオセット（登録商標）、ドキシル（登録商標））、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７（登録商標）、Ｌ７７８，１２３（登録商標）、ＢＭＳ  ２１４６６２（登録商標）、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＩＧＦＲに対する抗体（例えば、２００５年６月２３日に公開された米国特許出願公開第２００５／０１３６０６３号において公開されたものが含まれる）、ＫＳＰ阻害剤（例えば、国際公開第２００６／０９８９６２号および国際公開第２００６／０９８９６１号において公開されたものなど；イスピネシブ、ＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓからのＳＢ−７４３９２１など）、中心体関連タンパク質Ｅ（「ＣＥＮＰ−Ｅ」）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−９２３２９５）、グリーベック（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ボルテゾミブ（「ベルケード」）、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（登録商標）、サトリプラチン、ミロターグ、アバスチン、リツキサン、パニツビマブ、ステント、ソラフィニブ、スプリセブ（ダスチニブ）、ニロチニブ、タイカーブ（ラパチニブ）、およびカンパスからなる群より選択される、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
１種以上のオーロラキナーゼを阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項８】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項９】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物を含み、該組成物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、組成物。
【請求項１０】
該疾患が以下からなる群：
膀胱腫瘍、乳房腫瘍（ＢＲＣＡ変異乳癌を含む）、結腸直腸腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、子宮頸腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、および扁平上皮癌を含む皮膚腫瘍；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部腫瘍、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、悪性神経膠腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫
より選択される、請求項８または９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
該組成物は、放射線治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項７、８、または９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
該抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１、７３１からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
癌を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項１４】
１種以上のキナーゼを阻害するための組成物であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該組成物は、治療有効量の請求項３に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項１５】
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を阻害するための組成物であって、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物を含み、該組成物は、請求項３に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物と組み合わせて投与されることを特徴とし、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項３に記載された少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
化学式Ｉの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。化学式Ｉの化合物は、オーロラキナーゼ阻害剤としてもまた有用であり得る。化学式Ｉの化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、炎症、および関節炎、アルツハイマー病などの神経変性疾患、循環器病、ウイルス性疾患、および真菌病の治療および予防において有用であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
化学式Ｉ：
【化２４８】
2010529195.tif 000403
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、ここで：
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換され、各部分が−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択されるアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で置換可能であり、各部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および−ＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同じかもしくは異なり得る１個以上の部分で任意に独立して置換可能であり、各部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒にヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロシクレニル−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、ヘテロアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘ、またはアリール−（ＣＲ７Ｒ８）ｎ−Ｘであり、ここで、前記Ｒ３のヘテロシクリル−、ヘテロシクレニル−、ヘテロアリール−、またはアリール−部分の各々は、非置換であるか、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
ｎは１〜６であり、
Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアリールからなる群より選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、非置換であるか、または−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、もしくはＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）アラルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５アルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、アルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏシクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアリール、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏアラルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロシクリル、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＮＲ５シクロアルキル、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏヘテロシクリル、アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、およびアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミノジアルキル、アミノシクロアルキル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり；
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、ＣＮ、およびモノハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ２が非置換ヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２がアルキルで置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２がピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がアルキルで置換されたピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が１−メチル−ピラゾール−４−イルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ＲがＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＲがＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒがヘテロシクレニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒがテトラヒドロピリジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒが同じかまた異なり得る１個以上の部分で置換されたアルキルであり、各部分は−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒが１個以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒが−ＮＨ２で置換されたアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒが−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３がヘテロシクリルメチルで置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＲ５であり；Ｒ５が水素、−アルキルＮ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクレニルアルキルであり；Ｒ６がまたはＲ５およびＲ６が前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合し、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘまたはヘテロアリール−ＣＨメチル−Ｘであり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は−アルキルＮ（アルキル）２、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−アルキルＳＨであり、ここで、前記アリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、またはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル、もしくはヒドロキシルで置換可能であり；Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または−アルキルＮ（アルキル）２であり；あるいはＲ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合され、環または架橋環を形成可能であり、ここで、前記環または架橋環は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、アルコキシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロスピロシクリル、ヘテロスピロシクレニル、ヘテロスピロアリール、および−ＣＯ２アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３がヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘであり、前記ヘテロアリール−ＣＨ２−Ｘのヘテロアリールはアルキルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換され、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ６はアルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合され環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３がアリール−ＣＨ２−Ｘであり、ここで、前記アリール−ＣＨ２−Ｘのアリールは非置換であるかまたはアルキルで置換可能であり、ここで、Ｘはヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が
【化２４９】
2010529195.tif 000404
で置換されたイソチアゾール、チオフェン、またはピリミジンである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３が、
【化２５０】
2010529195.tif 000405
であり、ここで、Ｘは−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ５、−ＳＯ−Ｒ５、および−ＳＲ５からなる群より選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルＮ（アルキル）２、アルキルＮＨ（アルキル）、アルキルＮ（アルケニル）２、−アルキルＮ（アルコキシル）２、−アルキル−ＳＨ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリルアルコキシル、−Ｓ−アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能であり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、−アルキルＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アリール、シクレニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、非置換であるか、または１個以上のアルキルで置換可能であり、
さらに、化学式Ｉにおける任意の−ＮＲ５Ｒ６において、前記Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと任意に一緒に結合して、環または架橋環を形成し、ここで、前記環または架橋環の各々は、非置換であるか、または同じであるかもしくは異なり得る、ヒドロキシル、−ＳＨ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＳＨ、アルコキシル、−Ｓ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−アルケニル、アリールアルキル、シクレニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクレニル、シクロアルキル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロアリール、スピロシクリル、スピロシクレニル、スピロアリール、アルコキシアルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分で置換可能である、
項目１に記載の化合物。
（項目２５）
以下の化学式：
【化２５１】
2010529195.tif 000406
【化２５２】
2010529195.tif 000407
【化２５３】
2010529195.tif 000408
【化２５４】
2010529195.tif 000409
【化２５５】
2010529195.tif 000410
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
（項目２６）
精製形態である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
（項目２７）
単離形態である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
（項目２８）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
（項目２９）
項目２に記載の化合物とは異なる１種以上の抗癌剤をさらに含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
該１種以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン（例えば、カエリックス（登録商標）、ミオセット（登録商標）、ドキシル（登録商標））、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７（登録商標）、Ｌ７７８，１２３（登録商標）、ＢＭＳ  ２１４６６２（登録商標）、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、ＥＧＦＲに対する抗体、ＩＧＦＲに対する抗体（例えば、２００５年６月２３日に公開された米国特許出願公開第２００５／０１３６０６３号において公開されたものが含まれる）、ＫＳＰ阻害剤（例えば、国際公開第２００６／０９８９６２号および国際公開第２００６／０９８９６１号において公開されたものなど；イスピネシブ、ＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓからのＳＢ−７４３９２１など）、中心体関連タンパク質Ｅ（「ＣＥＮＰ−Ｅ」）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−９２３２９５）、グリーベック（登録商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ボルテゾミブ（「ベルケード」）、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（登録商標）、サトリプラチン、ミロターグ、アバスチン、リツキサン、パニツビマブ、ステント、ソラフィニブ、スプリセブ（ダスチニブ）、ニロチニブ、タイカーブ（ラパチニブ）、およびカンパスからなる群より選択される、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
１種以上のオーロラキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、そのような治療の必要がある哺乳動物に、
項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物；および
項目１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物
を投与する工程を含み、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、方法。
（項目３４）
該オーロラキナーゼがオーロラＡである、項目３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
該オーロラキナーゼがオーロラＢである、項目３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
該疾患が以下からなる群：
膀胱腫瘍、乳房腫瘍（ＢＲＣＡ変異乳癌を含む）、結腸直腸腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、子宮頸腫瘍、甲状腺腫瘍、前立腺腫瘍、および扁平上皮癌を含む皮膚腫瘍；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
慢性リンパ性白血病（「ＣＬＬ」）；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部腫瘍、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、悪性神経膠腫瘍、星状細胞腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、および神経鞘腫；
黒色腫、多発性骨髄腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫
より選択される、項目３２または３３のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
放射線治療をさらに含む、項目３１、３２、または３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
該抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビツックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エクセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、カンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１、７３１からなる群より選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
１種以上のキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような阻害の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
（項目４０）
１種以上のキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を治療する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような治療の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
（項目４１）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１またはＣＤＫ２から選択され、前記チェックポイントキナーゼがＣＨＫ−１またはＣＨＫ−２から選択され、前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ、およびＴＥＫからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の方法。
（項目４２）
癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
（項目４３）
１種以上のキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ、チェックポイントキナーゼ、チロシンキナーゼ、およびＰｉｍ−１キナーゼからなる群より選択され、該方法は、治療有効量の項目２５に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグをこのような阻害の必要がある患者に投与する工程を含む、方法。
（項目４４）
オーロラキナーゼを阻害することによって１種以上の疾患を阻害する方法であって、そのような治療の必要がある哺乳動物に、
項目２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグである、一定量の第１の化合物；および
項目２５に記載の化合物とは異なる抗癌剤である、少なくとも１種の一定量の第２の化合物
を投与する工程を含み、
ここで、該第１の化合物および該第２の化合物の量が治療効果を生じる、方法。
（項目４５）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の項目２５に記載された少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【国際調査報告】
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