(57)【要約】特に、チャンバ内の混合物中のキラル体の一方向の運動を引き起こすために、界をチャンバに対して回転させ、キラル体の回転を引き起こす方法を開示する。該キラル体の回転は、それらのキラリティーに基づいて、それらの一方向の動きを引き起こす。2010527284.tif 000010
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物中のキラル体の一方向の運動において使用される方法であって、チャンバ内で、該チャンバに対して回転する界を該チャンバを横切って印加することで該キラル体の回転を引き起こし、該キラル体の回転が、キラリティーに基づいて、それらを一方向に動かす段階を含む、方法。
【請求項２】
前記界が、キラル体に損傷を与えるには不十分なエネルギーを送達する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
キラル体のうちいくつかについて所定量の時間内に所定濃度で混合物からの所定程度の分離を実現するために十分な速さで一方向の運動を引き起こす周波数で、前記回転が生じる、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記界の強度および界の回転の速さを、一方向の運動の所定レベルの効率を実現するように選択する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記電界強度が105V/m未満である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記電界が1秒当たり1億回転を超える回転周波数を有する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記一方向の運動が1回転当たり少なくとも0.1オングストロームの速度を有する、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記キラル体がキラル分子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記分子が立体異性体を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記立体異性体がエナンチオマーを含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記立体異性体がエピマーを含む、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル体が、キラル分子もしくはアキラル分子またはその両方の集合体を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記キラル体が、軸性キラリティーを有する分子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記分子が薬物分子を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１５】
前記分子が薬物中間体分子を含む、請求項8記載の方法。
【請求項１６】
前記立体異性体が1つを超える立体中心を有する、請求項9記載の方法。
【請求項１７】
前記キラル体が1種である、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記キラル体が2種である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記キラル体が2種を超える、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記一方向の運動に基づいてキラル体のキラリティーを分析する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
前記一方向の運動に基づいてキラル体の存在または非存在を検出する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
前記一方向の運動に基づいて2種以上のキラル体を分離する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
前記キラル体を2つの群に分離する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記キラル体を2つを超える群に分離する、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
前記2種以上のキラル体が反対方向に動く、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
前記2種以上のキラル体が同一方向に、但し異なる平均速度で動く、請求項22記載の方法。
【請求項２７】
前記2種以上のキラル体をリアルタイムで分離する、請求項22記載の方法。
【請求項２８】
前記キラル体を終点として分離する、請求項22記載の方法。
【請求項２９】
前記界が電界を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
前記界が磁界を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
チャンバに対する前記界の回転を、不連続な段階で行う、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
チャンバに対する前記界の回転を連続的に行う、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
前記界の回転を定置チャンバの周囲で行う、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
前記界の回転が、固定した配向の界に対するチャンバの回転を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物がラセミ混合物を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
チャンバに対する前記界の回転をチャンバの一中心部分の周囲の連続した角度位置において行う、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
チャンバの周辺壁上に配置されている電極から前記界を印加する、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
選択された回転周波数プロファイルで、前記電界をチャンバの周囲で回転させる間隔で、連続した角度配向でチャンバを横切って電界を印加する、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
前記回転周波数プロファイルが1kHz未満、1kHz〜10kHz、10kHz〜100kHz、100kHz〜1MHz、1MHz〜10MHz、10MHz〜100MHz、100MHz〜1GHz、1GHz〜10GHz、または10GHz超のうち少なくとも1つの範囲内である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記回転周波数が高周波範囲内である、請求項38記載の方法。
【請求項４１】
前記回転周波数がマイクロ波範囲内である、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
チャンバの軸と同一直線上にある電磁ビームによって前記界を印加する、請求項1記載の方法。
【請求項４３】
前記電磁ビームが円偏光している、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記回転周波数プロファイルが1kHz未満、1kHz〜10kHz、10kHz〜100kHz、100kHz〜1MHz、1MHz〜10MHz、10MHz〜100MHz、100MHz〜1GHz、1GHz〜10GHz、または10GHz超の範囲内である、請求項42記載の方法。
【請求項４５】
前記回転周波数が高周波範囲内である、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
回転周波数がマイクロ波範囲内である、請求項42記載の方法。
【請求項４７】
前記キラル体をチャンバ沿いの特定地点でチャンバに供給する、請求項1記載の方法。
【請求項４８】
前記キラル体を、チャンバ沿いのそれらの入口点とは関係なくチャンバに供給する、請求項1記載の方法。
【請求項４９】
前記界を印加することでキラル体の濃度を定常状態に到達させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５０】
前記界を印加する段階と、その次にキラル体の濃度が定常状態に到達する前に前記界を遮断する段階とをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５１】
チャンバ内の混合物中のキラル体の濃度の勾配が指数関数的プロファイルを含む、請求項1記載の方法。
【請求項５２】
チャンバ内の混合物中のキラル体の濃度の勾配が線形プロファイルを含む、請求項1記載の方法。
【請求項５３】
チャンバ内の混合物中のキラル体の濃度の勾配が非線形プロファイルを含む、請求項1記載の方法。
【請求項５４】
前記一方向の運動に関連するパラメータが該運動の方向において非一定である、請求項1記載の方法。
【請求項５５】
キラル標識を前記キラル体に関連づける段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５６】
実体（entities）をキラル体に付着させることで該キラル体の双極子モーメントを増大させる段階をさらに含む、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
実体をキラル体に付着させることで回転／並進カップリング係数(rotational/translational coupling factor)を増大させる段階をさらに含む、請求項55記載の方法。
【請求項５８】
前記キラル体のうち少なくともいくつかをまとめて動かす段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項５９】
前記混合物が、その中でキラル体が動く流体を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６０】
前記流体が気体を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
前記流体が極性溶液を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
前記流体が非極性溶液を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
前記流体が高圧流体を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６４】
前記流体が超臨界相である、請求項59記載の方法。
【請求項６５】
前記流体の組成または性質が制御される、請求項59記載の方法。
【請求項６６】
前記キラル体が、極性溶液の分子よりも小さい双極子モーメントを示す、請求項61記載の方法。
【請求項６７】
前記流体の分子を回転させて物体に角運動量を付与することで、それらを回転させることにより、前記一方向の運動を実現する、請求項59記載の方法。
【請求項６８】
前記一方向の運動が混合物の流れの内部で生じる、請求項1記載の方法。
【請求項６９】
前記キラル体の一方向の運動に対向するように混合物が流れるようにする段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項７０】
前記印加された界が、チャンバの一方向に沿った定数以外のプロファイルを有する、請求項1記載の方法。
【請求項７１】
前記一方向が、チャンバの長さに沿っているか、またはチャンバの長さに対して直交する、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
フィードバックを用いて前記一方向の運動を制御する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項７３】
前記一方向の運動の結果を監視する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項７４】
混合物中の2つのエナンチオマーのうち少なくとも1つの純度を、連続するチャンバのそれぞれにおいて、2つの該エナンチオマーの分子を分離することによって向上させ、連続する該チャンバの少なくともいくつかにおいて、該エナンチオマーの純度が次第により高いレベルに達するようにする段階と、
分離された該エナンチオマーのうち少なくとも1つの一部分を、該チャンバのそれぞれから、該連続中の該チャンバのうち前の1つまたは次の1つに移動させる段階とを含む、方法。
【請求項７５】
前記向上させる段階が、処理期間中に生じ、前記移動させる段階が、該処理期間と少なくとも部分的に重複していない間隔中に生じる、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記移動される各チャンバ内の分離されたエナンチオマーの一部分が、該チャンバ内の平均濃度よりも高濃度の部分または低濃度の部分である、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
チャンバのそれぞれにおけるエナンチオマーのそれぞれの平均濃度が本質的には経時的に不変のままである、請求項74記載の方法。
【請求項７８】
並行して動作する前記連続したチャンバが複数存在する、請求項74記載の方法。
【請求項７９】
前記エナンチオマーの両方の純度を向上させる、請求項74記載の方法。
【請求項８０】
前記チャンバが同一のサイズである、請求項74記載の方法。
【請求項８１】
前記エナンチオマーが混合物であり、該混合物をチャンバからチャンバに移動させる、請求項74記載の方法。
【請求項８２】
前記エナンチオマーが混合物であり、該エナンチオマーをチャンバからチャンバに移動させる前に該混合物から抽出する、請求項74記載の方法。
【請求項８３】
前記移動する一部分が半分である、請求項74記載の方法。
【請求項８４】
前記移動する一部分が半分未満である、請求項74記載の方法。
【請求項８５】
次のチャンバに移動する一部分が前のチャンバに移動するものと異なる、請求項74記載の方法。
【請求項８６】
追加の連続するチャンバが最初の連続するチャンバと異なる長さを有する、請求項78記載の方法。
【請求項８７】
追加の連続するチャンバの産出物を、最初の連続するチャンバの一つ目または最後のチャンバに移動させる、請求項78記載の方法。
【請求項８８】
チャンバのそれぞれにおいてエナンチオマーの初期純度レベルを確定する段階をさらに含む、請求項74記載の方法。
【請求項８９】
1つまたは両方のエナンチオマーのリアルタイム精製用にプロセスを連続運転する、請求項74記載の方法。
【請求項９０】
キラル体の一部分をポンプによってチャンバにまたはチャンバから移動させる、請求項1または74記載の方法。
【請求項９１】
ポンプが機械的である、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
ポンプが機械的ではない、請求項90記載の方法。
【請求項９３】
結果を化学的に監視する、請求項1または74記載の方法。
【請求項９４】
結果を光学的に監視する、請求項1または74記載の方法。
【請求項９５】
結果を電子的に監視する、請求項1または74記載の方法。
【請求項９６】
ソフトウェアを使用することで結果を制御、管理、または補完（compliment）する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項９７】
前記ソフトウェアが予想される性能または性能限界を計算または予測する、請求項96記載の方法。
【請求項９８】
前記ソフトウェアがキラル体の平均速度を計算または予測する、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
前記ソフトウェアがキラル体のうち1つまたは複数の運動方向を計算または予測する、請求項97記載の方法。
【請求項１００】
完全に自動化されている、請求項1または74記載の方法。
【請求項１０１】
モジュール式である、請求項1または74記載の方法。
【請求項１０２】
環境パラメータを制御または最適化する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項１０３】
前記環境パラメータのうち1つが温度を含む、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
前記環境パラメータのうち1つが圧力を含む、請求項102記載の方法。
【請求項１０５】
前記環境パラメータのうち1つが遠隔制御される、請求項102記載の方法。
【請求項１０６】
制御パラメータを最適化、較正、または監視する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項１０７】
制御パラメータが印加電圧を含む、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
制御パラメータが回転周波数を含む、請求項106記載の方法。
【請求項１０９】
制御パラメータが、印加される界の持続時間を含む、請求項106記載の方法。
【請求項１１０】
制御パラメータが流体媒体の選択を含む、請求項106記載の方法。
【請求項１１１】
動作性能パラメータを最適化または監視する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項１１２】
性能パラメータが信頼性を含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
性能パラメータが反復性を含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
性能パラメータが再現性を含む、請求項111記載の方法。
【請求項１１５】
複数の運転を並行して行う段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項１１６】
複数の運転を順次許容または管理する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項１１７】
キラル体のための環境が等方性である、請求項1記載の方法。
【請求項１１８】
キラル体のための環境が、チャンバの少なくとも1つの次元において異方性または非対称である、請求項1記載の方法。
【請求項１１９】
チャンバの内側の拡散を減少させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２０】
チャンバの内側の対流を減少させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２１】
1つまたは複数のエナンチオマーを含む混合物を保持するチャンバと、
回転する界を該混合物に負荷する界源(field source)とを含む装置であって、
該チャンバが、該混合物を受け入れる入口と、該エナンチオマーのうち少なくとも1つを該チャンバ内の該混合物中のその平均濃度に対して上昇した濃度で含む該混合物の一部分を除去する出口とを有する、装置。
【請求項１２２】
前記チャンバが1つのエナンチオマーを保持する、請求項121記載の装置。
【請求項１２３】
前記チャンバが2つのエナンチオマーを保持する、請求項121記載の装置。
【請求項１２４】
前記チャンバが2つを超えるエナンチオマーを保持する、請求項121記載の装置。
【請求項１２５】
前記チャンバの直径がミリメートルスケールである、請求項121記載の装置。
【請求項１２６】
前記チャンバの直径がマイクロメートルスケールである、請求項121記載の装置。
【請求項１２７】
前記チャンバの直径がナノメートルスケールである、請求項121記載の装置。
【請求項１２８】
前記チャンバが円形の断面を有する、請求項121記載の装置。
【請求項１２９】
前記チャンバが非円形の断面を有する、請求項121記載の装置。
【請求項１３０】
電極が、混合物と接触するようにチャンバの内壁上に存在する、請求項121記載の装置。
【請求項１３１】
電極が、チャンバの内壁上に存在し、かつ混合物と接触するように配置されていない、請求項121記載の装置。
【請求項１３２】
電極がチャンバの外壁上に存在するが混合物と接触していない、請求項121記載の装置。
【請求項１３３】
電極が金属または半導体を含む、請求項121記載の装置。
【請求項１３４】
電極が円形の断面を有する、請求項121記載の装置。
【請求項１３５】
電極が非円形の断面を有する、請求項121記載の装置。
【請求項１３６】
電極が非対称の断面を有する、請求項121記載の装置。
【請求項１３７】
2つの電極が存在する、請求項121記載の装置。
【請求項１３８】
3つの電極が存在する、請求項121記載の装置。
【請求項１３９】
3つを超える電極が存在する、請求項121記載の装置。
【請求項１４０】
電界を２つの電極にのみ同時に印加する、請求項121記載の装置。
【請求項１４１】
電界を2つを超える電極に同時に印加する、請求項121記載の装置。
【請求項１４２】
チャンバがディスポーザブルを含むかまたはその一部である、請求項121記載の装置。
【請求項１４３】
前記ディスポーザブルがカートリッジを含む、請求項121記載の装置。
【請求項１４４】
前記カートリッジが、サンプルを保持するチャンバを含む、請求項121記載の装置。
【請求項１４５】
前記カートリッジが、サンプルを保持する複数のチャンバを含む、請求項121記載の装置。
【請求項１４６】
前記チャンバの断面が円形である、請求項121記載の装置。
【請求項１４７】
前記チャンバの断面が非円形である、請求項121記載の装置。
【請求項１４８】
前記チャンバが毛細管を含む、請求項144記載の装置。
【請求項１４９】
前記毛細管がガラスを含む、請求項148記載の装置。
【請求項１５０】
前記毛細管が石英を含む、請求項148記載の装置。
【請求項１５１】
前記毛細管がポリマーを含む、請求項1記載の装置。
【請求項１５２】
前記毛細管がガラスでも、石英でも、またはポリマーでもない材料を含む、請求項148記載の装置。
【請求項１５３】
前記毛細管が内側表面上でコーティングされている、請求項148記載の装置。
【請求項１５４】
前記チャンバがチップ上のマイクロ流体チャネルを含む、請求項113記載の装置。
【請求項１５５】
前記チャネルがフォトリソグラフィーによって形成されている、請求項154記載の装置。
【請求項１５６】
前記チャネルが材料の層の積層によって形成されている、請求項154記載の装置。
【請求項１５７】
前記チャネルがフォトリソグラフィーと材料の層の積層との両方によって形成されている、請求項154記載の装置。
【請求項１５８】
前記カートリッジが、回転電界を生成するようにチャンバの周りに配置されている電極を含む、請求項143記載の装置。
【請求項１５９】
前記電極が、軸方向形状でチャンバの周りに設置されている、請求項158記載の装置。
【請求項１６０】
前記電極が直交形状でチャンバの周りに設置されている、請求項158記載の装置。
【請求項１６１】
前記電極が、軸状または直交状ではない角度でサンプルチャンバの周りに設置されている、請求項158記載の装置。
【請求項１６２】
前記電極がコイルを含む、請求項158記載の装置。
【請求項１６３】
前記電極がサンプルチャンバごとに電極の連続的な1セットを含む、請求項158記載の装置。
【請求項１６４】
前記電極がサンプルチャンバごとに電極の不連続なセットを含む、請求項158記載の装置。
【請求項１６５】
前記電極が円偏波マイクロ波界(circularly polarized microwave field)のための導波管を含む、請求項36または158記載の装置。
【請求項１６６】
前記電極が、流れ方向に対して直交する回転軸を有する回転する界を発生させる、請求項158記載の装置。
【請求項１６７】
前記回転する界をT分岐および／またはY分岐で発生させる、請求項166記載の装置。
【請求項１６８】
前記カートリッジが、サンプルを注入および／または抽出する1つまたは複数のポートを含む、請求項143記載の装置。
【請求項１６９】
前記ポートが流体相互接続を含む、請求項168記載の装置。
【請求項１７０】
前記相互接続がルアーフィッティングを含む、請求項169記載の装置。
【請求項１７１】
前記相互接続がスクリューフィッティングを含む、請求項169記載の装置。
【請求項１７２】
前記カートリッジが、サンプルの濃度を監視する検出ゾーンを含む、請求項143記載の装置。
【請求項１７３】
前記カートリッジが、環境パラメータを制御および／または監視するコントローラを含む、請求項143記載の装置。
【請求項１７４】
前記環境パラメータが圧力を含む、請求項173記載の装置。
【請求項１７５】
前記環境パラメータが温度を含む、請求項173記載の装置。
【請求項１７６】
前記カートリッジが、電極と電気的接触を行うコネクタを含む、請求項143記載の装置。
【請求項１７７】
前記コネクタが電気的相互接続を含む、請求項176記載の装置。
【請求項１７８】
その軸が毛細管の長さと同一直線上にある回転する界を発生させる電極によって、前記毛細管が取り囲まれている、請求項148記載の装置。
【請求項１７９】
前記毛細管および電極がより大きいチューブによって保持されている、請求項178記載の装置。
【請求項１８０】
前記チューブが金属を含む、請求項179記載の装置。
【請求項１８１】
前記チューブが誘電材料を含む、請求項179記載の装置。
【請求項１８２】
前記電極および／または電気的接続が基板上に集積されている、請求項143記載の装置。
【請求項１８３】
前記基板がプリント回路基板を含む、請求項182記載の装置。
【請求項１８４】
前記基板が毛細管用の貫通孔を含む、請求項182記載の装置。
【請求項１８５】
前記カートリッジがマイクロ流体デバイスを含む、請求項143記載の装置。
【請求項１８６】
前記デバイスがガラスを含む、請求項185記載の装置。
【請求項１８７】
前記デバイスが石英を含む、請求項185記載の装置。
【請求項１８８】
前記デバイスがポリマーを含む、請求項185記載の装置。
【請求項１８９】
前記ポリマーがエポキシを含む、請求項188記載の装置。
【請求項１９０】
前記デバイスがエラストマーを含む、請求項185記載の装置。
【請求項１９１】
前記電極がチャネルの頂点の上または近くに堆積されている、請求項185記載の装置。
【請求項１９２】
前記電極がサンプルチャンバ内の媒体と接触するように配置されている、請求項185記載の装置。
【請求項１９３】
前記電極がサンプルチャンバ内の媒体から絶縁するように配置されている、請求項185記載の装置。
【請求項１９４】
前記チャネルの断面が正方形である、請求項185記載の装置。
【請求項１９５】
前記サンプルチャンバが単一のチャネルを含む、請求項185記載の装置。
【請求項１９６】
前記サンプルチャンバが複数のチャネルを含む、請求項185記載の装置。
【請求項１９７】
前記サンプルチャンバが1つまたは複数のT分岐またはY分岐を含む、請求項185記載の装置。
【請求項１９８】
前記チャンバが化学マトリックスを含む、請求項1、144、または145記載の装置。
【請求項１９９】
前記マトリックスがガラスを含む、請求項198記載の装置。
【請求項２００】
前記マトリックスがシリカを含む、請求項198記載の装置。
【請求項２０１】
前記マトリックスが珪藻土を含む、請求項198記載の装置。
【請求項２０２】
前記マトリックスがポリマーを含む、請求項198記載の装置。
【請求項２０３】
キラル体の運動の方向を監視することでその絶対配置を決定する、請求項1記載の装置。
【請求項２０４】
前記混合物が非純粋である、請求項203記載の装置。
【請求項２０５】
前記混合物がエナンチオ純粋である、請求項203記載の装置。
【請求項２０６】
前記キラル体が1つの立体中心のみを有する、請求項203記載の装置。
【請求項２０７】
前記キラル体が1つを超える立体中心を有する、請求項203記載の装置。
【請求項２０８】
界の方向を同一のキラル体について逆転させることで絶対配置を確認する、請求項203記載の装置。
【請求項２０９】
ソフトウェアを使用することでキラル体について運動の速さまたは方向を計算または予測する、請求項203記載の装置。
【請求項２１０】
独立型システムとして使用される、請求項1または74記載の装置。
【請求項２１１】
別のキラル分離機器に対するアドオンとして使用される、請求項1または74記載の装置。
【請求項２１２】
前記界をキラルHPLCカラムに印加する、請求項211記載の装置。
【請求項２１３】
標準HPLCカラムに対するアドオンとして使用される、請求項211記載の装置。
【請求項２１４】
分析化学において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２１５】
薬物発見において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２１６】
薬物開発において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２１７】
薬物製造において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２１８】
プロセス監視において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２１９】
医療診断において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２０】
ファインケミカルまたは合成中間体の製造において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２１】
農薬において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２２】
石油化学製品において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２３】
香料および芳香において結果を使用する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２４】
前記キラル体が、キラル標識が付着しているアキラル体を含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２５】
前記キラル体が未知の分子を含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２６】
前記キラル体が公知の分子を含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２７】
結果を使用することでキラル体の特定の性質を定量化する段階をさらに含む、請求項1または74記載の方法。
【請求項２２８】
前記キラル体の特定の性質がそのプロペラ推進効率を含む、請求項227記載の方法。
【請求項２２９】
前記キラル体の特定の性質がその絶対配置を含む、請求項227記載の方法。
【請求項２３０】
前記キラル体の特定の性質が溶液中でのその存在または非存在を含む、請求項227記載の方法。
【請求項２３１】
前記キラル体の特定の性質がその双極子モーメントの大きさまたは配向を含む、請求項227記載の方法。
【請求項２３２】
システムまたは得られる分離を電気回転式化学（electro-rotary chemistry）において使用する、請求項1または74記載の方法。
【請求項２３３】
前記電気回転式化学がキラル合成を含む、請求項232記載の方法。
【請求項２３４】
前記電気回転式化学が、触媒作用が関与する反応または適用を含む、請求項232記載の方法。
【請求項２３５】
前記電気回転式化学が分子相互作用の研究または検出を含む、請求項232記載の方法。
【請求項２３６】
前記キラル分子の空間濃度プロファイルを変化させることで、それらが関与する化学反応を操作する、請求項8記載の方法。
【請求項２３７】
前記システムを使用することで溶液中のアキラル不純物からキラル分子を分離または精製する、請求項8記載の方法。
【請求項２３８】
前記キラル標識が自己集合する、請求項224記載の方法。
【請求項２３９】
前記キラル標識が自己活性化する、請求項224記載の方法。
【請求項２４０】
前記キラル標識が予備活性化する、請求項224記載の方法。
【請求項２４１】
前記アキラル体がDNA、RNA、ペプチド、タンパク質、またはアミノ酸などの分子を含む、請求項224記載の方法。
【請求項２４２】
前記アキラル体がウイルス、細菌、または細胞などの生体を含む、請求項224記載の方法。
【請求項２４３】
1種を超えるキラル標識をマルチプレックスアッセイに使用する、請求項224記載の方法。
【請求項２４４】
前記キラル標識をサンプルマトリックスの減量または濃縮に使用する、請求項224記載の方法。
【請求項２４５】
前記キラル標識がプロペラ実体(propeller entities)を含む、請求項224記載の方法。
【請求項２４６】
前記プロペラ実体を抗体または核酸に接合させる、請求項245記載の方法。
【請求項２４７】
前記プロペラ実体が少なくとも2つの成分を含む、請求項245記載の方法。
【請求項２４８】
前記キラル標識がアプタマーを含む、請求項224記載の方法。
【請求項２４９】
前記アプタマーが、アキラル体との結合時に、キラルになるか、またはそれらのキラリティーを逆転させる、請求項248記載の方法。
【請求項２５０】
分子間相互作用を誘導することでアキラル体をキラル体に変換する、請求項1または74記載の方法。
【請求項２５１】
分子間相互作用を誘導することでキラル体のプロペラ効率を変化させる、請求項1または74記載の方法。
【請求項２５２】
過剰量の(+)-5-[3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]オキサゾリジン-2-オンを含むエナンチオマー濃縮組成物。
【請求項２５３】
過剰量の(-)-5-[3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]オキサゾリジン-2-オンを含むエナンチオマー濃縮組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2007年4月17日出願の米国仮出願第60/912,309号および2007年11月13日出願の米国仮出願第60/987,674号の出願日の恩典の権利を有し、これら出願の全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
本明細書は、キラル体の分離および操作に関する。
【０００３】
本発明者らは、キラル体（またはキラル系）という用語を、その鏡像を当初の物体に重ね合わせることができないという形でその鏡像と異なる、任意の物体または系を例えば含むものとして非常に広義に使用する。1種のキラル体は、エナンチオマーとも呼ばれるキラル分子である。キラル分子の共通の特徴は、それらの「旋光性」（すなわち右旋性または左旋性）である。エナンチオマーは、立体異性体と呼ばれるキラル体のサブセットである。立体異性体は、その原子が同様の結合性を有するが空間内に該原子が配置される方式において異なる、異性体分子の1セットのうちの1つである。立体異性体は、任意の2つの基の交換によって立体異性体が得られるように基を有する任意の原子である、少なくとも1つの立体中心を含む。立体異性体は1つまたは複数の立体中心を有し得る。例えば、3つの立体中心を有する分子（例えばS, S, S）について、そのエナンチオマーは（R, R, R）であると考えられ、エピマーは、1つの立体中心のみ異なり、すべての立体中心が異なるわけではない、立体異性体である（例えばS, S, Sの代わりにS, S, R）。分子は、立体中心を有することなくキラルであることも可能である（有機化合物におけるキラリティーの最も一般的な形態）。例えば軸性キラリティーにおいて、分子は、立体中心を有さないが、キラリティー軸、すなわち、その鏡像上に重ね合わせることができない空間配置において、置換基の1セットがその周りに保持される軸を有する。一例は1,1'-ビ-2-ナフトール（BINOL）という分子である。本明細書での考察はエナンチオマーに言及するが、それは他の立体異性体にも、それらがエナンチオマーとして適格ではないとしても当てはまる。本発明者らは立体異性体という用語を広義に使用する。
【０００４】
分子の混合物は、等量の右旋性エナンチオマーおよび左旋性エナンチオマーをそれが含む場合にラセミとしばしば呼ばれ、混合物中で1種のエナンチオマーのみが優勢である場合にエナンチオ純粋（または光学的に純粋）と呼ばれる。しかしながら、本明細書では、本発明者らはラセミ混合物についてより広義に、立体異性体の量が等量であるとないとにかかわらず、エナンチオ純粋ではない立体異性体の任意の非純粋混合物を含むものとして言及する。
【０００５】
キラリティーは、化学において、特に生物学的用途および薬物用途で重要である。天然生体分子は1つのエナンチオマー形態のみで典型的に見られる（例えば、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸は左旋性であり、糖は右旋性である）。薬物の発見、開発、および製造の分野では、エナンチオ純粋な分子が関心の対象になる。これは、1つの形態またはエナンチオマーがインビボでより良く働く可能性がある一方で、反対の形態が有毒である可能性があるか、または副作用を引き起こす可能性があるためである。香料および芳香、農薬、ファインケミカル、石油化学製品などを（例示目的で）含むがそれに限定されるわけではない他の化学ベースの分野も、エナンチオ純粋な分子の利点を享受すると考えられる。
【０００６】
エナンチオ純粋なサンプルは、1つの形態のエナンチオマーのみを最初から化学合成する不斉合成によって生成されることがある。別のアプローチは、両方のエナンチオマーを（例えばラセミ混合物中で）合成し、その次にカラムクロマトグラフィーを例えば用いて混合物から所望のエナンチオマーを分離するというものである。カラムクロマトグラフィーでは、所望の純度に到達するまで繰り返しキラルセレクター（例えば、1つのエナンチオマーに優先的に結合し、その対応物には比較的結合しない化学マトリックス）に混合物を通す。
【０００７】
いくつかの分子分離技術はキラル分子には有効ではない。これは、2つの対応物エナンチオマーが、化学組成、電荷、サイズ、電気双極子モーメントおよび磁気双極子モーメント、ならびにエネルギーレベルを含む物理的性質を一般に共有しているためである。キラル分子の検出および分離は、該分子とキラル媒体（例えば化学マトリックス）との相互作用によって典型的に行われる。エナンチオマーも、それらとキラル（例えば円偏波）電磁界との相互作用によって同定することができる。
【発明の概要】
【０００８】
概要
一般に、一局面では、チャンバ内の混合物中のキラル体の一方向の運動を引き起こすために、界をチャンバに対して回転させることでキラル体の回転を引き起こす。該物体の回転は、それらのキラリティーに基づいてそれらを一方向に動かす。
【０００９】
実施形態は以下の特徴のうち1つまたは複数を含み得る。界は、キラル体に損傷を与えるには不十分なエネルギーを送達する。回転周波数は、キラル体のうちいくつかについて所定量の時間内に所定濃度で混合物からの所定程度の分離を実現するために十分な速さで一方向の運動を引き起こすものである。界の強度および界の回転の速さを、一方向の運動の所定レベルの効率を実現するように選択する。電界強度は105V/m未満である。電界は1秒当たり1億回転を超える回転周波数を有する。一方向の運動は1回転当たり少なくとも0.1オングストローム（すなわち、1秒当たり1億回転で1秒当たり1ミリメートル）の速度を有する。
【００１０】
キラル体はキラル分子を含む。分子は立体異性体を含む。立体異性体はエナンチオマーを含む。立体異性体はエピマーを含む。キラル体はキラル分子もしくはアキラル分子またはその両方の集合体を含む。キラル体は、軸性キラリティーを有する分子を含む。
【００１１】
分子は薬物分子を含む。分子は薬物中間体分子を含む。立体異性体は1つを超える立体中心を有する。キラル体は1種である。キラル体は2種である。キラル体は2種を超える。
【００１２】
一方向の運動に基づいてキラル体のキラリティーを分析する。一方向の運動に基づいてキラル体の存在または非存在を検出する。一方向の運動に基づいて2種以上のキラル体を分離する。キラル体を2つの群に分離する。キラル体を2つを超える群に分離する。2種以上のキラル体は反対方向に動く。2種以上のキラル体は同一方向に、但し異なる平均速度で動く。2種以上のキラル体をリアルタイムで分離する。キラル体を終点として分離する。界は電界を含む。界は磁界を含む。チャンバに対して界を不連続な段階で回転させる。チャンバに対して界を連続的に回転させる。定置チャンバの周囲で界を回転させる。固定した配向の界に対してチャンバを回転させる。混合物はラセミ混合物を含む。チャンバに対して界を、チャンバの一中心部分の周囲の連続した角度位置において回転させる。チャンバの周辺壁上に配置されている電極から界を印加する。選択される回転周波数プロファイルで電界をチャンバの周囲で回転させる間隔で、連続した角度配向でチャンバを横切って電界を印加する。回転周波数プロファイルは1kHz未満、1kHz〜10kHz、10kHz〜100kHz、100kHz〜1MHz、1MHz〜10MHz、10MHz〜100MHz、100MHz〜1GHz、1GHz〜10GHz、または10GHz超のうち少なくとも1つの範囲内である。回転周波数は高周波範囲内である。回転周波数はマイクロ波範囲内である。チャンバの軸と同一直線上にある電磁ビームによって界を印加する。電磁ビームは円偏波している。回転周波数は高周波範囲内である。回転周波数はマイクロ波範囲内である。
【００１３】
キラル体をチャンバ沿いの特定地点でチャンバに供給する。キラル体をチャンバ沿いのそれらの入口点とは関係なくチャンバに供給する。界を印加することでキラル体の濃度を定常状態に到達させる。界を印加し、その次にキラル体の濃度が定常状態に到達する前に界を遮断する。
【００１４】
チャンバ内の混合物中のキラル体の濃度の勾配は指数関数的プロファイルを含む。勾配は線形プロファイルを含む。勾配は非線形プロファイルを含む。一方向の運動に関連するパラメータは該運動の方向において一定でない。
【００１５】
キラル標識をキラル体に関連づける。実体（Entities）をキラル体に付着させることで該キラル体の双極子モーメントを増大させる。実体をキラル体に付着させることで回転／並進カップリング係数(rotational/translational coupling factor)を増大させる。
【００１６】
キラル体のうち少なくともいくつかをまとめて動かす。
【００１７】
混合物は、その中でキラル体が動く流体を含む。流体はガスを含む。流体は極性溶液を含む。流体は非極性溶液を含む。流体は高圧流体を含む。流体は超臨界相である。流体の組成または性質は制御される。
【００１８】
キラル体は、極性溶液の分子よりも小さい双極子モーメントを示す。流体の分子を回転させて物体に角運動量を付与することでそれらを回転させることにより、一方向の運動を実現する。一方向の運動は混合物の流れの内部で（例えばチャンバに沿って）生じる。キラル体の一方向の運動に対向するように混合物が流れるようにする。印加された界は、チャンバの一方向に沿って定数以外のプロファイルを有する。一方向はチャンバの長さに対して直交する。
【００１９】
フィードバックを用いて一方向の運動を制御する。一方向の運動の結果を監視する。
【００２０】
一般に、一局面では、混合物中の2つのエナンチオマーのうち少なくとも1つの純度を、チャンバの連続のうちそれぞれにおいて2つの該エナンチオマーの分子を分離することで向上させ、連続する該チャンバのうち少なくともいくつかにおいて該エナンチオマーの純度が次第にさらに高いレベルに達するようにし、分離された該エナンチオマーのうち少なくとも1つの一部分を、該チャンバのそれぞれから、該連続中の該チャンバのうち前の1つまたは次の1つに移動させる。
【００２１】
実施形態は以下の特徴のうち1つまたは複数を含み得る。向上段階は処理期間中に生じ、移動段階は、該処理期間と少なくとも部分的に重複していない間隔中に生じる。移動される各チャンバ内の分離されたエナンチオマーの一部分は、該チャンバ内の平均濃度よりも高濃度の部分または低濃度の部分である。チャンバのそれぞれにおけるエナンチオマーのそれぞれの平均濃度は本質的には経時的に不変のままである。並行して動作するチャンバの1つを超える前記の連続が存在する。エナンチオマーの両方の純度を向上させる。チャンバは同一のサイズである。エナンチオマーは混合物であり、該混合物をチャンバからチャンバに移動させる。エナンチオマーは混合物であり、該エナンチオマーをチャンバからチャンバに移動させる前に該混合物から抽出する。移動する一部分は4分の1である。移動する一部分は4分の1未満である。次のチャンバに移動する一部分は前のチャンバに移動する一部分と異なる。追加の連続するチャンバは最初の連続するチャンバと異なる長さを有する。追加の連続するチャンバの産出物を最初の連続するチャンバの一つ目または最後のチャンバに移動させる。チャンバのそれぞれにおいてエナンチオマーの初期純度レベルを確定する。1つまたは両方のエナンチオマーのリアルタイム精製用にプロセスを連続運転する。キラル体の一部分をポンプによってチャンバにまたはチャンバから移動させる。ポンプは機械的である。ポンプは機械的ではない。
【００２２】
結果を化学的に監視する。結果を光学的に監視する。結果を電子的に監視する。ソフトウェアを使用することで結果を制御、管理、または補完（compliment）する。ソフトウェアは予想される性能または性能限界を計算または予測する。ソフトウェアはキラル体の平均速度を計算または予測する。ソフトウェアはキラル体のうち1つまたは複数の運動方向を計算または予測する。システムは完全に自動化されている。システムはモジュール式である。
【００２３】
温度または圧力を含む環境パラメータを制御または最適化する。環境パラメータのうち1つを遠隔制御する。制御パラメータを最適化、較正、または監視する。制御パラメータは、印加電圧、回転周波数、印加される界の持続時間、または流体媒体の選択を含む。性能パラメータも最適化または監視する。性能パラメータは信頼性、反復性、または再現性を含む。
【００２４】
複数の運転を並行して行う。性能運転を順次許容または管理する。キラル体のための環境は等方性である。キラル体のための環境はチャンバの少なくとも1つの次元において異方性または非対称である。チャンバの内側の拡散を減少させる。チャンバの内側の対流を減少させる。
【００２５】
一般に、一局面では、チャンバは1つまたは複数のエナンチオマーを含む混合物を保持する。界源(field source)は、回転する界を該混合物に負荷する。該チャンバは、該混合物を受け入れる入口と、該エナンチオマーのうち少なくとも1つを該チャンバ内の該混合物中のその平均濃度に対して上昇した濃度で含む該混合物の一部分を除去する出口とを有する。
【００２６】
実施形態は以下の特徴のうち1つまたは複数を含み得る。チャンバは1つのエナンチオマーを保持する。チャンバは2つのエナンチオマーを保持する。チャンバは2つを超えるエナンチオマーを保持する。チャンバの直径はミリメートルスケールである。チャンバの直径はマイクロメートルスケールである。チャンバの直径はナノメートルスケールである。チャンバは円形の断面を有する。チャンバは非円形の断面を有する。電極は、混合物と接触するようにチャンバの内壁上に存在する。電極は、チャンバの内壁上に存在し、かつ混合物と接触するように配置されていない。電極はチャンバの外壁上に存在するが混合物と接触していない。電極は金属または半導体を含む。電極は円形の断面を有する。電極は非円形の断面を有する。電極は非対称の断面を有する。2つの電極が存在する。3つの電極が存在する。3つを超える電極が存在する。電界を電極のうち2つにのみ同時に印加する。電界を電極のうち2つを超える電極に同時に印加する。
【００２７】
チャンバはディスポーザブルを含むかまたはその一部である。ディスポーザブルはカートリッジを含む。カートリッジは、サンプルを保持するチャンバを含む。カートリッジは、サンプルを保持する複数のチャンバを含む。チャンバの断面は円形である。チャンバの断面は非円形である。チャンバは毛細管を含む。毛細管はガラスを含む。毛細管は石英を含む。毛細管はポリマーを含む。毛細管はガラス、石英、またはポリマーではない材料を含む。毛細管は内側表面上でコーティングされている。チャンバはチップ上のマイクロ流体チャネルを含む。チャネルはフォトリソグラフィーによって形成されている。チャネルは材料の層の積層によって形成されている。チャネルはフォトリソグラフィーと材料の層の積層との両方によって形成されている。
【００２８】
カートリッジは、回転電界を生成するようにチャンバの周りに配置されている電極を含む。電極は軸方向形状でチャンバの周りに設置されている。電極は直交形状でチャンバの周りに設置されている。電極は、軸状または直交状ではない角度でサンプルチャンバの周りに設置されている。電極はコイルを含む。電極はサンプルチャンバごとに電極の連続的な1セットを含む。電極はサンプルチャンバごとに電極の不連続なセットを含む。電極は円偏波マイクロ波界(circularly polarized microwave field)のための導波管を含む。電極は、流れ方向に対して直交する回転軸を有する回転する界を発生させる。回転する界をT分岐および／またはY分岐で発生させる。
【００２９】
カートリッジは、サンプルを注入および／または抽出する1つまたは複数のポートを含む。ポートは流体相互接続を含む。相互接続はルアーフィッティングを含む。相互接続はスクリューフィッティングを含む。カートリッジは、サンプルの濃度を監視する検出ゾーンを含む。カートリッジは、環境パラメータを制御および／または監視するコントローラを含む。環境パラメータは圧力を含む。環境パラメータは温度を含む。カートリッジは、電極と電気的接触を行うコネクタを含む。コネクタは電気的相互接続を含む。その軸が毛細管の長さと同一直線上にある回転する界を発生させる電極によって、毛細管は取り囲まれている。毛細管および電極はより大きいチューブによって保持されている。チューブは金属を含む。チューブは誘電材料を含む。
【００３０】
電極および／または電気接続は基板上に集積されている。基板はプリント回路基板を含む。基板は毛細管用の貫通孔を含む。カートリッジはマイクロ流体デバイスを含む。デバイスはガラスを含む。デバイスは石英を含む。デバイスはポリマーを含む。ポリマーはエポキシを含む。デバイスはエラストマーを含む。
【００３１】
電極はチャネルの頂点の上または近くに堆積されている。電極はサンプルチャンバ内の媒体と接触するように配置されている。電極はサンプルチャンバ内の媒体から絶縁するように配置されている。チャネルの断面は正方形である。サンプルチャンバは1つのチャネルを含む。サンプルチャンバは複数のチャネルを含む。サンプルチャンバは1つまたは複数のT分岐またはY分岐を含む。チャンバは化学マトリックスを含む。マトリックスはガラスを含む。マトリックスはシリカを含む。マトリックスは珪藻土を含む。マトリックスはポリマーを含む。キラル体の運動の方向を監視することでその絶対配置を決定する。
【００３２】
混合物は非純粋である。混合物はエナンチオ純粋である。キラル体は1つの立体中心のみを有する。キラル体は1つを超える立体中心を有する。界の方向を同一のキラル体について逆転させることで絶対配置を確認する。ソフトウェアを使用することでキラル体について運動の速さまたは方向を計算または予測する。装置は独立型システムとして使用される。装置は別のキラル分離機器に対するアドオンとして使用される。界をキラルHPLCカラムに印加する。装置は標準HPLCカラムに対するアドオンとして使用される。分析化学において結果を使用する。薬物発見において結果を使用する。薬物開発において結果を使用する。薬物製造において結果を使用する。医療診断において結果を使用する。ファインケミカルまたは合成中間体の製造において結果を使用する。農薬において結果を使用する。石油化学製品において結果を使用する。香料および芳香において結果を使用する。プロセス監視において結果を使用する。
【００３３】
キラル体は、キラル標識が付着しているアキラル体を含む。キラル体は未知の分子を含む。キラル体は公知の分子を含む。
【００３４】
結果を使用することでキラル体の特定の性質を定量化する。キラル体の特定の性質はそのプロペラ推進効率を含む。キラル体の特定の性質はその絶対配置を含む。キラル体の特定の性質は溶液中でのその存在または非存在を含む。キラル体の特定の性質はその双極子モーメントの大きさまたは配向を含む。システムまたは得られる分離を電気回転式化学（electro-rotary chemistry）において使用する。電気回転式化学はキラル合成を含む。電気回転式化学は、触媒作用が関与する反応または適用を含む。電気回転式化学は分子相互作用の研究または検出を含む。キラル分子の空間濃度プロファイルを変化させることで、それらが関与する化学反応を操作する。システムを使用することで溶液中のアキラル不純物からキラル分子を分離または精製する。キラル標識は自己集合する。キラル標識は自己活性化する。キラル標識は予備活性化する。アキラル体はDNA、RNA、ペプチド、タンパク質、またはアミノ酸などの分子を含む。アキラル体はウイルス、細菌、または細胞などの生体を含む。1種を超えるキラル標識をマルチプレックスアッセイに使用する。キラル標識をサンプルマトリックスの減量または濃縮に使用する。
【００３５】
キラル標識はプロペラ実体(propeller entities)を含む。プロペラ実体を抗体または核酸に接合させる。プロペラ実体は少なくとも2つの成分を含む。キラル標識はアプタマーを含む。アプタマーは、アキラル体との結合時に、キラルになるか、またはそれらのキラリティーを逆転させる。分子間相互作用を誘導することでアキラル体をキラル体に変換する。分子間相互作用を誘導することでキラル体のプロペラ効率を変化させる。
【００３６】
一般に、別の局面は、過剰量の(+)-5-[3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]オキサゾリジン-2-オンを含むエナンチオマー濃縮組成物を特徴とする。一般に、別の局面は、過剰量の(-)-5-[3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]オキサゾリジン-2-オンを含むエナンチオマー濃縮組成物を特徴とする。
【００３７】
この技術は、メタキサロンなどの以前には分離されていないラセミ薬の立体分離を可能にする。したがって、本発明の別の局面は、＋メタキサロンまたは−メタキサロンにおいてエナンチオマー濃縮されている（enantomerically enriched）組成物を特徴とする。エナンチオマー濃縮されているとは、相当な過剰量の指定の立体異性体が存在することを意味する。好ましくは、他の立体異性体は、生理学的に相当な量で存在しないか、または任意の検出可能な量で存在しない。
【００３８】
これらおよび他の特徴、局面、および実施形態、ならびにそれらの組み合わせは、方法、装置、システム、プログラム製品、機能を行うための手段、組成物、精製された実体、分子として、および他の方式で表すことができる。
【００３９】
他の局面、特徴、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】円筒の斜視側面図および端面図である。
【図２】模式的な経時的（左から右）高電圧プロファイル（（a）、上側）および低電圧プロファイル（（b）、下側）を示す。
【図３】勾配のグラフである。
【図４】複数の分離チャンバの模式図である。
【図５】分離シーケンスを示す表である。
【図６】高電圧（（a）、上側）および低電圧（（b）、下側）を用いる模式的な線形プロファイル（左側）および三角プロファイル（右側）を示す。
【図７】複数の分離チャンバの模式図である。
【図８】ブロック図である。
【図９】チャンバの断面図である。
【図１０】チャンバのバンドルの断面図である。
【図１１】チャンバのバンドルの側面図である。
【図１２】ワイヤバンドルの上面図である。
【図１３】コネクタの上面図である。
【図１４】毛細管および電極の斜視図である。
【図１５】毛細管および電極の側面図である。
【図１６】ブロック図である。
【図１７】ディスポーザブルチャンバの斜視図である。
【図１８】チャンバのセットの模式断面端面図である。
【図１９】チャンバのセットの断面上面図である。
【図２０】チャンバの模式斜視図である。
【図２１】チャンバの模式断面側面図である。
【図２２】T分岐チャンバの模式図である。
【図２３】T分岐チャンバのツリーの模式図である。
【図２４】チャンバに対する流体相互接続の側面図である。
【図２５】チャンバに対する流体相互接続の上面図である。
【図２６】実験結果のグラフである。
【図２７】実験結果のグラフである。
【図２８】実験結果のグラフである。
【図２９】理論グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明者らが本明細書で考察するように、キラル体の分離および操作は、該物体が外力の影響を受けやすいことおよび該物体の旋光性に依存することで、キラル媒体を使用することなしに実現することができる。例えば、キラル分子を特性づける双極子モーメントは、回転する外部電磁界によって回転させられやすい。対応物エナンチオマーの左旋性および右旋性を例えば使用することで、エナンチオマーの回転運動を、反対方向の2つの対応物エナンチオマーの並進（すなわち一方向の）運動に転換することができる。例えば、いくつかの分子の螺旋旋光性は、左旋性および右旋性のマクロプロペラの反対し合う旋光性と同様である。このプロペラは、それら自身、およびそれらがそこに付着する物体を、それぞれ反対方向に、その中にそれらが保持される媒体を通じて推進することができる（回転する際に）。
【００４２】
各分子のプロペラはそのキラル特徴の空間配置によって特性づけられる。プロペラが回転すると、これらの空間特徴は、分子を保持する混合物の流体抵抗に反して作用し、それによりプロペラおよび分子が一方向に動くように強制する。本発明者らは、プロペラの旋光性に基づいてプロペラの回転運動を一方向の運動へと、このように転換することを、プロペラ効果と呼ぶことがある。
【００４３】
いくつかの例では、外部の回転電界をキラル分子のサンプルに印加する。各キラル分子の電気双極子は、外部電界と一致しており、それと共に回転することでキラル分子の回転を引き起こす。分子（小さいプロペラと見なすことができる）の旋光性（すなわちキラリティーまたはキラル特徴）は、この回転を直線（すなわち一方向または並進）運動に転換する（E. M. Purcell, "The efficiency of propulsion by a rotating flagellum," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Biophysics, v94, pp 11307-11311, Oct. 1997）。
【００４４】
分子レベル、および流体（非常に低いレイノルズ数により特性づけられる）中では、キラル分子に対する慣性力は無視できる。分子の回転により得られる分子の運動は、左旋性または右旋性のコルクスクリューの運動と同様である。混合物中の分子の回転によって印加される特定の力について、SおよびRエナンチオマーは、同一の速度を、但し反対方向で得る。両方のエナンチオマーの濃度勾配は、これら速度の大きさに基づいて、拡散定数によって特性づけられる混合物中の分子の固有の拡散流束（diffusive flux）との比較で確定される。
【００４５】
各エナンチオマーの濃度勾配の大きさおよびプロファイル、したがって実現される濃縮は、エナンチオマーのプロペラの効率（すなわち、プロペラのサイズ、形状、および配向に特に関連する、その空間配置を分子に対する直線力に変換する効率）、混合物を保持する容器の有効長、界を印加する時間の長さ、電界強度、回転周波数、および混合物中の、その中にエナンチオマーが保持される流体の性質に特に依存する。本発明者らはプロペラ効率をプロペラ推進効率と呼ぶことがある。
【００４６】
本発明者らは、比較的安価であり（単純な設備を使用するため）、比較的高いスループットを実現し（すなわち、より短い時間でより高い純度に到達し）、広範な種類の物体および分子に適用され、（任意に）高い純度レベルを生じさせる、キラル体（キラル分子など）を分離または操作するプロペラ効果をどのようにして使用するかを説明する。
【００４７】
また、本発明者らは、他の性能パラメータを犠牲にすることなく、例えばエナンチオマーのうち1つまたは両方について任意に高い純度レベルに到達するために、どのようにして（必要であれば）分離を増幅するかを説明する。本発明者らが本明細書でいくつかの実施形態の説明にエナンチオマーを使用するとはいえ、任意のキラル分子またはキラル体に原理が広範に適用されるということに留意されたい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、対応物エナンチオマーを分離するために、円筒（例えばガラス）容器10（図1）をラセミ混合物12（流体中に、例えば溶媒中に溶解する形で保持）で満たす。縦方向電極14の平行なストライプが、規則的な角間隔15で容器の外表面16の周囲に配置されており、縦方向円筒軸18に平行である。ラセミ混合物中の分子20のそれぞれは恒久的な電気双極子モーメントを有している。本発明者らは容器内の空間をチャンバと呼ぶことがある。本発明者らはキラル体を、溶媒を有する溶液中に存在するものとしてしばしば説明するが、本発明者らは、そのような言及によって、その中で分子または他のキラル体が移動可能な任意の種類の流体または媒体を包含することを意図している。
【００４９】
経時的電圧プロファイル21を電極の対の間に順次印加する。第一に、容器の反対する両側に存在する電極のうち2つ（例えば電極22、24）は、容器内に電界（26）を確立し、電界は両方のエナンチオマーの電気双極子モーメントを、容器の長さに完全に沿って電界と整列させる。容器の反対する両側の電極対の連続に対して電圧を印加する（図2）。例えば、電極32、34は図2の中段で電圧を受け取り、電極36、38は図2の後段で電圧を受け取る。したがって、均等に間隔が置かれた時限段階では、印加電圧（および該電圧によって誘導される界の方向）は、固定した回転周波数（例えば1秒当たりの円筒周囲での回転数）で円筒の周囲を回転する（28、30）。電圧のステッピングを制御することで、回転周波数をkHz〜GHzの範囲、またはその広い範囲における特定の部分範囲内にすることができる。いくつかの例では、回転周波数を経時的に変化させることが可能である。
【００５０】
外部の界の回転は、連続トルクを分子のそれぞれの双極子モーメントに印加させ、それにより界と共にそれを回転させる。この例では、両方のエナンチオマーが同一の角度方向に回転する。回転中、それらのキラル特徴（すなわち、それらの旋光性を示す空間特徴）は小さいプロペラとして作用する。勿論、2つの対応物エナンチオマーの分子の右旋性および左旋性のキラル特徴によって、それらは反対の旋光性を有するプロペラとしてそれぞれ挙動する。
【００５１】
界が印加されたトルクによる小さいプロペラの回転は、反対方向の2つのエナンチオマーの並進運動（すなわち直線運動）に転換される。例えば、右旋性の分子を容器の右端に向かって推進させる場合、トルクは左旋性の分子を左端に向かって推進させる。
【００５２】
電界の強度および回転周波数、分子の双極子モーメント、および分子のプロペラ軸に対するその角度、溶液の性質、ならびに他のパラメータに基づいて、2つのエナンチオマーはいずれも円筒軸に沿って1つの正味速度（v）で、但し反対方向で（すなわち1つは+v、もう1つは-vで）動く。濃度勾配40、42（図3）を、各エナンチオマーについて容器の長さLに沿って（すなわち、円筒軸に沿って）確定する。
【００５３】
各エナンチオマーの勾配は反対方向である。右旋性の分子が速度+vを有する（右に進行する）場合、それらの濃度は右に向かって増大し、これは左旋性の分子について逆のことが言える。パラメータの所与のセットについて確定可能である濃度勾配の大きさは、（セットアップの性質、例えば温度、およびその中で分子が動く流体の選択を考慮して）分子の拡散定数によって限定される。十分に長い（すなわち、拡散、または定常状態に到達するための濃縮に十分な）時間の後、容器の2つの端部でのエナンチオマーの濃度の比は係数exp(+vL/D)［式中、expは指数関数的を意味し、vは外部から印加される界によって引き起こされる分子の線速度であり、Lは容器の有効長であり、Dはその中にラセミ混合物が溶解する特定の溶媒（本発明者らは溶媒という用語を使用することがあるが、その中に分子が保持される任意の流体について原理が適用される）中の分子の拡散定数である］に依存する。任意の位置xでの定常状態濃度の式を以下により示す：
2010527284.tif 000003
式中、CAveはチャンバ内の平均濃度であり、xはチャンバの1つの縁からの距離である。
【００５４】
プロペラ効果がどのようにして分子パラメータおよび実験構成に機能的に依存するかを理解するために、回転拡散流束理論を適用することで、プロペラ運動を用いるキラル分離の効率を計算することができる。エナンチオマー分子の分離効率は、（1）1回の完全回転当たりの平均進行距離（Lrev）、（2）回転周波数（f）、および（3）回転電界の規模（E）に依存する。
【００５５】
係数Lrevは分子の性質（その形状、立体構造状態、そのプロペラ軸に対するその双極子モーメントの配向、溶媒、温度、および粘度を特に含む）によって決定される。本発明者らの分子動力学シミュレーションによれば、大部分のキラル分子について、Lrevは典型的には1回転当たり0.1〜4Åの範囲である。基本的に、Lrevは、キラル分子と溶媒との組み合わせの所与の選択について固定されたパラメータである（溶解度に関連する問題は無視できる）。
【００５６】
結果的に、プロペラ効果を用いるエナンチオマーの分離（または操作）の最適化は、他の2つのパラメータ（fおよびE）に対する分離効率の関係を知ること（および使用すること）に依存する。小分子の分子回転緩和時間（回転電界に応答して分子が完全に回転するために要する時間）は、溶液（混合物）中、室温で典型的には1〜100ピコ秒のオーダーであるため、小分子の大部分は、最大約10GHzの周波数での電界の回転に従うはずである。したがって、電界の回転周波数に対する、プロペラ効果から得られる平均の一方向の速度の依存は、最大約10GHzまで直線的であると予想され、（fが約10GHz未満であるという推定）は、以下式で表すことができる：
< v > = Lrev・f・F(E)（方程式1）
式中、F(E)は、電界強度に対するプロペラ効果の依存を包含する関数である。
【００５７】
電界に対するプロペラ効果の依存は、小さい界の規模では二次的であり(Baranova, N. B. & Zeldovich, B. Y. Separation of Mirror Isomeric Molecules by Radio-Frequency Electric-Field of Rotating Polarization. Chemical Physics Letters 57, 435-437 (1978))、すなわち、小さいEについてF(E)=約E2である（「小さい」とは、分子に負荷可能な位置エネルギー差（約μE、μは分子の電気双極子モーメントである）対kBT（単位熱エネルギー）の比を指す）はずであるということが経験的に議論されている。Baranovaは、回転電界中のプロペラ効果による分子の並進速度が、電界と該電界の微分時間との積に比例するはずであると（証明なしに）推定した（Baranovaの方程式2a）。
【００５８】
他の後年の研究（Gelmukhanov, F. K. & Ilichov, L. V. Orientation of Stereoisomers by Electromagnetic-Field. Optics Communications 53, 381-384 (1985); and Evans, M. W. & Evans, G. J. The Effect of External Electric-Fields on Molecular Liquids and Induced Translational Motion. Journal of Molecular Liquids 29, 11-35 (1984)）は、Baranovaの方程式2aに疑問を示さなかった。Evansの研究では、Baranovaが説明したプロペラ効果を、Baranovaが電気双極子レベルでの相互作用しか考慮しなかったにもかかわらず、「円偏波界での粒子の磁気配向」によるものと解釈した。Baranovaにおける理論解析は、電気双極子モーメントを有し、かつ回転電界に露出しているキラル分子を説明する上で、二次元（2D）確率ランジュバン方程式に依存した。平均並進速度は、電界における二階ランジュバン方程式の摂動解によって発見され、これにより電界の規模に対する二次依存が得られた（Baranovaの方程式6）。
【００５９】
本発明者らは、回転電界におけるプロペラ運動の挙動に経験的な推定なしに正確に解を与えることができること、および正確な導出の結果がBaranovaの推理とは正反対であることを今や示した。本発明者らは、当初の経験的な推定（Baranovaの方程式2a）が不当であり、したがってBaranovaの結論が不正確であり誤解を与えるものであると推論する。本発明者らは、いかなる電界強度でも妥当である、2Dと3Dとの両方の場合でのこの問題に対する解析解を発見した。
【００６０】
本発明者らの解析の出発点は、回転電界に露出している、双極子モーメントを有する分子に関する、回転拡散方程式である。本発明者らは、電界の回転周波数が回転緩和時間よりもはるかに低い（すなわち、分子が界の回転に容易に従うことができる）と推定する。これにより、定常拡散方程式を使用することで、電界の配向および大きさの関数として、分子双極子モーメントの平衡角度分布を発見することができる。プロペラ効果の電界に対する依存を記述する関数F(E)の解は、事実上同一の結果を与える2つのアプローチを用いて発見することができる。
【００６１】
第1のアプローチは、電界の回転に従う分子のフラクションの計算に依存する。このフラクションは温度に依存する。温度が高くなるほど、この可動性フラクションまたは相関フラクションは小さくなる。これは分子が、電界との整列から逃れるためのより大きな運動エネルギーを有するためである。
【００６２】
別のアプローチは、電界の配向の無限小の変化によって得られる正味回転拡散流束の計算に依存する。
【００６３】
2Dおよび3Dの場合での本発明者らの式はそれぞれ以下の通りである：
2010527284.tif 000004
式中、μはエナンチオマーの電気双極子モーメントであり、kBはボルツマン定数であり、Tは温度であり、I0は第1種変形ベッセル関数である。
【００６４】
3Dの場合の解は、電界回転面に平行な平面内の双極子モーメントの優先的配向による、プロペラ効果に対する寄与を含むはずであるが、本発明者らは、この寄与が小さく（弱い界においてせいぜい係数約1.274）、したがって方程式3には含まれないことを示した。電気双極子モーメントと電界との相互作用エネルギーがkBTに比べて小さい（すなわちμE << kBT）場合、方程式2および3は以下の漸近解：
2010527284.tif 000005
を2Dおよび3Dの場合についてそれぞれ与える。
【００６５】
これらの式は、小さい電界について、プロペラ効果が電界の規模に従って直線的に変化することを示している。したがって、小さい電界では、プロペラ効果は、回転周波数と電界の規模との両方に直線的に比例する。言い換えれば、プロペラ効果の最適化に関して、電界の回転周波数および強度は互換可能な変数である（<v>=約E x f）。この結果は、<v>=約E2 x fというBaranovaの結論とは正反対である。さらに、この結果は、任意の実際的な電界強度でのプロペラ効果の大きさが、Baranovaの結論が予測するものよりもはるかに大きいことを示している。Eの関数としてのF(E)に関する2つの代替式の理論的比較を図29に示す。
【００６６】
本発明者らの結論は、Baranovaの推理における示唆とは逆に、電界の周波数を最大GHz範囲まで増大させることで、そのような高周波数では実現できる電界の規模が小さくなるにもかかわらず、プロペラ効果の効率を向上できるということを実証する。言い換えれば、本発明者らは、電界の規模の低下が回転周波数係数の同等の（例えば同量の）増加によって補償される限り、高い周波数の生成に付随する界の規模低下にもかかわらず、高いプロペラ効率（例えば、経済面で実際的な分離を引き起こすために使用可能なレベルでのプロペラ効率）を実現することができるということを発見した。
【００６７】
実用的なレベルの効率を実現するための小さい界の規模と高い周波数とのこの組み合わせは、Baranovaの言う（不正確な）電界の規模に対する効率の二次依存に基づけば可能ではないようであると考えられる。二次依存の観点からは、回転周波数の増大（実際的にいえば、低い電界強度を典型的に伴う）よりも、電界の強度の向上によってより良く実現することが可能であると推論することができる。例えばマイクロ波界の電力の増大は実際的ではないと考えられる。これは、二次依存が示唆する必要な電界の規模（106〜108V/m）を実現するために必要な電力（約1GW）が、溶媒中の誘電損失によって放出される可能性があるエネルギーの量（溶媒の許容できない加熱、さらには沸騰をもたらすと考えられる）をはるかに超えると考えられるためである。
【００６８】
しかしながら、本発明者らの式（方程式4および5）によれば、104V/mと小さい電界は、そのような小さい界に関して電界回転の周波数を比例的に増大させて、利用可能な電子部品および電子回路を用いて得ることが可能な100MHz〜10GHz範囲にする場合、効率的なプロペラ運動をもたらすことができる。次に、電極を横切って印加される電圧を減少させることができる一方で、キラル分子の同等の線速度を生成する同一係数（すなわち、エナンチオマーについて同様のまたはさらに高い<v>）ずつ電界の回転周波数を増大させることができる。例えば、+/-5,000Vで発生する10kHzでの回転する界は、+/-50V、1MHzと同程度に効率的であると予想される。
【００６９】
本発明者らの理論および実験解析は、プロペラ効果が小さい界の規模であっても働き、それにより、幅広い波長範囲（例えば高周波、マイクロ波、赤外、可視、紫外、または他の波長）内で回転電界または回転電磁界（すなわち円偏波界）によって分子が回転することができることを示している。印加される界が電磁界である場合、小さい電界を与える実際的な電力レベル（例えばソーシングまたは加熱が問題にならないもの）を使用することができ、これらの実際的な電力レベルから得られる比較的低い分子速度は、界の回転周波数の増大（例えば高周波でのMHz範囲〜最大でマイクロ波でのGHz範囲内）によって十分すぎるほど補償することができる。複数電極セットアップ（図1）を例えば用いる比較的低い回転周波数（< 1 GHz）および低い電力レベルでの回転電界を用いることで、外部から印加された界からのエネルギーのラセミ溶液による吸収（溶液の望ましくない加熱を引き起こすことがある）が減少または排除される。電界を純粋に電子的に発生可能であるため、このアプローチはまた、全セットアップを単純化し、そのコストを減少させる。
【００７０】
例えば、2つのエナンチオマーの濃度の2%複合濃縮を1mm長の容器で実現できると仮定する（すなわち、容器の反対する両端での2つのエナンチオマーの濃度レベルの51-49比、L=1mm）。定常状態に到達するための濃縮に必要な期間（言い換えれば、その後にさらなる濃縮がもはや生じない時間）の上限はL2に比例し（すなわちt定常状態=約L2/D）、したがって、L=1mm、D=約10-5cm2/秒の場合、t定常状態=約103秒〜約半時間である。プロペラ効果の特性長（D/v）が容器の長さ（L）より著しく短い場合（すなわちD/v << L）、分離に必要な時間は約L/vにより与えられる。容器の長さ（L）を増大させることで任意の所望の純度レベルを実現できる可能性がある。定常状態に到達するための拡散に必要な時間は、Lに従って二次的に増大する。しかしながら、プロペラ効果による分子の変位は時間に沿って直線的であり、一方で拡散スプレッドは時間平方根として上昇する。十分な時間を考慮すれば、直線運動は常に拡散を追い越す。したがって、濃度平衡を確立することなく、十分に長い容器中で高い濃度レベル（例えば99%〜1%）を実現することができる。
【００７１】
より少ない時間でより高い純度を実現するために、複数段階の増幅を使用できる。任意的に高い所望の純度レベルを（妥当な量の時間内で）実現するために1つの容器中で任意的に低い純度レベルを増幅するための1つの方法を図4に示す。この例では、本発明者らは単純化のために線形濃度勾配を（指数関数的濃度勾配の代わりに）仮定するが、本発明者らが考察する増幅アルゴリズムは任意の種類の勾配プロファイルについて修正可能である。
【００７２】
この例では、本発明者らは約2N個のチャンバ（N=10）を示し、これらは連続的に並べられ、N-10〜N+10と番号が付けられている（それらのうちいくつかのみを図示する）。50%-50%濃度の厳密にラセミの混合物60は中間のチャンバN0にある。隣接するチャンバは、ポンプおよびバリア（図示せず）を例えば用いて互いに接続されており、リザーバ（図示せず）は、精製段階の時間的連続中に得られる溶液を一時的に保存するために動作する。各精製段階中に、各チャンバの内容物はその隣接チャンバの内容物とは別に保持される（すなわち、内容物の相互作用は許容されない）。連続する精製段階の間の時間において、各チャンバの内容物の全部または一部分を連鎖中の次のおよび／または前の隣接するチャンバに移動させることができる。
【００７３】
隣接するチャンバは壁62で分離されている。エナンチオマーの濃度を記述する目的において、各チャンバは中間地点64、左地点66、および右地点68を有する。図1でチャンバの上部を横切って示す数字は右旋性エナンチオマーの濃度を例えば示し、チャンバの下部を横切って示す数字は左旋性エナンチオマーの濃度を示す。
【００７４】
当初、各チャンバは所定の平均濃度、例えばN0では100、N1では105、N2では110の平均濃度の各エナンチオマーを含む（濃度レベルに関しては任意的な単位を使用）。例えば、図4において、チャンバN2では、右旋性エナンチオマーの平均濃度レベルは100〜110〜120、その平均は110である。本発明者らは、1種のみのエナンチオマー、例えば右旋性エナンチオマーの濃度レベルを考察する。これは、それらの濃度レベルがチャンバN0からチャンバN+10まで進むチャンバに沿って増幅されるためである。同時に、左旋性の分子の濃度は、左に向かって（N0からN-10まで進む）チャンバに沿って精製される。本発明者らは、各チャンバ内の初期濃度をどのようにして短いセットアップ時間内に確定することができるかを後で説明する。
【００７５】
分離段階の時系列のそれぞれにおいて、以前説明したようにチャンバのそれぞれに対して別々に回転する界を印加する。各チャンバに印加される界が、所与の段階の期間の終わりに20（やはり任意的な単位）の濃度勾配を与える、右旋性の分子に作用する正味の力（該分子の一方向の速度に対応する）を作り出すものと仮定する。したがって、該段階の終わりでは、N0チャンバ（平均濃度100）内で、チャンバの最左端での右旋性の分子の濃度は90であり、中間では100であり、最右端では110である。次のチャンバでは（N1）、平均は105であると仮定され、勾配は95から115まで進むと考えられる。N2では、勾配は中間地点で110の平均を有し、いずれかの端部では100および120であるなどである。
【００７６】
期間t1のあいだ続く精製時間段階中に、（この例では20の濃度地点の）同等の大きさの濃度勾配を各チャンバにおいて生成し、そのチャンバに関して平均レベルに中心を置くものとする。
【００７７】
t1の終わりに、各チャンバの左半分（例えば半分67）に存在する溶液のボリュームを、前の（左隣の）チャンバの右半分に移動させる（67）。例えば、濃度範囲がそれぞれ右旋性の分子に関して95〜105であり、左旋性の分子に関して105〜95である、左端から中間地点までのチャンバN1の左半分における、その中のすべての分子を含む溶液を、前のチャンバN0に移動させる。同様に、チャンバN1の右半分（中間地点から右端まで、レベルはそれぞれ右旋性の分子に関して105〜115、左旋性の分子に関して95〜85）に存在する溶液のボリュームを、チャンバN2の左半分に移動させる（69）などである。N1とN3との両方からN2に移動する半分のボリュームの平均濃度は、右旋性の分子および左旋性の分子に関してそれぞれ110および90であり、t1の前の全N2チャンバの平均と同一である。同様に、N0の平均は両方のエナンチオマーについて100であった。これは、まさしくN-1の右半分のボリュームの平均、およびN1の左半分のボリュームの平均である。したがって、各チャンバにおける平均濃度および全ボリュームは、1つの時間段階から次の時間段階まで一定のままである。
【００７８】
要するに、各チャンバは各時間段階において20の濃度勾配を発生させるものであり、隣接するチャンバ間で溶液（より一般的には混合物）の一部分を動かすことで、中央のチャンバから離れたチャンバでのボリュームについて所望の純度レベルを実現することができる。各チャンバは比較的少量の濃縮を付与するが、連鎖する複数のチャンバを動作させることで、全体的精製レベルを著しく増幅させることができる。複数段階増幅セットアップを用いる利点（単一の長い容器に対して）は、ある程度のスループットに到達するための全時間が係数約N（すなわち段階の数）ずつ減少するということである。時間は係数10ずつ減少する。これは、段階の数がNずつ増加するにもかかわらず、単一容器が定常状態に到達するために要する時間が（この期間が容器の長さに対して二次的であるため）係数N2ずつ減少するためである。その結果、チャンバ当たりの濃縮係数Xに関して、各エナンチオマーは係数(1+X)Nずつ濃縮され、したがって、全体的純度レベルは(1+X)2Nである（全体的純度が両方のエナンチオマーの濃縮の積に等しいためである）。一例として、X=1%の場合、99%-1%の精製を約200段階で実現できる。
【００７９】
濃縮されたサンプルを最終チャンバ（すなわち、この例ではN10）から回収することができる。各時間段階の終わりでは、N10の右半分のボリュームを移動させるべきN11が存在しない。その代わり、N10ボリュームの小さいフラクションを回収し（70）、ラセミ混合物の同一ボリュームをN10に注入する（72）。最後のチャンバから抽出可能な溶液（濃縮されたエナンチオマーを有する）の部分量は約V/2Nである（すなわち、スループットは時間段階当たりV/2Nである）［式中、Vは単一チャンバのボリュームであり（したがってV/2は上半分のボリュームである）、Nは増幅段階の数である（この例では10）］。このボリュームの溶液を抽出し、同一ボリュームのラセミ溶液で置換することで、最後のチャンバにおけるボリュームと平均濃度との両方が、1つの時間段階から次の時間段階に至るまで一定になる。このスキームはエナンチオマーの連続的精製（濃縮）を可能にする。
【００８０】
上記の説明では、それぞれの連続するチャンバにおける平均濃度の増大が最初に予め確定しているということを仮定した。これらの濃度は、図5に示すように短い期間内で最初に設定可能である。本発明者らは最初に、N0をラセミ混合物で満たし（表中の第1の列）、すなわち、左旋性の分子と右旋性の分子との両方について濃度を100-100とする。本発明者らは各チャンバにおいて10の（任意的な）ボリューム単位を仮定する。次に、本発明者らは、第1の時間段階において（t1中）チャンバN0を運転し、上半分のボリューム（右旋性の分子および左旋性の分子についてそれぞれ105および95の平均濃度を有する）をN1に移動させ、下半分のボリューム（右旋性の分子および左旋性の分子についてそれぞれ95および105の平均濃度を有する）をN-1に移動させる。これらの移動の後、N0は完全に空になり、N1およびN-1はいずれも、それらのそれぞれの正確な平均濃度（すなわちV1=V-1=5）で半分満たされる。
【００８１】
本発明者らは次に、N0をラセミ混合物で再度満たし（すなわちV0=10）、t2中にプロセスを繰り返す（表の第2行、N1およびN-1からの移動はなし）。t2の終わりに、N1およびN-1をそれらが動作する平均濃度の2つのエナンチオマーで満たし（すなわちV1=V-1=10）、N0は空になる。本発明者らは、（N0をラセミ混合物で満たす）最初のプロセスを繰り返し、各時間段階で（満たされている）最外部のチャンバのボリュームのうち半分を、すべてのチャンバが満たされるまでそれらの後続の隣接するチャンバに移動させる。全セットアップを満たすために要する全時間が2Nオーダーではないことに留意されたい。これは、ますます多くのチャンバが満たされるほど、本発明者らは並行して複数の半分ボリュームの移動を開始できるためである。その代わり、最初のセットアップ時間はステップ数に応じて直線的で、約4Nオーダーであり、2Nは、最外部のチャンバを満たすために2つの時間段階を要するという事実に由来し、別のNは、本発明者らが最外部のチャンバの外への移動を実施することができる前に本発明者らが第3の時間段階を待たなければならないためであり、別の最後のNは、最初のセットアップの終わりに半分満たされたチャンバのすべてを完全に満たすためのものである。図5で、システムにおいてさらなる各チャンバを動作させるためには3つの時間段階を要するということを本発明者らは理解することができる。本発明者らは、別の約Nのオーダーでのクリーンアップのために最終ステージt13を必要とする。
【００８２】
図16に示すように、キラル体228を受け取って処理し、処理後に濃縮キラル体230を例えば送達するためのシステム220は、チャンバ224のセット222、いずれもチャンバのそれぞれに連結している流体サブシステム226および電気サブシステム250、ならびに、サブシステムに制御信号234、264を与え、かつサブシステムからフィードバック信号232、266を受け取ることで、チャンバのセットが濃縮キラル体を安全に、効率的に、有効に、かつ速やかに生成するようにする、コントロール268を含み得る。
【００８３】
流体サブシステムでは、リザーバ244が、流体、キラル体、濃縮キラル体、および処理中にチャンバからチャンバへと通過する流体のボリュームの供給246を一時的に保持する。流体は、コントロールからの制御信号に基づいて、電気制御ポンプ236によって、リザーバ中で、リザーバから外に、導管240に沿って、バルブ240を経由して動く。センサ248は、システム中に存在するかまたはシステムを通じて動く流体、キラル体、または他の材料のいずれかの存在、動き、速度、体積、および組成を検出することができる。対応するフィードバック信号をコントロールに返送することができる。
【００８４】
電気サブシステムでは、チャンバ内の電極を駆動する電圧を、電源260（電気サブシステム内の他の構成部品、流体サブシステム、およびコントロールに電力供給する）によって与える。他の種類の界を界源258によって生成することができる。電力は、電気導体252に沿って、制御されるスイッチ254を経由して送られるものであり、電子部品256によって濾波、強化、そうでなければ処理することができる。センサは、電圧、電流、界の強度、回転速度、タイミング、およびすべての電気パラメータの他の特性を検出し、対応するフィードバック信号をコントロールに戻すことができる。制御信号は、電源、スイッチ、界源、電子部品、およびセンサの動作を制御する。
【００８５】
コントロール268は、プロセッサ270、メモリ272、ネットワーク接続275、入力／出力インターフェース274、およびソフトウェア276を特に含み得る。ユーザーインターフェース287は、ユーザーがシステムの動作を観察および制御することを可能にする。ソフトウェア276は、オペレーションシステム278、データベースおよび他のアプリケーション280、界回転アルゴリズム、流体流れアルゴリズム284、および処理アルゴリズム286を含む。コントロールは、ネットワーク289を通じて他のデバイスおよびユーザーと通信を行うことができる。
【００８６】
本明細書の他の部分では、ソフトウェアに対する言及は、図16のソフトウェア276の一部分を例えば含む。
【００８７】
例えば以下を含む、上記の特徴に対する様々な修正および増強が可能である。
【００８８】
キラル体は、例えばキラル分子、立体異性体、エナンチオマー、エピマー、またはいくつかのキラル分子もしくはアキラル分子の集合体であり得る。これらのキラル分子は、例えば薬物分子または薬物中間体分子であり得る。キラル体は1つの立体中心または1つを超える立体中心を有し得る。
【００８９】
混合物には1種のみの、または2種の、または2種を超えるキラル体が存在し得る。
【００９０】
分子は、それらの各種特徴、例えば側基、立体中心の数、分子サイズ、構造の3D形状、または溶媒もしくは他の流体との相互作用に基づいて分類される、異なるカテゴリーに属し得る。
【００９１】
提案されている方法を使用することで、物体のキラリティーを分析し、それらの存在および／または非存在を検出し、または2種以上のキラル体を分離することができる。
【００９２】
分子は1つを超える立体中心を有し得る。1つを超える立体中心を有する分子は、2つの群に分離することができるか、または複数の群（各立体中心の組み合わせにつき1つ）に分離することができる。これらの複数のピークをリアルタイムでまたは終点として監視（すなわち検出および／または分析）することができる。
【００９３】
エピマーは、それらの速度が同一の信号を有するとしても（すなわち、それらの直線運動が同一方向であるとしても）、印加される同一の界に応答してそれらが経験する異なる回転周波数および／または異なる回転速度に基づいて分離することができる。
【００９４】
印加される界は電界または磁界であり得る。
【００９５】
印加される界を定置チャンバの周囲で回転させることができ、あるいは逆に、界の配向を固定して（すなわち静的電界または直線偏波電磁界）、チャンバを回転させることができる。
【００９６】
混合物はラセミ、非純粋、またはエナンチオ純粋であり得る。
【００９７】
電界は、チャンバの周辺に配置される電極によって発生可能であるか、または、電磁ビームの界成分（例えばチャンバと同一直線上にあるもの）であり得る。界の回転周波数は、1kHz未満、1〜10kHz、10〜100kHz、100kHz〜1MHz、1〜10MHz、10〜100MHz、100MHz〜1GHz、1〜10GHz、または10GHz超であり得る。それは高周波範囲内またはマイクロ波範囲内であり得る。
【００９８】
2つのキラル体の分離は、濃度勾配が定常状態に到達するまで続けることができる（長く続けるほど、勾配はさらに安定になる）。あるいは、チャンバ内の特定地点（例えばその一端、または中間地点）から分子を放出する、時間ゲートカットオフスキームを使用できる。次にキラル体を、選択された期間、容器の長さを横切って（それらの旋光性に応じて異なる速度で）拡散させる。その期間の終わりに、拡散を停止させ（印加された界を停止させることによるか、または機械的に）、所望の純度に到達する領域から（例えば分布プロファイルの尾部から）分子を回収する。所望の純度が高いほど収率が低いことに留意されたい。
【００９９】
適用される期間を調整することで、濃縮の統一性とスループットとをトレードオフすることができる。すなわち、処理時間が長いほど、濃度勾配がより安定になる（すなわち濃度レベルにおける統計ノイズが低くなる）が、スループットも低くなる。これは、同一量の材料がより長い期間にわたって濃縮されるためである。
【０１００】
濃度勾配は指数関数的、線形、または非線形であり得る。
【０１０１】
チャンバの長さに沿って一定ではない分離パラメータ（例えば界の強度、回転周波数、溶液の性質（粘度、pH、または共溶媒の濃度））を用いて非指数関数的プロファイルを得ることができる。
【０１０２】
化学分子（例えばキラル標識）を対象となる分子に付着させることでプロペラ効果を強化する（例えば分子の双極子モーメントおよび／またはその回転−並進カップリング係数を増大させることによる）ことによって、v/D比（すなわち、分子の拡散定数で割られる分子の速度）を向上（すなわち増大）させることができる。そのようなキラル標識を付着させることで、システムの他の性質（例えばノイズ、収率、純度、スループット）を向上させることもできる。
【０１０３】
v/D比は、分子に集団運動をさせることで向上（すなわち増大）させることもできる。集団運動では、分子は互いに「感知」し合い、一致して作用する（そのため、それぞれの分子に作用する正味の力は加法的であり、それにもかかわらず集合体に作用する拡散定数は比較的小さい）。この集団挙動は、化学的（例えば液晶様の）技術もしくは物理的技術（例えば強磁性）、またはそれらの組み合わせを用いて達成することができる。
【０１０４】
分子は、溶液中、気体中、または高圧流体（例えば超臨界CO2、N2、もしくはアルゴン）中に存在し得る。
【０１０５】
異なる溶媒を容器中で使用できる。これらは極性溶液、例えば水、極性有機物質（例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO））、アルコール（R-OH、式中R=Cn)、ジクロロメタン（DCM）、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）など、および非極性溶液、例えば四塩化炭素（CCl4）、シクロヘキサン、ヘキサン、またはペンタンなどのアルカンなどを含む。溶媒は、異なる熱力学的性質（例えば温度、圧力）または物理化学的性質（例えば異なる緩衝液、濃度、pH、分子溶解度、イオン強度、粘度、オスモル濃度）を有し得る。
【０１０６】
溶媒組成を調整する（例えばpHレベル）ことで、プロペラ技術を最適化する（例えば分子を中和して分子当たりのゼロ正味変化を確実にする）ことができる。
【０１０７】
溶媒が極性である（例えば、溶媒分子が恒久的なまたは誘導された電気双極子を有する）場合、印加された電界で溶媒分子を回転させることができ、それにより対象となる分子に角運動量（極性または非極性）が付与される。既に説明したように、この角運動量によって、対象となる分子は、それらのキラリティーに基づいて回転し、直線運動をすることができる。
【０１０８】
分離は、チャンバ内でその長さに沿って流れる溶液中、または定常（非流動）溶液中で達成することができる。特定用途では、プロペラ力に反対する向流を容器の内側に設定することで、分子が乗り越えるべき抵抗閾(opposing threshold)を設定することができる。
【０１０９】
容器内部の有効電界プロファイルを修正および制御することができる。これは、固定パラメータ（例えば、チューブの形状、チューブの内径および外径、材料の種類、溶媒の導電性、もしくはpH）によって、または調整可能なパラメータによって（例えば、印加された界の周波数をz軸に沿って調整するか、もしくは、2つの反対する電極のみに弱い電圧のみを印加するよりむしろ、リングの周囲の各電極に特定の電圧を印加することで）達成することができる。2つの電圧プロファイルの例（高電圧を上側、低電圧を下側として線形および三角を左側および右側）を図6に示す。
【０１１０】
精製は、所定の無変化モード（例えば自動化、フィードバックなし）で行うことができ、あるいはフィードバック用の出力（または混合物の他の一部分）の濃度（または他のパラメータ）のリアルタイム検出を用いて制御および／または較正することができる。
【０１１１】
セットアップは1つのチャンバのみ、または多くのチャンバを有し得る。それは、チャンバの1つの連鎖、または並行して延びている多くの連鎖を有し得る。1つの目的は、可能な限り短い時間で特定の純度レベルを実現すること（すなわちスループットを最大化すること）にある。
【０１１２】
濃縮は、1方向にのみ（すなわち、1つのエナンチオマーのみの濃度が増大）、または両方向に（すなわち、両方のエナンチオマーを精製）行うことができる。
【０１１３】
1連鎖中のすべてのチャンバは、同一サイズでもよく、異なるサイズ（例えば濃度の不均一性の原因となる）でもよい。
【０１１４】
1つのチャンバから次のチャンバに、分子のみを移動させることができるか、または溶液（流体混合物）の全ボリュームを移動させることができる。
【０１１５】
各チャンバのボリュームのちょうど半分を次のチャンバに移動させることができるか、またはチャンバの半分未満のボリュームを移動させることができる（すなわち、特定のチャンバのボリュームの一部分がそのチャンバにとどまる）。
【０１１６】
同一ボリュームを前方向と後方向との両方に移動させることができる（すなわち対称移動）か、または前方に移動するボリュームが後方移動のそれと異なり得る（すなわち非対称移動）。
【０１１７】
濃度勾配プロファイルに応じて異なるアルゴリズムを使用することで、システムの特定のパラメータ（例えば、純度レベル、純度の統一性、最短の初期セットアップ時間、全スループット、固定量の時間内のスループット）を向上させることができる。
【０１１８】
チャンバの所与の連鎖について、さらなるチャンバを並行して動作させることで全スループットを増大させることができる。図7の例では、最初の3つのチャンバ202を複製し（204）（チャンバの当初のセットに追加。この場合、N0の4つの複製、N1の2つの複製、N2の1つの複製）、複製されたN2の産出物の一部分を（ラセミ混合物の代わりに）最終回収チャンバに直接注入する（80）。次に、各時間段階の後で最後のチャンバの平均濃度を一定に維持しながら、各時間段階について最後のチャンバからボリュームを3回抽出することができる（すなわち、スループットは係数3ずつ増大する）。複製されたチャンバは、連鎖の最初、終わり、および／または中間のチャンバの精製を補うことができる可能性がある。これらの複製されたチャンバを、当初のセットアップの1つのチャンバのみまたは複数のチャンバに与えることができる。
【０１１９】
各チャンバの濃度勾配は、増分処理および順次処理によって最初に確定するか（図5と同様に）、または多くのもしくはすべてのチャンバについて同時に確定することができる。所要の平均濃度も、外部から確定し、次に複数のチャンバに同時に読み込ませることができる。
【０１２０】
勾配のこの初期確定は、自動化が可能であるか、または産出物（または溶液の他の一部分）のリアルタイム検出および監視を用いるフィードバックによって較正が可能である。
【０１２１】
各種のポンピング機構（例えば機械的、圧力、または膜）を用いて、溶液および／または分子を各容器に入力し、かつ／または各容器（濃縮後）から回収することができる。
【０１２２】
産出物の検出および監視は、光学的に（例えば円二色性、光学指数、複屈折、光吸収、または蛍光によって）、化学的に（例えば化学センサ、またはキラルカラムもしくはキラルセレクタ、または質量分析によって）、あるいは電子的に（例えばキラル選択的な電極によって）行うことができる。それはリアルタイムに、または処理の終点において行うことができる。
【０１２３】
システム（例えば図16のソフトウェア276）は、結果を制御、管理、または補完するソフトウェアを含み得る。それは、予想される性能もしくは性能限界、またはキラル体の平均速度、またはキラル体の各絶対配置に関する運動方向を計算および／または予測するソフトウェアも含み得る。
【０１２４】
システムは完全に自動化されたターンキーシステムであり得る。それはサンプル調製、自動サンプリング、マイクロフルイディクス、およびフラクション回収などの特徴またはモジュールを含み得る。
【０１２５】
システムは、環境パラメータ（温度または圧力など）を制御および／または最適化することができる。これらのパラメータは、ハードウェアまたはソフトウェアによって、かつオンライン／リモートアクセスによって調整できる。
【０１２６】
システムは、各種制御パラメータ（例えば印加電圧、回転周波数、印加される界の持続時間、どの溶媒を使用するか）を自動的に最適化または較正または監視することで、性能パラメータ（例えば純度、スループット、収率、全運転時間、複数段階増幅）を最適化することができる。
【０１２７】
システムは各種運転の信頼性、反復性、および再現性を最適化または監視することができる。
【０１２８】
システムは、異なるサンプル、溶媒、または機能および用途を伴う、並行または連続する複数の運転を許容および／または管理することができる。
【０１２９】
分子のための環境（流体、溶液、または混合物）は、少なくとも1つの次元において非対称または異方性であり得る（例えば異方性ゲル）。
【０１３０】
各種の拡散および対流減少技術を溶媒、流体、媒体、または混合物中で使用できる（例えばゲル技術、ビーズ技術、チャンバの配向）。媒体の性質を変化させることができる（例えばC18結合シリカおよび／または多孔質媒体対非多孔質媒体の充填）。
【０１３１】
プロペラ効果を小さいスケール（例えばマイクロスケール）または大きいスケール（例えばバッチサイズ）で使用することができる。チャンバはマクロスケール、マイクロスケール、またはナノスケールであり得る。
【０１３２】
実際的な電極の堆積を可能にし、かつ内側で最適な電界プロファイルを実現するために、容器の断面は円形、長方形、三角形、または何らかの他の形状であり得る。
【０１３３】
印加される界が回転電界である場合、電極を外表面上または内表面上に配置することができ、後者の場合、それらは溶液と接触可能であるか、または溶液と接触しないようにそれらを積層させることができる。
【０１３４】
電極は各種の材料（例えば金属、半導体）、種類、または形状（例えば長方形、球状、円筒の中心から半径方向外側にエッチング）のものであり得るものであり、それらの特性を、電界のプロファイルおよび性質を最適化する（例えば破壊電圧を向上させる）ように選択することができる。
【０１３５】
電極の数を減少させることで電子部品のコストを低下させることができ、あるいは、それを増大させることで容器内部のより均一な電界プロファイルを実現することができる。
【０１３６】
図8に模式的に示すように、チャンバ92は、電極96（および電気接続102）、流体接続94、環境モニタおよびコントロール100、ならびに検出ゾーン98を設けることで実施することができる。用途に応じて、これらの構成部品を、非常に大きい容量で製造すること、組み合わせまたは下位組み合わせとして組み立てること、および完全なシステムとして、またはユーザーによって様々な組み合わせとして組み合わせ可能なモジュール式サブシステムとして納品することができる。構成部品のサイズ、構成、材料、コスト、およびスケール、ならびにそれらの下位組み合わせおよび組み合わせは、用途に応じて変動し得る。特に、個々の構成部品、下位組み合わせ、および組み合わせを安価でディスポーザブルな形態で製作することができ、本発明者はこれらをディスポーザブル構成部品、または単にディスポーザブルと呼ぶ。本発明者らはまた、構成部品またはそれらの下位組み合わせ（例えば、チャンバとその電極および流体接続と、またはチャンバのセットとそれらの電極および流体接続と）をカートリッジ99と呼ぶことがある。カートリッジはディスポーザブルであり得る。したがって、いくつかの例では、カートリッジは、（a）サンプルを保持する1つまたは複数のチャンバ92（本発明者らは、サンプルという用語を、キラル体を含む流体または溶液のボリュームを意味するものとして使用することがある）、（b）回転電界を生成する、1つまたは複数のチャンバの周りに配置される電極96、（c）1つまたは複数のチャンバとの間でサンプルまたはその一部分を注入および抽出する流体相互接続94、（d）サンプルまたはその一部分の濃度を監視する検出ゾーン98、（e）環境パラメータ（例えば圧力、温度）を制御／監視する1つまたは複数のデバイス（例えば局所センサ）100、および（e）電極と電気的接触を行う電気的相互接続102を含み得る。
【０１３７】
高容量製造技術を使用してカートリッジを製作できる可能性がある。例えば、実際的な電極の堆積を可能にし、かつ内側で最適な電界プロファイルを実現するために、チャンバの断面は円形、長方形、三角形、または何らかの他の形状であり得る。図9に示すように、サンプルチャンバ110は1つまたは複数の毛細管であり得る。毛細管は各種材料（例えばガラス、ポリマー、石英）によるものであり得る。それらは内側表面の全部または一部上でコーティングされていることがある。サンプルチャンバは、フォトリソグラフィーもしくは材料の複数層の積層、またはその両方の組み合わせによって形成されている、チップ上のマイクロ流体チャネルであり得る。
【０１３８】
縦方向に（軸に沿って）エナンチオマーが動き、（その中にそれらが保持される流体が流れる）ように、電極112をサンプルチャンバの周辺に配置し、軸方向に配向させる（すなわち、各電極の長手をチャンバの縦軸に平行にする）ことができる。いくつかの例では、エナンチオマーが分離中に溶液または流体の流れ方向に対して横方向に（例えばY分岐を横切って）動くように、チャンバの縦軸に対して直交するように電極を配向させることができる。電極は、平行でも直交状でもない角度でサンプルチャンバの周りに設置することができる。電極のうち1つまたは複数は交流駆動コイルであり得る。交流駆動コイルは、AC界の波長がコイルの直径に近似している場合に、流体の流れ方向に対して縦方向にエナンチオマーを動かす。チューブ状のグランドシールド114を電極を取り巻くように配置することができる。
【０１３９】
サンプルチャンバは、チャンバの全長に沿って延伸し、その長さに完全に沿ってチャンバを横切って均一な界を発生させる、電極の連続的セットを有することができる。図20、21に示すように、いくつかの例では、サンプルチャンバは電極の不連続なセット302、304、306、308を有し得る（各セットはチャンバの長さに沿った特定の下部長さのみを占める）。電極の異なるセットは、同一または異なるパラメータを有する回転電界310、312を発生させることができる。
【０１４０】
電極を使用する代わりに、導波管として作用するサンプルチャンバに沿って軸方向に伝播する円偏波マイクロ波によって、回転電界を発生させることができる。
【０１４１】
図22に示すように、カートリッジを製造するいくつかの方式では、チップは、いずれもT分岐またはY分岐122で終わる複数のチャンバ120を有し得る。各チャンバ上の電極124は、溶液（または流体）の流れ128の方向に対して横方向に回転する界126を発生させる。そのような配置では、エナンチオマーは、プロペラ効果によって各サンプルチャンバの縁部に沿って濃縮され、次に、分岐で物理的に分離され（130、132）、導管133に沿って2つの反対方向に引き離される。図23に示すように、この構成を単一の（または複数の）チップ上で繰り返し（134）、ツリー状に組織化することで所望の濃縮係数を実現することができる。
【０１４２】
ディスポーザブルカートリッジは、適切な流体相互接続を有する利用可能な液体クロマトグラフィー機器に対して適合性であり得る。典型的な接続はルアーフィッティングまたはスクリューフィッティングであり得る。
【０１４３】
例えば、図9に戻ると、毛細管110を電極112のセットで取り囲むことができる。集合体をより大きいチューブ114によって一緒に保持することができる。高周波数動作では、チューブは、グランドシールドとして役立つ金属であり得る。高電圧動作では、より大きいチューブは誘電材料であり得る。図10に示すように、図9の集合体のうち2つ以上を群分けすることで、電極115、117を有するサンプルチャンバのバンドル113を形成することができる（本発明者らはバンドルをカラムと呼ぶことがある）。六方最密充填がカラムの可能な形状である。
【０１４４】
図11に示すように、毛細管を例えばカラム119中で一緒にバンドルし、ルアー流体フィッティング121、123で終結させることで、容易により大きいシステムに差し込み、そこから取り除くことができ得るディスポーザブルカートリッジを形成し得る。
【０１４５】
カートリッジの電極とソース（図示せず）との電気接続は、カラムにおける電極（およびその場合にはディスポーザブルカートリッジの一部）に恒久的に接続されており、ソース端部においてコネクタ133を有する、バンドルされたワイヤ130のセット（図12）によって行うことができる。図13に示すように、いくつかの例では、リジッドもしくはフレキシブルプリント回路基板134、またはディスポーザブルの一部であるエラストマーコネクタを通じて接続を行うことができる。
【０１４６】
導体は、容易な接続または断線（プラグアンドプレイ）のためのアダプタによって一端または両端で終結させることができる。1つまたは複数の毛細管集合体、流体接続、および電気接続を含むそのようなカラム119を、ディスポーザブルとして大量に構成できる可能性があり、ディスポーザブルの複数のコピーを集合させて完全分離デバイスを形成できる可能性がある。
【０１４７】
図14および15に示すように、いくつかの実施形態では、電極136および電気接続138をプリント回路基板140（PCB）上に集積させることでディスポーザブルのコストを減少させることができる。リジッドPCBは、例えば10個の回路層を有し、1/8インチの厚さであることができる。PCB内の貫通孔142は毛細管チャンバ110を通過させると考えられ、電極パターンはPCBの各層内で発生すると考えられる。複数のPCBを積み重ねることで、選択された長さのサンプルチャンバを作り出すことができる。流体相互接続および電気的相互接続は上記の通りである可能性がある。この例では、ディスポーザブルは、毛細管、および毛細管に対する流体相互接続である可能性がある。
【０１４８】
図17および18に示すように、より包括的な集積アプローチでは、マイクロ流体分離デバイス150をガラス、石英、ポリマー、エポキシ、またはエラストマーで例えば作製できる可能性がある。電極152、154、156、158を各チャネル160の角またはその近くに堆積させることで、回転電界Eを負荷することにより、チャンバの長さに沿った縦方向の分離161が実現されると考えられる。電極は、サンプルチャンバ内に保持されている媒体（流体）と接触していても、それから絶縁していてもよい。いくつかの実施形態では、チャネルの断面は図17に示すように正方形である。サンプルチャンバの側壁164、166は、上部または下部の基板168、170と同一の材料によるものでも、それとは異なる材料によるものでもよい。上部および下部の基板168、170は同一の材料でも異なる材料でもよい。図18および19に示すように、電極を有するそのようなサンプルチャンバのアレイ170は、リソグラフィー、LIGA（X線リソグラフィー）、成形法、スタンピング法、および／または印刷法を用いて作製することができる。相互接続したサンプルチャンバは、一直線のもしくは曲がりくねった経路（図19に示す）、または任意の他の経路を規定することができる。サンプルチャンバは、単一のチャネルであり得るか、あるいは1つまたは複数のT分岐またはY分岐を有し得る。横方向のプロペラ効果を用いて動作するデバイス上のこれらのチャネルおよび分岐の連続は、高純度でエナンチオマーを繰り返し分離することができる。
【０１４９】
図24に示すように、チャンバ184に対する流体接続180、182は、Upchurch Nanoportsなどのチューブポートを含み得る。プラスチックハウジング183をマイクロチャネルデバイスに付着させることで、チューブを付着させる成形フィッティングを設けることができる。
【０１５０】
図25に示すように、電気接続は、パターン化電極のコンタクトパッド192と接触を行うエンドコネクタ、エラストマーコネクタ、ポゴピン、または他のデバイス190であり得る。流体ポートの周囲に封止を機械的に形成し、ボンドパッドと良好な接触を行う、クラムシェルデバイスを用いて、流体接続と（電気接続と）の両方を行うことができる。そのような場合でのディスポーザブルは、クラムシェルのないマイクロチャネルデバイスである可能性がある。
【０１５１】
本明細書に記載の分離技術は、非常に広い範囲の可能な用途を有する。
【０１５２】
いくつかの用途では、システムは、印加電界に応答して分子が動く方向を測定することで、分子の絶対配置を決定することができる。そのような用途では、混合物は非純粋であってもよく、エナンチオ純粋であってもよい。
【０１５３】
電界の回転を（ソフトウェアまたはハードウェアを用いて）逆転させることで、絶対配置の決定を確認することができる。これは、電界を逆転させると、対象となるキラル分子が逆方向に進行するはずだからである。
【０１５４】
本明細書に記載の分離技術（本発明者らは単に「本技術」と広範に呼ぶことがある）を、独立型分離システムとして、または別のキラル分離技術に対するアドオン（例えば高速液体クロマトグラフィー、HPLC）として使用することができる。例えば、電界をキラルHPLCカラムに（さらなる濃縮用に）印加することができる。
【０１５５】
本技術を、標準HPLCカラムに対するアドオンとして（1つの段階でサイズおよびキラリティーの分離を実現するために）使用することができる。
【０１５６】
本技術または得られる分離を、分析化学（例えば薬物発見および薬物開発）ならびに／または薬物製造において使用することができる。診断用途、例えば、タンパク質／ペプチドに対する各種の翻訳後修飾（例えばグリコシル化、リン酸化）、またはDNAに対する同様の修飾（例えばメチル化）および他のエピジェネティックな適用の検出および／または定量化、あるいは疾患状態におけるバイオマーカーの検出および／または定量化にそれを使用することもできる。本技術または得られる分離を、化学的製造用途、例えば、カスタム合成、バッチ濃縮、ファインケミカルまたは合成中間体の製造、農薬、石油化学製品、あるいは香料および芳香において使用することもできる。
【０１５７】
物体は、キラル標識が付着しているアキラル体であり得る。
【０１５８】
公知の分子、または以前には未知の分子もしくは未知の性質を有する公知の分子に本技術を適用することができる。これは、それらが本明細書に記載の分離技術に関連するためである。
【０１５９】
公知の分子に関しては、性能を予測、調整、および／または最適化するか、あるいは溶液中のそれらの存在または非存在を検出するために、システムを先験的にモデリングすることができる。
【０１６０】
未知であるかまたは未知の性質を有する分子に関しては、キラル体の組成および／または特定の性質を検出、同定、および／または定量化するための後分析用にシステムを使用することができる。
【０１６１】
分析は、分子の絶対配置、混合物中の分子の非存在もしくは存在、分子のプロペラ効率、その立体中心の数、および分子のプロペラの性質に対するそれらの寄与の決定、または混合物のエナンチオマー過剰率の定量的測定を含み得る。サンプルのキラリティーは、例えば並進運動のための力を時間ゲートモードで加え、その次に、直線運動の方向または逆方向で分子に作用する抵抗力を測定することによって定量することができる。
【０１６２】
形成された勾配を測定することで、キラル体の電気双極子モーメントの特性、そのプロペラの性質、および／または溶媒もしくは他の分子とのその相互作用を推論することができる。
【０１６３】
本技術および／または同様のセットアップを、電気回転式化学（例えば回転電界の存在下での、および／または回転電界による化学）、例えばキラル合成、触媒作用、および他の触媒作用的な反応および適用、反応の中間体または生成物の分離および／または運搬による反応の平衡のシフト、あるいは、特定の反応物質の反応確率をそれらの回転を整合させることで操作することのために使用することができる。
【０１６４】
本技術および同様のセットアップを、分子相互作用を研究するか、あるいは特定の分子および／またはそれらの反応を検出する（例えば単一の分子にプロペラ体を付着させ、その次に反応中のその性質を研究することによる）ための電気回転式化学において使用することもできる。
【０１６５】
本システムおよび本技術を、キラル分子およびキラル体を分離、選別、運搬、精製、および／または操作するために使用できる。
【０１６６】
さらに、キラル分子が関与するある種の化学反応を操作することができる（例えばある種の領域内のキラル分子の濃度を変化させることによる）。あるいは、連続的濃度勾配を使用することで、アレイ（例えば表面受容体のそれ）の上に異なる濃度の分子を並行して適用し、複数の結果を同時に得ることができる（異なる濃度のキラル分子について毎回実験を行わなければならないということではない）。
【０１６７】
いくつかの用途では、プロペラ効果を用いることで混入物を含む初期混合物から対象となるキラル分子を取り除くという方法を使用することによって、アキラル不純物からキラル分子を分離および／または精製することができる。
【０１６８】
キラルであれアキラルであれ（アキラルの場合、キラル標識を付着させることでそれらをキラルにすることができる）、エナンチオマー以外である他の分子または物体、例えばDNA、RNA、タンパク質、タンパク質翻訳後修飾（PTM）、ペプチド、アミノ酸、ウイルス、細菌、または細胞に、同様のアプローチまたは技術を適用することができる。これらのキラル標識は、自己集合、自己活性化、または予備活性化している分子または物体であり得る。
【０１６９】
異なる別々のプロペラ効率を有する複数のキラル標識をマルチプレックスアッセイに使用することができる。
【０１７０】
キラル標識を、対象となる細胞および分子用のサンプルマトリックスの減量および濃縮に使用することができる。
【０１７１】
プロペラ分子を抗体または核酸に接合させることで分析物の選択性を与えることができる。機能的プロペラが形成されるに先立って2つの結合が生じるプロペラサンドイッチ構成によって、さらなる特異性を付与することができる。例えば、アキラル接合体は、リガンド上の別々のエピトープを標的とすることができる。標的分子の存在により、近接する両方のアキラル接合体が結合し、それによりキラルプロペラが生成される。
【０１７２】
アプタマー構造を標的活性化キラル標識として設計可能である。未結合アプタマーはアキラルでもキラルでもよく、標的分子の存在下でそれぞれキラルまたは逆方向にキラルになる。
【０１７３】
プロペラ効果を生体分子において、キラル標識を必要とせずに誘導することもできる。分子間相互作用（抗体−抗原、タンパク質−タンパク質、タンパク質−核酸）は立体構造変化を誘導することができる。これらの変化のいくつかは、複合体の見かけのプロペラ効率を変化させることができ、活用することができる。物理化学的条件を調整することで、結合標的分子と未結合標的分子との間の効果を強化することができる。例えば、高圧は、分子のゆらぎを減少させ、複合体を硬化させることができる。
【０１７４】
本技術は様々な方式で治療用組成物の発見を可能にする。いくつかの例を以下に示す。
【０１７５】
スケラキシン（商標）（メタキサロン、(±)-5-[(3,5-ジメチルフェノキシ)メチル]オキサゾリジン-2-オン、CAS登録番号＝[1665-48-1]）（補遺B）が既に単離され、その2つのエナンチオマーのラセミ混合物として同定された。本明細書に記載の方法／装置は、既知のラセミ混合物（メタキサロン）を、明瞭な生物学的および／または中毒学的な性状を有するその精製された立体異性体構成成分、ならびに治療上の使用のために好ましい性質を有するエナンチオマーに分離できる可能性がある。メタキサロンの好ましいエナンチオマーを包含する「活性薬剤」は、単独または別の化合物、要素、もしくは混合物との組み合わせで患者に投与される際に、直接的または間接的に、所望の生理学的効果を患者に与えると考えられる。間接的な生理学的効果は、代謝産物または他の間接的な機序を通じて生じ得る。活性薬剤が化合物である場合、塩、遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶形、非結晶形、および化合物の任意の多形が含まれる。すべての形態が、それらを得るために使用される方法にかかわらず想定される。メタキサロンの好ましい立体異性体または他の活性薬剤のすべての形態（例えば活性薬剤の溶媒和物、光学異性体、エナンチオマー形、多形、遊離化合物、および塩）を単独または組み合わせで使用することができる。
【０１７６】
メタキサロンの未知の光学的に純粋なエナンチオマーの精製および単離に加えて、上記の技術を使用して他の公知の光学活性分子を精製または単離することができる。
【０１７７】
本技術は、生物活性物質の立体異性体混合物を、明瞭な生物学的および／または中毒学的な性状を有するそれらの精製された立体異性体構成成分に分離し、それにより1つの精製された立体異性体を治療上の使用のために「好ましい」ものとして指定することを可能にする。治療上の使用のためのこの好ましい立体異性体を包含する「活性薬剤」は、単独または別の化合物、要素、もしくは混合物との組み合わせで患者に投与される際に、直接的または間接的に、所望の生理学的効果を患者に与えると考えられる。間接的な生理学的効果は、代謝産物または他の間接的な機序を通じて生じ得る。活性薬剤が化合物である場合、塩、遊離化合物または塩の溶媒和物（水和物を含む）、結晶形、非結晶形、および化合物の任意の多形が含まれる。すべての形態が、それらを得るために使用される方法にかかわらず想定される。生物活性物質の精製された好ましい立体異性体のすべての形態（例えば活性薬剤の溶媒和物、多形、遊離化合物、および塩）を単独または組み合わせで使用することができる。
【０１７８】
本技術を、キラル生物活性物質の精製に加えて、キラル化学中間体の精製に使用することができる。上記の方法／装置を使用するプロセスによってそれらの光学的に純粋な形態に精製可能なキラル物質の例は、以下の書籍："Chiral Drugs", Cynthia A. Challener ed., Ashgate Publishing Ltd., 2001および同書に引用されている参考文献、ならびに"Chiral Intermediates", Cynthia A. Challener ed., Ashgate Publishing Ltd., 2001および同書に引用されている参考文献に含まれている。上記の方法／装置を使用するプロセスによってそれらの光学的に純粋な形態に精製可能なさらなる公知のキラル物質は、以下の書籍："Chirality in Drug Research", Eric Francotte and Wolfgang Lindner eds., Wiley-VCH, 2007および同書に引用されている参考文献、"Fine Chemicals", Peter Polak, Wiley, 2007および同書に引用されている参考文献、ならびに"The Merck Index (14th edition)", Merck Research Laboratories, 2006および同書に引用されている参考文献に記載されている。引用の書籍およびそれらに引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７９】
本技術によってそれらの光学的に純粋な形態に精製可能なさらなるキラル分子の例を表1および2（補遺D）に列挙する。上記5つの引用参考文献、表1、表2、およびそこに含まれるキラル分子の例は、例示目的で提供されるものであり、上記技術を使用するプロセスによって光学的に純粋な形態に精製可能な公知のキラル分子と未知のキラル分子との両方に関して、本技術に供することができる分子の範囲を限定することが意図されているわけではない。
【０１８０】
他の実施形態も以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【０１８１】
補遺A（実施例）
6つの銅線電極を溶融石英毛細管の周囲に配置した（図1）。電極および毛細管をG10高誘電材料によって定位置に固定することで、電極間のアーキングを防止した。サンプル導入のために、毛細管（Polymicro、外径665um、内径150um）をポンプ（KDS-210）および注入バルブに接続した。サンプルボリュームを半分に割り、先行フラクションおよび後続フラクションを組み合わせ円二色性／紫外線検出器（Jasco CD-2095）に流し込むことで、得られたエナンチオマー濃縮を検出した。
【０１８２】
1,1'-ビ-2-ナフトール-ビス(トリフルオロメタンスルホネート)（sigma-aldrich #514292）のラセミ混合物を、電極に取り囲まれている毛細管に注入した（200nl＠約0.5mg/ml、シクロヘキサン）。サンプルを、10,000ボルトピーク−ピークおよび40KHzの回転する界に、室温で17時間供した。いずれも290nmでの吸光度および円二色性の測定値を、サンプルの先行フラクションおよび後続フラクション（各約100nl）について記録した。測定値（円二色性：吸光度）−対照混合物は+0.022:2.038、先行フラクションは-0.004:0.446、後続フラクションは+0.010:0.326であった。分離後の測定は、Taylor分散およびサンプルの希釈が理由で非定量的なものとした。結果は、分離が実際に生じたこと、および、予想されたプロペラ立体異性体が正確な方向に動いたことを示した。
【０１８３】
52時間空けて実験を繰り返した。サンプル流量を4ul/分から2ul/分に減少させた。記録測定値は先行フラクションおよび後続フラクションについて-0.014:1.905および+0.008:1.584であった。対照は+0.022:2.038であった。結果は最初の実験と一致していた。
【０１８４】
別の実験では、Van Es, J. J. G. S. et al. Synthesis and characterization of optically active cyclic 6,6'-dinitro-1,1'-binaphthyl-2,2'-diethers (Tetrahedron Asymmetry 8, 1825-1831 (1997))に記載の方法に従って合成したカスタム化合物を使用した。2,2'-(1,3-プロピレンジオキシ)-6,6'-ジニトロ-1,1'-ビナフタレン（1b）と2,2'-(1,4-ブチレンジオキシ)-6,6'-ジニトロ-1,1'-ビナフタレンの光学的に純粋な異性体（1a+、1a-）とのラセミ混合物。
【０１８５】
さらなる実験では、化合物1bをシクロヘキサンに約0.5mg/mlで溶解させた。200ナノリットルを、電極に取り囲まれている毛細管区域に注入し、回転電界を室温で70時間印加した。先行フラクションおよび後続フラクションを303nmで測定し、出発原料と比較した。結果を図26のグラフに示す。グラフでは、円二色性値が、第1のピークの溶出中に吸光度と逆相関し、次に第2のピークの溶出中に正相関を示すということを示した。出発原料は、0.001の円二色性値および1.577の吸光度を示した。
【０１８６】
前の実験を110時間繰り返し、250nlフラクションを回収し、検出器に逐次注入した。ピーク測定値は、第1のピークについて円二色性＝-0.009、吸光度＝1.30であった（グラフ2）。これは、前の実験での観察結果（図27）と一致している。不十分なサンプル回収チューブが原因で、第2のピークは観察されなかった。
【０１８７】
低電圧および高周波数での分離の実証を図28に示す。10cm長の毛細管（100um内径、360um外径）をサンプルチャンバとして使用した。4つの電極（32gマグネットワイヤ）を毛細管の周囲に、接着剤を用いて固定した。信号発生器は1Vで正弦信号を与えた。正弦信号は、4方向スプリッタを通過し、サンプルチャンバで36Vピークピークに増幅された。スプリッタから増幅器（Minicircuits ZHL-03-5WF）までのケーブル長を調整することで90°の位相のずれを達成した。シクロヘキサン中0.15mgs/mlのアミノbinapのサンプルを、Rheodyneサンプル注入バルブを通じて毛細管に注入し、電極領域に導入した。回転電界を40時間作動させた後、既に記載のように溶出させた。結果は、先行フラクション（溶出ピーク約1600）が、ラセミ出発原料（溶出ピーク約500）に対して、（-）エナンチオマーについて濃縮されたことを示す。後続フラクション（溶出ピーク約2500）は（+）エナンチオマーについて濃縮された。溶出回数には意味がない。これは、検出器がデータを連続的に収集している間に各サンプルを逐次注入したためである。吸光度および円二色性の値を250 nmで、Jasco CD-2095検出器を用いて監視した。
【０１８８】
同一の実験セットアップを300MHzで繰り返したところ、予想通りエナンチオマーは濃縮されなかった（データは示さず）。これは、電界が位相を異にして回転して、プロペラ運動を作り出さなかったためであった。
【０１８９】
補遺B（キラル分子メタキサロン）
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メタキサロン
（スケラキシン（登録商標）、King Pharmaceuticals）
2006年米国売上高＝4億8000万ドル
化学供給業者から市販
【０１９０】
補遺C（キラル分子の例）
【表１】
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【０１９１】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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