(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体を提供し、ここで：  Ｑは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）からなる群から選択され；  Ｌは（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）からなる群から選択される。本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を用いる方法を提供する。本発明は、ニコチン酸レセプターアゴニスト化合物；  そのような化合物を含む薬学的組成物；  他の治療薬と組み合わせた、ニコチン酸レセプターアゴニスト化合物を含む薬学的組成物；  ならびに、例えば、メタボリック症候群のような状態を処置するための化合物および組成物を用いる処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化４１５】
2010509397.tif 000432
を有する化合物、または、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは、互変異性体であって、ここで：
Ｑは以下：
【化４１６】
2010509397.tif 000433
からなる群から選択され；
Ｌは以下：
【化４１７】
2010509397.tif 000434
からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル基は、必要に応じて、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい以下の基：
−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ１０、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキレン−シクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルケニル
で置換され得、
ここで、該Ｒ１のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、該Ｒ１のアリール、または、−アルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、該Ｒ１のヘテロアリール、または、−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、１つ以上の−ＯＨで置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０、−アルキレン−Ｏ−アルキル、非置換アリール、１つ以上のＹ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１つ以上のＹ基で置換されたヘテロアリール、およびハロゲンからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルケニル環、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ３のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、該Ｒ３のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、該Ｒ３のヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、非置換ヘテロシクリル、１つ以上のＸ基で置換されたヘテロシクリル、−Ｏ−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｎ３、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−アルキル）−アリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、およびアルケニルからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ５のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、該Ｒ５の−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−アルキル）−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ６のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、該Ｒ６のヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ７のシクロアルキルは非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、該Ｒ７の−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、またはアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
２つのＲ７基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、アリール、−ＯＨ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ８のヘテロシクリルは非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、該Ｒ８のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ９は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アルケニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、および−アルキレン−アリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒ９の−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、該Ｒ９の−アルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、
ただし、Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、ｍが１または２であるという条件つきであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルケニレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキニル、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、該−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分は、必要に応じて、−ＯＨまたはアルコキシで置換され得；該−Ｏ−シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、必要に応じて、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール基で置換され得；該Ｒ１０の−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され；該Ｒ１０の−アルキレン−アリールまたは−アルケニレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；そして、該Ｒ１０の−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１１のアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され；
または、２つのＲ１１基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ１２は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、該Ｒ１２のアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され、該Ｒ１２のへテロアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＺ基で置換され；または、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合する炭素原子と一緒になり、組み合わさってヘテロシクリル基を形成し；
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立してそれぞれ選択され；
ここで、該ＲａおよびＲｂのアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、該ＲａおよびＲｂのヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、アルキレン−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、該Ｒｃのアルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、およびアルキレン−アリールからなる群から選択され、
ここで、該Ｒｄのアルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
それぞれのＸは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−ＯＨからなる群から独立して選択され；
それぞれのＹは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）（アリール）、およびアリールからなる群から独立して選択され；
それぞれのＺは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ただし、Ｌが（ｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、そのときＲ１が−ＣＨ３ではないという条件つきである、
化合物。
【請求項２】
以下の式：
【化４１８】
2010509397.tif 000435
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｑは：
【化４１９】
2010509397.tif 000436
からなる群から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分は必要に応じて−ＯＨ、またはアルコキシで置換され得；ここで、該−Ｏ−シクロアルキル基のシクロアルキル部分は必要に応じて−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール基で置換され得；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；そして
Ｒ６はアルコキシ、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、または−Ｏ−ハロアルキルである、
化合物。
【請求項３】
以下の式：
【化４２０】
2010509397.tif 000437
を有する請求項１に記載の化合物、または、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体であって、ここで：
Ｑは：
【化４２１】
2010509397.tif 000438
からなる群から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；そして
Ｒ６はアルコキシ、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、または−Ｏ−ハロアルキルである、
化合物。
【請求項４】
Ｑが：
【化４２２】
2010509397.tif 000439
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが：
【化４２３】
2010509397.tif 000440
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが：
【化４２４】
2010509397.tif 000441
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが：
【化４２５】
2010509397.tif 000442
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが：
【化４２６】
2010509397.tif 000443
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成し、ここで、該−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分は必要に応じて−ＯＨ、またはアルコキシで置換され得；ここで、該−Ｏ−シクロアルキル基のシクロアルキル部分は必要に応じて−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール基で置換され得；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；そして
Ｒ６はアルコキシ、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、または−Ｏ−ハロアルキルである、
化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４２７】
2010509397.tif 000444
であり、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；  Ｒ２が−Ｈであり；  Ｒ５が−Ｈまたはアルキルである、化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４２８】
2010509397.tif 000445
であり、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；  Ｒ２が−Ｈである、化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４２９】
2010509397.tif 000446
であり、Ｒ４が−Ｏ−アルキニル、または−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルであり、ここで、該−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分が必要に応じて−ＯＨまたはアルコキシで置換され得る、化合物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４３０】
2010509397.tif 000447
であり、Ｒ４がハロアルキルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４３１】
2010509397.tif 000448
であり、Ｒ４が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成する、化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ（Ｆ）２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が：
【化４３２】
2010509397.tif 000449
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項２に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４３３】
2010509397.tif 000450
であり、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｈである、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Ｒ４が−Ｏ−アルキニルまたは−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルであり、ここで、該−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分が必要に応じて、−ＯＨまたはアルコキシで置換され得る、化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がハロアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物であって、Ｒ４が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成する、化合物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物であって、Ｒ４が：
【化４３４】
2010509397.tif 000451
である、化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（Ｆ）２、または：
【化４３５】
2010509397.tif 000452
である、化合物。
【請求項２３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４３６】
2010509397.tif 000453
であり、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｈである、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、Ｒ４が：
【化４３７】
2010509397.tif 000454
である、化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（Ｆ）２、または：
【化４３８】
2010509397.tif 000455
である、化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−シクロプロピルまたは−（ＣＨ２）２シクロブチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項３に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４３９】
2010509397.tif 000456
である、化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；  Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれ−Ｈである、化合物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；  Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５は両方ではないが、その内１つが−Ｈである、化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４４０】
2010509397.tif 000457
であり、Ｒ１がアルキルまたは−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｈである、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、Ｒ４がハロアルキルまたは−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成する、化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ（Ｆ）２である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項３０に記載の化合物であって、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、または−（ＣＨ２）２−シクロブチルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ４が：
【化４４１】
2010509397.tif 000458
である、化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｑが：
【化４４２】
2010509397.tif 000459
であり、Ｒ１がアルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２が−Ｈである、化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ５は両方ではないが、その内１つが−Ｈである、化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルである、化合物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ５のうち１つが−Ｈであり、もう一方が−ＯＣＨ３、シクロブチル、エチル、Ｎ−モルホリニル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ，または−ＯＨである、化合物。
【請求項４０】
以下の構造：
【化４４３】
2010509397.tif 000460
【化４４４】
2010509397.tif 000461
【化４４５】
2010509397.tif 000462
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４１】
以下の構造：
【化４４６】
2010509397.tif 000463
【化４４７】
2010509397.tif 000464
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４２】
以下の構造：
【化４４８】
2010509397.tif 000465
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体。
【請求項４３】
以下の式：
【化４４９】
2010509397.tif 000466
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１がハロアルキルであり；  Ｒ２がＨまたはシクロアルキルである、化合物。
【請求項４４】
以下の式：
【化４５０】
2010509397.tif 000467
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してハロアルキルである、化合物。
【請求項４５】
Ｒ１がフルオロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が−アルキレン−ＣＦ２である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が−アルキレン−Ｆである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＦ２、−（ＣＨ２）４−ＣＦ２、または−（ＣＨ２）５−ＣＦ２である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２がＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２がシクロブチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２がＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がＨである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５６】
以下の構造：
【化４５１】
2010509397.tif 000468
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの請求項４０に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項５９】
少なくとも１つの請求項４１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項６０】
少なくとも１つの請求項４２に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項６１】
少なくとも１つの請求項４３に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項６２】
少なくとも１つの請求項４４に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項６３】
少なくとも１つの請求項５６に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む組成物。
【請求項６４】
請求項５７〜６３のいずれか１項に記載の組成物であって、抗潮紅薬、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換β−ラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、ステロール生合成インヒビター、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、アスピリン、ＮＳＡＩＤ剤、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、エゼチミブ、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼインヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質インヒビター、ω３脂肪酸を含む魚油、天然水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、酸化防止剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγ−アゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターアゴニスト、リポタンパク質合成インヒビター、レニンアンギオテンシンインヒビター、ミクロソームトリグリセリドトランスポートインヒビター、胆汁酸再吸収インヒビター、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、低密度リポタンパク質レセプターインデューサーまたは活性化因子、血小板凝集インヒビター、５−ＬＯまたはＦＬＡＰインヒビター、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシンレセプターアゴニスト、５ＨＴトランスポーターインヒビター、ＮＥトランスポーターインヒビター、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／モジュレーター、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、ＧＬＰ−１模倣薬、フェンテルミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣインヒビター、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１インヒビター、ＤＧＡＴ２インヒビター、ＦＡＳインヒビター、ＰＤＥインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、グルココルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１βＨＳＤ−１インヒビター、ＳＣＤ−１インヒビター、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビター、ホスフェートトランスポーターインヒビター、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗脂質代謝異常薬、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、交感神経作用アゴニスト、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺模倣物質、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウルコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−レセプターアナログ、α−グルコシダーゼインヒビター、アポＡ１ミラノコレステロール逆輸送インヒビター、脂肪酸結合タンパク質インヒビター（ＦＡＢＰ）、および脂肪酸トランスポータータンパク質インヒビター（ＦＡＴＰ）からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、組成物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの追加の治療薬がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、およびピタバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターである、組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１つの追加の治療薬がシンバスタチンである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１つの追加の治療薬がコレステリルエステル輸送タンパク質インヒビターである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が抗潮紅薬である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
請求項６４に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの追加の治療薬がＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、エゼチミブ、アスピリン、イブプロフェン、もしくはアセトアミノフェン、またはこれらの組み合わせである、組成物。
【請求項７０】
請求項６４に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの追加の治療薬がＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたはＧＬＰ−１模倣薬である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリック症候群、脂質代謝異常、循環器系疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患を処置するのに有用なニコチン酸レセプターアゴニスト化合物；そのような化合物を含む薬学的組成物；他の治療薬と組み合わせて、ニコチン酸レセプターアゴニスト化合物を含む薬学的組成物；ならびに、例えば、メタボリック症候群、脂質代謝異常、循環器系疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、脂肪肝、および非アルコール性脂肪性肝疾患のような状態を処置するための化合物および組成物を用いる処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
ニコチン酸は、メタボリック症候群および脂質代謝異常を処置するために使用されてきている。しかし、ニコチン酸は、所望されない副作用（例えば、潮紅および下痢）を有する。したがって、メタボリック症候群および脂質代謝異常の処置において改良された効能を有し、さらに所望されない副作用のない、改良されたニコチン酸レセプターアゴニストを提供することが望ましい。本発明の化合物は、そのような改良されたニコチン酸レセプターアゴニストを提供する。
【０００３】
非特許文献１および非特許文献２は、バルビツール酸誘導体の合成を開示する。特許文献１は、ヌクレオシドアナログを開示する。非特許文献３は、８−置換ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示する。非特許文献４は、ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を開示する。非特許文献５は、（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−［（Ｅ）−ジメチルアミノメチリデン］−５−メトキシカルボニル−ピロリジン−２−オンから、キノリジニルが置換されたアラニン誘導体および２Ｈ−２−ピラノニルが置換されたアラニン誘導体への一工程での変換を開示する。非特許文献６は、ピラン−２−オンの合成を開示する。しかし、上記参考文献の化合物は、本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
特許文献２は、抗肥満薬と降圧薬の組み合わせを含む、高血圧の処置のための併用療法を記載している。しかし、特許文献２は、ニコチン酸レセプターアゴニスト、または、１つ以上のニコチン酸レセプターアゴニストと別の治療薬との組み合わせを記載していない。
【０００５】
特許文献３は、抗肥満薬および抗脂質代謝異常薬を組み合わせて投与することを含む、脂質代謝異常の処置のための併用療法を記載している。しかし、特許文献３は、ニコチン酸レセプターアゴニスト、または、１つ以上のニコチン酸レセプターアゴニストと別の治療薬との組み合わせを記載していない。
【０００６】
特許文献４は、抗肥満剤および抗糖尿病剤を組み合わせて投与することを含む、糖尿病の処置のための併用療法を記載している。しかし、特許文献４は、ニコチン酸レセプターアゴニスト、または、１つ以上のニコチン酸レセプターアゴニストと別の治療薬との組み合わせを記載していない。
【０００７】
特許文献５は、食欲抑制剤および／または代謝速度増加剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）および／または栄養吸収阻害剤を組み合わせて投与することを含む、肥満の処置のための併用療法を記載している。しかし、特許文献５は、ニコチン酸レセプターアゴニスト、または、１つ以上のニコチン酸レセプターアゴニストと別の治療薬との組み合わせを記載していない。特許文献６は、ニコチン酸レセプターアゴニストまたは別のニコチン酸レセプターアゴニスト、およびＤＰレセプターアンタゴニストを組み合わせて投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の処置のための併用療法を記載している。しかし、特許文献６のニコチン酸アゴニストは、本発明のニコチン酸アゴニストとは全く異なる。
【０００８】
特許文献７は、ニコチン酸レセプターＨＭ７４Ａのアゴニストであるキサンチン誘導体を記載している。しかし、特許文献７のキサンチン誘導体は、本発明の化合物とは全く異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】仏国特許出願公開第２５６３２２３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／１１０３６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０００２１７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５／０７７９５０号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍ．Ｒｉｄｉ，Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９５０，ｖｏｌ．８０，ｐ．１２１
【非特許文献２】Ｍ．Ｒｉｄｉ，Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．、１９５２，ｖｏｌ．８２，ｐ．２３
【非特許文献３】Ｔ．Ｐａｔｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７２，ｖｏｌ．８，ｐ．１０４１−１０５０
【非特許文献４】Ｓ．Ｒａｏ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９７４，１２（１０），ｐ．１０２８−１０３０
【非特許文献５】Ｍ．Ｓｋｏｆ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５１（５），ｐ．１０５１−１０５８
【非特許文献６】Ｒ．Ｔｏｐｌａｋ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９９，３６（１），ｐ．２２５−２３５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2010509397.tif 000002
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および、互変異性体に関しており、ここで：
Ｑは以下：
【００１３】
【化２】
2010509397.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｌは以下：
【００１４】
【化３】
2010509397.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル基は、必要に応じて、１つ以上の同じであっても異なっていてもよい以下の基：
−ＯＨ、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ１０、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキレン−シクロアルキル、または−アルキレン−シクロアルケニル、
で置換され得、
ここで、上記Ｒ１のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ１のアリール、または、−アルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、上記Ｒ１のヘテロアリール、または、−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、１つ以上の−ＯＨで置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１０、−アルキレン−Ｏ−アルキル、非置換アリール、１つ以上のＹ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１つ以上のＹ基で置換されたヘテロアリール、およびハロゲンからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルケニル環、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ３のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ３のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、上記Ｒ３のヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、非置換ヘテロシクリル、１つ以上のＸ基で置換されたヘテロシクリル、−Ｏ−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、−Ｎ３、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−アルキル）−アリール、シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、およびアルケニルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ５のシクロアルキル、または、−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、上記Ｒ５の−アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−アルキル）−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ６のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、そして、上記Ｒ６のヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｒ７のシクロアルキルは非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、上記Ｒ７の−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分またはアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
２つのＲ７基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、アリール、−ＯＨ、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ８のヘテロシクリルは非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、上記Ｒ８のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ９は、アルキル、−アルキレン−シクロアルキル、アルケニル、−Ｎ（Ｒ１１）２、および−アルキレン−アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ９の−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、そして、上記Ｒ９の−アルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、
ただし、Ｒ９が−Ｎ（Ｒ１１）２である場合、ｍが１または２であるという条件つきであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルケニレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキニル、および−アルキレン−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分は、必要に応じて、−ＯＨまたはアルコキシで置換され得；上記−Ｏ−シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、必要に応じて、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール基で置換され得；上記Ｒ１０の−アルキレン−シクロアルキルのシクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され；上記Ｒ１０の−アルキレン−アリールまたは−アルケニレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；そして、上記Ｒ１０の−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１１のアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され；
または、２つのＲ１１基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ１２は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｒ１２のアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１２のへテロアリールは非置換であるか、もしくは１つ以上のＺ基で置換され；または、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合する炭素原子と一緒になり、組み合わさってヘテロシクリル基を形成し；
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立してそれぞれ選択され；
ここで、上記ＲａおよびＲｂのアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記ＲａおよびＲｂのヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、アルキレン−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｃのアルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、およびアルキレン−アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｄのアルキレン−アリールのアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
それぞれのＸは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−ＯＨからなる群から独立して選択され；
それぞれのＹは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）（アリール）、およびアリールからなる群から独立して選択され；
それぞれのＺは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ただし、Ｌが（ｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨである場合、そのときＲ１が−ＣＨ３ではないという条件つきである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の治療有効量、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリヤーを含む薬学的組成物に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、患者の疾患または障害（例えば、メタボリック症候群、脂質代謝異常、循環器系疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患)を処置する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の有効量を患者へ投与する工程を包含する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、患者の疾患または障害（例えば、メタボリック症候群、脂質代謝異常、循環器系疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患）を処置する方法に関する。この方法は、少なくとも１つの追加活性成分と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の有効量を患者へ投与する工程を包含し、ここで、上記少なくとも１つの追加活性成分は、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換β−ラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、ステロール生合成インヒビター、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼインヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質インヒビター、ω３脂肪酸を含む魚油、天然水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、Ｏｓｌｏ、ｎｏｒｗａｙのＰｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏｃａｒｅからのＯｍａｃｏｒ（登録商標））、低密度リポタンパク質レセプター活性化因子、酸化防止剤、ＰＰＡＲ  αアゴニスト、ＰＰＡＲ  γ−アゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターアゴニスト、リポタンパク質合成インヒビター、レニンアンギオテンシンインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター、胆汁酸再吸収インヒビター、ＰＰＡＲ  δアゴニスト、トリグリセリド合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、低密度リポタンパク質レセプターインデューサー、血小板凝集インヒビター、５−ＬＯまたはＦＬＡＰインヒビター、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシンレセプターアゴニスト、５ＨＴトランスポーターインヒビター、ＮＥトランスポーターインヒビター、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／モジュレーター、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、ＧＬＰ−１アゴニスト、フェンテルミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣ２インヒビター、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１インヒビター、ＤＧＡＴ２インヒビター、ＦＡＳインヒビター、ＰＤＥインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、グルココルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１インヒビター、ＳＣＤ−１インヒビター、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビター、ホスフェートトランスポーターインヒビター、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗脂質代謝異常剤、ＤＰレセプターアンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、交感神経作用アゴニスト、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺模倣物質（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウルコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−レセプターアナログ、α−グルコシダーゼインヒビター、アポＡ１ミラノ（ｍｉｌａｎｏ）コレステロール逆輸送インヒビター、脂肪酸結合タンパク質インヒビター（ＦＡＢＰ）、ならびに脂肪酸トランスポータータンパク質インヒビター（ＦＡＴＰ）からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（本発明の詳細な説明）
本発明のニコチン酸レセプターアゴニスト化合物は、例えば、メタボリック症候群、脂質代謝異常、循環器系疾患、末梢神経系および中枢神経系の障害、血液疾患、癌、炎症、呼吸器疾患、胃腸疾患、糖尿病、肝臓脂肪症、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患、ならびに本明細書中に記載される他の疾患のような健康状態を処置するのに有用である。本発明の１つ以上の化合物は、単独で、または本明細書中に記載されるような１つ以上の他の治療物質と組み合わせて投与され得る。
【００１９】
本発明は式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化４】
2010509397.tif 000005
、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体を提供し、ここで、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に対して上記のように規定される。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルである。
【００２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【００２５】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロプロピル、−アルキレン−シクロブチル、−アルキレン−シクロペンチル、または−アルキレン−シクロヘキシルである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである。
【００２９】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｒ１はｎ−ペンチルである。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ヘキシルである。
【００３５】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキルである。
【００３６】
さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【００３７】
１つの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ１はイソペンチルである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。
【００４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４１】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は１〜３個のＦ原子を有するハロアルキルである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【００４３】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【００５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【００５２】
なおも別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【００５３】
さらなる実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アリールアルキルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【００５８】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００５９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はＮ−モルホリニルである。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−ベンジルである。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６２】
なおも別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｆである。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキルである。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ４−Ｏ−アルキニルである。
【００７０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【００７１】
なおも別の実施形態において、Ｒ４はハロアルキルである。
【００７２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【００７３】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆである。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（Ｆ）２である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【００７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７９】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロプロピルである。
【００８０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００８５】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＯＨである。
【００８６】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシルである。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロブチルである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ４は：
【００９０】
【化５】
2010509397.tif 000006
である。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ４は：
【００９２】
【化６】
2010509397.tif 000007
である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ５はハロアルキルである。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【００９８】
なおも別の実施形態において、Ｒ５はシクロアルキルである。
【００９９】
さらなる実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ５は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ５はシクロブチルである。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はＮ−モルホリニルである。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ベンジルである。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０８】
なおも別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２Ｆである。
【０１１０】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【０１１２】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０１１６】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２−（４−メトキシフェニル）である。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｆである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ３
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｑは：
【０１２１】
【化７】
2010509397.tif 000008
である。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｑは：
【０１２３】
【化８】
2010509397.tif 000009
である。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｑは：
【０１２５】
【化９】
2010509397.tif 000010
である。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、Ｑは：
【０１２７】
【化１０】
2010509397.tif 000011
である。
【０１２８】
なおも別の実施形態において、Ｑは：
【０１２９】
【化１１】
2010509397.tif 000012
である。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｌは：
【０１３１】
【化１２】
2010509397.tif 000013
である。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｌは：
【０１３３】
【化１３】
2010509397.tif 000014
である。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｌは：
【０１３５】
【化１４】
2010509397.tif 000015
である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、Ｌは：
【０１３７】
【化１５−１】
2010509397.tif 000016
である。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、１つのヒドロキシル基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニルからなる群から選択され、
ここで、上記−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、非置換アリール、独立して１つ以上選択されたＹ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、独立して１つ以上選択されたＹ基で置換されたヘテロアリールであり；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、５員または６員環シクロアルケニル環を形成し；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される。
【０１３９】
ここで、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または上記Ｒ３の−（Ｃ３−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され；
Ｒ４はハロゲン、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、
ここで、上記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または上記Ｒ５の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ５の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；
それぞれのＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｒ７の（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ７の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ８は非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、１つ以上のＹ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＨ、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、および１つ以上のＸ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ９の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ９の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＲ１２は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ＲｃはＨであり；
ＲｄはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｄの−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
それぞれのＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および−ＯＨからなる群から独立して選択され；
それぞれＹはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｒ１は：
【０１４１】
【化１５−２】
2010509397.tif 000017
−ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２−（４−メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘプチル、−ＣＨ２−（２−シクロペンテニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、および−ＣＨ２−ＮＨ（３−メトキシフェニル）からなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、非置換アリール、１つ以上のＹ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１つ以上のＹ基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、シクロペンテニル環、またはシクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ３はＨ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４はＣｌ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ４の−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、または−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、上記−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ６は−ＯＲ１０、Ｃｌ、および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；
それぞれのＲ７はＨ、シクロブチル、非置換フェニル、および１つ以上のＹ基で置換されたフェニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、および−ＣＨ２−ピリミジニルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−チアゾリル、または−ＣＨ２−ピリミジニルのピリジル、チアゾリル、またはピリミジニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ−ＣＨ３であり；
ＲｃはＨであり；
ＲｄはＨ、−ＣＨ３、および−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｄの−ＣＨ２−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
それぞれのＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１４３】
【化１６】
2010509397.tif 000018
であり；
Ｌは：
【０１４４】
【化１７】
2010509397.tif 000019
であり；
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および１つ以上のＹ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、またはハロゲンであり；
Ｒ４はハロゲン、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
それぞれのＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および１つ以上のＹ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ９の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＲ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで上記（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＹはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１４６】
【化１８】
2010509397.tif 000020
であり；
Ｌは：
【０１４７】
【化１９】
2010509397.tif 000021
であり；
Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３、ブチル、ペンチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ２はＨ、Ｂｒ、非置換アリール、１つ以上のＹ基で置換されたアリール、非置換ヘテロアリール、１つ以上のＹ基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４はＣｌ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ４の−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、または−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ５はＨ、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
それぞれのＲ７はＨおよびシクロブチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ２−ピリミジニルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、または−ＣＨ２−ピリミジニルのピリジル、チアゾリル、またはピリミジニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、およびフェニルからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは−ＣＨ３、フェニル、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１４９】
【化２０】
2010509397.tif 000022
であり；
Ｌは：
【０１５０】
【化２１】
2010509397.tif 000023
であり；
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、１つ以上のヒドロキシル基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、および−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、または１つ以上のＸ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ７はＨおよびアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、上記Ｒ７のアリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ８は非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、１つ以上のＹ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＨ、非置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、および１つ以上のＸ基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
それぞれのＸはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、および−ＯＨからなる群から独立して選択され；
それぞれのＹはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１５２】
【化２２】
2010509397.tif 000024
であり；
Ｌは：
【０１５３】
【化２３−１】
2010509397.tif 000025
であり；
Ｒ１は：
【０１５４】
【化２３−２】
2010509397.tif 000026
−ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（４−メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘプチル、−ＣＨ２−（２−シクロペンテニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、および−ＣＨＢｒＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、シクロペンテニル環、もしくはシクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ３はＨ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５はＨ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され；
それぞれのＲ７は独立してＨ、もしくはフェニルであり、
ここで、上記Ｒ７のフェニルは非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ８は非置換フェニル、１つ以上のＹ基で置換されたフェニル、−ＯＨ、およびピペリジルからなる群から選択され；そして
それぞれのＹはＦ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１５６】
【化２４】
2010509397.tif 000027
であり；
Ｌは：
【０１５７】
【化２５】
2010509397.tif 000028
であり；
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル、１つ以上のヒドロキシル基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７）２、および−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＸ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され、上記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＺ基で置換され；
Ｒ２はＨであり；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ４はハロゲン、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１０、ハロゲン、および−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；
それぞれのＲ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、非置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および１つ以上のＹ基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ９の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＹはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１５９】
【化２６】
2010509397.tif 000029
であり；
Ｌは：
【０１６０】
【化２７−１】
2010509397.tif 000030
であり；
Ｒ１は：
【０１６１】
【化２７−２】
2010509397.tif 000031
−ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（４−メチルシクロヘキシル）、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘプチル、−ＣＨ２−（２−シクロペンテニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、−ＣＨＢｒＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２はＨであり；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、シクロペンテニル環、もしくはシクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ４はＣｌ、−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ４の−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、もしくは−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＣｌからなる群から選択され；
それぞれのＲ７はＨ、非置換フェニル、１つ以上のＹ基で置換されたフェニル、およびシクロブチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０はＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ２−ピリミジニルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、もしくは−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、もしくは−ＣＨ２−ピリミジニルのピリジル、チアゾリル、もしくはピリミジニル部分は非置換であるか、もしくは１つ以上のＺ基で置換され；
それぞれのＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは−ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１６３】
【化２８】
2010509397.tif 000032
であり；
Ｌは：
【０１６４】
【化２９】
2010509397.tif 000033
であり；
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、または−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであり；そして
Ｒ６は−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１６６】
【化３０】
2010509397.tif 000034
であり；
Ｌは：
【０１６７】
【化３１】
2010509397.tif 000035
であり；
Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２である。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｑは：
【０１６９】
【化３２】
2010509397.tif 000036
であり；
Ｌは：
【０１７０】
【化３３−１】
2010509397.tif 000037
からなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここで、上記ＲａおよびＲｂの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記ＲａおよびＲｂの（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールは非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換され；
ＲｃはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｃの−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
ＲｄはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、上記Ｒｄの−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は−Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ５はＨ、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ６は−Ｏ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；そして
それぞれのＹはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立して選択され；そして
それぞれのＺは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１７１】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１は：
【０１７２】
【化３３−２】
2010509397.tif 000038
−ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（２−チオフェニル）、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（４−メチルシクロヘキシル）、  −ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘプチル、−ＣＨ２−（２−シクロペンテニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）、または−ＣＨＢｒＣＨ３である。
【０１７３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１７４】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２はＢｒである。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）でそれらが結合していると示されている環構成炭素原子と一緒になって、シクロペンテニル環、またはシクロヘキセニル環を形成する。
【０１７６】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３はＨ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１７７】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４はＣｌ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−チアゾリル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリミジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ（Ｈ）シクロブチル、−Ｎ（Ｈ）フェニル、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、ここで、これらの基のいずれかのフェニル部分は非置換であり得るか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＹ基で置換され得、これらの基のいずれかのシクロブチル部分は非置換であり得るか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＸ基で置換され得、これらの基のいずれかのピリジル、チアゾリル、またはピリミジニル部分は非置換であり得るか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＺ基で置換され得る。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ３であり、ここで、上記Ｒ５の−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−フェニルのフェニルは非置換であるか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＹ基で置換され、上記シクロプロピル、上記−ＣＨ２−シクロプロピルのシクロプロピル、上記シクロブチル、上記シクロペンチル、または上記Ｒ５の−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ピペリジルのピペリジルは非置換であるか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＸ基で置換される。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＨ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−チアゾリル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリミジニル、および−Ｎ（Ｈ）シクロブチル、−Ｎ（Ｈ）フェニル、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３であり、ここで、上記Ｒ６の−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、または−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニルのフェニルは非置換であるか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＹ基で置換され、上記Ｒ６の−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−チアゾリル、または−Ｏ−ＣＨ２−ピリミジニルのピリジル、チアゾリル、またはピリミジニルは非置換であるか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＺ基で置換される。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、それぞれのＲ７は独立してＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、非置換フェニル、１つ以上のＹ基で置換されたフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。あるいは、２つのＲ７基が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、ピロリジノニル環、トリアゾリル環、またはピロリル環を形成する。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ３、非置換フェニル、１つ以上のＹ基で置換されたフェニル、ピペリジル、および−ＯＨである。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２−フェニル、および−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルである。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１０はＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、上記Ｒ１０の−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）−フェニル、および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換され、上記−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ２−ピリミジルのピリジル、チアゾリル、およびピリミジル部分は非置換であるか、または１つ以上のＺ基で置換される。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１１はＨ、−ＣＨ３、またはフェニルであり、ここで、上記フェニルは非置換であるか、または１つ以上のＹ基で置換される。あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、ピロリジノニル環、トリアゾリル環、またはピロリル環を形成する。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または非置換ピリジル、もしくは１つ以上のＺ基で置換されたピリジルである。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＲａはＨ、または−ＣＨ３である。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＲｂはＨ、または−ＣＨ３である。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＲａおよびＲｂは両方とも−ＣＨ３である。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＲｃはＨ、または−ＣＨ３である。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、ＲｄはＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、上記Ｒｄの−ＣＨ２−フェニルのフェニル部分は非置換であるか、または本明細書中で規定されるような１つ以上のＹ基で置換される。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、それぞれのＸは−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、それぞれのＹはＦ、Ｃl、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、およびフェニルからなる群から独立して選択され；そして
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、それぞれのＺは−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、およびＣｌ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、フェニル、およびＮ−オキシドからなる群から独立して選択される。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の非限定の例示的な例としては、以下の化合物：
【０１９３】
【化３４】
2010509397.tif 000039
【０１９４】
【化３５】
2010509397.tif 000040
【０１９５】
【化３６】
2010509397.tif 000041
【０１９６】
【化３７】
2010509397.tif 000042
【０１９７】
【化３８】
2010509397.tif 000043
【０１９８】
【化３９】
2010509397.tif 000044
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体が挙げられる。
【０１９９】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【０２００】
【化４０】
2010509397.tif 000045
ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体を有し、
ここで：
Ｑは：
【０２０１】
【化４１】
2010509397.tif 000046
からなる群から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキル、ハロアルキル、または−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１２）２であり、ここで、両方のＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ヘテロシクリル基を形成し、ここで、上記−Ｏ−アルキニル基のアルキニル部分は必要に応じて−ＯＨ、またはアルコキシで置換され得；ここで、上記−Ｏ−シクロアルキル基のシクロアルキル部分は必要に応じて−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール基で置換され得；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；そして
Ｒ６はアルコキシ、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、または−Ｏ−ハロアルキルである。
【０２０２】
以下の実施形態は式（ＩＩ）の化合物に関しており、ここでＱは：
【０２０３】
【化４２】
2010509397.tif 000047
である。
【０２０４】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルである。
【０２０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０２０８】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロプロピル、−アルキレン−シクロブチル、−アルキレン−シクロペンチル、または−アルキレン−シクロヘキシルである。
【０２１０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである。
【０２１２】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０２１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。
【０２１６】
１つの実施形態において、Ｒ１はｎ−ペンチルである。
【０２１７】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ヘキシルである。
【０２１８】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキルである。
【０２１９】
さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０２２０】
１つの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。
【０２２１】
別の実施形態において、Ｒ１はイソペンチルである。
【０２２２】
別の実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。
【０２２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２２４】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は１〜３個のＦ原子を有するハロアルキルである。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【０２２６】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０２２７】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキルである。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ４−Ｏ−アルキニルである。
【０２３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０２３１】
なおも別の実施形態において、Ｒ４はハロアルキルである。
【０２３２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０２３３】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆである。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（Ｆ）２である。
【０２３５】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０２３６】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３９】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロプロピルである。
【０２４０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。
【０２４１】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０２４２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０２４５】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０２４６】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４７】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシルである。
【０２４８】
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロブチルである。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｒ４は：
【０２５０】
【化４３】
2010509397.tif 000048
である。
【０２５１】
１つの実施形態において、Ｒ４は：
【０２５２】
【化４４】
2010509397.tif 000049
である。
【０２５３】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【０２５５】
別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０２５６】
別の実施形態において、Ｒ５はハロアルキルである。
【０２５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【０２５８】
なおも別の実施形態において、Ｒ５はシクロアルキルである。
【０２５９】
さらなる実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。
【０２６０】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０２６１】
別の実施形態において、Ｒ５は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０２６２】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０２６３】
別の実施形態において、Ｒ５はシクロブチルである。
【０２６４】
別の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０２６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はＮ−モルホリニルである。
【０２６６】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ベンジルである。
【０２６７】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２６８】
なおも別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２６９】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２Ｆである。
【０２７０】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０２７１】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【０２７２】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７４】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７６】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７７】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７８】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２７９】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２８１】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈである。
【０２８２】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０２８３】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０２８４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０２８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０２８６】
１つの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０２８７】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０２８８】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０２８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０２９０】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０２９１】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０２９２】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０２９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０２９４】
以下の実施形態は式（ＩＩ）の化合物に関しており、ここでＱは：
【０２９５】
【化４５】
2010509397.tif 000050
である。
【０２９６】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０２９７】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０２９８】
別の実施形態において、Ｒ１はアリールアルキルである。
【０２９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０３００】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０３０１】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロプロピル、−アルキレン−シクロブチル、−アルキレン−シクロペンチル、または−アルキレン−シクロヘキシルである。
【０３０２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
【０３０３】
別の実施形態において、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである。
【０３０４】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０３０５】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０３０６】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０３０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。
【０３０８】
１つの実施形態において、Ｒ１はｎ−ペンチルである。
【０３０９】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ヘキシルである。
【０３１０】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキルである。
【０３１１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０３１２】
１つの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。
【０３１３】
別の実施形態において、Ｒ１はイソペンチルである。
【０３１４】
別の実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。
【０３１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３１６】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は１〜３個のＦ原子を有するハロアルキルである。
【０３１７】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【０３１８】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０３１９】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。
【０３２０】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【０３２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０３２２】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０３２３】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【０３２４】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロアルキルである。
【０３２５】
別の実施形態において、Ｒ４−Ｏ−アルキニルである。
【０３２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０３２７】
なおも別の実施形態において、Ｒ４はハロアルキルである。
【０３２８】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０３２９】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆである。
【０３３０】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（Ｆ）２である。
【０３３１】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【０３３２】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【０３３３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【０３３４】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３３５】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロプロピルである。
【０３３６】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３である。
【０３３７】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０３３８】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０３３９】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０３４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０３４１】
なおも別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０３４２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３である。
【０３４３】
別の実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロヘキシルである。
【０３４４】
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−シクロブチルである。
【０３４５】
別の実施形態において、Ｒ４は：
【０３４６】
【化４６】
2010509397.tif 000051
である。
【０３４７】
１つの実施形態において、Ｒ４は：
【０３４８】
【化４７】
2010509397.tif 000052
である。
【０３４９】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。
【０３５０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０３５１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０３５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０３５３】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２−（４−メトキシフェニル）である。
【０３５４】
１つの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｆである。
【０３５５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０３５６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０３５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０３５８】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０３５９】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０３６０】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０３６１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０３６２】
１つの実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０３６３】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０３６４】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０３６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０３６６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニルである。
【０３６７】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−アルキニレン−シクロアルキルである。
【０３６８】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ４はハロアルキルである。
【０３６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ４は−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）２である。
【０３７０】
式（ＩＩ）の化合物の非限定の例示的な例としては、以下の化合物：
【０３７１】
【化４８】
2010509397.tif 000053
【０３７２】
【化４９】
2010509397.tif 000054
【０３７３】
【化５０】
2010509397.tif 000055
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体が挙げられる。
【０３７４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
【０３７５】
【化５１】
2010509397.tif 000056
および、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体を有し、
ここで：
Ｑは：
【０３７６】
【化５２】
2010509397.tif 000057
からなる群から選択され；
Ｒ１は−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、または−アルキレン−シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、または−アルキレン−Ｏ−アルキルであり；そして
Ｒ６はアルコキシ、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、または−Ｏ−ハロアルキルである。
【０３７７】
以下の実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物に関しており、ここでＱは：
【０３７８】
【化５３】
2010509397.tif 000058
である。
【０３７９】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０３８０】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０３８１】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０３８２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アリールアルキルである。
【０３８３】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレンである。
【０３８４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−シクロアルキルである。
【０３８５】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
【０３８６】
別の実施形態において、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである。
【０３８７】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０３８８】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０３８９】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０３９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。
【０３９１】
１つの実施形態において、Ｒ１はｎ−ペンチルである。
【０３９２】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ヘキシルである。
【０３９３】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキルである。
【０３９４】
さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０３９５】
１つの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。
【０３９６】
別の実施形態において、Ｒ１はイソペンチルである。
【０３９７】
別の実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。
【０３９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３９９】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は１〜３個のＦ原子を有するハロアルキルである。
【０４００】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【０４０１】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０４０２】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。
【０４０３】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【０４０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０４０５】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０４０６】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０４０７】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０４０８】
別の実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０４０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０４１０】
なおも別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０４１１】
さらなる実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【０４１２】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０４１３】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４１４】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【０４１５】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０４１６】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０４１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はＮ−モルホリニルである。
【０４１８】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−ベンジルである。
【０４１９】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０４２０】
なおも別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０４２１】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｆである。
【０４２２】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０４２３】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０４２４】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｈである。
【０４２５】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【０４２６】
別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０４２７】
別の実施形態において、Ｒ５はハロアルキルである。
【０４２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アルキルである。
【０４２９】
なおも別の実施形態において、Ｒ５はシクロアルキルである。
【０４３０】
さらなる実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリルである。
【０４３１】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０４３２】
別の実施形態において、Ｒ５は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４３３】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０４３４】
別の実施形態において、Ｒ５はシクロブチルである。
【０４３５】
別の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０４３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はＮ−モルホリニルである。
【０４３７】
１つの実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−ベンジルである。
【０４３８】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０４３９】
なおも別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０４４０】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２Ｆである。
【０４４１】
１つの実施形態において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０４４２】
別の実施形態において、Ｒ５は−ＯＨである。
【０４４３】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ−Ｈである。
【０４４４】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の両方ではないが、その内１つが−Ｈである。
【０４４５】
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方がアルキルである。
【０４４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−Ｏ−アルキルである。
【０４４７】
なおも別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−シクロアルキルである。
【０４４８】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−ヘテロシクリルである。
【０４４９】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４５０】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ−Ｈである。
【０４５１】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の両方ではないが、１つが−Ｈである。
【０４５２】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方がアルキルである。
【０４５３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−Ｏ−アルキルである。
【０４５４】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−シクロアルキルである。
【０４５５】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−ヘテロシクリルである。
【０４５６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３およびＲ５の内１つが−Ｈであり、もう一方が−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４５７】
以下の実施形態は式（ＩＩＩ）の化合物に関しており、ここでＱは：
【０４５８】
【化５４】
2010509397.tif 000059
である。
【０４５９】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。
【０４６０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０４６１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０４６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルである。
【０４６３】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２−（４−メトキシフェニル）である。
【０４６４】
１つの実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２Ｆである。
【０４６５】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０４６６】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０４６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０４６８】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０４６９】
別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
【０４７０】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
【０４７１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アリールアルキルである。
【０４７２】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレンである。
【０４７３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は−シクロアルキルである。
【０４７４】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
【０４７５】
別の実施形態において、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキルである。
【０４７６】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０４７７】
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【０４７８】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０４７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。
【０４８０】
１つの実施形態において、Ｒ１はｎ−ペンチルである。
【０４８１】
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−ヘキシルである。
【０４８２】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキルである。
【０４８３】
さらなる実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
【０４８４】
１つの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。
【０４８５】
別の実施形態において、Ｒ１はイソペンチルである。
【０４８６】
別の実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。
【０４８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４８８】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は１〜３個のＦ原子を有するハロアルキルである。
【０４８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【０４９０】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０４９１】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。
【０４９２】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【０４９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０４９４】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０４９５】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０４９６】
別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
【０４９７】
別の実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
【０４９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０４９９】
なおも別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０５００】
さらなる実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【０５０１】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−アリールアルキルである。
【０５０２】
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５０３】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。
【０５０４】
別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
【０５０５】
別の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【０５０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ３はＮ−モルホリニルである。
【０５０７】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−ベンジルである。
【０５０８】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０５０９】
なおも別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０５１０】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２Ｆである。
【０５１１】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０５１２】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【０５１３】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５１４】
別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５１６】
なおも別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５１７】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５１８】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５１９】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５２０】
別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５２２】
なおも別の実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５２３】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５２４】
１つの実施形態において、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５２５】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５２６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５２７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５２８】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５２９】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５３０】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５３１】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５３２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５３４】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５３５】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５３６】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５３７】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５３８】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５４０】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５４１】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５４２】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５４３】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５４４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５４６】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５４７】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５４８】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−アリールアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５４９】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５５０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５５２】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５５３】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ヘテロシクリルである。
【０５５４】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０５５５】
１つの実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【０５５６】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はアルキルである。
【０５５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【０５５８】
なおも別の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−ハロアルキルであり、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−シクロアルキルである。
【０５５９】
式（ＩＩＩ）の化合物の非限定の例示的な例としては、以下の化合物：
【０５６０】
【化５５】
2010509397.tif 000060
【０５６１】
【化５６】
2010509397.tif 000061
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、または互変異性体が挙げられる。
【０５６２】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物：
【０５６３】
【化５７】
2010509397.tif 000062
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体であり、ここで：
Ｒ１はハロアルキルであり；そして
Ｒ２はＨ、またはシクロアルキルである。
【０５６４】
１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルである。
【０５６５】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｆである。
【０５６６】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２である。
【０５６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）２−ＣＦ２である。
【０５６８】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−ＣＦ２である。
【０５６９】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−ＣＦ２である。
【０５７０】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）５−ＣＦ２である。
【０５７１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｆである。
【０５７２】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−Ｆである。
【０５７３】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）５−Ｆである。
【０５７４】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）６−Ｆである。
【０５７５】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０５７６】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０５７７】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０５７８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。
【０５７９】
別の実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０５８０】
１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルであり、Ｒ２はＨである。
【０５８１】
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルであり、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０５８２】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２であり、Ｒ２はＨである。
【０５８３】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２であり、Ｒ２はシクロアルキルである。
【０５８４】
式（ＩＶ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例部分で描かれるような化合物８３４、８３５、および８３７〜８４１、ならびに薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体が挙げられる。
【０５８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物：
【０５８６】
【化５８】
2010509397.tif 000063
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体であり、ここで：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ハロアルキルである。
【０５８７】
１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルである。
【０５８８】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−Ｆである。
【０５８９】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２である。
【０５９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）２−ＣＦ２である。
【０５９１】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−ＣＦ２である。
【０５９２】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−ＣＦ２である。
【０５９３】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）５−ＣＦ２である。
【０５９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）３−Ｆである。
【０５９５】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）４−Ｆである。
【０５９６】
別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）５−Ｆである。
【０５９７】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）６−Ｆである。
【０５９８】
１つの実施形態において、Ｒ２はフルオロアルキルである。
【０５９９】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨＦ２である。
【０６００】
１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルであり、Ｒ２はフルオロアルキルである。
【０６０１】
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルであり、Ｒ２は−ＣＨＦ２である。
【０６０２】
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２であり、Ｒ２はフルオロアルキルである。
【０６０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ＣＦ２であり、Ｒ２は−ＣＨＦ２である。
【０６０４】
式（Ｖ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例部分で描かれるような化合物８３６、および８４２〜８４４、ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体が挙げられる。
【０６０５】
式（Ｉ）の化合物の追加の非限定的な例としては、以下の表に描かれるような化合物８４５−９１１：
【０６０６】
【化５９】
2010509397.tif 000064
【０６０７】
【化６０】
2010509397.tif 000065
【０６０８】
【化６１】
2010509397.tif 000066
【０６０９】
【化６２】
2010509397.tif 000067
【０６１０】
【化６３】
2010509397.tif 000068
【０６１１】
【化６４】
2010509397.tif 000069
【０６１２】
【化６５】
2010509397.tif 000070
【０６１３】
【化６６】
2010509397.tif 000071
【０６１４】
【化６７】
2010509397.tif 000072
【０６１５】
【化６８】
2010509397.tif 000073
【０６１６】
【化６９】
2010509397.tif 000074
ならびに、薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、および互変異性体が挙げられる。
【０６１７】
本発明のすべての実施形態において、Ｌが（ｆ）であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれＨであるとき、Ｒ１は−ＣＨ３ではない。当業者は本発明が以下の化合物：
【０６１８】
【化７０】
2010509397.tif 000075
または、その互変異性形態を含まないことを認識する。
【０６１９】
本発明の式（Ｉ）のＬ部分は任意の化学的に安定な配向を有し得る。すなわち、Ｌが（ｆ）であるとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の：
【０６２０】
【化７１】
2010509397.tif 000076
または、その塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み得る。Ｌが（ｇ）であるとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の：
【０６２１】
【化７２】
2010509397.tif 000077
または、その塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み得る。Ｌが（ｈ）であるとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の：
【０６２２】
【化７３】
2010509397.tif 000078
または、その塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み得る。Ｌが（ｉ）であるとき、本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の：
【０６２３】
【化７４】
2010509397.tif 000079
または、その塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体を含み得る。
【０６２４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性物質としての使用に適した程度に精製され得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物は９５重量％以上の純度（患者への投与に適した従来の形態（例えば、丸剤、カプセル、ＩＶ溶液など）へ式（Ｉ）の化合物を処方するときに使用されるアジュバント（例えば、薬学的に受容可能なキャリヤー、溶媒など）を除いて）を有し得る。上記純度は９７重量％以上、または９９重量％以上であり得る。精製された式（Ｉ）の化合物は、上で考察されたような９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上の、上で考察されたような純度を有する単一の異性体を含む。
【０６２５】
あるいは、上記精製された式（Ｉ）の化合物は、不純物（例えば、上で考察されたようなアジュバントを除いた、化合物または他の夾雑物）の量が５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下である場合、式（Ｉ）に従った構造をそれぞれ有する異性体混合物を含み得る。例えば、精製された式（Ｉ）の化合物は、２つの異性体の量の比が約１：１であり、この２つの異性体を合わせた量が９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上である場合、構造（Ｉ）の化合物の異性体混合物であり得る。
【０６２６】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本明細書中で本発明の一部分として企図される。例えば、本発明の化合物は以下に示されるような互変異性形態を含む：
【０６２７】
【化７５】
2010509397.tif 000080
【０６２８】
【化７６】
2010509397.tif 000081
そのような互変異性形態は等価と考えられる。
【０６２９】
これまでに使用されたように、および、本開示の全体にわたって、以下の用語は、別に指示されない場合、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味する。
【０６３０】
「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
【０６３１】
「ＢｎＢｒ」はベンジルブロミドを意味する。
【０６３２】
「ＢｎＯＨ」はベンジルアルコールを意味する。
【０６３３】
「ＣＤＩ」はカルボジイミドを意味する。
【０６３４】
「ＤＣＭ」はジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）を意味する。
【０６３５】
「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味する。
【０６３６】
「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０６３７】
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。
【０６３８】
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
【０６３９】
「ＥｔＯ２」はジエチルエーテルを意味する。
【０６４０】
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
【０６４１】
「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０６４２】
「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味する。
【０６４３】
「ＩＢＭＸ」は３−イソブチル−１−メチルキサンチンを意味する。
【０６４４】
「ｍ−ＣＰＢＡ」はｍ−クロロ過安息香酸を意味する。
【０６４５】
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
【０６４６】
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味する。
【０６４７】
「ＭｅＩ」はヨードメタンを意味する。
【０６４８】
「Ｍｅ２Ｓ」はジメチルスルフィドを意味する。
【０６４９】
「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
【０６５０】
「ＮａＯＥｔ」はナトリウムエトキシドを意味する。
【０６５１】
「ＮａＯＭｅ」はナトリウムメトキシドを意味する。
【０６５２】
「ＮＢＳ」はＮ−ブロモコハク酸イミドを意味する。
【０６５３】
「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味する。
【０６５４】
「ＮＩＳ」はＮ−ヨードコハク酸イミドを意味する。
【０６５５】
「ｔ−Ｂｕ」は第三ブチルを意味する。
【０６５６】
「ｔ−ＢｕＯＫ」はカリウム第三ブトキシドを意味する。
【０６５７】
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【０６５８】
「ＴｆＯＨ」はトリフルオロメタンスルホン酸を意味する。
【０６５９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０６６０】
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０６６１】
「ＰＭＢＯＨ」は４−メトキシベンジルアルコールを意味する。
【０６６２】
「ＰＭＢＣｌ」は４−メトキシベンジルクロリドを意味する。
【０６６３】
「Ｐｒｅｐ  ＴＬＣ」は分取用薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０６６４】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【０６６５】
「哺乳類」はヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０６６６】
「アルキル」は、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖状は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直線状アルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は非置換であり得るか、または、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適したアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０６６７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そして、より好ましくは、その鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖状は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直線状アルケニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は非置換であり得るか、または、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適したアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０６６８】
「アルキレン」は、上で規定されるアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【０６６９】
「アルケニレン」は、上で規定されるアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０６７０】
「アルキレン−アリール」（または、アリール−アルキレン−）は、アリールおよびアルキレンが前に記載された通りである基を意味する。親部分への結合は、アルキレンを通してである。アルキレン部分は、１つ以上のアリール部分に結合され得る。アルキレン−アリールは、低級アルキレン基を含み得る。適したアルキレン−アリール基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、２，２−ジフェニルエチレン、およびナフタレニルメチルが挙げられる。
【０６７１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝鎖状であり得、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そして、より好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖状は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直線状アルキニル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は非置換であり得るか、または、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基はアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６７２】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定された通りの１つ以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適したアリール基の非限定的な例としては、フェニル、およびナフチルが挙げられる。
【０６７３】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環構成原子、好ましくは約５から１０個の環構成原子を含み、環構造中の１つ以上の環構成原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄を単独で、または組み合わせて）である芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環構成原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定される通りの１つ以上の環構造置換基で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹名の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子がそれぞれ環構成原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへ酸化され得る。「ヘテロアリール」はまた、上で規定された通りのアリールに縮合した、上で規定された通りのヘテロアリールを含み得る。適したヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を指す。
【０６７４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前に記載された通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましくは、アラルキルは低級アルキル基を含む。適したアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０６７５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前に記載された通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましくは、アルキルアリールは低級アルキル基を含む。適したアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを通してである。
【０６７６】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系環構造を意味する。好ましくは、シクロアルキル環は約５〜約７個の環構成原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、上で規定された通りの１つ以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適した単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０６７７】
「シクロアルキルアルキル」は、親となるコア（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｒｅ）へ（上で規定された）アルキル部分を介して結合される、上で規定された通りのシクロアルキル部分を意味する。適したシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０６７８】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。好ましくは、シクロアルケニル環は約５〜約７個の環構成原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、上で規定された通りの１つ以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。適した単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０６７９】
「シクロアルケニルアルキル」は、親となるコアへ（上で規定された）アルキル部分を経由して結合される、上で規定された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適したシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０６８０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。
【０６８１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、上で規定された通りのアルキル基の１つ以上の水素原子が独立してハロゲンで置換されたアルキル基を指す。１つの実施形態において、ハロアルキル基は「フルオロアルキル基」である。
【０６８２】
用語「フルオロアルキル基」は、本明細書中で使用される場合、アルキル基の１つ以上の水素原子が−Ｆ原子で置換されたアルキル基を指す。種々の実施形態において、フルオロアルキル基は１個のＦ原子、２個のＦ原子、または３個のＦ原子を含む。フルオロアルキル基の例示的な例としては、限定はされないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（Ｆ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が挙げられる。
【０６８３】
「環構造置換基」は、例えば、環構造上の利用可能な水素を置換し、芳香族または非芳香族の環構造へ結合される置換基を意味する。環構造置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」はまた、環構造上の２つの隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置換する単一部分を意味し得る。そのような部分の例としては、例えば、以下のような部分：
【０６８４】
【化７７】
2010509397.tif 000082
を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【０６８５】
「ヘテロアリールアルキル」は、親となるコアへ（上で規定された）アルキル部分を介して結合する、上で規定された通りのヘテロアリール部分を意味する。適したヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０６８６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含み、環構造中の原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄を単独で、または組み合わせて）である非芳香族の飽和単環式または多環式環構造を意味する。この環構造中に隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましくは、ヘテロシクリルは約５〜約６個の環構成原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子がそれぞれ環構成原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などで保護されて存在し得る；そのような保護はまた、本発明の一部分とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定される通りの１つ以上の「環構造置換基」で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適した単環系ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環構造上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例としては、ピロリドン：
【０６８７】
【化７８】
2010509397.tif 000083
が挙げられる。
【０６８８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、親となるコアへ（上で規定された）アルキル部分を介して結合される、上で規定された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適したヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０６８９】
「ヘテロシクレニル」は約３〜約１０個の環構成原子、好ましくは約５〜約１０個の環構成原子を含み、環構造中の原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を単独で、または組み合わせて）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。この環構造中に隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましくは、ヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環構成原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹名の前にある接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子がそれぞれ環構成原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環構造置換基で必要に応じて置換され得、ここで、「環構造置換基」は上で規定された通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへ必要に応じて酸化され得る。適したヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１、２−ジヒドロピリジニル、１、４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環構造上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えば、カルボニル）を意味し得る。そのような部分の例としては、ピロリジノン：
【０６９０】
【化７９】
2010509397.tif 000084
が挙げられる。
【０６９１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親となるコアへ（上で規定された）アルキル部分を介して結合される、上で規定された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【０６９２】
「シクロアルキレン」は、上で規定されたシクロアルキル基からの水素原子の除去により得られる二官能基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例としては：
【０６９３】
【化８０】
2010509397.tif 000085
が挙げられる。
【０６９４】
本発明の環構造に含まれるヘテロ原子において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ、またはＳ基は存在しないことは注意されるべきである。したがって、例えば、下記の環において：
【０６９５】
【化８１】
2010509397.tif 000086
２および５を付けられた炭素へ直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０６９６】
互変異性形態（例えば、以下の部分：
【０６９７】
【化８２】
2010509397.tif 000087
）が、本発明の特定の実施形態において、等価と考えられることもまた注意されるべきである。
【０６９８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前に記載された通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。アルキニルアルキルは低級アルキニル基および低級アルキル基を含み得る。親部分への結合は、アルキルを通してである。適したアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０６９９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前に記載された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましくは、ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通してである。
【０７００】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前に規定された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましくは、ヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適したヒドロキシルアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０７０１】
「アシル」は、種々の基が前に記載された通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通してである。好ましくは、アシルは低級アルキルを含む。適したアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０７０２】
「アロイル」は、アリール基が前に記載された通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通してである。適した基の非限定的な例としては、ベンゾイル、および１−ナフトイルが挙げられる。
【０７０３】
「アルコキシ」は、アルキル基が前に記載された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適したアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【０７０４】
「アリールオキシ」は、アリール基が前に記載された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適したアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ、およびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【０７０５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前に記載された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適したアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。
【０７０６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前に記載された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適したアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通してである。
【０７０７】
「アリールチオ」は、アリール基が前に記載された通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適したアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ、およびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通してである。
【０７０８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前に記載された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適したアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通してである。
【０７０９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適したアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通してである。
【０７１０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル、およびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通してである。
【０７１１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通してである。
【０７１２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通してである。
【０７１３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通してである。
【０７１４】
用語「置換される」は、指定される原子上の１個以上の水素が指示される基から選択され置換されることを意味するが、ただし、指定される原子の存在環境下での通常の原子価を超えず、そして、置換により安定な化合物が生じることを意味する。置換基の組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にのみ、置換基の組み合わせおよび／または変化は許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの精製における実用的な程度への単離、および効果的な治療薬への処方において耐えるのに十分強靭な化合物であることを意味する。
【０７１５】
用語「必要に応じて置換される」は、特定の基、遊離基、または部分での任意の置換を意味する。
【０７１６】
化合物に対する「精製された」、「精製された形態の」、または「単離および精製された形態の」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然の原料から、またはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書中に記載される、または当業者に周知の標準的分析技術により性質決定できるのに十分な純度で、本明細書中に記載される、または当業者に周知の単一または複数の精製過程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【０７１７】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表にある不飽和の原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を飽和させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに注意されるべきである。
【０７１８】
化合物中の官能基が「保護される」と言われる場合、これは上記基が、化合物が反応にさらされるとき、保護されている部位での所望されない副反応を妨げるために改変されている形態であることを意味する。適切な保護基は当業者、および標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照することにより確認される。
【０７１９】
任意の可変項目（例、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において１個よりも多く存在する場合、それぞれの存在の定義は他のどの存在の定義とも無関係である。
【０７２０】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
【０７２１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図されている。プロドラッグについての考察は以下の文献にて提供される：Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎの、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその化合物の塩、水和物、もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば、薬前駆物質）を意味する。上記変換は、様々な機構により（すなわち、代謝プロセス、または化学的プロセスにより）、例えば、血液中の加水分解を通して起こり得る。プロドラッグの用途についての考察は以下の文献にて提供される：Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、および、ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【０７２２】
例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子をある基、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換することにより形成されるエステルを含み得る。
【０７２３】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子をある基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより生じる基）から独立して選択される）などで置換することにより形成され得る。
【０７２４】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグはアミン基中の水素原子をある基、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などで置換することにより形成され得る。
【０７２５】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、および、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、そして、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の種々の程度を包含する。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離され得る。「溶媒和物」とは、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適した溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０７２６】
本発明の１つ以上の化合物は、必要に応じて溶媒和物へ変換され得る。溶媒和物の調製は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；および、Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。代表的で、非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水、またはその混合物）で本発明の化合物を溶解する工程、標準的な方法により後に単離される結晶を形成するのに十分な速さで溶液を冷却する工程を包含する。分析技術（例えば、ＩＲ分光法）により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０７２７】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、それゆえに所望の治療効果、改善効果、抑制効果、または予防効果を生み出すことに効果的である本発明の化合物または組成物の量を記載していることを意味する。
【０７２８】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これらもまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物に対する言及は、別に示されない場合、その塩に対する言及を含むことが理解される。
【０７２９】
用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される場合、用語「塩」の中に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、ある量の酸または塩基（例えば、等量の酸または塩基）とを、その塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で反応させることにより、形成され得る。
【０７３０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；  Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３、２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブ上で））によって考察されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０７３１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ならびに、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン））を含む塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を含む塩が挙げられる。塩基性の窒素を含む基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、およびジブチルサルフェート）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で４級化され得る。
【０７３２】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
【０７３３】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルとして以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであり、このエステルにおいて、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状または分枝鎖状アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで、必要に応じて置換されるフェニル）から選択される；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホネートエステル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステル、またはトリリン酸エステル。上記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応活性な誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化され得る。
【０７３４】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルのように）。全てのそのような互変異性形態は本発明の一部分として本明細書中で企図される。
【０７３５】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、それゆえに、種々の立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態、および、その混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成する。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方、ならびにその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【０７３６】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または部分結晶化）により、それらの個々のジアステレオマーへ分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物といったキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。また、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部分と考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離され得る。
【０７３７】
式（Ｉ）の化合物は、種々の互変異性形態で存在し得ることもまた可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０７３８】
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、（不斉炭素が無くとも存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含め、さまざまな置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると企図される（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−形態およびトランス−形態の両方、ならびにその混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、上記化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。）。
【０７３９】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的には他の異性体から独立であり得るか、または、例えば、ラセミ体として、または、全ての他の立体異性体、もしくは選択される他の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに対して等しく使用することが意図されている。
【０７４０】
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されるという事実以外は、本明細書中に列挙される化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌである。
【０７４１】
特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出可能性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換により、より高い代謝の安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、または投薬要件の低減）が与えられ得、したがって一部の状況では好まれ得る。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いることにより、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例にて開示される手順に類似の以下の手順によって調製され得る。
【０７４２】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図されている。
【０７４３】
用語「薬学的組成物」はまた、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を含むことが意図されており、これらは、任意の薬学的不活性賦形剤に加えて、１つより多い（例えば、２つ）薬学的活性物質（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載される添加剤のリストから選択される添加剤）を含む。上記バルク組成物および個々の投薬単位のそれぞれは、上記「１つより多い薬学的活性物質」の固定量を含み得る。バルク組成物は、個々の投薬単位へとまだ形成されていない物質である。実例としての投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）がある。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することにより患者を処置する本明細書中に記載される方法はまた、上記バルク組成物および個々の投薬単位を投与する工程を包含することが意図されている。
【０７４４】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルは、本発明に従って、薬理学的特性を有する；特に、式（Ｉ）の化合物は、ニコチン酸レセプターアゴニストであり得る。
【０７４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルは、脂質代謝異常およびメタボリック症候群を含む疾患または状態を処置することにおいて有用である。
【０７４６】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルは、標準の薬事業務に従って、任意の適した形態（例えば、単独で、または、薬学的組成物中で薬学的に受容可能なキャリヤー、賦形剤、もしくは希釈剤と組み合わせて）で、投与され得る。式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルは、経口または非経口（静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸、もしくは投与の局所的経路を含む）で投与され得るか、あるいは、そういう投与方法が選択される場合には、１つ以上の上記の方法の組み合わせにより投与され得る。
【０７４７】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体をすくなくとも１つ含む薬学的組成物は、経口投与に適した形態であり得、例えば、錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳濁液、シロップ、またはエリキシルのような形態であり得る。経口組成物は、任意の従来の薬学的方法により調製され得、また、甘味剤、調味剤、着色剤、および保存剤を含み得る。
【０７４８】
患者へ投与される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の量は、患者の年齢、体重、および反応に基づき、ならびに、処置される健康状態の重症度により医師によって決定され得る。例えば、患者へ投与される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステル、もしくは互変異性体の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１つの実施形態において、上記量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の実施形態において、上記量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の実施形態において、上記量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに別の実施形態において、上記量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３ｋｇ体重／日である。特定の実施形態において、上記量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の特定の実施形態において、上記量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の特定の実施形態において、上記量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の特定の実施形態において、上記量は、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに別の特定の実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０７４９】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルはまた、他の治療薬と組み合わせて投与され得る。例えば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはエステルは、以下からなる群から選択される１つ以上の追加の活性物質と共に投与され得る：抗潮紅薬（ａｎｔｉ−ｆｌｕｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物、置換β−ラクタム化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、ステロール生合成インヒビター、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼインヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質インヒビター、ω３脂肪酸を含む魚油、天然水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、酸化防止剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγ−アゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターアゴニスト、リポタンパク質合成インヒビター、レニンアンギオテンシンインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター、胆汁酸再吸収インヒビター、ＰＰＡＲδアゴニスト、トリグリセリド合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、低密度リポタンパク質レセプターインデューサーまたは活性化因子、血小板凝集インヒビター、５−ＬＯインヒビターまたはＦＬＡＰインヒビター、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、ナイアシンまたはナイアシンレセプターアゴニスト、５ＨＴトランスポーターインヒビター、ＮＥトランスポーターインヒビター、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２アゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト／モジュレーター、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦ誘導体、ＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーター、５ＨＴ２ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１模倣薬、フェンテルミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、グレリン抗体、Ｍｃ３ｒアゴニスト、ＡＣＣインヒビター、β３アゴニスト、ＤＧＡＴ１インヒビター、ＤＧＡＴ２インヒビター、ＦＡＳインヒビター、ＰＤＥインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＵＣＰ−１活性化因子、ＵＣＰ−２活性化因子、ＵＣＰ−３活性化因子、アシル−エストロゲン、グルココルチコイドアゴニスト／アンタゴニスト、１１β  ＨＳＤ−１インヒビター、ＳＣＤ−１インヒビター、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、グルコーストランス��ーターインヒビター、ホスフェートトランスポーターインヒビター、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗脂質代謝異常薬、ＤＰレセプターアンタゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、交感神経作用アゴニスト、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアナログ、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン、ガラニンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺模倣物質、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンのアナログ、ウルコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤、食欲抑制剤、ホルモン感受性リパーゼアンタゴニスト、ＭＳＨ−レセプターアナログ、α−グルコシダーゼインヒビター、アポＡ１ミラノコレステロール逆輸送インヒビター、脂肪酸結合タンパク質インヒビター（ＦＡＢＰ）、ならびに脂肪酸トランスポータータンパク質インヒビター（ＦＡＴＰ）。
【０７５０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物の非限定的な例は、米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６６８，９９０号、同第５，６５６，６２４号、および同第５，６８８，７８７号、同第５，７５６，４７０号、米国特許出願公開第２００２／０１３７６９０号、および同第２００２／０１３７６８９号、ならびに、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００２／０６６４６４に開示される。これらの各文献はこれらの全体を参考として本明細書中で援用される。好ましいアゼチジノン化合物はエゼチミブ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＺＥＴＩＡ（登録商標））である。
【０７５１】
１つの実施形態において、添加剤は抗潮紅剤である。
【０７５２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物の非限定的な例としては、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（ナトリウム  ７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）が挙げられる。
【０７５３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビターの非限定的な例としては、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が挙げられる。
【０７５４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるスクアレン合成インヒビターの非限定的な例としては、例えば、スクアレスタチン１が挙げられる。
【０７５５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるスクアレンエポキシターゼインヒビターの非限定的な例としては、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）が挙げられる。
【０７５６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、例えば、ＤＭＰ−５６５が挙げられる。
【０７５７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるニコチン酸誘導体（例えば、酸形態、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物）の非限定的な例としては、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸  ４−オキシド）が挙げられる。
【０７５８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である胆汁酸封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（胆汁酸と結合可能な四級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼン共重合体であり、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、およびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物が挙げられる。
【０７５９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である無機コレステロール封鎖剤の非限定的な例としては、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウム、および炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０７６０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるアシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（［［２、４、６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前はＣＩ−１０１１として知られる）、ＨＬ−００４、レシミバイド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）、およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）、ならびに、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ、２０００年７月；６０（１）；５５−９３に記載される化合物が挙げられる。ここで挙げた文献は、本明細書中で参考として援用される。
【０７６１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ００／３８７２１、米国特許第６，１４７，０９０号、同第６，９５８，３４６号、同第６，９２４，３１３号、同第６，９０６、０８２号、同第６，８６１，５６１号、同第６，８０３，３８８号、同第６，７９４，３９６号、同第６，７８７，５７０号、同第６，７５３，３４６号、同第６，７２３，７５２号、同第６，７２３，７５３号、同第６，７１０，０８９号、同第６，６９９，８９８号、同第６，６９６，４７２号、同第６，６９６，４３５号、同第６，６８３，１１３号、同第５、５１９，００１号、同第５，５１２，５４８号、同第６，４１０，０２２号、同第６，４２６，３６５号、同第６，４４８，２９５号、同第６，３８７，９２９号、同第６，６８３，０９９号、同第６，６７７，３８２号、同第６，６７７，３８０号、同第６，６７７，３７９号、同第６，６７７，３７５号、同第６，６７７，３５３号、同第６，６７７，３４１号、同第６，６０５，６２４号、同第６，５８６，４３３号、同第６，４５１，８３０号、同第６，４５１，８２３号、同第６，４６２，０９２号、同第６，４５８，８４９号、同第６，４５８，８０３号、同第６，４５５，５１９号、同第６，５８３，１８３号、同第６，５６２，９７６号、同第６，５５５，１１３号、同第６，５４４，９７４号、同第６，５２１，６０７号、同第６，４８９，３６６号、同第６，４８２，８６２号、同第６，４７９，５５２号、同第６，４７６，０７５号、同第６，４７６，０５７号、および同第６，８９７，３１７号に開示されるもの（これらの各文献は参考として本明細書中で援用される）；Ｙａｎ  Ｘｉａら、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，３，５−Ｔｒｉａｚｉｎｅｓ  Ａｓ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒａｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｖｏｌ．６、Ｎｏ．７、１９９６、ｐｐ．９１９−９２２に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｓ．Ｃｏｖａｌら、「Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ−Ａ  ａｎｄ−Ｂ，Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｍａｒｉｎｅ  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇａ  Ｗｉｅｄｅｎｍａｙｅｒｉ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ、ｖｏｌ．５、Ｎｏ．６、ｐｐ．６０５−６１０、１９９５に記載される天然産物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１８８、７８６３−６３（１９９６）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｋｕｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１７、１０６２９−３４（１９９５）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｐｉｅｔｚｏｎｋａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６、１９５１−５４（１９９６）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４９、６９３−９６（１９９６）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｂｕｓｃｈら、Ｌｉｐｉｄｓ、２５、２１６−２２０、（１９９０）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、３５、８３６−４７（１９８２）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２２３、４２−４７（１９９６）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｂｉｓｇａｉｅｒら、Ｌｉｐｉｄｓ、２９、８１１−８（１９９４）に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＥＰ８１８４４８に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＪＰ１０２８７６６２に記載される化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＰＣＴ出願ＷＯ９８／３５９３７、同ＷＯ９９１４１７４、同ＷＯ９８３９２９９、および同ＷＯ９９１４２１５に記載される化合物（これらの各文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＥＰ出願ＥＰ７９６８４６、同ＥＰ８０１０６０、同８１８４４８、および同８１８１９７の化合物（これらの各文献は参考として本明細書中で援用される）；  米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されるプロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）（これらの文献は参考として本明細書中で援用される）；  Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２に記載される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化因子（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）（この文献は参考として本明細書中で援用される）；  ＷＯ００／０１７１６４、ＷＯ００／０１７１６６、ＷＯ００／１４０１９０、ＷＯ００／２１３７９７、およびＷＯ２００５／０３３０８２に記載される４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（例えば、トルセトラピブ）（これらの各文献は参考として本明細書中で援用される）。トルセトラピブは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン（ＷＯ００／２１３７９７、ＷＯ２００４／０５６３５８、ＷＯ２００４／０５６３５９、およびＷＯ２００５／０１１６３４））と組み合わせられ得る。
【０７６２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるω３脂肪酸を含む魚油の非限定的な例としては、３−ＰＵＦＡが挙げられる。
【０７６３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例としては、エキセンディン−３、エキセンディン−４、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エクセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際出願番号ＷＯ００／０７６１７に開示される化合物が挙げられる。
【０７６４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である天然水溶性繊維の非限定的な例としては、車前子、グアル、オートムギ、およびペクチンが挙げられる。
【０７６５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの非限定的な例としては、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中に使用されるシトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ）エステルが挙げられる。
【０７６６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である酸化防止剤の非限定的な例としては、プロブコールが挙げられる。
【０７６７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＰＰＡＲαアゴニストの非限定的な例としては、ベクロフィブレート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、およびゲムフィブロジルが挙げられる。
【０７６８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるリポタンパク質合成インヒビターの非限定的な例としては、ナイアシン、またはニコチン酸が挙げられる。
【０７６９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である５ＨＴ（セロトニン）トランスポートインヒビターの非限定的な例としては、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミンが挙げられる。
【０７７０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポートインヒビターの非限定的な例としては、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、およびノミフェンシンが挙げられる。
【０７７１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの非限定的な例としては、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびにＵＳ５，５３２，２３７、ＵＳ４，９７３，５８７、ＵＳ５，０１３，８３７、ＵＳ５，０８１，１２２、ＵＳ５，１１２，８２０、ＵＳ５，２９２，７３６、ＵＳ５，６２４，９４１、ＵＳ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、およびＥＰ−６５８５４６に記載される化合物（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７７２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるグレリンアンタゴニストの非限定的な例としては、ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に記載されるものが挙げられる。（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）グレリンアンタゴニストはまた、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質レセプター）アンタゴニストとして知られる。したがって、本発明の薬学的組み合わせおよび方法は、グレリンアンタゴニストの代わりに、（本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて）ＧＨＳアンタゴニストを使用することを包含する。
【０７７３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストの非限定的な例としては、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル  Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、ＷＯ０２／１５９０５に記載されるもの（この文献は参考として本明細書中で援用される。）；  Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００）に記載されるＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノール］カルバメート（この文献は参考として本明細書中で援用される。）；  Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１）に記載されるピペリジンを含むヒスタミンＨ３−レセプターアンタゴニスト（この文献は参考として本明細書中で援用される。）；  Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１）に記載されるベンゾフェノン誘導体および関連化合物（この文献は参考として本明細書中で援用される。）、Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００）に記載される置換Ｎ−フェニルカルバメート（この文献は参考として本明細書中で援用される。）、および、Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００）に記載されるプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体が挙げられる（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）。
【０７７４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１レセプター）アンタゴニストおよびＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２レセプター）アゴニスト／アンタゴニストの非限定的な例としては、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、およびＪＰ１３２２６２６９に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）、ならびにＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）が挙げられる。
【０７７５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＮＰＹ１アンタゴニストの非限定的な例としては、ＵＳ６，００１，８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）；  ならびにＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ならびにＧＩ−２６４８７９Ａが挙げられる。
【０７７６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＮＰＹ５アンタゴニストの非限定的な例としては、ＵＳ６，１４０，３５４、ＵＳ６，１９１，１６０、ＵＳ６，２５８，８３７、ＵＳ６，３１３，２９８、ＵＳ６，３３７，３３２、ＵＳ６，３２９，３９５、ＵＳ６，３４０，６８３、ＵＳ６，３２６，３７５、ＵＳ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０４／１１０３７５、ＷＯ０５／０００２１７、およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）；  ならびに１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；  ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；  １２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ならびにＪＣＦ−１０４が挙げられる。
【０７７７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＮＰＹ２アゴニストの非限定的な例としては、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｎａｔｕｒｅ．、４１８：６５０−６５４（２００３）に記載されるＰＹＹ３−３６、ＮＰＹ３−３６、ならびに他のＹ２アゴニスト（例えば、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６（Ｗｈｉｔｅ−ＳｍｉｔｈおよびＰｏｔｔｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３３：５２６−３３（１９９９）））、ＴＡＳＰ−Ｖ（Ｍａｌｉｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６：９８９−９６（１９９９））、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ（ＣａｂｒｅｌｅおよびＢｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ、Ｊ−Ｐｅｐｔ−Ｓｃｉ．、６：９７−１２２（２０００））（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７７８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＮＰＹ４アゴニストの非限定的な例としては、Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載される膵臓ペプチド（ＰＰ）、および他のＹ４アゴニスト（例えば、１２２９Ｕ９１（Ｒａｐｏｓｉｎｈｏら、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．、７１：２−７（２０００）（上記の参考文献は共に、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７７９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるｍＧｌｕＲ５（代謝型グルタミン酸サブタイプ５レセプター）アンタゴニストの非限定的な例としては、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）、および（３−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）エチニル］ピリジン）（ＭＴＥＰ）、ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ．ら、Ｊ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年７月１８日；４７３（１）：３５−４０；  Ｃｏｓｆｏｒｄ  Ｎ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００３年２月１０日；１３（３）：３５１−４；  およびＡｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２００２年１２月：３０３（３）：１０４４−５１に記載される化合物（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるレプチン、レプチン誘導体、およびレプチンアゴニスト／モジュレーターの非限定的な例としては、組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）が挙げられる。本発明において有用であるレプチン誘導体（例えば、レプチンの切断型）としては、ＵＳ５，５５２，５２４、ＵＳ５，５５２，５２３、ＵＳ５，５５２，５２２、ＵＳ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、およびＷＯ９６／２３５２０に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるオピオイドアンタゴニストの非限定的な例としては、ナルメフェン（ＲｅｖｅｘＴＭ）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン、ならびにＷＯ００／２１５０９に記載されるオピオイドアンタゴニスト（この文献は参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるオレキシンレセプターアンタゴニストの非限定的な例としては、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、ならびにＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、およびＷＯ０２／５１８３８に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＣＮＴＦ（特定毛様体神経栄養因子）の非限定的な例としては、ＧＩ−１８１７７１  （Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；  ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）；  ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）；  ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０７８４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＣＮＴＦ誘導体およびＣＮＴＦアゴニスト／モジュレーターの非限定的な例としては、アクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９／４３８１３に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である５ＨＴ２ｃアゴニストの非限定的な例としては、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、およびＲ−１０６５、ならびにＵＳ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、およびＷＯ０２／４０４５７に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＭｃ４ｒアゴニストの非限定的な例としては、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；  ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、およびＷＯ０２／１２１７８に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるモノアミン再取り込みインヒビターの非限定的な例としては、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＭｅｒｉｄｉａＴＭ／ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）、ならびにＷＯ０１／２７０６８、ＷＯ０１／６２３４１、ＵＳ４，７４６，６８０、ＵＳ４，８０６，５７０、ＵＳ５，４３６，２７２、およびＵＳ２００２／０００６９６４に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるセロトニン再取り込みインヒビターの非限定的な例としては、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、ならびにＵＳ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０、およびＷＯ０１／１６２３４１に記載されるもの（上記の各参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７８９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるアシルエストロゲンの非限定的な例としては、オレオイルエストロンが挙げられる。
【０７９０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である１１β  ＨＳＤ−１インヒビターの非限定的な例としては、ＷＯ０３／０６５９８３およびＷＯ０３／１０４２０７に記載されるもの（上記の参考文献は共に、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０７９１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるリパーゼインヒビターの非限定的な例としては、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ）が挙げられる。
【０７９２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である抗糖尿病剤としては、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼインヒビター、α−グルコシドヒドロラーゼインヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰ−ＩＶインヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化インヒビター、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎ  アミノ末端キナーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト、グルコキナーゼ活性化因子、および非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドが挙げられる。本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるスルホニル尿素の非限定的な例としては、アセトヘキサアミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミドが挙げられる。
【０７９３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるメグリチニドの非限定的な例としては、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）が挙げられる。
【０７９４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるα−アミラーゼインヒビターの非限定的な例としては、テンダミスタト、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、およびＡＩ−３６８８が挙げられる。
【０７９５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるα−グルコシドヒドロラーゼインヒビターの非限定的な例としては、アカルボース、アジポーズ（ａｄｉｐｏｓｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＤＫ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４が挙げられる。
【０７９６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＰＰＡＲ−γアゴニストの非限定的な例としては、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３  （Ｒｏｃｈｅ）、およびＴ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）が挙げられる。
【０７９７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＰＰＡＲα／γアゴニストの非限定的な例としては、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ２１９９９４が挙げられる。
【０７９８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるビグアニドの非限定的な例としては、ブホルミン、メトホルミン、およびフェンホルミンが挙げられる。
【０７９９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＰＴＰ−１Ｂインヒビター（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂインヒビター）の非限定的な例としては、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、およびＭＣ５２４５３が挙げられる。
【０８００】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ジペプチジルペプチダーゼＩＶｉインヒビター）の非限定的な例としては、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチンベンソエート（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ガルブス（Ｇａｌｖｕｓ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、イソロイシンチアゾリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６インヒビター、ならびにＳＤＺ２７４−４４４が挙げられる。
【０８０１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるインスリン分泌促進物質の非限定的な例としては、リノグリリドおよびＡ−４１６６が挙げられる。
【０８０２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である脂肪酸酸化インヒビターの非限定的な例としては、クロモキシルおよびエトモキシルが挙げられる。
【０８０３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＡ２アンタゴニストの非限定的な例としては、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン、イアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、およびフルパロキサンが挙げられる。
【０８０４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるインスリン模倣薬の非限定的な例としては、ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミール（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリンリスプロ、インスリングラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）が挙げられる。
【０８０５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの非限定的な例としては、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ−３１６，８１９、およびＢＡＹＲ３４０１が挙げられる。
【０８０６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である非チアゾリジンジオンＰＰＡＲリガンドの非限定的な例としては、ＪＴ−５０１およびファルグリタザル（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）が挙げられる。
【０８０７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である抗高血圧剤としては、利尿薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、α−アドレナリン作動性遮断薬、アルドステロンインヒビター、α１遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張薬、α２ａアゴニスト、およびα／βアドレナリン作動性遮断薬が挙げられる。
【０８０８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である利尿薬の非限定的な例としては、クロルタリドン、クロルサイアザイド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、およびエピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）が挙げられる。
【０８０９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるβ−アドレナリン作動性遮断薬の非限定的な例としては、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロールが挙げられる。
【０８１０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるα１遮断薬の非限定的な例としては、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、およびＸＥＮ０１０が挙げられる。
【０８１１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるカルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例としては、アムロジピン、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、およびベラパミルが挙げられる。
【０８１２】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるアンギオテンシン変換酵素インヒビターの非限定的な例としては、アラセプリル、ベナゼプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル（ｌｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリドロプリル（ｐｅｒｉｄｒｏｐｒｉｌ）、クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが挙げられる。
【０８１３】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である中性エンドペプチダーゼインヒビターの非限定的な例としては、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ホシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、およびＥＲ４０３０が挙げられる。
【０８１４】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの非限定的な例としては、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テリサルタン（ｔｅｌｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０、ロサルタンモノカリウム、およびロサルタンカリウム−ヒドロクロロチアジドが挙げられる。
【０８１５】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるエンドセリンアンタゴニストの非限定的な例としては、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９が挙げられる。
【０８１６】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である血管拡張薬の非限定的な例としては、ヒドララジン（アプレゾリン）、クロニジン（カタプレス）、ミノキシジル（ロニテン（ｌｏｎｉｔｅｎ））、およびニコチニルアルコール（ロニアコール（ｒｏｎｉａｃｏｌ））が挙げられる。
【０８１７】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるα２ａアゴニストの非限定的な例としては、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアノベンズが挙げられる。
【０８１８】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるα／βアドレナリン作動性遮断薬の非限定的な例としては、ニプラジロール、アロチノロール、およびアモスラロールが挙げられる。
【０８１９】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用であるＤＰレセプターアンタゴニストとしては、ＵＳ２００４／０２２９８４４に記載されるもの（この参考文献は、参考として本明細書中で援用される。）が挙げられる。
【０８２０】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせられ得る添加剤の非限定的な例としては、アスピリン、ナイアスパン（Ｎｉａｓｐａｎ）、Ｎｏｒｖｓａｃ（登録商標）（アムロジピン）、ＮＳＡＩＤＳ剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、フェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ（登録商標））、フルルビロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｒｏｆｅｎ）（Ａｎｓａｉｄ（登録商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＮＵＰＲＩＮ（登録商標）、Ｔａｂ−Ｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｖｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｃｏｍｂｕｎｏｘ（登録商標））、インドルネタシン（ｌｎｄｏｒｎｅｔｈａｃｉｎ）（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）、Ｉｎｄｏ−Ｌｅｍｍｏｎ（登録商標）、Ｉｎｄｏｒｎｅｔｈａｇａｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｖａｉｌ（登録商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔｅｌ（登録商標）、Ｆｉｒｓｔ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから市販される）、フルフェナム酸（［Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸］）、メトキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））、ナブルネトン（Ｎａｂｕｒｎｅｔｏｎｅ）（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）、Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｎａｐｒａｐａｃ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、およびトルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）））、抗高血圧剤（Ｐｒａｚｏｓｉｎ（登録商標）、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、メトプロロール、ピンドロール、ラベタロール、グアネチジン、レセルピン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリル、ロサルタン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ヒドロクロロチアジド、クロロタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、フロセミド、トリアムテレン、ヒドララジン、ミノキシジル）、ＰＧＥ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ＥＰ２およびＥＰ４）が挙げられる。
【０８２１】
本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせられ得る添加剤の非限定的な例としては、ホモシステイナーゼ（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎａｓｅ）、オーファンＧＰＣＲモジュレーター、ＨＲＥに基づく遺伝子治療、遺伝子治療、デュアルＰＰＡＲα／γアゴニスト、組換えＦＧＦ−１、ＶＲＩ−１、ＣＲｘ−１５０、ＶＥＧＦ−１１４に基づく治療、ＣＴ−５００、レガデノサン（ｒｅｇａｄｅｎｏｓａｎ）、ＣＫ−１８２７４５２、ＪＡＫ２チロシンキナーゼインヒビター、アジポーズ由来新生細胞、ＳＴＡＲＢＵＲＳＴデンドリマーに基づくＭＲＩ造影剤、ＴＢＣ−１１２９９、ＨＥＭＯｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ、ヘパリン、ＧＯ−ＥＰＯ、ＩＤＮ−６７３４、ＩＳＩＳ−３０１０１２、ＨＩＦ−α遺伝子治療、α２ｂアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、ＫＩ−０００２、アデノシンモジュレーター、Ｋｉ−２３０９５、ＰＲ−５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、Ｌ−３６４３７３、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、アデニレートシクラーゼインヒビター（例えば、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍからのＨＩ−３０４３５）、ＭＩＴＯ−０１３９（ＭｉｔｏＫｏｒからの）、ＮＶ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎからの）、Ｍ−１１８（Ｍｏｍｅｎｔａ）、低酸素症応答要素、ＰＩ−９９（ｐｒｏｇｅｎからの）、ＮＥＸＶＡＳ（Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘからの）、ＣＳ−２０７（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの）、エストロゲン調整遺伝子治療、ＳＬＶ−３２７（Ｓｏｌｖａ  Ｙからの）、ＴＮＸ−８３２（Ｓｕｎｏｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｏｒｐからの）、ＳＬｘ−２１０１（ＳｕｒｆａｃｅＬｏｇｉｘからの）、組換えヒトアネキシン（ＳｕｒｒｏＭｅｄからの）、キマーゼインヒビター（例えば、Ｔｏａ  Ｅｉｙｏからの）、ＶＭ−２０２（ＶｉｒｏＭｅｄからの）、肝臓ｘレセプターモジュレーター（例えば、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ／Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからの）、ヘベルキナサ（Ｈｅｂｅｒｋｉｎａｓａ）（Ｙ．Ｍ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの）、アトルバスタチン−アムロジピンの組み合わせ、ＡＧＮ−１９５７９５（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、アンギオテンシスン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｓｎ）（１−７）アゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａからの）、トプロール（Ｔｏｐｒｏｌ）ＸＬ／ヒドロクロロチアジド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからの）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ｓＧＣ刺激物質、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＹＴ−００６−ＡｎｇＱｂ（ＣｙｔｏｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、レニンインヒビター（例えば、Ｒｏｃｈｅ／Ｓｐｅｅｄｅｌからの）、コキサゲン（Ｃｏｘａｇｅｎ）（ｇｅｎｅＲｘ＋Ｉｎｃからの）、ＭＣ−４２６２（Ｍｅｄｉｃｕｒｅからの）、ＶＮＰ−４８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓからの）、フェロジピン（Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＳＡからの）、２−メトキシエストラジオール（ＰＲ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの）、α１アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  ＳｐＡからの）、レルカニジピン−エナラプリルの組み合わせ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  ＳｐＡからの）、ＮＯ  ｄｏｎｏｒｓ  ９例えば、Ｒｅｎｏｐｈａｒｍからの）、ＣＲ−３８��４（Ｒｏｔｔａｐｈａｒｍ  Ｇｒからの）、イロプロスト（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧからの）、ＳＰＰ−１１００（Ｔｈｅ  Ｓｐｅｅｄｅｌ  Ｇｒｏｕｐからの）、アンギオテンシノゲン、ＭＣ−４２３２（Ｍｅｄｉｃｕｒｅからの）、ＡＣＥインヒビター（Ｓｅｒｖｉｅｒからの）、ＬＣＰ−Ｆｅｎｏ／Ｓｔａｔ．（ＬｉｆｅＣｙｃｌｅ  Ｐｈａｒｍａからの）、ＡＰＡ−０１／スタチンの組み合わせ（Ｐｈｏｓｐｈａｇｅｎｉｃｓ  Ｌｔｄからの）、ＫＨ−０１５０２（Ｋｏｓからの）、ＫＳ−０１０１９（Ｋｏｓからの）、ナイアシン−ロバスタチンの組み合わせ（Ｋｏｓ／ＭｅｒｃｋＫＧａＡからの）、ＭＫ−０５２４／持続放出ナイアシン／シンバスタチンの組み合わせ（Ｍｅｒｃｋからの）、ＭＫ−０５２４／持続放出の組み合わせ（Ｍｅｒｃｋからの）、Ｐｒｏ−ＮＡＤ（Ｎｉａｄｙｎｅ  Ｉｎｃからの）、ベラプロスト、ペリンドプリルエルブミン（ｅｒｂｕｍｉｎｅ）、バルニジピン、イルベサルタン、バルサルタン、バルサルタン−ＨＣＴＺの組み合わせ、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、ＴＡＫ−５３６、ＳＲ−１２１４６３、イルベサトラン（ｉｒｂｅｓａｔｒａｎ）＋ＨＣＴＺの組み合わせ、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＰＭＤ−２８５０、ＣＲ−２９９１、ＳＬＶ−３０６、ビソプロロールフマレート＋ＨＣＴＺの組み合わせ、ＮＶ−０４、ＦＧ−３０１９、ＴＲＣ−４１４９、ＡＶＥ−７６８８、ＰＶ−９０３、ジルチアゼム、ＱＣ−ＢＴ１６、カルジオテルペイ（ｃａｒｄｉｏｔｈｅｒｐａｙ）（Ｃｙｔｏｐｉａからの）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）ナトリウム、エナラプリル＋ジルチアゼムの組み合わせ、エプロサルタンメシレート＋ＨＣＴＺの組み合わせ、レニンインヒビター（Ｖｉｔａｅからの）、ＬＧ−１０５インヒビター（Ｌｅｘｉｃｏｎからの）、ＬＧ−８４４インヒビター（Ｌｅｘｉｃｏｎからの）、ＮＯ−促進ＰＤＥインヒビター、ヒアルロニダーゼ、塩酸プロプラノロール、ＢＩＯ−２３６、ＲＷＪ−３５１６４７、メトプロロール、ＹＭ−２２２５４６、ｂＬＮ−５、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）＋アゼルニジピンの組み合わせ（Ｓａｎｙｏからの）、モキソニジン＋ＨＣＴＺの組み合わせ、ＮＳ−３０４、ＢＩＯ−１２３、アルドステロンアンタゴニスト、クロニジン、ＢＩＯ−００３およびＣＲ−３８３４が挙げられる。
【０８２２】
さらに、本発明のニコチン酸レセプターアゴニストはまた、２つ以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明のニコチン酸レセプターアゴニストと組み合わせて有用である２つ以上の治療薬の非限定的な例としては、本発明の化合物とＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（シンバスタチンおよびエゼチミブの組み合わせ）の組み合わせが挙げられる。
【０８２３】
本明細書中で開示される発明は、以下の調製法および実施例により例示され、これらが開示の範囲を限定していると解釈されるべきでない。代替の機構的経路および類似の構造は当業者には明白である。
【実施例】
【０８２４】
以下の実施例および表において、本発明の例示的な化合物は数字により呼ばれる。いくつかの例において、本発明の化合物は、「実施例Ｘ」と呼ばれ、「Ｘ」はその特定の化合物の代理の番号である。他の例において、本発明の化合物は「化合物Ｘ」と呼ばれ、「Ｘ」はその特定の化合物の代理の番号である。他の例において、本発明の化合物は単にその番号により呼ばれ得る。これらの用語は互換性を持って使用されると理解されるべきである。例えば、「実施例１」と呼ばれる化合物はまた、「化合物１」とも呼ばれ得、逆もまた同じであり得る。
【０８２５】
調製実施例１
【０８２６】
【化８３】
2010509397.tif 000088
工程Ａ：
【０８２７】
【化８４−１】
2010509397.tif 000089
メチルプロピオニルアセテート（１２．５ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、１．２３当量）およびバルビツール酸（１０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、１当量）を一つに混合し、溶媒無しで、この混合物を空気中で２時間１９５℃に加熱した。この加熱時間に、全ての液体が蒸発した。固体を沸騰した蒸留水で二度洗浄した。残った固体を２−メトキシエタノール／水で再結晶し、４ｇの実施例１を黄色固体（収率２０％）として得た。
【０８２８】
【化８４−２】
2010509397.tif 000090
調製実施例２
【０８２９】
【化８５−１】
2010509397.tif 000091
実施例２を、メチルプロピオニルアセテートの代わりにメチルアセトニルアセテートを使用したこと以外は、実施例１を調製するのに使用した方法の類似方法により調製した。
【０８３０】
【化８５−２】
2010509397.tif 000092
調製実施例３
【０８３１】
【化８６−１】
2010509397.tif 000093
実施例３を、メチルプロピオニルアセテートの代わりにメチルブタノイルアセテートを使用したこと以外は、実施例１を調製するのに使用した方法の類似方法により調製した。
【０８３２】
【化８６−２】
2010509397.tif 000094
調製実施例４
【０８３３】
【化８７−１】
2010509397.tif 000095
実施例４を、メチルプロピオニルアセテートの代わりにエチルイソブチルアセテートを使用したこと以外は、実施例１を調製するのに使用した方法の類似方法により調製した。そして、実施例４をＨＰＬＣ（１０分間で水中５％アセトニトリルから、水中９５％アセトニトリルへ）により精製した。
【０８３４】
【化８７−２】
2010509397.tif 000096
調製実施例５
【０８３５】
【化８８】
2010509397.tif 000097
工程Ａ：
【０８３６】
【化８９−１】
2010509397.tif 000098
実施例１（５ｇ  ２４．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＯＣｌ３（３６．８６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１０当量）、およびピリジン（０．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ、０．５当量）を混合し、８時間１１５℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、茶色がかった残渣を、溶離溶媒として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーを利用して精製した。所望の生成物（４ｇ）を収率６８％で得た。
【０８３７】
【化８９−２】
2010509397.tif 000099
調製実施例６
【０８３８】
【化９０】
2010509397.tif 000100
工程Ａ：
【０８３９】
【化９１−１】
2010509397.tif 000101
化合物１（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびアニリン（０．０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、３ｍｌの無水ＴＨＦ中で混合し、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、溶離溶媒として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたｐｒｅｐＴＬＣにより精製し、所望の生成物（７ｍｇ、収率４％）を第１フラクションとして得た。
【０８４０】
【化９１−２】
2010509397.tif 000102
調製実施例７
【０８４１】
【化９２】
2010509397.tif 000103
工程Ａ：
【０８４２】
【化９３−１】
2010509397.tif 000104
実施例７を、ｐｒｅｐ  ＴＬＣによる第２フラクションとして実施例７を得たこと以外は、実施例６を調製するのに使用した方法を用いて調製した（８ｍｇ、収率４％）。
【０８４３】
【化９３−２】
2010509397.tif 000105
調製実施例８
【０８４４】
【化９４】
2010509397.tif 000106
工程Ａ：
【０８４５】
【化９５−１】
2010509397.tif 000107
実施例８を、メチルプロピオニルアセテートの代わりにジエチル１，３−アセトンジカルボキシレートを使用したこと以外は、実施例１を調製するのに使用した方法の類似方法を用いて調製した。
【０８４６】
【化９５−２】
2010509397.tif 000108
調製実施例９
【０８４７】
【化９６】
2010509397.tif 000109
工程Ａ：
【０８４８】
【化９７】
2010509397.tif 000110
３，３，３，−トリフルオロプロピオン酸（１６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、チオニルクロライド（２９．７５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を４時間７０℃に加熱した。この反応混合物を減圧下蒸留し、３，３，３，−トリフルオロプロピオニルクロライド（１１．５ｇ、７２％）を得た。
【０８４９】
工程Ｂ：
【０８５０】
【化９８】
2010509397.tif 000111
メルドラム酸（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン；  ９ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、その溶液中へ３，３，３，−トリフルオロプロピオニルクロライド（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、Ｎ２下０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を次いで、減圧下濃縮した。生じたペーストをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と混合し、５時間８０℃に加熱した。溶媒を除去し、生じた混合物を減圧蒸留し、化合物９ａ（６．２ｇ、５４％）を得た。
【０８５１】
【化９９】
2010509397.tif 000112
化合物９ａ（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸の混合物を、１時間１８０℃に加熱し、黒い固体を得た。室温に冷却後、この黒い固体を熱水（７０ｍＬ）へ溶解させた。生じた混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。この粗生成物を、ギ酸（０．１％）／アセトニトリルを用いて溶離する逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例９（０．１７ｇ、５％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６３。
【０８５２】
調製実施例１０
【０８５３】
【化１００】
2010509397.tif 000113
工程Ａ：
【０８５４】
【化１０１】
2010509397.tif 000114
４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン（２０．０ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオニルアセテート（２１．８ｍＬ、１７３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、エステルが完全に反応するまで１６５℃で加熱した。この反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いで、焼結ロートでろ過した。固体残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物１０ａ（１１．６ｇ、３７％）を得た。
【０８５５】
工程Ｂ：
【０８５６】
【化１０２】
2010509397.tif 000115
ＭｅＩ（２．２３  ｍＬ、３５．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１０ａ（４．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、次いで水（２５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、焼結ロートでろ過した。固体残渣を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物１０ｂ（４．１ｇ、９６％）を得た。
【０８５７】
工程Ｃ：
【０８５８】
【化１０３】
2010509397.tif 000116
ｍ−ＣＰＢＡ（３．１ｇ、７０％、１２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物１０ｂ（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。３時間後、溶媒を懸濁液から除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）で、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２／１）で溶離して精製し、実施例１０（２．０ｇ、９４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２５５．１。
【０８５９】
調製実施例１１
【０８６０】
【化１０４】
2010509397.tif 000117
工程Ａ：
【０８６１】
【化１０５】
2010509397.tif 000118
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例１０（０．３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５０／１）で溶離して精製し、実施例１１（０．２３ｇ、７６％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２２３．１。
【０８６２】
調製実施例１２
【０８６３】
【化１０６】
2010509397.tif 000119
工程Ａ：
【０８６４】
【化１０７】
2010509397.tif 000120
ＢｎＯＨ（２．４６ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１０（０．４０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２．０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この反応混合物を、一晩８５℃で加熱した。室温に冷却後、ＨＯＡｃ（０．０９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下除去した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５０／１）で溶離して精製し、実施例１２（０．２０ｇ、４２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９９．１。
【０８６５】
調製実施例１３
【０８６６】
【化１０８】
2010509397.tif 000121
工程Ａ：
【０８６７】
【化１０９】
2010509397.tif 000122
シクロプロピルメチルブロミド（１．３０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１０ａ（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。この反応混合物を、８５℃で２日間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いで焼結ロートでろ過した。固体残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物１３ａ（０．５５ｇ、８８％）を得た。
【０８６８】
工程Ｂ：
【０８６９】
【化１１０】
2010509397.tif 000123
ｍ−ＣＰＢＡ（０．３３ｇ、７０％、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物１３ａ（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。３時間後、溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４／１／２）で溶離して精製し、実施例１３（０．１５ｇ、５７％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９５．１。
【０８７０】
調製実施例１４
【０８７１】
【化１１１】
2010509397.tif 000124
工程Ａ：
【０８７２】
【化１１２】
2010509397.tif 000125
ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の実施例１０（０．２０５ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ（０．１４５ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流させながら加熱した。室温へ冷却後、この溶媒を減圧下除去し、粗生成物をろ過しながら水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下乾燥し、実施例１４（０．２ｇ、８９％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２８１．１。
【０８７３】
調製実施例１５
【０８７４】
【化１１３】
2010509397.tif 000126
工程Ａ：
【０８７５】
【化１１４】
2010509397.tif 000127
臭化アリル（１．７４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物１０ａ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。この反応混合物を、４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いで、焼結ロートでろ過した。固体残渣を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、実施例１５（１．５５ｇ、９２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６５．１。
【０８７６】
調製実施例１６
【０８７７】
【化１１５】
2010509397.tif 000128
工程Ａ：
【０８７８】
【化１１６】
2010509397.tif 000129
シクロプロピルカルビノール（０．７９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、実施例１０（０．０５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この反応混合物を、一晩８５℃で加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離して精製し、実施例１６（０．０２７ｇ、５２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６３．１。
【０８７９】
調製実施例１７
【０８８０】
【化１１７】
2010509397.tif 000130
工程Ａ：
【０８８１】
【化１１８】
2010509397.tif 000131
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の実施例１０（０．１０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＳＨ（０．６６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離して精製し、化合物１７ａ（０．０４５ｇ、４１％）を得た。
【０８８２】
工程Ｂ：
【０８８３】
【化１１９】
2010509397.tif 000132
ｍ−ＣＰＢＡ（０．０４９ｇ、７０％、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物１７ａ（０．０４０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。３時間後、溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、最初はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／１）で、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５／１）で溶離し、実施例１７（０．０３０ｇ、７１％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２９７．１。
【０８８４】
調製実施例１８
【０８８５】
【化１２０】
2010509397.tif 000133
工程Ａ：
【０８８６】
【化１２１】
2010509397.tif 000134
ＥｔＩ（２．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０ａ（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ブフナーロートでろ過した。この固体残渣を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物１８ａ（１．３ｇ、７６％）を得た。
【０８８７】
工程Ｂ
【０８８８】
【化１２２】
2010509397.tif 000135
ｍ−ＣＰＢＡ（７４ｍｇ、７０％、３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１８ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。室温で３時間撹拌後、この溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ／ｖ＝０．１／４．９／９５）で溶離して精製し、実施例１８（０．４ｇ、７４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６９。
【０８８９】
調製実施例１９
【０８９０】
【化１２３】
2010509397.tif 000136
工程Ａ：
【０８９１】
【化１２４】
2010509397.tif 000137
ベンジルブロミド（１．５４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０ａ（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ブフナーロートでろ過した。この固体残渣を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物１９ａ（１．３ｇ、９２％）を得た。
【０８９２】
工程Ｂ：
【０８９３】
【化１２５】
2010509397.tif 000138
ｍ−ＣＰＢＡ（７２ｍｇ、７０％、３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１９ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。室温で３時間撹拌後、この溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ／ｖ＝０．１／２．９／９７）で溶離して精製し、実施例１９（０．５ｇ、７６％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３３１。
【０８９４】
調製実施例２０
【０８９５】
【化１２６】
2010509397.tif 000139
工程Ａ：
【０８９６】
【化１２７】
2010509397.tif 000140
（１−ブロモエチル）ベンゼン（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の化合物１０ａ（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。この反応混合物を、７０℃で一日間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いで、ブフナーロートでろ過した。この固体残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物２０ａ（１．３ｇ、８７％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３２９。
【０８９７】
工程Ｂ：
【０８９８】
【化１２８】
2010509397.tif 000141
ｍ−ＣＰＢＡ（０．３ｇ、７０％、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２０ａ（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。この溶媒を３時間後除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１：１）中の５％ＥｔＯＨで溶離して精製し、実施例２０（０．１ｇ、５０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４５。
【０８９９】
調製実施例２１
【０９００】
【化１２９】
2010509397.tif 000142
工程Ａ：
【０９０１】
【化１３０】
2010509397.tif 000143
２−ヨードプロパン（１．５３ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０ａ（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。この反応混合物を、８０℃で一日間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いで、ブフナーロートでろ過した。この固体残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物２１ａ（１．０５ｇ、８８％）を得た。
【０９０２】
工程Ｂ：
【０９０３】
【化１３１】
2010509397.tif 000144
ｍ−ＣＰＢＡ（０．７４ｇ、７０％、３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２１ａ（０．５３ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温で加えた。３時間後、この溶媒を除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝２：９８）中の０．１％ＡｃＯＨで溶離して精製し、実施例２１（０．４５ｇ、８０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２８３。
【０９０４】
調製実施例２２および２３
【０９０５】
【化１３２】
2010509397.tif 000145
工程Ａ：
【０９０６】
【化１３３】
2010509397.tif 000146
Ｋ２ＣＯ３（３６．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の実施例１１（２９．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（０．０６４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物へ室温で加えた。この反応を一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮の後、粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／１）を用いた分取用ＴＬＣを利用して精製し、実施例２２（７．０ｍｇ、２１％）および実施例２３（２０ｍｇ、６０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２５１．１。
【０９０７】
調製実施例２４
【０９０８】
【化１３４】
2010509397.tif 000147
工程Ａ：
【０９０９】
【化１３５】
2010509397.tif 000148
アリルアルコール（３．０ｍＬ）中の例１０（０．２１６ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、この溶媒を減圧下除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５／１）で溶離して精製し、化合物２４ａ（０．１ｇ、４８％）を得た。
【０９１０】
工程Ｂ：
【０９１１】
【化１３６】
2010509397.tif 000149
ＮＢＳ（３６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、化合物２４ａ（０．０４０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この溶媒を一時間かけて除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＥＡ（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離して精製し、実施例２４（０．０２５ｇ、４８％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３２７．１。
【０９１２】
調製実施例２５
【０９１３】
【化１３７】
2010509397.tif 000150
工程Ａ：
【０９１４】
【化１３８】
2010509397.tif 000151
実施例１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をこの懸濁液へ加えた後、シクロプロピルメチルブロミド（０．２６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、この溶媒を減圧下蒸発させた。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化により精製し、実施例２５（０．２５ｇ、４０％）を得た。
【０９１５】
調製実施例２６
【０９１６】
【化１３９】
2010509397.tif 000152
工程Ａ：
【０９１７】
【化１４０】
2010509397.tif 000153
実施例１（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をこの懸濁液へ加えた後、メチルブロモアセテート（０．０４６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶媒を減圧下除去し、この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、実施例２６（０．０６ｇ、４５％）を得た。
【０９１８】
調製実施例２７
【０９１９】
【化１４１】
2010509397.tif 000154
工程Ａ：
【０９２０】
【化１４２】
2010509397.tif 000155
実施例１（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、この懸濁液へ加えた後、ブロモメチルメチルエーテル（０．４４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後濃縮した。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物２７ａ（０．６ｇ、５０％）を得た。
【０９２１】
工程Ｂ：
【０９２２】
【化１４３】
2010509397.tif 000156
水素化ナトリウム（０．０５８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＤＭＦ中の化合物２７ａ（０．３３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた後、シクロプロピルメチルブロミド（０．１４２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物２７ｂ（０．１７５ｇ、４３％）を得た。
【０９２３】
工程Ｃ：
【０９２４】
【化１４４】
2010509397.tif 000157
三臭化ホウ素（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を、化合物２７ｂ（０．１７５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）溶液へ−７８℃で加えた。この反応を２時間撹拌後、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、実施例２７（０．１ｇ、６７％）を得た。
【０９２５】
調製実施例２８
【０９２６】
【化１４５】
2010509397.tif 000158
工程Ａ：
【０９２７】
【化１４６】
2010509397.tif 000159
水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２７ａ（０．１００ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた後、メチルブロモアセテート（０．０４１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物２８ａ（０．０７ｇ、５４％）を得た。
【０９２８】
工程Ｂ：
【０９２９】
【化１４７】
2010509397.tif 000160
三臭化ホウ素（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を、化合物２８ａ（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液へ−７８℃で加えた。この反応を２時間撹拌後、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、実施例２８（０．０２ｇ、３３％）を得た。
調製実施例２９
【０９３０】
【化１４８】
2010509397.tif 000161
工程Ａ：
【０９３１】
【化１４９】
2010509397.tif 000162
水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのＤＭＦ中の化合物２７ａ（０．５００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた後、２−ブロモアセトフェノン（０．４３４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物２９ａ（０．３７ｇ、５０％）を得た。
【０９３２】
工程Ｂ：
【０９３３】
【化１５０】
2010509397.tif 000163
三臭化ホウ素（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を、化合物２９ａ（０．３５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液へ−７８℃で加えた。この反応を２時間撹拌後、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、実施例２９（０．１７５ｇ、５６％）を得た。
【０９３４】
調製実施例３０および３１
【０９３５】
【化１５１】
2010509397.tif 000164
工程Ａ：
【０９３６】
【化１５２】
2010509397.tif 000165
シクロペンチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリメチルシリルイソシアネートを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物へ２００ｍＬのＣＨ３ＯＨを加え、この混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて滴定し、灰色がかった白色の沈殿物を得た。この沈殿物をブフナーロートでろ過し、シクロペンチル尿素化合物３０ａ（１３．０ｇ、８６％）を白色結晶性固体化合物として得た。酢酸（１１ｍＬ）中のこの尿素化合物３０ａ（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）に、マロン酸（４．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）に続いて、無水酢酸（１８ｍＬ）を加え、この反応を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷浴中で冷却し、４／１  ＥｔＯ２／ＥｔＯＡｃを用いて滴定した。淡黄色結晶性固体が沈殿した。この沈殿物をろ過し、冷ジエチルエーテルを用いて２，３回洗浄し、淡黄色固体化合物３０ｂ（２．５ｇ、３３％）を得た。
【０９３７】
工程Ｂ：
【０９３８】
【化１５３】
2010509397.tif 000166
化合物３０ｂ（０．７５ｇ、１．０当量、３．８２ｍｍｏｌ）を、スルファミン酸存在下、メチルプロピオナルアセテート（０．４８ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）と縮合させ、６時間１４０℃に加熱し、暗褐色固体を形成させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物を９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨでのＰｒｅｐ  ＴＬＣで精製することにより、Ｎ１異性体およびＮ３異性体の両方、実施例３０（ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）  ２７７．１）、ならびに実施例３１（ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）．  ２７７．１）を得た。
【０９３９】
同様の２段階の手順を使用して、実施例３２−４３を合成した。
【０９４０】
【化１５４】
2010509397.tif 000167
上で示された、実施例３０の化合物を作るための手順を使用し、適切な試薬および中間体に代えることによって、化合物７８０−７８５を調製した：
【０９４１】
【化１５５】
2010509397.tif 000168
調製実施例４４
【０９４２】
【化１５６】
2010509397.tif 000169
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中の実施例１（０．４５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）へ、臭化アリルに続いて、ＬｉＯＨを加え、この反応混合物を８時間８２℃に加熱した。この反応の進行をＴＬＣにより観察し、それが一部の出発物質の存在を示した。次いで、この反応混合物をさらに６時間加熱した。燈赤色沈殿物が生成し、これを、ジエチルエーテルを用いて溶液からろ別した。ろ液をｐｒｅｐ  ＴＬＣ（９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製し、実施例４４（ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）．２４９．０）を得た。
【０９４３】
以下の実施例４５〜４７、５１、６１〜６４、６６〜６７、６９〜７９を、実施例１０および適切な対応するアルコールを用いて、実施例１２の調製のために使用したのと同様の手順により調製した。
【０９４４】
【化１５７】
2010509397.tif 000170
【０９４５】
【化１５８】
2010509397.tif 000171
調製実施例４８
【０９４６】
【化１５９】
2010509397.tif 000172
工程Ａ：
【０９４７】
【化１６０】
2010509397.tif 000173
ＤＩＡＤ（０．４８８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、化合物１０ｂ（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＢｎＯＨ（０．２６１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（０．６６１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液へ室温で滴下して加えた。生じた反応混合物を５時間撹拌後、固体試料充填法を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより後処理し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝５／１）で溶離し、化合物４８ａ（０．２５ｇ、３６％）を得た。
【０９４８】
工程Ｂ：
【０９４９】
【化１６１】
2010509397.tif 000174
ｍ−ＣＰＢＡ（０．３８４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６０〜７０％）を、化合物４８ａ（０．１７ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この反応混合物を５時間撹拌後、Ｍｅ２Ｓ（７６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下除去し、この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／２）で溶離して精製し、化合物４８ｂ（０．１５ｇ、８０％）を得た。
【０９５０】
工程Ｃ：
【０９５１】
【化１６２】
2010509397.tif 000175
ＮａＣＮ（１４．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、化合物４８ｂ（８５．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃおよび水での希釈により後処理した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝５／１／１）で溶離して精製し、化合物４８ｃ（３７ｍｇ、５０％）を得た。
【０９５２】
工程Ｄ：
【０９５３】
【化１６３】
2010509397.tif 000176
化合物４８ｃ（１０ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を、シールドチューブ中で７時間７０℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去し、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ＝６／４／１）で溶離して精製し、実施例４８（５ｍｇ、６１％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２５１．１。
調製実施例４９
【０９５４】
【化１６４】
2010509397.tif 000177
工程Ａ：
【０９５５】
【化１６５】
2010509397.tif 000178
（Ｒ）−フェネタノール（Ｐｈｅｎｅｔｈａｎｏｌ）（０．２４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮａＨ（８７．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、鉱油中５５％）の懸濁液へ室温で滴下して加えた。この混合物を、溶液が透明になるまで２時間撹拌した。それにより形成されたアルコキシドを、次いで、化合物１０（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液へ室温で滴下して加えた。この反応混合物を２時間撹拌後、ＨＯＡｃ（０．１１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（８／２）に溶かし、希塩酸（０．１Ｍ）、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下除去した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／２）で溶離して精製し、化合物４９（０．２５ｇ、８０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３１３．１。
【０９５６】
上で示された方法を用い、適切な試薬および中間体に代えることにより、化合物７９１〜７９５を調製した。
【０９５７】
【化１６６】
2010509397.tif 000179
調製実施例５０
【０９５８】
【化１６７】
2010509397.tif 000180
実施例５０を、化合物２７ａおよび適切な対応する臭化物を用いて、実施例２９を調製するのに使用したのと同様の手順により調製した。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４５．１。
【０９５９】
調製実施例５２
【０９６０】
【化１６８】
2010509397.tif 000181
実施例５２を、化合物１０および（Ｓ）−フェネタノールを用いて、実施例４９を調製するのに使用したのと同様の手順により調製した。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３１３．１。
【０９６１】
調製実施例５３
【０９６２】
【化１６９】
2010509397.tif 000182
実施例５３を、化合物２７ａおよび適切な対応する臭化物を用いて、実施例２９の調製の工程Ａで使用したのと同様の手順により調製した。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ４３９．１。
【０９６３】
調製実施例５４
【０９６４】
【化１７０】
2010509397.tif 000183
工程Ａ：
【０９６５】
【化１７１】
2010509397.tif 000184
実施例２９（０．０５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた後、酢酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）から抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ヘキサンで希釈し、ろ過し、実施例５４を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３５６．１。
【０９６６】
調製実施例５５
【０９６７】
【化１７２】
2010509397.tif 000185
工程Ａ：
【０９６８】
【化１７３】
2010509397.tif 000186
ジ−ｔ−ブチルジアゾジカルボキシレート（２．３２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、化合物１０ｂ（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（１．３９ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（２．６４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。生じた反応混合物を４時間撹拌後、固体試料充填法を用いた直接シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより後処理し、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝９／１／１）で溶離し、化合物５５ａ（１．６ｇ、５３％）を得た。
【０９６９】
工程Ｂ：
【０９７０】
【化１７４】
2010509397.tif 000187
ｍ−ＣＰＢＡ（０．４７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０〜７０％）を、化合物５５ａ（０．２８７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液へ室温で加えた。この反応混合物を５時間撹拌後、Ｍｅ２Ｓ（１２４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／２）で溶離して精製し、実施例５５（０．１５ｇ、８０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３９１．１。
【０９７１】
調製実施例５６
【０９７２】
【化１７５】
2010509397.tif 000188
工程Ａ：
【０９７３】
【化１７６】
2010509397.tif 000189
シクロブチルアミン（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の実施例１０（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝３：９７）中の１０％ＮＨ４ＯＨで溶離して精製し、実施例５６（０．０４５ｇ、１７％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６２．１。
【０９７４】
調製実施例５７
【０９７５】
【化１７７】
2010509397.tif 000190
工程Ａ：
【０９７６】
【化１７８】
2010509397.tif 000191
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２７ａ（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）と混合し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。この有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝２：９８）で溶離して精製し、化合物５７ａ（１．８ｇ、６２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３６７．２。
【０９７７】
工程Ｂ：
【０９７８】
【化１７９】
2010509397.tif 000192
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物５７ａ（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸の除去により、実施例５７（０．８ｇ、１００％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３１１．２。
【０９７９】
調製実施例５８
【０９８０】
【化１８０】
2010509397.tif 000193
工程Ａ：
【０９８１】
【化１８１】
2010509397.tif 000194
モノ−シクロブチルバルビツール酸（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．０４１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の混合物へ、スルファミン酸（７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４８時間１４０〜１４５℃で加熱した。残渣を分取用シリカゲルプレート上へ充填し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、実施例５８（４２ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ：  Ｍ＋１：  ２７７．１。
【０９８２】
調製実施例５９
【０９８３】
【化１８２】
2010509397.tif 000195
実施例５９を、化合物２７ａおよび適切な対応する臭化物を用いて、実施例２９を調製するために使用したのと同様の２段階の手順を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２５２．１。
【０９８４】
調製実施例６０
【０９８５】
【化１８３】
2010509397.tif 000196
工程Ａ：
【０９８６】
【化１８４】
2010509397.tif 000197
水素化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の化合物２７ａ（０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で加えた後、２−メトキシフェナシルブロミド（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物６０ａを得た。
【０９８７】
工程Ｂ：
【０９８８】
【化１８５】
2010509397.tif 000198
三臭化ホウ素（１．３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を、化合物６０ａ（０．１０５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液へ−７８℃で加えた。この反応混合物を２時間撹拌後、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この混合物をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／３：ｖ／ｖ）で溶離して精製し、化合物６０を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４３．１。
【０９８９】
調製実施例６５
【０９９０】
【化１８６】
2010509397.tif 000199
工程Ａ：
【０９９１】
【化１８７】
2010509397.tif 000200
Ｋ２ＣＯ３（６４．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例１２（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（０．０６８ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）の混合物へ室温で加えた。この反応混合物を一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮の後、粗生成物を、分取用ＴＬＣを使用し、溶離液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／１）を用いて精製し、化合物６５ａ（２６ｍｇ、３１％）を得た。
【０９９２】
工程Ｂ：
【０９９３】
【化１８８】
2010509397.tif 000201
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物６５ａ（２６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（７．８ｍｇ、１０ｗｔ％）で、室温で処理し、３０分間Ｈ２バルーンで水素化した。この反応混合物を、短いセライトパッドでろ過し、残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、分取用ＴＬＣを使用し、溶離液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ＝３／７／１）を用いて精製し、実施例６５（６ｍｇ、３０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６３．１。
【０９９４】
上で示された方法を用い、適切な試薬および中間体に代えることにより、化合物７８６〜７９０を調製した。
【０９９５】
【化１８９】
2010509397.tif 000202
調製実施例６８
【０９９６】
【化１９０】
2010509397.tif 000203
工程Ａ：
【０９９７】
【化１９１】
2010509397.tif 000204
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例５７（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）と混合し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１：１）で溶離して精製し、化合物６８ａ（０．０６５ｇ、５４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３７８．２。
【０９９８】
工程Ｂ：
【０９９９】
【化１９２】
2010509397.tif 000205
ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、化合物６８ａ（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ−７８℃で加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌後、水（５ｍＬ）を加えた。この有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝３：９７）中の１０％ＮＨ４ＯＨで溶離して精製し、実施例６８（０．０１ｇ、２０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３３４．２。
【１０００】
調製実施例８０
【１００１】
【化１９３】
2010509397.tif 000206
工程Ａ：
【１００２】
【化１９４】
2010509397.tif 000207
化合物２７ａ（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。次いで、ＮＢＳを加え、この反応を４時間撹拌した。反応の進行が観察されなくなった後、クロロホルム（４ｍＬ）中のＮＢＳ（０．０６１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この反応混合物を１２時間７０℃で加熱した。ＴＬＣ（３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および質量スペクトログラムは共に、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝３０／７０）での分取用シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、化合物８０ａ（０．０７５ｇ、６０％）を得た。
【１００３】
工程Ｂ：
【１００４】
【化１９５】
2010509397.tif 000208
化合物８０ａ（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、混合物を−７８℃に冷却した。１Ｍ  ＢＢｒ３（０．９０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。反応が完了したとき、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を除去し、粗生成物を得た。この粗生成物を、３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーによって、実施例８０を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３４１．２。
【１００５】
調製実施例８１
【１００６】
【化１９６】
2010509397.tif 000209
工程Ａ：
【１００７】
【化１９７】
2010509397.tif 000210
実施例５（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアセトンオキシム（２７．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、実施例８１（３０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ：  Ｍ＋１：  ２８２．１。
【１００８】
調製実施例９２
【１００９】
【化１９８】
2010509397.tif 000211
工程Ａ：
【１０１０】
【化１９９】
2010509397.tif 000212
イソプロペニルマグネシウムブロミド（０．９５ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を実施例５５（０．１３３ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液へ０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌後、ＨＣｌ（０．２Ｍ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１）で溶離して精製し、化合物９２ａ（５９ｍｇ、４９％）を得た。
【１０１１】
工程Ｂ：
【１０１２】
【化２００】
2010509397.tif 000213
ＮａＩＯ４（７０．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を、化合物９２ａ（４６．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２２．２μＬ、水中４ｗｔ％）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の溶液へ室温で加えた。この反応混合物を一晩撹拌後、Ｍｅ２Ｓ（２０μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ＝２／１／１）で溶離して精製し、化合物９２ｂ（３９ｍｇ、８４％）を得た。
【１０１３】
工程Ｃ：
【１０１４】
【化２０１】
2010509397.tif 000214
硝酸アンモニウムセリウム（７０．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、化合物９２ｂ（２０．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液へ室温で加えた。この反応混合物を２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨＣｌ（０．５Ｍ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、粗生成物を、分取用ＴＬＣを使用し、溶離液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ／ｖ＝２／８／１）を用いて精製し、実施例９２（８ｍｇ、５８％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２３５．１。
【１０１５】
実施例８２〜９１を、実施例１０および適切な対応するアルコールを用い、実施例４９を調製するために使用したのと同様の手順により調製した。
【１０１６】
【化２０２】
2010509397.tif 000215
調製実施例９２
【１０１７】
【化２０３−１】
2010509397.tif 000216
実施例２（０．７１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＳｅＯ２（０．４６ｇ、１．１当量）を、１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で１つに混合し、この混合物を空気中で２４時間９０℃に加熱した。生じた粗生成物の５％を逆相ＨＰＬＣカラムに直接充填することにより精製し、所望の生成物である実施例９２（７．４ｍｇ）を白色固体として得た。
【１０１８】
【化２０３−２】
2010509397.tif 000217
調製実施例９３
【１０１９】
【化２０４】
2010509397.tif 000218
工程Ａ：
【１０２０】
【化２０５】
2010509397.tif 000219
化合物９３ａを、アルコールを対応するアルデヒドへさらに酸化したこと以外は、アルコールである実施例９２を調製するために使用したのと同様の手順により調製した。逆相ＨＰＬＣを用いて数回精製した後、化合物９３ａ（９０ｍｇ）を得た。
Ｃ８Ｈ５Ｎ２Ｏ５（ＭＨ）＋の質量：  ２０９、  実測値：  ２０９。
【１０２１】
工程Ｂ：
【１０２２】
【化２０６−１】
2010509397.tif 000220
化合物９３ｂ（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を、２ｍＬのＴＨＦ中で３−メトキシアニリン（１０９ｍｇ、２当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８５ｍｇ、２当量）と混合した。一晩撹拌後、この反応混合物をメタノールでクエンチした。分取用ＴＬＣにより１５．３ｍｇの所望の生成物である実施例９３を得た。
【１０２３】
【化２０６−２】
2010509397.tif 000221
調製実施例９４
【１０２４】
【化２０７−１】
2010509397.tif 000222
化合物９４を、実施例２の代わりに実施例１を酸化したこと以外は、実施例９２を調製するために使用したのと同様の手順により調製した。
【１０２５】
【化２０７−２】
2010509397.tif 000223
調製実施例９５
【１０２６】
【化２０８−１】
2010509397.tif 000224
４ｍＬのＴＨＦ中の２−ブチン−１−オール（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、２当量）で、０℃で５分間処理し、アルコキシド溶液を得た。次いで、実施例１０（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をアルコキシド溶液へ加えた。１．５時間撹拌後、０．１２ｇの酢酸（２当量）を溶液へ加えた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルおよび水を用いて抽出することにより白色固体を得た。この固体を冷ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。８０ｍｇの所望の生成物である実施例９５を得た。
【１０２７】
【化２０８−２】
2010509397.tif 000225
調製実施例９６
【１０２８】
【化２０９】
2010509397.tif 000226
バルビツール酸（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を過剰のアセトンに溶かした。トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、この反応混合物を一晩還流させた後、冷却し、ろ過した。粗固体を、分取用ＴＬＣ（８：１：１／ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物である実施例９６を得た。実施例９６のエレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋は２０９．０である。
【１０２９】
調製実施例９７および９８
【１０３０】
【化２１０】
2010509397.tif 000227
実施例９７および実施例９８を、メチルプロピオニルアセテートの代わりに２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルおよび２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルをそれぞれ使用したこと以外は、実施例１を調製するために使用した方法の類似方法により調製した。９６および９７のエレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋は２３５．１である。
【１０３１】
調製実施例９９
【１０３２】
【化２１１】
2010509397.tif 000228
市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）されている化合物９９ａ（７５ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を、冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５％、４５０ｍＬ）と共に２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、化合物９９ｂを無色油状物として得た。これをすぐに２００ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中でＮＨ４Ｃｌ（１９．５ｇ、３６４ｍｍｏｌ）で、５０℃で６０時間処理した。この粗生成混合物を冷却し、溶媒を除去した。生じた淡黄色固体を冷Ｋ２ＣＯ３（３０％、３００ｍＬのＨ２Ｏ）で、０．５時間処理した。ＥｔＯＡｃで抽出することにより化合物９９ｃ（３７．９２ｇ）を淡黄色固体として得た。この固体を、４００ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中でメチルプロピオニルアセテート（３８．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、２ｍＬのピリジンと１００℃で２４時間反応させた。冷却およびろ過の後、固体をＥｔＯＨで洗浄し、１８ｇの化合物９９ｄを白色固体として得た（化合物９９ａからの収率２２％）。
【１０３３】
【化２１２】
2010509397.tif 000229
化合物９９ｄ（３．０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトン中でＢｎＢｒ（２．４４ｇ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２当量）で、７０℃で１７時間処理した。溶媒を除去し、クロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって、２．５３ｇの純粋な化合物９９ｅを収率５８％で得た。
【１０３４】
化合物９９ｅ（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭ中でＥｔ３Ｎ（０．２２ｇ、２．２当量）、ＣＯＣｌ２（トルエン中１．９Ｍ、０．５３ｍＬ、１当量）で、−７８℃で４５分間処理した。この反応混合物を室温へ１時間で温めた。ＮＨ３（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２ｍＬ、１当量）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、３ｍＬの無水ＴＨＦを、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１当量）と共に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒除去し、ヘキサンおよび少量のＭｅＯＨを加え、生じた白色固体を集めた。さらに、この固体を無水ジエチルエーテルで洗浄し、３．８ｍｇの実施例９９を白色固体として得た。
【１０３５】
【化２１３】
2010509397.tif 000230
調製実施例１００
【１０３６】
【化２１４】
2010509397.tif 000231
実施例１００を、ＢｎＢｒの代わりにヨウ化メチルを使用したこと、および、アンモニアの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用したこと以外は、実施例９９を調製するために使用したのと同様の以下の手順により調製した。
【１０３７】
【化２１５】
2010509397.tif 000232
調製実施例１０１
【１０３８】
【化２１６】
2010509397.tif 000233
中間体である化合物１０１ａを、アンモニアの代わりにシクロブチルアミンを使用したこと以外は、実施例９９を調製するために使用したのと同様の手順を用いて調製した。
【１０３９】
【化２１７】
2010509397.tif 000234
化合物１０１ａ（７０ｍｇ）を、水素雰囲気下（水素バルーン）で３％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、１０ｍＬのＭｅＯＨで、一晩処理した。ろ過後、分取用ＨＰＬＣにより精製することで、１．２ｍｇの実施例１０１を得た。
【１０４０】
【化２１８】
2010509397.tif 000235
調製実施例１０２
【１０４１】
【化２１９】
2010509397.tif 000236
磁気撹拌子および窒素バルーンを備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中に、１．０ｇのバルビツール酸（７．８ｍｍｏｌ）および１．５２ｍＬの３−オキソヘプタン酸メチルエステル（９．６ｍｍｏｌ、１．２３当量）を入れた。８ｍＬの酢酸をこの反応混合物へ加え、１６時間還流させた後、この反応を室温に冷却した。過剰の酢酸を濃縮し、減圧下乾燥し、粗生成物である実施例１０２を未反応の出発物質と共に得た。粗生成物を２０ｍＬの沸騰水と共に数分間撹拌し、ろ過した。沈殿物を沸騰水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、０．６５ｇ（収率３５％）の実施例１０２を得た。
【１０４２】
【化２２０】
2010509397.tif 000237
実施例１０３〜１３５
【１０４３】
【化２２１】
2010509397.tif 000238
実施例１０３〜１３５を、３−オキソヘプタン酸メチルエステルの代わりに適切に置換されたケト−エステルを使用したこと以外は、実施例１０２を調製するために使用されたのと同様の手順を用いて調製した。
【１０４４】
実施例２００、２１０、２４１、２４２、２４５、２４６、２５２〜２６０、２７４〜２７８、２８０、２８１、２８２、２８４、２８５、２９１を、実施例３０および実施例３１の調製のために使用したのと同様の手順により調製した。
【１０４５】
実施例２０１、２０２、２０４〜２０９、２１１〜２１８、２２４〜２４０、２４３、２４４、２４７〜２５１、２６１〜２７３、２７９、２８３、２８６〜２９０、２９３、２９４〜２９７を、バルビツール酸および対応するケトエステルを用いて、実施例１０２の調製のために使用したのと同様の手順により調製した。
【１０４６】
適切なケトエステル出発物質の調製を以下に示す。
【１０４７】
実施例２４７のためのケトエステル出発物質の調製は以下の通りである。
【１０４８】
調製実施例２４７ａ
【１０４９】
【化２２２】
2010509397.tif 000239
４−メチルヘキサン酸（３．０ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶かした。１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．４９ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応を室温で１時間撹拌後、ＭｇＣｌ２（２．２ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）およびマロン酸エチルカリウム（５．８９ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で一晩実施した。粗反応混合物を短いシリカゲルパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶離し、化合物２４７ａを得た。
【１０５０】
調製実施例２２３ａ
【１０５１】
【化２２３】
2010509397.tif 000240
実施例２２３の調製のための出発物質は以下の通りである。
【１０５２】
【化２２４】
2010509397.tif 000241
工程Ａ：  ０℃のトリエチルホスホネート（４４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の１ＭＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、冷クエン酸水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配を使用して溶離、分離し、２２３ｂ（２１ｇ、９１％）を得た。
【１０５３】
【化２２５】
2010509397.tif 000242
工程Ｂ：  化合物２２３ｂ（２０ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃで、１ａｔｍの水素の下３日間処理した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、２２３ｃ（２０．３ｇ、１００％）を得た。
【１０５４】
【化２２６】
2010509397.tif 000243
工程Ｃ：  化合物２２３ｃ（７ｇ）をギ酸（５０ｍＬ）に溶かし、７０℃で１時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、２２３ｄ（５ｇ）を得た。
【１０５５】
【化２２７】
2010509397.tif 000244
工程Ｄ：  化合物２２３ｄ（４．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、５ｍＬ）で、室温で３時間処理した。この反応混合物を氷／水（３０ｍＬ）へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２２３ｅ（３．２ｇ、６２％）を茶色油状物として得た。
【１０５６】
【化２２８】
2010509397.tif 000245
工程Ｅ：  化合物２２３ｅ（３．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５５９ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で一晩処理した。この反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ４へ酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２２３ｆ（３ｇ、１００％）を茶色油状物として得た。
【１０５７】
【化２２９】
2010509397.tif 000246
工程Ｆ：  化合物２２３ｆ（９００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（９７２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。次いで、マロン酸メチルカリウム塩（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（５７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を上記溶液へ加えた。生じた混合物を一晩撹拌し、短いシリカゲルパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、２２３ａ（４００ｍｇ、３４％）を無色油状物として得た。
【１０５８】
構造２６２、構造２６３のための出発物質を、２１８ａと同様の方法で調製した。
【１０５９】
調製実施例２６２ａ
【１０６０】
【化２３０】
2010509397.tif 000247
実施例２１８ａと同じ方法で調製した。
【１０６１】
調製実施例２６３ａ
【１０６２】
【化２３１】
2010509397.tif 000248
実施例２１８ａと同じ方法で調製した。
【１０６３】
調製実施例２６６ａ
【１０６４】
【化２３２】
2010509397.tif 000249
水素化ナトリウム（１．４２ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）を、撹拌子および窒素バルーンを備えた丸底フラスコ中でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却し、１０ｍＬのＴＨＦに溶かしたメチルアセトアセテート（３．８４ｍＬ、３５．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１４．２ｍＬ、３５．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応を３０分間０℃で実施し、次いで、−２５℃に冷却した。２０ｍＬのＴＨＦに溶かしたブロモメチルシクロブタン（４．８２ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応を−２５℃で４時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をｂｉｏｔａｇｅ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２６６ａを得た。
【１０６５】
調製実施例２６７ａ
【１０６６】
【化２３３】
2010509397.tif 000250
実施例２１８ａと同じ方法で調製した。
【１０６７】
調製実施例２６８ａ
【１０６８】
【化２３４】
2010509397.tif 000251
５０ｍＬのＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（７．８４ｍＬ、１０５．４８ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（８．５ｍＬ、１０５．４８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、１０５．５ｍＬ、１０５．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応を０℃で２０分間撹拌後、２０ｍＬのＤＣＭ中の５−メチル−５−ヘキサン酸メチルエステル（５．０ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応を室温で一晩撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物２６８ｂを得た。この化合物はさらに精製すること無しに次の工程へ持ち越された。
【１０６９】
【化２３５】
2010509397.tif 000252
エステル２６８ｂ（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、そこへＮａＯＨ（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で一晩撹拌した。この反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸で酸性化した。Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物２６８ｃをさらにいずれの精製もすること無しにそれ自体を使用した。
【１０７０】
【化２３６】
2010509397.tif 000253
実施例２６２ａと同じ方法で調製した。
【１０７１】
調製実施例２６９ａ
【１０７２】
【化２３７】
2010509397.tif 000254
実施例２６６ａと同じ方法で調製した。
【１０７３】
調製実施例２７９ａ
【１０７４】
【化２３８】
2010509397.tif 000255
５，５−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１１．５ｍＬ、１０５．１２ｍｍｏｌ）、および硫酸（０．４３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を５０℃に一晩加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物２７９ｂを得た。この化合物はさらにいずれの精製もすること無しに使用した。
【１０７５】
【化２３９】
2010509397.tif 000256
実施例２６８ｃと同じ方法で調製した。
【１０７６】
【化２４０】
2010509397.tif 000257
実施例２６２ａと同じ方法で調製した。
【１０７７】
調製実施例２８８ａ
【１０７８】
【化２４１】
2010509397.tif 000258
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、４３．４ｍＬ、８６．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（６ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応を−７８℃で１時間撹拌し、そして０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４−ブロモブチルエーテル（２１．１ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を室温へ一晩で温めた。この反応は飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得た粗化合物をｂｉｏｔａｇｅ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２８８ｂを得た。
【１０７９】
【化２４２】
2010509397.tif 000259
化合物２８８ｂを、撹拌子および窒素バルーンを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、４３．２ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応を徐々に０℃に温めた。１時間後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物を、短いシリカゲルパッド通してろ過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製し、化合物２８８ｃを得た。
【１０８０】
【化２４３】
2010509397.tif 000260
化合物２８８ｃ（３．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｊｏｎｅｓ試薬を滴下し、試薬を加えた際に緑への色の変化が無くなるまで加えた。過剰の試薬をｉ−ＰｒＯＨおよび水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物２８８ｄを得た。この化合物をさらに精製すること無しに使用した。
【１０８１】
【化２４４】
2010509397.tif 000261
実施例２６２ａと同じ方法で調製した。
【１０８２】
調製実施例２９３ａ
【１０８３】
【化２４５】
2010509397.tif 000262
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０８．９ｍＬ、１０８．９ｍｍｏｌ）を、撹拌子および窒素バルーンを備えた５００ｍＬ丸底フラスコの中で１００ｍＬのＴＨＦに溶かした。この溶液を０℃に冷却し、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３７．３ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、暗赤色溶液を０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジシクロプロピルケトン（１０ｇ、９０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を０℃で３時間撹拌後、この反応混合物をヘキサンの中へ注ぎ入れた。混合物をシリカゲルでろ過し、ヘキサンで溶離した。溶媒の除去により粗エノールエーテルを得た。
【１０８４】
この粗エノールエーテルをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。この反応を一晩還流させた。冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗混合物２９３ｂを、さらに精製すること無しにそれ自体を使用した。
【１０８５】
【化２４６】
2010509397.tif 000263
水素化ナトリウム（６．４４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子および窒素バルーンを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。混合物を０℃に冷却した。２０ｍＬのＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート（３６．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１時間撹拌後、再び０℃に冷却した。２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２９３ｂ（１０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応を室温で２時間撹拌した。この反応を水を加えてクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。この未精製物をｂｉｏｔａｇｅ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２９３ｃを得た。
【１０８６】
【化２４７】
2010509397.tif 000264
化合物２９３ｃを、２００ｍＬ丸底フラスコ中で１００ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。この溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、７．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度の下、水素バルーンを用いて１２時間水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＨで溶離し、溶媒を除去することにより粗化合物２９３ｄを得た。
【１０８７】
【化２４８】
2010509397.tif 000265
実施例２６８ｃと同じ方法で調製した。
【１０８８】
【化２４９】
2010509397.tif 000266
実施例２６２ａと同じ方法で調製した。
【１０８９】
調製実施例２９４ａ  
【１０９０】
【化２５０】
2010509397.tif 000267
実施例２８８ａと同じ方法で調製した。
【１０９１】
調製実施例２９５ａ
【１０９２】
【化２５１】
2010509397.tif 000268
実施例２６２ａと同じ方法で調製した。
【１０９３】
調製実施例２９２ａ
【１０９４】
【化２５２】
2010509397.tif 000269
実施例２９２の調製のための出発物質は以下の通りである。
【１０９５】
【化２５３】
2010509397.tif 000270
無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のヨードベンゼン（１０．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３−オキソエナント酸メチルエステル（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下４０℃で１８時間撹拌後、この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、水（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝５／９５）で溶離して精製し、化合物２９２ａ（４．５ｇ、３８％）を得た。
【１０９６】
調製実施例２９７ａ
【１０９７】
【化２５４】
2010509397.tif 000271
実施例２９７の調製のための出発物質は以下の通りである。
【１０９８】
【化２５５】
2010509397.tif 000272
２−シクロペンチルエタノール（１１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そこへシリンジによってＭｓＣｌ（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した後、この反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、透明な油状物（１９ｇ、１００％）を得た。この油状物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＩ（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）と混合した。室温で１８時間撹拌後、この反応混合物を固体からろ別した。生じたろ液を減圧下濃縮し、茶色ペーストを得た。このペーストをジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、化合物２９７ｂ（２０ｇ、８９％）を得た。
【１０９９】
【化２５６】
2010509397.tif 000273
メチルアセトアセテート（５．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、そこへＮａＨ（６０％、２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下０℃で０．５時間撹拌後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２０ｍＬ）を、シリンジによって加えた。０℃で０．５時間撹拌後、この反応混合物を−２５℃に冷却し、化合物２９７ｂをシリンジによって加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色油状物を得た。この油状物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ＝７／９３）で溶離して精製し、化合物２９７ａ（３．２ｇ、３２％）を得た。
【１１００】
調製実施例２１４  
【１１０１】
【化２５７】
2010509397.tif 000274
化合物２１４ａ（１０ｇ、４８．０４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ中でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２２ｇ、９７．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。周囲温度に冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。生成物をろ過し、水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄し、白色粉末状混合物（収率＞９５％）を得た。生成物２１４ｂを、さらにいずれの精製もすること無しに、次の工程へそれ自体を使用した。
【１１０２】
【化２５８】
2010509397.tif 000275
化合物２１４ｂ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ丸底フラスコ中でＣ６Ｈ６（１ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０１４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、２Ｍ溶液）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のトランス−１−ヘキセン−１−イルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩還流（８０℃）させた。冷却後、この混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、乾燥し、粗化合物２１４を得た。分取用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製することで、化合物２１４を得た。
【１１０３】
調製実施例２１９
【１１０４】
【化２５９】
2010509397.tif 000276
化合物２１４ｂ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコ中でＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．０６１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、乾燥し、粗製の２１９を得た。この粗生成物をエーテルに溶かし、ろ過し、純粋な化合物２１９を得た。
【１１０５】
調製実施例２２０
【１１０６】
【化２６０】
2010509397.tif 000277
バルビツール酸２２０ａ（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびケトエステル２２０ｂ（１．４５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を加熱し、一晩還流させた。室温に冷却後、酢酸を減圧下除去し、熱水を加え、過剰のバルビツール酸を除去した。この手順を、出発物質がなくなるまで数回繰り返した。続いて、エーテルで洗浄した。生成物２２０ｃを乾燥し、そして、さらに精製する必要は無かった。
【１１０７】
【化２６１】
2010509397.tif 000278
化合物２２０ｃ（０．１ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコ中でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。ヨードベンゼン（０．０５３ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００３ｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００２ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ２ＮＨ（０．１５７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、分取用ＴＬＣ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物２２０を得た。
【１１０８】
調製実施例２１６
【１１０９】
【化２６２】
2010509397.tif 000279
バルビツール酸（１．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびβ−ケトアジピン酸ジエチル２１６ａ（２．０３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を加熱し、一晩還流させた。室温に冷却後、酢酸を減圧下除去し、熱水を加え、過剰のバルビツール酸を除去した。この手順を、出発物質がなくなるまで数回繰り返した。続いて、エーテルで洗浄した。生成物２１６を乾燥し、そして、さらに精製する必要は無かった。
【１１１０】
実施例２０３の調製のための出発物質は以下の通りである。
【１１１１】
調製実施例２０３
【１１１２】
【化２６３】
2010509397.tif 000280
工程Ａ：
【１１１３】
【化２６４】
2010509397.tif 000281
−７８℃のエチルフェニルアセテート（８．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液へ、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。無水プロピオン酸（６．５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を素早く加えた。混合物を０℃に温め、３０分間撹拌した。これをＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。通常の後処理によって粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、生成物を得た。
【１１１４】
工程Ｂ：
【１１１５】
【化２６５】
2010509397.tif 000282
化合物２０３を、シクロブチルバルビツール酸を用いて通常の縮合手順により得た。
【１１１６】
調製実施例２０９
【１１１７】
【化２６６】
2010509397.tif 000283
工程Ａ：
【１１１８】
【化２６７】
2010509397.tif 000284
出発物質２０９ａ（９．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（３．４ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、化合物２０９ｂ（８．８ｇ、９３％）を得た。
【１１１９】
工程Ｂ：
【１１２０】
【化２６８】
2010509397.tif 000285
化合物２０９ｃ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｇＣｌ２（１．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ＋カラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離して分離し、化合物２０９ｄとして２．１ｇ（７４％）の黄色液体を得た。
【１１２１】
工程Ｂ：
【１１２２】
【化２６９】
2010509397.tif 000286
化合物２０９ｃ（１．１３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、シールドチューブ中でＨＯＡｃ（２ｍＬ）と混合し、油浴中で１２５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＯＡｃを除去し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ろ過した。母液の量を、固体が析出し始めるまで減らし、ベージュ色固体を集め、化合物２０９（１５３ｍｇ、１０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］：  ２５３．１。
【１１２３】
化合物２０８を、化合物２０９と同様の方法で、市販の化合物２０８ａから調製した。
【１１２４】
【化２７０】
2010509397.tif 000287
調製実施例２７０
工程Ａ：
【１１２５】
【化２７１】
2010509397.tif 000288
出発ラクトン（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を臭化アリル（３０ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）、トルエン（７５ｍＬ）、およびＫＯＨ（１９．５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した；  水（１００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、所望の化合物２７０ａ（１１．８ｇ、５５．２％）として黄色液体を得た。
【１１２６】
工程Ｂ：
【１１２７】
【化２７２】
2010509397.tif 000289
化合物２７０ａ（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。このスラリーをＨ２下一晩撹拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、所望の化合物２７０ｂ（２．５ｇ、８１％）として黄色液体を得た。
【１１２８】
工程Ｃ：
【１１２９】
【化２７３】
2010509397.tif 000290
化合物２７０ｂ（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１．６６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｇＣｌ２（１．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（２．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ＋カラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離して分離し、化合物２７０ｄとして１．５ｇ（４６％）の黄色液体を得た。
【１１３０】
工程Ｄ：
【１１３１】
【化２７４】
2010509397.tif 000291
化合物２７０ｄ（４４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、シールドチューブ中でＨＯＡｃ（２ｍＬ）と混合し、油浴中で１２５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＯＡｃを除去し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ろ過した。母液を濃縮し、分取用ＴＬＣにより、ＨＯＡｃ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１０：１０）で溶離して分離し、所望の化合物２７０（７２ｍｇ、１１．４％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］：  ２８１．２。
【１１３２】
調製実施例２７１
工程Ａ：
【１１３３】
【化２７５】
2010509397.tif 000292
出発アルコール（５．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（６ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで溶出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、化合物２７１ａ（７．２６ｇ、１００％）を得た。
【１１３４】
工程Ｂ：
【１１３５】
【化２７６】
2010509397.tif 000293
シクロペンタノール（３．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を窒素下ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（０．８５ｇ、９５％油状分散物、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じたスラリーを室温で１時間撹拌した。メシレート２７１ａ（７．２６ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をシリンジによって加えた。生じた混合物を一晩８５℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ｍ×３）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）で溶離して精製し、４．９５ｇ（７１％）の化合物２７１ｂを琥珀色液体として得た。
【１１３６】
工程Ｂ：
【１１３７】
【化２７７】
2010509397.tif 000294
化合物２７１ｂ（４．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５５ｇ）を加え、１ａｔｍの水素バルーンの下、一晩撹拌した。セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶離して精製し、３．１ｇ（９８％）の化合物２７１ｃを無色の液体として得た。
【１１３８】
工程Ｃ：
【１１３９】
【化２７８】
2010509397.tif 000295
ＣｒＯ３を４．７ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４と混合した。この混合物を水で３６ｍＬへ希釈した。化合物２７１ｃをアセトン（３０ｍＬ）に溶かし、Ｊｏｎｅｓ試薬を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１．９９ｇ（７１％）を得た。
【１１４０】
工程Ｄ：
【１１４１】
【化２７９】
2010509397.tif 000296
化合物２７１ｄ（２．４０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（２．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｇＣｌ２（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（３．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶離し、化合物２７０ｅとして２．２ｇ（６９％）の黄色液体を得た。
【１１４２】
工程Ｄ：
【１１４３】
【化２８０】
2010509397.tif 000297
化合物２７１ｅ（４４８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、シールドチューブ中でＨＯＡｃ（２ｍＬ）と混合し、油浴中で１２５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＯＡｃを除去し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ろ過した。母液を濃縮し、分取用ＴＬＣにより、ＨＯＡｃ：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１０：１０）で溶離して分離し、所望の化合物２７１（５５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］：  ３０７．２。
【１１４４】
化合物２７３、化合物２８７、および化合物２９０を、化合物２７１と同様の方法で、対応するアルコールから調製した。
【１１４５】
調製実施例２０５
【１１４６】
【化２８１】
2010509397.tif 000298
化合物２０５ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２およびＫ２ＣＯ３を加えた。生じた混合物を窒素下８５℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＤＣＭを沈殿が消えずに残るまで加えた。所望の化合物２０５（２１ｍｇ、４０％）として固体を集めた。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］：  ４８１．５。
【１１４７】
化合物２０７を、対応するボロン酸を用いて、化合物２０５と同様の方法で調製した。
【１１４８】
本発明のいくつかの化合物を以下の表、および、本明細書中で後に提供される表に示す。以下の表に示される化合物は、本明細書中でこれまでに提供された調製実施例に記載された方法を用いて生成された。また、ＬＣＭＳデータは利用可能な場合に示される。活性（ＥＣ５０）のデータもまた、測定され、利用可能な場合に示される。活性のデータはＡ、Ｂ、またはＣで示され、Ａ＝０．００１ｎＭ〜１００ｎＭの場合；  Ｂは１００ｎＭより大きく１０００ｎＭ未満の場合、Ｃは１０００ｎＭより大きい場合である。
【１１４９】
【化２８２】
2010509397.tif 000299
【１１５０】
【化２８３】
2010509397.tif 000300
【１１５１】
【化２８４】
2010509397.tif 000301
【１１５２】
【化２８５】
2010509397.tif 000302
【１１５３】
【化２８６】
2010509397.tif 000303
【１１５４】
【化２８７】
2010509397.tif 000304
【１１５５】
【化２８８】
2010509397.tif 000305
【１１５６】
【化２８９】
2010509397.tif 000306
【１１５７】
【化２９０】
2010509397.tif 000307
【１１５８】
【化２９１】
2010509397.tif 000308
【１１５９】
【化２９２】
2010509397.tif 000309
化合物５００〜６９０を、実施例１０および適切な対応するアルコールを用いて、実施例４９を調製するために使用したのと同様の手順により調製した。
【１１６０】
化合物６９１および化合物６９８を、適切なオキシアミノカルバメート、および、実施例１０を用いて調製したスルホキシドを用いて、実施例４９と同様の手順により調製した。
【１１６１】
【化２９３】
2010509397.tif 000310
【１１６２】
【化２９４】
2010509397.tif 000311
【１１６３】
【化２９５】
2010509397.tif 000312
【１１６４】
【化２９６】
2010509397.tif 000313
【１１６５】
【化２９７】
2010509397.tif 000314
【１１６６】
【化２９８】
2010509397.tif 000315
【１１６７】
【化２９９】
2010509397.tif 000316
【１１６８】
【化３００】
2010509397.tif 000317
【１１６９】
【化３０１】
2010509397.tif 000318
【１１７０】
【化３０２】
2010509397.tif 000319
【１１７１】
【化３０３】
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【１１７２】
【化３０４】
2010509397.tif 000321
【１１７３】
【化３０５】
2010509397.tif 000322
【１１７４】
【化３０６】
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【１１７５】
【化３０７】
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【１１７６】
【化３０８】
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【１１７７】
【化３０９】
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【１１７８】
【化３１０】
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【１１７９】
【化３１１】
2010509397.tif 000328
【１１８０】
【化３１２】
2010509397.tif 000329
【１１８１】
【化３１３】
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【１１８２】
【化３１４】
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【１１８３】
【化３１５】
2010509397.tif 000332
調製実施例６９９
【１１８４】
【化３１６】
2010509397.tif 000333
化合物６９９ａ（０．９２５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ中でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．５９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を一晩５０℃に加熱した。周囲温度に冷却後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。生成物をろ過し、水、続いてエーテルで洗浄し、白色粉末状混合物（収率＞９５％）を得た。生成物６９９ｂを、さらにいずれの精製もすること無しに、次の工程へそれ自体を使用した。
【１１８５】
【化３１７】
2010509397.tif 000334
化合物６９９ｂ（０．１ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ丸底フラスコ中で５ｍＬのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１８ｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（０．０５７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間還流（８０℃）させた。冷却後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物６９９を得た。
【１１８６】
【化３１８】
2010509397.tif 000335
化合物７００は、実施例６９９と同じ方法で調製した。
【１１８７】
【化３１９】
2010509397.tif 000336
化合物７０１は、実施例６９９と同じ方法で調製した。
【１１８８】
【化３２０】
2010509397.tif 000337
化合物７０２は、実施例６９９と同じ方法で調製した。
【１１８９】
【化３２１】
2010509397.tif 000338
化合物７０３は、実施例６９９と同じ方法で調製した。
【１１９０】
【化３２２】
2010509397.tif 000339
化合物７０４は、実施例６９９と同じ方法で調製した。
【１１９１】
【化３２３】
2010509397.tif 000340
化合物７０５ｂは、実施例６９９ｂと同じ方法で調製した。
【１１９２】
【化３２４】
2010509397.tif 000341
化合物７０５は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９３】
【化３２５】
2010509397.tif 000342
化合物７０６は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９４】
【化３２６】
2010509397.tif 000343
化合物７０７は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９５】
【化３２７】
2010509397.tif 000344
化合物７０８は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９６】
【化３２８】
2010509397.tif 000345
化合物７０９は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９７】
【化３２９】
2010509397.tif 000346
化合物７１０は、化合物６９９と同じ方法で調製した。
【１１９８】
【化３３０】
2010509397.tif 000347
【１１９９】
【化３３１】
2010509397.tif 000348
【１２００】
【化３３２】
2010509397.tif 000349
調製実施例７１１
【１２０１】
【化３３３】
2010509397.tif 000350
工程Ａ：
【１２０２】
【化３３４】
2010509397.tif 000351
０℃でジエチル亜鉛（３．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２Ｍ）へ、ＴＦＡ（３．０当量、追加のロートによって滴下）を加えた。ＴＦＡを全て加えた後、生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｉ２（３．０当量）を、反応混合物へシリンジによって滴下して加え、生じた反応を０℃で１０分間撹拌した。生じた反応へ、ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（１．０当量）を加え、この反応混合物を約１５時間撹拌し、混合物を室温へ上昇させた。次いで、反応を水性１Ｎ  ＨＣｌを注意深く加えてクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物７１１Ａを定量的収率で得た。
【１２０３】
工程Ｂ：
【１２０４】
【化３３５】
2010509397.tif 000352
ＮａＯＨ水溶液（２．０当量、２．０Ｎ）を、７１１Ａ（１．０当量）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２／１、０．２Ｍ）溶液へ室温で加えた。混合物を４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。生じた水溶液をエーテルで抽出し、次いで、生じた溶液を５Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化した。水層をエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物７１１Ｂを定量的収率で得た。
【１２０５】
工程Ｃ：
【１２０６】
【化３３６】
2010509397.tif 000353
ＣＤＩ（１．２当量）を、７１１ＢのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）へ室温で加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、マロン酸モノメチルエステルカリウム塩（１．５当量）およびＭｇＣｌ２（１．０当量）を加えた。生じた反応を約１５時間撹拌し、次いで、水性ＨＣｌ（１．０Ｎ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、化合物７１１Ｃを定量的収率で得た。
【１２０７】
工程Ｄ：
【１２０８】
【化３３７】
2010509397.tif 000354
ＨＯＡｃ（１．０Ｍ）中の４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプト−ピリミジン（１．０当量）および７１１Ｃ（１．２５当量）の混合物を加熱して還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、生じた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物７１１Ｄ（３７％収率）を得た。
【１２０９】
工程Ｅ：
【１２１０】
【化３３８】
2010509397.tif 000355
ＭｅＩ（１．８当量）を、ＤＭＦ中の７１１Ｄ（４．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液（０．３Ｍ）へ室温で加えた。この反応混合物を、室温で約１５時間撹拌し、次いで、水の中へ注ぎ入れ、生じた溶液を焼結ロートでろ過した。集めた固体物質を水で洗浄し、減圧下乾燥し、化合物７１１Ｅ（収率９６％）を得た。
【１２１１】
工程Ｆ：
【１２１２】
【化３３９】
2010509397.tif 000356
ｍ−ＣＰＢＡ（２．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の７１１Ｅ（１．０当量）の懸濁液（０．１５Ｍ）へ室温で加えた。３時間撹拌後、反応をＭｅ２Ｓ（３．０当量）でクエンチし、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝３／１）で洗浄し、化合物７１１Ｆをスルホンおよびスルホキシドの混合物（収率９０％、ｗ／ｗ＝１／２）として得た。
【１２１３】
工程Ｇ：
【１２１４】
【化３４０】
2010509397.tif 000357
ペンタ−２−イン−１−オール（２．０当量）を、ＴＨＦ中のＮａＨ（２．０当量）の懸濁液へ室温で滴下して加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、透明な溶液を得た。この溶液へ、次いで、７１１Ｆ（１．０当量）のＤＭＦ溶液を滴下して加えた。この反応混合物を約２時間室温で撹拌し、次いでＨＯＡｃ（２．０当量）でクエンチした。生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて０．１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ（ｖ／ｖ／ｖ＝７／３／２））を用いて精製し、化合物７１１（収率５０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３２９．２。
【１２１５】
上に記載された方法および適切な物質を用いて、化合物７１２〜７３９を調製した。
【１２１６】
【化３４１】
2010509397.tif 000358
【１２１７】
【化３４２】
2010509397.tif 000359
【１２１８】
【化３４３】
2010509397.tif 000360
【１２１９】
【化３４４】
2010509397.tif 000361
調製実施例７４０
【１２２０】
【化３４５】
2010509397.tif 000362
工程：１
【１２２１】
【化３４６】
2010509397.tif 000363
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中のマロンアミド（４０．００ｇ、３９２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（２１％、２９２．００ｍｌ、７８４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、ジフルオロ酢酸エチルエステル（５８．００ｇ、４６７．７４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物へ加え、反応を加熱して還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、固体生成物をろ過によって集め、続いてＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで洗浄し、次いで減圧して吸引乾燥し、４５．０ｇの生成物（収率７１％）を白色粉末として得た。
【１２２２】
工程：２
【１２２３】
【化３４７】
2010509397.tif 000364
化合物７４０Ａ（１０．５０ｇ、６４．８１ｍｍｏｌ）、化合物７４０Ｂ（１４．９０ｇ、８０．９８ｍｍｏｌ）、およびスルファミン酸（６．２９ｇ、６４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を約７０℃に冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍＬ）の混合物の中へ注ぎ入れた。生じた溶液をろ過した。ろ過により集められた固体を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で繰り返し洗浄し、溶出液を合わせ、減圧下濃縮し、化合物７４０（３．３０ｇ、１７％）を白色結晶として得た。
【１２２４】
上に記載された方法、および適切な物質を用いて、化合物７４２、化合物７４３、化合物７４５、化合物７４６、化合物７４８、化合物７５０、化合物７５２、化合物７５４、化合物７５７、および化合物８１２を調製した。
【１２２５】
【化３４８】
2010509397.tif 000365
【１２２６】
【化３４９】
2010509397.tif 000366
調製実施例７５８
【１２２７】
【化３５０】
2010509397.tif 000367
工程Ａ：
【１２２８】
【化３５１】
2010509397.tif 000368
ＮＩＳ（６．７２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、７５８Ａ（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。生じた溶液をろ過し、集めた固体を水、次いで、エーテルで洗浄し、化合物７５８Ｂ（収率６５％）を黄色粉末として得た。この化合物はさらに精製すること無しに使用した。
工程Ｂ：
【１２２９】
【化３５２】
2010509397.tif 000369
ＣｕＣＮ（０．２４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、７５８Ｂ（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ加えた。反応をＮ２下２時間還流させ、室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。沈殿生成物をろ過し、水、次いでエーテルで洗浄し、１６（収率９５％）を得た。
工程Ｃ：
【１２３０】
【化３５３】
2010509397.tif 000370
ｍ−ＣＰＢＡ（０．９３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、７５８Ｃ（０．５５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液へ加えた。生じた反応を室温で４時間撹拌し、次いでＭｅ２Ｓを加え、生じた溶液をさらに１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。生じた残渣を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈し、生じた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、減圧下濃縮し、分取用ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物７５８を得た。エレクトロスプレーＭＳ：  ［ＭＨ＋］＝２６２．１。
【１２３１】
上に記載された方法、および適切な物質を用いて、化合物７５９および化合物７６０を調製した。
【１２３２】
【化３５４】
2010509397.tif 000371
調製実施例７６１
【１２３３】
【化３５５】
2010509397.tif 000372
工程Ａ：
【１２３４】
【化３５６】
2010509397.tif 000373
発煙ＨＮＯ３（０．９ｍＬ）を、７６１Ａ（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．８ｍＬ）溶液へＮ２下滴下して加えた。反応を１００℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌し、次いで、この反応混合物を冷水（５ｍＬ）の中へ注ぎ入れた。形成した沈殿物を単離し、アセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、化合物７６１Ｂ（０．３ｇ、５１％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ：  ［ＭＨ＋］＝３２２．２。
【１２３５】
工程Ｂ：
【１２３６】
【化３５７】
2010509397.tif 000374
亜鉛末（０．４７ｇ、  ７．２ｍｍｏｌ）を、７６１Ｂ（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へ加え、生じた反応を室温で約１８時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした。生じた溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）に続いて無水酢酸（２ｍＬ）を加えた。生じた反応を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝１０／９７））を用いて精製し、化合物７６１（０．１５ｇ、６２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ：  ［ＭＨ＋］＝３３４．２。
【１２３７】
調製実施例７６２
【１２３８】
【化３５８】
2010509397.tif 000375
工程Ａ：
【１２３９】
【化３５９】
2010509397.tif 000376
トリフルオロ酢酸エチルエステル（８．８ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のマロンアミド（５ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３６．５ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくりと加えた。生じた反応を窒素雰囲気下に置き、加熱して還流させ、この温度で約２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、集められた黄色固体をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＨで洗浄し、化合物７６２Ａを得た。
【１２４０】
工程Ｂ：
【１２４１】
【化３６０】
2010509397.tif 000377
化合物７１１Ｃ（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、調製実施例７１１の工程Ｃで、上に記載された通りに調製した）を７６２Ａ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液へ加えた。生じた反応を１２０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌し、次いで、反応を室温に冷却し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）の後に、分取用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物７６２を得た。
【１２４２】
上に記載された方法、および適切な物質を用いて、化合物７６３および化合物７６４を調製した。
【１２４３】
【化３６１】
2010509397.tif 000378
調製実施例７６５
【１２４４】
【化３６２】
2010509397.tif 000379
工程Ａ：
【１２４５】
【化３６３】
2010509397.tif 000380
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（４０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ−ＴＦＡＡ（３００ｍＬ、３０ｍＬ）の混合物中の７６５Ａ（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、生じた反応を８５℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。次いで、この反応を室温に冷却し、減圧下濃縮した。生じた残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏと１００ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配した。沈殿物を集め、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、減圧下乾燥し、化合物７６５Ｂ（２０．２ｇ、７８％）を得た。
【１２４６】
工程Ｂ：
【１２４７】
【化３６４】
2010509397.tif 000381
Ｎａ２ＣＯ３（２７ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（３４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、７６５Ｂ（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液へ加えた。生じたスラリーを５０℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。次いで、反応を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、次いで、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）に続いてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶離した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭおよびヘキサンから再結晶させ、７６５Ｃ（１６．６ｇ、３１％）を得た。
【１２４８】
工程Ｃ：
【１２４９】
【化３６５】
2010509397.tif 000382
ヨウ化リチウム（１５．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、７６５Ｃ（１５．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液へ加えた。生じたスラリーを撹拌し、８５℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した；  次いで、水（１００ｍＬ）を加え、生じた溶液を分液ロートへ移した。水層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えて塩基性のｐＨにし、次いで、塩基性にした溶液をエーテルで洗浄した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ＝１に調節した。生じた酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、ろ過し、減圧下濃縮し、化合物７６５Ｄ（１３．５ｇ、９０％）を得た。
【１２５０】
工程Ｄ：
【１２５１】
【化３６６】
2010509397.tif 000383
塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、７６５Ｄ（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へ加え、続いて、ＤＭＦを一滴加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下濃縮した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液へアリルアミン（０．２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応を室温で約１５時間撹拌し、次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）を用いて精製し、化合物７６５Ｅ（０．６１ｇ、６０％）を得た。
【１２５２】
工程Ｅ：
【１２５３】
【化３６７】
2010509397.tif 000384
シールドチューブ中で、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、７６５Ｅ（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液へ加えた。生じた反応を８５℃で加熱し、この温度で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）を用いて精製し、化合物７６５Ｆ（０．２７ｇ、３６％）を得た。
【１２５４】
工程Ｆ：
【１２５５】
【化３６８】
2010509397.tif 000385
７６５Ｆ（２６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９５％油状分散物）を加えた。生じた反応を０℃で撹拌し、約３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温約１５時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）を用いて精製し、化合物７６５Ｇ（５ｍｇ、収率４％）および化合物７６５Ｈ（１２１ｍｇ、９０％）を得た。
工程Ｇ：
【１２５６】
【化３６９】
2010509397.tif 000386
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を、７６５Ｈ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へ加えた。生じた反応物を室温で約１５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、粗残渣を得た。この残渣を、分取用ＴＬＣ（溶離液：  酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、１：１０：１０）を用いて精製し、化合物７６５（１２ｍｇ、２６％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２０８．１。
【１２５７】
調製実施例７６６および７６７
【１２５８】
【化３７０】
2010509397.tif 000387
工程Ａ：
【１２５９】
【化３７１】
2010509397.tif 000388
ジエチルアミノメチル−ポリスチレン（４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ／ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、メトキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、ＴＭＳＮＣＯ（８．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。ポリマーをろ過し、ＭｅＯＨ（各５０ｍＬ）で二度洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、次いでマロン酸（５．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間加熱した。この反応を減圧下濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌し、濃縮した。生じた残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中ですりつぶし、ろ過し、３４（４．２ｇ）を得た。
【１２６０】
工程Ｂ：
【１２６１】
【化３７２】
2010509397.tif 000389
スルファミン酸（６１３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および７６６Ａ（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱した。生じた残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、ろ過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣを用いて分離し、純粋な７６６および７６７を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６７．１。
【１２６２】
上に記載された方法、および適切な物質を用いて、化合物７６８〜７７９を調製した。
【１２６３】
【化３７３】
2010509397.tif 000390
【１２６４】
【化３７４】
2010509397.tif 000391
他の例示的な式（Ｉ）の化合物としては、限定はされないが、化合物７９６〜８１０が挙げられ、これらは以下に列挙される。
【１２６５】
【化３７５】
2010509397.tif 000392
【１２６６】
【化３７６】
2010509397.tif 000393
【１２６７】
【化３７７】
2010509397.tif 000394
調製実施例８１１
【１２６８】
【化３７８】
2010509397.tif 000395
工程Ａ：
マロン酸ジエチル（２．９６ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、１０．７５ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を２−フルオロアセトアミジン塩酸塩（２．０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ加えた。生じた反応を加熱して還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、生じた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を、濃ＨＣｌを用いて中和し、形成した固体をろ過により集め、続いてＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、吸引乾燥し、化合物８１１Ａ（１．８ｇ、６９％）を薄い茶色の粉末として得た。
【１２６９】
工程Ｂ
【１２７０】
【化３７９】
2010509397.tif 000396
化合物８１１Ａ（０．１ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、化合物８１１Ｂ（０．２９５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．０３４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱し、この温度で約２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（１：１、１ｍＬ）の中へ注ぎ入れた。生じた溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）を用いて精製し、生成物である化合物８１１を白色固体として得た。
【１２７１】
上に記載された方法、および適切な物質を用いて、化合物７４１、化合物７４４、化合物７４７、化合物７４９、化合物７５１、化合物７５３、化合物７５５、および化合物７５６を調製した。
【１２７２】
【化３８０】
2010509397.tif 000397
【１２７３】
【化３８１】
2010509397.tif 000398
調製実施例８１３
【１２７４】
【化３８２】
2010509397.tif 000399
工程Ａ：
【１２７５】
【化３８３】
2010509397.tif 000400
Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、化合物１０２（０．４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＨ２Ｆ（０．２１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で中和した。有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、生成物８１３（５ｍｇ）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ２６９．１。
【１２７６】
調製実施例８１４
【１２７７】
【化３８４】
2010509397.tif 000401
工程Ａ：
【１２７８】
【化３８５】
2010509397.tif 000402
Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、化合物７１１Ｅ（０．３９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＨＦ２（０．７９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液へ室温で加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で中和した。有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、化合物８１４Ａ（０．１５ｇ）を得た。
【１２７９】
工程Ｂ：
【１２８０】
【化３８６】
2010509397.tif 000403
ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を８１４Ａ（８０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液へ室温で加えた。混合物を３時間撹拌後、Ｍｅ２Ｓ（１０．０当量）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（９１．６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で中和した。有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相Ｇｉｌｓｏｎ分離で精製し、化合物８１４（６０ｍｇ）を得た。エレクトロスプレーＭＳ  ［Ｍ＋１］＋  ３１３．２。
【１２８１】
上に記載された、調製実施例８１３および調製実施例８１４の方法を用い、そして、工程Ａで適切な臭化化合物を代わりに用いることで、化合物８１５〜８３３を調製した。
【１２８２】
【化３８７】
2010509397.tif 000404
【１２８３】
【化３８８】
2010509397.tif 000405
【１２８４】
【化３８９】
2010509397.tif 000406
調製実施例８３４
【１２８５】
【化３９０】
2010509397.tif 000407
工程１：
【１２８６】
【化３９１】
2010509397.tif 000408
４−ペンタン酸（８３４Ａ、６０ｇ、０．５９４ｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５６ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液へ、ＥＤＣ（２０７ｇ、１．０８ｍｏｌ）を０℃で加え、反応を均一になるまで（約５分）撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（６．７ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、次いで、窒素下さらに２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、化合物８３４Ｂをほぼ定量的収率（＞９５％）で得た。
【１２８７】
工程２：
【１２８８】
【化３９２】
2010509397.tif 000409
化合物８３４Ｂ（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、および、水中４％四酸化オスミウム（３ｍＬ、０．０４当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１（ｖ／ｖ））（４５ｍＬ：１５ｍＬ）の溶液へ、過ヨウ素酸ナトリウム（７．７ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を加え、生じた反応を窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウムを加え、生じた熱から沈殿物が形成した。この反応混合物をろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物８３４Ｃ（１．６ｇ、０．０８３ｍｏｌ、６７％）を得た。
【１２８９】
工程３：
【１２９０】
【化３９３】
2010509397.tif 000410
−７８℃のヘキサメチル亜リン酸トリアミド（２５．４ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液へジブロモジフルオロメタン（１６．４ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温に温めた。化合物８３４Ｃ（７．５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、反応混合物（ＲＭ）を窒素下６６℃で一晩還流させた。反応混合物をろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物８３４Ｄ（５．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ、６２％）を得た。
【１２９１】
工程４：
【１２９２】
【化３９４】
2010509397.tif 000411
化合物８３４Ｄ（５．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、０．０５当量）を加え、生じた溶液をＰａｒｒ振とう機で５０ｐｓｉの水素ガス下に一晩置いた。次いで、この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、化合物８３４Ｅ（３．３ｇ、０．０２４ｍｏｌ、＞９９％）を得た。
【１２９３】
工程５
【１２９４】
【化３９５】
2010509397.tif 000412
化合物８３４Ｅ（６ｇ、０．０４３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へＣＤＩ（８．５ｇ、１．２当量）を加え、生じた反応を室温で窒素下１時間撹拌した。次いで、ＭｇＣｌ２（４．１ｇ、１当量）およびマロン酸モノメチルカリウム塩（１０．２ｇ、１．５当量）を加え、生じた反応を窒素下室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。水層を集め、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得た粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物８３４Ｆ（６．７ｇ、０．０３４７、８０％）を得た。
【１２９５】
工程６：  
【１２９６】
【化３９６】
2010509397.tif 000413
バルビツール酸（７ｇ、１．１当量）および化合物８３４Ｆ（９．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＥｔＯＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液へスルファミン酸（２．４ｇ、０．５当量）を加え、生じた反応を１４７℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、生じた残渣を熱水と共に三回すりつぶし、化合物８３４（２ｇ、０．００７ｍｏｌ、１５％）を得た。
【１２９７】
調製実施例８３５
【１２９８】
【化３９７】
2010509397.tif 000414
Ｎ−シクロブチルバルビツール酸（７８２、４．３ｍｍｏｌ）および化合物８３４Ｆ（１ｇ、１．２当量）を、スルファミン酸（４１７ｍｇ、１当量）の存在下、１４０℃で２時間加熱した。混合物を１０ｍＬのＤＭＦ中で懸濁させ、次いで、この懸濁液をろ過した。ろ液をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣへ２０回注入し、Ｃ１８カラムで、ＴＦＡを０．１％含んだ水／アセトニトリル（２５ｍＬ／分の流速で、１０％水／アセトニトリル〜１００％水／アセトニトリルの勾配）を用いて溶離、精製し、化合物８３５（保持時間：  １０．１分；１２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、９％）を得た。
【１２９９】
調製実施例８３６
【１３００】
【化３９８】
2010509397.tif 000415
１５ｍＬのマイクロウェーブバイアル中のジフルオロバルビツール酸（１ｇ）および化合物８３４Ｆ（１ｇ）の混合物に酢酸（３ｍＬ）を加えた。このバイアルを密閉し、生じた溶液に１８０℃で２０分間マイクロ波を照射した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配を付けた溶離）を用いて精製した。カラム外へ溶離された青いＵＶバンドを集め、減圧下濃縮し、生じた残渣を、分取用ＴＬＣ（２：１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物８３６（４０ｍｇ、３％）を得た。
【１３０１】
適切なジフルオロβ−ケトエステルおよびバルビツール酸またはバルビツール酸誘導体と共に、上に記載された、調製実施例８３４〜８３６の方法を用いて、化合物８３７〜８４４を調製した。
【１３０２】
【化３９９】
2010509397.tif 000416
ニコチン酸レセプターアッセイ
本発明の化合物のニコチン酸レセプターアゴニスト活性を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｃＡＭＰ  検出キットを用い、製造業者のプロトコルに従って、細胞中のフォルスコリン−刺激ｃＡＭＰ累積の阻害を追跡することにより決定した。簡潔には、組換えヒトニコチン酸レセプター（ＮＡＲ）を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を酵素的に採取し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１度洗浄し、３×１０６細胞／ｍＬで０．５ｍＭのＩＢＭＸを含むＰＢＳ中で再懸濁させた。１０μＬの細胞懸濁液を、１０μＬの試験化合物を含む、３８４ウェルプレートの各ウェルへ加えた。試験化合物を６μＭのフォルスコリンを含むＰＢＳで希釈した。細胞を加えた後、プレートを３０分間室温でインキュベートした。製造業者のプロトコルに従って、ｃＡＭＰ標識を含む溶解バッファーを各ウェル（１０μＬ／ウェル）へ加えた。次いで、プレートを４５分〜一晩インキュベートした。読み取る前に、１０μＬのリードバッファーを各ウェルに加え、プレートをＳｅｃｔｏｒ  ６０００プレートイメージャーで読み取った。シグナルを、各プレートから得られた標準曲線を用いてｃＡＭＰ濃度に変換した。化合物ＥＣ５０値を、試験化合物の濃度勾配から決定した。
【１３０３】
本発明の式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物、またはエステルは、約１０，０００ｎＭ未満のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有する。好ましくは約１０００ｎＭ以下、より好ましくは約５００ｎＭ以下、さらに好ましくは約１００ｎＭ以下のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有する。
【１３０４】
実施例１、５、１０、２９、３９、７１、１０１〜１１６、および１１８〜１３５は、１００ｎＭ以下のｃＡＭＰ  ＥＣ５０値を有する。
【１３０５】
上記のアッセイを用いて決定された、選択された例示的な本発明の化合物の活性は以下の表に示される。
【１３０６】
選択された例示的な本発明の化合物のニコチン酸レセプターアゴニスト活性
【１３０７】
【化４００】
2010509397.tif 000417
【１３０８】
【化４０１】
2010509397.tif 000418
【１３０９】
【化４０２】
2010509397.tif 000419
【１３１０】
【化４０３】
2010509397.tif 000420
【１３１１】
【化４０４】
2010509397.tif 000421
【１３１２】
【化４０５】
2010509397.tif 000422
【１３１３】
【化４０６】
2010509397.tif 000423
【１３１４】
【化４０７】
2010509397.tif 000424
【１３１５】
【化４０８】
2010509397.tif 000425
【１３１６】
【化４０９】
2010509397.tif 000426
【１３１７】
【化４１０】
2010509397.tif 000427
【１３１８】
【化４１１】
2010509397.tif 000428
【１３１９】
【化４１２】
2010509397.tif 000429
【１３２０】
【化４１３】
2010509397.tif 000430
【１３２１】
【化４１４】
2010509397.tif 000431
また、化合物８３４〜８４４の活性を上記のアッセイを用いて決定し、ＥＣ５０値は約３ｎＭ〜約１６００ｎＭの範囲であった。いくつかの選択された化合物は、約３ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【１３２２】
本発明のいくつかの他の化合物の活性を本明細書中の前の部分で、Ａ、Ｂ、またはＣとして示した。本明細書中に記載される発明の化合物が優れたニコチン酸レセプターアゴニスト活性を示すことは、当業者によって理解される。本発明がこれまでに示した特定の実施例と組み合わせて記載されてきた一方で、多くのその代替、改変、および他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのそのような代替、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内にあることが意図されている。
【国際調査報告】
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