(57)【要約】本発明は、新規な４−アミノキナゾリン、その誘導体、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにＥＧＦＲおよびＨＥＲ−２の阻害剤の投与によって有利に治療される疾患および症状の治療方法におけるこの組成物の使用も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物、
【化１】
2010501572.tif 000036
（式中、各Ｙは、式Ｉに対して上述したとおりに定義され、各Ｙは、独立して水素および重水素から選択され、少なくとも１つのＹは重水素である）
またはその塩あるいはその水和物または溶媒和物。
【請求項２】
共通の炭素原子に結合された各Ｙが同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃが、同時に重水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２ａおよびＹ２ｂが、同時に重水素である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ３ａおよびＹ３ｂが、同時に重水素である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同時に重水素である、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ５ａおよびＹ５ｂが、同時に重水素である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の表に記載する化合物のうちのいずれか１つから選択された、請求項１に記載の化合物、
【表１】
2010501572.tif 000037
または、前記化合物のいずれか１つのトシレート塩。
【請求項９】
重水素として指定されない任意の原子が、その天然の同位体存在量で存在する、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と、許容できる担体とを含む、発熱物質を含まない組成物。
【請求項１１】
前記担体が薬理学的に許容できる担体である、薬理学的な投与のために処方される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
抗腫瘍剤および免疫抑制剤から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の治療薬が、カペシタビン、パゾパニブ、トラスツズマブ、ドセタキセル、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、パクリタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ビノレルビン、エベロリムス、バルプロ酸、トポテカン、オキサリプラチン、およびゲムシタビンから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
細胞において、ｅｒｂＢ−１またはｅｒｂＢ−２のチロシンキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項１５】
腫瘍を患っているか、または腫瘍を起こしやすい状態にある被験体の治療方法であって、それを必要とする前記被験体に、請求項１１に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記腫瘍が、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに、肉腫および癌腫などの固形腫瘍（線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽腫）から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記被験体が、乳癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頚癌、頭頚部癌、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、脳腫瘍および中枢神経系癌（神経膠腫、多形神経膠芽腫、膠肉腫）、前立腺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、肝癌、腎癌、および膵癌から選択される腫瘍を患っているか、またはこれらを起こしやすい状態にある、方法。
【請求項１８】
前記腫瘍が、ｅｒｂＢ２受容体陽性、ｅｒｂＢ４受容体陽性、またはＥＧＦ受容体陽性である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記腫瘍が、前記ｅｒｂＢ２受容体陽性、または前記ＥＧＦ受容体陽性である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記腫瘍が乳癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１５から請求項２０のいずれか１項に記載の方法であって、治療を必要とする被験体を、他の抗腫瘍剤、化学療法薬、ホルモン剤、抗体薬、免疫抑制剤、外科的治療、および／または放射線治療で治療するさらなる工程を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、ａ．前記被験体が、乳癌を患っているか、もしくは乳癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、カペシタビン、パゾパニブ、トラスツズマブ、ドセタキセル、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、パクリタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、もしくはシクロホスファミドでさらに治療される方法、ｂ．前記被験体が、子宮頚癌を患っているか、もしくは子宮頚癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、パゾパニブでさらに治療される方法、ｃ．前記被験体が、頭頚部癌を患っているか、もしくは頭頚部癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、放射線治療、もしくはシスプラチンでさらに治療される方法、ｄ．前記被験体が、固形腫瘍を患っているか、もしくは固形腫瘍を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、ビノレルビン、エベロリムス、パクリタキセル、バルプロ酸、ドセタキセル、もしくはトポテカンでさらに治療される方法、ｅ．前記被験体が、非ホジキンリンパ腫を患っているか、もしくは非ホジキンリンパ腫を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、エベロリムスでさらに治療される方法、ｆ．前記被験体が、胃癌を患っているか、もしくは胃癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、パクリタキセルでさらに治療される方法、ｇ．前記被験体が、卵巣癌を患っているか、もしくは卵巣癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、カルボプラチンもしくはトポテカンでさらに治療される方法；ｈ．前記被験体が、悪性神経膠腫を患っているか、もしくは悪性神経膠腫を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、パゾパニブでさらに治療される方法、ｉ．前記被験体が、腹膜癌を患っているか、もしくは腹膜癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、トポテカンでさらに治療される方法、あるいは、ｊ．前記被験体が、膵癌を患っているか、もしくは膵癌を起こしやすい状態にあるか、または、前記被験体が、オキサリプラチン、もしくはゲムシタビンでさらに治療される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年８月２２日に出願された米国特許仮出願第６０／８３９，５０３号への優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、新規な４−アミノキナゾリン、その誘導体、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物およびその水和物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の阻害剤の投与によって有利に治療される疾患および症状の治療方法におけるこの組成物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−６−［５−［２−（メチルスルホニル）エチルアミノメチル］フラン−２−イル］キナゾリン−４−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）水和物としても知られるラパチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）およびヒト成長因子上皮受容体２型（ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ２）の両方のチロシンキナーゼ活性を阻害する。
【０００４】
ラパチニブは、米国において、腫瘍がＨＥＲ２を過剰に発現し、以前の治療が不成功であった、進行乳癌または転移性乳癌の患者の治療のためにカペシタビンと併用することが認められている。ラパチニブは、臨床的に意味のある濃度で、シトクロムＰ４５０サブタイプ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）によって代謝され、阻害もする。ＦＤＡ承認の添付文書（ｌａｂｅｌ）は、強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与を避けること、またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤である化合物の投与を必要とする患者へのラパチニブの用量を減らすことを示している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ｌａｂｅｌ／２００７／０２２０５９ｌｂｌ．ｐｄｆ）。胃腸毒性、この薬物の臨床上制約を加える側面は、血漿濃度ではなく投与した量に関連するようであることに注目すべきである（非特許文献１）。これは、消化管における局部的な薬物濃度がラパチニブの毒性に関与し、そして所定の経口用量のために血漿濃度を高くすることがその治療濃度域を広げる傾向にあり、したがって、関連した副作用の増加をもたらすことなく、その効用を高めることを示唆している。
【０００５】
ラパチニブに化学的に関連する化合物を説明し、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２および／またはＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）に対する強力なチロシンキナーゼ阻害活性を有することを示した。特許文献１参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，７２７，２５６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｕｒｒｉｓ  ＨＡほか．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；２３：５３０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ラパチニブの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および症状を治療する新規の化合物への継続的なニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
後述の式Ｉ、式Ｉａなどの構造を有する新規な４−アミノキナゾリン、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和、および水和物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＣＹＰ３Ａ４  ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（商標）における本発明の様々な化合物の安定性をラパチニブと比較して示す図である。
【図２】ラットへの静脈内投与後の本発明の様々な化合物の薬物動態をラパチニブと比較して示す図である。
【図３】ラットへの静脈内投与後の本発明の様々な薬物動態を調べた別の実験をラパチニブと比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（定義）
「改善する」および「治療する」という用語は同じ意味で用いられ、治療および予防治療の両方を含む。両用語は、疾患の発症または進行を減少、抑圧、減衰、縮小、停止、または安定させることを意味する（例えば、腫瘍などの本願明細書において記載した疾患または障害）。
【００１２】
「疾患」は、細胞、組織、または臓器の正常機能を損傷するか、または妨げるあらゆる症状または疾患を意味する。
【００１３】
ある変動の天然の同位体存在量は、合成化合物において、合成に使用される化学物質の原材料に応じて発生することが分かる。したがって、ラパチニブの調製は、少量の重水素化された同位体的同族体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅｓ）および／または１３Ｃを含有する同位体的同族体を本質的に含有する。この変動があったとしても、天然で存在する安定水素同位体および炭素同位体の濃度は、本発明の化合物の安定した同位体置換の度合いと比較して小さく、重要ではない。例えば、Ｗａｄａ  Ｅほか，Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  １９９４，６６：１５、Ｇａｎｅｓ  ＬＺほか，Ｃｏｍｐ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９８，１１９：７２５参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有することを示す場合、その位置の重水素の存在量は、０．０１５％である天然の重水素の存在量よりも実質的に大きいと理解される。重水素を有することを示す位置は、通常、当該化合物における重水素として指定された各原子で、少なくとも３０００（４５％の重水素導入）の最小限の同位体濃縮係数を有する。
【００１４】
本願明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との比率を意味する。
【００１５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、それぞれの指定の重水素原子に対して、少なくとも３５００（それぞれ指定の重水素原子で、５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００（７５％の重水素導入）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００（９９％の重水素導入）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素導入）の同位体濃縮係数を有する。
【００１６】
本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。別段の記載がない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在量同位体組成物において水素を有すると理解される。
【００１７】
「同位体的同族体」という用語は、その同位体の組成だけにおいて、本発明の特定の化合物とは異なる種を指す。
【００１８】
本願明細書において使用する「化合物」という用語は、そのいかなる塩、溶媒和物、または水和物を含むことも意図する。
【００１９】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などのその化合物の塩基性基の間で、または、塩基とカルボン酸官能基などのその化合物の酸性基の間で形成される。他の実施形態では、化合物は、薬理学的に許容できる酸付加塩である。
【００２０】
本願明細書において使用する「薬理学的に許容できる」という用語は、適切な医学的判断の範囲で、ヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させる使用において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく好適で、適度の利益／危険性の比でつり合いの取れている、成分を指す。「薬理学的に許容できる塩」とは、服用者への投与において、直接的にまたは間接的に本発明の化合物を提供できる非毒性の塩を意味する。「薬理学的に許容できる対イオン」は、受容体への投与において塩から放出される場合に非毒性である塩のイオン部分である。
【００２１】
薬理学的に許容できる塩を形成するために一般的に使用される酸としては、二硫化水素、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、酸性酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、Ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連した無機酸および有機酸が挙げられる。このような薬理学的に許容できる塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スフホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬理学的に許容できる酸付加塩としては、塩化水素酸および臭化水素酸などの鉱酸から形成されるもの、特にマレイン酸などの有機酸から形成されるものが挙げられる。
【００２２】
本願明細書において使用する「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合された、化学量論量または非化学量論量の水を更に含む化合物を意味する。
【００２３】
本願明細書において使用する「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合された、化学量論量または非化学量論量の溶媒（水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）を更に含む化合物を意味する。
【００２４】
本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩａの化合物）は、例えば重水素置換や別の方法の結果としての不斉炭素原子を含有してよい。したがって、本発明の化合物は、個別のエナンチオマーか、または２つのエナンチオマーの混合物として存在することができる。したがって、本発明の化合物としては、ラセミ混合物、および他の可能な立体異性体が実質的に含まれない個別のそれぞれの立体異性体の両方を挙げることができる。本願明細書において使用する「他の立体異性体が実質的に含まれない」と言う用語は、２５％より少ない他の立体異性体が存在すること、好ましくは１０％より少ない他の立体異性体が存在すること、より好ましくは５％より少ない他の立体異性体が存在すること、最も好ましくは２％より少ない他の立体異性体が存在すること、または「Ｘ」％より少ない他の立体異性体が存在すること（ここで、Ｘは０と１００を含み、０〜１００間の数字である）を意味する。与えられた化合物に対して、個別のエナンチオマーを得る方法、または合成する方法は、当業者に周知であり、最終化合物、または出発物質、または中間物に実施できるものとして、適用してよい。
【００２５】
本願明細書において使用する「安定化合物」という用語は、その製造を許容するのに十分な安定性を有し、本願明細書に記載した目的に有用となるように、十分な時間にわたって化合物の完全性を保持する化合物を指す（例えば、治療薬にする製剤、治療用の化合物の生産で使用するための中間体、単離可能な中間体または保存可能な中間体、治療薬に応答する疾患または症状を治療すること）。
【００２６】
「２Ｈ」および「Ｄ」はともに重水素を指す。
【００２７】
「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を指す。
【００２８】
「ｔｅｒｔ」、「ｔ」および「ｔ−」は、各々第三級を指す。
【００２９】
「ＵＳ」は、米国を指す。
【００３０】
「ＦＤＡ」は米国食品医薬品局を指す。
【００３１】
「ＮＤＡ」は新薬申請を指す。
【００３２】
「腫瘍性疾患」は、不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス、またはこの両方に起因する疾患、あるいはこの両方の結果としての疾患を意味する。例えば、癌は増殖性疾患の一例である。癌の例としては、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに、肉腫および癌腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。リンパ増殖性障害も、増殖性疾患であると考えられる。
【００３３】
本願明細書全体において、「各Ｙ」への言及は、適用できる場所に、独立して全ての「Ｙ」基（Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ａ、Ｙ５ｂ）を含む。
【００３４】
「重原子」という用語は、主な天然同位体よりも原子量の大きい同位体を指す。「安定重原子」という用語は、非放射性の重原子を指す。
【００３５】
（治療用化合物）
本発明は、腫瘍の治療に有利な生物薬剤学的特性を有する新規な４−アミノキナゾリンを提供する。
【００３６】
一態様において、本発明は式Ｉの化合物
【化１】
2010501572.tif 000002
（式中、Ｒは酸素であり、Ｑは炭素であり、ＲおよびＱを含む環はオキサゾールであるか、またはＲは窒素であり、Ｑは硫黄であり、ＲおよびＱを含む環はチアゾールであり、Ｚは水素またはフッ素であり、Ｘは塩素または臭素であり、各Ｙは、独立して水素および重水素から選択され、少なくとも１つのＹは重水素である）
またはその塩、あるいはその水和物または溶媒和物を提供する。
【００３７】
選択された一実施形態では、Ｚはフッ素である。
【００３８】
他の実施形態では、Ｒは酸素である。
【００３９】
また他の実施形態では、Ｘは塩素である。
【００４０】
さらに他の実施形態では、Ｚは水素である。
【００４１】
選択された実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物、
【化２】
2010501572.tif 000003
（式中、各Ｙは、式Ｉに対して上述したとおりに定義される）
またはその塩、あるいはその水和物または溶媒和物を提供する。
【００４２】
式Ｉまたは式Ｉａの一実施形態では、共通の炭素原子に結合された各Ｙは同じである。
【００４３】
式Ｉまたは式Ｉａの他の実施形態では、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂおよびＹ１ｃは、同時に重水素である。
【００４４】
式Ｉまたは式Ｉａのまた他の実施形態では、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同時に重水素である。より特定の実施形態では、共通の炭素原子に結合された各Ｙは、同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、同時に重水素であり、各Ｙ１、各Ｙ３、各Ｙ４、および各Ｙ５の１つ以上は重水素である。
【００４５】
式Ｉまたは式Ｉａの他の実施形態では、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、同時に重水素である。
【００４６】
式Ｉまたは式Ｉａのさらに他の実施形態では、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同時に重水素である。より特定の実施形態では、共通の炭素原子に結合された各Ｙは同じであり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、同時に重水素であり、各Ｙ１、各Ｙ２、各Ｙ３、および各Ｙ５の１つ以上は重水素である。他の特定の実施形態では、共通の炭素原子に結合された各Ｙは同じであり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ４ａ、およびＹ４ｂは、同時に重水素である。
【００４７】
式Ｉまたは式Ｉａのまた他の実施形態では、Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、同時に重水素である。
【００４８】
式Ｉまたは式Ｉａのさらに他の実施形態では、化合物は、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つの重水素を含有する。
【００４９】
一実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は単離している。
【００５０】
他の実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の塩は、薬理学的に許容できる塩である。より特定の実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の薬理学的に許容できる塩は、トシレート塩である。
【００５１】
また他の実施形態では、化合物は、表１（以下）に示す化合物のうちのいずれか１つから選択された式Ｉａの化合物である。
【００５２】
表１：式Ｉａの例示的な実施形態
【表１】
2010501572.tif 000004
【００５３】
他の一連の実施形態では、上述の実施形態のいずれか１つにおいて重水素として指定されない任意の原子は、その天然の同位体存在量で存在する。
【００５４】
置換基の組み合わせ、および本発明によって想定される変動要素は、安定化合物の形成の結果によるものだけである。
【００５５】
他の態様では、本発明は、式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物の軽い同位体的同族体と、を含むかまたは基本的にこれらからなり、少なくともその混合物の５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％が式Ｉの化合物である混合物を提供する。
【００５６】
（化合物の合成）
式Ｉの化合物は、有機合成の分野で公知の手段によって作ることができる。例えば、本発明の化合物の全てが水素である同位体的同族体およびその中間体へのルートは、米国特許第６，７２７，２５６号明細書に記載されている。目的の化合物の中に重水素を導入する方法が、広範囲にわたって文書化されている。例えば、そのほとんどの号が、生物活性有機低分子への重水素の特定の導入についての詳細な実験的記述を含むＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照。また、例えば、Ｌｅｉｓ  ＨＪ，Ｃｕｒｒ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９８，２：１３１およびその中の参考文献、ならびにＭｏｅｂｉｕｓ  Ｇ，Ｚｆｉ−Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇｅｎ  １９８９，１５０：２９７も参照。重水素標識した試薬の好適な商用供給業者としては、とりわけ、Ｉｓｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．（オハイオ州、マイアミズバーグ）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州、アンドーバー）、ＩＣＯＮ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．（ニュージャージー州、サミット）、およびＣ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、ケベック州、ポアントクレール）が挙げられる。ある中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉末化、固相抽出、およびクロマトグラフィー）して、または精製せずに使用することができる。例示的な合成方法は、以下および本願明細書の実施例に示し、記載した。
【００５７】
式Ｉの化合物を合成するために好都合な方法を、スキームＡに示す（式中、Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｚ、および各Ｙは上で定義したとおりである）。
（スキームＡ）
【化３】
2010501572.tif 000005
【００５８】
スキームＡに示されるように、キナゾリンＶの置換した４−（ベンジルオキシ）−アニリンＶＩとの反応で、中間体ＩＸをもたらす化合物ＶＩＩを生成し、この化合物は次に（例えば、パラジウム触媒の存在下で）ボロン酸（ＶＩＩＩ）と結合できる。アミンＸとのＩＸの還元的なアミノ化が、式Ｉまたは式Ｉａの化合物をもたらす。
【００５９】
上に示した特定の方法および化合物は、限定を意図したものではない。本願明細書のスキームにおける化学構造は、同一の変動要素（つまり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）で識別されても、識別されなくても、本願明細書の化合物の式において、対応する位置の化学基の定義（部分、原子、など）で、本願明細書の中で整合的に定義される変動要素を表わす。他の化合物の合成に使用するための化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲にある。本願明細書のスキームにおいて明確に示されないルートの範囲内にあるものを含む、式Ｉの化合物およびその合成前駆体のさらなる合成方法は、当業者の化学者らの手法の範囲にある。反応条件を最適化する方法、および必要に応じて、競合する副生成物を最小化する方法は当該分野で公知である。本願明細書で引用した合成の引用文献に加えて、反応スキームおよび手順は、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）、ＳＴＮ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）、ＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）などの市販の構造検索可能な検索データベースソフトウェア、あるいはグーグル（登録商標）などのインターネット検索エンジンまたは米国特許商標庁のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いて、当業者によって決定されてよい。
【００６０】
本願明細書に記載された方法は、本願明細書に具体的に記載された工程の前か後に、本願明細書の化合物の合成を最終的に可能にするために、好適な保護基を付加または除去する工程を更に含んでもよい。さらに、様々な合成工程は、所望の化合物を得るために、別の順序または順番で実施されてもよい。適用できる化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当業者に公知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷほか，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌほか，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ  Ｌ編集，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらのこれらに続く版に記載されているものが挙げられる。
【００６１】
（医薬組成物）
本発明は、有効量の式Ｉまたは式Ｉａの化合物あるいは当該化合物の薬理学的に許容できる塩、溶媒和物または水和物と、許容できる担体と、を含む発熱物質を含まない組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、担体が薬理学的に許容できる担体である薬理学的な用途（医薬組成物）のために処方される。この担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容できる」ものあり、薬理学的に許容できる担体の場合、薬剤に使用する量においては、その服用者に無害である。
【００６２】
本発明の医薬組成物に使用してよい薬理学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物などの緩衝物質、水、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の医薬組成物としては、経口投与、経直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣内投与、または非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉投与、静脈内投与、くも膜下投与および皮内投与を含む）に好適なものが挙げられる。一部の実施形態では、本願明細書の式の化合物は、（例えば、経皮パッチ、またはイオン導入法の技術を用いて）経皮投与される。他の製剤は、例えば、錠剤、持続放出性カプセルなどの単位量分の剤形として、およびリポソームとして、提供されることが好都合であるかも知れず、薬学分野で周知の任意の方法で調製してよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編集，１９９８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨークを参照。
【００６４】
治療上の使用において、式Ｉの化合物を含む組成物は、本願明細書に開示する方法を使用して得られる。このような化合物を含む医薬組成物は、例えば、生理食塩水などの薬理学的に許容できる緩衝液で調製し、全身的に投与してよい。投与の好ましい経路としては、例えば、患者に薬物の継続的、持続的な濃度をもたらす皮下注射、静脈注射、腹腔内への注射、筋肉注射、または皮内注射が挙げられる。ヒト患者または他の動物の治療は、生理学的に許容できる担体内の治療上有効量の式Ｉの化合物を用いて実施される。好適な担体およびその製剤は、例えばＥ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。投与する治療薬の量は、投与の方法、患者の年齢および体重、ならびに腫瘍性疾患の臨床症状によって変わる。通常、量は、転移癌を含む乳癌などの他の腫瘍性疾患の治療に使用される他の薬剤に使用される範囲の量であるが、場合によっては、酸化の減少および化合物の半減期の延長によって少量でよい。化合物は、当業者に公知の診断法によって決定されたとおりに、腫瘍性疾患の臨床症状または生理的症状を制御する用量で投与される。
【００６５】
（医薬組成物の調製）
腫瘍性疾患の治療のための式Ｉの化合物の投与は、必要に応じて他の成分と組み合わせて、乳癌、特に転移性乳癌などの腫瘍性疾患の改善、軽減、または安定化に有効な治療成分の濃度をもたらす任意の好適な方法によって実施してよい。この化合物は、任意の好適な担体物質に任意の適切な量で含有されてもよく、通常、組成物の総重量に対して、１〜９５重量％の量で存在する。この組成物は、非経口投与（例えば、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、または腹腔内への投与）経路に好適な剤形で提供してよい。医薬組成物は、従来の薬務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版），Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編集，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨークを参照）に従って調製してよい。
【００６６】
本発明に係る医薬組成物は、投与時に実質的に直ぐに、あるいは投与後のいずれかの所定時または所定時間にわたって、活性化合物を放出するように調製してよい。後者の種類の組成物は、一般に、（ｉ）長時間にわたり体内に薬物の実質的に一定の濃度をもたらす製剤、（ｉｉ）所定時間遅らせた後に、長時間にわたり体内に薬物の実質的に一定の濃度をもたらす製剤、（ｉｉｉ）活性物質の血漿濃度における変動（鋸歯状の動的なパターン）に関連した好ましくない副作用の同時最小化を伴って、体内において比較的一定した有効濃度を保つことで、所定時間作用を維持する製剤、（ｉｖ）例えば、治療すべき組織の近隣または組織内への、制御放出組成物の空間配置によって、作用を局部集中する製剤、（ｖ）例えば、１日１回、２、３日に１回、または１週間に１回、または２週間に１回、用量を投与できる、便利な投薬を可能にする製剤、（ｖｉ）担体または化学的誘導体を用いて、癌原発部位から転移した乳房組織または乳腺細胞に存在する腫瘍細胞などの特定の細胞種類に治療薬を運ぶことによって、腫瘍性疾患を標的にする製剤、を含む制御放出製剤として公知である。一部の用途では、制御放出製剤は、治療用の化合物の代謝の速度の低下に貢献でき、血漿濃度を治療域の濃度に維持するために、日中に頻繁に投与する必要性をなくす。
【００６７】
問題となっている化合物の代謝の速度を放出速度が上回る制御放出を得るために、いずれかの多くの対策を追求することができる。一例では、制御放出は、例えば様々な種類の放出を制御した組成物およびコーティングを含む、様々な製剤要素および製剤成分の適切な選択によって得られる。したがって、治療成分は、投与すると制御された状態で治療成分を放出する医薬組成物の中に適切な賦形剤を伴って調製される。例としては、単一単位または複数単位の錠剤組成物あるいはカプセル組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、分子複合体、ナノ粒子、パッチ、またはリポソームが挙げられる。
【００６８】
必要に応じて、医薬組成物の本発明の化合物の溶解度および生物学的利用能は、当分野で周知の方法で改善してよい。１つの方法としては、製剤において脂質の賦形剤を使用することが挙げられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」，Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｈａｕｓｓ編集  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ」，Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．  Ｗａｓａｎ編集  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照。
【００６９】
他の公知の生物学的利用能を改善する方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体と、必要に応じて一緒に調製された本発明の化合物の非晶形の使用である。米国特許第７，０１４，８６６号明細書、および米国特許出願公開第２００６／００９４７４４号明細書および同第２００６／００７９５０２号明細書参照。
【００７０】
（非経口組成物）
医薬組成物は、剤形として、製剤としてまたは従来の非毒性の薬理学的に許容できる担体およびアジュバントを含む好適な送達装置または移植片によって、（皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内などに）注入、点滴、または移植によって非経口投与されてよい。このような組成物の処方および調製は、治療用製剤分野の当業者に周知である。処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出）に見出すことができる。
【００７１】
非経口用途の組成物は、単位用量の剤形（例えば、単一用量のアンプル剤）、または、好適な防腐剤を添加してよい（以下参照）複数の用量を含んだバイアルで提供してよい。この組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、輸液用器具、または移植のための送達装置という形状であってよく、あるいは水または他の好適なビヒクルで、使用前に再構成する乾燥粉末として提供されてもよい。式Ｉの活性化合物である治療成分とは別に、組成物は、好適な非経口で許容できる担体および／または賦形剤を含んでよい。活性化学療法成分は、制御放出のために、ミクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに導入してよい。さらに、この組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張性調整剤、および／または分散剤を含んでよい。
【００７２】
上述のとおり、本発明に係る医薬組成物は、滅菌注射に好適な形状であってよい。このような組成物を調製するには、好適な活性治療成分を、非経口で許容できる液状のビヒクルに溶解または懸濁する。許容できるビヒクルおよび溶媒のうち、使用可能なものは、水、適切な量の塩化水素酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液を添加することで好適なｐＨに調整された水、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液、ならびに生理食塩液およびデキストロース溶液である。この水性製剤は、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）も含有してよい。これらの化合物のうちの１つが水にやや溶けにくいか、わずかにしか溶けない場合、溶解促進剤または可溶化剤を添加することができ、あるいは溶媒は、１０〜６０重量％のプロピレングリコールなどを含んでもよい。
【００７３】
（非経口の制御放出組成物）
放出を制御した非経口の組成物は、水性懸濁液、ミクロスフェア、マイクロカプセル、磁性ミクロスフェア、油剤、油懸濁液、または乳剤の形であってよい。その他には、活性薬物は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、移植片、または輸液用器具に導入されてよい。
【００７４】
ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製に使用される材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ−（イソブチル  シアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタメート（ｇｌｕｔａｍ−ｎｉｎｅ））、およびポリ（乳酸）などの生分解性／生体内分解性のポリマーである。非経口の制御放出製剤を調製する際に使用してよい生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。移植組織に使用する材料は、非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）、または生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、またはポリ（オルトエステル）、あるいはこれらの組み合わせ）であってよい。
【００７５】
（経口用途のための固形の剤形）
経口用途のための製剤としては、非毒性の薬理学的に許容できる賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠剤が挙げられる。この製剤は、当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモでんぷんを含むでんぷん、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモでんぷんを含むでんぷん、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、でんぷん、アルファ化でんぷん、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および滑沢剤、流動促進剤、ならびに粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であってよい。他の薬理学的に許容できる賦形剤は、着色料、矯味矯臭剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであってよい。
【００７６】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、錠剤は必要に応じて、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、長い時間にわたる作用を維持するために、公知の技術でコーティングされてもよい。コーティングは、（例えば、制御放出製剤を実現するために）活性薬物を所定のパターンで放出するように構成してもよいし、または、胃を通過するまで活性薬物を放出しないように構成してもよい（腸溶コーティング）。コーティングは、砂糖コーティング、薄膜コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンをベースとしたもの）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、および／またはエチルセルロースをベースとしたもの）であってよい。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。
【００７７】
固体錠剤組成物は、望まれない化学変化（例えば、活性治療物質の放出の前の化学分解）から組成物を保護するように構成されるコーティングを含んでもよい。このコーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（前出）に記載されている方法と同じ方法で、固形の剤形の上に塗布してよい。
【００７８】
本発明の化合物は、錠剤の中で、１つ以上の腫瘍の治療のための活性治療成分と混合されてもよく、または、２つ以上の活性治療成分は、錠剤の中で区分されていてもよい。一例では、第１の活性化学療法成分は、錠剤の内側に含有され、第２の活性治療成分は、外側に含有されるため、第２の活性治療成分の大部分は、第１の治療成分の放出より前に放出される。
【００７９】
経口用途の製剤は、チュアブル錠、あるいは活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモでんぷん、乳糖、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル、あるいは、活性成分が水もしくは例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合された軟ゼラチンカプセルで提供されてもよい。粉末および顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｅｓ）は、例えば、ミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥機器を使用して、従来の方法で、錠剤およびカプセル剤の中に、上述の成分を使用して調製されてよい。
【００８０】
（経口の制御放出剤形）
経口用途の制御放出組成物は、例えば、活性物質の溶解および／または拡散を制御することで、本願明細書に記載の活性治療成分を放出するように構成されてよい。溶解または拡散が制御された放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレットまたは顆粒剤形の適切なコーティングによって達成されるか、あるいは適切なマトリックスに化合物を導入することによって達成できる。制御放出コーティングは、上述のコーティング物質のうち１つ以上、および／または、例えば、セラック、蜜ロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、キャスターワックス、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリルレート、メタクリル酸メチル、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール、および／またはポリエチレングリコールを含んでよい。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルバナワックスおよびステアリルアルコール、ｃａｂｏｐｏｌ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フッ化炭素も含んでよい。
【００８１】
１つ以上の治療化合物を含有する制御放出組成物は、浮遊錠剤（ｂｕｏｙａｎｔ  ｔａｂｌｅｔ）または浮遊カプセル剤（すなわち、経口投与すると、所定時間にわたり、胃内容物の上に浮く錠剤またはカプセル剤）という形であってもよい。この化合物の浮遊錠製剤は、化合物と、賦形剤と、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２０〜７５重量％の親水コロイドとの混合物を、顆粒状にすることで調製することができる。その後、得られた顆粒を錠剤の中に圧縮できる。胃液に接触すると、この錠剤は、その表面の周りに実質的に防水性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは、錠剤が胃液の中で浮いたままになるように、密度を１倍より低く保つ。
【００８２】
治療用製剤は、単位用量の当たり所定量の活性成分を含有する、単位用量形態として提供されてよい。このような単位用量形態は、例えば、治療すべき症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および症状に応じて、０．５ｍｇ〜１２００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜４００ｍｇの式Ｉもしくは式Ｉａの化合物を含んでもよく、または、治療用製剤は、単位用量の当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提供されてもよい。別の実施形態は、本発明の化合物の単位用量の剤形は、約１００ｍｇ〜２０００ｍｇの間の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、あるいは、約２５０ｍｇ〜１５００ｍｇの間の式Ｉまたは式Ｉａの化合物を含有してもよい。好ましい単位用量の製剤は、本願明細書において上に列挙したような活性成分の１日分の用量または１日分の用量より少ない用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）を含有するか、または、その適切な一部分を含有する製剤である。さらに、このような治療用製剤は、薬学分野で周知の任意の方法によって調製してよい。
【００８３】
上述したいずれの製剤においても、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、１つの剤形の中で、１つ以上の第２の治療薬と組み合わされてもよい。このような第２の治療薬としては、他の抗腫瘍剤および免疫抑制剤を挙げられるが、これらに限定されない。このような組み合わせの剤形に有用な第２の治療薬の例としては、カペシタビン、パゾパニブ、トラスツズマブ、ドセタキセル、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、パクリタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、ビノレルビン、エベロリムス、バルプロ酸、トポテカン、オキサリプラチン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
（治療方法）
一実施形態では、本発明は、細胞において、ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２、またはＥｒｂＢ−４に関連するタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法であって、その細胞を式Ｉまたは式Ｉａの化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００８５】
他の実施形態では、本発明は、腫瘍性疾患を患っているか、または腫瘍性疾患を起こしやすい被験体を治療する方法を提供する。式Ｉまたは式Ｉａの化合物は特に乳癌の治療、特に転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）乳癌の治療に有用であるが、本発明はこれに限定されない。本発明を使用できる具体例の腫瘍としては、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに、肉腫および癌腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の実施形態では、被験体は乳癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頚癌、頭頚部癌、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、脳腫瘍および中枢神経系癌（神経膠腫、多形神経膠芽腫、膠肉腫）、前立腺癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膵癌、を患っているか、またはこれらを起こしやすい。
【００８７】
本発明の他の態様では、哺乳動物におけるｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、またはＥＧＦ（ｅｒｂＢ１）受容体陽性腫瘍性疾患の治療方法が提供される。特定の実施形態では、被験体は、ｅｒｂＢ陽性乳癌を患っているか、またはこれを起こしやすい状態にある。より特定の実施形態では、乳癌は、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４もしくはＥＧＦ受容体陽性、またはｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４もしくはＥＧＦ受容体過剰発現である。さらにより特定の実施形態では、乳癌は、ｅｒｂＢ２、またはＥＧＦ受容体陽性である。他のより特定の実施形態では、乳癌および／またはその障害もしくは症状は、従来の化学療法には反応しない。これらの方法は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を含む治療上有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、投与する工程を含む。本願明細書の化合物の「治療上有効量」とは、その疾患または障害または症状を治療するのに十分な量である。
【００８８】
本願明細書の方法は、被験体（このような治療が必要であると識別された被験体を含む）に、このような効果をもたらすために、本願明細書に記載の有効量の化合物、または、本願明細書に記載の有効量の組成物を投与する工程を含む。このような治療を必要とする被験体の識別は、被検体の判断または医療専門家の判断であってよく、主観的（例えば、意見）にも、または客観的（例えば、試験や診断法によって測定できる）にもなり得る。疾患、障害または症状の危険性のある被験体もしくは起こしやすい被検体を識別することは、診断学的検査あるいは被検体または医療専門家の意見（例えば、遺伝子検査、酵素標識またはタンパク質標識（リン酸化ＥＧＦ受容体、ｃ−ＥｒｂＢ−２、もしくはｃ−ｅｒｂＢ−４など）、家族歴など）による任意の主観的もしくは客観的判断によって、実現することができる。
【００８９】
本願明細書において使用する「治療する」「治療すること」「治療」などの用語は、障害および／またはそれに関連する症状を軽減または改善することを指す。障害または症状を治療することは、完全な解消が不可能ではないとしても、障害、これに関連する症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、もしくは症状（ｓｙｍｐｔｏｍ）が完全に解消されることを必要としないことを理解されたい。
【００９０】
（併用療法）
必要に応じて、本発明の化合物は、任意のほかの標準的な活性抗腫瘍治療と併用して投与される。このような治療は、当業者に公知であり、抗腫瘍性治療、他の化学療法成分、ホルモン剤、抗体薬、または免疫抑制剤との併用療法、ならびに外科的治療および／または放射線治療を含む。
【００９１】
非腫瘍性治療は、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤（ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔ）、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質製剤、エピポドフィロトキシンなどのＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、プリンおよびピリミジンアナログおよび抗葉酸化合物などの代謝拮抗薬、カンプトテシンなどのＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達系阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤を含むがこれらに限定されない非腫瘍性治療を記載している、２００２年１月１４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１１３０号に記載されている。
【００９２】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して作用する期特異的薬剤（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるがこれらに限定されない。天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管の［β］−チューブリンサブユニトを、このタンパク質を結合することによって安定化すると考えられている。このタンパク質の分解は阻害され、有糸分裂は停止し、細胞死が続くようである。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、５［β］，２０−エポキシ−１，２［α］，４，７［β］，１０［β］，１３［α］−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン  ４，１０−ジアセテート  ２−ベンゾエート  １３−（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエステルは、セイヨウイチイ、タイヘイヨウイチイから単離された天然のジテルペンの産物であり、注入液として、ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。ドセタキセル、５［β］−２０−エポキシ−１，２［α］，４，７［β］，１０［β］，１３［α］−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン  ４−アセテート  ２−ベンゾエート，三水和物の（２Ｒ，３５）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの１３−エステルは、注入液として、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ビンカアルカロイドは、ツルニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ビンブラスチン、硫酸ビンカレウコブラスチンは、注入液として、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、注入液として、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］、は、酒石酸ビノレルビンの注入液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されている半合成のビンカアルカロイドである。白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤である。白金配位錯体の例としては、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、シスジアンミンジクロロ白金は、注入液として、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注入液として、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。アルキル化剤は、非期抗癌特異的薬剤（ｎｏｎ−ｐｈａｓｅ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）および強い求電子剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキルエステル、カルムスチンなどのニトロソウレア、およびダカルバジンなどのトリアゼンを挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン  ２−オキシド  一水和物は、注入液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として、市販されている。メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注入液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として、市販されている。クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として、市販されている。ブスルファン、１，４−ブタンジオール  ジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として、市販されている。カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥物質のシングルバイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として、市販されている。ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質のシングルバイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として、市販されている。
【００９５】
抗生物質の抗腫瘍剤は、ＤＮＡに結合または挿入される非期特異的薬剤である。抗生抗腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注入液形として、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、市販されている。ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−［α］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注入液形として、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注入液形（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）として、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として、市販されている。ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−［α］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２  ナフタセンジオン塩酸塩は、注入液形として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）として、またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として、市販されている。Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離した細胞毒性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。
【００９６】
トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−［β］−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般に公知である。テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−［β］−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入液として、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般に公知である。
【００９７】
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、したがってＤＮＡ合成を制限する、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する、期特異的抗腫瘍性薬剤である。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロ  デオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン  一リン酸塩が挙げられる。Ｐシタラビン、４−アミノ−１−［β］−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に公知である。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
【００９８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標登録）として市販されている。有用なメルカプトプリンアナログとしては、アザチオプリンが挙げられる。チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（［β］−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００９９】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている
【０１００】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ型阻害剤として入手できるか、または開発中である。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する様々な７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの光学異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注入液として、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。  イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ型−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注入液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。興味深いのは、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマー：化学名７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）、もしくは７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）で知られるＥＭＩ５．０、を含む現在開発中のカンプトテシン誘導体である。このような化合物および関連化合物は、製造方法を含み、米国特許第６，０６３，９２３号明細書、同第５，３４２，９４７号明細書、同第５，５５９，２３５号明細書、同第５，４９１，２３７号明細書、および１９９７年１１月２４日に出願された、係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１０２】
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと、癌の成長および／または成長の欠失とが関係する癌を治療するのに有用な化合物である。ホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；前立腺癌および良性の前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸などのエストロゲン、アンドロゲン、および抗アントロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５［α］−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の発症しやすい癌（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｃａｎｓｅｒ）の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン（ｉｏｄｏｘｉｆｅｎｅ）およびフルベストラントなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、同第５，８７７，２１９号明細書、および同第６，２０７，７１６号明細書に記載されたものなどの選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭＳ）；ならびに、例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストなどの、前立腺癌の治療のために黄体ホルモン（ｌｅｕｔｅｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を促す生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
腫瘍を治療するのに有用なモノクローナル抗体としては、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））および抗Ｈｅｒ２抗体ならびにベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））および抗ＶＥＧＦ抗体が挙げられる。本発明の化合物との併用に有用な他の抗腫瘍剤としては、パゾパニブ、ＶＥＧＦ阻害剤、および抗血管新生性と考えられているバルプロ酸が挙げられる。
【０１０４】
したがって、本発明に係る併用療法は、式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１つの投与、および免疫抑制性のエベロリムスなどの他の抗腫瘍剤を含む他の治療薬の任意の使用を含む。このような薬剤の組み合わせは、一緒にまたは別々に投与されてよく、別々に投与される場合には、同時にまたは順に任意の順番で、時間を空けずに投与されても、時間を空けて投与されても、どちらでもよい。式（Ｉ）の化合物および他の治療活性薬の量、投与の相対的なタイミングは、所望の複合治療効果を実現するように選択される。
【０１０５】
一実施形態では、癌を患っているか、または癌を起こしやすい状態にある被験体の治療方法は、第２の療法を必要とする被験体に、式Ｉまたは式Ｉａの化合物以外の第２の抗腫瘍療法および免疫抑制剤から選択される治療を投与するさらなる工程を含む。
【０１０６】
特定の一実施形態では、被験体は、乳癌を患っているか、乳癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬は、カペシタビン、パゾパニブ、トラスツズマブ、ドセタキセル、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、パクリタキセル、カルボプラチン、ベバシズマブ、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドから選択される。
【０１０７】
他の特定の実施形態では、被験体は、子宮頚癌を患っているか、子宮頚癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬はパゾパニブである。
【０１０８】
さらに他の特定の実施形態では、被験体は、頭頚部癌を患っているか、頭頚部癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療は、放射線治療およびシスプラチンから選択される。
【０１０９】
他の特定の実施形態では、被験体は、固形腫瘍を患っているか、固形腫瘍を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬は、ビノレルビン、エベロリムス、パクリタキセル、バルプロ酸、ドセタキセル、およびトポテカンから選択される。
【０１１０】
他の特定の実施形態では、被験体は、非ホジキンリンパ腫を患っているか、非ホジキンリンパ腫を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬はエベロリムスである。
【０１１１】
他の特定の実施形態では、被験体は、胃癌を患っているか、胃癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬はパクリタキセルである。
【０１１２】
他の特定の実施形態では、被験体は、卵巣癌を患っているか、卵巣癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬はカルボプラチンおよびトポテカンから選択される。
【０１１３】
他の特定の実施形態では、被験体は、悪性神経膠腫を患っているか、悪性神経膠腫を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬は、パゾパニブである。
【０１１４】
他の特定の実施形態では、被験体は、腹膜癌を患っているか、腹膜癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬は、トポテカンである。
【０１１５】
他の特定の実施形態では、被験体は、膵癌を患っているか、膵癌を起こしやすい状態にあり、第２の治療薬は、オキサリプラチンおよびゲムシタビンから選択される。
【０１１６】
（抗腫瘍作用を有する化合物の分析）
必要に応じて、本願明細書に記載されている化合物は、当業者に公知の標準の分析を用いて、腫瘍細胞の生存、増殖、または浸潤を減速、安定化、または減少させる能力について検証される。腫瘍細胞の成長は、正常な細胞の成長または増殖を制御する調節機構と同じ調節機構には支配されない。腫瘍の成長または増殖を減少させる化合物は、腫瘍の治療に有用である。細胞の成長および増殖の分析方法は、当該分野において公知である。例えば、Ｋｉｔｔｌｅｒ他，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３２（７０２０）：１０３６−４０およびＭｉｙａｍｏｔｏ他，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６（６８８３）：８６５−９参照。細胞増殖の分析は、通常、細胞複製の間のＤＮＡ合成の測定を含む。一実施形態では、ＤＮＡ合成は、（［３Ｈ］−チミジンまたは５−ブロモ−２＊−デオキシウリジン［ＢｒｄＵ］などの標識ＤＮＡ前駆体を使用して検出され、この（［３Ｈ］−チミジンまたは５−ブロモ−２＊−デオキシウリジン［ＢｒｄＵ］は、細胞（または動物）に加えられた後に、細胞周期（複製）のＳ期の間におけるこれら前駆体のゲノムＤＮＡ中への導入が検出される（Ｒｕｅｆｌｉ−Ｂｒａｓｓｅ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２（５６５０）：１５８１−４；Ｇｕ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２（５６４４）：４４５−９）。腫瘍細胞の生存を減少させる化合物は、抗腫瘍治療薬として有用である。細胞生存を測定する分析は、当該分野において公知であり、例えば、Ｃｒｏｕｃｈ他による，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ，１６０：８１−８；Ｋａｎｇａｓ他，Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，１９８４，６２：３３８−４３；Ｌｕｎｄｉｎ他，Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，１９８６，１３３：２７−４２；Ｐｅｔｔｙ他，Ｊ  Ｂｉｏｌｕｍｉｎ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎ，１９９５，１０：２９−３４；およびＣｒｅｅ他  ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１９９５，６：３９８−４０４に記載されている。細胞生存は、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）Ｂａｒｌｔｒｏｐ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１９９１，１：６１１；Ｃｏｒｙ他，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍ  １９９１，３：２０７−１２，；Ｐａｕｌｌ，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，１９８８，２５：９１１を含む様々な方法を用いて分析できる。細胞生存の分析用品は、市販もされている。これらの分析用品としては、ＡＴＰを検出し、培養物中の細胞の健康状態または細胞の数を定量化するルシフェラーゼ技術を用いるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）発光細胞生存性分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）、および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）細胞毒性分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）であるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）発光細胞生存性分析が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
腫瘍細胞死を増加（例えば、アポトーシスを増加）する化合物は、特に抗腫瘍治療薬として有用である。細胞のアポトーシスを測定する分析は、当業者に公知である。アポトーシス細胞は、光学顕微鏡を用いて明瞭に観察できる、クロマチン凝縮、細胞収縮、および細胞膜小疱化（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）を含む特有の形態変化によって特徴付けられる。アポトーシスの生化学的特徴としては、ＤＮＡ断片化、特定の位置におけるタンパク質切断、ミトコンドリア膜透過性亢進、および細胞表面膜上へのホスファチジルセリンの出現が挙げられる。アトポーシスの分析は、当該分野において公知である。分析法の例としては、ＴＵＮＥＬ（末端デオキシヌクレオチジル転移酵素ビオチン−ｄＵＴＰ−ニック末端標識）分析、カスパーゼ活性（特にカスパーゼ−３）分析、ならびにｆａｓリガンドおよびアネキシンＶの分析が挙げられる。アトポーシス検出のための市販の製品としては、例えば、Ａｐｏ−ＯＮＥ（登録商標）ホモジニアスカスパーゼ３／７分析、ＦｒａｇＥＬ  ＴＵＮＥＬキット（カリフォルニア州サンディエゴ、ＯＮＣＯＧＥＮＥ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ社製）、ＡｐｏＢｒｄＵ  ＤＮＡ断片化分析（カリフォルニア州マウンテンビュー、ＢＩＯＶＩＳＩＯＮ社製）、および迅速アトポーシスＤＮＡラダー検出キット（カリフォルニア州マウンテンビュー、ＢＩＯＶＩＳＩＯＮ社製）が挙げられる。
【０１１８】
腫瘍細胞は、発生した部位から全身の離れた部位へ転移または拡大する性質を有する。転移能または浸潤の分析法は、当業者に公知である。このよう分析法としては、接触阻害の減少の体外分析（Ｋｉｍ他，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００４，１０１：１６２５１−６）、体外の増加軟寒天コロニー形成分析（Ｚｈｏｎｇ他，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，２００４，２４（６）：１５７３−９）、ルイス肺癌（３ＬＬ）型肺転移分析（Ｄａｔｔａ他，Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，２００２，１６：４５１−７）、およびマトリゲルベースの細胞浸潤分析（Ｈａｇｅｍａｎｎ他  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００４，２５：１５４３−１５４９）が挙げられる。細胞浸潤の体内スクリーニング法も、当該分野において公知であり、例えば、胸腺欠損ヌードマウスの腫瘍形成能スクリーニングが挙げられる。転移を調べるための一般に用いられる体外分析は、マトリゲルベースの細胞浸潤分析（ニュージャージー州フランクリンレイクス、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。
【０１１９】
必要に応じて、本願明細書に記載のスクリーニング法のいずれかを使用して選択された化合物は、腫瘍の動物モデルを用いて、その有効性が検査される。一実施形態では、マウスは、腫瘍ヒト細胞を注入される。腫瘍細胞を含むこのマウスは、次に、ビヒクル（ＰＢＳ）、または候補化合物を（例えば腹腔内に）、経験的に決定される時間にわたって、毎日注入される。その後、マウスは安楽死させられ、腫瘍組織は採取され、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、もしくはＥＧＦ受容体ｍＲＮＡ、またはタンパク質のレベルが、本願明細書に記載の方法を用いて分析される。対照のレベルに対するｅｒｂＢ２、もしくはｅｒｂＢ４  ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を減少する化合物は、被験体（例えばヒト患者）における腫瘍の治療に有効であることが期待される。加えて、ＥＧＦ受容体のリン酸化を減少する化合物、またはＥＧＦ受容体活性を減少する化合物は、乳癌などの腫瘍性疾患の治療に有用である。
【０１２０】
必要に応じて、腫瘍量に対する候補化合物の効果は、ヒト腫瘍細胞を注入したマウスにおいて分析される。腫瘍細胞は、塊を形成させるために成長させられる。その後、マウスは、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物またはビヒクル（ＰＢＳ）で、経験的に決定される時間帯にわたって、毎日処置される。マウスは、安楽死させられ、腫瘍組織は採取される。選択された候補化合物で処置されたマウスの腫瘍組織の塊は、対応する対照マウスに存在する腫瘍組織の塊と比較される。
【０１２１】
（診断法およびキット）
本発明の化合物および組成物は、溶液中または血漿などの生体試料中のラパチニブの濃度の測定方法、ラパチニブの代謝の検討方法、および他の分析的研究方法における試薬としても有用である。
【０１２２】
一実施形態によれば、本発明は、ラパチニブの溶液中または生体試料中の濃度の測定方法を提供し、この測定方法は、ａ）既知濃度の式Ｉａの化合物を、生体試料の溶液に添加する工程と；ｂ）式Ｉａの化合物からラパチニブを識別する測定装置にその溶液または生体試料を置く工程と；ｃ）検出された量の式Ｉａの化合物を、その生体試料または溶液に添加された既知濃度の式Ｉａの化合物に関連付けるために、測定装置を調整する工程と；ｄ）この調製された測定装置で、生体試料中のラパチニブの量を測定する工程と、ｅ）式Ｉａの化合物の得られた検出量と濃度との間の相関を用いて、試料の溶液内のラパチニブの濃度を決定する工程と、を含む。
【０１２３】
式Ｉａの対応する化合物からラパチニブを識別できる測定装置としては、同位体存在量だけが互いに異なる２つの化合物を識別できる任意の測定装置が挙げられる。測定装置の例としては、質量分析計、ＮＭＲ分光計、またはＩＲ分光計が挙げられる。
【０１２４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の代謝安定性の評価方法を提供し、この評価方法は、ある時間にわたって、この化合物を代謝酵素源に接触させる工程と、その時間後に、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の量を、その代謝産物と比較する工程と、を含む。
【０１２５】
関連する実施形態では、本発明は、この化合物を投与した後、この患者における式Ｉまたは式Ｉａの化合物の代謝安定性を評価する方法を提供する。この方法は、被験体へ式Ｉまたは式Ｉａの化合物を投与した後の時間において、患者からの血清、尿または糞便試料を入手する工程と、この化合物の量を、血清、尿または糞便試料におけるこの化合物の代謝産物と比較する工程とを含む。
【０１２６】
本発明は、腫瘍（癌）を治療するために使用するキットも提供する。これらのキットは、（ａ）式Ｉもしくは式Ｉａの化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、容器に入っている医薬組成物と、（ｂ）腫瘍（癌）を治療する医薬組成物の使用方法を説明する説明書と、を含む。特定の実施形態では、このキットは、ＨＥＲ−２陽性乳癌の治療用である。
【０１２７】
容器は、この医薬組成物を保持できる任意の容器または他の密封されたまたは密封可能な器具であってよい。例としては、瓶、アンプル、各区分もしくはチャンバがこの組成物の１回の用量を含む、区分されたホルダーを有するボトルすなわち多室型のホルダーを有するボトル、各区分がこの組成物の１回の用量を含む分けられた薄片の包み、またはこの組成物の１回の用量を分配するディスペンサーが挙げられる。容器は、当該分野で公知の任意の従来の形状または形態で、例えば、紙もしくはダンボール箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶またはジャー、再封可能な袋（例えば、異なる容器に入れるために錠剤の「詰め替え」を保管するため）、または治療のスケジュールに従ってパックの外に押し出す個々の用量を入れたブリスターパックなどの薬理学的に許容できる材料で作られた容器であってよい。使用する容器は、関連する具体的な剤形に応じることができ、例えば従来のダンボール箱は、一般に液体懸濁液を保持するためには使用されない。１回の用量形態を市場に出すために、単一のパッケージにおいて、複数の容器を一緒に使うことができることは、実用的である。例えば、錠剤は瓶に入れられ、次にこの瓶が箱の中に入れられてもよい。一実施形態では、容器はブリスターパックである。
【０１２８】
本発明のこのキットは、医薬組成物の単位用量を投与または測定する装置も含んでよい。このような装置としては、この組成物が吸入可能な組成物である場合の吸入器；この組成物が注入可能な組成物である場合の注射器および針；この組成物が経口液体組成物である場合の注射器、スプーン、ポンプ、または目盛りを有する容器もしくは有しない容器、あるいはキットに存在する組成物の剤形に適した任意のほかの測定装置もしくは送達装置を挙げてもよい。
【０１２９】
一部の実施形態では、本発明のキットは、本発明の化合物との併用投与に使用する上に列挙された治療剤のうちの１つなどの第２の治療剤を含む医薬組成物を、容器の別の器に含んでもよい。
【０１３０】
本発明を、全体的に説明したが、本発明は、本発明の一部の態様および実施形態を単に説明する目的で含まれ、本発明のいかなる限定も意図しない以下の実施例を参照することにより、より理解し易くなる。
【０１３１】
＜実施例＞
（実施例１：非重水素化中間体１７の調製）
（スキーム１）
【化４】
2010501572.tif 000006
スキーム１は、Ｙ３ａ、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが全て水素である、本発明の化合物の調製に有用な一部の中間体の合成を表わす。スキーム１の合成を、以下にさらに記載する。
【０１３２】
（２−クロロ−１−（３−フルオロベンジルオキシ−４−ニトロベンゼン）（１２））
粉末化された炭酸カリウム（７３．１ｇ、０．５３００ｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロフェノール（１０）（７７．６ｇ、０．４４８４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ゆっくりと添加した。濃い黄色の懸濁液が生成され、反応温度が２３℃から４２℃に上昇した。この反応混合物を８０℃まで加熱し、３−フルオロベンジルブロミド（１１）（７７．１ｇ、５０ｍＬ、０．４０７７ｍｏｌ、１．０当量）を約０．５時間にわたり、８０〜８５℃で滴下し、この滴下ロートをＤＭＦ（２５ｍＬ）を用いてリンスした。この濃い懸濁液を、約９５℃で、４．５時間にわたり加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、次に１０℃まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を、２０℃より低い温度で滴下した。この黄色の懸濁液を、Ｈ２Ｏ（７５０ｍＬ）でさらに希釈し、１時間にわたって撹拌した。この固形分を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、フィルター上で２時間にわたって乾燥し、次に一晩風乾した。固形分を１０％トルエン／ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、続いてヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で１時間にわたって乾燥し、次に真空オーブン内で、約４０℃で、７時間にわたって乾燥し、黄白色の固形分として、１１１．３ｇ（９７％）の１２を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１３３】
（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミン（１３））
１２（５６．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）と、５％のＰｔ−Ｃ（５．０ｇ、５０％のＨ２Ｏ）と、ＴＨＦ（５００ｍＬ）との混合物を、３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ）のＨ２で、Ｈ２の取り込みが停止するまで（約２．７５時間）水素化した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、次にこのセライトパッドをＴＨＦ（７５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、減圧下で、小体積になるように濃縮し、残留ＴＨＦを、トルエン（３００ｍＬ）で共蒸発させた。この混合物を、小体積になるように濃縮し、種晶を添加した。結晶化が完了した後、残留トルエンをヘプタン（２×３００ｍＬ）で共蒸発させた。この残留固形分を、ヘプタン（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥して、茶白色の固形分として、４７．６ｇ（９５％）の１３を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１３４】
（４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１４））
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１０１．３ｇ、０．３８５２ｍｏｌ）と、ホルムアミド（２１０ｍＬ）との懸濁液を、約１６５℃で、３．７５時間にわたって加熱した。このとき、約１００℃で、暗褐色の溶液を生成した。この混合物を室温まで冷却し、この濃い懸濁液を、５０％の水系エタノール（「ＥｔＯＨ」）（５００ｍＬ）で希釈した。この固形分を濾過し、５０％の水系ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で、０．５時間にわたって乾燥した。この固形分を、ＥｔＯＨ／ヘプタン（１：１体積比、５００ｍＬ）で洗浄し、続いてヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。この固形分を一晩風乾し、続いて真空オーブン内で、約４０℃で、７時間にわたり乾燥し、灰褐色の固形分として、７３．９ｇ（７１％）の６−ヨードキナゾリン−４−オールを得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１３５】
塩化オキサリル（１１．８ｇ、８．１ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、６−ヨードキナゾリン−４−オール（１２．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）と、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）との懸濁液に添加し、反応温度が２１℃から２５℃に上昇した。この混合物を、約７５℃で、一晩加熱した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした一定分量のＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）が、反応が完了していないことを示した。この混合物を室温まで冷却し、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、０．５当量）を添加し、この混合物を７時間にわたって還流した。この透明の暗褐色の溶液を室温まで冷却し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に、極めてゆっくりと注いだ。この水系混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水相の大部分が分離し、残留混合物を、濾過して、界面にある一部の不溶性物質を除去した。濾液の相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成した固形分を冷たいヘプタン（約２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥し、淡褐色の固形分として、１１．２ｇ（８４％）の１４を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１３６】
（［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩（１５））
２−プロパノール（３００ｍＬ）中の１４（１２．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１３（１１．２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液を４時間にわたり還流し、次に、減圧下において揮発物を除去し、粗固形分を、熱いアセトン（４００ｍＬ）で粉砕し、６０℃で２時間にわたり乾燥し、淡黄色の固形分として、１５（１６．４ｇ、７０％）を得た。
【０１３７】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−カルバルデヒド（１７））
エタノール（２７０ｍＬ）中の１５（１９．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２４．９ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５−ホルミルフラン−２−ボロン酸（１６）（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素で、２０分間パージし、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり還流し、揮発物を、減圧下において除去した。この粗残渣を、水（５００ｍＬ）中に取り込んだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、メタノール（２００ｍＬ）で粉砕し、６０℃で乾燥し、黄褐色の固形分として、１７（１６．０ｇ、９４％）を得た。
【０１３８】
（実施例２：化合物１００トシレート塩およびラパチニブトシレート塩の調製）
（スキーム２）
【化５】
2010501572.tif 000007
スキーム２は、化合物１００およびラパチニブのトシレート塩の合成を表わす。スキーム２の合成を、以下にさらに記載する。
【０１３９】
（２−メタンスルホニルエチルアミン，塩酸塩（１８））
２−メチルスルファニルエチルアミン（５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）と、ＴＨＦ（２００ｍＬ）との混合物を、約１３℃まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．２ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ゆっくりと添加し、反応温度がわずかに上昇（２℃）した。この混合物を室温にし、３時間にわたって撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）（２００ｍＬ）とで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮した。残留淡黄色油状物を、高真空下に１時間にわたって置き、残留ｔ−ＢｕＯＨおよび／またはＢｏｃ２Ｏを含有する油状物として、１２．７ｇの粗（２−メタンスルファニルエチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１４０】
７０〜７５％のＭＣＰＢＡ（２７．０ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）を、穏やかに（１７〜２０℃）冷却しながら、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の粗（２−メタンスルファニルエチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．７ｇ）とＮａＨＣＯ３（１０．１ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）との懸濁液に、少しずつ添加した。添加が完了した後、濃い白色の懸濁液を、室温で、２時間にわたり撹拌し終わった時、Ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１、体積比）およびＬＣＭＳが、酸化完了を示した。この混合物を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と、ブラインとで、順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮し、淡黄色油状物を得た。結晶を誘発するために、種結晶を用いた。この固形分を、冷たいヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥し、白色固形分として、１０．６ｇ（２−メチルスルファニルエチルアミンから８６％）の（２−メタンスルホニルエチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４１】
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の（２−メタンスルホニルエチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。約０．２５時間後に、沈殿物が生成し始めた。この懸濁液を、室温で、一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加し、この混合物を、室温で、一晩撹拌した。この固形分を集め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２下で乾燥し、白色固形分として、５．９ｇ（７８％）の１８を得た。
【０１４２】
（２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチルアミン塩酸塩（１８−ｄ２））
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メタンスルホニルアセトニトリル（５．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＤ３の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。添加後、反応物を、５０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、次に、メタノール（３００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。生成した溶液を、３時間還流し、真空内で蒸発させた。粗残渣を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粘性の油状物（１３ｇ）を得た。この粗油状物を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液（１００ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で、約２時間にわたって撹拌し、真空で蒸発させ、メタノールで追跡（ｃｈａｓｅ）し、白色の固形分（４．７ｇ、７５％）として、２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチルアミン塩酸塩を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０１４３】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−イルメチル−（２−メタンスルホニルエチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０））
トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の１８（４．０ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を１時間、室温で撹拌した。１７（７．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を、室温で１時間撹拌し、透明な黄褐色の溶液を得た。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加し、生成した懸濁液を一晩撹拌し、次に１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加することでクエンチした。３０分後に、水層を分離させ、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得た。この粗油状物をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウムとＢｏｃ２Ｏ（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）とを添加した。生成した溶液を、室温で、２時間にわたって撹拌し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗油状物を得て、この粗油状物を溶離剤として３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、黄褐色の発泡体状物質として、化合物２０（７．０ｇ、６９％）を得た。
【０１４４】
（［（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］（６−｛５−［（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−メチル］フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）アミン  ４−トルエンスルホン酸塩（ラパチニブトシレート塩））
水槽内のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の２０（７．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去し、粘性の油状物を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で中和した。生成した懸濁液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄褐色の固形分（６ｇ）を得た。この固形分を、６５℃で、無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解し、エタノール（２５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度で滴下した。生成した懸濁液を、還流状態で、１時間にわたって撹拌した。この懸濁液を、室温まで冷却して戻し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。集めた固形分を、７０℃で一晩乾燥し、淡黄色の固形分として、ラパチニブトシレート塩（６．７７ｇ、９３％）を得た。
【０１４５】
【化６】
2010501572.tif 000008
保持時間（ＨＰＬＣ，方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮ＋０．１％のギ酸で３．３分間と９５％のＡＣＮで１．７分間保持）：２．７１分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８１．１。元素分析（Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＦＮ４Ｏ７Ｓ２）：計算値：Ｃ＝５７．４０，Ｈ＝４．５５，Ｃｌ＝４．７１，Ｆ＝２．５２，Ｎ＝７．４４，Ｓ＝８．５１。実測地：Ｃ＝５７．２４，Ｈ＝４．４７，Ｃｌ＝４．９２，Ｆ＝２．６２，Ｎ＝７．４０，Ｓ＝８．５３。
【０１４６】
（（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−イルメチル）−（２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９））
トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の１８−ｄ２（４．０５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を室温で、１時間にわたって撹拌した。１７（７．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を、室温で１時間にわたって撹拌し、透明の褐色溶液を得た。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を一晩撹拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと添加することでクエンチした。３０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を、室温で、２時間にわたって撹拌した。層を分離させ、水層を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗油状物を得て、この粗油状物を溶離剤として３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、黄褐色の発泡体状物質として、１９（６．０ｇ、５９％）を得た。
【０１４７】
（［（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチルアミノ）メチル］フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）アミン，４−トルエンスルホン酸塩（化合物１００トシレート塩））
水槽内のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の１９（６．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、揮発物を減圧下で除去し、粘性の油状物を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）で中和した。生成した懸濁液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄褐色の固形分（５．１ｇ）を得た。この固形分を、６５℃で、無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解し、エタノール（２５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を、同じ温度で添加した。生成した懸濁液を、還流状態で、１時間にわたって撹拌した。この懸濁液を、室温まで冷却して戻し、濾過し、少量のエタノールで洗浄した。集めた固形分を、７０℃で一晩乾燥し、黄色の固形分として、化合物１００トシレート塩（５．３２ｇ、８０％）を得た。
【０１４８】
【化７】
2010501572.tif 000009
保持時間（ＨＰＬＣ，方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮ＋０．１％のギ酸で３．３分間と９５％のＡＣＮで１．７分間保持）：２．７１分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８１．１。元素分析：（Ｃ３６Ｈ３２Ｄ２ＣｌＦＮ４Ｏ７Ｓ２）：計算値：Ｃ＝５７．２５，Ｈ＝４．８０，Ｃｌ＝４．６９，Ｆ＝２．５２，Ｎ＝７．４２，Ｓ＝８．４９。実測地：Ｃ＝５７．８７，Ｈ＝４．３０，Ｃｌ＝５．４７，Ｆ＝２．５４，Ｎ＝７．３１，Ｓ＝８．４９。
【０１４９】
（実施例３：トリブチルスタンニル試薬２４の合成）
（スキーム３）
【化８】
2010501572.tif 000010
スキーム３は、本発明の化合物の合成に用いるトリブチルスタンニル試薬の合成を表わす。スキーム３の合成を、以下にさらに記載する。
【０１５０】
（５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（２３））
スキーム４に示すように、氷／水槽内のジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（８００ｍＬ）中の１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣＩ」）・ＨＣｌ（７５．０ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１２４．８ｍＬ、８９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、５−ブロモ−２−フロ酸（２２）（６８ｇ、３５６．０ｍｍｏｌ）と無水ＨＯＢｔ（５２．９ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、さらに１０分間、氷／水槽で撹拌し、Ｏ−メチル−ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．２ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、一晩で室温にした。この反応物を、水（１．５Ｌ）でクエンチし、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗油状物を得て、この粗油状物を、溶離剤として１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、淡黄色の油状物として、化合物２３（７８ｇ、８５％）を得た。
【０１５１】
（５−トリブチルスタンニル−フラン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（２４））
−２０℃の無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のビス（トリブチルスズ）（２００ｇ、３４４．８ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２１０．６ｍＬ、３３６．９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって添加した。この反応混合物を−５０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３４．６ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−４０℃まで温め戻し、この温度を２０分間維持した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２３（２６．３ｇ、１１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を、−７８℃で、３時間にわたって撹拌し、次に−４０℃で、１時間にわたって撹拌した。冷却槽から取り出し、この反応物を、２０重量％の塩化アンモニウム（１．５Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。１５分後、層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。この粗残渣を、１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタンに取り込み、シリカゲルカラム（２ｋｇ）に直接載せ、１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタンで溶出し、淡黄色の油状物として、化合物２４（３４．０ｇ、６８％）を得た。
【０１５２】
（実施例４：モノ−重水素化中間体１７の調製）
（スキーム４）
【化９】
2010501572.tif 000011
スキーム４は、Ｙ３ａが重水素であり、Ｙ４ａおよびＹ４ｂがともに水素である、本発明の化合物の調製に有用な一部の中間体の合成を表わす。スキーム４の合成を、以下にさらに記載する。
【０１５３】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（２５））
室温の１，２−ジメトキシエタン（７００ｍＬ）中の１５（２７．０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１０分間撹拌し、窒素で、３０分間にわたってパージした。上の工程で生成した溶液に、２４（３４．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（２．７ｇ）を添加した。この反応物を、反応が完了するまで（約２４〜４８時間）、５０℃で加熱した。反応が完了すると、この反応物を真空下で蒸発させ、溶媒の８０％を除去し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈した。この沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥し、黄褐色の固形分として、化合物２５（２２．９ｇ、７７％）を得た。少量の試料を、溶離剤として１：１〜４：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、白色の固形分として、２５を得た。
【０１５４】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−カルバルデヒド−ｄ（１７−ｄ１））
氷／水／塩槽内のＴＨＦ中の２５（２２．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、内部の温度を５℃よりも低く維持しながら、重水素化リチウムアルミニウム（１．７３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を１時間にわたって冷却槽中で撹拌し、重水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、定量的収率で黄褐色固形分として、掲題の化合物（１７−ｄ１）を得た。
【０１５５】
（実施例５：ヘプタ−重水素化アミン試薬３０の合成）
【化１０】
2010501572.tif 000012
スキーム５は、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ１ｃ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ５ａおよびＹ５ｂが、同時に重水素である、本発明の化合物の合成に用いるヘプタ重水素化アミン試薬の合成を表わす。スキーム５の合成を、以下にさらに記載する。
【０１５６】
（２−（２−ブロモ−１，１，２，２−ｄ４−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２７））
周囲温度の無水ＤＭＦ（５８０ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン−ｄ４（１００ｇ、５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミドカリウム塩（２６）（４８．３ｇ、２６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を、室温で４８時間にわたって撹拌し、濾過し、少量のＤＭＦで洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（１．６Ｌ）で希釈し、水（１．４Ｌ）で洗浄した。水層を、ＭＴＢＥ（２×１．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、白色の粗固形分を得て、この固形分をヘプタン（６００ｍＬ）で粉砕し、白色固形分として、化合物２７（１０５ｇ、ビスアルキル化生成物を含有）を得た。
【０１５７】
（２−（２−ｄ３−メチルスルファニル−１，１，２，２−ｄ４−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２８））
０℃のＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の２７（６６．８ｇ、２５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素ナトリウム水和物（２３．０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で２０分間にわたって撹拌し、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。上の工程で生成した水槽内の反応混合物に、炭酸カリウム（４７．６ｇ、３４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にヨードメタン−ｄ３（５０ｇ、３４４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌し、水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）および水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗固形分を得て、この粗固形分を溶離剤として１：４  ＭＴＢＥ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、白色の固形分として、化合物２８（３９．７２ｇ、６７％）を得た。
【０１５８】
（（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９））
エタノール（１．３Ｌ）中の２８（３９．７ｇ、１７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１０．４ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流状態で、一晩撹拌し、室温まで冷却し、エチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、濾過し、エチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、真空で、３０℃で蒸発させ、透明の油状物を得た。この油状物を、ＴＨＦ／水（３００ｍＬ／３００ｍＬ）に取り込み、Ｂｏｃ２Ｏ（４５．６ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、２時間にわたって撹拌し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗油状物を得て、この粗油状物を溶離剤として１：４  ＭＴＢＥ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、透明の油状物（２０．０ｇ）を得た。この油状物（２０ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を、水槽内のＤＣＭ（５７５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１９．３ｇ、２３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。３−クロロ過安息香酸（４１．５ｇ、２０１．５ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で、２時間にわたって撹拌し、ＤＣＭ（１．７Ｌ）および水（１．７Ｌ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１０重量％の炭酸カリウム（１．０Ｌ）および水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、固形分を得て、この固形分をヘプタン（４００ｍＬ）で粉砕し、結晶性の白色の固形分として、化合物２９（２５．３ｇ、６３％）を得た。
【０１５９】
（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチルアミン塩酸塩（３０））
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２９（１３．０ｇ、５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、真空で蒸発させ、定量的収率で白色の固形分として、化合物３０を得た。
【０１６０】
（実施例６：化合物１０１トシレート塩の合成）
（スキーム６）
【化１１】
2010501572.tif 000013
スキーム６は、化合物１０１トシレート塩の合成を表わす。スキーム６の合成を、以下にさらに記載する。
【０１６１】
（（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−イル−メチル−ｄ２）−（２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１））
上の工程で得た、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１８−ｄ２（４．７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１７−ｄ１（６．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で、３時間にわたって撹拌した後、重水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を、室温で、一晩撹拌し、重水（２００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムでクエンチした。２０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温で、２時間にわたって撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗残渣を得て、この粗残渣を溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、粘性の油状物として、化合物３１（６．７ｇ、７２％）を得た。
【０１６２】
（［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−（６−｛５−［（２−メタンスルホニル−１，１−ｄ２−エチルアミノ）−ｄ２−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）アミン  ジ−トシレート（化合物１０１トシレート塩））
室温の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３１（６．７ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３時間にわたって撹拌し、次に真空で蒸発させた。生成した黄色の固形分を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、重水（１００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムで中和した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄褐色の発泡体状物質（３．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を得た。この黄褐色の発泡体状物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃の無水エタノール（５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．８５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁液を、１時間にわたって還流し、室温まで冷却した。吸引濾過で沈殿物を集め、少量の無水エタノールで洗浄し、４０℃で、４時間にわたって乾燥し、黄色の固形分として、掲題の化合物（化合物１０１トシレート塩）（３．６ｇ）を得た。
【０１６３】
【化１２】
2010501572.tif 000014
保持時間（ＨＰＬＣ，方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮ＋０．１％のギ酸で３．３分間と９５％のＡＣＮで１．７分間保持）：２．７２分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８５．３。元素分析：（Ｃ４３Ｈ３８Ｄ４ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３）：計算値：Ｃ＝５５．５６，Ｈ＝４．５５，Ｃｌ＝３．８１，Ｆ＝２．０４，Ｎ＝６．０３，Ｓ＝１０．３５。実測値：Ｃ＝５５．５６，Ｈ＝４．４５，Ｃｌ＝４．２２，Ｆ＝２．１４，Ｎ＝５．９２，Ｓ１０．３７。
【０１６４】
（実施例７：化合物１０２トシレート塩の合成）
（スキーム７）
【化１３】
2010501572.tif 000015
スキーム７は、化合物１０２トシレート塩の合成を表わす。スキーム７の合成を、以下にさらに記載する。
【０１６５】
（（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−イルメチル−ｄ２−）−（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３））
ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の３０（約６５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１７−ｄ１（１２．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３時間にわたって撹拌した後、重水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を、室温で、一晩撹拌し、重水（３００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムでクエンチした。２０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温で、２時間にわたって撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗残渣を得て、この粗残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、橙色の発泡体状物質として、化合物３３（８．０ｇ、４６％）を得た。
【０１６６】
（［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−｛５−［（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチルアミノ）−ｄ２−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）アミン  ジ−トシレート（化合物１０２トシレート塩））
室温の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３３（８．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３時間にわたって撹拌し、真空で蒸発させた。この黄色の固形分を酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁し、重水（２００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムで中和した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の固形分（約１１．６ｍｍｏｌ）を得た。この固形分を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、６０℃の無水エタノール（１５０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁液を、還流状態で、１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。吸引濾過で沈殿物を集め、少量の無水エタノールで洗浄し、４０℃で、４時間にわたって乾燥し、黄色の固形分として、掲題の化合物（化合物１０２トシレート塩）（７．９ｇ）を得た。
【０１６７】
【化１４】
2010501572.tif 000016
保持時間（ＨＰＬＣ，方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮ＋０．１％のギ酸で３．３分間と９５％のＡＣＮで１．７分間保持）：２．７４分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９０．１。元素分析：Ｃ４３Ｈ３３Ｄ９ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３）：計算値：Ｃ＝５５．２７，Ｈ＝４．５３，Ｃｌ＝３．７９，Ｆ＝２．０３，Ｎ＝６．０３，Ｓ＝１０．２９。実測値：Ｃ＝５５．２８，Ｈ＝４．５６，Ｃｌ＝３．９０，Ｆ＝２．００，Ｎ＝６．００，Ｓ１０．１６。
【０１６８】
（実施例８：化合物１０３トシレート塩の合成）
（スキーム８）
【化１５】
2010501572.tif 000017
スキーム８は、化合物１０３トシレート塩の合成を表わす。スキーム８の合成を、以下にさらに記載する。
【０１６９】
（（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−イルメチル）−（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチル）カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５））
ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の３０（約５６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、１７（１３．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、１時間にわたって撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を、室温で、一晩撹拌し、重水（３００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムでクエンチした。２０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温で、２時間にわたって撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗残渣を得て、この粗残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、橙色の発泡体状物質として、化合物３５（１０．５ｇ、５６％）を得た。
【０１７０】
（［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−｛５−［（２−ｄ３−メタンスルホニル−１，１，２，２−ｄ４−エチルアミノ）−メチル］−フラン−２−イル｝−キナゾリン−４−イル）アミン  ジ−トシレート（化合物１０３トシレート塩））
室温の１，４−ジオキサン中の３５（１０．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３時間にわたって撹拌し、真空で蒸発させた。この黄色の固形分を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、重水（２００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムで中和した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄褐色の固形分（６．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を得た。黄褐色の固形分をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃の無水エタノール（８０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁液を、還流状態で、１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。吸引濾過で沈殿物を集め、少量の無水エタノールで洗浄し、４０℃で、４時間にわたって乾燥し、黄色の固形分として、掲題の化合物（化合物１０３トシレート塩）（４．８ｇ）を得た。
【０１７１】
【化１６】
2010501572.tif 000018
保持時間（ＨＰＬＣ，方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮ＋０．１％のギ酸で３．３分間と９５％のＡＣＮで１．７分間保持）：２．７２分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８８．３。元素分析：Ｃ４３Ｈ３５Ｄ７ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３）：計算値：Ｃ＝５５．３８，Ｈ＝４．５４，Ｃｌ＝３．８０，Ｆ＝２．０４，Ｎ＝６．０１，Ｓ＝１０．３２。実測値：Ｃ＝５５．０７，Ｈ＝４．２４，Ｃｌ＝４．５０，Ｆ＝２．０６，Ｎ＝５．８６，Ｓ１０．１７。
【０１７２】
（実施例９：ジ−重水素化中間体４０の合成）
（スキーム９）
【化１７】
2010501572.tif 000019
スキーム９は、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが同時に重水素である、本発明の化合物のさらなる合成に用いる共通の中間体の合成を表わす。スキーム９の合成工程を、以下により詳しく記載する。
【０１７３】
（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルアルコール（３７））
−７８℃のＴＨＦ（２．０Ｌ）中の３−フルオロ安息香酸メチル（３６；１８２ｇ、１．１８１ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＤ４（５０ｇ、１．１８１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を室温にし、室温で一晩撹拌した。完了した後、この反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）、１５重量％の水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で、ゆっくりとクエンチした。生成した混合物を、約２時間にわたって撹拌し、セライト上で濾過し、このセライトをＴＨＦで洗浄した。この濾液から、真空で溶媒を除去し、ＴＨＦに溶解し、再び真空で濃縮し、収率８３％で透明の油状物として、３７（１２５．１ｇ）を得た。
【０１７４】
（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルブロミド（３８））
−２０℃で、ジクロロメタン（１．６４Ｌ）中の３７（１２５．１ｇ、９７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リン（１６５ｍＬ、１．７５３ｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、−２０℃で、３時間にわたって撹拌し、０℃まで温め、さらに１時間にわたって撹拌し、水（１．５Ｌ）でクエンチし、固形の炭酸カリウムで、ゆっくりとｐＨ８に至らせた。層を分離させ、水層をジクロロメタン（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去し、透明の油状物として、３８（１６０．５ｇ、８６％）を得た。
【０１７５】
（２−クロロ−１−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ−４−ニトロベンゼン（３９））
ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロフェノール（１０；１６０．４ｇ、９２４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、粉末化した炭酸カリウム（７３．１ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．３当量）を添加すると、穏やかな発熱反応が起こった。生成した濃黄色の懸濁液を撹拌し、８０℃まで加熱し、３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルブロミド（３８；１６０．５ｇ，８４０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０分間にわたり、８０℃〜８５℃で滴下し、この滴下ロートをＤＭＦ（２５ｍＬ）を用いてリンスした。この濃厚懸濁液を、約９５℃まで加熱し、４．５時間にわたり撹拌した後に、まず室温まで冷却し、次に１０℃まで冷却し、温度を２０℃より低く維持しながら水（２．７Ｌ）でクエンチした。この懸濁液を、１時間にわたり、室温で撹拌し、固形分を濾過によって除去し、Ｈ２Ｏ（２×２．１Ｌ）で洗浄し、濾紙上で２時間にわたり乾燥し、一晩風乾し、１０％のトルエン／ヘプタン（１．１Ｌ）でさらに洗浄し、次にヘプタン（１．１Ｌ）で洗浄し、濾紙上で１時間乾燥し、真空オーブン内で、４０℃で、一晩乾燥し、定量的収率で黄色の固形分として、３９を得た。
【０１７６】
（３−クロロ−４−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ）フェニルアミン（４０））
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の３９（約４２０ｍｍｏｌ）と５％のＰｔ−Ｃ（１２．０ｇ、５０％のＨ２Ｏを含有）との混合物を、３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ）のＨ２で、Ｈ２の消費が停止するまで（約２．７５時間）水素化した。この混合物を、同スケール上での２回目の反応で生成した２回目の反応混合物とともに、セライトのパッドを通して濾過し、このセライトパッドをＴＨＦ（２．０Ｌ）で洗浄した。この濾液を、真空で蒸発させ、固形分を得て、この固形分を、ヘプタン（１．０Ｌ）中の１０％のＭＴＢＥで粉砕し、黄色の固形分として、４０（１７９．３ｇ、８４％）を得た。
【０１７７】
（実施例１０．ジ−重水素化中間体４３の合成）
（スキーム１０）
【化１８】
2010501572.tif 000020
スキーム１０は、Ｙ４ａおよびＹ４ｂが、同時に重水素であって、Ｙ３ａが水素である、式Ｉの化合物を製造するのに用いる共通の中間体の合成を表わす。スキーム１０の詳細を、以下に記載する。
【０１７８】
（［３−クロロ−４−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ）フェニル］（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン塩酸塩（４１））
２−プロパノール（２．２Ｌ）中の１４（約４００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４０（１０４．５ｇ、４１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、還流状態で、４時間にわたり撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。生成した沈殿物を濾過で除去し、アセトン（１．２Ｌ）で洗浄し、６０℃で２時間にわたり乾燥し、黄色の固形分として、４１（１９１ｇ、８８％）を得た。
【０１７９】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−カルバルデヒド（４３））
エタノール（３６０ｍＬ、使用前に窒素でパージした）中の４１（２４．２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２６．８ｍＬ、１９０．８ｍｍｏｌ、使用前に窒素でパージした）を添加し、次に５−ホルミルフラン−２−ボロン酸（４２；１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１．５７ｇ）を添加した。この反応混合物を、還流状態で、２時間にわたり撹拌し、揮発物を、減圧下において除去した。粗残渣を水（５００ｍＬ）で粉砕し、メタノール（５００ｍＬ）で粉砕し、６０℃で乾燥し、黄褐色の固形分として、４３（１８．０）を得た。
【０１８０】
（実施例１１．ボロン酸試薬４６の合成）
【０１８１】
（スキーム１１）
【化１９】
2010501572.tif 000021
【０１８２】
スキーム１１は、本発明の化合物のさらなる合成に用いるボロン酸試薬の合成を表わす。表わしたスキームの詳細を、以下に記載する。
【０１８３】
（５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（４５））
氷／水槽内のＤＣＭ（８００ｍＬ）中のＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７５．０ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１２４．８ｍＬ、８９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、５−ブロモ−２−フロ酸（４４；６８ｇ、３５６．０ｍｍｏｌ）および無水ＨＯＢｔ（５２．９ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、さらに１０分間、氷／水槽で撹拌し、Ｏ−メチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．２ｇ、３９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、一晩で、自然に室温にした。この反応物を、水（１．５Ｌ）でクエンチし、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗油状物を得て、この粗油状物を、溶離剤として１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、淡黄色の油状物として、化合物４５（７８ｇ、８５％）を得た。
【０１８４】
（５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フラン−２−イルボロン酸（４６））
１５℃の無水ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル（７６．８ｇ，４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリド（２４０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたり添加した。この混合物を１０分間にわたり撹拌し、内部の温度を１５℃より低く保ちながら、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４５（９３．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を、２０分間にわたり、周囲温度で撹拌し、ホウ酸トリメチル（８３．２ｇ、８００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間にわたり撹拌を続けた。この反応物を、１．０Ｍの塩酸でクエンチし、この混合物をｐＨ６に至らせ、塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。この粗固形分を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１．０Ｌ）で粉砕し、真空下で、６０℃で乾燥し、黄色の固形分として、４６（３３．３ｇ）を得た。
【０１８５】
（実施例１２．トリ−重水素化中間体４８の合成）
（スキーム１２）
【化２０】
2010501572.tif 000022
スキーム１２は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂおよびＹ３ａが同時に重水素である、本発明の化合物の合成に用いるトリ重水素化中間体の合成を表わす。スキーム１２の詳細を、以下に記載する。
【０１８６】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−フラン−２−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（４７））
エタノール（６３０ｍＬ、使用前に窒素でパージした）中の４１（４２．５ｇ、８３．６ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４３．９ｍＬ、使用前に窒素でパージした）を添加し、４６（３３．３ｇ、１６７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２．７５ｇ）を添加した。この反応混合物を、還流状態で、２時間にわたり撹拌し、減圧下で揮発物を除去した。粗残渣を、溶離剤として１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、黄色の固形分として、４７（９．７ｇ）を得た。
【０１８７】
（５−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−α，α−ｄ２−ベンジルオキシ）フェニルアミノ］キナゾリン−６−イル｝フラン−２−カルバルデヒド−ｄ（４８））
氷／水／塩槽内で冷却した、ＴＨＦ（７２０ｍＬ）中の４７（９．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化アルミニウムリチウム（７６８ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃より低いまま、少しずつ加えた。この反応物を、冷却槽中で、１時間にわたり撹拌し、重水（１ｍＬ）、重水（１ｍＬ）中の１５重量％のＮａＯＤ、および重水（１ｍＬ）で、順次クエンチした。生成した混合物を、セライト上で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、定量的収率で黄色の固形分として、４８を得た。
【０１８８】
（実施例１３：化合物１０４トシレート塩の合成）
（スキーム１３）
【化２１】
2010501572.tif 000023
スキーム１３は、化合物１０４トシレート塩の調製を表わす。スキーム１３の詳細を、以下に記載する。
【０１８９】
（中間体４９）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアミン塩酸塩１８−ｄ２（１４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１０分間にわたり撹拌し、その後、４８（８．４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり、室温で撹拌し、重水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生成した混合物を、一晩、室温で撹拌し、０℃の重水（３００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムでクエンチした。２０分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温で、２時間にわたり撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗残渣を得て、この粗残渣を溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、粘性の油状物または発泡体状物質として、４９を得た。
【０１９０】
（化合物１０４トシレート塩）
室温の１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり３ｍＬ）中の４９の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３時間にわたり、室温で撹拌し、真空で濃縮した。生成した黄色の固形分を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、水（１００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムで中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色の発泡体状物質を得た。この発泡体状物質を、ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり４ｍＬ）に溶解し、６０℃の無水エタノール（１ｍｍｏｌ当たり１４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５当量）の溶液に添加した。この懸濁液を、還流状態で、１時間にわたり撹拌し、室温まで冷却した。吸引濾過で沈殿物を集め、少量の無水エタノールで洗浄し、一晩、６０℃で乾燥し、黄色の固形分として、化合物１０４トシレート塩を得た。平均収率は、アルデヒドから約７０％であった。
【０１９１】
【化２２】
2010501572.tif 000024
ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮで４分間と９５％のＡＣＮで２分間保持；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．１５分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８７．１。元素分析：Ｃ４３Ｈ３６Ｄ６ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３・Ｈ２Ｏ）：計算値：Ｃ＝５４．３９，Ｈ＝４．６７，Ｆ＝２．００，Ｎ＝５．９０。実測値：Ｃ＝５４．１９，Ｈ＝４．３２，Ｆ＝２．０２，Ｎ＝５．７６。
【０１９２】
（実施例１４．化合物１０５トシレート塩の合成）
（スキーム１４）
【化２３】
2010501572.tif 000025
スキーム１４は、化合物１０５トシレート塩の調製を表わす。スキーム１４の詳細を、以下に記載する。
【０１９３】
（中間体５０）
１８−ｄ２の代わりにアミン塩酸塩を使用すること除いて、中間体４９に類似する方法で、中間体５０を合成する。
【０１９４】
（化合物１０５トシレート塩）
室温の１，４−ジオキサン（１ｍｍｏｌ当たり３ｍＬ）中の５０（１．０当量）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ当たり１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり、室温で撹拌し、真空で濃縮した。生成した黄色の固形分を、酢酸エチル（１ｍｍｏｌ当たり４０ｍＬ）に懸濁し、重水（１００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムで中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色の発泡体状物質を得た。この発泡体状物質を、ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ当たり４ｍＬ）に溶解し、６０℃の無水エタノール（１ｍｍｏｌ当たり１４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５当量）の溶液に添加した。この懸濁液を、還流状態で、１時間にわたり撹拌し、室温まで冷却した。吸引濾過で沈殿物を集め、少量の無水エタノールで洗浄し、一晩、６０℃で乾燥し、黄色の固形分として、化合物１０５トシレート塩を得た。収率は、アルデヒドから約７０％であった。
【０１９５】
【化２４】
2010501572.tif 000026
ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮで４分間と９５％のＡＣＮで２分間保持；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．２３分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５９２．２。
【０１９６】
（実施例１５．化合物１０６トシレート塩の合成）
（スキーム１５）
【化２５】
2010501572.tif 000027
スキーム１５は、化合物１０６トシレート塩の調製を表わす。スキーム１５の詳細を、以下に記載する。
【０１９７】
（中間体５１）
１８−ｄ２の代わりにアミン塩酸塩１８を使用することを除いて、中間体４９に類似する方法で、中間体５１を合成する。
【０１９８】
（化合物１０６トシレート塩）
４９の代わりに中間体５１を使用することを除いて、化合物１０４トシレート塩に類似する方法で、化合物１０６トシレート塩を製造する。
【０１９９】
【化２６】
2010501572.tif 000028
ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮで４分間と９５％のＡＣＮで２分間保持；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．２４分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８５．０。元素分析（Ｃ４３Ｈ３８Ｄ４ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３）：計算値：Ｃ＝５５．５７，Ｈ＝４．５５，Ｆ＝２．０４，Ｎ＝６．０３。実測値：Ｃ＝５５．４６，Ｈ＝４．３０，Ｆ＝２．０７，Ｎ＝５．９４。
【０２００】
（実施例１６．化合物１０７トシレート塩の合成）
（スキーム１６）
【化２７】
2010501572.tif 000029
スキーム１６は、化合物１０７トシレート塩の調製を表わす。スキーム１６の詳細を、以下に記載する。
【０２０１】
（中間体５２）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のアミン塩酸塩１８（２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり撹拌し終わった時、４３（７．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、生成した混合物を、室温で一晩撹拌し、０℃の水（３００ｍＬ）中の１０重量％の炭酸カリウムでクエンチし、２０分間にわたり撹拌した。生成した混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上で精製し、発泡体状物質として５２を得た。
【０２０２】
（化合物１０７トシレート塩）
４９の代わりに中間体５２を使用することを除いて、化合物１０４トシレート塩に類似する方法で、化合物１０７トシレート塩を製造した。
【０２０３】
【化２８】
2010501572.tif 000030
ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮで４分間と９５％のＡＣＮで２分間保持；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．２４分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８３．２。元素分析（Ｃ４３Ｈ４０Ｄ２ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３・０．１Ｈ２Ｏ）：計算値：Ｃ＝５５．５８，Ｈ＝４．５８，Ｃｌ＝３．８２，Ｆ＝２．０４，Ｎ＝６．０３。実測値：Ｃ＝５５．２５，Ｈ＝４．４２，Ｃｌ＝３．９１，Ｆ＝２．０２，Ｎ＝５．９５。
【０２０４】
（実施例１７．化合物１０８トシレート塩の合成）
（スキーム１７）
【化２９】
2010501572.tif 000031
【０２０５】
スキーム１７は、化合物１０８トシレート塩の調製を表わす。スキーム１７の詳細を、以下に記載する。
【０２０６】
（中間体５３）
１８の代わりにアミン塩酸塩１８−ｄ２を使用することを除いて、中間体５２に類似する方法で、中間体５３を合成する。
【０２０７】
（化合物１０８トシレート塩）
４９の代わりに中間体５３を使用することを除いて、化合物１０４トシレート塩に類似する方法で、化合物１０８トシレート塩を製造する。
【０２０８】
【化３０】
2010501572.tif 000032
ＨＰＬＣ（方法：２０ｍｍ  Ｃ１８−ＲＰ  カラム−勾配方法  ２−９５％  ＡＣＮで４分間と９５％のＡＣＮで２分間保持；波長：２５４ｎｍ）：保持時間：４．２４分。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８５．０。元素分析（Ｃ４３Ｈ３８Ｄ４ＣｌＦＮ４Ｏ１０Ｓ３・１．５Ｈ２Ｏ）：計算値：Ｃ＝５４．００，Ｈ＝４．７４，Ｃｌ＝３．７１，Ｆ＝１．９９，Ｎ＝５．８６。実測値：Ｃ＝５３．７１，Ｈ＝４．４１，Ｃｌ＝３．８９，Ｆ＝１．８２，Ｎ＝５．７４。
【０２０９】
（実施例１８．ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性の評価）
本化合物の代謝安定性は、当該分野で公知のミクロソーム分析法のうちの１つ以上で評価されてもよい。例えば、Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐ  １９９９，２７，１３５０頁「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｅ  ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｄａｔａ：Ａｎ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｎｄ  ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」；Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．ほか，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｖ  １９９７，２９，８９１頁「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ，ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｓｌｉｃｅｓ」；Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４，４７，１４６９頁「Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄａｔａ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ」；Ｉｗａｔｓｕｂｏ，Ｔほか，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９７，７３，１４７頁「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｆｒｏｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄａｔａ」；およびＬａｖｅ，Ｔ．ほか，  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９９７，１４，１５２頁「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ｔｏ  ｓｅｌｅｃｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」を参照。これら各々の内容全体を、本願明細書に援用する。
【０２１０】
この研究の目的は、貯蔵した肝ミクロソーム培養における検査化合物の代謝安定性を測定すること、および、主な代謝産物の検出のためのフルスキャンＬＣ−ＭＳ分析を実施することである。貯蔵したヒト肝ミクロソームにさらした検査化合物の試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）検出を用いて分析した。代謝安定性を測定するために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して、検査化合物の消失を測定した。代謝産物の検出のために、主な代謝産物を検出するサーベイスキャンとして、Ｑ１フルスキャンを使用した。
【０２１１】
（実験手順）
ヒト肝ミクロソームを、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌ．Ｐ．（ペンシルバニア州、エクストン）から入手した。実験で用いたマトリクスに関する詳細を、以下に示す。この培養混合物を、以下のとおりに調製した。
【０２１２】
（反応混合物組成物）
【表２】
2010501572.tif 000033
個々の実験において、同量の化合物および同量のミクロソームを使用した。各々の量は、実験ごとに異なる。
【０２１３】
（肝ミクロソームとの検査化合物の培養）
この反応混合物、負の補助因子を調製した。一定量の反応混合物（補助因子を有しない）を、３７℃で、３分間にわたり、振動水槽中で培養した。さらに一定量の反応混合物を、陰性対照として調製した。検査化合物を、実験に応じて、０．１〜１μＭの最終濃度で、反応混合物および陰性対照の両方に添加した。一定量の反応混合物を、純粋な有機溶媒（検査化合物ではない）を添加することによって、ブランク対照として調製した。補助因子を添加（陰性対照には添加しない）することによって、反応を開始させ、３７℃の振動水槽中で培養した。一定量（２００μＬ）を、０分後、１０分後、２０分後、４０分後、および６０分後に、３回ずつ取り出し、８００μＬの氷冷５０／５０アセトニトリル／ｄＨ２Ｏと合わせ、反応を終了させた。陽性対照、テストステロンおよびプロプラノロールを、別の反応で、検査化合物と同時に実施した。
【０２１４】
全ての試料を、ＬＣ−ＭＳ（またはＭＳ／ＭＳ）を用いて分析した。ＬＣ−ＭＲＭ−ＭＳ／ＭＳ法を、代謝安定性の分析に使用した。さらに、Ｑ１フルスキャンＬＣ−ＭＳ法を、ブランクマトリクスおよび検査化合物培試料に対して実施した。このＱ１スキャンは、代謝産物である可能性があるものを表わす可能性のある、いずれの試料の特有のピークも識別するサーベイスキャンとしての機能を果たす。これらの潜在的な代謝産物の質量を、Ｑ１スキャンから測定できる。
【０２１５】
同様の実験を、ラパチニブ、化合物１０１、および化合物１０２のトシレート塩を用いて、ラット肝ミクロソームを用いて実施した。
【０２１６】
これらのミクロソーム分析の結果（データは示していない）は、２つの重水素化した化合物の安定性は、ラパチニブと比較して、有意な差がないことを示した。理論に縛られるものではないが、本発明者らは、これらのミクロソーム安定性実験は、ラパチニブと本発明の化合物の、低安定性と高タンパク質結合特性によって、正しい評価を与えなかったと考える。
【０２１７】
（実施例１９：ＣＹＰ３Ａ４  ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（商標）における代謝安定性の評価）
ＳＵＰＥＲＳＯＭＥ（商標）システムは、それほど高い化合物の濃度を必要としないため、本発明の化合物およびラパチニブの相対的安定性を調査するための代替物として選択された。この低いタンパク質濃度は、ラパチニブおよび本発明の検査化合物が、他のミクロソームタンパク質に、非特異的に結合することを回避する。
【０２１８】
ヒトＣＹＰ３Ａ４＋Ｐ４５０レダクターゼＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（商標）を、ＧｅｎＴｅｓｔ社（米国、マサチューセッツ州、ウォバーン）から購入した。１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の２５ｐｍｏｌのＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（商標）、２．０ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、３．０ｍＭ  ＭｇＣｌ、および０．１μＭの式Ｉの様々な化合物（１０１、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８の各化合物のトシレート塩）を含有する１．０ｍＬの反応混合物を、３７℃で、３回ずつ培養した。陽性対照に、式Ｉの化合物の代わりに、０．１μＭのラパチニブトシレート塩を含有させた。陰性対照には、ＧｅｎＴｅｓｔ社（米国、マサチューセッツ州、ウォバーン）から購入したＣｏｎｔｒｏｌ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｔｏｓｏｌ（ヒト代謝酵素を欠く昆虫細胞ミクロソーム）を使用した。各試料から一定量（５０μＬ）を取り出し、０分後、２分後、５分後、７分後、１２分後、２０分後、および３０分後に、多ウェルプレートのウェルに入れ、内部標準として、５０μＬの氷冷アセトニトリルと３μＭのハロペリドールを、各々に添加し、反応を停止させた。
【０２１９】
取り出した一定量を含有するプレートを、−２０℃の冷凍庫に１５分間にわたって置き、冷却した。冷却後、１００μＬの脱イオン水を、プレートの全てのウェルに添加した。次に、プレートを、１０分間、遠心分離機で、３０００ｒｐｍで回転させた。上澄みの一部（１００μＬ）を取り出し、新しいプレートに置き、質量分析法を用いて分析した。
【０２２０】
検査した各化合物の３０分後の安定性を、以下の表２に示す。
【０２２１】
表２．ＣＹＰ３Ａ４  ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ（商標）における式Ｉａの化合物の安定性
【表３】
2010501572.tif 000034
【０２２２】
図１は、この分析における、ラパチニブ、化合物１０２、化合物１０７、および化合物１０８のトシレート塩の各々についての代謝産物の時間経過を示す。
【０２２３】
これらの結果は、本発明の重水素化した化合物が、ラパチニブよりも、シトクロムＰ４５０酸化に耐性があることを裏付け、したがって、ヒト被験体に投与する場合に、有利に持続する効果を有するかも知れないし、かつ／または、同じ治療効果を提供しながらもラパチニブよりも少ない用量で投与されるかも知れず、したがって、好ましくない副作用を回避するかも知れない。
【０２２４】
（実施例２０：ラットにおける薬物動態の評価）
１８匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、各グループに６匹ずつの３グループに分け、ラパチニブ、化合物１０１、化合物１０２、および化合物１０４のトシレート塩の静脈内投与の薬物動態最終結果を検査し、比較した。
【０２２５】
化合物を投与する前に、ペントバルビタール（ＩＰ  ４０ｍｇ／ｋｇ）を用いてラットに麻酔した。１０％ＤＭＳＯ／９０％Ｈ２Ｏ中のラパチニブ、化合物１０１、および化合物１０２のトシレート塩の、別々の２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ラットに、頸静脈カニューレを介して、２ｍｇ／ｋｇ用量の化合物の単回ボーラス投与を実施し、生理食塩水で洗浄した。血液試料（０．２５ｍＬ）を、投与後、５分後、１５分後、および３０分後、ならびに１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、および２４時間後に、頸静脈から採取した。血液試料を動物から採取した後、１５分以内に血液試料を遠心分離機にかけ、さらに遠心分離機にかけ、血漿画分を採取し、分析するまで−２０℃で保管した。試料を、ＬＣ−ＭＳで分析した。
【０２２６】
図２および図３は、これらの実験の結果を示す。化合物１０１および化合物１０２はともに、ラパチニブよりも著しく長い半減期を示した（図２）。同様に、化合物１０４も、ラパチニブよりも長い半減期を示した（図３）。算出したラパチニブの半減期は１．０±０．０５時間であった。化合物１０１および化合物１０４の半減期は、それぞれ２．３±０．２時間、および２．３±０．３時間であった。
【０２２７】
ラパチニブ、化合物１０１、および化合物１０２のトシレート塩の経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いた同様の実験（データは示していない）は、化合物１０１および化合物１０２がともに、ラパチニブよりも長い半減期を示すという同様の結果を示した。
【０２２８】
（実施例２２．体外生物活性）
化合物１０１、１０２、および１０３のトシレート塩、ならびにラパチニブのトシレート塩を、様々なキナーゼ活性およびその細胞増殖に対する影響に関して分析した。分析を、Ｃｅｒｅｐ（米国、ワシントン州、レッドモンド）で、以下に記載したとおり実施した。
【０２２９】
ＥＧＦＲキナーゼ分析（Ｃｅｒｅｐ社カタログ  参照番号：７６８−Ｅ）を、Ｗｅｂｅｒ  Ｗほか，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９８４，２５９：１４６３１−３６に記載の方法にしたがって実施した。この分析で使用するＥＧＦＲキナーゼを、Ａ−４３１細胞から得た。様々な濃度（０．１ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、および１μＭ）の検査化合物を、キナーゼ、ＡＴＰ、および０．１μＭのビオチン化ペプチド  ビオチニル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫを用いて、２２℃で、３０分間にわたり培養した。ホスホ−ビオチニル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫの生成を、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＦＲ（登録商標））で検出した。
【０２３０】
ＨＥＲ２キナーゼ分析（Ｃｅｒｅｐ社カタログ  参照番号：７６８−ｈｅｒ２）を、Ｑｉａｎ  Ｘほか，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９２，８９：１３３０−３４に記載の方法にしたがって実施した。昆虫細胞で発現した組み換えヒトＨＥＲ２キナーゼを、この分析で用いた。様々な濃度（０．１ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、および１μＭ）の検査化合物を、キナーゼ、ＡＴＰ、０．６μＭのビオチン化ペプチド  ビオニチル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫを用いて、２２℃で、３０分間にわたり培養した。ホスホ−ビオニチル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫの生成を、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＦＲ（登録商標））で検出した。
【０２３１】
ＨＥＲ４キナーゼ分析（Ｃｅｒｅｐ社カタログ  参照番号：７６８−ｈｅｒ４）を、Ｐｌｏｗｍａｎ  ＧＤほか，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９３，９０：１７４６−５０に記載の方法にしたがって実施した。昆虫細胞で発現した組み換えヒトＨＥＲ２キナーゼを、この分析で用いた。様々な濃度（０．１ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、および１μＭ）の検査化合物を、キナーゼ、ＡＴＰ、および０．６μＭのビオチン化ペプチド  ビオチニル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫを用いて、２２℃で、３０分間にわたり培養した。ホスホ−ビオチニル−βＡβＡβＡＡＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫの生成を、ＨＴＦＲ（登録商標）で検出した。
【０２３２】
細胞増殖分析（Ｃｅｒｅｐ社カタログ  参照番号：７９１−４）を、Ｈａｎｄｌｅｒ  ＪＡほか，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９０，２６５：３６６９−７３に記載の方法にしたがって実施した。Ａ−４３１細胞を、ＥＧＦ（１ｎｇ／ｍｌ）を用いて、［３Ｈ］−チミジン、および様々な濃度（０．１ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、および１μＭ）の検査化合物の存在下で、活性化した。３７℃で２４時間にわたり増殖した後、細胞を採取し、［３Ｈ］−チミジンの導入を、シンチレーション計測法で測定した。
【０２３３】
これらの分析の結果を、以下の表３に示す。
【０２３４】
表３．式Ｉａの化合物の生物活性
【表４】
2010501572.tif 000035
これらの結果は、本発明の化合物が、所望のキナーゼ標的および細胞増殖の阻害に対してラパチニブと同様の効力を有することを示す。
【０２３５】
さらなる説明がなくとも、当業者は、前述の説明および実施例を用いて、本発明の化合物を製造および利用でき、請求項に係る方法を実施することができると考えられる。前述の説明および実施例は、単に、一部の好ましい実施形態の詳細説明を提供するものであることを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な改良物および同等物を作ることができることは、当業者に明らかである。
【図１】
2010501572.tif 000038
【図２】
2010501572.tif 000039
【図３】
2010501572.tif 000040
【国際調査報告】
2010501572.tif 000041