(57)【要約】  本発明は、治療を必要としている対象に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の第１の量、およびボルテゾミブを含む、１つ以上の抗癌剤の第２の量を投与することにより、治療を必要とする対象の癌を治療する方法に関する。ＨＤＡＣ阻害剤および抗癌剤は、治療有効量を含むように投与され得る。さまざまな態様において、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤の効果は、相加的または相乗的となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であり、前記対象に、ｉ）構造式
【化２５】
2010509221.tif 000033
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、
または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物、およびｉｉ）（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物を投与することを含み、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの４−１１日目に１日当たり２００ｍｇから８００ｍｇを経口投与され、ならびにボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に１日当たり０．７−１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される、方法。
【請求項２】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、１００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１の方法。
【請求項３】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１の方法。
【請求項４】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、３００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１の方法。
【請求項５】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１の方法。
【請求項６】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１の方法。
【請求項７】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、５００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１の方法。
【請求項８】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、６００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１の方法。
【請求項９】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の投与が、２１日間のうちの４−１１日の最大８治療期間にわたって繰り返される、請求項１の方法。
【請求項１０】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．０ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１１】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１２】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１３】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、３００ｍｇの用量で１日２回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１４】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、４００ｍｇの用量で１日２回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１５】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１６】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、５００ｍｇの用量で１日１回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１７】
ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、６００ｍｇの用量で１日１回投与され、ならびに［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される、請求項１の方法。
【請求項１８】
デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物を経口投与することをさらに含み、デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物が、２１日間のうちの５日間の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１の方法。
【請求項１９】
デキサメタゾンを２１日間のうちの４−８日の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与することをさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２０】
多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において多発性骨髄腫を治療する方法であり、前記対象に、ｉ）構造式
【化２６】
2010509221.tif 000034
により表されるＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）
およびｉｉ）（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）を投与することを含み、ＳＡＨＡは、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの４−１１日目に４００ｍｇを１日１回経口投与され、ならびにボルテゾミブは、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に１日当たり１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される、方法。
【請求項２１】
デキサメタゾンを２１日間のうちの４−８日の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与することをさらに含む、請求項２０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１１月３日に出願した米国仮特許出願第６０／８５６，４６２号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本文中で引用されている出願および特許のそれぞれ、さらには出願および特許のそれぞれにおいて引用されているそれぞれの文書または参考文献（それぞれの交付済みの特許の審査時を含む。「出願引用文書」）およびこれらの出願および特許のいずれかに対応するおよび／またはその優先権を主張する米国および外国出願または特許のそれぞれおよび出願引用文書のそれぞれの中で引用または参照されている文書のそれぞれは、参照により本明細書に明らかに組み込まれる。全体として、文書または参考文献は、本文の中で、請求項の前の参考文献一覧表の中でまたは本文それ自体の中で引用されており、これらの文書または参考文献（「本明細書引用参考文献」）のそれぞれは、本明細書引用参考文献（メーカーの仕様書、取扱説明書などを含む。）のそれぞれの中で引用されているそれぞれの文書または参考文献とともに、参照により本明細書に明らかに組み込まれる。参照により本文に組み込まれている文書は、本発明を実施する際に使用され得る。
【０００３】
本発明は、ボルテゾミブを含む１種以上の抗癌剤と組み合わせてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与することにより多発性骨髄腫を治療する方法に関する。併用量は併せて治療有効量を含むことができる。
【背景技術】
【０００４】
形質細胞のＢ細胞悪性腫瘍である多発性骨髄腫は、２番目に多い血液悪性腫瘍を表す。米国内の年間発病率は、１００，０００人当たり約４人である。毎年、約１３，６００例の多発性骨髄腫が診断されている。毎年、約１１，２００人がこの疾患により死亡し、これは全癌死亡者数の約２％を占める。
【０００５】
多発性骨髄腫は、モノクローナル免疫グロブリンの産生に関わる形質細胞の単一クローンの腫瘍性増殖により特徴付けられる。多発性骨髄腫細胞には、放射線療法および化学療法が最初に奏効するが、持続的な完全奏効はまれであり、最初に奏効した事実上すべての患者が最終的に再発を起こす。疾患が進行するにつれ、感染に対する抵抗力の低下、著しい骨格破壊（骨痛、病理学的骨折、高カルシウム血症を伴う。）、貧血、腎不全および過粘稠により、病的状態および最終的に死亡が引き起こされる。これまで、従来治療法では、長期の無病生存期間を得ることはできなかったため、この治癒しない疾患に対する新しい薬物療法を開発することには大きな意義がある。
【０００６】
癌治療は、腫瘍細胞の最終分化を誘発することにより試みられていることが多い（Ｍ．Ｂ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＤｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．（１９８５）「Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ．編、第２版（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、４９頁）。細胞培養モデルにおいて、サイクリックＡＭＰおよびレチノイン酸（Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．，Ｓｅｌｏｎｉｃｋ，Ｓ．Ｅ．およびＣｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２９３６−２９４０頁、Ｏｌｓｓｏｎ，Ｉ．Ｌ．およびＢｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：３９２４−３９２７頁）、アクラルビシンおよび他のアントラサイクリン（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５頁）を含むさまざまな刺激に細胞を曝すことによる分化が報告されている。腫瘍性形質転換が必ずしも、癌細胞の分化能を破壊しないという証拠が豊富に挙げられている（Ｓｐｏｒｎら、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｓｈｅｆｆｅｒｙ，Ｍ．およびＲｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：６５９頁、Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ）２７４：５３５頁）。
【０００７】
通常の増殖調整因子が奏効せず、また分化プログラムの発現において阻害されるように思われるが、それでも分化および複製停止を誘発し得る腫瘍細胞の多くの例がある。さまざまな薬剤が、さまざまな形質転換細胞系およびヒト原発性腫瘍外植片に分化の進んだ特性の発現を誘発させ得る。スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖停止、分化および／またはアポトーシスを誘発させる能力を有する薬剤のこのクラスに属する（Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｗｅｂｂ，Ｙ．，Ｍｅｒｇｅｒ，Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ  ９３：５７０５−８頁）。これらの化合物は、動物において腫瘍増殖の阻害に有効な用量では毒性を有していないように思われるため、腫瘍細胞が悪性化する能力に固有の機序を標的とする（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．，Ａｍｉｎ，Ｓ．，Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｄｅｓａｉ，Ｄ．およびＲｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：４９９９−５００６頁）。
【０００８】
ＨＤＡＣは、コアヌクレオソームヒストンの翻訳後アセチル化の間に標的作用を及ぼし、これはクロマチン構造に影響を与え、これにより遺伝子発現を調節する。凝縮した非アセチル化ヒストンの周りに巻き付いたＤＮＡは、転写的に不活性であるが、Ｎ−末端ヒストンリシン残基のアセチル化はＤＮＡを転写活性を促進する重要な転写因子に曝す（ＷｏｒｋｍａｎおよびＫｉｎｇｓｔｏｎ、１９９８、Ａｒｔｓら、２００３）。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化との間の動的平衡は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴＳ）およびＨＤＡＣにより調節される。ヌクレオソームヒストンに対するＨＤＡＣの作用により、クロマチンがコイル状に密に巻かれ、細胞の生存、増殖、分化およびアポトーシスの調節に関わるものを含むさまざまな遺伝子の発現のサイレンシングが生じる（ＪｏｎｅｓおよびＢａｙｌｉｎ、２００２）。ＨＤＡＣの作用は、ヒストン脱アセチル化に限定されない。ＨＤＡＣはさらに、腫瘍抑制因子の遺伝子を含む遺伝子のプロモーター領域に転写因子を動員するタンパク質複合体の一員として作用し、特定の細胞周期調節タンパク質のアセチル化状態に影響を及ぼす（Ａｒｔｓら、２００３）。
【０００９】
蓄積した証拠から、インビトロでの複数の他の薬剤と併用した場合のＨＤＡＣ阻害剤の有効性が実証されている。例えば、ＳＡＨＡとＤＮＡ低メチル化剤（５−アザシチジンまたはデシタビン）の組合せは相乗的に作用し、さまざまな癌細胞系でアポトーシス、分化および／または細胞増殖停止を誘発する（Ｔａｂｅら、２００２、ＺｈｕおよびＯｔｔｅｒｓｏｎ、２００３）。さらに、ＳＡＨＡを代謝拮抗物質５−フルオロウラシルと併用した場合、野生型および変異ｐ５３結腸直腸癌細胞において超相加的から相加的までの増殖抑制効果が観察された（Ｄｉ  Ｇｅｎｎａｒｏら、２００３）。ＳＡＨＡをＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）と併用すると、増大するＢｃｒ−Ａｂｌ発現によりＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）に耐性を有する慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞に効果がある場合がある（Ｎｉｍｍａｎａｐａｌｌｉら、２００３、Ｙｕら、２００３）。これらの研究は、ＳＡＨＡとある種の抗癌剤との併用は所望の治療効果をもたらす有効な併用であることを示唆する。
【００１０】
治療効果を高めることを目的とすることに加えて、併用療法の他の目的は、結果として得られる組合せ中の個々の成分の用量を減らすことにより、個々の成分の用量が多い場合に引き起こされる好ましくないまたは有害な副作用を少なくすることである。したがって、副作用の低減をもたらし、悪性腫瘍を治療し、制御するのに有効な併用療法を含む、例えば、多発性骨髄腫などの癌の治療に適した方法を発見することが急務となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｂ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＤｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．（１９８５）「Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ．編、第２版（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、４９頁
【非特許文献２】Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．，Ｓｅｌｏｎｉｃｋ，Ｓ．Ｅ．およびＣｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２９３６−２９４０頁
【非特許文献３】Ｏｌｓｓｏｎ，Ｉ．Ｌ．およびＢｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：３９２４−３９２７頁
【非特許文献４】Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５頁
【非特許文献５】Ｓｐｏｒｎら、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｓｈｅｆｆｅｒｙ，Ｍ．およびＲｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：６５９頁
【非特許文献６】Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ）２７４：５３５頁
【非特許文献７】Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．，Ｗｅｂｂ，Ｙ．，Ｍｅｒｇｅｒ，Ｒ．ら（１９９６）ＰＮＡＳ  ９３：５７０５−８頁
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．，Ａｍｉｎ，Ｓ．，Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，Ｄｅｓａｉ，Ｄ．およびＲｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：４９９９−５００６頁
【発明の概要】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）をボルテゾミブと併用して、相加的または相乗的な治療効果をもたらすことができるという知見に基づく。ボルテゾミブは、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）という名称で販売されている。
【００１３】
本発明は、治療を必要としている対象に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量と他の抗癌剤、例えば、ボルテゾミブのある量を投与することを含む多発性骨髄腫を治療するための方法に関する。本発明の特定の態様において、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの４−１１日目に１日当たり２００ｍｇから８００ｍｇを経口投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、少なくとも１つの治療サイクルについて２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に１日当たり０．７−１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発および難治性多発性骨髄腫である。
【００１４】
本発明は、さらに、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量と抗癌剤、例えば、ボルテゾミブのある量を含む多発性骨髄腫を治療するうえで有用な医薬の組合せに関する。
【００１５】
他の実施形態では、これらの治療手順は、任意の順序で順次的に、任意の順序で交互に、同時にまたはこれらの任意の組合せで実行される。特に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡの投与および抗癌剤、例えば、ボルテゾミブの投与は、同時に、連続して実施され得るまたは例えば、同時と連続の交互投与が実施され得る。
【００１６】
本発明は、さらに、対象にＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量、抗癌剤、例えば、ボルテゾミブのある量を投与することにより、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、それにより対象内の腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法に関するものであり、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤およびボルテゾミブは、細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘発するのに有効な量、投与される。
【００１７】
一実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、１００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００１８】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００１９】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００２０】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２１】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００２２】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、５００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２３】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、６００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００２４】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の投与は、２１日間のうちの４−１１日の最大８治療期間にわたって繰り返される。
【００２５】
本発明の他の態様では、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの１日目、４日目、８日目および１１日目に１ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回投与される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．０ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００２７】
本発明のさらに他の態様では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００２８】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００２９】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３０】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、３００ｍｇの用量で１日２回投与され、およびまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３１】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３２】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３３】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、５００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３４】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、６００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【００３５】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡおよびボルテゾミブを使用して多発性骨髄腫を治療する方法は、デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物を経口投与することをさらに含み、デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの５日間の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【００３６】
他の実施形態では、多発性骨髄腫を治療する方法は、デキサメタゾンを２１日間のうちの４−８日の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与することを含む。
【００３７】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡは、２１日間のサイクルの４−１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて４００ｍｇを１日１回経口投与され、ボルテゾミブは、２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて１日当たり１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される。
【００３８】
断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関係している技術分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似のまたは同等の多数の方法および材料が本発明を実施する際に使用することができるが、好適な方法および材料については以下で説明される。本明細書で述べられている刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて、全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。食い違いがある場合、本明細書が定義も含めて優先する。それに加えて、本明細書に記載されている材料、方法および例は、例示にすぎず、制限することを意図されていない。
【００３９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかであり、これにより包含される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書に記載されているようなＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡおよび本明細書に記載されているようなボルテゾミブの投与を含む併用療法は、予想外に相乗的治療効果をもたらし得ることが見い出された。治療のそれぞれ（ＨＤＡＣ阻害剤の投与およびボルテゾミブの投与）は、治療効果のある治療を提供するために使用される。
【００４１】
本発明は、さらに、治療を必要としている対象に、一方の治療手順においてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物のある量を投与し、他方の治療手順においてボルテゾミブなどの代謝拮抗剤のある量を投与する（ここで、これらの量は治療有効量を含むことができる。）ことにより、治療を必要とする対象の多発性骨髄腫を治療する方法にも関する。ＳＡＨＡおよびボルテゾミブの癌治療効果は、例えば、相加的または相乗的である場合がある。
【００４２】
一態様では、この方法は、治療を必要としている患者に、第１の治療手順においてＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の第１の量と、他の量のボルテゾミブとを投与することを含む。本発明は、さらに、癌または他の疾患の治療に有用な医薬の組合せに関する。一態様では、医薬の組合せは、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の第１の量およびボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物などの抗癌剤の他の量を含む。第１および第２の量は、治療有効量を含むことができる。
【００４３】
本発明は、さらに、対象にＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量、抗癌剤、例えば、ボルテゾミブのある量を投与することにより腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、それにより対象内の腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法に関し、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤およびボルテゾミブは、細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘発するのに有効な量で投与される。
【００４４】
本発明は、さらに、細胞をＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量、抗癌剤、例えば、ボルテゾミブのある量を接触させることにより腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、それにより腫瘍細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法に関し、ここで、ＨＤＡＣ阻害剤および第２の（および任意の第３のおよび／または第４の）抗癌剤は、細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘発するのに有効な量で投与される。
【００４５】
本発明の併用療法には、２つの治療様式に伴う異なる毒性による治療上の利点がある。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤による治療は、抗癌剤では認められない特有の毒性をもたらすことがあり、またその逆もいえる。そのようなものとして、このような異なる毒性により、前記毒性が存在しないまたは最小である用量で各治療を施すことができ、したがって、この併用療法は共に、併用薬の成分のそれぞれの毒性を回避しながら治療用量を提供する。さらに、併用治療の結果としてもたらされる治療効果が向上しているまたは相乗的である、例えば、相加的治療効果に比べて著しく良い場合、薬剤のそれぞれの用量はさらに減らすことができ、したがって随伴する毒性をさらに大幅に低くすることができる。
【００４６】
定義
本発明に関するさまざまな文法的形態における「治療（する）」という用語は、疾患状態、疾患の進行、病因物質（例えば、細菌もしくはウイルス）または他の異常な状態の有害作用を予防（すなわち、化学的予防）し、治癒し、回復し、弱め、緩和し、最小限に抑え、抑制しまたは停止することを意味する。例えば、治療は、疾患の症状（すなわち、必ずしもすべての症状ではなく）を緩和するまたは疾患の進行を弱めることを伴うことがある。本発明の方法の一部は、病原因子の物理的除去を伴うので、当業者であれば、これらの方法は、病原因子への暴露の前にまたは同時に本発明の化合物が投与される状況（予防的治療）および病原因子への暴露の後（さらにもっと後）に本発明の化合物が投与される状況において等しく効果を有することを理解する。
【００４７】
本明細書で使用されている癌の治療とは、哺乳類、例えば、ヒトにおいて、癌転移を含む癌の進行を部分的にもしくは完全に阻害し、遅らせもしくは予防すること、癌転移を含む癌の再発を阻止し、遅らせもしくは予防すること、または癌の発生もしくは発症を予防（化学的予防）することを意味する。それに加えて、本発明の方法は、ヒト癌患者の化学的予防治療を対象とする。しかし、この方法は、他の哺乳類の癌の治療に有効である可能性も高い。
【００４８】
本発明の「抗癌剤」は、そのような薬剤の薬学的に許容される塩もしくは水和物またはそのような薬剤の遊離酸、遊離塩基もしくは他の遊離形態を含む、本明細書に記載されている薬剤を包含し、非限定例として、Ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）、Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．およびＳａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２頁、Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６頁、Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６頁）、Ｂ）ビタミンＤおよびレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．およびＳｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４頁、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８頁、Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．およびＳａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９頁）、Ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．およびＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０頁）、Ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２頁）、Ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８頁、Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４頁）、Ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７頁、Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．およびＳａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２頁）、Ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成の阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５頁、Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．およびＭａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９頁、Ｍｏｒｉｎ，Ｍ��Ｊ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２頁、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ．およびＳａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０頁、Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．およびＩｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４頁、Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｉ．およびＢｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３頁、Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．およびＨｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８頁）が挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用されている「治療有効量」という用語は、併用療法における治療の組み合わせた量を定量化することを意図している。組み合わせた量は所望の生物学的反応を達成する。本発明では、所望の生物学的反応は、哺乳類、例えば、ヒトにおける、癌転移を含む癌の進行の部分的もしくは完全な阻止、遅延もしくは予防、癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延もしくは予防または癌の発生もしくは発症の予防（化学的予防）である。
【００５０】
本明細書で使用されているように「併用療法」は「併用治療」、「組み合わせた治療」または「組合せ治療」と称することもあり、少なくとも２つの異なる治療薬を使用して個体を治療することを意味する。本発明の一態様によれば、個体は、本明細書に記載されているような第１の治療薬、例えば、ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤により治療される。第２の治療薬は、別のＨＤＡＣ阻害剤または本明細書で定義されているような臨床的に実証されている抗癌剤（ボルテゾミブなど）であってよい。組合せ治療は、第３のまたはさらに別の治療薬（本明細書で定義されているようなデキサメタゾンなど）を含んでよい。組合せ治療は、連続的にまたは同時に実施され得る。
【００５１】
本明細書で引用されている「ＨＤＡＣ阻害剤」（例えば、ＳＡＨＡ）は、合成の、遺伝子組換えのまたは天然に存在する阻害剤を、そのような阻害剤の薬学的な塩または水和物およびそのような阻害剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態を含めて、包含する。本明細書で使用されている「ヒドロキサム酸誘導体」は、ヒドロキサム酸誘導体であるヒストンデアセチラーゼ阻害剤のクラスを意味する。阻害剤の具体例を明細書に示す。
【００５２】
本明細書で使用されている「レチノイド」または「レチノイド剤」（例えば、３−メチルＴＴＮＥＢ）は、１つ以上のレチノイド受容体に結合する合成の、遺伝子組換えのまたは天然に存在する化合物を、そのような薬剤の薬学的に許容される塩または水和物およびそのような薬剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態を含めて、包含する。
【００５３】
「補助薬」は、抗癌剤の有効性を高めるために、または血球数低下、好中球減少症、貧血症、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、傷やあざ、出血、毒性、疲労、疼痛、悪心および嘔吐などの抗癌剤に伴う症状を予防または治療するために使用される任意の化合物を意味する。
【００５４】
本明細書で使用されている「患者」または「対象」という用語は、治療の受容者を意味する。哺乳類および非哺乳類の患者が含まれる。特定の一実施形態では、患者は、ヒト、イヌ、ネズミ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタまたはヤギなどの哺乳類である。特定の一実施形態では、患者は、ヒトである。
【００５５】
本明細書で使用されている「間欠的な」または「間欠的に」という用語は、規則正しい間隔または不規則な間隔で停止および開始を意味する。
【００５６】
「水和物」という用語は、限定はしないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。
【００５７】
ヒストンデアセチラーゼおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端尾部内のリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素を含む。そのようなものとして、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と一緒になってヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は、遺伝子発現に影響を及ぼし、ヒドロキサム酸ベースのハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのＨＤＡＣの阻害剤は、インビトロで形質転換細胞の増殖停止、分化および／またはアポトーシスを誘発し、インビボで腫瘍増殖を阻害する。
【００５８】
ＨＤＡＣは、構造的相同性に基づき３つのクラスに分けることができる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ  １、２、３および８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質に類似し、核の中にあり、転写コレプレッサーとの複合体中に見つかる。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ  ４、５、６、７および９）は、酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似し、核と細胞質の両方の細胞内局在性を有する。クラスＩとクラスＩＩのＨＤＡＣは両方とも、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤により阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に関係し、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤により阻害されないＮＡＤ依存性酵素の構造的に遠いクラスを形成する。
【００５９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはＨＤＡＣ阻害剤は、インビボ、インビトロまたはこの両方でヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。そのようなものとして、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチル化を阻害する結果、アセチル化ヒストンの増大が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性の評価に適した生物学的マーカーとなる。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイできる手順が、注目する化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定するために使用され得る。ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害できる化合物は、さらに、他の基質に結合することもでき、そのようなものとして、酵素などの他の生物活性分子を阻害することができることは理解される。また、本発明の化合物は、上記のヒストンデアセチラーゼまたは他のヒストンデアセチラーゼのどれかを阻害することができることも理解される。
【００６０】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を受ける患者では、好適な対照に対して、ＨＤＡＣ阻害剤により処置された末梢単核球および組織中へのアセチル化ヒストンの蓄積を測定することができる。
【００６１】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを使用してインビトロで測定できる。さらに、特定の組成物により処置された細胞中のアセチル化ヒストンの蓄積の測定は、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定できる。
【００６２】
アセチル化ヒストンの蓄積に関するアッセイは、文献においてよく知られている。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５頁、２０００、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０頁（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、９５：３００３−３００７頁、１９９８およびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９頁、１９９０を参照されたい。
【００６３】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定する酵素アッセイは以下のように実施することができる。簡単に言うと、アフィニティー精製したヒトエピトープ標識（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は、阻害剤化合物の指示量とともに、約２０分間氷上、基質の不在下で酵素調製物をインキュベートすることによりアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識したマウス赤白血病細胞由来のヒストン）を加えて、全体積３０μＬで、３７℃で２０分間試料をインキュベートすることができる。次いで、反応を停止させ、遊離した酢酸塩を抽出し、シンチレーション計数によって放射能放出量を測定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するのに有用な代替えアッセイは、米国ペンシルバニア州プリマスミーティング所在のＢＩＯＭＯＬ（登録商標）Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手できる「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【００６４】
インビボ試験は、次のように実施できる。動物、例えば、マウスにＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。選択された組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを投与後、所定の時点で摘出することができる。ヒストンは、本質的にはＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９頁、１９９０に記載されているように組織から単離できる。１５％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で等量のヒストン（約１μｇ）を電気泳動させて、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ社から入手可能）に転写することができる。フィルターを３％ミルクによりブロックし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）および抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）をプローブに用いて調べることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋わさびペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化できる。ヒストンタンパク質のローディング対照として、平行ゲルを泳動し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色することができる。
【００６５】
それに加えて、ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦｌ遺伝子の発現の上方制御を行うことが実証されている。ｐ２１ＷＡＦＩタンパク質は、標準的な方法を使用し、さまざまな形質転換細胞で、ＨＤＡＣ阻害剤を用いた培養２時間以内で誘導される。ｐ２１ＷＡＦＩ遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域へのアセチル化ヒストンの蓄積を伴う。したがって、ｐ２１ＷＡＦＩの誘導は、形質転換細胞中のＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされるＧ１細胞周期停止に関わるものとして認識され得る。
【００６６】
本発明の発明者のうちの数人に発行された米国特許第５，３６９，１０８号明細書、米国特許第５，９３２，６１６号明細書、米国特許第５，７００，８１１号明細書、米国特許第６，０８７，３６７号明細書および米国特許第６，５１１，９９０号明細書は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘発するのに有用な化合物を開示しており、これらの化合物は、メチレン基の柔軟な鎖によりまたは堅いフェニル基により分離される２つの極性末端基を有し、極性末端基の一方または両方が大きな疎水基となっている。これらの化合物の一部は、さらに酵素アッセイにおいて分化活性を約１００倍高め、細胞分化アッセイにおいて分化活性を約５０倍高める第１の疎水基と同じ分子末端に付加的な大きな疎水基を有する。これらの方法で使用される化合物を合成する方法および本発明の薬品組成物は、参照によりその内容全体を本明細書に組み込む前記の特許において詳しく説明されている。
【００６７】
したがって、本発明は広範囲に、１）ヒドロキサム酸誘導体、２）短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）、３）環状テトラペプチド、４）ベンズアミド、５）求電子性のケトンおよび／またはヒストンデアセチラーゼを阻害することができる任意の他のクラスの化合物であるＨＤＡＣ阻害剤を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、腫瘍細胞中での最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを誘発しおよび／または腫瘍中の腫瘍細胞の分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを誘発するために使用される組成物を含む。
【００６８】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の非限定例について以下に述べる。本発明は、本明細書に記載されているＨＤＡＣ阻害剤の塩、結晶構造、非晶構造、水和物、誘導体、代謝産物、立体異性体、構造異性体およびプロドラッグを含むことが理解される。
【００６９】
Ａ．スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、３００３−３００７頁（１９９８））、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）（Ｒｉｃｈｏｎら、上記参照）、ピロキサミド、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトリコスタチンＣなどのトリコスタチン類縁体（Ｋｏｇｈｅら、１９９８．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：１３５９−１３６４頁）、サリチルビスヒドロキサム酸（Ａｎｄｒｅｗｓら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３０、７６１−７６８頁（２０００））、スベロイルビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）（米国特許第５，６０８，１０８号明細書）、アゼライン酸ビスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）（Ａｎｄｒｅｗｓら、上記参照）、アゼライン酸−１−ヒドロキサメート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）（Ｑｉｕら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  １１、２０６９−２０８３頁（２０００））、６−（３−クロロフェニルウレイド）カーポイックヒドロキサム酸（３Ｃｌ−ＵＣＨＡ）、オキサムフラチン［（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノフェニル］−ペンタ−２−エン−４−イノヒドロキサム酸］（Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８：２４６１  ２４７０頁（１９９９））、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド（Ｓｕら、２０００  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：３１３７−３１４２頁）、ＰＸＤ−１０１（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）、ＬＡＱ−８２４、ＣＨＡＰ、ＭＷ２７９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、上記参照）、ＭＷ２９９６（Ａｎｄｒｅｗｓら、上記参照）または米国特許第５，３６９，１０８号明細書、米国特許第５，９３２，６１６号明細書、米国特許第５，７００，８１１号明細書、米国特許第６，０８７，３６７号明細書および米国特許第６，５１１，９９０号明細書に開示されているヒドロキサム酸のいずれかなどのヒドロキサム酸誘導体。
【００７０】
Ｂ．トラポキシンＡ（ＴＰＸ）−環状テトラペプチド（シクロ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル））（Ｋｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，２２４２９−２２４３５頁（１９９３））、ＦＲ９０１２２８（ＦＫ  ２２８、デプシペプチド）（Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｅｘ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２４１，１２６−１３３頁（１９９８））、ＦＲ２２５４９７環状テトラペプチド（Ｈ．Ｍｏｒｉら、ＰＣＴ出願国際公開第００／０８０４８号パンフレット（２０００年２月１７日））、アピシジン環状テトラペプチド［シクロ（Ｎ−Ｏ−メチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリニル−Ｌ−２−アミノ−８−オキソデカノイル）］（Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３，１３１４３−１３１４７頁（１９９６））、アピシジンＩａ、アピシジンＩｂ、アピシジンＩｃ、アピシジンＩＩａおよびアピシジンＩＩｂ（Ｐ．Ｄｕｌｓｋｉら、ＰＣＴ出願国際公開第９７／１１３６６号パンフレット）、ＣＨＡＰ、ＨＣ−トキシン環状テトラペプチド（Ｂｏｓｃｈら、Ｐｌａｎｔ  Ｃｅｌｌ  ７，１９４１−１９５０頁（１９９５））、ＷＦ２７０８２環状テトラペプチド（ＰＣＴ出願国際公開第９８／４８８２５号パンフレット）およびクラミドシン（Ｂｏｓｃｈら、上記参照）などの環状テトラペプチド。
【００７１】
Ｃ．酪酸ナトリウム（Ｃｏｕｓｅｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，１７１６−１７２３頁（１９７９））、イソ吉草酸塩（ＭｃＢａｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．５３：１３５７−１３６８頁（１９９７））、吉草酸塩（ＭｃＢａｉｎら、上記参照）、４−フェニル酪酸塩（４−ＰＢＡ）（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８７９−８７３頁（１９９５））、フェニル酪酸塩（ＰＢ）（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９、２７６６−２７９９頁（１９９９））、プロピオン酸塩（ＭｃＢａｉｎら、上記参照）、ブチルアミド（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ、上記参照）、イソブチルアミド（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ、上記参照）、フェニル酢酸塩（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ、上記参照）、３−ブロモプロピオン酸塩（ＬｅａおよびＴｕｌｓｙａｎ、上記参照）、トリブチリン（Ｇｕａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０、７４９−７５５頁（２０００））、バルプロ酸、バルプロ酸塩および  Ｐｉｖａｎｅｘ（商標）などの短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）誘導体。
【００７２】
Ｄ．ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７５［Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド］（Ｓａｉｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７頁（１９９９））およびＭＳ−２７５の３’−アミノ誘導体（Ｓａｉｔｏら、上記参照）などのベンズアミド誘導体。
【００７３】
Ｅ．トリフルオロメチルケトン（Ｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２）、１２、３４４３−３４４７頁、米国特許第６，５１１，９９０号明細書）およびＮ−メチル−α−ケトアミドなどのα−ケトアミドなどの求電子ケトン誘導体。
【００７４】
Ｆ．天然物、サマプリンおよびデプデシン（Ｋｗｏｎら、１９９８．ＰＮＡＳ  ９５：３３５６−３３６１頁）などの他のＨＤＡＣ阻害剤。
【００７５】
ヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサマート（ＣＢＨＡ）およびピロキサミドを含む。ＳＡＨＡはヒストンデアセチラーゼ酵素の触媒ポケットに直接結合することが明らかにされている。ＳＡＨＡは培養中の形質転換細胞で細胞周期停止、分化および／またはアポトーシスを誘発し、齧歯類において腫瘍増殖を阻害する。ＳＡＨＡは固形腫瘍および血液癌の両方でこれらの効果を誘発する際に有効である。ＳＡＨＡは動物において腫瘍増殖を阻害するのに有効であり、しかも動物に対しては毒性がないことが明らかにされている。腫瘍増殖のＳＡＨＡによる阻害は、腫瘍におけるアセチル化ヒストンの蓄積に伴う。ＳＡＨＡはラットの発癌物質誘発（Ｎ−メチルニトロソ尿素）乳腺腫瘍の発症および持続的増殖の阻害に有効である。１３０日間の試験実施中にＳＡＨＡを飼料中に混ぜてラットに投与した。したがって、ＳＡＨＡは、作用機序がヒストンデアセチラーゼ活性の阻害を伴う非毒性経口活性抗腫瘍剤である。
【００７６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、参照によりその全内容を本明細書に組み込む、本発明者の数人に発行された米国特許第５，３６９，１０８号明細書、米国特許第５，９３２，６１６号明細書、米国特許第５，７００，８１１号明細書、米国特許第６，０８７，３６７号明細書および米国特許第６，５１１，９９０号明細書に開示されている化合物を含み、限定されない例を以下に示す。
【００７７】
特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、構造式
【００７８】
【化１】
2010509221.tif 000002
によって表される、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニルオクタンジアミド）を含む。
【００７９】
そのような化合物の他の例および他のＨＤＡＣ阻害剤は、すべてＢｒｅｓｌｏｗらへの１９９４年１１月２９日発行の米国特許第５，３６９，１０８号明細書、１９９７年１２月２３日発行の米国特許第５，７００，８１１号明細書、１９９８年６月３０日発行の米国特許第５，７７３，４７４号明細書、１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，６１６号明細書および２００３年１月２８日発行の米国特許第６，５１１，９９０号明細書、すべてＭａｒｋｓらへの１９９１年１０月８日発行の米国特許第５，０５５，６０８号明細書、１９９２年１２月２９日発行の米国特許第５，１７５，１９１号明細書および１９９７年３月４日発行の米国特許第５，６０８，１０８号明細書およびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １７、４２３−４３０頁（１９９５）、Ｓａｉｔｏ，Ａ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６、４５９２−４５９７頁（１９９９）、Ｆｕｒａｍａｉ，Ｒ．ら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９８（１）、８７−９２頁（２００１）、Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１１）、４４５９−４４６６頁（２００１）、Ｓｕ，Ｇ．Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０、３１３７−３１４２頁（２０００）、Ｌｅｅ，Ｂ．Ｉ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（３）、９３１−９３４頁、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１５）、３００１−３００３頁（１９９９）、Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＴｈｅ  Ｔｒｕｓｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙへの２００１年３月１５日公開のＰＣＴ出願国際公開第０１／１８１７１号パンフレット、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅへのＰＣＴ出願国際公開第０２／２４６１４４号パンフレット、ＮｏｖａｒｔｉｓへのＰＣＴ出願国際公開第０２／２２５７７号パンフレット、ＰｒｏｌｉｆｉｘへのＰＣＴ出願国際公開第０２／３０８７９号パンフレット、すべてＭｅｔｈｙｌｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．へのＰＣＴ出願国際公開第０１／３８３２２号パンフレット（２００１年５月３１日公開）、ＰＣＴ出願国際公開第０１／７０６７５号パンフレット（２００１年９月２７日公開）およびＰＣＴ出願国際公開第００／７１７０３号パンフレット（２０００年１１月３０日公開）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．への１９９９年１０月８日公開のＰＣＴ出願国際公開第００／２１９７９号パンフレット、Ｂｅａｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．への１９９８年３月１１日公開のＰＣＴ出願国際公開第９８／４００８０号パンフレットおよびＣｕｒｔｉｎ  Ｍ．（ＨＤＡＣ阻害剤の現在の特許状態Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２）１２（９）：１３７５−１３８４頁およびこの中で引用された参照文献）において見いだすことができる。
【００８０】
ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣのいずれも、実験の詳細の項に概要を記載した方法または参照によりその全体を本明細書に組み込む、米国特許第５，３６９，１０８号明細書、米国特許第５，７００，８１１号明細書、米国特許第５，９３２，６１６号明細書および米国特許第６，５１１，９９０号明細書の方法または当業者に知られている他の方法により合成され得る。
【００８１】
ＨＤＡＣ阻害剤の特定の非限定例が以下の表にまとめられている。本発明は、下記に示す化合物に構造的に類似し、ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる、任意の化合物を包含することは理解されるべきである。
【００８２】
【表１】
2010509221.tif 000003
2010509221.tif 000004
2010509221.tif 000005
【００８３】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性体として存在する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、分子のキラル中心の周りの絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために使用され、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）または  ｄが先頭に付いている化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像であること以外は同じである。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。
【００８４】
本明細書に記載されている化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性体として存在し得る。所望であれば、キラル炭素はアスタリスク（＊）で示すこともできる。本発明の式においてキラル炭素への結合が直線で示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の配置ならびにこの鏡像異性体および混合物の両方が式内に含まれることが理解される。当業で使用されているように、キラル炭素の周りの絶対配置を明記することが望ましい場合、キラル炭素への結合の一方をくさびで示すことができ（平面よりも上の原子への結合）、他方を短い平行線の一連またはくさびで表すことができる（平面よりも下の原子への結合）。Ｃａｈｍ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を用いて、キラル炭素への（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【００８５】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１つのキラル中心を含む場合、化合物は２つの鏡像異性体として存在し、本発明は鏡像異性体およびラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は、当業者に知られている方法により、例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性塩の形成（ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）参照）、例えば結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィによって分離することができるジアステレオ異性誘導体もしくは複合体の形成、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素によるエステル化またはキラル環境、例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィなどにより、分割することができる。所望の鏡像異性体が上述の分離手順の任意の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の鏡像異性体を遊離するために、さらなる段階が必要であることは理解される。それとは別に、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によりまたは不斉変換により一方の鏡像異性体を他方に変換することにより、合成することもできる。
【００８６】
本発明の化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の明示は、化合物の明示された鏡像異性体が鏡像異性体過剰（ｅｅ）である、すなわち実質的に他の鏡像異性体を含まないことを意味することが理解される。例えば、化合物の「Ｒ」体は実質的に化合物の「Ｓ」体を含まず、したがって「Ｓ」体よりも鏡像異性体過剰である。反対に、化合物の「Ｓ」体は実質的に化合物の「Ｒ」体を含まず、したがって「Ｒ」体よりも鏡像異性体過剰である。本明細書において使用されるような鏡像異性体過剰は、特定の鏡像異性体が５０％を超えて存在することである。例えば、鏡像異性体過剰は約６０％以上、約７０％以上など、例えば約８０％以上、約９０％以上などであり得る。特定の絶対配置が明示されている特定の実施形態において、示された化合物の鏡像異性体過剰は、少なくとも約９０％である。より特定の実施形態では、化合物の鏡像異性体過剰は少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％など、例えば少なくとも９９％の鏡像異性体過剰である。
【００８７】
本発明の化合物が２つまたはそれ以上のキラル炭素を有する場合、これは２つよりも多い光学異性体を有する可能性があり、ジアステレオ異性体で存在し得る。例えば、２つのキラル炭素がある場合、化合物は、最大４つまでの光学異性体および２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有する可能性がある。鏡像異性体の対（例えば（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いに鏡像の立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィまたは結晶化により分離することができ、それぞれの対の個々の鏡像異性体は上述のように分離することができる。本発明は、そのような化合物の各ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を含む。
【００８８】
本明細書の英語原文において用いられる「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうではないことが明らかでない限り、単数および複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「活性物質（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「薬理活性物質（ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、１つの活性物質ならびに２つまたはそれ以上の異なる活性物質の組合せを含み、「担体（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２つまたはそれ以上の担体の混合物ならびに１つの担体を含み、他も同様である。
【００８９】
本発明は、本明細書において開示されるＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグを包含することも意図される。任意の化合物のプロドラッグは、よく知られている薬理学的技術を用いて製造することができる。
【００９０】
本発明は、上述の化合物に加えて、そのような化合物の同族体および類縁体の使用を包含することが意図される。この文脈において、同族体は上述の化合物に対する実質的な構造上の類似性を有する分子であり、類縁体は構造上の類似性にかかわらず実質的な生物学的類似性を有する分子である。
【００９１】
アルキル化剤
アルキル化剤の例は、限定はしないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）を含む。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基およびイミダゾール基と反応する。
【００９２】
シスプラチン（例えば、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ、ニュージャージー州プリンストン所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）は、シス位にある２つの塩素原子と２つのアンモニア分子によって囲まれた白金の中心原子を含む重金属錯体である。シスプラチンの抗癌剤機序は、はっきりとは理解されていないが、ＤＮＡ付加物の形成を通じて作用することが一般に認められている。シスプラチンは、核ＤＮＡに結合し、通常の転写および／またはＤＮＡ複製機序に干渉すると考えられている。シスプラチン−ＤＮＡ付加物が、細胞装置により効率よく処理されない場合、細胞死に至る。細胞は、アポトーシスまたはネクローシスを通じて死に、この両方の機序は、腫瘍細胞の集団内で機能し得る。シスプラチンの化学名は、シス−ジアンミンジクロロ白金（例えば、シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ））であり、これは構造式
【００９３】
【化２】
2010509221.tif 000006
により表される。
【００９４】
シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、イリノイ州ディアフィールド所在のＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．社）は、ナイトロジェンマスタードに化学的に関連している。シクロホスファミドは、混合機能ミクロソームオキシダーゼ系により活性アルキル化代謝物に転換される。これらの代謝物は、急速に増殖する悪性細胞の増殖に干渉し得る。作用機序は、腫瘍細胞ＤＮＡの架橋を伴うと考えられる。Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）という名称で市販されているシクロホスファミド一水和物は、構造式
【００９５】
【化３】
2010509221.tif 000007
で表される、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物である。
【００９６】
オキサリプラチン（例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、ニューヨーク州ニューヨーク所在のＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｉｎｃ．）は、白金原子が１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）と離脱基としてのシュウ酸塩リガンドとが錯体を形成する有機白金錯体である。オキサリプラチンは、生理溶液中で非酵素的変換を受け、インターおよびイントラストランド白金−ＤＮＡ架橋を形成する活性誘導体に変わる。２つの隣接グアニン（ＧＧ）、隣接アデニン−グアニン（ＡＧ）および介在ヌクレオチド（ＧＮＧ）により分離されるグアニンのＮ７位の間に架橋が形成される。これらの架橋は、癌細胞および非癌細胞中のＤＮＡ複製および転写を阻害する。オキサリプラチンの化学名は、シス−［（１  Ｒ，２  Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］［シュウ酸塩（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金であり、構造式
【００９７】
【化４】
2010509221.tif 000008
により表される。
【００９８】
生理学的状態下において、これらの薬物はイオン化し、感受性のある核酸およびタンパク質にプラスに付着する帯電したイオンを発生し、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。アルキル化剤は、細胞周期の特定の時期と無関係に活性化を起こすため細胞周期非特異性薬剤である。ナイトロジェンマスタードおよびアルキルアルコンスルホナートは、Ｇ１期またはＭ期にある細胞に対して最も効果的である。ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタードおよびアジリジンは、Ｇ１期およびＳ期からＭ期への進行を損なう。ＣｈａｂｎｅｒおよびＣｏｌｌｉｎｓ編（１９９０）「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ。
【００９９】
アルキル化剤は、さまざまな腫瘍性疾患に対し活性があり、白血病およびリンパ腫さらには充実性腫瘍の治療において有意な活性を示す。臨床的にこのグループの薬物は、急性および慢性の白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、原発性脳腫瘍、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、頸癌、頭頸部癌および悪性黒色腫の治療において一般的に使用される。
【０１００】
抗生物質剤
抗生物質（例えば、細胞毒性抗生物質）は、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成を直接的に阻害することにより作用し、細胞周期全体にわたって有効である。抗生物質の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが挙げられる。これらの抗生物質は、異なる細胞成分を標的にすることにより細胞増殖に干渉する。例えば、アントラサイクリンは転写活性のあるＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用に干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと一般に考えられている。
【０１０１】
イダルビシン（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）、ミシガン州カラマズー所在のＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）は、核酸合成に阻害効果を有し、酵素トポイソメラーゼＩＩと相互作用するダウノルビシンのＤＮＡ挿入類縁体である。塩酸イダルビシンの化学名は、５，１２−ナフタセンジオン，９−アセチル−７−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ塩酸塩，（７  Ｓ−シス）であり、構造式
【０１０２】
【化５】
2010509221.tif 000009
により表される。
【０１０３】
ドキソルビシン（例えば、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、オハイオ州ベッドフォード所在のＢｅｎ  Ｖｅｎｕｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）は、ストレプトミセス・ペウセティウスｖａｒ．カエシウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）の培地から分離された細胞毒性アントラサイクリン抗生物質である。ドキソルビシンは、おそらくＤＮＡ二重ヘリックスに平面状のアントラサイクリン核を特異的に挿入するにより核酸に結合する。ドキソルビシンは、環原子７のところのグリコシド結合を通じてアミノ糖であるダウノサミンに結合されているナフタセンキノン核からなる。塩酸ドキソルビシンの化学名は、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−８−グリコロイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩であり、構造式
【０１０４】
【化６】
2010509221.tif 000010
により表される。
【０１０５】
ブレオマイシンは、鉄をキレート化し、活性複合体を形成し、次いでＤＮＡの塩基に結合し、鎖切断および細胞死をもたらすと一般に考えられている。
【０１０６】
抗生物質は、乳癌、肺癌、胃癌、甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫および肉腫を含む、一連の腫瘍性疾患に対する薬物療法として使用されてきた。
【０１０７】
代謝拮抗剤
代謝拮抗剤（すなわち、代謝拮抗物質）は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる薬物のグループである。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質および他の生命維持に不可欠な細胞構成要素の連続合成を必要とする。
【０１０８】
代謝拮抗物質の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するまたはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。一部の代謝拮抗物質は、さらに、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成および／またはアミノ酸代謝作用およびタンパク質合成にも干渉する。生命維持に不可欠な細胞構成要素の合成に干渉することにより、代謝拮抗物質は、癌細胞の増殖を遅らせるまたは停止させることができる。抗分裂剤は、このグループに含まれる。代謝拮抗剤の例は、限定はしないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンを含む。
【０１０９】
ゲムシタビン（例えば、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ＨＣＩ、インディアナ州インディアナポリス所在のＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）は、抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類縁体である。ゲムシタビンは、細胞の各期の特異性、ＤＮＡ合成（Ｓ期）が行われている細胞を主に殺すことおよびさらにＧ１／Ｓ期境界を通して細胞の進行をブロックすることを示す。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼにより細胞内で活性二リン酸塩（ｄＦｄＣＤＰ）および三リン酸塩（ｄＦｄＣＴＰ）ヌクレオシドに代謝される。ゲムシタビンの細胞毒性効果は、二リン酸塩および三リン酸塩ヌクレオシドの２つの作用の組合せにあり、ＤＮＡ合成の阻害をもたらす。ゲムシタビンは、プログラム細胞死の特徴の１つであるヌクレオソーム間ＤＮＡ断片化を誘発する。塩酸ゲムシタビンの化学名は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノ塩酸塩（β−異性体）であり、構造式
【０１１０】
【化７】
2010509221.tif 000011
により表される。
【０１１１】
ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、マサチューセッツ州ケンブリッジ所在のＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、修飾ジペプチジルボロン酸である。ボルテゾミブは、哺乳類の細胞中の２６Ｓプロテアソームの可逆的阻害剤である。２６Ｓプロテアソームの阻害は、標的のタンパク質分解を妨げ、細胞内の複数のシグナリングカスケードに影響を及ぼす可能性がある。正常なホメオスタシス機構のこのような破壊は細胞死をもたらし得る。実験により、ボルテゾミブはインビトロで細胞毒性を有し、インビボでの細胞増殖を遅らせることが実証されている。ボロン酸モノマーであるボルテゾミブの化学名は、［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸であり、構造式
【０１１２】
【化８】
2010509221.tif 000012
により表される。
【０１１３】
ペメトレキセド（例えば、Ａｌｔｉｍａ（登録商標）、インディアナ州インディアナポリス所在のＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．）は、細胞複製に不可欠な葉酸塩依存性代謝過程を破壊することによりこの作用を及ぼす抗葉酸剤である。インビトロ試験により、ペメトレキセドは、チミジル酸生成酵素（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を阻害し、またすべての葉酸塩依存性酵素がチミジンおよびプリンヌクレオチドの新規の生合成に関与する。ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物を有し、構造式
【０１１４】
【化９】
2010509221.tif 000013
により表される。
【０１１５】
アザシチジン（例えば、Ｖｉｄａｚａ（商標）、コロラド州ボールダー所在のＰｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐ．社）は、骨髄中の異常造血細胞にＤＮＡ過剰メチル化および直接的細胞毒性を引き起こすシチジンのピリミジンヌクレオシド類縁体である。過剰メチル化は、ＤＮＡ合成の大きな抑制を引き起こすことなく分化および増殖に関与する遺伝子に正常な機能を取り戻すことができる。アザシチジンの細胞毒性効果は、正常な増殖制御機序にもはや敏感でなくなった細胞を含む、急速分裂細胞の死をもたらす。アザシチジンの化学名は、４−アミノ−１β−Ｄ−リボフラノシル−ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オンであり、構造式
【０１１６】
【化１０】
2010509221.tif 000014
により表される。
【０１１７】
フラボピリドール（例えば、Ｌ８６−８２７５、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ、ニュージャージー州ブリッジウォーター所在のＡｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として作用する合成フラボンである。ＣＤＫの活性化は、Ｇ１期からＳ期およびＧ２期からＭ期の移行を含む、細胞周期の異なる期の間の細胞の移行に必要である。フラボピリドールは、Ｇ１−Ｓ期およびＧ２−Ｍ期の細胞周期の進行をブロックし、インビトロでアポトーシスを誘発することが実証されている。Ａｌｖｏｃｉｄｉｂに見られるようなフラボピリドールの化学式は、構造式
【０１１８】
【化１１】
2010509221.tif 000015
により表されるような、（−）−２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩である。
【０１１９】
フルオロウラシル（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、カリフォルニア州アービン所在のＧｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、ニューメキシコ州アルバカーキ所在のＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）は、フッ化ピリミジンである。同化経路中のフルオロウラシルの代謝が、チミジル酸へのデオキシウリジル酸のメチル化反応をブロックする可能性がある。このように、フルオロウラシルは、ＤＮＡの合成に干渉し、それほどではないにせよリボ核酸（ＲＮＡ）の形成を阻害する。ＤＮＡおよびＲＮＡは、細胞分裂および増殖に不可欠であるため、フルオロウラシルの効果は、細胞の不均衡な増殖および死を誘発するチミン欠乏を引き起こすものとしてよい。ＤＮＡおよびＲＮＡ阻害の効果は、比較的急速に増殖し、高速にフルオロウラシルを摂取する細胞において最も顕著である。フルオロウラシルの化学式は、構造式
【０１２０】
【化１２】
2010509221.tif 000016
により表されるような、５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである。
【０１２１】
代謝拮抗剤は、結腸癌、直腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、悪性黒色腫、急性および慢性白血病ならびに有毛細胞白血病を含むいくつかの一般的な癌形態の治療に広く使用されてきた。
【０１２２】
ホルモン剤
ホルモン剤は、標的器官の成長および発達を調節する薬物のグループである。ホルモン剤の大半は、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲンおよびプロゲスチンなどの、性ステロイドおよびこれらの誘導体および類縁体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体の拮抗薬として働き、受容体発現および不可欠な遺伝子の転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例には、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベステロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミドおよびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンがある。
【０１２３】
プレドニゾン（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、ミシガン州カラマズー所在のＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）は、副腎皮質ステロイドおよび胃腸管中に吸収されやすい合成グルココルチコイドである。グルココルチコイドは、多様な刺激に対する身体の免疫応答を変更する。合成グルココルチコイドは、白血病およびリンパ腫の抗炎症作用および血小板減少症、赤芽球減少症および貧血症などの他の血液疾患の管理に主に使用される。プレドニゾンの化学名は、プレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン，１７，２１−ジヒドロキシ−（１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，２０−トリオン、１−コルチゾン、１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオンおよびデヒドロコルチゾンともいう。）であり、構造式
【０１２４】
【化１３】
2010509221.tif 000017
により表される。
【０１２５】
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、メラノーマおよび髄膜腫を治療するのに用いられる。ホルモンの主要な作用は、ステロイド受容体を通して媒介されるため、６０％の受容体陽性乳癌に第一選択のホルモン療法が奏効し、また受容体陰性腫瘍の１０％未満に奏効した。ホルモン剤に伴う主要な副作用は発赤である。頻繁な兆候は、骨痛の急激な増強、皮膚病変周囲の紅斑および高カルシウム血症の誘発である。
【０１２６】
特に、プロゲストゲンは、子宮内膜癌の治療に使用されるが、それは、これらの癌がプロゲストゲンによる拮抗のない高レベルのエストロゲンに暴露される女性に発症するからである。
【０１２７】
抗アンドロゲンは、ホルモン依存性を有する前立腺癌の治療に主に使用される。これらは、テストステロンのレベルを下げ、これにより腫瘍の増殖を阻害するために使用される。
【０１２８】
乳癌のホルモン療法は、新生乳腺細胞中のエストロゲン受容体のエストロゲン依存性活性化のレベルを下げることを伴う。抗エストロゲンは、エストロゲン受容体に結合することにより作用し、コアクチベータのリクルートを妨げ、したがってエストロゲンのシグナル発生を阻害する。
【０１２９】
ＬＨＲＨ類縁体は、前立腺癌の治療において使用され、テストステロンのレベルを下げ、したがって腫瘍の増殖を低下させる。
【０１３０】
アロマターゼ阻害剤は、ホルモン合成に必要な酵素を阻害することにより作用する。閉経後の女性では、エストロゲンの主要供給源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換を通じてのものである。
【０１３１】
植物由来薬剤
植物由来薬剤は、植物から誘導されるまたはこれらの薬剤の分子構造に基づき修飾される薬物のグループである。細胞分裂に不可欠な細胞の構成要素の組み立てを妨げることにより細胞複製を阻害する。
【０１３２】
植物由来薬剤の例は、蔓植物のアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）を含む。これらの植物由来薬剤は、一般に、チュブリンに結合し、有糸分裂を阻害する抗分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡ合成に干渉し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられている。
【０１３３】
ビンクリスチン（例えば、硫酸ビンクリスチン、カリフォルニア州アービン所在のＧｅｎｓｉａ  Ｓｉｃｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）は、花を咲かす一般的なハーブ、ツルニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ  ｐｌａｎｔ）（ニチニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ  Ｌｉｎｎ））から採取されるアルカロイドである。ビンクリスチンは、元々ロイロクリスチンと表記されており、ＬＣＲおよびＶＣＲとも称されてきた。ビンクリスチンの作用機序は、結果として有糸分裂中期の細胞分裂を停止させる、紡錘体中の微小管形成の阻害に関係している。硫酸ビンクリスチンは、ビンカレウコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩（１：１）（塩）であり、構造式
【０１３４】
【化１４】
2010509221.tif 000018
により表される。
【０１３５】
エトポシド（例えば、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）（一般にＶＰ−１６として知られている。）、ニュージャージー州プリンストン所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）は、ポドフィロトキシンの半合成誘導体である。エトポシドは、哺乳類の細胞中で有糸分裂中期停止およびＧ２期停止を引き起こすことが示されている。高濃度では、エトポシドは、有糸分裂に入る細胞の溶解をトリガーする。低濃度では、エトポシドは、前期に細胞が入るのを阻害する。エトポシドの支配的な高分子効果は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩとの相互作用またはフリーラジカルの形成によるＤＮＡ鎖切断の誘発であると思われる。リン酸エトポシド（例えば、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、ニュージャージー州プリンストン所在のＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）は、エトポシドの水溶性エステルである。リン酸エトポシドの化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］，４’−（二水素リン酸塩）であり、構造式
【０１３６】
【化１５】
2010509221.tif 000019
により表される。
【０１３７】
エトポシドの化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−ｂ−Ｄ−グルコピラノシド］であり、構造式
【０１３８】
【化１６】
2010509221.tif 000020
により表される。
【０１３９】
植物由来薬剤は、多くの癌形態の治療に使用される。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫および小児腫瘍の神経芽腫、横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍の治療において使用される。ビンブラスチンは、リンパ腫、睾丸癌、腎細胞癌、菌状息肉腫およびカポジ肉腫に対して使用される。ドキセタキセルは、進行性乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および卵巣癌に対して有望な活性を示している。
【０１４０】
エトポシドは、さまざまな新生物に対して活性を有し、そのうち小細胞肺癌、睾丸癌およびＮＳＣＬＣに最も奏効する。
【０１４１】
生物剤
生物剤は、単独で使用するまたは化学療法および／または放射線療法と併用した場合に癌／腫瘍の退縮を誘発する生体分子のグループである。生物剤の例は、サイトカインなどの免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子および癌ワクチンを含む。
【０１４２】
サイトカインは、強い免疫調節活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）などの一部のサイトカインは、抗腫瘍活性のあることを実証しており、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を持つ患者の治療に関して承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介免疫反応の中心的役割を果たすＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己とを区別する細胞媒介免疫反応の結果であると考えられている。
【０１４３】
インターフェロン−αは、活性が重なる２３を超える関連する亜型を含む。ＩＦＮ−αは、多くの充実性および血液学的悪性腫瘍に対し活性のあることを示しており、後者は特に感受性がある。
【０１４４】
インターフェロンの例は、インターフェロン−α、インターフェロン−β（線維芽細胞インターフェロン）およびインターフェロン−γ（線維芽細胞インターフェロン）を含む。他のサイトカインの例は、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）を含む。サイトカイン以外の他の免疫調節剤は、カルメット・ゲラン（ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、レバミソールおよびオクトレオチド、天然のホルモンソマトスタチンの作用を模倣する長時間作用型オクタペプチドを含む。
【０１４５】
さらに、抗癌治療は、腫瘍ワクチン法で使用される抗体および試薬を用いる免疫療法による治療を含むことができる。この療法クラスにおける第１薬物は、単独の抗体または例えば、癌細胞に対する毒もしくは化学療法薬／細胞毒を担持した抗体である。腫瘍抗原に対抗するモノクローナル抗体は、腫瘍、特に腫瘍特異的抗原により発現される抗原に対し誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含むある種の乳房の腫瘍において過剰発現するヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対する抗体である。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、クリニックにおける侵攻性の高い疾患および不良な予後に付随する。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する転移性乳癌の患者の治療用の単剤として使用される。
【０１４６】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対する抗体であり、正常および悪性のＣＤ２０＋ｐｒｅ−Ｂおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）である。
【０１４７】
ＲＩＴＵＸＡＮは、再発性または難治性の低悪性度もしくは濾胞性のＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療用に単剤として使用され、ＭＸＥＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）およびＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）は、使用できる腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体のさらなる例である。
【０１４８】
エンドスタチンは、血管形成を標的とするために使用されるプラスミノゲンの分解産物である。
【０１４９】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、これにより新生物の発達を防止する機能を有する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の突然変異により、細胞は阻害シグナルのネットワークの複数の構成要素のうちの１つ以上を無視し、細胞周期チェックポイントを克服して、その結果、制御細胞増殖−癌化率が高くなる。腫瘍抑制遺伝子の例は、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を含む。
【０１５０】
ＤＰＣ４は、膵臓癌に関係し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。ＮＦ−１は、細胞質阻害タンパク質である、Ｒａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫ならびに骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、神経鞘腫および上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質である、ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫さらには骨肉腫、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節してアポトーシスを誘発し得るｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または無活動は、さまざまな癌において見られる。ＷＴＩは、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍抑制機能を実行する腫瘍細胞内に移動され得る。
【０１５１】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的免疫反応を誘発する薬剤のグループである。研究開発および臨床試験中の癌ワクチンの大半は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には比較的存在していないまたは少ない構造（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物類）である。腫瘍細胞にかなり固有であることにより、ＴＡＡは、免疫系が認識しこの破壊を引き起こす標的を提供する。ＴＡＡの例は、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌によって産生される。）、メラノーマ関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルス属（ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ）Ｅ６およびＥ７断片、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物を含む。
【０１５２】
本発明とともに使用するレチノイドまたはレチノイド剤は、ビタミンＡのすべての天然の、組換え型のおよび合成の誘導体または模倣薬、例えば、レチニルパルミテート、レチノイルベータ−グルクロニド（ビタミンＡ１ベータ−グルクロニド）、レチニルリン酸（ビタミンＡ１リン酸塩）、レチニルエステル、４−オキソレチノール、４−オキソレチンアルデヒド、３−デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、１１−シス−レチナール（１１−シス−レチンアルデヒド、１１−シスまたはネオｂビタミンＡ１アルデヒド）、５，６−エポキシレチノール（５，６−エポキシビタミンＡ１アルコール）、アンヒドロレチノール（アンヒドロビタミンＡ１）および４−ケトレチノール（４−ケト−ビタミンＡ１アルコール）、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ、トレチノイン、ビタミンＡ酸、３，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチル−１−シクロヘネン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸［ＣＡＳ番号３０２−７９−４］）、オールトランス型レチノイン酸の脂質薬剤（例えば、ＡＴＲＡ−ＩＶ）、９−シスレチノイン酸（９−シス−ＲＡ、アリトレチノイン、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、ＬＧＤ１０５７）、（ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、３−メチル−（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、４−ＨＰＲ）、レトレチナート（２，４，６，８−ノナテトラエン酸）、アシトレチン（Ｒｏ  １０−１６７０）、タザロテン（エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチン酸塩）、トコレチナート（９−シス−トレチノイントコフェリル）、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、モトレチニド（トリメチルメトキシフェニル−Ｎ−エチルレチンアミド）およびレチンアルデヒドを含む。
【０１５３】
さらに、レチノイドとして、ＣＤ４３７（６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ナフタレンカルボン酸およびＡＨＰＮ）、ＣＤ２３２５、ＳＴ１９２６（［Ｅ−３−（４’−ヒドロキシ−３’−アダマンチルビフェニル−４−イル）アクリル酸］、ＳＴ１８７８（メチル２−［３−［２−［３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェノキシ］エトキシ］フェノキシ］イソブチラート）、ＳＴ２３０７、ＳＴ１８９８、ＳＴ２３０６、ＳＴ２４７４、ＭＭ１１４５３、ＭＭ００２（３−Ｃｌ−ＡＨＰＣ）、ＭＸ２８７０−１、ＭＸ３３５０−１、ＭＸ８４およびＭＸ９０−１などのレチノイド関連分子も含まれる（Ｇａｒａｔｔｉｎｉら、２００４、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｄｅｓｉｇｎ  １０：４３３−４４８頁、ＧａｒａｔｔｉｎｉおよびＴｅｒａｏ、２００４、Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６：７０−７３頁）。本発明とともに使用するために、１つ以上のＲＸＲに結合するレチノイド剤が含まれる。さらに含まれるのは、１つ以上のＲＸＲに結合し、１つ以上のＲＡＲに結合しないレチノイド剤（すなわち、ＲＸＲへの選択的結合、レキシノイド）、例えばドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、フィタン酸、メトプレン酸、ＬＧ１００２６８（ＬＧ２６８）、ＬＧ１００３２４、ＬＧＤ１０５７、ＳＲ１１２０３、ＳＲ１１２１７、ＳＲ１１２３４、ＳＲ１１２３６、ＳＲ１１２４６、ＡＧＮ１９４２０４である（例えば、ＳｉｍｅｏｎｅおよびＴａｒｉ、２００４、Ｃｅｌｌ  Ｍａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６１：１４７５−１４８４頁、ＲｉｇａｓおよびＤｒａｇｎｅｖ、２００５、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １０：２２−３３頁、Ａｈｕｊａら、２００１、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９：７６５−７７３頁、ＧｏｒｇｕｎおよびＦｏｓｓ，２００２、Ｂｌｏｏｄ  １００：１３９９−１４０３頁、Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、１９９９、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：２１１８−２１２３頁、Ｓｕｎら、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：４３１−４３７頁、ＣｒｏｗおよびＣｈａｎｄｒａｒａｔｎａ、２００４、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：Ｒ５４６−Ｒ５５５頁を参照）。さらに含まれるのは、９−シス−ＲＡの誘導体である。特に、３−メチルＴＴＮＥＢおよび関連する薬剤、例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、ベキサロテン、ＬＧＤ１０６９、４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸または薬学的に許容される塩またはこれらの水和物が含まれる。
【０１５４】
これらの方法をすべて、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＳＡＨＡとともに併用することは、本発明の範囲内にある。
【０１５５】
他の薬剤
他の薬剤もまた、例えば、補助療法用に本発明と併用するのに役立ち得る。このような補助薬は、抗癌剤の有効性を高めるためにまたは血球数低下、超過敏反応、好中球減少症、貧血症、血小板減少症、高カルシウム血症、粘膜炎、傷やあざ、出血、毒性（例えば、ロイコボリン）、疲労、疼痛、悪心および嘔吐などの抗癌剤に伴う症状を予防または治療するために使用することができる。制吐剤（例えば、５−ＨＴ受容体遮断薬またはベンゾジアゼピン）、抗炎症剤（例えば、副腎皮質ステロイドまたは抗ヒスタミン剤）、栄養補助食品（例えば、葉酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）および制酸剤（例えば、Ｈ２受容体遮断薬）は、癌治療に対する患者の忍容性を高めるために有用であり得る。Ｈ２受容体遮断薬の例は、ラニチジン、ファモチジンおよびシメチジンを含む。抗ヒスタミン剤の例は、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、クロルフェナミン、マレイン酸ジメチンデンおよびプロメタジンを含む。ステロイドの例は、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンを含む。他の薬剤は、赤血球産生を刺激するエポエチンアルファ（例えば、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、好中球産生を刺激するＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、例えば、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、マクロファージを含む、複数の白血球の産生を刺激するＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）および血小板の産生を刺激するＩＬ−１１（インターロイキン−１１、例えば、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））などの増殖因子を含む。
【０１５６】
ロイコボリン（例えば、ロイコボリンカルシウム、オハイオ州コロンバス所在のＲｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、フォリン酸、フォリン酸カルシウム、シトロボルム因子とも呼ばれる。）は、葉酸拮抗薬への解毒薬として使用され、またフルオロウラシルなどのいくつかの薬物の活性を増強することができる。ロイコボリンカルシウムは、Ｎ−［４−［［（２−アミノ−５−ホルミル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸のカルシウム塩である。
【０１５７】
デキサメタゾン（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション所在のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、アレルギー反応、例えば、薬物過敏反応を制御するために抗炎症剤として使用できる合成副腎皮質ステロイドである。さらに、デキサメタゾンは、抗癌剤の細胞毒活性に対し細胞を敏感にするために使用される。経口投与用のデキサメタゾン錠剤は、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであり、構造式
【０１５８】
【化１７】
2010509221.tif 000021
により表される。
【０１５９】
静脈内投与用のリン酸デキサメタゾンは、９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−（ホスホノオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン二ナトリウム塩であり、構造式
【０１６０】
【化１８】
2010509221.tif 000022
により表される。
【０１６１】
ジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、ミシガン州ロチェスター所在のＰａｒｋｅｄａｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、アレルギー反応の改善に使用される抗ヒスタミン薬である。塩酸ジフェンヒドラミン（例えば、注射用のジフェンヒドラミンＨＣｌ）は、２−（ジフェニルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩であり、構造式
【０１６２】
【化１９】
2010509221.tif 000023
により表される。
【０１６３】
ラニチジン（例えば、Ｚａｎｔａｃ（登録商標）、ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク所在のＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）は、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減らすために使用され得る。塩酸ラニチジン（例えば、錠剤または注射）は、Ｎ［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン，ＨＣｌであり、構造式
【０１６４】
【化２０】
2010509221.tif 000024
により表される。
【０１６５】
シメチジン（例えば、Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標）、ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク所在のＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）は、ヒスタミンＨ２受容体におけるヒスタミンの競合的阻害剤であり、胃酸を減らすために使用され得る。シメチジンは、Ｎ”−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］−エチル］−グアニジンであり、構造式
【０１６６】
【化２１】
2010509221.tif 000025
により表される。
【０１６７】
アプレピタント（例えば、ＥＭＥＮＤ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗薬および制吐薬である。アプレピタントは、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンであり、構造式
【０１６８】
【化２２】
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により表される。
【０１６９】
オンダンセトロン（例えば、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）、ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク所在のＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）は、５−ＨＴ３セロトニン受容体および制吐薬の選択的遮断薬である。塩酸オンダンセトロン（例えば、注射用）は、（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン一塩酸塩二水和物であり、構造式
【０１７０】
【化２３】
2010509221.tif 000027
により表される。
【０１７１】
ロラゼパム（例えば、ロラゼパム注射、イリノイ州ディアフィールド所在のＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｃｏｒｐ．社）は、抗けいれん効果を持つベンゾジアゼピンである。ロラゼパムは、７−クロロ−５（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであり、構造式
【０１７２】
【化２４】
2010509221.tif 000028
により表される。
【０１７３】
本発明では、さらに、デキサメタゾンをＳＡＨＡとボルテゾミブとの組合せに加えて奏効率を高め、抗骨髄腫剤の細胞毒活性に対して細胞を敏感にすることを企図する。デキサメタゾンは、多発性骨髄腫の治療における重要な薬物である。デキサメタゾンの追加は、少なくとも２０％奏効率を高める。本発明の一態様では、ＳＡＨＡ／ボルテゾミブの投与を２サイクル実施し、部分寛解に達せず、悪化貧血、悪化腎不全、過粘稠度症候群の兆候および症状として定義される臓器障害のない患者は、５日間（４日目−８日目）毎日デキサメタゾン２０ｍｇを経口投与することにより治療することができる。
【０１７４】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与
投与経路
ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）は、当業者に知られている任意の周知の投与様式により投与され得る。投与経路の例は、限定はしないが、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、局所投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬投与、経鼻投与、リポソーム投与、吸入による投与、経膣投与、眼球内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放投薬形態での投与を含む。ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つを、用量および抗癌剤の効果と併せて疾患治療に有効な用量を決める投薬スケジュールに従って投与することができる。
【０１７５】
もちろん、ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つの投与経路は、抗癌剤の投与経路と無関係である。ＳＡＨＡの特定の投与経路は、経口投与である。従って、この実施形態により、ＳＡＨＡは、経口投与され、第２の薬剤（抗癌剤）については、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬投与、経鼻投与、リポソーム投与、吸入による投与、経膣投与、眼球内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放投薬形態での投与を実施することができる。
【０１７６】
例えば、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、錠剤、カプセル（それぞれ持続放出または時限放出製剤を含む。）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳剤などの経口形態で投与され得る。同様に、ＨＤＡＣ阻害剤は、静脈内（例えば、ボーラス投与もしくは注入）、腹腔内、皮下、筋肉内または薬学分野の当業者によく知られている形態を使用する他の経路により投与できる。ＨＤＡＣ阻害剤の格別の投与経路は、経口投与である。
【０１７７】
ＨＤＡＣ阻害剤は、さらに、デポ注射または埋め込み製剤の形態でも投与することができ、これは、活性成分の持続放出を可能にするような方法で製剤され得る。活性成分は、ペレットまたは小円筒形状に圧縮され、デポ注射または埋め込み物として皮下または筋肉内に埋め込むことができる。埋め込み物には、生体分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えば、シラスティック、シリコーンゴムまたはＤｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されている他のポリマーなどの不活性材料を使用することができる。
【０１７８】
ＨＤＡＣ阻害剤は、さらに、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム製剤は、さらに、本発明の方法でも使用され得る。チロシンキナーゼ阻害剤のリポソーム製剤のいくつかの変更形態は、阻害剤に対する耐性を高めるために使用され得る。
【０１７９】
ＨＤＡＣ阻害剤は、さらに、化合物分子の結合先となる個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達できる。
【０１８０】
ＨＤＡＣ阻害剤は、さらに、標的とすることが可能な薬物担体として可溶性ポリマーにより調製できる。このようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、薬物の制御放出を行ううえで有用な生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体により調製することができる。
【０１８１】
特定の一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡは、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を含むことができるゼラチンカプセルを使用して経口投与される。
【０１８２】
用量および投薬スケジュール
タイプ、種、年齢、体重、性別および治療中の疾患の種類、治療対象の疾患の重症度（すなわち、病期）、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能ならびに使用される特定の化合物もしくはこれらの塩を含むさまざまな因子に応じて、ＨＤＡＣ阻害剤を使用する投与計画を選択することができる。投与計画は、例えば、疾患の進行を妨げ、阻害し（完全にもしくは部分的に）または停止するために使用され得る。
【０１８３】
本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容される塩またはこれらの水和物）は、連続投薬または間欠投薬により投与できる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は、１週間に１から６日間の投与であってよく、以上のサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２から８週間連続、毎日投与し、その後最大１週間まで投与を行わない休薬期間を置く）、または隔日投与を意味してもよい。これらの組成物を複数のサイクルで投与し、サイクルとサイクルとの間に休薬期間を置いてもよい（例えば、２から８週間にわたって治療し、治療と治療との間に最大１週間までの休薬期間を入れる）。
【０１８４】
例えば、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つは、最大８００ｍｇまでの合計１日用量で投与することができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、１日１回（ＱＤ）投与するまたは１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）などの複数の１日用量に分けることもできる。ＨＤＡＣ阻害剤は、最大８００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇの合計１日用量で投与することができ、これは上述のように１回の１日用量で投与することができる以上回の１日用量に分けることができる。特定の態様において、投与は経口投与である。
【０１８５】
ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つを、用量および抗癌剤の効果と併せて癌治療に有効な用量を決める投薬スケジュールに従って投与することができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、患者に応じて変わる合計１日用量で投与することができ、また異なる投薬スケジュールで投与することができる。例えば、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤のどれかは、２５−４０００ｍｇ／ｍ２の範囲の合計１日用量で患者に投与することができる。特に、ＳＡＨＡまたはＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つは、最大８００ｍｇまでの合計１日用量で、特に、経口投与により、１日１回、２回または３回、連続的に（毎日）または間欠的に（例えば、１週間に３−５日）投与することができる。それに加えて、投与は連続的すなわち毎日または間欠的としてよい。
【０１８６】
本発明の一態様は、治療を必要としている対象に、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡのある量とある量の他の抗癌剤、例えば、ボルテゾミブを投与することを含む多発性骨髄腫を治療するための方法に関する。本発明の特定の態様において、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のサイクルの４−１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて１日当たり２００ｍｇから８００ｍｇを経口投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて１日当たり０．７−１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発および難治性多発性骨髄腫である。
【０１８７】
一実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、１００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【０１８８】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【０１８９】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【０１９０】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【０１９１】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、４００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【０１９２】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、５００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【０１９３】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの４−１１日の少なくとも１治療期間の間、６００ｍｇの用量で１日１回投与される。
【０１９４】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の投与は、２１日間のうちの４−１１日の最大８治療期間にわたって繰り返される。
【０１９５】
本発明の他の態様では、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの１日目、４日目、８日目および１１日目に１ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回投与される。
【０１９６】
本発明のさらに他の態様では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．０ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０１９７】
本発明のさらに他の態様では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．０ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０１９８】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０１９９】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２００】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、３００ｍｇの用量で１日２回投与され、およびまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２０１】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２０２】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２０３】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、５００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２０４】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、６００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２０５】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡおよびボルテゾミブを使用して多発性骨髄腫を治療する方法は、さらに、デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物を経口投与することを含み、デキサメタゾンまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの５日間の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回投与される。
【０２０６】
他の実施形態では、多発性骨髄腫を治療する方法は、デキサメタゾンを２１日間のうちの４−８日の少なくとも１治療期間の間、２０ｍｇの用量で１日１回経口投与することを含む。
【０２０７】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡは、２１日間のサイクルの４−１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて４００ｍｇを１日１回経口投与され、ボルテゾミブは、２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて１日当たり１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される。
【０２０８】
それに加えて、ＨＤＡＣ阻害剤は、数週間にわたる上述のスケジュールのいずれかに従って連続的に投与され、その後休薬期間を置くことができる。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、２から８週間にわたる上述のスケジュールの任意の１つに従って投与され、その後１週間の休薬期間を置くことができるまたは週３から５日間にわたって３００ｍｇの用量で１日２回投与され得る。他の特定の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、連続する２週間の間に１日３回投与され、その後１週間の休薬期間を置く。
【０２０９】
患者は、静脈内または皮下にＨＤＡＣ阻害剤を、１日約３−１５００ｍｇ／ｍ２、例えば、１日約３、３０、６０、９０、１８０、３００、６００、９００、１２００または１５００ｍｇ／ｍ２の十分な送達量だけ入れる。このような量は、多数の好適な方法、例えば、長い１つの期間にわたってまたは１日複数回大量の低濃度のＨＤＡＣ阻害剤を投与され得る。これらの量は、１週間（７日間の期間）につき１日以上の連続した日数、複数の間欠的な日数またはこれらを組み合わせた日数にわたって投与することができる。それとは別に、短期間、例えば、１週間（７日間の期間）につき連続的な、間欠的なまたはこれらの組合せの１日以上の日数にわたって１日１回少量の高濃度のＨＤＡＣ阻害剤を投与することができる。例えば、治療１回につき合計１５００ｍｇ／ｍ２として１日用量３００ｍｇ／ｍ２を連続する５日間にわたって投与することができる。他の投薬計画では、連続する日数を５とし、合計３０００ｍｇ／ｍ２および４５００ｍｇ／ｍ２の全治療に対し治療を連続する２または３週間継続することもできる。
【０２１０】
典型的には、約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈内製剤を調製して、上述の用量となる量だけ投与することができる。一例では、十分な量の静脈内製剤が、１日の合計用量が約３００から約１５００ｍｇ／ｍ２までの範囲となるように１日のうちに患者に投与され得る。
【０２１１】
皮下製剤は、当業で知られている手順に従って約５から約１２までの範囲内のｐＨで調製することが可能であり、これは、後述のように、好適な緩衝剤および等張性薬剤を含む。これらは、１日１回以上回の皮下投与で、例えば、毎日１、２または３回の投与で１日用量のＨＤＡＣ阻害剤を送達するように計画できる。
【０２１２】
ＨＤＡＣ阻害剤は、さらに、好適な経鼻賦形剤を局所的に使用することによる経鼻形態で、または当業者によく知られている経皮貼布の形態を使用する経皮経路で投与され得る。経皮的送達系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、投与計画全体を通して間欠的ではなく連続的となるようにする。
【０２１３】
ＨＤＡＣ阻害剤の特定の用量および投薬スケジュールの１つ以上は、さらに、併用療法において使用される抗癌剤の１つ以上にも適用可能であることは、当業者には明らかである。さらに、抗癌剤の特定の用量および投薬スケジュールは、さらに、可変であり、使用されている特定の抗癌剤に基づき最適な用量、投薬スケジュールおよび投与経路が決定され得る。さらに、本明細書に記載されているさまざまな投与様式、用量および投薬スケジュールは、単に、特定の実施形態を規定するだけであり、本発明の広い範囲を制限するものと解釈すべきではない。用量および投薬スケジュールの任意の置換、変更および組合せが、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１４】
抗癌剤の投与
ＨＤＡＣ阻害剤の特定の用量および投薬スケジュールの１つ以上は、さらに、併用療法において使用される抗癌剤の１つ以上にも適用可能である。
【０２１５】
さらに、抗癌剤の特定の用量および投薬スケジュールは、さらに、可変であり、使用されている特定の抗癌剤に基づき最適な用量、投薬スケジュールおよび投与経路が決定される。
【０２１６】
もちろん、ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤の任意の１つの投与経路は、抗癌剤の投与経路と無関係である。ＳＡＨＡの格別の投与経路は、経口投与である。そこで、この実施形態により、ＳＡＨＡは、経口投与され、他の抗癌剤については、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬投与、経鼻投与、リポソーム投与、吸入による投与、経膣投与、眼球内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放投薬形態での投与を実施することができる。
【０２１７】
それに加えて、ＨＤＡＣ阻害剤および抗癌剤は、同じ投与様式により投与され得る、すなわちこれらの薬剤は両方とも、ＩＶなどにより経口投与され得る。しかし、一方の投与様式、例えば、経口投与によりＨＤＡＣ阻害剤を投与することおよび他方の投与様式、例えば、ＩＶまたは上述の複数の投与様式のうちの他の方法により抗癌剤を投与することも本発明の範囲内にある。
【０２１８】
一般に使用される抗癌剤および通常投与される１日用量は、限定はしないが、以下のものを含む。
【０２１９】
【表２】
2010509221.tif 000029
2010509221.tif 000030
【０２２０】
本明細書に記載されている抗癌剤（またはそのような薬剤の薬学的に許容される塩または水和物またはそのような薬剤の遊離酸、遊離塩基または他の遊離形態）を使用する投与計画は、ＨＤＡＣ阻害剤に対し提供されるものを含む、本明細書の例示的な用量に従うことができる。タイプ、種、年齢、体重、性別および治療中の疾患の種類、治療対象の疾患の重症度（すなわち、病期）、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能ならびに使用される特定の化合物もしくはこれらの塩を含むさまざまな因子に応じて、用量を選択することができる。投与計画は、例えば、治療する、例えば、疾患の進行を妨げ、阻害し（完全にもしくは部分的に）または停止するために使用され得る。
【０２２１】
他の実施形態では、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの１日目、４日目、８日目および１１日目に０．７−１．３ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回静脈内投与される。他の実施形態では、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの１日目、４日目、８日目および１１日目に１．０ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回投与される。さらに他の実施形態では、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２１日間のうちの１日目、４日目、８日目および１１日目に１．３ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回投与される。
【０２２２】
併用投与
本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害剤および抗癌剤は、限定はしないが、再発性および難治性の多発性骨髄腫を含む、多発性骨髄腫の治療において使用され得る。
【０２２３】
多発性骨髄腫は、モノクローナル性免疫グロブリンの産生に関わる形質細胞の単一クローンの腫瘍性増殖により特徴付けられる（Ｋｙｌｅ、「Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．」Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９５の「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」を参照）。多発性骨髄腫細胞には、放射線療法および化学療法が最初に奏効するが、持続的な完全奏効はまれであり、最初に奏効する事実上すべての患者は最終的に再発を起こし、この疾患がもとで死亡する。これまでの従来治療法では、長期の無病生存期間を得ることはできなかったため、この治療不能の疾患に対する新しい薬物療法を開発することに大きな意義がある（ＮＣＣＮ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９８）。
【０２２４】
本発明のさまざまな態様において、これらの治療手順は、任意の順序で順次的に、同時にまたはこれらの組合せで実行される。例えば、第１の治療手順、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の投与は、第２の治療手順、例えば、抗癌剤投与に先立って、抗癌剤の第２の治療の後、抗癌剤による第２の治療と同時にまたはこれらの組合せで行うことができる。
【０２２５】
本発明の一態様では、全治療期間は、ＨＤＡＣ阻害剤に関して決定できる。抗癌剤は、ＨＤＡＣ阻害剤による治療の開始に先立ってまたはＨＤＡＣ阻害剤による治療の後に投与できる。それに加えて、抗癌剤は、ＨＤＡＣ阻害剤投与期間中に投与され得るが、ＨＤＡＣ阻害剤治療期間全体にわたって投与する必要はない。同様に、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗癌剤による治療の開始に先立ってまたは抗癌剤による治療の後に投与できる。それに加えて、ＨＤＡＣ阻害剤は、抗癌剤投与期間中に投与され得るが、抗癌剤治療期間全体にわたって投与する必要はない。それとは別に、治療計画は、一方の薬剤、すなわちＨＤＡＣ阻害剤または抗癌剤による前治療の後、治療期間の間に他方の薬剤を加えることを含む。
【０２２６】
特定の一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤との組合せは、相加的である、すなわち併用治療計画では、単独投与したときにそれぞれの成分の相加的効果をもたらす結果を生じる。この実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤の量および抗癌剤の量は併せて癌を治療する有効な量となる。
【０２２７】
他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤と抗癌剤との組合せは、治療用量で単独投与するときのそれぞれの成分の相加的効果に比べて著しく優れた抗癌作用（例えば、細胞増殖停止、アポトーシス、分化の誘発、細胞死）を併用治療計画がもたらすときに治療的に相乗作用があると考えられる。標準的な統計分析を使用することで、これらの結果がいつ有意に優れているかを判定することができる。例えば、マンホイットニー検定または他の何らかの一般的に認められている統計分析手法を採用することができる。
【０２２８】
併用療法は、癌細胞分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスの誘発を通じて作用し得る。全体的な抗腫瘍効果をそのまま発揮しつつ、その薬剤による単剤療法と比較して併用療法におけるそれぞれの薬剤の用量を減らせるため、治療のこの組合せは特に有利である。
【０２２９】
本発明の一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、代謝拮抗剤と組み合わせて投与することが可能である。特に、一実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．０ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３０】
他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３１】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、２００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３２】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、３００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３３】
さらに他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日２回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３４】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、４００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３５】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、５００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３６】
他の特定の実施形態では、ＳＡＨＡまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、６００ｍｇの用量で１日１回投与され、ボルテゾミブまたは薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物は、１．３ｍｇ／ｍ２の合計１日用量で投与される。
【０２３７】
さらに他の実施形態では、ＳＡＨＡは、２１日間のサイクルの４−１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて４００ｍｇを１日１回経口投与され、ボルテゾミブは、２１日間のサイクルの１日目、４日目、８日目および１１日目に少なくとも１つの治療サイクルについて１日当たり１．３ｍｇ／ｍ２を静脈内投与される。
【０２３８】
医薬組成物
上述のように、ＨＤＡＣ阻害剤および／または抗癌剤を含む組成物は、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬投与、経鼻投与、リポソーム投与、吸入による投与、経膣投与、眼球内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放投薬形態での投与に適した投薬形態に調製され得る。
【０２３９】
ＨＤＡＣ阻害剤および抗癌剤は、同時投与の場合と同じ製剤に調製され得るまたは２つの別の投薬形態とすることができ、上述のように同時にまたは順次投与できる。
【０２４０】
本発明は、さらに、ＨＤＡＣ阻害剤および／または抗癌剤の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をも包含する。
【０２４１】
本明細書に記載されている、本発明の方法での使用に適した化合物の好適な薬学的に許容される塩は、従来の毒性のない塩であり、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基を有する塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基を有する塩または酸付加塩を含むことができる。
【０２４２】
本発明は、さらに、ＨＤＡＣ阻害剤および／または抗癌剤の水和物を含む医薬組成物をも包含する。
【０２４３】
それに加えて、本発明は、さらに、ＳＡＨＡまたは他のＨＤＡＣ阻害剤のいずれかの固体または液体の物理形態を含む医薬組成物を包含する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、結晶形態、非晶形態であってよく、また任意の粒子サイズを持つことができる。ＨＤＡＣ阻害剤粒子は、微粉とすることができるまたは凝集塊、粒子状顆粒、粉末、油、油状懸濁液または固体もしくは液体の物理形態の他の形態とすることができる。
【０２４４】
経口投与の場合、医薬組成物は、液体または固体としてよい。好適な固形経口製剤には、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、ペレットなどがある。好適な液体経口製剤には、溶液、懸濁液、分散液、乳液、油などがある。
【０２４５】
担体または希釈液として一般に使用される不活性賦形剤は、例えば、ゴム、デンプン、砂糖、セルロース系物質、アクリル酸塩またはこれらの混合物などの、本発明の製剤中に使用され得る。組成物は、さらに、崩壊剤および潤滑剤を含むことができ、それに加えて、結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑化剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、被膜剤またはこれらの組合せのうちから選択された１つ以上の添加剤を含むことができる。さらに、本発明の組成物は、制御放出または即時放出製剤の形態をとることができる。
【０２４６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、投与の意図された形態に関して適宜選択される好適な医薬品希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では「担体」物質または「薬学的に許容される担体」と総称される。）と混合する活性成分として投与され得る。本明細書で使用されているように、「薬学的に許容される担体」は、医薬品投与と親和性のあるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤などを含むことが意図されている。好適な担体は、参照により本明細書に組み込む、当該分野における標準文献である「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」の最新版において説明されている。
【０２４７】
液体製剤については、薬学的に許容される担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳剤または油とすることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。水性担体としては、食塩液および緩衝媒体を含む、水、アルコール／水溶液、乳剤または懸濁液がある。油の例は、石油、動物、植物または合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油である。溶液または懸濁液は、さらに、注射用蒸留水、食塩液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの殺菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなどの抗酸化薬、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの毒性を調整するための薬剤を含む。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。
【０２４８】
不揮発性油などのリポソームおよび非水性賦形剤も使用できる。医薬活性物質にこのような媒体および剤を使用することは、当業ではよく知られている。従来の媒体または剤が活性化合物と相容性でない場合を除き、組成物中にこれらの剤を使用することが考えられる。補助活性化合物も、これらの組成物中に組み込むことができる。
【０２４９】
固体担体／希釈剤は、限定はしないが、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸塩（例えば、ポリメチルアクリル酸塩）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはこれらの混合物を含む。
【０２５０】
それに加えて、これらの組成物は、さらに、結合材（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グァーガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、プリモゲル）、さまざまなｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、トリス−ＨＣＩ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を妨げるアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化薬（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グァーガム）、甘味料（例えば、ショ糖、アスパルテーム、クエン酸）、香料添加剤（例えば、ペパーミント、メチルサリチル酸またはオレンジ香味料）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑化剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキソマーまたはポロキサミン）、コーティングおよび皮膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）および／またはアジュバントを含むことができる。
【０２５１】
一実施形態では、活性化合物は、埋め込み物およびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの、化合物が身体から急速に排出されるのを防ぐ担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する方法は、当業者にとって明白である。これらの物質として、さらに、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社およびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ社から市販されているものを利用できる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を使用し感染細胞を標的とするリポソームを含む。）も、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらの化合物は、当業者に知られている方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書で説明されているような方法に従って調製され得る。
【０２５２】
投与しやすいように、また用量が均一になるように、用量単位形態の経口組成物を調製することが特に有利である。本明細書で使用されているような用量単位形態は、治療される対象に対し単位用量として適している物理的に不連続の単位を意味し、それぞれの単位は必要な医薬品担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の用量単位形態に対する指定は、活性化合物の独自の特性およびもたらされる特定の治療効果ならびに個体の治療用にこのような活性化合物を合成する技術に内在する制限により決定され、またこのような制限に直接的に依存する。
【０２５３】
医薬組成物は、投与に関する説明書とともに容器、パックまたはディスペンサーに入れることができる。
【０２５４】
活性成分を含む医薬組成物の調製は、当業ではよく理解されており、例えば、混合、顆粒化または錠剤形成の加工工程により行われる。活性治療成分は、多くの場合、薬学的に許容され、活性成分と親和性のある賦形剤と混合される。経口投与では、活性薬剤は、ビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤などのこの目的のために慣例となっている添加剤と混合され、慣例の方法により、上述のような錠剤、コーティング錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液または油性溶液などの投与に適した形態に転換される。
【０２５５】
患者に投与される化合物の量は、患者に毒性を生じることになる量よりも少ない。いくつかの実施形態では、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性量に等しいまたはそれを超える患者の血漿中の化合物の濃度を生じる量よりも少ない。特定のいくつかの実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１０ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２５ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５０ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１００ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５００ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約１，０００ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約２，５００ｎＭに維持される。他の実施形態では、患者の血漿中の化合物の濃度は、約５，０００ｎＭに維持される。本発明を実施して患者に投与されるべき化合物の最適な量は、使用される特定の化合物および治療対象の癌の種類によって決まる。
【０２５６】
製剤中の活性成分およびさまざまな賦形剤の割合は、異なることがある。例えば、組成は、活性薬剤の重量で２０から９０％の間または特に５０−７０％の間としてよい。
【０２５７】
ＩＶ投与では、妥当な緩衝能力が静脈内投与に対し許容されるｐＨ範囲にあるグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または薬学的に許容される酸／共役塩基が、緩衝剤として使用され得る。ｐＨが酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液も使用することができる。典型的には、静脈内製剤のｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲とすることができる。ＨＤＡＣ阻害剤がヒドロキサム酸部分を有するＨＤＡＣ阻害剤を含む静脈内製剤に対する特定のｐＨ範囲は、約９から約１２とすることができる。
【０２５８】
皮下製剤は、当業で知られている手順に従って約５から約１２までの範囲内のｐＨで調製することが可能であり、これは、好適な緩衝剤および等張性薬剤を含む。これらは、１日１回以上回の皮下投与で１日用量の活性薬剤を送達するように調製され得る。製剤の適切な緩衝剤およびｐＨの選択は、投与されるＨＤＡＣ阻害剤の可溶性に依存するが、当業者により容易に行える。ｐＨが酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムで所望の範囲に調整された塩化ナトリウム溶液も、皮下製剤に使用することができる。典型的には、皮下製剤のｐＨ範囲は、約５から約１２の範囲とすることができる。ヒドロキサム酸部分を持つＨＤＡＣ阻害剤の皮下製剤に対する特定のｐＨ範囲は、約９から約１２とすることができる。
【０２５９】
本発明の組成物は、さらに、好適な経鼻ビヒクルを局所的に使用することによる経鼻形態でまたは当業者によく知られている経皮貼布の形態を使用する経皮経路で投与され得る。経皮的送達系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、投与計画全体を通して間欠的ではなく連続的となるようにする。
【０２６０】
本発明は、さらに、細胞を第１の量のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物ならびに第２の量の抗癌剤を接触させることにより腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、それにより腫瘍細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法を提供するが、ただし、第１および第２の量は併せて、細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘発するのに有効な量を含む。
【０２６１】
本発明の方法は、インビトロで実施され得るが、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発する方法の特定の実施形態は、インビボで、すなわち治療を必要とする腫瘍細胞または腫瘍細胞が潜んでいる対象に化合物を投与することにより細胞を接触させることを含むことが考えられる。
【０２６２】
そのようなものとして、本発明は、さらに、対象に、第１の治療手順においてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）または薬学的に許容されるこの塩もしくは水和物の第１の量ならびに第２の治療手順において抗癌剤の第２の量を投与することにより対象中の腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、それにより腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供するが、ただし、第１および第２の量は併せて、細胞の最終分化、細胞増殖停止またはアポトーシスを誘発するのに有効な量を含む。
【０２６３】
本発明は、以下の実施例で説明される。この節は、本発明の理解を助けるため設けられているが、これ以降請求項において規定されているように本発明をいかなる形でも制限することを意図されず、制限するものと解釈すべきではない。
【０２６４】
（実施例）
これらの実施例は、本発明のさまざまな実施形態をさらに詳しく説明するために提示される。これらの実施例は、付属の請求項で引用される本発明の範囲を制限するものといっさい解釈すべきではない。
【実施例１】
【０２６５】
再発性および難治性の多発性骨髄腫の患者においてボルテゾミブと併用する経口ＳＡＨＡの第１相臨床試験
この試験の目的は、進行性多発性骨髄腫の患者におけるボリノスタットとボルテゾミブの経口併用に対する最大耐量（ＭＴＤ）、薬物動態および薬動力学プロファイルを決定することであった。さらに、以下の患者においてデキサメタゾンをボリノスタットおよびボルテゾミブの組合せに加えた。
【０２６６】
ａ）部分寛解に達しない患者
ｂ）病状が安定している患者
ｃ）疾患が進行している患者（貧血悪化、腎不全悪化、過粘稠度症候群の兆候および症状として定義された著しい末期臓器障害のない場合にのみ）。
【０２６７】
さらに、この試験を用いて、併用したときのボリノスタットおよびボルテゾミブの、ボリノスタットおよびボルテゾミブの併用投与計画の安全性および忍容性を評価し、奏効率、奏効に要する時間ならびに反応および持続時間、ならびに進行までの時間を推定した。
【０２６８】
これは、ボルテゾミブ療法に適切な患者への静脈内ボルテゾミブ注射と組み合わせたボリノスタットの多施設、非盲検、用量増加、第１相試験であった。この非無作為化試験では、１治療サイクル２１日間として最大８サイクルまで、１治療サイクルの４−１１日目にボリノスタットで患者を治療した。患者に対し用量レベル１−５で、１日目、４日目、８日目および１１日目にボルテゾミブの静脈内（ＩＶ）ボーラス投与を行った。ボルテゾミブとボリノスタットとを併用する少なくとも２サイクルの治療を実施した、進行性疾患の患者を、スケジュールに従ってボリノスタットおよびボルテゾミブとともに各サイクルの４−８日目の毎日、デキサメタゾン２０ｍｇ  ｐ．ｏ．で治療した。
【０２６９】
試験の始めに、以下の表１および表２に概要が示されているようにさまざまな用量で５つの患者３名のコホートを評価した。
【０２７０】
【表３】
2010509221.tif 000031
【０２７１】
患者年齢の中央値は、５５歳であった（範囲３８−７９）。多発性骨髄腫診断から試験登録時までの時間の中央値は５．３年（範囲：１．５−１５年）であった。多発性骨髄腫イソタイプはＩｇＧ（ｎ＝１０）、ＩｇＡ（ｎ＝５）、軽鎖（ｎ＝４）および非分泌性（ｎ＝２）を含んでいた。
【０２７２】
有害事象による治療遅延がない場合、治療は８サイクルの間または以下の条件の１つが当てはまるまで継続した。
【０２７３】
ａ）疾患の進行
ｂ）さらなる治療実施を阻む併発疾患
ｃ）容認できない有害事象
ｄ）患者が試験からの離脱を決定する
ｅ）試験担当者の判断により、患者の症状の一般的または特定の変化のために、さらなる治療に対し患者が容認されなくなる
ｆ）患者が完全寛解を達成した場合、患者は合計８サイクルの間試験を続ける。
【０２７４】
さらなる試験では、多発性骨髄腫、再発性または難治性疾患の最大４０人までの成人患者を登録した。１治療サイクルは３週間または２１日であった。ボリノスタットカプセルを４−１１日目に経口（ｐ．ｏ．）ｂ．ｉ．ｄで与え、各サイクルの２週間に対し週２回、ボルテゾミブ注射を静脈内（ＩＶ）ボーラス投与で行った。ボリノスタットおよびボルテゾミブが同時に投与された日に、ボルテゾミブの投与に先立ってボリノスタット用量を与えた。現在ＦＤＡが承認している再発性骨髄腫患者用のボルテゾミブ用量は１．０ｍｇ／ｍ２であるが、毒性が生じた場合、その後のボルテゾミブ用量は、０．７ｍｇ／ｍ２まで下げられることになっていた。併用療法が安全であると判明した場合、用量の増加が進められる。試験すべき他のボルテゾミブ用量は１．３ｍｇ／ｍ２であった。
【０２７５】
試験登録時に、１２人の患者は複雑核型を有し、１９人の患者は最後の治療と試験登録との間で２０日の中央値（１５−３９）を持つ最後の前治療時にＰＤを有していた。２人の患者のみが、サリドマイド維持療法で初回再発を生じた。ボリノスタット５００ｍｇを毎日投与する２人の患者においてサイクル１についてのＭＴＤは、グレード４のＱＴ間隔の延長およびグレード４の疲労と定義した。サイクル２の後、輸液補助および増殖因子を必要とする骨髄抑制および血小板減少症を含む複数のグレード３−４の毒性が観察された。また、グレード２以上非血液学的毒性は、疲労（ｎ＝５）、下痢（ｎ＝３）、心房細動（ｎ＝１）を含み、帯状発疹（ｎ＝１）および肺炎（ｎ＝２、細菌およびＲＳＶ）が観察された。奏効に関して評価された１５人の患者について、１例でｎＣＲおよび５例ＰＲであった（全体的奏効率は４０％）。さらに、６人の患者は病状が安定しており、３人の患者はＰＤを有していた。デキサメタゾンを研究中の患者に投与したが、奏効率の上昇はなかった。
【０２７６】
１回の経口投与後のボリノスタットの薬物動態は、平均ＡＵＣ（０．７±０．４５−４．４±０．０７）、Ｃｍａｘ（０．３±０．１４−１．２±０．０６）およびＴｍａｘ（１．３±０．４−２．３±２．５）で１００−５００ｍｇにおいて直線的であった。研究では、１０人の患者が、研究登録前（中央値１．８×１０６、範囲：０．２−４２．６）および第１のサイクルの１１日目［中央値０．９×１０６、範囲：０．４−５．４］に骨髄から分離されたＣＤ−１３８＋骨髄腫細胞を有しており、薬動力学的データが提示された。以下の表３にまとめられているように、ボリノスタットとボルテゾミブに対するＭＴＤは、１日当たり４００ｍｇ×８日＋１日目、４日目、８日目および１１日目の１．３ｍｇ／ｍ２であった。この試験の結果、ボルテゾミブの後のボリノスタット投与は、薬物動態に影響を及ぼさないことがわかった。見込みのある結果を考慮し、この計画は第２相試験において評価される予定である。
【０２７７】
【表４】
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【０２７８】
２１日サイクルのうちの１日目、４日目、８日目および１１日目にボルテゾミブを投与し、さらに４−１１日目にボリノスタットを投与した。患者には最大８サイクルの治療を行った。奏効のなかった患者に対し第２サイクルでデキサメタゾンを加えた。＊毒性と奏効をより適切に定めるためにＭＴＤで６人の患者を治療した。
【０２７９】
本発明は、具体的に示され、特定の実施形態を参照しつつ説明されているが、当業者であれば説明されている本発明の意味から逸脱することなく形態および細部にさまざまな変更を加えられることを理解する。本発明の範囲は、以下の請求項を包含する。
【国際調査報告】
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