(57)【要約】  連続的なグルコース監視システムにおいて検体センサの感度低下をリアルタイムで検出する方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が提供される。
2010508091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータにより実施される方法であって、
検体センサ関連の複数の信号を受信するステップと、
前記受信した検体センサ関連の複数の信号に関係する信号減衰の確率を決定するステップと、
前記決定した確率が所定の閾値を超える場合に信号減衰の存在を検証するステップと、
前記信号減衰の存在の検証と関係する第１の出力信号を生成するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記信号減衰の確率を決定するステップが、
前記受信した検体センサ関連の複数の信号に関係する１以上の特性を決定するステップと、
前記検体センサ関連の複数の信号に所定の係数を適用するステップと
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記決定した１以上の特性が、前記検体センサ関連の信号に関係する１以上の平均値、前記検体センサ関連の信号に関係する最小二乗の傾き、前記検体センサ関連の信号に関係する標準偏差、前記検体センサの位置決め後の平均経過時間、又は前記検体センサ関連の信号に関係する最小二乗の傾きについての分散を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記所定の閾値がユーザによって定義されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記決定した確率が前記所定の閾値を超えていない場合に、信号減衰状態の不在と関係する第２の出力信号を生成することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記信号減衰の存在を検証するステップが、
信号減衰の閾値を選択するステップと、
前記検体関連のセンサ信号に関係する感度レベルを決定するステップと、
前記決定した感度レベルと、前記選択した信号減衰の閾値との比較結果に少なくとも部分的に基づいて信号減衰の存在を確認するステップと
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記信号減衰の閾値が血糖値測定と関連付けられていることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記血糖値測定が、毛細血管の血糖値サンプリングを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記検体関連のセンサに関係する前記感度レベルが、前記検体関連のセンサ信号に関係する公称感度と前記検体関連のセンサ信号に関係する感度値との比を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記感度値が、前記検体関連のセンサ信号の平均と血糖測定値との比として決定されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記信号減衰の存在を確認するステップが、前記選択した信号減衰の閾値よりも前記感度レベルが小さいことを判定するステップを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
データストレージユニットと、
前記データストレージユニットに動作可能に接続される処理ユニットにおいて、検体センサ関連の複数の信号を受信し、前記受信した検体センサ関連の複数の信号に関係する信号減衰の確率を決定し、前記決定した確率が所定の閾値を超えた場合に信号減衰の存在を検証し、前記信号減衰の存在の検証に関係する第１の出力信号を生成するように構成される処理ユニットと
を含むことを特徴とする装置。
【請求項１３】
前記信号減衰の確率を決定するように構成された前記処理ユニットが、前記受信した検体センサ関連の複数の信号に関係する１以上の特性を決定し、前記検体センサ関連の複数の信号に所定の係数を適用するように構成されることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記決定した１以上の特性が、前記検体センサ関連の信号に関係する１以上の平均値、前記検体センサ関連の信号に関係する最小二乗の傾き、前記検体センサ関連の信号に関係する標準偏差、前記検体センサの位置決め後の平均経過時間、又は前記検体センサ関連の信号に関係する最小二乗の傾きについての分散を含むことを特徴とする請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記所定の閾値がユーザによって定義されることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１６】
前記決定した確率が前記所定の閾値を超えていない場合に、前記処理ユニットが信号減衰の状態の不在に関係する第２の出力信号を生成するように更に構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１７】
前記処理ユニットが、信号減衰の閾値を選択し、前記検体関連のセンサ信号に関係する感度レベルを決定し、前記決定した感度レベルと、前記選択した信号減衰の閾値との比較結果に少なくとも部分的に基づいて信号減衰の存在を確認するように更に構成されることを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１８】
前記信号減衰の閾値が血糖値測定と関連付けられていることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記血糖値測定が毛細血管の血糖値サンプリングを含むことを特徴とする請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記検体関連のセンサに関係する前記感度レベルが、前記検体関連のセンサ信号に関係する公称感度と前記検体関連のセンサ信号に関係する感度値との比を含むことを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記感度値が、前記検体関連のセンサ信号の平均と血糖測定値との比として決定されることを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記処理ユニットが、前記選択した信号減衰の閾値よりも前記感度レベルが小さいことを判定するように更に構成されることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２３】
ユーザ出力ユニットが前記処理ユニットに動作可能に接続され、第１の出力信号を表示することを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項２４】
検体センサでの信号減衰を検出するためのシステムであって、
被験者の皮膚層を通じて経皮的に位置決めする検体センサと、
前記検体センサに動作可能に接続されることにより前記検体センサに関係する信号を定期的に受信するデータ処理装置とを有し、
前記データ処理装置が、初期信号減衰（ＥＳＡ）の確率を決定し、１以上の所定の基準に基づいて初期信号減衰の存在を検証するように構成されることを特徴とするシステム。
【請求項２５】
前記データ処理装置が、ユーザインターフェイスを有し、
前記検体センサに関係する初期信号減衰の有無に関係する１以上の信号を出力することを特徴とする請求項２４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本願は、２００６年１０月２６日出願の「Ｍｅｔｈｏｄ，Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｏｒ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒｓ（ＣＧＳ）」と題された米国仮特許出願第６０／８５４，５６６号明細書の優先権を主張するものであって、その仮出願の開示内容はあらゆる目的のため本明細書に援用する。本願は、２００７年１０月２６日出願のＭａｒｃ  Ｄ．Ｂｒｅｔｏｎらによる米国特許出願第１１／９２５，６８９号明細書に関し、その仮出願の開示内容はあらゆる目的のため本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
連続的及び不連続な監視システムが含まれる検体（グルコース等）監視システムは、一般にバッテリで駆動されマイクロプロセッサで制御される小型軽量システムを備えている。この小型軽量システムは、該当するグルコース測定レベルに比例する信号を、電位計を使用して検出し、収集されたデータをＲＦ信号により送信するように構成されている。ある特定の検体監視システムの一態様では、検体レベルが監視される被験者の皮膚に部分的に取り付けられるような経皮又は皮下の検体センサの構成を備えている。センサセルでは、接触システムを介して接続される被制御型の電位（ポテンショスタット）アナログ回路によって駆動される２電極又は３電極（動作電極、参照電極、対向電極）構成を使用することができる。
【０００３】
検体センサは、その一部が患者の皮下に配置されて患者の検体レベルを検出できるように、更に検体センサの区分の別の部分が送信器ユニットと通信可能なように構成され得る。送信器ユニットは、センサによって検出された検体レベルを、ＲＦ（無線周波数）通信リンク等の無線通信リンクを介して受信器／モニタユニットに送信するように構成される。受信器／モニタユニットは、特に受信した検体レベルに対してデータ解析を実行して、監視対象の検体レベルに関する情報を生成する。
【０００４】
上記を考慮すると、グルコースレベルの変動を正確に評価して、特に、初期信号減衰（ＥＳＡ）と称される検体センサの感度信号のドロップアウトを検出することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、検体センサ関連の複数の信号を受信し、この検体センサ関連の複数の信号に関連する信号減衰の確率を決定し、決定した確率が所定の閾値レベルを超えたときに信号減衰の存在を検証し、信号減衰の存在の検証に関係する第１の出力信号を生成するための方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が開示される。
【０００６】
本発明のこれら及び他の目的、特徴、及び利点は以下の実施形態の詳細な説明、添付の特許請求の範囲、及び添付図面からより一層明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の１以上の実施形態を実施するためのデータ監視及び管理システムのブロック図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る図１に示すデータ監視及び管理システムの送信器ユニットのブロック図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る図１に示すデータ監視及び管理システムの受信器／モニタユニットのブロック図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態に係る検体センサの斜視図を示す。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態に係る検体センサの断面図を示す。
【図５】本発明の一実施形態に係るリアルタイム初期信号減衰（ＥＳＡ）を示すブロック図である。
【図６】本発明の一実施形態に係るＥＳＡ検出ルーチン全体を示すフローチャートである。
【図７】本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１と関連して説明されるセンサ電流異常のリアルタイム検出を示すフローチャートである。
【図８】本発明の一実施形態に係るモジュール１の出力を確認又は否定する図５のモジュール２の検証ルーチンを示すフローチャートである。
【図９】本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１のスライディングウィンドウプロセスに基づくリアルタイム電流信号特性評価アプローチを示す。
【図１０】本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１用の係数のブートストラップ法による推定を示す。
【図１１】本発明の一実施形態に係る図５のモジュール２における正規化された感度密度のガウス核推定を示す。
【図１２】本発明の実施形態に係る、図５の第１及び第２モジュールの組み合わせの出力曲線と、図７の所定の検査データセット及び検出閾値に基づいて比較される第１モジュールの出力曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
更に詳細に後述するように、本発明の各種実施形態に従って、検体監視システム等を含むデータ処理及び制御システムでの検体センサの感度低下をリアルタイムで検出するための方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が提供される。特に、本発明の範囲内で、センサ感度が低いという状態を検出するための方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が提供される。この状態は臨床的に重大なセンサ関連のエラーを引き起こす場合があり、そのようなエラーの例として、センサ寿命の最初の１２〜２４時間の間や、検体センサの夜間使用時（「夜間のドロップアウト」）に発生し得るセンサ感度（検体センサ電流レベルと血糖レベルとの比として定義される）の低下によって表される初期センサ減衰（ＥＳＡ）等が挙げられる。
【０００９】
図１は、本発明の一実施形態に係る検体（例えば、グルコース）監視システム１００等のデータ監視及び管理システムを示す。本発明は、便宜上、主にグルコース監視システムに関して詳しく説明されるが、こうした説明は本発明の範囲を決して限定するものではない。検体監視システムは乳酸塩等、各種の検体を監視するように構成され得ることを理解されたい。
【００１０】
監視可能な検体としては、アセチルコリン、アミラーゼ、ビリルビン、コレステロール、絨毛性ゴナドトロピン、クレアチンキナーゼ（例えば、ＣＫ−ＭＢ）、クレアチン、ＤＮＡ、フルクトサミン、グルコース、グルタミン、成長ホルモン、ホルモン、ケトン、乳酸塩、過酸化物、前立腺特異抗原、プロトロンビン、ＲＮＡ、甲状腺刺激ホルモン、トロポニン等がある。抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、バンコマイシン）、ジギトキシン、ジゴキシン、乱用薬物、テオフィリン、ワルファリン等の薬物の濃度を監視することもできる。
【００１１】
検体監視システム１００は、センサ１０１と、センサ１０１に接続された送信器ユニット１０２と、通信リンク１０３を介して送信器ユニット１０２と通信するように構成された一次受信器ユニット１０４とを備えている。一次受信器ユニット１０４は、受信したデータを評価するためにデータ処理端末１０５にデータを送信するように更に構成され得る。更に、一実施形態のデータ処理端末は、双方向通信のために任意に構成可能な通信リンクを介して送信器ユニット１０２からデータを直接受信するように構成され得る。
【００１２】
また、図１には、通信リンク１０３に動作可能に接続され、送信器ユニット１０２から送信されたデータを受信するように構成された二次受信器ユニット１０６が示されている。更に、図示したように、二次受信器ユニット１０６は、一次受信器ユニット１０４及びデータ処理端末１０５と通信するように構成されている。実際には、二次受信器ユニット１０６は、一次受信器ユニット１０４とデータ処理端末１０５のそれぞれと双方向無線通信ができるように構成され得る。更に詳細に後述するように、本発明の一実施形態では、二次受信器ユニット１０６は一次受信器ユニット１０４に比べて搭載する機能の数を制限するように構成され得る。このように、二次受信器ユニット１０６は、小型化したハウジング内に十分に設けることもでき、例えば、腕時計のような装置内で具現化することもできる。或いは、二次受信器ユニット１０６は、一次受信器ユニット１０４と同じ機能又は実質的に類似した機能で構成され得ると共に、枕元への設置、夜間の監視、及び／又は双方向通信装置に対応するために収納台と併せて使用するよう構成され得る。
【００１３】
図１の検体監視システム１００の実施形態では、センサ１０１、送信器ユニット１０２、通信リンク１０３、及びデータ処理端末１０５が１つずつしか示されていない。しかし、当業者ならば、１以上のセンサ１０１、送信器ユニット１０２、通信リンク１０３、及びデータ処理端末１０５を検体監視システム１００に搭載できることを理解できよう。更に、本発明の範囲内で、検体監視システム１００は連続的な監視システムにも半連続的又は不連続な監視システムにもなり得る。複数構成要素環境では、検体監視システム１００内の種々の構成要素間での通信の衝突が容易に解決されるように、各装置はシステム内の他のすべての装置のそれぞれによって一意的に識別されるように構成される。
【００１４】
本発明の一実施形態では、センサ１０１は検体レベルが監視されるユーザの体内又は身体に物理的に配置される。センサ１０１は、ユーザの検体レベルを連続的にサンプリングし、サンプリングした検体レベルを対応するデータ信号に変換して、送信器ユニット１０２にて送信するように構成され得る。一実施形態では、送信器ユニット１０２とセンサ１０１がユーザの身体に配置されて検体センサ１０１の少なくとも一部がユーザの皮下に経皮的に配置されるように、送信器ユニット１０２とセンサ１０１が結合される。送信器ユニット１０２では、データ信号（それぞれがサンプリングされたユーザの検体レベルに対応）にフィルタリングやコード化等のデータ処理を施し、通信リンク１０３を介して結果を一次受信器ユニット１０４に送信する。
【００１５】
一実施形態では、検体監視システム１００は、送信器ユニット１０２から一次受信器ユニット１０４への一方向のＲＦ通信パスとして構成される。そのような実施形態では、送信器ユニット１０２は、送信したサンプリングデータ信号が受信されたかを示す確認応答を一次受信器ユニット１０４から受け取らないで、センサ１０１から受信したサンプリングデータ信号を送信する。例えば、初期の電源投入手順の完了後、送信器ユニット１０２は、コード化されたサンプリングデータ信号を一定の割合（例えば、１分間隔）で送信するように構成され得る。同様に、一次受信器ユニット１０４は、そのように送信されたコード化済みサンプリングデータ信号を所定の時間間隔で検出するように構成され得る。或いは、検体監視システム１００は、送信器ユニット１０２と一次受信器ユニット１０４との間で双方向のＲＦ（又は他の方法）通信を使用して構成され得る。
【００１６】
更に、一態様では一次受信器ユニット１０４は２つの部分を含み得る。第１の部分は、通信リンク１０３を介して送信器ユニット１０２と通信するように構成されたアナログインターフェイス部である。一実施形態では、アナログインターフェイス部にＲＦ受信器とアンテナを搭載して、送信器ユニット１０２からのデータ信号を受信及び増幅することができる。その後、データは局部発振器で復調され、帯域フィルタを介してフィルタにかけられる。一次受信器ユニット１０４の第２の部分はデータ処理部である。このデータ処理部は、データの復号化、誤り検出と訂正、データクロック生成、及びデータビットリカバリ等を実行することにより、送信器ユニット１０２から受信したデータ信号を処理するように構成されている。
【００１７】
動作に際して、電源投入手順が終了すると、一次受信器ユニット１０４は、そのレンジ内に送信器ユニット１０２が存在するかどうかを、例えば、送信器ユニット１０２から受信した検出データ信号の強度又は所定の送信器の識別情報に基づいて、検出するように構成されている。一次受信器ユニット１０４は、対応する送信器ユニット１０２との同期に成功すると、ユーザから検出された検体レベルに関するデータ信号を送信器１０２から受信し始めるように構成されている。より具体的には、一実施形態での一次受信器ユニット１０４は、通信リンク１０３を介して、対応する同期した送信器ユニット１０２と同期したタイムホッピング（time hopping）を実行することによって、ユーザから検出された検体レベルを取得するように構成されている。
【００１８】
再び図１を参照すると、データ処理端末１０５は、パーソナルコンピュータや携帯用のコンピュータ（ラップトップ型コンピュータや携帯端末（例えば、携帯情報端末（ＰＤＡ））等を備えることが可能であり、これらはそれぞれ、無線接続を介して受信器とデータ通信を行うように構成され得る。加えて、データ処理端末１０５をデータネットワーク（図示せず）に更に接続して、ユーザから検出された検体レベルに対応するデータを格納、取得、及び更新することもできる。
【００１９】
本発明の範囲内で、データ処理端末１０５は輸液用器具（インシュリン注入ポンプ等）を備えることができ、これらの器具は、患者に投与するインシュリンを管理するように構成され得ると共に、測定された検体レベルを主に受信するために受信器ユニット１０４と通信するように構成されている。或いは、受信器ユニット１０４は、輸液用器具を内蔵するように構成され得る。この結果として、例えば、基本的なプロファイルを管理及び変更することや、送信器ユニット１０２から受信した検出済み検体レベルに特に基づいて適切なボーラス投与量を決定することを目的として、受信器ユニット１０４が患者に対するインシュリン療法を施すように構成される。
【００２０】
加えて、送信器ユニット１０２、一次受信器ユニット１０４、及びデータ処理端末１０５のそれぞれは、双方向無線通信に対応するように構成され得る。したがって、送信器ユニット１０２、一次受信器ユニット１０４、及びデータ処理端末１０５のそれぞれは、無線通信リンク１０３を介して相互に通信する（即ち、データの送受信を行う）ように構成され得る。より詳細には、データ処理端末１０５は、一実施形態では通信リンク１０３を介して送信器ユニット１０２からデータを直接受信するように構成され得る。ここで、前述したように通信リンク１０３は、双方向通信に対応するように構成され得る。
【００２１】
この実施形態では、インシュリンポンプを備え得るデータ処理端末１０５は、送信器ユニット１０２から検体信号を受信するように構成され得るので、受信器１０３の機能（患者のインシュリン療法を管理するためのデータ処理と検体の監視を含む）を内蔵してもよい。一実施形態では、通信リンク１０３は、複数のユニットの無線通信を、潜在的なデータ衝突や干渉を回避しながら安全に行うことが可能な（例えば、ＨＩＰＰＡ要件ごとに）ＲＦ通信プロトコル、赤外線通信プロトコル、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ対応の通信プロトコル、８０２．１１ｘ無線通信プロトコル、又は同等の無線通信プロトコルを１以上含むことが可能である。
【００２２】
図２は本発明の一実施形態に係る図１に示すデータ監視及び管理システムの送信器のブロック図である。図を参照すると、一実施形態の送信器ユニット１０２は、センサ１０１（図１）と、ユーザ入力２０２と、温度測定部２０３との間で通信するように構成されたアナログインターフェイス２０１を備え、それぞれが中央演算処理装置（ＣＰＵ）等の送信器プロセッサ２０４と動作可能に接続されている。
【００２３】
図２には、送信器シリアル通信部２０５とＲＦ送信器２０６が更に図示されており、それぞれが送信器プロセッサ２０４と動作可能に接続されている。更に、送信器ユニット１０２に必要な電力を供給するために、送信器ユニット１０２には電池等の電源２０７も搭載されている。加えて、図から分かるように、特にリアルタイム情報を送信器プロセッサ２０４に供給するためにクロック２０８が提供されている。
【００２４】
図２から分かるように、センサユニット１０１（図１）には４つの接点（動作電極（Ｗ）２１０、保護接点（Ｇ）２１１、参照電極（Ｒ）２１２、及び対向電極（Ｃ）２１３）が設けられており、このうちの３つが電極となっている。各接点は送信器ユニット１０２のアナログインターフェイス２０１と動作可能に接続されている。一実施形態では、動作電極（Ｗ）２１０、保護接点（Ｇ）２１１、参照電極（Ｒ）２１２、及び対向電極（Ｃ）２１３のそれぞれは、プリント又はエッチング可能な導体材料（例えば、プリント可能な炭素又はエッチング可能な金属箔（例えば金）等）を使用して製造することも、レーザ又はフォトリソグラフィーを使用して基板材料上に形成することもできる。
【００２５】
一実施形態では、センサ１０１（図１）及び／又は製造及び検査装置から送信器ユニット１０２のアナログインターフェイス２０１への一方向の入力パスが確立されると共に、送信器ユニット１０２のＲＦ送信器２０６の出力から一次受信器ユニット１０４への送信のために一方向の出力が確立される。このように、前述の一方向の入力と出力との間を、アナログインターフェイス２０１から、シリアル通信部２０５、プロセッサ２０４、そしてＲＦ送信器２０６へと、専用リンク２０９を介して延びるデータパスを図２に示す。このように、一実施形態では、送信器ユニット１０２は、前述のデータパスを介してセンサ１０１（図１）から受信し、処理及びコード化したデータ信号を通信リンク１０３（図１）によって一次受信器ユニット１０４（図１）に送信するように構成される。更に、前述したアナログインターフェイス２０１とＲＦ送信器２０６との間の一方向通信データパスにより、製造プロセス終了時の操作並びに診断及び検査を目的とした直接通信に対応するように送信器ユニット１０２を構成することが可能である。
【００２６】
前述のように、送信器プロセッサ２０４は、送信器ユニット１０２の動作時に送信器ユニット１０２の種々の部分に制御信号を送信するように構成される。一実施形態では、送信器プロセッサ２０４はまた、送信器ユニット１０２に関する識別情報等のデータと、センサ１０１から受信したデータ信号を格納するためのメモリ（図示せず）を備える。格納された情報は、一次受信器ユニット１０４への送信のために、送信器プロセッサ２０４の制御下で取得及び処理され得る。更に、電源２０７は市販の電池を含み得る。
【００２７】
送信器ユニット１０２はまた、その電源部２０７が低電力（非動作）モードで約１８ヶ月間保管された後でも送信器に電力を供給し最低３ヶ月の連続動作を可能とするように構成されている。一実施形態では、この構成は、送信器プロセッサ２０４が非稼動状態時に低電力モードで動作する（例えば、１μＡの電流で）ことで達成される。実際、一実施形態では、送信器ユニット１０２の製造プロセス時の最終段階で、送信器ユニット１０２を低電力、非稼動状態（即ち、製造後スリープモード）にすることができる。このように、送信器ユニット１０２の有効寿命を大幅に向上させることができる。更に、図２に示すように、電源ユニット２０７はプロセッサ２０４に接続されているように図示され、したがって、プロセッサ２０４は電源ユニット２０７を制御するように構成されるが、本発明の範囲内で、電源ユニット２０７は図２に示す送信器ユニット１０２の構成要素のそれぞれに必要な電力を供給するように構成されることに留意されたい。
【００２８】
図２を再び参照すると、一実施形態の送信器ユニット１０２の電源部２０７は、より長い使用時間にわたって送信器ユニット１０２に電力を供給可能なように、独立した電源充電ユニット（例えば、受信器ユニット１０４内に提供される）で充電可能な充電式の電池ユニットを備えてもよい。更に、一実施形態では、送信器ユニット１０２は、電源部２０７に電池を使用しない構成とすることが可能であり、この場合、送信器ユニット１０２は、詳細に後述するように、外部電源（例えば電池）から電力の供給を受けるように構成され得る。
【００２９】
図２を更に再び参照すると、送信器ユニット１０２の温度検出部２０３は、センサ挿入部位の近くで皮膚の温度を監視するように構成される。温度の測定値は、アナログインターフェイス２０１から取得した検体測定値を調整するのに使用される。送信器ユニット１０２のＲＦ送信器２０６は、例えば米国において３１５〜３２２ＭＨｚの周波数帯域で動作するように構成され得る。更に、一実施形態では、ＲＦ送信器２０６は、周波数偏移キーイング及びマンチェスター符号化方式を実行することにより搬送周波数を変調するように構成される。一実施形態では、データ伝送速度は、最小の伝送距離で一次受信器ユニット１０４と通信する場合、１秒当たり１９、２００シンボルである。
【００３０】
図２を更に再び参照すると、データ監視及び管理システム１００の送信ユニット１０２内で保護電極（Ｇ）２１１とプロセッサ２０４に接続されたリーク検出回路２１４も示されている。本発明の一実施形態によるリーク検出回路２１４は、センサ内のリーク電流を検出して、測定したセンサのデータが破損していないか、又はセンサ１０１からの測定データが正確かどうか判断するように構成され得る。
【００３１】
図３は本発明の一実施形態に係る、図１に示すデータ監視及び管理システムの受信器／モニタユニットのブロック図である。図３を参照すると、一次受信器ユニット１０４は、血糖検査紙インターフェイス３０１と、ＲＦ受信器３０２と、入力部３０３と、温度検出部３０４と、クロック３０５とを備え、それぞれが受信器プロセッサ３０７と動作可能に接続されている。図から更に分かるように、一次受信器ユニット１０４はまた、電力変換及び監視部３０８と動作可能に接続された電源３０６も備えている。更に、電力変換及び監視部３０８はまた、受信器プロセッサ３０７にも接続されている。更に、受信器シリアル通信部３０９と出力部３１０も図示されており、これらはそれぞれ受信器プロセッサ３０７と動作可能に接続されている。
【００３２】
一実施形態では、検査紙インターフェイス３０１は、手動で挿入されるグルコース検査紙を受け入れるグルコースレベル検査部を備え、これにより、検査紙のグルコースレベルを求め、一次受信器ユニット１０４の出力部３１０で表示する。このグルコース手動検査を使用してセンサ１０１を較正することができる。ＲＦ受信器３０２は、通信リンク１０３（図１）を介して送信器ユニット１０２のＲＦ送信器２０６と通信し、特に信号のミキシング、復号化、及び他のデータ処理を実行するために送信器ユニット１０２からコード化されたデータ信号を受信するように構成されている。一次受信器ユニット１０４の入力部３０３は、ユーザが一次受信器ユニット１０４に情報を必要に応じて入力できるように構成されている。一態様では、入力部３０３は、１以上のキーからなるキーパッド、タッチスクリーン、又は音声作動式の入力コマンドユニットを含んでもよい。温度検出部３０４は一次受信器ユニット１０４の温度情報を受信器プロセッサ３０７に提供するように構成され、一方、クロック３０５は特にリアルタイム情報を受信器プロセッサ３０７に提供する。
【００３３】
図３に示す一次受信器ユニット１０４の種々の構成要素のそれぞれには電源３０６によって電力が供給され、一実施形態において電源３０６は電池を備える。更に、電力変換及び監視部３０８は、効果的な電力管理を実現するために一次受信器ユニット１０４内の種々の構成要素による電力使用を監視し、例えば一次受信器ユニット１０４を準最適な動作状態にする電力使用が発生した場合は、その旨をユーザに通知するように構成されている。そのような準最適な動作条件の例としては、プロセッサ３０７（一次受信器ユニット１０４）がオンの状態で、電源３０６を実質的に消耗させる期間中に振動出力モード（後述する）を動作させている場合が挙げられる。更に、電力変換及び監視部３０８は、電池作動式のスイッチとして構成された電圧効果トランジスタ（ＦＥＴ）等の逆極性保護回路を備えるように更に構成され得る。
【００３４】
一次受信器ユニット１０４内のシリアル通信部３０９は、一次受信器ユニット１０４を特に初期化、テスト、及び設定するために、検査及び／又は製造装置との双方向通信パスを提供するように構成される。また、シリアル通信部１０４を使用することにより、タイムスタンプ付きの血糖値データ等のデータをコンピュータにアップロードすることができる。外部装置（図示せず）との通信リンクは、例えば、ケーブル、赤外線（ＩＲ）、又はＲＦリンクで形成することができる。一次受信器ユニット１０４の出力部３１０は、特に、情報を表示するために、液晶表示装置（ＬＣＤ）等でグラフィカルユーザインターフェイス（ＧＵＩ）を提供するように構成される。加えて、出力部３１０はまた、音声信号を出力すると共に、現在利用可能な携帯電話等の携帯用電子装置に共通して見られる振動出力を提供する内蔵スピーカーを備えてもよい。更なる実施形態では、一次受信器ユニット１０４はまた、暗い周辺環境でも出力表示が見えるように出力部３１０にバックライトを当てるように構成されたエレクトロルミネッセンスランプを備える。
【００３５】
図３を参照すると、一実施形態の一次受信器ユニット１０４はまた、プログラム可能な不揮発性のメモリ装置（プロセッサ３０７の一部として提供される、又は受信器ユニット１０４内に別途提供されプロセッサ３０７に動作可能に接続される）等の記憶部を備えることができる。プロセッサ３０７は、更に、通信リンク１０３を介して送信器ユニット１０２からコード化されたデータ信号を受信したときにマンチェスター復号化と、誤り検出と訂正とを実行するように構成される。
【００３６】
更なる実施形態では、送信器ユニット１０２、一次受信器ユニット１０４、二次受信器ユニット１０５、又はデータ処理端末／輸液部１０５のうちの１つ又は複数は、例えばグルコースメータから通信リンクを介して無線にて血糖値を受信するように構成され得る。更に別の実施形態では、検体監視システム１００（図１）を操作又は使用するユーザ又は患者は、例えば、送信器ユニット１０２、一次受信器ユニット１０４、二次受信器ユニット１０５、又はデータ処理端末／輸液部１０５のうちの１つ又は複数に組み込まれたユーザインターフェイス（例えば、キーボードやキーパッド等）を使用して、血糖値を手動で入力することができる。
【００３７】
連続的な検体監視システムとその種々の構成要素に関する詳細な追加説明（送信器の機能面の説明を含む）については、２００１年１月１６日発行の「Ａｎａｌｙｔｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ」と題された米国特許第６，１７５，７５２号明細書と、２００３年１２月２６日出願の「Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ」と題された米国特許出願第１０／７４５，８７８号明細書（どちらもカリフォルニア州、アラメダのＡｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．に譲渡）を参照されたい。
【００３８】
図４Ａ〜４Ｂはそれぞれ、本発明の一実施形態に係る検体センサの斜視図と断面図を示す。センサ４００の斜視図である図４Ａを参照すると、センサの主要部は皮膚４１０の上にあり、挿入端４３０は皮膚を貫通して皮下腔４２０に至り、ユーザの生物流体（間質液等）と接触する。皮膚表面４１０の上に位置するセンサ４００の部分に動作電極４０１、参照電極４０２、及び対向電極４０３の接触部があるのを確認できる。動作電極４０１、参照電極４０２、及び対向電極４０３は、挿入端４３０の端部にあるのが分かる。
【００３９】
次に図４Ｂを参照すると、一実施形態のセンサ４００の断面図が図示されている。特に、センサ４００の種々の電極に加え、基板、誘電体層がスタック又はレイヤの構成又は構造で形成されているのが分かる。例えば、図４Ｂに示すように、一態様では、センサ４００（図１のセンサユニット１０１）は、基板層４０４と、第１の導体層４０１（基板層４０４の少なくとも一部に配置されたカーボントレース等であり、動作電極を備えることができる）とを含む。また、センサ層４０８は、第１の導体層４０１の少なくとも一部分に配置されている。
【００４０】
図４Ｂを再び参照すると、第１の誘電体層４０５等の第１の絶縁層は、第１の導体層４０１の少なくとも一部分に配置又は積み重ねられており、更に、別のカーボントレース等の第２の導体層４０９が、第１の絶縁層（又は誘電体層）４０５の少なくとも一部分上に配置又は積み重ねられ得る。図４Ｂに示すように、第２の導体層４０９は参照電極４０２を備えることができ、一態様では、銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）の層を含んでもよい。
【００４１】
更に再び図４Ｂを参照すると、一実施形態における誘電体層等の第２の絶縁層４０６は、第２の導体層４０９の少なくとも一部分に配置又は積み重ねられ得る。更に、カーボントレースを備え対向電極４０３を有することが可能な第３の導体層４０３は、一実施形態では、第２の絶縁層４０６の少なくとも一部分に配置され得る。最後に第３の絶縁層４０７は第３の導体層４０３の少なくとも一部分に配置又は積み重ねられる。このようにセンサ４００は、導体層の各々の少なくとも一部分が、それぞれの絶縁層（例えば、誘電体層）で分離されるように、スタック又はレイヤの構成又は構造で構成され得る。
【００４２】
更に、本発明の範囲内で、電極４０１、４０２、４０３の一部又は全てを、前述したように基板４０４の同側面にスタック構造で形成することも、或いは、各電極が基板４０４の同一平面上に配置され、誘電体材料又は絶縁材料が導体層／電極間に配置されるように同一平面方式で形成することもできる。加えて、本発明の更に別の態様では、電極４０１、４０２、４０３等の１以上の導体層を基板４０４の対向側面に配置することが可能である。
【００４３】
図５は、本発明の一実施形態に係るリアルタイム初期信号減衰（ＥＳＡ）を示すブロック図である。図５を参照すると、一実施形態では、全感度低下検出器５００は第１のモジュール５１０を備えており、このモジュールは、検体センサの測定値のウィンドウに基づいて感度低下の確率を推定し、血糖レベルの指穿刺による測定が必要かどうかを決定するように構成されている。第１のモジュール５１０により推定された感度低下の確率に基づいて、血糖レベルの指穿刺による測定が必要であると判定されたら、図５に示すように、本発明の一実施形態では、第２のモジュール５２０が、測定した血糖値を使用して、第１のモジュール５１０によって推定された感度低下の確率を検証、又は確定若しくは否定する。一態様では、第２のモジュールは、統計的測定に基づいて第１のモジュール５１０の結果（推定される感度低下の確率）を確定又は否定するように構成され得る。
【００４４】
即ち、一態様では、図５の感度低下検出器５００の第１のモジュール５１０は、センサ値（例えば、所定の期間における検体センサからの電流信号）のウィンドウの解析に基づいて検体センサの感度低下の確率を推定するように構成され得る。より詳細には、センサ電流信号特性のスライディングウィンドウ抽出部、決定又は取得したセンサ電流信号特性に基づいて行われるモデルベースの感度低下の確率の推定部、及び／又は推定した確率と所定の閾値τ間の比較部に基づいてセンサ感度低下の確率を推定するように、第１のモジュール５１０は構成され得る。
【００４５】
図５を再び参照すると、一実施形態では、第１のモジュール５１０のロジスティック推定器５１１は、センサ電流信号特性のスライディングウィンドウを取得又は抽出し、センサ電流信号特性に基づいて感度低下の確率を推定し、推定した感度低下の確率と所定の閾値τとを比較することにより、推定した感度低下を検証することが望ましいかどうか、又は推定した感度低下の確率に基づいてＥＳＡ若しくは夜間のドロップアウトが検出されていないと確定できるかどうかを判定するように構成され得る。
【００４６】
再び図５を参照すると、図示したように、推定された感度低下の確率を確認又は検証することが望ましいと判定された場合（例えば、推定された確率が第１のモジュール５１０で決定された所定の閾値τを超えた場合）、一実施形態における感度低下検出器５００の第２のモジュール５２０の仮想解析モジュール５２１は、血糖値測定装置（カリフォルニア州、アラメダのＡｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から市販されているＦｒｅｅｓＳｔｙｌｅ（登録商標）Ｌｉｔｅ、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（登録商標）、又はＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  ＸｔｒａＴＭといった血糖値測定器等）から毛細血管の血液測定結果を受信する。一態様では、受信した毛細血管の血糖値測定の値と検体センサの電流特性又は値とに基づいて、推定したセンサ感度低下の確率を確定又は否定することができ、これによってＥＳＡ又は夜間のドロップアウトの存在（対応するデータポイントが夜間のセンサ電流値と関連付けられている場合）、或いはＥＳＡ又は夜間のドロップアウトがなかったのかが確認される。
【００４７】
前述した方法において、本発明の一態様では、センサ電流信号特性に基づくリアルタイム検出ルーチンが提供される。この場合、検出器５００（図５）は、センサ感度低下の確率を検出及び推定するように一実施形態で構成された第１のモジュール５１０と、第１のモジュール５１０によって求められた確率推定値に基づいてＥＳＡ又は夜間のドロップアウトが発生していないかどうかを検証するように一態様で構成される第２のモジュール５２０とを備える。したがって、本発明の一態様では、誤報又は検出漏れの可能性を最小限に抑えながら、ＥＳＡの状態又は夜間の低下若しくはドロップアウトを正確に検出することができる。
【００４８】
図５を再び参照すると、一実施形態では、リアルタイム決定プロセスに対する要求と、センサ電流特性を推定するための冗長度の必要性とに対応じて、センサ感度推定器５００の第１のモジュール５１０にスライディングウィンドウプロセスが用いられる。スライディングウィンドウプロセスの例を本発明の一実施形態に従って図９に示す。
【００４９】
例えば、一態様では、第１のモジュール５１０によって実行されるプロセス中は、決定プロセスが繰り返されるたびに、時間窓が選択され、そしてその選択された時間窓の期間中に決定されたセンサ電流信号に基づいて、１以上の所定のセンサ特性が決定される。これに限られるものではないが、例えば、一以上の所定のセンサ特性には、平均電流信号レベル、電流信号分散、電流信号の平均の傾き、及びセンサの平均寿命（又は検体センサの挿入又は経皮的位置決め後の経過時間）が含まれ得る。
【００５０】
その後、選択された時間窓は一定の時間（分）（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｍｉｎｕｔｅｓ）だけスライドされ、プロセスが繰り返される。一態様では、時間窓の幅（width）又は期間と増分サイズは予め６０分に決めておくことも６０分に確定することも可能であり、これによって重複しないように時間窓が生成され、決定プロセス間での潜在的な相関を最小限に抑えられる。本発明の範囲内で、他のアプローチを検討してもよい。例えば、スライディング時間窓では期間を約３０分、増分を１分とすることができる。
【００５１】
一態様では、以下の式を使用して、センサ信号の平均（mean）、平均の傾き(slope)、分散値(variance)等、前述したセンサ特性推定値を求めることができる。
【数１】
2010508091.tif 000003
式中、Ｘは１ｓの列とデータインデックスの列を持つ行列であり、Ｙは電流値の列ベクトルである。
【数２】
2010508091.tif 000004
current：電流
式中、ｔは時間窓内の第１の有効なデータポイントのインデックスである。
【００５２】
図５を再び参照すると、前述したセンサ特性の推定又は決定後、センサ電流信号の時間窓に対応する４次元特徴ベクトルが生成される。一態様では、生成された特徴ベクトル及びロジスティック回帰手法を使用して、所定の時間窓の各々の期間中にセンサで初期信号減衰（ＥＳＡ）が発生する確率を推定することができる。一態様では、ＥＳＡが存在する確率Ｐｒ［ＥＳＡ］を決定又は推定するためのロジスティック回帰手法を以下の式で表すことができる。
【数３】
2010508091.tif 000005
sensorlife：センサ寿命
【００５３】
一態様では、係数ベクトルβは、センサ信号減衰の推定の効率化において重要な役割を果たす。即ち、一実施形態では、所定のセンサ挿入数を使用してモデル係数を経験的に決定又は推定することができる。より詳細には、一態様では、ブートストラップ推定手順を実行して、モデル係数にロバスト性を加えることが可能である。例えば、生成された線形モデル適合アプローチを所定の期間に適用して、係数ベクトルβを決定することができる。予め定義された繰り返し回数を基に、例えば図１０に示すように、各係数の経験的な確率分布関数を決定することができる。ここで、選択される各係数は、関連付けられる分散のモデルに対応する。
【００５４】
１以上のセンサ電流特性又はパラメータが決定され、対応する係数が決定されると、一実施形態では、以下の式に基づいて、ＥＳＡの存在する確率Ｐｒ［ＥＳＡ］が推定される。
【数４】
2010508091.tif 000006
【００５５】
本発明の範囲内において、前述の関数で説明されるＥＳＡの存在確率Ｐｒ［ＥＳＡ］の推定は設計又は関連する基礎パラメータ（特に時刻情報やセンサ電流信号のトレンド除去分散等）に応じて変更することが可能であることに留意されたい。
【００５６】
図５を再び参照すると、ＥＳＡの存在確率が前述の推定に基づいて決定された後、一態様では、推定された確率が予め選択されている閾値レベルと比較され、この比較結果に基づいて、毛細血管の血糖値測定を要求することができる。一態様では、ＥＳＡの存在確率と比較する場合、所定の閾値レベルを例えば０．４１６とすることができる。或いは、本発明の範囲内では、所定の閾値レベルをおよそ０．３〜０．６の範囲内で変化させてもよい。
【００５７】
前述したように、本発明の一態様では、センサ感度推定器５００（図５）の第１のモジュール５１０は、検体センサとセンサ電流信号とに関連付けられた特性又はパラメータに基づいて、ＥＳＡの存在確率を推定するように構成されている。一実施形態では、センサ感度推定器５００（図５）の第２のモジュール５２０は、毛細血管の血糖値測定に基づく追加処理を実行して、検定センサの初期センサ減衰（ＥＳＡ）を実質的にリアルタイムで推定するように構成され得る。即ち、ＥＳＡは感度の降下又は減少（即ち、血糖値に対する電流信号の比）によって定義されるので、ＥＳＡ発生時の感度の分布は、機能が正常な状態にあるときの感度の分布よりも実質的に小さい。更に、毛細血管の血液測定値を使用するＥＳＡの存在確率の推定は、公称感度比の経験的な分布関数の推定と同様に、センサ電流のレベルの測定値と血糖値の測定値との非線形な関係に基づいて、値の範囲（例えば、カテゴリ）の構成方法を用いて決定することができる。
【００５８】
より詳細には、本発明の一態様では、瞬時感度（ＩＳ）は、所与の時点における検体センサの実電流値と実血糖値との比として定義することができる（例えば、以下の式（ａ）によって定義される）。ただし、信号内にノイズが存在するため（例えば、一回の血糖値測定等の独立型の測定の場合は特に）、指穿刺による血糖値測定の前後に平均的なセンサ電流信号レベルを求めることにより、瞬時感度（ＩＳ）を概算することができる。例えば、以下の式（ｂ）による。
【数５】
2010508091.tif 000007
【００５９】
各検体センサの感度が異なり、瞬時感度（ＩＳ）がセンサによって大きく左右される場合は、瞬時感度（ＩＳ）の絶対値によってＥＳＡの存在を確実に判断できない場合がある。一方、製造時、各検体センサは公称（nominal）感度値と関連付けられる。したがって、センサ公称感度に対する瞬時感度の比を使用すれば、センサに左右されずに、信頼性の高いＥＳＡ検出メカニズムを実現できる。したがって、時間ｔにおける感度比ＲＳ（ｔ）は、一態様では、以下のように定義される。
【数６】
2010508091.tif 000008
【００６０】
上記説明を参照すると、一実施形態の血糖値の範囲／カテゴリ構成方法では、血糖値測定尺度の変換を定義するようにして、これにより、測定された血糖値と推定された血糖値との差異を修正することができる。即ち、一態様では、定義された変換方法は、血糖レベルの公称分布に対応する、又は血糖レベルの公称分布に関連している。例えば、種々の値の範囲(bin)／カテゴリを定義する変換方法は、次の式に基づいて決定することができる。
【数７】
2010508091.tif 000009
式中、ＢＧはｍｇ／ｄｌの単位で表される。
【００６１】
ここで、尺度化したグルコース値の範囲は以下のように定義することができる。
１．  ｒ＜−２、重度の低血糖
２．  −２≦ｒ＜−１、軽度の低血糖
３．  −１≦ｒ＜０、低めの正常血糖
４．  ０≦ｒ＜１、高めの正常血糖
５．  １≦ｒ＜２、軽度の高血糖
６．  ２≦ｒ、重度の高血糖
ＥＳＡの存在確率の推定にて使用する値の範囲／カテゴリを決定する際、一態様では、カーネル密度推定（例えば、ガウス核（２４）を使用）を使用して、前述した各値の範囲／カテゴリでの感度比Ｒｓの分布を推定することができる。一態様において、このように感度比Ｒｓの分布を推定したものを図１１に示す。ここでは、各値の範囲／カテゴリ（例えば、重度の低血糖（値の範囲１）、軽度の低血糖（値の範囲２）、低めの正常血糖（値の範囲３）、高めの正常血糖（値の範囲４）、軽度の高血糖（値の範囲５）、及び重度の高血糖（値の範囲６）を含む）について、各グラフでＥＳＡの存在が検出された場合の関連する分布を示している。
【００６２】
上記説明を再び参照すると、一態様では、各値の範囲／カテゴリにおける感度比Ｒｓの推定分布の確率密度関数の推定に基づいて、ベイズ法に基づくノンパラメトリックな仮説検証方法を行うことができる。例えば、本発明の一態様では、ベイズ法から、感度比と血糖値の範囲（bin）／カテゴリを認識しているＥＳＡの存在の推定確率を、次の式に基づいて分解することができる。
【数８】
2010508091.tif 000010
ここで、πaは、クラスａ内のイベントの割合であり、ｆa,jはクラスａの値の範囲／カテゴリｉにおけるＲｓの予め推定された確率密度関数である。
【００６３】
更に、全体のエラー確率を最小限に抑えるには、次の決定規則を適用することができる。
【数９】
2010508091.tif 000011
【００６４】
したがって、上記に基づき、一実施形態に係る図５に示す第２のモジュール５２０の仮説解析モジュール（５２１）は、毛細血管の血糖値レベルの測定値に基づいて、所与の検体センサにおけるＥＳＡの存在を検証／及び確認するように構成され得る（毛細血管の血糖値の測定値が値の範囲／カテゴリｉにあるとき、感度比Ｒｓが該当する規定の閾値レベルｔｉより小さいとき）。例えば、上記の６つの血糖値の範囲／カテゴリ（値の範囲１〜値の範囲６）が与えられる場合、各閾値レベルｔｉは、ｔ１＝１．１３８、ｔ２＝０．８５３、ｔ３＝０．７８３、ｔ４＝０．７８４、ｔ５＝０．８２９、ｔ６＝０．７９７となる。
【００６５】
このように、本発明の一態様では、連続的なグルコース監視システムにおける感度の低下を早期に検出するための（ただし、これに限定されるものではない）方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が実現される。感度の低下は、例えば、センサ寿命の最初の２４時間で検出可能である。この潜在的な悪影響は頻繁に較正又はセンサマスキングを行うことによって、最小限に抑えることができるが、そのような感度低下は、センサのデータの精度上臨床的に重大な影響を及ぼし、ひいてはセンサを使用する患者を潜在的におびやかすものである。したがって、一態様では、センサ電流信号特性に基づいてＥＳＡの存在確率を推定又は決定し、その後、確認ルーチン又は検証ルーチンを実行して、センサ電流信号特性に基づいて推定された感度低下の確率が、リアルタイムで発生するセンサ感度低下に一致するかどうかを判定するための方法、システム、及びコンピュータプログラム製品が提供される。
【００６６】
したがって、特に重度の低血糖の範囲でセンサの精度を向上させること、センサ寿命の初期段階で較正及び／又はセンサマスキングを何度も実施することを回避すること、更に、低血糖の検出漏れを招く感度低下発生時のセンサの較正を回避することが可能である。
【００６７】
図６は、本発明の一実施形態に従ったＥＳＡ検出ルーチン全体を示すフローチャートである。図６を参照すると、本発明の一実施形態では、所定の個数のセンサのデータが取得又は収集され（６１０）、その後、感度低下の確率の推定が適切であるかどうか判定される（６２０）。一態様では、次に示す１以上のパラメータを使用して、感度低下の確率の推定が適切かどうか判定することができる。そのパラメータには、特に、検体センサに対する十分なデータポイントの存在又は収集、いつ検体センサが挿入又は皮下に配置されたかに関連する確率推定のタイミング、感度低下に対する最近の確率推定から経過した時間がある。
【００６８】
感度低下を判断するための確率推定が必要でないと判定された場合（６２０）、図６に示すルーチンは、追加のセンサのデータポイントを収集する処理に戻る。他方、感度低下を判断するための確率推定が必要であると判定された場合、感度低下を判断するための確率推定が実行される（６３０）。その後、感度低下の確率の推定結果に基づいて、ＥＳＡが存在するかどうか判定される（６４０）。
【００６９】
即ち、感度低下検出器５００（図５）の第１のモジュール５２０によって例えば実行される解析に基づいてＥＳＡが検出されなかった場合、ルーチンは追加のセンサ電流データを収集及び／又は取得する処理に戻る（６４０）。一方、前述した解析に基づいてＥＳＡが検出された場合（６４０）、毛細血管の血液測定が要求される（例えば、ユーザに指穿刺による血糖検査を実行し、血糖値を入力するよう促すことにより）（６５０）。したがって、図６に示すルーチンでは、例えば、仮説解析モジュール５２１（図５）によってＥＳＡの有無を確認するためのルーチンを実行する。
【００７０】
図６を再び参照すると、毛細血管の血液測定を使用した解析に基づいてＥＳＡが存在しないと判定した場合、ルーチンは再びデータ収集／取得モジュールに戻る（６１０）。一方、ＥＳＡの存在が確認された場合、一態様では、ユーザに警告するために警報又は通知を生成してユーザに提供することができる（６８０）。
【００７１】
図７は、本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１と関するセンサ電流の異常のリアルタイム検出を説明するためフローチャートである。図７を参照すると、一実施形態では、定義された期間に検体センサのデータが取得又は選択される。その検体センサのデータを使用して１以上のデータ処理が実行され、センサ信号特性が求められる（７１０）。このセンサ信号特性には、例えば、平均電流信号、最小二乗の傾き、標準偏差、検体センサの挿入／位置決め後の平均経過時間（又は、平均センサ寿命）、最小二乗の傾きについての分散等がある。
【００７２】
図７を参照すると、検体センサのデータに基づく所定の係数が取得され（７２０）、ＥＳＡの存在確率を決定又は推定するために、取得された係数が検体センサ信号に適用される（７３０）。加えて、図７には所定の閾値（７４０）が更に示されており、一実施形態では、判定対象となるＥＳＡの推定存在確率（７５０）と、この閾値が比較され得る。一態様では、所定の閾値は、ＥＳＡの存在を示すために、ＥＳＡの最小限の存在確率として決定することができるが、誤報（フォールスポジティブ、閾値を簡単に超える）と検出漏れ（フォールスネガティブ、閾値を超えるのが難しい）とのトレードオフになる。
【００７３】
更に再び図７を参照すると、ＥＳＡの存在の推定確率が所定の閾値を超えていないと判定された場合（７５０）、ＥＳＡは存在しておらず、即ち、センサ電流信号の減衰は検出されていない（７６０）と判定される。一方、ＥＳＡの存在の推定確率が所定の閾値を超えていると判定された場合、ＥＳＡは存在し、即ち、センサ電流信号の減衰が検出された（７７０）と判定される。ＥＳＡの存在が検出された場合も検出されなかった場合も、その判定結果は本解析の後続の段階に伝えられて又は提供されて（７８０）、更なる処理が行われる。
【００７４】
図８は、本発明の一実施形態に係るモジュール１の出力を確定又は否定する図５のモジュール２の検証ルーチンを示すフローチャートである。図８を参照すると、連続的なグルコースデータ（８０１）と毛細血管の血糖値測定（８０２）を行って、血糖値測定と同時時期であるかほぼ同時に、１以上の連続的なグルコースセンサ電流データポイントの平均関数が実行される（８０３）。センサ電流データポイントが単一値である場合、平均関数を実行すると、その値自体が得られる（したがって、平均化のルーチンは不要である）。
【００７５】
或いは、センサのデータが複数のデータポイント（例えば、血糖値データポイントの時間を中心にして１１個のデータポイント）を含む場合、平均関数が実行されると、その複数のデータポイントに対応する平均値が得られる。その後、図８に示すように、上記のように算出されたセンサのデータポイントの平均値と毛細血管の血糖測定値とに基づいて、感度値（Ｓ）が決定される（８０５）。例えば、センサに関連する感度値（Ｓ）は、血糖値に対した算出された平均センサデータポイント値の比として決定することができる。
【００７６】
図８を参照すると、センサの製造時に通常決定される公称センサ感度（８０７）を取得して、それが算出センサ感度値（Ｓ）に適用され、正規化された感度比Ｒｓが得られる（８０８）。
【００７７】
図８を再び参照すると、測定又は受信された毛細血管の血糖測定値（８０２）に基づいて、例えば、一態様では上記の式（５）に記載した関数を利用して、上記の対応するグルコース値の範囲が決定又は算出される。次いで、算出又は決定されたグルコース値の範囲に基づいて、対応するＥＳＡ検査の閾値ｔが決定される（８０６）。例えば、上記のように、各グルコース値の範囲（値の範囲１〜値の範囲６）は各閾値レベルｔと関連しており、一態様では、各閾値レベルｔは事前に解析又はトレーニングされて決定され得る。
【００７８】
更に再び図８を参照すると、正規化された感度比（８０８）と算出された値の範囲（８０６）とを使用して、正規化された感度比と決定又は算出された値の範囲との比較が行われる（８０９）。例えば、正規化された感度比（Ｓ）が、算出された値の範囲ｔを超えていることが比較によって確定された場合、初期信号減衰（ＥＳＡ）は存在していないと判定される（８１１）。一方、正規化された感度比（Ｓ）が、算出された値の範囲ｔよりも小さいと判定された場合、センサ信号内にＥＳＡが存在していると判定される。
【００７９】
図９は、本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１のスライディングウィンドウプロセスに基づいてリアルタイムに電流信号の特性を評価する方法を示している。
【００８０】
図１０は、本発明の一実施形態に係る図５のモジュール１用の係数のブートストラップ法により実行された推定を示している。図を参照すると、モデル係数にロバスト性を加えるために実行されるブートストラップ推定手順は、一態様では、係数ベクトルβを決定するために、所定の期間、一般化線形モデルへの適合(fit)を適用することができる。各係数の経験的な確率分布関数は、所定の繰り返し回数に基づいて、例えば図１０に示すように決定することができる。ここで、選択された各係数は、関連する分布のモードに対応する。
【００８１】
図１１は、本発明の一実施形態に係る図５のモジュール２における正規化された感度密度のガウス核推定を示す。図１１を参照すると、図５と関連させて前述したように、一態様では、カーネル密度推定（例えば、ガウス核（２４）を使用）を使用して、前述した各値の範囲／カテゴリでの感度比Ｒｓの分布を推定することができる。一態様での感度比Ｒｓにおける分布の推定を図１１に示す。ここでは、値の範囲／カテゴリ（例えば、重度の低血糖（値の範囲１）、軽度の低血糖（値の範囲２）、低めの正常血糖（値の範囲３）、高めの正常血糖（値の範囲４）、軽度の高血糖（値の範囲５）、重度の高血糖（値の範囲６））ごとに、対応するグラフが、ＥＳＡの存在が検出されていない分布と、ＥＳＡの存在が検出されている分布を比較したときの関連性を示している。
【００８２】
図１２は、本発明の実施形態に係る誤報（フォールスポジティブ）率と感度低下検出率との比較を示す。即ち、図１２は、ＥＳＡ検出率と誤報率との関係を示す。一態様では、曲線１２１０はロジスティック回帰分類器に基づいて得られた、感度低下検出器５００（図５）の第１のモジュール５１０の出力結果を示す。一方、曲線１２２０は、例えば、ＥＳＡの存在確率が所定の閾値レベルを上回った場合に血糖値測定を要求するロジスティックルール分類器に基づいて得られた、感度低下検出器５００（図５）の第１のモジュール５１０の出力と第２のモジュール５２０の出力の組み合わせ結果を示す。一実施形態では、ＥＳＡの存在確率を決定する閾値レベルを０．４１６とすると、ＥＳＡ検出率は約８７．５％、誤報率は約６．５％となる。
【００８３】
上記の方法のように、本発明の種々の実施形態によれば、検体センサ感度のＥＳＡ又は夜間のドロップアウトのリアルタイム検出が実現される。例えば、検体センサの感度が正常値より低いと、その検体センサは実際の血糖値より低い血糖値を報告することが考えられ、結果として高血糖が過小評価され、低血糖の警報が誤って発せられる恐れがある。更に、センサ電流レベルと血糖レベルとの関係は基準血糖値（例えば、較正ポイント）を使用して推定されるので、当該較正が感度が低下している間に実行された場合、その感度が低下している期間が終わると、すべてのグルコースの測定値が正にバイアスされるため、低血糖の症状が隠れてしまう恐れがある。したがって、検体センサの電流信号出力と対応する血糖レベルとの関係におけるエラーは、患者が適切な措置を取れるようにリアルタイムで監視及び検出され得る。
【００８４】
実際、患者のグルコースレベルの変動のリアルタイム検出では、検体監視装置等の監視装置が使用されており、このような検体監視装置では、グルコースレベルの変動の時間次元を提供し、血糖値の変動を厳密にコントロールして糖尿病の状態を管理することができる。具体的には、本発明の種々の実施形態によれば、検体監視システムは、特に、患者が低血糖の疑いがない又は低血糖の進行を防止しようとしない場合には、低グルコースレベルに関する警告をリアルタイムで発し、患者が命にかかわる状況を回避して低血糖発作時に自分で医療が行えるよう支援する機能を備えるように構成され得る。
【００８５】
したがって、本発明の一態様では、センサ感度が低いという状態の検出には、検体センサの電流信号特性に基づいてリアルタイム検出アルゴリズムを実行するように構成され得る第１のモジュールと、更に、一回の血糖測定値に基づいて統計的分析を実行し、第１のモジュールで実行されたセンサ感度低下の初期検出を確定又は否定するように構成され得る第２のモジュールが含まれる。このように、本発明の一態様では、ＥＳＡの状態、又は、センサ電流信号レベルの夜間のドロップアウトや低下を正確に検出して、誤報が最小限になるように実現することができる。
【００８６】
したがって、一態様においてコンピュータで実施される方法は、検体センサ関連の複数の信号を受信するステップと、受信した検体センサ関連の複数の信号に対応する信号減衰の確率を決定するステップと、決定した確率が所定の閾値レベルを超えたときに信号減衰の存在を検証するステップと、信号減衰の存在の検証に関係する第１の出力信号を生成するステップとを含む。
【００８７】
更に、信号減衰の確率を決定するステップは、受信した検体センサ関連の複数の信号と関係する１以上の特性を決定するステップと、検体センサ関連の複数の信号に所定の係数を適用するステップとを含む。
【００８８】
別の態様では、決定された１以上の特性は、検体センサ関連の信号と関係する１以上の平均値、検体センサ関連の信号と関係する最小二乗の傾き、検体センサ関連の信号と関係する標準偏差、検体センサの位置決め後の平均経過時間、又は、検体センサ関連の信号と関係する最小二乗の傾きについての分散を含み得る。
【００８９】
また、更に別の態様では、所定の閾値レベルは、ユーザが定義することも、システムの専門家が定義することも可能である。
【００９０】
更に別の態様では、決定された確率が所定の閾値を上回っていない場合、本方法は、信号減衰状態の不在に関係する第２の信号を生成するステップを更に含むことができる。
【００９１】
加えて、更なる態様では、信号減衰の存在を検証するステップは、信号減衰の閾値レベルを選択するステップと、検体関連センサの信号に関係する感度レベルを決定するステップと、決定した感度レベルと、選択した信号減衰閾値レベルとの比較結果に少なくとも部分的に基づいて信号減衰の存在を確認するステップとを含み、ここで信号減衰の閾値レベルは、血糖値測定と関連付けることが可能である。
【００９２】
また、血糖値測定は、別の態様では、毛細血管の血糖値のサンプリングを含む。
【００９３】
更に別の態様では、検体関連のセンサと関係する感度レベルは、検体関連センサ信号に関係する公称感度と、検体関連センサ信号に関係する感度値との比を含むことができ、ここで、この感度値は、検体関連のセンサ信号の平均と血糖測定値との比として決定することができる。
【００９４】
更に、別の態様において信号減衰の存在を確認するステップは、感度レベルが、選択した信号減衰閾値レベル（一実施形態ではシステムの専門家によって決定され得る）よりも小さいことを判定するステップを含むことができる。
【００９５】
本発明の別の態様に係る装置は、データストレージユニットと、このデータストレージユニットと動作可能に接続された処理ユニットとを含み、検体センサ関連の複数の信号を受信し、受信した検体センサ関連の複数の信号と関係する信号減衰の確率を決定し、決定した確率が所定の閾値レベルを上回った場合に信号減衰の存在を検証し、信号減衰の存在の検証に関係する第１の出力信号を生成するように構成される。
【００９６】
信号減衰の確率を決定するように構成され得る処理ユニットは、受信した検体センサ関連の複数の信号と関係する１以上の特性を決定し、所定の係数を検体センサ関連の複数の信号に適用するように構成され得る。
【００９７】
決定された１以上の特性は、検体センサ関連の信号と関係する１以上の平均値、検体センサ関連の信号と関係する最小二乗の傾き、検体センサ関連の信号と関係する標準偏差、検体センサの位置決め後の平均経過時間、又は、検体センサ関連の信号と関係する最小二乗の傾きについての分散を含むことができ、所定の閾値レベルは、ユーザが定義することも、システムの専門家が定義することも可能である。
【００９８】
決定した確率が所定の閾値レベルを超えていない場合、処理ユニットは、信号減衰状態の不在と関係する第２の出力信号を生成するように更に構成され得る。
【００９９】
更に別の態様では、処理ユニットは、信号減衰閾値レベルを選択し、検体関連のセンサ信号と関係する感度レベルを決定し、決定した感度レベルと、選択した信号減衰閾値レベルとの比較結果に少なくとも部分的に基づいて信号減衰の存在を確認するように更に構成され得る。
【０１００】
信号減衰閾値レベルは、血糖値測定と関係することが可能である。
【０１０１】
血糖値測定では、毛細血管の血糖値サンプリングを含むことができる。
【０１０２】
検体関連のセンサと関係する感度レベルは、検体関連センサ信号に関係する公称感度と、検体関連センサ信号に関係する感度値との比を含むことができ、ここで、この感度値は、検体関連のセンサ信号の平均と血糖測定値との比として決定可能である。
【０１０３】
処理ユニットは、感度レベルが、選択された信号減衰閾値レベル（一態様ではシステムの専門家が決定可能）より小さいかどうかを判定するよう構成され得る。
【０１０４】
更に別の態様では、装置は、第１の出力信号を表示するために、処理ユニットに動作可能に接続されたユーザ出力ユニットを備えることができる。
【０１０５】
本発明の更に別の態様においてグルコースセンサの信号減衰を検出するためのシステムは、被験者の皮膚層を通じて経皮的に位置決めする検体センサと、検体センサに動作可能に接続されることにより検体センサに関連する信号を定期的に受信するデータ処理装置とを備え、このデータ処理装置は、初期信号減衰（ＥＳＡ）の確率を決定し、１以上の所定の基準に基づいて初期信号減衰の存在を検証するように構成される。
【０１０６】
データ処理装置は、ユーザインターフェイスを備えることにより、検体センサと関連付けられた初期信号減衰の有無に関連する１以上の信号を出力することが可能である。
【０１０７】
本発明の構造及び作動方法における他の種々の修正及び変更を、本発明の範囲及び趣旨から外れることなく実施できることは、当業者には明白であろう。特定の好適な実施形態と関連させて本発明を説明したが、特許請求の範囲に記載した発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定すべきではないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、当該特許請求の範囲内の構造及び方法、並びにその等価物を対象とするものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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