(57)【要約】式１．０：（書面中の要約に現れるように、化学式が、ここに挿入されるべきである）のＥＲＫ阻害剤およびその製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物が開示される。Ｑは、架橋または縮合環を有し得るピペリジンまたはピペラジン環である。ピペリジン環は、環中に二重結合を有し得る。すべてのその他の置換基は、本明細書に定義されるとおりである。式１．０の化合物を用いて、癌を治療する方法も開示される。本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。2010529122.tif 000484
2010529122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１．０：
【化３６７】
2010529122.tif 000428
［式中：
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立に、−ＣＨ＝、−Ｎ＝および−ＣＲ９＝からなる群から選択され；
ｚは、１〜３であり；
Ｑは、以下からなる群から選択される置換基であり：
【化３６８】
2010529122.tif 000429
【化３６９】
2010529122.tif 000430
；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から独立に選択される環を表し、ここで、前記置換環は、ハロおよびＲ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、ただし、Ｑ１がアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールである場合は、環接合部の炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、前記置換環は、Ｒ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、ここで、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦからなる群から独立に選択され、ｗは、１、２または３であり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群から選択され；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化３７０】
2010529122.tif 000431
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（例えば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）、
（１５）アルケニル、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化３７１】
2010529122.tif 000432
（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）、
（１８）
【化３７２】
2010529122.tif 000433
（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）
（１９）
【化３７３】
2010529122.tif 000434
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、
（２５）
【化３７４】
2010529122.tif 000435
（２６）アリールアルケニル−；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、（ｃ）１〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキルおよび（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（式中、各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群から独立に選択される）および（ｅ）ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている置換アルキル、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化３７５】
2010529122.tif 000436
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（式中、置換アルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されている）
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化３７６】
2010529122.tif 000437
（１９）
【化３７７】
2010529122.tif 000438
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２０）
【化３７８】
2010529122.tif 000439
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２１）
【化３７９】
2010529122.tif 000440
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（式中、各Ｒ４８は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択される）および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）など、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、以下からなる群から独立に選択され：
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールヘテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）置換へテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）へテロアリールアルキニル−、
（３０）置換へテロアリールアルキニル−、および
（３１）ベンゾヘテロアリール、
ここで、前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（各Ｒ２０は独立に選択される）、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８および−ＯＲ２０からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒならびに別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＲ１０からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニルおよび置換ヘテロシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１〜３個の独立に選択されるハロ原子で置換されたアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化３８０】
2010529122.tif 000441
（１９）−ＮＨＲ２０、（２０）シクロアルキル、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、（２２）ヒドロキシアルキル、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）および（２７）オキサゾリジノンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ２６は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキルおよびＦからなる群から独立に選択され；
各Ｒ３２は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択され、各Ｒ３２は、通常、Ｈであり；
各Ｒ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ３６は、Ｈ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリールからなる群から独立に選択され、ここで、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化３８１】
2010529122.tif 000442
および（１９）−ＮＨＲ２０からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から独立に選択され；
ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり、ならびに／または、
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され、
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０からなる群から選択され；ならびに／または
（４）Ｒ５Ａは、アルキルであり；ならびに／または
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（式中、Ｒ３８はイソプロピルである）、
（ｂ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｃ）ヒドロキシアルキル、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｅ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｆ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｇ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）および
（ｈ）オキサゾリジノン；ならびに／または
（６）Ｒ２０は、イソプロピルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
【請求項２】
（１）Ｑ１が、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または
（２）Ｒ２が、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくは、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ５が、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール−、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または、
（４）Ｒ５Ａが、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または、
（５）Ｒ１０が、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン；ならびに／または
（６）Ｒ２０が、イソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次式：
【化３８２】
2010529122.tif 000443
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
次式：
【化３８３】
2010529122.tif 000444
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１が、−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、部分２．１、２．２および２．３からなる群から選択され、２．３が、以下からなる群から選択され：
【化３８４】
2010529122.tif 000445
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈであり、かつ、Ｑが、２．１および２．３Ｂからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、部分２．６および２．７からなる群から選択され、２．７が、以下からなる群から選択され：
【化３８５】
2010529122.tif 000446
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈであり、Ｑが、２．６、２．７Ａおよび２．７Ｂからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式１．０で示される化合物が：
【化３８６】
2010529122.tif 000447
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式１．０で示される化合物が：
【化３８７】
2010529122.tif 000448
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、２．１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが２．６である、請求項１２に記載の化合物
【請求項１９】
Ｑが、２．７Ａおよび２．７Ｂからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）
【化３８８】
2010529122.tif 000449
（２）
Ｒ３基からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換された
【化３８９】
2010529122.tif 000450
（ただし、前記の１または２個の置換基は、Ｈではない）；
（３）
１または２個のアルキル基で置換された
【化３９０】
2010529122.tif 000451
（４）
１または２個のメチル基で置換された
【化３９１】
2010529122.tif 000452
（５）
１個のメチル基で置換された
【化３９２】
2010529122.tif 000453
；および
（６）
【化３９３】
2010529122.tif 000454
。
【請求項２１】
Ｑが以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）
Ｒ３基からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換された
【化３９４】
2010529122.tif 000455
（ただし、前記の１または２個の置換基は、Ｈではない）；
（２）
１または２個のアルキル基で置換された
【化３９５】
2010529122.tif 000456
（３）
１または２個のメチル基で置換された
【化３９６】
2010529122.tif 000457
；および
（４）
１個のメチル基で置換された
【化３９７】
2010529122.tif 000458
。
【請求項２２】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３９８】
2010529122.tif 000459
【化３９９】
2010529122.tif 000460
【化４００】
2010529122.tif 000461
【化４０１】
2010529122.tif 000462
【化４０２】
2010529122.tif 000463
【化４０３】
2010529122.tif 000464
【化４０４】
2010529122.tif 000465
【化４０５】
2010529122.tif 000466
【化４０６】
2010529122.tif 000467
。
【請求項２３】
Ｒ１がアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物：
【化４０７】
2010529122.tif 000468
。
【請求項２６】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４０８】
2010529122.tif 000469
。
【請求項２７】
Ｒ２が、（１）置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキル、（２）−ＣＨ２ＯＨおよび（３）−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが、２．１、２．２および２．３からなる群から選択され、２．３が、以下からなる群から選択され：
【化４０９】
2010529122.tif 000470
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈであり、Ｑが２１である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが、２．６および２．７からなる群から選択され、２．７が以下からなる群から選択され：
【化４１０】
2010529122.tif 000471
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈであり、Ｑが、２．６および２．７Ｂからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが、
【化４１１】
2010529122.tif 000472
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４１２】
2010529122.tif 000473
【化４１３】
2010529122.tif 000474
。
【請求項３４】
Ｑが、
【化４１４】
2010529122.tif 000475
であり、Ｒ５Ａが、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４１５】
2010529122.tif 000476
。
【請求項３６】
Ｑが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４１６】
2010529122.tif 000477
【化４１７】
2010529122.tif 000478
【化４１８】
2010529122.tif 000479
。
【請求項３７】
式１．０の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式１．０の化合物の塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式１．０の化合物のエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式１．０の化合物の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
実施例６１２〜８２７の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項４２】
次式：
【化４１９】
2010529122.tif 000480
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
次式：
【化４２０】
2010529122.tif 000481
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
次式：
【化４２１】
2010529122.tif 000482
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
次式：
【化４２２】
2010529122.tif 000483
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１から４５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
（１）癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、癌を治療するための医薬の製造のための；または
（３）少なくとも１種の化学療法薬および放射線療法と併用される、癌を治療するための医薬の製造のための；または
（４）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である、上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子である、ＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子である、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミッド）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の抑制因子、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される、少なくとも１種の化学療法薬と併用される、癌を治療するための医薬の製造のための；または
（５）少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤とともに投与される、癌を治療するための医薬の製造のための；または
（６）肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および組織非形成性甲状腺癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬の製造のための；または
（７）黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬の製造のための；または
（８）有効量の少なくとも１種の化学療法薬と併用される、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される癌を治療するための医薬の製造のための；または
（９）黒色腫を治療するための医薬の製造のための；または
（１０）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、黒色腫を治療するための医薬の製造のための；または
（１１）膵臓癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１２）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、膵臓癌を治療するための医薬の製造のための；または、
（１３）甲状腺癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１４）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、甲状腺癌を治療するための医薬の製造のための；または、
（１５）結腸直腸癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１６）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、結腸直腸癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１７）肺癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１８）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、肺癌を治療するための医薬の製造のための；または
（１９）乳癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２０）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、乳癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２１）卵巣癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２２）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、卵巣癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２３）抗ホルモン薬と併用される、ホルモン依存性乳癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２４）抗ホルモン薬および少なくとも１種の化学療法薬と併用される、ホルモン依存性乳癌を治療するための医薬の製造のための；または
（２５）抗ホルモン薬と併用される、ホルモン依存性乳癌を予防するための医薬の製造のための；または
（２６）抗ホルモン薬および少なくとも１種の化学療法薬と併用される、ホルモン依存性乳癌を予防するための医薬の製造のための；または
（２７）脳腫瘍を治療するための医薬の製造のための；または
（２８）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、脳腫瘍を治療するための医薬の製造のための；または
（２９）テモゾロミドである化学療法薬と併用される、脳腫瘍を治療するための医薬の製造のための；または
（３０）前立腺癌を治療するための医薬の製造のための；または
（３１）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、前立腺癌を治療するための医薬の製造のための；または
（３２）骨髄異形成症候群を治療するための医薬の製造のための；または
（３３）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、骨髄異形成症候群を治療するための医薬の製造のための；または
（３４）骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（３５）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（３６）急性骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（３７）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、急性骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（３８）慢性骨髄単球性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（３９）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、慢性骨髄単球性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（４０）慢性骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（４１）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、慢性骨髄性白血病を治療するための医薬の製造のための；または
（４２）膀胱癌を治療するための医薬の製造のための；または
（４３）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、膀胱癌を治療するための医薬の製造のための；または
（４４）非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬の製造のための；または
（４５）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬の製造のための；または
（４６）多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造のための；または
（４７）少なくとも１種の化学療法薬と併用される、多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
腫瘍成長、進行および転移に関与する過程は、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、リガンドが結合した細胞表面チロシンキナーゼ受容体、例えば、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼからの細胞外シグナルを中継することによって哺乳類細胞成長の調節において中心的な役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で始まるリン酸化事象のカスケードを介する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−トレオニンキナーゼの動員および活性化につながる。活性化されたＲａｆは、次いで、ＭＥＫ１／２をリン酸化し、活性化し、次いで、これが、ＥＲＫ１／２をリン酸化し、活性化する。ＥＲＫ１／２は活性化されると、細胞骨格の変化および転写活性化をはじめとする多数の細胞性事象に関与しているいくつかの下流標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖にとって最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多数の腫瘍において活性化されることが多いと考えられている。ＥＲＫ１／２の上流であるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳腺腫瘍および膵腫瘍をはじめとするいくつかの癌で突然変異されている。高いＲａｓ活性は、多数のヒト腫瘍におけるＥＲＫ活性の上昇を伴う。さらに、ＢＲＡＦ、Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼの突然変異は、キナーゼ活性の増大と関連している。ＢＲＡＦの突然変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）および結腸直腸癌において同定されている。これらの観察結果は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、広範囲のヒト腫瘍において抗癌治療のための魅力的な経路であることを示す。
【０００２】
したがって、この技術分野への歓迎される提案は、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する、小分子（すなわち、化合物）であり、この小分子は、広範囲の癌、例えば、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌などの治療にとって有用であろう。本発明によって、このような提案が提供される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【０００４】
本発明の化合物はまた、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化も阻害する。
【０００５】
したがって、本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ１阻害剤および／またはＥＲＫ２阻害剤）である化合物を提供し、前記化合物は、次式１．０：
【０００６】
【化１】
2010529122.tif 000003
［式中：
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立に、Ｃ、Ｎおよび置換炭素からなる群から選択され；
Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、架橋ピペラジニル、架橋ピペリジニル、架橋テトラヒドロピリジニル、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換テトラヒドロピリジニル（例えば、置換１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、架橋置換ピペラジニル、架橋置換ピペリジニルおよび架橋置換テトラヒドロピリジニルからなる群から選択され；
ｚは、１〜３（好ましくは、１）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３５およびＲ３６は、以下に定義のとおりである］
で示されるものまたはその製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物である。
【０００７】
本発明は、純粋な形または単離された形の、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１６５のいずれか１つに記載されるような）を提供する。
【０００８】
本発明は、純粋な形の、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１６５のいずれか１つに記載されるような）を提供する。
【０００９】
本発明は、単離された形の、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１６５のいずれか１つに記載されるような）を提供する。
【００１０】
本発明は、式１．０の化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、式１．０の化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明は、式１．０の化合物の製薬上許容されるエステルを提供する。
【００１３】
本発明は、式１．０の化合物の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明は、実施例１〜８２７の最終化合物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量と、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）のその他の製薬上活性な成分（例えば、化学療法薬など）の有効量と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明はまた、ＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫの活性を阻害する）方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、これは、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００１８】
本発明はまた、ＥＲＫ１を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１の活性を阻害する）方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、これは、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００１９】
本発明はまた、ＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、これは、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００２０】
本発明はまた、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、これは、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００２１】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００２２】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００２３】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２４】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２５】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）のシグナル伝達阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２６】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）のシグナル伝達阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２７】
本発明はまた、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または組織非形成性甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００２８】
本発明はまた、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または組織非形成性甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２９】
本発明はまた、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または組織非形成性甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００３０】
本発明はまた、肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または組織非形成性甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００３１】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含み、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される。
【００３２】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含み、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される。
【００３３】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含み、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される。
【００３４】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含み、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される。
【００３５】
本発明はまた、黒色腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００３６】
本発明はまた、黒色腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００３７】
本発明はまた、黒色腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００３８】
本発明はまた、黒色腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００３９】
本発明はまた、膵臓癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００４０】
本発明はまた、膵臓癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００４１】
本発明はまた、膵臓癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００４２】
本発明はまた、膵臓癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００４３】
本発明はまた、甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００４４】
本発明はまた、甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３１のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００４５】
本発明はまた、甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００４６】
本発明はまた、甲状腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００４７】
本発明はまた、結腸直腸癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００４８】
本発明はまた、結腸直腸癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００４９】
本発明はまた、結腸直腸癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００５０】
本発明はまた、結腸直腸癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００５１】
本発明はまた、肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００５２】
本発明はまた、肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００５３】
本発明はまた、肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００５４】
本発明はまた、肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００５５】
本発明はまた、乳癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００５６】
本発明はまた、乳癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００５７】
本発明はまた、乳癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００５８】
本発明はまた、乳癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００５９】
本発明はまた、卵巣癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００６０】
本発明はまた、卵巣癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６１】
本発明はまた、卵巣癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００６２】
本発明はまた、卵巣癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６３】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６４】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６５】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて、また、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６６】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて、また、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００６７】
本明細書に記載される乳癌を治療する方法は、ホルモン依存性転移性および進行乳癌の治療、ホルモン依存性原発性、初期乳癌のためのアジュバント療法、非浸潤性乳管癌の治療および上皮内炎症性乳癌の治療を含む。
【００６８】
ホルモン依存性乳癌を治療する方法はまた、乳癌を発症する危険の高い患者において、乳癌を予防するために使用され得る。
【００６９】
したがって、本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種の）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７０】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種の）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７１】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種の）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて、また、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７２】
本発明はまた、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を予防する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種の）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン薬）と組み合わせて、また、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７３】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００７４】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７５】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００７６】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７７】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、テモゾロミドである化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７８】
本発明はまた、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、テモゾロミドである化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００７９】
本発明はまた、前立腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００８０】
本発明はまた、前立腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００８１】
本発明はまた、前立腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００８２】
本発明はまた、前立腺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００８３】
本発明はまた、骨髄異形成症候群を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００８４】
本発明はまた、骨髄異形成症候群を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００８５】
本発明はまた、骨髄異形成症候群を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００８６】
本発明はまた、骨髄異形成症候群を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００８７】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００８８】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００８９】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００９０】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００９１】
本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００９２】
本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００９３】
本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００９４】
本発明はまた、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００９５】
本発明はまた、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【００９６】
本発明はまた、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００９７】
本発明はまた、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００９８】
本発明はまた、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【００９９】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【０１００】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１０１】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【０１０２】
本発明はまた、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１０３】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【０１０４】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１０５】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【０１０６】
本発明はまた、骨髄性白血病を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１０７】
本発明はまた、膀胱癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【０１０８】
本発明はまた、膀胱癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１０９】
本発明はまた、膀胱癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【０１１０】
本発明はまた、膀胱癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１１１】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【０１１２】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１１３】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【０１１４】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１１５】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を投与するステップを含む。
【０１１６】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１１７】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与するステップを含む。
【０１１８】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２または３種、１または２種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を含む医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種、１もしくは２種または１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１１９】
本発明の方法では、本発明の化合物を、化学療法薬またはシグナル伝達阻害剤と同時にまたは逐次（すなわち、連続して）投与してもよい。
【０１２０】
本明細書に記載される癌を治療する方法は、有効量の放射線の投与を場合により含み得る（すなわち、本明細書に記載される癌を治療する方法は、放射線療法の投与を場合により、含む）。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
本明細書に記載されるように、特に断りのない限り、指定の期間における薬物または化合物の使用は、治療周期あたりである。例えば、１日１回とは、治療周期の各日の１日あたり１回を意味する。１日２回とは、治療周期の各日の１日あたり２回を意味する。週１回とは、治療周期の１週間あたり１回を意味する。３週間に１回とは、治療周期の３週間あたり１回を意味する。
【０１２２】
以下の略語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する：
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＤＡＳＴ      （ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリド
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ        ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩ          脱イオン水
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ        ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ      １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＡＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＴＴ        （３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＰＦＰ        ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ        ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ        ピリジン
Ｒｂ          丸底フラスコ
Ｒｂｔ        丸底フラスコ
ＲＴ          室温
ＳＥＭＣｌ    ２−（トリメチルシリ）エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ        トリエチルアミン
Ｔｒ          トリフェニルメタン
Ｔｒｔ        トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ      塩化トリフェニルメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ        トリメチルシリル
本明細書において、特に断りのない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
「抗癌剤」とは、癌を治療するための薬物（医薬または製薬上活性な成分）を意味し；
「抗悪性腫瘍薬」とは、癌を治療するための薬物（医薬または製薬上活性な成分）（すなわち、化学療法薬）を意味し；
「少なくとも１種の」とは、本発明の化合物の数に関連して用いられる場合、例えば、１〜６種、一般に、１〜４種、より一般には、１、２または３種、通常１または２種、より通常は、１種を意味し；
「少なくとも１種の」とは、化学療法薬の数に関連して用いられる場合、例えば、１〜６種、一般に、１〜４種、より一般には、１、２または３種、通常１または２種、より通常は、１種を意味し；
「化学療法薬」とは、癌を治療するための薬物（医薬または製薬上活性な成分）（すなわち、および抗悪性腫瘍薬）を意味し；
抗悪性腫瘍薬に関連して「化合物」は、抗体である物質を含み；
「同時に」とは、（１）時間において同時に（例えば、同一時間に）、または（２）共通の治療スケジュールの経過の間の異なる時間で、を意味し；
「連続して」とは、一方に続いてもう一方を意味し；
「異なる」とは、語句「異なる抗悪性腫瘍薬」において使用される場合、薬剤が同一の化合物または構造ではないことを意味し；好ましくは、「異なる」とは、語句「異なる抗悪性腫瘍薬」において使用される場合、同一のクラスの抗悪性腫瘍薬に由来しないことを意味し；例えば、一方の抗悪性腫瘍薬がタキサンであり、もう一方の抗悪性腫瘍薬が白金配位化合物であり；
「有効量」または「治療上有効な量」とは、本明細書に記載される疾患または状態の治療または阻害において有効であり、したがって、所望の治療効果、寛解効果、阻害効果または予防効果をもたらす、本発明の化合物もしくは組成物の量または放射線の量を説明するものとし；したがって、例えば、本明細書に記載される癌を治療する方法において、「有効量」（または「治療上有効な量」）とは、例えば、（ａ）癌によって引き起こされる１種以上の症状の低減、軽減または消失、（ｂ）腫瘍の大きさの減少、（ｃ）腫瘍の排除および／または（ｄ）腫瘍の長期の疾患安定化（成長停止）をもたらす、化合物（または薬物）または放射線の量を意味し；例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の治療において、治療上有効な量とは、咳、息切れおよび／または疼痛を軽減または排除する量であり；また、例えば、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量または治療上有効な量は、ＥＲＫ（ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２）活性およびリン酸化の減少をもたらす量であり；ＥＲＫ活性の低下は、当技術分野で周知の技術を用いて、リン酸化ＲＳＫ１、２およびリン酸化ＥＲＫ１、２などの薬力学的マーカーの分析によって調べてもよく；
表中の「Ｅｘ」は、「実施例」を表し；
「１種以上の」は、「少なくとも１種の」と同じ意味を有し；
「患者」とは、哺乳類などの動物（例えば、ヒト、好ましくは、ヒト）を意味し；
「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで血中での加水分解によって、親化合物へ、すなわち、式１．０の化合物へ、またはその塩へ、および／または溶媒和物へ迅速に変換される化合物を意味し；両方とも参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅら、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に徹底的な議論が提供されており；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含み；
逐次とは、（１）本方法の１種の成分（（ａ）本発明の化合物または（ｂ）化学療法薬、シグナル伝達阻害剤および／または放射線療法）の投与とそれに続くその他の成分または複数の成分の投与を表し；１種の成分の投与後、次の成分を、最初の成分の実質的に直後に投与してもよいし、次の成分を、第１の成分の後、有効な時間の後に投与してもよく；有効な時間は、第１の成分の投与からの最大利益の実現のために与えられる時間量であり；
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、１種以上の溶媒分子との物理的結合を意味し；この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および水素結合をはじめとする共有結合を含み；特定の例では、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、単離され得；「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含し；適した溶媒和物の限定されない例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２３】
本明細書において、特に断りのない限り、以下の用語は、以下の意味を有し、特に断りのない限り、各用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、用語が個々に、または別の用語の成分として用いられる場合に適用され（例えば、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニルなどのアリール部分について同一である）：
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、式中、種々の基は以下に定義されるとおりであり（以下に定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は、置換されていてもよい）；親部分との結合は、カルボニルを介するものであり；好ましいアシルは、低級アルキルを含み；適したアシル基の限定されない例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられ；
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、この鎖は直鎖であっても、分岐していてもよく、前記基は、約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含み；分岐したとは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルまたはアルケニル基などの低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖と結合していることを意味し；「低級アルケニル」とは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく；用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１個以上の独立に選択される置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択され；適したアルケニル基の限定されない例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられ；
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、エーテル酸素を介する）、ここで、アルキル基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアルコキシ基の限定されない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられ；
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、カルボニルを介する）、ここで、アルキル基は、これまでに定義されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアルコキシカルボニル基の限定されない例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられ；
「アルキル」（トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシなどのその他の部分のアルキル部分を含む）とは、直鎖であっても、分岐していてもよい脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、前記基は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含み；好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含み；より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含み；分岐したとは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキルが、直鎖アルキル鎖と結合していることを意味し；「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、前記鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく；用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１個以上の独立に選択される置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択され；適したアルキル基の限定されない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられ；
「アルキルアリール」（またはアルカリル）とは、アルキル−アリール−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アリール基を介する）、ここで、アルキル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アリール基は、以下に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含み；適したアルキルアリール基の限定されない例として、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられ；
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、ヘテロアリール基を介する）、ここで、アルキルは、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、ヘテロアリール基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、スルフィニルを介する）、ここで、アルキル基は、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものであり；
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、スルホニルを介する）、ここで、アルキル基は、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものであり；
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、硫黄を介する）、ここで、アルキル基は、先に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアルキルチオ基の限定されない例として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられ；
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、この鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく、この基は、約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含み；分岐したとは、１個以上の、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖と結合していることを意味し；「低級アルキニル」とは、鎖中に、約２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても、分岐していてもよく；適したアルキニル基の限定されない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられ；用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１個以上の独立に選択されるものによって置換されていることを意味し、各置換基は、アルキル；アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択され；
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味し；
「アラルケニル」（またはアリールアルケニル）とは、アリール−アルケニル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルケニル基を介する）、ここで、アリール基は、以下に定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アルケニル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含み；適したアラルケニル基の限定されない例として、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられ；
「アラルキル」（またはアリールアルキル）とは、アリール−アルキル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキル基を介する）、ここで、アリールは、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキルは、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含み；適したアラルキル基の限定されない例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられ；
「アラルキルオキシ」（またはアリールアルキルオキシ）とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、エーテル酸素を介する）、ここで、アラルキル基は、先に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアラルキルオキシ基の限定されない例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられ；
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、カルボニルを介する）、ここで、アラルキル基は、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアラルコキシカルボニル基の限定されない例として、ベンジルオキシカルボニルがあり；
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、硫黄を介する）、ここで、アラルキル基は、先に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアラルキルチオ基の限定されない例として、ベンジルチオがあり；
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、カルボニルを介する）、ここで、アリール基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適した基の限定されない例として、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが挙げられ；
「アリール」（「ａｒ」と略される場合もある）とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味し；アリール基は、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）で、場合により置換されていてもよい。適したアリール基の限定されない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられ；
「アリールアルキニル」とは、アリール−アルキニル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキニル基を介する）、ここで、アリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキニル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アリールアミノヘテロアリール」とは、アリール−アミノ−ヘテロアリール基を意味し（すなわち、親部分との結合が、ヘテロアリール基を介する）、ここで、アリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アミノ基は、上記で定義されるとおりであり（すなわち、ここでは、−ＮＨ−）、ヘテロアリール基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アリールヘテロアリール」とは、アリール−ヘテロアリール基を意味し（すなわち、親部分との結合が、ヘテロアリール基を介する）、ここで、アリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、ヘテロアリール基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、エーテル酸素を介する）、ここで、アリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアリールオキシ基の限定されない例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられ；
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、カルボニルを介する）、ここで、アリール基は、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアリールオキシカルボニル基の限定されない例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられ；
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、スルフィニルを介する）、ここで、アリールは、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、スルホニルを介する）、ここで、アリールは、先に定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、硫黄を介する）、ここで、アリール基は、先に記載されるように、非置換であるか、または置換されており；適したアリールチオ基の限定されない例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられ；
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味し；好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含み；シクロアルケニルは、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）で、場合により置換されていてもよく；適した単環式シクロアルケニルの限定されない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられ；適した多環式シクロアルケニルの限定されない例として、ノルボルニレニルがあり；
「シクロアルキル」とは、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは、約３〜約６個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味し；シクロアルキルは、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）で、場合により置換されていてもよく；適した単環式シクロアルキルの限定されない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ；適した多環式シクロアルキルの限定されない例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられ；
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキル基を介する）、ここで、シクロアルキル部分は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキル部分は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味し；好ましいハロとして、フルオロ、クロロまたはブロモがあり、より好ましいものとして、フルオロおよびクロロがあり；
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンとして、フッ素、塩素および臭素があり；
「ハロアルキル」とは、上記で定義されるように、アルキルを意味し、ここで、アルキル上の１個以上の水素原子は、上記で定義されるように、ハロ基によって置換されており；
「へテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルケニル基を介する）、ここで、ヘテロアリール基は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており、アルケニル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「へテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキル基を介する）、ここで、ヘテロアリールは、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含み；適したアラルキル基の限定されない例として、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられ；
「ヘテロアラルキルチオ」とは、へテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、へテロアラルキル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０環原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環原子のうち１個以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた、窒素、酸素または硫黄であり；好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含み；「ヘテロアリール」は、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）によって、場合により置換されていてもよく；ヘテロアリール語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに、場合により酸化されていてもよく；適したヘテロアリールの限定されない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン
【０１２４】
【化２】
2010529122.tif 000004
などが挙げられ；
「へテロアリールアルキニル」（またはへテロアラルキニル）とは、ヘテロアリール−アルキニル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキニル基を介する）、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキニル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリル）とは、ヘテロアリール−アリール−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アリール基を介する）、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており、アリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」とは、ヘテロアリール−ヘテロアリール−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、最後のヘテロアリール基を介する）、ここで、各ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、独立に、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロシクレニル」（またはヘテロシクロアルケニル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子のうち１個以上が、炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素および硫黄原子からなる群から独立に選択される１個以上のヘテロ原子）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み；環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含み；ヘテロシクレニル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクレニルは、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）によって場合により、置換されていてもよく；ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ、場合により酸化されていてもよく；適した単環式アザヘテロシクレニル基の限定されない例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられ；適したオキサヘテロシクレニル基の限定されない例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられ；適した多環式オキサヘテロシクレニル基の限定されない一例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがあり；適した単環式チアヘテロシクレニル環の限定されない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられ；
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味し（すなわち、親部分との結合が、アルキル基を介する）、ここで、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル基）は、以下に記載されるように、非置換であるか、または置換されており、アルキル基は、上記で定義されるように、非置換であるか、または置換されており；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系中の原子のうち１個以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた、窒素、酸素または硫黄であり；環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含み；ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、１個以上の独立に選択される「環系置換基」（以下に定義される）によって、場合により置換されていてもよく；ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、場合により酸化されていてもよく；適した単環式ヘテロシクリル環の限定されない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル，テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられ；
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義されるように、置換されているか、または非置換であり；好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含み；適したヒドロキシアルキル基の限定されない例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられ；
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香環系と結合している置換基を意味し；環系置換基は、各々、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、へテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、へテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−（式中、Ｒ６０およびＲ６５は、各々、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択され；「環系置換基」はまた、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環と結合している、１〜２個の環原子がヘテロ原子であり得る３〜７個の環原子の環式環を意味し；限定されない例として、以下：
【０１２５】
【化３】
2010529122.tif 000005
が挙げられる。
【０１２６】
環内に描かれた線は、示される結合が、置換可能な環炭素原子のいずれと結合していてもよいことを意味する。
【０１２７】
本明細書において、本文、スキーム、実施例、構造式および表中の満たされていない結合価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、結合価を満たすために水素原子または複数の水素原子を有すると思われる。
【０１２８】
１種以上の本発明の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、場合により溶媒和物に変換し得る。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での、ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論文１２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。通常の、限定されない工程は、周囲温度よりも高温で、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に、発明化合物を溶解するステップと、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、これを標準法によって単離するステップとを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）として、結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１２９】
用語「医薬組成物」はまた、１種より多い（例えば、２種）製薬上活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載されるさらなる薬剤の一覧から選択されるさらなる薬剤などを、任意の製薬上不活性な賦形剤とともに含む、バルク組成物および個々の投与量単位の両方を包含するものとする。バルク組成物および各個々の投与量単位は、固定量の前記の「１種より多い製薬上活性な薬剤」を含み得る。バルク組成物とは、いまだ個々の投与量単位に形成されていない材料である。例示的投与量単位として、経口投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤などがある。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって本明細書に記載される患者を治療する方法もまた、前記のバルク組成物および個々の投与量単位の投与を包含するものとする。
【０１３０】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本明細書において企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書において使用される場合、薬物前駆体であり、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスによって化学変換を受けて、式１．０の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。プロドラッグについての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４に、また、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、それらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
例えば、式１．０の化合物または化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシ−メチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換することによって形成されたエステルを含み得る。
【０１３２】
同様に、式１．０の化合物が、アルコール官能基を含む場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル−オキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（へミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去から得られる基）などといった基で置換することによって形成され得る。
【０１３３】
式１．０の化合物が、アミン官能基を組み込む場合には、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル（式中、Ｒ７０およびＲ７５は、各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ７０−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、-Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０（式中、Ｙ８０はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ８２）Ｙ８４（式中、Ｙ８２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ８４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、-Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８（式中、Ｙ８６は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ８８はモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などといった基で置換することによって形成され得る。
【０１３４】
本発明はまた、単離された形および精製された形の本発明の化合物を含む。
【０１３５】
多形の形の式１．０の化合物および式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【０１３６】
特定の本発明の化合物は、種々の異性体の形（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋な形およびラセミ混合物を含めた混合物両方のすべてのこのような異性体を考慮する。エノール型も含まれる。
【０１３７】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得るもの、例えば、鏡像異性体の形（不斉炭素の不在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形が、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まない場合もあり、または、例えば、ラセミ化合物として、もしくはすべてのその他の、もしくはその他の選択された立体異性体と混合されている場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４推奨によって定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に当てはまるものとする。
【０１３８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの物理化学的相違に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離することおよび個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離できる。
【０１３９】
式１．０の化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成する。式１．０の化合物への言及は、本明細書では、特に断りのない限り、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩（複数可）」とは、本明細書において使用される場合、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、式１．０の化合物が、それだけには限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけには限らないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合には、両性イオン（「内塩」）が形成される場合もあり、本明細書において使用される用語「塩（複数可）」内に含まれる。製薬上許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は、式１．０の化合物を、塩が沈殿するものなどの媒体中で、等量などの一定量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成され得る。通常、塩基性（または酸性）薬剤化合物からの製薬上有用な塩の形成に適していると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．そのウェブサイトで）中、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０−３３１頁によって議論されている。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
例示的酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１４１】
例示的塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）を含む塩およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤を用いて四級化してもよい。
【０１４２】
すべてのこのような酸性および塩基性塩は、本発明の範囲内で製薬上許容される塩であると意図され、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的上、対応する化合物の遊離形と同等と考えられる。
【０１４３】
式１．０の化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体の形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのこのような互変異性体の形は、本発明の一部として本明細書では考えられる。
【０１４４】
本発明のヘテロ原子含有環系では、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基はない。したがって、例えば、以下の環：
【０１４５】
【化４】
2010529122.tif 000006
では、２および５と記された炭素と直接結合している−ＯＨはない。
【０１４６】
式１．０の化合物は、種々の互変異性体の形で存在し得、すべてのこのような形は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、すべてのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形の化合物が本発明に含まれる。
【０１４７】
例えば、以下の部分：
【０１４８】
【化５】
2010529122.tif 000007
などの互変異性体の形は、本発明の特定の実施形態では同等と考えられる。
【０１４９】
用語「置換された」とは、指定された原子上の１個以上の水素が、示される群からの選択で置換されていること（ただし、既存の環境下で指定された原子の正常な価数を越えない）および置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療薬への製剤に耐えるように十分に頑強である化合物を意味する。
【０１５０】
用語「場合により、置換されていてもよい」とは、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【０１５１】
化合物に対して、用語「精製された」、「精製された形の」または「単離され、精製された形の」とは、合成プロセスまたは天然供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対して、用語「精製された」、「精製された形の」または「単離され、精製された形の」とは、精製プロセスまたは本明細書に記載されるか、もしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書に記載されるか、または当業者に周知である標準分析技術によって特性決定されるのに十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１５２】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合には、これは、化合物が反応に付された場合に、保護された部位での望ましくない副反応を防ぐために、基が改変された形であることを意味する。適した保護基は、当業者によって認識され、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教本を参照されよう。
【０１５３】
任意の部分において、または任意の式１．０の化合物において、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）が１回より多く生じる場合には、各出現に対するその定義は、その他のどの出現でのその定義とも無関係である。
【０１５４】
本明細書において、用語「組成物」とは、指定の量の指定の成分を含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。
【０１５５】
本発明はまた、１個以上の原子が、天然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば、本明細書に列挙されるものと同一である同位体標識した本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１５６】
特定の同位体標識した式１．０の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体での置換によって、より大きな代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少）が得られる場合があり、従って、いくつかの状況では好ましいものであり得る。同位体標識された式１．０の化合物は、概して、本明細書において以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似の以下の手順によって、適当な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって調製できる。
【０１５７】
本発明は、次式１．０：
【０１５８】
【化６】
2010529122.tif 000008
［式中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立に、−ＣＨ＝、−Ｎ＝および−ＣＲ９＝からなる群から選択され（Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々−ＣＨ＝であることが好ましい）；
ｚは、１〜３（すなわち、１、２または３、好ましくは、１）であり；
Ｑは、以下からなる群から選択される置換基であり：
【０１５９】
【化７】
2010529122.tif 000009
【０１６０】
【化８】
2010529122.tif 000010
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から独立に選択される環を表し、ここで、前記置換環は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）およびＲ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、ただし、Ｑ１がアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールである場合は、環接合部の炭素原子（すなわち、縮合環に共通する２個の炭素原子）は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、前記置換環は、Ｒ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、ここで、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）およびＦからなる群から独立に選択され、ｗは、１、２または３であり；一般に、ｗは、１または２であり、通常、ｗは１であり、各Ｒ２４の一例はＨであり、別の例では、ｗは１であり、別の例では、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１であり、好ましくは、ｗは１であり、各Ｒ２４はＨであり（すなわち、Ｚ１は−ＣＨ２−であることが好ましい）；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群から選択され（例えば、Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−である）；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（一例では、Ｒ１０は、４〜６員のヘテロシクロアルキル環であり、別の例では、Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環であり、別の例では、Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環であり、ここで、前記環は、環窒素を介してカルボニル部分（−Ｃ（Ｏ）−）と結合している）、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、例えば、式中、ｎは１である）、式中、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１０は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）からなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、例えば、ｎは１であり、ｔは２である）、式中、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）からなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ３２はＨであり、ｔは２であり、Ｒ１０はメチルであり、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、例えば、式中、ｎは１である）、式中、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３２はＨであり、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）であり、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３２はＨであり、Ｒ１０は、メチルおよびｉ−プロピルからなる群から選択され、
（１１）
【０１６１】
【化９】
2010529122.tif 000011
［式中、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり（すなわち、次式の部分：
【０１６２】
【化１０】
2010529122.tif 000012
である）］、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、式中、一例では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（例えば、メチルおよびイソプロピル）およびシクロプロピル（例えば、シクロプロピル）からなる群から選択され、別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（例えば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）、式中、一例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、各Ｒ１０は、独立に選択され、別の例では、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、各Ｒ１０はＨであり（すなわち、Ｒ１３は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である）、
（１５）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４）、式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１４は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アルキル（例えば、メチルおよびプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリルなど）からなる群から選択され、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１４は、シクロプロピル、メチル、プロピル、フェニルおよびアミノからなる群から選択され、
（１７）
【０１６３】
【化１１】
2010529122.tif 000013
［式中、各Ｒ１０は、独立に選択される］、例えば：
（ａ）一例では、部分（１７）は以下：
【０１６４】
【化１２】
2010529122.tif 000014
［式中、各Ｒ１０は、独立に選択される］
であり、
（ｂ）別の例では、部分（１７）は、以下：
【０１６５】
【化１３】
2010529122.tif 000015
であり、
（ｃ）別の例では、部分（１７）は、以下：
【０１６６】
【化１４】
2010529122.tif 000016
［式中、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（例えば、エチル）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはエチルである］
であり、
（１８）
【０１６７】
【化１５】
2010529122.tif 000017
［式中、各Ｒ１０は、独立に選択され、一例では、各Ｒ１０は、独立に選択され、ｔは２であり、別の例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０であり、別の例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０であり、ｔは２であり、別の例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０であり、ｔは２であり、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル）である］、
（１９）
【０１６８】
【化１６】
2010529122.tif 000018
（また、それぞれ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ３２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１５）としても書かれる）、式中、一例では、Ｒ１５は−ＯＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１５は−ＯＨであり、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０、式中、ｐは２である）、ここで、
（ａ）一例では、ｐは２であり、
（ｂ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、
（ｃ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）からなる群から選択され、
（ｄ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）からなる群から選択され、Ｒ３２はＨであり、
（ｅ）別の例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）からなる群から選択され、Ｒ３２はＨであり、ｐは２であり、
（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１０はアルキルであり、
（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１０はメチルであり、
（ｈ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｐは２であり、Ｒ１０はアルキルであり、
（ｉ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｐは２であり、Ｒ１０はメチルであり、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、式中、各Ｒ１０は、独立に選択され、好ましくは、各Ｒ１０は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、ブチルおよびｉ−プロピル）、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｄ）アリール（例えば、フェニル）および（ｅ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）からなる群から独立に選択され、例えば、各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、ブチル、ｉ−プロピル、ピリジル、フェニルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、例えば、前記−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ３）２（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４Ｈ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジル）、例えば、
【０１６９】
【化１７】
2010529122.tif 000019
からなる群から選択され）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１８）３）、式中、各Ｒ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から独立に選択され、Ｒ１９は、アルキル（例えば、メチル）および置換アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ヒドロキシベンジル）、例えば、−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジル）などからなる群から選択され、
（ａ）一例では、Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義されるとおりであり、ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基は、Ｈ以外であり（例えば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基は、Ｈ以外であり、別の例では、２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｂ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、置換アリール（例えば、置換フェニル、例えば、ハロフェニル−など、例えば、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）など）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から選択され、
（ｃ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））からなる群から選択され、
（ｄ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、置換アリール（例えば、置換フェニル、例えば、ハロフェニル−など、例えば、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル））など、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から選択され（ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基はＨ以外である）（例えば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基は、Ｈ以外であり、別の例では、２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｅ）別の例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））からなる群から選択され、（ただし、少なくとも１個のＲ１８置換基はＨ以外である）（例えば、一例では、１個のＲ１８はＨであり、残りの２個のＲ１８基は、Ｈ以外であり、別の例では、２個のＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９からなる群から独立に選択され、Ｒ１９は、アルキル（例えば、メチル）および置換アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ヒドロキシベンジル）、例えば、−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジル）などからなる群から選択され、
（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ａ）に定義されるとおりであり、
（ｈ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ｂ）に定義されるとおりであり、
（ｉ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ｃ）に定義されるとおりであり、
（ｊ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ｄ）に定義されるとおりであり、
（ｋ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ｅ）に定義されるとおりであり、
（ｌ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、項（ｆ）に定義されるとおりであり、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、式中、
一例では、Ｒ３２はＨであり、
別の例では、各Ｒ３０はＨであり、
別の例では、ｎは１であり、
別の例では、ｎは１であり、Ｒ３２はＨであり、
別の例では、各Ｒ１０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｎは１であり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、ｎは１であり、各Ｒ１０はＨであり、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、ｎは１であり、各Ｒ３０は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択され、各Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択され、
別の例では、Ｒ３２はＨであり、ｎは１であり、各Ｒ３０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルからなる群から独立に選択され（または各Ｒ３０は、Ｈおよびｉ−プロピルからなる群から独立に選択されるか、または１個のＲ３０はｉ−プロピルであり、その他のＲ３０はＨである）、各Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルからなる群から独立に選択され（または各Ｒ１０はＨである）、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、例えば、以下：
【０１７０】
【化１８】
2010529122.tif 000020
［式中、ｒは、１〜３であり、一例では、ｒは１である］
など、すなわち、一例では、このヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロイミダゾリル、例えば、以下：
【０１７１】
【化１９】
2010529122.tif 000021
などであり、
（２５）
【０１７２】
【化２０】
2010529122.tif 000022
および
（２６）アリールアルケニル−（アラルケニル−）、例えば、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルなど；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ（例えば、Ｆ）、
（４）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピルなど）、
（５）（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、例えば、−ＯＣＨ３など）、（ｃ）１〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））（前記−Ｏ−置換アルキル部分の例として、それだけには限らないが、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられる）、（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（式中、各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群から独立に選択される）および（ｅ）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒおよびまた、例えば、Ｆ、ハロ置換アルキル基の例として、それだけには限らないが、−ＣＨＦ２が挙げられる）からなる群から選択される１〜３個の置換基（例えば、１個の置換基）で置換されている置換アルキル（例えば、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、置換メチルおよび置換エチルなど）（（５）に記載される前記の置換アルキル基の例として、それだけには限らないが、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる）、
（６）アルキニル（例えば、エチニル）、
（７）アルケニル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−フェニル）、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２（式中、一例では、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４２は、アルキル（例えば、メチル）であり、別の例では、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
（１２）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）、
（１３）シクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−およびシクロヘキシル−ＣＨ２−など）、
（１４）
【０１７３】
【化２１】
2010529122.tif 000023
、
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（式中、前記置換アルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されており（前記−Ｏ−（置換アルキル）部分の例として、それだけには限らないが、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられる））
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔアルキル、例えば、（ａ）−Ｓ−アルキル（すなわち、ｔは０である）など、例えば、−Ｓ−ＣＨ３など、および（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（すなわち、ｔは２である）、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３など、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、
（１８）
【０１７４】
【化２２】
2010529122.tif 000024
［式中、メチルは、前記アルキル部分の一例である］、
（１９）
【０１７５】
【化２３】
2010529122.tif 000025
［式中、各アルキルは、独立に選択され、この部分の例として、それだけには限らないが、以下：
【０１７６】
【化２４】
2010529122.tif 000026
が挙げられる］、
（２０）
【０１７７】
【化２５】
2010529122.tif 000027
［式中、各アルキルは、独立に選択され、この部分の例として、それだけには限らないが、以下：
【０１７８】
【化２６】
2010529122.tif 000028
が挙げられる］、
（２１）
【０１７９】
【化２７】
2010529122.tif 000029
［式中、各アルキルは、独立に選択される］、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（式中、各Ｒ４８は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択される）（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）、この部分の例として、それだけには限らないが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｈが挙げられ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）など、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など、式中、
（ａ）一例では、前記（１４）部分は、
【０１８０】
【化２８】
2010529122.tif 000030
であり、ｎは１であり、
（ｂ）別の例では、前記（１４）部分は、
【０１８１】
【化２９】
2010529122.tif 000031
であり、（すなわち、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）、
（ｃ）別の例では、Ｚ２は、（ａ）における−ＮＨ−であり、
（ｄ）別の例では、Ｚ２は、（ｂ）における−ＮＨ−であり、
（ｅ）別の例では、Ｚ２は、（ａ）における−Ｏ−であり、
（ｆ）別の例では、Ｚ２は、（ｂ）における−Ｏ−であり、
（ｇ）別の例では、Ｚ２は、（ａ）における−ＣＨ２−であり、
（ｈ）別の例では、Ｚ２は、（ｂ）における−ＣＨ２−であり、
（ｉ）別の例では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、ｍは１であり、
（ｊ）別の例では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
（ｋ）別の例では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２６）２であり、各Ｒ２６はＨであり（すなわち、Ｒ２は−ＮＨ２である）、
（ｌ）別の例では、Ｒ２は−ＯＲ２３であり、
（ｍ）別の例では、Ｒ２は−ＯＨであり（すなわち、Ｒ２３はＨである）；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、以下からなる群から独立に選択され：
（１）Ｈ、
（２）アルケニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、式中、一例では、Ｒ１０は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６、例えば、メチル）からなる群から選択され、
（１５）アリールヘテロアリール−（例えば、フェニルチアジアゾリル−）、
（１６）置換アリールヘテロアリール（例えば、置換フェニルチアジアゾリル−）、
（１７）ヘテロアリールアリール−、例えば、ピリミジニルフェニル−、ピラジニルフェニル−、ピリジニルフェニル−（すなわち、ピリジルフェニル−）、フラニルフェニル−、チエニルフェニル−、チアゾリルフェニル−、オキサジアゾリルフェニル−およびピリダジニルフェニル−など、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、例えば、置換ピリミジニルフェニル−、置換ピラジニルフェニル−、置換ピリジニルフェニル−（すなわち、置換ピリジルフェニル−）、置換フラニルフェニル−、置換チエニルフェニル−、置換チアゾリルフェニル−、置換ピリミジニルフェニル、置換オキサジアゾリルフェニルおよび置換ピリダジニルフェニルなど、
（１９）アリール（例えば、フェニル）、
（２０）置換アリール（例えば、置換フェニル）、
（２１）ヘテロアリール（例えば、チアゾリル、チエニル、ピリジルおよびピリミジニル）、
（２２）置換へテロアリール（例えば、置換チアゾリル、置換ピリジルおよび置換ピリミジニル）、置換へテロアリール基の例として、例えば、ブロモチアゾリル−、ブロモピリミジニル−、フルオロピリミジニル−およびエテニルピリミジニル−、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−（例えば、ピリミジニルピリジル−、ピリミジニルチアゾリル−およびピリミジニルピラジニル−）、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール（例えば、置換ピリミジニルピリジル−および置換ピリミジニルピラジニル）、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−（例えば、フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−（例えば、置換フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２７）アリールアルキニル−（例えば、アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、例えば、フェニルエチニル−など）、
（２８）置換アリールアルキニル−（例えば、置換アリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えば、置換フェニルエチニル−など）、
（２９）へテロアリールアルキニル−（例えば、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えば、ピリミジニルエチニル−など）、
（３０）置換へテロアリールアルキニル−（例えば、置換へテロアリール（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル−、例えば、置換ピリミジニルエチニル−など）、
（３１）ベンゾヘテロアリール（すなわち、縮合フェニルおよびヘテロアリール環）、例えば、ベンゾチアゾールおよびキノキサリン；
ここで、前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（各Ｒ２０は、独立に選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２など）、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、
一例では、前記置換ヘテロアリールアリール（上記の部分（１８））は、−ＮＨ２、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、例えば、Ｆなど）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
別の例では、前記置換アリール（上記の部分（２０））は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
別の例では、前記置換へテロアリール（上記の部分（２２））は、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＦおよびＣｌ）、アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２など）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５Ａは、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、−ＯＨ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）など、また、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、また、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、一例では、−Ｏ−ＣＨ３）からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２（例えば、−ＮＨ２）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）およびアルキル（例えば、メチル）からなる群から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＲ１０からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル
【０１８２】
【化３０】
2010529122.tif 000032
および置換ヘテロシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、すなわち、Ｒ２６はアルキル、例えば、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、すなわち、Ｒ２６は、アルキル、例えば、エチルである）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、すなわち、Ｒ２６はアルキル、例えば、メチルである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）ハロ原子（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）から独立に選択される１〜３個で置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（置換アルキルの例として、それだけには限らないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが挙げられる）、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどである）であり、例えば、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチル）であり、従って、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８の一例として、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）がある）、（９）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２など）、（１１）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８（例えば、Ｒ３８は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなど）であり、例えば、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、従って、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２）（式中、（ａ）一例では、Ｒ３２はＨであり、（ｂ）別の例では、各Ｒ３０はＨであり、（ｃ）別の例では、ｎは２であり、（ｄ）別の例では、各Ｒ３８は、独立に選択され、（ｅ）別の例では、各Ｒ３８は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）からなる群から独立に選択され、（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３８は独立に選択され、（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ３８は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）からなる群から独立に選択され、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（式中、一例では、ｔは２であり、別の例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、別の例では、ｔは２であり、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である）、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、プロピル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ３８は、アルキル（例えば、プロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチル）である）、
（１８）
【０１８３】
【化３１】
2010529122.tif 000033
（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ３８はＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ３８はＨである）、（１９）−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５）、（２０）シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルなど）、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２０、例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３など）、（２２）ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）など、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２、式中、各Ｒ２０は、独立に選択され（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０（例えば、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ２０、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨなど）、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）（例えば、−ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）など）および（２７）オキサゾリジノン、例えば、
【０１８４】
【化３２】
2010529122.tif 000034
などからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、例えば、
【０１８５】
【化３３】
2010529122.tif 000035
などからなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−からなる群から選択され；
Ｒ２０は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルなど）を表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびｉ−プロピルなど）、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）およびシクロアルキルアルキル−（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル−、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各−（ＣＨ２）ｎ−部分の各Ｈは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）で独立に置換されていてもよく、一例では、ｎは１であり、−ＣＨ２−部分は置換されていない、すなわち、−ＣＨ２−シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルは、前記シクロアルキルアルキル−部分の一例であり；
各Ｒ２６は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルおよびエチルなど）からなる群から独立に選択され；
Ｒ２８は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなど）であり；
各Ｒ３０は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）およびＦからなる群から独立に選択され、一例では、各Ｒ３０はＨであり；
各Ｒ３２は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピルなど）からなる群から独立に選択され、各Ｒ３２は、通常、Ｈであり；
各Ｒ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピル）からなる群から独立に選択され、一例では、両Ｒ３５置換基は同一または異なるアルキル基であり（例えば、両Ｒ３５基は、同一アルキル基、例えば、メチルである）、別の例では、一方のＲ３５基はＨであり、もう一方のＲ３５基はアルキル、例えば、メチルであり）、別の例では、各Ｒ３５は、好ましくは、Ｈであり；
Ｒ３６は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびプロピルなど）および−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２など）アルキル、例えば、−ＯＣＨ３など）からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ３６は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ３６はＨであり；
各Ｒ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−からなる群から独立に選択され、ここで、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどであり、例えば、Ｒ２６は、アルキル（例えば、メチルである）、従って、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６の例として、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２など）、（１１）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例では、Ｆ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えば、Ｒ２６はＨであるか、または、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルまたはエチルなどであり、例えば、Ｒ２６は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、従って、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３Ｏ）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２）（式中、（ａ）一例では、Ｒ３２はＨであり、（ｂ）別の例では、各Ｒ３ＯはＨであり、（ｃ）別の例では、ｎは２であり、（ｄ）別の例では、各Ｒ２６は独立に選択され、（ｅ）別の例では、各Ｒ２６は、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択され、（ｆ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ２６は独立に選択され、（ｇ）別の例では、Ｒ３２はＨであり、各Ｒ３０はＨであり、各Ｒ２６は、Ｈおよびメチルからなる群から独立に選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６（式中、一例では、ｔは２であり、別の例では、Ｒ２６はメチルであり、別の例では、ｔは２であり、Ｒ２６はメチルである）、（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はアルキル（例えば、プロピル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ２６はアルキル（例えば、プロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６）（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はアルキル（例えば、メチル）であり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ２６はアルキル（例えば、メチル）である）、
（１８）
【０１８６】
【化３４】
2010529122.tif 000036
（式中、一例では、Ｒ３２はＨであり、別の例では、Ｒ２６はＨであり、別の例では、Ｒ３２はＨであり、Ｒ２６はＨである）ならびに（１９）−ＮＨＲ２０からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４２は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、チアゾリルおよびピリジル）およびシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルなど）からなる群から選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなど、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）およびシクロアルキルアルキル（例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルなど、例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキ−メチル−など、例えば、シクロプロピル−メチル−およびシクロヘキシル−メチル−）などからなる群から選択され、一例では、Ｒ４４はＨであり；
各Ｒ４６は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなど、例えば、メチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）およびシクロアルキルアルキル（例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど、例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルなど、例えば、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキ−メチル−など、例えば、シクロプロピル−メチル−およびシクロヘキシル−メチル−など）からなる群から独立に選択され、一例では、各Ｒ４６はＨであり；
ただし
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり、ならびに／または、
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、置換ピリミジニルピラジニルおよびベンゾヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され、
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または
（４）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（式中、Ｒ３８はイソプロピルである）、
（ｂ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｃ）ヒドロキシアルキル、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｅ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｆ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｇ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）および
（ｈ）オキサゾリジノン；ならびに／または
（６）Ｒ２０はイソプロピルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩、エステルまたは溶媒和物である。
【０１８７】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり、ならびに／または、
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくは前記Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種が、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または、
（４）Ｒ５Ａはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または、
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン；ならびに／または
（６）Ｒ２０はイソプロピルである。
【０１８８】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくはＲ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種が、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または、
（４）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）；ならびに／または
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン。
【０１８９】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または
（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種は：
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、置換ピリミジニルピラジニルおよびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または
（４）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン。
【０１９０】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくはＲ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ５は、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または
（４）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン；ならびに／または
（６）Ｒ２０はイソプロピルである。
【０１９１】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または
（２）Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルであるか、もしくは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ５は、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または
（４）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）であり；ならびに／または
（５）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン。
【０１９２】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ただし、
（１）Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環であり；ならびに／または、
（２）Ｒ５は、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択され；ならびに／または
（３）Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）；ならびに／または
（４）Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基が、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン。
【０１９３】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｑ１は、少なくとも１個の置換基がハロである置換環である。
【０１９４】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ２は、置換基が−ＯＣＨ３である置換アルキルである。
【０１９５】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１９６】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種が、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、置換ピリミジニルピラジニルおよびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；もしくは
（ｉｉ）以下からなる群から選択され：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択される。
【０１９７】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種は、オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、置換ピリミジニルピラジニルおよびベンゾヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１９８】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１種は、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択される。
【０１９９】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、
（ｉ）オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル、置換ピリダジニルフェニル、置換ピリミジニルピラジニルおよびベンゾヘテロアリールからなる群から選択され；または
（ｉｉ）以下からなる群から選択される：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで、前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択される。
【０２００】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、オキサジアゾリルフェニル−、ピリダジニルフェニル−、ピリミジニルピラジニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、置換ピリダジニルフェニル−、置換ピリミジニルピラジニル−およびベンゾヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０１】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（ａ）置換シクロアルキル、
（ｂ）置換シクロアルキルアルキル−、
（ｃ）置換ヘテロシクロアルキル、
（ｄ）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（ｅ）置換アリールヘテロアリール、
（ｆ）置換ヘテロアリールアリール−、
（ｇ）置換アリール、
（ｈ）置換へテロアリール、
（ｉ）置換ヘテロアリールヘテロアリール、
（ｊ）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（ｋ）置換アリールアルキニル−、および
（ｌ）置換へテロアリールアルキニル−、
ここで前記（ｉｉ）（ａ）〜（ｉｉ）（ｌ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７基の少なくとも１種の少なくとも１つ上の少なくとも１個の置換基は、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から選択される。
【０２０２】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−ＣＨ３など）である。
【０２０３】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（式中、Ｒ３８はイソプロピルである）、
（ｂ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｃ）ヒドロキシアルキル、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｅ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｆ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｇ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｈ）オキサゾリジノン。
【０２０４】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ１０は、置換アリールであり、少なくとも１個の置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、
（ｂ）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ２０）２、
（ｄ）−アルキル−ＯＲ２０、
（ｅ）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および
（ｇ）オキサゾリジノン。
【０２０５】
式１．０の化合物の別の実施形態では、Ｒ２０はイソプロピルである。
【０２０６】
Ｒ１がシクロアルキル基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がシクロアルキルである）場合、前記シクロアルキル基の例として、それだけには限らないが、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
【０２０７】
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロシクロアルキルである）場合、前記ヘテロシクロアルキル基の例として、それだけには限らないが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる。
【０２０８】
Ｒ１が、ヘテロアリール基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロアリールである）場合、前記ヘテロアリール基の例として、それだけには限らないが、
（ａ）非置換へテロアリール、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８はメチルなどのアルキルである）−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびハロ（例えば、Ｃｌ）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
（ｃ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏおよびピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリール、
（ｄ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏおよびピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、メチルなどのアルキルである）−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびハロ（例えば、Ｃｌ）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換される）、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８で置換されたチエニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたチエニルなど）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリル（例えば、−ＮＨＣＨ３で置換されたチアゾリル）、ハロで置換されたピリジル（例えば、−Ｃｌで置換されたピリジルなど）、−ＯＲ２０で置換されたピリジル（例えば、メチルで置換されたピリジルなど）および−ＯＲ２０で置換されたピリミジニル（例えば、−ＯＣＨ３で置換されたピリミジニルなど）からなる群から選択されるヘテロアリール
が挙げられる。
【０２０９】
Ｒ１が、ヘテロアリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がヘテロアリールアルキルである）場合、前記ヘテロアリールアルキル基の例として、それだけには限らないが、
（ａ）非置換へテロアリールアルキル−
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、メチルなどのアルキルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロ（例えば、Ｃｌ）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールアルキル−、
（ｃ）ピロリルアルキル−（例えば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えば、イミダゾリル−ＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−（例えば、チエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（例えば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）およびピリミジニルアルキル−（例えば、ピリミジニルＣＨ２−）からなる群から選択されるヘテロアリールアルキル−、
（ｄ）ピロリルアルキル−（例えば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えば、イミダゾリルＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル−  （例えば、チエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（例えば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）およびピリミジニルアルキル−（例えば、ピリミジニルＣＨ２−）からなる群から選択されるヘテロアリールアルキル−（ここで、前記ヘテロアリールは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、メチルなどのアルキルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロ（例えば、Ｃｌ）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換される）、ならびに
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０基で置換されたチエニルアルキル−（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたチエニルＣＨ２−など）、−ＮＨＲ２０で置換されたチアゾリルアルキル−、例えば、（−ＮＨＣＨ３で置換されたチアゾリルＣＨ２−）など、ハロで置換されたピリジルアルキル−（例えば、−Ｃｌで置換されたピリジルＣＨ２−など）、−ＯＲ２０で置換されたピリジルアルキル−（例えば、メチルで置換されたピリジルＣＨ２−など）およびＯＲ２０で置換されたピリミジニルアルキル−（例えば、−ＯＣＨ３で置換されたピリミジニルＣＨ２−など）からなる群から選択されるヘテロアリールアルキル−
が挙げられる。
【０２１０】
Ｒ１が、アリール基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がアリールである）場合、前記アリール基の例として、それだけには限らないが、フェニルおよびナフチル、好ましくは、フェニルが挙げられる。
【０２１１】
Ｒ１が、アリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０がアリールアルキルである）場合、前記アリールアルキル基の例として、それだけには限らないが、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（例えば、−（ＣＨ２）ｎフェニル）が挙げられ、一例では、前記アリールアルキル−は、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニルであり、式中、ｎは１であり、別の例では、前記アリールアルキル−は−（ＣＨ２）ｎフェニルであり、式中、ｎは１であり（すなわち、前記アリールアルキル−はベンジルである）。
【０２１２】
Ｒ１が、置換アリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１がＲ１０であり、Ｒ１０が置換アリールアルキルである）場合、前記置換アリールアルキル基の例として、それだけには限らないが、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（例えば、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル）が挙げられ、一例では、前記置換アリールアルキル−は、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニルであり、式中、ｎは１であり、別の例では、前記置換アリールアルキル−は、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニルであり、式中、ｎは１であり（すなわち、前記置換アリールアルキル−は、置換ベンジルであり）、前記置換アリールアルキルのアリール部分は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−ＣＦ３および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換される。
【０２１３】
当業者ならば、Ｑ１が、アリール、置換アリールヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、縮合環に共通する２個の炭素原子は、置換されないということは理解するであろう。したがって、Ｑ１がアリール、置換アリールヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合、２．９中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ３およびＲ４位に縮合したＱ１がアリール、置換アリールヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合は、２．１０中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ６およびＲ７位に縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１０中にＲ６およびＲ７基はない。Ｒ３およびＲ４位と縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１１中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ３およびＲ４位と縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１３中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ３およびＲ４位と縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１４中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ３およびＲ４位と縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１５中にＲ３およびＲ４基はない。Ｒ３およびＲ４位と縮合したＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである場合には、２．１５中にＲ６およびＲ７基はない。
【０２１４】
式１．０の化合物の一実施形態では、ｚは１である。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、次式１．０Ａ１：
【０２１５】
【化３５】
2010529122.tif 000037
を有する。
【０２１６】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、Ｒ３６はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、次式１．０Ａ：
【０２１７】
【化３６】
2010529122.tif 000038
を有する。
【０２１８】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、Ｒ３６は−ＯＣＨ３である。
【０２１９】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立に選択される（例えば、一方のＲ３５がＨであり、もう一方がメチルであるか、または両Ｒ３５置換基は、メチルであり、または好ましくは、両Ｒ３５置換基はＨである）。
【０２２０】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立に選択される（例えば、一方のＲ３５がＨであり、もう一方が、メチルであるか、または両Ｒ３５置換基は、メチルであり、または好ましくは、両Ｒ３５置換基はＨである）、Ｒ３６は、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される。
【０２２１】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択され（例えば、一方のＲ３５がＨであり、もう一方がメチルであるか、または両Ｒ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは、両Ｒ３５置換基がＨである）、Ｒ３６は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０２２２】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは１であり、各Ｒ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルからなる群から独立して選択され（例えば、一方のＲ３５がＨであり、もう一方がメチルであるか、または両Ｒ３５置換基がメチルであるか、または好ましくは、両Ｒ３５置換基がＨである）、Ｒ３６はＨである。
【０２２３】
式１．０の化合物の別の実施形態では、各Ｒ３５はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、次式１．０Ｂ１：
【０２２４】
【化３７】
2010529122.tif 000039
を有する。
【０２２５】
式１．０の化合物の別の実施形態では、各Ｒ３５はＨであり、Ｒ３６はＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、次式１．０Ｂ：
【０２２６】
【化３８】
2010529122.tif 000040
を有する。
【０２２７】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは、好ましくは１であり、各Ｒ３５は、好ましくはＨである。したがって、この実施形態では、式１．０の化合物は、次式１．０Ｃ１：
【０２２８】
【化３９】
2010529122.tif 000041
を有する。
【０２２９】
式１．０の化合物の別の実施形態では、ｚは、好ましくは１であり、各Ｒ３５は、好ましくはＨであり、Ｒ３６はＨである。したがって、式１．０の化合物は、次式１．０Ｃ：
【０２３０】
【化４０】
2010529122.tif 000042
を有することが好ましい。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、次式１．１Ａ：
【０２３２】
【化４１】
2010529122.tif 000043
を有する式１．０の化合物を対象とする。
【０２３３】
本発明の別の実施形態は、次式１．１：
【０２３４】
【化４２】
2010529122.tif 000044
［式中、すべての置換基は、式１．０について定義のとおりである］
を有する式１．０の化合物を対象とする。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が−ＣＨ＝である式１．０および１．１Ａの化合物を対象とする。したがって、本発明の一実施形態は、次式１．２Ａ：
【０２３６】
【化４３】
2010529122.tif 000045
の化合物を対象とする。
【０２３７】
本発明の別の実施形態は、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が−ＣＨ＝である式１．０および１．１の化合物を対象とする。したがって、本発明の一実施形態は、次式１．２：
【０２３８】
【化４４】
2010529122.tif 000046
［式中、すべての置換基は、式１．０について定義のとおりである］
の化合物を対象とする。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、次式１．３Ａ：
【０２４０】
【化４５】
2010529122.tif 000047
を有する式１．０の化合物を対象とする。
【０２４１】
本発明の別の実施形態は、次式１．３：
【０２４２】
【化４６】
2010529122.tif 000048
［式中、すべての置換基は、式１．０について定義のとおりである］
を有する式１．０の化合物を対象とする。
【０２４３】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５が挙げられる。
【０２４４】
Ｑの例としてまた、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４または２．１５が挙げられる。
【０２４５】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および、２．２１が挙げられる。
【０２４６】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および、２．２１が挙げられる。
【０２４７】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される、部分２．１２、２．１３または、２．１６が挙げられる。
【０２４８】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１２、２．１３または、２．１６が挙げられる。
【０２４９】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される、部分２．２２が挙げられる。
【０２５０】
Ｑの例として、これに限定されないが、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．２２が挙げられる。
【０２５１】
したがって、Ｑの一例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１である。
【０２５２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１である。
【０２５３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１である。
【０２５４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．２である。
【０２５５】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．２である。
【０２５６】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである部分２．２である。
【０２５７】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．３である。
【０２５８】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．３である。
【０２５９】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．３である。
【０２６０】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．４である。
【０２６１】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．４である。
【０２６２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．４である。
【０２６３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．５である。
【０２６４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．５である。
【０２６５】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．５である。
【０２６６】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．６である。
【０２６７】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．６である。
【０２６８】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．７である。
【０２６９】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．７である。
【０２７０】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．７である。
【０２７１】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．８である。
【０２７２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．８である。
【０２７３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである部分２．８である。
【０２７４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．９または２．１０である。
【０２７５】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．９または２．１０である。
【０２７６】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．９または２．１０である。
【０２７７】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１１である。
【０２７８】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１１である。
【０２７９】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈからなる群から独立して選択される部分２．１１である。
【０２８０】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１２または２．１３である。
【０２８１】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１２または２．１３である。
【０２８２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１２または２．１３である。
【０２８３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１４または２．１５である。
【０２８４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１４または２．１５である。
【０２８５】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１４または２．１５である。
【０２８６】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１６である。
【０２８７】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１７である。
【０２８８】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１７である。
【０２８９】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１７である。
【０２９０】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１８である。
【０２９１】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１８である。
【０２９２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１８である。
【０２９３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．１９である。
【０２９４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．１９である。
【０２９５】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．１９である。
【０２９６】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．２０である。
【０２９７】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．２０である。
【０２９８】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．２０である。
【０２９９】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．２１である。
【０３００】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．２１である。
【０３０１】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．２１である。
【０３０２】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルなど）からなる群から独立して選択される部分２．２２である。
【０３０３】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される部分２．２２である。
【０３０４】
Ｑの別の例では、Ｑは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が各々、Ｈである、部分２．２２である。
【０３０５】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３０６】
【化４７】
2010529122.tif 000049
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３０７】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３０８】
【化４８】
2010529122.tif 000050
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３０９】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３１０】
【化４９】
2010529122.tif 000051
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３１１】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３１２】
【化５０】
2010529122.tif 000052
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３１３】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３１４】
【化５１】
2010529122.tif 000053
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３１５】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３１６】
【化５２】
2010529122.tif 000054
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３１７】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３１８】
【化５３】
2010529122.tif 000055
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３１９】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３２０】
【化５４】
2010529122.tif 000056
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３２１】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３２２】
【化５５】
2010529122.tif 000057
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３２３】
Ｑ置換基２．６の別の例は、以下：
【０３２４】
【化５６】
2010529122.tif 000058
である。
【０３２５】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３２６】
【化５７】
2010529122.tif 000059
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３２７】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３２８】
【化５８】
2010529122.tif 000060
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３２９】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３３０】
【化５９】
2010529122.tif 000061
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３３１】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３３２】
【化６０】
2010529122.tif 000062
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３３３】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３３４】
【化６１】
2010529122.tif 000063
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３３５】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３３６】
【化６２】
2010529122.tif 000064
（すなわち、各Ｒ２４はＨであり、ｗは１である）である。
【０３３７】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３３８】
【化６３】
2010529122.tif 000065
である。
【０３３９】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３４０】
【化６４】
2010529122.tif 000066
である。
【０３４１】
Ｑ置換基２．３の別の例は、以下：
【０３４２】
【化６５】
2010529122.tif 000067
である。
【０３４３】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３４４】
【化６６】
2010529122.tif 000068
である。
【０３４５】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３４６】
【化６７】
2010529122.tif 000069
である。
【０３４７】
Ｑ置換基２．４の別の例は、以下：
【０３４８】
【化６８】
2010529122.tif 000070
である。
【０３４９】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３５０】
【化６９】
2010529122.tif 000071
である。
【０３５１】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３５２】
【化７０】
2010529122.tif 000072
である。
【０３５３】
Ｑ置換基２．５の別の例は、以下：
【０３５４】
【化７１】
2010529122.tif 000073
である。
【０３５５】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３５６】
【化７２】
2010529122.tif 000074
である。
【０３５７】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３５８】
【化７３】
2010529122.tif 000075
である。
【０３５９】
Ｑ置換基２．７の別の例は、以下：
【０３６０】
【化７４】
2010529122.tif 000076
である。
【０３６１】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３６２】
【化７５】
2010529122.tif 000077
である。
【０３６３】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３６４】
【化７６】
2010529122.tif 000078
である。
【０３６５】
Ｑ置換基２．８の別の例は、以下：
【０３６６】
【化７７】
2010529122.tif 000079
である。
【０３６７】
Ｑ置換基の別の例は、Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピペラジン環：
【０３６８】
【化７８】
2010529122.tif 000080
である（ただし、前記の１または２個の置換基は、Ｈではない）。一実施形態では、前記置換基は、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ピペラジン環上に１個の置換基がある。別の実施形態では、前記ピペラジン環上に１個の置換基があり、前記置換基はメチルである。
【０３６９】
Ｑ置換基の別の例は、ピペラジン環：
【０３７０】
【化７９】
2010529122.tif 000081
である。
【０３７１】
Ｑ置換基の別の例は、Ｒ３基からなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジン環：
【０３７２】
【化８０】
2010529122.tif 000082
である（ただし、前記の１または２個の置換基は、Ｈではない）。一実施形態では、前記置換基は、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル）からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ピペリジン環上に１個の置換基がある。別の実施形態では、前記ピペリジン環上に１個の置換基があり、前記置換基はメチルである。
【０３７３】
Ｑ置換基２．１６の一例は、以下である：
【０３７４】
【化８１】
2010529122.tif 000083
［Ｑ１は、ヘテロアリールである］。
【０３７５】
Ｑ置換基２．１６の別の例では、Ｑ１はアリールである。
【０３７６】
したがって、Ｑ置換基２．１６の一例は、２．１６Ａ：
【０３７７】
【化８２】
2010529122.tif 000084
（すなわちＱ１はピリジル基であり、各Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）である。
Ｑ置換基２．１６の別の例は、２．１６Ａ１：
【０３７８】
【化８３】
2010529122.tif 000085
である。
【０３７９】
Ｑ置換基２．１６の別の例は、２．１６Ｂ：
【０３８０】
【化８４】
2010529122.tif 000086
（すなわちＱ１はフェニル基であり、各Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）である。
【０３８１】
Ｑ置換基２．１６の別の例は、２．１６Ｃ：
【０３８２】
【化８５】
2010529122.tif 000087
（すなわちＱ１は置換フェニル基であり、各Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）である。
【０３８３】
Ｑ置換基２．１６の別の例は、２．１６Ｄ：
【０３８４】
【化８６】
2010529122.tif 000088
（すなわちＱ１は置換フェニル基であり、各Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はＨである）である。
Ｑ置換基２．１６の別の例は、２．１６Ｅ：
【０３８５】
【化８７】
2010529122.tif 000089
である。
【０３８６】
Ｑ置換基が、２つのＱ１環を含む場合には、各Ｑ１環は独立して選択される。通常、Ｑ１シクロアルキル環およびＱ１置換シクロアルキル環は、５〜７個の環炭素を含む。通常、ヘテロシクロアルキルＱ１環および置換ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙ）Ｑ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜３個の（通常、１または２個、または、通常、１個）環ヘテロ原子を含む。通常、ヘテロアリールＱ１環および置換へテロアリールＱ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、１〜３個の（通常、１または２個、または、通常、１個）環ヘテロ原子を含む。Ｑ１環の例として、これに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。Ｑ１環の例としてまた、これに限定されないが、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換イミダゾリル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチルが挙げられ、前記置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１〜３個の置換基で置換される。
【０３８７】
通常、Ｑ２シクロアルキル環およびＱ２置換シクロアルキル環は、５〜７個の環炭素を含む。通常、ヘテロシクロアルキルＱ２環および置換ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙ）Ｑ１環は、５〜７個の環炭素を含み、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個の（通常、１または２個、または、通常、１個）環ヘテロ原子を含む。
【０３８８】
Ｑ２環の例として、これに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。Ｑ２環の例としてまた、これに限定されないが、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチルが挙げられ、前記置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１〜３個の置換基で置換される。
【０３８９】
一例では、Ｑ置換基２．１７は、以下：
【０３９０】
【化８８】
2010529122.tif 000090
［式中、Ｒ５Ａはハロである］である。
【０３９１】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０３９２】
【化８９】
2010529122.tif 000091
である。
【０３９３】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０３９４】
【化９０】
2010529122.tif 000092
である。
【０３９５】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０３９６】
【化９１】
2010529122.tif 000093
［式中、Ｒ５Ａは、アルコキシ、すなわち、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルなどである］
である。
【０３９７】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０３９８】
【化９２】
2010529122.tif 000094
である。
【０３９９】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０４００】
【化９３】
2010529122.tif 000095
［式中、Ｒ５Ａは、アルキル、すなわち、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルなどである］
である。
【０４０１】
したがって、Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０４０２】
【化９４】
2010529122.tif 000096
である。
【０４０３】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０４０４】
【化９５】
2010529122.tif 000097
である。
【０４０５】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０４０６】
【化９６】
2010529122.tif 000098
である。
【０４０７】
Ｑ置換基２．１７の別の例は、以下：
【０４０８】
【化９７】
2010529122.tif 000099
である。
【０４０９】
Ｑ置換基２．２の一例は、以下：
【０４１０】
【化９８】
2010529122.tif 000100
である。
【０４１１】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４１２】
【化９９】
2010529122.tif 000101
である。
【０４１３】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４１４】
【化１００】
2010529122.tif 000102
である。
【０４１５】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４１６】
【化１０１】
2010529122.tif 000103
である。
【０４１７】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４１８】
【化１０２】
2010529122.tif 000104
である。
【０４１９】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４２０】
【化１０３】
2010529122.tif 000105
である。
【０４２１】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４２２】
【化１０４】
2010529122.tif 000106
である。
【０４２３】
Ｑ置換基２．２の別の例は、以下：
【０４２４】
【化１０５】
2010529122.tif 000107
である。
【０４２５】
Ｑ置換基２．６の別の例は、以下：
【０４２６】
【化１０６】
2010529122.tif 000108
である。
【０４２７】
本発明の化合物のＲ１の例（例えば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３および１．３Ａの化合物）として、これに限定されないが、以下：
【０４２８】
【化１０７】
2010529122.tif 000109
【０４２９】
【化１０８】
2010529122.tif 000110
【０４３０】
【化１０９】
2010529122.tif 000111
【０４３１】
【化１１０】
2010529122.tif 000112
【０４３２】
【化１１１】
2010529122.tif 000113
【０４３３】
【化１１２】
2010529122.tif 000114
【０４３４】
【化１１３】
2010529122.tif 000115
【０４３５】
【化１１４】
2010529122.tif 000116
【０４３６】
【化１１５】
2010529122.tif 000117
が挙げられる。
【０４３７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、以下：
【０４３８】
【化１１６】
2010529122.tif 000118
からなる群から選択される。
【０４３９】
本発明の一実施形態では、Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）である。
【０４４０】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は置換アリール、例えば、
【０４４１】
【化１１７】
2010529122.tif 000119
である。
【０４４２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである（例えば、一実施形態では、Ｒ１はピリジルＮ−オキシドであり、別の実施形態では、Ｒ１はピリジル、例えば、
【０４４３】
【化１１８】
2010529122.tif 000120
である）
である。
【０４４４】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は置換へテロアリール（例えば、置換ピリジル）である。
【０４４５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は置換へテロアリール（例えば、置換ピリジル）、例えば、
【０４４６】
【化１１９】
2010529122.tif 000121
などである。
【０４４７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４４８】
【化１２０】
2010529122.tif 000122
である。
【０４４９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４５０】
【化１２１】
2010529122.tif 000123
である。
【０４５１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４５２】
【化１２２】
2010529122.tif 000124
である。
【０４５３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４５４】
【化１２３】
2010529122.tif 000125
である。
【０４５５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４５６】
【化１２４】
2010529122.tif 000126
である。
【０４５７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４５８】
【化１２５】
2010529122.tif 000127
である。
【０４５９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４６０】
【化１２６】
2010529122.tif 000128
である。
【０４６１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４６２】
【化１２７】
2010529122.tif 000129
である。
【０４６３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４６４】
【化１２８】
2010529122.tif 000130
である。
【０４６５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４６６】
【化１２９】
2010529122.tif 000131
である。
【０４６７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４６８】
【化１３０】
2010529122.tif 000132
である。
【０４６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４７０】
【化１３１】
2010529122.tif 000133
である。
【０４７１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４７２】
【化１３２】
2010529122.tif 000134
である。
【０４７３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４７４】
【化１３３】
2010529122.tif 000135
である。
【０４７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４７６】
【化１３４】
2010529122.tif 000136
である。
【０４７７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４７８】
【化１３５】
2010529122.tif 000137
である。
【０４７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４８０】
【化１３６】
2010529122.tif 000138
である。
【０４８１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４８２】
【化１３７】
2010529122.tif 000139
である。
【０４８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４８４】
【化１３８】
2010529122.tif 000140
である。
【０４８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４８６】
【化１３９】
2010529122.tif 000141
である。
【０４８７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４８８】
【化１４０】
2010529122.tif 000142
である。
【０４８９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下：
【０４９０】
【化１４１】
2010529122.tif 000143
である。
【０４９１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は以下、
【０４９２】
【化１４２】
2010529122.tif 000144
である。
【０４９３】
本発明の化合物のＲ５の例（例えば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３および１．３Ａの化合物）として、これに限定されないが、以下：
【０４９４】
【化１４３】
2010529122.tif 000145
【０４９５】
【化１４４】
2010529122.tif 000146
【０４９６】
【化１４５】
2010529122.tif 000147
【０４９７】
【化１４６】
2010529122.tif 000148
が挙げられる。
【０４９８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０４９９】
【化１４７】
2010529122.tif 000149
【０５００】
【化１４８】
2010529122.tif 000150
からなる群から選択される。
【０５０１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５０２】
【化１４９】
2010529122.tif 000151
からなる群から選択される。
【０５０３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５０４】
【化１５０】
2010529122.tif 000152
【０５０５】
【化１５１】
2010529122.tif 000153
からなる群から選択される。
【０５０６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５０７】
【化１５２】
2010529122.tif 000154
である。
【０５０８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５０９】
【化１５３】
2010529122.tif 000155
である。
【０５１０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５１１】
【化１５４】
2010529122.tif 000156
である。
【０５１２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５１３】
【化１５５】
2010529122.tif 000157
である。
【０５１４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５１５】
【化１５６】
2010529122.tif 000158
である。
【０５１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５１７】
【化１５７】
2010529122.tif 000159
である。
【０５１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５１９】
【化１５８】
2010529122.tif 000160
である。
【０５２０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５２１】
【化１５９】
2010529122.tif 000161
である。
【０５２２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５２３】
【化１６０】
2010529122.tif 000162
である。
【０５２４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５２５】
【化１６１】
2010529122.tif 000163
である。
【０５２６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５２７】
【化１６２】
2010529122.tif 000164
である。
【０５２８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は以下：
【０５２９】
【化１６３】
2010529122.tif 000165
である。
【０５３０】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。
【０５３１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはアルキルである。
【０５３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキル（例えばメチル）である。
【０５３３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。
【０５３４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはアルキルである。
【０５３５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はアルキルである。
【０５３６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、式中、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はメチル（すなわち、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。
【０５３７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ２３であり、式中、Ｒ２３はアルキルであり、前記アルキルは、メチル（すなわちＲ２は−ＯＣＨ３）である。
【０５３８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はアルキニルである。アルキニル基の一例として、エチニル：
【０５３９】
【化１６４】
2010529122.tif 000166
がある。
【０５４０】
アルキニル基の別の例として、プロピニル：
【０５４１】
【化１６５】
2010529122.tif 000167
がある。
【０５４２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はアルケニルである。アルケニル基の一例として、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２がある。
【０５４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０５４４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキルである。
【０５４５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ−アルキル（すなわち、ｔは０である）例えば、−Ｓ−ＣＨ３などがある。
【０５４６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（すなわち、ｔは２である）例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３などがある。
【０５４７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−ＳＣＨ３である。
【０５４８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０５４９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２はエチニル
【０５５０】
【化１６６】
2010529122.tif 000168
である。
【０５５１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０５５２】
Ｒ２は、エチニル、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択されることが好ましい。
【０５５３】
Ｒ２−（ＣＨ２）ｍＲ１１基のさらなる例として、これに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２−トリアゾリル、例えば、
【０５５４】
【化１６７】
2010529122.tif 000169
が挙げられる。
【０５５５】
Ｒ２基のさらなる例として、これに限定されないが、Ｈ、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＳＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０５５６】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０５５７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０５５８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【０５５９】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０５６０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。
【０５６１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０５６２】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６Ｈである。
【０５６３】
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０５６４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０５６５】
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【０５６６】
本発明の一実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０５６７】
本発明の一実施形態では、Ｙ１は、炭素である。
【０５６８】
本発明の一実施形態では、Ｙ２は、炭素である。
【０５６９】
本発明の一実施形態では、Ｙ３は、炭素である。
【０５７０】
本発明の一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、炭素である。
【０５７１】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０５７２】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６Ａであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０５７３】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０５７４】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈである。
【０５７５】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６Ａであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈである。
【０５７６】
本発明の一実施形態は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物、（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは２．１６Ｂであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は各々、Ｈである。
【０５７７】
本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。したがって、本発明は、１種以上の（例えば、１種の）本発明の化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与することによって、哺乳類、特に、ヒトにおいて、ＥＲＫを阻害する方法をさらに提供する。患者に、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するために本発明の化合物を投与することは、癌の治療において有用である。
【０５７８】
本明細書に記載される癌を治療する方法のいずれにおいても、特に断りのない限り、本方法は、１種以上の（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種の）化学療法薬の有効量を投与することを場合により含み得る。化学療法薬は、本発明の化合物と現在投与してもよいし、逐次投与してもよい。
【０５７９】
本明細書に記載される癌を治療する方法は、薬物の組合せ（すなわち、化合物または製薬上活性な成分または医薬組成物）を用いる方法を含む（すなわち、本発明の癌を治療する方法は、併用療法を含む）。当業者ならば、薬物は、通常、医薬組成物として個々に投与されることを理解するであろう。１種より多い薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０５８０】
本明細書に記載される癌を治療する方法のいずれにおいても、特に断りのない限り、本方法は、放射線療法の有効量を投与することを場合により含み得る。放射線療法については、γ−放射線が好ましい。
【０５８１】
本発明の方法によって治療できる癌の例として、これに限定されないが、（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵臓癌腫、例えば、膵臓外分泌癌腫）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）表皮癌、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳腫瘍（例えば、神経膠腫、例えば、多型性神経膠芽腫）、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌腫、（Ｒ）神経芽細胞腫（、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）肝細胞癌、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫および（Ｗ）組織非形成性甲状腺癌が挙げられる。
【０５８２】
化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）として、これに限定されないが、微小管に作用する薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）および合成物質が挙げられる。
【０５８３】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼン（ｔｒｉａｚｅｎｅ）を含む）の例として、ウラシルマスタード、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０５８４】
代謝拮抗剤（葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）の例としてメトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０５８５】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、微小管に作用する薬剤であり、タキソール（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）が挙げられる。
【０５８６】
ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）の例として、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェンおよびゾラデックスが挙げられる。
【０５８７】
合成物質（白金錯体などの無機錯体を含む）の例として、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソールおよびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０５８８】
その他の化学療法薬の例として、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）およびドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
【０５８９】
本明細書において用いる場合、微小管に作用する薬剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形成および／または微小管作用に作用することによって、細胞の有糸分裂を干渉する、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を破壊する薬剤であり得る。
【０５９０】
本発明の方法において有用な、微小管に作用する薬剤は、当業者に周知であり、これに限定されないが、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロン、ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９参照のこと）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられる。このような薬剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５およびＰａｎｄａ（１９９６）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０５９１】
パクリタキセル様活性を有する化学療法薬として、これに限定されないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体が挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体および類似体を製造する方法は、当業者にはよく知られている（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同５，５６５，４７８号；同５，５３０，０２０号；同５，５２７，９２４号；同５，５０８，４４７号；同５，４８９，５８９号；同５，４８８，１１６号；同５，４８４，８０９号；同５，４７８，８５４号；同５，４７８，７３６号；同５，４７５，１２０号；同５，４６８，７６９号；同５，４６１，１６９号；同５，４４０，０５７号；同５，４２２，３６４号；同５，４１１，９８４号；同５，４０５，９７２号および同５，２９６，５０６号参照のこと）。
【０５９２】
さらに詳しく言えば、用語「パクリタキセル」とは、本明細書において用いられる場合、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物を指す。タキソール（登録商標）は、チュブリン部分の、有糸分裂にとって適切な構造に再編成することができない安定化微小管束への重合を促進することによって真核細胞複製を阻害する。多数の利用可能な化学療法薬のうち、パクリタキセルは、卵巣および乳腺腫瘍を含む、薬物不応性腫瘍に対する臨床試験におけるその有効性のために興味を抱かせてきた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｅ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０５９３】
さらなる微小管に作用する薬剤は、当技術分野で公知の多数のこのようなアッセイのうち１種、例えば、パクリタキセル類似体のチュブリン重合活性を測定する半自動アッセイを、これらの化合物の、有糸分裂において細胞をブロックする可能性を測定する細胞アッセイと組み合わせて用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照のこと）。
【０５９４】
一般に、試験化合物の活性は、細胞を、その化合物と接触させるステップおよび細胞周期が、特に、有糸分裂事象の阻害によって乱されるかどうかを調べるステップによって調べられる。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊、例えば、正常な紡錘体形成の破壊によって媒介され得る。有糸分裂が妨げられている細胞は、形態の変化（例えば、微小管の圧縮、染色体数の増加など）によって特性決定できる。
【０５９５】
チュブリン重合活性の可能性を有する化合物は、試験管内でスクリーニングすることができる。例えば、化合物を、増殖の阻害について、および／または細胞の形態の変化について、特に、微小管の圧縮について、培養ＷＲ２１細胞（細胞系統６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスに由来する）に対してスクリーニングする。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を保有するヌードマウスを用いて陽性試験化合物の生体内スクリーニングを実施できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコールは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ、４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０５９６】
所望の活性について化合物をスクリーニングするその他の方法は、当業者には周知である。通常、このようなアッセイは、微小管の組み立ておよび／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管組み立てについてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、８９：７３７−７５８によって記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物の試験管内および生体内アッセイを提供している。
【０５９７】
従って、少なくとも１種の化学療法薬を使用する本発明の方法では、前記化学療法薬の例として、微小管に作用する薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）および合成物質からなる群から選択される。
【０５９８】
少なくとも１種の化学療法薬を使用する本発明の方法では、前記化学療法薬の例としてまた、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子である、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗剤、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミッド）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の抑制因子、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシルトランスファー阻害剤）としても知られる）が挙げられる。
【０５９９】
少なくとも１種の化学療法薬を用いる本発明の方法では、このような化学療法薬の例として、
（１）パクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（タキソテール（登録商標））などのタキサン；
（２）白金配位化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン（ｅｌｏｘａｔｉｎ））など；
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．など）、セツキシマブ（アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ、Ｓｕｔｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）；ハーザイム（ｈｅｒｚｙｍｅ）（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１４３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−マイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；
（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、例えば、タルセバ（商標）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）およびイレッサ（ＺＤ１８３９、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃ製）、ＳＵ６６８８（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃ．製）、Ｂａｙ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のデュアルＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）；
（７）エストロゲン受容体拮抗剤または選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ＭＤＬ１０３，３２３およびアコルビフェン（ａｃｏｒｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）；
（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビンおよびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ、２−Ｃｄａ）；
（９）エポチロン、例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびカンプトサール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；
（１１）ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン；
（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、例えば、ＬＭ−６０９（参照によりその開示内容が本明細書に組み込まれる、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６巻、３０５６−３０６１頁、２０００年８月）；
（１３）葉酸拮抗剤、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）およびプレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）；
（１５）アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびイダルビシン；
（１６）生物製剤、例えば、インターフェロン（例えば、イントロン−Ａおよびロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ））、ペグインターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）およびリツキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）；
（１７）サリドマイド（または関連イミッド）；
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばグリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）およびＢＭＳ−３５４８２５など
（１９）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、例えば、ＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）；
（２０）小分子であるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１など；
（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、例えば、ＢＡＹ４３−９００６（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）など；
（２２）細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、例えば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２およびフラボピリドールなど；
（２３）アルキル化剤、例えば、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）テモゾロミドの商標など；
（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、
（ａ）Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）ロニファルニブの商標（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ビリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、参照により各々の開示内容が本明細書に組み込まれる、１９９９年２月２３日に発行されたＵ．Ｓ．５，８７４，４４２および２００３年１０月１４日に発行されたＵ．Ｓ．６，６３２，４５５参照のこと）、
（ｂ）Ｚａｍｅｓｔｒａ（登録商標）ティピファニブの商標（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、各々の開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、１９９７年５月９日に公開されたＷＯ９７／１６４４３および１９９９年１０月１９日に発行されたＵ．Ｓ．５，９６８，９５２参照のこと）、および
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ２１４６６２：
【０６００】
【化１６８】
2010529122.tif 000170
（各々開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、１９９７年８月２８日に公開されたＷＯ９７／３０９９２、２０００年１月４日に発行されたＵ．Ｓ．６，０１１，０２９およびＵ．Ｓ．６，４５５，５２３参照のこと）など
が挙げられる。
【０６０１】
上記のＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤およびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）はまた、シグナル伝達阻害剤としても知られている。したがって、化学療法薬は、本明細書において用いられる場合、シグナル伝達阻害剤を含む。
【０６０２】
化学療法薬である、通常のシグナル伝達阻害剤として、これに限定されないが、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ  ５７１（グリベック）など、（ｉｉ）上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）ならびに（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）などが挙げられる。
【０６０３】
これらの化学療法薬のほとんどの安全で効果的な投与の方法は、当業者には公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多数の化学療法薬の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．  Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって出版された）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって出版された）に記載されており、それらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６０４】
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）は、経口投与（例えば、カプセル剤として）してよく、化学療法薬は、通常、ＩＶ溶液として静脈内に投与してよい。１種より多い薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０６０５】
式１．０の化合物および化学療法薬は、臨床上許容される結果、例えば、症状または腫瘍の低減または排除を得るために、治療上有効な投与量で投与される。したがって、式１．０の化合物および化学療法薬は、治療プロトコールにおいて、同時にまたは連続して投与してよい。化学療法薬の投与は、当技術分野ですでに公知である治療プロトコールに従って行ってよい。
【０６０６】
通常、本発明の方法において、１種より多い化学療法薬が使用される場合には、該化学療法薬は、その標準投与形で同時にまたは連続してのいずれかで同日に投与される。例えば、化学療法薬は、通常、静脈内に、好ましくは、当技術分野で周知のＩＶ溶液（例えば、等張性生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を用いる点滴によって投与される。
【０６０７】
１種より多い化学療法薬が使用される場合には、該化学療法薬は、通常、同日に投与されるが、当業者ならば、該化学療法薬は、異なる日に、異なる週で投与してもよいということは理解するであろう。熟練した医師は、該化学療法薬を、その薬剤の製造業者からのそれらの推奨される投与スケジュールに従って投与することができ、患者の必要に従って、例えば、治療に対する患者の応答に基づいて、スケジュールを調整することができる。例えば、ゲムシタビンが、肺癌を治療するために、白金配位化合物、例えば、シスプラチンなどと組み合わせて使用される場合には、ゲムシタビンおよびシスプラチンの両方が、同日、治療周期の１日目に与えられ、次いで、８日目にゲムシタビンが単独で与えられ、１５日目に単独で再度与えられる。
【０６０８】
本発明の化合物および化学療法薬は、通常、１〜７週間続き、通常、６〜１２回反復される治療プロトコールにおいて投与してよい。通常、治療プロトコールは、１〜４週間続けてもよい。１〜３週間の治療プロトコールも使用してよい。１〜２週間の治療プロトコールも使用してよい。この治療プロトコールまたは周期の間に、本発明の化合物は、毎日投与してよく、一方で、化学療法薬は、週に１回以上投与してもよい。通常、本発明の化合物は、毎日（すなわち、１日の１回）、一実施形態では、１日２回投与してもよく、化学療法薬は、週に１回または３週間に１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標）））は、週に１回または３週間に１回投与すればよい。
【０６０９】
しかし、当業者ならば、治療プロトコールは、患者の必要に従って変わり得るということは理解されよう。したがって、本発明の方法において使用される化合物（薬物）の組合せは、上記のプロトコールの変法で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、治療周期の間、連続より、むしろ不連続に投与してもよい。したがって、例えば、治療周期の間、本発明の化合物を、１週間の間、毎日、次いで、１週間の間、不連続に投与し、この投与を治療周期の間、繰り返してもよい。または、本発明の化合物を、２週間の間、毎日、１週間の間、不連続に投与し、この投与を治療周期の間、繰り返してもよい。したがって、本発明の化合物は、周期の間に１週間以上、毎日、周期の間に、１週間以上不連続に投与し、この投与パターンを治療周期の間、繰り返してもよい。この不連続治療は、完全な１週間よりもむしろ日数に基づくものであり得る。例えば、１〜６日の間、毎日投薬し、１〜６日間投薬せず、このパターンを治療プロトコールの間反復する。本発明の化合物が投薬されない日数（または週数）は、本発明の化合物が投薬される日数（または週数）と等しくなくてもよい。通常、不連続投薬プロトコールが用いられる場合は、本発明の化合物が投薬される日数または週数は、少なくとも本発明が投薬されない日数または週数以上である。
【０６１０】
化学療法薬は、ボーラスまたは連続注入によって与えてもよい。化学療法薬は、治療周期の間、毎日から１週間に１回または２週間に１回または３週間に１回または４週間に１回与えてもよい。治療周期の間、毎日投与した場合、この毎日の投薬は、治療周期の週数にわたって不連続であってもよい。例えば、１週間投薬し（または数日）、１週間（または数日）投薬せず、このパターンを治療周期の間反復する。
【０６１１】
本発明の化合物は、好ましくは、固体投与形として、一実施形態では、カプセル剤として毎日投与してもよく、全治療上有効な１日用量は、１日あたり１〜４回、または１〜２回に分割された用量で投与してもよく、通常、治療有効量は、１日に１回または２回、一実施形態では、１日２回与える。本発明の化合物は、約５０〜約４００ｍｇの量で１日１回投与してもよく、約５０〜約３００ｍｇの量で１日１回投与してもよい。本発明の化合物は、通常、約５０〜約３５０ｍｇ、１日２回、通常、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日２回、一実施形態では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、１日２回の量で投与し、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日２回投与する。
【０６１２】
患者が応答しているか、安定である場合は、治療周期が完了した後に、熟練した臨床医の判断に従って治療周期を繰り返してもよい。治療周期が完了すると、患者は、本発明の化合物を、治療プロトコールにおいて投与された同じ用量で続けてもよいし、または用量が２００ｍｇ未満１日あたり２回であった場合は、用量は２００ｍｇ１日あたり２回に上げてもよい。この維持量は、患者が進行するか、またはもはや用量に耐えられなくなるまで続けてもよい（この場合は、用量を減らしてもよく、患者は減らした用量で続けてもよい）。
【０６１３】
本発明の化合物とともに使用される化学療法薬は、治療周期の間、その通常の所定の投与量で投与する（すなわち、化学療法薬はこれらの薬物の投与についての標準的実例に従って投与する）。例えば、（ａ）タキサンについては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンについては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンについては約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤については約２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤については約１〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤については約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシド５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については３〜４週間ごとに７〜１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、治療抵抗性白血病およびリンパ腫のためには、高用量、すなわち、３〜４週間ごとに４〜８用量について、１２時間ごとに１時間の１〜３ｇｍ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については、３〜４週間ごとに１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドデシタビンについては、最大８周期間、６週間ごとに３日間の３０〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については、３〜４週間ごとに最大７日間の連続注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸拮抗剤メトトレキサート（ＭＴＸ）については、３〜４週間ごとに経口、ＩＶまたはＩＭによる２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中用量計画は、３〜４週間ごとに６０分かけた８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶであり、高用量計画は、３〜４週間ごとにロイコボリンとともに与えられる２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶであり；（ｒ）葉酸拮抗剤プレメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）については、３週間ごとの３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１日目１０分間ＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤ヒドロキシ尿素（ＨＵ）については、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血液細胞数を減らすために必要とされる）；（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（エロキサチン）、３〜４週間ごとに５０〜１００ｍｇ／ｍ２（非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌などの固形腫瘍のために用いられることが好ましい）；（ｕ）アントラサイクリンダウノルビシンについては、３〜４週間ごとに３〜５日間の１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンドキソルビシン（アドリアマイシン）については、３〜４週間ごとに１〜４日にわたる５０〜１００ｍｇ／ｍ２ＩＶ連続注入または毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンイダルビシンについては、３〜４週間ごとに１０〜２０分かけた低速ＩＶ注入としての１〜３日間毎日の１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤インターフェロン（イントロン−Ａ、ロフェロン）については、１週間あたり５〜２０百万ＩＵ３回；（ｙ）生物製剤ペグインターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ）については、慢性皮下の３〜４マイクログラム／ｋｇ／日（再発または活性の喪失まで）；（ｚ）生物製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫のために使用される抗体）については、６ヶ月間の４〜８週間かけた毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドについては、５日間の７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１５０ｍｇ／ｍ２または例えば、２００ｍｇ／ｍ２、例えば、２００ｍｇ／ｍ２；および（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤ＰＤ０３２５９０１については、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、４週間ごとに２１日間毎日の１５ｍｇ。
【０６１４】
グリベックは、約２００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口で使用してよい。サリドマイド（および関連イミッド）は、約２００〜約８００ｍｇ／日の量にて経口で使用してよく、再発または毒性まで連続投薬してよい。例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ、９９（１２）：４５２５−３０、２００２年６月１５日参照のこと。
【０６１５】
ＦＰＴ阻害剤Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファルニブの商標）は、１日当たり２回与えられる約５０〜約２００ｍｇの量または１日あたり２回与えられる約７５〜約１２５ｍｇの量または１日あたり２回与えられる約１００〜約２００ｍｇの量または１日あたり２回与えられる約１００ｍｇの量で経口投与してよい（例えば、カプセル剤）。
【０６１６】
パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、例えば、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、別の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で１週間あたり１回投与してよい。別の例では、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で３週間ごとに１回投与してよい。
【０６１７】
別の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与してもよい。別の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））は、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間ごとに１回投与してもよい。
【０６１８】
別の例では、シスプラチンは、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間あたり１回投与してもよい。別の例では、シスプラチンは、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間ごとに１回投与してもよい。
【０６１９】
別の例では、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で１週間当たり１回投与してもよい。別の例では、カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で３週間ごとに１回投与してもよい。
【０６２０】
本発明のその他の実施形態は、以下に記載されている。実施形態は、実施形態を参照するのをより容易にする目的で番号がつけられている。以下に使用される、用語「実施形態番号の任意の１つにおいて」または用語「実施形態番号のいずれかの」は、その用語を使用する特定の実施形態が、参照される実施形態のいずれか１つが個々に記載されるように、参照される実施形態のいずれか１つを対象とするよう意図されることを意味する。「Ｎｏｓ」はＮｕｍｂｅｒｓの略形である。
【０６２１】
実施形態番号１は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃの化合物を対象とし、ここで、Ｑは、置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（例えば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される。
【０６２２】
実施形態番号２は、式１．１の化合物を対象とし、ここで、Ｑは、置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（例えば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される。
【０６２３】
実施形態番号３は、式１．２の化合物を対象とし、ここで、Ｑは、置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（例えば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される。
【０６２４】
実施形態番号４は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｑは、置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９〜２．１４、２．１５、２．１６（例えば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２からなる群から選択される。
【０６２５】
実施形態番号５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１である。
【０６２６】
実施形態番号６は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．２である。
【０６２７】
実施形態番号７は、式１．０の化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．３（例えば、２．３Ａ、２．３Ｂまたは２．３Ｃ）である。
【０６２８】
実施形態番号８は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．４（例えば、２．４Ａ、２．４Ｂまたは２．４Ｃ）である。
【０６２９】
実施形態番号９は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物およびより好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．５（例えば、２．５Ａ、２．５Ｂまたは２．５Ｃ）である。
【０６３０】
実施形態番号１０は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）のうちの任意の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．６（例えば、２．６Ａ）である。
【０６３１】
実施形態番号１１は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．７である。
【０６３２】
実施形態番号１２は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．８である。
【０６３３】
実施形態番号１３は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．９である。
【０６３４】
実施形態番号１４は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１０である。
【０６３５】
実施形態番号１５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１１である。
【０６３６】
実施形態番号１６は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１２である。
【０６３７】
実施形態番号１７は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１３である。
【０６３８】
実施形態番号１８は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１４である。
【０６３９】
実施形態番号１９は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１５である。
【０６４０】
実施形態番号２０は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１６である。
【０６４１】
実施形態番号２１は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７（例えば、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄまたは２．１７Ｅ）である。
【０６４２】
実施形態番号２２は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１８である。
【０６４３】
実施形態番号２３は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１９である。
【０６４４】
実施形態番号２４は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．２０である。
【０６４５】
実施形態番号２５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．２１である。
【０６４６】
実施形態番号２６は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．２２である。
【０６４７】
実施形態番号２７は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１である。
【０６４８】
実施形態番号２８は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．２である。
【０６４９】
実施形態番号２９は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．３である。
【０６５０】
実施形態番号３０は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．６である。
【０６５１】
実施形態番号３１は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．６Ａである。
【０６５２】
実施形態番号３２は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．７Ａである。
【０６５３】
実施形態番号３３は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．７Ｂである。
【０６５４】
実施形態番号３４は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．７Ｃである。
【０６５５】
実施形態番号３５は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７である。
【０６５６】
実施形態番号３６は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７Ａである。
【０６５７】
実施形態番号３７は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７Ｂである。
【０６５８】
実施形態番号３８は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７Ｃである。
【０６５９】
実施形態番号３９は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７Ｄである。
【０６６０】
実施形態番号４０は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、２．１７Ｅである。
【０６６１】
実施形態番号４１は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６６２】
実施形態番号４２は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６６３】
実施形態番号４３は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６６４】
実施形態番号４４は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される。
【０６６５】
実施形態番号４５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６６６】
実施形態番号４６は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６６７】
実施形態番号４７は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６６８】
実施形態番号４８は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択される。
【０６６９】
実施形態番号４９は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６７０】
実施形態番号５０は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６７１】
実施形態番号５１は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６７２】
実施形態番号５２は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６７３】
実施形態番号５３は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６７４】
実施形態番号５４は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６７５】
実施形態番号５５は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６７６】
実施形態番号５６は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６７７】
実施形態番号５７は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６７８】
実施形態番号５８は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される。
【０６７９】
実施形態番号５９は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６８０】
実施形態番号６０は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６８１】
実施形態番号６１は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６８２】
実施形態番号６２は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７である。
【０６８３】
実施形態番号６３は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６８４】
実施形態番号６４は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６８５】
実施形態番号６５は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６８６】
実施形態番号６６は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６８７】
実施形態番号６７は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６８８】
実施形態番号６８は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６８９】
実施形態番号６９は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６９０】
実施形態番号７０は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６９１】
実施形態番号７１は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６９２】
実施形態番号７２は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択される。
【０６９３】
実施形態番号７３は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６９４】
実施形態番号７４は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６９５】
実施形態番号７５は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０６９６】
実施形態番号７６は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７である。
【０６９７】
実施形態番号７７は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０６９８】
実施形態番号７８は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０６９９】
実施形態番号７９は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１７であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈからなる。
【０７００】
実施形態番号８０は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．１からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７０１】
実施形態番号８１は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．２からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７０２】
実施形態番号８２は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．３Ａ１、２．３Ｂおよび２．３Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７０３】
実施形態番号８３は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物およびより好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される。
【０７０４】
実施形態番号８４は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０７０５】
実施形態番号８５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０７０６】
実施形態番号８６は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈからなる。
【０７０７】
実施形態番号８７は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または、（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７０８】
実施形態番号８８は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または、（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７０９】
実施形態番号８９は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃ１の化合物、より好ましくは、式１．０Ｃの化合物（例えば、１．１、１．１Ａ、１．２、１．２Ａ、１．３または１．３Ａ）を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７１０】
実施形態番号９０は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される。
【０７１１】
実施形態番号９１は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０７１２】
実施形態番号９２は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０７１３】
実施形態番号９３は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７１４】
実施形態番号９４は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７１５】
実施形態番号９５は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または、（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７１６】
実施形態番号９６は、式１．２または１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ａおよび２．７Ｂからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７１７】
実施形態番号９７は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択される。
【０７１８】
実施形態番号９８は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
【０７１９】
実施形態番号９９は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【０７２０】
実施形態番号１００は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７２１】
実施形態番号１０１は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．６からなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７２２】
実施形態番号１０２は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ａからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７２３】
実施形態番号１０３は、式１．３の化合物を対象とし、ここで、置換基Ｑは、部分２．７Ｂおよび２．７Ｃからなる群から選択され、（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびアルキルからなる群から独立して選択されるか、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈおよびメチルからなる群から独立して選択されるか、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０７２４】
実施形態番号１０４は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は、以下：
【０７２５】
【化１６９】
2010529122.tif 000171
【０７２６】
【化１７０】
2010529122.tif 000172
【０７２７】
【化１７１】
2010529122.tif 000173
【０７２８】
【化１７２】
2010529122.tif 000174
【０７２９】
【化１７３】
2010529122.tif 000175
【０７３０】
【化１７４】
2010529122.tif 000176
【０７３１】
【化１７５】
2010529122.tif 000177
【０７３２】
【化１７６】
2010529122.tif 000178
からなる群から選択される。
【０７３３】
実施形態番号１０５は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はアリール（例えばフェニル）である。
【０７３４】
実施形態番号１０６は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は置換アリール（例えば置換フェニル）である。
【０７３５】
実施形態番号１０７は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、
【０７３６】
【化１７７】
2010529122.tif 000179
など）である。
【０７３７】
実施形態番号１０８は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はヘテロアリール（例えば置換ピリジル）である。
【０７３８】
実施形態番号１０９は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はシクロアルキルで置換されたピリジル（例えばシクロプロピル）である。
【０７３９】
実施形態番号１１０は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はシクロプロピルで置換されたピリジルである。
【０７４０】
実施形態番号１１１は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は以下：
【０７４１】
【化１７８】
2010529122.tif 000180
である。
【０７４２】
実施形態番号１１２は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はハロで置換されたフェニルである。
【０７４３】
実施形態番号１１３は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はＦで置換されたフェニルである。
【０７４４】
実施形態番号１１４は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はｐ−Ｆ−フェニルである。
【０７４５】
実施形態番号１１５は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は−ＣＦ３で置換されたピリジルである。
【０７４６】
実施形態番号１１６は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は以下：
【０７４７】
【化１７９】
2010529122.tif 000181
である。
【０７４８】
実施形態番号１１７は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はアルキルで置換されたピリジルである。
【０７４９】
実施形態番号１１８は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１はメチルで置換されたピリジルである。
【０７５０】
実施形態番号１１９は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は以下：
【０７５１】
【化１８０】
2010529122.tif 000182
である。
【０７５２】
実施形態番号１２０は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は、以下：
【０７５３】
【化１８１】
2010529122.tif 000183
【０７５４】
【化１８２】
2010529122.tif 000184
【０７５５】
【化１８３】
2010529122.tif 000185
【０７５６】
【化１８４】
2010529122.tif 000186
からなる群から選択される。
【０７５７】
実施形態番号１２１は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は、以下：
【０７５８】
【化１８５】
2010529122.tif 000187
からなる群から選択される。
【０７５９】
実施形態番号１２２は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は、以下：
【０７６０】
【化１８６】
2010529122.tif 000188
からなる群から選択される。
【０７６１】
実施形態番号１２３は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は以下：
【０７６２】
【化１８７】
2010529122.tif 000189
である。
【０７６３】
実施形態番号１２４は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は以下：
【０７６４】
【化１８８】
2010529122.tif 000190
である。
【０７６５】
実施形態番号１２５は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は以下：
【０７６６】
【化１８９】
2010529122.tif 000191
である。
【０７６７】
実施形態番号１２６は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は以下：
【０７６８】
【化１９０】
2010529122.tif 000192
である。
【０７６９】
実施形態番号１２７は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ５は以下：
【０７７０】
【化１９１】
2010529122.tif 000193
である。
【０７７１】
実施形態番号１２８は、実施形態番号１〜１０３のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ１は、実施形態番号１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９のいずれか１つのＲ５群からなる群から選択され、Ｒ５は、実施形態番号１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６または１２７のいずれか１つのＲ５群からなる群から選択される。
【０７７２】
実施形態番号１２９は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。
【０７７３】
実施形態番号１３０は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は、Ｈである。
【０７７４】
実施形態番号１３１は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は−ＯＲ２３であり、Ｒ２３はアルキルである。
【０７７５】
実施形態番号１３２は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０７７６】
実施形態番号１３３は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は−ＣＮである。
【０７７７】
実施形態番号１３４は、実施形態番号１〜１２８のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ２は−ＯＣＨＦ２である。
【０７７８】
実施形態番号１３５は、実施形態番号１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ３は−ＣＨ３であり、ただし、当業者には当然のことながら、実施形態番号１３５は、Ｒ３がＨにすでに限定されている任意のこれまでの実施形態には当てはまらない。
【０７７９】
実施形態番号１３６は、実施形態番号１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ただし、当業者には当然のことながら、実施形態番号１３５は、Ｒ４がＨにすでに限定されている任意のこれまでの実施形態には当てはまらない。
【０７８０】
実施形態番号１３７は、実施形態番号１〜１５、１８〜１９、２１〜３０、３２〜３５、４１〜４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２、６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ６は−ＣＨ３であり、ただし、当業者には当然のことながら、実施形態番号１３５は、Ｒ６がＨにすでに限定されているか、Ｒ６が式中に不在である（例えば、Ｑが２．１２、２．１３または２．１６である場合）任意のこれまでの実施形態には当てはまらない。
【０７８１】
実施形態番号１３８は、実施形態番号１〜３０、３２〜３５、４１、４２、４４〜４６、４８〜５０、５２〜５６、５８〜６０、６２〜６４、６６〜７０、７２〜７４、７６〜７８、８０〜８５、８７〜９２、９４〜９９および１０１〜１３４のいずれか１つの化合物を対象とし、ここで、Ｒ７は−ＣＨ３であり、ただし、当業者には当然のことながら、実施形態番号１３５は、Ｒ７がＨにすでに限定されている任意のこれまでの実施形態には当てはまらない。
【０７８２】
実施形態番号１３９は、実施例６１２〜８２７の最終化合物からなる群から選択される化合物を対象とする。
【０７８３】
したがって、一実施形態は、実施例６１２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６１９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６２９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６３９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６４９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６５９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６６９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６８９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６９９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７００の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７０９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７１９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７２９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７３９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７４９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７５９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６３最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７６９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例６７１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７７９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７８９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例７９９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８００の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０
１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８０９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１７の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１８の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８１９の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２０の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２１の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２２の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２３の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２４の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２５の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２６の最終化合物を対象とする。別の実施形態は、実施例８２７の最終化合物を対象とする。
【０７８４】
実施形態番号１４０は、実施例６２２の最終化合物を対象とする。
【０７８５】
実施形態番号１４１は、実施例６１３の最終化合物を対象とする。
【０７８６】
実施形態番号１４２は、実施例８２５の最終化合物を対象とする。
【０７８７】
実施形態番号１４３は、純粋な形および単離された形の実施形態番号１〜１４２のいずれか１つの化合物を対象とする。
【０７８８】
実施形態番号１４４は、式１．０の少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２または１種、通常、１種）、好ましくは、式１．０Ｃの化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７８９】
実施形態番号１４５は、式１．０の化合物、好ましくは、式１．０Ｃの化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９０】
実施形態番号１４６は、式１．１の少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９１】
実施形態番号１４７は、式１．１の化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９２】
実施形態番号１４８は、式１．２の少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９３】
実施形態番号１４９は、式１．２の化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９４】
実施形態番号１５０は、式１．３の少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９５】
実施形態番号１５１は、式１．３の化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９６】
実施形態番号１５２は、実施形態番号１〜１４２のいずれか１つの少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９７】
実施形態番号１５３は、実施形態番号１〜１４２のいずれか１つの化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９８】
実施形態番号１５４は、実施形態番号１４３の少なくとも１種の化合物（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０７９９】
実施形態番号１５５は、実施形態番号１４３の１種の化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０８００】
実施形態番号１５６は、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）のその他の活性な製薬上活性な成分の有効量をさらに含む、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物の有効量および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０８０１】
実施形態番号１５７は、有効量の別の（すなわち、１種のその他の）製薬上活性な成分の有効量をさらに含む、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物を対象とする。
【０８０２】
実施形態番号１５８は、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化学療法薬の有効量をさらに含む、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物を対象とする。
【０８０３】
実施形態番号１５９は、有効量の化学療法薬をさらに含む実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物を対象とする。
【０８０４】
実施形態番号１６０は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（好ましくは、式１．０Ｃ）の有効量を投与するステップを含む。
【０８０５】
実施形態番号１６１は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、１種の式１．０の化合物（好ましくは、式１．０Ｃ）の有効量を投与するステップを含む。
【０８０６】
実施形態番号１６２は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．１の少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８０７】
実施形態番号１６３は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．１の１種の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８０８】
実施形態番号１６４は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．２の少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８０９】
実施形態番号１６５は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．２の１種の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８１０】
実施形態番号１６６は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．３の少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８１１】
実施形態番号１６７は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、式１．３の１種の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８１２】
実施形態番号１６８は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つの少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８１３】
実施形態番号１６９は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法を対象とし、前記方法は、前記患者に、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つの化合物の有効量を投与するステップを含む。
【０８１４】
実施形態番号１７０は、少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化学療法薬の有効量の投与をさらに含む、実施形態番号１６０〜１６９のいずれか１つにおける癌を治療する方法を対象とする。
【０８１５】
実施形態番号１７１は、有効量の化学療法薬の投与をさらに含む、実施形態番号１６０〜１６９のいずれか１つにおける癌を治療する方法を対象とする。
【０８１６】
実施形態番号１７２は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、前記患者に、実施形態番号１４４〜１５９のいずれか１つの医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８１７】
実施形態番号１７３は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、前記患者に、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８１８】
実施形態番号１７４は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、前記患者に、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物の有効量を、少なくとも１種（１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８１９】
実施形態番号１７５は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、前記患者に、実施形態番号１４４〜１５５のいずれか１つの医薬組成物の有効量を、１種の化学療法薬の有効量と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８２０】
実施形態番号１７６は、化学療法薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される、実施形態番号１７０、１７１、１７４および１７５のいずれか１つの癌を治療する方法を対象とする。
【０８２１】
実施形態番号１７７は、化学療法薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびヘルセプチンからなる群から選択される、実施形態番号１７０、１７１、１７４および１７５のいずれか１つの癌を治療する方法を対象とする。
【０８２２】
実施形態番号１７８は、化学療法薬が、シクロファスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンからなる群から選択される、実施形態番号１７０、１７１、１７４および１７５のいずれか１つの癌を治療する方法を対象とする。
【０８２３】
実施形態番号１７９は、化学療法薬が、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される、実施形態番号１７０、１７１、１７４および１７５のいずれか１つの癌を治療する方法を対象とする。
【０８２４】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｌｉｔｈｉａｌ）増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗剤、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミッド）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の抑制因子、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシルトランスファー（ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）阻害剤）としても知られる）からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の化学療法薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８２５】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記治療は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗剤、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／またはサリドマイド（または関連イミッド）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の抑制因子、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤および（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシルトランスファー阻害剤）としても知られる）からなる群から選択される少なくとも２種（例えば、２もしくは３種または２種、通常、２種）の異なる抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８２６】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬を投与するステップを含む。放射線療法をまた、この上記の併用療法とともに使用してもよく、すなわち、本発明の化合物および抗悪性腫瘍薬の組合せを用いる上記の方法はまた、治療上有効な量の放射線の投与を含み得る。
【０８２７】
本発明はまた、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）ＣＭＬを治療するためのグリベックおよびインターフェロン、（２）ＣＭＬを治療するためのグリベックおよびペグインターフェロン、（３）ＣＭＬを治療するためのグリベック、（４）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）または（５）ＡＭＬを治療するための、アントラサイクリンと組み合わせた抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）を投与することを含む。
【０８２８】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、このような治療は、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）生物製剤（例えば、リツキサン）、（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）または（３）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与するステップを含む。
【０８２９】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、このような治療は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量ならびに（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ製のＰＳ−３４１）または（２）サリドマイド（または関連イミッド）を投与するステップを含む。
【０８３０】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節物質、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される、少なくとも１種の（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３１】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節物質、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３２】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物  （例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤および（５）ビンカアルカロイドからなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３３】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）パクリタキセルの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３４】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）シスプラチンおよび（ｃ）ゲムシタビンの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３５】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）ゲムシタビンの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３６】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）ドセタキセルの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３７】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３８】
本発明はまた、頭部および頸部の扁平上皮癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）タキサンおよび（２）白金配位化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８３９】
本発明はまた、頭部および頸部の扁平上皮癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４０】
本発明はまた、ＣＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）グリベックおよび（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン−Ａ）の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４１】
本発明はまた、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）グリベックおよび（ｃ）ペグインターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）の治療上有効な量を投与するステップを含むＣＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供する。
【０８４２】
本発明はまた、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）グリベックの治療上有効な量を投与するステップを含む、ＣＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供する。
【０８４３】
本発明はまた、ＣＭＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４４】
本発明はまた、ＡＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４５】
本発明はまた、ＡＭＬを治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））および（ｃ）アントラサイクリンの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４６】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４７】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を、このような治療を必要とする患者において治療する方法を提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４８】
本発明はまた、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８４９】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））の治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８５０】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミッドの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８５１】
本発明はまた、多発性骨髄腫を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、（ａ）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および（ｂ）サリドマイドの治療上有効な量を投与するステップを含む。
【０８５２】
本発明はまた、本明細書に記載される癌、特に、上記のものを治療する方法を対象とし、ここでは、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および抗悪性腫瘍薬に加え、放射線療法も、治療周期の前、治療周期中または治療周期の後に投与される。
【０８５３】
本発明はまた、癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、（１）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の有効量を、（２）少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または２種または１種）の抗悪性腫瘍薬、微小管に作用する薬剤および／または放射線療法と組み合わせて投与するステップを含む。
【０８５４】
本発明はまた、癌を治療する方法を、このような治療を必要とする患者において提供し、前記方法は、前記患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、有効量の少なくとも１種（例えば、１、２もしくは３種または１もしくは２種または１種、通常、１種）のシグナル伝達阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む。
【０８５５】
したがって、一例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回、別の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２を投与し、（３）カルボプラチンを、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で１週間に１回投与する。
【０８５６】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で、１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、別の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、（３）シスプラチンを約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与する。
【０８５７】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、（３）カルボプラチンを、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で１週間に１回投与する。
【０８５８】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））を、約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与し、（３）シスプラチンを、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与する。
【０８５９】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）を、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、さらに別の例では、１７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回を投与し、（３）カルボプラチンを、約５〜約８、別の例では、６のＡＵＣを提供する量で３週間に１回投与する。
【０８６０】
非小細胞肺癌を治療する別の例では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、１００ｍｇの量で１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）を、１７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与し、（３）カルボプラチンを、６のＡＵＣを提供する量で３週間に１回投与する。
【０８６１】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標）を、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、別の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与し、（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与する。
【０８６２】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標）を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与し、（３）カルボプラチンを、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で３週間に１回投与する。
【０８６３】
別の例（例えば、非小細胞肺癌を治療する）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標）を、約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与し、（３）シスプラチンを、約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与する。
【０８６４】
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを用いて非小細胞肺癌を治療するための別の例では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標）を、約７５ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与し、（３）カルボプラチンを、約６のＡＵＣを提供する量で３週間に１回投与する。
【０８６５】
上記の非小細胞肺癌の治療の別の例では、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））およびシスプラチン、ドセタキセル（例えば、タキソテール（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））およびカルボプラチンまたはパクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））およびシスプラチンを、同じ日に投与する。
【０８６６】
別の例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、１日に２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）グリベックを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）を、約５〜約２０００万ＩＵの量で１週間に３回投与する。
【０８６７】
別の例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、１日に２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量を投与し、（２）グリベックを約４００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、（３）ペグインターフェロン（Ｐｅｇ−ｌｎｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）を約３〜約６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与する。
【０８６８】
別の例（例えば、非ホジキンリンパ腫）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で、３〜４週間ごとに５〜７日間、連続ＩＶ注入として投与する。
【０８６９】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を、約１．５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に２回、連続する２週間投与し、１週間の休息期間をとる。
【０８７０】
別の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日に２回投与し、別の例では、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日に２回投与し、さらに別の例では、約１００ｍｇを１日に２回投与し、（２）サリドマイド（または関連イミッド）を、約２００〜約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、再発または毒性が現れるまで投薬を継続する。
【０８７１】
本発明の癌を治療する方法の一実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。
【０８７２】
本発明の癌を治療する方法の別の実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびヘルセプチンからなる群から選択される。
【０８７３】
したがって、本発明の一実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、タキサンおよび白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８７４】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、タキサンおよび白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とし、前記の式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１周期あたり１週間につき１回投与し、前記白金配位化合物を１周期あたり１週間につき１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜４週間である。
【０８７５】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、タキサンおよび白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とし、前記の式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１周期あたり３週間ごとに１回投与し、前記白金配位化合物を１周期あたり３週間ごとに１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜３週間である。
【０８７６】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、パクリタキセルおよびカルボプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１周期あたり１週間につき１回投与し、前記カルボプラチンを１周期あたり１週間につき１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜４週間である。
【０８７７】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、パクリタキセルおよびカルボプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１周期あたり３週間ごとに１回投与し、前記カルボプラチンを１周期あたり３週間ごとに１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜３週間である。
【０８７８】
本発明の別の実施形態は、非小細胞肺癌の治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法であって、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量を毎日投与するステップと、カルボプラチンの治療上有効な量を１周期あたり１週間につき１回投与するステップと、パクリタキセルの治療上有効な量を１周期あたり１週間につき１回投与するステップとを含む方法を対象とし、治療は、１周期あたり１〜４週間与えられる。別の実施形態では、前記式１．０の化合物を、１日あたり２回投与する。別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを、同日に投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを逐次投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
【０８７９】
本発明の別の実施形態は、非小細胞肺癌の治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法であって、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量を毎日投与するステップと、カルボプラチンの治療上有効な量を１周期あたり３週間ごとに１回投与するステップと、パクリタキセルの治療上有効な量を１周期あたり３週間ごとに１回投与するステップとを含む方法を対象とし、治療は、１〜３週間与えられる。別の実施形態では、式１．０の化合物を１日当たり２回投与する。別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを、同日に投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを連続して投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
【０８８０】
本発明の別の実施形態は、非小細胞肺癌の治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を１日２回投与するステップと、カルボプラチンを、約２〜約８（別の実施形態では、約２〜約３）のＡＵＣを提供する量で１周期あたり１週間につき１回投与するステップと、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（別の実施形態では、約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに別の実施形態では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを、１周期あたり１週間につき１回投与するステップとを含む方法を対象とし、治療は、１周期あたり１〜４週間与えられる。別の実施形態では、前記式１．０の化合物を、約７５〜約１２５ｍｇの量で、１日に２回、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日に２回投与する。別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを逐次投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
【０８８１】
別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌の治療を必要とする患者において非小細胞肺癌を治療する方法であって、約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）を１日に２回投与するステップと、カルボプラチンを、約２〜約８（別の実施形態では、約５〜約８、別の実施形態では、６）のＡＵＣを提供する量で、１周期あたり３週間ごとに１回投与するステップと、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（別の実施形態では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、別の実施形態では、１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与するステップとを含む方法を対象とし、治療は１〜３週間与えられる。別の実施形態では、前記式１．０の化合物を約７５〜約１２５ｍｇの量で１日２回投与し、別の実施形態では、約１００ｍｇを１日２回投与する。別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同日に投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを逐次投与し、別の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
【０８８２】
本発明のその他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、方法において一緒に使用されるタキサンおよび白金配位化合物が、（１）ドセタキセル（タキソテール（登録商標））およびシスプラチン、（２）パクリタキセルおよびシスプラチンならびに（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンであることを除いて、上記の実施形態（すなわち、タキサンおよび白金配位化合物を用いて癌を治療することおよび非小細胞肺癌を治療することを対象とする実施形態）において記載される癌を治療する方法を対象とする。本発明の方法の別の実施形態では、シスプラチンを、約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。本発明の方法の別の実施形態では、ドセタキセルを約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。
【０８８３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、タキサンおよび抗体であるＥＧＦ阻害剤の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、使用されるタキサンは、パクリタキセルであり、ＥＧＦ阻害剤は、ＨＥＲ２抗体（一実施形態では、ヘルセプチン）またはセツキシマブであり、別の実施形態では、ヘルセプチンが使用される。前記の式１．０の化合物およびタキサンの治療の長さおよび投与は、上記の実施形態に記載のとおりである。抗体であるＥＧＦ阻害剤は、１周期あたり１週間につき１回投与し、別の実施形態では、タキサンと同日に投与し、別の実施形態では、タキサンと連続して投与する。例えば、ヘルセプチンを、約３〜約５ｍｇ／ｍ２（別の実施形態では、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与し、次いで、１周期あたり１週間につき１回の約２ｍｇ／ｍ２の維持量で、治療周期の残りの間（通常、この周期は１〜４週間である）投与する。一実施形態では、治療される癌は乳癌である。
【０８８４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）タキサンおよび（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、タキサンパクリタキセルまたはドセタキセルを使用する。別の実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６からなる群から選択される。前記の式１．０の化合物およびタキサンの治療の長さおよび投与は、上記の実施形態に記載のとおりである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、１周期あたり１週間につき１回与える。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、１周期あたり毎日与える。別の実施形態では、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤は、タキサンと同日に与え、別の実施形態では、タキサンと同時投与する。別の実施形態では、小分子であるＥＧＦ阻害剤または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤を、タキサンと同日に投与する場合には、投与はタキサンと同時である。通常、ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０８８５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０８８６】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とし、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記の抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記白金配位化合物は、１周期あたり１週間につき１回投与する。治療は、１周期あたり１〜４週間であり得るが、一実施形態では、治療は、１周期あたり１〜７週間である。
【０８８７】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とし、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記の抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記の白金配位化合物は、１周期あたり３週間ごとに１回投与する。治療は、１周期あたり１〜４週間であり得るが、一実施形態では、治療は、１周期あたり１〜７週間である。
【０８８８】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、ゲムシタビンおよびシスプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記ゲムシタビンは、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記シスプラチンは、１周期あたり１週間につき１回投与する。一実施形態では、治療は、１周期あたり１〜７週間である。
【０８８９】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、ゲムシタビンおよびシスプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記ゲムシタビンは、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記シスプラチンは、１周期あたり３週間ごとに１回投与する。別の実施形態では、治療は、１〜７週間である。
【０８９０】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記ゲムシタビンは、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記カルボプラチンは、１周期あたり１週間につき１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜７週間である。
【０８９１】
本発明の別の実施形態は、癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とする。別の実施形態では、前記の式１．０の化合物は毎日投与し、前記ゲムシタビンは、１周期あたり１週間につき１回投与し、前記カルボプラチンは、１周期あたり３週間ごとに１回投与する。別の実施形態では、治療は、１周期あたり１〜７週間である。
【０８９２】
ゲムシタビンを用いる上記の実施形態では、タキサンを使用する実施形態について上記に記載されるように、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および白金配位化合物を投与する。ゲムシタビンは、約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、一実施形態では、ゲムシタビンは、白金配位化合物と同日に投与し、別の実施形態では、白金配位化合物と逐次投与し、別の実施形態では、ゲムシタビンは白金配位化合物の後に投与する。
【０８９３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、前記患者に、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）およびすべて上記で記載される、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から選択される抗悪性腫瘍薬を投与するステップを含む方法を対象とする。治療は、１周期あたり１〜７週間であり、通常、１周期あたり１〜４週間である。式１．０の化合物は、本発明のその他の実施形態について上記で記載されるのと同様に投与する。小分子抗悪性腫瘍薬は、通常、毎日投与し、抗体抗悪性腫瘍薬は、通常、１周期あたり１週間につき１回投与する。一実施形態では、抗悪性腫瘍薬は、ヘルセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６からなる群から選択される。
【０８９４】
白金配位化合物ならびに少なくとも１種のその他の抗悪性腫瘍薬を使用する本発明の実施形態では、これらの薬物を連続して投与し、白金配位化合物は、通常、その他の抗悪性腫瘍薬が投与された後に投与する。
【０８９５】
本発明のその他の実施形態として、上記に記載される実施形態における式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および抗悪性腫瘍薬の投与に加え、患者への治療上有効な量の放射線の投与が挙げられる。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコールに従って投与する。
【０８９６】
本発明の別の実施形態は、少なくとも２種の異なる化学療法薬および静脈内投与のための製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。製薬上許容される担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
【０８９７】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および少なくとも２種の異なる抗悪性腫瘍薬および静脈内投与のための製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。製薬上許容される担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
【０８９８】
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬および静脈内投与のための製薬上許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。製薬上許容される担体は、等張性生理食塩水溶液（０．９％  ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
【０８９９】
本発明のその他の実施形態は、少なくとも１種の（例えば、１種の）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および乳癌の治療のための薬物の組合せの使用を対象とし、すなわち、本発明は、乳癌の治療のための併用療法を対象とする。当業者ならば、式１．０の化合物および薬物は、通常、個々の医薬組成物として投与されることは理解するであろう。１種より多い薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０９００】
したがって、本発明の別の実施形態は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療を必要とする患者において、乳癌を治療する（または予防する）方法であって、前記患者に、少なくとも１種の（例えば、１種の）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の治療上有効な量および（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を対象とし、前記治療は、少なくとも１種の化学療法薬の投与を場合により含む。
【０９０１】
式１．０の化合物は、経口投与することが好ましく、一実施形態では、カプセル剤の形で投与する。
【０９０２】
アロマターゼ阻害剤の例として、それだけには限らないが、アナストロゾール（例えば、アリミデックス）、レトロゾール（例えば、フェマーラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、Ｌｅｎｔａｒｏｎ）が挙げられる。
【０９０３】
抗エストロゲン剤の例として、それだけには限らないが、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス）、ラロキシフェン（例えば、エビスタ）およびアコルビフェンが挙げられる。
【０９０４】
ＬＨＲＨ類似体の例として、それだけには限らないが、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス）およびロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリド、例えば、ルプロンまたはルプロンデポー）が挙げられる。
【０９０５】
化学療法薬の例として、それだけには限らないが、トラスツズマブ（例えば、ヘルセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ、例えば、タルセバ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、アービタックス）およびボルテゾミブ（例えば、ベルケード）が挙げられる。
【０９０６】
１種より多い抗ホルモン薬を用いる場合には、各薬剤は、異なるカテゴリーの薬剤から選択されることが好ましい。例えば、１種の薬剤はアロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）であり、１種の薬剤は抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０９０７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（ａ）アロマターゼ阻害薬、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物質からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することと、少なくとも１種の化学療法薬の有効量を投与することとを含む方法を対象とする。
【０９０８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（ａ）アロマターゼ阻害薬、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似物質からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９０９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と（ａ）アロマターゼ阻害薬および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（ａ）アロマターゼ阻害薬および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬と、少なくとも１種の化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬と、少なくとも１種の化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害薬と、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似物質とからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法薬の有効量を投与することとを含む方法を対象とする。
【０９１４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害薬と、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似物質とからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害薬と、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害薬と、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とからなる群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン薬の治療上有効な量を投与することと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法薬の有効量を投与することとを含む方法を対象とする。
【０９１７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９１８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬の治療上有効な量を投与することと、（３）トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される少なくとも１種の化学療法薬の有効量を投与することとを含む方法を対象とする。
【０９１９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物質の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）少なくとも１種の抗エストロゲン剤と、（３）少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物質の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１種のアロマターゼ阻害薬と、（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物質の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、（１）少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１種の抗エストロゲン剤と、（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１種のＬＨＲＨ類似物質の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とアナストロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とレトロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とエキセメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とファドロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とフォルメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とタモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９２９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とラロキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とアコルビフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とゴセレリンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とロイプロリドの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールとタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において乳癌の治療または予防方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９３９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９４９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ラロキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アコルビフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９５９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、リュープロレリン（ｌｅｕｐｒｏｌｅｉｎ）と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤と、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）とフォルメスタンとタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤とトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、タモキシフェンとトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９６９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、タモキシフェンと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ファドロゾールと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フォルメスタンと、フルベストラントと、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、ラロキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、アコルビフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９７９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、タモキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、フルベストラントの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、ラロキシフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、アコルビフェンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、アナストロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、レトロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、エキセメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、ファドロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ゴセレリンと、フォルメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、アナストロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９８９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、レトロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９９０】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、エキセメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９９１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、ファドロゾールの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９９２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者において、乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、ロイプロリドと、フォルメスタンの治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
【０９９３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９４】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９５】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９６】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、タモキシフェンの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９７】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、フルベストラントの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９８】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、フルベストラントの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【０９９９】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種の式Ｉの化合物（例えば、１種）と、レトロゾールと、フルベストラントの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【１０００】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、フルベストラントの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【１００１】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、アナストロゾールと、タモキシフェンの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【１００２】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、レトロゾールと、タモキシフェンの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【１００３】
本発明の別の実施形態は、乳癌の治療を必要とする患者における、乳癌の治療または予防であって、前記治療が、少なくとも１種（例えば、１種）の式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、エキセメスタンと、タモキシフェンの治療上有効な量の投与を含む治療または予防を対象とする。
【１００４】
本発明の他の実施形態は、化学療法薬がトラスツズマブである、乳癌の治療に関する上記実施形態のいずれかを対象とする。
【１００５】
本発明の他の実施形態は、前記方法が乳癌治療を対象とする、乳癌の治療または予防に関する上記実施形態のいずれかを対象とする。
【１００６】
式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と抗ホルモン薬および化学療法薬は、同時にまたは逐次的に投与することができる。
【１００７】
抗ホルモン薬および任意選択の化学療法薬は、当業者に周知のそれらのプロトコール、投与量および投与形に従って投与される（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは既刊文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、Ｔｈｏｍａｓ  ＰＤＲ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２）により公開されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３を参照されたい。この文献の開示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【１００８】
概して、乳癌治療方法を対象とする実施形態では、（１）式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）は、毎日（例えば、１日１回、一実施形態では１日２回）投与することができ、（２）アロマターゼ阻害薬は、用いるアロマターゼ阻害薬についての公知のプロトコールに従って投与することができ（例えば、１日１回）、（３）抗エストロゲン剤は、用いる抗エストロゲン剤についての公知のプロトコールに従って投与することができ（例えば、１日１回〜１ヶ月に１回）、（４）ＬＨＲＨ類似物質は、用いるＬＨＲＨ類似物質についての公知のプロトコールに従って投与することができ（例えば、１ヶ月に１回〜３ヶ月に１回）、（５）化学療法薬は、用いる化学療法薬についての公知のプロトコールに従って投与することができる（例えば、１日１回〜１週間に１回）。
【１００９】
放射線療法は、上記乳癌治療において投与する場合には、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と抗ホルモン薬と任意選択の化学療法薬の投与の前に、公知のプロトコールに従って、通常、投与される。
【１０１０】
前記乳癌治療方法による治療は継続する（すなわち、継続投薬スケジュールが続く）。治療は、完全寛解があるまで、または熟練した臨床医が、患者がこの治療の利益を享受していないと判断する（例えば、疾患の進行がある時）まで続けられる。
【１０１１】
乳癌の継続治療プロトコールは、熟練した臨床医の判断において、患者が１種以上の投与薬物を用いた断続的治療スケジュールから利益を享受するのであれば、断続的治療スケジュールに変更することができる。例えば、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）は、断続的治療スケジュールを用いて投与する一方で、この治療に用いる残りの薬物は、本明細書に記載されているように投与してもよい。式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）の断続的治療プロトコールの一例は、式１．０の化合物を用いる３週間と、それに続く、式１．０の化合物を用いない１週間の反復周期である。
【１０１２】
乳癌治療により完全寛解が達成された後、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）での維持療法を、本発明の方法において記載した投薬を用いて続けてもよい。維持療法はまた、本発明の方法において記載した投薬を用いた抗ホルモン薬の投与も含んでもよい。維持療法は、単に抗ホルモン薬を用いるだけでもよい。例えば、完全寛解が達成された後、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）は最大５年間続けることができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェンは、完全寛解が達成された後、最大５年間使用してよい。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）は、完全寛解が達成され、続いてアロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を最大５年間使用した後、最大５年間使用することができる。
【１０１３】
上記乳癌治療を対象とする実施形態において、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの合計１日用量において連続的に投与される。通常、この量は分割用量で投与され、一実施形態では、この量は１日２回投与される。一実施形態では、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）は、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日２回投薬される。別の実施形態では、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）は、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投薬される。例としては、１用量あたり１００ｍｇで１日２回投薬される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）が挙げられる。また、例として、１用量あたり２００ｍｇで１日２回投薬される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）も挙げられる。
【１０１４】
アナストロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約１．０ｍｇの量で１日１回投薬される。
【１０１５】
レトロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２．５ｍｇの量で１日１回投薬される。
【１０１６】
エキセメスタンは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２５ｍｇの量で１日１回投薬される。
【１０１７】
ファドロゾールは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２．０ｍｇの量で１日２回投薬される。
【１０１８】
フォルメスタンは、ｉ．ｍ．投与され、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２５０ｍｇの量で２週間に１回投薬される
タモキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２０ｍｇの量で１日１回投薬される。
【１０１９】
フルベストラントは、ｉ．ｍ．投与され、１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２５０ｍｇの量で１ヶ月に１回投薬される。
【１０２０】
ラロキシフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１日１回、１用量あたり約１０〜約１２０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約６０ｍｇの量で投薬される。
【１０２１】
アコルビフェンは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約５〜約２０ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり約２０ｍｇの量で１日１回投薬される。
【１０２２】
ゴセレリンは、ｓ．ｃ．投与され、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で、１ヶ月に１回または３ヶ月に１回、一実施形態では、１ヶ月に１回投与される場合には、１用量あたり約３．６ｍｇの量で、別の実施形態では、３ヶ月に１回投与される場合には、１用量あたり約１０．８ｍｇの量で投薬される。
【１０２３】
ロイプロリドは、ｓ．ｃ．投与され、１用量あたり約２〜約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回または３ヶ月に１回、一実施形態では、１ヶ月に１回投与される場合には、１用量あたり約３．７５ｍｇの量で、別の実施形態では、３ヶ月に１回投与される場合には、１用量あたり約１１．２５ｍｇの量で投薬される。
【１０２４】
トラスツズマブは、ｉ．ｖ．により投与され、１用量あたり約２〜約２０ｍｐｋの量で１週間に１回、一実施形態では、１用量あたり約２ｍｐｋの量で投薬される。トラスツズマブは、通常、１週間用量の通常２倍の用量である負荷用量で、最初に投与される。よって、例えば、４ｍｐｋの負荷用量が投与され、その後、投薬は、１週間あたり１用量あたり２ｍｐｋである。
【１０２５】
ゲフィチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で１日１回、一実施形態では、１用量あたり約２５０ｍｇの量で投薬される。
【１０２６】
エルロチニブは、ｐ．ｏ．投与され、１用量あたり約１００〜約５００ｍｇの量で１日１回、一実施形態では、１用量あたり約１５０ｍｇの量で投薬される。
【１０２７】
ベバシズマブは、ｉ．ｖ．投与され、１用量あたり体重１ｋｇあたり約２．５〜約１５ｍｇの量で２週間に１回、一実施形態では、１用量あたり１ｋｇあたり約１０ｍｇの量で投薬される。
【１０２８】
セツキシマブは、ｉ．ｖ．投与され、１用量あたり１平方メートルあたり約２００〜約５００ｍｇの量で１週間に１回、一実施形態では、１用量あたり１平方メートルあたり約２５０ｍｇの量で投薬される。
【１０２９】
ボルテゾミブは、ｉ．ｖ．投与され、１週間に２回を２週間続けた後に１０日間の休止期間を設けて（２１日間の治療周期）最大８治療周期の間、１用量あたり１平方メートルあたり約１．０〜約２．５ｍｇの量で、一実施形態では、１用量あたり１平方メートルあたり約１．３ｍｇの量で投薬される。
【１０３０】
よって、本発明の一実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に、以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール。
【１０３１】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回投与されるアナストロゾール。
【１０３２】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール。
【１０３３】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール。
【１０３４】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン。
【１０３５】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回投与されるエキセメスタン。
【１０３６】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０３７】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回経口投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０３８】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０３９】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、および（２）１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０４０】
本発明の他の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療され、前記治療は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、アロマターゼ阻害薬のうちの１種（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、一実施形態では、アナストロゾール）、および抗エストロゲン剤のうちの１種（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の投与を含み、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害薬および抗エストロゲン剤は、上記の用量により投与される。
【１０４１】
よって、例えば、本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および（３）１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０４２】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および（３）１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０４３】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および（３）１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回投与されるフルベストラント。
【１０４４】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および（３）１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０４５】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および（３）１用量あたり約１００〜約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０４６】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および（３）１用量あたり約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．投与されるフルベストラント。
【１０４７】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約０．５〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および（３）１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０４８】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるアナストロゾール、および（３）１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０４９】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１．０〜約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および（３）１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０５０】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるレトロゾール、および（３）１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０５１】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約１０〜約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および（３）１用量あたり約１０〜約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０５２】
本発明の別の実施形態では、乳癌が、このような治療を必要とする患者において治療（または予防）され、前記治療は、前記患者に以下を投与することを含む：（１）１用量あたり約１００〜２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．投与される式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）、（２）１用量あたり約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるエキセメスタン、および（３）１用量あたり約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．投与されるタモキシフェン。
【１０５３】
当業者ならば、抗ホルモン薬の他の組合せが用いられる場合に、個々の抗ホルモン薬は、その個々の抗ホルモン薬について上記に示した量で用いられるということは理解するであろう。
【１０５４】
乳癌治療の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）が１用量あたり約１００ｍｇの量で１日２回投薬される上記乳癌治療方法を対象とする。
【１０５５】
乳癌治療の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）が１用量あたり約２００ｍｇの量で１日２回投薬される上記乳癌治療方法を対象とする。
【１０５６】
乳癌治療の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）および抗ホルモン薬（または抗ホルモン薬群）に加えて、化学療法薬が投与される上記乳癌治療方法を対象とする。これらの実施形態では、式１．０の化合物および抗ホルモン薬の用量範囲は、併用療法において上記されているものと同じであるか、または個々の式Ｉの化合物および抗ホルモン薬について上記されているものと同じであり、化学療法薬の用量は、個々の化学療法薬について上記されているものである。化学療法薬についての用量は、当技術分野で周知である。
【１０５７】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、少なくとも１種の抗ホルモン薬と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【１０５８】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、少なくとも１種の抗ホルモン薬と、少なくとも１種の化学療法薬と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【１０５９】
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１４３のいずれか１つに記載されるような）と、少なくとも１種の化学療法薬と、製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【１０６０】
当業者ならば、本発明の方法に用いられる化合物（薬物）は、熟練した臨床医には製造業者から医薬組成物（投与形）の形で入手可能であり、それらの組成物に使用されていることは理解するであろう。そのため、上記方法における化合物または化合物クラスの記述は、特定の化合物または化合物クラスを含む医薬組成物の記述に置き換えることができる。例えば、癌治療を必要とする患者に式１．０の化合物とタキサンと白金配位化合物の治療上有効な量を投与することを含む癌治療方法を対象とする実施形態は、その範囲内に、癌治療を必要とする患者に式１．０の化合物を含む医薬組成物とタキサンを含む医薬組成物と白金配位化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む癌治療方法を含む。
【１０６１】
当業者ならば、本発明の方法において用いられる投与についての実際の用量およびプロトコールは、熟練した臨床医の判断によって変更してよいということは理解するであろう。用いる実際の用量は、治療されている患者の必要条件および状態の重篤度に応じて変更してよい。特定の状況に適切な投与量の決定は、当技術分野の技術の範囲内にある。投与についての用量およびプロトコールを変更するための決定は、熟練した臨床医が、患者の年齢、治療されている癌の状態および大きさならびに重篤度および治療に対する患者の応答のような因子を考慮に入れた後に行うことができる。
【１０６２】
式１．０の化合物および化学療法薬の投与の量および頻度は、患者の年齢、治療されている癌の状態および大きさならびに重篤度のような因子を踏まえて、担当臨床医（医師）の判断によって調節される。
【１０６３】
化学療法薬は、当技術分野で周知の治療プロトコールに従って投与することができる。化学療法薬の投与は、治療されている癌やその疾患に対する化学療法薬の公知の効果に応じて変更することができるということは当業者には明らかであろう。また、熟練した臨床医の知識によって、治療プロトコール（例えば、投与量および投与回数）を、患者において投与した治療薬について観察された効果を考慮して、投与した治療薬に対して観察された癌の応答を考慮して、変更することもできる。
【１０６４】
初回投与は、当技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って行ってよく、その後、観察された効果に基づいて、熟練した臨床医によって、用量、投与様式および投与回数を修正してもよい。
【１０６５】
化学療法薬についての選択は、患者の状態および適当な治療プロトコールについての担当医師の診断と彼らの判断によって決まる。
【１０６６】
投与順序と治療プロトコール中の化学療法薬の投与の反復回数の決定は、治療されている癌および患者の状態の評価後、熟練した医師が十分に対応できる範囲にある。
【１０６７】
このようにして、経験および知識によって、臨床医は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要に応じて、化学療法薬の投与について、各プロトコールを修正することができる。このような修正はすべて、本発明の範囲内にある。
【１０６８】
抗ホルモン薬、任意選択の化学療法薬および任意選択の放射線についての選択は、患者の状態および適当な治療プロトコールについての担当医師の診断と彼らの判断によって決まる。
【１０６９】
治療プロトコール中の抗ホルモン薬、任意選択の化学療法薬および任意選択の放射線の投与順序と投与の反復回数の決定は、治療されている乳癌および患者の状態の評価後、熟練した医師が十分に対応できる範囲にある。
【１０７０】
このようにして、経験および知識によって、臨床医は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要に応じて、抗ホルモン薬、任意選択の化学療法薬および任意選択の放射線の投与について、各プロトコールを修正することができる。このような修正はすべて、本発明の範囲内にある。
【１０７１】
担当臨床医は、投与した投与量において治療が効果があるかどうかを判断する際に、患者の全身の健康ならびにより明確な徴候例えば癌関連症状（例えば、疼痛、咳（肺癌の場合）および息切れ（肺癌の場合））の緩和、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の縮小または転移の阻害を検討する。腫瘍の大きさは、標準的な方法例えば放射線学的検討、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンによって測定することができ、腫瘍成長が遅延したかあるいは逆転したかどうかを判断するために、連続測定を用いてもよい。疼痛などの疾患関連症状の緩和および全身状態の改善も、治療の有効性の判断を支援するために用いることができる。
【１０７２】
本発明の化合物は、２００７年６月２１日公開のＷＯ２００７／０７０３９８に記載されている方法に従って作製することができ、本発明の化合物は、以下に記載する方法に従って作製することができる。
【１０７３】
スキーム１
【１０７４】
【化１９２】
2010529122.tif 000194
【１０７５】
【化１９３】
2010529122.tif 000195
【１０７６】
適当に置換されたピロリジンは、以下のように調製する。ピロリジン１Ｂのメチルエステルを、ＴＭＳジアゾメタンとの反応により調製する。ＢＯＣ保護基を除去した後、化合物３Ｂをブロモ−ｔ−ブチルアセタートと反応させ、４Ｂを得る。その後、ｔ−ブチルエステルを除去すると、中間体５Ｂが得られる。
【１０７７】
スキーム２
【１０７８】
【化１９４】
2010529122.tif 000196
Ｒ５置換ピペラジンを、パラジウムの存在下でのピペラジン６Ｂと臭化アリールとのＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリングにより調製し、ピペラジン７Ｂを得る。酸性条件（例えば、ＴＦＡ）を用いてＢＯＣ基を除去すると、ピペラジン７Ｃが得られる。
【１０７９】
スキーム３
【１０８０】
【化１９５】
2010529122.tif 000197
臭化インダゾール９Ｂを、還元性条件、例えば、水素雰囲気の存在下で炭素上のパラジウムを用いたインダゾールニトロ化合物８Ｂの還元により調製する。
【１０８１】
スキーム４
【１０８２】
【化１９６】
2010529122.tif 000198
最終分子を、標準的なカップリング条件、例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵを用いたピロリジン５Ｂとピペラジン（ＸがＮである、スキーム２から得た化合物７Ｃ参照）またはピペリジン（ＸがＣである、スキーム１１またはスキーム１２において調製されるか、または本明細書に記載の実施例に従って調製されるか、または当業者に周知の方法に従って調製される）とのカップリングにより構築し、１０Ｂを得る。メチルエステルを加水分解し、１１Ｂを得た後、さらに、標準的なカップリング条件、例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵを用いてインダゾール中間体９Ｂをカップリングし、１２Ｂを得る。次いで、このインダゾールを、ボロン酸とのスズキカップリングにより３位において誘導体化すると、最終生成物１３Ｂが得られる。
【１０８３】
スキーム５
【１０８４】
【化１９７】
2010529122.tif 000199
あるいは、最終生成物１３Ｂは、インダゾール８ＢをＳＥＭ（またはトリチル）誘導体として保護し、続いてスズキカップリングを行い、適当に置換されたインダゾール中間体１５Ｂを得ることにより調製することもできる。還元条件、例えば、水素雰囲気の存在下で炭素上のパラジウムを用いて還元して１６Ｂを得た後、アミン１６Ｂを標準的なカップリング条件、例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵを用いて１１Ｂとカップリングすると、１３Ｂが得られる。
【１０８５】
スキーム６
【１０８６】
【化１９８】
2010529122.tif 000200
３−アミノ置換インダゾール誘導体は、一般スキーム６に従って標準的なカップリング条件、例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ下で、Ｂｏｃ保護３，５−ジアミノインダゾール１７Ｂと１１Ｂとをカップリングして１８Ｂを得ることによって調製することができる。次いで、３−アミノ基を、酸塩化物、塩化スルホニルおよびイソシアナートと反応させて、対応するアミド、スルホンアミドおよび尿素１９Ｂそれぞれを調製してもよい。
【１０８７】
当業者ならば、部分−ＮＨＸＡが、アミノ置換Ｒ１基、例えば、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０を表すということは分かるであろう。
【１０８８】
スキーム７
【１０８９】
【化１９９】
2010529122.tif 000201
【１０９０】
【化２００】
2010529122.tif 000202
アミノメチルインダゾール誘導体２０Ｂは、実施例７６のステップ１〜４に従い、適当に置換された環を置換することにより調製することができる。次いで、３−アミノメチル基を、酸塩化物、塩化スルホニルおよびイソシアナートと反応させて、対応するアミド、スルホンアミドおよび尿素２１Ｂそれぞれを調製することができる。
【１０９１】
当業者ならば、部分−ＣＨ２ＮＨＸＢが、アミノ置換メチルＲ１基、例えば、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（式中、ｎは１でありかつ各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０（式中、ｎは１でありかつ各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨである）、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（式中、ｎは１であり、各Ｒ３０はＨであり、Ｒ１３は−Ｎ（Ｒ１０）２である）を表すということは分かるであろう。
【１０９２】
スキーム８
【１０９３】
【化２０１】
2010529122.tif 000203
アミド化合物２３Ｂは、適当な化合物１１Ｂを置換する実施例８７（一般スキーム４）に従うことにより調製することができる。次いで、得られた酸２２Ｂを、標準的なカップリング条件下、例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔの存在下で適当なアミンとカップリングすると、２３Ｂが得られる。
【１０９４】
当業者ならば、部分−Ｃ（Ｏ）ＮＨＸＣが、アミドＲ１基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３を表すということは分かるであろう。
【１０９５】
スキーム９
【１０９６】
【化２０２】
2010529122.tif 000204
２７Ｂの種類のインダゾールは、トルエン中Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の存在下で、適当に置換されたアセチレンと２４Ｂを反応させて２５Ｂを得ることにより調製することができる。ヒドラジンとともに加熱して２６Ｂを得た後、水素化後に２７Ｂが得られる。標準的なカップリング条件、例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／ＨＯＢｔ下で２７Ｂと１１Ｂとをカップリングすることにより２８Ｂが得られる。
【１０９７】
部分−ＣＨ２ＸＤは、Ｒ１０置換基、例えば、アルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルであるＲ１基を表す。
【１０９８】
スキーム１０
【１０９９】
【化２０３】
2010529122.tif 000205
適当に置換されたピロリジン３２Ｂは、トリフルオロ酢酸の存在下で２９Ｂを適当に置換された化合物３０Ｂと反応させて３１Ｂを得ることによって得ることができる。次いで、化合物３１Ｂを、水素化条件下で脱保護してもよい（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、３２Ｂを得るために）。
【１１００】
スキーム１０の別法.
【１１０１】
【化２０４】
2010529122.tif 000206
あるいは、３２Ｂは、３３ＢをＬＤＡと反応させ、続いて適した求電子物質、例えば、実施例１２７の場合には臭化アリルの添加を行って３４Ｂを得ることによって得ることもできる。３４Ｂをトリフルオロ酢酸で処理することにより３２Ｂが得られる。
【１１０２】
スキーム１１
【１１０３】
【化２０５】
2010529122.tif 000207
アリールまたはヘテロアリール置換ピペリジンは、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとピナコールボロナート（ｐｉｎｉｃｏｌｂｏｒｏｎａｔｅ）３４Ｂとのスズキカップリングを行い、３５Ｂを得ることによって調製することができる。次いで、環二重結合は、水素化して３６Ｂを得、続いてトリフルオロ酢酸条件下でＢｏｃ保護基の除去を行うことができる。あるいは、二重結合を保持し、Ｂｏｃ基を除去して３８Ｂを得ることもできる。
【１１０４】
スキーム１２
【１１０５】
【化２０６】
2010529122.tif 000208
同様に、炭素２個のスペーサーを有するアリールまたはヘテロアリール置換ピペリジンは、スキーム１２で示されるように、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと、当技術分野で公知の手順に従って調製することができるアセチレン誘導体３９Ｂとをカップリングして４０Ｂを得ることによって調製することができる。次いで、４０Ｂを、４１Ｂへと還元し、続いてトリフルオロ酢酸条件下でＢｏｃ保護基の除去を行うことができる。あるいは、トリフルオロ酢酸条件下で４０ＢのＢｏｃ保護基を除去して４３Ｂを得ることができる。
【１１０６】
本発明の化合物を、以下の実施例において例示するが、それらを開示内容の範囲の限定と解釈してはならない。本発明の範囲内にある代替機構経路および類似構造は当業者には明らかであろう。
【１１０７】
ＬＣＭＳ条件は以下である：（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０ＥＸおよび（３）ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０  ＡＤｖｐ、１ｍｌ／分、直線勾配  水中１０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、どちらも０．０５％ＴＦＡを含む。
【１１０８】
実施例１〜６１１は、ＷＯ２００７／０７０３９８（２００７年６月２１日公開）において１８８ページの１５行目付近〜４５３ページの１０行目付近に開示されている。これらのページは、本明細書にそのままコピーされており、前記公開ページが簡略にするために本明細書に再現されていなくとも、本開示内容の一部として考えられるべきである。
【１１０９】
実施例６１２
ステップ１
【１１１０】
【化２０７】
2010529122.tif 000209
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル  １ＡＡ（４．３ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）を２８ｍＬのトルエンおよび３．５ｍｌのメタノールに溶かした。ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン２Ｎ溶液（１３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、４．３ｍｇのオイルを得た。
【１１１１】
ステップ２
【１１１２】
【化２０８】
2010529122.tif 000210
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かしたオイル２（０．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、１．２ｍｌのヘキサン中リチウムジイソプロピルアミド２Ｎ溶液を滴加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ジメチルジスルフィド（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、周囲温度まで徐々に加温した。この反応混合物を１８時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２５ｍｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し（３×２５ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー後に０．３８６ｇの標題生成物３ＡＡが得られた。
【１１１３】
ステップ３
【１１１４】
【化２０９】
2010529122.tif 000211
３−メチルスルファニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル  ３ＡＡ（２．１５ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶かし、２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させてオイルにし、２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし１０ｍｌのエーテル中１Ｎ  ＨＣｌを加えることによって塩酸と交換すると、３．３５ｇｍの４ＡＡ  粘着性固体が得られた。
【１１１５】
ステップ４
【１１１６】
【化２１０】
2010529122.tif 000212
化合物Ａ（４２．９ｇ、２４４．８ｍｍｏｌ）および１当量のＬ−酒石酸を１Ｌ  ｒｂｆ（丸底フラスコ）に入れ、２５０ｍＬのＭｅＯＨで溶かした。次いで、このフラスコを、７５℃のロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）に取り付けた。完全溶解を確実に行うために、この混合物をこの温度で約２０分間緩やかに回転させた。透明溶液が形成された後、（結晶形成を支援するために）約１０ｍｇの純粋結晶を加え、結晶形成のためにそれを緩やかに沈降させた（ｓｅｔｔｌｅ  ｇｅｎｔｌｙ  ｓｅｔｔｌｅ  ｄｏｗｎ）。３日後、１９．４ｇの結晶を回収し、次いで、これを冷ＭｅＯＨで洗浄すると、１８．２ｇの結晶が得られた。
【１１１７】
これらの結晶のキラル純度を、４−ニトロベンジルクロロホルマートで誘導体化し、それを、キラルＡＤカラム、２０％イソプロパノール／ヘキサン溶媒系および流速１ｍＬ／分という条件下でＨＰＬＣに付すことによって調べた。純度は、保持時間１６．５８分で約９９．９％であることが分かった。
【１１１８】
ステップ５
【１１１９】
【化２１１】
2010529122.tif 000213
化合物６ＡＡ（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を室温で１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。２．５当量のＥｔ３Ｎ、続いて１．２当量のＢｏｃ２Ｏを加えた。この反応混合物を１日間撹拌させ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて飽和ＮａＣｌで洗浄した。この有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。この粗生成物をカラム精製し（２０％ＥｔＡＯｃ／Ｈｅｘ）、蒸発させると、収率約９６％で２．４３ｇの純粋な生成物が得られた。
【１１２０】
ステップ５
【１１２１】
【化２１２】
2010529122.tif 000214
化合物７ＡＡ（０．７５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。反応フラスコに６ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨを加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると（ＴＬＣによって確認）、６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物中に存在するＬｉＯＨを中和した。次いで、この混合物を、蒸発乾固させ、ジオキサンと共沸すると、白色固体として１．６ｇの８ＡＡが得られた。
【１１２２】
ステップ７
【１１２３】
【化２１３】
2010529122.tif 000215
セプタム口を備えたｒｂｆに０．２６ｇの８ＡＡ（０．９９４ｍＭｏｌ）および０．４６７ｇの９ＡＡ（０．９９４ｍＭｏｌ）を入れた。これらの２成分をＤＭＦに溶かした。この反応混合物にＤＩＰＥＡ、続いてＨＡＴＵを加えた。この混合物を窒素気流下で２日間室温撹拌した。次いで、この粗製物を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、これを、濾過し、蒸発乾固させると、粗生成物が得られ、この粗生成物をカラム精製（３０％Ｅ／Ｈ）すると、０．６０５の生成物が得られた。
【１１２４】
ステップ８
【１１２５】
【化２１４】
2010529122.tif 000216
化合物１０ＡＡ（０．９ｇ、１．２６ｍＭｏｌ）を各６ｍＬのＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏに溶かした。オキソンを加え、得られた混合物を一晩撹拌させた。完了すると、この混合物をガラスフリット（ｆｒｉｔｚ）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、この濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、次いで、この粗生成物を次のステップに供した。
【１１２６】
ステップ９
【１１２７】
【化２１５】
2010529122.tif 000217
出発材料１１ＡＡ（０．６４ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。２．５ｍＬのＴＦＡをゆっくりと加え、窒素気流下で室温で一晩撹拌させた。この混合物を蒸発乾固させ、カラム精製すると（７％２Ｎ  ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、収率９１％で０．３１ｇの生成物が得られた。
【１１２８】
ステップ１０
【１１２９】
【化２１６】
2010529122.tif 000218
化合物１２ＡＡ（０．１０５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした。３当量のＤＩＰＥＡ、続いて１．１当量の１３ＡＡを加えた。この反応混合物を窒素気流下で室温で３日間撹拌した。完了すると、この反応混合物に２５ｍＬのブラインを加え、次いで、これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗標題生成物が得られた。この粗生成物をＰＴＬＣによって精製すると（６％２Ｎ  ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１３２ｍｇの純粋な生成物が得られた。
【１１３０】
実施例６１３
ステップ１
【１１３１】
【化２１７】
2010529122.tif 000219
出発材料１０ＡＡ（実施例６１２、ステップ８参照）（０．７１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。２ｍＬのＴＦＡをゆっくりと加え、窒素気流下で室温で一晩撹拌させた。この混合物を蒸発乾固させ、３０ｍＬの２％２Ｎ  ＮＨ３、ＭｅＯＨで処理すると、０．６１２ｇの生成物が得られた。
【１１３２】
ステップ２
【１１３３】
【化２１８】
2010529122.tif 000220
化合物１５ＡＡ（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした。３当量のＤＩＰＥＡ、続いて１．１当量の１３ＡＡを加えた。この反応混合物を窒素気流下で室温で２日間撹拌した。完了すると、この反応混合物に２５ｍＬのブラインを加え、次いで、これをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗標題生成物が得られた。この粗生成物をＰＴＬＣによって精製すると（６％２Ｎ  ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、４３１ｍｇの純粋な生成物が得られた。
【１１３４】
調製物４６
ステップ１
【１１３５】
【化２１９】
2010529122.tif 000221
フレームドライした密閉管に３．０ｇの化合物１７ＡＡ（６．１９ｍＭｏｌ）を入れた。１．５当量の２、０．１当量の３および２．５当量の４も加えた。この混合物に６５ｍＬのジオキサンおよび３０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。この混合物を窒素下で脱気し、次いで、８０℃で１日間加熱した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。この粗生成物をカラム精製すると（５％Ｅ／Ｈ）、１．１ｇの生成物が得られた。
【１１３６】
ステップ２
【１１３７】
【化２２０】
2010529122.tif 000222
化合物１８ＡＡ（１．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を各２０ｍＬのＭｅＯＨ：トルエンに溶かした。２０％の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、この混合物をバルーン形式のＨ２に付した。数回脱気した後、混合物を１日間撹拌させた。完了後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。次いで、、５０％Ｅ／Ｈで洗浄した。この濾液を蒸発乾固させると、１．１８ｇの標題生成物が得られた。
【１１３８】
実施例６１４
【１１３９】
【化２２１】
2010529122.tif 000223
ステップ１：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（３ＡＢ）の合成
【１１４０】
【化２２２】
2010529122.tif 000224
４−ブロモ−２−フルオロフェニルボロン酸（２ＡＢ）（３．０ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモピリミジン（１ＡＢ）（６．５４ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、３当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム（３４ｍＬ）を圧力容器（３５０ｍＬ）に入れ、トルエンおよびエタノール（４５ｍＬ：４５ｍＬ）の（１ｖ：１ｖ）混合物を加えた。次いで、この混合物を、窒素ガスで約１０分間バブリングした。この混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７９３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応容器にしっかりと蓋をし、９０℃の油浴に入れ、一晩撹拌した。
【１１４１】
この反応混合物を室温に冷却し、内容物をフラスコ中に濾過し、溶媒混合物をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸発除去した。次いで、残渣を、トルエンおよび酢酸エチルの１対１混合物に溶解し、ブラインおよび脱イオン水の（３ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この粗生成物をフラスコ中に濾過し、溶媒をロトバップで除去した。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。
収率＝２．７９ｇ（８０．４％）
ステップ２：２−（２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（５ＡＢ）の合成
【１１４２】
【化２２３】
2010529122.tif 000225
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（３ＡＢ）（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（４ＡＢ）（２．７２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（２０．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、８当量）、ラセミ（＋／−）ＢＩＮＡＰ（４９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を全てフレームドライした圧力容器中に秤量し、この容器をラバーセプタムで密封し、この反応容器の内容物を真空下に２時間置いた。この反応容器にカニューレを用いて無水脱気トルエン（１００ｍＬ）を加えた。ラバーセプタムをテフロン（登録商標）キャップと取り替え、容器をしっかりと密封し、１００℃の油浴に入れ、内容物を一晩撹拌した。
【１１４３】
この反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。過剰の無機塩基を可溶化するために、酢酸エチルとともに水を加えた。次いで、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この粗生成物を、フラスコ中に濾過し、溶媒をロトバップで除去した。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって次の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、次いで、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。
収率＝８８９ｍｇ（４４％）。
【１１４４】
ステップ３：２−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（７ＡＢ）の合成
【１１４５】
【化２２４】
2010529122.tif 000226
２−（２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（５ＡＢ）（８８９ｍｇ、３．４４２ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（６９７ｍｇ、９５９μＬ、６．８８４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、テトラヒドロフラン中の塩化クロロアセチル（６ＡＢ）（４６６．５ｍｇ、３３０μＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を室温でゆっくりと加えた。その後、この混合物を室温で約１時間撹拌した。
【１１４６】
反応が完了すると、溶媒をロトバップで除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗中でブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ポンプで乾燥させた。次いで、この粗残渣を、ジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、さらに、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。
収率＝１．０５ｇ（９１．１％）。
【１１４７】
ステップ４：１−｛２−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（９ＡＢ）の合成
【１１４８】
【化２２５】
2010529122.tif 000227
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（８ＡＢ）（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（７ＡＢ）（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコ中に秤量し、それにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応内容物を室温で、一晩撹拌した。
【１１４９】
この粗反応混合物を十分な量の酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で０％溶媒Ｂから２０％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣を、メタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８０μＬ）で酸性化して、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝４６．４ｍｇ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６９３．４。
【１１５０】
実施例６１５
【１１５１】
【化２２６】
2010529122.tif 000228
ステップ１〜３
ステップ１〜３は、実施例６１４のステップ１〜３と同じである。
【１１５２】
ステップ４：１−｛２−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アミド（１１ＡＢ）の合成
【１１５３】
【化２２７】
2010529122.tif 000229
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アミド（１０ＡＢ）（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（７ＡＢ）（４２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコ中に秤量し、それにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．６ｍｇ、３６μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応内容物を室温で、一晩撹拌した。
【１１５４】
この粗反応混合物を十分な量の酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で０％溶媒Ｂから２０％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣を、メタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化して、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝４６．４ｍｇ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０９．４。
【１１５５】
実施例６１６
ステップ１〜３
ステップ１〜３は、実施例６１４のステップ１〜３と同じである。
【１１５６】
ステップ４：１−｛２−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１３ＡＢ）の合成
【１１５７】
【化２２８】
2010529122.tif 000230
３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（１２ＡＢ）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（７ＡＢ）（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコ中に秤量し、それにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応内容物を室温で一晩撹拌した。
【１１５８】
この粗反応混合物を十分な量の酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間に０％溶媒Ｂ〜２０％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣を、メタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化して、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝５８ｍｇ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６９．４。
【１１５９】
実施例６１７
【１１６０】
【化２２９】
2010529122.tif 000231
ステップ１：４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６ＡＢ）の合成
【１１６１】
【化２３０】
2010529122.tif 000232
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４ＡＢ）（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１５ＡＢ）（５．８４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５．４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、３当量）そして１，４−ジオキサンおよび水（１２０ｍＬ：３０ｍＬ）の（４ｖ：１ｖ）混合物を全て圧力容器（３５０ｍＬ）に入れ、この混合物を窒素ガスで約１０分間バブリングした。この混合物にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン付加物（１．０５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応容器にしっかりと蓋をし、８０℃の油浴に入れ、一晩撹拌した。
【１１６２】
この反応混合物を室温に冷却し、内容物をフラスコに移し、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣を、酢酸エチルに溶解し、分液漏斗中で；この粗混合物を水、１０％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトプラグに通した。次いで、この濾液を、エルレンマイヤーに入れて（ｉｎ  ａｎ  Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）水浴中で６５℃にて約１０分間活性炭で処理し、溶液を脱色した。セライトプラグにより炭を分離した。溶媒をロトバップで除去し、残渣をポンプで一晩乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーにより次の条件で精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。
収率＝３．１２ｇ（６８％）
ステップ２：４−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８ＡＢ）の合成：
【１１６３】
【化２３１】
2010529122.tif 000233
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６ＡＢ）（２．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１７ＡＢ）（１．７９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、３当量）を全て、乾燥させた圧力容器中に秤量し、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶かした。この混合物を窒素ガスで１０分間バブリングした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン付加物（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応容器をキャップでしっかりと密封し、８０℃の油浴に４時間に入れた。
【１１６４】
４時間が完了すると、この反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。過剰の無機塩基を可溶化するために、酢酸エチルとともに水を加えた。その後、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層をロトバップで濃縮し、ジクロロメタンで溶解した。この粗化合物を、エルレンマイヤーに入れて、水浴中で６５℃にて約１０分間活性炭で処理し、溶液を脱色した。セライトプラグにより炭を分離した。溶媒をロトバップで除去し、残渣をポンプで一晩乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間に０％溶媒Ｂ〜５０％溶媒Ｂ。比較的純粋な画分を合わせ、溶媒を濃縮した。ＴＬＣにスポットした生成物は縞状であった；これは恐らく、シリカゲルカラムでのこの化合物の精製中に、ボロン酸エステルの一部が加水分解されてボロン酸となったからであろう。そのため、分離は望ましいようにならなかったが、精製ステップ後、次の反応にこの化合物をそのまま用いた。
【１１６５】
ステップ３：４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（２１ＡＢ）の合成
【１１６６】
【化２３２】
2010529122.tif 000234
４−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９ＡＢ）（１．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２０ＡＢ）（６３４ｍｇ、５９１μＬ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム（９．９５ｍＬ）を圧力容器（３５０ｍＬ）に入れ、トルエンおよびエタノール（２５ｍＬ：２５ｍＬ）の（１ｖ：１ｖ）混合物を加えた。この混合物を、その後、窒素ガスで約１０分間バブリングした。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応容器にしっかりと蓋をし、９０℃の油浴に入れ、一晩撹拌した。
【１１６７】
この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。この粗混合物を分液漏斗に移し、ブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を、さらに、フラスコ中に濾過し、溶媒をロトバップで除去した。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーにより次の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール。流速：４５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂ〜１０％溶媒Ｂ。
収率＝６７７ｍｇ（４６％）。
【１１６８】
ステップ４：５−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２２ＡＢ）の合成
【１１６９】
【化２３３】
2010529122.tif 000235
４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１ＡＢ）（７１７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン中１０％トリフルオロ酢酸溶液で室温で一晩処理した。
【１１７０】
溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水層を合わせ、塩化ナトリウムで飽和させ、このようにして、水層中に残存する生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ロトバップで蒸発乾固させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、さらに、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７４．２。
【１１７１】
ステップ５：２−クロロ−１−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン（２３）の合成
【１１７２】
【化２３４】
2010529122.tif 000236
５−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２２ＡＢ）（１．９４ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の（３ｖ：１ｖ）混合物に溶かし、トリエチルアミン（８６２ｍｇ、１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、塩化クロロアセチル（９６２ｍｇ、６７８μＬ、８．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でゆっくりと加えた。その後、この混合物を室温で約４時間撹拌した。
【１１７３】
反応が完了すると、溶媒混合物をロトバップで除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗中で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ならびにブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ポンプで乾燥させた。次いで、この粗残渣を、ジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、さらに、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。
収率＝８５１ｍｇ（３４％）。
【１１７４】
ステップ６：１−（２−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（２５ＡＢ）の合成
【１１７５】
【化２３５】
2010529122.tif 000237
ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（２４ＡＢ）（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−１−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン（２３ＡＢ）（３６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．１当量）、重炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、５当量）およびヨウ化ナトリウム（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を全てフラスコ中に秤量し、それにアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた。この反応内容物を室温で一晩撹拌した。
【１１７６】
この粗反応混合物をロトバップで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。分液漏斗中で、有機相をブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で０％溶媒Ｂから２０％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣をメタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化して、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝１６．９ｍｇ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６３８．４。
【１１７７】
実施例６１８
１−（２−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（２７ＡＢ）の合成
【１１７８】
【化２３６】
2010529122.tif 000238
３−メトキシメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（２６ＡＢ）（８５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−１−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン（２３ＡＢ）（８４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．１当量）をフラスコ中に秤量し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物にトリエチルアミン（３３ｍｇ、４６μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応内容物を室温で一晩撹拌した。
【１１７９】
この粗反応混合物を、十分な量の酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および（ブライン：水）（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分．勾配：３０分間で０％溶媒Ｂから２０％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣をメタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化して、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝７５ｍｇ（４９％）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０５．４。
【１１８０】
実施例６１９
【１１８１】
【化２３７】
2010529122.tif 000239
ステップ１：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）の合成
【１１８２】
【化２３８】
2010529122.tif 000240
４−ブロモ−３−フルオロフェニルボロン酸（２８ＡＢ）（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモピリミジン（１ＡＢ）（２．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）を圧力容器（１５０ｍＬ）に入れ、トルエンおよびエタノール（２５ｍＬ：２５ｍＬ）の（１ｖ：１ｖ）混合物を加えた。この混合物を、その後、窒素ガスで約１０分間バブリングした。この混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応容器にしっかりと蓋をし、９０℃の油浴に入れ、一晩撹拌した。
【１１８３】
この反応混合物を室温に冷却し、内容物をフラスコ中に濾過し、溶媒混合物をロトバップで蒸発除去した。次いで、この残渣をトルエンおよび酢酸エチルの１対１混合物に溶解し、ブライン：脱イオン水の（３ｖ：１ｖ）混合物で２回で洗浄した。有機層を分離し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を、さらに、フラスコ中に濾過し、溶媒をロトバップで除去した。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。
収率＝１．０８ｇ（９４％）。
【１１８４】
ステップ２：２−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（３０ＡＢ）の合成
【１１８５】
【化２３９】
2010529122.tif 000241
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）（８７４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１．１９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（９．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、８当量）、ラセミ（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２１５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を全てフレームドライした圧力容器中に秤量し、この容器をラバーセプタムで密封し、全固体混合物を真空下に２時間置いた。この反応容器にカニューレを用いて無水脱気トルエン（３０ｍＬ）を加えた。ラバーセプタムをテフロン（登録商標）キャップと取り替え、容器をしっかりと密封し、１００℃の油浴に入れ、内容物を一晩撹拌した。
【１１８６】
この反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。過剰の無機塩基を可溶化するために、酢酸エチルとともに水を加えた。次いで、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この粗生成物をフラスコ中に濾過し、溶媒をロトバップで除去した。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：４０ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、さらに、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。
収率＝６７５ｍｇ（７６％）。
【１１８７】
ステップ３：２−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３１ＡＢ）の合成
【１１８８】
【化２４０】
2010529122.tif 000242
２−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）（６７５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．３２ｍｇ、１．８２ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、テトラヒドロフラン中の塩化クロロアセチル（５９１ｍｇ、４１７μＬ、５．２３ｍｍｏｌ、２当量）溶液を室温でゆっくりと加えた。その後、この混合物を室温で約１時間撹拌した。
【１１８９】
反応が完了すると、溶媒をロトバップで除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗中で、ブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ポンプで乾燥させた。この粗残渣を、さらに、ジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーによって以下の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：４０ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、さらに、１０分間３０％溶媒Ｂで維持。
収率＝８２１ｍｇ（９４％）。
【１１９０】
ステップ４：１−｛２−［４−（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（３３ＡＢ）の合成
【１１９１】
【化２４１】
2010529122.tif 000243
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド２ＨＣｌ塩（３２ＡＢ）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３１ＡＢ）（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコ中に秤量し、それに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（５４．３ｍｇ、７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この反応内容物を室温で一晩撹拌した。
【１１９２】
この粗反応混合物を十分な量の酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインおよび水の（１ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、乾固するまでロトバップで濃縮し、高真空ポンプでさらに乾燥させた。この残渣をできる限り少量のジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムを用いたカラムクロマトグラフィーにより次の条件で精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中４０％７Ｎ  ＮＨ３。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で０％溶媒Ｂから１５％溶媒Ｂ。フラスコ中で純粋な画分を合わせ、ロトバップで濃縮した。次いで、この残渣をメタノールに溶かし、１，４−ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で酸性化し、それをＨＣｌ塩の形にし、その後、生物学的アッセイに付した。
収率＝４１ｍｇ（９０％）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５３．４。
【１１９３】
調製物４７
２−クロロ−１−（５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンの調製
【１１９４】
【化２４２】
2010529122.tif 000244
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５，８−ジ−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（０．６９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（０．３２ｍｌ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチした後、水およびジクロロメタンを加えた。層を分離し、分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）］により無色の油として塩化物１ＡＣ（６１９ｍｇ、７５％）を得た。
【１１９５】
調製物４８
ステップ１：２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１９６】
【化２４３】
2010529122.tif 000245
トルエン（３０ｍｌ）／エタノール（３０ｍｌ）／水（１５ｍｌ）混合物中の２−ブロモピリミジン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管中で９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）］により白色の固体として臭化物３ＡＣ（０．９７ｇ、８５％）を得た。
【１１９７】
ステップ２：２−（２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１９８】
【化２４４】
2010529122.tif 000246
トルエン（１０ｍｌ）中の臭化物３ＡＣ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２８６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管中で１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［メタノール−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって、白色の固体としてピペラジン５ＡＣ（１５０ｍｇ、４９％）が得られた。
【１１９９】
ステップ３：２−クロロ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの調製
【１２００】
【化２４５】
2010529122.tif 000247
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のピペラジン５ＡＣ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、０℃で、トリエチルアミン（０．０７６ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（０．０４３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチした後、水およびジクロロメタンを加えた。層を分離し、分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって、塩化物７ＡＣ（１６９ｍｇ、８８％）白色固体が得られた。
【１２０１】
調製物４９
ステップ１：２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジンの調製
【１２０２】
【化２４６】
2010529122.tif 000248
トルエン（５０ｍｌ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管中で１１０℃で１日間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）］により白色の固体として臭化物２ＡＤ（１．０９ｇ、５０％）を得た。
【１２０３】
ステップ２：２−（２，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【１２０４】
【化２４７】
2010529122.tif 000249
トルエン（３０ｍｌ）中の臭化物２ＡＤ（８５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８１０ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉管中で１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［メタノール−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって、ピペラジン４ＡＤ（３９３ｍｇ、４３％）が白色の固体として得られた。
【１２０５】
ステップ３：２−クロロ−１−［４−（２，５−ジフルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの調製
【１２０６】
【化２４８】
2010529122.tif 000250
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のピペラジン４ＡＤ（２５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、０℃で、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化クロロアセチル（０．０７４ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチした後、水およびジクロロメタンを加えた。層を分離し、分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって、塩化物６ＡＤ（２８３ｍｇ、８７％）白色固体が得られた。
【１２０７】
実施例６２０
ステップ１：３−メトキシ−３−［３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【１２０８】
【化２４９】
2010529122.tif 000251
３−メトキシ−３−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶かし、続いて、ｍＣＰＢＡ（２．０ｇ、最大７７％）を加えた。２４時間撹拌した後、この反応溶液を少量に真空濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中２％、５％および１０％メタノールで溶出）を用いて精製し、褐色の固体（１．９４ｇ）を得た。
【１２０９】
ステップ２：３−メトキシ−１−｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
【１２１０】
【化２５０】
2010529122.tif 000252
３−メトキシ−３−［３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ）およびトリエチルシラン（０．１ｍＬ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、続いて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応混合物を乾固するまで真空濃縮した。これに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）および２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１７０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を乾固するまで濃縮した。得られた粗製物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製すると、黄色の固体（７０．０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ６４８．４（ｒｔ  ２．１２）。
【１２１１】
調製物５０
４−（３−メトキシ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【１２１２】
【化２５１】
2010529122.tif 000253
４−（３−メトキシ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、調製物３８と基本的に同じスキームを用いて、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−ベンゼンから出発して調製した。
【１２１３】
調製物５１
［５−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−メタノールの調製
【１２１４】
【化２５２】
2010529122.tif 000254
［５−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−メタノールは、１０Ｈの調製と基本的に同じスキームを用いて調製した（調製物１７のステップ３参照）。第１ステップのボロン酸は、４−フルオロ−３−ヒドロキシルメチルフェニルボロン酸であった。
【１２１５】
調製物５２
４−フルオロ−４−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【１２１６】
【化２５３】
2010529122.tif 000255
上記化合物は、調製物５４のステップ４に類似した手順を用いて、３ＡＥの代わりに４−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いることにより調製した。
【１２１７】
調製物５３
【１２１８】
【化２５４】
2010529122.tif 000256
３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンは、調製物２５に類似した手順により、調製物２５のＣＦ３ＣＯ２ＥｔをＣＦ２ＣＯ２Ｅｔと置き換え（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔ．Ｃｐｄｓ、１９９７、ｐ９９５）、実施例９８のステップ２および３に類似した手順を利用することにより調製した。
【１２１９】
調製物５４
ステップ１
【１２２０】
【化２５５】
2010529122.tif 000257
化合物１ＡＥは、実施例１３２に類似した手順に従って調製した。
【１２２１】
ステップ２
【１２２２】
【化２５６】
2010529122.tif 000258
４．０３ｇ（１４．１８ミリモル）１ＡＥを、乾燥Ｎ２ガス下、室温で５０ｍｌ無水ＣＨ３ＣＮに溶かし、これに２．５２４ｇ（１４．１８ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）を室温で加え、混合物を乾燥Ｎ２ガス下、５０℃で３時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させた。この残渣を１００ｍｌ  ＥｔＯＡｃと１００ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分液した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた褐色のゴムをシリカゲル（ヘキサン−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、黄色の固体１．３ｇ（２５％）が得られた。
【１２２３】
ステップ３
【１２２４】
【化２５７】
2010529122.tif 000259
２．３８ｇ（６．５５ミリモル）の３を乾燥Ｎ２ガス下で室温で３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かした。この混合物を氷浴中で０℃に冷却し、２．１１２ｇ（１３．１ミリモル）のＤＡＳＴを乾燥Ｎ２下、０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に（ＣＯ２ガス発生）塩基性化した。この混合物を分液漏斗へ移し、十分に振盪した。有機相を除去し、水相を２×５０ｍｌジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、２．３６８（９９％）の灰白色の低融点固体が得られた。
【１２２５】
ステップ４
【１２２６】
【化２５８】
2010529122.tif 000260
１．７ｇ（４．６５ミリモル）の４ＡＥを乾燥Ｎ２ガス下、室温で１５ｍｌ無水ＤＭＦに溶かした。この混合物にＣｕＩ  ０．９３ｇ（４．８８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  ０．５３７ｇ（０．４６５ミリモル）および２−トリブチルスタンニルピリミジン  １．７６２ｇ（５．２ミリモル）を加え、混合物を乾燥Ｎ２ガス下、６０℃で２４時間撹拌した。この混合物を少量に濃縮し、５０ｍｌ  ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。この濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって暗褐色のゴムが得られ、これをシリカゲル（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、０．３００ｇ（１７％）の褐色の固体が得られた。
【１２２７】
調製物５５
ステップ１
【１２２８】
【化２５９】
2010529122.tif 000261
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（４．９２７ｇ、２４ミリモル）を乾燥Ｎ２ガス下、室温でブロモベンゼン（１２ｍｌ、１１４ミリモル）に溶かした。上記混合物に、固体としてのＡｌＣｌ３（４．８１ｇ，３６ミリモル）を乾燥Ｎ２ガス下で室温で加えた。弱い発熱反応が起こった。得られた暗褐色の溶液を週末にかけて１００℃で加熱した。この反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで加えた。この混合物を３×１００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた暗褐色のゴムをシリカで精製し、（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出し、青紫色の透明な濃厚オイルとして４．４３ｇ（５３％）が得られた。
【１２２９】
ステップ２
【１２３０】
【化２６０】
2010529122.tif 000262
１００ｍｌ無水ＤＭＳＯ中の４．４３ｇ（１２．８７ミリモル）の１ＡＦの溶液に、乾燥Ｎ２ガス下、室温で４．９０３ｇ（１９．３１ミリモル）のビス（ピナコラト）ジボロン、３．７８４ｇ（３８．６１ミリモル）の酢酸カリウムおよび１．０５１ｇ（１．２８７ミリモル）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。この内容物をＮ２ガスで２〜３回脱気し、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの水、続いて、２．４５５ｇ（１５．４４ミリモル）の２−ブロモピリミジン、８．８９４ｇ（６４．３５ミリモル）の炭酸カリウムおよび１．４９ｇ（１．２９ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。この内容物をＮ２ガスで２〜３回脱気し、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。この反応混合物に１００ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、セライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この内容物を分液漏斗へ移し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡＣで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、暗褐色のゴムをシリカゲル（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、１．００灰白色の固体が得られた。
【１２３１】
ステップ３
【１２３２】
【化２６１】
2010529122.tif 000263
１．００ｇ（２．９ミリモル）の２ＡＦを、乾燥Ｎ２ガス下、室温で２０ｍｌ無水ジクロロメタンに入れた。この溶液に０．１７８ｇ（０．８３ミリモル）プロトンスポンジを室温で加え、続いて、０．７１３ｇ（４．９９ミリモル）の２−クロロエチルクロロホルマートを滴加した。この反応混合物を乾燥Ｎ２ガス下、室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、高真空下で１５分間乾燥させた。得られた残渣を乾燥Ｎ２ガス下で２０ｍｌ無水ＭｅＯＨに溶かし、乾燥Ｎ２ガス下で４時間還流させながら撹拌した。この混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。この粗製物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、０．６０６ｇ（８２％）白色の固体が得られた。
【１２３３】
ステップ４
【１２３４】
【化２６２】
2010529122.tif 000264
１５ｍｌ無水ジクロロメタン中の０．６０ｇ（２．３７ミリモル）の３ＡＦの撹拌溶液に１．２０ｇ（１１．８５ミリモル）のトリエチルアミンを乾燥Ｎ２ガス下で室温で加えた。この混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、０．３２１ｇ（２．８４ミリモル）の塩化クロロアセチルを乾燥Ｎ２ガス下で０℃で滴加した。この混合物を０℃で半時間撹拌した。２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で加えた。この内容物を分液漏斗へ移し、十分に振盪した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、茶色の固体を得た。この固体を精製しないで次の反応に用いた。
【１２３５】
調製物５６
３−（４−イソプロポキシフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【１２３６】
【化２６３】
2010529122.tif 000265
１ＡＧ（１．２１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２ＡＧ（０．６７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．３１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の入った密閉管に、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で３回脱気した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、セライトで濾過した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまでロトバップにかけた。この粗製物をクロマトグラフィーにかけ（バイオテージ、４０Ｌ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ると、３ＡＧ（０．６８ｇ、５０．４％）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）が得られた。
【１２３７】
【化２６４】
2010529122.tif 000266
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）の混合物中で撹拌したＲＢ化合物３ＡＧ（０．６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）中に、０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％、５０％水）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で脱気し、一晩撹拌した。この反応混合物のＭＳは、５１０の（Ｍ＋Ｈ）を示した。この反応混合物を濾過し（セライト）、乾固するまでロトバップにかけると、粗製物４ＡＧが得られ、これをそのままで次の反応に用いた。
【１２３８】
実施例６２１
１−［２−（３−メチル−５’−ピリミジン−２−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
【１２３９】
【化２６５】
2010529122.tif 000267
ステップ１：５’−ヨード−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１）
【１２４０】
【化２６６】
2010529122.tif 000268
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（２００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および２Ｒメチルピペラジン（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍｌ）を加え、不溶性固体を濾過した後、ＭｅＣｌ２（１００ｍｌ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物（２０５ｍｇ、９５％）が得られた。
質量スペクトル（ＭＨ，３０５）。
【１２４１】
ステップ２：３−メチル−５’−ピリミジン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２）
【１２４２】
【化２６７】
2010529122.tif 000269
トルエン（３ｍｌ）中の５’−ヨード−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１ＡＨ）（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１００℃で５時間撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。この残渣を、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＭｅＣｌ２：ＮＨ４ＯＨで溶出）で精製すると、生成物（１０ｍｇ、２４％）が得られた。質量スペクトル  ＭＨ  ２５６。
【１２４３】
ステップ３：１−［２−（３−メチル−５’−ピリミジン−２−イル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
【１２４４】
【化２６８】
2010529122.tif 000270
酸（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）；３−メチル−５’−ピリミジン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（２ＡＨ）（１０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）；ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）中で室温で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を得た。この残渣をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ；ＭｅＣｌ２；ＮＨ４ＯＨで溶出）で精製すると、標題生成物が固体として得られた（１０ｍｇ，３１％）。質量スペクトル（ＭＨ、６２１）。
【１２４５】
調製物５７
２−［６−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピリミジン
【１２４６】
【化２６９】
2010529122.tif 000271
実施例９８のステップ７に記載した手順に従い、ピペラジンの代わりに等量の２−Ｒ−メチルピペラジンを用いて、標題の化合物が白色固体として得られる（ＥＳＭＳ  ＭＨ、２５６）  ９５％収率。
【１２４７】
調製物５８
ステップ１：１−Ｎ−トリチル−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１２４８】
【化２７０】
2010529122.tif 000272
化合物１ＡＪ（８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）、化合物２ＡＪ（２．３３ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）および１：１ジオキサン／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（６０ｍｌ）の混合物を１５分間脱気した。次いで、１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をバイオテージによって精製すると、目的生成物３ＡＪ（６ｇ、５８％）が得られた。
【１２４９】
ステップ２：１−Ｎ−トリチル−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１２５０】
【化２７１】
2010529122.tif 000273
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中の化合物３ＡＪ（６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。濾過し、濃縮した。この残渣をバイオテージによって精製すると、目的生成物４ＡＪ（５ｇ、８３％）が得られた。
【１２５１】
調製物５９
ステップ１：２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン
【１２５２】
【化２７２】
2010529122.tif 000274
ＤＭＡ中にピラゾール（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含む反応混合物を、密閉管中で１４０℃で６時間加熱した。反応後、酢酸エチル（３０ｍＬ）、続いて水を加えた。水層を３回（２０ｍＬ）抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）を用いて精製すると、０．５５ｇの純粋な生成物が得られた。１５％収率。ＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ  １４６）。
【１２５３】
ステップ２：２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン
【１２５４】
【化２７３】
2010529122.tif 000275
酢酸（５ｍＬ）中の２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン（０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（３ｍＬ）中の臭素（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノール）を用いて精製すると、８５％収率で０．７ｇの純粋な生成物が得られた。ＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ  ２２５）。
【１２５５】
ステップ３：２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピリミジン
【１２５６】
【化２７４】
2010529122.tif 000276
ジオキサン中に２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含む溶液を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去した後、酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、水で洗浄した。真空濃縮後、この生成物を不純物から分離することが難しいことが分かり、この粗生成物を９０％のＴＦＡで２０分間処理し、ＴＦＡを真空除去した。次いで、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、目的生成物が２７％全収率でＴＦＡ塩として得られた（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ  ２２８）。
【１２５７】
調製物６０
【１２５８】
【化２７５】
2010529122.tif 000277
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中、化合物８ＡＫ（５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を、一晩撹拌した。濾過し、濃縮した。残渣をバイオテージによって精製すると、目的生成物９ＡＫ（４．６ｇ、９２％）が得られた。
【１２５９】
調製物６１
ステップ１
【１２６０】
【化２７６】
2010529122.tif 000278
化合物１ＡＬ（１０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）、化合物５ＡＬ（３．２３ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｇ、２ｍｍｏｌ）および１：１ジオキサン／Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（７０ｍｌ）の混合物を１５分間脱気した。次いで、１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、化合物１０ＡＬ（３．４７ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をバイオテージによって精製すると、目的生成物１１ＡＬ（６ｇ、５０％）が得られた。
【１２６１】
ステップ２
【１２６２】
【化２７７】
2010529122.tif 000279
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中、化合物１１ＡＬ（６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。濾過し、濃縮した。残渣をバイオテージによって精製すると、目的生成物が１２ＡＬ（５ｇ、８３％）得られた。
【１２６３】
調製物６２
ステップ１
【１２６４】
【化２７８】
2010529122.tif 000280
３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１ＡＪ（０．４３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニルボロン酸２ＡＭ（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４／１／ジオキサン／水（５ｍｌ）の混合物を５分間脱気した。次いで、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物３ＡＭ（０．４ｇ、７６％）が得られた。
【１２６５】
ステップ２
【１２６６】
【化２７９】
2010529122.tif 000281
ＥｔＯＡｃ（１８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（９ｍｌ）中、５−ニトロ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール３ＡＭ（０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加えた。４０℃で一晩撹拌した後、冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、目的生成物４ＡＭ（０．３６ｇ、９９％）が得られた。
【１２６７】
調製物６３
ステップ１
【１２６８】
【化２８０】
2010529122.tif 000282
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、メチル４−ヨードピコリネート５ＡＮ（２．８３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５９ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温した。室温で３日間撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ１４ｍｌでクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、３／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出すると目的生成物（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−メタノール６ＡＮ（２．２７ｇ、９０％）が得られた。
【１２６９】
ステップ２
【１２７０】
【化２８１】
2010529122.tif 000283
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中、（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−メタノール６ＡＮ（０．５１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＮａＨ（０．１７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ０．１６ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴加して加えた。０℃で３０分後、室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）およびブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄した。抽出された有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物４−ヨード−２−メトキシメチル−ピリジン７ＡＮ（０．３９、７２％）が得られた。
【１２７１】
ステップ３
【１２７２】
【化２８２】
2010529122.tif 000284
ＡＣＮ（７ｍｌ）中、４−ヨード−２−メトキシメチル−ピリジン７ＡＮ（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（２−トリル）ホスフィン（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．２７ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）（０．５３ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間脱気した。その後８５℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣を、１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物２−メトキシメチル−４−トリブチルスタナニル（ｓｔａｎｎａｎｙｌ）−ピリジン８ＡＮ（０．３６ｇ、８０％）が得られた。
【１２７３】
ステップ４
【１２７４】
【化２８３】
2010529122.tif 000285
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２−メトキシメチル−４−トリブチルスタナニル−ピリジン８ＡＮ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１ＡＪ（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。次いで、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を水（３ｍｌ）で洗浄し、抽出された有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。セライトパッドで再び濾過し、濃縮した。残渣を、２／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物３−（２−メトキシメチル−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール９ＡＮ（０．０９５ｇ、７６％）が得られた。
【１２７５】
ステップ５
【１２７６】
【化２８４】
2010529122.tif 000286
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中、３−（２−メトキシメチル−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール９ＡＮ（０．０９５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、目的生成物３−（２−メトキシメチル−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン１０ＡＮ（０．０８６ｇ、９６％）が得られた。
【１２７７】
調製物６４
ステップ１
【１２７８】
【化２８５】
2010529122.tif 000287
ＡＣＮ（２０ｍｌ）中、メチル４−ヨードピコリネート  ５ＡＮ（２．６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリス（２−トリル）ホスフィン（０．７９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．８ｍｌ、１９．８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）（６ｍｌ、１１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。これを５分間脱気した。次いで、８５℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣を、１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物４−トリブチルスタナニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル  １１ＡＯ（３．４８ｇ、８２％）が得られた。
【１２７９】
ステップ２
【１２８０】
【化２８６】
2010529122.tif 000288
ＴＨＦ（７ｍｌ）中、−７８℃で、４−トリブチルスタナニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル  １１ＡＯ（０．３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液中に、ＭｅＭｇＢｒ（１．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、１．４Ｍトルエン中／ＴＨＦ）を滴加した。これを−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温した。１．５時間後、再び０℃に冷却し、５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌを用いて、反応を停止した。有機抽出物を水（３ｍｌ）およびブライン（３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を、１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物２−（４−トリブチルスタナニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール１２ＡＯ（０１２ｇ、７７％）が得られた。
【１２８１】
ステップ３
【１２８２】
【化２８７】
2010529122.tif 000289
ＴＨＦ（２ｍｌ）中、２−（４−トリブチルスタナニル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オル  １２ＡＯ（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＮａＨ（０．０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。これを０℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（０．０２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分後、反応混合物を室温に加温した。２時間後にＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、水（２×３ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１／４ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−トリブチルスタナニル−ピリジン  １３ＡＯ（０．１ｇ、８８％）が得られた。
【１２８３】
ステップ４
【１２８４】
【化２８８】
2010529122.tif 000290
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−トリブチルスタナニル−ピリジン  １３ＡＯ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  １ＡＪ（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．０８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を５分間脱気した。次いで、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を水（３ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。これをセライトパッドで再び濾過し、濃縮した。残渣を、１／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物３−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  １４ＡＯ（０．０５ｇ、３９％）が得られた。
【１２８５】
ステップ５
【１２８６】
【化２８９】
2010529122.tif 000291
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中、３３−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１４ＡＯ（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、目的生成物３−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン  １５ＡＯ（０．０４６ｇ、９７％）が得られた。
【１２８７】
手順６５
ステップ１
【１２８８】
【化２９０】
2010529122.tif 000292
濃硫酸（１２５ｍｌ）中、０℃でインダゾール−３−カルボン酸  １６ＡＰ（１０．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＮＯ３（６４．８ｍｍｏｌ、６．５５ｇ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。室温で４時間撹拌した後、５２５ｍｌの氷／水に注ぎいれた。濾過によって固体を集め、水で洗浄すると、目的反応物５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  １７ＡＰ（１０．７４ｇ、８０％）が得られた。
【１２８９】
ステップ２
【１２９０】
【化２９１】
2010529122.tif 000293
ＭｅＯＨ（１４５ｍｌ）中、０℃で、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  １７ＡＰ（１０．７４ｇ、５１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（３５ｍｌ）を滴加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を一晩還流した。ＨＣｌガスが発生した（コンデンサーは、ＨＣｌを捕えるために空のバルーンを備えていた）。次いで、室温に冷却し、濾過によって固体を集め、ＭｅＯＨで洗浄すると、目的反応物５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル  １８ＡＰ（７ｇ、６１％）が得られた。
【１２９１】
ステップ３
【１２９２】
【化２９２】
2010529122.tif 000294
ＴＨＦ（１３０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）中、０℃で５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル  １８ＡＰ（７ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．６１ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２ガスが発生した。０℃で２０分間撹拌した後、クロロトリフェニルメタン（８．８３ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中に固体を再び溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、目的反応物５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル  １９ＡＰ（１２．９５ｇ、８８％）が得られた。
【１２９３】
ステップ４
【１２９４】
【化２９３】
2010529122.tif 000295
ＴＨＦ（２７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１３５ｍｌ）中、５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル１９ＡＰ（１２．９５ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３４ｇ、５５．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ（５５．９ｍｌ、５５．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。固体を濾過によって集め、水で洗浄すると、目的反応物５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ２０ＡＰ（１２．０６ｇ、９６％）が得られた。
【１２９５】
ステップ５
【１２９６】
【化２９４】
2010529122.tif 000296
ＤＭＦ（１００ｍｌ）に、５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸  ２０ＡＰ（１２．０６ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．２ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を溶解した。室温で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド  ２１ＡＰ（２．６２ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．１ｍｌ、８０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、３００ｍｌの水に注ぎ入れた。固体を濾過によって集めた。この固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、７５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機画分を水（２×７５ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、目的反応物５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド  ２２ＡＰ（１２．５６ｇ、９５％）が得られた。
【１２９７】
ステップ６
【１２９８】
【化２９５】
2010529122.tif 000297
トルエン（２３ｍｌ）中、ＴＭＳ−アセチレン  ２３ＡＰ（５．５ｍｌ、３８．２８ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０°Ｃ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（３３．２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、３３．２ｍｍｏｌ）を、Ｔ＜−５℃を維持しながら５分かけて滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中、５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド  ２２ＡＰ（１２．５６ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）を含む冷却（−１０°Ｃ）反応混合物をＴ＜−５°Ｃを維持する速度で移した。得られた混合物を−５℃で２０分間撹拌し、次いで、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ２下、１ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ）をゆっくりと加えることによってクエンチした。さらに５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。有機画分を分離し、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×１２５ｍｌ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的の１−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル−）−プロピノン  ２４ＡＰ（６．９９ｇ、６０％）が得られた。
【１２９９】
ステップ７
【１３００】
【化２９６】
2010529122.tif 000298
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、１−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル−）−プロピノン  ２４ＡＰ（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、アミジンヒドロクロリド  ２５ＡＰ（１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．６ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５０分間、マイクロ波下で加熱した。次いで、室温に冷却し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物２６ＡＰが得られた。
【１３０１】
ステップ８
【１３０２】
【化２９７】
2010529122.tif 000299
ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、２６ＡＰ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）を加えた。４０℃で一晩撹拌した後、冷却しセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、目的の２７ＡＰが得られた。
【１３０３】
調製物６６
４−（２，５−ジフルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１２ＡＱ）の調製
【１３０４】
【化２９８】
2010529122.tif 000300
化合物１２ＡＱは、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、化合物４−（２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製について記載したような手順を用い、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼンの代わりに１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンを用いて調製した。
【１３０５】
実施例６２２
１−（２−｛４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
【１３０６】
【化２９９】
2010529122.tif 000301
実施例６２２
ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸ヒドラジドの調製
【１３０７】
【化３００】
2010529122.tif 000302
化合物４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．２ｍｌ、４２．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、目的生成物２ＡＲ（０．９ｇ、９０％）が得られた。
【１３０８】
ステップ２：［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル−アミンの調製
【１３０９】
【化３０１】
2010529122.tif 000303
化合物２ＡＲ（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびエチルイソシアネート（０．３４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０５ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物３ＡＲ（０．５６ｇ、５８％）が得られた。
【１３１０】
ステップ３：４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの精製
【１３１１】
【化３０２】
2010529122.tif 000304
化合物３ＡＲ（０．５６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および４／１／ジオキサン／水（１０ｍｌ）の混合物を１５分間脱気した。次いで、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物４ＡＲ（０．４４ｇ、４８％）が得られた。
【１３１２】
ステップ４：エチル−｛５−［３−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２イル］−アミンの調製
【１３１３】
【化３０３】
2010529122.tif 000305
化合物４ＡＲ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。濃縮し、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物５ＡＲ（０．２５ｇ、７７％）が得られた。
【１３１４】
ステップ５：２−クロロ−１−｛４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの調製
【１３１５】
【化３０４】
2010529122.tif 000306
−７８℃で、化合物５ＡＲ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化クロロアセチル（０．０２１ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物６ＡＲ（０．０９ｇ、７０％）が得られた。
【１３１６】
ステップ６
【１３１７】
【化３０５】
2010529122.tif 000307
化合物６ＡＲ（０．０９ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、化合物７ＡＲ（０．０７３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、実施例６２２の目的化合物（０．１１ｇ、６９％）が得られた。
【１３１８】
調製物６７
ステップ１
【１３１９】
【化３０６】
2010529122.tif 000308
【１３２０】
【化３０７】
2010529122.tif 000309
−７８℃、アルゴン下で、２５０丸底フラスコに、ＴＨＦ中、ブチルリチウム（６．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ）を入れた。これに６（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、塩化亜鉛（３８．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。これに２−ブロモピリミジン（２．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流に加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインおよび酢酸エチル間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をバイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製すると、７ＡＳ（９３６ｍｇ、５４．２％）が得られた。
【１３２１】
ＴＨＦ中、−７８℃で、７ＡＳ（７１０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．６１ｍＬ、２．０Ｍ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．０４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをバイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製すると、８ＡＳ（１．０８ｇ、６８％）が得られた。
【１３２２】
トルエン中、８ＡＳ（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を、バイオテージカラムクロマトグラフィーで精製すると、９ＡＳ（５６２ｍｇ、７４％）が得られた。
【１３２３】
ステップ２
２０ｍＬバイアル中で、９ＡＳ（５６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過した。得られた固体をポンプで乾燥すると、１０（３５０ｍｇ、８８％）が得られた。
【１３２４】
ステップ３
【１３２５】
【化３０８】
2010529122.tif 000310
メタノール中、９ＡＳ（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の炭素上１０％パラジウムを加えた。混合物を一晩還流に加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をバイオテージカラムクロマトグラフィーで精製すると、１１ＡＳ（５２ｍｇ、５２％）が得られ、９（１８ｍｇ、１８％）を回収した。
【１３２６】
１ｍＬのＤＣＭ中、１１ＡＳ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのＴＦＡを加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮すると、粗１２ＡＳが得られた。
【１３２７】
調製物６８
【１３２８】
【化３０９】
2010529122.tif 000311
【１３２９】
【化３１０】
2010529122.tif 000312
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１ＡＴ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、１０．０ｍｏｌ）を入れた。これに２−ブロモピリミジン（２．００ｇ、１２．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で一晩還流に加熱し、室温に冷却した。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをバイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２ＡＴ（１．６２ｇ、６９％）が得られた。
【１３３０】
アルゴン下、５ｍＬのバイオテージマイクロ波容器中に、ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、２．５ｍＬ）中の、２ＡＴ（１３６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ピナコールエステル３ＡＴ（１９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．８ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（０．８５ｍＬ、２Ｍ）を入れた。この容器を密封し、マイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られたオイルをバイオテージカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４ＡＴ（１４９ｍｇ、７６％）が得られた。
【１３３１】
２０ｍＬバイアル中の４ＡＴ（１４４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過した。得られた固体をポンプで乾燥すると５ＡＴ（８３ｍｇ、８２％）が得られた。
【１３３２】
調製物６９
ステップ１：３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３３３】
【化３１１】
2010529122.tif 000313
２００ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）中、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  １ＡＪ（１０．０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸  ６ＡＵ（３．５５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で一晩加熱した。溶媒の大部分を除去した後、黒色残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトのパッドで濾過した。さらなる１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて、セライトケーキを洗浄した。濾液を合わせた。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、緑色の固体が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させると、３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール７ＡＵ（８．１ｇ）が得られた。
【１３３４】
ステップ２：３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３３５】
【化３１２】
2010529122.tif 000314
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール７ＡＵ（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｓＣＯ３（１．９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびブロモエチルメチルエーテル（４７４μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフよって、３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール８ＡＵ（１．８ｇ）が黄色固体として得られた。
【１３３６】
ステップ３：３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【１３３７】
【化３１３】
2010529122.tif 000315
４５ｍＬのメタノール／トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２（４：４：１）中、８ＡＵ（８９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および触媒量の炭素上Ｐｄ（５ｗｔ％、１８０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で２日間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン９ＡＵ（６８０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【１３３８】
調製物７０
ステップ１：３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３３９】
【化３１４】
2010529122.tif 000316
１２４ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５：６）中、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  １（６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸  １０ＡＶ（２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒の大部分を除去した後、黒色残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。さらなる１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて、セライトケーキを洗浄した。濾液を合わせた。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１１ＡＶ（８．２ｇ）が緑色を帯びた黄色固体として得られた。
【１３４０】
ステップ２：３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシメチル）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３４１】
【化３１５】
2010529122.tif 000317
０℃、Ｎ２下で、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール１１ＡＶ（５．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、少しずつ加えた。１５分後、ＭｅＩ（１ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で室温まで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、粗３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシメチル）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  １２ＡＶ（７．２ｇ）が黄色固体として得られた。
【１３４２】
ステップ３：３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシメチル）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの精製
【１３４３】
【化３１６】
2010529122.tif 000318
ステップ２から得た粗３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシメチル）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  １２ＡＶ（７．２ｇ）および１５０ｍＬのメタノール／トルエン（１：１）中、触媒量の炭素上Ｐｄ（５ｗｔ％、１．３ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で一晩撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシメチル）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン１３ＡＶ（５ｇ）が白色固体として得られた。
【１３４４】
調製物７１
ステップ１：３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３４５】
【化３１７】
2010529122.tif 000319
２００ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４／１）中、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  １ＡＪ（１０．０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸２ＡＷ（３．５５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０．６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃で一晩加熱した。溶媒の大部分を除去した後、黒色残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過した。さらなる１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて、セライトケーキを洗浄した。濾液を合わせた。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、緑色固体が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させると、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  ３ＡＷ（８．１ｇ）が得られた。
【１３４６】
ステップ２：３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３４７】
【化３１８】
2010529122.tif 000320
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  ３ＡＷ（３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ＣｓＣＯ３（２．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびブロモエチルメチルエーテル（７１１μＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、これをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲル（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフで、３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  ４ＡＷ（２．８ｇ）が得られた。
【１３４８】
ステップ３：３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【１３４９】
【化３１９】
2010529122.tif 000321
１２０ｍＬのメタノール／トルエン（１：１）中、３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール４（２．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および触媒量の炭素上Ｐｄ（５ｗｔ％、０．５ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で６時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮すると、３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン５（２．６ｇ）が灰白色固体として得られた。
【１３５０】
調製物７２
ステップ１：３−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３５１】
【化３２０】
2010529122.tif 000322
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  ７ＡＵ（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびエチレンカーボネート（２．６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。Ｈ２Ｏを加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、これをＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。シリカゲル（４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフによって、３−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  １４ＡＸ（１．４ｇ）が黄色いオイルとして得られた。
【１３５２】
ステップ２：３−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【１３５３】
【化３２１】
2010529122.tif 000323
４０ｍＬのメタノール／トルエン（１：１）中、３−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１４ＡＸ（１．５ｇ）および触媒量の炭素上Ｐｄ（５ｗｔ％、３００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１日撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮すると、３−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン  １５ＡＸ（１．４ｇ）が灰白色固体として得られた。
【１３５４】
調製物７３
６−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
【１３５５】
【化３２２】
2010529122.tif 000324
シュレンク管にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を入れた。管を高真空下で排気し、窒素を満たす作業を３回行った。ＤＭＦ（２ｍｌ）、続いて、２−トリブチルスタンニルピリミジン（５３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を入れた。管をテフロン（登録商標）キャップで密封し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回、およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃度後、残渣を、ヘキサン（０−１００％）中、酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製すると、６−ピリミジン−２−イル−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）が得られた。この化合物を、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌで３０分間処理した。濃縮後、標題の化合物が塩酸塩として得られた。
【１３５６】
調製物７４
２−［５−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−エタノールの調製
【１３５７】
【化３２３】
2010529122.tif 000325
ステップ１：２−フルオロ−５−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製
【１３５８】
【化３２４】
2010529122.tif 000326
圧力管に化合物１ＡＪ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（４４８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）を入れた。得られた混合物を窒素で２０秒間脱気し、管をテフロン（登録商標）キャップで密封し、撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を単離し、ブラインで洗浄した。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜７０％）で溶出するシリカゲルで精製すると、化合物２ＡＪ（１ｇ）が得られた。
【１３５９】
ステップ２：３−［２−フルオロ−５−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの合成
【１３６０】
【化３２５】
2010529122.tif 000327
アセトニトリル（２０ｍｌ）中、化合物２ＡＹ（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロエチルクロロギ酸（２００μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間還流した。２−クロロエチルクロロギ酸（１５０μｌ）を加えた後、反応混合物を一晩還流した。４０％ＫＯＨの溶液を加え、混合物をさらに２時間還流した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜４０％）で溶出するシリカゲルで洗浄すると、化合物３ＡＹ（１ｇ）が得られた。
【１３６１】
ステップ３：２−［２−フルオロ−５−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−エタノールの調製
【１３６２】
【化３２６】
2010529122.tif 000328
ＤＭＥ（１５ｍｌ）中、化合物３ＡＹ（６５８ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）および４０％ＫＯＨ（４ｍｌ）の混合物を一晩還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜１００％）で溶出するシリカゲルで精製すると、化合物４ＡＹ（５５９ｍｇ）が得られた。
【１３６３】
ステップ４：２−［５−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−エタノールの調製
【１３６４】
【化３２７】
2010529122.tif 000329
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、化合物４ＡＹ（１７３ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素下（バルーン圧）で一晩撹拌した。濾過および濃縮後、残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、化合物５ＡＹ（８１ｍｇ）が得られた。
【１３６５】
調製物７５
２−［４−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−エタノールの合成
【１３６６】
【化３２８】
2010529122.tif 000330
ステップ１：４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製
【１３６７】
【化３２９】
2010529122.tif 000331
圧力管に化合物１ＡＪ（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（０．６３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）を入れた。得られた混合物を窒素で短時間脱気し、管をテフロン（登録商標）キャップで密封し、撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を単離し、ブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルで精製した。ヘキサン中、酢酸エチル（０〜７０％）で溶出すると、化合物２ＡＺ（０．９５６ｇ）が得られた。
【１３６８】
ステップ２：３−［４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの調製
【１３６９】
【化３３０】
2010529122.tif 000332
ＤＭＥ（８ｍｌ）中、化合物２ＡＺ（４０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）の混合物に、２−クロロエチルクロロギ酸（１０２μｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜８０％）で溶出するシリカゲルで精製すると、化合物３ＡＺ（３４０ｍｇ）が得られた。
【１３７０】
ステップ３：２−［４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−エタノールの調製
【１３７１】
【化３３１】
2010529122.tif 000333
ＤＭＥ（６ｍｌ）中、化合物３ＡＺ（３４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）および４０％ＫＯＨ（２ｍｌ）の混合物を２時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜１００％）で溶出するシリカゲルで精製すると、化合物４ＡＺ（２８０ｍｇ）が得られた。
【１３７２】
ステップ４：２−［４−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−エタノールの調製
【１３７３】
【化３３２】
2010529122.tif 000334
エタノール（１０ｍｌ）中、化合物４ＡＺ（２８０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、４５℃、水素下（バルーン圧）で一晩撹拌した。濾過および濃縮後、残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカで精製すると、化合物５ＡＺ（２２４ｍｇ）が得られた。
【１３７４】
調製物７６
３−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの合成
【１３７５】
【化３３３】
2010529122.tif 000335
ステップ１：３−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３７６】
【化３３４】
2010529122.tif 000336
圧力管に、化合物１ＡＪ（１９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を入れ、管を真空で排気し、窒素で満たした。ジオキサン（４ｍｌ）、続けて、２−イソブチルチアゾール（１１４μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。管を密封し、撹拌しながら１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルで精製した。ヘキサン中、酢酸エチル（０−３０％）で溶出すると、化合物２ＢＡ（１２４ｍｇ）が得られた。
【１３７７】
ステップ２：３−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【１３７８】
【化３３５】
2010529122.tif 000337
酢酸エチル（８ｍｌ）中、化合物２ＢＡ（１８０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素下（バルーン圧）、４５℃で一晩撹拌した。濾過および濃縮後、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、化合物３ＢＡ（７５ｍｇ）を得た。
【１３７９】
調製物７７
３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの合成
【１３８０】
【化３３６】
2010529122.tif 000338
３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製は、クロスカップリング反応において２−メチルチアゾールを使用することを除いて、上記で示した３−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンのものと同様であった。
【１３８１】
調製物７８
３−［５−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの合成
【１３８２】
【化３３７】
2010529122.tif 000339
３−［２−フルオロ−５−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの水素添加は、上記で示したその他の実施例と同様の方法で実施した。
【１３８３】
調製物７９
３−［４−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの合成
【１３８４】
【化３３８】
2010529122.tif 000340
３−［４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンの水素添加は、上記で示したその他の実施例と同様の方法で実施した。
【１３８５】
調製物８０
６−ピリミジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
【１３８６】
【化３３９】
2010529122.tif 000341
【１３８７】
【化３４０】
2010529122.tif 000342
シュレンク管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を入れた。管を高真空下で排気し、窒素を詰める作業を３回行った。ＤＭＦ（２ｍｌ）、続いて２−トリブチルスタンニルピリミジン（５３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を入れた。管をテフロン（登録商標）キャップで密封し、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回、およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮後、残渣を、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜１００％）で溶出するシリカゲルで精製すると、６−ピリミジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）が得られた。化合物を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで３０分間処理した。濃縮後、標題の化合物が塩酸塩として得られた。
【１３８８】
調製物８１
４−ベンゾチアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２１ＢＢ）の調製
【１３８９】
【化３４１】
2010529122.tif 000343
２−ブロモ−ベンゾチアゾール（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４／１／ジオキサン／水（１０ｍｌ）の混合物を、１５分間脱気した。次いで、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると目的生成物２１ＢＢ（０．４ｇ、７８％）を得た。
【１３９０】
調製物８２
【１３９１】
【化３４２】
2010529122.tif 000344
化合物１７ＢＣは、調製物３７ステップ１から４と同様の手順に従い、調製物３７のステップ１で、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いることによって、調製される。化合物１７ＢＣを、キラルセルＡＳカラムを用いてＨＰＬＣ上で分離し、２５％イソプロパノール／７５％ヘキサンで溶出した。最初のピーク（保持時間４６分）が目的生成物１６ＢＣであった。
【１３９２】
調製物８３
３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（化合物１３ＢＤ）の調製
【１３９３】
【化３４３】
2010529122.tif 000345
ステップ１：３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【１３９４】
【化３４４】
2010529122.tif 000346
化合物１４ＢＤは、化合物２ＡＤ（調製物４９ステップ２）から化合物４ＡＤ（調製物４９ステップ２）の調製について記載した手順を用いて、化合物１５ＢＤに変換した。
【１３９５】
ステップ２
【１３９６】
【化３４５】
2010529122.tif 000347
化合物１５ＢＤ（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１／１トルエン／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および５％Ｐｔ／Ｃ（０．７２６ｍｇ）の混合物を、水素下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物１３ＢＤ（１．３８ｇ、９１％）が得られた。
【１３９７】
実施例６２３
１−（２−｛４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（実施例６２３の化合物）の調製
【１３９８】
【化３４６】
2010529122.tif 000348
ステップ１：４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【１３９９】
【化３４７】
2010529122.tif 000349
化合物８ＢＥ（３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．１９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．８３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物９ＢＥ（３．５ｇ、９３％）が得られた。
【１４００】
ステップ２：４−（４−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【１４０１】
【化３４８】
2010529122.tif 000350
化合物９ＢＥは、化合物１ＡＲ（実施例６２２ステップ１）から化合物２ＡＲの調製について記載した手順を用いて、化合物１０ＢＥに変換した。
【１４０２】
ステップ３：４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１１ＢＥ）の調製
【１４０３】
【化３４９】
2010529122.tif 000351
化合物１０ＢＥは、化合物２ＡＲ（実施例６２２ステップ２）から、化合物３ＡＲの調製について記載した手順を用いて、化合物１１ＢＥに変換した。
【１４０４】
ステップ４：
化合物１１ＢＥは、化合物４ＡＲから、実施例６２２の化合物の調製について説明した手順を用いて、実施例６２３の化合物に変換した。
【１４０５】
実施例６２４
１−（２−｛４−［４−（５−メチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（実施例６２４の化合物）の調製
【１４０６】
【化３５０】
2010529122.tif 000352
実施例６２４の化合物は、化合物１０ＢＥからの実施例６２３の化合物の調製について記載した手順を用い、エチルイソシアネートの代わりにメチルイソシアネートを用いて、化合物１０ＢＥ（例６２３ステップ３）から調製した。
【１４０７】
調製物８４
２−クロロ−１−｛４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン（化合物２０ＢＦ）の調製
【１４０８】
【化３５１】
2010529122.tif 000353
ステップ１：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールの調製
【１４０９】
【化３５２】
2010529122.tif 000354
化合物２ＢＦ（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアセテート（５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると目的生成物１７ＢＦ（０．３６ｇ、３２％）が得られた。
【１４１０】
ステップ２：４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【１４１１】
【化３５３】
2010529122.tif 000355
化合物１７ＢＦ（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および４／１／ジオキサン／水（１０ｍｌ）の混合物を１５分間脱気した。次いで、これを９０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると、目的生成物１８ＢＦ（０．３５ｇ、９８％）が得られた。
【１４１２】
ステップ３：４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
【１４１３】
【化３５４】
2010529122.tif 000356
化合物１８ＢＦ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）は、化合物４ＡＲ（実施例６２２ステップ４）から、化合物５ＡＲの調製で説明した手順を用いて、化合物１９ＢＦに変換した。
【１４１４】
ステップ４：
【１４１５】
【化３５５】
2010529122.tif 000357
化合物１９ＢＦ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）は、化合物５ＡＲ（実施例６２２ステップ５）から化合物６ＡＲの調製で説明した手順を用いて、化合物２０ＢＦに変換した。
【１４１６】
調製物８５
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール
【１４１７】
【化３５６】
2010529122.tif 000358
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、１−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル−）−プロピノン（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジンヒドロクロリド（１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．６ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、室温に冷却し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製すると、目的生成物（０．４２ｇ、７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ４８６）。
【１４１８】
５−ニトロ化合物の還元は、先に記載したように水素添加により達成した。
【１４１９】
調製物６３
【１４２０】
【化３５７】
2010529122.tif 000359
ステップ１：トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステルの調製
−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−テトヒドロピラノン（２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１ｍｌ）を、シリンジを通して滴加した。次いで、形成された溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を室温に短時間加温し、冷却して−７８℃に戻した。次いで２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（７．８５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン＝８０／２０で溶出）を用いて精製すると、生成物が無色オイル（３ｇ）として得られた。
【１４２１】
ステップ２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコを、アルゴンで３回フラッシュした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をセライトをつめたカラムに通し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１０％ヘキサン）を用いて精製すると、生成物が白色固体（２ｇ、収率８１％）として得られた。
【１４２２】
ステップ３：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳが反応の完成を示し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラム（ジクロロメタン中、１０ヘキサン）で精製すると、１．２ｇ（収率６４％）の生成物が得られた。
【１４２３】
ステップ４：３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンおよび３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
メタノール中、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を真空下で排気し、水素ガスを充填した。３回繰り返した後、反応物を水素雰囲気下で一晩、室温で維持した。ＬＣＭＳが、出発材料が完全に消費されたことを示し、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンおよび３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの両方が得られた。２種の生成物を分取ＨＰＬＣを用いて分離すると、両方の生成物が、それぞれ、収率６０％と４０％で得られた。
【１４２４】
調製物８７
４−キノキサリン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【１４２５】
【化３５８】
2010529122.tif 000360
５ｍＬのジオキサン／エタノール／水（７：３：１）中、６−ブロモ−キノキサリン（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（１０８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、３ｍＬ）を含む溶液を、１６０℃で１５分間、マイクロ波反応器を用いて加熱した。反応後、酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、水で洗浄した。真空下で濃縮した後、生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％メタノール）で精製した。
【１４２６】
調製物８８
１−Ｎトリチル−４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ステップ１
【１４２７】
【化３５９】
2010529122.tif 000361
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）、水（１２ｍＬ、６７０ｍｍｏｌ）の混合物中、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８７３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンの複合体（１：１）（０．２４５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を含むバイアルを窒素雰囲気下で脱気した。この反応混合物を、窒素の雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）は、出発材料を示した。ＭＳは、４７２の（Ｍ＋Ｈ）を示した。反応物を、ＥｔＯＡｃおよび水（５０／５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびロタバップで乾燥させ、粗製物２．２ｇが得られた。この粗製物をバイオテージ（４０Ｌ）でクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）付すと、生成物（画分２）、４７２のＭ＋Ｈ、５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（０．５４ｇ；収率＝３８％）が得られた。
【１４２８】
ステップ２
【１４２９】
【化３６０】
2010529122.tif 000362
丸底フラスコの中に、５−ニトロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（０．３９０ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、回収した未反応の出発材料、塩化メチレン（５．００ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．２２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素の雰囲気下で２日間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）は、反応の完了を示した。反応物をバイオテージ４０Ｓにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出すると、ｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４４ｇ；収率＝９３％）が得られた。
【１４３０】
ステップ３
【１４３１】
【化３６１】
2010529122.tif 000363
丸底フラスコの中に、ｔ−ブチル４−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４４０ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、続いて、パラジウム（０．１００ｇ、０．０００４７０ｍｍｏｌ）を加えた。バルーン中、水素（２０００ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）下で、反応物を脱気し、一晩撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）およびＭＳは、反応の完了を示した。反応物をセライトを通して濾過し、ロトバップし、乾燥すると、ｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．４００ｇ；収率＝９５．９％）が得られた。
【１４３２】
調製物８９
１−Ｎ−トリチル−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【１４３３】
【化３６２】
2010529122.tif 000364
１−Ｎ−トリチル−３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンは、調製物８８のステップ１および３において、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソールと置き換えることによって調製した。
【１４３４】
表２７は、実施例６１３〜６２３の化合物のデータを提供する。
【１４３５】
【表２７−１】
2010529122.tif 000365
【１４３６】
【表２７−２】
2010529122.tif 000366
【１４３７】
【表２７−３】
2010529122.tif 000367
実施例６２５〜８２５
上記の手順ならびに表２８に示されるものに従って、表２８中の化合物を調製した。
【１４３８】
【表２８−１】
2010529122.tif 000368
【１４３９】
【表２８−２】
2010529122.tif 000369
【１４４０】
【表２８−３】
2010529122.tif 000370
【１４４１】
【表２８−４】
2010529122.tif 000371
【１４４２】
【表２８−５】
2010529122.tif 000372
【１４４３】
【表２８−６】
2010529122.tif 000373
【１４４４】
【表２８−７】
2010529122.tif 000374
【１４４５】
【表２８−８】
2010529122.tif 000375
【１４４６】
【表２８−９】
2010529122.tif 000376
【１４４７】
【表２８−１０】
2010529122.tif 000377
【１４４８】
【表２８−１１】
2010529122.tif 000378
【１４４９】
【表２８−１２】
2010529122.tif 000379
【１４５０】
【表２８−１３】
2010529122.tif 000380
【１４５１】
【表２８−１４】
2010529122.tif 000381
【１４５２】
【表２８−１５】
2010529122.tif 000382
【１４５３】
【表２８−１６】
2010529122.tif 000383
【１４５４】
【表２８−１７】
2010529122.tif 000384
【１４５５】
【表２８−１８】
2010529122.tif 000385
【１４５６】
【表２８−１９】
2010529122.tif 000386
【１４５７】
【表２８−２０】
2010529122.tif 000387
【１４５８】
【表２８−２１】
2010529122.tif 000388
【１４５９】
【表２８−２２】
2010529122.tif 000389
【１４６０】
【表２８−２３】
2010529122.tif 000390
【１４６１】
【表２８−２４】
2010529122.tif 000391
【１４６２】
【表２８−２５】
2010529122.tif 000392
【１４６３】
【表２８−２６】
2010529122.tif 000393
【１４６４】
【表２８−２７】
2010529122.tif 000394
【１４６５】
【表２８−２８】
2010529122.tif 000395
【１４６６】
【表２８−２９】
2010529122.tif 000396
【１４６７】
【表２８−３０】
2010529122.tif 000397
【１４６８】
【表２８−３１】
2010529122.tif 000398
【１４６９】
【表２８−３２】
2010529122.tif 000399
【１４７０】
【表２８−３３】
2010529122.tif 000400
【１４７１】
【表２８−３４】
2010529122.tif 000401
【１４７２】
【表２８−３５】
2010529122.tif 000402
【１４７３】
【表２８−３６】
2010529122.tif 000403
【１４７４】
【表２８−３７】
2010529122.tif 000404
【１４７５】
【表２８−３８】
2010529122.tif 000405
【１４７６】
【表２８−３９】
2010529122.tif 000406
【１４７７】
【表２８−４０】
2010529122.tif 000407
【１４７８】
【表２８−４１】
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【１４７９】
【表２８−４２】
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【１４８０】
【表２８−４３】
2010529122.tif 000410
【１４８１】
【表２８−４４】
2010529122.tif 000411
【１４８２】
【表２８−４５】
2010529122.tif 000412
【１４８３】
【表２８−４６】
2010529122.tif 000413
【１４８４】
【表２８−４７】
2010529122.tif 000414
【１４８５】
【表２８−４８】
2010529122.tif 000415
【１４８６】
【表２８−４９】
2010529122.tif 000416
【１４８７】
【表２８−５０】
2010529122.tif 000417
【１４８８】
【表２８−５１】
2010529122.tif 000418
【１４８９】
【表２８−５２】
2010529122.tif 000419
【１４９０】
【表２８−５３】
2010529122.tif 000420
実施例８２６および８２７
５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの合成：
【１４９１】
【化３６３】
2010529122.tif 000421
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（４．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）、続いて水を加えた。有機層を回収し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた画分を、水、次いで、ブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２０％ヘキサン）を用いて精製すると、目的生成物（３．４ｇ）が６７％の収率で得られた。
【１４９２】
３−エチニル−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの合成：
【１４９３】
【化３６４】
2010529122.tif 000422
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。真空下で溶媒を除去した後、生成物をシリカ（ジクロロメタン中、２０ヘキサン）を用いて精製すると、５６０ｍｇの標題生成物（９３％収率）が得られた。
【１４９４】
２−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成
【１４９５】
【化３６５】
2010529122.tif 000423
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−エチニル−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−ヨード−ピリジン−４−オール（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を、アルゴン下、１００℃で一晩加熱した。反応の完了（ＴＬＣによって示される）後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を水に加えた。有機層を回収し、水、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。シリカ（ジクロロメタン中、７％メタノール）を用いて精製すると、目的生成物が８０％の収率で得られた（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）。
【１４９６】
２−（５−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジンの合成
【１４９７】
【化３６６】
2010529122.tif 000424
バルーンを備えた丸底フラスコにおいて、酢酸エチルおよびメタノール（１０ｍＬ、１：１）中、２−（５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭素上５％  Ｐｄ（２１ｍｇ）の混合物を、室温で一晩水素化すると、１５７ｍｇの目的生成物（８０％収率）が得られた。
【１４９８】
上記の手順にしたがって、表２９中の化合物を調製した。
【１４９９】
【表２９】
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アッセイ
カップリングしたＥＲＫ２アッセイ：
不活性ＥＲＫ２に対する化合物の活性を、カップリングしたＭＥＫ１／ＥＲＫ２  ＩＭＡＰアッセイにおいて以下のとおりに試験した：化合物を、１００％  ＤＭＳＯで２５×最終試験濃度に希釈した。黒色３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに、０．４ｎｇの非リン酸化マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する、１４μｌのキナーゼバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ  ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）を加えた。各ウェルに１μｌの２５×化合物を加え、室温で３０分間インキュベートして、化合物が、不活性酵素と結合する機会を与えた。最初のインキュベーションの間のＤＭＳＯ濃度は、６．７％とする。ＥＲＫ２活性は２０％までＤＭＳＯ濃度に対して非感受性であると決定された。次いで、ＥＲＫ２を活性化し、以下の成分（反応物あたりの最終濃度）：２ｎｇの活性（リン酸化）ヒトＭＥＫ１タンパク質および４μＭ（合計）ＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（３．９μＭ未標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰを含む１０μｌのキナーゼバッファーを添加することによって、そのキナーゼ活性を測定した。ＥＲＫ活性化の間のＤＭＳＯ濃度は、４％であった。１時間後、結合バッファー中、６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加することによって反応を終結させた。結合を３０分間平衡化させ、その後、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎプレートリーダーでプレートを読み取った。化合物阻害は、ＤＭＳＯと比較して算出し、標準を十分に阻害した。活性化合物は、独立アッセイにおいて再確認した。
【１５００】
活性ＥＲＫ２アッセイ：
活性化されたＥＲＫ２活性はまた、上記で概説した手順を用いてＩＭＡＰアッセイ形式で調べた。０．２５ｎｇの十分にリン酸化された、活性マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する、１４μｌのキナーゼバッファーに、１μｌの２５×化合物を加えた。３０分インキュベートした後、１μＭのＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（０．９μＭの非標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰを含有する、１０μｌのキナーゼバッファーを加えることによって反応を開始した。反応を３０分間進行させ、その後、結合バッファー中、６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズを添加することによって終結させた。３０分間の結合平衡の後、プレートを上記のように読み取った。活性化合物は、独立アッセイで再確認した。
【１５０１】
軟寒天アッセイ：
足場非依存性増殖は、腫瘍原性細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、０．３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する増殖培地で維持できる。この溶液を、最上層として同濃度のＥＲＫ１およびＥＲＫ２阻害剤を含有する０．６％アガロースで固化させた増殖培地上に覆うことができる。最上層が固化した後、プレートを５％ＣＯ２下、３７℃で１０〜１６日間インキュベートし、コロニー増殖を可能にすることができる。インキュベーション後、寒天をＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）の溶液で覆うことによってコロニーを染色することができる。コロニーをカウントすることができ、ＩＣ５０を求めることができる。
【１５０２】
以下の表３０中の最初の６時間の間のＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ６ｈｒ）は、迅速ラットスクリーニングを加速させるカセット（Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ｒａｐｉｄ  Ｒａｔ  ｓｃｒｅｅｎ）（ＣＡＲＲＳ）のプロトコールを用いて求めた
動物投薬およびサンプル収集
雄のスプラーグ−ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｃｏ．）を、予めカニューレ処置して（大腿動脈）、正確な血液サンプリング時間を容易にし、連続出血によって引き起こされる動物に対するストレスを低減した。一晩絶食させた後、２匹のラットに１種の化合物を、５ｍＬ／ｋｇの用量容量中、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投薬した。投薬の０．５、１、２、３、４および６時間後、各動物から、血液をヘパリン含有試験管中に連続して収集し、遠心分離して血漿を得た。個々の時点で、約１００μＬの血漿を採取した。血漿サンプルは分析まで−２０℃で保存した。
【１５０３】
血漿サンプルおよび標準曲線調製
各ＮＣＥについて、１２匹のラットの血漿サンプルのセットを作製した（すなわち、６時点およびｎ＝２ラット）。これらの１２サンプルは、各ＮＣＥについて、各時点で２匹のラットにわたってプールし、６種のプールされたサンプルを得た（１時点あたり１種のサンプル）。プールされたサンプルを、６種のカセット（合計３６サンプル）としてアッセイし、６種の化合物に関するデータを得た。３６種の血漿サンプルの５０μＬのアリコートを、９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。さらなる化合物（多くは、試験化合物の構造類似体）を内部標準として選択した。アッセイされた各化合物のミニ検量曲線を調製した（３点およびゼロ）。薬物を含まないラット血漿を、１ｍＬアリコート中に測定し、各アリコートに、既知濃度の化合物を添加（ｓｐｉｋｅ）し、所望濃度の標準を作成した。標準の濃度は、その他の化合物に関するこれまでの研究から得た背景データに基づいて、プールされたサンプルの予想される濃度を囲むよう選択した。この研究のためには、標準は、２５、２５０および２５００ｎｇ  ＮＣＥ／ｍＬ血漿の濃度を含むよう設定した。血漿標準をサンプルとともに２連で沈殿させた。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６システムを用いて各サンプルウェルに１ｎｇ／ｍＬの濃度の内部標準を含有する１５０μＬのアセトニトリルを添加した後にタンパク質沈殿が生じた。９６ウェルプレート中で沈殿したサンプルおよび標準をボルテックス処理し、遠心分離した。約５０〜１００μＬの上清を除去し、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ９６システムを用いて新しい９６ウェルプレートに入れた。５〜１０μＬの容量の上清を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析に用いた。ミニ標準曲線を２連で、１回は、サンプルの前に、１回はサンプルの後に行った。したがって、化合物あたり合計１４種の研究サンプルおよび標準を分析した。さらに、溶媒ブランクを、１４の各セットの前および後ならびに各化合物の最高較正基準の後に注入し、したがって、６種の化合物の各セットに対して各ＨＰＬＣシステムに合計１０３回の注入を行った。複数の溶媒ブランク注入は、単一のウェルから行ってもよい。９６ウェルプレート中に１２の溶媒ブランクウェルを指定した。従って、１つの９６ウェルプレート形式を用いて、６種のＮＣＥのうち１つのバッチ（カセット）を調製し、アッセイした。
【１５０４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
すべての化合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器を用いて選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）法を用いて分析した。方法の開発が完了すると、ＣＡＲＲＳアッセイの標準注入シーケンステンプレートを用いてアッセイを迅速に設定した。
【１５０５】
実施例１、２、４〜６１、６５〜７３、７７〜８４、８６、８８〜９８、１００、１０２〜１１４、１１６〜１１８、１２０、１２１、１２４、１２５、１５１〜１５５、１５９〜１７９、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９３、１９６〜１９９、２０２〜２０５、２５０、２５３〜２５９、２６０〜２９９、３０１〜３１８、３２０〜３２３、３３２〜３４７、３５６（異性体Ｚ）、３５６（異性体Ｅ）、３５７〜３６０、３６２、３６２（化合物９Ｐ）、３６４、３６８〜４３６、４４０〜５０９、５１１〜６０２、６０６、６０７、６０９〜６２３および６２５〜８２４の最終化合物は、０．１６〜２０，０００ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有していた。実施例１〜６１１の最終化合物は、ＷＯ２００７／０７０３９８に開示されている（２００７年６月２１日に公開された）。
【１５０６】
実施例１、２、４〜２８、６１、８６、８８、８９、９２、９５、９８、１００、１２０、１２５、１３２、１４２、１５２、１５４、１６８、１７６、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９３、１９６〜１９９、２０２〜２０５、２５０、２５１、２５３〜２５９、２６１、２６４、２６９、２７１、２７４〜２７６、２８２、２８６、２８９、２９０、２９２、２９４、３０２、３０３、３０４、３０６、３１４〜３１６、３３２、３３３、３３５、３３８、３４３、３５８、３６２、３６８〜３７０、３８４〜３９０、４４０〜４９３、５１０〜５５８、６０６、６１１、６１３〜６１７、６２０、６２２、６２３、６２７〜６３０、６３４、６３５、６３９、６４１、６４３〜６４５、６４７、６５１、６５４〜６５８、６６１、６６３、６６６、６６９、６７０、６７２、６７３、６７５〜６７７、６７９、６８０、６８２、６８５、６８８〜６９４、６９６〜７０３、７０５〜７０７、７１０〜７３５、７３７、７３８、７４０、７４１、７４３〜７４５、７４７、７４９、７５１〜７５３、７５５、７５７、７５８、７６０〜７６２、７６４、７６５、７６７、７７０〜７７２、７７６、７７７、７７９、７８５、７８６、７８８、７８９、７９２、７９３、７９４、７９６、７９９、８０２、８０３〜８０５、８０７〜８０９、８１１〜８１２、８１４〜８１６、８１８〜８２０、８２２および８２３の最終化合物は、０．１６〜１８ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有していた。実施例１〜６１１の最終化合物は、ＷＯ２００７／０７０３９８に開示されている（２００７年６月２１日に公開された）。
【１５０７】
実施例６、１００、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９２、２６１、４４０〜４５０、５１０〜５１７および７８７の最終化合物は、０．１６〜１．５ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有していた。６、１００、１８３、１８４、１８６、１８８〜１９２、２６１、４４０〜４５０、５１０〜５１７の最終化合物は、ＷＯ２００７／０７０３９８に開示されている（２００７年６月２１日に公開された）。
【１５０８】
表３０は、本発明の化合物のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０データおよびラットＡｕｃデータを提供する。
【１５０９】
【表３０−１】
2010529122.tif 000426
【１５１０】
【表３０−２】
2010529122.tif 000427
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、製薬上許容される担体は、固体であっても、液体であってもよい。固体形の調製物として、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分からなり得る。適した固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤を、経口投与に適した固体投与形として使用してもよい。製薬上許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見ることができる。
【１５１１】
液体形調製物として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができ、経口溶液、懸濁液およびエマルジョンための甘味料および乳白剤の添加を記載することができる。液体形調製物としてまた、経鼻投与のための溶液が挙げられる。
【１５１２】
吸入に適したエアロゾル調製物として、溶液および散剤の形の固体を挙げることができ、これは、製薬上許容される担体、例えば、不活性の圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わせてもよい。
【１５１３】
また、経口または非経口投与のために、使用の直前に、液体の形の調製物に変換されるよう意図される固体の形の調製物も含まれる。このような液体の形として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【１５１４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形をとることができ、この目的のために、当技術分野で従来どおりである、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含めることができる。
【１５１５】
化合物は経口投与されることが好ましい。
【１５１６】
医薬品は、単位投与形であることが好ましい。このような形では、調製物は、所望の目的を達成するために、適当な量の活性成分、例えば、有効量を含有する、適した大きさの単位用量に分割される。
【１５１７】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、個々の適用に従って変わり得、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに調製してもよい。
【１５１８】
用いられる実際の投与量は、患者の必要量および治療されている状態の重症度に応じて変わり得る。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、合計１日投与量は、分割し、必要に応じて１日の間に分けて投与してもよい。
【１５１９】
本発明の化合物および／またはその製薬上許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与のための標準的な推奨される１日投与計画は、２〜４の分割用量で約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【１５２０】
本発明は、上記で示される特定の実施形態とともに記載されているが、その多数の代替案、改変および変法が当業者には明らかであろう。このような代替案、改変および変法はすべて、本発明の趣旨および範囲内にあると企図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月3日(2010.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
本発明はさらに、以下の項目を提供する。
（項目１）  次式１．０：
【化３６７】
2010529122.tif 000485
［式中：
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、各々独立に、−ＣＨ＝、−Ｎ＝および−ＣＲ９＝からなる群から選択され；
ｚは、１〜３であり；
Ｑは、以下からなる群から選択される置換基であり：
【化３６８】
2010529122.tif 000486
【化３６９】
2010529122.tif 000487
；
各Ｑ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から独立に選択される環を表し、ここで、前記置換環は、ハロおよびＲ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、ただし、Ｑ１がアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールである場合は、環接合部の炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を表し、ここで、前記置換環は、Ｒ１０部分からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、ここで、各Ｒ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦからなる群から独立に選択され、ｗは、１、２または３であり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−からなる群から選択され；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、１〜６であり；
ｐは、０〜６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化３７０】
2010529122.tif 000488
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（例えば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）、
（１５）アルケニル、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化３７１】
2010529122.tif 000489
（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）、
（１８）
【化３７２】
2010529122.tif 000490
（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）
（１９）
【化３７３】
2010529122.tif 000491
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（式中、各Ｒ１０は、独立に選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、
（２５）
【化３７４】
2010529122.tif 000492
（２６）アリールアルケニル−；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、（ｃ）１〜３個のＦ原子で置換された−Ｏ−アルキルおよび（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（式中、各Ｒ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３からなる群から独立に選択される）および（ｅ）ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている置換アルキル、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化３７５】
2010529122.tif 000493
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（式中、置換アルキルは、１〜３個のＦ原子で置換されている）
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化３７６】
2010529122.tif 000494
（１９）
【化３７７】
2010529122.tif 000495
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２０）
【化３７８】
2010529122.tif 000496
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２１）
【化３７９】
2010529122.tif 000497
（式中、各アルキルは、独立に選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（式中、各Ｒ４８は、Ｈおよびアルキルからなる群から独立に選択される）および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）など、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、以下からなる群から独立に選択され：
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールヘテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）置換へテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）へテロアリールアルキニル−、
（３０）置換へテロアリールアルキニル−、および
（３１）ベンゾヘテロアリール、
ここで、前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（各Ｒ２０は独立に選択される）、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８および−ＯＲ２０からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒならびに別の例では、Ｆ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨ、アルキルおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２およびＲ１０からなる群から独立に選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニルおよび置換ヘテロシクロアルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１〜３個の独立に選択されるハロ原子で置換されたアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化３８０】
2010529122.tif 000498
（１９）−ＮＨＲ２０、（２０）シクロアルキル、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、（２２）ヒドロキシアルキル、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）および（２７）オキサゾリジノンからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ