(57)【要約】  本出願は、クリックケミストリーを使用して炭酸脱水酵素−ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）酵素に対して高い結合親和性を有する阻害剤を同定するための方法及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング剤としてのその候補化合物の使用を開示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ若しくはＩＩｂを含有してなる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩。
【化１】
2010523599.tif 000107
［式中、Ｉａ及びＩＩａについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈであるか、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル又は前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
式中、Ｉｂ及びＩＩｂについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；そして
ここで、基Ｘ、Ｘ’、Ｇ、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。］。
【請求項２】
前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ｉａを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ｉｂを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式ＩＩａを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式ＩＩｂを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記放射性核種が１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ及び１５Ｏからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項７】
Ｚが、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項８】
前記荷電種が、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸及びアンモニウムイオン並びにその個々の塩からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項９】
前記荷電種が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−から選択される基を含んでなり、ここで、Ｘ−は、対イオンである、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１０】
Ｚが、結合であるか、又は、ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜３Ｏ−ＣＨ２−及びＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−からなる群から選択される、請求項８に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１１】
Ｘが、結合、アミノ酸残基であるか、又は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１２】
Ｇが、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚが、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１３】
Ｇが、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚが、結合であるか、又は、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｘ’が、荷電種、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒが、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚが、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである、請求項１に記載の式Ｉａ又はＩＩａの化合物。
【請求項１５】
Ｘ’が、荷電種、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物。
【請求項１６】
式Ｉａを有する化合物である請求項１に記載の化合物：
【化２】
2010523599.tif 000108
［式中、
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈであるか、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである］。
【請求項１７】
式Ｉａを有する化合物である請求項１に記載の化合物：
【化３】
2010523599.tif 000109
［式中、
Ｇは、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである］。
【請求項１８】
Ｇが、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎが、１又は２であり；
Ｘ’が、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＯＯＨ、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｙが、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒが、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖であり；
Ｚが、結合であるか、又は−Ｏ−、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩａを有する化合物である請求項１に記載の化合物：
【化４】
2010523599.tif 000110
［式中、
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換のヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである］。
【請求項２０】
Ｇが、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎが、１又は２であり；
Ｘ’が、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＯＯＨ、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｙが、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒが、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖であり；
Ｚが、結合であるか、又は−Ｏ−、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（（１−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；及び
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
１−（３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
１−（３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド；
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸；
２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；及び
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
４−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル；
４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
４−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド；
４−（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸エチル；
４−（１−（３−（６−クロロ−２−メトキシアクリジン−９−イルアミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
４−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（１Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−４−（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−フェニル−３−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
４−（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−４−（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル；
Ｎ−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−スルファモイル−Ｎ−（（１−（（２−チオキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（１−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−（（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸エチル；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（フラン−２−イルメチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（３−メチル−１−（３−モルホリノプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シンナミルオキシ）−１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ドデカン酸；
Ｎ−（（１−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド；
６−（（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
６−（（１−（２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
６−（（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シンナミルオキシ）−１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ブタンアミド；
６−（（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−６−（（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−６−（（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
４−（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
１−（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（５−（（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）メチル）フラン−２−イル）メチル）エタンアミニウムブロミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
４−（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フェニル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
１−（３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
６−（（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ｓ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
６−（（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
３−フェニル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）エタンアミニウム；
（Ｓ）−３，１０−ジオキソ−４−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１３，１６，１９，２２，２５−ペンタオキサ−２，９−ジアザオクタコサン−２８−酸；
（Ｓ）−４−オキソ−４−（６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（６−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸；及び
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサンアミド塩酸塩である、化合物。
【請求項２４】
哺乳動物における低酸素腫瘍を検出する方法であって、
ａ）前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与し；
ｂ）前記低酸素腫瘍の診断イメージを得る
ことを含んでなる方法。
【請求項２５】
前記診断イメージが陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して得られるものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記放射性核種が、１１Ｃ又は１８Ｆである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
組織の炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）活性を検出する方法であって、
ａ）請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、前記組織に投与し；
ｂ）前記組織におけるＣＡ−ＩＸ活性を検出する
ことを含んでなる方法。
【請求項２８】
ＣＡ−ＩＸ活性の検出が陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して行なわれるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物における低酸素組織を診断イメージングする方法であって、
ａ）前記哺乳動物に、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を含有してなる医薬製剤を投与し；
ｂ）前記低酸素組織の診断イメージを得る
ことを含んでなる方法。
【化５】
2010523599.tif 000111
［式中、Ｉａ及びＩＩａについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈであるか、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル又は前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
式中、Ｉｂ及びＩＩｂについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
ここで、基Ｘ、Ｘ’、Ｇ、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。］
【請求項３０】
前記組織が心臓、肺、腎臓、肝臓及び脳組織から選択されるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が腫瘍における低酸素組織の診断に使用されるものである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍増殖を伴う患者において過剰発現されるタンパク質である細胞表面発現ＣＡ−ＩＸの酵素活性を同定する、放射性標識化された高親和性ＣＡ−ＩＸリガンドに関する。これらの細胞不透過性トレーサーは、ＣＡ−ＩＸに対して高い親和性を有するので、ＣＡ−ＩＩに対するよりもＣＡ−ＩＸに対して選択的であり、好ましいイメージング特性を示す。更に、これらのトレーサーは、ＣＡ−ＩＸ発現腫瘍に結合する。これらのトレーサーは、ＣＡ−ＩＸ酵素活性に関する生化学的情報をもたらすので、これらのトレーサーは、治療、結果予後及び治療レジームに対する患者の応答可能性に関して価値ある情報をもたらしうる。
【背景技術】
【０００２】
分子イメージング技術である陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、無数の疾患を非侵襲的に検出する。ＰＥＴイメージングシステムは、患者の組織内における陽電子放出同位体の分布に基づくイメージを作り出す。同位体は、典型的には、体内で代謝され若しくは局在化されるか又は体内で受容体部位に結合する分子に共有結合しているＦ−１８、Ｃ−１１、Ｎ−１３又はＯ−１５等の陽電子放出同位体からなるプローブ分子の注入により、患者に投与される。最も幅広く使用されている陽電子放射体標識化されているＰＥＴ分子イメージングプローブの１つは、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）である。主にグルコーストランスポーターを標的とする［１８Ｆ］ＦＤＧは、癌の早期検出、進行度分類及び進行度再分類のための正確な臨床ツールである。ＰＥＴ−ＦＤＧイメージングは、癌の化学療法及び放射線療法を監視するためにますます使用されるようになっている。それというのも、グルコース利用率における初期変化は、結果予知と関連していることが判明しているためである。腫瘍細胞の特徴的な形態は、その加速された解糖速度であり、これは、急速に増殖しつつある腫瘍組織の高い代謝要求の結果である。グルコースと同様に、ＦＤＧは、グルコーストランスポーターを介して癌細胞により取り込まれて、へキソキナーゼによりリン酸化されて、ＦＤＧ−６ホスフェートになる。後者は、その電荷により、解糖鎖を更に進行させることはできず又は細胞から出ることができないので、高い解糖速度を有する細胞を検出することができる。
【０００３】
多くの状況で有用ではあるが、癌を監視するためのＦＤＧ−ＰＥＴイメージングには、いくつかの限界も存在する。炎症組織におけるＦＤＧの蓄積が、ＦＤＧ−ＰＥＴの特異性を制限する。逆に、非特異的なＦＤＧ取り込みも、また、腫瘍応答予知に関するＰＥＴの感受性を制限し得る。治療誘発細胞ストレス反応は、放射線療法及び化学療法薬により治療された腫瘍細胞系におけるＦＤＧ取り込みを一時的に上昇させることが判明している。更に、体の一部の領域において、生理学的に高い正常なバックグラウンド活性（例えば、脳におけるＦＤＧ取り込み）が、癌に関連したＦＤＧ取り込みの定量を不可能にすることがある。
【０００４】
これらの制限により、他のＰＥＴイメージングトレーサーが、癌組織における様々な酵素媒介変形を標的とするために、開発されつつある。例えば、ドーパミン合成に関する６−［Ｆ−１８］−フルオロ−１−ＤＯＰＡ、ＤＮＡ複製に関する３’−［Ｆ−１８］フルオロ−３’−デオキシチミジン（ＦＬＴ）及びコリンキナーゼに関する［Ｃ−１１］（メチル）コリン、並びに、超高特異的活性受容体−リガンド結合（例えば、１６α［Ｆ−１８］フルオロエストラジオール）等である。分子標的剤は、癌における特異的代謝標的の非侵襲的ＰＥＴイメージングのためにかなり有望な潜在的価値を有することが示されている。ＰＥＴイメージングを患者の管理に導入することの明らかな臨床的価値にも拘らず、制限が存在する。ある場合には、現在のイメージングプローブは、特異性を欠いており又はバックグラウンド特性に対して不十分な信号を有する。更に、治療的介入に関して試験中の新規の生物学的標的は、その治療可能性を評価するために新規のイメージングプローブを必要とするであろう。腫瘍標的に対して非常に高い親和性及び特異性を示して、制癌剤開発を支援し、健康管理者に、疾患を正確に診断し治療を監視する手段をもたらす追加のバイオマーカーが必要とされている。
【０００５】
炭酸脱水酵素（ＣＡ、ＥＣ４．２．１．１）は、生理学的重要度が高い亜鉛金属酵素をコードする遺伝子の大きなファミリーを形成している。二酸化炭素を可逆的に水和するための触媒として、これらの酵素は、多様な生物学的プロセスに関与しており、それには、呼吸、石灰化、酸−塩基平衡、骨吸収並びに脳脊髄液及び胃酸の両方の形成が挙げられる。これらの酵素の重要性の反映として、炭酸脱水酵素は、多くの種々の生体に幅広く分布している。ヒトを始めとする高等脊椎動物では、１６種の酵素が現在までに同定されており、これらは、その細胞内局在性、触媒活性及び種々の群の阻害剤に対する感受性において異なる。これらのイソ酵素の一部は、細胞質基質型であり（ＣＡ−Ｉ、ＣＡ−ＩＩ、ＣＡ−ＩＩＩ、ＣＡ−ＶＩＩ及びＣＡ−ＸＩＩＩ）、他は、膜結合していて（ＣＡ−ＩＶ、ＣＡ−ＩＸ、ＣＡ−ＸＩＩ及びＣＡ−ＸＩＶ）、２種は、ミトコンドリア性であり（ＣＡ−ＶＡ及びＣＡ−ＶＢ）、１種は、唾液に分泌される（ＣＡ−ＶＩ）。これらのＣＡ及びＣＡ−関連タンパク質は、その組織分布、発現レベル及び推定され又は確立されている生物学的機能において、広汎な多様性を示す。ＣＡ−ＩＩ等の一部のＣＡは、ほぼ全ての組織で遍在的に発現され、一方で、他のＣＡの発現は、その組織発現パターンにおいて限定されているように思える。
【０００６】
最近、２種のＣＡイソ酵素（ＣＡ−ＩＸ及びＣＡ−ＸＩＩ）が多くの腫瘍に突出的に関連し多くの腫瘍において過剰発現され、そこで、これらが癌進行に関係する重大なプロセスに関与していることが判明した。１９９２年に報告されたように（非特許文献１）、癌と関連していることが発見された最初のＣＡは、ＣＡ−ＩＸである。ＣＡ−ＩＸ発現と腫瘍内低酸素との強い関係が、子宮頸癌、乳癌、頭及び首の癌、膀胱癌及び非小細胞肺癌で示された。更に、乳癌及び非小細胞肺癌においては、ＣＡ−ＩＸと、血管形成、アポトーシス阻害及び細胞−細胞接着破壊に関与している一群のタンパク質との相関が観察されている。低酸素は、腫瘍侵襲を促進する細胞外環境の酸性化に関連しており、ＣＡ−ＩＸは、その触媒活性を通して、このプロセスにおいて役割を果たしていると考えられる。従って、ＣＡ−ＩＸが癌の診断及び治療のための最良標的の１つとみなされるいくつかの理由が存在する。例えば、ＣＡ−ＩＸは、細胞外に曝露された酵素活性部位を伴う内在性細胞膜タンパク質である。また、ＣＡ−ＩＸは、公知のＣＡのうちで最大のプロトン移動速度を有する非常に高い触媒活性を示す。更に、ＣＡ−ＩＸは、胆嚢及び胃等の少数の正常組織に存在するが、その過剰発現は、肺癌、頭及び首の癌、腎臓癌及び子宮頸癌等の多くの腫瘍組織と強く関連している。最後に、ＣＡ−ＩＸレベルは、ＨＩＦ−１によるＣＡ−ＩＸ遺伝子の直接的な転写活性化により、低酸素に応答して劇的に上昇し（非特許文献２、非特許文献３）、ある種の腫瘍におけるＣＡ−ＩＸの発現は、劣悪な予後の徴候であり得る。その結果、特異的なＣＡ−ＩＸ阻害剤の発見は、ＣＡ−ＩＸが発現される癌の診断及び治療に対する新規のアプローチを構成する。
【０００７】
炭酸脱水酵素の酵素活性を、スルホンアミド阻害剤により有効にブロックすることができ、ある種のＣＡアイソフォームの過剰な活性により引き起こされる疾患において、治療的に利用されている（例えば、緑内障におけるＣＡ−ＩＩ）事実がある。また、スルホンアミドが、腫瘍細胞増殖及び侵襲の両方をインヴィトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で、腫瘍増殖をインヴィヴォ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でブロックするという実験的な証拠が存在するが、これらのスルホンアミドの標的は、未だに同定されていない。残念ながら、現在までに利用可能なスルホンアミドは、様々なＣＡイソ酵素を無差別に阻害し、スルホンアミドの選択性の欠如は、特異的なＣＡ−ＩＸ標的治療においてスルホンアミドを適用するための主要な欠点となり、その臨床利用を危うくしている。
【０００８】
現在、ＣＡ−ＩＸ酵素に対して選択的であり、同時に、インヴィヴォイメージで有用なＰＥＴイメージング剤は、ごく僅かしか報告されていない。例えば、低酸素腫瘍におけるＣＡ−ＩＸ及び異種移植されたヒト腎細胞癌動物モデルにおけるＣＡ−ＩＸ発現を標的とするための放射性標識化モノクローナル抗体１２４Ｉ−Ｇ２５０の使用が、報告されている（非特許文献４）。しかしながら、モノクローナル抗体の適用が遅いクリアランス等の重大な限界を有することも、また、証明されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｓｔｏｒｅｋｏｖａ  Ｓ．ら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９２年、１８７、６２０〜６２６
【非特許文献２】Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、６１、７９９２〜７９９８
【非特許文献３】Ｄｕｂｏｉｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００４年、９１、１９４７〜１９５４
【非特許文献４】Ｌａｗｒｅｎｔｓｃｈｕｋ，Ｎ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００６年、９７、Ｓｕｐｐｌ．１、１０〜１０（１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々は、膜不透過性で高親和性のＣＡ−ＩＸ阻害剤を同定するための方法を開発し、阻害剤をインヴィヴォでＣＡ−ＩＸ発現をイメージングするためのＰＥＴトレーサーとして有用な候補へと展開する必要性を認めた。本発明は、これらの必要性に関している。一側面では、本発明は、炭酸脱水酵素（ＣＡ）の阻害に特に活性を示す新規のスルホンアミド化合物、特に、癌関連低酸素誘起ＣＡ−ＩＸイソ酵素を選択的に標的とするものを提供する。このようなスルホンアミド化合物及びその誘導体は、癌等の疾患を診断するためのインヴィヴォ陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング剤を開発するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本出願の一実施形態では、単一の立体異性体及び立体異性体の混合物を包含する式Ｉの化合物並びに薬学的に許容できるその塩が提供される：
Ｚ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−ＳＯ２ＮＨ２  式Ｉ
［式中、
Ａは、３員から７員の飽和又は不飽和の複素環であり、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７飽和複素環又はＣ３〜７不飽和複素環であり；
Ｘは、アルキル、アルキルオキシル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、アリール又は３員から７員の複素環を始めとするリンカーであり、これらはそれぞれ、１個又は複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、（Ｃ１〜６アルキレン）−アリール、Ｃ１〜６アルキニル、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２基で置換されていてもよく；
Ｙは、結合、アルキル、アルキルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル又は３員から７員の複素環を始めとするリンカーであり、これらはそれぞれ、１個又は複数のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、（Ｃ１〜６アルキレン）−アリール、Ｃ１〜６アルキニル、ポリ（アルコキシ）、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２基で置換されていてもよく；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜６アルキレン）−アリール、Ｃ３〜７シクロアリール、Ｃ３〜７シクロアルケニル又は３員から７員の複素環であり；
各Ｒ２は、独立に、−Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２又はＯＲ１であり；
Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルケニル又は置換されていてもよい３員から７員の複素環であり；
Ｃは、Ｘ又はＹ又はＺ中に存在してもよい荷電成分又は種であり；
Ｗは、Ｘ又はＹ又はＺ中に存在してもよい放射性核種である］。
【００１２】
一実施形態では、Ａはトリアゾールであり、Ｂは置換されていてもよいアリールであり、Ｙは結合であり、Ｘは、独立に、結合、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアミノカルボニルであり、Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環である。置換基は、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、カルボキシ、置換アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、スルホニル、置換アミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ又はＰｈｅ、特にＣｙｓ、Ｈｉｓ及びＰｈｅ、から選択される。
【００１３】
他の実施形態では、Ａはメチルトリアゾールであり、Ｂは置換されていてもよいアリールであり、Ｙはアミノカルボニルであり、Ｘは、独立に、共有結合、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアミノカルボニルであり、Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環である。置換基は、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、アリール、アルコキシアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていてもよいカルボキシ、置換アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、スルホニル、置換アミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ又はＰｈｅ、特に、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ及びＰｈｅ、から選択される。
【００１４】
更に他の実施形態では、Ａはトリアゾールであり、Ｂは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｙはアルコキシ、好ましくは、メチレンオキシであり、Ｘは、独立に、共有結合、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアシル又は置換されていてもよいアミノカルボニルであり、Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいアミノ酸、好ましくは、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ又はＴｒｐである。置換基は、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、アルコキシ、アリール、アルコキシアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていてもよいカルボキシ、置換アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、スルホニル、置換アミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ  Ｖａｌ又はＰｈｅ、特に、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ及びＰｈｅ、から選択される。
【００１５】
これら全ての実施形態で、カチオン又はアニオンである荷電成分が、Ｘ、Ｙ及びＺに導入されていてもよい。本明細書に提案されている理論に何ら拘束されないが、荷電成分は、前記化合物の細胞不透過性を達成するために重要であって、従って、細胞外に位置するＣＡ−ＩＸ酵素への選択的結合を可能にすると考えられる。カチオン成分は、第４級アンモニウム塩、イミド酸塩、チオール酸塩、オキソニウムカチオン、ホウ素−アミン塩等のルイス酸塩基複合体又はピリジニウム塩等から選択することができる。アニオン成分は、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、Ｎ−オキシド、スルフィネート又はボロン酸等の生理学的ｐＨにおいて荷電するような酸性基から選択することができる。
【００１６】
他の実施形態では、上記式で表される化合物を提供するが、この化合物は、放射性標識化誘導体に変換されている。一実施形態では、Ａはトリアゾールであり、Ｂは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｙは、アルコキシ、好ましくは、メチレンオキシであり、Ｘは、独立に、共有結合、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアシル又は置換されていてもよいアミノカルボニルであり、Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいアミノ酸、好ましくは、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ又はＴｒｐ、である。置換基は、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、アルコキシ、アリール、アルコキシアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていてもよいカルボキシ、置換アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、スルホニル、置換アミノ酸、例えば、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ又はＰｈｅ、特に、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ及びＰｈｅ、から選択される。カチオン又はアニオンである荷電成分が、Ｘ、Ｙ又はＺに導入される。カチオン成分は、第４級アンモニウム塩又はピリジニウム塩等から選択することができる。アニオン成分は、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸又はボロン酸等の、生理学的ｐＨで荷電するような酸性基から選択することができる。放射性元素又は放射性核種は、Ｘ、Ｙ又はＺ上に導入されていてよい。放射性元素は、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ又は１５Ｏ、好ましくは、１８Ｆから選択することができる。他の実施形態では、単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ若しくはＩＩｂを含有してなる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００１７】
【化１】
2010523599.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｉａ及びＩＩａについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈであるか、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル又は前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
式中、Ｉｂ及びＩＩｂについては：
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°−からなる群から選択され、ここで、Ｒ°は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ’は、荷電種、−ＯＨ、アミノ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜５アルキル−、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、結合であるか、又は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ’−からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ、又は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜３アルキル、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；そして、
ここで、基Ｘ、Ｘ’、Ｇ、Ｘ及びＹのうちの少なくとも１個は、放射性核種又は非放射性元素を含んでなる。
【００１９】
一変法では、化合物は、式Ｉａを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩であり、これらの単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい。他の変法では、化合物は、式Ｉｂを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩であり、これらの単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい。他の変法では、化合物は、式ＩＩａを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩であり、これらの単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい。他の変法では、化合物は、式ＩＩｂを有している化合物であるか又は薬学的に許容できるその塩であり、これらの単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよい。式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物の一態様では、放射性核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ及び１５Ｏからなる群から選択される。他の態様では、Ｚは、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである。上記の一変法では、荷電種は、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸及びアンモニウムイオン並びにその個々の塩からなる群から選択される。他の変法では、荷電種は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−から選択される基を含んでなり、ここで、Ｘ−は、対イオンである。本出願の化合物のある種の変法では、荷電種は、４−アルキレニルベンゼンスルホンアミドの１，２，３，５−置換ピリリウム塩、２−（１，２，３，５−置換ピリリウム）−５−（スルホンアミド）−１，３，４−チアジアゾール並びに２，４，６−三置換−ピリジニウム−メチルカルボン酸及びそれらの誘導体のアリール及びヘテロアリールスルホンアミドを除外する。
【００２０】
上記化合物の更に他の変法では、Ｚは、結合であるか、又は、ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２〜３Ｏ−ＣＨ２−及びＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−からなる群から選択される。特定の変法では、Ｘは、結合、アミノ酸残基であるか、又は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、前記Ｃ１〜６アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨ２、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。上記の他の変法では、
Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は、独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである。
【００２１】
上記化合物の更に他の態様では、Ｇは、それぞれ独立に、結合であるか、又は独立に、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｚは、結合であるか、又は、前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｘ’は、荷電種、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２２】
式Ｉａ又はＩＩａの化合物に関する上記の一態様では、
Ｙは、Ｈであるか、又は、荷電種、−ＣＯＯＲ”、−ＳＯ３Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ”及びＯＰ（Ｏ）２ＯＲ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、又は、アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖、−Ｃ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロ又はＣ１〜５アルキル−ｏ、ｍ若しくはｐ−アリール−（ＣＨ２ＣＨ２）１〜５−ハロであり；
Ｚは、結合であるか、又は、Ｃ１〜３アルキル及び前記Ｃ１〜５アルキルの１個若しくは２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ”’−若しくは−ＮＲ”’−により置き換えられているＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ”’は、Ｈ又はＣ１〜５アルキルである。
【００２３】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物の他の実施形態では、
Ｘ’は、荷電種、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ハロ−Ｃ１〜５アルキル、ハロ−Ｃ１〜５アルコキシ−；Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｓ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ１〜３アルキル−、Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜５−からなる群から選択され、ここで、Ｚ’は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２４】
他の実施形態では、哺乳動物における低酸素腫瘍を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）哺乳動物に、上記化合物を投与し、ｂ）低酸素腫瘍の診断イメージを得ることを含んでなる。方法の一変法では、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して診断イメージを、得る。他の変法では、放射性核種は、１１Ｃ又は１８Ｆである。
【００２５】
更に他の実施形態では、組織の炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）活性を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）本明細書に開示されているとおりの化合物を組織に投与し；ｂ）組織におけるＣＡ−ＩＸ活性を検出することを含んでなる。上記の一変法では、ＣＡ−ＩＸ活性の検出を、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して行なう。他の実施形態では、哺乳動物における低酸素組織を診断イメージングする方法を提供し、この方法は、ａ）哺乳動物に、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物又は薬学的に許容できるその塩、これらは単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物の形態を有していてもよいが、を含んでなる医薬製剤を投与し；ｂ）低酸素組織の診断イメージを得ることを含んでなる。一変法では、組織は、心臓、肺、腎臓、肝臓及び脳組織から選択される。方法の他の変法では、方法を、腫瘍における低酸素組織を診断するために使用する。
【００２６】
他の態様では、本出願の放射性標識化化合物を、被験者におけるＣＡ  ＩＸ過剰発現を検出するための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング剤として使用する方法を提供し、これにより、被験者における癌性疾患の進行又は退縮を監視することができる。この方法は：
ａ）本明細書に記載されているとおりの放射性標識化化合物を被験者に投与するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）で投与された化合物の放射性放出を検出するステップとを含んでなる。本発明の方法では、１８Ｆ等の放射性同位体からの放射性放出を、被験者におけるＣＡ−ＩＸ発現をイメージングするための陽電子放出断層撮影法を使用して検出することができる。放射性放出は、被験者の体のどの部位においても検出することができる。一実施形態では、被験者は、以下の状態の１種又は複数を有することが知られているか有すると疑われていればよい：結腸直腸、卵巣、子宮、子宮頸、子宮内膜、扁平上皮細胞及び腺扁平上皮細胞の癌腫等の癌腫を始めとする新生物発生前又は新生物性疾患；頭及び首の癌；神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫等の中胚葉性腫瘍；骨肉腫等の肉腫；並びに黒色腫。特に関心があるのは、乳房、胃腸管、食道を包含する胃、結腸、腎臓、前立腺、肝臓、膀胱を包含する尿路、肺、頭及び首の癌である。また、特に関心があるのは、卵巣、子宮、子宮頚部、膣、外陰部及び子宮内膜の癌を包含する婦人科の癌、特に、卵巣、子宮、子宮頚部及び子宮内膜の癌、である。他の実施形態では、クリックケミストリーを使用して、ＣＡ  ＩＸ酵素に対する有効な阻害剤である式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ及びＩＩｂで表されるコンビナトリアル化合物ライブラリを生じさせる方法を提供する。
【００２７】
一実施形態では、「伝統的な」コンビナトリアルケミストリーライブラリを、クリックケミストリー手法により合成した。同定プロセスでは、様々なアジド試薬と、ベンゼンスルホンアミドアルキン（式ＩＩａ）、Ｎ−（プロパ−２−イニル）−４−スルファモイルベンズアミド（式ＩＩｂ）及び６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］−チアゾール−２−スルホンアミド（式ＩＩｃ）により例示されるような、一連のアルキン含有成分とを使用した。これらを足場に、これら３種の例示的なコンビナトリアルライブラリにおいて全部で１０９種の化合物を生じさせ、次いで、これらを、１μＭ濃度で、炭酸脱水酵素に対する標準的な競合蛍光アッセイ（Ａ．Ｊａｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｈｕａｎｇ、Ｇ．Ｍ．  Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、５０５７）を使用してスクリーニングした。これらのうちの１６種が、活性であり、ＣＡ  ＩＸ酵素に対して５〜２０ｎＭの結合親和性Ｋｄを有すると同定された。
【００２８】
【化２】
2010523599.tif 000003
【００２９】
他の実施形態では、「焦点の」コンビナトリアルケミストリーライブラリを、クリックケミストリーを使用して合成して、トリアゾール構造ブロックを生じさせた。同定プロセスでは、様々なアミン試薬と、（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（式ＩＩＩａ）、（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（式ＩＩＩｂ）、（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（式ＩＩＩｃ）及び（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］−チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（式ＩＩＩｄ）により例示されるような、いくつかのトリアゾール含有酸部分（図２）とを使用した。４種のコンビナトリアルライブラリにおいて全部で１１８種のトリアゾール含有アミド化合物（表３）を製造し、１μＭ濃度で、炭酸脱水酵素に対する標準的な競合蛍光アッセイ（Ａ．Ｊａｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｈｕａｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、５０５７）を使用してスクリーニングした。これらのうちの２２種が、活性であり、ＣＡ  ＩＸに対して０．５〜１０ｎＭの結合親和性Ｋｄを有すると同定された。結合親和性を有する例示的化合物を表４に示す。阻害アッセイ結果を、図４に示す。
【００３０】
【化３】
2010523599.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明に係る化合物である。
【図２】本発明に係る化合物である。
【図３Ａ−１】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図３Ａ−２】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図３Ｂ−１】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図３Ｂ−２】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図３Ｃ】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図４Ａ】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図４Ｂ】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図４Ｃ】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図４Ｄ】本発明に係る化合物の阻害アッセイ結果を示す。
【図５】本発明に係る化合物の細胞不透過性特性を示す。
【図６Ａ】低酸素腫瘍の診断イメージである。
【図６Ｂ】低酸素腫瘍の診断イメージである。
【図６Ｃ】低酸素腫瘍の診断イメージである。
【００３２】
他の実施形態では、リードＣＡ−ＩＸ結合剤に由来する４種の化合物の小さなサブセットを、アンモニウム塩又は遊離カルボン酸に変換した（表５）。４種の化合物のうち、３種は、１０〜２０ｎＭの範囲のＫｄを有することが判明し、エトキサゾールアミドブロック細胞取り込みアッセイ及び非ブロック細胞取り込みアッセイの両方で高い細胞不透過性特性を示した（図５）
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明を下記では、より詳細に記載する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現することができ、本明細書に記載されている実施形態に限定されると考えられるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が綿密で完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるものとなるように提供されている。
【００３４】
定義
本明細書中で使用される場合、次の用語及び語句は通常、下記の意味を有することが意図されているが、但し、それらが使用されている文脈により、それ以外のことが示されている場合は除く。
【００３５】
用語「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載されている事象又は状況が、生じてもよく生じなくてもよいこと、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる状況及びそれらが生じない状況を包含することを意味している。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、下記で定義されるとおり、「アルキル」又は「置換アルキル」を意味する。１個又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に実現不可能な及び／又は合成的に実施不可能な任意の置換又は置換パターンを導入することを意図されていないことを、当業者であれば理解するであろう。
【００３６】
ある種の化合物、反応物、反応パラメータの略語は、次のとおり定義される：
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンを指し、
「ｔ−Ｂｕ」は、ｔ−ブチルを指し、
「Ｂｏｃ」は、ｔｐを指し、
「ＤＩＣ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドを指し、
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指し、
「ＤＭＡＰ」は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを指し、
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、
「Ｅｑ．」は、当量を指し、
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、
「ＴｓＯＨ」は、トルエンスルホン酸を指し、
「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、
「ＰＳＣ」は、ポリ（スチレン）カルボジイミドを指し、
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し、
「ＤＭＴｒ」は、ジメトキシトリチルを指し、
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジ−メチルシリルを指し、
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを指し、
「ＴＭＥＤＡ」は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを指し、
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、
「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。
【００３７】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいシクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいヘテロアリール）及びＣ（Ｏ）−（置換されていてもよいヘテロシクリル）を指す。用語「アルケニル」は、約２から２０個の炭素原子、より好ましくは約２から１０個の炭素原子、を有する一価の分岐又は非分岐の、不飽和又は多不飽和の炭化水素鎖を指す（即ち、Ｃ２〜２０アルケニル）。この用語の例としては、エテニル、ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル（「プレニル」とも称される。）、オクタ−２，６−ジエニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル（「ゲラニル」とも称される。）等が挙げられる。
【００３８】
用語「アミノ」は、水素又は炭素原子が窒素に結合していて、更に２個の置換基を有する窒素成分を指す。例えば、代表的なアミノ基には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ２〜３−アルキル、−Ｎ（Ｃ２〜３−アルキル）２等が包含される。特段示されていない限り、アミノ成分を含有する本発明の化合物には、保護されているその誘導体が包含されうる。アミノ成分のための適切な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が包含される。
【００３９】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲ又は−ＮＲＲを指す。ここで、各Ｒは、独立に、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、置換されていてもよいアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【００４０】
用語「アミノ酸残基」は、二価の基−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＯ−又はＯＯＣ−ＣＨＲ−ＮＨ−を意味し、ここで、Ｒは、当分野で知られているアミノ酸の側鎖である。
【００４１】
用語「置換アルケニル」は、１個又は複数（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子が、置換されていてもよいアントラキノン、置換されていてもよいアリール、（置換されていてもよいアリール）カルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基により、置き換えられているアルケニル基を指す。アルケニルのための好ましい置換可能基は、置換アリール及び置換ヘテロアリールである。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル及びＯ−アルキニルの各基を指す。好ましいアルコキシ基は、−Ｏ−アルキル及びＯ−アルケニルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルオキシ等が包含される。
【００４３】
用語「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｏ−（置換アルケニル）、−Ｏ−（置換シクロアルキル）、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）、−Ｏ−（置換アルキニル）及びＯ−（置換されていてもよいアルキレン）−アルコキシの各基を指す。好ましい置換アルコキシ基の一つは、「ポリアルコキシ」又は−Ｏ−（置換アルキレン）−アルコキシであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等の基並びに−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＨ等の（ＰＥＧ）基を包含し、ここで、ｘは、約２〜２０、好ましくは約２〜１０、より好ましくは、約２〜５の整数である。他の好ましい置換アルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００４４】
用語「アルキル」は、一価の分枝又は非分枝の、飽和炭化水素鎖を指し、好ましくは、約１から２０個の炭素原子、より好ましくは、約１から１０個の炭素原子、なおより好ましくは約１から６個の炭素原子を有する。この用語の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基が挙げられる。
【００４５】
用語「置換アルキル」は、１個又は複数（約５個まで、好ましくは約３個まで）の水素原子が、以下の群から選ばれる置換基により置き換えられているアルキル基を指す：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、アジド、カルボキシル、（置換されていてもよいアルコキシ）カルボニル、（置換されていてもよいアミノ）カルボニル、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル。アルキルのための好ましい置換可能基の１つは、ヒドロキシであり、その例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル等のヒドロキシアルキル基；２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル等のジヒドロキシアルキル基（グリコール）；ピルベート等の混合ヒドロキシ及びカルボキシ置換アルキル基；並びにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール等として知られている化合物が挙げられる。
【００４６】
用語「アルキレン」は、上記で定義された一価のアルキルに由来する二価の基を指す。この用語の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体［例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］等の基が挙げられる。用語「置換アルキレン」は、上記で定義された一価の置換アルキルに由来する二価の基を指す。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチル（Ｎ−メチル）アミノエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である。
【００４７】
用語「芳香族」は、非局在π電子系と称されることもある共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（式中、ｎは、正の整数である。）を有する環式又は多環式成分を指す。
【００４８】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、６から２０個の炭素原子の芳香族環式炭化水素基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が包含される。
【００４９】
用語「置換アリール」は、アリール置換基に関する定義により別途限定されない限り、下記からなる群から独立に選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基、で置換されている上記で定義されたアリール基を指す：
＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル（トリ−ハロメチル等）、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、アジド、カルボキシル、（置換されていてもよいアルコキシ）カルボニル、（置換されていてもよいアミノ）カルボニル、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、ニトロソ、ホスホリル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル。好ましいアリール置換基には、＝Ｏ（例えば、アントラセノン及びアントラキノン）、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ホスホリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、チアゾリジン−２，４−ジオン、トリハロメチル、スルフィニル、スルホンアミド、メチル−スルホンアミドが包含される。
【００５０】
用語「カルボニル」は、二価の基「−Ｃ（＝Ｏ）−」を指し、これは、また、「−Ｃ（Ｏ）−」とも示される。
【００５１】
用語「（置換されていてもよいアルコキシ）カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいアルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいヘテロアリール）及びＣ（Ｏ）Ｏ−（置換されていてもよいヘテロシクリル）の各基を指す。これらの成分は、また、エステルとも称される。
【００５２】
用語「（置換されていてもよいアミノ）カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−（置換されていてもよいアミノ）基を指す。この成分は、また、第１級、第２級又は第３級カルボキサミドとも称される。
【００５３】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、成分「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」を指し、これは、また、「−ＣＯＯ−」とも示される。
【００５４】
用語「式の化合物」用語は、開示されているとおりの本発明の誘導体及び／又はそのような化合物の薬学的に許容できる塩を包含することが意図されている。。更に、本発明で使用される化合物には、（置換基の選択により生じる）個々の立体化学異性体及び異性体の混合物が包含される。簡潔には、（例えば、単一の塩、異性体又は混合物が示されていることにより）特にその逆が示されている場合を除き、この用語は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を包含すると理解されたい。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は、単一の環又は複数の縮合環を有する、３から約２０個（好ましくは、約４から１０個）の炭素原子の、非芳香族環式炭化水素基を指す。このようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単一の環構造又はアダマンタニル等の複数環構造が包含される。
【００５６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００５７】
本出願のある態様では、本出願の放射性標識化化合物に関して、放射性核種は、本出願の化合物の記号Ｘ’に結合していてもよく、又は、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物に結合している２−（１８Ｆ−フルオロエチル）−、２−（１８Ｆ−フルオロメチル）−、１１Ｃ−メトキシ−基に結合していてもよく、並びに／或いは、放射性核種は、１８Ｆ−フルオロエチル−基、１８Ｆ−フルオロメチル−基、１８Ｆ−フルオロエトキシ−基、１１Ｃ−メトキシ−基、１８Ｆ−フルオロプロピルオキシ−基等、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ若しくは１３１Ｉ基等の記号Ｘ、Ｙ、Ｒ及び／又はＺのうちの任意の１個又は複数に結合していてもよい。特段に言及しない限り、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物に結合しているＦ−ＣＨ２ＣＨ２−又はＦ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−中のフッ素原子により一般的に表されるような、原子により置換されていると示されている化合物は、自然に生じる元素１９Ｆ（フッ素−１９）並びに元素自体の１８Ｆ（フッ素−１８）同位体の両方に及ぶことが意図されている。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に約１から４０個（好ましくは、約３から１５個）の炭素原子及び約１から１０個のヘテロ原子（好ましくは、窒素、イオウ、リン及び／又は酸素から選択される約１から４個のヘテロ原子）を有する芳香族環式炭化水素基を指す。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル及びベンゾ［ｌ，３］ジオキソ−５−イル）を有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、［２，２’］ビピリジニル、ピロリル及びベンゾチアゾリルが包含される。
【００５９】
用語「置換ヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基についての定義により別段に制限されない限り、下記からなる群から独立に選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基、で置換されている上記で定義されたとおりのヘテロアリール基を指す：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル（トリ−ハロメチル等）、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、アジド、カルボキシル、（置換されていてもよいアルコキシ）カルボニル、（置換されていてもよいアミノ）カルボニル、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル。
【００６０】
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書で定義されているとおりの意味をそれぞれ有する成分「−アルキレン−ヘテロアリール」を指す。
【００６１】
用語「置換ヘテロアラルキル」は、本明細書で定義されているとおりの意味をそれぞれ有する成分「−（置換されていてもよいアルキレン）−（置換されていてもよいヘテロアリール）」を指す。
【００６２】
用語「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、環内に約１から４０個（好ましくは、約３から１５個）の炭素原子及び約１から１０個のヘテロ原子（好ましくは、窒素、イオウ、リン及び／又は酸素から選択される約１から４個のヘテロ原子）を有する一価の、飽和又は不飽和の、非芳香族環式炭化水素基を指す。このような複素環式基は、単一の環又は複数の縮合環を有することができる。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル及びイミダゾリジニル等が包含されうる。複素環には、また、炭水化物及びその誘導体も包含されうる。好ましい複素環には、モルホリノ、ピペリジニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリジニル等が包含される。
【００６３】
用語「置換複素環」、「置換複素環式」及び「置換ヘテロシクリル」は、複素環に関する定義により別段に制限されない限り、下記からなる群から独立に選択される１から５個の置換基、好ましくは１から３個の置換基、で置換されている上記で定義されたとおりのヘテロシクリル基を指す：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル（トリ−ハロメチル等）、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、アジド、カルボキシル、（置換されていてもよいアルコキシ）カルボニル、（置換されていてもよいアミノ）カルボニル、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル。好ましい置換複素環には、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン及びチアゾリジン−２，４−ジオンが包含される。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されたとおりの意味をそれぞれ有する成分「−アルキレン−複素環」を指す。
【００６５】
用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されたとおりの意味をそれぞれ有する成分「−（置換されていてもよいアルキレン）−（置換されていてもよい複素環）」を指す。
【００６６】
用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持していて、生物学的又は他の意味で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又は同様の基の存在により、酸及び／又は塩基の塩を形成し得る。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が包含される。有機塩基に由来する塩には、これらに限られないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジ−及びトリ−アミン等の第１級、第２級及び第３級アミンの塩が包含され、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも２個は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式等からなる群から選択される。また、２個又は３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、複素環式又はヘテロアリール基を形成しているアミンも包含される。
【００６７】
適切なアミンの具体的な例には、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が包含される。
【００６８】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機及び有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が包含される。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等が包含される。
【００６９】
用語「ホスホリル」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ”）２を指し、ここで、Ｒ”は、水素又はアルキル及びアリールから独立に選択され、この基は、「ホスホノ」又は「ホスフェート」若しくは「ホスホン酸」と称されるときがある。
【００７０】
用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクリル）を指す。好ましいスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノスルホニル、ピペリジン−１−スルホニル及びモルホリン−４−スルホニルが包含される。
【００７１】
用語「生物学的標的」は、癌（例えば、白血病、リンパ腫、脳腫瘍、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、更に、皮膚癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、肝臓癌、腎臓癌、喉頭癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、腺腫瘍、直腸癌、小腸癌、肉腫、睾丸癌、尿道癌、子宮癌及び膣癌）、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管疾患、呼吸器疾患、消化系疾患、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患等を包含する任意の様々な疾患及び状態に随伴する生物学的経路に関与している任意の生物学的分子であってよい。例示的な生物学的経路には、例えば、細胞周期調節（例えば、細胞増殖及びアポトーシス）、血管形成、シグナル伝達経路、腫瘍抑制経路、炎症（ＣＯＸ−２）、癌遺伝子、低酸素関連経路及び成長因子受容体が包含される。生物学的標的は、また、「標的生体高分子」又は「生体高分子」と称されることもある。生物学的標的は、酵素受容体等の受容体、リガンド作動性イオンチャネル、Ｇタンパク質共役受容体及び転写因子等であってよい。生物学的標的は好ましくは、酵素、膜輸送タンパク質、ホルモン及び抗体等のタンパク質又はタンパク質複合体である。特に好ましい一実施形態では、タンパク質生物学的標的は、炭酸脱水酵素−ＩＩ等の酵素並びに炭酸脱水酵素ＩＸ及びＸＩＩ等のその関連イソ酵素である。
【００７２】
用語「脱離基」は、本明細書で使用される場合、例えば、アミン、チオール若しくはアルコール求核試薬又はその塩等の求核試薬により容易に置き換えられる基を指す。このような脱離基は、よく知られていて、例えば、カルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート、ノシレート、−ＯＲ、ＳＲ等を包含する。
【００７３】
用語「リガンド」は、好ましくは、約８００Ｄａ未満、より好ましくは約６００Ｄａ未満の分子量を有し、タンパク質等の生物学的標的分子上の第１の結合部位に親和性を示す第１の基と同じ生物学的標的分子上の第２の結合部位に親和性を示す第２の基とを含有してなる、分子である。２つの結合部位は、標的分子上の同じ結合ポケット内の別々の領域であってよい。リガンドは、好ましくは、生物学的標的分子に対してナノモル結合親和性を示す。本明細書に開示されているある種の態様では、リガンドを、「基質」と同義で使用する。「リガンド」は、本明細書で定義されるとおりの「分子構造」を含んでよい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「リンカー」は、１から１０個の原子を含んでなる鎖を指し、Ｃ、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、ＣＯ、−Ｃ（ＮＲ）−等の原子又は基を含有することができ、ここで、Ｒは、Ｈであるか、又は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、アリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシからなる群から選択される。リンカー鎖は、また、多環式及び複素芳香環を始めとする飽和、不飽和又は芳香環の部分を含んでもよい。
【００７５】
用語「患者」及び「被験者」は、特に全ての哺乳動物を包含する任意のヒト又は動物被験体を指す。
【００７６】
用語「放射化学物質」は、特に、組織をイメージングする目的で（例えば、吸入、経口摂取又は静脈内注射により）患者に投与されることが意図されている放射性分子イメージングプローブを包含する、共有結合放射性同位体を含有してなる任意の有機、無機若しくは有機金属化合物、任意の無機放射性イオン溶液（例えば、Ｎａ［１８Ｆ］Ｆイオン溶液）又は任意の放射性ガス（例えば、［１１Ｃ］ＣＯ２）を包含することが意図されていて、これらは、また、当分野では、放射性医薬品、放射性トレーサー又は放射性リガンドとも称される。本発明は、主に、ＰＥＴイメージングシステムで使用するための陽電子放出分子イメージングプローブの合成を対象としているが、本発明は、単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等の他のイメージングシステムで有用な放射化学物質を包含する放射性核種を含有してなる任意の放射性化合物の合成に、容易に適応させることができるであろう。
【００７７】
用語「放射性同位体」は、放射性崩壊（即ち、陽電子放射）を示す同位体及び放射性同位体を含む放射性標識化剤（例えば、［１１Ｃ］メタン、［ｌ１Ｃ］一酸化炭素、［ｌ１Ｃ］二酸化炭素、［ｌ１Ｃ］ホスゲン、［ｌ１Ｃ］尿素、［ｌ１Ｃ］臭化シアン、更に、炭素−１１を含有する様々な酸塩化物、カルボン酸、アルコール、アルデヒド及びケトン）を指す。このような同位体は、また、当分野では、ラジオアイソトープ又は放射性核種とも称される。放射性同位体を本明細書では、元素の名称又は記号及びその質量数の、一般的に使用される様々な、組合せを使用して名付ける（例えば、１８Ｆ、Ｆ−１８又はフッ素−１８）。例示的な放射性同位体には、それぞれ４．２日、１１０分、２０分、１０分及び２分の半減期を有するＩ−１２４、Ｆ−１８フルオリド、Ｃ−１１、Ｎ−１３及びＯ−１５が包含される。放射性同位体は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒等の有機溶媒に溶かす。好ましくは、本方法で使用される放射性同位体には、Ｆ−１８、Ｃ−１１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２４、Ｉ−１２７、Ｉ−１３１、Ｂｒ−７６、Ｃｕ−６４、Ｔｃ−９９ｍ、Ｙ−９０、Ｇａ−６７、Ｃｒ−５１、Ｉｒ−１９２、Ｍｏ−９９、Ｓｍ−１５３及びＴｌ−２０１が包含される。使用することができる他の放射性同位体には、Ａｓ−７２、Ａｓ−７４、Ｂｒ−７５、Ｃｏ−５５、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６８、Ｇｅ−６８、Ｉ−１２５、Ｉ−１３２、Ｉｎ−１１１、Ｍｎ−５２、Ｐｂ−２０３、Ｒｕ−９７が包含される。
【００７８】
用語「光学イメージング剤」は、４００ｎｍ超及び１２００ｎｍ以下の波長発光を有する分子を指す。光学イメージング剤の例は、Ａｌｅｘ  Ｆｌｕｏｒ、ＢＯＤＩＰＹ、ナイルブルー、ＣＯＢ、ローダミン、オレゴングリーン、フルオレセイン及びアクリジンである。リガンド放射化学実施形態を伴う方法の特別な態様では、前駆体分子のうちの１種も、また、前駆体に放射性同位体を共有結合させるために、求核置換により容易に置き換えることができる脱離基を含有してなることができる。例示的な反応性前駆体には、既存のＰＥＴプローブ分子と構造的な類似性を有する小分子、ＥＧＦ、癌マーカー（例えば、乳癌に対してはｐｌ８５ＨＥＲ２、卵巣、肺、乳房、膵臓及び胃腸管の癌に対してはＣＥＡ、並びに前立腺癌に対してはＰＳＣＡ）、成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ）、自己免疫疾患に関連する糖タンパク質（例えば、ＨＣ  ｇｐ−３９）、腫瘍又は炎症特異的糖タンパク質受容体（例えば、セレクチン）、インテグリン特異的抗体、ウイルス関連抗原（例えば、ＨＳＶ糖タンパク質Ｄ、ＥＶ  ｇｐ）及び臓器特異的遺伝子産物が包含される。
【００７９】
名称
一般に、本出願で使用される名称は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）によるプログラムのＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０  ｓｕｉｔｅ内のＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ネーミングパッケージを使用して生じさせた。例えば、Ｂがベンゾチアゾールスルホンアミドであり、Ｙがメチレンオキシであり、Ａがトリアゾールであり、Ｘがブタンアミドであり、Ｚが４−トリフルオロベンジルである式Ｉ中の化合物は、（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミドと名付けることができる。
【００８０】
本発明の化合物の合成
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」用語は、それらと共に記載されている反応条件下に不活性な溶媒を意味する。本発明の化合物の合成で使用される溶媒には、例えば、メタノール、アセトン、水、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、クロロホルム、ジエチルエーテル、ピリジン等、並びに、それらの混合物が包含される。それに反する明示がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
【００８１】
それに反する明示がない限り、本明細書に記載されている反応は、大気圧、０℃から１１０℃の温度範囲内（好ましくは、０℃から２５℃；最も好ましくは、「室」温又は「周囲」温度、例えば、２０℃）で行なわれる。更に、別段に明記されていない限り、反応時間及び条件は、おおよそであること、例えば、ほぼ大気圧で約０℃から約１１０℃（好ましくは、０℃から２５℃；最も好ましくは、「室」温又は「周囲」温度、例えば、約２０℃）の温度範囲内で、約１から約２０時間（好ましくは約５時間）に亘って行なわれることが意図されている。実施例に示されているパラメータは、明確であって、おおよそではないことが意図されている。
【００８２】
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製を、望ましい場合には、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せ等の任意の適切な分離又は精製手順により、行なうことができる。適切な分離及び単離手順の具体的な説明は、下記の実施例を参照することにより得られる。しかしながら、不斉合成手法及び他の等価の分離又は単離手順も、勿論、使用することができる。
【００８３】
化合物ライブラリの合成
Ａがトリアゾールであり、Ｂがベンゼン又はベンゾチアゾールであり、Ｘ及びＺが、Ｒにより一緒になっていて、Ｙが上記のとおりである本発明の式Ｉの化合物は、合成スキームＩに従って調製することができる。
【００８４】
【化４】
2010523599.tif 000005
【００８５】
Ｙが共有結合である式ＩＩａ／ｂのベンゼンスルホンアミドアルキンは、４−エチニルフェニルスルホンアミドから、文献手順（Ｈａｙｍａｎ，Ｄ．Ｆ．；Ｊａｃｋｍａｎ，Ｇ．Ｂ．；Ｐｅｔｒｏｗ，Ｖ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｏ．及びＷｉｌｄ，Ａ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９６４年、１６、６７７〜６８９）を使用して調製することができる。別法では、また、これを、４−ブロモベンゼンスルホンアミド及びトリメチルシリルアセテレン（ａｃｅｔｅｌｅｎｅ）から、薗頭反応条件を使用して調製することができる。Ｙがメチレンアミドカルボニル（−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）である式ＩＩａ／ｂのベンゼンスルホンアミドアルキンは、４−スルファモイル安息香酸及びプロパルギルアミンから調製することができる。Ｒが、式Ｉ中のＸ及びＺと一緒になっているＲ−Ｎ３のアジド化合物は、市場で入手することができるか又は当分野でよく知られている方法を使用して製造することができる。Ｙがメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）である式ＩＩｃのベゾチアゾールスルホンアミドアルキンは、４−ヒドロキシベンゾチアゾールスルホンアミド及び臭化プロパルギルから、不活性条件下に、炭酸カリウム等の塩基を使用して調製することができる。式ＩＩａ／ｂ及びＩＩｃにおけるようなアルキン並びにアジド（Ｒ−Ｎ３）は、Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下に、１，３−双極性付加環化を受けて、式ＩＶａ／ｂ及び式ＩＶｃに示されているような、１，４−二置換１，２，３−トリアゾールを形成する。Ｃｕ（Ｉ）塩は、Ｃｕ（ＩＩ）ＳＯ４及びＬ−アスコルビン酸ナトリウムから生じさせることができるか、又はＣｕ（Ｉ）Ｉ又はＣｕＯＡｃ等から直接使用することができる。
【００８６】
【化５】
2010523599.tif 000006
【００８７】
Ａがトリアゾールであり、Ｂがベンゼン又はベンゾチアゾールであり、Ｘがα−置換アセトアミドであり、Ｙが上記と同じであり、ＺがＲと等しく、上記と同じである本発明の式Ｉの化合物は、合成スキームＩＩに従って調製することができる。式ＩＩＩａ／ｂ及び式ＩＩＩｃ／ｄの前駆体は、両方とも、合成スキームＩに図示されているのと同じ方法で調製することができるが、ここで、Ｒ−Ｎ３は、Ｒ１置換アジド酢酸である。これらのＲ１置換アジド酢酸は、通常、ジアゾ転移反応（Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ  ＩＶ，Ｊ．Ｔ．及びＰｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｊ．Ｃ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、３、７８１〜７８３）を使用して、様々なアミノ酸から、製造することができる。別法では、これらは、また、α−ブロモ−置換酸とのＮａＮ３の求核置換反応を使用して合成することもできる。これらの前駆体を幅広い様々なアミン（Ｒ−ＮＨ２）と、カップリング試薬、例えば、ポリ（スチレン）カルボジイミド（ＰＳＣ）の存在下に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びＤＭＦ等の適切な溶媒中で反応させると、式Ｖａ／ｂ及び式Ｖｃ／ｄの所望の化合物ライブラリを得ることができる。
【００８８】
放射性標識化化合物の合成
小分子の放射性標識化は、通常、適合する反応媒体中で、適切に活性化された前駆体を放射性成分で置き換えることを伴う。１８Ｆ−標識化の場合には、前駆体への［１８Ｆ］フルオリド結合は、メシレート、トシレート、ブロミド、ヨージド又はジアゾニウム塩又はニトロ等の脱離基の求核置換を介して進行する。従って、放射性標識化化合物の調製は、通常、２つのシークエンスからなる。第１のシークエンスは、放射性標識化用前駆体の調製であり、この前駆体においては、様々な官能基が適切に保護されていて、適当な脱離基が導入されている。次いで、第２のシークエンスは、放射性標識化及び保護基の除去を伴う。合成スキームＩＩＩ及びＩＶは、１８Ｆ−標識化化合物の調製シークエンスを例示的に証明するのに役立つ。
【００８９】
【化６】
2010523599.tif 000007
【００９０】
標識化シリーズ１／２の放射性標識化用前駆体の調製を、合成スキームＩＩＩに示す。式ＶＩａ、ＶＩＩａ及び式ＶＩｂ、ＶＩＩｂの出発中間体（ここで、Ｒはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであってよく、Ｇは官能基であり、ヒドロキシル、ニトロ又はアミノから選択することができる。）は、スキームＩＩにおける記述と同じ方法で製造することができる。中間体ＶＩｂ中の官能基Ｇを適切な脱離基Ｌに変換することは、メシレート、トシレート、ブロミド、ヨージド、ジアゾニウム塩等を作製することにより行なうことができる。次いで、式ＶＩｃ、ＶＩＩｃの調製化合物を、随意にアミド保護する。保護基Ｐ１は、当分野で知られている多くのＮＨ保護基、好ましくはＢｏｃ基、から選択することができる。式ＩＩｃのスルホンアミドの保護基の選択は、Ｂｏｃ、トリチル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、Ｆｍｏｃ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはＤＭＴｒ、から行なうことができる。中間体ＶＩｃ／ｄ、ＶＩＩｃ及び保護されている式ＩＩｃを、Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下、適切な媒体中、周囲温度でクリックケミストリー反応させることにより、標識化シリーズ１／２の放射性標識化用前駆体を得る。
【００９１】
【化７】
2010523599.tif 000008
【００９２】
放射性標識化プロセスは、２つの連続するステップを伴う。第１のステップは、放射性求核性Ｆ＊による標識化シリーズ１／２の脱離基Ｌの置換である。次に、保護基Ｐ１及びＰ２を適切な条件下に除去して、放射性標識化ＰＥＴイメージングプローブ被保護トレーサー１／２にした。本発明の好ましい実施形態では、放射性元素は、［１８Ｆ］であり、脱離基Ｌは、ノシレート又はトシレートである。この場合、放射性標識化ステップを、通常、重炭酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム又はＫ２２２、Ｋ２ＣＯ３の存在下に、高められた温度で５〜１０分間、アセトニトリル中で行なう。保護基の除去は、ａ）高められた温度で５〜１０分間、ＨＣｌ水溶液を使用するか、又はｂ）室温で３０分間ＬｉＯＨけん化し、続いて、高められた温度で５〜１０分間、ＨＣｌ水溶液で処理して達成する。しかしながら、上記されているとおり、放射性元素を、式ＩのＸ、Ｙ又はＺに、導入することもできることを理解されたい。本明細書で使用される構造は、放射性標識化ＰＥＴイメージング剤を調製する一般的な方法を示すためにのみ役立ち、本発明の範囲の記載として使用されるべきではない。
【００９３】
別法では、アジドは、標識化用前駆体式ＶＩｃ／ｄ及びＶＩＩｃの脱離基ＬをＦ＊で求核置換することにより、放射性標識化することができる。次いで、保護基を除去し、次に、物質をアルキンとクリックさせると、放射性標識化トレーサー３を得る。本発明の好ましい実施形態では、放射性元素は［１８Ｆ］であり、脱離基Ｌはトシレートである。この場合、放射性標識化ステップは、通常、重炭酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム又はＫ２２２、Ｋ２ＣＯ３の存在下に、高められた温度で、５〜１０分間、アセトニトリル中で行なわれる。保護基の除去は、ａ）高められた温度で５〜１０分間、ＨＣｌ水溶液を使用するか、又はｂ）室温で３０分間ＬｉＯＨけん化し、続いて、高められた温度で５〜１０分間、ＨＣｌ水溶液で処理して達成する。クリック反応を、アルキン並びに熱及び／又は金属触媒の存在下に行なって、カップリングを生じさせる。アスコルビン酸ナトリウム等の還元剤を添加してもよい。好ましい金属触媒は、Ｃｕ（Ｉ）酸化状態下の銅である。
【００９４】
好ましい化合物
置換基の以下の組合せ及び順列（それぞれ、優先順位が高まるにつれて小区分される）により、本発明によるＰＥＴイメージング剤として方法で使用するための物質及び化合物の組成として好ましい化合物が定義される。
【００９５】
Ｂがシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、特にＢがベンゼンであり、好ましくはＢがベンゾチアゾールである、任意の式Ｉの化合物。
【００９６】
Ｙが置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールである任意の式Ｉの化合物。好ましい置換基は、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル及びアリールアルキルである。特に、Ｙがアルキル（アミドカルボニル）であり、好ましくはＹが共有結合であり、より好ましくはＹがメチレンオキシであるもの。Ａが３〜７員の複素環、より好ましくはトリアゾール、最も好ましくは１，４−置換トリアゾールである任意の式Ｉの化合物。Ｘが置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルケニル及び３〜７員の複素環、好ましくは（アミドカルボニル）アルキル、より好ましくは置換されていてもよいアセトアミドである任意の式Ｉの化合物。好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、スルホニルアルキル、スルファモイルアルキル、（アミドカルボニル）アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル及びアミノ酸である。より好ましい置換基は、Ｈ、イソプロピル、メチレンカルボキシレート及びベンジルである。最も好ましい置換基は、４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル、４−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）ベンジル、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル、２−フルオロエチル及び３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。Ｚが置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいアミノ酸である、任意の式Ｉの化合物。より好ましいＺには、トリフルオロベンジル、フラン−２−イル−メチル、ピリジニウム塩、ピペリジン−４−カルボン酸及び置換アミノ酸Ｐｈｅ、Ｃｙｓ及びＰｒｏが包含される。好ましい置換されている基は、ヒドロキシル、アミノ又は置換アミノ、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいカルボキシ、置換アミノカルボニル、ニトロ及びスルホニルである。より好ましい置換基は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ及びシアノである。最も好ましい基は、トリフルオロメチル、２−フルオロエトキシ、４−フルオロ−２，３−ジヒドロブトキシ及び３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシである。
【００９７】
荷電成分がＸ、Ｙ又はＺに含まれている任意の式Ｉの化合物。荷電成分の好ましい位置は、Ｘ又はＺ中である。好ましい荷電成分には、第４級アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ボロン酸、スルホン酸、ホスホン酸及びカルボン酸が包含される。
【００９８】
放射性元素がＸ、Ｙ又はＺに含まれている任意の式Ｉの化合物。放射性元素の好ましい位置は、Ｘ又はＺ中である。好ましい放射性元素には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆが包含される。最も好ましい放射性元素は１８Ｆである。
【００９９】
好ましい化合物には、次の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性体、塩及びこれらの混合物が包含される；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（（１−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；及び
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸。
【０１００】
また、本明細書では、次の化合物を提供する：
４−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル；
４−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
４−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド；
４−（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸エチル；
４−（１−（３−（６−クロロ−２−メトキシアクリジン−９−イルアミノ）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
４−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（（１Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−４−（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−フェニル−３−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
４−（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｅ）−４−（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル；
Ｎ−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ベンジルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（２，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−スルファモイル−Ｎ−（（１−（（２−チオキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（１−（３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−（（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸エチル；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ベンジルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（フラン−２−イルメチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（３−メチル−１−（３−モルホリノプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（１−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シンナミルオキシ）−１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
Ｎ−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
２−（４−（（４−スルファモイルベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ドデカン酸；
Ｎ−（（１−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−スルファモイルベンズアミド；
６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−モルホリノ−３−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド；
６−（（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
４−（３−メトキシ−３−オキソ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）安息香酸プロピル；
６−（（１−（２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
６−（（１−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシオクチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（７−クロロキノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（シンナミルオキシ）−１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ブタンアミド；
６−（（１−（２−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
６−（（１−（２−（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−６−（（１−（１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−６−（（１−（１−シンナモイルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
４−（１−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
１−（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（５−（（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）メチル）フラン−２−イル）メチル）エタンアミニウムブロミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
４−（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フェニル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
１−（３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−４−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
６−（（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ｓ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（３−メチル−１−オキソ−１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）メチルチオ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
６−（（１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
３−フェニル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｒ）−エチル；
３−メチル−２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ブタン酸（Ｓ）−エチル；
（Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−（６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）エタンアミニウム；
（Ｓ）−３，１０−ジオキソ−４−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１３，１６，１９，２２，２５−ペンタオキサ−２，９−ジアザオクタコサン−２８−酸；
（Ｓ）−４−オキソ−４−（６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（６−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸；及び
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサンアミド塩酸塩。
【０１０１】
より好ましい化合物には、次の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性体、塩及びこれらの混合物が包含される：
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
４−（１−（（２−チオキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド、
６−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド、
４−（（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸エチル、
（Ｓ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド、
６−（（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド、
４−（（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸、
（Ｓ）−１，４−ジメチル−２−（３−フェニル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジニウムヨージド、
（Ｒ）−３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸、
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル、
（Ｓ）−１−（３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタノイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル、
（Ｓ）−１−（３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸（Ｓ）−メチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソ−４−（（Ｓ）−６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）ブタン−１−アミニウムクロリド。
【０１０２】
最も好ましい化合物には、次の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性体、塩及びこれらの混合物が包含される：
（Ｓ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド、
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル、
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸、
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド、
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル、
３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル、
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸、
（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
１−（３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル、
（２Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
１−（３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル、
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド、
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル、
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸、
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（（１−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｒ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸。
【０１０３】
有用性、試験及び投与
有用性
放射性標識化されたトリアゾール化合物は、被験者におけるＣＡ−ＩＸ発現をイメージングするためのイメージング剤として使用することができる。
【０１０４】
一側面では、放射性標識化されたトリアゾール化合物は、ＣＡ−ＩＸに対して高い親和性及び特異性を有する。Ｋｄ値に反映されるとおり、リード化合物は、ＣＡ−ＩＸにナノモルレベルで結合する。更に、ＣＡ−ＩＸに基づくアッセイ及びＣＡ−ＩＩに基づくアッセイにより、リード化合物は、ＣＡ−ＩＸ及びＣＡ−ＩＩに対する良好な阻害剤であることが決定された。ＣＡ−ＩＸとＣＡ−ＩＩとの間の選択性は、約１０倍である。赤血球膜透過性アッセイにより、リード化合物は、赤血球膜を最小限度しか透過しないことが示された。従って、リード化合物は、ＣＡ−ＩＩ交差反応に関与していないようである。
【０１０５】
。更に、本発明は、ＣＡ−ＩＸ発現をインヴィヴォで検出するための放射性標識化されたトリアゾール化合物の使用に関する。特に、インヴィヴォでＣＡ−ＩＸ発現を検出するための本方法は、ＰＥＴを利用するが、ここで、イメージングトレーサーは、本発明の放射性標識化されたトリアゾール化合物である。ＰＥＴは、被験者の状態を、様々な組織、特に骨及び軟組織（例えば、軟骨、滑膜及び臓器等）、との関連で可視化するために有用である。具体的な臓器及び組織には、これらに限られないが、被験者の脳、心臓、腎臓、肝臓、脾臓、結腸、脊髄、リンパ節又はこれらの任意の組合せが包含される。ＰＥＴを使用することにより、所望の臓器組織に関するコンピューター断層像を得ることができるので、ＣＡ−ＩＸの局在化及び定量化が可能である。
【０１０６】
本発明の放射性標識化されたトリアゾール化合物を使用して、ヒトを包含する被験体におけるＣＡ−ＩＸレベルを検出及び／又は定量的に測定することができる。また、放射性標識化されたトリアゾール化合物を使用して、（これらに限らないが、結腸直腸、卵巣、子宮、子宮頸、子宮内膜、扁平上皮細胞及び腺扁平上皮細胞の癌腫等の癌腫を包含する新生物発生前又は新生物性疾患；頭及び首の癌；神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫等の中胚葉性腫瘍；骨肉腫等の肉腫；並びに黒色腫を始めとする）ＣＡ−ＩＸに関連する疾患、障害及び状態においてＣＡ−ＩＸを測定及び／又は検出することができる。特に該当するのは、乳房、胃腸管、食道を包含する胃、結腸、腎臓、前立腺、肝臓、膀胱を包含する尿路、肺、頭及び首の癌である。また、特に該当するのは、卵巣、子宮、子宮頚部、膣、外陰部及び子宮内膜の癌を包含する婦人科の癌、特に、卵巣、子宮、子宮頚部及び子宮内膜の癌である。更に、放射性標識化されたトリアゾール化合物は、ＣＡ−ＩＸ発現の上昇を伴う疾患又は障害を治療するために投与されたＣＡ−ＩＸ阻害剤の効力を決定するために個人をスクリーニングするために使用することができる。
【０１０７】
放射性標識化されたトリアゾール化合物の投与
上記のとおり、放射性標識化されたトリアゾール化合物は、ＣＡ−ＩＸ対象をイメージングするために有用である。被験者に投与する場合、放射性標識化されたトリアゾール化合物を、生理学的に許容できる担体又は媒体を含む組成物の成分として投与することができる。放射性標識化されたトリアゾール化合物を含有してなる本発明の組成物を、任意の手近な経路により、例えば、点滴、大量瞬時投与により、又は上皮又は粘膜内部を介した吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的でも局所的でもよい。投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、舌下、硬膜外、脳内、膣内、経皮、直腸又は局所が包含される。
【０１０８】
一実施形態では、放射性標識化されたトリアゾール化合物を局所投与することが望ましいことがあり得る。これは、例えば、限定するわけではないが、手術の間の局所点滴により、注射により、カテーテルを用いて、坐剤若しくは浣腸剤を用いて、又はインプラントを用いて達成することができ、ここで、前記インプラントは、シラスティック膜等の膜又は繊維を始めとする多孔性、非多孔性又はゼラチン物質からなる。
【０１０９】
他の実施形態では、放射性標識化されたトリアゾール化合物を、制御放出系又は持続放出系で配達することができる。制御放出系又は持続放出系を、放射性標識化されたトリアゾール化合物の標的、例えば、脊柱、脳、心臓、腎臓又は胃腸管に近接して置くことができるので、全身用量の一部しか必要ではない。
【０１１０】
組成物は、被験者に適正に投与するための形態を得るために、適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい。このような生理学的に許容できる賦形剤は、注射用水、注射用静菌水又は注射用無菌水等の、液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、被験者に投与する場合、無菌である。放射性標識化されたトリアゾール化合物を静脈内投与する場合、水は、特に有用な賦形剤である。食塩水もまた、液体賦形剤として、特に注射可能な溶液のために使用することができる。医薬賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、デンプン、グルコース、ラクトース、グリセロール、エタノール等であってよい。
【０１１１】
放射性標識化されたトリアゾール化合物は、静脈内投与のために製剤することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝液を含有してなる。放射性標識化されたトリアゾール化合物を注射により投与する場合には、注射用無菌水又は生理食塩水のアンプルを用意して、成分を、投与前に混合することができる。放射性標識化されたトリアゾール化合物を点滴により投与する場合には、これらを、例えば、無菌の医薬品グレードの水又は生理食塩水を含有する点滴ボトルで調剤することができる。
【０１１２】
被験者においてＣＡ−ＩＸを検出するためのイメージング剤として有効な放射性標識化されたトリアゾール化合物の量は、標準的な臨床及び核医学技術を使用して決定することができる。更に、インヴィトロ又はインヴィヴォ試験を使用して、最適な用量範囲を同定するのに役立てることもできる。使用される正確な用量は、また、投与経路、被験者のアイデンティティ及び検出される特定の放射性核種のアイデンティティに左右されるであろうし、刊行されている臨床研究を考慮した医師の判断及び各被験者の状況に従って決定すべきである。放射性標識化されたトリアゾール化合物は、低い注射量及びイメージングのための十分なカウントを保証するために、投与時点で＞１，０００Ｃｉ／ミリモルの特異的活性を有するであろう。
【実施例】
【０１１３】
一般
ＣＡ−ＩＸヒト組換え酵素を、マウス黒色腫細胞系、ＮＳ０（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、カタログ番号２１８８−ＣＡ）で、Ｃ末端Ｈｉｓタグと共に発現させた。ヒト赤血球を、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ、ＬＬＣから得た。全ての吸収測定を、２５℃において、ＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  Ｍ２プレートリーダーを用いて行なった。ＬＣ／ＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（ＳＬ）で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８プレカラムを備えた３０×２．１ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８カラムを使用して行なった。化合物検出を、エレクトロスプレー質量分光法により、正に選択されたイオンモードで達成した（ＬＣ／ＭＳ−ＳＩＭ）。溶離溶媒は、０．０５％のＴＦＡを含有するアセトニトリル及び水であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ３００ＭＨｚ分光計又はＶａｒｉａｎ  ４００で得た。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ２８２．３５ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  ４００分光計で記録した。質量スペクトルを、エレクトロスプレー質量分光検出を伴うＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤで記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（４０〜６３μｍ）で、示されている溶媒系を使用して行なった。放射化学純度及び化学純度は、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１４】
ＣＡ−ＩＸの一般的なコンビナトリアルライブラリスクリーニングプロトコル
ＣＡ−ＩＸスクリーニングアッセイを、陽性対照としてエトキサゾールアミドを使用して、様々な「アンカー」分子に由来するライブラリを試験するために使用した。アッセイを、２００μＭの基質（ダンシルアミド、ＤＮＳＡ）濃度並びにそれぞれ１００ｎＭ及び１，０００ｎＭの試料濃度で行なった。修正競合蛍光アッセイ（Ａ．Ｊａｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｈｕａｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、５０５７）を使用して、ＣＡ−ＩＸ活性を測定した。酵素アッセイを、９６−ウェルプレートで実施した。ウェルに、脱イオン水、４０μＬのリン酸緩衝液（２５０ｍＭ、ｐＨ７．４）、２．４μＬのＣＡ−ＩＸ（１７μＭ）及び２μＬ又は２０μＬの阻害剤（濃度１００ｎＭ又は１，０００ｎＭ）を加えて、最終体積を１８０μＬとした。２０μＬのＤＮＳＡ（２００μＭ）を各ウェルに加えることにより、反応を開始し、プレートを、２５℃で１時間、培養に供した。次いで、プレートの各ウェルからの蛍光強度を、２９０ｎｍの励起波長を有するプレートリーダーを使用して４６０ｎｍで読み取った。
【０１１５】
ＣＡ−ＩＸ阻害剤の結合親和性（Ｋｄ）を決定する一般的な手順
試験化合物により置き換えられているＤＮＳＡをレポーティングリガンドとして使用する、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓら（Ａ．Ｊａｉｎ、Ｓ．Ｇ．Ｈｕａｎｇ、Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４年、１１６、５０５７）及びＪ．Ｃ．Ｋｅｒｎｏｈａｎ（Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｃ．Ｋｅｒｎｏｈａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６７年、２４２、５８１３）により開発された蛍光競合アッセイを、結合親和性の測定のために使用した。アッセイは、ＤＮＳＡについての吸収極小である２９０ｎｍで励起して４６０ｎｍで検出される蛍光シグナルのみが、ＤＮＳＡ・ＣＡ複合体の蛍光シグナルであるという観察に基づいた。試料濃度が上昇するに連れて、ＤＮＳＡ・ＣＡによる蛍光強度は、試験化合物との競合の結果として低下して、スキャッチャードプロットからの解離定数を決定することができる。各試験化合物について、物質収支を使用してこれを求め、ＤＮＳＡと結合したＣＡ［ＤＮＳＡ・ＣＡ］、非蛍光試料と結合したＣＡ［ＣＡ・Ｉｎｈ］及び溶液中の遊離のＣＡ［ＣＡ］の濃度を算出した。Ｋｄ値を、スキャッチャードプロットから、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓらにより報告されている下記の式を使用して決定した。
【０１１６】
［ＣＡ・Ｉｎｈ］／［ＣＡ］ｔｏｔ・［Ｉｎｈ］＝Ｋ１１ｉｎｈ−Ｋ１１ｉｎｈ｛［ＣＡ・Ｉｎｈ］＋［ＣＡ・ＤＮＳＡ］｝／（［ＣＡ］ｔｏｔ）
各項［ＣＡ・ＤＮＳＡ］、［ＣＡ・Ｉｎｈ］及び遊離ＣＡは、ＣＡ・ＤＮＳＡの解離定数についての公知の値及び各反応におけるＣＡの全濃度に基づく物質収支を使用して算出した。
【０１１７】
赤血球膜透過性アッセイの一般的な手順
単離したヒト赤血球を１ｍＭのエトキサゾールアミドで３０分間、処理し又は処理せずに、続いて、それぞれ、０．２ｍＭの個々の化合物と共に６０分間培養した。培養の後に、赤血球を３回洗浄して、未結合の阻害剤を全て除去した。次いで、細胞を溶解及び遠心分離して、上澄みを、ＬＣ／ＭＳにより分析して、赤血球内の化合物のレベルを測定した。
【０１１８】
化合物の調製
当量は、モル当量を指す。容積は、制限試薬のグラム当量に対するミリリットルを指す。
【０１１９】
フェノールアルキル化の一般的な実験手順：（Ａ）
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（１０容）を含有する丸底フラスコに、フェノール（１当量）を入れた。この溶液に、アルキル化剤（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を加え、反応液を、９０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応液を水（２５容）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２５容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、最終生成物を得た。
【０１２０】
Ｂｏｃ、ＴＨＰ及びケタール脱保護の一般的な実験手順：（Ｂ）
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、被保護物質（１当量）を入れた。この化合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液、３．８容）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（３．８容）中の濃HCｌ（０．０８容）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下に除去して、最終化合物を得た。
【０１２１】
カップリングの一般的な実験手順：（Ｃ）
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（２０容）を含有する丸底フラスコに、アミン（１当量）を入れた。この溶液に、アジド酸（１当量）、ＥＤＣ（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）、ＮａＨＣＯ３又はＴＥＡ（ＮａＨＣＯ３を使用する場合は５当量、ＴＥＡを使用する場合は２当量）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応液を水（５０容）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×４０容）中に抽出した。合一した有機抽出物をＨ２Ｏ（３×４０容）ブライン（５０容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、最終カップリング生成物を得た。
【０１２２】
アルコールのトシル化の一般的な実験手順：（Ｄ）
磁気撹拌子を備え、ＤＣＭ（１７容）を含有する丸底フラスコに、０℃に冷却されたアルコール（１当量）を入れた。この溶液に、Ｔｓ２Ｏ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（３当量）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応完了後に、ＤＣＭを真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、最終トシレートを得た。
【０１２３】
ＣｕＩ及びＤＩＰＥＡを使用するアジドとアセチレンとのＣｌｉｃｋ反応の一般的な実験手順：（Ｅ）
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＴＨＦ（２９容）を含有する丸底フラスコに、アジド（１当量）を入れた。この溶液に、アセチレン（１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４当量）を加え、ＬＣＭＳにより完了したと思われるまで、反応液を室温で撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を、（５〜１０％のトリエチルアミン：ヘキサン混合物で中和されている）シリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、最終トリアゾールを得た。
【０１２４】
水素化ナトリウムによるセリンアルキル化の一般的な実験手順：（Ｆ）
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（１７容）を含有する丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（１．２当量）を入れた。この溶液に、ＮａＨ（オイル中６０％の分散液、３当量）を０℃で加え、反応を０℃で３０分間攪拌した。この反応液に、アルキル化剤（１当量）を０℃で加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。次いで、反応液を水（５４容）に注ぎ、ｐＨを、＞１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２１容）中に抽出した。有機層を廃棄し、水性層のｐＨを、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２７容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（１１容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して、アルキル化生成物を得た。
【０１２５】
アジ化トリメチルシリルによる酸のエステル化の一般的な実験手順：（Ｇ）
磁気撹拌子を備え、トルエン：ＭｅＯＨ（２：１．５、２３容）を含有する丸底フラスコに、酸（１当量）を入れた。この溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍの溶液、１．５当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、エステル化物質を得た。
【０１２６】
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順：（Ｈ）
磁気撹拌子を備え、ＡＣＮ又はＤＣＭ（６７容）を含有する丸底フラスコに、ジオール（１当量）を入れた。この溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（０．２当量）、ＴｓＣｌ（０．９５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１当量）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、モノトシレートを得た。
【０１２７】
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順：（Ｉ）
磁気撹拌子を備え、ＤＣＭ（２６容）を含有する丸底フラスコに、０℃に冷却されたアルコール（１当量）を入れた。この溶液に、Ａｃ２Ｏ（２当量）、ＤＭＡＰ（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を水（５３容）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５３容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（５３容）、ＮａＨＣＯ３溶液（５３容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、アセチル化物質を得た。
【０１２８】
フッ素化の一般的な実験手順：（Ｊ）
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ又はバイアルに、前駆体（１当量）を入れた。この化合物に、Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中４Ｍの溶液、２０容）を加え、反応を９０℃で３０分間撹拌した。この反応に、ＨＣｌ（１Ｎ、４０容）を加え、反応を６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水／アセトニトリル（１ミリリットル）で希釈し、０．４５μｍフィルターで濾過し、その後、いずれも０．０５％のＴＦＡを含有するＡＣＮ：水を使用してＨＰＬＣにより精製して、フッ素化生成物を得た。
【０１２９】
ＬｉＯＨを使用するエステル加水分解の一般的な実験手順：（Ｋ）
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ：水（１：１）（２０容）を含有する丸底フラスコに、エステル（１当量）及びＬｉＯＨ（２〜５当量）を入れ、反応液を室温で３０分から１時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、生成物をＨＰＬＣ精製により無色の固体として単離した。
【０１３０】
ＴＦＡを使用するＢｏｃ及びケタール脱保護の一般的な実験手順：（Ｌ）
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００容）中の保護された物質（１当量）を入れた。この化合物に、ＴＦＡ（１０容）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応液を水（２００容）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（５０容）、ＮａＨＣＯ３溶液（５０容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、脱保護された物質を得た。
【０１３１】
アジ化の一般的な実験手順：（Ｍ）
磁気撹拌子を備え、ピリジン（１２容）を含有する丸底フラスコに、ＮａＮ３（５当量）を０℃で入れた。反応を０℃で５時間撹拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（１００容）中のアミン（１当量）、ＣｕＳＯ４（０．３当量）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応液をＮａＨＣＯ３溶液（１００容）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００容）中に抽出した。合一した有機抽出物をＣｕＳＯ４溶液（１００容）、希ＨＣｌ溶液（１００容）、ブライン（２×１００容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、アジドを得た。
【０１３２】
コンビナトリアルライブラリ合成で使用される一般的な手順：
ＣｕＳＯ４・Ｈ２Ｏ及びアスコルビン酸ナトリウムを使用するアジドとアセチレンとのＣｌｉｃｋ反応の一般的な実験手順：（Ｎ）
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、１００容）を含有する丸底フラスコに、アジド（１当量）を入れた。この溶液に、アセチレン（０．９当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．２当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．４当量）を加え、反応液を室温で、反応がＬＣＭＳにより完了したと思われるまで、撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を水（１００容）で洗浄し、０℃に冷却し、濾過し、エーテル（５０容）で洗浄し、真空下に乾燥して、最終トリアゾールを得た。その緑色により分かるように、固体が痕跡量の銅を含有するような場合には、固体を、追加の０．１％のＮＨ４ＯＨ（１００容）、水（１００容）で洗浄し、エーテル（５０容）で洗浄し、真空下に乾燥した。全てのライブラリメンバーを、ＬＣ／ＭＳ分析に付して、純度を評価した。８５％を超える純度を有する化合物を、生物学的アッセイに供した。８５％以下の純度を有する化合物は、フラッシュクロマトグラフィーにより再精製し、次いで、生物学的アッセイに供した。
【０１３３】
ＰＳ−カルボジイミドとのアミドカップリングの一般的な実験手順（Ｏ）
５ミリリットルマイクロ波管に、ジクロロメタン（５０容）及びジメチルホルムアミド（５容）中の酸（１当量）、ＰＳ−カルボジイミド（２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９９当量）及びアミン（０．９５当量）を充填した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）中、懸濁液を１００℃で１０分間照射した。室温に冷却した後に、反応混合物を（シリカ結合カーボネート５００ｍｇが予め充填され、ＣＨ２Ｃｌ２（１００容）で予め調節され、ジクロロメタン（１００容）で洗浄されている）ＳＰＥ−カートリッジで濾過した。ジクロロメタン洗浄液を廃棄した。カートリッジをメタノール（３×１００容）で更に洗浄し、溶離液を重力濾過して、シンチレーションバイアルに集めた。全ての揮発性成分を遠心真空蒸発器（Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４）中で蒸発させて、アミドを得た。全てのライブラリメンバーを、ＬＣ／ＭＳ分析に供して、純度を評価した。８５％を超える純度を有する化合物を、生物学的アッセイに供した。８５％以下の純度を有する化合物は、フラッシュクロマトグラフィーを介して再精製し、次いで、生物学的アッセイに供した。
【０１３４】
ＨＰＬＣ精製：
全てのＨＰＬＣ精製を、溶離液として、Ｔ０で５％ＡＣＮ：９５％水（いずれも０．０５〜１％のＴＦＡを含有する）で開始し、３０〜４０分掛けて、１００％のＡＣＮ（０．０５〜０．１％のＴＦＡを含有する）になる、（０．０５〜０．１％のＴＦＡを含有する）傾斜勾配アセトニトリル：水混合物を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ半分取系により、行なった。
【０１３５】
６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（１）の調製：
【０１３６】
【化８】
2010523599.tif 000009
【０１３７】
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＣＭ（５００ミリリットル）を含有する１Ｌ丸底フラスコに、６−エトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（２５ｇ、１０８．７ミリモル）を加えた。この溶液に、０℃（氷浴）で、ＡｌＣｌ３（５０ｇ、３７６ミリモル）を少量ずつ加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を３ＭのＨＣｌ（６００ミリリットル）に慎重に停止させた。混合物を濾過し、固体を冷却された３ＭのＨＣｌ（２×５０ミリリットル）で洗浄した。生成物を高真空下に４８時間乾燥して、化合物１を黄色の固体（２４ｇ）として得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（３）の調製：
【０１４０】
【化９】
2010523599.tif 000010
【０１４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）ホルムイミドアミド（２）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（２５ミリリットル）を含有する、氷浴中の、１００ミリリットル丸底フラスコに、１（１７．５ｇ、７６．１ミリモル）を入れ、反応液を室温で、固体が溶けるまで撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｇ）を加え、混合物を４０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下に４２℃で除去し、残渣を無水ＤＭＦ（６０ミリリットル）に溶かした。この溶液に０℃で、ＮａＨ（４．５６ｇ、オイル中６０％、１１４ミリモル）を少量ずつ加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、臭化プロパルギル（１８ｇ、８０％のトルエン溶液、１２１．７ミリモル）を滴加した。氷浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、水及びＥｔＯＡｃの混合物（２００ミリリットル／２００ミリリットル）に注いだ。混合物を濾過し、固体を集め、ＤＣＭ（３００ミリリットル）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ミリリットル）及び水（２００ミリリットル）で洗浄した。この溶液に、シリカゲル１００ｇを加え、真空乾燥した。固体混合物をシリカゲルカラムに充填し、ＤＣＭ中の１０％のＥｔＯＡｃで溶離して、化合物２を黄色の固体（９．２ｇ、３７．４％）として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（３）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備えた５００ミリリットル丸底フラスコに、２（９ｇ、２７．８ミリモル）及びメタノール中のアンモニア（７Ｎ）２００ミリリットルを入れた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を空気で１時間バブリングし、濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、濃縮し、乾燥した。この固体を、アンモニアメタノール溶液（７Ｎ、２００ミリリットル）で、室温で２４時間、再び処理した。溶液を空気で１時間バブリングし、濾過した。濾液に、濃ＨＣｌをｐＨ＝２まで加え、濃縮した。これを濾過し、固体を冷却水で洗浄し、乾燥して、化合物３を黄色の固体（５．２ｇ、７０％）として得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（３）の別の調製：
【０１４６】
【化１０】
2010523599.tif 000011
【０１４７】
ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ（２．５Ｍ、１８．８ミリリットル）及びＤＭＦ（６０ミリリットル）の撹拌溶液に、１（４．３３ｇ、１８．８ミリモル）を加えた。混合物を２３℃で４５分間攪拌し、その後、臭化プロパルギル（８０％ＰｈＭｅ溶液、３．３６ミリリットル、２２．５６ミリモル）を１０分に亘って徐々に加えた。２．５時間後に、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨ＝６を達成すると、白色の沈澱物が形成する。次いで、水を加え、有機層を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機抽出物を１×Ｈ２Ｏ、１×ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、３を淡黄色の固体（１．４３ｇ、２９％）として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（２Ｈ、ｓ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４９】
Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（４）の調製：
【０１５０】
【化１１】
2010523599.tif 000012
【０１５１】
ＤＣＭ（１５ミリリットル）中の３（０．２ｇ、０．７６ミリモル）及び塩化ジメトキシトリチル（０．３１ｇ、０．９１ミリモル）（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）の撹拌スラリーに、ＴＥＡ（０．１５ミリリットル）を加えた。生じた澄明な溶液を、室温で４時間撹拌した。シリカゲル（０．５ｇ）を溶液に加え、続いて、真空下に溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。次いで、試料を吸収したシリカゲルを、（ＴＥＡの１０％ヘキサン溶液で）予め平衡にしたカラムに充填した。溶離液としてヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４を黄色の固体（０．３０ｇ、６９％）として得た。
【０１５２】
Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−４−エチニルベンゼンスルホンアミド（５）の調製：
【０１５３】
【化１２】
2010523599.tif 000013
【０１５４】
ＤＣＭ（１００ミリリットル）中の４−エチニルベンゼンスルホンアミド（１．８１ｇ、１０．０ミリモル）及びＤＭＴｒ−Ｃｌ（４．０７ｇ、１２．０ミリモル）のスラリーに、攪拌下に、ＴＥＡ（２．８ミリリットル）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。シリカゲル（３ｇ）を溶液に加え、続いて、真空下に溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。試料をシリカゲルに吸収させ、次いで、（ＴＥＡの１０％ヘキサン溶液で）予め平衡にしたカラムに充填した。勾配溶離液としてＥｔＯＡｃの０〜３０％ヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物５を黄色の固体（４．８ｇ、９９％）として得た。
【０１５５】
（Ｓ）−２−（４−（４−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタン酸（６）の調製：
【０１５６】
【化１３】
2010523599.tif 000014
【０１５７】
クリック反応を、一般的な手順（Ｅ）に従って行なった。１．１当量のＤＩＥＡについて、０．９７ｇ規模で、行なった。ＴＨＦを蒸発させた後に、残渣をＤＣＭに溶かし、水（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、その後、カラムに充填した。シリカゲルカラム（４０ｇ）で、ＭｅＯＨの５〜２０％ＤＣＭ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物６（０．５４５ｇ、６５％）を得た。
【０１５８】
２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（７）、（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（８）及び（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（９）の調製：
化合物７、８及び９を一般的な手順（Ｎ）により調製した。各化合物の粗製反応混合物を、独立に、真空下にシリカゲル上、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、初めはヘキサン：ＥｔＯＡｃを、続いて、ジクロロメタン／メタノールを、使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、トリアゾール７〜９をオフホワイト色の結晶質固体として得た（７７〜１００％）。
【０１５９】
【化１４】
2010523599.tif 000015
【０１６０】
ＶＭ４０４７前駆体の調製：
【０１６１】
【化１５】
2010523599.tif 000016
【０１６２】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１０）の調製：
アルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。５ｇ規模で、トシル酸ケタール及び硫酸テトラブチルアンモニウムを使用して行なった。反応混合物を、シリカゲル上で、初めにＤＣＭを、続いて、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、１０（６ｇ、８５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４３２。
【０１６３】
２−アミノ−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１１）の調製：
脱保護の一般的な手順（Ｂ）に従った。１．５ｇ規模で行なった。反応完了後に、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏと共に摩砕し、洗浄すると、生じた生成物１１を白色の固体（収率１００％）として得た。
【０１６４】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１２）の調製：
カップリング反応を、一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。０．５ｇ規模で、バリンアジド酸及び塩基としてトリエチルアミンを使用した。この具体的な例では、バリン中心でのラセミ化が、このステップの間に生じた。０．６５ｇ（８６％）の１２を異性体混合物として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．４。
【０１６５】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１３）の調製
トシル化を一般的な手順（Ｈ）に従って行なった。０．５５ｇ規模で行なった。０．６ｇ（１００％）の１３を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．２。
【０１６６】
３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１４）の調製：
アセチル化を一般的な手順（Ｉ）に従って行なった。０．５５ｇ規模で行なった。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４５：５５）を溶離液として使用した。０．６ｇ（１００％）の１４を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．１。
【０１６７】
３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１５）の調製：
クリック反応を一般的な手順（Ｅ）に従って行なった。０．５ｇ規模で、１．１当量のＤＩＥＡを用いて行なった。生成物１５（０．７ｇ、７５％）をほぼ無色の固体として得た。Ｃ５８Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４Ｓ３についてのＬＣＭＳ計算値：１１６０．３３、実測値：１１６１．４、１１８３．４（Ｍ＋Ｈ、Ｍ＋Ｎａ）
ＶＭ４０４７標準（ＶＭ４０４７Ａ及びＶＭ４０４７Ｂ）の調製：
【０１６８】
【化１６】
2010523599.tif 000017
【０１６９】
（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＶＭ４０４７Ａ及びＶＭ４０４７Ｂ）の調製：
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。０．６ｇ規模で行なった。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、２種の異性体を３：２の比率で（全体で１６％、Ａ：２．５１ｍｇ、Ｂ：２．９５ｍｇ）無色の固体として得た。ＭＳ：Ａ及びＢについて、［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．２（Ｍ＋Ｈ）
ＶＭ４０４７Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｑ、Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｑ、Ｊ＝９．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝  ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
ＶＭ４０４７Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｑ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｑ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
ＶＭ４０４７標準（ＶＭ４０４７）の別の調製：
【０１７２】
【化１７】
2010523599.tif 000018
【０１７３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１６）の調製：
フェノールアルキル化（Ａ）の一般的な実験手順に従った。反応を２ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を精製のための溶離液として使用した。１．９ｇ（７６％）の１６を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：２７１。
【０１７４】
２−アミノ−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル塩酸塩（１７）の調製：
脱保護（Ｂ）の一般的な実験手順に従った。反応を２．４ｇ規模で行なった。１．９ｇ（９６％）の１７を無色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８。
【０１７５】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１８）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を１．９ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）を精製のための溶離液として使用した。１．６ｇ（６７％）の１８を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７。
【０１７６】
３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１９）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．０２５ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：９０）を精製のための溶離液として使用した。０．０２ｇ（４８％）の１９を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５。
【０１７７】
ＶＭ４０４７ａの調製
加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）により、ＶＭ４０４７ａを調製することができる。
【０１７８】
ＶＭ３９１前駆体の調製：
【０１７９】
【化１８】
2010523599.tif 000019
【０１８０】
（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）メタノール（２０）の調製
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を２０ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４０：６０）を精製のための溶離液として使用した。１７ｇ（７２％）の２０を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９。
【０１８１】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンジル（２１）の調製
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。反応を１７ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を精製のための溶離液として使用した。９．５ｇ（３５％）の２１を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３。
【０１８２】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（２２）の調製
セリンアルキル化の一般的な実験手順（Ｆ）に従った。反応を５．８ｇ規模で行なった。６ｇ（６０％）の２２を単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３２６。
【０１８３】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（２Ｓ）メチル（２３）の調製
エステル化の一般的な実験手順（Ｇ）に従った。反応を６ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）を精製のための溶離液として使用した。４ｇ（６６％）の２３を単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３４０。
【０１８４】
２−アミノ−３−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（２Ｓ）メチル塩酸塩（２４）の調製
脱保護の一般的な実験手順（Ｂ）に従った。反応を４ｇ規模で行なった。２．７ｇ（９０％）の２４を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３００。
【０１８５】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（２Ｓ）メチル（２５）の調製
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を２．７ｇ規模で行なった。ＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。１．５ｇ（５０％）の２５を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３。
【０１８６】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（２Ｓ）メチル（２６）の調製
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順（Ｈ）に従った。反応を１．５ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：７０）を精製のための溶離液として使用した。１．９ｇ（９０％）の２６を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
【０１８７】
３−（３−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−アジドアセトアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（２７）の調製
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順（Ｉ）に従った。反応を１．９ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０：７０）を精製のための溶離液として使用した。１．９ｇ（９５％）の２７を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９。
【０１８８】
３−（３−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（２８）の調製
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．４５ｇ規模で行なった。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）を精製のための溶離液として使用した。０．８８ｇ（９９％）の２８を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１４９。
【０１８９】
ＶＭ３９１標準の調製：
【０１９０】
【化１９】
2010523599.tif 000020
【０１９１】
（Ｓ）−３−（３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ３９１）の調製
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。０．１ｇ規模で行なった。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、２種の化合物（収率は決定しなかった。）（ＶＭ３９１及び化合物２９）を無色の固体として得た。ＭＳ：（ＶＭ３９１）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９．１。ＭＳ：（化合物２９）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．０。
【０１９２】
ＶＭ２１３３  前駆体の調製：
【０１９３】
【化２０】
2010523599.tif 000021
【０１９４】
（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（３０）の調製：
一般的なアルキル化手順（Ａ）に従った。１５ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６５：３５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中に、溶離した。生成物３０を黄色のオイル（２４ｇ、７９％）として単離した。
【０１９５】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ベンジル（３１）の調製：
一般的なトシル化手順（Ｄ）に従った。２３ｇ規模で行なった。反応時間１０分。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ系で、勾配溶離により、約２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に、溶離した。生成物を黄色のオイル（１７ｇ、４５％）として単離した。
【０１９６】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（３２）の調製：
ＮａＨを使用するアルキル化の一般的な実験手順（Ｆ）に従った。Ｎ−ｂｏｃＬ−セリンを使用して、５ｇ規模で行なった。後処理の後に、生成物を粘稠な黄色のオイル（約７ｇ、６２％）として単離し、そのまま次のステップで使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６２．４。
【０１９７】
２−アミノ−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３３）の調製：
ＴＭＳ−ジアゾメタンを使用して、酸のエステル化の一般的な実験手順（Ｇ）に従った。反応を７ｇ規模で行ない、添加を０℃で行ない、ＴＭＳ−ジアゾメタンを徐々に滴加した。化合物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、２８％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶離した。生成物を無色のオイル（４．９ｇ、７２％）として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７６．２。
【０１９８】
Ｂｏｃ及びＴＨＰ基を、一般的な実験手順（Ｂ）により除去した。４．９ｇ規模で行なった。溶媒を除去した後に、残渣をエーテルと共に摩砕した。生成物３３をＨＣｌ塩（無色の固体、３．１ｇ、９４％）として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：２７０．１。
【０１９９】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３４）の調製：
カップリング反応の一般的な実験手順（Ｃ）に従った。塩基としてＥｔ３Ｎを、溶媒としてＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）を使用して、２ｇ規模で行なった。化合物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶離した。３４（１．６ｇ、７０％）を明黄色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７５．１、［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２。
【０２００】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３５）の調製：
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。１ｇ規模で、０℃で、１０分間行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５８％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶離した。３５（１．４ｇ、９５％）を黄色のオイルとして単離した。
【０２０１】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３６）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．３ｇ規模及び１．１当量の塩基で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、７８％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。３６（純粋０．５ｇ、不純０．１３ｇ、全体で定量）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：１０９９．６、［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７７．５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ、９Ｈ）、６．９０−６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．７５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２０２】
ＶＭ２１３３の別の調製を包含するＶＭ２１３１及びＶＭ２１３３の調製：
【０２０３】
【化２１】
2010523599.tif 000022
【０２０４】
（３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）メタノール（３７）の調製：
フェノールのアルキル化の一般的な手順（Ａ）に従った。塩基としてＫ２ＣＯ３を使用して、１０ｇ規模で行なった。後処理の後に、３７を茶色のオイルとして単離した（１３ｇ、９５％収率）。
【０２０５】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル（３８）の調製：
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。１２ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。３８（１４．２ｇ、６２％収率）を黄色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３４７．１。
【０２０６】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−プロパン酸（３９）の調製：
アルキル化の一般的な実験手順（Ｆ）に従った。１０ｇ規模で行なった。ｐＨを３〜４に調整した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、４５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。３９（純粋６．２ｇ、３６％）を粘稠な黄色がかったオイルとして単離した。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８０．１、［Ｍ−Ｂｏｃ］＋：２５８．１。
【０２０７】
２−アミノ−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（４０）の調製：
酸のエステル化（Ｇ）及び脱保護（Ｂ）の一般的な実験手順に従った。Ｂｏｃ−酸３ｇで行なった。４０（２．２５ｇ、収率１００％）生成物を、無色の固体として、ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：２９４．０、［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１。
【０２０８】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−プロパン酸（Ｓ）−メチル（４１）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。０．１２５ｇ規模で、塩基としてＥｔ３Ｎ及び溶媒としてＴＨＦを使用して行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５１％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。４１（０．２７ｇ、６８％）をほぼ無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１。
【０２０９】
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＶＭ２１３１）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．０９ｇ規模及び塩基１．１当量で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、、９６％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。ＶＭ２１３１（０．０７４ｇ、４５％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３。
【０２１０】
（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ２１３３）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。０．０３ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣ精製により、ＶＭ２１３３（０．０１７ｇ、５５％）を無色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．１。
【０２１１】
３６から出発しての（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイル−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパノエート（ＶＭ２１３３）の調製：
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。０．１ｇ規模で行なった。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、ＶＭ２１３３（３０、３８％）を無色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．０。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１３】
ＶＭ２４１前駆体の調製：
【０２１４】
【化２２】
2010523599.tif 000023
【０２１５】
アジド酢酸の調製：
アジド酢酸エチル（ジクロロメタン中３０重量％、６３ｇ、１４６ミリモル、１当量）をＴＨＦ（９０ミリリットル）及び水（９０ミリリットル）中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１２．３ｇ、２９３ミリモル、２当量）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（２２．５ミリリットル、２９３ミリモル、２当量）を氷浴温度で徐々に加えることにより反応を停止させた。混合物を氷浴中で、更に２０分間撹拌し、分離漏斗に注いだ。水性層を有機層から分離し、ジクロロメタン（３×１００ミリリットル）で抽出した。合一した有機層をブライン（２×４０ミリリットル）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶液を、真空下に加熱せずに、慎重に濃縮してジクロロメタン１００〜１５０ミリリットルを除去して、２−アジド酢酸のＴＨＦ及びジクロロメタン溶液（約５．６５重量％、２２３ｇ、１２５ミリモル、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３．１６（ｂｒ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）。
【０２１６】
２−（３−（ブロモメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４２）の調製：
臭化３−ヒドロキシベンジル（１．００ｇ、５．３５ミリモル）、ＤＨＰ（０．８９ｇ、１０．０９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２０ｇ、０．８０ミリモル）を塩化メチレン（２０ミリリットル）に溶かし、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理したが、後処理はしなかった。生成物４２を無色のオイル（１．２５ｇ、収率８７％）として得た。
【０２１７】
２−アミノ−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（４３）の調製：
ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却したシステインメチルエステル塩酸塩（０．６３ｇ、３．６９ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．６９ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３６ｇ、３．６９ミリモル）を加え、撹拌した。１０分後に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間反応させた。次いで、これを０℃に冷却し、臭化物（１．００ｇ、３．６９ミリモル）を加えた。１０分後に、氷浴を外し、混合物を室温で反応させた。２時間後に、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をクロマトグラフィー処理して（５％メタノール／塩化メチレン）、生成物４３を粘稠な無色のオイル（０．７４ｇ、６２％収率）として得た。
【０２１８】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（４４）の調製：
一般的なペプチドカップリング手順（Ｃ）に従った。アジド酢酸（ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の約４０％溶液０．９ｇ）、Ｅｔ３Ｎ及びＴＨＦを使用した。精製後、４４を無色のオイル（０．８９ｇ、９５％収率）として単離した。
【０２１９】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシベンジルチオ）プロパン酸メチル（４５）の調製：
濃ＨＣｌ数滴（５滴）を、メタノール中の４４（０．２５ｇ）に加え、出発物質がＬＣＭＳにより見られなくなるまで、３０分間撹拌した。メタノールを蒸発させた後に、ブラインを反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで、５％メタノール／塩化メチレン）して、０．２ｇの４５を無色のオイルとして、定量的収率で得た。
【０２２０】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（４６）の調製：
フェノール（０．４７ｇ、１．４５ミリモル）、ジトシル酸エチレングリコール（１．６２ｇ、４．３７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．２７ミリモル）を丸底フラスコに採り、ＤＭＦ（４ミリリットル）に溶かした。スラリーを、７５℃に２時間加熱した。次いで、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を複数回、水で、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル）により精製した後に、４６を、明黄色の着色オイル（０．１１ｇ）として得た。
【０２２１】
２−（２−アジド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（４７）の調製：
アセトニトリル（３ミリリットル）中のアミド４６（０．１１ｇ、０．２１ミリモル）に、Ｂｏｃ無水物（０．０７ｇ、０．３２ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１１ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４７をオイル（０．０５ｇ）として得た。
【０２２２】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（４８）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．０４６ｇ規模及び塩基１．１当量で行なった。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系により、勾配溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して精製した。４８（０．０２７ｇ）を無色の固体として単離した。
【０２２３】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１９３．５。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、９Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０２２５】
ＶＭ２４１標準の調製：
【０２２６】
【化２３】
2010523599.tif 000024
【０２２７】
１−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（４９）の調製：
ＰＰｈ３（３．０８ｇ、１１．８ミリモル）及びＣＢｒ４（２．９３ｇ、８．８２ミリモル）を３７（１．００ｇ、５．８８ミリモル）のＤＣＭ（２０ミリリットル）溶液に窒素下で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理して、４９を無色の固体（０．８５ｇ、収率６２％）として単離した。
【０２２８】
２−アミノ−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸メチル（５０）の調製：
ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却したＬ−システインメチルエステル塩酸塩（０．０３７ｇ、０．２１５ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６９ｇ、０．２１５ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０７９ｇ、０．２１５ミリモル）を加え、撹拌した。１０分後に、氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間反応させた。次いで、これを０℃に冷却し、臭化物（０．０５ｇ、０．２１５ミリモル）を加えた。１０分後に、氷浴を外し、混合物を室温で反応させた。２時間後に、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、反応混合物をクロマトグラフィー処理して、５０を粘稠な無色のオイル（０．０２５ｇ、収率４１％）として得た。
【０２２９】
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＶＭ２３６）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｏ）に従った。０．０１ｇ規模及び塩基１．１当量で行なった。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを勾配溶離液として使用して精製した。ＶＭ２３６（２０％）を無色の固体として単離した。
【０２３０】
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＶＭ２４１）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を０．００８ｇ規模で実施した。ＶＭ２４１（０．００５ｇ、収率６４％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２５．２。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｓ、４Ｈ）、４．９８−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３２】
ＶＭ４０３７ノシレート前駆体：
【０２３３】
【化２４】
2010523599.tif 000025
【０２３４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（５１）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を１０ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１３ｇ（収率９１％）の５１を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４。
【０２３５】
２−アミノ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（５２）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｂ）に従った。反応を１３ｇ規模で行なった。７．５ｇ（収率６９％）の５２を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０。
【０２３６】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）メチル（５３）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を５ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。５．２ｇ（収率７９％）の５３を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５。
【０２３７】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５４）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＤＣＭ（１００ミリリットル）を含有する１００ミリリットル丸底フラスコに、６２（１．３ｇ、３．６ミリモル）を入れた。この溶液に、塩化ノシル（０．８７ｇ、３．９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｇ、３．９ミリモル）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応完了後に、ＤＣＭを真空下に除去した。残渣を、シリカゲル上、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を溶離液として使用して精製して、５４（１．５ｇ、収率７７％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０。
【０２３８】
２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５５）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．３４ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、９０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。０．５５ｇ（収率７９％）の５５を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１２０。
【０２３９】
ＶＭ４０３７ａの調製：
【０２４０】
【化２５】
2010523599.tif 000026
【０２４１】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸メチル（５６）の調製：
化合物５６を、一般的な実験手順（Ａ）により調製し、５６を無色の固体（６ｇ規模、収率８０％）として単離した。Ｃ１７Ｈ２４ＦＮＯ５＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：３４２．２、実測値：３４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）、３６４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４２】
２−アミノ−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（５７）の調製：
５７を、一般的な実験手順（Ｂ）により調製し、無色の固体（５．５ｇ規模、収率９９％）として単離した。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：２４２．２、実測値：２４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５８）の調製：
化合物５８を一般的な実験手順（Ｃ）により調製し、無色の固体（４．５ｇ規模、収率７２％）として単離した。Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：３６７．２、実測値：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）；０．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４４】
３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（５９）の調製：
化合物５９を、一般的な実験手順（Ｅ）により調製し、無色の固体（４．１ｇ規模、収率９８％）として単離した。Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ７４Ｓ２Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：６３５．２、実測値：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；０．９８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）０．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４６】
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（４０３７ａ）の調製：
ＶＭ−４０３７ａを、一般的な実験手順（Ｋ）により調製し、無色の固体（７．０ｇ規模、収率６０％）として単離した。Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ７４Ｓ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：６２１．２、実測値：６２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９０（ｂｒ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）０．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７３．０、１６８．０、１６７．２、１５８．９、１５８．６、１５８．１、１５７．４、１４６．９、１４２．８、１３８．０、１２９．９、１２５．６、１２４．５、１１８．６、１１８．４、１１５．５、１１４．８、１０６．６、８３．６、８２．０、６９．０（ｄ）、６７．３（ｄ）、６２．３、５４．５、３６．３、３１．９、１９．３。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−２２２．４。
【０２４９】
ＶＭ４０４１前駆体の調製：
【０２５０】
【化２６】
2010523599.tif 000027
【０２５１】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６０）の調製
カップリング反応を一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。０．８ｇ規模で、グリシンアジド酸及び塩基としてのトリエチルアミンを使用して行なった。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９５：５）を溶離液として使用した。生成物６０（０．５２ｇ、６０％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．４。
【０２５２】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）−フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６１）の調製
トシル化を一般的な手順（Ｈ）に従って行なった。０．５ｇ規模で行なった。ＥｔＯＡｃ：生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。６１を無色のオイルとして、収率８８％で単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．１。
【０２５３】
３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−（２−アジドアセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６２）の調製
アセチル化を一般的な手順（Ｉ）に従って行なった。０．６ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。６２を無色のオイルとして収率９５％で単離した。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ９ＳについてのＬＣＭＳ、計算値：５４８．１６、実測値：５４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６３）の調製
クリック反応を一般的な手順（Ｅ）に従って行なった。０．６ｇ規模及び塩基１．１当量で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。６３（１．０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：１１４１．２。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．３２−５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔｂｒ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝２５．５、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
ＶＭ４０４１標準の調製：
【０２５７】
【化２７】
2010523599.tif 000028
【０２５８】
（Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ４０４１）の調製：
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。０．１ｇ規模で行なった。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、２種の化合物（６４及びＶＭ４０４１）（収率は決定せず）を無色の固体として得た。ＭＳ：（ＶＭ４０４１）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．１。ＭＳ：（化合物６４）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．１。
【０２５９】
ＶＭ４０４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ，ｌＨ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｑ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６０】
ＶＭ４０２１の調製：
【０２６１】
【化２８】
2010523599.tif 000029
【０２６２】
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６４）の調製：
クリック反応を一般的な手順（Ｅ）に従って行なった。０．０５ｇ規模で行なった。反応液を、クロマトグラフィーにより精製することはせず、反応混合物からＴＨＦを除去した後に、エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物と共に摩砕した。緑色がかった０．０５ｇ（５８％）の固体６４を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．５。
【０２６３】
（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＶＭ４０２１）の調製：
加水分解を一般的な手順（Ｋ）により行なった。ＨＰＬＣ精製の後に、生成物を無色の固体として得た。収率は算出しなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．１。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
ＶＭ４００９の調製：
【０２６６】
【化２９】
2010523599.tif 000030
【０２６７】
３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６５）の調製：
カップリング反応を一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。０．１ｇ規模で、塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１）を使用して行なった。後処理の間、溶解しなかった固体も、また、集め、これを、有機層と共に混合した。蒸発後、残渣を、更に精製することなく、次のステップの加水分解に、持ち越した。収率は決定しなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．２。
【０２６８】
（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ４００９）の調製：
加水分解を、一般的な手順（Ｋ）により行なった。ＨＰＬＣ精製の後に、生成物を無色の固体として得た。収率は算出しなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値：５７７．０。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０、Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７０】
ＶＭ３１６７の調製：
【０２７１】
【化３０】
2010523599.tif 000031
【０２７２】
（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（６６）の調製：
クリック反応を一般的な手順（Ｅ）に従って行なった。０．１ｇ規模で行なった。真空下にＴＨＦを除去した後に、反応混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ混合物と共に摩砕した。０．２ｇ（１００％）の６６を緑色がかった固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．３。
【０２７３】
２−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６７）の調製：
カップリング反応を一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。クロマトグラフィーの後に、生成物を無色の固体（収率は算出せず）として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７２９．１。
【０２７４】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（ＶＭ４１６７Ａ及びＶＭ４１６７Ｂ）の調製：
エステルの加水分解を、一般的な手順（Ｋ）に従って行なった。０．０３ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣ精製の後に、２種の異性体（Ａ：Ｂ、２：１）を無色の固体として、全体収率７３％で単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７１５．１。
【０２７５】
ＶＭ４１６７Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．５Ｈｚ、ｌＨ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．２Ｈｚ  １Ｈ）。
【０２７６】
ＶＭ４１６７Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ、５Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．７３−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７７】
ＶＭ３１６５の調製：
【０２７８】
【化３１】
2010523599.tif 000032
【０２７９】
３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６８）の調製：
カップリング反応を一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。０．１２ｇ規模で、塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦを使用して行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、８５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。６８を無色の固体（収率は算出せず）として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．６。
【０２８０】
（Ｓ）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＶＭ３１６５Ａ及びＶＭ３１６５Ｂ）の調製：
エステルの加水分解を一般的な手順（Ｋ）に従って行なった。０．０１ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣ精製の後に、２種の異性体（Ａ：Ｂ、２：１）を無色の固体（Ａ：４．４ｍｇ、Ｂ：２．１ｍｇ、全体６７％）として単離した。ＭＳ：（Ａ及びＢ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．１。
【０２８１】
ＶＭ３１６５Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８２】
ＶＭ３１６３の調製
【０２８３】
【化３２】
2010523599.tif 000033
【０２８４】
３−（３−（２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパンアミド）エトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７０）の調製：
カップリング反応を、アミン６９及びＮ−Ｂｏｃセリンを用いて、一般的な手順（Ｃ）に従って行なった。０．０２ｇ規模で行なった。０．０２ｇ（６７％）の７０を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７０７．１。
【０２８５】
（Ｓ）−３−（３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド）エトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ３１６３）の調製：
磁気撹拌子を備えた１０ミリリットルバイアルに、ＤＣＭ（０．５ミリリットル）及びＴＦＡ（０．５ミリリットル）を加えた。これに、化合物７０を加え、３０分間反応させた。反応完了後に、溶媒を真空下に除去し、ＴＨＦ（０．２ミリリットル）を、続いて、ＬｉＯＨ水溶液（０．４ミリリットル）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応完了後に、ＴＨＦを除去し、粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、ＶＭ３１６３（３３％）を無色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ１０Ｓ２についてのＬＣＭＳ、計算値：６９２．１７、実測値：６９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
ＶＭ２１２６及びＶＭ２１２８の調製：
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７１）の調製：
ペプチドカップリングの一般的な手順（Ｃ）に従った。０．３３ｇ規模で、２当量のアジド酸と共に塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦを用いて、行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。７１（０．４２ｇ、１００％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．１。
【０２８７】
【化３３】
2010523599.tif 000034
【０２８８】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（７２）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、アセトニトリル／水（１０ミリリットル、３：５ｖ／ｖ）を含有する丸底フラスコに、チオエーテル７１（０．２ｇ、０．５４ミリモル）を入れた。この溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．２３ｇ、１．０８ミリモル）を加え、ＬＣＭＳにより、完了したと思われるまで（２〜３時間）、反応液を室温で撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。次いで、反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮して、最終カップリング生成物７２（０．１２ｇ、５８％）を無色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．１。
【０２８９】
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（ＶＭ２１２６）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．１０ｇ規模及び塩基１．１当量で行なった。メタノール：ＤＣＭを溶離液として使用した（２０％のメタノール中に溶離）。０．１２３ｇ（７３％）のＶＭ１２６を黄色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５４．９。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．９２−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９１】
（２Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルスルフィニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ２１２８Ｂ及びＶＭ２１２８Ｃ）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。０．０２ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣ精製により、２種の異性体を無色の固体（収率は決定せず）として得た。ＭＳ：Ｂ及びＣ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４１．１。
【０２９２】
ＶＭ１２８Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：８．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３５、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１９．４、２Ｈ）、４．９２−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１２（ｍ、４Ｈ）。
【０２９３】
ＶＭ２１０６前駆体の調製：
【０２９４】
【化３４】
2010523599.tif 000035
【０２９５】
２−（（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシブタンアミド）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（７３）の調製：
ペプチドカップリングの一般的な手順（Ｃ）に従った。０．０５ｇ規模で、２当量のアジド酸と共に、塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦを用いて行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。０．０６ｇ（８６％）の７３を黄色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７５．２。
【０２９６】
２−（（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシブタンアミド）−３−（３−ヒドロキシベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７４）の調製：
ＴＨＰ基を、一般的な実験手順（Ｂ）により除去した。０．０６ｇ規模で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用して行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。０．０１８ｇ（４０％）の７４を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６９．２。
【０２９７】
２−（（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシブタンアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７５）の調製：
フェノールのアルキル化の一般的な手順（Ａ）に従った。０．５７ｇ規模で、塩基としてのＫ２ＣＯ３及びジトシル酸エチレングリコールを使用して行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、３０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ混合物中に溶離した。０．０９ｇの７５を黄色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．１。
【０２９８】
２−（（Ｓ）−２−アジド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ブタンアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７６）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＤＣＭ（２６容）を含有する丸底フラスコに、アジドアルコール７５（０．０９ｇ、０．１６ミリモル）を入れた。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１ｇ、０．４７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１当量）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。溶媒蒸発後に、残渣をシリカゲル上で、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、二Ｂｏｃで保護された化合物７６（０．０７ｇ）を粘稠な無色のオイルとして得た。
【０２９９】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ブタンアミド）−３−（３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（７７）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．０７ｇ規模及び１．１当量の塩基で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に溶離した。０．０７ｇ（５６％）の７７を無色の泡として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３７．５。
【０３００】
ＶＭ２−１０６及びＶＭ２−１０７の調製：
【０３０１】
【化３５】
2010523599.tif 000036
【０３０２】
２−（（Ｓ）−２−アジド−４−ヒドロキシブタンアミド）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（７８）の調製：
ペプチドカップリングの一般的な手順（Ｃ）に従った。０．１８ｇ規模で、２当量のアジド酸と共に塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦを用いて行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．０７ｇ（２８％）の７８を無色のオイルとして単離した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．２。
【０３０３】
３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＶＭ２１０６）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．０７ｇ規模で及び１．１当量の塩基を用いて行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．１ｇ（８４％）のＶＭ２１０６を明黄色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．２。
【０３０４】
（Ｓ）−３−（３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルチオ）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＶＭ２１０７Ａ及びＶＭ２１０７Ｂ）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。０．０８ｇ規模で行なった。ＴＨＦを除去し、続いて、酸性化し、ＥｔＯＡｃ抽出して、純粋なＶＭ２１０７Ａ及びＶＭ２１０７Ｂ（０．０５ｇ、６６％）を無色の固体として得た。ＭＳ：Ａ及びＢ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．５。
【０３０５】
ＶＭ３１４３の調製：
【０３０６】
【化３６】
2010523599.tif 000037
【０３０７】
（３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（７９）の調製：
フェノールのアルキル化の一般的な手順（Ａ）に従った。収率は算出しなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６３．２。
【０３０８】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルの調製（８０）：
トシル化の一般的な手順（Ｄ）に従った。収率は算出しなかった。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１７．４。
【０３０９】
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−（２−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（８１）の調製：
アルキル化の一般的な実験手順（Ｆ）に従った。反応液をｐＨ＝４．５〜５に調節した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。８１を粘稠な無色のオイルとして単離した。収率は算出しなかった。
【０３１０】
２−アミノ−３−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８２）の調製：
酸のエステル化（Ｇ）及び脱保護（Ｂ）の一般的な実験手順に従った。Ｂｏｃ−酸１．４５ｇを用いて行なった。１．４ｇ（定量的）の８２を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２。
【０３１１】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８３）の調製：
ペプチドカップリングの一般的な手順（Ｃ）に従った。１．４ｇ規模で、１．５当量のアジド酸と共に塩基としてのＥｔ３Ｎ及び溶媒としてのＴＨＦを用いて、行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、７５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．３６ｇ（２３％）の８３を黄色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２。
【０３１２】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８４）の調製：
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。０．３４ｇ規模で、０℃で１０分間行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５８％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．３３ｇ（７２％）の８４を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．２。
【０３１３】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＶＭ３１４３）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．１４ｇ規模で、１．１当量の塩基を用いて、行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、８５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．１３ｇ（４８％）のＶＭ３１４３を無色の泡として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：１１８７．２。
【０３１４】
ＶＭ３１４７の調製：
【０３１５】
【化３７】
2010523599.tif 000038
【０３１６】
２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８５）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。０．１２ｇ（アルキン）規模で、１．１当量の塩基を用いて、行なった。真空下にＴＨＦを除去した後に、反応混合物をエーテル／ＤＣＭ混合物と共に摩砕した。０．０４ｇ（９３％）の８５を緑色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：８６３．１。
【０３１７】
（Ｓ）−３−（３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＶＭ３１４７）の調製：
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。０．０４ｇ規模で行なった。真空下にＴＨＦを除去した後に、反応混合物をエーテル／ＤＣＭ混合物と共に摩砕した。８．７ｍｇ（２７％）のＶＭ３１４７を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９７．１。
【０３１８】
ＤＨＫ３１８３前駆体の調製：
【０３１９】
【化３８】
2010523599.tif 000039
【０３２０】
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（８６）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ（７５ミリリットル）を含有する１００ミリリットル丸底フラスコに、ａ（４ｇ、３８ミリモル、１当量）を入れた。この溶液に、ｂ（４．５ｇ、４３ミリモル、１．１５当量）、ＰＴＳＡ（０．２ｇ、１．１ミリモル、０．０３当量）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了後に、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。８６（５ｇ、９１％）を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１４７。
【０３２１】
メタンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル（８７）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＤＣＭ（２００ミリリットル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに、８７（５ｇ、３４ミリモル、１当量）を入れた。この溶液に、塩化メシル（４．３ｇ、３８ミリモル、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５ｇ、５１ミリモル、１．５当量）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応液を水（１００ミリリットル）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（１００ミリリットル）、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ミリリットル）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。８７（７ｇ、９１％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５。
【０３２２】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８８）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順：（Ａ）に従った。反応を３．５ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。４．５ｇ（１００％）の８８を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４。
【０３２３】
２−アミノ−３−（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（８９）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｂ）に従った。反応を４．３ｇ規模で行なった。３ｇ（９２％）の８９を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４。
【０３２４】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（９０）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を１．７ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１ｇ（４６％）の９０を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９。
【０３２５】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）プロポキシ）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（９１）の調製：
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順（Ｈ）に従った。反応を０．９ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．７ｇ（５７％）の９１を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３。
【０３２６】
３−（４−（３−アセトキシ−２−（トシルオキシメチル）プロポキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（９２）の調製：
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順（Ｉ）に従った。反応を０．７ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．６８ｇ（４２％）の９２を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５。
【０３２７】
３−アセトキシ−２−（トシルオキシメチル）プロポキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタンアミド）プロパノエート（９３）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．１５ｇ規模で行なった。生成物を６５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、溶離した。０．２４ｇ（８２％）の９３を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１７６。
【０３２８】
ＤＨＫ３１８３の調製：
【０３２９】
【化３９】
2010523599.tif 000040
【０３３０】
フッ素化の一般的な実験手順（Ｊ）に従った。反応を０．０２４ｇ規模で行なった。０．０１３ｇ（５６％）のＤＨＫ３１８３を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５。
【０３３１】
ＤＨＫ２１７３前駆体の調製：
【０３３２】
【化４０】
2010523599.tif 000041
【０３３３】
２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（９４）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を４ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１ｇ（８１％）の９４を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：４２５。
【０３３４】
２−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（９５）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を５ｇ規模で行なった。Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１．５ｇ（２５％）の９５を単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：５３９。
【０３３５】
２−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（９６）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｂ）に従った。反応を１．５ｇ規模で行なった。１．１ｇ（１００％）の９６を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
【０３３６】
２−（（２Ｓ）−２−アジド−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（９７）の調製：
アジ化の一般的な実験手順（Ｍ）に従った。反応を０．０４ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、８０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．２５ｇ、２５％の９７を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
【０３３７】
２−（（２Ｓ）−２−アジド−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（９８）の調製：
ジオールの選択的モノトシル化の一般的な実験手順（Ｈ）に従った。反応を０．２２ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．２３ｇ（８２％）の９８を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９。
【０３３８】
２−（（２Ｓ）−３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−アジドプロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（９９）の調製：
アルコールのアセチル化の一般的な実験手順（Ｉ）に従った。反応を０．０４３ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．０３２ｇ（７１％）の９９を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７２１。
【０３３９】
２−（（２Ｓ）−３−（４−（２−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（１００）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．０４４ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．０７５ｇ（９６％）の１００を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１９２。
【０３４０】
ＤＨＫ２１７３の調製：
【０３４１】
【化４１】
2010523599.tif 000042
【０３４２】
２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１０１）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を５ｇ規模で行なった。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。６．１ｇ（８１％）の１０１を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：４１１。
【０３４３】
２−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１０２）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を０．２２ｇ規模で行なった。Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。０．０５３ｇ（２３％）の１０２を単離した。ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：４８７。
【０３４４】
２−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１０３）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｌ）に従った。反応を０．０５ｇ規模で行なった。０．０４ｇ（７５％）の１０３を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７。
【０３４５】
２−（（２Ｓ）−２−アジド−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１０４）の調製：
アジ化の一般的な実験手順（Ｍ）に従った。反応を０．０４ｇ規模で行なった。０．０４２ｇ（１００％）の１０４を単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
【０３４６】
２−（（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１０５）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｎ）に従った。反応を０．０３６ｇ規模で行なった。０．０３７ｇ（６９％）の１０５を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７８１。
【０３４７】
（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＤＨＫ２１７３）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を０．０３５ｇ規模で行なった。０．０１３２ｇ（３９％）のＤＨＫ２１７３を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７６７。
【０３４８】
ＤＨＫ２１３４の調製：
【０３４９】
【化４２】
2010523599.tif 000043
【０３５０】
２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１０５）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＭｅＯＨ（５ミリリットル）を含有する５０ミリリットル丸底フラスコに、酸（０．１３ｇ、０．５６ミリモル）を入れた。この溶液に、塩化チオニル（２ＭのＤＣＭ溶液、５ミリリットル）を０℃で加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応完了後に、ＭｅＯＨを真空下に除去し、ＤＣＭ（５０ミリリットル）で希釈した。ＤＣＭ層を１０％のＮａＨＣＯ３溶液（２５ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（２×２５ミリリットル）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して、１０５（０．０８ｇ、５８％）を無色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８。
【０３５１】
２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＤＨＫ２１２７）の調製：
アミドカップリングの一般的な実験手順（Ｏ）に従った。反応を０．００７ｇ規模で行なった。０．０１０ｇ（４３％）のＤＨＫ２１２７を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７５１。
【０３５２】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＤＨＫ２１３４）の調製：
エステル加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を０．００７ｇ規模で行なった。０．００３ｇ（４０％）のＤＨＫ２１３４を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７３７。
【０３５３】
ＢＷ９６の調製：
【０３５４】
【化４３】
2010523599.tif 000044
【０３５５】
（Ｓ）−３−メチル−２（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン酸（１０６）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．１４ｇ規模で行なった。ＤＣＭ中の０％から４０％のＭｅＯＨを精製のための溶離液として使用した。０．４０ｇ（９８％）の１０６を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４１２。
【０３５６】
２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＢＷ９６）の調製：
アミドカップリングの一般的な実験手順（Ｏ）に従った。反応を０．０１５ｇ規模で行なった。ＤＣＭ中の０％から８０％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．０１９ｇ（４９％）のＢＷ９６を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：６４１。
【０３５７】
ＢＷ１３９１Ａ及びＢＷ１３９１Ｂの調製：
【０３５８】
【化４４】
2010523599.tif 000045
【０３５９】
２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１０７）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を３．９ｇ規模で行なった。ＤＣＭ中の５０％から１００％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。７．０ｇ（９０％）の１０７を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：５４７。
【０３６０】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１０８）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｌ）に、アジ化（Ｍ）を続けた。反応を１．１ｇ規模で行なった。ＤＣＭ中の０％から４５％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．３１ｇ（４１％）の１０８を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：５５１。
【０３６１】
２−（２−アジド−３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１０９）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を０．１ｇ規模で行ない、硫酸テトラブチルアンモニウムを使用した。残渣をシリカゲル上で、中０％から５０％のＥｔＯＡｃのヘキサンを溶離液として精製して、０．０７ｇ（４９％）の１０９を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：５９７。
【０３６２】
２−（３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１１０）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．０７ｇ規模で行なった。ヘキサン中の５０％から８０％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．００９ｇ（９％）の１１０を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：８６５。
【０３６３】
２−（３−（４−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＢＷ１３９１Ａ及びＢＷ１３９１Ｂ）の調製：
加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を０．００９ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣを精製方法として使用した。ＢＷ１３９（Ａ及びＢ）０．００４ｇ（４３％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：８３９。
【０３６４】
ＢＷ１４１１及びＢＷ１４１２の調製：
【０３６５】
【化４５】
2010523599.tif 000046
【０３６６】
２−（３−（４−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロキシブトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＢＷ−１４１−１及びＢＷ−１４１−２）の調製：
脱保護の一般的な実験手順（Ｂ）に従った。反応を０．００４ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣを精製方法として使用した。０．００２ｇ（４３％）のＢＷ１４１１及びＢＷ１４１２を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：７９７。
【０３６７】
ＢＷ１３９２Ｃ及びＢＷ１３９２Ｄの調製：
【０３６８】
【化４６】
2010523599.tif 000047
【０３６９】
２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１１１）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に従った。反応を０．０７ｇ規模で行なった。ヘキサン中の５０％から８０％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．０１ｇ（８％）の１１１を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：７１９。
【０３７０】
２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＢＷ１３９２Ｃ及びＢＷ１３９２Ｄ）の調製：
加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を１０ｍｇ規模で行なった。ＨＰＬＣを精製方法として使用した。４ｍｇ（４０％）のＢＷ１３９２Ｃ及びＢＷ１３９２Ｄを無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：６９１。
【０３７１】
ＢＷ２２３の調製：
【０３７２】
【化４７】
2010523599.tif 000048
【０３７３】
（３−（２−アジドエトキシ）フェニル）メタノール（１１２）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を１．２ｇ規模で行なった。ヘキサン中の０％から５０％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．６１ｇ（６３％）の１１２を無色のオイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：２１６。
【０３７４】
４−メチルベンゼンスルホン酸（３−（２−アジドエトキシ）ベンジル（１１３）の調製：
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。反応を０．５９ｇ規模で行なった。１．０ｇ（９９％）の１１３を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：３７０。
【０３７５】
２−アミノ−３−（３−（２−アジドエトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１１４）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（１０ミリリットル）を含有する丸底フラスコに、トシレート（１．０ｇ、３．１ミリモル）を入れた。反応液を０℃に冷却した。この予備冷却溶液に、チオール（０．５３ｇ、３．１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ、３．１ミリモル）を加え、０℃で攪拌した。１時間後に、反応液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応液を水（２５容）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２５容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して、０．３４ｇ（３６％）の１１４を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３１１。
【０３７６】
３−（３−（２−アジドエトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＢＷ２２３）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を０．１ｇ規模で行なった。１００％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．０６８ｇ（３２％）のＢＷ２２３を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：６６２。
【０３７７】
ＢＷ２２７の調製：
【０３７８】
【化４８】
2010523599.tif 000049
【０３７９】
（Ｓ）−３−（３−（２−（４−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＢＷ２２７）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｅ）に、加水分解（Ｋ）を続けた。反応を０．０４４ｇ規模で行なった。ＨＰＬＣを精製方法として使用した。０．００５ｇ（１０％）のＢＷ２２７を無色の固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：７３４。
【０３８０】
ＢＷ２４１の調製：
【０３８１】
【化４９】
2010523599.tif 000050
【０３８２】
（３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１１５）の調製：
フェノールアルキル化の一般的な実験手順（Ａ）に従った。反応を３．２ｇ規模で行なった。４．１ｇ（６２％）の１１５を粗製オイルとして単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：２８１。
【０３８３】
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル（１１６）の調製：
トシル化の一般的な実験手順（Ｄ）に従った。反応を３．３ｇ規模で行なった。ヘキサン中の０％から５０％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。３．３ｇ（６３％）の１１６を無色のオイルとして単離した。。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］：４３５。
【０３８４】
２−アミノ−３−（３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１１７）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（１０ミリリットル）を含有する丸底フラスコに、トシレート（０．９４ｇ、２．２ミリモル）を入れた。反応液を０℃に冷却した。この予備冷却溶液に、チオール（０．３９ｇ、２．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７９ｇ、２．４ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８１ｇ、２．２ミリモル）を加え、０℃で撹拌した。１時間後に、反応液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応液を水（２５容）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０容）中に抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２５容）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムにより、ＤＣＭ中の０％から５０％のＥｔＯＡｃを使用して精製して、０．３４ｇ（４６％）の１１７を無色のオイルとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３７６。
【０３８５】
３−（３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＢＷ２４１）の調製：
カップリングの一般的な実験手順（Ｃ）に従った。反応を０．３５ｇ規模で行なった。ＤＣＭ中の０％から１００％のＥｔＯＡｃを精製のための溶離液として使用した。０．１ｇ（１５％）のＢＷ２４１を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：７４９。
【０３８６】
ＢＷ２４５の調製：
【０３８７】
【化５０】
2010523599.tif 000051
【０３８８】
（Ｓ）−３−（３−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＢＷ２４５）の調製：
加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を１０ｍｇ規模で行なった。分取−ＨＰＬＣを精製方法として使用した。０．００５ｇ（５０％）のＢＷ２４５を固体として単離した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：７１３。
【０３８９】
ＧＣ１１７ａ及びＧＣ１１７ｂの調製：
【０３９０】
【化５１】
2010523599.tif 000052
【０３９１】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（（２ｓ，５ｒ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１１８）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＣＭ（１５０ミリリットル）を含有する２００ミリリットル丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール（８．０ｇ、４４ミリモル）を入れた。この溶液に、ＴＥＡ（１３．５ｇ、１３３ミリモル）を加え、反応液を氷浴温度で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５ミリリットル、８９ミリモル）を３０分滴加した。反応完了（３０分）後に、これを真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）を溶離液として使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル（５．７ｇ、４１％）を黄色の固体として得た。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（６．４ｇ、２２ミリモル）及び水素化ナトリウム（鉱油中に懸濁されている。９５％）（０．５１ｇ、２０ミリモル）をＤＭＦ（４５ミリリットル）に溶かした。室温で５分間撹拌した後に、上記トリフルオロメタンスルホン酸ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル（５．２ｇ、１７ミリモル）をＤＭＦ（４５ミリリットル）溶液中の反応液に加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応を真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ミリリットル）で希釈し、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄した。有機層を再び濃縮し、シリカゲル上で、精製した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１１８（１．９ｇ、２５％）を黄色の固体として単離した。Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７＋Ｎａ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：４８０．２、実測値：４８０．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０４、（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４４（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３９３】
２−アミノ−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１１９）の調製：
１１９を、一般的な実験手順（Ｂ）により調製し、無色の固体（４０ｍｇ規模、収率８５％）として単離した。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、７Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ５＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：２６９．１、実測値：２６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９５】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１２０）の調製：
１２０を、一般的な実験手順（Ｃ）により調製し、無色の固体（３２０ｍｇ規模、収率６５％）として単離した。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｂ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈｚ）；Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：３９５．４、実測値：３９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
３−（４−（１−アセトキシ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１２１）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ジクロロメタン（５ミリリットル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３２０ｍｇ、０．８１１ミリモル）を入れた。この溶液に、オルト酢酸トリエチルオキシ（１９７ｍｇ、１．２２ミリモル）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した。反応に水（２１．９ｍｇ、１．２２ミリモル）を加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した。生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製系で、勾配溶離により、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物中に、溶離した。１２１（２３０ｍｇ、６５．０％）を無色の固体として単離した。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｂ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈｚ）。
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ７＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：４３７．２、実測値：４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
３−（４−（１−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−アジド−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１２２）の調製：
１２２を一般的な実験手順（Ｄ）により調製し、無色の固体（２３０ｍｇ規模、収率７７％）として単離した。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈｚ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ９Ｓ＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：５９１．２、実測値：３９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
３−（４−（１−アセトキシ−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１２３）の調製：
化合物１２３を一般的な実験手順（Ｅ）により調製し、無色の固体（２２５ｍｇ規模、収率７７％）として単離した。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７０、（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ、８Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６２（６Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ５８Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４Ｓ３＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：１１６１．３、実測値：１１６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＧＣ２１１７ａ）の調製：
ＧＣ２１１７ａを一般的な実験手順（Ｊ）により調製し、無色の固体（１０ｍｇ規模、収率２３％）として単離した。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ：８．０８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、７．２７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０５】
Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：６５１．２、実測値：６５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
（２Ｓ）−３−（４−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）プロパン酸（ＧＣ２１１７Ｂ）の調製：
ＧＣ２１１７ｂを一般的な実験手順（Ｊ）により調製し、無色の固体（１０ｍｇ規模、収率２３％）として単離した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２７、（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ８Ｓ２＋Ｈ＋についてのＬＲＭＳ、計算値：６５１．２、実測値：６５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
ＢＤ２０９の調製：
【０４０９】
【化５２】
2010523599.tif 000053
【０４１０】
２−アジド−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１２４）の調製：
５６（５．３ｇ、１５．５ミリモル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３１０ミリリットル）を加えた。温度を室温まで上昇させ、２．５時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩（４．２９ｇ、１００％）を得て、次のステップに使用した。これに、０℃のＮａＮ３（１．５１ｇ、２３．２５ミリモル）のピリジン（２３ミリリットル）スラリー、Ｔｆ２Ｏ（３．９１ミリリットル、２３．２５ミリモル）を加え、反応液を室温に加温し、１時間撹拌した。これに、水（１１ミリリットル）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．５７９ｇ、２．３２５ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ミリリットル）で慎重に停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ミリリットル）中に採り、１０％のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２×３０ミリリットル）、ブライン（３０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して、精製して、１２４（４．１３ｇ、１００％）を無色のオイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３についての予測値：２６７．１；実測値：２９０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０４１２】
（Ｓ）−２−アジド−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（１２５）の調製：
加水分解の一般的な実験手順（Ｋ）に従った。反応を４．１３ｇ規模で行なった。反応が終了した後に、ＴＨＦを除去し、水性層を、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝３まで酸性化した。次いで、反応をブライン（５０ミリリットル）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（３×３０ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（５０ミリリットル）、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮して、１２５（３．９２ｇ、１００％）を無色のオイルとして得た。
【０４１３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３についての予測値：２５３．０９；実測値：２７６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４１４】
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（ＢＤ２０９）の調製：
クリック反応の一般的な実験手順（Ｎ）に従った。０．７ｇ（アルキン）規模で行ない、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）を溶離液として使用して精製して、ＢＤ２０９（０．５５ｇ、４２％）を黄色の結晶質固体として得た。
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ６Ｓ２についての予測値：５２１．０８；実測値：５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１５  −３．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０４１７】
ＢＤ２４６の調製：
【０４１８】
【化５３】
2010523599.tif 000054
【０４１９】
１−（２−アジド−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１２６）の調製：
カップリング反応の一般的な実験手順（Ｃ）に従った。１．１ｇ規模で行なった。残渣を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１２６（１．１３ｇ、７６％）を無色のオイルとして得た。
【０４２０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３３Ｎ５Ｏ５についての予測値：４１１．２５；実測値：４３４．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２１】
（Ｓ）−４−（５−アジド−６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸（１２７）の調製：
１２６（１．１ｇ、２．６８ミリモル）を含有する１００ミリリットル丸底フラスコに０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５４ミリリットル）を加えた。温度を室温に上昇させ、２．５時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩（０．９２８ｇ、１００％）を得て、次のステップで使用した。ジヒドロフラン−２，５−ジオン（６ｍｇ、０．０６ミリモル）を含有する５０ミリリットル丸底フラスコに、触媒量のＤＭＡＰ、アミン（２０ｍｇ、０．０５７６ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応完了後に、シリカを加え、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（１：９）を溶離液として使用して精製して、１２７を無色の固体（１６ｍｇ、７３％）として得た。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ６についての予測値：４１１．２１；実測値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
（Ｓ）−４−（６−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸（ＢＤ２４６）の調製：
磁気撹拌子を備え、ｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１ミリリットル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに、アジド（１６ｍｇ、０．０３８９ミリモル）及びアルキン（２０ｍｇ、０．０３８９ミリモル）を加えた。この溶液に、ＣｕＳＯ４（２ｍｇ、０．００９７ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１．５ｍｇ、０．００７８ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）を溶離液として使用して精製して、ＢＤ２４６（８．１ｍｇ、３１％）を明黄色の固体として得た。
【０４２４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ７Ｏ９Ｓ２についての予測値：６７９．２１；実測値：６８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
ＢＤ２４７の調製：
【０４２６】
【化５４】
2010523599.tif 000055
【０４２７】
５−アジド−６−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８）の調製：
酸（３．１ｇ、１１．５５ミリモル）のＤＭＦ（１００ミリリットル）溶液を含有する２００ミリリットル丸底フラスコを、ＨＯＢｔ（４．２５ｇ、３１．５ミリモル）及びＥＤＣ（６．０ｇ、３１．５ミリモル）で、室温で、処理した。１時間撹拌後に、アミン（１．５ミリリットル、１０．５ミリモル）のＤＭＦ（２ミリリットル）溶液及びＮａＨＣＯ３（４．４ｇ、５２．５ミリモル）を反応混合物に加え、１２時間撹拌した。次いで、反応液を水（３００ミリリットル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ミリリットル）で抽出した。合一した有機抽出物を水（１００ミリリットル）、ブライン（１００ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を溶離液として使用して精製して、１２８（３．９ｇ、８７％）を無色の固体として得た。
【０４２８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての予測値：４２９．２；実測値：４５２．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４２９】
（Ｓ）−４−（５−アジド−６−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸（１２９）の調製：
１２８（３．９ｇ、９．０９ミリモル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１８２ミリリットル）を加えた。温度を室温に上昇させ、２．５時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩（３．３ｇ、１００％）を得て、次のステップで使用した。ジヒドロフラン−２，５−ジオン（５．４ｍｇ、０．０５４６ミリモル）を含有する５０ミリリットル丸底フラスコに、触媒量のＤＭＡＰ、アミン（１９ｍｇ、０．０５２ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応完了後に、シリカを加え、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１０％）を溶離液として使用して精製して、１２９を無色の固体（６．６ｍｇ、３１％）として得た。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての予測値：４２９．１６；実測値：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
（Ｓ）−４−オキソ−４−（６−オキソ−５−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ヘキシルアミノ）ブタン酸（ＢＤ−２−４７）の調製：
磁気撹拌子を備え、ｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、１ミリリットル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに、１２９（６．６ｍｇ、０．０１５４ミリモル）及びアルキン（８ｍｇ、０．０１５４ミリモル）を入れた。この溶液に、ＣｕＳＯ４（１ｍｇ、０．００３９ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．６ｍｇ、０．００３１ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）を溶離液として使用して精製して、ＢＤ−２−４７（９．３ｍｇ、９３％）を明黄色の固体として得た。
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓ２についての予測値：６９７．１６；実測値：６９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
ＢＤ２１２０の調製：
【０４３４】
【化５５】
2010523599.tif 000056
【０４３５】
２−（３−（ブロモメチル）フェンオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３０）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＣＭ（１３３ミリリットル）を含有する２５０ミリリットル丸底フラスコに、ブロミド（５ｇ、２６．７ミリモル）を入れた。この溶液に、ＤＨＰ（４．８３ミリリットル、５３．４ミリモル）及びＰＰＴＳ（１．０ｇ、４．０ミリモル）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、残渣をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を溶離液として使用して精製して、１３０（５．７ｇ、７９％）を無色のオイルとして得た。
【０４３６】
２−アミノ−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（１３１）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（２００ミリリットル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに、１３０（５．７ｇ、２１．０ミリモル）を入れた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８ｇ、２１．０ミリモル）及びＴＢＡＩ（７．７５ｇ、２１．０ミリモル）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応を０℃に冷却し、チオールを加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を水（５００ミリリットル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（１５０ミリリットル）、ブライン（１５０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）を溶離液として使用して精製して、１３１（５．９ｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。
【０４３７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４Ｓについての予測値：３３９．１５；実測値：３４０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２、１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（２ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３９】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（１３２）の調製：
ＴＨＦ（１７４ミリリットル）中の１３１（５．９ｇ、１７．３８ミリモル）及びアジド酸（２．１３ｇ、２０．８ミリモル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに、ＥＤＣ（５．３３ｇ、２７．８１ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．７５ｇ、２７．８１ミリモル）及びＴＥＡ（１２．２ミリリットル、８６．９ミリモル）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１３２（６．５ｇ、８９％）を無色のオイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓについての予測値：４２２．１６；実測値：４４５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４０】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（３−ヒドロキシベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１３３）の調製：
ＭｅＯＨ（１５０ミリリットル）中の１３２（６．５ｇ、１５．４ミリモル）を含有する２５０ミリリットル丸底フラスコに、室温で、濃ＨＣｌ（１ミリリットル）を加え、２．５時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１３３（４．８ｇ、９２％）を無色のオイルとして得た。
【０４４１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓについての予測値：３３８．１；実測値：３６１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４２】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ヒドロキシベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１３４）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ（５ミリリットル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、アルキン（１４９ｍｇ、０．４４ミリモル）及びアジド（２５１ｍｇ、０．４４ミリモル）を入れた。この溶液に、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０８４ミリリットル、０．４８４ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１３４（３７９ｍｇ、９５％）を明黄色の固体として得た。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、６．６８−６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．５２−６．５５（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．６６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０４４４】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（Ｓ）−エチル（１３５）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、ＤＭＦ（０．５ミリリットル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに、１３４（４９ｍｇ、０．０５４ミリモル）を入れた。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６２ミリモル）及び３−ブロモプロパ−１−イン（０．０１ミリリットル、０．０７０２ミリモル）を加え、反応液を６０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応液を水（５０ミリリットル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２０ミリリットル）、ブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮し、更に精製することなく、次のステップで使用した。
【０４４５】
２−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−（（１−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルチオ）プロパン酸（２Ｓ）−エチル（１３６）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ（１ミリリットル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに、１３５（４６ｍｇ、０．０４８６ミリモル）及びアジド（６ｍｇ、０．０４８６ミリモル）を入れた。この溶液に、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００４８６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ミリリットル、０．０５３５ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。シリカを加え、濃縮乾固し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を溶離液として使用して精製して、１３６（収率は決定せず）を明黄色の固体として得た。
【０４４６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ５２ＦＮ９Ｏ１０Ｓ３についての予測値：１０６５．３；実測値：７６４．１（Ｍ−ＤＭＴ）。
【０４４７】
（２Ｓ）−３−（３−（（１−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＢＤ２１２０）の調製：
ＭｅＯＨ（２ミリリットル）中に１３６（５１ｍｇ、０．０４８６ミリモル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに室温で、１ＭのＨＣｌ（１ミリリットル）を加え、２時間撹拌した。反応が終了した後に、ＭｅＯＨを除去し、残渣をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、０．５ミリリットル）に溶かした。これに、ＬｉＯＨ（３ｍｇ、０．０３０９ミリモル）を加え、反応液を室温で２時間撹拌し、試料を水（５ミリリットル）で希釈し、ＨＰＬＣにより、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：２）を溶離液として使用して精製して、ＢＤ−２−１２０（５．９ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。
【０４４８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ９Ｏ８Ｓ３についての予測値：７３５．１；実測値：７３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
ＢＤ３３６の調製：
【０４５０】
【化５６】
2010523599.tif 000057
【０４５１】
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）酢酸エチル（１３７）の調製：
ＤＣＥ（６０ミリリットル）中のアミン（３ｇ、１７．１ミリモル）を含有する２００ミリリットル丸底フラスコに室温で、アルデヒド（１．８３ｇ、１８．０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．０７ｇ、２３．９４ミリモル）を加え、２時間撹拌した。反応が終了した後に、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ミリリットル）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ミリリットル）で抽出した。合一した有機層をブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカで濃縮し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を溶離液として使用して精製して、１３７（３．９１ｇ、８８％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２についての予測値：２６１．１０；実測値：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
２−（２−アジド−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）酢酸エチル（１３８）の調製：
ＴＨＦ（８ミリリットル）中の１３７（０．３０７ｇ、１．１８ミリモル）及びアジド酸（０．８９ｇ、１．７７ミリモル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコにＥＤＣ（０．３６２ｇ、１．８９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２５５ｇ、１．８９ミリモル）及びＴＥＡ（０．８３ミリリットル、５．９ミリモル）を室温で添加し、１２時間撹拌した。反応液をシリカで濃縮し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）を溶離液として使用して精製して、１３８（０．２５９ｇ、６４％）を黄色のオイルとして得た。
【０４５３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての予測値：３４４．１１；実測値：３６７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５４】
２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）酢酸エチル（１３９）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ（４ミリリットル）を含有する１０ミリリットル丸底フラスコに、１３８（０．２５９ｍｇ、０．７５ミリモル）及びアルキン（０．２０１ｍｇ、０．７５ミリモル）を入れた。この溶液に、ＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２ミリリットル、１．１２５ミリモル）を加え、４時間撹拌した。シリカで濃縮乾固し、シリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１３９（０．１７７ｇ、３８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ２についての予測値：６１２．１１；実測値：６１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド）酢酸（ＢＤ３３６）の調製：
磁気撹拌子を備え、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ミリリットル）を含有する２０ミリリットル丸底フラスコに、１３９（１７６ｍｇ、０．２９ミリモル）を入れた。この溶液に、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ、１．４５ミリモル）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応が終了した後に、ＴＨＦを除去し、水性層を、６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化した。次いで、反応をブライン（５０ミリリットル）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（３×２０ミリリットル）中に抽出した。合一した有機抽出物を水（２０ミリリットル）、ブライン（２０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮して、ＢＤ３３６（収率は決定せず）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ２についての予測値：５８４．０８；実測値：５８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
ＵＧ３１５０の調製：
【０４５７】
【化５７】
2010523599.tif 000058
【０４５８】
２−（２−アジドアセトアミド）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１４０）の調製：
５６（２．１６ｇ、６．３３ミリモル）を含有する５００ミリリットル丸底フラスコに、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２７ミリリットル）を加えた。温度を室温に上昇させ、２．５時間撹拌した。反応が終了した後に、ジオキサンを真空下に除去して、無色の塩（１．７５ｇ、１００％）を得て、次のステップで使用した。ＤＭＦ（３８ミリリットル）中にアジド酸（１．９１ｇ、１８．９ミリモル）を含有する１００ミリリットル丸底フラスコに、ＥＤＣ（３．６１ｇ、１８．９２ミリモル）及びＨＯＢｔ（２．５５ｇ、１８．９２ミリモル）を室温で添加した。１時間撹拌した後に、ＨＣｌ塩（１．５２ｇ、５．４９ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（２．６５ｇ、３１．５４ミリモル）を反応混合物に加え、１２時間撹拌した。次いで、反応液を水（１５０ミリリットル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ミリリットル）で抽出した。合一した有機抽出物を水（５０ミリリットル）、ブライン（５０ミリリットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製して、１４０（１．５５ｇ、８７％）を無色のオイルとして得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４についての予測値：３２４．１２；実測値：３２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
（Ｓ）−３−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＵＧ３１５０）の調製：
磁気撹拌子を備え、ｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、９ミリリットル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、１４０（０．３９ｇ、１．１９４ミリモル）及びアルキン（０．３２ｇ、１．１９４ミリモル）を入れた。この溶液に、ＣｕＳＯ４（０．０１５ｇ、０．０５６ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０２４ｇ、０．１１９ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、次のステップで使用した。これに、ＬｉＯＨ（０．０１２ｇ、０．２７９ミリモル）を加え、反応液を室温で２時間撹拌し、試料を水（２５ミリリットル）で希釈し、ＨＰＬＣにより、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：２）を溶離液として使用して精製して、ＵＧ３１５０（０．０９ｇ、８４％）を無色の固体として得た。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７Ｓ２についての予測値：５７８．１１；実測値：５７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
蛍光タグ：
【０４６２】
【化５８】
2010523599.tif 000059
【０４６３】
１−アジド−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン、１６０ｍｇ、０．５ミリモル）、２−アジド酢酸（５６ｍｇ、０．５５ミリモル、５０％のＤＣＭ溶液中）、ＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２ミリモル）及びＤＭＦ１ミリリットルを含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中５％から９０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１４１を透明なオイル（１３０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４６４】
２−オキソ−１−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、１−アジド−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３６ミリモル）、６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（アルキン、１０７ｍｇ、０．４ミリモル）、ＣｕＩ（６．９ｍｇ、０．０３６ミリモル）及びＴＨＦ（３ミリリットル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ヘキサン中１０％から９０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１４２を透明なワックス（１２５ｍｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４６５】
２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−４−（２−オキソ−１−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イルカルバモイル）安息香酸）（１４４）の調製：
磁気撹拌子、ゴム製隔壁及びアルゴン導入口を備え、２−オキソ−１−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２、１２５ｍｇ、０．１８ミリモル）を含有する２５ミリリットル丸底フラスコに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ミリリットル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下に濃縮し、更に高真空下に乾燥して、塩酸塩１４３を透明なワックス（１４０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。ＤＭＦ１ミリリットル中の、この塩酸塩（３０ｍｇ、０．０４９ミリモル）に、ＮａＨＣＯ３（２１ｍｇ、０．２５ミリモル）を加え、混合物を３分間撹拌した。アルミフォイルで覆われたこの溶液に、４−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（フルオレセイン）、２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加えた。反応液を室温、暗所で２時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ１０ミリリットル及び水１０ミリリットルで希釈した。溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣに掛け、ＴＦＡ（０．０５％）緩衝ＭｅＣＮ及び水（勾配、１０％から８０％のＭｅＣＮ）で溶離した。所望の生成物１４４を含有するフラクションを凍結乾燥して、黄色の固体（２０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
ＤＨＫ３３の調製：
【０４６７】
【化５９】
2010523599.tif 000060
【０４６８】
３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（Ｒ）−メチル（１４１）の調製
アセチレン（６．１ｍｇ、０．０２３ミリモル、１．０５当量）を、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ミリリットル）及びＨ２Ｏ（０．５ミリリットル）中の、アジド（６．７ｍｇ、０．０２２ミリモル、１当量）及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（ｐＨ７．４リン酸緩衝液中０．０４Ｍの水溶液、０．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中０．１Ｍの水溶液、０．４当量）で、処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応完了後に、混合物を水１ミリリットル及びエーテル１ミリリットルで希釈した。固体生成物を濾過し、０．１％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１ミリリットル）、水（１ミリリットル）及びエーテル（１ミリリットル）で洗浄し、真空下に乾燥した。収率：０．０１１ｇ、８８％。
【０４６９】
（Ｒ）−３−（ベンジルチオ）−２−（２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＤＨＫ３３）の調製：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１：１、１ミリリットル）中の化合物１４１（５．０ｍｇ、０．００８７ミリモル、１当量）をＬｉＯＨ（０．４ｍｇ、０．０１０ミリモル、１．２当量）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）中、１００℃で１０分間照射した。管の内容物を室温に冷却した後に、溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。収率：３ｍｇ、６３％。
【０４７０】
（Ｓ）−３−フェニル−２−（４−（（２−スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド（ＤＨＫ２５１）の調製：
【０４７１】
【化６０】
2010523599.tif 000061
【０４７２】
５ミリリットルマイクロ波管に、ジクロロメタン（１ミリリットル）及びジメチルホルムアミド（０．１ミリリットル）中の、酸（１４ｍｇ、０．０３０ミリモル、１当量）、ＰＳ−カルボジイミド（４９ｍｇ、０．０６１ミリモル、２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０ｍｇ、０．０３０ミリモル、１当量）及び４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．００４ミリリットル、０．０２７ミリモル、０．９当量）を充填した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０  Ｗ）中、懸濁液を１００℃で１０分間照射した。室温に冷却した後に、反応混合物をＳＰＥ−カートリッジ（シリカ−結合カーボネート５００ｍｇが予備充填されていて、ＣＨ２Ｃｌ２２ミリリットルで予め調節されたもの）で濾過し、ジクロロメタン（２ミリリットル）で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を廃棄した。カートリッジをメタノール（３×２ミリリットル）で更に洗浄し、溶離液を重力濾過によりシンチレーションバイアルに集めた。遠心真空蒸発器（Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４）中で全ての揮発性成分を蒸発させて、所望の生成物（０．０７８ｇ、４２％）を得た。
【０４７３】
（ＤＨＫ２１２０前駆体）の調製：
【０４７４】
【化６１】
2010523599.tif 000062
【０４７５】
♯１  ６８％（２ステップ）
♯２  １．  ＨＣｌ／ジオキサン、室温
♯３  ２．  Ｔｆ２Ｏ，ＮａＮ３、Ｐｙｒ、Ｈ２Ｏ、
ＣｕＳＯ４、０℃から室温
♯４  ＤＨＫ２−前駆体
１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１４３）の調製：
市販のアミン（１０ｇ、３５．５ミリモル）のＤＭＦ（２５０ミリリットル）中の撹拌スラリーに、順次、ＥＤＣ（１３．６ｇ、７１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（９．６ｇ、７１．１ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、１１８．５ミリモル）及びピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．７２ｇ、２３．７ミリモル）を加えた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合一した有機抽出物を１×Ｈ２Ｏ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去し、粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アミド１４２を無色の粘稠なオイルとして得た。次いで、アミド１４２（９．９６ｇ、２３．７ミリモル）をＤＭＦ（８０ミリリットル）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．４ミリモル）を、続いて、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．１６ミリリットル、４７．４ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機抽出物を１×Ｈ２Ｏ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アミド１４３を無色の粘稠なオイル（８．８ｇ、６８％）として得た。
【０４７６】
１−（２−アジド−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１４４）の調製：
撹拌されているアミド１４３（８．８ｇ、１６ミリモル）のジオキサン（２０ミリリットル）溶液に２３℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（３２０ミリリットル）を加えた。混合物を９時間撹拌し、真空下に濃縮して、粗製の透明で粘稠な淡黄色のオイルを得た。次いで、ＮａＮ３（１．５６ｇ、２４ミリモル）のピリジン（２５ミリリットル）中のスラリーを０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ミリリットル、２４ミリモル）を滴加し、その後、混合物を２３℃に加温し、３時間撹拌した。次いで、アミン塩酸塩（６．４ｇ、１６ミリモル）のＨ２Ｏ（１１ミリリットル）溶液を、続いて、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６００ｍｇ、２．４ミリモル）を加えた。合一した混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、有機層を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を１×１０％のＣｕＳＯ４、２×１ＭのＨＣｌ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アジド１４４を無色の粘稠なオイル（３．３ｇ、５３％）として得た。
【０４７７】
１−（２−アジド−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１４５）の調製：
０℃に冷却されて、撹拌されているアルコール１４４（６５０ｍｇ、１．６７ミリモル）のＤＣＭ（１７ミリリットル）溶液に、トリエチルアミン（０．７ミリリットル、５ミリモル）を、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．０９ｇ、３．３４ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、トシレート１４５を無色の粘稠なオイル（８０７ｍｇ、８９％）として得た。
【０４７８】
１−（２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−エチル（ＤＨＫ２−１２０前駆体）の調製：
Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（９１ｍｇ、０．１５９ミリモル）及びトシレート１４５（８７ｍｇ、０．１５９ミリモル）のＴＨＦ（１ミリリットル）溶液を撹拌しながら、これに、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１５９ミリモル）を、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７５ミリモル）を加えた。混合物を２３℃で２時間攪拌し、次いで、真空下に濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、所望の生成物を白色の結晶質固体（１４５ｍｇ、８２％）として得た。
【０４７９】
実施例６
２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＤＨＫ２−１３４前駆体）の調製：
【０４８０】
【化６２】
2010523599.tif 000063
【０４８１】
２−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２Ｓ）−メチル（１４７）の調製：
撹拌されている市販の１４５（５．９ｇ、２１．２ミリモル）のＤＭＦ（１４０ミリリットル）中のスラリーに、順次、ＥＤＣ（８．１ｇ、４２．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（５．７ｇ、４２．３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（５．９２ｇ、７０．５ミリモル）及び２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（３．５ｇ、１４．１ミリモル）を加えた。混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、合一した有機抽出物を１×Ｈ２Ｏ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アミド１４６を無色の粘稠なオイルとして得た。次いで、アミド１４６（７．１９ｇ、２１．２ミリモル）をＤＭＦ（５０ミリリットル）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（３．８９ｇ、２８．２ミリモル）を、続いて、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２６ミリリットル、２８．２ミリモル）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機抽出物を１×Ｈ２Ｏ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アミド１４７を淡黄色の粘稠なオイル（５．５ｇ、６１％）として得た。
【０４８２】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１４９）の調製：
撹拌されているアミド１４７（５．５ｇ、８．６ミリモル）のジオキサン（２０ミリリットル）溶液に２３℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１７２ミリリットル）を加えた。混合物を４時間撹拌し、真空下に濃縮して、粗製の透明で粘稠な淡黄色のオイルを得た。次いで、ピリジン（１３ミリリットル）中のＮａＮ３（８３９ｍｇ、１２．９ミリモル）のスラリーを０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１７ミリリットル、１２．９ミリモル）を滴加し、その後、混合物を２３℃に加温し、３時間撹拌した。次いで、塩酸アミン１４８（４．２２ｇ、８．６ミリモル）のＨ２Ｏ（６ミリリットル）溶液を、続いて、ＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（３２１ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。合一した混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を１×１０％のＣｕＳＯ４、２×１ＭのＨＣｌ、１×ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、アジド１４９を淡黄色で粘稠なオイル（８００ｍｇ、２０％）として得た。
【０４８３】
２−（（Ｓ）−２−アジド−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１５０）の調製：
０℃に冷却したアルコール１４９（８００ｍｇ、１．６７ミリモル）のＤＣＭ（１７ミリリットル）溶液を撹拌しながら、これに、トリエチルアミン（０．７ミリリットル、５ミリモル）を、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．０９ｇ、３．３４ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、トシレート１５０を粘稠なコハク色のオイル（９４５ｍｇ、９０％）として得た。
【０４８４】
２−（（Ｓ）−２−アジド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１５１）の調製：
トシレート１５０（３７６ｍｇ、０．５９ミリモル）のアセトニトリル（５ミリリットル）溶液を撹拌しながら、これに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９３ｍｇ、０．８９ミリモル）を、続いて、４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。溶液を２３℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、Ｂｏｃ−保護されているアミド１５１を淡黄色の粘稠なオイル（２６２ｍｇ、６０％）として得た。
【０４８５】
２−（（Ｓ）−２−（４−（（２−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）フェニル）プロパンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（ＤＨＫ２１３４前駆体）の調製：
Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−６−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド（８３ｍｇ、０．１４５ミリモル）及びＢｏｃ−保護されているアミド１５１（１０７ｍｇ、０．１４５ミリモル）のＴＨＦ（０．７ミリリットル）溶液を撹拌しながら、これに、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１４５ミリモル）を、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を２３℃で２時間攪拌し、次いで、真空下に濃縮し、粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系で精製して、所望の生成物を黄色の結晶質固体（１４５ｍｇ、８２％）として得た。
【０４８６】
（Ｓ）−２−（４−（４−（Ｎ−（ビス（４−エトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタン酸（ＤＨＫ２−９７前駆体）の調製：
【０４８７】
【化６３】
2010523599.tif 000064
【０４８８】
１，２−ジクロロエタン（２ミリリットル）中のアルデヒド１５２（５７ｍｇ、０．２２ミリモル、１．０当量）を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液）（０．１７ミリリットル、０．３４ミリモル、１．５当量）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７１ｍｇ、０．３４ミリモル、１．５当量）及び酢酸（０．０１ミリリットル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２５ミリリットルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２×１０ミリリットル、水５０ミリリットルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させて、アミン１５３（６０ｍｇ、９５％）を得た。エタノール（５０ミリリットル）中のアミン１５３（０．８６ｇ、３．０ミリモル、１当量）をヒドラジン水和物（０．４０ミリリットル、３．６ミリモル、１．２当量）で処理し、混合物を還流下に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却することにより、白色の固体を沈澱させ、濾過し、固体を廃棄した。濾液を真空下に濃縮し、ＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィーにより、１００％のＥｔＯＡｃから１０％のＭｅＯＨ／９０％のＥｔＯＡｃ混合物への勾配を使用して精製して、１−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン１５４（０．１７ｇ、３７％）を得た。５ミリリットルマイクロ波管に、ジクロロメタン（３ミリリットル）中の酸６（６２ｍｇ、０．０９９ミリモル、１当量）、ＰＳ−カルボジイミド（０．１６ｇ、０．２０ミリモル、２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９８ミリモル、０．９９当量）及び１−（５−（アミノメチル）フラン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン１５４（１５ｍｇ、０．０９７ミリモル、０．９８当量）を充填した。Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（２５０Ｗ）中、懸濁液を６０℃で５分間照射した。室温に冷却した後に、反応混合物をＳＰＥ−カートリッジ（シリカ結合カーボネート５００ｍｇが予め充填され、ＣＨ２Ｃｌ２２ミリリットルで予め調節されたもの）で濾過し、ジクロロメタン（２ミリリットル）で洗浄した。ジクロロメタン洗浄液を廃棄した。カートリッジをメタノール（３×２ミリリットル）で再び洗浄し、溶離液を重力濾過により、シンチレーションバイアルに集めた。遠心真空蒸発器（Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４）中で全ての揮発性成分を蒸発させて、所望の生成物（Ｓ）−２−（４−（４−（Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルブタン酸、ＤＨＫ２９７前駆体（６０ｍｇ、８０％）を得た。
【０４８９】
４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（５−（（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）メチル）フラン−２−イル）メチル）エタンアミニウム（ＤＨＫ２−９７）の調製：
【０４９０】
【化６４】
2010523599.tif 000065
【０４９１】
ＴＨＦ（５ミリリットル）中のＤＨＫ２９７前駆体（２５ｍｇ、０．０３３ミリモル、１当量）を４−メチルベンゼンスルホン酸２−フルオロエチル（７．３ｍｇ、０．０３３ミリモル、１．０２当量）で処理し、７５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、生じた残渣をジエチルエーテル（５ミリリットル）で洗浄し、真空下に乾燥して、トシレート塩で保護されたＤＨＫ２−９７（２８ｍｇ、８８％）を得た。
【０４９２】
ＴＨＦ（２ミリリットル）中の保護されたＤＨＫ２−９７（１０ｍｇ、０．００１ミリモル、１当量）をＴＦＡ（１ミリリットル）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生じた残渣をＨＰＬＣにより精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（（５−（（３−メチル−２−（４−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）メチル）フラン−２−イル）メチル）エタンアミニウム、ＤＨＫ２９７（５ｍｇ、７２％）を得た。
【０４９３】
化合物を放射性標識化するための一般的な手順：
Ｋ２２２／Ｋ２ＣＯ３を使用する乾燥活性化［Ｆ１８］フルオリドの調製：
１１ＭｅＶ陽子（ＲＤＳ−１１１Ｅｃｌｉｐｓｅ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ）を酸素−１８水に照射して、通常の方法で［１８Ｆ］フルオリドイオンを生じさせた。照射終了時に、［１８Ｆ］フルオリドイオンを含有する［１８Ｏ］水を、タンタル標的から求核フッ素化自動モジュール（ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に移した。コンピューター制御下に、［１８Ｏ］水／［１８Ｆ］フルオリドイオン溶液を、予め水（１０ミリリットル）ですすいでおいた小さな陰イオン交換樹脂カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ４５−ＰＳ−ＨＣＯ３、Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ）に移した。［１８Ｏ］水（１．８ミリリットル）を後続の精製及び再利用のために回収した。炭酸カリウム（３．０ｍｇ）水（０．４ミリリットル）溶液で、捕捉された［１８Ｆ］フルオリドイオンを反応容器へ溶離した。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２（２０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ミリリットル）溶液を加え、混合物を真空及びアルゴン流下に加熱（７０から９５℃）して、アセトニトリル及び水を蒸発させた。
【０４９４】
重炭酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムを使用する乾燥活性化［Ｆ−１８］フルオリドの調製：
１１ＭｅＶ陽子（ＲＤＳ−１１１Ｅｃｌｉｐｓｅ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ）を酸素−１８水に照射して、通常の方法で［１８Ｆ］フルオリドイオンを生じさせた。照射の終了時に、［１８Ｆ］フルオリドイオンを含有する［１８Ｏ］水を、タンタル標的から求核フッ素化自動モジュール（ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に移した。コンピューター制御下に、［１８Ｏ］水／［１８Ｆ］フルオリドイオン溶液を、予め水（５ミリリットル）ですすいでおいた小さな陰イオン交換樹脂カラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ４５−ＰＳ−ＨＣＯ３、Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ）に移した。［１８Ｏ］水（１．８ミリリットル）を後続の精製及び再利用のために回収した。重炭酸テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１４ｍｇ）水（０．４ミリリットル）溶液で、捕捉された［１８Ｆ］フルオリドイオンを反応容器へ溶離した。アセトニトリル（１．０ミリリットル）溶液を加え、混合物を真空及びアルゴン流下に加熱（７０から９５℃）して、アセトニトリル及び水を蒸発させた。
【０４９５】
ＣＡ−ＩＸ化合物を放射性標識化するための一般的なツーポット手順：
冷却後に、「乾燥」反応性［１８Ｆ］−フルオリドイオンの残渣に、適切な前駆体（１５±５ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（１ミリリットル）溶液を加え、次いで、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールの反応容器に加え、反応液を９５±５℃で５分間加熱した。次いで、反応液を３５℃に冷却し、ＨＰＬＣ溶媒（１．５ミリリットル）で希釈した。混合物をａｌｕｍｉｎａ−ｌｉｇｈｔ  ｓｅｐ−ｐａｋに通し、次いで、そのまま、半分取ＨＰＬＣ（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、移動相：６０％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：４０％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）、流速＝５ミリリットル／分）により精製し、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーで、ピークが１０カウントに達したら、回収を始め、シグナルが１０カウント未満に低下したら止めた。
【０４９６】
回収されたＨＰＬＣフラクションに、ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．２５ミリリットル）を加え、反応液を室温で３０分間維持した。この時間の後に、ＨＣｌ（６Ｍ〜１２Ｍ、１．０±０．１ミリリットル）を加え、反応液を１００℃に１０分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、次いで、半分取ＨＰＬＣ（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、流速＝５ミリリットル／分）により精製した。
【０４９７】
１８Ｆ−ＶＭ２１３３の調製：
【０４９８】
【化６５】
2010523599.tif 000066
【０４９９】
移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配；収率：４．０〜１１２ｍＣｉ（ｎ＝９）；放射化学的純度：＞９９％；特異的活性：２０〜３６Ｃｉ／μｍｏｌ。
【０５００】
１８Ｆ−ＶＭ３９１の調製：
【０５０１】
【化６６】
2010523599.tif 000067
【０５０２】
移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配；収率：４．０〜１０．４ｍＣｉ（ｎ＝９）；放射化学的純度：＞９９％；特異的活性：決定せず。
【０５０３】
ｌ８Ｆ−ＶＭ４０３７の調製：
【０５０４】
【化６７】
2010523599.tif 000068
【０５０５】
移動相：３８％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：６２％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）；収率：１．３〜１９３ｍＣｉ（ｎ＝１６）；放射化学的純度：＞９９％；特異的活性：１．８〜８．２Ｃｉ／μｍｏｌ。
【０５０６】
ｌ８Ｆ−ＶＭ４０４７の調製：
【０５０７】
【化６８】
2010523599.tif 000069
【０５０８】
移動相：３０％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：７０％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）；収率：１．０〜１４．７ｍＣｉ（ｎ＝９）；放射化学的純度：＞９９％；特異的活性：１．８〜２．８Ｃｉ／μｍｏｌ。
【０５０９】
ｌ８Ｆ−ＤＨＫ−２１３４の調製：
【０５１０】
【化６９】
2010523599.tif 000070
【０５１１】
移動相：４５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）；収率：２．７５ｍＣｉ（ｎ＝１）；放射化学的純度：＞９９％；特異的活性：決定せず。
【０５１２】
放射性標識化された化合物を、注射に適した１０％エタノール：９０％無菌水製剤へ再製剤するための一般的手順：
放射性標識化された化合物に対応するＨＰＬＣフラクションを集め、無菌水（４０ミリリットル）中で希釈し、これを、Ｃ−１８ｓｅｐ−ｐａｋに通した。化合物がｓｅｐ−ｐａｋに結合したまま、残りのＨＰＬＣ溶媒を洗浄除去し、次いで、ｓｅｐ−ｐａｋを、更なる無菌水（１０ミリリットル）で洗浄した。次いで、放射性標識化された化合物をＵＳＰエタノール（１．０ミリリットル）で溶離し、無菌水（９ミリリットル）で希釈した。別法では、生成物を、６０％のＥｔＯＨ：水（１．０ミリリットル）で溶離し、無菌水（５ミリリットル）で希釈した。これにより、１０％のエタノール５又は１０ミリリットル中で製剤された放射性標識化された化合物を得た。ホットセル用量校正器を使用して、活性を記録し、次いで、ＱＣ分析を直ぐに行なった（化学的及び放射性化学的純度を分析ＨＰＬＣにより決定した：カラム：４．６ｍｍ×１５０．０ｍｍ  Ｐｅｈｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ；移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配；流速＝１ミリリットル／分）。
【０５１３】
他の放射性標識化ＣＡ−ＩＸバイオマーカーを調製するための手順：
典型的なワンポット標識化手順
ＶＭ３１４７及びＶＭ２４１の調製
［１８Ｆ］フルオリドを、上記の典型的な手順に従って、ＴＢＡＢを使用して調製した。冷却後に、適切な前駆体（１５±５ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（１ミリリットル）溶液を、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性［１８Ｆ］−フルオリドイオンの残渣に加え、反応液を９５±５℃で５分間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．２５ミリリットル）を加え、反応液を室温で３０分間維持した。この時間の後に、ＨＣｌ（６Ｍ、０．３±０．０１ミリリットル）を加え、反応液を１００℃に１０分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、続いて、半分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配、流速＝５ミリリットル／分）。次いで、集めたＨＰＬＣフラクションを、上記の一般的な手順により、注射に適した１０％ＥｔＯＨ製剤に再製剤した。
【０５１４】
１８Ｆ−ＶＭ３１４７の調製：
【０５１５】
【化７０】
2010523599.tif 000071
【０５１６】
収率：９３３ｍＣｉのフルオリドから５８ｍＣｉ；放射性化学的純度：＞９９％；特異的活性：決定せず。
【０５１７】
１８Ｆ−ＶＭ２４１の調製：
【０５１８】
【化７１】
2010523599.tif 000072
【０５１９】
収率：１０００ｍＣｉのフルオリドから３３ｍＣｉ；放射性化学的純度：＞９０％；特異的活性：決定せず。
【０５２０】
「クリック」ケミストリーによる放射性標識化
［１８Ｆ］フルオロペンチンの調製のための一般的な手順
［１８Ｆ］フルオリドを、Ｋ２ＣＯ３及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２を使用して、上記の典型的な手順に従って調製した。次いで、冷却後に、トシルペンチン（２０±２．５ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（０．８ミリリットル）溶液を、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性［１８Ｆ］−フルオリドイオンの残渣に加え、反応を１１０±５℃で３分間加熱した。この時間の後に、粗製物質を蒸留により精製し、純粋な［１８Ｆ］フルオロペンチンをＭｅＣＮの溶液中に単離し、冷却トラップに−７８℃で集めた（ドライアイス／アセトン）。
【０５２１】
「クリック」ケミストリーによるＶＭ３１３５
［１８Ｆ］フルオロペンチンの溶液を室温に加温し、これに、ＤＭＦ（０．３５ミリリットル）：Ｈ２Ｏ（０．２ミリリットル）：ＭｅＣＮ（０．１ミリリットル）中の、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ）、トリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡリガンド、２５ｍｇ）、硫酸銅（ＩＩ）（１Ｍ水溶液、０．２５ミリリットル）及びＶＭ３１３５前駆体（３ｍｇ）の混合物を加え、混合物を、時々撹拌しながら室温で４５分間放置した。この後、反応液を水（２ミリリットル）で希釈し、半分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配；流速＝１ミリリットル／分）、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーでピークが１０カウントに達したら、収集を始め、シグナルが１０カウント未満に低下したら止めた。次いで、集めたＨＰＬＣフラクションを、注射に適した１０％ＥｔＯＨ製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
【０５２２】
【化７２】
2010523599.tif 000073
【０５２３】
収率：５６０ｍＣｉのフルオリドから７３ｍＣｉ；放射性化学的純度：＞９５％；特異的活性：決定せず。
【０５２４】
「クリック」ケミストリーによるＢＷ２−１３
［１８Ｆ］フルオロペンチンの溶液を室温に加温し、これに、のＤＭＦ（０．２ミリリットル）：Ｈ２Ｏ（０．２５ミリリットル）：ＭｅＣＮ（０．２５ミリリットル）中の、アスコルビン酸ナトリウム（２９ｍｇ）、アンモニア（ＭｅＯＨ中０．７Ｍ、０．１ミリリットル）、酢酸銅（Ｉ）（１．５ｍｇ）及びＢＷ２−１３前駆体（２ｍｇ）の混合物を加え、混合物を、時々撹拌しながら室温で３０分間放置した。この後、反応液を水（２ミリリットル）で希釈し、半分取ＨＰＬＣにより精製し（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配；流速＝１ミリリットル／分）、保護された中間体に対応するフラクションを集めた。γ−検出器チャートレコーダーでピークが１０カウントに達したら、収集を始め、シグナルが１０カウント未満に低下したら止めた。次いで、集めたＨＰＬＣフラクションを、注射に適した１０％ＥｔＯＨ製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
【０５２５】
【化７３】
2010523599.tif 000074
【０５２６】
収率：１８．４ｍＣｉ；放射性化学的純度：決定せず；特異的活性：決定せず。
【０５２７】
典型的な［ｌ８Ｆ］−フルオロエチルトシレート標識化手順
［１８Ｆ］フルオリドを、Ｋ２ＣＯ３及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ−２．２．２を使用して、上記の典型的な手順により調製した。冷却後に、ジトシル酸エチレン（９±１ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（０．９ミリリットル）溶液を、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＲＮ合成モジュールの反応容器中の「乾燥」反応性［１８Ｆ］−フルオリドイオンの残渣に加え、反応液を１１５±５℃で１０分間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＣＥ−Ｃ１８、移動相：５０％のＭｅＣＮ：５０％のギ酸アンモニウム水溶液；流速＝５ミリリットル／分）により精製した。［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートに対応するＨＰＬＣフラクションを集め、無菌水（１５ミリリットル）で希釈し、これを、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ  ３３μｍポリマー逆相ｓｅｐ−ｐａｋに通した。化合物はｓｅｐ−ｐａｋに結合したまま、残りのＨＰＬＣ溶媒を洗浄除去し、次いで、ｓｅｐ−ｐａｋを更なる無菌水（１０ミリリットル）で洗浄した。次いで、［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートをｓｅｐ−ｐａｋから、ＤＭＳＯ（０．５ミリリットル）で溶離した。
【０５２８】
ＤＨＫ９７の調製
［１８Ｆ］フルオロエチルトシレートを上記のとおり調製し、ＤＭＳＯ（０．５ミリリットル）で、ＭｅＣＮ（０．８ミリリットル）中にＤＨＫ９７前駆体（８±２ｍｇ）が充填されたバイアルに、溶離した。反応液を１００℃で１０分間加熱した。この時間の後に、ＨＣｌ（１Ｍ、０．９±０．１ミリリットル）を加え、反応液を１００℃に１０分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、酢酸ナトリウム（２Ｍ、０．４５±０．０５ミリリットル）で中和し、続いて、半分取ＨＰＬＣ（カラム：１０．０ｍｍ×２５０．０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ−Ｃ１８、移動相：３０分に亘る、５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：９５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）〜９５％のＭｅＣＮ（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）：５％の水（＋０．０５％ｖ／ｖのＴＦＡ）の勾配、流速＝５ミリリットル／分）により精製した。次いで、集めたＨＰＬＣフラクションを、注射に適した１０％ＥｔＯＨ製剤に、上記の一般的な手順により再製剤した。
【０５２９】
【化７４】
2010523599.tif 000075
【０５３０】
収率：０．２〜２．２ｍＣｉ（ｎ＝３）；放射性化学純度：＞９９％；特異的活性：決定せず。
【０５３１】
【表１】
2010523599.tif 000076
【０５３２】
2010523599.tif 000077
【０５３３】
2010523599.tif 000078
【０５３４】
2010523599.tif 000079
【０５３５】
2010523599.tif 000080
【０５３６】
2010523599.tif 000081
【０５３７】
2010523599.tif 000082
【０５３８】
2010523599.tif 000083
【０５３９】
2010523599.tif 000084
【０５４０】
2010523599.tif 000085
【０５４１】
【表２】
2010523599.tif 000086
【０５４２】
2010523599.tif 000087
【０５４３】
【表３】
2010523599.tif 000088
【０５４４】
2010523599.tif 000089
【０５４５】
2010523599.tif 000090
【０５４６】
2010523599.tif 000091
【０５４７】
2010523599.tif 000092
【０５４８】
2010523599.tif 000093
【０５４９】
2010523599.tif 000094
【０５５０】
2010523599.tif 000095
【０５５１】
2010523599.tif 000096
【０５５２】
【表４】
2010523599.tif 000097
【０５５３】
2010523599.tif 000098
【０５５４】
【表５】
2010523599.tif 000099
【０５５５】
【表６】
2010523599.tif 000100
【０５５６】
2010523599.tif 000101
【０５５７】
2010523599.tif 000102
【０５５８】
2010523599.tif 000103
【０５５９】
2010523599.tif 000104
【０５６０】
2010523599.tif 000105
【０５６１】
2010523599.tif 000106
【図１】
2010523599.tif 000112
【図２】
2010523599.tif 000113
【図３Ａ−１】
2010523599.tif 000114
【図３Ａ−２】
2010523599.tif 000115
【図３Ｂ−１】
2010523599.tif 000116
【図３Ｂ−２】
2010523599.tif 000117
【図３Ｃ】
2010523599.tif 000118
【図４Ａ】
2010523599.tif 000119
【図４Ｂ】
2010523599.tif 000120
【図４Ｃ】
2010523599.tif 000121
【図４Ｄ】
2010523599.tif 000122
【図５】
2010523599.tif 000123
【図６Ａ】
2010523599.tif 000124
【図６Ｂ】
2010523599.tif 000125
【図６Ｃ】
2010523599.tif 000126
【国際調査報告】
2010523599.tif 000127
2010523599.tif 000128
2010523599.tif 000129
2010523599.tif 000130
2010523599.tif 000131