(57)【要約】本発明は、ヒトのような温血動物（任意に電離放射線で治療されていてもよい）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法、具体的には、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩ；ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む医薬組成物を併用したＡＺＤ２１７１の投与を含む、癌の治療方法、具体的には充実性腫瘍に関連する癌の治療方法；ヒトまたは動物の体を療法によって治療する方法で使用するための、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む組み合わせ製品；ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含むキット；ヒトのような温血動物（任意に電離放射線で治療されていてもよい）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩの使用に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項２】
温血動物において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項３】
温血動物において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用
【請求項４】
電離放射線で治療されている温血動物において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項５】
電離放射線で治療されている温血動物において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項６】
電離放射線で治療されている温血動物において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項７】
前記腫瘍が、結腸または直腸の腫瘍であるか、または、肝臓の腫瘍であるか、または、膵臓の腫瘍であるか、または、悪性黒色腫であるか、または、非小細胞性の肺腫瘍である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、膵臓癌、肝細胞癌、または、悪性黒色腫である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩を含むキット。
【請求項１２】
ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩を含むキット。
【請求項１３】
温血動物において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法であって、該方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
温血動物における血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法であって、該方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのような温血動物（任意に電離放射線で治療されていてもよい）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法、具体的には、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩ；ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む医薬組成物を併用したＡＺＤ２１７１の投与を含む、癌の治療方法、具体的には充実性腫瘍に関連する癌の治療方法；ヒトまたは動物の体を療法によって治療する方法で使用するための、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む組み合わせ製品；ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含むキット；ヒトのような温血動物（任意に電離放射線で治療されていてもよい）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、および、雌の生殖機能の数々の要素などの様々なプロセスにおいて重要な役割を果たす。望ましくない、または、病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫、および、血管腫などの病状に関連している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性を変化させることは、正常な生理学的プロセスと病的な生理学的プロセスとの両方において役割を果たすと考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。インビトロにおける内皮細胞増殖を促進する活性を有する数種のポリペプチドが同定されており、例えば酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、および、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などが挙げられる。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、受容体の発現が制限されているために、ＦＧＦの増殖因子活性と比べて内皮細胞に対して特異的である。近年の証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常な、および、病的な血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）ならびに血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の両方にとって重要な刺激因子であることが示されている。抗体がＶＥＧＦを捕獲することによるＶＥＧＦ作用の拮抗作用のために、腫瘍増殖の阻害が生じる可能性がある（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の細胞質膜を通過する生化学シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、細胞質膜中のセグメントを介して細胞内のチロシンキナーゼドメインへ連結される細胞外のリガンド結合ドメインからなることを特徴とする。リガンドが受容体へ結合すると、受容体に関するチロシンキナーゼ活性の刺激が生じ、それにより、受容体およびその他の細胞内分子の両方においてチロシン残基のリン酸化が起こる。これらのチロシンリン酸化の変化は、様々な細胞の応答をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。これまで、少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーがアミノ酸配列相同性によって認識され、同定されている。現在のところ、これらのサブファミリーのうち１種は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（また、ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（また、ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）、および、その他のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４（また、ＶＥＧＦＲ−３とも称される）で構成されている。これらの関連ＲＴＫのうち２種、すなわちＦｌｔ−１およびＫＤＲは、ＶＥＧＦと高親和性で結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ＶＥＧＦの異種細胞で発現されたそれらの受容体への結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化、および、カルシウム流出との関連を示す。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成および血管新生に関する主要な刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および移動、ならびにそれに続く毛細管を形成するための細胞の組織化を誘導することによって、血管を形成する表現型を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996）。加えてＶＥＧＦは、有意な血管透過性（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病的な血管新生に特徴的な超透過性の未成熟な血管ネットワークの促進形成を誘導する。
【０００５】
ＶＥＧＦに対する全ての主要な表現型応答、例えば内皮細胞増殖、移動および生存、ならびに血管透過性の誘導を促進するには、ＫＤＲ単独の活性化で十分であることが示されている（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
国際特許出願公報番号ＷＯ００／４７２１２で、ＶＥＧＦ  受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体が説明されている。ＷＯ００／４７２１２において、ＡＺＤ２１７１が説明されており、これは、そこでは実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである：
【０００７】
【化１】
2010523634.tif 000003
【０００８】
ＷＯ００／４７２１２（８０〜８３頁）で説明されているように、ＡＺＤ２１７１は、インビトロでの（ａ）酵素および（ｂ）ＨＵＶＥＣ分析において優れた活性を示す。酵素分析において、単離したＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）、および、Ｆｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）チロシンキナーゼ活性の阻害に関するＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ≦２ｎＭ、５±２ｎＭ、および、≦３ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦによって刺激された内皮細胞増殖を強く阻害するが（ＨＵＶＥＣ分析において、ＩＣ５０値は０．４±０．２ｎＭ）、１２５０倍より高い濃度では基底の内皮細胞増殖をそれほど阻害しない（ＩＣ５０値は、＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２（８３頁）で説明されているインビボでの充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍の異種移植片の増殖は、それぞれ１．５、３および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１（Ｐ＊＊≦０．０１、Ｐ＊＊＊≦０．０００１；片側ｔ検定）で１日１回経口治療してから２８日後に、４９％＊＊、６９％＊＊＊、および、９１％＊＊＊阻害された。ＡＺＤ２１７１は、１日１回経口投与した後の様々なモデルにおいて広範な抗腫瘍活性を惹起することが示されている（Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440）。
【０００９】
ＡＺＤ２１７１、それに加えて、ＫＤＲを阻害することによって血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせることは、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＳＣＦ  ＲＴＫ、一般的にはｃ−Ｋｉｔとしてよく知られている）の阻害を介して腫瘍細胞に追加の直接的な増殖抑制効果を有する可能性がある。我々は、ＡＺＤ２１７１はｃ−Ｋｉｔを阻害することを見出したことから、ＡＺＤ２１７１が突然変異型および野生型ｃ−Ｋｉｔを阻害することが期待される。ｃ−ＫｉｔおよびそのリガンドＳＣＦは、多数の充実性腫瘍および血液悪性疾患で見出されており、例えば、消化管間質腫瘍、原発性脳腫瘍、例えばグリア芽腫、神経膠腫、および、髄芽細胞腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、悪性中皮腫、精巣腫瘍、例えば精上皮腫、および、精巣の奇形癌、卵巣腫瘍、例えば未分化胚細胞腫、および、性腺芽細胞腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ならびに、肥満細胞症などで見出されている（例えば、Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522を参照）。さらにｃ−Ｋｉｔは、肝細胞癌（Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6）、および、結腸直腸癌腫（Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302）にも見出されている。ｃ−Ｋｉｔは、消化器系の腫瘍（ＧＩＳＴ）（Bumming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879）、および、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、（Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757 and Muroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305）のような所定の癌における重要なシグナル伝達阻害剤である。またｃ−Ｋｉｔは、平滑筋肉腫のような軟部組織肉腫においても重要なシグナル伝達阻害剤でもある。
【００１０】
ＷＯ００／４７２１２において、本発明の化合物は：
「単独療法として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、１種またはそれ以上のその他の物質および／または治療を併用してもよい。このような併用治療は、治療の個々の構成要素を同時に、連続的に、または、別々に投与することによって達成することもできる」
ということが述べられている。
【００１１】
さらにＷＯ００／４７２１２では、このような併用治療の例、例えば外科手術、放射線治療、および、様々なタイプの化学療法剤などの説明が続く。
【００１２】
ＷＯ００／４７２１２に、本発明の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００１３】
ＷＯ００／４７２１２に、癌などの何らかの病状を治療するための、本発明の化合物と、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩとの組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００１４】
ＷＯ００／４７２１２に、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４の特定の組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００１５】
ＷＯ００／４７２１２に、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩの特定の組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００１６】
ＷＯ０５／０６１４８８において、ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩が説明されている。ＷＯ０５／０６１４８８において、「ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩は、血管新生抑制剤および／または血管透過性抑制剤であり、単独療法として適用してもよいし、または、ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩に加えて、１種またはそれ以上のその他の物質および／または治療を併用してもよい。このような併用治療は、治療の個々の構成要素を同時に、連続的に、または、別々に投与することによって達成することもできる」ということが述べられている。
【００１７】
さらにＷＯ０５／０１６４８８は、続いて、このような併用治療の例、例えば外科手術、放射線治療、および、様々なタイプの化学療法剤などの説明が続く。
【００１８】
ＷＯ０５／０６１４８８に、本発明の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００１９】
ＷＯ０５／０６１４８８に、癌などの何らかの病状を治療するための、本発明の化合物と、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩとの組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００２０】
ＷＯ０５／０６１４８８に、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４の特定の組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００２１】
ＷＯ０５／０６１４８８に、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩの特定の組み合わせを示唆する記載はどこにもない。
【００２２】
ＷＯ００／４７２１２およびＷＯ０５／０６１４８８に、本発明のいずれかの化合物とその他の治療との併用によって、驚くべき有益な作用を生じると予想されるということはどこにも述べられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ００／４７２１２
【特許文献２】ＷＯ０５／０６１４８８
【特許文献３】ＷＯ０３／０７７９１４
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Fanet al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66
【非特許文献２】Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)
【非特許文献３】Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837
【非特許文献４】Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324
【非特許文献５】Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859
【非特許文献６】Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155
【非特許文献７】Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024
【非特許文献８】Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844
【非特許文献９】De Vrieset al, 1992, Science 255: 989-991
【非特許文献１０】Termanet al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586
【非特許文献１１】Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC)
【非特許文献１２】Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998
【非特許文献１３】Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.
【非特許文献１４】Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R.,(Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995)
【非特許文献１５】Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol.(Lond.), 533: 263-272, 2001
【非特許文献１６】Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999
【非特許文献１７】Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001
【非特許文献１８】Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001
【非特許文献１９】Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440
【非特許文献２０】Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522
【非特許文献２１】Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6
【非特許文献２２】Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302
【非特許文献２３】Bumming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464
【非特許文献２４】Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879
【非特許文献２５】Goselinket al.1992, Blood 80, 750-757
【非特許文献２６】Muroiet al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305
【発明の概要】
【００２５】
ここで我々は、意外なことに、および、驚くべきことに、特定の化合物ＡＺＤ２１７１をＭＥＫ阻害剤であるＡＺＤ６２４４と組み合わせて使用すると、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のいずれか一方を単独で使用した場合よりも有意に優れた作用を生じることを見出した。具体的には、ＡＺＤ２１７１をＡＺＤ６２４４と組み合わせて使用すると、充実性腫瘍に対して、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のいずれか一方を単独で使用した場合よりも有意に優れた作用を生じる。
【００２６】
ここで我々は、意外なことに、および、驚くべきことに、特定の化合物ＡＺＤ２１７１を、ＭＥＫ阻害剤であるＭＥＫ阻害剤ＩＩと組み合わせて使用すると、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩのいずれか一方を単独で使用した場合よりも有意に優れた作用を生じることを見出した。具体的には、ＡＺＤ２１７１をＭＥＫ阻害剤ＩＩと組み合わせて使用すると、充実性腫瘍に対して、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩのいずれか一方を単独で使用した場合よりも有意に優れた作用を生じる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】無胸腺マウスにおけるＣａｌｕ−６腫瘍増殖に対するＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４または併用療法の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
近年、細胞のＤＮＡの一部が、腫瘍遺伝子、すなわち活性化されると悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子に形質転換されることによって、その細胞が癌化する可能性があることが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。悪性細胞の主要な特性の１つは、移動および侵入して、周囲の組織に移動して、宿主の組織破壊および二次的な転移性病巣の形成を引き起こす能力である。これを達成するために、腫瘍細胞は、様々なシグナル伝達経路の構成要素が腫瘍形成性を活性化した結果として、運動性および浸潤性の表現型を獲得しなければならない。腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を引き起こす。増殖因子と受容体との複合体が活性化されると、それに続いて細胞の増殖、運動性および浸潤の増加が起こる。腫瘍遺伝子は、受容体チロシンキナーゼ、セリン−スレオニンキナーゼ、または、下流シグナル伝達分子（例えばｒａｓ遺伝子）のようなシグナル経路の構成要素の異常型をコードすることが多い。ｒａｓ遺伝子は、結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸塩（ＧＤＰ）に加水分解する、密接に関連した小さいグアニンヌクレオチド結合タンパク質をコードする。ｒａｓタンパク質は、それらがＧＴＰに結合した場合に、細胞増殖、形質転換および浸潤の促進において活性であり、それらがＧＤＰに結合した場合に不活性である。ｐ２１ｒａｓの形質転換による突然変異体は、それらのＧＴＰアーゼ活性が不完全であるため、活性なＧＴＰと結合した状態のままである。ｒａｓ腫瘍遺伝子は、所定の癌において不可欠な役割を果たすことがわかっており、ヒトの癌の全ケースのうち２０％を超えるケースにおいて形成に寄与することが見出された。
【００２９】
増殖因子のようなリガンドによって活性化されると、分裂促進性の応答と共役する細胞表面受容体は、連鎖反応を開始させることができ、それにより、ｒａｓタンパク質においてグアニンヌクレオチド交換活性の活性化を起こすことができる。ｒａｓタンパク質がその活性なＧＴＰに結合した状態の場合、細胞質膜で多数のその他のタンパクがｒａｓと直接的に相互作用し、それにより、数種の別個の経路を介してシグナル伝達が起こる。最も特徴的なエフェクタータンパク質は、ｒａｆ癌原遺伝子産物である。細胞増殖の制御において、ｒａｆとｒａｓとの相互作用は主要な調節工程である。ｒａｆセリン−スレオニンキナーゼのｒａｓ介在活性化は、順に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（細胞外シグナルで調節されたプロテインキナーゼとして知られているＭＡＰＫ、または、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）のすぐ上流の活性化因子である二重特異性を有するキナーゼＭＥＫ（ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化する。これまでＭＡＰＫ以外にＭＥＫの基質は同定されておらず、近年の報告によれば、ＭＥＫは、その他の上流シグナルタンパク質、例えばＭＥＫＫ１およびＣｏｔ／Ｔｐｌ−２によって活性化される可能性もあることが示されている。活性化されたＭＡＰＫは移動して細胞核中に蓄積するが、ここでＭＡＰＫは、Ｅｌｋ−１およびＳａｐ１ａのような転写因子をリン酸化して、活性化することができ、それにより、ｃ−ｆｏｓのような遺伝子の強化された発現が起こる。加えて、活性化されたＭＡＰＫはまた、その他のキナーゼ、例えばｐ９０ＲＳＫ、および、細胞骨格のタンパク質もリン酸化する。
【００３０】
ｒａｓ−依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケードは、細胞表面からの分裂促進、生存および浸潤シグナルそれぞれを細胞核に運搬して、遺伝子発現および細胞運命に変化をもたらすことに関与する主要なシグナル伝達経路の１つである。ｐ２１ｒａｓの形質転換による突然変異体は、構成的に活性であり、ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫ活性、ならびに細胞の形質転換を引き起こす。構成的で高いキナーゼ活性を生じるＢＲＡＦの形質転換による突然変異体は、ヒトの癌のうち約７％に見出されており、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性化を引き起こす。アンチセンスｒａｆ、ドミナントネガティブＭＥＫ突然変異体、または、選択的な阻害剤であるＰＤ０９８０５９のいずれかを用いたＭＥＫ活性の阻害は、ｒａｓ−形質転換線維芽細胞の増殖および形態学的な形質転換、細胞運動性および浸潤をブロックすることが示されている。
【００３１】
ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性化メカニズムは、特定のセリン、スレオニンまたはチロシン残基におけるリン酸化を介してなされる。活性化されたｒａｆおよびその他のキナーゼは、Ｓ２１８およびＳ２２２においてＭＥＫ１をリン酸化し、Ｓ２２２およびＳ２２６においてＭＥＫ２をリン酸化する。それによりＭＥＫの活性化が起こり、続いて、二重特異性を有するキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２により、Ｔ１９０およびＹ１９２においてＥＲＫ１のリン酸化および活性化、ならびにＴ１８３およびＹ１８５においてＥＲＫ２のリン酸化および活性化が起こる。ＭＥＫは多数のプロテインキナーゼによって活性化が可能であるが、活性なＭＡＰＫは、転写因子、その他のプロテインキナーゼおよび細胞質のタンパク質などの多数の基質タンパク質（そのうちいくつかは浸潤プロセスに関与する）をリン酸化して活性化し、ＭＥＫは、ＭＡＰＫの特異的で唯一の活性化因子のようであり、いくつかのカスケードにまたがって調節するための中心として作用する可能性がある。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２アイソフォームは異常な特異性を示し、さらに、他の既知のＭＥＫファミリーのどれにも存在しない触媒サブドメインＩＸとＸとの間にプロリン豊富なインサートも含む。このようなＭＥＫとその他のプロテインキナーゼとの差は、血管増殖性および浸潤性のシグナル伝達におけるＭＥＫ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）および、最近ではＭＥＫ５の既知の役割と共に、増殖性疾患および浸潤性疾患に使用するための治療剤として、選択的なＭＥＫ阻害剤を発見して、それらを使用することは可能であることを示唆している。
【００３２】
従って、ＭＡＰＫキナーゼ経路の阻害剤は、充実性腫瘍関連の疾患の封じ込めおよび／または治療に使用するための増殖抑制剤および抗浸潤剤の両方として有用であろうということが認識されている。
【００３３】
国際特許出願公報番号ＷＯ０３／０７７９１４で、ＭＥＫ阻害剤が説明されている。ＷＯ０３／０７７９１４において、ＡＺＤ６２４４が説明されており、これは、そこでは実施例１０である。ＡＺＤ６２４４は、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドである：
【００３４】
【化２】
2010523634.tif 000004
【００３５】
ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである：
【００３６】
【化３】
2010523634.tif 000005
【００３７】
本発明の治療方法の抗癌作用としては、これらに限定されないが、抗腫瘍作用、反応速度、無増悪期間、および、生存率が挙げられる。本発明の治療方法の抗腫瘍作用としては、これらに限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の縮小、腫瘍の減少、治療中断中に腫瘍が再増殖するまでの時間を延長させること、病気の進行を減速させることが挙げられる。本発明の治療方法が癌治療が必要な温血動物（例えばヒト）に施される場合、前記治療方法は、例えば以下のうち１種またはそれ以上：抗腫瘍作用の程度、反応速度、無増悪期間および生存率によって測定した場合に、作用を生じると予想されることが期待される。抗癌作用は予防的治療を含み、加えてすでに罹っている病気の治療も含む。
【００３８】
本発明によれば、温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００３９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関連する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における悪性黒色腫の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００４５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００４６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００４７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関連する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００４８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００４９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００５０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００５１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における悪性黒色腫の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み；ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【００５２】
本発明のさらなる形態によれば、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる形態によれば、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を療法によって治療する方法で使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を療法によって治療する方法で使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩を含む組み合わせ製品が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる形態によれば、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩を含むキットが提供される。
【００５７】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段、
含むキットが提供される。
【００５８】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量中に、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段、
含むキットが提供される。
【００５９】
本発明のさらなる形態によれば、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩を含むキットが提供される。
【００６０】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量中に、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【００６１】
本発明のさらなる形態によれば：
ａ）第一の１回投与量中に、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量中に、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段、
を含むキットが提供される。
【００６２】
本発明のさらなる形態によれば、血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、温血動物（例えばヒト）における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００６６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
【００６７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、膵臓癌である。
【００６８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、悪性黒色腫である。
【００６９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【００７０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、結腸または直腸の腫瘍である。
【００７１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【００７２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、悪性黒色腫である。
【００７３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【００７４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【００７５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【００７６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００７７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
【００７８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、膵臓癌である。
【００７９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、悪性黒色腫である。
【００８０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【００８１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、結腸または直腸の腫瘍である。
【００８２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【００８３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、悪性黒色腫である。
【００８４】
本発明のさらなる形態によれば、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量の投与（任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい）、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量の同時の、連続的な、または、別々の投与を含む併用療法が提供され；ここでＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩは、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよく；このような併用療法は、このような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）になされる。
【００８５】
このような治療的処置としては、血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用、抗癌作用、および、抗腫瘍作用が挙げられる。
【００８６】
本明細書において定義されるような本発明の併用療法は、前記治療の個々の構成要素を、同時に、連続的に、または、別々に投与することによって達成することもできる。本明細書において定義されるような併用療法は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明の併用療法に加えて、外科手術もしくは放射線治療、または、追加の化学療法剤を併用してもよい。
【００８７】
外科手術は、本明細書において説明されるＡＺＤ２１７１との併用療法を施す前に、その間に、または、その後に、部分的または完全に腫瘍を切除する工程を含んでもよい。
【００８８】
任意に本発明の併用療法と共に使用することができるその他の化学療法剤としては、ＷＯ００／４７２１２（参照により本発明に包含させる）で説明されているものが挙げられる。このような化学療法は、以下の９つの主要な治療剤のカテゴリーを包む可能性がある：
（ｉ）その他の血管新生抑制剤、例えば血管標的薬剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤；
（ｉｉｉ）生体応答調整物質（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；および、
（ｖ）抗増殖性／抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えば臨床腫瘍学で用いられるもの；および、その他の物質のカテゴリーとしては、以下が挙げられる：
（ｖｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉ）遺伝子治療アプローチ；および、
（ｉｘ）免疫療法アプローチ。
【００８９】
本発明の併用療法と共に使用するための化学療法剤の具体的な例は、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（例えばカペシタビンなど））、ドキソルビシン、シクロホスファミド、テモゾロマイド、および、ヒドロキシ尿素である。このような組み合わせは、肺癌、頭頚部癌、脳の癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、子宮頚癌、卵巣癌、皮膚癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌の治療に特に有用であることが期待され、加えて血液悪性疾患にも特に有用であることが期待される。このような組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、および、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に特に有用であることが期待される。
【００９０】
ＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４および電離放射線の三種併用の投与は、ＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４および電離放射線のいずれか単独で使用することによって達成される作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４の組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい、ＡＺＤ６２４４および電離放射線の組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい作用、例えば抗腫瘍作用を生じる可能性がある。
【００９１】
ＡＺＤ２１７１、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線三種併用の投与は、ＡＺＤ２１７１、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線のいずれかを単独で用いて達成される作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩの組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい、ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線の組み合わせを用いて達成される作用よりも大きい作用、例えば抗腫瘍作用を生じる可能性がある。
【００９２】
本発明によれば、温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時におよび電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関連する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における悪性黒色腫の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１００】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関連する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における結腸直腸癌（ＣＲＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における悪性黒色腫の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの有効量を投与する前に、その後に、または、それと同時に、さらに、電離放射線の有効量の前に、その後に、または、それと同時に、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含み、ここでＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩはそれぞれ、任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい。
【０１０６】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１１０】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、結腸癌または直腸癌である。
【０１１１】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、膵臓癌である。
【０１１２】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記癌は、悪性黒色腫である。
【０１１３】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【０１１４】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、結腸または直腸の腫瘍である。
【０１１５】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【０１１６】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかの使用が提供され、ここで前記腫瘍は、悪性黒色腫である。
【０１１７】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において血管新生抑制作用および／または血管透過性抑制作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０１２１】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、結腸癌または直腸癌である。
【０１２２】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、膵臓癌である。
【０１２３】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記癌は、悪性黒色腫である。
【０１２４】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【０１２５】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、結腸または直腸の腫瘍である。
【０１２６】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【０１２７】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）において抗腫瘍作用を生じさせるのに使用するための、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩のいずれかが提供され、ここで前記腫瘍は、悪性黒色腫である。
【０１２８】
本発明のさらなる形態によれば、このような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）への、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量の投与（任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい）、および、ＡＺＤ６２４４またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量の投与（任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーおよび電離放射線の有効量の投与と共に投与してもよい）を含む治療的併用療法が提供され、ここでＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４および電離放射線は、同時に、連続的に、または、別々に投与してもよいし、どのような順番で投与してもよい。
【０１２９】
本発明のさらなる形態によれば、このような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）への、ＡＺＤ２１７１またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量の投与（任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に投与してもよい）、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩまたはそれらの製薬上許容できる塩の有効量の投与（任意に製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーおよび電離放射線の有効量の投与と共に投与してもよい）を含む治療的併用療法が提供され、ここでＡＺＤ２１７１、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線は、同時に、連続的に、または、別々に投与してもよいし、どのような順番で投与してもよい。
【０１３０】
電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）は、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む医薬品または併用療法の投与の前に、その後に、または、それと同時に、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）を意味する。例えば前記電離放射線は、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩを含む医薬品または併用療法の投与の１週間前からその１週間後の期間以内で前記温血動物（例えばヒト）に施してもよい。これは、ＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩ、および、電離放射線は、別々に投与してもよいし、または、あらゆる順番で連続的に投与してもよいし、または、同時に投与してもよいことを意味する。このような温血動物は、ＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩ、および、放射線それぞれの作用を同時に受ける可能性もある。
【０１３１】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のいずれか１種の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のいずれか１種の後に投与される。
【０１３２】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４の両方の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４の両方の後に投与される。
【０１３３】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩのいずれか１種の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩのいずれか１種の後に投与される。
【０１３４】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩの両方の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩの両方の後に投与される。
【０１３５】
本発明の一形態によれば、ＡＺＤ２１７１は、温血動物を電離放射線で治療した後にその動物に投与される。
【０１３６】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、単独で使用した前記治療の構成要素それぞれの作用の合計、すなわち、単独で使用したＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のそれぞれの作用の合計、または、単独で使用したＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４および電離放射線のそれぞれの作用の合計と少なくとも同等であることが期待される。
【０１３７】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用が、単独で使用した前記治療の構成要素それぞれの作用の合計、すなわち、単独で使用したＡＺＤ２１７１およびＡＺＤ６２４４のそれぞれの作用の合計、または、単独で使用したＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４および電離放射線のそれぞれの作用の合計よりも大きいことが期待される。
【０１３８】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、単独で使用した前記治療の構成要素それぞれの作用の合計、すなわち、単独で使用したＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩそれぞれの作用の合計、または、単独で使用したＡＺＤ２１７１、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線それぞれの合計と少なくとも同等であることが期待される。
【０１３９】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用が、単独で使用した前記治療の構成要素それぞれの作用の合計、すなわち、単独で使用したＡＺＤ２１７１およびＭＥＫ阻害剤ＩＩそれぞれの作用の合計、または、単独で使用したＡＺＤ２１７１、ＭＥＫ阻害剤ＩＩおよび電離放射線それぞれの合計よりも大きいことが期待される。
【０１４０】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、相乗効果であることが期待される。
【０１４１】
本発明によれば、例えば応答の程度、反応速度、無増悪期間、または、生存期間によって測定した場合、その作用が、併用療法の構成要素のうちどれかをその従来の用量で投与した際に達成可能な作用よりも治療的に優れている場合、その併用療法は、相乗効果を提供するものと定義される。例えば、併用療法の作用が、ＡＺＤ２１７１、または、ＡＺＤ６２４４もしくはＭＥＫ阻害剤ＩＩ、または、電離放射線を単独で用いて達成可能な作用よりも治療的に優れている場合、その併用療法の作用は相乗的である。さらに、ＡＺＤ２１７１、または、ＡＺＤ６２４４もしくはＭＥＫ阻害剤ＩＩ、または、電離放射線単独に対して応答しない（または、不十分な応答しかしない）患者群で有益な作用がで得られる場合も、その併用療法の作用は相乗的である。加えて、構成要素のいずれか１種がその従来の用量で投与され、他方の構成要素が少ない用量で投与され、例えば応答の程度、反応速度、無増悪期間または生存期間によって測定した場合、治療効果が、その併用療法の構成要素を従来の量で投与した場合に達成可能な治療効果と同等である場合、その併用療法の作用は相乗効果を提供することと定義される。具体的には、応答の程度、反応速度、無増悪期間、および、生存データのうち１種またはそれ以上を損なうことなく、具体的には応答の持続時間を損なうことなく、ただし、各構成要素の従来の用量が用いられる場合に起こるやっかいな副作用がより少なくなるように、ＡＺＤ２１７１、または、ＡＺＤ６２４４もしくはＭＥＫ阻害剤ＩＩ、または、電離放射線の従来の用量を減少させることが可能な場合、相乗効果があるとみなされる。
【０１４２】
上述したように本明細書において定義されるような本発明の併用療法は、それらの血管新生抑制および／または血管透過性抑制作用に関して有用である。血管新生および／または血管透過性の増加は、様々な病態で認められており、例えば、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、および、リンパ腫）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性  炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患、例えば加齢に関連した黄斑部変性などで認められる。
【０１４３】
本発明の併用療法は、癌およびカポジ肉腫のような病気の予防および治療において特に有用であることが期待される。具体的には、このような本発明の併用療法は、癌治療、例えば肺癌、頭頚部癌、脳の癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮頚癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、膵臓癌の治療において有用であることが期待され、加えて血液悪性疾患、例えば白血病、多発性骨髄腫、および、リンパ腫にも有用であることが期待される。具体的には、このような本発明の併用療法は、例えば結腸、直腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、乳房、前立腺、肺、肝臓および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。本発明の併用療法は、悪性黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌癌、肝細胞癌、および、肺癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。本発明の併用療法は、悪性黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌癌、および、肺癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。より具体的には、このような本発明の併用療法は、ＶＥＧＦに関連するあらゆる形態の癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、および、リンパ腫を阻害することが期待され、さらに、例えば、ＶＥＧＦに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、増殖および蔓延に関して有意にＶＥＧＦに依存する腫瘍、例えば、結腸、直腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、乳房、前立腺、肺、陰門、肝臓および皮膚の所定の腫瘍の増殖を阻害することもが期待される。さらにより具体的には、本発明の併用療法は、悪性黒色腫における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。さらにより具体的には、本発明の併用療法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。さらにより具体的には、本発明の併用療法は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。さらにより具体的には、本発明の併用療法は、膵臓癌における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。さらにより具体的には、本発明の併用療法は、肝細胞癌における腫瘍の増殖を有利に遅延させることが期待される。
【０１４４】
本発明のその他の形態において、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、任意に電離放射線を伴って、ＶＥＧＦに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特に増殖および蔓延に関してＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１４５】
本明細書において説明される組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤またはカプセルのような形態であってもよいし、経鼻投与または吸入法による投与に適した形態、例えば粉末または溶液のような形態であってもよいし、非経口注射に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または、輸液など）、例えば滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンのような形態であってもよいし、外用投与に適した形態、例えば軟膏またはクリームのような形態であってもよいし、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤のような形態であってもよく、または、投与経路は、腫瘍への直接注射、または、領域への送達、または、局所送達によるものが可能である。本発明のその他の実施態様において、本併用療法のＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩは、内視鏡的、気管内、病巣内、経皮的、静脈内、皮下、腹腔内、または、腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は、経口投与される。好ましくは、ＡＺＤ６２４４は、経口投与される。好ましくは、ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、経口投与される。一般的に、本明細書において説明される組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造が可能である。本発明の組成物は、１回投与量で供与されることが有利である。
【０１４６】
一般的には、ＡＺＤ２１７１は、温血動物に、動物の体面積１平方メートルあたり１〜５０ｍｇの範囲内の単位用量で投与されると予想され、例えばヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇで投与される。例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは  ０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これは、一般的に治療有効量である。錠剤またはカプセルのような１回投与量は、通常、例えば１〜５０ｍｇの活性成分を含むと予想される。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。
【０１４７】
一般的に、ＡＺＤ６２４４は、温血動物に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が摂取されるように投与されると予想され、必要があれば数回に分けた用量で投与される。ＡＺＤ６２４４は、例えば錠剤またはカプセルで経口投与してもよい。ＡＺＤ６２４４はまた、非経口投与してもよい。このようなケースにおいて、比較的少ない用量が用いられると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、一般的に０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。
【０１４８】
一般的に、ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、温血動物に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が摂取されるように投与されると予想され、必要があれば数回に分けた用量で投与される。ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、例えば錠剤またはカプセルで経口投与してもよい。ＭＥＫ阻害剤ＩＩはまた、非経口投与してもよい。このようなケースにおいて、比較的少ない用量が用いられると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、一般的に０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。
【０１４９】
本発明の組み合わせにおいて、ＡＺＤ２１７１は、一般的にはＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩと組み合わされると予想されるが、本発明のいくつかの実施態様において、ＡＺＤ６２４４で治療した患者は、ＭＥＫ阻害剤ＩＩに変更してもよいし、または、ＭＥＫ阻害剤ＩＩで治療した患者は、ＡＺＤ６２４４に変更してもよい。
【０１５０】
投与量およびスケジュールは、具体的な病状、および、総合的な患者の状態に応じて様々であってよい。また、本発明の併用療法に加えて、１種またはそれ以上の追加の化学療法剤が用いられる場合も、投与量およびスケジュールは様々であってよい。スケジューリングは、それぞれ個別の患者を治療する専門家によって決定することができる。
【０１５１】
放射線治療は、臨床放射線治療においてよく知られている実践法に従って投与してもよい。電離放射線の投与量は、臨床放射線治療での使用に関してよく知られている投与量と予想される。用いられる放射線療法としては、例えば、γ線、Ｘ線、および／または、放射性同位体からの放射線の指向送達の使用が挙げられる。また、例えばマイクロ波、および、ＵＶ−放射線照射のようなＤＮＡ損傷因子のその他の形態も本発明に包含される。例えばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週に５日間、５〜６週間与えてもよい。一般的に、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であると予想される。放射線治療の経過の一環として、例えば５〜１０Ｇｙもの比較的大きい単回線量を与えてもよい。手術中に、単回線量を与えてもよい。多分割放射線治療を用いてもよく、それによって少ない線量のＸ線が所定時間にわたり定期的に投与され、例えば数日にわたり０．１Ｇｙ／時間投与される。放射性同位体の線量範囲は広範にわたり様々であり、同位体の半減期、放出された放射線の強度およびタイプ、および、細胞による取り込みに依存する。
【０１５２】
具体的な病状の治療的または予防的処置に必要な各療法の用量の規模は、必然的に、治療される宿主、投与経路、および、治療されている疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って最適な投与量は、それぞれ個別の患者を治療する専門家によって決定することができる。例えば、毒性を減少させるために、上述した本併用療法の構成要素の用量を減らすことが必要であるか、または、望ましい場合がある。
【０１５３】
本発明は、ＡＺＤ６２４４と、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１の塩との組み合わせ、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩと、ＡＺＤ２１７１またはＡＺＤ２１７１の塩との組み合わせに関する。
【０１５４】
医薬組成物に使用するためのＡＺＤ２１７１の塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、ＡＺＤ２１７１、および、その製薬上許容できる塩の生産において、その他の塩が有用な場合もある。製薬上許容できる塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、製薬上許容できるアニオンを提供する無機酸または有機酸との塩が挙げられ、例えばハロゲン化水素との塩、または、硫酸またはリン酸との塩、または、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。加えて、製薬上許容できる塩は、製薬上許容できるカチオンを提供する無機塩基または有機塩基と形成することもできる。このような無機塩基または有機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、および、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩が挙げられる。好ましい塩は、国際特許出願公報番号０５／０６１４８８で説明されているＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩である。
【０１５５】
医薬組成物に使用するためのＡＺＤ６２４４の塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、ＡＺＤ６２４４、および、その製薬上許容できる塩の生産において、その他の塩が有用な場合もある。好ましい塩は、ＡＺＤ６２４４の硫酸水素塩である。
【０１５６】
医薬組成物に使用するためＭＥＫ阻害剤ＩＩの塩は、製薬上許容できる塩と予想されるが、ＭＥＫ阻害剤ＩＩ、および、その製薬上許容できる塩の生産において、その他の塩が有用な場合もある。
【０１５７】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２で説明されている方法に従って、具体的にはＷＯ００／４７２１２の実施例２４０で説明されている方法で合成してもよい。
【０１５８】
ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８で説明されている方法に従って合成してもよい。
【０１５９】
ＡＺＤ６２４４は、ＷＯ０３／０７７９１４で説明されている方法に従って、具体的にはＷＯ０３／０７７９１４の実施例１０で説明されている方法で合成してもよい。
【０１６０】
硫酸水素塩であるＡＺＤ６２４４の塩は、Ｃ１〜６アルキルケトンのような有機液体中のＡＺＤ６２４４のスラリーと、少なくとも化学量論量の硫酸および水とを反応させ、続いて、例えば溶液混合物を冷却して塩を沈殿させることによって、得られた溶液から塩を回収することによって製造することができる。
【実施例】
【０１６１】
ＭＥＫ阻害剤ＩＩは、以下のように合成することができる：
工程Ａ．２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の製造：米国特許第３，６８２，９３２号で説明されている手順に従って、２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、ジクロロニコチン酸（３．００ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））から製造し、１．３１ｇ（４８％）の望ましい生成物を得た。
【０１６２】
工程Ｂ．２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．６４４ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（９５％，０．０７８ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２下で４０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．５０８ｍＬ，１．１６ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに４５分間撹拌した。この反応混合物を、ｐＨが６〜７になるまで２ＭのＨＣｌでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、未精製の黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ解析により４：１の比率の２種の生成物が示され、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１〜１０：１）によって分離し、０．４６６ｇ（６２％）の純粋な望ましい生成物を白色の結晶質固体として得た。
【０１６３】
工程Ｃ．メチル５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートの製造：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．１７７ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で、Ｎ２下で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、続いてＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、黄色の固体を定量可能な収率で得た。
【０１６４】
工程Ｄ．メチル２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートの製造：ジオキサン（８ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、および、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５８７ｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃、Ｎ２下で、ジメチル亜鉛（０．７１３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ，トルエン中の２Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を即座に１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、暗黄色のゴムを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）で精製し、０．１６４ｇ（５３％）の純粋な望ましい生成物を黄色の結晶質固体として得た。
【０１６５】
工程Ｅ：メチル−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートの製造：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードベンゼンアミン（０．０５８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｎ２下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ，ヘキサン中の１Ｍ溶液）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、メチル２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（０．０６０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ添加し、この反応混合物を−７８℃で２５分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、ｐＨを０．１ＭのＨＣｌで調節し、続いてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、２０：１）で精製したところ、０．０８６ｇ（８４％）の純粋な望ましい生成物が白色の結晶質固体として得られた。MS ESI(+)m/z 417(M+1)検出値; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 9.56(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.43(t, 1H), 3.85(s, 3H), 3.30(s, 3H), 2.15(s, 3H)。
【０１６６】
工程Ｆ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（０．５００ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．１４９ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．８１ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）（ヘキサン中の１Ｍ溶液）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温に温めた。１０分間撹拌した後、この反応混合物を１ＭのＨＣｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、未精製の黄色の固体を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。
【０１６７】
工程Ｇ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：エタノール（１０ｍＬ）中の未精製の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．５８５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物のｐＨを１ＭのＮａＯＨでｐＨ７に調節した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１５：１）で精製し、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．４２１ｇ；二段階を経て７６％）を薄黄色の固体として得た。MS ESI(+)m/z 462(M+1)パターンの検出値; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 9.77(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.43(t, 1H), 4.04(br s, 2H), 3.85(br s, 1H), 3.74(br s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０１６８】
以下の試験を用いて、ＡＺＤ６２４４またはＭＥＫ阻害剤ＩＩと組み合わせたＡＺＤ２１７１の活性を実証することができる。
【０１６９】
Ｃａｌｕ−６ヒト肺癌異種移植片モデル
実験は、雌無胸腺マウス（スイス（Ｓｗｉｓｓ）ｎｕ／ｎｕ遺伝子型，６週齢以上）で行った。背側のわき腹に、１×１０６個のＣａｌｕ−６ヒト肺腫瘍異種移植片（体積１００μｌ，５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（Ｒ）を含む）を皮下注入することによって、それら細胞をマウス中に定着させた。腫瘍の体積は、両側に副尺が付いたノギスで少なくとも週２回測定することによって評価し、式（長さ×幅）×√（長さ×幅）×（π／６）を用いて計算した（ここで式中、長さは、腫瘍の端から端までの最長の直径を取り、幅は、その直径に対応して垂直の長さを取った）。マウスを無作為に４つの治療群（１０匹のマウス／群）に分けたが、この場合の平均の腫瘍体積は約０．２ｃｍ３に達した。無作為に分けた後、マウスを、薬物用基材、ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ，１日１回の投与）、または、ＡＺＤ６２４４（３ｍｇ／ｋｇ，１日２回の投与）のいずれかで経口（ｐ．ｏ．）で２４日間治療した。ＡＺＤ２１７１の基材（１日１回投与）は１％ポリソルベート８０であり、ＡＺＤ６２４４の基材（１日２回投与した）はＨ．Ｐ．Ｍ．Ｃ（０．５％ｗ／ｖメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）／０．１％ｗ／ｖトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０）であった。追加の動物群に、単一の物質による治療で用いたのと同じ用量、スケジュールおよび持続時間を用いてＡＺＤ２１７１とＡＺＤ６２４４との組み合わせを投与したが、ＡＺＤ２１７１は、最初のＡＺＤ６２４４の１日用量の２時間後に投与された。
【０１７０】
コントロールと治療された群との腫瘍体積の差を比較することによって、治療開始からの腫瘍増殖抑制を評価した。ＡＺＤ２１７１とＡＺＤ６２４４とが投与された動物群における腫瘍増殖へのあらゆる作用と、１種類の物質による療法単独しか受けていない動物群の腫瘍増殖を比較することによって、併用療法の作用を評価した。
【０１７１】
図１に図表を用いてデータを示したが、これは、無胸腺マウスにおけるＣａｌｕ−６腫瘍増殖に対するＡＺＤ２１７１、ＡＺＤ６２４４または併用療法の作用を示すものであり、ここでｘ軸は、腫瘍を植え付けた後の日数であり、ｙ軸は、平均腫瘍体積（ｃｍ３±ＳＥＭ）である。この図において、四角は、基材コントロールに関し、丸は、ＡＺＤ６２４４（３ｍｇ／ｋｇ，１日２回）に関し、垂直三角形は、ＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ，１日１回）に関し、逆三角形は、ＡＺＤ６２４４（３ｍｇ／ｋｇ，１日２回）とＡＺＤ２１７１（１．５ｍｇ／ｋｇ，１日１回）との組み合わせに関する。
【０１７２】
上記組み合わせの腫瘍増殖抑制は、ＡＺＤ６２４４単独（４４％ｐ＝０．００２）、または、ＡＺＤ２１７１単独（４７％ｐ＝０．００１５）を用いて達成された抑制よりも有意に大きかった。
【０１７３】
類似の実験を用いて、ＡＺＤ２１７１とＭＥＫ阻害剤ＩＩとの組み合わせを調べることができる。
【０１７４】
類似の実験を用いて、ＡＺＤ２１７１、および、ＡＺＤ６２４４またはＡＺＤ２１７１、および、ＭＥＫ阻害剤ＩＩと、電離放射線との組み合わせを調べることができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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