(57)【要約】本発明は、急性躁病の治療剤の製造における、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した急性躁病の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010527985.tif 000007
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ１およびＲ２は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、急性躁病の治療方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与する、請求項４〜１２のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
急性躁病が双極性障害を伴う、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１５】
該双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該双極性障害がＩＩ型双極性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１７】
該双極性障害が気分循環性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
急性躁病が急性躁病エピソードおよび混合エピソードを伴う、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１９】
急性躁病の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化２】
2010527985.tif 000008
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ１およびＲ２は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項１９の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項１９の使用。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇであることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一つの使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与することを特徴とする、請求項２２〜３０のいずれか一つの使用。
【請求項３２】
急性躁病が双極性障害を伴うことを特徴とする、請求項２２〜３１のいずれか一つの使用。
【請求項３３】
該双極性障害がＩ型双極性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３４】
該双極性障害がＩＩ型双極性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３５】
該双極性障害が気分循環性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３６】
該急性躁病が急性躁病エピソードおよび混合エピソードを伴う、請求項２２〜３１のいずれか一つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性躁病の治療剤の製造における、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した急性躁病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国における双極性障害はある年の５７０万人の成人または１８歳以上の人口の約２.６％に影響を及ぼし、我々の社会にかなりの経済的影響を与えている。米国国立精神保健研究所によって行われた１９９１年の調査において、米国のみで、４５０億ドルの推定年間コストが双極性障害によるものであった（Wyatt R J, Henter I., Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol., 30(5), 213-9, 1995）。２０００年において、この障害は、１５歳〜４４歳の成人における主な障害原因の第５位を占めていた（世界保健機関, 世界保健報告 2001, 「Mental Health: New Understanding, New Hope」. http://www.who.int/
whr/2001/en/2001）。
【０００３】
双極性障害は、劇的な気分変動、および力や行動における異常な変化を引き起こす複雑な慢性疾患であり、最後に機能障害をもたらし；かなりの罹患率および死亡率を伴う。それは多幸感および興奮性から憂鬱および精神運動遅延への気分および力における変化として現れる（Goodwin and Jamison, 1990 (Goodwin FK, Jamison KR. In: Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 642-647, 1990）、かなりの罹患率および死亡率を伴う。この集団内での自殺率は、すべての精神病の中で最も高い（Mueller-
Oerlinghausen et al., Lancet, 359 (9302), 241-7, 2002）。双極性障害は段階的に治療され、各段階は、治療医師にそれ自身の一連の難題を与える。双極性躁病は、７つの精神科救急のうちの一つを占める。急性躁病エピソードおよび混合エピソードは、重篤な行動性、身体的、機能的、および認知性の障害をたびたび伴い、そのすべては重要な個人的かつ社会的影響を有しうる。ほとんどの場合、双極性躁病は、患者や他の人の即時の安全および迅速な症状の軽減を確保する入院を必要とする医学的な緊急事態を構成する（Keck, British Medical Journal, 327 (7422), 1002-3, 2003）。
【０００４】
急性躁病に対応するための様々な薬剤、例えば、気分安定剤、抗けいれん薬、および抗精神病薬が入手可能であり、そのすべては単剤療法としてまたは併用レジメンで用いられうる。最近では、非定型抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール）が双極性障害における躁病に承認されている。第一および第二世代抗精神病薬は、気分安定剤と組み合わせて急性状態に用いられて、激しく興奮しており、治療するのに入院も必要である患者の症状のより迅速な制御を成し遂げる。
【０００５】
通常の薬剤と比較して、非定型抗精神病薬の副作用プロフィールはより有望である。しかしながら、非定型薬は、代謝の副作用、例えば体重増加、脂質異常症、耐糖能障害、およびＩＩ型糖尿病のリスク増加を伴ってきた。このリスク増加のため、ＦＤＡはすべての非定型抗精神病薬において、糖尿病についての警告ラベルを要求している。双極性患者における急性躁病についての現在利用可能な治療選択肢に通常伴う他の副作用には、振戦、精神運動遅延、認知障害、興奮の悪化、腎毒性、甲状腺機能の変化、および性機能障害が含まれる。
【０００６】
したがって、双極性障害の薬理学的治療における実質的な進歩にもかかわらず、治療のニーズはいまだに現在利用可能な治療法によって満たされておらず、低い割合の患者のみが持続的に治療の恩恵を受けている（Sachs, J. Clin. Psychopharmacol., 23 (3 Suppl 1), S2-8, 2003）。かなりの割合の患者がこれらの治療選択肢に十分に応じておらず、閾値以下の症状を経験し続け、再発さえしてしまう。これは、現在入手可能な薬物の有効性の不足、耐えられない副作用の発生、および治療コストの増大（特に併用レジメンの使用によるもの）に一部起因する。これらの欠点はその適応性を制限し、患者の服薬不履行(noncompliance)の一因となる。急性双極性躁病ための最適な急性および長期治療計画はまだ確立していない。副作用プロフィールを改善したより有効な治療法は、鬱病または急速交代型躁病(rapid cycling)を引き起こす可能性なしに、これらの患者における急性および長期の成果を高めるのになお必要である。
【０００７】
米国特許公報第２００６／０２２９２９７号によって、（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体が開示されており、それは、式（Ｉ）：
【化１】
2010527985.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、その中で定義されている］
を有する、Ｄ３およびＤ２ドパミン受容体サブタイプを好むリガンドである。
【０００８】
ハンガリー特許出願第Ｐ０７００３３９号によって、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンの塩が開示されている。その中で開示された一つの特定の化合物は、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩であり、それはまた、ｔｒａｎｓ−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素塩酸塩としても知られており、その構造式は以下に示される：
【化２】
2010527985.tif 000003
【０００９】
これらの（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体は、経口で有効で非常に強力なドパミンＤ３／Ｄ２受容体アンタゴニストであり、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対して有意に高い力で結合する。Ｄ３受容体拮抗作用は、Ｄ２受容体の拮抗作用よりも約１桁大きく、Ｄ２受容体アンタゴニストによって生じるいくつかの錐体外路の副作用を幾分妨げると考えられる。いくつかの化合物、例えばｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩は、インビボで「ドパミン系安定剤」として作用するという別の独自の特徴を有している。この点に関して、それは辺縁域において選択的なドパミン作用を有しており、特定のドパミン系の機能状態に応じて、シナプス前Ｄ２受容体を調節する生合成（および放出）において（部分）アゴニストおよびアンタゴニスト活性を示す。
【００１０】
ドパミンＤ２に対するドパミンＤ３の相対的親和力の増大に加えて、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩は、５−ＨＴ２Ｃ、ヒスタミンＨ１、およびアドレナリン受容体部位のような他の受容体部位で低い効力(potency)を有しており、そのことは、錐体外路症状（ＥＰＳ）および体重増加のような副作用の可能性が低いことを示唆している。ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩はまた、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対するかなりの親和性も有しており、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体での部分アゴニストであり、そのことは、それが双極性障害を伴ううつ症状の治療に効果的でありうることを示している。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、急性躁病の治療剤の製造における、式（Ｉ）の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の投与を通した急性躁病の治療に関する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、急性躁病の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化３】
2010527985.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ１およびＲ２は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の使用に関する。
【００１３】
ある態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアルキルを表す場合、該アルキル部位は置換もしくは無置換飽和炭化水素基であり、それは直鎖もしくは分枝鎖であってもよく、約１〜約６個の炭素原子（特に、１〜４個の炭素原子）を含み、一つ以上のＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール（例えば、フェニル）または（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基、またはその組合せで適宜置換されている。
【００１４】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し、それは飽和もしくは不飽和の適宜置換された単環もしくは二環であってもよく、それはＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、例えば、該ヘテロ環は、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリンでありうる。
【００１５】
別の態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアルケニルを表す場合、該アルケニル部位は、２〜７個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有していてもよい。
【００１６】
別の態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアリールを表す場合、該アリール部位は、適宜置換された単環式、二環式もしくは三環式アリール、例えば、これらに限らないが、フェニル、ナフチル、フルオロノニル、またはアントラキノニル基（例えば、フェニルまたはナフチル）から選択されうる。該アリール部位は、一つ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、シアノ基、またはその組合せで置換されていてもよい。
【００１７】
別の態様において、Ｒ１および／またはＲ２がシクロアルキルを表す場合、該シクロアルキル部位は、適宜置換された単環式、二環式もしくは三環式シクロアルキル基、例えばシクロヘキシルまたはアダマンチルから選択されうる。
【００１８】
別の態様において、Ｒ１および／またはＲ２がアロイルを表す場合、その中のアリール部位は、上記で定義されたもの、例えば、フェニルである。
【００１９】
医薬的に許容される塩には、塩基として機能する主な化合物を無機酸もしくは有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩を形成することによって得られるものが含まれる。医薬的に許容される塩には、主な化合物が酸として機能し、それを適当な塩基と反応させて、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリンの塩を形成したものもまた含まれる。いずれの多数の公知の方法で、特許請求された化合物を適当な無機酸もしくは有機酸と反応させることによって、該化合物の酸付加塩を製造してもよいことを当業者はさらに認識している。あるいは、様々な公知の方法で、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を製造してもよい。
【００２０】
以下は、無機酸もしくは有機酸：酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、樟脳、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸(palmoate)、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トシル酸、メシル酸およびウンデカン酸と反応させることによって得られうる酸性塩のさらなる例である。
【００２１】
一つの態様において、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。
【００２２】
本発明に有用ないくつかの化合物は、異なる多形型で存在しうる。当該技術分野で知られているように、多形性は、化合物が一つより多くの別個の結晶性または「多形性」の種として結晶化する能力である。多形は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体の結晶相、または固体状態の化合物分子の多形型である。いずれの所定の化合物の多形型も同一の化学式または組成によって定義され、２つの異なる化合物の結晶構造と同様に、化学構造が異なっている。このような多形の使用は本発明の範囲内である。
【００２３】
本発明において有用な化合物の中には、異なる溶媒和物型で存在しうるものもある。また結晶化の過程で、化合物分子の結晶格子構造の中に溶媒分子が組み入れられる場合にも、本発明の化合物の溶媒和物が形成しうる。例えば、適当な溶媒和物には、水和物、例えば、モノ水和物、ジ水和物、セスキ水和物、および半水和物が含まれる。このような溶媒和物の使用は本発明の範囲内である。
【００２４】
さらに、本発明は、特に、急性躁病の治療剤の製造における、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、およびその医薬的に許容される塩の使用、とりわけ、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩の使用に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。さらに、本発明は、活性成分として、特にｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量、とりわけ、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
【００２６】
通常、例えば、０.１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与量の１日当たりの投与計画（成人患者について）で活性成分を投与してもよい。ある態様において、活性成分は、約０.１ｍｇ、約０.２ｍｇ、約０.３ｍｇ、約０.４ｍｇ、約０.５ｍｇ、約１ｍｇ、約１.５ｍｇ、約２ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３ｍｇ、約３.５ｍｇ、約４ｍｇ、約４.５ｍｇ、約５ｍｇ、約５.５ｍｇ、約６ｍｇ、約６.５ｍｇ、約７ｍｇ、約７.５ｍｇ、約８ｍｇ、約８.５ｍｇ、約９ｍｇ、約９.５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０.５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１.５ｍｇ、または約１２ｍｇの量で投与される。さらなる態様において、活性成分は、これらの投与量のいずれの２つの間の範囲にある量で投与される。例えば、一つの態様において、活性成分は、約１.５ｍｇ〜約１２ｍｇの量で投与される。別の態様において、活性成分は、約０.５ｍｇ〜約１２ｍｇの量で投与される。
【００２７】
例示的な態様において、活性成分は、約０.５ｍｇ、約１.０ｍｇ、約１.５ｍｇ、約３ｍｇ、約４.５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇまたは約１２ｍｇの量で、例えば、約１.５ｍｇ、約３ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇまたは約１２ｍｇの量で投与される。
【００２８】
１日を通して適当な時間間隔で投与される一つ以上の１日当たりサブ用量(daily sub dose)として、あるいは、単一用量で、例えば、朝または晩の投与で、目的の用量を投与してもよい。例えば、１日投与量を１回、２回、３回、または４回に分けてもよい。
【００２９】
治療の持続時間は、利益が持続する限り、数十年、数年、数ヶ月、数週、または数日であってもよい。
一つの態様において、本発明は、約０.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
【００３０】
一つの態様において、本発明は、約１.０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
一つの態様において、本発明は、約１.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、約３ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、約４.５ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、約６ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
別の態様において、本発明は、約９ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、約１２ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することによる急性躁病の治療方法に関する。
別の態様において、投与される活性成分は、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩である。
【００３４】
一つの態様において、活性成分を１回または２回に分けた１日用量で投与する。
一つの態様において、活性成分の投与によって、双極性障害を伴う急性躁病、例えば、Ｉ型双極性障害を伴う急性躁病の治療において治療効果が得られる。
式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは医薬組成物の活性成分として投与してもよい。
【００３５】
本発明の化合物を投与するのに適した様々な製剤の製造方法を記載した多数の標準的な参考文献が入手可能である。可能な製剤および製造の例は、例えば、以下に含まれている：Marcel Dekker社によって出版されたHandbook of 医薬Excipients, American 医薬Association (現行版); 医薬製剤: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 現行版、並びにRemington's 医薬Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (現行版)。
投与および製剤の方法は、所定の治療用途に望ましく、かつ有効な化合物または組成物の治療量に密接に関係している。
【００３６】
適当な製剤には、これらに限らないが、経口、直腸、舌下、粘膜、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、くも膜下腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管、および子宮内(intra-uterille)投与、並びに活性成分の全身送達のための他の製剤が含まれる。経口投与に適した製剤が好ましい。
【００３７】
このような医薬製剤を製造するために、通常の医薬混合技術に従って、活性成分を医薬担体と密に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、様々な形態をとりうる。
【００３８】
経口製剤の組成物を製造する際、いずれの通常の医薬媒体を用いてもよい。したがって、液体経口製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液のために、適当な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが含まれる。固形経口製造、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のために、適当な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。その投与しやすさのため、錠剤およびカプセル剤は最も都合のよい経口単位製剤を表す。必要であれば、錠剤は標準的な技術によって糖衣または腸溶コートしてもよい。
【００３９】
非経口製剤のために、担体には通常、滅菌水が含まれるが、他の成分、例えば、溶解性を促進するかまたは保存用の成分が含まれていてもよい。また注射剤が製造されてもよく、その場合、適当な安定化剤が用いられうる。
【００４０】
いくつかの用途において、例えば、リポソームまたは他の封入媒体に活性薬剤を封入することによって、または活性薬剤を固定することによって、例えば、タンパク質、リポタンパク質、グリコタンパク質、および多糖から選択されるような適当な生体分子上に共有結合、キレート化、または結合配位(associative coordination)することによって、「ベクター型(vectorized form)」の活性薬剤を利用するのが有利でありうる。
【００４１】
経口投与に適した製剤を用いた本発明の治療方法は、不連続単位、例えばカプセル剤、カシュ剤、錠剤、またはトローチ剤として与えられてもよく、各々には、粉末または顆粒剤として一定量の活性成分が含まれる。適宜、水性液または非水性液体の懸濁液、例えば、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、またはドラフト(draught)を用いてもよい。
【００４２】
一つ以上の副成分を適宜用いて、圧縮もしくは成形、または湿式造粒によって錠剤を製造してもよい。適当な装置において圧縮することによって圧縮錠剤を製造してもよく、活性化合物は、自由流動型、例えば粉末または顆粒剤であり、それは、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または放出剤(discharging agent)と適宜混合される。適当な装置において成形することによって、粉末状の活性化合物と適当な担体の混合物を含む成形錠剤を製造してもよい。
【００４３】
活性化合物を、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液に加えることによってシロップを製造してもよく、またそれにいずれの副成分を加えてもよい。このような副成分には、香料、適当な防腐剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、およびポリヒドロキシアルコール（例えばグリセロールまたはソルビトール）のようないずれの他の成分の溶解性を増大させる薬剤が含まれうる。
【００４４】
非経口投与に適した製剤には、通常、活性化合物の滅菌水製剤が含まれ、それは、好ましくは、受け手の血液と等張である（例えば、生理食塩水溶液）。このような製剤には、懸濁剤および増粘剤およびリポソームまたは他の微粒子系が含まれてもよく、それは該化合物が血液成分または一つ以上の器官を標的とするように設計されている。製剤を単位用量または複数用量の形態で与えてもよい。
【００４５】
非経口投与には、いずれの適当な型の全身送達またはＣＮＳへの直接送達が含まれてもよい。投与は、例えば、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹腔内(intra-abdominal)（例えば、腹腔内(intraperitoneal)）などであってもよく、それは注入ポンプ（外部または埋め込み型）または目的の投与様式に適したいずれの他の適当な手段によって行われうる。
【００４６】
経鼻および他の粘膜のスプレー製剤（例えば吸入型）には、防腐剤および等張剤を有する活性化合物の精製水溶液が含まれうる。このような製剤は、好ましくは、鼻または他の粘膜と適合したｐＨおよび等張状態に調整される。あるいは、これらはガス担体に懸濁した微粉固体粉末の形態でありうる。このような製剤は、いずれの適当な手段または方法によって、例えば、噴霧吸入器、噴霧器、定量噴霧式吸入器などによって送達されうる。
【００４７】
直腸投与用製剤は、適当な担体、例えばカカオバター、硬化油脂、または硬化脂肪カルボン酸(hydrogenated fatty carboxylic acid)を有する坐剤として与えられうる。
【００４８】
チキソトロピーもしくはゼラチン状担体、例えばセルロース媒体（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）に活性薬剤を組み入れ、次いで使用者の皮膚との皮膚接触が安全になされるように適応した経皮デバイスに、生じた製剤を充填することによって経皮製剤を製造してもよい。
【００４９】
上述の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝液、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（例えば抗酸化剤）などから選択される一つ以上の副成分がさらに含まれうる。
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅発放出(delayed-onset release)または当業者に知られているいずれの他の放出特性を有しうる。
【００５０】
本発明の一つの態様において、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミンまたはその医薬的に許容される塩は、補助治療として、または一つ以上の別の治療剤と組み合わせて投与される。
【００５１】
定義
用語「医薬的に許容される」は、動物またはヒトにおけるインビボ使用に生物学的にまたは薬理学的に適合していることを意味し、好ましくは、動物における使用、とりわけヒトにおける使用について、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００５２】
用語「治療」とは、以下の一つ以上をいう：
（ａ）患者における障害の少なくとも一つの症状、例えば、アレルギー性疾患および炎症性疾患（例えば喘息およびＣＯＰＤ）を軽減または緩和すること；
（ｂ）患者が受ける障害の症状の強度および／または持続時間、例えば、これらに限らないが、所定の刺激（例えば、圧力、組織傷害、低温など）に応答するものを軽減または緩和すること；
（ｃ）発症（すなわち、障害の臨床症状の前の期間）を停止、遅延させること、および／または障害を進行もしくは悪化させる危険性を減少させること。
【００５３】
「有効量」は、疾患または障害を治療するために患者（例えば、哺乳類）に投与する場合、該疾患または障害にこのような治療を行うのに十分である活性成分の量を意味するか、またはドパミン受容体（例えば、ドパミンＤ２および／またはドパミンＤ３受容体）を調節して、本発明の目的を達成するのに十分である量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに治療すべき患者の年齢、体重、応答性などに応じて変化する。
【００５４】
治療化合物の投与が疾患または障害についての有効な治療法である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、試験またはスクリーニングまたは活性実験との関連においては、いずれの動物、例えば実験動物であってもよい。したがって、当業者に容易に認識されうるように、本発明の方法、化合物および組成物は、いずれの動物、特に哺乳類、例えば、これらに限らないが、ヒト、家畜（例えばネコまたはイヌの患者）、家畜（例えばこれらに限らないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタの患者）、野生動物（野生にいようと動物園にいようとにかかわらず）、研究動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（例えばニワトリ、シチメンチョウ）、鳴禽類などへの投与、すなわち、獣医学的使用にも特に適している。
【００５５】
用語「約」または「おおよそ」は、当業者に決定される特定の値についての許容される誤差範囲内を意味し、それは、該値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣行に従って、１以内または１より大きい標準偏差を意味しうる。あるいは、該組成物についての「約」は、２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までのプラスマイナスの範囲を意味しうる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
（原文に記載なし）
【００５７】
（実施例）
以下の実施例は、単に本発明の例示に過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。なぜなら、本発明に包含される多くの変形および均等物は、本開示を読めば当業者に明らかとなるからである。
【００５８】
実施例１
この臨床研究を、他施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、平行群、可変用量試験として行う。以下を含む基準を満たす合計約２４０人の入院患者を選択する：
１．Ｖｉｓｉｔ １で、１８〜６５歳の男性および女性。
２．患者は、精神病の症状の有無にかかわらず、Ｉ型双極性障害（構造化診断面接（ＳＣＩＤ）の適用によって確認される）、急性躁病エピソードまたは混合エピソード型についてのＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準を満たさなければならない。併存症の診断(Comorbid diagnose)、例えば、行為障害、強迫性障害、不安障害、および薬物乱用が認められる。
３．患者は、Ｖｉｓｉｔ １およびＶｉｓｉｔ ２で、ＹＭＲＳ合計スコア≧２０を有さなければならず、以下のＹＭＲＳ項目のうち２つにおいて少なくとも４のスコアを有さなければならない：易怒性、会話、内容、および破壊的／攻撃的行動。
【００５９】
この試験は５週間行う；３週間の二重盲検治療および２週間の安全性追跡。患者はスクリーニング段階の間に入院を開始する。４日までの薬物なし洗浄期間(no-drug washout period)をランダム化の前に行う。洗浄期間の後、Ｖｉｓｉｔ ２で、すべての適格性基準を満たし続ける患者にランダム化番号を割り当て、二重盲検治療の１週目についての二重盲検試験薬物の対応のブリスター包装を分配する。試験計画を図１に示す。
【００６０】
３週間の二重盲検治療の完了後または二重盲検段階の間の早期中断後、患者はさらに２週間、安全性評価について追跡される。この期間の間、調査者の判断により、患者は通常の治療（ＴＡＵ）を受ける。
【００６１】
投与計画
適格性基準を満たすすべての患者を、２つの治療群：
（Ｉ）プラセボ、
（ＩＩ）  ３.０〜１２.０ｍｇ ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩
のうちの一つにランダム化（１：１の比）する。
【００６２】
１.５ｍｇまたは３.０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩またはプラセボを含有する同一に見えるカプセル剤を患者に与える。
【００６３】
すべての試験薬を、１週間ごとに一つ、ブリスター包装に分配する。各カードは１０段および４列に配列した４０個のカプセル剤を含み、該週の７日（＋さらに３日）のために十分である。ブリスター包装の配置は表１に与えられる。すべての試験薬を就寝前に毎日１回投与する。許容性の問題がある場合には、投与を朝に切り換えてもよい；しかし、いずれの切り換えも、２つの連続投与の間に少なくとも２４時間を与えなければならない。
表１：二重盲検試験の投与計画
【表１】
2010527985.tif 000005
【００６４】
０日目と１日目に、すべての患者は、ブリスター包装の列１からの１つのカプセルを投与される。応答が十分でなく、許容性の問題がなければ、２日目に、用量を２つのカプセル剤（列１および２）に増やしてもよい。３日目に、応答および許容性に応じて、用量を１つのカプセルから３つのカプセル剤（列１、２、および３）まで増やしてもよい。４日目に開始し、応答および許容性に応じて、用量を１つのカプセルから最大４つのカプセル剤（列１、２、３および４）まで増やしてもよい。１つのカプセル単位で、いずれの投与量増加が行われてもよい。
【００６５】
投与量を増加させた後、いずれの許容性の問題がある場合は、最後の列を除くことによって、いつでも投与量を元のレベルに減らしてもよい。例えば、４つのカプセル剤における患者の場合、列４を除いてもよく；３つのカプセル剤における患者の場合、列３を除いてもよく；２つのカプセル剤における患者の場合、列２を除いてもよい。１つのカプセル単位で、いずれの投与計画の縮小が行われてもよい。あるいは、許容性の問題がある場合は、１〜２日間、投与をとばしてもよい。しかしながら、頻繁な切り換えは許されない。
【００６６】
患者の評価
患者の評価スケジュールを表２に示す。
表２：評価スケジュール
【表２】
2010527985.tif 000006
１：１４日目（Ｖｉｓｉｔ ７）または２１日（Ｖｉｓｉｔ ８）より前のいずれの日に、早期退院手続きを行ってもよい。基準が満たされた場合、患者は退院し、外来患者として試験の残りを終える。
２：ランダム化（Ｖｉｓｉｔ ２）の後に早期中断した患者を含むすべての患者について行う。
３：条件が試験前の状態に戻るまで終了時の臨床所見を追跡するか、または試験薬物と無関係であると臨床所見を説明してもよい。必要であれば、追跡のＶｉｓｉｔを計画する。
【００６７】
各Ｖｉｓｉｔで行われるべき手順の記載は、以下に与えられる。予定されたｖｉｓｉｔの３日前までまたは３日後まで、Ｖｉｓｉｔ ８、９および１０を行ってもよい。
【００６８】
スクリーニング（Ｖｉｓｉｔ １）
包除の基準(inclusion/exclusion criteria)の再検討を行って、登録についての患者の適格性を決定する。患者とともに試験手順を再検討し、インフォームドコンセントの文書を得る。インフォームドコンセントの書式に署名した後、患者は順番に一意的なＰＩＤを割り当てられる。
・医学的および外科的、神経学的、および精神医学的病歴
・前治療および併用療法の薬歴を取得
・身体検査（試験医師によって行われるべき）
・バイタルサイン（温度、身長、体重、血圧（起立時の値を含む）、および橈骨動脈拍動（起立時の値を含む）を評価
・１２誘導ＥＣＧを遂行
・臨床検査室の測定（血液学、空腹時血清化学、尿検査、プロラクチン、ＨｂＡ１ｃ、ＴＳＨ、遊離Ｔ４、β−ＨＣＧ［妊娠の可能性がある女性における妊娠検査］）のための血液および尿サンプルを収集
・リチウムの濃度についての血液サンプルを収集（スクリーニング前にリチウムを摂取した患者について）
・薬物スクリーニングについての尿サンプルを収集
・血中アルコール濃度についてのサンプルを収集
・ＳＣＩＤ面接を遂行
・ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、およびＭＡＤＲＳを実施
・包除の基準を再検討
・前治療および併用療法を記録
・洗浄適格性(washout eligibility)および持続時間を決定
【００６９】
いずれの禁止薬剤を受けているまたは受けた疑いがある患者については、４日までの洗浄期間が必要でありうる。アルコール依存症になっている患者またはテトラヒドロカンナビノール／カンナビノイド類の検査で陽性反応を示した患者についてもまた、３日の洗浄期間が必要である。他の違法薬物を服用しているまたは服用した疑いがある患者については、４日の洗浄期間が必要である。
【００７０】
ベースライン（Ｖｉｓｉｔ ２）
このＶｉｓｉｔは、Ｖｉｓｉｔ １の後４日以内に行われるべきである。包除の基準を再検討し；患者が試験に参加する資格がある場合、ランダム化番号を割り当てる。試験手順を次いで患者とともに再検討する。
・バイタルサイン（温度、体重、血圧（起立時の値を含む）、および橈骨動脈拍動（起立時の値を含む）を評価
・行動評価の少なくとも８時間前に、ベンゾジアゼピン類が患者によって服用されていることを確認
・ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、陽性および陰性症状尺度（ＰＡＮＳＳ）、およびＭＡＤＲＳを実施
・ＢＡＲＳ、ＡＩＭＳ、およびＳＡＳを実施
・包除の基準を再検討
・最終ｖｉｓｉｔまでにＡＥを再検討
・併用療法を記録
・患者が適格性基準を満たす場合、ランダム化番号を割り当てる
・二重盲検試験薬物を分配
【００７１】
Ｖｉｓｉｔ ３〜７
・バイタルサイン（温度、体重、血圧（起立時の値を含む）、および橈骨動脈拍動（起立時の値を含む）を評価
・臨床検査室の測定のための血液および尿サンプルを収集（Ｖｉｓｉｔ ６のみで、血液学、空腹時血清化学、および尿検査を収集）
・１２誘導ＥＣＧを遂行（Ｖｉｓｉｔ ６のみで）
・ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、およびＣＧＩ−Ｉを実施
・ＭＡＤＲＳ（Ｖｉｓｉｔ ５および７のみで）を実施
・ＰＡＮＳＳ（Ｖｉｓｉｔ ７のみで）を実施
・ＢＡＲＳ、ＡＩＭＳ、およびＳＡＳを実施
・最終ｖｉｓｉｔまでにＡＥを再検討
・併用療法を記録
・先のＶｉｓｉｔ（Ｖｉｓｉｔ ５、７および８のみ）で分配したすべての未使用二重盲検試験薬物を収集
・試験薬物を分配（Ｖｉｓｉｔ ５および７のみ）
【００７２】
Ｖｉｓｉｔ ８または早期終了
・身体検査（試験医師によって行われるべき）
・バイタルサイン（温度、体重、血圧［起立時の値を含む］、および橈骨動脈拍動［起立時の値を含む］）を評価
・尿薬物スクリーニングを収集（Ｖｉｓｉｔ ７〜８の間に退院した外来患者についてのみ）
・１２誘導ＥＣＧを遂行
・臨床検査室の測定のための血液および尿サンプルを収集（血液学、空腹時血清化学、尿検査、プロラクチン、ＴＳＨ、遊離Ｔ４）および妊娠の可能性がある女性におけるβ−ＨＣＧ妊娠検査
・ＹＭＲＳ、ＣＧＩ−Ｉ、およびＣＧＩ−Ｓを実施
・ＭＡＤＲＳおよびＰＡＮＳＳを実施
・ＢＡＲＳ、ＡＩＭＳ、およびＳＡＳを実施
・最終ｖｉｓｉｔまでにＡＥを再検討
・併用療法を記録
・先のｖｉｓｉｔで分配したすべての未使用二重盲検試験薬物を収集
【００７３】
Ｖｉｓｉｔ ９および１０
各患者が試験から解放される前に、試験の終わりにまたは早期終了時、彼または彼女は、調査者によって必要と思われる適当な薬物について交差用量設定(cross-titrated)および安定化される。２つの安全性追跡ｖｉｓｉｔであるＶｉｓｉｔ ９および１０は、試験薬物の最終投与の約７日後および約１４日後にすべての患者について予定されている。以下の評価を行う：
・バイタルサイン（温度、体重、血圧（起立時の値を含む）を評価
・最終ｖｉｓｉｔまでにＡＥを再検討
・併用療法を記録
【００７４】
最新の評価で異常所見が得られた場合、または有害事象を適切に追跡および処理するために別の情報が臨床的に必要である場合のみ、他の評価、例えば実験的評価、ＵＤＳ、およびＥＣＧをこれらのＶｉｓｉｔで繰り返す。
【００７５】
Ｖｉｓｉｔ １０でまたは何らかの理由による早期中断で行った最終評価において得られたいずれの臨床所見、例えば臨床的に有意な臨床検査の異常を、条件が試験前の状態に戻るまで追跡するか、または試験薬物と無関係であると臨床所見を説明してもよい。必要であれば、終了の３０日以内に追跡ｖｉｓｉｔが予定されている。
【００７６】
有効性の測定
第１の有効性評価
ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）
ＹＭＲＳ（例えば、Young et al., Br. J. Psychiatry, 133, 429-35, 1978を参照）は、先の４８時間の彼または彼女の症状の患者の見解、並びに面接中の医師の臨床所見に基づいて躁症状を評価する１１項目の尺度である。１１項目は、気分高揚、運動活性・力の増加(increased motor activity-energy)、性的関心、睡眠、易怒性、会話の速度および量、言語・思考障害、内容、破壊的・攻撃的行為、身なり、および病識である。異常の重症度は、５点（０〜４）または９点（０〜８）の尺度で評価され；列挙された点の間の点数化が奨励されている。可能なスコアは０〜６０の間である。この尺度は、躁病患者の評価に関する専門知識を持ち、訓練を受けた評価者によって処理される。評価は、その日のおおよそ同じ時間で同じ評価者によってなされるべきである。
【００７７】
第２の有効性評価
臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）
ＣＧＩ−Ｓ（例えば、Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, 1976. Publication ADM 76-338を参照）は、医師が観察した他の患者の重症度と比較した、疾患の全般的な重症度を測定する７点の尺度である。１４日目〜２１日目の間に退院した患者について、ＣＧＩ−Ｓは、病院から退院する前の２４時間以内に行われる必要がある。この評価は精神科医によってなされる。
【００７８】
別の有効性評価
臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）
臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ−Ｉ）（例えば、Guy ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, Md: US Department of Health, Education, and Welfare, 218-22, 1976. Publication ADM 76-338を参照）は、個々の患者についての疾患の全般的な重症度におけるベースライン（Ｖｉｓｉｔ ２）からの変化を測定する７点の尺度である。ＣＧＩ−Ｉは精神科医によって評価される。
【００７９】
モンゴメリー・アスバーグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）
ＭＡＤＲＳ（例えば、Montgomery and Asberg, Br. J. Psychiatry, 134, 382-9, 1979を参照）は、過去１週間の間の患者の鬱病の総体症状を評価する臨床医による評価尺度である。患者は、悲しみの感情、倦怠感、悲観、精神的緊張、自殺傾向、睡眠減少もしくは食欲減退、集中困難、および無関心を評価する１０項目について評価されることになる。各項目は７点の尺度において点数化され、得点０は症状がないことを表し、得点６は最大重症度の症状を表している。この尺度は、患者の鬱病の症状の評価に十分な経験を有する訓練を受けた評価者によって処理される。
【００８０】
陽性および陰性症状尺度（ＰＡＮＳＳ）
ＰＡＮＳＳ（例えば、Kay et al. Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987を参照）は、統合失調症を有する患者の陽性および陰性症状の症候群を評価するために特に開発された３０項目の評価尺度である。ＰＡＮＳＳ合計スコアは患者との構造化臨床面接に基づいて評価され、家族、病院職員、または他の信頼できる情報提供者から得られた臨床情報を裏付ける。各項目は、７点（１〜７）の連続体(continuum)において点数化し、９つの臨床領域、例えば陽性症状、陰性症状、鬱病、総合指数、および総合精神病理において得点を与える。この尺度は、双極性障害および統合失調症を有する患者の評価に関する専門知識を持ち、訓練を受けた経験豊かな精神医学の評価者によって処理される。
【００８１】
プラセボで処置した患者と比較した場合に、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩を用いた上述の治療計画によって、急性躁病の治療における有意な驚くべき有効性が示されることが予期される。
【００８２】
本発明は、本明細書に記載した特定の態様によって範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の記載および添付図から当業者に明らかとなる。このような変更は、添付の特許請求の範囲に入るものと意図される。すべての値は近似値であり、記載のために与えられることがさらに理解されるべきである。
【００８３】
上記および下記で引用されるすべての出願、特許および出版の全開示は、その全体が本明細書に引用される。
【図１】
2010527985.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010527985.tif 000010
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、急性躁病の治療方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形である、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇである、請求項１の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇである、請求項４の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与する、請求項４〜１２のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
急性躁病が双極性障害を伴う、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１５】
該双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該双極性障害がＩＩ型双極性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１７】
該双極性障害が気分循環性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
急性躁病が急性躁病エピソードおよび混合エピソードを伴う、請求項４〜１３のいずれか一つの方法。
【請求項１９】
急性躁病の治療剤の製造における、式（Ｉ）：
【化２】
2010527985.tif 000011
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、アロイルであるか、またはＲ1およびＲ2は、その隣接窒素原子とともにヘテロ環を形成し；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］
の（チオ）カルバモイルシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形の治療上の有効量の使用。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン、および／またはその塩および／または水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項１９の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、ｔｒａｎｓ−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルシクロヘキシルアミン塩酸塩、および／またはその水和物および／または溶媒和物および／または多形であることを特徴とする、請求項１９の使用。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.１〜１２ｍｇであることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一つの使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約０.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約３.０ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約４.５ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約６ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約９ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量が約１２ｍｇであることを特徴とする、請求項２２の使用。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を１日１回、２回、３回または４回に分けて投与することを特徴とする、請求項２２〜３０のいずれか一つの使用。
【請求項３２】
急性躁病が双極性障害を伴うことを特徴とする、請求項２２〜３１のいずれか一つの使用。
【請求項３３】
該双極性障害がＩ型双極性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３４】
該双極性障害がＩＩ型双極性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３５】
該双極性障害が気分循環性障害であることを特徴とする、請求項３２の使用。
【請求項３６】
該急性躁病が急性躁病エピソードおよび混合エピソードを伴う、請求項２２〜３１のいずれか一つの使用。
【国際調査報告】
2010527985.tif 000012
2010527985.tif 000013