(57)【要約】  式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7及びR8は、本願明細書に定義したとおりである）、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩と、該化合物を含む医薬組成物と、グルココルチコイド受容体機能を調整する方法と、患者におけるグルココルチコイド受容体機能が仲介する疾病状態又は症状、あるいは、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスに特徴づけられる疾病状態又は症状を前記化合物を使って治療する方法。【化１】2010523689.tif 000064
2010523689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＡ）：
【化１】
2010523689.tif 000062
(IA)
（式中、
R1は水素又はC1-C3アルキルであり、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R2はアリールであり、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、又は、窒素原子がC1-C5アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、どちらか一方の窒素原子がC1-C5アルキルで独立して置換されていてもよいウレイド、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又はアミノで置換されていてもよく、
R2は、パラ-メチルフェニルではなく、
R3は水素又はC1-C5アルキルであり、１個、２個又は３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R3の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから独立して選択され、
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-C5アルキル又はフェニルを示すか、あるいは、R4とR5は共通して結合する炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから独立して選択され、
R6はヘテロアリール基であり、１個、２個又は３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R6の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C5アルキルチオであり、
R6の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、酸素、硫黄（硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又はNR7であり、
R7は、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、 
R7の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）で表わされる化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）中、
R1が水素であり、
R2がフェニル基又はナフチル基で、それぞれ独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が水素であり、
R4及びR5がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり、
R6が、インドリル、ジヒドロイソインドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、アクリジニル、ピリミジニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C3 アルキルチオであり、
R6の各置換基がそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ、フェニル又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Xが、酸素、硫黄（硫黄原子は酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又は、NR7であり、
R7が、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、 
R7の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の式（ＩＡ）で表わされる化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）中、
R1が水素であり、
R2がフェニル基で、独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基が独立して、C1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又はC1-C3アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が水素であり、
R4とR5がそれぞれ水素であり、
R6が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C3アルキルチオであり、
R6の各置換基は独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Xが、酸素、硫黄（硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又は、NR7であって、
R7が水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
R7の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の式（ＩＡ）で表わされる化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項４】
前記化合物が、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-8-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-7-イルオキシメチル)エチル]、
N-[1-(アクリジン-4-イルオキシメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-7-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-7-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フラン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-シアノ-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イルスルファニルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イルスルファニルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェノキシピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-4-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-6-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(ベンゾチアゾール-7-イルアミノメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(メチルピリジン-2-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-{[(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-イルアミノ]メチル}エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(1-{[ベンジル-(4-メチルピリジン-2-イル)-アミノ]メチル}-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(メチルピリジン-4-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-{[(6-メトキシピリジン-2-イル)メチルアミノ]メチル}エチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-4-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドから選択される、請求項１記載の式（ＩＡ）で表わされる化合物、あるいは、これらの互変体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項５】
下記式（ＩＢ）：
【化２】
2010523689.tif 000063
(IB)
（式中、
R1は水素又はC1-C3アルキルであり、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R2はアリールで、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、どちらかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで置換されていてもよく、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3は１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されているC1-C8アルキルであり、
R3の各置換基は独立して、C3-C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオであり、
R3はトリフルオロメチルではなく、
R4は水素又はC1-C5アルキルであって、それぞれ独立して、１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の各置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択され、
R4はトリフルオロメチルではなく、
R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであるか、或いは、R5とR6 は共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R5とR6の各置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択され、
Xは、酸素、硫黄（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7は、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、 
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8はヘテロアリール基で、独立して１個、2個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）で表わされる化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項６】
式（ＩＢ）中、
R1が水素であり、
R2がフェニル基又はナフチル基で、それぞれ独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されているC1-C5アルキルであり、
R3の各置換基はそれぞれ独立して、C3-C8シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R3はトリフルオロメチルではなく、
R4が水素で、
R5及びR6がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり、
Xが酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7が水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニルイ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項５記載の式（ＩＢ）で表わされる化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項７】
式（ＩＢ）中、
R1が水素であり、
R2が、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されていてもよいフェニル基であり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C3アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が、メチル、エチル、イソプロピル又はt-ブチルであり、
R4が水素で、
R5及びR6がそれぞれ水素であり、
Xが、酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7は水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で独立して置換されていてもよい、請求項５記載の式（ＩＢ）で表わされる化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【請求項８】
前記化合物が、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-5-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インダゾール-5-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インダゾール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミドから選択される、請求項５記載の式（ＩＢ）で表わされる化合物、あるいは、これらの互変体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド模倣体又はリガンド、そのような化合物の製造方法、医薬組成物中での前記化合物の使用、グルココルチコイド受容体機能の調整での前記化合物の使用及びグルココルチコイド受容体機能が仲介する疾病状態又は症状の治療を必要としている患者における治療での前記化合物の使用、ならびに、その他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドはコルチコステロイド類の一分類であり、免疫系及び多臓器系に多大な影響を及ぼす内因性ホルモンである。グルココルチコイドは、炎症性サイトカインのIL-1、IL-2、IL-6及びTNF等を阻害し、プロスタグランジンやロイコトリエンをはじめとするアラキドン酸代謝物を阻害し、T-リンパ球を枯渇させ、内皮細胞上の接着分子の発現を抑えることにより、様々な免疫機能及び炎症性機能を抑制する（P.J. Barnes、Clin. Sci.、1998年、94、557〜572頁; P.J. Barnes等、Trends Pharmacol. Sci.、1993年、14、436〜441頁）。これらの作用に加えて、グルココルチコイドは、肝臓におけるグルコースの産生及びタンパク質の異化を促進し、電解質と水との平衡において役割を担い、カルシウム吸収を低下させ、骨芽細胞機能を阻害する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症作用及び免疫抑制作用は、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンをはじめとする合成グルココルチコイド誘導体の開発を促進してきた（L. Parente、Glucocorticoids、N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.)、ボストン: Birkhauser、2001年、35〜54頁)。これらの合成グルココルチコイド誘導体は、慢性関節リウマチ、若年性関節炎及び強直性脊髄炎等のリウマチ性疾患、乾癬及び天疱瘡等の皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎等のアレルギー性障害、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の肺疾患、ならびに、他の免疫性及び炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性活動性肝炎、変形性関節炎、腱炎及び滑液包炎といった、炎症性、免疫性及びアレルギー性障害の治療に広く使用されている（J. Toogood、Glucocorticoids、N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.)、ボストン: Birkhauser、2001年、161〜174頁）。また、これらは、臓器移植での拒絶反応を防ぐことにも効果的に使用されてきた。
【０００３】
グルココルチコイドには望ましい治療効果はあるが、残念なことに、これらの使用は、多くの有害な副作用を伴い、なかには重篤で生命を脅かしかねないものもある。副作用としては、液体と電解質の平衡のずれ、浮腫、体重増加、高血圧、筋衰弱、真性糖尿病の発生又は悪化及び骨粗鬆症が挙げられる。従って、効果的な抗炎症作用を維持する一方で、副作用の低い特徴を示す化合物が、とりわけ慢性疾患の治療の場合は特に望ましい。
グルココルチコイドの作用は、グルココルチコイド受容体により細胞レベルで仲介される（R.H. Oakley及びJ. Cidlowski、Glucocorticoids、N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.)、ボストン: Birkhauser、2001年、55〜80頁）。グルココルチコイド受容体は、構造的に関連した細胞内受容体の部類の１つであり、リガンドと結合した場合に、遺伝子発現に影響する転写因子として機能することができる（R.M. Evans、Science、1988年、240、889〜895頁）。ステロイド受容体ファミリーに属する他の要素としては、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲン受容体が挙げられる。前述のグルココルチコイドの作用に加え、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、体のホメオスタシス（恒常性）、鉱物代謝、ストレス応答及び性徴の発現に多大な影響を与えている。Glucocorticoids、N.J. Goulding 及びR.J. Flowers (eds.)、ボストン: Birkhauser、2001年は、当該分野の現状をさらに説明する目的で、その全体を本願明細書に含むものとする。
有用な抗炎症作用と望ましくない副作用とを明らかにする分子メカニズムが報告されている（例えば、S. Heck等、EMBO J、1994年、17、4087〜4095頁；H.M. Reichardt等、Cell、1998年、93、531〜541頁；F. Tronche等、Curr. Opin. in Genetics and Dev.、1998年、8、532〜538頁）。代謝系副作用及び心血管系副作用の多くは、トランス活性化（transactivation）と呼ばれるプロセスの結果と考えられる。トランス活性化においては、リガンド結合グルココルチコイド受容体が核へ転座した後、副作用に関連する遺伝子、例えば、グルコース産生が増加する場合は、ホストエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)が、プロモーター領域においてグルココルチコイド応答分子(GRE)に結合する。その結果、これら遺伝子の転写速度が増加し、最終的に観察される副作用を引き起こすと考えられる。抗炎症作用は、トランス抑制（transrepression）と呼ばれるプロセスによると考えられる。一般に、トランス抑制は、DNA結合とは無関係であり、NF-kB及びAP-1介在経路の阻害から生じ、多くの炎症性及び免疫媒介物質の発現低下（down regulation）を生じる。さらに、観察される多くの副作用は、現在入手できるグルココルチコイドと、他のステロイド受容体、特にはミネラルコルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性に起因する可能性があると考えられている。
【０００４】
従って、グルココルチコイド受容体のリガンドで、選択性が高く、結合するや否やトランス活性化経路とトランス抑制経路とを切り離すことができるリガンドを発見して、副作用の少ない治療剤を提供することができるかもしれない。トランス活性化及びトランス抑制での作用を測定する分析システムについては記載がある（例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte、Eur. J. Clin. Invest.、2000年、30 (suppl. 3)、6〜9頁)。グルココルチコイド受容体に対する選択性は、グルココルチコイド受容体に対する結合親和性を、上記のものをはじめとするステロイドファミリーの他の受容体の結合親和性と比較することにより求めることもできる。
また、グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスにより肝臓でのグルコースの産生を促進する。このプロセスはトランス活性化の現象が仲介していると考えられる。グルコースの産生が増加すると、II型糖尿病を悪化させる可能性がある。そのため、グルココルチコイドが仲介するグルコースの産生を選択的に阻害する化合物は、II型糖尿病の徴候に対して治療上有用であると思われる（J.E. Freidman等、J. Biol. Chem.、1997年、272、31475〜31481頁）。
グルココルチコイド受容体の新規なリガンドは、科学文献及び特許文献に記載されている。例えば、ＰＣＴ国際公開 ＷＯ99/33786には、炎症性疾患の治療において使用可能性のあるトリフェニルプロパンアミド化合物が開示されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ00/66522には、代謝性及び炎症性疾患の治療に潜在的に有用である、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとしての非ステロイド化合物が記載されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ99/41256には、免疫性、自己免疫性及び炎症性疾患の治療に潜在的に有用である、グルココルチコイド受容体の四環性モジュレーターが記載されている。米国特許第5,688,810号には、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとして、様々な非ステロイド化合物が記載されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ99/63976には、糖尿病の治療に潜在的に有用である、非ステロイド系の肝臓選択的（liver-selective）グルココルチコイド拮抗薬が記載されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ00/32584には、抗炎症作用と代謝作用とが分離された抗炎症活性を有する非ステロイド系化合物が開示されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ98/54159には、ゲスターゲン及びアンドロゲンの混合活性を有する、非ステロイド系環状置換アシルアニリドが記載されている。米国特許第4,880,839号には、プロゲステロン活性を有するアシルアニリドが記載され、ＥＰ253503には、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドが開示されている。ＰＣＴ国際公開ＷＯ97/27852には、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤であるアミドが記載されている。
【０００５】
結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体と相互に作用することがわかっている化合物は、作用薬か拮抗薬のどちらかである。化合物の作用薬特性は、前記のトランス活性化又はトランス抑制の分析で評価することができる。使用可能なグルココルチコイド薬剤類が炎症性及び免疫性疾患において示す有効性と、その有害な副作用から判断すると、ステロイド受容体ファミリーの他の要素よりも選択性があり、トランス活性化とトランス抑制の作用を分離する、新規なグルココルチコイド受容体作用薬に対する必要性が依然として存在する。あるいは、その化合物は、拮抗薬活性を有することが見い出されるかもしれない。上記のごとく、グルココルチコイドは、肝臓におけるグルコースの産生を促進する。グルココルチコイド過剰によりグルコースの産生が増加すると、現状の糖尿病が悪化したり、潜在的な糖尿病が誘発される可能性がある。従って、拮抗薬であることが判明しているグルココルチコイド受容体リガンドは有用であり、特に、糖尿病の治療又は予防において有用となる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
【０００７】
【化１】
2010523689.tif 000003
(IA)
【０００８】
（式中、
R1は水素又はC1-C3アルキルで、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R2はアリールで、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、又は、窒素原子がC1-C5アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、どちらか一方の窒素原子がC1-C5アルキルで独立して置換されていてもよいウレイド、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又はアミノで置換されていてもよく、
R2は、パラ-メチルフェニルではなく、
R3は水素又はC1-C5アルキルで、１個、２個又は３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R3の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから独立して選択され、
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、C1-C5アルキル又はフェニルを示すか、あるいは、R4とR5は共通して結合する炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから独立して選択され、
【０００９】
R6はヘテロアリール基で、１個、２個又は３個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R6の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C5アルキルチオであり、
R6の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又はNR7であり、
R7は、水素、C1-C5アルキル又はフェニルで、 
R7の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の態様の１つは、式（ＩＡ）中、
R1が水素であり、
R2がフェニル基又はナフチル基で、それぞれ独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が水素であり、
R4及びR5がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり、
R6が、インドリル、ジヒドロイソインドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、アクリジニル、ピリミジニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル（piperdinyl）、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C3 アルキルチオであり、
R6の各置換基がそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ、フェニル又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Xが、酸素、硫黄（硫黄原子は酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又は、NR7であり、
R7が、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、 
R7の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい、化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を包含する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（ＩＡ）中、
R1が水素で、
R2がフェニル基で、独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基が独立して、C1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又はC1-C3アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が水素であり、
R4とR5がそれぞれ水素であり、
R6が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R6の各置換基は独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよいC1-C3アルキルチオであり、
R6の各置換基は独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Xが、酸素、硫黄（硫黄原子が酸化によりスルフォキシド又はスルホンになっていてもよい）、又は、NR7であって、
【００１２】
R7が水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
R7の各置換基が独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい、化合物、あるいは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を包含する。
以下、本発明の式（Ｉ）で表わされる代表的な化合物を挙げる。
【００１３】
【化２】
2010523689.tif 000004
【００１４】
【化３】
2010523689.tif 000005
【００１５】
【化４】
2010523689.tif 000006
【００１６】
【化５】
2010523689.tif 000007
【００１７】
【化６】
2010523689.tif 000008
【００１８】
【化７】
2010523689.tif 000009
【００１９】
【化８】
2010523689.tif 000010
【００２０】
【化９】
2010523689.tif 000011
【００２１】
【化１０】
2010523689.tif 000012
【００２２】
【化１１】
2010523689.tif 000013
【００２３】
式（ＩＡ）の好適な化合物には以下が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-8-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-7-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(アクリジン-4-イルオキシメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-7-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-7-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フラン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
【００２４】
N-[1-(3-シアノ-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イルスルファニルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェノキシピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-4-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
【００２５】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-6-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(ベンゾチアゾール-7-イルアミノメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
【００２６】
N-{1-[(3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-4-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
さらに好ましい式（ＩＡ）の化合物には以下が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド 、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-7-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-8-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-7-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フラン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
【００２７】
N-[1-(3-シアノ-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェノキシピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
【００２８】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-6-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-{1-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアミノ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルアミノメチル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)メチル]エチル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(ベンゾチアゾール-7-イルアミノメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド、及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-4-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、或いは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
式（ＩＡ）で表わされるもっとも好ましい化合物には以下が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-シアノ-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド、
【００２９】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)メチル]エチル}-ベンゼンスルホンアミド、及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-4-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、或いは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
また、本発明は、式（ＩＡ）の化合物の製造方法を提供するもので、
【００３０】
【化１２】
2010523689.tif 000014
(IA)
【００３１】
（式中、R1は水素であり、R2、R3、R4、R5、R6及びXは前記に定義したとおりである）、該方法は、式（II）のアジリジン化合物を、式（III）で表わされる試薬R6X-M（式中、MはNa、K又はLi、Xは窒素又は硫黄、Mは水素である）と好適な溶媒中で反応させて、式（IA）の化合物を形成する工程を有する。
【００３２】
【化１３】
2010523689.tif 000015
【００３３】
本発明は、更に、式（ＩＡ）の化合物の製造方法を提供するもので、
【００３４】
【化１４】
2010523689.tif 000016
(IA)
【００３５】
（式中、R1、R3、R4及びR5はそれぞれ水素を表し、R2及びR6は前記に定義したとおりである）、該方法は、
（a）式（IV）のアミノ酸エステル（式中、R'はメチル又はエチルである）を、式（V）の塩化スルホニルと、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在下で反応させて、式（VI）のスルホンアミドを形成する工程と、
【００３６】
【化１５】
2010523689.tif 000017
【００３７】
（b）式（VI）のカルボン酸エステルを、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤と、エーテル又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で反応させて、式（VII）のアルコールを形成する工程と、
【００３８】
【化１６】
2010523689.tif 000018
【００３９】
（c）式（VII）のアルコールを、メタンスルホニルクロリド又はパラ-トルエンスルホニルクロリド等の塩化スルホニルと、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下で反応させて、式（II）のアジリジン（式中、R3、R4及びR5はそれぞれ水素である）を形成する工程と、
【００４０】
【化１７】
2010523689.tif 000019
【００４１】
（d）式（II）のアジリジンを、 式（III）で表わされる試薬R6X-M（式中、Xは硫黄、酸素又はNR7で、MはNa、K又はLiであるか、或いは、XはNR7又は硫黄で、Mは水素である） と好適な溶媒中で反応させて、式（IA）の化合物を形成する工程を有する。
【００４２】
【化１８】
2010523689.tif 000020
【００４３】
式（ＩＡ）の化合物の第２の製造方法は、
（a'）式（VIII）のアミンを式（Ｖ）の塩化スルホニルと、ピリジン等の好適な溶媒中で反応させて、式（IX）のスルホンアミドを形成する工程と、
【００４４】
【化１９】
2010523689.tif 000021
【００４５】
（b'）式（IX）のチオールを、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート等のオキソニウム塩と、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で反応させて、式（Ｘ）のスルホニウム塩を形成する工程と、
【００４６】
【化２０】
2010523689.tif 000022
【００４７】
（c'）テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下で、式（Ｘ）のスルホニウム塩を環化させて、式（II）のアジリジン（式中、R3、R4及びR5がそれぞれ水素である）を形成する工程を有し、これを前記に示すように式（ＩＡ）の化合物に変換してもよい。
【００４８】
【化２１】
2010523689.tif 000023
【００４９】
あるいは、R2基を別のR2'基に置換してもよく、該方法は、
（a''） R2がオルト-置換ニトロフェニルである場合のスルホンアミドを、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ中でチオフェノール等のチオールと反応させて、式（XI）のアミンを形成する工程と、
【００５０】
【化２２】
2010523689.tif 000024
【００５１】
（b''）式（XI）のアミノエチル化合物を、ピリジンのような好適な塩基及び溶媒の存在下で式（Ｖ）のハロゲン化スルホニルと反応させて、式（ＩＡ）の化合物（式中、R2' はオルト-ニトロフェニルではない）を形成する工程を有する。
【００５２】
【化２３】
2010523689.tif 000025
【００５３】
また、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
【００５４】
【化２４】
2010523689.tif 000026
(IB)
【００５５】
（式中、
R1は水素又はC1-C3アルキルで、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン又はオキソから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R2はアリールで、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、どちらかの窒素原子が独立してC1-C5アルキルで置換されていてもよいウレイド、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノで置換されていてもよく、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3は１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されているC1-C8アルキルであり、
R3の各置換基は独立して、C3-C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオであり、
R3はトリフルオロメチルではなく、
【００５６】
R4は水素又はC1-C5アルキルであって、それぞれ独立して、１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R4の各置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択され、
R4はトリフルオロメチルではなく、
R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであるか、或いは、R5とR6 は共通して結合している炭素原子と一緒になってC3-C8スピロシクロアルキル環を形成し、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R5とR6の各置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択され、
Xは、酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7は、水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、 
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8はヘテロアリールで、独立して１個、2個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C5アルキルチオであり、
【００５７】
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。）
本発明の態様の１つは、式（ＩＢ）中、
R1が水素であり、
R2がフェニル基又はナフチル基で、それぞれ独立して１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されていてもよく、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C5アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
R3が、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されているC1-C5アルキルであり、
R3の各置換基はそれぞれ独立して、C3-C8シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
R3はトリフルオロメチルではなく、
R4が水素で、
R5及びR6がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり、
Xが酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7が水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
【００５８】
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニルイ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、式（ＩＢ）で表わされる化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
本発明の別の態様は、式（ＩＢ）中、
R1が水素であり、
R2が、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で独立して置換されていてもよいフェニル基であり、
R2の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、又は、窒素原子が独立してC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又は、C1-C3アルキルチオであり、
R2はパラ-メチルフェニルではなく、
【００５９】
R3が、メチル、エチル、イソプロピル又はt-ブチルであり、
R4が水素で、
R5及びR6がそれぞれ水素であり、
Xが、酸素（O）、硫黄（S）（硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよい）、又は、NR7であり、
R7は水素、C1-C5アルキル又はフェニルであり、
R7の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ又はトリフルオロメチルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8が、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル又はピリジニル基で、それぞれ独立して１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、C1-C3アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アシルアミノ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、又は、硫黄原子が酸化されスルフォキシド又はスルホンであってもよいC1-C3アルキルチオであり、
R8の各置換基はそれぞれ独立して、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、オキソ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で独立して置換されていてもよい、式（ＩＢ）で表わされる化合物、或いは、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に関する。
下記は本発明の式（ＩＢ)で表わされる代表的な化合物である。
【００６０】
【化２５】
2010523689.tif 000027
【００６１】
【化２６】
2010523689.tif 000028
【００６２】
式（ＩＢ）の好適な化合物として、以下が挙げられる。
N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-5-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インダゾール-5-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インダゾール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド、或いは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
【００６３】
より好適な式（ＩＢ）の化合物には以下が挙げられる。
N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-5-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インダゾール-6-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド、或いは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
最も好適な式（ＩＢ）の化合物としては、以下が挙げられる。
N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
【００６４】
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド、或いは、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩。
また、本発明は、式（ＩＢ）： 
【００６５】
【化２７】
2010523689.tif 000029
(IB)
【００６６】
（式中、R1、R4、R5及びR6はそれぞれ水素であり、R2、R3、R8及びXは前記に定義したとおりである）の化合物の製造方法であって、
（a）テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で水素化ナトリウム等の塩基の存在下、又は、ジクロロメタン中、ピリジンに続いて水酸化カリウム水溶液等の好適な塩基を存在させて、式（XII）のアミノアルコールを式（Ｖ）の塩化スルホニルと反応させ、式（XIII）のアジリジンを形成する工程と、
【００６７】
【化２８】
2010523689.tif 000030
【００６８】
（b）式（XIII）のアジリジンを、式（III）の有機金属反応剤R8X-M（式中、MはNa、Li又はMgXで、XはCl、Br又はI）と、エーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はエタノール等の好適な溶媒中で反応させ、式（ＩＢ）の化合物を形成する工程か、
【００６９】
【化２９】
2010523689.tif 000031
【００７０】
（c）テトラヒドロフラン、メタノール又はアセトニトリル等の好適な溶媒中、加熱条件下で、過塩素酸リチウム、β-シクロデキストリン水和物又はトリエチルアミン等の添加剤は用いても用いなくてもよいが、式（XIII）のアジリジンを式（XIV）のアニリン又はチオール試薬R8-XH（XはNR7又はS）と反応させて、式（ＩＢ）の化合物を形成する工程とを含む、製造方法を提供する。
【００７１】
【化３０】
2010523689.tif 000032
【００７２】
あるいは、R2基が別のR2'基で置換されていてもよく、該製造方法は、
（a'）式（ＩＢ）のスルホンアミド（R2 がオルト-ニトロフェニル基である）を、チオフェノール等のチオールと、炭酸カリウム等の塩基の存在下、 DMF中で反応させて、式（XV）のアミノ化合物を形成する工程と、
【００７３】
【化３１】
2010523689.tif 000033
【００７４】
（b'）式（XV）のアミノエチル化合物を、式（Ｖ）のハロゲン化スルホニルと、トリエチルアミン又はピリジン等の好適な塩基の存在下、ジクロロメタン等の好適な溶媒中で反応させて、式（ＩＢ）の化合物（式中、R2 はオルト-ニトロフェニル基ではない）を形成するステップとを有する。
【００７５】
【化３２】
2010523689.tif 000034
【００７６】
式（XIII）の中間体アジリジンは、以下の方法で調製することができる。
（a）  式（XVI）のアミノ酸エステル（R'はメチル又はエチル）を、式（V）の塩化スルホニルと、ジクロロメタン等の好適な溶媒中でトリエチルアミン等の塩基の存在下、或いは、ピリジン中で反応させて、式（XVII）のスルホンアミドを形成し、、
【００７７】
【化３３】
2010523689.tif 000035
【００７８】
（b）エーテル又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、式（XVI）のカルボン酸エステルを、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤と反応させて、式（XVIII）のアルコールを形成し、
【００７９】
【化３４】
2010523689.tif 000036
【００８０】
（c）テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下で、式（XVIII）のアルコールをメタンスルホニルクロリド又はp-トルエンスルホニルクロリド等の塩化スルホニルと反応させて、式 (XIII)のアジリジンを形成する。
【００８１】
【化３５】
2010523689.tif 000037
【００８２】
あるいは、式（XIII）の中間体アジリジンは、以下の方法で作ることもできる。
（a”） ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン又はピリジン等の塩基の存在化で、式（XII）のアミノアルコールを式（Ｖ）の塩化スルホニルと反応させて、式（XVIII）の化合物を形成し、
【００８３】
【化３６】
2010523689.tif 000038
【００８４】
（b”） テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、式（XVIII）のアルコールをメタンスルホニルクロリド又はパラ-トルエンスルホニルクロリド等の塩化スルホニルと反応させて、式 （XIII）のアジリジンを形成する。
【００８５】
【化３７】
2010523689.tif 000039
【００８６】
本発明の別の態様においては、有効量の、好ましくは製薬的有効量の本発明の化合物或いはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩と、医薬的に許容できる賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に、本発明の化合物を製剤化する。
また、本発明は、患者におけるグルココルチコイド受容体機能を調整する方法であって、有効量の本発明の化合物或るいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩を患者に投与することを含む方法も提供する。
さらに、本発明は、グルココルチコイド受容体機能が介在する疾病状態又は症状の治療を必要とする患者の治療方法を提供するもので、該方法は、本発明の医薬的に許容できる化合物或るいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の有効量を患者に投与することを含む。
さらに、本発明は、II型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、動脈硬化症、神経性疾患、副腎及び下垂体の腫瘍、ならびに緑内障から選択される疾病状態又は症状の治療を必要とする患者における治療方法であって、本発明の医薬的に許容できる化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の有効量を患者に投与することを含む、治療方法を提供する。
【００８７】
本発明は、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスを特徴とする疾病の治療を必要とする患者における、前記疾病の治療方法であって、該方法が、本発明の医薬的に許容できる化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の有効量を患者に投与することを含む、治療方法を提供する。本発明の好ましい態様において、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスを特徴とする疾病は、（i）肺疾患、（ii）リウマチ疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、（iii）アレルギー性疾患、（iv）脈管系疾患、（v）皮膚疾患、（vi）腎疾患、（vii）肝疾患、（viii）胃腸疾患、（ix）直腸（肛門）系疾患、（x）眼疾患、（xi）耳鼻咽喉（ＥＮＴ）領域の疾患、（xii）神経疾患、（xiii）血液疾患、（xiv）腫瘍性疾患、（xv）内分泌系疾患、（xvi）器官及び組織の移植ならびに対宿主性移植片病、（xvii）重篤なショック状態、（xviii）補充療法、ならびに、（xix）炎症を起源とする疼痛から選択される。本発明のもう一つの好ましい態様では、炎症性、アレルギー性又は増殖性プロセスを特徴とする疾病は、Ｉ型糖尿病、変形性関節症、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、温熱熱傷、外傷に続く多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、ならびに、血液透析、白血球除去及び顆粒球輸血に関連した症候群から選択される。
さらに、本発明は、上記の疾病状態又は症状の治療を必要とする患者の治療方法であって、該方法が、（a）有効量の本発明の医薬的に許容できる化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩と、（b）医薬的に許容できるグルココルチコイドとを、順次又は同時に患者に投与することを含む、上記方法を提供する。
【００８８】
さらに、本発明は、試料中のグルココルチコイド受容体機能を分析する方法であって、該方法は、（a）特定の量の本発明による化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩に、試料を接触させる工程と、（b）試料中でグルココルチコイド受容体に結合した本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩の量を検出する工程とを含む、上記分析方法を提供する。本発明の好ましい態様では、本発明の化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩が、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光標識、発色団及びスピン標識から選ばれる検出可能なマーカーで標識される。
また、本発明は、試料又は患者におけるグルココルチコイド受容体の分布を画像化する方法であって、該方法は、（a）検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩に試料を接触させるか、或いは、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩を患者に投与する工程と、（b）グルココルチコイド受容体に結合した、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の、試料又は患者における空間分布及び量を画像化手段を用いて検出し、画像を得る工程と、（c）グルココルチコイド受容体に結合した、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の試料における空間分布及び量の画像を表示する工程とを含む、上記画像化方法を提供する。本発明の好ましい態様では、画像化手段が、ラジオシンチグラフィー、磁気共鳴映像法（MRI）、コンピュータ断層撮影法（CTスキャン）又は陽電子放射断層撮影法（PET）から選択される。
【００８９】
また、本発明は、試料におけるグルココルチコイド受容体機能のインビトロ診断測定用キットであって、（a）診断的有効量の本発明による化合物あるいはその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物又は塩と、（b）診断キットを使用するための説明書とを含む、上記キットを提供する。
本明細書において使用した用語の定義及び規則（Conventions）
本願明細書で具体的に定義されていない用語は、当該分野の当業者が本開示及びコンテクストに鑑みて付するであろう定義が与えられるものとする。しかしながら、明細書及び請求の範囲で使用のごとく、逆の明記がない限り、下記の用語は記載の定義を有し、以下の規則が付される。
Ａ．化学物質の命名法、用語及び規則
以下に定義する基、ラジカル又は部位では、炭素原子の数が基の前に明記されることが多い。例えば、C1-C10アルキルは、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基又はラジカルを意味する。炭素を含むいずれの基にも適用される「低級」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む基で、適宜基に応じたものを意味する（即ち、環式基は環を構成するには少なくとも３個の原子が必要である）。一般に、２個以上のサブグループを含む基については、最後の名称の基がラジカル結合点である。例えば、「アルキルアリール」は、式Alk-Ar-の１価のラジカルを意味し、「アリールアルキル」は式Ar-Alk-の１価のラジカルを意味する（ここで、Alkはアルキル基、Arはアリール基である）。さらに、２価のラジカルが適切であるところに１価のラジカルを指定する用語が使われている場合は、それぞれ２価のラジカルを指定すると解され、逆の場合も同様である。特に明記されていない限り、用語の慣例的な定義と慣例的な安定原子価がすべての式及び基において想定され実行されている。
【００９０】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル）等が挙げられる。「Alk」と略すこともある。
「アルケニル」又は「アルケニル基」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基が挙げられる。
「アルキニル」又は「アルキニル基」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、分岐又は直鎖の１価の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の基が挙げられる。
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、特定の炭素原子数を有する、分岐又は直鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の基が挙げられる。別の方法として、本願明細書においては、-(アルキル)-と言い換えて定義することもある。
「アルケニレン」又は「アルケニレン基」という用語は、特定の炭素原子数を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の基が挙げられる。もう一つの方法として、本願明細書においては、-(アルキレニル)-と言い換えて定義することもある。
【００９１】
「アルキニレン」又は「アルキニレン基」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、分岐又は直鎖の２価の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。この用語の例としては、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基が挙げられる。もう一つの方法として、本願明細書においては、-(アルキニル)-と言い換えて定義することもある。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式AlkO-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキル基である。この用語の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等の基が挙げられる。
「アリールオキシ」、「アリールオキシ基」という用語は、式ArO-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでArはアリールである。この用語の例としては、フェノキシ、ナフトキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル」又は「アルカノイル基」という用語は、式AlkC(O)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキル又は水素である。
「アリールカルボニル」、「アリールカルボニル基」、「アロイル」又は「アロイル基」という用語は、式 ArC(O)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでArはアリールである。
【００９２】
「アシル」又は「アシル 基」という用語は、式RC(O)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRは、水素又は有機の置換基から選択される置換基である。置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。このように、この用語にはアルキルカルボニル基とアリールカルボニル基が包含される。
「アシルアミノ」又は「アシルアミノ基」という用語は、式RC(O)N(R)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでそれぞれのRは、水素又は置換基から選択される置換基である。
「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」という用語は、式AlkO-C(O)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」又は「アリールオキシカルボニル基」という用語は、式ArO-C(O)-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでArはアリールである。
「アルキルカルボニルオキシ」、「アルキルカルボニルオキシ基」又は「アルカノイルオキシ」、「アルカノイルオキシ基」という用語は、式AlkC(O)O-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。
「アリールカルボニルオキシ」又は「アリールカルボニルオキシ基」或いは「アロイルオキシ」又は「アロイルオキシ基」という用語は、式ArC(O)O-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでArはアリールである。
【００９３】
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式R2NC(O)O-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRはそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ROC(O)NH-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRは低級アルキルである。
「アルキルカルボニルアミノ」又は「アルキルカルボニルアミノ基」或いは「アルカノイルアミノ」又は「アルカノイルアミノ基」という用語は、式AlkC(O)NH-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。アルキルカルボニルアミノ基の例として、アセトアミド(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」又は「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式AlkNHC(O)O-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、-NH2基を意味する。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)NH-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、t-ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式(Alk)(Alk)N-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはそれぞれ独立してアルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
【００９４】
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式NR2で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRはそれぞれ独立して、水素又は記載されている置換基（Rが両方とも水素になることはない）から選択される置換基である。置換基の例としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」又は「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式AlkOC(O)NH-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。
「ウレイド」又は「ウレイド基」という用語は、式R2NC(O)NH-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRはそれぞれ独立して水素又はアルキルである。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フッ素、塩素又は臭素基である。
「ハロ」という用語は、基の１個以上の水素原子がハロゲン基に置き換えられていることを意味する。
「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」という用語は、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルであって、その１個以上の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子に置き換えられているラジカルである。この例としては、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等が挙げられる。
「スルファニル」、「スルファニル基」、「チオエーテル」又は「チオエーテル基」という用語は、式-S-で表わされる２価のラジカルを意味する。
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式AlkS-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでAlkはアルキルである。この基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
【００９５】
「アリールチオ」又は「アリールチオ基」という用語は、式ArS-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでArはアリールである。
「スルフィニル」、「スルフィニル基」、「チオニル」又は「チオニル基」という用語は、式SO-で表わされる２価のラジカルを意味する。
「スルホニル」又は「スルホニル基」という用語は、式SO2-で表わされる２価のラジカルを意味する。
「スルホニルアミノ」又は「スルホニルアミノ基」という用語は、式SO2NR-で表わされる２価のラジカルを意味し、ここで Rは水素又は置換基である。
「アミノスルホニル」又は「アミノスルホニル基」という用語は、式NR2SO2-で表わされる１価のラジカルを意味し、ここでRはそれぞれ独立して水素又は置換基である。
「炭素環」又は「炭素環式基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなる１価又は２価の安定した脂肪族の３〜15員環の単環式又は多環式ラジカルを意味し、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基である。特に明記されていない限り、炭素環は、安定構造になるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。この用語には、シクロアルキル（スピロシクロアルキルをはじめとする）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル及びシクロアルキニレン等が包含される。
【００９６】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなる、安定した飽和脂肪族の３〜15員環の単環式又は多環式１価のラジカルを意味し、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルキル環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル（decalinyl）、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」又は「シクロアルケニル基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する安定した脂肪族の５〜15員環の単環式又は多環式１価のラジカルを意味し、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルケニル環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【００９７】
「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニル基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する安定した脂肪族の８〜15員環の単環式又は多環式１価のラジカルを意味し、好ましくは８〜10員環の単環式基又は12〜15員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルキニル環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルキニル基の例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
「シクロアルキレン」又は「シクロアルキレン基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなる、安定した飽和脂肪族の３〜15員環の単環式又は多環式２価のラジカルを意味し、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルキル環は、結果的に安定した構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルキレン基の例としては、シクロペンチレン等が挙げられる。
「シクロアルケニレン」又は「シクロアルケニレン基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する安定した脂肪族の５〜15員環の単環式又は多環式２価のラジカルを意味し、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルケニレン環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定した構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルケニレン基の例としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
【００９８】
「シクロアルキニレン」又は「シクロアルキニレン基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する安定した脂肪族の８〜15員環の単環式又は多環式２価のラジカルを意味し、好ましくは８〜10員環の単環式基又は12〜15員環の二環式基である。特に明記されていない限り、シクロアルキニレン環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの炭素原子においても置換が可能である。シクロアルキニレン基の例としては、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
「アリール」又は「アリール基」という用語は、１個の環（例えば、フェニル又はフェニレン）又は多数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントラニル）を有する、６〜14個の炭素原子で構成される１価又は２価の芳香族炭素環式ラジカルである。特に明記されていない限り、アリール環は、結果的に安定構造となるのであれば、いずれの適切な炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となるいずれの適切な炭素原子においても置換が可能である。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。「Ar」と省略することもある。
【００９９】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、安定した芳香族の５〜14員環の単環式又は多環式１価又は２価のラジカルであり、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基であり、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に有し、環において、硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は酸化又は４級化していてもよい。特に明記されていない限り、ヘテロアリール環は、結果的に安定構造となるのであればいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子にでも結合することができ、置換の場合は、安定構造となる適切なヘテロ原子又は炭素原子において置換が可能である。例として挙げられる好ましいヘテロアリールとしては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾピロリル、ベンゾジオキセピニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル等が挙げられる。
「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、１個以上の縮合環又は架橋環を含んでいてもよい、安定した非芳香族の５〜14員環の単環式又は多環式１価又は２価の環式基であり、好ましくは５〜７員環の単環式基又は７〜10員環の二環式基であり、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を環に有し、環において、硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は酸化又は４級化していてもよい。特に明記されていない限り、ヘテロシクリル環は、安定構造となる適切なヘテロ原子又は炭素原子に結合することができ、置換の場合は、安定構造となる適切なヘテロ原子又は炭素原子において置換が可能である。例として挙げられる好ましい複素環は、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【０１００】
「本発明の化合物」という用語及び同等の表現は、本願明細書に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物を包含すると解され、そのコンテクストが許せば、該化合物の互変異性体、プロドラッグ、塩、特には医薬的に許容できる塩、溶媒和物及び水和物が含まれる。本発明の化合物及び本発明の化合物を指定する式は、安定した化合物のみを包含し、不安定な化合物は排除すると解されるのが一般的であり、好ましいのであるが、不安定な化合物も、文字の上からは化合物の式に含まれるとみなすことができる。同様に、中間体自体がクレームされているかどうかにかかわらず、中間体についてはコンテクストが許せばその塩や溶媒和物が含まれると解される。理解しやすいようにするために、コンテクストが許す特定のケースについては、本文に示すようにしているが、これらのケースは単に説明するためのものであり、コンテクストが許す他のケースを排除することを意図するものではない。
「任意の」又は「任意に」という用語は、そのあとに記載されている事象又は状況が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、その事象又は状況が発生する場合も、発生しない場合も含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが置換されていても、されていなくてもよいことを意味し、置換アリールラジカル及び置換基をもたないアリールラジカルの両方を包含する。
「安定した化合物」又は「安定構造」という用語は、反応混合物から有用な純度で単離しても、効果的な治療薬又は診断用薬に処方しても、十分に耐えられる堅固さのある化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有することになる化合物、又は、カルボアニオンである化合物は、本発明の企図する化合物ではない。
【０１０１】
「置換された」という用語は、基又は部位のある原子に結合する１個以上の水素が、具体的に指定されているか否かにかかわらず、記載の置換基のグループから選択されたものに置き換えられることを意味するが、該原子の通常の原子価より上回ることはなく、その置換によって結果的に安定した化合物になることが前提である。置換基との結合が、環上の２個の原子を結ぶ結合を横切って示されている場合は、その置換基は環のいずれの原子に結合していてもよい。どの原子から化合物の残りの部分に結合しているかを示さずに置換基が挙げられている場合は、その置換基は置換においていずれの原子と結合していてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリルである場合、特に指定がなければ、そのピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基は、本発明の化合物の残りの部分に対して、ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラゾリル基におけるいずれの原子を介して結合されていてもよい。一般に、置換基又は基が、構成成分又は化合物の中で複数回表記されている場合、それぞれの表記における定義は他のすべての表記における定義とは無関係である。そのため、例えば、ある基が０〜２個のR5で置換されることが示されている場合、その基は２個までのR5基で置換されていればよく、それぞれの表記におけるR5は、可能なR5としての定義されているリストから独立して選択される。しかしながら、置換基及び／又は変数の組合せは、安定した化合物になる組合せしか許容されない。
特定の実施形態中であるが、「約」又は「およそ」という用語は、所定の値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
本願明細書に記載のそれぞれの反応の収率は、理論収量に対するパーセントで表わす。
【０１０２】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語と規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、親化合物の共有結合誘導体もしくは担体、又は、薬理学的な効果を発揮する前に少なくとも何らかの生体内変化を受けている有効な製剤物質を意味する。一般に、このようなプロドラッグ類は代謝により開裂可能な基であり、例えば血液内での加水分解などにより生体内ですばやく変形して親化合物となるもので、一般に親化合物のエステル類やアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性、患者受容性、コンプライアンス、バイオアベイラビィティー、長期間にわたる作用の持続性、臓器の親和性、製剤化（例えば、水溶解性）の向上及び／又は副作用（例えば毒性）の抑制を向上させることを目的として作られる。一般に、プロドラッグ自体の作用は弱いか又は生物学的作用はなく、一般的な条件下では安定している。プロドラッグは、この分野で公知の方法を用いて、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991の特に第５章；Design and Applications of Prodrugs"; Design and Proodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985の特に309〜396頁； Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995の特に第１巻、172〜178頁及び949〜982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；及び、 Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されている方法を用いて、親化合物から簡単に調製できる。これらの文献はそれぞれその全体が本願明細書の記載に含まれるものとする。
【０１０３】
本願明細書で使用の「医薬的に許容できるプロドラッグ」とは、健全な医療判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、ベネフィット／リスク比が適度につり合い、意図する使用に効果的であると同時に、双極性イオン状態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
「塩」という用語は、親化合物のイオン形態、又は、親化合物の酸塩又は塩基塩を形成するための親化合物と適当な酸又は塩基との反応による生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的な方法により、塩基部位又は酸部位を含む親化合物から合成することができる。一般に、適当な溶媒中又は溶媒の様々な混合物中、遊離塩基又は酸である親化合物を、化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成用無機又は有機の酸又は塩基と反応させて調製する。
「医薬的に許容できる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、ベネフィット／リスク比が適度につり合い、通常水又は油に溶解性又は分散性を有し、意図する使用に効果がある化合物を意味する。この用語には、医薬的に許容できる酸付加塩及び医薬的に許容できる塩基付加塩が含まれる。本発明の化合物は、遊離塩基及び塩の両方の形態で有用であることから、塩の形態での使用も、事実上は塩基形態での使用である。好適な塩の一覧は、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1〜19頁に見ることができ、これは全体をもって本願明細書に含まれるものとする。
【０１０４】
「医薬的に許容できる酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持しつつ、生物学的にも他の点でも有害ではない塩であり、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸（hemisulfic acid）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、蓚酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、吉草酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、パラ-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等の有機酸で形成される。
【０１０５】
「医薬的に許容できる塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しつつ、生物学的にも他の点でも有害ではない塩を意味し、アンモニア又はアンモニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、あるいは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオンといった無機塩基で形成する。なかでも、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が好適である。医薬的に許容できる毒性のない有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二及び第三アミンの塩、第四アミン化合物、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン類、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特に好ましい毒性のない有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０１０６】
「溶媒和物」という用語は、化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合、又は、溶質（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、例えば水、エタノール又は酢酸等の溶媒とで形成される可変化学量論的複合体を意味する。前記物理的会合には、水素結合を含むイオン結合や共有結合という様々な段階を含んでいる。場合によっては、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合も、溶媒和物は単離可能である。一般に、選択した溶媒は、溶質の生物学的作用を妨害しない。溶媒和物には、溶液相と単離可能な溶媒和物とが包含されている。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。
「水和物」という用語は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下で説明する本発明の化合物には、化合物の遊離塩基又は酸、それらの塩、溶媒和物、プロドラッグが含まれ、その構造内に、明示してはいないが酸化した硫黄原子又は４級化した窒素原子が含有されていてもよく、特には医薬的に許容できる形態で含有されているとよい。このような形態、とりわけ医薬的に許容できる形態が、添付の請求の範囲に含まれることを意図している。
Ｃ．異性体の用語と規則
「異性体」という用語は、原子の数と種類が同じであるため分子量も同一であるが、空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。この用語には立体異性体と幾何異性体が含まれる。
【０１０７】
「立体異性体」又は「光学異性体」という用語は、少なくとも１個のキラルな原子が存在するか、 束縛回転により不均斉な垂直面を作り（例えば、特定のビフェニル類、アレン類及びスピロ化合物）、平面偏光を回転させることができる、安定した異性体を意味する。本発明の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、立体異性を起こす可能性があることから、本発明は、立体異性体及びその混合物を企図する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むため、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び鏡像異性体とジアステレオマーの混合物として存在することがある。通常、こうした化合物はラセミ混合物として調製される。しかしながら所望であれば、純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして、あるいは、立体異性体を多く含む混合物として調製又は単離することも可能である。更に以下で詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望の不斉中心を含む光学活性出発物質から合成することにより調製するか、或いは、鏡像異性体の混合物を調製した後に分離又は分割することにより調製するかで、例えば、ジアステレオマー混合物に変換した後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー法、キラル分割剤の使用、又は、キラルクロマトグラフィーカラムでの鏡像異性体の直接分離を行う。特定の立体化学の出発化合物は、市販品を入手するか、又は、下記の方法で製造し、当該分野で周知の方法により分割するかのどちらかである。
「鏡像異性体」という用語は、お互いが重なり合わない鏡像の立体異性体ペアを意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」という用語は、 お互いが鏡像ではない立体異性体を意味する。
【０１０８】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」という用語は、両方の鏡像異性体が等量ずつ含まれる混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」とは、両方の鏡像異性体が同等に含まれていない混合物を意味する。
「幾何異性体」という用語は、二重結合まわりの回転の自由が束縛（例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテン）又は環状構造における回転の自由の束縛（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンとトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）によりできる安定した異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン）結合、C=N二重結合、環状構造等が本発明の化合物中に存在する可能性があるので、本発明では、二重結合周り及び環状構造におけるの置換基の配置に起因する、様々な安定した幾何異性体及びその混合物のそれぞれを考える。置換基や異性体は、シス／トランスの規則を用いて、又は、Ｅ又はＺ命名法を用いて指定されるが、前記「Ｅ」とは二重結合の反対側につく順位が上の置換基を意味し、「Ｚ」は二重結合の同じ側につく順位が上の置換基を意味する。ＥＺ異性についての詳細な考察は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992に見ることができ、この全体をもって本願明細書に含まれるものとする。後述の実施例のうちのいくつかは、単独のＥ異性体、単独のＺ異性体、Ｅ／Ｚ異性体の混合物を表す。Ｅ異性体とＺ異性体は、Ｘ線結晶学である1H NMRや13C NMR等の分析方法により特定することができる。
本発明の化合物の中には、１個より多い互変異性体の状態で存在するものもある。上記のとおり、本発明の化合物に、このような互変異性体すべてが含まれる。
【０１０９】
化合物の生物学的作用及び薬理学的作用が、該化合物の立体化学に影響されやすいことは、この分野では周知のことである。例えば、鏡像異性体は、代謝及びタンパク質結合等の薬物動態学的特性、ならびに、どのような種類の作用を発揮し、どの程度の作用と毒性等があるのかといった薬理学的特性における差異をはじめとして、著しく異なる生物学的作用を示すことがしばしばある。そこで、当業者は、一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体よりも多く含有させた場合、又は、一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体から分離した時に、一方がより優れた活性があることや、有利な効果を発揮する、ということがわかる。更には、当業者であれば、本開示及び従来技術の知識から、本発明の化合物の鏡像異性体の分離方法、どちらかの量を多くする方法、又は選択的に調製する方法がわかるであろう。
薬剤のラセミ体を使用してもよいが、鏡像異性的に純粋な薬剤を同じ量投与するよりも効果が低いことが多い。実際のところ、一方の鏡像異性体が薬理学的に不活性である場合もあり、単に希釈剤の役割しか果たさないというケースがある。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ化合物として投与していたが、イブプロフェンのＳ−異性体しか抗炎症剤としての効果がないことがわかった（しかしながら、イブプロフェンの場合、Ｒ−異性体は不活性ではあるが、生体内でＳ−異性体に変換されることから、ラセミ体状態である薬剤は純粋なＳ−異性体に比べての作用の迅速性が低いということである）。さらに、鏡像異性体の薬理学的作用のなかには、著しい生物学的作用がある場合がある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬である一方、Ｒ−ペニシラミンには毒性がある。実際、精製したそれぞれの異性体はラセミ混合物と比べて経皮浸透速度が速いという報告があるように、精製した鏡像異性体によっては、ラセミ化合物よりも有利なことがある。（米国特許第5,114,946号及び第4,818,541号参照）
一方の鏡像異性体の方が他方の鏡像異性体よりも薬理学的に効果があり、毒性が少ないか、又は、体内でより好適な傾向を示す場合、その鏡像異性体を優先的に投与するほうが、治療上、より有利である。このようにして、治療を受ける患者にとって、薬剤の総投与量が少なくなるように、また、毒性があるかもしれない鏡像異性体や、他方の鏡像異性体の阻害剤となる鏡像異性体の投与量が少なくなるようにする。
【０１１０】
純粋な鏡像異性体又は所望の鏡像体過剰率（ee）もしくは所望の鏡像体純度である混合物の調製は、この分野の当業者には公知の（a）鏡像異性体の分離又は分割、あるいは（b）エナンチオ選択合成の多くの方法のなかの１つ以上により、あるいは、それらの組合せにより達成できる。一般に、この分割方法は不斉認識に依拠するもので、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択ホストゲスト錯体形成、キラル補助剤を用いた分割又は合成、エナンチオ選択合成、酵素力学的分割及び非酵素力学的分割、又は、自発的エナンチオ選択結晶化が含まれる。このような方法は一般に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰率又は純度についての評価方法は同様に周知である（例えば、GC、HPLC、CE又はNMR、及び、絶対配置や絶対立体配座の帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMR）。
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造中に具体的に示されていない場合は、化学構造又は化合物のすべての互変異性体、異性体、及び、それぞれが幾何異性体又は立体異性体又はラセミもしくは非ラセミ混合物であれ、すべての混合物を意図している。
Ｄ．医薬投与並びに診断用及び治療用の用語と規則
「患者」とは、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１１１】
「有効量」という用語は、本発明のコンテクストにおいて投与又は使用される本発明の化合物の量で、所望の効果又は結果を得るのに十分な量を意味する。コンテクストによって異なるが、有効量という用語は、医薬的に有効な量又は診断上の有効量を包含するか、或いは、同義である場合もある。
「医薬的に有効な量」又は「治療上の有効量」という用語は、それを必要としている患者に投与したときに、該化合物が有用性を示す疾病状態、症状又は障害を治療するのに十分である量を意味する。この量は、研究者又は臨床医が求める、組織、器官又は患者の生物学的反応又は医学的反応を顕在化させるのに十分な量になる。治療上の有効量を構成する、本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、治療期間、治療中の疾病状態又は障害の種類とその重篤度、本発明の化合物と一緒に使用している薬剤又は同時使用の薬剤、患者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別及び食餌といった因子によって変わってくる。こういった治療上の有効量については、当業者が彼等自身の知識、従来技術及び本開示を考慮して、慣行的に決めることができる。
「診断上の有効量」という用語は、本発明の化合物を、診断方法、診断装置又はアッセイで使用した際に、所望の診断の効果又は該診断方法、診断装置又はアッセイにおける生物学的反応又は医学的反応、即ち、研究者又は臨床医が求める、患者の生物学的反応又は医学的反応、又は、生体外もしくは生体内の組織、器官における生物学的反応又は医学的反応を包含する反応を顕在化させるのに十分な量となる。診断上の有効量を構成する、本発明の化合物の量は、化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、診断装置又はアッセイ、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、投与期間、本発明の化合物と一緒に使用している薬剤及び他の化合物又は同時使用の薬剤及び他の化合物、ならびに、患者が診断用投与の対象である場合は、患者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別及び食餌といった因子によって変わってくる。こういった診断上の有効量については、当業者が彼等自身の知識、従来技術及び本開示を考慮して、慣行的に決めることができる。
【０１１２】
「調整する」という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体の機能的反応を拘束したり、促進又は阻害することによって、グルココルチコイド受容体機能を変更させることができる化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「モジュレータ」という用語は、グルココルチコイド受容体機能を調整する化合物を意味する。つまり、モジュレータは、作用薬、部分的作用薬、拮抗薬、部分的拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「作用薬」という用語は、グルココルチコイド受容体に結合すると、グルココルチコイド受容体機能を増強、向上させる化合物を意味する。作用薬としては、部分的作用薬と全的作用薬が含まれる。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「全的作用薬」という用語は、たとえ空いている（非占有）グルココルチコイド受容体が存在していても、グルココルチコイド受容体から最大の促進反応を引き出す化合物を意味する。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「部分的作用薬」という用語は、存在しているグルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度であっても、グルココルチコイド受容体から最大の促進反応は引き出すことができない化合物を意味する。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「拮抗薬」という用語は、グルココルチコイド受容体機能を直接的又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。拮抗薬としては、部分的拮抗薬と全的拮抗薬が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「全的拮抗薬」という用語は、たとえ空いている（非占有）グルココルチコイド受容体が存在していても、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を引き出す化合物を意味する。
本発明の化合物を説明するコンテクストにおける「部分的拮抗薬」という用語は、存在しているグルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度であっても、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応は引き出すことができない化合物を意味する。
「治療をすること」又は「治療」という用語は、患者の疾病状態の治療を意味し、以下を含む。
（ｉ）患者の疾病状態の発生を防ぐことで、特に、患者が遺伝学的に又はそれ以外の理由から該疾病状態に陥りやすいが、その疾病を有しているとはまだ診断されていない場合。
（ii）患者の疾病状態を抑制又は改善することで、その発現を抑えるか、遅くすること。又は、
（iii）患者の疾病状態を軽減することで、該疾病状態を退行又は回復させること。
【０１１４】
式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物を製造するための一般的な合成方法
本発明は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の製造方法も提供する。特に指定のない限り、すべてのスキームにおいて、下記式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、X及びR7は、本願明細書で記載した本発明の式（ＩＡ）におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、X及びR7 の定義を有し、下記式のR1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7及びR8は、本願明細書ですでに記載した本発明の式（ＩＢ）におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7及びR8 の定義を有する。本発明の化合物の調製に使用される中間体は、市販のものを使うか、或いは、この分野の当業者に公知である方法で簡単に調製される。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応体によって異なることがある。特に定めるものを除き、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、この分野の当業者が容易に選択できる。具体的な手順を合成実施例のセクションに記載する。一般に、反応の進行は、所望であれば薄層クロマトグラフィ（TLC）により監視することができ、中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。
式（ＩＡ）のR8が置換されていてもよいアリール基である、式（ＩＡ）の化合物は、スキームＩに示す方法で調製することができる。
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で表わされる化合物で、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）中、R6及びR8がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール基のものを、スキームＩに示す方法で調製することができる。
【０１１５】
【化３８】
2010523689.tif 000040
【０１１６】
スキームＩ
スキームＩに示すように、アミノ酸（R'はH）又はアミノ酸エステル（R'はMe又はEt）（IV）を、THF等の好適な溶媒中、NaH等の適当な塩基の存在下で塩化スルホニル（Ｖ）と反応させて、スルホンアミド（VI）を得る。  スルホンアミド（VI）を水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤と反応させて、アルコール（VII）を得る。 当該分野で公知の方法、例えば、アルコールをパラトルエンスルホニルクロリド等の塩化スルホニルと、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下で反応させて閉環させ、アジリジン（II）を得る。アジリジン（II）は、式（III）の試薬R6X-M（式中、X は硫黄、酸素又はNR7で、MはNa、K又はLiである）と反応させるが、Xが酸素であるR6X-Hから誘導される場合は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、DMF又はDMSO等の好適な溶媒中で、また、Xが硫黄であるR6X-Hから誘導される場合は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用い、DMF又はDMSO等の好適な溶媒中、或いは、アセトニトリル等の好適な溶媒中でポリスチレン上の2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンを用いて、また、XがNR7であるR6X-Hから誘導される場合は、DMSO又はDMF等の溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムを用いる。あるいは、アジリジン（II）を式（III）の試薬R6X-M（式中、XはNR7又は硫黄であり、Mは水素である）と、 加熱条件下、THF等の好適な溶媒中で反応させて、式（ＩＡ）の化合物を形成する。
ラセミ化合物でキラルなアミノ酸及びアミノ酸エステル（IV）並びに塩化スルホニルR2SO2Cl（Ｖ）は市販品から入手してもよいし、この分野の当業者には公知である方法により容易に調製することもできる。そのため、キラルな出発物質を用いることにより、式（ＩＡ）で表わされる鏡像異性体を多く含む化合物を調製することができる。例えば、1,1,1-トリフルオロアラニンの調製方法は、V.A. Soloshonok et al., Tetrahedron, 1997, 53, 8307に記載されている。
式（ＩＡ）の化合物を得るために用いることができる別の方法を、スキームIIに示す。
【０１１７】
【化３９】
2010523689.tif 000041
【０１１８】
スキームII
スキームIIに示すように、式（VIII）のアミンをピリジン等の好適な溶媒中で式（Ｖ）の塩化スルホニルと反応させて、式（IX）のスルホンアミドを形成する。式（IX）のチオールを、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート等のオキソニウム塩と反応させて、式（Ｘ）のスルホニウム塩を形成する。式（Ｘ）のスルホニウム塩は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の好適な塩基の存在下で環化させ、式（II）のアジリジンを形成する（式中、R3、R4及びR5はそれぞれHを示す）が、これはスキームＩのように式（ＩＡ）の化合物に変換することができる。
式（VIII）のキラルなα-フッ化アミンならびに式（VII）の塩化スルホニルR2SO2Cl （Ｖ）は、市販品から入手してもよいし、この分野の当業者には公知である方法により容易に調製することもできる。そのため、キラルな出発物質を用いることにより、式（ＩＡ）で表わされる鏡像異性体を多く含む化合物を調製することができる。例えば、キラルでラセミ化合物である式（VIII）のα-フッ化アミンの調製方法は、P. Bravo et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3375に記載されている。キラルなアジリジンの調製方法は、A. Toshimitsu, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 284に記載がある。
式（ＩＢ）の化合物は、スキームIIIに示す一般的な手順を用いて調製することができる。この一般的な手順は、さまざまなR2及びR3 (この例では、R3はエチルである) に適しており、ここではR8は、置換されていてもよいヘテロアリール基でXは硫黄、酸素又は窒素である（この例では、Xは窒素で、R7は水素である）。
【０１１９】
【化４０】
2010523689.tif 000042
【０１２０】
スキームIII
スキームIIIに示すように、R3を有する置換されていてもよいアミノアルコール（XII）を、R2を有する塩化スルホニル（Ｖ）と、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、或いは、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下で反応させて、水酸化カリウム水溶液等の好適な塩基で環化させ、式 （XIII）のアジリジンを形成する。 アジリジン（XIII）を、好適な有機金属試薬R8-X-M（式中、Xは硫黄、酸素又はNR7であり、MはLi、Na又はKである）と反応させるが、Xが酸素であるR8X-Hから誘導される場合は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、DMF又はDMSO等の好適な溶媒中で行い、Xが硫黄であるR8X-Hから誘導される場合は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて、DMF又はDMSO等の好適な溶媒中、或いは、アセトニトリル等の好適な溶媒中、ポリスチレン上で2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン中で行い、XがNR7であるR8X-Hから誘導される場合は、DMSO又はDMF等の好適な溶媒中、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムを使って行う。あるいは、アジリジン（VIII）を試薬R8X-M（式中、X はNR7又は硫黄、Mは水素である）と、THF等の好適な溶媒中、加熱条件下で、過塩素酸を含むアセトニトリル又はβ-シクロデキストリン水和物を含むメタノールといった添加剤を使っても使わなくてもよいが、反応を行い、式（ＩＢ）の化合物を形成する。
【０１２１】
ラセミ化合物でキラルなアミノアルコール（XII）は市販品から入手してもよいし、この分野の当業者には公知である方法により容易に調製することもできる。塩化スルホニルR2SO2Cl（Ｖ）は、市販品から入手してもよいし、この分野の当業者には公知である方法により容易に調製することもできる。例えば、塩化スルホニルをアニリンから調製する一般的な方法は、R.V. Hoffman, Org. Synth. 1981, 60, 121に記載されている。アジリジン（XIII）もまた、市販品から入手してもよいし、この分野の当業者には公知である方法によりアミノアルコールから調製することもできる。例えば、アジリジンの調製方法は、M.B. Berry and D. Craig, Synlett 1992, 41; J. Farras, et al. Tetrahedron 2001, 57, 7665；W. Oppolzer, et al. Helvetica Chimica Acta 2001, 84, 141及びC. Moberg, et al. Tetrahedron Asymmetry, 1997, 15, 2655に記載されている。
様々なR2基に適した、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物を得るために用いることができる別の方法を、スキームIV（この例では、R3はエチルである）に示し、式（ＩＢ）の化合物を得る。
【０１２２】
【化４１】
2010523689.tif 000043
【０１２３】
スキームIV
スキームIVに示すように、R8、R3（この例では、R3はエチルである）、XR7（この例では、Xは窒素、R7は水素である）及びR2 （この例では、R2 はo-ニトロフェニルである）を有する、式（ＩＢ）の化合物を、チオフェノール及び炭酸カリウム等の好適な塩基と、DMF等の好適な溶媒中で反応させて、アミン（ＸＸ）を得る。式（ＸＸ）のアミノエチル化合物を、トリエチルアミン又はピリジン等の好適な塩基の存在下で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、式（XXI）のハロゲン化スルホニル（この例では、R2は2,4-ジクロロ-6-アミノフェニルである）でスルホン化して式（ＩＢ）の化合物（式中、R2 はo-ニトロフェニルではない）を形成する。
式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物で、式中、XがXR7であり、様々なR7基に適した、化合物を得るために用いることができる別の方法を、スキームＶに示す。
【０１２４】
【化４２】
2010523689.tif 000044
【０１２５】
スキームＶ
スキームＶに示すように、 R3 (この例では、R3はイソプロピルである)を有する式（ＩＢ）の化合物を得るのに有用な、式（XXII）の置換されていてもよいアミノ酸を、アセトン-水等の好適な溶媒中、NaOH等の好適な塩基の存在下で塩化スルホニル（VII）と反応させて、式（XXIII）のスルホンアミドを得る。式（XXIII）で表わされるカルボン酸とアリールアミン（ この例では、N-エチルアニリン）とのカップリング反応を、チオホスゲン等の活性化剤を使って、クロロホルム等の溶媒中、DMFの存在下で行い、式 （XXV）のアミドを形成する。THF等の好適な溶媒中、式（XXV）のアミドをボラン等の好適な還元剤で還元し、式（ＩＢ）の化合物を得る。同様にして、化合物（ＩＡ）を1,1,1-トリフルオロアラニンから得ることができる。
本発明をさらに十分に理解するため、下記実施例を示す。これらの実施例は、本発明の実施形態を説明することが目的であり、いずれにしても本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。そのため、この分野の当業者にはわかるように、それぞれの化合物について、必要に応じて、個々の試薬又は条件を変更することができる。使用する出発物質は、市販品を入手することもできるし、当該分野の当業者であれば市販の原料から容易に調製することもできる。
実験実施例
実施例１：N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化４３】
2010523689.tif 000045
【０１２７】
密封チューブ内のメタノール1.5mLに含まれた120mg（0.47mmol）の(S)-2-エチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)-アジリジンと、62.6mg（0.47mmol）の4-アミノインドールと、177.4mg（0.16mmol）のβ-シクロデキストリン水和物との混合物を、電子レンジで65℃に加熱した。24時間後、混合物を真空下で濃縮した。第一の精製はシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc-ヘキサン（0〜40％勾配）を用いて溶出させ、次に逆相ＨＰＬＣで精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩で得た。LCMS M+ = 386.24
実施例２：N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド
【０１２８】
【化４４】
2010523689.tif 000046
【０１２９】
密封チューブ内のメタノール1.5mLに含まれた120.0mg（0.47mmol）の(S)-2-エチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)-アジリジンと、107.6mg（0.47mmol）の1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと、177.4mg（0.16mmol）のβ-シクロデキストリン水和物との混合物を、電子レンジで65℃に加熱した。24時間後、混合物を真空下で濃縮した。第一の精製はシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc-ヘキサン（0〜50％勾配）を用いて溶出させ、次に逆相ＨＰＬＣで精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩で得た。LCMS M+ = 481.27.
実施例３：2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド
【０１３０】
【化４５】
2010523689.tif 000047
【０１３１】
2.6 g（29.1mmol）の(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール（98％）を含むジクロロメタン50mLとピリジン20mLとの混合物に、16.4 g（74.0mmol）のo-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを数回に分けて加えた。この混合物を一晩攪拌した後、100mLのエーテルで希釈し、水性層が酸性になるまで１Ｎ塩酸水溶液で６回洗浄した。その後、エーテル層を40mLの２Ｎ水酸化カリウム水溶液で希釈して６時間攪拌した。塩基の水性層を分離させ、エーテル層を40mLの１Ｎ水酸化カリウム水溶液で２回、20mLのブライン、20mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行い真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドに通して、ジクロロメタン-ヘキサン（25:75）に続き酢酸エチル-ヘキサン（3:7）で溶出させ、2.05g（52％）の(S)-2-エチル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジンを得た。カラムから得た画分混合物を、ジクロロメタン-ヘキサン（2:8）に続き、酢酸エチル-ヘキサン（4:6）を使ったシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、さらに1.87gの(S)-2-エチル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジンを得た。放置すると固化した。
密封チューブ内のメタノール3.0mLに含まれた256.3mg（1.0mmol）の(S)-2-エチル-1-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アジリジンと、227.3mg（1.0mmol）の1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと、374.5mg（0.33mmol）のβ-シクロデキストリン水和物との混合物を、電子レンジで65℃に加熱した。18時間後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc-ヘキサン（10〜100％勾配）で溶出させ精製し、305mg（63％）のN-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。  LCMS M+ = 484.35
【０１３２】
250.0mg（0.52mmol）のN-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを含む10mLのDMF溶液に、714mg（5.17mmol）のK2CO3を添加し、次に106μL（1.03mmol）のチオフェノールを添加した。18時間後、混合物を30mLのジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性にして、酸性の水性層を分離させた。有機層は、30mLの１Ｎ塩酸水溶液での抽出を２回行った。酸性の水性層をあわせて、30mLのエーテルでの洗浄を３回行い、炭酸カリウムで塩基性とし、30mLの酢酸エチルでの抽出を３回行った。有機層をあわせて、30mLのブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過を行い真空下で濃縮したところ、150mg（97％）の油状の(S)-N1-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]ブタン-1,2-ジアミンを得た。さらに精製せずに使った。LCMS M+ = 299.34
ジクロロメタン10mL中の150mg（0.50mmol）の(S)-N1-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル]ブタン-1,2-ジアミン及び131mg（0.50mmol）の2-アミノ-4,6-ジクロロスルホニルクロリド混合物を、210μL（1.51mmol）のトリエチルアミンで処理した。室温で50時間攪拌したのち、混合物を濃縮して30mLのEtOAcに溶解した。30mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回、さらに30mLのブラインを使って洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行い濃縮した。第一の精製では、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル-ヘキサン（20〜100％勾配）で溶出させ、208mg（79％）の標記化合物を得た（LCMS M+ = 522.35）。この物質をさらに精製するのに、分取薄層クロマトグラフィー（20％ EtOAc／ヘキサン、３回展開）を行い、次に分取高速液体クロマトグラフィーを行った。生成物の多い画分をためて、濃縮によりアセトニトリルを取り除いた。混合物を10mLのジクロロメタンで処理し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈してｐＨ10にした。水性相を分離して、10mLのジクロロメタンによる抽出を２回行った。有機層をあわせて、10mLのブラインで洗浄を２回行い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行い真空下で濃縮したところ、69.7mg（26％）の標記化合物が黄褐色の発泡体として得られた。LCMS M+ = 522.33
実施例４：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-4-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１３３】
【化４６】
2010523689.tif 000048
【０１３４】
45mg（0.31mmol）の4-ヒドロキシキノリンを含む２mLのDMF溶液に、33.0mg（0.83mmol）の水素化ナトリウム（60％、鉱物油に含有）を加えた。水素の発生が終わるまで混合物を攪拌し、その後、75.0mg（0.26mmol）の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンを加えた。この反応をTLC (MeOH-CH2Cl2)で監視した。１時間後、混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、10mLの酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層をあわせて、10mLのブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過を行い真空下で濃縮した。残渣をエーテルと一緒に粉砕して、ジクロロメタン-メタノール-エーテルで結晶化させた。1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）により測定したところ、２種の化合物の1.0:0.1の混合物が得られた。 固形物と濾液とをシリカゲルクロマトグラフィー（分取プレート、１mm、10％メタノール-ジクロロメタン）にかけた。第１の溶離帯（eluting band）をエーテルとともに粉砕して、15mg（13％）の標記化合物を得た（融点：211〜212℃、IRスペクトルにはカルボニル伸縮がない。LCMS M+ = 439.54）。  更に第２の溶離帯をエーテルと粉砕したところ、60mg（53％）のN-結合キノリンを得た（融点：276〜279℃、IR (KBr) 1622 cm-1、LCMS M+ = 439.54）。
実施例５：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１３５】
【化４７】
2010523689.tif 000049
【０１３６】
0.12mmolの2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンを含む0.8mLのDMSO溶液を、ガラス瓶中のキノリン-5-イルアミン0.12mmolに添加した。さらに、1.0Mビス(トリメチルシリル)アミド)ナトリウム(NaHMDS)のテトラヒドロフラン溶液120mLを加えた。ガラス瓶をオービタルシェーカーに一晩置いた。水を20mL加えてから、ガラス瓶をシェーカーに戻して１時間攪拌した。各ガラス瓶の内容物をマイクロチューブプレートに移した。マス・トリガード（mass triggered）分取液体クロマトグラフィーで化合物を精製し、すべての画分を蒸発濃縮して標記化合物を得た。この化合物をNMR及びHPLCで分析した。
実施例６：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１３７】
【化４８】
2010523689.tif 000050
【０１３８】
レジンスクープ（resin scoop）を使って、35mg（0.03mmol）のβ-シクロデキストリンを、ガラス瓶中の4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-チオールに加えた。0.1mmolの2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンを含む0.90mLのMeOHを添加した。ガラス瓶を50℃のオービタルシェーカーに置いた。 36時間後、反応物を室温まで下げて、濾過を行い、ジクロロエタンで洗浄した。プレートを蒸発濃縮処理し、反応物を300μLのDMSOを３回使ってマイクロチューブプレートに移した。マス・トリガード分取液体クロマトグラフィーで化合物を精製し、すべての画分を蒸発濃縮して標記化合物を得た。この化合物をNMR及びHPLCで分析した。
(+)鏡像異性体と(-)鏡像異性対との分割は、CHIRALCEL（商標）AD-HカラムのキラルHPLCで、12％イソプロパノール-ヘキサンで溶出させて行った。
生物学的特性の評価
本発明の化合物を、蛍光偏光競合性結合分析法（fluorescence polarization competitive binding assay）により、ステロイド受容体への結合性について評価した。分析に使用した組換えグルココルチコイド受容体（GR）複合体の調製についての詳細な説明は、2002年5月20日に出願された米国特許出願公開公報US2003/0017503に記載されている。該公報はその全体を引用により本願明細書に含む。テトラメチルローダミン（TAMRA）で標識したデキサメタゾンプローブの製造は、標準的な文献の手法を用いて行った（M. Ponsら、J. Steroid Biochem.、1985年、22、267〜273頁)。
【０１３９】
Ａ．グルココルチコイド受容体競合性結合分析法
ステップ１．蛍光プローブのキャラクタリゼーション
蛍光プローブの最大励起波長及び発光波長を最初に測定するとよい。この種のプローブの一例は、ローダミン（TAMRA）標識デキサメタゾンである。
次に、ステロイド受容体に対するプローブの親和性を、滴定実験において測定した。SLM-8100蛍光光度計で、分析バッファー中のプローブの蛍光偏光値を、上記の励起及び発光の最大値を使用して測定した。発現ベクターの溶解物のアリコートを加えて、偏光値に更なる変化が観察されなくなるまで、添加ごとに蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を使用し、プローブに結合する溶解物について得られた偏光値から、プローブの解離定数を算出した。
ステップ２．プローブ結合の阻害剤のスクリーニング
この分析では蛍光偏光（FP）を使用し、昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体（GR）複合体への結合について、テトラメチルローダミン（TAMRA）標識デキサメタゾンに対する試験化合物の対抗能力を定量化した。分析バッファーは以下のとおりである。10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04％w/v CHAPS、10％v/vグリセロール、1mM ジチオトレイトール、pH7.4であった。水を加えていないDMSO中に試験化合物を溶解して１mMとした後、10％v/v DMSOを追加した分析バッファーに試験化合物を10xアッセイ濃度まで希釈した。96穴ポリプロピレンプレートで、10％DMSO含有バッファーに試験化合物を10xアッセイ分析濃度で連続的に希釈した。96穴ブラックDynexマイクロタイタープレートの各穴に以下の分析成分を連続的に添加することにより、結合反応混合物を調製した。10x 試験化合物溶液15μL、分析バッファーで１:170に希釈した、GR-含有バキュロウイルス溶解物85μL、及び15nMの TAMRA標識デキサメタゾン50μL。ポジティブコントロールは、試験化合物を含まない反応混合物であり、ネガティブコントロール(ブランク)は、0.7〜２μMデキサメタゾンを含有する反応混合物とした。結合反応物を室温で１時間培養した後、励起を550nm、発光を580nmにセットしたLJL分析計（ローダミン561ダイクロイックミラーが設けられている）で蛍光偏光を読んだ。IC50値は、4-パラメータ・ロジスティック方程式にFPシグナルデータを反復性非線形曲線に当てはめて求めた。
【０１４０】
グルココルチコイド受容体に結合することが判明した化合物は、プロゲステロン受容体（PR）、エストロゲン受容体（ER）及びミネラルコルチコイド受容体への結合を評価して、化合物のGRに対する選択性を評価することができる。PR及びMRに関するプロトコールは、以下のことを除き、上記GRの方法と同様である。即ち、PR昆虫細胞溶解物は1：7.1で希釈、MR溶解物は1：9.4で希釈する。PRプローブは、TAMRA標識ミフェプリストンで、分析では最終濃度5nMで使用し、ネガティブコントロール(ブランク)は、ミフェプリストンを0.7〜2μM濃度で含有する反応混合物であった。
ERプロトコールは上記のプロトコールと同様であるが、PanVeraキット受容体、フルオレセイン標識プローブを使用する。分析成分は上記と同様の量で作成し、最終分析濃度はERが15nM、ES2プローブが1nMである。また、成分の添加順序を、上記分析より変更する。即ち、最初にプローブをプレートに加え、続けて、受容体及び試験化合物を加えた。励起485nm、発光530nmにセットしたLJL分析計（フルオロセイン505ダイクロイックミラーが設けられている）で、プレートの読み取りを行う。
グルココルチコイド受容体に結合することが判明した化合物は、本発明の背景技術に引用した分析(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte、Eur. J. Clin. Invest.、2000年、30 (suppl. 3) 6〜9)、又は、以下に記載の分析により、トランス活性化とトランス抑制の分離について評価することができる。
【０１４１】
Ｂ．グルココルチコイド受容体細胞の分析
１．線維芽細胞におけるアロマターゼの誘導(トランス活性化に関する細胞分析)
グルココルチコイド受容体（GR）に対する合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞においてアロマターゼの発現を誘導する。アロマターゼの活性は、培地中のテストステロンからエストラジオールへの変換により測定される。GRへの結合を示す化合物の、ヒト包皮線維芽細胞におけるアロマターゼ活性の誘導力を評価する。
使用５日前に、96穴プレートでヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429、細胞名称CCD112SK)を１穴当たり細胞50,000個の割合で、10％の活性炭濾過処理済みのFBS（Clonetech Cat No. SH30068）及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)を追加したイスコフ改変ダルベッコ培地（GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)で培養する。実験当日に、穴の中の培地を未使用の培地と交換する。細胞を試験化合物で処理し最終濃度10-5 M〜10-8 Mとし、テストステロンは最終濃度300ng/mLにする。各穴の総容量は100μLである。サンプルの複製を作る。コントロール用の穴は、（a）テストステロンのみを収容する穴と、（b）テストステロンと2μM デキサメタゾンを収容し、アロマターゼを最大限に誘導するための穴とがある。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)培養し、上澄みを培養終了時に回収する。上澄み中のエストラジオールを、エストラジオール用ELISAキット(ALPCO製、American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693により得られる)で、製造業者の指示書に従い測定した。エストラジオールの量は、各穴のELISAシグナルに反比例する。試験化合物がアロマターゼをどの程度誘導しているかは、デキサメタゾンによる量に対する相対的な百分率で表わされる。試験化合物のEC50値は、非線形曲線適合により導く。
【０１４２】
２．線維芽細胞におけるIL-6産生の阻害(トランス抑制に関する細胞分析)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。この炎症反応はIL-6の産生により測定されるが、グルココルチコイド受容体（GR）の合成リガンドであるデキサメタゾンにより、効果的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物の、ヒト包皮線維芽細胞におけるIL-6産生の阻害能力を評価する。
使用前日に、96穴プレートでヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429)を１穴当たり細胞5,000個の割合で、10％の活性炭濾過処理済みのFBS（Clonetech Cat No. SH30068）及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)を追加したイスコフ改変ダルベッコ培地（GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)で培養する。その翌日、穴の中の培地を未使用の培地と交換する。細胞をIL-1（rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA）で処理して最終濃度１ng/mLにし、試験化合物による処理は最終濃度10-5M〜10-8Mとし、一穴の総容量200μLにする。サンプルの複製を作る。バックグラウンドコントロールの穴には、試験化合物又はIL-1を入れない。ポジティブコントロールの穴にはIL-1のみを入れ、IL-6産生の最大量(又は100％)を明示する。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)培養し、上澄みを培養終了時に回収する。上澄み中のIL-6量を、IL-6用ELISAキット（MedSystems Diagnostics GmbH、ウィーン、オーストリア、Cat. No. BMS213TEN）で、製造者の指示書に従って測定する。試験化合物によりどの程度IL-6が阻害されたかは、ポジティブコントロールに対する百分率で表す。試験化合物のIC50値は、非線形曲線適合により導く。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物の作用薬作用又は拮抗薬作用の評価は、任意の分析で測定できる。
【０１４３】
３．ラット肝癌細胞におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）誘導の調整
ラット肝癌細胞でのチロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）誘導における、化合物の作用薬活性又は拮抗薬活性に関する試験
96穴プレート(20,000細胞/100μL/穴)において、10％熱不活性化FBS及び１％可欠アミノ酸を含有するMEM培地で、H4-II-E-C3細胞を一晩培養した。その翌日、表示濃度のデキサメタゾン又は試験化合物（DMSOに溶解させ、最終DMSO濃度0.2％とする)で、細胞を18時間刺激した。コントロール細胞は0.2％DMSOで処理した。18時間後、0.1％トリトンX-100を含有するバッファーに細胞を溶解し、基質としてチロシン及びα-ケトグルタレートを使用して光度分析によりTAT活性を測定した。
拮抗薬作用の測定に関しては、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾンを添加して（濃度3x10-9M〜3x10-8M)肝癌細胞を予め刺激しておいた。ステロイド性非選択的GR/PR拮抗薬ミフェプリストンをコントロールとして使用した。
４．HeLa細胞におけるMMTV-Luc誘導の調整
HeLa細胞におけるMMTV(マウス乳癌ウイルス)プロモーターの刺激における、化合物の作用薬活性又は拮抗薬活性に関する試験
ルシフェラーゼ遺伝子(Norden、1988)の前でクローン化されたMMTV-LTR(転写開始点から-200〜+100)のフラグメントを含むpHHLuc-プラスミド、及び、選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に構造的に耐性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定的に同時形質移入した。MMTV-プロモーターを最も誘導するクローンを選択し、更なる実験に使用した。
【０１４４】
３％CCS(活性炭処理した子ウシ血清)を加えた、フェノールレッドを含まないDMEM培地で、細胞を一晩培養し、96穴プレートに移した(15,000細胞 ／100μL／穴)。その翌日、試験化合物又はデキサメタゾンをDMSOに溶解（最終濃度0.2％）したものを添加して、MMTV-プロモーターの活性化を刺激した。コントロール細胞は、DMSOのみで処理した。18時間後、細胞溶解剤(Promega、Cat. No. E1531)で細胞を溶解し、ルシフェラーゼ分析試薬(Promega、Cat. No. E1501)を加えて、発光ルミネッセンスを照度計(BMG、オッフェンベルグ)で測定した。
拮抗薬活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)を加えてMMTV-プロモーターを予め刺激しておいた。ステロイド系非選択的GR/PR拮抗薬ミフェプリストンを、コントロールとして使用した。
５．U937細胞におけるIL-8産生の調整
U-937細胞でのLPS誘導によるIL-8分泌がGR仲介により阻害される際の、化合物の作用薬活性又は拮抗薬活性に関する試験
10％CCS（活性炭処理済み子ウシ血清）を含有するRPMI1640培地で、U-937細胞を２〜４日間培養した。細胞を96穴プレート（40,000細胞/100μL/穴）に移し、デキサメタゾン又は試験化合物（DMSOに溶解、最終濃度0.2％）の存在下又は不在下で、細胞を1μg/mLのLPS(PBSに溶解)で刺激した。コントロール細胞は、0.2％DMSOで処理した。18時間後、細胞上澄み中のIL-8濃度を「OptEIA ヒトIL-8セット」(Pharmingen、Cat. No. 2654KI)を使用して、ELISAで測定した。
拮抗薬活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン(3x10-9M〜3x10-8M)を加えることにより、LPSに誘導されるIL-8の分泌を阻害した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬ミフェプリストンを、コントロールとして使用した。
【０１４５】
６．HeLa細胞におけるICAM-Luc発現の調整
HeLa細胞におけるICAM-プロモーターのTNF-α誘導活性化の阻害における、化合物の作用薬活性又は拮抗薬活性に関する試験
ルシフェラーゼ遺伝子の前でクローン化されたヒトICAM-プロモーター(転写開始点から-1353〜-9、Ledebur and Parks, 1995)の1.3kbフラグメントを含むプラスミド、及び、抗生物質GENETICIN（登録商標）に構造的に耐性を発現するpcDNA3.1プラスミド（Invitrogen）を、HeLa細胞に安定的に同時形質移入した。ICAM-プロモーターを最も誘導するクローンを選択し、更なる実験に使用した。３％CCSを補ったDMEM培地の96穴プレート（15,000細胞/100 μL/穴）に、細胞を移した。その翌日、10ng/mLの組み換えTNF-α（R&D System、Cat. No. 210-TA）を添加して、ICAM-プロモーターの活性化を誘導した。同時に、試験化合物又はデキサメタゾン（DMSOに溶解、最終濃度0.2％）で、細胞を処理した。コントロール細胞は、DMSOのみで処理した。18時間後、細胞溶解薬剤(Promega、Cat. No. E1531)で細胞を溶解し、ルシフェラーゼ分析試薬(Promega、Cat. No. E1501)を加えて、発光ルミネッセンスを照度計（BMG、オッフェンベルグ）で測定した。
拮抗薬活性を測定するために、試験化合物を細胞に適用する直前に、デキサメタゾン（3×10-9M〜3×10-8M）を加えることにより、ICAM-プロモーターのTNF-α誘導活性を阻害した。ステロイド系非選択性GR/PR拮抗薬ミフェプリストンをコントロールとして使用した。
【０１４６】
一般的に、上記分析における効力（IC50）の好適な範囲は、0.1nM〜10μM、より好ましい効力の範囲は0.1nM〜１μM、最も好ましい効力の範囲は0.1nM〜100nMである。
本発明の代表的な化合物のテストを行ったところ、上記分析の１つ以上でグルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての作用を示した。例えば、以下の本発明の化合物は、GR結合分析において強い活性(IC50＝100nM以下)を示した。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
N-[1-(3-シアノ-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルスルファニルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(イソキノリン-5-イルアミノメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)メチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(キノリン-5-イルオキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
【０１４７】
N-{(S)-1-[(1H-インドール-7-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド。
さらに、以下の本発明の化合物は、テストをおこなったところ、上記分析の１つ以上においてグルココルチコイド受容体機能の作用薬としての活性を示した。
N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-((S)-1-{[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イルアミノ]メチル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド及び
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-{(S)-1-[(1H-インドール-4-イルアミノ)メチル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド。
【０１４８】
７．骨芽細胞系からのオステオカルシン産生の阻害
使用の前日に、96穴プレートでヒト骨肉腫MG-63細胞（ATCC、Cat. No. CRL-1427）を１穴当たり細胞20,000個の割合で、１％のペニシリン及びストレプトマイシン（Gibco-Invitrogen, Cat. No.15140-122）、10μg/mLのビタミンＣ（Sigma, Cat. No. A-4544）、１％の活性炭濾過処理済み胎仔ウシ血清（HyClone, Cat. No. SH30068.02）を追加した200μLの 99％D-MEM/F-12（Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021）培地で培養する。その翌日、穴を未使用の培地に交換する。細胞をビタミンＤ（Sigma, Cat. No. D1530）で処理し最終濃度10nMとし、試験化合物での処理は濃度10-6M〜10-9Mとし、１穴の総容積を200μLにする。サンプルの複製を作る。バックグラウンドコントロールの穴には、ビタミンＤ又は化合物を収容しない。ポジティブコントロールの穴はビタミンＤのみで、化合物は収容せず、最大量（100％）のオステオカルシン産生を明示する。プレートを37℃の培養器で48時間培養し、培養終了時に上澄みを回収する。上澄み中のオステオカルシンの量を、Glypeオステオカルシン用ELISAキット(Zymed, Cat. No. 99-0054)で、製造業者のプロトコルに従い測定する。試験化合物によるオステオカルシンの抑制はポジティブコントロールに対する百分率として表わす。試験化合物のEC50値は、非線形曲線適合により導く。
また、本発明は、本発明による化合物を患者に投与することを含む、患者におけるグルココルチコイド受容体機能の調整方法を提供する。患者におけるグルココルチコイド受容体機能の調整という目的が、疾病状態又は症状の治療である場合は、前記投与が、本発明の医薬的に許容できる化合物の治療上の有効量又は医薬的な有効量であることが好ましい。患者におけるグルココルチコイド受容体機能の調整という目的が、診断又は他の目的（例えば、治療に対する患者の適性、又は本発明による化合物の様々な準薬効用量に対する反応性を測定すること)である場合は、前記投与が、本発明の化合物の有効量、即ち、所望の調整結果又は所望の調整程度を得るのに必要な量であることが好ましい。
【０１４９】
治療使用の方法
上記で指摘したように、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体機能を調整するのに有用である。その場合、グルココルチコイド受容体機能が仲介する疾病状態や症状、又は、グルココルチコイド受容体機能の調整でプラスに転じることが考えられる疾病状態や症状の治療に、本発明の化合物は治療的用途がある。
本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体機能の調整を行うので、該化合物は非常に有用な抗炎症性及び抗アレルギー作用、免疫抑制作用ならびに増殖抑制作用を有し、疾病状態及び症状の治療のために、薬剤として、特に後述のような医薬組成物の形態で患者に使用することができる。
本発明の作用薬化合物は、炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性のプロセスを伴う以下の疾病状態又は徴候の治療のために、薬剤として患者に使用することができる。
（i）肺疾患：何らか起源による慢性の閉塞性肺疾患、特には気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾(ＣＯＰＤ)；成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)； 気管支拡張症；様々な起源による気管支炎；全ての形態の拘束性肺疾患、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特には中毒性肺水腫；何らか起源による全ての形態の間質性肺疾患、例えば、放射性肺臓炎；及びサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にはベック疾患（Boeck disease）
【０１５０】
（ii）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：全ての形態のリウマチ様疾患、特には、慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱及びリウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎(reactive arthritis); リウマチ性軟部組織疾患；他の起源による炎症性軟部組織疾患；変形性関節疾患における関節炎症状(関節症)；外傷性関節炎；何らか起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病及びフェルティ症候群
（iii）アレルギー性疾患：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、蕁麻疹、血管神経性浮腫及び接触性皮膚炎
（iv）脈管系疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェーゲネル肉芽腫症、巨細胞動脈炎及び結節性紅班
（v）皮膚疾患：アトピー性皮膚炎、特には小児のアトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；様々な病毒、例えば放射線、化学物質、やけど等により惹起される紅班；水泡症；苔癬様複合疾患(diseases of the lichenoid complex)；掻痒(例えば、アレルギー起源のもの)；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛症、例えば円形脱毛症に生じるもの；及び皮膚T細胞リンパ腫
（vi）腎疾患：ネフローゼ症候群；及びすべての型の腎炎、例えば糸球体腎炎
（vii）肝疾患：急性肝細胞崩壊（acute liver cell disintegration）；様々な起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘導性；及び慢性侵攻性及び／又は慢性間欠性肝炎
【０１５１】
（viii）胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性回腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎(逆流性食道炎)；及び他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー
（ix）直腸（肛門）系疾患：肛門湿疹；裂肛；痔；及び特発性直腸炎
（x）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；眼神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎
（xi）耳鼻咽喉(ＥＮＴ)領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は花粉症；外耳炎、例えば接触湿疹、感染等に起因する外耳炎；及び中耳炎
（xii）神経疾患：脳水腫、特には腫瘍関連性脳水腫；多発性硬化症；急性脳炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び様々な形態の発作、例えば、点頭痙攣
（xiii）血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症
（xiv）腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範な転移(extensive metastases)、特には乳癌、気管支癌及び前立腺癌における転移
（xv）内分泌系疾患：内分泌性眼症、内分泌性眼窩症；甲状腺クリーゼ；ドゥケルヴァン甲状腺炎（亜急性甲状腺炎）；橋本甲状腺炎；バセドウ氏病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ球性甲状腺腫；及びグレイヴズ病
（xvi）器官及び組織の移植ならびに対宿主性移植片病
【０１５２】
（xvii）重篤なショック状態、例えば、敗血性ショック、アナフィラキシーショック及び全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)
（xviii）以下における補充療法：先天性原発性副腎不全、例えば、副腎性器症候群；後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後（post-infection)、腫瘍、転移等；先天性続発性副腎不全、例えば、先天性下垂体不全症；及び後天性続発性副腎不全、例えば、感染後、腫瘍、転移等
（xix）炎症起源の疼痛、例えば腰痛症；及び
（xx）他の様々な疾病状態又は症状、例えば、I型糖尿病(インシュリン依存型糖尿病)、変形性関節症、ギラン・バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収症、うっ血性心不全、心筋梗塞、温熱熱傷、外傷に続く多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去及び顆粒球輸血に関連した症候群。
さらに、合成グルココルチコイドを用いて治療した、又は、治療中の、又はこれから治療する、上記以外の他の疾病状態又は症状のいずれの治療にも、本発明の化合物を使用することができる（例えば、H.J. Hatz、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines]、Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH、1998年、を参照のこと。この文献はその全体を本願明細書に含むものとする）。上記の徴候（i）〜（xx）のほとんど又は全てが、H.J. Hatz、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳細に記載されている。さらに、本発明の化合物は、背景技術に記載のものをはじめとして、上記に挙げたもの又は本願明細書で記載又は説明した障害以外の障害の治療にも使用することができる。
【０１５３】
本発明による拮抗化合物は、全的拮抗薬であるか又は部分的拮抗薬であるかにかかわらず、以下の疾病状態又は徴候の治療用薬剤として、制限なく患者に使用することができる。II型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）；肥満症；心疾患；高血圧症；動脈硬化症；精神病及びうつ病等の神経疾患；副腎及び下垂体の腫瘍；緑内障；及びACTH分泌性腫瘍様下垂体線腫がベースとなったクッシング症候群。特に、本発明の化合物は、肥満症の治療及び調節解除された脂肪酸代謝に関連した全ての疾病状態及び徴候、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症及び他の心血管性疾患の治療に有用である。GR拮抗薬である本発明の化合物を使用することにより、糖質代謝及び脂肪酸代謝の両方に拮抗することが可能である。従って、増大した炭水化物、タンパク質及び脂質の代謝に関するもの、また、筋虚弱のような異化 (タンパク質代謝の１つの例として)を導く疾病状態及び症状を含むと考えられる全ての疾病状態及び症状の治療に、本発明の拮抗化合物は有用である。
診断使用の方法
本発明の化合物は、診断用途ならびに競合的結合測定における標準として商業用及び他の目的のためにも使用できる。こうした用途では、本発明の化合物は、化合物そのままの形態で使用することもできるし、放射性同位体プローブ、ルミネセンスプローブ又は蛍光プローブとするために、放射性同位体、ルミネセンス又は蛍光で標識等を付けて修飾することもできる。これは、この分野の当業者には公知であり、Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals、第6版、R.P. Haugland (ed.)、Eugene: Molecular Probes、1996年; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity、W.T. Mason (ed.)、San Diego: Academic Press、1993年; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach、E.C. Hulme (ed.)、オックスフォード: IRL Press、1992年にも概説されている。これらの各文献はその全体を本願明細書に含むものとする。
【０１５４】
一般的な投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、通常、本発明の化合物は医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術において周知の手法を用いて調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。また、本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、本発明の化合物の安定性を強化し、特定の態様においては該化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害作用を強化し、補助的療法を提供する等といった補助剤と一緒に投与することもできる。本発明の化合物は、単独で、又は、本発明による他の有効成分と併せて使用することもでき、さらに、他の薬理学的に有効な物質と併せて使用してもよい。一般に、本発明の化合物は、治療上又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的のためには、より少量で投与することができる。
とりわけ、本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドとの組み合わせにおいて有用である。上記に示したように、様々な免疫性及び炎症性障害の標準的な治療には、コルチコステロイドの投与が含まれるが、コルチコステロイドは、免疫応答及び炎症反応を抑制する能力がある。(A.P. Truhan等、Annals of Allergy、1989年、62、375〜391頁；J.D. Baxter、Hospital Practice、1992年、27、111〜134頁；R.P. Kimberly、Curr. Opin. Rheumatol.、1992年、4、325〜331頁；M.H. Weisman、Curr. Opin. Rheumatol.、1995年、7、183〜190頁; W. Sterry、Arch. Dermatol. Res.、1992年、284 (Suppl.)、S27〜S29頁)。しかしながら、治療上の有用性がある一方で、コルチコステロイドの使用には、中等なものから生命を脅かしかねないものまで多数の副作用を伴い、特に、長期間及び／又は高投与量のステロイドを使用する場合に付随する。従って、コルチコステロイドの有効投与量をより少なくして使用すること（「ステロイド減量効果」と呼ばれる)が可能な方法及び組成物であれば、望ましくない副作用が回避でき非常に望ましい。本発明の化合物は、所望の治療効果を達成する一方で、グルココルチコイド又はコルチコステロイドの用量と投与頻度を低減して使用することを可能にする、ステロイド減量効果を提供する。
【０１５５】
本発明の化合物は、化合物のままの形態又は適切な医薬組成物の形態で、医薬組成物のいずれかの容認された投与方法を用いて投与することができる。そこで、例えば、経口、頬内(例えば、舌下)、鼻腔内、非経口、局所、経皮、膣内又は直腸内に、固形、半固形、凍結乾燥粉末又は液体投与形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁剤又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量を簡単に投与するのに適した単位剤形にして投与することができる。一般に、医薬組成物は、従来の製薬用担体又は賦形剤及び有効成分としての本発明の化合物を含み、さらには、他の薬剤、調剤用の薬剤（pharmaceutical agents）、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含んでいてもよい。こうした医薬的に許容できる賦形剤、担体又は添加剤、並びに、様々な様式又は投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者には周知である。当該技術の現状は、例えば、以下の文献、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、A. Gennaro (ed.)、Lippincott Williams & Wilkins、2000年; Handbook of Pharmaceutical Additives、Michael & Irene Ash (eds.)、Gower、1995年; Handbook of Pharmaceutical Excipients、A.H. Kibbe (ed.)、American Pharmaceutical Ass'n、2000年; H.C. Ansel and N.G. Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第5版、Lea and Febiger、1990年に明示されている。これらの各文献は、技術の現状をさらに説明する目的で、その全体を本願明細書に含むものとする。
当業者であれば考えるように、個々の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が効能を示すのに必要とされる好適な物性（例えば、水溶性）を有するように選択される（例えば塩の形態など）。
【０１５６】
頬内(舌下)投与に適した医薬組成物としては、一般に蔗糖とアラビアゴム又はトラガントゴムのような風味付けした基剤の中に本発明の化合物を含むトローチ剤（lozenges）や、ゼラチンとグリセリン又は蔗糖とアラビアゴムといった不活性基剤中に本化合物を含むトローチ（pastilles）が挙げられる。
非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物を含む無菌の水性製剤が挙げられる。また、このような製剤は静脈内投与が好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注入により投与することもできる。注入用医薬製剤は、通常、注入用滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液又は当技術分野で公知の他の注入用担体を基剤とし、一般に無菌状態にして血液と等張性にする。従って、注入用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、合成のモノグリセリド又はジグリセリド等の不揮発油、オレイン酸等の脂肪酸をはじめとする、無毒性の非経口として許容できる希釈剤又は溶媒を用いた注入用無菌溶液又は懸濁液として提供することができる。このような注入用医薬製剤は、好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁化剤を使用して、公知技術にしたがって処方される。一般に、注入用組成物には本発明の化合物を0.1〜５質量％含ませる。
【０１５７】
本化合物の経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。こうした経口投与には、一般に使用される賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、シトレート、没食子酸プロピル等を混和して、本発明の化合物を含有する製薬的に許容できる組成物が形成される。このような固形医薬製剤には、当該分野で周知であるように、色々なメカニズムにより薬剤を胃腸管へ長時間かけて持続的に送達する製剤も含まれる。そのメカニズムとは、小腸の変化するｐＨを基準としたｐＨ応答型の剤形からの放出、錠剤又はカプセル剤の浸食遅延、製剤の物性を基にした胃内滞留、胃腸管粘膜内層への剤形の生体付着（bioadhesion）、有効成分の酵素による剤形からの放出が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本化合物の経口投与用の液体剤形としては、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられ、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体に製薬用補助剤を含んでもよい。また、これらの組成物には、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び香料等の更なる補助剤が含まれてもよい。
【０１５８】
本化合物の局所用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、点眼又は点耳剤、含浸包帯及びエアロゾルが挙げられ、これらは、防腐剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、軟膏やクリームにおける皮膚軟化薬等といった従来からの好適な添加剤を含んでいてもよい。局所への適用は、通常の医療的考慮に応じて、１日１回又は１回より多くてもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルを局所的に使用することにより、鼻腔内用剤形として投与することができる。また、製剤は、従来からの融和性のある担体を含有することができ、例えば、クリーム又は軟膏基剤、ローション用のエタノール又はオレイルアルコールである。この担体は、製剤の約１％から約98％まで存在してもよく、より一般的には、製剤の約80％までを構成する。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、レシピエントの表皮に長時間にわたり密着状態にできる個別パッチとして提供することができる。経皮送達システムの形態で投与するのであれば、当然のことながら、投与期間にわたって投与が断続的ではなく連続的であるとよい。このようなパッチは、好ましくは、本発明の化合物を、緩衝化されていてもよい水溶液中、接着剤に溶解及び／又は分散させるか、又はポリマー中に分散させて含む。活性化合物の好適な濃度は、約１〜35％、好ましくは約３〜15％である。
【０１５９】
吸入による投与は、噴射剤ガスを必要としないポンプ式噴霧装置から、或いは、加圧型パック、又は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスを使ったネブライザーから、エアロゾルを噴霧する形態で本発明の化合物を送達することが好都合である。いずれの場合も、得られた定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）を使って再現性のある制御方法で本発明の化合物が投与されるように、定量を送達できるバルブを設けて、エアロゾル噴霧投与単位を決めることが好ましい。そのような吸入器、ネブライザー又はアトマイザーは、当該分野で、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ 97/12687（特に図６であり、これは市販品RESPIMAT(商標登録)ネブライザーの基本となっている)、ＷＯ94/07607、ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590により公知である。これらを本願明細書では参照するものであり、その全体をもって本願明細書に含まれるものとする。
直腸投与は、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理したゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物又はポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の低融点の水溶性又は不溶性固形物と、本化合物とを混合した単位用量の坐剤を利用して、行うことができる。有効化合物が通常は少量成分であって、約0.05〜10質量％であり、残りが基剤成分である。
【０１６０】
上記医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は、許容できる担体又は賦形剤と処方される。使用する担体又は賦形剤は、当然のことながら、組成物の他の成分と共存できるという意味で許容できるものでなければならない。また患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体或いはその両方が可能であり、投与単位の組成物として、例えば、錠剤として、有効成分化合物を0.05〜95質量％を含むことができる組成物として、本発明の化合物と処方することが好ましい。このような担体又は賦形剤としては、不活性充填剤又は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、デンプン糖、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類等が挙げられる。潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、治療上有効な1日投与量については、本発明の化合物は1日あたり約0.001mg〜約15mg/kg体重、好ましくは、1日あたり約0.1mg〜約10mg/kg体重、さらに好ましくは1日あたり約0.1mg〜約1.5mg/kg体重である。例えば、70kgのヒトに投与する場合、本発明の化合物の投与量は、1日あたり約0.07mg〜約1050mg、好ましくは1日あたり約7.0mg〜約700mgであり、さらに好ましくは1日あたり約7.0mg〜約105mgの範囲である。最適な投与量及び投与パターンを決めるには、ある程度の定常的な用量の最適化が欠かせない。
医薬的に許容できる担体及び賦形剤には、前述のすべての添加剤等が含まれる。
医薬製剤の実施例
【０１６１】
【表１】
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【０１６２】
微粉化した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。混合物を篩にかけて、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式粉砕を行い乾燥した。この微粒と、残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて一緒に混合する。混合物を圧縮して、好適な形状と大きさの錠剤を作成する。
【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
微粉化した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及び ポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物を篩にかけて残りのコーンスターチと水と合わせて微粉を形成し、これを乾燥して篩にかける。デンプングリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して好適な大きさの錠剤を形成する。
【０１６５】
【表３】
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【０１６６】
有効成分、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らせる。湿った塊を１mmメッシュサイズの篩に押し通し、約45℃で乾燥した後、得られた微粉を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混合したのち、錠剤製造機で直径６mmの凸型錠剤のコアに圧縮する。こうして作成された錠剤コアを、公知の方法により、糖及びタルクから本質的になる被覆剤で被覆する。できた被覆錠剤をワックスで艶出しする。
【０１６７】
【表４】
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【０１６８】
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩にかけて乾燥する。乾燥した微粉を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。仕上がった混合物を、硬質ゼラチンカプセルＮｏ．１に充填する。
【０１６９】
【表５】
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【０１７０】
水のｐＨそのままか、又は、ｐＨ5.5〜6.5であってもよい水に、有効成分を溶解し、 塩化ナトリウムを添加して等張液にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、アンプルを殺菌して溶融密封する。アンプルには、有効成分が５mg、25mg、50mg含まれている。
【０１７１】
【表６】
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【０１７２】
固形脂肪を溶かし、そこに粉砕した有効成分を40℃で均一に分散する。混合物を38℃に冷却し、若干冷やした坐剤の型に流しいれる。
【０１７３】
【表７】
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【０１７４】
定量測定バルブ付きの従来のエアロゾル容器に、懸濁液を移す。１回のスプレーで、50μLの懸濁液が送達されることが好ましい。また、所望であれば、有効成分の用量がより多く定量化されてもよい（例えば0.02質量％）。
【０１７５】
【表８】
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【０１７６】
【表９】
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【０１７７】
【表１０】
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【０１７８】
【表１１】
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【０１７９】
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫでは、それぞれの構成成分を一緒に混合することにより、通常の方法で吸入用粉末を作成する。
【国際調査報告】
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