(57)【要約】  本発明の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体は、黄体ホルモン作用を有する。当該誘導体は一般化学式１を有し、ここで、Ｚは、Ｏ、２つの水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ2Ｒを含む群から選ばれ、ここでＲは水素又はＣ1-Ｃ4-アルキルでありＲ4は水素又はハロゲンであり、さらにＲ6a、Ｒ6bは一緒にメチレン又は１,２-エタンジイルを形成するか、又はＲ6aは水素であり、そしてＲ6bは、水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群から選ばれ、そしてＲ7が、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ3-アルケニル及びシクロプロピルを含む群から選ばれるか、又は；Ｒ6aが水素であり、そしてＲ6bとＲ7が一緒にメチレンを形成するか、又は省ぶかれてＣ6とＣ7との間で二重結合を形成するか、Ｒ9とＲ10は水素であるか、又は省かれてＣ9とＣ10との間の二重結合を形成し、Ｒ15とＲ16は水素であるか又は一緒にメチレンを形成し、Ｒ17は、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ；置換基Ｒ4、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のうちの少なくとも１が水素ではないか、又はＲ6bとＲ7が省かれそれによりＣ6とＣ7との間で二重結合を形成する。誘導体は、溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩を含む。
2010529153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般化学式１：
【化１】
2010529153.tif 000018
｛式中、
Ｚは、Ｏ、２個の水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ2Ｒを含む群から選ばれ、ここでＲは、水素又はＣ1-Ｃ4-アルキルであり、
Ｒ4は水素又はハロゲンであり、
さらに、
Ｒ6a、Ｒ6bは一緒にメチレン又は１,２-エタンジイルを形成するか、又はＲ6aは水素であり、そしてＲ6bは、水素、メチル及びヒドロキシメチレンを含む群から選ばれ、そしてＲ7は、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ3-アルケニル及びシクロプロピルを含む群から選ばれるか、又は
Ｒ6aは水素であり、かつＲ6bとＲ7は一緒にメチレンを形成するか、又は省略されてＣ6とＣ7との間に二重結合を形成し、
Ｒ9、Ｒ10は水素であるか、又は省略されてＣ9とＣ10との間で二重結合を形成し、
Ｒ15、Ｒ16は、水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し、
Ｒ17は、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ、
ここで、置換基Ｒ4、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のうちの少なくとも１が水素ではなく、Ｒ6bとＲ7が省略されてＣ6とＣ7との間で二重結合を形成する｝
を有する１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体、並びにその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び塩。
【請求項２】
Ｒ15とＲ16は一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項１に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項３】
Ｚが、Ｏ、ＮＯＨ、及びＮＮＨＳＯ2Ｈを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項１又は２に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項４】
Ｚが、Ｏを表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項５】
Ｒ4が、水素又は塩素であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項６】
Ｒ6a、Ｒ6bが一緒に１,２-エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項７】
Ｒ7が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項８】
Ｒ6bとＲ7が一緒にメチレンを形成することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項９】
Ｒ17が、水素及びメチルを含む群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項１０】
以下の：
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７α-アリル-１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６,６-エタンジイル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６,６-エタンジイル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
７α,１７α-ビスメチル-１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン、
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-６β-ヒドロキシメチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７α-エチル-１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-６β-ヒドロキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６β,  ７β-１５β,１６β-ビスメチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６α,７α-１５β,１６β-ビスメチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７β-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン、
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-６,６-エタンジイル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α,７α-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α,７α-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α,７β-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-メチル  １５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α,７α-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α,７β-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
１７β-シアノ-１７α-エチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン、
を含む群から選ばれる、請求項１に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項１１】
経口避妊薬、並びに閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療用の医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体。
【請求項１２】
前記医薬が、黄体ホルモン及び抗ミネラルコルチコイド作用を有することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体、及び少なくとも１の適切な医薬として無害の添加物を含む医薬。
【請求項１４】
少なくとも１のエストロゲンをさらに含む、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
前記エストロゲンが、天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
前記天然エストロゲンが、エストラジオールであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
前記天然エストロゲンが、吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
前記天然エストロゲンが、抱合型エストロゲンであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体、その使用、並びに当該誘導体を含み、かつ黄体ホルモン作用を有する医薬、例えば閉経前、閉経期、及び閉経後の症状及び月経前症状の治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド構造に基づき、黄体ホルモン作用、抗ミネラルコルチコイド、抗アンドロゲン、又は抗エストロゲン作用有する化合物が、文献において知られており、これらの化合物は、例えば１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン又はその誘導体に由来する(ステロイド構造の番号決定は、Fresenius/Gorlitzer 第３版 1991 “Organisch-chemische Nomenklatur” [Organic chemical nomenclature] pp. 60 ff.) から引用することができる。
【０００３】
こうして、WO 2006072467 A1は、経口避妊薬において使用されている黄体ホルモン作用を有する６β,７β-１５β,１６β-ジメチレン-３-オキソ-１７-プレグナ-４-エン-２１,１７β-カルボラクトン(ドロスピレノン)、及び閉経後の症状の治療用の製剤を記載する。ゲスターゲン受容体に対する比較的低い親和性のため、そして比較的高い排卵抑制用量のため、ドロスピレノンは、避妊薬中に、比較的高い一日用量、３ｍｇで含まれる。さらに、ドロスピレノンは、黄体ホルモン作用に加えて、アンドロステロン拮抗(抗ミネラルコルチコイド)作用及び抗アンドロゲン作用を有する。これらの２つの性質により、ドロスピレノンは、その薬理学的プロファイルの点で、ドロスピレノンとは異なり経口投与では生体適合性がない天然ゲスターゲンプロゲステロンと似たものとなる。投与される用量を低減するために、WO 2006072467 A1において、ドロスピレノンよりも高い黄体ホルモン効力を有する１８-メチル-１９-ノル-１７-プレグナ-４-エン-２１,１７-カルボラクトン及び当該化合物を含む製剤がさらに記載された。
【０００４】
さらに、例えば、US-A 3,705,179は、抗アンドロゲン活性を有し、そしてアンドロゲン類に関連する病気の治療に適しているステロイドを開示する。
【０００５】
DE 22 26 552 B2において、外因性特徴を有するプロゲステロン様、抗アンドロゲン作用、及び抗エストロゲン作用を示す１７-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン化合物が、さらに記載される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ゲスターゲン受容体に強く結合する化合物を利用することである。さらに、化合物は、好ましくは抗ミネラルコルチコイド作用を有するべきである。
【０００７】
この目的は、請求項１に記載される新規の１７β-ノル-シアノ-１９-アンドロスタ-４-エン誘導体、請求項１１に記載される当該新規誘導体の使用、並びに請求項１３に記載される少なくとも１の新規誘導体を含む医薬により達成された。本発明の有利な実施態様は、従属項において示される。
【０００８】
したがって、本発明は、以下の一般化学式１：
【化１】
2010529153.tif 000003
｛式中、
Ｚは、Ｏ、２つの水素原子、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ2Ｒ、[ここで、Ｒは、水素又はＣ1-Ｃ4-アルキルである]を含む群から選ばれ；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
さらにＲ6a、Ｒ6bが、一緒にメチレン又は１,２-エタンジイルを形成するか、又はＲ6aが水素であり、かつＲ6bが水素、メチル、及びヒドロキシメチレンであり、そしてＲ7が、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ3-アルケニル及びシクロプロピルからなる群から選ばれるか；又は
Ｒ6aが水素であり、かつＲ6bとＲ7が一緒にメチレンを形成するか、又は省かれてＣ6とＣ7のあいだに二重結合を形成し；
Ｒ9、Ｒ10が水素であるか、又は省かれてＣ9とＣ10との間に二重結合を形成し；
Ｒ15、Ｒ16が水素であるか、又は一緒にメチレンを形成し；
Ｒ17が、水素、Ｃ1-Ｃ4-アルキル及びアリルを含む群から選ばれ；
ここで、置換基Ｒ4、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17のうちの少なくとも１が水素ではないか、又はＲ6bとＲ7が、省かれてＣ6とＣ7との間で二重結合を形成する｝
を有する１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体、及びその溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一般化学式１の新規誘導体のＣ環系の番号決定は、通常どおり例えば、Fresenius, loc.cit.において記載されるステロイド環系の番号決定に従う。特許請求の範囲において示されるラジカルの番号決定は、同様に誘導体のＣ環系に対する結合位置に対応する。例えば、ラジカルＲ4は、新規誘導体のＣ4位に結合する。
【００１０】
Ｚについて定義される基に関して、ＮＯＲ及びＮＮＨＳＯ2Ｒ基は、各場合において、＝ＮＯＲ及び＝Ｎ-ＮＨ-ＳＯ2Ｒとして、誘導体のＣ骨格に対してＮを介して二重結合を用いて結合する。ＮＯＲにおけるＯＲや、ＮＮＨＳＯ2ＲにおけるＮＨＳＯ2Ｒは、シン位又はアンチ位であることもある。
【００１１】
Ｃ1-Ｃ4-アルキルは、各場合において、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカル、つまりメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ-ブチルを意味するものとして理解される。特に好ましいものは、特に非分枝状のラジカル類、メチル、エチル及びｎ-プロピルである。メチル、エチル及びｎ-プロピルが、特に好ましい。１７α位において結合されたアルキルラジカルは、さらに過フッ素化されることがあり、その場合のＲ17は、さらにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ｎ-ヘプタフルオロプロピル、イソヘプタフルオロプロピル、ｎ-ノナフルオロブチル、イソノナフルオロブチル及びｔｅｒｔ-ノナフルオロブチルであってもよい。
【００１２】
Ｃ2-Ｃ3-アルケニルは、好ましくはビニル又はアリルの意味として理解されたい。
【００１３】
ハロゲンは、各場合において、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の意味として理解されたい。
【００１４】
異性体は、同一の化学式を有するが、異なる化学構造を有する化合物である。特に、全ての潜在的な異性体と異性体混合物(ラセミ化合物)が、さらに包含され、１７β-シアノ位は、新規誘導体において特定される。
【００１５】
一般的に、構成的異性体と立体異性体は区別されている。構成的異性体は、同一の化学式を有するが、その結合又は原子基の結合様式の点で異なっている。これらは、官能基異性体、位置異性体、互変異性体、又は原子価異性体を含む。原則として、立体異性体は同じ構造(構成)を有し、かつ同一の化学式を有するが、原子の空間的配置の点で異なっている。一般的に立体配置異性体(configurational isomer)及び配座異性体(conformational isomer)は区別される。立体配置異性体は、結合の破壊によってのみ互いに変換することができる立体異性体である。これらには、エナンチオマー、ジアステレオマー及びＥ／Ｚ(シス／トランス)異性体が含まれる。エナンチオマーは、互いに実像と鏡像として振舞い、かつ対称面を有しない立体異性体を含む。エナンチオマーではない全ての立体異性体は、ジアステレオマーと名付けられる。二重結合の上に存在するＥ／Ｚ(シス／トランス)異性体は特殊なケースである。配座異性体は、１の結合の回転により他の異性体へと変換することができる立体異性体である。互いの異性体のタイプについての基準については、ＩＵＰＡＣ則、第Ｅ節を参照のこと(Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976))。
【００１６】
一般化学式１を有する新規の誘導体は、潜在的な互変異性体を含み、そしてＥ又はＺ異性体、或いは不斉中心が存在する場合ラセミ体及びエナンチオマーを含む。二重結合異性体もこれらの中に含まれると理解されたい。
【００１７】
新規誘導体は、溶媒和物、特に水和物の形態で存在することがあり、したがって新規化合物は、新規化合物の結晶格子の構造要素として極性の溶媒、特に水を含む。極性溶媒、特に水は、化学量論的割合、或いは非化学量論的な割合で存在することができる。化学量論的溶媒和物、水和物の場合、へミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-などの溶媒和物又は水和物が該当する。
【００１８】
新規の化合物又は誘導体がin vivoにおいて良好な黄体ホルモン作用を有することが発見された。さらに、幾つかの興味深い新規化合物が、ミネラルコルチコイド受容体に対するアンタゴニストとして作用する。
【００１９】
前述の一般化学式１を有する新規の誘導体であって、ＺがＯ、ＮＯＨ及びＮＮＨＳＯ2Ｈを含む基から選ばれる誘導体が好ましい。ＺがＯであるものが特に好ましい。
【００２０】
Ｚの選択とは独立して、前述の一般化学式１を有する新規誘導体であって、以下のバリアントが、二者択一的に生じるか、又は少なくとも幾つかの場合において一緒に生じ、そして互いに独立に選択される誘導体がさらに好ましい。
【００２１】
特に好ましくは、Ｒ15とＲ16が一緒にメチレンを形成し、ここでα-とβ-メチレン基のどちらも、これらの位置で結合することができる。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ4は水素又は塩素である。
【００２３】
さらに好ましくは、Ｒ6aとＲ6bは、一緒に１,２-エタンジイルを形成するか、又は各場合において水素である。
【００２４】
さらに好ましくは、Ｒ7は水素及びメチルを含む群から選ばれ、ここで当該メチル基が、α-とβ-のいずれであってもよい。
【００２５】
Ｒ6aとＲ7は、さらに好ましくは、一緒にメチレンを形成し、ここで当該メチレン基はαとβのいずれであってもよい。
【００２６】
Ｒ17は、さらに好ましくは、水素及びメチルを含む群から選ばれる。
【００２７】
ラジカルＲ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ15及びＲ16は、さらにα-及びβ-のいずれであってもよい。
【００２８】
新規の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン誘導体は、特に好ましくは以下の化合物を含む群から選択される：
【表１】
2010529153.tif 000004
【００２９】
【表２】
2010529153.tif 000005
【００３０】
【表３】
2010529153.tif 000006
【００３１】
【表４】
2010529153.tif 000007
【００３２】
【表５】
2010529153.tif 000008
【００３３】
【表６】
2010529153.tif 000009
【００３４】
【表７】
2010529153.tif 000010
【００３５】
【表８】
2010529153.tif 000011
【００３６】
【表９】
2010529153.tif 000012
【００３７】
【表１０】
2010529153.tif 000013
【００３８】
【表１１】
2010529153.tif 000014
【００３９】
【表１２】
2010529153.tif 000015
【００４０】
上記表のなかの１５α,１６α-及び１５β,１６β-メチレン誘導体が、特に好ましい。
【００４１】
黄体ホルモン活性について、一般化学式１を有する新規化合物が、単独で、又は避妊用の医薬品においてエストロゲンと組み合わせて使用することができる。
【００４２】
その結果、本発明に記載される誘導体は、経口避妊薬の製造、及びホルモン補充療法(ＨＲＴ)の調製品中において使用することを含む、閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療のための医薬の製造のために特に適している。
【００４３】
その好ましい作用プロファイルのため、本発明に記載の誘導体は、特に頭痛、鬱性の不満、保水力及び乳房痛などの月経前症状の治療に特に適している。
【００４４】
黄体ホルモン作用及び抗ミネラルコルチコイド作用を有する医薬の製造のための、本発明に記載される誘導体の使用が特に好ましい。
【００４５】
本発明に記載される誘導体を用いた治療をヒトに行うことが好ましいが、例えばイヌ及びネコなどの関連する哺乳動物種においても行うことができる。
【００４６】
本発明に記載される誘導体を医薬として使用するため、これらの誘導体を、少なくとも１の適切な医薬として無害の添加剤、例えばビヒクルと混合する。添加剤は、例えば、非経口投与又は経口投与に適したものが好ましい。医薬として適切な有機又は無機不活性添加物質は、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどである。医薬は、固体形態、例えば錠剤、被膜錠剤、座剤、カプセル、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液で存在することができる。場合により、医薬はさらに、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳濁剤、浸透圧を変化させるための塩又は緩衝液などの賦形剤をさらに含む。非経口投与では、ごま油、ひまし油、及び綿実油などの油状溶液が特に適している。溶解性を増加させるために、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールなどの可溶化剤を加えることができる。本発明の誘導体を経皮製剤に取り込み、そうして経皮投与することも可能である。経口投与では、錠剤、被膜錠剤、カプセル、ピル、懸濁液又は溶液が特に適している。
【００４７】
避妊薬における本発明に記載される誘導体の用量は、１日あたり０.０１〜１０ｍｇであるべきである。月経前症状の治療の場合の一日用量は、約０.１〜２０ｍｇである。本発明の黄体ホルモン誘導体は、避妊薬において、そして月経前症状の治療用の医薬において経口投与されることが好ましい。一日用量が一回用量として投与されることが好ましい。
【００４８】
黄体ホルモン作用及びエストロゲン作用物質は、好ましくは避妊薬において共に経口投与されることが好ましい。一日用量が一回用量として投与されることが好ましい。
【００４９】
考えられるエストロゲンは、合成エストロゲン、好ましくはエチニルエストロゲンやメストラノールである。
【００５０】
エストロゲンは、０.０１〜０.０４ｍｇのエチニルエストラジオールに相当する一日用量で投与される。
【００５１】
もちろん、エストロゲンは、閉経前、閉経期、及び閉経後の症状の治療、ホルモン補充治療用の医薬のエストロゲンとして主に使用され、特にエストラジオール又はそのエステル、例えば吉草酸エストラジオール、又は抱合型エストロゲン(ＣＥＥ＝抱合型ウマエストロゲン)である。
【００５２】
開始化合物の調製が本明細書において記載されていない場合、当該化合物は当業者に知られているか、又は本明細書において記載される既知の化合物又は方法と同様に調製することができる。異性体混合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィー、又は塩の形成によって、エナンチオマー、Ｅ／Ｚ異性体又はエピマーに分離することができる。
【００５３】
一般的化学式１を有する発明に記載される誘導体は、以下に記載されるように製造することができる。
【００５４】
本明細書に記載される１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン誘導体の適切な開始物質は、様々なステロイド開始物質、例えば１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３,１７-ジオン、或いは部分的に還元されたアナログである。
【００５５】
例えば、１５α-ヒドロキシ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３,１７-ジオンは微生物的に入手することができ、当該化合物は１５β,１６β-メチレン化１７-シアノステロイドを取得可能にする。例えば実験の項の実施例を参照のこと。対応する１７-シアノステロイド類の合成に適している１５α,１６α-メチレン化前駆体が同様に知られている。例えばDE-A  22 07 421 (1973)の１７β-ヒドロキシ-１５α,１６α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンである。１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンの製法はDE-A 22 26 552に記載されている。
【００５６】
合成変換法の記載において、ステロイド環系上に場合により存在する他の官能基を適切な形態で保護することが常に提案されるということは当業者にとって明白である。
【００５７】
ステロイド環系の１７位(Ｃ17)へのニトリルの導入は、様々な方法で行うことができる。一段式方法及び多段式方法の両方が可能である。ここで、酸素官能基をシアニドに置換することが最終的に生じる方法が好ましい。多くの考えられる代替方法が、Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)及び Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic chemistry] Volume E5 Part 2 pp. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)に記載される。
【００５８】
一段式方法は、例えば直接還元的にカルボニル酸素原子をシアノ基に置換する。ここで、適切な溶媒、例えばジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、エーテル類、アルコール類、又はその混合物中で、適切な塩基、例えばアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属金属水素化物、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、又はアルカリ金属アミド類、例えば、リチウム ジイソプロピルアミドを用いて、０℃〜１００℃の温度範囲で１７-ケトステロイドを、トシルメチル・イソシアニドと反応させる。形成された１７-エピマー混合物は、クロマトグラフィー、機能的結晶化により、又はこれらの方法を組み合わせて使用することにより分離することができる。
【００５９】
例えばハロゲン化物(好ましくはヨウ素又は臭素)、又は１７-アルコールのスルホン酸エステルの１７位における適切な脱離基のシアニドによるＳＮ2型置換も可能である。用いられるシアニドスクロースは、好ましくは無機シアニド類、例えばシアン化リチウム、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムである。
【００６０】
以下の方法はニトリル導入の多段階法の例として言及される：１７-ケトンを、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化を用いて、対応する１７-エキソメチレン化合物に変換し、当該化合物をヒドロホウ素化し、そしてアルデヒドに酸化した後に反応させて、対応する１７-カルバルデヒドオキシムを与える。当該オキシムを脱水して、１７-ニトリルを得る。
【００６１】
ニトリルの導入は、合成反応の最初、そしてその後の任意の所望される時点で行うことができる。ただし、存在する他の官能基は、適切な様式で保護される。
【００６２】
１７シアノ化合物は、場合によりアルキル化されることがあり、これにより立体化学的に均一な１７β-シアノ-１７α-置換誘導体が得られる。これについて、１７-シアノステロイドを適切な溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン中で脱プロトン化する。様々な塩基を使用することができ、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドを使用することができる。アルキル化試薬、例えばアルキルハロゲン化物又はアルケニルハロゲン化物を添加し、そして反応させた後に、１７β-シアノ-１７α-置換誘導体を得た。
【００６３】
例として、さらなる合成方法が、以下の合成スキームの助けを借りて例示されうる。既に記載された化合物２(DE-A 22 26 552 (1972))を開始物質として使用する：
【化２】
2010529153.tif 000016
【００６４】
６,７-二重結合の導入は、３,５-ジエノール・エーテル(５)を臭素化し、続いて臭化水素を除くことにより行われる(例えば、J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374を参照のこと)。
【００６５】
置換基Ｒ4の導入は、例えば式２の化合物から開始して、４,５-二重結合をアルカリ条件下で過酸化水素を用いてエポキシ化し、そして得られたエポキシドを、適切な溶媒中で一般化学式Ｈ-Ｒ4｛式中、Ｒ4がハロゲン原子又はシュードハロゲンである｝を有する酸と反応させることにより、又は触媒量の鉱酸と反応させ、そして場合により一般化学式１(式中、Ｒ4＝臭素)を有する得られた４-ブロモ化合物を、ヨウ化銅(Ｉ)の存在下においてジメチルホルムアミド中にてメチル２,２-ジフルオロ-２-(フルオロスルホニル)-酢酸と反応させることにより、達成することができる。
【００６６】
化合物５のジエノールエーテル臭素化は、例えばSteroids 1, 233 (1963)の方法と同様に行うことができる。臭化水素の除去は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度で６-ブロモ化合物を塩基性試薬、例えばＬｉＢｒ又はＬｉ2ＣＯ3と加熱することにより、又はコリジン又はルチジンなどの溶媒中で６-ブルモ化合物を加熱することにより可能であり、化合物６を与える。
【００６７】
既知の方法に従い、例えばジメチルスルホキソニウム・メチリドを用いて(例えば、DE-A 11 83 500、DE-A 29 22 500、EP-A 0 019 690、US-A 4,291,029；J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962))６,７二重結合をメチル化することにより化合物７を化合物８に変換する。ここでα-異性体とβ-異性体の混合物が得られ、これらは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。
【００６８】
化合物７を、実施例に記載されるように、又は実施例に記載されるのと同様の試薬を用いた方法で同様に得ることができる。
【００６９】
スピロ環化合物１２の合成は、化合物２から開始し、当該化合物を最初に３-アミノ-３,５-ジエン誘導体９に変換する。アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることにより、６-ヒドロキシメチレン誘導体１０を得る。ヒドロキシル基を脱離基、例えばメシレート、トシレート(化合物１１)、又はベンゾエートに変換した後に、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中において、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドを用いてトリメチルスルホキソニウム・ヨージドと反応させることにより化合物１３を得ることができる。
【００７０】
６-メチレン基を導入するため、化合物１０は、例えばジオキサン／水中において塩酸を用いることにより脱水することができる。６-メチレンは、化合物１１から製造することができる(DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)を参照のこと)。
【００７１】
４(５)不飽和３-ケトン類、例えば化合物２を、酢酸ナトリウムの存在下において、クロロホルムなどの適切な溶媒中において、オキシ塩化リン又は五塩化リンを用いてホルムアルデヒドのアセタールを直接反応させることからなる(例えば、K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)を参照のこと)。
【００７２】
６-メチレン化合物は、一般式１｛式中、Ｒ6aはメチルであり、そしてＲ6bとＲ7は省かれてＣ6とＣ7との間で二重結合を形成する｝を有する化合物の製造のために使用することができる。
【００７３】
これに関し、例えばTetrahedron 21, 1619 (1965)に記載される方法を用いることができ、ここで二重結合の異性化は、５％パラジウム-炭素触媒を用いてエタノール中で６-メチレン化合物を熱することにより達成され、当該化合物は水素で前処理されるか又は少量のシクロヘキセンと熱せられる。少量のシクロヘキセンを反応混合液に加える場合、前処理されていない触媒を用いて異性化を行うことができる。少量の水素付加生成物の生成は、過剰量の酢酸ナトリウムを添加することにより抑制することができる。
【００７４】
しかしながら、６-メチル-４,６-ジエン-３-オン誘導体は、直接調製することができる(K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)を参照のこと)。
【００７５】
Ｒ6bがα-メチル官能基である化合物は、適切な条件下で水素付加により６-メチレン化合物から調製することができる。最良の結果(エキソメチレン官能基の選択的水素付加)が、水素を転移することにより達成される(J. Chem. Soc. 3578 (1954))。６-メチレン誘導体が、適切な溶媒、例えばエタノール中で、シクロヘキセンなどのヒドリドドナーの存在下において、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱される場合、６α-メチル誘導体がかなり良好な収率で得られる。少量の６β-メチル化合物を酸により異性化することができる(Tetrahedron 1619 (1965))。
【００７６】
６β-メチル化合物の選択的製造も可能である。この点に関し、４-エン-３-オン、例えば化合物２を、触媒量の酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸の存在下で、ジクロロメタン中において、エチレングリコール又はトリメチルオルトホルメートと反応させて、対応する３-ケタール類を与える。ケトン化の間に、５位(Ｃ5)における二重結合が異性化する。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、有機過酸、例えばｍ-クロロ過安息香酸を使用することにより、５-二重結合の選択的エポキシかが可能になる。これとは別に、例えばヘキサクロロアセトン又は３-ニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下において過酸化水素を用いてエポキシ化を行うことができる。適切なアルキルマグネシウムハロゲン化物又はアルキルリチウム化合物を用いて、５,６α-エポキシドを軸方向に(axially)に開環することができる。こうして５α-ヒドロキシ-６β-アルキル化合物を得る。弱酸条件(０℃で酢酸又は４Ｎ塩酸)の下で処理することにより、５α-ヒドロキシル官能基を得て、３-ケト保護基の切断を行うことができる。例えば希水酸化ナトリウム水溶液を用いて、５α-ヒドロキシル官能基の塩基性除去は、β-６-アルキル基を有する３-ケト-４-エン化合物を与える。これとは別に、より強い条件下(塩酸水溶液又は別の強酸)でケタール切断をすることにより、対応する６α-アルキル化合物を与える。
【００７７】
一般化学式１を有する化合物｛式中、Ｚが酸素原子である｝は、-２０〜＋４０℃の温度で三級アミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、その対応するオキシム(一般化学式１であって、ＺがＮＯＨを差し、ここでヒドロキシル基がsyn-又はanti-である)に変換することができる。適切な三級塩基は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ-５-エン(ＤＢＮ)及び１,５-ジ-アザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-５-エン(ＤＢＵ)であり、ピリジンが好ましい。ドロスピレノンの対応する３-オキシイミノ誘導体の製造についてWO-A 98/24801に記載されるのと同様に適用される。
【００７８】
一般化学式１｛式中、Ｚは２つの水素原子を指す｝を有する最終生成物を製造するため、３-オキソ基の除去は、例えばDE-A 28 05 490に示される方法に従って３-ケト化合物のチオケタールの還元的切断により行うことができる。
【００７９】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。
【００８０】
本発明の化合物は、驚くべきことに、強力な黄体ホルモン活性により区別され、そして皮下投与の後に、ラットにおける妊娠維持試験において強い活性を有する。
【実施例】
【００８１】
ラットにおいて妊娠維持試験を行う。
【００８２】
妊娠ラットにおいて、黄体の切除又は卵巣摘出は流産を誘導する。適切なエストロゲン用量と組み合わせて、外からプロゲスチン(ゲスターゲン)を投与することにより、妊娠の維持が可能になる。卵巣摘出ラットにおいて妊娠維持試験をすると、化合物の末梢黄体ホルモン作用の測定に役立つ。
【００８３】
発情期にラットを一晩つがいにした。翌朝、膣垢を評価することにより性交の有無を調べた。精子が存在した場合、妊娠開始の１日目として評価した。妊娠８日目に、ラットをエーテル麻酔下で卵巣除去術を行った。試験化合物と外来性エストロゲン(エストロン、５μｇ／ｋｇ／日)の投与を、８日から１５日又は２１日まで、１日１回皮下投与した。８日目における１回目の投与を、卵巣除去術の２時間前に行った。未処理の対照マウスにはビヒクルのみを与えた。
【００８４】
評価：
実験の終わりに(１５日目又は２１日目)、ＣＯ2雰囲気下で動物を屠殺し、そして生きた胎児(心臓の鼓動を有する胎児)及び着床部位(初期吸収及び、自己溶解及び萎縮胎盤を含む死亡胎児)を両子宮角で計数した。２２日目には、さらに奇形について胎児を試験することが可能となる。胎児又は着床部位をを伴わない子宮では、着床部位の数を、１０％のアンモニウムスルフィド溶液で染色することにより測定した。妊娠維持率を、生存胎児の数を、着床部位の総数(吸収された胎児及び死亡胎児及び妊娠部位の両方)で割ることにより計算した。特定の試験物質について、表１に示される妊娠維持用量(ＥＤ５０)を測定した。ドロスピレノンについて、この値は３.５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８５】
一般化学式１を有する本発明の誘導体は、かなり強力な黄体ホルモン作用を有する。さらに、本発明に記載される誘導体は、in vitroにおいて抗ミネラルコルチコイド作用を示す。その結果、in vivoカリウム維持、ナトリウム利尿(抗ミネラルコルチコイド)作用を有するはずである。これらの性質を、以下に記載される試験を用いて測定した。
【００８６】
当該アッセイに使用される細胞を培養するために用いられた培養培地は、１０％ＦＣＳ(Biochrom, S0115, batch #615B)、４ｍＭのＬ-グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８及び０.５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを添加されたＤＭＥＭ(ダルベッコ改変イーグル培地：４５００ｍｇ／ｍｌのグルコース；ＰＡＡ、＃Ｅ１５-００９)であった。
【００８７】
９６穴を有する白色不透明組織培養プレートにおいて、穴あたり４×１０4細胞の密度で受容体細胞株を増殖させ(PerkinElmer, #P12-106-017)、そして６％ＤＣＣ-ＦＣＳ(血清中に含まれる干渉成分を除去するために活性炭処理された血清)中に維持した。試験化合物を８日後に加え、そして細胞を１６時間化合物とインキュベートした。実験を３回行った。インキュベートの終わりに、エフェクター含有培地を取り除き、そして溶解緩衝液に置換した。ルシフェラーゼアッセイの後に基質(Promega、＃E1501)を加えた。９６穴プレートをマイクロプレートルミノメーター(Pherastar、BMG Labtech)に入れ、そして発光を計測した。用量活性関係を計算するためのソフトウェアを用いてＩＣ５０値を評価した。実験結果を表１に示す。
【００８８】
【表１３】
2010529153.tif 000017
【００８９】
好ましい化合物の合成のための以下の実施例は、本発明を例示するために役立つ。個々の合成例において開示される新規中間体は、本発明に記載され、本発明に必須の１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エンと同様である。
【００９０】
以下に記載される反応の多くは、エピマー混合物を導く。通常、調製的ＨＰＬＣを介したこれらの混合物のクロマトグラフィー分離は、以下の条件下で行われる：分離をキラルノーマル相で行い、通常用いられる分離相はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈ５μである。通例、ヘキサンとエタノールの混合物を用いて溶出を行った。しかしながら、幾つかの場合、他の溶出混合液、例えばメタノールとエタノールの混合物が用いられる。
【００９１】
実施例１
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１ａ.
１５α-アセトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３,１７-ジオン
９５ｇの１５α-ヒドロキシ-１９-ノル-アンドロステンジオン(DE-A 24 56 068; 1976に記載される)を３３２ｍｌのピリジンに溶解した。１６６ｍｌの無水酢酸を添加した後に、室温で３時間溶液を攪拌した。次に反応混合液を１０ｌの氷水、１０９ｍｌの濃硫酸及び１６ｍｌのメタノールからなる混合物に注ぎ入れた。一晩攪拌した後に、吸引を用いてろ別し、そしてフィルター残渣を３リットルの水で洗浄した。１５α-アセトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３,１７-ジオンを得て、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【００９２】
１ｂ.
１５α-アセトキシ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン-１７-オン
実施例１ａに記載される９０.６ｇの化合物を、９５５ｍｌの２,２-ジメトキシプロパン中に懸濁し、そして１０.３ｇのトシル酸ピリジウムで処理した。反応混合液を１００℃に６.５時間加熱した後に、当該混合物を一晩室温で攪拌した。１３.８ｍｌのピリジンを添加した後に、ロータリーエバポレーターで、減圧下で部分的に濃縮し、そして残りのフラスコ内容物を５５０ｍｌのメタノールで処理した。１時間反室温で攪拌した後に、混合液を０℃に冷却し、吸引してろ別し、そしてろ過ケーキを乾燥させた。こうして、１５α-アセトキシ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン-１７-オンを得た。
【００９３】
1H-NMR (d6-DMSO): 0.87(s,3H,18-CH3), 1.98(s,3H,CH3-CO-), 3.46(s,3H,3-O-CH3), 5.10(m,1H,H-15), 5.18(s,1H,H-4), 5.21(m,1H,H-6)
【００９４】
１ｃ.
１５β,１６β-Ｍエチレン-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン-１７-オン
２６.０３ｇのトリメチルスルホオキソニウム・ヨージドと８.３ｇの粉末化水酸化ナトリウムを、３０分間５０℃の浴槽温度で３４４ｍｌのジメチルスルホキシド中に攪拌した。こうして得た溶液を、３３.４ｇの実施例１ｂに記載される化合物を入れた１１０ｍｌのジメチルスルホキシドの懸濁液に、５分かけて滴下して加えた。２０分後、バッチをビーカーに移し、そして５００ｍｌの水をゆっくり滴下して加えて攪拌した。混合液を２０分間攪拌した後に、混合液を吸引下でフリットを通してろ別し、そしてフィルターケーキを乾燥させた。１５β,１６β-メチレン-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン-１７-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.91(s,3H,18-CH3), 3.51(s,3H,3-O-CH3), 5.26(s,1H,H-4), 5.33(m,1H,H-6)
【００９５】
１ｄ.
１７-シアノ-１５β,１６β-メチレン-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
まず、実施例１ｃに記載される２.５ｇの化合物を、４０ｍｌの１,２-ジメトキシエタン及び２５ｍｌの三級ブタノールの混合液に導入した。４.７ｇのカリウムターシャリーブトキシドを導入した後に、２.７７ｇのトシルメチルイソシアニド(ＴＯＭＩＣ)を加え、そして混合液を９０分間攪拌した。バッチを１０倍量の氷水に加え、一般的な塩を飽和溶液に加え、そして混合液をろ過した。フィルタケーキを酢酸エチルにとり、溶液を水及び一般的な塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮した。１７α-シアノ-及び１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンの混合物を取得し、当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【００９６】
１ｅ.
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
実施例１ｄに記載される２.８ｇの粗製異性体混合物を、１００ｍｌのアセトン及び１０ｍｌの１規定ＨＣｌの混合物中で３時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、続いて有機相を水及び一般的な飽和塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、有機相をろ別し、ろ液を濃縮し、そして残渣を溶媒ｎ-ヘキサンと酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲルでクロマトグラフした。次に、ｎ-ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて、生成物含有画分を再びシリカゲル上でクロマトグラフした。
【００９７】
所望の生成物を主に含む画分を合わせ、濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルとアセトンの混合物から再結晶した。１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを結晶として得た。クロマトグラフィー由来の母液と残渣含有画分は、濃縮後に、１７α-シアノ-及び１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンの混合液を与えた。
【００９８】
1H-NMR(300 MHz, CDCl3 TM、内部標準として、選択シグナル): δ = 0.46(m,1H), 0.90(m,1H), 1.04(m,1H), 1.10(s,3H,18-CH3 ), 1.67(m,1H), 1.86(m,2H), 2.11(m,2H), 2.55(m,1H), 2.77(d ブロード,1H,J=4.4Hz,17-H), 5.86(s,1H, H-4)
【００９９】
実施例２
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
２ａ.
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン  ３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
９２ｍｌのメタノール中に溶解させた９ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン(実施例１ｅを参照のこと)を、８３ｍｌのメチルオルトホルマートで処理した。５３ｍｇのｐ-トルエンスルホン酸を添加した後に、混合液を１５℃で攪拌した。沈殿を形成した。０℃で０.８ｍｌのピリジンを加えた後に、混合液を-１０℃に冷却し、そして３０分間攪拌した。減圧下で濃縮した後に、１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを得た。当該化合物をさらに精製することなく反応させた。
【０１００】
２ｂ.
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
３.４ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを入れた１００ｍｌの１-メチル-２-ピロリドンの懸濁液を、連続して０℃で、２ｍｌの１０％の酢酸ナトリウム溶液で処理し、そしてこの温度で、少しづつ１.６ｇの１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントインを加え、０.５時間０℃(氷浴)で攪拌し、１.５ｇの臭化リチウム及び１.３ｇの炭酸リチウムで処理し、そして１００℃の浴槽温度で３.５時間攪拌した。続いて、混合液を氷水／一般的塩中で攪拌し、そして沈殿をろ別した。１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択されたシグナル): δ = 0.54(m,1H, シクロプロピル) 1.10 (m,1H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.81(s,1H, H-4), 6.27(m,1H, H-6), 6.41(m,1H,H-7)
【０１０１】
実施例３
17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7α-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン及び17β-シアノ-15β,16β-メチレン-7β-メチル-19-ノル-アンドロスタ-4-エン-3-オン
６７ｍｇの塩化銅(Ｉ)を室温で１.０ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを含む５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に加え、そして混合液を１０分間攪拌し、次に-１５℃に冷却し、４５０ｍｇの塩化アルミニウムで処理し、室温で３０分間攪拌し、４.５ｍｌの臭化メチルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中に３Ｍ)で滴下して処理し、そして１時間１５℃で攪拌した。反応させるために、反応混合液を-１５℃で、３０ｍｌの２Ｍ塩酸で処理し、室温で０.５時間攪拌し、水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引下で濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフした。１７β-シアノ-７α-メチル-１８ａ-ホモ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１０２】
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97, 7-CH3), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【０１０３】
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.53 (m,1H,シクロプロピル) 1.01 (m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3), 1.21 (d,3H,J=6.22, 7-CH3), 5.83(s,1H, H-4)
【０１０４】
実施例４
１７β-シアノ-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
メチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウム・ブロミドを含むエーテルを用いて実施例３に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に、１７β-シアノ-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして得て、そして１７β-シアノ-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１０５】
１７β-シアノ-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.03(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
【０１０６】
１７β-シアノ-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.95 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1.02(m,1H,シクロプロピル) 1.11(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【０１０７】
実施例５
１７β-シアノ-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
メチルマグネシウムの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例３に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得した。
【０１０８】
１７β-シアノ-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.14(s,3H, 18-CH3 ),5.22(m,2H, CH2=CH), 5.88 (m,1H,CH2=CH) 5.92(s,1H, H-4)
【０１０９】
１７β-シアノ-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.95(m,1H,シクロプロピル) 1.10(s,3H, 18-CH3 ),5.05(m,2H, CH2=CH), 5.86(s,1H, H-4), 5.88 (m,1H,CH2=CH) 
【０１１０】
実施例６
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて、実施例３に記載の方法に従い、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして得て、そして１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１１１】
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.08(s,3H, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【０１１２】
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.29(m,2H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.78(m,1H, シクロプロピル), 0.97(m,3H, シクロプロピル), 1.12(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
【０１１３】
実施例７
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
３ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン(実施例１ｅを参照のこと)を、１６ｍｌのメタノールに溶解し、１.６ｍｌのピロリジンで処理し、そして暖めて１時間還流した。冷却後、沈殿を吸引下でろ別し、少量の冷メタノールで洗浄して、吸引して乾燥させた。結晶を３０ｍｌのベンゼンと６０ｍｌのエタノール中に溶解し、そして３.１ｍｌの３０％のホルムアルデヒド溶液を加えた。室温で２時間攪拌後に、混合液を乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフした。１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H, 18-CH3), 0.43-1.06(m,2H,シクロプロピル), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【０１１４】
実施例８
１７β-シアノ-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
８ａ.
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-６β-トシルオキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
２.９３ｇのパラトルエンスルホニル・クロリドを少しづつ１.７４ｇの１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを含む２０ｍｌのピリジン溶液に加え、そして室温で６時間攪拌した。この後に、反応混合液を氷冷１Ｎ・ＨＣｌに注ぎ入れ、そして沈殿させ、粗製生成物を吸引下でろ別し、そして再び酢酸エチルに溶解した。各場合水で２回洗浄し飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させて、濃縮して、乾燥１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-６β-トシルオキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。当該化合物をさらに精製することなく用いた。
【０１１５】
８ｂ.
１７β-シアノ-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
４５０ｍｇの水素化ナトリウムを室温で少しづつ３ｇのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ溶液に加え、そして添加終了後に、混合液を室温で１時間攪拌した。続いて、１.５ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-６β-トシルオキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で６時間攪拌した。３５０ｍｌの水を添加することにより反応を終えた後に、１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮し、そして１７β-シアノ-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.39-1.02(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
【０１１６】
実施例９
１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
７１４ｍｇの水素化ナトリウム(パラフィン中に６０％)を室温で少しづつ、３.９３ｇのトリメチルスルホキソニウム・ヨージドを入れた乾燥ジメチルスルホキシド溶液(３８ｍｌ)に加え、そして添加を完了した後に、混合液を１時間室温で攪拌した。続いて、２.０ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを入れたジメチルスルホキシドの溶液を形成したイリドに加え、そして混合液を室温で６時間攪拌した。１５０ｍｌの塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応を終結した後に、７５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、そして一般的な飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を乾燥するまで濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーをし、そして続いてヘキサン及びエタノールの溶出液として用いて通常のキラル固定相上でＨＰＬＣ分離を行い、１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１１７】
１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.46-0.62(2 x m,2H,シクロプロピル) 1.06(s,3H,18-CH3), 2.79(d,1H,J=4.14, H-17), 6.12(s,1H, H-4)
【０１１８】
１７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.49, 0.77, 0.83, 0.98(4 x m,4H,シクロプロピル) 1.11(s,3H,18-CH3), 2.77(d,1H,J=4.40, H-17), 6.05(s,1H, H-4)
【０１１９】
実施例１０
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１０ａ.
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン  ３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
１４.７ｍｌの２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液を、-７８℃で２.６ｇの１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン  ３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを入れた８０ｍｌのＴＨＦ溶液に滴下して加えた。混合液を-７８℃で１時間攪拌し、２.３５ｍｌのヨウ化メチレンを加え、そして室温に暖めた。２５ｍｌの飽和塩化アンモニウムを加え、そして混合液を、３回１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そしてメタノールから結晶化した。１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを得て、当該化合物をすぐにさらなる反応に用いた。
【０１２０】
１０ｂ.
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
２ｇの１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを５０ｍｌメタノールに溶解し、そして３ｍｌの１Ｎ塩酸で処理した。１時間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして吸引下で濃縮して、生成物が沈殿させた。吸引してろ別し、水で洗浄し、そして酢酸エチルから再結晶した。１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.42(m,1H, シクロプロピル) 0.86 (m,1H, シクロプロピル), 1.06 (m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【０１２１】
実施例１１
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８に示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.97(s,3H, 18-CH3), 3.66(m,2H,CH2OH) 5.91(s,1H, H-4)
【０１２２】
実施例１２
１７β-シアノ-６,６-エチリデン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８ａ及び８ｂに記載される方法と同様に反応させた。こうして１７β-シアノ-６,６-エチリデン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.41 (m,1H), 0.54 (m,1H), 0.68 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 2.45 (s ブロード,1H), 5.69 (s,1H, H-4)
【０１２３】
実施例１３
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
１３ａ.
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、方法２ａに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.81(s,3H, 18-CH3 ), 3.45(s,3H,OCH3), 5.19(s ブロード,2H, H-4 及び H-6)
【０１２４】
１３ｂ.
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、方法２ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.86(s,3H, 18-CH3 ), 2.80(d,1H,J=4.4, H-17), 5.69(s,1H, H-4), 6.18(m,1H, H-6), 6.24(m,1H,H-7)
【０１２５】
実施例１４
１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例９に示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１２６】
１７β-シアノ-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.52 (m,1H), 0.97 (m,1H), 0.97(s,3H,18-CH3), 6.11 (s,1H, H-4)
【０１２７】
１７β-シアノ-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.66 (m,1H), 0.78 (m,1H), 0.89 (m,1H), 1.01(s,3H,18-CH3), 6.03 (s,1H, H-4)
【０１２８】
実施例１５
１７β-シアノ-７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  及び  １７β-シアノ-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１２９】
１７β-シアノ-７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.77 (d,3H, 7-CH3, J=7Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.84 (s,1H, H-4)
【０１３０】
１７β-シアノ-７β-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78 (d,3H, 7-CH3, J=7 Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.85 (s,1H, H-4)
【０１３１】
実施例１６
１７β-シアノ-７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを実施例３に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを作用させた。１７β-シアノ-７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１３２】
１７β-シアノ-７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (d6-DMSO): 0.80 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 0.87(s,3H,18-CH3), 5.73 (s,1H, H-4)
【０１３３】
１７β-シアノ-７β-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.88 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), 1.00(s,3H,18-CH3), 5.82 (s,1H, H-4)
【０１３４】
実施例１７
１７β-シアノ-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に記載される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。１７β-シアノ-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１３５】
１７β-シアノ-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 5.10(m,2H, CH2=CH), 5.70 (m,1H,CH2=CH), 5.85 (s,1H, H-4)
【０１３６】
１７β-シアノ-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.99(s,3H, 18-CH3 ), 4.94(d ブロード,1H,J=10Hz, CH2=CH), 5.04(d ブロード,1H,J=17Hz, CH2=CH), 5,71 (m,1H,CH2=CH), 5.84 (s,1H, H-4)
【０１３７】
実施例１８
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１３８】
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.27(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,3H, シクロプロピル), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.88(s,1H, H-4)
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.13(m,1H,シクロプロピル), 0.29(m,1H,シクロプロピル), 0.58(m,4H, シクロプロピル), 1.01(s,3H, 18-CH3 ), 5.81(s,1H, H-4)
【０１３９】
実施例１９
１７α-アリル-１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを実施例１０ａ(アリルブロミドをヨウ化メチルの代わりに用いた)及び１０ｂに示される方法と同様に反応させた。１７α-アリル-１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.85(m,1H), 1.15(s,3H, 18-CH3 ), 5.22 (m,2H, -CH=CH2), 5.84(s,1H, H-4), 5.92 (m,1H, -CH=CH2)
【０１４０】
実施例２０
１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、実施例１０ａ(ヨウ化エチルを、ヨウ化メチルの代わりに用いた)及び１０ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(t,3H, 17-CH2-CH3), 1.00(s,3H, 18-CH3 ), 5.69 (m,1H, -CH=CH2)
【０１４１】
実施例２１
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
２１ａ.
１７β-シアノ-１７α-メチル-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、実施例１０ａに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-メチル-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.93(s,3H), 1.20(s,3H), 3.45 (s.3H, 3-O-CH3), 5.19 (m,2H, H4 and H6)
【０１４２】
２１ｂ.
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、実施例１０ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97(s,3H), 1.19(s,3H), 5.69 (s,1H, H-4)
【０１４３】
実施例２２
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８に示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.29(s,3H), 3.68 (m,2H, 6-CH2-OH), 5.91(s,1H, H-4)
【０１４４】
実施例２３
１７β-シアノ-６,６-エチリデン-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-６β-ヒドロキシメチル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８ａと８ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-６,６-エチリデン-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.40(m,1H), 0.54(m,1H), 0.68(m,1H), 0.94(m,2H), 1.11(s,3H), 1.29(s,3H), 5.68(s,1H, H-4)
【０１４５】
実施例２４
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
１７β-シアノ-３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、実施例２ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを得た。
1H-NMR (d6-DMSO): 1.04(s,3H), 1.25(s,3H), 5.73(s,1H, H-4), 6.23(m,1H, H-6), 6.29 (m,1H, H-7)
【０１４６】
実施例２５
１７β-シアノ-７α,,１７α-ｂｉｓメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-７α,１７α-ビスメチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.78(d,3H,J=7Hz,7-CH3), 1.11(s,3H), 1.31 (s,3H), 5.84(s,1H, H-4)
【０１４７】
実施例２６
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを作用させた。１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１４８】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.11(s,3H), 1.24-1.31(m,8H), 5.10(m,2H,7-CH=CH2), 5.70(m,1H,7-CH=CH2), 5.89(s,1H, H-4)
【０１４９】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 1.09(s,3H), 1.26(s,3H), 4.93(d ブロード,1H,J=10Hz, 7-CH=CH2), 5.03(d ブロード,1H,J=17Hz, 7-CH=CH2), 5.71(m,1H,7-CH=CH2), 5.83(s,1H, H-4)
【０１５０】
実施例２７
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３に示される方法と同様に反応させ、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドと作用させた。１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び  １７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１５１】
１７β-シアノ-７α-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = -0.05(m,1H), 0.26(m,1H), 0.39-0.58(m,3H), 1.10(s,3H), 1.32(s,3H), 5.89(s,1H, H-4)
【０１５２】
１７β-シアノ-７β-シクロプロピル-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 TMS 内部標準、選択シグナル): δ = 0.12(m,1H), 0.30(m,1H), 0.59(m,4H), 0.87(m,1H), 1.12(s,3H), 1.30(s,3H), 5.81(s,1H, H-4)
【０１５３】
実施例２８
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
３.４ｇの１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを入れた１００ｍｌの１-メチル-２-ピロリドンの懸濁液、０℃で連続して１０％酢酸ナトリウム溶液(４ｍｌ)で処理し、そしてこの温度で少しづつ１.６ｇの１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントインで処理し、０℃(氷浴)で０.５時間攪拌し、１.５ｇの臭化リチウム、１.３ｇの炭酸リチウムで処理し、そして１００℃の浴槽温度で３.５時間攪拌した。続いて、氷水と一般的な塩溶液の混合物中に攪拌して加え、沈殿をろ別し、そしてろ過ケーキをジメトキシエタンから再結晶した。１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを得た。
【０１５４】
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 内部標準、選択シグナル): δ = 0.55(m,1H, シクロプロピル) 1.18 (m,1H, シクロプロピル), 1.25(s,3H, 18-CH3 ), 1.44(s,3H, 17-CH3 ), 5.85(s,1H, H-4), 6.29(m,1H, H-6), 6.45(m,1H,H-7)
【０１５５】
実施例２９
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
２９ａ.
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン  ３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエン
１７β-シアノ-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを、実施例１０ａに記載されるように反応させた。ヨウ化メチルの代わり、ここではヨウ化エチルを用いた。１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン  ３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンを得た。
【０１５６】
２９ｂ.
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
実施例１９ａに記載される化合物を、実施例１０ｂに示される方法と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１５７】
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H, シクロプロピル) 0.87 (m,1H, シクロプロピル), 1.08 (m,1H, シクロプロピル), 1.21(m,7H, 18-CH3,17-CH2-CH3, シクロプロピル ), 5.86(s,1H, H-4)
【０１５８】
実施例３０
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例７と同様に反応させ、そして１７β-シアノ-１７α-エチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１５９】
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.46(m,1H,シクロプロピル), 1.19(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3), 3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【０１６０】
実施例３１
１７β-シアノ-１７α-エチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８と同様に反応させた。１７β-シアノ-１７α-エチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０１６１】
１７β-シアノ-１７α-エチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.43(m,2H,6,6-エチレン/シクロプロピル), 0.59, 0.79, 0.96, 1.08(4 x m,4H,6,6-エチレン), 1.22(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3) 5.70(s,1H, H-4)
【０１６２】
実施例３２
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン３-メトキシ-１９-ノル-アンドロスタ-３,５-ジエンから開始して、１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例２ｂに示される方法と同様に得た。
【０１６３】
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル) 1.09-1,28 (m,9H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 シクロプロピル), 5.80(s,1H, H-4), 6.25(m,1H, H-6), 6.40(m,1H,H-7)
【０１６４】
実施例３３
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-メチル１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして得て、そして１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-メチル  １５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１６５】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H, シクロプロピル), 0.87(d,3H,J=7,34, 7-CH3), 1.23 (m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【０１６６】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-メチル  １５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.53(m,1H, シクロプロピル), 1.22 (m,9H, 7-CH3,18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.82(s,1H, H-4)
【０１６７】
実施例３４
１７β-シアノ-１７α,７α-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α,７β-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
実施例３の方法に従い、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンから開始して、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α,７α-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして得て、そして１７β-シアノ-１７α,７β-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして得た。
【０１６８】
１７β-シアノ-１７α,７α-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.23(m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5.87(s,1H, H-4)
【０１６９】
１７β-シアノ-１７α,７β-ジエチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.54 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (t,3H,J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.21(t,3H, J=7.34,17-CH2-CH3) 1.24(s,3H, 18-CH3 ), 5.84(s,1H, H-4)
【０１７０】
実施例３５
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウムブロミドを用いて実施例３に記載の方法に従い、１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンから開始して、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分１として取得し、そして１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１７１】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.46 (m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H,18-CH3),5.17(m,2H, CH2=CH), 5.81 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
【０１７２】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.42 (m,1H,シクロプロピル), 0.99(m,1H,シクロプロピル) 1.24(m,6H, 18-CH3 , CH2-CH3),5.02(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
【０１７３】
実施例３６
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例３に記載の方法に従い、１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンから開始して、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１７４】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : -0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.26(m,1H,シクロプロピル), 0.42(m,3H, シクロプロピル), 1.22(m,6H, CH2-CH3, 18-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【０１７５】
１７β-シアノ-１７α-エチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 1.06(m,1H, シクロプロピル), 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H, 18-CH3), 5.81(s,1H, H-4)
【０１７６】
実施例３７
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-エチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例９に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α-エチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-エチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１７７】
１７β-シアノ-１７α-エチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3 ): 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.78(m,2H,シクロプロピル), 0.96(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル), 1.23(m,6H, CH2-CH3 ,18-CH3),6.05(s,1H, H-4)
【０１７８】
１７β-シアノ-１７α-エチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3 ): 0.52(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.17(m,1H, シクロプロピル), 1.18(s,3H,18-CH3),1.23(m,3H, CH2-CH3 ,),6.12(s,1H, H-4)
【０１７９】
実施例３８
１７β-シアノ-１７α,７α-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α,７β-ジメチル１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例３と同様に反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、１７β-シアノ-１７α,７α-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α,７β-ジメチル１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、画分ＩＩとして取得する。
【０１８０】
１７β-シアノ-１７α,７α-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
1H-NMR (CDCl3) : 0.44 (m,1H,シクロプロピル) 0.88 (d,3H,J=6.97Hz,7-CH3), 1.08(m,1H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.40(s,3H, 17-CH3 ), 5.86(s,1H, H-4)
【０１８１】
１７β-シアノ-１７α,７β-ジメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン  .
1H-NMR (CDCl3) : 0.51 (m,1H,シクロプロピル), 0.98 (m,1H,シクロプロピル), 1.06 (m,1H,シクロプロピル),  1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.22 (d,3H,J=5.87Hz,7-CH3), 1.38(s,3H,17-CH3 ), 5.83(s,1H, H-4)
【０１８２】
実施例３９
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにエーテル中のエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３に記載の方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に、１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１８３】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2),1.20(s,3H, 18-CH3 ),1.39(s,3H,17-CH3), 5.87(s,1H, H-4)
【０１８４】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-エチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.52 (m,1H,シクロプロピル) 0.94 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.07(m,1H,シクロプロピル) 1.21(s,3H, 18-CH3 ),1.38(s,3H,17-CH3), 5.84(s,1H, H-4)
【０１８５】
実施例４０
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにビニルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例３に記載の方法に従い反応させ、クロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１８６】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.45 (m,1H,シクロプロピル), 1.09(m,1H,シクロプロピル) 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ),5.16(m,2H, CH2=CH), 5.82 (m,1H,CH2=CH) 5.87(s,1H, H-4)
【０１８７】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-ビニル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.40 (m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,2H,シクロプロピル) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.36(s,3H, 17-CH3 ),5.03(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1H, H-4), 5.90 (m,1H,CH2=CH)
【０１８８】
実施例４１
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、メチルマグネシウム・ブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウム・ブロミドを用いて実施例３に記載の方法に従い反応させ、１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１８９】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７α-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：  
1H-NMR (CDCl3) : 0.05(m,1H,シクロプロピル), 0.35(m,1H,シクロプロピル), 0.41(m,1H,シクロプロピル), 0.49(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,2H, シクロプロピル), 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.41(s,3H, 17-CH3 ), 5.90(s,1H, H-4)
【０１９０】
１７β-シアノ-１７α-メチル-７β-シクロプロピル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.25(m,1H,シクロプロピル), 0.33(m,1H,シクロプロピル), 0.45(m,1H,シクロプロピル), 0.60(m,2H, シクロプロピル), 0.79(m,1H,シクロプロピル),  0.87(m,1H, シクロプロピル),  0.94(m,1H, シクロプロピル), 1.07(m,1H, シクロプロピル),  1.22(s,3H, 18-CH3), 1.39(s,3H, 17-CH3), 5.82(s,1H, H-4)
【０１９１】
実施例４２
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを実施例７に示される方法と同様に反応させる。１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを取得する。
【０１９２】
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.45(m,1H,シクロプロピル), 1.08(m,1H,シクロプロピル), 1.18(s,3H, 18-CH3), 1.38(s,3H, 17-CH3),3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1H, H-4)
【０１９３】
実施例４３
１７β-シアノ-１７α-メチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β-ヒドロキシメチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、実施例８ａ及び８ｂに示される方法と同様に反応させる。１７β-シアノ-１７α-メチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを取得する。
【０１９４】
１７β-シアノ-１７α-メチル-６,６-エチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3) : 0.42-1.08(m,6H,6,6-エチレン/シクロプロピル) 1.22(s,3H,18-CH3), 1.39(s,3H,17-CH3), 5.70(s,1H, H-4)
【０１９５】
実施例４４
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例９に示される方法と同様に反応させ、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１９６】
１７β-シアノ-１７・-メチル-６β,７β-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3): 0.47(m,1H,シクロプロピル), 0.80(m,2H,シクロプロピル), 0.97(m,1H,シクロプロピル), 1.13(m,1H, シクロプロピル),1.22(s,3H, 18-CH3), 1.40(s,3H, 17-CH3), 6.05(s,1H, H-4)
【０１９７】
１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１５β,１６β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3 ): 0.50(m,1H,シクロプロピル), 0.59(m,1H,シクロプロピル), 0.98(m,1H,シクロプロピル), 1.16(s,3H, 18-CH3), 1.41(s,3H, 17-CH3), 6.12(s,1H, H-4)
【０１９８】
実施例４５
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン及び１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１７β-シアノ-１７α-メチル-１９-ノル-アンドロスタ-４,６-ジエン-３-オンを、実施例９に示される方法に従い反応させ、そしてクロマトグラフィー後に１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分Ｉとして取得し、そして１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを画分ＩＩとして取得する。
【０１９９】
１７β-シアノ-１７α-メチル-６α,７α-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3): 0.68 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.68 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.03 (s, 1H, H-4)
【０２００】
１７β-シアノ-１７α-メチル-６β,７β-メチレン-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (CDCl3): 0.52 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.95 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1H, H-4)
【０２０１】
実施例４６
４-クロロ-１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１００ｍｇの１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、１.１ｍｌのピリジンに溶解し、そして０℃に冷却する。４２μｌのエンカスルフリルを添加した後に、混合液を０℃で１.５時間攪拌する。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルと混合した後に、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後に、ろ液を濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルとｎ-ヘキサンの混合物を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、４-クロロ-１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを得た。
【０２０２】
４-クロロ-１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.00 (s, 3H, -CH3), 1.99 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 3.10 (m, 1H)
【０２０３】
実施例４７
１７β-シアノ-３-ヒドロキシイミノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン
１００ｍｇの１７β-シアノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを１ｍｌのピリジン中に溶解し、そして３４.５ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンと混合する。１２５℃の浴槽温度で１時間の攪拌後に、バッチを水と酢酸エチルとの間で分画する。有機相を水で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を濃縮する。酢酸エチルとｎ-ヘキサンの混合液を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーした後に、当該生成物を含有する溶出液を濃縮し、そしてアセトンとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶して、１７β-シアノ-３-ヒドロキシイミノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オンを、オキシムのＥ／Ｚ混合物として得る。
【０２０４】
１７β-シアノ-３-ヒドロキシイミノ-１７α-エチル-１９-ノル-アンドロスタ-４-エン-３-オン：
1H-NMR (d6-DMSO): 0.41 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 0.99 (s, 3H, -CH3), 2.82 及び2.98 (各mは、一緒に1Hである)、5.76 及び6.36 (各sは 一緒に1H, H-4である)
【０２０５】
実施例４８
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,９-ジエン-３-オン
４８ａ
１７β-シアノ-３,３-ジメトキシｅｓｔｒ-５(１０)-エン
７５ｇの３,３-ジメトキシエストラ-５(１０)-エン-１７-オンを、実施例１ｄに示される方法と同様に反応させる。こうして得られた粗製生成物をジイソプロピルエーテルとヘキサン中に溶解し、残渣をろ別し、そしてろ液を濃縮する。蒸発後の残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、１７β-シアノ-３,３-ジメトキシエストラ-５(１０)-エンを得る。
【０２０６】
１７β-シアノ-３,３-ジメトキシｅｓｔｒ-５(１０)-エン：
1H-NMR (d6-DMSO): 0.84 (s, 3H, 17-CH3), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H, 3-OCH3), 3.10 (s, 3H, 3-OCH3)
【０２０７】
４８ｂ
１７β-シアノエストラ-５(１０)-エン-３-オン
３ｇの１７β-シアノ-３,３-ジメトキシエストラ-５(１０)-エンを、２４ｍｌのジクロロメタンと７０ｍｌのｔ-ブタノールの混合物中に懸濁する。２８ｍｌの水と０.１１ｍｌの６０％過塩素酸を添加した後に、バッチを完全に反応するまで攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過し、そしてろ液を乾燥するまで蒸発させて、１７β-シアノエストラ-５(１０)-エン-３-オンを与え、当該化合物をさらに精製することなく用いた。
【０２０８】
４８ｃ
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,９-ジエン-３-オン
２.４ｇの１７β-シアノエストラ-５(１０)-エン-３-オンを３５ｍｌのピリジンと混合し、そして３.２ｇのピリジニウムヒドロブロミドパーブロミドと混合する。混合液を室温で１時間攪拌し、そうして５０℃で４時間攪拌する。冷却後、４０ｍｌの氷冷６Ｎ塩酸水溶液を加え、そして混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させて、酢酸エチルとｎ-ヘキサンの混合液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを用いて精製して、１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,９-ジエン-３-オンを取得する。
【０２０９】
１７β-シアノ-１９-ノル-アンドロスタ-４,９-ジエン-３-オン：
1H-NMR (d6-DMSO): 0.94 (s, 3H, 17-CH3), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 5.56 (s, 1H, H-4)
【国際調査報告】
2010529153.tif 000019
2010529153.tif 000020
2010529153.tif 000021
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