(57)【要約】イプシロンカプロラクトンのホモポリマーを含む成形可能な、生分解性医療材料。この材料は移植片、特に生体内の生物組織内の不規則な形の腔を充填する移植片として有用である。イプシロンカプロラクトンのホモポリマーはイプシロンカプロラクトンモノマーをチタンアルコキシド触媒の存在下で重合することによって製造できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イプシロンカプロラクトンのホモポリマーを含み、且つ平均分子量が２０，０００ｇ／モル＜Ｍn＜１００，０００ｇ／モルである成形可能な、生分解性医療材料。
【請求項２】
イプシロンカプロラクトンのホモポリマーのポリマー分散指数が１．２以上である請求項１に記載の材料。
【請求項３】
イプシロンカプロラクトンのホモポリマーのポリマー分散指数が約１．５〜５である請求項２に記載の材料。
【請求項４】
平均分子量が２０，０００ｇ／モル＜Ｍn＜８０，０００ｇ／モル、好ましくは２５，０００ｇ〜６５，０００ｇ／モル、特に約３５，０００〜約６０，０００ｇ／モルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の材料。
【請求項５】
非対称の分子量分布を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の材料。
【請求項６】
低分子量ポリマー部分が高分子量ポリマー部分より大きい請求項５に記載の材料。
【請求項７】
広い分子量分布を有するポリカプロラクトンを含み、少なくとも５モル％のポリカプロラクトンは分子量が２５，０００ｇ／モル以下で、少なくとも５モル％のポリカプロラクトンは分子量が６０，０００ｇ／モル以上である請求項１〜６のいずれか一項に記載の材料。
【請求項８】
７０℃以下の温度、特に５７〜７０℃で手で成形できる請求項１〜７のいずれか一項に記載の材料。
【請求項９】
不規則な形の腔を充填できるように成形可能な請求項１〜８のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１０】
滅菌状態で提供される請求項１〜９のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１１】
固有粘度が０．４〜１．９ｄＬ／ｇ、特に０．７〜１．０ｄＬ／ｇである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１２】
イプシロンカプロラクトンのモノマーをチタンアルコキシド触媒の存在下で重合することを含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載のイプシロンカプロラクトンホモポリマーの製造方法。
【請求項１３】
イプシロンカプロラクトンのモノマーを１００℃を超える温度、好ましくは１２０〜１６０℃で、開放した反応容器中で重合する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イプシロンカプロラクトンを、イプシロンカプロラクトンの量から計算した０．００１〜２％の触媒を用いて、均一系触媒作用によって重合する請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
触媒がチタンイソプロポキシドおよびチタンｎ−ブトキシドの中から選択される請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の材料を含む、生物組織再生促進用の医療移植片。
【請求項１７】
主として請求項１〜１１のいずれか一項に記載の材料から成る請求項１６に記載の医療移植片。
【請求項１８】
人体の外科、内科、歯科治療または動物体の獣医学治療で用いる請求項１６または１７に記載の医療移植片。
【請求項１９】
溶融状態で塗布した後に凝固する材料を溶解して、予め選択した形状に形成できる中実なブロックまたはスラブを含む請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医療移植片。
【請求項２０】
骨および軟骨を含めた人間の組織の不規則な形の腔を充填できるような形にすることができる材料の中実部品を含む請求項１９に記載の医療移植片。
【請求項２１】
混合物の全重量から計算した、０．１〜９９％、好ましくは約１〜５０％の生体適合性材料またはこの生体適合性材料と生分解性材料とを混合した混合物を含む請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の医療移植片。
【請求項２２】
生体適合性材料が骨移植材料、例えば生体活性ガラスおよびヒドロキシアパタイト、薬物およびホルモンから成る群の中から選択される生物活性材料である請求項２１に記載の医療移植片。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の材料を含む、組織再生中に骨および靭帯を支持するための、または、関節運動へ導くための医療用石こうまたは特注の外部支持体。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の材料を含む、整形外科用途のネジおよび義眼用支持材料。
【請求項２５】
固有粘度が０．４〜１．９ｄＬ／ｇ、特に０．７〜１．０ｄＬ／ｇであるイプシロンカプロラクトンホモポリマーを含む請求項２５に記載の支持材料。
【請求項２６】
下記の段階を含む、生体内の生物組織内の不規則な形の腔を充填する方法：
（１）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の材料を加熱して成形可能にし、
（２）成形可能な材料を腔に導入し、
（３）腔内部で材料を凝固させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前提部分に記載の生分解性移植片材料に関するものである。
この種の移植片は一般に生分解性イプシロンカプロラクトンポリマーを含む。
本発明はさらに、イプシロンカプロラクトンポリマーの請求項１１の前提部分に記載の製造方法および材料の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
種々の移植片材料は整形外科で使用されることが多い。例えば関節置換術、一般に人工股関節および人工膝関節全置換術に使用可能ないくつかの生体適合性移植片がある。さらに、骨部の置換用および骨欠損の治療用移植片、および、軟組織の治療用、その他の移植片、腱および靭帯を骨に固定するための移植片などもある。このような移植片の例としては、ロッドおよびプレート並びに固定器具、例えばネジ、スパイク、縫合糸、スレッドおよびワイヤが挙げられる。移植片材料はその生分解性によって大きく２つのグループに分けることができる。すなわち、生物学的安定性（非分解性材料）、例えばチタン、外科用鋼および骨セメントのグループと、人体または動物体の生物環境で一部または全部が分解する生分解性のグループである。最も一般的な生分解性移植片材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＬ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が挙げられる。これらの生分解性材料で製造された市販の移植片の大部分は、現在、予備成形された形、例えばネジ、プレート、ネットまたはスレッド（縫合糸、ワイヤ）で使用されている。
【０００３】
骨欠損の治療、骨の除去セグメントの置換、骨基質内の腔の充填用に推奨される現在使用可能な成形可能な自己凝固材料は、例えばカルシウム三リン酸またはヒドロキシアパタイトをベースにしている。これらはネジアンカーまたは固定補助器具として用いるには硬度または剛性が不十分である。最も一般的な自己強化または自己凝固材料である骨セメントは、主として、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）で形成される。その使用に関しては明らかに少なくとも２つの問題がある。すなわち、第１に製造中に毒ガスが放出され、第２に材料の凝固が多量の熱を発生させる発熱反応で、周囲組織に局部損傷を引き起こす可能性があることである。ＰＭＭＡはいくつかの用途で必要とされる生分解性材料ではない。ＰＭＭＡは骨より硬いので、生体内で骨に摩耗作用を与える可能性もある。一般に、ＰＭＭＡは非常に強靭な化合物であるので、取り付け後の矯正作用および硬化は難しい。また、ＰＭＭＡは非常に硬いため硬化後は穿孔も難しい。
【０００４】
生分解性材料は上記目的のために商業的に利用されていない。理由の一つは公知の生分解性材料は厳しい用途に必ずしも十分ではない機械特性および溶融加工性しか有していないためである。従って、不規則な形の孔を充填できるとともに、所望の任意の形状に容易に成形することができる完全かつ制御下に生分解可能な材料に対するニーズが存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、従来法の問題の少なくとも一部を無くした新規な生分解性の移植片と、この移植片に適した材料の製造方法と、この材料の医学用途での使用を提供することにある。
本発明の目的は特に、取り付けるために加熱・可塑化でき、冷却後に機械的耐久性のある中実な移植片へ凝固し、約１カ月から数年の期間後に生物環境中で分解する移植片材料を提供することにある。取り付けた材料の表面層が初期硬化後に容易に再成形できることも重要である。この再成形は周囲組織や他の移植片へ空間を提供する場合や、修正作業の際に必要になる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、イプシロンカプロラクトンのホモポリマーから優れた機械特性と良好な成形性とを有する生分解性の材料を製造できるという発見に基づいている。
多量のラクチドモノマーおよび／またはグリコリドモノマーを含む生分解性材料でコモノマーとしてイプシロンカプロラクトンモノマーを使用すること自体は公知であるが、イプシロンカプロラクトンのホモポリマーそのものを骨および骨欠損の置換移植片として使用することおよび骨および軟組織の欠損の治療で成形可能かつ硬化可能な移植片材料に適しているということを示唆するものは従来技術には全く存在しない。
【０００７】
本発明では、イプシロンカプロラクトンのホモポリマーをベースにした移植片材料が提供される。このホモポリマーは一般に固有粘度が０．４〜１．９ｄＬ／ｇである。特に好ましい実施例で成形可能な生分解性移植片材料として用いられるホモポリマーは固有粘度が０．７〜１．０ｄＬ／ｇである。
【０００８】
本発明のポリマーはイプシロンカプロラクトンモノマーを高温で液相中でチタンアルコキシド触媒と接触させる方法で製造できる。本発明の移植片材料は種々の医学および獣医学の用途で有用である。特に重要なのは不規則な形の孔（腔、キャビティー）を充填するための新規材料としての使用と、生物材料中、例えば骨中の他の移植片の支持体材料としての使用である。
【０００９】
本発明の成形可能な生分解性移植片は主として請求項１の特徴部分によって特徴付けられる。
本発明方法は請求項１１の特徴部分によって特徴付けられる。
本発明の使用は請求項１５の特徴部分によって特徴付けられる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明には多くの利点がある。すなわち、本発明の新規材料は、以下で詳細に説明するように、容易に成形が可能で、材料を使用直前に成形する必要がある用途で使用することができる。また、本発明の新規材料はネジやプロテーゼの支持体材料として使用することが可能な優れた機械特性を有する。本発明材料は大量生産が容易であるので、成形可能な硬化支持体材料として人体または動物の従来の外部医療用石こう(プラスター)の代わりに使用するのにも適している。
【００１１】
本発明の新規移植片は溶融相で注入または拡布することで取り付け(apply)でき、冷却すると硬化する。本発明材料の硬度および弾性はポリマーの分子量および分子量分布を調節することで調整できる。さらに、本発明の移植片の生体適合性、空隙率および生体液中および生物環境中での溶解度／溶解性は生体活性ガラス、可溶性繊維、抗生物質、その他の生物学的適合活性材料等を移植片本体中に混和することによって変えることができる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明材料を骨の孔の充填に使用した場合の概略図で、ネジやピン等の整形外科用固定手段を取付けるのに適した基質（マトリッイクス）が提供される。
【図２】分子量（Ｍｎ）をモノマー／触媒比の関数で表したグラフ。
【図３】多分散性指数（ＰＤＩ）をモノマー／触媒比の関数で表したグラフ。
【図４】ポリカプロラクトンサンプルからの移植片の引抜き強度と分子量との関係を示すグラフ。
【図５】子羊の骨からの移植片ネジの引抜き強度を示す棒グラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の成形可能な生分解性医療材料はイプシロンカプロラクトンのホモポリマーから成る。
本発明の一つの実施例のイプシロンカプロラクトンポリマーは固有粘度が低いホモポリマーである。このホモポリマーの固有粘度は少なくとも約０．４ｄＬ／ｇ、特に少なくとも０．７ｄＬ／ｇである。特に重要な適用例は固有粘度が約０．８〜１．０ｄＬ／ｇのホモポリマーである。
【００１４】
本発明の別の実施例のイプシロンカプロラクトンポリマーは適度に広い分子量分布を有するホモポリマーである。すなわち、このホモポリマーはポリマー分散指数が少なくとも約１．２、特に少なくとも約１．４であるのが好ましい。特に重要な適用例はＰＤＩが１．５以上、有利には１．５５以上、好ましくは約１．６〜５のホモポリマーである。
【００１５】
本発明の第３の実施例のイプシロンカプロラクトンポリマーは上記の低固有粘度と適度に広い分子量分布との両方を有するホモポリマーである。
【００１６】
本発明者は、イプシロンカプロラクトンのホモポリマーは低温度で成形でき、しかも、凝固後の硬化材料は強靭性および強度を有し、この両者を組み合わせた特性によって特に生分解性充填材料としての使用の可能性が広がるということを見出した。
【００１７】
適切な材料の平均分子量（Ｍn）は約１０，０００〜２００，０００ｇ/モル、特に約２０，０００〜１００，０００ｇ/モル、好ましくは２０，０００〜８０，０００ｇ/モル、さらに適切には約２５，０００〜約６５，０００ｇ/モル、有利には約３５，０００〜６０，０００ｇ/モルである。６０℃で約１，０００〜２，０００Ｐａｓの好ましい粘度（下記参照）を有する材料にするには平均分子量を約３０，０００〜６０，０００ｇ/モルにするのが特に好ましい。
【００１８】
本発明材料は一般に直鎖ポリマーであり、重合度は分子量に対応し、約５０〜２，０００、特に約１００〜１，０００、好ましくは約２００〜５００である。
【００１９】
本発明のさらに好ましい実施例では、本発明材料は非対称の分子量分布を有する。実際には低分子量ポリマー部分が高分子量ポリマー部分より多いポリマーが好ましい。
【００２０】
本発明のさらに別の好ましい実施例では、ポリカプロラクトンは広い分子量分布を有する。実際には少なくとも５モル％のポリカプロラクトンは分子量が２５，０００ｇ／モル以下で、少なくとも５モル％のポリカプロラクトンは分子量が６０，０００ｇ／モル以上である。本発明のこの実施例では非常に広い分子量分布（Ｍnの間隔が１１４ｇ/モル〜２００，０００ｇ/モル）を有することができる。一般に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）では低分子量のＰＣＬ部分、例えば平均分子量が＜２５，０００ｇ/モル以下のＰＣＬ部分の与える良好な成形性と、高分子量を有するＰＣＬ（例えばＰＣＬ>６０，０００ｇ/モル）の良好な機械的耐久性とが組み合わされる。
【００２１】
本発明の新規材料はその機械特性と生分解性の両方の特性で重要である。本発明材料は一般に６０℃以下の温度で手で成形できる。本発明の一つの実施例では、本発明移植片は約５７〜７０℃の温度で溶融相で取り付け（塗布）され、約３５〜４３℃の生物学的温度で機械的耐久性のある中実な移植片へ硬化する。本発明移植片の取り付けは手または器具、例えば注入器を用いて行うことができる。
【００２２】
本発明の別の実施例では、本発明移植片を約５５〜６０℃の温度で溶融相で取り付ける（塗布する）。溶融塗布の場合、６０℃での（動的）粘度は１０，０００Ｐａｓ以下、好ましくは５，０００Ｐａｓ以下にしなければならない。特に好ましいほ粘度範囲は１，０００〜２，０００Ｐａｓである。これは０．７〜１．０ｄＬ／ｇの固有粘度に対応する。
【００２３】
本発明はさらに、ポリマー分散指数が１．５以上のイプシロンカプロラクトンのホモポリマーの製造方法に関するものである。本発明方法はチタンイソプロポキシド触媒の存在下でイプシロンカプロラクトンモノマーを重合する段階を含む。上記の平均分子量が少なくとも１０，０００ｇ／モル、好ましくは平均分子量が約１０，０００〜２００，０００ｇ／モルのポリマーが得られるまで重合反応を続けるのが好ましい。
【００２４】
従来法と同様に、移植片材料として生物環境中で使用する前にイプシロンカプロラクトンのホモポリマーを滅菌する必要がある。滅菌それ自体は公知で、熱処理、照射または化学的に行うことができる。滅菌は材料の使用直前に行うか、ポリマー材料を適切なパッケージ内に密封し、パッキング後に滅菌することができる。
【００２５】
本発明で用いられる材料は従来の重合方法で製造できる。すなわち、イプシロンカプロラクトンモノマーを高温で均一系触媒と接触させる従来の塊重合で溶融相または液相でモノマーを重合して行うことができる。広い分子量分布を有する材料を製造するためにはチタン金属アルコキシドを含む触媒を用いるのが好ましい。１〜６の炭素原子を有する遷移金属チタンアルコキシドにするのが適切である。アルコキシド基の好ましい例はイソプロポキシドおよびｎ−ブトキシドである。一つの特に重要な触媒はチタンイソプロポキシドである。この触媒は他の環状ヒドロキシ酸モノマーの重合で使用でき、例えばラクチドホモポリマーの製造でも使用できる。適切な触媒の別の例はチタンｎ−ブトキシドである。
【００２６】
触媒の量はイプシロンカプロラクトンの容積をベースにて約０．００１〜２％である。モノマーと触媒の比を調節することによって材料の機械特性および生物環境中の材料の挙動を制御することができる。
【００２７】
本発明で得られた結果から、好ましい触媒であるチタンイソプロポキシドは主として適度に広い分子量分布（ＰＤＩが１．５以上）を有するホモポリマーを生成することがわかった。モノマーの添加量を増加することによって分子量分布をさらに広くすることができる。
【００２８】
移植片は生体内では非生体部分であるので生分解性は重要な特徴である。しかし、移植片が過度に急速に分解されてはならないことも分かっている。望ましい分解時間は一般に数カ月から数年である。移植片の実際の配置場所に応じて分解時間は６カ月〜３６カ月にするのが好ましい。この分解時間は本発明の新規材料を用いることで達成できるということがわかっている。
【００２９】
イプシロンカプロラクトンモノマーの重合温度は１００℃以上、好ましくは約１２０〜１６０℃である。減圧または加圧下でも重合できるが、大気圧下が好ましい。チタン−アルコキシド触媒、例えばチタン−イソプロポキシドを用いて保護ガスなしで、開放した反応容器中で重合できる。重合条件が厳しくないので、重合を手術室で行うこともできる。
【００３０】
例えば重合中にイプシロンカプロラクトンモノマーの供給量を制御する公知の重合プロセスを用いることでチタンイソプロポキシド触媒を用いた重合で得られる材料と同様な材料を製造することができる。同様な材料を種々の市販のＰＣＬポリマーを適切に混合することによって得ることもできる。
【００３１】
上記材料は生物組織再生促進用の医療移植片で使用できる。この材料は他の成分、例えばポリ乳酸やポリグリコリドと混合することもできる。他のポリマーと一緒に用いた場合またはブロックコポリマーのブロックとして用いた場合、本発明のイプシロンカプロラクトンホモポリマー部分は全材料組成の少なくとも２０モル％であり、好ましくは本発明のホモポリマーが移植片材料の少なくとも５０モル％、特に、少なくとも７５モル％、有利には少なくとも８５モル％を占める必要がある。
【００３２】
しかし、材料の強度と加工性、特に延性、強靭性、強度と成形性との組み合わせの点では、本発明材料を移植片の唯一の基質（マトリックス）成分として用いることができるということがわかっている。
【００３３】
一般的な用途はヒトおよび動物の外科、内科、歯科治療または獣医学治療である。移植片材料は整形外科器具の形に加工でき、必要に応じてネジ、スパイク、ピン、ワッシャー、スレッドまたはワイヤの形に加工できる。本発明材料は以下で説明する生物活性材料と組み合わせて骨の修復用足場として塗布することもでき、また、軟骨、靭帯または腱の修復用弾性マットまたは組織の製造で使用できる。
【００３４】
本発明材料はさらに、選択した所定形状に成形することができる中実なブロックまたはスラブの形で提供することもできる。このブロックまたはスラブ状の材料を溶融状態で塗布し、凝固させる。特に重要な例は不規則な形の孔中への充填剤として取り付ける場合で、この場合、本発明材料はネジ、ピン、その他の整形外科の固定および修復手段の固定用の基質として使用できる。
【００３５】
添付図面を参照する。プレート３とネジ４を用いた従来の骨折固定具は一般に長い骨の硬い皮質層１のみ（左側の２つの矢印で示す）で支持される。プレート固定法ではネジ固定力がこのように限られるという問題がある（特に、骨粗しょう症の疾患を有する骨２で使用した場合）。
【００３６】
これに対して本発明材料を用いることでネジ５の取付け力を大幅に増加させることができる。すなわち、本発明材料は骨１の内部に注入でき、材料は骨の内部腔胴、孔を充填することができる。本発明材料６は硬化後に簡単に穿孔でき、ネジを挿入することができる。この充填物／アンカー移植片６中に他の固定手段を挿入することも当然できる。
【００３７】
導入部で説明した種類の他のアンカー法もあるが、それらは非吸収性の材料を使用する。そうした材料は常に再構築され続ける骨の組織内部で有害になることがあり、加工や成形が難しいという問題がある。
【００３８】
生分解性ポリマーの他の構成成分の他に、本発明材料を必ずしも生分解性である必要のない他の生体適合性材料と混合することもできる。そうした生体適合性材料の比率は一般に混合物の全重量をべースにして約０．１〜９９％、好ましくは約０．１〜５０％、特に約１〜３０％である。上記生体適合性材料は骨移植材料、例えば生体活性ガラスやヒドロキシアパタイト、医薬品およびホルモンから成る群の中から選択される生物活性材料にすることができる。生体適合性材料を移植片を強化する不活性材料にすることもできる。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
５０ｍｌのε−カプロラクトンを１４０℃で撹拌下に加熱してイプシロンカプロラクトン材料を製造した。１３０マイクロリットル量のチタンイソプロポキシド（触媒）を加熱したカプロラクトン液相中に直接添加する。重合は５分後に混合物がゲル化し始める段階まで進行する。次いで、ポリマーをオーブンに移し、一晩、１００℃に維持して変換率を９９％にする。生成物の分子量はＭｎ＝６０，０００〜７０，０００ｇ／モルで、ＰＤＩ＝１．７〜２．０であった。反応は保護雰囲気中で実施した。
【００４１】
実施例２
所定量３ｍｌのε−カプロラクトンを１００℃に加熱した。１３０マイクロリットルのチタンイソプロポキシドを添加し、重合を開始した。さらに、材料を流体の状態に維持するように（約６分間）、４７ｍｌのカプロラクトンを徐々に添加した。材料がゲル化した時にオーブンに移し、変換率が９９％に上がるまで１００℃に維持した。この方法で分子量（Ｍｎ）を約６０，０００ｇ／モルに維持したままＰＤＩを約２に上げることができた。この反応は開放反応容器中で保護ガスなしで実施した。
【００４２】
実施例３
所定量の２０ｍｌのε−カプロラクトンを１００℃に加熱した。６５マイクロリットルの量のチタンイソプロポキシドを添加し、重合を開始した。約１分後、６５マイクロリットルの別のバッチの触媒を添加した。粘度が急上昇した時にさらに２０ｍｌのカプロラクトンを徐々に添加して、材料を流体の状態に維持した。ゲル化後、材料をオーブンに移し、変換率が９９％に上がるまで１００℃に維持した。この方法で分子量（Ｍn）を約６０，０００ｇ／モルに維持したままＰＤＩを２以上に上げることができた。この反応は開放反応容器中で保護ガスなしで実施した。
【００４３】
実施例４〜７
実施例１〜３の方法を繰り返して、［表１］に示す特性を有するいくつかのカプロラクトンのホモポリマーを製造した。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
全ての実施例で反応温度は１００℃にし、反応時間は約３０分にした。触媒は同じサイズで３つに分けて２分間隔（０分、２分、４分）で添加した。
【００４６】
実施例８
４４ｍｌのε−カプロラクトンを１４０℃で撹拌下（開放）に加熱してイプシロンカプロラクトン材料を製造した。１０分間の予熱中に溶液の温度は１２３℃に上昇し、溶液中の水の量は１０ｐｐｍ以下に減少した。チタンイソプロポキシド（触媒）を１４０μｌの量で加熱したカプロラクトン液相中に直接添加する。重合は蒸留済みまたは非蒸留のモノマーを用いて開始できる。重合中に温度は１６０℃以上に上昇する。重合は５分で撹拌が停止する段階まで進行する。１０分の重合後、モノマーの変換率は９５％以上になる。生成物の分子量はＭn＝５７，０００ｇ／モルで、ＰＤＩ＝１．５２であった。重合操作は種々のモノマー／開始剤比で実施できる。
【００４７】
実施例９
１０ｍｌのε−カプロラクトンを１２０℃で撹拌下（開放）に加熱してイプシロンカプロラクトン材料を製造した。チタンｎ−ブトキシド（触媒）を２００μｌの量で加熱したカプロラクトン液相中に直接添加する。さらに３３ｍｌのカプロラクトンを徐々に添加して材料を流体の状態に維持した。重合は５分で撹拌が停止する段階まで進行する。１０分の重合後のモノマーの変換率は９６％以上である。生成物の分子量はＭn＝３６，０００ｇ／モルで、ＰＤＩ＝１．６８であった。
【００４８】
実施例１０
５２ｍｌのε−カプロラクトンを１２０℃で撹拌下（開放）に加熱してイプシロンカプロラクトン材料を製造した。チタンｎ−ブトキシド（触媒）を重合を開始するために１４０マイクロリットルの量で加熱したカプロラクトン液相中に直接添加した。約５分後、２００マイクロリットルの別のバッチの触媒を添加した。重合は５分で撹拌が停止する段階まで進行する。２０分の重合後、モノマーの変換率は９６％以上である。生成物の分子量はＭn＝３４，０００ｇ／モルで、ＰＤＩ＝１．７５であった。
【００４９】
実施例１１
５５ｍｌのε−カプロラクトンを１２０℃で撹拌下（開放）に加熱してイプシロンカプロラクトン材料を製造した。チタンｎ−ブトキシド（触媒）を２００μｌの量で加熱したカプロラクトン液相中に直接添加する。重合中に温度は１５０℃以上に上昇する。重合は１０分で撹拌が停止する段階まで進行する。モノマーの変換率は９５％以上である。生成物の分子量はＭn＝５１，５００ｇ／モルで、ＰＤＩ＝１．６９であった。
重合の結果は［図１］および［図２］に示してある。これらの図はモノマー／触媒比に依存する分子量およびＰＤＩの変化を示している（実施例８参照）。
分析によって市販のポリマーはＰＤＩが１．４以下であることがわかった。そうした材料と比較して本発明材料は６０℃での成形性が良く（１０００Ｐａｓ以下の粘度）、しかも、２５％も高い硬度および引張強度を示している（３×２ｍｍのスティックを伸ばすのに必要な力は４００ＭＰａ以上）。
【００５０】
実施例１２
移植片ネジアンカーとしてのポリカプロラクトンの適用性を試験した。ポリカプロラクトンサンプルからの移植片ネジの引き抜き強度をInstron 4411で測定した。ネジはシリンダ形のＰＣＬブロック（直径４５ｍｍ、厚さ２０ｍｍ）から１０ｍｍ／分の一定速度で引き抜いた。ネジは全てポリカプロラクトンシリンダに１０ｍｍの深さで挿入した。
引き抜き強度は［図４］に示してある。
［図４］からモル質量が３５，０００ｇ／モル〜５５，０００ｇ／モルのポリカプロラクトンで最大引き抜き強度が観察される。これらのサンプルの固有粘度は０．６９〜０．９１ｄＬ／ｇである。
【００５１】
実施例１３
移植片ネジアンカーとしてのポリカプロラクトンの適用性を、生物材料（子羊の骨）を用いてさらに試験した。
移植片ネジを注入ポリカプロラクトンで支持し、子羊の骨のサンプルからの引き抜き強度をInstron 4411で測定した。移植片ネジ用の孔を骨にドリルで開け（４．５ｍｍ）、セルフスレッディング（ねじ切り）用移植片ネジを孔に差し込んだ。ネジを子羊の皮質骨から１０ｍｍ／分の一定速度で引き抜いた。
ポリカプロラクトン支持体を用いた実験ではポリカプロラクトンを孔に注入した後にネジを差し込んだ。モル質量が５０，０００ｇ／モルで、固有粘度が０．９ｄＬ／ｇのポリカプロラクトンを支持体材料として用いた。孔は骨の骨端領域および骨幹領域に開けた。骨端領域の孔は骨の背部の皮質を貫通させなかった。骨幹領域の孔は骨の両皮質を貫通させた。
［図５］は支持体あり、および、支持体なしの移植片ネジの引き抜き強度を示している。左側の棒は移植片ネジを通常方法で差し込んだ時の引き抜き強度を示し、右側の棒はネジ用に開けた孔にポリカプロラクトンを注入してから移植片ネジを差し込んだ時の引き抜き強度を示している。
図から分かるように、本発明のポリカプロラクトン支持体を移植片ネジと一緒に用いることで引き抜き強度は約２倍になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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