(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩に関し、ここでＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は、本明細書において記載された通りである。これらの化合物は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−様ペプチドとの相互作用を阻害し、したがって抗増殖活性を示す。
2010523616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010523616.tif 000118
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘは、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、ヘテロ環によって置換されたアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロ環は、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3によって置換されてもよく、ここでＲ3は、Ｈ、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2は、置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される。］
で表わされる化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項２】
Ｙ1およびＹ2が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘが、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環；アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3からなる群から選択され、ここでＲ3は、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2が、置換または無置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項３】
Ｙ1およびＹ2が−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、そしてＸがＳＯ2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1およびＹ2が−Ｃｌである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、ハロゲンおよびＣＮによって二置換されるアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、カルボキシアルコキシによって一置換されるアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素、または−ＣＯＲ3であり、ここでＲ3は、置換または無置換のヘテロ環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
５−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
３−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
５−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−４−［−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−ベンゼンスルホニル−ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（フラン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンタンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（２−｛４−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル、および
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［（６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−６−（１−ベンジル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル、および
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式１の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１９】
固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍の治療または制御において有用である医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１９項のいずれか一項に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１：
【０００２】
【化１】
2010523616.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は、本明細書において記載された通りである。］
で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−様ペプチドとの相互作用を阻害し、それにより抗増殖活性を示す。
【背景技術】
【０００４】
ｐ５３は、癌の発達に対する防御において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。それは、細胞の統合性を保護し、そして増殖停止またはアポトーシスの誘導によって、永久的に損傷を受けた細胞のクローンの増殖を予防する。分子レベルにおいて、ｐ５３は、細胞周期およびアポトーシスの制御に関与している遺伝子の一団を活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２によって強く制御される強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２およびｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２は、ｐ５３と結合し、そしてｐ５３調節遺伝子を転写活性化するその能力を阻害することができる。さらに、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、それによりＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルが上昇する。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２およびｐ５３の両方が、正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。ＭＤＭ２はまた、細胞周期制御において中心的役割を担うＥ２Ｆのための補助因子である。
【０００５】
ＭＤＭ２とｐ５３（Ｅ２Ｆ）との比は、多くの癌において調節不全にされる。ｐｌ６ＩＮＫ４／ｐｌ９ＡＲＦ遺伝子座において頻繁に生じる分子の欠陥は、例えば、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示された。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止、および／またはアポトーシスを引き起こす。したがってＭＤＭ２拮抗薬は、単剤での、または広範囲に使用される他の抗腫瘍治療との併用での癌治療における新規手法を提供することができる。この方法の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用によって示された。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３の保存された結合領域を通じてＥ２Ｆと結合し、そしてサイクリンＡのＥ２Ｆ−依存的転写を活性化し、そしてそれはＭＤＭ２拮抗薬がｐ５３変異細胞において効果を有するだろうことを支持する。
【０００６】
Wells他， J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリンの合成を報告している。Hunter他, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, 669-77は、化学発光のために、以前研究された(McCapra他 Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121)海洋性化合物およびイソアマリン化合物の製造について報告している。Zupanc他 Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80は、ＥＤＴＡ誘導体の製造において、出発物質としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告している。
【０００７】
Matsumotoによる欧州特許第３６３０６１号明細書は、イミダゾリン誘導体が免疫調節物質として有用であることを報告している。当該化合物は、低い毒性を有することが示された。関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡、エリトマトーデス、およびリウマチ病の治療および／または予防が関連づけられた。Choueiryらによる国際公開第００／７８７２５号は、置換アミジン化合物の合成法を報告し、そしてイミダゾリン型化合物は糖尿病または糖処理の低下に関与する関連疾患の治療に有用であるかもしれない。
【０００８】
２００３年９月９日に刊行された米国特許第６，６１７，３４６Ｂｌ号明細書、および２００４年５月１１日に刊行された米国特許第６，７３４，３０２Ｂ２号明細書は、関連するラセミ体のシス−イミダゾリンについて開示している。
【発明の概要】
【０００９】
上で言及されたように、本発明は、式１
【００１０】
【化２】
2010523616.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1およびＹ2は、本明細書において記載された通りである。］
で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにそのエステルに関する。
【００１２】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害剤である、キラルのシス−イミダゾリンを提供する。無細胞系アッセイおよび細胞系アッセイにおいて、本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−様ペプチドとの相互作用をｐ５３由来ペプチドよりも約１００倍強く阻害することが示される。細胞系アッセイにおいて、これらの化合物は機構的活性を示す。野生型ｐ５３を有する癌細胞のインキュベートにより、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３によって制御されるｐ２１遺伝子の誘導、ならびにＧ１およびＧ２期における細胞周期停止が引き起こされ、インビトロにおいて野生型ｐ５３細胞に対する強い抗増殖活性がもたらされた。対照的にこれらの活性は、同等の化合物濃度において、変異型ｐ５３を有する癌細胞において観測されなかった。したがってＭＤＭ２拮抗薬の活性は、その作用機構と結びついていると考えられる。これらの化合物は、強力かつ選択的抗癌剤であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式１
【００１４】
【化３】
2010523616.tif 000005
【００１５】
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘは、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、ヘテロ環によって置換されたアルキルからなる群から選択され、当該ヘテロ環は、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3によって置換されてもよく、ここでＲ3は、Ｈ、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2は、置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される。］
で表わされる少なくとも一つの化合物を提供する。
【００１６】
Ｒ1の定義において、アリールは、Ｃ1-6−アルコキシ、またはＳＯ2Ｍｅによって置換され得る。
【００１７】
Ｒ1の定義において、ヘテロアリールは、ベンジルによって置換され得る。
【００１８】
Ｒ1の定義において、ヘテロ環は、Ｃ1-6−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（ＳＯ2）−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキレニル−ヘテロ環、Ｃ1-6−アルキレニル−ＮＨ−（ＳＯ2）−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキレニル−（ＳＯ2）−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキレニル−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロ環、Ｃ1-6−アルキレニル−ヘテロアリール、または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6−ハロアルキルによって置換され得る。
【００１９】
Ｒ2の定義において、アリールは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−ハロアルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨによって置換され得る。
【００２０】
Ｒ2の定義において、ヘテロアリールは、Ｃ1-6−アルキルによって置換され得る。
【００２１】
Ｙ1およびＹ2が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘが、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2からなる群から選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環；アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3からなる群から選択され、ここでＲ3は、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2が、置換または無置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される；
式１の化合物、および薬学的に許容される塩ならびにそのエステルも含まれる。
【００２２】
好ましい化合物は、Ｙ1およびＹ2が、−Ｃｌ、および−Ｂｒからそれぞれ独立して選択され、そしてＸがＳＯ2である式１の化合物である。
【００２３】
Ｙ1およびＹ2が、−Ｃｌ、および−Ｂｒからそれぞれ独立して選択され、そしてＲ2が、ハロゲンおよびＣＮによって二置換されたアリールである化合物がさらに好ましい。
【００２４】
Ｙ1およびＹ2が、−Ｃｌ、および−Ｂｒからそれぞれ独立して選択され、ＸがＳＯ2であり、そしてＲ2が、カルボキシアルコキシによって一置換されたアリールである化合物がさらに好ましい。
【００２５】
Ｙ1およびＹ2が、−Ｃｌ、および−Ｂｒからそれぞれ独立して選択され、ＸがＳＯ2であり、Ｒ2が、ハロゲンおよびＣＮによって二置換されるか、またはカルボキシアルコキシによって一置換されるアリールであり、そしてＲ1が水素または−ＣＯＲ3であり、ここでＲ3は、置換または無置換のヘテロ環である化合物がさらに好ましい。
【００２６】
同様に好ましい化合物は、イミダゾロン環上の二つの水素原子が、それぞれシスの立体配置にある化合物である。当該化合物はラセミ体の形態であってもよく、そして光学活性であってもよい。
【００２７】
特に好ましい化合物は、例えば：
ｒａｃ−５−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル−５−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−４−［−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−ベンゼンスルホニル−ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２)３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（フラン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
１-（２−クロロ−ベンゾイル）−２Ｒ*，３Ｓ*−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンタンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（２−｛４−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（３−エタンスルホニルプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
１-［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シス−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−イミダゾール-１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチル；
３−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［（６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−６−（−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル、および
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸
である。
【００２８】
「有効量」とは、疾患の症状を予防、緩和、または寛解させるために、あるいは治療されるべき対象を延命するために有効である量を意味する。
【００２９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００３０】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される原子を意味する。
【００３１】
「ＩＣ50」とは、特定の測定された活性の５０％を阻害するために必要とされる特定の化合物濃度を意味する。ＩＣ50は特に、以下に記載されるように測定され得る。
【００３２】
「アルキル」とは、直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素を示す。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含む、非芳香族の、部分的または完全に飽和の一価環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルである。
【００３４】
「低級アルキル」基は、Ｃ1-6アルキル基を示し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。一般的に、低級アルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、そしてより好ましくはＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００３５】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを示す。「低級アルコキシ」は、−Ｏ−低級アルキルを示す。
【００３６】
「アリール」は、一価の、単環式または二環式の芳香族炭素環式炭化水素基であって、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルを含むが、それらに限定されない。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、二環までを含む芳香族ヘテロ環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、およびテトラゾリルを含むが、それらに限定されない。
【００３８】
二環であるアリールまたはヘテロアリールの場合において、一方の環がアリールであり、他方がヘテロアリールであってもよく、そして両方が置換されるか、または置換されないことは理解されるべきである。
【００３９】
「ヘテロ環」は、置換または無置換の、５〜８員の単環式または二環式の、芳香族または非芳香族炭化水素であって、ここで１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換されるものを意味する。例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される原子を意味する。
【００４１】
式Ｉ、またはII、またはIII の化合物、およびそれらの塩は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、したがってラセミ混合物または異なる立体異性体として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離され得る。本発明は、全ての立体異性体を含む。
【００４２】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的（口腔、および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口的投与に好適なものを含む。当該製剤は、好都合には、単位投薬剤形で存在してもよく、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって製造されてもよい。単一の投薬剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるべき患者に依存して、および特定の投与形式に依存して変化するだろう。単一の投薬剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は一般的に、治療効果を生む式ＩまたはIIまたはIII の化合物の量であろう。一般的に１００％中、この量は約１％〜約９９％の活性成分の範囲であり、好ましくは約５％〜約７０％の範囲であり、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲だろう。
【００４３】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体との、および場合により一つまたはそれ以上の付属的成分とを結合させる段階を含む。一般的に当該製剤は、本発明の化合物と液体担体、もしくは微粉化した担体、または両方とを一様におよび密に結合させ、その後必要があれば製造物を成型することによって製造される。
【００４４】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェット（ｃａｃｈｅｔ）、サチェット（ｓａｃｈｅｔ）、丸薬、錠剤、（香味料成分、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）ロゼンジ、粉末剤、顆粒の形態で、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または（不活性成分、例えばゼラチン、およびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）パスティール（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、および／またはうがい薬などの形態であって、各々が活性成分としてあらかじめ決められた量の本発明の化合物を含んで存在してもよい。本発明の化合物はまた、急速静注薬で、舐剤で、またはペースト剤で投与されてもよい。
【００４５】
「薬学的に許容されるエステル」とは、カルボキシル基を有する式１を従来法によりエステル化した化合物のことであり、ここで当該エステルは式１の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そしてインビボで（生物中で）対応する活性のカルボン酸へと開裂される。
【００４６】
エステル、および医薬化合物の送達のためのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H 編 (Elsevier, 1985)において利用可能である。同様に、H. Ansel他, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第六版、1995) 108-109ページ; Krogsgaard-Larsen他, Textbook of Drug Design and Development (第二版、1996)152-191ページを参照。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして好適な無毒性の有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩または塩基付加塩のことである。実例の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸由来のもの、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など由来のものを含む。実例の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および４級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム由来のものを含む。化合物の物理学的および化学的安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善するための、医薬化合物（すなわち薬剤）の塩への化学修飾は、薬学化学者に周知の技術である。例えば、H. Ansel他, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第六版、1995)196ページ、および1456〜1457ページを参照。
【００４８】
薬学的に許容される担体、賦形剤などのような、「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容される、および特定の化合物が投与される対象にとって実質的に無毒性であることを意味する。
【００４９】
示された本明細書において、種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）ジオキソ−低級アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ2−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキルで置換されたアミノ−スルホニル、およびハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、またはＮ（低級アルキル）2で場合により置換され得る低級アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されてもよい。アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、およびＣＮである。
【００５０】
例示されたような本発明の化合物は、有利に約０．０５０μＭ〜約１０μＭのＩＣ５０を示す。
【００５１】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、特に腫瘍性疾患の治療または制御に有用である。これらの化合物および前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍の治療または制御において有用であり得る。
【００５２】
本発明の化合物の治療的に有効な量とは、疾患の症状を予防、緩和、または寛解させるために、あるいは治療されるべき対象を延命するために有効である量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当技術分野の範囲内である。
【００５３】
本発明の化合物の治療的に有効な量または用量は、広範囲で変化することができ、そして当技術分野において既知の方法で決定されてもよい。かかる用量は、投与されるべき特定の化合物（複数）、投与経路、治療されるべき健康状態、および治療されるべき患者を含む、各々の特定の場合における個々の要求で調整されるだろう。一般的に、約７０Ｋｇの体重の成人への経口または非経口投与の場合において、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの一日投与量が好適であり、ただし示された上限は超えてもよい。一日投与量は、単回投与で、または分割投与で、または（持続注入として与えられてもよい）非経口投与で投与され得る。
【００５４】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容される塩、またはそのエステル、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
本発明の化合物は、以下のスキーム１に従って製造され得る。
【００５６】
【化４】
2010523616.tif 000006
【００５７】
スキーム１で示されるように、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−置換フェニル−２，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンのコア（４）は、４−トリアルキルシリルオキシ−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（２）を酢酸中９０℃で反応させることによって合成される。４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（２）が好ましい；環形成反応のために、アセチル−ジヒドロ−ピラン−２，６−ジオンの使用が可能である。シス−２，３−ビス−置換フェニル−２，８−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（６）のスルホンアミドおよびアミド誘導体はそれぞれ、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、および触媒量の塩基性触媒、例えばＮ−，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、スルホニルハライドまたは他のハライドとの反応によって得られる。
【００５８】
以下のジアリール−ジアミンは、アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリに従って、市販されている。
【００５９】
【表１】
2010523616.tif 000007
【００６０】
【表２】
2010523616.tif 000008
【００６１】
１００個以上の式（７）のスルホニルクロリドが、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インク（ミルウォーキー、ＷＩ）、ランカスター・シンセシスＬｔｄ．（ランカシャー、ＵＫ）、ＴＣＩアメリカ（ポートランド、ＯＲ）、およびメイブリッジｐｌｃ（ティンタジェル、コーンウォール、ＵＫ）のようなサプライヤーから市販されている。実例の目的のために、多くの市販のスルホニルクロリドが下の表中に示される。アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリ（ＭＤＬインフォメーション・システムズ、サンリアンドロ、ＣＡ）またはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、コロンバス、ＯＨ）を閲覧することによって、多くの他の例が発見され得る。
【００６２】
【表３】
2010523616.tif 000009
【００６３】
式（７）のスルホニルクロリドはまた、有機合成の分野において周知である反応、例えば以下に記載された反応によって合成され得る。
【００６４】
【化５】
2010523616.tif 000010
【００６５】
例えば、式（７）のスルホニルクロリドは、スキーム２に示されたような式（８）のスルホン酸から合成され得る。式（８）のベンゼンスルホン酸の塩素化は、それを塩素化剤、例えば塩化チオニル、またはオキシ塩化リンまたは五塩化リンを用いて、触媒量のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドの任意の追加での存在下において、塩素化剤の反応性に依存して約０℃〜約８０℃の温度で処理することによって都合よく達成され得る。
【００６６】
【化６】
2010523616.tif 000011
【００６７】
式（７）のスルホニルクロリドは、スキーム３で示されるような、式（１０）の芳香族化合物の芳香族求電子置換によって合成され得る。当業者に知られているように、この方法は、特定の置換パターンを有するアリールスルホニルクロリドの製造に、例えばオルト／パラ位配向置換基が存在する場合において、オルトまたはパラ位へのスルホニル基の導入に好適である。反応は、式（１０）の芳香族化合物を溶媒の非存在下、クロロスルホン酸で処理し、そして当該混合物を約７０℃〜約１００℃の温度で加熱することによって都合よく行なわれる。
【００６８】
【化７】
2010523616.tif 000012
【００６９】
式（７）のスルホニルクロリドはまた、スキーム６で示されるように、式（１１）のアニリンからジアゾ化／スルホニル化の反応順序で合成され得る。ジアゾ化反応は、式（１１）のアニリンまたはその酸付加塩（例えば塩酸塩）を、水溶液中で、鉱酸、例えば塩酸または硫酸の存在下、亜硝酸アルカリ金属塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用いて、１０℃未満で、好ましくは０℃付近で処理することによって都合良く行なわれる。この方法で得られたジアゾニウム塩は、有機合成の分野で既知の種々の試薬および条件を使用してスルホニルクロリドへと直接的に変換され得る。Ｐ．Ｊ．Ｈｏｇａｎ（米国特許第６，５３１，６０５号明細書）の方法に従って、好適な試薬の例は、二酸化硫黄、または酢酸／水中における塩化銅（Ｉ）、または塩化チオニルおよび塩化銅（Ｉ）、または水中における塩化銅（II）を含む。例えば、スルホニル化反応は、好適な不活性溶媒、例えば氷酢酸中で、０℃付近で、二酸化硫黄および塩化銅（II）の混合物へ上で記載されたとおりに製造されたジアゾニウム塩溶液を加えることによって行なわれる。
【００７０】
【化８】
2010523616.tif 000013
【００７１】
式（７）のスルホニルクロリドはまた、スキーム５に示されるように、酸化的塩素化反応によって式（１２）のアリールベンジルスルフィドから合成され得る。当該反応は、好適な不活性溶媒、例えば酢酸と水との混合物中の、式（１２）のアリールベンジルスルフィドの溶液または懸濁液へ塩素ガスを、室温付近でバブリングすることによって都合良く行なわれる。
【００７２】
【化９】
2010523616.tif 000014
【００７３】
式（７）のスルホニルクロリドはまた、スキーム６に示されるように、式（１３）のアリールブロミドから、金属−ハロゲン交換、その後のアリールスルホン酸塩を得るための有機金属中間体と二酸化硫黄との反応、その後のアリールスルホニルクロリドを得るためのスルフリルクロリドとの反応によって合成され得る。当該反応は、アリールリチウム中間体を得るために、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の任意的追加的存在下、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジエチルエーテル中で、低温（例えば−７８℃付近）でアリールブロミドを有機金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて処理することによって行なわれ得る。これはその後、単離せずに二酸化硫黄と溶媒、例えばジエチルエーテルとの混合物と共に、再度低温で、例えば約−７８℃〜約−６０℃の間で反応され得る。生じるアリールスルホン酸塩はその後、再度中間体を単離することなく、スルフリルクロリドを用いて０℃付近で処理することによってアリールスルホニルクロリドへと変換され得る。
【００７４】
【化１０】
2010523616.tif 000015
【００７５】
式（７）のスルホニルクロリドは、スキーム７において示されるように塩素を使用して酸化することによって、式（１４）のアリールチオールから合成され得る。例えば当該反応は、式（１４）のアリールチオールを塩素の不活性溶媒溶液、例えば氷酢酸溶液を用いて、０℃付近で処理することによって行なわれ得る。
【００７６】
【化１１】
2010523616.tif 000016
【００７７】
式（７）のスルホニルクロリドは、スキーム８に記載された一連の反応を通じて式（１５）のフェノールから合成され得る。式（１５）のフェノールは、不活性溶媒中、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバモイルクロリドを用いた反応によって、式（１６）のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバメートへと変換され得る。生じる式（１６）のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバメートは、ニートで、高温、例えば２５０℃付近で加熱することによって、式（１７）のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバメートへと転位され得る。式（１７）のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバメートはその後、好適な不活性溶媒、例えばギ酸と水との混合物中で、０℃付近で塩素を使用した酸化によって式（７）のスルホニルクロリドへと変換され得る。スルホニルクロリドの製造のためのこの方法の使用の例は、V. Percec他 J. Org. Chem. 2001, 66, 2104において見られる。
【００７８】
１０００個超の酸クロリドが、アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリ中において市販として記載されている。酸クロリドはまた、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、対応する酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって利用することができる。かかる製造法は当業者に周知である。塩化チオニルを用いた酸クロリドの製造は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 第５版、B. S. Furniss他、Longman Scientific and Technical (1989) 692〜693ページに記載されている。
【００７９】
【化１２】
2010523616.tif 000017
【００８０】
Ｎ−１位で誘導化されたシス−２，３−ビス−フェニル−６−ヨード−１，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（１９）の形成は、シス−２，３−ビス−フェニル−ｌ，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（１８）を、プロトン性溶媒、例えばメタノール中でＮ−ヨード−スクシンイミド（ＮＩＳ）を用いて処理することによって可能である。６位が選択的にヨウ素化される。他のハロゲンがこの方法で（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応によって）付加されてもよいが、ヨウ素化が好ましい。スキーム９に示されるような６−アミド誘導体（２１）は、一酸化炭素を用いて、好ましくは５０重量ポンド毎平方インチで、そして一級または二級アミンを用いてパラジウム触媒系下、好ましくはパラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）を用いて、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下、シス−２，３−ビス−フェニル−６−ヨード−１，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン誘導体（２０）の反応によって形成されてもよい。反応混合物は１時間、例えば６０℃で加熱される。
【００８１】
Ｎ１位も誘導化されたシス−２，３−ビス−フェニル−６−ヨード−１，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンのコアの、６−アリール誘導体（２３）を合成することは、下のスキーム１０に従って、パラジウム触媒条件下、６−ヨード誘導体（２２）とボロン酸との反応によって可能である。
【００８２】
【化１３】
2010523616.tif 000018
【００８３】
この方法の条件は、Modern Arene Chemistry 2002, 53〜106ページ中の「アレーン化学におけるアリールホウ素化合物との鈴木反応」と題された記事において、A. Suzukiによって概説された多くの刊行物中に開示されている。この反応を行なう時、鈴木反応における任意の従来の条件が利用され得る。
【００８４】
一般的にこれらの反応は、金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下、任意の従来の有機溶媒および弱い無機塩基を利用して行なわれる。好ましい有機溶媒中に、極性非プロトン性溶媒がある。任意の従来の極性非プロトン性溶媒が、本発明の化合物を製造するときに使用され得る。好適な溶媒は、通常の、特により高沸点の溶媒、例えば、ジメトキシエタンである。弱い無機塩基は、炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得る。
【００８５】
この方法において使用される市販のボロン酸は、以下に記載される。
アベイラブル・ケミカルズ・データベース（ＡＣＤ）は、７００超の市販のアリールボロン酸が利用可能であることを示す。本発明の化合物の合成のために有用である幾つかのボロン酸が以下に記載されている。
【００８６】
【表４】
2010523616.tif 000019
【００８７】
【表５】
2010523616.tif 000020
【００８８】
これらのボロン酸はまた、ＡＣＤ中に必ずしも記載されていないかもしれない他のサプライヤーから利用可能である。
【００８９】
【表６】
2010523616.tif 000021
【００９０】
式２５の化合物の製造において有用であるフェニルボロン酸およびボロン酸エステルは、市販されているかまたはそれらは有機合成の分野において以下に記載されたもののような周知の反応によって合成され得る。アリールボロン酸およびアリールボロン酸エステルは、アリールハライド（２４）を有機金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、その後ボロントリイソプロポキシドまたは４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用いて処理し、その後当業者に周知であるような酸性処理によって形成される。
【００９１】
【化１４】
2010523616.tif 000022
【００９２】
スキーム１２において示されるように、Ｎ−１位で誘導化されたシス−２，３−ビス−フェニル−６−ヨード−１，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンのコア（２８）の、６−アミノメチル類縁体を合成することは可能である。Ｎ−１位で同様に誘導化されたシス−２，３−ビス−フェニル−６−ヨード−１，２，３，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（２２）は、非プロトン性溶媒中で、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、２，２−ジメチルエテニルボロン酸、および無機塩基、好ましくは炭酸セリウム、およびパラジウム触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））を用いて、１時間、好ましくは６０℃で加熱して反応される。得られたオレフィン（２６）は、溶媒混合物、例えばメタノールおよびジクロロメタン中で、オゾンを用いて対応するアルデヒドへと酸化される。オゾン分解反応の後処理により、６−カルボアルデヒド（２７）を得る。このアルデヒド（２７）は、ＴＨＦのような溶媒中で過剰のアミンを用いて処理され；さらに反応混合物は、酢酸のような酸を用いて酸性化され；最後に還元剤であるシアノ水素化ホウ素ナトリウムがこの反応混合物へ加えられ、６−アミノメチル類縁体（２８）への変換を達成する。
【００９３】
【化１５】
2010523616.tif 000023
【００９４】
この構造中に含まれる官能基の変換、例えばエステルから酸への変換は、当業者に既知の、有機化学における標準的な方法に従って行なわれる。
【００９５】
式１の光学活性化合物を製造することが望まれる場合、式１のエナンチオマーは、超臨界液体キラルクロマトグラフィーを使用して分離され得る。キラル固定相のキラルパックＯＤまたはＡＤが使用され得る。絶対配置は、本発明に含まれる化合物において未だ決定されていない。
【００９６】
以下の実施例および参照例は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は添付された特許請求の範囲中に記載されている。
【実施例】
【００９７】
試薬をアルドリッチ、シグマ、メイブリッジ、アドバンスドケムテック、およびランカスター、または以下に示されたような他のサプライヤーから購入し、そしてさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを、以下の機器を使用して記録した。マススペクトルの測定のために、当該システムはマイクロマス・プラットフォームIIスペクトロメーター：ポジティブモードでのＥＳイオン化（マス・レンジ：１５０〜１２００ａｍｕ）からなる。同時クロマトグラフ分析分離を、以下のＨＰＬＣシステムを用いて達成した：ＥＳインダストリーズ・クロメガボンド（ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｃｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄ）ＷＲ  Ｃ−１８  ３μ  １２０Ａ（３．２×３０ｍｍ）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）および移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；グラジエント３分間で１０％Ｂ〜９０％Ｂ；平衡化時間１分；流速２ｍＬ／分。
【００９８】
他に指示が無い場合には、化合物をＨＰＬＣメソッドＡで精製した。
【００９９】
ＨＰＬＣメソッドＡ：
精製を必要とする試料を、ウォーターズ６００ＬＣポンプ、ウォーターズＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９ｍｍ×５０ｍｍ）、およびマイクロマスＺＱ質量分析装置を利用する、ウォーターズ・マス−ダイレクト精製システム（陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードを使用）を用いて精製した。移動相Ａ（水中０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）を、グラジエントをかけて（流速２０ｍＬ／分で、７分間かけて５％Ｂ〜３０％Ｂ、その後１分間保持）使用した。ギ酸をトリフルオロ酢酸で置換したグラジエントも可能であり：酸添加剤の使用をしないグラジエントもまた可能である。
【０１００】
超臨界液体クロマトグラフィー分離を、Mettler-Toledoマルチグラム・システムを使用して、以下の標準的な条件で行った：１００ｂａｒ、３０℃、２．０ｍｌ／分、１２ｍｍのダイセルＯＤカラム、超臨界液体ＣＯ2中で、４０％メタノールまたは特定の化合物に対して好適である他のパーセンテージで溶出。塩基性アミノ基を有する検体の場合において、０，２％のイソプロピルアミンをメタノールへ加えた。
【０１０１】
【表７】
2010523616.tif 000024
【０１０２】
実施例１
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン
【０１０３】
【化１６】
2010523616.tif 000025
【０１０４】
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−グルタル酸無水物（４．３６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液へ、１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１，２−ジアミン（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして１１０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルで希釈した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3を用いて塩基性に調節し、そして水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。ＦＣＣ（５％メタノール／酢酸エチル）により、１を固体として得た（１．０２ｇ、収率１６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.96 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.89 (brs, 1H).
【０１０５】
１の類縁体の製造のための一般的方法：方法Ａ
１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その後塩化アセチル、イソシアネートまたはスルホニルクロリド（８０μＬ、または固体であれば８０ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。
【０１０６】
当該反応を、酢酸エチル（６ｍｌ）で希釈し、水（３ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥した。
【０１０７】
分取ＨＰＬＣにより表題化合物を得た。
【０１０８】
実施例２
【０１０９】
【化１７】
2010523616.tif 000026
【０１１０】
ｒａｃ−５−［−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルを、一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４０．０７と観測された；所望の分子量は５３９である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１１１】
実施例３
【０１１２】
【化１８】
2010523616.tif 000027
【０１１３】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；化合物を一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−シアノ−４−ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２１．９９と観測された；所望の分子量は５２１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１１４】
実施例４
【０１１５】
【化１９】
2010523616.tif 000028
【０１１６】
ｒａｃ−４−［−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−シアノベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２１．９１と観測された；所望の分子量は５２１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１１７】
実施例５
【０１１８】
【化２０】
2010523616.tif 000029
【０１１９】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１４．９２と観測された；所望の分子量は５１４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１２０】
実施例６
【０１２１】
【化２１】
2010523616.tif 000030
【０１２２】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３３．０８と観測された；所望の分子量は５３２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１２３】
実施例７
【０１２４】
【化２２】
2010523616.tif 000031
【０１２５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５５７．０９と観測された；所望の分子量は５５６．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１２６】
実施例８
【０１２７】
【化２３】
2010523616.tif 000032
【０１２８】
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−クロロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４９５．１１と観測された；所望の分子量は４９４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１２９】
実施例９
【０１３０】
【化２４】
2010523616.tif 000033
【０１３１】
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３１．０６と観測された；所望の分子量は５３０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９０．５５％の純度を示した。
【０１３２】
実施例１０
【０１３３】
【化２５】
2010523616.tif 000034
【０１３４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−チオフェンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５０３．０６と観測された；所望の分子量は５０２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１３５】
実施例１１
【０１３６】
【化２６】
2010523616.tif 000035
【０１３７】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５０１．０９と観測された；所望の分子量は５００である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１３８】
実施例１２
【０１３９】
【化２７】
2010523616.tif 000036
【０１４０】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１５．１５と観測された；所望の分子量は５１４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１４１】
実施例１３
【０１４２】
【化２８】
2010523616.tif 000037
【０１４３】
rac-シス−１−ベンゼンスルホニル-rac-シス−ビス−(4-クロロ−フェニル)-2,3-ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン-5-オンを一般的方法Ａに従って、rac-シス−ビス− (4-クロロ−フェニル)-2,3-ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン-5-オンとベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４９７．１５と観測された；所望の分子量は４９６である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９３．６６％の純度を示した。
【０１４４】
実施例１４
【０１４５】
【化２９】
2010523616.tif 000038
【０１４６】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３３．０６と観測された；所望の分子量は５３２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１４７】
実施例１５
【０１４８】
【化３０】
2010523616.tif 000039
【０１４９】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとチオフェン−２−スルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５０３．０４と観測された；所望の分子量は５０２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１５０】
実施例１６
【０１５１】
【化３１】
2010523616.tif 000040
【０１５２】
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４９．０３と観測された；所望の分子量は５４８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１５３】
実施例１７
【０１５４】
【化３２】
2010523616.tif 000041
【０１５５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フルオロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２９．０７と観測された；所望の分子量は５２８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１５６】
実施例１８
【０１５７】
【化３３】
2010523616.tif 000042
【０１５８】
ｒａｃ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４９．０４と観測された；所望の分子量は５４８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１５９】
実施例１９
【０１６０】
【化３４】
2010523616.tif 000043
【０１６１】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２７．１４と観測された；所望の分子量は５２６．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９４．０９％の純度を示した。
【０１６２】
実施例２０
【０１６３】
【化３５】
2010523616.tif 000044
【０１６４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとｍ−トルエンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１１．０８と観測された；所望の分子量は５１０．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１６５】
実施例２１
【０１６６】
【化３６】
2010523616.tif 000045
【０１６７】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２７．０７と観測された；所望の分子量は５２６．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１６８】
実施例２２
【０１６９】
【化３７】
2010523616.tif 000046
【０１７０】
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４９．０６と観測された；所望の分子量は５４８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１７１】
実施例２３
【０１７２】
【化３８】
2010523616.tif 000047
【０１７３】
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４９．０４と観測された；所望の分子量は５４８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１７４】
実施例２４
【０１７５】
【化３９】
2010523616.tif 000048
【０１７６】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３３．０５と観測された；所望の分子量は５３２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９４．７７％の純度を示した。
【０１７７】
実施例２５
【０１７８】
【化４０】
2010523616.tif 000049
【０１７９】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロスルホニル−安息香酸メチルとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５５４．９と観測された；所望の分子量は５５４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９１．４２％の純度を示した。
【０１８０】
実施例２６
【０１８１】
【化４１】
2010523616.tif 000050
【０１８２】
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと５−クロロ−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５６１．０４と観測された；所望の分子量は５６０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１８３】
実施例２７
【０１８４】
【化４２】
2010523616.tif 000051
【０１８５】
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３１．０５と観測された；所望の分子量は５３０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、８９．５９％の純度を示した。
【０１８６】
実施例２８
【０１８７】
【化４３】
2010523616.tif 000052
【０１８８】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１５．１２と観測された；所望の分子量は５１４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、５０．７６％の純度を示した。
【０１８９】
実施例２９
【０１９０】
【化４４】
2010523616.tif 000053
【０１９１】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとｏ−トルエンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１１．０７と観測された；所望の分子量は５１０．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１９２】
実施例３０
【０１９３】
【化４５】
2010523616.tif 000054
【０１９４】
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３１．０５と観測された；所望の分子量は５３０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、７４．８６％の純度を示した。
【０１９５】
実施例３１
【０１９６】
【化４６】
2010523616.tif 000055
【０１９７】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４７９．１８と観測された；所望の分子量は４７８．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０１９８】
実施例３２
【０１９９】
【化４７】
2010523616.tif 000056
【０２００】
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４９．０５と観測された；所望の分子量は５４８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９３．３１％の純度を示した。
【０２０１】
実施例３３
【０２０２】
【化４８】
2010523616.tif 000057
【０２０３】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２９．０６と観測された；所望の分子量は５２８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２０４】
実施例３４
【０２０５】
【化４９】
2010523616.tif 000058
【０２０６】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２９．０６と観測された；所望の分子量は５２８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２０７】
実施例３５
【０２０８】
【化５０】
2010523616.tif 000059
【０２０９】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−メトキシベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４９１．２１と観測された；所望の分子量は４９０．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２１０】
実施例３６
【０２１１】
【化５１】
2010523616.tif 000060
【０２１２】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５８１と観測された；所望の分子量は５８０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２１３】
実施例３７
【０２１４】
【化５２】
2010523616.tif 000061
【０２１５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとイソブチリルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４２７．２と観測された；所望の分子量は４２６．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２１６】
実施例３８
【０２１７】
【化５３】
2010523616.tif 000062
【０２１８】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとシクロプロパンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４６１．１６と観測された；所望の分子量は４６０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２１９】
実施例３９
【０２２０】
【化５４】
2010523616.tif 000063
【０２２１】
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４９５．１１と観測された；所望の分子量は４９４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２２２】
実施例４０
【０２２３】
【化５５】
2010523616.tif 000064
【０２２４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５８１．０１と観測された；所望の分子量は５８０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２２５】
実施例４１
【０２２６】
【化５６】
2010523616.tif 000065
【０２２７】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４７９．１９と観測された；所望の分子量は４７８．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２２８】
実施例４２
【０２２９】
【化５７】
2010523616.tif 000066
【０２３０】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと（２，５−ジメトキシフェニル）アセチルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３５．２１と観測された；所望の分子量は５３４．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２３１】
実施例４３
【０２３２】
【化５８】
2010523616.tif 000067
【０２３３】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（フラン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フロイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４５１．１７と観測された；所望の分子量は４５０．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２３４】
実施例４４
【０２３５】
【化５９】
2010523616.tif 000068
【０２３６】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−メトキシベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４９１．１７と観測された；所望の分子量は４９０．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２３７】
実施例４５
【０２３８】
【化６０】
2010523616.tif 000069
【０２３９】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンタンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとシクロペンタンカルボニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量４５３．２３と観測された；所望の分子量は４５２．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２４０】
実施例４６
【０２４１】
【化６１】
2010523616.tif 000070
【０２４２】
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４５．０４と観測された；所望の分子量は５４４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２４３】
実施例４７
【０２４４】
【化６２】
2010523616.tif 000071
【０２４５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン
方法Ｂ：ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（実施例８）（５６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液へ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（３７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間攪拌した。
【０２４６】
当該溶媒を減圧下除去し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン中で粉砕し、濾過し、残渣をヘキサンで２度洗浄した。減圧下で４時間乾燥した（５０４ｍｇ、収率７１％）。
1H NMR (CDCL3): δ 7.95 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.75 (d, 1H). 
【０２４７】
実施例４８
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル
【０２４８】
【化６３】
2010523616.tif 000072
【０２４９】
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルとＮＩＳとの反応によって製造した。
1H NMR (CDCL3): δ 8.07 (d, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.27 (d, 1H).
【０２５０】
実施例４９
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル
【０２５１】
【化６４】
2010523616.tif 000073
【０２５２】
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルとＮＩＳとの反応によって製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.36-8.32 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.67 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０２５３】
方法Ｃ：封管中のヨウ化物（０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２８ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ、１５当量）およびアミン（０．４６８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応容器に５０ｐｓｉ一酸化炭素を封入し、そして６５℃で１時間過熱した。
【０２５４】
溶媒を減圧下除去した。分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た。
【０２５５】
実施例５０
【０２５６】
【化６５】
2010523616.tif 000074
【０２５７】
ｒａｃ−シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとＮ−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６６９．１３と観測された；所望の分子量は６６８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２５８】
実施例５１
【０２５９】
【化６６】
2010523616.tif 000075
【０２６０】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−［２−（ピペラジン−１−イル）−アセチル］モルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７５４．３と観測された；所望の分子量は７５３である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２６１】
実施例５２
【０２６２】
【化６７】
2010523616.tif 000076
【０２６３】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６２７．８６と観測された；所望の分子量は６２７である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、８９％の純度を示した。
【０２６４】
実施例５３
【０２６５】
【化６８】
2010523616.tif 000077
【０２６６】
Ｎ−（２−｛４−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミドを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−メタンスルホンアミドとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７４８．２と観測された；所望の分子量は７４７である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２６７】
実施例５４
【０２６８】
【化６９】
2010523616.tif 000078
【０２６９】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７４０．３と観測された；所望の分子量は７３９である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２７０】
実施例５５
【０２７１】
【化７０】
2010523616.tif 000079
【０２７２】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７４７．１２と観測された；所望の分子量は７４６である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２７３】
実施例５６
【０２７４】
【化７１】
2010523616.tif 000080
【０２７５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとＮ−メチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６４０．９６と観測された；所望の分子量は６４０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２７６】
実施例５７
【０２７７】
【化７２】
2010523616.tif 000081
【０２７８】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−エタンスルホニルピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７１９．１８と観測された；所望の分子量は７１８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、８８％の純度を示した。
【０２７９】
実施例５８
【０２８０】
【化７３】
2010523616.tif 000082
【０２８１】
１−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオンを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７７５．２３と観測された；所望の分子量は７７４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、８２％の純度を示した。
【０２８２】
実施例５９
【０２８３】
【化７４】
2010523616.tif 000083
【０２８４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとメタノールとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５７２．９３と観測された；所望の分子量は５７２である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、９２％の純度を示した。
【０２８５】
実施例６０
【０２８６】
【化７５】
2010523616.tif 000084
【０２８７】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミドを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンとメチルアミンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５７１．９と観測された；所望の分子量は５７１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２８８】
実施例６１
【０２８９】
【化７６】
2010523616.tif 000085
【０２９０】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６６８．３８と観測された；所望の分子量は６６７である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２９１】
実施例６２
【０２９２】
【化７７】
2010523616.tif 000086
【０２９３】
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルと１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７９４．１４と観測された；所望の分子量は７９３である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２９４】
実施例６３
【０２９５】
【化７８】
2010523616.tif 000087
【０２９６】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルとＮ−メチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６８１．０２と観測された；所望の分子量は６８０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０２９７】
実施例６４
【０２９８】
【化７９】
2010523616.tif 000088
【０２９９】
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルとＮ−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７０９．０３と観測された；所望の分子量は７０８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３００】
実施例６５
【０３０１】
【化８０】
2010523616.tif 000089
【０３０２】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルと１−エタンスルホニルピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７５９．１１と観測された；所望の分子量は７５８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３０３】
実施例６６
【０３０４】
【化８１】
2010523616.tif 000090
【０３０５】
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルと１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７６１．２５と観測された；所望の分子量は７６０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３０６】
実施例６７
【０３０７】
【化８２】
2010523616.tif 000091
【０３０８】
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルと１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７４７．１と観測された；所望の分子量は７４６である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３０９】
実施例６８
【０３１０】
【化８３】
2010523616.tif 000092
【０３１１】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６３５．０３と観測された；所望の分子量は６３４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３１２】
実施例６９
【０３１３】
【化８４】
2010523616.tif 000093
【０３１４】
ｒａｃ−３−［（６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを一般的方法Ｃに従って、３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルとＮ−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６７６．１と観測された；所望の分子量は６７５である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３１５】
実施例７０
【０３１６】
【化８５】
2010523616.tif 000094
【０３１７】
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリルを一般的方法Ｃに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルと３，３，３−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量７４４．１７と観測された；所望の分子量は７４３である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３１８】
実施例７１
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン
ステップ１：ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンの製造：
【０３１９】
【化８６】
2010523616.tif 000095
【０３２０】
氷浴で冷却されたｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（３．０１２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ、ＤＩＰＥＡ（３．１２ｇ、４．２ｍＬ、２５．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その後アセチルクロリド（１．３２５ｇ、１．２ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応を室温で４時間攪拌した。
【０３２１】
メタノール（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。溶媒を減圧下除去した。
【０３２２】
ＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを固体として得た（３．０ｇ、収率８９％）。
1H NMR (CDCl3): δ 7.48 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 1.96 (s, 3H).
【０３２３】
ステップ２：ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンの製造
【０３２４】
【化８７】
2010523616.tif 000096
【０３２５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（３．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液へ、ＮＩＳ（２．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間攪拌した。
【０３２６】
溶媒を減圧下除去した。
【０３２７】
ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、褐色固体を得た（２．６ｇ、収率６６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.35 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 1.93 (s, 3H).
【０３２８】
方法Ｄ：ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液へ、ボロン酸（８０ｍｇ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ）を加え、そして６０℃で１時間加熱した。
【０３２９】
当該反応を酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥した。
【０３３０】
分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た。
【０３３１】
実施例７２
【０３３２】
【化８８】
2010523616.tif 000097
【０３３３】
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３，４−ジメトキシフェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３５．１６と観測された；所望の分子量は５３４．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３３４】
実施例７３
【０３３５】
【化８９】
2010523616.tif 000098
【０３３６】
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５５３．０９と観測された；所望の分子量は５５２．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３３７】
実施例７４
【０３３８】
【化９０】
2010523616.tif 000099
【０３３９】
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５５３．１１と観測された；所望の分子量は５５２．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３４０】
実施例７５
【０３４１】
【化９１】
2010523616.tif 000100
【０３４２】
ｒａｃ−シス−１−アセチル−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと１−ベンジル−ｌＨ−ピラゾール−４−ボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５５５．１７と観測された；所望の分子量は５５４．１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３４３】
実施例７６
【０３４４】
【化９２】
2010523616.tif 000101
【０３４５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６６９．０と観測された；所望の分子量は６６８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３４６】
実施例７７
【０３４７】
【化９３】
2010523616.tif 000102
【０３４８】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２，２−ジメチルエテニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５６９．０６と観測された；所望の分子量は５６８である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３４９】
実施例７８
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル
【０３５０】
【化９４】
2010523616.tif 000103
【０３５１】
表題化合物を、一般的方法Ｄに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルと２，２−ジメチルエテニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を、ＦＣＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離した。所望の生成物を1ＨＮＭＲによって特徴付けを行なった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
【０３５２】
実施例７９
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−ホルミル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル
【０３５３】
【化９５】
2010523616.tif 000104
【０３５４】
−７８℃で冷却されたｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１０％メタノール−ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ、２ｍｇのスーダンIII を染料として加えた。Ｏ3の流れを、スーダンIII が消えるまで溶液へ通した。過剰のＯ3を除去するために、窒素を３分間バブリングした。ピリジン（０．３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）を加え、そして−４℃で一晩保管した。
【０３５５】
当該溶媒を減圧下除去した。ＦＣＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、油状物を得た（１０３ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.86 (d, 1H), 5.49 (d, 1H).
【０３５６】
方法Ｅ：以下に示されたアルデヒド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、アミン（５当量）を加え、その後酢酸（１０μＬ）を加え、そして５分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ3（３当量）を加え、そして１時間攪拌した。当該反応を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した；ろ液を減圧下濃縮し、油状物を得た。
【０３５７】
分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を得た。
【０３５８】
実施例８０
【０３５９】
【化９６】
2010523616.tif 000105
【０３６０】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを一般的方法Ｅに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−ホルミル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６２１．０６と観測された；所望の分子量は６２０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３６１】
実施例８１
【０３６２】
【化９７】
2010523616.tif 000106
【０３６３】
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを一般的方法Ｅに従って、ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−ホルミル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルとＮ−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６６２．１２と観測された；所望の分子量は６６１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３６４】
実施例８２
【０３６５】
【化９８】
2010523616.tif 000107
【０３６６】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸
【０３６７】
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル（６２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１１２μｌ、２当量）を加え、そして室温で一晩攪拌した。
【０３６８】
ＨＰＬＣから、出発物質が消費されたため、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５０μｌ）を、反応を停止させるために加えた。当該反応を減圧下濃縮乾固した。当該化合物を分取ＨＰＬＣによって単離した。所望の生成物をＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５４０．９６と観測された；所望の分子量は５４０である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。
【０３６９】
方法Ｆ：鏡像異性的に純粋な類縁体の分離および単離
ラセミ混合物を、実験方法の部の初めに記載したような単一のエナンチオマーへと分割するために、超臨界液体クロマトグラフィーを使用した。
【０３７０】
実施例８３
【０３７１】
【化９９】
2010523616.tif 000108
【０３７２】
単一のエナンチオマー：実施例３において製造されたラセミ混合物の一番目に溶出されたエナンチオマー、３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリルを、始めに、一般的方法Ａに従ってｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。ラセミ混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。当該混合物をその後、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして３０ｍｇの量を分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3X25 cm 35% MeOH 70ml/mn 220 nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例８３として回収した。所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５２１．８９と観測された；所望の分子量は５２１である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。［α］D−１８（ｃ  １．０、ＤＭＳＯ）。
【０３７３】
実施例８４および実施例８５
【０３７４】
【化１００】
2010523616.tif 000109
【０３７５】
単一のエナンチオマー：実施例２において製造されたラセミ混合物の一番目におよび二番目に溶出されたエナンチオマー
【０３７６】
５−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルの２つのエナンチオマー（実施例８４および８５）を、最初に一般的方法Ａに従って、ラセミ体のシス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM）に注入することによって単離した。二番目に溶出された化合物が実施例８４、５−［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルであった；所望の生成物を、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５３９．８と観測された；所望の分子量は５３９である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。［α］D＋１０９．０（ｃ  １．０、ＤＭＳＯ）。一番目に溶出された化合物が、実施例８５、５−［（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルであった。
【０３７７】
実施例８６
【０３７８】
【化１０１】
2010523616.tif 000110
【０３７９】
単一のエナンチオマー：実施例５の、一番目に溶出された２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを、最初に一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取ＨＰＬＣにより精製した。当該混合物をその後、ＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された生成物を実施例８６として回収し、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量５１４．９と観測された；所望の分子量は５１４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。［α］D−１１８．０（ｃ  １．０、ＤＭＳＯ）。
【０３８０】
実施例８７
【０３８１】
【化１０２】
2010523616.tif 000111
【０３８２】
単一のエナンチオマー：実施例５由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを、最初に一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取ＨＰＬＣにより精製した。当該混合物をその後、ＤＭＳＯに溶解し、そして３３ｍｇの量を分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。二番目に溶出された生成物を実施例８７として回収した。
【０３８３】
実施例８８
【０３８４】
【化１０３】
2010523616.tif 000112
【０３８５】
単一のエナンチオマー：実施例８由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、１−（２−クロロ−ベンゾイル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを、最初に一般的方法Ａに従って、ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンと２−クロロベンゾイルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取ＨＰＬＣにより精製した。当該混合物をその後、ＤＭＳＯに溶解し、そして３３ｍｇの量を分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例８８として回収した。［α］D−８０．６（ｃ  ３．５、ＤＭＳＯ）。
【０３８６】
実施例８９
【０３８７】
【化１０４】
2010523616.tif 000113
【０３８８】
単一のエナンチオマー：実施例５０由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを、実施例４５のエナンチオマー混合物の分割により得た。当該混合物をその後、ＤＭＳＯに溶解し、そして３３ｍｇの量を分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例８９として回収した。
【０３８９】
実施例９０
【０３９０】
【化１０５】
2010523616.tif 000114
【０３９１】
単一のエナンチオマー：実施例５０由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンを、ＳＦＣクロマトグラフィーによって得た。実施例５０の混合物を、ＤＭＳＯに溶解し、そして３３ｍｇの量を分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによってエナンチオマーへと分離した。二番目に溶出された化合物を実施例９０として回収した。
【０３９２】
実施例９１
【０３９３】
【化１０６】
2010523616.tif 000115
【０３９４】
単一のエナンチオマー：実施例６８由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル。当該化合物を、実施例６８のラセミ混合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによって単離した。二番目に溶出された生成物を、実施例９１として回収した。所望の生成物をＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６３４．９と観測された；所望の分子量は６３４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。［α］D−１８．０（ｃ  １．０、ＤＭＳＯ）。
【０３９５】
実施例９２
【０３９６】
【化１０７】
2010523616.tif 000116
【０３９７】
単一のエナンチオマー：実施例６８由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル。当該化合物を、実施例６８のラセミ混合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＳＦＣ（ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM）に注入することによって単離した。一番目に溶出された生成物を、実施例９２として回収した。所望の生成物をＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）によって特徴付け、分子量６３４．９と観測された；所望の分子量は６３４である。ＬＣ／ＭＳはＵＶ２１４ｎＭで測定され、１００％の純度を示した。旋光度を観測しなかった。
【０３９８】
実施例９３
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物の能力を、組み換えＧＳＴタグ−ＭＤＭ２がｐ５３のＭＤＭ相互作用領域と似ているタンパク質と結合する、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイによって測定した（Ｌａｎｅ他）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質と（そのＮ末端でビオチン化された）ｐ５３ペプチドとの結合を、ユーロピウム（Ｅｕ）−ラベル化された抗ＧＳＴ抗体と、ストレプトアビジン−複合化アロフィコシアニン（ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）によって記録した。
【０３９９】
９０ｎＭのビオチン化されたペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（パーキン・エルマー・ワラック）、２ｎＭのＥｕラベル化された抗ＧＳＴ抗体（パーキンエルマーワラック）、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、および２０ｍＭトリス−ホウ酸食塩水（ＴＢＳ）緩衝液を含む、総容量４０μＬの３８４ウェルプレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ））中で試験を以下の通りに行なった：各々のウェルの反応緩衝液中へ、１０μＬのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ希釈標準溶液）を加えた。１０μＬの希釈された化合物（反応緩衝液中、１：５希釈）を各々のウェルへ加え、振盪により混合した。反応緩衝液中２０μＬのビオチン化されたｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ希釈標準溶液）を各々のウェルへ加え、そして振盪機にて混合した。３７℃で１時間インキュベートした。０．２％ＢＳＡを有するＴＢＳ緩衝液中の、２０μＬのストレプトアビジン−ＡＰＣおよびＥｕ−抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ−抗ＧＳＴおよび６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ希釈標準溶液）を加え、室温で３０分間振盪し、そしてＴＲＦの可能なプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ５、パーキン・エルマー・ワラック）を使用して、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍで測定した。特記されない限り、試薬をシグマ・ケミカルＣｏ．から購入した。
【０４００】
本発明の対象化合物に適用する生物学的活性を示すＩＣ50は、約０．４００μＭ〜約５μＭの範囲にある。幾つかの実施例の具体的なデータは、以下の通りである：
【０４０１】
【表８】
2010523616.tif 000117
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010523616.tif 000119
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘは、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ1は、水素、ヘテロ環によって置換されたアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロ環は、（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3によって置換されてもよく、ここでＲ3は、Ｈ、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2は、置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される。］
で表わされる化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項２】
Ｙ1およびＹ2が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、および−Ｃ≡ＣＨからなる群から独立して選択され；
Ｘが、−ＳＯ2、−Ｃ＝Ｏ、および−Ｃ＝ＯＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環；アルケニル、およびＣ＝ＯＲ3からなる群から選択され、ここでＲ3は、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり；
Ｒ2が、置換または無置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項３】
Ｙ1およびＹ2が−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、そしてＸがＳＯ2である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1およびＹ2が−Ｃｌである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、ハロゲンおよびＣＮによって二置換されるアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、カルボキシアルコキシによって一置換されるアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が水素、または−ＣＯＲ3であり、ここでＲ3は、置換または無置換のヘテロ環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
５−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
３−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
５−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−４−［−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒａｃ−シス−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−ベンゼンスルホニル−ｒａｃ−シス−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−３−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−シス−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−２−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−イソブチリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロプロパンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（フラン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
１−（２−クロロ−ベンゾイル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロペンタンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（２−｛４−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１−［ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタン−１，２−ジオン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチル、および
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［（６−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−｛シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
３−［２Ｒ＊，３Ｓ＊−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−１−アセチル−６−（１−ベンジル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−メチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−オン；
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル；
ｒａｃ−３−［シス−６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−ベンゾニトリル、および
ｒａｃ−３−［シス−２，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−スルホニル］−安息香酸からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式１の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１９】
固形腫瘍の治療または抑制のための、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍から選択される、請求項１９に記載の医薬製剤。
【国際調査報告】
2010523616.tif 000120
2010523616.tif 000121
2010523616.tif 000122