(57)【要約】  物体（１０１）を結像させるためのデバイス（１００）、それにおいて、デバイス（１００）は、物体（１０１）を通じて透過させられた電磁的な放射のビーム（１０３）を操縦することに適合させられた対物系のレンズ（１０２）、対物系のレンズ（１０２）を通じて透過させられた電磁的な放射のビーム（１０３）を操縦することに適合させられたコリメーターレンズ（１０４）、並びに、対物系のレンズ（１０２）及びコリメーターレンズ（１０４）の間における電磁的な放射（１０３）のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に及び本質的に垂直な方向に対物系のレンズ（１０２）を変位させることに適合させられたアクチュエーター（１０５）を含むと共に、それにおいて、対物系のレンズ（１０２）及びコリメーターレンズ（１０４）は、対物系のレンズ（１０２）及びコリメーターレンズ（１０４）の間における電磁的な放射のビーム（１０３）が、本質的に平行なものであるように、配置させられたものである。
2010507828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物体を結像させるためのデバイスにおいて、
前記デバイスは、
物体との相互作用の、特にそれを通じて透過させられた、後に、電磁的な放射のビームを操縦することに適合させられた対物系のレンズ；
前記対物系のレンズを通じて透過させられた前記電磁的な放射のビームを操縦することに適合させられたコリメーターレンズ；
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に及び本質的に垂直な少なくとも一つの方向に前記対物系のレンズを変位させることに適合させられたアクチュエーター；
を含む、デバイスにおいて、
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズは、前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームが、本質的に平行なものであるように配置されたものである、デバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスにおいて、
さらなる対物系のレンズを含むと共に、
前記対物系のレンズ及び前記さらなる対物系のレンズは、対物系のレンズの群を形成するために、グループ化されたものである、デバイス。
【請求項３】
請求項１に記載のデバイスにおいて、
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズは、前記物体の同じ位置を起源とすると共に検出器の同じ位置に向かって方向付けられたものである前記電磁的な放射のビームのサブビームは、前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間において本質的に平行なものであるように、配置されたものである、デバイス。
【請求項４】
請求項１に記載のデバイスであって、
前記対物系のレンズの下流に、前記電磁的な放射のビームの伝播方向に、配置された位相プレートを含む、デバイス。
【請求項５】
請求項１に記載のデバイスであって、
前記対物系のレンズの下流に、前記電磁的な放射のビームの伝播方向に、配置された波長フィルター、特に高域通過波長フィルター、を含む、デバイス。
【請求項６】
請求項１に記載のデバイスであって、
顕微鏡として適合させられた、デバイス。
【請求項７】
物体を結像させるための装置において、
前記装置は、請求項１に記載の複数のデバイスによって形成されたアレイを含む、装置。
【請求項８】
請求項７に記載の装置において、
前記複数のデバイスの前記対物系のレンズは、互いに関して空間的に交互交替的にされたものである、装置。
【請求項９】
請求項２及び７に記載の装置において、
前記デバイスの前記対物系のレンズの群は、互いに関して空間的に交互交替的にされたものである、装置。
【請求項１０】
請求項２及び７に記載の装置において、
前記デバイスの前記対物系のレンズの群は、前記電磁的な放射のビームの伝播方向に本質的に垂直な方向に沿って互いに関して空間的に交互交替的にされたものであると共に、
前記方向に沿って前記デバイスの前記対物系のレンズの群は、前記アクチュエーターによって変位可能なものである、装置。
【請求項１１】
請求項７に記載の装置であって、
前記電磁的な放射のビームの伝播方向に本質的に平行な方向に対して及び本質的に垂直な方向に対して本質的に垂直な方向において前記物体に対して相対的な前記複数のデバイスの前記対物系のレンズを変位させることに適合させられた運動機構を含む、装置。
【請求項１２】
請求項７に記載の装置であって、
結像させられるための複数の物体を保持することに適合させられた試料ホルダーを含む、装置。
【請求項１３】
請求項１１及び１２に記載の装置において、
前記運動機構は、前記複数のデバイスを使用することで前記複数の物体を結像させるために前記試料ホルダーを変位させることに適合させられたものである、装置。
【請求項１４】
請求項１１に記載の装置において、
前記運動機構は、相対的な線形の変位及び相対的な回転からなる群の少なくとも一つによって前記物体に相対的な前記複数のデバイスの前記対物系のレンズを変位させることに適合させられたものである、装置。
【請求項１５】
請求項１に記載の装置であって、
前記物体へ方向付けられるための前記の電磁的な放射のビームを発生させることに適合させられた電磁的な放射の源を含む、装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載の装置において、
前記電磁的な放射の源は、電磁的な放射の本質的に単色性のビームを発生させることに適合させられたものである、装置。
【請求項１７】
請求項１５に記載の装置において、
前記電磁的な放射の源は、光学的な光、赤外の放射、紫外の放射、及びＸ線からなる群の少なくとも一つの前記電磁的な放射のビームを発生させることに適合させられたものである、装置。
【請求項１８】
請求項７に記載の装置であって、
前記複数のデバイスの前記コリメーターレンズを通じて透過させられた前記電磁的な放射のビームを検出するために配置された検出器素子のアレイを含む検出器ユニットを含む、装置。
【請求項１９】
請求項１８に記載の装置において、
前記検出器ユニットは、前記物体の像を検出することに適合させられたものであると共に積分された光学的な濃度を検出することに適合させられたものである、装置。
【請求項２０】
請求項７に記載の装置であって、
複数の焦点の位置に前記物体を結像させることに適合させられた、装置。
【請求項２１】
請求項７に記載の装置であって、
生理学的な物体の組織を結像させることに適合させられた、装置。
【請求項２２】
請求項７に記載の装置であって、
顕微鏡アレイ、サイトメトリーデバイス、ＤＮＡサイトメトリーデバイス、癌検出デバイス、癌スクリーニングデバイス、高いスループットのスクリーニングデバイス、マラリアスクリーニングデバイス、細胞イメージングデバイス、アレイイメージング、及びマルチウェルプレートスキャナーからなる群の少なくとも一つとして適合させられた、装置。
【請求項２３】
物体を結像させるための方法において、
前記方法は、
前記物体との相互作用の後に、特にそれを通じた透過の後に、電磁的な放射のビームを、対物系のレンズによって、操縦すること；
前記対物系のレンズを通じて透過させられた前記電磁的な放射のビームを、コリメーターレンズによって、操縦すること；
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に及び本質的に垂直な方向に前記対物系のレンズを変位させること；
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームが、本質的に平行なものであるように前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズを配置すること
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
顕微鏡、サイトメトリー、ＤＮＡサイトメトリー、癌の検出、癌のスクリーニング、高いスループットのスクリーニング、マラリアのスクリーニング、細胞のイメージング、アレイイメージング、及びマルチウェルプレートスキャナーのＤＮＡサイトメトリーからなる群の少なくとも一つの用途に前記物体を結像させることを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、
前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に前記対物系のレンズを変位させることによって焦点の設定を調節すること；
前記物体の少なくとも一部分の像に関係付けられたデータを獲得すること、
その後に前記対物系のレンズ及び前記コリメーターレンズの間における前記電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に垂直な方向に前記対物系のレンズを変位させること、
前記物体の少なくとも別の部分の別の像に関係付けられたデータを獲得すること、
前記物体の全体的な像を形成するために前記物体の前記部分の前記像に関係付けられた前記データ及び前記物体の他の部分の他の像に関係付けられた前記データを処理すること
を含む、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、
さらに、前記物体の前記他の部分の前記他の像に関係付けられた前記データを獲得する前に前記焦点の設定を再度調節することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当該発明は、物体を結像させるためのデバイスに関係する。
【０００２】
当該発明は、さらに、物体を結像させるための装置に関係する。
【０００３】
これの他に、当該発明は、物体を結像させるための方法に関係する。
【０００４】
光学的な結像させるシステムは、多数の異なる技術的な分野において、たとえば、医療のデバイスの分野において、使用されるものであることがある。
【背景技術】
【０００５】
米国特許出願公開第２００４／０２２３２２６号明細書は、個々に調節可能な光学的な素子を有する多軸の結像させるシステムを開示する。システムは、それぞれの光学的な軸を有すると共に物体のそれぞれの区画を結像させるために互いに関して個々に配置されたものである複数の光学的な素子、及び、それらのそれぞれの光学的な軸に関して光学的な素子を位置決めするためのそれぞれの光学的な素子に対応する複数の個々に動作可能な位置決めするデバイスを含む。位置決めするデバイスは、それらのそれぞれの光学的な軸に関して光学的な素子の軸上の位置、横方向の位置、及び角度的な配向を調節することに具体的に適合させられたものである。システムは、顕微鏡アレイとしての使用に特に適合させられたものであると共に、位置決めするデバイスは、マイクロアクチュエーターであることがある。
【０００６】
伴われた運動機構が複雑なものであるので、動作が、過剰に複雑化されたものであることは、これらの従来の結像させるシステムで起こることがあることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２３２２６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該発明の目的は、単純な動作を可能にする結像させるシステムを提供するということである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上に定義された目的を達成する為には、独立な請求項に従った、物体を結像させるためのデバイス、物体を結像させるための装置、及び物体を結像させるための方法は、提供されるものである。
【００１０】
当該発明の例示的な実施形態に従って、物体を結像させるためのデバイスは、提供されるものであるが、それにおいては、デバイスは、物体との相互作用の、特にそれを通じて透過させられた（あるいは、それにおいて反射させられた）、後に電磁的な放射のビームを操縦することに適合させられた対物系のレンズ、対物系のレンズを通じて透過させられた電磁的な放射のビームを操縦することに適合させられたコリメーターレンズ、並びに、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間における電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に及び本質的に垂直な少なくとも一つの方向に（すなわち、言わば、一つの方向に又は互いに対して垂直なものであることがあるところの二つの方向に）対物系のレンズを変位することに適合させられたアクチュエーターを含むが、それにおいては、対物系のレンズ及びコリメーターレンズは、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間における電磁的な放射のビームが、本質的に平行なものであるように、配置されたものである。
【００１１】
当該発明の別の例示的な実施形態に従って、物体を結像させるための装置は、提供されるものであるが、それにおいては、装置は、上に述べられた特徴を有する複数のデバイスによって形成されたアレイを含む。
【００１２】
当該発明のなお別の例示的に実施形態に従って、物体を結像させるための方法は、提供されるものであるが、それにおいては、方法は、物体との相互作用の、特にそれを通じて透過させられた（あるいは、それにおいて反射させられた）、後の電磁的な放射のビームを、対物系のレンズによって、操縦すること、対物系のレンズを通じて透過させられた電磁的な放射のビームを、コリメーターレンズによって、操縦すること、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間における電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向に対物系のレンズを変位させること、それによって焦点の設定を調節すること、像を獲得すること、その後に対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間における電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に垂直な方向に対物系のレンズを変位させること、焦点設定を維持すること又は再度調節すること、別の像を獲得すること、多様な像を収集するために、これらのステップを繰り返すこと、全体的な像を形成するために像の収集物を処理すること、並びに、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間における電磁的な放射のビームが、本質的に平行なものであるように対物系のレンズ及びコリメーターレンズを配置すること、を含む。
【００１３】
本発明のさらにもう一つの例示的な実施形態によって、コンピュータ可読媒体が形成されること、物体を結像するコンピュータプログラムは格納される。そして、プロセッサによって実行されるときに、上述した特徴を有する方法を制御するか又は実施するのに適している。
【００１４】
本発明のさらに別の例示的な実施形態によれば、物体を結像することのプログラム要素は提供される。そして、プロセッサによって実行されることが上述した特徴を有する方法を制御するか又は実施するのに適するときに、それは要素をプログラムする。用語「プログラム要素」は、特に調査中の物体を結像するためのスキャン、信号検出及び／又は信号処理方式を制御することができるいかなるソフトウェア構成要素も意味することができる。
【００１５】
本発明の実施例に従って実行されることができる画質及び／又は動作速度を改善するための信号処理及び部品制御はコンピュータプログラム（ソフトウェアによってある）によって認識されることができる、又は、一つ以上の特別な電子最適化回路を用いて、それはハードウェアにおいて、又は複合型形（ソフトウェア構成要素及びハードウェア構成要素によってある）である。
【００１６】
本発明の例示的な実施形態によれば、顕微鏡は対物系のレンズ及びコリメーターレンズ（それに対して光路との方向類似において、そして、垂直な一方又は両方の方向においてアクチュアブルな対物系のレンズ）を備えて提供される。その結果、結像される（たとえば組織試料）物体は単一の対物系のレンズ及び単一のアクチュエーターでさえ走査されることができる。対物系のレンズ及びコリメーターレンズ間の電磁的な放射のビームが本質的に平行である方法の光学システムを設計することによって、検出器、更にはコリメーターレンズが移動しない、非常にそれほどほんのわずかの要素及び従って低い重量だけである必要はないこと、より速くて、より単純で、より正確な運動を許して、移動する。より正確に言うと、物体の同じ部分から生じていて、検出器の同じ部分の方向を目指している電磁的な放射のビームのサブビームが対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で少なくとも本質的に平行であるために、対物系のレンズ及びコリメーターレンズは配置されることができる。このように、光学デバイスの設計は、１つの物体の点に関して、検出器上の１つの像の点に集中する全てのビームが対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で平行のようなものであってもよい。
【００１７】
本発明の例示的な実施形態によれば、多数の像を得て、像処理システムの分野よりかなりの視野の単一の全体の像を形成するためにこれらの像をつぎ合わせることによって像処理システム（特に顕微鏡）の視野を拡張することは、可能にされることができる。像の多様性を得ることは物体又は全像処理システムを翻訳テーブルに配置することによってされることができる。その結果、物体及び像処理システムは光軸と直角をなす二つの方向において各々に関して位置がずれることができる。このような方法を有する問題は可動な部分が大きいということである、そして、本発明の例示的な実施形態によれば、像処理システムの部分だけは位置がずれる（すなわち対物系のレンズ）。これは、置換のより大きな速度を許す。このようなシステムが機能することができる技術的な計測は、ビームが対物系のレンズの直接下流に本質的に平行であるということである。
【００１８】
ビームの伝播方向に対して垂直な方向の対物系のレンズを移動させるためのアクチュエーターは、物体の対応する部分を走査して、結像するための対物系のレンズを移動させるように調整されていることができる。このように、対物系のレンズの各々の空間位置で、像の一部は結像される、そして、像の部分はそれから、全像を形成するためにまとめられることができる。
【００１９】
他の例示的な実施形態によれば、複数のこのような顕微鏡によって形成される顕微鏡アレイは、提供されることができる。それから、各々の顕微鏡は、物体の割り当てられた部分を走査することができる。複数の物体が同時に走査されることは、また、可能である。
【００２０】
光学記憶（例えばＤＶＤ）と類似しているシステムは、例示的な実施形態、物体の像形成デバイス、特に顕微鏡によれば、スキャンを備えていることができる読み出しシステム（たとえば、Ｊ．Ｓｃｈｌｅｉｐｅｎ，Ｂ．Ｈ．Ｗ．Ｈｅｎｄｒｉｋｓ，Ｓ．Ｓｔａｌｌｉｎｇａ，“Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｈｅａｄｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”，ｐｐ．１６６７ｔｏ１６９３，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３を参照のこと）。
【００２１】
本発明の例示的実施の応用の典型的な分野は、ＤＮＡサイトメトリーである。顕微鏡又はＤＮＡサイトメトリーの本発明の実施例に従う顕微鏡アレイを用いて、速い方法の、そして、高いスループット（すなわち時間デバイスにつき探査された領域の高い値によって）を有する像を得ることは、可能である。更に、物体を走査する運動過程によって移動する大量は小さく保たれることができる。これは、次のことの故である。対物系のレンズ及びコリメーターレンズ間の平行ビーム路はデバイスの小さい部分だけを移動することを可能にするのに、主大量は固定して保たれることができる。さらに、光学的像処理システムで最も大きな一部が固定して空間的に保たれることができた時から、光路に沿った歪曲は予防されることができる。
【００２２】
例示的な実施形態によれば、顕微鏡のアレイは、提供される（例えば、方法のような、例間のマトリックスに配置されることができる１０×１０＝１００小さい顕微鏡のアレイ）。
アクチュエーターは、物体の対応する部分を走査するために、各々の顕微鏡の対物系のレンズを動かすことができる。使用されたアクチュエーターは、磁石コイルシステムであってもよい。電流又は電圧信号によってコイルを起動させることは、力伝達（例えば、小さい導線を使用する）によって、同様に対物系のレンズを動かすことができる磁石及びコイルの間で電磁力を発生させることができる。しかしながら、圧電性アクチュエーター又は他の種類のアクチュエーターは、同様に可能である。
【００２３】
対、３つのレンズの配置、４つのレンズの配置、などのように、グループを形成することはグループ・レンズに有利でもよい。グループ化が進めることができるこのようなものはスキャン手順の効率を改善する。しかしながら、個々の対物系のレンズ（すなわち正確に顕微鏡につき１つの対物系のレンズ）を有することは、また、可能である。
【００２４】
例示的な実施形態によれば、癌又は他の疾患の発見のための（細胞）核のＤＮＡの視覚化のために、ＤＮＡサイトメトリーのためのアレイ顕微鏡は、提供される。特に、アレイ顕微鏡は、各々の顕微鏡が最低二つのレンズ要素（すなわち、対物系のレンズ及びコリメーターレンズ）でいずれを含むかについて提供されることができる。焦点方向（すなわち電磁ビームの伝播方向に沿って）に沿って、そして、焦点方向に対して直角の残りの方向のうちの少なくとも１つに沿って少なくとも一つの対物系のレンズを移動させるシステムは、提供されることができる。特に、このようなアレイ顕微鏡が、ＤＮＡサイトメトリーにおいて用いられることができる。
【００２５】
特に望遠鏡のような光学構成は、対物系のレンズ及び検出器（たとえばＣＣＤ、電荷結合素子）の前のコリメーターレンズ間のビームが実質的に平行していずれであるかについて提供されることができる。これは、対物系のレンズが光軸に対して直角の方向において位置がずれる像捕捉モードを考慮に入れることができる。中間のビームが実質的に平行でない場合、像は検出器を通じてシフトするかもしれない。このように、この原理は、対物系のレンズの横方向の置き換えが多数の像を撮って、それらを縫い合わせることによって分野を広げるために用いてもよい単一の顕微鏡にも、アレイ顕微鏡（複数の顕微鏡を含む）に、以外適用されることができる。
【００２６】
換言すれば、顕微鏡は少なくとも二つのレンズ要素（すなわち、対物系のレンズ及びコリメーターレンズ）から成って提供されることができる。そして、少なくとも焦点方向の、そして、焦点方向に対して直角の二つの方向のうちの少なくとも１つの対物系のレンズを移動させるための手段を含む。そこにおいて、少なくとも二つのレンズ要素の間にビームは実質的に平行でもよい。特に、そこにおいて、各々の顕微鏡がこのような方法で設計されるならば、顕微鏡のアレイがあってもよい。
【００２７】
さらにまた、顕微鏡の分野よりかなりのフィールドの像を得る方法は、多数の像（横方向の上記の顕微鏡（アレイ）に従って置き換え可能なレンズ素子を移動させることによって他に関して横に位置がずれている各々の像）を撮って、全体の像を形成するためにその後多数の像をつぎ合わせることによって提供されることができる。この方法は、ＤＮＡサイトメトリーにおいて特に都合よく適用されることができる。
【００２８】
次に、ＤＮＡサイトメトリーのシステムに関する若干の態様は、説明される。これらの考慮及び認識に基づいて、本発明の例示的実施態様は、開発された。
【００２９】
従来は、癌は、肉眼的に疑わしい表層から得られる生検から、組織部に組織学的に診断されることができる。ＤＮＡサイトメトリーの技術は、細胞（異数性）の核の染色体の数の及び／又は構造異常の存在に基づく。これらの異常は、腫瘍組織で発見されるだけである。ＤＮＡ異数性の検出は、癌（しばしば生検上の組織学的診断より前に年）の非常に早めの診断を考慮に入れる。異数性（又は「過剰」ＤＮＡ材の量）の段階は、癌がどれくらいならを呈したかという計測である。ＤＮＡサイトメトリーの方法のために、臨床（研究室）データは、口腔、肺、喉頭、甲状腺及び子宮頸部ガンに利用できる。
【００３０】
Ｇ．Ｈａｒｏｓｋｅ，Ｆ．Ｇｉｒｏｕｄ，Ａ．Ｒｅｉｔｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｏｋｉｎｇ，“１９９７  ＥＳＡＣＰ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＤＮＡ  ｉｍａｇｅ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ”，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １７（１９９８）１８９−２００は、従来のＤＮＡサイトメトリーの方法にわたる外観を与える。
【００３１】
ＤＮＡサイトメトリーにおいて、ブラシ又は細針生検は、されることができて、Ｆｕｅｌｇｅｎ−染色によってその後色をつけられることができる。この染色は、細胞のＤＮＡと結合して、細胞核に存在するＤＮＡの量の測定を考慮に入れる。これは、統合した光学濃度（ＩＯＤ）の測定値を経てされることができる。試料の全ての細胞のＩＯＤｓの棒グラフから、（可能な存在する）ガン電池は、決定されることができる。どちらか、疑わしい細胞の前選択は測定される（いわゆる第一のプロトコル）又は、あるいは、試料の全ての細胞は測定される（いわゆる第二のプロトコル）。
【００３２】
第一のプロトコルは、前選択（強い労働）をするために訓練された病理学者を必要として、従って、高価である。第二のプロトコルにおいて、全ての細胞は測定される、そして、最も疑わしい細胞だけは病理学者によって見られる。それ故、各細胞のためにＩＯＤ、そして、細胞の像は、測定されて、格納される。これはまして方法を労働集約的にする、しかし、全ての細胞が細胞の中で結像されて集中する右を得るために試料のいくつかの高所で測定されなければならないにつれて、技術はむしろ時間がかかる。以後各々のために、完全な顕微鏡システムを摺動させる、そして、ソフトウェアが必要である、スライドのこの低いスループットは再び測定値を高価にする。
【００３３】
上記の考慮に基づいて、本発明の例示的な実施形態は、高速で試料の全ての細胞の核のＩＯＤを測定して、制御に疑わしい細胞の最終的な視覚の点検を見込むために同時に、細胞及びそれらの核を結像することができるシステムを提供する。より詳しくは、試料は、コンパクトで、安価で、単純な顕微鏡のアレイによって結像されることができる。
【００３４】
本発明の実施例の用途の典型的な分野は、速い生体外ＤＮＡサイトメトリーに基づく癌検診及び早めの癌検出である。
【００３５】
デバイスの次の、更なる例示的な実施形態は、説明される。しかしながら、これらの実施例も、デバイスに、そして、方法にあてはまる。
【００３６】
デバイスは一つ以上の更なる対物系のレンズを含むことができる。そこにおいて、対物系のレンズ及び更なる対物系のレンズは対物系のレンズの対／群を形成するために分類されることができる。このような分類された対物系のレンズ（３つ以上の対物系のレンズを分類することは、また、可能である）は、システムの効率を増やすために協力して移動することができて、可動機構のための効果をできるだけ小さく保つ。さらに、このようなレンズを分類することによって、複数のレンズが、電磁的な放射を伝導するための同時に用いられることができる。これは、測定時間を短く保つ。
【００３７】
対物系のレンズの一対は、それぞれのアクチュエーターによって共通して置き換え可能なよう手配されることができる。換言すれば、一動作機構及び単純な運動制御だけは充分でもよい。それによって、デバイスを設計するときに、効果及びサイズを減らす。
【００３８】
対物系のレンズの下流に、電磁的な放射の伝播方向で、デバイスは、配置される位相プレートを含むことができる。例えば、このような位相プレートは、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で配置されることができる。顕微鏡が位相コントラスト・用途のために用いられるときに、このような位相プレートは対物系のレンズの後ろの焦点面において配置されることができる。
【００３９】
加えて、又はあるいは、対物系のレンズの下流に、波長フィルター（特に高いパス波長フィルター）は、電磁的な放射の伝播方向に配置されることができる。このような波長フィルターは、対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で配置されることができる。顕微鏡が蛍光コントラスト・用途のために用いられるときに、このような（高いパス）波長フィルターは行うことができる。
【００４０】
デバイスは、顕微鏡として構成されることができる。顕微鏡は、物体の拡大された像を出す像形成デバイスとして意味されることができる。
【００４１】
以下に、デバイスの更なる例示的な実施形態は、説明される。しかしながら、これらの実施例も、デバイスに、そして、方法にあてはまる。
【００４２】
デバイスの対物系のレンズは、互いに関して交互交替的にすることができる。より詳しくは、デバイスの対物系のレンズの対は、互いに関して交互交替的にすることができる。換言すれば、１ｍｍによる例のために、隣接した対物系のレンズ対（互いからの１２ｍｍの距離を有する個々のレンズで）は、特定の距離によって位置がずれることができる。従って、物体の部分を走査するために複数のスタガー対物系のレンズ／レンズ対／レンズ・グループを使用することは可能である。それによって、より能率的に分析をして、高いスループット分析を考慮に入れる。
【００４３】
デバイスの対物系のレンズの対／グループは、デバイスの対物系のレンズの対がどの方向によって置き換え可能かについて電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に垂直な方向に沿って、互いに関して交互交替的にすることができるアクチュエーターである。従って、交互交替的な方向及びコリメーターレンズの横方向の運動方向は、同一でもよい。隣接したスタガー・レンズ（又はレンズの群）の横方向の振動が走査に見えない部分のない物体を許すならば、交互交替的な距離はそれから選ばれることができる。
走査された部分のわずかな重なりは、可能で、個々の像部分を縫い合わせることを単純化することができる。
【００４４】
デバイスは、本質的に平行な方向に対して本質的に垂直な方向の物体と関連して、そして、電磁的な放射のビームの伝播方向に対して本質的に垂直な方向に複数のデバイスの対物系のレンズを移動させるように調整される運動機構を含むことができる。このような運動機構（たとえばリニア・ステップモータ）は、物体（それは、試料ホルダーに載置することができる）を移動することができて、空間的に対物系のレンズを固定するように保つことができる。これは有利でもよい。これは、次のことの故である。比較的重い対物系のレンズの運動は回避されることができる、そして、これらの光学エレメントは固定するように保たれることができる。しかしながら、あるいは、対物系のレンズが移動する、そして、物体（試料ホルダーに載置する）が固定するままであるかもしれない。横方向の置換に対して垂直な移動物体又は対物系のレンズによって、複数の物体の同時走査は、可能である。従って、物体のバッチは、調査されることができる。
【００４５】
デバイスは、結像される一つ又は複数の物体を保つように調整される試料ホルダーを含むことができる。これは、高いスループット分析を実行するために許すことができる。
【００４６】
特に、運動機構は、複数のデバイスを使用している複数の物体を結像するために試料ホルダーを移動させるように調整されていることができる。この物体のためには、運動機構は、線形置換又は相対的な回転を用いた物体と関連して、複数のデバイスの対物系のレンズを移動させることができる。これが待ち時間を回避するか又は減らすために許すことができた時から、相対的な回転（図３を見る）は好まれることができる。一実施例によれば、さまざまな試料は回転可能な車輪に載置することができる、そして、レンズは空間的に固定することができる。他の実施例によれば、試料又は物体は空間的に固定することができる、そして、対物系のレンズは回転可能な車輪に載置することができる。
【００４７】
デバイスは、物体に向けられる電磁的な放射のビームを生成するのに適している電磁的な放射線源を含むことができる。このような電磁的な放射線源はいかなるランプ又はレーザー、その他であってもよい。そして、電磁的な放射の源は特に電磁的な放射の本質的に単色の光を生成するのに適していてもよい。
【００４８】
用語「本質的に単色の」は、そのΔλ＜＜λ（λが電磁的な放射線源の（平均的な）波長である、そして、Δλが電磁的な放射線源のスペクトル・バンド幅である）を意味することができる。本質的に単色の照明によって、イメージングの手順の正確さは、改善されることができる。
【００４９】
電磁的な放射線源は、電磁的な放射の本質的に平行な光を生成するのに適していてもよい。物体及びコリメータ間の平行なビームを有することの鍵であることは、照明光学系だけであってはならない。事実、正確に平行な照射ビームは、理想的な点光源（例えばレーザー）のために得られることができる。実際には、空間的に拡張したソース（例えばＬＥＤ又は数種類のランプ）が、使われることができる。照明はそれから、点光源の数（無限に大きい）から来る。そして、各々の点光源が物体で平行な照射ビームを与える。そして、平行なビームが光軸を有する角度を点光源及び光軸の間の距離と比例したようにする。全ての平行がそれからそれを放射すると付け加えることは物体の小数点の全フィールドが照らされることになる。そして、分野の各々の物体の点が光の収束している円錐、照明光学系で測定されている円錐の最高の角度及び光源の横方向の拡張によって照らされる。このような照明は、顕微鏡（Ｍ．Ｂｏｒｎ  ａｎｄ  Ｅ．ＷｏＩｆ，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃｓ”，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．５２２−５２６，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０，ＩＳＢＮ０５２１６３９２１２を参照のこと。）のケーラー照明及び１種類の照明と呼ばれていることができる。このように、この点に関しては、図１の光源は、単に模式的なだけである。
【００５０】
電磁的な放射線源は、光学的な光、赤外線、紫外線放射及びＸ線からなる群のうちの少なくとも１つの電磁的な放射のビームを生成するのに適していてもよい。領域がそうすることができる光学的な光は、４００ナノメートル間の波長領域と、８００ナノメートルとを含む。放射線がそうすることができる赤外線は、光学的な光のそれらより高い波長を有する波長領域を有し、放射線が軽く光学で、それらより短い波長を有する紫外線を含む。Ｘ線は、キロ電子ボルト（キロ電子ボルト）の桁位置のエネルギーを有することができる。しかしながら、光学照明の使用法は、特定の用途（ＤＮＡサイトメトリーのような）のために好まれることができる。
【００５１】
デバイスは、コリメーターレンズによって伝導される電磁的な放射のビームを検出するために配置される検出器素子のアレイを含む検知器ユニットを含むことができる。
【００５２】
デバイスがそうであるこのような検出器のために実施例ＣＣＤ（電荷結合素子）又はＣＭＯＳセンサーアレイ。検知器ユニットは、物体の像を検出するのに適していてもよくて、統合した光学濃度（ＩＯＤ）を検出するのに適していてもよい。特に、デバイスは、複数の焦点位置の物体を結像するのに適していてもよい。この処置をとることは、レンズの物体が光路に沿って移動することができることによる例のために、デバイスをＤＮＡサイトメトリー用途に適当にする。
【００５３】
デバイスは、生理的物体の像組織に適していてもよい。用語「生理的物体」は、人間、動物又は植物を意味することができる。従って、生体内であるか生体外調査を有する実施例のために、生物学的情報は、デバイスで引き出されることができる。
【００５４】
デバイスが、多くの異なる発明の技術分野において、例えば顕微鏡として、サイトメトリーデバイス（特にＤＮＡサイトメトリーデバイスとして）として、癌検出デバイスとして、癌検診デバイスとして、又は高いスループットを放送しているデバイス（例えば生物学的であるか、遺伝子であるか、製薬用途のために）として用いられることができる。他の典型的な用途はマラリアスクリーニングデバイス、セルイメージングデバイス、アレイイメージング又はマルチウェルプレートスキャナーである。
【００５５】
以下に、方法の更なる例示的な実施形態は、説明される。しかしながら、これらの実施例も、デバイスに、そして、デバイスにあてはまる。
【００５６】
方法は電磁的な放射のビームの伝播方向（対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で）と本質的に平行して方向の対物系のレンズを移動させることによって焦点設定を調整することを更に含むことができる。そして、最も少なく一部の物体での像に関連したデータを得る。その後で、電磁的な放射のビームの伝播方向（対物系のレンズ及びコリメーターレンズの間で）に対して本質的に垂直な方向の対物系のレンズを移動させて、物体の最も少なく他の部分での他の像に関連したデータを得て、物体の全体の像を形成するために物体の部分及び物体の他の部分の他の像に関連したデータの像に関連したデータを処理する。換言すれば、物体の異なる部分の多数の像は、対物系のレンズを動かすことによって撮られることができて、それから、物体の完全な像を再建するためにつぎ合わせられることができる。
【００５７】
方法は、物体の他の部分の他の像に関連したデータを得る前に焦点設定（例えば、伝播方向と本質的に平行して方向の対物系のレンズを移動させることによって）を再調整することを更に含むことができる。あるいは、焦点設定を維持することは、可能である。
【００５８】
当該発明の上に定義された態様及びさらなる態様は、以後に記載されるための実施形態の例から明白なものであると共に実施形態のこれらの例を参照して説明される。
【００５９】
当該発明を、実施形態の例を参照して以後により詳細に記載することにするが、それらには当該発明は、限定されないものである。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、当該発明の例示的な実施形態に従った物体を結像させるためのデバイスを図解する。
【図２】図２は、当該発明の例示的な実施形態に従った物体を結像させるためのデバイスの対物系のレンズアレイを図解する。
【図３】図３は、当該発明の例示的な実施形態に従った物体を結像させるためのデバイスの対物系のレンズアレイを図解する。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
図面における図解は、概略的にあるものである。異なる図面において、類似の又は同一の要素には、同じ符号が提供される。
【００６２】
図１を参照するものである、後に続くものにおいて、当該発明の例示的な実施形態に従った顕微鏡１００は、説明されることになる。
【００６３】
デバイス１００は、物体１０１、すなわち、組織の試料、を結像させることに適合させられたものである。デバイス１００は、物体１０１を通じて透過させられた電磁的な放射１０３のビームを操縦することに適合させられた対物系のレンズ１０２を含む。さらに、コリメーターレンズ１０４は、対物系のレンズ１０２を通じて透過させられた電磁的な放射１０３のビームを操縦するために提供されたものである。アクチュエーター１０５は、対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４の間における（図１に従って、左から右へと）電磁的な放射１０３のビームの伝播方向に対して本質的に平行な方向において及び本質的に垂直な少なくとも一つの方向において対物系のレンズ１０２を変位させるために提供されたものである。
【００６４】
図１から理解することができるように、光学的な配置１００、及び特に対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４は、対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４の間における電磁的な放射１０３のビームが、本質的に平行なものであるように、位置決めされたと共に（材料の、幾何学的な、及び光学的な性質に関して）設計されたものである。より精密には、各々の物体の点１０６ａは、１０６ｂは、ビームの部分を発生させる（ビーム１０３の点線及び実線を参照のこと）が、それらは、対応する像の点１０７ａ、１０７ｂが、検出器１０８に集束させられるような様式で光学的な素子１０２、１０４によって操縦されるものである。特に、物体の点１０６ａは、像の点１０７ａに集束させられる。物体の点１０６ｂは、像の点１０７ｂに集束させられる。対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４の間における経路において、物体の点１０６ａに及び像の点１０７ａに関係付けられたサブビーム１０３は、互いに対して本質的に平行なものであると共に、物体の点１０６ｂに及び像の点１０７ｂに関係付けられたサブビーム１０３は、互いに対して本質的に平行なものである。
【００６５】
位相プレート１０９は、対物系のレンズ１０２の下流で、特に対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４の間において、電磁的な放射の伝播方向に、自由選択で配置されることがある。あるいは、位相プレート１０９は、対物系のレンズ１０２の下流で、特に対物系のレンズ１０２及びコリメーターレンズ１０４の間において、電磁的な放射の伝播方向に、配置された、波長フィルター、特に高域通過波長フィルター、によって置換されることがある。
【００６６】
より詳しくは、図１は、個々の顕微鏡素子１００の概略的な図である。光は、光源１１０によって放出される。複数の光源１１０が、提供されることは、また可能性のあることである。光１０３の放出されたビームは、コリメーティングレンズ１１１によって本質的に平行なものにされたものであると共に、試料ホルダーの第一の基体１１２を通過すると共に、それによって物体の層１０１を照明する。物体の層１０１によって変更させられた光は、試料ホルダーの第二の基体１１３、アクチュエーター１０５に置かれた対物系のレンズ１０２、自由選択でプレート１０９、コリメーターレンズ１０４を通過すると共に、ＣＣＤ検出器１０８、たとえばＣＣＤのようなピクセル検出器、に入射するものである。例示的な実施形態に従って、基体１１２、１１３の一方又は両方は、省略されることがある。このようなシナリオにおいて、試料１０１は、単一の基体に固定されたものであることがある又はビームの経路に簡単に置かれたものであることがある。
【００６７】
物体の平面１０６ａ、１０６ｂ及び像の平面１０７ａ、１０７ｂは、光学的に共役なものであるが、物体の点１０６ａから発する光１０３が、像の点１０７ａに収集されると共に、物体の点１０６ｂから発する光１０３が、像の点１０７ｂに収集されることを意味するものである。アクチュエーター１０５は、顕微鏡１００に関して物体１０１における焦点の位置を調整することができると共に、焦点の方向に対して垂直な方向の一つにおいてレンズ１０２を変位させることができる（その焦点方向は、図１の左手側から図１の右手側への方向である）。プレート１０９は、顕微鏡１００が、標準的な吸収のコントラストに使用されるときに、省略されることがある。プレート１０９は、顕微鏡１００が、位相のコントラストに使用されるとき、対物系のレンズ１０２の後側の焦点の平面に置かれた位相プレートであることがある。プレート１０９は、顕微鏡１００が、蛍光のコントラストに使用されるとき、波長フィルター（高域通過）であることがある。
【００６８】
図１は、アクチュエーター１０５に置かれた対物系のレンズ１０２及びイメージセンサー１０８（ＣＣＤ又はＣＭＯＳセンサー）を包含する個々の顕微鏡素子１００の光学的なセットアップを示す。
【００６９】
対物系のレンズ１０２は、たとえばＤＶＤの読み出しに従来使用されたものであるところのタイプの、（たとえば、値ＮＡ＝０．６５を有する）安価なプラスチックの対物系のレンズであることができる。（焦点の方向に沿って及び焦点の方向に垂直な、例えば図１の紙の平面に対して垂直な、方向の一つに沿ってレンズ１０２を移動させることができるところの）アクチュエーター１０５は、光学的なデータの記憶の分野において実施されたものであるようなアクチュエーターであることができる。
【００７０】
イメージセンサー１０８は、相対的に低い解像度（たとえば０．２５メガピクセル）を有することができる。
【００７１】
試料１０１は、広い平行な単色のビーム１０３で照明されることがある。対物系のレンズ１０２は、赤色の光（６５５ｎｍ）について使用されることがあるが、しかし、それは、また、緑色の光（約５００から６００ｎｍまで）と同様の、困難な波長において十分な質で機能することができる。しかしながら、対物系のレンズ１０２が、最も高い確度でこれらの波長について同時に作動することができないため、照明が、本質的に単色性のものであることは、好都合なことであることがある。
【００７２】
アレイ顕微鏡１００、たとえば図２に示されたもの、のスループットを、後に続くもののように見積もることができる：
対物系のレンズの視野は、５０μｍの（像面湾曲を無視する）直径を有することがある、そうすると、各々の像は、面積（√２×５０μｍ）２）＝０．００５ｍｍ２を有することがある、並列にＮ個のレンズを使用することで、面積は、Ｎ×０．００５ｍｍ２である。カメラ１０８の５０Ｈｚのフレーム率で、スループットは、５０Ｈｚ×Ｎ×０．００５ｍｍ２＝Ｎ×０．２５ｍｍ２／秒である。例えば、Ｎ＝２４を取ることは、七つの異なる焦点の高さについて２ｃｍ×２ｃｍの面積が、約７×（２０ｍｍ）２／（２４×０．２５ｍｍ２／秒）＝８分で結像させられることを与える。その結果として、デバイスの動作は、従来のアプローチと比較された際に、顕著に加速されたものであることがある。
【００７３】
図２は、物体１０１を結像させるための装置２００の部分の平面図を示す。装置２００は、上に記載された図１に従った複数のデバイス１００を含む。
【００７４】
図２は、軸ｘ、ｙ、及びｚを備えた座標系を示すが、それにおいては、ｘは、コリメーターレンズ１０２が、それに沿って変位可能な方向であるところの方向である。ｙ方向は、より詳細に下に記載されることになるようなものであるが、それに沿って試料１０５が、たとえばステッパー・モーターを使用することで、シフトさせられることがあるところの方向を指し示す。方向ｚは、図１の水平な方向、言ってみればビーム１０３の一般的な伝播方向、に対応する。言い換えれば、ビーム１０３は、図２の紙の平面の外に伝播する。図２の紙の平面より上に、検出器１０８は、位置決めされる。
【００７５】
より詳しくは、図２は、複数の試料１０１を示す。これらの試料の全ては、共通の手順で走査されることがある。
【００７６】
符号１０２のまわりの円は、レンズを表記すると共に、周囲の長方形２０１は、レンズマウントを表記する。ばね（小さなワイヤー）２０２は、アクチュエーターの磁石２０３とレンズ１０２を接続する。磁石２０３は、ｘ方向に及び／又はｚ方向にレンズ１０２を移動させるためにばね２０２に影響力を有するところの電磁的な力を発生させるための（示されたものではない）コイルと協働する。
【００７７】
図２から理解することができるように、顕微鏡ユニット１００の各々について、二つのコリメーターレンズ１０２は、対物系のレンズ１０２、１０２の対の群を形成するためにグループ化されたものである。対物系のレンズ１０２、１０２のそれぞれの群は、アクチュエーター２０３によって共通して／相関させられた様式で変位可能なものである。
【００７８】
特に、図２の上部に示された第一の顕微鏡ユニット２１０を参照することで、第一の試料２１１は、レンズ１０２、１０２の第一の対を通過する。
【００７９】
図２における第二の行の顕微鏡ユニット２２０に示すことができるように、第二の試料２２１は、レンズ１０２、１０２の第二の対を通過する。この一対１０２、１０２は、第一の対１０２、１０２に関して約ｄ＝１ｍｍだけ交互交替的にされたものである。
【００８０】
第三の試料２３１は、レンズ１０２、１０２の第三の対を含む第三の顕微鏡ユニット２３０を通過する。この対１０２、１０２は、レンズ１０２、１０２ｍｐ第二の対及びそのようなものに関して約１ｍｍだけ交互交替的にされたものである。
【００８１】
最後に、第十二の試料２４１は、図２の下部の部分に示されたレンズ１０２、１０２の第十二の対を含む第十二の顕微鏡ユニット２４０を通過する。これらのレンズ１０２、１０２は、試料１０１の全部のエリアが結像されてしまってあるように、システムを仕上げる。
【００８２】
従って、図２は、２４個のアクチュエーター２０３を使用するものであると共に２４個の対物系のレンズ１０２を使用するものであるアレイ顕微鏡２００の例を示す。対物系のレンズ１０２は、十二個の対に置かれたものである。各々の対における１０２は、約ｌ＝１２ｍｍだけ分離されたものである。アクチュエーター２０３は、約ｄ＝１ｍｍ（ピークからピークまで）の距離にわたって光学的な軸ｚに対して垂直な平面において対物系のレンズ１０２を移動させることができる。７０μｍ×７０μｍの約１４から１５個の像を、レンズ１０２を横方向に変位させることによって、このように取ることができる。レンズ１０２、１０２の第二の対は、約１ｍｍだけ、第三の対１０２、１０２は、約２ｍｍだけ、など、第十二の対１０２、１０２まで、第一の対１０２、１０２に関して交互交替的にされたものである。
【００８３】
（図２に示されたものではない）リニアー・ステッパー・モーターによって行われたｙ方向における変位と対物系のレンズ１０２（ｘ方向）の横方向の変位を組み合わせることによって、（２ｃｍ×２ｃｍの寸法を有する）十二個の試料のバッチの全部のエリアを、結像させることができる。
【００８４】
図２の実施形態の代案として、単一の試料１０１のみ（又は十二個と比べてより少ない試料）が、走査されるものであることは、また可能性のあることである。
【００８５】
無駄な時間をさらに低減する為には、十二個の試料２１１、２２１、２３１、．．．、２４１を、図３に示された装置３００に示されたように、回動するステージ３０１に置くことができる。回転方向は、曲線状の矢印３０２によって指し示されたものである。
【００８６】
従って、図３は、２４個のアクチュエータ２０３を使用するものであるアレイ顕微鏡３００を示す。試料１０１を回転させること、及び、固定された光学的な配置１００を保つことは、可能性のあることである。あるいは、光学的な配置１００を回転させること、及び、固定された試料１０１を保つことは、可能性のあることである。
【００８７】
後に続くものにおいて、ＤＮＡサイトメトリー用の顕微鏡アレイ２００、３００を使用するための方法は、説明されることになる。後に続くステップは、実行されることがある。
【００８８】
１．フォイルゲン（Ｆｕｅｌｇｅｎ）染色することで細胞の染色をすること。
【００８９】
２．Ｍ個の異なる焦点の高さ（たとえばＭ＝７）について顕微鏡のアレイ２００、３００で全体の試料のエリア１０１を結像させること。細胞の核は、試料１０１が、各々の位置についてのいくつかの高さで結像されられたものであるように、正しいＩＯＤを決定することができるものであるために、焦点にあるものである必要がある。
【００９０】
３．完全な試料１０１のＭ個の像を作り出すこと。
【００９１】
４．試料１０１における各々の細胞について核の位置及び核が焦点にあるところの高さを検出すること。
【００９２】
５．各々の核についてＩＯＤの透過率（transmission）を決定すること。
【００９３】
６．病理学者によってさらなるプロセシングのための試料における最も高いＩＯＤを備えた細胞を選択すること。
【００９４】
代案の実施形態においては、顕微鏡は、異なるコントラストの機構で機能する（図１を参照のこと）。例えば、光の経路に高域通過波長フィルタを置くことで、顕微鏡を、蛍光のコントラストに簡単に適合させることができる。同様に、光の経路に位相プレートを置くことによって、顕微鏡を、位相のコントラストに簡単に適合させることができる。細胞の核についてＩＯＤを決定するところの処理された像の分析の確度を改善する為には、試料の像を、蛍光のコントラストと共に及び／又は位相のコントラストと共に、吸収コントラストの方法で作ることができる。
【００９５】
記載された実施形態において、結像させるシステムは、透過モードで動作させられる。あるいは、例示的な実施形態に従った結像させるシステムは、反射モードで又は（たとえば、落射照明を使用するものである）蛍光モードで動作させられることがある。
【００９６】
用語“を含む”が、他の要素又は特徴を排除するものではないと共に“ある”が複数を排除するものではないことは、留意されるべきことである。また、異なる実施形態と関連して記載された要素は、組み合わせられることがある。請求項における符号が、請求項の範囲を限定するものとして解釈されないものであるとすることは、また、留意されるべきことである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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