(57)【要約】  式Ｉの構造を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸが、本発明の詳細な説明で定義されている通りである化合物および薬学的に許容できる化合物の塩を開示する。対応する医薬組成物、治療の方法、および中間体も開示する。    【化１】2010508257.tif 000201
2010508257.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化１】
2010508257.tif 000195
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリル置換基は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、および−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ５０からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５６は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化２】
2010508257.tif 000196
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、およびＲ８５は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される）。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基が、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒ５３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８２が、クロロであり、Ｒ８３が、シアノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロペンチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
Ｎ−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミド；
メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；および
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
式
【化３】
2010508257.tif 000197
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
式
【化４】
2010508257.tif 000198
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
式
【化５】
2010508257.tif 000199
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
式
【化６】
2010508257.tif 000200
を有する化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、α遮断薬、α−β遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬およびレニン阻害薬からなる群から選択される１種または複数の化合物をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害および圧受容器機能障害からなる群から選択される状態を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有するある種のピラゾリン化合物および式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、対象に治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することにより対象を治療する方法も含む。本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および対応する中間体を製造するための方法をさらに含む。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、先進国における成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の成人人口において、この割合は、約６０〜７０％まで増加する。高血圧症は、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患および腎臓機能障害を包含する他の生理学的合併症のリスク増加にも関係している。多くの抗高血圧薬が、様々な薬理学的範疇において利用可能であるにもかかわらず、そのような薬物の有効性および安全性は、患者によって異なることがある。
【０００３】
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧症および／または関連する生理学的合併症を治療するのに使用することができる薬物の１種である（Ｊｅｗｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．他、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ＆  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）第４巻、１２９〜１５３ページ）。アルドステロンなどの鉱質コルチコイドは、哺乳動物において塩および水バランスを調節することに関与している。鉱質コルチコイド受容体の活性化は、高血圧症を誘発し、他の有害な心臓血管効果および生理学的効果を引き起こすことがある。２つの鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標））およびエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標））が現在のところ利用可能であり、高血圧症および心不全の治療に適応とされている（Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）第２１７巻、１５１〜１６５ページ）。
【０００４】
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬である追加化合物の同定が望ましい。そのような化合物を使用して、高血圧症および／または関連する生理学的問題を患う、またはかかりやすい対象を治療し、そのような対象にとって利用可能な治療選択肢の範囲をさらに拡大することができる。スピロノラクトンとエプレレノンは共に、ステロイド構造を有する。本発明は、非ステロイド性化合物である鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を特に対象とする。非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の使用は、例えば、性ホルモン受容体に関する選択性のさらなる改善；より単純で安価な化学合成などを包含するステロイド性鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を上回る利点を提供する可能性がある。
【０００５】
三環系ピラゾールが文献に報告されている。例えば、ＷＯ０６／０８６３５８（２００６年８月１７日公開）は、有糸分裂キネシン阻害薬としてのある種の三環系ピラゾールを報告している。
【０００６】
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬として有用な非ステロイド性化合物が文献に報告されている。例えば、
ＷＯ０６／０７６２０２（２００６年７月２０日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のイミダゾールカルボキサミドを報告している。
【０００７】
ＷＯ０６／０１２６４２（２００６年２月２日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のピロールカルボキサミドを報告している。
【０００８】
ＷＯ０４／０５２８４７（２００４年６月２４日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のジベンゾスベランを報告している。
【０００９】
ＷＯ０５／０６６１６１（２００５年７月２１日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のジベンゾスベランを報告している。
【００１０】
ＷＯ０３／０７８３９４（２００３年９月２５日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種の３，３−ビスアリールオキシインドールを報告している。
【００１１】
ＷＯ０５／０９７１１８（２００５年１０月２０日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種の４−アリール−１，４−ジヒドロピリジンを報告している。
【００１２】
ＷＯ０４／０６７５２９（２００４年８月１２日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種の３−ベンジルインドールを報告している。
【００１３】
ＷＯ０６／０７７８２１（２００６年７月２７日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としての数種のベンゾオキサジンチオンおよびテトラヒドロキノリンを報告している。
【００１４】
ＷＯ０６／０１０１４２（２００６年１月２６日公開）は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのある種のアリールベンゾオキサジノン／チオンを報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有するある種の化合物、
【００１７】
【化１】
2010508257.tif 000003
および薬学的に許容できるそれらの塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは、発明の詳細な説明で定義されている通りである。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩；１種または複数の追加の薬学的に活性な化合物；および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの構造を有する化合物を対象に投与することにより対象において状態を治療する方法を含む。本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態（高血圧症および心不全を包含する）、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、網膜症、神経障害（末梢神経障害を包含する）、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害などを包含する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を別の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与することにより対象において状態を治療する方法を含む。本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態（高血圧症および心不全を包含する）、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、網膜症、神経障害（末梢神経障害を包含する）、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害などを包含する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、対象において状態を治療するための医薬品を製造するための、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を含む。本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態（高血圧症および心不全を包含する）、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、網膜症、神経障害（末梢神経障害を包含する）、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害などを包含する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を製造するための方法を含む。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を製造するのに有用な中間体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
実施形態のこの詳細な説明は、当業者が、特定の使用の要件に最も適しているような多くの形態で本発明を適応および適用することができるように、出願人の発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に知らせることだけが意図されている。したがって、これらの発明は、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものではなく、様々に修正することができる。
【００２６】
Ａ．略語および定義
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「δ」という記号は、１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトを指す。
【００２７】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｂｒ」という略語は、幅の広い１Ｈ  ＮＭＲシグナルを指す。
【００２８】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｄ」という略語は、二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００２９】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｄｄ」という略語は、二重の二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００３０】
「ＨＲＭＳ」という略語は、高分解能質量分析法（エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン）を指す。
【００３１】
「ｍ／ｚ」という略語は、マススペクトルピークを指す。
【００３２】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｍ」という略語は、多重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００３３】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｑ」という略語は、四重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｓ」という略語は、一重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００３５】
１Ｈ  ＮＭＲへの言及において使用する「ｔ」という略語は、三重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【００３６】
「アルキル」という用語は、一実施形態では約１〜約２０個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約１２個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約１０個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約８個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約６個の炭素原子、別の実施形態では約３〜約６個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約４個の炭素原子、別の実施形態では約１〜約３個の炭素原子、および別の実施形態では約１〜約２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭素および水素のみを含有する置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを包含する。
【００３７】
「アルケニル」という用語は、１個または複数の二重結合ならびに約２〜約２０個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約１２個の炭素原子、別の実施形態では約２〜約６個の炭素原子、別の実施形態では約３〜約６個の炭素原子、および別の実施形態では約２〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル置換基を指す。アルケニル基の例は、エテニル（ビニルとしても知られている）、アリル、プロペニル（１−プロペニルおよび２−プロペニルを包含する）およびブテニル（１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルを包含する）を包含する。「アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向か、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する置換基を包含する。
【００３８】
「ベンジル」という用語は、フェニルで置換されているメチルラジカルを指す。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１４個の炭素原子を有する飽和炭素環式置換基を指す。別の実施形態において、シクロアルキル置換基は、３〜約８個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキル置換基は、３〜約６個の炭素原子を有し、別の実施形態において、３〜約４個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００４０】
「アリール」という用語は、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を指し、そのような環は、懸垂形で結合しているか、または縮合していてもよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの芳香族置換基を指す。
【００４１】
「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されているアルキルを指す。
【００４２】
一部の場合に、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）における炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」により示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、置換基における炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリルを指す。
【００４３】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、各々−ＯＨを指す。ヒドロキシルは、「ヒドロキシル基」におけるように、置換基を示すために単独で使用されることがある。別の１個または複数の用語と組み合わせて使用される場合、接頭語「ヒドロキシ」は、この接頭語が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシル置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシル置換基が接続している炭素を有する化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを包含する。
【００４５】
「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１個のアルキル鎖が、水素原子の代わりにアミノ窒素と結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ（式−ＮＨ（ＣＨ３）により例示される）などのモノアルキルアミノ、およびジメチルアミノ（式−Ｎ（（ＣＨ３）２により例示される）などのジアルキルアミノを包含する。
【００４６】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素（−Ｉと描くことができる）を指す。一実施形態において、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。
【００４８】
接頭語「ハロ」は、この接頭語が付いている置換基が、１個または複数の独立して選択されるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。ハロゲンで置き換えられている２個以上の水素が存在する場合、ハロゲン置き換えは、同一であるか、または異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルを包含する。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）、および２，２，２−トリフルオロエトキシを包含する。ある置換基が２個以上のハロゲン置換基により置換されている場合、それらのハロゲン置換基は、同一であるか、または異なっていてもよい（特に明記しない限り）ことが理解されよう。
【００４９】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００５０】
「オキシ」という用語は、エーテル置換を指し、−Ｏ−と描くことができる。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子と連結しているアルキルを指し、−Ｏ−Ｒとして表すこともでき、Ｒは、アルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを包含する。
【００５２】
「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。例えば、「エチルカルボニル」。他のアルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルを包含する。
【００５３】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指す。例えば、「アミノメチルカルボニル」。
【００５４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを指す。例えば、「エトキシカルボニル」。他のアルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルを包含する。別の実施形態において、カルボニルの炭素原子が、第２のアルキルの炭素原子に接続している場合、得られる官能基は、エステルである。
【００５５】
「チオ」および「チア」という用語は、二価の硫黄原子を指し、そのような置換基は、−Ｓ−と描くことができる。例えば、チオエーテルは、「アルキル−チオ−アルキル」か、またはアルキル−Ｓ−アルキルと表される。
【００５６】
「チオール」という用語は、スルフヒドリル置換基を指し、−ＳＨと描くことができる。
【００５７】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルを包含する。
【００５８】
「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
【００５９】
「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。したがって、例えば、「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｏａｌｋｙｌ）」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを指す。例示的なアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルを包含する。
【００６０】
「スピロ化合物」という用語は、１個だけの原子を共通して有する２または３個の環を指し、２または３個の環は、架橋により連結されていない。共通環原子は、スピロ原子として指定される。スピロ化合物は、１個または複数のヘテロ原子を含むことがあり、そのような化合物は、以下のヘテロシクリルの定義に含まれる。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という用語は、合計３〜１４個の環原子を含有する飽和、部分飽和、または完全不飽和の環構造を指す。環原子のうちの少なくとも１個は、へテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される。
【００６２】
ヘテロシクリルは、典型的には、３〜７個の環原子、より典型的には、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５〜６個の環原子を含有する単一の環であってよい。単環ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフラニル、ジヒドロチオフラニル、テトラヒドロチオフラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを包含する）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを包含する）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含する）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「ピリジル」としても知られている）、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル（「ピリミジル」としても知られている）、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
ヘテロシクリルは、２または３個の縮合した環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子として少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。２縮合環ヘテロシクリルの例は、インドリジニル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル（ｉｎｄｏｌｅｎｉｎｙｌ）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルを包含するが、これらに限定されるものではない。縮合環ヘテロシクリルの追加例は、テトラヒドロジオキソロピロリルおよびテトラヒドロトリアゾロピラジニルを包含する。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジニル（「ピリジル」としても知られている）、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）、ピリミジニル（「ピリミジル」としても知られている）、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダジル（ｉｍｉｄａｚｙｌ）、フラニル、チオフラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびプリニルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、およびキナゾリニルなどの６／６員縮合環を包含する。
【００６５】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されているアルキルを指す。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、完全飽和ヘテロシクリルを指す。
【００６７】
ある置換基は、それが、１個または複数の水素原子と結合している少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義に含まれない。
【００６８】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりになっている。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりになっているアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。ある置換基上に２個以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一であるか、または異なっていてもよい（特に明記しない限り）ことが理解されよう。
【００６９】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのどちらかであってよい。ある置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、炭素上の水素のうちの１個または複数（存在する範囲内で）は、別々にかつ／または一緒に、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられていてもよい。ある置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素上の水素のうちの１個または複数（存在する範囲内で）は、各々、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられていてもよい。
【００７０】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００７１】
置換基のある群が、置換基のリストのうちの１個または複数により置換されていてもよいとまとめて記載されている場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基により置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基のうちの１個または複数により置換されている置換可能な置換基を包含することがある。
【００７２】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）特定数までの非水素置換基、もしくは置換基上の最大数の置換可能位置のどちらか少ない方により置換されているかのどちらかであってよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するだけの数までの非水素置換基により置換されていてもよいであろう。例示すると、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示すると、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素は、アミノ窒素が一級窒素である場合には２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方、そのアミノ窒素は、アミノ窒素が二級窒素である場合には１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。
【００７３】
複数部分からなる置換基名に付いている接頭語は、その最初の部分にのみ適用する。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの部分、すなわち、アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルの接頭語Ｃ１〜Ｃ６−は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、接頭語Ｃ１〜Ｃ６−は、シクロアルキル部分について記載していない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭語「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが、１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示している。ハロゲン置換が、あるいは、またはさらに、アルキル部分上で起こっている場合、その置換基は、「ハロアルコキシアルキル」ではなく、代わりに「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載する。最後に、ハロゲン置換がアルキル部分上でのみ起こっている場合、置換基は、代わりに「アルコキシハロアルキル」と記載する。
【００７４】
ある置換基が、複数の部分からなる場合、特に明記しない限り、最後の部分が、分子の残部との接続点としての機能を果たすことが意図されている。
【００７５】
例えば、Ａ−Ｂ−Ｃという置換基では、部分Ｃが、分子の残部に接続している。Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄという置換基では、部分Ｄが、分子の残部に接続している。同様に、アミノカルボニルメチルという置換基では、メチル部分が、分子の残部に接続している。トリフルオロメチルアミノカルボニルという置換基では、カルボニル部分が、分子の残部に接続している。
【００７６】
複数の最初の部分が単一の第２の部分を置換することが意図されている場合、ある置換基を記載するために括弧が使用されることがある。（ヒドロキシメチル）（エチル）ピペリジニルという置換基では、ヒドロキシメチル部分とエチル部分が共に、ピペリジニル部分に直接接続している。あるいは、ある置換基が置換可能ではない場合、括弧は必要ない。例えば、「フルオロクロロメタン」は、塩素、フッ素、および２個の水素原子と直接結合している炭素原子について記載している。
【００７７】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、他の置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の１個または複数の置換基と同一であるか、または異なっていてもよい。
【００７８】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、組成物の他の成分と適合し、対象に対して有害でない担体を指す。そのような担体は、化学剤の運搬または輸送に関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクルであってよい。好ましい組成物は、投与の方法によって異なる。
【００７９】
「予防する」、「予防」または「予防すること」という用語は、対象において、前臨床的に明らかな状態の発症を完全に予防することか状態の前臨床的に明らかな段階の発症を予防することのどちらかを指す。予防は、状態を発現する危険性がある対象の予防的治療を包含するが、それに限定されるものではない。
【００８０】
「治療有効量」という用語は、研究者または臨床家により求められている組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または薬剤の量を指す。
【００８１】
「治療」という用語（ならびに「治療する」および「治療すること」という対応する用語）は、対象の姑息的、回復的、および予防的治療を包含する。「姑息的治療」という用語は、状態を治癒することなく、対象において状態の影響または強度を緩和または軽減する治療を指す。「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）治療」という用語（および「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療」という対応する用語）は、対象において状態の発生を予防する治療を指す。「回復的治療」という用語は、対象において、状態の進行を食い止め、状態の病的症状を軽減し、または状態を完全に取り除く治療を指す。
【００８２】
Ｂ．化合物
本発明は、式Ｉの構造を有する、ある種の化合物（薬学的に許容できる化合物の塩および互変異性体を包含する）を対象とし、
【００８３】
【化２】
2010508257.tif 000004
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリル置換基は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、および−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ５０からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５６は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素である。
【００８５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロアルキルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ８は、フェニルであり、Ｒ８フェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ８は、ピリジニルであり、Ｒ８ピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８ピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、およびアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素およびアルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素である。
【００８９】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
【００９０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルであり、Ｒ１（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００９１】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１フェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１フェニル置換基は、１個または複数のハロゲン置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１フェニル置換基は、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１フェニル置換基は、１個または複数のフルオロで置換されている。
【００９２】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルであり、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、１個または複数のハロゲン置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、１個または複数のクロロでさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基でさらに置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８フェニル置換基は、１個または複数のシアノ置換基で置換されており、１個または複数のメチル置換基でさらに置換されていてもよい。
【００９３】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、ｍは、０である。さらに別の実施形態において、Ｒ５０は、水素である。さらに別の実施形態において、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素である。
【００９４】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２であり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、ｍは、０である。さらに別の実施形態において、Ｒ５０は、水素である。さらに別の実施形態において、ｍは、０であり、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、ｍは、０であり、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、−ＯＲ５３および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１または２であり、Ｒ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される。
【００９５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、または３であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。
【００９６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、ｍは、０、１、２、または３であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルであり、Ｒ１シクロペンチル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、フェニルであり、Ｒ８フェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、ピリジニルであり、Ｒ８ピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、２、または３であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルであり、Ｒ１シクロペンチル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、フェニルであり、Ｒ８フェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、ピリジニルであり、Ｒ８ピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々水素であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ８フェニルおよびピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。さらに別の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルであり、Ｒ１シクロペンチル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、およびハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、フェニルであり、Ｒ８フェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、ピリジニルであり、Ｒ８ピリジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
本発明は、式ＩＩの構造を有する、ある亜種の化合物（化合物の薬学的に許容できる塩および互変異性体を包含する）も対象とし、
【０１００】
【化３】
2010508257.tif 000005
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、およびＲ８５は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される。
【０１０１】
式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【０１０２】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１０３】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、２、または３であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１０４】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される。
【０１０５】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、Ｒ５３は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、およびＲ８５は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される。
【０１０６】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ８１およびＲ８５は、各々水素であり、Ｒ８２、Ｒ８３、およびＲ８４は、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
【０１０７】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素であり、Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５は、各々水素であり、Ｒ８２およびＲ８３は、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロおよびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロであり、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、パラ位においてフルオロで置換されていてもよい。
【０１０８】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素であり、Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５は、各々水素であり、Ｒ８２およびＲ８３は、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロおよびメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロであり、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、パラ位においてフルオロで置換されていてもよい。
【０１０９】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、−Ｎ−であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素であり、Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５は、各々水素であり、Ｒ８２およびＲ８３は、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロであり、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、パラ位においてフルオロで置換されていてもよい。
【０１１０】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｚは、−Ｎ−であり、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよく、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、ｍは、０であり、Ｒ５０は、水素であり、Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５は、各々水素であり、Ｒ８２およびＲ８３は、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ８２は、クロロであり、Ｒ８３は、シアノである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、シクロペンチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、フルオロで置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基は、パラ位においてフルオロで置換されていてもよい。
【０１１１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
からなる群から選択される。
【０１１２】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；および
Ｎ−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；および
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０１１４】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；および
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
からなる群から選択される。
【０１１６】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される。
【０１１７】
Ｃ．異性体
本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。例えば、化合物（式ＩおよびＩＩの化合物を包含する）は、一般的に、２個以上の不斉炭素原子を含み、１種または複数の立体異性体（例えば、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物）の形態で存在することがある。より具体的には、本発明の化合物は、３Ｒ，３ａＲ立体異性体、３Ｓ，３ａＳ立体異性体、３Ｓ，３ａＲ立体異性体、３Ｒ，３ａＳ立体異性体、またはこれらの立体異性体のうちの２種以上の混合物として存在することがある。
【０１１８】
一実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、３Ｒ，３ａＲ立体配置を有する。
【０１１９】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、３Ｓ，３ａＳ立体配置を有する。
【０１２０】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、３Ｓ，３ａＲ立体配置を有する。
【０１２１】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、３Ｒ，３ａＳ立体配置を有する。
【０１２２】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、３Ｒ，３ａＲ立体異性体、３Ｓ，３ａＳ立体異性体、３Ｓ，３ａＲ立体異性体、および３Ｒ，３ａＳ立体異性体からなる群から選択される２種以上の立体異性体の混合物として存在する。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物が、アルケニル基またはアルケニル部分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
【０１２４】
Ｄ．互変異性形態
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式Ｉまたは式ＩＩの化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。したがって、単一の化合物が、２種以上のタイプの異性を示すことがある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基ならびに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技法によって異なる。
【０１２５】
Ｅ．塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における増強された薬学的安定性、または水もしくは油への望ましい溶解性などの塩の物理的特性のうちの１つまたは複数のために有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物を単離、精製、および／または分割するための補助として使用することもできる。
【０１２６】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのではなく）、例示的な塩は、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式ＩまたはＩＩの化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と混ぜ合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより高いそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の中に包含される塩は、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【０１２７】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から誘導される塩を包含する。
【０１２８】
適当な有機酸は、一般的に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｉｃ）、カルボキシル、およびスルホン（ｓｕｌｆｏｎｉｃ）クラスの有機酸を一般的に包含する。適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、トシル酸、およびウンデカン酸を包含する。
【０１２９】
別の実施形態において、形成される適当な付加塩の例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。別の実施形態において、代表的な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素塩および塩酸塩を包含する。
【０１３０】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子で形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を包含することがある。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【０１３１】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で四級化することができる。一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【０１３２】
Ｆ．プロドラッグ
式ＩおよびＩＩの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０１３３】
プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｗ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【０１３４】
Ｇ．治療の方法
本発明は、対象に、治療有効量の上記に記載されているような１種または複数の式ＩおよびＩＩの化合物を投与することにより、そのような状態を有する、またはそのような状態を有する余地がある対象において状態を治療するための方法をさらに含む。一実施形態において、治療は、予防的治療である。別の実施形態において、治療は、姑息的治療である。別の実施形態において、治療は、回復的治療である。
【０１３５】
１．状態
本発明に従って治療することができる状態は、心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
心臓血管状態は、高血圧症、心不全（うっ血性心不全など）、拡張機能障害（左心室拡張機能障害、拡張期心不全、および拡張期充満障害など）、収縮機能障害（収縮期心不全など）、不整脈、虚血、肥大型心筋症、心臓突然死、心筋および血管の線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠状動脈のフィブリノイド壊死、脳卒中などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
腎臓状態は、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、腎血流量低下、糸球体濾過比増加、タンパク尿症、糸球体濾過速度減少、クレアチニンクリアランス減少、ミクロアルブミン尿症、腎動脈症、虚血性病変、血栓性病変、グローバル（ｇｌｏｂａｌ）フィブリノイド壊死、糸球体毛細血管の限局性血栓症、毛細血管内（内皮およびメサンギウム）および／または毛細血管外細胞（半月体）の腫脹および増殖、有意な細胞過多を伴うまたは伴わない網状メサンギウム基質の拡大、悪性腎硬化症（虚血性退縮（ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ）、毛細血管網の血栓壊死、細動脈フィブリノイド壊死、ならびに糸球体および微小血管に影響を与える血栓性微小血管障害性病変など）などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
肝臓状態は、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
血管状態は、血栓性血管疾患（壁在性フィブリノイド壊死、赤血球の溢出および断片化、ならびに管腔性および／または壁在性血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質および結節性肥厚により取り囲まれている腫脹した筋内膜（ｍｙｏｉｎｔｉｍａｌ）細胞など）、アテローム性動脈硬化症、血管コンプライアンス減少（硬直、心室コンプライアンス低下および血管コンプライアンス低下など）、内皮機能障害などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
炎症状態は、関節炎（例えば、変形性関節症）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
浮腫は、末梢組織浮腫、肝うっ血、膵うっ血、肝腹水、呼吸器または肺のうっ血などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
インスリン異常症は、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、Ｘ症候群などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
一実施形態において、状態は、心臓血管状態、腎臓状態、および肝臓状態からなる群から選択される。
【０１４５】
別の実施形態において、状態は、心臓血管状態である。
【０１４６】
別の実施形態において、状態は、高血圧症、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左心室肥大、および脳卒中からなる群から選択される心臓血管状態である。
【０１４７】
別の実施形態において、状態は、高血圧症である。
【０１４８】
別の実施形態において、状態は、心不全である。
【０１４９】
別の実施形態において、状態は、左心室肥大である。
【０１５０】
別の実施形態において、状態は、脳卒中である。
【０１５１】
別の実施形態において、状態は、腎臓状態である。
【０１５２】
別の実施形態において、状態は、腎症である。
【０１５３】
別の実施形態において、状態は、ＩＩ型糖尿病である。
【０１５４】
２．対象
本発明に従って治療すべき適当な対象は、哺乳動物対象である。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、これらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらかの性別および発達のいかなる段階であってもよい。
【０１５５】
３．投与および投薬
本発明の化合物は、一般的に、治療有効量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗量で投与される。
【０１５６】
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適応した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を予防もしくは阻止するため、または医学的状態を治療するために必要とされる治療上有効な本発明の化合物の投与量は、医薬品技術でよく知られている前臨床的および臨床的アプローチを用いて当業者により容易に確認される。
【０１５７】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要素に基づいている。したがって、用量レジメンは、具体的状況に基づいて異なることがある。１日につき体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量レベルが、上記に示された状態の治療に有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（１回量または分割量で投与される）は、典型的には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、ｍｇ化合物／ｋｇ体重）である。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、１日総投与量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、１日総投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、１日総投与量は、約０．８ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、１日総投与量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇである。これらの用量は、約６５ｋｇ〜約７５ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。本発明の化合物の投与は、望ましい１日投与量を達成するために１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返すことができる。
【０１５８】
便宜のために、本発明の化合物は、単位剤形で投与することができる。望ましい場合、単位剤形の１日当たり複数の投与量を用い、１日総投与量を増加することができる。例えば、単位剤形は、本発明の化合物約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０または５００ｍｇを含有する錠剤またはカプセルであってよい。一実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。別の実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物約０．０５ｍｇ〜約２５０ｍｇを含有する。別の実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇを含有する。別の実施形態において、単位剤形は、本発明の化合物約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇを含有する。
【０１５９】
Ｈ．医薬品の調製における使用
本発明は、医薬品（単位用量錠剤または単位用量カプセルなど）として使用するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用をさらに含む。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、治療の方法を論議する上記の項でこれまで識別された状態のうちの１つまたは複数を治療するための医薬品（単位用量錠剤または単位用量カプセルなど）を製造するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用を含む。一実施形態において、状態は、高血圧症である。別の実施形態において、状態は、心不全である。
【０１６１】
Ｉ．医薬組成物
上記で言及されている状態を治療する場合、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物それ自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより高いそれらの水溶解性のため、医学的応用例に適している。さらに、本発明の化合物は、式ＩもしくはＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物の形態で投与することができる。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と一緒に製剤化することができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することがある。
【０１６２】
本発明の活性化合物は、１つの例示的形態の医薬組成物がそのような経路に適応している任意の適当な経路により、意図される治療に有効な投与量で投与することができる。例えば、活性な化合物および組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【０１６３】
固体剤形の経口投与は、例えば、硬質または軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの個別単位で提供することができ、各々は、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口剤形は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。そのような固体剤形において、式ＩまたはＩＩの化合物は、通常、１種または複数の補助剤と混ぜ合わせられる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともあり、または腸溶コーティングと共に調製することができる。
【０１６４】
別の実施形態において、経口投与は、液体剤形であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含むこともある。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内に、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、局所剤形を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、鼻腔内投与または吸入による投与のための剤形を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、経直腸剤形を含む。
【０１６７】
製薬技術において知られている他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの薬学のよく知られている技法のいずれかにより調製することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記の配慮は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ他、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅ他、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で論じられている。
【０１６８】
Ｊ．組合せおよび組合せ療法
本発明の化合物は、単独または他の薬学的に活性な化合物との組合せで、上記にこれまでに記載されているものなどの状態を治療するために使用することができる。本発明の１種または複数の化合物および他の１種または複数の薬学的に活性な化合物は、同時に（同じ剤形または別々の剤形で）または順次に投与することができる。したがって、一実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物および１種または複数の追加の薬学的に活性な化合物を対象に投与することにより状態を治療するための方法を含む。別の実施形態において、本発明は、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物、１種または複数の追加の薬学的に活性な化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を含む。
【０１６９】
一実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数の利尿薬と同時投与することができる。適当な利尿薬の例は、（ａ）フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）などのループ利尿薬、（ｂ）クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）などのチアジド型利尿薬、（ｃ）クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）などのフタルイミジン型利尿薬、（ｄ）キネタゾンなどのキナゾリン型利尿薬、ならびに（ｅ）トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）などのカリウム保持性利尿薬を包含する。同時投与される１種または複数の利尿薬は、カリウム排泄性利尿薬であることが好ましい。カリウム排泄性利尿薬は、血清カリウムの減少を包含するカリウムレベルの低下をもたらすことがあるカリウム排泄の増加を引き起こすことができる利尿薬である。カリウム排泄性利尿薬の例は、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドなどのチアジド型利尿薬、ならびにクロルタリドンなどのフタルイミジン型利尿薬を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、ループ利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、フロセミドと同時投与することができる。さらに別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、トルセミドと同時投与することができる。
【０１７１】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、チアジド型利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態において、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、クロロチアジドと同時投与することができる。さらに別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、ヒドロクロロチアジドと同時投与することができる。
【０１７２】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、フタルイミジン型利尿薬と同時投与することができる。さらに別の実施形態において、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
【０１７３】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のアンジオテンシン変換酵素阻害薬と同時投与することができる。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害薬の例は、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標）など）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（商標）など）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標）など）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標）など）、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ（商標）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標）など）、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標）など）、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標）など）、リシノプリル（ＰＲＩＮＶＩＬ（商標）およびＺＥＳＴＲＩＬ（商標）など）、スピラプリル、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標）など）、ペリンデプ（ｐｅｒｉｎｄｅｐ）、ペントプリル、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（商標）など）、ファシドトリル、Ｓ−アリメルカプトカプトプリル（Ｓ−ａｌｌｙｍｅｒｃａｐｔｏｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、およびピボプリルを包含する。
【０１７４】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と同時投与することができる。適当なアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の例は、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ（商標）など）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（商標）など）、イルベサルタン（ＡＶＥＰＲＯ（商標）など）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（商標）など）、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（商標）など）、タソサルタン、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（商標）など）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（商標）など）、ゾラサルタン、ＦＩ−６８２８Ｋ、ＲＮＨ−６２７０、ＵＲ−７１９８、Ｗａｙ−１２６２２７、ＫＲＨ−５９４、ＴＡＫ−５３６、ＢＲＡ−６５７、およびＴＡ−６０６を包含する。
【０１７５】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のカルシウムチャンネル遮断薬と同時投与することができる。適当なカルシウムチャンネル遮断薬の例は、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（商標）、ＡＤＡＬＡＴ  ＣＣ（商標）およびＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（商標）など）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ（商標）、ＣＯＶＥＲＡ−ＨＳ（商標）、ＩＳＯＰＴＩＮ  ＳＲ（商標）およびＶＥＲＥＬＡＮ（商標）など）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（商標）ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＣＤ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＬＡ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＳＲ（商標）、ＤＩＬＡＣＯＲ（商標）、ＴＩＡＭＡＴＥ（商標）およびＴＩＡＺＡＣ（商標）など）、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣ（商標）およびＤＹＮＡＣＩＲＣ  ＣＲ（商標）など）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（商標）など）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（商標）など）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（商標）など）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ（商標）など）、ニカルジピン、バタニジピン、クレビジピン、レルカニジピン、およびＮＮＣ−５５−０３９６を包含する。
【０１７６】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のβ遮断薬と同時投与することができる。適当なβ遮断薬の例は、チモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥＮ（商標）など）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）など）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）など）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）など）、プロプラノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬ（商標）など）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）など）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）など）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）およびＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標）など）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）など）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）など）、アセブトロール、およびビソプロロールを包含する。
【０１７７】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のα遮断薬と同時投与することができる。適当なα遮断薬の例は、プラゾシン、ドキサゾシン（ＣＡＲＤＵＲＡ（商標）など）、フェノキシベンザミン（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（商標）など）、テラゾシン（ＨＹＴＲＩＮ（商標）など）、ＣＤＲＩ−９３／４７８およびＣＲ−２９９１を包含する。
【０１７８】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のα−β遮断薬と同時投与することができる。適当なα−β遮断薬の例は、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標）またはＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標）など）である。
【０１７９】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のアルドステロン受容体拮抗薬と同時投与することができる。適当なアルドステロン受容体拮抗薬の例は、エプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標）など）またはスピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標）など）を包含する。
【０１８０】
別の実施形態において、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物は、１種または複数のレニン阻害薬と同時投与することができる。適当なレニン阻害薬の例は、アリスキレン（ＳＰＰ１００）、ＳＰＰ−５００／６００およびＹＳ−００４−３９を包含する。
【０１８１】
Ｋ．キット
本発明は、上記に記載されている治療または予防の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１種または複数および投与のための容器を含む第１の剤形を含有する。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物および利尿薬を含む。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬を含む。
【０１８４】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含む。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の式ＩまたはＩＩの化合物およびアルドステロン受容体拮抗薬を含む。
【０１８６】
Ｌ．中間体
別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。
【０１８７】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物を調製するのに有用な新規中間体は、
４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩；
４−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩；
４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾニトリル塩酸塩；
５−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩；
６−ヒドラジニル−２−メチルニコチノニトリル；
４−ヒドラジニル−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル塩酸塩；
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩；および
２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル
からなる群から選択される。
【０１８８】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物を調製するのに有用な新規中間体は、
エチル７−（４−フルオロベンジリデン）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（シクロブチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル６−（５−メチル−２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（シクロペンタ−１−エン−１−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（３−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチレン］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
メチル６−（イソオキサゾール−５−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート；
エチル［３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］アセテート；
メチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート；
メチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート；
メチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート；
メチル３−（シクロプロピルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート；
メチル３−（シクロペンテニルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート；および
Ｎ−（６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
からなる群から選択される。
【０１８９】
Ｍ．一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に詳述されている一般的合成スキームおよび実験手順に例示されている方法を用いて調製することができる。これらの一般的合成スキームおよび実験手順は、例示の目的で提供されており、限定的であるとは意図されていない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られているルーチンな方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）または他の標準的な参考図書に開示されている方法など）を用いて調製することができる。
【０１９０】
以下のスキーム１は、本発明のピラゾリン化合物の一般的調製を例示している。特に明記しない限り、スキーム１に示すＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＸ置換基は、上記にこれまでに開示されている本発明の様々な実施形態におけるように定義される。
【０１９１】
【化４】
2010508257.tif 000006
【０１９２】
方法Ａ：α，β−不飽和ケトン２の調製
方法Ａ１
ピロリジン（１．２当量）、またはピペリジンなどの別の環状二級アミン塩基を、室温にてメタノールなどのアルコール（ケトン１  １ｍｍｏｌ当たり２ｍＬ）中のケトン１（１当量）とアルデヒドＲ１ＣＨＯ（２当量）の混合物に加える。約１〜６時間後、混合物を約０℃まで冷却する。得られる沈殿を濾過し、例えば、メタノールなどの冷アルコールで洗浄すると、α，β−不飽和ケトン２が得られる。
【０１９３】
方法Ａ２
濃塩酸およびエタノール中のケトン１（１．０当量）とアルデヒドＲ１ＣＨＯ（１．２当量）の混合物を終夜還流する。あるいは、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素を、濃塩酸の代わりに使用することができる。次いで、還流した混合物を水で希釈し、濾過し、乾燥すると、α，β−不飽和ケトン２が得られる。
【０１９４】
方法Ａ３
テトラヒドロフラン（ケトン１  １ｍｍｏｌ当たり約２．５ｍＬ）中のケトン１（１当量）の溶液を、氷浴で冷却されたテトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（１．０５当量）に窒素下で滴加する。添加が完了したら、得られる混合物を約３０分にわたって攪拌する。テトラヒドロフラン（ケトン１  １ｍｍｏｌ当たり約２．５ｍＬ）中のアルデヒドＲ１ＣＨＯ（１．０５当量）の溶液を混合物に加え、次いで、攪拌下で室温まで温める。約２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）または逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製すると、α，β−不飽和ケトン２が得られる。
【０１９５】
方法Ｂ：ピラゾリン縮合
α，β−不飽和ケトン２（１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（Ｒ８ＮＨＮＨ２）塩酸塩（１．２〜１．５ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（α，β−不飽和ケトン２  １ｍｍｏｌ当たり約８ｍＬ）の混合物をアルゴンでスパージし、約４〜２４時間にわたって約８０℃にて攪拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過する。得られる固体をエタノールで洗浄すると、ピラゾリン３が得られる。
【０１９６】
以下のスキーム２は、スキーム１に従って調製されるピラゾリン化合物のさらなる誘導体化を例示している。特に明記しない限り、スキーム２に示すＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＸ置換基は、上記にこれまでに開示されている本発明の様々な実施形態におけるように定義される。あるいは、ピラゾリン５、６、７、および８は、望ましいＲ５およびＲ６置換基を有するケトン１出発材料を用い（および、必要に応じて従来の保護化学反応を用い、それらの置換基を保護し、次いで、脱保護し）得ることができる。
【０１９７】
【化５】
2010508257.tif 000007
【０１９８】
方法Ｃ：ピラゾリン酸誘導体
２．５Ｎ水酸化ナトリウム（ピラゾリンエステル４  １ｍｍｏｌ当たり２ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（ピラゾリンエステル４  １ｍｍｏｌ当たり６ｍＬ）およびメタノール（ピラゾリンエステル４  １ｍｍｏｌ当たり２ｍＬ）中のピラゾリンエステル４（１当量）の溶液に加える。得られる混合物を、反応がＨＰＬＣにより決定されるように完了するまで（１〜２４時間）、室温にて攪拌する。混合物を、その元の体積の約半分まで窒素流下で濃縮し、水性塩酸で酸性化して約４未満までｐＨを下げる。混合物を水で希釈し、濾過すると、ピラゾリン酸５が得られる。
【０１９９】
方法Ｄ：Ｒ２−置換ピラゾリン
Ｒ２置換基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）などの強塩基、およびハロゲン化アルキルＲ２Ｘなどのアルキル化剤でピラゾリンエステル４を処理することにより導入することができる。次いで、アルキル化ピラゾリンエステルを方法Ｃに記載されているように加水分解すると、アルキル化ピラゾリン酸６が得られる。
【０２００】
方法Ｅ：ピラゾリンエステル誘導体
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を、無水テトラヒドロフラン（ピラゾリン酸５  ２００ｍｇ当たり５ｍＬ）中のピラゾリン酸５（１当量）、アルコールＲ５０ＯＨ（１．２当量）、および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１．２当量）の混合物に窒素下で加える。混合物を終夜攪拌し、過剰の１Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶かし、酢酸エチル／ヘプタンでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。望ましい分画を合わせ、蒸発させると、ピラゾリンエステル７が得られる。Ｒ２位における置換が望ましい場合、ピラゾリン酸６をピラゾリン酸５の代わりに使用することができる。
【０２０１】
方法Ｆ：ピラゾリンアミド誘導体
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のピラゾリン酸５（１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて窒素下で加える。混合物を約５分にわたって攪拌し、アミンＮＨＲ５１Ｒ５２（１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をさらに１時間にわたって攪拌する。次いで、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製する。純粋な生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥すると、ピラゾリンアミド８が得られる。Ｒ２位における置換が望ましい場合、ピラゾリン酸６をピラゾリン酸５の代わりに使用することができる。
【０２０２】
方法Ｇ：キラル分割
本発明のピラゾリン化合物（前駆中間体を包含する）は、２個以上のキラル中心を有することがある。合成により、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物として化合物が得られる場合、望ましいエナンチオマーまたはジアステレオマー（または、望ましいエナンチオマー的に富化された混合物もしくはジアステレオマー的に富化された混合物）は、従来のキラル分割方法を用いて得ることができる。用いることができる従来の方法は、不斉樹脂上のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣなど）または超臨界流体クロマトグラフィーを包含する。有用な樹脂の例は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈを包含するが、これらに限定されるものではない。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体的に富化されたピラゾリンは、ピラゾリン４、５および６についての方法に類似した方法でスキーム２に描かれているようにさらに誘導体化することができる。
【０２０３】
以下のスキーム３ａ、３ｂ、および３ｃは、スキーム１で用いられるＲ８ＮＨＮＨ２ヒドラジン試薬を調製するために使用することができるいくつかの代替合成スキームを例示している。特に明記しない限り、スキーム１に示すＲ８１、Ｒ８２、Ｒ８４、およびＲ８５置換基は、上記にこれまでに開示されている本発明の様々な実施形態におけるように定義され、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０２０４】
【化６】
2010508257.tif 000008
【０２０５】
方法Ｈ：ハロゲン化アリールニトリルからの調製
パラ−ハロゲン、置換アリール／ヘテロアリールニトリルの溶液を、エタノールなどのアルコール中の過剰のヒドラジン一水和物と共に還流する。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、濾過する。次いで、アリール／ヘテロアリールヒドラジンは、ジエチルエーテル中の当量の無水塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換することができる。得られるヒドラジン塩酸塩を濾過により単離する。
【０２０６】
方法Ｉ：アニリンからの調製
アリールまたはヘテロアリールアニリンは、ジアゾ化および続く還元により対応するアリールまたはヘテロアリールヒドラジンに変換することができる。したがって、濃塩酸または水性硫酸などの強酸性水溶液中のアニリンの氷冷混合物を、亜硝酸ナトリウム（通常、１〜１．１当量）で処理する。短時間、通常は１５〜６０分後、得られる混合物を、濃塩酸または水性硫酸などの強酸性水溶液中の過剰の塩化第一スズの氷冷懸濁液に加える。次いで、混合物を数時間にわたって室温まで温める。次いで、混合物を水性塩基で中和し、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で抽出し、アリール／ヘテロアリールヒドラジンを単離する。次いで、アリール／ヘテロアリールヒドラジンは、ジエチルエーテル中の当量の無水塩化水素で処理することにより塩酸塩に変換することができる。得られるヒドラジン塩酸塩を濾過により単離する。
【０２０７】
方法ＪおよびＫ：ハロゲン化アリールからの調製
アリールまたはヘテロアリールヒドラジンは、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、および塩基の存在下でハロゲン化アリール／ヘテロアリールをベンゾフェノンヒドラゾンとカップリングさせることにより得ることができる（ＭａｕｇｅｒおよびＭｉｇｎａｎｉ（２００５）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ３４７（６）、７７３〜７８２；Ｈａｄｄａｄ他（２００４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４５、５９３５〜７；ＨａｄｄａｄおよびＢａｒｏｎ（２００２）４３（１２）、２１７１〜２１７３；Ｗａｇａｗ他（１９９９）１２１（４４）１０２５１〜１０２６３（方法Ｊ）。続いて、カップリングさせた生成物を、酸性水溶液およびテトラヒドロフランなどの有機共溶媒中で還流することにより加水分解すると、アリール／ヘテロアリールヒドラジンが得られる（方法Ｋ）。
【０２０８】
以下のスキーム４は、スキーム１で試薬として使用するためのケトン１１（すなわち、Ｒ５が、メトキシカルボニルであり、Ｒ６が、水素であるケトン１）を調製するために使用することができる合成スキームを例示している。
【０２０９】
【化７】
2010508257.tif 000009
【０２１０】
方法ＬおよびＭ：テトラロン１１の調製
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２）、３３（３８）、５４９９〜５５０２中でＧｅｒｌａｃｈおよびＷｏｌｌｍａｎｎにより記載されている方法と同様の方法で、ケトン１１は、塩化メチレンおよびヘプタンなどの適当な有機溶媒中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによるトリフレート化と、続く、ジメチルホルムアミドおよびメタノール中の一酸化炭素による次のパラジウム触媒によるカルボニル化によりフェノール性ケトン９から調製することができる。
【０２１１】
スキーム１に記載されているピラゾリンの調製に有用な他のケトンの合成は、文献（例えば、Ｒｅｉｔｅｒ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７、２３０７〜２３１２；Ｋｏｃｈ他、米国特許第５，５５０，１５２号（１９９６）；Ｆｅｒｒａｚ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３）５９（３１）、５８１７〜５８２１）；Ｃａｎｎｏｎ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９）３２（９）、２２１０〜２２１４；およびＢｅｕｇｅｌｍａｎｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）、５０（２４）、４９３３〜４９３８を参照）に記載されている。そのようなケトンは、当技術分野において知られているルーチンな方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）または他の標準的な参考図書に開示されている方法など）を用いることによりさらに誘導体化することができる。
【０２１２】
以下のスキーム５は、スキーム２に示すようにさらに誘導体化することができるピラゾリン酸１４（すなわち、Ｘが、炭素であり、Ｒ５カルボキシ置換基の位置が、示す通りであるピラゾリン酸５ａ）を調製するために使用することができる合成スキームを例示している。
【０２１３】
【化８】
2010508257.tif 000010
【０２１４】
方法Ｎ：ピラゾリン縮合
ピラゾリン１３ａは、メタノールまたはエタノールなどの還流したアルコール、および１〜２当量のジオキサン中の４Ｎ塩化水素または他の適当な塩化水素源中でのＲ８ＮＨＮＨ２のα，β−不飽和ケトン１２（スキーム１、方法Ａ１に記載されているように調製）との縮合により得ることができる。４〜２４時間後、反応混合物を冷却し、ピラゾリンエステル１３ａを濾過により単離する。
【０２１５】
方法Ｏ：キラル分割
立体異性体的に富化されたピラゾリンエステル１３ｂは、一般的に、ヘプタン、ヘキサン、またはジクロロメタンなどの炭化水素またはハロゲン化炭化水素を含み、イソプロパノール（約０体積％〜約５０体積％、典型的には、約２体積％〜約２０体積％）、およびアルキルアミン（例えば、０体積％〜５体積％、典型的には、ジエチルアミン約０．１体積％）をさらに含有する移動相による不斉樹脂上のＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーを用いて得ることができる。立体異性体的に富化された化合物も、一般的に、アルコール（約３０体積％〜約６０体積％、典型的には、約５０体積％）および二酸化炭素を含む移動相による不斉樹脂上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて得ることができる。有用な樹脂の例は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈを包含するが、これらに限定されるものではない。溶出液を濃縮すると、立体異性体的に富化された混合物１３ｂが得られる。
【０２１６】
方法Ｐ：加水分解
テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中のピラゾリンエステル１３ｂの混合物を、不活性雰囲気下、通常は１〜３当量のナトリウムトリメチルシラノエートで処理する。反応は、室温〜５０℃で行われる。
【０２１７】
Ｎ．化合物例
調製１
【０２１８】
【化９】
2010508257.tif 000011
２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（９．４ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を４時間にわたって還流した（方法Ｈおよびスキーム３ａ）。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体（１６．８ｇ）が得られた。固体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ塩化水素／エーテル（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色の固体として２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（１６．３ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、収率６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
調製２
【０２２０】
【化１０】
2010508257.tif 000012
４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２０．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１４．６ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を４８時間にわたって還流した（方法Ｈおよびスキーム３ａ）。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体（１６．１ｇ）が得られた。固体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ塩化水素／エーテル（５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色の固体として４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（１５．６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
調製３
【０２２２】
【化１１】
2010508257.tif 000013
４−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
表題化合物は、８０℃にて、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製１における手順に従って調製すると、灰色がかった白色の固体（１．８９ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率８０％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
調製４
【０２２４】
【化１２】
2010508257.tif 000014
４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾニトリル塩酸塩
表題化合物は、終夜還流し、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４．９７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）から調製１における手順に従って調製すると、４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾニトリル塩酸塩（３．５４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
調製５
【０２２６】
【化１３】
2010508257.tif 000015
５−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩
０℃にて、２０％硫酸水溶液（２０ｍＬ）中の５−アミノピコリノニトリル（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を１０℃未満に保ちながら、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５９０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、３０分にわたって氷浴上で攪拌し、次いで、温度を１０℃未満に保ちながら、２０％硫酸（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液でゆっくりと処理した。溶液を１５分にわたって０℃にて攪拌し、３０分かけて室温まで温めた。反応物を水酸化アンモニウムで中和し、得られたスズ塩を濾去した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体残渣を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランに溶かし、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（約３ｍＬ）で処理した。混合物を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、終夜高真空上で乾燥すると、出発材料対５−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩の１対２混合物（８７５ｍｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
調製６
【０２２８】
【化１４】
2010508257.tif 000016
６−ヒドラジニル−２−メチルニコチノニトリル
エタノール６．２ｍＬ中の６−クロロ−２−メチルニコチノニトリル（６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（９．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を終夜８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水２ｍＬを加えた。再び８０℃まで加熱して澄明な溶液とし、次いで、室温まで、最後には氷浴中で冷却した。固体を濾過により集め、冷５０％エタノールで洗浄し、真空下で乾燥すると、望ましい固体生成物５５０ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４１（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
調製７
【０２３０】
【化１５】
2010508257.tif 000017
２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル
四塩化炭素４０ｍＬ中の２−メチル−４−フルオロベンゾニトリル（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間にわたって加熱還流し、室温まで冷却し、終夜攪拌した。固体を濾去し、四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮し、５０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製した。２つのピークを分離した。第２の溶出ピークが望ましい生成物であると判断した。このピークの純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、白色の固体として２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（１．３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．５９，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３１】
調製８
【０２３２】
【化１６】
2010508257.tif 000018
４−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル
メタノール（５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（５０１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ溶液５．６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間にわたって攪拌し、次いで、２時間にわたって５５℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、２０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜６０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により直接精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、油として４−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
調製９
【０２３４】
【化１７】
2010508257.tif 000019
４−ヒドラジニル−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
４−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１３３ｍｇ、０．１３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、ジエチルエーテル中２．０Ｎ塩化水素で処理した。溶媒を除去し、固体を乾燥すると、灰色がかった白色の固体として４−ヒドラジニル−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル塩酸塩が得られた。
【０２３５】
調製１０
【０２３６】
【化１８】
2010508257.tif 000020
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル
２−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（４２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と２．０Ｍジメチルアミン（４ｍＬ）の混合物を３０分にわたって室温にて攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、２０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜４５％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製し、真空中で濃縮すると、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９４，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０２３７】
調製１１
【０２３８】
【化１９】
2010508257.tif 000021
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（２４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１０１ｍｇ、０．１０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を９０℃にて終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２．０Ｍ塩化水素で処理した。得られた固体を濾過し、乾燥すると、２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率＞１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
調製１２
【０２４０】
【化２０】
2010508257.tif 000022
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル
ベンジルアルコール（３．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、室温にて、トルエン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を３０分にわたって攪拌し、次いで、２，４−ジフルオロベンゾニトリルを一度に加え、攪拌を終夜続けた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を熱酢酸エチルに溶かし、ヘキサンでトリチュレートすると、白色の固体として２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、収率８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
調製１３
【０２４２】
【化２１】
2010508257.tif 000023
２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル
エタノール（８０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（２．６ｇ、２．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）で処理し、３日にわたって加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水を加え、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル（３．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、収率７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．２７（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】
調製１４
【０２４４】
【化２２】
2010508257.tif 000024
シクロペント−１−エンカルバルデヒド
水（２５０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、１，２−シクロヘキサンジオール（１２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のエチルエーテル溶液（１５０ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度にて３０分にわたって攪拌した。この溶液に、２０％水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、溶液を１時間にわたって攪拌した。層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮すると、黄色の油としてシクロペント−１−エンカルバルデヒド（６．０ｇ、収率６２％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ、ｔＲ＝０．８２５分（２０℃にて、検出２５４ｎｍで４ｍＬ／分にて４分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
調製１５
【０２４６】
【化２３】
2010508257.tif 000025
メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メタノール中４Ｎ塩酸中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５．１４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）（Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）の溶液を、１８時間にわたって加熱還流した。溶液を周囲温度に戻し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と、続く、真空中の濃縮により、褐色の固体としてメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（４．７６ｇ、収率８６％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ、ｔＲ＝１．９０分（２０℃にて、検出２５４ｎｍで４ｍＬ／分にて４分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、７．８３〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
調製１６
【０２４８】
【化２４】
2010508257.tif 000026
エチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ａ２に従って調製した。粗製沈殿は、エチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート、エチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートおよび６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸の混合物であった。混合物を、４−フルオロベンズアルデヒド（０．５ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、２０時間にわたって還流した。溶液を水２００ｍＬに注加し、濾過し、乾燥すると、灰色がかった白色の固体としてエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（８２６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
調製１７
【０２５０】
【化２５】
2010508257.tif 000027
エチル７−（４−フルオロベンジリデン）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、灰色がかった白色の固体（収率６４％）として８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸および４−フルオロベンズアルデヒドから方法Ａ２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
調製１８
【０２５２】
【化２６】
2010508257.tif 000028
メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（３．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンカルボキサルデヒド（３．３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２．７８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。反応物にシクロペンタンカルボキサルデヒド０．５ｍＬを再充填した。得られた沈殿を真空濾過により集めると、固体としてメチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２．８ｇ、収率６０％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．７１分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて８分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
調製１９
【０２５４】
【化２７】
2010508257.tif 000029
メチル６−（シクロブチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴温度まで冷却し、テトラヒドロフラン中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（５ｍＬ）で処理した。２０分にわたって攪拌した後、シクロブタンカルボキサルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１００１〜６）（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液２４ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温まで温め、３日にわたって攪拌した。混合物を水に注加し、酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、メチル６−（シクロブチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
調製２０
【０２５６】
【化２８】
2010508257.tif 000030
（±）−メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メタノール（３ｍＬ）中のメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（±）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサルデヒド（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって、および４５℃にて４時間にわたって攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン）により、オレンジ色の油として立体異性体の混合物の（±）−メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、収率５８％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝２．５２分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで４ｍＬ／分にて４分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
調製２１
【０２５８】
【化２９】
2010508257.tif 000031
メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
メタノール６ｍＬ中のメチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（３．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜６５℃まで加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製し、ヘキサン中酢酸エチル１０％〜４０％で溶出すると、望ましい生成物４３０ｍｇが得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
調製２２
【０２６０】
【化３０】
2010508257.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いて調製２１の手順に従って調製すると、収率７１％で表題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６１】
調製２３
【０２６２】
【化３１】
2010508257.tif 000033
メチル６−（５−メチル−２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−フルアルデヒド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から方法Ａ３に従って調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
調製２４
【０２６４】
【化３２】
2010508257.tif 000034
メチル６−（シクロペント−１−エン−１−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、収率７０％で方法Ａ３に従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−シクロペンテンカルバルデヒド（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
調製２５
【０２６６】
【化３３】
2010508257.tif 000035
メチル６−（２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、収率８０％で方法Ａ３に従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
調製２６
【０２６８】
【化３４】
2010508257.tif 000036
メチル６−（３−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、収率８０％で方法Ａ３に従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および３−フルアルデヒド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
調製２７
【０２７０】
【化３５】
2010508257.tif 000037
メチル６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチレン］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、収率６０％で方法Ａ３に従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（２２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
調製２８
【０２７２】
【化３６】
2010508257.tif 000038
メチル６−（イソオキサゾール−５−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
表題化合物は、収率５５％で方法Ａ３に従って５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
調製２９
【０２７４】
【化３７】
2010508257.tif 000039
エチル［３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］アセテート
表題化合物は、収率４５％で方法Ａ２に従ってメチル［４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７イル］アセテート（Ｌ．Ａ．Ｒｅｉｔｅｒ他、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉａｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７、７  ２３０７〜２３１２）および４−フルオロベンズアルデヒドから調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
調製３０
【０２７６】
【化３８】
2010508257.tif 000040
メチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
表題化合物は、メタノールおよび４Ｎ塩化水素／ジオキサンを用いて方法Ａ２に従ってメチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（Ｋｏｃｈ，Ｋ．、およびＢｉｇｇｅｒｓ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１２１６〜１２１８）および４−フルオロベンズアルデヒドから調製した。灰色がかった白色の固体（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７７】
調製３１
【０２７８】
【化３９】
2010508257.tif 000041
メチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
表題化合物は、灰色がかった白色の固体（２．１２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、収率７６％）としてメチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（Ｋｏｃｈ，Ｋ．、およびＢｉｇｇｅｒｓ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１２１６〜１２１８）およびシクロペンタンカルボキサルデヒドから一般的方法Ａ１に従って調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
調製３２
【０２８０】
【化４０】
2010508257.tif 000042
メチル３−（２−メチルプロピリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
表題化合物は、メチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（Ｋｏｃｈ，Ｋ．、およびＢｉｇｇｅｒｓ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１２１６〜１２１８）およびイソブチルアルデヒドから一般的方法Ａ１に従って調製した。終夜攪拌した後、溶液を、１Ｎ塩化水素と酢酸エチルの間で分配した。有機層を１Ｎ塩化水素および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、油状固体としてメチル３−（２−メチルプロピリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（７３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
調製３３
【０２８２】
【化４１】
2010508257.tif 000043
メチル３−（シクロプロピルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
表題化合物は、灰色がかった白色の固体（１．１４ｇ、収率９１％）としてメチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（Ｋｏｃｈ，Ｋ．、およびＢｉｇｇｅｒｓ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１２１６〜１２１８）およびシクロプロパンカルボキサルデヒドから方法Ａ１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８６（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
調製３４
【０２８４】
【化４２】
2010508257.tif 000044
メチル３−（シクロペンテニルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート
メタノール（５ｍＬ）中のメチル４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペント−１−エンカルバルデヒド（４６５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．４０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて１時間にわたって攪拌した。得られた褐色の沈殿を真空濾過により集め、乾燥すると、メチル３−（シクロペンテニルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（４４４ｍｇ、収率６４％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．４９分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて８分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８５】
調製３５
【０２８６】
【化４３】
2010508257.tif 000045
３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、４−オキソクロマン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（米国特許第５，５５０，１５２号；実施例１、ステップＣ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）から方法Ａ１に従って調製すると、固体として３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．５２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
調製３６
【０２８８】
【化４４】
2010508257.tif 000046
Ｎ−（６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
メタノール（２ｍＬ）中の６−アセトアミド−１−テトラロン（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とシクロペンタンカルボキサルデヒド（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって室温にてピロリジン（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、終夜５５℃にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩化水素（４ｍＬ）で処理し、９０％ジクロロメタン／１０％酢酸エチルで溶出するＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔｅ管（ＣＥ１０１  １）に通して濾過し、濾液を濃縮すると、黄褐色の泡として（Ｅ）−Ｎ−（６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．９２（ｍ，５Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例】
【０２８９】
（実施例１）
【０２９０】
【化４５】
2010508257.tif 000047
エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｂに従ってエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；３０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した（黄色の固体、３９４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率８３％）。表題化合物は、大部分が（±）−エチル（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４９，１１．２１，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
（実施例２）
【０２９２】
【化４６】
2010508257.tif 000048
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｃに従ってエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（実施例１；３３０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）から調製した（黄色の固体、２９７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、収率９６％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３）
【０２９４】
【化４７】
2010508257.tif 000049
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０２９５】
（実施例４）
【０２９６】
【化４８】
2010508257.tif 000050
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．０分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０２９７】
（実施例５）
【０２９８】
【化４９】
2010508257.tif 000051
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル７−（４−フルオロベンジリデン）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１７）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した（灰色がかった白色の固体、２９９ｍｇ）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０２，５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
（実施例６）
【０３００】
【化５０】
2010508257.tif 000052
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２；２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した（固体、２９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率６８％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７１〜０．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（実施例７）
【０３０２】
【化５１】
2010508257.tif 000053
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３０３】
（実施例８）
【０３０４】
【化５２】
2010508257.tif 000054
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３０５】
（実施例９）
【０３０６】
【化５３】
2010508257.tif 000055
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（調製３；３５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した（固体、３６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率７６％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７〜０．９１（ｍ，Ｊ＝１３．１７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，６Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
（実施例１０）
【０３０８】
【化５４】
2010508257.tif 000056
２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した（固体、２９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率７２％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７０〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９９（ｍ，１Ｈ，）５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，６Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
（実施例１１）
【０３１０】
【化５５】
2010508257.tif 000057
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１０で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３１１】
（実施例１２）
【０３１２】
【化５６】
2010508257.tif 000058
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１０で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３１３】
（実施例１３）
【０３１４】
【化５７】
2010508257.tif 000059
３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、以下の通り調製した。エチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；３０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および６−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（米国特許第６，４３２，９７４号、Ｋｅｌｌｙ他、２００２年８月１３日、中間体２）に、バイアル中のエタノール（８ｍＬ）およびエタノール中２１％ナトリウムエトキシド（１．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにアルゴンをフラッシュし、攪拌しながら終夜８０℃にて加熱した。反応物を１Ｍ塩化水素（８ｍＬ）でクエンチし、水で希釈すると、沈殿が得られた。沈殿を真空濾過により集めると、黄色の固体が得られた。固体をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、４５〜７５％アセトニトリル／水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、シス／トランス−ジアステレオマーの２５／７５混合物として（±）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（２９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率６３％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例１４）
【０３１６】
【化５８】
2010508257.tif 000060
２−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル６−（４−フルオロベンジリデン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１６；０．３００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および５−ヒドラジニルピコリノニトリル二塩酸塩（調製５；５３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。粗製沈殿を、４０〜８０％アセトニトリル／水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（６−シアノピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在する表題化合物（黄色の固体、４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１２．９３〜１３．１９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（実施例１５）
【０３１８】
【化５９】
2010508257.tif 000061
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
ステップ１：メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートの調製
【０３１９】
【化６０】
2010508257.tif 000062
メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８、２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１、２．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８時間にわたって８０℃まで加熱した。溶液を周囲温度に戻した。得られた固体を真空濾過により集め、冷エタノールで洗浄すると、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在する表題化合物（３．７５ｇ、収率８７％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝７．４５分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて８分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１６．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸の調製
【０３２１】
【化６１】
2010508257.tif 000063
メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のステップ１からのメチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（３．７５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。得られたスラリーを半分の体積まで濃縮し、１Ｍ塩酸で約２のｐＨまで酸性化した。得られた固体を真空濾過により集めると、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在する表題化合物（黄色の固体、３．７９ｇ、定量的収率）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．７４分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて８分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値、４２０．１４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４２０．１４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．６４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２２】
（実施例１６）
【０３２３】
【化６２】
2010508257.tif 000064
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％ｎ−ブタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１５で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％ｎ−ブタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３２４】
（実施例１７）
【０３２５】
【化６３】
2010508257.tif 000065
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％ｎ−ブタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１５で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％ｎ−ブタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３２６】
（実施例１８）
【０３２７】
【化６４】
2010508257.tif 000066
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８〜１．５４（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．１８３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（実施例１９）
【０３２９】
【化６５】
2010508257.tif 000067
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１８で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．６分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３３０】
（実施例２０）
【０３３１】
【化６６】
2010508257.tif 000068
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例１８で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３３２】
（実施例２１）
【０３３３】
【化６７】
2010508257.tif 000069
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃ（加水分解は６０℃にて行う）に従ってメチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８；３１０．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２；２６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から調製した。粗製沈殿を、６０〜９５％アセトニトリル／水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（黄色の固体、２８０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、収率６４％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．５６（ｍ，７Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９２（ｍ，Ｊ＝１２．８９，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
（実施例２２）
【０３３５】
【化６８】
2010508257.tif 000070
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２１で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３３６】
（実施例２３）
【０３３７】
【化６９】
2010508257.tif 000071
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２１で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．５分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３３８】
（実施例２４）
【０３３９】
【化７０】
2010508257.tif 000072
２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８）および６−ヒドラジニル−２−メチルニコチノニトリル（調製６）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．５６〜１．８９（ｍ，５Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）。（ＤＭＳＯの重なりにより−ＣＨ３が見えない。）ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１９６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
（実施例２５）
【０３４１】
【化７１】
2010508257.tif 000073
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂ（溶媒として、エタノールの代わりにメタノールを使用した）および方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８；３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メトキシベンゾニトリル塩酸塩（調製４；２８２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から調製した。粗製沈殿を、４０〜９５％アセトニトリル／水による逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（黄色の固体、２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率４９％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
（実施例２６）
【０３４３】
【化７２】
2010508257.tif 000074
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２５で調製した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．２分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３４４】
（実施例２７）
【０３４５】
【化７３】
2010508257.tif 000075
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例２５で調製した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３４６】
（実施例２８）
【０３４７】
【化７４】
2010508257.tif 000076
２−（４−シアノ−３−（メトキシメチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
４−ヒドラジニル−２−（メトキシメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（調製９）、メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８；２０９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって８０℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、黄色の固体としてエチル２−（４−シアノ−３−（メトキシメチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートが得られた。エステルをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に懸濁し、室温にて２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理した。４時間後、混合物を元の体積の半分まで濃縮し、６Ｎ塩化水素（２ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（４−シアノ−３−（メトキシメチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（黄色／オレンジ色の固体、６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１８％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−（メトキシメチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８０，５．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，９．４０，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．５４（ｍ，７Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
（実施例２９）
【０３４９】
【化７５】
2010508257.tif 000077
２−（４−シアノ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル二塩酸塩（調製１１；２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８；１５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を、４時間にわたって８０℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、メチル２−（４−シアノ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートが得られた。エステルをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶かし、室温にて２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理した。混合物を９０分にわたって攪拌し、濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（４−シアノ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（黄色の固体、１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３５％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５６，９．２６，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９１，１３．０２，３．４９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，１Ｈ）、１．１５〜１．５６（ｍ，７Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
（実施例３０）
【０３５１】
【化７６】
2010508257.tif 000078
メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドラジニルベンゾニトリル（調製１３；３５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１８；２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、エタノール（７ｍＬ）、および濃塩酸１滴の混合物を、６４時間にわたって８０℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、４０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（黄色の泡、４８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率９６％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００〜１．５１（ｍ，７Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．８５，１２．９６，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｑ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．８０〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
（実施例３１）
【０３５３】
【化７７】
2010508257.tif 000079
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（実施例３０；１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）の混合物を、室温にて２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を元の体積の３分の１まで濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩化水素（２ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（黄色／オレンジ色の固体、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９３％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３〜１．５１（ｍ，７Ｈ）、１．５７〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，９．４０，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｑ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
（実施例３２）
【０３５５】
【化７８】
2010508257.tif 000080
メチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
メチル２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（実施例３０；３４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、触媒の１０％炭素上パラジウム、および酢酸エチルの混合物を、３時間にわたって３０ｐｓｉ水素にて水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。固体をジエチルエーテル／ヘキサン、少量のメタノールに懸濁し、濾過すると、メチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率５３％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−メチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，１Ｈ）、２．１６〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．４７，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
（実施例３３）
【０３５７】
【化７９】
2010508257.tif 000081
メチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例３１；７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびメタノールの混合物を、１０％炭素上パラジウム（１０ｍｇ）で処理し、３０ｐｓｉ水素にて４時間にわたって水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮すると、黄色の固体としてメチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−メチル２−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．５８（ｍ，８Ｈ）、１．６１〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．４７，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
（実施例３４）
【０３５９】
【化８０】
2010508257.tif 000082
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸および２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、（±）−メチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２０）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から方法Ｂおよび方法Ｃに従って調製すると、黄色の固体（１６７ｍｇ、定量的収率）が得られた。表題化合物は、それぞれ大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸および（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝４．９３分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて６分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値、４２２．１２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４２２．１２５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１〜１．９９（ｍ，３Ｈ）２．１１〜２．２７（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，４．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．０３〜３．１３（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９〜３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５８〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．７７〜３．８５（ｍ，１Ｈ）４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４０，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１８．８０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，５．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）１３．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３６０】
（実施例３５）
【０３６１】
【化８１】
2010508257.tif 000083
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、メチル６−（シクロブチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製１９）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から方法Ｂおよび方法Ｃに従って調製すると、黄色の固体として２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６５％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．４０，６．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）
【０３６２】
（実施例３６）
【０３６３】
【化８２】
2010508257.tif 000084
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２１）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５７，１２．０８，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．１４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
（実施例３７）
【０３６５】
【化８３】
2010508257.tif 000085
２−（４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル５−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチレン）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２１）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．６４，１２．２９，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．９４，３．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１８３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
（実施例３８）
【０３６７】
【化８４】
2010508257.tif 000086
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２２）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，４．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．５２〜８．５９（ｍ，１Ｈ）、１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
（実施例３９）
【０３６９】
【化８５】
2010508257.tif 000087
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（５−メチル−２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２３；４４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．１１，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）１３．０７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
（実施例４０）
【０３７１】
【化８６】
2010508257.tif 000088
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例３９で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
（実施例４１）
【０３７３】
【化８７】
2010508257.tif 000089
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）に従って、実施例３９の２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．８分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３７４】
（実施例４２）
【０３７５】
【化８８】
2010508257.tif 000090
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペント−１−エン−１−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２４；２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０９，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１７．５９，６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝５．８６，３．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９９〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
（実施例４３）
【０３７７】
【化８９】
2010508257.tif 000091
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（２−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２５；２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；２５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０６，４．９８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
（実施例４４）
【０３７９】
【化９０】
2010508257.tif 000092
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例４３で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
（実施例４５）
【０３８１】
【化９１】
2010508257.tif 000093
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例４３で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３８２】
（実施例４６）
【０３８３】
【化９２】
2010508257.tif 000094
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（３−フリルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２６；２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；２５４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝２．７３ＨＺ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３８，１０．６４，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
（実施例４７）
【０３８５】
【化９３】
2010508257.tif 000095
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例４６で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．４分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
（実施例４８）
【０３８７】
【化９４】
2010508257.tif 000096
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例４６で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０３８８】
（実施例４９）
【０３８９】
【化９５】
2010508257.tif 000097
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチレン］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２７；４６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．９１，４．４４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
（実施例５０）
【０３９１】
【化９６】
2010508257.tif 000098
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペント−１−エン−１−イル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペント−１−エン−１−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２４；２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペント−１−エン−１−イル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．３２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，３．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９８〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，−１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
（実施例５１）
【０３９３】
【化９７】
2010508257.tif 000099
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（シクロペント−１−エン−１−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２４）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
（実施例５２）
【０３９５】
【化９８】
2010508257.tif 000100
２−（４−シアノフェニル）−３−イソオキサゾール−５−イル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル６−（イソオキサゾール−５−イルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（調製２８；２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−イソオキサゾール−５−イル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６４，２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、１３．０５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
（実施例５３）
【０３９７】
【化９９】
2010508257.tif 000101
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３０）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２）から調製した（黄色の固体、３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１５％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４９，１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
（実施例５４）
【０３９９】
【化１００】
2010508257.tif 000102
２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３０；１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（調製３；１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２４％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，６Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．２３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
（実施例５５）
【０４０１】
【化１０１】
2010508257.tif 000103
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３０；１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；１５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１８％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
（実施例５６）
【０４０３】
【化１０２】
2010508257.tif 000104
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例５５で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４０４】
（実施例５７）
【０４０５】
【化１０３】
2010508257.tif 000105
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例５５で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４０６】
（実施例５８）
【０４０７】
【化１０４】
2010508257.tif 000106
２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３０；１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２５％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
（実施例５９）
【０４０９】
【化１０５】
2010508257.tif 000107
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例５８で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４１０】
（実施例６０）
【０４１１】
【化１０６】
2010508257.tif 000108
（３Ｓ，３ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例５８で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４１２】
（実施例６１）
【０４１３】
【化１０７】
2010508257.tif 000109
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３１）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２）から調製した（黄色の固体、３０１ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率７５％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１３〜１．６７（ｍ，８Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
（実施例６２）
【０４１５】
【化１０８】
2010508257.tif 000110
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６１で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４１６】
（実施例６３）
【０４１７】
【化１０９】
2010508257.tif 000111
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６１で調製した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．７分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４１８】
（実施例６４）
【０４１９】
【化１１０】
2010508257.tif 000112
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３１；５７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；６１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。粗製沈殿を、ジメチルホルムアミドおよびメタノールから形成させると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、２３７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、収率２８％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１３〜１．６８（ｍ，８Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
（実施例６５）
【０４２１】
【化１１１】
2010508257.tif 000113
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６４で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４２２】
（実施例６６）
【０４２３】
【化１１２】
2010508257.tif 000114
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例６４で調製した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．２分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４２４】
（実施例６７）
【０４２５】
【化１１３】
2010508257.tif 000115
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、５０℃における０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液中での２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（実施例６４；１３１ｍｇ）のエピマー化により調製した。２４時間後、反応物を窒素流下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（６０〜９０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、２６．７ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ、収率２０％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．７１（ｍ，７Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
それぞれ、実施例６８および６９（ａおよびｂ）
【０４２７】
【化１１４】
2010508257.tif 000116
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３１；２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（調製３；２９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、シスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物であった：
【０４２８】
【化１１５】
2010508257.tif 000117
粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（６０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、第１溶出ジアステレオマー（ａ：シス）の（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、１６．８ｍｇ、０．０３６９ｍｍｏｌ、収率３．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．１３〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）。第２溶出ジアステレオマー（ｂ：トランス）、（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、２９ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ、収率６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．７２（ｍ，７Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
（実施例７０）
【０４３０】
【化１１６】
2010508257.tif 000118
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロペンチルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３１；２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、１４２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、収率３７％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．２９〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
（実施例７１）
【０４３２】
【化１１７】
2010508257.tif 000119
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、４０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例７０で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４３３】
（実施例７２）
【０４３４】
【化１１８】
2010508257.tif 000120
（３Ｒ，３ａＳ）−２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、４０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例７０で調製した２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸から調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４３５】
（実施例７３）
【０４３６】
【化１１９】
2010508257.tif 000121
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−イソプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（２−メチルプロピリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３２；２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２；２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した（黄色の固体、１９６ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、収率５２％、シス：トランスジアステレオマーの約７：１混合物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
（実施例７４）
【０４３８】
【化１２０】
2010508257.tif 000122
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（２−メチルプロピリデン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３２；２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；３０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（３０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）と、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製すると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、１８．４ｍｇ）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−イソプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３９】
（実施例７５）
【０４４０】
【化１２１】
2010508257.tif 000123
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロプロピルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３３）、および４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（６５〜８５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（黄色の固体、２３ｍｇ）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、０．７１〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．６２〜０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．３５〜０．４３（ｍ，１Ｈ）、０．１７〜０．２４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
（実施例７６）
【０４４２】
【化１２２】
2010508257.tif 000124
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってメチル３−（シクロプロピルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３３）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（６５〜８５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、１４ｍｇ）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．７４〜０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６３〜０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．３７〜０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．１８〜０．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０４４３】
（実施例７７）
【０４４４】
【化１２３】
2010508257.tif 000125
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
ステップ１：メチル２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレートの調製
【０４４５】
【化１２４】
2010508257.tif 000126
エタノール（７ｍＬ）中のメチル３−（シクロペンテニルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３４；２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−ヒドラジニル−２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２；２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１８時間にわたって８０℃まで加熱した。溶液を周囲温度に戻し、得られた固体を真空濾過により集め、冷エタノールで洗浄した。クロマトグラフィー（順相、酢酸エチル／ヘキサン）により、大部分がメチル２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレートのシス異性体（黄色の固体、１２５ｍｇ、収率３３％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．９８分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて８分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０２，１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２０，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４６】
ステップ２：２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸の調製
【０４４７】
【化１２５】
2010508257.tif 000127
メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。得られたスラリーを半分の体積まで濃縮し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝２まで酸性化し、真空濾過により集めた（黄色の固体、６６ｍｇ、収率５５％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ、ｔＲ＝２．９２分（２０℃にて、検出２５４ｎｍで４ｍＬ／分にて４分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：４００．１６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４００．１６７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２０，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４４８】
（実施例７８）
【０４４９】
【化１２６】
2010508257.tif 000128
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
ステップ１：メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレートの調製
【０４５０】
【化１２７】
2010508257.tif 000129
メチル３−（シクロペンテニルメチレン）−４−オキソクロマン−７−カルボキシレート（調製３４；３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；２８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間にわたって８０℃まで加熱した。溶液を周囲温度に戻し、得られた固体を真空濾過により集め、冷エタノールで洗浄した。クロマトグラフィー（順相、酢酸エチル／ヘキサン）により、大部分がメチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレートのシス異性体（黄色の固体、１９０ｍｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５１】
ステップ２：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸の調製
【０４５２】
【化１２８】
2010508257.tif 000130
メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。得られたスラリーを半分の体積まで濃縮し、１Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。得られた固体を真空濾過により集めた。固体を熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメタノールで処理すると、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸（黄色の固体、４０ｍｇ、収率２２％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸として存在した。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上の逆相ＨＰＬＣ、ｔＲ＝３．０５分（２０℃にて、検出２５４ｎｍで４ｍＬ／分にて４分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：４２０．１１０９（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４２０．１１２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０２，１０．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８９，１０．７４，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４５３】
（実施例７９）
【０４５４】
【化１２９】
2010508257.tif 000131
［２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−イル］酢酸
表題化合物は、方法Ｂおよび方法Ｃに従ってエチル［３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル］アセテート（調製２９；１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−［２−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−イル］酢酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ｐｐｍ  ３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、４．１２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
（実施例８０）
【０４５６】
【化１３０】
2010508257.tif 000132
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｂに従って（Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデン）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｙｏｓｈｉｈａｍａ他、米国特許第６０８０７８１号；実施例１１）および４−ヒドラジニル２−メチルベンゾニトリル塩酸塩（調製２）から調製した（灰色がかった白色の固体、２６３ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、収率６６％、シス：トランスジアステレオマーの２０：１混合物）。表題化合物は、大部分が４−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリルとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｑｄ，Ｊ＝１２．５０，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０９，１０．７４，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
（実施例８１）
【０４５８】
【化１３１】
2010508257.tif 000133
４−（（３Ｒ，３ａＲ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）に従い、キラル分割を用い、実施例８０で調製した３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリルから調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４５９】
（実施例８２）
【０４６０】
【化１３２】
2010508257.tif 000134
４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、３５ｍＬ／ｍｉｎ）に従い、キラル分割を用い、実施例８０で調製した３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリルから調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．９分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６１】
（実施例８３）
【０４６２】
【化１３３】
2010508257.tif 000135
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｂに従って（Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデン）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｙｏｓｈｉｈａｍａ他、米国特許第６０８０７８１号；実施例１１）および４−ヒドラジニル２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（調製３）から調製した（灰色がかった白色の固体、３４２ｍｇ）。表題化合物は、大部分が（±）−４−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．０２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６７，１１．３３，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜７．７０（ｍ，６Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
（実施例８４）
【０４６４】
【化１３４】
2010508257.tif 000136
４−（（３Ｒ，３ａＲ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例８３で調製した３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６５】
（実施例８５）
【０４６６】
【化１３５】
2010508257.tif 000137
４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％メタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例８３で調製した３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％メタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４６７】
（実施例８６）
【０４６８】
【化１３６】
2010508257.tif 000138
２−クロロ−４−（−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｂに従って（Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデン）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｙｏｓｈｉｈａｍａ他、米国特許第６０８０７８１号；実施例１１）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した（灰色がかった白色の固体、２９３ｍｇ）。表題化合物は、大部分が（±）−２−クロロ−４−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｑｄ，Ｊ＝１３．０２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８９，１２．６０，４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３８，１０．８４，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
（実施例８７）
【０４７０】
【化１３７】
2010508257.tif 000139
２−クロロ−４−（（３Ｒ，３ａＲ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例８６で調製した２−クロロ−４−（−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。第１溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４７１】
（実施例８８）
【０４７２】
【化１３８】
2010508257.tif 000140
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、キラル分割（例えば、方法Ｇ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ３０×２５０ｍｍ、５０％エタノール／二酸化炭素、７０ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、実施例８６で調製した２−クロロ−４−（−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルから調製した。第２溶出ピーク：キラルＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．０分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ；５０％エタノール／二酸化炭素、３ｍＬ／ｍｉｎ）。
【０４７３】
それぞれ、実施例８９および９０（ａおよびｂ）
【０４７４】
【化１３９】
2010508257.tif 000141
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、方法Ｂに従って２−（４−フルオロベンジリデン）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｙｏｓｈｉｈａｍａ他、米国特許第６０８０７８１号、実施例１１）および４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。８０℃にて終夜攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製した。表題化合物は、シスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物であった。
【０４７５】
【化１４０】
2010508257.tif 000142
シスジアステレオマー（ａ）、（±）−４−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルは、第１溶出生成物であった（桃色の固体、１８７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３８，１０．８４，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。トランスジアステレオマー（ｂ）、（±）−４−（（３ＲＳ，３ａＳＲ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルは、第２溶出生成物であった（桃色の固体、２１．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９１（ｑｄ，Ｊ＝１２．７６，５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９９，１１．０３，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
（実施例９１）
【０４７７】
【化１４１】
2010508257.tif 000143
Ｎ−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミド
表題化合物は、方法Ｂに従ってＮ−（６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（調製３６）および２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１）から調製した（黄褐色の固体、１５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５９％）。表題化合物は、大部分が（±）−Ｎ−（（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．５９（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５６，９．２６，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２６，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２６，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
（実施例９２）
【０４７９】
【化１４２】
2010508257.tif 000144
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
３−（４−フルオロベンジリデン）−４−オキソクロマン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（調製３５；２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル塩酸塩（調製１；１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を、３時間にわたって８０℃にてアルゴン下で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水を加え、残渣を塩化メチレンで３回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２０ｇシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン）により精製した。純粋な分画をプールし、濃縮すると、表題化合物（黄色の固体、７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２８％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８９，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜７．５１（ｍ，８Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
（実施例９３）
【０４８１】
【化１４３】
2010508257.tif 000145
（３Ｓ，３ａＲ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．２８６ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸、実施例１６（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。９０分後、反応物を濃縮すると、粗製メチルエステル（黄色の固体、２１７ｍｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
（実施例９４）
【０４８３】
【化１４４】
2010508257.tif 000146
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
−７８℃にて、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０７７２ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２０６ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＲ）−メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート（実施例９３；１５９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−７８℃にて１時間後、ヨードメタン（０．０３４３ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃に保ち、ＬＣＭＳによりモニターした。２時間後、ヨードメタン０．０１５ｍＬをさらに加えた。リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．１００ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）と、続いて、ヨードメタン０．０１５ｍＬをさらに加えた。終夜室温までゆっくりと温めた。反応物をメタノール０．５ｍＬおよび２．５Ｎ  ＮａＯＨ  ０．５ｍＬで処理した。４時間後、反応混合物を３Ｎ塩化水素０．５ｍＬで中和し、窒素流下で濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド／メタノールに溶かし、シリンジフィルターに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（６０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（黄色の固体、４８．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３０．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．５６（ｍ，７Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
（実施例９５）
【０４８５】
【化１４５】
2010508257.tif 000147
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例３）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４３，１１．１４，４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．１３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
（実施例９６）
【０４８７】
【化１４６】
2010508257.tif 000148
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩から調製した。表題化合物は、逆相ＨＰＬＣを用い、より少ないジアステレオマーの（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．１３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
（実施例９７）
【０４８９】
【化１４７】
2010508257.tif 000149
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７６〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．１３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
（実施例９８）
【０４９１】
【化１４８】
2010508257.tif 000150
（±）−（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）および２−（メチルスルフィニル）エタンアミンアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．１３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
（実施例９９）
【０４９３】
【化１４９】
2010508257.tif 000151
（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例３６）および２−（メチルスルフィニル）エタンアミンアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．７５（ｍ，５Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，３．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
（実施例１００）
【０４９５】
【化１５０】
2010508257.tif 000152
（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例３６）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５０，１２．４２，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．７９（ｍ，５Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８０，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．１７０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
（実施例１０１）
【０４９７】
【化１５１】
2010508257.tif 000153
（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）および２−（メチルスルフィニル）エタンアミンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９８，１２．６９，４．５７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３６，１１．３５，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．１３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
（実施例１０２）
【０４９９】
【化１５２】
2010508257.tif 000154
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）および３−アミノプロパンアミド塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１７（ｔ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．１５８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
（実施例１０３）
【０５０１】
【化１５３】
2010508257.tif 000155
６−（２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ヘキサン酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびメチル６−アミノヘキシレート（ａｍｉｎｏｈｅｘｙｒａｔｅ）塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−６−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ヘキサン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１７（ｔ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９．１８９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
（実施例１０４）
【０５０３】
【化１５４】
2010508257.tif 000156
５−（２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ペンタン酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびエチル５−アミノペンチレート（ａｍｉｎｏｐｅｎｔｙｒａｔｅ）塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−５−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ペンタン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９１，１２．８９，４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５６，１１．１４，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５．１７４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
（実施例１０５）
【０５０５】
【化１５５】
2010508257.tif 000157
Ｎ−［２−（アミノスルホニル）エチル］−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例３６）および２−アミノメタンスルホンアミド塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−Ｎ−［２−（アミノスルホニル）エチル］−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．５７〜３．７６（ｍ，６Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．５２，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６６〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
（実施例１０６）
【０５０７】
【化１５６】
2010508257.tif 000158
４−（２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ブタン酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびエチル４−アミノブチレート塩酸塩から調製した。表題化合物は、大部分が（±）−４−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）ブタン酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３１．１５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
（実施例１０７）
【０５０９】
【化１５７】
2010508257.tif 000159
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルジエチレントリアミンから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド  ビストリフルオロ酢酸塩として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５８，１２．６９，４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．２６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０６（ｍ，６Ｈ）、３．１４〜３．３７（ｍ，８Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２９，１１．１４，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６４３．３３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
（実施例１０８）
【０５１１】
【化１５８】
2010508257.tif 000160
（±）−２−（２−（（３ＲＳ，３ａＳＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）アセトアミド）酢酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびエチル２−（２−アミノアセトアミド）アセテート塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１１，１２．４９，５．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０９，１０．４１，４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．８６，１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０．１５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
（実施例１０９）
【０５１３】
【化１５９】
2010508257.tif 000161
２−（２−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）エトキシ）酢酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびエチル２−（２−アミノエトキシ）アセテートから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−２−（２−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）エトキシ）酢酸として存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９８，１３．０９，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．１５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
（実施例１１０）
【０５１５】
【化１６０】
2010508257.tif 000162
（±）−２−（２−（（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド）アセトアミド）酢酸
表題化合物は、方法Ｆおよび方法Ｃに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２）およびエチル２−（２−アミノアセトアミド）アセテート塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９８，１２．９６，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４９，１１．２１，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０．１４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
（実施例１１１）
【０５１７】
【化１６１】
2010508257.tif 000163
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温にて２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２；８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の溶液に加えた。１０分後、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０５１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応物を３Ｎ塩化水素０．３０ｍＬでクエンチし、逆相ＨＰＬＣ（２０〜９０％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製した。精製した分画を混ぜ合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、沈殿が形成するまで濃縮した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、表題化合物（黄色の固体、４５．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４２％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５７，１１．０３，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
（実施例１１２）
【０５１９】
【化１６２】
2010508257.tif 000164
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−カルボキサミド
表題化合物は、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−カルボン酸（実施例５）から実施例１１１について記載した手順に従って調製した。灰色がかった白色の固体、４５．７ｍｇ。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−８−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８９，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
（実施例１１３）
【０５２１】
【化１６３】
2010508257.tif 000165
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例２；４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の溶液を、室温にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、続いて、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜室温にて攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（４０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、表題化合物（黄色の固体、２０．６ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ、収率３９％）が得られた。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７０〜０．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６７，１０．９４，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
（実施例１１４）
【０５２３】
【化１６４】
2010508257.tif 000166
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５；９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分にわたって攪拌し、続いて、２−（メチルスルホニル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。反応物を水でクエンチし、得られた黄色の固体を真空濾過により集めた。クロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）により、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド（黄色の固体、５５ｍｇ、収率５２％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．０１分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて６分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）
【０５２４】
（実施例１１５）
【０５２５】
【化１６５】
2010508257.tif 000167
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５；９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５分にわたって攪拌し、続いて、エタノールアミン（０．０２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。反応物を水でクエンチし、得られた黄色の固体を真空濾過により集めた。クロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）により、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド（黄色の固体、３０ｍｇ、収率３３％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝６．００分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて６分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：４６３．１８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４６３．１８７５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２６】
（実施例１１６）
【０５２７】
【化１６６】
2010508257.tif 000168
（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５；１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分にわたって攪拌し、続いて、２−アミノエタンスルホンアミド（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度にて２０時間にわたって攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水）により、（３Ｓ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−スルファモイルエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド（黄色の固体、１０ｍｇ、収率８％）が得られた。４．６×５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔＲ＝５．８０分（５０℃にて、検出２５４ｎｍで２ｍＬ／分にて６分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
（実施例１１７）
【０５２９】
【化１６７】
2010508257.tif 000169
（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、方法Ｆに従って（３Ｒ，３ａＲ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例４０）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩から調製した（３５ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）脱水、δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６５〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
（実施例１１８）
【０５３１】
【化１６８】
2010508257.tif 000170
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物は、収率７２％で方法Ｆに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例４９；４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物は、大部分が（３ＲＳ，３ａＲＳ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミドとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７０，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，３．３２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
（実施例１１９）
【０５３３】
【化１６９】
2010508257.tif 000171
イソプロピル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびプロパン−２−オールから調製した（黄色の固体、１４５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率６６％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−イソプロピル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９８（ｍ，１，２．２５〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．２０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４６２．１９４３の計算値、実測値  ４６２．１８９７。
【０５３４】
（実施例１２０）
【０５３５】
【化１７０】
2010508257.tif 000172
２−シクロヘキシルエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および２−シクロヘキシルエタノールから調製した（黄色の固体、１７２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率６８％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−シクロヘキシルエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）５３０．２５６９の計算値、実測値  ５３０．２５３４。
【０５３６】
（実施例１２１）
【０５３７】
【化１７１】
2010508257.tif 000173
シクロヘキシルメチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびシクロヘキシルメタノールから調製した（黄色の固体、１６５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、収率６７％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−シクロヘキシルメチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）５１６．２４１２の計算値、実測値  ５１６．２４０３。
【０５３８】
（実施例１２２）
【０５３９】
【化１７２】
2010508257.tif 000174
（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および（Ｒ）−ブタン−２−オールから調製した（黄色の固体、１５５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率６８％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）４７６．２０９９の計算値、実測値  ４７６．２１００。
【０５４０】
（実施例１２３）
【０５４１】
【化１７３】
2010508257.tif 000175
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノールから調製した（黄色の固体、１９９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率７４％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ３ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）５８８．２２４１の計算値、実測値  ５８８．２２４５。
【０５４２】
（実施例１２４）
【０５４３】
【化１７４】
2010508257.tif 000176
２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびトリエチレングリコールから調製した（黄色の固体、１２５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率４７％）。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３ＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）５７４．２０８５の計算値、実測値  ５７４．２０４７。
【０５４４】
（実施例１２５）
【０５４５】
【化１７５】
2010508257.tif 000177
２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびトリエタノールアミンから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１７〜１．６６（ｍ，７Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９０，９．４７，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．４０，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋Ｈ）
【０５４６】
（実施例１２６）
【０５４７】
【化１７６】
2010508257.tif 000178
ペンタン−３−イル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびペンタン−３−オールから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−ペンタン−３−イル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８〜１．６３（ｍ，７Ｈ）、１．６４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１１，１２．９６，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．３３，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３５，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４８】
（実施例１２７）
【０５４９】
【化１７７】
2010508257.tif 000179
シクロヘキシル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびシクロヘキサノールから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−シクロヘキシル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．６８（ｍ，１３Ｈ）、１．７０〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１８，３．３６，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．３３，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８２，８．９３，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５０】
（実施例１２８）
【０５５１】
【化１７８】
2010508257.tif 000180
２−メトキシ−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびグリコール酸メチルから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−メトキシ−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７０，９．４０，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
（実施例１２９）
【０５５３】
【化１７９】
2010508257.tif 000181
２−エトキシ−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびグリコール酸エチルから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−エトキシ−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，４Ｈ）、１．４０〜１．６７（ｍ，６Ｈ）１．７２〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２５，１３．０９，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１８，３．３６，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．３３，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
（実施例１３０）
【０５５５】
【化１８０】
2010508257.tif 000182
２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびグリコール酸ベンジルから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．６８（ｍ，７Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１８，１２．８９，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９１，３．３６，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，９．４０，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．４０，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５６】
（実施例１３１）
【０５５７】
【化１８１】
2010508257.tif 000183
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および９−フルオレニルメタノールから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．６７（ｍ，７Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１１，１２．９６，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，９．２６，４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１〜８．００（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５８】
（実施例１３２）
【０５５９】
【化１８２】
2010508257.tif 000184
２−（ピリジン−２−イル）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および２−（ピリジン−２−イル）エタノールから調製した。黄色の固体、１９４ｍｇ。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（ピリジン−２−イル）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
（実施例１３３）
【０５６１】
【化１８３】
2010508257.tif 000185
４−メトキシベンジル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびｐ−メトキシベンジルアルコールから方法Ｅに従って調製した。黄色の固体、１９４ｍｇ。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−４−メトキシベンジル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
（実施例１３４）
【０５６３】
【化１８４】
2010508257.tif 000186
ベンジル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびベンジルアルコールから方法Ｅに従って調製した。黄色の固体、１９３ｍｇ。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−ベンジル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
（実施例１３５）
【０５６５】
【化１８５】
2010508257.tif 000187
２−（トリメチルシリル）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および２−（トリメチルシリル）エタノールから方法Ｅに従って調製した。黄色の固体、１９２ｍｇ。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
（実施例１３６）
【０５６７】
【化１８６】
2010508257.tif 000188
ヘプチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）および１−ヘプタノールから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−ヘプチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１〜１．５６（ｍ，１５Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９８，１２．８２，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，９．３３，４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４０，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
（実施例１３７）
【０５６９】
【化１８７】
2010508257.tif 000189
ブチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート
表題化合物は、方法Ｅに従って２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸（実施例１５）およびｎ−ブタノールから調製した。表題化合物は、大部分が（±）−（３ＳＲ，３ａＲＳ）−ブチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレートとして存在した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２〜１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９１，１３．０２，４．０３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６３，９．３３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
Ｏ．生物学的アッセイ
１．ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
方法１：細胞ベースのＧａｌ４応答エレメント制御ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用い、試験化合物による鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）拮抗作用を評価することができる。以下でより具体的に記載するように、このアッセイは、試験化合物の鉱質コルチコイド受容体ＩＣ５０値（すなわち、鉱質コルチコイド受容体の作動薬誘導性の活性化を、拮抗薬の非存在下での活性化に比べて５０％ブロックするのに必要とされる試験化合物の濃度）を測定する。ヒト肝細胞（Ｈｕｈ７）にＧａｌ４応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を、ステロイド受容体（鉱質コルチコイド受容体）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）とＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）の融合物を含有するプラスミドおよびβ−ガラクトシダーゼ対照プラスミドと一緒にトランスフェクトした。受容体の作動薬は、受容体ＬＢＤと結合してそれを活性化し、Ｇａｌ４応答エレメントを含有するルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を活性化することができる。拮抗薬は、受容体ＬＢＤとの結合に競合し、レポーター遺伝子の転写活性を減少させることができる。ルシフェラーゼ活性を測定すると、作動薬か、作動薬と拮抗薬の組合せのどちらかの存在下でのレポーター転写を定量的に決定することができる。リガンドにより影響を受けないβ−ガラクトシダーゼ活性を用い、細胞集団におけるトランスフェクション効率を正規化する。
【０５７１】
Ｈｕｈ７細胞を、９６ウェル組織培養皿内の１ウェル当たり細胞１０，０００個の割合で、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に播種し、約２４時間培養した。次いで、製造者（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）の説明書に従い、細胞に、ＦｕＧＥＮＥ（商標）６  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを用いてトランスフェクトした。トランスフェクションの約２０時間後、培地を除去した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、各受容体用の作動薬（すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ製）および化合物で処理した（１群当たりｎ＝６）。作動薬濃度は、各受容体の完全活性化の７０〜８０％に相当する。
【０５７２】
化合物を１０ｍＭにてＤＭＳＯに溶かし、１０％活性炭およびデキストラン処理血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を含有するフェノールレッドを含まない培地中で最終濃度まで希釈した。化合物と共に終夜インキュベートした後（１８〜２０時間）、培地を除去し、１ウェル当たり１００μＬのＰＢＳおよびルシフェラーゼ基質を含むＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）１００μＬで置き換えた。細胞を完全に溶解するための３０分のインキュベーション後、ライセート１００μＬを黒色のＤｙｎａｔｅｃｈ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒアッセイプレート（Ｄｙｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）に移し、ルシフェラーゼ活性を測定した。プレートを、ＴｏｐＳｅａｌ粘着フィルムで密封し、５分にわたって暗順応させ、次いで、単一光子計数モードでＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）中でカウントした。残りのライセートは、β−ガラクトシダーゼ活性を決定するために使用した。澄明な９６ウェルアッセイプレート中で、細胞ライセート１００μＬを、１ウェル当たり１００μＬのβ−ガラクトシダーゼアッセイ緩衝液に加えた。アッセイ緩衝液は、６０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、４０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５０ｍＭ  β−メルカプトエタノール、および２．５ｍｇ／ｍＬ  ＯＮＰＧからなり、後者の２つの試薬は、アッセイの直前に加えた（すべての化学物質はＳｉｇｍａ製）。反応を、明白な黄色が発生するまで進行させた。反応を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３１ウェル当たり１００μＬを加えることにより停止させ、プレートを、Ｖｉｃｔｏｒ−２（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）中で４２０ｎｍにて読み取った。各サンプルについての値（相対的ルシフェラーゼ活性）を、各ウェルについて任意の単位で測定されるＯＤ４２０β−ガラクトシダーゼ活性に対するルシフェラーゼ活性の比として表した。カーブフィッティングは、下部（ａ）プラトーおよび上部（ｄ）プラトーが、それぞれビヒクル対照および作動薬対照についての活性値を表す４−パラメーターロジスティックモデル
2010508257.tif 000190
を用いて行った。「ｂ」は傾きであり、「ｃ」はＩＣ５０またはＥＣ５０であり、「ｘ」は化合物の濃度であり、「ｙ」はその濃度における活性である。
【０５７３】
化合物を上記で記載したアッセイに従って試験すると、以下に記載されるＩＣ５０値が得られた。
【０５７４】
【表１−１】
2010508257.tif 000191
【０５７５】
【表１−２】
2010508257.tif 000192
【０５７６】
【表１−３】
2010508257.tif 000193
【０５７７】
【表１−４】
2010508257.tif 000194
【０５７８】
２．ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
方法２：結腸のＥＮａＣγ発現アッセイ
試験化合物の効果は、試験化合物が、鉱質コルチコイド受容体活性化のための代用タンパク質マーカーのｉｎ  ｖｉｖｏ発現をブロックする機能アッセイにより、潜在的治療応用について評価することもできる。このアッセイでは、結腸ＥＮａＣγのアルドステロン誘導性発現を測定する。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜２５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）をこのアッセイで使用した。すべての動物を、１２時間の明暗サイクルで２２±１℃の周囲温度の部屋に収容した。動物を１週間にわたって馴化させ、試験を開始するまで、Ｔｅｋｌａｄ２２／５げっ歯類飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および水道水を自由に摂取させた。
【０５７９】
まず、ラットを、ＶＭＳ麻酔装置（Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｏｒｃｈａｒｄ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）を用いて１００％Ｏ２（ＵＳＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ、Ａｉｒｇａｓ−Ｍｉｄ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｂｏｗｌｉｎｇ  Ｇｒｅｅｎ、ＫＹ）中で送達される５％イソフルラン（ＡＥｒｒａｎｅ；Ｂａｘｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）で麻酔した。一旦麻酔したら、１〜２％イソフルランを用いて麻酔を維持した。手術部位を剪毛し、Ｄｉａｌ  ４％  ＣＨＧサージカルスクラブ（Ｄｉａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｏｅｎｉｘ、ＡＺ）でしっかりと洗い、Ｂｅｔａｄｉｎｅ  Ａｅｒｏｓｏｌ局所消毒／殺菌スプレー（Ｐｅｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ）をスプレーし、背側アプローチを介して両側性副腎摘出術（ＡＤＸ）を行った。筋肉層を４−０バイクリルで閉じ、皮膚創傷を手術用ホチキスで閉じた。鎮痛薬、マーカイン（０．２５％）（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を、切開部位に注射した（０．１ｍＬ、ｓ．ｃ．）。術後ケアは、胸を地面につけて腹ばいになる姿勢および覚醒が得られるまで、麻酔からの回復中に発熱性加熱パッド上に置かれる動物のモニタリングを包含した。動物を、苦痛および手術部位における感染の徴候について毎日検査した。ＡＤＸラットには、ＡＤＸにより引き起こされるナトリウム欠乏を補償するために飲料水中の０．９％ＮａＣｌを与えた。
【０５８０】
手術からの回復の３日後、および一晩の絶食に続いて、ラットを、３つの処置群、１つの対照群および１つのビヒクル群を包含する５つの群（ｎ＝５〜９）へ無作為に割り当てた。ビヒクルおよび対照群には、溶液ビヒクル（１０％ＥｔＯＨ、７０％ＰＥＧ４００、２０％ＰＢＳ）を投与し、処置群のラットには、溶液ビヒクルに溶かした１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口的に投与した。アルドステロン（５ｕｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、投与後３０分にすべての処置群および対照群に与えた。血液および遠位結腸を投与後２時間目に集めた。ラットをＣＯ２で屠殺し、動物を、心臓に挿入した１８ゲージの注射器を用いて放血させた。遠位結腸を摘出し、直ちに、その後のＥＮａＣγレベル決定のために液体Ｎ２に入れた。血液を、３０００ｒｐｍ、４℃にて１５分にわたって遠心分離し、血清を集め、さらに分析するまで−８０℃にて凍結させた。
【０５８１】
凍結遠位結腸を粉にし、クロロホルムと共にＱｉａｇｅｎ  ＲＬＴ緩衝液中で溶解し、水層を、７０％エタノールの混ぜ合わせ、Ｑｉａｇｅｎ９６ウェルＲＮｅａｓｙシステム（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）で精製した。反応物５ｕｌを、Ｂｉｏｉｍａｅｋ２０００およびＦｘ機器で調製し、Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを、Ｑｉａｇｅｎワンステップ試薬を用いて行った。サーモサイクリングおよびデータ収集は、ＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で行った。鉱質コルチコイド受容体標的遺伝子の相対的発現を決定するためには計算の比較ＣＴ（閾値サイクル）法を用い、サイクロフィリンを用いて発現を正規化した。
【０５８２】
方法３：Ｄａｈｌ  ＳＳラット血圧アッセイ
全身血圧に対する試験化合物の効果を、高血圧症の動物モデルを用いてｉｎ  ｖｉｖｏで評価することができる。雄性Ｄａｈｌ塩分感受性ラット（２２５〜２５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）をこのアッセイで使用した。すべての動物を、１２時間の明暗サイクルで２２±１℃の周囲温度の部屋に収容した。動物を１週間にわたって馴化させ、試験を開始するまで、Ｔｅｋｌａｄ２２／５げっ歯類飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および水道水を自由に摂取させた。
【０５８３】
すべての動物に、覚醒時の非拘束ＳＢＰ測定のための無線遠隔測定ユニット（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）を取り付けた。まず、動物を、ＶＭＳ麻酔装置（Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｏｒｃｈａｒｄ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）を用いて１００％Ｏ２（ＵＳＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｒａｄｅ、Ａｉｒｇａｓ−Ｍｉｄ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｂｏｗｌｉｎｇ  Ｇｒｅｅｎ、ＫＹ）中で送達される５％イソフルラン（ＡＥｒｒａｎｅ；Ｂａｘｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）で麻酔した。一旦麻酔したら、１〜２％イソフルランを用いて麻酔を維持した。手術部位を剪毛し、Ｄｉａｌ  ４％  ＣＨＧサージカルスクラブ（Ｄｉａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｏｅｎｉｘ、ＡＺ）でしっかりと洗い、Ｂｅｔａｄｉｎｅ  Ａｅｒｏｓｏｌ局所消毒／殺菌スプレー（Ｐｅｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ）をスプレーした。５ｃｍの正中切開を、腹壁の皮膚および筋肉層を通して行い、腹腔を露出させた。臓器を、腹部大動脈および腸間膜を露出させるために組織開創器で注意深く移動させた。腎動脈と腸骨動脈の分岐点との間の１．５ｃｍの区分を露出させ、腰筋中の大動脈に隣接する４−０絹縫合糸を用いてアンカーを作成した。微小血管クリップを、切開した大動脈の両端に設置して過剰の血流を停止させ、大動脈に、２１ゲージのベントニードルを用いてカニューレ挿入し、留置無線遠隔測定プローブ−フローカテーテルを挿入した。カテーテルを、４−０絹アンカーを用いて腰筋に固定し、微小血管クリップおよび開創器を取り外し、臓器を正常な位置に戻した。遠隔測定ユニットの本体を、下部腸の上に設置し、温生理食塩水１ｍＬを体腔中に滴下した。４−０バイクリルによる結節縫合パターンを用い、送信機を筋肉層に縫い込み、腹壁を閉じ、皮膚層を、結節パターンで４−０エチロン（ｅｔｈｉｌｏｎ）（ナイロン）縫合糸で閉じた。鎮痛薬、マーカイン（０．２５％）（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を、切開部位に注射した（０．１ｍＬ、ｓ．ｃ．）。術後ケアは、ブフレノルフィン（Ｂｕｐｈｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）（Ｒｉｃｋｅｔｔ  ＆  Ｃｏｌｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．による処置ならびに胸を地面につけて腹ばいになる姿勢および覚醒が得られるまで、麻酔からの回復中に発熱性加熱パッド上に置かれる動物のモニタリングを包含した。動物を、苦痛および手術部位における感染の徴候について毎日検査した。
【０５８４】
手術からの回復の５〜７日後、ベースラインＳＢＰを測定し、次いで、すべての動物を様々な処置群に無作為化し、化合物を２１日にわたって続けた。すべての動物を、Ｔｅｋｌａｄ９２０３４  ４％  ＮａＣｌげっ歯類飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ）上に置き、２１日にわたって維持した。ビヒクル群には、０．５％メチルセルロース／０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０を与えた。処置群に与えるすべての化合物は、０．５％メチルセルロース／０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０に溶かした。化合物処置群については、動物に、胃管を介して化合物を毎日投与した。エプレレノン処置群については、エプレレノンを、様々な濃度で４％  ＮａＣｌげっ歯類飼料に組み入れた（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）。
【０５８５】
無線遠隔測定した動脈ＳＢＰは、ＤＡＴＡＱＵＥＳＴ  Ａ．Ｒ．Ｔ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０−Ｇｏｌｄソフトウェア（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）で測定した。値は、２４時間にわたり（６：００ａ．ｍ．〜翌日６：００ａ．ｍ．）１０秒間隔で１５分毎に各動物について集められたすべてのデータポイントの平均に相当する。ＳＢＰデータは、全試験の過程にわたり（１日目〜２１日目）連続して集められた。
【０５８６】
試験を終了する２４時間前に、動物を代謝ケージに入れ、尿を２４時間目に集めた。動物は、２４時間の間絶食させなかった。処置の２１日後、動物を、ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔し（ｉ．ｐ．）、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＭ６０００天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｒｅｄｏ，Ｉｎｃ．、Ｈｉｇｈｔｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で秤量した。動物を、腹部大動脈に挿入される２０ゲージ注射針を用いて放血させた。血液サンプルを、直ちにＶａｃｕｔａｉｎｅｒ採取管（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に移し、ウェットアイスの上に置いた。血液を、３０００ｒｐｍ、４℃にて１５分にわたって遠心分離し、血漿を集め、さらに分析するまで−８０℃にて凍結させた。血漿および尿化学検査（例えば、アルブミン、クレアチニンおよび電解質）は、標準手順に従ってＨｉｔａｃｈｉ９１２自動診断臨床化学分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）で分析した。
【０５８７】
すべての述べられている文書は、あたかも本明細書に書かれているかのように参照により組み込まれるものとする。本発明またはその１つまたは複数の例示的実施形態の要素を紹介する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「この（ｔｈｅ）」および「前記の（ｓａｉｄ）」という冠詞は、要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図されている。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在することを意味することが意図されている。本発明を、具体的実施形態に関して記載してきたが、これらの実施形態の詳細は、限定として見なされるべきではない。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化１】
2010508257.tif 000202
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ヘテロシクリル置換基は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、およびヘテロシクリル置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、および−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ５０からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５６は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化２】
2010508257.tif 000203
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、およびＲ８５は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される）。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基が、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒ５３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ８２が、クロロであり、Ｒ８３が、シアノである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロペンチルである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項９】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１２】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
Ｎ−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミド；
メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１３】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；および
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１４】
式
【化３】
2010508257.tif 000204
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１５】
式
【化４】
2010508257.tif 000205
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１６】
式
【化５】
2010508257.tif 000206
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１７】
式
【化６】
2010508257.tif 000207
を有する化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、α遮断薬、α−β遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬およびレニン阻害薬からなる群から選択される１種または複数の化合物をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害および圧受容器機能障害からなる群から選択される状態を治療するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩を含む、医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月1日(2010.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化１】
2010508257.tif 000208
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチル、およびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮＲ５１Ｒ５２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、および−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ５０からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ５０は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５１およびＲ５２は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２アルキル置換基ならびにＲ５１／Ｒ５２ヘテロシクリル置換基は、ハロゲン、ピロリジニル、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ５４およびＲ５５は、それらが接続している窒素と一緒になって、５または６員環ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５６は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）。
【請求項２】
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩
【化２】
2010508257.tif 000209
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ８１）−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニル置換基は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０、および−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５１およびＲ５２は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、およびＲ８５は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノからなる群から独立して選択される）。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ５０が、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ５０（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基が、ハロゲン、−ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｒ５５、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５３、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５４Ｒ５５からなる群から選択される１個または複数の置換基で独立して置換されていてもよく、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｒ５３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５４およびＲ５５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ８２が、クロロであり、Ｒ８３が、シアノである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロペンチルである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項９】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８１）−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｚが、−Ｎ−であり、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１フェニル置換基が、フルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ５０であり、
ｍが、０であり、
Ｒ５０が、水素であり、
Ｒ８１、Ｒ８４およびＲ８５が、各々水素であり、
Ｒ８２およびＲ８３が、クロロ、シアノ、およびメチルからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１２】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−メチルベンゾニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
Ｎ−（−２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）アセトアミド；
メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキシレート；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フリル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボキサミド；
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロペンチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸；および
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンテニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１３】
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸；および
２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルボン酸
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１４】
式
【化３】
2010508257.tif 000210
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１５】
式
【化４】
2010508257.tif 000211
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１６】
式
【化５】
2010508257.tif 000212
を有する化合物、
または薬学的に許容できるその化合物の塩。
【請求項１７】
式
【化６】
2010508257.tif 000213
を有する化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、α遮断薬、α−β遮断薬、アルドステロン受容体拮抗薬およびレニン阻害薬からなる群から選択される１種または複数の化合物をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
心臓血管状態、腎臓状態、肝臓状態、血管状態、炎症状態、疼痛、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害および圧受容器機能障害からなる群から選択される状態を治療するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその化合物の塩を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2010508257.tif 000214
2010508257.tif 000215
2010508257.tif 000216