(57)【要約】  式（Ｉ）2010523627.tif 000024（置換基は多様な意味を有する）の化合物、所望によりその塩形および／または溶媒和物形ならびに医薬としてのそれらの使用。
2010523627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010523627.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は（Ｃ６−１８）アリールまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ５−１２）シクロアルケニル｛ここで、該シクロアルケニルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、または
３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは所望により、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてもよい｝であり、
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル、好ましくはアリールもしくはヘテロシクリルで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで
−  アルキルは（Ｃ１−１２）アルキルを含み、
−  アルケニルは（Ｃ２−１２）アルケニルを含み、
−  アルキニルは（Ｃ２−１２）アルキニルを含み、
−  シクロアルキルは（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
−  シクロアルケニルは（Ｃ５−６）シクロアルケニルを含み、
−  アリールは（Ｃ６−１８）アリールおよび（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくは芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝を含み、
−  ヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは他のヘテロシクリルと縮合していてもよく、好ましくは他のヘテロシクリルと縮合しており、当該他のヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、好ましくは芳香族性ヘテロシクリルを含む｝を含み、
Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで上記シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合するか、あるいは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてもよく；
ここで上記Ｒ１、Ｒ２または一体となったＲ２とＲ３の意味におけるアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるかまたは（Ｃ１−６）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、＝Ｓ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−４）アルキルメルカプト、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ６−１２）アリールカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルオキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールオキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールアミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルアミノ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノまたはハロゲンで１回以上置換されており、そして
ここで、上記ヘテロシクリルは、５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、例えば脂肪族および芳香族性ヘテロシクリルを含み、例えば当該ヘテロシクリルは所望により、他の環系、例えば（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合しており、
Ｒ４は式
【化２】
2010523627.tif 000023
｛式（ＩＡ）中、Ｒ５は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
式（ＩＢ）中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＹはＯまたはＳである｝
の基である〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノの１個以上で置換されたフェニルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２がフェニル、他の環系と縮合したフェニル、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル｛ここで、当該ヘテロシクリルは所望により、他の環系と縮合していてもよく、例えば（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合しており、そして上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、他の環系と縮合したアリール、ヘテロシクリルまたは他の環系と縮合したヘテロシクリルは、非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、フェニルの１個以上で置換されている｝であり、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４が式（ＩＡ）の基であり、そして
Ｒ５が水素または（Ｃ１−４）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が非置換フェニルまたはメチル、ハロ、シアノもしくはフェニルメチルの１もしくは２個で置換されたフェニルであり、
Ｒ２がメトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、インドリル、所望によりフェニルで置換されたトリアゾリル、シアノフェニル、またはチアゾリルと縮合したイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が式（ＩＡ）の基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−４）アルキルで１回以上置換されたフェニルであり、
Ｒ２が３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと所望により縮合したフェニル｛ここで、当該アリールは非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシで置換されている｝であり、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４が式（ＩＢ）の基であり、ここでＸがＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、ＹがＯであり、
Ｒ６が水素またはメチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（Ｃ６−１２）−アリール−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸アミド（ここで、該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓ、例えばＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、例えばここで、縮合ヘテロシクリルは芳香族性ヘテロシクリルを形成する）。
【請求項６】
６−ヒドロキシ−ニコチンアミド（ここで、該アミド基の窒素原子は（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、そして該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールで置換されている）。
【請求項７】
１−（（Ｃ１−４）アルキル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド（ここで、該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、そして該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールで置換されている）。
【請求項８】
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、ピリダジン−４−カルボン酸［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸ジベンジルアミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミドおよび
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−イソニコチンアミド（＝２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド）
から選択される、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
塩形の請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置用医薬製造のための、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れかに記載の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に治療上有効量の請求項１〜９の何れかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜９の何れかに記載の化合物と少なくとも１種の第２薬剤物質の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＢＡＲ１調節剤、例えば特異的Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＢＡＲ１、例えばWO03051923に記載のもの（配列番号１のヌクレオチド配列、配列番号２のタンパク質配列）は、Ｇタンパク質共役受容体群のポリペプチドである。かかる免疫調節ポリペプチドの生物学的特性は、単球／マクロファージ移動／活性化、樹状細胞分化の制御、リンパ球活性化の制御、炎症の増殖および分化制御、サイトカイン産生および／または放出の制御、前炎症性メディエーター産生および／または放出の制御、免疫応答の制御、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓再生、膵臓β細胞分化、膵臓β細胞増殖、インスリン抵抗性、エネルギー消費を含む。
【０００３】
したがって、ＧＰＢＡＲ１は、上記生物学的特性が原因であるかまたは寄与する障害の処置方法との関係で関心が示されている。かかる障害には、（慢性）炎症性疾患、自己免疫疾患、顕著な病理学的要素が免疫抑制である疾患または症候群、例えばウイルス性疾患、移植片拒絶危機および移植後の他の疾患、がん；神経障害、例えば神経学的ＣＮＳ障害、心臓血管障害、糖尿病（ＩＩ型）、肥満が含まれるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明において、驚くべきことに、ＧＰＢＡＲ１に対するアゴニスト活性を示し、したがって例えばＧＰＢＡＲ１機能を活性化する化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
ある局面において、本発明は、式
【化１】
2010523627.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は（Ｃ６−１８）アリールまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ５−１２）シクロアルケニル｛ここで、該シクロアルケニルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、または
３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは所望により、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてもよい｝であり、
【０００６】
Ｒ２はアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル、好ましくはアリールもしくはヘテロシクリルで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで
−  アルキルは（Ｃ１−１２）アルキルを含み、
−  アルケニルは（Ｃ２−１２）アルケニルを含み、
−  アルキニルは（Ｃ２−１２）アルキニルを含み、
−  シクロアルキルは（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
−  シクロアルケニルは（Ｃ５−６）シクロアルケニルを含み、
−  アリールは（Ｃ６−１８）アリールおよび（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくは芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝を含み、
−  ヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは他のヘテロシクリルと縮合していてもよく、好ましくは他のヘテロシクリルと縮合しており、当該他のヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、好ましくは芳香族性ヘテロシクリルを含む｝を含み、
【０００７】
Ｒ３は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで上記シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルまたはヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合するか、あるいは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてもよく；
ここで上記Ｒ１、Ｒ２または一体となったＲ２とＲ３の意味におけるアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるかまたは（Ｃ１−６）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、＝Ｓ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ１−４）アルキルメルカプト、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ６−１２）アリールカルボニル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルオキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールオキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールアミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルアミノ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ６−１２）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ５−６）シクロアルケニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノまたはハロゲンで１回以上置換されており、そして
ここで、上記ヘテロシクリルは、５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、例えば脂肪族および芳香族性ヘテロシクリルを含み、例えば当該ヘテロシクリルは所望により、他の環系、例えば（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリールまたは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合しており、
【０００８】
Ｒ４は式
【化２】
2010523627.tif 000004
｛式（ＩＡ）中、Ｒ５は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
式（ＩＢ）中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＹはＯまたはＳである｝
の基である〕
の化合物を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ６−１８）アリールまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル｛ここで、該シクロアルキルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝、
（Ｃ５−１２）シクロアルケニル｛ここで、該シクロアルケニルは所望により、３〜１２個、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝または
３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは所望により、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてもよい｝であり、
【００１０】
Ｒ２がアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル、好ましくはアリールもしくはヘテロシクリルで置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、ここで
−  アルキルは（Ｃ１−１２）アルキルを含み、
−  アルケニルは（Ｃ２−１２）アルケニルを含み、
−  アルキニルは（Ｃ２−１２）アルキニルを含み、
−  シクロアルキルは（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
−  シクロアルケニルは（Ｃ５−６）シクロアルケニルを含み、
−  アリールは（Ｃ６−１８）アリールおよび（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル｛ここで、該アリールは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族もしくは芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてもよい｝を含み、
−  ヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル｛ここで、該ヘテロシクリルは所望により、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールと縮合しているか、あるいは他のヘテロシクリルと縮合していてもよく、好ましくは他のヘテロシクリルと縮合しており、当該他のヘテロシクリルは３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、好ましくは芳香族性ヘテロシクリルを含む｝を含み、
【００１１】
Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４が式
【化３】
2010523627.tif 000005
｛式（ＩＡ）中、Ｒ５は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
式（ＩＢ）中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｒ６は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
ＹはＯまたはＳである｝
の基である、
上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、
Ｒ１が非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノの１個以上で置換されたフェニルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２がフェニル、他の環系と縮合したフェニル、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリルおよび脂肪族ヘテロシクリル｛ここで、当該ヘテロシクリルは所望により、他の環系と縮合していてもよく、例えば（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ５−１２）シクロアルケニル、（Ｃ６−１２）アリールまたは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合しており、そして上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、他の環系と縮合したアリール、ヘテロシクリルまたは他の環系と縮合したヘテロシクリルは、非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、フェニルの１個以上で置換されている｝であり、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４が式（ＩＡ）の基であり、そして
Ｒ５が水素または（Ｃ１−４）アルキルである、
上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、
Ｒ１が非置換フェニルまたはメチル、ハロ、シアノもしくはフェニルメチルの１もしくは２個で置換されたフェニルであり、
Ｒ２がメトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（ハロ）（メトキシ）フェニル、インドリル、所望によりフェニルで置換されたトリアゾリル、シアノフェニル、またはチアゾリルと縮合したイミダゾリルであり、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
Ｒ４が式（ＩＡ）の基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、
上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、
Ｒ１がハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−４）アルキルで１回以上置換されたフェニルであり、
Ｒ２が３〜１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと所望により縮合したフェニル｛ここで、当該アリールは非置換であるかまたは（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシで置換されている｝であり、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４が式（ＩＢ）の基であり、ここでＸがＯ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、ＹがＯであり、
Ｒ６が水素またはメチルである、
上記式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、Ｎ−（Ｃ６−１２）−アリール−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸アミド（ここで、該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓ、例えばＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、例えばここで、縮合ヘテロシクリルは芳香族性ヘテロシクリルを形成する）を提供する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、６−ヒドロキシ−ニコチンアミド（ここで、該アミド基の窒素原子は（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、そして該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールで置換されている）を提供する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、１−（（Ｃ１−４）アルキル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド（ここで、該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールメチルで置換されており、当該アリールは所望により、５もしくは６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルと縮合しており、そして該アミド基の窒素原子はさらに（Ｃ６−１２）アリールで置換されている）を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物において、定義した１個の基または置換基はそれぞれ、好ましい基または置換基、例えばそれぞれ互いに独立して定義の基または置換基であってもよく；本明細書に定義の１個の化合物はそれぞれ、好ましい化合物であり得る。
【００１９】
他の局面において、本発明は、
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
ピリダジン−４−カルボン酸（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸ジベンジルアミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ニコチンアミド、
【００２０】
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−イルメチル）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ナフタレン−１−イルメチル−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２，６−ジメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−アミド、
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミドおよび
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−イソニコチンアミド（＝２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
例えば本明細書の実施例の表１および２の“ＥＸ”１〜２９に示す化合物
から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
本明細書に記載または定義の何れかの基は、非置換であるかまたは例えば本明細書に示すとおり１回以上置換されていてもよい。置換基は有機化学において常套の基、例えば本明細書に記載の基を含む。
【００２２】
本発明が提供する化合物は、以後「本発明の化合物」と称する。本発明の化合物は何れかの形態、例えば遊離形、塩形、溶媒和物形および塩形の溶媒和物形の化合物を含む。
【００２３】
他の局面において、本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
かかる塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば製造／単離／精製目的のために薬学的に許容されない塩が含まれる。
【００２４】
遊離形の本発明の化合物は、塩形の対応する化合物に変換することができ、あるいは塩形の本発明の化合物は遊離形の対応する化合物に変換することもできる。遊離形または塩形の溶媒和物形の本発明の化合物は、遊離形または塩形の非溶媒和物形の対応する化合物に変換することができ、あるいは遊離形または塩形の非溶媒和物形の化合物は、遊離形または塩形の溶媒和物形の対応する化合物に変換することもできる。
【００２５】
本発明の化合物は、異性体またはそれらの混合物；例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体の形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてよく、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、該化合物の特定の位置について（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置の形態で存在していてもよい。例えばＲ２が分枝もしくは置換アルキルまたは置換シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物、あるいは例えばＲ３がアルキルである式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子が存在し得て、例えばＲ２およびＲ３が結合している炭素原子は不斉であってもよく、不斉炭素原子を有する化合物はかかる不斉炭素原子の位置について（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ／Ｓ）−形態であり得る。
【００２６】
異性体の混合物は適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に分離して、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、何れかの異性体形態および何れかの異性体の混合物形態の本発明の化合物を含む。
本発明はまた、タウトマーが存在し得るとき、本発明の化合物のタウトマーを含む。
【００２７】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば式（ＩＡ）の化合物を製造する方法であって、式
【化４】
2010523627.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである〕
の化合物と式
【化５】
2010523627.tif 000007
の化合物（ここで、例えば式ＩＩＩＡの化合物は、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンと反応させた活性化形態である）を、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させ、そして反応混合物から得られた式ＩＡの化合物を単離することを含む方法を提供する。
【００２８】
式ＩＩＡ〔Ｒ３が水素である〕の化合物は、例えば式
Ｒ２ＣＨＯ              ＩＶＡ
〔式中、Ｒ２は上記定義の通りである〕
の化合物と式
Ｒ１−ＮＨ２              ＶＡ
〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物をトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤の存在下で反応させて、反応混合物から得られた式ＩＩＡ〔式中、Ｒ１およびＲ２が上記定義の通りであり、Ｒ３が水素である〕の化合物を単離して得ることができる。
【００２９】
式ＩＩＡ〔式中、Ｒ３はアルキルである〕の化合物は、例えば式ＶＡの化合物と式
【化６】
2010523627.tif 000008
〔式中、Ｒ２は上記定義の通りであり、Ｒ３はアルキルである〕
の化合物をアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させて、次いで得られた反応混合物をチタンテトラクロライドおよびシアノホウ化水素ナトリウムで処理し；反応混合物から得られた式ＩＩＡ〔式中、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕の化合物を単離して得ることができる。
【００３０】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば式（ＩＢ）の化合物を製造する方法であって、式
【化７】
2010523627.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである〕
の化合物と式
【化８】
2010523627.tif 000010
〔式中、ＸおよびＹは上記定義の通りである〕
の化合物（ここで、例えば式ＩＩＩＢの化合物は、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンと反応させた活性化形態である）を、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させ、そして反応混合物から得られた式ＩＢの化合物を単離することを含む方法を提供する。
【００３１】
式ＩＩ〔Ｒ３が水素である〕の化合物は、例えば式
Ｒ２ＣＨＯ              ＩＶＢ
〔式中、Ｒ２は上記定義の通りである〕
の化合物と式
Ｒ１−ＮＨ２              ＶＢ
〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物をトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような還元剤の存在下で反応させて、反応混合物から得られた式ＩＩＢの化合物を単離して得ることができる。
【００３２】
式ＩＩＢ〔式中、Ｒ３はアルキルである〕の化合物は、例えば式
Ｒ１−ＮＨ２              ＶＢ
〔式中、Ｒ１は上記定義の通りである〕
の化合物と式
【化９】
2010523627.tif 000011
〔式中、Ｒ２は上記定義の通りであり、Ｒ３はアルキルである〕
の化合物をアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させて、次いで得られた反応混合物をチタンテトラクロライドおよびシアノホウ化水素ナトリウムで処理し；反応混合物から得られた式ＩＩＢ〔式中、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕の化合物を単離して得ることができる。
【００３３】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡまたはＶＩＢの中間体（出発物質）に官能基が存在するとき、これは所望により保護形態であってもよく、あるいは塩形成基が存在するとき、塩形であってもよい。所望により存在してもよい保護基は、適切な段階で、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に除去することができる。
【００３４】
得られた式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、例えば遊離形の得られた式（Ｉ）の化合物は塩形の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、そして塩形の得られた式（Ｉ）の化合物は遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。
【００３５】
上記式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応はアシル化であり、適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に実施することができる。
【００３６】
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡまたはＶＩＢの中間体（出発物質）は既知であるか、あるいは常套の方法に準じて、例えばそれと同様にまたは本明細書に記載の通りに製造することができる。
本明細書に記載のあらゆる化合物、例えば本発明の化合物および式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＡ、ＶＢ、ＶＩＡまたはＶＩＢの中間体は、適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様にまたは本明細書に記載の通りに製造することができる。
【００３７】
例えば遊離形または塩形、例えば所望により溶媒和物形の本発明の化合物は薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。
本発明の化合物はＧＰＢＡＲ１に対してアゴニスト活性を示し、ＧＰＢＡＲ１活性によって介在される、例えばその機能不全、例えば不十分な活性によって介在される障害の処置に有用である。
本発明の化合物の薬理活性は、例えばＧＰＢＡＲ１がＧαｓ−共役ＧＰＣＲであり、リガンドがＧＰＢＡＲ１を発現している細胞のｃＡＭＰ形成を誘導するｃＡＭＰアッセイにおいて示すことができる。
【００３８】
ｃＡＭＰアッセイ
略語
ｃＡＭＰ    環状アデノシン３’，５’−モノリン酸
ＥＣ５０      最大効果の５０％を生み出すアゴニスト濃度
ＧＰＣＲ    Ｇタンパク質共役受容体
Ｇαｓ        アデニル酸シクラーゼ刺激Ｇタンパク質
ＧＦＰ      緑色蛍光タンパク質
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＨＴＲＦ    均一時間分解蛍光
ＦＲＥＴ    蛍光共鳴エネルギー移動
ＩＢＭＸ    ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＲＴ        室温
【００３９】
ヒトリンパ芽球様細胞系Ｊｕｒｋａｔをマウス白血病ベースの複製欠損レトロウイルスベクター構築物で形質導入して、ＯＲＰ９６５１  ｃＤＮＡの安定な発現を仲介する。簡潔には、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）−ＧＦＰ発現カセットとプロマイシン耐性遺伝子を含むレトロウイルス発現ベクターｐＭＸｐｉｅにヒトＧＰＢＡＲ１遺伝子のｃＤＮＡをクローン化する。製造業者の指示通りにＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（Invitrogen）を用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）−Ａｍｐｈｏパッケージング細胞をトランスフェクトする。２４時間トランスフェクション後、レトロウイルスを含む上清を採取し、濾過する（０．２μｍ）。Ｊｕｒｋａｔ細胞系のレトロウイルス感染のために、１０μｇ／ｍｌのＰｏｌｙｂｒｅｎｅ（Sigma）を補ったウイルス含有上清と共に２×１０６細胞をインキュベートする。４８時間培養後、高レベルのＧＦＰを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞を蛍光活性化細胞選別装置で回収し、次いで１μｇ／ｍｌのプロマイシン、１ＩＥ／ｍｌのペニシリンおよび１μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＡＩＭ−Ｖ無血清培地（GIBCO BRL）中で培養する。ＲＴ−ＰＣＲでＧＰＢＡＲ１遺伝子の発現を確認する。
【００４０】
CIS Bio International（Bagnols sur Ceze, France）のＨＴＲＦキットを用いて、ＧＰＢＡＲ１を発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に化合物を加えた後のｃＡＭＰの変化を測定するための実験を実施する。この方法は、細胞によって生産された天然ｃＡＭＰとＸＬ６６５で標識した添加ｃＡＭＰ間の競合イムノアッセイに基づき、製造業者の指示に従って、３８４ウェル黒色ＦＩＡプレート（Greiner）中で最終体積２０μｌ／ウェルで実施する。簡潔には、１ｍＭのＩＢＭＸ（Sigma）を含むＨＢＳＳ（GIBCO BRL）で１×１０６細胞／ｍｌに調節した細胞懸濁液５μｌと化合物希釈物５μｌを含むアッセイプレートを、湿潤ボックス中ＲＴで３０分間インキュベートして、ｃＡＭＰ生産を刺激する。５μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６５５と５μｌの抗ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体溶液（いずれも製造業者から提供された結合／溶解バッファーで１：２０に予め希釈する）を加えて、細胞の合計ｃＡＭＰ濃度を分析する。湿潤ボックス中でさらに１時間インキュベーションした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（BMT Labtech）プレートリーダー（励起３３７ｎｍ、放出６２０および６６５ｎｍ）でＦＲＥＴ測定を実施する。２つの波長Ｌ１（６６５ｎＭ）およびＬ２（６２０ｎＭ）でフィルターをかけた放出光の強度から、データをＬ１／Ｌ２比として計算し、ΔＦ＝［（サンプル比−ネガティブ比）／ネガティブ比］×１００で規格化する。
【００４１】
ＧＰＢＡＲ１に対する化合物の選択性は、空のｐＭＸｐｉｅベクターを形質導入して作成したＪｕｒｋａｔ細胞コントロール細胞系を用い、その他は上記と全く同じプロトコルに従ったｃＡＭＰアッセイにおいて測定する。全ての化合物は当該細胞系で２０μＭの濃度まで不活性である。
【００４２】
本発明の特定のＧＰＢＡＲ１化合物は、上記ｃＡＭＰアッセイにおいて低ナノモル〜低マイクロモル範囲、例えば０．５〜２５μＭの範囲のＥＣ５０値を示す。したがって本発明の化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置に有用である。
【００４３】
障害は、本明細書において使用するとき、疾患を含む。
ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば本発明の特異的ＧＰＢＡＲ１活性化化合物によって成功裏に処置され得るＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害は、ＧＰＢＡＲ１の活性、例えば樹状細胞（ＤＣ）、単球またはリンパ球によって開始される免疫応答が原因であるかまたは寄与する障害を含む。
【００４４】
かかる障害は、例えば次のものを含むが、それらに限定されない：
−炎症に関連した障害
例えば（慢性）炎症性障害、気管支の炎症に関連した障害、例えば気管支炎、子宮頸部、例えば子宮頸炎、結膜、例えば結膜炎、食道、例えば食道炎、心筋、例えば心筋炎、直腸、例えば直腸炎、強膜、例えば強膜炎、骨を含む歯肉、肺の炎症（肺胞炎）、気道、例えば喘息、例えば気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性皮膚障害、例えば接触性過敏症、アトピー性皮膚炎；繊維性疾患（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解、
【００４５】
−免疫系の状態に関連した障害
免疫障害、例えば自己免疫疾患、例えばグレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節炎、強皮症、狼瘡症候群、全身性紅斑性狼瘡、ショーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、例えばクローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎；敗血症、感染性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発性じんま疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在性障害、インターロイキン−２障害、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病，免疫介在性不妊、例えば早発閉経、多内分泌腺機能低下症、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が関連したものを含む自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚疾患、後天性表皮水疱症、小児の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型多腺性自己免疫症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性硬化性胆管炎、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発性動脈炎、アレルギー性血管炎（anguitis）および肉腫芽症(チャーグ−ストラウス疾患)、重複多発性血管炎症候群（過敏症）脈管炎、ウェグナー肉腫芽症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病、
【００４６】
−サイトカイン介在性障害に関係する障害、
例えばインターロイキン２障害、
−骨に関係する障害、
例えば骨粗鬆症、骨関節炎、
−脳および神経に関係する障害、
−神経変性障害、例えば中枢神経系の障害および末梢神経系の障害、例えば中枢神経感染、脳傷害、脳血管障害およびそれらの結果を含むＣＮＳ障害、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の炎症性結果を含む外傷性障害、外傷性脳損傷、卒中、卒中後、外傷後脳損傷、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらなる認知症、例えばアルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体認知症、前頭側頭骨性痴呆およびクロモソーム１７に結合したパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性痴呆、進行性神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認知関連障害、例えば軽度認識障害、加齢性記憶障害、加齢性認知欠損、血管性認識障害、注意欠損症、注意欠損多動性障害、および小児における学習障害を伴う記憶障害；視床下部・下垂体・副腎系軸に関係する状態、
【００４７】
−神経障害、例えばニューロン移動障害、低血圧（筋緊張減少）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、精神遅滞、成長障害、採餌困難、リンパ水腫、小頭症、頭部および脳に影響する症状、運動機能障害；
−眼に関係する障害、
例えばぶどう膜網膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、結膜炎、角膜炎、
【００４８】
−胃腸管に関係する障害
例えば大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃炎、食道炎、
−心臓および血管状態に関係する障害
−例えば心臓血管障害、例えば心不全、心臓梗塞、心臓肥大、心不全、例えば、基礎疾患とは関係なく、急性および慢性の、右側または左側の、収縮期または拡張期の高拍出量および低拍出量のような全ての形態の心臓拍出不全；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（１次または２次的予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の炎症性結果、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、肺高血圧、
虚血性障害、例えば心筋虚血、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎；無症候性不整脈、例えば全ての形態の動脈及び静脈不整脈、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室リエントリー性頻脈、早期興奮症候群、心室性頻脈、心室粗動、心室細動、徐脈形態の不整脈；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
収縮期または拡張期高血圧のような高血圧、例えば本態性および二次性高血圧、例えば高血圧性血管障害、例えば本態性および腎臓、内分泌系、神経性および他の全ての種類の二次性動脈高血圧；
動脈および／または静脈流量が減少して血液供給と組織の酸素要求のアンバランスをもたらす末梢血管障害、例えば動脈硬化、慢性末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害；アテローム性動脈硬化症、血管壁がリモデルされる疾患、例えば血管壁内膜における細胞蓄積、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞；
高血圧、
【００４９】
−肝臓および腎臓に関係する障害、
例えば腎障害、腎臓障害、例えば急性腎不全、急性腎疾患、肝臓障害、例えば肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ帯、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫疾患、
−胃または膵臓状態に関係する障害
例えば、胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
【００５０】
−呼吸管および肺に関係する障害
例えば肺の障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息性気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、繊維化性肺胞炎、肺線維症、
−皮膚および結合組織状態に関係する障害
例えば湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚筋炎、ショーグレン症候群、チャーグ−ストラウス症候群、日焼け、皮膚がん、創傷治癒、じんま疹、中毒性表皮剥離症、
【００５１】
−アレルギー状態に関係する障害、
例えば遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎；
−血管新生に関係する障害、
例えば血液供給能力の不足、修飾血管新生によって特徴付けられる障害、血管新生が関係する腫瘍、
【００５２】
−がんおよび細胞過増殖に関係する障害
例えば前がん状態、過増殖性障害、原発性または転移性がん、転移性子宮頸がん、制御されない細胞増殖によってもたらされるがん、固形腫瘍、通常死誘導シグナルに対する無応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性高進、新血管形成（血管新生）の誘導による血液供給能の上昇、遺伝的不安定、脱制御遺伝子発現、例えばWO02066019に記載の固形腫瘍、例えば非小細胞肺がん、子宮頸がん；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性非増殖性障害、腎臓がん、食道がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、肺がん、黒色腫、鼻咽頭がん、骨がん、卵巣がん、子宮がん；前立腺がん、皮膚がん、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形性障害、通常死誘導シグナルに対する無応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性高進、遺伝的不安定、脱制御遺伝子発現、（神経）内分泌系がん（カルチノイド）、血液腫瘍、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織がん、がん予防、例えば転移の予防、
【００５３】
−感染性障害、例えば慢性感染状態に関係する障害
例えば細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生性障害、真菌性障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重症敗血症、感染性ショック、例えば内毒素誘導性感染性ショック、外毒素誘導性毒性ショック、感染性（真性敗血性）ショック、グラム陰性菌によって引き起こされる感染性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、
−重症筋無力症に関係する障害、
−腎炎に関係する障害、
例えば糸球体腎炎、腸腎炎、ウェグナー肉腫芽症、線維症、
−糖尿病状態に関係する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病）、糖尿病性網膜症、インスリン依存性糖尿病、糖尿病、妊娠性糖尿病）、インスリン分泌不全、肥満；
−子宮内膜症（endiometriosis）精巣機能障害に関係する障害、
【００５４】
−疼痛に関係する障害、
例えばＣＮＳ障害に関係する障害、例えば多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰部手術不成功症候群、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄の血管損傷（例えば、梗塞、出血、血管奇形）；
非中枢神経因性疼痛、例えば乳房切除後疼痛に関係するもの、幻感覚、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経痛神経根障害（radioculopathy）、術後疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連疼痛、がん疼痛、代謝性神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、脈管ニューロパシー二次的ないし結合性組織疾患）、例えば肺がんまたは白血病、またはリンパ腫、または前立腺がん、結腸がんまたは胃がんに関係する腫瘍随伴性多発性神経障害、三叉神経痛、頭部神経痛、およびヘルペス後神経痛；
末梢神経損傷に関係する疼痛、中心性疼痛（すなわち脳虚血のための）および様々な慢性疼痛、すなわち、腰痛、背中疼痛（腰部疼痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛疼痛（例えば、前兆を伴う偏頭痛、前兆のない偏頭痛、および他の偏頭痛障害）、一過性および慢性緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発性頭痛、および慢性発作性偏頭痛；
内臓疼痛、例えば膵臓炎、腸炎、膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆石疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔疼痛症候群、例えば外陰部疼痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性疼痛、例えば術後疼痛および外傷後疼痛；
【００５５】
−リウマチ性障害に関係する障害
例えば関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、結晶性関節炎、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、関節硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎、
−サルコイドーシスに関係する障害、
−移植に関係する障害、
例えば移植片拒絶危機および移植後の他の障害、例えば臓器または組織（異種）移植片拒絶、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植のレシピエントの処置、移植片対宿主病、例えば骨髄移植後、虚血性再灌流障害。
【００５６】
ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば本発明の特異的ＧＰＢＡＲ１活性化化合物によって成功裏に処置され得る、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害は、好ましくは、炎症性、免疫障害、例えば自己免疫障害およびアレルギー性障害、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、移植拒絶危機、乾癬、がん、ＡＩＤＳ、糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、肥満；より好ましくはリウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬、糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、肥満；
例えば乾癬を含む。
【００５７】
他の局面において、本発明は
例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置用
−  医薬として使用するための本発明の化合物、
−  医薬としての本発明の化合物の使用；
を提供する。
【００５８】
医薬的使用のために、本発明の化合物の１種以上、例えば１種または２種以上の本発明の化合物の組合せを使用してもよい。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用してもよい。
【００５９】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば適切な担体および／または希釈剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動性調節剤、滑沢剤、糖または甘味剤、風味剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／またはバッファーを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明によって提供する医薬組成物は、本明細書において、「本発明の医薬組成物」とも称する。
【００６１】
他の局面において、本発明は、
−  例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置に使用するための本発明の医薬組成物；
−  例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置のための本発明の医薬組成物の使用；
を提供する。
【００６２】
さらなる局面において、本発明は、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害、例えば上記障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療上有効量の、例えば医薬組成物の形態の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
他の局面において、本発明は、
例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害の処置用
−  医薬の製造のための、本発明の化合物、
−  医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
であって、例えば該医薬は本発明の医薬組成物を含むものを提供する。
【００６４】
処置は、処置および予防（防止）を含む。
かかる処置のための適切な投与量は、例えば使用する本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に基づいて当然に変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおける満足のいく結果のために、適用される１日用量は、
−  約０．００１ｇ〜約１．５ｇ、例えば０．００１ｇ〜１．５ｇ、
−  約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲の本発明の化合物が含まれ、例えば１日４回までの分割用量で投与する。
【００６５】
本発明の化合物は、大型哺乳類、例えばヒトに、ＧＰＢＡＲ１活性の他のメディエーター、例えば低分子量アクチベーターについて通常使用または適用されるものと同じ投与形態、例えば同じ投与量で投与することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、何れかの常套の経路、例えば経腸、例えば経鼻、頬側、直腸、経口投与；非経腸、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内輸液、経皮（表皮を通じた分散）、経粘膜（粘膜を通じた分散）、吸入投与；局所；例えば皮膚上、鼻腔内、気管内投与；腹腔内（腹腔への輸液または注射）；硬膜外（硬膜外）（硬膜空間への注射または輸液）；髄腔内（脳脊髄液への注射または輸液）；硝子体内（眼を通じた投与）；または医薬デバイスを通じて、例えば局所送達のために、例えばステントで、
例えばコーティング錠剤または非コーティング錠剤、カプセル剤、（注射用）溶液、固体溶液、懸濁剤、分散剤、固体分散剤の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態で、または座薬の形態で投与することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形または遊離形；所望により溶媒和物形態で、投与することができる。塩形および／または溶媒和物形の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
局所的使用、例えば眼への投与について、満足のいく結果は、０．５〜１０％、例えば１〜３％の濃度の活性物質を１日複数回、例えば１日２〜５回局所投与して得ることができる。
【００６８】
本発明の化合物は、本明細書に記載の何れかの方法または使用のために、単独で、または１種以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤物質との組合せで使用してもよい。
【００６９】
他の局面において、本発明は：
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質の組合せ剤；
−  本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せで含む医薬組合せ剤；
−  本発明の化合物を、少なくとも１種の第２の薬剤物質と１種以上の薬学的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物；
−  本明細書に定義の何れかの方法において使用するための、例えば医薬組合せ剤または組成物の形態の、少なくとも１種の第２の薬剤物質と組み合わせた本発明の化合物；例えば
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質を含む、医薬として使用するための組合せ剤、医薬組合せ剤または医薬組成物；
−  医薬組合せ剤または組成物の形態の、少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せにおける本発明の化合物の、医薬としての使用；
−  第２の薬剤物質と組合せて使用する医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
−  かかる処置を必要とする対象における、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害を処置する方法であって、医薬組合せ剤または組成物の形態で治療上有効量の本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質を、同時または逐次的に共投与することを含んでなる方法；
−  例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性によって介在される障害に使用する医薬の製造に使用するための、例えば医薬組成物の形態の、少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せにおける本発明の化合物
を提供する。
【００７０】
組合せ剤には、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が同じ製剤である固定された組合せ剤；本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が異なる製剤で同じパッケージで、例えば共投与のための指示書と共に提供される、キット；および本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質が別個にパッケージされているが、同時または逐次投与のための指示書が与えられる、自由組合せ剤が含まれる。
【００７１】
他の局面において本発明は、
−  本発明の化合物である第１の薬剤物質と少なくとも１種の第２の薬剤物質、そして組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−  本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−  少なくとも１種の第２の薬剤物質と本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ
を提供する。
【００７２】
本発明の組合せ剤での処置は、単剤処置と比較して改善が得られる。
【００７３】
他の局面において本発明は、
−  相乗的治療効果を創出するために適切な量の本発明の化合物と、当該量の第２の薬剤物質を含む医薬組合せ剤；
−  本発明の化合物の治療有用性を改善するための方法であって、治療上有効量の本発明の化合物と第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含んでなる方法；
−  第２の薬剤物質の治療有用性を改善するための方法であって、治療上有効量の本発明の化合物と第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含んでなる方法
を提供する。
【００７４】
本発明の組合せ剤および組合せ成分としての第２の薬剤物質は、何れかの常套の経路で、例えば本発明の化合物について記載の通りに、投与することができる。第２の薬剤は適切な投与量で、例えば単剤処置に使用されるものと同じ投与量で、または例えば相乗効果の場合、常套の投与量以下で、投与することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、例えば常套の方法に従って、例えばそれと同様に、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥手段によって製造することができる。単位投与形態は、例えば約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。
本発明の組合せ剤を含む医薬組成物および本明細書に記載の第２の薬剤物質を含む医薬組成物は、適切に、例えば常套の方法に従って、例えばそれと同様に、または本発明の医薬組成物について記載の通りに、提供することができる。
【００７６】
用語「第２の薬剤物質」は、化学治療薬剤、特に本発明の薬剤以外の何れかの化学治療薬剤を意味する。
例えば、第２の薬剤物質は、本明細書において使用するとき、抗炎症剤および／または免疫調節剤および／または抗がん剤、例えば抗ウイルス剤、例えばおよび／または麻酔剤を含む。
【００７７】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であり得る抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば次のものを含む：
ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば式
【化１０】
2010523627.tif 000012
のラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位の酸素基がアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも知られている）、
４０位がヘテロシクリルで置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも知られている）、
そのいわゆるラパログ、例えばWO9802441、WO0114387およびWO0364383に記載のもの、例えばＡＰ２３５７３、および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびビオリムス（例えばビオリムスＡ９）という名称で開示されている化合物；
【００７８】
−  カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ＩＳＡ−２４７（ボクロスポリン）；
−  免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−  コルチコステロイド；シクロホスファミド；シクロホスファミドＩＶ（Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、アザチオプレン；レフルノミド；ミゾリビン；
−  ミコフェノール酸または塩；例えばナトリウム塩、ミコフェノール酸モフェチル；
−  １５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；
−  ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤；
−  ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）；
−  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばWO0238561またはWO0382859に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；
【００７９】
−  ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば一クエン酸塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも称される）、またはWO2004052359またはWO2005066156に記載の化合物；
【００８０】
−  Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−  免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＢｌｙｓ受容体（例えばベリムマブ、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ  Ｂ）、ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３（例えばベシリズマブ）、ＣＤ４（例えばザノリムマブ）、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ（例えばエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）））、ＣＤ２０（例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、イブリツモマブ、１１１Ｉｎまたは９０Ｙと複合化したチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３３（例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）））、ＣＤ４０（例えば抗ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ１５４、例えばＩＤＥＣ−１３１）、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５４（例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標）））、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−２受容体（例えばダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）））、ＩＬ６受容体（例えばトシリズマブ、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；例えばＩＬ−１２、ＩＬ−２３（例えばＣＮＴＯ  １２７５（ＩＬ−１２／ＩＬ２３  ｍＡｂ））、ＩＬ−１０（例えばＢ−Ｎ１０）に対する抗体、例えば二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に対する抗体、例えばナトリウムアベチムス（Ｒｉｑｕｅｎｔ（登録商標））に対する抗体；
【００８１】
−  免疫系に作用する他の化合物、例えば
−  ＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合している少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４薬剤、例えばイピリムマブ、チシリムマブ、
−  グラチラメラセタット（コポリマー−１、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、
−  ＭＢＰ８２９８（合成ペプチド）、
−  ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２）、
−  免疫調節活性を有するワクチン、例えばＴｏｖａｘｉｎ（登録商標）、ＮｅｕｒｏＶａｘ（登録商標）、
−  ピルフェニドン、
−  ＢＧ−１２（経口用フマレート）、
【００８２】
−  接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−  ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト、
−  ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  ５−アミノサリチル酸塩（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミンを含む薬剤；例えばヘパリンと組み合わせるメサラジン；
−  ＴＮＦアルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばＴＮＦアルファと結合する抗体、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ヒトＴＮＦアルファに特異的な完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標））、セルトリズマブ・ペグオール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ＣＤＰ８７０）、アフェリモマブ、ＡＭＥ５２７（Ｌｉｌｌｙ）、
【００８３】
−  酸化窒素放出性非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸ阻害ＮＯ供与薬剤（ＣＩＮＯＤ）；
−  ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト、
−  セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
−  多機能抗炎症剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えばグリコサミノグリカンと結合した膜アンカーホスホリパーゼＡ２阻害剤；
【００８４】
−  抗生物質および抗真菌剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルホイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プレウロムチリン（pleuromutilin）、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクス、共生細菌、例えば乳酸菌、乳酸菌ロイテリ菌（Lactobacillus reuteri）；ミカファンギン
−  抗ウイルス剤、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル、ジドブジン、ＲＳＶタンパク質、例えばＲＳＶ  Ｆタンパク質に対する抗体、例えばパリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））、モタビズマブ、
【００８５】
−  血中タンパク質「補体５（ａ）」のメディエーター、例えば阻害剤、例えばエクリズマブ、ペキセリズマブ、
−  血清中リン制御剤、例えば炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））；腎疾患患者における抗血清中リン酸レベルを低下させるリン酸結合剤、例えば炭酸ランタン（Ｆｏｓｒｅｎｏｌ（登録商標））、
−  ＧＰＢＡＲ１メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト、例えば本発明の特異的ＧＰＢＡＲ１活性化化合物とは異なる抗体および低分子量化合物、
−  セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えば抗体および低分子量化合物、
−  アルファ−４−インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、
−  赤血球形成刺激タンパク質、例えばエポエチン（Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））、歩エチンアルファ、（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））。
【００８６】
本発明の化合物との組合せで有用であり得る抗炎症剤には、例えば非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタジンおよびゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（oxicam）（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；例えばＭＮ−１６６、ケモカイン、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２およびＣＣＲ３受容体アンタゴニスト、例えばＺＫ８１１７５２（ＢＸ−４７１）；コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（sequestrant）（コレスチルアミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンズアフィブラート）、およびプロブコール；抗コリン作動性薬剤、例えばムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウムブロマイド）；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびサリチル酸アミノ、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ剤、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））が含まれる。
【００８７】
本発明の化合物との組合せで有用であり得る抗アレルギー剤には、例えば抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド性抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（マスト細胞安定化剤）が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物との組合せで有用であり得る麻酔剤には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マルカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカインおよびフェナゾピリジンが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物との組合せにおいて有用であり得る、例えば本発明において有用であり得る組合せ成分として有用であり得る抗がん剤には、例えば次のものが含まれる：
ｉ．ステロイド；例えばプレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られている５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；５−ＦＵ−ＴＳ結合を高進するもの、およびアルカリホスファターゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミゾールおよびがん化学療法アジュバントにおいて使用される他のアジュバント、例えばメスナ（Ｕｒｏｍｉｔｅｘａｎ（登録商標）、Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））。
【００９０】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；副腎皮質の活性を標的とし、減少させまたは阻害し、そしてコルチコステロイドの末梢代謝を変化して１７−ヒドロキシコルチコステロイドを減少するもの、例えばミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られているＡｋｔを標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン，１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−,（７ａ、１３ａＳ）としても知られるデグエリン；および１，４，５，６，８−ペンタアザエースナフチレン−３−アミン，１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られているトリシリビン；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）。
【００９１】
ｖｉ．アルキル化剤；ＤＮＡのアルキル化を引き起こしてＤＮＡ分子を破壊するもの、ならびに二本鎖と架橋してＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写に干渉するもの、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；デカルバジン、例えば塩酸塩形のメクロレタミン、例えば塩酸塩形のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロミド、窒素マスタード、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）の商標名で；イフォスファミドはＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）として、テモゾロミドはＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）として、窒素マスタードはＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）として、エストラムスチンはＥＭＹＣＴ（登録商標）として、ストレプトゾシンはＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９２】
ｖｉｉ．血管新生阻害剤；新血管形成を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とするもの、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成酵素を間接的に標的とするもの、例えば２，４，６，８−デカテトラエンジオン酸モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル，（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているフマギリン；１，４−ナフタレンジオン，５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られているシコニン；安息香酸２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても知られているトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０。
【００９３】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン剤；正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および睾丸臓器のアンドロゲン作用を阻止するもの、例えばニルタミド；ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、これは例えばUS4636505に記載の通りに製剤することができる。
【００９４】
ｉｘ．抗エストロゲン剤；エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗するもの、例えばエストロゲン生産、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換をそれぞれ阻害する、アロマターゼインヒビター、
例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、タモキシフェンサイトレート；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライド。タモキシフェンは例えば市販されている形態、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；そしてラロキシフェンヒドロクロライドはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販されている形態で投与することができる。フルベストラントはUS4659516に記載されている通りに製剤することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として市販されている。
ｘ．抗高カルシウム血症剤；高カルシウム血症の処置に使用するもの、例えばガリウム（ＩＩＩ）ナイトレート水和物；およびパミドロネートジナトリウム。
【００９５】
ｘｉ．代謝拮抗剤；ＤＮＡの合成を阻害または妨害して細胞死をもたらすもの、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ネララビン（化合物５０６）、チアゾフリン（イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼおよびグアノシントリホスフェートプールを阻害する）、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシタビン（シトシンアナログＬ−異性体）、エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）のような市販の形態で投与することができる。
ｘｉｉ．アポトーシス誘導剤；細胞死を導く通常の細胞の連続事象を誘導するもの、例えば哺乳類アポトーシスタンパク質ＸＩＡＰの選択的誘導性Ｘ架橋阻害剤、または例えば下方制御ＢＣＬ−ｘＬ；例えばエタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボギ酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン，２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても知られているエムベリン；亜ヒ酸（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００９６】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分列チェックポイントおよび分裂後期までの全体の細胞サイクル後期を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばメタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても知られているビヌクレイン２。
ｘｉｖ．ブルートン（Bruton）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；ヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばテルレ酸（terreic acid）。
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；Ｔ細胞活性化経路を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばシクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているシペルメトリン；プロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ，３Ｒ）としても知られているデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているフェンバレレート；およびチルホスチン８；ただしシクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
【００９７】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣａＭキナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素群を構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；多様な炎症性および免疫障害の処置に有用である、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化制御ｐＴｙｒ残基を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；腫瘍において過剰に発現した脱リン酸サイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］。
【００９８】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばデブロモヒメニアルジシン（hymenialdisine）。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
ｘｘ．ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチルホスチンを制御する調節薬剤；例えば４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンとして知られているダイゼイン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）；イソオロモウシンおよびチルホスチン１。
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えばＣｏｘ−２阻害剤；酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００９９】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；Ｅ−セレクチンおよびＴＮＦによって誘導される血管接着分子−１の上方制御を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける細胞外シグナル制御キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的にはＲＡＦ１が含まれるが、これに限定されない。
【０１００】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；哺乳類細胞サイクルの制御に関与するサイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばＮ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＢ；ロアスコビチン；２Ｈ−インドール−２−オン，３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているインジルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン，９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化ならびに続く不活性化を含む一連の連続事象によって制御される。Ｃｄｋは、活性ヘテロダイマー複合体とそれらの制御サブユニット、サイクリンが結合することによって形成されるセリン／スレオニンキナーゼ群である。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；哺乳類細胞代謝回転およびアポトーシスに極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；ＤＮＡと結合してＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばプリカマイシン、デクチノマイシン。
【０１０２】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ螺旋崩壊剤；ＤＮＡ螺旋切断を引き起こして、ＤＮＡ合成を阻害し、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；プロテアソームにおける分解のためにそれらをマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への転移を阻害するＥ３リガーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばＮ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌系ホルモン；主に下垂体で作用することによってオスのホルモンの抑制（正味の影響はテストステロンの去勢レベルへの減少である）を引き起こし、メスにおいては卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成を阻害するもの；例えばロイプロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１０３】
ｘｘｉｘ．上皮増殖因子ファミリー受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ群、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、および特に、一般的かつ具体的に下記のものに記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体：WO 9702266、例えば実施例３９の化合物、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983、および特に、WO9630347、例えばＣＰ３５８７７４と知られている化合物、WO9633980、例えばＺＤ１８３９と知られている化合物；およびWO9503283、例えばＺＭ１０５１８０（Ｚｅｍａｂ（登録商標））と知られている化合物、例えば二重作用チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばラパチニブジトシレート；パニツズマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばWO03013541に開示のもの、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、そしてゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）として、市販されている形態で投与することができる。上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体には、ＡＢＸ−ＥＧＦＲが含まれる。
【０１０４】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えばザルツムマブ、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびＡＧ８２５；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンズスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、例えばチルホスチン４６が含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤にはチルホスチン４６が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【０１０５】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｒａｓタンパク質を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２、
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的にはＫＤＲが含まれるが、これに限定されない。
【０１０６】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばインジルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、偏在的に発現しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は、多数の細胞プロセスのシグナル変換カスケードに関与する。タンパク質キナーゼは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管凝集／解離、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能アレイの制御に関与することが示されている。
【０１０７】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するもの；例えばＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても知られているＨＣトキシン；フェニルブチレートナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロン酸、ＰＸＤ１０１、Ｓａｖｉｃｏｌ（登録商標）。
【０１０８】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害するもの；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解する、標的とし、減少させまたは阻害するもの。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）が含まれる。ＨＳＰ９０阻害剤の潜在的な間接標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブはＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【０１０９】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；ＮＦ−カッパＢを標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えば２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するもの；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガラート。Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン指向タンパク質キナーゼは、リン酸化およびｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２の活性化に関与し、そして代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシス代謝における重要な役割を有する。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＤＮＭＴが含まれるが、これに限定されない。
【０１１０】
ｘｘｘｉｘ．微小管結合剤；有糸分列および中間期細胞機能に必須である微小管ネットワークの阻止によって作用するもの；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えばタキサン、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモリド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルは例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；硫酸ビンブラスチンは例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）；そして硫酸ビンクリスチンは例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、パクリタキセルのガレヌス製剤およびパクリタキセルの様々な形態が含まれる。パクリタキセルのガレヌス製剤には、塩酸ベタキソロールが含まれるが、これに限定されない。パクリタキセルの様々な投与形態には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として市販されているアルブミンナノパーティクルパクリタキセル；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。ディスコデルモリドは例えばUS5010099に記載の通りに得ることができる。また、US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461およびWO0031247に記載のエポチロン誘導体を含む。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。
【０１１１】
ｘｌ．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス性細胞死、発がん遺伝子形性、腫瘍細胞侵襲および転移を含む様々な生理的および病的細胞減少を制御する。
【０１１２】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばトランス−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシレート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的には、ＥＲＫが含まれるが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的には、サイクリンＤ１が含まれるが、これに限定されない。
【０１１３】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラス（腫瘍周辺の組織構造の喪失を促進し、腫瘍増殖、血管新生および転移を促進する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む）を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているアクチノニン；エピガロカテキンガラート；コラーゲンペプチド模倣物、および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタット；およびその経口的に生物利用可能なアナログ、マリマスタット、プリマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれるが、これに限定されない。
【０１１４】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化反応を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばチルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。間接的標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ群であるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばフェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が含まれるが、これに限定されない。ＭＡＰＫ群は、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化によって活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、様々な細胞ストレスおよび炎症性刺激によってリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性応答のような重要な細胞応答の制御に関与すると考えられている。
【０１１５】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；Ｔ細胞発生および活性化に重要なリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ４６としても知られているダムナカンタール（damnacanthal）。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的はＬｃｋであるが、これに限定されない。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインに関係し、ＴＣＲ介在性Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられている。
【０１１６】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害するもの、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するもの。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の標的の例には、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞における生存の制御、ならびにがん、アテローム性動脈硬化症、および繊維性疾患のような様々な疾患状態において重要な役割を果たしている。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ）を構成し、これは２個の受容体チロシンキナーゼと差次的に結合することによって細胞効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１１７】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ  ３キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば３Ｈ−フロ［４，３，２−デ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン，１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−，（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られているウォルトマンニン（wortmannin）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；クエルセチン、クエルセチン２水和物。ＰＩ  ３キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含むホルモンおよび増殖因子に応答して増加し、そして細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに関与することが示されている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例にはＰｉ３Ｋが含まれるが、これに限定されない。
【０１１８】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；ホスファターゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばカンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去して元の脱リン酸化状態にタンパク質を復元する。したがって、リン酸化−脱リン酸サイクルは分子の「オン−オフ」スイッチと見なすことができる。
【０１１９】
ｌ．プラチナ薬剤；白金を含み、ストランド内およびストランド間にＤＮＡ分子の架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害するもの；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびプラチナ薬剤、例えばＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４。カルボプラチンは例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）として；そしてオキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【０１２０】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；タンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させまたは阻害するもの。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリド酸および／またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−，（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
用語「ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤」は、本明細書において使用するとき、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られている２個の熱安定タンパク質によって阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを主として脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼはホスファターゼのクラス、自発的に活性な（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）に分類される。
【０１２２】
用語「チロシンホスファターゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、チロシンホスファターゼを標的とし、減少させまたは阻害するものに関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼ群に加えられている。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能に重要な役割を果たしている。チロシンホスファターゼの標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／またはプロスタト酸ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：用語「ＰＫＣ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、タンパク質キナーゼおよびアイソザイムを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。偏在性リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスに関係するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例にはＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれるが、これらに限定されない。ＰＫＣ阻害剤の例には、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール，２−アミノ−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）として知られているスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとして知られているスタウロスポリン、例えばＥＰ０２９６１１０に記載されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−，（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン，１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−，立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても知られているハイペリシン、ＵＣＮ−０１，サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；ルモフォシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が含まれるが、これらに限定されない。用語「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは常套のＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているＲｏｔｔｌｅｒｉｎが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
ｌｉｉｉ．ポリアミン合成阻害剤；ポリアミンスペルミジンを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖にとって極めて重要であるが、それらの正確なメカニズムは不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性上昇および上昇したポリアミンプールを反映した、変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【０１２５】
ｌｉｖ．プロテオソーム阻害剤；プロテオソームを標的とし、減少させまたは阻害するもの、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ブルテゾミブ；ベルケード。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれるが、これらに限定されない。
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であるＰＴＰ１Ｂを標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；
【０１２６】
用語「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たしている。それらは受容体ＰＴＫと非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する１個のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は触媒核および制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３が含まれるが、これらに限定されない。間接的標的の例には、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋ群が含まれる。それらは細胞質および核に局在している。それらは異なるキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御は、様々なヒト疾患ともリンクしている。
用語「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、ＳＲＣを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、Ｓｙｋを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても知られているピセアタンノール（piceatannol）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、ヤヌス（janus）チロシンキナーゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病薬剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的には、ＣＤＫ２が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
ｃ−Ａｂｌ群およびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物には、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が含まれる。
【０１３０】
ｌｖｉｉ．レチノイド；レチノイド依存性受容体を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノリン、ベキサロテン, 例えばＤＮＡのレチノイン酸応答成分と相互作用する薬剤、例えばイソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸）。
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；ＣＨＯ細胞におけるインスリン刺激性核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害する；およびウシ卵母細胞において卵核胞崩壊を標的とし、減少させまたは阻害するもの；例えば５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１３１】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼを阻害するもの；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が含まれるが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例には、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポイエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれるが、これらに限定されない。
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；コレステロールのようなステロールの生合成を阻害するもの；例えばテルビナジン。ステロール生合成阻害剤の標的の例には、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（WO9917804の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えばその酢酸塩；イダルビシン、例えばその塩酸塩；イリノテカン、例えばその塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；４’−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、例えば塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書において使用するとき、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（登録商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；そしてミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として、市販されている。
【０１３３】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；正常および病的血管新生の調節に関与する既知の血管形成増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少するおよび／または阻害するもの。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管形成およびリンパ管形成プロセスの多くの局面で極めて重要かつ必須の役割を果たしている。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、もしくはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけ、WO9835958に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはWO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819およびEP0769947に記載のもの；例えばM. Prewett et al の Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al の Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al の Cancer Res. 58,1998,3209-3214、および J. Mordenti et al の Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの；WO0037502およびWO9410202に記載のもの; M. S. O’Reilly et al の Cell 79,1994,315-328に記載のアンギオスタチン; M. S. O’Reilly et al の Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８、ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；または抗ＶＥＧＦ抗体、例えばＶＥＧＦアルファ抗体タニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。抗体とは、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的な抗体、および記載の生物学的活性を示す程度の長さの抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例には、例えばアクシチニブが含まれる。
【０１３４】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、
ｌｘｉｖ．細胞分化プロセスを誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロール、またはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えばエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラン硫酸分解を阻止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８、
ｌｘｖｉｉ．生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｌｘｉｘ．メディエーター、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えばエンタカポン、
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペルメトレキシド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）、バタナリブ、
【０１３５】
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチムまたはインターフェロンアルファ：
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、リツキシマブ／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ゲムツズマブ、（オゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．アルトレタミン、アムサクリン、アスパルギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペグアスパルガーゼ、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））。
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．がんワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１３６】
ｌｘｘｖｉｉ．免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、イブリツモマブ、１１１Ｉｎまたは９０Ｙと複合化したチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、オファツムマブ、オクレリズマブ、ｈＡ２０（Immunomedics）、
ＣＤ２２、例えばエプラツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ５４４）、ＣＡＴ−３８８８、
ＣＤ３３、例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、
ＣＤ５２、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、
またはそれらのリガンド、
ＣＤ１１ａ、例えばエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、
ＣＤ３、例えばビシリズマブ、
ｌｘｘｘｉｉ．癌胎児抗原（ＣＥＡ）に対する抗体、例えばラペツズマブ、例えばラペツズマブ−イットリウム９０、ＫＳＢ−３０３、ＭＦＥＣＰ１、ＭＦＥ−２３。
【０１３７】
所望により抗がん剤と組み合わせるがん処置は、ＤＯＴＡＴＡＴＥ治療、例えばＹ９０−ＤＯＴＡＴＡＴＥ治療を含む放射線療法と関連していてもよい。がん処置はまた、ビタミンまたはビタミン誘導体（例えばＬｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））処置と関連していてもよい。
例えば乳がんの処置用の抗がん剤は、例えば薬剤の放出が改善されており、そして例えばパクリタキセルとａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の組合せ投与の場合に、薬剤の有用性が向上し得るａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との組合せで使用してもよい。（ここで、ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、薬剤物質のパクリタキセルとタンパク質のアルブミンを組み合わせており、これは血流中に注入されたときナノ粒子となって、腫瘍内の薬剤濃度がより高くなり、腫瘍細胞の成長に必要な栄養を枯渇させることができる）。
【０１３８】
本発明の化合物を他の薬剤物質と組合せて投与するとき、共投与する第２の薬剤物質の投与量は、本発明の化合物の場合と同様に、使用する共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置する状態に依存して当然に変化する。一般に、第２の薬剤の供給者によって提供されるものと同様の投与量が適当であり得る。
【０１３９】
本明細書に記載の本発明の化合物の化学名は、ＩＳＩＳ、バージョン２．５（AutoNom 2000 Name）から転記している。第２の薬剤物質および他の物質の化学名は、インターネット、例えばＳＣＩ  ＦＩＮＤＥＲのような研究プログラムに由来し得る。
【０１４０】
下記実施例において、全ての温度は摂氏度で示す。
【０１４１】
次の略語を使用する：
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｑ．        水性
ＣＨ２Ｃｌ２    ジクロロメタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＭｅＯＨ      メタノール
ＲＴ          室温
ｓａｔ．      飽和
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１４２】
実施例１
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド
３，５−ジクロロアニリン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に２−メトキシベンズアルデヒド（８４０ｇ）とジブチルスズジクロライド（９３．８ｍｇ）を加える。得られた混合物を５分間撹拌し、フェニルシラン（２．６７ｇ）を加え、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌する。Ｈ２Ｏを滴下して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを得る。
【０１４３】
１，５−ジクロロエタン（２ｍｌ）に（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（６８．３ｍｇ）を溶解させる。得られた混合物にピリダジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ）、ピリジン（９５ｍｇ）およびＰＯＣｌ３（６１ｍｇ）を加える。得られた混合物を８０℃で１０分間マイクロウェーブ処理する。得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
ピリダジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミドを得る。
【０１４４】
実施例１に記載の方法に準じて、適切な出発物質（中間体）を用いて、式
【化１１】
2010523627.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表１に定義の通りであり、Ｒ５はＨである。ただし、実施例１０〜１２においてＲ５はＣＨ３である）を得る。
【０１４５】
表１
【表１】
2010523627.tif 000014
【表２】
2010523627.tif 000015
【表３】
2010523627.tif 000016
表１のデータには、対応する化合物の特徴データを記載している。
【０１４６】
実施例１３
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド
３，５−ジクロロアニリン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に２−メトキシベンズアルデヒド（８４０ｇ）とジブチルスズジクロライド（９３．８ｍｇ）を加える。得られた混合物を５分間撹拌し、フェニルシラン（２．６７ｇ）を加え、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌する。Ｈ２Ｏを滴下して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを得る。
【０１４７】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（４０ｍｇ）を溶解させ、ピリジン（５６ｍｇ）およびＰＯＣｌ３（３５ｍｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で２０分間マイクロウェーブ処理する。得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させる。
６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミドを得る。
【０１４８】
実施例１４
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド
実施例１に準じて、適切な出発物質を用いて得た６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２メトキシ−ベンジル）−アミド（３５ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させる。カリウムｔ−ブチレート（１２．３ｍｇ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌する。ＭｅＩ（１９．９ｍｇ）を加え、得られた混合物をＲＴでさらに２時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、ＮＨ３のＨ２Ｏ  １０％溶液（１５ｍｌ）を塩水（２ｍｌ）と共に加える。えら得た混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出する。さらに水層を塩水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で２回抽出する。得られた有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミドを得る。
【０１４９】
実施例１３および１４に記載の方法に準じて、適切な出発物質（中間体）を用いて、式
【化１２】
2010523627.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表２に定義の通りである）を得る。
【０１５０】
表２
【表４】
2010523627.tif 000018
【表５】
2010523627.tif 000019
【表６】
2010523627.tif 000020
【表７】
2010523627.tif 000021
【０１５１】
中間体：３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸の合成
２−アセチル−ペント−４−エン酸エチルエステル（１．０ｇ）とＳｕｄａｎ  ＩＩＩ（０．５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を、該溶液が脱色されるまで、−７８℃、Ｏ２中でＯ３気流に曝す。４．２ｇのＰＬ−ＴＰＰ（ポリマー結合トリフェニルホスフィン、負荷１．４２ｍＭｏｌ／ｇ、２．９６ｍＭｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＲＴまで温める。１時間ゆっくりと撹拌した後、得られた反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。
３−オキソ−２−（２−オキソ−エチル）−酪酸エチルエステルを得る。
【０１５２】
３−オキソ−２−（２−オキソ−エチル）−酪酸エチルエステル（３．６４ｇ）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）溶液を、ヒドラジン水和物（７２４μｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液で０℃でゆっくりと処理する。得られた反応混合物をＲＴにさせて、２．５時間撹拌する。亜硝酸ナトリウム（２．２１ｇ）のＨ２Ｏ（１ｍｌ）溶液を加え、次いでＡｃＯＨ（７．０ｍｌ）を加える。１時間後、ガスの発生が停止するまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加える。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１５３】
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（７０４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をＬｉＯＨ水溶液（２．２ｍｌ）で処理し、ＲＴで１．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。
３−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸のリチウム塩を得る。
【国際調査報告】
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