(57)【要約】  式Ｉａ又はＩｂの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な塩であって、ＰＧが保護基であり；Ｒ１がフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル及び（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルからなる群から選択される基であり；Ｒ２が−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、イミダゾール−４−イルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒからなる群から選択される基であり、Ｒ３が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ、−ＯＡｒ、−ＮＲａＡｒ、−Ｎ（Ｒａ）［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］，及び−ＮＲａＯＡｒ及び−Ｎ（Ｒａ）［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］からなる群から選択される基である。これらの化合物はシステイン−プロテアーゼのクルザイン，ロデサイン及びファルシパインの阻害剤であり、よってシャーガス病、アフリカトリパノソーマ症又はマラリアのような病態の治療及び／又は予防に有用である。
2010529979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、あるいはＩｂ
2010529979.tif 000012
［上式中、ＰＧは保護基であり；
Ｒ１は、フェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル及び（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルからなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、イミダゾール−４−イルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ、−ＯＡｒ、−ＮＲａＡｒ、−Ｎ（Ｒａ）［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］、−ＮＲａＯＡｒ及び−Ｎ（Ｒａ）［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］からなる群から選択される基であり；
ここで、ｎは、２と３の間で選択される値を表し；
Ａｒは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の５−６員の炭素環芳香族単環式環又は８−１０員の二環式環の炭素又は窒素基であり、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＯＨからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＯＨからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの；−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは独立して−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す］
の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
【請求項３】
ＰＧが、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びＮ−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり；Ｒ１がフェニルメチル基であり、Ｒ２が２−フェニルエチル基であり、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である請求項１−２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ＰＧがベンジルオキシカルボニル基であり；Ｒ１がフェニルメチル基であり、Ｒ２が２−フェニルエチル基であり、Ｒ３がエトキシ基である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
治療的に有効量の請求項１から４の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を、適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項６】
クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアからなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
式ＩａあるいはＩｂ
2010529979.tif 000013
（ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１における意味と同じ意味を有する）の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって、式ＩＩａあるいはＩＩｂの化合物の適切な酸化剤での酸化を含む方法。
【請求項９】
式ＩＩａあるいはＩＩｂ
2010529979.tif 000014
（ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１における意味と同じ意味を有する）のジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
【請求項１０】
式ＩＩａの請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物。
【請求項１１】
ＰＧが、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びＮ−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり；Ｒ１がフェニルメチル基であり、Ｒ２が２−フェニルエチル基であり、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である請求項９から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＰＧがベンジルオキシカルボニル基であり；Ｒ１がフェニルメチル基であり、Ｒ２が２−フェニルエチル基であり、Ｒ３がエトキシル基である請求項９から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩａあるいはＩＩｂ
2010529979.tif 000015
（ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が請求項１における意味と同じ意味を有する）のジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって、式ＩＩＩａあるいはＩＩＩｂの化合物の適切なエポキシ化剤でのエポキシ化を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシステイン−プロテアーゼ阻害剤、並びにその調製のための有用な中間体及び方法、及びそれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリパノソーマ症及びマラリアは開発途上国における主要な寄生虫疾患である。
シャーガス病又はアメリカトリパノソーマ症は、中南米の１６から１８百万人を罹患させ、毎年５００００人の死亡を引き起こす寄生原虫クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）によって引き起こされる熱帯病である。中南米の人口の２５パーセント（９０百万）がその疾患に罹るリスクがあると算定されている (Weekly Epidemiological Record, World Health Organization, 2000, 2:10-12)。
【０００３】
アフリカトリパノソーマ症又は睡眠病はサハラ以南のアフリカで約５０万の人々を罹患させ、３６カ国の６６百万人がそれに感染するリスクがあると算定されている。該疾患の東部の変異形はローデシアトリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）によって引き起こされ、西部の変異形はガンビアトリパノソーマ（Trypanosoma brucei gambiense）によって引き起こされ、何れの場合も感染性病原体はアフリカ中に広く分布しているツェツェバエである。
【０００４】
更に、マラリアは、プラスモジウム（Plasmodium）種、主に熱帯熱マラリア原虫 （Plasmodium falciparum）の原虫によって引き起こされ、ハマダラカ属の蚊によって人々に伝染する。マラリアは世界の人口の略４０％を罹患させ、３０億を越える人々にリスクがあり、アフリカ、アジア及び中南米の非常に窮乏した熱帯地域から約１００の国で生じている。症例の９０％以上と死亡の８０％以上が熱帯アフリカで生じている (World Malaria Report 2005)。
【０００５】
これまで、アメリカトリパノソーマ症又はシャーガス病に対するワクチンはなかった。使用される薬剤（ベンズニダゾール及びニフルチモックス) は初期段階で有用であるに過ぎず、低効能と望ましくない副作用を示す。更に、メラルソプロールはアフリカトリパノソーマ症又は睡眠病に対して唯一利用できる薬剤である。それは、その解毒剤と共に投与される毒性のヒ素化合物からなり、個体の１０％をヒ素脳症の危険にさらし、そのおよそ１０００人の人々が薬物毒性のために毎年死亡する。最近、エフロールニチンが睡眠病の治療に対して開発されたが、効果があり耐容性が良好であることが証明されたにもかかわらず、多くの不具合を示している。
【０００６】
最後に、クロロキンやメフロキンのようなマラリアを予防するための幾つかの薬剤があるが、これらは副作用を示し、その何れも全体的な予防を保証するものではない。
【０００７】
シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアは、感染性病原体（昆虫）が病原体をヒトに伝染させる類似の感染サイクルを有している。これらの疾患の全ての病原体はそのライフサイクルに対して共通の必須の酵素活性、つまりシステイン−プロテアーゼ活性を有している：クルーズトリパノソーマでのクルザイン、ブルセイトリパノソーマ （T. Brucei）でのロデサイン及び 熱帯熱マラリア原虫でのファルシパイン(C.R. Caffrey等, Mol. Biochem. Parasitol. 2001, vol. 1, pp. 61-73)。
【０００８】
これらの疾患のための薬剤の探索に関する最近の研究は、上述のシステイン−プロテアーゼの阻害に基づいているので、これら酵素に対する阻害剤の合成が、疾患と闘うための新規な薬剤を、特に耐性生物における伝統的な治療法に対する代替として生じせしめうる(J.H. McKerrow等, Bioorg. Med. Chem. 1999, vol. 7, pp. 639-644)。
【０００９】
このため、様々なペプチドベースの不可逆的システイン−プロテアーゼ阻害剤が開発されており、例えばハロメチルケトン類、ジアゾメタン類、エポキシスクシニル誘導体、及びビニルスルホン誘導体である (H.Otto等, Chem. Rev. 1997, vol. 97, pp.133-171)。クロロメチルケトン類の欠点は、その高い反応性（それらはセリン−プロテアーゼ及び他のＳＨ基含有分子と反応する）と、その結果としての選択性の欠如であり、インビボ毒性を生じる。選択性を増加させ、これらの化合物の反応性を減少させるために、他の反応性が低い分子が開発されており、例えばモノフルオロメチルケトン類(D.Rasnick, Anal. Biochem. 1985, vol. 149, pp. 461-465)及びエポキシ誘導体(W.R. Roush等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, pp. 2809-2812)である。しかしながら、これらの化合物はその低い生物学的利用能のためインビボで効果的ではない。
【００１０】
よって、過去に費やされた研究努力にもかかわらず、かかる寄生虫疾患の治療は満足するにはほど遠い。従って、これらの疾患の治療のための新規な化合物の開発は尚非常に重要である。
【発明の開示】
【００１１】
本発明者等は、カテプシン Bに対してもまた選択的である、システイン−プロテアーゼのクルザイン、ロデサイン及びファルシパインの新規な阻害剤を見出した。
【００１２】
よって、本発明の一態様は、式Ｉａ、あるいはＩｂ
2010529979.tif 000003
［上式中、ＰＧは保護基であり；
Ｒ１は、フェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル及び（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルからなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、イミダゾール−４−イルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル及び−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ、−ＯＡｒ、−ＮＲａＡｒ、−Ｎ（Ｒａ）［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］、−ＮＲａＯＡｒ及び−Ｎ（Ｒａ）［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ］からなる群から選択される基であり；
ここで、ｎは、２と３の間で選択される値を表し；
Ａｒは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の５−６員の炭素環芳香族単環式環又は８−１０員の二環式環の炭素又は窒素基であり、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＯＨからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−ＯＨからなる群から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいもの；−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは独立して−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す］の実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
【００１３】
式ＩａあるいはＩｂの本発明のある種の化合物は、上記のキラル中心に加えて、他のキラル中心を有し得、それが様々な立体異性体を生じせしめうる。各々の個々の立体異性体並びにそれらの混合物を提供することが本発明の目的である。
更に、本発明のある種の化合物はシス／トランス異性を示しうる。各幾何異性体並びにそれらの混合物を提供することが本発明の目的である。
【００１４】
式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物は、クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害剤である。
従って、本発明の他の態様は、治療的に有効量の式ＩａあるいはＩｂの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含有する薬学的組成物に関する。
【００１５】
本発明の他の態様は、クルザイン、ロデサイン及びファルシパインからなる群から選択されるシステイン−プロテアーゼの阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、シャーガス病又はアフリカトリパノソーマ症の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物の使用に関する。 本発明の他の態様は、マラリアの治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明はまたシャーガス病、アフリカトリパノソーマ症及びマラリアからなる群から選択される疾患に罹患しているか罹患しやすいヒトを含む哺乳動物の治療及び／又は予防のための方法に関する。この方法は、治療的に有効量の式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に上記患者に投与することを含む。
本発明の他の態様は、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物の調製方法であって、式ＩＩａあるいはＩＩｂの化合物の適切な酸化剤での酸化を含む方法に関し、ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に記載の意味を有する。
2010529979.tif 000004
【００１７】
本発明の他の態様は、式ＩＩａあるいはＩＩｂのジアステレオ異性体中間体化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関し、ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に記載の意味を有する。
2010529979.tif 000005
【００１８】
本発明の他の態様は、式ＩＩＩａあるいはＩＩＩｂの化合物の適切なエポキシ化剤でのポキシド化を含む式ＩＩａあるいはＩＩｂの本発明の化合物の調製方法に関し、ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に記載の意味を有する。
2010529979.tif 000006
【００１９】
上記の定義において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなる用語は、１から４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。
（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルなる用語は、１から４の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけエテニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及び１，３−ブタジエニル基が含まれる。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルなる用語は、１から４の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素鎖の基を意味する。例にはとりわけエチニル、プロピニル、イソプロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニル基が含まれる。
【００２１】
「一又は複数の置換基で置換されていてもよい」という表現は、基が一又は複数の置換基、好ましくは１、２、３又は４の置換基で、該基が置換されうる１、２、３又は４位を有している場合はいつでも、置換されれう可能性を意味する。
【００２２】
Ａｒは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい既知の５−６員の炭素環芳香族単環式環又は８−１０員の二環式環の炭素又は窒素基であり、場合によっては上に示されたように置換されうる。Ａｒ基の例には、限定されないが、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チエノフラニル、チエノピロリル、ピロロピラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチルが含まれる。
【００２３】
本発明の文脈において、「実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物」なる用語は、工業的規模でのその調製に対して十分なジアステレオ異性体過剰の化合物を意味し、当業者が決定するそれぞれの特定の場合に依存する。殆どの場合、９５％より高いジアステレオ異性体過剰で十分である。
【００２４】
本発明は上に述べた化合物の全てを含むが、本発明の特定の実施態様は、式Ｉａの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
他の特定の実施態様では、式ＩａあるいはＩｂの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物において、Ｒ１はフェニルメチルであり；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基であり；Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ、−ＯＡｒからなる群から選択される基であり、ｎは２を表し；Ａｒは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい、既知の５−６員の炭素環式芳香族単環式環の炭素基である。
【００２５】
他の特定の実施態様では、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物において、ＰＧは、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びＮ−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり；Ｒ１はフェニルメチル基であり、Ｒ２は２−フェニルエチル基であり、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
他の特定の実施態様では、式ＩａあるいはＩｂの本発明の化合物において、ＰＧはベンジルオキシカルボニル基であり；Ｒ１はフェニルメチル基であり、Ｒ２は２−フェニルエチル基であり、Ｒ３はエトキシル基である。
【００２６】
上述したように、本発明はまた式ＩＩａあるいはＩＩｂの中間体、又はその薬学的に許容可能な塩、及び水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
よって、他の特定の実施態様は、式ＩＩａの実質的に純粋なジアステレオ異性体中間体、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に関する。
【００２７】
他の特定の実施態様では、式ＩＩａあるいはＩＩｂの本発明の化合物において、Ｒ１はフェニルメチルを表し；Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ基を表し；Ｒ３は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ、−ＯＡｒからなる群から選択される基であり、ｎは２を表し；Ａｒは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい、既知の５−６員の炭素環式芳香族単環式環の炭素基である。
他の特定の実施態様では、式ＩＩａあるいはＩＩｂの本発明の化合物において、ＰＧは、ベンジルオキシカルボニル、モルホリノカルボニル及びＮ−メチルカルボニルからなる群から選択される基であり；Ｒ１はフェニルメチル基であり、Ｒ２は２−フェニルエチル基であり、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【００２８】
他の特定の実施態様では、式ＩＩａあるいはＩＩｂの本発明の化合物において、ＰＧはベンジルオキシカルボニル基であり；Ｒ１はフェニルメチル基であり、Ｒ２は２−フェニルエチル基であり、Ｒ３はエトキシル基である。
また、上に記載した実施態様のあらゆる可能な組合せがまた本発明の一部を構成する。
【００２９】
本発明の化合物は一又は複数の塩基性窒素原子を含み得、よって、有機酸と無機酸双方の酸と塩を形成し得、これもまた本発明の一部を形成する。上記塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又はリン酸のような無機酸との塩；及びとりわけメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸又はマレイン酸のような有機酸との塩が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は一又は複数の酸性プロトンを含み得、よって塩基と塩を形成するかも知れず、これもまた本発明の一部を形成する。上記塩の例には、無機カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等との塩；薬学的に許容可能なアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等で形成される塩が含まれる。治療目的に使用された場合に薬学的に許容可能である限り、これらの塩の性質には制約はない。該円葉、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物を十分な量の所望の酸又は塩基で処理して一般的な形態の塩を生じせしめることによって、調製することができる。Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの化合物の塩は、ついで、イオン交換樹脂を使用するイオン交換によって、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ又はＩＩｂの他の塩にそれぞれ転換せしめうる。
【００３１】
本発明はまた薬学的組成物を含む。選択される組成物は投与される化合物の性質及びその投与経路に依存する。例えば経口又は局所投与のような薬剤投与の異なった経路を使用することができる。
経口投与のための固形組成物は、錠剤、顆粒及びカプセル剤を含む。調製方法は、活性成分の賦形剤との単純な混合、乾式造粒又は湿式造粒に基づくことができる。これら賦形剤は、例えば希釈剤、バインダー、崩壊剤、又は潤滑剤でありうる。錠剤は、胃腸管におけるその脱凝集又は吸収を遅延させ、又はその感覚受容性又はその安定性を改善するために適切な賦形剤で被覆してもよい。活性成分はまた天然又は合成の皮膜形成ポリマーを使用して不活性なペレットに被覆することによって導入してもよい。
【００３２】
ソフトゼラチンカプセルが使用される場合は、活性成分は水又は油性媒体と混合される。粉末又は顆粒の経口懸濁体は、水を添加し、活性成分を分散又は湿潤剤；懸濁及び保存剤と混合することによって調製することができる。他の賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色料もまた添加することができる。
【００３３】
経口投与のための液体形態として、一般的に使用される不活性希釈剤を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含めることができる。これらの組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、及びｐＨ調節剤のようなコアジュバントをまた含みうる。
【００３４】
化合物はまたその局所投与のために製剤化することもできる。局所製剤は、化合物が適切な賦形剤に分散又は溶解されているクリーム、ローション、ゲル、軟膏、粉末、溶液及びパッチを含む。
【００３５】
式ＩａあるいはＩｂの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、以下に記載する方法によって調製することができる。ある種の化合物の調製のために使用される正確な方法はその化学構造に依存して変わりうることは当業者には明らかであろう。別段の記載がない限り、変数ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味は上に示したものである。
【００３６】
更に、上記プロセスの幾つかにおいては、反応性又は不安定基を一般的な保護基によって保護することが必要であり又は簡便でありうる。上記保護基の種類とその導入又は除去の方法は共によく知られており先行技術の一部を構成する(Greene T.W.及びWuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3版, 1999)。使用できるアミノ官能性のための保護基の幾つかの例は、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、モルホリノカルボニル及びＮ−メチルカルボニル基である。ヒドロキシル基は例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で保護しうる。これらの基の脱保護のための反応は有機合成の通常の条件下、例えば上述の文献に記載されたもので実施される。
【００３７】
式Ｉａの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、式ＩＩａの化合物の酸化によって得ることができる。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えばデス-マーチンペルヨージナンのような酸化剤の存在下で実施される。
【００３８】
2010529979.tif 000007
【００３９】
式ＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａのアリルアルコールのエポキシ化反応によって得ることができる。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなエポキシ化剤の存在下で実施される。これらの条件下で、ｓｙｎ−エポキシアルコールが、ヒドロキシル基に関連して通常得られる (S. Rodriguez等, Tetrahedron 2006, pp.11112-11123)。
【００４０】
式ＩＩＩａの化合物は、一連の様々な工程によって、式Ｖａのカルボン酸から調製することができ、ここで、ＰＧ’はヒドロキシル保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。第一工程において、式Ｖａのカルボン酸化合物が、クルチウス転位によってアミノ基に転換される。この反応は、適切な温度、好ましくは室温で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを使用して実施し、イソシアナート中間体を形成することができる。別法では、イソシアナート中間体は、式Ｖａのカルボン酸をクロロギ酸メチルと、ついでアジ化ナトリウムと反応させることによって形成することができる。
【００４１】
得られたイソシアナート中間体の適切な温度、好ましくは１００℃での水性処理によって、第１級アミンを生じる。第二工程において、第一工程で得られたアミンを、必要に応じて簡便に保護された、例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基と式ＶＩａのアミノ酸を反応させることによって、式ＩＶａのアミドに転換させる。この反応は、適切な縮合剤、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、又は４−ジメチルアミノピリジン又はピリジンのような適切な塩基の存在下で、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で実施することができる。
【００４２】
別法では、第一工程で得られたイソシアナートは、必要に応じて簡便に保護された、例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基と式ＶＩａのアミノ酸を反応させることによって、式ＩＶａのアミドに転換される。この反応は適切な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で実施されうる。
【００４３】
式Ｖａの化合物は次のスキームに示される合成経路に従って、式ＸＩＩＩの化合物から得ることができる:
2010529979.tif 000008
【００４４】
式ＸＩＩＩのカルボン酸は、適切な温度で、好ましくは加熱することによって、例えばベンゼンのような適切な溶媒中で、例えば塩化チオニルのようなハロゲン化剤を用いた反応によって、式ＸＩ（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロを表す）のアシル化誘導体に転換される。
ついで、式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ（ここで、Ｘｃはキラル補助基、例えば（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イルを表す）の化合物との反応によって式ＩＸの化合物に転換される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又は２，６−ルチジンの存在下で、かつ場合によってはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）の存在下で、例えばジクロロメタンのような適切の溶媒中で、又は溶媒なしで、例えば室温のような適切な温度で実施される。
【００４５】
式ＩＸのケトンと式Ｘのアルデヒドとの間の不斉アルドール反応により、それぞれ式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂのｓｙｎ及びａｎｔｉアルドールが生じ、これは定まった絶対立体化学を有しており、クロマトグラフィーによって分離可能である。この反応は、例えば、D.A. Evans等, Org. Lett. 2002, vol. 4, pp. 1127-1130；D.A. Evans等, J. Am. Chem. Soc. 2002, vol. 124, pp. 392-393及びD.A. Evans等, J. Am. Chem. Soc. 1981, vol. 103, pp. 2127-2129に記載されたようにして実施することができる。Ｘｃが（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基であり、反応がD.A. Evans等, Org. Lett. 2002, 4, 1127に記載されているようにして実施される場合、大部分は式ＶＩＩＩｂの化合物が得られる。
【００４６】
式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物を分離した後、式ＶＩＩＩａの化合物のヒドロキシル基を保護して式ＶＩＩａの化合物を得ることができ、ここで、ＰＧ’は保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す。この反応は、例えばGreene T.W. 及びWuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3版, 1999に記載されたもののような、当業者によく知られた条件下で実施される。
式ＶＩＩａの化合物の加水分解は式Ｖａの化合物を生じる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン−水混合物のような適切な溶媒中において、適切な温度、好ましくは室温で、過酸化水素及び例えば水酸化リチウムのような塩基の存在下で実施することができる。
【００４７】
化合物ＸＩＩＩ、ＸＩＩ、Ｘ及びＶＩａは市販されているか又は常法によって容易に得ることができる。
式Ｉｂの実質的に純粋なジアステレオ異性体化合物は、式ＶＩＩＩｂの対応のアルドールから式Ｉａの化合物に対して使用されたものと類似の方法で得ることができる：
2010529979.tif 000009
【００４８】
更に、式ＩａあるいはＩｂの化合物は、式Ｉａ又はＩｂの他の化合物に転換することができる。例えば、式ＩａあるいはＩｂ（ここで、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ａｒ又は−ＯＡｒを表す）の化合物は、当業者によく知られた反応によって、式ＩａあるいはＩｂ（ここで、Ｒ３は−ＮＨＡｒ又は−ＮＨ−ＯＡｒを表す）の化合物に転換することができる。同様に、Ｒ３基の他のＲ３基への相互変換反応は、また式ＩａあるいはＩｂの発明の化合物の中間体の何れかを通して実施できる。
【００４９】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む」なる語及びその語の変形は、他の技術的特徴、付加物、成分、又は工程を排除することを意図していない。
本発明の更なる目的、利点及び特徴は、一部は明細書を精査し、一部は本発明の実施によって当業者に明らかになるであろう。次の実施例は例示のために提供され、それらは本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５０】
反応に使用される溶媒は全て適切な乾燥剤によって使用される時点で蒸留した。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、「Serveis Centrals d’Instrumentacio Cientifica de la Universitat Jaume I」の３００ＭＨｚのMercury Varian又は５００ＭＨｚのInnova Varian RMN 分光計で３０℃にて、ＣＤＣｌ３溶液 (１Ｈ，７．２４ｐｐｍ；１３Ｃ７７．０ｐｐｍ)中で記録した。質量スペクトルは、直交Ｚ−スプレー−エレクトロスプレーインターフェース(Micromass, Manchester, UK)を備えたＱＴＯＦＩ質量分析計(四極子-六極子-ＴＯＦ)で記録した。ＩＲスペクトルは、Perkin-Elmerの２０００ＦＴ−ＩＲ分光計でＮａＣｌ錠上の油性膜に記録した。カラムクロマトグラフィーには、EM Scienceのシリカゲル６０を使用する一方、ＴＬＣをE. Merckシリカゲル被覆アルミニウムフォイル(Kieselgel 60, F254, 0.25 mm)で実施した。別の記載がなされていない限り、全ての反応は磁気撹拌しながら窒素雰囲気下で実施した。
【００５１】
次の略語を以下の実施例で使用する：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＭＣ：７−アミノ−４−メチル−クマリン
Ａｒｇ：Ｌ−アルギニン
４−ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＰｈｅ：Ｌ−ホモフェニルアラニン
Ｐｈｅ：Ｌ−フェニルアラニン
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド
ＴＸ−１００：トリトン−Ｘ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００５２】
中間体ＸＩ．１（Ｒ２＝２−フェニルエチル；Ｘ＝Ｃｌ）：４−フェニルブタノイルクロリド。
ベンゼン（１４７ｍＬ）中の４−フェニル酪酸（１８．７６ｇ，１１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を塩化チオニル（２５．２７ｍＬ，３４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色油を、更なる精製をしないで次の工程に使用した。
【００５３】
中間体ＩＸ．１（Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｘｃ：（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）：１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタン−１−オン。
ＣＨ２Ｃｌ２（２６６ｍＬ）中の氷浴で冷却させた（Ｓ）−４−ベンジルチアゾリジン−２−チオン（１８．３７ｇ，８７．８７ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（２当量）で、ついで塩化４−フェニルブタノイルで処理した（中間体ＸＩ．１，１１４．２３ｍｍｏｌ）。得られた混合物を室温で１２日間攪拌した後、ブラインで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（９５：５，９：１，８：２，７：３及び６：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって２４ｇ（７０％）の黄色油を得た。
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０１．０６，１７３．７３，１４１．５３，１３６．５６，１２９．４４，１２８．８８，１２８．５３，１２８．３６，１２７．１９，１２５．９６，６８．５３，３７．９３，３６．７９，３５．１１，３１．９０，２６．４３。
【００５４】
中間体ＶＩＩＩａ．１（ｓｙｎ）及びＶＩＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）（Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル，Ｘｃ：（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）：エチル（２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−７−フェニル−４−ヒドロキシヘプタ−２−エノアート及びエチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−７−フェニル−４−ヒドロキシヘプタ−２−エノアート。
ＭｇＢｒ・ＥｔＯ２（４４０．４７ｍｇ，１．７１ｍｏｌ）を、ドライボックス内の磁気攪拌棒を備えた二首フラスコ中に導入した。ついで、ＡｃＯＥｔ（３３ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）−４−フェニルブタン−１−オン（中間体ＩＸ．１，４．７９ｇ，１３．１２ｍｍｏｌ）の溶液、（Ｅ）−３−ホルミルアクリル酸エチル（中間体Ｘ．１（Ｒ３＝エトキシル），５．０４ｇ，３９．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．０２ｍＬ，２８．８６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（２．８３ｍＬ，２２．３０ｍｍｏｌ）を連続して加え、得られた混合物を室温で１２日間攪拌した。その後、粗物質を、溶離剤としてＥｔ２Ｏを使用するシリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、水性の１ＭのＨＣｌ（４６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した後、固形のＮａＨＣＯ３で反応停止させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（８：２，１：１，１：２，１：４及び１：７）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって所望の化合物を黄色油として得た（二つの化合物を合わせた重量：３．８０ｇ（６０％））。
【００５５】
中間体ＶＩＩＩａ．１（ｓｉｎ）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５及び３．５Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５及び１．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び７．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０及び３．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び１０．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
中間体ＶＩＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５及び３．５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５及び１．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０及び６．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び４．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０及び１０．０Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００５６】
中間体ＶＩＩａ．１（ｓｙｎ）及びＶＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）（Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル，Ｘｃ：（Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル，ＰＧ’：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）：エチル（２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニルヘプタ−２−エノアート及びエチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（４Ｓ）−４−ベンジル−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニルヘプタ−２−エノアート。
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の−７０℃に冷却されたアルドール（中間体ＶＩＩＩｂ．１，３．６３ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２，６−ルチジン（３．７５ｍＬ，３２．１９）及びＴＢＳＯＴｆ（５．５３ｍＬ，２４．１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を上記温度で５．５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（７：３及び１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４．４７ｇ（９３％）の中間体ＶＩＩｂ．１に対応する黄色油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＶＩＩＩａ．１を使用して、化合物ＶＩＩａ．１を得た。
【００５７】
中間体ＶＩＩａ．１（ｓｙｎ）：ＩＲδ３０６３，３０２７，２９５４，２９３０，２８５７，１７１８，１６５９，１６０４，１４９６，１４７１，１４５５，１３６５，１３４１，１２６２，１１９３，１１６１，１１３５，１０８３，１０８３，１０３９，９８３，９３９，８８３，８３８，７７９，７４７，７０１，６６７ｃｍ−１。
中間体ＶＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）：ＩＲδ３０６３，３０２７，２９３０，２８５７，１７１６，１６５９，１６０４，１４９６，１４５５，１３６７，１３４１，１１５９，１０３８，９８４，８３７，７７９，７４６，７０１，６６７ｃｍ−１。
【００５８】
中間体Ｖａ．１（ｓｙｎ）及びＶｂ．１（ａｎｔｉ）（Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル，ＰＧ’：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）：（Ｅ，２Ｓ，３Ｒ）−５−（エトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェネチルペンタ−４−エン酸及び（Ｅ，２Ｓ，３Ｓ）−５−（エトキシカルボニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェネエチルペンタ−４−エン酸。
氷浴で冷却されたＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１）（５０ｍＬ）中の保護アルドール（中間体ＶＩＩｂ．１，２．０２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３０％）（３．０８ｍＬ，２９．９０ｍｍｏｌ）と、ついで水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２３８ｍｇ，９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応をＮａ２ＳＯ３（１．６Ｍ水溶液）（８ｍＬ）で反応停止させ、２０分攪拌した後、減圧下で濃縮し、得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（７：３，６：４及び１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体Ｖｂ．１に対応する黄色がかった１．８６ｇ（８３％）の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＶＩＩａ．１を使用して、化合物Ｖａ．１を得た。
中間体Ｖａ．１（ｓｙｎ）：−−−
中間体Ｖｂ．１（ａｎｔｉ）：１ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３４Ｏ５ＳｉＮａに対する計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］：４２９．２０７３，実測値：４２９．２０９９。
【００５９】
中間体ＩＶａ．１（ｓｙｎ）及びＩＶｂ．１（ａｎｔｉ）（ＰＧ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル，ＰＧ’：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）：エチル（２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニルヘプタ−２−エノアート及びエチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−フェニルヘプタ−２−エノアート。
氷浴で冷却したアセトン−Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のカルボン酸（中間体Ｖｂ．１，９６９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３Ｎ（３８９ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）とついでクロロギ酸メチル（２４７ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をこの温度で１．５時間攪拌した。ついで、ＮａＮ３（３０９ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を水（１．５ｍＬ）に加え、混合物を４時間、攪拌し、氷浴で冷却した後、デカンテーション漏斗に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油をトルエン（１２ｍＬ）に溶解させ、３５分間還流させた後、減圧下で濃縮し、粗物質を更なる精製をしないで次の工程で使用した。
ついで、氷浴で冷却させたＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の上記粗物質と（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン（９１１ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を４−ＤＭＡＰ（７１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をこの温度で１．５時間攪拌した後、室温で６時間攪拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮した。増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（６：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体ＩＶｂ．１に対応する７５２ｍｇ（４８％）の油を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体Ｖａ．１を使用して、化合物ＩＶａ．１を得た。
【００６０】
中間体ＩＶａ．１（ｓｙｎ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．９１，１６５．４３，１４７．０９，１４１．２５，１３６．０３，１２９．００，１２８．４５，１２７．９２，１２６．７７，１２５．５０，１２２．１０，７３．９８，６８．６０，６０．１３，４９．００，３６．４３，３２．６５，３１．１７，３０．３４，２５．２３，１３．７３，−４．６３，−５．４４。
中間体ＩＶｂ．１（ａｎｔｉ）：ＩＲδ３３２１，３０２７，２９２９，２８５８，１７１９，１６５９，１５３５，１４９７，１４５５，１３６６，１２６０，１１７４，１１３０，１０３１，８３７，７７８，７４６，６９８ｃｍ−１。
【００６１】
中間体ＩＩＩａ．１（ｓｙｎ）及びＩＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）（ＰＧ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル）：エチル（２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−７−フェニル−４−ヒドロキシヘプタ−２−エノアート及びエチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−７−フェニル−４−ヒドロキシ−ヘプタ−２−エノアート。
氷浴で冷却させたＴＨＦ（１１ｍＬ）中の保護化合物（中間体ＩＶｂ．１，７２５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７．５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＩＩＩｂ．１に対応する４６７ｍｇ（７８％）の白色固形物を得た
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＩＶａ．１を使用して、化合物ＩＩＩａ．１を得た。
【００６２】
中間体ＩＩＩａ．１（ｓｙｎ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．９８，１６６．４４，１５６．３９，１４５．９７，１４１．３２，１３６．６９，１３６．２７，１２９．００，１２８．４５，１２７．９２，１２６．７７，１２５．６０，７３．３６，６７．５０，６０．７６，５４．０７，３８．７３，３２．６４，３０．６７，１４．４４。
中間体ＩＩＩｂ．１（ａｎｔｉ）：ＩＲδ３４３８，３３０９，３０２９，２９２７，１６９０，１６４２，１５３２，１４９５，１４５５，１３８５，１３６９，１３０２，１２５８，１２１９，１１９０，１１３５，１０４１，９７１，９１１，８７３，７５０，７００，６７３ｃｍ−１。
【００６３】
中間体ＩＩａ．１（ｓｙｎ−ｓｙｎ）及びＩＩｂ．１（ａｎｔｉ−ｓｙｎ）：（ＰＧ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル）：エチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニル−１−ヒドロキシブチル］オキシラン−２−カルボキシラート及びエチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニル−１−ヒドロキシブチル］オキシラン−２−カルボキシラート。
−７８℃で冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＨＰ(トルエン中３．３Ｍ，Hill, J.G.; Rossiter, B.E.; Sharpless, B.; J. Org. Chem. 1983, 48, 3607-3608に従って調製したもの；６１６ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にエチルリチウム（ベンゼン／シクロヘキサン（９／１）中０．５Ｍ）（３．４３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の不飽和エステル（中間体ＩＩＩｂ．１，４２５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。ついで、Ｎａ２ＳＯ３（１２０ｍｇ）を全て一度で加え、１５分間攪拌した。その後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗油を、増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（７：３）、（６：４）、（１：１）、（１：２）及びＡｃＯＥｔ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＩＩｂ．１に対応する１７５ｍｇの白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＩＩＩａ．１を使用して、化合物ＩＩａ．１を得た。
【００６４】
中間体ＩＩａ．１（ｓｙｎ−ｓｙｎ）：ＨＲＭＳｍ／ｚＣ２２Ｈ３４Ｏ５ＳｉＮａに対する計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］：４２９．２０７３，実測値：４２９．２０９９。
中間体ＩＩｂ．１（ａｎｔｉ−ｓｙｎ）：１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．７３，１６８．６０，１５５．８１，１４１．１１，１３６．４６，１３６．０６，１２９．３１，１２９．２７，１２８．８７，１２８．８３，１２８．５７，１２８．５２，１２８．３６，１２８．２７，１２７．１４，１２６．１４，７０．７１，６７．２６，６１．８０，５８．４９，５６．６３，５３．０５，５１．２９，５０．０５，３８．０６，３３．０７，３２．４０，３２．３０，３２．２４，２９．７２，１４．１４。
【００６５】
化合物Ｉａ．１及びＩｂ．１（ＰＧ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル）：エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキシラン−２−カルボキシラート及びエチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキシラン−２−カルボキシラート。
氷浴で冷却させたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエポキシアルコール（中間体ＩＩｂ，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（３６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１６９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（８：２，７：３，６：４、１：１及びＡｃＯＥｔ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＩＩｂ．１に対応する３４ｍｇ（６８％）の白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＩＩＩａ．１を使用して、化合物ＩＩａ．１を得た。
【００６６】
化合物Ｉａ．１：ＨＲＭＳｍ／ｚＣ３２Ｈ３４Ｏ５Ｎ２Ｏ７Ｎａに対する計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］：５８１．２２６４，実測値：５８１．２２５１．
化合物Ｉｂ．１：ＨＲＭＳｍ／ｚＣ３２Ｈ３４Ｏ５Ｎ２Ｏ７Ｎａに対する計算値［Ｍ＋Ｎａ＋］：５８１．２２６４，実測値：５８１．２２５８．
【００６７】
酵素阻害実験及びＩＣ５０の定量
システイン−プロテアーゼのクルザイン、ロデサイン、カテプシンＢ（Ｔｂ ＣａｔＢ）及びファルシパイン（ＦＰ２）の阻害を、合成化合物Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ）のタンパク分解破壊の得られた蛍光発光の定量によって評価した。阻害剤Ｉａ又はＩｂを、１０ｎＭから１００００ｎＭ（Ｔｂ ＣａｔＢでは５００ｎＭから１００００ｎＭ）の範囲の濃度で使用し；よって、ＤＭＳＯ中の連続希釈物を、酵素の濃度よりも少なくとも１０倍高く、計算に使用した最小濃度の阻害剤Ｉａ又はＩｂで調製した。これらの実験は、阻害剤Ｉａ又はＩｂを９６ウェルに分配して実施し、蛍光を、２５℃で３５５ｎｍ励起及び４６０ｎｍ発光でのＦｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、２５℃で５分間プレインキュベートした同様の容量の阻害剤酵素で多チャンネルピペットを使用して１００μｌの基質を分配して、記録した。各一連の実験では、ＤＭＳＯと酵素及び既知の不可逆的阻害剤Ｋ１１７７７（Ｎメチルピペラジン−Ｐｈｅ−ＨＰｈｅ−（ＣＨ＝ＣＨＳＯ２Ｐｈ）），Arris Pharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA）の存在下での酵素をコントロールとして使用した。
【００６８】
酵素阻害データを同様に決定した：バッファーＡ（５ｍＭのＤＴＴ及び０．００１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）を含む１００ｍＭの酢酸ナトリウム，ｐＨ５．５）中の５μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｋｍ＝１μＭ）を含む４ｎＭの組換えクルザイン；バッファーＡ中に４ｎＭの酵素の組換えロデサイン及び５μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｋｍ＝１μＭ）；バッファーＡ中の４０ｎＭの酵素の組換えＴｂ ＣａｔＢ及び５μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｋｍ＝６０μＭ）及びバッファーＡ中の５μＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｋｍ＝１μＭ）を含む４ｎＭの組換えＦＰ２。ＩＣ５０値は、反応速度対阻害剤濃度の片対数プロットを直接読んで決定した。
ブルーストリパノソーマ(Trypanosoma brucei brucei)についての阻害試験をＡＴＰ−生物発光によって実施した(Z.B. Mackey等, Chem. Biol. Drug Des. 2006, 67, pp. 355-363)。
【００６９】
表１は、ブルーストリパノソーマ（Ｔｂｂ）、クルザイン、ロデサインカテプシンＢに対応するパーセント阻害値を示す。
2010529979.tif 000010
【００７０】
表２は、酵素ファルシパイン、クルザイン、ロデサイン及びＴｂＣａｔ ＢのＩＣ５０値を示す。
2010529979.tif 000011
化合物Ｉａ．１及びＩｂ．１はロデサイン及びクルザインに対して非常に活性であるが、カテプシンＢに対してはそうではなく、これはその選択性を示している。
本発明の化合物の効能は細胞試験又はインビボ動物モデルによって推定することもできる。トリパノソーマ症、シャーガス病及びマラリアにおける動物モデルは従来から知られている。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月3日(2010.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
化合物Ｉａ．１及びＩｂ．１（ＰＧ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｒ１＝ベンジル，Ｒ２＝２−フェニルエチル，Ｒ３＝エトキシル）：エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキシラン−２−カルボキシラート及びエチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）−４−フェニルブチリル］オキシラン−２−カルボキシラート。
氷浴で冷却させたＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエポキシアルコール（中間体ＩＩｂ，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（３６ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１６９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、増加する極性のＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ混合物（８：２，７：３，６：４、１：１及びＡｃＯＥｔ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉｂ．１に対応する３４ｍｇ（６８％）の白色固形物を得た。
上述のものと同様の方法に従い、しかし出発物質として中間体ＩＩａ．１を使用して、化合物Ｉａ．１を得た。
【国際調査報告】
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