(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010518146.tif 000229［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は明細書の記載と同意義である］で示される化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2010518146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010518146.tif 000227
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、ＣＨ２フェニル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ３は：
【化２】
2010518146.tif 000228
であり；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、イミダゾールまたはテトラゾールであり；
あるいは、Ｒ４は、置換されていてもよい二環または三環系を与えるように縮合したイミダゾール環であり；
Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、またはＣＨ２−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環またはＣＯＮＨ−脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、または１である）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
実施例１〜１５６の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４】
活性治療物質として用いるための請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療に用いるための請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項７】
痛みまたは炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害または腎障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項８】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
痛みまたは炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害または腎障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾフラニル化合物、その製造法、それを含む医薬組成物および医薬におけるその使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用に介在される症状の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、痛み（特に、炎症性、神経障害性および内臓の）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。本願発明者らはＥＰ１受容体に高いアフィニティーで結合する新規な化合物群を見出した。
【０００３】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性決定および治療適合性を記載している：「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１４章、１３７〜１５４頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６年、１４巻、８３〜８７頁、および「Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９年、７９巻（４）、１１９３〜１２６頁。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、１１２巻、７３５〜７４０頁の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、１０７巻（３）、３２５頁の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスでは、痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が慢性狭窄傷害のラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１年、９３巻、１０１２〜７頁）、ならびに同じアンタゴニストが手術後痛みの齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻止すること（２００１年、９２巻、２３３〜２３８頁）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４巻（１）、１８〜２５頁において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストに依存してプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮され、それらは、慣用の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症性、抗発熱性および鎮痛性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、広範囲なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力を低下させる。特に、該化合物は、胃腸毒性を低下させる能力、腎副作用を減少させる能力、出血時間を減少させる効果およびアスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘発を低下させる能力を有する。さらにまた、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を割愛することにより、これらの剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも増強された効果を有することができる。
【０００４】
米国生理学会（１９９４年、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、ラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることが、複数の研究により示唆されている。
【０００５】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により招来される種々の生理的作用を生じ、その結果、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００６】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定された（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９年、５７巻、１７９〜１８８頁）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮させて、糸球体の濾過速度を低下させ（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００年、９巻、２３〜２９頁）、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用であり得ることを示す。
【０００７】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特有の特徴である気管支収縮、微小血管の透過性増大、粘膜浮腫形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４年、１２巻（１）、７９〜９３頁）。ＴＰアンタゴニストは、有望な喘息治療法として研究され、その成果は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）である（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９年、１１９巻（５）、３７７〜３９０頁）。ラマトロバンは、抗喘息性化合物として現在第ＩＩＩ相臨床試験を行っているもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００８】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年、２６３巻（１）、３７４〜３８０頁）。
【０００９】
本発明のある化合物は、ＴＰ受容体における拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される症状の治療に有用であることが示されている。そのような状態は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）で開示された状態を含み、呼吸器疾患、例えば、喘息など、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃の病変を含む。
【００１０】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、およびＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）、ＷＯ２００６／０６６９６８（２００６年６月２９日）、ＷＯ２００６／１１４２７２（２００６年１１月２日）、ＷＯ２００６／１１４２７４（２００６年１１月２日）、ＷＯ２００６／１１４３１３（２００６年１１月２日）、ＷＯ２００７／１２８７５２（２００７年１１月１５日）、ＷＯ２００８／００６７９０（２００８年１月１７日）、ＷＯ２００８／００６７９３（２００８年１月１７日）、ＷＯ２００８／００６７９４（２００８年１月１７日）およびＷＯ２００８／００６７９５（２００８年１月１７日）には、プロスタグランジン介在疾患の治療に有用な化合物が開示されている。
【００１１】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（米国化学会第２２０回全国大会、米国、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（第１８回国際医化学シンポジウム、デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、Ｍａｌｍｏ、２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻（４）、１１５５頁にも２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示されている。
【００１２】
Ｎａｇａｎａｗａ  Ａ，ＳａｉｔｏＴら：Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）１４（１６）：５５６２−５５７７；Ｎａｇａｎａｗａ  Ａら：Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）１４（１９）：６６２８−６６３９；Ｎａｇａｎａｗａ  Ａら：Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）１４（２１）：７１２１−７１３７；およびＮａｇａｎａｗａ  Ａら：Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００６）１４（２３）：７７７４−７７８９は、種々のＥＰ１アンタゴニストを開示している。
【００１３】
Ａ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，４４５０；Ｓ．Ｃ．ＭｃＫｅｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，１７５０；Ａ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，１２００；Ａ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，９１６；Ａ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，７３２；Ｇ．Ｍ．Ｐ．Ｇｉｂｌｉｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，３８５−３８９；Ｓ．Ｃ．ＭｃＫｅｏｗｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６（１８），４７６７−４７７１；Ａ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６（１４），３６５７−３６６２；およびＡ．Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６（１０），２６６６−２６７１は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト化合物に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010518146.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、ＣＨ２フェニル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ３は：
【化２】
2010518146.tif 000004
であり；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、イミダゾールまたはテトラゾールであり；
あるいは、Ｒ４は、置換されていてもよい二環または三環系を与えるように縮合したイミダゾール環であり；
Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、またはＣＨ２−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環またはＣＯＮＨ−脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、または１である）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはその誘導体から選択される１またはそれ以上の化学物質を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一の態様において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、ＣＨ２フェニル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ３は、
【化３】
2010518146.tif 000005
であり；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、イミダゾールまたはテトラゾールであり；
または、Ｒ４は、置換されていてもよい二環または三環系を与えるように縮合したイミダゾール環であり；
Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、またはＣＨ２−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；
または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、または１である）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１６】
適当には、Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３である。一の態様において、Ｒ１はＣｌである。
【００１７】
一の具体例にいて、Ｒ２は、フェニルである。
適当には、Ｒ３は、
【化４】
2010518146.tif 000006
である。
【００１８】
適当には、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７またはＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９である。一の態様において、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、またはＮＨＣＯＲ７である。別の態様において、Ｒ４は、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、またはＮＨＣＯＲ７である。さらに別の態様において、Ｒ４はＣＯＮＨＲ６ｂである。
【００１９】
一の具体例にいて、Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソ−ブチルである。一の態様において、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
一の態様において、Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンである。
【００２１】
他の態様において、Ｒ６ｂは、水素；インダン；Ｎ（ＣＨ３）２；Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；ここに、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。
【００２２】
Ｒ６ｂが、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環である場合、好ましくは、これは窒素原子を介して結合する。
【００２３】
Ｒ６ｂが、ＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンである場合、好ましくは、脂肪族ヘテロ環は、環窒素原子を介して結合する。
【００２４】
適当には、Ｒ６ｂは、水素；インダン；Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２Ｆ；ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；ＣＨ２シクロプロピル；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；シクロブチル；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＨ２シクロブチル；ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ピロリジン、ＣＨ２ピペリジン、またはＣＨ２モルホリンにより置換されていてもよいフェニル；モルホリン；ＯＨにより置換されていてもよいピペリジン；テトラヒドロピラン；ＣＯＣＨ３により置換されていてもよいピロリジン；ＣＨ２テトラヒドロフラン；Ｃ１−２アルキルにより置換されていてもよいＣＨ２ピペリジン；ＣＨ２テトラヒドロフラン；ＣＨ２ＣＨ２モルホリン；またはＣＨ２ピペラジンまたはＣＯＮＨＣＨ２ピペリジンにより置換されていてもよいピリジンである。
【００２５】
一の態様において、Ｒ６ｂは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＣＨ２ＣＨ３により置換されていてもよいＣＨ２ピペリジンである。他の態様において、Ｒ６ｂは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成する場合、適当な脂肪族ヘテロ環は、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンを含み、これらはすべて、例えばＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい。特に、脂肪族ヘテロ環は、モルホリン、ピペリジンおよび４−メチルピペラジンを含む。
【００２７】
Ｒ７基が置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を含む場合、適当には、ヘテロ環は、テトラヒドロピラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジンまたはアゼチジンである。適当な任意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基を含む。一の態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０または１または２であり、脂肪族ヘテロ環は、テトラヒドロピラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびアゼチジンから選択され、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＯＣＨ３から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００２８】
適当には、Ｒ７は、イソプロピル；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＯＣＨ３により置換されていてもよいアゼチジン；Ｃ１−３アルキル、＝Ｏ、およびＣＯＣＨ３から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいピロリジン；テトラヒドロフラン；テトラヒドロピラン；ＦまたはＣＨ２ＣＦ３により置換されていてもよいピペリジン；ＣＨ２ピロリジン（ここに、ピロリジン環は、＝Ｏ；またはＣＨ２ピペリジンにより置換されていてもよい。一の態様において、Ｒ７は、１−メチルピロリジン−２−オン−４−イルである。
【００２９】
一の態様において、Ｒ８は水素である。
【００３０】
一の態様において、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、実施例１〜１５６の化合物およびその誘導体を含む。
式（Ｉ）で示される化合物の一例として、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドまたはその誘導体、特にその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物の一例として、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドまたはその誘導体、特にその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物のさらなる一例として、Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−ピペリジニル）アセトアミドまたはその誘導体、特にその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物の別の例として、Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミドまたはその誘導体、特にその医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形を含む。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を含む。
【００３６】
本発明が、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むことは理解されるべきである。複数のキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合に、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、発明の範囲内に含む。異なる異性体形は従来法により一方を他方から分離すなわち分割することができ、あるいは、如何なる与えられた異性体も従来の合成方法により、すなわち立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。
【００３７】
本発明は、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量すなわち質量数を有する原子により１つまたは２つ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００３８】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が導入された化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳撮像において有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるある種の治療上の利点、例えば、増大したインビボの半減期または減少した投薬必要量をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において有用と考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に入手し得る同位体標識試薬で置き換えることにより、以下のスキームでおよび／または実施例で開示した手順を実施することにより、通常は調製することができる。
【００３９】
本明細書においては、特に断らない限り、次の定義が使用される。
【００４０】
用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与したときに、式（Ｉ）で示される化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の化合物の如何なる医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物をも意味する。一態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様において、用語「医薬上許容される誘導体」は、任意の医薬上許容される塩を意味する。
【００４１】
薬学的用途にとって、上で言及した誘導体は、医薬上許容される誘導体であろうが、他の誘導体が、例えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に用途を見出すことができることは理解されるであろう。
【００４２】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものを含む。用語「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩等を含む。医薬上許容される有機塩基から誘導された塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含む置換アミン、および環状アミンの塩を含む。特別の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性のときは、無機および有機酸を含む医薬上許容される酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
適当な溶媒和物は、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。
【００４４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００４５】
基または基の一部としての用語「脂肪族ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１個または２個の置換基により置換された脂肪族の５または６員環を意味する。
【００４６】
基または基の一部としての用語「アリール」は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または、環の少なくとも１つが芳香族、例えばナフチルである、７〜１２員の二環式環系を意味する。アリール基は、１個または２個以上の置換基、例えば、４、３または２個以下の置換基により置換されていてもよい。アリール基はフェニルであることが好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載のように調製することができる。下記のプロセスは、本発明の他の態様を形成する。
【００４８】
例えば、Ｒ２がチエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり（以下、Ｒ２ａ）、Ｒ３が
【化５】
2010518146.tif 000007
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＩで示される一般ルートにより調製することができる。
【００４９】
【化６】
2010518146.tif 000008
［式中、Ｒ１は、上記式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、Ｒ２ａは、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドである］
【００５０】
ピラゾール環の合成は、位置異性体を形成しうることは明らかだろう。かかる位置異性体の分離は、公知の技法、例えばクロマトグラフィーまたは再結晶を用いて行うことができる。
【００５１】
別法として、Ｒ３が基：
【化７】
2010518146.tif 000009
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＩＩに示す一般ルートで調製することができる。
【００５２】
【化８】
2010518146.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、ＸはＣｌまたはメシレートであり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである］
【００５３】
Ｒ３が
【化９】
2010518146.tif 000011
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＩＩＩに記載の一般ルートにより調製することができる。
【００５４】
【化１０】
2010518146.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２上記は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドである］
【００５５】
Ｒ３が
【化１１】
2010518146.tif 000013
であり、Ｒ４がＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）で示される化合物は、上記スキームＩＩＩに記載のものと類似のルートにより調製することができる。
【００５６】
Ｒ３が
【化１２】
2010518146.tif 000014
であり、Ｒ４がＣＯＮＨＲであり、ここにＲがＲ６ｂ基またはＲ６ｂ基に変換可能な基である（ここに、Ｒ６ｂは式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である）、式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＩＶに従って調製することができる。
【００５７】
【化１３】
2010518146.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、Ｒは式（Ｉ）で示される化合物に定義されるＲ６ｂまたはＲ６ｂ基に変換可能な基であり、ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである］
【００５８】
Ｒ３が、
【化１４】
2010518146.tif 000016
であり、Ｒ４がＣＯＮＨＲであり、ここにＲが、式（Ｉ）で示される化合物に定義されるＲ６ｂまたはＲ６ｂ基に変換可能な基である式（Ｉ）で示される化合物はまた、スキームＩＶの方法に従って調製することができる。
【００５９】
Ｒ３が、
【化１５】
2010518146.tif 000017
であり、Ｒ４が−ＣＯＮＨＰｈＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここにＲ１１およびＲ１２が、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＶに従って調製することができる。
【００６０】
【化１６】
2010518146.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、デス−マーチンペルヨウジナンは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨウドオキソール−３（１Ｈ）−オンである］
【００６１】
Ｒ３が
【化１７】
2010518146.tif 000019
であり、Ｒ４が−ＣＯＮＨＰｈＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここに、Ｒ１１およびＲ１２が、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である式（Ｉ）で示される化合物はまた、スキームＶに記載の方法と類似の方法に従って調製することができる。
【００６２】
Ｒ４がＣＨ２−脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンである式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化１８】
2010518146.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、Ｈｅｔは、Ｒ３の定義と同意義の環系を意味する］
で示されるホルミルピペリジニル中間体から、適当なアミンと、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、スキームＶに上記したものと類似の方法で反応させて調製することができる。
【００６３】
ホルミルピペリジニル中間体は、式：
【化１９】
2010518146.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、「Ｈｅｔ」は、Ｒ３の定義と同意義である環系である］
で示される化合物から、適当なエテニルピリジンアミンと、適当な条件下で、例えば、乾燥ジクロロメタン中トリエチルアミンを用いることにより、式：
【化２０】
2010518146.tif 000022
で示される化合物を得、ついで、エテニル基を慣用的な方法、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムによりホルミル基に変換して、所望のホルミルピペリジニル中間体を得ることにより調製することができる。
【００６４】
Ｒ３が、
【化２１】
2010518146.tif 000023
であり、Ｒ４がＣＯＮＨ−ピリジル−ＣＯＮＨＲ（ここに、Ｒが脂肪族ヘテロ環または脂肪族ヘテロ環に変換可能な基である）である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＶＩに記載のルートを用いて調製することができる。
【化２２】
2010518146.tif 000024
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、Ｒは、脂肪族ヘテロサイクリック基または脂肪族ヘテロサイクリック基に変換可能な基であり、ＥＤＡＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである］
【００６５】
Ｒ３が
【化２３】
2010518146.tif 000025
であり、Ｒ４が、ＣＯＮＨ−ピリジル−ＣＯＮＨＲ（ここに、Ｒは脂肪族ヘテロサイクリック基または脂肪族ヘテロサイクリック基に変換可能な基である）である式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＶＩに記載の方法と類似のルートを用いて適当な出発物質から調製することができる。
【００６６】
Ｒ３が
【化２４】
2010518146.tif 000026
であり、Ｒ４がＣＯＮＨＲ６ｂ（ここに、Ｒ６ｂは、置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環であり、ｎは０、１、または２である（例えば、置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎピペリジン））、式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＶＩＩに記載のルートを用いて調製することができる。
【００６７】
【化２５】
2010518146.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、ｎは０、１または２であり、ＲはＣ１−２アルキルであり、ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである］
【００６８】
Ｒ３が
【化２６】
2010518146.tif 000028
であり、Ｒ４がＣＯＮＨＲ６ｂであり、ここに、Ｒ６ｂは置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは０、１または２である）である式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＶＩＩに記載の方法と類似のルートを用いて適当な出発物質から調製することができる。
【００６９】
Ｒ３が
【化２７】
2010518146.tif 000029
であり、Ｒ４がＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ７、またはＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームＶＩＩＩに記載のルートを用いて調製することができる。
【化２８】
2010518146.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、ＥＤＡＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである］
【００７０】
式：
【化２９】
2010518146.tif 000031
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される中間体は、スキームＩＸの方法に従って調製することができる。
【００７１】
【化３０】
2010518146.tif 000032
【００７２】
式：
【化３１】
2010518146.tif 000033
［式中、Ｒ１ａは水素、ハロゲン、ＣＮ、またはＣＦ３であり、Ｒ２は式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である］
で示される中間体は、スキームＸの方法に従って調製することができる。
【００７３】
【化３２】
2010518146.tif 000034
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｒ１ａは水素、ハロゲン、ＣＮ、またはＣＦ３であり、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドである］
【００７４】
Ｒ３が
【化３３】
2010518146.tif 000035
であり、Ｒ４がＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ７、またはＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキームＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸに記載のものと類似のルートを用いて調製することができる。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物から誘導されることは当業者に明らかだろう。Ｒ４がアミド基（例えば、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、および−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０）である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物のカルボン酸を、例えば酸クロライドを形成することにより（例えば、カルボン酸と塩化チオニルとの反応により）活性化し、ついで、それぞれアミンまたはスルホンアミドと反応させることにより調製することができる。Ｒ４が−ＮＨＣＯ２Ｒ５である式（Ｉ）で示される化合物は、クルチウス反応（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３，３３７−４４９（１９４６）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３，２０５（１９４８））を用いることにより調製することができる。
【００７６】
カルボン酸基は、一連の公知の官能基変換法、例えば、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９８４）に記載の方法によりイミダゾールに変換することができる。テトラゾールは、カルボン酸をオキサリルクロライドと、ついで、アンモニアと反応させて、例えば第一級アミドに変換し、ついで、例えばオキシ塩化リン中で加熱することによりアミドを脱水してニトリルにし、ついで、アジドと反応させることにより、カルボン酸から形成させることができる。
【００７７】
Ｒ４が、置換されていてもよい二環式または三環式系を与えるように縮合したイミダゾール基である式（Ｉ）で示される化合物は、式：
【化３４】
2010518146.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、「ｈｅｔ」は、Ｒ３と同意義のフラン、ピラゾールまたはピリジル環系である］
で示される中間体から調製することができる。
【００７８】
これらの化合物は、Ｒ４がＣＯ２Ｈである対応する式（Ｉ）で示される化合物から公知の方法により調製することができる。適当な方法は、カルボン酸と塩化チオニル、ついで、アンモニア、ついで、オキシ塩化リン、ついで、メタノール中ナトリウムメトキシドとの反応が挙げられる。ついで、これらの中間体は、Ｒ４が、置換されていてもよい二環式または三環式系を与えるように縮合したイミダゾール基である式（Ｉ）で示される化合物に、例えば、Ａ．Ｃｚａｒｎｙら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３３（４），１３９３−１３９８に記載の方法に従って変換することができる。
【００７９】
別法として、Ｒ４が−ベンゾイミダゾリルである化合物は、典型的には、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物を１，２−フェニレンジアミンまたは適当な置換アナログ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＨＯＢＴと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、ついで、当業者に公知の標準的な条件で脱水して調製することができる。適当なジアミンは市販されているか、あるいは公知の方法により調製することができる。
【００８０】
Ｒ４が−ベンゾイミダゾリルである式（Ｉ）で示される化合物はまた、適当なジアミンと式：
【化３５】
2010518146.tif 000037
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり、「Ｈｅｔ」は、Ｒ３の記載と同意義である環系を意味する］
で示される中間体との反応から調製することができる。これらの中間体は、Ｒ４がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）で示される化合物から、公知の方法、例えば水素化リチウムアルミニウムと適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて対応するメタノールを得、ついで、対応するデス−マーチンペルヨウジナンを用いて対応するカルボアルデヒドに変換することにより調製することができる。
【００８１】
Ｒ４がベンズイミダゾールである式（Ｉ）で示される化合物は、ベンズイミダゾール環を当該分野で公知の方法を用いて官能化することにより調製することができる。
【００８２】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）：
【化３６】
2010518146.tif 000038
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、ＣＨ２フェニル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ３は：
【化３７】
2010518146.tif 000039
であり；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、イミダゾールまたはテトラゾールであり；
あるいは、Ｒ４は、置換されていてもよい二環または三環系を与えるように縮合したイミダゾール環であり；
Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、またはＣＨ２−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環またはＣＯＮＨ−脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、または１である）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
式：
【化３８】
2010518146.tif 000040
［式中、Ｒはメチルまたはエチルであり；Ｒ１は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり；Ｈｅｔは：
【化３９】
2010518146.tif 000041
である］
で示される化合物を、式：
【化４０】
2010518146.tif 000042
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義である］
で示される化合物と反応させ、必要に応じて、順次；
一のＲ４基を他のＲ４基に変換すること；および／または
脱保護すること；および／または
その誘導体を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【化４１】
2010518146.tif 000043
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３またはＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、チエニル、チアゾリル、１−メチルイミダゾリル、ＣＨ２フェニル、Ｃｌ、ＦもしくはＣＮにより置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンにより置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ３は：
【化４２】
2010518146.tif 000044
であり；
Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０、イミダゾールまたはテトラゾールであり；
あるいは、Ｒ４は、置換されていてもよい二環または三環系を与えるように縮合したイミダゾール環であり；
Ｒ５は、Ｃ２−６アルキル、またはＣＨ２−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ６ｂは、水素；インダン；ＮＲ１１Ｒ１２；Ｆ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、または置換されていてもよいＣＨ２脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいフェニル；置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｍは、０、１または２である）；またはＣＨ２脂肪族ヘテロ環またはＣＯＮＨ−脂肪族ヘテロ環により置換されていてもよいピリジンであり；
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルであり；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ脂肪族ヘテロ環（ここに、ｎは、０、または１である）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルである］
で示される化合物またはその誘導体の製造方法であって：
式：
【化４３】
2010518146.tif 000045
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物の定義と同意義であり；Ｘは脱離基、例えばクロロまたはメシレートである］
で示される化合物を、式：
【化４４】
2010518146.tif 000046
［式中、Ｒはメチルまたはエチルである］
で示される化合物と反応させ、必要に応じて、順次；
一のＲ４基を他のＲ４基に変換すること；および／または
脱保護すること；および／または
その誘導体を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００８４】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物中のある種の置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換することができる。そのような変形の例には、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。そのような変形は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００８５】
上の手順の中に、実施中にある種の反応性置換基を保護することが必要になるものがあり得ることは、当業者に認識されるであろう。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。保護基を従来の方法により交換することができることは認識されるであろう。
【００８６】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を治療するのに有用と考えられる。
【００８７】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される１つの状態は痛みであり、急性の痛み、慢性の痛み、慢性関節痛、筋骨格通、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、内臓痛、癌性の痛み、片頭痛関連の痛み、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に関連する痛み、腰部頚部の痛み、捻挫挫傷に関連する痛み、交感神経依存性の痛み、筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウィルス感染に関連する痛み、リウマチ熱に関連する痛み、心筋虚血に関連する痛み、手術後痛み、頭痛、歯痛および月経困難症が含まれる。
【００８８】
慢性関節痛状態には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００８９】
機能性腸疾患に関連する痛みには、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００９０】
神経障害性の痛み症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症の痛み、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる痛みが含まれる。さらに、神経障害性の痛み状態には、「しびれてじんじんする感じ」などの通常は痛くない感覚に関連する苦痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害性刺激に続く有痛性感覚（動的、静的、熱または冷異痛）、有害性刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する痛み感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００９１】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される他の状態には、発熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、不能症すなわち勃起不全、異常骨代謝もしくは再吸収に特徴づけられる骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流動力学的副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンなどの依存誘発剤への依存症、Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸不全（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱および切迫尿失禁が含まれる。
【００９２】
炎症性状態には、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性障害（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、天然痘様胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分の関係する他の状態が含まれる。
【００９３】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（１）で示される化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【００９４】
異常な骨代謝または再吸収に特徴づけられる骨疾患には、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍の高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００９５】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血、機能的または構造的静脈不全、静脈瘤治療、痔核、および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）が含まれる。
【００９６】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含む）、血管性認知症（多重梗塞型認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症、および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害が含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物は、神経保護の治療に、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等などの損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
１型糖尿病の合併症には、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
腎不全には、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物は、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
特に断らない限り、治療への言及は、確立された症状の治療と予防的治療との両方を含むと理解されるべきである。
【００９９】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ヒトのまたは獣医学の医薬に使用するために提供する。
【０１００】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療に使用するために提供する。
【０１０１】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により媒介される症状の治療の医薬の製造ために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１０５】
本発明の他の態様により、本発明者らは、痛み、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１０６】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、内臓痛などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【０１０８】
したがって、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
ヒトの治療のための式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体の、提案される日間用量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回のまたは分割した、例えば、１日１から４回の用量として投与することができる。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より特別には２０から１０００ｍｇ／日など８から２０００ｍｇ／日、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１１０】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される詳細な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体は、任意の適当な様式で投与するために剤形化することができる。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮または非経口投与のために剤形化することができる。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容されるその誘導体の制御された放出を達成できるような形態にすることができる。
【０１１２】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができる。
【０１１３】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で与えることができる。
【０１１４】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下に）として与えることができる。組成物は、懸濁液剤、溶液剤または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとることができ、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤含むことができる。注射による投与のために、好ましくは添加された保存剤と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとることができる。あるいは、非経口投与のために、有効成分は、適当な媒体で再構成するための散剤形態をしていてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物は、デポー製剤として剤形化することもできる。そのような長く作用する剤形は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として剤形化することができる。
【０１１６】
本発明で使用するＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤と併用することができる。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患改善抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体変調剤；ゲバペンチンおよびプレゲバリンなどの電位開口型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗鬱剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなど；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体変調剤；グルタミン酸受容体変調剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの変調剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラディキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７に対するアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドなどである。化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物は任意の便利な経路により順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１１７】
追加するＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号、ならびに国際特許公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１１８】
したがって、さらなる態様において、本発明は式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体をさらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１１９】
上で言及した組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができ、したがって医薬上許容される担体または賦形剤と一緒にした、上で規定された組合せを含む医薬剤形は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬剤形にして順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１２０】
式（１）で示される化合物または医薬上許容されるその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用するとき、各化合物の用量は化合物を単独で使用するときの用量と異なってよい。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１２１】
ＥＰ１受容体への活性に加えて、本発明のある種の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、ＴＰ受容体との拮抗作用を示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状を治療する際に有用であることが示される。トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により介在される症状には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１２２】
ある種の状況においては、ＴＰ受容体との拮抗作用を示す化合物をＥＰ１受容体との拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することが有利であり得ることが予想される。
本発明のある種の化合物は、ＥＰ３に対してよりもＥＰ１に対して選択的である。
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１２３】
限定することなく特許および特許出願を含む、本明細書で挙げた全ての出版物を、恰も各個々の出版物が完全に説明されたように具体的および個々に本明細書に参照により組み込まれて個別に示されたように、参照により本明細書に組み込む。
【０１２４】
以下の限定するものではない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１２５】
化合物が塩酸塩として命名されている場合、単離された反応生成物の化学量論は、それらの製造法の性質のため測定していないことは当業者には明らかだろう。したがって、化合物を塩酸塩として命名し、ｘＨＣｌ（ここに、ｘは０〜３であり、塩の化学量論を示す）として記載する。同様の事項を、メシレートまたはトリフルオロ酢酸塩と称される本明細書の化合物に適用する。
【０１２６】
略号
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（シングレット、ダブレット、ダブレットダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、ブロード）
【０１２７】
反応生成物の精製
本実施例においては、実施例の反応物の処理および生成物の精製に、従来の技法を使用することができる。
【０１２８】
下の実施例において、有機層すなわち有機相の乾燥に関する言及は、従来技法により溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別することを指すとしてよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１２９】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの従来の方法により実施することができる。クロマトグラフィーの方法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（自動精製；ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含む。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｂｉｏｔａｇｅ」は、市販のプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【０１３１】
ＬＣＭＳ
実施例の製造の間、以下のＬＣＭＳ条件を使用した。
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ：  水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ：  有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分の実行時間を有する。
【表１】
2010518146.tif 000047
全ての保持時間は分で測定する。
【０１３２】
記載例１（Ｄ１）
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸
【化４５】
2010518146.tif 000048
４−フルオロ−１−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸−４−メチルエステル（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。２ＭのＮａＯＨ（５．０ｍｌ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で５．２５時間加熱した。この後、溶液を一晩室温に冷却した。ついで、溶液を２ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、有機相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体（０．７６７ｇ）を得た。
【０１３３】
記載例２（Ｄ２）
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化４６】
2010518146.tif 000049
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中溶液を、室温で撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．７３７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨＣＯ３（０．５３４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間（一晩）還流温度で撹拌した。この後、溶液を室温に冷却し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を水で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油性固体を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２５−５０％］により精製して、標題化合物（０．６３２ｇ）を得た。
【０１３４】
記載例３（Ｄ３）
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジンカルボン酸
【化４７】
2010518146.tif 000050
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（０．６３２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１．０ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。２ＭのＮａＯＨ（３．０ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１．５時間室温で撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌを用いて中和し、有機相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油を得た。残渣をさらに精製することなく用いた。
【０１３５】
記載例４（Ｄ４）
５−エテニル−２−ピリジンアミン
【化４８】
2010518146.tif 000051
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５８ｍｌ）の１：１混合物に溶解した。ビニルボロン酸無水物ピリジン複合体（ＶＢＡＰ）（４．１７ｇ、８７．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．７８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。アルゴンを溶液に３０分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃に合計３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相をさらに水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。油を少量のＩＰＡに冷却しながら溶解すると、クリーム色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中７５−１００％ＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（５２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝０．８１分，［Ｍ＋Ｈ］＋１２１
【０１３６】
記載例５（Ｄ５）
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル
【化４９】
2010518146.tif 000052
塩化チオニル（１．７８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（２．０８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に加え、１時間室温で静置した。得られた溶液を１Ｍ炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（２．３２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０１分，［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．１，１８８．１
【０１３７】
記載例６（Ｄ６）
６−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５０】
2010518146.tif 000053
５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（２．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の１：１エタノール／トルエン（１００ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色油として単離した（１．８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１９，［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．１，３０８．１
【０１３８】
記載例７（Ｄ７）
５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチル
【化５１】
2010518146.tif 000054
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチルの代わりに５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチルを用いて上記と同様に調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４３分，［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．２，２９７．２
【０１３９】
記載例８（Ｄ８）
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５２】
2010518146.tif 000055
三臭化ホウ素（４．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を６−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチル（１．８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に注意深く加え、室温で４時間静置した。さらに（４．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を加え、１６時間後、溶液を氷に注いだ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、淡黄色泡沫体（１．６６ｇ）を得、エタノール（４０ｍｌ）および硫酸（３ｍｌ）中に溶解し、６時間還流した。得られた溶液を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル／水（各々６０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて、白色固体を得、これを２：１ヘキサン／エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１．０９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０７分，［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．２，２９４．２
【０１４０】
記載例９（Ｄ９）
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−フランカルボン酸エチル
【化５３】
2010518146.tif 000056
６−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに５−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−フランカルボン酸エチルを用いて、上記と同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３分，［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．２，２８３．２
【０１４１】
記載例１０（Ｄ１０）
２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル
【化５４】
2010518146.tif 000057
三臭化ホウ素（３０．１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を２−（メチルオキシ）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（９．７６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中氷冷撹拌溶液に注意深く加えると、粘性の沈殿が生じた。３０分撹拌し、溶液を氷に注ぎ、粘性の沈殿を酢酸エチル／水（各々２００ｍｌ）中に溶解した。酢酸エチルおよびジクロロメタン溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、合し、蒸発させた。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）および硫酸（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で２０時間還流した。得られた溶液を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル／水（各々２００ｍｌ）中に溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（７．９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１１分，［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．２
【０１４２】
記載例１１（Ｄ１１）
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化５５】
2010518146.tif 000058
Ｎ−ヨウドスクシニミド（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルのＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に加え、１８時間撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機相を５％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、１：４酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を白色固体として単離した（１．３４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０分，［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．０，４２０．０
【０１４３】
以下の化合物を、Ｎ−ヨウドスクシニミドと適当なフェノールとの反応により上記と同様に調製した。
【表２】
2010518146.tif 000059
【０１４４】
記載例１４（Ｄ１４）
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化５６】
2010518146.tif 000060
ＮＢＳ（４７．７６ｇ）を、５−クロロ−サリチレート（５０．０２ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中撹拌溶液に室温で加え、一晩撹拌した。固体を濾過により回収した。さらに生成物を乾燥（エアフロー）して固体を形成した。固体を回収した。濾液をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏ・Ｅｔ２Ｏ層で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して小容量にし、固体を回収し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物（６８．０５ｇ、９６％）を得た。
Ｒｔ＝３．４２分  ［Ｍ−Ｈ］−２６５，２６７
【０１４５】
記載例１５（Ｄ１５）
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化５７】
2010518146.tif 000061
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンアミド（５．６８ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６４ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で７２時間撹拌した（週末の間）。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。ブラインを加えて分離を促した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色固体、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４２ｇ、９９％）を得た。
Ｒｔ＝２．９２分，［Ｍ−Ｈ］−２３３，２３５
【０１４６】
記載例１６（Ｄ１６）
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウド安息香酸メチル
【化５８】
2010518146.tif 000062
メチル−５−クロロサリチレート（５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中溶液に、室温で、Ｎ−ヨウドスクシニミド（７２．６ｇ）を加え、溶液を週末の間アルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを大部分除去し（約３５０ｍｌを蒸発させた）、残渣を濾過し、白色固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧オーブン中５５℃で乾燥して、標題化合物（５５．３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３９分。観測された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３１３，分子式Ｃ８Ｈ６３５ＣｌＩＯ３に一致する。
濾液を蒸発させて、小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにし、さらに固体を得、混合物を一晩冷蔵した。固体を濾過し、冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。固体を減圧オーブン中５５℃で乾燥して、標題化合物（２７．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３９分、観測された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３１３，分子式Ｃ８Ｈ６３５ＣｌＩＯ３と一致。
【０１４７】
記載例１７（Ｄ１７）
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドベンズアルデヒド
【化５９】
2010518146.tif 000063
Ｎ−ヨウドスクシニミド（７．１８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、さらにＮ−ヨウドスクシニミド（１．８ｇ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（８．８２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８４分，［Ｍ−Ｈ］−２８０．９，２８２．９
【０１４８】
以下の化合物を、適当な中間体を用いて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドベンズアルデヒドと同様の方法で調製した。
【表３】
2010518146.tif 000064
【０１４９】
記載例１９（Ｄ１９）
１，１−ジメチルエチル  ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］ヒドラジンカルボキシレート
【化６０】
2010518146.tif 000065
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドベンズアルデヒド（８．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（９０ｍｌ）中に溶解し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸（１．８７ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下室温で４０分間撹拌し、０℃に冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムをゆっくりと加えた。懸濁液を室温に加温し、２時間撹拌し、さらにトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５ｇ）を加え、反応物をさらに７２時間静置した。混合物をゆっくりと２ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３８分，［Ｍ−Ｈ］−３９７，３９９
【０１５０】
記載例２０（Ｄ２０）
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボキシレート
【化６１】
2010518146.tif 000066
３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．４２ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（９０ｍｌ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル  ヒドラジンカルボキシレート（４．６０ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９０ｍｌ）を加えた。反応溶液に、アルゴン雰囲気下室温で４０分間撹拌した。この後、反応溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２０．０ｇ、９４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を塩酸（２０ｍｌ、２Ｍ水溶液）をゆっくりと加えることにより希釈した。有機相をＤＣＭ（×２）を用いて抽出した。ブラインを加え、分離を促した。合した有機相硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：１ヘキサン：ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、濾過して、１，１−ジメチルエチル  ２−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジンカルボキシレート（１１．０ｇ、９９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１３分，［Ｍ−Ｈ］−３５１，３５３
【０１５１】
記載例２１（Ｄ２１）
４−クロロ−２−（ヒドラジノメチル）−６−ヨウドフェノール
【化６２】
2010518146.tif 000067
１，１−ジメチルエチル  ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］ヒドラジンカルボキシレート（１４．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（５Ｍの水溶液）（２９ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた；残渣を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（３．５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋２９９，３０１
【０１５２】
記載例２２（Ｄ２２）
２−ブロモ−４−クロロ−６−（ヒドラジノメチル）フェノール塩酸塩
【化６３】
2010518146.tif 000068
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−ヒドラジンカルボキシレート（７．３０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および塩酸（１７ｍｌ、５Ｍ水溶液）のＴＨＦ（５２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下８０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応溶液を減圧下で濃縮して、クリーム固体、２−ブロモ−４−クロロ−６−（ヒドラジノメチル）フェノール塩酸塩（６．１５ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．２４分，［Ｍ−Ｈ］−２５０，２５２
【０１５３】
記載例２３（Ｄ２３）
１−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化６４】
2010518146.tif 000069
２−ブロモ−４−クロロ−６−（ヒドラジノメチル）フェノール塩酸塩（３．７２ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下７０℃で、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（２ｍｌ、１４．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。３℃の発熱が添加の間に観測された。添加後、反応溶液を７０℃で３０分間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応物を室温に冷却した。沈殿を回収し、濾過した。固体を酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥し、１−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得た。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋３７５，３７７
【０１５４】
記載例２４（Ｄ２４）
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化６５】
2010518146.tif 000070
４−クロロ−２−（ヒドラジノメチル）−６−ヨウドフェノール（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）中に溶解し、エタノール（４ｍｌ）を加えて溶解を補助した。この溶液に、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（１．８２ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた；白色固体が沈殿し、固体を濾過し、ジクロロメタン／ヘキサン混合物でトリチュレートして、１．７７ｇの標題化合物を白色固体として得た。母液を濃縮し、０−３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するＳＰ４で精製して、さらに生成物を得た。合計２．６５ｇの標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２１，４２３，［Ｍ−Ｈ］−４１９，４２０．９
【０１５５】
記載例２５（Ｄ２５）
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
【化６６】
2010518146.tif 000071
２，４−ジクロロヨウドベンゼン（０．５００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．１３３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５１４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．２８７ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌した。この後、ＴＢＡＦ（２．０４ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）および５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウド安息香酸メチル（０．８６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間室温で撹拌した。この後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０−１０％］に付して、標題化合物（０．５２３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．３４分  ［Ｍ＋Ｈ］＋３５３，３５７
【０１５６】
記載例２６（Ｄ２６）
５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
【化６７】
2010518146.tif 000072
エチニルベンゼン（２７．７４ｍｌ、２５３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３３．６６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．８４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５．２ｍｌ、２５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍｌ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、７５℃で１時間加熱し、冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるＢｉｏｔａｇｅ７５により精製して、生成物を含有するフラクション（不純物も存在する）を合し、一部蒸発させて固体を得、濾過して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１，２８９．１
【０１５７】
以下の化合物を、ブロモまたはヨウドフェノールおよび適当なアセチレンから、上記の方法を用いて調製した。
【表４】
2010518146.tif 000073
【０１５８】
記載例３４（Ｄ３４）
５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
【化６８】
2010518146.tif 000074
フェニルアセチレン（５．６ｍｌ、５１．０５ｍｍｏｌ）を、５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−ヨウド安息香酸メチル（７．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．１５ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは生成物に一致し、ＰＰｈ３・Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。生成物の一部が沈殿し、ついで、これを濾過した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、暗色油を得た。残渣を、ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃを用いるＳＰ４のクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を橙色固体として得た（６．２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．２
【０１５９】
記載例３５（Ｄ３５）
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
【化６９】
2010518146.tif 000075
２，４−ジフルオロ−１−ヨウドベンゼン（７．６９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８．９ｍｌ）中溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．２５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０８ｍｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（５ｍｌ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下室温で４０分間撹拌し、ついで、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３５ｍｌ）で処理し、ついで、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウド安息香酸メチル（１５ｇ）を加えた。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に溶解した。酢酸エチル層を水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、暗褐色油性固体を得た。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ジエチルエーテルをデカントした。これを２回繰り返し、ついで、合したジエチルエーテル溶液を蒸発させて、褐色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ７５カラムに適用した。カラムをヘキサン（２Ｌ）、ついで、５％酢酸エチル／ヘキサン（６Ｌ）で溶出した。ｔ．ｌ．ｃにより生成物を含有しているとされる全てのフラクションを蒸発させて、乾燥して、黄色固体を得た。固体をヘキサン中で１時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下４０℃で撹拌して、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。濾液を蒸発させて、純粋でない標題化合物（１．５５ｇ）の第２クロップを得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８７分。観測された分子イオン  ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３，分子式Ｃ１６Ｈ９Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０１６０】
記載例３６（Ｄ３６）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸
【化７０】
2010518146.tif 000076
５−クロロ−３−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ブロモ（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中アルゴン雰囲気下で２．５時間加熱した。冷却し、２ＭのＨＣｌで中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。
油をエタノール（１６ｍｌ）中に溶解し、ＫＯＨ（１．１９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で３時間還流した；冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で処理し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、橙色固体を得た。
固体をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（約１２０ｍｇ）を加えた。混合物を１時間還流し、ついで、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、暗色固体として得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡褐色固体として得た（６６０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２５分  ，［Ｍ＋Ｈ］＋２８９，２９１
【０１６１】
記載例３７（Ｄ３７）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７１】
2010518146.tif 000077
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．９７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９．２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。トリメチルシリルアセチレン（０．３９１ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．１６２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６４２ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。この後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４７ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−ヨウドベンゼン（０．８８７ｇ、０．４４８ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この後、さらに４−クロロ−２−フルオロ−ヨウドベンゼン（０．２ｍｌ）を加え、混合物を７０℃に２．５時間加熱した。この後、溶液を室温に冷却した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（×３）で洗浄した。濃縮した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油性固体を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０−３５％］により精製した。得られた化合物をさらに、ＭＤＡＰを用いて精製して、標題化合物（０．１４９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＋４４７
【０１６２】
記載例３８（Ｄ３８）
１−｛［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７２】
2010518146.tif 000078
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。２−クロロフェニルアセチレン（０．４８５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．１６８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７２８ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。この後、溶液を８０℃に３時間加熱した。ついで、溶液を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色油性固体として得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０−２５％］に付して、標題化合物（０．５５０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７４分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９，４３２
【０１６３】
記載例３９（Ｄ３９）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７３】
2010518146.tif 000079
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７．００ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６５．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。フェニルアセチレン（２．７４３ｍｌ、２５．００ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１．１７０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３１８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．６３８ｍｌ、３３．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１９時間撹拌した。この後、溶液を９０℃に１時間加熱した。ついで、溶液を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗色油性固体を得た。残渣を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１５−２５％］に付して、標題化合物（４．０８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７２分  ［Ｍ＋Ｈ］＋３９５，３９７
【０１６４】
記載例４０（Ｄ４０）
１−｛［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７４】
2010518146.tif 000080
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３２２ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５１０ｍｌ）中溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１２８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．２８４ｍｌ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下室温で９０分間撹拌し、第２のトリメチルシリルアセチレン（０．０５０ｍｌ）で処理した。合計３時間半の後、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２ｍｌ）の溶液、ついで、１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌し、ついで、７０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一部蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解した。酢酸エチル層を水（３×４０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム（ヘキサンで予め湿らせた）に付し、２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）および３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶出した。フラクションを蒸発させて、乾燥して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（２８７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５０分。観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４１４，分子式Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦに一致。
【０１６５】
以下の化合物を、適当なハロゲン化アリールを用いて、同様の方法で調製した:
【表５】
2010518146.tif 000081
【０１６６】
記載例４２（Ｄ４２）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７５】
2010518146.tif 000082
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１ｇ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６６２ｍｌ）中溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１６７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５ｍｇ）および１−クロロ−４−エチニルベンゼン（３２５ｍｇ）を加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下室温で４５分間撹拌し、ついで、第２の１−クロロ−４−エチニルベンゼン（１６２ｍｇ）で処理した。さらに１時間撹拌し後、溶液を一晩冷蔵した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、褐色固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム（ヘキサンで予め示させた）に付し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）で抽出して、１０ｍｌのフラクションを得た。フラクション３０−７０を蒸発させて、乾燥して、標題化合物淡褐色泡沫体として得た（８９０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９１分。観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４２９，分子式Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３３５Ｃｌ２に一致する。
【０１６７】
記載例４３（Ｄ４３）
１−｛［５−クロロ−２−（２−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７６】
2010518146.tif 000083
２−ヨウドベンゾニトリル（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４１２μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（３７５μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．６３ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．６３ｍｍｏｌ）および１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８１１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１．５時間撹拌し、ついで、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した；有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、１０−３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるＳＰ４により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．１
【０１６８】
以下の化合物を、適当な中間体から、１−｛［５−クロロ−２−（２−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと同様の方法で調製した。
【表６】
2010518146.tif 000084
【０１６９】
記載例４５（Ｄ４５）
６−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化７７】
2010518146.tif 000085
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨウドフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（２．４６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１．２９ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（１．６４ｍｌ、１１．７９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、ついで、７０℃で１．５時間加熱し、室温で一晩静置し、さらに４時間７０℃で加熱した。得られた混合物を酢酸エチル／水（各々２５０ｍｌ）で希釈し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、１０−２５％酢酸エチル／ヘキサン，０−２０％ヘキサン中酢酸エチル、最後に０−１８％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーを繰り返して精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．０２ｇ）。さらに１．３３ｇの純度が低い物質も得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８６分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１，３９４．１
【０１７０】
記載例４６（Ｄ４６）
１−｛［５−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化７８】
2010518146.tif 000086
２−ブロモチアゾール（０．１６３ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５０４ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．２８１ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。さらに、１当量のＴＭＳアセチレンを加えた。溶液を室温で合計１８時間撹拌した。ついで、溶液を、アルゴン雰囲気下４０℃で合計４時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。ＴＢＡＦ（３．８ｍｌ）を加え、混合物を室温で合計１８時間１５分撹拌した。ついで、混合物をアルゴン雰囲気下４０℃で１時間加熱し、ついで、２時間６０℃に加熱した。暗色溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をを水（４×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。油をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中２５−５０％ＥｔＯＡｃ］に付して生成物を得た。この試料は不純物を含有していたので、試料をエーテル中でスクラッチしたが沈殿は形成されなかった。残渣をＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、形成した沈殿を濾過し、回収した。純度に改善が見られなかった。固体を母液と合し、ＤＣＭ中に溶解した。有機相を水（×２）で洗浄して、ＤＭＳＯを除去した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（不純物が残った）（７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２８分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０２，４０４
純物でない、ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０１分  ［Ｍ＋Ｈ］＋６５７
【０１７１】
記載例４７（Ｄ４７）
［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール
【化７９】
2010518146.tif 000087
５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸エチル（２．３６９ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、６．６７ｍｍｏｌ、６．６７ｍｌ）を撹拌溶液に滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌した。この後、ＬＣ／ＭＳは可能性ある生成物に一致した。溶液を水（最初に滴下）を添加してクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、水（×３）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色固体として得た（２．０８ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８１分
【０１７２】
記載例４８（Ｄ４８）
［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール
【化８０】
2010518146.tif 000088
１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中溶液を、５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で加え、３０分間撹拌し、ついで、氷中で冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）、ついで、酢酸エチル（２５ｍｌ）をゆっくりと加えた。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、１：１〜９：１酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いるＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を単離して灰白色固体を得た（３２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２９分，［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．１，２６２．１
【０１７３】
以下の化合物を、適当なエステルの水素化リチウムアルミニウム還元により同様にして調製した。
【表７】
2010518146.tif 000089
【０１７４】
記載例５１（Ｄ５１）
（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール
【化８１】
2010518146.tif 000090
５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１６．２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２４．６ｍｌ、ＴＨＦ中２．３Ｍ、５６．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、２ＭのＨＣｌをゆっくりと加え、溶液をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、灰白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２６分，［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．２
【０１７５】
以下の化合物を、適当な中間体から、（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールと同様の方法で調製した。
【表８】
2010518146.tif 000091
【０１７６】
記載例５３（Ｄ５３）
７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
【化８２】
2010518146.tif 000092
５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（６．２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１１．２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を０．５時間冷却し、ついで、室温に０．５時間加温した。さらに、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２．６ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、ついで、混合物をセライトで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、暗色固体を得た。固体はＤＣＭにあまり溶けず、固体を回収し、溶液を、ＳＰ４のカラム（１５−３５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付した。不溶性固体を標題化合物（２ｇ）として同定した。カラムは、不純物から標題化合物を分離しなかった（２ｇの粗物質を得た）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８１分，［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．２
【０１７７】
記載例５４（Ｄ５４）
［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール
【化８３】
2010518146.tif 000093
５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１．８８ｇおよび１．５５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌおよび２０ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．８４ｍｌおよび４．８ｍｌ）の溶液を滴下し、溶液を０℃で１時間撹拌した。両方の反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。最初の反応物からの有機層を水で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た（１．６９ｇ）。第２の反応物からの有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．２２ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３２分。分子イオンは観察されなかった。
【０１７８】
記載例５５（Ｄ５５）
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン
【化８４】
2010518146.tif 000094
［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（１．６９ｇおよび１．２２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌおよび１５ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下室温で、塩化チオニル（２．１ｍｌおよび１．５ｍｌ）を加えた。１０分後、溶液を得、溶液を一晩撹拌した。両方の反応混合物を蒸発させて、乾燥し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１７９】
記載例５６（Ｄ５６）
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン
【化８５】
2010518146.tif 000095
［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（２．０８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１３．０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ＳＯＣｌ２（２．６３ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間（ＳＯＣｌ２を添加した１０分後固体は溶解した）撹拌した。室温で３時間後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。標題化合物を直接用い、次の工程でさらに精製した。
【０１８０】
記載例５７（Ｄ５７）
［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル  メタンスルホネート
【化８６】
2010518146.tif 000096
メタンスルホニルクロライド（１４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（３２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、黄色溶液を精製した。３０分撹拌し、ついで、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（４２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７５分，［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１，３４０．１
【０１８１】
以下の化合物を、メタンスルホニルクロライドを適当なアルコールを反応させることにより同様の方法で調製した。
【表９】
2010518146.tif 000097
【０１８２】
記載例５９（Ｄ５９）
（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル  メタンスルホネート
【化８７】
2010518146.tif 000098
５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１６．１ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０．４ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（５．８１ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた；残渣をＨ２Ｏで希釈し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（２１．５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４７分
【０１８３】
以下の化合物を、適当な中間体から（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル  メタンスルホネートと同様の方法で調製した：
【表１０】
2010518146.tif 000099
【０１８４】
記載例６２（Ｄ６２）
［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル  メタンスルホネート
【化８８】
2010518146.tif 000100
［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（１０ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（６．８９ｍｌ）を加え、混合物を、アルゴン雰囲気下で溶液になるまで撹拌した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（６．８９ｇ）を滴下し、ついで、３０分間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（１２．３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８７分。分子イオンは観察されなかった。
【０１８５】
記載例６３（Ｄ６３）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化８９】
2010518146.tif 000101
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン（６．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．０７８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９６６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．４２１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。この後、出発物質がＬＣ／ＭＳにより確認された。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％］により精製して、標題化合物（０．７３８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０４分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６５，４６７
【０１８６】
記載例６４（Ｄ６４）
１−｛［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化９０】
2010518146.tif 000102
［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル  メタンスルホネート（４２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を、室温で１７時間撹拌し、ついで、水（６０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、１：１〜３：１酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いるＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇの標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１，３９８．１
【０１８７】
以下の化合物を、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと適当なメタンスルホネートを反応させることにより、同様の方法で調製した。
【表１１】
2010518146.tif 000103
【０１８８】
記載例６７（Ｄ６７）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化９１】
2010518146.tif 000104
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル  メタンスルホネート（２１．５ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下室温で６４時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＳＰ４（２０％のヘキサン中酢酸エチル）により精製し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチルの混合物でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１０．７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．１，３９７．１
【０１８９】
以下の化合物を、適当な中間体から、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと同様の方法で調製した：
【表１２】
2010518146.tif 000105
【０１９０】
記載例７０（Ｄ７０）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化９２】
2010518146.tif 000106
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン（５．７５ｍｍｏｌおよび４．４５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌおよび１５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、炭酸カリウム（８７２ｍｇおよび７０３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．２９ｇおよび９３３ｍｇ）および５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９７４ｍｇおよび７０３ｍｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させて、２つの反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を用いて合した。水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラム（ヘキサンで予め湿らせた）に付し、ヘキサン（２５０ｍｌ）、ついで、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（２Ｌ）で溶出して、２０ｍｌのフラクションを得た。フラクション６４−８８を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．４７ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４３１，分子式Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０１９１】
実施例１（Ｅ１）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９３】
2010518146.tif 000107
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．７３８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．２ｍｌ）およびＮａＯＨ（水溶液）（２Ｍ、２．４ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。この後、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣を、２ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５
【０１９２】
以下の化合物を、適当なエステルを用いた同様の方法で調製した。ある場合において、標題化合物をＭＤＡＰを用いて精製した。
【表１３】
2010518146.tif 000108
【０１９３】
実施例６（Ｅ６）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９４】
2010518146.tif 000109
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．０８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を、室温で撹拌した。ＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍｌ、３１．０５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。ついで、溶液を室温に冷却し、水を加え、固体を粉砕し、これを濾過した。固体を２ＭのＨＣｌで処理し、再び濾過し、水で洗浄した。残った溶液を２ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、有機相をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油性固体を得、合計３．９７ｇの標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１９分，［Ｍ＋Ｈ］＋３６７，３６９
【０１９４】
実施例７（Ｅ７）
６−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸
【化９５】
2010518146.tif 000110
２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、６−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に加え、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて、残渣を水／エーテル（各々４０ｍｌ）中に懸濁し、２Ｍ塩酸で酸性化した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、１：１エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を淡色固体として得た（４１６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１，３６６．０
【０１９５】
以下の化合物を、適当なエステルの加水分解により同様に調製した。
【表１４】
2010518146.tif 000111
【０１９６】
【表１５】
2010518146.tif 000112
【０１９７】
実施例６ｂ（Ｅ６ｂ）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９６】
2010518146.tif 000113
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１０．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、熱エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ  ２Ｍ（２７ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で２時間加熱し、ついで、溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた固体を水で処理し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、暖酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた；残渣をトルエンと２回共沸させて、標題化合物を白色固体として得た（９．９４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分，［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１，３６９．１
【０１９８】
以下の化合物を、適当な中間体から、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と同様の方法で調製した。
【表１６】
2010518146.tif 000114
【０１９９】
実施例１８
１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９７】
2010518146.tif 000115
１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨの２Ｍ（０．９８７ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌し、この間、固体が分離した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えて溶解を補助した；溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水で処理し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出して、依然として存在する出発物質を除去し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、純粋でない白色固体を得た。固体をＭＤＡＰで精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９分，［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．１，３５９．２，［Ｍ−Ｈ］−３５６．１，３５７．２
【０２００】
実施例１９（Ｅ１９）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９８】
2010518146.tif 000116
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．４７ｇ）のエタノール（２７ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（６．８ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、９０℃で１５分間撹拌した。溶液を蒸発させて、水を残渣に加えた。水性懸濁液を、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、ついで、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（８８７ｍｇ）。洗浄液を分離漏斗に戻し、水層を除去した。有機層を水で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を小容量のジエチルエーテル中で１時間撹拌し、ついで、濾過し、ジエチルエーテルを得た。固体を減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１９９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４０３，分子式Ｃ２０Ｈ１３Ｎ２Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２０１】
実施例２０（Ｅ２０）
１−｛［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化９９】
2010518146.tif 000117
１−｛［５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２８５ｍｇ）のエタノール（６ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．３８ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて、水を残渣に加えた。水性懸濁液を、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、ついで、濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た（２５９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３８６，分子式Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦに一致する。
【０２０２】
実施例２１（Ｅ２１）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１００】
2010518146.tif 000118
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８９０ｍｇ）のエタノール（１８ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（４．１６ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて、水を残渣に加えた。水性懸濁液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、ついで、濾過し、水で洗浄した。固体を、減圧下６０℃で水酸化ナトリウムを用いて乾燥した。固体を還流ジクロロメタン（２５ｍｌ）中で３０分間撹拌し、ついで、冷却した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（６２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４０１，分子式Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３３５Ｃｌ２に一致する。
【０２０３】
記載例７１（Ｄ７１）
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化１０１】
2010518146.tif 000119
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．７５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）および塩化チオニル（４．９３ｍｌ）中懸濁液を、５０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。溶液を蒸発させて、トルエンから共沸させた。
【０２０４】
記載例７２（Ｄ７２）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド
【化１０２】
2010518146.tif 000120
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３．６８ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．３３５ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２．５時間６０℃で撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を次の工程に直接用いた。
【０２０５】
以下の化合物を適当な酸を用いることにより同様の方法で調製した。
【表１７】
2010518146.tif 000121
【０２０６】
記載例７５（Ｄ７５）
２−（トリメチルシリル）エチル｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート
【化１０３】
2010518146.tif 000122
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．７９ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＰｈＣＨ３（４０．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（２．４５３ｍｌ、１１．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７２９ｍｌ、１２．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルエタノール（１．７７９ｍｌ、１２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下８０℃で２４時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷却し、混合物をさらに２４時間静置した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍｌ）で洗浄し、ブラインを加えて分離を促した。有機相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０−３０％］に付して、標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．１８分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２，４８４
【０２０７】
記載例７６（Ｄ７６）
２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート
【化１０４】
2010518146.tif 000123
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５９ｇ）の乾燥トルエン（１７ｍｌ）中懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．９６２ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。２−トリエチルシリルエタノール（０．５８２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６７８ｍｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。ついで、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）および２：１水：ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油を得た。油をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラムに付して、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）により精製して、標題化合物を黄色橙色泡沫体として得た（６１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０４分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５０７，分子式Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３３５ＣｌＳｉに一致する。
【０２０８】
記載例７７（Ｄ７７）
２−（トリメチルシリル）エチル｛１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート
【化１０５】
2010518146.tif 000124
１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）の乾燥トルエン（４．５ｍｌ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２６６ｍｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。２−トリエチルシリルエタノール（０．２４１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍｌ）を加え、３０分間撹拌を続けた。ついで、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、褐色油性泡沫体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）により精製して、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９０分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７３，分子式Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓｉに一致する。
【０２０９】
記載例７８（Ｄ７８）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１０６】
2010518146.tif 000125
２−（トリメチルシリル）エチル｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート（０．９００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０６ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに０．５時間撹拌した。２．５時間後、さらにＴＢＡＦ（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を２０時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油を得た。油をＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体を得た（０．５２５ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０６分  ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８，３４０
【０２１０】
記載例７９（Ｄ７９）
４−｛７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝ベンゾニトリル
【化１０７】
2010518146.tif 000126
２−（トリメチルシリル）エチル（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバメート（６１３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．４２ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフラン蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、これにより黄色沈殿が形成した。固体を濾過し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（３７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８５分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３６３，分子式Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ３５Ｃｌに一致する。
【０２１１】
記載例８０（Ｄ８０）
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
【化１０８】
2010518146.tif 000127
２−（トリメチルシリル）エチル｛１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート（１４２ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（９２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．６９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３２９，分子式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏに一致する。
【０２１２】
記載例８１（Ｄ８１）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１０９】
2010518146.tif 000128
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９１８ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（３５ｍｌ）および塩化チオニル（１．８３ｍｌ）中懸濁液を、５０℃で加熱し、これにより溶液を得、アルゴン雰囲気下で９０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、トルエンから共沸させて、黄色固体を得た。固体をアセトン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、アジドナトリウム（８１５ｍｇ）の水（２ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を水およびトルエン間で分配し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、ほとんどのジクロロメタンを除去した。溶液を１００℃に１時間加熱し、ついで、濃塩酸（２ｍｌ）で処理し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、固体残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（６２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０１分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋３３８，分子式Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３５Ｃｌに一致する。
【０２１３】
記載例８２（Ｄ８２）
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１１０】
2010518146.tif 000129
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．１４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。４−（アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．０９８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を室温で一晩続けた。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＤＡＰを用いて精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．３６分  ［Ｍ＋Ｈ］＋６３３
【０２１４】
記載例８３（Ｄ８３）
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１１１】
2010518146.tif 000130
１−｛［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．３ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。４−（アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．０９８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０８７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１９時間撹拌した。この後、溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２５−７５％］により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０６分，［Ｍ＋Ｈ］＋５９７
【０２１５】
記載例８４（Ｄ８４）
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１１２】
2010518146.tif 000131
オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）を、１−｛［５−クロロ−２−（２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に加え、室温で１時間静置した。溶液を蒸発させて、トルエン（１０ｍｌ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノメチルピペリジン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍｌ）中溶液を加え、３０分間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、４０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色ガムとして得た（１１５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９４分，［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．１，５４９．２
【０２１６】
以下の化合物を、適当な酸とオキサリルクロライドを反応させ、ついで、アミンおよびピリジンと処理することにより、同様の方法で調製した。
【表１８】
2010518146.tif 000132
【０２１７】
記載例８９（Ｄ８９）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１３】
2010518146.tif 000133
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の半溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．２５３ｍｌ）、４−アミノベンジルアルコール（７３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール不和物（１０４ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１４ｍｇ）を加えた。３０分後、反応混合物は溶液となり、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５０８，分子式Ｃ２７Ｈ２０Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２１８】
記載例９０（Ｄ９０）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１４】
2010518146.tif 000134
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１４ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（９４２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ベンジルアルコール（６０７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気下室温で１７時間（一晩）撹拌した。この後、さらに０．５当量のアニリンを加え、反応物をアルゴン雰囲気下室温でさらに２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿が水層に形成した。有機相をさらに水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。残渣を少量のＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭにより黄色となり、淡黄色固体が残った。プロセスを繰り返して、標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３４分，［Ｍ＋Ｈ］＋４７２，４７４
【０２１９】
記載例９１（Ｄ９１）
６−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド
【化１１５】
2010518146.tif 000135
６−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−アミノベンジルアルコール（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中室温で４時間撹拌した。混合物を水／エーテル（各々５０ｍｌ）で希釈した。有機層を６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、３０ｍｌのＨＣｌ（水溶液）２Ｍおよび水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た（４７６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７９分
【０２２０】
記載例９２（Ｄ９２）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（５−エテニル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１６】
2010518146.tif 000136
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（６３０ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３．３ｍｌ）中に溶解した。５−エテニル−２−ピリジンアミン（９８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノール（１０ｍｌ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、４．５ｍｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらに、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．５ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温でさらに１７時間（一晩）撹拌した。溶液をＬＣ／Ｍｓにより分析し、ついで、合計７５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。溶液をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。有機層を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得た。化合物をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６９，４７１
【０２２１】
記載例９３（Ｄ９３）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１７】
2010518146.tif 000137
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（５−エテニル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）中に溶解した。２滴のＯｓＯ４およびＮａＩＯ４（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で合計１６時間撹拌した。ついで、反応混合物をＤＣＭおよび水で、固体が溶解するまで希釈し、疎水性フリットで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４ドライカプセルで乾燥した。水層をさらにＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、白色泡沫体を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ］により精製して、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１，４７３
【０２２２】
記載例９４（Ｄ９４）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１１８】
2010518146.tif 000138
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液に、デス−マーチンペルヨウジナン（２１０ｍｇ）を加えて、淡い曇った混合物を得た。反応混合物を４０分間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍｌ）および１０％チオ硫酸ナトリウム（６ｍｌ）で洗浄した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を淡褐色泡沫体として得た（２６９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５０６，分子式Ｃ２７Ｈ１８Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２２３】
以下の化合物を、適当なベンジルアルコールから、同様の方法で調製した。
【表１９】
2010518146.tif 000139
【０２２４】
記載例９７（Ｄ９７）
１，１−ジメチルエチル  ４−［（４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１１９】
2010518146.tif 000140
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、ＢＯＣ−ピペラジン（１１１ｍｇ）を加え、溶液を、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。酢酸（０．１６ｍｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１２６ｍｇ）を加え、７５分間撹拌した後、ＢＯＣ−ピペラジン（５６ｍｇ）を加え、さらに１時間５分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１：１の飽和重炭酸ナトリウム：水（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、泡沫体（３２３ｍｇ）を得た。泡沫体をジクロロメタン中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｓカラム（ヘキサンで予め湿らせた）に付し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶出して、１０ｍｌフラクションを得た。フラクション１５−３９を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た（２１４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋６７６，分子式Ｃ３６Ｈ３６Ｎ５Ｏ４３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２２５】
記載例９８（Ｄ９８）
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２０】
2010518146.tif 000141
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中半溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１２６ｍｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５７ｍｇ）を加えた。３０分後、反応混合物は溶液となり、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色泡沫体を得た。泡沫体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｓカラム（ヘキサンで予め湿らせた）に付し、４０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶出して、５ｍｌフラクションを得た。フラクション４７−６５を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た（１１０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．９６分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５９９，分子式Ｃ３１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２２６】
記載例９９（Ｄ９９）
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２１】
2010518146.tif 000142
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．０６４ｍｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２９ｍｇ）を加えた。２時間後、反応混合物は溶液となり、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（６８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０４分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ＋］５９７，分子式Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ４３５Ｃｌ２に一致する。
【０２２７】
記載例１００（Ｄ１００）
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２２】
2010518146.tif 000143
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１９３ｍｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（９８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８７ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍｌ）および水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、橙色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）により精製して、標題化合物を橙色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７２分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５８８，分子式に一致するＣ３２Ｈ３４Ｎ５Ｏ４３５Ｃｌ
【０２２８】
記載例１０１（Ｄ１０１）
６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル
【化１２３】
2010518146.tif 000144
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０９ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）および塩化チオニル（０．６１５ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下５０℃で１時間加熱して溶液を得た。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．６１５ｍｌ）およびメチル６−アミノ−３−ピリジンカルボキシレート（１５４ｍｇ）を加え、１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１６２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５０１，分子式Ｃ２７Ｈ２１Ｎ４Ｏ４３５Ｃｌに一致する。
【０２２９】
記載例１０２（Ｄ１０２）
６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸
【化１２４】
2010518146.tif 000145
６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチル（１６２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．６５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発させて、水を残渣に注いだ。水性懸濁液を、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、ついで、濾過し、水で洗浄した。固体を減圧下で５０℃で乾燥して、標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０５分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４８７，分子式Ｃ２６Ｈ１９Ｎ４Ｏ４３５Ｃｌに一致する。
【０２３０】
記載例１０３（Ｄ１０３）
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［（｛６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２５】
2010518146.tif 000146
６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（０．３２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１６５ｍｌ）、１，１−ジメチルエチル  ４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７５ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｓカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝４．０３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋６８３，分子式Ｃ３７Ｈ３９Ｎ６Ｏ５３５Ｃｌに一致する。
【０２３１】
記載例１０４（Ｄ１０４）
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボキシレート
【化１２６】
2010518146.tif 000147
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．２８０ｍｌ）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０．１１２ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２７ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７１分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５３５，分子式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ４Ｏ４３５Ｃｌに一致する。
【０２３２】
記載例１０５（Ｄ１０５）
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２７】
2010518146.tif 000148
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ＥＤＡＣ（０．１３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０９６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（０．１６４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機相減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０−１００％］に付して、標題化合物（０．２１１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８２分  ［Ｍ＋Ｈ］＋５４９，５５１
【０２３３】
以下の化合物を、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および適当な酸から、同様の方法で調製した。ある場合において、ＭＤＡＰを使用して化合物を精製することが必要であった。
【表２０】
2010518146.tif 000149
【０２３４】
実施例２２（Ｅ２２）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−［５−（１−ピペラジニルメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１２８】
2010518146.tif 000150
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（０．３ｍｌ）中で撹拌した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を混合物に加えた。ついで、混合物をアルゴン雰囲気下室温で４０分間撹拌した。１ヘラのＭＳを加え、混合物をアルゴン雰囲気下室温でさらに４０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。有機層を除去し、水層をさらにＤＣＭ（×２）で洗浄した。合した有機相をブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中５０−７０％ＥｔＯＡｃ］に付した。ついで、生成物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ中で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。固体をジエチルエーテルで洗浄した（３３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．４３分  ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１，５４３
【０２３５】
実施例２３（Ｅ２３）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１２９】
2010518146.tif 000151
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解した。エチルアミン（０．２５６ｍｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この後、酢酸（０．１ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下室温で３時間撹拌した。さらに、１．２当量のエチルアミン、１．２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および１ヘラの４ÅＭＳ（粉末化）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下室温で一晩（１７時間）撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ（×２）で洗浄した。ブラインを加えて分離を促した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、７５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、ついで、ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃ１％アンモニア］により精製して、純粋な生成物を得た。ついで、生成物をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで、室温で３０分間処理し、濃縮して、標題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
Ｒｔ＝２．７８分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９，５０１
【０２３６】
以下の化合物を、適当なアルデヒドおよびアミンを、溶媒としてのＤＣＭまたはＴＨＦ中で用い、クロマトグラフィーにより精製するか、エーテルでトリチュレートする、同様の方法で調製した。ＨＣｌ塩を所望する場合、化合物をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理した。
【表２１】
2010518146.tif 000152
【０２３７】
実施例３０（Ｅ３０）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１３０】
2010518146.tif 000153
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（１．０ｍｌ、１Ｍ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳはＢｏｃ基が除去されたことを示した。溶媒を減圧下で除去して、灰白色固体（０．１０２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．６０分  ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３，５３５
【０２３８】
以下の化合物を適当なアミンから同様の方法で調製した。
【表２２】
2010518146.tif 000154
【０２３９】
実施例３２（Ｅ３２）
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ピペリジンカルボキサミドメタンスルホネート
【化１３１】
2010518146.tif 000155
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．２１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去して、黄色油を得た。油をＤＣＭ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３を加えた。無機相を濾過し、ＭｓＯＨを溶液に加えた。ついで、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物（０．１３６ｇ）を得た。
【０２４０】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【表２３】
2010518146.tif 000156
【０２４１】
実施例３５（Ｅ３５）
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１３２】
2010518146.tif 000157
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍｌ）中の溶液を、約１分間撹拌し、この間さらなる撹拌を妨げるガムを分離した。１時間後、溶媒を蒸発させて除去し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、再び蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（１９８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０５分，［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．２
【０２４２】
以下の化合物を同様の方法で調製した。
【表２４】
2010518146.tif 000158
【０２４３】
実施例３９（Ｅ３９）
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−２−フランカルボキサミド塩酸塩
【化１３３】
2010518146.tif 000159
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１１０ｍｇ）をジオキサン中４Ｍ塩化水素（４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間静置した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）中に溶解した。有機相を分離し、２Ｍ塩酸（３×１５ｍｌ）で抽出し、合した酸抽出物を１２．５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ついで、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。溶媒蒸発により除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４２分，［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．１，４５１．１
【０２４４】
実施例４０（Ｅ４０）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド．塩酸塩
【化１３４】
2010518146.tif 000160
１，１−ジメチルエチル  ４−［（４−｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（２１３ｍｇ）のジクロロメタン中溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理した。５分後、沈殿が形成し、３０分間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体をＭＤＡＰにより精製し、ついで、ジクロロメタン中に懸濁させ、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。混合物を蒸発させて、ジエチルエーテルを加え、ついで、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、標題化合物を淡緑色固体として得た（１１３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３８分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５７６，分子式Ｃ３１Ｈ２８Ｎ５Ｏ２３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２４５】
実施例４１（Ｅ４１）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド．塩酸塩
【化１３５】
2010518146.tif 000161
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１１０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸の溶液（４ｍｌ）で処理した。５分後、沈殿が形成し、６０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３６分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４９９，分子式Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ２３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２４６】
実施例４２（Ｅ４２）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド．塩酸塩
【化１３６】
2010518146.tif 000162
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（６８ｍｇ）を１，４−ジオキサン４Ｎ中塩酸の溶液（２ｍｌ）で処理した。１分後沈殿が形成し、３０分間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た（４０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４９７，分子式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌ２に一致する。
【０２４７】
実施例４３（Ｅ４３）
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド．塩酸塩
【化１３７】
2010518146.tif 000163
１，１−ジメチルエチル  ４−（｛［（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレートを、１，４−ジオキサン４Ｎ中塩酸の溶液（６ｍｌ）で処理した。３０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ついで、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．２１分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４８８，分子式Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０２４８】
実施例４４（Ｅ４４）
６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド．塩酸塩
【化１３８】
2010518146.tif 000164
１，１−ジメチルエチル  ４−｛［（｛６−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（６２ｍｇ）を、１，４−ジオキサン４Ｎ中塩酸の溶液（２ｍｌ）で処理した。９０分後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、混合物を蒸発させて、ついで、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た（４３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．４７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋５８３，分子式Ｃ３２Ｈ３１Ｎ６Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２４９】
実施例４５（Ｅ４５）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１３９】
2010518146.tif 000165
１，１−ジメチルエチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピロリジンカルボキシレート（２５０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン４Ｎ中塩酸の溶液（４ｍｌ）で処理した。固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびジエチルエーテルで洗浄し、ついで、減圧下４５℃で乾燥して、標題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４３５，分子式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０２５０】
実施例４６（Ｅ４６）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１４０】
2010518146.tif 000166
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（４００ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。４−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃピペリジン（２６７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４６ｍｌ）を溶液に加えた。溶液をアルゴン雰囲気下室温で１７時間（一晩）撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合し、水（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。油をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中４０−７５％ＥｔＯＡｃ］により精製した。精製した残渣をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで２時間処理して、Ｂｏｃ基を除去した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６３，４６５
【０２５１】
以下の化合物を、適当な酸クロライドおよびアミンから同様の方法で調製した。
【表２５】
2010518146.tif 000167
【０２５２】
実施例４９（Ｅ４９）
（２Ｓ）−Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−１−エテニル−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−１−メチリデン−２−ブテン−１−イル｝−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【化１４１】
2010518146.tif 000168
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１３６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中で撹拌した。Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸（１６３ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で合計１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機相をさらに水（×３）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ］により精製した。得られた生成物をジオキサン中４ＭのＨＣｌで１０分間処理した。形成した白色固体を濾過し、エーテル（１６３ｍｇ）で洗浄した。
【０２５３】
以下の化合物を適当な酸を用いて同様の方法で調製した。
【表２６】
2010518146.tif 000169
【０２５４】
実施例５３（Ｅ５３）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【化１４２】
2010518146.tif 000170
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸（０．０３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。この後、溶液をＤＣＭで希釈し、有機相を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として得た。残渣を［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ５０−１００％］により精製して、標題化合物を得た。化合物をさらにＭＤＡＰを用いて精製して、試料をＭｓＯＨで処理し、Ｂｏｃ基を除去した（１２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６７，４６９
【０２５５】
実施例５４（Ｅ５４）
１−アセチル−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【化１４３】
2010518146.tif 000171
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−アゼチジンカルボキサミド（８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｎ−エチルモルホリン（０．１ｍｌ）および無水酢酸（０．０２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴を除去し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｓカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０４分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４６３，分子式Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２５６】
実施例５５（Ｅ５５）
２−［（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル］−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化１４４】
2010518146.tif 000172
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］アセトアミドを用いて、標題化合物（４１ｍｇ）をクロマトグラフィーにより精製しないこと以外は、１−アセチル−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−アゼチジンカルボキサミドと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２２分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４９１，分子式Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２５７】
実施例５６（Ｅ５６）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］−１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１４５】
2010518146.tif 000173
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、Ｎ−エチルモルホリン（０．０５１ｍｌ）および無水酢酸（０．０１３ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴を除去し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７７，分子式Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２５８】
実施例５７（Ｅ５７）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１４６】
2010518146.tif 000174
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中に溶解した。アセトアルデヒド（０．０２２ｍｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を加えた。溶液は橙色／褐色に変化した。溶液を、アルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温で７２時間撹拌した。ついで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。水層を除去し、ＤＣＭ（×２）でさらに洗浄した。ブラインを加えて分離を促した。有機相を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中７５−１００％ＥｔＯＡｃ、ついで、ヘキサン中１％アンモニア］により精製した。ついで、試料をＭＤＡＰを用いてさらに精製して、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３３分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４９１，４９３
【０２５９】
実施例５８（Ｅ５８）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｌ−プロリナミド塩酸塩
【化１４７】
2010518146.tif 000175
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｌ−プロリナミド塩酸塩（１３２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびＤＭＦ（最小量）に溶解した。２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）を溶液に加えた。有機相をＤＣＭで抽出し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を乾燥し、ついで、乾燥ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中に溶解した。４ÅＭＳ（２ヘラ）およびアセトン（０．０３１ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。ついで、溶液を、アルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。この後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間で撹拌した。さらに、アセトン（０．０３１ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９ｍｇ）を反応物に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）で希釈した。有機相をＤＣＭ（×２）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色泡沫体を得た。残渣をジオキサン中１ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）中で２０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、クリーム色固体（１２１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．４２分，［Ｍ＋Ｈ］＋４７７，４７９
【０２６０】
実施例５９（Ｅ５９）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１４８】
2010518146.tif 000176
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．１４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。水酸化アンモニウム（０．２ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭＤＡＰを用いて精製して、標題化合物（０．０１２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６
【０２６１】
実施例６０（Ｅ６０）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１４９】
2010518146.tif 000177
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。４−アミノモルホリン（０．６３０ｍｌ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ塩酸塩（１．２５１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８８４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（１．１９６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１３分，［Ｍ＋Ｈ］＋４５１，４５３
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）；２．９４−２．９６（４Ｈ，ｍ）；３．８５−３．８７（４Ｈ，ｍ）；５．５９（２Ｈ，ｓ）；６．６８（１Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；７．００（１Ｈ，ｓ）；７．４９−７．４３（１Ｈ，ｍ）；７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ）；７．６２（１Ｈ，ｓ）；７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１．６Ｈｚ）
【０２６２】
以下の化合物を、適当な酸および４−アミノ−モルホリンから、有機相をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃで抽出する同様の方法で調製した。
【表２７】
2010518146.tif 000178
【０２６３】
実施例６４（Ｅ６４）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５０】
2010518146.tif 000179
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．６ｍｌ）およびＤＭＦ（１．６ｍｌ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３４ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３０ｍｌ）を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中４０−６５％ＥｔＯＡｃ］に付して、白色固体を得た。固体をヘキサンで洗浄して、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２２，４２４
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；５．５９（２Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｂｓ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；６．９９（１Ｈ，ｓ）；７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ）；７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ）；７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８，１．６Ｈｚ）
【０２６４】
以下の化合物を、適当なアミンおよび酸クロライドから同様の方法で調製した。
【表２８】
2010518146.tif 000180
【０２６５】
【表２９】
2010518146.tif 000181
【０２６６】
【表３０】
2010518146.tif 000182
【０２６７】
実施例７７（Ｅ７７）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５１】
2010518146.tif 000183
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３１．５ｍｇ．０．１６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および２−プロパンアミン（１４．４μｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。さらにＤＣＭで希釈し、相分離カートリッジで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて、残渣を、ＳＰ４（５０−９０％ヘキサン中酢酸エチルを用いる）により精製した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳＲｔ＝３．６２，［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１，４１０．１
【０２６８】
以下の化合物を、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドと同様の方法で調製した。
【表３１】
2010518146.tif 000184
【０２６９】
実施例８１（Ｅ８１）
１−｛［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５２】
2010518146.tif 000185
オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）を、１−｛［５−クロロ−２−（３−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に加え、無色の溶液を得、これを室温で３０分間静置した。溶液を蒸発させて、トルエン（２ｍｌ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、イソプロピルアミン（０．５ｍｌ）を撹拌しながら加えた。３０分後、溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８９分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２，４１１．１
【０２７０】
以下の化合物を、適当な酸を、オキサリルクロライドと、ついで、イソプロピルアミンまたは０．８８水性アンモニアまたはＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させることによる同様の方法で調製した。
【表３２】
2010518146.tif 000186
【０２７１】
【表３３】
2010518146.tif 000187
【０２７２】
【表３４】
2010518146.tif 000188
【０２７３】
実施例９４（Ｅ９４）
１−｛［５−クロロ−２−（２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５３】
2010518146.tif 000189
オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）を、１−｛［５−クロロ−２−（２−ピリジニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に加え、室温で３０分静置した。溶液を蒸発させて、トルエン（５ｍｌ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、４−アミノモルホリン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍｌ）中溶液を加え、１時間撹拌した。酢酸エチル中５−１０％メタノールで溶出する得られた溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、Ｂｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。エーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として単離した（６１ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０分，［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．１，４５４．２
【０２７４】
以下の化合物を、適当な酸を、オキサリルクロライドと反応させ、ついで、アミンおよびピリジンで処理することによる同様の方法で調製した。
【表３５】
2010518146.tif 000190
【０２７５】
【表３６】
2010518146.tif 000191
【０２７６】
実施例１０４および１０５（Ｅ１０４およびＥ１０５）
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
および
４−［（５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン
【化１５４】
2010518146.tif 000192
オキサリルクロライド（０．５ｍｌ）を、５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、トルエン（１０ｍｌ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、３ｍｌのこの溶液を４−アミノモルホリン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。１時間後、得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、トルエンと共沸させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶出して最初の溶出される生成物を取り出し、メタノール／酢酸エチル（１：１９）で後に溶出される生成物を得た。
最初に溶出される生成物は、４−［（５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン（Ｅ１０５）（３８ｍｇ）である。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．２
後に溶出される生成物は、５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ１０４）（８０ｍｇ）である。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５８分，［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．２
【０２７７】
実施例１０６および１０７（Ｅ１０６およびＥ１０７）
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−１−ピペリジニル−２−フランカルボキサミド（Ｅ１０６）
および１−（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）ピペリジン（Ｅ１０７）
【化１５５】
2010518146.tif 000193
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フランカルボン酸（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−アミノピペリジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２種の主生成物を得た。
最初に溶出される生成物は、１−（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）ピペリジン（Ｅ１０７）（１３ｍｇ）であった。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２，４２２．１
後に溶出される生成物は、５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−１−ピペリジニル−２−フランカルボキサミド（Ｅ１０６）（３１ｍｇ）であった。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１，４３７．１
【０２７８】
実施例１０８（Ｅ１０８）
１−（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）−４−メチルピペラジン塩酸塩
【化１５６】
2010518146.tif 000194
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フランカルボン酸（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を淡黄色固体として得た（６９ｍｇ）。
Ｒｔ＝２．３７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．１，４３７．１
【０２７９】
実施例１０９（Ｅ１０９）
４−（｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルボニル）モルホリン
【化１５７】
2010518146.tif 000195
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フランカルボン酸（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を１：１エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ）。
Ｒｔ＝３．５６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１，４２４．１
【０２８０】
実施例１１０および１１１（Ｅ１１０およびＥ１１１）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ１１０）および４−［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン（Ｅ１１１）
【化１５８】
2010518146.tif 000196
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）および塩化チオニル（０．３６ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下５０℃で１時間撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．１６５ｍｌ）および４−アミノモルホリンを加え、１０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１：１の飽和重炭酸ナトリウム：水で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡褐色固体を得た。残渣のジクロロメタン中スラリーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｍカラムに付し、６０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）、ついで、８０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶出した。
化合物（１１ｍｇ）を単離し、これは４−［（１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］モルホリン（Ｅ１１１）であった。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．５４分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７２，分子式Ｃ２４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
カラムをさらに２％メタノール／酢酸エチル（５００ｍｌ）で溶出して、１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｅ１１０）を白色固体として得た（９６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２８分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４８７，分子式Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ３３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２８１】
実施例１１２（Ｅ１１２）
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５９】
2010518146.tif 000197
１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）および塩化チオニル（０．１８０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下５０℃で１時間撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０８３ｍｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．０３１ｍｌ）を加え、１０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリウム：水および水で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡褐色泡沫体として得た。泡沫体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｓカラム（ヘキサンで予め湿らせた）に付して、２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）で溶出し、５ｍｌフラクションを得た。フラクション２４−４４を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７８分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４５８，分子式Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２３５ＣｌＦ２に一致する。
【０２８２】
実施例１１３（Ｅ１１３）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６０】
2010518146.tif 000198
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．０６４ｍｌ）、４−アミノモルホリン（０．０１４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２９ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）および水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３１分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４８５，分子式Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌ２に一致する。
【０２８３】
以下の化合物を適当なカルボン酸およびアミンを用いる同様の方法で調製した。
【表３７】
2010518146.tif 000199
【０２８４】
【表３８】
2010518146.tif 000200
【０２８５】
実施例１２０（Ｅ１２０）
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６１】
2010518146.tif 000201
１−｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）および塩化チオニル（０．１８２ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下５０℃で１時間加熱して、溶液を得た。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．０３２ｍｌ）を加え、５分後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリウム：水（２×２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、灰白色固体を得た。固体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（８６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４５６，分子式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２３５Ｃｌ２に一致する。
【０２８６】
実施例１２１（Ｅ１２１）
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−Ｎ−４−モルホリニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６２】
2010518146.tif 000202
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１９３ｍｌ）、４−アミノモルホリン（０．０４４ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８７ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（９０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機層を水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。生成物が、飽和重炭酸ナトリウム層に沈殿し、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７６，分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｎ５Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２８７】
実施例１２２（Ｅ１２２）
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６３】
2010518146.tif 000203
１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍｌ）および塩化チオニル（０．２７７ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下５０℃で１時間加熱して溶液を得た。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１２７ｍｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．０４８ｍｌ）を加え、３０分後、反応混合物をジクロロメタン（４５ｍｌ）で希釈し、１：１飽和重炭酸ナトリウム：水（２×３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、褐色泡沫体として得た。泡沫体をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｍカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を黄色固体（３０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４４７，分子式Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０２８８】
実施例１２３（Ｅ１２３）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６４】
2010518146.tif 000204
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．２０８ｍｌ）、シクロブチルアミン（０．０９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９３ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。シクロブチルアミン（０．０９ｍｌ）を加え、反応混合物を三晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をジエチルエーテル中で１時間撹拌し、ついで、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下４５℃で乾燥して、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．６７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４２０，分子式Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０２８９】
実施例１２４（Ｅ１２４）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６５】
2010518146.tif 000205
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いて１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様に調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１８分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４６４，分子式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２９０】
実施例１２５（Ｅ１２５）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６６】
2010518146.tif 000206
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを用いて、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様に調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ｔ．ｌ．ｃ．法）を用いて精製して、標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．８０分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４８２，分子式Ｃ２９Ｈ２４Ｎ３Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０２９１】
実施例１２６（Ｅ１２６）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６７】
2010518146.tif 000207
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを用いて、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様に調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製して、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１２分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４２４，分子式Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２９２】
実施例１２７（Ｅ１２７）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６８】
2010518146.tif 000208
（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを用いて、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）により精製して、標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１２分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４２４，分子式Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０２９３】
実施例１２８（Ｅ１２８）
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６９】
2010518146.tif 000209
３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを用いて、１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと同様の方法で調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）により精製して、標題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．４２分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７８，分子式Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３３５ＣｌＦ３に一致する。
【０２９４】
実施例１２９（Ｅ１２９）
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７０】
2010518146.tif 000210
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中部分溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１０１ｍｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４６ｍｇ）を加え、反応混合物を六晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．７５分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４９４，分子式Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに一致する。
【０２９５】
実施例１３０（Ｅ１３０）
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７１】
2010518146.tif 000211
５−メチル−１−｛［５−（メチルスルホニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロライド（０．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２０３ｍｌ）を、ついで、ｔ−ブチルアミン（７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１：１飽和重炭酸ナトリウム：水溶液（２ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を相セパレーターに通し、有機層を蒸発させた。残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（２２１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．１７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４６６，分子式Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに一致する。
【０２９６】
以下の表の実施例を上記のように調製し、ＭＤＡＰまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ｔ．ｌ．ｃ．法）を用いるＳｉカラムクロマトグラフィーのいずれかで精製した。
【表３９】
2010518146.tif 000212
【０２９７】
【表４０】
2010518146.tif 000213
【０２９８】
実施例１４１（Ｅ１４１）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−オキソ−Ｌ−プロリナミド
【化１７２】
2010518146.tif 000214
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。ＥＤＡＣ（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。Ｌ−ピログルタミン酸（０．０４６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０−７５％］により精製して、標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．００分  ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９，４５１
【０２９９】
以下の化合物をトリフルオロ酢酸酸で処理し、要すれば、トリフルオロ酢酸塩を形成し、またはメタンスルホン酸で処理し、メタンスルホン酸塩を得る、同様の方法で調製した。ある場合において、化合物はＭＤＡＰを用いて精製されることを要する。
【表４１】
2010518146.tif 000215
【０３００】
実施例１４６（Ｅ１４６）
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピペリジンカルボキサミドメタンスルホネート
【化１７３】
2010518146.tif 000216
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ピペリジンカルボキサミドメタンスルホネート（０．０８２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中溶液を、ルゴン雰囲気下室温で撹拌した。２，２，２−トリフルオロメタンスルホネート（０．０１４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を６０℃に加熱し、さらに１８時間（一晩）撹拌した。混合物を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し（飽和水溶液）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０−１００％）］に付した。得られた残渣をＭｓＯＨで処理して塩にした。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７０分  ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１，５３３
【０３０１】
実施例１４７（Ｅ１４７）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１７４】
2010518146.tif 000217
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に撹拌した。ＥＤＡＣ１０２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸（６９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１７時間（一晩）撹拌した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄した。有機相をさらに水（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油を得た。油をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ］に付して、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２９分，［Ｍ＋Ｈ］＋４５０，４５２
【０３０２】
以下の化合物を、適当な酸を用いて同様に調製した。
【表４２】
2010518146.tif 000218
【０３０３】
実施例１４９（Ｅ１４９）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチルプロパンアミド
【化１７５】
2010518146.tif 000219
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．８ｍｌ）中に溶解した。スラリーをアルゴン雰囲気下室温で撹拌した。イソブチリルクロライド（０．０５２ｍｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４９ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和溶液にａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合し、水（×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油を得た。残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３９分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０８，４１０
【０３０４】
実施例１５０（Ｅ１５０）
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド
【化１７６】
2010518146.tif 000220
４−｛７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ−エチルモルホリン（０．１４０ｍｌ）、イソ酪酸（０．０３１ｍｌ）、（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５８ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６３ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）および水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、黄色油を得た。油をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  １２＋Ｓカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（勾配法）を用いて精製し、ついで、減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．３８分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４３３，分子式Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０３０５】
実施例１５１（Ｅ１５１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【化１７７】
2010518146.tif 000221
（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸を用いて、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミドと同様に調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４６１，分子式Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０３０６】
実施例１５２（Ｅ１５２）
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１７８】
2010518146.tif 000222
テトラヒドロピラン−４−イルカルボン酸を用いて、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパンアミドと同様の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４７５，分子式Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０３０７】
実施例１５３（Ｅ１５３）
Ｎ−｛１−［（５−シアノ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１７９】
2010518146.tif 000223
７−［（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フェニル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルを用い、Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（４−シアノフェニル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドと同様の方法で調製し、標題化合物をさらにジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製した。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９９分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４４１，分子式Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に一致する。
【０３０８】
実施例１５４（Ｅ１５４）
２−メチルプロピル｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバメート
【化１８０】
2010518146.tif 000224
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．０７５ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．０５ｍｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ついで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、泡沫体を得た。この泡沫体をジクロロメタン中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｓカラムに付し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ｔ．ｌ．ｃ．法）を用いて精製して、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳｔ＝３．８５分、観察された分子イオン［ＭＨ＋］４３８，分子式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ３３５Ｃｌに一致する。
【０３０９】
実施例１５５（Ｅ１５５）
Ｎ−｛１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）尿素
【化１８１】
2010518146.tif 000225
１−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７ｍｇ）を加え、混合物を１時間にわたって撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣をアセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁させ、ｔ−ブチルアミン（２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、蒸発させ、水と混合し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体を得た。固体をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分、観察された分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋４３７，分子式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ２３５Ｃｌに一致する。
【０３１０】
実施例１５６（Ｅ１５６）
１，１−ジメチルエチル  ｛５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フラニル｝カルバメート
【化１８２】
2010518146.tif 000226
５−［（５−クロロ−２−フェニル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−フランカルボン酸（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３ｍｌ）中溶液を撹拌し、９０℃で５時間加熱し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、１：１４酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０５，［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１，４２６．１
【０３１１】
本発明が、本明細書において上に記載した特別のおよび好ましいサブグループの全ての組合せを包含することは理解されるべきである。
【０３１２】
生物活性を測定するためのアッセイ
式（１）の化合物は、インビトロまたはインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を示す次のアッセイを使用して試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０３１３】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体の生物活性
ＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する化合物の能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３の受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力によりアッセイすることができる。アンタゴニスト濃度を増加させると、与えられた濃度のＰＧＥ２が動員できるカルシウムの量が減少する。正味の効果として、ＰＧＥ２濃度−効果曲線がＰＧＥ２の高濃度側へ移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。
【０３１４】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（今後「カルシウムアッセイ」と称する）には、ＥＰ１またはＥＰ３いずれかのｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３１５】
アッセイのために、バーゼン液など細胞を取り外す専用の試薬を使用して細胞を収集する。３８４ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＰＧＥ２を複数の濃度でプレートに加える。
【０３１６】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＰＧＥ２により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができる。
【０３１７】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する競合法アッセイ
化合物の効力は、放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体への結合に対するトリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの効力から測定される。
【０３１８】
このアッセイでは、ＥＰ１のｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されているチャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３１９】
細胞は、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含むカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水中での５分間インキュベーションにより培養フラスコから剥離される。細胞は、２５０×ｇで５分間の遠心分離により単離して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシンなどの氷冷緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。細胞はポリトロン組織破砕機を使用して（最高の設定で１０秒破砕を２回）均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜フラクションを含むペレットを、懸濁および４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離により（所望により）３回洗浄する。最終の膜ペレットは、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２などのアッセイ緩衝液（ｐＨ６）中に懸濁させる。分割量で、必要になるまで−８０℃で凍結しておく。
【０３２０】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ、最終アッセイ濃度）を最終容量１００μｌにして、３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬はアッセイ緩衝溶液中で調製する。反応は、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターは、氷冷アッセイ緩衝溶液で洗浄し、乾燥して、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０３２１】
非線形カーブフィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻止を生ずる化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０３２２】
別法として、同様のアッセイを、［３Ｈ］−ＰＧＥ２の代わりに３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を用いて行ってもよい。
【０３２３】
［３Ｈ］−ＰＧＥ２の代わりに３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を用いる結合アッセイに関しては、アッセイは、［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いる上記した方法と同様の方法を用い、以下の変更を加えて行われる：
細胞膜、競合化合物および３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸（０．２ｎＭ、最終アッセイ濃度）を、最終容量４００μｌで、４５分間、３７℃でインキュベートする。すべての試薬をアッセイ緩衝液中で調製する。反応を、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターを常温で水で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０３２４】
３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−メトキシ−安息香酸の調製法は、ＷＯ０３／１０１９５９およびＨａｌｌら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７，９１６−９２０に記載されている。トリチウム化バージョンは、慣用的な方法により、例えば、３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−ヒドロキシ−安息香酸または３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから調製することができる。
【０３２５】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するか否かを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化に対する応答における細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量は減少する。正味の効果として、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線が移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を惹起するそれらの能力により測定される。
【０３２６】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイには、ＴＰｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質導入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０３２７】
アッセイのために、バーゼン液などの細胞を取り外す専用の試薬を使用して、細胞を収集する。９６ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＵ４６６１９を複数の濃度でプレートに加える。
【０３２８】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するか否かを決定するために使用することができる。
【０３２９】
結果
実施例１〜１１７および１１９〜１５６の化合物を、３−｛２−［５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−ピロール−１−イル｝−６−［３Ｈ３−メトキシ］メトキシ−安息香酸を用いるヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイにて試験した。結果をｐＩＣ５０値として示す。ｐＩＣ５０は、ＩＣ５０の常用対数の負数である。示した結果は多くの実験の平均値である。実施例１〜１１７および１１９〜１５６の化合物は、ｐＩＣ５０値≧６．１を有していた。
【０３３０】
実施例１〜２８および３０〜１５６の化合物を、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果を機能性ｐＫｉ値として示す。機能性ｐＫｉは、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数の負数である。示した結果は多くの実験の平均値である。実施例３７，６８，１１２および１５６の化合物は、このアッセイで活性を示さなかった。他の試験した全ての化合物は、機能性ｐＫｉ値≧５．８を示した。
【０３３１】
この説明および請求項が一部を形成する本出願は、如何なる後続出願に関しても優先権の根拠として使用することができる。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載した如何なる特徴または特徴の組合せも対象とすることができる。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとることができ、実施例を介して且つ限定されることなく、特許請求の範囲を含むことができる。
【国際調査報告】
2010518146.tif 000230
2010518146.tif 000231