(57)【要約】本発明は、Ｔ−６２のような、アロステリックなＡ１受容体エンハンサーを経口剤形で含有している医薬組成物、及びそのような組成物並びに剤形を製造する方法を提供する。別の態様では、本発明は、急性疼痛、例えば手術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経傷害性疼痛及び偏頭痛に関連する疼痛を包含する、疼痛の治療にこのような剤形を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−アロイルチオフェン由来のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーの治療有効量、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤（ここにおいて、当該脂質賦形剤は医薬組成物の総重量に基づいて約５重量％以上の量で存在している）を含有してなる、溶液の形態の医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が１つ又はそれ以上の界面活性剤を更に含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が自己マイクロエマルジョン化している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２−アミノ−３−アロイルチオフェン由来のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーが、式
【化０１１】
2010528049.tif 000028
の化合物の群、又はそれぞれの場合に、それらの薬学的に許容される塩、から選ばれる、請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
大豆油が、医薬組成物の総重量に基づいて約１２重量％〜約２５重量％の範囲の量で存在している、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項２〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、医薬組成物の総重量に基づいて約６５重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在している、請求項２〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２−アミノ−３−アロイルチオフェン由来のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーが、式
【化０１２】
2010528049.tif 000029
の化合物である、請求項１〜８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の化合物が、医薬組成物の総重量に基づいて約４重量％〜約９重量％の範囲の量で存在している、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物がソフトゼラチンカプセルに封入されて経口剤形を提供する、請求項１〜１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口剤形が、式（Ｉａ）の化合物の初期の量の少なくとも８０％を４８ヶ月まで（４８ヶ月目を含め）変化させずに保持する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのＴ−６２及び薬学的に許容される担体媒体を含有してなる経口剤形であって、経口剤形が、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ中、約３７℃にて、約１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法（USP Basket Method）で測定したときに、１０分後に、平均約７９％〜平均約９２％（重量で）のＴ−６２が放出され、  １５分後に、平均約８４％〜平均約９３％（重量で）のＴ−６２が放出され、３０分後に、平均約９３％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、４５分後に、平均約９４％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、６０分後に、平均約９５％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、そして９０分後に、平均約９５％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出されるような、インビトロにおける溶出プロファイルを示す、経口剤形。
【請求項１４】
担体媒体が、少なくとも１つの脂質賦形剤を含有してなる、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１５】
担体媒体が、少なくとも１つの界面活性剤を含有してなる、請求項１３又は１４に記載の経口剤形。
【請求項１６】
担体媒体が、自己マイクロエマルジョン化している、請求項１３〜１５の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項１７】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項１３〜１６の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項１８】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項１５〜１７の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項１９】
約１００ｍｇのＴ−６２及び薬学的に許容される担体媒体を含有してなる経口剤形であって、当該経口剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の単回用量の投与後平均約２時間に約３０ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の平均最大血漿濃度を示して、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−４８が約９２ｎｇ・ｈ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲にある、経口剤形。
【請求項２０】
担体媒体が少なくとも１つの脂質賦形剤を含有してなる、請求項１９に記載の経口剤形。
【請求項２１】
担体媒体が１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有してなる、請求項１９又は２０に記載の経口剤形。
【請求項２２】
担体媒体が、自己マイクロエマルジョン化している、請求項１９〜２１の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項２３】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項２０〜２２の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項２４】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項２１〜２３の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項２５】
約１００ｍｇのＴ−６２及び薬学的に許容される担体媒体を含有してなる経口剤形であって、当該経口剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の単回用量の投与後約１時間〜約２時間の範囲中央値で約３０ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度を示して、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−ｉｎｆが約１０６ｎｇ・ｈ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲にある、経口剤形。
【請求項２６】
担体媒体が少なくとも１つの脂質賦形剤を含有してなる、請求項２５に記載の経口剤形。
【請求項２７】
担体媒体が１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有してなる、請求項２５又は２６に記載の経口剤形。
【請求項２８】
担体媒体が、自己マイクロエマルジョン化している、請求項２５〜２７の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項２９】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項２６〜２８の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項３０】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項２７〜２９の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項３１】
約１００ｍｇのＴ−６２及び薬学的に許容される担体媒体を含有してなる経口剤形であって、当該経口剤形が、ヒトにおいて、定常状態条件の間の１２時間毎の当該剤形の反復投与後平均約１時間で約５６ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度を示して、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−τが約１９７ｎｇ・ｈ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲にある、経口剤形。
【請求項３２】
担体媒体が少なくとも１つの脂質賦形剤を含有してなる、請求項３１に記載の経口剤形。
【請求項３３】
担体媒体が１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有してなる、請求項３１又は３２に記載の経口剤形。
【請求項３４】
担体媒体が、自己マイクロエマルジョン化している、請求項３１〜３３の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項３５】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項３３〜３４の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項３６】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項３３〜３５の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項３７】
約１００ｍｇのＴ−６２及び薬学的に許容される担体媒体を含有してなる経口剤形であって、当該経口剤形が、ヒトにおいて、定常状態条件の間の１２時間毎の当該剤形の反復投与後平均約１時間で約５６ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度を示して、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−τが約４０７ｎｇ・ｈ／ｍｌの８０％〜１２５％の範囲にある、経口剤形。
【請求項３８】
担体媒体が少なくとも１つの脂質賦形剤を含有してなる、請求項３７に記載の経口剤形。
【請求項３９】
担体媒体が１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有してなる、請求項３７又は３８に記載の経口剤形。
【請求項４０】
担体媒体が、自己マイクロエマルジョン化している、請求項３７〜３９の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項４１】
脂質賦形剤が大豆油である、請求項３８〜４０の何れか一項に記載の経口剤形。
【請求項４２】
１つ又はそれ以上の界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド及びポリソルベート８０よりなる群から選ばれる、請求項３９〜４１の何れか一項に記載の経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーの経口投与に適している医薬組成物に関する。特に、本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、及び少なくとも１つの脂質賦形剤を含有している経口剤形を提供する。本発明はそのような医薬組成物、及びその経口剤形を製造する方法、並びに疼痛を治療するための薬剤としてのそれらの使用も提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
アデノシンは身体の全ての細胞タイプに存在する内因性ヌクレオシドである。これは酸素需要／供給比の増大を特徴とする生理的及び病態生理的条件下で、内因的に形成されて、細胞外空間に放出される。これは、アデノシンの形成が、増大した高エネルギーリン酸塩分解の条件で促進されることを意味している。アデノシンの生物学的作用は、神経を含む、多種のタイプの細胞表面上に存在する特異的アデノシン受容体を介して仲介される。過反応性神経は代謝活性の増大によってアデノシンの放出を増大する。
【０００３】
アデノシンＡ１受容体は殆どの生物種に広く分布して、様々な生物学的作用に介在する。以下の例は、全てのそのような受容体の包括的なリストではなく、Ａ１受容体の存在の多様性を示すことを意図している。アデノシンＡ１受容体は特に、大脳皮質、海馬、小脳、視床、脳幹及び脊髄中に高レベルで発現していて、中枢神経系（ＣＮＳ）内の至る所に存在する。ラット及びヒトアデノシンＡ１受容体に対して作成されたポリクローナル抗血清を用いる免疫組織化学分析では、個々の細胞の異なった標識化密度、及び選択された脳の領域におけるそれらの作用が確認されている。アデノシンＡ１受容体のｍＲＮＡは、輸精管、睾丸、白色脂肪組織、胃、脾臓、下垂体、副腎、心臓、大動脈、肝臓、眼及び膀胱のような末梢組織に広く分布している。非常に低い濃度のＡ１受容体のみが、肺、腎臓及び小腸に存在していると考えられている。
【０００４】
急性疼痛、組織損傷性疼痛及び神経損傷性疼痛を含む侵害受容に由来する疼痛状態を治療するためにアデノシンが提案されている。アデノシンは、脊髄の後根及び高位脳中枢（脊髄上位機構）に存在するアデノシンＡ１受容体を刺激することによって、疼痛反応を調節する。アデノシンＡ１作動薬が、動物疼痛モデルの疼痛の治療に有効であることが示されている。しかしながら、Ａ１作動薬は、心臓ブロック、低血圧及び鎮静状態のような心臓血管副作用及びＣＮＳ副作用をも引き起こす。
【０００５】
最近、Ｔ−６２としても知られている、式：
【０００６】
【化００１】
2010528049.tif 000002
【０００７】
のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）−メタノン、によるアデノシンＡ１受容体の活性化が、炎症性及び神経傷害性の疼痛を減少することが明らかにされて、経口的に有効であること及びアデノシンの投与に関連する副作用がないことが示された（Li et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 950-955; 米国特許第６，２４８，７７４号及び同第６，４８９，３５６号）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している、医薬組成物及びその経口剤形に関する。更に詳細には、本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーとして、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している経口剤形を提供して、この剤形は医薬成分を生物学的に利用可能な様式で送達する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ヒトを含む対象における、急性疼痛（例えば、術後疼痛）、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経傷害性疼痛及び偏頭痛を伴う疼痛を含む、疼痛を、その必要に応じて治療する方法に関し、その方法は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体の治療有効量、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している医薬組成物を対象に投与することを含んでいる。
【００１０】
アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体は、低い水溶性のような、それらの物理化学的な性質により製剤化することが困難な場合もある。更に、２−アミノ−３−アロイルチオフェン由来のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは一般に、酸、塩基、酸化及び光による分解を受け易く、加工及び保管中に必ずしも十分に安定ではなく、そして錠剤のような、従来の経口剤形では経口バイオアベイラビリティーが低い。従って、医薬成分が治療有効量で対象に吸収されるように、ヒトを含む対象に医薬成分を送達する、安定な医薬組成物、及びその経口剤形の開発が望まれている。
【００１１】
本発明のその他の目的、特徴、利点及び実施態様は以下の詳細な説明及び添付されている特許請求の範囲から、当業者に明らかになるであろう。しかしながら、以下の詳細な説明、添付されている特許請求の範囲及び具体的な実施例は、発明の好ましい態様を示しているが、説明する目的のためだけに挙げられている。以下の読解により、当業者には、開示される発明の精神及び範囲内にある多数の改変及び修飾が容易に明らかになるであろう。略号は当該技術分野で公知のものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１及び図４は、若年健常対象へＴ−６２を漸増する投与レベルで単回経口投与した後の、血漿中Ｔ−６２の算術平均濃度の時間プロファイルを示す（均等目盛）。
【図２】図２は、若年及び高齢対象へＴ−６２を４×１００ｍｇ用量で単回経口投与した後の、血漿中Ｔ−６２の算術平均濃度の年齢による時間プロファイルを示す（均等目盛）。
【図３】図３は、若年健常対象へＴ−６２を４×１００ｍｇ用量で単回経口投与した後の、血漿中Ｔ−６２の算術平均濃度の食糧摂取による時間プロファイルを示す（均等目盛）。
【図４】図１及び図４は、若年健常対象へＴ−６２を漸増する投与レベルで単回経口投与した後の、血漿中Ｔ−６２の算術平均濃度の時間プロファイルを示す（均等目盛）。
【図５】図５は、成人健常対象へＴ−６２を１００ｍｇ、２×１００ｍｇ及び４×１００ｍｇ用量で、定常状態条件下で１２時間毎に連続投与した後の血漿中Ｔ−６２の算術平均濃度の時間プロファイルを示す（均等目盛）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上記のように本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体を含有している医薬組成物及びその経口剤形、そのような医薬組成物及び経口剤形を製造する方法、並びに急性疼痛（例えば、術後疼痛）、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経傷害性疼痛及び偏頭痛を伴う疼痛を含む、疼痛の治療のための薬剤としてのそれらの使用を提供する。より詳細には、本発明はＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明のある特定の態様を述べるために本明細書で用いられている多様な用語の幾つかの定義を以下に記述する。しかしながら、本明細書で用いられている定義は、当該技術分野で一般に知られているものであって、特定の場合に限定されない限り本明細書を通して用いられる際にはその用語に適用される。
【００１５】
本明細書で用いる用語「アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー」は、受容体−Ｇ−タンパク質複合体の高親和性状態を安定化することによりアデノシンＡ１受容体機能を増強すると考えられている化合物群を示す。この特性は、アデノシンＡ１受容体に対する放射性リガンド結合の増大として測定できる。作動薬結合を増大するエンハンサーは、受容体に対する作動薬の会合を促進することによって、又は「受容体−リガンド」複合体の解離を遅延させることによっての何れかでこのように増大することができるので、作動薬認識部位とは異なる部位に結合しなければならない。この推定部位をアロステリックな部位と呼び、そして恐らく、この部位に結合して作動薬の効果を増大させる化合物を「アロステリックエンハンサー」と呼ぶ。
【００１６】
用語「治療有効量」は、組織、システム又は動物（ヒトを含む）の研究者又は臨床医が考えている望ましい生物学的又は医学的応答を引き出す、例えば、有意な鎮痛作用をもたらす、薬剤又は治療薬剤の量を示す。この「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重等によって変化するだろう。
【００１７】
用語「治療」は、病気、疾患又は傷害に対抗するための患者の管理及びケアであると理解されるものとする。
【００１８】
用語「疼痛緩和」は、本発明が現存している疼痛の軽減、更に切迫した疼痛原因事象に続いて起こるであろう疼痛の抑制又は阻止にも適用されるので、「疼痛の抑制」、「疼痛の減少」及び「疼痛の阻止」と言う表現を含むと、本明細書では理解されるものとする。
【００１９】
用語「対象」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウス及び実験動物を包含するが、これに限定されない。好ましい対象はヒトである。
【００２０】
用語「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野における周知の方法で製造され、製薬工業で通常用いられている非毒性の塩を示す。
【００２１】
用語「脂質賦形剤」は、これに限定されないが、脂肪；油脂；ワックス；ステロール、モノ−、ジ−及びトリグリセリド；脂肪酸；中性脂肪；及びリポプロテイン、糖脂質及びリン脂質のような脂質化合物を包含する炭化水素含有有機化合物群を示す。
【００２２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、そしてより好ましくは１〜７個の炭素原子を有する炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、ヘキシル若しくはｎ−ブチル鎖のような、直鎖、又は例えば、ｔ−ブチル、２−メチル−ペンチル、３−プロピル−ヘプチルのような分枝鎖であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを包含する。
【００２３】
用語「置換アルキル」は、１個又はそれ以上、好ましくは１〜３個の以下の置換基で置換されている上記のようなアルキル基を示す；ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール。アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、置換されていてもよいアミノ、ヘテロシクリル（イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルを含む）など。
【００２４】
用語「低級アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を示す。
【００２５】
用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有して、更に結合部位に炭素−炭素２重結合を含んでいる上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有している基が好ましい。
【００２６】
用語「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有して、更に結合部位に炭素−炭素３重結合を含んでいる上記のアルキル基の何れかを示す。２〜６個の炭素原子を有している基が好ましい。
【００２７】
用語「アルキレン」は、１重結合で結合している１〜６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−を示す。ここにおいて、ｘは１〜６であり、ｘが１より大きい場合には、鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ又はＮＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基で中断されていてもよい。ここにおいて、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルなどであってよい。そしてアルキレンは更に、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の単環式、２環式又は３環式炭化水素基を示し、これらのそれぞれは、１つ又はそれ以上の炭素−炭素２重結合を含んでいてもよい。
【００２９】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような、１つ又はそれ以上の、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている上記のようなシクロアルキル基を示す。
【００３０】
典型的な単環式炭化水素基は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４，４−ジメチルシクロヘキシ−１−イル、シクロオクテニルなどを包含する。
【００３１】
典型的な２環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘプテニル、６，６，−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを包含する。
【００３２】
典型的な３環式炭化水素基は、アダマンチルなどを包含する。
【００３３】
本明細書に挙げられている定義において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基についての言及が用語の一部としてなされているときは、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニル基も意図されている。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ− を示す。
【００３５】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ− を示す。
【００３６】
用語「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３７】
用語「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３８】
用語「アルケノイル」は、アルケニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００３９】
用語「アルキノイル」は、アルキニル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００４０】
用語「アルカノイルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− を示す。
【００４１】
用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、アルキル−ＮＨ− 及び（アルキル）２Ｎ− を示す。
【００４２】
用語「アルカノイルアミノ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− を示す。
【００４３】
用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ− を示す。
【００４４】
用語「トリアルキルシリル」は、（アルキル）３Ｓｉ− を示す。
【００４５】
用語「トリアルキルシリルオキシ」は、（アルキル）３ＳｉＯ− を示す。
【００４６】
用語「アルキルチオノ」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）− を示す。
【００４７】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００４８】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ− Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００４９】
用語「アルコキシカルボニルオキシ」は、アルキル−Ｏ− Ｃ（Ｏ）Ｏ− を示す。
【００５０】
用語「カルバモイル」は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−  などを示す。
【００５１】
用語「スルファモイル」は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−  などを示す。
【００５２】
用語「スルホンアミド」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）− などを示す。
【００５３】
用語「スルホニル」は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを示す。
【００５４】
用語「置換されていてもよいアミノ」は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基によって任意に置換されていてもよい１級又は２級アミノ基を示す。
【００５５】
用語「アリール」は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は２環式の芳香族炭化水素基であって、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル及びテトラヒドロナフチルなどである。
【００５６】
用語「置換アリール」は、それぞれの環部分が、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような、１〜４個の置換基で置換されている、上記のようなアリール基を示す。
【００５７】
用語「単環式アリール」は、上のアリールにおいて記載されているような置換されていてもよいフェニルを示す。単環式アリールは、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００５８】
本明細書に挙げられている定義において、アリール基についての言及が用語の一部としてなされているときは、置換アリール基も意図されている。
【００５９】
用語「アラルキル」は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合しているアリール基を示す。
【００６０】
用語「アラルカノイル」は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００６１】
用語「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ− を示す。
【００６２】
用語「アラルコキシ」は、アルコキシ基を介して直接結合するアリール基を示す。
【００６３】
用語「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−  を示す。
【００６４】
用語「アリールチオ」は、アリール−Ｓ− を示す。
【００６５】
用語「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００６６】
用語「アロイルオキシ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− を示す。
【００６７】
用語「アロイルアミノ」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ− を示す。
【００６８】
用語「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ） を示す。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、完全飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環式基を示し、例えばこれは、４〜７員の単環式、７〜１２員の２環式又は１０〜１５員の３環式の環系であって、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含んでいる複素環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有していてよく、この窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環式基はヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。
【００７０】
典型的な単環式複素環式基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロ(リ)ジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを包含する。
【００７１】
典型的な２環式複素環式基は、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、フタラジニルなどを包含する。
【００７２】
典型的な３環式複素環式基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを包含する。
【００７３】
用語「置換ヘテロシクリル」は、以下のものよりなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されている上記のような複素環式基を示す：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（又は保護ヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）置換されていてもよいアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）非置換低級アルコキシカルボニルのような、アルコキシカルボニル；
（ｋ）チオール；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；及び
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロで置換されていてもよいアリール。
【００７４】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、酸素架橋を介して結合する複素環式基を意味する。
【００７５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記のような非芳香族複素環式基を示す。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環、例えば単環式又は２環式アリール、を示し、例えばハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどのようなものである。
【００７７】
用語「ヘテロシクロアルカノイル」は、ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００７８】
用語「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２− を示す。
【００７９】
用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００８０】
用語「ヘテロアロイルアミノ」は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００８１】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル基を介して結合されるヘテロアリール基を示す。
【００８２】
用語「ヘテロアラルカノイル」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）− を示す。
【００８３】
用語「ヘテロアラルカノイルアミノ」は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ− を示す。
【００８４】
用語「アシル」は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、ヘテロシクロアルカノイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを示す。
【００８５】
用語「置換アシル」は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、それぞれ本明細書に上記のように置換されている、上記のようなアシル基を示す。
【００８６】
用語「アシルアミノ」は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを示す。
【００８７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００８８】
本明細書の上で述べたように、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体は、低い水溶性のような、それらの物理化学的な特性によって製剤化することが困難な場合もある。更に、２−アミノ−３−アロイルチオフェン由来のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは一般に、酸、塩基、酸化及び光による分解を受けやすく、そしてこれらは加工及び貯蔵の間に必ずしも十分に安定ではなく、あるいは錠剤のような、従来の経口剤形では経口バイオアベイラビリティーが低い。従って、医薬成分が治療有効量で対象に吸収されるように、ヒトを含む対象に医薬成分を送達する、安定な医薬組成物、及びその経口剤形の開発が望まれている。
【００８９】
本発明を適用する適切なアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは、これに限定されないが、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、例えば、米国特許第６，３２３，２１４号；同第６，７１３，６３８号；及び同第６，７２７，２５８号（これらの全内容は参照により本明細書に組込まれている）に開示されているようなものを包含する。
【００９０】
好ましくは、本発明のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーが、Ｔ−６２、及び式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物よりなる群から選択される２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、又はそれぞれの場合に、それらの薬学的に許容される塩である。
【００９１】
【化００２】
2010528049.tif 000003
【００９２】
より好ましくは、本発明のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーがＴ−６２である。
【００９３】
適切なアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは、式（ＩＩ）の２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
【００９４】
【化００３】
2010528049.tif 000004
【００９５】
式中のＲ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ又は置換アルコキシである。
Ｑは、
【００９６】
【化００４】
2010528049.tif 000005
【００９７】
よりなる群から選ばれる。
式中のＲ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル又は置換アシルである。
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルであるか、又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが同じ炭素原子に結合している場合に、それらが結合している炭素原子と共に連結したアルキレンが、３〜７員のスピロ環を形成する。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルである。
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、或いは
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換アルキル、アリール又は置換アルキルである）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、結合したＲ１６及びＲ５は、式 
←Ｙ−ＣＨＲ１７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１８−Ｙ→
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、
そしてｎは、０又は１若しくは２の整数である）の２価のラジカルであって、
これはＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５〜７員のスピロ環状環を形成する）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、結合したＲ１６及びＲ５は、式
【００９８】
【化００５】
2010528049.tif 000006
【００９９】
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである）の２価のラジカルであって、
これはＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５員のスピロ環状環を形成する）である。
【０１００】
Ｒ１が水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬組成物が好ましい。
更に好ましい化合物は、Ａ群と称される、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｑが式
【０１０１】
【化００６】
2010528049.tif 000007
【０１０２】
の化合物である。
式中のＲ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル又は置換アシルである。
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルであるか、或は
Ｒ６及びＲ７は、それらが同じ炭素原子に結合している場合に、それらが結合している炭素原子と共に連結したアルキレンが、３〜７員のスピロ環状環を形成する。
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｈであるか、或いは
Ｘは、Ｃ−ＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換アルキル、アリール又は置換アルキルである）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、Ｒ１６及びＲ５は結合してカルボニル酸素である）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、結合したＲ１６及びＲ５は、式 
←Ｙ−ＣＨＲ１７−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ１８−Ｙ→
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール又は置換アリールであり、
そしてｎは、０又は１若しくは２の整数である）の２価のラジカルであって、
これはＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５〜７員のスピロ環状環を形成する）であるか、或いは
Ｘは、Ｃ−Ｒ１６（ここで、結合したＲ１６及びＲ５は、式
【０１０３】
【化００７】
2010528049.tif 000008
【０１０４】
（式中の、Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである）の２価のラジカルであって、
これはＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５員のスピロ環状環を形成する）である。
【０１０５】
ＸがＮである、Ｂ群と称される、Ａ群中の化合物、又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０６】
式（ＩＩＡ）を有するＢ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０７】
【化００８】
2010528049.tif 000009
【０１０８】
式中のＲ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシである。
Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アシル、又は置換アシルである。
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルであるか、或は
Ｒ６及びＲ７は、同じ炭素原子に結合している場合は、それらが結合している炭素原子と共に連結したアルキレンが３〜７員のスピロ環状環を形成する。
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルである。
【０１０９】
Ｒ１が水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１０】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい単環式アリールである、式（ＩＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１１】
Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｃ群と称される、式（ＩＩＡ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１２】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｃ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１３】
Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｄ群と称される、式（ＩＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１４】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｄ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、互いに独立して、水素、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、Ｅ群と称される、式（ＩＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１１６】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい単環式アリールである、Ｆ群と称される、Ｅ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１７】
Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｇ群と称される、Ｆ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｇ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１１９】
Ｒ１が、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、Ｇ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１２０】
Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｈ群と称される、Ｆ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１２１】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｈ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２２】
Ｒ１が、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、Ｈ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１２３】
ＸがＣ−Ｒ１６（結合したＲ１６及びＲ５は、式
【０１２４】
【化００９】
2010528049.tif 000010
【０１２５】
（式中のＹは酸素であり、
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである）の２価のラジカルであって、
これはＲ１６及びＲ５が結合している炭素原子と共に５員のスピロ環状環を形成する）、Ｉ群と称する、Ａ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１２６】
式（ＩＩＢ）を有するＩ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１２７】
【化０１０】
2010528049.tif 000011
【０１２８】
式中のＲ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、又は置換アルコキシである。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ１〜Ｃ３置換アルキルである。
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１２９】
Ｒ１が水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３０】
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１３１】
Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｊ群と称される、式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１３２】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｊ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３３】
Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｋ群と称される、式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１３４】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｋ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が水素である、Ｌ群と称される、式（ＩＩＢ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も好ましい。
【０１３６】
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、Ｍ群と称される、Ｌ群中の化合物、又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３７】
Ｒ２及びＲ４が水素である、Ｎ群と称される、Ｍ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３８】
Ｒ３がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｎ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１３９】
Ｒ１が水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、Ｎ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１４０】
Ｒ２及びＲ３が水素である、Ｏ群と称される、Ｍ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１４１】
Ｒ４がハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルである、Ｏ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１４２】
Ｒ１が水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、Ｏ群中の化合物又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。
【０１４３】
式（ＩＩ）のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーの具体例は、
｛２−アミノ−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［４−（（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［４−（（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［４−（（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
１−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４４】
｛２−アミノ−４−［（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
２−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−イソプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４５】
（２−アミノ−４−｛［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−シクロオクチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
（２−アミノ−４−｛［４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジン−１−イル］メチル｝チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４６】
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
｛２−アミノ−４−（スピロ［ベンゾ「ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（４−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−（５−メチルスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−２，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（７−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプ−２−チル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
【０１４７】
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
４−｛４−［（５−アミノ−４−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルチオフェン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾニトリル；
｛２−アミノ−４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−ｐ−トリルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−メチル−４−［（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−フェニル−４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−５−エチル−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
｛２−アミノ−４−［（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−エチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；及び
｛２−アミノ−４−［（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−５−メチルチオフェン−３−イル｝（４−クロロフェニル）メタノン；
又はこれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【０１４８】
アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体は、当該技術分野で周知の方法を用いて製造することができる。例えば、Ｔ−６２、並びに式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、米国特許第６，３２３，２１４号、同第６，７１３，６３８号、及び同第６，７２７，２５８号に開示されている方法を用いて、又は Corral et al. in Afinidad 1978, 35(354),129-33 に記載されているようにして製造することができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００８０１１９４６０号公報に開示されている方法を用いて製造することができる。
【０１４９】
本明細書に上述のように、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは、それらの薬学的に許容される塩として存在することができる。当該技術分野において周知のように、少なくとも１つの、アミノ基のような、塩基中心（basic center）を有している化合物は、その酸付加塩を形成することができる。同様に、少なくとも１つの酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有する化合物は塩基と塩を形成することができる。
【０１５０】
上記を考慮すると、当業者にはアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、又はそれらの薬学的に許容される塩を同定し、製造し、そしてインビトロ及びインビボの両方で、当該技術分野で周知の標準的な試験モデルにおけるそれらの特性及び効果について試験することが十分に可能である。例えば、急性炎症性疼痛にについてはカラゲニンモデル（Guilbaud and Kayser, Pain 1987, 28, 99-107）、慢性炎症性疼痛についてはＦＣＡモデル（Freuｎd's Complete Adjuvant; Hay et al., Neuroscience 1997, 78(3), 843-850）、神経傷害性疼痛についてはＣＣＩモデル（Chronic Constriｃtion Injury; Bennett and Xie, Pain 1988, 33, 87-107）、又は術後疼痛については切開後過敏症モデル（Obata et al., Anesthesiology 2004, 100, 1258-1262）のような疼痛モデルを用いてインビボにおける薬効を評価することができる。
【０１５１】
本明細書に上記のように、本発明は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えば、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含んでいる、医薬組成物、及びそれらの経口剤形を提供する。当該組成物は、医薬組成物の全重量に基づいて、約０．１％〜約９０％、好ましくは約１％〜約８０％、より好ましくは約１％〜約１０％、そして最も好ましくは約４％〜約９％の医薬成分を含有することができる。本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、マイクロエマルションなどの形態をとることができる。本発明の医薬組成物は溶液であることが好ましい。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、水性媒体による希釈で、例えば、胃及び胃腸（ＧＩ）管の緩やかな消化運動によって、自己マイクロエマルジョン化する溶液である。
【０１５２】
薬学的に許容される脂質の例は、脂肪；油；ワックス；ステロール；モノ−、ジ−及びトリグリセリド；脂肪酸；中性脂肪；及びリポプロテイン、糖脂質及びリン脂質のような脂質化合物を包含する。更なる限定ではない例は、ステアリン酸グリセリル（ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）という商品名で Sasol から入手可能）、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）という商品名で Gattefosse, S.A., Saint Priest, France から入手可能）、鉱物油、及びシメチコンのようなジメチルポリシロキサンを包含する。本発明の好ましい医薬組成物は、大豆油、トウモロコシ油及びキャノーラ油、より好ましくは超精製大豆油（ＵＳＰ）のような植物油を包含する、１つ又はそれ以上の油の使用を含んでいる。好ましくは、脂質賦形剤（複数を含む）は、医薬組成物の全重量に基づいて、約５重量％より多い量で存在している。本発明の特定の組成物は、医薬組成物の全重量に基づいて、約５％、約１０％、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９８％の少なくとも１つの脂質賦形剤を含有することができる。好ましい態様は、医薬組成物の全重量に基づいて、約１０％〜約３０％の少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤、より好ましくは約１２％〜約２５％の少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している医薬組成物を含む。
【０１５３】
さらに、その他の賦形剤を本発明の組成物に加えることができる。そのような賦形剤は、これに限定されないが、乳化剤及び医薬成分を可溶化する賦形剤を包含する。界面活性剤はしばしば用いられる乳化剤であり、そして可溶化剤は、これに限定されないが、溶媒を含んでいる。
【０１５４】
界面活性剤の例は、これに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸、モノエタノールアミン、ドキュセートナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪族アルコール、モノカプリル酸プロピレングリコール（例えば、ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標）の商品名で、Gattefosse Canada Inc. から入手可能）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）の商品名で、Abitec Corp., Columbus, Ohio から入手可能）、モノステアリン酸グリセロール、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）の商品名で、ICI から入手可能）、好ましくはポリソルベート８０（例えば、ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標）の商品名で、Croda Inc. から入手可能）、ソルビタンモノエステル（例えば、ＳＰＡＮ（登録商標）の商品名で、ICI から入手可能）、カプリロカプロイル マクロゴール−８（例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）の商品名で、Gattefosse, S.A., Saint Priest, France から入手可能）、クレモフォア（cremophores）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル及びこれらの混合物を包含する。
【０１５５】
これらの界面活性剤は、本発明の医薬組成物において、単独で、又はこれらを組合わせて使用することができる。親水性及び親油性界面活性剤の混合物を本発明の医薬組成物に用いてもよいということを意図している。本発明の医薬組成物が、医薬成分を脂質賦形剤及び１つ又はそれ以上の界面活性剤と組合わせるとマイクロエマルジョンを形成できることを意図している。本発明の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、約１％〜約９０％の総量で界面活性剤（複数を含む）を含有することができる。
【０１５６】
本発明の特定の態様では、医薬組成物の総重量に基づいて、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％又は約９０％の界面活性剤（複数を含む）を含有することができる。好ましい態様では、医薬組成物の総重量に基づいて、約１０％〜約９０％、より好ましくは約６５％〜約８５％の界面活性剤（複数を含む）を含有することができる。好ましい界面活性剤は、カプリロカプロイル マクロゴール−８、ポリソルベート８０及びモノカプリル酸プロピレングリコール、及びこれらの混合物を包含する。
【０１５７】
溶媒の例は、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、オレイン酸エチル、グリコフロール（glycofurol）、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルを包含する。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、可塑剤、結晶化阻害剤、湿潤剤、充填剤、バイオアベイラビリティー増強剤、ｐＨ調節剤及びこれらの組合わせを含む、その他の標準的な医薬賦形剤を含有することができる。また、この組成物は安定化してもよく、そして／又は保存及び安定化剤、又は溶解促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝剤を含有していてもよい。さらに、これらはその他の治療に役立つ物質を含有することもできる。
【０１５９】
本発明の好ましい医薬組成物は、超精製大豆油（ＵＳＰ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイル マクロゴール−８ グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、ポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））と混合して、Ｔ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体を含有していて、エタノールを含有していてもよい。例えば、本発明の好ましい医薬組成物は、医薬組成物の全重量に基づいて、約４％〜約９％のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、Ｔ−６２、約１２％〜約２０％の超精製大豆油（ＵＳＰ）、約４１％〜約４６％のモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、約１６％〜約３０％のカプリロカプロイルマクロゴール−８ グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、及び約８％〜約９％のポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））を含有することができる。
【０１６０】
アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体を含有している本発明の医薬組成物は、当該技術分野で公知の通常の製剤化方法を用いて製造することができる。好ましくは、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体を最初に粉砕し、次いでモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイル マクロゴール−８ グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に、処理中撹拌及び窒素を噴霧しながら、４５±５℃で加える。次いで撹拌を続けながら、超精製大豆油（ＵＳＰ）を加える。得られた溶液を室温に戻るまで放置し、次いで５μｍのマイスナー（Meissner）フィルターカプセルによって汲み上げる。
【０１６１】
好ましくは、本発明の医薬組成物を所望の用量、例えば医薬成分５０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で、カプセルに充填する。幾つかの異なったタイプのカプセル、例えばゼラチンカプセル及び非ゼラチンカプセル、を本発明の経口剤形を製造するために用いることができる。ゼラチンカプセルはコラーゲンの部分加水分解産物であるゼラチンで作られる。ゼラチンカプセルはハード及びソフトゼラチンカプセルとして用いることができる。非ゼラチンカプセルはカラギナンで作ることができる。カラギナンは天然の多糖類親水コロイドであって、海藻から得られる。本発明の経口剤形はソフトゼラチンカプセルであることが好ましい。可塑剤、乳白剤、着色剤、保湿剤、保存剤、香味剤、並びに緩衝塩及び酸を包含する添加剤をカプセル殻に添加することができる。
【０１６２】
着色剤を、商品及び製品識別及び／又は用量区別の目的で使用することができる。適切な着色剤は、合成及び天然の色素並びにそれらの組合わせである。当該技術分野で常用の、フィルムコーティング剤を用いてカプセルをフィルムコーティングしてもよい。フィルムコーティング剤は、即時放出コーティング剤であることが好ましい。即時放出コーティング剤の例は、これに限定されないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）よりなるコーティング剤（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の商品名で、Coloron から入手可能）のような、水溶性コーティング剤を包含する。また、カプセルは、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５（登録商標）の商品名で、Rohm から入手可能）、フタル酸ヒプロメロース、コハク酸酢酸ヒプロメロース、フタル酸酢酸セルロースのような、ｐＨ依存性腸溶コーティング剤を用いてフィルムコーティングすることができる。
【０１６３】
ソフトゼラチンカプセル中に、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している、本発明の経口剤形は、医薬成分が標準的な保管条件下で薬学的に妥当な保管寿命を示すように、長期に渡って安定である。
【０１６４】
本明細書の実施例中で説明されているように、本発明の経口剤形は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体を、長期に渡って最小の分解に抑えて保持する。好ましくは、約３、約６、約９、約１２、約１８、約２４及び約４８ヶ月後に、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーの最初の量の少なくとも８０％を変化させずに保持する。より好ましくは、約３、約６、約９、約１２、約１８、約２４及び約４８ヶ月後に、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーの最初の量の少なくとも約８５％、約９０％若しくは約９５％が変化せずに保持される。本発明の経口剤形が、常温、例えば２５℃で、及び好ましくは高い相対湿度（ＲＨ）、例えば６０％ＲＨで、これらの安定性パラメーターを満たすことが好ましい。より好ましくは、本発明の経口剤形が３０℃及び６５％ＲＨ、最も好ましくは、４０℃及び７５％ＲＨで、これらの安定性パラメーターを満たす。
【０１６５】
具体的にＴ−６２に関しては、本発明は、経口剤形が、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍＬ中、約３７℃にて、約１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法（USP Basket Method）で測定したときに、１０分後に、平均約７９％〜平均約９２％（重量で）のＴ−６２が放出され、１５分後に、平均約８４％〜平均約９３％（重量で）のＴ−６２が放出され、３０分後に、平均約９３％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、４５分後に、平均約９４％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、６０分後に、平均約９５％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出され、そして９０分後に、平均約９５％〜平均約９８％（重量で）のＴ−６２が放出されるような、インビトロにおける溶出プロファイルを示す、Ｔ−６２及び本明細書に上記のような薬学的に許容される担体媒体を含有している経口剤形を提供する。
【０１６６】
同様に、本発明は、当該剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の単回用量の投与の平均約２時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度をもたらして、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−４８が約９２ｎｇ．ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内になる、約１００ｍｇのＴ−６２及び本明細書に上記のような薬学的に許容される担体媒体を含有している剤形を提供する。
【０１６７】
同様に、本発明は、当該剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の単回用量の投与の平均約１時間〜約２時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度をもたらして、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−ｉｎｆが約１０６ｎｇ．ｈ／ｍＬの８０％〜１２０％の範囲内になる、約１００ｍｇのＴ−６２及び本明細書に上記のような薬学的に許容される担体媒体を含有している経口剤形を提供する。
【０１６８】
同様に、本発明は、当該剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の定常状態条件で１２時間毎の連続投与の平均約１時間後に、約５６ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度をもたらして、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−τが約１９７ｎｇ．ｈ／ｍＬの８０％〜１２０％の範囲内になる、約１００ｍｇのＴ−６２及び本明細書に上記のような薬学的に許容される担体媒体を含有している経口剤形を提供する。
【０１６９】
同様に、本発明は、当該剤形が、ヒトにおいて、当該剤形の定常状態条件で１２時間毎の連続投与の平均約１時間後に、約５６ｎｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の範囲内のＴ−６２の算術平均最大血漿濃度をもたらして、それによりＴ−６２の算術平均ＡＵＣ０−ｉｎｆが約４０７ｎｇ．ｈ／ｍＬの８０％〜１２０％の範囲内になる、約１００ｍｇのＴ−６２及び本明細書に上記のような薬学的に許容される担体媒体を含有している経口剤形を提供する。
【０１７０】
最終的に、本発明は、治療を必要とする、ヒトを含む、対象における、急性疼痛（例えば、術後疼痛）、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経傷害性疼痛及び偏頭痛に関連する疼痛を含む、疼痛の治療方法をに関していて、その方法は、アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体の治療有効量、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される脂質賦形剤を含有している、医薬組成物、又はその経口剤形を対象に投与することを含んでいる。
【０１７１】
アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサー、例えばＴ−６２のような、２−アミノ−３−アロイルチオフェン誘導体の治療有効用量は、投与する特定の化合物、恒温動物の種、年齢及び／又は治療する個々の疾患の重症度のような、多種の因子によって決まる。
【０１７２】
本発明による医薬組成物のアロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーについての好ましい用量は、治療的に有効な用量である。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、例えば体重がほぼ７５ｋｇの患者に対して、通常０．０２〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１５００ｍｇ／日の範囲内であろう。所望の用量を都合よく、単回投与量中に、又は同時若しくは適切な間隔（例えば、１日につき２回、３回、４回又はそれ以上のサブ用量にして）で投与するように分割して存在させることができる。例えば、体重が約７５ｋｇの、ヒトを含む対象に投与されるＴ−６２の用量、特にアデノシンＡ１受容体機能を増強するために、例えば疼痛を緩和するのに有効な用量は、１日当たり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約８００ｍｇである。１日の用量を日中及び夜間の用量に分割することができる。本発明の好ましい態様では、投与方式は１日当たり１回又は２回である。アロステリックなアデノシンＡ１受容体エンハンサーは高用量において鎮痛を引き起こす可能性があるので、より高い用量を夜間に使用することを推奨する。例えば、ソフトゼラチンカプセル中、約５０〜約５００ｍｇの範囲のＴ−６２の用量を日中に使用することを推奨して、一方約６００〜約１０００ｍｇの範囲の用量を夜間に使用することを推奨する。本発明の好ましい態様では、成人に用いられる用量は、約５０〜約８００ｍｇ／日の範囲である。
【０１７３】
上の記述はその好ましい態様を包含する本発明を十分に開示している。本明細書に明確に開示されている態様の変更及び改良は添付される特許請求の範囲の範囲内である。さらなる詳述がなくても、当業者は、上の記述を用いて、本発明を最大限に活用することができると考える。従って、本明細書の以下にある実施例は、本発明のある特定な実施態様を説明しているにだけであり、そして本発明の範囲を決して限定するものではないと解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１７４】
組成物１：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）を King Pharmaceuticals Research and Development, Inc. (Cary, NC) から乾燥粉末形態で入手した。ＯＭＮＩ３５ｍｍ×１９５ｍｍプローブを備えたミキサーを用いて、Ｔ−６２を超精製大豆油（ＵＳＰ）中に混合した。１０又は２０ｍｇ／ｍＬの用量が得られるまで均質化工程の間、大豆油を４０℃〜５０℃に加熱した。処理中、溶液に窒素を散布した。得られた溶液を５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げて、ソフトゼラチンカプセル（Capsugel, Inc.）、又は発泡体で裏打ちした２０ｍｍ〜４００ｍｍの白色の子供用安全蓋（ＣＲＣ）を備えた、６０ｍＬのボストン丸底、琥珀ガラス瓶の何れかに入れた。
【０１７５】
同様に、Ｔ−６２を、トウモロコシ油（ＵＳＰ）中で１０又は２０ｍｇ／ｍＬの用量が得られるまで、又はキャノーラ油（ＵＳＰ）中で２５ｍｇ／ｍＬの用量が得られるまで均質化してもよい。
【０１７６】
【表１】
2010528049.tif 000012
【実施例２】
【０１７７】
組成物２：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）は King Pharmaceuticals (Cary, NC) から乾燥粉末形態で入手できる。Ｔ−６２を＃４０スクリーンを通して篩いにかけ、次いでモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、超精製大豆油（ＵＳＰ）及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に、５０℃（±５℃）で添加した。溶液をプロペラミキサーで混合してＴ−６２を溶解した。処理中、溶液に窒素を散布した。溶液を５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。これは２５℃で１．００６ｇ／ｍＬの密度を有していた。
【０１７８】
経口剤形２：
得られた溶液をＥｎｔｅｒｉｏｎ（登録商標）カプセル内に含有されていてもよい、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルに３０ｍｇの用量濃度で封入した。
【０１７９】
【表２】
2010528049.tif 000013
【実施例３】
【０１８０】
組成物３：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）は King Pharmaceuticals (Cary, NC) から入手できる。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで、粉砕したＴ−６２を、５０〜５５℃に加熱した超精製大豆油（ＵＳＰ）とモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に加えた。処理中、溶液に窒素を散布した。Ｔ−６２が溶解するまで混合し、次いで５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１８１】
経口剤形３：
得られた溶液をハードゼラチンカプセル（Capsugel, Inc.）に７０ｍｇ用量濃度で封入することができる。
【０１８２】
【表３】
2010528049.tif 000014
【実施例４】
【０１８３】
組成物４：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）は King Pharmaceuticals (Cary, NC) から入手できる。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで、粉砕したＴ−６２を、５０〜５５℃に加熱した超精製大豆油（ＵＳＰ）とモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に加えた。処理中、溶液に窒素を散布した。Ｔ−６２が溶解するまで混合し、次いで５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１８４】
経口剤形４：
得られた溶液をソフトゼラチン（soft elastic gelatin；ＳＥＧ）カプセル（Capsugel, Inc.）に１００ｍｇ用量濃度で封入することができる。ＳＥＧカプセルを、随意にEudragit L 100-55 (Rohm）で腸溶コーティングしてもよい。
【０１８５】
【表４】
2010528049.tif 000015
【実施例５】
【０１８６】
組成物５：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）は King Pharmaceuticals (Cary, NC) から入手できる。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで、粉砕したＴ−６２を、５０〜５５℃に加熱した超精製大豆油（ＵＳＰ）とモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に加えた。処理中、溶液に窒素を散布した。Ｔ−６２が溶解するまで混合し、次いで５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１８７】
経口剤形５：
得られた溶液をＳＥＧカプセルに５０ｍｇ用量濃度で封入することができる。
【０１８８】
【表５】
2010528049.tif 000016
【実施例６】
【０１８９】
組成物６：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）は King Pharmaceuticals (Cary, NC) から入手できる。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで、粉砕したＴ−６２を、窒素を推進剤して用いる Glen Mills Jet Mill を用いて微小化した。Ｔ−６２を Jet Mill に２回通して、粒径を平均直径１２．２μｍに減少させた。微小化したＴ−６２を、プロペラ型のミキサーを用いて、超精製大豆油（ＵＳＰ）とモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物と混合して、Ｔ−６２を取り込んだ。処理中、溶液に窒素を散布した。得られた溶液を５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１９０】
経口剤形６：
得られた溶液をハードゼラチンカプセル（サイズ００カプセル、Capsugel, Inc. から入手した）に、７０ｍｇ用量濃度で封入した。
【０１９１】
【表６】
2010528049.tif 000017
【実施例７】
【０１９２】
組成物７：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）を Combrex, Inc. から入手した。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで粉砕したＴ−６２をモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））及びポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））の混合物に４５℃±５℃で加えた。Ｔ−６２をプロペラミキサーで混合し、処理中は溶液に窒素を散布した。混合を続けながら超精製大豆油（ＵＳＰ）を加えた。組成物を室温に戻し、次いで５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１９３】
経口剤形７：
得られた溶液をＳＥＧカプセルに１００ｍｇ用量濃度で封入した。
【０１９４】
【表７】
2010528049.tif 000018
【０１９５】
随意に、カプセルを、例えば ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）II White フィルムコーティングシステム によって、フィルムコーティングしてもよい。コーティング用の懸濁液は、例えば１００ｇの ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）II White 粉末を、４０５ｇの水と４９５ｇの無水エタノールの混合物に、渦を生成して保持できるスピードで加えることによって、製造することができる。全ての ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）II White を加えた後、渦が殆ど消えるまでスピードを落として、混合をさらに４５分間続ける。得られたＯＰＡＤＲＹ（登録商標）II 分散液を、コーティング処理中緩やかに撹拌する。ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）II 分散液を、コーティング量が３％〜５％増加するように適用することができる。
【実施例８】
【０１９６】
組成物８：
Ｔ−６２（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯＳＣｌ）を Combrex, Inc. から入手した。Ｔ−６２を、スクリーン２Ａ０１８Ｒ０１５３０及び羽根車２Ａ１６０１１７３０２１２を備えた Quadro Comil １９７を用いて、２４００ｒｐｍで粉砕した。次いで粉砕したＴ−６２をモノカプリル酸プロピレングリコール（ＣＡＰＲＹＯＬ  ９０（登録商標））、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標））、ポリソルベート８０（ＣＲＩＬＬＥＴ ４ＨＰ（登録商標））及びエタノールの混合物に４５℃±５℃で加えた。Ｔ−６２をプロペラミキサーで混合し、処理中は溶液に窒素を散布した。混合を続けながら超精製大豆油（ＵＳＰ）をＴ−６２が溶解するまで加えた。組成物を室温に戻し、次いで５μｍのマイスナーフィルターカプセルで汲み上げた。
【０１９７】
経口剤形８：
得られた溶液をソフトゼラチンカプセルに、１００ｍｇ用量濃度で封入した。
【０１９８】
【表８】
2010528049.tif 000019
【実施例９】
【０１９９】
経口剤形４，５、７及び８をＣＲＣキャップで封印した高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶に入れて、２５℃及び６０％相対密度（ＲＨ）で；３０℃及び６５％ＲＨで；並びに／又は４０℃及び７５％ＲＨで、Ｔ−６２の安定性について試験した。剤形を異なった時点で試験して、Ｔ−６２の量を、二波長フォトダイオードアレイ検出器及び Zorbax SB-C18 カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えた Aglient ＨＰＬＣシステムを用いる、ＨＰＬＣ分析で測定した。結果を表９、１０、１１及び１２に示す（剤形中の医薬成分の量であるラベルクレームに対するＴ−６２の割合（パーセント）として表されている）。
【０２００】
試料の調製：
１０個のカットしていないＳＥＧカプセルをスターバーと共に適当な大きさの容量フラスコ（５０ｍｇのカプセルには１０００ｍＬのフラスコ、そして１００ｍｇのカプセルには２０００ｍＬのフラスコ）に入れて、ＨＰＬＣサンプルを調製した。次いでフラスコをほぼ半容量のアセトニトリル（ＡＣＮ）と脱イオン水（ＤＩ Ｈ２Ｏ）の３：２混合物で満たした。調製物を２時間撹拌して、スターバーを取り除いた。調製物をＡＣＮとＤＩ Ｈ２Ｏの３：２混合物で希釈して、最大容量とし、１５分間超音波で分解した。次いで調製物を０．４５μｍのナイロンフィルターでろ過して、最初の３ｍＬを廃棄した。６ｍＬのアリコートを１５ｍＬの容量フラスコに移して、ＡＣＮとＤＩ Ｈ２Ｏの３：２混合物で希釈して、最大容量とした。
【０２０１】
ＨＰＬＣ分析：
流速：１．０ｍＬ／分。
注入容量：５０μＬ。
カラム温度：５０℃。
検出波長：２４５ｎｍ。
ランタイム：６０分。
Ｔ−６２の保持時間：約１６分。
移動層Ａ：ＡＣＮ及びＫＨ２ＰＯ４（２０ｍＭ）の１０：９０混合物、ｐＨ２．５。
移動層Ｂ：ＡＣＮ、ＤＩ Ｈ２Ｏ及びＫＨ２ＰＯ４（２０ｍＭ）の９０：８：２の混合物、
ｐＨ２．５。
【０２０２】
【表９】
2010528049.tif 000020
【０２０３】
【表１０】
2010528049.tif 000021
【０２０４】
【表１１】
2010528049.tif 000022
【０２０５】
【表１２】
2010528049.tif 000023
【実施例１０】
【０２０６】
溶出方法：
経口剤形４，５、７及び８に対するインビトロ溶出試験を、下記の溶出条件で、最近のＵＳＰバスケット法<７１１>を用いて実施した。結果を表１３に示す。
【０２０７】
装置：Vankel Model VK7000 Dissolution Bath, Apparatus I(Baskets)。
溶出媒体：０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）と１％の臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
溶出媒体の容量：９００ｍＬ
温度：３７℃±０．５℃。
回転速度：１００ｒｐｍ。
試料のサイズ：バスケット当たり１カプセル。
サンプリング時間：１０、１５、３０、４５、６０及び９０分。
サンプリング容量：１ｍＬ。
【０２０８】
ＨＰＬＣ分析
カラム：Agilent Zorbax SB-C18 カラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ。
移動層：酸性化した水（ｐＨ２．５、リン酸）及びＡＣＮの２０：８０混合物。
流速：１ｍＬ／分。
注入容量：１０μＬ。
カラム温度：５０℃。
検出波長：３６６ｎｍ。
ランタイム：７分。
Ｔ−６２の保持時間：約３分。
【０２０９】
【表１３】
2010528049.tif 000024
【実施例１１】
【０２１０】
単一施設、３群試験：
Ａ群及びＢ群を、無作為化、二重盲検で、且つプラセーボを対照として、若年健常対象（Ａ群）におけるソフトゼラチンカプセル（経口剤形４）中のＴ−６２組成物の単回及び上昇させた用量レベルに対して、並びに高齢健常対象（Ｂ群）におけるソフトゼラチンカプセル（経口剤形４）中のＴ−６２組成物の単回用量に対して安全性、認容性、及び薬物動態について評価した。Ｃ群において、若年健常対象におけるＴ−６２（経口剤形４）の単回投与のバイオアベイラビリティーに対する食物の効果を、非盲検で、無作為に、交差方式で評価した。
【０２１１】
Ａ群：
この試験の用量漸増のフェーズは、１２人の若年（年齢１８〜４５才）健常ボランティアの６つの集団（総数７２人の対象）からなっていて、３：１の割合に無作為に割り付けて、絶食条件下でＴ−６２又はプラセーボの何れかの単回投与を受けさせた。全ての集団について、対象に少なくとも投与前７時間から投与後４時間まで絶食させた。最初の集団の対象は１００ｍｇのＴ−６２（ｎ＝９）又はプラセーボ（ｎ＝３）の単回投与を受けた。１２人の次の新たな対象にプラセーボ又はより高い用量のＴ−６２を投与した。各集団中の９人の対象に合計２×１００、４×１００、８×１００、１０×１００又は１２×１００ｍｇのＴ−６２カプセルを投与して、１用量レベル当たり３人の対象にプラセーボを投与した。
【０２１２】
Ｂ群：
合計１５人の高齢対象（年齢≧６５才）を、絶食条件下で（すなわち、対象は少なくとも投与前７時間から投与後５時間絶食した）、４：１の割合に無作為に割り付けて、４×１００ｍｇのＴ−６２（ｎ＝１２）又はプラセーボ（ｎ＝３）の単回投与を受けさせた。
【０２１３】
Ｃ群：
１６人の若年（年齢１８〜４５才）健常ボランティアの単一集団を、Ｔ−６２の４×１００ｍｇソフトカプセルの単回投与のバイオアベイラビリティー及び薬学動態に対する食物の効果を評価するために登録した。対象を交差方式による２つの処置順序（すなわち、摂食／絶食又は絶食／摂食）のうちの１つに、１：１の割合に無作為に割り付けた。
【０２１４】
Ａ群及びＢ群のそれぞれの対象は、スクリーニング、ベースライン、治療、及び追跡フェーズを完了した。スクリーニングフェーズは、ベースラインフェーズの開始前、３０日（３日以上）以内に外来を基準にして実施した。ベースラインフェーズは、臨床研究施設（ＣＲＵ）への入院及び最終適正評価により構成された。治療フェーズは、投与、治療後の安全性評価、及び血液採取から構成された。対象は試験投与の約５０時間後、３日目に退院した。追跡フェーズをＣＲＵを退院してから２〜４日後に行った。
【０２１５】
Ｃ群の各対象は、交差投与期間Ｉ及びＩＩの両方に対するスクリーニング、ベースライン、及び治療フェーズを、及び単独の追跡フェーズを完了した。スクリーニングフェーズは、投与期間Ｉに対するベースラインフェーズの開始前、３０日（３日以上）以内に外来を基準にして実施した。それぞれのベースラインフェーズは、ＣＲＵへの入院及び最終／継続適正評価により構成された。それぞれの治療フェーズは、投与、治療後の安全性評価、及び血液採取から構成された。Ｔ−６２を投与して投与期間Ｉの第１日目に治療後評価を実施した。対象は試験投与の約５０時間後、３日目に退院した。３日のウォッシュアウトに続いて、対象は交代して投与期間ＩＩに入った。対象はベースライン評価のために、投与期間ＩＩにおけるＴ−６２投与の１日前にＣＲＵに再入院した。Ｔ−６２を投与して投与期間ＩＩの第１日目に治療後評価を実施した。対象は試験投与の約５０時間後、３日目に退院した。追跡フェーズを投与期間ＩＩに続いてＣＲＵを退院してから２〜４日後に行った。それぞれの投与期間に対して、摂食条件下でＴ−６２を投与されるように無作為に割り付けられた対象は、第１日目、投与の約３０分前に高脂肪の朝食を与えられた。絶食対象は少なくとも投与７時間前から始めて投与後４時間まで食べることを許されなかった。
【０２１６】
Ｔ−６２の血漿濃度を測定するための血液試料を、それぞれの治療集団において、投与直前及び投与後４８時間に渡って一定間隔で採取した。
【０２１７】
Ｔ−６２の血漿濃度を、非コンパートメント方法を用いる薬物動態パラメータを測定するために用い、そのデータを図１〜３及び表１４に要約している。
【０２１８】
【表１４】
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【実施例１２】
【０２１９】
健常成人男性び女性対象における、ソフトゼラチンカプセル中のＴ−６２組成物（経口剤形４）の漸増反復投与の安全性、認容性、及び薬物動態について、単一施設、無作為、二重盲検、並列群、プラセーボ制御試験を実施した。
【０２２０】
対象が１２人の３つの群をこの試験に登録した（年齢１９〜３８才）。各群の対象を３：１の割合で無作為に割り付けて、Ｔ−６２（ｎ＝９）又はプラセーボ（ｎ＝３）の何れかの反復投与を受けさせた。各群の対象に合計６日間試験薬を投与した。最初の群の対象に１００ｍｇのＴ−６２又はプラセーボを反復投与した。次の新たな１２人からなる群にそれぞれプラセーボ又はＴ−６２のより高い用量を投与した（すなわち、第２群に２×１００ｍｇ、そして第３群に４×１００ｍｇ）。
【０２２１】
各投与群のそれぞれの対象は、スクリーニング、ベースライン、治療、及び追跡フェーズを完了した。スクリーニングフェーズは、ベースラインフェーズの開始前、３０日（３日以上）以内に外来を基準にして実施した。ベースラインフェーズは、臨床研究施設（ＣＲＵ）への入院及び最終適正評価により構成された。治療フェーズは、投与、治療後の安全性評価、及び血液採取から構成された。
【０２２２】
第１日目の朝に、対象は試験薬の単回投与を受け、第１日目には追加の試験薬は投与されなかった。１日２回投与（朝１回投与、夕方１回投与）を第２日目に開始して第５日目にわたって続けた。対象は、第６日目の朝に試験薬の最終投与を受けた。各群において対象が投与を完了したら、定常状態におけるＴ−６２の薬物動態を特徴付けるために、最終投与に続いて更なる４８時間の血液サンプリングを実施した。対象は４８時間の血液サンプリングの終了時（第８日目）に退院した。追跡フェーズをＣＲＵから退院後の２日後（４日以内）に行った。
【０２２３】
全群について、第２日目から第５日目まで、対象は朝及び夕方の投与の１時間前に始めて試験薬投与の２時間後まで食事が許されなかった。第１日目及び第６日目に、対象は少なくとも投与前９時間から投与後４時間まで絶食した。
【０２２４】
Ｔ−６２の血漿濃度及び薬物動態パラメータを測定するために血液試料を第１日目の投与直前及び投与後１２時間にわたって一定間隔で採取した。第２〜５日目に、薬物動態分析のために血液試料を試験薬の朝及び夕方投与前に毎日採取した。各群において対象が第６日目の投与を完了したら、定常状態におけるＴ−６２の薬物動態を特徴付けるために、最終投与に続いて更なる４８時間の血液サンプリングを実施した。結果を図４及び５に示し、表１５及び１６に要約している。
【０２２５】
【表１５】
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【０２２６】
【表１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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