(57)【要約】  本発明は、糖又は糖アルコール及び崩壊剤及び水不溶性ポリマーに基づく凝集体と共に増粘性/ゲル形成性ポリマーを含む、チュアブル錠及びトローチ剤の製造のための医薬製剤に関する。本発明はさらに、それに対応するチュアブル錠及びトローチ剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分A)及びB)を含む、チュアブル錠及びサッカブル錠のための医薬製剤：
A) 合計すると100重量％となる以下の成分a1)〜a5)からなる凝集添加物成分；
a1) 60〜97重量％の糖又は糖アルコール、
a2) クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、1〜25重量％の崩壊剤、
a3) 1〜15重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、
a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、並びに
B) 少なくとも１種の増粘性又はゲル形成性ポリマー。
【請求項２】
成分B)を0.1〜25重量％の量で含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
成分Bとして、寒天、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、カラギーナン、グアー、ローカストビーンガム、タラ、アロエ、ペクチン、キサンタン、ジェラン、デキストラン、カードラン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、スターチ、修飾型スターチ、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポロクサマー及びポリビニルアルコールからなる群より選択される1種以上のポリマーを含む、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
以下の成分A)〜D)を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤：
A) 合計すると100重量％となる以下の成分a1)〜a5)からなる凝集添加物成分；
a1) 60〜97重量％の糖もしくは糖アルコール、
a2) クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、1〜25重量％の崩壊剤、
a3) 1〜15重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、
a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、
B) 少なくとも１種の増粘性又はゲル形成性ポリマー、
C) 全成分の全量を基準として0〜10重量％の滑沢剤、並びに、
D) 少なくとも１種の活性医薬成分。
【請求項５】
成分A)〜D)に加えて、さらに医薬添加物E)を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
成分Eとして崩壊剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
0.2〜5％の量で滑沢剤Dを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
滑沢剤Dとしてステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
糖アルコールとして、マンニトールもしくはエリトリトール又はそれらの混合物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
クロスカルメロースをナトリウム塩又はカルシウム塩として含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
5〜16％のヒドロキシプロポキシ基を有するL-ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
崩壊剤としてクロスポビドンを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
水不溶性皮膜形成性ポリマーとしてポリ酢酸ビニルを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
水不溶性皮膜形成性ポリマーであるポリ酢酸ビニルを水性分散液の形態で用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
水溶性ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
製薬上慣用される別の物質として酸性化剤、甘味剤、香味剤、香味増強剤、着色剤、増粘剤、界面活性剤及び微細に分割した色素を用いる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
以下の成分a1)〜a5)からなる凝集体A)を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤：
a1) 70〜95重量％の糖又は糖アルコール、
a2) 2〜15重量％の崩壊剤、
a3) 1〜10重量％の水不溶性皮膜形成性ポリマー、
a4) 0〜2重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤。
【請求項１８】
以下の成分a1)〜a5)からなる凝集体A)を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤：
a1) 75〜95重量％のマンニトールもしくはエリトリトール又はそれらの混合物、
a2) 3〜10重量％の崩壊剤、
a3) 1〜10重量％のポリ酢酸ビニル、
a4) 0〜2重量％の水溶性ポリビニルピロリドン、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤。
【請求項１９】
成分B)として、アルギン酸塩又はキサンタン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤を用いて得られるチュアブル錠又はサッカブル錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖又は糖アルコール、崩壊剤及び水不溶性ポリマーに基づく凝集体と共に増粘性/ゲル形成性ポリマーを含む、チュアブル錠及びサッカブル錠の製造のための医薬製剤、並びにそれに対応するチュアブル錠及びサッカブル錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
チュアブル錠及びサッカブル錠は、医薬品の経口投与において重要性を増しつつある。かかる錠剤は、容易に噛み砕け、心地よい味でなければならず、またザラザラした感覚を後に残してはならない。さらにそれらは、湿式造粒を凌ぐ顕著な利点を有する直接打錠で容易に製造できるべきであり、また包装工程、輸送及び包装からの押し出しの際にも損傷を受けることなく耐えるために、高い機械的強度を有するべきである。
【０００３】
現在までに言及された製品及び方法は、これらの要件を満たさないか、あるいは非常に不十分なものでしかない。
【０００４】
国際公開第2003/051338号パンフレット（特許文献１）には、マンニトール及びソルビトールを含む直接打錠可能で容易に圧縮可能な添加物製剤について記載されている。初めにマンニトール及びソルビトールを水に溶解させ、続いて噴霧乾燥（慣用の噴霧乾燥及びSBD法）することにより添加剤のプレミックスを調製する。マンニトールは、この合わせて処理した混合物に加えてもよい。崩壊剤、グライダント(glidant)、色素及び活性成分をさらに含む錠剤は、口腔内で60秒以内に崩壊するとされている。
【０００５】
米国特許出願公開第2002/0071864号明細書（特許文献２）には、口腔内で60秒以内に崩壊し、また噴霧乾燥したマンニトール及び粗粒子の架橋型ポリビニルピロリドンの物理的混合物、並びに選択された特定の活性成分から主に製剤化される錠剤について記載されている。これらの錠剤は、約40Nの硬度であり、口内に不快でザラザラした感覚を生ずる。
【０００６】
米国特許第6,696,085号明細書（特許文献３）によると、タイプCのメタクリル酸共重合体は、崩壊剤として使用することができる。タイプCのメタクリル酸共重合体は、胃液に対して抵抗性があり、また酸性pH域で不溶性だが、口腔内のpH7のpH域では水溶性となるポリマーである。低硬度（20N未満）に加えて、この錠剤は高い摩損度（7％超）を有し、また粗粒子の崩壊剤を約15重量％という高い割合で有している。従って、これらは低い機械的強度を有しており、また粗粒子の崩壊剤を高い割合で有していることから、口内に不快でザラザラした感覚を生ずる。
【０００７】
欧州特許出願公開第0839526号明細書（特許文献４）には、活性成分、エリトリトール、結晶セルロース及び崩壊剤からなる医薬剤形について記載されている。さらに、マンニトールを配合し、また架橋型ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用することにより、物理的混合物が形成する。この錠剤は口腔内で60秒以内に分解するとされている。
【０００８】
国際公開第2006/029787号パンフレット（特許文献５）には、口内で60秒以内に崩壊し、また活性成分、水溶性ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコール共重合体、糖/糖アルコール（マンニトール）及び崩壊剤からなる錠剤について記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2003/051338号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第2002/0071864号明細書
【特許文献３】米国特許第6,696,085号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第0839526号明細書
【特許文献５】国際公開第2006/029787号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、味がよく、口内に心地よい感覚を残し、同時に、噛み砕きやすく、舐めやすいが、機械的にも非常に安定である、チュアブル錠及びサッカブル錠を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その結果、以下の成分A)及びB)を含む、チュアブル錠及びサッカブル錠の製造のための医薬調製物が見いだされた：
A) 合計すると100重量％となる以下の成分a1)〜a5)からなる凝集体；
a1) 60〜97重量％の少なくとも１種の糖もしくは糖アルコール又はそれらの混合物、
a2) 1〜25重量％の崩壊剤、
a3) 1〜15重量％の水不溶性ポリマー、
a4) 0〜15重量％の水溶性ポリマー、及び
a5) 0〜15重量％の製薬上慣用される別の添加剤、並びに
B) 増粘性又はゲル形成性ポリマー。
【００１２】
調製物は20〜99、好ましくは40〜90重量％の凝集体A)及び0.1〜25、好ましくは１〜15重量％の成分B)を含んでもよい。
【００１３】
所望により、成分C)として0〜5重量％の滑沢剤、成分D)として0.1〜50重量％の医薬活性成分、及び成分E)として0〜25重量％の別の医薬添加剤を添加することもできる。この場合、A)、B)並びに、含まれるならばC)、D)及びE)の量は、合計して100％となる。
【００１４】
さらに、対応するチュアブル錠及びサッカブル錠が見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
添加剤成分A)は以下の特定の組成を有する：
この医薬調製物は、成分a1)として、60〜97重量％、好ましくは70〜95重量％、特に好ましくは75〜93重量％の糖、糖アルコール又はそれらの混合物を含む。好適な糖又は糖アルコールは、トレハロース、マンニトール、エリトリトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール及びソルビトールである。この糖又は糖アルコール成分は、5〜100μmの平均粒度で微細に分割されていることが好ましい。所望により、粉砕することで粒度を調整することができる。好ましい粒度は、30〜50μmである。しかし、30μmより小さい粒度の使用も望ましい。同様に、粒度が異なる画分の混合物、例えば30μm未満の平均粒度を有する30〜70重量％の粒度画分と、30〜50μmの平均粒度を有する30〜70重量％の粒度画分との混合物を含む糖又は糖アルコールを使用するのも望ましい。好ましくは、マンニトール、エリトリトール又はそれらの混合物を使用する。
【００１６】
1〜25重量％、好ましくは2〜15重量％、特に好ましくは3〜10重量％の量の崩壊剤を成分a2)として使用する。この崩壊剤は、好ましくは、架橋型ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びL-ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される。本発明においてクロスカルメロースは、架橋型カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩及び/又はカルシウム塩を意味する。好ましいL-ヒドロキシプロピルセルロースは、5〜16％のヒドロキシプロポキシ基を有する。架橋型ポリビニルピロリドンは、特に好ましい。かかる架橋型ポリビニルピロリドンは水不溶性であるが、皮膜形成性ではない。この架橋型ポリビニルピロリドンは、2〜60μm、好ましくは50μm未満、特に好ましくは30μm未満の平均粒度を有してもよい。
【００１７】
1〜15重量％、好ましくは1〜10重量％の量の水不溶性ポリマーを成分a3)として使用する。好ましいポリマーは、1〜14のpH域で不溶性のポリマー、即ちあらゆるpHでpHに関係なく水不溶性であるポリマーである。しかし、6〜14のpH域において、いかなるpHでも水不溶性であるポリマーもまた好適である。このポリマーは、皮膜形成性ポリマーであるべきである。本明細書において皮膜形成性とは、そのポリマーが水性分散液中で-20〜+150℃、好ましくは0〜100℃の最低皮膜形成性温度を有することを意味する。
【００１８】
好適なポリマーは、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、メタクリル酸メチル/アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル/メタクリル酸メチル/メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体である。メタクリル酸ブチル/メタクリル酸メチル/メタクリル酸ジメチルアミノエチル三元共重合体である。
【００１９】
アクリレート/メタクリレート共重合体については、欧州薬局方にはPolyacrylate Dispersion 30%として、米国薬局方にはAmmonio Methacrylate Copolymerとして、また日本薬局方にはAminoalkyl Methacrylate Copolymer Eとしてより詳細に記載されている。ポリ酢酸ビニルを成分c)として使用することが好ましい。これは、10〜45重量％の固体成分を有する水性分散液として使用してもよい。また、好ましいポリ酢酸ビニルは、100,000〜1,000,000ダルトン、特に好ましくは200,000〜800,000ダルトンの分子量を有するものである。
【００２０】
さらにこの製剤は、0〜15重量％の量の水溶性ポリマーを成分a4)として含んでもよい。好適な水溶性ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール/ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリエチレングリコール、及びエチレングリコール/プロピレングリコールブロック共重合体である。
【００２１】
所望により、この製剤から得られた錠剤の香味及び外観は、例えば酸性化剤、緩衝物質、甘味剤、香味剤、香味増強剤及び着色剤等の製薬上慣用の添加剤（成分a5））を、0〜15重量％の量で加えることによりさらに改良することができる。次の物質は本発明で特に好適である：クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、チクロ、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、メントール、ペパーミント香味剤、果実香味剤、バニラ香味剤、グルタミン酸塩、リボフラビン、ベータカロチン、水溶性着色剤及び微細に分割されたレーキ顔料。
【００２２】
高分子量の多糖類等の増粘剤を加え、柔らかさ及びボリューム感を増すことにより、口内での感覚をさらに改良することができる。
【００２３】
また、界面活性剤も成分a5)として加えてもよい。好適な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、アルコキシ化されたソルビタンエステル、例えばポリソルベート80、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油のポリアルコキシ化された誘導体、例えばCremophor（登録商標）RH40、アルコキシ化された脂肪酸、アルコキシ化されたヒドロキシル脂肪酸、アルコキシ化された脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩及びレシチンである。
【００２４】
また、微細に分割された色素を、崩壊をさらに改良するために加えてもよいが、それは、その色素が内部界面を増大させ、その結果水がより速やかに錠剤内に浸透することができるからである。酸化鉄、二酸化チタン、コロイド状もしくは沈降シリカ、炭酸カルシウム又はリン酸カルシウム等のこれらの色素は、当然非常に微細に分割しなければならないが、それは、もしそうしなければザラザラした風味が再び生じてしまうからである。
【００２５】
この調製物は、成分B)として、増粘性もしくはゲル形成性ポリマー又はそれらの混合物を含む。増粘性/ゲル形成性ポリマーは以下であってもよい：寒天、アルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グアー、ローカストビーンガム、タラ、アロエ、ペクチン、キサンタン、ジェラン、デキストラン、カードラン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、スターチ、修飾型スターチ、キトサン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポロクサマー及びポリビニルアルコール。好ましいポリマーBは、キサンタン、アルギン酸塩、HPMC及びHPCである。
【００２６】
本発明の調製物は通常、錠剤製造のため少なくとも１種の活性成分と混合する。
【００２７】
原則的に全ての活性成分を、活性成分として用いることができる。好ましくは、下記の活性成分を用い、特に好ましくは、記載されている用量で用いる。
【００２８】
ゾルミトリプタン2.5mg、リザトリプタン5mg、塩酸ジフェンヒドラミン(テイストマスク(taste-masked))20mg、ブロムフェニラミン5mg、クロルフェニラミン5mg、プソイドエフェドリン(テイストマスク)30mg、
パラセタモル(テイストマスク)250mg、イブプロフェン(テイストマスク)200mg、
アセチルサリチル酸250mg(テイストマスク)、硫酸ヒヨスチアミン0.125mg、ミルタザピン15mg、
塩酸セレギリン1.25mg、オンダンセトロン4mg、オランザピン5mg、クロナゼパム1mg、塩酸セチリジン10mg、デスロラタジン5mg、マレイン酸エナラプリル5mg、マレイン酸ドンペリドン10mg、スコポラミン0.25mg、
オキサゼパム15mg、ロラゼパム2.5mg、クロザピン25mg、メシル酸ジヒドロエルゴタミン5mg、
ニセルゴリン5mg、フロログルシノール80mg、メトピマジン7.5mg、トリアゾラム0.5mg、プロチゾラム0.5mg、
トラマドル50mg、酒石酸ゾルピデム5mg、シサプリド5mg、リスペリドン2mg、アジスロマイシン100mg(テイストマスク)、ロキシスロマイシン50mg(テイストマスク)、
クラリスロマイシン125mg(テイストマスク)、エリスロマイシンエストレート250mg(テイストマスク)、
アポモルフィン20mg、フェンタニル0.6mg、
アンフォテリシン10mg、ヒドロタルサイド500mg、マガルドレート500mg、マグネシウム塩10〜500mg、カルシウム塩10〜500mg、エキナシア抽出物80mg、酸化アルミニウム200mg、水酸化マグネシウム200mg、ナトリウム塩としてモンテルカスト5mg、塩化デカリニウム0.25mg、塩化セチルピリジニウム1mg、HClとしてブプレノルフィン0.4〜8mg、ロラゼパム1〜5mg、フルオロリン酸二ナトリウム50〜100mg、塩酸アンブロキソール20mg、ベンゾカイン10mg、クロルヘキシジン二塩酸塩5mg、フルルビプロフェン10mg。
【００２９】
活性成分の混合物もまた、用いることができる。
【００３０】
本明細書に記載される用量は、医薬剤形当たりの各活性成分の絶対量を表す。この出来上がった医薬剤形における添加剤成分及び活性成分の濃度は、その医薬剤形の大きさによって変わる。チュアブル錠又はサッカブル錠の場合、通常の錠剤の重さは、100〜2000mgである。
【００３１】
活性成分は、慣用のテイストマスクコーティングを施すこともできる。かかるコーティングに好適なポリマーは以下の通りである：アミノアルキルメタクリレート共重合体E（Eudragit E又はEPO）、種々の製剤におけるポリビニルアルコール（Opadry AMB、Kollicoat Protect）、水不溶性ポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリレート（Eudragit NE 30 D、NM 30D、RL、RS、RD、Kollicoat EMM 30 D）、エチルセルロースと水溶性又は水膨潤性の低分子量又は高分子量の物質（ポビドン、コポビドン、HPMC、HPC、ポリエチレングリコール、ポロクサマー、ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフト共重合体、糖、糖アルコール、有機塩又は無機塩）との組み合わせ、水溶性皮膜形成体（ポリエチレングリコール−ポリビニルアルコールグラフト共重合体、HPMC、ポリビニルアルコール）と脂肪、ろう、脂肪酸及び脂肪アルコールとの組み合わせ。
【００３２】
凝集体A)は、混合機、流動床装置又は噴霧塔内での凝集化によって製造することができる。初めに、固体の出発材料及び造粒液を互いに混合し、続いて湿気を含んだ混合材料を乾燥する。本発明において、使用する造粒液は成分a3)、即ち水不溶性ポリマーの水性分散液である。
【００３３】
本発明の一実施形態では初めに、糖又は糖アルコール、崩壊剤、また所望により、成分a4)及びa5)と共に、１種以上の活性成分を流動床に導入する。
【００３４】
別の実施形態では、成分a1)〜a5)は活性成分のない条件で凝集化する。
【００３５】
流動床内での凝集の間、水不溶性ポリマー（成分a3））の水性分散液を、糖又は糖アルコール、崩壊剤、所望ならば、活性成分、また所望ならば、さらに成分a4)及びa5)の流動化混合物上に噴霧すると、微細な粒子が凝集する。入口空気の温度は30〜100℃であり、排気の温度は20〜70℃である。
【００３６】
この凝集化では特に、別の成分a5)として以下の添加剤を配合することができる：着色剤、甘味剤、香味剤、別の崩壊剤、炭酸塩、重炭酸塩、酸性化剤又は別の添加剤。無機色素、有機レーキ顔料又は水溶性着色剤を用いることができる場合の着色剤の使用によって、例えば、均一に着色された速崩性錠剤が得られる。好適な着色剤は、例えば、リボフラビン、ベータカロチン、アントシアン、カルミン、インジゴカルミン、オレンジイエローS、キノリンイエロー、インジゴチンレーキ、ブリリアントブルー、サンセットイエローである。これらの別の物質は、流動床中に固形で初めに投入することができ、あるいは成分a3)の分散液中に溶解もしくは分散させることができる。この分散液がかかる物質と適合しないならば、その物質は、成分a3)の分散液で凝集化する前もしくは後に、溶液中に又は懸濁液として噴霧することができる。
【００３７】
噴霧塔内での製造では、いわゆるFSD法又はSBD法（FSD：流動噴霧乾燥（fluidized spray drying）；SBD：噴霧床乾燥（spray bed drying））を使用するのが好ましい。この場合、初めに糖又は糖アルコールの水溶液を噴霧乾燥し、崩壊剤の添加及び水不溶性ポリマーの水性分散液の噴霧注入を、噴霧乾燥機の下部又は連結された流動床内で行なうと、粒子が凝集する。微細粒子はさらに、糖又は糖アルコール溶液の噴霧ノズルの前方で再度吹き付けることができ、さらに凝集させることができる。糖又は糖アルコールの結晶形から出発する手順もまた、噴霧塔内でのFSD又はSBDで可能である。結晶性の糖又は糖アルコールは、噴霧塔の頂部で、又は微細材料の循環流の中に加える。水不溶性ポリマーの水性分散液を噴霧することによって、噴霧塔内でこの結晶固体を凝集させる。
【００３８】
多段階の噴霧工程を行なうことが、この凝集工程に有利であることが分かるであろう。最初に、噴霧速度を低速に維持することで、初めに投入した生産物が過剰に湿潤すること、またその結果生じるその接着を回避する。この工程の持続時間を長くすると共に、噴霧速度を高めることができ、それにより凝集傾向を増大させることができる。また、この工程中に入口空気の流速及び/又は温度を適切な方法で適応させることもできる。特に乾燥段階中は、入口空気の流速を低下させ、その結果高い機械的負荷により凝集体が摩耗するのを回避することが有利となる。
【００３９】
結合剤溶液又は分散液の噴霧滴の微細度（噴霧ガス圧を介して調整可能）、ノズルの幾何的形状及びノズルから生成物床までの距離は、凝集体粒度についての別の適応パラメーターとしてみなすことができる。噴霧がより微細にかつより均一になるほど、結果として生じる凝集体はより微細にかつより均一となる。ノズルを生成物床から離すほど、凝集挙動はより乏しくなる。
【００４０】
また、混合しながら連続的に凝集化することにより、混合機中で凝集化することができる。混合しながらの凝集というそのような連続的な形態は、いわゆる「シュギ式造粒（Schugi granulation）」である。この方法では、連続作動式の垂直配置した高速混合機中で、固体の出発材料及び水不溶性ポリマーを含む造粒液を互いに完全に混合する（M. Bohnet, “Mechanische Verfahrenstechnik”, Wiley VCH Verlag, Weinheim、2004, 198頁以下も参照のこと）。
【００４１】
特定の実施形態では、水不溶性ポリマーの水性分散液中に崩壊剤を懸濁させる。
【００４２】
こうして得られた凝集体は、100〜600μm、好ましくは120〜500μm、特に好ましくは140〜400μmの平均粒度を有する。水不溶性の皮膜形成性ポリマーは、微細な糖又は糖アルコール結晶、活性成分粒子及び崩壊剤、及び含まれるならば別の添加剤を、粒子に凝集させる凝集剤となる。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、初めに添加剤成分A)を凝集化し、続いて別の造粒工程において１種以上の活性成分と共にA)を凝集化することができる。
【００４４】
この実施形態の別の形態では、この凝集化した添加剤成分及び活性成分を初めに流動床に導入し、結合剤溶液を用いて造粒化する。この結合剤溶液は、結合剤としてこの場合、成分d)の群から選択される水溶性ポリマーを含む。好ましくは、水溶液である。結合剤濃度は、5〜40重量％となりうる。
【００４５】
好ましい結合剤は、10〜100のFikentscher K値、特にK30を有する水溶性ポリビニルピロリドン、30〜70重量％、好ましくは40〜60重量％のN-ビニルピロリドンと30〜70重量％、好ましくは40〜60重量％の酢酸ビニルからなるビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、また、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールのグラフト共重合体である。
【００４６】
第二の別の実施形態では、初めに、凝集化した添加剤成分を流動床に導入し、活性成分を上記の結合剤溶液に配合する。
【００４７】
水溶性結合剤（成分a4））が好ましくは0.5〜10重量％の量で、前もって凝集化した添加剤成分中に既に存在する別の実施形態において、用いる造粒液は、ポリマー結合剤を含まない水である。成分a5)の群からの他の添加剤は、この場合、造粒化のために用いるその水に添加することができる。さらに、該糖又は糖アルコールの１種をその水に添加することは、さらに望ましい。
【００４８】
添加剤成分を初めに凝集化するこれら全ての変形実施形態で用いる装置及び加工パラメーターは、他の点では添加剤成分及び活性成分を同時に凝集化する上記と同じである。
【００４９】
本発明の製剤は、有利には、チュアブル錠及びサッカブル錠の製造のために用いることができる。この錠剤の製造のためには慣用の加工法を使用することができ、直接打錠及びローラー成形(roll compacting)が特に有利である。本発明の製剤の特別な性質のおかげで一般的に、活性物質、本発明の製剤及び滑沢剤のみで十分である。従って、この錠剤製剤は、非常に簡素でかつ非常に再現性があり、またその加工法は検証が容易となる。
【００５０】
さらに、本発明の製剤は、極めて良好な流動性および圧縮性を有しており、それにより機械的に非常に安定な錠剤となる。本発明の医薬製剤を用いて製造した錠剤の硬度は、50Nを超える。この硬度はしばしば、圧縮が難しい活性成分の使用によってさえも80Nを超える。摩損度は0.2%未満である。従って、通常行われる錠剤の取り扱いでは、損傷は生じない。
【００５１】
従って、本発明の製剤は保存中に非常に安定であり、かつその魅力のある外観を保持する。
【実施例】
【００５２】
流動床凝集化によって製造した速崩性添加物を、ターブラーミキサー中で10分間、活性成分及び増粘性/ゲル形成性ポリマー並びに2.0重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）と混合した。続いて、これらの混合物を、十分な機器を備えた偏心圧縮機(Korsch XP1)により、30ストローク/分で打錠した。
【００５３】
表１：製剤A〜Dの組成（重量％）
【表１】
2010529073.tif 000002
【００５４】
混合物A〜Dを打錠するために、10mmパンチ（２面、ファセット）を用いた。錠剤は、300mg、40〜60Nの硬度をもつように圧縮した。
【００５５】
混合物Dの錠剤は、19kNの圧縮力を用いて、1000mg、直径16mmになるように圧縮した。
【００５６】
この錠剤について、硬度(HT-TMB-Cl-12 F、Kraemer社製の錠剤試験機)、pH 7.2のリン酸緩衝液中の崩壊時間(ZT 74崩壊試験機、Erweka社)及び胃液中の放出率（放出装置、Erweka社）を調べた。
【００５７】
表２：製剤A〜Dの錠剤特性
【表２】
2010529073.tif 000003
【国際調査報告】
2010529073.tif 000004
2010529073.tif 000005
2010529073.tif 000006
2010529073.tif 000007
2010529073.tif 000008
2010529073.tif 000009