(57)【要約】本発明は、新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン、およびこれらの化合物を調製するための関連方法および中間体、ならびに限定されるものではないが、うつ病および不安症を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療および／または予防のためのこれらの化合物を用いる組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2010509334.tif 000152
［式中：
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または
【化２】
2010509334.tif 000153
（式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである）
であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
【化３】
2010509334.tif 000154
である必要がある］
で示される化合物または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項２】
Ａｒが４−メチルフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素または
【化４】
2010509334.tif 000155
［式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つのみは、
【化５】
2010509334.tif 000156
である必要がある］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；および５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される請求項２記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項４】
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンから選択される請求項３記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項５】
Ａｒがナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ１およびＲ３が、独立して、水素または
【化６】
2010509334.tif 000157
［式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ３の１つのみは、
【化７】
2010509334.tif 000158
である必要がある］
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される請求項５記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項７】
Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンから選択される請求項６記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項８】
Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンから選択される請求項６記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンから選択される請求項６記載の化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項３記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項６記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の分離（＋）エナンチオマーを実質上含有しないその対応（−）エナンチオマー。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物の分離（−）エナンチオマーを実質上含有しないその対応（＋）エナンチオマー。
【請求項１５】
哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有効な神経生物学上活性な組成物であって、１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；および５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される、化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはその組み合わせならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項１６】
細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織中で阻害される、請求項１５記載の神経生物学上活性な組成物。
【請求項１７】
哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有効な神経生物学上活性な組成物であって、Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される、化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項１８】
細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織中で阻害される、請求項１７記載の神経生物学上活性な組成物。
【請求項１９】
哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療または予防方法であって、該ＣＮＳ障害を治療または予防、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するのに十分な請求項３または請求項６記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＣＮＳ障害がうつ病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
ＣＮＳ障害が注意力欠如障害である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療または予防方法であって、該ＣＮＳ障害を治療または予防、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するのに十分な請求項１１、１２、１５または１７記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＣＮＳ障害がうつ病である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
ＣＮＳ障害が注意力欠如障害である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
下記式ＩＩ：
【化８】
2010509334.tif 000159
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル，１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）：
【化９】
2010509334.tif 000160
［式中：Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
【化１０】
2010509334.tif 000161
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
【化１１】
2010509334.tif 000162
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
【化１２】
2010509334.tif 000163
と反応させ、下記式（ｉｖ）：
【化１３】
2010509334.tif 000164
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物をアシル化し、次いで、環化および脱保護し、下記式（ｖ）：
【化１４】
2010509334.tif 000165
で示される化合物を製造する工程；および
（ｅ）式（ｖ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）は反応させることにより式（ｖ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
【請求項２８】
（ｆ）アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを医薬上許容される塩に変換することをさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
下記式ＩＩＩ：
【化１５】
2010509334.tif 000166
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）：
【化１６】
2010509334.tif 000167
［式中：Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
【化１７】
2010509334.tif 000168
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｉｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
【化１８】
2010509334.tif 000169
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
【化１９】
2010509334.tif 000170
と反応させ、下記式（ｉｖ）：
【化２０】
2010509334.tif 000171
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物を環化し、下記式（ｖｉ）：
【化２１】
2010509334.tif 000172
で示される化合物を製造する工程；および
（ｅ）式（ｖｉ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
【請求項３０】
（ｆ）アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを医薬上許容される塩に変換することをさらに含む請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
下記式ＩＶ：
【化２２】
2010509334.tif 000173
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）：
【化２３】
2010509334.tif 000174
［式中：Ａｒは上記と同義であり、ＸはＢｒまたはＩである］
で示される化合物を３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンをカップリングし、下記式（ｖｉｉ）：
【化２４】
2010509334.tif 000175
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｖｉｉ）の化合物を還元し、下記式（ｖｉｉｉ）：
【化２５】
2010509334.tif 000176
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｖｉｉｉ）の化合物をシクロプロパン化し、下記式（ｉｘ）：
【化２６】
2010509334.tif 000177
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｘ）の化合物を酸化し、下記式（ｘ）：
【化２７】
2010509334.tif 000178
で示される化合物を製造する工程：および
（ｅ）式（ｘ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
【請求項３２】
（ｆ）アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを医薬上許容される塩に変換することさらに含む請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
下記式ＩＩＩ：
【化２８】
2010509334.tif 000179
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基だり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個又は複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｘｉ）：
【化２９】
2010509334.tif 000180
［式中：Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をエピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させ、下記式（ｘｉｉ）：
【化３０】
2010509334.tif 000181
で示される化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは下記式（ｘｉｉｉ）：
【化３１】
2010509334.tif 000182
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｘｉｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいは式（ｘｉｉｉ）の化合物を加水分解および環化し、下記式（ｘｉｖ）：
【化３２】
2010509334.tif 000183
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｘｉｖ）の化合物を還元し、下記式（ｘｖ）：
【化３３】
2010509334.tif 000184
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物を臭素化し、下記式（ｘｖｉ）：
【化３４】
2010509334.tif 000185
で示される化合物を製造する工程；
（ｅ）式（ｘｖｉ）の化合物をＫ２Ｆｅ（ＣＯ）４と反応させ、下記式（ｖｉ）：
【化３５】
2010509334.tif 000186
で示される化合物を製造する工程；および
（ｆ）式（ｖｉ）の化合物とＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法。
【請求項３４】
（ｇ）アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを医薬上許容される塩に変換することをさらに含む請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンからなる群より選択される化合物または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項３６】
治療上有効な量の請求項３５記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３７】
哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有用な神経生物学上活性な組成物であって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンからなる群より選択される化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項３８】
細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織中で阻害される、請求項３７記載の神経生物学上活性な組成物。
【請求項３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される化合物または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項４０】
治療上有効な量の請求項３９記載の化合物および医薬上許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有効な神経生物学上活性な組成物であって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；Ｎ−メチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン；およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンからなる群より選択される化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項４２】
細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織中で阻害される、請求項４１記載の神経生物学上活性な組成物。
【請求項４３】
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンからなる群より選択される化合物または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ。
【請求項４４】
哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニン、またはドーパミンから選択される１種または複数の生体アミン神経伝達物質（群）の細胞内取り込みを阻害するのに有用な神経生物学上活性な組成物であって、（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン；および（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンからなる群より選択される化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせ、ならびに医薬上許容される担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項４５】
細胞内取り込みが哺乳動物細胞または組織中で阻害される、請求項４４記載の神経生物学上活性な組成物。
【請求項４６】
哺乳動物対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療または予防方法であって、該ＣＮＳ障害を治療または予防、あるいはＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状（群）を緩和するのに十分な請求項３７、４１、または４４記載の組成物の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
ＣＮＳ障害がうつ病である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
ＣＮＳ障害が注意力欠如障害である、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
下記反応スキーム：
【化３６】
2010509334.tif 000187
［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化工程であり、工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化工程を含み、工程（ｃ）は、還元剤を用いる任意の還元工程であり、工程（ｄ）は、ハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり、工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化であり、工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解工程であり、および工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であって、
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
または同等の反応スキームに記載の１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
【請求項５１】
下記反応スキーム：
【化３７】
2010509334.tif 000188
［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化であり、工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化を含み、工程（ｃ）は、適当な還元剤を用いる任意の還元工程であり、工程（ｄ）は、適当なハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり、工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化であり、工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解工程であり、工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であり、および工程（ｈ）は、分割またはキラル分離の任意の適当な方法であって、
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
または同等の反応スキームに記載のキラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
【請求項５２】
下記反応スキーム：
【化３８】
2010509334.tif 000189
［式中：工程（ａ）は、塩基条件下で行われる任意のシクロプロパン化であり；工程（ｂ）は、適当な酸条件下で行われる任意の加水分解および環化を含み；工程（ｃ）は、適当な還元剤を用いる任意の還元工程であり；工程（ｄ）は、適当なハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程であり；工程（ｅ）は、塩基性条件下で行われる任意のアルキル化工程であり；工程（ｆ）は、塩基性条件下で行われる任意の加水分解であり；工程（ｇ）は、適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化であり；および工程（ｈ）は、分割またはキラル分離の任意の適当な方法であって、
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
または同等の反応スキームに記載のキラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神神経疾患を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療するための、新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン、それらの調製方法およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン再取り込み阻害薬は、最終的に所望の治療ＣＮＳ効果をもたらす一連の細胞内神経化学変化を引き起こす、モノアミン神経伝達物質、すなわち、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの細胞外濃度を増加する（Ｂｙｍａｓｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７：６９９−７１１．（２００２）；Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６４：５−１２．（２００３））。これらの再取り込み阻害薬は、不安症およびうつ病から摂食障害および薬物またはアルコール依存症に及ぶ種々の精神神経疾患において医薬として使用する可能性がある。１つの可能性として、抗うつ薬としての使用がある。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））は、うつ病および不安症を治療するのに広く適用されている。セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンの同時阻害が、単一またはデュアル再取り込み阻害薬を用いることより優れた所望の効果を達成しうることを示す前臨床および臨床の両研究による証拠が増加している（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ６３  （ｓｕｐｐｌ．２）：１９−２３．（２００２））。本文中において、モノアミン再取り込みの「広域スペクトル」阻害を有する化合物は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリンの単一またはデュアル再取り込みを阻害する薬剤を含む、現在入手可能な抗うつ薬より抗うつ作用の急速な出現および／または高い効果を生じうる（Ｓｋｏｌｎｉｃｋら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６１：９９（２００３）；Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．，Ｐｏｐｉｋ，Ｐ．，Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｂｅｅｒ，Ｂ．，およびＬｉｐｐａ，Ａ．Ｓ．：「Ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ」  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：Ｉｓ  ｍｏｒｅ  ｂｅｔｔｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ？  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，７３：３１７５−３１７９，２００３）。
【０００３】
既知の「広域スペクトル抗うつ薬」の制限された有効性および理解を考慮しても、精神神経疾患、例えば、うつ病および不安症を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に関連する複数の生体アミンの再取り込みを阻害する複合的な再取り込み阻害の可能性を有するさらなる薬剤を同定することが当該分野において切実に必要なままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂｙｍａｓｔｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７：６９９−７１１．（２００２）
【非特許文献２】Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．６４：５−１２．（２００３）
【非特許文献３】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ６３  （ｓｕｐｐｌ．２）：１９−２３．（２００２）
【非特許文献４】Ｓｋｏｌｎｉｃｋら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６１：９９（２００３）
【非特許文献５】Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．，Ｐｏｐｉｋ，Ｐ．，Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｂｅｅｒ，Ｂ．，およびＬｉｐｐａ，Ａ．Ｓ．：「Ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ」  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：Ｉｓ  ｍｏｒｅ  ｂｅｔｔｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ？  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，７３：３１７５−３１７９，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＣＮＳ障害に関連する１種または複数の生体アミンの再取り込みを阻害する活性を有する新規化合物を提供すること、ならびにうつ病および不安症を含む、ＣＮＳ障害を治療および管理するための関連組成物および方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、ＣＮＳ障害に関連する複数の生体アミンの再取り込みを阻害することができる新規化合物を提供すること、ならびにうつ病および不安症を含む、ＣＮＳ障害を治療および管理するための関連組成物および方法を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
治療薬としてアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造および選択することが本発明のさらなる目的である。
【０００８】
アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンおよび関連化合物の製造に有用な新規合成法および組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００９】
新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン組成物ならびに１種または複数の生体アミンのトランスポーターを調節することによりＣＮＳ障害を治療または管理する、例えば、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンおよび／またはドーパミンの再取り込みを同時に抑制または阻害するのに有用な方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００１０】
本発明は、生体アミントランスポーターを調節するための予期せぬ活性を有する新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを提供することによりこれらの目的を達成し、さらなる目的および利点を満たす。
【００１１】
本発明の特定の実施態様において、ナフチル基で置換される新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンが提供される。
【００１２】
典型的な実施態様において、下記式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2010509334.tif 000002
［式中：
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または
【００１４】
【化２】
2010509334.tif 000003
（式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである）
であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
【００１５】
【化３】
2010509334.tif 000004
である必要がある］
を有する新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンおよびエナンチオマーおよびその医薬上許容される塩が提供される。
【００１６】
本発明の有用なアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンには、本明細書に記載の置換アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン化合物、または医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくはその組み合わせが含まれる。
【００１７】
本発明はまた、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造するための本発明の新規中間体化合物を形成する合成法を含む、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの新規製造方法を提供する。関連実施態様において、本発明は、生物活性および／または治療組成物に有用な新規化合物を得るための、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの新規調製方法を提供する。さらにさらなる実施態様において、本発明は、生体アミントランスポーターを阻害するかあるいは調節する薬剤を用いて治療するのに適している哺乳動物における、種々の重篤な神経学的または精神学的疾患を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療するための医薬組成物および方法を提供する。
【００１８】
本発明の前述の目的およびさらなる目的、特徴、態様および利点が、以下の詳細な説明においてさらに例示および記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、精神神経疾患を含む、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療および管理するための治療薬として新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを提供することによりこれらの必要性を満たし、さらなる目的および利点を満たす。本発明の組成物および方法を用いて治療するためのＣＮＳ障害は、標的ＣＮＳ障害と因果関係がある複合的な生体アミンの再取り込みを阻害することにより障害および／または関連症状（複数）の治療、予防、および／または緩和に適しており、ここで、再取り込み阻害の標的である生体アミンは、ノルエピネフリン、および／またはセロトニン、および／またはドーパミンから選択される。典型的な実施態様において、本発明の新規化合物は、精神神経疾患、例えば、うつ病または不安症を治療するための有効な組成物および方法に用いられる。
【００２０】
１の実施態様において、本発明は、下記式Ｉ：
【００２１】
【化４】
2010509334.tif 000005
［式中：
Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または
【００２２】
【化５】
2010509334.tif 000006
（式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ，１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである）
であり；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは、
【００２３】
【化６】
2010509334.tif 000007
である必要がある］
で示される化合物およびエナンチオマーおよびその医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】
特定の実施態様において、Ａｒは、４−メチルフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または
【００２５】
【化７】
2010509334.tif 000008
［式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つは
【００２６】
【化８】
2010509334.tif 000009
である必要がある］
である。
【００２７】
さらなる実施態様において、Ａｒは、ナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素または
【００２８】
【化９】
2010509334.tif 000010
［式中：Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはメチルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ３の１つは、
【００２９】
【化１０】
2010509334.tif 000011
である必要がある］
である。
【００３０】
典型的な実施態様のうち、本発明は、アリール環上の置換（複数）の有無に関わらず、新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンのアッセンブリッジ（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を提供する。本発明の新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンには、本発明の具体例として製造され、特徴付けられている、以下の例示化合物が含まれる（表１）。
【００３１】
【表１−１】
2010509334.tif 000012
【００３２】
【表１−２】
2010509334.tif 000013
【００３３】
【表１−３】
2010509334.tif 000014
【００３４】
表１で特定される例示化合物は一例であること、およびアリール置換を含む対象の修正が、他の置換基を含むように変更することができ、ＣＮＳ障害（精神神経疾患の範囲、例えば、うつ病および不安症を含む）を治療するための本発明内のさらにさらなる化合物を得るために、互いに結合するか、または本明細書に記載の窒素原子上の置換の有無に関わらずさらに結合する、さらに付加的な置換基（すなわち、アリール環上の３または複数の置換）を含みうることは理解されるであろう。例えば、本発明は、窒素原子上の置換（複数）の有無に関わらず結合した、アリール環上で多重置換（例えば、多重クロロ置換など）する新規１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの具体的アッセンブリッジを提供する。別の例として、本発明は、窒素原子上の置換（複数）の有無に関わらず結合した、多重置換（例えば、多重クロロ置換など）する新規５−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの具体的アッセンブリッジを提供する。さらなる例として、本発明は、窒素原子上の置換（複数）の有無に関わらず結合した、多重置換（例えば、多重クロロ置換など）する新規１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの具体的アッセンブリッジを提供する。さらに、本発明の有用なアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンには、本明細書に記載の置換アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン化合物、あるいはその医薬上許容される塩、エナンチオマー、多形体、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグまたはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３５】
本発明の関連態様のうち、キラル対称構造を有する、本明細書に記載のエナンチオマー型の新規化合物が提供され、ＣＮＳ障害を治療するためのさらに付加的な薬物候補を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ラセミ体および分割型ならびにその混合物を含む、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の開示化合物を提供する。個々のエナンチオマーは、当業者に既知の方法にしたがって分離されうる。他の実施態様において、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の開示化合物は、約１０％、約５％、約２％または約１％の対応するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体を含有するにすぎない。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、特に明記しない限り、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことを意図とする。全ての互変異性体は、同様に、本発明に包含されることを意図とする。
【００３６】
上記のように、特定の実施態様において、本発明は、開示化合物の医薬上許容される酸および塩基付加塩を提供する。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩およびリン酸水素塩を含む。医薬上許容される付加塩の他の例として、無機および有機酸付加塩が挙げられる。付加的な医薬上許容される塩には、限定されるものではないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；有機酸塩、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；およびアミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩などが含まれる。
【００３７】
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する、塩基から形成され、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩を含む。
【００３８】
他の詳細な実施態様において、本発明は、開示化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体であると考えられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物と置換基としてのヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとのエステルまたはアミドが含まれる。これらは、かかる化合物を無水物、例えば、コハク酸無水物と反応させることにより調製されうる。
【００３９】
本明細書に記載の本発明が、開示化合物のインビボ代謝産物も包含することは理解されるであろう。かかる産物は、主に酵素過程によって、例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じうる。したがって、本発明には、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物と接触させることを含む方法により製造される化合物が含まれる。かかる産物は、典型的には、本発明の放射性標識化合物を調製すること、それを動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに検出可能な用量で非経口投与すること、十分な代謝時間を発生させることならびに尿、血液または他の生体サンプルからその交換産物を単離することによって同定される。
【００４０】
本明細書に開示の発明がまた、異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個または複数の原子を有する同位体標識した開示化合物を包含することは理解されるであろう。開示化合物の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、それぞれ例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、他の実施態様において、本発明の範囲内にも含まれる、例示中間体化合物と一緒に、本明細書に記載の新規合成スキームを用いることにより調製されてもよい。したがって、本発明はまた、本発明の化合物ならびに他のアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造するための新規方法および組成物を提供する。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明は、下記式ＩＩ：
【００４３】
【化１１】
2010509334.tif 000015
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）；
【００４４】
【化１２】
2010509334.tif 000016
［式中：Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
【００４５】
【化１３】
2010509334.tif 000017
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
【００４６】
【化１４】
2010509334.tif 000018
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
【００４７】
【化１５】
2010509334.tif 000019
と反応させ、下記式（ｉｖ）：
【００４８】
【化１６】
2010509334.tif 000020
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物をアシル化し、次いで、環化および脱保護し、下記式（ｖ）：
【００４９】
【化１７】
2010509334.tif 000021
で示される化合物を製造する工程；および
（ｅ）式（ｖ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む方法を提供する。
【００５０】
他の実施態様において、本発明は、下記式ＩＩＩ：
【００５１】
【化１８】
2010509334.tif 000022
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）：
【００５２】
【化１９】
2010509334.tif 000023
［式中：Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をプロパルギル・アルコールとカップリングし、下記式（ｉｉ）：
【００５３】
【化２０】
2010509334.tif 000024
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｉｉ）の化合物を酸化し、下記式（ｉｉｉ）：
【００５４】
【化２１】
2010509334.tif 000025
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物を
【００５５】
【化２２】
2010509334.tif 000026
と反応させ、下記式（ｉｖ）：
【００５６】
【化２３】
2010509334.tif 000027
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｖ）の化合物を環化し、下記式（ｖｉ）：
【００５７】
【化２４】
2010509334.tif 000028
で示される化合物を製造する工程；および
（ｅ）式（ｖｉ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法を提供する。
【００５８】
さらなる実施態様において、本発明は、下記式ＩＶ：
【００５９】
【化２５】
2010509334.tif 000029
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して選択されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｉ）：
【００６０】
【化２６】
2010509334.tif 000030
［式中：Ａｒは上記と同義であり、ＸはＢｒまたはＩである］
で示される化合物を３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンとカップリングし、下記式（ｖｉｉ）：
【００６１】
【化２７】
2010509334.tif 000031
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｖｉｉ）の化合物を還元し、下記式（ｖｉｉｉ）：
【００６２】
【化２８】
2010509334.tif 000032
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｖｉｉｉ）の化合物をシクロプロパン化し、下記式（ｉｘ）：
【００６３】
【化２９】
2010509334.tif 000033
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｉｘ）の化合物を酸化し、下記式（ｘ）：
【００６４】
【化３０】
2010509334.tif 000034
で示される化合物を製造する工程；および
（ｅ）式（ｘ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法を提供する。
【００６５】
さらなる実施態様において、本発明は、下記式ＩＩＩ：
【００６６】
【化３１】
2010509334.tif 000035
［式中：Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである］
で示されるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法であって、
（ａ）下記式（ｘｉ）：
【００６７】
【化３２】
2010509334.tif 000036
［Ａｒは上記と同義である］
で示される化合物をエピクロロヒドリンまたはそのエナンチオマーと反応させ、下記式（ｘｉｉ）：
【００６８】
【化３３】
2010509334.tif 000037
で示される化合物またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、あるいは式（ｘｉｉｉ）：
【００６９】
【化３４】
2010509334.tif 000038
で示される化合物を製造する工程；
（ｂ）式（ｘｉｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー、あるいは式（ｘｉｉｉ）の化合物を加水分解および環化し、下記式（ｘｉｖ）：
【００７０】
【化３５】
2010509334.tif 000039
で示される化合物を製造する工程；
（ｃ）式（ｘｉｖ）の化合物を還元し、下記式（ｘｖ）：
【００７１】
【化３６】
2010509334.tif 000040
で示される化合物を製造する工程；
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物を臭素化し、下記式（ｘｖｉ）：
【００７２】
【化３７】
2010509334.tif 000041
で示される化合物を製造する工程；
（ｅ）式（ｘｖｉ）の化合物をＫ２Ｆｅ（ＣＯ）４と反応させ、下記式（ｖｉ）：
【００７３】
【化３８】
2010509334.tif 000042
で示される化合物を製造する工程；および
（ｆ）式（ｖｉ）の化合物をＮＨＲ１Ｒ２（式中：Ｒ１およびＲ２は上記と同義である）と反応させることにより式（ｖｉ）の化合物を還元的アミノ化し、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造する工程を含む、方法を提供する。
【００７４】
本発明の多数の新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンは当業者に既知の方法にしたがって調製されうるけれども、それらはまた、例えば、下記の例示的な反応スキームにしたがって生成されうる。これらの新規スキームは種々の中間体および出発物質を用いるが、図示された方法がまた、これらのスキームに描かれた別の構造、置換基パターン、または立体化学を有する化合物に適用できることを理解すべきである。
【００７５】
以下の反応スキーム１は、一般的に、ヨードアリール出発物質から、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを調製する例示的な方法を説明する。
【００７６】
【化３９】
2010509334.tif 000043
【００７７】
以下の反応スキーム２は、一般的に、ヨードアリール出発物質から、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンを調製する例示的な方法を説明する。
【００７８】
【化４０】
2010509334.tif 000044
【００７９】
以下の反応スキーム３は、一般的に、ハロゲン化アリールから５−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを調製する例示的な方法を説明する。
【００８０】
【化４１】
2010509334.tif 000045
【００８１】
以下の反応スキーム４は、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の別の例示的な方法を説明する。
【００８２】
【化４２】
2010509334.tif 000046
【００８３】
以下の反応スキーム５は、キラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の例示的な方法を説明する。スキーム５に記載の同一方法において出発物質として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを用いて、１−Ｒキラリティーを有する最終生成物を確保するであろう（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．，Ｂａｓｉｌｅ，Ａ．およびＣｈｅｎ，Ｚ．，国際特許出願公開番号ＷＯ／２００６／０９８１０１；２００６年９月１４日）。
【００８４】
【化４３】
2010509334.tif 000047
【００８５】
以下の反応スキーム６は、キラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の例示的な方法を説明する。スキーム５に記載の同一方法において出発物質として（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを用いて、１−Ｓキラリティーを有する最終生成物を確保するであろう（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．，Ｂａｓｉｌｅ，Ａ．およびＣｈｅｎ，Ｚ．，国際特許出願公開番号ＷＯ／２００６／０９８１０１；２００６年９月１４日）。
【００８６】
【化４４】
2010509334.tif 000048
【００８７】
以下の反応スキーム７は、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの別の例示的な方法を説明する。出発物質、３−ブロモシクロペント−３−エノールは、文献にて報告されている［例えば、Ｙｏｎｇ，Ｗ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ９：９１１−９１２（１９９６）を参照のこと］。
【００８８】
【化４５】
2010509334.tif 000049
【００８９】
以下の反応スキーム８は、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの別の例示的な方法を説明する。出発物質は、商業的に入手可能である。
【００９０】
【化４６】
2010509334.tif 000050
【００９１】
以下の反応スキーム９は、５−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの別の例示的な方法を説明する。出発物質、３−ブロモシクロペント−２−エノールは、文献にて報告されている［例えば、ＭｃＢｒｉａｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：２２９４−２３１０（２００６）を参照のこと］。
【００９２】
【化４７】
2010509334.tif 000051
【００９３】
本発明の化合物のエナンチオマーは、上記の反応スキーム５および６などの、種々の方法によって調製されうる。
【００９４】
以下の反応スキーム１０は、１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の別の例示的な方法を説明する。
【００９５】
【化４８】
2010509334.tif 000052
【００９６】
以下の反応スキーム１１は、キラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の例示的な方法を説明する。スキーム１０に記載の同一方法における出発物質として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを用いて、１−Ｒキラリティーを有する最終生成物を確保するであろう（Ｃａｂａｄｉｏら，Ｆｒ．  Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，１９７８）。異なるジアステレオマー（３−Ｒおよび３−Ｓ）は、カラム分離により得られうる。
【００９７】
【化４９】
2010509334.tif 000053
【００９８】
以下の反応スキーム１２は、キラル１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製の例示的な方法を説明する。スキーム１０に記載の同一方法における出発物質として（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを用いて、１−Ｓキラリティーを有する最終生成物を確保するであろう（Ｃａｂａｄｉｏら，Ｆｒ．  Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ  Ｃｈｉｍｉｃｏ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ  １１７：３３１−４２，  １９７８）。異なるジアステレオマー（３−Ｒおよび３−Ｓ）はカラム分離により得られうる。
【００９９】
【化５０】
2010509334.tif 000054
【０１００】
前述の反応スキーム、および以下の実施例Ｉ−Ｘに記載の各例示的な方法は、種々の新規出発物質、成分段階、化学中間体、および最終生成物を説明し、その全てが本発明の範囲内に含まれる。
【０１０１】
前述の反応スキームに記載の特定の条件および試薬は単に例示するものであり、種々の他の既知の有用な物質および条件が、本発明の反応スキームと同等の範囲内で用いられうることは理解されるであろう。例えば、上記の反応スキーム１０−１２に記載の目的化合物の他の同等の製造方法は、工程（ａ）塩基条件下で行われた任意のシクロプロパン化工程において；工程（ｂ）適当な酸条件下の任意の加水分解および環化において；工程（ｃ）適当な還元剤を用いる任意の還元工程において；工程（ｄ）適当なハロゲン化剤を用いる任意のハロゲン化工程において；工程（ｅ）塩基性条件下で行われた任意のアルキル化工程において；工程（ｆ）塩基性条件下で行われた任意の加水分解工程において；および、工程（ｇ）適当なアミンを用いる任意の還元的アミノ化工程において用いられうる。反応スキーム１１および１２について、任意の適当な分割またはキラル分離方法は、工程（ｈ）で用いられうる。本明細書に記載の他の反応スキームにおいて、比較可能な同等物は、全ての比較可能な方法段階／工程で用いられうる。
【０１０２】
前述の合成スキームに関して、本明細書に特に明記しない限り、Ａｒは、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルカノイル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシル、Ｃ１−８アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−８）アルキルアミノから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニル、ナフチルまたはアリール複素環基であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ３−１０アルキニル、または置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルおよびＣ３−１０アルキニルから選択され、ここで、置換基は、１個または複数のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、アリール置換Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、１個または複数のハロゲンで置換されたアリールオキシ、Ｃ１−６アルキル、１個または複数のシアノおよびハロゲンで独立して置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシである。
【０１０３】
アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの製造方法についての本発明の方法の実施において、種々の試薬は、異なる反応工程にて利用される。一般的には、種々の反応工程についての適当な試薬は、本明細書に基づき当業者により選択されうる。適当な還元剤および方法には、例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、水素化ナトリウムアルミニウム（ＳＡＨ）、ＺｎＣｌ２を伴うＮａＢＨ４および触媒水素化が含まれる。
【０１０４】
適当な窒素保護基には、例えば、ベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび３，４−ジメトキシ−ベンジル基が含まれる。一般的には、窒素保護基は、当業者に周知であり、例えば、「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９を参照のこと。
【０１０５】
窒素保護基がもはや必要ではない場合、当該分野にて周知の方法によって除去されてもよい。例えば、ベンジルまたは３，４−ジメトキシ−ベンジル基は、触媒水素化により除去されてもよい。一般的には、窒素保護基の除去方法は、当業者に周知であり、例えば、「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９を参照のこと。
【０１０６】
環化をもたらす適当な試薬には、例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、三臭化リン、二臭化トリフェニルリンおよび臭化オキサリルが含まれる。
【０１０７】
本発明の新規化合物を製造するための本発明の種々の態様に有用な例示的な合成法、出発物質、および中間体は、実施例に記載されている。
【０１０８】
本明細書に記載の新規化合物および合成法を含む、本発明の記載の目的として、以下の用語および定義は、一例として提供される。
【０１０９】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素をいう。１の実施態様において、ハロゲンは塩素である。別の実施態様において、ハロゲンは臭素である。
【０１１０】
本明細書に用いられる「ヒドロキシ」なる語は、−ＯＨまたは−Ｏ−をいう。
【０１１１】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−７個の炭素原子、最も好ましくは１−４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖脂肪族基をいう。該定義は、アルコキシ、アルカノイルおよびアラルキル基のアルキル部分に同様に適用する。１の実施態様において、アルキルはメチル基である。
【０１１２】
「アルコキシ」なる語には、酸素原子と共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。１の実施態様において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の実施態様には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の実施態様には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。さらなる実施態様において、アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されうる。例示的なハロゲン置換アルコキシ基には、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが含まれる。
【０１１３】
単独でまたは組み合わせて本明細書に用いられる「ニトロ」なる語は、−ＮＯ２基をいう。
【０１１４】
本明細書に用いられる「アミノ」なる語は、基−ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、またはヘテロアリールであってもよい。本明細書に用いられる「アミノアルキル」なる語は、「アミノ」と比べてより詳細な選択を表し、ＲおよびＲ’が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってもよい、基−ＮＲＲ’をいう。
【０１１５】
本明細書に用いられる「トリフルオロメチル」なる語は、−ＣＦ３をいう。
【０１１６】
本明細書に用いられる「トリフルオロメトキシ」なる語は、−ＯＣＦ３をいう。
【０１１７】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、所望により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素環をいう。例示的な実施態様には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。特定の実施態様において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。別の実施態様において、（シクロアルキル）アルキル基は、環部分に３〜７個の炭素原子およびアルキル部分に１〜４個の炭素原子を含有する。特定の実施態様において、（シクロアルキル）アルキル基はシクロプロピルメチルである。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１１８】
本明細書に用いられる「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」なる語はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルを表し、各々、２−５個の炭素原子を所望により含有していてもよい。アルカノイルおよびアルカノイルオキシ基の特定の実施態様はそれぞれ、アセチルおよびアセトキシである。
【０１１９】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基をいい、その各々は、例えば、１〜４個の置換基、例えば、アルキル、上記の置換アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、カルバモイルおよびアリールオキシで置換されていてもよい。本発明に記載のアリール基の特定の実施態様には、フェニル、置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニルが含まれる。
【０１２０】
単独でまたは組み合わせて本明細書に用いられる「アロイル」なる語は、芳香族カルボン酸、例えば、所望により置換されていてもよい安息香酸またはナフトエ酸から生じるアリールラジカルをいう。
【０１２１】
本明細書に用いられる「アラルキル」なる語は、アルキル基、好ましくは１−４個の炭素原子を含有するものを介して４−ピリジニル環に結合したアリール基をいう。好ましいアラルキル基はベンジルである。
【０１２２】
本明細書に用いられる「ニトリル」または「シアノ」なる語は、基−ＣＮをいう。「ジアルキルアミノ」なる語は、同一または相違しうる２個の結合したアルキル基を有するアミノ基をいう。
【０１２３】
「アルケニル」なる語は、１〜３個の二重結合を有する２〜１０個の炭素原子の直線状または分岐アルケニル基をいう。好ましい実施態様には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−デセニルなどが含まれる。
【０１２４】
本明細書に用いられる「アルキニル」なる語は、１〜３個の三重結合を有する２〜１０個の炭素原子の直線状または分岐アルキニル基をいう。例示的なアルキニルには、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチニル、および２−デシニルが含まれる。
【０１２５】
単独または組み合わせの「ヒドロキシアルキル」なる語は、前記のアルキル基をいい、ここで、１個または数個の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシル基で置換されている。例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２６】
本明細書に用いられる「アミノアルキル」なる語は、基−ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであってもよい。
【０１２７】
「アルキルアミノアルキル」なる語は、アルキル基を介して結合したアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキルまたは−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）をいう。かかる基には、限定されるものではないが、各アルキルが同一または相違していてもよい、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキルが含まれる。
【０１２８】
「ジアルキルアミノアルキル」なる語は、アルキル基に結合したアルキルアミノ基をいう。例として、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルなどが挙げられる。ジアルキルアミノアルキルなる語には、架橋アルキル部が所望により置換されていてもよい基も含まれる。
【０１２９】
「ハロアルキル」なる語は、１個または複数のハロ基で置換されたアルキル基、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニルなどをいう。
【０１３０】
本明細書に用いられる「カルボキシアルキル」なる語は、置換基−Ｒ’−ＣＯＯＨ（式中：Ｒ’はアルキレンである）をいい、カルボアルコキシアルキルは、−Ｒ’−ＣＯＯＲ（式中：Ｒ’およびＲはそれぞれ、アルキレンおよびアルキルである）をいう。特定の実施態様において、アルキルは、１−６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどの飽和直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカルをいう。アルキレンは、基が二価であるものを除くアルキルと同様である。
【０１３１】
「アルコキシアルキル」なる語は、アルコキシ基で置換されたアルキレン基をいう。例えば、メトキシエチル［ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−］およびエトキシメチル［ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−］は、両方Ｃ３アルコキシアルキル基である。
【０１３２】
本明細書に用いられる「カルボキシ」なる語は式−ＣＯＯＨ基を表す。
【０１３３】
「アルカノイルアミノ」なる語は、基−Ｃ（Ｏ）−、次いで、−Ｎ（Ｈ）−、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノおよびブタノイルアミノなどを含有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいう。
【０１３４】
「カルボニルアミノ」なる語は、基−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されていてもよい。
【０１３５】
本明細書に用いられる「カルバモイル」なる語は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【０１３６】
本明細書に用いられる「カルバミル」なる語は、窒素原子がカルボニルに直接結合する官能基、すなわち、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中：ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールでありうる）のようなものをいう。
【０１３７】
「ヘテロシクロ」なる語は、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する４〜７員の単環式、または７〜１１員の二環式環系である所望により置換されていてもよい、不飽和、部分的に飽和した、または完全に飽和した、芳香族または非芳香族環状基をいう。ヘテロシクロ環上の置換基は、アリール基について上記のものから選択されてもよい。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよい。所定のヘテロシクロ環における複数のヘテロ原子は、同一または相違していてもよい。ヘテロシクロ基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で４−ピリジニル環に結合していてもよい。１の実施態様において、２個のＲ基は、ピリジニル環の２および３位で炭素と縮合環を形成し、７−キノリン−４−イル部が形成される。
【０１３８】
本明細書に用いられる、「立体異性体」なる語は、空間における原子の位置のみが異なっている個々の分子の全ての異性体についての一般的用語である。Ａｌｔには、化合物のエナンチオマーおよび互いに鏡像ではない１個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０１３９】
「キラル中心」なる語は、４個の異なる基が結合する炭素原子をいう。
【０１４０】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」なる語は、その鏡像上で重ね合わせることができないので、光学活性である分子をいい、ここで、エナンチオマーは、ある方向における偏光面を回転させ、その鏡像は、反対方向における偏光面を回転させる。
【０１４１】
「ラセミ体の」なる語は、光学不活性である等量のエナンチオマーの混合物をいう。
【０１４２】
「分割」なる語は、分子の２個のエナンチオマー形態の１つの分離または濃縮または減少をいう。
【０１４３】
さらなる実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、精神神経疾患、例えば、うつ病および不安症を含む、ＣＮＳ障害を治療するための医薬組成物および方法を提供する。本発明の生物学的に活性な化合物および方法に用いるための本発明の化合物の適当な形態には、本明細書に例示される化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグが含まれる。
【０１４４】
関連実施態様のうち、本発明は、哺乳動物対象における、生体アミントランスポーター、特に、１種または複数の、あるいはいずれかの組み合わせの、ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミントランスポーターの阻害に応答するＣＮＳ障害を治療するための方法を提供する。より詳細な実施態様において、本発明は、種々の精神神経疾患、例えば、うつ病および不安症を含む、ＣＮＳ障害を治療するための本明細書に開示される新規化合物の使用方法を提供する。種々の実施態様において、組成物および方法は、抗うつ薬として、または抗不安薬として効果的に処方され、投与される。
【０１４５】
本発明にしたがって、医薬上許容される組成物中の付加的な成分で所望により処方された、本明細書に開示される化合物は、ドーパミン再取り込み、および／またはノルエピネフリン再取り込み、および／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和されるＣＮＳ障害の１種または複数の症状（群）を治療または予防するために、哺乳動物対象、例えば、ヒト患者に投与される。特定の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、ＣＮＳ障害の１種または複数の症状（群）の改善をいう、そのため、症状（群）は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される。他の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、ＣＮＳ障害に関連する少なくとも１種の測定可能な物理的パラメータの改善をいう。さらに別の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される、例えば、物理的、生理的、および／または精神的パラメータに基づき識別される、ＣＮＳ障害（または１種または複数のその症状（群））の進行または重篤度を抑制または低下させることをいう。さらなる実施態様において、「治療」または「治療すること」は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和されるＣＮＳ障害（または１種もしくは複数のその症状（群））の発症を遅らせることをいう。
【０１４６】
特定の実施態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和されるＣＮＳ障害（または１種もしくは複数のその症状（群））に対する予防または予防的治療として哺乳動物対象、例えば、ヒト患者に投与される。本明細書に用いられる、「防止」、「予防すること」、予防は、対象がＣＮＳ障害または１種もしくは複数のその症状（群）に罹る危険性または可能性の低下をいい、危険性または可能性は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって対象において低下する。あるいは、対象が、治療されているか、正常状態に回復されているか、または対象ＣＮＳ障害から寛解されていると、防止および予防は、対象におけるＣＮＳ障害またはその症状（群）の再発の危険性の低下と相関しうる。関連実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、対象への再発防止として投与される。本文中における予防的治療に適している典型的な対象は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによる治療に適しているＣＮＳ障害に対する遺伝的素因、例えば、脳の生化学的不均衡の家族歴、またはドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される障害に対する非遺伝的素因を有しうる。
【０１４７】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される内因性障害を治療または予防するのに有用である。かかる障害には、限定されるものではないが、注意力欠如障害、うつ病、不安症、肥満症、パーキンソン病、チック障害、および嗜癖障害が含まれる。
【０１４８】
ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される障害は、本明細書に記載の特異的疾患に限定されるものではなく、本発明の組成物および方法は、広範囲のさらなるＣＮＳ障害および関連症状を治療および／または予防するための有効な治療剤を提供することを理解または容易に確認されるであろう。例えば、本発明の化合物は、注意力欠陥過活動性障害および関連症状、ならびにアルコール乱用、薬物乱用、強迫的行動、学習障害、読解障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗的行為、行為障害、学校における学問障害、喫煙、異常な性行為、統合失調症的行動、身体化、うつ病、睡眠障害、一般的な不安症、吃音、およびチック障害の形態および症状の治療および／または予防のための有望な候補を提供するであろう（例えば、米国特許番号第６，１３２，７２４号を参照のこと）。これらのおよび他の症状は、根本的なＣＮＳ障害にもかかわらず、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって治療的有用性を調節する本発明の新規組成物および方法の各有望な治療標的である。本発明の組成物および方法を用いる治療を目的とするさらなるＣＮＳ障害は、例えば、ＤＳＭ−ＩＶからの診断基準におけるクイック・リファレンス（精神障害の診断および統計学的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ），第４版）、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９４，第３５８頁に記載されている。本発明に記載の治療および／または予防のためのこれらの標的障害には、限定されるものではないが、注意力欠陥過活動性障害、主に不注意型；注意力欠陥過活動性障害、主に多動性−衝動型；注意力欠陥過活動性障害、混合型；特定不能（ＮＯＳ）の注意力欠陥過活動性障害；行為障害；反抗的行為障害；および特定不能（ＮＯＳ）の破壊的行動障害が含まれる。
【０１４９】
本発明に記載の治療および／または予防に適しているうつ病性障害には、限定されるものではないが、大うつ病性障害、再発性；気分変調性障害；特定不能（ＮＯＳ）のうつ病性障害；および大うつ病性障害、単一エピソードが含まれる。
【０１５０】
本発明の方法および組成物を用いる治療および／または予防に適している嗜癖障害には、限定されるものではないが、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障が含まれ、その全て、以下に記載のようにさらに細分類される。
【０１５１】
摂食障害には、限定されるものではないが、神経性過食症、非排出型；神経性過食症、排出型；および特定不能（ＮＯＳ）の摂食障害が含まれる。
【０１５２】
衝動調節障害には、限定されるものではないが、間欠性爆発性障害、盗癖、放火狂、病的賭博、抜毛癖、および特定不能（ＮＯＳ）の衝動調節障害が含まれる。
【０１５３】
アルコール関連障害には、限定されるものではないが、アルコール誘導性精神病性障害、妄想を伴う；アルコール乱用；アルコール中毒；アルコール離脱、アルコール中毒せん妄；アルコール離脱せん妄；アルコール誘導性持続性認知症；アルコール誘導性持続性健妄障害；アルコール依存症；アルコール誘導性精神病性障害、幻覚を伴う；アルコール誘導性気分障害；アルコール誘導性不安障害；アルコール誘導性性機能障害；アルコール誘導性睡眠障害；特定不能（ＮＯＳ）のアルコール関連障害；アルコール中毒；およびアルコール離脱が含まれる。
【０１５４】
ニコチン関連障害には、限定されるものではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、および特定不能（ＮＯＳ）のニコチン関連障害が含まれる。
【０１５５】
アンフェタミン関連障害には、限定されるものではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘導性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）のアンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、およびアンフェタミン離脱が含まれる。
【０１５６】
大麻関連障害には、限定されるものではないが、大麻依存症；大麻乱用；大麻中毒；大麻中毒せん妄；妄想を伴う大麻誘導性精神病性障害；幻覚を伴う大麻誘導性精神病性障害；大麻誘導性不安障害；特定不能（ＮＯＳ）の大麻関連障害；および大麻中毒が含まれる。
【０１５７】
コカイン関連障害には、限定されるものではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、妄想を伴うコカイン誘導性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）のコカイン関連障害、コカイン中毒、およびコカイン離脱が含まれる。
【０１５８】
幻覚剤使用障害には、限定されるものではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒せん妄、妄想を伴う幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害、幻覚剤誘導性性機能障害、幻覚剤誘導性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）の幻覚剤関連障害、幻覚剤中毒、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）が含まれる。
【０１５９】
吸入剤関連障害には、限定されるものではないが、吸入剤依存症；吸入剤乱用；吸入剤中毒；吸入剤中毒せん妄；妄想を伴う、吸入剤誘導性精神病性障害；幻覚を伴う吸入剤誘導性精神病性障害；吸入剤誘導性不安障害；特定不能（ＮＯＳ）の吸入剤関連障害；および吸入剤中毒が含まれる。
【０１６０】
オピオイド関連障害には、限定されるものではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を伴うオピオイド誘導性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性不安障害、特定不能（ＮＯＳ）のオピオイド関連障害、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱が含まれる。
【０１６１】
チック障害には、限定されるものではないが、トゥレット障害、慢性運動性または声帯チック障害、一過性チック障害、特定不能（ＮＯＳ）のチック障害、吃音、自閉性障害、および身体化障害が含まれる。
【０１６２】
したがって、それらの複合的な再取り込み阻害活性により、本発明の新規化合物は、広範囲の獣医学的およびヒト医学的用途、特に、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和される種々のＣＮＳ障害および／または関連症状（群）を治療および／または予防するのに有用である。
【０１６３】
本発明のさらなる態様のうち、有効量の本発明の化合物（またはその医薬上有効なエナンチオマー、塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグ）、および本発明の化合物と組み合わせて処方されるかまたは協調的に投与される１種または複数の付加的な活性剤（群）を用いる組み合わせ処方および協調的投与方法が提供される−哺乳動物対象における、標的ＣＮＳ障害、または１種もしくは複数の症状（群）を調節、緩和、治療または予防するのに有効である組み合わせ処方または協調的投与方法が得られる。本文中における典型的な組み合わせ処方および協調的治療方法は、本発明の治療化合物を標的ＣＮＳ障害または症状（群）を治療するための１種または複数の付加的または補助的治療薬または方法、例えば、１種または複数の抗うつ薬または抗不安薬（群）および／または治療方法（群）と組み合わせたものである。
【０１６４】
本発明の関連実施態様において、本明細書に開示される化合物は、少なくとも１種の他の治療薬または方法との組み合わせ療法にて用いられうる。本文中における、本発明の化合物は、第２の治療剤、例えば、本発明の化合物が投与される同一、または異なるＣＮＳ障害または症状（群）を治療または予防するように作用する第２の薬剤の投与と同時にまたは連続して投与されうる。本発明の化合物および第２の治療剤は、単一組成物中で組み合わせられうるかまたは異なった組成物中で投与されうる。第２の治療剤はまた、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによってＣＮＳ障害または関連症状（群）を治療および／または予防するのに有効でありうる。協調的投与は、同時または連続のいずれか順番に行われてよく、１種のみまたは両方（または全て）の活性治療剤が、単独でおよび／または共同で、それらの生物活性および治療効果を発揮する期間があってもよい。全てのかかる協調的治療方法の特徴的な態様は、本発明の化合物が、本明細書に記載の、標的ＣＮＳ障害または症状（群）の緩和または予防に関する少なくともいくつかの検出可能な治療活性を発揮し、および／または第２の治療剤により得られる第２の臨床反応と併用してもしなくてもよい、有益な臨床反応を引き起こすことである。多くの場合、本発明の化合物と本明細書に記載の第２の治療剤との協調的投与は、本発明の化合物および／または第２の治療剤単独のいずれかまたは両方により引き起こされる治療反応を超えて治療反応を促進するであろう。
【０１６５】
本発明の化合物を用いて治療可能または予防可能な多数のＣＮＳ障害および症状は慢性的であるので、１の実施態様において、組み合わせ療法は、本発明の化合物および第２の治療剤の投与を交互に行うこと（すなわち、２種の薬剤間の治療方法を、例えば、１週、１月、３月、６月、または１年間隔で交互に行うこと）に関与する。本文中における投薬計画を交互に行うことは、多くの場合、１種または両方の薬剤単独の長期投与に認められうる、副作用、例えば、毒性を減少、さらには除去するであろう。
【０１６６】
本発明の組み合わせ処方および協調的治療方法の特定の実施態様において、第２の治療剤はノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。本文中における有用なノルエピネフリン再取り込み阻害薬の例として、第三級アミン三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、（＋）−トリミプラミン、およびアモキサピン、アトモキセチン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンを含む第二級アミン三環系抗うつ薬が挙げられる。
【０１６７】
本発明の組み合わせ処方および協調的治療方法の特定の実施態様において、第２の治療剤はセロトニン再取り込み阻害薬である。本文中における有用な他のセロトニン再取り込み阻害薬の例として、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、（−）−パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファクシンが含まれる。
【０１６８】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗注意力欠如障害薬である。これらの実施態様に用いるための有用な抗注意力欠如障害薬の例として、限定されるものではないが、メチルフェニデート；デキストロアンフェタミン；三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、デシプラミン、およびノルトリプチリン；ならびに精神刺激薬、例えば、ペモリンおよびデアノールが挙げられる。
【０１６９】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法のさらなる実施態様において、第２の治療剤は抗嗜癖障害薬である。有用な抗嗜癖障害薬の例として、限定されるものではないが、三環系抗うつ薬；グルタミン酸アンタゴニスト、例えば、ケタミンHCｌ、デキストロメトルファン、酒石酸デキストロファンおよびジゾシルピン（ＭＫ８０１）；分解酵素、例えば、麻酔薬およびアスパラギン酸アンタゴニスト；ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、バクロフェンおよびムシモールＨＢｒ；再取り込み阻害薬；分解酵素阻害薬；グルタミン酸アゴニスト、例えば、Ｄ−シクロセリン、カルボキシフェニルグリシン、Ｌ−グルタミン酸、およびシス−ピペリジン−２，３−ジカルボン酸；アスパラギン酸アゴニスト；ＧＡＢＡアンタゴニスト、例えば、ガバジン（ＳＲ−９５５３１）、サクロフェン、ビククリン、ピクロトキシン、および（＋）アポモルフィンHCｌ；およびドーパミンアンタゴニスト、例えば、スピペロンHCｌ、ハロペリドール、および（−）スルピリドが挙げられる。
【０１７０】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗アルコール薬である。有用な抗アルコール薬の例として、限定されるものではないが、ジスルフィラムおよびナルトレキソンが挙げられる。
【０１７１】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗ニコチン薬である。有用な抗ニコチン薬の例として、限定されるものではないが、クロニジンが挙げられる。
【０１７２】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗アヘン剤薬である。有用な抗アヘン薬の例として、限定されるものではないが、メタドン、クロニジン、ロフェキシジン、酢酸レボメタジルHCｌ、ナルトレキソン、およびブプレノルフィンが挙げられる。
【０１７３】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗コカイン薬である。有用な抗コカイン薬の例として、限定されるものではないが、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、およびブプレノルフィンが挙げられる。
【０１７４】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗リゼルグ酸ジエチルアミド（「抗ＬＳＤ」）薬である。有用な抗ＬＳＤ薬の例として、限定されるものではないが、ジアゼパムが挙げられる。
【０１７５】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は抗フェンシクリジン（「抗ＰＣＰ」）薬である。有用な抗ＰＣＰ薬の例として、限定されるものではないが、ハロペリドールが挙げられる。
【０１７６】
本発明に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法の他の実施態様において、第２の治療剤は食欲抑制剤である。有用な食欲抑制剤の例として、限定されるものではないが、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールが挙げられる。
【０１７７】
本明細書に記載の組み合わせ処方および協調的治療方法のさらにさらなる実施態様において、第２の治療剤は抗パーキンソン病薬である。有用な抗パーキンソン病薬の例として、限定されるものではないが、ドーパミン前駆物質、例えば、レボドパ、Ｌ−フェニルアラニン、およびＬ−チロシン；神経防護薬；ドーパミンアゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害薬；抗コリン作動薬、例えば、アマンタジンおよびメマンチン；および、１，３，５−三置換アダマンタン、例えば、１−アミノ−３，５−ジメチル−アダマンタン（米国特許番号第４，１２２，１９３号を参照のこと）。
【０１７８】
本発明の方法にしたがって治療に適している哺乳動物対象には、限定されるものではないが、うつ病を含む本発明の方法および組成物にしたがって治療の対象とするＣＮＳ病態、ならびに種々の他の精神神経病態および疾患を阻害することによりノルエピネフリン、セロトニン、および／またはドーパミンの再取り込みを阻害しうる活性剤を用いて治療または有益な治療介入に適しているＣＮＳ障害に罹患しているヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。本発明の化合物が有用でありうる他の疾患には、過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；過食症；拒食症；肥満症および関連摂食障害；尿路疾患、例えば、腹圧性尿失禁、嗜癖障害（ニコチン、覚醒剤、アルコールおよびアヘン剤中毒を含む）；アルツハイマー病、脳萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病を含む、変性疾患；および、発熱症状（発熱、および閉経期後および閉経期一過性熱感を含む）が含まれる。前述の各障害について、組み合わせ処方および協調的治療方法は、第２の治療剤と協調的に投与されるかまたは組み合わせて処方される本発明の化合物あるいは対象疾患、および／またはそれに付随する１種または複数の症状（群）を治療するための既知の方法を含む本発明の範囲内で提供される。
【０１７９】
対象は、対象の標的ＣＮＳ障害、および／またはそれに付随する１種または複数の症状（群）、例えば、うつ病を治療、緩和、予防または除去するのに有効である、本発明の化合物の有効量を対象に投与することによって予防的および／または治療的に有効に治療される。
【０１８０】
１種または複数の前述のＣＮＳ障害および／または症状（群）を示す哺乳動物対象への有効量の本発明の化合物の投与は、標的ＣＮＳ障害および／または関連症状（群）を検出できるように減少、除去、または予防するであろう。例示的な実施態様において、適当な試験対象への本発明の化合物の投与は、プラセボ治療または他の適当なコントロール対象に比べて、標的ＣＮＳ障害、または１種もしくは複数のそれに付随する標的症状（群）、例えば、うつ病を少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％以上、７５−９０％以下、または９５％以上減少し、１種または複数の標的症状（群）を減少するであろう。全ての予測される神経学的および精神学的障害、ならびに本発明の組成物および方法を用いて治療または予防するための本明細書で特定される全ての他のＣＮＳ病態および症状を含む、本明細書に記載のＣＮＳ障害の全範囲に対して同程度の有効性があると考えられる。
【０１８１】
本発明の活性化合物は、医薬上許容される担体および／または種々の賦形剤、ビヒクル、安定剤、緩衝剤、保存剤などと所望により処方されてもよい。「有効量」、「治療量」、「治療上有効な量」、または「有効投与量」は、哺乳動物対象において所望の薬理または治療効果を生じさせるのに−典型的には、対象における神経的または精神的疾患、病態、または障害を含む、ＣＮＳ障害に付随するかまたはそれによって生じる１種または複数の症状（群）の発症、頻度、または重篤度の測定可能な低下をもたらすのに十分な本明細書に記載の活性化合物の有効量または投与量である。特定の実施態様において、本発明の化合物が、ＣＮＳ障害、例えば、うつ病を治療するために投与される場合、化合物の有効量は、インビボにおいて、標的病態または障害の症状の発症を遅らせるかまたは除去するのに十分な量であろう。あるいは、治療効果は、治療される病態または障害に付随する頻度または重症度の減少により、あるいは治療される病態または障害に付随する症状の性質、再発、または存続期間を変化されることにより立証されうる。治療上有効な塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグを含む、本発明の組成物の、治療上有効な量、および投薬計画は、多くの場合、日常的臨床または患者特異的因子に基づき、当業者によって容易に決定されうるであろう。
【０１８２】
本発明の化合物の適当な投与経路には、限定されるものではないが、経口、口腔、鼻腔、エアロゾル、局所、経皮、粘膜、注射、徐放、制御放出、イオン導入、超音波療法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および他の通常の送達経路、装置および方法が含まれる。限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔、脳室内、動脈内、および皮下注射を含む、注射送達方法も考えられる。
【０１８３】
哺乳動物対象に対するアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの適当な有効単位投与量は、約１〜１２００ｍｇ、５０〜１０００ｍｇ、７５〜９００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、または１５０〜６００ｍｇに及んでいてもよい。特定の実施態様において、有効単位投与量は、より狭い範囲、例えば、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇまたは２５０〜５００ｍｇ内で選択されるであろう。これらのおよび他の有効単位投与量は、単回量で、または複数の１日量、１週量または１月量の形態で、例えば、１日当たり、１週当たり、または１月当たりに投与される用量を、１〜５回、または２−３回を含む投薬計画で投与されてもよい。例示的な実施態様において、１０〜２５ｍｇ、３０〜５０ｍｇ、７５〜１００ｍｇ、１００〜２００（予測投与濃度）ｍｇ、または２５０〜５００ｍｇの投与量は、１日当たり１回、２回、３回、または４回投与される。より詳細な実施態様において、５０−７５ｍｇ、１００−１５０ｍｇ、１５０−２００ｍｇ、２５０−４００ｍｇ、または４００−６００ｍｇの投与量は、１回、１日２回または１日３回投与される。別の実施態様において、投与量は、体重に基づき計算され、例えば、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。
【０１８４】
有効量の本発明の化合物を含む本発明の組成物の送達の量、時間および方法は通常、個体の体重、年齢、性別、および状態などの因子、標的ＣＮＳ障害および／または関連症状の進行度、投与が予防法または治療法のいずれか、ならびに薬物送達、吸収、半減期を含む、薬物動態、および有効性をもたらす既知の他の因子に基づき、個人レベルで調整されるであろう。本発明の化合物の有効量または複数回投与治療計画は通常、本明細書に記載の対象における神経的または精神的病態の１種または複数の症状（群）を実質的に予防または緩和するのに必要かつ十分である最小量投与計画に近づけるために選択されるであろう。したがって、本発明の化合物の投与後、試験対象は、プラセボ治療または他の適当なコントロール対象に比べて、任意の標的精神神経疾患、例えば、うつ病を含む、標的ＣＮＳ障害に付随する１種または複数の症状の１０％、２０％、３０％、５０％以上の低下、７５−９０％以下、または９５％以上の低下を示すであろう。
【０１８５】
本発明のさらなる態様のうち、本発明の化合物の有効量を用いる組み合わせ処方および協調的投与方法が提供される−哺乳動物対象におけるＣＮＳ障害の１種または複数の症状（群）を緩和または予防するための有効な処方または方法を得る。
【０１８６】
本発明の化合物の医薬剤形には、所望により、上記の剤形の調製に適している医薬配合の分野にて認められる賦形剤が含まれていてもよい。かかる賦形剤には、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤および他の通常の賦形剤および添加物が含まれる。
【０１８７】
したがって、うつ病を含む、ＣＮＳ障害を治療するための本発明の組成物には、以下：医薬上許容される担体または賦形剤；他の薬剤（複数）；医薬品（複数）；アジュバント；緩衝剤；保存剤；希釈剤；ならびに当業者に周知の種々の他の医薬添加物および物質のいずれか１種または組み合わせが含まれうる。これらのさらなる処方添加物および物質は、多くの場合、生物学的に不活性であろうし、有害な副作用または活性剤との相互作用をもたらすことなく患者に投与されうる。
【０１８８】
必要に応じて、本発明の化合物は、徐放性担体、例えば、親水性、徐放性ポリマーの使用により制御放出形態で投与されうる。本文中における例示的な制御放出物質には、限定されるものではないが、約１００ｃｐｓ〜約１００，０００ｃｐｓの粘性を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物は、多くの場合、経口剤形で、所望により、担体または他の添加剤（複数）と組み合わせて処方および投与されるであろう。医薬処方技術に共通する適当な担体には、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロース、または他の糖類、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導チア、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、または他の糖アルコール類、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリンまたは他の多糖類、イノシトール、あるいはその混合物が含まれる。本発明に用いるための例示的な単位経口剤形には、経口単位剤形を調製するのに利用されうる医薬経口単位剤形を調製する任意の従来方法により調製されてもよい、錠剤が含まれる。経口単位剤形、例えば、錠剤は、限定されるものではないが、放出維持剤、流動促進剤、圧縮補助剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、香味料、調味料、甘味料および／または保存剤を含む、１種または複数の通常のさらなる処方成分を含有していてもよい。適当な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシンカルボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびモノステアリン酸グリセリンが含まれる。適当な流動促進剤には、コロイド状シリカ、ヒュームド・二酸化ケイ素、シリカ、タルク、ヒュームド・シリカ、シプサムおよびモノステアリン酸グリセリンが含まれる。コーティングに用いられうる物質には、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料および着色剤が含まれる。前述の発泡剤および崩壊剤は、当業者に周知の即効性崩壊錠の処方に有用である。これらは、典型的には、１分未満で、好ましくは３０秒未満にて口で崩壊する。発泡剤とは、１対、典型的には、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩を意味する。かかる即効性剤形は、例えば、パニック障害の急性発作の予防または治療に有用であろう。
【０１９０】
本発明の化合物および組成物は、当該分野にて既知の種々の吸入または鼻腔送達形態のいずれかで調製および投与されうる。患者の副鼻腔または肺胞において本発明の化合物のエアロゾル化処方をデポしうる装置には、定量噴霧器、ネブライザー、ドライパウダージェネレーター、噴霧器などが含まれる。肺胞上皮に通って血流中に急速に輸送するための肺への肺送達は、特に、発作の切迫エピソードまたはパニック障害を治療するのに有用でありうる。全身作用の薬物の肺送達に適している方法および組成物は、当該分野にて周知である。例えば、鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である、適当な処方には、本発明の化合物の水性または油性溶液、および任意のさらなる活性または不活性成分（複数）が含まれうる。
【０１９１】
鼻腔内投与は、肺でデポーされる生成物を必要とすることなく、鼻に有効量の化合物を投与した後、直接血流に本発明の活性化合物を通過させる。さらに、鼻腔内投与は、ＣＮＳへの活性化合物の直接的、または増加した送達を達成しうる。これらのおよび他の実施態様において、本発明の化合物の鼻腔内投与は、急速な吸収およびＣＮＳ送達を提供することにより、種々のＣＮＳ障害を治療するのに有益でありうる。
【０１９２】
鼻腔内および肺内投与について、液体エアロゾル処方は、多くの場合、分散剤および／または医薬上許容される希釈剤と組み合わせた本発明の活性化合物を含有するであろう。あるいは、ドライパウダーエアロゾル処方は、ドライパウダー粒子を即時に分散させうる、目的化合物および分散剤の微粉化固体形態を含有しうる。液体またはドライパウダーエアロゾル処方のいずれかのために、処方は、噴霧量が鼻腔または肺の粘膜に達するのを確実にするために小さい液体または固体粒子中にエアロゾル化する必要がある。「エアロゾル粒子」なる語は、標的粘膜または肺胞膜への鼻腔また肺内分布について、十分に小さい粒径、例えば、約２−５ミクロンの範囲の適当な液体または固体粒子を記載するために本明細書に用いられる。他に送達装置の構築、処方中の追加成分、および粒子特性を考慮する。薬物の鼻腔または肺内投与のこれらの態様は、当該分野に周知であり、処方の操作、エアロゾル化法、および送達装置の構築は、当業者の水準の範囲内である。
【０１９３】
さらにさらなる本発明の組成物および方法は、うつ病を含むＣＮＳ障害を治療するための本発明の化合物の局所投与で提供される。典型的な組成物は、本発明の化合物およびエアロゾルスプレー、パウダー、皮膚パッチ剤、スティック（ｓｔｉｃｋ）、顆粒、クリーム、ペースト、ゲル、ローション、シロップ、軟膏、含浸スポンジ、綿棒の形態で、あるいは水性液体中溶液または懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水型乳濁液として含む、皮膚科学的にまたは粘膜許容される担体に組み込まれる他の任意の活性または不活性な成分（複数）を含んでいてもよい。これらの局所組成物は、局所組成物または送達装置に組み込まれるために一部の水または他の溶媒もしくは液体で溶解または分散された本発明の化合物を含んでいてもよい。経皮投与経路が、当業者に既知の皮膚透過エンハンサーの使用により促進されうることは容易に想到しうる。かかる剤形に適している処方は、長時間、例えば、２４時間にわたって薬物の吸収を維持するためにその中で、特に方法、例えば、構造またはマトリックスで一般的に利用された賦形剤を組み込む。１日１回経皮パッチ剤は、全般性不安障害に罹患している患者に特に有用である。
【０１９４】
処方を哺乳動物対象の血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および／または溶質を所望により含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および／または増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む、本発明の化合物のさらにさらなる処方は、非経口投与で提供される。処方は、単位用量または複数回用量容器で存在していてもよい。
【０１９５】
処方はまた、非経口投与後の徐放性ポリマーを含んでいてもよい。即時注射溶液、乳濁液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。好ましい単位用量処方は、活性成分（複数）の、上記の１日量もしくは単位、１日分割量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
【０１９６】
より詳細な実施態様において、本発明の化合物は、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）でまたはマクロエマルジョンで、例えば、コアセルべーション法によりまたは界面重合により調製された、マイクロカプセル、微粒子、またはマイクロスフィア、例えば、各々、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルで送達するためにカプセル化されてもよい。
【０１９７】
本発明の医薬品は、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与されてもよい。非経口製剤は、かかる投与に適当な溶液、分散液またはエマルションであってもよい。目的薬剤はまた、非経口投与後に徐放性になるようにポリマー中に処方されうる。医薬上許容される処方および成分は、典型的には、滅菌またはすぐに滅菌可能な、生物学的に不活性なものであり、容易に投与されるであろう。かかるポリマー物質は、医薬化合物分野の当業者に周知である。非経口製剤は、典型的には、緩衝剤および保存剤を含有し、投与時間で復元するために凍結乾燥されうる。
【実施例】
【０１９８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するものであって、本願の開示を限定すると解釈されるものではない。
【０１９９】
実施例Ｉ
反応スキーム１および２を用いる１−（４−メチルフェニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンおよび１−（４−メチルフェニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製
Ａ．３−ｐ−トリルプロプ−２−イン−１−オールの合成
【０２００】
【化５１】
2010509334.tif 000055
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）を、プロパルギル・アルコール（５．３８ｇ；９５．８８ｍｍｏｌ、１．０２当量）、１−ヨード−４−メチルベンゼン（２０．５０ｇ；９４．０ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１８．９９ｇ；１８８ｍｍｏｌ、２当量）、およびヨウ化銅（６０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下３５℃で１２時間攪拌した。次いで、混合物を、セライト層に通して濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を、回転式エバポレーターを用いて（真空＝Ｈｇ中２８）３５℃で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（４：１  ヘプタン／酢酸エチル→２：１  ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製し、淡黄色油として所望の生成物を得た（９．６２ｇ；６５．８ｍｍｏｌ；７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）  ４．４８（ｓ，２Ｈ）  ７．１１（ｄ，２Ｈ）  ７．３３（ｄ，２Ｈ）。
【０２０１】
Ｂ．３−ｐ−トリルプロプ−２−イル−１−アールの合成
【０２０２】
【化５２】
2010509334.tif 000056
クロロクロム酸ピリジニウム（２２．１ｇ；１０２．６ｍｍｏｌ；２当量）を、窒素下室温で３−ｐ−トリルプロプ−２−イル−１−オール（７．５ｇ；５１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、ＴＬＣ（２：１  ヘプタン／酢酸エチル）が出発物質プロパルギル・アルコールの消失を示すまで４時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗い流した。ジクロロメタンを、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、所望の生成物を得（４．２２ｇ；２９．３ｍｍｏｌ；５７％）、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．３９（ｓ，３Ｈ）  ７．２０（ｄ，２Ｈ）  ７．５０（ｄ，２Ｈ）  ９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
Ｃ．１−ｐ−トリル−ヘキシ−５−エン−１−イル−３−オールの合成
【０２０４】
【化５３】
2010509334.tif 000057
３−ｐ−トリルプロプ−２−イル−１−アール（４．６９ｇ；３２．５ｍｍｏｌ；１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、０℃で２５分かけて臭化アリルマグネシウム（４９ｍＬ；Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．５当量）の溶液に加えた。さらに２時間攪拌し続け、反応物を０℃にて水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、層を攪拌し、次いで、分離した。水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で再抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１→２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望のホモアリルアルコールを得た（４．９ｇ；２６．３ｍｍｏｌ；８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）  ２．５６（ｔ，２Ｈ）  ４．６４（ｔ，１Ｈ）  ５．１９−５．２６（ｍ，２Ｈ）  ５．８８−５．９９（ｍ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ７．３１（ｄ，２Ｈ）。
【０２０５】
Ｄ．１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【０２０６】
【化５４】
2010509334.tif 000058
ＰｔＣｌ２（１５７ｍｇ；５ｍｏｌ％）を１−ｐ−トリル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（２．２０ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を、ＴＬＣによって示されるように反応が終了するまで８０℃で２４時間攪拌した。トルエンを回転式エバポレーターを用いて４５−５０℃で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１→３：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の生成物を得た（８８０ｍｇ；４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｔ，１Ｈ）  １．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ）  １．９２−１．９７（ｍ，１Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ２．３９（ｄ，１Ｈ）  ２．６０−２．６５（ｄ，１Ｈ）  ２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ）  ２．８８−２．９３（ｍ，１Ｈ）  ７．０７−７．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２０７】
Ｅ．１−ｐ−トリルヘキシ−５−エン−１−イル−３−イル酢酸塩の合成
【０２０８】
【化５５】
2010509334.tif 000059
１−ｐ−トリル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（２．７２ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（１７８ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却し、酢酸無水物（２．９ｍＬ；２９．２ｍｍｏｌ）を徐々に溶液に加えた。混合物を室温に加温し、ＴＬＣが反応の終了を示すまで反応物をさらに２時間攪拌した。次いで、混合物を氷（１０ｇ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、回転式エバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ヘプタン／酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として所望の酢酸塩を得た（２．６７ｇ；収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ２．６１（ｔ，２Ｈ）  ５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ）  ５．５９−５．６８（ｍ，１Ｈ）  ５．８０−５．９６（ｍ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ７．３２（ｄ，２Ｈ）。
【０２０９】
Ｆ．１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０２１０】
【化５６】
2010509334.tif 000060
１−ｐ−トリルヘキシ−５−エン−１−イン−３−イル酢酸塩（２．１ｇ；９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を、（Ｐｈ３Ｐ）ＡｕＣｌ（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＡｇＳｂＦ６（６４ｍｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中懸濁液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール（６０ｍＬ）で溶解した。炭酸カリウム（６００ｍｇ）を加え、懸濁液を４時間攪拌した後、反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを、回転式エバポレーターを用いることにより除去した。次いで、水相をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、４：１）に付して精製し、黄色液体として所望のケトンを得た（６１６ｍｇ；３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，１Ｈ）  １．５４−１．５７（ｍ，１Ｈ）  ２．０７−２．１０（ｍ，１Ｈ）  ２．２５−２．２８（ｍ，２Ｈ）  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ２．３４−２．３８（ｍ，２Ｈ）  ７．１２（ｄ，２Ｈ）  ７．１９（ｄ，２Ｈ）。
【０２１１】
Ｇ．１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２１２】
【化５７】
2010509334.tif 000061
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１４０ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５．７ｇ；１００当量）およびＮａＣＮＢＨ３（４７２ｍｇ；７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、フラスコがＨＣＮ発生により漂白溶液中に放出されることに注意しながら１Ｎ  HCｌ（６ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（１２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．６６−０．６９（ｍ，１Ｈ）  ０．７６−０．７９（ｍ，１Ｈ）  １．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）  １．５２−１．５７（ｍ，１Ｈ）  １．６８−１．７３（ｄｄ，１Ｈ）  １．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ）  ２．１１（ｓ，３Ｈ）  ２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ）  ２．３６−２．７１（ｍ，２Ｈ）  ３．０８−３．２９（ｍ，１Ｈ）  ３．４４−３．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．７１−７．０１（ｍ，４Ｈ））。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １７．１０（ｓ，１Ｃ）  ２１．１６（ｓ，１Ｃ）  ２４．３３（ｓ，１Ｃ）  ２４．７０（ｓ，１Ｃ）  ２６．８４（ｓ，１Ｃ）  ３０．５３（ｓ，１Ｃ）  ３３．１０（ｓ，１Ｃ）  ３３．９２（ｓ，１Ｃ）  ３５．５２（ｓ，１Ｃ）  ３７．８０（ｓ，１Ｃ）  ４０．２７（ｓ，１Ｃ）  ４９．２０（ｓ，１Ｃ）  ５３．２３（ｓ，１Ｃ）  １２６．５０（ｓ，１Ｃ）  １２６．５８（ｓ，１Ｃ）  １２９．２６（ｓ，１Ｃ）  １３５．７４（ｓ，１Ｃ）  １４０．２２（ｓ，１Ｃ）  １４０．５８（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  １８８、ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２１３】
Ｈ．Ｎ−メチル−１−ｐ−トリルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２１４】
【化５８】
2010509334.tif 000062
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（９０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３９．２ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（６ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣を濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（６５ｍｇ；５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７１−０．９１（ｍ，１Ｈ）  １．２０−１．２９（ｍ，１Ｈ）  １．３４−１．４２（ｍ，１Ｈ）  １．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ）  ２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ）  ２．２４−２．３４（ｍ，４Ｈ）  ２．３５−２．５１（ｍ，２Ｈ）  ２．５９−２．８４（ｍ，６Ｈ）  ３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．９６−７．１４（ｍ，４Ｈ）  ９．２３−９．６８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １６．９０（ｓ，１Ｃ）  ２１．１５（ｓ，１Ｃ）  ２４．０６（ｓ，１Ｃ）  ２６．１５（ｓ，１Ｃ）  ２６．７３（ｓ，１Ｃ）  ３０．３４（ｓ，１Ｃ）  ３１．５２（ｓ，１Ｃ）  ３２．１８（ｓ，１Ｃ）  ３２．５４（ｓ，１Ｃ）  ３３．９３（ｓ，１Ｃ）  ３６．２２（ｓ，１Ｃ）  ３８．９９（ｓ，１Ｃ）  ５７．０７（ｓ，１Ｃ）  ６３．６１（ｓ，１Ｃ）  １２６．６０（ｓ，２Ｃ）  １２９．３０（ｓ，２Ｃ）  １３５．８３（ｓ，１Ｃ）  １４０．６１（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２０２，ＨＰＬＣ  純度９８％（ＡＵＣ）。
【０２１５】
Ｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２１６】
【化５９】
2010509334.tif 000063
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１４７ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；１．６ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（６４．５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（９ｍＬ）で希釈した、次いで、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状残渣を得た。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（６８ｍｇ；３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．９６（ｍ，１Ｈ）  １．２５−１．３９（ｍ，１Ｈ）  １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ）  ２．２６−２．３６（ｍ，４Ｈ）  ２．４２−２．５６（ｍ，１Ｈ）  ２．６２（ｍ，２Ｈ）  ２．６９−２．８４（ｍ，６Ｈ）  ３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ）  ６．９９−７．１３（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １６．４７（ｓ，１Ｃ）  ２１．１８（ｓ，１Ｃ）  ２４．０９（ｓ，１Ｃ）  ２４．９５（ｓ，１Ｃ）  ２９．５８（ｓ，１Ｃ）  ３０．９０（ｓ，１Ｃ）  ３３．３９（ｓ，１Ｃ）  ３５．７２（ｓ，１Ｃ）  ３８．９２（ｓ，１Ｃ）  ４２．６１（ｓ，１Ｃ）  ６５．１８（ｓ，１Ｃ）  ７２．３６（ｓ，１Ｃ）  １２６．７９（ｓ，２Ｃ）  １２９．９０（ｓ，２Ｃ）  １２９．３３（ｓ，１Ｃ）  １３６．１７（ｓ，１Ｃ）  １３９．３６（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２１６，ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２１７】
Ｊ．１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２１８】
【化６０】
2010509334.tif 000064
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１７８ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５．７ｇ；１００当量）およびＮａＣＮＢＨ３（６０３ｍｇ；９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、フラスコがＨＣＮ発生により漂白溶液中に放出されることに注意しながら１Ｎ  HCｌ（５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（１３５ｍｇ；７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．６４−０．９１（ｍ，１Ｈ）  １．０７−１．２２（ｍ，１Ｈ）  １．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ）  １．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ）  ２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ）  ２．２９−２．３４（ｍ，３Ｈ）  ３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ）  ７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １０．０４（ｓ，１Ｃ）  １６．０２（ｓ，１Ｃ）  １９．９８（ｓ，１Ｃ）  ２２．５７（ｓ，１Ｃ）  ２４．２２（ｓ，１Ｃ）  ２５．３１（ｓ，１Ｃ）  ２６．２９（ｓ，１Ｃ）  ２６．７６（ｓ，１Ｃ）  ２７．４１（ｓ，１Ｃ）  ３４．３０（ｓ，１Ｃ）  ３５．７０（ｓ，１Ｃ）  ５６．４０（ｓ，１Ｃ）  ５８．４９（ｓ，１Ｃ）  １２８．４４（ｓ，１Ｃ）  １２９．２７（ｓ，２Ｃ）  １２９．４９（ｓ，１Ｃ）  １３６．８８（ｓ，１Ｃ）  １３８．０１（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  １８８，ＨＰＬＣ  純度９６％（ＡＵＣ）。
【０２１９】
Ｋ．Ｎ−メチル−１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン酒石酸塩の合成
【０２２０】
【化６１】
2010509334.tif 000065
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１１３ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（５０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（３ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣を濃縮した。次いで、油を酢酸エチル／メタノール（１：１，  ５ｍＬ）で溶解し、酒石酸塩をＬ−酒石酸（０．６当量）を溶液に徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（９８ｍｇ；４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．８６（ｍ，１Ｈ）  １．２１−１．４６（ｍ，２Ｈ）  １．５４−１．９８（ｍ，２Ｈ）  １．９６−２．４８（ｍ，８Ｈ）  ３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）  ６．９８−７．１１（ｍ，４Ｈ）  ８．８２−９．０８（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １１．４０（ｓ，１Ｃ）  ２１．２５（ｓ，１Ｃ）  ２１．４１（ｓ，１Ｃ）  ２５．６７（ｓ，１Ｃ）  ２９．４０（ｓ，１Ｃ）  ３３．１８（ｓ，１Ｃ）  ３３．４８（ｓ，１Ｃ）  ６７．２０（ｓ，１Ｃ）  １２８．５７（ｓ，２Ｃ）  １２９．７８（ｓ，２Ｃ）  １３０．０４（ｓ，１Ｃ）  １３１．１１（ｓ，１Ｃ）  １３６．９６（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２０２，ＨＰＬＣ  純度９８％（ＡＵＣ）。
【０２２１】
Ｌ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２２２】
【化６２】
2010509334.tif 000066
１−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１３９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（７１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を続けて加えた。０℃で４５分間攪拌した後、混合物を還流温度に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）にて処理した。反応混合物を５時間攪拌し、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを９に調整した。次いで、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油状粗残渣を、HCｌ／ジエチルエーテルを用いてHCｌ塩に変換し、所望の化合物を得た（７９ｍｇ；４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３６（ｍ，１Ｈ）  １．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ）  １．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ）  ２．０１−２．２１（ｍ，４Ｈ）  ２．３９−２．４４（ｍ，１Ｈ）  ２．５５−２．９０（ｍ，６Ｈ）  ３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ）  ７．０１−７．３３（ｍ，４Ｈ）  １１．９９（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １１．５４（ｓ，１Ｃ）  ２１．１８（ｓ，１Ｃ）  ２５．７８（ｓ，１Ｃ）  ２６．２５（ｓ，１Ｃ）  ３０．６７（ｓ，１Ｃ）  ３２．８４（ｓ，１Ｃ）  ４３．０１（ｓ，１Ｃ）  ４４．８２（ｓ，１Ｃ）  ７５．２７（ｓ，１Ｃ）  １２８．０６（ｓ，２Ｃ）  １３０．０２（ｓ，２Ｃ）  １３７．０４（ｓ，１Ｃ）  １３８．７６（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２１６，ＨＰＬＣ  純度９５％（ＡＵＣ）。
【０２２３】
実施例ＩＩ
反応スキーム３を用いる５−（４−メチルフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの調製
Ａ．３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エン−１−オンの合成
【０２２４】
【化６３】
2010509334.tif 000067
反応温度が≦−７８℃に維持されるように、４−ヨードトルエン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にて処理した。１５分後、反応温度が≦−７８℃に維持されるように、３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５．７８ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２時間かけて−２０℃に加温し、１Ｎ  HCｌの溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去した。１Ｎ  HCｌの溶液（４０ｍＬ）を加え、溶液を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶出溶媒としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色粉末として４．９２ｇの３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エノンを得た（収率６３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）  ２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８３，２．６４，２．４９Ｈｚ，２Ｈ）  ３．０５（ｔｄ，Ｊ＝４．９８，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）  ６．５５（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．３０，１．９０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２５】
Ｂ．３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エン−１−オールの合成
【０２２６】
【化６４】
2010509334.tif 000068
３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エン−１−オン（５．０ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を、室温でＣｅＣｌ３（７．１５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）にて、次いで、ＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）にて少量ずつ処理した。反応混合物を、０．５時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、エタノールを除去した。濃縮物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、溶出溶媒として１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３．８ｇ（収率７５％）の３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１５  −１．３１（ｍ，１Ｈ）  １．５５−１．７３（ｍ，１Ｈ）  ２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ）  ２．２２−２．３２（ｍ，３Ｈ）  ２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ）  ２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ）  ４．７２（ｄ，１Ｈ）  ４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ）  ６．１２−６．１７（ｍ，１Ｈ）  ７．１３（ｄ，２Ｈ）  ７．３６（ｄ，２Ｈ）。
【０２２７】
Ｃ．５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成
【０２２８】
【化６５】
2010509334.tif 000069
アリルアルコール  ３−ｐ−トリル−シクロペント−２−エン−１−オール（０．６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液をＥｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ；１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｉ２（１．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液で１０分かけて滴下処理し、常温に加温した。２時間後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を溶出溶媒として１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物を得た（５００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７７−０．８６（ｍ，１Ｈ）  １．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ）  １．５２−１．５７（ｍ，１Ｈ）  １．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ）  １．９７−２．１９（ｍ，２Ｈ）  ２．２９−２．３３（ｍ，３Ｈ）  ４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ）  ７．００−７．１３（ｍ，４Ｈ）。
【０２２９】
Ｄ．５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０２３０】
【化６６】
2010509334.tif 000070
５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、ピリジン（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、次いで、デス−マーチンペルヨージナン（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理し、常温に加温した。２時間後、３滴のＨ２Ｏを加えた。０．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物を得た（７６０ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４２−１．４７（ｍ，１Ｈ）  １．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ）  ２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ）  ２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）  ２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ）  ２．３２−２．３４（ｍ，３Ｈ）  ２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】
Ｅ．５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２３２】
【化６７】
2010509334.tif 000071
５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および無水ＮａＯＡｃ（８７．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、攪拌しながらＮＨ２ＯＨ・HCｌ（６９．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣、ジオキシムを無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で戻し、無水ＮｉＣｌ２（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５６７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加終了後、混合物を室温に加温し、真空中で濃縮した。次いで、これをＮａＯＨの水性溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。油状生成物をHCｌ塩に変換した（６２ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８４−０．９１（ｍ，１Ｈ）  １．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ）  １．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ）  １．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ）  １．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ）  ２．１９−２．２５（ｍ，３Ｈ）  ２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ）  ３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）  ３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ）  ６．９５−７．１９（ｍ，４Ｈ）  ８．０７−８．２５（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １３．７７（ｓ，１Ｃ）  １５．９８（ｓ，１Ｃ）  ２０．３３（ｓ，１Ｃ）  ２５．１１（ｓ，１Ｃ）  ２６．２８（ｓ，１Ｃ）  ２６．９６（ｓ，１Ｃ）  ２８．４６（ｓ，１Ｃ）  ２８．５０（ｓ，１Ｃ）  ３０．２２（ｓ，１Ｃ）  ３１．６８（ｓ，１Ｃ）  ３２．０７（ｓ，１Ｃ）  ５１．８６（ｓ，１Ｃ）  ５２．８６（ｓ，１Ｃ）  １２５．９３（ｓ，１Ｃ）  １２６．２１（ｓ，１Ｃ）  １２８．５３（ｓ，１Ｃ）  １２８．６８（ｓ，１Ｃ）  １３４．６３（ｓ，１Ｃ）  １３４．７７（ｓ，１Ｃ）  １３９．９８（ｓ，１Ｃ）  １４０．１３（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  １８８。
【０２３３】
Ｆ．Ｎ−メチル−５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２３４】
【化６８】
2010509334.tif 000072
ケトン  ５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（無水エタノール中３３％、３０ｍｌ）の溶液で処理し、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、水素化ホウ素ナトリウムおよび硫酸ナトリウムの水性溶液を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油状粗残渣をHCｌ塩に変換した（１３４ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ）  １．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）  １．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ）  １．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ）  ２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．２１−２．２５（ｍ，３Ｈ）  ２．５５（ｔ，３Ｈ）  ３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）  ７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ）  ８．８２−９．０８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  ｄ  ｐｐｍ  １１．８２（ｓ，１Ｃ）  １８．３８（ｓ，１Ｃ）  ２３．０３（ｓ，１Ｃ）  ２３．９１（ｓ，１Ｃ）  ２９．４２（ｓ，１Ｃ）  ３０．０４（ｓ，１Ｃ）  ３１．２２（ｓ，１Ｃ）  ６０．１４（ｓ，１Ｃ）  １２４．８４（ｓ，２Ｃ）  １２７．３６（ｓ，２Ｃ）  １３４．２８（ｓ，１Ｃ）  １３８．３３（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２０２。
【０２３５】
Ｇ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２３６】
【化６９】
2010509334.tif 000073
５−ｐ−トリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１００ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中混合物を、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）にて処理した。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油状粗残渣をHCｌ塩に変換した（１２４ｍｇ、９１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，１Ｈ）  １．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ）  １．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ）  ２．０１−２．２１（ｍ，３Ｈ）  ２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ）  ２．８１（ｄ，２Ｈ）  ２．９１（ｄ，３Ｈ）  ３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．０１−７．１３（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ    ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １５．７０（ｓ，１Ｃ）  ２１．２０（ｓ，１Ｃ）  ２４．７９（ｓ，１Ｃ）  ２５．８２（ｓ，１Ｃ）  ３１．６６（ｓ，１Ｃ）  ３３．８１（ｓ，１Ｃ）  ４３．５５（ｓ，  １Ｃ）  ４３．６９（ｓ，１Ｃ）  ７０．５１（ｓ，１Ｃ）  １２６．７０（ｓ，２Ｃ）  １２９．３８（ｓ，２Ｃ）  １３６．３１（ｓ，１Ｃ）  １３９．５８（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２１６。
【０２３７】
実施例ＩＩＩ
反応スキーム１および２を用いる１−（３，４−ジクロロフェニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンおよび１−（３，４−ジクロロフェニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製
Ａ．３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オールの合成
【０２３８】
【化７０】
2010509334.tif 000074
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）を、プロパルギル・アルコール（５．２４ｇ；９３．４ｍｍｏｌ；１．０２当量）、１−ヨード−３，４−ジクロロベンゼン（２５．０ｇ；９１．６ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１８．５ｇ；１８３．２ｍｍｏｌ、２当量）、およびヨウ化銅（６０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下３５℃で１２時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を、回転式エバポレーターを用いて（真空＝Ｈｇ中２８）３５℃で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（４：１  ヘプタン／酢酸エチル→２：１  ヘプタン／酢酸エチル）を用いて精製し、淡黄色固体として所望の生成物を得た（１７．１０ｇ；８５．２ｍｍｏｌ；９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．５３（ｓ，２Ｈ）  ７．１９（ｄ，１Ｈ）  ７．２９（ｄ，１Ｈ）  ７．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
Ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イン−１−アールの合成
【０２４０】
【化７１】
2010509334.tif 000075
クロロクロム酸ピリジニウム（２４．２３ｇ；１１２．４ｍｍｏｌ；２当量）を、室温で３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オール（１１．３ｇ；５６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。ＴＬＣ（２：１  ヘプタン／酢酸エチル）が出発物質プロパルギル・アルコールの消失を示すまで、混合物を３．５時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗い流した。ジクロロメタンを、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、所望の生成物を得（５．４８ｇ；２７．５ｍｍｏｌ；４９％）、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．２０（ｄ，１Ｈ）  ７．３１（ｄ，１Ｈ）  ７．５１（ｓ，１Ｈ）  ９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
Ｃ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オールの合成
【０２４２】
【化７２】
2010509334.tif 000076
３−（３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イン−１−アール（６．４６ｇ；３２．４ｍｍｏｌ；１当量）のＴＨＦ中溶液を、０℃で２５分かけて臭化アリルマグネシウム（４８．５ｍＬ；Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．５当量）の溶液に加えた。さらに２時間攪拌し続け、反応物を０℃で水（５０ｍＬ）にて慎重にクエンチした。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、層を攪拌し、分離した。水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で再抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、回転式エバポレーターを用いて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１→１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望のホモアリルアルコールを得た（５．８６ｇ；２４．３ｍｍｏｌ；７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．５６（ｔ，２Ｈ）  ４．６３（ｔ，１Ｈ）  ５．２１−５．２９（ｍ，２Ｈ）  ５．８５−５．９７（ｍ，１Ｈ）  ７．２１（ｄ，１Ｈ）  ７．３７（ｄ，１Ｈ）  ７．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
Ｄ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【０２４４】
【化７３】
2010509334.tif 000077
ＰｔＣｌ２（５ｍｏｌ％）を、１−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（２．９８ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６５ｍＬ）中溶液に加え、ＴＬＣにより反応が終了するまで、得られた混合物を８０℃で３０時間攪拌した。トルエンを、回転式エバポレーターを用いて４５−５０℃で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１→２：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、所望の生成物を得た（８９５ｍｇ；３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｔ，１Ｈ）  １．２５−１．３０（ｍ，１Ｈ）  １．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ）  ２．３６−２．４１（ｄ，１Ｈ）  ２．５９−２．６４（ｄ，１Ｈ）  ２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ）  ７．００（ｄ，１Ｈ）  ７．２５（ｓ，１Ｈ）  ７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０２４５】
Ｅ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキシ−５−エン−１−イル−３−イル酢酸塩の合成
【０２４６】
【化７４】
2010509334.tif 000078
アルコール  １−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（３．１２ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ；２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却し、酢酸無水物（３ｍＬ；３０．７ｍｍｏｌ）を溶液に徐々に加えた。混合物を室温に加温し、反応が終了したことをＴＬＣが示すまで、反応物をさらに２時間攪拌した。次いで、混合物を氷（１０ｇ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で再抽出した。合した有機層を、乾燥し、濾過し、回転式エバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５  ヘプタン／酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として所望の酢酸塩を得た（３．０３ｇ；収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）  ２．５８（ｔ，２Ｈ）  ５．２０（ｍ，２Ｈ）  ５．６０（ｔ，１Ｈ）  ５．８０−５．９２（ｍ，１Ｈ）  ７．２５（ｄ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，１Ｈ）  ７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
Ｆ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０２４８】
【化７５】
2010509334.tif 000079
１−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキシ−５−エン−１−イン−３−イル酢酸塩（２．６ｇ；９．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を、Ｐｈ３Ｐ）ＡｕＣｌ（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＡｇＳｂＦ６（６４ｍｇ；０．１８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。室温で５０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール（８０ｍＬ）で溶解した。炭酸カリウム（８００ｍｇ）を加え、懸濁液を４時間攪拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。メタノールを、回転式エバポレーターを用いることにより除去した。次いで、水相をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）に付して精製し、黄色液体として所望のケトンを得た（５５３ｍｇ；２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４５（ｔ，１Ｈ）  １．５１−１．５６（ｍ，１Ｈ）  ２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ）  ２．２７−２．３１（ｍ，３Ｈ）  ２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，１Ｈ）７．３６  ７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
Ｇ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２５０】
【化７６】
2010509334.tif 000080
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１６０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５．０８ｇ；１００当量）およびＮａＣＮＢＨ３（３３２ｍｇ；５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、フラスコがＨＣＮ発生により漂白溶液中に放出されることに注意しながら１Ｎ  HCｌ（６ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（１４６ｍｇ；８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．９９−１．０４（ｔ，２Ｈ）  １．２４−１．３０（ｍ，１Ｈ）  １．７７−１．８９（ｍ，３Ｈ）  ２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ）  ２．５８−２．７８（ｍ，３Ｈ）  ３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ）  ７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １７．３４（ｓ，１Ｃ）  ２４．７４（ｓ，１Ｃ）  ２４．９２（ｓ，１Ｃ）  ２７．１０（ｓ，１Ｃ）  ３２．３４（ｓ，１Ｃ）  ３３．１８（ｓ，１Ｃ）  ３４．５５（ｓ，１Ｃ）  ３６．４６（ｓ，１Ｃ）  ３９．３２（ｓ，１Ｃ）  ５３．２０（ｓ，１Ｃ）  １２５．９２（ｓ，１Ｃ）  １２６．４１（ｓ，１Ｃ）  １２８．５８（ｓ，１Ｃ）  １３０．３１（ｓ，１Ｃ）  １３２．０１（ｓ，１Ｃ）  １４４．７５（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２４２，ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２５１】
Ｈ．Ｎ−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２５２】
【化７７】
2010509334.tif 000081
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（４ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（７６ｍｇ；６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７８−０．９３（ｍ，１Ｈ）  １．１９−１．２７（ｍ，１Ｈ）  １．４４−１．５０（ｍ，１Ｈ）  １．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ）  ２．３５−２．５０（ｍ，３Ｈ）  ２．５５−２．７３（ｍ，７Ｈ）  ３．１１−３．３５（ｍ，１Ｈ）  ３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ）  ７．１６（ｄｄ，１Ｈ）  ７．２３−７．４１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １７．４１（ｓ，１Ｃ）  ２４．６８（ｓ，１Ｃ）  ２６．８１（ｓ，１Ｃ）  ２７．０２（ｓ，１Ｃ）  ３０．０８（ｓ，１Ｃ）  ３１．３１（ｓ，１Ｃ）  ３２．２４（ｓ，１Ｃ）  ３２．５８（ｓ，１Ｃ）  ３３．６２（ｓ，１Ｃ）  ３５．９０（ｓ，１Ｃ）  ３８．４５５（ｓ，１Ｃ）  ５９．９６（ｓ，１Ｃ）  ６３．０８（ｓ，１Ｃ）  １２６．０８（ｓ，１Ｃ）  １２８．７５（ｓ，１Ｃ）  １３０．５３（ｓ，１Ｃ）  １３２．５９（ｓ，１Ｃ）  １４３．９２（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２５６．０，ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２５３】
Ｉ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩の合成
【０２５４】
【化７８】
2010509334.tif 000082
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１１２ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ；２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３７．５ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；  １．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（４ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１３時間乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（８４ｍｇ；７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．６８−０．７７（ｍ，１Ｈ）  １．１１（ｔ，１Ｈ）  １．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ）  ２．３６−２．５５（ｍ，２Ｈ）  ２．５７−２．７２（ｍ，６Ｈ）  ３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ）  ６．８８（ｄｄ，１Ｈ）  ７．０８（ｄｄ，２Ｈ）  １２．０７−１２．３０（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １６．９１（ｓ，１Ｃ）  ２４．４７（ｓ，１Ｃ）  ２５．７０（ｓ，１Ｃ）  ２９．４０（ｓ，１Ｃ）  ３０．８４（ｓ，１Ｃ）  ３３．１６（ｓ，１Ｃ）  ３５．３２（ｓ，１Ｃ）  ３８．３７（ｓ，１Ｃ）  ６４．８０（ｓ，１Ｃ）  ７１．７０（ｓ，１Ｃ）  １２６．１３（ｓ，１Ｃ）  １２８．６４（ｓ，１Ｃ）  １２８．９３（ｓ，１Ｃ）  １３０．４４（ｓ，１Ｃ）  １３２．４４（ｓ，１Ｃ）  １４３．７５（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２７０．１，ＨＰＬＣ  純度９５％（ＡＵＣ）。
【０２５５】
Ｊ．１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２５６】
【化７９】
2010509334.tif 000083
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１６０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（５．２ｇ；１００当量）およびＮａＣＮＢＨ３（４１５ｍｇ；６．６ｍｍｏｌ；１０当量）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、フラスコがＨＣＮ発生により漂白溶液中に放出されることに注意しながら１Ｎ  HCｌ（５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（０．５  ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（１１１ｍｇ；６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  ０．６８−０．７６（ｍ，１Ｈ）  １．０４−１．１１（ｍ，１Ｈ）  １．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）  １．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ）  １．３７−１．５１（ｍ，１Ｈ）  １．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ）  １．７８−１．９８（ｍ，４Ｈ）  ２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）  ２．２０−２．３３（ｍ，３Ｈ）  ３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ）  ４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ）  ７．３０−７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ｐｐｍ  １０．５０（ｓ，１Ｃ）  １６．３０（ｓ，１Ｃ）  ２３．０３（ｓ，１Ｃ）  ２４．１３（ｓ，１Ｃ）２５．２０（ｓ，１Ｃ）  ２６．３０（ｓ，１Ｃ）  ２６．７４（ｓ，１Ｃ）  ２８．３３（ｓ，１Ｃ）  ３３．８８（ｓ，１Ｃ）  ３５．２７（ｓ，１Ｃ）  ５６．０８（ｓ，１Ｃ）  ５７．９５（ｓ，１Ｃ）  １２８．５４（ｓ，１Ｃ）  １２９．４９（ｓ，１Ｃ）  １３０．７３（ｓ，１Ｃ）  １３０．９０（ｓ，１Ｃ）  １３１．６３（ｓ，１Ｃ）  １３２．４７（ｓ，１Ｃ）  １３８．９１（ｓ，１Ｃ）  １４１．０４（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２４２，ＨＰＬＣ  純度９５％（ＡＵＣ）。
【０２５７】
Ｋ．Ｎ−メチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン酒石酸塩の合成
【０２５８】
【化８０】
2010509334.tif 000084
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１６９ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；２ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（５７ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（４ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層をＨ２Ｏ（１４ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、油状残渣に濃縮した。次いで、油を酢酸エチル／メタノール（１：１；５ｍＬ）で溶解し、酒石酸塩をＬ−酒石酸（０．５当量）を溶液に徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空デシケーターにすぐに移し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１００ｍｇ；３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ）  δ  ｐｐｍ  ０．８９−０．９７（ｍ，１Ｈ）  １．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ）  １．９３−２．０９（ｍ，３Ｈ）  ２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．２８−２．３６（ｍ，３Ｈ）  ３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）  ３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ）  ７．１７（ｄｄ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，１Ｈ）  ７．５２（ｄ，１Ｈ）  ７．９０−８．４２（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  ２５．４８（ｓ，１Ｃ）  ２８．６９（ｓ，１Ｃ）  ３４．１６（ｓ，１Ｃ）  ３６．５７（ｓ，１Ｃ）  ４０．０６（ｓ，１Ｃ）  ４４．５５（ｓ，１Ｃ）  ５３．３６（ｓ，１Ｃ）  １２８．５６（ｓ，１Ｃ）  １３０．３１（ｓ，１Ｃ）  １３１．１８（ｓ，１Ｃ）  １３１．４１（ｓ，１Ｃ）  １３３．０７（ｓ，１Ｃ）  １３６．７５（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２５６．０，ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２５９】
Ｌ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２６０】
【化８１】
2010509334.tif 000085
１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（６６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；０．５当量）を続けて加えた。０℃で４５分間攪拌した後、混合物を還流温度に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応物を、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）にて処理した。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを９に調整した。次いで、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油状粗残渣を、HCｌ／ジエチルエーテルを用いてHCｌ塩に変換し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（８１ｍｇ；３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４２（ｍ，１Ｈ）  １．５１−１．５９（ｔ，１Ｈ）  １．９１−２．２０（ｍ，４Ｈ）  ２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ）  ２．６２（ｄ，３Ｈ）  ２．７４（ｄ，３Ｈ）  ４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）  ７．１５（ｄ，１Ｈ）  ７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）  １２．０７−１２．２８（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｃ）  ２５．７３（ｓ，１Ｃ）  ２６．３４（ｓ，１Ｃ）  ３１．６９（ｓ，１Ｃ）  ３２．７０（ｓ，１Ｃ）  ４３．４７（ｓ，１Ｃ）  ４４．４９（ｓ，１Ｃ）  ７４．９３（ｓ，１Ｃ）  １２７．４７（ｓ，１Ｃ）  １３０．１２（ｓ，１Ｃ）  １３１．３１（ｓ，１Ｃ）  １３１．４７（ｓ，１Ｃ）  １３３．４４（ｓ，１Ｃ）  １４２．３５（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２７０．１，ＨＰＬＣ  純度９９％（ＡＵＣ）。
【０２６１】
実施例ＩＶ
反応スキーム３を用いる５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの調製
Ａ．３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オンの合成
【０２６２】
【化８２】
2010509334.tif 000086
反応温度が≦−７８℃に維持されるように、１，  ２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にて処理した。１５分後、反応温度が≦−７８℃に維持されるように、３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（０．４５２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を、２時間かけて−２０℃に加温し、１Ｎ  HCｌの溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去した。１Ｎ  HCｌの溶液（５ｍＬ）を加え、溶液を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色粉末として０．３ｇの標的化合物を得た（収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．５８−２．６２（ｍ，２Ｈ）  ２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ）  ６．５６（ｔ，１Ｈ）  ７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）  ７．７１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６３】
Ｂ．３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オールの合成
【０２６４】
【化８３】
2010509334.tif 000087
３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を、０℃でＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（４．２６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）にて、次いで、ＮａＢＨ４（０．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）にて少量ずつ処理した。反応物を室温に加温した。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、メタノールを除去した。濃縮物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２ｇ（収率９９％）の標的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）  ２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ）  ２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ）  ２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）  ４．９６−５．０４（ｍ，１Ｈ）  ６．２０−６．２６（ｍ，１Ｈ）  ７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）  ７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２６５】
Ｃ．５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成
【０２６６】
【化８４】
2010509334.tif 000088
０℃に冷却したＥｔ２Ｚｎ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ；１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｉ２（１．１３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を加えた。これを５分間攪拌し、次いで、３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−２−エン−１−オール（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、溶出溶媒として１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標的化合物を得た（０．３ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．８５（ｍ，１Ｈ）  １．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ）  １．６５−１．７７（ブロード，１Ｈ）  １．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）  １．９３−２．１７（ｍ，３Ｈ）  ４．６４−４．７３（ｍ，１Ｈ）  ６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）  ７．２２（ｄ，１Ｈ）  ７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
Ｄ．５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０２６８】
【化８５】
2010509334.tif 000089
５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（４５５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、０℃でピリジン（０．３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、次いで、デス−マーチンペルヨージナン（１．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、常温に加温した。２時間後、３滴のＨ２Ｏを加えた。０．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標的化合物を得た（２００ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）  １．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ）  ２．１１（ｄｄ，１Ｈ）  ２．２１−２．３７（ｍ，３Ｈ）  ２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ）  ７．０４（ｄｄ，１Ｈ）  ７．３２（ｄ，１Ｈ）  ７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０２６９】
Ｅ．５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２７０】
【化８６】
2010509334.tif 000090
５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および無水ＮａＯＡｃ（８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、攪拌しながらＮＨ２ＯＨ・HCｌ（１５２．９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣、ジオキシムを無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で戻し、無水ＮｉＣｌ２（１１６．９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の５ｍｌの無水ＭｅＯＨ中懸濁液に攪拌しながら加えた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３４０．５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加終了後、混合物を室温に加温し、真空中で濃縮した。次いで、これをＮａＯＨの水性溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機相を濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣに付して精製した。油状生成物（異性体の混合物）を、HCｌ塩に変換した（５０ｍｇ、５０．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９−０．９５（ｍ，２Ｈ）  １．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ）  １．３８−１．４５（ｍ，１Ｈ）  １．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ）  １．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ）  １．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）  ６．３２（ｓ，２Ｈ）  ７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ）  ８．５０（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．８５（ｓ，１Ｃ）  １４．５２（ｓ，１Ｃ）  １６．０３（ｓ，１Ｃ）  １８．４５（ｓ，１Ｃ）  ２２．３８（ｓ，１Ｃ）  ２３．２４（ｓ，１Ｃ）  ２５．０２（ｓ，１Ｃ）  ２６．２２（ｓ，１Ｃ）  ２６．２２（ｓ，１Ｃ）  ２７．４８（ｓ，１Ｃ）  ２８．３１（ｓ，１Ｃ）  ２８．５１（ｓ，１Ｃ）  ２９．７９（ｓ，１Ｃ）  ２９．８９（ｓ，１Ｃ）  ３１．３９（ｓ，１Ｃ）  ３１．９９（ｓ，１Ｃ）  ５１．６２（ｓ，１Ｃ）  ５２．７２（ｓ，１Ｃ）  ５５．８７（ｓ，１Ｃ）  １２７．８８（ｓ，１Ｃ）  １２７．９５（ｓ，１Ｃ）  １２８．０６（ｓ，１Ｃ）  １２８．３８（ｓ，１Ｃ）  １２８．６０（ｓ，１Ｃ）  １３０．１５（ｓ，１Ｃ）  １３０．２４（ｓ，１Ｃ）  １３１．５４（ｓ，１Ｃ）  １３１．７０（ｓ，１Ｃ）  １４２．２６（ｓ，１Ｃ）  １４２．４４（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２４２．１。
【０２７１】
Ｆ．Ｎ−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０２７２】
【化８７】
2010509334.tif 000091
ケトン  ５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（無水エタノール中３３％、３０ｍｌ）の溶液で処理し、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムの水性溶液を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油状粗残渣をHCｌ塩に変換した（１１３ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．８９−０．９７（ｍ，１Ｈ）  １．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ）  １．９３−２．０９（ｍ，３Ｈ）  ２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ）  ２．２８−２．３６（ｍ，３Ｈ）  ３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）  ３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ）  ７．１７（ｄｄ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，１Ｈ）  ７．５２（ｄ，１Ｈ）  ７．９０−８．４２（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １５．１４（ｓ，１Ｃ）  ２３．５８（ｓ，１Ｃ）  ２４．０６（ｓ，１Ｃ）  ２６．１７（ｓ，１Ｃ）  ２９．５１（ｓ，１Ｃ）  ３１．２３（ｓ，１Ｃ）  ３１．３６（ｓ，１Ｃ）  ５９．８１（ｓ，１Ｃ）  １２６．５６（ｓ，１Ｃ）  １２８．１６（ｓ，１Ｃ）  １２８．２８（ｓ，１Ｃ）  １３０．２４（ｓ，１Ｃ）  １３０．９０（ｓ，１Ｃ）  １４４．６８（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２５６．０。
【０２７３】
Ｇ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸の合成
【０２７４】
【化８８】
2010509334.tif 000092
５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中混合物を、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）にて処理した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、標的化合物を得た。油状粗残渣（９６ｍｇ、７９％）をHCｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１１（ｔ，１Ｈ）  １．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）  １．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．２２（ｍ，３Ｈ）  ２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ）  ２．８１（ｄ，３Ｈ）  ２．９２（ｄ，３Ｈ）  ３．７２−３．９０（ｍ，１Ｈ）  ６．９６（ｄｄ，７Ｈ）  ７．２１（ｄ，７Ｈ）  ７．３３（ｄ，７Ｈ）  １２．０７−１２．３０（ブロード，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １５．９６（ｓ，１Ｃ）  ２４．２２（ｓ，１Ｃ）  ２５．８４（ｓ，１Ｃ）  ３１．０２（ｓ，１Ｃ）  ３３．２０（ｓ，１Ｃ）  ４２．６５（ｓ，１Ｃ）  ４２．６９（ｓ，１Ｃ）  ６９．７５（ｓ，１Ｃ）  １２５．９６（ｓ，１Ｃ）  １２８．６１（ｓ，１Ｃ）  １３０．５２（ｓ，１Ｃ）  １３０．５７（ｓ，１Ｃ）  １３２．５８（ｓ，１Ｃ）  １４２．８２（ｓ，１Ｃ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １５．９６（ｓ，１Ｃ）  ２４．２２（ｓ，１Ｃ）  ２５．８４（ｓ，１Ｃ）  ３１．０２（ｓ，１Ｃ）  ３３．２０（ｓ，１Ｃ）  ４２．６５（ｓ，１Ｃ）  ４２．６９（ｓ，１Ｃ）  ６９．７５（ｓ，１Ｃ）  １２５．９６（ｓ，１Ｃ）  １２８．６１（ｓ，１Ｃ）  １３０．５２（ｓ，１Ｃ）  １３０．５７（ｓ，１Ｃ）  １３２．５８（ｓ，１Ｃ）  １４２．８２（ｓ，１Ｃ）。ＭＳ（Ｍ＋１）  ２７０。
【０２７５】
実施例Ｖ
反応スキーム３を用いる１−（ナフタレン−１−イル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製
Ａ．３−ナフタレン−１−イル−プロプ−２−イン−１−オールの合成
【０２７６】
【化８９】
2010509334.tif 000093
脱気１−ヨードナフタレン（１０．００ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）、プロパルギル・アルコール（２．２５ｇ、４０．１５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、トリエチルアミン（７．９７ｇ、７８．７２ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化銅（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１８ｍｏｌ％）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下３５℃で１９時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、黒色タール状残渣を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；３０％：７０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（３．５１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２７７】
Ｂ．ナフタレン−１−イル−プロピナールの合成
【０２７８】
【化９０】
2010509334.tif 000094
３−ナフタレン−１−イル−プロプ−２−イン−１−オール（３．５１ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．０６ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ、１．８当量）を４回分に分け、第１回分（１．０１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた黒色混合物を室温で１時間攪拌した。残存部分を、１時間おきに続けて加え、混合物をさらに１９時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、出発物質を消費したことを示しており、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し黒色残渣を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；３０％：７０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（２．８５ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．６５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），９．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０２７９】
Ｃ．１−ナフタレン−１−イル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オールの合成
【０２８０】
【化９１】
2010509334.tif 000095
ナフタレン−１−イル−プロピナール（２．５０ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下０℃で０．５時間かけて臭化アリルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、２０．８１ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の攪拌溶液に加えた。０℃でさらに２時間攪拌し続けた。反応物を、０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を攪拌し、分離した。水相をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；３０％：７０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（２．３４ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．６７−２．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．８０−４．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．２４−５．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９９−６．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．４０−７．６４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２８１】
Ｄ．１−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【０２８２】
【化９２】
2010509334.tif 000096
窒素雰囲気下、１−ナフタレン−１−イル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に塩化白金（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え；得られた黒色混合物を８０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。有機物を真空中で濃縮し、黒色残渣を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；１０％：９０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（０．５７ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ，ＣＨ），０．８２−０．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．１７−１．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １９．０Ｈｚ，ＣＨ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，ＣＨ２），２．９５−３．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３８−７．５１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２８３】
Ｅ．メチル−（１−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−アミン塩酸塩の合成
【０２８４】
【化９３】
2010509334.tif 000097
ケトン  １−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；３ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。有機物を真空中で濃縮し、得られた水層を水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。水層を酢酸エチル（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、黄色無極性不純物を除去した。その後、水層のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、次いで、水層を酢酸エチル（５ｘ２０ｍＬ）で、次いで、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、油状残渣を得た。油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを０．５時間攪拌した後、濾過した。淡褐色固体を、氷冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空オーブンに移し、１２時間乾燥し、ベージュ色固体としてジアステレオ異性体の混合物として所望の化合物を得た（０．０５ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．８５−０．９２（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ），１．１４−１．３１（４Ｈ，ｍ，４ｘＣＨ），１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．０５−２．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３１−２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４９−２．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５−３．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３６−７．５５（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １４．４９（ｓ，１Ｃ），２２．１５（ｓ，１Ｃ），２４．０４（ｓ，１Ｃ），２４．７５（ｓ，１Ｃ），３０．１３（ｓ，１Ｃ），３１．２０（ｓ，１Ｃ），３１．４６（ｓ，１Ｃ），３１．７０（ｓ，１Ｃ），３２．８３（ｓ，１Ｃ），３３．４８（ｓ，１Ｃ），３７．８６（ｓ，１Ｃ），４０．４２（ｓ，１Ｃ），５６．９３（ｓ，１Ｃ），６３．１０（ｓ，１Ｃ），１２４．４５（ｓ，１Ｃ），１２５．２３（ｓ，１Ｃ），１２５．３１（ｓ，１Ｃ），１２５．４３（ｓ，１Ｃ），１２５．４７（ｓ，１Ｃ），１２５．７４（ｓ，１Ｃ），１２５．７８（ｓ，１Ｃ），１２７．３８（ｓ，１Ｃ），１２７．４４（ｓ，１Ｃ），１２８．５０（ｓ，１Ｃ），１３２．６１（ｓ，１Ｃ），１３４．１４（ｓ，１Ｃ），１３４．２０（ｓ，１Ｃ），１３８．８３（ｓ，１Ｃ），１３９．３９（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２３８。
【０２８５】
Ｆ．ジメチル−（１−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）アミン塩酸塩の合成
【０２８６】
【化９４】
2010509334.tif 000098
ケトン  １−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、４当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。有機物を真空中で濃縮し、得られた水層を水（１０ｍＬ）でさらに希釈した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、黄色無極性不純物を除去した。その後、水層のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（５ｘ２０ｍＬ）で、次いで、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、油状残渣を得た。油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを０．５時間攪拌した後、濾過した。淡褐色固体を、氷冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空オーブンに移し、１２時間乾燥し、ベージュ色固体としてジアステレオマーの混合物として所望の化合物を得た（０．０５１ｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．８８−０．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．０１−１．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．１４−１．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．１８−１．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．２７−１．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ），１．９８−１．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３０−２．５６（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２），２．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．５３−３．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１５−４．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３７−７．５７（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２５−８．２８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １４．０８（ｓ，１Ｃ），２２．１１（ｓ，１Ｃ），２２．７５（ｓ，１Ｃ），３１．０９（ｓ，１Ｃ），３３．１１（ｓ，１Ｃ），３７．５３（ｓ，１Ｃ），４０．１９（ｓ，１Ｃ），４１．８５（ｓ，１Ｃ），６５．０５（ｓ，１Ｃ），１２４．２８（ｓ，１Ｃ），１２５．４６（ｓ，１Ｃ），１２５．１５（ｓ，１Ｃ），１２５．２９（ｓ，１Ｃ），１２５．４５（ｓ，１Ｃ），１２５．５３（ｓ，１Ｃ），１２５．７６（ｓ，１Ｃ），１２５．８２（ｓ，１Ｃ），１２７．４４（ｓ，１Ｃ），１２７．５６（ｓ，１Ｃ），１２８．４７（ｓ，１Ｃ），１２８．５６（ｓ，１Ｃ），１３４．１４（ｓ，１Ｃ），１３４．２０（ｓ，１Ｃ），１３８．８３（ｓ，１Ｃ），１３９．３９（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２５２。
【０２８７】
実施例ＶＩ
反応スキーム３を用いる５−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの調製
Ａ．３−ナフタレン−１−イル−シクロペント−２−エノンの合成
【０２８８】
【化９５】
2010509334.tif 000099
反応温度が≦−７８℃に維持されるように、１−ヨードナフタレン（１０．００ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１７．４９ｍＬ、４３．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌した。反応温度が≦−７８℃に維持されるように、反応混合物に、３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５．１０ｇ、４５．４８ｍｍｏｌ、１．１６当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を、２時間かけて−２０℃に加温し、反応混合物を１Ｎ  HCｌの溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、有機物を除去した。１Ｎ  HCｌの溶液を加え、反応混合物をさらに０．５時間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油を得た。粗製油を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；２０％：８０％）に付して精製し、灰白色固体として所望の化合物を得た（４．０１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ２，４．８Ｈｚ，ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ２．４，４．８Ｈｚ，ＣＨ２），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．６Ｈｚ，ＣＨ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９３−８．０１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．１０−８．１８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０２８９】
Ｂ．３−ナフタレン−１−イル−シクロペント−２−エノールの合成
【０２９０】
【化９６】
2010509334.tif 000100
３−ナフタレン−１−イル−シクロペント−２−エノン（３．３６ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で三塩化セリウム（３．９８ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．７３ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。ＴＬＣによって反応の終了が示されるまで、反応混合物を０．５時間攪拌した。反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物を真空中で濃縮した。残存水層を、水（１００ｍＬ）でさらに希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製油を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；２０％：８０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（２．４９ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４４−２．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７７−２．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９３−２．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １．３Ｈｚ，ＣＨ），６．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １．３Ｈｚ，ＣＨ），７．２４−７．３５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２９１】
Ｃ．５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成
【０２９２】
【化９７】
2010509334.tif 000101
３−ナフタレン−１−イル−シクロペント−２−エノール（１．００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ；２３．６ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ、４．９当量）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０分かけてジヨードメタン（１．９３ｍＬ、２４．０４ｍｍｏｌ、５当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。その後、反応混合物を常温に加温し、さらに２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示しており、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油として所望の化合物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；２０％：８０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（１．００ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９２−０．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４３−１．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．８２−１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．０２−５．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２４−７．３５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０  ＡｒＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）  ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２９３】
Ｄ．５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０２９４】
【化９８】
2010509334.tif 000102
５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０．５０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ、１．４当量）、次いで、デス−マーチンペルヨージナン（２．２７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。反応混合物に３滴の水を加え、反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで、飽和水性硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油として所望の化合物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；３０％：７０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（０．７１ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５９−１．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６８−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．２１−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２４−２．４０（３Ｈ，ｍ，ＣＨおよびＣＨ２），７．４４−７．５４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０２９５】
Ｅ．メチル−（５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−アミン塩酸塩の合成
【０２９６】
【化９９】
2010509334.tif 000103
５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（無水エタノール中３３％、５０ｍＬ）の溶液で処理し、次いで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．７６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を１９時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、真空中で濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）の水性溶液で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色油状残渣を得た。油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを０．５時間攪拌した後、濾過した。淡褐色固体をジエチルエーテルで洗い流し、化合物を真空オーブンに移し、１２時間乾燥し、ベージュ色固体として所望の化合物を得た（０．１０２ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１４−１．３２（３Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１８−２．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３７−７．５３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；  δ  ｐｐｍ  １１．６６（ｓ，１Ｃ），２４．２７（ｓ，１Ｃ），２４．８２（ｓ，１Ｃ），３１．３５（ｓ，１Ｃ），３２．８６（ｓ，１Ｃ），３２．９０（ｓ，１Ｃ），６１．６９（ｓ，１Ｃ），１２４．１６（ｓ，１Ｃ），１２５．２４（ｓ，１Ｃ），１２５．４３（ｓ，１Ｃ），１２５．７２（ｓ，１Ｃ），１２７．５４（ｓ，１Ｃ），１２８．５５（ｓ，１Ｃ），１３２．３５（ｓ，１Ｃ），１３４．１７（ｓ，１Ｃ），１３８．４６（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２３８。
【０２９７】
Ｆ．ジメチル−（５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−アミン塩酸塩の合成
【０２９８】
【化１００】
2010509334.tif 000104
ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５．６２ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ、１０当量）中の５−ナフタレン−１−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）にて処理した。反応混合物を１９時間攪拌し、濃縮し、油状残渣を得た。得られた残渣を、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを０．５時間攪拌した後、濾過した。淡褐色固体をジエチルエーテルで洗い流し、化合物を真空オーブンに移し、１２時間乾燥し、褐色固体として所望の化合物を得た（０．０７４ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ．１．１７−１．４４（３Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．０９−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３７−７．５７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２６−８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；  δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｓ，１Ｃ），２４．１１（ｓ，１Ｃ），２４．７５（ｓ，１Ｃ），３３．０１（ｓ，１Ｃ），３３．４３（ｓ，１Ｃ），４１．５７（ｓ，１Ｃ），４２．０６（ｓ，１Ｃ），７０．０９（ｓ，１Ｃ），１２４．１２（ｓ，１Ｃ），１２５．２４（ｓ，１Ｃ），１２５．４６（ｓ，１Ｃ），１２５．７７（ｓ，１Ｃ），１２７．６１（ｓ，１Ｃ），１２８．５６（ｓ，１Ｃ），１３２．２７（ｓ，１Ｃ），１３４．１７（ｓ，１Ｃ），１３８．３２（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２５２。
【０２９９】
実施例ＶＩＩ
反応スキーム２を用いる１−（ナフタレン−２−イル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの調製
Ａ．３−ナフタレン−２−イル−プロプ−２−イン−１−オールの合成
【０３００】
【化１０１】
2010509334.tif 000105
２−ブロモナフタレン（５０．０ｇ、２４２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３０．０ｇ、１２１０．０ｍｍｏｌ、５当量）、ヨウ化カリウム（２００ｇ、１２１０．０ｍｍｏｌ、５当量）およびヘキサメチルホスホルアミド（５００ｍＬ）を攪拌し、８時間１６０℃に加熱した。これを冷却し、１Ｎ  HCｌ（２５０ｍＬ）、次いで、トルエン（３００ｍＬ）およびエーテル（３００ｍＬ）に加え、混合物をセライトに通して濾過した。有機層を分離し、水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、白色固体として２−ヨードナフタレンを得た（６１．５ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２２−８．２６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０３０１】
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１８ｍｏｌ％）を、プロパルギル・アルコール（８．４３ｍＬ、１４４．８ｍｍｏｌ、１当量）、２−ヨードナフタレン（３６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．６ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化銅（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．３ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下３５℃で１２時間攪拌した。次いで、混合物をセライト層に通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を真空中で濃縮した。溶出溶媒として１：６  酢酸エチル／ガソリンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として所望の化合物を得た（２．８５ｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．４５−７．４９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５−７．８１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
【０３０２】
Ｂ．ナフタレン−２−イル−プロピナールの合成
【化１０２】
2010509334.tif 000106
３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オール（２．４８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を、窒素下０℃で攪拌した。一部のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．８７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、残りのＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを室温で３時間かけて加え、反応物をさらに１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色固体として所望の化合物を得た（２．４５ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．５４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７７−７．８７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），９．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０３０３】
Ｃ．１−ナフタレン−２−イル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オールの合成
【０３０４】
【化１０３】
2010509334.tif 000107
３−（ナフタレン−２−イル）プロピオールアルデヒド（３．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液を、０℃で２５分かけて臭化アリルマグネシウム（３３．１ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に加えた。一晩攪拌し続け、反応物を０℃で水（５０ｍＬ）にて慎重にクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、層を攪拌し、分離した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で再抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。溶出溶媒として１：６  酢酸エチル／ガソリンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（２．３０ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．５８−２．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ），５．２４−５．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），５．９５−６．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７６−７．８３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
【０３０５】
Ｄ．１−ナフタレン−２−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【０３０６】
【化１０４】
2010509334.tif 000108
窒素雰囲気下、１−ナフタレン−２−イル−ヘキシ−５−エン−１−イン−３−オール（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化白金（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え；得られた黒色混合物を、８０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。有機物を真空中で濃縮し、黒色残渣を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル４０−６０；１０％：９０％）に付して精製し、黄色油として所望の化合物を得た（０．６４ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ，ＣＨ），０．８３−０．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４１−１．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．０Ｈｚ，ＣＨ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８Ｈｚ，ＣＨ２），２．８６−２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １８．０Ｈｚ，ＣＨ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ）。
【０３０７】
Ｅ．メチル−（１−ナフタレン−２−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−アミンの合成
【０３０８】
【化１０５】
2010509334.tif 000109
ケトン  １−ナフタレン−２−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％；３ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下室温で１９時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、有機物を真空中で濃縮した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、油状残渣を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン；１０％：８９％：１％）に付して精製し、白色固体として所望の化合物を得た（０．７０ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．０６−１．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．１７−１．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６１−１．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７４−１．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３３−２．３４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３０−３．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７２−７．７７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；  δ  ｐｐｍ  ２４．４０（ｓ，１Ｃ），２６．８２（ｓ，１Ｃ），３３．９０（ｓ，１Ｃ），３５．５８（ｓ，１Ｃ），４０．０１（ｓ，１Ｃ），６３．４３（ｓ，１Ｃ），１２４．０１（ｓ，１Ｃ），１２４．９０（ｓ，１Ｃ），１２５．００（ｓ，１Ｃ），１２５．５２（ｓ，１Ｃ），１２７．１３（ｓ，１Ｃ），１２７．７５（ｓ，１Ｃ），１３２．３５（ｓ，１Ｃ），１３２．１７（ｓ，１Ｃ），１３３．４６（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２３８。
【０３０９】
実施例ＶＩＩＩ
反応スキーム３を用いる５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンの調製
Ａ．３−ナフタレン−２−イル−シクロペント−２−エノンの合成
【０３１０】
【化１０６】
2010509334.tif 000110
反応温度が−７８℃に維持されるように、２−ブロモナフタレン（８．０３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；２６．９ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液で処理した。１５分後、反応温度が−７８℃以下に維持されるように、３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を２時間かけて−２０℃に加温し、１Ｎ  HCｌ（１００ｍＬ）の溶液でクエンチし、真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。１Ｎ  HCｌ（１００ｍＬ）の溶液を加え、３０分間攪拌し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶出溶媒として３：７  酢酸エチル／ガソリンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として得た（２．７７ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．１７−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １．６Ｈｚ，ＣＨ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，  ８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８５−７．９３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．１２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
【０３１１】
Ｂ．３−ナフタレン−２−イル−シクロペント−２−エノールの合成
【０３１２】
【化１０７】
2010509334.tif 000111
３−（ナフタレン−２−イル）シクロペント−２−エノン（２．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、室温で三塩化セリウム（２．６３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）にて、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）にて少量ずつ処理した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、エタノールを除去した。濃縮物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として定量的収率を得、さらには精製しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．００−３．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １．３Ｈｚ，ＣＨ），５．０４−５．０９（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），６．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １．９Ｈｚ，ＣＨ），７．３９−７．５０（２Ｈ，ｍ  ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，  ８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７５−７．８８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。
【０３１３】
Ｃ．５−ナフタレン−２−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成
【０３１４】
【化１０８】
2010509334.tif 000112
３−（ナフタレン−２−イル）シクロペント−２−エノール（２．３２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液を、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ；５４．６ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１０分かけてジヨードメタン（４．５１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液で滴下処理し、常温に加温した。２時間後、反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、白色固体として定量的収率で所望の化合物を得、さらには精製しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９４−１．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．２７−１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７２−７．８４（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０３１５】
Ｄ．５−ナフタレン−２−イル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【０３１６】
【化１０９】
2010509334.tif 000113
５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（２．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中溶液を、ピリジン（１．１８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、１．４当量）、次いで、デス−マーチンペルヨージナン（５．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、常温に加温した。２時間後、３滴の水を加えた。０．５時間後、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。溶出溶媒として１：６  酢酸エチル／ガソリンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として所望の化合物を得た（１．４４ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５６−１．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７１−１．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２−２．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４４−２．５７（２Ｈ，ｍ  ＣＨ２），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９，８．５，ＡｒＨ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７２−７．７３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８０−７．８３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
【０３１７】
Ｅ．Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０３１８】
【化１１０】
2010509334.tif 000114
５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．７２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（エタノール中３３％、６．０５ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ、１５．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（２５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層を水（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）でｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体を氷冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空オーブンにすぐに移し、１２時間乾燥し、白色固体として所望の化合物を得た（０．３６ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１２−１．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３７−１．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４２−１．５４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１１−２．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．３４−２．３７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９８−４．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，  ８．４，ＡｒＨ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７１−７．７２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７８−７．８０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；  δ  ｐｐｍ  １３．４１（ｓ，１Ｃ），２４．４０（ｓ，１Ｃ），２４．５０（ｓ，１Ｃ），３０．５５（ｓ，１Ｃ），３１．６９（ｓ，１Ｃ），３３．３（ｓ，１Ｃ），６１．４４（ｓ，１Ｃ），１２４．７５（ｓ，１Ｃ），１２５．２８（ｓ，１Ｃ），１２５．９１（ｓ，１Ｃ），１２７．２５（ｓ，１Ｃ），１２７．２８（ｓ，１Ｃ），１２７．８５（ｓ，１Ｃ），１３２．３２（ｓ，１Ｃ），１３３．５９（ｓ，１Ｃ），１４０．１８（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２３８。
【０３１９】
Ｆ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン塩酸塩の合成
【０３２０】
【化１１１】
2010509334.tif 000115
５−（ナフタレン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．７２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ；６．４８ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ、４当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、１Ｎ  HCｌ（２５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を３０℃で濃縮し、得られた水層を水（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、水層を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出し、無極性不純物を除去した。次いで、水層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）でｐＨ９に調整し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で溶解し、HCｌ塩をHCｌ／ジエチルエーテル溶液（１０ｍＬ）を徐々に加えることにより形成した。スラリーを３０分間攪拌した後、濾過した。固体を氷冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗い流し、化合物を真空オーブンにすぐに移し、１２時間乾燥し、白色固体として所望の化合物を得た（０．８１ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．１８−１．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４３−１．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５７−１．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１４−２．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２７−２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．３７−２．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．０４−４．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，  ８．４，ＡｒＨ），７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７１−７．７２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７９−７．８０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；  δ  ｐｐｍ  １３．７４（ｓ，１Ｃ），２４．２８（ｓ，１Ｃ），２５．３１（ｓ，１Ｃ），３０．７０（ｓ，１Ｃ），３３．５３（ｓ，１Ｃ），４１．５８（ｓ，１Ｃ），４１．８９（ｓ，１Ｃ），６９．８０（ｓ，１Ｃ），１２４．５０（ｓ，１Ｃ），１２４．７５（ｓ，１Ｃ），１２５．３３（ｓ，１Ｃ），１２５．９３（ｓ，１Ｃ），１２７．２５（ｓ，１Ｃ），１２７．８７（ｓ，１Ｃ），１３２．３５（ｓ，１Ｃ），１３３．５７（ｓ，１Ｃ），１４０．０２（ｓ，１Ｃ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）  ２５２。
【０３２１】
実施例ＩＸ
反応スキーム１１および１２を用いる１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンのジアステレオマーの調製
Ａ．１−アリール−２−ヒドロキシメチル  シクロプロパンカルボニトリルの合成
（１）（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリル
【０３２２】
【化１１２】
2010509334.tif 000116
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（３ｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）で溶解した。溶液を−２５℃に冷却した。反応物の温度を−２５℃に維持しながらソーダ・アミド（Ｓｏｄａ  ａｍｉｄｅ）（０．６２３５、１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間維持した。次いで、−２５℃に冷却した。Ｓ−（＋）エピクロロヒドリン（１．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を−２５℃で滴下し、次いで、ソーダ・アミド（０．６２３５，１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応物の温度を、８時間かけて室温に徐々に上昇させた。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン／ヘキサン（１：１））に付してモニターした。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、４．０ｇの粗製油を得た。粗製油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン（９：１））に付して精製し、１．５８ｇ（４０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５７−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，  ８．４Ｈｚ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０８，４．９５Ｈｚ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ）  ７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０３２３】
（２）（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリル
【０３２４】
【化１１３】
2010509334.tif 000117
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３５０ｍＬ）で溶解した。溶液を−２５℃に冷却し、反応物の温度を−２５℃に維持しながらソーダ・アミド（８．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間維持した。次いで、−２５℃に冷却した。Ｒ−（−）エピクロロヒドリン（１９．８９ｇ，２１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を−２５℃で滴下し、次いで、ソーダ・アミド（８．３ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応物を、８時間かけて室温に徐々に上昇させた。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン／ヘキサン（１：１））に付してモニターした。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、５８ｇの粗製油を得た。粗製油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン（９：１））に付して精製し、３３．４ｇ（６４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５９−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ）  ７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０３２５】
（３）（１Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−（１−ナフチル）−シクロプロパンカルボニトリル
【０３２６】
【化１１４】
2010509334.tif 000118
１−ナフチルアセトニトリル（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）で溶解し、−１５℃に冷却し、１Ｍテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のナトリウム−ビス（トリメチルシリルアミド）を−１５℃で滴下した。得られた褐色混合物を、−１０℃〜０℃で４５分間攪拌した。次いで、反応物を−１５℃に冷却した。Ｓ−（＋）エピクロロヒドリン（１６．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−１５℃で滴下し、３０分間攪拌した。１Ｍ  ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）を−１５℃で滴下し、混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応物の温度を室温に徐々に上昇させ、室温で３０分間維持した。反応物を、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１：１））に付してモニターする。反応物を、水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、５５ｇの粗製油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付して精製し、２８ｇ（６９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物（２：１  シス／トランス）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分帰属）：１．５７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．９１−３．９７（１Ｈ，ｍ）  ４．２２−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０３２７】
（４）（１Ｓ）−２−ヒドロキシメチル-１−（１−ナフチル）−シクロプロパンカルボニトリル
【０３２８】
【化１１５】
2010509334.tif 000119
１−ナフチルアセトニトリル（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌｅ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）で溶解し、−１５℃に冷却し、１Ｍテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のナトリウム−ビス（トリメチルシリルアミド）を滴下した。得られた褐色混合物を、−１０℃〜０℃で４５分間攪拌し、−１５℃に冷却し、Ｒ−（＋）エピクロロヒドリン（１６．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−１５℃で滴下し、３０分間攪拌した。１Ｍテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）を−１５℃で滴下し、混合物を４５分間攪拌した。次いで、反応物の温度を室温に徐々に上昇させ、室温で３０分間維持した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１：１））に付してモニターする。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、５５ｇの粗製油を得た。油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付して精製し、２５ｇ（６２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物（２：１  シス／トランス）を示す。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，部分帰属）：１．５５−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ）  ３．０８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３２９】
Ｂ．１−アリール−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
（１）（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０３３０】
【化１１６】
2010509334.tif 000120
（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニトリル（２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、エタノール（４８ｍＬ）および２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬ）を、１８時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターする。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２４ｍＬ）を反応物に加え、次いで、濃塩酸を滴下し、反応物のｐＨを１−２に調整し、室温で一晩攪拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、３％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１３ｇ（５５％）の生成物を得た、１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４１−１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．５８−１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，  ５．０Ｈｚ），２．５６−２．５９（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４４−４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，  ４．６Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，  ２．１Ｈｚ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）  ７．５２−７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３３１】
（２）（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０３３２】
【化１１７】
2010509334.tif 000121
（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニトリル（１０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を、１８時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターする。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）を反応物に加え、次いで、濃塩酸を滴下し、反応物のｐＨを１−２に調整し、室温で一晩攪拌した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を３％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、４．５ｇ（４５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４１−１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．５８−１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７９，  ４．９４Ｈｚ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．４４−４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３４，  ４．５８Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，  ２．０Ｈｚ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３３３】
（３）（１Ｒ，５Ｓ）−１−（１−ナフチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０３３４】
【化１１８】
2010509334.tif 000122
（１Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１（１−ナフチル）−シクロプロパンカルボニトリル（１ａ  １０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を、１８時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターする。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１２ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、濃塩酸を滴下し、反応物のｐＨを１−２に調整し、一晩攪拌した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、３％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、５ｇ（５０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７８−０．８１（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．４８（１Ｈ，ｍ，），１．６８−１．７２（１Ｈ，ｍ，）  ２．４５−２．５１（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．６５−４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．３４−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．９１（３Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
（４）（１Ｓ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０３３６】
【化１１９】
2010509334.tif 000123
（１Ｓ）−２−ヒドロキシメチル-１−（１−ナフチル）−シクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６ｍＬ）および２５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）を、１８時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターする。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１２ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、濃塩酸を滴下し、反応物のｐＨを１−２に調整し、一晩攪拌した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、３％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１２８ｍｇ（４４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５１−１．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５８，），１．７４−１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７１−４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，  ４．５Ｈｚ），７．４０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０３３７】
Ｃ．（２−アリール−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノールの合成
（１）（（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール
【０３３８】
【化１２０】
2010509334.tif 000124
ＢＭＳ（１７．１６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２２ｇ、９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を５時間還流し、ＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターした。反応物を１０％炭酸カリウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、２０．４ｇ（９２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（２Ｈ，ｍ）  ３．９７−４．１２（２Ｈ，ｍ）  ７．２６−７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，  ２．１Ｈｚ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２−７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３３９】
（２）（（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール
【０３４０】
【化１２１】
2010509334.tif 000125
ＢＭＳ（１０．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（，１４０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を５時間還流し、ＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターした。反応物を、１０％炭酸カリウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１４ｇ（９８．５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４２（２Ｈ，ｍ）  ３．９２−４．０３（２Ｈ，ｍ）  ７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ，）。
【０３４１】
（３）（（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール
【化１２２】
2010509334.tif 000126
ＢＭＳ（８．１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を５時間還流し、ＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターした。反応物を１０％炭酸カリウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、２０．４ｇ（９２％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８７（１Ｈ，ｍ），１．０１−１．２５（２Ｈ，ｍ，），１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ，）  ３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．７５（１Ｈ，ｍ）  ７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ）  ８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３４２】
（４）（（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール
【０３４３】
【化１２３】
2010509334.tif 000127
ＢＭＳ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（，１ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を５時間還流し、ＴＬＣ（ジクロロメタン（１００％））に付してモニターした。反応物を、１０％炭酸カリウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、９０ｍｇ（９８．５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０９−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６９（２Ｈ，ｍ，）  １．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６５（４Ｈ，ｍ），  （１Ｈ，ｍ）  ７．７７−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３４４】
Ｄ．１，２−ビス（ブロモメチル）−１−アリールシクロプロパンの合成
（１）（１Ｒ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン
【０３４５】
【化１２４】
2010509334.tif 000128
（（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−メタノール（２０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、室温で四臭化炭素（２３６ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下０℃でトリフェニルホスフィン（８７．１、７１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン（１００％））に付してモニターし、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗粘性物を得た（１５０ｇ）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：９７））に付して精製し、１０ｇ（３３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９−１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４８−１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），１．９１−１．９６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３４６】
（２）（１Ｓ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン
【０３４７】
【化１２５】
2010509334.tif 000129
（（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール（６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、室温で四臭化炭素（７０．９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下０℃でトリフェニルホスフィン（５５．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン（１００％））に付して精製し、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗粘性物を得た（５０ｇ）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：９７））に付して精製し、４ｇ（４５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９−１．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０Ｈｚ），１．４７−１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
【０３４８】
（３）（１Ｒ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（１−ナフチル）シクロプロパン
【０３４９】
【化１２６】
2010509334.tif 000130
（（（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール（８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、室温で四臭化炭素（１５３．６ｇ、４６３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下０℃でトリフェニルホスフィン（１２１．４，４６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン（１００％））に付してモニターし、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗粘性物を得た（９５ｇ）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：９７））に付して精製し、５ｇ（２８％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．０１−１．２５（１Ｈ，ｍ，），１．４８−１．５８（１Ｈ，ｍ，）  ２．０１−２．１４（１Ｈ，ｍ），３．５−４．２（４Ｈ，ｂｒｍ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．７５（１Ｈ，ｍ）  ７．７６−７．９６（２Ｈ，ｍ）  ８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３５０】
（４）（１Ｓ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（１−ナフチル）シクロプロパン
【０３５１】
【化１２７】
2010509334.tif 000131
（（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノール（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、室温で四臭化炭素（１７９．１９ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下０℃でトリフェニルホスフィン（１４１．６，５４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン（１００％））に付してモニターし、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗粘性物を得た（１４０ｇ）。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：９７））に付して精製し、８．５ｇ（３９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．０１−１．２５（１Ｈ，ｍ，），１．４８−１．５８（１Ｈ，ｍ，）  ２．０１−２．１４（１Ｈ，ｍ），３．５−４．２（４Ｈ，ｂｒｍ），７．３６−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．７５（１Ｈ，ｍ）  ７．７６−７．９６（２Ｈ，ｍ）  ８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３５２】
Ｅ．１−アリール−３−ベンゼンスルホニル−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
（１）（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５３】
【化１２８】
2010509334.tif 000132
１−（（メチルチオ）メチルスルホニル）ベンゼン（８．１２ｇ、４０．２ｍｍｏｌｅ）を、乾ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６０ｍＬ）で溶解した。窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を徐々に４０℃に加熱し、４０℃で３０分間維持した。（１Ｒ）−４−（１，２−ビス−ブロモメチルシクロプロピル−１，２−ジクロロ−ベンゼン（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、０℃で３０分間滴下した。反応物の温度を徐々に室温にし、７時間維持した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付してモニターした。反応物を水でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１８．０ｇの粗製油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（４：９６））に付して精製し、５ｇ（４５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０３５４】
（２）（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５５】
【化１２９】
2010509334.tif 000133
１−（（メチルチオ）メチルスルホニル）ベンゼン（２．９５ｇ、１４．６ｍｍｏｌｅ）を、乾ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０ｍＬ）で溶解した。窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（１．７５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を徐々に４０℃に加熱し、４０℃で３０分間維持した。（１Ｓ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン（５．６５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間滴下した。反応物の温度を徐々に室温にし、７時間維持した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付してモニターした。反応物を水でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、８ｇの粗製油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（４：９６））に付して精製し、２ｇ（３３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０３５６】
（３）（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（１−ナフチル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５７】
【化１３０】
2010509334.tif 000134
１−（（メチルチオ）メチルスルホニル）ベンゼン（２．８５ｇ、１４．１ｍｍｏｌｅ）を、乾ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）で溶解した。窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（１．６９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を徐々に４０℃に加熱し、３０分間４０℃に維持した。（１Ｒ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（１−ナフチル）シクロプロパン（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間滴下した。反応物の温度を徐々に室温にし、７時間維持した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付してモニターした。反応物を水でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１０．０ｇの粗製油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（４：９６））に付して精製し、１．９２ｇ（６９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（３Ｈ，ｍ）。
【０３５８】
（４）（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（１−ナフチル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５９】
【化１３１】
2010509334.tif 000135
１−（（メチルチオ）メチルスルホニル）ベンゼン（６．５４ｇ、３２．２ｍｍｏｌｅ）を、乾ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０ｍＬ）で溶解した。窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（３．８６ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を徐々に４０℃に加熱し、３０分間４０℃に維持した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解した（１Ｓ）−１，２−ビス（ブロモメチル）−１−（１−ナフチル）シクロプロパン（５．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下した。反応物の温度を徐々に室温にし、７時間維持した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０））に付してモニターした。反応物を水でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１２．０ｇの粗製油を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（４：９６））に付して精製し、３．５ｇ（５３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（３Ｈ，ｍ）。
【０３６０】
Ｆ．１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
（１）（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
【０３６１】
【化１３２】
2010509334.tif 000136
（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）および濃塩酸（１．５ｍＬ）を７時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。反応物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で８−９に調整した。水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１．１ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、５６０ｍｇ（７０％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ０．６７−０．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．５９−２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．８３−２．８９（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２１５．２５，１４３．４９，１３２．５５，１３０．３９，１３０．０６，１２８．０７，１２５．４０，４５．３４，４２．０８，２７．１８，２３．３２，２２．２４。
【０３６２】
（２）（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
【０３６３】
【化１３３】
2010509334.tif 000137
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を７時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。反応物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で８−９に調整した。水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、３ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、９００ｍｇ（４５％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ０．６８−０．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８３−２．８９（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２１５．２８，１４３．４９，１３２．５７，１３０．４，１３０．０７，１２８．０９，１２５．４１，４５．３５，４２．０８，２７．２０，２３．３１，２２．２３。
【０３６４】
（３）（１Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
【０３６５】
【化１３４】
2010509334.tif 000138
（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（１−ナフチル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）および濃塩酸（０．７ｍＬ）を７時間加熱還流した。反応物を、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。反応物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で８−９に調整した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、４５８ｍｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、１３５ｍｇ（３９％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ０．７６−０．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１８．２５，１３９．１２，１３４．０１，１２８．９６，１２７．８０，１２６．７７，１２６．１７，１２５．７８，１２５．３３，１２４．０，４８．１８，４２．４６，２７．８０，２０．６２，２０．０５。
【０３６６】
（４）（１Ｓ，５Ｓ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
【０３６７】
【化１３５】
2010509334.tif 000139
（１Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゼンスルホニル−１−（１−ナフチル）−３−メチルスルファニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１８ｍＬ）および濃塩酸（５．４ｍＬ）を７時間加熱還流した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０））に付してモニターした。反応混合物を、減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。反応物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で８−９に調整した。水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、３ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、１ｇ（６２％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７５−０．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．７７−２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０３−３．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，６Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１８．２５，１３９．０５，１３３．９３，１３２．４８，１２８．９１，１２７．７５，１２６．７，１２６．１３，１２５．７４，１２５．４５，１２４．３６，４８．１２，４２．４３，２７．７４，２０．５４，１９．９９。
【０３６８】
Ｇ．１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの合成
（１）（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３６９】
【化１３６】
2010509334.tif 000140
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１１２ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（２８．３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。反応物を、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（８９：１０：１））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３０℃でメタノールを除去し、残渣を水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で再度抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、２．４ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、６００ｍｇ（６６％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９２−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：１４５．９２，１３３．２２，１３１．５０，１３０．７６，１２９．７７，１２９．３０，１２７．５７，１２７．０６，５４．３５，４０．５２，３７．６７，３５．７４，３４．３６，３３．５３，３１．１０，２８．２５，２６．０８，２５．８７，１８．５０。純度：ＨＰＬＣで９９．１５％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２４１）。
【０３７０】
HCｌ塩：（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でHCｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。スラリー塊を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥し、３２０ｍｇの白色固体を得た（６９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９１−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７５（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６６（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：１４５．９３，１３３．１９，１３１．５０，１３０．７２，１２９．７６，１２９．３０，１２７．５９，１２７．０９，５４．３９，４０．５０，３７．６４，３５．７３，３４．３５，３３．５３，３１．０９，２８．２７，２６．０９，２５．９３，１８．５１。純度：ＨＰＬＣで９９．５６％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２４１）。
【０３７１】
（２）（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３７２】
【化１３７】
2010509334.tif 000141
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（８７．５ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（２２．０５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（８９：１０：１））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３０℃でメタノールを除去し、粗製物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、２．４ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、４３０ｍｇ（６６％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ０．９２−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：１４５．９１，１３３．２４，１３１．５１，１３０．７９，１２９．７８，１２９．２９，１２７．５８，１２７．０５，５４．３３，４０．５３，３７．６７，３５．７５，３４．３６，３３．５４，３１．１０，２８．２５，２６．０８，２５．８４，１８．５３。純度：ＨＰＬＣで９９．５３％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２４１）。
【０３７３】
（３）（１Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３７４】
【化１３８】
2010509334.tif 000142
（１Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（４８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中溶液に酢酸アンモニウム（１６．８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（８９：１０：１））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３０℃でメタノールを除去し、粗製物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１．５ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、２８０ｍｇ（５８％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ）  ２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），８．２０−８．２８（１Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１４０．７５，１４０．３０，１３５．４９，１３５．４４，１３３．９２，１２９．７８，１２８．６１，１２７．７５，１２７．０９，１２７．００，１２６．７２，１２６．６７，１２６．５８，１２６．５２，１２５．６８，５４．９５，４３．０５，４０．４０，３６．３５，３４．５２，３３．８８，３３．６４，２５．８６，２４．９４，２３．７０，１５．７０。純度：ＨＰＬＣで９８．０４％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２２４）。
【０３７５】
HCｌ塩：（１Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でHCｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。スラリー塊を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（３００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．１５−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），８．２１−８．３０（１Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：４０．７４，１４０．３０，１３５．５２，１３３．９２，１２９．８２，１２８．６５，１２７．１４，１２７．０１，１２６．７５，１２６．５４，１２５．６９，５５．０２，４３．０９，４０．４３，３６．１７，３４．５４，３３．９３，２５．８８，２４．９９，２３．７０，１５．７６。純度：ＨＰＬＣで９９．６３％ａ／ａ。ＭＳ，Ｍ＋（２２４）。
【０３７６】
（４）（１Ｓ，５Ｓ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３７７】
【化１３９】
2010509334.tif 000143
（１Ｓ，５Ｓ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（８７．５ｍＬ）中溶液に酢酸アンモニウム（２４．３ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃に加熱した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（８９：１０：１））に付してモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、３０℃でメタノールを除去し、粗製物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、２．４ｇの粗製油を得、分取ＨＰＬＣに付して精製し、４００ｍｇ（５７％）の純度９９％の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．１−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９２（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），８．２０−８．２９（１Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１４０．７４，１４０．３０，１３５．５１，１３３．９３，１２９．８１，１２８．６４，１２７．７６，１２７．１２，１２７．０１，１２６．７４，１２６．５９，１２５．６７，１１９．９３，５４．９７，４３．０８，４０．４２，３６．１６，３４．５３，３３．９１，２５．８８，２４．９４，２３．７０，１５．７６。純度：ＨＰＬＣで９８．５％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２２４）。
【０３７８】
HCｌ塩：（１Ｓ，５Ｓ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でHCｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。スラリー塊を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥し、白色固体を得た（３５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），８．２０−８．２８（１Ｈ，ｍ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１４０．７５，１４０．３１，１３５．４９，１３５．４４，１３３．９１，１２９．７９，１２８．６２，１２７．７５，１２７．１２，１２７．０１，１２６．７３，１２６．６７，１２６．５９，１２６．５３，１２５．７０，５５．０２，４３．０６，４０．３９，３６．１５，３４．５２，３３．９０，３１．６５，２５．８７，２４．９９，２３．６８，１５．７６。純度：ＨＰＬＣで９９．０９％（ａ／ａ）。ＭＳ，Ｍ＋（２２４）。
【０３７９】
Ｈ．（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンのジアステレオマーの分離
遊離塩基を、分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、５ｘ５０ｃｍ  ２０μｍ、移動相  ヘプタン／エタノール  ９７：３  プレ−ミックス、流速１１８ｍＬ／分、ｕｖ  ２３０ｎｍ）に付して精製した。遊離塩基を、７０：３０  ヘプタン／エタノールで溶解した。１０ｍＬの溶液（８５ｍｇ）を注入し、溶出し、ジアステレオマーを分離した（画分をキラルＨＰＬＣにより分析し、純粋な画分を合し、真空中で濃縮した）。混合画分を合し、移動相で再溶解し、分離した。残渣を、真空下（５０℃）で一晩乾燥した。
【０３８０】
ＣＯＳＹ  ２Ｄ  ＮＭＲスペクトルを、全てのプロトンの帰属を立証するために得た。入手した該情報に基づき、１Ｄ  ｎＯｅ相違実験を行い（メチンプロトン上で照射）、第２のジアステレオマーについて、シクロプロピルメチレンおよびアミノシクロペンタンメチンプロトンの間の大きな増大を観測した。したがって、該ジアステレオマーは、１Ｒ，３Ｒ，５Ｒジアステレオマーに対応する異性体である。
【０３８１】
（１）（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３８２】
【化１４０】
2010509334.tif 000144
第１のジアステレオマーは９３ｍｇ（５５％）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．００-０．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ９８．２％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝９．０２分。
【０３８３】
HCｌ塩：第１の溶出ジアステレオマーからの（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水性HCｌ（０．１８ｍＬ、２．０Ｍ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、１０３ｍｇ（９６％）の白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０-１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １４５．８９，１３３．２６，１３１．４５，１３０．８３，１２９．８２，１２７．６０，５４．３７，４０．５７，３５．７８，３４．３９，２８．２５，２５．８５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法１）  ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．９１分；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ９７．４％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝９．１９分；施光度［α］２５Ｄ  ＋８２．３°；融点２２２-２２５℃。
【０３８４】
（２）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３８５】
【化１４１】
2010509334.tif 000145
第２のジアステレオマーは２７ｍｇ（１６％）であった：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（４ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ９８．９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１３．４７分。
【０３８６】
HCｌ塩：第２の溶出ジアステレオマーからの（１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水性HCｌ（０．０６ｍＬ、２．０Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、３１ｍｇ（９９％）の灰白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １４５．８２，１３３．２７，１３１．５１，１３０．７２，１２９．３３，１２７．０９，４９．５７，３７．７３，３３．６０，３１．１４，２６．１０，１８．５５；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法１）  ９８．２％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１２．００分；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１３．４９分；施光度［＜］２５Ｄ  ＋６８．４°；融点２１８-２２０℃。
【０３８７】
Ｉ．（１Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンのジアステレオマーの分離
遊離塩基を、分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、５ｘ５０ｃｍ  ２０μｍ、移動相  ヘプタン／エタノール  ９７：３  プレ−ミックス、流速１１８ｍＬ／分、ｕｖ  ２３０ｎｍ）に付して精製した。遊離塩基を、７０：３０  ヘプタン／エタノールで溶解した。１０ｍＬの溶液（８５ｍｇ）を注入し、溶出し、ジアステレオマーを分離した（画分をキラルＨＰＬＣにより分析し、純粋な画分を合し、真空中で濃縮した）。混合画分を合し、移動相で再溶解し、分離した。残渣を、真空下（５０℃）で一晩乾燥した。
【０３８８】
ＣＯＳＹ  ２Ｄ  ＮＭＲスペクトルを、全てのプロトンの帰属を立証するために得た。入手した該情報に基づき、１Ｄ  ｎＯｅ相違実験を行い（メチンプロトン上で照射）、第２のジアステレオマーについて、シクロプロピルメチレンおよびアミノシクロペンタンメチンプロトンの間の大きな増大を観測した。したがって、該ジアステレオマーは、１Ｒ，３Ｒ，５Ｒジアステレオマーに対応する異性体である。
【０３８９】
（１）（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３９０】
【化１４２】
2010509334.tif 000146
第１のジアステレオマーは９３ｍｇ（５４％）である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ＞９９％（ＡＵＣ）。ｔＲ＝６．９６分。
【０３９１】
HCｌ塩：第１の溶出ジアステレオマーからの（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水性HCｌ（０．２１ｍＬ、２．０Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、１０７ｍｇ（９９％）の白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８-７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），２．００-１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １４０．７５，１３５．５９，１３３．９７，１２９．９０，１２８．７３，１２７．２０，１２７．０７，１２６．８１，１２６．５９，１２５．７０，５５．０６，４３．１７，３６．２５，３４．６１，２５．９５，２５．０４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法１）  ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．４５分；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝７．０６分；施光度［α］２５Ｄ  ＋５１．５°；融点２０３-２０５℃。
【０３９２】
（２）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−（１−ナフチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
【０３９３】
【化１４３】
2010509334.tif 000147
第２のジアステレオマーは２４ｍｇ（１４％）である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ９８．５％（ＡＵＣ），ｔＲ＝９．８７分。
【０３９４】
HCｌ塩：第２の溶出ジアステレオマーからの（１Ｒ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）メタノール（２ｍＬ）中攪拌溶液に、水性HCｌ（０．０６ｍＬ、２．０Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、２９ｍｇ（１０３％）の灰白色固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０-１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １３８．７９，１３４．０１，１３２．４７，１２８．３６，１２７．２４，１２５．４８，１２５．２３，１２５．１２，１２４．１７，４８．４８，３８．７９，３２．４７，３０．２０，２２．２１，１４．２９；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（方法１）  ９８．４％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１１．６０分；キラルＨＰＬＣ（方法２）  ９８．３％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１０．１３分；施光度［α］２５Ｄ  ＋４９．２°；融点２６０-２６３℃。
【０３９５】
実施例Ｘ
モノアミン神経伝達物質トランスポーターを阻害するためのアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの活性、選択性、および有効性
ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはドーパミン（ＤＡ）および／またはセロトニン（５−ＨＴ）のトランスポーターを阻害するための本発明のアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンの効果は、既に報告された方法にしたがってラット脳の異なった領域からシナプトソームの調製物を用いて評価した［Ｐｅｒｏｖｉｃ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４５：１１４５−１１４８（１９９５）；Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ａ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４６：１２７２−１２７６（１９８６）］。対象アッセイ方法は、哺乳動物における生体アミントランスポーターを調節する薬剤の活性を一般的に評価および予測するための技術承認モデルである。
【０３９６】
全脳を正常なラットから得、シナプロソーム調製物を、テフロン−ガラスホモジナイザーを用いて１０容量（ｗ／ｖ）の０．３２Ｍスクロース（０−４℃）で徐々に破砕することにより全脳（５−ＨＴ）、線条体（ＤＡ）または視床下部（ＮＥ）のいずれかから作製した。次いで、ホモジネートを１０００ｘｇで１０分間遠心分離した。浮遊物を保持し、２３０００ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを、テフロン−ガラスホモジナイザーを用いて２００容量の０．３２Ｍスクロース（０−４℃）中で徐々に再懸濁した。アリコート（２５０μＬ）の該調製物を、０．２μＣｉ／ｍＬの［３Ｈ］５−ＨＴ、［３Ｈ］ＤＡ、または［３Ｈ］ＮＥ、２００μＬの選択した１−アリールビシクロ［３．１．０］ヘキサンアミン試験化合物（５００ｎＭの最終濃度を得るために）および１ｍＬのクレブス−リンゲル重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）と一緒に、チューブに加えた。混合物を、３７℃で１５分間（ＤＡおよび５−ＨＴ再取り込み）または２０分間（ＮＥ再取り込み）のいずれかでインキュベートした。該期間の終わりに、アッセイを、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ  ガラス繊維フィルターにかけて急速濾過により終了した。フィルターを、４ｍｌのクレブス−リンゲル重炭酸塩緩衝液（０−４℃）で３回洗い流し、フィルター上に残る放射能を、液体シンチレーション分光法により測定した。これらのアッセイの結果は、以下の表２で示され、各具体例について、置換基の構造、および各々示された神経伝達物質についての観測された再取り込み阻害率の濃度を示す。
【０３９７】
【表２−１】
2010509334.tif 000148
【０３９８】
【表２−２】
2010509334.tif 000149
【０３９９】
【表２−３】
2010509334.tif 000150
【０４００】
【表２−４】
2010509334.tif 000151
【０４０１】
本発明にしたがって新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを得るために置換基を差次的に変化させることにより達成された生物活性変化に関する高度の多様性は前述の結果から容易に認められる−それによって、いずれか１つのトランスポーターでの絶対的効力は、例示化合物中の特徴的パターンにおいて、著しく変化してもよい。効力比の極端な変化を、例示アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン化合物中で明らかにした。ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリントランスポーターに作用する神経伝達物質再取り込みの阻害に対する特異的効力比は、異なった、新規の本発明の化合物中で著しく特徴的な治療可能性を得る。本発明の例示化合物について本明細書で立証された効力の絶対的変化および効力「比」の変化の両方が、当業者であれば成功の期待を予期しないかまたは予測不可能であろう。
【０４０２】
表２で得られたデータは、数種の例示アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンが、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンおよび／またはドーパミン再取り込みの強力な阻害薬であることを立証する。そのようなものとして、本発明の化合物および関連処方および方法は、哺乳動物対象における生体アミントランスポーターを調節するための神経生物学上活性なツールを得る。これらの対象には、インビトロまたはエクスビボ哺乳動物細胞、細胞培養、組織培養、または臓器移植片、ならびに精神神経疾患、例えば、不安症、またはうつ病を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を示すか、またはそれを発症する危険が高まったヒトまたは他の哺乳動物個体が含まれる。
【０４０３】
特定の実施態様において、本発明のアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを含む神経生物学上活性な組成物は、哺乳動物対象におけるノルエピネフリンの細胞内再取り込みを阻害するのに有効である。他の実施態様において、これらの組成物は、哺乳動物におけるセロトニンの細胞内再取り込みを有効に阻害するであろう。本発明の他の組成物は、哺乳動物対象のドーパミンの細胞内再取り込みを阻害するのに有効であろう。
【０４０４】
前述の実施例によって説明したように、さらなる本発明の神経生物学上活性な組成物は、哺乳動物対象における複合的な生体アミン神経伝達物質、例えば、ノルエピネフリンおよびセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン、またはセロトニンおよびドーパミンの細胞内再取り込みを阻害するのに有効であろう。さらなる実施態様において、本発明の組成物は、哺乳動物におけるノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンの細胞内再取り込みを阻害するのに有効である。
【０４０５】
さらなる詳細な実施態様において、表２で示される結果に例示されるように、本発明の神経生物学上活性な組成物は、驚くべきことに、複合的な生体アミン標的が影響を及ぼした範囲にわたり、哺乳動物対象におけるノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミンから選択される２種、または３種の、生体アミンの細胞内再取り込みを「不均一に」阻害する。本発明の例示化合物について本明細書で立証された異なる二重および三重再取り込み阻害活性プロファイルは、対象の強力かつ予期せぬ特性、化合物を説明し、種々のＣＮＳ障害を治療するために本発明の範囲内でさらなる治療用途を達成するために異なる活性プロファイルを有する本発明に記載の他の置換アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを製造、選択、および使用するための本開示の教示に従う能力をさらに示す。
【０４０６】
典型的な実施態様において、本発明の化合物により媒介される再取り込み阻害の差は、以下の近似阻害プロファイル／比率：（２：１：１）；（３：１０：１）；（２：５：１）；（１２：１：５）；（１５：１：１２）；（３：８：５）；（２：４：１）；（３：１：２）；または（２：４：１）から選択される、表２に例示されるような再取り込み阻害プロファイル／比率における、全３種の神経伝達物質、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンそれぞれの再取り込み阻害活性のプロファイル／比率を得てもよい。これらの値は近似であるが、それらは、当業者によって容易に決定されるように、測定可能な方法で新規インビボ再取り込み阻害プロファイル／比率と相関するであろう。
【０４０７】
関連実施態様において、神経生物学上活性な本発明の組成物は、例えば、１種または複数の異なった神経伝達物質（群）の取り込みを阻害する同一組成物の効力より２〜１０倍以上でノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンを含む、少なくともメンバーである一群の伝達物質の取り込みを阻害することにより２種、または３種の生体アミン神経伝達物質の細胞内再取り込みを不均一に阻害する。典型的な実施態様において、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンを含む本発明の組成物は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはノルエピネフリンおよびドーパミン両方の取り込みを阻害する同一組成物の効力に比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍以上でセロトニンの細胞内取り込みを阻害する。別の典型的な実施態様において、本発明の異なるアリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンは、ノルエピネフリン、セロトニン、またはノルエピネフリンおよびセロトニン両方の取り込みを阻害する組成物の効力に比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍以上でドーパミンの細胞内取り込みを阻害する。さらなる典型的な実施態様において、本明細書に記載の組成物は、セロトニン取り込みを阻害する同一組成物の効力に比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍以上でノルエピネフリン細胞内取り込みを阻害する。異なる典型的な実施態様において、セロトニンの取り込みを阻害する組成物の効力に比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍以上でドーパミンの細胞内取り込みを阻害する組成物が提供される。さらにさらなる実施態様において、ノルエピネフリンおよびセロトニンの取り込みを阻害する組成物の効力に比べて少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍以上でドーパミン取り込みを同時に阻害しながら、ノルエピネフリンおよびセロトニンの細胞内取り込みを阻害するのとほぼ同等の効力を示す神経生物学上活性な組成物が提供される。また別の典型的な実施態様において、本発明の組成物は、セロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する効力のほぼ半分と同程度でノルエピネフリンを同時に阻害しながら、セロトニンおよびドーパミンの細胞内取り込みを阻害するのとほぼ同等の効力を示す。特定の実施態様において、本発明の組成物は、ノルエピネフリン、セロトニン、およびドーパミンの細胞内取り込みを阻害するのとほぼ同等の効力を示す。
【０４０８】
ノルエピネフリンおよび／または、セロトニン、および／またはドーパミンの取り込みを阻害する本発明の化合物は、広範囲の治療用途、特に、上記の種々の精神神経疾患を含む、ＣＮＳ障害治療することを有する。本明細書で考えられる特定のＣＮＳ障害は、うつ病のいくつかの形態の場合について、例えば、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニン取り込みに比べてドーパミン取り込みを選択的に阻害する本発明の化合物により反応しやすいであろう。他の障害は、セロトニン再取り込みおよびドーパミン再取り込みに比べてノルエピネフリン再取り込みをより強く阻害する本発明の化合物により反応しやすいと決定されるであろう。他のＣＮＳ障害、例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）は、セロトニン再取り込みに比べてドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込みを選択的に阻害する本発明の化合物により反応しやすくてもよい。したがって、再取り込み阻害プロファイル／比率の範囲を提供する、本明細書に記載の多数の例示化合物は、種々のＣＮＳ障害についての有用な薬剤候補を提供し、現在入手可能な薬剤より少ない副作用プロファイルを有する特異的障害を有効に治療するであろう。
【０４０９】
かかる処方、方法工程、および物質は多少変化しうるので、本発明が、本明細書に記載の特定の処方、方法工程、および物質に限定されるものではないことは理解されるであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれに相当するものによってのみ限定されうるので、本明細書に用いられる専門用語が、特定の実施態様を記載することのみを目的として用いられ、限定するものであることを意図としないことも理解されるべきである。
【０４１０】
本明細書に記載の全ての刊行物および特許は、記載および開示の目的として、例えば、現在記載される発明に関連して用いられてもよい、刊行物に記載される構築物および方法を出典明示により本明細書の一部とする。上記のおよび本文全体の刊行物は、本願の出願日前に単にそれらを開示するものである。本明細書は、本発明が、先行発明の効力によってかかる開示に先行する権利がないことを認めると解釈すべきものでは全くない。
【０４１１】
参考資料
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Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．ら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７３：３１７５−３１７９（２００３）
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６２：２７２８（１９８９）
Ｙｏｎｇ，Ｗ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ９：９１１−９１２（１９９６）
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「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７
「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２
Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９
ＤＳＭ−ＩＶからの診断基準におけるクイック・リファレンス（精神障害の診断および統計学的マニュアル，第４版），Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９４
Ｐｅｒｏｖｉｃ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４５：１１４５−１１４８（１９９５）
Ｊａｎｏｗｓｋｙ，Ａ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４６：１２７２−１２７６（１９８６）
Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．，Ｂａｓｉｌｅ，Ａ．およびＣｈｅｎ，Ｚ．，国際特許出願公報番号ＷＯ／２００６／０９８１０１；２００６年９月１４日
米国特許番号第６，１３２，７２４号；Ｂｌｕｍ；２０００年１０月１７日
米国特許番号第４，１２２，１９３号；Ｓｃｈｅｒｍら；１９７８年１０月２４日
【国際調査報告】
2010509334.tif 000190