(57)【要約】  本発明は、慢性関節リウマチおよびエンドトキシン血症のような炎症性疾患の治療に用いる薬剤の製造に対するニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤の、炎症性疾患治療用薬剤の製造への使用。
【請求項２】
前記阻害剤がニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素の非競合的または競合的阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記阻害剤が下記一般式(Ｉ)で示される化合物である請求項１または２に記載の使用：
【化１３】
2010501639.tif 000045
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3〜Ｃ9ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6よりなる群から選ばれ、ここで
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、ここで
Ｒ1とＲ2とが隣接している場合、それらは、−(ＣＨ2)4−および−(ＣＨ＝ＣＨ)2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−なる架橋要素の群から選ばれる架橋を場合により形成していてもよく、ここで
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは下記の群から選ばれ：
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルにより１〜３回置換されていてもよい、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ4〜Ｃ6アルカジエニレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、フッ素もしくはシアノにより置換されていてもよい、１,３,５−ヘキサトリエニレン、ならびに
・エチニレン、
Ｄは下記の群から選ばれ：
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ2〜Ｃ10アルケニレン、ここで該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよく、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ3〜Ｃ10アルキニレン、ならびに
・１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2により等配電子的に置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、Ｃ2〜Ｃ10アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ10アルキニレンよりなる群、ここで
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびメタンスルホニルから選ばれ、
Ｅは、下記から選ばれ、
【化１４】
2010501639.tif 000046
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシおよびＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで
Ｇ１は、残基：−(ＣＨ2)r−(ＣＲ13Ｒ14)s−Ｒ12    (Ｇ１)    を表し、ここで
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有し、直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで結合している、単環式芳香族５および６員複素環よりなる群、
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化炭素環式環系よりなる群、および
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、１〜３個の環原子がＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化複素環式環系よりなる群、
Ｒ13は、Ｒ12と同じ意味を有し、但し、それとは独立して選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有し、直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで結合している、単環式芳香族５および６員複素環よりなる群、
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化炭素環式環系よりなる群、および
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、１〜３個の環原子がＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化複素環式環系よりなる群、
Ｇ２は、下記残基から選ばれ、
【化１５】
2010501639.tif 000047
式中、置換基Ｒ12およびＲ14は上記の意味を有するか、或いは
−ＮＲ12Ｒ14基は、下記の群から選ばれた、窒素原子上で結合している窒素含有複素環であり：
・必須の窒素原子の他に、場合によりＮ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、飽和および不飽和の単環式４〜８員複素環の群、ならびに
・必須の窒素原子の他に、場合によりＮ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、環原子数が８〜１６の飽和および不飽和の二もしくは三環式の環化型もしくは架橋型の複素環の群、
Ｇ３は、残基：−ＳＯ2−(ＣＨ2)rＲ12    (Ｇ３)    を表し、
Ｇ４は、次式で示される残基であり
【化１６】
2010501639.tif 000048
式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれ、
Ｇ５は、残基：−ＣＯＲ15    （Ｇ５）    であり、ここで、
Ｒ15は、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2中、ならびに環系−ＮＲ12Ｒ14中における芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（該アルコキシ基は場合により完全にもしくは部分的にフッ素で置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよく、ここで、芳香環または環系の隣接する２つの基は、場合により、メチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよく、
複素環または環化された環系における遊離ヒドロキシ、メルカプトおよび／もしくはアミノ基による置換の場合の互変異性体、
立体異性体ならびに／またはそれらの混合物、ならびに、(Ｅ)−３−(３−ピリジル)−Ｎ−[２−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)エチル]−２−プロペンアミド塩酸塩を除いた薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
式中の各基が次の通りである請求項３に記載の使用：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、およびフェノキシから選ばれ、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシもしくはフッ素により１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニレン；場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルまたは１〜２個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6アルカジエニレン；ならびに場合によりフッ素により置換されていてもよい１,３,５−ヘキサトリエニレンから選ばれ、
Ｄは、場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキレン；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8アルキニレン；ならびに１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＯＣＨ3)、Ｎ(ＳＯ2ＣＨ3)、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2により等配電子的に置換されているＣ1〜Ｃ8アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ8アルキニレンよりなる群から選ばれ、
Ｅは、下記から選ばれ、
【化１７】
2010501639.tif 000049
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで
Ｇ１は、残基：−(ＣＨ2)r−(ＣＲ13Ｒ14)s−Ｒ12    (Ｇ１)    を表し、ここで
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビエフェニレニル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、およびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルよりなる群、および
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニル、およびオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、Ｒ12と同じ意味を有し、但し、それとは独立して選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
Ｇ２は、下記残基から選ばれ、
【化１８】
2010501639.tif 000050
式中、置換基Ｒ12およびＲ14は上記の意味を有するか、或いは
−ＮＲ12Ｒ14基は、下記の群から選ばれた、窒素原子上で結合している窒素含有複素環であり：
・アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、(１Ｈ)−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、５−アザビシクロ[２.１.１]ヘキサン、２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、９−アザビシクロ[３.３.１]ノナン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノキサリン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾオキサジン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾチアジン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(１０Ｈ)−ジヒドロアクリジン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(１０Ｈ)−フェノキサジン、(１０Ｈ)−フェノチアジン、(５Ｈ)−ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−オクタヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾジアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]オキサゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]チアゼピンおよび(５Ｈ)−テトラヒドロジベンゾアゾシンよりなる群、
Ｇ３は、残基：−ＳＯ2−(ＣＨ2)rＲ12    (Ｇ３)    であり、
Ｇ４は、次式で示される残基であり
【化１９】
2010501639.tif 000051
式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれ、
Ｇ５は、残基：−ＣＯＲ15    （Ｇ５）    であり、ここで、
Ｒ15は、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、環または環系の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【請求項５】
式中の各基が次の通りである請求項３または４に記載の使用：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびメトキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ2は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびヒドロキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりヒドロキシもしくはフッ素により１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニレン；場合により１〜２個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6アルカジエニレン；ならびに１,３,５−ヘキサトリエニレンから選ばれ、
Ｄは、場合によりメチルもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルキレン；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；ならびに１〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＯＣＨ3)、Ｎ(ＳＯ2ＣＨ3)もしくはＣＯにより等配電子的に置換されているＣ2〜Ｃ8アルキレンおよびＣ2〜Ｃ8アルケニレンよりなる群、から選ばれ、
Ｅは、下記残基から選ばれ、
【化２０】
2010501639.tif 000052
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、メチルおよびヒドロキシルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニルホスフィノイル、ならびに下記残基から選ばれ：
【化２１】
2010501639.tif 000053
ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、およびオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニルよりなる群、ならびに
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、およびオキソジヒドロジベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ナフチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
ここで、次式
【化２２】
2010501639.tif 000054
における−ＮＲ12Ｒ14は、場合により、ピロリジン、ピペリジン、(１Ｈ)−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノキサリン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾオキサジン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾチアジン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(１０Ｈ)−ジヒドロアクリジン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾジアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]オキサゼピン、および(５Ｈ)−テトラヒドロジベンザゾシンから選ばれていてもよい。
【請求項６】
式中の各基が次の通りである請求項３〜５のいずれかに記載の使用：
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりフッ素で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4アルケニレンであり、
Ｄは、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン；Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；ならびに１個のメチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)もしくはＣＯで等配電子的に置換されているか、１個のエチレン基がＮＨ−ＣＯもしくはＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されているか、もしくは１個のプロピレン基がＮＨ−ＣＯ−ＯもしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されているＣ2〜Ｃ6アルキレンおよびＣ2〜Ｃ6アルケニレンよりなる群から選ばれ、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピンから選ばれ、ここでこれらの複素環は場合により該窒素原子に隣接したオキソ基により置換されていてもよく
Ｇは、水素、tert−ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ならびに下記残基の１つから選ばれ：
【化２３】
2010501639.tif 000055
ここで、
ｒは０または１であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、およびジヒドロジベンゾシクロヘプテニルよりなる群、ならびに
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジルおよびジヒドロジベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
ここで、次式
【化２４】
2010501639.tif 000056
における−ＮＲ12Ｒ14は、場合により、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピンおよび(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピンから選ばれてもよく、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、芳香環または環系上の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【請求項７】
式中の各基が次の通りである請求項３〜６のいずれかに記載の使用：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０であり、
Ａは、エテニレンまたは１,３−ブタジエニレンであり、
Ｄは、Ｃ2〜Ｃ6アルキレンまたはＣ2〜Ｃ6アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）であり、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンおよびモルホリンから選ばれ、
Ｇは、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチエニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジルメチル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒドロアントリルカルボニル、フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニル、およびジフェニルホスフィノイルから選ばれ、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、環または環系の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【請求項８】
前記阻害剤が下記から選ばれた化合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用：
Ｎ−[４−(１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−{４−[１−(２−ナフチルスルホニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−{４−[１−(２−ナフチルスルホニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−{４−[１−(１−ナフチルアミノカルボニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[４−(１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[４−(１−ジフェニルアミノカルボニル−ピペリジン−４−イル)ブチル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−{４−[１−(１０,１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−イルカルボニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、および
Ｎ−[４−(１−ジフェニルホスフィノイル−ピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、または
これらの薬剤に許容される酸付加塩。
【請求項９】
前記阻害剤が下記から選ばれた化合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用：
Ｎ−[４−(１−アセチルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[４−(１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−{４−[１−(３,３−ジフェニルプロピオニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、および
Ｎ−{４−[１−(９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−カルボニル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、または
これらの薬剤に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
前記阻害剤が下記から選ばれた化合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用：
Ｎ−{４−[１−(フェニルピリジン−３−イル−メチル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−{４−[１−(フェニルピリジン−４−イル−メチル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−{４−[１−(６,１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキセピン−１１−イル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、および
Ｎ−{４−[１−(６,１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チエピン−１１−イル)−ピペリジン−４−イル]ブチル}−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、または
これらの薬剤に許容される酸付加塩。
【請求項１１】
前記阻害剤が下記から選ばれた化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用：
Ｎ−[７−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)へプチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[８−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)オクチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、
Ｎ−[３−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ)プロピル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、および
Ｎ−[３−(１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ)プロピル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、または
これらの薬剤に許容される酸付加塩。
【請求項１２】
前記阻害剤が下記から選ばれた化合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用：
Ｎ−[２−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)エチル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−[４−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)ブチル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、
Ｎ−[５−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)ペンチル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、および
Ｎ−[６−(１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル)ヘキシル]−５−(ピリジン−３−イル)−２,４−ペンタジエン酸アミド、または
これらの薬剤に許容される酸付加塩。
【請求項１３】
前記阻害剤が(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドである、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患がエンドトキシン血症である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
有効量のコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を炎症性疾患の治療に使用するための使用説明書と共に少なくとも含んでいる薬剤キット。
【請求項１７】
慢性関節リウマチの治療用の使用説明書を含んでいる請求項１６記載の薬剤キット。
【請求項１８】
エンドトキシン血症の治療用の使用説明書を含んでいる請求項１６記載の薬剤キット。
【請求項１９】
有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を患者に投与することからなる、炎症性疾患の治療方法。
【請求項２０】
前記阻害剤が酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの非競合的または競合的阻害剤である、請求項１９に記載の炎症性疾患の治療方法。
【請求項２１】
前記炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項１９〜２０のいずれか記載の方法。
【請求項２２】
前記炎症性疾患がエンドトキシン血症である請求項１９〜２０のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療に使用される薬剤を製造するためのニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤の使用に関する。本発明はまた、炎症性疾患の治療用薬剤の製造方法、および最終的にはこのような阻害剤を含んだ薬剤キットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドアデニルヌクレオチドの生成阻害剤として作用する、いくつかのサブクラスを含んだ１群の化合物の製造、ならびにそれらの抗腫瘍薬としての使用は下記の特許出願に既に記載されている：ＷＯ００／５０３９９，ＷＯ９７／４８６９５，ＷＯ９７／４８３９７，ＷＯ９９／３１０６３，ＷＯ９９／３１０６０，ＷＯ９９／３１０８７，ＷＯ９９／３１０６４，ＷＯ００／５０３９９およびＷＯ０３／８００５４。特に有用な化合物はＰＣＴ出願ＷＯ９７／４８６９６に記載されている。
【０００３】
このような阻害剤の１つ、(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドは、ＡＰＯ８６６，ＦＫ８６６，ＷＫ１７５，またはＷＫ２２.１７５としても知られており（以下ではＦＫ８６６［国際一般名称］と呼ぶ）、この化合物は特に抗がん薬として文献に記載されている。
【０００４】
ＦＫ８６６は、がんのような統制のきかないアポトーシスが関係する疾患の治療に使用されうる。ＦＫ８６６がニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤとしても知られ、以下ではそのように呼ぶ）生合成を阻害し、ＤＮＡ損傷作用を全く伴わずにアポトーシス性細胞死を誘導することが従来技術において実証された。
【０００５】
ＦＫ８６６の抗血管形成および抗腫瘍効果も多くの刊行物に記載されている。
刊行物「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの高特異的非競合性阻害剤のＦＫ８６６は腫瘍細胞アポトーシス誘導に対する新規機序を示す」M. Hasmann et al., Cancer Research 63, 7436-7442, 2003年11月1日は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼに対する高い薬効および特異性を持つ初の阻害剤としてのＦＫ８６６およびその抗腫瘍化合物としての特性をより一般的に記載している。
【０００６】
例えば、白血病の治療に対する抗腫瘍薬としてのその薬効について、「新規抗腫瘍薬のＷＫ１７５は細胞内ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド濃度を低下させ、ヒト白血病細胞においてアポトーシスカスケードを誘導する」と記載されている。K.Wosikowski et al., Cancer Research 62, 1057-1062, 2002年2月15日。
【０００７】
腎がん治療用抗腫瘍薬としてのその薬効は、「細胞内ＮＡＤ生合成の新規阻害剤ＦＫ８６６／Ｋ２２.１７５のマウス腎細胞がんにおける抗血管形成効果」J. Dreves et al., Anticancer Research 23: 4853-4858 (2003)に実証されている。
【０００８】
ＥＰ１３４８４３４は、ＦＫ８６６を含むピリジルアミド類の血管形成阻害剤としての使用を記載している。この文書によると、炎症性疾患、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ（リウマチ様関節炎）、黄斑変性症、新生物発生前（前がん）病変、前立腺肥大症、静脈新生内膜過形成（venous neointimal hyerplasia）、および乾癬のような多くの疾患が無秩序な血管形成を特徴とする。しかし、ＥＰ１３４８４３４はマウス腎細胞がんにおける血管形成に対するＦＫ８６６の効果しか記載していない。しかし、慢性関節リウマチをはじめとする大部分の炎症性疾患にとって、血管形成はおそらく炎症の原因ではなく、結果である。
【０００９】
ニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成に対する公知阻害剤の既知の医学的適応が上記のように完全に異なることを考慮すると、炎症性疾患に対する有利な治療特性を有する本発明に従って使用される化合物の活性は当業者にとって完全に予想外である。
【００１０】
炎症性疾患の概念は、先天性または適応型の免疫系成分に関連する、感染が存在しないか、または誘因がないように見える慢性炎症を特徴とする、１群の異質病状群であると記述される。このような疾患の例は、遺伝性周期熱、マックル−ウェルズ症候群、家族性地中海熱、家族性寒冷誘発自己炎症症候群、慢性関節リウマチ、全身発症型若年性突発性関節炎、変形性関節症、クローン病、多発性硬化症、代謝性疾患の通風および偽通風、アテローム性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。
【００１１】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＡ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、およびインターロイキン６（ＩＬ−６）は、微生物活性化により先天免疫系の細胞により産生されるサイトカインであり、局所性および全身性の両方の炎症の重要なメディエータ（媒介物）である。多くの場合、これらのサイトカインの分泌は炎症性疾患では調整がきかず、慢性炎症に至る。
【００１２】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６産生の阻害はいくつもの炎症性疾患に有益であり、これらの重要な炎症促進性サイトカイン類の産生および／または生物学的作用のブロックを目指した新規治療法の設計に数多くの研究が向けられてきた。
【００１３】
本発明では、ニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの阻害の予想外の抗炎症特性が明らかにされた。ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生合成を阻害することにより、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６の分泌が阻害されることが意外にも判明した。
【００１４】
本発明では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６を含む最適の炎症促進性サイトカインレベルは十分なニコチンアミドアデニルジヌクレオチド細胞内濃度を必要とすることが実証される。
【００１５】
この現状を考えると、ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成の阻害剤が有する活性により、それらが炎症性疾患の治療に優れて特に適したものとなるという発見は、完全に予想外であった。
【００１６】
本発明は、代謝と炎症との間の機能的な連結を確立し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６を含む炎症促進性サイトカインの合成の調節におけるＮＡＤ依存性酵素に対する潜在的な重要な役割を実証する。
【００１７】
よって、第１の態様では、本発明は炎症性疾患の治療に使用する薬剤の製造のためにニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成阻害剤を使用することに関する。
第２の態様では、本発明は炎症性疾患の治療用薬剤の製造方法に関する。
【００１８】
第３の態様では、本発明は、有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を個体に投与することを含む炎症性疾患の治療方法にも関する。
さらに、本発明は、有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を炎症性疾患の治療に使用するための使用説明書と共に少なくとも含んでいる薬剤キットにも関する。
【００１９】
用語「阻害剤」とは、特定の生物学的作用（生物学的活性）をブロック（遮断）する基質分子を意味する。
表現「競合的阻害剤」とは、正常な酵素基質と同じ活性サイトに、反応を受けずに直接結合する基質分子を意味する。
【００２０】
ここで用いた表現「非競合的阻害剤」とは、常に酵素活性サイト以外のサイトで酵素に結合する基質分子のことである。この結合は、阻害剤の存在は酵素の構造および形状の変化を引き起こすことから酵素の活性に影響するが、正常酵素基質の見かけ結合親和性は変化させない。
【００２１】
用語「炎症性疾患」とは、免疫系が疾患に至る異常な水準に活性化されたことを特徴とする疾患を意味する。
用語「慢性関節リウマチ」とは、関節の炎症を引き起こす慢性の炎症性自己免疫疾患を意味する。
【００２２】
表現「有効量」とは、有効物質が治療効果を有する量を一般に意味する。本発明の場合、有効物質はニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成阻害剤である。
「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ」はＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴアーゼまたはＮＡｍＰＲＴアーゼ（国際命名名称：Ｅ.Ｃ.２.４.２.１２）とも呼ばれ、これは天然の前駆ニコチンアミドからのニコチンアミドアデニルジヌクレオチド（ＮＡＤ）生合成の基本的な酵素である。
【００２３】
「ニコチン酸」はＮＡＤの前駆体である。
本発明において、「ＴＮＦ」および「ＴＮＦ−α」の両方の用語は「腫瘍壊死因子α」と名付けられたサイトカインを意味するために使用される。
【００２４】
治療剤として使用する場合、ここに記載したニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤は生理学的に許容される担体と共に投与することが好ましい。生理学的に許容される担体は、それに本化合物をその溶解のため、あるいは他の手法でその投与を容易にするために添加することができる処方組成物である。生理学的に許容される担体の例としてはプロピレングリコールを挙げることができる。適当な生理学的に許容される担体を選ぶ時の重要な因子は、本化合物が活性なままであるか、あるいは該担体と本化合物との組み合わせが活性化合物を生ずるような担体を選ぶことである。
【００２５】
本発明の利点としては、最適量のＮＡＤ生合成阻害剤の経口投与が挙げられる。
これらの結果に基づいて、本発明は炎症性疾患に罹患した患者に対する新規な治療戦略の設計に重要な関わりを有する。
【００２６】
すなわち、本発明の第１の側面は、炎症性疾患の治療に使用される薬剤の製造にニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を使用することに関する。
本発明によると、該阻害剤は好ましくはニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素の競合的または非競合的阻害剤である。
【００２７】
本発明によると、この阻害剤は好ましくは下記一般式(Ｉ)で示される化合物である。
【００２８】
【化１】
2010501639.tif 000002
【００２９】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3〜Ｃ9ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6よりなる群から選ばれ、ここで
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、ここで
Ｒ1とＲ2とが隣接している場合、それらは、−(ＣＨ2)4−および−(ＣＨ＝ＣＨ)2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−なる架橋要素の群から選ばれる架橋を場合により形成していてもよく、ここで
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは下記の群から選ばれ：
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルにより１〜３回置換されていてもよい、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ4〜Ｃ6アルカジエニレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、フッ素もしくはシアノにより置換されていてもよい、１,３,５−ヘキサトリエニレン、ならびに
・エチニレン、
Ｄは下記の群から選ばれ：
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ10アルキレン、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよい、Ｃ2〜Ｃ10アルケニレン、ここで該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよく、
・場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ3〜Ｃ10アルキニレン、ならびに
・１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2により等配電子的に（isosterically）置換されているＣ1〜Ｃ10アルキレン、Ｃ2〜Ｃ10アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ10アルキニレンよりなる群、ここで
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシルおよびメタンスルホニルから選ばれ、
Ｅは、下記から選ばれ、
【００３０】
【化２】
2010501639.tif 000003
【００３１】
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦４であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシおよびＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで
Ｇ１は、残基：−(ＣＨ2)r−(ＣＲ13Ｒ14)s−Ｒ12    (Ｇ１)    を表し、ここで
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有し、直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで結合している、単環式芳香族５および６員複素環よりなる群、
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の（anellated、縮合環型の）二および三環式芳香族もしくは部分水素化炭素環式環系よりなる群、および
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、１〜３個の環原子がＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化複素環式環系よりなる群、
Ｒ13は、Ｒ12と同じ意味を有し、但し、それとは独立して選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有し、直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで結合している、単環式芳香族５および６員複素環よりなる群、
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化炭素環式環系よりなる群、および
・環原子数が８〜１６で、少なくとも１つの芳香環を持ち、１〜３個の環原子がＮ、ＳおよびＯから選ばれ、結合が芳香環上もしくは水素化環上のいずれかで直接もしくはメチレン基を介してのいずれかで起こっている、環化型の二および三環式芳香族もしくは部分水素化複素環式環系よりなる群、
Ｇ２は、下記残基から選ばれ、
【００３２】
【化３】
2010501639.tif 000004
【００３３】
式中、置換基Ｒ12およびＲ14は上記の意味を有するか、或いは
−ＮＲ12Ｒ14基は、下記の群から選ばれた、窒素原子上で結合している窒素含有複素環であり：
・必須の窒素原子の他に、場合によりＮ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、飽和および不飽和の単環式４〜８員複素環の群、ならびに
・必須の窒素原子の他に、場合によりＮ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、環原子数が８〜１６の飽和および不飽和の二もしくは三環式の環化型もしくは架橋型の複素環の群、
Ｇ３は、残基：−ＳＯ2−(ＣＨ2)rＲ12    (Ｇ３)    を表し、
Ｇ４は、次式で示される残基であり
【００３４】
【化４】
2010501639.tif 000005
【００３５】
式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれ、
Ｇ５は、残基：−ＣＯＲ15    （Ｇ５）    であり、ここで、
Ｒ15は、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1およびＡｒ2中、ならびに環系−ＮＲ12Ｒ14中における芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、場合により完全にもしくは部分的にフッ素で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよく、ここで、芳香環または環系の隣接する２つの基は、場合により、メチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよく、
複素環または環化された環系における遊離ヒドロキシ、メルカプトおよび／もしくはアミノ基による置換の場合の互変異性体、
立体異性体ならびに／またはそれらの混合物、ならびに、(Ｅ)−３−(３−ピリジル)−Ｎ−[２−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)エチル]−２−プロペンアミド塩酸塩を除いた薬理学的に許容される酸付加塩。
【００３６】
好適態様において、前記阻害剤は下記のとおりの一般式(Ｉ)で示される化合物である：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、エチルチオ、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、およびフェノキシから選ばれ、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシもしくはフッ素により１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニレン；場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルまたは１〜２個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6アルカジエニレン；ならびに場合によりフッ素により置換されていてもよい１,３,５−ヘキサトリエニレンから選ばれ、
Ｄは、場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキレン；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより１〜２回置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8アルキニレン；ならびに１〜３個のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＯＣＨ3)、Ｎ(ＳＯ2ＣＨ3)、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2により等配電子的に置換されているＣ1〜Ｃ8アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8アルケニレンおよびＣ3〜Ｃ8アルキニレンよりなる群から選ばれ、
Ｅは、下記から選ばれ、
【００３７】
【化５】
2010501639.tif 000006
【００３８】
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５から選ばれ、ここで
Ｇ１は、残基：−(ＣＨ2)r−(ＣＲ13Ｒ14)s−Ｒ12    (Ｇ１)    を表し、ここで
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、ビエフェニレニル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、オキソジヒドロフェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル、テトラヒドロジベンゾシクロオクテニル、およびオキソテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルよりなる群、および
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニルキノリル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニル、およびオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、Ｒ12と同じ意味を有し、但し、それとは独立して選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
Ｇ２は、下記残基から選ばれ、
【００３９】
【化６】
2010501639.tif 000007
【００４０】
式中、置換基Ｒ12およびＲ14は上記の意味を有するか、或いは
−ＮＲ12Ｒ14基は、下記の群から選ばれた、窒素原子上で結合している窒素含有複素環であり：
・アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、(１Ｈ)−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、５−アザビシクロ[２.１.１]ヘキサン、２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２−アザビシクロ[２.２.２]オクタン、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、９−アザビシクロ[３.３.１]ノナン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノキサリン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾオキサジン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾチアジン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｃ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(１０Ｈ)−ジヒドロアクリジン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(１０Ｈ)−フェノキサジン、(１０Ｈ)−フェノチアジン、(５Ｈ)−ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−オクタヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾジアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]オキサゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]チアゼピンおよび(５Ｈ)−テトラヒドロジベンゾアゾシンよりなる群、
Ｇ３は、残基：−ＳＯ2−(ＣＨ2)rＲ12    (Ｇ３)    であり、
Ｇ４は、次式で示される残基であり
【００４１】
【化７】
2010501639.tif 000008
【００４２】
式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジルおよびナフチルから選ばれ、
Ｇ５は、残基：−ＣＯＲ15    （Ｇ５）    であり、ここで、
Ｒ15は、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシおよびベンジルオキシから選ばれ、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、環または環系の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【００４３】
さらに好ましい態様において、前記阻害剤は下記のとおりの一般式(Ｉ)で示される化合物である：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、およびメトキシカルボニルから選ばれ、
Ｒ2は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびヒドロキシから選ばれ、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりヒドロキシもしくはフッ素により１〜２回置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニレン；場合により１〜２個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ4〜Ｃ6アルカジエニレン；ならびに１,３,５−ヘキサトリエニレンから選ばれ、
Ｄは、場合によりメチルもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルキレン；場合によりメチルもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；ならびに１〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＯＣＨ3)、Ｎ(ＳＯ2ＣＨ3)もしくはＣＯにより等配電子的に置換されているＣ2〜Ｃ8アルキレンおよびＣ2〜Ｃ8アルケニレンよりなる群、から選ばれ、
Ｅは、下記残基から選ばれ、
【００４４】
【化８】
2010501639.tif 000009
【００４５】
ここで上記式中の複素環は場合により１個の二重結合を有していてもよく、
ｎおよびｐは、互いに独立して０、１、２または３であり、但し、ｎ＋ｐ≦３であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ10は、水素、メチルおよびヒドロキシルから選ばれ、
Ｒ11は、水素または該窒素原子に隣接したオキソ基であり、
Ｇは、水素、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ジフェニルホスフィノイル、ならびに下記残基から選ばれ：
【００４６】
【化９】
2010501639.tif 000010
【００４７】
ここで、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オキソテトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、オキソジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、およびオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニルよりなる群、ならびに
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソオキサゾリル、オキソベンゾイソオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、オキソテトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、およびオキソジヒドロジベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ナフチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
ここで、次式
【００４８】
【化１０】
2010501639.tif 000011
【００４９】
における−ＮＲ12Ｒ14は、場合により、ピロリジン、ピペリジン、(１Ｈ)−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサゼピン、２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノキサリン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾオキサジン、(４Ｈ)−ジヒドロベンゾチアジン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−b]インドール、(１０Ｈ)−ジヒドロアクリジン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾジアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピン、(１０Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｆ]オキサゼピン、および(５Ｈ)−テトラヒドロジベンザゾシンから選ばれてもよい。
【００５０】
本発明に係るより一層好ましい態様において、前記阻害剤は下記のとおりの一般式(Ｉ)で示される化合物である：
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０または１であり、
Ａは、場合によりフッ素で置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4アルケニレンであり、
Ｄは、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン；Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）；ならびに１個のメチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ3)もしくはＣＯで等配電子的に置換されているか、１個のエチレン基がＮＨ−ＣＯもしくはＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されているか、もしくは１個のプロピレン基がＮＨ−ＣＯ−ＯもしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されているＣ2〜Ｃ6アルキレンおよびＣ2〜Ｃ6アルケニレンよりなる群から選ばれ、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリンおよびヘキサヒドロ−１,４−オキサゼピンから選ばれ、ここでこれらの複素環は場合により該窒素原子に隣接したオキソ基により置換されていてもよく
Ｇは、水素、tert−ブトキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ならびに下記残基の１つから選ばれ：
【００５１】
【化１１】
2010501639.tif 000012
【００５２】
ここで、
ｒは０または１であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、オキソフルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒドロアントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、およびジヒドロジベンゾシクロヘプテニルよりなる群、ならびに
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジルおよびジヒドロジベンゾチアゼピニルよりなる群、
Ｒ13は、水素、メチル、ベンジルおよびフェニルから選ばれ、
Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、ならびに下記の群から選ばれ：
・直接もしくはメチレン基を介して結合されている、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、キノリル、およびテトラヒドロキノリルよりなる群、
ここで、次式
【００５３】
【化１２】
2010501639.tif 000013
【００５４】
における−ＮＲ12Ｒ14は、場合により、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、インドリン、イソインドリン、(１Ｈ)−ジヒドロキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロキノリン、(２Ｈ)−テトラヒドロイソキノリン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピン、(１Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(５Ｈ)−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チアゼピン、１,２,３,４−テトラヒドロアクリダノン、(５Ｈ)−ジヒドロジベンゾアゼピン、(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]オキサゼピンおよび(１１Ｈ)−ジヒドロジベンゾ[ｂ,ｅ]チアゼピンから選ばれてもよく、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、芳香環または環系の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【００５５】
本発明に係る特に好ましい態様は次の通りの一般式(Ｉ)で示される化合物に関する：
Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから選ばれ、
Ｒ2およびＲ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはヒドロキシであり、
ｋは、０であり、
Ａは、エテニレンまたは１,３−ブタジエニレンであり、
Ｄは、Ｃ2〜Ｃ6アルキレンまたはＣ2〜Ｃ6アルケニレン（ここで、該二重結合は場合により環Ｅへの結合であってもよい）であり、
Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピンおよびモルホリンから選ばれ、
Ｇは、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フルオレニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、フリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ベンゾチエニルメチル、キノリルメチル、フェニル−チエニルメチル、フェニル−ピリジルメチル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、アセチル、ピバロイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ジフェニルプロピオニル、ナフチルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、オキソフルオレニルカルボニル、オキソジヒドロアントリルカルボニル、ジオキソジヒドロアントリルカルボニル、フロイル、ピリジルカルボニル、クロモニルカルボニル、キノリルカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニル、ベンジルフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル−１−カルボニル、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−カルボニル、テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピニル−Ｎ−カルボニル、メタンスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナフチルスルホニル、キノリンスルホニル、およびジフェニルホスフィノイルから選ばれ、
ここで、芳香環系は、場合により、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)アミノよりなる群から独立して選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、環または環系の隣接する２つの基は、場合によりメチレンジオキシ架橋を介して追加の環を形成していてもよい。
【００５６】
本発明の例示として、それぞれの置換基の定義を満たす一連の化合物の例を次の表に列挙する。
【００５７】
【表１−１】
2010501639.tif 000014
【００５８】
【表１−２】
2010501639.tif 000015
【００５９】
【表１−３】
2010501639.tif 000016
【００６０】
【表１−４】
2010501639.tif 000017
【００６１】
【表１−５】
2010501639.tif 000018
【００６２】
【表１−６】
2010501639.tif 000019
【００６３】
【表１−７】
2010501639.tif 000020
【００６４】
【表１−８】
2010501639.tif 000021
【００６５】
【表１−９】
2010501639.tif 000022
【００６６】
【表１−１０】
2010501639.tif 000023
【００６７】
【表１−１１】
2010501639.tif 000024
【００６８】
【表１−１２】
2010501639.tif 000025
【００６９】
【表１−１３】
2010501639.tif 000026
【００７０】
【表１−１４】
2010501639.tif 000027
【００７１】
【表１−１５】
2010501639.tif 000028
【００７２】
【表１−１６】
2010501639.tif 000029
【００７３】
【表１−１７】
2010501639.tif 000030
【００７４】
【表１−１８】
2010501639.tif 000031
【００７５】
【表１−１９】
2010501639.tif 000032
【００７６】
【表１−２０】
2010501639.tif 000033
【００７７】
【表１−２１】
2010501639.tif 000034
【００７８】
【表１−２２】
2010501639.tif 000035
【００７９】
【表１−２３】
2010501639.tif 000036
【００８０】
【表１−２４】
2010501639.tif 000037
【００８１】
【表１−２５】
2010501639.tif 000038
【００８２】
【表１−２６】
2010501639.tif 000039
【００８３】
【表１−２７】
2010501639.tif 000040
【００８４】
【表１−２８】
2010501639.tif 000041
【００８５】
【表１−２９】
2010501639.tif 000042
【００８６】
【表１−３０】
2010501639.tif 000043
【００８７】
より好ましくは、本阻害剤は(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドである。
合成法は例えばＥＰ０９２３５７０に記載されている。
【００８８】
１好適態様において、本発明は慢性関節リウマチの治療用薬剤の製造に対する上記阻害剤の使用に関する。
有利には、本発明は、慢性関節リウマチの治療用薬剤の製造への(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドの使用に関する。
【００８９】
１好適態様において、本発明はエンドトキシン（内毒素）血症の治療用薬剤の製造に対する上記阻害剤の使用に関する。
有利には、本発明は、エンドトキシン血症の治療用薬剤の製造への(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドの使用に関する。
【００９０】
さらに、本発明は、有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤を使用した炎症性疾患の治療用薬剤の製造方法にも関する。
本発明に係る方法において、該阻害剤は好ましくは酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの競合的または非競合的阻害剤である。
【００９１】
好ましくは、該阻害剤は上述した化合物である。
より好ましくは、該阻害剤は(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドである。
【００９２】
第１の態様において、該薬剤は慢性関節リウマチの治療用である。
第２の態様において、該薬剤はエンドトキシン血症の治療用である。
本発明に係る方法において、有効量の本阻害剤が、症状の持続した改善を引き出すのに十分な量および時間で患者に投与されうる。
【００９３】
本発明によると、阻害剤の投与量範囲は、投与経路ならびに患者の状態（年齢、性別、体重、疾患の程度など）により変動しうる。理想的には、用量範囲は１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内となろう。
【００９４】
上記薬剤の製造方法において、治療有効量の本発明に係る阻害剤を少なくとも１種の薬剤に許容される担体と共に含有する薬剤組成物を、自体公知の方法により製造することができ、該組成物は、ヒトを含む哺乳動物への経口もしくは直腸のような経腸投与、または腸管外投与に適したものとする。
【００９５】
経口剤形用の組成物の製造においては、任意の慣用の製薬用媒体を採用しうる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、着色料などを用いて懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液状製剤を形成することができる。一方、散剤、カプセル剤、および錠剤のような経口固体剤形を形成するには、でんぷん、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用しうる。投与の容易さの理由で、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口剤形単位であり、その場合には固体製薬用担体が採用される。場合により、錠剤は標準的な水性または非水性の方法により被覆してもよい。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種または２種以上の補助成分または佐剤と共に圧縮または型成形することにより製造されうる。
圧縮錠剤は、適当な機械の中で、粉末または顆粒のような易流動性形態の配合成分を、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性もしくは分散剤などと混合して圧縮することにより製造することができる。型成形錠剤（湿製錠剤）は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で型成形することにより製造することができる。各錠剤は好ましくは約１０ｍｇから約２ｇまでの配合成分を含有し、各カシェ剤もしくはカプセル剤は好ましくは約１０ｍｇから約２ｇまでの配合成分を含有する。
【００９７】
非経口（腸管外）投与に適した薬剤組成物は、配合成分の水中での溶液剤または懸濁液剤として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適当な界面活性剤を含有させてもよい。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物（油中）中で分散液を製造することもできる。また、有害な微生物の増殖を防止するために保存料（防腐剤）を含有させてもよい。
【００９８】
注射用に適した薬剤組成物としては、滅菌水溶液剤または分散液剤が挙げられる。さらに、本組成物は、このような滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌粉末の形態とすることもできる。いずれの場合も、最終的な注射液形態は、無菌で、かつ注射器で容易に使用できるように実質的に流体でなければならない。この薬剤組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用から防護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を包含する、溶媒または分散媒でよい。
【００９９】
本発明はまた、少なくとも有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成阻害剤を、炎症性疾患の治療に使用するための印刷された使用説明書と共に含んでいる薬剤キットにも関する。
【０１００】
本発明に係る薬剤キットでは、ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤は好ましくは上述した化合物である。
本発明に係る薬剤キットにおいて、ニコチンアミドアデニルジヌクレオチド生成阻害剤は好ましくは(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミドである。
【０１０１】
第１の態様において、本発明の薬剤キットは慢性関節リウマチの治療用の印刷された使用説明書を含んでいる。
第２の態様において、本発明の薬剤キットはエンドトキシン血症の治療用の印刷された使用説明書を含んでいる。
【０１０２】
本発明に係る薬剤キットは、少なくとも該阻害剤を収容した容器を含んでいてもよい。好適態様において、本キット容器はさらに薬剤に許容される担体を含んでいてもよい。本キットはさらに滅菌希釈剤を含んでいてもよいが、それは別の追加容器内で保管する方が好ましい。
【０１０３】
最後に、本発明は、有効量のニコチンアミドアデニルジヌクレオチドの生成阻害剤を個体に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法に関する。
好ましくは、本発明は使用する阻害剤が酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの非競合的または競合的阻害剤である炎症性疾患の治療方法に関する。
【０１０４】
より好ましくは、本発明は、使用する阻害剤が上述した化合物である炎症性疾患の治療方法に関する。
第１の側面では、本発明は慢性関節リウマチの治療方法に関する。
【０１０５】
第２の側面では、本発明はエンドトキシン血症の治療方法に関する。
本発明は以下の実験の詳細に関する説明からよりよく理解されよう。しかし、当業者であれば、そこに説明した特定の方法および結果は、その後に続く特許請求の範囲により詳しく記載された本発明の単なる例示にすぎず、いかなる意味でも本発明をそれに制限するものではないことは容易に理解しよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】細胞のＮＡＤレベルと炎症促進性（pro-inflammatory）サイトカイン分泌との間の直接的関係。  ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１を、ＮＡＤの前駆体であるニコチン酸（ＮＡ）の異なる量の存在下で一晩培養した後、グラム陰性菌由来のリポ多糖（ＬＰＳ）で２時間刺激した。細胞上清をＥＬＩＳＡにより腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）含有量について試験し、ＮＡＤの細胞内プールを酵素分析により測定した。
【０１０７】
【図２】ＮＭＰＲＴの競合的阻害剤ＦＫ８６６はＬＰＳに反応した炎症細胞内の炎症促進性サイトカイン産生を阻害する。  ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト単球由来樹状細胞、またはマウス腹腔マクロファージを単離し、増大する量（実験ごとに量を増やした）ＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。培養物の上清をＴＮＦおよびＩＬ−６含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１０８】
【図３】ＦＫ８６６は転写後レベルでのＴＮＦαの分泌を阻害する。  マウスＲＡＷ２６４.７細胞株をＦＫ８６６（図中、ＡＰＯ８６６）の存在下でＬＰＳにより刺激した。ＴＮＦタンパク質濃度をＥＬＩＳＡにより定量し（上段グラフ）、ｍＲＮＡレベルをＲＴ−ＰＣＲにより定量した（下段グラフ）。
【０１０９】
【図４】ＦＫ８６６はヒト樹状細胞の炎症促進性サイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の分泌を阻害する。  ヒト樹状細胞（５名の異なるドナーからの平均及びＳＤ）を２０ｎＭのＦＫ８６６と共にインキュベーションしてから、ＬＰＳまたはＬＰＳ＋ＩＦＮγで刺激した。上清の炎症促進性サイトカインレベルを１６時間の培養後にＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１１０】
【図５】細胞における炎症促進性サイトカイン分泌とＮＡＤレベルとの相関関係  (Ａ)マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４.７を増大する量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳにより２時間刺激した。培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験し、細胞内ＮＡＤレベルを酵素分析により測定した。  (Ｂ)ＲＡＷ２６４.７細胞をＦＫ８６６の存在下で一晩培養し、ＮＡＤの細胞内プールを、該細胞をニコチン酸（ＮＡ）と共培養することにより回復させた。次いで、細胞をＬＰＳで２時間刺激し、培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。  (Ｃ)ＲＡＷ２６４.７細胞をＦＫ８６６の存在下で一晩培養し、細胞外ＮＡＤの存在下で該細胞を培養することによりＮＡＤレベルを維持した。次いで、細胞をＬＰＳで２時間刺激し、培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１１１】
【図６】細胞内ＮＡＤレベルの低下により誘導した炎症促進性サイトカイン分泌の阻害はアポトーシス誘導によるものではない。  (Ａ)ヒトＰＢＭＣを単離し、増大する量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。この培養の終了後、ＭＴＴ（臭化３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウム）分析を用いて細胞生存率を評価した。  (Ｂ)ヒト単球由来樹状細胞を単離し、増大する量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。この培養の終了後に、アネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色により細胞の残存率を測定した。
【０１１２】
【図７】ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、ＦＫ８６６の細胞内レベルおよびＴＮＦα分泌への阻害作用を復帰させる。  ＴＨＰ−１細胞を１０ｎＭのＦＫ８６６および変化させた量のＮＭＮの存在下でインキュベーションした。細胞をさらにＬＰＳで刺激し、標準的な分析法を用いて細胞内ＮＡＤレベルおよびＴＮＦα分泌を求めた。
【０１１３】
【図８】コラーゲン誘導慢性関節リウマチ（ＲＡ）の実験マウスモデルにおけるＦＫ８６６治療後のＲＡの疾患重症度の低減  ８〜１０週齢の雄性ＤＢＡ／１マウスを、５ｍｇ／ｍｌの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）を含有する完全フロイントアジュバント中に乳化させた天然ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）１００μｇを用いて尾部根元での皮内経路により免疫した。２１日後、マウスの追加免疫を、不完全フロイントアジュバント中コラーゲン１００μｇにより尾部根元での皮内経路により実施した。最初の免疫から数えて１５日目以降、臨床的な関節炎の発症についてマウスを毎日検査する。関節炎の重症度は次の３点スケールでのスコアにより評価する：０＝正常な見かけ、１＝軽い腫脹及び／若しくは紅斑、２＝顕著な腫脹および紅斑、３＝関節硬直。四肢すべての評点をつけるので、動物あたりの最大臨床スコアは１２点となる。ＦＫ８６６による治療は、ＣＩＡ（コラーゲン誘導関節炎）が臨床的に検出可能（臨床スコア≧１）になった日から合計１５日間、毎日２回の１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により行った。値は各群１０匹ずつでの臨床スコアの±標準誤差（s.e.m.）である。
【０１１４】
【図９】コラーゲン誘導関節炎におけるＮＡＭＰＴ（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）発現の誘導  １４日目のＣＩＡマウス（ｎ＝８）および関節炎ではなく、免疫を受けていない自然（未処置）マウス（ｎ＝７）からの血清(ａ)および前足（paw）の組織抽出物(ｂ)を準備し、ＮＡＭＰＴ ＥＬＩＳＡにより分析した。*Ｐ＜０.０５：グラフａおよびｂにおける自然マウスに対する関節炎マウス
【０１１５】
【図１０】定着化した関節炎に及ぼすＮＡＭＰＴ阻害の臨床、組織学的および生化学的作用  (ａ)ＦＫ８６６の用量反応効果：試験マウスを２、５または１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６で（各群ともｎ＝１０）で１５日間毎日２回のｉｐ（腹腔内）投与により治療した。プラシーボのマウス（ｎ＝１０）はビヒクル（賦形剤）のみを投与された。  (ｂ)１５日間にわたる、１日２回の１０ｍｇ／ｋｇ−ＦＫ８６６のｉｐ投与または３日おきの１５ｍｇ／ｋｇの治療薬エタネルセプト（etanercept）の投与を受けたＣＩＡマウス（各群ｎ＝１０）の関節炎の重症度。マウス群を二方向ＡＮＯＶＡ（分散分析）により比較した。*Ｐ＜０.０５：グラフａおよびｂにおいてプラシーボに対するＦＫ８６６またはエタネルセプト。
【０１１６】
試験マウス（ｎ＝２０）を臨床での関節炎の徴候（臨床スコア＞１）が現れた最初の日から始めて１４日間、１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６で１日に２回ｉｐ治療した。プラシーボのマウス（ｎ＝２０）はビヒクルのみを投与された。両群の動物を、それらの臨床スコアおよび体重の変化に関して、二方向ＡＮＯＶＡを用いた統計解析により比較した(ｄ)。炎症性浸潤および滑膜過形成（肥厚）を評価するため、４点（０〜３）スコアシステムを用いて膝関節切開部についての半定量的組織学的評価を実施した。(ｃ)循環系ＳＡＡ（血清アミロイドＡタンパク質）レベル：１４日目のプラシーボおよびＦＫ８６６治療ＣＩＡマウス（それぞれｎ＝８およびｎ＝７）からの血清を準備し、製造業者の指示に従ってＳＡＡ ＥＬＩＳＡにより分析した。
【０１１７】
【図１１】ＦＫ８６６はin vivoで炎症細胞の細胞内ＮＡＤを減少させる。  ＰＥＣ（腹腔滲出細胞）を誘発させるためにマウスをチオグリコレートで処置し、次いでｉｐ注射により１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６を投与した。異なる経過時点後にＰＥＣを洗浄法により取得し、細胞内ＮＡＤを求めた。データは１群あたり３匹のマウスでの平均＋ｓｅｍ（標準誤差）である。
【０１１８】
【図１２】ＦＫ８６６はＬＰＳ攻撃後のＴＮＦα産生を阻害する。  ＰＥＣ（腹腔滲出細胞）を誘発させるためにマウスをチオグリコレートで処置し、次いでＬＰＳによるｉｐ攻撃の７時間前に、ｉｐ注射により１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６またはプラシーボを投与した。各群３匹ずつでの９０分での平均血清ＴＮＦα＋ｓｅｍを示す。ＰＥＣを洗浄法により取得し、細胞内ＮＡＤを求めた。データは１群あたり３匹のマウスでの平均＋ｓｅｍである。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
本例は、細胞のＮＡＤレベルと炎症促進性サイトカイン分泌との間の直接的関係を例示する。ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１を、ＮＡＤの前駆体であるニコチン酸（ＮＡ）の存在下で一晩培養した後、グラム陰性菌由来のリポ多糖（ＬＰＳ）で２時間刺激した。細胞上清をＥＬＩＳＡにより腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）含有量について試験し、またＮＡＤの細胞内プールを酵素分析により測定した。図１は、ニコチン酸の存在下において、ＴＮＦ分泌とＮＡＤレベルが用量依存性の関係で平行して増大したことを示している。
【０１２０】
（実施例２）
本例は、ＮＭＰＲＴの競合的小分子量化合物阻害剤［(Ｅ)−Ｎ−[４−(１−ベンゾイルピペリジン−４−イル)ブチル]−３−(ピリジン−３−イル)−アクリルアミド、ＦＫ８６６と命名］による炎症促進性サイトカイン産生の阻害を説明する。ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト単球由来樹状細胞、またはマウス腹腔マクロファージを単離し、少しずつ増やした量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。培養物の上清をＴＮＦおよびＩＬ−６含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。図２は、ＦＫ８６６が、試験したすべての炎症細胞において用量依存性の関係でサイトカイン分泌を阻害したことを示す。
【０１２１】
（実施例３）
本例は、ＦＫ８６６（図中ではＡＰＯ８６６）が転写後レベルでのＴＮＦαの分泌を阻害することを例示する。マウスＲＡＷ２６４.７細胞株を異なる量のＦＫ８６６の存在下で培養し、微生物産生物により刺激し、上清中に放出されたＴＮＦαレベルをＥＬＩＳＡにより評価した。図３に示すように、ＦＫ８６６はこの実験の設定でＴＮＦα分泌を強力に阻害した。ＦＫ８６６はＴＮＦα ｍＲＮＡレベルには顕著な影響を与えなかった。このことは、細胞内ＮＡＤがＴＮＦα ｍＲＮＡの転写効率を調節していることを示す。
【０１２２】
（実施例４）
本例は、ＦＫ８６６による、ＴＮＦα、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６以外の他の炎症促進性サイトカイン産生の阻害を説明する。５名の異なるドナーからのヒト樹状細胞をＦＫ８６６と共に培養してから、ＬＰＳまたはＬＰＳ＋ＩＦＮγによって刺激した。培養物上清を、ＴＮＦα、ＩＬ−１２（ｐ４０およびｐ７０）、ならびにＩＬ−２３含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。図４は、ＦＫ８６６がＴＮＦα（本出願で説明するように）ならびにＩＬ−１２およびＩＬ−２３産生を阻害したことを示している。
【０１２３】
（実施例５）
本例は、細胞における炎症促進性サイトカイン分泌とＮＡＤとの相関関係を例示する。マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４.７を、少しずつ増やした量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳにより２時間刺激した。培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験し、細胞内ＮＡＤレベルを酵素分析により測定した。図５Ａは、ＴＮＦ産生の阻害が細胞内ＮＡＤレベルの阻害と相関したことを示している。
【０１２４】
別の実験では、ＲＡＷ２６４.７細胞をＦＫ８６６の存在下で一晩培養し、ＮＡＤの細胞内プールを、該細胞をニコチン酸（ＮＡ）と共培養することにより回復させた。ニコチン酸はＮＡＤの前駆体であるが、そのＮＡＤへの変換はＮＭＰＲＴには依存せず、従ってＦＫ８６６により阻害されない。細胞を次いでＬＰＳで２時間刺激し、培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。図５Ｂは、ニコチン酸の添加が、ＦＫ８６６の存在下でもＮＡＤの高レベルを維持したことを示している。ＴＮＦの合成も回復された。これは細胞内ＮＡＤレベルと炎症促進性サイトカイン分泌との間の直接的な関係を示している。
【０１２５】
別の実験では、ＲＡＷ２６４.７細胞をＦＫ８６６の存在下で一晩培養し、細胞外ＮＡＤの存在下で該細胞を培養することによりＮＡＤレベルを維持した。次いで、細胞をＬＰＳで２時間刺激し、培養物の上清をＴＮＦ含有量についてＥＬＩＳＡにより試験した。図５Ｃは、ＮＡＤレベルがＦＫ８６６の存在下でも高いまま維持され、ＴＮＦ合成が回復したことを示している。
【０１２６】
（実施例６）
本例は、細胞内ＮＡＤレベルの低下により誘導した炎症促進性サイトカイン分泌の阻害はアポトーシス誘導によるものではないことを例示する。ヒトＰＢＭＣを単離し、少しずつ増やした量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。この培養の最後に、ＭＴＴ（臭化３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウム）分析を用いて細胞生存率を評価した。図６Ａは、細胞生存率がＦＫ８６６により影響されなかったことを示している。
【０１２７】
別の実験では、ヒト単球由来樹状細胞を単離し、少しずつ増やした量のＦＫ８６６と共に一晩培養した後、ＬＰＳで６時間刺激した。この培養の最後に、アネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色により細胞の残存率を測定したところ、未処置の細胞に比べたＦＫ８６６で処置された細胞の残存率の差異は何ら認められなかった（図６Ｂ）。これは、ＮＡＤおよび炎症促進性サイトカイン分泌の阻害が、単に細胞死の誘導によるものではないことを示している。
【０１２８】
（実施例７）
本例は、ＮＡＭＰＴ（＝ＮＭＰＲＴ）がＦＫ８６６の唯一の分子標的であることを例示する。ヒトＴＨＰ−１単球性細胞株を培地またはＦＫ８６６の存在下で培養し、ＬＰＳで刺激した。ＮＡＭＰＴ触媒反応の産生物であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の添加は、ＦＫ８６６への連続的な露出にもかかわらず、細胞内ＮＡＤレベルおよびＴＮＦα産生の両方を回復させた（図７）。ＮＭＮがその効果を発揮する根源的な作用機序は、ＮＭＮＡＴにより触媒されるＮＭＮからＮＡＤへの変換によるＮＡＤ生成に結びつけられる。これらの結果は、ＦＫ８６６の作用の特異性およびＴＮＦα分泌調節における細胞内ＮＡＤの役割の両方を確認するものである。
【０１２９】
（実施例８）
本例は、コラーゲン誘導慢性関節リウマチ（ＲＡ）の実験マウスモデルにおいてＦＫ８６６治療後にＲＡの疾患重症度が低減することを説明する。ＲＡは、関節の慢性炎症からその破壊に至ることを特徴とする自己免疫疾患である。炎症促進性サイトカインは、本疾患の進行および維持に主要な役割を果たし、ＲＡの症状緩和のためにＴＮＦまたはＩＬ−１をブロック（遮断）することは現在では臨床処置法として確立している。８〜１０週齢の雄性ＤＢＡ／１マウスを、５ｍｇ／ｍｌの結核菌を含有する完全フロイントアジュバント中に乳化させた天然ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）１００μｇを用いて尾部根元での皮内投与により免疫した。２１日後、マウスの追加免疫を、不完全フロイントアジュバント中コラーゲン１００μｇにより尾部根元での皮内投与により実施した。最初の免疫から数えて１５日目以降、臨床的な関節炎の発症についてマウスを毎日検査する。関節炎の重症度は次の３点スケールでのスコアにより評価する：０＝正常な見かけ、１＝軽い腫脹及び／若しくは紅斑、２＝顕著な腫脹および紅斑、３＝関節硬直。四肢すべての評点をつけるので、動物あたりの最大臨床スコアは１２点となる。ＦＫ８６６による治療は、ＣＩＡ（慢性関節リウマチ）が臨床的に検出可能（臨床スコア≧１）になった日から合計１５日間、毎日２回の１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与によって行った。図８に示した結果は、ＦＫ８６６がＲＡの動物モデルにおける関節炎の症状を改善することを示している。
【０１３０】
（実施例９）
本例は、ＦＫ８６６標的酵素ＮＡＭＰＴの発現がコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）において上方調節（upregulate）されることを説明する。ＣＩＡ時には、ＮＡＭＰＴレベルは、ＥＬＩＳＡにより測定して、関節炎ではない自然の対照に比べて関節炎マウスからの血清および前足抽出物において有意に上昇した（それぞれ図９ａおよびｂ）。これらの結果は、ＮＡＭＰＴ免疫組織化学によっても支持された。実際、我々は、ＣＩＡからの関節炎に罹患した前足および膝関節では濃い染色を認めたが、自然マウスの関節炎に罹患していない関節の染色は著しく低減した。罹患関節では、ＮＡＭＰＴ染色は、滑膜内層（ＳＬＬ, synovial lining layer）、内膜下滑膜およびパンヌス（Ｐ）の滑膜細胞および一部の炎症細胞において顕著であった。血管の大部分も陽性であった。また、正常および関節炎の両方の関節においていくらかの陽性軟骨細胞が観察された。
【０１３１】
（実施例１０）
本例は、ＦＫ８６６（図中ではＡＰＯ８６６）によるＮＡＭＰＴ阻害が、定着化したコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）を軽減することを例示する。関節炎の最初の臨床症状の出現の翌日からＦＫ８６６を投与し、投与を１５日間続けた。ＦＫ８６６はＣＩＡに対して用量依存性の著しい防護効果を示し、最大治療効果は１０ｍｇ／ｋｇを投与した時であった（図１０ａ）。有益な効果は治療開始から１０日以内に明らかとなり、活性はエタネルセプト（抗ＴＮＦα治療）と同等であった（図１０ｂ）。
【０１３２】
ＣＩＡに対するＦＫ８６６の作用の阻害機序をより詳しく検討するため、最適用量のＦＫ８６６を用いてＣＩＡ治療実験を繰り返し、より多くのパラメータを分析した。ＦＫ８６６治療マウスの前足は治療２週間後に最小の炎症症候しか示さなかったのに対し、プラシーボ治療マウスの前足はなお炎症状態であり、これは臨床評点にも反映していた。従って、これらのin vivo臨床観察は、観察された炎症がＦＫ８６６治療群ではずっと少ないという膝および前足の組織学的結果と一致していた。プラシーボマウスとＦＫ８６６治療マウスの膝関節を、炎症性浸潤および滑膜過形成（synovial hyperplasia）について評価した。組織学的切片では、プラシーボ治療の対照群に比べてＦＫ８６６で治療されたマウスにおける炎症性浸潤および滑膜過形成が統計学的に有意な減少を示した。
【０１３３】
全身性炎症反応を反映する血清アミロイドＡタンパク質（ＳＡＡ）レベルは、ＦＫ８６６治療マウスでは減少した（図１０ｃ）。これはＦＫ８６６投与の抗炎症効果をさらに示唆する。ＦＫ８６６によるＣＩＡの改善に関係する考えられる分子機序としては、炎症促進性サイトカインの減少が考えられる。実験の最後に前足組織抽出物中の各種サイトカイン類の発現を調査した。ＴＮＦαは分析検出レベルを下回っていた。局部的に産生したＩＬ−１βおよびＩＬ−６は、ＦＫ８６６治療動物では有意に低減していた。ＭＣＰ−１は減少し、最後に、ＩＬ−１０分泌はＦＫ８６６治療では未変化のままであった。
【０１３４】
マウスの体重はプラシーボ群とＦＫ８６６治療群とで同等であったので、ＦＫ８６６による治療から生ずる毒性の徴候は認められなかった（図１０ｄ）。実際、ＦＫ８６６はよく許容され、治療群における早期の死は起こらず、この群における肝臓、脾臓、肺、腸、腎臓、鼠径リンパ節および脳の対応する組織検査は、対照動物と全く変わらなかった。また、アラニンアミノトランスフェラーゼの測定結果は、対照マウスに対してＦＫ８６６治療マウスにおいても同等の低いレベルであったので、肝毒性の可能性も否定された。最後に、血液検査は治療マウスと対照マウスとの間の類似性を示した（表１）。
【０１３５】
【表１】
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【０１３６】
ＦＫ８６６治療マウスがＩＩ型コラーゲンに対して十分な免疫反応を生じたことを検証するため、治療の最後（１５日目）に全抗コラーゲンＩｇＧレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。対照マウスとＦＫ８６６治療マウスとの間に抗コラーゲンＩｇＧレベルの有意な差は認められなかった［対照マウス：１４０±２０.２任意単位（ｎ＝１８）、治療マウス：１０６.５±１７.６任意単位（ｎ＝１５）］。
【０１３７】
まとめると、以上のデータは、定着化したＣＩＡに対するＦＫ８６６の上記の有益な効果は、毒性やコラーゲンＩＩに対する免疫反応の阻害に起因するものではなく、炎症性サイトカインの分泌の阻害に起因するものであることを示している。
【０１３８】
（実施例１１）
本例は、ＦＫ８６６がin vivoで炎症細胞の細胞内ＮＡＤレベルを減少させることを例示する。炎症細胞を誘発させるために、自然（未処置）マウスをチオグリコレートでｉｐ処置し、次いで１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６をｉｐ投与した。腹腔滲出細胞（ＰＥＣ）を処置後の異なる経過時点で洗浄法により取得し、細胞内ＮＡＤをレベルを酵素分析を用いて求めた。図１１は、ＦＫ８６６がin vivoでマクロファージ中の有意な時間依存性のＮＡＤレベル低減を誘導し、注射から９時間後に最小値に到達し、１４時間前後に回復したことを示す。
【０１３９】
（実施例１２）
本例は、ＮＡＭＰＴ阻害がエンドトキシン血症時に循環系ＴＮＦαを低減させ、炎症細胞中の細胞内ＮＡＤ減少と相関することを例示する。炎症細胞誘発させるために自然マウスをチオグリコレートでｉｐ処置し、次いでＬＰＳによる腹腔内注射の７時間前に、プラシーボまたは１０ｍｇ／ｋｇのＦＫ８６６（図中ではＡＰＯ８６６）またはプラシーボを用いてｉｐ処置した。血清ＴＮＦαレベルを評価するためにマウスを９０分後に採血した。図１２に示すように、ＦＫ８６６はプラシーボに比べて循環系ＴＮＦαレベルの有意な減少を誘導した。ＴＮＦα分泌の減少は、同じマウスから得られたＰＥＣ中の細胞内ＮＡＤの有意な減少を伴っていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
2010501639.tif 000063
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
2010501639.tif 000069
【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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