(57)【要約】ビス（チオ−ヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩と免疫治療剤とを用いて、免疫感受性癌を治療する方法を、本明細書に開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫からなる群から選択されるヒト肉腫または癌腫、ならびに
ｉｉ）急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病；慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病；混合細胞型白血病、骨髄球性白血病、好中球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型骨髄球性白血病、および非リンパ球性白血病からなる群から選択される白血病
からなる群から選択される癌を有する対象を治療する方法であって、
以下の構造式で表される有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、方法：
2010501558.tif 000040
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に、ならびに／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２】
癌が、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病、前骨髄球、子宮肉腫、単球性白血病、またはリンパ腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、有毛細胞白血病、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、および肝臓癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
以下の構造式で表される有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、免疫感受性（ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）癌の対象を治療する方法：
2010501558.tif 000041
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に、ならびに／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項５】
免疫感受性癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象が黒色腫に罹患している、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
対象が腎細胞癌に罹患している、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一でありかつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基すなわち−Ｎ（ＲａＲｂ）であり、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基および非芳香族複素環基ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに、置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２がともに、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表され、
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、かつ
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；  
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともにメチルであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；または、
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、以下の構造式のうちの１つ
2010501558.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的（ｔａｒｇｅｔｅｄ）処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント（ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ）、プロスタシント（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
免疫治療剤が、
ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２、
ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチンおよび任意に別の免疫治療剤、
ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α、ならびに
ｉｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群から選択される組み合わせである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
免疫治療剤がＩＬ−２および／またはインターフェロンである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
抗癌剤を対象に投与する段階をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
抗癌剤が、タキソール、タキソール類似体、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知）など）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマライド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される微小管安定剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
微小管安定剤がタキソールまたはタキソール類似体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
タキソール類似体が、
2010501558.tif 000046
から選択される構造式で表され、
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
タキソール類似体が、
2010501558.tif 000047
2010501558.tif 000048
2010501558.tif 000049
2010501558.tif 000050
2010501558.tif 000051
2010501558.tif 000052
2010501558.tif 000053
2010501558.tif 000054
から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
タキソール類似体がタキソールまたはタキソテールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント、プロスタシント、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
免疫治療剤が、
ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２、
ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチンおよび任意に別の免疫治療剤、
ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α、ならびに
ｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群から選択される組み合わせである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
免疫治療剤がＩＬ−２および／またはインターフェロンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】
以下の構造式で表される有効量の化合物
2010501558.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、免疫感受性癌の対象を治療する方法。
【請求項５９】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
対象が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病に罹患している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
対象が黒色腫に罹患している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
対象が腎細胞癌に罹患している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント、プロスタシント、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
対象にタキソールまたはタキソテールを投与する段階をさらに含む、請求項５８〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
対象に抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項５８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
以下の構造式で表される有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、腎細胞癌の対象を治療する方法：
2010501558.tif 000056
。
【請求項７６】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント、プロスタシント、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
対象にタキソールまたはタキソテールを投与する段階をさらに含む、請求項７６〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
対象に抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項７６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
以下の構造式で表される有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、腎細胞癌の対象を治療する方法：
2010501558.tif 000057
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に、ならびに／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項９０】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一でありかつＲ３とＲ４とが同一である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基すなわち−Ｎ（ＲａＲｂ）であり、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンもしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ１およびＲ２がともに、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表され、
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、かつ
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；  
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；  
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともにメチルであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈであり；または
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、かつＲ５およびＲ６はともに−Ｈである、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０４】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０５】
化合物が、以下の構造式のうちの１つ
2010501558.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０６】
化合物が、以下の構造式
2010501558.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０７】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント、プロスタシント、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
免疫治療剤が、
ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２、
ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチンおよび任意に別の免疫治療剤、
ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α、ならびに
ｖｉ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群から選択される組み合わせである、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
免疫治療剤がＩＬ−２および／またはインターフェロンである、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
対象に抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
タキソール、タキソール類似体、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知）など）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される微小管安定剤をさらに含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
微小管安定剤がタキソールまたはタキソール類似体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
タキソール類似体が、
2010501558.tif 000062
から選択される構造式で表され、
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
タキソール類似体が、
2010501558.tif 000063
2010501558.tif 000064
2010501558.tif 000065
2010501558.tif 000066
2010501558.tif 000067
2010501558.tif 000068
2010501558.tif 000069
2010501558.tif 000070
から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
タキソール類似体がタキソールまたはタキソテールである、請求項８９〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（アラム）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
免疫治療剤が、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンからなる群から選択されるワクチンである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
免疫治療剤が、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤からなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３４】
モノクローナル抗体が、裸抗体および複合化抗体からなる群から選択される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
裸のモノクローナル抗体薬剤が、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
複合化モノクローナル抗体薬剤が、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン、放射性標識抗体トシツモマブ、免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン、ＢＬ２２、オンコシント、プロスタシント、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
毒素含有標的処置剤がデニロイキンディフチトクスである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３８】
免疫治療剤が、
ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２、
ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチンおよび任意に別の免疫治療剤、
ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α、ならびに
ｖｉｉ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群から選択される組み合わせである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３９】
免疫治療剤がＩＬ−２および／またはインターフェロンである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１４０】
以下の構造式で表される有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、黒色腫の対象を治療する方法：
2010501558.tif 000071
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に、ならびに／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８３９，１１３号の優先権の恩典を主張するものであり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌とは、細胞分裂が制御されないことが特徴の一連の疾患である。この制御されない分裂は生物体の機能を危険にさらし、最終的にはこれを死に至らしめる。
【０００３】
平均して、米国では男性の２人に１人に癌を発症する生涯リスクがあり、女性では３人に１人のリスクである。国際癌研究機関（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の推定によれば、２０００年には世界中で新たに診断された癌の症例数が５３０万件にものぼり、３５０万人の癌患者が亡くなった。米国では、２００２年に新たに１２０万件以上の症例で癌が診断され、５５０，０００人を超える患者がこの疾患で亡くなった。事実、癌は米国での死因の第二位であり、心疾患がわずかに上回っている程度である。
【０００４】
多くの癌は免疫感受性（ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）である。免疫感受性の癌は、免疫治療剤すなわち免疫系を刺激する作用剤に応答する。免疫感受性癌の例としては、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病があげられる。
【０００５】
免疫治療剤を用いての免疫感受性癌の治療はいくらか成功してはいるが、奏功率が低く、多くの患者では中途半端でしかない。たとえば、インターロイキン−２およびインターフェロン−αでの腎細胞癌の治療では、完全奏功率と不完全奏功率がわずか１０〜２０％である。このため、免疫感受性癌用の免疫治療剤を増強できる新たな薬剤が急務である。
【発明の概要】
【０００６】
現在、ビス（チオヒドラジドアミド）をタキソールと併用すると、ステージＩＶ黒色腫の患者で疾患の無増悪期間が大幅に延長されることが明らかになっている。上述したように、黒色腫は免疫感受性癌である。ビス（チオヒドラジドアミド）を免疫治療剤と併用して黒色腫や他の免疫感受性癌を治療することを本明細書にて開示する。
【０００７】
さらに、ビス（チオヒドラジドアミド）は腎臓に集中することも見いだされている。別の免疫感受性癌である腎細胞癌の治療にあたってビス（チオヒドラジドアミド）を免疫治療剤と併用することについても、本明細書にて開示する。
【０００８】
本発明は、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む、免疫感受性癌の対象を治療する方法に関する。
【０００９】
この方法は、構造式Ｉで表される有効量のビス（チオ−ヒドラジドアミド）と、有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む。
2010501558.tif 000002
【００１０】
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。
【００１１】
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒におよび／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香環を形成する。
【００１２】
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基である。
【００１３】
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１４】
また、
ｉ）線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫からなる群から選択されるヒト肉腫または癌腫、ならびに
ｉｉ）急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病；慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病；混合細胞型白血病、骨髄球性白血病、好中球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型骨髄球性白血病、および非リンパ球性白血病からなる群から選択される白血病
からなる群から選択される癌の対象を治療する方法であって、
構造式Ｉで表される有効量の化合物と有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む方法も開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】パクリタキセル＋化合物（１）対パクリタキセルのみについての研究における無増悪期間（癌増殖の再開）のカプラン・マイヤーグラフである。
【図２】化合物（１）および化合物（１８）の組織分布のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）から選択される式で表される有効量のビス（チオ−ヒドラジドアミド）（またはこれらの構造式に包含される化合物）またはその薬学的に許容される塩、有効量の免疫治療剤および任意に有効量の１種または複数種の別の抗癌剤を用いて、免疫感受性癌を治療するための方法に関する。特に、黒色腫および腎細胞癌が、本明細書に開示の方法で治療される２つの免疫感受性である。
【００１７】
また、本発明は、癌の治療を受けている対象で、免疫感受性癌の再発を予防、免疫感受性癌の再発の尤度を低減または免疫感受性癌の再発を遅らせる方法に関する。この方法は、構造式Ｉで表される有効量のビス（チオ−ヒドラジドアミド）と有効量の免疫治療剤とを対象に投与する段階を含む。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、免疫治療剤との併用で免疫感受性癌を治療するための薬物の製造に本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を使用することである。
【００１９】
開示の発明で用いるビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｉで表され、構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００２０】
一実施形態において、構造式ＩのＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−基であり、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉについて上述したとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。一実施形態において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形である。一実施形態において、構造式Ｉの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンとの組み合わせで薬学的に許容される塩の形である。薬学的に許容されるカチオンは、詳細について後述するようなものである。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｙは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。この例では、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）が、構造式ＩＩで表され、
2010501558.tif 000003
式中、環Ａは置換または非置換であり、Ｖは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。構造式ＩＩの他の変数については、構造式ＩまたはＩＩＩａについて本明細書で説明するとおりである。
【００２２】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、
2010501558.tif 000004
Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉについて上述したとおりである。
【００２３】
構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっており、かつ／またはＲ３およびＲ４が同一または異なっており、好ましくは、Ｒ１とＲ２とが同一でありかつＲ３とＲ４とが同一である。構造式ＩおよびＩＩＩａでは、Ｚは好ましくはＯである。一般に構造式ＩおよびＩＩＩａでは、ＺはＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一である。一層好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一であり、Ｒ７とＲ８とが同一である。
【００２４】
他の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、一層好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチル基またはエチル基であり、Ｒ６は−Ｈであるか、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルである。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００２５】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ５は−Ｈである。Ｒ６は、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ６で表される脂肪族基に適した置換基は、アリールおよび脂肪族基について後述するとおりである。
【００２６】
別の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、一層好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはともに、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり、一層好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００２７】
あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはともに置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はともに、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは脂肪族基または置換脂肪族基である。一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４はともに、アルキル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。
【００２８】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂで表され、
2010501558.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＺは、構造式ＩＩＩａについて上記にて定義したとおりである。
【００２９】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶａで表され、
2010501558.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。あるいは、Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【００３０】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶｂで表され、
2010501558.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、構造式ＩＶａについて上記にて定義したとおりである。
【００３１】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｖで表され、
2010501558.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｏ−ＣＨ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、Ｒ３およびＲ４はフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｎ−プロピルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｎ−ブチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フラニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３，６−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−エチルフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチル−５−ピリジルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。あるいは、Ｒ１はフェニルである。Ｒ２は２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｐ−ＣＦ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｏ−ＣＨ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨである。Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに以下の構造式で表され、
2010501558.tif 000009
Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｎ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｎ−ペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−ピリジルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−エチルフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２，６−ジクロロフェニルである。Ｒ１〜Ｒ４はすべてメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルである。Ｒ１およびＲ２はともにエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。
【００３２】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例としては、化合物（１）〜（１８）およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物があげられる。
2010501558.tif 000010
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【００３３】
本明細書で使用する場合、「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」という用語および本発明の構造式への参照は、これらの化合物および構造式の薬学的に許容される塩および溶媒和物も含む。許容される塩および溶媒和物の例は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書ならびに、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書（それぞれの開示内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００３４】
これらの化合物は、好適な有機塩基または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成可能な１つまたは複数の十分に酸性のプロトンを含むことがある。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩基付加塩、アルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどの有機塩基に由来する塩基付加塩があげられる。このため、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【００３５】
たとえば、本明細書で用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドの薬学的に許容される塩（構造式Ｉ−ＶＩで表されるもの、化合物１〜１８など）は、この化合物を１当量の好適な塩基と反応させて一価の塩（すなわち、化合物が、一価のカチオンなどの薬学的に許容される対カチオンと釣り合う１個の負電荷を有する）を形成するか、２当量の好適な塩基と反応させて二価の塩（化合物が、２個の薬学的に許容される対カチオン、たとえば薬学的に許容される一価のカチオン２個または薬学的に許容される二価のカチオン１個と釣り合う電子２個の負電荷を有するなど）を形成して得られる塩である。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価の塩が好ましい。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象に投与するのに適していることを意味する。一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基など）または置換されていてもよいアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する。通常、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり、より一般的には、塩は二ナトリウム塩または二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００３６】
アミンなど十分に塩基性の基を有する、本明細書において用いられるビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することができる。塩基性の基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがあげられる。
【００３７】
開示されるビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性体の形態を取るものであってもよい。一例として、二塩の互変異性体の形態の１つとして、以下の構造式があげられる。
2010501558.tif 000014
【００３８】
Ｙは、共有結合または置換もしくは非置換の直鎖状ヒドロカルビル基である。Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に、ならびに／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成する。Ｚは、−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンであり、Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。
【００３９】
一実施形態では、構造式（ＶＩ）の変数を以下のとおり定義する。
【００４０】
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換または非置換の脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基など）または置換または非置換のアリール基であるか、あるいは２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい置換または非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニンまたはリシンである。一層好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がなお一層好ましい。
【００４１】
Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）で表される二塩化合物の一例としての互変異性体の形態を以下にあげておく。
2010501558.tif 000015
【００４２】
化合物（１）の二塩の代表的な互変異性体構造を以下に示す。
2010501558.tif 000016
【００４３】
本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下のとおりである。
2010501558.tif 000017
【００４４】
２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）について上述したとおりである。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは２Ｍ＋であり、この場合のＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。なお一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【００４５】
本明細書に開示の化合物の互変異性体の一形態が構造的に示されている場合、他の互変異性体の形態も包含されることは理解できよう。
【００４６】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）として得られることがある。本発明は、本明細書に開示の化合物のすべての異性体形態およびラセミ混合物、ならびにその純粋な異性体および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィなどの好適な方法を用いて分離および単離可能なものである。
【００４７】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の鎖式または環式飽和炭化水素基である。一般に、直鎖アルキル基または分枝アルキル基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。アルキル基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチルなどであるか、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８の環状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基に適した置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。好適な置換基は、脂肪族基について後述するとおりである。アルキル基での好ましい置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシおよび−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）があげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシがあげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシがあげられる。
【００４８】
「直鎖状ヒドロカルビル基」は、結合基で代置されていてもよいアルキレン基すなわち、１つまたは複数の（好ましくは１つの）内部メチレン基を有する−（ＣＨ２）ｙ−である。ｙは、正の整数（１から１０など）であり、好ましくは１から６、一層好ましくは１または２である。「結合基」とは、直鎖状ヒドロカルビルのメチレンを代置する官能基を示す。好適な結合基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）またはアミン（−Ｎ（Ｒａ）−）があげられ、Ｒａについては下記に定義する。好ましい結合基は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５およびＲ６は上記にて定義したとおりである。アルキレン基およびヒドロカルビル基に好適な置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。Ｒ５およびＲ６は、Ｙで表されるアルキレンまたはヒドロカルビル基に好ましい置換基である。
【００４９】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、未飽和の１つまたは複数の単位を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖脂肪族基または分枝脂肪族基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基などである。Ｃ１〜Ｃ８直鎖アルキル基もしくは分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８環状アルキル基も「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００５０】
「芳香族基」という用語は、「アリール」「アリール環」「芳香環」「アリール基」および「芳香族基」と同義に用いられる。芳香族基には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ（ｐｙｒｉｍｉｄｙ）、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル、テトラゾールなどのヘテロアリール基が含まれる。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」と同義に用いられる。ヘテロアリール基は、環構造中に、硫黄、酸素および窒素などの１個または複数個のヘテロ原子を含む芳香族基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。
【００５１】
また、芳香族基は、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環式芳香環系が含まれる。一例として、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリルがあげられる。
【００５２】
非芳香族複素環は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を環中に１個または複数個含む非芳香環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。好ましくは、複素環基は、１から約４個のヘテロ原子を含む。一例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびチアゾリジニルがあげられる。
【００５３】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル基またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）での好適な置換基としては、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものがあげられる。置換基のある化合物で置換基のない化合物に比して抗癌活性が約５０％よりも減少するのであれば、その置換基は実質的に抗癌活性に対して干渉する。好適な置換基の例としては、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａがあげられる。
【００５４】
Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基すなわち−Ｎ（ＲａＲｂ）であり、一緒になって、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。好ましくはＲａ〜Ｒｄは非置換である。
【００５５】
Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【００５６】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンもしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。任意に、基−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であるが、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基の好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮがあげられる。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基に一層好ましいものとして、Ｒ１およびＲ２があげられ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００５７】
Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基を含むシクロアルキル基に好ましい置換基は、メチル基またはエチル基などのアルキル基である。
【００５８】
免疫治療剤（生物学的応答調節処置剤、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）処置剤、生処置剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫処置剤または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）処置剤とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫治療剤は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、または癌細胞に対する応答を亢進する。免疫治療剤には、能動免疫治療剤と受動免疫治療剤がある。能動免疫治療剤が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫治療剤は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【００５９】
能動免疫治療剤の例としては、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種）、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）、またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンをはじめとするワクチンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００６０】
受動免疫治療剤の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的（ｔａｒｇｅｔｅｄ）処置剤があげられるが、これに限定されるものではない。モノクローナル抗体としては、裸抗体および複合化抗体（タグ抗体、標識抗体またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）があげられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、複合化モノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）または毒素（免疫毒素）と結合されている。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、裸のモノクローナル抗体薬剤などの受動免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例としては、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌などの治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）などの治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌などの治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、たとえば化学処置剤との併用で、転移性結腸直腸癌などの治療に用いられる抗血管形成処置剤であるベバシズマブ（アバスチン）があげられるが、これに限定されるものではない。
【００６２】
使用可能な治療用抗体のさらに別の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／メッドイミューン（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ））；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ））、があげられるが、これに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の特定の実施形態では、複合化モノクローナル抗体などの受動免疫治療剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらの複合化モノクローナル抗体の例としては、放射能を癌性Ｂリンパ球に直接送達し、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、特定のタイプの非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）があげられるが、これに限定されるものではない。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病などを治療するための複合化モノクローナル抗体、白血病、リンパ腫および脳腫瘍などを治療するための免疫毒素、結腸直腸および卵巣癌などのためのオンコシント（ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ）といった放射性標識抗体、前立腺癌などのためのプロスタシント（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ）である。
【００６４】
本発明の特定の実施形態では、毒素含有標的処置剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、癌を治療することができる。毒素含有標的処置剤は、成長因子と結合した毒素であり、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との併用で皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）などの治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）などの抗体を含まない。
【００６５】
本発明はまた、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との組み合わせで、アジュバント免疫治療剤を使用することも含み、このようなアジュバント免疫治療剤としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）およびインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（アラム）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびに、たとえばインターロイキン（ＩＬ−２など）と他のサイトカイン（ＩＦＮ−αなど）との組み合わせなど、これらの組み合わせがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することが可能である。このような一実施形態において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と有効量の免疫治療剤とを用いて黒色腫を治療する方法である。この方法および他の本発明の方法に好適な免疫治療剤の例としては、以下のものがあげられる。
【００６７】
転移性黒色腫などを治療するためのＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；黒色腫ワクチンおよび任意に他の免疫治療剤などとの併用でＢＣＧ；腫瘍浸潤リンパ球；皮膚での再発性黒色腫の腫瘍などを治療するためのガングリオシド抗原に対するヒトモノクローナル抗体；自家および同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン；ウイルスワクチン；Ｂ１６Ｆ１０黒色腫、ルイス肺（ＬＬ／２）癌およびＬ１肉腫などを治療するための混合ＩＬ−１２／ＴＮＦ−α免疫治療剤；悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病およびカポジ肉腫などを治療するためのＩＦＮ−α。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明の方法で使用するのに、本明細書に記載の免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用することができる。このような一実施形態において、本発明の方法は、有効量のビスチオ（ヒドラジドアミド）と有効量の免疫治療剤とを併用して腎臓癌を治療する方法である。この方法および他の本発明の方法に好適な免疫治療剤の例としては、以下のものがあげられる。
【００６９】
ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２単独または併用；ＩＬ−２、インターフェロンおよび化学療法の組み合わせ；腫瘍細胞ワクチンプラスアジュバントＢＣＧ；ＤＮＡワクチンおよび腫瘍浸潤リンパ球；キメラ二特異性Ｇ２５０／抗ＣＤ３モノクローナル抗体。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明は、有効量のビス（チオヒドラジドアミドと、有効量のラパマイシン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄｅｎａｍｙｃｉ）、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チオレドキシン１インヒビター、微小管崩壊因子、エポチロン、ＥＰ０９０６、アロジェニック骨髄幹細胞移植、アロジェニック造血幹細胞移植、ＰＴＫ  ７８７、ＳＵ  １１２４８  ｂｅｙ  ４３−９００６、メドロキシプロゲステロン、ＡＢＸ−ＥＧＦ、イマチニブメシル酸塩、ＺＤ１８３９、ＳＵ５４１６、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、ＢＡＹ  ５９−８８６２、ＨＳＰＰＣ−９６、サリドマイドＡＢＴ−５１０、ＣＣＩ−７７９もしくはＲＡＤ−００１もしくはベバシズマブとサリドマイドとの組み合わせ、またはサリドマイドとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはＦＵＮＩＬとサリドマイドとの組み合わせ、またはＣＡＰＥとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはゲムシタビン（ＧＥＭ）とカペシタビン（ＣＡＰＥ）との組み合わせ、またはサリドマイドとＩＬ−２およびサリドマイドとの組み合わせ、またはＨＳＰＰＣ−９６とＩＬ−２との組み合わせ、またはベバシズマブ、ＩＬ−２、インターフェロンおよび任意に別の抗癌剤との組み合わせを投与することに関する。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の方法は、免疫感受性癌を有する対象に、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、抗癌剤／薬剤、生物処置剤、放射線処置剤、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤またはホルモン処置剤から選択される１種または複数種の別の抗癌処置剤とを投与する段階を含む。
【００７２】
抗癌剤／薬剤の例については後述する。
【００７３】
一実施形態では、抗癌剤／薬剤は、たとえば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンである。
【００７４】
他の抗癌剤／薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナス���リド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした処置剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子処置剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【００７５】
本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な作用剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモンがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、または酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）があげられる。
【００７６】
好ましくは、抗癌剤／薬剤は微小管を安定化させる作用剤である。本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤／薬剤を意味する。微小管安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体があげられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知）など）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマライド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管集合を抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても公知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても公知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても公知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても公知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール；インダノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても公知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡおよびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても公知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても公知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（国家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体。
【００７８】
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（登録商標）が、微小管形成を促進および安定化することで作用する周知の抗癌薬である。タキソテールをはじめとして、タキソール（登録商標）の多くの類似体も知られている。タキソテールは、「ドセタキセル」とも呼ばれる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造を以下（ならびに内容全体を本明細書に援用する米国特許出願第１１／１５７，２１３号明細書）に示す。
2010501558.tif 000018
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2010501558.tif 000024
【００７９】
これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によるＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが示されている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾することができる。また、タキソール（登録商標）類似体の０個、１個または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（Ｘ）に示す。
2010501558.tif 000025
【００８０】
構造式（Ｘ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示されるように、１つまたは両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。タキソール（登録商標）類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式（Ｘ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「タキソール類似体」という表現は、本明細書では、タキソール型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達しなくてもよくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたタキソール（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるＡＢＩ−００７がある。
【００８１】
一般に、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される。
2010501558.tif 000026
【００８２】
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９である。
【００８３】
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【００８４】
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【００８５】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−である。
【００８６】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合である。
【００８７】
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
【００８８】
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【００８９】
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルである。
【００９０】
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環である。
【００９１】
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
【００９２】
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【００９３】
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【００９４】
好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の変数は、以下に定義するとおりである：Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり；Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり；Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；Ｒ１３は、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−であり；
Ｒ１６はフェニルであり；Ｒ１７は−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
Ｒ１８は−Ｈであり；Ｒ２０は−Ｈまたは−Ｆであり；かつＲ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９５】
タキソール（登録商標）類似体をポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合し、このポリマーからぶら下げる（ｐｅｎｄｅｎｔ）ことが可能である。このタイプのポリマーの一例が米国特許出願公開第２００６／０１３５５９５号明細書に記載されている。「タキソール類似体」という表現は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、ＳまたはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含むものであってもよい。
2010501558.tif 000027
【００９７】
ヘンネンフェント（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ）ら（２００６）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７：７３５〜７４９；グラジシャ（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ）（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；アッタード（Ａｔｔａｒｄ）ら（２００６）Ｐａｔｈｏｌ  Ｂｉｏｌ  ５４（２）：７２〜８４；シュトラウビンガー（Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ）ら（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；テン・ティジェ（Ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ）ら（２００３）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；およびニュイジェン（Ｎｕｉｊｅｎ）ら（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（それぞれの教示内容を本明細書に援用する）に、さまざまなタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）製剤について記載されている。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明は、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の免疫治療剤と、有効量の微小管安定剤（タキソールまたはタキソテールなど）とを対象に投与する段階を含む、免疫感受性癌を有する対象を治療する方法である。特に、開示の方法では腎細胞癌および黒色腫が一般に治療される。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明は、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の免疫治療剤と、有効量の微小管安定剤（タキソールまたはタキソテールなど）と、本明細書に記載の有効量の別の抗癌剤とを対象に投与する段階を含む、免疫感受性癌を有する対象を治療する方法である。特に、開示の方法では腎細胞癌および黒色腫が治療される。
【０１００】
特定の実施形態では、抗癌剤は、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても公知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチンソラフェニブおよびブレオマイシンからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、抗癌剤は、カルボプラチン、タモキシフェンおよびノルバデックスからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、抗癌剤は、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦおよびナベルビンからなる群から選択される。別の特定の実施形態では、抗癌剤は、ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンおよびソラフェニブから選択される薬剤の組み合わせから選択される。別の特定の実施形態では、抗癌剤は、ダカルバジンおよび顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンおよびソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェンまたはシスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンから選択される薬剤の組み合わせから選択される。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明は、免疫感受性癌、特に黒色腫を有する対象に、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）、有効量の免疫治療剤および任意に１種または複数種の別の抗癌剤を投与することに関し、免疫治療剤および抗癌剤は、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併用、ＭＤＸ  ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジンもしくはノルバデックスから選択されるか、または以下の群から選択される。
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学療法：
ＩＦＮ（インターフェロン）併用［ＩＦＮは正しいか？スライド１０参照］
ＭＤＸ  ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明は、免疫感受性癌、特に腎細胞癌を有する対象に、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）、有効量の免疫治療剤および任意に１種または複数種の別の抗癌剤を投与することに関し、免疫治療剤および抗癌剤は、ラパマイシン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄｅｎａｍｙｃｉ）、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン、ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チオレドキシン１インヒビター、微小管崩壊因子、エポチロン、ＥＰ０９０６、アロジェニック骨髄幹細胞移植、アロジェニック造血幹細胞移植、ＰＴＫ  ７８７、ＳＵ  １１２４８  ｂｅｙ  ４３−９００６、メドロキシプロゲステロン、ＡＢＸ−ＥＧＦ、イマチニブメシル酸塩、ＺＤ１８３９、ＳＵ５４１６、ボルテゾミブ（ＰＳ−３４１）、ＢＡＹ  ５９−８８６２、ＨＳＰＰＣ−９６、サリドマイドＡＢＴ−５１０、ＣＣＩ−７７９もしくはＲＡＤ−００１もしくはベバシズマブとサリドマイドとの組み合わせ、またはサリドマイドとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはＦＵＮＩＬとサリドマイドとの組み合わせ、またはＣＡＰＥとＩＦＮ−αとの組み合わせ、またはゲムシタビン（ＧＥＭ）とカペシタビン（ＣＡＰＥ）との組み合わせ、またはサリドマイドとＩＬ−２およびサリドマイドとの組み合わせ、またはＨＳＰＰＣ−９６とＩＬ−２との組み合わせ、またはベバシズマブ、ＩＬ−２、インターフェロンおよび任意に別の抗癌剤との組み合わせ、またはＩＦＮ−αとＩＬ−２との組み合わせから選択される。
【０１０３】
特定の実施形態では、本発明は、免疫感受性癌、特に腎細胞癌を有する対象に、有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２の組み合わせである有効量の免疫治療剤とを投与することに関する。
【０１０４】
すぐ上の段落に開示した上記の方法は、黒色腫の治療にあたっては特に好都合である。
【０１０５】
本発明の方法で治療可能な癌としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肝細胞癌、膀胱癌、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、神経膠腫、下垂体腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症１型〜３型、網膜芽細胞腫などのヒト肉腫および癌腫；急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病などの白血病があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０６】
白血病の他の例としては、急性および／または慢性白血病、たとえば、リンパ球性白血病（一例としてｐ３８８（マウス）細胞株など）、大顆粒リンパ球性白血病およびリンパ芽球性白血病；Ｔ細胞白血病、たとえば、Ｔ細胞白血病（一例としてＣＥＭ、ジャーカットおよびＨＳＢ−２（急性）、ＹＡＣ−１（マウス）細胞株など）、Ｔリンパ球性白血病およびＴリンパ芽球性白血病；Ｂ細胞白血病（一例としてＳＢ（急性）細胞株など）およびＢリンパ球性白血病；混合細胞白血病、たとえば、ＢおよびＴ細胞白血病およびＢおよびＴリンパ球性白血病；骨髄性白血病、たとえば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病（一例としてＨＬ−６０（前骨髄球）細胞株など）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（一例として、Ｋ５６２（慢性）細胞株など）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；非リンパ球性白血病があげられる。白血病の他の例については、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ、ミシェル  Ｃ．ペリー（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．Ｐｅｒｒｙ）編、ウィリアムズ・アンド・ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ）（１９９２）第６０章ならびに、Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｆｒｉｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第５版、バスト（Ｂａｓｔ）ら編、Ｂ．Ｃ．デッカー・インコーポレイテッド（Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．）（２０００）の第３６章に記載されている。上記引用文献の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の方法は、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍、Ｔ白血病（一例として、ジャーカットおよびＣＥＭ細胞株など）；Ｂ白血病（一例として、ＳＢ細胞株など）；前骨髄球（一例として、ＨＬ−６０細胞株など）；子宮肉腫（一例として、ＭＥＳ−ＳＡ細胞株など）；単球性白血病（一例として、ＴＨＰ−１（急性）細胞株など）；リンパ腫（一例として、Ｕ９３７細胞株など）があげられるが、これに限定されるものではない、癌を治療することを含む。
【０１０８】
免疫感受性の癌は、免疫治療剤すなわち免疫系を刺激する作用剤に応答する。免疫感受性癌の例としては、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病があげられる。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明は、癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌の再発を予防すること、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、有効量の
2010501558.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩、および本明細書に記載の有効量の免疫治療剤、さらには任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む。
【０１１０】
特定の実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を有する対象を治療することに関し、有効量の
2010501558.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩、および本明細書に記載の有効量の免疫治療剤、さらには任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤を投与することを含む。
【０１１１】
別の実施形態では、開示の方法は、黒色腫の対象を治療するものである。
【０１１２】
黒色腫は主に５つの病型に分けられる。
ｉ）先天性母斑：先天的であって悪性ではない。
ｉｉ）悪性黒子（ハッチンソン黒色斑）：高齢者世代に多い黒色腫の形態である。これらの病変は、これよりも悪性度の高い垂直増殖期に発展する前にｉｎ−ｓｉｔｕ腫瘍として何年もかけて発達することがある。このタイプの黒色腫は、顔面、耳、腕および上幹の損傷皮膚に最も多く見られる。
ｉｉｉ）表在拡大型悪性黒色腫：通常、診断された黒色腫の約６５％を占める最も一般的な形態である。この癌はおそらく、真皮結合部分の皮膚の一増殖巣で初発する。この癌は最初のうち、真皮結合部分に沿ってその上下で水平に増殖する。これは黒色腫の「水平」増殖期と呼ばれ、臨床的には黄斑状またはわずかに盛り上がっている程度である。
【０１１３】
この黒色腫は、さらに深部まで侵入する前にかなり長期間にわたって皮膚の最表層に沿って移動する。黒色腫は全身のほぼどこにでも見られるが、たいていは男性では胴、女性では脚、また男女とも上背に生じる。このタイプの黒色腫は主に、若い世代に多い。
ｉｖ）末端黒子型悪性黒色腫：表在拡大型悪性黒色腫と同様に、末端黒子型悪性黒色腫もさらに深部まで侵入する前に表面を転移する。ただ、この黒色腫は爪の裏側または足底または手掌での黒や茶色の変色として表れるのが普通であるため、他の黒色腫とは大きく異なる。このタイプの黒色腫はアフリカ系アメリカ人とアジア人では最も一般的な黒色腫であり、コーカサス人種では極めてまれである。
ｖ）結節性悪性黒色腫：それほど一般的ではない形態の黒色腫である。他のタイプとは違って、結節性黒色腫は通常、診断された時点で浸潤性である。しこりになると悪性度が分かる。この腫瘍では、おそらく水平増殖期がない。病変深度が対象の予後と相関しているようであり、結節性黒色腫は、表層部で転移する腫瘍よりも確定的治療になじみにくい。
【０１１４】
本発明の方法は、上記にて定義した黒色腫の病型をすべて治療することを包含する。
【０１１５】
黒色腫はさらに、疾患の進行度に応じて４つの異なる病期に分けられる。
【０１１６】
ステージＩ
皮膚外層（表皮）および／または皮膚内層の上層部（真皮）に癌を認めるが、周辺リンパ節への転移を認めない。腫瘍の厚さが１．５ミリメートル（１／１６インチ）未満である。
【０１１７】
ステージＩＩ
腫瘍の厚さが１．５ミリメートルから４ミリメートル（１／６インチ未満）である。皮膚内層の下層部（真皮）への転移があるが、皮下組織や周辺リンパ節への転移を認めない。
【０１１８】
ステージＩＩＩ
以下のいずれかに該当する場合、その腫瘍はステージＩＩＩである。
腫瘍が厚さ４ミリメートル（約１／６インチ）を超える。
体の皮下組織への腫瘍転移を認める。
初発腫瘍の１インチ以内に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）がある。
周辺リンパ節への腫瘍転移または初発腫瘍とその領域のリンパ節との間に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）を認める。
【０１１９】
ステージＩＶ
初発腫瘍を越えて他の臓器またはリンパ節に腫瘍転移を認める。
【０１２０】
別の実施形態では、開示の方法は、腎細胞癌を有する対象を治療するものである。
【０１２１】
腎細胞癌は、最も一般的なタイプの腎臓癌であって、悪性腎臓腫瘍の９０％以上を占める。腎細胞癌は初発巣が小さく、時間の経過とともに大きく増殖する。腎細胞癌は通常、腎臓内で単一の塊として増殖するが、腎臓に２個以上の腫瘍が存在することもある。ときには、両方の腎臓で同時に腫瘍が認められることもある。腎細胞癌によっては、極めて大きくなるまで気付かないことがあるが、ほとんどは血流またはリンパ管を通して他の臓器に転移する前に発見される。ほとんどの癌と同様に、腎細胞癌も一度転移してしまうと治療が困難である。
【０１２２】
腎細胞癌には主に、膀胱癌、乳頭状、色素嫌性型、集合管癌および「未分類」の５つのタイプがある。
【０１２３】
顕微鏡で観察すると、淡明細胞型腎細胞癌を構成する個々の細胞は極めて淡い色または透明に見える。これは腎細胞癌の最も一般的な形態である。腎細胞癌のある人の約８０％がこれに類する癌である。
【０１２４】
乳頭状腎細胞癌が二番目に一般的なタイプである。約１０％から１５％の人がこれに類する癌である。これらの癌には、すべての癌腫ではないにしてもいくつかには小指の形をした突起（乳頭と呼ばれる）がある。これらの癌では、組織を顕微鏡で観察できるようにする際に用いる特定の染料が細胞に取り込まれてピンク色に見えるため、医師によっては好色素性であるとする人もいる。
【０１２５】
色素嫌性型腎癌は、症例全体の約５％を占める三番目に一般的なタイプである。これらの癌の細胞は淡明細胞型と同じように淡い色であるが、淡明細胞型の細胞よりもずっと大きく、両者を区別できる他のいくつかの特徴がある。
【０１２６】
四番目のタイプである集合管腎癌は、極めてまれである。主な特徴に、癌細胞が不規則な管を形成し得るということがある。
【０１２７】
腎癌の約５％は見た目が他のどのカテゴリにも合わないがゆえに未分類である。
【０１２８】
腎細胞癌は通常、４つのステージに分けられる。これらのステージは、癌の大きさと腎臓から外にどれだけ転移しているかについて示すものである。
【０１２９】
これらのステージは通常、下記のとおり定義される。
【０１３０】
ステージＩ
腫瘍が７ｃｍ以下で、腎臓だけにとどまっている。リンパ節や遠隔臓器への転移はない。
【０１３１】
ステージＩＩ：
腫瘍が７ｃｍより大きいが、依然として腎臓にとどまっている。リンパ節や遠隔臓器への転移はない。
【０１３２】
ステージＩＩＩ：
これには以下のものが含まれる。
周辺リンパ節１か所に転移しているが、２か所以上のリンパ節または他の臓器には転移していない腫瘍、ならびに／または
リンパ節もしくは遠隔臓器には転移していないが、副腎、腎臓周囲の脂肪組織に転移した腫瘍および／もしくは腎臓から心臓への大静脈（ｌａｒｇｅ  ｖｅｉｎ）（大静脈（ｖｅｎａ  ｃａｖａ））に増殖した腫瘍。
【０１３３】
ステージＩＶ：
これには以下のものが含まれる。
脂肪組織からジェロータ筋膜を超えて、腎臓を囲む線維組織に直接転移した癌、および／または
腎臓周囲のリンパ節もしくは腎臓から離れたリンパ節もしくは肺、骨もしくは脳などの遠隔臓器２か所以上に転移した癌。
【０１３４】
開示の方法は、すぐ上で定義した病期の４つのステージのどの段階かを問わず、５つのタイプの腎細胞癌すべてを治療することを含む。
【０１３５】
腎細胞癌の最初の治療としては、初期の段階で発見された場合、放射状の腎摘出などで癌を外科的に取り除くことが多い。しかしながら、多くの症例で、２０％または３０％もの対象で転移性（ステージＩＩＩまたはＩＶ）疾患に至る。転移性（ステージＩＩＩおよびＩＶ）腎細胞癌を有する対象の予後は悪い。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明は、有効量の
2010501558.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤とを投与することを含む、対象での腎細胞癌の治療に関する。
【０１３７】
特定の実施形態では、本発明は、ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩ腎細胞癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌の再発予防、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、有効量の
2010501558.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤とを投与することを含む。
【０１３８】
特定の実施形態では、本発明は、ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩ腎細胞癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌の再発予防、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤とを投与することを含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明は、ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩ腎細胞癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌の再発予防、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む。
【０１４０】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ステージＩＩＩおよびＩＶ腎細胞癌の対象を治療することに関する。
【０１４１】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ステージＩＶ腎細胞癌の対象を治療することに関する。
【０１４２】
特定の実施形態では、本発明は、ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩ腎細胞癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌の再発予防、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、有効量の
2010501558.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の有効量の免疫治療剤と、任意にタキソールまたはタキソテールなどの微小管安定剤とを投与することを含む。
【０１４３】
特定の実施形態では、本発明は、ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩ腎細胞癌の治療を受けている対象で、腎細胞癌の再発予防、再発尤度の低減または再発を遅らせることに関し、有効量の
2010501558.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを投与することを含む。
【０１４４】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の
2010501558.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩と、タキソールまたはタキソテールなどの有効量の微小管安定剤とを用いて、ステージＩＩＩおよびＩＶ腎細胞癌の対象を治療することに関する。
【０１４５】
別の実施形態では、開示の方法は、癌が「多剤耐性」になった場合の対象を治療するものである。
【０１４６】
特定の実施形態では、開示の方法は、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、有毛細胞白血病、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌および肝臓癌を含むがこれに限定されるものではない、免疫感受性（ｉｍｕｎｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）癌を治療するものである。好ましくは、免疫感受性癌は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される。
【０１４７】
好ましい一実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の癌ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の腫瘍細胞ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のウイルスワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の自家腫瘍細胞ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の同種腫瘍細胞ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の樹状細胞ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の抗原ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の抗イディオタイプワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＤＮＡワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチン（インターロイキン−２（ＩＬ−２）併用）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤とを投与する段階を含む、方法である。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のリツキシマブ（リツキサン）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のトラスツズマブ（ハーセプチン）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のアレムツズマブ（カンパス）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のセツキシマブ（エルビタックス）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のベバシズマブ（アバスチン）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＢＬ２２とを投与する段階を含む、方法である。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のオンコシントとを投与する段階を含む、方法である。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のプロスタシントとを投与する段階を含む、方法である。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のデニロイキンディフチトクス（オンタック）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−αとを投与する段階を含む、方法である。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のインターロイキンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−１とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−２とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−４とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−６とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−７とを投与する段階を含む、方法である。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−１２とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−１５とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−１８とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−２１とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＬ−２７とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の腫瘍壊死因子とを投与する段階を含む、方法である。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＴＮＦ−αとを投与する段階を含む、方法である。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のインターフェロンとを投与する段階を含む、方法である。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＦＮ−αとを投与する段階を含む、方法である。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＦＮ−βとを投与する段階を含む、方法である。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＩＦＮ−γとを投与する段階を含む、方法である。
【０１９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の水酸化アルミニウム（アラム）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＱＳ−２１とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のＤＥＴＯＸとを投与する段階を含む、方法である。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のレバミソールとを投与する段階を含む、方法である。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量のジニトロフェニル（ＤＮＰ）とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の腫瘍浸潤リンパ球とを投与する段階を含む、方法である。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ガングリオシド抗原に対する有効量のヒトモノクローナル抗体とを投与する段階を含む、方法である。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、有効量の多価抗原ワクチンとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＩＬ−２およびＩＦＮ−αの有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、インターロイキンおよびサイトカインの有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αの有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＢＣＧおよび黒色腫ワクチンおよび任意に、本明細書に記載したような別の免疫治療剤の有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＩＬ−２、インターフェロンおよび本明細書に記載したような抗癌剤の有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、腫瘍細胞ワクチンおよびＢＣＧの有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、ＤＮＡワクチンおよび腫瘍浸潤リンパ球の有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型ＳＳＭ、結節性ＮＭ、末端黒子型ＡＬＭ、ハッチンソン黒色斑とも呼ばれる悪性黒子ＬＭＭを含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および有毛細胞白血病からなる群から選択される免疫感受性癌を治療する方法であって、本明細書に記載したような有効量のビス（チオヒドラジドアミド）と、キメラ二特異性Ｇ２５０／抗ＣＤ３モノクローナル抗体の有効量の組み合わせとを投与する段階を含む、方法である。
【０２０９】
好ましい実施形態についての上述した６１段落ではいずれも、タキソールまたはタキソテールを投与してもよい。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）および本明細書に記載の免疫治療剤を、医薬組成物の形で対象に投与することが可能である。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、対象に投与するのに適した形態で本明細書に開示の化合物を含有する製剤であればよい。医薬組成物は、原末であっても単位剤形であってもよい。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶ袋、錠剤、エアロゾル吸入器の単段ポンプまたはバイアルをはじめとする多種多様な形態のいずれであってもよい。組成物の単位用量における活性成分（すなわち、本明細書に開示の化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であればよく、治療ごとに変更可能である。患者の年齢および症状に応じて薬用量を日常的に変更しなければならない可能性があるのは言うまでもない。この薬用量は、投与経路に左右されることもある。好適な薬用量の例については、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載されている量があり、その内容を本明細書に援用する。局所投与、経口投与、肺投与、直腸投与、膣投与、非経口投与（経皮投与を含む）、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与および鼻腔内投与をはじめとして、多種多様な経路が企図される。
【０２１２】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物中にて薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤と併用可能である。薬学的に許容される好適なキャリアとしては、不活性固体フィラーまたは希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液があげられる。これらの化合物は、本明細書の記載の範囲で所望の薬用量を得るのに十分な量で当該医薬組成物中に含み得るものである。本明細書に開示の本発明による化合物の処方および投与方法については、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９９５）に記載されている。本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で２００５年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【０２１３】
一実施形態では、タキソールをクレモフォール（登録商標）に入れた溶液に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を加える。一実施形態において、クレモフォール（登録商標）溶液中に、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ、ビス（チオヒドラジドアミド）（化合物（１）が１６ｍｇ／Ｌなどである。任意に、この溶液を食塩溶液で希釈してもよい。具体的には、静脈投与の場合、輸液前にタキソールを希釈する。たとえば、最終濃度が０．３から１．２ｍｇ／ｍＬになるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰまたはリンゲル注射液中５％デキストロースでタキソールを希釈する。
【０２１４】
経口投与の場合、本明細書に開示の化合物またはその塩を、好適な固体キャリアまたは液体キャリアまたは希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【０２１５】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１から約９９重量パーセントの活性成分と、トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの補形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／またはスクロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味料を含み得る。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含むものであってもよい。
【０２１６】
コーティングとして、あるいは薬用単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の物理形状を変更する目的で、さまざまな他の材料を含有させることができる。たとえば、セラック、糖またはその両方で錠剤を被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤に、活性成分だけでなく、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料およびサクランボまたはオレンジの風味などの香味料といったものを含むようにしてもよい。
【０２１７】
非経口投与の場合、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを滅菌水溶液または有機媒体と併用して、注射溶液または懸濁液を形成させることが可能である。たとえば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液、ならびに上記化合物の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液を用いることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物の油中分散液を調製することも可能である。通常の保管条件および使用条件下であれば、これらの調製物には微生物の増殖を防止するための保存料が含まれる。
【０２１８】
上述した製剤に加えて、これらの化合物をデポー製剤として処方してもよい。このタイプの好適な製剤としては、架橋させたかまたは水不溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを用いる生体適合性かつ生分解性のポリマー系ヒドロゲル製剤があげられる。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下投与または筋肉内投与）、筋肉注射または経皮パッチで投与できるものである。一般に、これらの製剤は罹患臓器または組織の微小環境に移植可能または適用可能であり、たとえば、本明細書に開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷による外傷に適用することができる。よって、たとえば、これらの化合物を、好適なポリマー材料または疎水性材料と一緒に、たとえば、許容可能な油中またはイオン交換樹脂でのエマルションとして、あるいは、難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方してもよい。
【０２１９】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性の油、ワックス、ゲル、粉末、ポリマーまたは他の液体または固体キャリアを含むものであってもよい。このような製剤は罹患組織に直接塗布して投与できるものであり、たとえば、結膜組織感染を治療するための液体製剤を対象の目に滴下投与可能であり、クリーム製剤を創傷部位に塗ることが可能であり、あるいは、包帯に製剤を含浸させるなどしてもよい。
【０２２０】
直腸投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、坐薬または浣腸液である。
【０２２１】
膣投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーである。
【０２２２】
また、たとえば、手作業でのポンプ式スプレー、ネブライザまたは加圧定量噴霧式吸入器を使用して活性剤を含有するエアロゾル製剤を投与するなど、肺投与で活性剤を送達するように化合物を処方してもよい。このタイプに適した製剤に、本明細書に開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持するための帯電防止剤などの他の作用剤を含有させてもよい。
【０２２３】
「肺」という用語は、本明細書で使用する場合、主な機能が患者の体内と外部環境とのガス交換すなわち、Ｏ２／ＣＯ２交換である部分、組織または臓器を示す。「肺」とは一般に呼吸器の組織を示す。よって、「肺投与」という表現は、主な機能が外部環境とのガス交換である部分、組織または臓器（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞など）に本明細書に記載の製剤を投与することを示す。本発明の目的で、「肺」とは、呼吸器、特に、洞に付随する組織または腔も含むものとする。
【０２２４】
エアロゾル送達用の薬剤送達装置には、上述したような医療用エアロゾル製剤の入った計量弁と、キャニスタを保持して薬剤送達を行うことができるアクチュエータハウジングとを有する好適なエアロゾルキャニスタを含み得る。薬剤送達装置のキャニスタには、キャニスタの総容積の約１５％よりも大きいヘッドスペースがある。多くの場合、肺投与を意図したポリマーは、溶剤、界面活性剤および噴霧剤の混合物中に、溶解、懸濁またはこの中で乳化される。この混合物を、計量弁で封止したキャニスタ内で加圧下に維持する。
【０２２５】
経鼻投与の場合、固体または液体のいずれかのキャリアを用いることができる。固体キャリアは、粒度がたとえば約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、このような製剤は鼻腔経由での急速吸引（ｒａｐｉｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）で投与される。液体キャリアを用いるのであれば、点鼻薬または液滴として製剤を投与すればよく、活性成分の油または水溶液を含むものであってもよい。
【０２２６】
上述した製剤に加えて、この製剤に１種または複数種の別の薬剤を含むか、あるいはこの製剤を１種または複数種の別の薬剤と同時投与するようにしてもよい。また、この製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤および甘味剤を含むものであってもよい。
【０２２７】
「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの獣医師による処置を必要とする動物であってもよい。
【０２２８】
実施例１の結果から、免疫感受性癌（黒色腫または腎細胞癌など）の治療を受けている患者でこのような癌の再発率を低減する上で、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）が効果的であることが分かる。しかしながら、予防的な治療がすべての患者で常に効果的であるとはかぎらないことは癌治療の技術分野において周知である。このため、「癌の再発を予防する」という表現を本明細書で使用する場合、再発の部分的な予防または抑制など、ビス（チオヒドラジドアミド）で治療した場合にビス（チオヒドラジドアミドでの治療をしない場合と比べて癌が再発しにくい（少なくとも１０％、２０％、３０％  ４０％または５０％再発しにくいなど）ことを意味する。そのようなものとして、本明細書に開示の治療は、免疫感受性の治療を受けている対象で免疫感受性癌の再発尤度を低減し、かつ免疫感受性癌の治療を受けている患者の個体群で概して再発率を低減する。
【０２２９】
上述したように、本発明の一実施形態は、免疫感受性癌を有する対象を治療することに関する。「免疫感受性癌を有する対象を治療すること」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む：癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または罹患部位数の低減など）、癌増殖率の抑制および低減、ならびに癌に関連する臨床症状または指標の寛解または改善。「免疫感受性癌を有する対象を治療すること」は、癌転移を含む癌の進行を部分的または完全に抑制、減速、遅らせるまたは予防すること；（癌の治療を受けている対象で）癌転移を含む癌の再発を部分的または完全に抑制、遅らせる、尤度を低減または予防すること；あるいは、癌の発症または発達を部分的または完全に予防すること（化学予防）を含む。癌の再発を部分的または完全に抑制、遅らせる、尤度を低減または予防するとは、たとえば外科手術または他の手段によって初発腫瘍を除去した後に、癌の再発を抑制、遅らせる、尤度を低減または予防することを意味する。「ステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩの黒色腫の対象を治療する」とは、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を単剤で用いることだけでなく、ビス（チオヒドラジドアミド）と、外科手術、放射線および他の薬剤での化学療法をはじめとして黒色腫で一般に用いられている他の治療法とを組み合わせることも含む点を理解されたい。
【０２３０】
「免疫感受性癌の治療を受けている」対象とは、原発腫瘍が、たとえば外科的に除去されたか、化学療法または放射線療法などでの治療後に寛解した対象のことである。
【０２３１】
「有効量」という表現は、癌を有する対象に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、癌の再発の予防、抑制またはこれを遅らせること、腫瘤の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減および／または対象の寿命延長を含む。対象に投与される免疫治療剤、化合物または他の抗癌剤の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度、ならびに全身健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示のビス（チオヒドラジドアミド）の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。免疫治療剤または他の抗癌剤と同時投与する場合、免疫治療剤または抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤および認可された免疫治療剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、対象の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の量に応じて調節可能である。
【０２３２】
タキサンと併用する場合の本明細書に開示の化合物の具体的な投与計画例については後述する。免疫治療剤と併用する場合には、有効量の免疫治療剤も用いることは理解できよう。
【０２３３】
ある１つの投与計画では、約２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の量のタキサン（たとえば、パクリタキセル約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２に相当）と、約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の量のビス（チオヒドラジドアミド）（構造式Ｉで表されるものなど）（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）とを３〜５週間にわたって対象に同時投与するステップを含む。
【０２３４】
別の他の投与計画では、タキサンおよびビス（チオ−ヒドラジド）アミドを各々、４週間の期間のうちの３週間、同じ１週間用量で３回投与することが可能である。好ましい実施形態では、癌が寛解するまで４週間の投与期間を繰り返すことが可能である。タキサンは、本明細書で定義する任意のタキサンであってもよい。特定の実施形態では、タキサンは、１週間用量約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与されるパクリタキセルである。一般に、ビス（チオヒドラジドアミド）は、１週間用量約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２あるいは、より一般的には１週間用量約５３２μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能なものである。
【０２３５】
他の投与計画としては、４週間の期間で、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセルと、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とを同じ１週間用量で３回、対象に静脈内投与することがあげられる。
【０２３６】
別の投与計画では、ビス（チオヒドラジドアミド）約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、通常は約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、一般には約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）、または特定の実施形態では、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（（化合物（１）約３５０ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、対象に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）は約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２６６ｍｇ／ｍ２など）の量である。
【０２３７】
別の投与計画では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。いくつかの実施形態では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。特定の実施形態では、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。
【０２３８】
一実施形態では、パクリタキセルなどのタキサンと、化合物（１）などのビス（チオヒドラジドアミド）とを、単一の医薬組成物で一緒に投与することが可能である。
【０２３９】
一実施形態では、本発明の方法は、独立してあるいは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（パクリタキセル約１７５ｍｇ／ｍ２など）の量のタキサンと、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）の量の構造式Ｉで表されるビス（チオヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物との併用で、３週間に一度、対象を治療することを含む。一般に、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）については、一般に約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３００〜４００ｍｇ／ｍ２など）、いくつかの実施形態では約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（約３５０ｍｇ／ｍ２）の間で静脈内投与される化合物（１）であればよい。
【０２４０】
特定の実施形態では、本発明の方法は、一用量すなわち約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルと、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、３週間の期間ごとに対象に静脈内投与することを含む。
【０２４１】
個々の製剤、薬用量および投与形式については、各々の内容全体を本明細書に援用する）米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載のとおりである。
【０２４２】
本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、同第２００３／００４５５１８号明細書および同第２００３／０１１９９１４号明細書、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国仮特許出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、また、発明の名称「癌の治療法（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＦＯＲ  ＣＡＮＣＥＲＳ）」での米国特許出願公開第２００４／０２２５０１６  Ａ１号明細書に記載された方法でも調製可能である。これらの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０２４３】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図したものではない。
【０２４４】
実施例
実施例１、無増悪期間に基づいてパクリタキセルのみの場合と比較した、ステージＩＶの転移性黒色腫患者における、化合物（１）およびパクリタキセルを組み合わせた１週間ごとの治療計画
ステージＩＶの黒色腫に罹患した患者合計８１名を、化合物（１）＋パクリタキセル（５３名）：パクリタキセルのみ（２８名）の２：１の比で無作為化試験にて試験した。投与した薬用量は化合物（１）が２１３ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ２であり、投与計画は４週間のサイクルごとに１週間用量を３回とした。疾患が進行するまで患者を治療した。パクリタキセルのみで進行した患者には、化合物（１）＋パクリタキセルとのクロスオーバーの選択肢を与え、進行するまで治療した。ベースライン、サイクル２、その後の他のサイクルすべてで腫瘍を評価した。
【０２４５】
患者の転移性疾患のベースライングレードを以下に示す。
2010501558.tif 000035
【０２４６】
パクリタキセルのみでの処置群では大多数の患者がＭ１ｃであったが、Ｍグレードの影響についての分析では、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用は認められなかった（ｐ値＝０．５３６８）。患者が受けた実際の治療には、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用があった（ｐ値＝０．０２８１）。
【０２４７】
潜在的な予後の範囲（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）の確率値を最良から最悪までの４つのシナリオに分けた。
ｉ）逆転または同じ結果；
ｉｉ）４７８３  より良い  ｐ＞０．２；
ｉｉｉ）良好０．０５＜ｐ＜０．２〜
ｉｖ）良好ｐ＜０．０５
【０２４８】
表１は、疾患の無増悪期間のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌｉｅｒ  Ｍｅｙｅｒ）推定値を示す（有効性サンプル）。
【０２４９】
【表１】
2010501558.tif 000036
ｐ値についてはログランク検定で得る。
【０２５０】
上記の４つのシナリオに照らすと、研究結果は考えられる４つのシナリオのうち最適なものと一致する。
【０２５１】
表２に、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）による最良総合効果を示す（有効性サンプル）。
【０２５２】
【表２】
2010501558.tif 000037
【０２５３】
表２から明らかなように、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して有意な改善が認められる。特に、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、１名の患者で完全奏功、５０％を超える患者で疾患が安定したのに対し、パクリタキセルのみの場合では疾患が安定したのは３７％の患者にすぎなかった。
【０２５４】
表３および表４に、化合物（１）をパクリタキセルと併用した場合とパクリタキセルのみの場合、さらには現時点で黒色腫の治療に用いられている他の治療薬について、相対的な治療結果を示す。表３および表４から明らかなように、化合物（１）をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して疾患が進行するまでの日数が大幅に長くなる。また、無増悪期間の恩恵については、どの処置剤単剤の場合よりも非常に良好であり、併用剤１つを除いて非常に良好である。
【０２５５】
シスプラチン  ビンブラスチン  ダカルバジン  ＩＬ−２およびＩＦＮを併用すると、化合物（１）をパクリタキセルと組み合わせる場合よりも無増悪期間が長いが、しかしながら、副作用が強いため、この組み合わせで投与する場合は患者は入院する必要がある。逆に、化合物（１）をパクリタキセルと併用しても副作用はパクリタキセルのみの場合と比べて若干強くなる程度であった。いずれの副作用も、試験時に化合物（１）とパクリタキセルとを併用した治療を中止しなければならないほど重篤ではなかった。
【０２５６】
【表３】
2010501558.tif 000038
【０２５７】
【表４】
2010501558.tif 000039
【０２５８】
シスプラチン  ビンブラスチン  ダカルバジン  ＩＬ−２およびＩＦＮ
実施例２：本発明の化合物は腎臓に蓄積する
雌のＳＷマウス、１群あたりＮ＝２（溶媒剤での対照群を含めて合計４群で化合物（１）および（１８）の組織分布について調べるための研究を設計した。試薬については、ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ）から入手した；マウスはタコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から得た。使用した溶媒剤は１０％ＤＭＳＯ、１８％クレモフォールＲＨ４０であった。化合物を用量２５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。投与３０分後に血液を採取し、血液採取後にすみやかに組織を採取した。５０μＬの血漿＋５０μＬの１％  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）＋１５０μＬのＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を組み合わせて血漿試料を調製し、１０，０００ｒｐｍ×５分；１５０μＬ上清＋９０μＬ  Ｈ２Ｏで遠心処理した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、×１）＋１％ＤＴＴ（×１）＋ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）（×３））で秤量した組織試料を均質化して組織試料を調製し、１０，０００ｒｐｍ×５分；１５０μＬ  上清＋９０μＬ  Ｈ２Ｏで遠心処理した。５〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を溶離液として用いて１００μＬの調製試料をＨＰＬＣに供した。実施時間を１５分とした。この方法で、化合物（１８）の保持時間は７．２５分、化合物（１）では７．９９分であった。
【０２５９】
図１は、最初の実験での注射の３０分後に測定した、マウスの血漿、脳、腎臓、肝臓および脾臓における化合物（１）および化合物（１８）の濃度を示す棒グラフである。化合物（１）は腎臓にて約２８μＭの濃度で検出され、これは血漿の約２１１％であった。化合物（１８）は腎臓にて約５１μＭの濃度で検出され、これは血漿濃度の約１６４％であった。このように、どちらの化合物も効果的に腎臓に蓄積される。
【０２６０】
以上、本発明の好ましい実施形態を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１】
2010501558.tif 000072
【図２】
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【国際調査報告】
2010501558.tif 000074
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