(57)【要約】  本発明は、ＧＳＫ−３阻害剤としての活性を有するピリミドン誘導体Ｉに関する。本発明はさらに、そのような誘導体を含む医薬組成物、および特定の障害の治療におけるその使用に関する。式（Ｉ）：    【化１】2010501540.tif 000098
2010501540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010501540.tif 000094
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキルは、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されており、Ｒ２の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
または−ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、（８〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールを形成していてよく、どちらもが、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
各Ｒ７は、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立に選択され、Ｒ７の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、または−ＯＨから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８およびＲ９の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２であり、ｍは、０、１、２、３、または４である］。
【請求項２】
Ｒ２が−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
−ＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル、架橋アザ二環式基、架橋ジアザ二環式基、ならびに次式
【化２】
2010501540.tif 000095
［式中、Ｘ１はＮＲ１３またはＳであり、Ｘ２はＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は不在であるか、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］から選択される基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキルが、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｒ７で置換されている−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ８が−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物
【化３】
2010501540.tif 000096
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキルは、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されており、Ｒ２の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
または−ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、（８〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールを形成していてよく、どちらもが、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
各Ｒ７は、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立に選択され、Ｒ７の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、または−ＯＨから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８およびＲ９の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１、または２であり、ｐは、０、１、２、または３である］。
【請求項１０】
Ｒ２が−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
−ＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル、架橋アザ二環式基、架橋ジアザ二環式基、ならびに次式
【化４】
2010501540.tif 000097
［式中、Ｘ１はＮＲ１３またはＳであり、Ｘ２はＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は不在であるか、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］から選択される基から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
前記８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキルが、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｒ７で置換されている−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ８が−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
所定量の請求項１または請求項９に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、癌、糖尿病、シンドロームＸ、肥満、脱毛、炎症、気分障害、神経細胞死、発作、双極性障害、筋肉質量および機能の喪失から生じる状態、虚弱、ならびに心臓保護から選択される障害の治療方法であって、前記障害の治療に有効な量の請求項１または請求項９に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年８月２３日出願の米国仮出願第６０／８２３，２６７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＧＳＫ−３阻害剤としての活性を有するピリミドン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような誘導体を含む医薬組成物、および特定の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、原形質および核における細胞外事象のシグナル伝達を調節し、有糸分裂、分化、およびアポトーシスを含めた細胞の生死に関わる実に多くの事象に関与する。ある種のキナーゼの阻害剤は、そのキナーゼが誤調節されてはいないが、にもかかわらず疾患の維持に不可欠となっているとき、疾患の治療において有用性を有する。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾患の治療法または姑息的手段として働くことになるので、プロテインキナーゼの阻害剤はそれなりに、長い間好都合な薬物ターゲットとされてきた。
【０００４】
プロリン指向性のセリン／スレオニンキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βの２種のアイソフォームが同定されており、グリコーゲン合成の律速酵素であるグリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化する。たとえば、Ｅｍｂｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１０７巻、５１９〜５２７頁（１９８０年）を参照されたい。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βは、高度に発現される。たとえば、Ｗｏｏｄｇｅｔｔら、ＥＭＢＯ、第９巻、２４３１〜２４３８頁（１９９０年）およびＬｏｙら、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．、第５４巻、８５〜９１頁（１９９９年）を参照されたい。ＧＳ以外に、代謝性タンパク質、シグナル伝達タンパク質、および構造タンパク質を含めて、いくつかの他のＧＳＫ−３基質も同定されている。ＧＳＫ−３によって調節されるシグナル伝達タンパク質の中でも注目すべきものは、活性化タンパク質１、サイクリックＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、活性化型Ｔ細胞の核因子（ＮＦ）、熱ショック因子１、βカテニン、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、およびＮＦ−．ｓｕｂ．ＫＢを含めた、多くの転写因子である。たとえば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｉｍｅｓら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第６５巻、３９１〜４２６頁（２００１年）、Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第８巻、１２６〜１３２頁（２００２年）、およびＰ．Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第２巻、１〜８頁（２００１年）を参照されたい。
【０００５】
ＧＳＫ−３活性をターゲットとすることは、アルツハイマー病（Ａ．Ｃａｓｔｒｏら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、第１０巻、１５１９〜１５２７頁（２０００年））、喘息（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、第４２巻、８１〜９８頁（２００２年））、癌（Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、１９３０〜１９３３頁（１９９７年）、Ｌ．Ｋｉｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、第１０巻、５０８〜５１４頁（２０００年）、およびＱ．Ｅａｓｔｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．、第１１巻、２３３頁（１９９９年））、糖尿病およびそれに関連した続発症、たとえばシンドロームＸおよび肥満（Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第５１巻、２１９０〜２１９８頁（２００２年）、Ｏｒｅｎａら、ＪＢＣ、１５７６５〜１５７７２頁（２０００年）、およびＳｕｍｍｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻１７９３４〜１７９４０頁（１９９９年））、脱毛（Ｓ．Ｅ．Ｍｉｌｌａｒら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、第２０７巻、１３３〜１４９頁（１９９９年）、およびＥ．Ｆｕｃｈｓら、Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ、第１巻、１３〜２５頁（２００１年））、炎症（Ｐ．Ｃｏｈｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２６８巻、５００１〜５０１０頁（２００１年））、うつ病などの気分障害（Ａ．Ａｄｎａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第１０１巻、２５２７〜２５４０頁（２００１年）、およびＲ．Ｓ．Ｂ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、第２１巻、６１〜６４頁（２０００年））、神経細胞死および発作（Ｄ．Ａ．Ｅ．Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第７７巻、９４〜１０２頁（２００１年）、およびＣ．Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．、第２３巻、５８８〜５９２頁（２００１年））、双極性障害（Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、第９３巻、８４５５〜８４５９頁（１９９６年））、ならびに心臓保護（Ｃ．Ｂａｄｏｒｆｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０９巻、３７３〜３８１頁（２００２年）、Ｓ．Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第１５１巻、１１７〜１２９頁（２０００年）、およびＨ．Ｔｏｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、第９０巻、３７７〜３７９頁（２００２年））を含む状態の治療において、治療への重要な可能性を秘めている。
【０００６】
ＧＳＫ−３は、筋細胞の増殖および分化を制御する、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ、およびＷｎｔシグナル伝達カスケードを含めた複数の細胞性経路においてネガティブな介在物質として働く（Ｇｌａｓｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第３７巻、１９７４頁（２００５年）；ＭｃＭａｎｕｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、第２４巻、１５７１頁（２００５年）；およびＲｏｃｈａｔら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．、第１５巻、４５４４頁（２００４年））。ＧＳＫ−３のタンパク質レベルおよび活性は、ラットおよびヒトの両方における加齢や固定などの筋萎縮状態（Ｃｏｓｇｒｏｖｅら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ、７１頁（２００６年）；およびＦｕｎａｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２９０巻、Ｒ１０８０（２００６年））、脱神経によって誘発した萎縮、ならびにＩＩ型糖尿病および肥満の対象（Ｆｒａｍｅら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、第１０巻、４２９頁（２００６年））において増大する。筋細胞培養物および動物モデルにおいて、ＲＮＡ干渉法または小分子によってＧＳＫ−３を阻害すると、筋管形成が刺激され、タンパク質分解が低減する（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｌｄｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第２９０巻、Ｃ４５３−（２００６年）；Ｌｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第３７巻、２２０７年（２００５年）；Ｆａｎｇら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第１４６巻、３１４１頁（２００５年）；Ｅｖｅｎｓｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第３７巻、２２２６頁（２００５年））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＧＳＫ−３活性を阻害することは、筋肉質量および機能の低下によって生じ、またはそれに随伴する状態または機能不全の治療において治療的な可能性を有する。そのような状態または機能不全は、たとえば、若年者における遺伝または外傷による神経性の筋状態（たとえば筋ジストロフィー）；慢性疾患（たとえば、うっ血性心不全、慢性腎不全、癌、発作など）から生じる状態；長期間の臥床の結果として生じる急性疾患；高齢患者における身体活動の低下に関連する状態；および／または長期間の固定および／または臥床（たとえば、人工股関節置換術、大手術など）に至る急性傷害／疾病にある者における状態を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式ＩおよびＩＩのＧＳＫ−３阻害剤、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
【化１】
2010501540.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、前記アルキルは、−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されており、Ｒ２の前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
または−ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、（８〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールを形成していてよく、どちらもが、基Ｒ７から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
各Ｒ７は、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立に選択され、Ｒ７の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールオキシは、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、または−ＯＨから選択される１種または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
各Ｒ８およびＲ９は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、および−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ８およびＲ９の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルケノキシ、−Ｃ２〜Ｃ６アルキノキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｎは０、１、または２であり、ｍは０、１、２、３、または４であり、ｐは０、１、２、または３である。］
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、上で示した式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
式ＩまたはＩＩについての本発明の一実施形態では、Ｒ２は、−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【００１３】
式ＩまたはＩＩについての本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルである。
【００１４】
式ＩまたはＩＩについての本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルまたは−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００１５】
式ＩまたはＩＩについての本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、８員、９員、または１０員ヘテロシクロアルキルを形成している。別の実施形態では、８員、９員、または１０員のヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【００１６】
式ＩまたはＩＩについての本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、テトラヒドロイソキノリニル、架橋アザ二環式基、架橋ジアザ二環式基、ならびに次式
【００１７】
【化２】
2010501540.tif 000004
［式中、Ｘ１はＮＲ１３またはＳであり、Ｘ２はＯまたはＮＲ１３であり、Ｒ１３は不在であるか、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］から選択される基からなる群から選択される。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ７で置換されている−（５〜１５員）ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８であり、Ｒ８は、（Ｃ０〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１５アリールである。
【００１９】
式ＩまたはＩＩの化合物は、光学中心を有することもあり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性の配置で存在する場合がある。本発明は、そのような式ＩまたはＩＩの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性体、ならびにこれらの立体異性体のラセミ化合物、ラセミ混合物、および他の混合物を包含する。
【００２０】
式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００２１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれるがこの限りでない。
【００２２】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれるがこの限りでない。
【００２３】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００２４】
これらおよび他の適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００２５】
式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容できる塩は、
（ｉ）式ＩまたはＩＩの化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ｉｉ）式ＩまたはＩＩの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または所望の酸もしくは塩基を使用して適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式ＩまたはＩＩの化合物の塩を別の塩に変換すること
によって調製することができる。
【００２６】
塩を生成する反応は、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿する場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【００２７】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲に及ぶ一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長いきちんとした序列を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。用語「結晶」とは、材料が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱したとき液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００２８】
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００２９】
有機水和物の現在受け入れられている分類系は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。たとえば、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００３０】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分が加えられた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋などの）イオン性または（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３などの）非イオン性の極性頭部基を有する分子からなる。より多くの情報については、「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００３１】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖を含めて、上で規定した式ＩまたはＩＩの化合物、以下で定義するそのプロドラッグおよび（光学的異性体、幾何的異性体、互変異性体を含めた）異性体、ならびに同位体標識された式ＩまたはＩＩの化合物が含まれる。
【００３２】
示したように、式ＩまたはＩＩの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にあり、式ＩまたはＩＩの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置換して調製することができる。たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）を参照されたい。
【００３３】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる式ＩまたはＩＩの化合物、すなわちそのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）アルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる式ＩまたはＩＩの化合物、すなわちそのエーテル、たとえば、式ＩまたはＩＩの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉｉ）第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる式ＩまたはＩＩの化合物、すなわちそのアミド、たとえば、場合により、式ＩまたはＩＩの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物。
【００３４】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００３５】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式ＩまたはＩＩの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式ＩまたはＩＩの化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式ＩまたはＩＩの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。
【００３６】
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式ＩまたはＩＩの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ化合物、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００３７】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別再結晶によって分離することができる。
【００３８】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしく誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【００３９】
別法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと、または式ＩもしくはＩＩの化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００４０】
キラルな本発明の化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００４１】
ラセミ化合物が結晶化するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な１形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物またはラセミコングロメートであり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生成される。
【００４２】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
【００４３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で圧倒的に多い原子質量または質量数と異なっている原子で置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式ＩまたはＩＩの化合物を包含する。
【００４４】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれるがこの限りでない。
【００４５】
特定の同位体標識された式ＩまたはＩＩの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近であることを考えて、この目的に特に有用である。
【００４６】
同位体標識された式ＩまたはＩＩの化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載する方法と類似の方法によって調製することができる。
【００４７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００４８】
本発明の詳細な実施形態には、以下の実施例で例示する化合物、およびその薬学的に許容できる塩、錯体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、ならびにこれらの他の誘導体が含まれる。
【００４９】
本発明はまた、前記障害または状態の治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、アルツハイマー病、癌、糖尿病、シンドロームＸ、肥満、脱毛、炎症、気分障害、神経細胞死、発作、双極性障害、筋肉質量および機能の喪失から生じる状態、精子運動性の低下、ならびに心臓保護から選択される障害の治療方法であって、前記障害の治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードの治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病型の特徴を伴ううつ病エピソード；産後に発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽症うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極性障害、たとえば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が含まれるがこの限りでない。
【００５４】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における神経変性障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物における神経変性障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本明細書では、別段の指摘がない限り、「神経変性障害または状態」とは、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。このような障害および状態の治療は、このような障害または状態のリスクのあるニューロンの機能不全または死を防ぎ、かつ／または損傷を受けているまたは健常なニューロンの機能を、リスクのあるニューロンの機能不全または死によって引き起こされる機能喪失の埋め合わせをするような方法で強化する薬剤の投与によって促進することができる。用語「神経栄養剤」とは、本明細書では、このような性質の一部または全部を有する物質または薬剤を指す。
【００５７】
本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；発作に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が含まれる。
【００５８】
本発明の一実施形態では、神経変性障害または状態は、ヒトを含めた哺乳動物における線条体の中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００６０】
用語「アルキル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、直線状または分枝状の部分を有する飽和した一価の炭化水素基を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。
【００６１】
用語「アルケニル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、上で定義したようなアルキル部分を包含する。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
【００６２】
用語「アルキニル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、上で定義したようなアルキル部分を包含する。アルキニル基の例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれる。
【００６３】
用語「アルコキシ」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いるとき、酸素原子に結合しているアルキル基を指す。
【００６４】
用語「アルキルチオ」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、本明細書で単独または別の基の一部として用いるとき、硫黄原子を介して結合している上記アルキル基を包含する。
【００６５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書では、単独または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
【００６６】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも１個のハロゲン原子がアルキル基に結合したものを指す。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチル基が含まれる。
【００６７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、非芳香族の飽和環状アルキル部分を包含し、アルキルは、上で定義したとおりである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００６８】
用語「アリール」は、本明細書では、別段の指摘がない限り、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニルなどの、芳香族化合物から水素原子の除去によって誘導される有機の基を包含する。「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００６９】
用語「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および同様の用語は、本明細書では、それぞれが好ましくは酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる非芳香族の環式基を指す。本発明の複素環基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を含めることもできる。非芳香族複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書では、１個または複数のヘテロ原子（好ましくは酸素、硫黄、および窒素）、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる芳香族基を指す。基の少なくとも１個の環が芳香族である、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含めることができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
【００７１】
別段の指摘がない限り、炭化水素から誘導される前述の基はすべて、約１個〜約２０個までの炭素原子（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、３〜２０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、５〜２０員ヘテロアリールなど）、または１個〜約１５個の炭素原子（たとえば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アリール、５〜１５員ヘテロアリールなど）、または１個〜約１２個炭素原子、または１個〜約８個の炭素原子、または１個〜約６の炭素原子を有するものでよい。
【００７２】
一般に好ましい本発明のＧＳＫ−３阻害剤は、Ｋｉ値が約１０μＭ以下、より好ましくは約０．１μＭ以下である。
【００７３】
「障害の治療方法」にあるような「治療」という用語は、このような用語が適用される障害の進行またはその障害の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、または阻止することを指す。本明細書では、この用語は、患者の状態に応じて、障害またはそれに随伴する任意の症状の発症を予防すること、ならびに発症前に障害またはその症状のいずれかの重症度を軽減することを含めて、障害の予防をも含む。「治療」とは、本明細書では、障害の再発を予防することも指す。
【００７４】
用語「哺乳動物」とは、本明細書では、ヒト、イヌ、およびネコを含めた「哺乳綱」の綱の任意のメンバーを指す。
【００７５】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて、１回または複数回の用量で投与することができる。適切な医薬担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、ならびに様々な有機溶媒が含まれる。そこで、それによって生成される医薬組成物は、錠剤、粉末、トローチ剤、液体製剤、シロップ、注射用溶液などの様々な剤形にして容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を場合により含有してもよい。したがって、本発明の化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮（たとえばパッチ）、または直腸投与用に、または吸入もしくはガス注入による投与に適する形で製剤することができる。
【００７６】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、結合剤（たとえばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえばラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（たとえばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコラート）、または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤と共に従来の手段によって調製される、錠剤またはカプセル剤の形をとり得る。錠剤は、既知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形をとってよく、または使用前に水もしくは他の適切な媒体で戻すための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素添加された食用脂）、乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）、非水性媒体（たとえばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）、および保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と共に、従来の手段によって調製することができる。
【００７７】
頬側投与では、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の形をとり得る。
【００７８】
本発明の化合物は、従来のカテーテル処置技術または注入の使用を含めて、注射による非経口投与用に製剤することもできる。注射用の製剤は、単位剤形にして、たとえばアンプルまたは多用量容器に入れて、保存剤を加えて提供することができる。注射用製剤は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形をとってよく、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有してよい。別法として、活性成分は、使用前に適切な媒体、たとえば、発熱物質を含まない無菌水で戻すための粉末形態にしてもよい。
【００７９】
製品溶液が必要なときは、単離された包接錯体を、患者への経口または非経口投与に必要な強度の溶液を生成するのに十分な量だけ、水（または他の水性媒質）に溶解させて作製することができる。化合物は、口腔で活性成分を放出するように設計された急速分散型の剤形に製剤することもできる。これらはしばしば、ゼラチンを主体とする急速溶解性の基材を使用して製剤されている。このような剤形はよく知られており、広範囲な薬物の送達に使用することができる。ほとんどの急速分散型剤形では、ゼラチンが担体または構造形成物質として利用されている。通常、ゼラチンを使用すると、剤形に十分な強度が与えられて、包装から取り出す際に破損しないようになるが、一度口に入ると、ゼラチンは剤形を即時に溶解させるようになる。別法として、様々なデンプンが同じ効果を得るのに使用される。
【００８０】
本発明の化合物は、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤や保持浣腸などの直腸用組成物に製剤することもできる。
【００８１】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態として、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切な気体を使用して送達することが好都合である。加圧されたエアロゾルの場合では、投与量単位は、弁を設けて計量された量を送達することによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製のもの）を製剤することもできる。
【００８２】
平均的な成人において上で言及した状態（たとえば偏頭痛）を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量された各用量が約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有するように整えられることが好ましい。エアロゾルでの全体としての１日量は、約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。投与は、たとえば各回１、２、または３用量として、毎日数回、たとえば２、３、４、または８回でよい。
【００８３】
本発明の化合物を平均的な成人に経口、非経口、直腸、または頬側投与するのに提唱される１日量は、たとえば１日１〜４回投与することができる単位用量あたり式ＩまたはＩＩの活性成分約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇでよい。
【００８４】
本発明の化合物を平均的な成人に経口、非経口、直腸、または頬側投与するのに提唱される１日量は、たとえば１日１〜４回投与することができる単位用量あたり式ＩまたはＩＩの活性成分約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇでよい。
【００８５】
誘導性の細胞系におけるＧＳＫ−３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）全細胞活性のアッセイプロトコル
ヒト組換え型ＧＳＫ−３βおよびヒト組換え型ＴａｕをＣＨＯ  Ｔｅｔ−Ｏｆｆ細胞系中で発現させた。ＧＳＫ−３β活性は、誘導された細胞系の細胞可溶化液を用いてｔａｕのセリン２０２およびスレオニン２０５での特異的なリン酸化を検出するイムノアッセイを使用して測定した。細胞を、１０％テトラサイクリン認可ＦＢＳ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）および４００ｐｇ／ｍｌのドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＭｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ａｌｐｈａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。ドキシサイクリンなしの培地で７２時間増殖させて、ｔａｕおよびＧＳＫ−３βの発現を誘導した。細胞を試験薬剤と共に９０分間インキュベートし、次いで培地を除去し、細胞を、２５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス  ｐＨ７．５、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＮＰ４０、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｕＭのオカダ酸、および１×プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−Ｃｏｍｐｌｅｔｅ錠）を含有する緩衝液で溶解させた。ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）中に０．５％のＢＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）、０．５％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を含有する緩衝液中に１６ｎｇ／ウェルのビオチン標識抗体ＨＴ７（Ｐｉｅｒｃｅ）、２０ｎｇ／ウェルのルテニウム標識抗体ＡＴ８、１０ｕｇ／ウェルのストレプトアビジン磁気ビーズＭ−２８０（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ）を含有する細胞可溶化物を、サンドイッチイムノアッセイにおいて使用した。振盪しながら４℃で終夜インキュベートした後、Ｍ−８分析計（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ）でアッセイシグナルの読み取りを行った。
【００８６】
無細胞酵素アッセイにおけるＧＳＫ−３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）のアッセイプロトコル
組換え型ヒトＧＳＫ３βをＳＦ９／バキュロウイルス細胞中で発現させた。Ｈｉｓ−タグタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗカラムに対するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。酵素活性は、［３３Ｐ］ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のγリン酸からビオチン標識されたペプチド基質ｂｉｏ−ＬＣ−Ｓ−Ｒ−Ｈ−Ｓ−Ｓ−Ｐ−Ｈ−Ｑ−ｐＳ−Ｅ−Ｄ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−ＯＨ（Ａｎａｓｐｅｃ）への［３３Ｐ］の組み込みとして検定した。反応は、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、および２ｕＭの冷ＡＴＰを含有する緩衝液中で実施した。３３Ｐ−ＡＴＰを加えて０．０２５ｕＣｉ／ウェル（１２０ｕＬ）とし、基質最終濃度を１．０ｕＭとした。酵素を試験薬剤と共に室温で３０分間プレインキュベートした後、基質混合物を加えて反応を開始した。室温で６０分間インキュベートした。ＰＢＳ中に１２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．２５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１２５ｕＭのＡＴＰ、および６．２ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコートされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有するＣａまたはＭｇなしの０．６６体積の緩衝液を加えて、反応を停止した。ビーズと結合した放射能を、Ｔｒｉｌｕｘ計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でＣＰＭのシンチレーション計数によって定量化した。
【００８７】
以下のスキームは、本発明の様々な化合物の調製方法を示すものである。スキームで例示する様々な置換基（たとえば、Ｐ、Ｃａｐ、Ｘ１など）は、例示目的のものすぎず、上記および特許請求の範囲に挙げるものと無関係な場合もあることを留意されたい。
【００８８】
以下の反応スキームは、実施例の調製で用いられる方法の例示的な説明を提供するものである。しかし、これらのスキームに従って調製した化合物をさらに改変して、本発明の範囲内で新しい実施例を得てもよいことを留意されたい。たとえば、エステル官能基を、当業者によく知られている手順を使用してさらに反応させて、別のエステル、アミド、カルビノール、またはケトンを得ることができる。
【００８９】
【化３】
2010501540.tif 000005
【００９０】
スキーム１によれば、Ａが炭素または窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が上述のとおりであるスキーム１の中間体化合物は、式１の化合物と式４の化合物から調製することができ、これらの化合物は、市販品として入手することも、またはピリジンなどの溶媒中にて二酸化セレンで酸化させるなどの当業者に知られている方法によって調製することもできる。
【００９１】
スキーム１に示すように、式２の化合物を、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノールなどの溶媒中にて硫酸や塩酸などの酸でエステル化すると、式３の化合物を調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜６７℃の間、好ましくは２０℃〜６７℃の温度で硫酸が酸として用いられるエタノールである。
【００９２】
スキーム１に示すように、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＡｃなどの極性溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、金属置換されたヘキサメチルジシラジンなどの塩基を使用して酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を縮合させると、式４の化合物を調製することができる。好ましい塩基はカリウムｔ−ブトキシドであり、好ましい溶媒は、０℃〜６７℃の間、好ましくは２０℃〜６７℃の温度のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦである。
【００９３】
別法として、式４の化合物は、ＴＨＦなどの溶媒中にて式２の化合物をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理して反応性の中間体を生成し、これをマロン酸エチルのマグネシウム塩でアルキル化し、次いで加熱して、脱炭酸された生成物を得ることにより調製することもできる。
【００９４】
スキーム１に示すように、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどの塩基の存在下、ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどの溶媒中にて１−メチル−２−チオ尿素を縮合させると、式５の化合物を調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜８０℃の間、好ましくは６０℃〜８０℃の温度でＤＢＵが好ましい塩基として用いられるエタノールである。
【００９５】
スキーム１に示すように、式５の化合物を、ＤＭＦやＤＣＥなどの溶媒中にてオキシ塩化リンや五塩化リンなどの塩素化剤を使用して塩素化することによって、式６の化合物を調製することがきる。好ましい溶媒は、０℃〜１１０℃の間、好ましくは４０℃〜８０℃の温度でオキシ塩化リンが好ましい塩素化剤として用いられるＤＭＦである。
【００９６】
スキーム１に示すように、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＢＵなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの溶媒中にて式６または式９のアミンを用いる求核アミン置換を実施すると、式７の化合物を調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜１１０℃の間、好ましくは４０℃〜８０℃の温度でＤＢＵが好ましい塩基として用いられるＤＭＦである。
【００９７】
スキーム１に示すように、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、水、ＭｅＯＨ、アセトニトリルなどの溶媒中にて、ヨウ化メチルを式５の化合物で置換すると、式８の化合物を調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜４０℃の温度で水酸化ナトリウムが好ましい塩基として用いられる水とＴＨＦの混合物である。
【００９８】
スキーム１に示すように、ｍＣＰＢＡまたは過酸化水素の存在下、ＴＨＦやジクロロメタンなどの溶媒中にてスルフィドを酸化させると、式９の化合物を調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜４０℃の温度でｍＣＰＢＡが用いられるジクロロメタンである。
【００９９】
【化４】
2010501540.tif 000006
【０１００】
式１０、１１、および１２の化合物は、その−ＮＲ１Ｒ２基が、保護基で保護されたアミン基を含んでいる、スキーム１で調製される式７の化合物を指す（たとえば、式１０、１１、および１２の化合物では、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、またはＣＢＺなどの保護基である）。スキーム２によれば、式１０、１１、および１２の化合物を脱保護し、次いでキャップすると、式１６、１７、または１８の化合物が得られる。保護／脱保護法の使用は、当業者に知られている。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
【０１０１】
スキーム２によれば、式１０、１１、および１２の化合物の脱保護を既知の方法によって実施すると、式１３、１４、および１５の化合物が得られる。好ましい保護基はＢＯＣであり、既知の方法によって、好ましくは、−７８℃および６７℃、好ましくは０〜５０℃の温度のＤＣＥ中トリフルオロ酢酸によって除去することができる。
【０１０２】
スキーム２によれば、ＣＡＰが側鎖Ｒ９を有するアミド基を指す、式１６、１７、および１８の所望の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのアミン塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトニトリルなどの溶媒中にて、式１３、１４、および１５の化合物を酸塩化物でアシル化して調製することができる。好ましい溶媒は、２０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度で、ＴＥＡが好ましい塩基として用いられるＤＭＳＯである。
【０１０３】
別法として、ＣＡＰ基が側鎖としてのアミド基Ｒ９である式１６、１７、および１８の化合物を、ＤＣＣやＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬、およびＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を使用しながら、式１３、１４、および１５の化合物をカルボン酸で処理して調製することができる。好ましい塩基は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中のＤＩＰＥＡである。好ましいカップリング剤はＨＡＴＵである。好ましい溶媒は、−４０℃〜４０℃の間、好ましくは２０〜４０℃の温度のＤＭＦである。
【０１０４】
反応スキーム２によれば、ＣＡＰ基が側鎖としてのＲ９を有するカルバマートである、式１６、１７、および１８の所望の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのアミン塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトニトリルなどの溶媒中にて、式１３、１４、および１５の化合物をクロロホルマートと反応させて調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度でＴＥＡが好ましいアミン塩基として用いられるＤＣＥである。
【０１０５】
反応スキーム２によれば、ＣＡＰが側鎖ＮＲ８Ｒ９を有するスルホンアミド基である、式１６、１７、および１８の所望の化合物は、式１３、１４、および１５の化合物から、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、アセトニトリルなどの溶媒中で塩化スルホニルを用いて調製することができる。好ましい溶媒は、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度でＴＥＡが好ましいアミン塩基として用いられるＤＣＥである。
【０１０６】
スキーム２によれば、ＣＡＰがＲ９として記述される式１６、１７、および１８の化合物は、式１３、１４、および１５の化合物の還元的アミノ化を、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、および酢酸や酢酸ナトリウムなどの随意選択の添加剤の存在下、アルデヒドまたはケトンで処理することにより実施して調製することができる。好ましい還元剤は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、トルエンなどの溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒は、−７８℃および６７℃、好ましくは０〜５０℃の温度のＥｔＯＨである。
【０１０７】
調製例１：２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０１０８】
【化５】
2010501540.tif 000007
ステップＡ：２−メルカプト−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：イソニコチノイル酢酸エチル（Ａｃｒｏｓ）（４０．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−チオ尿素（５６．８ｇ、６３０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３１．４ｍｌ、３１．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４００ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。氷水浴中で冷却した後、メタンスルホン酸（１３．６ｍｌ、２０．２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、密集した沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体を終夜風乾して、表題化合物（３２．６ｇ）を得た。母液から結晶を収集し、洗浄し、上記のように乾燥させて、さらに表題化合物（１．４５ｇ）を得た。全収率＝３４．０３ｇ（７４％）のオフホワイトの固体。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ１２．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９〜８．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
【化６】
2010501540.tif 000008
ステップＢ：２−クロロ−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
ＤＭＦ（２４５ｍｌ）に、窒素雰囲気中で撹拌しながら、新たに蒸留したＰＯＣｌ３（２１．８ｍｌ、３５．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。調製例１、ステップＡの生成物（３３．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる混合物を室温で５分間撹拌し、次いで７０℃で４時間加熱した。一晩冷却した後（４℃）、混合物を窒素中で密封し、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（８６５ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、沈殿を収集した、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。固体を水（５５０ｍｌ）に溶解させ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。沈殿を収集し、水で洗浄した。固体を、ポンプで、次いで４５〜５０℃の真空オーブン中にて五酸化リンで４日間乾燥させて、粗生成物（２７．４ｇ）を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（最終体積約１７０ｍｌ）から再結晶化（熱濾過）して、表題化合物（２１．０ｇ）を淡いベージュ色の固体、融点＝１４７．８〜１４８℃として得た。母液を蒸発にかけると、さらに生成物（５．６０ｇ）が得られた。全収率（２６．６ｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ８．６５〜８．７２（ｍ，１８Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ，２１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
調製例２：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【０１１１】
【化７】
2010501540.tif 000009
ステップＡ：ピリミジン−４−カルボン酸の調製：４−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍｌ）溶液に、ＳｅＯ２（１７．８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて５５℃に、次いで３．５時間かけて８５℃に加熱した。反応液を室温に冷まし、３６時間撹拌した。固体を珪藻土で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１００ｍｌのＭｅＯＨに希釈した。沈殿を収集して、表題化合物を褐色の固体（９．７ｇ、７８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１３．４〜１４．０（ブロード，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）、および８．０２（（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５Ｈ４Ｎ２Ｏ２について算出した質量：（Ｍ＋１）１２５。
【０１１２】
【化８】
2010501540.tif 000010
ステップＢ：ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：調製例２、ステップＡの生成物（６．１７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液を硫酸（０．３ｍｌ）に加え、１６時間加熱還流した。過剰の溶媒を真空中で除去して残渣を得、それを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。粗製材料を、ＣＨＣｌ３、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（５．８ｇ、８５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、および４．０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ６Ｈ７Ｎ２Ｏ２について算出した質量：（Ｍ＋Ｈ）１４０。
【０１１３】
【化９】
2010501540.tif 000011
ステップＣ：３−オキソ−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル：調製例２、ステップＢの生成物（５．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍｌ）溶液に、機械的に撹拌しながら、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（８５ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。反応液を４０時間還流させた。水（２００ｍｌ）を加え、層を分離した。水性物質をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水性物質を濃塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、次いでＣＨＣｌ３（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を橙色の固体（７．０７ｇ、８６％）として得た。（ケト形とエノール形の混合物）ケト：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．２２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９８  Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０５  Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
【化１０】
2010501540.tif 000012
ステップＤ：２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン：調製例２、ステップＣの生成物（８ｇ、４１．２３７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルチオ尿素（７．４３ｇ、８２．４７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．２７ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、未精製の残渣を、ＤＣＭ中４０％ＥｔＯＡｃを溶離溶媒として使用する６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の結晶固体（６ｇ、６６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ１０．５〜１０．８（ブロード，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、および３．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ８Ｎ４ＯＳについて算出した質量：（Ｍ＋Ｈ）２２１。
【０１１５】
【化１１】
2010501540.tif 000013
ステップＥ：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン：氷浴で冷却したＤＭＦ（５０ｍｌ）に、ＰＯＣｌ３（１１ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで調製例２、ステップＣの生成物（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を５０℃の油浴で加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（約２００ｍｌ）上に注ぎ、混合物が室温に温まるまで撹拌した。溶液を固形炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ約７とした。生成する固体を収集すると、褐色の固体（３．４２ｇ）が得られた。未精製の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し直し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体（１．４４ｇ）として得た。中和された水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体（０．９３３ｇ）として得た。全収率は、２．３７ｇ、４７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、および３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
調製例３：３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０１１７】
【化１２】
2010501540.tif 000014
ステップＡ：３−メチル−２−（メチルチオ）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：調製例２、ステップＤの生成物（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に、ＭｅＩ（０．０８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いでＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の結晶固体（２７７ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
【化１３】
2010501540.tif 000015
ステップＢ：３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：調製例３、ステップＡの生成物（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し直し、シリカゲルに吸着させた。残渣を、５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液とする６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（６２５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
調製例４：２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１２０】
【化１４】
2010501540.tif 000016
ステップＡ：３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸エチル：３−フルオロイソニコチン酸（３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、ＣＤＩ（３．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で約１６〜１８時間加熱した。別のフラスコにおいて、マロン酸エチルカリウム（４．７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（３．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁させ、３５℃で１時間撹拌した。この混合物に、前のステップからの無水混合物を加えた。合わせた混合物を、還流温度で１時間、次いで５０℃で１６〜１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ約５に酸性化した。水（５ｍｌ）を加えた後、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）でさらに抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、未精製の油状物とした。ＭｅＯＨを加えると、表題生成物が白色固体、３．９ｇ（８６．４％）として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｑ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
【化１５】
2010501540.tif 000017
ステップＢ：６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：調製例４、ステップＡの生成物（３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルチオ尿素（５．６ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．０ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４８時間加熱した。３０ｍｌのＥｔＯＨを加え、反応液を１００℃で約１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１８ｍｌ）およびメタンスルホン酸（２ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。水層を濃縮して体積を小さくし、生成した沈殿を収集して、２．４ｇ（５５％）の黄色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｑ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
【化１６】
2010501540.tif 000018
ステップＣ：２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：ＤＭＦ（５ｍｌ）にオキシ塩化リン（０．４１ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、調製例４、ステップＢの生成物（７００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を６２℃で２時間加熱した。冷却し濃縮した後、水をゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン（５×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、表題生成物（３６５ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｑ，１Ｈ）、７．９９（ｑ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例１〜３５の一般手順
【０１２４】
【化１７】
2010501540.tif 000019
アミン（８０μｍｏｌ）に、調製例１の生成物（１５．５ｍｇ、７０μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６ｍｇ、１６０μｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μｌ）溶液を加えた。混合物を密封し、振盪しながら１２時間かけて８０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で希釈し、次いで振盪した。有機層をタールが塗られた（ｔａｒｒｅｄ）バイアルに移し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で抽出した。有機層をタールが塗られたバイアルに移した。有機抽出物を蒸発させ、大まかな量についてバイアルを秤量した。残渣をＤＭＳＯ（９３０μｌ）に溶解させ、１時間かけて６０℃に加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【実施例】
【０１２５】
以下の実施例１〜３５は、上述の一般手順に従って調製した。
【０１２６】
【表１−１】
2010501540.tif 000020
【０１２７】
【表１−２】
2010501540.tif 000021
【０１２８】
【表１−３】
2010501540.tif 000022
【０１２９】
【表１−４】
2010501540.tif 000023
【０１３０】
【表１−５】
2010501540.tif 000024
【０１３１】
【表１−６】
2010501540.tif 000025
【０１３２】
【表１−７】
2010501540.tif 000026
【０１３３】
【化１８】
2010501540.tif 000027
（実施例３６）
（２Ｓ）−２−｛［エチル（１−メチル−６−オキソ−４−ピリミジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル：調製例２の生成物（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（（エチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間かけて８０℃に加熱した。反応液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、シリカゲルに吸着させた。未精製の残渣を、５０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液とする６０〜１２０メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の半固体（１０４ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．２２（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．２９（ｍ，５Ｈ）、２．００〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＷ計算値：４１４．５、実測値：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０１３４】
【化１９】
2010501540.tif 000028
（実施例３７）
２−［（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチル−６−ピリミジン−４−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：調製例２の生成物（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−フェニル−デカヒドロキノリン−４−オール（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間かけて８０℃に加熱した。反応液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機抽出物を分離し、シリカゲルに吸着させた。未精製の残渣を、５０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液とする６０〜１２０メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の半固体（４７ｍｇ、３７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．２９〜０．９７（ｍ，５Ｈ）。ＭＷ計算値：４１７．５、実測値：４１８．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
【化２０】
2010501540.tif 000029
（実施例３８）
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（１−メチル−６−オキソ−４−ピリミジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔ−ブチル：調製例３の生成物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間かけて８０℃に加熱し、冷却し、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で希釈した。未精製の混合物を、０．０１％の水酸化アンモニウム改質剤を含有するアセトニトリルと水の混合物を溶離液とする分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色の半固体（１９．９ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＷ計算値：３８４．４、実測値：３８５．４（ＭＨ＋）。
【０１３６】
【化２１】
2010501540.tif 000030
（実施例３９）
４−［（１−メチル−６−オキソ−４−ピリミジン−４−イル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル：調製例３の生成物（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を１６時間かけて８０℃に加熱し、室温に冷却した。反応液をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）で希釈し、０．０１％の水酸化アンモニウム改質剤を含有するアセトニトリルと水の混合物を溶離液とする分取ＨＰＬＣで精製して、黄色の半固体（２３．２ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．３６（ｍ，７Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＷ計算値：４００．４、実測値：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
【化２２】
2010501540.tif 000031
（実施例４０）
２−（６−アミノ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−ｔ−ブチルカルボキシラート）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：調製例４、ステップＣの生成物（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８ｍｇ、０．４２ｍｏｌ）、および６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）にて１５０℃で５分間加熱した。水（５ｍｌ）を加えると沈殿が得られ、これをＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。未精製の残渣を、１００％のＥｔＯＡｃを移動相として使用する分取ＴＬＣで精製して、白色固体（３１ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｑ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｔ，Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＷ計算値：４０１．４、実測値：４０２．５（ＭＨ＋）。
【０１３８】
【化２３】
2010501540.tif 000032
（実施例４１）
２−（１−アセチルアゼパン−４−イルアミノ）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例８の生成物（８０μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液を４時間振盪した。溶媒を蒸発させて未精製の残渣を得、これをＤＭＦ（５００μｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ジメチルスルホキシド−Ｎ−メチルピロリジノン（ＨＢＴＵ）（８０μｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。これに酢酸（８０μｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間振盪した。未精製の混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＭＷ計算値：３４１．２、実測値：３４２（ＭＨ＋）、保持時間：１．３７分。
【０１３９】
実施例４２〜６０の一般手順
実施例４２〜６０は、実施例４１を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切な酸と結合させて調製した。使用するアッセイプロトコルは、上述の無細胞酵素アッセイにおける１μＭでのＧＳＫ−３βの阻害パーセントである。
【０１４０】
【表２−１】
2010501540.tif 000033
【０１４１】
【表２−２】
2010501540.tif 000034
【０１４２】
【表２−３】
2010501540.tif 000035
【０１４３】
【表２−４】
2010501540.tif 000036
【０１４４】
【化２４】
2010501540.tif 000037
（実施例６１）
（Ｒ）−２−（（（１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例４の生成物（８０μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を４時間振盪した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（５００μｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた後、塩化ベンゾイル（８０μｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間振盪した。未精製の混合物を蒸発させ、次いでＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。ＭＷ計算値：４１７．５、実測値：４１８（ＭＨ＋）、保持時間：１．８９分。
【０１４５】
実施例６２〜１５５の一般手順
実施例６２〜１５５は、実施例６１を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切な酸塩化物と結合させて調製した。
【０１４６】
【表３−１】
2010501540.tif 000038
【０１４７】
【表３−２】
2010501540.tif 000039
【０１４８】
【表３−３】
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【０１４９】
【表３−４】
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【０１５０】
【表３−５】
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【０１５１】
【表３−６】
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【０１５２】
【表３−７】
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【０１５３】
【表３−８】
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【０１５４】
【表３−９】
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【０１５５】
【表３−１０】
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【０１５６】
【表３−１１】
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【０１５７】
【表３−１２】
2010501540.tif 000049
【０１５８】
【表３−１３】
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【０１５９】
【表３−１４】
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【０１６０】
【表３−１５】
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【０１６１】
【表３−１６】
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【０１６２】
【表３−１７】
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【０１６３】
【表３−１８】
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【０１６４】
【表３−１９】
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【０１６５】
【化２５】
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（実施例１５６）
（Ｒ）−２−（エチル（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例３２の生成物（８０μｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を４時間振盪した。溶媒を除去して残渣を得、これをＤＣＥ（５００μｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｍｏｌ）の入ったＤＣＥ（０．２ｍｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（８０μｍｏｌ）の入ったＤＣＥ（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間振盪した。混合物を蒸発させ、次いでＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８．９ｍｇ）を得た。ＭＷ計算値：３９１．５、実測値：３９２（ＭＨ＋）、保持時間：２．４１分。
【０１６６】
実施例１５７〜１９９の一般手順
実施例１５７〜１９９は、実施例１５６を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切な塩化スルホニルと結合させて調製した。
【０１６７】
【表４−１】
2010501540.tif 000058
【０１６８】
【表４−２】
2010501540.tif 000059
【０１６９】
【表４−３】
2010501540.tif 000060
【０１７０】
【表４−４】
2010501540.tif 000061
【０１７１】
【表４−５】
2010501540.tif 000062
【０１７２】
【表４−６】
2010501540.tif 000063
【０１７３】
【表４−７】
2010501540.tif 000064
【０１７４】
【表４−８】
2010501540.tif 000065
【０１７５】
【表４−９】
2010501540.tif 000066
【０１７６】
【化２６】
2010501540.tif 000067
（実施例２００）
（Ｒ）−２−（エチル（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例８の生成物（８０μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を４時間振盪した。溶媒を除去して未精製の残渣を得、これをＤＣＥ（５００ｍｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｍｏｌ）の入ったＤＣＥ（０．２ｍｌ）を加えた後、メチルクロロホルマート（８０μｍｏｌ）の入ったＤＣＥ（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間振盪した。未精製の混合物を蒸発させ、次いでＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。ＭＷ計算値：３５７．４、実測値：３５８（ＭＨ＋）、保持時間：１．７分。
【０１７７】
実施例２０１〜２２１の一般手順
実施例２０１〜２２１は、実施例２００を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切なクロロホルマートと結合させて調製した。
【０１７８】
【表５−１】
2010501540.tif 000068
【０１７９】
【表５−２】
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【０１８０】
【表５−３】
2010501540.tif 000070
【０１８１】
【表５−４】
2010501540.tif 000071
【０１８２】
【表５−５】
2010501540.tif 000072
【０１８３】
実施例２２２〜２３４は、実施例２００を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切なクロロホルマートと結合させて調製した。
【０１８４】
【表６−１】
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【０１８５】
【表６−２】
2010501540.tif 000074
【０１８６】
【表６−３】
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【０１８７】
【化２７】
2010501540.tif 000076
（実施例２３５）
（Ｒ）−２−（エチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例４の生成物（８０μｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を４時間振盪した。溶媒を除去して残渣を得、これをＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｍｏｌ）の入ったＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた後、ホルムアルデヒド（８０μｍｏｌ）の入ったＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｕｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解させた。反応液を室温で１６時間時間振盪した。混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ）を得た。ＭＷ計算値：３２７．４、実測値：３２８（ＭＨ＋）、保持時間：２．１３分。
【０１８８】
実施例２３６〜２６２の一般手順
実施例２３６〜２６２は、実施例２３５を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料（実施例１〜３５）を代わりに用い、適切なアルデヒドと結合させて調製することができる。
【０１８９】
【表７−１】
2010501540.tif 000077
【０１９０】
【表７−２】
2010501540.tif 000078
【０１９１】
【表７−３】
2010501540.tif 000079
【０１９２】
【表７−４】
2010501540.tif 000080
【０１９３】
【表７−５】
2010501540.tif 000081
【０１９４】
【表７−６】
2010501540.tif 000082
【０１９５】
【化２８】
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（実施例２６３）
６−（（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ｔ−ブチル：（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−ｔ−ブチル−６−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、６０％のＮａＨ（９５６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、０．４ｍｌのＭｅＩを２ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、５〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（８６４ｍｇ、７２％）として得た。
【０１９６】
【化２９】
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（実施例２６４）
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（メチル（（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−３−（ピリミジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：実施例２７４の生成物に、ＴＦＡ（５ｍｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を１時間振盪した。溶媒を蒸発させて未精製の残渣（３５ｍｇ、８５μｍｏｌ）を得、これをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させた後、ＴＥＡ（９０μｌ、５１０μｍｏｌ）、次いで２−クロロピリミジン（１９ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を加えた。反応は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器において１７０℃で１０分間実施した。反応液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへの勾配を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例２６５〜２９１の一般手順
実施例２６５〜２９１は、実施例２６３および２６４を調製するのに記載した類似の手順を使用し、適切な出発材料を代わりに用い、適切な試薬と結合させて調製した。
【０１９８】
【表８−１】
2010501540.tif 000085
【０１９９】
【表８−２】
2010501540.tif 000086
【０２００】
【表８−３】
2010501540.tif 000087
【０２０１】
【表８−４】
2010501540.tif 000088
【０２０２】
【表８−５】
2010501540.tif 000089
【０２０３】
【表８−６】
2010501540.tif 000090
【０２０４】
【表８−７】
2010501540.tif 000091
【０２０５】
【表８−８】
2010501540.tif 000092
【０２０６】
【表８−９】
2010501540.tif 000093
【国際調査報告】
2010501540.tif 000099
2010501540.tif 000100
2010501540.tif 000101
2010501540.tif 000102
2010501540.tif 000103