(57)【要約】Ｒ，Ｒ’およびＲ”が明細書の記述と同一の意味を有し、随意に薬学的に許容し得る有機または無機塩基との塩の形態にある式（Ｉ）の化合物を用いて血中トリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルを低減するための医薬組成物を調製する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中のトリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルを低減するための医薬組成物の調製への次式（Ｉ）
【化１】
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ここでＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容しえる有機または無機塩基との塩の形態にある化合物の使用。
【請求項２】
Ｒ”がＨ、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３である請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ”がＮａ、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３である請求項１に記載の式（Ｉ）化合物の使用。
【請求項４】
通常より血中トリグリセリド、コレステロールおよび／またはグルコースレベルが高いヒト患者における血中トリグリセリド、コレステロールおよび／またはグルコースレベルを低減するための治療方法で、該方法が次式（Ｉ）
【化２】
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ここでＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容し得る有機または無機塩基との塩の形態にある化合物の有効投与量を投与することを特徴とする治療方法。
【請求項５】
Ｒ”がＨ、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３である請求項４に記載の治療方法。
【請求項６】
Ｒ”がＮａ、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３である請求項４に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中トリグリセリド、コレステロールおよび／またはグルコースレベルを低減させるための医薬組成物の調製へのインダゾールメトキシアルカン酸の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（欧州特許第０３８２２７６号明細書）は、次式（Ｉ）の化合物を開示し、
【化１】
2010510263.tif 000003
ここでＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容しえる有機または無機塩基との塩の形態にある。
【０００３】
上記特許文献１はまた、式（Ｉ）の化合物が鎮痛活性を有することも指摘した。
【０００４】
簡潔のために、Ｒ，Ｒ’およびＲ”が上述の意味を有する上述した式（Ｉ）の化合物を、以後式（Ｉ）化合物と称する。したがって、本明細書において、表現「ＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容しえる有機または無機塩基との塩の形態にある式（Ｉ）の化合物」と、表現「式（Ｉ）化合物」とは等価である。
【０００５】
特許文献２（欧州特許第０５１０７４８号明細書）は、自己免疫疾患の治療に活性な薬品の調製への式（Ｉ）化合物の使用を開示している。
【０００６】
加えて、特許文献３（欧州特許第０８５８３３７号明細書）は、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３、またＲ”＝Ｈである式（Ｉ）化合物と、免疫制御剤とを備える医薬組成物を開示している。
【０００７】
最後に、特許文献４（欧州特許第１００５３３２号明細書）は、式（Ｉ）化合物がタンパク質ＭＣＰ−１の生成を低減することを報告している。とくに、該特許文献４は、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患、および心臓の手術、移植、臓器もしくは組織置換または人工臓器インプラントにおける術後の合併症から成る群から選択した疾患を治療するための医薬組成物の調製への式（Ｉ）化合物の使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０３８２２７６号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５１０７４８号明細書
【特許文献３】欧州特許第０８５８３３７号明細書
【特許文献４】欧州特許第１００５３３２号明細書
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、式（Ｉ）化合物が血中トリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルを低減することを見出した。
【００１０】
かかる活性の理由は未だ完全には解明されていないが、本発明を制限することなく、これが式（Ｉ）化合物のＩＬ−１２の発現を阻害する能力に関連すると考えられる。
【００１１】
既知であるように、ＩＬ−１２は、単球、マクロファージ、好中球、樹枝状細胞および抗体産生Ｂ細胞によって、またケラチノサイトおよび多くの腫瘍性細胞株（類表皮癌腫）によって生成したサイトカインである。
【００１２】
ＩＬ−１２は、「ナチュラルキラー」（ＮＫ）細胞およびＴ細胞の活性と、免疫反応の制御に関与するサイトカインであるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）の誘発とを調節する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＩＬ−１２発現を示すグラフである。
【図２】トリグリセリドレベルを示すグラフである。
【図３】コレステロールレベルを示すグラフである。
【図４】グルコースレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第一態様において、本発明は、血中のトリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルを低減するための医薬組成物の調製への次式（Ｉ）
【化２】
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ここでＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容しえる有機または無機塩基との塩の形態にある化合物の使用に関するものである。
【００１５】
第二態様において、本発明は、通常より血中トリグリセリド、コレステロールおよび／またはグルコースレベルが高いヒト患者における血中トリグリセリド、コレステロールおよび／またはグルコースレベルを低減するための治療方法に関するもので、該方法は次式（Ｉ）
【化３】
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ここでＲおよびＲ’は同じ又は異なる場合があり、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ”はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ”がＨのとき随意に薬学的に許容しえる有機または無機塩基との塩の形態にある化合物の有効投与量を投与することを備える。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）化合物は、Ｒ”がＨで、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３である。この化合物は、「ビンダリット」として既知である。
【００１７】
血中トリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルを正常化する能力によって、本発明に係る医薬組成物および治療方法は、例えば肥満、メタボリックシンドローム、心疾患、糖尿病、インスリン耐性および癌のような疾患または病状を治療するのに有用である。
【００１８】
肥満は、文化的、心理的および遺伝的な要因間の複雑な相互作用に起因する慢性的な病状として考えることができる。ここ３０年間で、肥満およびそれに関連する健康問題の薬理学的制御における関心、さらにはこの状況に伴う社会的費用の理由で、関心が高まっている。多くの証拠によって、過体重または肥満は、糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠状動脈心臓病、うっ血性心不全、心筋性感染症および特定の形の癌を含む様々な病状によって生起される死の危険を大幅に増加させることが明示された。加えて、体重の増加はまた、一般に死亡率の増加にも関連する。
【００１９】
肥満およびインスリン耐性は、タイプ−２の糖尿病を含む種々の代謝異常の発症をもたらす複雑な関係を保つ。脂肪細胞は、トリグリセリド類を蓄積し、糖尿病およびそれに関連する疾患の発症および進行に重要な役割を果たし得るコレステロール前駆体である遊離脂肪酸を放出する。
【００２０】
高レベルの循環脂質は、様々な病状の結果であるか、または逆に、特定の疾患の要因である場合がある。
【００２１】
高レベルの脂質（高脂質血症）に普通関連する疾患には、循環器疾患、または冠動脈疾患、高血圧、血栓症、感染症のような虚血性事象、脳卒中および臓器欠陥を含む症状がある。
【００２２】
加えて、特定の個体に対して、高血圧、高脂質血症および肥満を含む上述した症状の同時存在は、糖尿病に対して、また現在メタボリックシンドロームとして示唆される症状である循環器疾患に対して特定の素因を示す場合がある。
【００２３】
ここ数十年において、肥満および関連する疾患の罹患数が指数関数的に増加し、アメリカ合衆国およびヨーロッパにおいて流行性の割合に達している。最近の推定値は、公衆衛生組織による継続的な努力にもかかわらず、肥満および過体重の個人の健康問題が増加し続けていることを示唆する。
【００２４】
その結果、肥満の標的とされた有効な治療が、医薬産業の主要な目的である。
【００２５】
本発明の医薬組成物を、有効投与量の少なくとも一つの式（Ｉ）化合物および少なくとも一つの薬学的に許容し得る不活性成分を備える適当な投与形態で調製されるのが好ましい。
【００２６】
適当な投与形態の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶液およびシロップ；経皮投与用の薬用硬膏、ペースト、クリームおよび軟膏；直腸投与用の坐薬、また注射またはエアロゾル経路による投与用の滅菌溶液がある。
【００２７】
適当な投与形態の他の例は、持続解放を有し、経口または注射経路のどちらかの投与用のリポソームに基づくものである。
【００２８】
前記投与形態はまた、他の従来の成分、例えば保存料、安定化剤、界面活性剤、緩衝材、浸透圧調節塩、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤等を含むことができる。
【００２９】
加えて、特別な治療に必要なとき、本発明に係る医薬組成物はまた、同時投与が有用な他の薬学的有効成分も含むことができる。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物における式（Ｉ）化合物の量は、既知の要因、例えば、治療すべき病気の種類、病気の重症度、患者の体重、投与形態、選択した投与経路、１日あたりの投与回数および選択した式（Ｉ）化合物の有効性の関数として広い範囲内で変えることができる。しかし、当業者は簡単かつ日常的な方法で最適な量を決定することができる。
【００３１】
通常、本発明に係る医薬組成物における式（Ｉ）化合物の量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを与えるようなものとする。投与レベルは、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日がより好ましい。
【００３２】
本発明に係る医薬組成物の投与形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、殺菌等を含む薬剤師に周知の技術に従って調製することができる。
【００３３】
式（Ｉ）化合物の活性は、「ジーンチップ」を用いる遺伝子発現解析技術によるヒト単核細胞における生体外で、また高血糖および高脂質血症に付随したグルコース不耐性およびインスリン耐性によって特徴付けられたタイプ−２糖尿病の実験モデルのＺｕｃｋｅｒラットにおける生体内で評価される。
【００３４】
当業者に既知のように、上述した実験モデルは、ヒトにおける活性を予測する。
【実施例】
【００３５】
試験１ 
ヒト単核細胞における遺伝子発現分析（ジーンチップ技術）
リポ多糖体（ＬＰＳ）で刺激されたヒト単核細胞によるＩＬ−１２の発現を阻害するビンダリットの能力を評価した。
【００３６】
フィコール勾配で遠心分離によって健全なドナーから単離し、２回の連続する遠心分離工程、続いて特定の抗体を用いる陰性細胞分離の免疫磁気分離システム（ＭＡＣＳ，Ｍｉｌｔｅｎｙｉバイオ技術）による単離工程によって精製したヒト単核細胞を使用した。
【００３７】
かかる細胞を、ビンダリット（３００μＭ）の存在下または非存在下ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）で４時間刺激した。生成物を、等モル量の水酸化ナトリウムでの塩化、続いて使用した培地での希釈によって得たナトリウム塩の形で試験した。全ＲＮＡを、ＴＲｉｚｏｌ（Invitrogen Life Technologies）を用いて製造仕様書に従って細胞から抽出し、逆転写し、ジーンチップ交配によって調製した。
【００３８】
図１に得られた結果により示されるように、ビンダリットは、ヒト単核細胞でＬＰＳ誘発ＩＬ−１２の発現を著しく阻害して、特定のｍＲＮＡレベルを約１００倍低減することができる。
【００３９】
同様の結果が、ビンダリットをＤＭＳＯに溶解した酸の形態で用いて得られた。
【００４０】
試験２ 
Ｚｕｃｋｅｒラットにおけるトリグリセリド、コレステロールおよびグルコースの循環レベルに対するビンダリットの効果
ビンダリットの活性を、ラットにおける実験モデルで試験した。
【００４１】
本研究は、“ｆａ”対立因子（ｆａ／ｆａ）に対し純接合で、インスリン耐性、高インスリン血症および肥満のＺｕｃｋｅｒ血統の生後５週間のラットと、表現型では標準で、インスリン感受性および細身の不純接合のＺｕｃｋｅｒ対照血統（ｆａ／＋）の同週齢ラットとに対して行った。
【００４２】
生後６週齢で、肥満のＺｕｃｋｅｒラットを２つのグループに分け、一方のグループには標準的な齧歯動物の食事を与え、他方のグループには０．５％ビンダリットで補足した標準的な齧歯動物の食事を与えた。
【００４３】
同週齢の細身のＺｕｃｋｅｒラットを対照として使用し、標準的な齧歯動物の食事を与えた。
【００４４】
血液サンプルを、トリグリセリド、コレステロールおよびグルコースの循環レベルの酵素測定用にかかる動物から定期的（６，１６，２８および４０週齢で）に採取した。
【００４５】
結果を図２，３および４に示す。
【００４６】
図２および３は、ビンダリットの投与がトリグリセリドおよびコレステロールの循環レベルの顕著な減少を誘引することを示す。
【００４７】
図４は、用いたラットの血統のグルコース不耐性およびインスリン耐性の結果として、肥満な動物の血糖が増大することを示す。ビンダリットでの治療は、血糖値の顕著な減少を誘引する。
【００４８】
肥満なＺｕｃｋｅｒラットの糖尿病症候群の特性は、ヒトタイプ−２糖尿病と多くの類似点を示し、また顕著な高脂質血症を伴う。
【００４９】
以下の医薬組成物の実施例は、これに限定することなく、本発明を詳細に説明するものである。
【００５０】
実施例１
錠剤
各錠剤は下記成分を含有する。
ａ）有効成分：
ビンダリット                      ３００ｍｇ
ｂ）賦形剤
微結晶質セルロース                  ６６ｍｇ
コーンスターチ                      ５０ｍｇ
ナトリウムスターチグリコレート      １９ｍｇ
ポビドン                            １８ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素              １４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ４．５ｍｇ
【００５１】
実施例２
経口および／または注射経路を介した投与用リポソーム
ａ）有効成分：
ビンダリット                        ４ｍｇ／ｍｌ
ｂ）リポソーム組成分（ｗ／ｗ％）
ホスファチジルコリン                  ９４
リゾホスファチジンコリン                ３
Ｎ−アシルエタノールアミン              １
ホスファチジルエタノールアミン          ０．１
トリグリセリド                          １
遊離脂肪酸                              ０．７５
ＤＬ−α−トコフェロール                ０．１５
【００５２】
実施例３
顆粒
処方Ａ  
各小袋は下記の成分を含有する。
ａ）有効成分：
ビンダリット                            ３００ｍｇ
ｂ）賦形剤
トロメタモール                          ２３０ｍｇ
マルチトール                            １８５０ｍｇ
マンニトール                            １６００ｍｇ
Ｋ−アセスルファム                        ３０ｍｇ
スクラロース                              ３０ｍｇ
香味剤                                    １００ｍｇ
【００５３】
処方Ｂ
各小袋は下記の成分を含有する。
ａ）有効成分：
ビンダリットナトリウム塩                ３０９．２５ｍｇ
（遊離酸３００ｍｇと等価）
ｂ）賦形剤
炭酸水素カリウム                        ３００ｍｇ
スクロース                            ２５００ｍｇ
香味剤                                    ７０ｍｇ
Ｋ−アセスルファム                        ５０ｍｇ
アスパルテーム                            ２０ｍｇ
【００５４】
実施例４
経口ドロップ
ａ）有効成分：
ビンダリット                              ２０ｇ
ｂ）賦形剤
水酸化カリウム                              ７ｇ
スクロース                                ２０ｇ
スクラロース                            ０．５ｇ
ポリソルベート−２０                    ０．２ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル        ０．０１８ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル      ０．０１１ｇ
エデト酸２ナトリウム                ０．０１ｇ
グリセロール                              １５ｇ
香味剤                                      ６ｇ
純水                          １００ｍｌに十分な量
【００５５】
実施例５
注射液
各バイアルは下記の成分を含有する。
ａ）有効成分：
ビンダリット                          ０．３ｇ
ｂ）賦形剤
トロメタモール                      ０．２４ｇ
ポロキサマー                        ０．０１ｇ
エデト酸ナトリウム                ０．００１ｇ
注射用水                      １０ｍｌに十分な量
【図１】
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【図２】
2010510263.tif 000009
【図３】
2010510263.tif 000010
【図４】
2010510263.tif 000011
【国際調査報告】
2010510263.tif 000012
2010510263.tif 000013
2010510263.tif 000014
2010510263.tif 000015