(57)【要約】【化１】2010509301.tif 000240  本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を保有し、そして従ってその抗癌活性のために、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化学化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記化学化合物の製造のための方法、これを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
2010509301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010509301.tif 000236
の化合物であって、
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）ウレイド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ３は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される基によって所望により置換されていることができ；
或いは、別の方法として、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環を形成することができ；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
環Ｄは、式（Ｉ）のイミダゾールに縮合し、そして５−７員の環であり；ここにおいて、前記環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのＲ５は、これらが接続している環Ｄの炭素原子と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ；ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；
Ｒ１０は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、一つ又はそれより多いＲ１２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１２及びＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される；
前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であって；
但し、前記化合物が、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルメチル］ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする、前記化合物。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）：
【化２】
2010509301.tif 000237
［式中、Ｒ３は水素であり、そしてＡ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは、請求項１において定義したとおりである］
を有する、請求項１に記載の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
環Ａが、フェニル又はピリジニルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）スルファモイル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２，６−ジメチルピリジン−４−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−メチルピリジン−４−スルホンアミド；
６−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
５−（｛［（１Ｒ）−１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−［１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ヒトのような温血動物におけるＥｄｇ−１拮抗効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項８】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項９】
制約されるものではないが、白血病、多発性骨髄腫、血液系腫瘍又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に黒色腫、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳／ＣＮＳ、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌のような固形腫瘍及びその転移を含む血管新生関連疾病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１０】
ヒトのような温血動物におけるＥｄｇ−１拮抗効果を産生するための、有効な量の請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物における抗癌効果を産生するための、有効な量の請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
非固形腫瘍、固形腫瘍及びその転移、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝臓）細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳／ＣＮＳ、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌を含む血管新生関連疾病を治療する、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＥｄｇ−１拮抗効果の産生において使用するための、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
可変基が、他に規定しない限り、請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって：
方法ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2010509301.tif 000238
の化合物を、Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010509301.tif 000239
のアミンと反応させること；
及びその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｅｄｇ（内皮分化遺伝子）受容体は、密接に関連する脂質で活性化されたＧ−タンパク質共役受容体のファミリーに属する。Ｅｄｇ−１、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−５、及びＥｄｇ−８（更にＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５としても知られる）は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）に対して特異的な受容体として確認されている。Ｅｄｇ−２、Ｅｄｇ−４、及びＥｄｇ−７（更にそれぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、及びＬＰＡ３としても知られる）は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）に対して特異的な受容体である。ＳＩＰ受容体のアイソタイプ間で、Ｅｄｇ−１、Ｅｄｇ−３及びＥｄｇ−５は、各種の組織中で広く発現し、一方ＥＤＧ−６の発現は、リンパ組織及び血小板に、そしてＥｄｇ−８のそれは、中枢神経系に大部分限定されている。
【０００２】
Ｅｄｇ受容体は、シグナル伝達に対して責任があり、そして細胞の発生、増殖、維持、遊走、分化、可塑性及びアポトーシスを含む細胞過程において重要な役割を演じると考えられている。ある種のＥｄｇ受容体は、血管の新規な又は調節解除された形成によって仲介された疾病−例えば、眼球の血管新生によって起こされる疾病、特に網膜症（糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症）；乾癬；及び“苺状血管腫”のような血管細胞芽腫に伴われる。Ｅｄｇ受容体は、更に関節炎、特にリウマチ様関節炎、動脈のアテローム性動脈硬化症、及び器官移植、子宮内膜症又は慢性喘息の後に発生するアテローム性動脈硬化症のような各種の炎症性疾病；そして特に腫瘍性疾病又はリンパ球の相互作用、例えば移植片拒絶、自己免疫性疾病、炎症性疾病、感染性疾病及び癌にも伴われる。別の場合、Ｅｄｇ受容体活性は、これらの疾病の病理及び／又は症候に寄与する。従って、それ自体がＥｄｇ受容体の活性を変化させる分子は、このような疾病の治療における治療剤として有用である。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2010509301.tif 000003
【０００５】
の化合物を提供する。
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）ウレイド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ３は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される基によって所望により置換されていることができ；
或いは、別の方法として、Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環を形成することができ；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
環Ｄは、式（Ｉ）のイミダゾールに縮合し、そして５−７員の環であり；ここにおいて、前記環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのＲ５は、これらが接続している環Ｄの炭素原子と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ；ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；
Ｒ１０は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、一つ又はそれより多いＲ１２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１２及びＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される；
前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であり；但し、前記化合物が、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルメチル］ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする。
【０００６】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎが、式（Ｉ）において定義したとおりであるが、但し、Ｒ４が、ジフルオロメチルではないことを条件とする式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
【０００７】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【０００８】
【化２】
2010509301.tif 000004
【０００９】
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、Ｒ３は水素であり、そしてＡ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは、式（Ｉ）において定義したとおりである。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、Ｒ３が水素であり、そしてＡ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎが、式（Ｉ）において定義したとおりであるが、但し、Ｒ４が、ジフルオロメチルではないことを条件とする式（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００１０】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【００１１】
【化３】
2010509301.tif 000005
【００１２】
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関し、式中、Ｒ３は水素であり、そしてＡ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは、式（Ｉ）において定義したとおりである。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、Ｒ３が水素であり、そしてＡ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎが、式（Ｉ）において定義したとおりであるが、但し、Ｒ４が、ジフルオロメチルではないことを条件とする式（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれか一つの化合物であって、式中
環Ａが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ３は、一つ又はそれより多いＲ１１によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ２０から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
環Ｄは、式（Ｉ）のイミダゾールに縮合し、そして５−７員の環であり；ここにおいて、前記環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１４から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのＲ５は、これらが接続している環Ｄの炭素原子と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ；ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０−５であり；ここにおいて、Ｒ５の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；
Ｒ１０は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１０は、一つ又はそれより多いＲ１２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１２及びＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される；
前記化合物、又は医薬的に受容可能なその塩に関し；但し、前記化合物が、４−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルメチル］ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び“Ｃ１−４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに対して適用される。
【００１５】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基を、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。
【００１６】
“ヘテロシクリル”は、４−１２個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、環の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル基を所望により保有し、そして第四化合物を形成することができ、或いは環の窒素及び／又は硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシド及び又はＳ−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキニロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。“ヘテロシクリル”のための更なる適した意義は、３，４−ジヒドロ−１，４−オキサジニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；２，１，３−ベンゾチアジアゾリル；ピラゾリルを含む。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、５又は６個の原子を含有し、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される飽和、部分的に飽和又は不飽和の、単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
【００１７】
“カルボシクリル”は、３−１２個の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環又は二環式環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。特に“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のための適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。
【００１８】
“Ｃ３−６炭素環”は、３−６個の炭素原子を含有する飽和の単環式炭素環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。“Ｃ３−６炭素環”のための適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。“環Ｄは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合し、そして５−７員の環であり”前記の環は、イミダゾールの炭素−炭素二重結合を含み、そして前記の二重結合とは別に、単結合又は二重結合によって接続されたＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される３−５個の更なる環の原子を含んでなる。式（Ｉ）のイミダゾールに縮合した環Ｄの適した例は、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル及び７Ｈ−プリニルを含む。
【００１９】
二つのＲ５（ｍ＝２）は、これらが接続している環Ｄの炭素と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成する。このような環の例は、ジオキサニル又はジオキソラニル環を含む。
【００２０】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニル”の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルを含む。
【００２１】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、Ｅｄｇ−１拮抗活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されることである。
【００２２】
本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を保有する式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、Ｅｄｇ−１拮抗活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００２３】
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義される定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかと共に、適宜に使用することができる。
【００２４】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができる。
【００２５】
環Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、キノリニル又はチエニルであり、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル又はピロリルは、Ｒ６から選択される基によってＮにおいて所望により置換されていることができる。
【００２６】
環Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１，３−ベンゾジオキソリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール、キノリニル、チエニル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル又はピロリルは、Ｒ６から選択される基によってＮにおいて所望により置換されていることができる。
【００２７】
Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルである。
環Ａは、アリールである。
環Ａは、フェニルである。
【００２８】
環Ａは、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルである。
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピロリルである。
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はＮ−メチルピロリルである。
【００２９】
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシカルボニルである。
【００３０】
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１−３アルキルである。
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、又はメチルである。
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣ２−６アルケニルである。
【００３１】
Ｒ１は、ハロ又はシアノである。
Ｒ１は、ハロである。
Ｒ１は、ブロモ、クロロ又はフルオロである。
【００３２】
Ｒ１は、クロロである。
ｎは、０−３である。
ｎは、１である。
【００３３】
ｎは、２である。
環Ａは、フェニルであり、Ｒ１は、ハロ又はシアノから選択され、そしてｎは、１又は２である。
【００３４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、カルボシクリルである。
【００３５】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、カルボシクリルであり、ここにおいて、Ｒ９は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ１７は、ハロである。
【００３６】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、カルボシクリルであり、ここにおいて、Ｒ９は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ１７は、フルオロである。
【００３７】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、ヘテロシクリルである。
【００３８】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、ピリジルである。
【００３９】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ９は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて、前記ヘテロシクリルがＮＨ分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される基によって所望により置換されていることができる。
【００４０】
Ｒ２は、メチルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、フェニルである。
【００４１】
Ｒ２は、メチルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、一つ又はそれより多いＲ１７によって炭素において所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００４２】
Ｒ２は、メチルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；ここにおいて：
Ｒ９は、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００４３】
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができる。
【００４４】
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はベンジルである。
Ｒ２は、メチルである。
Ｒ３は、水素である。
【００４５】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ３は、メチルである。
Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、Ｃ３−６炭素環を形成する。
【００４６】
Ｒ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができる。
【００４７】
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ１０は、シクロプロピルである。
【００４８】
Ｒ４は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、イソ−ブチル又はＣ３−６シクロアルキルから選択される。
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができる。
【００４９】
Ｒ４は、シクロプロピルである。
Ｒ４は、エチルである。
Ｒ４は、ジフルオロメチルではない。
【００５０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを形成する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを形成する。
【００５１】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル及び７Ｈ−プリニルを形成する。
【００５２】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又はヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成する。
【００５３】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又はヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成する。
【００５４】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択されるか、或いは二つのＲ５は、これらが接続している環Ｄの炭素原子と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ；ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル又はヘテロシクリル環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１６から選択される基によって所望により置換されていることができる；
Ｒ５は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルモルホリノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、メトキシカルボニル、メチルメルカプト、メチルスルホニル、ピリジニル及びシクロプロピルである。
【００５５】
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができる。
【００５６】
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
【００５７】
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｒ５は、一つ又はそれより多いハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
【００５８】
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。
Ｒ５は、トリフルオロメチル、メトキシ又はシクロプロピルである。
Ｒ５は、ハロである。
【００５９】
Ｒ５は、クロロ又はフルオロである。
Ｒ５は、ハロであり、そしてｍは、１である。
Ｒ５は、ハロであり、そしてｍは、２である。
【００６０】
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ５は、ハロによって炭素において所望により置換されていることができる。
【００６１】
Ｒ５は、トリフルオロメチルである。
Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシである。
Ｒ５は、メトキシである。
【００６２】
ｍは、０、１又は２である。
ｍは、０、１、２又は３である。
ｍは、０である。
【００６３】
ｍは、１である。
ｍは、２である。
ｍは、３である。
【００６４】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１又は２である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６５】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ９及びＲ１０は、式（Ｉ）において定義したとおりである；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６６】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル又はＣ１−６アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素であり又はＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又はヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１又は２である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６７】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−６アルコキシであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであるか；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１又は２である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６８】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、ジヒドロナフチル、ピリミジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、又は６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニルから選択され、ここにおいて、前記ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルは、Ｒ６から選択される基によって窒素において所望により置換されていることができ；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル  Ｃ１−６アルコキシ、ヒドラジニル、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）ウレイド、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ１は、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、フェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル及びピリジニルメチルから選択され；
Ｒ３は、水素又はメチルであるか；
或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している炭素と一緒に選択されて、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又は５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニルを形成し；
Ｒ５は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ハロで炭素において所望により置換されていてもよいメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モルホリニル−４−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、エチルカルボキシ、メチルカルボキシ、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、メチルチオ、メチルスルホニルから選択され；そして
ｍは、０、１又は２であるか；
或いはｍ＝２である場合、二つのＲ５は、一緒にジオキシニル又はジオキソリル環を形成する；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６９】
従って本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又はヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１０は、カルボシクリルである；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７０】
本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル（２：１）、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル又は７Ｈ−プリニルを形成し；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく、或いは二つのＲ５は、これらが接続している環Ｄの炭素原子と一緒に、５ないし８員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成することができ；ここにおいて前記５ないし８員の環は、一つ又はそれより多いＲ１５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−分子を含有する場合、この窒素は、Ｒ１６から選択される基によって所望により置換されていることができ；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１０は、カルボシクリルである；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７１】
従って本発明の更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、ハロであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル（２：１）、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル及び７Ｈ−プリニルを形成し；
Ｒ５は、ハロ又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１０は、カルボシクリルである；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７２】
本発明のなお更なる側面において：
環Ａが、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、ハロ又はシアノであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいて、Ｒ４は、一つ又はそれより多いＲ１０によって炭素において所望により置換されていることができ；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル（２：１）、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジニル及び７Ｈ−プリニルを形成し；
Ｒ５は、ハロ又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｃ１−６アルキルは、ハロで炭素において所望により置換されていてもよく；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ１０は、カルボシクリルである；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７３】
従って本発明の更なる側面において：
環Ａが、フェニルであり；
Ｒ１は、クロロであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり；ここにおいて、Ｒ２は、一つ又はそれより多いＲ９によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン或いはヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル（２：１）を形成し；
Ｒ９は、カルボシクリルであり；そして
ｍは、０である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７４】
従って本発明の更なる側面において：
環Ａが、フェニルであり；
Ｒ１は、クロロ、シアノ又はフルオロであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、又はイソブチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン或いはヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成し；そして
ｍは、０である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７５】
従って本発明の更なる側面において：
環Ａが、フェニル、ピリミジニル又はピリジニルであり；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、シアノ、カルバモイルであり、又は；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル又はイソ−ブチルから選択され；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン或いはヒドラジン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２：１）を形成し；そして
ｍは、０である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７６】
本発明のなお更なる側面において：
環Ａが、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ１は、ハロ、シアノ、カルバモイル又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、エチルであり；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のイミダゾールに縮合した環Ｄは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを形成し；
Ｒ５は、トリフルオロメチル、メトキシ又はシクロプロピルであり；そして
ｍは、１である；
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物（描写されているような）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる態様は、実施例１４５、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５８、１６０、１６１、１７３、１７４、１８０及び１８３の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００７８】
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルを調製するための方法を提供し、この方法は：
方法ａ）  以下の式（ＩＩ）：
【００７９】
【化４】
2010509301.tif 000006
【００８０】
の化合物の、以下の式（ＩＩＩ）：
【００８１】
【化５】
2010509301.tif 000007
【００８２】
のアミンとの反応（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り式（Ｉ）において定義したとおりである）；
及びその後、必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）  いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）  医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる。
【００８３】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌのための適した意義は、例えばハロ、例えばクロロ又はブロモである。
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりである。
【００８４】
方法ａ）  式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭのような適した溶媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在中で一緒に反応させることができる。反応は、温熱条件を必要とすることができる。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の方法によって調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１：
【００８６】
【化６】
2010509301.tif 000008
【００８７】
によって調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、更に以下のスキーム２：
【００８８】
【化７】
2010509301.tif 000009
【００８９】
によって調製することもできる。
式（２ｂ）の化合物は、更に以下のスキーム２ａ：
【００９０】
【化８】
2010509301.tif 000010
【００９１】
によって調製することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、更に以下のスキーム３：
【００９２】
【化９】
2010509301.tif 000011
【００９３】
によって調製することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、更に以下のスキーム４：
【００９４】
【化１０】
2010509301.tif 000012
【００９５】
によって調製することもできる。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上記の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基の改変によって産生することができ、そしてこのようなことは本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００９６】
本明細書中で記述したいくつかの反応において、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいことであり得ることも更に認識されるものである。保護が必要な又は好ましい事例、及び保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な慣例に従って使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述したいくつかの反応において前記の基を保護することが好ましいことであり得る。
【００９７】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチル基のようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる又はヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００９８】
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【００９９】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えばエステル化基、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１００】
保護基は、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して、合成のいずれもの都合のよい段階で除去することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、送気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内的に、そして関節への注射によって投与することができる。
【０１０１】
投与量は、投与の経路、疾病の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者のために最も適当であるような個々の投与計画及び投与量レベルを決定する場合、担当医によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
【０１０２】
感染の治療において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおける感染の症候を、症候的に軽減し、感染の進行を緩慢にし、又は感染の症候を持つ患者における悪化の危険度を軽減するために十分な量である。
【０１０３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び座薬を含む。
【０１０４】
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これらは、更に希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用することもできる；これは、更にカプセル化物質であることもできる。
【０１０５】
散薬において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、適した比率の必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【０１０６】
座薬組成物を調製するために、まず脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスを溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌することによってその中に分散する。次いで溶融した均一な混合物を、都合のよい大きさの金型に注ぎ、そして冷却させ、そして固化させる。
【０１０７】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
【０１０８】
いくつかの本発明の化合物は、各種の無機及び有機酸並びに塩基との塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も、更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニア塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素含有基は：ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル等のようなアラルキルハロゲン化物のような薬剤により、第四化合物化することができる。他の塩も、生成物を単離又は精製することにおけるように更に有用であるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
【０１０９】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を１当量又はそれより多い適当な酸と、塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で又は冷凍乾燥によって除去される水のような溶媒中で反応させることによるような慣用的な手段によって、或いは既存の塩のアニオンを、適したイオン交換樹脂上で他のアニオンと交換することによって形成することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含む）のために使用するために、これは、通常医薬組成物として標準的な医薬的慣例によって処方される。
【０１１１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に本明細書中で言及した一つ又はそれより多い疾病状態の治療において価値のある、一つ又はそれより多い薬理学的薬剤を含有するか、又はそれと同時（同時に又は連続して）投与することもできる。
【０１１２】
用語組成物は、活性成分又は医薬的に受容可能なその塩の、医薬的に受容可能な担体との処方を含むことを意図している。例えば本発明は、当技術において既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された粉末又はエアゾール或いはネビュライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）のための滅菌水性若しくは油性溶液、又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。
【０１１３】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。非経口投与のために適した液体製剤の例として、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液を言及することができる。液体組成物は、更にポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望するように加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、水中の微細に分割された活性成分を、天然  合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬処方技術において既知の他の懸濁剤のような粘性の物質と一緒に分散することによって製造することができる。
【０１１４】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であることができ、この包装は、個別的な量の製剤、例えば小分けされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散薬を含有する。単位投与剤形は、更にカプセル、カシェ、又は錠剤それ自体であることもでき、或いはこれは、適当な数のこれらの包装された形態のいずれかであることができる。
【０１１５】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１６】
本出願人等は、本発明において定義された化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、有効な抗癌剤であり、この特性がそのＥｄｇ−１拮抗特性から生じると信じられることを見出した。従って、本発明の化合物は、Ｅｄｇ−１によって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的状態の治療において有用であることが予想され、即ち化合物は、このような治療を必要とする温血動物において、Ｅｄｇ−１拮抗効果を産生するために使用することができる。
【０１１７】
従って、本発明の化合物は、Ｅｄｇ−１の拮抗効果によって特徴づけられる癌を治療するための方法を提供し、即ち化合物は、Ｅｄｇ−１の拮抗効果によって単独で又は部分的に仲介される抗癌効果を産生するために使用することができる。
【０１１８】
従って、本発明の化合物は、いずれもの異常な、好ましくない又は病的血管新生、例えば腫瘍関連血管新生によって特徴づけることができる、各種の血管新生関連疾病を治療するための方法を提供する。化合物は、Ｅｄｇ−１の拮抗作用によって単独で又は部分的に仲介される抗癌効果を産生するために使用することができる。
【０１１９】
本発明のこのような化合物は、制約されるものではないが、白血病、多発性骨髄腫、血液系腫瘍又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に黒色腫、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞（肝臓）細胞腫、神経膠芽腫、甲状腺、胆管、骨、胃、脳／ＣＮＳ、頭頚部、肝臓、胃、前立腺、乳房、腎臓、精巣、卵巣、皮膚、子宮頚部、肺、筋肉、神経細胞、食道、膀胱、肺、子宮、外陰部、子宮内膜、腎臓、結腸直腸、膵臓、胸膜／腹膜、唾液腺の細胞腫、並びに類表皮癌のような固形腫瘍及びその転移を含む血管新生関連疾病における広い範囲の活性を保有することが予想される。
【０１２０】
過剰な血管の成長も、更に多くの非腫瘍性疾患に寄与し、本発明の化合物はこれに対する治療において有用である。これらの非腫瘍性血管新生関連疾病は：アテローム性動脈硬化症、血管腫、血管内皮腫、血管線維種、血管形成異常（例えば遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、又はオスラー・ウェバー症候群）、イボ、化膿性肉芽腫、過剰な毛髪成長、カポジ肉腫、瘢痕ケロイド、アレルギー性浮腫、乾癬、機能障害性子宮出血、卵胞嚢胞、卵巣過剰刺激症、子宮内膜症、呼吸促迫症、腹水症、透析患者の腹膜硬化症、腹部手術から起こる癒着形成、肥満症、リウマチ様関節炎、滑膜炎、骨髄炎、パンヌスの成長、骨棘、出血性関節、炎症性及び感染性過程（例えば肝炎、肺炎、糸球体腎炎）、喘息、鼻ポリープ、肝臓再性、肺高血圧症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症、脳室周囲白質軟化症、血管新生緑内障、角膜移植血管新生、トラコーマ、甲状腺炎、甲状腺肥大、及びリンパ球増殖性疾患を含む。
【０１２１】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＥｄｇ−１拮抗効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１２３】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１２４】
本発明の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、Ｅｄｇ−１拮抗効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１２６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗癌効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１２７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１２８】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物におけるＥｄｇ−１拮抗効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２９】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３０】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における病的な血管新生性疾病、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症又は感染症の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本明細書中で定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗癌剤を含むことができる：
１．  アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
２．  抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方制御剤（例えばフルベストラン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
３．  癌細胞の侵襲を阻害する薬剤（例えばびマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
４．  成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む；
５．  血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）、及び他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤；
６．  コンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
７．  アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に収載した標的に向けられるもの；
８．  例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
９．  例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；
を含むことができる。
【０１３２】
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載したとおりの投与量範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１３３】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ−１阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０１３４】
Ｉ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのセルベース受容体活性化アッセイ−Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒアッセイ
このセルベースアッセイは、ＧＰＣＲ  Ｓ１Ｐ１の活性化を、その同族のリガンドＳ１Ｐの存在中で阻害する小分子アンタゴニストの能力を評価するために設計された。アッセイは、最初Ｎｏｒａｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｘｓｉｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）によって開発され、そして現在Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓによって所有されている技術を使用した。本明細書中で以下Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ  Ｕ２ＯＳ  ＷＴ  Ｃｌｏｎｅ  ＃３７と呼ばれる、Ｅｄｇ−１／Ｓ１Ｐ１）受容体を過剰発現しているヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞系、並びにベータ−アレスチン／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）構築物を使用した。
【０１３５】
高含有率スクリーニング法（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ）を使用して、受容体活性を、Ｓ１ＰによるＥｄｇ−１の刺激に反応するベータ−アレスチンＧＦＰの再局在化の評価によって測定した。具体的には、Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ  Ｕ２ＯＳ  ＷＴ  Ｃｌｏｎｅ  ＃３７細胞を、３８４ウェルのプラスチック底のマイクロタイタープレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中にウェル当り４０μＬの培地中に６２５０細胞の密度で入れ、そして３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、１０ｍＭの最終原液濃度に溶解した。次いで化合物を、３０％ＤＭＳＯを含有するＥｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ細胞増殖培地中の３０×最終濃度で、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ装置を使用して連続的に希釈した。次いでこれらの３０×プレートを６×最終濃度に、投与の直前にＥｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培地で希釈した。次いで細胞にウェル当り１０μＬの６×化合物の希釈物又は６％ＤＭＳＯを投与し、そして室温で１５分間プレインキュベートした。細胞プレートにウェル当り１０μＬの６×Ｓ１Ｐ  Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培地を投与し、次いで３７℃／５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であり、化合物は１×（３倍、１００μＭ最終濃度から出発して９点のＩＣ５０希釈）であり、そして３７５ｎＭ又は７５０ｎＭのいずれかのＳ１Ｐリガンドであった。次いで細胞プレートを、ウェル当り５０μＬの１×のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中の５％ホルムアルデヒドを直接加え、そして室温の暗所中で３０分間インキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェル当り５０μＬの１×ＤＰＢＳで置換し、その後細胞を１０μｇ／ｍＬの最終濃度のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で室温の暗所で１５分間染色した。次いで染色物をプレートから除去し、そしてＢｉｏＴｅｋのＥｘＬ４０５プレート洗浄機を使用してウェル当り５０μＬの１×ＤＰＢＳで置換した。次いでプレートを密閉し、そしてＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎで、ＧＰＣＲシグナル伝達アルゴリズムを使用して分析した。次いでＩＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０１３６】
ＩＩ．  Ｉｎ  ｖｉｒｔｏのセルベース受容体活性化アッセイ−Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒアッセイ
このセルベースアッセイは、ＧＰＣＲ  Ｓ１Ｐ１の活性化を、その同族のリガンドＳ１Ｐの存在中で阻害する小分子アンタゴニストの能力を評価するために設計された。アッセイは、最初Ｎｏｒａｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｘｓｉｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）によって開発され、そして現在Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって所有されている技術を使用した。本明細書中で以下Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ  Ｕ２ＯＳ  Ｃｌｏｎｅ  ＃３と呼ばれる、Ｅｄｇ−１／Ｓ１Ｐ１）受容体を過剰発現しているヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞系、並びにベータ−アレスチン／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）構築物を使用した。
【０１３７】
高含有率スクリーニング法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｍａｇｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）を使用して、受容体活性を、Ｓ１ＰによるＥｄｇ−１の刺激に反応するベータ−アレスチンＧＦＰの再局在化の評価によって測定した。具体的には、Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ  Ｕ２ＯＳ  Ｃｌｏｎｅ  ＃３細胞を、３８４ウェルのプラスチック底のマイクロタイタープレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中にウェル当り４４μＬの培地中に６２５０細胞の密度で入れ、そして３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、１０ｍＭの最終原液濃度に溶解した。次いで化合物を、６％ＤＭＳＯを含有するＥｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ細胞増殖培地中の１０×最終濃度に、ＢｉｏＭｅｋ装置を使用して連続的に希釈した。次いで細胞にウェル当り６μＬの１０×化合物の希釈物又は６％ＤＭＳＯを投与し、そして室温で１５分間プレインキュベートした。細胞プレートにウェル当り１０μＬの６×Ｓ１Ｐ  Ｅｄｇ−１  Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培地を投与し、次いで３７℃／５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であり、化合物は１×であり（３倍、３μＭ最終濃度から出発して９点のＩＣ５０希釈）、そして７５０ｎＭのＳ１Ｐリガンドであった。次いで細胞プレートをウェル当り５０μＬの１×のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中の５％ホルムアルデヒドを直接加え、そして室温の暗所中で３０分間インキュベートすることによって固定した。固定液を除去し、そしてウェル当り５０μＬの１×ＤＰＢＳで置換し、その後細胞を１０μｇ／ｍＬの最終濃度のＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で室温の暗所で１５分間染色した。次いで染色物をプレートから除去し、そしてウェル当り５０μＬの１×ＤＰＢＳでＢｉｏＴｅｋのＥｘＬ４０５プレート洗浄機を使用して置換した。次いでプレートを密閉し、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓで、ＧＰＣＲシグナル伝達アルゴリズムを使用して分析した。次いでＥＣ５０値をＩＤＢＳ  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して計算した。
【０１３８】
本発明の化合物は、一般的に上記の二つの記載したアッセイの一つ又は他方で試験した場合、＜１００μＭのＥＣ５０値を示す。例えば、実施例１８の化合物は、０．８９６μＭのＥＣ５０値を示し；実施例１９の化合物は、１０．３μＭのＥＣ５０値を示し；そして実施例２１の化合物は、５．１５μＭのＥＣ５０値を示した。実施例１０２の化合物の鏡像異性体、４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドは、これらのアッセイにおいてなんら測定可能な活性を示さず、このときの検出限界は３３μＭであった。
【０１３９】
キラル中心を保有する式（Ｉ）の化合物が、個々の鏡像異性体に分割された場合、一般的に鏡像異性体の一つのみが上記のアッセイにおける活性を保有することは理解されるべきである。
【０１４０】
阻害パーセント値も、更にＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して計算され、そして以下の実験の部のそれぞれの実施例に対して、実施例１、５５、７０、１０１、１１１、１３５、１７５及び１８４を除き示されている。３．５μＭに最も近い投与量における阻害％が、実施例９１を除き報告され、１μＭにおけるこれに対する阻害％が報告されている。
【０１４１】
殆んどの場合、化合物は、最初１００μＭの最高濃度（ウェル中の最終濃度）から投与した。正確に近似された用量−反応曲線を得るために、ある場合には最高濃度を１０μＭ又はそれより低くまで減少するような、入念な注意が払われた。従って、化合物に対する絶対濃度の差は、対応する希釈系列に対する最高濃度の差を反映している。従って、３．７０μＭとして記載されている化合物は、１００μＭの最高濃度から滴定され、３．５０μＭとして記載されている化合物は、１０μＭの最高濃度から滴定され、そして３．３０μＭとして記載されている化合物は、最高濃度としてこれで行われている。１μＭとして記載されている実施例９１は、最高濃度として３．５０μＭで滴定されている。
【実施例】
【０１４２】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り：
（ｉ）  温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）  有機溶液は、無水の硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）で使用して、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）  一般的に、反応の経過はＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられている；
（ｉｖ）  最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖ）  収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない；より多い物質が必要な場合、調製を繰り返した；
（ｖｉ）  与えられている場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態であり、他に規定されない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用する４００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられている；
（ｖｉｉ）  化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用している；
（ｖｉｉｉ）  溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）項で与えられている；そして
（ｉｘ）  質量スペクトルは、直接暴露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードで、７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；示されている場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述されない限り、引用される質量イオンは（Ｍ／Ｚ）である；
（ｘ）  合成反応が、先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例で使用されたものとミリモル比当量である；
そして
（ｘｉ）  以下の略語：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＲＴ        室温；
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＡｃＯＨ    酢酸
ＩＢＣＦ    クロロギ酸イソブチル
ＰｙＢＯＰ  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＬＡＨ      水素化アルミニウムリチウム
ＴＥＡ      トリエチルアミン；及び
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３    水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ２    塩化ジフェニルホスフィニルパラジウム
（ＰＰｈ３）４Ｐｄ    テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）
ＣＤＩ      カルボニルジイミダゾール
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬    以下の構造：
【０１４３】
【化１１】
2010509301.tif 000013
【０１４４】
を有する、ｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドダイマー
が使用されている。
【０１４５】
実施例１
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１４６】
【化１２】
2010509301.tif 000014
【０１４７】
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン（中間体１；０．７００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。０℃に冷却した後、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（０．８２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗褐色の半固体の残渣を得て、これをシリカゲル及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明るい紫色の固体（１．３０ｇ、９７％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝３６３。
【０１４８】
実施例２−１８２の化合物を、実施例１のものと類似の方法によって、以下に記載され、そして表７に示すように調製される実施例１０５−１０９、実施例１１４、１２７、１４０、１４８、１５１、１５５、１６０、１６１、１７２、１７３、１７７、１８１に使用したものを除き、（商業的に入手可能である式（ＩＩ）の適当な塩化スルホニル（３１頁参照）、及び表１の最後に記載された合成経路を使用して表１に記載された実施例から合成された実施例６８−７８、実施例８０  ９５、１０１、１０２、１０６、１１１、１２８、１２９、１３３、１３４、１４１、１４９、１５２、１５８、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７８及び１８２を除き、表１にＩＮＴとして示された式（ＩＩＩ）の適当な中間体アミン（３１頁参照）を使用して調製した  実施例１８７は、表１の直後に記載されているように式（ＩＩＩ）の適当な中間体アミン（３１頁参照）から調製した。中間体の調製のための方法は、表１に続く。
【０１４９】
【表１−１】
2010509301.tif 000015
【０１５０】
【表１−２】
2010509301.tif 000016
【０１５１】
【表１−３】
2010509301.tif 000017
【０１５２】
【表１−４】
2010509301.tif 000018
【０１５３】
【表１−５】
2010509301.tif 000019
【０１５４】
【表１−６】
2010509301.tif 000020
【０１５５】
【表１−７】
2010509301.tif 000021
【０１５６】
【表１−８】
2010509301.tif 000022
【０１５７】
【表１−９】
2010509301.tif 000023
【０１５８】
【表１−１０】
2010509301.tif 000024
【０１５９】
【表１−１１】
2010509301.tif 000025
【０１６０】
【表１−１２】
2010509301.tif 000026
【０１６１】
【表１−１３】
2010509301.tif 000027
【０１６２】
【表１−１４】
2010509301.tif 000028
【０１６３】
【表１−１５】
2010509301.tif 000029
【０１６４】
【表１−１６】
2010509301.tif 000030
【０１６５】
【表１−１７】
2010509301.tif 000031
【０１６６】
【表１−１８】
2010509301.tif 000032
【０１６７】
【表１−１９】
2010509301.tif 000033
【０１６８】
【表１−２０】
2010509301.tif 000034
【０１６９】
【表１−２１】
2010509301.tif 000035
【０１７０】
【表１−２２】
2010509301.tif 000036
【０１７１】
【表１−２３】
2010509301.tif 000037
【０１７２】
【表１−２４】
2010509301.tif 000038
【０１７３】
【表１−２５】
2010509301.tif 000039
【０１７４】
【表１−２６】
2010509301.tif 000040
【０１７５】
【表１−２７】
2010509301.tif 000041
【０１７６】
【表１−２８】
2010509301.tif 000042
【０１７７】
【表１−２９】
2010509301.tif 000043
【０１７８】
【表１−３０】
2010509301.tif 000044
【０１７９】
【表１−３１】
2010509301.tif 000045
【０１８０】
【表１−３２】
2010509301.tif 000046
【０１８１】
【表１−３３】
2010509301.tif 000047
【０１８２】
【表１−３４】
2010509301.tif 000048
【０１８３】
【表１−３５】
2010509301.tif 000049
【０１８４】
【表１−３６】
2010509301.tif 000050
【０１８５】
【表１−３７】
2010509301.tif 000051
【０１８６】
【表１−３８】
2010509301.tif 000052
【０１８７】
【表１−３９】
2010509301.tif 000053
【０１８８】
【表１−４０】
2010509301.tif 000054
【０１８９】
【表１−４１】
2010509301.tif 000055
【０１９０】
【表１−４２】
2010509301.tif 000056
【０１９１】
【表１−４３】
2010509301.tif 000057
【０１９２】
【表１−４４】
2010509301.tif 000058
【０１９３】
【表１−４５】
2010509301.tif 000059
【０１９４】
【表１−４６】
2010509301.tif 000060
【０１９５】
【表１−４７】
2010509301.tif 000061
【０１９６】
【表１−４８】
2010509301.tif 000062
【０１９７】
【表１−４９】
2010509301.tif 000063
【０１９８】
【表１−５０】
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【０１９９】
【表１−５１】
2010509301.tif 000065
【０２００】
【表１−５２】
2010509301.tif 000066
【０２０１】
【表１−５３】
2010509301.tif 000067
【０２０２】
【表１−５４】
2010509301.tif 000068
【０２０３】
実施例１０１は、正常相キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μ）の鏡像体分割によって実施例１２から、４０％メタノール、０．１％ジメチルエチルアミンを使用して産生した。実施例１０２は、同様に実施例１３から、５０％ヘキサン、５０％（１：１）エタノール：メタノール、改質剤としての０．１％ＤＩＥＡを使用して産生した。実施例８８も、更に実施例８８のラセミ版の鏡像体分割によって産生することができる。実施例８８のラセミ体は、商業的に入手可能な出発物質としてＢｏｃ−ＤＬ−Ａｌａ−ＯＨを使用することによって、実施例８８のために記載したものと類似の方法によって調製された。鏡像体分割は、正常相キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５μ）で、３０％イソプロパノールを改質剤として使用して達成した。実施例１７３及び１７４は、以下に概要を記載するようなその合成を行った後の、その対応するラセミ体の鏡像体分割によって産生した。実施例１７９−１８１は、所望の異性体に支配的に富んだそれぞれの混合物の分離によって、超臨界流体クロマトグラフィー［ＳＦＣ］（メタノール／ＣＯ２）によって産生した。実施例１８３及び１８４は、記載された方法によって合成されたそのラセミ体の鏡像体分割によって産生した。
【０２０４】
実施例６８：
４−クロロ−Ｎ−｛１−［１−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド：
【０２０５】
【化１３】
2010509301.tif 000069
【０２０６】
粗製の２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノ｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸エチル（実施例６７、１２．５ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを排気し、そしてＮ２（３×）で再充填した。無水のＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。０℃で１．５時間後、更なるＤＩＢＡＬ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌させた。反応物をＭｅＯＨ水溶液で注意深くクエンチ（ガスの発生が停止するまで）し、そして二相性混合物の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、そして混合した有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；１００％ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２７）によって精製して、無色から淡黄色の固体（３．３２ｇ、６８％）を得た。
【０２０７】
上記の方法の実施例７６への適用により、実施例７８を得た。
【０２０８】
実施例６９：
４−クロロ−Ｎ−｛１−［６−（ジフルオロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例６９は、実施例６８から２工程で調製した。
【０２０９】
工程１：  ４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド：
【０２１０】
【化１４】
2010509301.tif 000070
【０２１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−｛１−［１−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例６８；１．１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び活性化されたＭｎＯ２（８５％；１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を入れた。アセトン（１５ｍＬ）を加え、そして懸濁液を室温で週末にかけて攪拌させた。混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして濾過ケーキをアセトンで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮により、表題化合物を泡状物（１．１８ｇ、１００％）として得た。Ｍ／Ｚ＝３９１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）  １．６６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）  ４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ）  ４．３１（ｍ，１Ｈ）  ４．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．３５（ｍ，１Ｈ）  ７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ）  ７．６３（ｍ，２Ｈ）  ７．７３（ｍ，１Ｈ）  ７．８３（ｍ，１Ｈ）  ７．９０（ｍ，１Ｈ）  １０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
工程２：
４−クロロ−Ｎ−｛１−［６−（ジフルオロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化１５】
2010509301.tif 000071
【０２１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド（工程１から得た、２３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（４ｍＬ）を入れた。新しく蒸留したＤＡＳＴ（１８０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を６０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２６）によって精製して、オレンジ色の油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により、生成物を淡黄色の固体（３４ｍｇ、１４％）として得た。
【０２１５】
実施例７０
２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
【０２１６】
【化１６】
2010509301.tif 000072
【０２１７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸エチル（実施例６７、１．７６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。ＮａＯＨ（７３２ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を５０℃に加熱した。５時間後、反応物を冷却させ、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。濃塩酸（約３ｍＬ）を滴下により加え、無色の固体を沈澱させ、これを吸引濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして空気中で乾燥して、表題化合物（１．１４ｇ、６９％）を得た。Ｍ／Ｚ＝４０７．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）  １．３８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）  ４．２８−４．３８（ｍ，２Ｈ）  ４．８２−４．９１（ｍ，１Ｈ）  ７．４２（ｍ，２Ｈ）  ７．５５（ｍ，１Ｈ）  ７．６８（ｍ，２Ｈ）  ７．７８（ｍ，１Ｈ）  ８．０８（ｍ，１Ｈ）  ８．６２（ｍ，１Ｈ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例７０からの実施例７１−７３の調製：
実施例７１−７３を、以下に概要を記載する一般的方法によって、実施例７０から調製した。撹拌子を備えた試験管に、２−（１−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］−アミノエチル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（実施例７０、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．３７ｍｍｏｌ）を入れた。ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で３０分間攪拌させた。次いで所望のアミン（約２当量）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌させた。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製のアミドを逆相ＨＰＬＣ（５−９５％、ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９×１００カラム；１０分の操作）によって精製した。
【０２１９】
この方法の実施例７６への適用により、実施例７７を得た。
【０２２０】
実施例７４及び７５の調製：
実施例７４及び７５を、４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（上記実施例６９の工程１において産生）の、適当なアミンによる還元的アミノ化によって、以下に記載する一般的方法によって調製した：
実施例７４及び７５を調製するための還元的アミノ化のための一般的方法：
２５ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド（実施例６９、１当量）、対応するアミン（１．５当量）、及びＴＨＦ（アルデヒドのｍｍｏｌ当り約４ｍＬ）を入れた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）を加え、そして反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を、そのＴＦＡ塩として得た。
【０２２１】
実施例８０
４−クロロ−Ｎ−｛１−［１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化１７】
2010509301.tif 000073
【０２２３】
４−クロロ−Ｎ−｛１−［１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例７９、６５９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、そして次いでオキソン（２．２５ｇ、７．３２ｍｍｏｌのオキシダント）及びＨ２Ｏを加えた。混合物を室温まで温まらせた。４時間後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；２５：７５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２９）によって精製して、無色の固体（４５９ｍｇ、６４％）を得た。
【０２２４】
実施例９５：
４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【０２２５】
【化１８】
2010509301.tif 000074
【０２２６】
４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例９４、２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、２０モル当量のナトリウムメトキシドで処理した。得られた溶液を５時間還流した。反応混合物を濃縮して、粘性の膠状物を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２２７】
実施例９６：
４−クロロ−Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２２８】
【化１９】
2010509301.tif 000075
【０２２９】
実施例９６を、商業的に入手可能な２−アミノ−２−シアノアセトアミドから７工程で調製した：
工程１：
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０２３０】
【化２０】
2010509301.tif 000076
【０２３１】
２−アミノ−２−シアノアセトアミド（１０ｇ）のＣＨ３ＣＮ中の溶液に、オルトギ酸トリエチルを加え、そして還流で２時間加熱した。冷却した溶液にエチルアミン（６１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を加えた。溶液を一晩攪拌した。沈澱物が形成し、そしてこれを収集して、所望の生成物、５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドを、固体（１１ｇ）として得た。Ｍ／Ｚ  １５４。
【０２３２】
工程２：
９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン：
【０２３３】
【化２１】
2010509301.tif 000077
【０２３４】
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（２ｇ）のＥｔＯＨ（７１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（１５．４４ｍＬ）を、続いてナトリウムエトキシドを加えた。反応混合物を還流で２４時間加熱した。粗製の混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、そして次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  ２３２。
【０２３５】
工程３：
６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン
【０２３６】
【化２２】
2010509301.tif 000078
【０２３７】
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（概略２ｇ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の溶液を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィーを使用して精製して、６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリンを、固体として得た。Ｍ／Ｚ  ２５０。
【０２３８】
工程４：
１−［６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノン
【０２３９】
【化２３】
2010509301.tif 000079
【０２４０】
６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ）のＴＨＦ中の溶液に、ＬＤＡ９０．７ｍＬ、１．８Ｍ）を−７８℃で加え、そして３５分間撹拌してから、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５２．８ｕＬ）を加えた。０．５時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮した。混合物をシリカのクロマトグラフィーを使用して精製して、１−［６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノンを得た。Ｍ／ｚ  ２９２。
【０２４１】
工程５：
１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノール
【０２４２】
【化２４】
2010509301.tif 000080
【０２４３】
１−［６−クロロ−９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノン（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミンを、続いて炭素上のパラジウム（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２（１気圧）下に５時間置いた。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濃縮して、１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノール（４０ｍｇ）を得た。Ｍ／Ｚ  ２６０。
【０２４４】
工程６：
［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４５】
【化２５】
2010509301.tif 000081
【０２４６】
１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エタノール（３０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン、［（４−クロロフェニル）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０ｕＬ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてシリカのカラムを使用して精製して、［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。Ｍ／Ｚ  ５３３。
【０２４７】
工程７：
４−クロロ−Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化２６】
2010509301.tif 000082
【０２４９】
［（４−クロロフェニル）スルホニル］｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＭｅＯＨ中の溶液を、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ）で処理した。反応混合物を４８時間撹拌し、そして濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、４−クロロ−Ｎ−｛１−［９−エチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０２５０】
実施例９７、９８、１０３、１０４及び１４４を、それぞれアミド出発物質（ＳＭ２）２ａｂ、２ａｃ、２ｅ’及び２ａｄ、並びに適当な商業的に入手可能な塩化スルホニルから、実施例９７のために以下に示す方法によって直接産生した。実施例１０３及び１４４は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＯ２）による鏡像異性体の分割によって産生した。実施例１０４は、反応を、以下に記載されるようなマイクロ波中ではなく、室温で行い、そして所望の生成物を未反応の出発物質からカラムクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物を産生したことを除き、同様に２ｅ’及び適当な商業的に入手可能な塩化スルホニルから調製した。
【０２５１】
実施例９７：
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド：
【０２５２】
【化２７】
2010509301.tif 000083
【０２５３】
工程１：
（２Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］プロパンアミド
【０２５４】
【化２８】
2010509301.tif 000084
【０２５５】
無水のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＭ２ａｂ、１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン中のＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ溶液）を加えた。反応物を室温で１時間保った。濃縮により溶媒を除去した。残渣にＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、そして混合物を−１５℃に冷却した。塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで１時間で温めた。水（１０ｍＬ）の添加、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、及び濃縮後、生成物を、固体（１．１ｇ、６０％収率）として収集した。Ｍ／Ｚ  ４１６。
【０２５６】
工程２：
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド：
【０２５７】
【化２９】
2010509301.tif 000085
【０２５８】
磁気撹拌子を備えたマイクロ波試験管に、（２Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］プロパンアミド（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物をマイクロ波を使用して１５０℃で０．５時間加熱した。濃縮によりＡｃＯＨを除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルのクロマトグラフィーの精製により、表題化合物を、白色の固体（０．１６ｇ、５５％収率）として得た。
【０２５９】
実施例１４１、１４９及び１５２は、表１に示したような適当な実施例から、実施例１０６のために以下に記載したものと類似の方法で産生した。これらの化合物の全ては、更にＳＣ１０を使用する、表１に示したような適当な中間体との、直接スルホンアミド化によって、実施例１のために先に記載した標準的なスルホンアミド化法によって産生することもできる。実施例１７８は、以下に記載する方法を使用して、実施例１７７から調製した。
【０２６０】
実施例１０６：
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トルフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）ピコリンアミド：
【０２６１】
【化３０】
2010509301.tif 000086
【０２６２】
撹拌子を備えた試験管に（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例１０５、８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を約２０ｍＬの砕氷上に注ぎ、そして得られた混合物を、混合物が塩基性になるまでＫ２ＣＯ３で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして無色の固体まで濃縮した。これを真空中で乾燥して、７７ｍｇ（９０％）の分析的に純粋な物質を得た。
【０２６３】
表６に記載した塩化スルホニルを、実施例１０６及び１０８−１１０を産生するために使用した。
【０２６４】
実施例１１１：
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６５】
【化３１】
2010509301.tif 000087
【０２６６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例１１０、１．２５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．７２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃の油浴を使用して加熱した。還流で１時間後、反応物を室温まで冷却させ、そしてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ガスの発生及び固体物質を沈澱させた。得られた混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及び濾過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで徹底的に洗浄した。濾液層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして粘性の油状物まで濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈澱させて、９７３ｍｇ（８４％）の無色から淡黄色の固体を得た。
【０２６７】
実施例１２８
Ｒ−５−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
【０２６８】
【化３２】
2010509301.tif 000088
【０２６９】
窒素置換下で、Ｒ−５，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例４８、０．４７２ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）を、５０ｍＬ三口丸底フラスコ中のエタノール（１５ｍＬ）に加え、懸濁物を得た。ヒドラジン水和物（０．１０２ｇ、０．００２０４ｍｏｌ；０．１ｍＬ）を一度に加えた。還流まで加熱したとき、固体は全て溶解した。還流で９０分後、濁りが注目され、そしてある程度の固体が形成した。更に１時間後、ＬＣ／ＭＳは、ある程度の出発物質が残っていることを示し、そして更なる０．１ｍＬのヒドラジン水和物を加えた。更に２時間還流した後、反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。固体を酢酸エチル及び水間に分配し、濾過し、そして有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウムで一回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色の固体として０．４１ｇ（８８％）得た。
【０２７０】
実施例１３３：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−６−エチニルピリジン−３−スルホンアミド
【０２７１】
【化３３】
2010509301.tif 000089
【０２７２】
全ての固体反応物即ち、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例３５、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｓ）を、窒素下で反応容器に入れた。この反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３２２ｍＬ）を加え、これに続いてトリメチルシリルアセチレン（０．３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間加熱し、この時点で全ての出発物質が消費された。反応混合物を室温まで冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、そして得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、そして次いで酢酸エチル及びヘキサン（２０％から１００％へ）の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（６５ｍｇ、３３．３％）を単離した。
【０２７３】
実施例１２９
【０２７４】
【化３４】
2010509301.tif 000090
【０２７５】
Ｒ−５−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド：
窒素下で、Ｒ−５−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド（実施例１２８、０．３４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の酢酸（９ｍＬ）中に溶解し、溶液中の残りは水（３ｍＬ）の添加により溶解した。溶液を還流で加熱し、ここで５ｍＬの水中に溶解した硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．４１２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗から滴下により加えた。添加の完了後、溶液を更に７５分間還流した。溶液を冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル及び希水酸化アンモニウム（１部：水４部）溶液間に分配した。有機層を希水酸化アンモニウム溶液で、次いで５０：５０（水：飽和ＥＤＴＡ）で洗浄した。次いで有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、褐色がかった半固体を得た。塩化メチレンによる半固体の摩砕により、０．１５ｇのオフホワイト色の固体を濾過によって得た。濾液を減圧下で濃縮し、そして中圧クロマトグラフィー（ジクロロメタン中のエタノール；エタノール中の５％濃水酸化アンモニウム）によるクロマトグラフィーにかけて、更なる０．０２０ｇの、混合した合計０．１７ｇ（５２％）の、９：１の比のＲ及びＳ鏡像異性体の混合物から構成される物質を得て、これを更にキラルＨＰＬＣによって分割した。
【０２７６】
実施例１３０：
Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７７】
【化３５】
2010509301.tif 000091
【０２７８】
中間体９の塩酸塩（０．２９６ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして氷−アセトン浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２８ｍＬ、０．００３０３ｍｏｌ）を懸濁液に一度に入れた。塩化４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル（０．２７２ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物に滴下により加えた。反応混合物を３０分間氷−アセトン浴中で撹拌し、次いで室温まで温め、そして更に３０分間攪拌した。懸濁液を再び氷−アセトン浴中で冷却し、そしてモルホリン（０．５２８ｍＬ、０．００６０６ｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応混合物を氷−アセトン浴中で冷却しながら３０分間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を６還流した。得られた懸濁液を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機物を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（エタノール／ジクロロメタン；エタノール中の５％濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を、白色の固体として０．１７ｇ（理論値の３２％）得た。この物質は、約９０％のＲ−鏡像異性体であることが決定された。
【０２７９】
実施例１３４：
３−（アミノメチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０２８０】
【化３６】
2010509301.tif 000092
【０２８１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（実施例２７、３７．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、そしてＬＡＨ（０．１６０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。赤色に変わった溶液を、室温まで温め、そして５時間攪拌した。氷及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして１０分間攪拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄した。有機層を濾過し、溶媒を蒸発し、そして得られた固体を準分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１１．５ｍｇ、３０％）を得た。
【０２８２】
実施例１３５：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−５−スルホンアミド
【０２８３】
【化３７】
2010509301.tif 000093
【０２８４】
実施例１３５を、中間体９から以下のように２工程で調製した：
工程１：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−スルホンアミド：
【０２８５】
【化３８】
2010509301.tif 000094
【０２８６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体９（３２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこれにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（６５０μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。別個の５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化２−クロロピリミジン−５−スルホニル（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を入れ、そして懸濁液を０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２及びトリエチルアミンを伴う中間体９の溶液を滴下により加え、続いて更なる２×１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で残った試薬を洗浄した。混合物を０℃で攪拌させた。１時間後、エタンチオール（２００μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、続いて更なるトリエチルアミン（２００μＬ、合計６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、更なる２００μＬのエタンチオール（合計５．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の泡状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出、５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３１）によって精製して、無色の油状物を得て、これは、真空中の静置により結晶化した（９９ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，３  Ｈ）  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３  Ｈ）  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）  ２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ）  ４．３７（ｍ，２Ｈ）  ４．９５（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｍ，１Ｈ）  ７．５７（ｍ，１Ｈ）  ７．９６（ｓ，１Ｈ）  ８．５８（ｓ，２Ｈ）  ９．００（ｍ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝４５９。
【０２８７】
工程２：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−５−スルホンアミド
【０２８８】
【化３９】
2010509301.tif 000095
【０２８９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−５−スルホンアミド（工程１、７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコを、ＥｔＯＨ中のラネーＮｉ（過剰）のスラリー（約５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を還流で加熱した。２時間後、ＬＣ−ＭＳは、所望の分子量への硫化物の完全な転換を示した。混合物を冷却させ、そして珪藻土の短いプラグを通して濾過した。フラスコ及びフィルターをＭｅＯＨで洗浄し、そして混合した濾液を固体の残渣まで濃縮した。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；２０：８０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１８）によって精製して、無色の油状物を得て、これをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液から凍結乾燥して、無色の固体（１２ｍｇ、１７％）を得た。
【０２９０】
実施例１３５は、更に以下の２工程法によって調製することもできる。
工程１：
（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−５−スルホンアミド
【０２９１】
【化４０】
2010509301.tif 000096
【０２９２】
１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７７７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコを、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（約８ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＮＥｔ３（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、そして塩化２−クロロピリミジン−５−スルホニル（Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ；５１３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で攪拌させた。１時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２０）によって精製して、無色の油状物を得て、これは静置によりゆっくりと固化した（６９０ｍｇ）。Ｍ／Ｚ＝４３３。
【０２９３】
工程２：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−５−スルホンアミド：
【０２９４】
【化４１】
2010509301.tif 000097
【０２９５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−５−スルホンアミド（工程１で産生、０．４４ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１１２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（９２ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、そしてＨ２（充填した風船を使用）で再充填し、そして次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温の１気圧のＨ２下で攪拌させた。４時間後、反応物をセライトのパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及び濾過ケーキをＭｅＯＨで十分に洗浄した。混合した濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；２０：８０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１８）によって精製して、無色の油状物を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈澱させて、無色の固体（６７ｍｇ、３８％）を得た。
【０２９６】
実施例１５８：
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド
工程１：
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：
【０２９７】
【化４２】
2010509301.tif 000098
【０２９８】
５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（実施例４０、４６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底に、ＬｉＯＨ（１９５ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温で激しく攪拌した。一晩攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして濃ＨＣｌ（約１ｍＬ）で処理して、ｐＨ約１の混合物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、無色から黄褐色の固体（３８９ｍｇ、８７％）を得た。これを、いずれもの更なる精製なしに使用した。
【０２９９】
工程２：
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド：
【０３００】
【化４３】
2010509301.tif 000099
【０３０１】
（Ｒ）−５−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（工程１で産生、３８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（３６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を入れた。無水のＤＭＦ（３．０ｍＬ）を、続いて４−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で攪拌させた。４５分後、７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、続いて更なるＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で攪拌させた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；１００％ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２２）によって精製して、無色の固体（２５９ｍｇ、６７％）を得た。
【０３０２】
実施例１６３：
Ｒ）−４−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）ベンズアミド
【０３０３】
【化４４】
2010509301.tif 000100
【０３０４】
透明な液体を得るための、２０ｍＬの耐圧試験管中の、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１６３、０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）ジオキサン（３ｍＬ）。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）の添加は、二相系を形成した。試験管を密封し、そして内容物を９０℃で１６時間加熱し、完全な転換を得た。反応混合物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた半固体をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解し、そして粉末の炭酸カリウム（０．０７７ｇ；１．１当量）加え、懸濁液を３０分間還流した。揮発性物質を懸濁液から除去し、そして残渣を酢酸エチル及び無機塩を溶解するために丁度十分な水（水層のｐＨは概略８）間に分配した。有機層を分離し、そして水で一回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体（０．１６ｇ）を得た。これをアセトニトリルから再結晶して、純粋な生成物（０．０８ｇ、３６．２％）を得た。
【０３０５】
実施例１６４は、以下に記載するように実施例１２６から調製した。実施例１６５は、同様に実施例１２７から調製した。
【０３０６】
実施例１６４：
（Ｒ）−３−（Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）スルファモイル）ピリジン１−オキシド
【０３０７】
【化４５】
2010509301.tif 000101
【０３０８】
窒素置換下で、酢酸（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリミジン−３−スルホンアミド（実施例１２６、０．２００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、そして溶液を８５℃に加熱した。滴下漏斗中の酢酸（５ｍＬ）を伴う５０％過酸化水素（０．０４６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）。この溶液を１５分かけて滴下により加え、そして反応混合物を更に７５分間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして溶媒及び過剰の試薬を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、白色の半固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（５から２０％のエタノール／ジクロロメタン；エタノール中の５容積：容積％の濃水酸化アンモニウム）によって精製して、所望の生成物を、白色の粉末（０．１３ｇ、６２．８％）として得た。
【０３０９】
実施例１６６：
（Ｒ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１０】
【化４６】
2010509301.tif 000102
【０３１１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中のジオキサン（１５ｍＬ）中の、１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃで保護されたＩＮＴ９、０．５４３ｇ、０．００１５２ｍｏｌ）（透明な溶液を得るためにヒートガンによるある程度の加熱が必要であり、次いでこれを再び室温に冷却した）。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を、一度に加え、二相溶液を形成させた。反応混合物を周囲温度で３時間急速に攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色の半固体を得た。少量のエーテルを加え、そして懸濁液を超音波処理にかけた。エーテルを固体からデカントし、そして次いでこの過程を更に二回繰り返した。白色の固体を真空下に置いて、揮発性物質を除去した。次いでこの固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして反応物を氷／アセトン浴中で冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈したジイソプロピルエチルアミン（１．０５９ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を滴下により加え、濃厚な懸濁液が形成した。塩化４−（ブロモメチル）ベンゼン−１−スルホニル（０．４１０ｇ、０．００１５２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、そして滴下漏斗中に入れた。内容物を滴下により加えた後、反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間以上攪拌した。懸濁液を還流で１時間加熱し、固体を溶解させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、半固体を得た。粗製物をヘキサン中の５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへの勾配を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物（０．３４ｇ、５０％）を得た。
【０３１２】
実施例１６７：
（Ｒ）−４−（シアノメチル）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１３】
【化４７】
2010509301.tif 000103
【０３１４】
窒素置換下で、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１６６、０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）中に溶解した  シアン化トリメチルシリル（０．１３２ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）をシリンジから加え、やや多量のアセトニトリルで洗浄して加えた。次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（９８０ｍｌ、０．９８ｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下漏斗から加えた。次いで反応混合物を還流で加熱し、そして３時間撹拌し、出発物質の完全な消費を得た。反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を水で、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をヘキサン中の５０％から１００％への酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を、白色の固体（０．２ｇ、９３．５％）として得た。
【０３１５】
実施例１６８：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
【０３１６】
【化４８】
2010509301.tif 000104
【０３１７】
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例３５、０．２６ｇ；０．０００６ｍｏｌ）を、窒素置換下の５０ｍＬの三口丸底フラスコ中のエタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン水和物（０．０３０ｇ、０．０００６０ｍｏｌ）を一度に加え、やや多量のエタノールで洗浄して加え、そして反応混合物を還流で加熱し、そして６時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を２−プロパノールから再結晶して、所望の生成物（０．０９５ｇ、３６．９％）を得た。
【０３１８】
実施例１６９：
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０３１９】
【化４９】
2010509301.tif 000105
【０３２０】
５，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例４８、０．２３８ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）、アセトアミド（０．０３０ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４１ｇ、０．００１ｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ、０．００００５ｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波試験管中の１．５ｍＬのアセトニトリルに一緒に加えた。試験管を密封し、そして１６０℃で３時間７加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、１００％ＤＣＭから、エタノール中の５容量：容量％の濃水酸化アンモニウムを伴うＤＣＭ中の１５％エタノールへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を、ベージュ色の固体（０．０４５ｇ、１９．７％）として得た。
【０３２１】
実施例１７０：
６−アミノ−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド：
【０３２２】
【化５０】
2010509301.tif 000106
【０３２３】
６−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−スルホンアミド（実施例３５、０．２２１ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）及びアンモニア（１．５ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ；メタノール中の７Ｎ）を、５ｍＬのマイクロ波試験管中に取込んだ。最初に、反応物を１２０℃に加熱し、そして２時間維持し、所望のアミンへの非常に僅かな転換が得られた。１４０℃への更に２時間の加熱により、転換は改良された。１６０℃で１６時間加熱した後、反応物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回、そして次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の１５％エタノール；エタノール中の５容量：容量％の濃水酸化アンモニウム）への勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．０４５ｇ、２１．４％）を得た。
【０３２４】
実施例１７１：
Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド
【０３２５】
【化５１】
2010509301.tif 000107
【０３２６】
６−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−スルホンアミド（実施例３５、０．２１２ｇ、０．０００４９ｍｏｌ）を、５ｍＬの耐圧試験管中のジオキサン中に溶解した。５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ；０．００５ｍｏｌ）を一度に加え、そして試験管を密封した。１５０℃で４時間加熱した後、ＬＣ／ＭＳは、転換がほとんどないことを示した。反応物を１７０℃で更に４時間加熱した後、所望の生成物へのある程度の転換が起こった。１７０℃で更に８時間加熱した後、殆んどの出発物質が消費された。懸濁液を酢酸の添加によって中和し、そして次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を熱エタノールで数回抽出し、固体を濾過して除去した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び少量の水間に分配した。有機層を水で、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の１５％エタノール；エタノール中の５容量：容量％の濃水酸化アンモニウム）への勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、７％）を得た。
【０３２７】
実施例１７３及び１７４：
ＳＭ２ａｃ’を、以下に記載するように、実施例１７３及び１７４に転換した。工程１の生成物を工程２及び工程２’にかけて、それぞれ実施例１７３及び１７４のラセミ体を産生し、これを更に、実施例９７に記載した条件を使用して、キラルＨＰＬＣで分割して、実施例１７３及び１７４を得た。
【０３２８】
工程１：
２−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
【０３２９】
【化５２】
2010509301.tif 000108
【０３３０】
ジオキサン中の塩化水素（１５ｍＬ、４Ｍの溶液）を、Ｎ−［−１−［（６−シクロプロピル−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）カルバモイル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＭ２ａｃ’、４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に室温で加えた（１０分以内に白色の固体が沈澱した）。得られた混合物を室温で２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮した。残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）を、続いてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を氷浴温度で加えた。塩化６−シアノ−ピリジン−３−スルホニル（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温まで２時間で温まらせた。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０−４％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題化合物を、明るい褐色の固体（２２６ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．３６（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２  Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．０２（ｍ，４Ｈ）．Ｍ／ｚ  ４１４。
【０３３１】
工程２：
６−シアノ−ピリジン−３−スルホン酸［１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【０３３２】
【化５３】
2010509301.tif 000109
【０３３３】
２−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（工程１、２２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６：１、７ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波中で１２０℃で１５時間（５時間間隔）加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム中の５−１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を、白色の固体（９７ｍｇ、４５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，４Ｈ）．Ｍ／ｚ  ３９６。
【０３３４】
キラルＨＰＬＣによる生成物の鏡像体分割により、実施例１７３を得た。
工程２’：
５−［１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチルスルファモイル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド：
【０３３５】
【化５４】
2010509301.tif 000110
【０３３６】
２−（６−シアノ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（工程１、２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びアンモニア水中に溶解した。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１時間（５時間間隔）加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム中の５−１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いてエーテル／ヘキサンで摩砕して、表題生成物を、白色の固体（１４６ｍｇ、６８％収率）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．８８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３８（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，４Ｈ）．Ｍ／ｚ  ４１４。
【０３３７】
キラルＳＦＣ（メタノール／ＣＯ２）による生成物の鏡像体分割により、実施例１７４を得た。
【０３３８】
実施例１７８：
５−（｛［１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシアミド
【０３３９】
【化５５】
2010509301.tif 000111
【０３４０】
６−シアノ−Ｎ−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例１７７、１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｓ）を、丸底フラスコ中に取込み、そしてこれにジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。得られたものを室温で撹拌し、そしてゆっくりしか所望の生成物に転換しないことが見出され、ここで更なるジオキサン中の４ＭのＨＣＬ（１０ｍＬ）を加え、そして得られたものを週末にかけて攪拌した。合計４日間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして得られたものを注意深く中和し、そして生成物を酢酸エチル層（３×３０ｍＬ）中に抽出した。有機物を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をヘキサン中の５０％酢酸エチルから酢酸エチル中の１５％メタノールへの勾配を使用して精製して、所望の生成物（２６ｍｇ、１７．４６％）を得た。
【０３４１】
実施例１８７：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド：
【０３４２】
【化５６】
2010509301.tif 000112
【０３４３】
工程１：
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−スルフィン酸リチウム：
【０３４４】
【化５７】
2010509301.tif 000113
【０３４５】
オーブンで乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコを、熱いうちに排気し、そしてＮ２下で冷却させた。フラスコに１−メチル−１Ｈ−ピロール（１．００ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れ、そして得られた溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；５．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌させ、そして次いで室温まで温まらせた。室温で一晩攪拌した後、混合物を再び−７８℃に冷却し、そしてＳＯ２（過剰）を導入した。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌させ、そして次いで室温まで温まらせた。室温で５時間後、揮発性成分を減圧下で蒸発した。残渣をエーテルで摩砕し、そして次いで真空中で乾燥して、黄褐色の固体を得た。１．７６ｇの物質を収集した。これをいずれもの更なる精製なしに、直接使用した。
【０３４６】
工程２：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド：
【０３４７】
【化５８】
2010509301.tif 000114
【０３４８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃで保護されたＩｎｔ９、２３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌させ、そして次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びＮＥｔ３（５００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）中に溶解した。その間、別個の２５ｍＬ丸底フラスコに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−スルフィン酸リチウム（１８９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。この二相性の混合物を激しく撹拌しながら０℃に冷却し、そして次いでＮ−クロロスクシンイミド（１６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく乾燥しながら室温まで温まらせた。３０分後、反応物を分液フラスコに移し、そして有機層を脱保護されたアミンを含有するフラスコに排出した。この混合物を室温で攪拌させた。室温で一晩攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１９）によって精製して、淡黄色の油状物を得た。生成物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから沈澱させて、無色の固体（２５ｍｇ、９％）を得た。Ｍ／Ｚ＝４００．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７−１．３６（ｍ，６Ｈ）  ３．７７（ｓ，３Ｈ）  ４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ）  ４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ）  ４．７２（ｍ，１Ｈ）  ５．９４（ｍ，１Ｈ）  ６．６２（ｍ，１Ｈ）  ６．９３（ｍ，１Ｈ）  ７．４８（ｍ，１Ｈ）  ７．７６（ｍ，１Ｈ）  ８．００（ｍ，１Ｈ）  ８．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４９】
５−（｛［１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）ピリジン−２−カルボキシアミド
中間体１
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン
【０３５０】
【化５９】
2010509301.tif 000115
【０３５１】
Ｎ−エチル−１，２−フェニレンジアミン（出発物質（ＳＭ）１ｈ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＤ−アラニン（２．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）中に取込み、そして混合物を６日間還流した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２ＮのＮａＯＨを使用して塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、暗褐色の粘性の膠状物を得て、これをシリカゲル及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶出剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１を、褐色の油状物として８１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．１７（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝１８９。
【０３５２】
出発物質１ｈ
【０３５３】
【化６０】
2010509301.tif 000116
【０３５４】
Ｎ−エチル−１，２−フェニレンジアミン
１−エチル−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１．２４ｇ）を加えた。混合物を約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）のＨ２ガス下のＰａｒｒ装置中で２時間反応させた。混合物を珪藻土を通して濾過した。珪藻土をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして混合した有機溶媒を真空中で濃縮して、生成物を、褐色の油状物（４．０ｇ、１００％収率）として得て、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７２−６．６８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １３６。
【０３５５】
表２に示した中間体２−７は、適当な商業的に入手可能なアミノ酸を使用して、中間体１と類似の方法で調製した。
【０３５６】
【表２−１】
2010509301.tif 000117
【０３５７】
【表２−２】
2010509301.tif 000118
【０３５８】
中間体８
【０３５９】
【化６１】
2010509301.tif 000119
【０３６０】
１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチルアミン
中間体８は、中間体１を調製するために使用したものと類似の方法で、しかしＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（出発物質Ｉｉ）及びＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＨから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５７（ｄ，３Ｈ）  ３．７９（ｓ，３Ｈ）  ４．０７−４．５２（ｍ，１Ｈ）  ４．８１（ｓ，２Ｈ）  ７．１０−７．６９（ｍ，３Ｈ）  ７．５７−７．９８（ｍ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １７６。
【０３６１】
出発物質１ｉ
Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン
【０３６２】
【化６２】
2010509301.tif 000120
【０３６３】
Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（３．０ｇ；０．０５ｍｏｌ）を、約１２０ｍＬのエタノールに、透明な黄色の溶液まで溶解した。シクロヘキサン（４０ｍＬ；０．４ｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（２．６５ｇ；５ｍｏｌ％）を連続してそれぞれ一度に加えた。得られた懸濁液を還流で加熱し、そして１６時間維持した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して熱濾過し、そして濾過ケーキを熱エタノールで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を赤褐色の油状物として得て、これを後続の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８４（ｓ，３Ｈ）  ３．３２（ｓ，３Ｈ）  ６．４９−６．８２（ｍ，３Ｈ）  ６．７８−７．０１（ｍ，１Ｈ）  Ｍ／Ｚ＝１２３。
【０３６４】
中間体９−１６及び２５−５２は、上記スキーム２に一般的に示したように、適当なアミド出発物質２（ＳＭ２）を適当な環化剤と、四つの方法：（１：ＡｃＯＨ；２：ローソン試薬；３：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン又は４：ジチオン酸ナトリウム／アルデヒドの一つによって反応させることによって産生した。
【０３６５】
方法１：ＡｃＯＨ
中間体１１：
工程Ｉ
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６６】
【化６３】
2010509301.tif 000121
【０３６７】
先の工程から得た（（１Ｒ）−２−｛［２−（エチルアミノ）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＭ２ｃ）（２．７５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、そして６５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を、白色の粉末（１８０ｍｇ、２２％）として得た。表題生成物は、ＬＣ−ＭＳによる特徴づけ後、次の工程に持込んだ。
【０３６８】
工程ＩＩ
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体１１）
【０３６９】
【化６４】
2010509301.tif 000122
【０３７０】
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を、撹拌子及びゴムの隔膜を備えた丸底フラスコ中に取込んだ。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして真空中で乾燥して、０．１４８ｇの表題化合物を得た。Ｍ／Ｚ  ２１９。
【０３７１】
方法２：ローソン試薬
中間体１５：
工程Ｉ
（２−｛［２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＭ２ｇ）
【０３７２】
【化６５】
2010509301.tif 000123
【０３７３】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０．３６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに入れ、そしてＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。得られた均質の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＰＹＢＯＰ（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、そして次いでＮ２−エチルピリジン−２，３−ジアミン（ＳＭＩｇ）（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を含有するもう一つの丸底フラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃厚なシロップ状物まで濃縮した。酢酸エチルを使用して溶液を再構成し、そして水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして固体まで濃縮した。このようにして得た固体の粗製生成物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配を、続いて酢酸エチル中の５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、オフホワイト色の粉末（０．３０５ｍｇ、６０％）の形態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｑ，１Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ３０８。
【０３７４】
工程ＩＩ
［１−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］アミン二塩酸塩（中間体１５）
【０３７５】
【化６６】
2010509301.tif 000124
【０３７６】
（２−｛［２−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及びローソン試薬（０．１０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたマイクロ波試験管に入れ、そして得られた混合物をマイクロ波中で１５０℃で２時間加熱した。この得られた混合物を丸底フラスコに取込み、暗褐色の固体まで濃縮し、次いでこれをジオキサン中で再構成し、濾過し、濃縮し、そして４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を使用するＢＯＣ基の脱保護にかけた。粗製の反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、アミン塩酸塩を得て、これを更なる精製なしに使用した。Ｍ／Ｚ  １９０。
【０３７７】
方法３：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン
中間体１６：
［１−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル］アミン塩酸塩
【０３７８】
【化６７】
2010509301.tif 000125
【０３７９】
［１−（２−エチルアミノ−フェニルカルバモイル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＭ２ｈ）（０．６００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）中で一晩還流した。溶媒を蒸発して、表題化合物（０．５７６ｇ）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。ＮＭＲ分析のために、少量（０．０２０ｇ）の粗製の生成物を２ＮのＮａＯＨを使用して塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、生成物を遊離塩基として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ２０３。
【０３８０】
方法３’：エタノール中の２ＭのＨＣｌ及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ
中間体５９：
１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン；塩酸塩
【０３８１】
【化６８】
2010509301.tif 000126
【０３８２】
［１−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＭ２ａｉ、１．９３ｇ、６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下のジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）及びエタノール中の２．５ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして１６時間還流した。溶媒を蒸発し、そして得られた固体をエーテルで摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥して、所望の生成物（１．４ｇ、９９％）を得た。
【０３８３】
方法４：ジチオン酸ナトリウム、アルデヒド
中間体３０
（Ｒ）−１−（１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミン
【０３８４】
【化６９】
2010509301.tif 000127
【０３８５】
工程１：
（Ｒ）−［１−（１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３８６】
【化７０】
2010509301.tif 000128
【０３８７】
（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）エチルアミン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＣＨＯ（ＳＭ１ａｅ、０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液又は懸濁液を、新しく調製した１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）で処理した。反応混合物を７０℃で５−１２時間加熱した後、これを室温まで冷却し、そして５ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液で滴下により処理した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで二回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。次いで得られた生成物を３５−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：０．３７ｇ（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．（Ｍ／Ｚ＝３４９。
【０３８８】
工程２：
（Ｒ）−１−（１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミン（中間体３０）：
【０３８９】
【化７１】
2010509301.tif 000129
【０３９０】
（Ｒ）−［１−（１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１、０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）との反応により、生成物を塩酸塩として得た。収量：０．２８ｇ。Ｍ／Ｚ  ２４９。
【０３９１】
工程２を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１容積／容積）を使用して行った場合、対応するトリフルオロ酢酸塩が得られた（中間体３２の場合のように）。
【０３９２】
方法５：４ＮのＨＣｌ／ジオキサン及び水酸化ナトリウム、エタノール
中間体５３：
（Ｒ）−１−（１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタンアミン
【０３９３】
【化７２】
2010509301.tif 000130
【０３９４】
粗製の１−（４−（エチルアミノ）−６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを、最大２．１３ｍｍｏｌ（ＳＭ２ａｄ’、０．７１９ｇ）含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で攪拌させた。２時間後、ジオキサン及び過剰のＨＣｌを減圧下で蒸発した。残渣を無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、そして固体のＮａＯＨ（４０６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃の油浴に入れた。９０分後、更なる４４０ｍｇのＮａＯＨ（合計２１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を続けた。更に３時間後、反応物を冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして暗赤色の油状物まで濃縮した。この物質を更なる精製なしに使用した。
【０３９５】
中間体６０は、出発物質２ａｃ’から、以下に記載する方法によって調製した。以下に記載した方法５’の、出発物質２ａへに適用により、中間体６１を得た。
方法５’（マイクロ波条件）
中間体６０：
１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン：
［１−（６−シクロプロピル−４−エチルアミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＭ２ａｃ’、６９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌することを可能にした。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣を真空下で乾燥した。残渣を１０％のＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を８０℃で２時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を水／クロロホルム間に分配し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、１−（６−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチルアミンを、明るい褐色の油状物として得た。
【０３９６】
中間体９、１０及び１２−１４を、中間体１１、１５及び１６のために先に記載した三つの方法の一つによって、表３に示した特定のアミド出発物質（ＳＭ２）を使用して調製した。
【０３９７】
【表３−１】
2010509301.tif 000131
【０３９８】
【表３−２】
2010509301.tif 000132
【０３９９】
【表３−３】
2010509301.tif 000133
【０４００】
【表３−４】
2010509301.tif 000134
【０４０１】
【表３−５】
2010509301.tif 000135
【０４０２】
【表３−６】
2010509301.tif 000136
【０４０３】
【表３−７】
2010509301.tif 000137
【０４０４】
【表３−８】
2010509301.tif 000138
【０４０５】
【表３−９】
2010509301.tif 000139
【０４０６】
【表３−１０】
2010509301.tif 000140
【０４０７】
【表３−１１】
2010509301.tif 000141
【０４０８】
【表３−１２】
2010509301.tif 000142
【０４０９】
中間体１７−２３は、中間体１７のために以下に概要を記載する方法によって産生した。
中間体１７：
［１−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミン塩酸塩
【０４１０】
【化７３】
2010509301.tif 000143
【０４１１】
２５ｍｌの丸底フラスコに、上記の［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発物質３；０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。溶液を炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ−プロピル（１８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩攪拌させた。揮発性成分を減圧下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４０ｍｇ（７７．６５％）の所望の生成物を得た。その後、これを４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を１．５時間撹拌させた。溶媒の蒸発、それに続く高真空下の乾燥により、表題化合物を定量的収率で得た。
【０４１２】
出発物質３の調製：
［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１３】
【化７４】
2010509301.tif 000144
【０４１４】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．５６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．９１ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（１．０８ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）で処理した。−２０℃で１０分後、ｏ−フェニレンジアミン（０．８９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めながら（１時間）攪拌させ、そして次いで３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を５％のＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発し、そして残渣を氷ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。溶液を６５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、青白色の固体（７５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝２６１。
【０４１５】
表４に示した中間体１８−２０は、中間体１７のものと同様な方法で、中間体１８及び１９のための出発物質３、そして中間体２０のための出発物質４、並びに適当な商業的に入手可能なアルキルハロゲン化物を使用して調製した。
【０４１６】
出発物質４（ＳＭ４）の調製：
以下の式：
【０４１７】
【化７５】
2010509301.tif 000145
【０４１８】
の［（１Ｒ）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ｏ−フェニレンジアミンの代わりに１，２−ジアミン−４，５−ジフルオロベンゼンを使用したことを除いて、出発物質３と類似の方法で調製して、ＳＭ４を、白色の固体（１０７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），１．７６（ｔ，３Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｔ，２Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝２９７。
【０４１９】
【表４−１】
2010509301.tif 000146
【０４２０】
【表４−２】
2010509301.tif 000147
【０４２１】
中間体２１：
［１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン
【０４２２】
【化７６】
2010509301.tif 000148
【０４２３】
工程Ｉ
［２−（｛（１Ｅ）−１−［（１Ｅ）−１−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ブタ−１，３−ジエン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２４】
【化７７】
2010509301.tif 000149
【０４２５】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．５６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．９１ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍｌ）中の溶液を、−２０℃でクロロギ酸イソブチル（１．０８ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）で処理した。−２０℃で１０分後、ｏ−フェニレンジアミン（０．８９ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めながら（１時間）撹拌させ、そして次いで３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル及びＨ２Ｏ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を５％のＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、［２−（｛（１Ｅ）−１−［（１Ｅ）−１−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ブタ−１，３−ジエン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを更なる精製なしに次の工程に持込んだ。Ｍ／Ｚ  ２７９。
【０４２６】
工程ＩＩ
（２−｛［２−（シクロプロピルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２７】
【化７８】
2010509301.tif 000150
【０４２８】
工程Ｉからのアミン、即ち（［２−（｛（１Ｅ）−１−［（１Ｅ）−１−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ブタ−１，３−ジエン−１−イル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．０７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（（１．２０ｍｌ、２９．６８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ中に入れた。［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（１．７８ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下により加え、そして反応混合物を６７−６９℃で３時間Ｎ２雰囲気下で還流した。得られた混合物を回転蒸発器を使用して真空中で濃縮して、［２−（｛２−［（１−エトキシシクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６９ｇ）を得た（Ｍ／Ｚ  ３６３）。１００ｍｌの丸底フラスコに、ＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。５℃に冷却し、そしてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ複合体（２０１１ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた後、混合物をＮ２雰囲気下で１時間５℃で攪拌した。このフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した粗製の生成物（［２−（｛２−［（１−エトキシシクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を５−１０℃で２０分間の時間で滴下により加えた。室温で５時間、還流で２時間攪拌し、そしてＴＨＦを蒸留によって回収した後、混合物を室温に冷却し、そして水（５０ｍ）中に注いだ。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて回転蒸発器を使用してＥｔ２Ｏを除去して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。Ｍ／Ｚ  ３１９。
【０４２９】
工程ＩＩＩ
［１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン塩酸塩（中間体２１）
【０４３０】
【化７９】
2010509301.tif 000151
【０４３１】
（２−｛［２−（シクロプロピルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして室温で１時間撹拌して、ＢＯＣ基を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（０．４３ｇ）を得た。Ｍ／Ｚ  ２０１。
【０４３２】
中間体４０、４１及び４３は、中間体４０のために以下に記載するように、ＢＯＣ保護された中間体３９から調製した：
中間体４３
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン：
【０４３３】
【化８０】
2010509301.tif 000152
【０４３４】
工程１：
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３５】
【化８１】
2010509301.tif 000153
【０４３６】
［１−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ保護された中間体３９、３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリジルボロン酸（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及び（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）を、隔膜で蓋をした窒素下の試験管中で混合した。ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、そして混合物を９０℃で１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０４３７】
工程２：
［（１Ｒ）−１−（１−エチル−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミン：
【０４３８】
【化８２】
2010509301.tif 000154
【０４３９】
ベンゾイミダゾールカルバミン酸ピリジル（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温のジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中で攪拌した。１時間後、溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｍ／Ｚ  ２６６。
【０４４０】
中間体５２：
１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタンアミン［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］アミン
【０４４１】
【化８３】
2010509301.tif 000155
【０４４２】
工程１：
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０４４３】
【化８４】
2010509301.tif 000156
【０４４４】
２−クロロ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン（ＳＭ１ａｃ、２ｇ）のオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｎ、１，３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製して、４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ）を得た。Ｍ／Ｚ  １８１。
【０４４５】
工程２：
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド：
【０４４６】
【化８５】
2010509301.tif 000157
【０４４７】
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。反応混合物をこの温度で４５分間撹拌し、そして次いでＤＭＦ（１．１０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を水でクエンチし、次いでクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドを、黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  ２０９。
【０４４８】
工程３：
Ｎ−［（１Ｅ）−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【０４４９】
【化８６】
2010509301.tif 000158
【０４５０】
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（上記で調製）のジクロロメタン中の溶液を、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（４ｇ）で処理した。得られた溶液を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−［（１Ｅ）−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ＝３１２。
【０４５１】
工程４：
Ｎ−［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【０４５２】
【化８７】
2010509301.tif 000159
【０４５３】
Ｎ−［（１Ｅ）−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記で調製）のＴＨＦ中の溶液を、臭化メチルマグネシウム（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）で−７８℃で処理した。得られた溶液を一晩撹拌し、そして室温までゆっくりと温めた。反応混合物を塩化アンモニアの飽和溶液中にゆっくりと注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、Ｎ−［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ＝３２８。
【０４５４】
工程５：
１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタンアミン［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］アミン
【０４５５】
【化８８】
2010509301.tif 000160
【０４５６】
Ｎ−［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記で調製）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、塩酸（１．８ｍＬ、４Ｍ）で処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を粘性の膠状物として得た。この物質にＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（容積／容積＝１：３、概略１０ｍＬ）の溶媒混合物を加えた。１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタンアミン［１−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］アミンが溶液から白色の固体として沈澱した。Ｍ／Ｚ＝２２４。
【０４５７】
アミド出発物質（ＳＭ）２ａ−２ｚ及び２ａａ−２ａｊの調製：
出発物質２ａ
【０４５８】
【化８９】
2010509301.tif 000161
【０４５９】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１．７８ｇ、９．４ｍｍｏｌｓ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに取込み、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）をこれに加えた。得られた均質の溶液に、ＤＩＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌｓ）及びＰＹＢＯＰ（４．９ｇ、９．４ｍｍｏｌｓ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、そして次いでＮ−エチル−４−アミノベンゾトリフルオリド（出発物質１、１．７４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を含有するもう一つの丸底フラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃厚なシロップ状物まで濃縮し、そして真空中で乾燥し、そしてその粗製の形態で次の工程で使用した。Ｍ／Ｚ  ３７５。２ａのＳ異性体（出発物質２ａ’’）並びにラセミ体（出発物質２ａ’）は、上記の方法によって、そして出発物質１を、商用的に入手可能なＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ及びＢｏｃ−ＤＬ−Ａｌａ−ＯＨと、それぞれ反応させることによって調製した。
【０４６０】
出発物質２ｂ−２ｇは、出発物質２ａと同様な方法で、表５に示した適当な出発物質１ｂ−１ｇから出発して調製した。出発物質２ｈは、適当な商業的に入手可能なＢＯＣ保護されたアミノ酸及び出発物質１ｈから類似的に調製した。ラセミ体及びＬ−異性体の産生は、適当なキラリティーのＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを使用することによって行った。
【０４６１】
出発物質２ａｈ及び２ａｉは、以下に記載するように調製した。出発物質２ｗは、２ａのために先に記載した方法によってラセミのＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを使用して、又は以下の２ａｈのための２ｗ’を産生するためのＢｏｃ−Ｄ−ａｌａ−ＯＨのいずれかを使用して調製した。
【０４６２】
出発物質２ａｈ：
【０４６３】
【化９０】
2010509301.tif 000162
【０４６４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（４８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４１１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を室温で攪拌させた。７５分後、混合物を粗製のＮ４−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン（出発物質１ａｊ、ＷＯ２００２０５００６２に記載されているように調製；４４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含有する別個の５０ｍＬの丸底フラスコに移した。更なる４×１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を使用して、残った試薬を洗浄して入れ、そして得られた混合物を４５℃の油浴に入れた。４５℃で６０時間撹拌した後、反応物を冷却させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；４０：６０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３３）によって精製して、１−（４−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色から淡黄色の固体（３９７ｍｇ、４９％収率）として得た。
出発物質２ａｉの場合、反応混合物を代わりに６０℃で７２時間加熱し、そして更なる２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（８２２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中のＣＤＩ（６６５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、４８時間の終りに加え、そして反応混合物を更に２４時間加熱することを続けた。この時間の終りの、２ａｈのために記載したものと同様な仕上げにより、２ａｉを得た。
【０４６５】
出発物質２ａｊは、１ｄから以下に記載するように調製した：
【０４６６】
【化９１】
2010509301.tif 000163
【０４６７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（１５．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３９．７ｍＬ、２２９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下の０℃で加えた。５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（３２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ３−エチル−ピリジン−２，３−ジアミン（１０．５ｇ、７６．３９ｍｍｏｌ）をカニューレで反応混合物に加えた。氷浴を取除き、そして室温で４日間更に攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、そして蒸発し、そして残渣を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６．７ｇ（２７．３％）の生成物を得た。
【０４６８】
【表５−１】
2010509301.tif 000164
【０４６９】
【表５−２】
2010509301.tif 000165
【０４７０】
【表５−３】
2010509301.tif 000166
【０４７１】
【表５−４】
2010509301.tif 000167
【０４７２】
【表５−５】
2010509301.tif 000168
【０４７３】
【表５−６】
2010509301.tif 000169
【０４７４】
【表５−７】
2010509301.tif 000170
【０４７５】
【表５−８】
2010509301.tif 000171
【０４７６】
【表５−９】
2010509301.tif 000172
【０４７７】
【表５−１０】
2010509301.tif 000173
【０４７８】
【表５−１１】
2010509301.tif 000174
【０４７９】
出発物質１ａ−１ｚ及び１ａａ−１ａｄは、表６に記載した商業的に入手可能な物質から調製し、そして出発物質１ａｊは、ＷＯ２００２０５００６２に記載されているように調製した。
【０４８０】
【表６−１】
2010509301.tif 000175
【０４８１】
【表６−２】
2010509301.tif 000176
【０４８２】
【表６−３】
2010509301.tif 000177
【０４８３】
【表６−４】
2010509301.tif 000178
【０４８４】
【表６−５】
2010509301.tif 000179
【０４８５】
【表６−６】
2010509301.tif 000180
【０４８６】
【表６−７】
2010509301.tif 000181
【０４８７】
【表６−８】
2010509301.tif 000182
【０４８８】
出発物質１ａの調製
工程Ｉ：
Ｎ−エチル−４−ニトロベンゾトリフルオリド
【０４８９】
【化９２】
2010509301.tif 000183
【０４９０】
３−クロロ−４−ニトロベンゾトリフルオリド（１ｇ、４．４３ｍｍｏｌｓ）及びエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１２ｍＬ）を、撹拌子を備えたマイクロ波試験管に取込んだ。内容物を撹拌し、密封し、そしてマイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を丸底フラスコに移し、そして濃縮して、鮮やかなオレンジ色の固体を得た。固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、濾過し、そして真空中で乾燥して、１．４５ｇ（９４．６６％）の所望の生成物を得た。
【０４９１】
工程ＩＩ：
Ｎ−エチル−４−アミノベンゾトリフルオリド（出発物質１ａ）：
【０４９２】
【化９３】
2010509301.tif 000184
【０４９３】
Ｎ−エチル−４−ニトロベンゾトリフルオリド（１．９４ｇ、８．２９ｍｍｏｌｓ）、エタノール（２５ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）及びシクロヘキサン（２０ｍＬ）を、撹拌子及び還流凝縮器を備えた丸底フラスコに取込んだ。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、この時点でＬＣ−ＭＳによるモニターに基づき、反応が完結に達したと判断した。反応混合物を室温に冷却し、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得て、ＬＣ−ＭＳによる特徴づけ後、これを次の反応のために使用した。
【０４９４】
出発物質１ｅ−１ｈ、１ｍ、１ｏ、１ｑ−１ｓ、１ｔ、１ｙ、１ｚ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇは、上記の出発物質１ａのために記載したものと類似の方法で、１ｆのための工程ＩＩをＦｅ／ＡｃＯＨによる処理により、そして１ｍ、１ｏのための工程ＩＩを、以下のようにＺｎ／塩化アンモニウムを使用して行ったことを除き、表６に示したような商業的に入手可能な前駆体から調製した：
Ｉｆの調製における工程ＩＩ：
Ｎ３−エチルピリジン−３，４−ジアミン（出発物質１ｆ）
Ｎ３−エチル−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌｓ）、酢酸（３０ｍＬ、０．２Ｍ）及びＦｅ粉末（２ｇ、３６ｍｍｏｌｓ）を、撹拌子を備えたフラスコに取込み、そして８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸を回転蒸発器で蒸発し、アンモニア／メタノール（２Ｍ）で中和した。メタノールの蒸発後、得られた物質を酢酸エチル及び５０％の水酸化アンモニウム水溶液間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、５１％）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０４９５】
Ｎ−２−エチル−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（出発物質１ｍ）：
塩化アンモニウム９３．５７ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．３０ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ）を、エチル−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）アミン（１．２１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中の０．１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黒色のゴム状物（０．５４ｇ、５２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １５４。
【０４９６】
Ｉｃの調製
Ｎ２−エチル−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（出発物質１ｃ）：
【０４９７】
【化９４】
2010509301.tif 000185
【０４９８】
Ｎ−（２−アミノ−６−メトキシフェニル）アセトアミド（０．６８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＬＡＨ（１５．０３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。３０分間還流した後、混合物を室温に、そして次いで０℃に冷却し、そして最小量のＥｔＯＡｃ及び氷で加水分解した。有機層を濾過によって分離し、そして固体の残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。生成物を更なる精製なしに次のカップリング工程で使用した。Ｍ／Ｚ  １６６。
【０４９９】
Ｎ−（２−アミノ−６−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５００】
【化９５】
2010509301.tif 000186
【０５０１】
Ｎ−（２−ニトロ−６−メトキシフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＡｃＯＨ中に溶解し、次いで鉄（１．５９ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして蒸発した。残渣を酢酸エチル及びＨ２Ｏ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を１ＮのＮａＯＨでｐＨ９まで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発した。得られた生成物を更なる精製なしにＬＡＨ還元に使用した。Ｍ／Ｚ  １８０。
【０５０２】
Ｎ−（２−ニトロ−６−メトキシフェニル）アセトアミド
【０５０３】
【化９６】
2010509301.tif 000187
【０５０４】
２−アミノ−３−ニトロ−６−メトキシベンゼン（０．８０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのトルエン中に溶解し、次いで塩化アセチル（０．７４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発した。このようにして得た粗製の生成物をＮ−（２−アミノ−６−メトキシフェニル）アセトアミドを産生するために次の工程に持込んだ。Ｍ／Ｚ  ２１０。
【０５０５】
ＳＭ１ｃの場合、以下に示すように更なる工程を行う必要がある：
２−アミノ−３−ニトロ−６−メトキシベンゼン：
【０５０６】
【化９７】
2010509301.tif 000188
【０５０７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−ニトロフェノール（２．０４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）及び５０ｍｌの無水のＴＨＦを入れた。炭酸セシウム（１８．９８ｇ、５８．２６ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化メチル（２．０７ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を６日間室温で攪拌した。得られた混合物を濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。溶媒を回転蒸発器で除去した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶出；ＥｔＯＡｃ：２０％のヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、５０％）を得た。Ｍ／Ｚ  １６８。
【０５０８】
出発物質１ｂは、表６に記載した商業的に入手可能な前駆体から、Ｉｃと同様な方法で製造した。
出発物質１ｄは、以下に記載する二工程の方法によって調製した：
工程Ｉ
Ｎ−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０５０９】
【化９８】
2010509301.tif 000189
【０５１０】
Ｎ−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドを、ピリジン−２，３−ジアミン及び無水酢酸から、Ｍａｚｚｉｎｉ，Ｃ；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ，Ｊ；Ｆｕｒｓｔｏｓｓ，Ｒ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；４５（６）；１１６１（１９９７）の方法によって調製した。
【０５１１】
工程ＩＩ
Ｎ３−エチル−ピリジン−２，３−ジアミン（出発物質１ｄ）
【０５１２】
【化９９】
2010509301.tif 000190
【０５１３】
Ｎ３−エチル−ピリジン−２，３−ジアミンを、Ｎ−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド及び水素化アルミニウムリチウムから、Ｍａｚｚｉｎｉ，Ｃ；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ，Ｊ；Ｆｕｒｓｔｏｓｓ，Ｒ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；４５（６）；１１６１（１９９７）の方法によって調製した。
【０５１４】
出発物質１ｉ−１ｌ、１ｎ、１ｐは、上記出発物質１ａのために記載したものと類似の方法で、表６に示した商業的に入手可能な前駆体から出発して調製した。出発物質１ｉのためには、工程２（アセトアミドの還元）のみが必要であった。
【０５１５】
出発物質１ｊの調製
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アセトアミド：
【０５１６】
【化１００】
2010509301.tif 000191
【０５１７】
２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ中に溶解し、これにピリジン（２．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（２．６３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温でＮ２（ガス）の流れ下で一晩攪拌した。翌日、ＴＬＣは反応の完結を示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水／ＨＣｌ（水溶液）／Ｈ２Ｏ／食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量：３．９ｇ（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．（Ｍ＋１）／Ｚ＝２１７．１。
【０５１８】
（２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−エチル−アミン：
【０５１９】
【化１０１】
2010509301.tif 000192
【０５２０】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（３．５６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ中に溶解し、そして０℃に冷却した。得られた混合物に、ＬＡＨ（２．４９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いでこれを８０℃で３０分間還流し、その後、これを数滴のＥｔＯＡｃ及び氷を０℃で加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を珪藻土で濾過した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。収量：１．０ｇ（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．２０−６．２３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｍ＋１）／Ｚ＝１７３．１。
【０５２１】
出発物質１ｕ：
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【０５２２】
【化１０２】
2010509301.tif 000193
【０５２３】
５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンを、シリカゲル上の５％の塩化鉄（ＩＩＩ）（６．６９２ｇ、．２０６３ｍｍｏｌ）、活性炭（３．２ｇ、２×ＳＭの重量）、及び２０ｍＬのＭｅＯＨと混合した。この反応混合物を撹拌し、そして８０℃で１０分間加熱した。次いでヒドラジン一水和物（４．０１ｍＬ、８２．５１ｍｍｏｌ）を、最初発泡を避けるため滴下によりゆっくりと、そして次いで迅速に加えた。反応物を撹拌し、そして更に１５分間加熱し、次いで熱濾過した。固体をＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を混合し、そして濃縮して、１．４２７６ｇの生成物を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）４．９５（ｓ，２Ｈ）  ５．４１（ｓ，２Ｈ）  ６．６３（ｓ，１Ｈ）  ６．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０５２４】
出発物質１ｖ：
６−クロロ−Ｎ４−エチルピリダジン−３，４−ジアミン
【０５２５】
【化１０３】
2010509301.tif 000194
【０５２６】
ＳＭ１ｖは、商業的に入手可能な３−クロロフラン−２，５−ジオンから５工程で調製した。
工程１：
４−クロロ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン：
【０５２７】
【化１０４】
2010509301.tif 000195
【０５２８】
３−クロロフラン−２，５−ジオン（１０ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（４ｍＬ）を加え、そして１０時間還流した。反応混合物を濃縮して、４−クロロ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １４６。
【０５２９】
工程２：
３，４，６−トリクロロピリダジン：
【０５３０】
【化１０５】
2010509301.tif 000196
【０５３１】
４−クロロ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオンの、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の溶液を、１０時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして精製して、３，４，６−トリクロロピリダジンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １８２。
【０５３２】
工程３：
３，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリダジン−４−アミン
【０５３３】
【化１０６】
2010509301.tif 000197
【０５３４】
３，４，６−トリクロロピリダジンに、エチルアミン（３５ｍＬ、７０％水溶液）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を濃縮して、３，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリダジン−４−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １９１。
【０５３５】
工程４：
６−クロロ−Ｎ−エチル−３−ヒドラジノピリダジン−４−アミン
【０５３６】
【化１０７】
2010509301.tif 000198
【０５３７】
３，６−ジクロロ−Ｎ−エチルピリダジン−４−アミン（３．６ｇ）に、ヒドラジン（１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、そして水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が形成し、そして収集して、６−クロロ−Ｎ−エチル−３−ヒドラジノピリダジン−４−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １８７。
【０５３８】
工程５：
６−クロロ−Ｎ４−エチルピリダジン−３，４−ジアミン
【０５３９】
【化１０８】
2010509301.tif 000199
【０５４０】
６−クロロ−Ｎ−エチル−３−ヒドラジノピリダジン−４−アミン（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ中の溶液に、ラネーニッケル（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物を珪藻土を通して濾過した。有機濾液を濃縮して、６−クロロ−Ｎ４−エチルピリダジン−３，４−ジアミンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １７２。
【０５４１】
出発物質１ｗは、以下に記載するように４工程で調製した。
出発物質１ｗ：
Ｎ３−エチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミン：
【０５４２】
【化１０９】
2010509301.tif 000200
【０５４３】
工程１：
Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０５４４】
【化１１０】
2010509301.tif 000201
【０５４５】
窒素雰囲気下で、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（９．０７ｇ；０．０５ｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の約３０ｍＬのジメチルスルホキシドに加えた。メタンスルホンアミド（５．３ｇ；０．５ｇ；０．０６ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２５メッシュ粉末；１３．９ｇ；０．１０ｍｏｌ）を連続してそれぞれ一度に加え、そして更なる約３０ｍＬのジメチルスルホキシドで洗浄した。１２０℃で８時間加熱した後、反応混合物を氷／水上に注ぎ、少量の沈澱を形成させた。水層をエーテルで二回抽出し、透明な黄色の溶液を得た。ｐＨ約４までの水層への濃塩酸の注意深い添加により、白色の固体を得た。この固体を濾過によって収集し、そして水で数回洗浄した。フィルター上で乾燥した後、固体を２−プロパノールから再結晶した。Ｍ／Ｚ＝２４１（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．２６（ｓ，３Ｈ）  ７．３８（ｄ，１Ｈ）  ７．９４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０５４６】
工程２：
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
【０５４７】
【化１１１】
2010509301.tif 000202
【０５４８】
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（４．８ｇ；０．０２ｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中の約１５ｍＬの酢酸中に懸濁した。約１１０℃への加熱により、殆んどの物質をある程度濁った溶液まで溶解した。硝酸（発煙９０％；２．１ｍＬ）を滴下漏斗から滴下により加え、直ちに残った固体を溶解させた。添加の完了後、反応物を７時間以上加熱し、そして次いで冷却した。黄色の溶液を氷／水上に注ぎ、固体を形成させた。固体を濾過し、そして濾過ケーキを水で数回洗浄して、白色の固体を得た。固体を２−プロパノールから再結晶させた。濾液の蒸発、及び残渣の再結晶により、第２の収穫物を得た。Ｍ／Ｚ＝２８５（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．５８（ｓ，３Ｈ）  ８．８２（ｍ，１Ｈ）  ８．９１（ｍ，１Ｈ）  １０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５４９】
工程３：
Ｎ−（３−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
【０５５０】
【化１１２】
2010509301.tif 000203
【０５５１】
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（１．１ｇ；０．００４ｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中の約１５ｍＬのメタノール中に懸濁した。アセトニトリル（２ｍＬ；０．０４ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．３１ｇ；０．００４ｍｏｌ）を、そして次いで炭素上の１０％パラジウム（０．２２ｇ；５ｍｏｌ％）を、連続してそれぞれ一度に加え、そしてやや多量のメタノールで洗浄して入れた。水素を充填した風船をフラスコに設置し、そしてフラスコを交互に真空下に、そして次いで水素雰囲気下に置いた。三回目のサイクル後、反応物を水素雰囲気下に１６時間放置し、その時間後、全ての出発物質は消費された。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、これをメタノールで数回洗浄した。二つの生成物：所望の生成物が、同量のＮ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（アルキル化を伴わない単純な還元の生成物）を伴ってはっきり存在した。中圧クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、純粋な所望の生成物を得た。Ｍ／Ｚ＝２８４（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３（ｔ，３Ｈ）  １．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）  ３．１１（ｓ，３Ｈ）  ３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ）  ５．２９（ｂｒｍ，１Ｈ）  ６．４６（ｍ，１Ｈ）  ７．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０５５２】
工程４：
Ｎ３−エチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミン
【０５５３】
【化１１３】
2010509301.tif 000204
【０５５４】
Ｎ−（３−エチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（０．５７ｇ；０．００２ｍｏｌ）を、１５ｍＬの丸底フラスコに入れた。約１．０ｍＬの濃硫酸の添加により、殆んどの物質を溶解させた。１１０℃に加熱した後、全部の固体が透明な黄色みがかった溶液まで溶解し、これは時間とともにある程度暗くなった。約４５分後、アリコートのＬＣ−ＭＳは、出発物質の完全な消失を示し、そして反応混合物を室温に冷却した。約７ｇの炭酸ナトリウムを２５０ｍＬのフラスコ中の約２０ｍＬの水に加え；殆んどの固体は溶解した。次いで約１２５ｍＬのエーテルを上部層として加えた。急速に撹拌された二相系に、反応混合物を分割して注意深く加えた。層を分離し、そして水層をエーテルで二回抽出した。混合した有機層を少量の水で、そして次いで少量の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下の溶媒の除去により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。Ｍ／Ｚ＝２０６（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，３Ｈ）  １．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）  ３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）  ４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）  ６．９０（ｄ，１Ｈ）  ７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０５５５】
出発物質１ａａ：
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０５５６】
【化１１４】
2010509301.tif 000205
【０５５７】
工程１：
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０５５８】
【化１１５】
2010509301.tif 000206
【０５５９】
Ｏｇｎｙａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．，ｅｔ．ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４９（１２）；３７１９（２００６）の方法によって、窒素置換下で、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルアニリン（７．２ｇ；０．０３ｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の無水酢酸（３０ｍＬ）に加えた。１６時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これをニトロ化工程のためにそのまま使用した。
【０５６０】
濃硫酸（３２．５ｍＬ）を、固体のＮ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドに加え、そして丸底フラスコを氷浴で冷却した。硝酸（約９０％、４．１ｍＬ）を滴下漏斗に入れ、そして滴下により加えた。氷温で更に３０分間攪拌した後、反応物を室温まで温まらせ、そして更に３時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、そして固体の重炭酸ナトリウムを、水相がわずかに塩基性と測定されるまで注意深く加えた。反応物を酢酸エチルで三回抽出した。混合した有機層を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の生成物をメチルシクロヘキサンからの再結晶によって精製した。Ｍ／Ｚ＝３２８（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ８．５３（ｓ，１Ｈ）  ９．２９（ｓ，１Ｈ）  １０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５６１】
工程２：
４−ブロモ−Ｎ１−エチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０５６２】
【化１１６】
2010509301.tif 000207
【０５６３】
水素化ホウ素ジルコニウムを、塩化ジルコニウム（１１．６ｇ；０．０５ｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして次いで固体の水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｇ；０．２ｍｏｌ）を加えることによって調製した。懸濁液を窒素雰囲気下で４０時間撹拌した。必要に応じて、必要な体積の上清（名目上０．１モルの水素化ホウ素）を沈降した固体からデカントし、そして滴下漏斗中に濾過した。
【０５６４】
窒素置換下で、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０．６５ｇ：０．００２ｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中の約３０のＴＨＦ中に溶解した。上清の水素化ホウ素ジルコニウム溶液（０．１Ｍの水素化ホウ素の２０ｍＬ；０．００２ｍｏｌ）を抜出し、そして次いでシリンジフィルターを通して滴下漏斗中に濾過した。溶液を反応物に滴下により加え、発熱を起こした。反応物を１６時間室温で攪拌し、この時点でアリコートはアミド及びニトロ基の両方の還元を明らかにした。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣に氷及び酢酸エチルを注意深く加えた。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで二回抽出し、そして混合した有機層を水で二回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。Ｍ／Ｚ＝２８３（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，３Ｈ）  ３．１４（ｑ，２Ｈ）  ３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）  ６．８８（ｓ，１Ｈ）  ６．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０５６５】
出発物質１ａｂ：
６−クロロ−Ｎ’−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン
【０５６６】
【化１１７】
2010509301.tif 000208
【０５６７】
工程１：
４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール
【０５６８】
【化１１８】
2010509301.tif 000209
【０５６９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、そしてＮＨ３（ガス、約３０ｍＬ）をＴＨＦ溶液中に凝縮させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．３ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を温め、そして−３５℃に保った。別個のフラスコで、４−クロロ−３−ニトロピリジンをＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。４−クロロ−３−ニトロピリジン溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（デカン中の５Ｍ溶液の７．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＫＯｔ−Ｂｕ溶液に３０分かけて滴下により加えた。反応物を−３５℃で０．５時間撹拌し、そしてこれを−７８℃に冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を室温に保ち、そして一晩通気させた。混合物を濃縮し、濾過し、そして得られた固体を冷水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥により、表題化合物を、黄色の固体（２．７ｇ、６０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １７４（観察されたＭ−Ｈ）。
【０５７０】
工程２：
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン
【０５７１】
【化１１９】
2010509301.tif 000210
【０５７２】
室温で、４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＰＯＣｌ３（１４．２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を６時間還流し、そして週末にかけて６０℃で加熱した。混合物を冷却した後、濃縮により溶媒及び過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣にトルエン（２×２０ｍＬ）を加え、そして濃縮を再び適用して、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）にゆっくりと加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、短いシリカゲルのパッドを通す濾過（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、及び濃縮により、表題化合物を、褐色の固体（２．２ｇ、７５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １９２。
【０５７３】
工程３：
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン
【０５７４】
【化１２０】
2010509301.tif 000211
【０５７５】
０℃で、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてエチルアミン（２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。濃縮により、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｑ，Ｊ＝６．９７，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
工程４：
６−クロロ−Ｎ’−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン
【０５７７】
【化１２１】
2010509301.tif 000212
【０５７８】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に、工程Ｃからの２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を溶解し、そして溶液にＦｅＣｌ３（１．６ｍｍｏｌ、シリカゲル中の５％）及び活性炭素（３．０ｇ）を加えた。混合物を７２℃に加熱してから、ヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間還流した。混合物を珪藻土の短いパッドを通して濾過し、そして残渣をＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして液体の残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡＣ（２×１５ｍＬ）による抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を、淡黄色の固体（１．２ｇ、２工程で８０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．２５，７．０６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ  １７１。
【０５７９】
出発物質１ａｄ：
６−シクロプロピル−Ｎ’−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン
【０５８０】
【化１２２】
2010509301.tif 000213
【０５８１】
工程Ａ：
２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン
【０５８２】
【化１２３】
2010509301.tif 000214
【０５８３】
１００ｍＬのフラスコに、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（ＳＭ１ａｂの工程３で産生）、シクロプロピルボロン酸（０．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（１．９２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に、溶媒（５０ｍＬ、トルエン／水＝２０：１）を加え、そしてＮ２を２０分間混合物中で泡立ててから、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０８℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物に水（３０ｍＬ）を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０−８０％勾配）により、表題化合物を、固体（０．３ｇ、４５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．Ｍ／Ｚ  ２０７。
【０５８４】
工程２：
６−シクロプロピル−Ｎ’−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン
【０５８５】
【化１２４】
2010509301.tif 000215
【０５８６】
表題化合物（０．２５ｇ、１００％収率）を、ＳＭ１ａｂの工程４に記載したプロトコルを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｓ，２Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝３．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３９，７．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０５８７】
出発物質１ａｄ：
２−クロロ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン
【０５８８】
【化１２５】
2010509301.tif 000216
【０５８９】
工程１：
Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−４−アミン
【０５９０】
【化１２６】
2010509301.tif 000217
【０５９１】
４−クロロ−３−ニトロピリジン（１２ｇ）の溶液に、エチルアミン（１５０ｍＬ、水中の７０％）を加え、そして１０分間０℃で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮して、Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−４−アミンを得て、これを次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｚ  １５８。
【０５９２】
工程２：
２−クロロ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン
【０５９３】
【化１２７】
2010509301.tif 000218
【０５９４】
Ｎ−エチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（１０ｇ）の塩酸（１２Ｎ、５０Ｍｌ）中の溶液を９０℃に加熱した。この溶液に、二塩化スズ（５７ｇ）をゆっくりと加え、そして得られた混合物をこの温度で１時間保った。反応物を室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。沈澱が形成し、そして収集して、２−クロロ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン（１２ｇ）を得た。Ｍ／Ｚ  １６１。
【０５９５】
出発物質１ａｈ：
Ｂｏｃ−（Ｒ）−Ａｌａ−アルデヒド：
【０５９６】
【化１２８】
2010509301.tif 000219
【０５９７】
商業的に入手可能な（Ｒ）−（＋）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミン）−１−プロパノール（３．１７ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ）中の０℃のＮ２雰囲気下の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１０ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ、二分割で（一回目の添加の２分後に他の部分））加えた。これを０℃−１０℃間で４５分間、そして更に室温で攪拌した。ＴＬＣ分析によって示されたような反応の完結（２．５時間）後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。これに、５ＮのＮａＯＨ（７０ｍＬ）を加え、そして室温で２０分間攪拌した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、そして無水のＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、蒸発し、そして乾燥して、生成物を、油性の固体として得た。生成物を冷凍庫中で保存した。収量：２．４９ｇ（７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９８】
出発物質１ａｉ：
工程１：
Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−アミン
【０５９９】
【化１２９】
2010509301.tif 000220
【０６００】
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロピリジン−４−アミンを含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（１．１２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を６５℃の油浴に入れた。６５℃で一晩攪拌した後、反応物を冷却させ、そしてＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして淡黄色の固体（８２７ｍｇ、８６％）まで濃縮した。
【０６０１】
工程２：
Ｎ４−エチル−６−メトキシピリジン−３，４−ジアミン
【０６０２】
【化１３０】
2010509301.tif 000221
【０６０３】
Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−４−アミン（８２７ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．８２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却させ、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、無色の固体が沈澱した。混合物を珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、そして反応フラスコ及びフィルターをＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。濾液層を分離し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして暗赤色の固体（４６５ｍｇ、６６％）まで濃縮した。
【０６０４】
出発物質１ａｊ：
Ｎ４−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン：
【０６０５】
【化１３１】
2010509301.tif 000222
【０６０６】
出発物質１ａｊは、以下の二つの方法で調製することができる：
方法１：
出発物質１ａｊは、ＷＯ２００２０５００６２中に概要が記載されているような方法によって調製することができる。
【０６０７】
方法２：
別の方法として、これは、以下に記載するように調製することができる：
工程１：
５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル−エチルアミン
【０６０８】
【化１３２】
2010509301.tif 000223
【０６０９】
２．０ＭのＬＤＡのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の溶液（４１．７７ｍＬ、８３．５４ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８．８ｇ、８３．５４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で２５分かけて−７８ないし−８０℃のＮ２雰囲気下で滴下により加えた。−７８℃で２時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（２１．６２ｇ、８５．２１ｍｍｏｌ）を５５分かけて滴下により加えた。同じ温度で１５分間攪拌した後、溶液を２．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（３００ｍＬ）の混合物中に注いだ。これを１０分間攪拌した。相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発し、そして真空下で乾燥して、粗製の生成物、５−ブロモ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを２８．４４ｇ（９６．７％回収を得て、１Ｈ  ＮＭＲは、８８：１２（生成物及び不純物）の比を示した。
【０６１０】
上記の粗製の生成物５−ブロモ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２８．４４ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０ＭのＣ２Ｈ５ＮＨ２（２４０ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）を、密封した試験管中で７０−７５℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を濾過し、蒸発し、そして残渣を１−２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムによって精製した。収量：１５．１５ｇ、（２工程で６７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４，９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝２６８．０８。
【０６１１】
工程２：
Ｎ４−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン：（出発物質１ａｊ）
【０６１２】
【化１３３】
2010509301.tif 000224
【０６１３】
オーブン乾燥し磁気撹拌子及びゴム隔膜を備えた、密封した試験管を、Ｎ２下で冷却した。密封した試験管に、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．５５ｇ、６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７．５５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）及びトルエン（２００ｍＬ）を入れた。混合物を脱ガスし、ゴム隔膜をテフロン（登録商標） ネジ蓋と取替え、そして混合物を油浴中で１１０℃で３０分間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却させ、そしてベンゾフェノンイミン（６．６１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル−エチルアミン（８．１６ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱ガスし、ゴム隔膜をテフロン（登録商標） 蓋と取替え、そして混合物を１３５−１４０℃間で１６時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却させ、エーテルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、イミン付加物を暗緑色−褐色の油状物として、２７．２４ｇ得た。ＴＨＦ（２４２ｍＬ）中のこの粗製のイミン付加物に、２．０ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を加え、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び２．０ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）間に分配した。水層を分離し、０℃に冷却し、そしてＮａＯＨでｐＨ＝１４に塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶液を濾過し、蒸発し、そして真空下で乾燥して、粗製のジアミンをオフホワイト色の固体として４．０９ｇ（６４．４％）得た。
【０６１４】
もう一つの反応を、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．２５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（９．８６ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、ベンゾフェノンイミン（８．６４ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル−エチルアミン（１０．６６ｇ、３９．６１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）で行って、粗製のイミン付加物を３６．４７ｇ得た。これをＴＨＦ（３２５ｍＬ）及び２．０ＭのＨＣｌ（１１０ｍＬ）で処理して、粗製のジアミンを５．１３ｇ（６３．１７％）得た。
【０６１５】
上記の粗製のジアミン（９．２２ｇ）を混合し、そして３５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用するシリカゲルのフラッシュカラムによって精製して、７．５５ｇ（２工程で５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｍ／Ｚ＝２０５．０。
【０６１６】
塩化スルホニル（ＳＣ）の調製
アミノピリジンからの塩化４−置換−３−ピリジルスルホニルの合成のための一般的方法（ＳＣ１−ＳＣ４）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、水（３０ｍＬ）を入れ、そして０℃に冷却する。塩化チオニル（６．０ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）を２時間の時間をかけて滴下により加える。混合物を一晩でゆっくりと室温まで温まらせる。ＣｕＣｌ（７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして黄色の溶液を０℃に冷却する。一方、別個の１００ｍＬ丸底フラスコに３−アミノピリジン誘導体（１５．０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を入れる。溶液を０℃に冷却し、そして次いで亜硝酸ナトリウム（１．４９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を１０分かけて滴下により加える。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌させ、そして次いで水／塩化チオニル溶液に１０分かけて（ジアゾニウム混合物の全体を０℃に保ちながら）滴下により加える。０℃で１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、塩化スルホニルを得て、これをいずれもの更なる精製なしに使用する。
【０６１７】
ＳＣ５は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８，１９３９−１９４５に記載されているように調製した。
ＳＣ６は、以下のように調製した：
塩化ピリジン−４−スルホニル（ＳＣ６）
【０６１８】
【化１３４】
2010509301.tif 000225
【０６１９】
ピリジン−４−チオール（１．１０１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の濃塩酸（７．５ｍＬ）＋水（２ｍＬ）中に溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して４５分間溶液に導入し、−１０℃の温度を維持するために、必要に応じてドライアイスをアセトン浴に追加した。塩素ガスの添加が完了した後、炭酸カルシウム（１ｇ）を反応混合物にゆっくりと加えた  次いで反応混合物を約２０ｍＬのクロロホルム中に移し、−１０℃に冷却した。更なる塩化カルシウム（７ｇ）を分割して加えた。添加が完了した後、有機層を半固体の無機物からデカンとした。次いでゴム状物をクロロホルムで二回（二分割、それぞれ２０ｍＬ）洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。このクロロホルム溶液をそのまま使用した。
【０６２０】
ＳＣ７は、商業的に入手可能な２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンから、以下に記載するように２工程で調製した：
塩化２，６−ジメチルピリジン−４−スルホニル
【０６２１】
【化１３５】
2010509301.tif 000226
【０６２２】
工程１：
２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−チオン
【０６２３】
【化１３６】
2010509301.tif 000227
【０６２４】
窒素置換下で、５００ｍＬの三口丸底フラスコ中の２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（５．００ｇ、０．０４０６０ｍｏｌ）トルエン（１５０ｍＬ）。ローソン試薬（１６．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）を反応に篩い入れ、やや多量のトルエンで洗浄して入れた。懸濁液を還流で加熱し、そして１６時間維持した。溶媒をゴム状の黄色の固体からデカントし、次いでこれを更に熱トルエンでなお数回抽出した。残ったゴム状の黄色の固体を困難を伴いながら熱アセトニトリル（約４００ｍＬ）中に溶解し、そして次いでシリカ上に予備吸収させた。１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の２０％エタノールへ；エタノール中の５容量：容量％の濃水酸化アンモニウムの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得て、これを熱水からの再結晶によって更に精製して、明るい黄色の結晶（２．１ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．３２−２．３６（ｍ，６Ｈ）  ７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ）  Ｍ／ｚ＝１４０。
【０６２５】
工程２：
塩化２，６−ジメチルピリジン−４−スルホニル
【０６２６】
【化１３７】
2010509301.tif 000228
【０６２７】
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の、２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−チオン（工程１、１．４０３ｇ、０．０１００８ｍｏｌ）濃塩酸（７．５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）、そしてドライアイス／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して約４５分間導入し、温度を−１０℃±５℃に保つために、必要に応じてドライアイスを追加した。その後、窒素を系を通して１５分間分散した。炭酸カルシウム（１ｇ）を反応混合物に加え、そして次いで反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ、−５℃に予備冷却）中に移した。更なる炭酸カルシウム（７ｇ）を少量ずつ加えた。添加が完了した後、有機層を半固体のゴム状物からデカントし、これを冷クロロホルム（２×２０ｍＬ）で二回洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。この濾液を更なる精製なしにそのまま使用した。
【０６２８】
ＳＣ８は、以下に記載するように調製した：
工程１：
２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−チオン
【０６２９】
【化１３８】
2010509301.tif 000229
【０６３０】
２０ｍＬの耐圧試験管中の硫化水素ナトリウム水和物（５．４９ｇ、９７．９８ｍｍｏｌ）１０ｍＬの水を、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．２６７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルピリジン（２．５ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）と共に、マイクロ波照射に１４０℃で６時間かけた。これは、殆んど透明な黄色の溶液を、試験管の底にある程度の暗色の固体を伴ってもたらした。透明な黄色の液体をデカントし、そして次いで氷浴中で冷却し、固体を沈澱させた。黄色の固体を濾過し、そして次いで少量の氷冷水で洗浄した。フィルター上で空気乾燥した後、この物質をそのままその後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．３４−２．３８（ｍ，３Ｈ）  ７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）  Ｍ／ｚ＝１２５。
【０６３１】
工程２：
塩化２−メチルピリジン−４−スルホニル
【０６３２】
【化１３９】
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【０６３３】
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中の７．５ｍＬの濃塩酸／２ｍＬの水中の２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−チオン（工程１、１．２５２ｇ、０．０１ｍｏｌ）溶液、そしてドライアイス／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。塩素ガスを分散管を通して約４５分間導入し、反応温度を−１０℃±５℃に保つために、必要に応じてドライアイスをアセトン浴に追加した。その後、窒素を系を通して１５分間分散した。炭酸カルシウム（１ｇ）を、過剰の発泡を避けるために反応混合物に注意深く加えた。次いで反応混合物を前もって−１０℃に冷却したクロロホルム中に移した。更なる炭酸カルシウム（７ｇ）を分割して注意深く加えた。添加を完了した後、有機層を半固体のゴム状物からデカンとした。次いでゴム状物を２０ｍＬ部分の冷クロロホルムで二回洗浄した。混合したクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして更なる精製なしに即時使用した。ＳＣ９は、以下に記載するように２工程で調製した：
工程１：
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０６３４】
【化１４０】
2010509301.tif 000231
【０６３５】
５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物は１０分以内に不透明になった。ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、２１．８ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。得られた白色の固体を冷エーテルで摩砕して、５を白色の固体として得た。収量：１．２ｇ（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２３−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｍ＋１）／Ｚ＝１５２。
【０６３６】
工程２：
塩化６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−スルホニル
【０６３７】
【化１４１】
2010509301.tif 000232
【０６３８】
塩化チオニル（４．１ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を、水（２２ｍＬ）に０℃で１時間の時間をかけて、反応温度を５℃より低く維持しながら加えた。反応混合物を２０時間かけて１８℃まで温まらせた。この混合物に塩化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、そして得られた黄緑色の溶液を−５℃に冷却した。並行して、５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド５（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、１時間の時間をかけて、ＮａＮＯ２（１．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中の溶液を、反応温度を−５℃に維持しながら滴下により加えた。次いでこのスラリーを、１時間の時間をかけて上記の混合物（塩化チオニル／水の混合物）に、温度を−５ないし０℃に維持しながら滴下により加えた。（注記：ジアゾ化された混合物は、添加を通して−５℃より低く保たなければならない）。添加の進行に伴い、白色の固体が沈殿した。反応混合物を更に１時間０℃より下で攪拌した。沈澱物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体（０．１８ｇ、収率：１０％）として得た。
【０６３９】
ＳＣ１０は、ＷＯ２００７／０２３１８６中のＳＣ１のための方法を改良することによって、以下に詳述するように調製した：
塩化６−カルバモイル−ピリジン−３−スルホニル
【０６４０】
【化１４２】
2010509301.tif 000233
【０６４１】
塩化チオニル（３１．４ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を、水（１８２ｍＬ）に０℃で１時間の時間をかけて、反応温度を５℃より低く維持しながら加えた。反応混合物を２０時間の時間をかけて１８℃まで温まらせた。この混合物に塩化銅（Ｉ）（０．１４ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加え、そして得られた黄緑色の溶液を−５℃に冷却した。並行して、５−アミノ−２−シアノ−ピリジン（１０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（９８ｍＬ）中にゆっくりと溶解し、そして室温で週末にかけて攪拌させた。この混合物に、ＮａＮＯ２（８．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を、１時間の時間をかけて、反応温度を−５℃に維持しながら滴下により加えた。次いでこのスラリーを、上記の混合物（塩化チオニル／水の混合物）に１時間の時間をかけて、温度を−５ないし０℃に維持しながら滴下により加えた。（注記：ジアゾ化された混合物は、添加を通して−５℃より低く保たなければならない）。添加の進行に伴い、白色の固体が沈殿した。反応混合物を更に１時間０℃より下で攪拌した。沈澱物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体（５．１ｇ、収率：２７％）として得た。
【０６４２】
【表７−１】
2010509301.tif 000234
【０６４３】
【表７−２】
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【国際調査報告】
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