(57)【要約】式Ｉの化合物2010523576.tif 000102（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に示される意味を有し、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療に有用な受容体チロシン阻害薬である）。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であることも分かった。一つの実施形態において、本発明のイミダゾピリジン化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害薬である。
2010523576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩
【化８４】
2010523576.tif 000086
（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲｘおよびＲｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａ、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、該ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲ２から独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、Ｆ、メチル、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）２Ｍｅ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａであり、ｈｅｔＣｙｃ２ａが、フルオロ基で置換されたピペリジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）または−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）であり、該ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１１員架橋アザ複素環またはジアザ複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから選択される、請求項８から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＺ−Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＺ−Ｒ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、ＯＲｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒ２から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、
【化８５】
2010523576.tif 000087
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＯＲｈである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、
【化８６】
2010523576.tif 000088
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢがｈｅｔＡｒ２である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが３−ピリジルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａがＨまたはＦである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ４が水素である、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
癌の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２８】
線維症の治療に使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２９】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩、および医薬品として許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬品組成物。
【請求項３０】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物の線維症を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１から２６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、−ＮＨＲ１０、または−ＮＨＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物
【化８７】
2010523576.tif 000089
（式中、Ｌ１は、脱離基または原子を表す）と、式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、Ｈ２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＮＨ２Ｒ１０、またはＮＨ２Ｒ１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物
【化８８】
2010523576.tif 000090
と、式Ｒｈ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒｈ−ＯＨを有する化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、−ＯＲ１０、または−ＯＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物
【化８９】
2010523576.tif 000091
と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＨＯＲ１０、またはＨＯＲ１１を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａを有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ３がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物
【化９０】
2010523576.tif 000092
を、下式を有する化合物
【化９１】
2010523576.tif 000093
を用いて、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、
【化９２】
2010523576.tif 000094
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、
【化９３】
2010523576.tif 000095
下式を有する化合物
【化９４】
2010523576.tif 000096
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ１はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、
【化９５】
2010523576.tif 000097
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物
【化９６】
2010523576.tif 000098
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ２はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ３を有する化合物（式中、Ｌ３は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物
【化９７】
2010523576.tif 000099
と、式Ｌ４−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ４は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、
【化９８】
2010523576.tif 000100
ｎが１または２であり、Ｐ３がＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
【化９９】
2010523576.tif 000101
と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ３を有する化合物（式中、Ｐ３はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、この化合物を含む医薬品組成物、この化合物を作製するための方法、および治療におけるこの化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の治療および予防に有用な、あるイミダゾピリジン化合物に関する。本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であることも分かった。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）には、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦ−α、ＰＤＧＦ−β、ＭＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、およびＦＬＴ３）、およびクラス５受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲおよびＫＤＲ）が含まれる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸や直腸、胃癌などの消化器癌、白血病、および卵巣、気管支、または膵臓癌、腎細胞癌、およびグリオーマなどの一般的なヒトの癌で、しばしば異常に発現することが知られている。
【０００３】
ＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ；Ｆｌｋ−２としても知られる）は、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、造血系に関与すると推定される（非特許文献１）。ＦＬＴ３遺伝子の異常発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含めた、成人および小児の両方の白血病で実証されている。ＦＬＴ３受容体の活性化変異は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）の患者の約３５％に見出され、予後不良に関係する。これらのタイプの変異は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼ活性の恒常的活性を伴い、リガンドが存在しない状態で増殖および生存シグナルをもたらす。変異形態の受容体を発現する患者は、治癒の機会が減少することが示されている。活性化変異の他に、過発現野生型ＦＬＴ３のリガンド依存性（オートクリンまたはパラクリン）の刺激がＡＭＬに寄与する。このように、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における、過活動（変異）ＦＬＴ３キナーゼ活性の役割に関して蓄積された証拠がある。ＦＬＴ３阻害薬は免疫関連障害の治療に役立ててもよく、周皮細胞でのその発現を通して血管形成のプロセスに関わる。
【０００４】
ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉細胞、平滑筋細胞で発現する。ＰＤＧＦＲ−βは、骨髄性白血病に関わってきた。最近、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインでの活性化変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）で生じることが示された（非特許文献２）。
【０００５】
さらに、ＰＤＧＦシグナル伝達の遮断は、様々な実験モデルで線維症の発症を低下させることが示された（非特許文献３）。
【０００６】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物癌細胞の成長の阻害薬としてまたは免疫関連障害の治療に、有用であることが認められている。
【０００７】
Ｐｉｍキナーゼは、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ関連（ＣＡＭＫ）群に属する、３種の異なる脊椎動物タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（Ｐｉｍ−１、−２、および−３）のファミリーである。Ｐｉｍ−１の過発現は、様々なヒトリンパ腫および急性白血病で報告されている（非特許文献４）。さらに、Ｐｉｍ−１は、前立腺新形成およびヒト前立腺癌で過発現し（非特許文献５；非特許文献６）、前立腺癌の確認で有用な生物マーカーとして働くことができるという証拠がある（非特許文献７）。最近、Ｐｉｍ−１はＦｌｔ−３によって上方制御され、Ｆｌｔ−３媒介性の細胞生存に補助的な役割を果たす可能性があることが発見された（非特許文献８）。Ｆｌｔ−３そのものは、ＡＭＬのような白血病に関与しているので、Ｐｉｍ−１の追加のノックダウンは、Ｆｌｔ−３または様々な変異によって促進された白血病を治療するのに有用な手法となり得る。したがって、Ｐｉｍ−１阻害薬は、血液癌などの様々な癌に対する治療薬として、役立てることができる。
【０００８】
チロシンキナーゼ阻害薬は、当技術分野で知られている。特許文献１は、チロシンキナーゼ阻害薬であるとされる、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、またはフェニル基により３位で置換され、また任意選択で置換されたフェニルまたはピリドン基で７位で置換されたあるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物について記述している。特許文献２は、ＦＬＴ３を含めた受容体チロシンキナーゼの阻害薬として、あるプリン誘導体を開示している。特許文献３および特許文献４は、チロシンキナーゼ阻害薬としての活性を有する、あるベンズイミダゾール化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，１２５，８８８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１２４６３７号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／４０２１７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第７，０１９，１４７号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｏｓｎｅｔら、１９９１年、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ９巻：３８０〜３８５頁、Ｒｏｓｎｅｔら、１９９３年、Ｂｌｏｏｄ  ８２巻：１１１０〜１１１９頁
【非特許文献２】Ｗｏｎｇら、２００７年、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ５１巻（６）号：７５８〜７６２頁
【非特許文献３】Ｙｏｓｈｉｊｉら、２００６年、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７巻：８９９〜９０４頁
【非特許文献４】Ａｍｓｏｎ，  Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８９年、８６巻：８８５７〜８８６１頁
【非特許文献５】Ｖａｌｄｍａｎ，  Ａ．ら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ、２００４年、６０巻：３６７〜３７１頁
【非特許文献６】Ｃｉｂｕｌｌ，  Ｔ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐａｔｈｏｌ．、２００６年、５９巻：２８５〜２８８頁
【非特許文献７】Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ，  Ｓ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００１年、４１２巻（１３）号：８２２〜８２６頁
【非特許文献８】Ｋｉｍ，  Ｋ．Ｔ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００５年、１０５巻（４）号：１７５９〜１７６７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
イミダゾピリジン環の３位にキノリニル基を保持するあるイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン化合物は、癌や線維症、硬化症、自己免疫障害、強皮症などの、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介された疾患を治療するのに有用な、受容体チロシンキナーゼ、特にクラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼの阻害薬であることをついに見出した。
【００１２】
ある実施形態では、イミダゾピリジン化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態では、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害薬である。
【００１３】
本明細書に開示されるイミダゾピリジン化合物の化合物のサブセットは、キナーゼＰＩＭ−１の阻害薬でもある。
【００１４】
したがって、一般式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される塩が提供される
【００１５】
【化１】
2010523576.tif 000003
（式中、
Ａは、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ１０は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、または（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
各Ｒｅは、独立して、（１〜６Ｃアルキル）であり；
各ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、
またはＲｘおよびＲｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたはＯＨで任意選択で置換された５〜６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は、独立して、ＯＨまたは−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は、独立して、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）。
【００１６】
式Ｉの化合物には、
Ａが、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚが、ＯまたはＮＨであり；
ｐが、０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換された７〜１２員スピロ環または二環式架橋複素環系であり；
Ｒ１０が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂが、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１〜６Ｃアルキル）２、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
Ｒｈが、Ｈ、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１〜６Ｃアルキル）アリール、または（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉが、Ｈまたは１〜６Ｃアルキルであり；
Ｒｊが、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋが、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）であり；
Ａｒ１が、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で任意選択で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４が、独立して、ＯＨで任意選択で置換された５または６員複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２が、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、Ｏ（３〜６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から独立して選択された１から３個の基で任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３が、５〜６員ヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５が、（１〜６Ｃ）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである
化合物が含まれる。
【００１７】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００１８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００１９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００２１】
ある実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２２】
ある実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。
【００２３】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１ａはＨまたはＦである。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１ａはＨである。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ１ａはＦである。
【００２６】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２７】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００２８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２９】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２はＦである。
【００３１】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｈｅｔＡｒ３である。ｈｅｔＡｒ３の例には、窒素原子を有しかつＮおよびＯから選択された第２のヘテロ原子を任意選択で有する、５員ヘテロアリール環が含まれる。その例は、オキサゾリルである。Ｒ３に関する特定の値は、下記の構造である。
【００３２】
【化２】
2010523576.tif 000004
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはオキサゾリルである。
【００３３】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００３４】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはｈｅｔＡｒ３である。
【００３５】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである。
【００３６】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００３７】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００３８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００３９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ４はＦである。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＭｅから選択される。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００４７】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１およびＲ４のそれぞれは水素である。
【００４８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれは水素である。
【００４９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれは水素である。
【００５０】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれは水素である。
【００５１】
ある実施形態では、Ａは−Ｚ（ＣＨ２）ｐ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）である。
【００５２】
ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５３】
ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５４】
ある実施形態では、Ａは、式−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５５】
ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５６】
ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−（ＣＨ２）−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５７】
ある実施形態では、Ａは、式−Ｏ−（ＣＨ２）２−ｈｅｔＣｙｃ２ａによって表される。
【００５８】
ｈｅｔＣｙｃ２ａの例には、ＮおよびＯから独立して選択された１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ２ａの特定の値には、ピロリジニル、ピペリジニル環、およびモルホリニル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で置換されている。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａは置換されていない。
【００５９】
ある実施形態では、ＡはＺ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂである。
【００６０】
ある実施形態では、Ａは−ＮＨ（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）である。
【００６１】
その他の実施形態では、Ａは−Ｏ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）である。
【００６２】
ｈｅｔＣｙｃ２ｂの例には、７〜１１員架橋アザまたはジアザ複素環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ２ｂの特定の値には、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、およびジアザビシクロ［３．２．１］オクタンが含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で置換されている。
【００６４】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ｂは置換されていない。
【００６５】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａおよびｈｅｔＣｙｃ２ｂは、ハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａ［アミノにより任意選択で置換されている］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から独立して選択された１個または複数のＲ９基で、任意選択で置換されている。
【００６６】
式（１〜６Ｃ）アルキルを有するＲ９基の例には、メチル、エチル、およびプロピルが含まれる。
【００６７】
式ＮＲａＲｂを有するＲ９基の例には、ＲａがＨまたはＭｅであり、ＲｂがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＣＨ２ｈｅｔＡｒ４である基が含まれる。ｈｅｔＡｒ４の例には、１〜２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環、例えばピリジルおよびピリミジルが含まれる。ＮＲａＲｂによって表されるときのＲ９の特定の値には、ＮＨ２およびＮＭｅ２が含まれる。
【００６８】
その他の実施形態では、Ｒ９は、式ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたは（１〜６Ｃアルキル）であり、ＲｂはＨ、（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃフルオロアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである）を有する基である。Ｒ９のその他の特定の値には、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００６９】
式（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃを有するＲ９基の例には、ＲａがＨまたはＭであり、ＲｃがＨ、メチル、またはシクロプロピルである基が含まれる。（１〜６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃによって表されるときのＲ９の特定の値には、ＣＨ２ＮＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が含まれる。
【００７０】
式ＯＲａを有するＲ９基の例には、ＲａがＨまたは（１〜６Ｃアルキル）である基が含まれる。特にＯＨが挙げられる。さらにＯＭｅも挙げられる。
【００７１】
アミノ基で任意選択で置換された式（１〜６Ｃアルキル）ＯＲａを有するＲ９基の例には、ＲａがＨである基が含まれる。そのような置換基の特定の値には、ＣＨ２ＯＨが含まれる。Ｒ９の別の例は、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨである。
【００７２】
式Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃを有するＲ９基の例には、ＲａがＨまたはＭｅであり、Ｒｃが（１〜６Ｃアルキル）である基、例えばメチルである基が含まれる。Ｒ１の特定の値には、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅが含まれる。
【００７３】
式Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃを有するＲ９基の例には、ＲｘおよびＲｙが独立してＨまたはメチルであり、ＲａがＨまたはメチルであり、ＲｃがＨまたは（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチルである基が含まれる。別の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、これらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。即ち、ＣＲｘＲｙはシクロプロピル環を形成する。Ｒ９の特定の値には、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、およびＣ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ２が含まれる。
【００７４】
式ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅを有するＲ９基の例には、Ｒｅがメチルである基が含まれる。
【００７５】
式ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃを有するＲ９基の例には、ＲｍおよびＲｎが独立してＨまたはメチルであり、ＲａがＨまたはＭｅであり、ＲｃがＨまたはＭｅである基が含まれる。Ｒ９基の特定の値には、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が含まれる。
【００７６】
式ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇを有するＲ９基の例には、ＲｆおよびＲｇが独立してＨまたはＭｅである基が含まれる。特定の値には、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２が含まれる。
【００７７】
式（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１を有するＲ９基の例には、ｈｅｔＡｒ１が少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである基、例えばピリジル基が含まれる。Ｒ９基の特定の例には、ＣＨ２（ピリド−２−イル）およびＣＨ２（ピリド−４−イル）が含まれる。
【００７８】
式（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１を有するＲ９基の例には、ｈｅｔＣｙｃ１が１〜２個の窒素原子を有する５〜６員環である基が含まれる。ｈｅｔＣｙｃ１の特定の値には、任意選択で置換されたピペラジニルまたはピロリジニル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、ＯＨまたはアルキル基、例えばメチルで任意選択で置換されている。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ９はハロゲンである。特定の例はフルオロである。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ９はＣＦ３である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ９はＣＮである。
【００８２】
式Ｉのある実施形態では、Ａは−Ｚ（ＣＨ２）ｐ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）であり、但しｈｅｔＣｙｃ２ａは、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲａから独立して選択された１個または複数のＲ９基により任意選択で置換されたものである。
【００８３】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａは、Ｆ、メチル、Ｃ（Ｏ）２Ｍｅ、ＯＨ、およびＯＭｅから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている。
【００８４】
式Ｉのある実施形態では、ＡはＺ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂであり、但しｈｅｔＣｙｃ２ｂは、ハロゲン、（１〜６Ｃアルキル）、および−ＯＲａから独立して選択された１個または複数のＲ９基により任意選択で置換されたものである。
【００８５】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ｂは、Ｆ、Ｍｅ、およびＯＨから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている。
【００８６】
ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ｂは置換されていない。
【００８７】
その他の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａおよびｈｅｔＣｙｃ２ｂは、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＯ２Ｍｅから独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている。特にＮＨ２が挙げられる。
【００８８】
その他の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａおよびｈｅｔＣｙｃ２ｂは、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ（ｔ−ブチル）、ＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２（ピリド−２−イル）、ＮＨＣＨ２（ピリド−４−イル）、オキソ、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）、ＣＨ２（３−ヒドロキシピロリジニル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２（ピリド−２−イル）、およびＣＨ２（ピリド−４−イル）から独立して選択された１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されている。
【００８９】
式−Ｚ（ＣＨ２）ｐ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）またはＺ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂによって表されるときのＡの特定の値には、下記の構造が含まれる。
【００９０】
【化３】
2010523576.tif 000005
式−Ｚ（ＣＨ２）ｐ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）またはＺ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂによって表されるときのＡの別の値には、下記の構造が含まれる。
【００９１】
【化４】
2010523576.tif 000006
【００９２】
【化５】
2010523576.tif 000007
上記にて示されるＡの値には、可能である場合にはシスおよびトランス異性体が含まれる。
【００９３】
式Ｉのある実施形態では、Ａは−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ａである。特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａはフルオロ基で置換されている。特定の実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２ａはピペリジニル環である。特定の実施形態では、Ａは、下式を有する基である。
【００９４】
【化６】
2010523576.tif 000008
特定の実施形態では、Ａ基はトランス配置をとる。
【００９５】
ある実施形態では、ＡはＺＲ１０である。ある実施形態では、ＺはＯである。ある実施形態では、ＺはＮである。
【００９６】
Ｒ１０の特定の値には、直鎖および分岐状（１〜６Ｃアルキル）基が含まれる。ある実施形態では、Ｒ１０はＮＲ’Ｒ”で置換されている。特にＮＨ２が挙げられる。Ｒ１０の特定の値は、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２である。Ｒ１０の別の値には、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００９７】
ＺＲ１０によって表されるときのＡの特定の値には、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【００９８】
ある実施形態では、ＡはＺＲ１１である。ある実施形態では、ＺはＯである。ある実施形態では、ＡはＮである。ある実施形態では、Ｒ１１はＮＲ’Ｒ”で置換されている。ある実施形態では、Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈおよびメチルから選択される。特にＮＨ２が挙げられる。Ｒ１１の特定の例には、アミノ置換シクロペンチルおよびアミノ置換シクロヘキシル環が含まれる。Ａの特定の値は、下記の通りである。
【００９９】
【化７】
2010523576.tif 000009
ＺＲ１１によって表されるときのＡの例には、シスおよびトランス異性体が含まれる。
【０１００】
ある実施形態では、ＢはＣＮである。
【０１０１】
ある実施形態では、ＢはＨである。
【０１０２】
ある実施形態では、ＢはＯＲｈである。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｂは、ＲｈがＨであるＯＲｈによって表される。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｂは、ＲｈがＣＦ３であるＯＲｈによって表される。
【０１０５】
Ｒｈが（１〜６Ｃ）アルキルによって表されるときのＯＲｈの特定の値には、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＯ−（イソブチル）が含まれる。
【０１０６】
Ｒｈが−（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）−シクロプロピル、例えば−ＯＣＨ２−シクロプロピルが含まれる。
【０１０７】
Ｒｈが−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅが含まれる。
【０１０８】
Ｒｈが−（１〜６Ｃアルキル）ＯＨによって表されるときのＯＲｈの特定の値には、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【０１０９】
Ｒｈが−（１〜６Ｃアルキル）−Ｓ−（１〜６Ｃアルキル）によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅが含まれる。
【０１１０】
Ｒｈが−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、Ｒ’およびＲ”が独立してＨまたはＭｅである基、例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が含まれる。ＯＲｈの別の例には、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【０１１１】
ＲｈがｈｅｔＣｙｃ４によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、ｈｅｔＣｙｃ４がＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環である基が含まれる。ある実施形態では、Ｒｈは、環酸素原子を有する５〜６員複素環、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル環である。ＯＲｈの例には、下式の構造が含まれる。
【０１１２】
【化８】
2010523576.tif 000010
Ｒｈが（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、ｈｅｔＣｙｃ４がＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環である基が含まれる。ＯＲｈの特定の例には、下記の構造が含まれる。
【０１１３】
【化９】
2010523576.tif 000011
Ｒｈが（１〜６Ｃアルキル）アリールによって表されるときのＯＲｈの特定の値には、アリールがＯＣＨ２Ｐｈなどのフェニル基である基が含まれる。
【０１１４】
Ｒｈが（１〜６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５によって表されるときのＯＲｈの特定の値には、ｈｅｔＡｒ５が１〜３個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である基が含まれる。その例には、ピリジル、トリアゾリル、およびピラゾリル環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ５は、（１〜６Ｃ）アルキルから選択された基で置換されている。ＯＲｈの特定の例には、下記の構造が含まれる。
【０１１５】
【化１０】
2010523576.tif 000012
式Ｉのある実施形態では、ＢはＯＲｈであり、但しＲｈは、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＣｙｃ４、または−（１−６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）である。
【０１１６】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは、Ｒｈが（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、環酸素原子を有する５〜６員複素環、または−ＣＨ２（シクロプロピル）であるＯＲｈである。
【０１１７】
ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊである。ある実施形態では、ＲｉはＨである。ある実施形態では、Ｒｊは（１〜６Ｃアルキル）、例えばメチルである。その他の実施形態では、Ｒｊは（１〜６Ｃアルキル）Ｏ（１〜６アルキル）、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＭｅである。その他の実施形態では、Ｒｊは（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである。Ｂに関する特定の値には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。他の例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２が含まれる。
【０１１８】
ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３である。ｈｅｔＣｙｃ３の例には、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環が含まれる。Ｂの特定の例には、下記の構造が含まれる。
【０１１９】
【化１１】
2010523576.tif 000013
ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３である。ある実施形態では、ＢはＣ（Ｏ）ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３である。ｈｅｔＣｙｃ３の例には、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の原子を有する５〜６員複素環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＯＨおよびＯＭｅで置換されている。Ｂに関する特定の値には、下記の構造が含まれる。
【０１２０】
【化１２】
2010523576.tif 000014
ある実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ２である。ｈｅｔＡｒ２の例には、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環が含まれる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、メトキシなどの−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）で置換されている。Ｂに関する特定の値には、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−メトキシピリジ−３−イルが含まれる。その例には、（１〜６Ｃ）アルキル、例えばメチルで任意選択で置換されたピリジル基がさらに含まれる。特定の例には、４−メチルピリド−３−イルが含まれる。ｈｅｔＡｒ２によって表されるときのＢの追加の例には、２−ピリミジルや５−ピリミジルなどのピリミジル基が含まれる。
【０１２１】
ある実施形態では、ＢはＳＲｋである。ある実施形態では、Ｒｋは３〜６員炭素環である。その他の実施形態では、Ｒｋは−（１〜６Ｃアルキル）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、例えば（１〜６Ｃアルキル）ＯＣＨ３である。Ｂの特定の値には、Ｓ−シクロヘキシルおよびＳ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＣＨ３が含まれる。
【０１２２】
ある実施形態では、ＢはＡｒ１である。ある実施形態では、Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１〜６Ｃアルキル）、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で置換されまたは置換されていないフェニルである。Ｂの特定の値には、フェニル、ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（メチルアミノ）フェニル、または４−（メトキシカルボニル）フェニルが含まれる。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｂは−（１〜６アルキル）ＮＲ’Ｒ”である。特定の値には、ＣＨ２ＮＨＭｅおよびＣＨ２ＮＭｅ２が含まれる。
【０１２４】
ある実施形態では、Ｂは−ＳＯ２Ｎ（１〜６アルキル）２、例えばＳＯ２ＮＭｅ２である。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｂは（１〜３Ｃ）アルキルである。特定の値はエチルである。
【０１２６】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは、ＯＲｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ２、およびｈｅｔＣｙｃ４から選択される。ある実施形態では、Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、エチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−メチルピリド−３−イル、２−ピリミジル、５−ピリミジル、
【０１２７】
【化１３】
2010523576.tif 000015
から選択される。
【０１２８】
式Ｉのある実施形態では、ＢはＯＲｈから選択される。
【０１２９】
ある実施形態では、Ｒｈは、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはｈｅｔＣｙｃ４である。
【０１３０】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、
【０１３１】
【化１４】
2010523576.tif 000016
から選択される。
【０１３２】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３３】
式Ｉのある実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ２である。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｂはピリジル環またはピリミジル環である。
【０１３５】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または２−ピリミジルから選択される。
【０１３６】
式Ｉのある実施形態では、Ｂは３−ピリジルである。
【０１３７】
式Ｉの化合物には、
Ａが、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−Ｚ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、Ｚ−Ｒ１０、またはＺ−Ｒ１１であり；
Ｚが、ＯまたはＮＨであり；
ｐが、０、１、または２であり；
ｈｅｔＣｙｃ２ａが、ＮおよびＯから独立に選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する５または６員複素環であり、但しｈｅｔＣｙｃ２ａは、１個または複数のＲ９基で任意選択で置換されており；
ｈｅｔＣｙｃ２ｂが、ＮおよびＯから独立に選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１２員スピロ環または架橋複素環であり、但しｈｅｔＣｙｃ２ｂは、１個または複数のＲ９基で置換されており；
Ｒ１０が、１〜６Ｃアルキルまたは（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ１１が、ＮＲ’Ｒ”で置換された（５〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｂが、ＯＲｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはピリジルであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、（１〜６Ｃアルキル）、ＯＨ、および−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され；
Ｒｈが、（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、環酸素原子を有する５〜６員複素環、またはシクロプロピルメチルであり；
ｈｅｔＡｒ３が、ＮおよびＯから独立して選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルである
化合物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。
【０１３９】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１から６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水素基を指す。その例には、限定するものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが含まれる。
【０１４０】
「−（１〜６Ｃアルキル）−（３〜６Ｃシクロアルキル）」という用語は、１から６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖状の１価の炭化水基を指し、但しこれらの水素原子の１つが、３〜６員シクロアルキル気で置換されているものである。
【０１４１】
本発明による化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害薬であることが分かり、血液癌（例えば、ＡＭＬなどの白血病）、乳癌、結腸癌、グリオーマ、線維症（肝線維症および肺線維症を含む）、および強皮症などの癌の治療に有用である。
【０１４２】
本発明によるある化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有していてもよく、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物に、または鏡像異性的に純粋な形に、調製し単離できることが理解される。
【０１４３】
式Ｉの化合物またはその塩は、溶媒和物の形に単離することができ、したがって任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれることがさらに理解される。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、その医薬品として許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物は、必ずしも医薬品として許容される塩ではなく、また、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、かつ／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として役立てることができるような化合物の、その他の塩も含む。
【０１４５】
別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義された式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって：
（ａ）Ａが−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、−ＮＨ−（ｈｅｔＣｙｃ２ｂ）、ＮＨＲ１０、またはＮＨＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩを有する対応する化合物
【０１４６】
【化１５】
2010523576.tif 000017
（式中、Ｌ１は、脱離基または原子を表す）と、式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ（ｈｅｔＣｙｃ２ａ）、Ｈ２Ｎ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＮＨ２Ｒ１０、またはＮＨ２Ｒ１１を有する化合物とを、パラジウム触媒およびリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングするステップ；または
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物
【０１４７】
【化１６】
2010523576.tif 000018
と、式Ｒｈ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は脱離基を表す）とを塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＩＩを有する対応する化合物と、式Ｒｈ−ＯＨを有する化合物とを、カップリング剤の存在下で反応させるステップ；または
（ｄ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、−Ｏ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＯＲ１０、またはＯＲ１１である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物
【０１４８】
【化１７】
2010523576.tif 000019
と、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａ、ＨＯ−ｈｅｔＣｙｃ２ｂ、ＨＯＲ１０、またはＨＯＲ１１を有する対応する化合物とを、カップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で適切な溶媒中で反応させるステップ；または
（ｅ）Ａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａである式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶの化合物と、式ＭｅＳＯ２−Ｏ（ＣＨ２）ｎｈｅｔＣｙｃ２ａを有する化合物とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｆ）Ｒ３がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３がオキサゾリルである式Ｉの化合物の場合には、式Ｖを有する化合物
【０１４９】
【化１８】
2010523576.tif 000020
を、下式を有する化合物
【０１５０】
【化１９】
2010523576.tif 000021
と、塩基の存在下で環化するステップ；または
（ｇ）Ａが下式であり、
【０１５１】
【化２０】
2010523576.tif 000022
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する対応する化合物と、
【０１５２】
【化２１】
2010523576.tif 000023
下式を有する化合物
【０１５３】
【化２２】
2010523576.tif 000024
（式中、ｎは１または２でり、Ｐ１はアミン保護基である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｈ）Ａが下式であり、
【０１５４】
【化２３】
2010523576.tif 000025
ｎが１または２である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩを有する対応する化合物
【０１５５】
【化２４】
2010523576.tif 000026
（式中、ｎは１または２であり、Ｐ２はＨまたはアミン保護基である）と、式（１〜６Ｃアルキル）Ｌ３を有する化合物（式中、Ｌ３は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で反応させるステップ；または
（ｉ）ＡがＯ−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である式Ｉの化合物の場合には、式ＩＶを有する化合物
【０１５６】
【化２５】
2010523576.tif 000027
と、式Ｌ４−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”を有する化合物（式中、Ｌ４は脱離基または原子である）とを、塩基の存在下で、かつ任意選択で相間移動触媒の存在下で反応させるステップ；または
（ｊ）Ａが下式であり、
【０１５７】
【化２６】
2010523576.tif 000028
ｎが１または２であり、Ｐ３が（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
【０１５８】
【化２７】
2010523576.tif 000029
と、式ＨＣ（Ｏ）Ｐ３ａを有する化合物（式中、Ｐ３ａはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルである）とを、還元剤の存在下で反応させるステップ；および
任意の（１個または複数の）保護基を除去し、任意選択で塩を形成するステップ
を含む方法を提供する。
【０１５９】
方法（ａ）を参照すると、脱離原子Ｌ１は、例えばＢｒやＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ１は、ヒドロカルビルスルホニルオキシ基など、例えばトリフレート基、またはアリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートまたはトシレート基などの、脱離基にすることができる。適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。適切なリガンドには、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳが含まれる。塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば炭酸セシウムやナトリウムｔ−ブトキシドなどであってもよい。従来の溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）やトルエンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。式（ＩＩ）とＨＮＲ１０Ｒ１１との化合物のカップリングは、０℃から還流温度までの間の温度、より特別には還流温度で、都合良く実施することができる。
【０１６０】
方法（ｂ）を参照すると、脱離原子Ｌ１は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいは、Ｌ１は、脱離基、例えば、メシレート基またはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどのアルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８〜１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６１】
方法（ｃ）を参照すると、カップリング試薬は、当業者に知られている任意の適切な（１種または複数の）試薬、例えばＤＥＡＤおよびＰＰｈ３であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）などの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６２】
方法（ｄ）を参照すると、カップリング試薬は、当業者に知られている任意の適切な（１種または複数の）試薬、例えばＤＥＡＤおよびＰＰｈ３であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）などの非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、−７８から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６３】
方法（ｅ）を参照すると、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６４】
方法（ｆ）を参照すると、塩基は例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、メタノールなどのアルコールが含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６５】
方法（ｇ）を参照すると、塩基は例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行うことができる。
【０１６６】
方法（ｈ）を参照すると、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、または水素化リチウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの、非プロトン性溶媒が含まれる。脱離原子Ｌ３は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ３は、脱離基、例えば、メシレートまたはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。
【０１６７】
方法（ｉ）を参照すると、塩基は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物であってもよい。都合のよい溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトンなどの非プロトン性溶媒が含まれる。脱離原子Ｌ４は、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲン原子であってもよい。あるいはＬ４は、脱離基、例えば、メシレートまたはトシレート基などのアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基にすることができる。反応は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの相関移動触媒の存在下で、任意選択で行われる。反応は、周囲温度から１００℃に及ぶ温度で都合良く行われる。
【０１６８】
方法（ｊ）を参照すると、適切な還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの、水素化ホウ素試薬が含まれる。
【０１６９】
上述の方法に適したアミン保護基には、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載されているような、任意の都合のよいアミン保護基が含まれる。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアシルおよびアルコキシカルボニル基が含まれる。
【０１７０】
式ＩＩの化合物
【０１７１】
【化２８】
2010523576.tif 000030
は、下式
【０１７２】
【化２９】
2010523576.tif 000031
を有する、該当する２，８−ジブロモキノリンと、下式
【０１７３】
【化３０】
2010523576.tif 000032
を有する対応する化合物とを、適切な塩基の存在下、例えばアルカリ金属炭酸塩またはアルコキシ塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはナトリウムｔ−ブトキシド）を適切な溶媒（トルエンやジオキサンなど）に溶かした溶液の存在下、ほぼ周囲温度から還流温度に及ぶ温度で、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＯＡｃ）２など）およびパラジウムリガンド（例えば、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳ）を使用して反応させることによって、調製することができる。
【０１７４】
式ＩＶの化合物は、下式を有する化合物
【０１７５】
【化３１】
2010523576.tif 000033
（式中、Ｐ２は、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルコール保護基を表す）
と、下式を有する化合物
【０１７６】
【化３２】
2010523576.tif 000034
とを、Ｎ−ブロモスクシミドまたはＮ−クロロスクシンイミドを適切な溶媒（ＴＨＦなど）に溶かした溶液の存在下で反応させることによって、調製することができる。
【０１７７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物は、新規であると考えられ、本発明の別の態様として提供される。
【０１７８】
試験化合物がＰＤＧＦＲ阻害薬として働く能力は、実施例Ａに記載されるアッセイによって実証することができる。
【０１７９】
試験化合物がＦＬＴ３阻害薬として働く能力は、実施例Ｂに記載されるアッセイによって実証することができる。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、クラス３および／または５受容体チロシンキナーゼによって媒介された疾患および障害を治療するのに有用である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の、１種または複数の阻害薬である。例えば本発明の化合物は、線維症（肺、肝臓、および腎臓の線維症を含む）、強皮症、および悪性血液疾患を含む癌の治療に有用である。
【０１８１】
本明細書で使用される治療という用語には、既存状態の治療と同様に予防も含まれる。
【０１８２】
悪性血液疾患の例には、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
【０１８３】
本発明の化合物で治療することができる、ＰＤＧＦＲ促進性または依存性癌の特定の例には、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＢ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が含まれる。
【０１８４】
ＦＬＴ３阻害薬は、骨髄移植拒絶反応、移植後の固形臓器拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、グレーブス病、溶血性貧血、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、ヴェグナー肉芽腫、１型糖尿病、重症筋無力症、および乾癬などの、免疫関連障害の治療に役立てることもできる。
【０１８５】
本発明の特定の化合物は、Ｐｉｍ−１の阻害薬であり、したがって、血液癌などの癌など、Ｐｉｍ−１によって媒介された疾患および障害の治療に有用である。
【０１８６】
したがって本発明の別の態様は、クラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介された哺乳動物の疾患または病状を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式Ｉの１種もしくは複数の化合物またはその医薬品として許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療しまたは予防するのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８７】
本発明の別の態様は、Ｐｉｍ−１によって媒介された哺乳動物の疾患または病状を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式Ｉの１種もしくは複数の化合物またはその医薬品として許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療しまたは予防するのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８８】
「有効な量」という文言は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する場合、（ｉ）クラス３受容体チロシンキナーゼによって媒介された特定の疾患、状態、または障害を治療しまたは予防するのに十分であり、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱め、改善し、またはなくすのに十分であり、または、（ｉｉｉ）本明細書に記述される特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を防止しまたは遅らせるのに十分な、化合物の量を意味する。
【０１８９】
そのような量に該当することになる式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個体情報（例えば、体重）などの要因に応じて様々になるが、それにも関わらず、当業者によって通常通りに決定することができる。
【０１９０】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記述される疾患を有しまたはそのような疾患を発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含めた霊長類を含むが、これらに限定するものではない。
【０１９１】
本発明の化合物は、１種または複数の追加の薬物、例えば抗炎症性化合物、抗線維性化合物、または同じかもしくは異なる動作メカニズムによって働く化学療法薬と組み合わせて、使用することができる。
【０１９２】
本発明の化合物は、任意の都合のよい経路によって、例えば胃腸管（例えば直腸から、または経口的に）、鼻、肺、筋肉組織、もしくは血管構造に、または経皮的にもしくは皮膚から投与してもよい。化合物は、任意の都合のよい投与形態で、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなどで、投与してもよい。そのような組成物は、医薬品調製物で従来通りの成分を、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、およびその他の活性剤を、含有してもよい。非経口投与が望まれる場合、組成物は、滅菌され、注射または輸液に適した溶液または懸濁液形態をとることになる。そのような組成物は、本発明の別の態様を形成する。
【０１９３】
別の態様によれば、本発明は、上記にて定義された、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を含む、医薬品組成物を提供する。一実施形態では、医薬品組成物は、式Ｉの化合物を、医薬品として許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１９４】
別の態様によれば、本発明は、クラス３受容体チロシンキナーゼ媒介性状態の治療など、治療に使用される式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。
【０１９５】
ある実施形態では、本発明は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。
【０１９６】
ある実施形態では、本発明は、線維症の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。
【０１９７】
ある実施形態では、本発明は、強皮症の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。
【０１９８】
別の態様によれば、本発明は、Ｐｉｍ−１媒介性状態の治療など、治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩を提供する。
【０１９９】
他の態様によれば、本発明は、クラス３受容体チロシンキナーゼ媒介性状態を治療する薬剤の製造での、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩の使用を提供する。
【０２００】
他の態様によれば、本発明は、Ｐｉｍ−媒介性状態を治療する薬剤の製造での、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩の使用を提供する。
【０２０１】
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記述される実施例では、他に指示しない限り、全ての温度は摂氏温度を単位として示される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業上の供給業者から購入し、他に指示しない限りさらなる精製を行わずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンを、Ａｌｄｒｉｃｈからシュアシールボトルで購入し、受け取ったそのままで使用した。
【０２０２】
以下に示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管を用いて（他に指示しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、典型的にはゴム隔壁を嵌めて、注射器を介して基質および試薬の導入を行った。ガラス器具を炉で乾燥し、かつ／または熱で乾燥した。
【０２０３】
１ＨＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、またはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（単位：ｐｐｍで報告された）として得た。ピーク多重度が報告される場合、下記の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数は、与えられた場合にはヘルツ（Ｈｚ）を単位として報告する。
【実施例】
【０２０４】
（実施例Ａ）
細胞ＰＤＧＦＲアッセイ
本発明の化合物が、ＰＤＧＦ誘発性ＰＤＧＦＲリン酸化を阻害する能力を、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞を使用することによって評価した。
【０２０５】
１０％ウシ胎児血清が補われたＤＭＥＭ中の、２５０００個の細胞を、黒色９６ウェル培養プレートの各ウェルに添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２インキュベータ内で、６〜８時間インキュベートした。次いでプレートを洗浄し、無血清ＤＭＥＭと共にインキュベートし、細胞を、１６〜２０時間、３７℃／５％ＣＯ２インキュベータに戻した。
【０２０６】
化合物試験溶液を、最終濃度０．５％ＤＭＳＯで添加し、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２インキュベータ内で１時間インキュベートした。次いでＰＤＧＦ−ＢＢリガンドを添加し（７５ｎｇ／ｍＬ）、１５分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、３．７％のホルムアルデヒドをＰＢＳに溶かした溶液に１０分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００で洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中で１０分間透過処理した。細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙ遮断緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間遮断した。リン酸化ＰＤＧＦＲβおよび全ＰＤＧＦＲβの抗体を細胞に添加し、３時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００で洗浄後、細胞を、蛍光標識された２次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、およびヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０）と共に、さらに１時間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両波長で蛍光に関して分析した。リン酸化ＰＤＧＦＲシグナルを、全ＰＤＧＦＲシグナルに対して正規化した。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
【０２０７】
（実施例Ｂ）
細胞ＦＬＴ３アッセイ
ヒトＲＳ４；１１細胞でのＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）誘発性リン酸化ＦＬＴ３の阻害を、下記の通り測定した。細胞を、ＲＰＭ１／１０％ＦＣＳ中に１００万細胞／ウェルの濃度で９６ウェルＶ底プレートに蒔いた。希釈化合物を、１時間、最終濃度０．５％ＤＭＳＯで添加した。ＦＬは、５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。１５分インキュベートした後、細胞を遠心分離によってペレット化し、溶解緩衝液中に再懸濁した。ホスホ−ＦＬＴ３を、標準のＥＬＩＳＡ手順によって検出した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；ＤＹＣ３６８）。簡単にいうと、氷上で２０分後、溶解産物を、全ＦＬＴ３の捕捉抗体で被覆された９６ウェルプレートに添加した。ホスホ−ＦＬＴ３は、ＨＲＰに結合されたホスホチロシンの抗体を添加することによって、検出した。基質および停止液を添加した後、シグナルをＡ４５０で読み取った。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
【０２０８】
（実施例１）
【０２０９】
【化３３】
2010523576.tif 000035
（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
ステップ１Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ）と、２−メトキシエタノール（３２５．６ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７３ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度まで温めながら２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、水５００ｍｌで希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン２５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、所望の化合物が金色の油として生成された（５０．２ｇ、収率９７％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １８８および１８９．９  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０２１０】
ステップ１Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１７ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９７ｇ、５．３４８ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５．７ｍｌ）の混合物に、１０分間通した。得られた脱気混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１．５ｍｌ、５６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、６０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、メチル−ｔ−ブチルエーテル５００ｍｌで、２回洗浄した。水層のｐＨは、６Ｎ  ＮａＯＨにより１１と見なされ、ジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が得られた（３５ｇ、収率７８％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １６９  （Ｍ＋１）検出。
【０２１１】
ステップ１Ｃ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（３２．２ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、封止管内で、７５℃に３日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が得られた（２３．５ｇ、定量的収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １９３  （Ｍ＋１）検出。
【０２１２】
ステップ２Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナムアミドの調製：２−ブロモベンゼンアミド（２００．０ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８８．１ｍｌ、２３２５ｍｍｏｌ）、および乾燥ジクロロメタン（１０００ｍｌ）の０℃の混合物に、塩化シンナモイル（１９３．７ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、一晩、周囲温度まで温めながら撹拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、１０％重硫酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、およびブライン（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物が固体として得られた（１７２．３ｇ、収率９８％）。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２２４および２２６  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０２１３】
ステップ２Ｂ：８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナムアミド（１７２．３ｇ、５７０．３ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（４５６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１０００ｍｌ）の混合物を、１００℃で７時間撹拌させた後、一晩、周囲温度に冷却した。得られた混合物を２ｋｇの氷に注ぎ、１時間にわたって室温まで温めた。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固形分を、１０００ｍｌのヘキサンで摩砕した。固形分を真空乾燥することにより、標題の化合物が得られた（８３ｇ、収率６５％）。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２２４および２２６  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０２１４】
ステップ２Ｃ：２，８−ジブロモキノリンの調製：８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および三臭化リン（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃に３時間加熱した。得られた混合物を、氷１００ｇおよび水１００ｍｌに注いだ。混合物を１時間撹拌し、得られた固形分を濾過することにより、標題の化合物が得られた（５．１ｇ、収率８０％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ２８６，  ２８８，および２９０  （各同位体の混合物のＭ＋１）検出。
【０２１５】
ステップ２Ｄ：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：２，８−ジブロモキノリン（２２．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．８７６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３１２ｍＬ）、および水（３ｍｌ）の混合物を、１００℃に１８時間加熱した。得られた混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油に、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。濾過を行って、得られた固形分を収集することにより、標題の化合物が得られた（２２．２ｇ、収率７２％）。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３９８および４００  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０２１６】
ステップ２Ｅ：（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：アルゴンの流れを、８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．１００ｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５５３７ｍｌ、０．３２６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１４５ｇ、０．３５１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１２７ｇ、０．０５０２２ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０１５６４ｇ、０．０２５１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に混合した混合物に、１５分間通した。混合物を、１００℃に１８時間加熱した。次いで混合物を、そのまま周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンを添加した。３０分間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、標題の化合物が油として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５０４．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２１７】
ステップＦ：（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製：（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３９８ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。ジクロロメタン反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ブライン溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介した精製によって、標題の化合物が生成された（５３ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４０４．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２１８】
（実施例２）
【０２１９】
【化３４】
2010523576.tif 000036
（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
（Ｒ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４０４．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２２０】
（実施例３）
【０２２１】
【化３５】
2010523576.tif 000037
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド：８−ヒドロキシキノリン−２−カルバルデヒド（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．３２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ２の雰囲気中で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を、水および水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ジクロロメタン、その後、１：１ヘキサン／ジクロロメタン）を介した精製によって、所望の生成物６．５０ｇ、７８％が油として得られた。
【０２２２】
ステップＢ：（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メトキシビニル）キノリン：メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（３．９４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に、乾燥Ｎ２の雰囲気中で懸濁した。０℃まで冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（１．４１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。１５分後、８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を収集し、真空中で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、そこにヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮することにより、所望の生成物３．１２ｇ、９５％が、シス−トランス異性体の混合物として得られた。
【０２２３】
ステップＣ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール：（Ｅ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メトキシビニル）キノリン（１．９０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１３、６．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応が終了したと判断された後（ＭＳによってモニタする）、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．０１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応を、５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物に、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦに溶かした溶液１０ｍｌを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を、１：４の酢酸イソプロピル：ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ（ｗ／  ６％ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより、所望の生成物７００ｍｇが赤色固体として得られた。
【０２２４】
ステップＤ：ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０３０ｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１９８ｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３５２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０２１１ｍｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンに次いで４０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介して精製し、それによって所望の生成物２９．０ｍｇが褐色残留物として得られた。
【０２２５】
ステップＥ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン：トリフルオロ酢酸（０．０８６２ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０２９ｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いで５：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次いで２：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）を介して精製することにより、所望の化合物１０．０ｍｇが得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１９．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２２６】
（実施例４）
【０２２７】
【化３６】
2010523576.tif 000038
（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４０５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２２８】
（実施例５）
【０２２９】
【化３７】
2010523576.tif 000039
（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４０５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２３０】
（実施例６）
【０２３１】
【化３８】
2010523576.tif 000040
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）キノリン
適切なアミン保護２−（ピペリジン−２−イル）エタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４７．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２３２】
（実施例７）
【０２３３】
【化３９】
2010523576.tif 000041
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルメトキシ）キノリン
適切なアミン保護ピペリジン−３−イルメタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２３４】
（実施例８）
【０２３５】
【化４０】
2010523576.tif 000042
８−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
アミン保護８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２３６】
（実施例９）
【０２３７】
【化４１】
2010523576.tif 000043
３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
適切なアミン保護３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２３８】
（実施例１０）
【０２３９】
【化４２】
2010523576.tif 000044
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
適切なアミン保護（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２４０】
（実施例１１）
【０２４１】
【化４３】
2010523576.tif 000045
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
適切なアミン保護（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２４２】
（実施例１２）
【０２４３】
【化４４】
2010523576.tif 000046
（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
適切なアミン保護（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４６３．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２４４】
（実施例１３）
【０２４５】
【化４５】
2010523576.tif 000047
（Ｓ）−３−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン
適切なアミン保護（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノールを使用して、実施例３の手順に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２４６】
（実施例１４）
【０２４７】
【化４６】
2010523576.tif 000048
８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩
ステップＡ：ベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：ベンジル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１１．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（１７．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５０ｍＬに添加し、４６℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを添加し、反応を、ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の化合物１０．５ｇ（単離収率８８％）が油として得られ、これを次のステップで直接使用した。
【０２４８】
ステップＢ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１０．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−フッ化水素（１４．２ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンが入っているテフロン（登録商標）のボトルに加え、一晩激しく撹拌した。２０時間後、ＮａＨＣＯ３の過剰な飽和溶液で、数分間かけて反応をゆっくりと慎重に停止させ、１時間撹拌したままにし、次いで有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、油が得られた。この粗製の油を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製することにより、所望の生成物２．０ｇ（単離収率１７％）が油として生成された。
【０２４９】
ステップＣ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに添加し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１．３０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を逐次添加し、反応を、激しく撹拌しながら一晩、周囲温度まで温めた。翌日、追加のジクロロメタンを添加し、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の油を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製することにより、所望の生成物２．０ｇ（単離収率７０％）が油として生成された。
【０２５０】
ステップＤ：（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１．７５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミドが入っている封止管に加え、撹拌しながら一晩、１００℃に加熱した。ジメチルアセトアミドを、真空濃縮および加熱下で除去し、クロロホルムを添加し、この有機相を水で穏やかに洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を、水酸化アンモニウムをメタノールおよびジクロロメタンに溶かした６％溶液を使用してシリカゲルで精製することにより、カラム精製によってさらに分離することのできない３つの主な生成物（出発時のキノリンフェノール、生成物、および未知の副生成物）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５５７．３  （Ｍ＋１）検出．この粗製材料を、脱保護ステップで直接用いた。
【０２５１】
ステップＥ：８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩の調製：粗製の（シス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１ｇ、モルベースで５０％）を、エタノールおよび１％ＨＣｌ（ｖ／ｖ）の混合物に添加し、激しく撹拌しながらバルーン内の水素下に置いた。１８時間後、粗製混合物をセライトに通し、エタノールで数回濯ぎ、収集された濾液を蒸発させた。粗製材料を、水酸化アンモニウムをメタノールおよびジクロロメタンに溶かした６％溶液を使用してシリカゲルで精製することにより、遊離塩基生成物が得られ、これをジクロロメタンに溶かしたＨＣｌに曝し、引き続きジエチルエーテル中に沈殿させることによって、非常に純粋な生成物１５０ｍｇ（単離収率１６％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２３．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２５２】
（実施例１５）
【０２５３】
【化４７】
2010523576.tif 000049
３−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチルプロパン−１−アミン
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の代わりに３（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用いて、実施例３に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４９．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２５４】
（実施例１６）
【０２５５】
【化４８】
2010523576.tif 000050
２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール［実施例３、ステップＣで調製された；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ］を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を１００℃で１６時間撹拌し、そのまま冷ました。混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２から１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートがゴムとして得られた。これをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥することにより、所望の生成物２９．１ｍｇ（７６％）がそのジ−ＴＦＡ塩として、粉末として得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３５．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２５６】
（実施例１７）
【０２５７】
【化４９】
2010523576.tif 000051
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２５８】
（実施例１８）
【０２５９】
【化５０】
2010523576.tif 000052
７−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル７−（メトキシスルホニルオキシ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４６１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２６０】
（実施例１９）
【０２６１】
【化５１】
2010523576.tif 000053
８−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３７．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２６２】
（実施例２０）
【０２６３】
【化５２】
2010523576.tif 000054
８−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンおよび８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：ｔ−ブチル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２．６ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＣｌ（４０．２ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（８８．３ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物を８０℃に温め、１６時間撹拌した。冷ました混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物６８ｇ（９５％）が油として得られた。
【０２６４】
ステップＢ：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製：周囲温度で、ｔ−ブチル４−（トリメチルシリルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６４．４ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（１．５Ｌ）に溶かした溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９２．５ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１０分間にわたり添加し、その間にわずかな発熱（４０℃）が観察された。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＡＯｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物５１ｇ（９９％）が固体として得られた。
【０２６５】
ステップＣ：塩酸３−フルオロピペリジン−４−オンの調製：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２．６６ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かした濁った溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０３ｍＬ、１２１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥することにより、所望の生成物３７ｇ（９９％）が固体として得られた。
【０２６６】
ステップＤ：ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの調製：塩酸３−フルオロピペリジン−４−オン（３５．６６ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に懸濁した０℃の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（４６．８１ｇ、５５７．３ｍｍｏｌ）を水（８００ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。泡立ちのほとんどが静まったら、その後の溶液を、ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（５６．３６ｇ、２５５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液で１滴ずつ、３０分間にわたり処理した。混合物を、激しく撹拌しながら１６時間にわたり周囲温度まで温めた。混合物を水で希釈し、ＡｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールで摩砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥することによって、所望の生成物４１．８ｇ（６０％）がクリーム色の粉末として得られた。
【０２６７】
ステップＥ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４１．７５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に懸濁した０℃の懸濁液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｒｉｄｅ（３４６ｍＬ、１．０Ｍ、３４６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、３０分間にわたり添加し、その間に、黄色の溶液が形成された。溶液をそのまま周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いでメタノール（１６０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）で処理し、その後、３０％Ｈ２Ｏ２（１６０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、その間に発熱が観察された。さらに１時間０℃で、次いで周囲温度で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出する大きなシリカゲルプラグ上で精製することにより、所望の生成物２６．７８ｇ（６４％）が固体として得られた。
【０２６８】
ステップＥの材料の２ｇのサンプルを、キラルＨＰＬＣ（３ｃｍ×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＡカラム；移動相１５％エタノール、８５％ヘキサン；流量２８ｍＬ／分；５０ｍｇ／ｍＬ注入；２５４および２２０ｎＭ）により分離することによって、最初の溶出ピーク（ピーク１、６１６ｍｇ、Ｒｔ  １７．７０分）が＞９９ｅｅで、第２の溶出ピーク（ピーク２、６３９ｍｇ、Ｒｔ  ２２．１２分）が＞９９％ｅｅで、共に白色固形分として得られた。ピーク１から得られた物質は、任意に（３Ｓ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとされた。ピーク２から得られた物質は、任意に（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとされた。
【０２６９】
ステップＦ：（３Ｓ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１）（６１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリエチルアミン（３６８μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メシル（１７３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１６時間にわたり周囲温度までゆっくりと温め、次いでＥｔ３Ｎ（２００μＬ）および塩化メシル（１００μＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）を介して精製することにより、所望の生成物５４０ｍｇ（７０％）が固体として得られた。
【０２７０】
ピーク２（６３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と表されるステップＥの化合物を、同様に処理することにより、所望の生成物６１６ｍｇ（７７％）が白色固体として得られた。
【０２７１】
ステップＧ：（３Ｓ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（実施例３で調製されたもの、３９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１）（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を９０℃まで温め、６時間撹拌した。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、ピーク１の所望の生成物２９３ｍｇ（４１％）がガラスとして得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６２１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２７２】
（ピーク２）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、同様に処理することにより、ピーク２の所望の生成物３２５ｍｇ（３９％）が薄黄色のガラスとして得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６２１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２７３】
ステップＨ：８−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンおよび８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：（ピーク１）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃの１：１混合物（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３０ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いでＨ２のバルーン下で１６時間撹拌させた。混合物を、さらに２０ｍｇの触媒で処理し、再充填し、さらに１６時間水素化した。混合物を、ＧＦ紙に通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を有するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製することにより、所望の生成物１２８ｍｇ（６２％）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３７．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２７４】
（ピーク２）ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を同様に処理することにより、所望の生成物１２８ｍｇ（５６％）が薄黄色の固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３７．２  （Ｍ＋１）検出．キラルＨＰＬＣ分析では、ｅｅが維持され、最終ピークに関する溶出順序がステップＥのアルコールの場合と一致することが確認された。
【０２７５】
（実施例２１）
【０２７６】
【化５３】
2010523576.tif 000055
（Ｓ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１９．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２７７】
（実施例２２）
【０２７８】
【化５４】
2010523576.tif 000056
（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−３−イルオキシ）キノリン
ｔ−ブチル２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１９．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２７９】
（実施例２３）
【０２８０】
【化５５】
2010523576.tif 000057
（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン
ステップＡ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）ベンジル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１４、ステップＤの手順に従い調製した。
【０２８１】
ステップＢ：（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリンの調製：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１０ｍＬに溶解し、その後、４．０Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに溶かしたもの（４．６５ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、周囲温度で３０時間撹拌し、このとき、全ての出発材料はＬＣ／ＴＬＣによって消費された。反応を、真空中で濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出）を行うことにより濃縮すると油が得られた。粗製の油を、ジオキサンに溶かした４．０Ｍ  ＨＣｌ  １０００μＬで処理することにより、所望の生成物が得られた（８０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１９．１  （Ｍ＋１）検出。
【０２８２】
（実施例２４）
【０２８３】
【化５６】
2010523576.tif 000058
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−３−イルメトキシ）キノリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール［実施例１６で調製された；２０４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ］を無水ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔ−ブチル３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を、７０℃で２０時間撹拌し、冷ました。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物（３８６ｍｇ、収率１２２％）が粘性油として得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５１９．１  （Ｍ＋１）検出．油（３１５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残留物を、過剰な（２０ｍｌ）飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、得られた混合物を、クロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することにより、粘性油が得られた。油を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出）によって精製することにより、標題の化合物が固体として得られた（７４ｍｇ、収率３６％、２つのステップにわたる）。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１９．３  （Ｍ＋１）検出。
【０２８４】
（実施例２５）
【０２８５】
【化５７】
2010523576.tif 000059
５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール
１．ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製
ステップ１Ａ：ｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−メトキシフェニルカルバメート（２４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした−２０℃の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１４０ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。透明な溶液は、添加の終わりに濁った状態になった。反応を、−２０℃で３時間撹拌し、次いで液体Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ浴で−１００℃まで冷却した。この溶液に、ヨウ素（２７．４ｍｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かしたものを添加した。Ｉ２添加後、反応を、一晩にわたって周囲温度までゆっくりと温めた。次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、その後、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。溶液を濃縮してＤＣＭを除去した。生成物を破砕し、濾過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、粗製生成物（５８％）が得られた。
【０２８６】
ステップ１Ｂ：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメート（１０．３６ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．２０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたものに、トリエチルアミン（３．６０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、一晩撹拌した。次いで粗製反応を濃縮し、混合物を、１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルに通してフラッシュすることにより、所望の生成物（９８％）が得られた。
【０２８７】
ステップ１Ｃ：ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメート（４．２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かしたものに、Ｋ２ＣＯ３（９．１１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３９分間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで濃縮した。残留物を、１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いたシリカゲルのパッドに通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（６２％）が得られた。
【０２８８】
２．Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
ステップ２Ａ：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製：エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１年、６９９頁）および４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５．７０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。粗製反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０：０から１０：１）によって精製することにより、所望の生成物（５７％）が得られた。
【０２８９】
ステップ２Ｂ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５．０１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３２／６ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（３７．９ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。ＨＣｌ（５７ｍｍｏｌ、エーテル中２Ｍ）を混合物に添加し、その後、濃縮することによって、所望の生成物が得られた。
【０２９０】
ステップ２Ｃ：Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥＤＣＩ（２．１９６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１．７４５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４８０ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．１１７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩撹拌し、その後、濃縮することによりＤＭＦのほとんどを除去した。粗製混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで１０回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物（７２％）が得られた。
【０２９１】
３．５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製
ステップ３Ａ：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメートの調製：ｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメート（１．７７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、−７８℃でブチルリチウム（０．９１９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、１時間撹拌した。次いでＮ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かした溶液に、反応混合物を１滴ずつ添加した。添加後、冷水浴を除去し、反応を周囲温度まで温めた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭで摩砕することにより、生成物が固体として得られた。ＤＣＭ溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０：０から１０：１）によって精製することにより、所望の生成物が得られた。
【０２９２】
ステップ３Ｂ：４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメート（２．５１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に、酢酸／ギ酸（５ｍＬ／５ｍＬ）を添加した。反応容器をＮ２でパージし、６０℃に３時間加熱した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（９２％）が得られた。
【０２９３】
ステップ３Ｃ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリンの調製：４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（８９８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（８７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフラン−２−イルホスフィン（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（ビニル）スタンネート（６５９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＮ２でパージし、反応を、８０℃で２時間撹拌した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ８：１）によって精製することにより、所望の生成物（８０％）が得られた。
【０２９４】
ステップ３Ｄ：１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリン（６５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（５０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（４１４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした溶液を１滴ずつ添加し、反応を、０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を周囲温度まで温め、３％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（４４％）が得られた。
【０２９５】
ステップ３Ｅ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒドの調製：シリカゲル（１．５ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えたものに、過ヨウ素酸ナトリウム（１３１μｌ、０．８５０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、添加後にスラリーが得られた。１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（２３２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液をスラリーに添加し、その後３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮することにより、所望の生成物（１００％）が得られた。
【０２９６】
ステップ３Ｆ：５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３時間加熱還流した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（７３％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１７．２  （Ｍ＋１）検出。
【０２９７】
ステップ３Ｇ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オールの調製：５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムエタンチオレート（１６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを封止し、１５０℃に２時間加熱した。次いで反応を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（３９％）が得られた。
【０２９８】
ステップ３Ｈ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オール（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを封止し、１０６℃に４時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製することにより、所望の生成物（３％）が得られた。
【０２９９】
ステップ３Ｉ：５−（８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その後、３０分間撹拌した。粗製反応を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製することにより、所望の生成物（６０％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５０４．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３００】
（実施例２６）
【０３０１】
【化５８】
2010523576.tif 000060
（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オール
１．ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：
ステップ１Ａ：ナフタレン−２−イルメチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（３１．９３ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）とが１：１の混合物に２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１０ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、添加した。反応を１２時間撹拌し、小さい体積にまで凝縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、凝縮することにより、所望の生成物２７．５ｇが固体として得られた。
【０３０２】
ステップ１Ｂ：ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの調製：ｍＣＰＢＡ（４．２０３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を、ナフタレン−２−イルメチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、反応を４日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびクロロホルムで希釈し、有機層をＣＨＣｌ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、凝縮した。残留物を、１％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１．０ｇ）が固体として得られた。
【０３０３】
２．２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製
ステップ２Ａ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オールの調製：フラスコに、キノリン−２，８−ジオール（２０．０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．７６ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２４．１ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を、１０００ｍｌの水に注ぎ、５時間撹拌し、固形分を濾過し、次いで１０００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄することにより、所望の生成物２６．５ｇ（収率８５％）が得られた。
【０３０４】
ステップ２Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリンの調製：フラスコに、８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オール（２６．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を投入した。塩化オキサリル（１８．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、次いで２、３滴のＤＭＦ（０．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃に一晩加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、油に濃縮した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を油に添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３  ３００ｍｌで洗浄した。これらの層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油にした。油をトルエンから結晶化することにより、所望の生成物２８．４ｇ（定量的収率）が得られた。
【０３０５】
ステップ２Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２０８ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および水（０．７３５ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）に添加し、窒素中で一晩、１００℃に加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、炭素（５ｇ）を添加し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、次いで１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で摩砕した。得られた固形分を５時間撹拌し、次いで濾過することにより、所望の生成物が固体として単離された（５．４ｇ、収率６９％）。
【０３０６】
ステップ２Ｄ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１８ｍｌ）中にスラリー化した。ギ酸アンモニウム（７．４１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間加熱還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、固形分が溶液になるまでギ酸をスラリーに添加した。得られた混合物を濾過し、１０％のギ酸をメタノールに溶かした溶液１００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮して油にした。この油に、過剰なＮＨ３をメタノールに溶かした溶液を添加し、得られた固形分を濃縮乾固した。水を添加し、固形分を１時間撹拌した（ｐＨは、ｐＨ紙によれば６．５〜７．０であった）。固形分を、濾過によって収集し、次いでトルエンに吸収させ、濃縮乾固した。固形分を１２時間真空乾燥することにより、所望の生成物３．８ｇ（収率９６％）が得られた。
【０３０７】
３．（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オールの調製
ステップ３Ａ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルバメートの調製：Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２０１ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．２９４ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および（シス）−ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（０．２６０ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応を、一晩１００℃に加熱し、次いで冷却し、氷水３０ｍＬに注いだ。この混合物を、２５％のＩＰＡをＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、凝縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中で１％から２５％のＭｅＯＨ（６％のＮＨ４ＯＨを含む）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物２２３ｍｇが収集された。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６０５．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３０８】
ステップ３Ｂ：（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−３−オールの調製：２５ｍＬのフラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）、および１０％ＤｅｇｕｓｓａタイプＰｄ／Ｃ（０．０１８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を投入し、反応を、Ｈ２のバルーン下に置き、２時間撹拌した。反応を濾過し（ＧＦ／Ｆ紙）、濾紙を２Ｎ  ＨＣｌおよびＴＨＦで洗浄し、水相をＤＣＭで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、凝縮することにより、所望の生成物１４ｍｇが得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３０９】
（実施例２７）
【０３１０】
【化５９】
2010523576.tif 000061
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−４−メトキシピロリジン−３−イルオキシ）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−メトキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１１７ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、添加した。反応を０℃に冷却し、２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１２ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。反応を１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、凝縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物５４ｍｇが得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６１９．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３１１】
ステップＢ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−４−メトキシピロリジン−３−イルオキシ）キノリンの調製：フラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−メトキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、および１０％ＤｅｇｕｓｓａタイプＰｄ／Ｃ（０．０１８６ｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を、Ｈ２のバルーン下に置き、３時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した（ＧＦ／Ｆ紙）。フィルタケークをＣＨＣｌ３および水で洗浄した。これらの層を分離し、水相をクロロホルムで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、凝縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物２４ｍｇが得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３１２】
（実施例２８）
【０３１３】
【化６０】
2010523576.tif 000062
（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール
ステップＡ：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデートの調製：無水ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解したナフタレン−２−イルメタノール（５１．２ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスゲン（２０５ｍＬ、２０％のトルエン溶液、３８８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで濃縮することにより、所望の生成物が固体として得られ、これを真空乾燥し、次のステップで直接使用した。
【０３１４】
ステップＢ：ナフタレン−２−イルメチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：ナフタレン−２−イルメチルカルボノクロリデート（１１．００ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、これを１滴ずつ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．７９ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．１８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を水（８８ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に添加した。沈殿物がすぐに反応中に形成され、したがって添加後に、追加のＴＨＦ（６３ｍＬ）を添加して反応混合物を可溶化した。溶液を浴から除去し、周囲温度に１６時間温めた。反応を真空濃縮し、次いで塩化メチレンを添加した。混合物を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮することにより、所望の生成物が油（１１ｇ）として得られた。
【０３１５】
ステップＣ：ナフタレン−２−イルメチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートの調製：塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解したｍＣＰＢＡ（１３．０２ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１滴ずつ、塩化メチレン（３３ｍＬ）中に溶解したナフタレン−２−イルメチル５，６−ジヒドロピリジン１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、添加した。溶液を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応を５％Ｋ２ＣＯ３で停止させ、次いで層を分離した。有機相を５％Ｋ２ＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した（９．５ｇ）。
【０３１６】
ステップＤ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．１０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．０ｍＬ）中にスラリー化し、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０１ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ナフタレン−２−イルメチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９０℃まで温め、４０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）中に１滴ずつ添加した。クロロホルム（２５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、１から２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１１１ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６１９．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３１７】
ステップＥ：（トランス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オールの調製：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｅｕｓｓａタイプ、２０ｍｇ）で処理した。反応をアルゴンでパージし、次いでバルーン圧の水素雰囲気に曝した。１９時間後、反応をＮ２でパージし、新たな触媒（約５ｍｇ）で処理し、水素雰囲気に５時間、再度曝した。反応を、ナイロン膜（０．４５ｕＭ）に通して濾過し、真空濃縮した。残留物を、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体を、真空濃縮後に回収した。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、４ＭのＨＣｌをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液で処理した。１０分間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、次いでＭｅＯＨに再度溶解し、３回濃縮した。材料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、次いで１滴ずつ、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に添加した。沈殿物が形成され、２０分間撹拌した後に、この沈殿物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、窒素ブランケット下で乾燥した（１５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ１０．７２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋１）検出。
【０３１８】
（実施例２９）
【０３１９】
【化６１】
2010523576.tif 000063
８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：４−フルオロ−１−（１，１−ジメチルエチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸−４−エチルエステル（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９０ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に３時間温めた。反応を、水（１１０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（１１０μＬ）、および水（３３０μＬ）を順次添加することによって停止させ、次いで２０分間撹拌した。スラリーを酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮することにより、所望の生成物（０．３０３ｇ）が得られた。
【０３２０】
ステップＢ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をトリエチルアミン（０．１３４ｍｌ、０．９６４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、塩化メタンスルホニル（０．０５４７ｍｌ、０．７０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、０℃で２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、６％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、所望の生成物（２００ｍｇ）が得られた。
【０３２１】
ステップＣ：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。数分間撹拌した後、ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に４０時間加熱した。全反応混合物をＳｉＯ２カラムに適用し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出することにより、所望の生成物（１１ｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５５１．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３２２】
ステップＤ：８−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍの塩化水素をジオキサン（０．１２６ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）に溶かした溶液で処理した。反応を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、再度溶解し、ＭｅＯＨから３回、再濃縮した。粗製材料をＳｉＯ２カラムに導入し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出することにより、所望の生成物（３ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７／０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）検出。
【０３２３】
（実施例３０）
【０３２４】
【化６２】
2010523576.tif 000064
（シス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オール
ステップＡ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−（ベンゾイルオキシ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８、ステップＡ〜Ｄ；０．０７５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（０．０２２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３６ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２６ｍｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、次いで全反応混合物をＳｉＯ２カラムに適用し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出した（７５ｍｇ）。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ７２３．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３２５】
ステップＢ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−（ベンゾイルオキシ）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、０．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。溶液をＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．００８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５日間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、真空濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３で希釈し、分離した。水層（ｐＨ  約８）を、ＣＨＣｌ３でさらに３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。材料を、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（３１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６１９．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３２６】
ステップＣ：（シス）−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−３−オールの調製：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル−３−ヒドロキシ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気（バルーン圧）中に置き、３日間撹拌した。反応を、ナイロン膜に通して濾過し、真空濃縮した。混合物を、２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣ（１０ｃｍ×２０ｃｍ×０．５ｍｍ）によって精製した。回収した生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液で処理し、次いで真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に再度溶解し、３回再濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中でスラリー化し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に１滴ずつ添加した。得られた固体を濾過し、Ｎ２下で乾燥することにより、所望の生成物（３ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３５．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３２７】
（実施例３１）
【０３２８】
【化６３】
2010523576.tif 000065
Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミン
１．２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
ステップ１Ａ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オールの調製：フラスコに、キノリン−２，８−ジオール（２０．０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．７６ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２４．１ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を、６５℃に一晩加熱し、次いで１０００ｍｌの水に注ぎ、５時間撹拌した。固形分を濾過し、１０００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄することにより、所望の生成物２６．５ｇ（収率８５％）が得られた。
【０３２９】
ステップ１Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリンの調製：フラスコに、８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オール（２６．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１０５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を投入した。塩化オキサリル（１８．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その後、ＤＭＦを数滴（０．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を８５℃に一晩加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、油に濃縮した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を油に添加し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３  ３００ｍｌで洗浄した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して油にした。油をトルエンから結晶化することにより、所望の生成物２８．４ｇ（定量的収率）が得られた。
【０３３０】
ステップ１Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２０８ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および水（０．７３５ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、窒素下で一晩、１００℃に加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、炭素５ｇを添加し、その後、濾過を行った。スラリーを濃縮し、濾液を１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で摩砕した。得られた固形分を５時間撹拌し、次いで濾過することにより、所望の生成物が固体として単離された（５．４ｇ、収率６９％）。
【０３３１】
ステップ１Ｄ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１７．５ｍｌ）中でスラリー化した。ギ酸アンモニウム（７．４１０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８２５２ｇ、０．５８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで２０℃まで冷却した。ギ酸を、固形分が溶液になるまで、スラリーに添加した。混合物を濾過し、濾紙を、１０％のギ酸をメタノールに溶かした溶液で洗浄した。濾液を濃縮して油にした。油に、過剰なＮＨ３をメタノールに溶かしたものを添加し、得られた固形分を濃縮乾固した。水を固形分に添加し、スラリーを１時間撹拌した（ｐＨは、ｐＨ紙によれば６．５〜７．０であった）。固形分を濾過によって収集し、次いでトルエンに吸収させ、真空乾燥下で１２時間濃縮乾固することにより、所望の生成物３．８ｇ（収率９６％）が得られた。
【０３３２】
２．Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製
ステップ２Ａ：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート［ｖａｎ  Ｎｉｅｌ，  Ｍ．Ｂ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９年、４２、２０８７〜２１０４頁］（５２．２７ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ）で少量ずつ、１５分間にわたり処理した。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、塩化化アンモニウム飽和溶液（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物が、静置したままではゆっくりと凝固する濃厚な油として得られた（５２．７ｇ）。
【０３３３】
ステップ２Ｂ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：無水塩化メチレン（１Ｌ）に溶解したｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５２．７６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４３．６ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、塩化メタンスルホニル（２０．５ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、そのまま周囲温度までゆっくりと温め、１４時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）と塩化メチル（４００ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（７．２４ｇ）が得られた。
【０３３４】
ステップ２Ｃ：（シス）−ｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：ナトリウムアジド（４．０４５ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．７００ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を、１１５℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮することにより、所望の生成物が得られた（定量的収率）。
【０３３５】
ステップ２Ｄ：（シス）−ｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：パラジウム担持炭素（１０％、０．８７６ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＥｔＯＨ（１：１、８２ｍＬ）に溶解した（シス）−ｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に添加した。反応を水素雰囲気（バルーン圧）中に置き、２時間撹拌した。混合物を、ＧＦ／Ｆ紙に通して濾過し、真空濃縮した。アミンを、塩化メチレンおよびその後の６％水性ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨの溶液で溶出する、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムで精製した。溶離液を真空濃縮することにより、所望の生成物（６４２ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２１８．８  （Ｍ＋１）検出。
【０３３６】
ステップ２Ｅ：（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ｔ−ブチル−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（ステップ１Ａ〜１Ｄ；０．０６５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６４ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ−ラセミ（０．００８７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．００６４ｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をトルエン（０．７５ｍＬ）で処理し、アルゴンで脱気し、１６時間加熱還流した。反応を冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈し、１〜２０％（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（８２ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５３６．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３３７】
ステップ２Ｆ：Ｎ−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−アミンの調製：（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を、４Ｍの塩化水素をジオキサンに溶解したもの（０．５８３ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を再度溶解し、ＭｅＯＨから３回再濃縮した。この材料を、（ＭｅＯＨ中に６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（１６ｍｇ）が精製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
（実施例３２）
【０３３９】
【化６４】
2010523576.tif 000066
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
１．（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ１Ａ：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：キノリン−８−オール（３．５０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、炭酸セシウム（２３．６ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．２４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃の砂浴で加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、圧縮セライトを載せたＧＦ／Ｆ紙で濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、９：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、生成物が溶出するまで、次いで２：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率４２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３４７  （Ｍ＋１）検出。
【０３４０】
ステップ１Ｂ：二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：（トランス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、未処理のＴＦＡ（２４．０ｍｌ、３１１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた残留物を４０ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、この溶液を、２ＭのＨＣｌを５００ｍＬのエーテルに溶かした激しく撹拌される溶液６０ｍＬが入っているフラスコに、添加漏斗によって１滴ずつ添加し、沈殿させた。固形分を、窒素圧でフリット内に溶媒を強制的に通すことによる、中位細孔ガラスフリット漏斗を通した濾過によって単離し、エーテルで濯ぎ、真空乾燥することにより、二塩酸８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（６．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２４７  （Ｍ＋Ｈ）＋検出。
【０３４１】
ステップ１Ｃ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（６．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．７ｍｌ、１３４．０ｍｍｏｌ）を１３４ｍＬのＤＣＭに溶かした０℃の溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（４．４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ、４：１のヘキサン：酢酸エチルを投入し、５００ｍＬでフラッシュし、次いで１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配にした）で精製することにより、（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、収率５１．０１％）が油として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３８１  （Ｍ＋１）検出。
【０３４２】
ステップ１Ｄ：８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシドの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨＣｌ３および２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした０℃の溶液に、７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを、２５０ｍｇずつ４回添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでさらに、最大７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを２５０ｍｇずつ２回、添加した（合計で、７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡ（１．５１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ））。反応混合物を１０分間撹拌し、周囲温度まで温め、さらに３時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。さらに２当量の７７％ｍａｘ．ｍＣＰＢＡを、均等に４回に分けて添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに３０分間撹拌した。固体ＮａＣｌを添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、真空乾燥することにより、８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシド（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率９６．０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３４３】
ステップ１Ｅ：（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製：４ｍＬの１：１  ＤＭＦ：トルエンの０℃の溶液に、未処理のＰＯＣｌ３（０．３６０ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。８−（（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン１−オキシド（１．０４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬの１：１  ＤＭＦ：トルエンに溶かした溶液を、注射器によって１滴ずつ、反応混合物に添加し、反応混合物を１１０℃の砂浴で加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、撹拌している氷／飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に、１滴ずつ添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、１２：１のヘキサン：酢酸エチルを投入し、３００ｍＬでフラッシュし、次いで５：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配にした）で精製することにより、（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．５６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５１．７％）がシロップとして得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４１５  （Ｍ＋１）検出。
【０３４４】
２．二塩酸８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製
ステップ２Ａ：７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：２−メトキシエタノールの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを使用して、実施例１、ステップ１Ａ〜Ｃの手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２１９  （Ｍ＋１）検出。
【０３４５】
ステップ２Ｂ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し、２，８−ジブロモキノリンの代わりに（トランス）−ベンジル４−（２−クロロキノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１カルボキシレートを使用して、実施例１、ステップＤで使用された手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５９７  （Ｍ＋１）検出。
【０３４６】
（実施例３３）
【０３４７】
【化６５】
2010523576.tif 000067
２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりにシクロプロピルメタノールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３  （Ｍ＋１）検出。
【０３４８】
（実施例３４）
【０３４９】
【化６６】
2010523576.tif 000068
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。標題の化合物を、１：１のジアステレオマー混合物として単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋１）検出。
【０３５０】
（実施例３５）
【０３５１】
【化６７】
2010523576.tif 000069
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、実施例３２の手順に従い調製した。標題の化合物を１：１のトランスジアステレオマー混合物として単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋１）検出。
【０３５２】
（実施例３６）
【０３５３】
【化６８】
2010523576.tif 000070
２−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エタンアミン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）、ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔ−ブチルアンモニウム（３ｍｇ）、および水酸化セシウム水和物（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、粗製のＮ−Ｂｏｃ−保護生成物が得られ、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（２０ｍｇ）が得られた。ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３７９．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３５４】
（実施例３７）
【０３５５】
【化６９】
2010523576.tif 000071
２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン
１．２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製
ステップ１Ａ：７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−エチルピリジン−２−アミン（３．２１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（５０％水溶液、２．６ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に加えた混合物を、１２時間激しく還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に懸濁した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（１．１８ｇ、収率９８％）が粘性油として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １４７．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３５６】
ステップ１Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．１８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、８−ベンジルオキシ−２−クロロキノリン（２．１７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）、および水（０．３３ｍｌ）の混合物を、一晩、窒素雰囲気中で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物（３．４５ｇ）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３８０．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３５７】
ステップ１Ｃ：２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（３．０６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（２０重量％Ｐｄ、２８３ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（５．０８ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁した懸濁液を、窒素中で脱気し、８０℃で３時間加熱し、その後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、過剰な水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製することにより、出発材料および所望の生成物の混合物が得られた。この混合物を、当初の反応条件に再度曝し、４時間還流した。反応混合物を、過剰な水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題の化合物（７６８ｍｇ、収率３３％）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ２９０．３  （Ｍ＋１）検出。
【０３５８】
ステップ２：２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリンの調製：ｔ−ブチル２−（（メトキシスルホニルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに（シス）−ｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの代わりに２−（７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールを使用して、実施例１６の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３９１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３５９】
（実施例３８）
【０３６０】
【化７０】
2010523576.tif 000072
８−（（トランス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（実施例２０：１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（３１６μＬ、水中で３７％、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（３０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で４８時間激しく撹拌し、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、次いでＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥することにより、所望の生成物１３６ｍｇ（６１％）がジ−ＨＣｌ塩として、固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４５１．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３６１】
（実施例３９）
【０３６２】
【化７１】
2010523576.tif 000073
８−（（トランス）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例２９の手順に従い、８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンから調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４６５．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３６３】
（実施例４０）
【０３６４】
【化７２】
2010523576.tif 000074
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（１−メチルピリジン−４−イルオキシ）キノリン
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの代わりに２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン（実施例３のように調製した）を使用して、実施例３８の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３６５】
（実施例４１）
【０３６６】
【化７３】
2010523576.tif 000075
８−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、実施例３８の手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４７．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３６７】
（実施例４２）
【０３６８】
【化７４】
2010523576.tif 000076
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）キノリン
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気中、周囲温度で、トリフェニルホスフィン（３５２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（１５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．２１ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、窒素雰囲気中で周囲温度で撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することにより（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、部分的に精製された生成物が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製することにより、標題の化合物（３４．２ｍｇ、収率９％）が固体として得られた。ＭＳ  ＥＳＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４３３．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３６９】
（実施例４３）
【０３７０】
【化７５】
2010523576.tif 000077
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミン
ステップＡ：４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（シス）−ｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂａｒｔｈ，Ｗ．Ｅ．ら、ＷＯ０１４０２１７）を使用して、実施例３１、ステップ２Ｅの手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５３２．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３７１】
ステップＢ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−８−アミンの調製：ｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例３１、ステップ２Ｆの手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９；８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ＋１）検出。
【０３７２】
（実施例４４）
【０３７３】
【化７６】
2010523576.tif 000078
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−ブロモピリジン−２−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（５０重量％水溶液、１．８３ｍｌ、１４．４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９．５ｍｌ）に溶かした溶液を、１２時間還流し、次いでそのまま一晩、周囲温度まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸飽和水溶液（１００ｍｌ）中に慎重に再懸濁した。得られた混合物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで完全に抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、固体１．３１ｇが得られた。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出する）によって精製することにより、所望の化合物（０．８０８ｇ、収率７１％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １９７．１および１９９．１  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０３７４】
ステップＢ：７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（６８．６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、水：ジメチルホルムアミド：アセトニトリルが１：１：４．５の混合物６．５ｍｌに懸濁した懸濁液を、窒素雰囲気中で完全に脱気し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、固体が得られた。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶出する）によって精製することにより、所望の化合物（７４．１ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １９６．３  （Ｍ＋１）検出。
【０３７５】
ステップＣ：２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、実施例３１、ステップ１ＡからＤの手順に従い調製した。
【０３７６】
ステップＤ：ｔ−ブチルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（３０．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルシス−３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３をＤＭＡ（７．７８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に加えた混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  ０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、所望の生成物（２２ｍｇ、収率４６％）が得られた。
【０３７７】
ステップＥ：８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔ−ブチルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２ｍｌのＤＣＭに添加した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応を１時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水で希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨアミンで洗浄し、ＤＣＭで抽出し、その後、２０％ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、所望の生成物が被膜として得られた（５．６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋１）検出。
【０３７８】
（実施例４５）
【０３７９】
【化７７】
2010523576.tif 000079
８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
化合物を、実施例４４に従い調製された化合物の精製中に、単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２２．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３８０】
（実施例４６）
【０３８１】
【化７８】
2010523576.tif 000080
８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：プラスチック（ＨＤＰＥ）ボトルに、ナフタレン−２−イルメチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（９４５ｍｇ、３．５０９ｍｍｏｌ）およびＨＦ−ピリジン（２５４μＬ、１０．５２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５５ｍｌ、３．５０９ｍｍｏｌ）に溶かしたものを投入し、反応混合物を、周囲温度で３６時間撹拌した。反応は、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でゆっくりと停止させ、水およびＤＣＭで希釈した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することにより、生成物が油として得られた（２３７ｍｇ、収率２３．３％）。
【０３８２】
ステップＢ：（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：フラスコに、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４３ｍｌ、２．４５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．３ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）に加えたものを投入した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度まで温め、３時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、０〜５％のＭｅＯＨをＤＣＭに溶かした溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物が油として得られた（１６０ｍｇ、収率４４％）。
【０３８３】
ステップＣ：（シス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：フラスコに、２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（９７．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、（トランス）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４４３μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を投入した。混合物を、７０℃で４時間加熱し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、所望の生成物（５０ｍｇ、収率２８％）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６１０．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３８４】
ステップＤ：８−（（シス）−４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ）−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：シス−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＣＭに溶かした溶液を、０℃まで冷却し、１ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、クロロホルム中１５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する分取ＴＬＣによって精製することにより、標題の化合物が被膜として得られた（１．１ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２６．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３８５】
（実施例４７）
【０３８６】
【化７９】
2010523576.tif 000081
２−（３−（８−（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタノール
８−（−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（実施例２０に従い調製したもの；０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．７１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２．０時間にわたり０℃までゆっくりと温め、次いで周囲温度まで温め、０．５時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍｌ）を添加することによって停止させ、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中６％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２％から２０％直線勾配）を介して精製することにより、標題の化合物０．０１５ｇ（０．２５％）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋検出。
【０３８７】
（実施例４８）
【０３８８】
【化８０】
2010523576.tif 000082
６−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップ１Ａ：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールの調製：２−アミノ−５−フルオロフェノール（１３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（７８ｍｌ）に溶解し、加熱還流した。溶液を、（Ｅ）−ブト−２−エナール（８．８ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）で１ｍＬずつ、１時間にわたり処理した。反応を、１３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調節した。反応を酢酸エチルで希釈し、３０分間撹拌し、ナイロン膜（０．４５μＭ）に通して濾過した。濾液を分離し、水性物質を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮することにより、濃厚な暗色の油（１９ｇ）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １７８．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３８９】
ステップ１Ｂ：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（１９．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−イミダゾール（１０．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３３．１ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、周囲温度で１３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、分離した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した（３５ｇ）。
【０３９０】
ステップ１Ｃ：６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：６−フルオロ−２−メチル−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（１．７６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５８ｍＬ）および水（０．４９ｍＬ）に溶解した。反応を、二酸化セレン（０．７６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１３時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＧＦ／Ｆ紙に通して濾過した。濾過した固形分をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで全ての濾液を真空濃縮した。粗製混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１〜５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配で溶出した（０．５１５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，１８Ｈ）．
ステップ１Ｄ：６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリンの調製：塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（８．３５５ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１Ｍ  ＫＯｔＢｕをＴＨＦ（２６．５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）に溶かした溶液で１滴ずつ処理した。混合物を温め、周囲温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した６−フルオロ−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン−２−カルバルデヒド（７．７０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。反応を、周囲温度で１０時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＳｉＯ２のカラムに直接適用して、１〜４％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンのステップ勾配で溶出した（４．７５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ１＝２．７Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，１８Ｈ）。
【０３９１】
ステップ２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｌ）を添加し、得られた混合物を、周囲温度に２時間にわたり温めながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、水５００ｍｌで希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、所望の化合物が油として生成された（５０．２ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １８８および１８９．９  （各同位体のＭ＋１）検出。
【０３９２】
ステップ２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物に、１０分間通した。得られた脱気混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、６０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度まで冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、メチルｔ−ブチルエーテル５００ｍｌで２回洗浄した。水層のｐＨを、６Ｎ  ＮａＯＨで１１に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題の化合物（３５ｇ）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １６９  （Ｍ＋１）検出。
【０３９３】
ステップ２Ｃ：６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）キノリン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液を、新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（１．２４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）および水（１．７５ｍＬ）に溶かした溶液で、１滴ずつ処理した。反応を、０℃で２０分間撹拌し、次いで温め、周囲温度で２．５時間撹拌した。反応を、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、固形分がフラスコ内に形成された。クロロホルム（５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）を添加して固形分を分散させ、溶解していない固形分を、濾過によって収集し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、次いで空気乾燥した（１．２ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ３５４．１  （Ｍ＋１）検出。
【０３９４】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例２０、ステップＦ、ピーク２から得られた）６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（１７３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、フラスコ内に量り取り、ＤＭＡ  １０ｍＬ中に懸濁させた。次いで反応を、９０℃に一晩加熱した。次いで反応を周囲温度に冷却し、その後、水およびＥｔＯＡｃで後処理を行った。合わせた有機相を真空濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行うことにより、所望の生成物が褐色の半固体（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９５％）として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ６３９．２および６４０．１  （Ｍ＋１／＋３）検出。
【０３９５】
ステップＢ：６−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−ナフタレン−２−イルメチル３−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（１０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ  ５００μＬに溶かした溶液に添加した。混合物をＨ２でパージし、次いで水素バルーン下で４８時間撹拌した。この混合物を、ＧＦ紙に通して濾過し、所望の生成物塩を、パラジウム触媒をと共に沈殿物として取り出した。合わせた固形分を、ＭｅＯＨ  ３０ｍｌを用いてビーカ内に洗い流し、その後の、ＧＦ濾紙を通した濾過によってパラジウムを除去した。有機相を真空濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４％ＮＨ４ＯＨ））を行った。得られた生成物をクロロホルムに溶解し、４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに溶かした溶液４当量に曝した。次いで所望の生成物を、ビス−ＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４５５．２  （Ｍ＋１）検出。
【０３９６】
（実施例４９）
【０３９７】
【化８１】
2010523576.tif 000083
８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：ピリジン−３−イルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例４４、ステップＢの手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  １９７  （Ｍ＋１）検出。
【０３９８】
ステップＢ：ベンジルトランス−３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、実施例４４、ステップＣからＤの手順に従い調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５７５  （Ｍ＋１）検出。
【０３９９】
ステップＣ：８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を０．８０ｍＬの１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨに溶かした溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．００９ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。水素を反応混合物中にバブリングし、反応を水素バルーン下で１５時間、周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を、圧縮セライトに通して真空濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を濃縮し、真空乾燥した。得られた固形分を１ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、この溶液を、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液１ｍＬをエーテル１０ｍＬに溶かした激しく撹拌している溶液に、１滴ずつ添加して沈殿を生じさせた。混合物を濃縮し、真空乾燥することにより、標題の化合物が二塩酸塩として（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率４０％）、固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋１）検出。
【０４００】
（実施例５０）
【０４０１】
【化８２】
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８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
ステップＡ：（トランス）−ベンジル３−フルオロ−４−（２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１カルボキシレートの調製：ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに４−メチル−ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例４４、ステップＡからＤまでの手順に従って調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ  （＋）  ｍ／ｚ  ５８８  （Ｍ＋１）検出。
【０４０２】
ステップＢ：８−（（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：実施例４９、ステップＣに記載された条件を使用して、Ｃｂｚ基を除去することができ、その結果、標題の化合物が得られる。
【０４０３】
（実施例５１）
【０４０４】
【化８３】
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５−フルオロ−８−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
２−アミノ−５−フルオロフェノールの代わりに２−アミノ−４−フルオロフェノールを使用して、実施例４８の手順に従い調製した。
【国際調査報告】
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