(57)【要約】  本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の上記核内受容体への結合を通じて疾患及び／又は状態を治療するための薬剤の調製のための上記化合物の使用、及びそのような化合物の合成方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010501610.tif 000064
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、フッ素、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、各々不飽和又は飽和であってもよい３〜６員の炭素環又は複素環を形成してもよい。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、炭素環又は複素環は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよい。ここで、アルキル、シクロアルキル及び複素環基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｘは、
【化２】
2010501610.tif 000065
である。
式（Ｘ１）、（Ｘ２）、（Ｘ４）の各々において、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１９、ＳＯ２ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
式（Ｘ３）において、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって３〜７員複素環又は複素芳香環を形成してもよい。ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１５Ｒ１６、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５及びＣ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
さらに、２つの置換基Ｒ４は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環、アリール、ヘテロアリール又は複素環を形成してもよく、これらの環の各々は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１５及びＲ１６は一緒になって、３〜７員の複素環又は複素芳香環を形成してもよく、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｒ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、＝ＮＯＲ１２、−ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＯＲ１２及びＣ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３から選ばれる。
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素、及び／又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成してもよく、これらの環の各々は、置換されていないか、１〜５個のフッ素、及び／又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。
Ｑは、Ｏ又はＮＲ７である。
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、ＣＨ２又はＣＦ２である。
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
Ｙは、
【化３】
2010501610.tif 000066
から選ばれる。
Ｒ８は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及びＣ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３から選ばれ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）−、−Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｇ−、−Ｇ−Ｓ−、−Ｇ−Ｏ−、−Ｓ−Ｇ−又はＯ−Ｇであり、或いは、
Ｌは、
【化４】
2010501610.tif 000067
である。
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
Ｇは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されたメチレン又はエチレンである。
Ｚは、フェニル−Ａ−Ｒ９、ピリジル−Ａ−Ｒ９、ピリミジル−Ａ−Ｒ９又はピリダジル−Ａ−Ｒ９であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジルは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１〜３個の基で置換されている。
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＦ２である。
Ｒ９は、水素、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、Ｃ（ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、又はＣ−原子を介してＡに連結しているテトラゾールである。
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１７及びＲ１８は一緒になって、３〜７員の複素環又は複素芳香環を形成してもよく、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
ａは、０又は１であり、
ｂは、１、２又は３であり、
ｃは、１又は２であり、
ｉは、０、１又は２であり、
ｍは、１又は２である。］
の化合物、及びその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、フッ素及びＣ１〜６アルキルから選ばれ、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換され、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱはＯ又はＮＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｘ１）、（Ｘ２）及び（Ｘ４）の各々において、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ１９Ｒ２０又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換され、
式（Ｘ３）において、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＮであり、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＴはＯ、ＣＨ２又はＮＲ１４である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙは式（Ｙ１）、（Ｙ２）及び（Ｙ３）から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒ１０）−、−Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｇであり、
Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｉは２である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚはフェニル−Ａ−Ｒ９であり、ここで、フェニルは、置換されていないか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１〜３個の基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９はＣＯＯＲ１７又はＣＯＮＲ１７Ｒ１８である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬剤としての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１種の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
慢性肝内又は何らかの形態の肝外胆汁うっ滞状態、又は慢性胆汁うっ滞状態又は急性肝内胆汁うっ滞状態に起因する肝線維症のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
慢性肝内胆汁うっ滞状態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アルコール性肝硬変及びこれに伴う胆汁うっ滞症であり、肝線維症が、エストロゲン又は薬物誘発性の胆汁うっ滞症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
異常な胆汁組成に起因する閉塞性又は慢性炎症性障害のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
閉塞性又は慢性炎症性障害は胆石症（コレステロール胆石）である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
食餌性脂肪及び脂溶性食餌性ビタミンの摂取減少を伴う胃腸状態のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
炎症性腸疾患のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
炎症性腸疾患はクローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
脂質及びリポタンパク質障害のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
脂質及びリポタンパク質障害は、臨床的に明らかな状態としての、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２５】
Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２６】
Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害又は末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
脂質、特にトリグリセリドの蓄積と、それに続く線維化促進経路の活性化と、による器官の慢性脂肪及び線維化変性に起因する状態及び疾患のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項２８】
前記状態及び疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び慢性胆汁うっ滞状態、腎臓における糸球体硬化症及び糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症及び糖尿病性網膜症、及び脳における神経変性疾患、又は末梢神経系における糖尿病性神経障害である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
肥満及びメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病及び異常に高い体格指数の複合状態）のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３０】
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化の終点として起こる急性心筋梗塞、急性脳卒中又は血栓症のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３１】
細胞内細菌又は寄生原虫による持続感染のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３２】
前記細菌又は寄生原虫は、マイコバクテリウム種（結核又はハンセン病の治療）、リステリア・モノサイトゲネス（リステリア症の治療）、リーシュマニア種（リーシュマニア症）、トリパノソーマ種（シャーガス病、トリパノソーマ症、睡眠病）から選ばれる、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
非悪性の過剰増殖性障害のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３４】
非悪性の過剰増殖性障害は、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖増加による、バルーン血管拡張及びステント適用後の増加した新生内膜形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、又は他の形態の瘢痕組織形成及び線維化である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
悪性の過剰増殖性障害のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３６】
悪性の過剰増殖性障害は癌である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
脂肪肝及びそれに関連する症候群、並びにアルコール性肝硬変又はウイルス性肝炎に伴う胆汁うっ滞及び線維化のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項３８】
脂肪肝に関連する症候群は非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＸＩＩＩ）：
Ｚ−ＬＣ  （ＸＩＩＩ）
［式中、
Ｚは、請求項１に記載のとおりであり、
ＬＣは、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＣＯＣｌ、ＣＯＦ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルである。］
の化合物を、
式（ＸＩＶ）：
【化５】
2010501610.tif 000068
［式中、
Ｙ、Ｔ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載のとおりであり、
ＬＢは、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＣＯＣｌ、ＣＯＦ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルである。］
の化合物と反応させるステップを含む方法。
【請求項４０】
Ｚ、Ｌ及びＹは、請求項１に記載のとおりであり、
ＴはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｘは、ＱがＯであり、ａが０であるＸ１である、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（ＩＸａ）又は式（ＩＸｂ）：
【化６】
2010501610.tif 000069
［式中、
ＬＡは、ハロゲン、ニトロ、アジド、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｏアルキル）２又はエチニルであり、
ＥＮ−Ｈは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１４）Ｈ、ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アリール、ＮＨ（ＳＯ）２アリール、ＮＨ（ＳＯ）２アルキル、ＣＨ３又はＣＦ２Ｈであり、
ＥＬは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ペンタフルオロフェニル、Ｏ−スルホニルアルキル、Ｏ−スルホニルアリール、Ｏ−スクシニルイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾリル、ニトロ、アジド、Ｓ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＣ（Ｏ）アルキル、ＳＣ（Ｏ）アリール又はシアノである。］
の化合物を、それぞれ、
式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）：
【化７】
2010501610.tif 000070
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１に記載のとおりであり、
ＥＬ及びＥＮ−Ｈは、上記のとおりである。］
の化合物と反応させて、
式（ＸＩＩ）：
【化８】
2010501610.tif 000071
［式中、Ｙ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、請求項１に記載のとおりである。］
の化合物（この化合物は、さらに反応させてＬＡ部分をＬＢ部分で置換することによって式（ＸＩＶ）の化合物にする。）を得るさらなるステップを含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｙ、Ｒ４、ｂ及びＲ３は、請求項１に記載のとおりであり、
ＴはＯであり、
Ｒ１及びＲ２は水素であり、
Ｘは、ＱがＯであり、ａが０であるＸ１である、
請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の上記核内受容体への結合を通じて疾患及び／又は状態を治療するための薬剤の調製のための上記化合物の使用、及びそのような化合物の合成方法に関する。
【０００２】
多細胞生物は、細胞及び身体コンパートメント（ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の間の情報伝達の高度な機構に依存している。伝達される情報は非常に複雑であり、細胞分化、増殖又は生殖に関与する遺伝的プログラムの変化をもたらし得る。シグナル又はホルモンはしばしば、ペプチド、脂肪酸、コレステロール誘導体等の低分子量分子である。
【０００３】
これらのシグナルの多くは、最終的に特異的な遺伝子の転写を変えることによってその作用を生ずる。様々なシグナルへの細胞の応答を媒介する、よく研究されたタンパク質のグループは、核内受容体として知られる転写因子のファミリー（以下、しばしば「ＮＲ」と呼ぶ。）である。このグループのメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、シス及びトランスレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（及び他のペルオキシソーム増殖因子）の受容体、並びにこのグループの他のメンバーと構造的に類似しているが、そのリガンドが知られていないタンパク質であるいわゆるオーファン受容体が含まれる。オーファン受容体は、当該細胞において未知のシグナル経路を示すことがあり、又はリガンド活性化なしに機能する核内受容体であり得る。これらのオーファン受容体のいくつかによる転写活性化は、外因性リガンドの不存在下で、かつ／或いは細胞表面に由来するシグナル変換経路を介して起こる可能性がある（Ｄ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｄｅｃａｄｅ」Ｃｅｌｌ  １９９５年、８３巻（６号）、８３５〜８３９頁；Ｒ  Ｅｖａｎｓ、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ａ  ｒｏｓｅｔｔａ  ｓｔｏｎｅ  ｆｏｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００５年、１９巻（６号）、１４２９〜１４３８頁）。
【０００４】
ＮＲには、一般に３つの機能ドメインが定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの制御的機能を有すると考えられる。ＤＮＡ結合ドメイン（以下、「ＤＢＤ」と呼ぶ。）は、通常２つのジンクフィンガー成分を含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列（以下、「ＨＲＥ」と呼ぶ。）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異アミノ酸残基は、ＤＮＡ配列結合特異性を与えることが示されている（Ｍ．Ｓｃｈｅｎａ、「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８年、２４１巻（４８６８号）、９６５〜９６７頁）。リガンド結合ドメイン（以下、「ＬＢＤ」と呼ぶ。）は、既知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。
【０００５】
ホルモン不存在下では、ＬＢＤは、ＤＢＤのＨＲＥとの相互作用に干渉すると考えられる。ホルモン結合はＮＲにおける構造変化をもたらし、この干渉を開始するようである（Ａ．Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｎａｔｕｒｅ  １９９７年、３８９巻（６６５２号）、７５３〜７５８頁）。ＬＢＤを含まないＮＲは転写を構成的に活性化するが、レベルは低い。
【０００６】
活性化補助因子又は転写活性化因子は、基礎的な転写機構である配列特異的転写因子の間に橋をかけ、さらに標的細胞の染色質構造に影響を与えることが提唱されている。ＳＲＣ−１、ＡＣＴＲ、Ｇｒｉｐ１のようないくつかのタンパク質は、リガンドにより増強される様式でＮＲと相互作用する（Ｄ．Ｈｅｅｒｙら、「Ａ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｍｏｔｉｆ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｎａｔｕｒｅ  １９９７年、３８７巻（６６３４号）、７３３〜６頁；Ｔ．Ｈｅｉｎｚｅｌら、「Ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ＣｏＲ，ｍＳｉｎ３  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｎａｔｕｒｅ  １９９７年、３８７巻（６６２８号）、１６〜１７頁；Ｋ．Ｎｅｔｔｌｅｓ、Ｇ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年、６７巻、３０９〜３３頁）。
【０００７】
ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体に結合し核内受容体−リガンド複合体を形成することによって特定の細胞の増殖及び機能に影響を与える。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特定の遺伝子の制御領域におけるホルモン応答配列（ＨＲＥ）と相互作用し、特定の遺伝子発現を改変する（Ａ．Ａｒａｎｄａ、Ａ．Ｐａｓｃｕａｌ、「Ｎｕｃｌｅａｒ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１年、８１巻（３号）、１２６９〜１３０４頁）。
【０００８】
ファルネソイドＸ受容体α（以下、ヒトの受容体を指す場合、しばしばＮＲ１Ｈ４とも呼ぶ。）は、レチノイドＸ受容体とヘテロ二量体の様式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると遺伝子を活性化する原型的なタイプ２核内受容体である（Ｂ．Ｆｏｒｍａｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｆａｒｎｅｓｏｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ」Ｃｅｌｌ  １９９５年、８１巻（５号）、６８７〜６９３頁）。ＮＲ１Ｈ４の関連性のある生理的リガンドは、胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓら、「Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ：ｎａｔｕｒａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９年、２８４巻（５４１８号）、１３６５〜１３６８頁；Ｍ．Ｍａｋｉｓｈｉｍａら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９年、２８４巻（５４１８号）、１３６２〜１３６５頁）。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソール及び誘導体（まとめてファルネソイドと呼ぶ。）は、もともとは、高濃度でラットの相同分子種を活性化することが知られているが、それらはヒト又はマウスの受容体は活性化しない。ＦＸＲは、肝臓、小腸、結腸、卵巣、副腎及び腎臓に発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外には、ＦＸＲは、パラクリン及び内分泌シグナル伝達にも関与しているようである（Ｊ．Ｈｏｌｔら、「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌ  ｃａｓｃａｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００３年、１７巻（１３号）、１５８１〜９１頁；Ｔ．ｌｎａｇａｋｉら、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １５  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２００５年、２巻（４号）、２１７〜２２５頁）。
【０００９】
マクロファージ中のリソソーム運命／生存因子Ｔａｃｏ−２の上方調節による、細菌、寄生原生動物等の感染性微生物が生き残ることへのＦＸＲ活性化の直接の影響を提案している文献がある（Ｐ．Ａｎａｎｄら、「Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＡＣＯ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｓ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｔｒｙ／ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｌｅｔｔ．２００５年、２５０巻（１号）、１３７〜１４４頁）。これは、結核、ハンセン病、リーシュマニア症、トリパノソーマ症（例えば、シャーガス病）等の細胞内細菌感染又は寄生虫感染の治療用の薬物標的として作用することへのＦＸＲの適合性を評価するさらなる研究のために道を開き得る。
【００１０】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、次の文献：国際公開第２００４／０４８３４９号パンフレット、国際公開第２００３／０１５７７１号パンフレット及び国際公開第２０００／０３７０７７号パンフレットに開示されている。さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターは、最近、概説されている（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎら、「Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、１２巻、１０１７〜１０７５頁）。
【００１１】
開発プログラムにおける薬物候補の失敗の多くは、ｔ１／２が長すぎるか短すぎる、吸収率が悪い、初回通過代謝が広範、といった望ましくない薬物動態特性のためである。ある調査では、ヒトにおいて調査された３１９の新薬物候補のうち、１９８候補の７７（４０％）は、深刻な薬物動態問題のために取り下げられたことが報告された（Ｒ．Ｐｒｅｎｔｉｓら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｅｖｅｎ  ＵＫ−ｏｗｎｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（１９６４〜１９８５）」Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年、２５巻、３８７〜３９６頁）。この高い失敗率は、薬物発見及び開発における薬物動態の重要性を表している。薬物開発の成功を確実にするためには、薬物候補が、良好なバイオアベイラビリティー及び望ましいｔ１／２を有することが不可欠である。したがって、薬物動態データの正確な予想及び薬物動態に影響する要因の良好な理解は薬物設計を導くであろう（Ｊ．Ｌｉｎ、Ａ．Ｌｕ「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７年、４９巻（４号）、４０４〜４４９頁）。薬物吸収及び動態に影響する化学的に改変可能な要因が以下に論じられる。
【００１２】
関連性のある物理化学的及びＡＤＭＥパラメーターには、それだけには限らないが、水溶解度、ｌｏｇＤ、ＰＡＭＰＡ透過率、Ｃａｃｏ−２透過率、血漿タンパク結合、ミクロソーム安定性及び肝細胞安定性が含まれる。
【００１３】
不十分な水溶解度は、胃腸（ＧＩ）管からの化合物の吸収を制限し、経口バイオアベイラビリティーの低下をもたらす可能性がある。それはまた、新規の製剤戦略を必要とし、そのため、コスト及び遅延を増加させる可能性がある。さらに、化合物の溶解度は、他のインビトロアッセイに影響する可能性がある。不十分な水溶解度は、望ましくない特性であり、それは、経口薬物活性を妨げる最大の物理化学的な問題である（Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ「Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｏｏｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０００年、４４巻、２３５〜２４９頁）。
【００１４】
親油性は、薬物の薬物動態挙動の重要な決定要因である。それは、薬物の組織への分配、吸収及び結合特性に影響することがあり、同様に化合物の溶解性を決定する重要な要因である。ＬｏｇＤ（分配係数）は、親油性の尺度として使用される。このパラメーターを測定するための最も一般的な方法の１つは、有機溶媒（典型的にはオクタノール）及び水性緩衝液の間の化合物の分配を測定することによるものである。親油性の最適な範囲は、化合物が０から３の間のＬｏｇＤ値を有する場合である傾向がある。一般に、これらの化合物は、溶解性及び透過性の間の良好なバランスを有し、この範囲は、経口吸収及び細胞膜透過に最適である傾向がある。親水性化合物（ｌｏｇＤ＜０）は、一般に溶解性が高いが、胃腸管又は血液脳関門に対する透過性は低い。親油性の高い化合物（ＬｏｇＤ＞５）は、代謝不安定性、高い血漿タンパク結合及び変わりやすく不十分な経口吸収をもたらす低溶解性の問題を示す（Ｌ．Ｄｉ、Ｅ．Ｋｅｒｎｓ「Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００３年、７巻、４０２〜４０８頁）。
【００１５】
細胞単層又は人工膜を通した薬物透過性は、腸透過性及び経口バイオアベイラビリティーと深く関連している。低い膜透過性、すなわち、低い親油性を有する薬物は、一般に胃及び小腸で溶液からゆっくりと吸収される。腸管を通しての吸収の速度及び程度を知ることは、薬物が経口送達される場合に重要である。薬物透過性は、多くの薬物輸送経路があるので、物理化学的要因のみで正確に予想することはできない。一般に受け入れられているヒトの細胞に基づくモデルである、ヒトの結腸腺癌細胞系（Ｃａｃｏ−２）は、腸透過性を予想するのに役立つ（Ａ．Ｍ．Ｍａｒｉｎｏら、「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｃａｃｏ−２  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００５年、２９７巻；２３５〜２４１頁）。このアッセイは一般に、特にリード最適化において早期発見中に用いられる。平行な人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）として知られるより新しいインビトロモデルは、それらの受動拡散速度のみに基づいて化合物を評価する。ＰＡＭＰＡは、リードプロファイリングにおける初回透過性スクリーニングとしてますます使用されている（Ｆ．Ｗｏｈｎｓｌａｎｄ、Ｂ．Ｆａｌｌｅｒ「Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｐＨ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ａｌｋａｎｅ／Ｗａｔｅｒ  Ｌｏｇ  Ｐ  Ｗｉｔｈ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、４４巻、９２３〜９３０頁）。
【００１６】
血漿タンパク結合（ＰＰＢ）は、薬物の治療作用に著しく影響し得る。結合していない薬物のみが、治療効果が生じる血管外空間又は組織部位への受動拡散に有効であると考えられるので、血漿タンパク結合は、作用の程度及び期間を決定する。ＰＰＢのレベルは、薬物の薬物動態プロファイルの予想及び適切な経口投与を決定するために重要である。インビボ用量レベルは、測定された非結合薬物の分画（ｆｕ）から予想することができ、薬物が血漿に著しく結合している場合、用量の増加が、必要なことがある（Ｙ．Ｋｗｏｎ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  ２００１年）。
【００１７】
化合物の代謝を予想するインビトロモデルは、動物試験に認められた付属物となっている。初期薬物代謝モデルは、化合物の代謝安定性を予想するのに役立ち、これを行うのにいくつかの手法が存在する。これらの研究における酵素源は、肝臓ミクロソーム及び肝細胞からなるラット又はヒト由来の系である。ミクロソームは、第Ｉ相酸化酵素の完全補体を含有するが、無傷細胞膜を有していない。さらに、ミクロソームは、インキュベーションへの共同因子の添加を必要とする。肝細胞は、それらが細胞膜を含有し、さらなる共同因子を必要としないため、インビトロ状態をより良く表す。肝細胞は、第Ｉ相（試験化合物の酸化、還元及び／又は加水分解）及び第ＩＩ相（試験化合物又は第Ｉ相からの代謝産物の結合）の代謝の両方のための酵素を含有する。ミクロソーム安定性スクリーニングは、薬物発見プロセスの初期に一次スクリーニングとしてしばしば使用される。肝細胞安定性アッセイは、一次スクリーニングから発見されたより有利な化合物のための二次スクリーニングとして使用される（Ｔ．Ｉｗａｔｓｕｂｏら、「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｆｒｏｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄａｔａ」、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．１９９７年、７３巻、１４７〜１７１頁）。
【００１８】
要約すれば、有利な物理化学的及びインビトロＡＤＭＥパラメーターは、薬物の有利な薬物動態（ＰＫ）プロファイルの必要条件である。新しい化学物質の初期段階ＰＫデータ評価を得ることは、成功する動物薬理学及び毒性研究の必要条件である。薬物曝露の定量的測定は、前臨床効能研究の正しい解釈に必要な重要な構成要素である。ＰＫデータは、前臨床毒性研究の設計又は種の選択にも役立ち得る。薬物動態研究は、薬物開発規制基準の部分であり、初期薬物発見プロセスの不可欠な部分になり始めてもいる。
【００１９】
ＦＸＲの既知のアゴニストに比べて優れた物理化学的、インビトロ及び／又はインビボでのＡＤＭＥ（吸収、分配、代謝及び排出）特性並びに／或いは優れたインビボでの薬物動態を示すＦＸＲのアゴニスト又は部分アゴニストである新規化合物を提供することが本発明の目的である。物理化学的及びＡＤＭＥ特性は、薬物動態に影響を及ぼし、インビトロ法によって評価し得る。
【００２０】
予想外にも、本発明者らは、本明細書に記載のＦＸＲ調節化合物は、先行技術で開示された化合物に比べて、高度な薬物動態特性、すなわち、優れたバイオアベイラビリティー及び有利なインビボ半減期をもたらす、改善された物理化学的及び／又はインビトロでのＡＤＭＥパラメーターを示すことを見出した。
【００２１】
結果として、本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合しＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する一般式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、さらに、前記化合物による前記核内受容体の結合を通しての疾患及び／又は状態の治療用の薬剤の調製のための前記化合物の使用に関する。本発明は、さらに、前記化合物の合成方法に関する。本発明の化合物は、高度なインビボでの薬物動態特性を最終的にもたらす改善された物理化学的及び／又はインビトロでのＡＤＭＥパラメーターを示す。
【００２２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2010501610.tif 000002
によって定義され、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、フッ素、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、各々不飽和又は飽和であってもよい３〜６員の炭素環又は複素環を形成してもよい。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、炭素環又は複素環は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００２４】
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよい。ここで、アルキル、シクロアルキル及び複素環基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００２５】
Ｘは、
【化２】
2010501610.tif 000003
である。
【００２６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４の各々において、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１９、ＳＯ２ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（ＮＲ１９）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００２７】
Ｘ３において、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００２８】
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって３〜７員複素環又は複素芳香環を形成してもよい。ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００２９】
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１５Ｒ１６、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１５及びＣ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｒ１６から選ばれ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
さらに、２つの置換基Ｒ４は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環、アリール、ヘテロアリール又は複素環を形成してもよく、これらの環の各々は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００３０】
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１５及びＲ１６は一緒になって、３〜７員の複素環又は複素芳香環を形成してもよく、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００３１】
Ｒ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１２Ｒ１３、＝ＮＯＲ１２、−ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、ＳＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＯＲ１２及びＣ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３から選ばれる。
【００３２】
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素、及び／又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜６員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成してもよく、これらの環の各々は、置換されていないか、１〜５個のフッ素、及び／又はＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、＝Ｏ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。
【００３３】
Ｑは、Ｏ又はＮＲ７である。
【００３４】
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
【００３５】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−、ＣＨ２又はＣＦ２である。
【００３６】
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
【００３７】
Ｙは、
【化３】
2010501610.tif 000004
から選ばれる。
【００３８】
Ｒ８は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｉＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及びＣ（ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３から選ばれ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００３９】
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）−、−Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｇ−、−Ｇ−Ｓ−、−Ｇ−Ｏ−、−Ｓ−Ｇ−又はＯ−Ｇであり、或いは、
Ｌは、
【化４】
2010501610.tif 000005
である。
【００４０】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されている。
【００４１】
Ｇは、置換されていないか、１〜５個のフッ素原子で置換されたメチレン又はエチレンである。
【００４２】
Ｚは、フェニル−Ａ−Ｒ９、ピリジル−Ａ−Ｒ９、ピリミジル−Ａ−Ｒ９又はピリダジル−Ａ−Ｒ９であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジルは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１〜３個の基で置換されている。
【００４３】
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＦ２である。
【００４４】
Ｒ９は、水素、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、Ｃ（ＮＲ１７）ＮＲ１７Ｒ１８、又はＣ−原子を介してＡに連結しているテトラゾールである。
【００４５】
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、或いは、Ｒ１７及びＲ１８は一緒になって、３〜７員の複素環又は複素芳香環を形成してもよく、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００４６】
ａは、０又は１であり、
ｂは、１、２又は３であり、
ｃは、１又は２であり、
ｉは、０、１又は２であり、
ｍは、１又は２である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素、フッ素及びＣ１〜６アルキルから選ばれ、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１で置換され、或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成している。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素及びメチルから選ばれる。
【００４８】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４の各々において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＲ１９Ｒ２０又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されているのが好ましい。また、Ｘ３において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキル又はシクロアルキルは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されているのが好ましい。
【００４９】
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選ばれるのがさらに好ましい。他の実施形態においては、Ｒ１９及びＲ２０は、好ましくは、一緒になって３〜７員の複素環又は複素芳香環を形成する。アルキル、シクロアルキル、複素環又は複素芳香族基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００５０】
好適な実施形態においては、Ｑは、Ｏ又はＮＨである。
【００５１】
Ｘ１〜Ｘ４の各々において、Ｒ４は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣＮから選ばれ、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されている。より好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選ばれ、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００５２】
指数ｂは、好ましくは１又は２であり、最も好ましくは２である。
【００５３】
ラジカルＲ４は、フェニル環のいずれの位置に存在してもよい。好ましくは、Ｒ４は、フェニル環の２位及び／又は４位及び／又は６位に存在する。最も好ましくは、Ｒ４は、フェニル環の２位及び６位に存在する。
【００５４】
好適な実施形態においては、ＴはＯ、ＣＨ２又はＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は上記のとおりである。
【００５５】
Ｙは、好ましくはＹ１、Ｙ２及びＹ３から選ばれ、ここで、Ｒ８及びｃは上記のとおりである。
【００５６】
好ましくは、Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及びＣ（Ｏ）ＯＲ１２から選ばれ、ここで、アルキルは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換され、また、Ｒ１２及びＲ１３は上記のとおりである。より好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる。さらに好適な実施形態においては、Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選ばれ、ここで、アルキル基は、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１、好ましくは１〜３個の置換基Ｒ１１で置換されている。
【００５７】
Ｌは、好ましくは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｉＮ（Ｒ１０）−、−Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）−又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｇであり、ここで、Ｒ１０は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｉは２である。
【００５８】
Ｚはフェニル−Ａ−Ｒ９であり、ここで、フェニルは、置換されていないか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる１〜３個の基で置換されているのが好ましい。
【００５９】
好適な実施形態においては、Ｒ９は、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＨ２及びＣＯＮＲ１７Ｒ１８から選ばれる。ここで、Ｒ１７は、好ましくは、独立に、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選ばれ、Ｒ１８は、好ましくは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選ばれ、或いは、Ｒ１７及びＲ１８は一緒になって５〜６員の複素環を形成する。さらに、前記実施形態におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好ましくは、置換されていないか、１〜５個の置換基Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２からなる群より選ばれる。）で置換される。
【００６０】
他の好適な実施形態においては、Ｒ９は、水素、ＣＯＯＨ、及びＣ原子を介してＡに連結しているテトラゾール、からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ９は、ＣＯＯＨ、及びＣ原子を介してＡに連結しているテトラゾール、からなる群より選ばれる。
【００６１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、それに含まれる１つ又は複数の残基が上記の意味を有する化合物である。特許請求の範囲に記載の化合物は、種々の置換基について本明細書内で開示された定義のいずれかを組み合わせることにより得られる任意の化合物を含むことを理解されたい。式（Ｉ）の全ての化合物に関して、本発明は、その全ての互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、及びあらゆる割合での混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００６２】
以上及び以下において、使用される用語は独立に下記の意味を有する。
【００６３】
アリールは、好ましくは６〜２０個の炭素原子を有する芳香族単環又は多環部分であり、これは、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル及びフェナントレニルから選ばれる、より好ましくはフェニル及びナフチルである。
【００６４】
ヘテロアリールは、少なくとも１つの環が、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜２０個の炭素原子を有する単環又は多環芳香族部分であり、又は、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子と、１〜６個の炭素原子とを含有する芳香環である。好ましくは、ヘテロアリールは、Ｏ及び／又はＮから選ばれる１〜４、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有し、好ましくは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルから選ばれる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが含まれる。
【００６５】
ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子と、１〜６個の炭素原子とを含有する３〜１０員の飽和又は不飽和環である。好ましくは、ヘテロシクリルは、Ｏ及び／又はＮから選ばれる１〜４個、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、単環及び二環系を含み、好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、アゼパン−２−オン−１−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルから選ばれる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。
【００６６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、飽和炭化水素部分、すなわち、炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルである。
【００６７】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、炭素数３〜６のアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００６８】
カルボシクリルは、飽和又は不飽和であってもよい炭素原子数３〜２０の単環又は多環系である。すなわち、用語「カルボシクリル」には、上記シクロアルキル及び部分不飽和炭素環基、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセンが含まれる。
【００６９】
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、１個又は複数の二重結合、好ましくは１個の二重結合を有する不飽和炭化水素部分、すなわち、炭素原子数２〜６の直鎖又は分枝のアルケニル、例えば、ビニル、アリル、メタリル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、３−メチル−ブト−３−エニル、２−メチル−ブト−３−エニル、１−メチル−ブト−３−エニル、ヘキセニルである。
【００７０】
Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、１個又は複数の三重結合、好ましくは１個の三重結合を有する不飽和炭化水素部分、すなわち、炭素原子数２〜６の直鎖又は分枝のアルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、ペンチン−２−イル、ペンチン−３−イル、ペンチン−４−イル、２−メチル−ブト−３−イニル、１−メチル−ブト−３−イニル、ヘキシニルである。
【００７１】
ハロ又はハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれるハロゲン原子であり、好ましくはＦ、Ｃｌ及びＢｒである。
【００７２】
本発明の化合物の好適な実施形態は次のとおりである。
【化５】
2010501610.tif 000006
【００７３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であってもよい。「プロドラッグ化合物」は、生体中における生理的条件下での酵素、胃酸等との反応、例えば、酸化、還元、加水分解（これらは各々、酵素的に行われる。）等によって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノが形成される化合物、又は、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸塩に変換されて、例えば、アシルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシが形成される化合物、又は、カルボキシル基が、エステル化又はアミド化される化合物である。これらの化合物は、公知の方法により本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物におけるカルボン酸塩が、例えば、アルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換される化合物である。
【００７４】
本発明の化合物の代謝産物も本発明の範囲に含まれる。
【００７５】
本発明の化合物の互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）又はそれらのプロドラッグが生じ得る場合、個別の形態（例えば、ケト及びエノール型）は各々、本発明の範囲に含まれ、任意の割合のそれらの混合物も同様である。立体異性体（例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体）も同様である。
【００７６】
必要に応じて、異性体は、当技術分野で公知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。鏡像異性体も、例えば、キラル固定相を使用することによって分離することができる。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換することによって、すなわち、純粋な補助化合物と鏡像異性的に結合させ、続いて得られるジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂させることによって単離することができる。別法として、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料を用いて立体選択的合成から得ることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であってもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含めた薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１種又は複数の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は存在し得、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。このような塩のより具体的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア又は有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸）との塩が含まれる。１種又は複数の塩基性基、すなわち、プロトン化可能な基を含有する本発明の化合物は存在し得、無機又は有機酸との付加塩の形態で、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られる他の酸が含まれる。本発明の化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、上記塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）も含む。各塩は、当業者に既知の通常の方法によって、例えば、溶媒又は分散剤中で、有機又は無機酸又は塩基とこれらを接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって得ることができる。本発明は、低い生理的適合性のために、医薬品における使用に直接には適さないが、例えば、化学反応用又は薬学的に許容される塩の調製用の中間体として使用可能な本発明の化合物の全ての塩も含む。
【００７８】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、活性成分として、少なくとも１種の本発明の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
「医薬組成物」は、１種又は複数の活性成分、及び担体を構成する１種又は複数の不活性成分、並びにこれらの成分の任意の２つ以上の組合せ、錯化又は凝集に、又はこれらの成分の１つ又は複数の解離に、又はこれらの成分の１つ又は複数の他の種類の反応又は相互作用に直接的又は間接的に由来する任意の生成物を意味する。すなわち、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の核内受容体モジュレーターのような、活性成分としての１種又は複数の他の化合物をさらに含み得る。
【００８１】
上記組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋内、及び静脈内を含めた）、眼内（眼の）、肺（鼻孔又は口腔吸入）又は経鼻投与に適するが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療すべき状態の性質及び重篤性並びに活性成分の性質に応じて決まる。これらは、単位剤形で便利に提供することができ、薬学の分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する。
【００８３】
ＦＸＲは、核内胆汁酸センサーであることが提案されている。結果として、これは、肝臓における胆汁酸の生成量及び腸におけるその再生利用（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）の両方を調節する。しかし、胆汁酸の生理機能以上に、ＦＸＲは、コレステロール胆石、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症、肥満等の代謝障害、炎症性大腸炎等の慢性炎症性疾患又は胆汁うっ滞症の慢性肝内形態及び多くの他の疾患のように多様な疾患の病因及び治療に関連する多くの様々な生理的プロセスの調節に関与しているようである（Ｔ．Ｃｌａｕｄｅｌら、「Ｔｈｅ  Ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００５年、２５巻（１０号）、２０２０〜２０３０頁；Ｓ．Ｗｅｓｔｉｎら、「ＦＸＲ，ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、５巻（８号）、７１９〜７２７頁）。
【００８４】
ＦＸＲは、肝臓における応答遺伝子の複雑なパターンを調節する。この遺伝子産物は、種々の生理的プロセスへの影響を及ぼす。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析した最初の制御ネットワークは、胆汁酸生成の調節であった。ＬＸＲは、制御核内受容体ＬＲＨ−１の誘導によって、コレステロールの胆汁酸への変換の鍵酵素、Ｃｙｐ７Ａ１を誘導するが、ＦＸＲは、ＳＨＰ（さらなるＬＲＨ−１を強く抑制する核内受容体）をコードするｍＲＮＡの上方調節によってＣｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲは、この経路の最終産生物、すなわちコール酸（ＣＡ）、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）等の一次胆汁酸に結合するので、これは、遺伝子発現レベルへのフィードバック抑制の例とみなすことができる（Ｂ．Ｇｏｏｄｗｉｎら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＦＸＲ，ＳＨＰ−１，ａｎｄ  ＬＲＨ−１  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０００年、６巻（３号）、５１７〜５２６頁；Ｔ．Ｌｕら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０００年、６巻（３号）、５０７〜５１５頁）。ＳＨＰによる胆汁酸生成の抑制と並行して、ＦＸＲは、肝細胞シトソルから小管（胆汁が生じる細胆管分岐）への毒性のある胆汁酸の輸送に関与する一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）トランスポーターを誘導する。ＦＸＲのこの肝臓保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかになり（Ｃ．Ｓｉｎａｌら、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ／ＢＡＲ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」Ｃｅｌｌ  ２０００年、１０２巻（６号）、７３１〜７４４頁）、肝臓におけるいくつかのＡＢＣトランスポーターの過小又は過剰発現が示されている。さらに詳細な分析によって、主要な胆汁塩排出ポンプＢＳＥＰ又はＡＢＣＢ１１（Ｍ．Ａｎａｎｔｈａｎａｒａｙａｎａｎら、「Ｈｕｍａｎ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔ  ｅｘｐｏｒｔ  ｐｕｍｐ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｉｓ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｍｅｓｏｉｄ．Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年、２７６巻（３１号）、２８８５７〜２８８６５頁；Ｊ．Ｐｌａｓｓら、「Ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ａｒｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔ  ｅｘｐｏｒｔ  ｐｕｍｐ」Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００２年、３５巻（３号）、５８９〜９６頁）並びにリポタンパクからのリン脂質への脂質転移を媒介する鍵酵素、ＰＬＴＰ（Ｎ．Ｕｒｉｚａｒら、「Ｔｈｅ  ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５巻（５０号）、３９３１３〜３９３１７頁）と、２つの重要なリン脂質のための小管膜トランスポーター、ＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）（Ｈ．Ｋａｓｔら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２（ＡＢＣＣ２）ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｅｇｎａｎｅ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ  −ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２年、２７７巻（４号）、２９０８〜２９１５頁）及びＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）（Ｌ．Ｈｕａｎｇら、「Ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｕｍｐ  ＭＤＲ３」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３年、２７８巻（５１号）、５１０８５〜５１０９０頁）とは、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化の直接標的である（ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ  ｉｎ：Ｍ．Ｍｉｙａｔａ「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆａｍｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｏｕｔｐｕｔ  ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５年、３１２巻（２号）、７５９〜７６６頁；Ｇ．Ｒｉｚｚｏら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＸＲ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００５年、５巻（３号）、２８９〜３０３頁）ことが明らかにされている。
【００８５】
ＦＸＲは、主要な代謝産物センサー及び胆汁酸の合成、輸送及び再循環の調節因子であると考えられるという事実によって、胆汁流れを誘導し、胆汁酸組成をより親水性の組成に変えるためのＦＸＲリガンドの使用が示唆されている。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンド、ＧＷ４０６４（Ｐ．Ｍａｌｏｎｅｙら、「ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻（１６号）、２９７１〜２９７４頁；Ｔ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１年、２１巻（６号）  ５１３〜２２頁）及び半合成人工胆汁酸リガンド、６−α−エチル−ＣＤＣＡの開発により、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の効果を分析することができた。両方のリガンドは、胆管結紮した動物において胆汁流れを誘導することが示されている。さらに、胆汁分泌作用に加えて、肝臓保護効果も実証することができた（Ｒ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、「６ａｌｐｈａ−ｅｔｈｙｌ−ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（６−ＥＣＤＣＡ），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｅｎｄｏｗｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻（１７号）、３５６９〜３５７２頁；Ｙ．Ｌｉｕら、「Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＧＷ４０６４  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａ−  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３年、１１２巻（１１号）、１６７８〜１６８７頁）。この肝臓保護効果は、ＦＸＲアゴニストによるマトリックス−メタロプロテナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ−１及び２の抑制、肝星細胞におけるコラーゲン沈着物分解マトリックス−メタロプロテナーゼ２（ＭＭＰ−２）の誘導、並びにそれに続くα−コラーゲンｍＲＮＡ及び形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）ｍＲＮＡ（いずれも線維化促進因子（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ））の減少、に由来する抗線維化効果にさらに絞り込まれる（Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＳＨＰ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＦＸＲ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４年、１２７巻（５号）、１４９７〜１５１２頁；Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ａ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃａｓｃａｄｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５年、３１４巻（２号）、５８４〜５９５頁）。ＦＸＲの抗線維化活性は、抗線維化活性が関係するさらなる核内受容体、ＰＰＡＲγの誘導によって少なくとも部分的に媒介される（Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ−Ｘ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＦＸＲ）ａｎｄ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇａｍｍａ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＦＸＲ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５年、３１５巻（１号）、５８〜６８頁；Ａ．Ｇａｌｌｉら、「Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００２年、１２２巻（７号）、１９２４〜１９４０頁；Ｉ．Ｐｉｎｅｄａ  Ｔｏｒｒａら、「Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｇｅｎｅ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００３年、１７巻（２号）、２５９〜２７２頁）。さらに、抗胆汁うっ滞活性は、胆管結紮動物モデルにおいて、及びエストロゲンにより誘発される胆汁うっ滞症の動物モデルにおいて実証されている（Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ６−ｅｔｈｙｌ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ，ａ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ，ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５年、３１３巻（２号）、６０４〜６１２頁）。
【００８６】
遺伝子研究は、胆汁うっ滞症の遺伝型（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症＝ＰＦＩＣ、タイプＩ−ＩＶ）において、ＦＸＲ自体の核内保留が、ＦＩＣ１遺伝子（バイラー病とも呼ばれるＰＦＩＣタイプＩにおける）における突然変異の結果として減少するか（Ｆ．Ｃｈｅｎら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ｔｙｐｅ  １，ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００４年、１２６巻（３号）、７５６〜６４頁；Ｌ．Ａｌｖａｒｅｚら、「Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＴＰ８Ｂ１」Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００４年；１３巻（２０号）、２４５１〜６０頁）、ＭＤＲ−３リン脂質輸出ポンプをコードするＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少するか（ＰＦＩＣタイプＩＩＩにおいて）のいずれかであることを実証している。総合すれば、ＦＸＲ結合化合物は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）等の慢性胆汁うっ滞状態の治療レジメンにおける実質的な臨床的有用性を実証することの増え続ける証拠がある（ｒｅｖｉｅｗｅｄ  ｉｎ：Ｇ．Ｒｉｚｚｏら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００５年、５巻（３号）、２８９〜３０３頁；Ｇ．Ｚｏｌｌｎｅｒ「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００６年、３巻（３号）、２３１〜５１頁、Ｓ．Ｃａｉら「ＦＸＲ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ？」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００６年、１０巻（３号）、４０９〜４２１頁）。
【００８７】
胆汁酸代謝及び排出へのＦＸＲ活性が有する重大な影響は、胆汁うっ滞症候群ばかりでなく、さらに直接的に胆石形成に対する療法と関連がある。コレステロール胆石は、肝細胞から小管の内腔へ盛んに汲み出されるコレステロールの低い溶解性により形成する。混合ミセルの形成及び胆汁中の遊離コレステロールの見かけ溶解度を決定するのは、３つの主要な成分、胆汁酸、リン脂質及び遊離コレステロールの含有量の相対的割合である。ＦＸＲ多型は、胆石の原因となる因子としての量的形質遺伝子座としてマッピングする（Ｈ．Ｗｉｔｔｅｎｂｕｒｇ「ＦＸＲ  ａｎｄ  ＡＢＣＧ５／ＡＢＣＧ８  ａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｒａｉｔ  ｌｏｃｕｓ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３年、１２５巻（３号）、８６８〜８８１頁）。ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（＝ＣＳＩ）の改善及び直接的にＣ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の廃止をもたらすが、ＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物処置は、胆石形成に効果を示さないことが、合成ＦＸＲツール化合物、ＧＷ４０６４を用いて実証されている（Ａ．Ｍｏｓｃｈｅｔｔａら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ」Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４年、１０巻（１２号）、１３５２〜１３５８頁）。
【００８８】
これらの結果は、ＦＸＲが、コレステロール胆石形成を防止し、或いは外科切除又は衝撃波砕石術後の胆石の再形成を防止するのに使用可能な小分子アゴニストの開発用の良好な標的として適したものであることを示している（Ｓ．Ｄｏｇｇｒｅｌｌ「Ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００６年、７巻（４号）、３４４〜３４８頁に論じられている）。
【００８９】
最初の合成ＦＸＲアゴニストの発見及び齧歯類へのその投与以来、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの重要な調節因子であることが明らかになった（Ｐ．Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻（１６号）、２９７１〜２９７４頁；Ｔ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１年、２１巻（６号）、５１３〜２２頁）。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主に減少したＶＬＤＬの形態における血清トリグリセリドの著しい減少のみならず、減少した総血清コレステロールをもたらすという、６年にわたって蓄積した証拠が開示されている（Ｈ．Ｋａｓｔら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｔｏ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ」Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００１年、１５巻（１０号）、１７２０〜１７２８頁；Ｎ．Ｕｒｉｚａｒら、「Ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔｈａｔ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｓ  ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ＦＸＲ」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２年、２９６巻（５５７３号）、１７０３〜１７０６頁；Ｇ．Ｌａｍｂｅｒｔら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３年、２７８巻、２５６３〜２５７０頁；Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅら、「Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ｌｏｗｅｒ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｖｉａ  ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＦＸＲ，ＳＨＰ，ａｎｄ  ＳＲＥＢＰ−１ｃ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４年、１１３巻（１０号）、１４０８〜１４１８頁；Ａ．Ｆｉｇｇｅら、「Ｈｅｐａｔｉｃ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  Ａｂｃｂ１１  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ  ｌｉｐｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４年、２７９巻（４号）、２７９０〜２７９９頁；Ｓ．Ｂｉｌｚら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００６年、２９０巻（４号）、Ｅ７１６〜２２頁）。
【００９０】
しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４によるｄｂ／ｄｂ又はｏｂ／ｏｂマウスの治療は、血清トリグリセリド、総コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体（例えば、３−ＯＨブチレート）の顕著かつ複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路に関与し、肝臓のグルコース新生からのグルコースの産生減少をもたらすが、同時に肝臓グリコーゲンにおける増加をもたらす。インスリン感受性及び耐糖能は、ＦＸＲ処置によってプラスの影響を受けた（Ｋ．Ｓｔａｙｒｏｏｋら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００５年、１４６巻（３号）、９８４〜９１頁；Ｙ．Ｚｈａｎｇら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｉｃｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００６年、１０３巻（４号）、１００６〜１０１１頁；Ｂ．Ｃａｒｉｏｕら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年、２８１巻、１１０３９〜１１０４９頁；Ｋ．Ｍａら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年、１１６巻（４号）、１１０２〜１１０９頁；Ｄ．Ｄｕｒａｎ−Ｓａｎｄｏｖａｌら、「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００５年、８７巻（１号）、９３〜９８頁）。体重の減少への効果も、最近、高脂質食餌を過剰に与えたマウスにおいて観察されている（Ｃ．Ｌｉｈｏｎｇら「ＦＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔ，ＧＷ４０６４，Ｒｅｖｅｒｓｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｆａｔ  Ｄｉｅｔ  Ｆｅｄ  Ｍｉｃｅ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）６６ｔｈ  ａｎｎｕａｌ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｅｓｓｉｏｎｓ、２００６年６月；抄録番号８５６−Ｐ）。この体重減少効果は、ＦＧＦ−１９（体重減少及び運動表現型をもたらすことが知られている線維芽細胞増殖因子）のＦＸＲによる誘導に起因する可能性がある（Ｊ．Ｈｏｌｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００３年、１７巻（１３号）、１５８１〜１５９１頁；Ｅ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、「Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１９  ｄｉｓｐｌａｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２年、１４３巻（５号）、１７４１〜１７４７頁）。最近の特許出願において、体重の減少へのＦＸＲアゴニストの効果が実証されている（Ｓｔｏｆｆｅｌ  Ｗ．ら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」国際特許出願第２００４／０８７０７６号；Ｓ．Ｊｏｎｅｓら「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ＦＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ」国際特許出願第２００３／０８０８０３号）。
【００９１】
まとめると、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理効果は様々な治療法において利用することができ、ＦＸＲ結合化合物は、インスリン感受性増大効果、グリコーゲン産生（ｇｌｙｃｏｇｅｎｏｇｅｎｉｃ）効果及び脂質低下効果を有することにより、ＩＩ型糖尿病の治療のための有力な候補であると考えられる。
【００９２】
一実施形態においては、本発明の化合物及び前記化合物を含む医薬組成物は、全身性のインスリン感受性及び肝臓における細胞内のインスリンシグナル伝達、増加した末梢グルコース摂取及び代謝、肝臓における増加したグリコーゲン貯蔵、肝臓でのグルコース新生からの血清中へのグルコースの減少した産出のＦＸＲにより媒介される上方調節によって克服可能なＩＩ型糖尿病の治療において使用される。
【００９３】
さらなる実施形態においては、前記化合物及び医薬組成物は、慢性の肝内及び何らかの形態の肝外の胆汁うっ滞状態（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アルコール性肝硬変及びこれに伴う胆汁うっ滞症）、又は慢性胆汁うっ滞状態又は急性肝内胆汁うっ滞状態（例えば、エストロゲン又は薬物誘発性の胆汁うっ滞症）に起因する肝線維症、の治療用の薬剤の調製に使用される。
【００９４】
本発明はまた、胆汁酸及びリン脂質の腸内濃度の増加によって克服可能な、食物脂肪及び脂溶性食餌性ビタミンの摂取減少を伴う胃腸状態、の治療のための、式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
さらなる実施形態においては、前記化合物又は医薬組成物は、肝臓におけるＨＤＬコレステロールの上昇、血清トリグリセリドの低下、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加、並びにＶＬＤＬ及び他のリポタンパクのクリアランス及び代謝的変換の増加、に対するＦＸＲの有益な効果によって改善可能な、臨床的に明らかな状態としての、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化等の脂質及びリポタンパク質障害からなる群より選ばれる疾患を治療するために使用される。
【００９６】
さらなる実施形態においては、前記化合物及び医薬組成物は、ＦＸＲ標的薬剤の複合脂質低下、抗胆汁うっ滞及び抗線維化効果を、脂肪肝（ｌｉｖｅｒ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）及びそれに関連する症候群（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」））の治療、或いはアルコール性肝硬変又はウイルス性肝炎に伴う胆汁うっ滞及び線維化の治療、に利用可能な薬剤の調製に使用される。
【００９７】
脂質低下作用に関連して、機能性ＦＸＲの減少は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化の増加をもたらすことも示されている（Ｅ．Ｈａｎｎｉｍａｎら、「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ」Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００５年、４６巻（１２号）、２５９５〜２６０４頁）。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム性動脈硬化及び心臓保護薬としての臨床的有用性を有する可能性がある。血管平滑筋細胞中のエンドセリン−１の下方調節は、このような有益な治療効果にも貢献する可能性がある（Ｆ．Ｈｅら、「Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１  ｂｙ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００６年、９８巻（２号）、１９２〜９頁）。
【００９８】
本発明はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化の終点に起きる、急性心筋梗塞、急性脳卒中、血栓症等の心臓血管障害の予防的及び外傷後治療用の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９９】
いくつかの選択された刊行物において、癌及び非悪性細胞の増殖並びにアポトーシスに対するＦＸＲ及びＦＸＲアゴニストの効果が評価されている。これらの予備的な結果から、ＦＸＲアゴニストは、癌細胞系（Ｅ．Ｎｉｅｓｏｒら、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＦＸＲ  ａｎｄ  ＬＸ  Ｒａｌｐｈａ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００１年、７巻（４号）、２３１〜５９頁）及び血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）（Ｄ．Ｂｉｓｈｏｐ−Ｂａｉｌｅｙら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００４年、１０１巻（１０号）、３６６８〜３６７３頁）におけるアポトーシスにも影響し得ると考えられる。さらに、ＦＸＲは、転移性の乳癌細胞中及び結腸癌中に発現されるようである（Ｊ．Ｓｉｌｖａ「Ｌｉｐｉｄｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｂｏｎｅ  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００６年、４７巻（４号）、７２４〜７３３頁；Ｇ．Ｄｅ  Ｇｏｔｔａｒｄｉら、「Ｔｈｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＢＡＢＰ  ａｒｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ」Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２００４年、４９巻（６号）、９８２〜９８９頁）。主に代謝へのＦＸＲの効果に焦点を合わせている他の刊行物は、転写モジュレーターのＦｏｒｋｈｅａｄ／Ｗｉｎｇｌｅｓｓ（ＦＯＸＯ）ファミリーを介してのＦＸＲからホスファチジルイノシトール−トリホスフェート（ＰＩ３）−キナーゼ／Ａｋｔシグナル変換経路（Ｄ．Ｄｕｒａｎ−Ｓａｎｄｏｖａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５年、２８０巻（３３号）、２９９７１〜２９９７９頁；Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００６年、１０３巻（４号）、１００６〜１０１１頁）への細胞内シグナル伝達に線を引いており、この細胞内シグナル伝達は、インスリン細胞内シグナル伝達及び新生物的形質転換細胞によって同様に用いられている。
【０１００】
これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に、ＦＸＲを過剰に発現する転移性の癌形態又はＦＯＸＯ／ＰＩ３−キナーゼ／Ａｋｔ経路が増殖促進の原因であるものの治療のための潜在的な標的としてみなすことも可能にする。
【０１０１】
したがって、式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、非悪性の過剰増殖性障害、例えば、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖増加による、バルーン血管拡張及びステント適用後の増加した新生内膜形成、又は良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前悪性新生物形態の過剰増殖、また、例えば、ＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ細胞内シグナル伝達経路へのＦＸＲ媒介性の介入、マトリックス−メタロプロテアーゼ活性の減少及びα−コラーゲン沈着によって克服可能な他の形態の瘢痕組織形成及び線維化（ｆｉｂｒｏｔｉｓａｔｉｏｎ）、を治療するのに適する。
【０１０２】
さらなる実施形態においては、前記化合物及び医薬組成物は、悪性の過剰増殖性障害、例えば、ＰＩ−３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達及び／又はｐ２７ｋｉｐの誘発及び／又はアポトーシスの誘発への干渉が有益な影響を有する全ての形態の癌（例えば、特定の形態の乳癌又は前立腺癌）、の治療に使用される。
【０１０３】
最終的に、ＦＸＲは、腸における抗細菌防御の制御にも関与するようであるが（Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００６年、１０３巻（１０号）、３９２０〜３９０５頁）、正確な機構は示されていない。しかしながら、これらの開示されたデータから、ＦＸＲアゴニストによる治療は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に腸の上（回腸）部が、罹患している形態（例えば、回腸クローン病）の治療に有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。というのは、これが、細菌増殖へのＦＸＲの制御の作用部位であると考えられるためである。ＩＢＤにおいては、どういうわけか、適応的免疫反応の脱感作は腸内免疫系で損なわれる。そのため、細菌過剰増殖は慢性炎症反応の確立への誘因となり得る。そのため、ＦＸＲ伝達機構によって細菌増殖を低下させることは、急性の炎症発症を予防するための重要な機構となり得る。
【０１０４】
そこで、本発明は、同様に、クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患に関連する疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物に関する。ＦＸＲにより媒介される腸の関門機能の回復及び非共生細菌負荷の減少は、腸免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、そのため、炎症反応を減少させることができると考えられる。
【０１０５】
本発明は、さらに、肥満、及び関連障害、例えば、血清トリグリセリド、血糖及び増加したインスリン感受性のＦＸＲの媒介による低下及びＦＸＲの媒介による体重減少によって克服可能なメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病及び異常に高い体格指数（ＢＭＩ）の複合状態）、の治療のための化合物又は医薬組成物に関する。
【０１０６】
一実施形態においては、前記化合物又は医薬組成物は、マイコバクテリウム種（結核又はハンセン病の治療）、リステリア・モノサイトゲネス（リステリア症の治療）、リーシュマニア種（リーシュマニア症）、トリパノソーマ種（シャーガス病；トリパノソーマ症；睡眠病）等の細胞内細菌又は寄生原虫による持続感染の治療用である。
【０１０７】
さらなる実施形態においては、本発明の化合物又は医薬組成物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症の治療用の薬剤の調製において有用である。このような合併症の例には、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が含まれる。糖尿病の他の臨床合併症も、本発明によって包含される。
【０１０８】
さらに、脂質、特にトリグリセリド蓄積の増大、及びそれに続く前線維化経路の活性化、による器官の慢性脂肪及び線維化変性に起因する状態及び疾患は、同様に、本発明の化合物又は医薬組成物を適用することによって治療することができる。このような状態及び疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び慢性胆汁うっ滞状態、腎臓における糸球体硬化症及び糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症及び糖尿病性網膜症、並びに脳におけるアルツハイマー病又は末梢神経系における糖尿病性神経障害、等の神経変性疾患を包含する。
【０１０９】
実用上は、本発明の化合物は、通常の薬剤配合技術によって、薬剤担体との緊密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に望ましい製剤の形態に応じて、種々の形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製においては、経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシル剤、溶液）の場合は通常の薬剤媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤）を、また、経口固体製剤（例えば、粉末、硬カプセル剤及び軟カプセル剤、錠剤）の場合は担体（例えば、でんぷん、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤）を使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１１０】
投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与単位剤形であり、ここでは当然、固体薬剤担体が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準の湿式又は乾式法によりコーティングすることができる。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するのが好ましい。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、ユニットの重量の約２〜約６０パーセントであってよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。
【０１１１】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びショ糖、乳糖、サッカリン等の甘味料も含有することができる。投与単位剤形がカプセルである場合、上記材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。
【０１１２】
種々の他の材料が、コーティングとして、又は投与単位の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖又は両方でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベンを含有してもよく、また、染料、及びサクランボ又はオレンジ風味等の香料を含有してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、非経口でも投与可能である。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存料を含有する。
【０１１４】
注射使用に適した薬剤形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液の即席製剤用の滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、上記形態は、無菌である必要があり、容易に注射できる程度に流動性である必要がある。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定である必要があり、細菌、真菌等の微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１１５】
投与の任意の適切な経路が、哺乳類、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために使用可能である。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔内等が使用可能である。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口で投与される。
【０１１６】
使用される活性成分の有効用量は、使用される化合物、投与の様式、治療される状態及び治療される状態の重篤性に応じて変わり得る。このような用量は、当業者が容易に確定することができる。
【０１１７】
本発明の化合物が、所定のＦＸＲ介在性の状態を治療又は予防する場合には、本発明の化合物は、動物の体重１キログラム当たり約０．１〜約１００ミリグラムの日用量で、好ましくは、１日１回、又は１日２〜６回に分けて、又は持続放出形態で投与される場合に、全般的に満足な結果が得られる。大部分の大型哺乳類については、合計日用量は、約１．０〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計日用量は一般に約７〜約３５０ミリグラムである。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するよう調節することができる。
【０１１８】
本出願において現れるいくつかの略語は次のとおりである。
略語：
略語                名称
ＡＤＭＥ            吸収、分配、代謝、排出
ＣＩ  ＭＳ          化学イオン化質量分析
ｄ                  ダブレット
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ            ジエチル１，２−ジアゼンジカルボキシレート
ＤＩＡＤ            ジイソプロピル１，２−ジアゼンジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ，ＤＭＦＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＦＲＥＴ            蛍光共鳴エネルギー移動
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ｍ                  マルチプレット
ｍ．ｐ．            融点
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＰＡＭＰＡ          平行な人工膜透過性アッセイ
ＰｙＢｏｐ          （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                  カルテット
Ｒｆ                保持因子
ｒｔ                保持時間
ｓ                  シングレット
ｔ                  トリプレット
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
【０１１９】
本発明の化合物は、適当な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例に記載の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、当技術分野の通常の技術とともに、本明細書に記載の方法を使用することによって、本明細書に記載の本発明のさらなる化合物を、容易に調製することができる。実施例において例証される化合物は、しかしながら、発明としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証する。以下の調製方法の条件及びプロセスの既知のバリエーションを用いて、これらの化合物を調製することができることは、当業者に容易に理解されよう。本化合物は一般に、それらの薬学的に許容される塩の形態（例えば、前述のような形態）で単離される。
【０１２０】
単離された塩に対応するアミンを含まない塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の適当な塩基による中和、並びに遊離されたアミンを含まない塩基の有機溶媒中への抽出及びその後の蒸発によって生成することができる。この方法で単離されたアミンを含まない塩基は、有機溶媒中の溶解、適当な酸の添加、及び蒸発、沈殿又は結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。単離された塩に対応する遊離カルボン酸は、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の適当な酸による中和、及び遊離された遊離カルボン酸の有機溶媒中への抽出、蒸発によって生成することができる。この方法で単離されたカルボン酸は、有機溶媒中の溶解、適当な塩基の添加、及び蒸発、沈殿又は結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の調製例が以下に示される。スキーム中に特に断りがない限り、変数は前述のものと同じ意味を有する。以下に示される実施例は、本発明の具体的な実施形態を例示することを目的としている。以下に記載の合成に使用される適切な出発原料、成分及び試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍから又はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ，５８２３９  Ｓｃｈｗｅｒｔｅ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されており、或いは、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ又はＴｈｅｏｐｈｉｌ  Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ  Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００３年；Ｆｉｅｓｅｒら「Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０００年に記載の方法によって日常的に調製することができる。
【０１２２】
以下に記載の一般合成スキームの式においては、
ＥＬは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ペンタフルオロフェニル、Ｏ−スルホニルアルキル、Ｏ−スルホニルアリール、Ｏ−スクシニルイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾリル、ニトロ、アジド、Ｓ−アルキル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、ＳＣ（Ｏ）アルキル、ＳＣ（Ｏ）アリール又はシアノであり、
ＥＮ−Ｈは、求核試薬として作用する基；例えば、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１４）Ｈ、ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−アリール、ＮＨ（ＳＯ）２アリール、ＮＨ（ＳＯ）２アルキル、ＣＨ３又はＣＦ２Ｈであり、
ＬＡは、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ニトロ、アジド、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＣｌ、ＣＯＦ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルであり、
ＬＢは、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＣＯＣｌ、ＣＯＦ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＭｅ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルであり、
Ｌｃは、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＣＯＣｌ、ＣＯＦ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルである。
【０１２３】
Ｒ１０、Ｒ１４及びＧは、特許請求の範囲に記載のとおりである。
【０１２４】
合成方法の好適な実施形態においては、
ＥＬは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＳＯ２アルキル又はＯＳＯ２アリールであり、
ＥＮ−Ｈは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＣＨ３であり、
ＬＡは、ハロゲン、ニトロ、アジド、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘタリール、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯ３Ｈ、Ｇ−ＮＨ２、Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｇ−ＳＨ、Ｇ−ＯＨ、Ｇ−ハロゲン、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＭｅ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルであり、
ＬＢは、ＮＨ２、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＳＯ２Ｃｌ、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルであり、
Ｌｃは、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＳＯ２Ｃｌ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＭｅ）２、ＢＦ３−、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル又はエチニルである。
【０１２５】
さらにより好ましい合成方法においては、
ＥＬは、塩素又はＯＨであり、
ＥＮ−Ｈは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
ＬＡは、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｂ（ＯＭｅ）２、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３−又は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであり、
ＬＢは、ＮＨ２、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＨ又はＳＯ２Ｃｌであり、
Ｌｃは、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＨ又はＳＯ２Ｃｌである。
【０１２６】
一般式ＩＶａのピラゾール化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、スキーム１に図解された当技術分野で一般的に使用される標準的な方法によって容易に合成される。Ｒ１及びＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合には、一般式ＩＶａのピラゾール化合物は、空気存在下、酢酸中一般式ＶＩＩＩａのアセチレン化合物を一般式ＩＩａのヒドラゾンと結合させて一般式ＩＩＩａのｔ−ブチル化ピラゾール化合物を得ることによって調製することができる。続く脱ブチル化によって、最終的に、文献に記載の一般式ＩＶａの化合物がもたらされる（Ｋａｍｉｔｏｒｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４年、３８巻、２１〜２５頁；Ｋａｍｉｔｏｒｉら  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３０巻、３８９〜３９１頁）。式ＩＶａの化合物を調製するための別の方法は、文献（Ｋａｉｍら、Ｓｙｎｉｅｔｔ  ２０００年、３５３〜３５５頁）に記載のように、式Ｖａのアルデヒドをトリクロロアセチルヒドラジンで処理してトリクロロアセチルヒドラゾンＶＩａを得、次いで、これを一般式ＶＩＩａの１，３−ジケトン化合物と結合させて一般式ＩＶａの生成物を得ることを含む。
【０１２７】
【化６】
2010501610.tif 000007
【０１２８】
上記スキーム１においては、変数Ｒ１〜Ｒ３、ａ及びｂは、特許請求の範囲に記載のとおりである。変数Ｅは、前述の意味を有する変数ＥＮ−Ｈ及びＥＬを含む。
【０１２９】
一般式ＩＶｂのイソキサゾール化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、当技術分野で一般的に使用される標準的な方法（スキーム２）によって、例えば、Ｑｕｉｌｉｏら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９３７年、６７巻、５８９頁に記載のように、一般式ＶＩＩＩａのアセチレン化合物を式ＩＩｂのα−クロロオキシム化合物と結合させることによって容易に合成される。別法として、Ｒ１及びＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、化合物ＩＶｂは、例えば、Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻（１６号）、２９７１〜２９７４頁、Ｄｏｌｅｙら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３年、５８３８〜５８４５頁に記載のように、式ＩＩｂのα−クロロオキシムを１，３−ジカルボニル化合物Ｖｂと反応させることによって得られる。式ＩＶｂの化合物の調製のための別の方法は、Ｒ３がアルキルアミノである場合に特に適しており、Ｈｉｍｂｅｒｔら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ，１９９０年、４巻、４０３〜４０７頁、Ｂｅｙｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ  １９７０年、４５〜５４頁で例示のように、式ＶＩＩＩａのアセチレン化合物を一般式ＶＩｂのニトリルオキシドと結合させることを含む。
【０１３０】
【化７】
2010501610.tif 000008
【０１３１】
式ＩＶｃ（スキーム３）の化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、当技術分野で一般的に使用される標準的な方法によって、例えば、Ｙ．Ｃｈｅｎら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５年、４１巻、１７５頁、Ｂ．Ｃｈａｎｔｅｇｒａｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、４９巻、４４１９〜４４２４頁に記載の方法によって容易に合成される。式ＩＶｄの化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、当技術分野で一般的に使用される標準的な方法によって、例えば、Ｊ．Ｐｉｅｔら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，１９９６年、１０５巻（１号）、３３〜４４頁、Ａ．Ｃｗｉｋｌｉｃｋｉら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２００４年、３３７巻（３号）、１５６〜１６３頁に記載の方法によって容易に合成される。式ＩＶｅの化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、当技術分野で一般的に使用される標準的な方法によって、例えば、Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９８７年、４１３〜４２２頁、Ｙ．Ｐｉｔｅｒｓｋａｙａら、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６６巻（７号）、１１５０〜１１５７頁に記載の方法によって容易に合成される。
【０１３２】
【化８】
2010501610.tif 000009
【０１３３】
式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物のバリアントは、適宜、当業者に公知の誘導体化反応を使用することによって、式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物の他のバリアントにさらに変換することができ、それらは、文献、例えば、Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００３年（以下、Ｅｉｃｈｅｒという）；「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（以下、Ｍａｒｃｈという）；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９８９年（以下、Ｌａｒｏｃｋという）；Ｆｉｅｓｅｒら、「Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０００年（以下、Ｆｉｅｓｅｒという）に記載されている。
【０１３４】
スキーム４に記載の一般式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物は当技術分野で公知であり、市販はされていないが、当技術分野で一般的に使用される標準的な方法によって、例えば、先の引用文献に記載の方法によって容易に合成される。具体的な調製法については、実施例１〜２１を参照されたい。
【０１３５】
一般式ＩＶａ〜ＩＶｅ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物は、適宜、その変換後に化合物中に残る一時的に結合した保護基を備えることができる。合成シークエンスの後半において、保護基は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９９年（以下、Ｇｒｅｅｎｅという。）に記載のようにして除去する。
【０１３６】
一般式（Ｉ）の化合物の一般的な合成は、スキーム４及びスキーム５に記載の多段階合成シークエンスを含む。一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの複素環式中間体から出発して一般式ＸＩＩの中間体をもたらす第１のステップとして、２つの合成経路が想定されている。
【０１３７】
ステップＡ１においては、ＥＮ−Ｈから選ばれる求核基を備える一般式ＩＸａの適当な化合物を、適当な溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はエーテル（これらに限定されない）、に溶解又は懸濁し、有利ならば、適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）（これらに限定されない）、を添加し、次いで、適当な脱離基ＥＬを備える一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物を添加する。塩基が必要な場合、一般に１対１の割合で使用される。しかし、当業者には理解されるように、モル過剰、一般に約１〜３倍のモル過剰は許容される。反応物は、一般に約０〜約１００℃の温度で、好ましくは室温で混ぜ合わせ、得られる混合物は、一般に約５〜約４８時間攪拌する。ＥＬが不十分な脱離基（例えば、ＯＨ）である場合は、例えば、実施例１に示されるように、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３（ＳＯ２）２Ｏ、光延試薬（ジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン）等の活性化試薬を反応混合物に添加することによって活性化する必要がある。
【０１３８】
好ましくは、ステップＡ１において、脱離基ＥＬは塩素又はＯＨである。最も好ましくは、一般式ＩＸａの化合物中の求核基ＥＮ−Ｈは、ＯＨである。ＥＮ−ＨがＯＨであり、ＥＬが塩素である場合には、一般式ＩＸａの反応物を、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はメタノールに溶解又は懸濁し、一般に１〜２当量の適当な塩基、（例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレート）を添加する。次いで、一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物を添加し、得られる混合物を一般に約５分〜約４８時間攪拌する。反応温度は、−１０〜＋６０℃、一般に１０〜＋１０℃である。ＥＮ−ＨがＯＨであり、ＥＬもＯＨである場合には、一般式ＩＶａ〜ＩＶｅ及びＩＸａの反応物を、適当な溶媒、好ましくは、ベンゼン又はトルエンに溶解又は懸濁し、１〜２当量のトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を添加し、塩基は添加しない。反応物を、一般に約０〜約５０℃の温度で、好ましくは室温で混ぜ合わせる。反応時間は一般に１〜１２時間である。溶媒は、一般に１０〜５０℃の温度での蒸留によって除去する。粗生成物は、適宜、カラムクロマトグラフィー及び当技術分野で公知の他の精製方法で精製する。
【０１３９】
ステップＡ２においては、適当な脱離基ＥＬを備える一般式ＩＸｂの適当な化合物を、ステップＡ１に適用したのと類似の条件下で、ＥＮ−Ｈから選ばれる求核基を備える一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物と結合させる。
【０１４０】
最も好ましくは、ステップＡ２において、一般式ＩＸｂの化合物中の脱離基ＥＬは塩素であり、一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物中の求核基ＥＮ−ＨはＯＨ又はＮＨ２である。このような場合、一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの反応物を、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はメタノールに溶解又は懸濁し、一般に１〜２当量の適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレート）を添加する。次いで、一般式ＩＸｂの化合物を添加し、得られる混合物を、一般に約１〜１２時間攪拌する。反応温度は、−１０〜＋６０℃、一般に１０〜＋１０℃である。
【０１４１】
出発原料並びにステップＡ１及びステップＡ２の生成物は、適宜、化合物中に残る保護基を備えてもよいが、これは、Ｇｒｅｅｎｅに記載の追加ステップで除去する必要がある。
【０１４２】
任意選択のステップＢにおいて、式ＸＩＩの化合物のバリアントは、適宜、当業者に公知の誘導体化反応を使用することによって、式ＸＩＶの化合物の他のバリアントにさらに変換することができ、これは、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｅｉｃｈｅｒ及びＬａｒｏｃｋに記載のとおりである。このような誘導体化反応は、式ＸＩＩにおける官能基ＬＡを、式ＸＩＶにおける官能基部分ＬＢに変えると考えられ、この官能基部分ＬＢは、ステップＣ（スキーム５）に記載の式ＸＩＩＩの化合物中の部分ＬＣとの反応を受けることができる。官能基の相互変換の一般的な方法はＬａｒｏｃｋに記載のとおりである。ステップＢの一例においては、ＬＡはニトロ基であり、これは、アミノ基ＬＢに還元される。別の例においては、ＬＡはニトロ基であり、これは、還元、ジアゾ化及びそれに続く臭化物による置換によって臭素に変換される。さらに別の例においては、ＬＡはＳＨ基であり、これは、酸化によってＳＯ３Ｈ基へ相互変換され、ＰＯＣｌ３で処理されてＳＯ２Ｃｌ基ＬＢが得られる。別の例においては、ＬＡはＣＯＯアルキルエステル基であり、これは、ＣＯＯＨ基ＬＢに鹸化される。
【０１４３】
ステップＢの出発原料及び生成物は、適宜、化合物中に残る保護基を備えてもよいが、これは、Ｇｒｅｅｎｅに記載の追加ステップで除去する必要がある。
【０１４４】
【化９】
2010501610.tif 000010
【０１４５】
ステップＣにおいて、官能基ＬＣを有する一般式ＸＩＩＩの適当な化合物を、適当な溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン又はエーテル（これらに限定されない）、に溶解又は懸濁し、有利ならば、適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）（これらに限定されない）、を添加する。官能基ＬＢを備える一般式ＸＩＶの化合物を添加する。一般式ＸＩＩＩの化合物のバリアント及び一般式ＸＩＶの化合物のバリアントは、官能基ＬＣ及び官能基ＬＢの結合が前述の部分Ｌをもたらすように選択されることが想定されている。塩基が必要な場合、一般に１対１の割合で使用される。しかし、当業者には理解されるように、モル過剰、一般に約１〜３倍のモル過剰は許容される。反応物は、一般に約０〜約１００℃、好ましくは室温で混ぜ合わせ、得られる混合物は一般に約５分〜約４８時間攪拌する。ＬＢ及びＬＣが、前述の条件下で化合しない低反応性の基である場合は、活性剤の使用が必要なことがある。一実施形態においては、ＬＢがＣＯＯＨ、ＬＡがＮＨ２であるか、その逆であり、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＤＣＣ等のカップリング剤が、反応を容易にするために必要なことがある。別法として、Ｌａｒｏｃｋに記載のように、ＣＯＯＨ基を、活性化されたＣＯＣｌ基に変換することができる。ＬＢがエチニル、ＬＡがアジドであるか、その逆である別の実施形態においては、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００２年、１１４巻、２７０８〜２７１１頁に記載のように、ＣｕＳＯ４／アスコルビン酸等の触媒が必要なことがある。ＬＢがＢ（ＯＨ）２、ＬＡがハロゲンであるか、その逆であるさらに別の実施形態においては、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ「ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７〜２４８３頁に記載のように、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等のＰｄ触媒が必要である。
【０１４６】
ステップＣの生成物は、適宜、化合物中に残る保護基を備えてもよいが、これは、Ｇｒｅｅｎｅに記載の追加ステップで除去する必要がある。一般式Ｉの化合物のバリアントは、適宜、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｅｉｃｈｅｒ及びＬａｒｏｃｋに記載された、当業者に公知の誘導体化反応を使用することによって、一般式Ｉの化合物の他のバリアントにさらに変換することができる。このような官能基の相互変換の具体例は実施例に見出すことができる。
【０１４７】
【化１０】
2010501610.tif 000011
【０１４８】
適宜、式Ｉの化合物のバリアントは、Ｌａｒｏｃｋに記載の、１段階又は多段階官能基相互変換のための一般的な方法を使用することによって、式Ｉの化合物の他のバリアントにさらに変換することができる。
【０１４９】
前述の合成ステップは、別の合成シークエンスにおいて適宜実施することができ、すなわち、一般式ＸＩＩＩの化合物は、前述の方法によって一般式ＩＸの化合物と結合させることができ、得られる中間体を一般式ＩＶａ〜ＩＶｅの化合物と結合させて一般式（Ｉ）の生成物が得られることは、当業者に理解されよう。合成ステップのこのような逆の順序は、実施例の項の実施例１９において例示されている。式Ｉの化合物を生成するために必要な具体的なステップの順序は、合成される化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な不安定性に応じて決まる。
【０１５０】
合成方法の最も好適な例の概略はスキーム６に記載のとおりであり、ここで、
Ｒ３はアルキル又はジアルキルアミノであり、
Ｒ４はハロゲンであり、
ｂ＝２であり、
ＥＬは塩素又はＯＨであり、
ＬＡはニトロであり
ＬＢはＮＨ２であり、
ＬＣはＣＯＣｌ又はＳＯ２Ｃｌであり、
ＹはＹ１、Ｙ３又はＹ５であり、
Ｒ８はＯＭｅ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
ｃ＝１であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）−、−Ｇ−Ｎ（Ｒ１０）−であり、
Ｒ１０は水素又はメチルであり、
ｍ＝２であり、
Ｇは−ＣＨ２−であり、
Ｚはフェニル−Ａ−Ｒ９又はピリジル−Ａ−Ｒ９であり、
Ａは結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ９はＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅである。
【０１５１】
【化１１】
2010501610.tif 000012
【０１５２】
本発明の最も好適な実施形態のステップＡ１においては、一般式（ＩＶｂ）の適当な化合物を、適当な溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、ベンゼン又はトルエン、に溶解又は懸濁する。ＥＬが塩素である場合、塩基、例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムメタノレート、を添加する。ＥＬがＯＨである場合、１〜２当量のトリフェニルホスフィン及びジエチルジアゼンジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を塩基の代わりに添加する。一般式ＩＸａの化合物を添加し、これらの反応物を、一般に約０〜約５０℃の温度で、好ましくは室温で混ぜ合わせる。反応時間は一般に１〜２４時間である。溶媒は、一般に１０〜５０℃の温度での蒸留によって除去する。一般式ＸＩＩの粗生成物は、適宜、抽出法及び／又はカラムクロマトグラフィー及び当技術分野で公知の他の精製方法で精製する。
【０１５３】
本発明の最も好適な実施形態のステップＢにおいては、一般式ＸＩＩの化合物中のニトロ基を還元して、一般式ＸＩＶの化合物の部分であるアミノ基を得る。Ｌａｒｏｃｋに記載のように、いくつかの還元法、例えば、水素化触媒（例えば、木炭上のパラジウム）の存在下での水素化、又はメタノール中のナトリウムボロヒドリド及び触媒としての塩化ニッケルを使用する還元が適している。亜鉛を使用する還元は次のように実施することができる。一般式ＸＩＩの適当な化合物を、適当な溶媒、好ましくは、メタノール等のアルコール中で亜鉛粉とともに溶解又は懸濁し、酸、好ましくは酢酸を添加する。反応物を、一般に、十分な変換が当技術分野で公知の方法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等）によって検知されるまで、約０〜約５０℃、好ましくは室温で混ぜ合わせる。反応時間は一般に１〜２４時間である。次いで、固体副生成物をろ過により除去してもよい。揮発分を、例えば、当技術分野で公知の方法（蒸留等）により除去する。一般式ＸＩＶの粗生成物は、適宜、抽出法及び／又はカラムクロマトグラフィー及び当技術分野で公知の他の精製方法で精製する。
【０１５４】
本発明の最も好適な実施形態のステップＣにおいては、一般式ＸＩＶの化合物中のアミノ基を、一般式ＸＩＩＩの化合物中のスルホン酸若しくはカルボン酸部分又は対応する塩化スルホニル若しくはカルボン酸塩化物部分と結合させる。Ｌａｒｏｃｋに記載のように、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢｒｏＰ、又は当技術分野で公知の別の適当なカップリング剤を用いて式ＸＩＩＩの化合物のカルボン酸基を活性化すること、及び活性化された酸を一般式ＸＩＶの化合物のアミン官能基と結合させることを含めて、いくつかの方法がこの変換に適している。式ＸＩＩＩのカルボン酸塩化物又はスルホン酸塩化物が使用される場合において、一般的な方法は次のとおりである。式ＸＩＶのアミン化合物を、塩基（好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等のアミン塩基）及び式ＸＩＩＩの酸塩化物化合物と一緒に、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン、一般にジクロロメタン又はアセトニトリル）に溶解又は懸濁する。反応物を、十分な変換が当技術分野で公知の方法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等）によって検知されるまで、一般に約０〜約５０℃、好ましくは室温で混ぜ合わせる。反応時間は一般に１〜２４時間である。一般式Ｉの粗生成物は、適宜、抽出法及び／又はカラムクロマトグラフィー及び当技術分野で公知の他の精製方法で精製する。
【０１５５】
前述のとおり、一般式Ｉの化合物は、Ｌａｒｏｃｋに記載のような１段階又は多段階官能基相互変換によって、同じ一般構造の他のバリアントにさらに変換することができる。
【０１５６】
最も好適な実施形態においては、アミド又はスルホンアミド基Ｌは、ハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化メチルによってＮ−アルキル化する。一般的な方法においては、一般式Ｉの化合物を、−１０〜＋３０℃、一般に０℃で適当な溶媒、例えば、ＴＨＦに溶解又は懸濁し、塩基、一般にＮａＨを添加し、この混合物を、脱プロトン化が十分に進行するまで適宜攪拌する。ハロゲン化アルキルを添加し、アルキル化生成物への変換が十分になるまで、−１０〜＋８０℃、一般に室温で攪拌を継続する。揮発分を、当技術分野で公知の方法によって除去し、粗生成物を、適宜、抽出及び／又はクロマトグラフィー等の一般的に許容される方法によってさらに精製する。
【０１５７】
別の最も好適な実施形態においては、式Ｉの化合物中のカルボン酸エステル基を鹸化して、式Ｉの対応するカルボン酸を得る。一般的な方法においては、式Ｉの化合物を、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の塩基、好ましくは、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨと一緒に、アルコール、エーテル等の適当な溶媒（場合により０〜５０％の水を含有する）、好ましくはメタノールに溶解する。反応物を、十分な変換が当技術分野で公知の方法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等）によって検知されるまで、一般に約０〜約８０℃、好ましくは室温〜６０℃の温度で混ぜ合わせる。反応時間は一般に１〜２４時間である。一般式Ｉの粗生成物は、適宜、抽出法及び／又はカラムクロマトグラフィー及び当技術分野で公知の他の精製方法で精製する。
【０１５８】
特に断らない限り、全ての非水反応は、市販の無水溶媒（ｄｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いて、アルゴン又は窒素雰囲気下のいずれかで行った。化合物は、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー、又は合成方法に記載の条件を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ分析は、ＡＰＣＩイオン化、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×３０ｍｍ、注入量  １μｌ、流速  １．０ｍｌ／分、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリルを用いるＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ，ＵＳＡ）を用いて行った。
【０１５９】
グラジエントテーブル：
時間，分      Ａ％      Ｂ％
０．０      １００        ０
０．１      １００        ０
３．０          ５      ９５
３．８          ５      ９５
３．９      １００        ０
６．５      １００        ０
【０１６０】
検出：ダイオードアレイ（ＰＤＡ），１９０〜８００ｎｍ；質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋又は−）。１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚスペクトルをＶａｒｉａｎ  ＭＥＲＣＵＲＹ  ｐｌｕｓ  ４００  ＭＨｚスペクトロメーターで記録し、３００ＭＨｚスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ３００  ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。２００ＭＨｚスペクトルをＶａｒｉａｎスペクトロメーターで記録した。化学シフト値は、内部標準として残余溶媒のプロトン共鳴を用いて、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してｐｐｍ単位で与えられる。融点は、Ｓａｎｙｏ  Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点測定装置（ＭＰＤ３５Ｏ．ＢＭ３．５）で測定した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ（シリカゲル  Ｓｉ−６０  Ｆ２５４、０．２５ｍｍ）プレート及び所定の溶媒を用いて測定した。
【０１６１】
［実施例１］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸
【化１２】
2010501610.tif 000013
【０１６２】
ステップ１：
ナトリウム金属（０．１１９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、０℃（氷浴）においてメタノール（６ｍｌ）に溶解し、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンが完全に消費されるまで０℃において攪拌した（４時間）。酢酸（０．３０６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、無色粉末として０．２８ｇ（９７％）の６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジンを得た。
【０１６３】
ステップ２：
ステップ１から誘導された生成物（０．７９６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍｌ）中のＨＢｒ（３３％）の溶液に添加し、この混合物を６０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、５％水性アンモニア（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）で洗浄し、有機相を蒸発させて、無色粉末として０．６３ｇ（８７％）の６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オールを得た。
【０１６４】
ステップ３：
ベンゼン中（１２ｍｌ）の６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オール（０．６２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（１．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（調製については、Ｐ．Ｍａｌｏｎｅｙら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３巻（１６号）、２９７１〜２９７４頁を参照されたい）及びトリフェニルホスフィン（１．９１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート（１．５７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラムＲｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離  アセトニトリル：水（２：１）−純粋アセトニトリル）で精製して、無色粉末として１．５３ｇ（８８％）の６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを得た。
【０１６５】
ステップ４：
亜鉛粉末（０．１５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中のステップ３から誘導された生成物（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の勢いよく攪拌している懸濁液に添加し、次いで、酢酸（０．０６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、シリカの２ｃｍの層に通し、次いで、この層をメタノールですすいだ。この溶離液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ろ過した。ろ液を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、黄みがかった油として０．０８８ｇ（９３％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０１６６】
ステップ６：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（０．１３７ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（０．１０４ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発分を減圧下で除去して残渣を得、この残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離  アセトニトリル：水（２：１）−純粋アセトニトリル）でさらに精製して、無色油として０．１２６ｇ（６５％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０１６７】
ステップ７：
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水中（０．１５ｍｌ）のＮａＯＨ（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を酢酸で酸性化してｐＨ６にして、沈殿を形成させた。沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、無色粉末としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０３３ｇ（６１％）。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ），７．５０〜７．６２（４Ｈ，ｍ），７．９６（４Ｈ，ｑ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．４１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．８（計算値：５３９．１）．
【０１６９】
［実施例２］
４−（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）安息香酸
【化１３】
2010501610.tif 000014
【０１７０】
無水ＴＨＦ（５ｍｌ、新しく蒸留したもの）中の実施例１、ステップ６からのＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．１２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０３９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で１７時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮａＯＨ（０．０１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。水（１ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸で酸性化してｐＨ６にして、沈殿を形成させた。固体をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０７２ｇ（５６％）。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．４４〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．９（計算値：５５４．１）．
【０１７２】
［実施例３］
４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸
【化１４】
2010501610.tif 000015
【０１７３】
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（実施例３のステップ５から、０．１３０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（０．１１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２６ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上の分取ＴＬＣ（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、無色油として０．０９６ｇ（４３％）の４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１７４】
ステップ２：
４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル（０．０５９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ＮａＯＨ（０．０７６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍｌ）を添加し、この混合物を５０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１．０ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にした。沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末として４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸を得た。収量：０．０４５ｇ（７８％）。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．４５〜７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．２０（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．４５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．８（計算値：５７５．１）．
【０１７６】
［実施例４］
４−（Ｎ−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸
【化１５】
2010501610.tif 000016
【０１７７】
実施例３のステップ１からの４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル（０．０９６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０℃において無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．００８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を０℃で１時間続けた。ヨウ化メチル（０．０３０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１７時間攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。固体ＮａＯＨ（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍｌ）を添加し、この混合物を、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１．０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを、酢酸を添加して６に調節した。得られた沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末として４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸を得た。収量：０．０６８ｇ（７２％）。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５４（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４７〜７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．６５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．８（計算値：５９０．１）．
【０１７９】
［実施例５］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル
【化１６】
2010501610.tif 000017
【０１８０】
ステップ１：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．６３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、無水ＫＦ（１．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）を反応容器中に置き、次いで、クロロ−ジフルオロ酢酸メチルエステル（５．６１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下、１２７〜１３０℃で８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水性ＮＨ４ＯＨ（２５ｍｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４０ｇ）の混合物中に注ぎ、０．５時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：クロロホルム  １０：９）で精製して、無色油として１．５ｇ（４２．５％）の６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジンを得た。
【０１８１】
ステップ２：
６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、酢酸中のＨＢｒの溶液（３３％ＨＢｒ  ｗ／ｗ、５ｍｌ）に添加し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  １０：１）で精製して、黄みがかった油として０．３９６ｇ（８３％）の６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オールを得た。
【０１８２】
ステップ３：
６−トリフルオロメチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オール（０．３９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（０．６５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８９８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１５ｍｌ）を反応容器中に置き、次いで、ジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート（０．７４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、この粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））でさらに精製して、淡黄色粉末として０．６６ｇ（７３％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジンを得た。
【０１８３】
ステップ４：
メタノール（４ｍｌ）中の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−３−ニトロ−ピリジン（０．１５０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の勢いよく攪拌している懸濁液に、亜鉛粉末（０．２１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸（０．０８４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌し、シリカの２ｃｍ層（溶離液  メタノール）を通してろ過した。この溶離液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液をろ紙でろ過し、１０％の水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、黄みがかった油として０．１２４ｇ（収率９０％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０１８４】
ステップ５：
ステップ４からの６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０．１２５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０８５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（０．１３９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、揮発分を蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をシリカ上のカラムコロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（３：１））でさらに精製して、無色粉末として０．０５３ｇ（３１％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），３．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．２４〜７．４０（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．６６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．０（計算値：６０８．１）．
【０１８６】
［実施例６］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸
【化１７】
2010501610.tif 000018
【０１８７】
実施例５からのＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）に溶解し、水（０．１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を室温で５０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１．５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を酢酸で酸性化してｐＨ６にして、沈殿を形成させ、この沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸を得た。収量０．０３０ｇ（８７％）。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４８〜７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９６（４Ｈ，ｑ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．５６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．１（計算値：５９４．１）．
【０１８９】
［実施例７］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸
【化１８】
2010501610.tif 000019
【０１９０】
実施例５からのＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．０４６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．００４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０１４２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水（０．２ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１．０ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にした。沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０３６ｇ（７４％）。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．５２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．８（計算値：６０８．１）．
【０１９２】
［実施例８］
４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸
【化１９】
2010501610.tif 000020
【０１９３】
ステップ１：
実施例５、ステップ４からの６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０．１３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、次いで、４−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間攪拌し、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を８時間継続した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラムＲｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離：  アセトニトリル／水（２：１）−純粋アセトニトリル）で、次いでシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、無色油として０．０６０ｇ（３１％）の４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１９４】
ステップ２：
４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、水（０．１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、残渣を水（１．０ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にし、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色油として４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸を得た。収量：０．０２０ｇ（３２％）。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），３．４８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．３５〜７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．３０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３０．２（計算値：６２９．０）．
【０１９６】
［実施例９］
４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸
【化２０】
2010501610.tif 000021
【０１９７】
実施例８、ステップ１からの４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、０℃（氷浴）において無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．００２６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２０時間続けた。揮発分を蒸発させ、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍｌ）を添加し、得られた溶液を、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１．０ｍｌ）を添加し、酢酸をｐＨ６になるまで添加した。揮発分を蒸発させて、粗生成物を得、この粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離  アセトニトリル：水（２：１）−純粋アセトニトリル）で精製して、無色油として４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸を得た。収量：０．０１０ｇ（３１％）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３８〜７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．３４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４４．２（計算値：６４４．１）．
【０１９９】
［実施例１０］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸の合成
【化２１】
2010501610.tif 000022
【０２００】
ステップ１：
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、メタノール（０．３０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％、０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１時間攪拌し、氷上（５０ｇ）に注いだ。沈殿する６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンの黄色結晶をろ過し、空気乾燥した。収量：１．８ｇ（９２％）。
【０２０１】
ステップ２：
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中の６０％、０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離  アセトニトリル：水（２：１）−純粋アセトニトリル）にかけて、０．１５ｇ（３３％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンを得た。
【０２０２】
ステップ３：
ステップ２で合成した生成物（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（０．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸（０．１２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。この混合物をろ過し、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、０．２０ｇ（９６％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０２０３】
ステップ４：
ステップ３からの６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．１５０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間反応させ、減圧下で濃縮した。残渣のシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  １：２）により、０．１２ｇ（５７％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０２０４】
ステップ５：
メタノール（２ｍｌ）中のステップ４から誘導された生成物（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）で処理し、この反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸で酸性化してｐＨ６にし、沈殿を形成させ、この沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０２０ｇ（６７％）。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ），７．４１〜７．６２（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．０１（４Ｈ，ｑ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．４０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．８（計算値：５５５．１）．
【０２０６】
［実施例１１］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸
【化２２】
2010501610.tif 000023
【０２０７】
ステップ１：
実施例９、ステップ４からのＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で１２時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸で中和した。得られた沈殿をろ過し、乾燥して、０．０５０ｇ（７１％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０２０８】
ステップ２：
メタノール（２ｍｌ）中のステップ１から誘導された生成物（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を水（０．２ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５０℃で２時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸で中和した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。収量：０．０２５ｇ（８５％）。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４１〜７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．２９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．９（計算値：５７０．１）．
【０２１０】
［実施例１２］
４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸の合成
【化２３】
2010501610.tif 000024
【０２１１】
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（実施例１２、ステップ２、０．１９０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、４−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル（０．１３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１０時間攪拌し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  １：２）で精製して、０．０７０ｇ（２５％）の４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２１２】
ステップ２：
メタノール（２ｍｌ）中のステップ１の生成物（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）で処理し、この反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にし、沈殿を形成させ、この沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。収量：０．０２３ｇ（７７％）。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４２〜７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．３４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．９（計算値：５９１．１）．
【０２１４】
［実施例１３］
４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸
【化２４】
2010501610.tif 000025
【０２１５】
ステップ１：
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例１２、ステップ１から誘導された生成物（４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル、０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．００２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．００９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で１２時間続けた。揮発分を蒸発させ、メタノール（５ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水（０．１５ｍｌ）を添加し、この混合物を５０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸で酸性化してｐＨ６にした。得られた沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．０２９ｇ（９８％）の４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２１６】
ステップ２：
メタノール（２ｍｌ）中のステップ１から誘導された生成物（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．００２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）に再溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にした。得られた沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。収量：０．０２５ｇ（８３％）。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４２〜７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ），８．０８（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．３７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．２（計算値：６０６．１）．
【０２１８】
［実施例１４］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸
【化２５】
2010501610.tif 000026
【０２１９】
ステップ１：
ナトリウム金属（０．１０６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（５ｍｌ）を添加し、結晶性沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、０．１３ｇ（６８％）の２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジンを得た。
【０２２０】
ステップ２：
ステップ１の生成物（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、酢酸（３３％ｗ／ｗ、５ｍｌ）中のＨＢｒの０℃の溶液中に溶解し、次いで、６０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に注いだ。結晶性沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、０．１５５ｇ（８６％）の４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オールを得た。
【０２２１】
ステップ３：
ベンゼン（１０ｍｌ）中のステップ２から誘導された生成物（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、一滴ずつのジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート（０．０２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、未精製物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、０．１５ｇ（５６％）の２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メチル−５−ニトロ−ピリジンを得た。
【０２２２】
ステップ４：
メタノール（５ｍｌ）中のステップ３から誘導された生成物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、亜鉛粉末（０．２３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。固体をろ過し、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、０．１４７ｇ（９８％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メチル−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０２２３】
ステップ５：
ステップ４から誘導された生成物（０．１５０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（０．０９０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で６時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、未精製物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  ヘキサン：酢酸エチル  １：２）で精製して、０．０８５ｇ（４０％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０２２４】
ステップ６：
前ステップから誘導された生成物（０．０４０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．００３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）で処理し、この反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）に再溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にした。得られた沈殿をろ過し、水（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０３０ｇ（７５％）。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．５０〜７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０４（４Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．１４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．３（計算値：５３９．１）．
【０２２６】
［実施例１５］
３−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【化２６】
2010501610.tif 000027
【０２２７】
実施例１５を、適当な出発原料を用いて、実施例１の調製で使用したものと類似の方法によって調製した。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ（ｐｐｍ）：２．５７（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），７．３３〜７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．８（計算値：４９８．１）．
【０２２９】
［実施例１６］
４−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）安息香酸
【化２７】
2010501610.tif 000028
【０２３０】
実施例１６を、適当な出発原料を用いて、実施例１の調製に使用したものと類似の方法によって調製した。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ（ｐｐｍ）：２．５６（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），７．３２〜７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．４３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．８（計算値：４９８．１）．
【０２３２】
［実施例１７］
３−（Ｎ−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸
【化２８】
2010501610.tif 000029
【０２３３】
実施例１７を、適当な出発原料を用いて、実施例３の調製に使用したものと類似の方法によって調製した。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ（ｐｐｍ）：２．７２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５５〜７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｔ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．５２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．８（計算値：５３４．０）．
【０２３５】
［実施例１８］
４−（Ｎ−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸
【化２９】
2010501610.tif 000030
【０２３６】
実施例１８を、適当な出発原料を用いて、実施例３の調製に使用したものと類似の方法によって調製した。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ（ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３２〜７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：３．４２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．８（計算値：５３４．０）．
【０２３８】
［実施例１９］
Ｎ−｛５［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］３−メチル−ピリジン−２−イル｝テレフタルアミド酸
【化３０】
2010501610.tif 000031
【０２３９】
ステップ１：
３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２４ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却し、発煙硝酸（ｄ＝１．５、３．５ｍｌ）及び濃硫酸（３．５ｍｌ）の混合物を、この反応混合物に一滴ずつ添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。攪拌した混合物を２０℃に温め、３〜５ｍｌずつ、３５〜４０℃に加熱された第二のフラスコに移した（新たな少量を添加するたびに、温度を注意深くモニターして、温度が４０℃を超えて上昇しないようにした）。次いで、得られた反応混合物を、５０℃でさらに３０分間攪拌し、周囲温度に冷却し、濃アンモニア水で中和した。これにより沈殿が形成され、この沈殿をろ過し、水及び水性ＤＭＦＡ（５０％、６ｍｌ）で洗浄し、ＤＭＦＡから再結晶化させて、３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（２．５２ｇ、３５％）を得た。
【０２４０】
ステップ２：
ステップ１の生成物（０．９６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（２．４９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で９６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液  クロロホルム、次いでクロロホルム−メタノール  ９５：５）でさらに精製して、ビスアシル化生成物のメチル４−［［４−（メトキシ−カルボニル）ベンゾイル］（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ］カルボニルベンゼンカルボキシレート（１．１ｇ、３７％）を得た。
【０２４１】
ステップ３：
ステップ２から誘導された生成物（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４バールのＨ２圧及び触媒としてのラネーニッケル（５％ｗ／ｗ）で水素化した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール（４０：１）を使用したシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１８９ｇ（２０％）のＮ−（５−アミノ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０２４２】
ステップ４：
前ステップから誘導された生成物（０．１８９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５０％水性硫酸（２．３ｇ）に懸濁し、０℃に冷却した。水（０．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３〜５℃に維持しながら、得られた混合物に一滴ずつ添加し、さらに３℃で３０分間、５０℃で２時間攪拌した。周囲温度に冷却後、沈殿が形成され、この沈殿をろ過し、乾燥し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た（０．１３ｇ、５８％）。
【０２４３】
ステップ５：
ベンゼン（６ｍｌ）中のステップ４からのＮ−（５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．１３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イル］−メタノール（０．１２４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２０３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、一滴ずつのジイソプロピルジアゼンジカルボキシレート（０．１６５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の添加で処理し、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−Ａ９、２５０×２０ｍｍ、グラジエント溶離  アセトニトリル：水（２：１）−アセトニトリル）で精製して、黄色油としてＮ−｛５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝テレフタルアミド酸メチルエステルを得た（０．０２５ｇ、１０％）。
【０２４４】
ステップ６：
ジオキサン（１．５ｍｌ）中のステップ５からの生成物（０．０２５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．１ｍｌ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．００４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。この混合物を酢酸で処理し（ｐＨ６になるまで）、溶媒を蒸発させ、次いで水（１ｍｌ）を添加した。得られた沈殿をろ過し、水（２×１ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末としてＮ−｛５［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝テレフタルアミド酸を得た、融点２１８℃。収量：０．０１６ｇ（６６％）。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．４４（６Ｈ，ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１８（４Ｈ，ｑ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．０２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．０（計算値：５３９．１）．
【０２４６】
［実施例２０］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル
【化３１】
2010501610.tif 000032
【０２４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０．１２８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ４に記載のようにして合成されたもの）の溶液を、トリエチルアミン（０．０２９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（０．０６３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：  ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、無色油としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．１３ｇ、７４％）を得た。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２０〜７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．３（計算値：６０８．１）．
【０２４９】
［実施例２１］
Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−イソフタルアミド酸
【化３２】
2010501610.tif 000033
【０２５０】
メタノール（５ｍｌ）中の実施例２０からのＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル（０．０３７ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で５０時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、水（１．０ｍｌ）に溶解し、酢酸で酸性化してｐＨ６にして、白色沈殿を形成させ、これをろ過し、水（２×１ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、無色粉末としてＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−イソフタルアミド酸を得た。収量：０．０３２ｇ（８８％）。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５０〜８．５０（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．２２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．１（計算値：５９４．１）．
ｍ．ｐ．：１５３．８〜１５４．８℃．
【０２５２】
［実施例２２］
３−（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）安息香酸
【化３３】
2010501610.tif 000034
【０２５３】
表題化合物を、実施例５のステップ５に記載の方法による３−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルとの結合と、それに続く、実施例７に記載の方法によるＮ−メチル化及びエステル加水分解と、によって、実施例５のステップ４の生成物（６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン）から合成した。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２０〜７．８０（７Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．２０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．２（計算値：６０８．１）．
【０２５５】
［実施例２３］
Ｎ１−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ１−メチルテレフタルアミド
【化３４】
2010501610.tif 000035
【０２５６】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸（実施例７）（０．０５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（０．０２１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び一滴のジメチルホルムアミドを添加し、この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、蒸発させ、ジオキサン（３ｍｌ）に再溶解した。この溶液を、０℃においてジオキサン（３ｍｌ）中のアンモニア飽和溶液に添加し、この反応混合物を、０℃で１時間及び室温で２時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をヘキサンで磨砕し、ろ過した。沈殿をヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、淡黄色粉末としてＮ１−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ１−メチルテレフタルアミドを得た（０．０４４ｇ、８８％収率）。ｍ．ｐ．：２２９℃（分解）。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１０〜８．１０（１１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．２（計算値：６０７．１）．
【０２５８】
［実施例２４］
Ｎ１−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリメチルテレフタルアミド
【化３５】
2010501610.tif 000036
【０２５９】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸（実施例７）（０．０５０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化オキサリル（０．０２１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び一滴のジメチルホルムアミドを添加し、この反応混合物を、０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（３ｍｌ）に再溶解し、再び蒸発させ、ジオキサン（３ｍｌ）に再溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のジメチルアミンの０℃の２０％溶液に添加し、この反応混合物を、０℃で１時間及び室温で２時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、未精製物をシリカ上の分取ＴＬＣで精製して、白色粉末として表題化合物を得た。収量：０．０３６ｇ（６９％）。ｍ．ｐ．：１６６．８〜１６７．８℃。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７０〜７．００（１Ｈ，ｍ），７．２０〜７．９０（９Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．０９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．３（計算値：６３５．１）．
【０２６１】
［実施例２５］
Ｎ−（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
【化３６】
2010501610.tif 000037
【０２６２】
ステップ１：
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の実施例５のステップ４から誘導された６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−シアノ−ベンゾイルクロリド（０．１３３ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、９時間還流し、揮発分を蒸発させた。未精製物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で分離して、３１％の収率で、０．１２ｇの４−シアノ−Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝ベンズアミドを得た。
【０２６３】
ステップ２：
鉱油（０．０２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を、アルゴン下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のステップ１の生成物（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨードメタン（０．０８５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−シアノ−Ｎ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．１１ｇ、６３％）。
【０２６４】
ステップ３：
アジ化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び固体ＮＨ４Ｃｌ（０．０１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のステップ２から誘導された生成物（０．０５２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、７５℃で１０時間、及び１００℃で８時間、激しく攪拌した。室温に冷却後、この反応混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、１０％水性ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ５にし、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  メタノール−ジクロロメタン  １：３）で精製して、０．０２ｇ（３６％）の表題化合物を得た。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．１５〜１．４５（６Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７５〜７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９０〜８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．１３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．８（計算値：６３２．１）．
【０２６６】
［実施例２６］
４−（（５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）安息香酸
【化３７】
2010501610.tif 000038
【０２６７】
０℃における無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−｛５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝テレフタルアミド酸メチルエステル（実施例１９のステップ５に記載のようにして合成されたもの。０．０９６ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を３０分間続け、次いで、この反応混合物にヨウ化メチル（０．０３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、水酸化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍｌ）を添加し、攪拌を４時間続けた。この混合物を蒸発させ、残渣を水（１ｍｌ）で処理し、この溶液を酢酸で酸性化してｐＨ６にし、クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をアセトニトリル−水で溶離する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてＮ−｛５−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸を得た。収量：０．０１６ｇ（１７％）。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．４１（６Ｈ，ｄ），２．００（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．２９〜７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７８〜７．９２（３Ｈ，ｍ）．
ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：５５４（ＭＨ＋）．
【０２６９】
［実施例２７］
４−（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸
【化３８】
2010501610.tif 000039
【０２７０】
ステップ１：
実施例５、ステップ４に記載の方法によって合成された生成物、｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン｝（０．５７９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−ホルミル安息香酸メチルエステル（０．６３９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．４６８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２４時間続けた。炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）の飽和水溶液を添加し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相、溶離液：アセトニトリル−水）で精製して、白色粉末として０．３８ｇ（４９％）の４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２７１】
ステップ２：
ステップ１から誘導された生成物（０．０２６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水（０．２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１ｍｌ）で処理した。得られた溶液を酢酸で酸性化してｐＨ６にした。形成された沈殿をろ過し、水（３×１ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、白色粉末として４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸を得た。収量：０．０１７ｇ（６８％）。
【０２７２】
ｍ．ｐ．：２５９．１〜２６０．１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｄ），３．３５〜３．５５（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４０〜７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．１２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．１（計算値：５８０．１）．
【０２７３】
［実施例２８］
４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸
【化３９】
2010501610.tif 000040
【０２７４】
ステップ１：
実施例２７、ステップ１から誘導された生成物、４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（０．０７６ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．０２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）中に溶解し、酢酸（０．０４６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、３回に分けて酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上の分取ＴＬＣ（溶離液  ヘキサン−酢酸エチル  ５：１）で精製して、無色油として０．０４６ｇ（５９％）の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８（ＭＨ＋）．
【０２７６】
ステップ２：
メタノール（５ｍｌ）中のステップ１から誘導された生成物（０．０４６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を水酸化ナトリウム（０．０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍｌ）で処理し、この反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を酢酸で酸性化してｐＨ６にし、形成された沈殿をろ過し、水（３×５ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、白色粉末として表題生成物を得た。収量：０．０３０ｇ（６６％）。
【０２７７】
ｍ．ｐ．：９６．１〜９７．１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．３１（６Ｈ，ｄ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．４１〜３．５７（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．４０〜７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］−５９２．２（計算値：５９２．１）．
【０２７８】
［実施例２９］
４−（（６−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）カルバモイル）安息香酸
【化４０】
2010501610.tif 000041
【０２７９】
ステップ１：
トルエン（５００ｍｌ）中の２，６−ジクロロフェニルアジド（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）及び４−メチルペント−２−イン−１−オール（５２．１ｇ、０．５３ｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で３５時間還流した。トルエンを真空下で除去し、得られた残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いて、ヘキサン中の１４％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、副生成物として位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）の（１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールに隣接して所望の（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（４．５ｇ、２３％収率）を得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１．４（ｄ，６Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．４〜７．６（ｍ，３Ｈ）．
【０２８１】
ステップ２：
実施例５のステップ２において合成された生成物、（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール）（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び本実施例の前ステップから誘導された（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１６５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピル１，２−ジアゼンジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で８時間攪拌し、蒸発させ、未精製物を分取ＨＰＬＣ（溶離液  アセトニトリル−水）で精製して、黄色粉末として０．１５０ｇ（９０％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（ＭＨ＋）．
【０２８３】
ステップ３：
前ステップからの６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン（０．１５９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．２１７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．０８９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この反応混合物を室温で７時間攪拌した。この反応混合物を、シリカを含むショートカラムに通し、溶離液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を１０％水性炭酸カリウム（５ｍｌ）及びブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油として０．１３８ｇ（９４％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを得、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２８４】
ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：４４６（ＭＨ＋）．
【０２８５】
ステップ４：
前ステップから誘導された生成物（０．１３８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０３１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（０．０６２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で８時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を１０％水性炭酸カリウム（５ｍｌ）及びブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、溶離液  アセトニトリル−水）で精製して、白色粉末として０．０５０ｇ（２７％）のＮ−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【０２８６】
ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ：６０８（ＭＨ＋）．
【０２８７】
ステップ５：
前ステップから誘導された生成物（０．０５０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（０．００５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、０℃において１５分間かけて添加した。ヨードメタン（０．０１８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃で１時間、室温でさらに１１時間攪拌した。水酸化ナトリウム（０．０６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、蒸発させた。残渣を水（１ｍｌ）と混合し、酢酸で中和して約ｐＨ６にした。形成された沈殿をろ過し、水（２×３ｍｌ）、ヘキサン（２×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．０３８ｇ（７６％）の表題化合物を得た。
【０２８８】
ｍ．ｐ．：２１８〜２１９℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．１０〜１．４５（６Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２〜７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７０〜７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９０〜８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：１．８６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．２（計算値：６０８．１）．
【０２８９】
［実施例３０］
４−（Ｎ−（６−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸
【化４１】
2010501610.tif 000042
【０２９０】
ステップ１：
ベンゼン（１０ｍｌ）中の６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−オール（０．０５５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び実施例２９、ステップ１に記載のようにして調製された［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノール（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１５９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピル１，２−ジアゼンジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で７時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、ベージュ色の粉末として０．１２２ｇ（８３％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを得た。
【０２９１】
ＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（ＭＨ＋）．
【０２９２】
ステップ２：
メタノール（６ｍｌ）中のステップ１から誘導された生成物（０．１２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．１９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（０．０８１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間攪拌し、シリカを含むショートカラムに通し、溶離液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％水性炭酸カリウム（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油として０．１０７ｇ（９１％）の６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンを得た。
【０２９３】
ＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（ＭＨ＋）．
【０２９４】
ステップ３：
前ステップにおいて合成された６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン（０．１０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．０２１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（０．０７６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、揮発分を蒸発させた。未精製物を分取ＨＰＬＣで精製して、黄色油として０．０３８ｇ（１８％）の４−｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２９５】
ＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０（ＭＨ＋）．
【０２９６】
ステップ４：
前ステップにおいて合成された生成物（０．０３３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．０４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピル１，２−ジアゼンジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．０４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、揮発分を蒸発させた。未精製物を分取ＨＰＬＣ（溶離液  アセトニトリル−水）で精製して、無色油として０．０２２ｇ（６５％）の４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２９７】
ＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４（ＭＨ＋）．
【０２９８】
ステップ５：
前ステップにおいて合成された化合物、４−（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル、（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で８時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、水（１ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸で中和してｐＨ７にした。形成された沈殿をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た。収量：０．０１５ｇ（７１％）。
【０２９９】
ｍ．ｐ．：１２７．８〜１２８．８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．４５（６Ｈ，ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．３５〜７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ），８．１８（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：１．９４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．２（計算値：５９０．１）．
【０３００】
［実施例３１］
４−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸
【化４２】
2010501610.tif 000043
【０３０１】
ステップ１：
２−プロパノール（１５ｍ１）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びメチル４−（アミノメチル）−ベンゾエート塩酸塩（１．５８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（２．７ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を６０℃で１．２５時間加熱した。冷却して室温に戻した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水（４０ｍｌ）に懸濁した。固体をろ過し、ろ液が無色のままである間は（約１００ｍｌ）、数回に分けて水で洗浄し、残った固体を少量のヘキサンで洗浄した。得られた生成物を高真空下で乾燥して、鮮黄色の固体として１．５４ｇ（４．７９ｍｍｏｌ、９２％）のメチル４−（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾエートを得た。
【０３０２】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．１５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
【０３０３】
ステップ２：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％）（２３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のステップ１からのアミン生成物（１．５４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。濃褐色の混合物を０℃で４０分攪拌し、ヨウ化メチル（０．４２ｍｌ、６．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で一滴ずつ添加した。この混合物を、０℃で１時間、室温で４５分間攪拌し、次いで、ブライン、水及びＥｔＯＡｃ（各８０ｍｌ）の混合物中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を１／４飽和ＮａＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１〜４：１）で精製して、黄色固体としてメチル４−（（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１．２５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４；ＭＷ：３３５．８。
【０３０４】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．２３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０３０５】
ステップ３：
メタノール（２０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中のステップ２で合成された化合物（５７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．４８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、この混合物を９０℃で５０分間攪拌した。室温に冷却後、メタノールを蒸発させ、残渣を１／２飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して、明褐色の固体として２０５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、３９％）のメチル４−（（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエートを得た。Ｃ１５Ｈ１６ＣＩＮ３Ｏ２、ＭＷ  ３０５．８。
【０３０６】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））  Ｒｆ：０．１６．
ＣＩ−ＭＳ：３０６，  ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
ステップ４：
ジヨードメタン（１．３ｍｌ）中の前ステップからの４−（（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でイソアミルニトリル（０．６７ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。形成された濃褐色混合物を室温で１５分間攪拌し、２滴の５０％水性ヨウ化水素酸を添加した（ガス発生！）。黒色混合物を室温で１．７５時間攪拌し、濃アンモニア水（５ｍｌ）を添加し、この混合物をさらに１５分間勢いよく攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３回）による抽出、合わせた有機層の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び溶媒の蒸発によって黒色液体を得、これをメタノール／アセトン（１０：１；３×２０ｍｌ）で共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）で精製して、淡黄色樹脂としてメチル４−（（（３−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２、ＭＷ  ４１６．６。
【０３０８】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．４０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０３０９】
ステップ５：
前ステップで合成されたヨードピリジン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、実施例１のステップ３に記載の（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（１５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．４当量）、１，１０−フェナントロリン（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．８当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を、アルゴン下、スクリューキャップチューブ中に置き、無水トルエン（０．５ｍｌ）に懸濁し、この混合物をアルゴンでフラッシュし、スクリューキャップを密閉した。この混合物を１２０℃で１４．５時間攪拌した。室温に冷却後、濃褐色懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（約１ｍｌ）で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１〜２：１）に直接かけた。６７ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ、７３％）の結合生成物（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル４−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエートを黄緑色の樹脂として得た。Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ５Ｎ４Ｏ５、ＭＷ：８２９．０。
【０３１０】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））  Ｒｆ：０．５６．
ＣＩ−ＭＳ：５７６，  ５７４［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋，５４６，  ５４４，  ２８６，  ２７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．６３〜７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｐｓｅｕｄｏ−ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），３．４４（ｐｓｅｕｄｏ−ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）．
【０３１１】
ステップ６：
前ステップで合成された結合生成物（６５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．１ｍｌ）、メタノール（０．７ｍｌ）及び水（０．７ｍｌ）の混合物中に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を室温で５．５時間攪拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去し、残りの溶液を水（０．５ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌを、ｐＨ５になるまで一滴ずつ添加した（約０．７２ｍｌ）。固体をＥｔＯＡｃで溶解し、層を分離し、水層を少量のＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ−グラジエントを有するＥｔＯＡｃからＥｔＯＨ）で精製した。３２ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ、７３％）の最終生成物４−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸を淡黄色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４、ＭＷ：５６０．９。
【０３１２】
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）  Ｒｆ：０．１６．
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５６０，  ５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．６４〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）．
【０３１３】
［実施例３２］
３−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸
【化４３】
2010501610.tif 000044
【０３１４】
ステップ１：
実施例３１のステップ１に記載の方法に従って、１．４１ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン及びメチル３−（アミノメチル）−ベンゾエート塩酸塩（１．７７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、６０℃において、２−プロパノール（１５ｍｌ）中、ＤＩＰＥＡ３．０ｍｌ（１７．６ｍｍｏｌ、２．４当量）と１．５時間反応させた。溶媒の除去、水の添加、ろ過及びろ液の再抽出によって、黄褐色の固体としてメチル３−（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（２．２７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４、ＭＷ：３２１．７。
【０３１５】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３１６】
ステップ２：
実施例３１のステップ２に記載の方法と同様に、２．２７ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の前ステップからのメチル３−（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾエートを、１時間、ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％）（３１０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）で脱プロトン化し、次いで、この混合物を、０℃で０．５時間、室温で１時間、ヨウ化メチル（０．５７ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）と反応させた。粗生成物の所定の後処理及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィーによって、暗い黄色の油としてメチル３−（（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（２．２６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４（ＭＷ  ３３５．８）。
【０３１７】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０３１８】
ステップ３：
実施例３１のステップ３に記載の方法を適用した。前ステップからのメチル３−（（（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（２．２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、９０℃で１時間、メタノール（８０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）（５：１）の混合物中の亜ジチオン酸ナトリウム（３．５１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、３当量）と反応させた。後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粘性のある濃褐色の油として７４５ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、３６％）のメチル３−（（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエートを得た。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２、ＭＷ：３０５．８。
【０３１９】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））  Ｒｆ：０．１５．
ＡＰＣＩ−ＭＳ：３０６，  ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，１Ｈ），７．６４〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０３２０】
ステップ４：
実施例３１のステップ４に記載の方法に従って、ジヨードメタン（７ｍｌ）中の実施例３２のステップ３からの３９９ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のメチル３−（（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート、及び３．５ｍｌ（２６．１ｍｍｏｌ、２０当量）のイソアミルニトリルを、室温で４０分間反応させた。ヨウ化水素酸（２５μｌ）を０℃で添加し、ガス発生が止んだ後、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。所定の後処理及び精製により、淡黄色油として２３９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ、４４％）のメチル３−（（（３−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエートを得た。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２、ＭＷ：４１６．６。
【０３２１】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１））  Ｒｆ：０．４６．
ＡＰＣＩ−ＭＳ：４１７，  ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０３２２】
ステップ５：
実施例３１のステップ５の結合方法に従って、アルゴン下、無水トルエン（１ｍｌ）中のステップ４からのメチル３−（（（３−クロロ−５−ヨードピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（２３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（５６１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．４当量）、１，１０−フェナントロリン（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．８当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を１２０℃で１４．５時間加熱した。この反応混合物の直接フラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄緑色の樹脂として結合生成物（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル３−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（３０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ５Ｎ４Ｏ５、ＭＷ：８２９．０。
【０３２３】
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））  Ｒｆ：０．５６．
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５７６，  ５７４［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋，  ２８６，  ２７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．６４〜７．４７（ｍ，８Ｈ），７．４４〜７．３７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｐｓｅｕｄｏ−ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），３．４４（ｐｓｅｕｄｏ−ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）．
【０３２４】
ステップ６：
ＴＨＦ（７．５ｍｌ）、メタノール（２．５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）の３：１：１混合物中の前ステップで合成された結合生成物（２９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を室温で４．５時間攪拌した。ＴＨＦ及びメタノールを蒸発させ、水（２〜３ｍｌ）を添加し、この混合物を、０℃において１Ｎ  ＨＣｌ（３．２ｍｌ）で中和した。次いで、ｐＨ値を、１Ｎ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液の注意深い添加によってｐＨ５に調節した。粘着性の沈殿をＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１／４飽和ＮａＣｌ溶液及びブライン（各１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ４：１〜１：４）で精製して、白色固体として表題化合物の３−（（（３−クロロ−５−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸を得た（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７９％）。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ  ５６０．９）。
【０３２５】
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）  Ｒｆ：０．２２．
ＡＰＣＩ−ＭＳ：５６０，  ５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．６５〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）．
【０３２６】
［実施例３３］
２−ヒドロキシエチル４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化４４】
2010501610.tif 000045
【０３２７】
ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（実施例２８）（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温、１時間の攪拌後、この反応混合物にエタン−１，２−ジオール１１（０．６３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を５０℃で７時間続けた。揮発分を真空中で除去し、残渣を水（６ｍｌ）で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、無色油として表題化合物を得た。収量：０．０４０ｇ（１８％）。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．９４（２Ｈ，ｔ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２３〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．２２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．３（計算値：６３８．１）．
【０３２９】
［実施例３４］
２，３−ジヒドロキシプロピル４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート
【化４５】
2010501610.tif 000046
【０３３０】
ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（実施例２８）（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。この反応混合物にグリセロール（１．５５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、０．０３９ｇ（１７％）の収量で無色油としての表題化合物を得た。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．６３〜３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７２〜３．８０（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０１〜４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｔ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２３〜７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．９９（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．１１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６８．３（計算値：６６８．２）．
【０３３２】
［実施例３５］
４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
【化４６】
2010501610.tif 000047
【０３３３】
ステップ１：
ＴＢＴＵ（０．１７７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（実施例２８）（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミン（０．０５４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で５時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をクロロホルムに再溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。未精製物を分取ＨＰＬＣで精製して、無色油としての０．１１２ｇ（４７％）の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミドを得た。
【０３３４】
ステップ２：
ＴＨＦ−水の４：１混合物（０．７４２ｍｌ）中のステップ１で合成された生成物（０．１１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．０３ｍｌ）を添加し、この反応混合物を室温で８時間攪拌し、２５％アンモニア水で中和し、蒸発させた。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、０．０７６ｇ（７１％）の収量で、無色油として表題化合物を得た。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｔ），３．８８（１Ｈ，クインテット），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２３〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：１．９９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６７．３（計算値：６６７．２）．
【０３３６】
［実施例３６］
４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化４７】
2010501610.tif 000048
【０３３７】
ＴＢＴＵ（０．０８８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（実施例２８）（０．１０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温、１時間の攪拌後、２−アミノエタノール（０．０１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、０．０６５ｇ（６１％）の収量で、無色油として表題化合物を得た。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４０〜３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ），３．８３（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２３〜７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．６（計算値：６３７．２）．
【０３３９】
［実施例３７］
４−（（（６−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化４８】
2010501610.tif 000049
【０３４０】
ＴＢＴＵ（０．０８８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の４−［（｛６−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イソキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（実施例２８）（０．１０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１２時間続けた。この反応混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリルを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、０．０３５ｇ（３１％）の収量で、無色油として表題化合物を得た。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．５０〜２．６３（５Ｈ，ｍ），３．４２〜３．６１（３Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２３〜７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７７（２Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：  ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６４．６（計算値：６６４．２）．
【０３４２】
［ＦＲＥＴ活性アッセイ］
核内受容体のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合しているリガンドを定量するための、リガンド媒介性の共同因子ペプチド相互作用の測定を、以下のようにして行った。
【０３４３】
ヒトファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）αリガンド結合ドメインの調製：ヒトのＦＸＲαリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導可能なＴ７プロモーターの支配下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。ＦＸＲ−ＬＢＤの発現及び精製：形質転換大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ−アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ６００＝０．４〜０．６の光学濃度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ  ＩＰＴＧの添加によって誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍで、さらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）で回収した。元の細胞培養物１リットルごとに、細胞を１０ｍｌライシスバッファー（５０ｍＭ  グルコース、５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．９、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び４ｍｇ／ｍｌリゾチーム）に再懸濁し、氷上に３０分間置いた。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞残屑を遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）で除去した。上澄み１０ｍｌ当たり０．５ｍｌの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００ｇ、１５秒、４℃）でペレット化し、洗浄バッファー（２５ｍＭ  トリス、５０ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１Ｍ  ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍｌ溶出バッファー中に再懸濁した（溶出バッファー：粉末として使用直前に添加される２０ｍＭ  トリス、６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び８０ｍＭ  グルタチオン）。懸濁液を４℃で１５分間回転させ、ビーズをペレット化し、最初に比べて半量の溶出バッファーで再び溶出した。溶出液を集め、６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ジチオスレイトール及び１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭヘペスバッファー（ｐＨ  ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳＰａｇｅで分析した。
【０３４４】
この方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ−１（ＬＣＤ２、６７６−７００）の残基６７６〜７００に基づく合成ビオチン化ペプチドと、の間の相互作用を調節する推定リガンドの能力を測定する。使用されたペプチドの配列は、Ｂ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＯＨであり、Ｎ−末端はビオチン化（Ｂ）されていた。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ベクターｐＤＥＳＴ１５を用いて、ＢＬ−２１細胞においてＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理で溶解し、融合タンパク質を、製造者の指示に従ってグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で精製した。ＦＸＲ−ペプチド相互作用への影響についての化合物のスクリーニングのために、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＡＮＣＥ法を適用した。この方法は、供与体から関係する結合パートナーに結合した受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取り扱いの容易さ及び化合物の蛍光からの背景の削減のために、ＬＡＮＣＥ法は、一般的な蛍光体標識を使用し、時間分解検出アッセイは、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに融合した組み換え技術によって発現させたＦＸＲ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭのＳＲＣ１アミノ酸６７６〜７００を表しているＮ−末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣ複合体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）及び６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ  Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５；６０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；３５  ｎｇ／μｌ  ＢＳＡ）中で、３８４ウェルプレートにおける２５μｌの最終量で行われた。サンプルのＤＭＳＯ含有量は１％に保たれた。アッセイミックスの生成及び潜在的なＦＸＲ調節リガンドの希釈後、このアッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中において、室温下、暗所で１時間平衡させた。ＬＡＮＣＥシグナルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターによって検出された。結果は、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍにおける放射光の間の比をプロットすることによって視覚化された。ＦＸＲ−ペプチド形成の基礎レベルは、添加されたリガンドの不存在下で観測される。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性増加を誘発する。モノマーＦＸＲ及びＦＸＲ−ペプチド複合体の両方と等しく良好に結合する化合物は、シグナルに何ら変化を与えないことが予想されるが、モノマー受容体に優先的に結合するリガンドは、観測されるシグナルの濃度依存性の減少を誘発すると予想される。
【０３４５】
化合物の阻害ポテンシャルを評価するためにＩＣ５０値を測定した。下記表１の化合物はこのような活性を例示し、「＋」は１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭを意味し、「＋＋」はＩＣ５０≦１μＭを意味する。
【０３４６】
【表１−１】
2010501610.tif 000050
【０３４７】
【表１−２】
2010501610.tif 000051
【０３４８】
［物理化学的＆ＡＤＭＥアッセイ］
本発明の実施例の物理化学的及びＡＤＭＥパラメーターを測定し、現時点の到達水準をなし、本発明に含まれない下記のＦＸＲ調節化合物Ａ〜Ｄについて測定されたものと比較した。
【０３４９】
【化４９】
2010501610.tif 000052
【０３５０】
［水溶解度アッセイ］
化合物の水溶解度を、以下のようにして、比濁分析又はフラスコ振とう法により測定した。
【０３５１】
プロトコルＡ、比濁分析法：
化合物の溶解度を、２３℃でＰＢＳ（ｐＨ７Ａ）、５％ＤＭＳＯ中で測定した。Ｎｅｐｈｅｌｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）比濁計を、光散乱の測定に使用した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭにした。測定前に、化合物を、ウェル中、ＰＢＳでさらに希釈して、１００、７０、５０、３５、２５、１７、１２、及び＜１０μｇ／ｍｌの最終化合物濃度にした。
【０３５２】
プレートを、平衡に達するように室温で２４時間インキュベートし、散乱光を測定した。アッセイバリデーション：アセチルサリチル酸の水溶解度を測定してアッセイを検証した。実験日には＞１００μｇ／ｍｌであった。これは、少なくとも２．１７ｍｇ／ｍｌという文献報告値（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  ｉｎｄｅｘ、第１０版）に合致する。
【０３５３】
下記表２の化合物について、そのような溶解度を例示する。「−」は溶解度＜２μＭを意味し、「＋」は２μＭ≦溶解度≦１００μＭを意味し、「＋＋」は溶解度＞１００μＭを意味する。
【０３５４】
【表２】
2010501610.tif 000053
【０３５５】
プロトコルＢ、振とうフラスコ法：
サンプル調製：サンプル及び標準溶液の調製を、サンプル及び較正標準溶液（１００μｌ）と、内部標準（１μＭ最終濃度）を含有するアセトニトリルの等量とを混合することによって行う。勢いよく振とう（１０秒）した後、サンプルを、２０℃で５分間遠心分離する（６０００ｇ）。粒子を含まない上澄みのアリコートを２００μｌサンプルバイアルに移し、次いでＬＣ−ＭＳ／ＭＳにかける。アッセイ法：試験濃度は、１％の最終ＭｅＯＨ濃度の１０ｍＭ  ＰＢＳバッファー  ｐＨ７．４中の１００μＭであった。インキュベーション溶液の量は５００μｌであった。各化合物のＭｅＯＨ中の溶解度に応じて、原液濃度及びインキュベーション濃度を適合させた。４種の試験溶液を、室温下、３００ｒｐｍで２０時間振とうし、次いで、２００００ｇで３０分間遠心分離して固相を分離した。１００μｌの粒子を含まないサンプルを、内部標準を含有する１００μｌアセトニトリルに添加する。化合物の水溶解度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳでＰＢＳバッファー上澄みの濃度を測定することによって求めた。実施例及び参照化合物の水溶解度を下記表３に挙げる。
【０３５６】
【表３】
2010501610.tif 000054
【０３５７】
［ＰＡＭＰＡ透過性アッセイ］
人工膜透過性を、次のようにして求めた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭに溶解した。化合物の透過性を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、５％ＤＭＳＯ中、２３℃で測定した。Ｓａｆｉｒｅ（Ｔｅｃａｎ）プレートリーダーを用いて紫外／可視吸収を測定した。プロトコル：ＰＢＳで試験化合物及び対照の原液を希釈して１．６７ｍＭにし、ピペッティングによってよく混合し、アクセプタープレートに２８０μｌのＰＢＳ、５％ＤＭＳＯを添加し、ドナープレートの膜にドデカン中の２％Ｌ−α−ホスファチジルコリン懸濁液の５μｌを添加し、直ちにドナープレートに９８μｌのＰＢＳを添加し、アクセプタープレートとサンドイッチ状にする。４２μｌの試験化合物及び対照希釈液をアクセプタープレートに添加し、プレートをカバーし、カメラを据え、１６時間インキュベートする。平衡プレートを作り、２２５μｌのＰＢＳ、３．７％ＤＭＳＯ及び２５μｌの試験化合物及び対照希釈液をＵＶプレートに添加した。１６時間後、ドナープレートを引き出し、アクセプタープレートから２５０μｌをＵＶプレートに移す。ＵＶプレートを、Ｓａｆｉｒｅ（Ｔｅｃａｎ）プレートリーダーで、２４５ｎＭから４５０ｎＭまで５ｎＭ毎に走査する。透過性を、インキュベーション期間後、レシーバーコンパートメントで見出された化合物の％で報告する。このプロトコルを適用して、表４に示すとおり、実施例及び参照化合物のＰＡＭＰＡ透過性を求めた。
【０３５８】
【表４】
2010501610.tif 000055
【０３５９】
［Ｃａｃｏ−２透過性の測定］
Ｃａｃｏ−２細胞は、ヒトの薬物吸収を予想するためのインビトロモデルとして広く使用される。Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒトの結腸直腸癌から得られ、培養した場合、細胞は極性腸細胞の単層に自発的に分化する。細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）プレート上に播種し、実験前に２０日間にわたって融合性単層を形成する。２０日目に、試験化合物を膜の尖端側に添加し、単層を通した化合物の輸送を２時間モニターする。薬物流出を研究するには、側基底コンパートメントから尖端コンパートメントへの化合物の輸送を調べることも必要である。透過係数（Ｐａｐｐ）は次の方程式から算出する。
Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ｃ０×Ａ）
ここで、ｄＱ／ｄｔは、細胞を通しての薬物の透過の速度であり、Ｃ０は時点０でのドナーコンパートメント濃度であり、Ａは細胞単層の面積である。このプロトコルを適用して、表５に示すとおり、実施例及び参照化合物のＣａｃｏ−２透過性を求めた。
【０３６０】
【表５】
2010501610.tif 000056
【０３６１】
［血漿タンパク結合アッセイ］
平衡透析を用いて血漿タンパクへの化合物の結合の程度を求める。半透膜は、タンパク質含有コンパートメントをタンパク質フリーコンパートメントから分離する。この系を３７℃で平衡化する。各コンパートメント中に存在する試験化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量する。結合の程度は、ｆｕ＝１−（ＰＣ−ＰＦ）／ＰＣとして算出される非結合型分率（ｆｕ）値で報告する。ＰＣ＝タンパク質含有コンパートメント中の試験化合物濃度。ＰＦ＝タンパク質フリーコンパートメント中の試験化合物濃度。全血漿を使用する以外に、血漿タンパク結合アッセイは、２種の割合の血漿（バッファー中の１０％又は５０％血漿ｖ／ｖ）を用いて行うことができる。次の方程式を用いて、１０％又は５０％における非結合型分率から１００％における非結合型分率に変換する。
ｆｕ１００％＝ｆｕ１０％／（１０−９ｆｕ１０％）
ｆｕ１００％＝ｆｕ５０％／（２−ｆｕ５０％）
このプロトコルを適用して、表６に示すとおり、実施例及び参照化合物の血漿タンパク結合を求めた。
【０３６２】
【表６】
2010501610.tif 000057
【０３６３】
［ヒトミクロソーム安定性アッセイ］
ヒト肝臓ミクロソームに対する化合物の安定性を、次のようにして求めた。０．５ｍｇミクロソームタンパク質／ｍｌの濃度で反応バッファー中に調製されたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液（１ｍｌ）を、ＮＡＤＰＨ産生系（１０ｍＭ  グルコース６−ホスフェート、１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、及び１単位／ｍｌ  酵母グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）と共に３７℃で３分間、前インキュベートした。最終化合物濃度は１０μＭである。煮沸したミクロソーム（５分）は対照として役立つ。次いで、サンプル（５０μｌ）を、０分、５分、１５分、３０分、４５分、１２０分後に、２００μｌアセトニトリル中に取り、８０００×ｇで１５分間遠心分離してタンパク質ペレットを除去した。サンプルを、ＨＰＬＣにより親化合物について分析した。方法開発：代謝安定性実験用の全てのサンプルはＨＰＬＣで分析した。親化合物のみを分析した。データ分析：残存する親化合物のパーセンテージは、１００％を掛けた特定の時点における親化合物のピーク面積と最初の時点におけるピーク面積の割合として定義した。代謝安定性は、時間に対して、残存する親化合物のパーセンテージの自然対数をプロットし、線形回帰を行うことによって評価し、最終的には、化合物安定性に逆比例するクリアランス［μｌ／分／ｍｇタンパク質］で報告した。このプロトコルを適用して、実施例及び参照化合物のミクロソーム安定性を求めた（表７）。
【０３６４】
【表７】
2010501610.tif 000058
【０３６５】
［ラットミクロソーム安定性アッセイ］
ラット肝臓ミクロソームに対する化合物安定性を、次のようにして求めた。ミクロソームを、反応を開始する共同因子、ＮＡＤＰＨの存在下で、３７℃で試験化合物とともにインキュベートする。反応をメタノール添加により停止する。遠心分離後、上澄みをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。試験化合物の消失を４５分間モニターする。ｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）を時間に対してプロットし、線の勾配を求める。最終的に、固有クリアランスＣＬｉｎｔを次の方程式により算出する。消失速度定数（ｋ）＝−グラジエント；ｔ１／２（分）＝０．６９３／ｋ；Ｖ（μｌ／ｍｇ）＝インキュベーション量（μｌ）／インキュベーション中のタンパク質（ｍｇ）；ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇタンパク質）＝Ｖ×０．６９３／ｔ１／２である。実施例及び参照化合物の化合物クリアランスを下記表８に挙げる。
【０３６６】
【表８】
2010501610.tif 000059
【０３６７】
［マウスミクロソーム安定性アッセイ］
インビトロアッセイを行って、マウス由来の肝臓ミクロソームにおける試験物質の代謝安定性を評価した。試験物質の標準試薬の調製：使用液を、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中の各化合物の溶解性に応じて、対応する原液の適当な希釈によって、各較正レベルについて調製した。較正標準を、１９６μｌ標準マトリックスに４μｌの対応する作用液を加えることによって調製した。標準マトリックスは、リン酸緩衝液（１００ｍＭ  ｐＨ７．４）中の０．１５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質からなり、最終標準液は２％アセトニトリルを含有する。サンプル及び標準溶液を酢酸エチルで抽出し、内部標準（０．１μＭ）を含有する６００μｌ酢酸エチルの、２００μｌのサンプル及び較正標準への添加によって、化合物の単離を行った。勢いよく振とうし（１０分）、遠心分離（５０００ｇ）した後、水相を、アセトン／ドライアイス浴中で凍結することによって分離し、有機相を、真空遠心分離器を用いて蒸発乾燥した。サンプルを、２００μｌアセトニトリル／水混合物（１：１ｖ／ｖ）中で再構成し、次いでＬＣ−ＭＳ／ＭＳにかけた。インキュベーション溶液（１８０μｌ）は、リン酸緩衝液１００ｍＭ  ｐＨ７．４及び９０μｌ  ＮＡＤＰ再産生系中に０．３３ｍｇ／ｍｌのタンパク質を含むミクロソーム懸濁液９０μｌからなるものであった。反応を、３７℃における、前インキュベートしたミクロソーム／バッファー混合物への２０μｌの試験化合物（２０％アセトニトリル中）の添加によって開始した。２００μｌサンプルを、０分、５分、１０分及び３０分後にインキュベーションから取り出し、前述のように酢酸エチル抽出用に処理した。再産生系を含まない煮沸したミクロソーム（沸騰水浴、２５分）を使用する陰性対照を並行して処理した。サンプル中の化合物の量は、時点０（＝１００％）に対する残存化合物のパーセンテージとして表される。これらのパーセンテージを、対応する時点に対してプロットした。予測される固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）及び半減期（ｔ１／２）を、親消失の速度及び次式（１）、（２）を用いて求めた。（１）ＣＬｉｎｔ＝（−ｋ）×Ｖ×ｆｕ；（２）ｔ１／２＝ｌｎ２／−ｋ。ここで、ＣＬｉｎｔ＝固有クリアランス［μｌ／分／ｍｇタンパク質］；ｔ１／２＝半減期［分］；ｋ＝ｌｏｇ［試験化合物］対時間プロット［１／分］の線形回帰からの傾きである。Ｖ＝６６６６．７；ｆｕ＝血液中の非結合型分率である。このプロトコルを適用して、下記表９に示すとおり、実施例及び参照化合物についてのミクロソーム安定性を求めた。
【０３６８】
【表９】
2010501610.tif 000060
【０３６９】
［ラット肝細胞安定性アッセイ］
ラット肝細胞に対する化合物安定性を、次のようにして求めた。肝細胞を、３７℃で試験化合物とともにインキュベートする。サンプルを適当な時点でメタノール中に移して反応を停止する。遠心分離後、上澄みをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。試験化合物の消失を６０分間モニターする。ｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）を時間に対してプロットし、線の勾配を求める。最終的に、半減期ｔ１／２及び固有クリアランスＣＬｉｎｔを次の方程式により算出する。排出速度定数（ｋ）＝−グラジエント；ｔ１／２（分）＝０．６９３／ｋ；Ｖ（μｌ／１０６ｃｅｌｌｓ）＝インキュベーションの量（μｌ）／細胞の数（×１０６）；ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／１０６ｃｅｌｌｓ  タンパク質）＝Ｖ×０．６９３／ｔ１／２である。このプロトコルを適用して、表１０に示すとおり、実施例及び参照化合物のミクロソーム安定性を求めた。
【０３７０】
【表１０】
2010501610.tif 000061
【０３７１】
［マウスにおける薬物動態パラメーターの測定］
試験化合物の吸収の速度及び程度についての情報を、２種の異なる動物モデル、Ｃ５７／ＢＩ／６Ｊ及びＣ５７／ＢＬＫＳ／Ｊ（ｍＬｅｐｒｄｂ／ｄｂ）マウスを用いて得た。化合物を、雄の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、各々１０ｍｇ／ｋｇで経管栄養により経口的に投与し、試験物質の血漿濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより求めた（表１１）。別法として、化合物を、１６週齢雄Ｃ５７／ＢＬＫＳ／Ｊ（ｍＬｅｐｒｄｂ／ｄｂ）マウスに各々２５ｍｇ／ｋｇで経管栄養により経口的に投与し、試験物質の血漿濃度を、経管栄養から１２０分後にＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより求めた。
【０３７２】
各試験物質の２０ｍｇ／ｍｌの溶液を、ビヒクル、２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０（ｖ／ｗ）中の３０％ＨＰＢＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）中にそれらを希釈することによって作製した。これらの溶液を室温で終夜攪拌し、６０℃で１０分間加熱して完全に溶解した。投与は、この溶液を１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口的にマウスに投与することによって行った。各時点について５匹のマウスを使用した。各時点において、動物を屠殺し、心臓穿刺することによって、血液サンプルを得た。血液サンプルを、回収処置中にＬｉ−ヘパリンで処理し、６４５ｇ（５分、４℃）での遠心分離まで氷上に貯蔵した。血漿を回収し、アッセイまで−２０℃で保存した。５０μｌのマウス血漿サンプルに、内部標準を含有する６μｌアセトニトリルを添加した。サンプルを勢いよく振とうし、６０００ｇ、２０℃で１０分間遠心分離した。粒子を含まない上澄みのアリコートを２００μｌサンプルバイアルに移し、次いで、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳにかけて定量した。様々な時点における血漿濃度を下記表１１及び１２に示す。
【０３７３】
【表１１】
2010501610.tif 000062
【０３７４】
【表１２】
2010501610.tif 000063
【国際調査報告】
2010501610.tif 000072
2010501610.tif 000073