(57)【要約】  酸含有の医薬組成物であり、医薬活性剤がペプチド化合物（分子構造中に、複数のアミノ酸と少なくとも一つのペプチド結合をもつ）である。保護バリヤー層および／またはコーティングされた酸粒子が使用されて、組成物中の酸と他の成分との好ましくない相互作用を減らしている。保護バリヤー層および／またはコーティングされた酸粒子の使用は、従来の酸保護技術より、組成物中の成分のより同時の放出を促し、活性ペプチド剤の生体有用性を確固たるものに高めている。【選択図】図２
2010529018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に活性ペプチド剤用の医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）前記医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のｐＨを５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸と、
（Ｃ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
（Ｄ）前記酸を前記酸保護媒体と接触しないようにする水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
（ａ）前記保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に３−６重量％加える、または、（ｂ）前記保護バリヤー層が、室温で１００ｍＬの水に１１ｇ以上の溶解度をもつ材料でなる、または、（ｃ）前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記保護バリヤー層は、前記保護バリヤー層またはその外側にある層を除く前記医薬組成物中に少なくとも３重量％で加えられることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記保護バリヤー層は、前記保護バリヤー層またはその外側にある層を除く前記医薬組成物中に３〜６重量％の量あることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに吸収促進剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記吸収促進剤は、界面活性剤であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記吸収促進剤は、アシルカルニチン（ａｃｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記吸収促進剤は、Ｌ−ラウロイルカルニチン（Ｌ−ｌａｕｒｏｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記酸は、ｐＫａ値が４．２より高くなく、水への溶解度が室温１００ｍＬの水に少なくとも３０ｇであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸の酸性塩でなるグループから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物は、医薬バインダーと、前記バインダーに均一に分散された前記酸、吸収促進剤および前記活性ペプチド剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性ペプチドは、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）から成るグループから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１〜３１―アミドであることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記酸は、グルコースでコーティングされた酸粒子であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記酸は、クエン酸ナトリウムでコーティングされた酸粒子でなることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記酸は、グルコースコーティングされたクエン酸ナトリウム粒子でなることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが３０メッシュと１４０メッシュの間にあることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらにセルロースフィラーを含み、前記組成物が、脆さ試験での最大重量減が１％より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
さらに、ドライ圧縮のための医薬バインダーを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
さらに、医薬崩壊剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、活性ペプチド剤の酸化を実質防ぐために充分量の酸化防止剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記酸化防止剤は、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム誘導体、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
生理学的に活性ペプチド剤を経口投与する医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）酸性でなく、かつ室温で１００ｍＬの水に少なくとも１ｇ溶解する水への溶解度である医薬上許容できる保護コーティング剤でコーティングされた医薬上許容できる酸粒子と、を含み、
前記医薬組成物における酸の合計が、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたときｐＨが５．５より高くならないように下げるに充分な量であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
前記保護コーティングは、グルコースであることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。  
【請求項２４】
前記保護コーティングは、クエン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記酸粒子は、グルコースコーティングされたクエン酸であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
さらに、吸収促進剤を含むことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記吸収促進剤は、界面活性剤であることを特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記吸収促進剤は、アシルカルニチン（ａｃｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）であることを特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記吸収促進剤は、Ｌ−ラウロイルカルニチン（Ｌ−ｌａｕｒｏｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）であることを特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記酸は、ｐＫａ値が４．２より高くなく、室温で１００ｍＬの水に少なくとも３０ｇの溶解度であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記酸は、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸酸性塩からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物は、さらに医薬バインダーと、前記バインダー中に均一に分散された前記酸粒子、前記吸収促進剤、前記活性ペプチド剤でなることを特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記活性ペプチドは、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１〜３１―アミドであることを特徴とする請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
さらにセルロースフィラーを含み、前記組成物が、脆さ試験での最大重量減が１％より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
さらに、ドライ圧縮のための医薬バインダーを含むことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが３０メッシュと１４０メッシュの間にあることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
生理学的に活性ペプチド剤の経口投与用の医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）前記医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき、ｐＨが５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸であり、酸性でなく、かつ室温での１００ｍＬの水に少なくとも１ｇの溶解度である医薬的に許容できる保護コーティング剤でコーティングされた酸粒子となっている酸と、
（Ｃ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
（Ｄ）前記コーティングされた酸と前記酸保護媒体とを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
（ａ）前記保護バリヤー層が、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に３−６重量％加える、
または、（ｂ）前記保護バリヤー層が、室温で１００ｍＬの水に１１ｇ以上の溶解度をもつ材料でなる、または、（ｃ）前記ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３９】
前記保護バリヤー層は、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも３重量％加え、そして前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
生理学的に活性ペプチド剤の経口投与用の医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）吸収促進剤と、
（Ｃ）、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸酸性塩からなるグループから選ばれ、前記医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のｐＨを５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸を、グルコースあるいはクエン酸ナトリウムのいずれかで保護コーティングされた酸粒子である酸と、
（Ｄ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
（Ｄ）前記酸と前記酸保護媒体とを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記保護バリヤー層が、前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも３重量％加え、そして前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４１】
生理学的に活性活性ペプチド剤の経口投与用の医薬錠剤であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）Ｌ−ラウロイルカルニチン（Ｌ−ｌａｕｒｏｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）と、
（Ｃ）グルコースを除いて錠剤中２００ｍｇ以上のグルコースでコーティングされたクエン酸粒子と、
（Ｄ）セルロースフィラーと、
（Ｅ）ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
（Ｆ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
（Ｇ）  前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して３重量％より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含むことを特徴とする医薬錠剤。
【請求項４２】
前記活性ペプチド剤は、サケ−カルシトニン、天然副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）およびアミド化副甲状腺ホルモントランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅ）からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項４１に記載の医薬錠剤。
【請求項４３】
前記活性ペプチドは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１〜３１―アミドであることを特徴とする請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬錠剤であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）  Ｌ−ラウロイルカルニチン（Ｌ−ｌａｕｒｏｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）と、
（Ｃ）グルコースを除くクエン酸総量が、錠剤中に２００ｍｇ以上であるグルコースコーティングされたクエン酸粒子と、
Ｄ）セルロースフィラーと、
（Ｅ）ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
（Ｆ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
（Ｇ）前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層で、前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記外側層と前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して３重量％より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記組成物を、脆さ試験での最大重量減が１％より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴とする医薬錠剤。
【請求項４５】
生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬錠剤であり、
（Ａ）サケ−カルシトニンと、
（Ｂ）Ｌ−ラウロイルカルニチン（Ｌ−ｌａｕｒｏｙｌ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）吸収促進剤と、
（Ｃ）グルコースを除くクエン酸総量が、錠剤中に２００ｍｇ以上であるグルコースコーティングされたクエン酸粒子と、
Ｄ）セルロースフィラーと、
（Ｅ）ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
（Ｆ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる耐酸性腸溶コーティングの外側層と、
（Ｇ）前記腸溶コーティングと前記コーティングされた酸とを隔離する腸溶コーティングの外側層の下に位置する水溶性の保護バリヤー層で、前記保護バリヤー層が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなるグループから選ばれ、前記外側層と前記保護バリヤー層を除く医薬組成物の総重量に対して３重量％より多く加えられる水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
前記組成物を、脆さ試験での最大重量減が１％より大きくない錠剤に圧縮成型されたことを特徴
とする医薬錠剤。
【請求項４６】
生理学的に活性ペプチド剤を含む経口投与用の医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）吸収促進剤と、
（Ｃ）ドライ圧縮用の医薬バインダーと、
（Ｄ）崩壊剤と、
（Ｅ）滑剤と、
（Ｆ）潤滑剤と、
（Ｇ）前記医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のｐＨを５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸で、酸性でなく、かつ室温で１００ｍＬの水に少なくとも１ｇ溶解する水への溶解度である医薬上許容できる保護コーティング剤でコーティングされた医薬上許容できる酸粒子でなる酸と、
（Ｈ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
（Ｉ）  前記コーティングされた酸と前記腸溶コーティングとを隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
（Ａ）から（Ｇ）の材料が一つの層に互いに混合されていることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４７】
前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。  
【請求項４８】
前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物は、単一錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが３０メッシュと１４０メッシュの間であることを特徴とする請求項４１に記載の医薬錠剤。
【請求項５２】
前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが３０メッシュと１４０メッシュの間であることを特徴とする請求項４５に記載の医薬錠剤。
【請求項５３】
前記コーティングされた酸粒子は、平均粒子サイズが３０メッシュと１４０メッシュの間であることを特徴とする請求項４６に記載の医薬錠剤。
【請求項５４】
前記平均粒子サイズが、３０メッシュと１４０メッシュの間であることを特徴とする請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記平均粒子サイズが、３０メッシュと１４０メッシュの間であることを特徴とする請求項４０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００７年５月２９日出願の米国仮出願シリーズ６０／９４０，５９８号、および２００８年５月２８日米国特許出願１２／１２８，２１０号での優先権を要求する。その内容は以下に組込んでいる。
【０００２】
本発明は、医薬活性物がペプチド化合物（つまり、その分子構造中に多くのアミノ酸と少なくとも１つのペプチド結合を含んでいる）であるペプチド医薬組成物に関し、特に、組成物の酸と組成物の他の成分との間に起こることがある互いの好ましくない相互作用を少なくするために、ある種の保護バリヤー層および／またはコーティングされた酸粒子の使用に関する。これら保護バリヤー層および／またはコーティングされた酸粒子の使用は、組成物の安定性を高め、その後で体中で組成物の成分が従来の酸保護技術よりも同時に放出する。これにより、活性ペプチド化合物の生体有用性を高め、確固たるものにする。
【背景技術】
【０００３】
多くの人ホルモン、神経伝達物質およびその他の重要な生体化合物は、それらの分子構造の本質的な部分としてペプチドを持っている。このような生体関連ペプチドの治療上効果のある量が、種々の方法で患者に投与される。しかしながら、以下に述べるように、好ましい径口投与は、活性化合物のタイプにより非常に難かしい。
【０００４】
例えば、サケ−カルシトニンは骨からカルシウムの取込みを減らすペプチドホルモンである。サケ−カルシトニンは、骨関連疾病および（骨粗鬆症、パジェット病、悪性高カルシウム血症のような）  カルシウム異常を治療するに使用されると、骨密度を維持することを助ける効果がある。
【０００５】
多くのタイプのカルシトニンが分離されてきた（例えば、人−カルシトニン、サケ−カルシトニン、ウナギ−カルシトニン、アエルカトニン、豚−カルシトニンおよび鶏−カルシトニン）。これら種々のカルシトニンタイプの中に、明らかな構造上同一でない点がある。例えば、人−カルシトニンを構成するアミノ酸と、サケ−カルシトニンを構成するアミノ酸の間に同じであるのは５０％だけである。分子構造の違いにもかかわらず、サケ−カルシトニンは、上述した人のカルシトニンに呼応する疾病の治療に使うことができる。
【０００６】
従来技術で多く使用されたペプチド薬は、注射による投与あるいは鼻からの投与で行われてきた。例えば、インシュリンは、注射により投与されるペプチド薬の一つである。より好ましい経口投与は、ペプチド活性化合物が胃や腸で非常に分解し易いが故に問題になることが多い。例えば、サケ−カルシトニンは、胃腸領域で充分な安定性を欠き、腸壁を通して血液への移行が悪い傾向にある。
【０００７】
しかしながら、注射および鼻投与は、経口投与より明らかに便利ではなく、患者が不快に感ずることがある。この不便さあるいは不快感は、しばしば、実質的な患者の治療体制への非協力になる。従って、従来技術において、より効果的で再現性のあるペプチド薬の経口投与の必要性がある。
【０００８】
胃と腸の蛋白質酵素は、ペプチドが血流に吸収される前に分解し、不活性にすることがある。胃（典型的には、酸性ｐＨ域である）のプロテアーゼによる蛋白質分解で残るペプチドの一部は、後で小腸のプロテアーゼ、膵臓（典型的には、中性ｐＨ域である）が分泌する酵素に接することになる。
【０００９】
ここで議論するサケ−カルシトニンなどのペプチドおよびその他ペプチドの経口投与で起こる特異な難しさは、比較的大きなサイズの分子、およびその分子のもつ電荷分布と関連している。これは、ペプチドが腸壁にある粘液を浸透するか、あるいは小腸刷子縁膜を横切って血液中に入るのをより難しくしているのかもしれない。これらの問題が追加されて、生体の有用性をさらに制限している。
【００１０】
特許文献１において、ペプチドは、とりわけ、腸のｐＨを下げ、これにより中性または塩基性のｐＨ域の腸プロテアーゼの活性を下げるに寄与する多量の酸を含む多成分システムを用いて経口投与されている。このタイプの従来技術の医薬で最も良好な結果を得るためには、このシステムのいくつかの成分を、可能な限りほぼ同時に腸内に放出するのがよい。
【００１１】
多くの成分を均一に放出することは、この目的に叶う。しかしながら、酸と活性ペプチド剤との相互作用は避けるのが好ましく、酸と活性ペプチド剤との相互作用を減らす従来技術の試みは、種々の成分の不均一な放出となり、あるいは全ての成分の放出を同時でなくしてしまう傾向にあった。代りに、この方法は、ペプチドの生体有用性と、同じ目的でもあるいはある目的から次の目的でも、一回の投与から次の投与の生体有用性の一貫性を損なっていた。
【００１２】
特許文献２は、医薬品組成におけるｐＨ低下剤と腸の外側コーティングと接触を実質的に抑える水溶性コーティングを開示している。しかしながら、この公開特許は、活性ペプチドと吸収促進剤がラミネートの１つの層にあり、酸は別の層にあるラミネート構造を開示している。これは、ペプチドと医薬中の酸との相互作用、および吸収促進剤と医薬中の酸との相互作用を少なくする上で好ましく寄与するが、全成分の一貫した、再現性のある、そして同時に近い放出をより困難にしている。
【００１３】
酸は、さらに医薬組成物中の他の成分とも好ましくない相互作用をする。しかしながら、二層構造は、成分の物理的な隔離を実現している。この二層構造の複雑さは、本発明が少なくしようとする好ましくない溶解性の違いによることにある。
【００１４】
従来技術の酸を含有する経口ペプチド医薬は、活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから分離する腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）を使用しているのが多い。腸溶コーティングは、胃の酸性環境では溶けないが、腸の塩基性環境では容易に溶けて、それにより、腸での放出ができることを目標としている。
【００１５】
従来技術の酸含有経口ペプチド医薬における大きい酸濃度によって起きる別の問題は、小腸において腸溶コーティングの溶解が遅く、不均一であることである。これは、組成物中の酸含有量が高いために、小腸が一般的に塩基性環境にあるのに局部的な酸性環境（腸溶コーティングは溶けない）を作ることにより、腸溶コーティングが本来的に好ましい迅速な溶解を妨げることがあるためと、考えられている。
【００１６】
しかしながら、上述したように、酸と医薬組成物中の他の成分との相互作用を避けようとする従来技術の試みはそれ自身、種々の医薬組成物の同時放出に好ましくない影響を及ぼす。溶解の変化は、好ましくない生体有用性の変化となることがある。
【００１７】
そこで、従来技術においては、種々の成分の同時に近い放出を維持しつつ、酸と他の成分との相互作用を少なくする酸を含有する経口ペプチド医薬組成物の要望がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】アメリカ特許６０８６９１８号明細書（スターンら）
【特許文献２】アメリカ特許公開２００３／００１７２０３号明細書（クロッツら）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
そこで、本発明の目的は、活性ペプチド剤および／または腸溶コーティングに対する好ましくない影響をよりよく抑え、他方、経口医薬組成物の全成分が短い時間で腸の中に放出されて、生体有用性を高める良好な溶解プロファイルをもつことである。
【００２０】
また、別の目的は、経口で投与されたとき、医薬ペプチドが確実に広く行き渡る治療上有効な経口医薬組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、良好な確実な生体有用性をもつ活性ペプチド剤を含む経口治療医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
１つの実施形態で本発明は、生理学的に活性ペプチド剤を経口投与するための医薬組成物であり、次の成分からなっている。
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）前記医薬組成物を、１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のｐＨを５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸と、
（Ｃ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体（例えば、腸溶コーティング）と、
（Ｄ）前記酸を前記酸保護媒体と接触しないようにする水溶性の保護バリヤー層とを含み、
（ａ）前記保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に３−６重量％加える、または、（ｂ）前記保護バリヤー層が、室温で１００ｍＬの水に１１ｇ以上の溶解度をもつ材料でなる、または、（ｃ）前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にある。
【００２３】
別の実施形態で本発明は、生理学的に活性ペプチド剤を経口投与する医薬組成物であり、前記活性ペプチド剤と、酸性でなく室温で１００ｍＬの水に少なくとも１ｇ溶解する水への溶解度をもつ医薬上許容できる保護コーティングでコーティングされた医薬上許容できる酸粒子とでなり、前記医薬組成物における酸の合計が、０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えたときｐＨが５．５より高く下げるに充分な量であることである。
【００２４】
別の実施形態で、本発明は、生理学的に活性ペプチド剤の経口投与用の医薬組成物であり、
（Ａ）前記活性ペプチド剤と、
（Ｂ）前記医薬組成物を１０ｍＬの０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液に加えたとき前記医薬組成物のｐＨを５．５より高くないように下げるに充分な量の少なくとも一種の医薬的に許容できる酸で、酸性でなく室温での１００ｍＬの水に少なくとも１ｇの溶解度である医薬的に許容できる保護コーティングでコーティングされた酸粒子である酸と、
（Ｃ）前記医薬組成物を、前記活性ペプチド剤と胃プロテアーゼとの接触がないようにしつつ患者の胃を通過させることができる酸保護媒体と、
（Ｄ）前記酸を前記酸保護媒体と隔離する水溶性の保護バリヤー層と、を含み、
その水溶性の保護バリヤー層が、（ａ）前記水溶性の保護バリヤー層が前記酸保護媒体を除く前記医薬組成物中に少なくとも３重量％加える、または、（ｂ）前記水溶性の保護バリヤー層が、室温で１００ｍＬの水に１ｇ以上の溶解度をもつ材料でなる、または、（ｃ）前記活性ペプチド剤と前記酸が前記医薬組成物の同じまたはただ一つの層にあることである。
【発明の効果】
【００２５】
理論によって拘束されずに、本発明の医薬組成物が投与されると、活性ペプチド剤の放出と非常に近い時間にこの組成物中の多量の酸が放出されると考えられる。これにより、中性から塩基性で作用するプロテアーゼ（例えば、消化プロテアーゼおよび小腸刷子縁膜のプロテアーゼ）が、ｐＨがその最適活性範囲以下になることで活性が下がることになる。このようにして、活性ペプチド剤がプロテアーゼ分解を受け難くして、血流中への移行を良好にできる。
【００２６】
理論によって拘束されずに、この医薬組成物の材料および構造は、組成物の酸と他の成分との好ましくない相互作用を減らすと考えられる。本発明は、従来の酸防御技術よりも、組成物中の成分が同時に放出されることから、活性ペプチド化合物の生体有用性を高め。確固たるものとすることが出来ると考えられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、人および動物に適用できる。消化器中に中性から塩基性で働くプロテアーゼをもつ動物は、本発明の多量の酸と活性ペプチド剤の同時放出で利益を得ることができる。
【００２８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳述な、そして限定しない好ましい実施形態の記述から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】コーティングされた酸粒子とコーティングされていない酸粒子を含む医薬錠剤の溶解プロフィールの比較である。
【図２】腸溶コーティングが使用された場合に、腸溶コーティングの溶解を良くすることができる保護バリヤー層をもった本発明の実施形態にある医薬錠剤の断面図である。この図は、好ましい実施形態における保護バリヤー、腸溶コーティングおよび医薬組成物のその他成分での相対的な位置を示している。図２は、様々の層の好ましい相対位置を説明する目的であって、寸法は必ずしも必要でない。様々な層で使用される材料の好ましい割合は、別のところで議論する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、多量の酸を使用して、特許文献１に示された活性ペプチド剤医薬品の生体有用性を高めることにある。特許文献１の全容は、ここに参考に組み入れている。
【００３１】
この発明によると、活性ペプチド成分での治療を必要とする患者は、その経口医薬組成物（適正な量で）を、必須ではないが好ましくは医薬業界で通常の大きさの錠剤またはカプセルで与えられることである。製品の投与量および投与頻度は、以下に詳細に述べる。
【００３２】
利益を得る患者は、異常のある患者で、ペプチド含有化合物のレベルを上げるに応答できればよい。例えば、本発明による経口サケ−カルシトニンは、カルシウム異常または骨疾病を患う患者に使用できる。本発明は、例えば、経口カルシトニン、好ましくはサケ−カルシトニンを用いて、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症などを治療するに使用できる。
【００３３】
サケ−カルシトニンは、多くの理由から本発明での使用に好ましい活性成分である。例えば、人の患者に対する医薬剤として使用した時にも、人−カルシトニンより多くの利点がある。
人間の骨粗鬆症治療に、人−カルシトニンの代わりにサケ−カルシトニンを使用するときの利点の中に、効能が高められ、無痛で、および半減期を長くすることがある。  さらに、人−カルシトニンを用いるよりも低い投与量で済む。
サケ−カルシトニンと人−カルシトニンが実質的に同じでないのは、これら２つのカルシトニンのアミノ酸連鎖が５０％しか同じでないことである。サケ−カルシトニンが好ましいが、他のカルシトニンおよび他のペプチド（以下に詳細に述べる）も、本発明に使用できる。
【００３４】
ここで述べる医薬によって提供される経口投与は、活性ペプチド剤を蛋白質分解から保護する力を高めているので、本来蛋白質分解を受け易い広い範囲の治療に用いる活性ペプチド剤について生体有用性を高めることが期待される。以下の別のセクションで、種々の活性ペプチド剤について述べる。
【００３５】
本発明の全ての実施形態が、腸溶コーティングの外側層のような酸保護媒体を有していない。この酸保護媒体は、生体有用性を高めるに好ましいが、活性成分を血流の中に取込むのが遅くなることがある。従って、時間が重要な医療用途（例えば、痛みの軽減）では、生体有用性を犠牲にしても、血流中に早く取込ませるのが利益となり得る。生体有用性が時間より重要と考えられる医療用途では、酸保護媒体の使用が好ましい。
【００３６】
酸保護媒体を用いる実施形態では、溶解中に成分中の酸をその媒体から離しておくことで、小腸でその媒体の迅速で均一な溶解が容易になる。これは、本発明に従って、２つの方法の一方（あるいは、好ましい実施形態では、両方の技術を用いて）で行うことができる。
【００３７】
第１は、医薬組成物中の酸保護媒体と酸の間の保護バリヤー層の使用で、小腸で腸溶コーティングの殆どを溶解させてから医薬組成物中の酸が放出され、あるいは酸保護媒体と接することから、小腸で医薬組成物の全てをより同時に放出すること強めている。そうでなければ、酸は、保護媒体（酸性環境で不溶性である）の溶解に良くない影響を及ぼすであろう。この保護バリヤー層は、酸が供給される形式に拘らず、また、コーティングされた酸粒子（本発明の別の実施形態で使用）がないときでも、利点となると考えられる。保護バリヤー層の好ましい材料とその厚さに関する詳細は、この層を記述したセクションで述べる。
【００３８】
また別に、組成物中の酸は、コーティングされた酸粒子の形をして用いてもよい。これらの粒子上のコーティングは、酸性でなく室温で１００ｍＬの水に対して少なくとも１ｇの水への可溶性を持っている医薬的に許容できる保護コーティングである。酸性の粒子上のコーティングは、医薬的に活性なペプチドから医薬酸を好ましく隔離することに加えて、医薬組成物の腸溶コーティング（あるいは他の酸保護媒体）が小腸での外側コーティングの迅速な均一溶解に対して不都合な影響を及ぼすことから護ることができる。これは、保護バリヤー層を持たない本発明の実施形態でも真実である、（１）保護バリヤー層があり、かつ（２）酸が少なくともコーティングされた酸粒子の形で部分的に供給されるという本発明の全てではないいくつかの実施形態でも真実である。
【００３９】
同様に、医薬組成物に酸を、コーティングされた酸粒子の形で加えることは、腸溶コーティングの効果とは別に、そして保護バリヤー層が使用されるかどうかとは別にして多くの利益を生んでいる。
そのようなコーティングされた酸粒子は、それ故、酸保護媒体の外側コーティングがなく、保護バリヤー層もない本発明の実施形態においてさえ、有利に使用される。実際コーティングされた粒子の形状をした酸は、活性ペプチド剤と完全に混合でき、しかも酸−ペプチドの好ましくない相互作用を少なくすることができる。
【００４０】
理論によって拘束されずに、完全に混ざることは、各成分の同時の放出が容易となり、その結果、小腸環境で、中性または塩基性領域にあるプロテアーゼの活動によるペプチド分解を少なくして、酸がペプチドをより良く保護することができると考えられる。
【００４１】
全てではないがある実施形態では、別のセクションでより詳細に述べるが、吸収促進剤が医薬組成物に加えられて、さらに生体有用性を高めている。ある好ましい実施形態では、コーティングされた酸粒子、活性ペプチド剤、吸収促進剤、酸保護媒体および保護バリヤー層が全て含んでいる。
コーティングされた酸粒子の使用は、ここに述べた他の成分との好ましくない酸の相互作用を少なくするに加えて、吸収促進剤（用いたとき）または界面活性剤（用いたとき）との相互作用を好ましく少なくする。
【００４２】
１つの好ましい実施形態では、コーティングされた酸粒子、活性ペプチド剤および任意に１または１以上の吸収促進剤など上記した成分をよく混ぜ合わせる。この混合物を、保護バリヤー層と外側の酸保護媒体の両方でコーティングする。この実施形態の一つは、図２に示してあり、医薬錠剤５を用いた実施形態の断面図である。
【００４３】
図２に示すように、水溶性の保護バリヤー層２０は、酸保護媒体層３０の内側にあるのがよく、酸保護媒体層３０とその他成分の混合物１０とが隔離されている。図２は、水溶性の保護バリヤー層、酸保護媒体よびその他の成分の相対的位置を示している。図２は、必ずしも寸法をいっているのではなく、種々の層の位置関係を説明する目的のものである。種々の層に使用されている材料の好ましい重量割合は、別に記載する。酸保護媒体は、その他成分を取囲む外側保護層を構成しているのがよい。媒体は、酸性の胃環境で溶解せず、それ故、胃プロテアーゼから活性ペプチド成分を保護している。
【００４４】
理論によって拘束されずに、小腸の塩基性ｐＨ環境で、酸保護媒体は、保護バリヤー層、または酸粒子上のコーティング、またはそれらの両方により隔離された医薬酸に妨害されることなく迅速に溶解する。
酸保護媒体が溶解すると、水溶性の保護バリヤー層と酸粒子を取囲むコーティングが、組成物のその他成分を短い時間で迅速に放出する。
【００４５】
酸は、（活性ペプチド剤が放出される）局部的な腸のｐＨを、多くの腸プロテアーゼの最適範囲より下のレベルにする。このｐＨの低下は、腸のプロテアーゼの蛋白質分解を少なくし、それにより、活性ペプチド剤の潜在的な分解を保護することになる。これらプロテアーゼの活性は、本発明により生じる一時的な酸性環境により小さくなる。充分な酸を供給して、局部的な腸のｐＨを一時的に５．５あるいはそれ以下に、好ましくは４．７あるいはそれ以下に、より好ましくは３．５あるいはそれ以下に下げるのがよい。
【００４６】
後述（“ｐＨ低下剤”のセクションで）する重炭酸ナトリウムテストは、酸の要求量を示している。低下した腸のｐＨ条件は、活性ペプチド剤が蛋白質分解から保護するのに十分な時間続いて、少なくとも活性ペプチド剤の一部が腸壁を通って血流に入る機会を持つのが好ましい。
【００４７】
任意に吸収促進剤を用いると、蛋白質分解活性が低下した条件で、相乗効果的にペプチドの血流中への吸収を促進する。好ましい吸収促進剤とその使用については、以下のセクションでより詳細に述べる。
【００４８】
酸と活性ペプチド剤（そして、吸収促進剤があるとき、吸収促進剤も）は、可能な程度に一緒に放出されることが重要である。酸は、中性または塩基性で作用するプロテアーゼによるペプチド分解を少なくし、ペプチドが腸壁を通って血流に入るまでペプチドを保護することができる。
【００４９】
吸収促進剤（使用した時）をほぼ同時に放出すると、さらに腸壁を通って血流に入るのを早めることができる。本発明の好ましい錠剤形式において、以下に述べる追加の任意に加える材料は、錠剤を投与する前に破壊することがないように適度な硬さに成型し、投与された後に適度な時間経つと迅速にかつ完全に溶解するようにする。錠剤またはカプセルは、部分的に不完全な溶解で残る“ゴースト”とならないようにするのが重要である。
【００５０】
本発明が生体有用性を高めるという目的を達成できると考えられるメカニズムは、医薬組成物の活性成分が出来るだけ同時に一緒に放出させることにある。この目的のために、酸保護媒体が使用される実施形態では、酸保護媒体の容量を可能な限り低くして、活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから保護してやることである。従って、酸保護媒体は、ペプチドの放出を妨げることがなく、あるいは他の成分をペプチドと近い時間で放出するのを妨げないようにすることである。酸保護媒体は、通常、医薬組成物の他の成分（つまり、酸保護媒体を除く組成物のその他成分）に対し３０重量％以下加える。
【００５１】
腸溶コーティングは、コーティングしてない成分に対し好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％と２０％の間に加える。水溶性の保護バリヤー層を、酸保護媒体に加えて使用するとき、酸保護媒体は少なくてよい。この実施形態では、酸保護媒体による重量増は、４〜１０％、あるいはある実施形態では４〜７％である。
【００５２】
酸保護媒体と医薬酸または他の成分との間の水溶性保護バリヤー層は、組成物の重量増が少なくとも３％になるように加えるのがよい。ある実施形態では、３−６％を加えている。ある好ましい実施形態では、水溶性の保護バリヤー層が酸保護媒体の量を超えている。
【００５３】
吸収促進剤を任意に使用した実施形態では、吸収促進剤および／または移動促進剤（以下に詳細に記す）は、活性ペプチド剤を小腸から血液まで移行するのを助けている。そして、小腸のｐＨが低下し、小腸の蛋白質分解作用が弱くなっている間に活性ペプチド剤の小腸から血液までの移行するのを促進する。多くの界面活性剤が、溶解性増強剤と移行（取込み）増強剤の両方の役割をする。
【００５４】
理論によって拘束されずに、溶解性を高めることは、（１）本発明の活性成分が腸の水部分に同時に放出し、（２）ペプチドがその中により良く溶解して、腸壁に沿った粘液の層を通って移行が行われる。ペプチドが腸壁に達すると、取込み促進剤が腸の小腸刷子縁膜を細胞内（ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ）または細胞間（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）移行してよく通り血液に移行していく。
【００５５】
以下に詳細述べるように、多くの好ましい化合物がこの機能をもっている。例えば、これらの機能を両方とも利用する好ましい実施形態は、医薬組成物に一つの追加の化合物で加えることである。他の実施形態では、別の２つの吸収促進剤がこの機能をもっている。
【００５６】
好ましい本発明の医薬組成物の成分については、任意に加える成分と共に、以下のセクションでより詳細に述べる。各成分についての化合物は、単独であるいは他の化合物との組み合わせて使用できる。例えば、多種類のｐＨ低下剤を組み合わせる、あるいは（吸収促進剤を用いるとき）多種類の吸収促進剤を組み合わせるのは、単一のｐＨ低下剤および／または単一の吸収促進剤を用いるのと同じように使用できる。好ましい組み合わせの例を以下に述べる。一つまたは複数の任意に加える化合物は、他の任意に加える化合物と組み合わせることもできる。
【００５７】
活性ペプチド剤成分：
本発明により経口投与で利点を得る活性ペプチド剤成分は、生理学的に活性で、分子の一部に複数のアミノ酸と少なくとも一つのペプチド結合をもつ如何なる治療剤でもよい。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態では、プロテアーゼによる活性成分の分解が、いくつかのメカニズムで抑えられており、このメカニズムが働かないと、活性ペプチド剤成分にある１つ以上のペプチド結合が開裂する傾向にある。
【００５９】
アミノ酸は、天然アミノ酸に加えて、Ｄ−アミノ酸あるいは以下に述べるような天然でないアミノ酸であってもよい。分子構造は、さらに他の置換基あるいは変換したものでもよい。例えば、サケ−カルシトニンはここでは好ましい活性ペプチド剤であり、Ｃ−末端をアミド化されている。あるペプチドは、天然ではアミド化されていない部位でアミド化してもよく、あるいは他の基で修飾してもよい。
【００６０】
本発明の活性ペプチド剤は、制限するものではないが、インシュリン、ヴァソプレッシン、カルシトニン（好ましいサケ−カルシトニンだけでなく他のカルシトニンも同様に含む）がある。
【００６１】
他の例として、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＰＴＨ１−３１−アミド（ＰＴＨ  １−３１−ａｍｉｄｅ）のようなアミド化されたあるいはアミド化されていないトランケイト（ｔｒｕｎｃａｔｅｓ）を含む）、デスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エリトロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、組織プラスミノゲン活性剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）、ヒト成長ホルモン（ｈｕｍａｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、アドレデノコルチコトトトロピン（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｏｔｒｏｐｉｎ）、種々のインターロイキン、エンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）などがある。
【００６２】
その他多くのものが従来技術で知られている。胃腸領域で開裂するペプチド結合を有する如何なる医薬化合物も、本発明により開裂を受けることが少なくなるので、本発明による経口投与は利をもたらすと期待される。
【００６３】
合成および天然のペプチドは共に、本発明により経口で投与できる。したがって、ペプチド活性化合物は、いくつかの実施形態で、グルカゴン様のペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、あるいはその類似物であるデスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、リュプロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、２，６−ジメチルチロシン−Ｄ−アルギニン−フェニルアラニン−リシンアミド（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ｄ−ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−  ｌｙｓｉｎｅ  ａｍｉｄｅ）（ＤＭＴ−ＤＡＬＤＡ）、ペプチドミメチックス（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）などであることができる。
【００６４】
サケ−カルシトニンを使用したとき、サケ−カルシトニンは、医薬組成物（酸保護媒体を除く）総重量に対して０．０２〜０．２％とするのが好ましい。サケ−カルシトニンは市販で入手できる（例えば、ＢＡＣＨＥＭ社、トルランス（Ｔｏｒｒｅｎｃｅ）、カリフォルニア）。また別に、以下に簡単に述べる既知の方法で合成することもできる。別の活性ペプチド剤は、本発明の経口投与システムでの活性化合物およびその生体有用性のために、所望血液中濃度より高いあるいはさらに低い濃度にする。
【００６５】
サケ−カルシトニンを活性ペプチド剤として使用するとき、サケ−カルシトニン前駆体は、公知の化学あるいは再結合合成によって製造できる。他のアミド化した活性ペプチド剤の前駆体は、同様にして製造できる。再結合による製造は、コスト的に非常に有効である。
【００６６】
前駆体は、公知のアミド化反応によりサケ−カルシトニンに変換できる。例えば、．酵素アミド化反応は、アメリカ特許４，７０８，９３４号およびヨーロッパ特許公開０３０８０６７号と０３８２４０３号に記載されている。再結合による製造は、前駆体と、前駆体をサケ−カルシトニンへの変換触媒作用をする酵素の両方を使用するのが好ましい。
【００６７】
そのような再結合による製造は、バイオテクノロジー誌〔１１巻、６４〜７０頁、１９９３年〕で議論され、さらに前駆体をアミド化製品にすることも記述されている。再結合製品は、天然サケ−カルシトニン、および溶液および固相化学ペプチド合成を使用して製造されたサケ−カルシトニンと同じである。
【００６８】
サケ−カルシトニンあるいは他のアミド化品の製造は、Ｃｏｎｓａｌｖｏら〔アメリカ特許公開２００６／０１２７９９５号〕、Ｍｉｌｌｅｒら〔アメリカ特許公開２００６／０２９２６７２号〕、Ｒａｙら〔Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、２００４年、２６巻：２４９−２５９頁〕、Ｍｅｈｔａ〔Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，７月，ｐｐ．４４−４６頁，２００４年，〕によって行われたプロセスとアミド化酵素を用いて行うことができる。
【００６９】
好ましい再結合サケ−カルシトニン（ｒｓＣＴ）の製造は、水溶性融合蛋白質として大腸菌中でグリシンで延ばしたサケ−カルシトニン前駆体をグルタチオン−Ｓ―トランスフェラーゼを用いて製造することにより実行できる。
グリシンで延ばした前駆体は、Ｃ−末端（サケ−カルシトニンは、末端が−ｐｒｏ−ＮＨ２であるが、前駆体は−ｐｒｏ−ｇｌｙである，）以外活性サケ−カルシトニン前駆体と同じ分子構造をしている。
【００７０】
アルファ−アミド化酵素は、前駆体をサケ−カルシトニンに転換する触媒作用をする。この酵素は、再結合して製造され、例えば、上に引用したＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ誌に記述されているようにチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で製造できる。他のアミド化したペプチドへの前駆体も、同様の方法で製造される。
【００７１】
アミド化されてない活性ペプチド剤も、アミド化ステップなしで同様に製造できる。また、市販で入手できる活性ペプチド剤もある。市販されていない活性ペプチド剤は、公知の方法で製造できる。
【００７２】
ｐＨ低下剤（酸）：
サケ−カルシトニンを投与するときに使用されるｐＨ低下剤の合計量は、腸に放出されるときに、局部的な腸のｐＨがそこにあるプロテアーゼの最適ｐＨより実質的に低くなる量とするのが好ましい。その必要量は、ｐＨ低下剤のタイプ（下記）およびそのｐＨ低下剤によって提供されるプロトンの当量を含むいくつかのファクターに応じて変わる。実際上、良好な生体有用性が実現できるｐＨ低下剤の量は、本発明の医薬組成物を０．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに加えられたとき、その重炭酸ナトリウム水溶液のｐＨが５．５より高くならない、好ましくは４．７より高くならない、より好ましくは３．５より高くならないように加える。
【００７３】
充分な酸性度を得る先のテストは、“重炭酸ナトリウムテスト”として他のセクションに記載しているが、医薬組成物を重炭酸ナトリウム水溶液と混合して実質完全な溶液になるまでの時間である。重炭酸ナトリウムテストでｐＨを約２．８まで低下させるに充分な酸が、実施形態で使用されている。
【００７４】
好ましくは少なくとも２００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇ（あるときは４００ｍｇ）のｐＨ低下剤を本発明の医薬組成物に使用する。２種以上のｐＨ低下剤を組み合わせたときには、その合計量でその最適値が決められる。本発明の医薬組成物は、ｐＨ低下剤と一緒に放出したとき、重炭酸ナトリウムテストのｐＨを５．５以下にするのを妨げるような塩基量を含んでいない。
【００７５】
本発明のｐＨ低下剤は、胃腸で有毒でなく、投与した水素イオン（従来の酸）あるいは局部的な環境でより高い水素イオン濃度を発生するような医薬的に許容できる化合物である。そのような化合物を組み合わせても差し支えない。
【００７６】
本発明では、少なくとも１種のｐＨ低下剤は、ｐＫａ値が４．２より高くない、好ましくは３．０より高くないものであるのがよい。また、ｐＨ低下剤は、室温で１００ｍＬの水に少なくとも３０ｇ溶解する溶解度をもつものがよい。ある実施形態では、有機酸が使用されている。
【００７７】
高い水素イオン濃度を発生させる化合物の例は、塩化アルミニウムと塩化亜鉛である。医薬的に許容できる従来の酸は、限定するものではないが、アミノ酸の酸塩（例えば、アミノ酸塩酸塩）あるいはその誘導体である。これらの例は、アセチルグルタミン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ベタイン、カルニチン、カルノシン、シトルリン、クレアチン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、ハイポタウリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチルヒスチジン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、サルコシン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンがある。
【００７８】
他の有用なｐＨ低下化合物の例は、アセチルサリチル酸、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマール酸、グルクロン酸、グルタル酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシ酸、イソクエン酸、イソバレリン酸、乳酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、オキザロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、コハク酸、酒石酸、吉草酸などのカルボン酸がある。
【００７９】
その他有用なｐＨ低下剤は、従来技術で“酸類”と呼称されており、リン酸塩エステル類（例えばフラクトース−１，６−二リン酸塩、グルコース−１、６−二リン酸塩、ホスホグリセリン酸およびジホスホグリセリン酸）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ．ＲＴＭ（商品名、ＢＦ−グッドリッチ社）、ポリカルボヒル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）のようなポリマーがある。
【００８０】
重炭酸ナトリウムテストで要求される５．５より高くないｐＨレベルにするｐＨ低下剤を、組み合わせて使用することができる。好ましい実施形態は、医薬組成物のｐＨ低下剤の少なくとも一つとせて、クエン酸、酒石酸およびアミノ酸酸性塩からなるグループから選ばれた酸を使用する。
【００８１】
酸の選択にかかわらず、以下の別のセクションで述べた保護コーティングされた酸粒子を使用するのが好ましい。
【００８２】
サケ−カルシトニンが活性ペプチド剤であるとき、ｐＨ低下剤の重量割合は、サケ−カルシトニンに対して２００；１以上、好ましくは８００：１、さらに好ましくは２０００：１とするのがよい。
【００８３】
任意に加えられる成分：
ここで、特許の請求項の１以上で要求していない成分は、“任意”と考えられる。
【００８４】
水溶性の保護バリヤー層；
水溶性の保護バリヤー層が使用されるとき、酸性と塩基性の環境の両方において水に溶解する化合物が好ましい。この目的に有用な化合物の例は、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある。好ましくは、水溶性は、室温で１００ｍＬの水に少なくとも１ｇ、より好ましくは１１ｇ溶解するものである。ポリビニルピロリドンは、ある実施形態で好ましいものである。その実施形態で水への溶解性は、ｐＨ６．０およびｐＨ８．０でそれぞれ、室温で１００ｍＬの水に１２ｇを超えている。
【００８５】
酸性および塩基性で溶解性が良いことは、通常塩基性である腸の領域で迅速に溶解することが好ましいが、医薬組成物で大量の酸を放出するから、水性酸性環境で容易に溶解しない材料の溶解を少なくとも一時的に妨げることになる。
【００８６】
組成物がその外側層として（活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから保護するため）酸保護媒体を含んでいる実施形態では、水溶性の保護バリヤー層が好ましく使用される。一方、水溶性の保護バリヤー層を使用しないような酸保護媒体が存在するときには、酸保護媒体は、一種、好ましくは（酸保護媒体との好ましくない相互作用を減らすため）イオン性でない一種を使用するのがよい。
【００８７】
水溶性の保護バリヤー層は、（酸保護媒体を除く）医薬組成物に対して少なくとも３重量％、特に３〜６重量％加える。実施形態では、水溶性の保護バリヤー層の量は、酸保護媒体の量を超えている。
【００８８】
任意成分のコーティングされた酸粒子；
酸は、少なくとも部分的に、配合での活性ペプチド剤や、外側の腸溶コーティング（これを使用したとき）など他の成分との好ましくない相互作用を減らすために保護コーティングされた酸粒子で加えられるのがよい。コーティングされた酸粒子が使用されるとき、粒子は、非酸性で、室温で１００ｍＬの水に好ましくは少なくとも１０ｇの溶解度をもつ医薬的に許容できる保護コーティング剤でコーティングする。
【００８９】
コーティングは、酸が組成物中の他の成分との相互作用を減らすためのもので、コーティング自身は、その酸性度がコーティングの目的を損なう酸相互作用の原因となる程の酸性でないことが重要である。水溶性が良好なことも、医薬酸と活性ペプチド剤（および、任意成分として加えた吸収促進剤）の同時放出を助ける迅速な溶解のために重要である。
【００９０】
適切なコーティング材料は、限定するものではないが、砂糖（例えば、グルコース）、および酸性塩（例えば、クエン酸ナトリウム）がある。酸性塩が使用されるとき、それはコーティングされる酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウムでコーティングされたクエン酸粒子）であるのが好ましい。
【００９１】
好ましいコーティングされた酸粒子は、限定するものではないが、商品名ＣＩＴＲＯＣＯＡＴとしてＪｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社から入手可能なグルコースコーティングされたクエン酸粒子がある。これを酸として使用するとき、クエン酸あるいは他の有機酸を、例えば、流動床ドライヤーで有機酸微粒子上にグルコースあるいはクエン酸ナトリウムを含むコーティング液をスプレーしてコーティングする。
【００９２】
ここに議論したコーティングは、ここに議論した酸以外の酸粒子上でも使用できる。グルコースコーティングされたクエン酸は、実施例１〜３に示すように良好な溶解特性が認められる。コーティングされた酸粒子の好ましい平均サイズは、３０〜１４０メッシュである。
【００９３】
任意成分の吸収促進剤；
吸収促進剤を医薬組成物に加えるのは好ましい。吸収促進剤は、（任意の腸溶コーティングを除く）  医薬組成分に対し０．１〜２０．０重量％にするのがよい。好ましい吸収促進剤は、溶解促進剤および取込み促進剤の両方を演じる界面活性剤である。
【００９４】
一般的に“溶解促進剤”は、本来放出される水性環境  または腸壁の粘液層である親油性環境において溶解される本発明の成分の能力を向上させる。
“取込み促進剤”（しばしば、溶解促進剤として同じ活性剤が使用される）は、活性ペプチド剤が腸壁を横切る易くするものである。
【００９５】
１以上の吸収促進剤が、一つのみの機能（例えば、溶解性）を行う、あるいは、１以上の吸収促進剤が、本発明の範囲内で別の機能のみ（例えば、取込み）を行うこともある。さらに、複数の成分の混合物として、溶解性の改善、取込み性の改善および／または両者の改善が行えるようにすることも可能である。
【００９６】
理論によって拘束されずに、取込み促進剤は、（１）腸細胞外側膜の疎水性領域の乱れを増やして、細胞内移行を多くする、あるいは、（２）薄膜蛋白質を浸出して細胞内移行を多くする、あるいは（３）細胞間の孔径を拡げて細胞間を多くする、の作用を行う。
【００９７】
界面活性剤は、溶解性促進剤として、および取込み促進剤として有用であると考えられる。例えば、界面活性剤は、（１）全活性成分を速やかに本来放出される水性環境に溶解させ、（２）本発明の成分、特に活性ペプチド剤の親油性を高め、腸粘液の通過を助ける、（３）通常極性の活性ペプチド剤の能力を高め、腸の小腸刷子縁膜の上皮バリヤーを通させる、そして（４）上記したように細胞内および／または細胞間移行を増す、作用をする。
【００９８】
界面活性剤を吸収促進剤として使用するとき、製造プロセスで混合及びカプセルへの充填を容易にするために、粉体の流動性をよくすることが好ましい。
【００９９】
サケ−カルシトニンおよび他のペプチドの固有な特性（等電点、分子量、アミノ酸組成など）の故に、ある種の界面活性剤が、あるペプチドと最も良く相互作用する。実際、ある種の界面活性剤は、サケ−カルシトニンの荷電部と強く相互作用し、吸収を阻害して、生体有用性を弱めることがある。
【０１００】
サケ−カルシトニンまたは他の活性ペプチド剤の生体有用性を高めようとするとき、溶解促進剤として使用される界面活性剤は、次のグループから選択される。
（１）コレステロール誘導体（例えば、胆汁酸）であるアニオン界面活性剤、
（２）カチオン界面活性剤（例えばアシルカルニチン、リン脂質など）、
（３）非イオン界面活性剤、
（４）アニオン界面活性剤（特に、線状炭化水素をもつもの）とマイナス電荷中和剤との混合、
マイナス電荷中和剤は、限定するものではないが、アシルカルニチン、セチルピリジニウム塩酸塩などがある。吸収促進剤は、特にｐＨが３．０〜５．０の範囲で溶解するものが好ましい。
【０１０１】
特に好ましい組み合わせの１つは、サケ−カルシトニンが活性ペプチド剤であるとき、カチオン界面活性剤とコレステロール誘導体であるアニオン界面活性剤の混合である。これらの両方ともは酸性ｐＨで可溶である。
特に好ましい組み合わせは、酸溶解性の胆汁酸をカチオン界面活性剤と一緒にすることである。アシルカルニチンとスクロースエステルは良い組み合わせである。特別の吸収促進剤を単独で使用するときには、カチオン界面活性剤であるのが好ましい。
【０１０２】
アシルカルニチン（例えば、ラウロイルカルニチン）、リン脂質および胆汁酸は、良好な吸収促進剤である。特にアシルカルニチンでは良好な吸収促進剤である。コレステロール誘導体であるアニオン界面活性剤もいくつかの実施形態の中で使用されている。吸収促進剤が活性ペプチド剤と相互作用して、活性ペプチド剤を血液に吸収させるに阻害となるのを避けることが、この優位性の意図である。
【０１０３】
副作用の可能性を少なくするために、好ましい界面活性剤が、本発明の吸収促進剤として使用された時、生物分解性あるいは再吸収可能（例えば、胆汁酸、リン脂質および／またはアシルカルニチンのような生物学的に再利用可能な化合物）であるのが好ましい。アシルカルニチンは，細胞に沿う移動であり特に好ましい。胆汁酸（あるいは、別の線状炭化水素をもたないアニオン性界面活性剤）を、カチオン性界面活性剤と組み合わせて使用すると、サケ−カルシトニンは、腸壁をより良く横切って移動できる。
【０１０４】
好ましい吸収促進剤；
好ましい吸収促進剤は、（ａ）サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸ナトリウムのようなサリチル酸塩およびホモバニリン酸ナトリウム、（ｂ）トウロコール酸（ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ）、トウロコデオキシコール酸（ｔａｕｏｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）、デオキシコール酸塩（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ）グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ）、リトコール酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌａｔｅ）、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）、ウルソコール酸（ｕｒｓｏｃｈｏｌｉｃ）、デヒドロコール酸（ｄｅｈｙｄｒｏｃｈｏｌｉｃ）、フシデ酸（ｆｕｓｉｄｉｃ）などの胆汁酸、（ｃ）ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ・３６Ｔ、Ｂｒｉｊ・５２、Ｂｒｉｊ・５６、Ｂｒｉｊ・７６、Ｂｒｉｊ・９６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ・Ａ６、Ｔｅｘａｐｈｏｒ・Ａ１４、Ｔｅｘａｐｈｏｒ・Ａ６０など）、ｐ−ｔ−オクチルフェノールポリオキシエチレン（Ｔｒｉｔｏｎ・Ｘ−４５，Ｔｒｉｔｏｎ・Ｘ−１００，Ｔｒｉｔｏｎ・Ｘ−１１４，Ｔｒｉｔｏｎ・Ｘ−３０５など）、ノニルフェノキシポロキシエチレン（例えばＩｇｅｐａｌ  ＣＯシリーズ）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば．Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０など）などの非イオン性界面活性剤、（ｄ）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤、（ｅ）リソレシチン（ｌｙｓｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）、リソフォスファチジルエタノールアミン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）などのリソ−リン脂質、（ｆ）アシルカルニチン（ａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅｓ）、アシルコリン（ａｃｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓ）、およびラウロイルカルニチン（ｌａｕｒｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ミリストイルカルニチン（ｍｙｒｉｓｔｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、パルミトイルカルニチン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ラウロイルコリン（ｌａｕｒｏｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ミリストイルコリン（ｍｙｒｉｓｔｏｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、パルミトイルコリン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ヘキサデシルリシン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｌｙｓｉｎｅ）、Ｎ−アシルフェニルアラニン（Ｎ−ａｃｙｌｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、Ｎ−アシルグリシン（Ｎ−ａｃｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）などのアシルアミノ酸、ｇ）ジヘプタノイルフォスファチジルコリン（ｄｉｈｅｐｔａｎｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ジオクチルフォスファチジルコリン（ｄｉｏｃｔｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）などの水溶性リン脂質、（ｈ）中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸）を含むモノ−、ジ−およびトリ−グリセライド混合物である中鎖グリセリド、（ｉ）エチレンジアミンテトラ酢酸、（ｊ）セチルピリジニウム塩酸塩などのカチオン界面活性剤、（ｋ）レブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）などのポリエチレングリコール脂肪酸誘導体、（ｌ）ラウリルマルトサイド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）、ラウロイルスクロース（ｌａｕ��ｏｙｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ）、パルミトイルスクロース（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ）などのアルキルサッカライド、などがある。
【０１０５】
好ましい実施形態において、理論によって拘束されることなしで、カチオンイオン交換剤（例えば、界面活性剤）が、別の可能なメカニズムによる溶解性の増大をもたらすために含まれる。特に、これは、サケ−カルシトニンまたは他の活性ペプチド剤の粘液への結合を防げることができる。好ましいカチオンイオン交換剤は、プロタミン塩化物あるいはその他のポリカチオンである。
【０１０６】
任意成分の酸保護媒体；
酸保護媒体は、活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから離すことに使用されるのが好ましい。活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから保護し、次に溶解して本発明の他の成分が腸の中で放出されるようにするのに、キャリアーあるいは媒体が適切である。多くのそのような腸溶コーティングが従来技術で知られており、本発明に有用である。
この媒体の例として、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルエチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびメタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体がある。
【０１０７】
ある実施形態において、活性ペプチド剤、溶解促進剤および／または取込み促進剤などの吸収促進剤（含んでいるとき）、ｐＨ低下剤は、充分に粘稠な保護シロップに入れて、本発明の成分が保護されて胃を通って行く。
【０１０８】
活性ペプチド剤を胃プロテアーゼから保護するための適切な腸溶コーティングは、本発明の残りの成分がカプセル内に充填された後で、カプセルに適用することができる。
【０１０９】
他の実施形態において、腸溶コーティングを錠剤の外側を覆うか、あるいは活性成分の粒子の外側表面を覆い、その後で錠剤にするまたはカプセルに充填する。そのカプセルは、それ自身腸溶コーティングでコーティングされるのが好ましい。
【０１１０】
本発明の全ての成分がキャリアーまたは媒体から放出され、腸環境で同時に溶解するのが非常に望ましい。媒体またはキャリアーは、細胞内または細胞間移行を高める取込み促進剤が小腸で活性成分を放出するようにするのが、その取込み促進剤が後で大腸で放出するよりも、望まない副作用を起り難くするので好ましい。しかしながら、本発明が、小腸と同様に大腸でも有効であると考えられることが強調される。多数の媒体あるいはキャリアーが、上に議論されたものに加えて、従来技術で知られている。
【０１１１】
腸溶コーティングの量を低く維持することが望ましい（特に、本発明の成分が、同時に放出されるように最適化する上で）。好ましくは、腸溶コーティングは、医薬組成物の残りの成分に対し、３０％より多くならないようにする。（“残り”は、腸溶コーティングを除く医薬組成物である）より好ましくは、コーティングされていない組成物の重量に対して２０％以下で加え、特に１２〜２０％である。
【０１１２】
腸溶コーティングは、本発明の医薬組成物の分解を抑えるに充分であるべきで、分解バス中で、医薬組成物を、０．１ＮのＨＣｌ中に少なくとも２時間、次いで１分間に１００回転させてｐＨが６．３にまで上ってから３０分以内に本発明の医薬組成物の全てが放出できるようにする。本発明の水溶性の保護バリヤー層を用いたときには、腸溶コーティングは少なくてよく、しばしば水溶性の保護バリヤー層の量より少なくなる。
【０１１３】
任意成分のフィラー；
ＪＲＳ・Ｐｈａｒｍａ社から市販されているＰＲＯＳＯＬＶ（商品名）のようなセルロースフィラーなどのフィラーが使用するのが好ましい。この他のフィラーも従来技術で公知である。
【０１１４】
任意成分であるドライ圧縮用の医薬バインダー；
医薬組成物は、錠剤の形状にされるが、ドライ圧縮用に医薬用バインダーを医薬組成物に含むのが好ましい。好ましいバインダーは、限定するものではないが、ＫＯＬＬＩＤＯＮ・ＶＡ６４、ＫＯＬＬＩＤＯＮ・ＶＡ６４ファイン、ＫＯＬＬＥ・ＯＮ・３０、ＡＶＩＣＥＬ・ＰＨ−ＩＯｌ、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ・６０６およびＭＡＬＤＥＸがある。最初の３つは、ＢＡＳＦ社から入手可能で、後の３つはそれぞれＦＭＣ・Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社、Ａｍｙｌｕｍ社から入手可能である。
【０１１５】
同時放出性を高めるために、医薬組成物の各成分（任意に加える腸溶コーティングあるいは水溶性の保護バリヤー層以外）を良く混合することは、実質的にバイダー中にこれら成分を均一に分散させることになる。この目的のために、コーティングされた酸粒子（使用された時）は、シングル成分と考えられる。酸（あるいは、使用された時コーティングを施した酸粒子）および活性ペプチド剤が、均一に分散しているのが特に好ましい。
【０１１６】
任意成分の医薬崩壊剤；
実施形態において、医薬錠剤は、好ましい投与形式として使用される。医薬的に許容できる崩壊剤を含むのが好ましい。溶解速度を早める機能を行う崩壊剤も使用できる。好ましい崩壊剤は、限定するものではないが、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ、ＥＸＰＬＯＴＡＢおよびＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬがあり、それぞれ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ・Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ・Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、ＪＲＳ・Ｐｈａｒｍａ社、およびＦＭＣ・Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社から入手できる。崩壊剤は、（水溶性の保護バリヤー層と酸保護媒体を除く）錠剤重量に対して１〜１５重量％である。
【０１１７】
任意成分の医薬滑剤；
好ましい実施形態において、医薬的に許容される滑剤を加えている。滑剤は、粉体の流動性を良くする機能を行うのに使用される。好ましい滑剤は、限定するものではないが、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素がある。滑剤は、水溶性の保護バリヤー層と酸保護媒体を除く医薬組成物中に、０．１〜２．０重量％とするのが好ましい。
【０１１８】
任意成分の医薬潤滑剤；
好ましい実施形態において、医薬的に許容できる潤滑剤を含んでいる。粉体が型押し器具にくっつくのを防ぐ機能のある如何なる潤滑剤も使用可能である。好ましい潤滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油タイプがある。潤滑剤は、（任意に加える水溶性の保護バリヤー層および酸保護媒体を除外する）医薬組成物の重量に対し、０．５〜５．０重量％である。
【０１１９】
任意成分の酸化防止剤；
好ましい実施形態において、医薬的に許容できる酸化防止剤が含まれている。ペプチド中の酸化され易いメチオニンやトリプトファンのようなアミノ酸の酸化を抑える機能のある酸化防止剤が使用できる。好ましい酸化防止剤は、限定するものではないが、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム誘導体、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウムおよびメタ重硫酸ナトリウムがあり、好ましくは酸化防止剤が、１錠剤当たり０．５〜５ｍｇである。
【０１２０】
その他の任意成分；
好ましい実施形態において、別のペプチド（蛋白質、カゼイン、醤油蛋白質、他の動物または植物蛋白質など）が、非特異的吸着（例えば、ペプチドの腸粘液バリヤーへの結合）を減らすために加えられ、これにより価格の高い活性ペプチド剤の必要な濃度を下げることができる。
この別のタイプのペプチドが加えられるとき、このペプチドは、医薬組成物（水溶性の保護バリヤー層および任意の酸保護媒体を除く）の総重量に対し、１．０〜１０．０重量％にするのがよい。好ましくは、この第２のペプチドは、生理学上活性でなく、最も好ましくは、大豆ペプチドなどの食物ペプチドである。
【０１２１】
理論によって拘束されずに、この第２のペプチドは、活性ペプチド剤がプロテアーゼと相互作用と好ましく競合して、プロテアー捕捉剤の役割をすることにより、生体有用性を高めることができる。第２のペプチドは、さらに活性化合物が肝臓を通過するのを助けることもある。
【０１２２】
本発明の医薬組成物はすべて、共通の医薬キャリアー、希釈剤またはフィラーを任意に含むことができる。この組成物は、ゼラチンカプセル、保存剤、着色料などを通常の公知のサイズおよび量で含むことができる。
【０１２３】
ここに議論した任意成分は、限られたものではない。その他の医薬的に許容できる成分を含んでよい。  これら任意成分は、すべて如何に組み合わせてもよい。ここに述べた最も大きな優位性は、異なるメカニズムによって利点が出るので、組み合わせすることは有益である。
【０１２４】
その他任意の好ましい点；
錠剤の形状に製造するとき、脆さ試験中の最大重量減が、１％より大きくないのが好ましい。ここに使用される脆さ試験は、“錠剤脆さ”〔米国薬局方（ＵＳＰ）２８，１２１６章、２７４５頁〕に記載されている。
【０１２５】
吸収促進剤を使用するとき、ｐＨ低下剤（コーティングされた酸粒子上のコーティング剤を除く）と吸収促進剤の重量比率は、３：１と２０：１の間、好ましくは４：１〜１２：１、最も好ましくは５：１−１０：１である。医薬組成物におけるｐＨ低下剤の全重量と、吸収促進剤の全重量は、先の好ましい比率に含まれている。例えば、医薬組成物が２種のｐＨ低下剤と３種の吸収促進剤を含むとき、先の比率は、両方のｐＨ低下剤と３種の吸収促進剤の統合重量を基礎にして計算する。
【０１２６】
ｐＨ低下剤、活性ペプチド剤（および、使用された時吸収促進剤）（各カテゴリーの単一の化合物または複数の化合物）は、医薬組成物中に均一に分散するのが好ましい。１つの実施形態においては、医薬組成物は、バインダーを含む粒状物であり、バインダーに活性ペプチド剤、ｐＨ低下剤および吸収促進剤を均一に分散させている。
１つの実施形態においては、粒状物が、有機酸の均一層で囲まれた酸の核と、促進剤の層、および有機酸の外側層で囲まれたペプチド層でなっている。粒状物は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの医薬バインダーを、ｐＨ低下剤、任意成分である吸収促進剤、および活性ペプチド剤と一緒にした水中混合物から製造できる。
【０１２７】
１つの好ましい実施形態において、活性ペプチド剤、酸（好ましくはコーティングされた酸粒子）、吸収促進剤、ドライ圧縮用の医薬バインダー（必要なとき）、崩壊剤、滑剤、安定剤（必要なとき）、そして潤滑剤が使用される。好ましくは、これらの材料は、錠剤状に圧縮されて、水溶性の保護バリヤー層（好ましくは、錠剤に対して少なくとも３重量％（例えば３−６％）でコーティングする。
さらに、腸溶コーティングを錠剤に対してさらに４〜１０重量％（例えば４−７重量％）となるようにコーティングする。さらに好ましい実施形態において、水溶性の保護バリヤー層を腸溶コーティングより多くを加える（例えば、それぞれ６％および４％）。
【０１２８】
患者の治療：
サケ−カルシトニンが骨粗鬆症治療のための活性成分に選ばれるとき、周期的に投与することが望まれる。サケ−カルシトニンは、人の皮下投与の後２０−４０分の半減期で速く新陳代謝される。しかしながら、破骨細胞に対する有用な影響は、はるかに長く持続し、血液レベルで迅速な減少にも拘らず２４時間を超える時間持続することがある。
【０１２９】
従来の投与量で、サケ−カルシトニンの注入後２時間を越えると検知できる血液レベルではない。    従って、１週に約５日で１回の周期的投与が好ましい。サケ−カルシトニン（１００国際単位）の皮下投与は、ピーク血清濃度で１ｍＬあたり約２５０ｐｇになる。
【０１３０】
サケ−カルシトニン（２００国際単位）の鼻投与は、ピークレベル１ｍＬ当たり１０ｐｇの低さで骨粗鬆症に有効であることが分かった。ある患者は、高いピークレベル（例えば１ｍＬ当たり２００ｐｇ、あるいはそれ以上）で流れるような吐気の副作用を報告している。従って、血清サケ−カルシトニンは、ピークで１ｍＬ当たり１０〜１５０ｐｇ、より好ましくは１ｍＬ当たり１０〜５０ｐｇとするのが好ましい。
【０１３１】
血清レベルは、公知の放射線免疫検定法技術によって測定できる。主治医は、患者の応答、サケ−カルシトニン血液レベル、あるいは骨疾病の代理マーカー（血清ＣＴＸ１、タイプ１コラーゲンの分解Ｃ−末端片など）を、特に処置の初期（１−６か月）でモニターしている。そして、投与量を少し変えて、個々の患者の新陳代謝および応答をみている。
【０１３２】
本発明で達成できる生体有用性は、サケ−カルシトニンの投与量を１００〜１０００μｇ、好ましくは１００−４００μｇ、特に１００−２００μｇで経口投与して、血液中で上に述べた好ましい濃度レベルになることが期待される。
【０１３３】
投与された活性剤に拘らず、シングルカプセルまたは錠剤は、活性ペプチド剤、ｐＨ低下剤および吸収促進剤の同時放出を可能にするので、各投与でシングル投与方式（例えば、単一カプセルか錠剤）にするのが好ましい。
【０１３４】
酸がポリペプチドの放出と近い時間で放出されるとき、酸がポリペプチドに対して不適当な蛋白質分解を生ずる攻撃を小さくできることが強く望まれている。
【０１３５】
本発明の成分全てを、シングル錠剤またはカプセルとして投与することにより、同時近くの放出が最も良く達成される。しかしながら、本発明も、例えば全成分の必要量を２以上の錠剤またはカプセルに分けて、一緒に投与することも含んでいる。ここで用いた“医薬組成物”は、限定するものではないが、一つあるいはそれ以上の錠剤またはカプセルが投与によいかどうかに拘らず、患者に特別の投与に適した完全な投与量にすることを含んでいる。
【０１３６】
本発明は、その特別の実施形態で記載してきたが、他の多くの変化および修正、およびその他用途は、当業者には明白であろう。本発明は、従って、ここに示した特定の開示によって限定されるものではなく、特許請求の範囲でのみ制限される。
【実施例１】
【０１３７】
本発明を、次の実施例でさらに説明するが、この実施例は本発明を制限するものではない。
【表１】
2010529018.tif 000003
【０１３８】
クエン酸粉体を流動床で粒子にした粒状クエン酸、微結晶セルロース、ポヴィドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスポヴィドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを圧縮して、粒状クエン酸錠剤を製造した。コーティングされたクエン酸錠剤は、グルコースコーティングされたクエン酸錠剤を、微結晶セルロース、ポヴィドン、クロスポヴィドおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に圧縮して製造した。
【０１３９】
２つのタイプのクエン酸から製造された錠剤の溶解は、標準条件下のＵＳＰ（米国薬局方）溶解容器中で各錠剤から放出されたクエン酸の量を測定することによりモニターした。
【０１４０】
図１の結果は、コーティングされたクエン酸から製造された錠剤は、コーティングされていないクエン酸から製造された錠剤より非常に速くクエン酸を放出したことを示している。１０分以内に、コーティングされた酸錠剤のほぼ６０％は溶けたが、コーティングされていないクエン酸からの錠剤では２０％しか溶解していない。３０分までに、コーティングされたクエン酸から製造された錠剤では１００％溶解したが、コーティングされていないクエン酸からの錠剤は、完全に溶解するに６０分要した。
【実施例２】
【０１４１】
【表２】
2010529018.tif 000004
【０１４２】
表２の錠剤を作るステップは、
１．ｓＣＴなどのペプチドとプロソルブを、高シェアまたはコミル（Ｃｏｍｉｌｌ）で幾何学的な混合をする。
２．ステップ１の混合成分を、ステアリン酸マグネシウム以外の成分と一緒にＶブレンダーに加える。Ｖブレンダー中で混合する。
３．ステップ２の終わった後のＶブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを加える。Ｖブレンダーで簡単に混合する。
４．混合物を圧縮して錠剤にする。
５．６％の重量増となるまで錠剤をサブコーティングする。
６．７％の重量増となるまで錠剤を腸溶コーティングする。
【実施例３】
【０１４３】
【表３】
2010529018.tif 000005
【０１４４】
コーティングされたおよびコーティングされていないクエン酸、ポヴィドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、微晶質セルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムから製造された錠剤にサケ−カルシトニンを分散した。錠剤を４℃と室温で３６週間保存した。ｓＣＴ含有量を測定し、表３に４℃保存の錠剤に対して、室温保存の錠剤からのｓＣＴ回収率を示した。表３の結果は、コーティングされていないクエン酸錠剤のｓＣＴ回収率が減少していくことが示されている。一方、コーティングされたクエン酸錠剤ではｓＣＴ値が極めて安定している。
【実施例４】
【０１４５】
【表４】
2010529018.tif 000006
【０１４６】
サケ−カルシトニン（１．７ｍｇ）、コーティングされたクエン酸（５００ｍｇ）、微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、２５１ｍｇ）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ・ＶＡ６４−ファイン（４０ｍｇ）、クロスポビドン（９ｍｇ）および・ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）をＶ型ブレンダーで混合し、ドライ圧縮して成型した錠剤に、所定量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を適用した。ＨＰＭＣを適用して所定重量増（アンダーコーティングした例で）になった後、錠剤をＥｕｄｒａｇｉｔ・Ｌ３０Ｄ−５５で作られた腸溶コーティング剤で所定の重量増になるようにコーティングした。
アンダーコート−腸溶コーティングの組み合わせをした錠剤をビーグル犬に与え、１５分毎に４時間血液を採取した。血液サンプルから血漿を採り、ＥＬＩＳＡでｓＣＴを分析した。各組み合わせについて、ｓＣＴのピーク濃度（Ｃｍａｘ）を表４に示す。
【０１４７】
この結果は、アンダーコーティングがない状態で、腸溶コーティングの量が約１．７５倍に増えるとｓＣＴのＣｍａｘが１．７倍に増加した。ＨＰＭＣアンダーコーティングをすると、一つの実施形態、実質的には全実施形態におけるよりｓＣＴのＣｍａｘが９倍以上に増加した。
【実施例５】
【０１４８】
【表５】
2010529018.tif 000007
【０１４９】
ＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２（２ｍｇ）およびラウロイル−Ｌ−カルニチン（５０ｍｇ）を、表２に記載した錠剤に、ピルビン酸ナトリウム１ｍｇ加え、あるいは加えないで、分散させた。
錠剤を、非イオン性のサブコーティング剤およびＬ３ＯＤ−５５腸溶コーティング剤でシールした。錠剤の製造に続いて、錠剤中のＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２含有量を測定した。
【０１５０】
表５の結果は、ピルビン酸ナトリウムがないとき、ペプチド（不純物１および２）に大きな酸化があり、ＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２の回収率は９０％未満であった。対照的に、微量のピルビン酸ナトリウムがあるとき、ペプチドが分解されたことを示す証拠はなく、ＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２の回収率は９０％以上であった。
【実施例６】
【０１５１】
【表６】
2010529018.tif 000008
【０１５２】
ＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２（２ｍｇ）およびラウロイル−Ｌ−カルニチン（５０ｍｇ）を、表２に記載した錠剤に分散し、ＨＰＭＣサブコーティングあるいはＰＶＰサブコーティングを６％の重量増で、およびＬ３０Ｄ−５５を７％の重量増でシールした。
ビーグル犬に、所定のサブコーティングタイプで腸溶コーティングされた錠剤を与え、１５分毎に４時間血液を採取した。血液から分離した血漿を、ＥＬＩＳＡでＰＴＨ（Ｉ−３１）ＮＨ２を分析した。
【０１５３】
表６に示す結果では、犬に経口投与されたＰＴＨ（ｌ−３１）ＮＨ２は、サブコーティングがＰＶＰで作られたとき血漿Ｃｍａｘで２倍であった。
【図１】
2010529018.tif 000009
【図２】
2010529018.tif 000010
【国際調査報告】
2010529018.tif 000011