(57)【要約】  本発明の目的は、４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体、イマチニブ、すなわち４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドの合成に有用な中間体の調製方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物の調製方法であって、
【化１】
2010510203.tif 000038
［式中、Ｒ１は、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表す］
ａ）式１７のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナール、その塩、またはそのエノールエーテル
【化２】
2010510203.tif 000039
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式３のアリールグアニジン
【化３】
2010510203.tif 000040
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させて、式１９の化合物
【化４】
2010510203.tif 000041
［式中、Ｒ１は上述の意味を有する］
を得るステップと、
ｂ）式１９の中間体を塩基の存在下で環化するステップ
とを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、アミノ、ニトロ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはアミノまたはニトロを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、イソプロピルまたはｎ−ブチルを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ステップｂ）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム Ｃ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウム Ｃ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化リチウム、炭酸リチウム、リチウム Ｃ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化セシウム、炭酸セシウム、アンモニアおよび４−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択され、好ましくは水酸化カリウムである、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基がステップａ）においても存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基がステップａ）においては存在せず、式１９の中間体を単離するステップを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
合成が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒、好ましくはイソプロパノール中で実施される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの調製方法であって、
【化５】
2010510203.tif 000042
ａ）式２０のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩（またはその互変異性体）
【化６】
2010510203.tif 000043
を式２１の（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジン
【化７】
2010510203.tif 000044
と反応させて、式２２の化合物
【化８】
2010510203.tif 000045
を得るステップと、
ｂ）式２２の中間体を塩基の存在下で環化するステップ
とを含む方法。
【請求項１１】
式１９の化合物
【化９】
2010510203.tif 000046
［式中、Ｒ１は、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表す］。
【請求項１２】
Ｒ１が、アミノ、ニトロ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはアミノまたはニトロ、より好ましくはアミノを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式１’の化合物の調製方法であって、
【化１０】
2010510203.tif 000047
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｘは、水素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシまたはＯＲ５を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表し、
Ｒ５は、ヒドロキシル基の活性化基を表す］
式２のβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステル
【化１１】
2010510203.tif 000048
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式３のアリールグアニジン
【化１２】
2010510203.tif 000049
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させることを含む方法。
【請求項１６】
Ｒ５が、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステル、好ましくは−ＣＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、または−ＳＯ２Ｒ６基を表し、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−ブロモフェニルから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはニトロまたはアミノを表す、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘが、水素、塩素、臭素またはヒドロキシを表す、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項１５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ１は請求項１５に記載の意味を有する）を調製するためにハロゲン化ステップをさらに含み、式１’の化合物（式中、Ｘは、ヒドロキシルまたはＯＲ５を表し、Ｒ５は請求項１５に記載の意味を有する）をハロゲン化剤と反応させることを含む、請求項１５から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リンおよび三ヨウ化リンからなる群から選択され、好ましくはオキシ塩化リンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ハロゲン化ステップが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウムからなる群から選択される塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で実施される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
式１’の化合物（式中、Ｘは水素を表し、Ｒ１は請求項１５に記載の意味を有する）を調製するために還元ステップをさらに含み、式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素または−ＯＳＯ２Ｒ６を表し、Ｒ６は請求項２に記載の意味を有する）を還元剤と反応させることを含む、請求項１５から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がニトロ基である場合に、前記還元ステップが、ピリミジン環からのハロゲンの除去、およびベンゼン環のニトロ基のアミノ基への還元を同時に引き起こす、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記還元剤が、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、二塩化スズ、スズ、塩化ニッケル、ニッケル、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、次亜硫酸ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは水素である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
水素、シクロヘキサジエンおよびギ酸アンモニウムを使用する場合に、反応が、好ましくはパラジウム系またはニッケル系、より好ましくはパラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウムおよびパラジウム／炭酸カルシウムからなる群から選択される触媒の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記還元ステップが、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウムからなる群から選択される塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で実施される、請求項２５から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
試薬として用いられる前記式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す）が、遊離塩基として、または塩形態で使用される、請求項２５から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式１’の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基を表し、ＸはヒドロキシまたはＯＲ５を表し、Ｒ５は請求項１５に記載の意味を有する）を調製するために還元ステップをさらに含み、式１’の化合物（式中、Ｒ１はニトロ基を表す）を還元剤と反応させることを含む、請求項１５から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
式１’の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基を表し、ＸはヒドロキシまたはＯＲ５を表し、Ｒ５は請求項１５に記載の意味を有する）を請求項２２から２４のいずれか１項に記載のハロゲン化ステップと、続いて、さらなる還元ステップとにかけて、式１’の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基であり、Ｘは水素である）を得る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１がＮＨＲ４基（Ｒ４はアミン基の保護基を表す）を表し、またはＸがＯＲ５基（Ｒ５は、ヒドロキシル基の活性化基を表す）を表す場合に、式１’の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基であり、Ｘはヒドロキシルである）を得るために、保護基または活性化基のさらなる導入および除去ステップを含む、請求項１５から３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
式４の６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化１３】
2010510203.tif 000050
エチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート ５
【化１４】
2010510203.tif 000051
を式６の（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン
【化１５】
2010510203.tif 000052
と反応させることを含む方法。
【請求項３５】
式７の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化１６】
2010510203.tif 000053
式４の６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンをハロゲン化剤と反応させることを含む方法。
【請求項３６】
式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの調製方法であって、
【化１７】
2010510203.tif 000054
式７の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを還元剤と反応させることを含む方法。
【請求項３７】
式１’の化合物
【化１８】
2010510203.tif 000055
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシまたはＯＲ５を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４はアミン基の保護基を表し、
Ｒ５はヒドロキシル基の活性化基を表す］。
【請求項３８】
Ｒ５が、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステル、好ましくは−ＣＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、または−ＳＯ２Ｒ６基を表し、ここで、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−ブロモフェニルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはニトロまたはアミノを表す、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘが、水素、塩素、臭素またはヒドロキシを表す、請求項３７から３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す、請求項３７から４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項３７から４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項３７から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
式１の化合物の調製方法であって、
【化１９】
2010510203.tif 000056
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４はアミン基の保護基を表す］
ａ）式２のβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステル
【化２０】
2010510203.tif 000057
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式ＨＣ（ＯＲ７）３（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す）のオルトホルマートと反応させて、式１０のエノールエーテル
【化２１】
2010510203.tif 000058
［式中、Ｒ２およびＲ７は上記の意味を有する］
を得るステップと、
ｂ）式１０のエノールエーテルを式３のアリールグアニジン
【化２２】
2010510203.tif 000059
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させて、式１１の化合物
【化２３】
2010510203.tif 000060
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］
を得るステップと、
ｃ）ＣＯＯＲ２基を除去するステップ
とを含む方法。
【請求項４５】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはニトロまたはアミノを表す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項４４から４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはフェニルを表す、請求項４４から４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ステップａ）が、無水物または酸の存在下で実施される、請求項４４から４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ステップｃ）が、
ｃ１）式１１の化合物
【化２４】
2010510203.tif 000061
を加水分解して、式１５の化合物
【化２５】
2010510203.tif 000062
を得るステップと、
ｃ２）ＣＯＯＨ基を脱炭酸によって除去するステップ
とを含む、請求項４４から５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記加水分解ステップｃ１）が、酸の存在下、および塩基の存在下の両方で実施され得る、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記酸が、スルホン酸(sulforic acid)、塩酸、臭化水素酸および過塩素酸からなる群から選択される無機酸であり、好ましくは塩酸であり、前記塩基が、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウムから選択される無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記脱炭酸ステップｃ２）が、酸または銅系触媒の存在下で実施される、請求項５１から５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記銅系触媒が、金属銅および酸化銅（ＩＩ）からなる群から選択され、好ましくは酸化銅（ＩＩ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ｃ１）ステップおよびｃ２）ステップが、式１１の化合物を酸、好ましくは塩酸で処理することによる同じ反応条件で実施される、請求項５１から５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
式１３のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化２６】
2010510203.tif 000063
ａ）エチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート ５
【化２７】
2010510203.tif 000064
を式ＨＣ（ＯＥｔ）３のオルトギ酸トリエチルと反応させて、式１２のエチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート
【化２８】
2010510203.tif 000065
を得るステップと、
ｂ）式１２の化合物を式６のアリールグアニジン
【化２９】
2010510203.tif 000066
と反応させて、式１４のエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化３０】
2010510203.tif 000067
を得るステップと、
ｃ）ＣＯＯＥｔ基を除去するステップ
とを含む方法。
【請求項５８】
ステップｃ）が、
ｃ１）式１４のエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラートを加水分解して、式１６の２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化３１】
2010510203.tif 000068
を得るステップと、
ｃ２）ＣＯＯＨ基を脱炭酸によって除去するステップ
とを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式１０の化合物
【化３２】
2010510203.tif 000069
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］。
【請求項６０】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ７が、メチル、エチルまたはフェニルを表す、請求項５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
式１１の化合物
【化３３】
2010510203.tif 000070
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルもしくはフェニル、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属を表す］。
【請求項６３】
Ｒ１が、ニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、好ましくはニトロまたはアミノを表す、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ナトリウムまたはカリウムを表す、請求項６２または６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３が、４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す、請求項６２から６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４が、カルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す、請求項６２から６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１から１０、１５から３６、または４４から５８のいずれか１項に記載のステップを含む、イマチニブまたはメシル酸イマチニブの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、４−メチル−Ｎ−３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体、イマチニブ、すなわち４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミドの合成に有用な中間体の調製方法である。
【背景技術】
【０００２】
メシル酸イマチニブ、式９の分子は、慢性骨髄性白血病の治療に用いられる重要な薬物である。
【化１】
2010510203.tif 000002
【０００３】
その調製は、ＥＰ５６４４０９においてＮｏｖａｒｔｉｓによって最初に記載されており、それを以下のスキーム１に要約する。この文献は、様々な調製操作の収率を報告していない。
【化２】
2010510203.tif 000003
【０００４】
しかし、ＷＯ２００６／０７１１３０は、この合成方法により、イマチニブの総収率が１５％を超えないことを報告している。さらに、多くのステップは長く困難な後処理を有し、そのため、工業用途には適していない。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは高価な試薬であり、このことがこの合成方法をあまり経済的に有利でないものとしている。上掲の問題は、式８の中間体４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの合成に特に当てはまる。
【化３】
2010510203.tif 000004
【０００５】
したがって、従来技術を考慮して解決すべき技術的問題は、高収率で進行し、工業的規模での製造が容易に可能であり、経済的に有利な、４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体の調製方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の簡単な説明）
本発明は、β−オキソ−３−ピリジンプロパナール、その塩、もしくはそのエノールエーテルから出発するか、またはβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸もしくはそのエステルから出発する、４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体の調製に関する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
意外にも、式１の化合物の調製方法であって、
【化４】
2010510203.tif 000005
［式中、Ｒ１は、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表す］
ａ）式１７のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナール、その塩、またはそのエノールエーテル
【化５】
2010510203.tif 000006
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式３のアリールグアニジン
【化６】
2010510203.tif 000007
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させて、式１９の化合物
【化７】
2010510203.tif 000008
［式中、Ｒ１は上述の意味を有する］
を得るステップと、
ｂ）式１９の中間体を塩基の存在下で環化するステップ
とを含む方法が見出された。
【０００８】
Ｒ１は、好ましくはアミノ、ニトロ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、より好ましくはアミノまたはニトロを表し；
Ｒ２は、好ましくは水素、イソプロピルまたはｎ−ブチルを表し；
Ｒ３は、好ましくは４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し；
Ｒ４は、好ましくはカルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、より好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表す。
【０００９】
Ｒ１がＮＨ（ＣＯ）Ｒ３基であり、ここでＲ３が、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルを表し、ここで、アルコキシがＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味する場合、上記の合成によって、式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン化合物より向上したイマチニブの合成の中間体が得られ、このような中間体は、文献で知られている様式に従ってイマチニブに変換することができる（ＷＯ２００４／１０８６９９、ＥＰ５２８５３、ＷＯ２００５／００５４１４、またはＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓ．、２７（１１）、１０９３−１０９８（２００４）参照）。
【００１０】
Ｒ１がＮＨ（ＣＯ）Ｒ３基であり、ここで、Ｒ３が、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す場合、上記の合成によってイマチニブが直接得られる。
【００１１】
環化ｂ）の反応には、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムＣ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、カリウムＣ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化リチウム、炭酸リチウム、リチウムＣ１〜Ｃ４アルコラート、水酸化セシウム、炭酸セシウム、アンモニアおよび４−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択され、より好ましくは水酸化カリウムである塩基を使用することが必要である。塩基はステップａ）には存在しなくてよく、またはステップａ）においてさえ存在してもよい。
【００１２】
上記の方法は、式１９の中間体を単離する任意選択のステップを含み、但し、ステップａ）はステップｂ）で用いられる塩基の存在下では実施されず、この場合、中間体１９は高収率および高純度で得られる。この合成は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒、より好ましくはイソプロパノール中で実施される。ステップａ）は、好ましくは０℃から５０℃の間の範囲の温度で、２時間から６時間の間実施され、ステップｂ）は、好ましくは８０℃から１４０℃の間の範囲の温度で、６時間から２４時間の間実施される。
【００１３】
本発明の特に好ましい実施形態は、式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの調製方法であって、
【化８】
2010510203.tif 000009
ａ）式２０のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩（またはその互変異性体）
【化９】
2010510203.tif 000010
を式２１の（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジン
【化１０】
2010510203.tif 000011
と反応させて、式２２の化合物
【化１１】
2010510203.tif 000012
を得るステップと、
ｂ）式２２の中間体を塩基の存在下で環化するステップ
とを含む方法である。
【００１４】
実際に、（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジンはβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールと、（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジンよりも速く反応する。
【００１５】
式２０のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩と式２１の（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジンとの混合物に室温で酸を加えた後、濾別することができる式２２の生成物が沈殿する。
【００１６】
未処理の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンは、トルエンから収率８０％および純度９９％超（ＨＰＬＣ）で適切に結晶化する。このような品質の生成物をＥＰ５６４４０９に記載のイマチニブの合成に用いる。
【００１７】
式１７のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナール、またはそのエノールエーテルは、酸をβ−オキソ−３−ピリジンプロパナール１８の塩
【化１２】
2010510203.tif 000013
に加えることによって適切に生成し、
式中、Ｚは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはナトリウムまたはカリウムを表す。式１７の化合物のＲ２が水素でない場合、その調製に用いられる溶媒は式Ｒ２ＯＨのアルコールである。酸は好ましくは塩酸または酢酸である。
【００１８】
式２０のβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩および式１８のその類似体は、ＤＥ２１２５３１０の教示に従って調製することができ、単離することができるか、または「ｉｎ  ｓｉｔｕ」で用いることができる。
【００１９】
式２１の（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジンおよび式３のその類似体は、ＷＯ２００４／１１０４５２の教示に従って調製することができる。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、式１９の化合物
【化１３】
2010510203.tif 000014
によって表され、
式中、Ｒ１は上記の意味を有する。特に好ましいのは式２２の化合物である。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、β−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステルから出発する４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体の調製の第２の方法である。
【００２２】
意外にも、式１’の化合物の調製方法であって、
【化１４】
2010510203.tif 000015
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｘは、水素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシまたはＯＲ５を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４は、アミン基の保護基を表し、
Ｒ５は、ヒドロキシル基の活性化基を表す］
式２のβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステル
【化１５】
2010510203.tif 000016
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式３のアリールグアニジン
【化１６】
2010510203.tif 000017
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させることを含む方法が見出された。
【００２３】
Ｒ１は、好ましくはニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、より好ましくはニトロまたはアミノを表し；
Ｘは、好ましくは水素、塩素、臭素またはヒドロキシを表し；
Ｒ２は、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルを表し；
Ｒ３は、好ましくは４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し；
Ｒ４は、好ましくはカルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、より好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表し；
Ｒ５は、好ましくはカルボン酸エステルまたはスルホン酸エステル、より好ましくは−ＣＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）または−ＳＯ２Ｒ６基を表し、ここで、Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−ブロモフェニルから選択される。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、式１’の化合物
【化１７】
2010510203.tif 000018
に関し、
式中、Ｒ１は上述の意味を有し、
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシまたはＯＲ５を表す。
【００２５】
Ｘは、好ましくは塩素、臭素またはヒドロキシを表す。
【００２６】
Ｘが、ヒドロキシル基を表す場合、式１’の化合物（エノール形態で上記した）は互変異性体のケトン形態であることができる。
【００２７】
本発明の特に好ましい実施形態は、式４の６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化１８】
2010510203.tif 000019
エチルβ−オキソ−３−ピリジンプロピオナート５
【化１９】
2010510203.tif 000020
を式６の（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン
【化２０】
2010510203.tif 000021
と反応させることを含む方法である。
【００２８】
反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、イソプロパノール、２−メトキシエチルエーテル、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒、より好ましくはＮ−メチルピロリドン中、好ましくは１００℃から１６０℃の間の範囲の温度で、好ましくは６時間から１８時間の間の範囲の時間実施される。
【００２９】
反応は、高温を使用することによって促進され、これは、縮合、ならびにアルコール、水、および反応中に形成する副生成物の留去を進行させる。
【００３０】
式２のβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステルは好ましくは、式３のアリールグアニジンに対して１．２：１から２：１の間の範囲のモル比で用いられる。
【００３１】
エチルβ−オキソ−３−ピリジンプロピオナート５および、類推で式２の化合物は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．、２９１、１２−２２（１９５８）およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６３、４９０−４９２（１９４１）の教示に従って調製することができる。
【００３２】
本発明に従って操作することにより、式４の６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを７０％超の収率および９５％超の純度で得ることが可能である。このような生成物は、本明細書で以下に記載した６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの合成に用いる。
【００３３】
上記の方法は、式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ１は上述の意味を有する）を調製するために任意選択のハロゲン化ステップを含み、式１’の化合物（Ｘは、ヒドロキシルまたはＯＲ５を表し、Ｒ５は上述の意味を有する）をハロゲン化剤と反応させることを含む。
【００３４】
本発明の特に好ましい実施形態は、式７の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化２１】
2010510203.tif 000022
６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンをハロゲン化剤と反応させることを含む方法である。
【００３５】
ハロゲン化剤は、好ましくはオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リンおよび三ヨウ化リンからなる群から選択され、より好ましくはオキシ塩化リンである。
【００３６】
反応は、好ましくは１〜３当量の量で加えられた、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウムからなる群から選択される塩基、より好ましくは炭酸カリウムを使用することによって促進される。
【００３７】
反応は、好ましくはトルエンおよびキシレンから選択される溶媒中または溶媒の不存在下で、より好ましくは溶媒の不存在下で実施される。反応は、２０℃から１００℃の間の範囲の温度で、３時間から１８時間の間実施されるのが好ましい。
【００３８】
反応は、式１’の化合物に対して過剰量の、好ましくは８：１から２０：１の間のモル比のハロゲン化剤を使用することによって促進され、このような過剰量の試薬は反応の進行を促進し、これは続いて減圧蒸留によって回収することができる。
【００３９】
式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す）は、結晶化によって、または好ましくは水、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる群から選択され、より好ましくは水およびトルエンから選択される１種または複数の溶媒から粉砕することによって精製することができる。
【００４０】
本発明に従って操作することにより、未処理の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン塩酸塩を定量的収率および７５％超の純度で得ることが可能である。このような品質の生成物は、本明細書で以下に記載したＮ−（２−メチル−５−アミノフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの合成に用いる。
【００４１】
上記の方法は、式１’の化合物（式中、Ｘは水素を表し、Ｒ１は上述の意味を有する）を調製するために任意選択の還元ステップを含み、式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素、または−ＯＳＯ２Ｒ６を表し、Ｒ６は上述の意味を有する）を還元剤と反応させることを含む。
【００４２】
Ｒ１がニトロ基を表す場合、還元は、ピリミジン環からのハロゲンの除去、およびベンゼン環のニトロ基のアミノ基への還元を同時に実施することを可能にする。本発明の特に好ましい実施形態は、式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの調製方法であって、
【化２２】
2010510203.tif 000023
式７の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを還元剤と反応させることを含む方法である。
【００４３】
還元剤は、好ましくは水素、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、二塩化スズ、スズ、塩化ニッケル、ニッケル、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、次亜硫酸ナトリウムからなる群から選択され、より好ましくは水素である。水素、シクロヘキサジエンおよびギ酸アンモニウムを用いる場合、反応は、好ましくはパラジウムまたはニッケル系、より好ましくはパラジウム炭素、パラジウム／硫酸バリウムおよびパラジウム／炭酸カルシウムからなる群から選択される触媒の存在下で実施される。触媒は、還元する化合物に対してモルで０．０２から０．１の間の量で用いられることが好ましい。反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウムからなる群から選択される塩基、より好ましくはトリエチルアミンの存在下で実施されるのが好ましい。
【００４４】
還元は、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒、より好ましくはエタノール中で実施され、２０℃から８０℃の間の範囲の温度で、２時間から１８時間の間実施されるのが好ましい。
【００４５】
試薬として用いられる式１’の化合物（式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素である）は、遊離塩基として、または塩として使用することができる。上記の塩基の添加は、反応の間に形成する酸を中和することを可能にし、これが塩形態である場合には、式１’の試薬を可溶化する。
【００４６】
還元によって得られた式１’の化合物（式中、Ｘは水素を表す）は、好ましくはトルエンまたはメタノールから、結晶化により適切に精製される。本発明に従って操作することにより、式８の未処理の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンを高収率および高純度で得ることが可能である。未処理の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンは、トルエンまたはメタノールから再結晶化することにより、収率８０％および純度９９％超（ＨＰＬＣ）で適切に精製される。このような品質の生成物をＥＰ５６４４０９に記載のイマチニブの合成に用いる。
【００４７】
別法として、ハロゲン化ステップの前に還元ステップを実施することができる。この場合、上記の方法は、式１’の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基を表し、ＸはヒドロキシまたはＯＲ５を表し、Ｒ５は上述の意味を有する）を調製するために、任意選択の還元ステップを含み、式１’の化合物（式中、Ｒ１はニトロ基を表す）を還元剤と反応させることを含む。しかし、式８の化合物４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンを調製するためには、ハロゲン化ステップの後にさらなる還元ステップが続いて、Ｘ基を除去する必要がある。
【００４８】
Ｒ１がＮＨＲ４基（Ｒ４はアミン基の保護基を表す）を表すか、またはＸがＯＲ５基（Ｒ５はヒドロキシル基の活性化基を表す）を表す場合、式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン化合物を得るために、保護基または活性化基のさらなる導入ステップおよび除去ステップを実施する必要がある。特に、式１’の化合物（式中、Ｘは−ＯＳＯ２Ｒ６基を表し、Ｒ６は上述の意味を有する）の合成方法は、式１’の化合物（式中、Ｘはヒドロキシを表す）をスルホニル化剤、好ましくはＲ６ＳＯ２Ｙ（Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ２Ｒ６を表す）と反応させることを含む。
【００４９】
Ｒ１がＮＨ（ＣＯ）Ｒ３基であり、ここで、Ｒ３が、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルを表し、ここで、アルコキシがＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味する場合、上記の合成によって、式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン化合物より向上したイマチニブの合成の中間体が得られる。
【００５０】
Ｒ１がＮＨ（ＣＯ）Ｒ３基であり、ここで、Ｒ３が、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表す場合、上記の合成によってイマチニブが直接得られる。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、β−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステルから出発する４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体の調製の第３の方法である。
【００５２】
意外にも、式１の化合物の調製方法であって、
【化２３】
2010510203.tif 000024
［式中、Ｒ１は、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４を表し、
Ｒ３は、４−（ハロ−メチル）フェニル、４−（（４−メチルピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（アルコキシカルボニル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し、ここで、アルコキシはＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味し、
Ｒ４はアミン基の保護基を表す］
ａ）式２のβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸またはそのエステル
【化２４】
2010510203.tif 000025
［式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す］
を式ＨＣ（ＯＲ７）３（式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを表す）のオルトホルマートと反応させて、式１０のエノールエーテル
【化２５】
2010510203.tif 000026
［式中、Ｒ２およびＲ７は上記の意味を有する］
を得るステップと、
ｂ）式１０のエノールエーテルを式３のアリールグアニジン
【化２６】
2010510203.tif 000027
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］
と反応させて、式１１の化合物
【化２７】
2010510203.tif 000028
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する］
を得るステップと、
ｃ）ＣＯＯＲ２基を除去するステップ
とを含む方法が見出された。
【００５３】
Ｒ１は、好ましくはニトロ、アミノ、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ３、ＮＨＲ４、より好ましくはニトロまたはアミノを表し；
Ｒ２は、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルを表し；
Ｒ３は、好ましくは４−（クロロメチル）フェニルまたは４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルを表し；
Ｒ４は、好ましくはカルボキサミド、スルホンアミドまたはカルバマートを表し、より好ましくはＣＯＣＨ３、（ＣＯ）ＯＢｎ、（ＣＯ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、（ＳＯ２）Ｐｈ、（ＳＯ２）（４−Ｍｅ−Ｐｈ）基を表し；
Ｒ７は、好ましくはメチル、エチルまたはフェニルを表す。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、式１０の化合物に関し、
【化２８】
2010510203.tif 000029
式中、Ｒ２およびＲ７は、上述の意味を有する。本発明のさらなる態様は、式１１の化合物に関し、
【化２９】
2010510203.tif 000030
式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルもしくはフェニル、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属を表す。
【００５５】
Ｒ２は、好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ナトリウムまたはカリウムを表す。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施形態は、式１３のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
【化３０】
2010510203.tif 000031
ａ）エチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート５
【化３１】
2010510203.tif 000032
を式ＨＣ（ＯＥｔ）３のオルトギ酸トリエチルと反応させて、式１２のエチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート
【化３２】
2010510203.tif 000033
を得るステップと、
ｂ）式１２の化合物を式６のアリールグアニジン
【化３３】
2010510203.tif 000034
と反応させて、式１４のエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化３４】
2010510203.tif 000035
を得るステップと、
ｃ）ＣＯＯＥｔ基を除去するステップ
とを含む方法である。
【００５７】
式２の化合物がβ−オキソ−３−ピリジンプロピオン酸（Ｒ２＝Ｈ）である場合、式ＨＣ（ＯＲ７）３のオルトホルマートと反応させることにより、式１０の化合物（式中、Ｒ２はＲ７に等しい）が得られる。
【００５８】
ステップａ）は、好ましくは、しかし必ずしもではなく、無水物または酸の存在下で実施される。無水物は、好ましくは無水酢酸であり、酸は、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、乾燥塩酸、乾燥臭化水素酸、スルホン酸(sulforic acid)、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択され、より好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。式２の化合物に対して、無水物は、１当量から３当量の間の範囲の量で用いられのが好ましく、一方、酸は、０．００１当量から０．１当量の間の範囲の量で用いられるのが好ましい。
【００５９】
オルトホルマートは、溶媒として、式２の化合物に対して１倍容から６倍容の間の過剰量で用いられるのが好ましく、この過剰量は反応の終わりに蒸留によって回収することができる。
【００６０】
反応は、１００℃から１４０℃の間の温度で、１時間から５時間の間、縮合中に生じるＲ７ＯＨアルコールを蒸留することによって実施するのが好ましい。
【００６１】
式１２のエチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート化合物は、定量的収率および８０％超の純度で一般に得られる。このような品質の生成物をステップｂ）に用いる。
【００６２】
ステップｂ）は、好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸イソプロピルからなる群から選択される高沸点有機溶媒中、さらにより好ましくはトルエン中で、好ましくは実施される。反応は、１００℃から１５０℃の間の範囲の温度で、３０分から５時間の間、反応の間に形成するアルコールおよび水を留去することによって実施されるのが好ましい。
【００６３】
式１０の化合物は、式３のアリールグアニジンに対してモル過剰量で用いられるのが好ましい。
【００６４】
式１１の化合物は、反応の終わりに、反応混合物を冷却し、結晶化した生成物を濾過することによって単離することができる。エチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボキシラート１４が、収率８５％超および純度９７％超（ＨＰＬＣ）で得られる。
【００６５】
ステップｃ）は、
ｃ１）式１１の化合物を加水分解して式１５の化合物を得るステップと、
【化３５】
2010510203.tif 000036
ｃ２）ＣＯＯＨ基を脱炭酸によって除去するステップ
とを含むことが好ましい。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施形態は、式１３のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの調製方法であって、
ｃ１）式１４のエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラートを加水分解して、式１６の２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸を得るステップと、
【化３６】
2010510203.tif 000037
ｃ２）ＣＯＯＨ基を脱炭酸によって除去するステップ
とを含む方法である。
【００６７】
加水分解ステップｃ１）は、酸の存在下、および塩基の存在下の両方で実施され得る。
【００６８】
酸は好ましくは、好ましくはスルホン酸(sulforic acid)、塩酸、臭化水素酸および過塩素酸からなる群から選択される無機酸であり、好ましくは塩酸である。
【００６９】
塩基は好ましくは、好ましくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウムから選択される無機塩基であり、より好ましくは炭酸ナトリウムであり、式１１のエステルに対して１：１から３：１の間のモル比で用いられるのが好ましい。
【００７０】
ステップｃ１）は、水もしくはアルコール、またはその混合物中で実施するのが好ましい。アルコールは、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールからなる群から選択され、より好ましくはエタノールである。
【００７１】
反応は、８０℃から１００℃の間の温度で、１時間から１８時間の間、変換を完了するのに適した蒸留条件で実施されるのが好ましい。
【００７２】
式１５の化合物は、反応混合物を冷却することにより単離することができ、また、加水分解を実施するために塩基を使用する場合には、反応混合物を酸で酸性化することにより、結晶固体として生成物の沈殿を得、これは濾過によって再生することができる。別法として、とりわけ塩基性加水分解の場合には、式１５の化合物を関連する塩として単離することが可能である。
【００７３】
式１６の２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸は、収率９５％超および純度９５％超で得られる。
【００７４】
脱炭酸ステップｃ２）は、ステップｃ１）と同様に、高温で、かつ酸の存在下で実施されるか、あるいは、好ましくは金属銅および酸化銅（ＩＩ）からなる群から選択され、より好ましくは酸化銅（ＩＩ）である銅系触媒の存在下で実施されるのが好ましい。触媒は、式１５の試薬に対して０．０１から０．１モルの間の量で用いられるのが好ましい。銅を用いることにより、反応がより良好に進行し、分解副反応を最小限にすることができる。
【００７５】
脱炭酸は、キノリン、Ｎ−メチルピロリドンおよびスルホランからなる群から選択される溶媒中、さらにより好ましくはＮ−メチルピロリドン中で実施されるのが好ましい。反応は、１６０℃から２００℃の間の温度で、０．５から４時間の間実施されるのが好ましい。
【００７６】
ステップｃ１）およびｃ２）は、同じ反応条件下で、式１１の化合物を酸、好ましくは塩酸で処理することにより実施し得る。
【００７７】
式１３のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンは、塩基性化および濾過の後、定量的収率および純度９５％超で得られる。このような品質の生成物をＥＰ５６４４０９に記載のイマチニブおよびその類似体の合成に用いる。
【００７８】
式１の化合物（式中、Ｒ１はニトロ基を表す）から、上記の還元プロセスに従って、式１の化合物（式中、Ｒ１はアミノ基を表す）、詳細には式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンを得ることができる。
【００７９】
最後に、本発明は、４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンおよびその類似体を製造する単純な方法を提供し、それは以下の利点を有する：
１）ＥＰ５６４４０９とは異なり、高価な出発物質であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用しない；
２）記載されている手順は容易であり、生産プラントに容易に移すことができる；
３）過剰に使用した試薬の多くを回収および再利用することが可能であり、したがって生産コストに悪影響を与えることなく収量を増大させることが可能である；
４）β−オキソ−３−ピリジンプロパナール２１の塩から出発する式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの合成は、８０％超の総収率を有し、エチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート１２から出発する式１３のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンの合成は、７０％超の総収率を有し、エチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート５から出発する式８の４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミンの合成は、６０％超の総収率を有し、したがってこれらのプロセスを、文献に記載のものの中で最も経済的に有利なものとする。
【００８０】
本発明の方法のさらなる特徴および利点は、非限定的な例として挙げられる好ましい例示的実施形態についての下記の記載から明らかとなろう。
【実施例】
【００８１】
実施例１：４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン ８
不活性雰囲気下において、１６ｇのβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩（ＨＰＬＣ純度９９％（Ａ％）および２５％の塩含量（焼成による残留物））、および１１．７ｇの（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジンを１１５ｍＬのｎ−ブタノール中に懸濁させる。９ｍＬの酢酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。６ｇの水酸化カリウムを少しずつ加え、混合物を１８時間還流させ、ディーンスターク装置で水を除去する。変換が完了したら、懸濁液を冷却し、有機層を水で洗浄する。有機層を濃縮して小体積にし、トルエンを加える。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１５．５ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９９．２％（Ａ％）で得、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定する。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．０２（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｂｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
実施例２：１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−３−［（３−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１−プロプ−１−エニル］グアニジン ２２
不活性雰囲気下において、１０ｇのβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩（ＨＰＬＣ純度９９％（Ａ％）および２５％の塩含量（焼成による残留物））を８０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させる。２４ｍＬの塩酸イソプロパノール１５％溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。７ｇの（２−メチル−５−アミノフェニル）グアニジンを少しずつ加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。変換が完了したら、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１３．５ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９８％（Ａ％）および塩含量３０％（焼成による残留物）で得、ＬＣ−ＭＳで同定する。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９６。
【００８３】
実施例３：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン １（Ｒ１＝ＮＯ２）
不活性雰囲気下において、５ｇのβ−オキソ−３−ピリジンプロパナールのナトリウム塩（ＨＰＬＣ純度９９％（Ａ％）および２５％の塩含量（焼成による残留物））、および８ｍＬの塩酸イソプロパノール溶液を５０ｍＬのトルエン中に懸濁させる。３．７ｇの（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジンを加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を１８時間還流させ、ディーン・スターク装置で水を除去する。変換が完了したら、懸濁液を１０℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、これを温水中で粉砕し、濾過および乾燥により、２．５ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９６％（Ａ％）で得、ＧＣ−ＭＳで同定する。
ＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）：３０７（Ｍ＋）（１００）；２９２（７６）；２６０（６３）；２４６（３８）。
【００８４】
実施例４：エチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート １２
不活性雰囲気下において、２０ｇのエチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナートを１００ｍＬのオルトギ酸トリエチル中に溶解させる。０．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加え、混合物を３時間還流させ、約１３ｍＬの副生成物を蒸留する。変換が完了したら、混合物を室温で冷却し、オルトギ酸トリエチルを減圧下で留去する。残留物を８０ｍＬのトルエンで再び処理し、混合物を脱色炭で処理する。溶液を減圧濃縮して残留物を得、２６ｇの生成物を暗色油状物質として、ＨＰＬＣ滴定値８０％（Ａ％）で得る。生成物をＧＣ−ＭＳで同定する。
ＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）：２４９（Ｍ＋）（８）；２０４（２８）；１９２（２２）；１７４（３０）；１５９（１００）；１１５（３８）；１０６（１００）。
【００８５】
実施例５：エチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラート １４
不活性雰囲気下において、１９ｇのエチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナートおよび１４．８ｇの（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジン（それぞれの硝酸塩から、ＴＨＦ中の水性ソーダで処理することにより得た）を２００ｍＬのトルエン中に溶解させ、溶液を還流させて、約２５ｍＬの高揮発性成分(tops)を留去する。変換が完了したら、熱い溶液を脱色炭で処理し、０℃まで冷却し、沈殿物を濾過する。乾燥させて、２５．５ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９７％（Ａ％）で得、ＧＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定する。
ＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）：３７９（Ｍ＋）（１００）；３６４（３７）；３５０（６０）；３３２（２３）；３０４（１８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；７．３７（ｓａ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝２．４，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；９．２７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）。
融点＝１２５〜１３０℃。
【００８６】
実施例６：２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸 １６
１５０ｍＬの水および１５０ｍＬのエタノールで構成された混合物中に、２３ｇのエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラートおよび１９ｇの炭酸ナトリウムを懸濁させる。それを３時間還流させ、エタノールを蒸留し、体積の損失量を水で補う。変換が完了したら、５０℃まで冷却し、酢酸でｐＨ６に調整する。懸濁液を濾過し、乾燥させて、２０ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９５％（Ａ％）で得、１Ｈ−ＮＭＲで同定する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｓａ，２Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．５７（ｍ，１Ｈ）；８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，Ｊ＝１．５，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）。
融点＝２９９．５〜３０２．０℃でガスの発生を伴う。
【００８７】
実施例７：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン １３
２５ｍＬのＮ−メチルピロリドンに、５．０ｇの２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸および０．２ｇの酸化第二銅を加える。混合物を１８０℃まで２時間加熱し、次いで６０℃まで冷却し、３０％アンモニア水溶液１ｍＬおよび５０ｍＬの水を加える。それを２５℃まで冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、４．３ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９７％（Ａ％）で得、ＧＣ−ＭＳで同定する。
ＭＳ  ｍ／ｅ（相対強度）：３０７（Ｍ＋）（１００）；２９２（７６）；２６０（６３）；２４６（３８）。
【００８８】
実施例８：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジニル）−２ピリミジンアミン １３
１４０ｇのエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラートおよび１０９ｇの炭酸カリウムを１０５０ｍＬの水および５６０ｍＬのエタノールで構成された混合物中に懸濁する。混合物を１時間還流させ、次いで７００ｍＬの溶媒をゆっくりと蒸留する。変換が完了したら、混合物を８０℃まで冷却し、それを９５ｍＬの酢酸でｐＨ７に調整する。５６０ｍＬのＮ−メチルピロリドンおよび０．９ｇのＣｕＯを加える。存在する水を減圧蒸留し、混合物を１７５〜１８０℃まで２時間加熱する。変換が完了したら、混合物を８０〜９０℃まで冷却し、１０００ｍＬの水および５ｇのＥＤＴＡをゆっくりと加え、混合物を室温で撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄する。乾燥させて、１０８ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９５％（Ａ％）で得る。これを１０倍容の９５：５キシレン／Ｎ−メチルピロリドンから再結晶させて、生成物を純度９８％（Ａ％）、収率８０％で得ることができる。
【００８９】
実施例９：ナトリウム ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
１．０ｇのエチル ２−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）アミノ］−４−（３−ピリジニル）ピリミジン−５−カルボキシラートおよび０．８ｇの炭酸ナトリウムを２０ｍＬのエタノールおよび４ｍＬの水中に懸濁させる。エタノールを蒸留し、水で体積の損失量を補うことによって、混合物を４時間還流させる。混合物を室温で冷却し、沈殿物を濾過して、０．８４ｇの生成物を得る。
融点＝３６３℃で分解を伴う。
【００９０】
実施例１０：エチル α−（エトキシメチレン）−β−オキソ−３−ピリジンプロピオナート １２
不活性雰囲気下において、１００ｇのエチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナートを１３０ｇのオルトギ酸トリエチルおよび４００ｍＬのキシレン中に溶解させる。混合物を還流させ、約６時間撹拌し、高揮発性成分を蒸留する。変換が完了したら、混合物を室温まで冷却し、過剰量のオルトギ酸トリエチルを減圧留去する。残留物を５０ｍＬのキシレンで再び処理して、混合物を減圧濃縮して残留物を得、１２９ｇの生成物を油状物質としてＨＰＬＣ滴定値８５％（Ａ％）で得る。
【００９１】
実施例１１：６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン ４
４０ｇの（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジンを１６０ｍＬのＮ−メチルピロリドン中に溶解させる。混合物を１５０℃まで加熱し、エチル β−オキソ−３−ピリジンプロピオナートを合計５０ｇまで５時間かけて少しずつ加え、約１５ｇの副生成物を窒素流下で蒸留する。反応の終わりに、混合物を冷却し、エタノールで希釈する。沈殿物を濾過し、乾燥させて、４６．４ｇの生成物をＨＰＬＣ純度９９％（Ａ％）で得、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定する。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２．３７（ｓ，３Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｄｔ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例１２：６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン ７
不活性雰囲気下において、２７ｇの６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを１２５ｍＬのオキシ塩化リン中に懸濁させ、１１．５ｇの炭酸カリウムを少しずつ加える。混合物を５０℃まで６時間、撹拌しながら加熱する。反応の終わりに、懸濁液を濃縮して残留物を得、水で希釈し、冷却し、沈殿物を濾過する。乾燥させて、２６．６ｇの生成物をＨＰＬＣ純度８０％（Ａ％）で得、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定する。このような未処理の生成物はまた、副生成物を約１５％（Ａ％）の量で含有するが、次の還元反応の間、所望の生成物（４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン）を依然として生成する。したがって、未処理の物質はそのまま実施例１３で用いる。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４２；［Ｍ＋２＋１］＋＝３４４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３７（ｓ，３Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例１３：４−メチル−Ｎ３−［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１，３−ベンゼンジアミン ８
オートクレーブに、５ｇの６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン、０．５ｇのパラジウム木炭（５％；５０％水湿潤品）、５０ｍＬのエタノール、および５ｍＬのトリエチルアミンを装入する。混合物を５バールおよび室温で４０時間水素化する。変換が完了したら、触媒を濾去し、濾液を真空濃縮する。残留物を再び、酢酸イソプロピルおよび炭酸水溶液に溶解させる。層を分離し、有機層を濃縮し、乾燥させて、３ｇの生成物をＨＰＬＣ純度８５％（Ａ％）で得、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定する。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．０２（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．６６（ｂｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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