(57)【要約】膣用医薬、例えば、殺菌剤、例えば、セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレート（ＣＡＰ）０．０１〜５００ｍｇ、マンニトール粉末１００〜５００ｍｇ、不活性微結晶性セルロース５０〜３００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜８０ｍｇ、グリセロール５０〜２５０ｍｇ、および微生物汚染を防御し、膣内における酵母の増殖を抑制する少なくとも１種の保存剤２〜４ｍｇを場合によって含む、膣内へ挿入するための錠剤。膣用医薬としてＣＡＰを含む錠剤は、性交前に、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヘルペスウイルス、またはＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍが原因の感染症の性行為感染を予防するための方法で経膣投与される。
2010528052.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０１〜５００ｍｇの少なくとも１種の膣用医薬、
１００〜５００ｍｇのマンニトール粉末、
５０〜３００ｍｇの不活性微結晶性セルロース、
１０〜８０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
５０〜２５０ｍｇのグリセロール
を含む、膣に挿入するための錠剤。
【請求項２】
２〜４ｍｇの、膣内での酵母の増殖を防止する少なくとも１種の保存剤をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記少なくとも１種の膣用医薬が、少なくとも１種の殺菌剤、少なくとも１種の殺精子薬、少なくとも１種のホルモン、少なくとも１種の抗生物質および少なくとも１種の抗真菌剤からなる群より選択される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記少なくとも１種の膣用医薬が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩、少なくとも１種のＨＩＶ複製阻害剤、少なくとも１種のＨＩＶ侵入阻害剤および少なくとも１種の酸緩衝剤からなる群より選択される殺菌剤である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記少なくとも１種の膣用医薬が微粒子化セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレートを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記少なくとも１種の膣用医薬が、６６〜７３重量％の微粒子化セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレートを含有し、残部がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび蒸留アセチル化モノグリセリドである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
前記少なくとも１種の保存剤が、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムからなる群より選択される、請求項２に記載の錠剤。
【請求項８】
香料をさらに含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
長さが２０〜５０ｍｍ、幅が６〜１６ｍｍ、および厚さが２〜１０ｍｍである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
長さが２６〜３２ｍｍ、幅が８〜１２ｍｍ、および厚さが３〜４ｍｍである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
形状が半円の端を備えた細長い長方形である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１２】
形状が細長い楕円である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の膣用医薬がポリナフタレンスルホン酸のナトリウム塩である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１４】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が少なくとも１種の殺菌剤である、方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の殺菌剤が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩、少なくとも１種のＨＩＶ複製阻害剤、少なくとも１種のＨＩＶ侵入阻害剤および少なくとも１種の酸緩衝剤からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＳＶ−１の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩および酸緩衝剤からなる群より選択される、方法。
【請求項１７】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＳＶ−２の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩および酸緩衝剤からなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むヒトサイトメガロウイルスの性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の錠剤を必要とするヒト女性に請求項１に記載の錠剤を経膣投与することを含む細菌性膣炎を治療または予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【請求項２０】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰおよびＰＮＳＡのナトリウム塩からなる群より選択される、方法。
【請求項２１】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰおよびＰＮＳＡのナトリウム塩からなる群より選択される、方法。
【請求項２２】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【請求項２３】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【請求項２４】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【請求項２５】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むヒトパピローマウイルスの性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がカラギーナンである、方法。
【請求項２６】
性交前に請求項１に記載の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含む受胎を防止するための方法であって、膣用医薬が殺精子薬である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００７年５月２４日に出願された米国仮出願第６０／９３１，５４８号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
政府の権利
本発明は、米国国立衛生研究所の助成金第Ｕ１９ＨＤ０４８９５７号およびＵ１９ＡＩ０７６９６４号によって合衆国政府の援助を受けた。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、膣内に通常存在する限定された量の液体で迅速に崩壊し、迅速に生体接着性ジェルを形成する膣内に挿入するための錠剤を対象とする。より詳細には、本発明は、セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレート（「ＣＡＰ」）を殺菌剤として含有する、膣内に挿入するための錠剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）の大流行は、主にウイルスの性行為感染によって起こり、その他の性行為感染症（「ＳＴＤ」）病原体による既往によって促進された。細菌由来のＳＴＤは、世界中で非常に一般的な疾患原因であり、健康上、社会的および経済的に重大な結果を引き起こす。長期にわたる重大な合併症および結果を招き得る。４つの主要な根治的ＳＴＤ、梅毒、淋病、クラミジアおよびトリコモナス症の世界における年間推定発症数は約３億３千万件である。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉが原因の別の治療可能なＳＴＤ、軟性下疳は、アフリカ、アジアおよびラテンアメリカの開発途上国でよく見られ、梅毒の発生数を上回っている。報告された研究によると、米国人口の少なくとも２０％が主に性行為によって感染するヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）に感染している。ＨＳＶ−２の有病率は発展途上国ではさらに高い。最近の統計に基づくと、米国では毎年約１５００万人がＳＴＤに罹患すると予測され、米国におけるＳＴＤの発症数は先進国中では最も高くなっている。近年、米国では少なくとも６６００万人（１５歳から６５歳の大人の３人に１人を上回る）が少なくとも１種のＳＴＤと共存している。
【０００５】
今までに約６０００万人が感染し、約２０００万人が死亡することとなったＨＩＶ−１／ＡＩＤＳの流行によって、ＳＴＤの早急な伝染予防が必要であることが明白になった。ＡＩＤＳは今や世界中において比類ない主要な致命的感染疾患である。ウイルスおよび非ウイルスＳＴＤがＨＩＶ−１感染を助長するという所見は、ＨＩＶ−１およびその他のＳＴＤの伝染に対する予防的取組みが緊急に必要であることを強調する。このような取組みには、化学的な防御方法（例えば、局所的殺菌剤）の使用が含まれる。
【０００６】
異性性交によるＨＩＶの伝染は、特に女性を脅かす重大な問題である。ＨＩＶ感染の約９０％が異性性交によって生じると推定される。
【０００７】
コンドームの利用は、性交中のＨＩＶ、ヘルペスウイルスおよびその他のＳＴＤ感染の伝染に対して十分な程度の防御をもたらすが、コンドームを使用しないと問題が生じる。さらに、コンドームの使用は、多くの国々で文化的および社会的に許容されない習慣であると思われる。
【０００８】
男性は、コンドームを使用すればＨＩＶ、ヘルペスウイルスおよびその他のＳＴＤの性行為感染から自分自身および相手を防御することができる。女性にとって、コンドームの使用を男性の性交相手を説得できないことが非常に多い。女性用コンドームはようやく利用されるようになってきたが、高価であり、使用される頻度も少ない。
【０００９】
女性が一夫一婦の性的関係を維持したとしても、安全である保証はなく、その理由は、女性の男性相手が感染すればウイルスを女性に移すことは可能で、その逆もあり得るからである。女性が感染すればするほど、ＨＩＶ−１の子孫への伝染が起こる可能性がある。
【００１０】
ＳＴＤを予防または治療するために、殺菌剤を含む膣用医薬を送達するためのジェルの代用として、膣内に指または適切なアプリケーターを使用して挿入することができる固形投与製剤（錠剤、ペッサリーまたは坐剤）を開発することが望まれてきた。既存の症状、例えば、膣鵞口瘡（酵母感染、カンジダ症）の治療のための膣用ペッサリーでは、医薬をゆっくり時間をかけて放出させることが可能である。しかし、殺菌錠剤が性交中のＨＩＶおよびその他のＳＴＤ病原体の伝染の防御に有効になるには、錠剤は最小量の膣液の存在下で迅速に崩壊しなくてはならない。錠剤はまた、滑らかで、ざらつき感のない生体接着性のジェルを迅速に形成するべきで、このジェルは体液、すなわち、女性自身の分泌物または男性の精液と容易に混和しなくてはならない。また、ジェルはアルカリ性の精液が進入した後であっても膣内部を酸性ｐＨに維持できることが望ましい。これは膣の酸性はＨＩＶにとって快適ではなく、ＨＩＶを含む病原生物によるコロニー形成に抵抗する膣の能力に寄与するためである。
【００１１】
したがって、膣への挿入に適した錠剤などの固形投与製剤は、前記の不可欠な要件を満たす特定の成分を含有するべきである。このような固形投与製剤によって形成されるジェルは、好ましくは（膣上皮を被覆し、ジェルが膣から漏出するのを防ぐために）所望する生体接着性を有し、（粘性、潤滑性およびざらつき感の欠如を含む）望ましい触「感」を備え、生体液に混和可能で、時間が経っても安定で、必要な生物学的活性を有するべきである。
【００１２】
迅速に分散できる経口錠剤は周知で、広く使用されている。経口錠剤と膣用錠剤の間で共通の特性は迅速な分散性であり、共通の成分が必要であることを示している。前述のように、膣用錠剤は、以下のような他の特性を有さなくてはならない。
【００１３】
（１）（利用性および成分の選択に重大な制約となる）ざらつき感がないこと、
（２）生体接着性（これらの特性は容易に嚥下されるべきであり、舌、喉などに付着するべきではない経口錠剤には望ましくない）、
（３）膣内滞留を支持するが、生体液との混和を可能にする適切な粘性／流動性、および
（４）安全性に関する増大する要件。
【００１４】
局所殺菌剤を実用化するために最も速い方法は、その他の用途に既に承認されている薬物または医薬成分を適用することであろう。このような殺菌剤は、（ａ）好ましくは局所的適用後全身に広がらず、（ｂ）安価で、（ｃ）広く入手可能な原料から製造され、（ｄ）いくつかのＳＴＤの伝染の防御をもたらす広い特異性を有し、（ｅ）よく確立され、立証された安全性の記録があり、かつ（ｆ）「殺菌剤」という言葉にあるように、個々のＳＴＤ病原体の感染性を不活性化するべきである。ＣＡＰはこれらの規準を満たす。
【００１５】
ＣＡＰは、「酢酸フタル酸セルロース」の省略名（現在、より正確にはセルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレートと呼ばれる）である。ＣＡＰは安価で、容易に大量に入手可能で（経口錠剤用の広く使用されるコーティングとして製造される）、ヒトにおけるＣＡＰの経口使用およびイヌにおける１年間にわたるＣＡＰの大量の１日用量の経口適用から確立された十分立証された安全性の記録を有する。未希釈ＣＡＰ製剤の安全性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏアッセイにおいて立証された。さらに、膣に適用された未希釈ＣＡＰ製剤の安全性は、３つのモデル系、（１）ＦＡＤ承認の条件に従って実施されたウサギ膣刺激試験、（２）ブタオザルにおける詳細で正式な安全性試験、および（３）マカクにおける有効性評価の一部で示された。
【００１６】
今日までの研究を考慮すると、当分野の専門家は、ＣＡＰが潜在的に安全で、殺菌剤として有効である（ただし、有効性は第ＩＩＩ相ヒト有効性試験において示される）ことを容易に認める。
【００１７】
ＣＡＰの可溶性で微粒子化した形態の安全性は、出版された文献ならびにＣＡＰおよびＣＡＰの微粒子化形態（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））の製造者による安全性データそれぞれで示されたように今までに詳細に確立されている（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮ；ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）。
【００１８】
単回および反復投与の毒性および発癌性試験
単回投与毒性試験
ＣＡＰは、不活性成分ガイドに見出すことができ、ヒト使用のための経口用剤形として最近市場に出された承認薬剤賦形剤と定義されている。ＣＡＰの安全性は詳細に研究され、有害作用がないことが示された（Ｎｅｕｒａｔｈ  ＡＲ、Ｓｔｒｉｃｋ  Ｎ、Ｌｉ  ＹＹ、Ｌｉｎ  Ｋ、Ｊｉａｎｇ  Ｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  ‘ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ’  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ‘ｉｎａｃｔｉｖｅ’  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、１７巻：１１〜２１頁（１９９９年））。
【００１９】
ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）（Ｕ．Ｓ．  ｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．  Ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ；７８０〜７８１頁、（２０００年））は、ＣＡＰの微粒子化形態、すなわち、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（微粒子化ＣＡＰ６６〜７３重量％、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび蒸留アセチル化モノグリセリドを含有する）について詳細な毒性試験を実施した。以下の表１および２は、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ物質安全データシートのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）に関する毒性情報を含む。
【００２０】
【表１】
2010528052.tif 000003
反復投与の毒性および発癌性試験
ラット（経口試験）
Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅら（Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  ＬＡ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃ、Ｐａｌｍｉｅｒｉ  ＭＡ、「Ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）  ａｑｕｅｏｕｓ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１８巻：１０９〜１１６頁（１９９９年））は、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）を０、５０００、２５０００または５００００ｐｐｍ毎日９０日間与えられた雌雄ラット各２０匹の４群において、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（微粒子化セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレート（酢酸フタル酸セルロース、ＣＡＰ）６６〜７３％を含有する）の亜慢性毒性を調べた。研究中、死亡は起こらず、処置に関連した臨床徴候も指摘されなかった。臨床化学研究では、毒性学的に深刻な発見は認められず、偶発的な発見はすべて、生理学的に許容可能な歴史的基準の範囲内であった。同様に、臓器重量または臓器対体重比に対する処置に関連した影響はなかった。これらの試験結果に基づいて、最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ；既定の曝露条件下で標的生物の形態、機能的能力、成長、発達または寿命に検出可能な有害な変化を引き起こさない、実験または観察によって認められた物質量の最大濃度；ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ、第２版、１９９７年、６５巻：２０７６頁（１９９３年）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｕｐａｃ．ｏｒｇ／ｇｏｌｄｂｏｏｋ／Ｎ０４２０８．ｐｄｆ）は、食餌中１日当たりＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）５００００ｐｐｍを上回る。これは雄ラットでは３６０４ｍｇ／ｋｇ／日および雌ラットでは４０９４ｍｇ／ｋｇ／日の平均投与量を表し、殺菌剤として使用したＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）の予測された臨床的局所用量の約２００倍である。
【００２１】
【表２−１】
2010528052.tif 000004
【００２２】
【表２−２】
2010528052.tif 000005
Ｈｏｄｇｅ（Ｈｏｄｇｅ  Ｈ、「Ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８０巻、２５０〜２５５頁（１９４４年））による慢性経口投与実験では、雌ラット２０匹の４群それぞれに１年間自由に０、５、２０および３０％のＣＡＰを与えた。食餌は、ＣＡＰを混合したＰｕｒｉｎａ  ｆｏｘ固形飼料から成り、自由に与えられた。ＣＡＰを多く摂取したラットでは成長速度の低下が示され、投与量と共に増加した。剖検中、異常は認められなかった。組織学的検査では、一貫した病理学的変化は示されなかった。全般的に、ＣＡＰの毒性効果はラットでは見出せなかった。
【００２３】
イヌ（経口試験）
それぞれイヌ２匹の３群に１年間毎日ＣＡＰを１、４または１６ｇｍ与えた。イヌは、実験を通して優れた健康状態のままであり、剖検では一貫した病理学的変化は発見されなかった。この試験では、ＣＡＰに関連した毒性効果の証拠はなかった（Ｈｏｄｇｅ  Ｈ、「Ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ」、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８０巻、２５０〜２５５頁（１９４４年））。ラットまたはイヌに１年間ＣＡＰを給餌しても、標的臓器毒性の証拠は示されなかった。亜慢性試験において、ラットは９０日間連日食餌中にＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（ＣＡＰ６７％を含有）０（対照）、５０００、２５０００または５００００ｐｐｍ（３６００〜４１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲である）を投与された。どの処理群においても、死亡はなく、血液学的もしくは血清化学的パラメータ、体重、食餌消費量、眼科的検査または組織の組織化学的評価に対する毒性または有害な毒性効果の臨床徴候は指摘されなかった。
【００２４】
以下の表３は、ＣＡＰ反復投与の毒性および発癌性試験の概要である。
【００２５】
変異原性
ＢａｔｔおよびＫｏｔｋｏｓｋｉ（Ｂａｔｔ  ＫＪ、Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  ＬＡ、「Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕａｔｅｒｉｃ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１８巻：１１７〜１２２頁（１９９９年））は、エイムス試験、マウスリンパ腫変異アッセイおよびマウス小核試験において、微粒子化ＣＡＰの変異原性の可能性を調べた。３試験すべての結果は陰性で、微粒子化ＣＡＰはこの標準的な一連の試験では変異原性も遺伝毒性もないことが示唆された（以下の表４参照）。
【００２６】
生殖毒性および発達毒性
Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅら（Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  ＬＡ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃ、Ｐａｌｍｉｅｒｉ  ＭＡ、「Ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）  ａｑｕｅｏｕｓ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１８巻：１０９〜１１６頁（１９９９年））は、ラットにおいて微粒子化ＣＡＰの発達毒性を調べた。２５匹の妊娠したスプラーグドーリーラットの群は、妊娠期間の６日目から１５日目まで食餌中において微粒子化ＣＡＰ０、５０００、２５０００または５００００ｐｐｍを自由に摂取した。２０日目に屠殺したとき、死亡は認められず、体重または妊娠子宮重量には有意な差は認められなかった。さらに、帝王切開パラメータにおいて処置に関連した有意な差はなく、肉眼的病変も認められなかった。１匹の胎児にのみ奇形が指摘されたが（小顎症）、擬似と考えられ、処置には関係なかった。胎児の外部の変異はなく、胎児または同腹仔における内臓または骨格の変化の発生率に統計学的な有意差はなかった。
【００２７】
Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅら（Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  ＬＡ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃ、Ｐａｌｍｉｅｒｉ  ＭＡ、「Ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）  ａｑｕｅｏｕｓ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｊ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１８巻：１０９〜１１６頁（１９９９年））はまた、雄のスプラーグドーリーＣＤラット２０匹において亜慢性毒性を調べた。ラットは、９０日間連日食餌中に０、５０００、２５０００または５００００ｐｐｍの濃度で微粒子化ＣＡＰを投与された。微粒子化ＣＡＰ５０００ｐｐｍを投与された雄は、絶対的精巣重量が減少したが、相対的精巣重量（脳に対する精巣の重量比）は影響を受けなかった。絶対的精巣重量の減少に関連した組織化学的変化は存在しなかった。
【００２８】
以下の表５は、ＣＡＰ生殖毒性試験の概要である。
【００２９】
【表３】
2010528052.tif 000006
【００３０】
【表４】
2010528052.tif 000007
【００３１】
【表５】
2010528052.tif 000008
局所および光感作
モルモット（皮膚試験）
Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）ＣＤ−１９０（微粒子化セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレート（酢酸フタル酸セルロース：ＣＡＰ）６６〜７３重量％を含有する）の製造者（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、その後ハートレイモルモットで誘発処理を行い、皮膚感作試験を実施した。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）で処理した皮膚に１週間間隔で３回誘発処理した後、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）をハートレイモルモットに局所投与しても感作しないことが確認された。誘発または曝露適用の後、試験動物において応答は示されなかった。曝露中、曝露対照モルモットものいずれにおいても刺激は示されなかった。陽性対照群の動物は、曝露適用後限定的な感作反応を示した。ＣＡＰの溶解性は、ｐＨ７以上でかなり高い。ＣＡＰは、ｐＨ６では最小限度しか溶解せず、ｐＨ６未満ではさらに溶解性が減少する。ＣＡＰの分光学的測定のために新たに開発された感作方法を使用して実施したより具体的な試験によって（Ｎｅｕｒａｔｈ  ＡＲ、Ｓｔｒｉｃｋ  Ｎ、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｓ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｒｅｄ」、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ、２８８巻：１０２〜０４頁（２００１年））、ＣＡＰの溶解性はｐＨ５．５では約７μｇ／ｍｌで、ｐＨを下げるとさらに減少することが明らかになった。ラットにおける９０日間の試験によるＮＯＡＥＬ（Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ  ＬＡ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｃ、Ｐａｌｍｉｅｒｉ  ＭＡ、「Ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）  ａｑｕｅｏｕｓ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．  Ｊ．
Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１８巻：１０９〜１１６頁（１９９９年））は、約２４５０ｍｇ可溶性ＣＡＰ／ｋｇ／日であった。環境がｐＨレベル≦５．５に維持されるならば、ＣＡＰの不溶性微粒子形態を使用する場合、このＣＡＰの安全用量は実用上到達不可能である。
【００３２】
特許文献１に開示されたように、実験によって微粒子化ＣＡＰの低ｐＨでの驚くほど高い緩衝能力が示された。特許文献１で開示された結果は、ＣＡＰ１グラム当たり＞３０ｍｌの血液が、ｐＨをＣＡＰの溶解度が増加し始める（＞７μｇ／ｍｌまで）レベルにするために必要であることを示している。ＣＡＰ１グラム当たり必要な月経の量は、血液に必要な量よりもずっと多いだろう。水分散性フィルムの形態のＣＡＰ（Ｎｅｕｒａｔｈ  ＡＲ、Ｓｔｒｉｃｋ  Ｎ、Ｌｉ  ＹＹ、「Ｗａｔｅｒ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ  ｆｉｌｍ」、ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．、３巻：２７頁（２００３年）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｐｄｆ／１４７１−２３３４−３−２７．ｐｄｆ；Ｎｅｕｒａｔｈ  ＡＲ、Ｓｔｒｉｃｋ、Ｌｉ  ＹＹ、「Ｗａｔｅｒ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｆｉｌｍ」、米国出願番号第２００５／００７０５０１Ａ１（２００５年３月２１日公開））４４８ｍｇをこれらの実験で使用した。ヒトの血液と緩衝能力が類似しているウサギの血液をこれらの実験で使用した。シミュレートされた月経液は、Ｇｅｓｈｎｉｚｇａｎｉ  ＡＭ、Ｏｎｄｅｒｄｏｎｋ  ＡＢ、「Ｄｅｆｉｎｅｄ  ｍｅｄｉｕｍ  ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｇｅｎｉｔａｌ  ｔｒａｃｔ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｖａｇｉｎａｌ  ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ」、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、３０巻：１３２３〜１３２頁（１９９２年））に記載されたように準備した。
【００３３】
ＣＡＰは、微粒子形態で多くの生理学的環境で安全に使用することができる。その高い緩衝能力によって、ＣＡＰは低ｐＨをもたらす。この新たな発見は、抗感染性／汎用衛生製品として明確に認識できる形態および製剤での微粒子化ＣＡＰの適用に必要不可欠である。
【００３４】
微粒子化ＣＡＰの安全性はさらに、以下のような特許文献２に記載されているように確立された。微粒子化ＣＡＰ１３０ｍｇを含有する製剤１ｍｌを毎日ウサギの膣に適用する１４日間のウサギ刺激試験を実施した。これらの試験によって、使用した濃度および量のＣＡＰはヒト使用に許容され得ると考えることができることが確立された。対照的に、ウサギを市販の膣用避妊薬製品「ＣＯＮＣＥＰＴＲＯＬ」膣用ジェルで処理すると、全ウサギにおいて膣刺激が生じ、ヒト使用には限界があり、許容されないと考えられる。
【００３５】
微粒子化ＣＡＰのジェル製剤（１３０ｍｇ／ｇ）をまた、アカゲザルの膣に適用した。血清化学、膣剖検、細菌培養および膣ｐＨは、ＣＡＰ製剤投与後正常限界の範囲内であることが測定された。末梢ＣＤ４：ＣＤ８細胞比または血漿および膣液中の炎症性サイトカイン／ケモカインのレベルにおいて、明瞭な変化は検出されなかった。膣頸管検査によって、ＣＡＰ製剤は刺激性ではないことが決定された（Ｒａｔｔｅｒｒｅｅ  Ｍら、ＡＩＤＳ、１９巻、１５９５頁（２００５年））。
【００３６】
新鮮に作製された、水をベースにしたＣＡＰジェルを送達するための方法が開発された。この方法は、濃厚な非水性液体（グリセリン）に懸濁した固形のＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（ＣＡＰ６６〜７３重量％、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび蒸留したアセチル化モノグリセリドを含有する組成物である）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）が破けやすいシールによって水をベースにした生体接着性ジェルから分離されている、２個の区画を有するアプリケーターを含む送達系を使用する。最終的なＣＡＰ含有ジェルは、このシールを破った後、粉末成分を生体接着性ジェルと手動で混合し、次いでさらなるシールを破った後、得られたジェル混合物を排出することによって形成される（特許文献１参照）。
【００３７】
殺菌剤としてのＣＡＰの使用は以下に開示されている。特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および米国特許出願公開第２００５／００７０５０１号。
【００３８】
殺菌剤としてのＣＡＰに関連する前記段落で挙げた米国特許および米国特許出願公開で示されたように、微粒子化ＣＡＰはＨＩＶ−１ウイルス粒子に結合して、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１  ６ヘリックス束の形成、ウイルスの不活性化およびｇｐ１２０外被糖タンパク質の遊離を導く。これは、感染力の迅速な消失をもたらす。このことは、Ｒ５株を含むＨＩＶクレードおよび株（すなわち、宿主細胞のＣＣＲ５ケモカイン受容体に結合するＨＩＶ株）の範囲について示され、この株は今やウイルスの性行為感染において重要な役割を有すると考えられる。
【００３９】
ＣＡＰはまた、ＨＳＶ−２（性器ヘルペスに関与するウイルス）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍを含むその他の性行為感染性病原体に対して有効である。ＣＡＰはまた、細菌性膣炎に関連したいくつかの細菌（Ｇ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｍ．ｃｕｒｔｉｓｉｉ、Ｐ．ｃｏｒｐｏｒｉｓ）を不活性化する。ＣＡＰは、乳酸菌には影響を及ぼさず、乳酸菌は、健康なヒトの膣に見出される細菌叢の天然成分であり、いずれも性行為感染性病原体に対していくらかの防御をもたらす乳酸および過酸化水素を分泌する細菌である。
【００４０】
前記発見は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験および（ａ）生殖器サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）感染のためのサルモデル、（ｂ）性器ヘルペスウイルス感染のためのマウスモデル、および（ｃ）サブタイプＸ４およびＲ５両方の性器感染のためのハイブリッドＳＩＶ／ＨＩＶ−１ウイルス（ＳＨＩＶ）を使用したマカクモデルを含めた動物モデルを使用したｉｎ  ｖｉｖｏでの試験からも得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００８２０３５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００８２０３５号明細書
【特許文献３】米国特許第５９８５３１３号明細書
【特許文献４】米国特許第６１６５４９３号明細書
【特許文献５】米国特許第６４６２０３０号明細書
【特許文献６】米国特許第６５７２８７５号明細書
【特許文献７】米国特許第６５９６２９７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
本発明の目的は、膣内に容易に挿入することができ、膣液の存在下で迅速に生体接着性ジェルに変換する錠剤を提供することである。
【００４３】
本発明の他の目的は、膣内に挿入するための殺菌錠剤を提供することである。
【００４４】
本発明の他の目的は、女性の管理下で、性行為感染症、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび細菌性膣炎の伝染またはＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉもしくはＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍによって引き起こされる感染を予防するための安全で比較的安価な方法を提供することである。
【００４５】
本発明の他の目的は、細菌性膣炎を治療または予防するための方法を提供することである。
【００４６】
前記の目的は、その他の目的および利点と同様に、本発明によって実現する。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
前述のＣＡＰに関連した製剤の問題は現在、ＣＡＰを含有できる膣用錠剤（固形剤形）を発明した本発明者によって解決された。
【００４８】
膣内へ挿入する本発明の錠剤は以下を含む：少なくとも１種の膣用医薬（活性薬剤成分（「ＡＰＩ」））、例えば、抗感染症薬０．０１〜５００ｍｇ、マンニトール粉末１００〜５００ｍｇ、不活性微結晶性セルロース５０〜３００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜８０ｍｇ、グリセロール５０〜２５０ｍｇ、および場合によって、微生物汚染を防御し、膣内におけるＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（酵母）の増殖を防止する少なくとも１種の保存剤２〜４ｍｇ。
【００４９】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が少なくとも１種の殺菌剤、例えば、ＣＡＰ、ポリナフタレンスルホン酸のナトリウム塩、ＨＩＶ複製阻害剤（例えば、抗レトロウイルス薬、例えば、テノホビル（ＰＭＰＡ）またはＴＭＣ−１２０）、ｇｐ１２０を標的としたＨＩＶ侵入阻害剤（ＨＩＶ  ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４）、ＨＩＶ吸着阻害剤または酸緩衝剤である、方法。
【００５０】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＳＶ−１の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩および酸緩衝剤からなる群より選択される、方法。
【００５１】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨＳＶ−２の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬が、ＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩および酸緩衝剤からなる群より選択される、方法。
【００５２】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むヒトサイトメガロウイルスの性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【００５３】
前述の錠剤を必要とするヒト女性に前述の錠剤を経膣投与することを含む細菌性膣炎を治療または予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【００５４】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰおよびＰＮＳＡのナトリウム塩からなる群より選択される、方法。
【００５５】
性交前に前述のテーブルをヒト女性に経膣投与することを含むＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰおよびＰＮＳＡのナトリウム塩からなる群より選択される、方法。
【００５６】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【００５７】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【００５８】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むＴｒｅｐａｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍによって生じる感染症の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がＣＡＰである、方法。
【００５９】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含むヒトパピローマウイルス（「ＨＰＶ」）の性行為感染を予防するための方法であって、少なくとも１種の膣用医薬がカラギーナンである、方法。
【００６０】
性交前に前述の錠剤をヒト女性に経膣投与することを含む受胎を予防するための方法であって、膣用医薬が殺精子薬である、方法。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ＣＡＰ錠剤から得られたジェルの様々な希釈に対する試験の結果を表した用量反応曲線を示した図である。これは、ＣＡＰをちょうど４ｍｇ含有する生理食塩水１ｍｌが５分でＨＩＶ−１  ＢａＬの約１００％不活性化を引き起こすことを示している。ＨＩＶ−１  ＢａＬは、ＨＩＶのＲ５株で、ウイルスによる性行為感染において主要な役割を果たす種類である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明は、指またはアプリケーターによる膣内への挿入を容易にするための大きさ、形状および簡潔さである錠剤に関する。この錠剤は、錠剤内部に水を輸送する「ウィッキング効果（ｗｉｃｋｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）」によって、および高い表面／量比によって、膣内に通常存在する限定された量の液体で迅速に崩壊するように迅速に液体を吸収する。錠剤は、水と接触したとき迅速に滑らかで安定な生体接着性ジェルを形成するゲル化剤を含有する。
【００６３】
本発明の錠剤は、必要な特性をすべて備えており、約２ｍｌの液体中に入れて２〜３分以内に崩壊して安定で、滑らかな生体接着性水混和性抗感染ジェルを形成する。ジェルのｐＨは酸性で、ヒトの射精の一般的な精液量とｉｎ  ｖｉｔｒｏで混合したときでも酸性（ｐＨ３〜５）を維持する。
【００６４】
この錠剤は膣内で反復使用した後でもいかなる深刻な局所的または全身的有害作用も有さないと考えられる。
【００６５】
膣内に挿入するための錠剤の成分には、少なくとも１種の膣用医薬０．１〜５００ｍｇ、マンニトール粉末（迅速な錠剤の崩壊を促進する）１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇ、不活性微結晶性セルロース５０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜１５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜８０ｍｇ、好ましくは２５〜４０ｍｇ、グリセロール５０〜２５０ｍｇ、好ましくは７５〜１５０ｍｇおよび場合によって少なくとも１種の保存剤２〜４ｍｇが含まれる。
【００６６】
代表的な膣用医薬の好ましい量は以下の通りである。
【００６７】
ＣＡＰ                                  １００〜５００ｍｇ
ＰＮＳＡのナトリウム塩                  ２５〜５０ｍｇ
テノホビル                              ３０〜６０ｍｇ
ＴＭＣ−１２０                          ０．０２〜２ｍｇ
クロトリマゾール                        １００〜５００ｍｇ
エストラジオール                        ０．０１〜０．１ｍｇ  。
【００６８】
少なくとも１種の膣用医薬（活性薬剤成分（「ＡＰＩ」））は、膣粘膜上または膣粘膜中に作用する医薬である。少なくとも１種の膣用医薬の種類の例には、少なくとも１種の殺菌剤、少なくとも１種の殺精子薬、少なくとも１種のホルモン、少なくとも１種の抗生物質および少なくとも１種の抗真菌剤が含まれる。少なくとも１種の膣用医薬には、単一の膣用医薬または同種もしくは異種の２種類以上の膣用医薬の組合せ（例えば、ＰＮＳＡまたはＣＡＰ以外の抗レトロウイルス薬を含む酸緩衝液）を含めることができるが、ただし、２種類以上の膣用医薬の間に有害な相互作用はない。
【００６９】
殺菌剤は、ウイルス、細菌、真菌または原生動物によって引き起こされる感染を予防または治療するための抗感染薬である。
【００７０】
殺菌剤の非限定的例には以下が含まれる。
【００７１】
（１）ＣＡＰ、
（２）少なくとも１種のＨＩＶ複製阻害剤（抗レトロウイルス複製阻害剤）、例えば、ＰＭＰＡ（テノホビル）、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＭＩＣ−１５０（ＰＥＴＴ）およびＵＣ−１８１、
（３）ｇｐ１２０を標的とする少なくとも１種のＨＩＶ侵入阻害剤、例えば、シアノビリン−Ｎ、ＢＭＳ−３７８８０６および可溶性ＣＤ４とのキメラタンパク質（ＣＤ４−１７ｂ）、ｇｐ４１を標的とする少なくとも１種のＨＩＶ侵入阻害剤、例えば、Ｔ２０（フゼオン（登録商標）、Ｃ５２Ｌまたはヒトモノクローナル抗体（例えば、２Ｆ５および４Ｅ１０）、ならびに共受容体ＣＣＲ５（例えば、マラビロック、アプラビロック、ビクリビロック、ＴＡＫ７７９、ＮＮＹ−ＲＡＮＴＥＳおよびＰＳＣ−ＲＡＮＴＥＳ）およびＣＸＣＲ４（例えば、ＡＭＤ３１００）を標的とする少なくとも１種のＨＩＶ侵入阻害剤、
（４）少なくとも１種のＨＩＶ吸着阻害剤、例えば、ポリナフタレンスルホン酸（「ＰＮＳＡ」）のナトリウム塩、カラギーナン（ＣａｒａＧｕａｒｄ（商標））、ナフタレンスルホン酸ポリマー（ＰＲＯ２０００）およびデキストリン−２−硫酸（Ｅｍｍｅｌｌｅ（商標））、ならびに
（５）少なくとも１種の酸緩衝剤、例えば、Ａｃｉｄｆｏｒｍ（商標）およびＢｕｆｆｅｒＧｅｌ（商標）。
【００７２】
ＣＡＰを殺菌剤として使用するとき、ＣＡＰの好ましい形態は、微粒子化セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレートを６６〜７３重量％含有し、残部がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび蒸留アセチル化モノグリセリドである組成物の形態の微粒子化（大きさが約１ミクロンの粒子）セルロースアセテート１，２−ベンゼンジカルボキシレートである。
【００７３】
本発明の錠剤で使用するための殺精子薬（避妊薬）には、ノンオキシノール−９、塩化ベンザルコニウム、オクトキシノール−９、硫酸セルロース、Ｇ３１Ｇ（Ｓａｖｖｙ（商標））（界面活性剤）およびドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）が含まれるがそれだけに限らない。
【００７４】
本発明の錠剤で使用するためのホルモンの非限定的例には、エストロゲン（高齢の女性の膣上皮を若返らせるために使用することができる）およびプロゲスタゲンが含まれる。
【００７５】
抗真菌薬および抗菌薬として、イミダゾール薬、例えば、クロトリマゾール（膣カンジダ症（鵞口瘡）に使用することができる）、エコナゾール、イソコナゾール、エネトロニダゾール（フラジール）およびミコナゾールを本発明の錠剤に使用することができる。
【００７６】
マンニトール粉末は錠剤の物理的安定性に寄与し、「ウィッキング剤」として作用し、容易に水分を吸収し、錠剤の内部へ輸送する。マンニトール粉末の粒径は１５０ミクロンを上回らないことが好ましい。
【００７７】
不活性微結晶性セルロースは、微粒子化ＣＡＰが少なくとも１種の膣用医薬として使用されるとき、効果的な懸濁液の形成を助長する揺変性ゲルを形成するのに役立つ。錠剤を使用する女性および相手の男性のいずれにも不快感を与えないように、不活性微結晶性セルロースは細かい粒子（すなわち、「ざらつき感」がない）である。不活性微結晶性セルロースの粒径は、２０〜１８０ミクロンが好ましい。
【００７８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、得られたジェルが必要な粘性、流体力学的特性および生体接着性を確実に有するように迅速に溶解するゲル化剤として役立つ。ＨＰＭＣの好ましい粘度は、３０００〜４０００ｃｐｓである。
【００７９】
グリセロールは、錠剤の崩壊を促進するため、膣上皮から膣腔に液体を引き出す（漏出させる）のに必要な高浸透圧性をもたらす。
【００８０】
少なくとも１種の保存剤の目的は、膣カンジダ症（酵母感染）の可能性を防ぐこと、および最適以下の条件下での錠剤の製造または保存における細菌汚染の可能性を防ぐことである。
【００８１】
錠剤に含める少なくとも１種の膣用医薬、例えば、わずかに酢酸臭を有するＣＡＰに応じて、膣用医薬の臭いを隠すために非アレルギー性香料（例えば、バニラ、ジャスミンまたはバラ）を使用することができる。
【００８２】
錠剤の厚さおよび全体的形状は、最適な挿入および分散をもたらすように決定される。錠剤は、膣液の摂取を最適にするために十分に大きな面積／量比を備えるべきである。形状は、（ｉ）端が半円の細長い長方形か、または（ｉｉ）細長い楕円であることが好ましい。端および両側は丸いことが好ましく、錠剤はいかなる鋭い末端も有さないことが好ましい。
【００８３】
本明細書で記載した組成物の１ｇ錠剤について、適切な寸法は以下の通りである。
【００８４】
長さ：２０〜５０ｍｍ、好ましくは２６〜３２ｍｍ、より好ましくは３０ｍｍ
幅：６〜１６ｍｍ、好ましくは８〜１２ｍｍ、より好ましくは１０ｍｍ
厚さ：２〜１０ｍｍ、好ましくは３〜４ｍｍ、より好ましくは３ｍｍ
錠剤の重量は、約４００ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇから１７００ｍｇ、より好ましくは４００ｍｇから１２００ｍｇである。
【００８５】
前述した、膣用医薬として少なくとも１種の殺菌剤（例えば、ＣＡＰ、ＨＩＶ複製阻害剤、ｇｐ１２０を標的とするＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ吸着阻害剤（例えば、ＰＮＳＡのナトリウム塩）または酸緩衝剤）を含む錠剤は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２の性行為感染を予防するために経膣投与することができる。
【００８６】
前述した、膣用医薬としてＣＡＰ、ＰＮＳＡのナトリウム塩または酸緩衝剤を含む錠剤は、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２の性行為感染を予防するために経膣投与することができる。
【００８７】
前述した、膣用医薬としてＣＡＰを含む錠剤は、Ｇａｒｄｎｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｒｉｃｏｌｕｍ、Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ  ｃｕｒｔｉｓｉｉおよびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓからなる群より選択される微生物が原因の細菌性膣炎を治療または予防するために経膣投与することができる。
【００８８】
前述した、膣用医薬としてＣＡＰまたはＰＮＳＡのナトリウム塩を含む錠剤は、ヒトサイトメガロウイルスの性行為感染またはＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ（軟性下疳の原因となる）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅからなる群より選択される微生物が原因の感染を予防するために経膣投与することができる。
【００８９】
前述した、膣用医薬としてカラギーナンを含む錠剤は、ヒトパピローマウイルスを防御するために経膣投与することができる。
【００９０】
前述した、殺精子薬を含む錠剤は、受胎を予防するために経膣投与することができる。
【００９１】
錠剤を作製するために、錠剤加工は、錠剤の核は非常に軽く圧縮されているが（したがって、迅速に分散できる）、外層は物理的に強固な錠剤を形成するためにより強く圧縮されているように設定される。これは、標準的な器具によって実現可能である。
【００９２】
本発明によるＣＡＰ錠剤は、以下の利点があると考えられる。
【００９３】
（ｉ）前述の生物の性行為感染の危険性を減少させ、
（ｉｉ）細菌性膣炎の治療に有益であり、かつ
（ｉｉｉ）膣の衛生学的処置の通常成分として有用である。
【００９４】
本発明による殺菌錠剤のその他の利点には以下が含まれる。
【００９５】
・  水分を含まず、安定性が良好で、貯蔵寿命が長い。
【００９６】
・  製造が簡単で経済的、非常に標準的な錠剤化技術を使用し、したがって、特殊な技術を必要とする予め充填されたプラスチックアプリケーターに入れた予め準備されたゲルの場合よりも必要な高速の全体的製造速度の実現がはるかに容易である。
【００９７】
・  包装が簡単で経済的、プラスチックまたはアルミニウム内に収縮包装されるか、またはブリスター包装され、ゲルを手で触れたり、高価なプラスチックアプリケーター／シリンジを充填および密封したりしない。
【００９８】
・  嵩が小さく、したがって輸送、倉庫管理および地方配送が経済的である。
【００９９】
・  末端利用者による保存および使用が簡単で、後処理は包装するだけでよい。
【０１００】
・  ジェル／アプリケーター殺菌剤と比較して消費者にとって低費用である。
【０１０１】
・  指によって挿入される膣用錠剤は、アプリケーター／シリンジによって挿入されるゲルよりも多くの女性にとって許容されるものと思われる（例えば、インドおよびサハラ砂漠以南のアフリカにおいて立証されている）。
【０１０２】
・  多様な様式は、様々な使用者の状況および様々な文化的集団の注意を喚起する必要があるという殺菌剤に関する専門家のこれまでの見解。
【０１０３】
・  ＦＤＡ、ＥＭＥＡおよび発展途上国の権威は治療的使用としての膣用錠剤に慣れているので、規制上の優位性がある。
【０１０４】
・  単一薬剤または組合せ、例えば、ＣＡＰおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）または非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）またはその他の抗レトロウイルス薬に使用できる。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１）
ＣＡＰ膣用錠剤
錠剤重量：１ｇ
Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）３４．３重量％  ３４３ｍｇ（ＣＡＰ２４１ｍｇを含有する）
Ａｑｕａｔｅｒｉｃは、ＣＡＰ（膣用錠剤の活性薬剤成分）約６７重量％を含有する、例えば、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製の市販の微粒子化製品である。残部には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよび蒸留アセチル化モノグリセリドが含まれる。
【０１０６】
マンノゲム３０．９重量％  ３０９ｍｇ
これは、ＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅによって製造されたマンニトール粉末である。
【０１０７】
アビセル１４．３重量％  １４３ｍｇ
アビセルは、不活性微結晶性セルロースである。粒径が約２０ミクロンのアビセルＰＨ−１０５型は、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、１７３５  Ｍａｒｋｅｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  １９１０３、ＵＳＡまたはＡｖｅｎｕｅ  Ｌｏｕｉｓｅ  ４８０−Ｂ９、１０５０  Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから入手する。
【０１０８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）３．４重量％  ３４ｍｇ
信越化学工業株式会社、日本東京都千代田区大手町２丁目６−１から入手した粘度４０００ｃｐｓのメトローズ、等級９０ＳＨ−４０００ＳＲを使用することが好ましい。
【０１０９】
グリセロール１７．１重量％  １７１ｍｇ
保存剤：
安息香酸ナトリウム              ０．１重量％          １ｍｇ
メチルパラベンナトリウム        ０．２重量％          ２ｍｇ
プロピルパラベンナトリウム      ０．０３重量％        ０．３ｍｇ
マンノゲム、アビセルおよびグリセロールを含む前記の組合せは、生体接着性ジェルに変換し、水性媒体が迅速に浸透し、崩壊を加速する錠剤を生じる。
【０１１０】
全成分は、錠剤に圧縮する前に効果的かつ均一に混合される。
【０１１１】
錠剤は以下の方法によって製造することができる。
【０１１２】
固形粉末成分は、ビーカー内で手動で徹底的に混合し、次いでグリセロールを添加して、再度手動で徹底的に混合する。この混合物の重量を測定したもの（本明細書で記載した実施例によって１グラムまたは０．４グラム）を手動錠剤（ペレット）圧縮機に入れる。
【０１１３】
錠剤は、Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２１１  Ｆｉｆｔｙ  Ｔｈｉｒｄ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｍｏｌｉｎｅ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  ６１２６５から購入したパンチおよびダイス型を備えたペレット圧縮器（モデル番号２８１１）を使用して調製した。錠剤を製造するための成分を含有する混合物を直径１／２インチ、高さ１インチのダイス型に充填した。パンチがダイス型に約１／２インチ入るように、手動によって適切な圧力でレバーを押し下げた。次に、完成した錠剤をダイス型から取り出すのを可能にするために、レバーを上部位置まで上げた。
【０１１４】
（実施例２）
ＣＡＰ膣用錠剤
以下の錠剤を手法に従い、実施例１と同様の成分を使用して作製した。
【０１１５】
錠剤重量：１ｇ
Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）                      ３０重量％
マンノゲム                                          ４１重量％
アビセル                                            １０重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ４重量％
グリセロール                                        １５重量％
安息香酸ナトリウム                                  ０．１重量％
メチルパラベンナトリウム                            ０．２重量％
プロピルパラベンナトリウム                          ０．０３重量％
香料（任意選択）
（実施例３）
ポリナフタレンスルホン酸のナトリウム塩を含有する膣用錠剤
少し変更を加えて、前記の取組みを使用して、迅速に分散可能な高速ゲル化膣用錠剤としてその他の殺菌剤を製剤化することができる。例えば、ポリナフタレンスルホン酸（ＰＮＳＡ）のナトリウム塩は、ＣＡＰの代わりに使用することができる。ＰＲＯ２０００ゲルの形態のＰＮＳＡは現在、ＨＩＶの危険性が高い社会における２つの大規模有効性試験（それぞれ、米国国立衛生研究所および英国医学研究審議会によって支援されている）の対象である。ＰＮＳＡのナトリウム塩を利用した錠剤製剤化の例は以下の通りである（錠剤重量０．４ｇ）。
【０１１６】
ポリナフタレンスルホン酸のナトリウム塩              １２．５重量％  ５０ｍｇ
マンノゲム                                          ４７．５重量％  １９０ｍｇ
アビセル                                            １４．２重量％  ５７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）  ６．２重量％    ２５ｍｇ
グリセロール                                        １８．７重量％  ７５ｍｇ
安息香酸ナトリウム                                  ０．２重量％    １ｍｇ
メチルパラベンナトリウム                            ０．４重量％    ２ｍｇ
プロピルパラベンナトリウム                          ０．０６重量％  ０．３ｍｇ
香料（任意選択）
（実施例４）
テノホビルを含有する膣用錠剤
以下の膣用錠剤は、実施例１で記載した方法に従って、以下の組成物を含んで製造することができる。
【０１１７】
テノホビル（ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤）          ３０ｍｇ
マンニトール                                        １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                                  ５７ｍｇ
ＨＰＭＣ                                            ２５ｍｇ
グリセロール                                        ７５ｍｇ
安息香酸ナトリウム                                  １ｍｇ
メチルパラベンナトリウム                            ２ｍｇ
プロピルパラベンナトリウム                          ０．３ｍｇ
香料（任意選択）
（実施例５）
クロトリマゾールを含有する膣用錠剤
以下の膣用錠剤は、実施例１で記載した方法に従って、以下の組成物を含んで製造することができる。
【０１１８】
クロトリマゾール                                    ３００ｍｇ
マンニトール                                        ４１０ｍｇ
微結晶性セルロール                                  １００ｍｇ
ＨＰＭＣ                                            ４０ｍｇ
グリセロール                                        １５０ｍｇ
（実施例６）
エストラジオールを含有する膣用錠剤
以下の膣用錠剤は、実施例１で記載した方法に従って、以下の組成物を含んで製造することができる。
【０１１９】
エストラジオール                                    ０．０２５ｍｇ
マンニトール                                        ２２０ｍｇ
微結晶性セルロース                                  ７０ｍｇ
ＨＰＭＣ                                            ２７ｍｇ
グリセロール                                        ８０ｍｇ
安息香酸ナトリウム                                  １ｍｇ
メチルパラベンナトリウム                            ２ｍｇ
プロピルパラベンナトリウム                          ０．３ｍｇ
（実施例７）
膣用錠剤中のＣＡＰの抗ＨＩＶ活性
ＣＥＭｘ１７４  ５．２５Ｍ７細胞における主要なＨＩＶ−１単離物による感染に対する膣用錠剤中のＣＡＰの阻害活性は、既に記載されたように測定した（Ｌｕら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．  Ｈｕｍ．  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ２２巻：４１１〜４１８頁、２００６年）。実施例２のＣＡＰ錠剤３０ｍｇをＰＢＳ１ｍｌに懸濁し、次いでＣＡＰ濃度４ｍｇ／ｍｌに維持するためＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した。連続的に４倍希釈したＣＡＰ含有試料５０μｌを同量の（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍから入手した）初代ＨＩＶ−１単離物と感染効率（ＭＯＩ）０．０１で、３７℃で３０分間インキュベートし、その後ＣＥＭｘ１７４  ５．２５Ｍ７細胞（５×１０５／ｍｌ）１００μｌを添加した。３７℃で一晩インキュベーションした後、培養上清を新鮮培地と交換した。感染して３日後、細胞を収集し、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）およびルミノメータ（Ｍｏｄｅｌ：Ｕｌｔｒａ３８６、Ｔｅｃａｎ、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を使用して、製造元の指示に従ってルシフェラーゼ活性を分析するために可溶化した。ルシフェラーゼ活性のパーセント阻害およびＩＣ５０値およびＩＣ９０値は、以前に記載されたように計算した（Ｌｕら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．  Ｈｕｍ．  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ２２巻：４１１〜４１８頁、２００６年）。表６に示したように、膣用錠剤中のＣＡＰは、サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＥＡおよび生物型（Ｒ５、Ｘ４およびＸ４Ｒ５）を含む異なる遺伝子型の初代ＨＩＶ−１単離物による感染を効果的に阻害し、膣用錠剤中のＣＡＰは効力および広範な抗ＨＩＶ−１活性を保持していることが示唆された。
【０１２０】
【表６】
2010528052.tif 000009
（実施例８）
膣用錠剤中のＣＡＰの安定性
様々な温度（それぞれ、４℃、室温、３０℃および４０℃）で１〜３週間保存した実施例２の膣用錠剤中のＣＡＰの安定性を測定するために、加速安定性試験を実施した。ＣＡＰについての高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ検出器（２５４ｎｍで検出）および２０ｍＭホウ酸塩、ｐＨ８．５（緩衝液Ａ）で平衡化したＶＹＤＡＣ  ３０１  ＶＨＰ  ５７５カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ６００Ｅマルチソルベント送液系で実施した。試料を緩衝液Ａで希釈し、次いでｐＨを８．５に調節し、３０００×ｇで５分間遠心した。上清（２０μｌ）をカラムに添加し、その後直線勾配（緩衝液Ａ→緩衝液Ｂ：緩衝液Ａに溶かしたＮａＣｌ  １Ｍ）で、１ｍｌ／分の流速で溶出した。それぞれ加水分解の結果としてＣＡＰから遊離した遊離フタル酸の滞留時間は、２分未満で、ＣＡＰは６分と１０分の間であった。表７に示したように、ＣＡＰの８５％超が４℃、室温（「ＲＴ」）および３０℃で３カ月保存した膣用錠剤中で検出可能で、一方、錠剤を４０℃で２カ月超保存したとき、ＣＡＰの約３０％が分解した。これらの結果は、熱帯地方を除いて世界中のほとんどの居住地域における通常の温度で保存した膣用錠剤中でＣＡＰが安定であることを示唆している。
【０１２１】
【表７】
2010528052.tif 000010
本明細書は限定ではなく例示のために記載されており、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく様々な改変および変更を行うことができることを理解されたい。
【０１２２】
特に指示しない限り、成分の量を表す数すべて、本明細書および特許請求の範囲で使用した分子量、反応条件などの特性が、すべての場合に「約」という語で修飾されるものと理解すべきである。したがって、逆の指示のない限り、明細書および添付の特許請求の範囲で記載された数値パラメータは、本発明によって得られるように求められる所望の特性に応じて変化可能な概算値である。少なくとも、特許請求の範囲への同等物の原則の適用を制限しようとすることなく、各数値パラメータは少なくとも、報告された有効桁の数を考慮して、通常の四捨五入法を適用することによって解釈するべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値的範囲およびパラメータは概算値であるにもかかわらず、特定の実施例で記載した数値は可能な限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるある種の誤差をやむを得ず含有する。
【０１２３】
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語および類似の指示対象は、本明細書で特に指示しない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書の範囲の記述は、単に範囲内に含まれるそれぞれ別個の値を個々に言及する簡略化方法として使用されるものである。本明細書で特に指示しない限り、個々の値はそれぞれ、あたかも本明細書において個々に記載されているように、本明細書に組み込まれる。本明細書で記載した方法はすべて、本明細書で特に指示しない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順番で実施することができる。本明細書中で使用したあらゆる例または例示的な言い回し（例えば「など」）の使用は、単に本発明をより明確にするためのものであり、別の形で特許請求された本発明の範囲に制限を設けるものではない。本明細書中のいかなる言い回しも、本発明の実施に不可欠である、特許請求されていない要素を示すものと解釈すべきではない。
【０１２４】
本明細書で開示した本発明の他の要素または実施形態の分類は、限定を意味するものではない。各群の要素は、個々に、あるいはその群のその他の要素または本明細書で見出されるその他の要素と組み合わせて言及し、特許請求することができる。群の１個または複数の要素が、利便性および／または特許上の理由のため群に含まれたり、または群から削除されたりすることができるものと予測される。このような包含および削除が生じるときは、明細書は変更された群を含むものとみなされ、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記述を満たす。
【０１２５】
本発明を実施する本発明者らに公知の最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書で記載される。もちろん、これらの記載された実施形態の変更は、前述の説明を読めば当業者には明らかになろう。本発明者は、当業者がこのような変更を適宜使用することを期待しており、本発明者らは特に本明細書で記載された以外の方法で本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許可されるように、添付の特許請求の範囲に列挙された対象のすべての変更および等価物を含む。さらに、本明細書で特に指示しない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、それらの可能な変更すべてにおける前述の要素の組合せは本明細書に包含される。
【０１２６】
さらに、本明細書全体を通して、特許および印刷された出版物に数多くの言及がなされている。前記で引用した文献および印刷された出版物のそれぞれは個々に、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
最後に、本明細書で開示した本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。使用することができるその他の変更は本発明の範囲内である。したがって、例として、限定ではなく、本発明の代わりとなる構成を本明細書の教示に従って使用することができる。したがって、本発明は、示され、記載された通りのものに正確には限定はされない。
【図１】
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【国際調査報告】
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