(57)【要約】【課題】鎮痛改善を与える有効な量によってメプタジノールのバイオアべイラビリティを増加させるメプタジノール塩の送達のためのデリバリーシステムを開示する。【解決手段】デリバリーシステムの一実施態様は、鎮痛改善を与える有効な量によってメプタジノールの皮膚流量を高める経皮デバイスである。また、鎮痛改善を与える方法も開示する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から構成される、鎮痛改善を与えるのに有効な量のメプタジノールの経皮送達用経皮デバイス:
(a) (i)裏打層;
(ii)メプタジノールの塩形態又はメプタジノール前駆物質の塩のためのリザーバー層;
(iii)場合により、制御膜又は速度非制御微多孔膜;
(iv)場合により、接着性材料; 及び
(v)場合により、保護剥離片
から構成されるデバイス;
(b)デバイスに添加され前記デバイスが皮膚に適用された場合にメプタジノールの有効な量を送達することになる量のメプタジノールの塩又はメプタジノール前駆物質の塩; 及び
(c)医薬的に有効な担体。
【請求項２】
デバイスが、更に、制御膜と接着性材料を含み、場合により、保護護剥離片を含んでもよい、請求項1に記載の経皮デバイス。
【請求項３】
約8時間の鎮痛性緩和; 及び約24時間の緩和〜約168時間の緩和からなる群より選ばれる時間、鎮痛性緩和を与えることができる、請求項1に記載の経皮デバイス。
【請求項４】
メプタジノール前駆物質の塩を含む、請求項1に記載の経皮デバイス。
【請求項５】
メプタジノール前駆物質が、式(II)を有する、請求項4に記載の経皮デバイス:
2010501001.tif 000006
(式中、Rは、-O-とエステル、エーテル又はグリコシドを形成する; 又は
Rは、水素か又は存在せず、それによって、酸素は、負に荷電する、メプタジノール塩)。
【請求項６】
Rがエステルを形成する場合、Rが-C(=O)-C1-C12-アルキル; -C(=O)-C1-C12-アルキル-NR1R2(式中、R1及びR2は、独立して、水素又はC1-C4アルキルである)である; か又はRがC(=O)-C1-C12-アルキルCO2R3(式中、R3は水素、C1-C4アルキルであるか又はカチオンである)であり;
Rがエーテルを形成する場合、Rが置換された又は置換されていないC1-C12-アルキル又は置換された又は置換されていないアリールであり;
Rがグリコシドを形成する場合、Rが単糖、オリゴ糖、多糖、エリスロシル、トレオシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、アロシル、アルトロシル、グルコシル、グルコシルアミノ、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、ガラクトシルアミノ、タロシル及びこれらの塩からなる群より選ばれ; 他の実施態様は、Rがグルコシル、グルコシルアミノ、ガラクトシル、ガラクトシルアミノ、ラクトース、スクロース、トレハロース、ルイスa三糖、3'-O-スルホナトルイスa、ルイスb四糖、ルイスx三糖、シアリルルイスx、3'-O-スルホナトルイスx、ルイスy四糖、キチン、キトサン、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン; α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びこれらの塩である; か又はRがアミノ酸、例えば、-C-アルキルNH2である場合であり;
Rが存在しない以外は水素であり、酸素が負に荷電し、メタジノール塩であって前記塩形態がナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンからなる群より選ばれる場合である、
請求項5に記載の経皮デバイス。
【請求項７】
Rが水素であり、式(II)の窒素が正に荷電し、塩形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩、アルギン酸塩、アラニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はこれらの混合物である、請求項6に記載の経皮デバイス。
【請求項８】
塩形態が、塩酸塩、カンファスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩又はこれらの混合物である、請求項7に記載の経皮デバイス。
【請求項９】
メプタジノール塩の溶解度が、約30mg/mL〜約500mg/mL; 約50mg/mL〜約400mg/mL; 及び約75mg/mL〜約300mg/mLからなる群より選ばれる、請求項8に記載の経皮デバイス。
【請求項１０】
メプタジノール塩の皮膚流量が、約20〜約1000μg/cm2/h; 約50〜約500μg/cm2/h; 及び約75〜約250μg/cm2/hからなる群より選ばれる、請求項8に記載の経皮デバイス。
【請求項１１】
メプタジノール塩が、pH約4.0〜pH約7.0; pH約4.0〜pH約6.0; 及びpH約4.0〜pH約5.0からなる群より選ばれるpHを有する皮膚環境に放出される、請求項8に記載の経皮デバイス。
【請求項１２】
塩形態が、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はこれらの混合物であり、溶解度が約75mg/mL〜約300mg/mLであり、皮膚流量が約75〜約250μg/cm2/hであるメプタジノール塩を含む、請求項1に記載の経皮デバイス。
【請求項１３】
研磨剤、吸収剤、接着剤、抗ざ瘡剤、固化防止剤、虫歯予防剤、ふけ予防剤、消泡剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗酸化剤、制汗剤、帯電防止剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、着色剤、うおのめ/たこ/いぼ除去剤、腐食抑制剤、化粧用収斂剤、化粧用殺生物剤、変性剤、脱毛剤、医薬品収斂剤、皮膚軟化剤、乳化安定剤、脱毛剤、剥離剤、外部鎮痛剤、塗膜形成要素、香味剤、芳香成分、湿潤剤、細胞融解物質、閉塞剤、乳白剤、酸化剤、殺虫剤、pH調整剤、可塑剤、防腐剤、噴射剤、還元剤、皮膚-漂白剤、皮膚-調整剤、皮膚保護剤、すべり調整剤、溶媒、日焼け止め剤、表面改質剤、界面活性剤(洗浄剤質、乳化剤、泡立ち増強剤、ヒドロトープ類、溶解剤、懸濁剤を含む)、懸濁剤(非界面活性剤)、紫外線吸収剤、粘度調整剤、粘度減少剤、粘度増加剤(水性)、粘度増加剤(非水性)又はこれらの混合物を更に含む、請求項10に記載の経皮デバイス。
【請求項１４】
研磨剤、吸収剤、接着剤、抗ざ瘡剤、固化防止剤、虫歯予防剤、ふけ予防剤、消泡剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗酸化剤、制汗剤、帯電防止剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、着色剤、うおのめ/たこ/いぼ除去剤、腐食抑制剤、化粧用収斂剤、化粧用殺生物剤、変性剤、脱毛剤、医薬品収斂剤、皮膚軟化剤、乳化安定剤、脱毛剤、剥離剤、外部鎮痛剤、塗膜形成要素、香味剤、芳香成分、湿潤剤、細胞融解物質、閉塞剤、乳白剤、酸化剤、殺虫剤、pH調整剤、可塑剤、防腐剤、噴射剤、還元剤、皮膚-漂白剤、皮膚-調整剤、皮膚保護剤、すべり調整剤、溶媒、日焼け止め剤、表面改質剤、界面活性剤(洗浄剤質、乳化剤、泡立ち増強剤、ヒドロトープ類、溶解剤、懸濁剤を含む)、懸濁剤(非界面活性剤)、紫外線吸収剤、粘度調整剤、粘度減少剤、粘度増加剤(水性)、粘度増加剤(非水性)又はこれらの混合物を更に含む、請求項12に記載の経皮デバイス。
【請求項１５】
鎮痛作用をそれを必要としている患者に与える方法であって、請求項1に記載の経皮デバイスを適用することを含む、前記方法。
【請求項１６】
鎮痛作用が、局所的である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
鎮痛作用が、全身性である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
経皮デバイスの適用が、イオン導入を伴う、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
経皮デバイスの投与が、磁気導入を伴う、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
経皮デバイスの適用が、超音波導入を伴う、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
経皮送達が、デバイスの代わりにローション、クリーム又は軟膏の使用により行われる、請求項15に記載の方法。
【請求項２２】
経皮送達が、薬剤が適切な感圧接着材料に溶解されているマトリックス貼付剤を用いて行われる、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願及び文献による援用
本出願は、2006年8月14日に出願の米国仮出願第60/822,318号の優先権を主張する。2006年12月21日に出願の米国出願第11/614,165号、2006年12月21日に出願の国際出願第PCT/US2006/048783号、及び2006年10月19日に出願の米国仮出願第60/862,114号、及び2005年12月21日に出願の米国仮出願第60/753,357号も参照される。
上記の出願、及びその中に引用された又はそれらの手続き中のすべての文書(“出願引用文書”)及び出願引用文書に引用された又は参照されたすべての文書、及び本明細書に引用された又は参照されたすべての文書(“本明細書引用文書”)、及び本明細書に引用された文書に引用された又は参照されたすべての文書は、あらゆる製造業者の説明書、記載、製品規格、及びその中に述べられた又はその中に含まれるものとするあらゆる文書に述べられたあらゆる製品の製品シートと共に、本明細書に含まれるものとし、発明の実施に使うことができる。
発明の分野
本発明は、鎮痛のためのメプタジノールの投与に関し、より詳細には、メプタジノールをそれを必要としている患者に初回通過代謝を避けながら本質的に一定の速度で長期間にわたって投与するための方法及びデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
メプタジノールは、μ1オピオイド受容体に特異性を有する混合アゴニスト-アンタゴニスト鎮痛剤であり、その化学構造は、以下の式(I)により定義される:
【０００３】
2010501001.tif 000002
【０００４】
メプタジノール臭化水素酸塩の調製は、米国特許第3,729,465号に記載されており、メプタジノールの遊離塩基形態の調製は、米国特許第4,197,241号に記載されており、これらの明細書の記載はいずれも本願明細書に含まれるものとする。
メプタジノールは、形式的な臨床試験とストリートユース/乱用の場合の報告の不足から、無視してよい臨床依存傾向を有することがわかった。メプタジノールに中毒の可能性がないことは、国際的に通用する研究者、Dr. Don Jasinski(レキシントン、ケンタッキー)によって、1987年に最初に報告された。この特性により、メプタジノールは、それに伴う処方/調剤の制限による“規制医薬品”として分類される全ての多くの強い鎮痛剤、例えばフェンタニル(例えば、デュラゲシク)、ペンタゾシン、オキシコドン(例えば、オキシコンチン、ペーコセット)、及びモルヒネから区別される。
メプタジノールは、また、より慣用されるオピオイド鎮痛剤に対して、呼吸抑制を引き起すことが最小限なこと、鎮静状態を引き起こすことが最小限なこと及び便秘作用がないことを含む多くの臨床利点を有する。
呼吸抑制を引き起すことが最小限なことは、新生児の呼吸困難を避けるためにメプタジノールを好ましい産科鎮痛剤にする。ペチジンやジアセチルモルフィンのような分娩の間に投与される他の鎮痛剤は、かなりの新生児呼吸抑制を引き起こすことがあり、いわゆるグレイベビー症候群を生じ、この作用を逆転させるためのナロキソンのような麻薬拮抗薬の使用をしばしば必要とする。
鎮静状態を引き起こすことが最小限なことは、慢性疼痛症状を治療するのに有利であり、患者が通常の毎日の生活を行うのを援助する。他の鎮痛剤に伴う鎮静状態は、病的な眠気や生活の質の劇的な低下をしばしば誘導し - 患者はほとんどもうろうとした世界に入っている。
便秘作用がないことは、慢性疼痛を治療するのに重要な特性である。その他の強い鎮痛剤に共通に伴う便秘は、特により年老いた患者には最も苦痛を伴う症状であり得る。このグループの患者、しばしば強い鎮痛剤の標的人口について、メプタジノールに便秘作用がないことは、ペチジンのような他の強い鎮痛剤より重要な利点である。
【０００５】
更に、年齢は、簡単な一段グルクロン酸化過程とそれに続く不活性の水溶性結合体は腎でろ過されることにより行われるメプタジノールのクリアランスに影響しないようである。抱合代謝クリアランスのこの過程は、腎での活性物の直接ろ過のようなある他のクリアランス機序又は、例えば、ペチジンが必要とする酸化代謝クリアランスほど年齢により影響されない。
しかしながら、これらの臨床的利点にもかかわらず、メプタジノールの使用は、次の二つ主な不利益により制限されてきた: (1)低経口バイオアベイラビリティ; 報告された平均値は、広範囲な初回通過代謝の結果として4-9%である及び(2)他の強い鎮痛剤と共通した吐き気や嘔吐を引き起こす傾向。吐き気や嘔吐は、嘔吐による物理的薬剤損失のためにバイオアべイラビリティを悪化させる。更にまた、メプタジノールは、胃内容排出を阻止することが知られ且つ経口的に投与された薬剤の一部を胃に効果的に閉じ込めるので、多量のメプタジノールがこのような嘔吐によって、失われてしまう。これらの要因すべてが、経口投与後のメプタジノールの著しく変化し得る血漿薬剤レベルと結果として変化し得る患者応答につながる。最適用量が個人的な利用に見つかるまで、患者がメプタジノールによる治療を続けることを嫌がるような中程度の疼痛から激しい疼痛までの即時の改善が要求される。個々の患者の最適用量レベルを獲得する際のこの欲求不満が、コンプライアンスの問題及び無駄な薬剤と疼痛の改善につながり得る。コンプライアンスの問題は、メプタジノールの頻繁な経口投与、短い血漿半減期(1.5-2.0時間)の結果として典型的には1日4-6回が必要なことにより更に悪化させる。
近年、強い鎮痛剤の経皮送達が経口投与に関連した問題の多くを克服する有効な手段であることがわかった。通常経口投与後に見られる血漿薬剤レベルの急増を調節することにより、急速な吸収から得られる比較的高いCmax値に関連した嘔吐を最小限にする働きがあり得る。メプタジノールの個々の場合において、嘔吐の回避は、胃内容排出についての阻害作用によって胃に閉じ込められた薬剤の損失を最小限にするためにより極めて重要である。
【０００６】
経皮送達は、また、メプタジノールの場合に経口用量の98.1%まで除去する肝による初回通過代謝を避ける手段を与える。薬剤のこのような高初回通過消失は、達成された血漿薬剤濃度の被検者間や被検者内の大きな変動に必然的につながる。例えば、一文献(Norbury H.M, Franklin, R.A, Graham, D.F., Eur. J. Clin. Pharm., vol. 25, pgs 77-80, (1983))において、経口バイオアベイラビリティは、1.89%〜18.5%、ほぼ10倍の範囲に変動した。
経口的に投与される場合、メプタジノールは本質的に強力な薬剤でなく、4〜6時間毎に200mg用量を必要とする。有効な用量に必要とされる一日平均用量は、25cm2の経皮貼布から〜83-166μg/cm2/hの流動速度に近い〜50-100mgである。このような本質的に高い流動速度は、他の経皮製品において通常は見られないので、重要な技術的課題である。
メプタジノールを一般的に配合することができる経皮デリバリーシステムの例は、当該技術、例えば、Oshlackら(米国特許第6,716,449号‐ 以後“Oschlack”)において、言及されているが、これらのシステムがメプタジノールを必要な高流動速度で送達することができたという証拠は当該技術においてない。Oschlackは、投薬する量を約1/100〜約1/1000に減少させつつ従来技術の所定の濃度レベル又は放出速度を維持することについて言及している。即ち、Oschlackは、メプタジノールの流動速度がどのように経皮デリバリにより達成され得たかを示していない。
皮膚流量は、メプタジノールの透過係数(kp/cm/h)にメプタジノールの水溶解度を掛けることにより決定され得る。メプタジノール(遊離塩基)の水溶解度は、0.17mg/mLであり、メプタジノールの透過係数は、実験式を用いて算出し得る:
log kp = -2.7 + 0.71 log P - 0.0061 MW(メプタジノールのMWは233.35である)
これにより、メプタジノールの推定皮膚流量は丁度5.6μg/cm2/hとなり、これは経皮送達による鎮痛効果を達成するのに必要な流動速度のおよそ1/15-1/30である。
【０００７】
それ故、充分に高い流動速度を達成して疼痛を治療するか又は鎮痛改善を与えるのに薬理的に有効な量の薬剤を送達するメプタジノールのような非中毒性混合アゴニスト-アンタゴニスト鎮痛剤の経皮デリバリーシステムが当該技術においてなお求められている。
本出願のいかなる文書の引用又は確認も、このような文書が従来技術として本発明に対して利用可能であると認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第3,729,465号
【特許文献２】米国特許第4,197,241号
【特許文献３】米国特許第6,716,449号
【特許文献４】米国特許第6,818,226号
【特許文献５】米国特許第6,791,003号
【特許文献６】米国特許第6,787,149号
【特許文献７】米国特許第6,716,449号
【特許文献８】米国特許第5,858,393号
【特許文献９】米国特許第5,612,382号
【特許文献１０】米国特許第5,464,387号
【特許文献１１】米国特許第5,023,085号
【特許文献１２】米国特許第4,891,377号
【特許文献１３】米国特許第4,654,209号
【特許文献１４】米国特許第6,503,190号
【特許文献１５】米国特許第6,394,094号
【特許文献１６】米国特許第5,972,372号
【特許文献１７】米国特許第5,694,947号
【特許文献１８】米国特許第5,543,150号
【特許文献１９】米国特許第3,920,805号
【特許文献２０】米国特許出願公開第2005-042292号
【特許文献２１】米国特許出願公開第2003-152625号
【特許文献２２】米国特許出願公開第2002-090390号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Norbury H.M, Franklin, R.A, Graham, D.F., Eur. J. Clin. Pharm., vol. 25, pgs 77-80, (1983)
【非特許文献２】Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, ed. Walters et al., Marcel Dekker, Inc., (1993)
【非特許文献３】Williams et al., "Penetration Enhancers", Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 56, pgs 603-618, (2004)
【非特許文献４】“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems - Chapter 10 - Transdermal Drug Delivery Systems, Ointments, Creams, Lotions and Other Preparations”, ed. by Ansel et al., Williams & Wilkins, page 360, (1995)
【非特許文献５】Murthy et al., "Physical and Chemical Permeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate", AAPS PharmSciTech. 2001; 2(1)
【発明の概要】
【００１０】
驚くべきことに、出願人は、メプタジノールの使用に関する当該技術における欠点が経皮デバイスの種々の三元及び四元送達ビヒクルの組み合わせによって克服することができ、(最も予想外にも) メプタジノールの特定の塩形態の使用によって、充分に高い流動速度が提供され鎮痛改善に有効な血漿濃度が達成されることを見い出した。
従って、本発明の目的は、初回通過代謝を避け且つ疼痛のために又は鎮痛改善を与えるための薬理的に有効な量のメプタジノールを送達するデリバリーシステムを提供することである。本発明は、経口投与した後にメプタジノールにおいて見られる非常に大きな初回通過作用を避ける生存可能な手段を提供する。本発明によって、血漿濃度の達成の変動が小さいこと、鎮痛効力の改善及びより良好な患者のコンプライアンスが得られる。
この経皮送達デバイスにより達成される持続性血漿濃度のため、より頻繁でない用量しか必要しないので、患者のコンプライアンスは更に改善される。
更に、血漿薬剤濃度の比較的緩慢な上昇は鎮痛的に有効な血漿薬剤濃度の変動を最小限にし、且つ患者のコンプライアンス改善に寄与する薬剤催吐作用の最小化が予想される。
本明細書に用いられる用語“デリバリーシステム”及び“送達ビヒクル”は、“初回通過代謝”を避ける経皮輸送によって、メプタジノールを供給する方法を記述することを意味する。初回通過代謝とは、経口投与に伴う一般的な問題である肝の代謝能又は排泄能のため、薬剤、例えば、メプタジノールのバイオアべイラビリティが低下することをいう。経皮送達は、非経口的又は注射による送達とは後者が皮膚の角質層と表皮層と真皮層を回避し且つ活性剤を皮下層に直接送達するという点で異なる。本明細書に用いられる経皮送達は、活性因子、例えば、メプタジノール又はその誘導体が、皮膚の角質層と表皮層と真皮層の一つ以上と接触し、それを通過するか又は浸透する過程を記述することを意味する。この通過又は浸透は、以下により達成され得る:
(1)経細胞浸透(細胞を通過);
(2)細胞間浸透(細胞と細胞の間); 又は
(3)経付属器浸透(毛嚢、汗腺、皮脂腺、及び毛包脂器による)。
【００１１】
本明細書に開示される本発明は、(弱酸性フェノール基のものと弱塩基性アゼピン窒素のものを含む)メタジノールの医薬的に許容され得る塩すべてを包含することを意味する。更にまた、後で記載されるエーテル、エステルやグリコシドのようなフェノール基への共有結合により誘導される種々の他のメタジノール前駆物質を包含する。(フェノールの)医薬的に許容され得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩; カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、グアニジン塩、N-置換グアニジン塩、アセトアミジン塩、N-置換アセトアミジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩が挙げられるがこれらに限定されない。(アゼピンの)医薬的に許容され得る塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩等、アラニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
メプタジノールは、アゼピンのC-3位に一つの立体中心を含有するキラルの分子であり、それ故、二つの鏡像異性体(R及びS立体異性体)として存在できる。本発明のためのメプタジノールについて述べることは、特に明記しない限りそれぞれの鏡像異性体及び鏡像異性体のラセミ混合物(ラセミ体)を含むその混合物を包含する。
本開示内容において、特に特許請求の範囲及び/又は項において、“含む”、“含まれる”、“含んでいる”等の用語が、米国特許法におけるそれによる意味を有し得るものであり、例えば、これらが、“包含する”、“包含される”、“包含している”等を意味し得るものであり、“から本質的になっている”、“から本質的になる”のような用語が、米国特許法におけるそれらによる意味を有し、例えば、これらが、明確に列挙されていない要素を可能にし、従来技術に見い出されるか又は本発明の基本的な又は新規な特徴に影響する要素を除外することが留意される。
これらの及び他の実施態様は、以下の発明を実施するための形態により開示されるか又は明らかであり包含される。
一例として示されるが、記載される個々の実施態様にのみ本発明を限定するものでない以下の詳細な説明は、添付の図面と共に最もよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は、メプタジノール遊離塩基及びその多くの塩のヒト皮膚による比較浸透を示すグラフである。
【図２】図2は、メプタジノールの種々の塩のヒト皮膚による皮膚流量を示す図である。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明は、疼痛のために又は鎮痛改善を与えるためにメプタジノールの薬理的に有効な量を送達するデリバリーシステムに関する。他のこのようなデリバリーシステムの例としては、非経口注射、経肺吸収、局所適用、舌下投与及び直腸投与によって、メプタジノール又はその塩形態の送達を可能にする手段が挙げられるがこれらに限定されない。非経口注射としては、静脈内注射、皮下注射、筋肉内投与、動脈内注射、髄膜注射による送達が挙げられる。経肺吸収には、吸入剤やエアゾールの使用が含まれる。局所投与には、以下を経る投与が含まれる:(1)結膜、鼻咽頭、口腔咽頭、膣、結腸、尿道及び膀胱の粘膜が挙げられるがこれらに限定されない粘膜;(2)皮膚(局所又は経皮送達を含む);(3)眼。
本発明の一実施態様において、送達ビヒクルは皮膚に局所投与するためのものであり、疼痛のために又は鎮痛改善を与えるためにメプタジノールの薬理的に有効な量を送達する経皮デバイス、クリーム、ローション又は軟膏が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の他の一実施例において、送達ビヒクルは、経皮デバイスである。
経皮デバイスは、(1)皮膚への薬剤送達の速度を制御するか又は(2)皮膚が薬物吸収の速度を制御することを可能にする方法でメプタジノールの薬理的に有効な量を送達するものである。
鎮痛改善を与えるのに有効な量のメプタジノールの経皮送達用経皮デバイスは、
(a)(i)裏打層;
(ii)メプタジノールの塩形態又はメプタジノール前駆物質の塩のためのリザーバー層;
(iii)場合により、制御膜又は非制御微多孔膜;
(iv)場合により、接着性材料; 及び
(v)場合により、保護剥離片
から構成されるデバイス;
(b)デバイスに添加され前記デバイスが皮膚に適用される場合にメプタジノールの有効な量を送達することになる量のメプタジノールの塩形態又はメプタジノール前駆物質の塩; 及び
(c)医薬的に有効な担体
から構成される。
【００１４】
裏打層、リザーバー層、制御膜、接着剤及び保護剥離片は、米国特許第6,818,226号(皮膚浸透エンハンサー及びそれを含むドラッグデリバリーシステム); 米国特許第6,791,003号(二重接着経皮ドラッグデリバリーシステム); 米国特許第6,787,149号(モルヒネのようなオピオイド鎮痛剤の局所適用); 米国特許第6,716,449号(オピオイド作動薬及び拮抗薬を含有する放出制御組成物);米国特許第5,858,393号(経皮製剤); 米国特許第5,612,382号(医薬的に活性な成分の経皮吸収用組成物); 米国特許第5,464,387号(経皮送達デバイス); 米国特許第5,023,085号(医薬品の局所投与において、イオン導入と組み合わせた経皮流量エンハンサー); 米国特許第4,891,377号(麻薬性鎮痛薬エトルフィン及び類縁体の経皮送達); 米国特許第4,654,209号(経皮投与製剤)に言及されるような当該技術において、慣用の教示を用いて形成することができ、これらの明細書の各々は本願明細書に含まれるものとする。
本発明の他の実施態様において、局所投与用送達デバイスは、米国特許第6,503,190号; 同第6,394,094号; 同第5,972,372号; 同第5,694,947号; 同第5,543,150号; 同第3,920,805号及び米国特許出願公開第2005-042292号; 同第2003-152625号及び同第2002-090390号に記載されるような経膣的リングである。一般に、膣リングは、膣への挿入を可能にする寸法の本体、例えば、円筒形を有するが他の形状も用いることができ、本発明のメプタジノール塩を送達するように当業者により構成され得る。このようにメプタジノールを送達すると、薬剤の歴史的に報告された局所麻酔の活性によって - リドカインの約1/10 - 又は中枢を介した機序によって、疼痛改善を行うことができる。このような適用は、例えば、婦人科の手術の直後に適用を見い出すことができる。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、非制御膜は、Solupor 10P05A(DSM製)及び接着テープDURO-TAK 87-608A(National Starch製)を含み、薬剤は、オレイン酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール及びエタノール(それぞれ、3:2:70:25の一定量で)を含む賦形剤に溶解されている。
或はまた、経皮デバイスは、いわゆる“接着テープ中の薬剤”又はマトリックス貼付剤を構成することができ、薬剤は、DURO-TAKポリアクリレートのような（これに限定されない）適切な圧感接着テープに緊密に分配されている。本発明の経皮デバイスは、長期間の緩和を提供することができ、1日当たり4-6用量を必要とする従来技術からの改善である。
本発明の一実施例において、経皮デバイスは、約8時間までの鎮痛性緩和を与えることができ; 本発明の他の実施態様において、経皮デバイスは、約8〜約24時間の緩和を与えることができ; 本発明の実施態様において、更に、経皮デバイスは、約24時間の緩和〜約168時間の緩和を与えることができる。
メプタジノール遊離塩基の遊離塩基形態の低溶解性(0.17mg/mL水溶液)を考えれば、メプタジノールを誘導体化して皮膚の一つ又は複数の層を横切るときにメプタジノールに分解する前駆化合物を形成することが有利であり得る。それ故、本発明の他の実施態様は、メプタジノールエステル、グリコシド、メプタジノール塩又はこれらの混合物（これらに限定されない）を含むメプタジノール前駆物質を含有する経皮デバイスにより達成される、メプタジノールの経皮的送達である。メプタジノール前駆物質とは、生体内で変換を受けてメプタジノールを生成する化合物である(例えば、エステル結合の切断、糖分解、塩からの遊離塩基形成)。本発明のメプタジノールエステル、エーテル及びグリコシドは、式(II)の化合物である:
【００１６】
2010501001.tif 000003
【００１７】
(式中、Rは、アシル基、単糖、オリゴ糖又は多糖、又は単糖、オリゴ糖又は多糖の塩である)。(本発明において、オリゴ糖とは、互いに共有結合される2-10の単糖単位を含む糖を意味する)
Rがエステルを形成する場合、本発明の一実施態様は、Rが-C(=O)-C1-C12-アルキルである場合であり; 更に他の実施態様は、Rが-C(=O)-C1-C12-アルキル-NR1R2(式中、R1及びR2は、独立して水素又はC1-C4アルキルである)である場合であり; 更に他の実施態様は、RがC(=O)-C1-C12-アルキルCO2R3(式中、R3は水素、C1-C4アルキルであるか又はカチオンである)である場合である。
本発明の実施態様において、更に、Rは、-C(=O)-C1-C4-アルキルであり; 更に他の実施態様は、Rが-C(=O)-C1-C4-アルキル-NR1R2(式中、R1及びR2は、独立して水素又はC1-C4アルキルである)である場合であり; 更に他の実施態様は、RがC(=O)-C1-C4-アルキルCO2R3(式中、R3は水素、C1-C4アルキルであるか又はカチオンである)である場合である。
Rがエーテルを形成する場合、本発明の一実施態様は、Rが置換された又は置換されていないC1-C12-アルキル又は置換された又は置換されていないアリールである場合である。Rがエーテルである場合の他の実施態様において、Rは、置換された又は置換されていないC1-C4-アルキル又は置換された又は置換されていないフェニルである。いずれの実施態様においても、置換基は、ハロゲン、C1-C4-アルキル、及びC1-C4-アルコキシからなる群より選ばれる。
Rが単糖である場合、本発明の一実施態様は、Rがエリスロシル、トレオシル、リボシル、アラビノシル、キシロシル、リキソシル、アロシル、アルトロシル、グルコシル、グルコシルアミノ、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシル、ガラクトシルアミノ、タロシル及びこれらの塩からなる群より選ばれる場合であり; 他の実施態様は、Rがグルコシル、グルコシルアミノ、ガラクトシル又はガラクトシルアミノ及びこれらの塩からなる群より選ばれる場合であり; 本発明の更に他の実施態様は、Rがグルコシル及びこの塩からなる群より選ばれる場合である。
【００１８】
Rがオリゴ糖である場合、本発明の一実施態様は、Rは、ラクトース、スクロース、トレハロース、ルイスa三糖、3'-O-スルホナトルイスa、ルイスb四糖、ルイスx三糖、シアリルルイスx、3'-O-スルホナトルイスx、ルイスy四糖及びこれらの塩からなる基より選ばれる。
Rが多糖である場合、本発明の一実施態様は、Rが、キチン、キトサン、シクロデキストリン、デキストラン及びプルランからなる群より選ばれる場合であり; 本発明の他の実施態様は、シクロデキストリンがα-、β-又はγ-シクロデキストリンである場合であり; 本発明の更に他の実施態様は、シクロデキストリンがβ-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである場合である。
シクロデキストリンがメプタジノールのような化合物の包接を収容できる空洞を有するので、本発明の他の実施態様は、上記Rに記載されるシクロデキストリンをメプタジノールに添加して、共有結合で結合するよりもむしろ包接錯体を形成できる場合である。
本発明の他の実施態様において、メプタジノール前駆物質は塩であり、Rは存在しない以外は水素であり、それによって、酸素は負に荷電し; 本発明の一実施形態は、塩形態がナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、グアニジン、N-置換グアニジン塩及びアセトアミジン塩、N-置換アセトアミジン塩、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンからなる群より選ばれる場合である。本発明の他の実施態様は、Rが水素 - 又は上述の置換基の一つ - であり、アゼピン窒素が正に荷電し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファスルホン酸、アルギン酸、アラニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びこれらの混合物と結合する場合である。
驚くべきことに、より低い融点(mp)が通常皮膚浸透性の改善と関連するという従来の見解に反して、メプタジノールアゼピン塩はこのような関係を示さない。例えば、メプタジノール塩酸塩(mp 184℃)は、マレイン酸塩(mp 102-104℃)よりずっと良好に浸透した。塩酸塩は、また、カムシル酸塩(mp 46-48℃)より高流速を示した。
【００１９】
更にまた、当該技術における従来の概念とは対照的に、経皮送達にメプタジノール塩を用いた場合に追加の予想外の結果が生じた。通常、親油性がより大きいために遊離塩基が経皮送達用薬剤の好ましい形態である。例えば、フェンタニル遊離塩基の皮膚流量は、塩形態より5倍に至るほど速い。しかしながら、メプタジノールの場合、遊離塩基は、種々の塩形態と比較して予想外に悪い流量を示す。例えば、メプタジノール塩酸塩の流量は、遊離塩基より実質的に大きい。科学文献における 以前の報告は、イオン対、即ち、塩が分子の物理化学的特性を有益に増強することによって、経皮流量を改善できることを示している。このような方策は、しばしば親油性対イオンを使っている。驚くべきことに、メプタジノールの場合、カムシル酸塩やトシル酸塩のようなより親油性対イオンの使用は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のようなより強い酸の塩の使用より流量を改善するのに効果がなかった。
本発明の他の実施態様において、追加の鎮痛剤は、経皮デバイスに添加できる。鎮痛剤の例としては、エタノール、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及びこれらに限定されないがアミトリプチリンやカルバマゼピンのような鎮痛特性を有する他の化合物を含むがこれらに限定されない。
本発明の他の実施態様において、医薬的に有効な担体としては、溶媒、例えば、アルコール、イソプロピルミリステート、グリセロールモノオレエート又はジオール、例えば、プロピレングリコール等が挙げられるがこれらに限定されない。メプタジノール又はメプタジノール前駆物質の送達は、医薬的に有効な担体に含まれてもよい浸透エンハンサーの使用により増強される。本発明の一実施態様において、適切な浸透エンハンサーとしては、アラキドン酸、ラウリン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸のような多価不飽和脂肪酸(PUFA); ジメチルイソソルビド; アゾン; シクロペンタデカラクトン; アルキル-2-(N,N-二置換アミノ)アルカノエートエステル(NexAct); 2-(n-ノニル)-1,3-ジオキサラン(SEPA); タラ肝油; 精油、飽和脂肪アルコールから誘導されるグリセロールモノエーテル; D-リモネン; メントール及びメントールエチルエーテル; N-メチル-2-ピロリドン(NMP); リン脂質; スクアレン; テルペン; 及びメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのようなアルコールが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, ed. Walters et al., Marcel Dekker, Inc., (1993); Williams et al.,“Penetration Enhancers”, Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 56, pgs 603-618, (2004)を参照のこと。
【００２０】
本発明の他の実施態様において、経皮薬剤送達は、イオン導入、磁気導入又は超音波導入により増強される。イオン導入は、印加電気分野を用いて皮膚膜全体に帯電化合物を送達することを含む。例えば、“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems - Chapter 10 - Transdermal Drug Delivery Systems, Ointments, Creams, Lotions and Other Preparations”, ed. by Ansel et al., Williams & Wilkins, page 360, (1995)を参照のこと。磁気導入は、皮膚への薬剤送達を増強するための磁場の使用を含む。例えば、Murthy et al., “Physical and Chemical Permeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate”, AAPS PharmSciTech. 2001; 2(1)を参照のこと。超音波導入は、角質層層の完全性を妥協すると共に皮膚による化合物の浸透性を改善する働きをする高周波数超音波の使用である。
或はまた、本発明の他の実施態様において、経皮薬剤送達は、種々の局所適用の軟膏剤、クリーム剤又はローション剤を用いて行うことができる。典型的には、これらは、好適なビヒクルの一つにメプタジノール又はメプタジノール前駆物質を配合している水中油型乳剤又は油中水型乳剤を含むことができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を添加した水性又は油性ベースと配合できる。ローション剤は、水性又は油性ベースと配合することができ、一般に、一つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。
本発明の他の実施態様において、メプタジノール又はメプタジノール前駆物質の溶解度(水溶液中で測定した場合)は、約30mg/mL〜約500mg/mLであり; 本発明の更に他の実施態様において、溶解度は、約50mg/mL〜約400mg/mLであり; 本発明のなお更に別の実施態様において、溶解度は、約75mg/mL〜約300mg/mLである。
【００２１】
本発明の他の実施態様において、メプタジノール又はメプタジノール前駆物質の送達のための皮膚流量は、約20〜約1000μg/cm2/hであり; 本発明の更に他の実施態様において、メプタジノール又はメプタジノール前駆物質の送達のための皮膚流量は、約50〜約500μg/cm2/hであり; 本発明の更に別の実施態様は、約75〜約250μg/cm2/hである。本発明の他の実施態様において、メプタジノール又はメプタジノール前駆物質が放出される環境のpHは、約pH 4.0〜約pH 7.0であり; 他の実施態様において、pHは、約4.0〜約6.0であり; 他の別の実施態様において、pHは、約4.0〜約5.0である。
場合により、追加の皮膚ケア成分は、それらの技術が認められた作用としてメプタジノール又はメプタジノール前駆物質と組み合わせてもよく、これらには、研磨剤、吸収剤、接着剤、抗アクネ剤、固化防止剤、虫歯予防剤、ふけ予防剤、消泡剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗酸化剤、制汗剤、帯電防止剤、結合剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、着色剤、うおのめ/たこ/いぼ除去剤、腐食抑制剤、化粧用収斂剤、化粧用殺生物剤、変性剤、脱毛剤、医薬品収斂剤、皮膚軟化剤、乳化安定剤、脱毛剤、剥離剤、外部鎮痛剤、塗膜形成要素、香味剤、芳香成分、湿潤剤、細胞融解物質、閉塞剤、乳白剤、酸化剤、殺虫剤、pH調整剤、可塑剤、防腐剤、噴射剤、還元剤、皮膚-漂白剤、皮膚-調整剤、皮膚保護剤、すべり調整剤、溶媒、日焼け止め剤、表面改質剤、界面活性剤(清浄剤、乳化剤、泡立ち増強剤、ヒドロトープ類、溶解剤、懸濁剤を含む)、懸濁剤(非界面活性剤)、紫外線吸収剤、粘度調整剤、粘度減少剤、粘度増加剤(水性)、粘度増加剤(非水性)及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明の他の実施態様として、上文に記載される経皮デバイスの使用は、それを必要としている患者に鎮痛作用を与えて全身性又は局所的疼痛を治療するために使用し得る。
本発明の他の利点及び特徴は、限定されない実施例として示される以下の説明を読み取る際に明らかになる。
【００２２】
実施例１
メプタジノールHCl塩を用いることによる皮膚流量の改善
慣用のフランツセルin vitro装置において、ヒト皮膚を用いて、皮膚に適用した後に種々の時間に皮膚試料の下の受容体流体の薬剤の量を分析することによって、メプタジノールの経皮浸透を測定した。図1は、メプタジノール塩が驚くべきことにメプタジノール遊離塩基形態より浸透性であることを示す図である。図2は、驚くべきことに、塩酸塩やトリフルオロ酢酸塩のようなより強い酸から形成されるメプタジノール塩がカムシル酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩のようなより弱い有機酸より急速に吸収されることを示す図である。
以下の表1に示されるデータは、上記の試験条件で試験した種々の塩の平均流量がそれを必要としている患者に投与された場合に長期にわたる作用を生じるのに充分なメプタジノール濃度を生じるのに適したことを示すものである。
【００２３】
表1: ヒト皮膚によるメプタジノール塩の流動速度の被検者間の変動
2010501001.tif 000004
NBビヒクルは、オレイン酸2%: ジメチルイソソルビド2%: プロピレングリコール96%から構成される
【００２４】
同一in vitroフランツセル技術を用いて得られた表2のデータは、驚くべきことに、皮膚流動速度全体において、より低い融点とより高溶解度との間に相関がなかったことを証明するものである。例えば、当該技術において従来の見解に基づけば、メプタジノール遊離塩基より高い融点を有するメプタジノール塩酸塩は、より悪い皮膚流動速度を有することが予想されたが、そうではなく、メプタジノール遊離塩基より数倍良好である。同様に、より強い酸の塩であるメプタジノール塩酸塩は、より弱い酸の塩であるメプタジノールカムシル酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩より低い溶解度と高い融点とを有しているが、更になお予想外により良い皮膚流動速度を有する。
【００２５】
表2: オレイン酸2%: ジメチルイソソルビド2%: プロピレングリコール96%を含む潜在的送達ビヒクルにおけるメプタジノール遊離塩基及び選ばれた塩の飽和溶解度(及び融点)
2010501001.tif 000005
* HPLCで測定した
**視覚的評価からのみ推定した
【００２６】
このように本発明の種々の実施態様を詳細に記載してきたが、上記の項により定義された本発明が、本発明の真意又は範囲を逸脱することなくこれらの多くの明らかな変更が可能であるように上記説明に示される具体的な詳細に限定されないことは理解すべきである。
【図１】
2010501001.tif 000007
【図２】
2010501001.tif 000008
【国際調査報告】
2010501001.tif 000009
2010501001.tif 000010
2010501001.tif 000011