(57)【要約】本発明は、式I：2010523725.tif 000036［式中、  XおよびYは、CおよびNであるか、またはNおよびCであり；  Zは、CH2、CH2-CH2、CH2-NH、またはNHであり；  R1は、ハロゲンであるか；または、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールであり、それらはいずれも置換されてもよく；  R2は、水素であるか；または、R2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノであり、それらはいずれも置換されてもよく；  Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、それらはいずれも置換されてもよい］で示される化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物に関する。本発明はさらに、医療に使用される該化合物、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物で疾患（例えば皮膚疾患）を処置する方法、ならびに医薬（特に皮膚疾患処置用医薬）の製造における該化合物の使用にも関する。
2010523725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物：
【化１】
2010523725.tif 000034
［式中、
R1は、ハロゲンであるか；
または、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールであり、それらはそれぞれ、R3から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R2は、水素であるか；
または、R2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノであり、それらはそれぞれ、R4から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R3は、水素、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアミノであり；
R4は、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、-NRaRbまたは-C(O)-NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環を形成し、それらはそれぞれ、R3から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
または、R4は、R5から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
XおよびYは、CおよびNであるか、またはNおよびCであり；
Zは、CH2、CH2-CH2、CH2-NH、またはNHであり；
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、それらはそれぞれ、R5から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R5は、水素、ハロゲン、オキソ、アルキルまたはアルコキシである］。
【請求項２】
Aが任意に置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aが任意に置換されたピリジルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、塩素、弗素または臭素から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Aが4-(3,5-ジクロロピリジル)である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1がC1-6アルコキシまたはハロゲンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R1がメトキシである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
一般式Ia：
【化２】
2010523725.tif 000035
［式中、R1、R2、ZおよびAは請求項１において定義される通りである］
で示される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ZがCH2である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、任意に置換されたC1-6アルキルまたは任意に置換されたC1-6シクロアルキルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R2がシクロプロピルである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R4が-C(O)-NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは両方とも水素であるか、またはRaおよびRbの一方が水素であり、他方がヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環を形成する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
下記から成る群から選択される請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物101）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物102）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-フラン-2-イル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物103）；
1-(2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物104）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物105）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物106）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物107）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸（化合物108）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{8-メトキシ-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-シクロプロピル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-エタノン（化合物109）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物110）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド（化合物111）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド（化合物112）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド（化合物113）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド（化合物114）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド（化合物115）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸シクロペンチルアミド（化合物116）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物117）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸アミド（化合物118）；
1-{2-[1-(ベンジルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物119）；
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピラジン-2-イル-エタノン（化合物120）；
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-キノリン-4-イル-エタノン（化合物121）；
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピリジン-4-イル-エタノン（化合物122）；
2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物123）；
2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物124）；
4-{2-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-オキソ-エチル}-ピリジン-2-カルボニトリル（化合物125）；
2-(3-クロロ-ピラジン-2-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物126）；
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物127）；
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物128）;
ならびに医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１４】
医療に使用される請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の処置に使用される請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹の処置に使用される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１８】
さらなる処置活性化合物を1つまたはそれ以上含有する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善するための医薬の製造における請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹から成る群から選択される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する患者に投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹から成る群から選択される請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規化合物、並びに炎症性疾患および症状を処置する処置剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、細胞内のサイクリックAMPおよび／またはサイクリックGMPの加水分解を触媒して、それぞれ5-AMPおよび／または5-GMPとする酵素であり、したがって細胞のcAMPまたはcGMPレベルの調節に重要である。これまでに確認されている11のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（PDE）4、PDE7およびPDE8はcAMPに選択的である。PDE4は、免疫および炎症細胞、例えば好中球、マクロファージおよびT-リンパ球において発現される、cAMPの最も重要な調節物質である（Z. HuangおよびJ.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262）。cAMPが炎症反応の調節における重要なセカンドメッセンジャーであるため、PDE4は、炎症性サイトカイン（例えばTNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF およびLTB4）を調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することがわかっている。したがって、PDE4の阻害は、炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病等の治療のための興味深いターゲットとなっている（M.D. Houslayら, Drug Discovery Today 10(22), 2005, pp. 1503-1519）。アトピー性皮膚炎（AD）患者はPDE活性が亢進しているので、PDE4の阻害はADの有効な治療法となると考えられる（Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6）。
【０００３】
PDE4遺伝子ファミリーは少なくとも4つの遺伝子A、B、CおよびDから成り、それらは相同性が高い（V. Boswell SmithおよびD. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141）。この4つのPDE4アイソフォームは、異なる組織および細胞種において異なって発現される。すなわち、PDE4Bは主として、単球および好中球において発現され、皮質および上皮細胞では発現されないが、PDE4Dは肺、皮質、小脳およびT細胞で発現される（C. KroegelおよびM. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124）。脳におけるPDE4D阻害は、PDE4阻害剤の臨床投与に際して見られる副作用（主として悪心および嘔吐）に関連し、PDE4B阻害は抗炎症作用に関連すると考えられている（B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175）。しかし、これまでに開発されたPDE阻害剤は、4つのPDE4アイソフォームのいずれにも特異的ではないと考えられる。
【０００４】
炎症性疾患（主として喘息、炎症性腸疾患およびCOPD）に対する治療効果について、多くのPDE4阻害剤が試験されてきた。
その最初のものであるテオフィリンは、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDの治療に用いられる弱い非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤である。しかし、テオフィリンによる治療は、軽度の副作用および重度の副作用（例えば不整脈および痙攣）のいずれをも引き起こし得るので、テオフィリンの臨床的使用は制限されている（KroegelおよびFoerster、前掲書）。ホスホジエステラーゼは依然抗炎症処置の興味深いターゲットであるので、他のより選択的なPDE4阻害剤がいくつか開発され、臨床的に研究されている。多くの第一世代PDE4阻害剤（例えばロリプラム）の臨床開発は、用量規制副作用（主に悪心および嘔吐）の故に中断された。副作用が緩和されているように見える第二世代PDE4阻害剤は、現在臨床試験されている（Houslay、前掲書）。PDE4阻害剤は、例えばEP0771794およびEP0943613に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
より好ましい処置濃度域を有する（すなわち、抗炎症処置効果を維持しながら副作用はより少ない）新規PDE4阻害剤の開発が、依然必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
驚くべきことに本発明者は、本発明の新規化合物がPDE4阻害活性を示し、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎および腎炎; 自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性紅斑性狼瘡; 中枢神経系疾患、例えば抑うつ、健忘症および認知症; 心不全、ショックおよび脳血管障害などによる虚血性逆流に関連する臓器障害; インスリン抵抗性糖尿病; 創傷; エイズなどの処置剤として有用であり得ることを見出した。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な障害、例えば皮膚疾患または症状、例えば増殖性および炎症性皮膚疾患、特に乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹を予防、治療または軽減するのにも有用であり得る。
【０００８】
すなわち、本発明は、式Iで示される化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物に関する：
【化１】
2010523725.tif 000003
［式中、
R1は、ハロゲンであるか；
または、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリールであり、それらはそれぞれ、R3から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R2は、水素であるか；
または、R2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノであり、それらはそれぞれ、R4から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R3は、水素、アリール、ヘテロアリール、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアミノであり；
R4は、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、-NRaRbまたは-C(O)-NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環を形成し、それらはそれぞれ、R3から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
または、R4は、R5から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
XおよびYは、CおよびNであるか、またはNおよびCであり；
Zは、CH2、CH2-CH2、CH2-NH、またはNHであり；
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、それらはそれぞれ、R5から成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
R5は、水素、ハロゲン、オキソ、アルキルまたはアルコキシである］。
【０００９】
他の一態様において、本発明は、処置、例えば皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の処置に使用される、本発明において定義される一般式Iで示される化合物に関する。
【００１０】
他の一態様において、本発明は、前記一般式Iで示される化合物、および医薬的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬的に許容される担体、および任意に、1つまたはそれ以上の他の処置活性化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１１】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の予防、治療または改善用医薬の製造における、前記一般式Iで示される化合物、医薬的に許容され生理的に分解されるそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物の使用に関する。
【００１２】
さらに他の一態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法に関し、該方法は、前記式Iで示される化合物、または医薬的に許容され生理的に分解されるそのエステル、医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する個体に投与することを含んで成る。
【００１３】
発明の詳細な説明
「炭化水素基」という用語は、水素原子と炭素原子のみから成る基を意味するものとし、1個またはそれ以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を有し得、分枝状または直鎖部分と組み合わせられた環状部分を有し得る。該炭化水素は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個の炭素原子を有する。該用語は、下記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを包含する。
【００１４】
「アリール」という用語は、6〜20個の炭素原子、例えば6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭素環、特に5または6員環、場合により、少なくとも1個の芳香環を有する縮合炭素環の基を意味するものとし、その例は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルである。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ環式芳香環の基であって、1〜6個のヘテロ原子（O、SおよびNから選択される）および1〜20個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜10個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜6個の炭素原子、例えば1〜5個のヘテロ原子および1〜3個の炭素原子を有するもの、特に、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員環、または場合により、1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環が芳香環である縮合二環式環の基を意味するものとし、その例は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルである。
【００１６】
本発明において、「アルキル」という用語は、炭化水素から水素原子1個を除いて得られる基を意味するものとする。該アルキルは分枝状または直鎖であり得、1〜20個、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個の炭素原子を有し得る。該用語は、サブクラスである直鎖アルキル（n-アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子、特に3〜8個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子、例えば4〜5個の炭素原子を有する飽和シクロアルカン基（多環式基、例えば二環式または三環式基を包含する）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびアダマンチルを意味するものとする。
【００１８】
「シクロアルケニル」という用語は、3〜20個の炭素原子、通例3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子、例えば4〜5個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-またはテトラ-不飽和非芳香族環式炭化水素基（多環式基を包含する）、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニルまたはビシクロ[4.1.0]ヘプテニルを意味するものとする。
【００１９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、先に定義したシクロアルカン基であって、O、NまたはSから選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1、2もしくは3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし、その例は、ピペリジン、[1,3]ジオキソランおよび[1,3]ジオキソールである。
【００２０】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、先に定義したシクロアルケニル基（場合により炭素環式環と縮合した多環式基を包含する）であって、O、NまたはSから選択される1〜6個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を有するものを意味するものとし、その例は1,6-ジヒドロピリジニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]-トリアゾリル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、1H-インダゾリニル、1H-ピラゾリル、または4,5-ジヒドロ-イソキサゾリルである。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有するモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを意味するものとする。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、1〜5個のC-C三重結合および2〜20個の炭素原子を有する炭化水素基（アルカン鎖が通例2〜10個の炭素原子、特に2〜6個の炭素原子、例えば2〜4個の炭素原子を有する）、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを意味するものとする。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、周期律表の第7主族からの置換基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味するものとする。
「ハロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の前記ハロゲン原子（例えばフルオロ）によって置換されている、先に定義したアルキル基を意味するものとする。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、式-OR'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味するものとする。
【００２５】
「アミノ」という用語は、式-NR2（式中、各Rは水素、先に示したアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリールである）で示される基、例えば-NH2、アミノフェニル、メチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、-NH-フェニル、t-ブチルアミノまたはエチルアミノを意味するものとする。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式-C(O)-O-R'（式中、R'は先に示したアルキルである）で示される基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等を意味するものとする。
【００２７】
「アルキルアリール」という用語は、式-R'-Ar（式中、R'は先に示したアルキルであり、Arは先に示したアリールである）で示される基を意味するものとする。
【００２８】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、式-R'-Het（式中、R'は先に示したアルキルであり、Hetは先に示したヘテロアリールである）で示される基を意味するものとする。
【００２９】
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物を、下記のような好適な無機または有機酸と反応させることによって生成される塩を意味するものとする：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、L-グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、L-リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、D-グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸。式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、下記のような好適な塩基との反応によっても生成しうる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または好適な非毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ-低級アルキルアミン（例えば2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミン）、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、またはベンジルアミン（例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミンおよびジベンジルアミン）、またはL-アルギニンもしくはL-リジン。
【００３０】
好適な塩基との反応によって得られる塩は、ナトリウム塩、コリン塩、2-(ジメチルアミノ)エタノール塩、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン塩、L-リジン塩、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、N-メチル-D-グルカミン塩、銀塩、ベンゼトニウム塩、およびトリエタノールアミン塩を包含するが、それらに限定されない。
【００３１】
「溶媒和物」という用語は、化合物、例えば式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される種を意味するものとし、該種は固体形態である。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは任意に置換されたヘテロアリールである。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは任意に置換されたピリジルである。
【００３３】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、塩素、弗素または臭素から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは4-(3,5-ジクロロピリジル)である。
【００３４】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1はC1-6アルコキシまたはハロゲンである。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R1はメトキシである。
【００３５】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、一般式Iの化合物は、一般式Iaの化合物である：
【化２】
2010523725.tif 000004
【００３６】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、ZはCH2である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2は、任意に置換されたC1-6アルキルまたは任意に置換されたC1-6シクロアルキルである。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R2はシクロプロピルである。
【００３７】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R4は-C(O)-NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは両方とも水素であるか、またはRaおよびRbの1つが水素であり、他方がヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３８】
式Iの化合物の例は、下記から成る群から選択しうる：
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物101）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物102）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-フラン-2-イル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物103）；
1-(2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物104）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物105）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物106）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物107）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸（化合物108）；
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{8-メトキシ-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-シクロプロピル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-エタノン（化合物109）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物110）；
【００３９】
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド（化合物111）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド（化合物112）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド（化合物113）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド（化合物114）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド（化合物115）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸シクロペンチルアミド（化合物116）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物117）；
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸アミド（化合物118）；
1-{2-[1-(ベンジルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物119）；
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピラジン-2-イル-エタノン（化合物120）；
【００４０】
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-キノリン-4-イル-エタノン（化合物121）；
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピリジン-4-イル-エタノン（化合物122）；
2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物123）；
2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物124）；
4-{2-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-オキソ-エチル}-ピリジン-2-カルボニトリル（化合物125）；
2-(3-クロロ-ピラジン-2-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（化合物126）；
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン（化合物127）；
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エタノン（化合物128）;
ならびに医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物。
【００４１】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、一般式Iの化合物は、800ダルトン未満、例えば750ダルトン未満、例えば700ダルトン未満または650、600、550もしくは500ダルトン未満の分子量を有する。
【００４２】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、前記のように定義される式Iの化合物は医療、例えば皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患の処置に使用するのに有用である。
【００４３】
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、皮膚疾患または症状は、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹から成る群から選択される。
【００４４】
式Iで示される化合物は、有機溶媒から濃縮によって直接に、または有機溶媒もしくは該溶媒と補助溶媒（有機または無機であり得、例えば水）との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、実質的に溶媒不含有の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として分離し得る。本発明は、すべての結晶形および形態並びにそれらの混合物を包含する。
【００４５】
式Iで示される化合物は、異性体（例えばエナンチオマーおよび場合によりジアステレオマー）を生じさせる不斉置換（キラル）炭素原子を有する場合がある。本発明は、純粋形態または混合物形態（例えばラセミ体）の、全てのそのような異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋立体異性体は、当分野で既知の方法を適用することによって得られる。さまざまな異性体を、物理的分離法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えばキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーによって分離し得る。各エナンチオマーを、光学活性アミン（例えば1-エフェドリン）とのそのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって分離し得る。キラル固定相を使用するクロマトグラフ法によってエナンチオマーを分離することもできる。反応が立体選択的または立体特異的に起こることを条件として、純粋立体異性体を、適切な出発物質の対応する純粋立体異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が所望される場合は、立体選択的または立体特異的製造法によって該化合物を合成するのが好ましい。そのような方法では好ましくは、キラル純粋出発物質を使用し得る。
【００４６】
本発明の化合物は、場合により他の活性化合物との組み合わせとして、皮膚疾患または症状、あるいは急性または慢性の皮膚創傷疾患の処置、特に、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒および湿疹の処置に有用でありうる。
【００４７】
本発明の化合物は、ヒトの処置に有用であることに加えて、哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを包含する動物の処置にも有用であり得る。
【００４８】
処置に使用するためには、本発明の化合物を通例、医薬組成物の形態とする。したがって本発明は式Iの化合物を、場合により他の処置活性化合物1種またはそれ以上と共に、医薬的に許容される賦形剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、被投与体にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
好ましくは、活性成分は製剤の0.05〜99.9重量％を占める。
【００４９】
化合物を投与単位の形態で1日に1回またはそれ以上、適当な間隔を置いて投与し得る。ただしそれは必ず患者の状態に応じ、医師の処方に従って行う。製剤の投与単位は、0.1〜1000mg、好ましくは1〜100mg、例えば5〜50mgの式Iの化合物を含むとよい。
【００５０】
本発明の化合物の好適な用量はとりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重度および医師によく知られている他の要因に依存しうる。化合物は、種々の投与計画に従って、例えば毎日または週間隔で、経口、非経口または局所投与し得る。1回の用量は通例、0.01〜400mg／kg体重でありうる。化合物は、ボーラス（即ち、全1日用量を1回で投与する）としてか、または1日に2回またはそれ以上の分割用量で投与しうる。
【００５１】
局所的処置に関しては「使用単位」と称する方がより適切かも知れないが、これは、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単回量を意味する。
【００５２】
局所的使用に関する用語「使用単位」は、患部1cm2当たり、活性成分0.1〜10mg、好ましくは0.2〜1mgを適用するように患者に局所的に投与することができる単位量、すなわち単回量を意味する。
【００５３】
また、ある種の投与計画では、より間隔を置いて、例えば1日置き、1週間毎、またはより長期間の間隔を置いて投与することも有益であり得ると考えられる。
【００５４】
処置が別の処置活性化合物の投与を伴う場合は、そのような化合物の有用な用量に関して、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, J.G. HardmanおよびL.E. Limbird(編), McGraw-Hill 1995を参照されたい。
本発明化合物と1種またはそれ以上の他の活性化合物の投与は、同時または順次に行いうる。
【００５５】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、眼投与、局所投与、皮膚投与、鼻投与または口腔投与に適した形態のものが包含される。本発明の製剤は局所投与に特に適している。
【００５６】
製剤は投与単位形で提供するとよく、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。製剤は通例、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００５７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形; 散剤もしくは顆粒剤の形; 水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形; または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であり得る。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００５８】
錠剤は、活性成分を、任意に1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、任意に結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００５９】
直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が、低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【００６０】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは被投与体の血液と等張であること、例えば等張食塩液、等張グルコース溶液または緩衝溶液が好ましい。製剤は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、好都合に滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第9巻, 1994に開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう1つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解させることのできる滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００６１】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
眼投与に適した製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形をとることができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2巻, 1989に開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与するために使用することができる。
【００６２】
局所投与または眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤；または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤が挙げられる。眼処置用組成物はシクロデキストリンをも含有することが好ましい場合がある。
局所投与のためには、式Iの化合物は通例、組成物の0.01〜20重量％の量、例えば0.1〜約10％を占めうるが、約50％までの量を占めてもよい。
【００６３】
鼻投与または口腔投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーがある。そのような製剤については、例えばModern Pharmaceutics, 第2版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第427-432頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; Modern Pharmaceutics, 第3版, G.S. BankerおよびC.T. Rhodes(編), 第618-619頁および第718-721頁, Marcel Dekker, ニューヨーク; およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第10巻, J. SwarbrickおよびJ.C. Boylan(編), 第191-221頁, Marcel Dekker, ニューヨークに、より詳細に記載されている。
【００６４】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【００６５】
活性成分を医薬的に許容される無毒性の酸または塩基との塩の形態で投与する場合、好ましい塩は例えば、ある特定の好適な吸収速度がもたらされるように易水溶性または水に難溶性である。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、皮膚疾患または症状の処置に従来用いられる1つまたはそれ以上の他の活性成分、例えば、グルココルチコイド、ビタミンDおよびビタミンD類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（PAF）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β-アドレナリン作動剤、COX-2阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジン並びにカルシニューリン阻害剤から成る群から選択されるものをさらに含有し得る。
【００６７】
本発明において「式Iの化合物（式Iで示される化合物）」という用語は、式Iaの化合物を包含するものとする。
【００６８】
製造方法
本発明の化合物は、合成分野で周知の多くの方法によって製造し得る。式Iの化合物は、例えば、以下に概説する反応および方法、また、合成有機化学の分野において既知の方法、または当業者に認識されるそれらの変法を使用して合成しうる。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
反応は、使用する試薬および物質に適し、かつ行われる変換に適した溶媒中で行う。さらに、以下に記載する合成法において、示されている全ての反応条件（選択された溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手順を包含する）は、その反応に標準的な条件になるように選択されていると理解すべきであり、それは当業者に容易に認識され得る。ある群に属する化合物に、記載されている方法に必要とされる反応条件のいくつかが必ずしも適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基についてのそのような制限は当業者に容易に明らかであり、代替法を使用することができる。
【００７０】
出発物質は、既知化合物もしくは市販化合物であるか、または当業者によく知られたルーチンな合成法によって合成しうる。
【００７１】
一般手順、製造例および実施例
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは300MHzで、13C NMRスペクトルは75.6MHzまたは151MHzで記録した。化学シフト値（δ、ppm）を、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）もしくはクロロホルム（δ＝7.26）またはジュウテリオクロロホルム（δ＝76.81; 13C NMRの場合）標準と比較して、特定した溶媒中のものを示す。特定された（二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)）または特定されない(m)多重線の値は、範囲を示していなければ、ほぼ中間点の値を示す。(bs)は広い一重線を意味する。使用した有機溶媒は通例、無水であった。クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (0.040-0.063mm) 上で行った。他に指定しない限り、溶媒比はv:vで示す。
【００７２】
下記の略号を使用している：
2010523725.tif 000005
【００７３】
分取HPLC/MS
分取HPLC/MSを、2個のShimadzu PP150 prep. ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、150mm×19mm、5μm；溶媒系：A＝水（0.1%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.1%蟻酸）；流速=18mL/分；方法(10分間)：10%Bから100%Bの直線勾配法で6分間、および100%Bでさらに2分間保持。関連イオンのイオントレースおよびPDAシグナル (240-400nm) に基づいてフラクションを採取した。
【００７４】
分析HPLC/MS
分析HPLC/MSを、Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ 質量分析計、Waters 996 PDA を有するシステムで行った。カラム：Waters XTerra C-18、50mm×3.0mm、5μm；溶媒系：A＝水:アセトニトリル 95:5（0.05%蟻酸）およびB=アセトニトリル（0.05%蟻酸）；流速=1.0mL/分；方法(8分間)：10%Bから100%Bの直線勾配法で6.0分間、および100%Bで1分間保持。
【００７５】
一般製造手順
本発明の化合物は、例えば、下記の一般法によって製造できる。
a)  一般式II:
【化３】
2010523725.tif 000006
［式中、R1、R2、XおよびYは、本書に記載のように定義される］
で示される化合物を、THFのような好適な溶媒中で、例えば-78℃ないし室温においてA-メチル（Aは本書に記載のように定義される）およびLDAまたはLiHMDSのような好適な塩基から生成させたリチオまたはマグネシオカルボアニオンと反応させる。
【００７６】
b)  式IIの化合物を、エステル加水分解の標準的条件、例えば、THFおよび水の混合物中のLiOHと反応させ、次に、生成したカルボン酸と、(COCl)2、SOCl2またはPCl5とを、DCMまたはトルエンのような好適な溶媒中で、触媒量のDMFを使用するかまたは使用せずに、0℃〜70℃の温度で処理して、対応する酸塩化物を得る。溶媒の真空蒸発後に、生成した酸塩化物を、THFのような好適な溶媒中でNaH、LDAまたはLiHMDSのような好適な塩基を-78℃ないし室温でA-NH2（Aは本書に記載のように定義される）に添加することによって生成させた窒素陰イオンと縮合させる。
【００７７】
式IIの出発物質は、有機合成分野に精通した化学者に既知の標準的手順によって製造される。XがCであり、YがNである化合物を製造するには、例えば、市販6-メチル-2-ニトロ-ピリジン-3-オールを、DMF、THFまたはDCMのような好適な溶媒中で、K2CO3またはEt3Nのような好適な塩基の存在下に、室温ないし100℃で、沃化アルキルによってO-アルキル化し、次に、6-メチル基を、水のような好適な溶媒中で、室温ないし100℃で、KMnO4のような好適な酸化剤によって酸化する。得られたカルボン酸を、DMF、THFまたはDCMのような好適な溶媒中で、K2CO3またはEt3Nのような好適な塩基の存在下に、室温ないし100℃で、MeIによってエステル化する（3つの段階は全て、周知の文献記載の手順に従う；例えば、Tet. Lett. (1995), 36, 5319-22）。次に、ニトロ基を、AcOHのような好適な溶媒中で、室温ないし100℃において、好適な還元剤、例えば、DMF中のSnCl2またはFeによって酸性条件下に還元する（J. Org. Chem. (2000), 65, 2847-50）。得られた2-アミノピリジンを、既知の手順によって（Tet. Lett. (2003), 44,1675-78）、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを使用して、ピリジン窒素においてN-アミノ化し、次に、アルデヒドで処理して、所望の1,2,4-トリアゾロ-[1,5,a]-ピリジン複素環を生成する。
【００７８】
実施例
製造例1（化合物201）
3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロ-ピリジン
【化４】
2010523725.tif 000007
アセトン（50mL）中の市販6-メチル-2-ニトロ-ピリジン-3-オール（Aldrich）（5.09g、33mmol）を、K2CO3（5.47g、39.6mmol）およびMeI（3.09mL、49.5mmol）で処理した。オレンジ色懸濁液を50℃に90時間加熱した。溶媒を真空蒸発した後、粗混合物を1N NaOH（50mL）で処理し、EtOAc（2x50mL）で抽出し、合わせた有機相をブライン（2x50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロ-ピリジンを黄色固形物として得た。
1H NMR (CDC13) δ = 7.42 (1H, d), 7.36 (1H, d), 3.94 (3H, s), 2.53 (3H, s).
LC/MS：(m/z)169.2(MH+)；RT=2.35分；純度(UV)＝100%
【００７９】
製造例2（化合物202）
メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸
【化５】
2010523725.tif 000008
水（400mL）に溶解したKMnO4（31.2g、62.2mmol）に、製造例1で得た3-メトキシ-6-メチル-2-ニトロ-ピリジンを添加した。混合物を75℃に18時間加熱した。高温の反応混合物をセライトで濾過し、セライトを追加の水（200mL）で洗浄した。反応混合物を氷で冷却し、2N HCl（70mL）およびブライン（100mL）で少しずつ処理した。生成物をEtOAc（3x200mL）で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (CD3OD) δ = 8.37 (1H, d), 7.93 (1H, d), 4.06 (3H, s).
LC/MS：(m/z)199.1(MH+)；RT=1.80分；純度(UV)＝100%
【００８０】
製造例3（化合物203）
メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
【化６】
2010523725.tif 000009
DMF（25mL）中の製造例2で得た5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸（2.54g、12.8mmol）を、K2CO3（2.2g、15.9mmol）およびMeI（1.2mL、19.2mmol）で処理した。オレンジ色懸濁液を50℃に48時間加熱した。溶媒を真空蒸発した後、粗混合物を水（50mL）で処理し、EtOAc（2x50mL）で抽出し、合わせた有機相をブライン（2x50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物2.75gを得た。生成物を、ヘプタン中のEtOAcを溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを、淡黄色固形物として得た。
1H NMR (CDC13) δ = 8.36 (1H, d), 7.59 (1H, d), 4.05 (3H, s), 4.00 (3H, s).
【００８１】
製造例4（化合物204）
6-アミノ-5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
【化７】
2010523725.tif 000010
製造例3で得た5-メトキシ-6-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル（1.11g、5.25mmol）およびFe（1.76g、31.5mmol）を、酢酸（20mL）中で混合した。反応混合物を100℃に30分間加熱した。黄色反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空除去し、次に、NaHCO3（飽和、100mL）に添加した。生成物をEtOAc（5x60mL）で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。6-アミノ-5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルを白色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 7.33 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.07 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.77 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ = 165.8, 150.8, 145.7, 136.6, 115.7, 114.6, 55.9, 51.9.
【００８２】
製造例5（化合物205）
2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化８】
2010523725.tif 000011
エチルO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサメート（180mg、0.63mmol）およびジオキサン（120μL）を、アルゴン下に混合した。懸濁液を氷で冷却し、70% HClO4（72μL）で処理した。0℃で15分後、氷冷水（2mL）を添加し、白色沈殿物を濾過し、追加の氷冷水で洗浄した。沈殿物をDCM（2mL）に再溶解させた（J. Org. Chem. (1973), 38, 1239参照）。溶液を、DCM（1mL）中の製造例4で得た6-アミノ-5-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル（100mg、0.549mmol）に添加した。淡黄色溶液を室温で90分間撹拌し、次に、t-ブチルメチルエーテル（1.5mL）で処理した。生成した白色沈殿物を濾過して、白色固形物151mgを得、これをジオキサン（5mL）に再溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（36.9μL）で処理し、90℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH（2mL）中の1N KOH（380μL）で処理し、室温で17時間置いた。溶媒を真空蒸発し、次に、NaHCO3（飽和、4mL）に添加した。生成物をEtOAc（2x10mL）で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAcを溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステルを白色固形物として得た。
1H NMR (CDC13) δ = 7.70 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.09 (3H, s), 4.02 (3H, s), 2.35 (1H, m), 1.22 (2H, m), 1.07 (2H, m).
LC/MS：(m/z)248.2(MH+)；RT=2.12分；純度(UV)＝100%
製造例5に記載した手順を、他のカルボアルデヒドを用いて実施した。
【００８３】
製造例6（化合物206）
8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化９】
2010523725.tif 000012
LC/MS：(m/z)208.2(MH+)；RT=1.62分；純度(UV)＝100%
アルデヒド：  パラホルムアルデヒド
【００８４】
製造例7（化合物207）
2-フラン-2-イル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１０】
2010523725.tif 000013
LC/MS：(m/z)274.2(MH+)；RT=2.37分；純度(UV)＝100%
アルデヒド：  フラン-2-イルカルボアルデヒド
【００８５】
製造例8（化合物208）
2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１１】
2010523725.tif 000014
LC/MS：(m/z)328.3(MH+)；RT=2.96分；純度(UV)＝100%
アルデヒド：  ベンジルオキシ-アセトアルデヒド
【００８６】
製造例9（化合物209）
8-メトキシ-2-(1-トリチルオキシメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１２】
2010523725.tif 000015
1H NMR (CDCl3) δ = 7.70 (1H, d), 7.51 (6H, d), 7.26 (9H, m), 6.75 (1H, d), 4.09 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.67, (2H, s), 1.39 (2H, m), 1.05 (2H, m).
アルデヒド：  製造例13で得られる1-トリチルオキシメチル-シクロプロパンカルボアルデヒド
【００８７】
製造例10（化合物210）
8-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１３】
2010523725.tif 000016
LC/MS：(m/z)222.3(MH+)；RT=1.67分；純度(UV)＝100%
アルデヒド：  アセトアルデヒド
【００８８】
製造例11（化合物211）
2-[1-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2010523725.tif 000017
1H NMR (CDC13) δ = 7.68 (5H, m), 7.37 (6H, m), 6.73 (1H, d), 4.35, (2H, s), 4.07 (3H, s), 3.96 (3H, s), 1.36 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.02 (9H, s).
LC/MS：(m/z)516.5(MH+)；RT=5.74分；純度(UV)＝100%
アルデヒド：  製造例14で得られる1-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-シクロプロパンカルボアルデヒド
【００８９】
製造例12（化合物212）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボアルデヒド
【化１５】
2010523725.tif 000018
実施例6で得られる2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン（154mg、0.38mmol）を、DCM（5mL）に溶解し、NaHCO3（127mg、1.51mmol）およびDess-Martinペルヨージナン（321mg、0.756mmol）で処理した。懸濁液を室温で30分間撹拌し、次に、Na2S2O3(飽和水溶液)およびNaHCO3（飽和水溶液）の1:1混合物（50mL）で処理した。次に、反応混合物をEtOAc（2x25mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。淡黄色固形物156mgを得、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (CDC13) δ = 10.59 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.84 (1H, d), 6.94 (1H, d), 5.16 (2H, s), 4.17 (3H, s), 1.89 (4H, m).
LC/MS：(m/z)405.2(MH+)；RT=3.52分；純度(UV)＝100%
【００９０】
製造例13（化合物213）
1-トリチルオキシメチル-シクロプロパンカルボアルデヒド
【化１６】
2010523725.tif 000019
1,1-ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン（1.23g、12mmol）を、DCM（12mL）およびトリエチルアミン（0.669mL、4.8mmol）に溶解させた。塩化トリチル（1.12g、4mmol）を添加し、反応混合物を室温で5日間置いた。溶媒を真空除去した。水（50mL）を添加し、反応混合物をEtOAc（2x50mL）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。淡黄色油状物1.47gを得、これをさらに精製せずに使用した。
【００９１】
ピリジニウムジクロメート（1.5g、4mmol）およびDCM（6mL）を混合し、DCM（2mL）に溶解した上記で得られた粗物質（0.689g、2mmol）の溶液を添加した。懸濁液を室温で一晩置いた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。粗物質をトルエン（10mL）に再溶解し、溶媒を真空除去した。粗物質をt-ブチルメチルエーテル（10mL）に再溶解し、セライトで濾過し、溶媒を真空除去して、黄色油状物665mgを得た。この油状物440mgを、ヘプタン中のEtOAc（8%）を溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色固形物0.295gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ = 9.15 (1H, s), 7.45-7.23 (15H, m), 7.41 (6H, m), 3.38 (2H, s), 1.20 (2H, m), 1.04 (2H, m)
【００９２】
製造例14（化合物214）
1-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-シクロプロパンカルボアルデヒド
【化１７】
2010523725.tif 000020
1,1-ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン（5.44g、53.3mmol）を、DCM（53mL）およびトリエチルアミン（1.98mL、21.4mmol）に溶解させた。ジフェニルt-ブチルシリルクロリド（4.89g、17.8mmol）を添加し、反応混合物を室温で2.5時間置いた。溶媒を真空除去した。EtOAc（50mL）を添加し、反応混合物を水（2x50mL）およびブライン（50mL）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。淡黄色油状物6.62gを得、これをさらに精製せずに使用した。
【００９３】
塩化オキサリル（2.04g、16.1mmol）およびDCM（36mL）を-78℃に冷却し、DCM（3mL）中のDMSO（2.29mL）で処理した。無色溶液を10分間撹拌し、次に、DCM（10mL）に溶解した上記で得られた粗物質（4.75g、14mmol）の溶液の滴下によって処理した。白色懸濁液を30分間置き、次に、トリエチルアミン（7.47mL、53.6mmol）の滴下によって処理した。反応混合物をさらに20分間置き、冷却浴を除去し、反応混合物を室温にし、室温で20分間撹拌した。懸濁液を、水（50mL）と混合し、DCM（2x50mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色油状物4.9gを得た。生成物を、ヘプタン中のEtOAc（0〜4%）を溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。無色油状物4.41gを得た。
1H NMR (CDC13) δ = 9.11 (1H, s), 7.66 (4H, d), 7.41 (6H, m), 3.95 (2H, s), 1.14 (2H, m), 1.10 (2H, m), 1.04 (9H, s).
【００９４】
式Ibの化合物（R2は本書において定義される通りである）の一般的製造手順
【化１８】
2010523725.tif 000021
前記の製造例からの8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステルの誘導体（0.137mmol）を、無水THF（１ｍL）中の3,5-ジクロロ-4-メチル-ピリジン（0.164mmol）と混合した。反応混合物を氷で冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1M溶液0.27mL）の滴下によって処理した。30分後、冷却浴を除去し、懸濁液を室温で18時間置いた。NH4Cl（飽和、1mL）を添加し、生成物をEtOAc（2x1mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAcを溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９５】
実施例1（化合物101）
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
1H NMR (CDC13) δ = 8.53 (2H, s), 7.75 (1H, d), 6.85 (1H, d), 5.17 (2H, s), 4.12 (3H, s), 2.33 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.14 (2H, m)
LC/MS：(m/z)377.1(MH+)；RT=3.65分；純度(UV)＝100%
出発物質：  製造例5からの2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【００９６】
実施例2（化合物102）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.70 (2H, s), 8.69 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.27 (1H, d), 5.14 (2H, s), 4.12 (3H, s)
出発物質：  製造例6で得た8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【００９７】
実施例3（化合物103）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-フラン-2-イル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.70 (2H, s), 7.95 (2H, m), 7.28 (2H, m), 6.73 (1H, dd), 5.17 (2H, s), 4.13 (3H, s)
出発物質：  製造例7で得た2-フラン-2-イル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【００９８】
実施例4（化合物104）
1-(2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ = 8.54 (2H, s), 7.86 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.33 (1H, t), 7.27 (2H, d), 6.92 (1H, d), 5.17 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.16 (3H, s)
13C NMR (CDCl3) δ = 186.4, 162.8, 152.6, 147.3, 146.2, 140.6, 137.6, 133.5, 129.6, 128.4, 128.0, 127.8, 119.9, 105.5, 73.2, 65.5, 56.9, 45.5.
出発物質：  製造例8で得た2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【００９９】
実施例5（化合物105）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(2-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン
1H NMR (CDCl3) δ = 8.54 (2H, s), 7.87 (1H, d), 6.95 (1H, d), 5.14 (2H, s), 5.04 (2H, m), 4.17 (3H, s), 2.56 (1H, bs)
13C NMR (CDCl3) δ = 186.2, 165.0, 152.4, 147.3, 146.2, 140.5, 133.4, 129.6, 119.9, 105.7, 58.9, 56.9, 45.4.
出発物質：  製造例8で得た2-ベンジルオキシメチル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
コメント：  一般手順を使用して、実施例104で得られる化合物104を生成した後、ジクロロメタン中でヨードトリメチルシラン（25当量）を使用する脱ベンジル（室温で16時間）、次に、標準的ワークアップ、およびヘプタン中のEtOAcを溶離剤として使用するシリカカラム精製によって、最終化合物を得た。
【０１００】
実施例6（化合物106）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.6, 167.6, 151.4, 145.2, 140.8, 132.8, 128.4, 119.1, 106.3, 62.9, 56.7, 44.3, 21.8, 12.9
出発物質：  製造例9からの8-メトキシ-2-(1-トリチルオキシメチル-シクロプロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
コメント：  一般手順を使用して、トリチル保護化合物を生成した後、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸（45当量）を使用する脱トリチル（室温で1時間）、次に、標準的ワークアップ、およびヘプタン中のEtOAcを溶離剤として使用するシリカカラム精製によって、最終化合物を得た。
【０１０１】
実施例7（化合物107）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-(8-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.69 (2H, s), 7.88 (1H, d), 7.22 (1H, d), 5.10 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.56 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.3, 161.9, 151.6, 147.1, 145.4, 140.6, 132.7, 128.4, 119.5, 106.3, 56.9, 44.2, 14.2
出発物質：  製造例10で得た8-メトキシ-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル
【０１０２】
実施例8（化合物108）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸
【化１９】
2010523725.tif 000022
製造例12からの1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボアルデヒド（130mg、0.32mmol）を、tBuOH（20mL）および水（4mL）と混合した。反応混合物を、燐酸二水素ナトリウム（119mg、0.99mmol）、2-メチル-2-ブテン（0.187mL、1.77mmol）および亜塩素酸ナトリウム（工業用、約80%、65mg、0.57mmol）で処理した。反応混合物を室温で2時間置き、次に、蒸発させて約5ｍLにした。ブライン（15mL）を添加し、混合物をDCM（3x25mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色固形物223mgを得た。粗生成物を、ジエチルエーテル（2mL）で処理し、濾過して、淡黄色固形物120mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ = 12.75 (1H, bs), 8.69 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.24 (1H, d), 5.10 (2H, s), 4.10 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.50 (2H, m).
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.2, 173.0, 163.8, 151.7, 147.1, 145.0, 140.6, 132.7, 128.4, 120.1, 106.4, 56.9, 44.1, 23.1, 15.9.
LC/MS：(m/z)421.2(MH+)；RT=3.08分；純度(UV)＝100%
【０１０３】
式Icの化合物（Rは本書において定義される通りである）の一般的製造手順
【化２０】
2010523725.tif 000023
実施例8で得た1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸（0.06mmol）を、乾燥DMF（0.3mL）に溶解させた。トリエチルアミン（0.18mmol）およびHATU（0.09mmol）を添加し、次に、第一級または第二級アミン（0.09mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間置いた。水（1mL）を添加し、反応混合物をEtOAc（3x1mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2x1mL）およびブライン（1mL）で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た。
【０１０４】
実施例9（化合物109）
2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-{8-メトキシ-2-[1-(モルホリン-4-カルボニル)-シクロプロピル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-エタノン
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.3, 167.1, 165.0, 151.5, 147.2, 145.3, 140.4, 132.7, 128.5, 119.5, 106.8, 65.8, 56.8, 46.1, 44.2, 42.1, 24.4, 16.0
LC/MS：(m/z)490.3(MH+)；RT=2.83分；純度(UV)＝100%
アミン：  モルホリン
【０１０５】
実施例10（化合物110）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド
LC/MS：(m/z)510.3(MH+)；RT=3.86分；純度(UV)＝94%
アミン：  ベンジルアミン
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド
【０１０６】
実施例11（化合物111）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.3, 169.0, 164.3, 151.6, 147.2, 144.9, 140.6, 132.7, 128.5, 119.9, 106.8, 56.9, 44.1, 40.9, 23.6, 22.3, 17.4, 11.2
LC/MS：(m/z)462.3(MH+)；RT=3.55分；純度(UV)＝94%
アミン：  1-プロピルアミン
【０１０７】
実施例12（化合物112）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT=2.63分；純度(UV)＝100%
アミン：  ピリジン-2-イル-メチルアミン
【０１０８】
実施例13（化合物113）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT=2.46分；純度(UV)＝89%
アミン：  ピリジン-3-イル-メチルアミン
【０１０９】
実施例14（化合物114）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
LC/MS：(m/z)511.3(MH+)；RT=2.35分；純度(UV)＝100%
アミン：  ピリジン-4-イル-メチルアミン
【０１１０】
実施例15（化合物115）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
LC/MS：(m/z)490.4(MH+)；RT=4.16分；純度(UV)＝100%
アミン：  2,2-ジメチル-プロピルアミン
【０１１１】
実施例16（化合物116）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸シクロペンチルアミド
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.1, 168.3, 164.4, 151.6, 147.2, 144.7, 140.5, 132.7, 128.3, 119.9, 106.8, 57.0, 50.8, 44.1, 32.2, 23.6, 23.3, 18.1
LC/MS：(m/z)488.3(MH+)；RT=3.83分；純度(UV)＝100%
アミン：  シクロペンチルアミン
【０１１２】
実施例17（化合物117）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.2, 167,9, 164.3, 151.6, 147.2, 144.7, 140.5, 132.7, 128.4, 119.8, 106.8, 56.9, 44.2, 40.9, 23.6, 22.2, 17.8
LC/MS：(m/z)460.3(MH+)；RT=3.51分；純度(UV)＝100%
アミン：  イソプロピルアミン
【０１１３】
実施例18（化合物118）
1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸アミド
【化２１】
2010523725.tif 000024
実施例8で得た1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボン酸（0.05mmol）を、DCM（0.2mL）および1滴のDMFに溶解させた。塩化オキサリル（0.0047mL、0.055mmol）、および反応混合物を、室温で1時間置いた。溶媒を真空除去し、粗物質を1,4-ジオキサン（0.2mL）に再溶解し、アンモニア（濃、0.05mL）で処理した。反応混合物を室温で4時間置き、次に、真空蒸発させた。Na2CO3（飽和水溶液、2mL）を添加し、有機生成物をDCM（3x2mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗化合物19.7mgを得た。粗化合物をEtOAcと共にトリチュレートして、純粋化合物を得た。純粋生成物13.6mgを白色固形物として得た。
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.4, 171.4, 164.6, 151.7, 147.3, 145.1, 140.8, 132.9, 128.5, 120.2, 106.9, 57.1, 43.9, 23.4, 17.9.
LC/MS：(m/z)420.1(MH+)；RT=2.90分；純度(UV)＝100%
【０１１４】
実施例19（化合物119）
1-{2-[1-(ベンジルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル}-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン
【化２２】
2010523725.tif 000025
製造例12で得た1-{5-[2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-アセチル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-シクロプロパンカルボアルデヒド（14.2mg、0.035mmol）を、MeOH（0.5mL）に溶解させた。ベンジルアミン（0.0042mL、0.038mmol）を添加し、次に、ナトリウムシアノボロンハイドライド（3.2mg、0.049mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間置き、次に、真空濃縮した。粗物質をブライン（1mL）および2滴のNaOH（水溶液、2N）と混合し、次に、DCM（3x1mL）で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物を、DCM-MeOH-NH4OH（99:1:0.1％〜95:5:0.1%）を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物5.3mgを無色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ = 186.4, 169.2, 151.9, 147.3, 145.9, 140.6, 140.3, 133.5, 129.4, 128.2, 127.9, 126.8, 118.9, 105.3, 56.8, 54.7, 53.9, 45.3, 20.2, 15.8
LC/MS：(m/z)496.3(MH+)；RT=2.77分；純度(UV)＝100%
【０１１５】
式Idの化合物（HetArは先に定義した通りである）の一般的製造手順
【化２３】
2010523725.tif 000026
製造例11で得た2-[1-(t-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-シクロプロピル]-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル（38.3mg、0.074mmol）およびHetAr-Me化合物（0.089mmol、下記参照）を、アルゴン下に乾燥THF（1mL）に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、LiHMDS（1M溶液0.15mL）の滴下によって処理した。反応混合物を室温にし、一晩置いた。反応をNH4Cl（飽和、2mL）で鎮め、有機生成物をDCM（2x2mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。粗物質をジエチルエーテル（0.8mL）に再溶解し、MeOH（1.4mL）中の塩化アセチル（0.1mL）で室温において16時間処理した。NaHCO3（飽和水溶液、1.5mL）を添加し、反応混合物をDCM（2mL）で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。反応混合物をDMSOに再溶解し、次に、標準的分取HPLC精製に付して、純粋化合物を得た。
この手順を使用して、以下の化合物を得た：
【０１１６】
実施例20（化合物120）
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピラジン-2-イル-エタノン
LC/MS：(m/z)340.3(MH+)；RT=1.98＋2.78分（ケトン-エノール互変異性による）；純度(UV)＝100%
【０１１７】
実施例21（化合物121）
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-キノリン-4-イル-エタノン
LC/MS：(m/z)389.4(MH+)；RT=2.03分；純度(UV)＝100%
【０１１８】
実施例22（化合物122）
1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-ピリジン-4-イル-エタノン
LC/MS：(m/z)339.3(MH+)；RT=1.54分；純度(UV)＝83%
【０１１９】
実施例23（化合物123）
2-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン
13C NMR (DMSO-d6) δ = 186.6, 167.8, 151.6, 150.2, 145.4, 144.2, 128.7, 124.1, 119.3, 106.5, 63.1, 56.9, 49.8, 21.9, 13.0
LC/MS：(m/z)497.1(MH+)；RT=3.13分；純度(UV)＝100%
【０１２０】
実施例24（化合物124）
2-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン
LC/MS：(m/z)417.2(MH+)；RT=2.55分；純度(UV)＝100%
【０１２１】
実施例25（化合物125）
4-{2-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-2-オキソ-エチル}-ピリジン-2-カルボニトリル
LC/MS：(m/z)364.3(MH+)；RT=2.49分；純度(UV)＝92%
【０１２２】
実施例26（化合物126）
2-(3-クロロ-ピラジン-2-イル)-1-[2-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]-エタノン
LC/MS：(m/z)374.2(MH+)；RT=2.56＋3.32分（ケトン-エノール互変異性による）；純度(UV)＝100%
【０１２３】
実施例27（化合物127）
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-エタノン
【化２４】
2010523725.tif 000027
製造例5で得た2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル（24.7mg、0.1mmol）を、アルゴン下に、乾燥THF（0.25mL）に溶解させた。混合物を-10°に冷却し、2-クロロベンジルマグネシウムクロリド（0.25M溶液0.375mL）の滴下によって処理した。反応混合物を15分間撹拌し、次に、室温にし、1時間30分置いた。反応混合物を-10°に冷却し、NH4Cl（飽和、0.2mL）および水（1mL）で鎮め、有機生成物をDCM（3x2mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。生成物を、ヘプタン中のEtOAc（2〜4%）を溶離剤として使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望化合物9.8mgを白色固形物として得た。
13C NMR (CDCl3) δ = 190.0, 168.3, 151.3, 134.7, 133.1, 131.9, 130.1, 129.4, 128.6, 126.8, 118.1, 105.1, 56.6, 47.8, 9.5, 9.2
LC/MS：(m/z)340.3(MH+)；RT=4.03分；純度(UV)＝100%
【０１２４】
実施例28（化合物128）
1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エタノン
【化２５】
2010523725.tif 000028
実施例1で得た1-(2-シクロプロピル-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-エタノン（12.3mg、0.033mmol）を、乾燥DCM（0.25mL）に溶解させた。メチルトリオキソレニウム（4.1mg、0.016mmol）を添加し、次に、過酸化水素（0.002mL、0.066mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。MnO2（0.8mg、0.009mmol）を添加した。2分後、反応混合物を濾過し、反応混合物を真空蒸発させた。粗生成物をDMSO（0.4mL）に再溶解させた。標準的な分取HPLC精製によって、純粋生成物を得た。
13C NMR (CDCl3) δ =186.4, 168.5, 152.0, 145.9, 137.5, 134.3, 131.5, 129.0, 118.9, 105.2, 56.8, 44.7, 9.5, 9.4
【０１２５】
実施例29
PDE4アッセイ
ヒト組換えPDE4 (ジーンバンク受託番号NM 006203) を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMP (1×10-5M) および少量 (0.021MBq) の放射ラベルcAMPと共に1時間インキュベートした。インキュベーション終了後、生成したAMPのSPAビーズへの結合により、基質の分解を調べた。SPAビーズは、放射性トレーサーが結合すると化学発光を起こす。生成したAMPは、放射性トレーサーがビーズに結合するのを阻害するので、発光シグナルを抑制する。
対照サンプルと比較して基質分解を50%抑制したモル濃度として結果を計算し、IC50(M) として下記表に示す。
【０１２６】
実施例30
TNF-α放出
ヒト末梢血単核細胞 (PBMC) を軟膜から分離した。血液を生理食塩液と1:1の比で混合し、Lymphoprep tube (登録商標) (Nycomed、ノルウェー) を用いてPBMCを分離した。PBMCを、2%ウシ胎仔血清 (FCS)、pen/strepおよび2mM L-グルタミンを含有するRPMI 1640に、5×105 c/mlの濃度で懸濁させた。96ウェル組織培養プレート内で細胞を試験化合物と共に予め30分間インキュベートし、リポ多糖1mg/ml(Sigma)で18時間刺激した。R&D systemsの一次および二次ビオチン化抗体を用いる酵素免疫アッセイによって、培養上清中のTNF-αレベルを測定した。LPS刺激ウェルにおける分泌を正の対照とし、未刺激細胞における分泌を負の対照として用いて、阻害曲線から計算したIC50値として、結果を下記表に示す。
【０１２７】
【表１−１】
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【０１２８】
【表１−２】
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【０１２９】
【表１−３】
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【０１３０】
【表１−４】
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【０１３１】
【表１−５】
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【国際調査報告】
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