(57)【要約】  本発明は、新規置換ジピリジルジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患、腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】2010507605.tif 000099
2010507605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010507605.tif 000086
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、個々にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から相互に独立して選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ｍおよびｎは、相互に独立して、０、１、２または３の数を表し、
ここで、Ｒ１またはＲ２が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｉｉ）Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１９の基により置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、各々（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｉｉ）Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｉｉ）ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより二置換されており、
ここで、
（ａ）上述のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ９およびＲ１４は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｄ）Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
（ｅ）Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
かつ／または、ここで、
（ｆ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７の基を表し、
ここで（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ａ）ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｂ）ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより二置換されており、
そして、
Ｒ７は水素を表し、
または、ここで（ｉｉ）
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
または、ここで（ｉｉｉ）
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化２】
2010507605.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換または二置換されていてもよく、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２６は、個々に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
である、請求項１または請求項３に記載の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2010507605.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｉｉ）ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより二置換されており、
ここで、
（ａ）上述のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルラジカルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ９およびＲ１４は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｄ）Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
（ｅ）Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
かつ／または、ここで、
（ｆ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
である、請求項１または請求項５に記載の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化４】
2010507605.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
である、請求項１または請求項６に記載の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2010507605.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７の基を表し、
ここで（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもく、
または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ａ）フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｂ）ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより二置換されており、
そして、
Ｒ７は、水素を表し、
または、ここで（ｉｉ）
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
または、ここで（ｉｉｉ）
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、それは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
である、請求項１または請求項７に記載の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
2010507605.tif 000091
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
2010507605.tif 000092
（式中、Ａ、Ｒ１およびｍは、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化８】
2010507605.tif 000093
（式中、Ｚ１、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、式（Ｉ）の化合物に環化しており、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
Ｒ３が水素を表す請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化９】
2010507605.tif 000094
（式中、Ｒ２およびｎは、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、先ず、式（ＶＩ）
【化１０】
2010507605.tif 000095
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物と縮合し、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2010507605.tif 000096
（式中、Ｚ１、Ｒ２およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2010507605.tif 000097
（式中、Ａ、Ｒ１およびｍは、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１３】
2010507605.tif 000098
（式中、Ｚ１、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物に環化していることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１８】
心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防のための、請求項１６または請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の化合物または請求項１６ないし請求項１８のいずれかに記載の医薬の有効量を使用する、ヒトおよび動物における心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎臓疾患および腎不全の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換ジピリジルジヒドロピラゾロン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患、特に、心血管および血液疾患および腎臓疾患の処置および／または予防用、および、創傷治癒の促進用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体（human organism）またはその構成部分への不十分な酸素供給であって、その持続時間および／またはその程度のために人体またはその構成部分の通常の機能を損なうか、または、その機能の完全な破壊を引き起こすものは、低酸素症と呼ばれる。低酸素症は、吸入される空気中の利用可能な酸素の減少（例えば、高地（high altitude）での期間中）により、外呼吸の障害（例えば、肺機能の撹乱または気道の閉塞の結果として）により、心拍出量の減少（例えば、心不全、肺塞栓症を伴う急性右室負荷の場合の）により、低すぎる血液の酸素運搬能（例えば、貧血または例えば一酸化炭素による中毒の結果として）により、血管閉塞の結果としての血流の減少（典型的には例えば心臓、下肢または脳の虚血状態、糖尿病性大血管および微小血管障害）により局所的に区切られて、または、組織の酸素要求の増大（例えば、筋肉活動の増大または局所的炎症の結果として）によっても引き起こされ得る［Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33rd ed., Springer Verlag, Berlin, 1990]。
【０００３】
人体は、酸素供給が減少した状況に急性および慢性的にある程度は適応し得る。とりわけ、心拍出量および呼吸排出量の増加並びに植物神経制御メカニズムによる血管の局所的拡張を含む即時的反応に加えて、低酸素は、多数の遺伝子の転写の変化をもたらす。それらの遺伝子産物の機能は、ここで、酸素不足を補うように作用する。かくして、いくつかの解糖系の酵素のおよびグルコーストランスポーター１の発現が増強され、その結果、無気的ＡＴＰ産生が増加し、酸素不足での生存が可能になる［Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27th ed., Springer Verlag, Berlin, 1997; Loeffler, Petrides (ed.), Biochemie und Pathobiochemie, 7th ed., Springer Verlag, Berlin, 2003]。
【０００４】
低酸素は、さらに、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現の増強を導き、その結果、低酸素の組織において血管の調節（血管形成）が刺激される。虚血組織を通る血流は、それにより、長期的に改善される。この対抗制御は、様々な心血管疾患および血管閉塞疾患の場合には、明らかに非常に不適切なものでしかない［Simons and Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)に概説]。
【０００５】
さらに、全身的低酸素症の場合、腎臓の間質性線維芽細胞において支配的に形成されるペプチドホルモンであるエリスロポエチンの発現が増強される。それにより、骨髄における赤血球細胞の形成が刺激され、従って血液の酸素運搬能が上昇する。この効果は、いわゆる高地トレーニングにおいて、能力の高い運動選手により以前から使用されている。例えば大量出血後の貧血の結果としての血液の酸素運搬能の低下は、通常、腎臓のエリスロポエチン産生の増加を引き起こす。ある種の形態の貧血では、この制御メカニズムが撹乱されるか、または、その正常値が低く設定されることがある。故に、例えば腎不全を患っている患者において、エリスロポエチンは実際に腎臓の実質で産生されるが、血液の酸素運搬能に対して有意に少ない量であり、それは、いわゆる腎性貧血をもたらす。腎性貧血は特に、しかし腫瘍およびＨＩＶ感染に起因する貧血も、慣習的に組換えヒトエリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）の非経腸投与により処置されている。この高価な治療に代わる経口で利用可能な医薬による代替治療は、現在のところ存在しない［Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005) に概説]。最近の研究は、その赤血球新生増加作用に加えて、それとは独立して、エリスロポエチンが低酸素組織、特に心臓および脳に対する保護的（抗アポトーシス）作用も有することを立証している。さらに、最近の研究によると、エリスロポエチンによる治療は、心不全患者における病状の平均的重篤度を下げる［Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)に概説]。
【０００６】
低酸素により誘導される上記の遺伝子は、低酸素下でのそれらの発現の増加がいわゆる低酸素誘導転写因子（ＨＩＦ）に起因するという共通の特徴を有する。ＨＩＦは、アルファおよびベータサブユニットを含むヘテロ二量体の転写因子である。３種類のＨＩＦアルファアイソフォームが報告されており、そのうちＨＩＦ−１アルファおよびＨＩＦ−２アルファは相同性が高く、低酸素誘導遺伝子発現に重要である。ＡＲＮＴ（アリール炭化水素受容体核輸送体）とも呼ばれるベータサブユニット（その２種類のアイソフォームが報告された）は構成的に発現されるが、アルファサブユニットの発現は細胞の酸素含有量に依存する。正常酸素圧下では、ＨＩＦアルファタンパク質はポリユビキチン化され、次いでプロテアソームにより分解される。低酸素下ではこの分解は阻害され、ＨＩＦアルファはＡＲＮＴと二量体化し、その標的遺伝子を活性化できるようになる。ＨＩＦ二量体は、ここで、その標的遺伝子の調節配列中にある、いわゆる低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。ＨＲＥはコンセンサス配列により定義される。機能的ＨＲＥは、多数の低酸素誘導遺伝子の調節エレメント中に検出された［Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger and Gassmann, oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)]。
【０００７】
このＨＩＦアルファの調節の基礎である分子メカニズムは、いくつかの独立した研究者グループの仕事により明らかにされた。このメカニズムは、種間で保存されている：ＨＩＦアルファは、ＰＨＤまたはＥＧＬＮと呼ばれる酸素依存的プロリル４−ヒドロキシラーゼのサブクラスにより２つの特異的プロリルラジカル（ヒトＨＩＦ−１アルファサブユニットのＰ４０２およびＰ５６４）でヒドロキシル化される。ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、鉄依存的２−オキソグルタル酸変換ジオキシゲナーゼである［Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxogenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)］。これらの酵素は、プロリルヒドロキシラーゼとして２００１年に初めて注釈を付けられた［Aravind and Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxogenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]。
【０００８】
エロンギンＢおよびＣと一体となっていわゆるＶＢＣ複合体を形成し、ＨＩＦアルファサブユニットをＥ３ユビキチンリガーゼに適合させるｐＶＨＬ腫瘍抑制因子タンパク質は、プロリル−ヒドロキシル化ＨＩＦアルファサブユニットに結合する。ＨＩＦアルファサブユニットのプロリル４−ヒドロキシル化および続くその分解は、酸素の細胞内濃度に応じて起こるので、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼは、細胞内酸素センサーとも呼ばれてきた。これらの酵素の３種のアイソフォームが同定された：ＥＧＬＮ１／ＰＨＤ２、ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３。これらの酵素の２種（ＥＧＬＮ２／ＰＨＤ１およびＥＧＬＮ３／ＰＨＤ３）は、低酸素下でさえ転写的に誘導され、恐らく、慢性的低酸素下で観察されるＨＩＦアルファレベルの低下を担うものである［Schofield and Ratcliffe, oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004) に概説］。
【０００９】
ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの選択的薬理的阻害は、ＨＩＦ依存的標的遺伝子の遺伝子発現の増加をもたらし、従って多数の疾患や症候群の治療に有益である。特に心血管系の疾患の場合、疾患の経過における改善は、新しい血管の誘導および虚血器官における好気的ＡＴＰ産生から嫌気的ＡＴＰ産生への代謝系の変化によると期待される。慢性的創傷の血管新生における改善は、特に治癒が不十分な下腿潰瘍（ulcera cruris）および他の慢性皮膚創傷の場合に、治癒過程を促進する。ある種の病態における、特に腎性貧血の患者における、内因性エリスロポエチンの誘導は、同様に目標とされる治療目的である。
【００１０】
今日までに科学的文献に記載されたＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤は、医薬に負わされる要件を満たさない。これらは、いずれかの競合的オキソグルタル酸類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）であり、非常に低い作用強度を特徴とし、従ってインビボモデルでは、まだＨＩＦ標的遺伝子の誘導の意味で作用を示していない。あるいは、それらはデスフェリオキサミンなどの鉄錯体化剤（キレート剤）であり、鉄含有ジオキソゲナーゼの非特異的阻害剤として作用し、それらはインビボで例えばエリスロポエチンなどの標的遺伝子の誘導をもたらすが、利用可能な鉄の錯体化により、明らかに赤血球新生に対抗する。
【００１１】
本発明の目的は、疾患、特に心血管および血液の疾患の処置に用いることができる新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明に関して、この度、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として作用し、この特異的作用メカニズムを基礎として、非経腸または経口投与の後に、インビボで、例えばエリスロポエチンなどのＨＩＦ標的遺伝子の誘導、並びに、例えば赤血球新生などのそれに起因する生物学的過程をもたらす化合物を記載する。
【００１３】
殺菌および／または殺真菌作用を有する２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＥＰ１６５４４８およびＥＰ２１２２８１に開示されている。２−ヘテロアリール−４−アリール−１,２−ジヒドロピラゾロン類の、呼吸器、心血管および炎症性疾患の処置用のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、ＥＰ１８３１５９で特許請求されている。除草活性を有する２,４−ジフェニル−１,２−ジヒドロピラゾロン類は、ＤＥ２６５１００８に記載されている。ある種の２−ピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類の製造および薬理的特性は、Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966) で報告されている。ＷＯ９６／１２７０６、ＷＯ００／５１９８９およびＷＯ０３／０７４５５０は、ジヒドロピラゾロン部分構造を有するさらなる化合物および疾患の処置のためのそれらの使用を特許請求しており、そして、ＷＯ０２／０９２５７３は、ピラゾール−４−イルピリジンおよびピラゾール−４−イルピリミジン誘導体をキナーゼ阻害剤として記載している。疼痛および様々なＣＮＳ疾患の処置用のヘテロアリール置換ピラゾール誘導体は、さらに、ＷＯ０３／０５１８３３およびＷＯ２００４／０８９３０３に記載されている。一方、ＷＯ２００６／１１４２１３は、２,４−ジピリジル−１,２−ジヒドロピラゾロン類をＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの阻害剤として開示した。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2010507605.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、個々にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から相互に独立して選択される置換基を表し、ここで、
【００１５】
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＳＯ２−Ｒ２０、−ＳＯ２−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＲ２３、−ＳＲ２４および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
【００１６】
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４員ないし７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ２１およびＲ２２並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、それは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
ｍおよびｎは、相互に独立して、０、１、２または３の数を表し、
ここで、Ｒ１またはＲ２が１個より多く存在するならば、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される実施態様の実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１８】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１９】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２２】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態であると説明される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。
【００２４】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２５】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例えば、そして、好ましくは：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００２６】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。
【００２７】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々含有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルである。例えば、そして好ましくは：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソブチリルが挙げられる。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノおよびイソブチリルアミノが挙げられる。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を各々有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。例えば、そして好ましくは：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００３１】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または３個ないし６個の環内炭素原子を各々有する単環式飽和炭素環式ラジカルを表す。例えば、そして好ましくは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３２】
４員ないし７員のヘテロシクロアルキルは、本発明に関して、単環式飽和複素環を表し、それは、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している。例えば、そして好ましくは：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルが挙げられる。好ましいのは、全部で４個ないし６個の環内原子を有し、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有する４員ないし６員のヘテロシクロアルキルラジカル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３３】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で各々５個または６個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から４個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子または場合により環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環式ラジカル（複素芳香族）を表す。例えば：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００３４】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００３５】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、数回出てくる全てのラジカルについて、その意味は相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が特に好ましい。
【００３６】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
【００３７】
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００３８】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｉｉ）Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３９】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
ここで、直前に言及したアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００４０】
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、ヒドロキシルにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７Ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７からなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６もしくは−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１９の基により置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、各々（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
【００４２】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｉｉ）Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノによりさらに置換されていてもよく、
または、
【００４４】
（ｉｉ）ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより二置換されており、
ここで、
（ａ）上述のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルラジカルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ９およびＲ１４は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００４５】
（ｄ）Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
（ｅ）Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
かつ／または、ここで、
（ｆ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００４６】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
ここで、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００４８】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４９】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ａが、ＣＨを表し、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７の基を表し、
ここで（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ａ）ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｂ）ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより二置換されており、
そして、
Ｒ７は水素を表し、
または、ここで（ｉｉ）
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
または、ここで（ｉｉｉ）
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００５０】
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ＡＲ７Ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ、−ＮＲ１１Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２Ａ、−ＮＲ１３Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４Ａ、−ＮＲ１５Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６ＡＲ１７Ａ、−ＮＲ１８Ａ−ＳＯ２−Ｒ１９Ａ、−ＯＲ２３Ａおよび−ＮＲ２５ＡＲ２６Ａからなる群から選択される置換基を表し、ここで、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２３ＡおよびＲ２５Ａは、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ２６Ａは、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより各場合で置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６ＡおよびＲ７Ａ、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａ、Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａ並びにＲ２５ＡおよびＲ２６Ａは、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
ｍが、１の数を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
そして、
Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５１】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化２】
2010507605.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、これは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより各場合で一置換または二置換されていてもよく、ここで、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２６は、個々に水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５２】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2010507605.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｉｉ）ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより二置換されており、
ここで、
（ａ）上述のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルラジカルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
【００５３】
（ｃ）Ｒ６、Ｒ９およびＲ１４は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｄ）Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１９は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
【００５４】
（ｅ）Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されており、
かつ／または、ここで、
（ｆ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５５】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化４】
2010507605.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８−ＳＯ２−Ｒ１９、−ＯＲ２３および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、ここで、
（ｉ）（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２３およびＲ２５は、相互に独立して、個々に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２６は、相互に独立して、個々に水素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択されるラジカルを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
かつ／または、ここで、
（ｉｖ）Ｒ６およびＲ７、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１８およびＲ１９並びにＲ２５およびＲ２６は、各場合で、一対として、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2010507605.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７の基を表し、
ここで（ｉ）
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により各場合で一置換ないし三置換されていてもよく、
または、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これは、
（ａ）フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
そして、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによりさらに置換されていてもよく、
または、
（ｂ）ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより二置換されており、
そして、
【００５７】
Ｒ７は、水素を表し、
または、ここで（ｉｉ）
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員のヘテロシクロアルキルを表し、ここで、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なる３個までの置換基により各場合で置換されていてもよく、
そして、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員のヘテロシクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、これは、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
または、ここで（ｉｉｉ）
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、それは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換ないし三置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはヒドロキシカルボニルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５８】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられるラジカルの定義は、また、与えられる特定のラジカルの組合せから独立して、所望により他の組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００５９】
本発明による式（Ｉ）の１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体は、互変異性の１Ｈ−ピラゾール−５−オール形態（Ｉ'）であることもできる（下記スキーム１参照）；これらの２つの互変異性体は、明示的に本発明の一部とする。
スキーム１
【化６】
2010507605.tif 000008
【００６０】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化７】
2010507605.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｚ１は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式（ＩＩＩ）
【化８】
2010507605.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１およびｍは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2010507605.tif 000011
（式中、Ｚ１、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、式（Ｉ）の化合物に環化しており、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６１】
Ｒ３が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、また、以下により製造できる；先ず、式（Ｖ）
【化１０】
2010507605.tif 000012
（式中、Ｚ１、Ｒ２およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩ）
【化１１】
2010507605.tif 000013
（式中、Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物と縮合し、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2010507605.tif 000014
（式中、Ｚ１、Ｒ２およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、それを、酸の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）
【化１３】
2010507605.tif 000015
（式中、Ｚ１、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物に環化している。
【００６２】
さらなる本発明による化合物は、場合により、上記の方法により得られた式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にＲ１およびＲ２で列挙したものの変換によっても製造できる。これらの変換は当業者に知られている常套の方法により実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド、スルホンアミド、カルバメートおよびウレアの形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００６３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＶ）→（Ｉ）、（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、特に、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類、または、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類である。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物を好ましくは用いる。
【００６４】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、好ましくは、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、または、過剰の（ＶＩ）の存在下、さらなる溶媒を用いずに実施する。この反応は、また、場合により、マイクロ波照射下で実施できる。この反応は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし１２０℃で実施する［J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581も参照]。
【００６５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）は、場合により、酸を添加して、有利に実施できる。常套の無機または有機酸、例えば、塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファー−１０−スルホン酸がこれに適する。酢酸、または、特にカンファー−１０−スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を好ましくは使用する。
【００６６】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋５０℃で実施する。反応（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶＡ）は、一般に、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００６７】
連続工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）→（Ｉ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、２段階反応操作で、または、ワンポット反応として、各々の中間体段階（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）を単離せずに、実施できる。後者の変法では、マイクロ波照射下での成分の反応が特に適する；ここでの反応は、一般に＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃ないし＋１８０℃で実施する。
【００６８】
いくつかの場合では、（Ｉ）への環化は、また、各々（ＩＶ）または（ＩＶ−Ａ）の製造中に既に起こる；次いで、場合により、反応混合物をその場で塩基で処理することにより、環化を完全にすることができる。
【００６９】
そのような分離した環化段階（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）のための塩基として、常套の無機または有機塩基が適する。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラート、または、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラート、または、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムが含まれる。ナトリウムメタノラートまたはエタノラートを好ましくは使用する。
【００７０】
塩基に誘導される反応（ＩＶ）→（Ｉ）または（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋３０℃で実施する。
【００７１】
全工程は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、大気圧を適用する。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸エステルのＣ−アシル化についての文献からの常套の方法により、式（Ｖ）の化合物から製造できる。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献に記載の方法と同様に製造できる。
【００７３】
本発明による化合物の製造は、下記の反応スキーム２で例示説明できる：
スキーム２
【化１４】
2010507605.tif 000016
［ａ）：ＤＭＦ、１６時間、＋１００℃；ｂ）：エタノール、ｃａｔ.カンファー−１０−スルホン酸、＋７８℃；ｃ）：ＮａＯＥｔ、エタノール、１時間、室温］。
【００７４】
本発明による化合物は、予見できない価値ある薬理作用スペクトルを示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適する。
【００７５】
本発明による化合物は、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として卓越している。
【００７６】
この薬理特性を基礎として、本発明による化合物は、心血管疾患、特に、心不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、動脈硬化症、本態性、肺性および悪性高血圧症並びに末梢動脈閉塞性疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【００７７】
本発明による化合物は、さらに、血液形成の障害、例えば特発性貧血、腎性貧血および腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法により誘導される貧血）、感染（特にＨＩＶ感染）または他の炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎の処置および／または予防に適する。本発明による化合物は、さらに、血液喪失の結果としての貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏性貧血（例えば、ビタミンＢ１２欠乏の結果として、または、葉酸欠乏の結果として）、低形成性および再生不良性貧血、または、溶血性貧血の処置の補助に、または、鉄利用障害の結果としての貧血（鉄非利用性貧血）、または、他の内分泌障害（例えば甲状腺機能低下症（hypothyroidosis））の結果としての貧血の処置の補助に適する。
【００７８】
本化合物は、さらに、手術前に血液の自己供与用の血液を得る目的で、ヘマトクリットを高めるのに適する。
【００７９】
本発明による化合物は、さらに、外科的介入後、特に、心肺装置を使用する心臓への介入（例えばバイパス手術、心臓弁インプラント）、頸動脈への介入、大動脈への介入および機器による開頭術または穿頭術後の、手術に関連する虚血状態およびそれらの続発症の処置および／または予防に使用できる。本化合物は、さらに、創傷の治癒の加速および回復時間の短縮を目的として、外科的介入の場合に、全般的な処置および／または予防に適する。
【００８０】
これらの化合物は、さらに、脳の急性および遅延性虚血状態（例えば卒中、出生時仮死）の続発症の処置および予防に適する。
【００８１】
本化合物は、さらに、癌の処置および／または予防のために、そして、癌の処置の過程で起こる健康状態の悪化の処置および／または予防のために、特に、細胞分裂阻害剤、抗生物質および照射による治療後に、用いることができる。
【００８２】
本化合物は、さらに、リウマチ型疾患および自己免疫疾患とみなされる他の疾患の処置および／または予防に、特に、かかる疾患の薬物処置の過程で生じる健康状態の悪化の処置および／または予防に適する。
【００８３】
本発明による化合物は、さらに、眼（例えば緑内障）、脳（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、慢性痛覚）の疾患、慢性腎臓疾患、腎不全および急性腎不全の処置および／または予防、および、創傷治癒の促進に用いることができる。
【００８４】
本化合物は、さらに、カヘキシーまでの全身的衰弱、特に、高齢者で高程度に生じるものの処置および／または予防に適する。
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および／または予防に適する。
【００８５】
本化合物は、さらに、真性糖尿病およびその続発症、例えば、糖尿病性大血管および微小血管障害、糖尿病性腎症および神経障害の処置および／または予防に適する。
【００８６】
本発明による化合物は、さらに、例えば、心臓、肺および肝臓の線維性疾患の処置および／または予防に適する。
【００８７】
特に、本発明による化合物は、未熟児の網膜症（未熟児網膜症（retinopathia prematurorum））の予防および処置にも適する。
【００８８】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００９１】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。例えば、そして好ましく言及し得る、組合せにおいて適する活性化合物は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ＰＤＥ阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンＢ１２および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質である。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、そして好ましくは、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルと組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、腫瘍化学療法剤、例えば、そして好ましくは、白金錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミドおよびクロラムブシル、抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシルおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシドおよびカンプトテシン、抗生物質、例えば、ドキソルビシンおよびダウノルビシン、または、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブおよびスニチニブからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、抗生物質、例えば、そして好ましくは、ペニシリン類、セファロスポリン類またはキノロン類、例えば、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群からのものと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、従来通りに１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１０３】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１０４】
先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された方法で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形態で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤は、経口投与に適する。
【０１０５】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０６】
他の投与経路には、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（sprinkling powder）、インプラントまたはステントが適する。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１０７】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助物質と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助物質には、とりわけ、担体物質（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、色素（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０８】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０９】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１１０】
以下の実施態様の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０１１１】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
【実施例】
【０１１２】
Ａ. 実施例
略語および頭字語：
【表１】
2010507605.tif 000017
【０１１３】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法２：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法３：
ＭＳ装置：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ装置：Waters 2690; autosampler: Waters 2700；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法４：
ＭＳ装置：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100, 2-カラムシステム; オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法５：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法６：
装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法７：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％Ａ；流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法８：
ＭＳ装置：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ装置：Waters 2690；オートサンプラー：Waters 2700；カラム：YMC-ODS-AQ, 3μ, 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法９：
ＭＳ装置：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100, 2-カラムシステム；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法１０：
装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法１１：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃,３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１２４】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−ヒドラジノイソニコチノニトリル
【化１５】
2010507605.tif 000018
２−クロロイソニコチノニトリル２０.０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を、先ず、１−ブタノール１５０ｍｌに加え、ＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン水和物溶液３０３ｍｌ（３０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間加熱する（浴温度１１０℃）。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。
収量：９.４８ｇ（理論値の４９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 0.52 分; MS (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+.
【０１２５】
実施例２Ａ
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジン−３−イルアクリレート
【化１６】
2010507605.tif 000019
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１００ｇ（６７９ｍｍｏｌ）中のエチルピリジン−３−イルアセテート３７.４ｇ（２２６ｍｍｏｌ）を、１００℃で終夜加熱する。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル／エタノール９：１）により予精製する。得られる生成物を、減圧蒸留（１ｍｂａｒ、浴温度２００℃）による入念な精製に付す。
収量：３５.０ｇ（理論値の７０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
【０１２６】
実施例３Ａ
２−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化１７】
2010507605.tif 000020
氷酢酸１５ｍｌ中の実施例１Ａの化合物５４５ｍｇ（４.０６ｍｍｏｌ）および実施例２Ａの化合物１.０７ｇ（４.８８ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をエタノール３０ｍｌに取り、エタノール中の２５％強度ナトリウムエトキシド溶液１.３３ｇ（４.８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌する。１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを５に調節し、形成された固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：８９０ｍｇ（理論値の８３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01-8.98 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
【０１２７】
実施例４Ａ
２−［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化１８】
2010507605.tif 000021
実施例３Ａの化合物１００ｍｇ（３８０μｍｏｌ）を、氷酢酸１０ｍｌに溶解し、触媒（１０％パラジウム／炭素）５０.０ｍｇを添加し、混合物を水素雰囲気下、大気圧および室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；移動相：アセトニトリル／水−グラジエント、０.１％濃塩酸を添加する）により精製する。
収量：６４ｍｇ（理論値の４９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.21 (q, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.
【０１２８】
実施例５Ａ
１−（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１９】
2010507605.tif 000022
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン［製造には、ＥＰ０５５６６８４−Ａ１参照］１.０ｇ（６.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ヒドラジン水和物１.５ｍｌ（１.６ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）に加え、沸点で、浴温度１５０℃で、１２時間撹拌する。反応溶液を冷却し、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、表題化合物１.１ｇを得、これをさらに精製せずに使用する。
LC-MS (方法 1): Rt = 0.52 分; MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.
【０１２９】
実施例６Ａ
Ｎ−［（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
【化２０】
2010507605.tif 000023
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン［ＷＯ２００４／０８１００７と同様に製造］３.６ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、先ず、ヒドラジン水和物４.３ｍｌ（４.４ｇ、８８.５ｍｍｏｌ）に加え、沸点で、浴温度１５０℃で、１６時間撹拌する。反応溶液を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水９：１）により精製する。
収量：１.６ｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.44 分; MS (ESIpos): m/z = 197 [M+H]+.
【０１３０】
実施例７Ａ
２−ヒドラジノ−５−（メチルスルホニル）ピリジン
【化２１】
2010507605.tif 000024
ヒドラジン水和物１.７ｍｌ（１.７ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌ中の２,５−ビス（メチルスルホニル）ピリジン［Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101］２.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で４時間撹拌する。後処理に、反応溶液を１５℃に冷却し、沈殿した固体を濾過し、フィルターの残渣をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。
収量：１.４ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.51 分; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
【０１３１】
実施例８Ａ
エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）アセテート
【化２２】
2010507605.tif 000025
１５滴の濃硫酸をエタノール３０ｍｌ中の（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸５.０ｇ（２３.１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で１６時間加熱する。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：５.２ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 2): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.20 (t, 3H).
【０１３２】
実施例９Ａ
エチル（２Ｚ）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノエート
【化２３】
2010507605.tif 000026
ジメチルホルムアミドジエチルアセタール７.１ｍｌ（６.２ｇ、４１.８ｍｍｏｌ）中の実施例８Ａの化合物５.１ｇ（２０.８ｍｍｏｌ）を、１００℃で１６時間加熱する。冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。
収量：６.１ｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
【０１３３】
実施例１０Ａ
２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン
【化２４】
2010507605.tif 000027
２−フルオロ−４−メチルピリジン３.３ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エチレングリコールモノエチルエーテル４０ｍｌに加え、ヒドラジン水和物１４.６ｍｌ（１５.０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を沸点（浴温度１５０℃）で１６時間撹拌する。次いで、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水１００ｍｌに添加し、酢酸エチル（３回、各１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を減圧下で乾燥させる。
収量：１.９０ｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
【０１３４】
実施例１１Ａ
２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン
【化２５】
2010507605.tif 000028
ヒドラジン水和物５.７ｍｌ（５.９ｇ、１１７.６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−メチルピリジン１.０ｇ（７.８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を沸点（浴温度１５０℃）で１６時間撹拌する。反応混合物を冷却し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を各場合で１０ｍｌのエチレングリコールモノエチルエーテルと３回共蒸発させる。次いで、残渣をジクロロメタンに取り、沈殿を分離し、濾液を減圧下で濃縮する。
収量：６４４ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 6): Rt = 0.35 分; MS (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.
【０１３５】
実施例１２Ａ
２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリジン
【化２６】
2010507605.tif 000029
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.６ｇ（２３.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解する。（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール３.０ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、ヨードメタン４.４ｇ（３１.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、僅かに発熱性の反応が静まるまで、混合物を約３０分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（Biotage クロマトグラフィー、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。
収量：２.２ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.34 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
【０１３６】
実施例１３Ａ
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−クロロピリジン
【化２７】
2010507605.tif 000030
（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール７.２ｇ（５０.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２５.１ｇ（１１５.０ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム１.１ｇ（５.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２４時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１２.５ｇ（５７.３ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム６００ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに２.５時間撹拌する。さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１２.５ｇ（５７.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに３時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）により精製する。
収量：７.９ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 5): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０１３７】
実施例１４Ａ
６−ヒドラジノピリジン−３−カルボニトリル
【化２８】
2010507605.tif 000031
ヒドラジン水和物９０.３ｇ（１.８ｍｏｌ）を、６−クロロニコチノニトリル２５.０ｇ（１８０.４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を浴温度１００℃で１５分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、室温で３０分間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、フィルターの残渣を水で洗浄し、結晶を２４時間空気乾燥させ、酢酸エチルから１回再結晶する。
収量：１８.７ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 0.51 分; MS (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.76 (br. s, 1H), 4.42 (s, 2H).
【０１３８】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジノピリジン−３−カルボキシレート
【化２９】
2010507605.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−カルボキシレート１８.０ｇ（８４.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール８５ｍｌに加える。ヒドラジン水和物４２.２ｇ（８４２.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に取る。相を分離し、有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、再度濃縮する。残渣を石油エーテルでトリチュレートし、形成される固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１６.４ｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０１３９】
実施例１６Ａ
２−ヒドラジノ−５−（メトキシメチル）ピリジン
【化３０】
2010507605.tif 000033
実施例１２Ａの化合物２.２ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに加える。ヒドラジン水和物７.０ｇ（１４０.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を、再度、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で、１５０℃で、２時間反応させる。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、再度濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：９７０ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 0.20 分; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75 (br. s., 2H), 3.35 (s, 3H).
【０１４０】
実施例１７Ａ
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−２−ヒドラジノピリジン
【化３１】
2010507605.tif 000034
実施例１３Ａの化合物７.９ｇ（４０.０ｍｍｏｌ）を、エタノール４５ｍｌに溶解する。溶液を３個の反応容器に分け、各場合でヒドラジン水和物６.６ｇ（１３１.９ｍｍｏｌ）を添加する。各反応混合物を、各場合で４時間、１７０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で反応させる。次いで、３つの混合物を合わせ、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。水相を酢酸エチルで１回再抽出する。２つの酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を石油エーテルでトリチュレートし、得られる固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１.６ｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 1.28 (s, 9H).
【０１４１】
実施例１８Ａ
（４−クロロ−６−ヒドラジノピリジン−３−イル）メタノール
【化３２】
2010507605.tif 000035
（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール５００ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール２ｍｌに加える。ヒドラジン水和物７.３ｍｇ（１４.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、廃棄し、母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、表題化合物を［４,６−ビス（ヒドラジノ）ピリジン−３−イル］メタノール約１０％との混合物として得る。
収量：４５０ｍｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 6): Rt = 0.25 分; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 4.35 (br. s, 2H).
【０１４２】
実施例１９Ａ
５−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドラジノピリジン
【化３３】
2010507605.tif 000036
【０１４３】
段階ａ）：２−クロロ−５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン
【化３４】
2010507605.tif 000037
６−クロロピリジン−３−オール５.２ｇ（４０.０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２,２−ジメチルプロパン１１.９ｇ（６０.０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９.６ｇ（６０.０ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジメチルエーテル１２０ｍｌを五等分し、各々シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で、１６０℃で４時間反応させる。次いで、得られる５つの反応混合物を合わせ、固体を濾過し、ジエチレングリコールジメチルエーテルで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせる。溶媒の殆どを除去し、濃縮した溶液（約５０ｍｌ）に水３００ｍｌを添加する。混合物を３０分間撹拌し、得られる固体を濾過し、水で１回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：７.０ｇ（理論値の８８％）
LC-MS (方法 6): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１４４】
段階ｂ）：５−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−ヒドラジノピリジン
【化３５】
2010507605.tif 000038
２−クロロ−５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン６.２ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物６０ｍｌ（１.２ｍｏｌ）と共に、四等分し、各場合でエタノール１０ｍｌを添加する。各々をシングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で、１７０℃（２００Ｗａｔｔ）で、各場合で１２時間反応させる。次いで、４つの混合物を合わせ、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
収量：６.０ｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.84 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 3.80 (br. s, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
【０１４５】
実施例２０Ａ
２−ブロモ−４,５−ジメチルピリジン
【化３６】
2010507605.tif 000039
２−（ジメチルアミノ）エタノール７１.３ｇ（０.８ｍｏｌ）を、先ず、ｎ−ヘキサン５００ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ｎ−ヘキサン中）１.０ｌ（１.６ｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌する。次いで、ｎ−ヘキサン５００ｍｌ中の３,４−ルチジン１７.９ｇ（１６６.７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１.０ｌ中の四臭化炭素３３１.７ｇ（１.０ｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温まらせる。混合物を再度０℃に冷却し、水１.５ｌをゆっくりと滴下して添加する。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を先ず約１ｋｇのシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１、次いで７：３）で予精製する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で再度精製する。かくして得られる生成物は、約１０％の位置異性体の２−ブロモ−３,４−ジメチルピリジンを含有する。
収量：６.７ｇ（理論値の２０％）
GC-MS (方法 11): Rt = 4.24 分; MS (ESIpos): m/z = 187 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０１４６】
実施例２１Ａ
２−ヒドラジノ−４,５−ジメチルピリジン
【化３７】
2010507605.tif 000040
３.８ｇ（１８.４ｍｍｏｌ、純度９０％）の実施例２０Ａの化合物を、先ず、エタノール１２.５ｍｌに加える。ヒドラジン水和物８.９ｍｌ（９.２ｇ、１８３.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をシングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で、１７０℃（１００Ｗａｔｔ）で２時間反応させる。次いで、反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：２.２ｇ（理論値の８６％）
LC-MS (方法 6): Rt = 0.75 分; MS (ESIpos): m/z = 138 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.86 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
【０１４７】
例示的実施例：
実施例１
１−（３−メチルシクロヘキシル）−３−｛［２−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ウレア
【化３８】
2010507605.tif 000041
３−メチルシクロヘキシルイソシアネート１３.９ｍｇ（１００μｍｏｌ）を、先ず、実施例４Ａの化合物３４.０ｍｇ（１００μｍｏｌ）に加え、１,２−ジクロロエタン０.６ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２５.８ｍｇ（２００μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに取り、沈殿を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製する。
収量：５.７ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 3): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
【０１４８】
実施例２
メチルＮ−（｛［２−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）−Ｌ−バリネート
【化３９】
2010507605.tif 000042
実施例１と同様に、実施例４Ａおよび適当なイソシアネートから出発して、表題化合物を得る。
収量：理論値の７％
LC-MS (方法 3): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.
【０１４９】
実施例３
２−（４−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化４０】
2010507605.tif 000043
シクロヘキサンカルボアルデヒド１１.２ｍｇ（１００μｍｏｌ）を、先ず、エタノール０.６ｍｌに溶解した実施例４Ａの化合物３４.０ｍｇ（１００μｍｏｌ）に加え、ジイソプロピルエチルアミン２５.８ｍｇ（２００μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム５.７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間振盪する。次いで、水１００μｌを添加し、混合物を濃縮する。残渣をＤＭＳＯに取り、沈殿を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製する。
収量：２.６ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 4): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
【０１５０】
実施例４
２−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４１】
2010507605.tif 000044
実施例２Ａの化合物３００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物２０７ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸４７ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により直接精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１.５ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：２５ｍｇ（理論値の５％）
LC-MS (方法 1): Rt = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39-9.35 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 3H).
【０１５１】
実施例５
２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４２】
2010507605.tif 000045
実施例２Ａの化合物２００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および実施例６Ａの化合物１７８ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸４２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により直接精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１０ｍｇ（理論値の３％）
HPLC (方法 10): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (br. s, NH), 9.40 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H).
【０１５２】
実施例６
２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４３】
2010507605.tif 000046
実施例２Ａの化合物２００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および実施例６Ａの化合物１７０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により直接精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：２２４ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.98-8.94 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H).
【０１５３】
実施例７
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４４】
2010507605.tif 000047
実施例９Ａの化合物１０７０ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）および実施例１０Ａの化合物４４１ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１２３ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、上清をデカンタする。残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：４７０ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).
【０１５４】
実施例８
５−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化４５】
2010507605.tif 000048
実施例７の化合物２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛４７ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１９ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中で、２２０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（Emrys Optimizer）で５０分間反応させる。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール２ｍｌに取り、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ギ酸を水に添加する）により精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール１ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１２ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).
【０１５５】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【化４６】
2010507605.tif 000049
実施例９Ａの化合物５００ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）および実施例１５Ａの化合物３５０ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸５８ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：４２５ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 5): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０１５６】
実施例１０
６−［４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化４７】
2010507605.tif 000050
実施例９の化合物６０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、ＴＦＡ０.５ｍｌを添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを残渣に添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：３７ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.83 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 8.46 (d, 1H).
【０１５７】
実施例１１
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化４８】
2010507605.tif 000051
実施例９Ａの化合物１００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａの化合物６２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を、エタノール１.５ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１６ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２４時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をエタノール２ｍｌに取り、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：６６ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H).
【０１５８】
実施例１２
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化４９】
2010507605.tif 000052
実施例２Ａの化合物１１.８ｇ（５３.７ｍｍｏｌ）および実施例１４Ａの化合物７.２ｇ（５３.７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１７５ｍｌに加える。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２.０ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。固体をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液中で３０分間撹拌し、沈殿を再度濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１０.８ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 9.02-8.96 (m, 3H), 8.68-8.61 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H).
【０１５９】
実施例１３
２−［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン二塩酸塩
【化５０】
2010507605.tif 000053
実施例１２の化合物１０.０ｇ（３８.０ｍｍｏｌ）を、先ず、酢酸３００ｍｌに加える。ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌおよびパラジウム／炭素（１０％）５.０ｇ（４.７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で、大気圧下で、９６時間水素化する。次いで、形成される有機固体が溶液中に戻るまで水を添加し、触媒をシリカゲルで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製する。次いで、得られる生成物をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液中で３０分間撹拌し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。次いで、固体を水約３００ｍｌに溶解し、溶液を凍結乾燥する。
収量：８.７ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 6): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68-8.53 (m, 4H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H).
【０１６０】
実施例１４
２,２−ジメチル−Ｎ−｛［６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド塩酸塩
【化５１】
2010507605.tif 000054
実施例１３の化合物１００ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに懸濁する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）１５２ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌する。次いで、２,２−ジメチルプロパノイルクロリド４３ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジオキサン５ｍｌに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加する。次いで、この混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸に溶解し、溶液を凍結乾燥する。次いで、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で３０分間撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：７１ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 4.33 (d, 2H), 1.12 (s, 9H).
【０１６１】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化５２】
2010507605.tif 000055
実施例２Ａの化合物２.２ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５０ｍｌに加える。実施例１５Ａの化合物２.１ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸３８０ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、形成される固体を濾過し、少量のエタノールで１回洗浄する（バッチ１）。母液を濃縮し、残渣を少量のエタノールでトリチュレートする。得られる固体を濾過し、エタノールで１回洗浄する（バッチ２）。２つの固体のバッチを合わせ、高真空下で乾燥させる。次いで、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で３０分間撹拌し、再度濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２.７ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H).
【０１６２】
実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【化５３】
2010507605.tif 000056
実施例１５の化合物１００ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液中、室温で３０分間撹拌する。次いで、固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：９０ｍｇ（理論値の８１％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (s, 1H), 8.99-8.86 (m, 3H), 8.65 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 1.57 (s, 9H).
【０１６３】
実施例１７
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化５４】
2010507605.tif 000057
【０１６４】
段階ａ）：
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニルクロリド
【化５５】
2010507605.tif 000058
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸［ＷＯ２００６／１１４２１３、実施例３９］２.５ｇ（８.９ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加える。撹拌しながら、ＤＭＦ０.１ｍｌを、そして、次いでゆっくりと塩化オキサリル２.２ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を室温で添加する。ガスの放出が止まった後、混合物を還流下で１時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させ、かくして得られる酸塩化物を後続の段階に直接使用する。
【０１６５】
段階ｂ）：
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化５６】
2010507605.tif 000059
６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニルクロリド３３７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに懸濁する。次いで、ゆっくりと、そして撹拌しながら、ジオキサン中の５Ｎアンモニア溶液４ｍｌを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸に溶解し、次いで、溶液を凍結乾燥する。
収量：４７ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 9.00-8.95 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56-8.42 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.63 (s, 1H).
【０１６６】
実施例１８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化５７】
2010507605.tif 000060
実施例１７（段階ａ）の６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニルクロリド３３７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を先ず加え、ＴＨＦ１５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルアミン２９３ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物含有画分を合わせ、濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸に溶解し、次いで、溶液を凍結乾燥する。
収量：４７ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０１６７】
実施例１９
２−［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化５８】
2010507605.tif 000061
実施例２Ａの化合物６６１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）および実施例１６Ａの化合物４６０ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに加える。ｐ−トルエンスルホン酸１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、エタノールで１回洗浄する（バッチ１）。母液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する（バッチ２）。両方のバッチを合わせ、１Ｎ塩酸に溶解し、次いで、溶液を凍結乾燥する。
収量：６２５ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 7): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
【０１６８】
実施例２０
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化５９】
2010507605.tif 000062
実施例２Ａの化合物６６１ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）および実施例１７Ａの化合物５８６ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１０ｍｌに加える。ｐ−トルエンスルホン酸１１４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、エタノールで１回洗浄し、高真空下で乾燥させる。次いで、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で３０分間撹拌し、再度濾過し、高真空下で乾燥させる（バッチ１）。先に得られた濾液および洗浄液を合わせ、濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液中で撹拌する。得られる固体を濾過し、水で１回洗浄し、次いで、フィルターの残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物画分を合わせ、濃縮する（バッチ２）。
収量：合わせて４８７ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).
【０１６９】
実施例２１
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６０】
2010507605.tif 000063
実施例２０の化合物４００ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２０ｍｌ中で、室温で３０分間撹拌する。固体を濾過し、高真空下で乾燥させる。次いで、それを水に溶解し、溶液を凍結乾燥する。凍結乾燥物をもう一度ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌと３０分間撹拌する。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：３０６ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.81 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).
【０１７０】
実施例２２
４−ピリジン−３−イル−２−［５−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６１】
2010507605.tif 000064
酢酸５６５ｍｇ（９.４ｍｍｏｌ）を、先ず、水０.３ｍｌに加える。ピリジン７４４ｍｇ（９.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。次いで、実施例１３の化合物１９１ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン７４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、アセトニトリル３ｍｌおよび１Ｎ塩酸３ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。形成される固体を濾過し、水で１回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１５０ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 5): Rt = 0.74 分; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.70 (s, 2H).
【０１７１】
実施例２３
２−［４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オントリフルオロアセテート
【化６２】
2010507605.tif 000065
２Ａの化合物３４５ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）、実施例１８Ａの化合物２７２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸６０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１０ｍｌおよびエタノール５ｍｌの混合物に加える。混合物を１５０℃で、シングルモードのマイクロ波オーブン（CEM Explorer）で、３時間反応させる。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をメタノール５ｍｌおよび１Ｎ塩酸４ｍｌの混合物に取る。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により２回連続的に精製する。
収量：１６ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H).
【０１７２】
実施例２４
２−［４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６３】
2010507605.tif 000066
実施例２３の化合物１２ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１.５ｍｌ中で３０分間撹拌する。次いで、混合物をデカンタし、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、再度デカンタし、残っている固体を先ず空気乾燥させ、次いで高真空下で乾燥させる。
収量：１０ｍｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H).
【０１７３】
実施例２５
１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−｛［２−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝ウレア
【化６４】
2010507605.tif 000067
実施例４Ａの化合物２.７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン６０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
２,４−ジフルオロ−１−イソシアナトベンゼン１６ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を先ず加え、上記の原液６００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）２６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに取り、濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳ（方法８）により直接精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：３ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 8): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.
【０１７４】
表１に挙げる化合物は、実施例２５の手順と同様に、実施例４Ａの化合物０.１ｍｍｏｌおよび適当なイソシアネート０.１ｍｍｏｌから製造する：
表１
【表２】
2010507605.tif 000068
【０１７５】
【表３】
2010507605.tif 000069
【０１７６】
【表４】
2010507605.tif 000070
【０１７７】
【表５】
2010507605.tif 000071
【０１７８】
【表６】
2010507605.tif 000072
【０１７９】
【表７】
2010507605.tif 000073
【０１８０】
【表８】
2010507605.tif 000074
【０１８１】
実施例７０
［６−（５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル（２,３−ジメチルフェニル）カルバメート
【化６５】
2010507605.tif 000075
２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン［製造には、ＷＯ２００６／１１４２１３参照］２.７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン６０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
１−イソシアナト−２,３−ジメチルベンゼン１５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を先ず加え、上記の原液６００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）２６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに取り、濾過し、濾液を分取ＬＣ−ＭＳ（方法９）により直接精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：０.６ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.
【０１８２】
表２に挙げる化合物は、実施例７０の手順と同様に、２−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン０.１ｍｍｏｌおよび適当なイソシアネート０.１ｍｍｏｌから製造する：
表２
【表９】
2010507605.tif 000076
【０１８３】
【表１０】
2010507605.tif 000077
【０１８４】
実施例８２
４−ピリジン−３−イル−２−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化６６】
2010507605.tif 000078
実施例４Ａの化合物２.７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、原液として提供する。
ピリジン−２−カルボアルデヒド１１ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を先ず加え、上記の原液６００μｌ（０.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）２６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３時間振盪する。後処理に、混合物を水１００μｌに添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解する。濾過後、濾液を分取ＬＣ−ＭＳ（方法９）により精製する。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させる。
収量：０.７ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 9): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
【０１８５】
表３に挙げる化合物は、実施例８２の手順と同様に、実施例４Ａの化合物０.１ｍｍｏｌおよび適当なアルデヒド０.１ｍｍｏｌから製造する：
表３
【表１１】
2010507605.tif 000079
【０１８６】
実施例８６
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化６７】
2010507605.tif 000080
実施例２Ａの化合物２２０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５ｍｌに加える。実施例２１Ａの化合物１３７ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物２８ｍｇを得る。母液を取り分け、塩酸塩の製造に使用する（実施例８７参照）。
収量：２８ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.24-8.15 (m, 2H), 8.09-7.95 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
【０１８７】
実施例８７
２−（４,５−ジメチルピリジン−２−イル）−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化６８】
2010507605.tif 000081
実施例８６の製造中に得られる母液（上記参照）をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；移動相：アセトニトリル／水−グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物画分の濃縮後に得られる残渣をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌで３０分間トリチュレートする。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１００ｍｇ（実施例２１Ａの化合物１.０ｍｍｏｌを基準として、理論値の３３％）
LC-MS (方法 6): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【０１８８】
実施例８８
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化６９】
2010507605.tif 000082
実施例２Ａの化合物２２０ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５ｍｌに加える。実施例１９Ａの化合物２６０ｍｇ（純度７５％、１.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸３８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を室温に放冷し、形成される固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物３７ｍｇを得る。母液を取り分け、塩酸塩の製造に使用する（実施例８９参照）。
収量：３７ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 5): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.32-8.15 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
【０１８９】
実施例８９
２−［５−（２,２−ジメチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］−４−ピリジン−３−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン塩酸塩
【化７０】
2010507605.tif 000083
実施例８８の製造中に得られる母液（上記参照）をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；移動相：アセトニトリル／水−グラジエント、０.１％ＴＦＡを水に添加する）により精製する。生成物画分の濃縮後に得られる残渣をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液５ｍｌで３０分間トリチュレートする。固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１６０ｍｇ（実施例１９Ａの化合物１.０ｍｍｏｌを基準として、理論値の４４％）
LC-MS (方法 2): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
【０１９０】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理特性は、以下のアッセイで立証できる：
略号：
【表１２】
2010507605.tif 000084
【０１９１】
１. ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤の活性および選択性を決定するためのインビトロ試験
１.ａ）ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害：
ヒドロキシル化ＨＩＦは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンＢ−エロンジンＣ複合体（ＶＢＣ複合体）に特異的に結合する。この相互作用は、保存されているプロリルラジカルでＨＩＦがヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する［Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]：
【０１９２】
NeutrAvidin HBC (Pierce）で被覆した透明な９６ウェルマイクロタイタープレートを、ブロッカーカゼインと３０分間インキュベートする。次いで、プレートを、各回ウェル当たり２００μｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）ブロッカーカゼイン、０.０５％（ｖ／ｖ）Tween 20）で３回洗浄する。ビオチン−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ（Eurogentec, 4102 Seraing, Belgium）のペプチドを、４００ｎＭの濃度で、洗浄バッファー１００μｌ中で添加する。このペプチドは、プロリルヒドロキシル化の基質として働き、マイクロタイタープレートに結合する。６０分間インキュベートした後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、ブロッカーカゼイン中の１ｍＭビオチンと３０分間インキュベートし、次いで、洗浄バッファーで再度３回洗浄する。
【０１９３】
プロリルヒドロキシラーゼ反応を実施するために、プレートに結合したペプチド基質を、プロリルヒドロキシラーゼを含有する細胞溶解物と共に１ないし６０分間インキュベートする。反応は、１００μｌの反応バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ−１ｍＭ ２−オキソグルタレート、１０μＭ ＦｅＳＯ４、２ｍＭアスコルビン酸塩）中、室温で行う。反応混合物は、さらに、様々な濃度の試験しようとするプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含有する。試験物質は、好ましくは、排他的にではないが、１ｎＭないし１００μＭの濃度で用いる。洗浄バッファーでプレートを３回洗浄することにより、反応を停止する。
【０１９４】
プロリルヒドロキシル化の定量的測定のために、８０μｌの結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ）中の大腸菌由来のチオレドキシンおよびＶＢＣ複合体の両方を含有する融合タンパク質を添加する。１５分後、結合バッファー中のウサギ由来ポリクローナル抗チオレドキシン抗体の溶液１０μｌを添加する。さらに３０分後、結合バッファー中のホースラディッシュペルオキシダーゼに結合した抗ウサギ免疫グロブリンの溶液１０μｌを添加する。室温で３０分間インキュベートした後、結合していないＶＢＣ複合体および抗体を除去するために、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄する。結合したＶＢＣ複合体の量を測定するために、プレートをＴＭＢと１５分間インキュベートする。呈色反応を、１Ｍ硫酸１００μｌの添加により終わらせる。結合したＶＢＣ複合体の量は、４５０ｎｍでの吸光度の測定により決定する。それは、ペプチド基質中のヒドロキシル化プロリンの量に比例する。
【０１９５】
あるいは、ユーロピウムに結合したＶＢＣ複合体（Perkin Elmer）を、プロリルヒドロキシル化の検出に使用できる。この場合、結合したＶＢＣ複合体の量は、時間に対する蛍光により測定する。［３５Ｓ］−メチオニンで標識されたＶＢＣ複合体の使用もさらに可能である。このために、放射性標識ＶＢＣ複合体を、網状赤血球の溶解物におけるインビトロ転写−翻訳により調製できる。
【０１９６】
実施態様の実施例は、この試験において、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を＜３０μＭのＩＣ５０値で阻害する。実施態様の実施例についての代表的なＩＣ５０値を、下表１に再現する：
表１
【表１３】
2010507605.tif 000085
【０１９７】
１.ｂ）細胞の機能的インビトロ試験：
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株（A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ（以下、ルシフェラーゼと呼ぶ）のレポーター遺伝子を含有するベクターで、安定に形質移入する。最小プロモーターは、ＴＡＴＡボックスの上流に２個の低酸素応答エレメントを含む［Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)］。低酸素（例えば、１％酸素の存在下で２４時間培養する）の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤（例えば濃度１００μＭのデスフェリオキサミン、濃度１００μＭの塩化コバルトまたは濃度１ｍＭのＮ−オキサリルグリシンジエチルエステル）の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬（例えば Steady-Glo（登録商標） Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
【０１９８】
試験方法：試験前日に、３８４−または１,５３６−ウェルマイクロタイタープレート中の正確に算出された量の培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）に細胞を播き、細胞インキュベーター中で維持する（９６％大気湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日に、試験物質を漸加的濃度で培養培地に添加する。負の対照に供するバッチの細胞には、試験物質を添加しない。細胞の阻害剤に対する感受性を測定するための正の対照として、例えばデスフェリオキサミンを最終濃度１００μＭで添加する。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移してから６ないし２４時間後に、得られる光シグナルをルミノメーターで測定する。測定値を利用して用量／効果の関係をプロットする。これは、最大半量の活性濃度（ＥＣ５０値と呼ばれる）決定の基礎として役立つ。
【０１９９】
１.ｃ）遺伝子発現の変化についての細胞の機能的インビトロ試験：
試験物質による処理後のヒト細胞株における特異的ｍＲＮＡの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を６または２４ウェルプレートで培養する：ヒト肝臓癌細胞（HUH, JCRB Cell Bank, Japan）、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞（human embryonal kidney fibroblast）（HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト子宮頸癌細胞（HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA）、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA）。試験物質添加の２４時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法（例えば Trizol（登録商標）試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany）を使用して、それらから総ＲＮＡを得る。
【０２００】
典型的な分析実験のために、かくして得られた総ＲＮＡ各１μｇを、ＤＮａｓｅＩで分解し、適する逆転写反応（ImProm-II Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA）を使用して、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に翻訳する。かくして得られたｃＤＮＡバッチの２.５％を、各場合でポリメラーゼ連鎖反応に使用する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置（Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応を利用して調べる [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)]。ここで使用するプライマー−プローブの組合せは、Primer Express 1.5 Software (Applied Biosystems, Inc.）を利用して生じさせる。特に、エリスロポエチン、カルボアンヒドラーゼＩＸ、ラクテートデヒドロゲナーゼＡおよび血管内皮細胞増殖因子のｍＲＮＡを調べる。
【０２０１】
本発明による物質は、ヒト起源の細胞において、低酸素誘導遺伝子のｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０２０２】
２. 心血管系の作用を検出するためのインビボ試験
２.ａ）遺伝子発現の変化についてのインビボ試験：
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の４、８または２４時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結（shock-freeze）する。Ｂ.１.ａ）で記載した通りに、器官の各部分から総ＲＮＡを得、これをｃＤＮＡに翻訳する。調べようとする遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.）を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応［TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
【０２０３】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、プラセボ対照と比較して、腎臓におけるエリスロポエチンのｍＲＮＡの有意な用量依存的増加を導く。
【０２０４】
２.ｂ）血清中のエリスロポエチンレベルの測定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の４時間後、血液５０μｌを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から取る。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ＥＬＩＳＡ（Quantikine（登録商標）mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA）を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて記録された参照測定を利用して、測定値をｐｇ／ｍｌに変換する。
【０２０５】
本発明による物質は、経口または非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、血漿エリスロポエチンの有意な用量依存的増加を導く。
【０２０６】
２.ｃ）末梢血の細胞組成の検定：
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、１日１回または２回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重１ｋｇ当たり投与毎に、例えば０.１、０.５、１、５、１０、２０、５０、１００および３００ｍｇの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から血液を取り、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で１,０００個の赤血球の顕微鏡によるスクリーニングにより、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht）で染色した血液スメアを利用して測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から取り、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
【０２０７】
本発明による物質は、経口および非経腸投与の後に、開始時の値およびプラセボ対照と比較して、ヘマトクリット、赤血球数および網状赤血球の有意な用量依存的増加を導く。
【０２０８】
Ｃ. 医薬組成物についての実施態様の実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠力１５ｋＮを、打錠の推奨値として使用する。
【０２０９】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２１０】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口用液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの個別用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０２１１】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。
【国際調査報告】
2010507605.tif 000100
2010507605.tif 000101
2010507605.tif 000102
2010507605.tif 000103
2010507605.tif 000104
2010507605.tif 000105