(57)【要約】  式(I) :【化１】2010510191.tif 000260式中、A、R1、R2およびR3は明細書中で規定される通りである、の化合物の抗ウイルス剤、その製造方法およびHCV治療におけるその使用を提供する。
2010510191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) :
【化１】
2010510191.tif 000258
式中:
Aはヒドロキシを表し;
R1は-RX-NHC(O)-RYを表し;
RXは、フェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合している5-または6-員ヘテロアリール(ハロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表し; チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係であり;
RYはフェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表し;
R2はC5-7シクロアルキル(-C1-6アルキル[フルオロおよび-ORAから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている]、ハロおよび-ORAから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RAは水素または-C1-4アルキルを表し; および
R3は、C1-6アルキル(フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、C3-6シクロアルキル、および5または6-員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、テトラヒドロフラニル、ピラニル、C3-7シクロアルキルまたはジオキサニルを表す;
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
RXが、非置換フェニル、クロロフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、非置換ピリジニル、メチルピリジニルまたはクロロピリジニル、ここにすべての場合でピリジニル環は炭素原子によってチオフェンに結合し、チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である; または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表す、請求項１で特許請求されている化合物。
【請求項３】
RXが、非置換フェニル、2-クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル)、3-メトキシフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、5-メチル-3-ピリジニル、4-メチル-2-ピリジニルまたは5-クロロ-3-ピリジニル、ここにすべての場合でピリジニル環は炭素原子によってチオフェンに結合し、チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である; または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表す、請求項１または請求項２で特許請求されている化合物。
【請求項４】
RYがフェニル(ハロから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表す、請求項１〜３のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項５】
RYが、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4フルオロフェニルまたは2,6-ジフルオロフェニルを表す、請求項１〜４のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項６】
RYが6-員ヘテロアリールを表す、請求項１〜４のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項７】
RYが、非置換ピリジニル、メチルピリジニル、フルオロピリジニル、非置換ピラジニル、メチルピラジニル、非置換ピリダジニルまたは非置換ピリミジニルを表す、請求項１〜４または請求項６のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項８】
RYが5-員ヘテロアリールを表す、請求項１〜４のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項９】
RYが、フラニル(メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、オキサゾリルもしくはイソオキサゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)、チエニル、チアゾリルもしくはイソチアゾリル(それらはすべて、メチルおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)またはピラゾリルもしくはイミダゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表す、請求項１〜４または８のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１０】
RYが、フルオロフェニル、非置換ピリジニル、メチルピリジニル、フルオロピリジニル、非置換ピラジニル、メチルピラジニル、非置換ピリダジニル、非置換ピリミジニル、非置換フラニル、メチルフラニル、ヒドロキシメチルフラニル、非置換オキサゾリル、メチルオキサゾリル、非置換イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、非置換チエニル、非置換チアゾリル、非置換イソチアゾリル、メチルチアゾリル、アミノチアゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、非置換イミダゾリル、メチルイミダゾリルまたはエチルイミダゾリルを表す、請求項１〜４または９のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１１】
R2が非置換シクロヘキシルまたは、メチル、トリフルオロメチルおよびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているシクロヘキシルを表す、請求項１〜１０のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１２】
R2が、トランス-4-メチルシクロヘキシル、トランス-(4-トリフルオロメチル)シクロヘキシルまたはシス-(4-フルオロ-4-メチル)シクロヘキシルを表す、請求項１〜１１のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１３】
R3が、C1-6アルキル(フルオロ、メトキシおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、C3-7シクロアルキルまたはジオキサニルを表す、請求項１〜１２のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１４】
R3が、1-メチルエチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、1,3-ジオキサン-5-イル、シクロブチル、1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル、2-(メチルオキシ)エチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルを表す、請求項１〜１３のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１５】
以下の化合物:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-((シクロプロピルメチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(4-ピリミジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{3-クロロ-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(3-クロロ-4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(6-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(5-エチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(3-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-[4-({[5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル]カルボニル}アミノ)フェニル]-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-{6-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(2,2-ジフルオロエチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{3-(メチルオキシ)-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{1,3-ジオキサン-5-イル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-メチル-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{5-クロロ-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(6-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5'-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5'-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される、請求項１で特許請求されている化合物。
【請求項１６】
以下の化合物:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される、請求項１または請求項１５で特許請求されている化合物。
【請求項１７】
以下の化合物:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される、請求項１または請求項１６で特許請求されている化合物。
【請求項１８】
以下の化合物:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニン
ならびにその溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される、請求項１、１５、１６または請求項１７のいずれかで特許請求されている化合物。
【請求項１９】
ウイルス感染の治療または予防方法であって、それを必要としている被験体に、請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
HCV複製の阻害を含む、請求項１９で特許請求されている方法。
【請求項２１】
医学的治療で使用するための、請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２２】
医学的治療がウイルス感染の治療である、請求項２１で特許請求されている式(I)の化合物。
【請求項２３】
ウイルス感染がHCV感染である、請求項２２で特許請求されている式(I)の化合物。
【請求項２４】
ウイルス感染を治療および/または予防するための医薬の製造での、請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物ならびに製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびエステルの使用。
【請求項２５】
ウイルス感染がHCV感染である、請求項２４で特許請求されている使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびエステルを、少なくとも1種の製薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬製剤。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
【化２】
2010510191.tif 000259
式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1、R2およびR3は請求項１で規定される通りである、
の化合物を脱保護するステップを含む方法。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれかで規定される式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも1種の他の治療活性物質とともに含む組み合わせ。
【請求項２９】
他の治療活性物質が、インターフェロン、リバビリンおよび/または追加の抗HCV剤から選択される、請求項２８で特許請求されている組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、抗ウイルス剤として有用な新規2-カルボキシチオフェン誘導体に関する。特に、本発明はC型肝炎ウイルス(HCV)複製の新規インヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
HCVの感染は世界中でヒト肝疾患の主因である。米国では、推定450万人の米国人がHCVに慢性的に感染している。急性感染の30%しか症候性ではないが、85%を超える感染個体が慢性持続性感染を発症する。HCV感染の治療コストは、1997年の米国で54億6千万ドルと見積もられている。世界中で2億人超の人々が慢性的に感染していると見積もられる。HCV感染は全慢性肝疾患の40-60%および全肝移植の30%の原因である。慢性HCV感染は米国の全硬変、末期肝疾患、および肝癌の30%を占める。CDCは、HCVに起因する死亡数が2010年までに最低38,000/年に増加すると見積もる。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高い程度の可変性、複数のウイルス遺伝子型の存在、および免疫の実証済みの特異性のせいで、近い将来のワクチン開発の成功はありそうにない。アルファ-インターフェロン(単独またはリバビリンとの併用)は、慢性HCV感染の治療に関する承認以後、広く使用されている。しかし、一般にこの治療には有害な副作用:インターフェロンに起因するインフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、うつ病、ならびにリバビリンによって誘発される貧血が伴う(Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S)。この治療は、他の5種の主要なHCV遺伝子型によって引き起こされる感染と比較してHCV遺伝子型1 (先進市場で全HCV感染の~75%を構成する)によって引き起こされる感染に対して、依然として有効性が低い。残念ながら、~50-80%の患者しかこの治療に対して応答(血清HCV RNAレベルの減少および肝臓酵素の正常化によって測定される)せず、応答者のうち50-70%は治療停止の6月以内に再発する。最近、ペグ化(pegylated)インターフェロン(Peg-IFN)の導入によって、初期および持続性の両有効率が実質的に改善している。そしてPeg-IFNとリバビリンの併用療法は治療の標準である。しかし、併用療法に伴う副作用および遺伝子型1の患者での応答障害は、この疾患の対処における改良の見込みを示す。
【０００４】
HCVは、1989年に分子クローニングによって初めて特定され(Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362)、今や、輸血後の非A型、非B型肝炎(NANBH)の最も一般的な原因物質として広く受け入れられている(Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364)。そのゲノム構造および配列ホモロジーに基づいて、このウイルスはフラビウイルス科(Flaviviridae)ファミリーの新規属として帰属された。フラビウイルス科の他のメンバー、例えばフラビウイルス(例えば黄熱ウイルスおよびデングウイルス1-4型)およびペスチウイルス(例えばウシウイルス性下痢症ウイルス、ボーダー病ウイルス、および古典的ブタコレラウイルス) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061)と同様に、HCVはプラス極性の一本鎖RNA分子を含有するエンベロープウイルス(enveloped virus)である。HCVゲノムは約9.6キロベース(kb)であり、長くて高度に保存されている約340塩基の非キャップ5'非翻訳領域(NTR)を有する。該領域は内部リボソーム結合部位(internal ribosome entry site) (IRES)として機能する(Wang CY et al 'An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region' RNA- A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.)。この要素に続いて、ウイルスの構造および非構造タンパク質をともにを含む~3000アミノ酸のポリペプチドをコードする単一の長いオープンリーディングフレーム(ORF)をコードする領域がある。
【０００５】
細胞の細胞質に侵入すると、このRNAは、ウイルスの構造および非構造タンパク質をともに含む~3000アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。次いでこの大きいポリペプチドは、宿主およびウイルスによってコードされるプロテイナーゼの組み合わせによってプロセシングされ、個々の構造および非構造タンパク質になる(Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.)。長いORFの末端の終止コドンに続いて、3' NTRが存在する。該領域は、概して、3領域: 種々の遺伝子型間で保存性が低い~ 40塩基領域、可変長のポリ(U)/ポリピリミジン領域(tract)、および高度に保存されている98塩基要素(「3' X-尾部」とも称される)からなる(Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261)。3' NTRは安定な二次構造を形成すると予測され、該二次構造はチンパンジーでのHCVの増殖に必須であり、ウイルスRNA複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
HCVのNS5Bタンパク質(591アミノ酸, 65 kDa) (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 15:12-22)はRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性をコードし、他のRNAウイルスポリメラーゼに存在する標準的モチーフ(canonical motifs)を含有する。NS5Bタンパク質は、タイプ内(1b単離体にわたって~95-98%アミノ酸(aa)同一性)およびタイプ間(遺伝子型1aと1b単離体間で~85% aa同一性)でともに、かなりよく保存されている。感染性子ビリオンの生成にHCV NS5B RdRp活性が必須であることはチンパンジーにおいて正式に証明されている(A. A. Kolykhalov et al.. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051)。ゆえに、NS5B RdRp活性の阻害(RNA複製の阻害)はHCV感染を治療するために有用であると予測される。
【０００７】
世界中で支配的なHCV遺伝子型は遺伝子型1であるが、それ自体が2種の主要サブタイプを有し、1aおよび1bと称される。Los Alamos HCVデータベース(www.hcv.lanl.gov)のエントリから理解されるように(表1)、これらのサブタイプの分布に地域的差異が存在する。遺伝子型1aは米国において最も豊富であるが、欧州および日本の大多数の配列は遺伝子型1b由来である。
【０００８】
表1
2010510191.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記内容に基づいて、合成化合物または生物学的化合物を、HCVの遺伝子型1aおよび遺伝子型1bの両者の複製を阻害するその能力に関して特定する大きな必要性が存在する。
【００１０】
HCVの遺伝子型1aまたは遺伝子型1bの阻害に有用な種々の化合物が知られている。例えば、WO2005/092863に記載のピラゾール誘導体およびWO2002/100851に記載のチオフェン誘導体である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、以下で示される新規2-カルボキシチオフェン化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびウイルス感染、特にHCV感染の治療における該化合物の使用に関する。
【００１２】
発明の詳細な説明
第1の態様では、本発明は式(I):
【化１】
2010510191.tif 000004
【００１３】
式中:
Aはヒドロキシを表し;
R1は-RX-NHC(O)-RYを表し;
RXは、フェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合している5-または6-員ヘテロアリール(ハロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表し; チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係であり;
RYはフェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表し;
R2はC5-7シクロアルキル(-C1-6アルキル[フルオロおよび-ORAから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている]、ハロおよび-ORAから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RAは水素または-C1-4アルキルを表し; および
R3は、C1-6アルキル(フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、C3-6シクロアルキル、および5または6-員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、テトラヒドロフラニル、ピラニル、C3-7シクロアルキルまたはジオキサニルを表す; の化合物
またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウムに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図２】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシンに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図３】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウムに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図４】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エタノールアミンに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図５】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミンに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図６】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウムに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図７】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリンに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【図８】3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニンに関するX線粉末回折(XRPD)のパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、すべての組み合わせの態様の、本明細書中に記載の好適で好都合でかつ好ましい基を含むことが理解されるものとする。
【００１６】
本明細書中で使用される「アセチル」は-C(O)CH3を表す。
【００１７】
特に指定されない限り、本明細書中で使用される「アルキル」は、場合により置換されている炭化水素基を表す。アルキル炭化水素基は直鎖または分岐鎖であってよく、飽和または不飽和であってよい。そのような基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル等が含まれる。アルキル炭化水素基が不飽和である場合、最低2個の炭素原子が該基に存在することが理解され、例えばアルケニルまたはアルキニル基である。一態様では、アルキル部分は飽和である。一態様では、アルキル部分は-C1-4アルキルである。特に指定されない限り、オプションの置換基には、-C1-6アルキル(非置換)、-C3-7シクロアルキル(非置換)、=CH(CH2)tH、フルオロ、-CF3、-ORE、-SRE、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NRAC(O)RD、-NRACO2RD、-NRASO2RD、-NRAC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、1個以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。一態様では、アルケニル基は2〜6個の炭素原子を有する。そのような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル等が含まれる。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、1個以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。一態様では、アルキニル基は2〜6個の炭素原子を有する。そのような基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が含まれる。
【００２０】
特に指定されない限り、本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、場合により置換されている環式炭化水素基を表す。該炭化水素基は飽和または不飽和であってよく、単環式または架橋された二環式であってよい。シクロアルキル基が飽和である場合、そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基が不飽和である場合、そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニル等が含まれる。一態様では、シクロアルキル基は5〜7個の炭素原子を有する。一態様では、シクロアルキル部分は、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシルである。特に指定されない限り、シクロアルキル基は、-C1-6アルキル(非置換)、-C3-7シクロアルキル(非置換)、=CH(CH2)tH、フルオロ、-CF3、-ORE、-SRE、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NRAC(O)RD、-NRACO2RD、-NRASO2RD、-NRAC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、ニトロ、シアノ、オキソ、フェニルおよびヘテロサイクリルを含む1個以上のオプションの置換基によって置換されていてよい。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は-O-アルキル基を表し、アルキルは本明細書中で定義される通りである。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ等が含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用される「アリール」は、少なくとも1個の環が共役パイ電子系を有し、2個までの共役または融合環系を含有する、場合により置換されている芳香族基を表す。「アリール」には、炭素環式アリールおよびビアリール基が含まれ、それらはすべて場合により置換されていてよい。一態様では、「アリール」部分は6-10個の炭素原子を含有する。一態様では、「アリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換フェニルである。一態様では、特に指定されない限り、「アリール」置換基は、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、ハロ、-ORE、-SRE、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2H、-CO2RD、-NRBRC、-NRAC(O)RD、-NRACO2RD、-NRASO2RD、-NRAC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、-CF3、-OCF3およびフェニルからなる群から選択される。
【００２３】
本明細書中で使用される「シアノ」は-CNを表す。
【００２４】
本明細書中で使用される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。「フルオロ」、「クロロ」、「ブロモ」または「ヨード」への言及は適宜解釈されるべきである。
【００２５】
特に指定されない限り、本明細書中で使用される「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている、5、6、8、9または10員の芳香族基であって、少なくとも1個の環が共役パイ電子系を有し、2個までの共役または融合環系を含有する芳香族基を表す。一態様では、「ヘテロアリール」部分は、非置換、一置換、二置換または三置換(適用可能であれば)のピリジン、ピラジン、チアゾール、チオフェン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾジオキシン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、インダゾール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、フロピリジン、フロピリミジン、フロピリダジン、フロピラジン、フロトリアジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、ピロロピラジン、ピロロトリアジン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピリダジン、チエノピラジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアゾロピラジン、チアゾロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロトリアジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピラジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリダジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン、トリアゾロピラジン、キノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、イソキノリン、シンノリン、ピリドピリダジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、プテリジン、ピラジノピリダジン、ピリミドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾチアゾール、チアゾロオキサゾールである。上記ヘテロアリールのすべての異性体は本発明の範囲内である。各ヘテロアリール基は任意の環炭素で結合していてよく、または窒素が5-員環の部分である場合は窒素によって結合していてよい。一態様では、特に指定されない限り、「ヘテロアリール」置換基は、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、ハロ、-ORE、-SRE、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-CO2RD、-NRBRC、-NRAC(O)RD、-NRACO2RD、-NRASO2RD、-NRAC(O)NRFRG、-SO2NRFRG、-SO2RD、オキソ、ニトロ、シアノ、ヘテロサイクリル、-CF3およびフェニルからなる群から選択される。
【００２６】
本明細書中で使用される「複素環式」および「ヘテロサイクリル」は、N (水素、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-C(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)OH、-SO2RD、アリールまたはヘテロアリールによって場合により置換されている); O; およびS (1または2個の酸素原子によって場合により置換されている)から選択される1または2個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている、4、5または6員の飽和または部分飽和の環式基を表す。環炭素原子は、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、-ORA、-C(O)RD、または-SO2RDによって場合により置換されていてよい。一態様では、特に指定されない限り、「複素環式」部分は非置換または一置換のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラン-3-イルである。
【００２７】
本明細書中で使用される「ニトロ」は-NO2を表す。
【００２８】
本明細書中で使用される「オキソ」は=Oを表す。
【００２９】
本明細書中で使用される「Et」は「エチル」を表し、「iPr」は「イソプロピル」を表し、「Me」は「メチル」を表し、「OBn」は「ベンジルオキシ」を表し、「Ph」は「フェニル」を表す。
【００３０】
RAは、水素、-C1-6アルキルまたは-C3-7シクロアルキルを表す。
【００３１】
RBおよびRCは、独立して、水素、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表すか; またはRBおよびRCはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5-または6-員飽和環式基を形成する。
【００３２】
RDは、-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す。
【００３３】
REは、水素、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを表す。
【００３４】
RFおよびRGは、独立して、水素、-C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表すか; またはRFおよびRGはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5-または6-員飽和環式基を形成する。
【００３５】
本明細書中で使用される「アリールアルキル」は、アルキルラジカルに結合している1個以上のアリール基を表す。一態様では、アリールアルキル基はベンジルまたはフェネチルである。
【００３６】
本明細書中で使用される「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルラジカルに結合している1個以上のヘテロアリール基を表す。一態様では、アリールアルキル基はピリジルメチルまたはフラニルメチルである。
【００３７】
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単語「含む(comprise)」、および変化形、例えば「comprises」および「comprising」は、指定の整数またはステップまたは整数群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップ群の排除を意味しないと理解される。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「置換されている」は指定の置換基または置換基群での置換を表し、特に指定されない限り、複数の置換が許容される。
【００３９】
一態様では、RXは、フェニル(クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合しているピリジニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である)、または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表す。
【００４０】
別の態様では、RXは、フェニル(クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合しているピリジニル(クロロおよびメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である)、または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表す。
【００４１】
別の態様では、RXは、非置換フェニル、クロロフェニル(例えば2-クロロフェニル)、(トリフルオロメチル)フェニル(例えば3-(トリフルオロメチル)フェニル)、メトキシフェニル(例えば3-メトキシフェニル); 非置換ピリジニル(例えば2-ピリジニルまたは3-ピリジニル)、メチルピリジニル(例えば5-メチル-3-ピリジニルまたは4-メチル-2-ピリジニル)またはクロロピリジニル(例えば5-クロロ-3-ピリジニル) (すべての場合でピリジニル環は炭素原子によってチオフェンに結合している) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である); または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表す。
【００４２】
一態様では、RXはフェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって場合により置換されている)またはピリジルを表す。一態様では、RXは、ハロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって場合により置換されているフェニルを表す。別の態様では、RXは非置換フェニルを表す。
【００４３】
一態様では、RYはフェニル(ハロから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表す。
【００４４】
一態様では、RYはフェニル(1個以上のフルオロ基によって場合により置換されている)を表す。別の態様では、RYはフルオロフェニルを表す。別の態様では、RYは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4フルオロフェニルまたは2,6-ジフルオロフェニルを表す。
【００４５】
一態様では、RYは6-員ヘテロアリールを表す。別の態様では、RYは6-員ヘテロアリール(メチル、エチル、アミノおよびヒドロキシメチルから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表す。別の態様では、RYは、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル(それらはすべて、メチルおよびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表す。別の態様では、RYは、非置換ピリジニル(例えば2-ピリジニル、3-ピリジニルまたは4-ピリジニル)、メチルピリジニル(例えば3-メチル-2-ピリジニル、6-メチル-2-ピリジニル、2-メチル-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、5-メチル-3-ピリジニルまたは2-メチル-4-ピリジニル)またはフルオロピリジニル(例えば3-フルオロ-2-ピリジニルまたは5-フルオロ-3-ピリジニル); 非置換ピラジニル(例えば2-ピラジニル)またはメチルピラジニル(例えば5-メチル-2-ピラジニル); 非置換ピリダジニル(例えば3-ピリダジニル); または非置換ピリミジニル(例えば4-ピリミジニル)を表す。
【００４６】
一態様では、RYは5-員ヘテロアリールを表す。別の態様では、RYは5-員ヘテロアリール(メチル、エチル、アミノおよびヒドロキシメチルから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表す。別の態様では、RYはフラニル(メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)を表す。別の態様では、RYは、非置換フラニル(例えば2-フラニルまたは3-フラニル)、メチルフラニル(例えば3-メチル-2-フラニルまたは5-メチル-2-フラニル)またはヒドロキシメチルフラニル(例えば5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル)を表す。
【００４７】
一態様では、RYはオキサゾリルまたはイソオキサゾリルを表し、それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい。別の態様では、RYは、非置換オキサゾリル(例えば1,3-オキサゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-4-イルまたは1,3-オキサゾール-5-イル)またはメチルオキサゾリル(例えば4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イルまたは2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル); 非置換イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル(例えば5-メチル-3-イソオキサゾリル、3-メチル-4-イソオキサゾリル、5-メチル-4-イソオキサゾリル、3-メチル-5-イソオキサゾリル、またはエチルイソオキサゾリル(例えば5-エチル-3-イソオキサゾリルまたは3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)を表す。
【００４８】
一態様では、RYは、チエニル、チアゾリルまたはイソチアゾリル(それらはすべて、メチルおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表す。別の態様では、RYは、非置換チエニル(例えば2-チエニル); 非置換チアゾリル(例えば1,3-チアゾール-4-イルまたは1,3-チアゾール-5-イル)、メチルチアゾリル(例えば2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルまたは4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)またはアミノチアゾリル(例えば2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル); または非置換イソチアゾリル(例えば5-イソチアゾリル)を表す。
【００４９】
一態様では、RYはピラゾリルまたはイミダゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表す。別の態様では、RYは、非置換ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イルまたは1H-ピラゾール-4-イル)、メチルピラゾリル(例えば1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルまたは1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)、エチルピラゾリル(例えば1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルまたは1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル); 非置換イミダゾリル(例えば1H-イミダゾール-2-イルまたは1H-イミダゾール-4-イル)、メチルイミダゾリル(例えば1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルまたは1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)、またはエチルイミダゾリル(例えば1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)を表す。
【００５０】
一態様では、RYは、フェニル(1個以上のフルオロ基によって場合により置換されている); またはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニル(それらはすべて、メチルおよびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはフラニル(メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている); またはオキサゾリルもしくはイソオキサゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはチエニルもしくはチアゾリル(それらはともに、メチルおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはピラゾリルもしくはイミダゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表す。
【００５１】
別の態様では、RYは、フルオロフェニル; 非置換ピリジニル、メチルピリジニルまたはフルオロピリジニル; 非置換ピラジニルまたはメチルピラジニル; 非置換ピリダジニル; 非置換ピリミジニル; 非置換フラニル、メチルフラニルまたはヒドロキシメチルフラニル; 非置換オキサゾリル、メチルオキサゾリル; 非置換イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリルまたはエチルイソオキサゾリル; 非置換チエニル; 非置換チアゾリル、メチルチアゾリルまたはアミノチアゾリル; ピラゾリル、メチルピラゾリルまたはエチルピラゾリル; 非置換イミダゾリル、メチルイミダゾリルまたはエチルイミダゾリルを表す。
【００５２】
別の態様では、RYは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル 2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-メチル-2-ピリジニル、6-メチル-2-ピリジニル、2-メチル-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、5-メチル-3-ピリジニル、2-メチル-4-ピリジニル、3-フルオロ-2-ピリジニル、5-フルオロ-3-ピリジニル、2-ピラジニル、5-メチル-2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリミジニル、2-フラニル、3-フラニル、3-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-4-イル、1,3-オキサゾール-5-イル、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル、5-メチル-3-イソオキサゾリル、3-メチル-4-イソオキサゾリル、5-メチル-4-イソオキサゾリル、3-メチル-5-イソオキサゾリル、5-エチル-3-イソオキサゾリル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-チエニル、1,3-チアゾール-4-イル、1,3-チアゾール-5-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル、5-イソチアゾリル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルまたは1-エチル-1H-イミダゾール-5-イルを表す。
【００５３】
一態様では、RYは、1,3-チアゾール-4-イル、3-ピリダジニル、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルまたは1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルを表す。
【００５４】
一態様では、RYは6-員ヘテロアリール基を表す。一態様では、RYは、チアゾリル、ピリジルまたはフェニルを表す。一態様では、RYはチアゾリルを表す。別の態様では、RYはチアゾール-4-イルを表す。
【００５５】
一態様では、R2は、非置換シクロヘキシルまたは、C1-4アルキル(1個以上のフルオロ基[例えばメチルまたはトリフルオロメチル]によって場合により置換されている)およびハロ(例えばフルオロ)から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているシクロヘキシルを表す。別の態様では、R2は、トランス-4-メチルシクロヘキシル、トランス-(4-トリフルオロメチル)シクロヘキシルまたはシス-(4-フルオロ-4-メチル)シクロヘキシルを表す。別の態様では、R2はトランス-4-メチルシクロヘキシルを表す。
【００５６】
一態様では、R3は、C1-6アルキル(フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、C3-6シクロアルキル、および5または6-員ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、テトラヒドロフラニル、ピラニルまたはジオキサニルを表す。
【００５７】
一態様では、R3は、C1-6アルキル(フルオロ、メトキシおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、C3-7シクロアルキルまたはジオキサンを表す。別の態様では、R3は、1-メチルエチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、1,3-ジオキサン-5-イル、シクロブチル、1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル、2-(メチルオキシ)エチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルを表す。
【００５８】
一態様では、R3は、非置換直鎖または分岐鎖C1-6アルキル、メトキシエチル、テトラヒドロフラン、ピランまたはC3-7シクロアルキルを表す。一態様では、R3は非置換直鎖または分岐鎖C1-6アルキルを表す。別の態様では、R3は1-メチルエチルを表す。
【００５９】
一態様では、RAは水素を表す。
【００６０】
一態様では、RXは、フェニル(クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合しているピリジニル(ハロ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である)、または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表し; RYは、フェニル(ハロから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表し; R2は、非置換シクロヘキシルまたは、C1-4アルキル(1個以上のフルオロ基によって場合により置換されている)およびハロから独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているシクロヘキシルを表し; およびR3は、C1-6アルキル(フルオロ、メトキシおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、C3-7シクロアルキルまたはジオキサニルを表す。
【００６１】
一態様では、RXは、フェニル(クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、炭素原子によってチオフェンに結合しているピリジニル(クロロおよびメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である)、または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表し; RYは、1個以上のフルオロ基によって場合により置換されているフェニル; またはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはピリミジニル(それらはすべて、メチルおよびフルオロから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはフラニル(メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている); またはオキサゾリルもしくはイソオキサゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはチエニルもしくはチアゾリル(それらはともに、メチルおよびアミノから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい); またはピラゾリルもしくはイミダゾリル(それらはともに、メチルおよびエチルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されていてよい)を表し; R2は、非置換シクロヘキシルまたは、C1-4アルキル(1個以上のフルオロ基によって場合により置換されている)およびハロから独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているシクロヘキシルを表し; およびR3は、C1-6アルキル(フルオロ、メトキシおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、C3-7シクロアルキルまたはジオキサンを表す。
【００６２】
一態様では、RXは、非置換フェニル、2-クロロフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル)、3-メトキシフェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、5-メチル-3-ピリジニル、4-メチル-2-ピリジニル、クロロピリジニル、5-クロロ-3-ピリジニル(すべての場合でピリジニル環は炭素原子によってチオフェンに結合している) (チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係である); または2-および5-位でRYおよびチオフェンに結合している非置換チエニルを表し; RYは、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル 2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-メチル-2-ピリジニル、6-メチル-2-ピリジニル、2-メチル-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、5-メチル-3-ピリジニル、2-メチル-4-ピリジニル、3-フルオロ-2-ピリジニル、2-ピラジニル、5-メチル-2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリミジニル、2-フラニル、3-フラニル、3-メチル-2-フラニル、5-メチル-2-フラニル、5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル、1,3-オキサゾール-2-イル、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル、5-メチル-3-イソオキサゾリル、3-メチル-4-イソオキサゾリル、5-メチル-4-イソオキサゾリル、3-メチル-5-イソオキサゾリル、5-エチル-3-イソオキサゾリル、3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル、2-チエニル、1,3-チアゾール-4-イル、1,3-チアゾール-5-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル、4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルまたは1-エチル-1H-イミダゾール-5-イルを表し; R2は、トランス-4-メチルシクロヘキシル、トランス-(4-トリフルオロメチル)シクロヘキシルまたはシス-(4-フルオロ-4-メチル)シクロヘキシルを表し; およびR3は、1-メチルエチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピルメチル、1,3-ジオキサン-5-イル、シクロブチル、1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル、2-(メチルオキシ)エチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルを表す。
【００６３】
一態様では、RXは非置換フェニルを表し; RYは、チアゾリル、ピリジルまたはフェニルを表し; R2はトランス-4-メチルシクロヘキシルを表し; およびR3は1-メチルエチルを表す。
【００６４】
一態様では、式(Ia):
【化２】
2010510191.tif 000005
【００６５】
式中:
Aはヒドロキシを表し;
R1は-RX-NHC(O)-RYを表し;
RXは、フェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチルによって場合により置換されている)または、炭素原子によってチオフェンに結合している6-員ヘテロアリールを表し; チオフェンおよびアミド基は互いにパラ関係であり;
RYはフェニル(ハロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアミノによって場合により置換されている)または5-もしくは6-員ヘテロアリールを表し;
R2は、-C1-6アルキル(フルオロまたは-ORAで場合により置換されている)および-ORAから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されているC5-7シクロアルキルを表し;
RAは水素または-C1-4アルキルを表し; および
R3は、直鎖、または分岐鎖C1-6アルキル(フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、C3-6シクロアルキル、または5もしくは6-員ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択される1個以上の置換基によって場合により置換されている)、テトラヒドロフラン、ピランまたはC3-7シクロアルキルを表す; の化合物
ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも1つの化学物質を提供する。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「少なくとも1つの化学物質」は、式Iの化合物ならびに製薬的に許容されるその塩、溶媒和物およびエステルからなる化合物群から選択される少なくとも1つの化学的物質を意味する。
【００６７】
一態様では、本発明は、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される化合物を提供する:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-((シクロプロピルメチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(4-ピリミジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{3-クロロ-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(3-クロロ-4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(6-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(5-エチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-{4-[(3-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-[4-({[5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル]カルボニル}アミノ)フェニル]-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-{6-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(2,2-ジフルオロエチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{3-(メチルオキシ)-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{1,3-ジオキサン-5-イル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-メチル-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-{5-クロロ-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(6-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5'-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
5'-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
5-(4-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸。
【００６８】
別の態様では、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物を提供する:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸。
【００６９】
別の態様では、本発明は、以下の化合物ならびにその溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される化合物を提供する:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチルD グルカミン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウム;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニン;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸マグネシウム。
【００７０】
一態様では、本発明は、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、および適切な場合には個別のエナンチオマーからなる群から選択される化合物を提供する:
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸;
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸;
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸。
【００７１】
本発明の化合物は、その遊離塩基またはその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物または製薬的に許容されるエステルの形式であってよい。
【００７２】
製薬的に許容される塩錯体もまた本発明に含まれる。本発明はまた、式(I)の化合物の製薬的に許容される塩を含む。本明細書中で使用される用語「製薬的に許容される塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しかつ望ましくない毒性作用を最小にしか示さない塩を表す。好適な塩についてのレビューに関しては、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。用語「製薬的に許容される塩」には、製薬的に許容される酸付加塩および製薬的に許容される塩基付加塩の両者が含まれる。これらの製薬的に許容される塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで調製するか、または別途、遊離酸または遊離塩基形式で精製された化合物を好適な塩基または酸とそれぞれ反応させることによって調製することができる。該塩を溶液から沈殿させることができ、それをろ過によって回収するか、または溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【００７３】
したがって、別の態様では、本発明は式(I)の化合物の製薬的に許容される塩およびその実施形態を提供する。
【００７４】
特定の実施形態では、式Iの化合物は酸性官能基を含有し、したがって好適な塩基での処理によって製薬的に許容される塩基付加塩を形成可能である。製薬的に許容される塩基付加塩は、場合により有機溶媒等の好適な溶媒中で、式Iの化合物を好適な強塩基と反応させて、例えば結晶化およびろ過によって単離される塩基付加塩を得ることによって形成させることができる。製薬的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩(例えばアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム)、金属塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩(例えば水酸化物、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム)、有機アミン(例えばトリス[トロメタミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとしても知られる]、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、コリン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはN-メチル-D-グルカミン)、カチオン性アミノ酸(例えばアルギニン、リシンまたはヒスチジン)または不溶性塩用の塩基(例えばプロカインまたはベンザチン)が含まれる。
【００７５】
特定の実施形態では、式Iに記載の化合物は塩基性官能基を含有し、したがって好適な酸での処理によって製薬的に許容される酸付加塩を形成可能である。製薬的に許容される酸付加塩は、場合により有機溶媒等の好適な溶媒中で、好適な無機強酸(例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸または過塩素酸)または好適な有機強酸、例えばスルホン酸[例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば2-ナフタレンスルホン酸)]、カルボン酸(例えば酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸またはコハク酸)、アニオン性アミノ酸(例えばグルタミン(glutamaic)酸またはアスパラギン酸)、ヒドロキシル酸(例えばクエン酸、乳酸、酒石酸またはグリコール酸)、脂肪酸(例えばカプロン酸、カプリル酸、デカン酸、オレイン酸またはステアリン酸)または不溶性塩用の酸(例えばパモン酸またはレシン(resinic)酸[例えばポリスチレンスルホナート])と式Iの化合物を反応させて、例えば結晶化およびろ過によって通常単離される塩を得ることによって形成させることができる。一実施形態では、式Iの化合物の製薬的に許容される酸付加塩は、強酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩 p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【００７６】
本発明の一態様では、式(I)の化合物の好適な製薬的に許容される塩が提供され、それには、酸性塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムおよびトリス(トロメタミン-トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)塩等、または適切な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸; 有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸との一塩基もしくは二塩基性塩等が含まれる。
【００７７】
本発明の一態様では、式(I)の化合物の製薬的に許容される塩基付加塩が提供され、該塩は、強塩基、例えばナトリウム、リシン、アンモニウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、コリン、アルギニン(例えばL-アルギニン)またはマグネシウムの塩である。別の態様では、該塩は、ナトリウム、リシン、アンモニウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、コリンまたはアルギニン(例えばL-アルギニン)である。別の態様では、該塩はアンモニウム塩またはリシン塩である。別の態様では、該塩はリシン塩である。
【００７８】
他の製薬的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩を、例えば式(I)の化合物の単離において使用することができ、それは本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
本発明には、その範囲内に、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形式が含まれる。
【００８０】
式(I)の化合物の塩は、好適な溶媒中で適切な化学量論量の遊離酸を適切な塩基と接触させることによって調製することができる。式(I)の化合物の遊離酸は、例えば、溶液状態であり、適切な塩基を固形物として加えてよく、または式(I)の化合物の遊離酸および適切な酸はともに、独立的して溶液状態であってよい。
【００８１】
式(I)の遊離酸の化合物を溶解するための好適な溶媒には、例えばアルコール、例えばイソプロパノール; ケトン、例えばアセトン; アセトニトリルまたはトルエンが含まれる。塩基を溶媒中の溶液として加える場合、使用される溶媒には、アセトン、メタノールまたは水が含まれる。
【００８２】
式(I)の化合物の塩は、上記のように得られたその溶液から慣用の手段によって固体として単離することができる。例えば、溶液から沈殿させ、溶液をスプレー乾燥または凍結乾燥し、溶液を蒸発させてガラスにするか、または油状物を減圧乾燥するか、または遊離塩基と酸の反応から得られた融解物を凝固させることによって、非結晶性塩を調製することができる。
【００８３】
式(I)の化合物の塩は、塩が限定的な溶解度を有する溶媒から直接結晶化させるか、または非結晶性塩をトリチュレートするかもしくは別の方法で結晶化させることによって調製することができる。例えば、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ブタノン、1-ブタノール、エタノール、1-プロパノールまたはテトラヒドロフランまたは該溶媒の混合物を使用することができる。塩の収量の改善は、溶媒の部分もしくは全体を蒸発させるか、または高い温度で結晶化を行った後、例えば段階的に制御冷却することによって達成することができる。沈殿温度およびシーディングの慎重な制御を使用して、製造プロセスおよび粒子サイズ分布および生成物の形式の再現性を改善することができる。
【００８４】
有機化学分野の当業者は、多数の有機化合物が溶媒と複合体を形成でき、該複合体中でそれらが反応するか、または該複合体からそれらが沈殿または結晶化することを認識する。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。したがって、本発明はまた式(I)の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。
【００８５】
医薬品での使用に好適な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは付随溶媒が製薬的に許容される、塩および溶媒和物である。しかし、製薬的に許容されない対イオンまたは付随溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば本発明の他の化合物ならびにその製薬的に許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００８６】
最終脱保護段階の前に製造される式(I)の化合物の特定の保護誘導体はそのような薬理学的活性を有さないかもしれないが、特定の場合には、経口または非経口的に投与することができ、およびその後体内で代謝されて、第1の態様で規定される、薬理学的に活性な化合物を形成することが当業者に理解される。したがってそのような誘導体は「プロドラッグ」として説明することができる。第1の態様で規定される化合物のすべての保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例はDrugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (該文献の開示内容は参照によりここに組み入れられる)に記載される。例えばH. Bundgaard「Design of Prodrugs」(該文献の開示内容は参照によりここに組み入れられる)に記載のように「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に知られている特定部分を適切な官能基上に、そのような官能基が式(I)の化合物内に存在する場合に、配置することができることが当業者にさらに理解される。本発明の化合物の好適なプロドラッグには: エステル、炭酸エステル、ヘミ-エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ-化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが含まれる。
【００８７】
本発明はまた、式(I)の化合物の製薬的に許容されるエステル、例えばカルボン酸エステル-COOR (式中、Rは、直鎖または分岐鎖アルキル、例えばn-プロピル、n-ブチル、アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)、アラルキル(aralkyl) (例えばベンジル)、アリールオキシアルキル(例えばフェノキシメチル)、アリール(例えばハロゲン、-C1-4アルキルまたは-C1-4アルコキシまたはアミノによって場合により置換されているフェニル)から選択される); または例えば-CH2OC(O)R'または-CH2OCO2R' (式中、R'はアルキルである(例えばR'はt-ブチルである))に関する。特に指定されない限り、そのようなエステル中に存在する任意のアルキル部分は、好適には、1〜18個の炭素原子を含有し、特に1〜4個の炭素原子を含有する。そのようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、好適には、フェニル基を含む。
【００８８】
一態様では、本発明は、式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００８９】
一態様では、本発明は、親化合物、塩または溶媒和物の形式の式(I)の化合物を提供する。
【００９０】
さらにまた、式(I)の化合物またはその塩および溶媒和物のいくつかの結晶形が1種以上の多形において存在することがあり、それも本発明に含まれる。
【００９１】
本発明はまた、図Iに実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウムを提供する。
【００９２】
本発明は、表1に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウムをさらに提供する。
【００９３】
本発明はまた、図2に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシンを提供する。
【００９４】
本発明は、表2に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシンをさらに提供する。
【００９５】
本発明はまた、図3に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウムを提供する。
【００９６】
本発明は、表3に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウムをさらに提供する。
【００９７】
本発明はまた、図5に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミンを提供する。
【００９８】
本発明は、表5に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミンをさらに提供する。
【００９９】
本発明はまた、図6に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウムを提供する。
【０１００】
本発明は、表6に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウムをさらに提供する。
【０１０１】
本発明はまた、図7に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリンを提供する。
【０１０２】
本発明は、表7に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリンをさらに提供する。
【０１０３】
本発明はまた、図8に実質的に図示されているようなXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニンを提供する。
【０１０４】
本発明は、表8に実質的に列挙されるようなシグナルを有するXRPDパターンを提供することを特徴とする、3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニンをさらに提供する。
【０１０５】
式(I)の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含有することがあり、ラセミ体、ジアステレオ異性体、および光学活性体として存在してよいことが理解される。すべてのこれらのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は本発明の範囲内であると想定される。ラセミ化合物は、調製用HPLCおよびキラル固定相を有するカラムを使用して分離するか、または当業者に公知の方法を利用して分割し、個々のエナンチオマーを得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割し、本発明のキラル化合物の調製に使用することができる。
【０１０６】
式(I)の化合物は種々の互変異性体、すなわち1種以上の互変異性体として存在してよい。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲内であると想定される。例えば、2-ヒドロキシキノリニルに対する特許請求であれば、その互変異性体であるα-キノリノニルをさらに含む。
【０１０７】
式(I)の化合物のジアステレオ異性体は、刊行物において周知の方法にしたがって、例えば調製用HPLCまたはクロマトグラフィーによる精製によって取得することができる。ラセミ化合物は、調製用HPLCおよびキラル固定相を有するカラムを使用して分離するか、または当業者に公知の方法を利用して分割し、個々のエナンチオマーを得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割し、本発明のキラル化合物の調製に使用することができる。
【０１０８】
本明細書中で使用される用語「製薬的に許容される」は、患者に投与するための医薬製剤に含まれる成分(活性成分、例えば活性成分、その塩または賦形剤)に関して使用される場合、該成分が、医薬製剤中に存在する任意の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容されることを表す。
【０１０９】
式(I)の化合物はHCV (1aおよび1b遺伝子型)の複製に対抗する良好な効力を示し、したがってヒトにおいて大きな効力を達成する可能性を有する。両遺伝子型での高い効力は有益であると考えられる。
【０１１０】
本発明の別の態様として、ヒトまたは動物の医療、特に、ウイルス感染、特にフラビウイルス感染、例えばHCV感染の治療または予防において使用するための、式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルが提供される。
【０１１１】
本明細書中での治療(therapy and/or treatment)への言及には、非限定的に、疾患の防止、遅延、予防、治療および治癒が含まれることが理解される。本明細書中でのHCV感染の治療または予防への言及には、HCV関連疾患、例えば肝線維症、硬変および肝細胞癌の治療または予防が含まれることがさらに理解される。
【０１１２】
別の態様または代替の態様では、ウイルス感染、特にHCV感染を有するヒトまたは動物被験体の治療のための方法であって、式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を該ヒトまたは動物被験体に投与するステップを含む方法が提供される。
【０１１３】
本発明の別の態様では、ウイルス感染、特にHCV感染の治療および/または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルの使用が提供される。
【０１１４】
プロセス
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルは、下記プロセスによって製造することができ、該プロセスは本発明の別の態様を構成する。
【０１１５】
Aがヒドロキシであり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(I)の化合物は、式(II):
【化３】
2010510191.tif 000006
【０１１６】
(式中、Aは保護ヒドロキシ基、例えばアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1、R2、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から製造することができる。例えばAがメトキシまたはエトキシであり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである場合、場合により溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせ中で、適切な塩基、例えば水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することによって製造することができる。好適には、温度は25〜100℃の範囲であり、例えば25〜50℃の範囲である。あるいは、Aがメトキシまたはエトキシであり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである場合、好適な溶媒、例えばピリジン、ルチジンまたはコリジン中で、好適には100-170℃の温度範囲で、ヨウ化リチウムで処理することによって製造することができる。
【０１１７】
例えばAがtert-ブトキシであり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである場合、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって製造することができる。好適には、溶媒、例えばジクロロメタン中で反応を行う。好適には、温度は0〜50℃の範囲であり、例えば15〜30℃の範囲である。
【０１１８】
例えばAがシリルオキシであり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである場合、好適なフッ化物供給源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行う。好適には、温度は0〜50℃の範囲であり、例えば15〜30℃の範囲である。
【０１１９】
Aがヒドロキシである式(I)の化合物、またはAがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(II)の化合物は、式(III):
【化４】
2010510191.tif 000007
【０１２０】
(式中、Aはヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはシリルオキシ基であり、ならびにR2およびR3は式(I)に関して上で規定される通りであり、ならびにXはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物を、好適なボロン酸R1-B(OH)2またはボロン酸エステルR1-B(OR')(OR'') (式中、R1は式(I)に関して上で規定される通りであり、ならびにR'およびR''は独立してアルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している酸素原子と一緒になって、アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する)と、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)またはビス-[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-パラジウム(II)クロライドの存在下で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばDMF、1,4-ジオキサンもしくはジメトキシエタン(dimethyoxyethane)、またはそれらの組み合わせ中で、場合により水の存在下で、50-100℃の範囲の温度で、場合により不活性雰囲気下で反応させることによって製造することができる。
【０１２１】
Aがヒドロキシである式(I)の化合物、またはAがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(II)の化合物は、式(III)':
【化５】
2010510191.tif 000008
【０１２２】
(式中、Aはヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはシリルオキシ基であり、ならびにR2およびR3は式(I)に関して上で規定される通りであり、ならびにXは好適なボロン酸-B(OH)2またはボロン酸エステル-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している酸素原子と一緒になって、アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する))の化合物を、R1-Hal (式中、R1は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびHalはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)と、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)またはビス-[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-パラジウム(II)クロライドの存在下で、好適な塩基、例えばフッ化セシウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばDME、DMF、1,4-ジオキサンもしくはジメトキシエタン(dimethyoxyethane)、またはそれらの組み合わせ中で、場合により水の存在下で、50-100℃の範囲の温度で、場合により不活性雰囲気下で反応させることによって製造することができる。
【０１２３】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシである式(III)の化合物は、式(IV):
【化６】
2010510191.tif 000009
【０１２４】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、ならびにR2およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびハロゲン供給源、例えばヨウ素で処理することによって製造することができる。
【０１２５】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(III)'の化合物は、式(IV):
【化７】
2010510191.tif 000010
【０１２６】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、ならびにR2およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびボロナート、例えばB(OR)3 (式中、RはC1-6アルキル基、例えばメチルである)で処理することによって製造することができる。
【０１２７】
Aがヒドロキシである式(III)の化合物は、Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(III)の化合物から、例えば式(II)の化合物から式(I)の化合物を製造する場合に関して記載される適切な塩基、酸またはフッ化物供給源で処理することによって製造することができる。
【０１２８】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3が上で規定される通りである式(IV)の化合物は、式(V):
【化８】
2010510191.tif 000011
【０１２９】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)と反応させることによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、および場合により好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１３０】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(V)の化合物は、式(VI):
【化９】
2010510191.tif 000012
【０１３１】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である)の化合物を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な酸、例えば酢酸、またはその代わりにルイス酸、例えばTiCl4、および好適な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、好適なビニルエーテル、または好適なアルデヒドまたは好適なケトンで処理することにより反応させることによって製造することができる。あるいは、Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(V)の化合物は、Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、式(I)に関して上で規定される通りである式(VI)の化合物から、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、好適なアルキル化剤R3-X' (式中、R3は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびX'はハロ基、例えばクロライド、ブロミドまたはヨーダイドであるか、またはX'はスルホン酸エステル、例えばメタンスルホナートである)で処理することによって製造することができる。
【０１３２】
式(V)の化合物は、式(VII):
【化１０】
2010510191.tif 000013
【０１３３】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびXはハロ基、例えばブロモである)の化合物を、アミンR3NH2 (式中、R3は式(I)に関して上で規定される通りである)と、パラジウム触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムの存在下で、試薬、例えば2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)および塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、好適な溶媒、例えばトルエン中で、および好適な温度範囲、例えば80-120℃で反応させることによって製造してもよい。
【０１３４】
式(VI)および(VII)の化合物は市販されているか、または当技術分野において周知である。
【０１３５】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(IV)の化合物は、式(VIII):
【化１１】
2010510191.tif 000014
【０１３６】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適なアルキル化剤R3-X' (式中、R3は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびX'はハロ原子、例えばクロロ、ブロモまたはヨードであるか、またはX'はスルホン酸エステル、例えばメタンスルホナートである)と、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、場合によりトリエチルアミンの存在下で反応させることによって製造してもよい。
【０１３７】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(VIII)の化合物は、Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(VI)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)と反応させることによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、場合により好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１３８】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(II)の化合物は、式(IX):
【化１２】
2010510191.tif 000015
【０１３９】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)と反応させることによって製造してもよい。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行ってよく、その後、所望であれば任意の保護基を除去する。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１４０】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(IX)の化合物は、式(X):
【化１３】
2010510191.tif 000016
【０１４１】
(式中、Aはヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびXはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物を、好適なボロン酸R1-B(OH)2またはボロン酸エステルR1-B(OR')2 (式中、R3は式(I)に関して上で規定される通りである)と、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)またはビス-[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-パラジウム(II)クロライドの存在下で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばDMF、メタノールもしくはトルエン、またはそれらの組み合わせ中で、50-100℃の範囲の温度で、場合により不活性雰囲気下で反応させることによって製造してもよい。
【０１４２】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(IX)の化合物は、式(X) (式中、Aはヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびXは好適なボロン酸-B(OH)2またはボロン酸エステル-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している酸素原子と一緒になって、アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成し、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、R1-Hal (式中、R1は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびHalはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)と、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)またはビス-[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-パラジウム(II)クロライドの存在下で、好適な塩基、例えばフッ化セシウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばDME、DMF、1,4-ジオキサンもしくはジメトキシエタン(dimethyoxyethane)、またはそれらの組み合わせ中で、場合により水の存在下で、50-100℃の範囲の温度で、場合により不活性雰囲気下で反応させることによって製造してもよい。
【０１４３】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3が式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(X)の化合物は、式(XI):
【化１４】
2010510191.tif 000017
【０１４４】
(式中、Xはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物を、好適な酸、例えば酢酸、および好適な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適なビニルエーテル、または好適なアルデヒドまたは好適なケトンで処理することにより反応させることによって製造することができる。あるいは、Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(X)の化合物は、式(XI) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシである)の化合物から、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、好適なアルキル化剤R3-X' (式中、R3は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびX'はハロ基、例えばクロライド、ブロミドまたはヨーダイドであるか、またはX'はスルホン酸エステル、例えばメタンスルホナートである)で処理することによって製造することができる。
【０１４５】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が上で規定される通りであり、およびXが好適なハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(X)の化合物は、式(V) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ヘプタン、エチルベンゼンまたはそれらの混合物中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびハロゲン供給源、例えばヨウ素で処理することにより反応させることによって製造してもよい。
【０１４６】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(X)の化合物は、式(XII):
【化１５】
2010510191.tif 000018
【０１４７】
(式中、Pは-COCF3または-CO2tBuであり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適な溶媒、例えばTHF、ヘプタン、エチルベンゼン、またはそれらの組み合わせ中で、好適な塩基、例えばLDAの存在下で、好適な温度、例えば-78〜-20℃で、場合により不活性雰囲気中で、ハロゲン供給源、例えばヨウ素で処理することによって反応させ、およびその後、例えばPがCO2tBuである場合は塩酸で、またはPがCOCF3である場合は水性炭酸ナトリウム溶液で保護基Pを除去することによって製造してもよい。
【０１４８】
Pが-COCF3であり、およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(XII)の化合物は、式(V) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から、好適な溶媒、例えばジエチルエーテル中で、トリフルオロ酢酸無水物で処理することによって製造することができる。
【０１４９】
PがCO2tBuであり、およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(XII)の化合物は、式(V)の化合物から、好適な溶媒、例えばエーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で、場合により触媒、例えばDMAPおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジ-tert-ブチルジカルボナートで処理することによって製造することができる。
【０１５０】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびXがハロゲン、例えばヨーダイドである式(XI)の化合物は、式(XIII):
【化１６】
2010510191.tif 000019
【０１５１】
(式中、Pは好適な保護基、例えば-COCF3であり、およびP'は水素であるか、またはPは-CO2tBuであり、およびP'は水素または-CO2tBuである)の化合物から製造することができる。例えば、Pが-COCF3であり、およびP'が水素である場合、場合によりアルコール、例えばメタノールの存在下で、好適な塩基、例えば水性炭酸カリウムで処理することによって製造することができ、またはPが-CO2tBuであり、およびP'が水素または-CO2tBuである場合、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンまたはジクロロメタン中で、好適な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって製造することができる。
【０１５２】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Xがハロ原子、例えばヨーダイドであり、ならびにPが好適な保護基、例えば-COCF3であり、およびP'が水素であるか、またはPが-CO2tBuであり、およびP'が水素または-CO2tBuである式(XIII)の化合物は、式(XIV):
【化１７】
2010510191.tif 000020
【０１５３】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Pは好適な保護基、例えば-COCF3であり、およびP'は水素であるか、またはPは-CO2tBuであり、およびP'は水素または-CO2tBuである)の化合物を、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびハロゲン供給源、例えばヨウ素と、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１５４】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにPおよびP'が式(XIII)に関して上に記載の通りである式(XIV)の化合物は、好適な溶媒、例えばエーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で、場合により触媒、例えばDMAPおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式(VI)の化合物をトリフルオロ酢酸無水物またはジ-tert-ブチルジカルボナートで処理することによって製造することができる。
【０１５５】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(X)の化合物は、式(XV):
【化１８】
2010510191.tif 000021
【０１５６】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Xはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドであり、およびRwは-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fである)の化合物を、酸、例えば酢酸の存在下で、好適な溶媒、例えばジオキサン中で、および0-25℃の範囲の温度で、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで処理することにより反応させることによって製造してもよい。
【０１５７】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Xがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドであり、およびRwが-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fである式(XV)の化合物は、式(XI) (式中、Xはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばRw-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびRwはCF3、-CF2Hまたは-CH2Fである)と反応させることによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、場合により好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１５８】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(V)の化合物は、式(XVI):
【化１９】
2010510191.tif 000022
【０１５９】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Xはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドであり、およびRwは-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fである)の化合物を、酸、例えば酢酸の存在下で、好適な溶媒、例えばジオキサン中で、および0-25℃の範囲の温度で、還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで処理することにより反応させることによって製造してもよい。
【０１６０】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびRwが-CF3、-CF2Hまたは-CH2Fである式(XVI)の化合物は、式(VI)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばRw-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびRwはCF3、-CF2Hまたは-CH2Fである)と反応させることによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、場合により好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１６１】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(II)の化合物は、式(XVII):
【化２０】
2010510191.tif 000023
【０１６２】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、ならびにR1およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンもしくは水素化ナトリウムまたはそれらの組み合わせの存在下で、好適なアルキル化剤R3-X' (式中、X'はハロ基、例えばクロライド、ブロミドまたはヨーダイドであるか、またはX'はスルホン酸エステル、例えばメタンスルホナートまたはトリフルオロメチルスルホナートであり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)で処理することによって製造してもよい。
【０１６３】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、ならびにR1およびR2が式(I)に関して上で規定される通りである式(XVII)の化合物は、式(XVIII):
【化２１】
2010510191.tif 000024
【０１６４】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、R2は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物から、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)またはビス-[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-パラジウム(II)クロライドの存在下で、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、好適な溶媒、例えばDMF、1,4-ジオキサンもしくはジメトキシエタン(dimethyoxyethane)、またはそれらの組み合わせ中で、場合により水の存在下で、50-100℃の範囲の温度で、場合により不活性雰囲気下で、好適なボロン酸R1-B(OH)2またはボロン酸エステルR1-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C1-6アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する)で処理することによって製造することができる。
【０１６５】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R2が式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(XVIII)の化合物は、式(XI) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、およびXはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物から、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)で処理することによって製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で、場合により好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。反応は好適な温度、例えば20℃〜100℃の範囲の温度で行ってよい。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１６６】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R2が上で規定される通りであり、およびXが好適なハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(XVIII)の化合物は、式(VIII) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ヘプタン、エチルベンゼンまたはそれらの混合物中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびハロゲン供給源、例えばヨウ素で処理することにより反応させることによって製造することができる。
【０１６７】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである式(III)の化合物は、式(XVIII) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシであり、Xはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物から、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンもしくは水素化ナトリウムまたはそれらの組み合わせの存在下で、好適なアルキル化剤R3-X' (式中、X'はハロ基、例えばクロライド、ブロミドまたはヨーダイドであるか、またはX'はスルホン酸エステル、例えばメタンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートであり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)で処理することによって製造してもよい。
【０１６８】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、Xがハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドであり、ならびにR2およびR3が式(I)に関して上で規定される通りである式(III)の化合物は、式(X) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXはハロゲン、例えばブロミドまたはヨーダイドである)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)と反応させることによって製造してもよい。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１６９】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXが好適なボロン酸-B(OH)2またはボロン酸エステル-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C1-6アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する)である式(III)'の化合物は、式(IXX):
【化２２】
2010510191.tif 000025
【０１７０】
(式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りであり、およびXは好適なボロン酸エステル-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C1-6アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する)である)の化合物を、好適なアシル化剤、例えばR2-C(O)-Y (式中、Yはハロ原子、例えばクロロまたはブロモであり、およびR2は式(I)に関して上で規定される通りである)と反応させることによって製造してもよい。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。塩基の代わりにホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを場合により使用してよい。
【０１７１】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、R3が上で規定される通りであり、およびXが好適なボロン酸エステル-B(OR')(OR'') (式中、R'およびR''は独立してC1-6アルキルであるか、またはR'およびR''はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C1-6アルキルによって場合により置換されている環、例えばピナコールエステルを形成する)である式(IXX)の化合物は、式(V) (式中、Aはアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり、およびR3は式(I)に関して上で規定される通りである)の化合物を、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、および-78℃〜-20℃の範囲の温度で、好適な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドおよびボロナート供給源、例えばB(OR)3 (式中、Rはアルキル基、例えばメチルである)で処理することにより反応させることによって製造してもよい。
【０１７２】
Aがアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(II)の化合物は、式(II)':
【化２３】
2010510191.tif 000026
【０１７３】
(式中、RX、R2、R3は式(II)に関して規定される通りであり、Tは-NHPであり、およびPはHまたは好適な保護基(例えばtert-ブチルオキシカルボニル基)である)の化合物を、好適なカップリング試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)の存在下で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好適な溶媒、例えばDMF中で、好適なカルボン酸、RY-CO2Hと反応させるか、または、好適な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な酸クロライド、ブロミドまたは無水物と反応させることによって製造することができる。Tが-NHPであり、およびPが保護基である式(II)'の化合物は、好適な脱保護反応によって、PがHである式(II)'の化合物に変換することができる。例えばPがtert-ブチルオキシカルボニル基である場合、酸(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸)で処理することによって脱保護を行うことができる。式(II)'の化合物は上記式(II)の化合物と類似の様式で製造することができる。
【０１７４】
Tが-NHPであり、およびPがHである式(II)'の化合物は、Tがニトロ基である式(II)'の化合物から、当技術分野において周知の方法を使用する還元によって、例えばパラジウム、炭素または水素を使用して製造することができる。例えば、好適な溶媒、例えばエタノール中で、好適な温度、例えば50-70℃で、鉄および酢酸を使用して還元を行うことができる。
【０１７５】
式(II)、(IX)または(XVII)の化合物の製造で使用するための式R1-B(OR')2の化合物は市販されているか、または式RY-RX-halまたはRY-halの化合物から当技術分野において周知の方法によって製造することができる。
【０１７６】
式(II)の化合物の製造で使用するための式R1-halの化合物は市販されているか、または当技術分野において周知の方法によって製造することができる。ヘテロアリールハライド製造の代表例を以下に挙げる(網羅的ではない)。
【０１７７】
Aが-OR (式中、Rは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される)である式(I)の化合物のエステルは、エステル化に関する標準文献手順により、Aがヒドロキシである式(I)の化合物をエステル化することによって製造してもよい。
【０１７８】
ジアステレオ異性体として存在する式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および(IXX)の化合物は、場合により、当技術分野において周知の技術によって、例えばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって分離してよいことが理解される。例えば、キラルアルコールを使用してエステルを形成させ、得られたジアステレオ異性体を分離し、その後エステルを加水分解して、式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および(IXX)の個別のエナンチオマーの酸を得る。
【０１７９】
式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および(IXX)のラセミ化合物を場合により分割してその個別のエナンチオマーにしてよいことが理解される。そのような分割は、当技術分野において公知の標準的方法によって好都合に達成することができる。例えば、式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および(IXX)のラセミ化合物をキラル調製用HPLCによって分割することができる。あるいは、適切な酸性または塩基性基、例えばカルボン酸基またはアミン基を含有する式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および(IXX)のラセミ化合物を、それぞれ適切なキラル塩基または酸試薬との標準ジアステレオ異性塩形成によって分割することができる。そのような技術は当技術分野において十分確立されている。例えば、ラセミ化合物を、好適な溶媒、例えばイソプロパノール中で、キラル酸、例えば(R)-(-)-1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイル-リン酸水素または(-)-ジ-O,O'-p-トリル-L-酒石酸で処理することによって分割することができる。そして、好適な溶媒、例えばメチルtert-ブチルエーテル中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンで塩を処理することによって遊離のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、キラル塩基、例えば(S)-アルファメチルベンジルアミン、(S)-アルファフェニルエチルアミン、(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパン-ジオール、(-)エフィドリン(ephidrine)、キニーネ、ブルシンを使用してラセミ酸化合物を分割することができる。そして式(I)、(II)、(II)'、(III)、(IV)、(VIII)、(IX)、(X)、(XVII)、(VIII)および/または(IXX)の個別のエナンチオマーを、ラセミ化合物に関する上記化学によって発展させて、式(I)のエナンチオマー化合物にすることができる。
【０１８０】
任意の化学官能基の適切な操作および保護により、式(I)の化合物の合成は、上記方法および実験セクションに記載の方法と類似の方法によって達成される。好適な保護基は、非限定的に、T W Greene and P G M Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに見出される保護基であってよい。
【０１８１】
上記のいくつかの合成手順は、一般論として(および具体論以下で)、反応物を加熱するステップを含んでよい。加熱は、種々の慣用の方法で行ってよく、マイクロウェーブ反応器を使用して行ってもよいことが理解される。
【０１８２】
実施例
略語
AcOH                        酢酸
Biotage      プレパックシリカカートリッジとともに使用するためのBiotageフラッシュ装置
DCE                         1,2-ジクロロエタン
DCM                         ジクロロメタン
DEF                         N,N-ジエチルホルムアミド
Diglyme                     ジエチレングリコールジメチルエーテル
DIPEA                       N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP                        4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DME                         1,2-ジメトキシエタン
DMF                         N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO                        ジメチルスルホキシド
EtOAc                       酢酸エチル
Et2O                        ジエチルエーテル
Greenhouse                  greenhouseパラレルシンセサイザー(Radleys Discovery)
HATU                       O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
IPA                         2-プロパノール/イソプロパノール
ISCO CompanionTM             UV吸収によるフラクション分析を用いる自動フラッシュクロマトグラフィー装置(Presearch)
LDA                         リチウムジイソプロピルアミド
MDAP HPLC                   (A)ギ酸(0.1%)を含有する水および(B)ギ酸(0.05%)を含有するアセトニトリル-水(95:5 v/v)を溶出液として用いる2-溶媒グラジエント溶出、およびエレクトロスプレー質量分析によるフラクション分析を使用するC18カラムでの逆相HPLC
MeOH                        メタノール
MIBK                        メチルイソブチルケトン
NH2 SPE                      アミノプロピルイオン交換カートリッジ
OASISTM HLBカートリッジ      サンプル抽出カートリッジ(Waters)
Pd2(dba)3                    トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PLM                          偏光顕微鏡観察
SCX                          プロピルスルホン酸イオン交換カートリッジ
ReactivialTM                  スクリューキャップで密封されている少量厚壁ガラス反応バイアル(Pierce)
SPE                          固相抽出カラム
Strata                       二重NH2およびSO3H固相抽出カートリッジ(Phenomenex)
THF                          テトラヒドロフラン
TFA                          トリフルオロ酢酸
すべての質量分析はイオン化法としてエレクトロスプレーを使用して実施した。順相シリカを使用するISCO CompanionTMクロマトグラフィーでは、特に記載しない限り、シクロヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントを使用する。イオン交換クロマトグラフィーを使用する実施例の精製では、特に記載しない限り、粗製生成物をアミノプロピルカートリッジにアプライし、該カートリッジをメタノールで洗浄した。カートリッジをMeOH中の10% 2N HClで溶出させ、適切なフラクションを減圧下で蒸発させた。
【０１８３】
中間体1
トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
【化２４】
2010510191.tif 000027
【０１８４】
乾燥DCM (400 mL)中のトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸(40 g)の溶液を21℃で窒素下で攪拌し、DEF (2滴)で処理し、次いで塩化オキサリル(24.5 mL)を滴加した。泡立ちを観察した。反応物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０１８５】
1H NMR (CDCl3):δ2.65 (1H, tt), 2.20-2.12 (2H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 1.58-1.44 (2H, m), 1.44-1.31 (1H, m), 1.04-0.94 (2H, m), 0.91 (3H, d)。
【０１８６】
中間体2
3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化２５】
2010510191.tif 000028
【０１８７】
乾燥DCM (500 mL)中の3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(25 g)の溶液を窒素下で攪拌しながら、2-メトキシプロペン(34.1 g)でゆっくり処理し、次いで温度を25℃より上昇させないように注意しながら酢酸(28 mL)を滴加した。温度を25℃未満に保ちながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(50.55 g)を少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(700 mL)に注ぎ、相を分離した。水相をDCMで抽出(x 2)した。有機相をまとめて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０１８８】
(C9H13NO2S + H)+としての理論MS: 200
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 200。
【０１８９】
中間体3
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化２６】
2010510191.tif 000029
【０１９０】
DCE (470 mL)中の中間体2 (33.16 g)および中間体1 (31.28 g)の溶液を攪拌し、還流温度で一晩加熱した。次いで反応物を還流温度でさらに36時間加熱し、21℃でさらに36時間置いた。反応物をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、層を分離した。水相をDCMで抽出(x 2)し、有機相をまとめて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をシクロヘキサンでトリチュレートし、ろ過し、さらにシクロヘキサンで洗浄(x 3)し、真空オーブンで乾燥して標題化合物を得た。
【０１９１】
(C17H25NO3S + H)+としての理論MS: 324
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 324。
【０１９２】
中間体4
{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸
【化２７】
2010510191.tif 000030
【０１９３】
LDA (THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2.0M溶液, 76 mL)の溶液を窒素下で攪拌し、-78℃に冷却した。温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (175 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(16.3 g, その合成は中間体3として上で記載される)の溶液を滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (40 mL)中のホウ酸トリメチル(15.5 g)の溶液で滴下処理した。反応物を20分攪拌し、次いで2M HCl溶液(240 mL)を滴加してクエンチした。反応物を置いて21℃に温め、相を分離した。水層をEtOAcで抽出(x 2)し、有機物をまとめて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて固形物を得た。これをIPA/水(1:1)でトリチュレートし、ろ過し、IPA/水(1:1)の追加部分で洗浄した。次いで物質を真空オーブン中で50℃で乾燥して標題化合物を得た。
【０１９４】
(C17H26BNO5S + H)+としての理論MS: 368
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 368。
【０１９５】
中間体5
N-(4-ヨードフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化２８】
2010510191.tif 000031
【０１９６】
1,3-チアゾール-4-カルボン酸(200 mg)をDMF (6 mL)に溶解した。HATU (650 mg)およびDIPEA (0.539 mL)を加え、反応混合物を室温で15分攪拌した。4-ヨードアニリン(508 mg)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMに溶解した。これを炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄(x 2)し、次いで2N HClで洗浄(x 2)した。DCMを分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０１９７】
(C10H7IN2O5 + H)+としての理論MS: 331
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 331。
【０１９８】
中間体6
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化２９】
2010510191.tif 000032
【０１９９】
DME/水(1:1, 6 mL)中の中間体5 (250 mg)、中間体4 (330 mg)、フッ化セシウム(693 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (104 mg)を90℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却させた。混合物をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで洗浄(x 2)し、有機物をまとめて、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２００】
(C27H31N3O4S2 + H)+としての理論MS: 526
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 526。
【０２０１】
中間体7
5-ヨード-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３０】
2010510191.tif 000033
【０２０２】
内部温度を-70℃未満に維持しながら乾燥THF (100 mL)中の[3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル] (10.0 g, その合成は中間体3として記載される)の溶液をTHF/ヘプタン/エチルベンゼン(46.5 mL)中のLDAの冷却(-78℃) 2M溶液に窒素下で滴加した。反応物を-78℃で2.5時間攪拌した。内部温度を-70℃未満に維持しながら乾燥THF (100 mL)中のヨウ素(15.75 g)の溶液を攪拌反応混合物に30分かけて滴加した。窒素下で1.5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)を加えて反応混合物をクエンチし、0℃に温めた。5%チオ硫酸ナトリウム溶液(200 mL)を加え、有機相を分離した。水相をEtOAcで抽出(x 2)し、有機相をまとめて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント0-40% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２０３】
(C17H24NIO3S + H)+としての理論MS: 450
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 450。
【０２０４】
中間体8
5-[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３１】
2010510191.tif 000034
【０２０５】
中間体7 (3.5 g)、[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸(2.0 g)、炭酸ナトリウム(3.3 g, 水20 mL中に溶解)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (900 mg)の混合物をDMF (100 mL)に溶解し、反応混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水とDCMに分配した。有機層を水で洗浄(x 2)し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-50% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２０６】
(C28H38N2O5S + H)+としての理論MS: 515
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 515。
【０２０７】
中間体9
5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３２】
2010510191.tif 000035
【０２０８】
中間体8 (3.9 g)をDCM (40 mL)およびTFA (10 mL)中で室温で窒素下で2時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液とDCMに分配した。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２０９】
(C23H30N2O3S + H)+としての理論MS: 415
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 415。
【０２１０】
中間体10
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３３】
2010510191.tif 000036
【０２１１】
DMF (6 mL)中の2-ピリジンカルボン酸(89 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２１２】
(C29H33N3O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520。
【０２１３】
中間体11
5-{4-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３４】
2010510191.tif 000037
【０２１４】
DMF (6 mL)中の2-フランカルボン酸(103 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２１５】
(C28H32N2O5S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509。
【０２１６】
中間体12
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３５】
2010510191.tif 000038
【０２１７】
DMF (6 mL)中の2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(81 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２１８】
(C28H33N3O4S2 + H)+としての理論MS: 540
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 540。
【０２１９】
中間体13
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３６】
2010510191.tif 000039
【０２２０】
DMF (6 mL)中の2-チオフェンカルボン酸(92 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２２１】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【０２２２】
中間体14
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３７】
2010510191.tif 000040
【０２２３】
DMF (6 mL)中の2-ピラジンカルボン酸(89 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２２４】
(C28H32N2O4S2 + H)+としての理論MS: 525
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 525。
【０２２５】
中間体15
5-(4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３８】
2010510191.tif 000041
【０２２６】
DMF (6 mL)中の4-フルオロ安息香酸(105 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２２７】
(C30H33FN2O4S + H)+としての理論MS: 537
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 537。
【０２２８】
中間体16
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化３９】
2010510191.tif 000042
【０２２９】
DMF (6 mL)中の1,3-オキサゾール-2-カルボン酸(85 mg)の溶液にDIPEA (129 mg)を加え、次いでHATU (209 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。中間体9 (200 mg)を加え、反応混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２３０】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510。
【０２３１】
中間体17
3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４０】
2010510191.tif 000043
【０２３２】
3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(10 g)に、DCM (200 mL)、酢酸(14.6 mL)、シクロプロパンカルバルデヒド(5.35 g)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27 g)を加えた。反応物を室温で窒素下で16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応物を慎重にクエンチし、DCMで抽出した。層を分離し、有機層を疎水性フリットに通した。有機層を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２３３】
(C10H13NO2S + H)+としての理論MS: 212
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 212。
【０２３４】
中間体18
{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}ボロン酸
【化４１】
2010510191.tif 000044
【０２３５】
1,3-チアゾール-4-カルボン酸(2.5 g)に、乾燥DMF (68 mL)、DIPEA (6.67 mL)およびHATU (13.1 g)を加えた。反応物を窒素下で室温で1時間攪拌した。(4-アミノフェニル)ボロン酸(5.1 g)を加え、反応物を24時間攪拌し、次いでEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、2N HCl (x 2)およびブラインでさらに洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント0-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２３６】
(C10H9BN2O3S + H)+としての理論MS: 331
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 331。
【０２３７】
中間体19
3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４２】
2010510191.tif 000045
【０２３８】
乾燥THF (200 mL)中の中間体17 (10.1 g)に、-78℃で窒素下で、LDAの溶液(THF/ヘプタン中の2.0M溶液, 95.6 mL)を加えた。反応物を45分攪拌し、次いで乾燥THF (60 mL)中のヨウ素(14.5 g)の溶液をゆっくり加えた。得られた懸濁液を1時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで中和し、EtOAcで抽出した。有機相を5%チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。C18カートリッジを使用する逆相ISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって粗製物を精製して標題化合物を得た。
【０２３９】
(C10H12INO2S + H)+としての理論MS: 338
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 338。
【０２４０】
中間体20
3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４３】
2010510191.tif 000046
【０２４１】
中間体19 (800 mg)に、DME (16 mL)、水(4 mL)、リン酸カリウム(1.0 g)、中間体18 (1.17 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (274 mg)を加えた。反応物を80℃で窒素下で16時間攪拌した。反応物を冷却し、水とDCMに分配した。疎水性フリットを使用して相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント20-80% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２４２】
(C20H19N3O3S2 + H)+としての理論MS: 414
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 414。
【０２４３】
中間体21
トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【化４４】
2010510191.tif 000047
【０２４４】
ジグリム(diglyme) (50 mL)およびMeOH (12 mL)中の4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(20 g)の溶液を水(12 mL)中の水酸化カリウム(12.3 g)の溶液で処理した。Dean-Stark装置を使用して、得られた溶液を170℃に加熱した。溶媒は148℃で共沸除去され始めた。40 mLが共沸除去された時点で、温度を165℃に下げ、反応物を1時間加熱した。温度を170℃に上げ、反応物を還流温度で3時間加熱した(Dean-Stark装置を除去した)。反応混合物を室温に冷却させ、水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。混合物が酸性(pH 1)になるまで2N HClを加えた。沈殿が形成され、混合物をセライトの薄いパッドに通してろ過し、固形物を除去した。セライトを水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)で十分に洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc (2 x 100 mL)でさらに抽出した。有機相をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン(3 x 50 mL)と共沸させた。物質をシクロヘキサン(30 mL)から再結晶し、固形物をろ別し、空気乾燥し、次いで45℃で5時間乾燥して標題化合物を得た。
【０２４５】
1H NMR (d6-DMSO): δ12.13 (1H, s), 2.33-2.12 (2H, m), 1.91 (4H, dd), 1.43-1.18 (4H, m)。
【０２４６】
中間体22
トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド
【化４５】
2010510191.tif 000048
【０２４７】
塩化オキサリル(4.59 mL)を乾燥DCM (100 mL)中のトランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(6.85 g, その合成は中間体21として記載される)の溶液に室温で窒素下で滴加した。10分後、泡立ちが観察された。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２４８】
1H NMR (d6-DMSO) δ2.38-2.19 (2H, m), 1.92 (4H, dd), 1.44-1.22 (4H, m)。
【０２４９】
中間体23
3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４６】
2010510191.tif 000049
【０２５０】
DCM中の3-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(1.26 g, その合成は中間体2として上で記載される)、トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド(2.03 g, その合成は中間体22として上で記載される)およびトリフェニルホスヒン(triphenylphoshine) (3.31 g)の混合物を50℃で窒素下で一晩攪拌した。トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド(1.35 g, その合成は中間体22として上で記載される)の追加部分を加え、混合物を50℃で窒素下で一晩攪拌した。結晶が析出し、これらをろ過によって回収した。ろ液をDCMと水に分配した。水層を分離し、DCMで抽出した。次いで残りの有機相を水で洗浄した。有機相をまとめて、減圧下で蒸発させ、ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント0-60% EtOAcで溶出させた。生成物含有フラクションを減圧下で蒸発させ、上で得られた結晶とまとめて標題化合物を得た。
【０２５１】
(C17H22F3NO3S + H)+としての理論MS: 378
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 378。
【０２５２】
中間体24
{4-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸
【化４７】
2010510191.tif 000050
【０２５３】
THF (5 mL)中の3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸メチル(1.0 g, その合成は中間体23として記載される)をTHF (5 mL)中のLDAの溶液(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の1.8M溶液, 4.41 mL)に-78℃で窒素下で滴加した。混合物を-78℃で0.75時間撹拌しておいた。内部温度を-78℃で維持しながらTHF (5 mL)中のトリメチルボラート(0.887 mL)を滴加した。30分後、2N HCl (15 mL)を滴加して反応物をクエンチし、混合物を1時間かけて室温に温めた。EtOAc (40 mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc (2 x 10 mL)でさらに抽出した。有機相をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。物質をEt2O (20 mL)でトリチュレートし、混合物を室温で15分攪拌した。固形物をろ別して標題化合物を得た。
【０２５４】
1H NMR (CD3OD): δ7.40 (1H, s), 3.83 (3H, s), 2.12-1.92 (2H, m), 1.92-1.69 (4H, m), 1.68-1.53 (1H, m), 1.45-1.26 (2H, m), 1.14 (3H, d), 1.09-0.84 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【０２５５】
中間体25
3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４８】
2010510191.tif 000051
【０２５６】
DMF (10 mL)中のN-(4-ヨードフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(235 mg, その合成は中間体5として記載される)、{4-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(300 mg, その合成は中間体24として記載される)、リン酸カリウム(450 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6 mg)の溶液を窒素下で100℃で20時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を蒸発させ、粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中の30% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２５７】
(C27H28F3N3O4S2 + H)+としての理論MS: 580
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 580。
【０２５８】
中間体26
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化４９】
2010510191.tif 000052
【０２５９】
3-ピリダジンカルボン酸(66 mg)、HATU (220 mg)およびDIPEA (248 mg)の混合物をDMF (5 mL)に溶解し、反応物を室温で1時間攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(200 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応物を室温で18時間攪拌し、次いで50℃で週末にわたって攪拌した。HATU (220 mg)、DIPEA (248 mg)および3-ピリダジンカルボン酸(66 mg)を加え、反応物を50℃で4時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２６０】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【０２６１】
中間体27
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(4-ピリミジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５０】
2010510191.tif 000053
【０２６２】
4-ピリミジンカルボン酸(66 mg)、HATU (220 mg)およびDIPEA (248 mg)の混合物をDMF (5 mL)に溶解し、反応物を室温で1時間攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(200 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応物を室温で18時間攪拌し、次いで50℃で週末にわたって攪拌した。HATU (220 mg)、DIPEA (248 mg)および4-ピリミジンカルボン酸(66 mg)を加え、反応物を50℃で4時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２６３】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【０２６４】
中間体28
5-(4-アミノ-3-クロロフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５１】
2010510191.tif 000054
【０２６５】
DME/水(1:1, 30 mL)中の2-クロロ-4-ヨードアニリン(1.3 g)、{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(2 g, その合成は中間体4として記載される)、フッ化セシウム(4.4 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (687 mg)の混合物を100℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcと水に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をSCX SPEカートリッジによって精製し、MeOH中の10%アンモニア水(0.88)で溶出させて標題化合物を得た。
【０２６６】
(C23H29ClN2O3S + H)+としての理論MS: 449/451
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 449/451。
【０２６７】
中間体29
5-{3-クロロ-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５２】
2010510191.tif 000055
【０２６８】
1,3-チアゾール-4-カルボン酸(65 mg)をDMF (4 mL)に溶解し、次いでHATU (867 mg)およびDIPEA (0.175 mL)を加えた。反応物を15分攪拌し、次いで中間体28 (250 mg)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで70℃で4時間攪拌した。DMAP (4 mg)を加え、反応物を70℃で18時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２６９】
(C27H30ClN3O4S2 + H)+としての理論MS: 560/562
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 560/562。
【０２７０】
中間体30
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５３】
2010510191.tif 000056
【０２７１】
3-チオフェンカルボン酸(93 mg)をDMF (5 mL)に溶解し、次いでHATU (293 mg)およびDIPEA (0.336 mL)を加えた。反応物を15分攪拌し、次いで5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(200 mg, その合成は中間体9として記載される)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットを使用して乾燥した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２７２】
(C28H32N2O4S2 + H)+としての理論MS: 525
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 525。
【０２７３】
中間体31
5-(3-クロロ-4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５４】
2010510191.tif 000057
【０２７４】
中間体28 (200 mg)をDCM (4 mL)に溶解した。4-フルオロベンゾイルクロライド(142 mg)およびトリフェニルホスフィン(295 mg)を加え、反応混合物を45℃で2日攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で分配し、分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２７５】
(C30H32ClFN2O4S + H)+としての理論MS: 571/573
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 571/573。
【０２７６】
中間体32
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-ニトロ-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸メチル
【化５５】
2010510191.tif 000058
【０２７７】
2-ブロモ-5-ニトロチオフェン(2.2 g)、{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(4.0 g, その合成は中間体4として記載される)およびフッ化セシウム(8.0 g)をDME/水(100 mL, 1:1)に溶解し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (616 mg)を加えた。反応物を90℃で2時間加熱し、次いで冷却し、EtOAcと水に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-60% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２７８】
(C21H26N2O5S2 + H)+としての理論MS: 541
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 541。
【０２７９】
中間体33
5'-アミノ-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸メチル
【化５６】
2010510191.tif 000059
【０２８０】
中間体32 (3.2 g)をエタノール(24 mL)および氷酢酸(8 mL)に溶解した。鉄粉末(1.4 g)を加え、反応物を70℃で窒素下で2時間攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、次いでEtOAcで抽出(x 2)した。有機相をまとめて、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２８１】
(C21H28N2O3S2 + H)+としての理論MS: 421
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 421。
【０２８２】
中間体34
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸メチル
【化５７】
2010510191.tif 000060
【０２８３】
DMF (6 mL)中の2-ピリジンカルボン酸(72 mg)の溶液にDIPEA (0.407 mL)およびHATU (245 mg)を加えた。反応物を室温で30分攪拌した。中間体33 (300 mg)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと水に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２８４】
(C27H31N3O4S2 + H)+としての理論MS: 526
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 526。
【０２８５】
中間体35
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５８】
2010510191.tif 000061
【０２８６】
1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(91 mg)をDMF (5 mL)に溶解した。HATU (274 mg)およびDIPEA (0.336 mL)を加え、混合物を室温で15分攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(200 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応物を45℃で一晩攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥した。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、グラジエント5-100% EtOAc/シクロヘキサンで溶出させて標題化合物を得た。
【０２８７】
(C28H34N4O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523。
【０２８８】
中間体36
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化５９】
2010510191.tif 000062
【０２８９】
5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(200 mg, その合成は中間体9として記載される)をDCM (5 mL)に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン(317 mg)および5-メチル-3-イソオキサゾールカルボニルクロライド(140 mg)を加えた。反応物を45℃で4時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で5分攪拌し、次いで有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２９０】
(C28H33N3O5S + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524。
【０２９１】
中間体37
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸メチル
【化６０】
2010510191.tif 000063
【０２９２】
1,3-チアゾール-4-カルボン酸(40.9 mg)をDMF (5 mL)に溶解した。HATU (132 mg)およびDIPEA (150 mg)を加え、混合物を室温で15分攪拌した。5'-アミノ-4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸メチル(130 mg, その合成は中間体33として記載される)を加え、反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２９３】
(C25H29N3O4S3 + H)+としての理論MS: 532
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 532。
【０２９４】
中間体38
5-[4-({[2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６１】
2010510191.tif 000064
【０２９５】
2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(212 mg)をDMF (6 mL)に溶解した。DIPEA (0.505 mL)およびHATU (330 mg)を加え、反応物を室温で15分攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(300 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０２９６】
(C32H40N4O6S2 + H)+としての理論MS: 641
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 641。
【０２９７】
中間体39
5-(4-{[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６２】
2010510191.tif 000065
【０２９８】
中間体38 (369 mg)に4M HClの溶液(1,4-ジオキサン中5 mL)を加えた。DCM (10 mL)を加え、反応混合物を室温で2日攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM (5 mL)およびTFA (1 mL)に溶解した。混合物を週末にわたって攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０２９９】
(C27H32N4O4S2 + H)+としての理論MS: 541
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 541。
【０３００】
中間体40
5-(6-アミノ-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６３】
2010510191.tif 000066
【０３０１】
DME/水(1:1, 30 mL)中の5-ヨード-2-ピリジンアミン(1.2 g)、{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(2.0 g, その合成は中間体4として記載される)、フッ化セシウム(4.1 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (314 mg)の混合物を100℃で3時間窒素下で加熱した。次いで混合物を室温に冷却させた。混合物をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して褐色ガムを得た。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３０２】
(C22H29N3O3S + H)+としての理論MS: 416
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 416。
【０３０３】
中間体41
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６４】
2010510191.tif 000067
【０３０４】
1,3-チアゾール-4-カルボン酸(93 mg)をDMF (4 mL)に溶解した。HATU (293 mg)およびDIPEA (248 mg)を加え、混合物を室温で10分攪拌した。DMF (2 mL)中の中間体4 (200 mg)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３０５】
(C26H30N4O4S2 + H)+としての理論MS: 526
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 526。
【０３０６】
中間体42
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６５】
2010510191.tif 000068
【０３０７】
2-ピリジンカルボン酸(89 mg)をDMF (4 mL)に溶解した。HATU (293 mg)およびDIPEA (248 mg)を加え、混合物を室温で10分攪拌した。DMF (2 mL)中の中間体4 (200 mg)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３０８】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520。
【０３０９】
中間体43
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６６】
2010510191.tif 000069
【０３１０】
2-ピラジンカルボン酸(89 mg)をDMF (4 mL)に溶解した。HATU (293 mg)およびDIPEA (248 mg)を加え、混合物を室温で10分攪拌した。DMF (2 mL)中の中間体4 (200 mg)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３１１】
(C27H31N5O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【０３１２】
中間体44
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６７】
2010510191.tif 000070
【０３１３】
4-フルオロ安息香酸(101 mg)をDMF (4 mL)に溶解した。HATU (293 mg)およびDIPEA (248 mg)を加え、混合物を室温で10分攪拌した。DMF (2 mL)中の中間体4 (200 mg)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３１４】
(C29H32FN3O4S + H)+としての理論MS: 537
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 537。
【０３１５】
中間体45
5-{6-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６８】
2010510191.tif 000071
【０３１６】
2-フランカルボン酸(81 mg)をDMF (4 mL)に溶解した。HATU (293 mg)およびDIPEA (248 mg)を加え、混合物を室温で10分攪拌した。DMF (2 mL)中の中間体4 (200 mg)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント3-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３１７】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509。
【０３１８】
中間体46
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化６９】
2010510191.tif 000072
【０３１９】
乾燥DCM (400 mL)中の3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(22.6 g, 144 mmol)に窒素下でトリエチルアミン(30 mL, 21.8 g, 216 mmol)を滴加し、次いでトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(34.7 g, 216 mmol その合成は中間体1として記載される)を滴加し、温度を30℃未満に維持した。混合物を一晩攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(~250 mL)に注いだ。相を分離し、水相をDCMで2回洗浄した。有機物フラクションをまとめて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、およびブラインで連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶液を減圧下で蒸発させ、ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中の0-30% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３２０】
(C14H19NO3S + H)+としての理論MS: 282
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 282。
【０３２１】
中間体47
5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７０】
2010510191.tif 000073
【０３２２】
乾燥ジイソプロピルアミン(3.0 mL)に窒素下でn-ブチルリチウム(14.7 mL, 1M)を滴加し、反応物を窒素下で室温で2時間攪拌した。この溶液を-70℃に冷却し、次いで温度を-60℃未満に保ちながら乾燥THF (15 mL)中の3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(2.00 g, その合成は中間体46として記載される)の溶液を滴加した。反応物を-70℃で窒素下で1.5時間攪拌し、次いで乾燥THF (10 mL)中のヨウ素(3.6 g)の溶液を滴加した。反応物を室温で窒素下で18時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム溶液(50 mL)に注いだ。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、EtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発乾固した。120 gシリカSilicycleカートリッジを使用するISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 25% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３２３】
(C14H18INO3S + H)+としての理論MS: 408
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 408。
【０３２４】
中間体48
3-{(2,2-ジフルオロエチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７１】
2010510191.tif 000074
【０３２５】
乾燥DMF (1.5 mL)中の中間体47 (468 mg)および水素化ナトリウム(69 mg)の混合物を窒素下で氷浴上で1時間攪拌した。2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(368 mg)を加え、反応物を窒素下で2時間70℃に加熱し、次いで室温で18時間攪拌した。反応物をクエン酸溶液(15 mL)に注ぎ、EtOAc (2 x 20 mL)で2回抽出し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発乾固してオレンジ色固形物を得た。12 gシリカSilicycleカートリッジを使用するISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製し、シクロヘキサン中の0-20% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３２６】
(C16H20F2INO3S + H)+としての理論MS: 472
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 472。
【０３２７】
中間体49
{4-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸
【化７２】
2010510191.tif 000075
【０３２８】
TFA (3 mL)中の{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(0.12 g, その合成は中間体4として記載される)の攪拌溶液を撹拌しながら1.5時間還流温度で加熱した。反応物を減圧下で蒸発させた。物質をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【０３２９】
(C9H14BNO4S + H)+としての理論MS: 244
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 244。
【０３３０】
中間体50
3-{(2,2-ジフルオロエチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７３】
2010510191.tif 000076
【０３３１】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中の中間体48 (109 mg)、3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル[その合成は中間体54として上で記載される (92 mg)]、炭酸ナトリウム(74 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(22 mg)をマイクロウェーブで300 Wおよび110℃で15分加熱した。反応物を蒸発乾固し、水(10 mL)を加え、混合物をDCM (2 x 20 mL)で抽出し、有機層をまとめて、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発乾固した。12 gシリカSilicycleカートリッジを使用するISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３３２】
(C26H27F2N3O4S2 + H)+としての理論MS: 548
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 548。
【０３３３】
中間体51
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７４】
2010510191.tif 000077
【０３３４】
乾燥DMF (60 mL)中の3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(5.03 g, その合成は中間体49として上で記載される)の攪拌懸濁液に、窒素下で、水素化ナトリウム(0.79 g, 鉱油中60%分散)を5分にわたって少しずつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、ヨードエタン(1.59 mL)を加えた。反応物を室温で23時間攪拌しておき、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと水に分配し、疎水性フリットを使用して有機物を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物をISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中のグラジエント0-30% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３３５】
(C16H23NO3S + H)+としての理論MS: 310
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 310。
【０３３６】
中間体52
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７５】
2010510191.tif 000078
【０３３７】
LDAの溶液(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M溶液, 6.1 mL)を窒素雰囲気下で-76℃に冷却した。内部温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (12 mL)中の中間体51 (1.14 g)の溶液を30分かけて滴加した。次いで反応混合物を2時間攪拌した。次いで内部温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (12 mL)中のヨウ素(1.87 g)を30分かけて滴加した。反応混合物を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)および水性チオ硫酸ナトリウム溶液(水12 mL中1.0 g)でゆっくりクエンチした。反応物を室温に温め、EtOAcおよび水で希釈した。水相を分離して除き、EtOAcで抽出(x 2)した。有機相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカBiotageカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の20% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３３８】
(C16H22INO3S + H)+としての理論MS : 436
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 436。
【０３３９】
中間体53
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化７６】
2010510191.tif 000079
【０３４０】
チアゾール4-カルボン酸(2.5 g)に、乾燥DMF (68 mL)、DIPEA (6.67 mL)およびHATU (13.1 g)を加えた。反応物を室温で1時間窒素雰囲気下で攪拌した。4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(5.1 g)を加え、撹拌を24時間継続した。反応物を冷却し、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。相を分離し、有機物フラクションをまとめて、飽和炭酸水素ナトリウムでさらに洗浄し、次いで水で洗浄し、次いで2N HClで洗浄(x2)し、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機物フラクションを疎水性フリットに通し、濃縮した。330 gシリカBiotageカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0%〜100% EtOAcグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３４１】
(C16H19BN2O3S + H)+としての理論MS : 331
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 331。
【０３４２】
中間体54
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化７７】
2010510191.tif 000080
【０３４３】
中間体52 (100 mg)に、中間体53 (91 mg)、リン酸カリウム(K3PO4)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (26.5 mg)、DMF (2 mL)および水(0.5 mL)を加えた。反応物を80℃で窒素雰囲気下で16時間攪拌した。反応物を冷却し、DCMと水に分配した。疎水性フリットで相を分離し、有機相を濃縮した。40 gシリカBiotageカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0%〜100% EtOAcグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３４４】
(C26H29N3O4S2 + H)+としての理論MS : 512
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 512。
【０３４５】
中間体55
4-メチル-3-シクロヘキセン-1-カルボン酸エチル
【化７８】
2010510191.tif 000081
【０３４６】
2-プロペン酸エチル(3.70 g)および2-メチル-1,3-ブタジエン(5.03 g)の混合物を、あらかじめ形成された[AlCl3 (0.24 g)+ 2THF (0.26 g)]の錯体に、撹拌しながら室温で空気雰囲気下で加えた。3日後、反応混合物をDCMで希釈し、疎水性フリットに通してろ過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０３４７】
1H  NMR (CDCl3):   δ5.38  (1H, bs), 4.13 (2H, q), 2.52-2.42 (1H, m), 2.27-2.17 (2H, m), 2.11-1.91 (4H, m), 1.74-1.54 (3H, m, H2Oと重複), 1.25 (3H, t)。
【０３４８】
中間体56
シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【化７９】
2010510191.tif 000082
【０３４９】
プラスチックバイアル中の攪拌された中間体55 (0.51 g)にフッ化水素-ピリジン(1 mL)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。DCMを加え、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、次いで固形炭酸水素ナトリウムを加えた。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、2N HClで洗浄(x 2)し、減圧下で蒸発させた。40 gシリカResideカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３５０】
1H  NMR (CDCl3):  δ4.14 (2H, q), 2.30-2.17 (1H, m), 2.02-1.90 (2H, m), 1.90-1.75 (4H, m), 1.47-1.32 (2H, m, 重複), 1.34 (3H, d), 1.26 (3H, t)。
【０３５１】
中間体57
シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化８０】
2010510191.tif 000083
【０３５２】
THF (2 mL)およびエタノール(2 mL)中の中間体56 (0.25 g)を2N水酸化ナトリウム(1 mL)で処理した。得られた溶液を20時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を2N HClとDCMに分配した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０３５３】
1H  NMR (CDCl3):  δ2.34-2.23 (1H, m), 2.05-1.93 (2H, m), 1.92-1.77 (4H, m), 1.52-1.32 (2H, m 重複), 1.35 (3H, d), 交換性のものは観察されない。
【０３５４】
中間体58
シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
【化８１】
2010510191.tif 000084
【０３５５】
中間体57 (0.2 g)を塩化オキサリル(2 mL)に溶解した。N,N-ジエチルホルムアミド(1滴)を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で21時間置いておき、次いで減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０３５６】
1H  NMR (CDCl3):  δ2.77-2.63 (1H, bt), 2.11-1.31 (8H,m, 重複), 1.36  (3H, d)。
【０３５７】
中間体59
3-[(1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８２】
2010510191.tif 000085
【０３５８】
DME (12 mL)および水(12 mL)中のN-(4-ヨードフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.35 g, その合成は中間体5として記載される)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.124 g)、フッ化セシウム(1.137 g)の攪拌混合物に、80℃で窒素下で、DME (15 mL)中の中間体49 (0.26 g)を15分かけて滴加した。反応混合物を80℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。80 gシリカResideカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-25% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３５９】
(C19H19N3O3S2 + H)+としての理論MS : 402
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 402。
【０３６０】
中間体60
3-[[(シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８３】
2010510191.tif 000086
【０３６１】
DCE (8.3 mL)中の中間体59 (0.22 g)の攪拌溶液に中間体58 (0.147 g)を加え、反応混合物を80℃で19時間加熱した。さらに中間体58 (0.08 g)を加え、反応混合物を90℃で4時間加熱し、次いで室温に冷却させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。40 gシリカResideカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 50% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３６２】
(C27H30FN3O4S2 + H)+としての理論MS : 544
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 544。
【０３６３】
中間体61
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-エチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８４】
2010510191.tif 000087
【０３６４】
DCE (35 mL)中の3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(1.83 g, その合成は中間体17として記載される)の溶液にトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(0.815 g, その合成は中間体1として記載される)を加えた。次いで反応混合物を86℃で窒素下で18時間加熱し、次いで室温に冷却させた。次いで反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機相をまとめて、疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて油状物(3.03 g)を得た。シリカBiotageカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100%酢酸エチルで溶出させて標題化合物を得た。
【０３６５】
(C18H25NO3S + H)+としての理論MS : 336
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 336。
【０３６６】
中間体62
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８５】
2010510191.tif 000088
【０３６７】
LDAの溶液(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8 M溶液, 12.1 mL)を窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。内部温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (30 mL)中の中間体61 (2.44 g)の溶液を15分かけて滴加した。次いで反応混合物を-78℃で30分攪拌した。次いで内部温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (30 mL)中のヨウ素(3.68 g)を30分かけて滴加した。反応混合物を10分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(45 mL)および5%水性チオ硫酸ナトリウム溶液でゆっくりクエンチした。反応物を室温に温め、EtOAcおよび水で希釈した。水相を分離し、EtOAcで抽出(x 2)した。有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカBiotageカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０３６８】
(C18H24INO3S + H)+としての理論MS : 462
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 462。
【０３６９】
中間体63
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８６】
2010510191.tif 000089
【０３７０】
[4-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)フェニル]ボロン酸(1.23 g)、中間体62 (2 g)および炭酸ナトリウム(1.84 g)をDMF (30 mL)および水(5 mL)に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.50 g)を加え、反応混合物を100℃で窒素下で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。水層をDCM (2 x ~25 mL)で洗浄し、有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物を330 gシリカISCOカートリッジに積載し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３７１】
(C29H38N2O5S + H)+としての理論MS : 527
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 527。
【０３７２】
中間体64
5-(4-アミノフェニル)-3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８７】
2010510191.tif 000090
【０３７３】
中間体63 (2.2 g)をDCM (30 mL)に溶解した。TFA (5 mL)を加え、反応混合物を窒素下で室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とDCMに分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０３７４】
(C24H30N2O3S + H)+としての理論MS : 427
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 427。
【０３７５】
中間体65
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８８】
2010510191.tif 000091
【０３７６】
2-ピリジンカルボン酸(47.6 mg)を、DMF (3 mL)、DIPEA (245μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、混合物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３７７】
(C30H33N3O4S + H)+としての理論MS : 532
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 532。
【０３７８】
中間体66
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化８９】
2010510191.tif 000092
【０３７９】
2-ピラジンカルボン酸(48 mg)を、DMF (3 mL)、DIPEA (245μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、反応物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３８０】
(C29H32N4O4S + H)+としての理論MS : 533
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 533。
【０３８１】
中間体67
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９０】
2010510191.tif 000093
【０３８２】
1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(48.8 mg)を、DMF (3 mL)、DIPEA (182μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、混合物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３８３】
(C29H34N4O4S + H)+としての理論MS : 535
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 535。
【０３８４】
中間体68
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９１】
2010510191.tif 000094
【０３８５】
3-ピリダジンカルボン酸(48 mg)を、DMF (3 mL)、DIPEA (182μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、混合物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３８６】
(C29H32N4O4S + H)+としての理論MS : 533
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 533。
【０３８７】
中間体69
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９２】
2010510191.tif 000095
【０３８８】
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(48.8 mg)を、DMF (3 mL)、DIPEA (182μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、反応物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３８９】
(C29H34N4O4S + H)+としての理論MS : 535
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 535。
【０３９０】
中間体70
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９３】
2010510191.tif 000096
【０３９１】
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(54.2 mg)をDMF (3 mL)、DIPEA (182μL)およびHATU (201 mg)の溶液に溶解し、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、反応物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３９２】
(C30H36N4O4S + H)+としての理論MS : 549
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 549。
【０３９３】
中間体71
N-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化９４】
2010510191.tif 000097
【０３９４】
乾燥DCM (10 mL)中の4-チアゾールカルボン酸(300 mg)およびHATU (1.06 g)にDIPEA (1.2 mL)を加え、反応混合物を室温で窒素下で30分攪拌した。4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(0.33 mL)を加え、反応混合物を還流温度で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで12 gシリカSilicycleカートリッジを使用して精製し、シクロヘキサン中の0 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３９５】
(C11H6Br F3N2OS + H)+としての理論MS : 351/353
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 351/353。
【０３９６】
中間体72
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９５】
2010510191.tif 000098
【０３９７】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中の{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(145 mg, その合成は中間体4として記載される)、中間体71 (200 mg)、炭酸ナトリウム(100 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (36.2 mg)の混合物をマイクロウェーブで300Wで100℃で30分加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(15 mL)を加え、有機相をDCM (2 x 20 mL)で2回抽出した。有機物フラクションをまとめて、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカSilicycleカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 50% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０３９８】
(C28H30F3N3O4S2 + H)+としての理論MS : 594
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 594。
【０３９９】
中間体73
N-[4-ブロモ-2-(メチルオキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化９６】
2010510191.tif 000099
【０４００】
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の4-チアゾールカルボン酸(0.24 g)およびHATU (0.70 g)の溶液にDIPEA (0.80 mL)を加え、反応物を室温で窒素下で10分攪拌した。4-ブロモ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミン(0.31 g)を加え、反応物を室温で窒素下で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCM中の5 gアミノプロピルカートリッジに積載した。カートリッジをDCM (3カラム容量)およびメタノール(3カラム容量)で溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させた。40 gシリカSilicycleカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４０１】
(C28H30F3N3O4S2 + H)+としての理論MS : 313/315
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 313/315。
【０４０２】
中間体74
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{3-(メチルオキシ)-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９７】
2010510191.tif 000100
【０４０３】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中の{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(237 mg, その合成は中間体4として記載される)、中間体73 (160 mg)、炭酸ナトリウム(162 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (59 mg)の混合物をマイクロウェーブで300Wで100℃で10分加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(15 mL)を加え、有機相をDCM (2 x 20 mL)で抽出した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカSilicycleカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４０４】
(C28H33N3O5S2 + H)+としての理論MS : 556
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 556。
【０４０５】
中間体75
[2-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-1-({[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}メチル) エチル]アミン
【化９８】
2010510191.tif 000101
【０４０６】
DCM (100 mL)中の2-アミノ-1,3-プロパンジオール塩酸塩(5 g)の攪拌懸濁液にクロロ[トリス(1-メチルエチル)]シラン(15.11 g)を滴加し、次いでピリジン(9.3 g)を滴加した。反応混合物を室温で19時間攪拌した。DMAP (0.48 g)を攪拌しながら加え、反応物を5時間攪拌した。反応混合物を水(3 x 100 mL)で洗浄し、有機物をSCXカートリッジにアプライした。カートリッジをメタノールで溶出させ、次いでメタノール中の5% NH3で溶出させて標題化合物を得た。
【０４０７】
1H  NMR (CDCl3):  δ3.74 (2H, dd), 3.62 (2H, dd), 2.93 (1H, pentet), 1.14-1.03 (42H m), 2つの交換性のものは観察されない。
【０４０８】
中間体76
3-{[2-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-1-({[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化９９】
2010510191.tif 000102
【０４０９】
1,4-ジオキサン(37 mg)中の中間体75 (4.57 g)、3-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチル(2.50 g)、炭酸セシウム(11.05 g)およびPd2(dba)3 の混合物に窒素を6分間通してバブルした。ラセミBINAP (1.20 g)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物をEtOAcでセライトに通してろ過し、減圧下で蒸発させた。120 gシリカRedisepTMカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させた。330 gシリカRedisepTMカートリッジを使用して粗製物をさらに精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４１０】
1H  NMR (CDCl3):  δ7.30 (1H, d), 6.66 (1H, d), 3.92-3.83 (4H, m), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.49 (1H, m), 1.16-1.02 (42H, m) (交換性のものは帰属していない)。
【０４１１】
中間体77
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-1-({[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１００】
2010510191.tif 000103
【０４１２】
トルエン(15 mL)中の中間体76 (4.5 g)およびピリジン(1.37 g)の攪拌溶液にトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(2.66 g, その合成は中間体1として記載される)を加えた。混合物を100℃に7日加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。330 gシリカRedisepTMカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４１３】
1H  NMR (CDCl3):  δ7.49 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.56 (1H, m), 4.20-3.43 (4H, m, 回転異性体), 3.81 (3H, s 重複), 2.06-0.50 (55H, m)。
【０４１４】
中間体78
5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-{[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}-1-({[トリス(1-メチルエチル)シリル]オキシ}メチル)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０１】
2010510191.tif 000104
【０４１５】
リチウムジイソプロピルアミドの溶液(5.75 mL, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M)を窒素下で-78℃に冷却した。温度を-65℃未満に保ちながら無水THF (12.5 mL)中の中間体77 (2.56 g)を0.5時間かけて滴加した。反応混合物を-78℃で2時間攪拌した。内部温度を-65℃未満に保ちながら無水THF (12.5 mL)中のヨウ素(1.95 g)の溶液を0.5時間かけて滴加した。2時間後、混合物を-50℃に温め、飽和水性塩化アンモニウムおよび水性チオ硫酸ナトリウムを高速撹拌しながら加えた。反応混合物を室温に温め、EtOAcおよび飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０４１６】
1H  NMR (CDCl3):  δ7.53 (1H, d), 4.46 (1H, m),  3.79 (3H, s), 4.20-3.46 (4H, m, 重複), 2.00-0.59 (55H, m)。
【０４１７】
中間体79
3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル][(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０２】
2010510191.tif 000105
【０４１８】
THF (50 mL)中の中間体78 (3.23 g)の攪拌溶液をピリジン.HF (5 mL)で処理した。混合物を室温で22時間置いておいた。混合物をEtOAc (~100 mL)で希釈し、溶液を攪拌固形炭酸水素ナトリウムにゆっくり加えた。混合物を2.5時間攪拌し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４１９】
(C17H24INO5S + H)+としての理論MS : 482
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 482。
【０４２０】
中間体80
3-{1,3-ジオキサン-5-イル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０３】
2010510191.tif 000106
【０４２１】
1,4-ジオキサン(18 mL)中の中間体79 (0.6 g)、パラホルムアルデヒド(0.18 g)および三フッ化ホウ素-ジエチルエーテラート(0.51 g)の混合物を80℃で20分攪拌した。反応物を室温に冷却させ、EtOAcで希釈した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを撹拌しながら加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-90% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４２２】
(C18H24INO5S + H)+としての理論MS : 494
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 494。
【０４２３】
中間体81
3-{1,3-ジオキサン-5-イル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０４】
2010510191.tif 000107
【０４２４】
DME (7 mL)および水(1.75 mL)中の中間体80 (0.36 g)、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.29 g, その合成は中間体53として記載される)、リン酸カリウム(0.31 g)およびPd(PPh3)4 (0.084 g)の混合物を窒素下で16時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと水に分配した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４２５】
(C28H31N3O6S2 + H)+としての理論MS : 570
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 570。
【０４２６】
中間体82
3-(シクロブチルアミノ)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０５】
2010510191.tif 000108
【０４２７】
3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(3.5 g)およびシクロブタノン(7.71 g)を、氷酢酸(5.28 g)を含む無水DCM (75 mL)中で窒素下で室温で攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.66 g)を加え、混合物を5時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、水層が塩基性になるまで混合物を強く攪拌した。有機相を疎水性フリットに通して回収し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-5% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４２８】
(C10H13NO2S + H)+としての理論MS : 212
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 212。
【０４２９】
中間体83
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０６】
2010510191.tif 000109
【０４３０】
中間体82 (2.2 g)およびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(3.2 g, その合成は中間体1として記載される)を無水DCE (10 mL)中で窒素雰囲気下で100℃で21時間加熱した。トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(1.6 g, その合成は中間体1として記載される)を加え、反応物を24時間攪拌した。溶液をDCMと炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-40% EtOAcのグラジエントで溶出させた。適切なフラクションをまとめ、蒸発させ、MeOHに溶解し、アミノプロピルSPEカートリッジに通し、MeOHで溶出させて標題化合物を得た。
【０４３１】
(C18H25NO3S + H)+としての理論MS : 336
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 336。
【０４３２】
中間体84
{4-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸
【化１０７】
2010510191.tif 000110
【０４３３】
内部温度を-70℃未満に保ちながら、乾燥THF (40 mL)中の中間体83 (2 g)およびホウ酸トリメチル(1.3 mL)に、-78℃で窒素下で、LDA (10 mL, THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M)を滴加した。1時間撹拌した後、反応物を2M HClでクエンチし、室温に温め、減圧下で蒸発させた。残留物を飽和塩化アンモニウムとDCMに分配した。有機相を分離し、蒸発させ、残留物を熱い水性イソプロパノールから再結晶した。固形物をろ別し、冷たい水性イソプロパノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３４】
(C18H26BNO5S + H)+としての理論MS : 380
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 380。
【０４３５】
中間体85
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０８】
2010510191.tif 000111
【０４３６】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中のN-(4-ヨードフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.1 g, その合成は中間体5として記載される)、{4-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(0.138g, その合成は中間体84として記載される)、炭酸ナトリウム(32 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (35 mg)の溶液をマイクロウェーブで110℃で5分加熱した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。ISCO CompanionTMシリカクロマトグラフィーを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４３７】
(C28H31N3O4S2 + H)+としての理論MS : 538
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 538。
【０４３８】
中間体86
3-{[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１０９】
2010510191.tif 000112
【０４３９】
DCM (300 mL)中の3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(10 g)に、1-(メチルオキシ)-2-プロパノン(11.2 g)、チタンイソプロポキシド(21.7 g)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27.0 g)を加えた。反応物を還流温度で窒素下で4日攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で慎重にクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。330g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-50% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４４０】
(C10H15NO3S + H)+としての理論MS : 230
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 230。
【０４４１】
中間体87
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１０】
2010510191.tif 000113
【０４４２】
DCE (60 mL)中の中間体86 (4 g)にトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(3.2 g, その合成は中間体1として記載される)を加え、反応物を90℃で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。相を分離し、水層をDCM x 2で洗浄した。有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。330g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４４３】
(C18H27NO4S + H)+としての理論MS : 354
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 354。
【０４４４】
中間体88
5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１１】
2010510191.tif 000114
【０４４５】
LDA (12 mL, THF/ヘプタン/ エチルベンゼン中2M)をTHF (80 mL)中の中間体87 (2.86 g)およびヨウ素(4.1 g)の溶液に-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)で-70℃でクエンチし、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を5%チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、相を分離し、水相をEtOAcで洗浄(x 2)した。有機相をまとめて、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。120g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-50% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４４６】
(C18H26INO4S + H)+としての理論MS : 480
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 480。
【０４４７】
中間体89
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１２】
2010510191.tif 000115
【０４４８】
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(248 mg, その合成は中間体53として記載される)、中間体88 (300 mg)および炭酸ナトリウム(265 mg)をDMF (5 mL)および水(1 mL)に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72.3 mg)を加え、反応混合物を100℃で窒素下で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと水に分配した。水相をDCMで洗浄(x 2)した。有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４４９】
(C28H33N3O5S2 + H)+としての理論MS : 556
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 556。
【０４５０】
中間体90
3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１３】
2010510191.tif 000116
【０４５１】
DCE (12 mL)中の中間体86 (706 mg)にトランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド(1.0  g, その合成は中間体22として記載される)を加え、反応物を90℃で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。相を分離し、水相をDCMで洗浄した。有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４５２】
(C18H24F3NO4S + H)+としての理論MS : 408
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 408。
【０４５３】
中間体91
5-ヨード-3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１４】
2010510191.tif 000117
【０４５４】
LDA (3.2 mL, THF/ヘプタン/ エチルベンゼン中2M)をTHF (25 mL)中の中間体90 (1.0 g)およびヨウ素(1.2 g)の溶液に-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)で-70℃でクエンチし、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を5%チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、相を分離し、水相をEtOAcで洗浄(x 2)した。有機相をまとめて、減圧下で蒸発させた。80 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-50% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４５５】
(C18H23F3INO4S + H)+としての理論MS : 534
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 534。
【０４５６】
中間体92
3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１５】
2010510191.tif 000118
【０４５７】
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(223 mg, その合成は中間体53として記載される)、中間体91 (300 mg)および炭酸ナトリウム(238 mg)をDMF (5 mL)および水(1 mL)に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (65.0 mg)を加え、反応混合物を100℃で窒素下で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと水に分配した。水相をDCMで洗浄(x 2)した。有機相をまとめ、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４５８】
(C28H30F3N3O5S2 + H)+としての理論MS : 610
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 610。
【０４５９】
中間体93
5-(6-アミノ-5-メチル-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１６】
2010510191.tif 000119
【０４６０】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジンアミン(150 mg)、{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(0.35 g, その合成は中間体4として記載される)、炭酸ナトリウム(0.25 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (90 mg)の溶液をマイクロウェーブで110℃で5分加熱した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４６１】
(C23H31N3O3S2+ H)+としての理論MS : 430
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 430。
【０４６２】
中間体94
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-メチル-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１７】
2010510191.tif 000120
【０４６３】
DMF (2 mL)中の1,3-チアゾール-4-カルボン酸(45 mg)、中間体93 (150 mg)、DIPEA (135 mg)およびHATU (160 mg)の溶液を室温で窒素下で16時間攪拌した。反応混合物をさらに2日置いた。1,3-チアゾール-4-カルボン酸(23 mg)およびHATU (67 mg)を反応混合物に加え、それを1日攪拌した。1,3-チアゾール-4-カルボン酸(135 mg)を加え、1日攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、HClとDCMに分配した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分離し、減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４６４】
(C27H32N4O4S2+ H)+としての理論MS : 541
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 541。
【０４６５】
中間体95
N-(5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジニル)-4-フルオロベンズアミド
【化１１８】
2010510191.tif 000121
【０４６６】
DCM (5.35 mL)中の5-ブロモ-3-メチル-2-ピリジンアミン(1 g)およびトリエチルアミン(1.04 mL)の冷却溶液にDCM (4 mL)中の4-フルオロベンゾイルクロライド(0.85 g)の溶液を滴加した。反応混合物を0.5時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで中和した。水相をDCMで抽出し、有機層を減圧下で蒸発させた。80 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４６７】
(C13H10BrFN2O+ H)+としての理論MS : 309/310
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 309/310。
【０４６８】
中間体96
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１１９】
2010510191.tif 000122
【０４６９】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の中間体95 (150 mg)、{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(0.214 g, その合成は中間体4として記載される)、炭酸ナトリウム(0.15 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン(0) (56 mg)の溶液をマイクロウェーブで110℃で5分加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機層を減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の30-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４７０】
(C30H34FN3O4S+ H)+としての理論MS : 552
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 552。
【０４７１】
中間体97
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１２０】
2010510191.tif 000123
【０４７２】
DIPEA (4.67 mL)を乾燥DMF (10 mL)中の1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1 g)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン(1.96 g)およびHATU (4.07 g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、DCM (50 mL)に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3 x 10 mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、50 g Si SPEカートリッジにアプライし、シクロヘキサン中の0-50% EtOAcのグラジエントで溶出させた。適切なフラクションを減圧下で蒸発させ、DCMに溶解した。不溶固形物をろ別し、空気乾燥して標題化合物を得た。
【０４７３】
(C16H20BN3O3+ H)+としての理論MS : 314
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 314。
【０４７４】
中間体98
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１２１】
2010510191.tif 000124
【０４７５】
1,1',1''-(クロロメタントリイル)トリベンゼン(606 mg)を無水DCM (10 mL)中の中間体97 (648 mg)およびトリエチルアミン(0.30 mL)の溶液に窒素下で加え、24時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、DCMに溶解し、20 g SPEカートリッジにアプライし、シクロヘキサン中の0-30% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４７６】
1H NMR (d6-DMSO): δ9.87 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.45-7.35 (10H, m), 7.16-7.08 (6H, m), 6.91 (1H, m), 1.28 (12H, s)。
【０４７７】
中間体99
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２２】
2010510191.tif 000125
【０４７８】
温度を-65℃未満に維持しながらLDA (5.05 mL, ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M溶液)をTHF (20 mL)中の3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(1.13 g, その合成は中間体83として記載される)およびヨウ素(1.7 g)の溶液に-78℃で窒素下で滴加した。反応物を-78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を滴加して反応物をクエンチし、室温に温めた。水相をEtOAcで抽出(x 2)した。有機相をまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。120 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中のEtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４７９】
(C18H24INO3S+ H)+としての理論MS : 462
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 462。
【０４８０】
中間体100
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-[4-({[1-(トリフェニルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２３】
2010510191.tif 000126
【０４８１】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の中間体99 (100 mg)、中間体98 (132 mg)、炭酸ナトリウム(68.9 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.52 mg)を窒素下で2時間90℃に加熱した。冷却して、反応物をDCM (10 mL) / 水(5 mL)に注いだ。疎水性フリットを使用して層を分離し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４８２】
(C47H46N4O4S+ H)+としての理論MS : 763
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 763。
【０４８３】
中間体101
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２４】
2010510191.tif 000127
【０４８４】
1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩化水素を1,4-ジオキサン(2 mL)中の中間体100 (175 mg)の溶液に室温で加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM (10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)に分配した。水相をDCM (5 mL)で抽出した。有機相をまとめて、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４８５】
(C28H32N4O4S+ H)+としての理論MS : 521
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 521。
【０４８６】
中間体102
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-[4-({[1-(トリフェニルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２５】
2010510191.tif 000128
【０４８７】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体52として記載される)、中間体98 (140 mg)、炭酸ナトリウム(73 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.27 mg)を窒素下で2時間90℃に加熱した。冷却して、反応物をDCM (10 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)で洗浄した。疎水性フリットを使用して層を分離し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４８８】
(C45H44N4O4S+ H)+としての理論MS : 737
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 737。
【０４８９】
中間体103
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２６】
2010510191.tif 000129
【０４９０】
1,4-ジオキサン(5 mL)中の4N塩化水素を1,4-ジオキサン(3 mL)中の中間体102 (149 mg)の溶液に室温で加え、5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM (10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)に分配した。水相をDCM (5 mL)で再抽出した。有機相をまとめ、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４９１】
(C26H30N4O4S+ H)+としての理論MS : 495
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 495。
【０４９２】
中間体104
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２７】
2010510191.tif 000130
【０４９３】
無水DMF (120 mL)中の3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(12 g, その合成は中間体49として記載される)の溶液を21℃で窒素下で攪拌し、油中の60% NaH分散物(2.56 g)で少しずつ処理した。反応物を21℃で10分攪拌し、次いでDMF (10 mL)中のブロモエチルメチルエーテル(6.41 mL)の溶液で処理した。溶液を60℃で一晩攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcと水に分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出(x 3)した。有機相をまとめて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。330 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-70% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４９４】
(C17H25NO4S+ H)+としての理論MS : 340
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 340。
【０４９５】
中間体105
5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２８】
2010510191.tif 000131
【０４９６】
LDAの溶液(2M, 16.44 mL)を攪拌し、窒素下で-78℃に冷却し、内部温度を-70℃未満に保ちながら乾燥THF (40 mL)中の中間体104 (3.72 g)の溶液で滴下処理した。反応物を2時間攪拌した後、内部温度を-70℃未満に保ちながらTHF (40 mL)中のヨウ素(5.56 g)の溶液で滴下処理した。溶液を-78℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液(75 mL)をゆっくり加えた。混合物を0℃に温め、次いでチオ硫酸ナトリウムの5%溶液(75 mL)で処理した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出(x 2)した。有機相をまとめて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。330 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-30% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０４９７】
(C17H24INO4S+ H)+としての理論MS : 466
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 466。
【０４９８】
中間体106
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１２９】
2010510191.tif 000132
【０４９９】
中間体105 (100 mg)に、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.29 g, その合成は中間体53として記載される)、リン酸カリウム(91 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25 mg)、DME (2 mL)および水(0.5 mL)を加えた。反応物を80℃で窒素下で24時間攪拌した。反応物を冷却し、水とDCMに分配した。疎水性フリットで相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５００】
(C27H31N3O5S2+ H)+としての理論MS : 542
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 542。
【０５０１】
中間体107
1-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
【化１３０】
2010510191.tif 000133
【０５０２】
DMF (10 mL)中の1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(1 g)、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン(1.74 g)、HATU (3.62g)およびDIPEA (4.15 mL)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM (50 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3 x 10 mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。120 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５０３】
(C17H22BN3O3+ H)+としての理論MS : 328
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 328。
【０５０４】
中間体108
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３１】
2010510191.tif 000134
【０５０５】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.22 g, その合成は中間体88として記載される)、中間体107 (97 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (35 mg)の溶液をマイクロウェーブで110℃で5分加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントおよびその後の100% MeOHで溶出させて標題化合物を得た。
【０５０６】
(C29H36N4O5S+ H)+としての理論MS : 553
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 553。
【０５０７】
中間体109
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３２】
2010510191.tif 000135
【０５０８】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.213 g, その合成は中間体88として記載される)、中間体107 (0.1 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (35 mg)の溶液を90℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させた。12 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して化合物をさらに精製し、DCM中の0-40%メタノールのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５０９】
(C28H34N4O5S+ H)+としての理論MS : 539
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 539。
【０５１０】
中間体110
5-ヨード-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３３】
2010510191.tif 000136
【０５１１】
無水DMF (1.5 mL)中の5-ヨード-3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-2-チオフェンカルボン酸メチル(314 mg, その合成は中間体46として記載される)および水素化ナトリウム(46 mg)の混合物を氷浴上で窒素下で30分攪拌した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(167 uL)を加え、反応混合物を窒素下で1.5時間70℃に加熱した。さらに2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(56 uL)を加え、反応混合物を窒素下で1.5時間70℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸(15 mL)に注ぎ、EtOAc (2 x 15 mL)で2回抽出し、疎水性フリットで乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 g ISCO CompanionTMシリカsilicycleカートリッジを使用して化合物を精製し、シクロヘキサン中の0-20% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５１２】
(C16H19F3INO3S+ H)+としての理論MS : 490
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 490。
【０５１３】
中間体111
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３４】
2010510191.tif 000137
【０５１４】
中間体110 (100 mg)に、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(0.29 g, その合成は中間体53として記載される)、リン酸カリウム(91 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25 mg)、DME (2 mL)および水(0.5 mL)を加えた。反応物を80℃で窒素下で24時間攪拌した。反応物を冷却し、水とDCMに分配した。疎水性フリットで相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。40 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５１５】
(C26H26F3N3O4S2 + H)+としての理論MS : 566
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 566。
【０５１６】
中間体112
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３５】
2010510191.tif 000138
【０５１７】
1H-ピラゾール-3-カルボン酸(43.4 mg)をDMFの溶液(3 mL)中に溶解し、DIPEA (245μL)およびHATU (201 mg)を加え、反応物を室温で15分攪拌した。DMF (1 mL)中の中間体64 (150 mg)を加え、反応物を50℃で窒素下で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の5 - 100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５１８】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS : 521
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 521。
【０５１９】
中間体113
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３６】
2010510191.tif 000139
【０５２０】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル(100mg, その合成は中間体99として記載される)、中間体107 (85 mg)、炭酸ナトリウム(68.9 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.52 mg)を窒素下で3時間90℃で加熱した。冷却して、混合物をDCM (20 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)に分配した。疎水性フリットを使用して層を分離し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。40 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcおよびその後のDCM中の0-40% MeOHのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５２１】
(C29H34N4O4S + H)+としての理論MS : 535
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 535。
【０５２２】
中間体114
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３７】
2010510191.tif 000140
【０５２３】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体52として記載される)、中間体107 (75 mg)、炭酸ナトリウム(73.0 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.27 mg)を窒素下で3時間90℃で加熱した。冷却して、混合物をDCM (20 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)に分配した。疎水性フリットによって層を分離し、減圧下で蒸発させて黄色油状物を得た。40 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、DCM中の0-30% MeOHのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５２４】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS : 509
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 509。
【０５２５】
中間体115
N-(6-ブロモ-4-メチル-3-ピリジニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３８】
2010510191.tif 000141
【０５２６】
DCM (1 mL)中の1,3-チアゾール-4-カルボニルクロライド(142 mg)および6-ブロモ-4-メチル-3-ピリジンアミン(18 mg)の溶液をReactivialTM中で窒素下で40℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。4 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、0-30% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５２７】
(C10H8BrN3OS + H)+としての理論MS : 298 / 300
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 298 / 300。
【０５２８】
中間体116
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１３９】
2010510191.tif 000142
【０５２９】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(5 mL)中の{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(280 mg, その合成は中間体4として記載される)、中間体115 (150 mg)、炭酸ナトリウム(160 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5.81 mg)の溶液をマイクロウェーブで窒素下で110℃で5分攪拌した。{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(373 mg, その合成は中間体4として記載される)を加え、反応物をマイクロウェーブで窒素下で110℃で5分攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。12 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５３０】
(C27H32N4O4S2 + H)+としての理論MS : 541
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 541。
【０５３１】
中間体117
N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3-ピリダジンカルボキサミド
【化１４０】
2010510191.tif 000143
【０５３２】
DIPEA (1.92 mL)をDMF (10 mL)中の3-ピリダジンカルボン酸(500 mg)およびHATU (1.53 g)の懸濁液に室温で窒素下で加えた。10分後、[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン(802 mg)を加え、反応物を4時間50℃に加熱した。反応物を冷却し、減圧下で蒸発させ、DCM (20 mL)と炭酸水素ナトリウム溶液(10 mL)に分配した。DCMを炭酸水素ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。120 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５３３】
(C17H20BN3O3 + H)+としての理論MS : 326
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 326。
【０５３４】
中間体118
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１４１】
2010510191.tif 000144
【０５３５】
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-ヨード-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体99として記載される)、中間体117 (70.5 mg)、炭酸ナトリウム(68.9 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.5 mg)を90℃で窒素下で2時間加熱した。反応物を冷却し、DCM (10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 mL)に分配した。層を分離し、有機層を疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。40 gシリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５３６】
(C29H32N4O4S + H)+としての理論MS : 533
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 533。
【０５３７】
中間体119
5-ブロモ-3-クロロ-2-ピリジンアミン
【化１４２】
2010510191.tif 000145
【０５３８】
5-ブロモ-2-ピリジンアミン(2 g)を攪拌濃塩酸(9 mL)に少しずつ加え、溶液を窒素下で0℃に冷却した。過酸化水素(30% wt, 1.3 mL)を攪拌溶液に滴加し、次いで反応物を21℃に温め、105分攪拌した。懸濁液が形成され、混合物を一晩置いておいた。白色固形物をろ過によって除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液を慎重に加えてろ液を中和した。混合物をDCMで抽出し、次いで疎水性フリットを使用して有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。シリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-15% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５３９】
(C5H5BrClN2+ H)+としての理論MS : 207/209/211
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 207/209/211。
【０５４０】
中間体120
N-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ピリジニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１４３】
2010510191.tif 000146
【０５４１】
DMF (3 mL)中の1,3-チアゾール-4-カルボニルクロライド(50 mg)および中間体119 (70 mg)を窒素下で室温で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、HClで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。シリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５４２】
(C9H5BrClN3OS+ H)+としての理論MS : 318/320/322
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 318/320/322。
【０５４３】
中間体121
5-{5-クロロ-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１４４】
2010510191.tif 000147
【０５４４】
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(5 mL)中の{4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[(メチルオキシ)カルボニル]-2-チエニル}ボロン酸(115 mg, その合成は中間体4として記載される)、中間体120 (20 mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.25 mg)の溶液をマイクロウェーブで110℃で45分加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、次いでDCMと水に分配した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。シリカISCOカートリッジを使用して粗製物を精製し、シクロヘキサン中の0-100% EtOAcのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０５４５】
(C26H29ClN4O4S2+ H)+としての理論MS : 561/563
実測MS (エレクトロスプレー) : (M+H)+ = 561/563。
【０５４６】
中間体122
5-(4-{[(5-フルオロ-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１４５】
2010510191.tif 000148
【０５４７】
5-フルオロ-3-ピリジンカルボン酸(46 mg)に、無水DMF (2 mL)、DIPEA (114 uL)および次いでHATU (135 mg)を加えた。反応混合物を室温で10分攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(135 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、撹拌を16時間継続した。反応物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を疎水性フリットに通して回収し、水相をDCMでさらに抽出した。有機相をまとめ、濃縮して褐色油状物を得た。残留物を12 gシリカISCOカートリッジに積載した。カートリッジをシクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０５４８】
(C29H32FN3O4S + H)+としての理論MS: 538
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 538。
【０５４９】
中間体123
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-5-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１４６】
2010510191.tif 000149
【０５５０】
DMF (4 mL)中の1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(30 mg)の溶液にDIPEA (125 mg)を加え、次いでHATU (138 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCMと炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を40gシリカISCOカートリッジに積載した。カートリッジをシクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０５５１】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510。
【０５５２】
中間体124
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸メチル
【化１４７】
2010510191.tif 000150
【０５５３】
DMF (4 mL)中の1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(30 mg)の溶液にDIPEA (125 mg)を加え、次いでHATU (138 mg)を加えた。反応物を室温で15分攪拌した。5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応混合物を50℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCMと炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を40gシリカISCOカートリッジに積載した。カートリッジをシクロヘキサン中のグラジエント5-100% EtOAcで溶出させて標題化合物を得た。
【０５５４】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510。
【実施例１】
【０５５５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１４８】
2010510191.tif 000151
【０５５６】
中間体6 (310 mg)をMeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)に溶解した。2N水酸化ナトリウム溶液(2 mL)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をDCM (15 mL)で希釈し、2N HCl (5 mL)を加えた。混合物を室温で30分攪拌した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をNH2 SPEカートリッジによって精製し、MeOH (x 5容量)、およびMeOH中の10% 2N HClで溶出させて標題化合物を得た。
【０５５７】
(C26H29N3O4S2 + H)+としての理論MS: 512
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 512
1H NMR (CDCl3): δ9.44 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.08 (1H, s), 5.05-4.93 (1H, m), 2.16-2.02 (1H, m), 1.79-1.55 (5H, m), 1.54-1.27 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.01 (3H, d), 0.79 (3H, d), 0.77-0.59 (2H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例２】
【０５５８】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウム
【化１４９】
2010510191.tif 000152
【０５５９】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(492 mg, その合成は実施例１に記載される)を加熱しながらイソプロパノール(10 mL)に溶解した。0.496 N水酸化ナトリウム溶液(2.04 mL)を加え、反応混合物を室温で3日攪拌しておいた。固形物が析出し、これを減圧ろ過によって回収した。固形物を氷冷イソプロパノール/水(5:1)で洗浄し、回収し、50℃で減圧下で4時間乾燥して標題化合物を得た。
【０５６０】
(C26H28N3O4S2 + H)+としての理論MS: 512
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 512
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.10 (1H, s), 4.67 (1H, quintet), 2.14 (1H, tt), 1.81 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０５６１】
表1: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウムに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔(d spacings)。
【０５６２】
2010510191.tif 000153
【０５６３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸ナトリウムに関して得られたデータは図1に見ることができる。
【実施例３】
【０５６４】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５０】
2010510191.tif 000154
【０５６５】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体10 (195 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化し、pH 5.5にした(pHメーターを使用)。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０５６６】
(C28H31N3O4S + H)+としての理論MS: 506
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 506
1H NMR (CD3OD): δ8.72 (1H, d), 8.23 (1H, dt), 8.04 (1H, dt), 7.93 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 7.33 (1H, s), 4.83 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 2.11 (1H, tt), 1.80-1.49 (5H, m), 1.44-1.18 (5H, m), 1.00 (3H, d), 0.80-0.55 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４】
【０５６７】
5-{4-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１５１】
2010510191.tif 000155
【０５６８】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体11 (204 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０５６９】
(C27H30N2O5S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (CD3OD): δ7.83 (2H, d), 7.76-7.68 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 4.85 (1H, m, 水ピークによって部分的に不明瞭である), 2.10 (1H, tt), 1.80-1.48 (5H, m), 1.44-1.17 (5H, m), 0.99 (3H, d), 0.79-0.53 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例５】
【０５７０】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１５２】
2010510191.tif 000156
【０５７１】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体12 (191 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０５７２】
(C27H31N3O4S2 + H)+としての理論MS: 526
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 526
1H NMR (CD3OD): δ8.18 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.32 (1H, s), 4.83 (1H, m, 水ピークによって部分的に不明瞭である), 2.78 (3H, s), 2.11 (1H, tt), 1.80-1.51 (5H, m), 1.43-1.20 (5H, m), 1.00 (3H, d), 0.81-0.56 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例６】
【０５７３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５３】
2010510191.tif 000157
【０５７４】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体13 (254 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０５７５】
(C27H30N2O4S2 + H)+としての理論MS: 511
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 511
1H NMR (CD3OD): δ7.92 (1H, dd), 7.82 (2H, d), 7.77-7.71 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.18 (1H, dd), 4.83 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 2.11 (1H, tt), 1.80-1.51 (5H, m), 1.45-1.19 (5H, m), 1.00 (3H, d), 0.81-0.56 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例７】
【０５７６】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５４】
2010510191.tif 000158
【０５７７】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体14 (114 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させた。物質をMDAP HPLCによってさらに精製して標題化合物を得た。
【０５７８】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (CD3OD): δ9.37 (1H, d), 8.85 (1H, d), 8.77 (1H, dd), 8.16 (1H, br), 7.96 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.33 (1H, s), 4.86 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 2.14 (1H, tt), 1.83-1.51 (5H, m), 1.45-1.21 (5H, m), 1.02 (3H, d), 0.82-0.57 (5H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例８】
【０５７９】
5-(4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１５５】
2010510191.tif 000159
【０５８０】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体15 (117 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０５８１】
(C29H31FN2O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523
1H NMR (CD3OD): δ8.10-8.02 (2H, m), 7.90 (2H, d), 7.82(2H, d), 7.49 (1H, s), 7.42-7.35 (2H, m), 4.75 (1H, quintet), 2.04-1.93 (1H, m), 1.67-1.40 (5H, m), 1.32-1.08 (6H, m), 0.90 (3H, d), 0.77-0.48 (5H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例９】
【０５８２】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５６】
2010510191.tif 000160
【０５８３】
THF/MeOH (1:1, 6 mL)中の中間体16 (142 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム(2 mL)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。DCMを加え、混合物を2N HClで酸性化してpH 2にした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、SCX SPEカートリッジに通し、DCMおよび次いでMeOHで溶出させた。フラクションを減圧下で蒸発させた。物質をMDAP HPLCによってさらに精製して標題化合物を得た。
【０５８４】
(C26H29N3O5S + H)+としての理論MS: 496
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 496
1H NMR (CD3OD): δ8.20 (1H, br), 8.15 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.31 (1H, s), 4.84 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 2.13 (1H, tt), 1.84-1.49 (5H, m), 1.44-1.19 (5H, m), 1.01 (3H, d), 0.81-0.56 (5H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例１０】
【０５８５】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５７】
2010510191.tif 000161
【０５８６】
中間体20 (150 mg)に、DCE (2.25 mL)およびトランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド(88 mg, その合成は中間体1として記載される)を加えた。反応物を還流温度で16時間加熱した。反応物を冷却し、MeOHで希釈し、Strataカートリッジに通し、減圧下で蒸発させた。残留物に、THF (3 mL)、MeOH (3 mL)および2M水酸化リチウム(3 mL)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物を2N HCl (3 mL)で中和し、DCMと水に分配した。有機相を分離し、C18カートリッジを使用する逆相ISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０５８７】
(C27H29N3O4S2 + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524
1H NMR (d6-DMSO): δ13.20 (1H, br), 10.58 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.57 (1H, s), 3.61 (1H, dd), 2.14 (1H, tt), 1.73-1.53 (4H, m), 1.48-1.17 (3H, m), 0.92-0.82 (1H, m), 0.75 (3H, d), 0.72-0.56 (2H, m), 0.37-0.30 (2H, m), 0.03- -0.05 (2H, m), 1プロトンは観察されない, 水ピークによって不明瞭である。
【実施例１１】
【０５８８】
3-((シクロプロピルメチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５８】
2010510191.tif 000162
【０５８９】
中間体20 (150 mg)に、DCE (2.25 mL)およびトランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロライド(188 mg, その合成は中間体22として記載される)を加えた。反応物を還流温度で16時間加熱した。反応物を冷却し、MeOHで希釈し、Strataカートリッジに通し、減圧下で蒸発させた。残留物に、THF (3 mL)、MeOH (3 mL)および2M水酸化リチウム(3 mL)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物を2N HCl (3 mL)で中和し、DCMと水に分配した。有機相を分離し、C18カートリッジを使用する逆相ISCO CompanionTMクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０５９０】
(C27H26F3N3O4S2 + H)+としての理論MS: 578
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 578
1H NMR (d6-DMSO): δ13.21 (1H, br), 10.58 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.00 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.57 (1H, s), 3.64-3.56 (1H, m), 2.30-2.16 (2H, m), 1.85-1.66 (4H, m), 1.57-1.32 (2H, m), 1.10-0.81 (3H, m), 0.77-0.20 (2H, m), 0.04- -0.04 (2H, m), 1プロトンは観察されない, 水ピークによって不明瞭である。
【実施例１２】
【０５９１】
3-((1-メチルエチル){[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１５９】
2010510191.tif 000163
【０５９２】
中間体25 (138.4 mg)、2M水酸化ナトリウム溶液(1 mL)、MeOH (1 mL)およびTHF (1 mL)の溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物をDCM (1 mL)と2M HCl (1 mL)に分配した。有機相を分離し、水層をDCM (1 mL)で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。粗製物をSCXカートリッジおよび次いでNH2 SPEカートリッジによって精製して標題化合物を得た。
【０５９３】
(C26H26F3N3O4S2 + H)+としての理論MS: 566
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 566
1H NMR (CD3OD): δ10.57 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.00 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.51 (1H, s), 4.75 (1H, quintet), 2.27-2.13 (1H, m), 2.12-2.02 (1H, m), 1.85-1.68 (4H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.40-1.26 (1H, m), 1.15 (3H, d), 1.09-0.87 (5H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例１３】
【０５９４】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１６０】
2010510191.tif 000164
【０５９５】
MeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)中の中間体26 (196 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.5 mL)を加え、反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClを使用して酸性化した。有機相を回収し、疎水性フリットを使用して乾燥した。SCX SPEカートリッジを使用して粗製物を精製し、MeOHで溶出させた。物質をMDAP HPLCによってさらに精製した。物質をNH2 SPEカートリッジによってさらに精製し、MeOH中の10% AcOHで溶出させた。適切なフラクションを減圧下で濃縮し、次いでトルエンと共沸(x 2)した。物質を凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０５９６】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (CD3OD): δ13.30 (1H br), 11.29 (1H, s), 9.49 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 8.08 (2H, d), 8.00 (1H, dd), 7.83 (2H, d), 7.47 (1H, br), 4.74 (1H, quintet), 2.05-1.96 (1H, m), 1.69-1.39 (5H, m), 1.30-1.17 (2H, m), 1.14 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.71-0.48 (2H, m)。
【実施例１４】
【０５９７】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(4-ピリミジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１６１】
2010510191.tif 000165
【０５９８】
MeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)中の中間体27 (278 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.5 mL)を加え、反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClを使用して酸性化した。有機相を回収し、疎水性フリットを使用して乾燥した。SCX SPEカートリッジを使用して粗製物を精製し、MeOHで溶出させた。物質をMDAP HPLCによってさらに精製した。物質をNH2 SPEカートリッジによってさらに精製し、MeOH中の10% AcOHで溶出させ、トルエンと共沸(x 2)した。物質を凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０５９９】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (CD3OD): δ13.31 (1H, br), 11.06 (1H, s), 9.44 (1H, d), 9.15 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.05 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.47 (1H, s), 4.74 (1H, quintet), 2.04-1.95 (1H, m), 1.68-1.39 (5H, m), 1.31-1.17 (2H, m), 1.13 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.71-0.47 (2H, m)。
【実施例１５】
【０６００】
5-{3-クロロ-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１６２】
2010510191.tif 000166
【０６０１】
MeOH (2 mL)およびTHF (2 mL)中の中間体29 (61 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1 mL)を加え、反応物を室温で15時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClで酸性化した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をMDAP HPLCによって精製したが、サンプルを廃棄物から回収する必要があった。Supelco ABZ + plus 100 x 21.2 mm, 5 umカラム, 流速20 mL/分, 各0.5 mLの2回注入を使用する逆相HPLCによってサンプルを再精製し、水(0.1% ギ酸)中の75-99% MeCN (0.05% ギ酸)で溶出させた。物質を凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０６０２】
(C26H28ClN3O4S2 + H)+としての理論MS: 546/548
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 546/548
1H NMR (CD3OD): δ9.13 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.49 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.45 (1H, s), 4.87 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 2.17-2.08 (1H, m), 1.83-1.52 (5H, m), 1.47-1.21 (5H, m), 1.02 (3H, d), 0.83-0.60 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例１６】
【０６０３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(3-チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１６３】
2010510191.tif 000167
【０６０４】
MeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)中の中間体30 (181 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.5 mL)を加え、反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClで酸性化した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、SCX SPEカートリッジにアプライし、MeOHで溶出させた。物質をMDAP HPLCによってさらに精製して標題化合物を得た。
【０６０５】
(C27H30N2O4S2 + H)+としての理論MS: 511
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 511
1H NMR (CD3OD): δ8.27 (1H, dd), 7.85 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.66 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 4.87 (1H, m, 水ピークによって部分的に不明瞭である), 2.14 (1H, tt), 1.85-1.52 (5H, m) 1.46-1.21 (5H, m), 1.02 (3H, d), 0.84-0.58 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例１７】
【０６０６】
5-(3-クロロ-4-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１６４】
2010510191.tif 000168
【０６０７】
MeOH (2 mL)およびTHF (2 mL)中の中間体31 (226 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.0 mL)を加え、反応物を室温で8時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClで酸性化した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。Luna C18(2) 100 x 21.2 mm, 5 umカラム, 流速20 mL/分, 9.5 mg積載を使用する逆相HPLCによって粗製物を精製し、水(0.1% TFA)中の55-99% MeCN (0.05% TFA)で溶出させて標題化合物を得た。
【０６０８】
(C29H30ClFN2O4S + H)+としての理論MS: 557/559
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 557/559
1H NMR (d6-DMSO): δ13.38 (1H, br), 10.20 (1H, s), 8.15-8.05 (3H, m), 7.86-7.78 (1H, m), 7.75-7.66 (2H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 4.75 (1H, quintet), 2.02-1.91 (1H, m), 1.69-1.41 (5H, m), 1.32-1.11 (5H, m), 0.99 (3H, d), 0.81-0.49 (5H, m)。
【実施例１８】
【０６０９】
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸
【化１６５】
2010510191.tif 000169
【０６１０】
MeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)中の中間体34 (110 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1.5 mL)を加え、反応物を室温で4日攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClで酸性化した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、NH2 SPEカートリッジにアプライした。カートリッジをMeOH (x 6 カラム容量)で洗浄し、MeOH中の10% AcOHで溶出させた。物質を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸(x 2)し、次いで凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０６１１】
(C26H29N3O4S2 + H)+としての理論MS: 512
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 512
1H NMR (d6-DMSO): δ13.25 (1H, br), 12.33 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.13-8.07 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 7.41-7.34 (1H, m), 7.19-7.10 (2H, m), 4.72 (1H, quintet), 2.07-1.95 (1H, m), 1.70-1.35 (5H, m), 1.31-1.08 (5H, m), 0.91 (3H, d), 0.79-0.50 (5H, m)。
【実施例１９】
【０６１２】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１６６】
2010510191.tif 000170
【０６１３】
中間体35 (202 mg)をピリジン(1.5 mL)に溶解した。ヨウ化リチウム(517 mg)を加え、反応物をReactivialTM中で7時間130℃で攪拌し、次いで室温で週末にわたって攪拌した。混合物をDCMと2N HClに分配した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【０６１４】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (CD3OD): δ8.20 (1H, s), 8.04 (1h, s), 7.83-7.69 (4H, m), 7.28 (1H, s), 4.83 (1H, m, 水ピークによって不明瞭である), 3.95 (3H, s), 2.19-2.08 (1H, m), 1.85-1.49 (5H, m), 1.45-1.18 (5H, m), 1.01 (3H, d), 0.82-0.55 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２０】
【０６１５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１６７】
2010510191.tif 000171
【０６１６】
中間体36 (194 mg)をピリジン(1.5 mL)に溶解した。ヨウ化リチウム(743 mg)を加え、反応物をReactivialTM中で130℃で6時間攪拌した。混合物をDCMと2N HClに分配した。有機相を分離し、水相をDCMで再抽出した。有機相をまとめ、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をNH2 SPEカートリッジによって精製し、MeOH中の10% 2N HClで溶出させて標題化合物を得た。
【０６１７】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510
1H NMR (d6-DMSO): δ13.27 (1H, br), 10.85 (1H, s), 7.98-7.78 (4H, m), 7.50 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.74 (1H, quintet), 2.51 (3H, m, 溶媒ピークによって部分的に不明瞭である), 2.03-1.91 (1H, m), 1.72-1.40 (5H, m), 1.34-1.07 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.79-0.47 (5H, m)。
【実施例２１】
【０６１８】
4-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5'-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2,2'-ビチオフェン-5-カルボン酸
【化１６８】
2010510191.tif 000172
【０６１９】
MeOH (3 mL)およびTHF (3 mL)中の中間体37 (96 mg)の溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(1 mL)を加え、反応物を室温で50時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、2N HClで酸性化した。有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をMDAP HPLCによって精製し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０６２０】
(C24H27N3O4S3 + H)+としての理論MS: 518
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 518
1H NMR (CD3OD): δ9.09 (1H, d), 8.44 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.06 (1H, s), 6.97 (1H, d), 4.83 (1H, m, 水ピークによって部分的に不明瞭である), 2.13 (1H, tt), 1.81-1.50 (5H, m), 1.44-1.18 (5H, m), 1.00 (3H, d), 0.82-0.59 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【０６２１】
実施例２２〜４１に関する一般的方法
【化１６９】
2010510191.tif 000173
【０６２２】
カルボン酸(0.266 mmol)、DMF (0.5 mL)およびDIPEA (0.084 mL)をGreenhouse Plusチューブに加えた。DMF (1 mL)中のHATU (101 mg)を加え、反応物を1時間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。Genevac減圧遠心分離機を使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に、THF (1 mL)、MeOH (1 mL)および2M水酸化リチウム溶液(1 mL)を加えた。反応物を24時間攪拌した。混合物を2N HCl (1 mL)で中和し、次いでDCM (3 mL)および水(1 mL)で希釈した。混合物を1時間攪拌し、次いで疎水性フリットを使用して分離した。(サンプルがDCMに完全に可溶性ではない場合、水相をEtOAcでさらに抽出し、有機相を分離してまとめた)。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【実施例２２】
【０６２３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１７０】
2010510191.tif 000174
【０６２４】
(C26H30N4O4S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (d6-DMSO): δ13.50 (1H, br), 10.28 (1H, s), 7.99-7.91 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.44 (1H. s), 6.81 (1H, s), 4.72 (1H, quintet), 2.00 (1H, tt), 1.66-1.40 (5H, m), 1.29-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.69-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２３】
【０６２５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７１】
2010510191.tif 000175
【０６２６】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ13.15 (1H, br), 10.17 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.40 (1H, s), 6.54 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 2.29 (3H, s), 1.98 (1H, t), 1.70-1.49 (5H, m), 1.29-1.07 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.70 (3H, d), 0.69-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２４】
【０６２７】
5-{4-[(1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１７２】
2010510191.tif 000176
【０６２８】
(C26H30N4O4S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (d6-DMSO): δ12.78 (1H, br), 10.08 (1H, s), 7.97 (2H, d), 7.85 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.42 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 1.99 (1H, t), 1.69-1.40 (5H, m), 1.31-1.10 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.72 (3H, d), 0.70-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２５】
【０６２９】
5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１７３】
2010510191.tif 000177
【０６３０】
(C28H34N4O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523
1H NMR (d6-DMSO): δ10.11 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.41 (1H, s), 6.56 (1H, s), 4.70 (1H, quintet), 3.81 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.97 (1H, t), 1.68-1.38 (5H, m), 1.28-1.10 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.69-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２６】
【０６３１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-ピラジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７４】
2010510191.tif 000178
【０６３２】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521
1H NMR (d6-DMSO): δ10.87 (1H, s), 9.19 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.38 (1H, s), 4.72 (1H, quintet), 2.66 (3H, s), 2.03 (1H, t), 1.77-1.38 (5H, m), 1.30-1.09 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.71-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２７】
【０６３３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-5-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７５】
2010510191.tif 000179
【０６３４】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510
1H NMR (d6-DMSO): δ10.82 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.71 (1H, quintet), 2.49 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m),1.60-1.30 (5H, m), 1.28-1.15 (2H, m), 1.10 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.72 (3H, d), 0.67-0.45 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２８】
【０６３５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７６】
2010510191.tif 000180
【０６３６】
(C27H31N3O4S2 + H)+としての理論MS: 526
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 526
1H NMR (d6-DMSO): δ10.42 (1H, s), 9.13 (1H, s), 7.80 (4H, s), 7.44 (1H, s), 4.52 (1H, quintet), 2.62 (3H, s), 1.99 (1H, t), 1.69-1.40 (5H, m), 1.30-1.10 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.77 (3H, d), 0.70-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例２９】
【０６３７】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７７】
2010510191.tif 000181
【０６３８】
(C29H33N3O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520
1H NMR (d6-DMSO): δ10.74 (1H, s), 8.56 (1H, d), 7.96 (2H, d), 7.83-7.71 (3H, m), 7.57-7.48 (1H, m), 7.45 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 2.59 (3H, s), 2.0 (1H, t), 1.71-1.40 (5H, m), 1.30-1.08 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.71 (3H, d), 0.70-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３０】
【０６３９】
5-{4-[(1H-イミダゾール-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１７８】
2010510191.tif 000182
【０６４０】
(C26H30N4O4S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (d6-DMSO): δ13.30 (1H, br), 10.60 (1H, s), 7.95 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.46 (1H, s), 7.30 (2H, br), 4.77 (1H, quintet), 2.01 (1H, t), 1.70-1.40 (5H, m), 1.32-1.07 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.72-0.50 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３１】
【０６４１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(6-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１７９】
2010510191.tif 000183
【０６４２】
(C29H33N3O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520
1H NMR (d6-DMSO): δ10.62 (1H, s), 8.00 (2H, d), 7.96 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, s), 4.74 (1H, t), 2.65 (3H, s), 2.00 (1H, t), 1.72-1.40 (5H, m), 1.30-1.10 (5H, m), 0.40 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.70-0.50 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３２】
【０６４３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１８０】
2010510191.tif 000184
【０６４４】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ10.01 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.41 (1H, s), 4.72 (1H, quintet), 3.73 (3H, s), 1.99 (1H, t), 1.68-1.38 (5H, m), 1.31-1.07 (5H, m), 0.40 (3H, d), 0.72 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３３】
【０６４５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１８１】
2010510191.tif 000185
【０６４６】
(C29H33N3O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520
1H NMR (d6-DMSO): δ10.62 (1H, s), 8.63 (1H, d), 7.88 (2H, d), 7.80-7.70 (3H, m), 7.67 (1H, d), 7.34 (1H, s), 4.71 (1H, quintet), 2.59 (3H, s), 2.04 (1H, t), 1.74-1.38 (5H, m), 1.30-1.06 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.77 (3H, d), 0.70-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３４】
【０６４７】
5-(4-{[(3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１８２】
2010510191.tif 000186
【０６４８】
(C29H31FN2O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523
1H NMR (d6-DMSO): δ10.53 (1H, s), 7.90 (2H, d), 7.88-7.75 (4H, m), 7.63-7.54 (1H, m), 7.48-7.40 (2H, m), 4.74 (1H, quintet), 1.96 (1H, t), 1.67-1.40 (5H, m), 1.30-1.10 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.70 (3H, d), 0.69-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３５】
【０６４９】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１８３】
2010510191.tif 000187
【０６５０】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ10.53 (1H, s), 7.95 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.10 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 4.03 (3H, s), 2.02 (1H, t), 1.70-1.40 (5H, m), 1.30-1.09 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.70-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３６】
【０６５１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１８４】
2010510191.tif 000188
【０６５２】
(C27H32N4O4S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ9.23 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.86 (1H, s), 7.76 (2H, d), 7.42 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 3.96 (3H, s), 2.00 (1H, t), 1.68-1.38 (5H, m), 1.30-1.08 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.76 (3H, d), 0.70-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３７】
【０６５３】
5-(4-{[(5-エチル-3-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１８５】
2010510191.tif 000189
【０６５４】
(C28H33N3O5S + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524
1H NMR (d6-DMSO): δ10.79 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.30 (1H, s), 6.72 (1H, s), 4.71 (1H, quintet), 2.86 (2H, q), 2.05 (1H, t), 1.80-1.32 (5H, m), 1.30-1.06 (8H, m), 0.88 (3H, d), 0.75 (3H, d), 0.69-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３８】
【０６５５】
5-{4-[(3-フラニルカルボニル)アミノ]フェニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１８６】
2010510191.tif 000190
【０６５６】
(C27H30N2O5S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (d6-DMSO): δ10.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.88-7.74 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.01 (1H, s), 4.74 (1H, quintet), 1.98 (1H, t), 1.69-1.40 (5H, m), 1.30-1.09 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.71-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例３９】
【０６５７】
5-(4-{[(2-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１８７】
2010510191.tif 000191
【０６５８】
(C29H31FN2O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523
1H NMR (d6-DMSO): δ10.62 (1H, s), 7.87-7.74 (4H, m), 7.72-7.64 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.40-7.30 (2H, m), 4.74 (1H, quintet), 2.00 (1H, t), 1.70-1.39 (5H, m), 1.31-1.06 (5H, m), 0.87 (3H, d), 0.70 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４０】
【０６５９】
5-(4-{[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１８８】
2010510191.tif 000192
【０６６０】
(C29H30F2N2O4S + H)+としての理論MS: 541
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 541
1H NMR (d6-DMSO): δ11.00 (1H, s), 7.87-7.73 (4H, m), 7.68-7.52 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.30-7.20 (2H, m), 4.73 (1H, quintet), 1.99 (1H, t), 1.69-1.39 (5H, m), 1.30-1.06 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.72 (3H, d), 0.69-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４１】
【０６６１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１８９】
2010510191.tif 000193
【０６６２】
(C28H32N2O5S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ10.25 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.45 (1H, s), 6.59 (1H, s), 4.76 (1H, quintet), 2.34 (3H, s), 1.98 (1H, t), 1.68-1.38 (5H, m), 1.30-1.06 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.72 (3H, d), 0.69-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４２】
【０６６３】
5-(4-{[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１９０】
2010510191.tif 000194
【０６６４】
中間体39 (310 mg)をピリジン(2.5 mL)に溶解した。ヨウ化リチウム(1.2 g)を加え、反応物をReactivialTM中で130℃で6時間攪拌した。混合物をDCMと2N HClに分配した。有機相を分離し、水相をDCMで再抽出した。有機相をまとめ、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をNH2 SPEカートリッジによって精製し、MeOH中の10% 2N HClで溶出させて標題化合物を得た。
【０６６５】
(C26H30N4O4S2 + H)+としての理論MS: 527
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 527
1H NMR (d6-DMSO): δ13.25 (1H, br), 10.06 (1H, s), 7.97-7.75 (4H, m), 7.58-7.44 (2H, m), 4.74 (1H, quintet), 2.03-1.92 (1H, m), 1.70-1.40 (5H, m), 1.33-1.07 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.79-0.46 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【０６６６】
実施例４３〜４８に関する一般的方法
【化１９１】
2010510191.tif 000195
【０６６７】
カルボン酸(0.266 mmol)、DMF (0.5 mL)およびDIPEA (0.084 mL)をGreenhouse Plusチューブに加えた。DMF (1 mL)中のHATU (101 mg)を加え、反応物を1時間攪拌した。次いでDMF (1 mL)中の5-(4-アミノフェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸メチル(100 mg, その合成は中間体9として記載される)を加え、反応物を室温で24時間攪拌した。Genevac減圧遠心分離機を使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に、THF (1 mL)、MeOH (1 mL)および2M水酸化リチウム溶液(1 mL)を加えた。反応物を24時間攪拌し、次いで2N HCl (1 mL)で中和した。混合物をEtOAcと水に分配し、有機相を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥した。Genevac減圧遠心分離機を使用して有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【実施例４３】
【０６６８】
5-(4-{[(3-フルオロ-2-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１９２】
2010510191.tif 000196
【０６６９】
(C28H30FN3O4S + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524
1H NMR (d6-DMSO): δ10.81 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.00-7.68 (6H, m), 7.43 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 2.01 (1H, t), 1.70-1.39 (5H, m), 1.31-1.10 (5H, m), 0.90 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.71-0.48 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４４】
【０６７０】
5-(4-{[(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１９３】
2010510191.tif 000197
【０６７１】
(C28H34N4O4S + H)+としての理論MS: 523
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 523
1H NMR (d6-DMSO): δ10.19 (1H, s), 8.00-7.81 (3H, m), 7.76 (2H, d), 7.43 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 4.25 (2H, q), 1.99 (1H, t), 1.68-1.37 (8H, m), 1.31-1.06 (5H, m), 0.92 (3H, d), 0.73 (3H, d), 0.71-0.45 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４５】
【０６７２】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(5-メチル-2-フラニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１９４】
2010510191.tif 000198
【０６７３】
(C28H32N2O5S + H)+としての理論MS: 509
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 509
1H NMR (d6-DMSO): δ10.24 (1H, s), 7.93-7.69 (4H, m), 7.42 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.32 (1H, s), 4.72 (1H, quintet), 2.48 (3H, s), 2.00 (1H, t), 1.68-1.40 (5H, m), 1.31-1.06 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.75 (3H, d), 0.72-0.47 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４６】
【０６７４】
5-[4-({[5-(ヒドロキシメチル)-2-フラニル]カルボニル}アミノ)フェニル]-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化１９５】
2010510191.tif 000199
【０６７５】
(C28H32N2O6S + H)+としての理論MS: 525
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 525
1H NMR (d6-DMSO): δ10.30 (1H, s), 7.91-7.70 (4H, m), 7.49-7.38 (2H, m), 7.34 (1H, s), 6.50 (1H, s), 4.73 (1H, quintet), 4.48 (2H, s), 1.98 (1H, t), 1.68-1.39 (5H, m), 1.31-1.06 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.70 (3H, d), 0.69-0.45 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４７】
【０６７６】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(4-メチル-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１９６】
2010510191.tif 000200
【０６７７】
(C29H33N3O4S + H)+としての理論MS: 520
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 520
1H NMR (d6-DMSO): δ10.70 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.56 (1H, d), 7.90-7.73 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.39 (1H, d), 4.73 (1H, quintet), 2.42 (3H, s), 1.97 (1H, t), 1.70-1.40 (5H, m), 1.31-1.06 (5H, m), 0.89 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.70-0.45 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４８】
【０６７８】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-(4-{[(3-メチル-4-イソオキサゾリル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化１９７】
2010510191.tif 000201
【０６７９】
(C27H31N3O5S + H)+としての理論MS: 510
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 510
1H NMR (d6-DMSO): δ10.4 (1H, s), 9.5 (1H, s), 7.7 (2H, d), 7.6 (2H, d), 7.1 (1H, s), 4.65 (1H, m), 2.4 (3H, s), 2.1 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.65-1.15 (6H, m), 1.05 (3H, d), 0.9 (3H, d), 0.7 (3H, d), 0.67-0.5 (2H, m), 1つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例４９】
【０６８０】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１９８】
2010510191.tif 000202
【０６８１】
中間体41 (56 mg)、ヨウ化リチウム(285 mg)およびピリジン(0.5 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと0.5N水性HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６８２】
(C25H28N4O4S2 + H)+としての理論MS: 513
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 513
1H NMR (CDCl3): δ10.19 (1H, br. s), 8.92 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 5.10-4.96 (1H, m), 2.18-2.04 (1H, m), 1.84-1.57 (5H, m), 1.56-1.27 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.03 (3H, d), 0.77 (3H, d), 0.75-0.60 (2H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例５０】
【０６８３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化１９９】
2010510191.tif 000203
【０６８４】
中間体42 (95 mg)、ヨウ化リチウム(245 mg)およびピリジン(1.0 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと0.5N水性HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６８５】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (CDCl3): δ10.77 (1H, br.s), 8.69 (2H, br.), 8.56 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 7.95 (1H, dt), 7.58-7.51 (1H, m), 7.13 (1H, s), 6.64 (1H 過剰, br), 5.09-4.94 (1H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.83-1.56 (5H, m), 1.55-1.28 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.03 (3H, d), 0.77 (3H, d), 0.75-0.59 (2H, m)。
【実施例５１】
【０６８６】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{6-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２００】
2010510191.tif 000204
【０６８７】
中間体43 (30 mg)、ヨウ化リチウム(77 mg)およびピリジン(0.5 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと0.5N水性HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６８８】
(C26H29N5O4S + H)+としての理論MS: 508
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 508
1H NMR (d6-DMSO): δ10.54 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.88 (2H, d), 8.35 (2H, br. s), 7.65 (1H, s), 4.79-4.71 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.68-1.39 (5H, m), 1.32-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.70 (3H, d), 0.68-0.52 (2H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例５２】
【０６８９】
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化２０１】
2010510191.tif 000205
【０６９０】
中間体44 (76 mg)、ヨウ化リチウム(240 mg)およびピリジン(1.0 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと0.5N水性HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６９１】
(C28H30FN3O4S + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524
1H NMR (d6-DMSO): δ13.33 (1H, br. s), 11.13 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.29 (2H, br. s), 8.17-8.10 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.40-7.32 (2H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 2.03-1.92 (1H, m), 1.68-1.44 (5H, m), 1.32-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.75 (3H, d), 0.71-0.50 (2H, m)。
【実施例５３】
【０６９２】
5-{6-[(2-フラニルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化２０２】
2010510191.tif 000206
【０６９３】
中間体45 (39 mg)、ヨウ化リチウム(102 mg)およびピリジン(0.5 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと0.5N水性HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６９４】
(C26H29N3O5S + H)+としての理論MS: 496
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 496
1H NMR (d6-DMSO): δ13.38 (1H, br. s), 10.88 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.30-8.21 (2H, m), 7.98 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.64 (1H, s), 6.74-6.70 (1H, m),  4.79-4.70 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.68-1.42 (5H, m), 1.33-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.90 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.70-0.49 (2H, m)。
【実施例５４】
【０６９５】
3-{(2,2-ジフルオロエチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０３】
2010510191.tif 000207
【０６９６】
メタノール(2 mL)およびTHF (4 mL)中の中間体50 (87 mg)の溶液に2M水酸化ナトリウム(0.5 mL)を加え、反応物を室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、水にとり、2M HClで酸性化し、EtOAc (2 x 15 mL)で2回抽出し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発乾固した。粗製生成物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０６９７】
(C25H25F2N3O4S2 + H)+としての理論MS: 534
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 534
1H NMR (d6-DMSO):  δ13.1 - 13.7 (1H, brs), 10.5 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.00 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.56 (1H, s), 6.11 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.58 (3H, m), 1.15 - 1.48 (3H, m), 0.75 (3H, d), 0.57 - 0.75 (2H, m)。
【実施例５５】
【０６９８】
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０４】
2010510191.tif 000208
【０６９９】
中間体54 (76 mg)にTHF (2 mL)、メタノール(2 mL)および2M水酸化リチウム(2 mL)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物を2N HCl (2 mL)で中和し、次いで水とDCMに分配した。疎水性フリットを使用して相を分離し、有機物フラクションを濃縮した。粗製生成物を13 g C18逆相ISCO CompanionTMフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、水(0.1%ギ酸)中のMeCN (0.05%ギ酸)のグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０７００】
(C25H27N3O4S + H)+としての理論MS: 498
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 498
1H NMR (d6-DMSO): δ13.2 (1H, br s), 10.6 (1H, s), 9.3 (1H, s), 8.55 (1H, s),  8.00 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.55 (1H, s), 3.75 (1H, m),  3.5 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.75-1.50 (4H, br m), 1.40 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.00 (3H, m), 0.75 (3H, d), 0.60 (2H, m)。
【実施例５６】
【０７０１】
3-[[(シス-4-フルオロ-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０５】
2010510191.tif 000209
【０７０２】
THF (0.75 mL)およびエタノール(0.75 mL)中の中間体60 (0.05 g)の攪拌溶液に水酸化ナトリウム(0.75 mL)を加えた。反応混合物を21時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をDCMと2N HClに分配した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、2N HClおよび水(x 2)で洗浄し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０７０３】
(C26H28FN3O4S2 + H)+としての理論MS: 530
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 530。
【実施例５７】
【０７０４】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピリジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０６】
2010510191.tif 000210
【０７０５】
中間体65 (101 mg)、ヨウ化リチウム(254 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０７０６】
(C29H31N3O4S + H)+としての理論MS: 518
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 518。
【実施例５８】
【０７０７】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(2-ピラジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０７】
2010510191.tif 000211
【０７０８】
中間体66 (11 mg)、ヨウ化リチウム(254 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。粗製物を5 gアミノプロピルカートリッジにアプライし、それをメタノールで洗浄した。カートリッジをMeOH中の10% 2N HClで溶出させ、適切なフラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０７０９】
(C28H30N4O4S + H)+としての理論MS: 519
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 519。
【実施例５９】
【０７１０】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２０８】
2010510191.tif 000212
【０７１１】
中間体67 (167 mg)、ヨウ化リチウム(415 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０７１２】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【実施例６０】
【０７１３】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２０９】
2010510191.tif 000213
【０７１４】
中間体68 (12 mg)、ヨウ化リチウム(415 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０７１５】
(C28H30N4O4S + H)+としての理論MS: 519
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 519。
【実施例６１】
【０７１６】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２１０】
2010510191.tif 000214
【０７１７】
中間体69 (118 mg)、ヨウ化リチウム(415 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して標題化合物を得た。
【０７１８】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521。
【実施例６２】
【０７１９】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２１１】
2010510191.tif 000215
【０７２０】
中間体70 (88 mg)、ヨウ化リチウム(415 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させた。粗製物を5 gアミノプロピルカートリッジにアプライし、それをメタノールで洗浄した。カートリッジをMeOH中の10% 2N HClで溶出させ、適切なフラクションを減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０７２１】
(C29H34N4O4S + H)+としての理論MS: 535
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 535。
【実施例６３】
【０７２２】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-[4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チオフェンカルボン酸
【化２１２】
2010510191.tif 000216
【０７２３】
MeOH (2 mL)およびTHF (2 mL)中の中間体72 (89 mg)の溶液に水酸化ナトリウム(0.5 mL)を加え、反応混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(10 mL)にとり、2M HClで酸性化した。有機相をEtOAcで抽出(x 2)し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７２４】
(C27H28F3N3O4S2 + H)+としての理論MS : 580
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 580
1H NMR (d6-DMSO): δ13.43 (1H, br), 10.08 (1H, s), 9.32 (1H, m), 8.63 (1H, m), 8.31-8.22 (1H, m), 8.19-8.13 (2H, m), 7.76 (1H, s), 4.74 (1H, quintet), 1.97 (1H, m), 1.70-1.40 (5H, m), 1.30-1.18 (2H, m), 1.16 (3H, d), 0.91 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.71-0.48 (2H, m)。
【実施例６４】
【０７２５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{3-(メチルオキシ)-4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１３】
2010510191.tif 000217
【０７２６】
MeOH (2 mL)およびTHF (1 mL)中の中間体74 (89 mg)の溶液に水酸化ナトリウム(0.5 mL)を加え、反応混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(10 mL)にとり、2M HClで酸性化した。有機相をEtOAcで抽出(x 2)し、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAPによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７２７】
(C27H31N3O5S2 + H)+としての理論MS: 542
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 542。
【実施例６５】
【０７２８】
3-{1,3-ジオキサン-5-イル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１４】
2010510191.tif 000218
【０７２９】
THF (10 mL)およびエタノール(10 mL)中の中間体81 (0.36 g)の攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム(2.5 mL)を加えた。18時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、2N HClとDCMに分配した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。物質をDMSO/MeOH (1:1)から結晶化した。結晶をろ別し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０７３０】
(C27H29N3O6S2 + H)+としての理論MS: 556
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 556
1H  NMR (d6-DMSO):  δ13.9-12.9 (1H, bs), 10.58 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.00 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.55 (1H, d), 4.77 (1H, d), 4.53-4.44 (2H, m), 4.12 (1H, dd), 4.00 (1H, bdd), 3.67 (1H, dd), 3.43 (1H, dd, 重複), 2.02-1.92 (1H, m) 1.68-1.38 (5H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 0.73 (3H, d), 0.70-0.48 (2H, m)。
【実施例６６】
【０７３１】
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１５】
2010510191.tif 000219
【０７３２】
ピリジン(0.5 mL)中の中間体85 (58 mg)およびヨウ化リチウム(14 mg)の溶液を90℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、2N HClとDCMに分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させ、アミノプロピルSPEイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびその後のメタノール中の10% 2N HClで溶出させて標題化合物を得た。
【０７３３】
(C27H29N3O4S2 + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524
1H NMR (CD3OD): δ9.10 (1H, br.s), 8.42 (1H, br.m), 7.90(2H, d), 7.77 (2H, d), 7.38 (1H, s), 4.80 (1H, 水の下である(under water)), 1.26 (1H, m), 2.17-1.21 (13H, m + 過剰), 0.78 (3H, d), 0.77-0.60 (2H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例６７】
【０７３４】
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１６】
2010510191.tif 000220
【０７３５】
中間体89 (240 mg)、ヨウ化リチウム(578 mg)およびピリジン(1.5 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７３６】
(C27H31N3O5S2 + H)+としての理論MS: 542
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 542
1H NMR (d6-DMSO): δ13.21 (1H, br), 10.55 (1H, m), 9.28 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.00 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.49 (1/3H, s), 7.35 (2/3H, s), 4.84 (2/3H, m), 4.56 (1/3H, m), 3.45-3.35 (1H, m), 3.30 (3H 水の下である), 3.16-3.08 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.71-1.38 (5H, m), 1.35-1.19 (2H, m), 1.87 (1H, d), 0.88 (2H, d), 0.74 (3H, d), 0.71-0.43 (2H, m)。
【実施例６８】
【０７３７】
3-([1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]{[トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１７】
2010510191.tif 000221
【０７３８】
中間体92 (216 mg)、ヨウ化リチウム(474 mg)およびピリジン(1.5 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７３９】
(C27H28F3N3O5S2 + H)+としての理論MS: 596
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 596。
【実施例６９】
【０７４０】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{5-メチル-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２１８】
2010510191.tif 000222
【０７４１】
ピリジン(0.5 mL)中の中間体94 (23 mg)およびヨウ化リチウム(5.69 mg)の溶液を窒素下で室温で2日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、2M HClおよびDCMで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、アミノプロピルSPEイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、メタノールおよびその後のメタノール中の10% 2N HClで溶出させて標題化合物を得た。
【０７４２】
(C26H30N4O4S2 + H)+としての理論MS: 527
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 527
1H NMR (CD3OD): δ9.21 (1H, m), 8.84-8.72 (3H, m), 7.70 (1H, s), 4.85 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.11-2.03 (1H, m), 1.80-1.52 (5H, m), 1.45-1.27 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.00 (3H, d), 0.78 (3H, d), 0.73-0.54 (2H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例７０】
【０７４３】
5-(6-{[(4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-3-ピリジニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化２１９】
2010510191.tif 000223
【０７４４】
中間体96 (238 mg)、2M水酸化ナトリウム(2 mL)、メタノール(2 mL)、THF (2 mL)の溶液を室温で4日置いておいた。反応物をイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で蒸発させ、粗製物をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【０７４５】
(C29H32FN3O4S + H)+としての理論MS: 538
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 538。
【実施例７１】
【０７４６】
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２２０】
2010510191.tif 000224
【０７４７】
2N水酸化リチウム(1 mL)をメタノール(2 mL)およびTHF (1 mL)中の中間体101 (50 mg )の溶液に加え、室温で6時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、2N HClで酸性化してpH 1.0にした。懸濁液を1 g OASISカートリッジにアプライし、水(5カラム容量)および次いでメタノール(5カラム容量)で溶出させた。適切なフラクションを減圧下で蒸発させ、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７４８】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (d6-DMSO): δ13.52 (1H, br), 10.21 (1H, br), 7.90 (3H, m), 7.68 (2H, d), 7.25 (1H, s), 6.80 (1H, br), 4.81 (1H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.94-1.14 (12H, m), 0.74 (3H, d), 0.68-0.49 (2H, m), カルボン酸プロトンは観察されない。
【実施例７２】
【０７４９】
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２２１】
2010510191.tif 000225
【０７５０】
2N水酸化リチウム(1 mL)をメタノール(2 mL)およびTHF (1 mL)中の中間体103 (48 mg )の溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、2N HClで酸性化してpH 1.0にした。懸濁液を1 g OASISカートリッジにアプライし、水(5カラム容量)および次いでメタノール(5カラム容量)で溶出させた。適切なフラクションを減圧下で蒸発させ、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７５１】
(C25H28N4O4S + H)+としての理論MS: 481
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 481。
【実施例７３】
【０７５２】
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２２２】
2010510191.tif 000226
【０７５３】
中間体106 (52 mg)にTHF (1 mL)、MeOH (1 mL)および2M LiOH (1 mL)を加えた。反応物を室温で5時間攪拌した。反応物を2N HCl (1 mL)で中和し、DCMと水に分配し、疎水性フリットで分離した。有機相を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
【０７５４】
(C26H29N3O5S2 + H)+としての理論MS: 528
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 528
1H NMR (CD3OD): δ9.08 (1H, d), 8.41 (1H, d), 7.89 (2H, m), 7.74 (2H, m), 7.40 (1H, s), 4.15-4.06 (1H, m), 3.62-3.44 (3H, m), 3.27 (3H, s), 2.24 (1H, m), 1.80-1.16 (7H, m), 0.80 (3H, d), 0.75-0.60 (2H, m) 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例７４】
【０７５５】
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２２３】
2010510191.tif 000227
【０７５６】
メタノール(0.7 mL)およびTHF (0.7 mL)中の中間体108 (0.07 g)および水酸化ナトリウム(0.317 mL)の溶液を窒素下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、2M HClおよびDCMで洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。5 gアミノプロピルカートリッジを使用して粗製物を精製した。4 g ISCO CompanionTMシリカカートリッジを使用して残留物をさらに精製し、DCM中の0-100% EtOAcのグラジエントおよび次いで100% MeOHで溶出させて標題化合物を得た。
【０７５７】
(C28H34N4O5S + H)+としての理論MS: 539
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 539。
【実施例７５】
【０７５８】
3-{[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２２４】
2010510191.tif 000228
【０７５９】
メタノール(0.775 mL)およびTHF (0.775 mL)中の中間体109 (0.1g)および水酸化ナトリウム(0.278 mL)の溶液を窒素下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、2M HClおよびDCMで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、NH2 SPEによって精製して標題化合物を得た。
【０７６０】
(C27H32N4O5S + H)+としての理論MS: 525
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 525。
【実施例７６】
【０７６１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２２５】
2010510191.tif 000229
【０７６２】
MeOH (2 mL)およびTHF (2 mL)中の中間体111 (36 mg)の溶液に2M水酸化ナトリウム(0.5 mL)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水(10 mL)にとり、2M HClで酸性化し、EtOAc (2 x 15 mL)で抽出し、H-フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０７６３】
(C25H24F3N3O4S2 + H)+としての理論MS: 552
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 552。
【実施例７７】
【０７６４】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシン
【化２２６】
2010510191.tif 000230
【０７６５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(306 mg, その合成は実施例１として記載される)をアセトン(10 mL)中に入れ、L-リシンの溶液(15 mg, 水中0.5M溶液1.17 mL)を加えた。混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに7日間付し(4時間サイクル)、固形物をろ過によって単離し、40℃で減圧下で24時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７６６】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.29 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.50-7.50 (2H, br), 7.93 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.1 (1H, s), 4.70 (1H, quintet), 3.20 (2H, t), 2.67 (2H, t), 2.14 (1H, tt), 1.8-1.3 (11H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。追加の交換性プロトンは3.5-3.0の広い水ピークの下であると推定される。
【０７６７】
表2: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシンに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７６８】
2010510191.tif 000231
【０７６９】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸リシンに関して得られたデータは図2に見ることができる。
【実施例７８】
【０７７０】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウム
【化２２７】
2010510191.tif 000232
【０７７１】
イソプロパノール(6 mL)を3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(300 mg, その合成は実施例１として記載される)に加え、次いで水酸化アンモニウム溶液(28%, 82 uL)を加えた。追加の6 mLのイソプロパノールを加え、混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに48時間付した(4時間サイクル)。生成物をろ過によって回収し、70℃で48時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７７２】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.5 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.5-7.0 (3H, br), 7.15 (1H, s), 4.69 (1H, quintet), 2.14 (1H, tt), 1.81 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０７７３】
表3: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウムに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７７４】
2010510191.tif 000233
【０７７５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸アンモニウムに関して得られたデータは図3に見ることができる。
【実施例７９】
【０７７６】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エタノールアミン
【化２２８】
2010510191.tif 000234
【０７７７】
アセトニトリル(3 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(50 mg, その合成は実施例１として記載される)にエタノールアミン(6 uL)を加えた。次いで混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに48時間付した(4時間サイクル)。生成物をろ過によって回収し、70℃で48時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７７８】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.93 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.17 (1H, s), 5.50 (1H, br), 4.70 (1H, quintet), 3.56 (2h, t), 2.83 (2H, t), 2.15 (1H, tt), 1.77 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０７７９】
表4: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エタノールアミンに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７８０】
2010510191.tif 000235
【０７８１】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸エタノールアミンに関して得られたデータは図4に見ることができる。
【実施例８０】
【０７８２】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミン
【化２２９】
2010510191.tif 000236
【０７８３】
アセトン(2 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(306 mg, その合成は実施例１として記載される)およびN-メチル-D-グルカミン(124 mg)を約24時間攪拌した。次いで混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに4日間付した。生成物をろ過によって回収し、70℃で24時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７８４】
1H NMR (d6-DMSO):  δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.90 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.07 (1H, s), 4.67 (1H, quintet), 3.85 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.60 (1H, dd), 3.55-3.2 (6H, m), 3.9 (2H, m) 2.14 (1H, tt), 1.81 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。ヒドロキシおよびアミノプロトンは不明瞭にしか見えない。
【０７８５】
表5: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミンに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７８６】
2010510191.tif 000237
【０７８７】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸N-メチル-D-グルカミンに関して得られたデータは図5に見ることができる。
【実施例８１】
【０７８８】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウム
【化２３０】
2010510191.tif 000238
【０７８９】
アセトニトリル(2 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(50 mg, その合成は実施例１として記載される)に水酸化カリウム溶液(8.37 uL, 水中45%)を加えた。次いで混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに48時間付した(4時間サイクル)。生成物をろ過によって回収し、40℃で24時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７９０】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.90 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.07 (1H, s), 4.67 (1H, quintet), 2.14 (1H, tt), 1.81 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０７９１】
表6: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウムに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７９２】
2010510191.tif 000239
【０７９３】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸カリウムに関して得られたデータは図6に見ることができる。
【実施例８２】
【０７９４】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリン
【化２３１】
2010510191.tif 000240
【０７９５】
トルエン(2.5 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(57 mg, その合成は実施例１として記載される)に水酸化コリン溶液(28 uL, メタノール中45%)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、次いで室温と40℃の間の温度サイクルに48時間付した。生成物をろ過によって回収し、120℃で24時間乾燥して標題化合物を得た。
【０７９６】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.16 (1H, s), 6.0-5.8 (1H, br), 4.68 (1H, quintet), 3.85 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.12 (9H, s), 2.14 (1H, tt), 1.81 (1H, d), 1.61-1.48 (3H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０７９７】
表7: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリンに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。
【０７９８】
2010510191.tif 000241
【０７９９】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸コリンに関して得られたデータは図7に見ることができる。
【実施例８３】
【０８００】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニン
【化２３２】
2010510191.tif 000242
【０８０１】
アセトン(5 mL)中の3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(298 mg, その合成は実施例１として記載される)およびL-アルギニン(109 mg)の混合物を室温と40℃の間の温度サイクルに3日間付した。生成物をろ過によって回収し、40℃で減圧下で48時間乾燥して標題化合物を得た。
【０８０２】
1H NMR (d6-DMSO): δ10.46 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.0-7.5 (6H, br), 7.93 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.20 (1H, s), 4.70 (1H, quintet), 3.25 (1H, t), 3.05 (2H, m) 2.14 (1H, tt), 1.80-1.45 (8H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 1.27-1.14 (2H, m), 1.09 (3H, d), 0.92 (3H, d), 0.74 (3H, d), 0.69-0.46 (2H, m)。
【０８０３】
表8: 3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニンに関する特徴的X線粉末回折(XRPD)角および格子面間隔。留意すべきはこの物質が主に非晶質であることである。
【０８０４】
2010510191.tif 000243
【０８０５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸L-アルギニンに関して得られたデータは図8に見ることができる。
【実施例８４】
【０８０６】
3-{(シクロプロピルメチル)[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(1H-ピラゾール-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２３３】
2010510191.tif 000244
【０８０７】
中間体112 (35 mg)をReactivialTM中でピリジン(1 mL)に溶解した。ヨウ化リチウム(254 mg)を加え、反応物を130℃で4時間攪拌した。反応物を冷却し、2N HClとDCMに分配した。有機相を回収し、疎水性フリットに通して乾燥し、風で吹き落として乾固した。5 gアミノプロピルカートリッジを使用して粗製物を精製した。カートリッジをMeOHおよび次いでMeOH中の10% 2N HClで洗浄し、次いで1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０８０８】
(C27H30N4O4S + H)+としての理論MS: 507
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 507
1H NMR (CD3OD): δ7.93-7.82 (2H, br.m), 7.79-7.71 (3H, br.m), 7.43 (1H, s), 6.91 (1H, br.s), 3.74-3.68 (1H, m), 3.43-3.38 (1H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.69-1.62 (2H, m), 1.59-1.38 (2H, m), 1.34-1.25 (1H, m), 1.01-0.91 (1H, m), 0.80 (3H, d), 0.77-0.65 (2H, m), 0.46-0.39 (2H, m), 0.10-0.03 (2H, m), 3つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例８５】
【０８０９】
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２３４】
2010510191.tif 000245
【０８１０】
2N水酸化リチウム溶液(1 mL)をMeOH (2 mL)およびテトラヒドロフラン(1 mL)中の中間体113 (90 mg)の溶液に室温で加えた。反応物を5時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を2N HClで酸性化してpH 1にした。EtOAcでの抽出は失敗し、懸濁液を減圧下で蒸発させた。残留物をMDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０８１１】
(C28H32N4O4S + H)+としての理論MS: 521
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 521
1H NMR (d6-DMSO): δ13.20 (1H, br.s), 10.09 (1H, br.s), 7.97 (2H, d), 7.89-7.83 (2H, br.m), 7.77 (2H, d), 7.51 (1H, s), 4.83 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 2.04-1.75 (3H, m), 1.72-1.12 (10H, m), 0.74 (3H, d), 0.69-0.50 (2H, m)。
【実施例８６】
【０８１２】
3-{エチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-(4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)-2-チオフェンカルボン酸
【化２３５】
2010510191.tif 000246
【０８１３】
2N水酸化リチウム溶液(1 mL)をMeOH (2 mL)およびテトラヒドロフラン(1 mL)中の中間体114 (121 mg)の溶液に室温で加えた。反応物を室温で5時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を2N HClで酸性化してpH 1にした。懸濁液を減圧下で蒸発させ、残留物をMDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０８１４】
(C26H30N4O4S + H)+としての理論MS: 495
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 495
1H NMR (d6-DMSO): δ13.23 (1H, br.s), 10.13 (1H, br.s), 8.00-7.86 (4H, m), 7.75 (2H, d), 7.56 (1H, s), 3.81-3.66 (4H, m), 3.56-3.44 (1H, m, + 水), 2.10 (1H, m), 1.70-1.51 (4H, m), 1.49-1.17 (3H, m), 1.03-0.96 (3H, t), 0.74 (3H, d), 0.72-0.53 (2H, m)。
【実施例８７】
【０８１５】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-メチル-5-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-2-ピリジニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２３６】
2010510191.tif 000247
【０８１６】
MeOH (775 uL)およびテトラヒドロフラン(775 uL)中の中間体116 (3 mg)および水酸化ナトリウム(2.77 uL)の溶液を窒素下で室温で2日攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、2M HClとDCMに分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。1 gアミノプロピルカートリッジを使用して粗製物を精製して標題化合物を得た。
【０８１７】
(C26H30N4O4S2 + H)+としての理論MS: 527
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 527
1H NMR (CD3OD): δ9.14 (2H, br.s), 8.51 (1H, br.s), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.83 (1H, 溶媒によって不明瞭である), 2.58 (3H, s), 2.12-2.02 (1H, m), 1.80-1.20 (10H, m, + 過剰), 1.00 (3H, d), 0.78 (3H, d), 0.76-0.53 (2H, m), 2つの交換性のものは観察されない。
【実施例８８】
【０８１８】
3-{シクロブチル[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-5-{4-[(3-ピリダジニルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２３７】
2010510191.tif 000248
【０８１９】
2N水酸化リチウム溶液(1 mL)をMeOH (2 mL)およびTHF (1 mL)中の中間体118 (75 mg)の溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、残留物を2N塩酸で酸性化してpH 1.0にし、EtOAc (3 x 10 mL)で抽出し、減圧下で蒸発させた。残留物をMeOH中で1 gアミノプロピルカートリッジにアプライし、それをMeOH (5カラム容量)および次いでMeOH中の10% 2N HCl (5カラム容量)で溶出させた。適切なフラクションを減圧下で濃縮し、MDAP HPLCによって精製し、1,4-ジオキサンから凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０８２０】
(C28H30N4O4S + H)+としての理論MS: 519
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 519
1H NMR (d6-DMSO): δ13.23 (1H, br.s), 11.32 (1H, s), 9.49 (1H, dd), 8.35 (1H, dd), 8.10 (2H, d), 8.03-7.97 (1H, m), 7.86 (2H, d), 7.57 (1H, s), 4.84 (1H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 2.04-1.75 (3H, m), 1.74-1.15 (10H, m), 0.74 (3H, d), 0.70-0.51 (2H, m)。
【実施例８９】
【０８２１】
5-{5-クロロ-6-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル}-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化２３８】
2010510191.tif 000249
【０８２２】
MeOH (775 uL)およびTHF (775 uL)中の中間体121 (33 mg)および水酸化ナトリウム(147 uL)の溶液を窒素下で25℃で1日攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、2M HClおよびDCMで洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を2 gアミノプロピルカートリッジにアプライし、それをMeOHおよび次いでMeOH中の10% 2N HClで溶出させた。4 gシリカISCO CompanionTMカートリッジを使用して粗製物をさらに精製し、DCM中の0-15% MeOHのグラジエントで溶出させて標題化合物を得た。
【０８２３】
(C25H27ClN4O4S2 + H)+としての理論MS: 547/549
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 547/549
1H NMR (CD3OD): δ8.15 (1H, br.s), 8.06 (1H, br.m), 7.75 (1H, br.m), 7.50 (1H, br.s), 7.22 (1H, br.m), 4.8 (1H, 溶媒によって不明瞭である), 2.14-1.98 (1H, m), 1.89-1.49 (5H, br.m), 1.43-1.17 (5H, br.m, + 過剰), 1.10-0.90 (3H, br.m), 0.85-0.47 (5H, m), 2つの交換性プロトンは観察されない。
【実施例９０】
【０８２４】
5-(4-{[(5-フルオロ-3-ピリジニル)カルボニル]アミノ}フェニル)-3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-2-チオフェンカルボン酸
【化２３９】
2010510191.tif 000250
【０８２５】
ReactivialTMに中間体122 (50 mg)、ピリジン(0.5 mL)およびヨウ化リチウム(124 mg)を入れた。反応物を110℃で24時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を除去した。粗製物をMDAP HPLCによって精製して標題化合物を得た。
【０８２６】
(C28H30FN3O4S + H)+としての理論MS: 524
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 524。
【実施例９１】
【０８２７】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２４０】
2010510191.tif 000251
【０８２８】
中間体123 (63 mg)、ヨウ化リチウム(80 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。メタノールで前もって調整された5 gアミノプロピルカートリッジに有機相をアプライした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の10% 2N HClで溶出させた。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物をMDAP HPLCによってさらに精製して標題化合物を得た。
【０８２９】
(C26H29N3O5S + H)+としての理論MS: 496
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 496。
【実施例９２】
【０８３０】
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-オキサゾール-5-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸
【化２４１】
2010510191.tif 000252
【０８３１】
中間体124 (83 mg)、ヨウ化リチウム(80 mg)およびピリジン(1 mL)の混合物をReactivialTM中で130℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却させ、DCMと2N HCl溶液に分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、減圧下で蒸発させた。メタノールで前もって調整された5 gアミノプロピルカートリッジに有機相をアプライした。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の10% 2N HClで溶出させた。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製物をMDAP HPLCによってさらに精製して標題化合物を得た。
【０８３２】
(C26H29N3O5S + H)+としての理論MS: 496
実測MS (エレクトロスプレー): (M+H)+ = 496。
【０８３３】
実施例９３〜１１５は上記実施例と類似の方法を使用して調製した。それを下記表9に例示する。
【０８３４】
表9
2010510191.tif 000253
2010510191.tif 000254
2010510191.tif 000255
2010510191.tif 000256
2010510191.tif 000257
【０８３５】
（実施例１１６）
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸マグネシウム
3-[[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル](1-メチルエチル)アミノ]-5-{4-[(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}-2-チオフェンカルボン酸(約25 mg, その合成は実施例１として記載される)および水酸化マグネシウム(2.9 mg)を各反応容器に分配した。3溶媒: IPA, IPA:水(5%), およびメチルイソブチルケトン(MIBK)からこの塩に関する固形物を得た。1.25 mL容量の各溶媒を使用した。反応容器を振とうし、0-40℃の間の温度サイクル(1時間ブロック)に最低48時間付した。得られた固形物および溶液をろ過によって単離した。すべての固形物を偏光顕微鏡観察(PLM)、ラマン分光分析およびXRPDによって分析した。これらのデータは、これらの3実験に関して、遊離酸と一致しない部分的な結晶性物質が得られたことを示した。
【０８３６】
X線粉末回折
X線粉末回折(XRPD)データはPANalytical X'Pert PRO粉末回折計, モデルPW3040/60, シリアルナンバーDY1850でXCelerator検出器を使用して取得した。取得条件は以下の通りであった: 放射線: Cu Kα, 発生器電圧: 40 kV, 発生器電流: 45 mA, 出発角: 2.0°2θ, 終了角: 40.0°2θ, ステップサイズ: 0.0167°2θ, 時間/ステップ: 31.75秒。数ミリグラムのサンプルをSiウェーハ(0バックグラウンド)プレートにマウントしてサンプルを調製し、粉末の薄層を得た。特徴的XRPD角および格子面間隔を表1〜8に記録する。これらの値はHighscoreソフトウェアを使用して測定した。エラーのマージンは各ピーク帰属に関して約±0.1°2θである。
【０８３７】
式(I)の化合物は任意の好都合な様式で投与するために製剤化することができ、したがって本発明はまた、その範囲内に、治療に使用するための医薬組成物であって、式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル、例えば塩または溶媒和物を、1種以上の製薬的に許容される希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物を含む。
【０８３８】
式(I)の化合物は種々の経路で投与することができ、該経路には、経口、非経口(例えば静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内)、経直腸、局所、経皮、経粘膜、頬側、舌下、鼻腔内または吸入による投与が含まれる。全身投与に関しては、経口投与が好都合である。
【０８３９】
経口投与では、例えば、式(I)の化合物を、即時-、遅延-、修正-、持続-、パルス-または徐放性適用のために、慣用の経口剤形、例えばカプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシル、濃縮滴、オブレ(ovules)、溶液または懸濁液(香料または着色剤を含有してよい)に製剤化することができる。
【０８４０】
錠剤は、賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばデンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩、および造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアを含有してよい。
【０８４１】
さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリンおよびタルクを含ませることができる。
【０８４２】
類似タイプの固体組成物をゼラチンカプセル中で充填剤として使用してもよい。この関連で好適な賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および/またはエリキシルでは、薬剤を、種々の甘味料または香料、着色料または色素、乳化剤および/または懸濁化剤、および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびそれらの組み合わせと混合することができる。
【０８４３】
あるいは、注射(非経口投与)を使用して、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に薬剤を投与してよく; および/または注入技術を使用して注射してよい。非経口投与では、他の物質、例えば血液と等張な溶液を作製するために十分な塩またはグルコースを含有する滅菌水性溶液の剤形で化合物を使用することができる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性または非水性担体中の式(I)の化合物または製薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの溶液または懸濁液からなり、場合により非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を含有する。水性溶液は、必要であれば好適に(好適には3〜9のpHに)緩衝化すべきであろう。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成することができる。例えば、式(I)の化合物を、液体溶液、例えば、製薬的に適合性のバッファーまたは溶液、例えば生理食塩水溶液、ハンクス液、またはリンゲル液中で製剤化することができる。さらに、式(I)の化合物を固体剤形で製剤化し、使用直前に再溶解または懸濁することができる。凍結乾燥剤形を製造することもできる。
【０８４４】
あるいは、式(I)の化合物を坐剤または膣坐剤の剤形で投与するか、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、ろう膏、溶液、クリーム、軟膏または散布粉剤の剤形で局所適用することができる。式(I)の化合物は、例えば皮膚パッチの使用によって皮膚投与または経皮投与してもよい。それらは経肺または経直腸経路で投与してもよい。それらは経眼経路によって投与してもよい。眼での使用では、本化合物を、等張性のpH調節された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、または好適には、等張性のpH調節された滅菌生理食塩水中の溶液として、場合により保存剤、例えばベンジルアルコニウムクロライドと組み合わせて製剤化することができる。あるいは、それらは軟膏、例えばワセリン中で製剤化することができる。
【０８４５】
皮膚への局所適用では、例えば1種以上の下記物質: 鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏として式(I)の化合物を製剤化することができる。
【０８４６】
あるいは、例えば1種以上の下記物質: 鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物中に懸濁または溶解された好適なローションまたはクリームとしてそれを製剤化することができる。
【０８４７】
経直腸投与用組成物は慣用の坐剤基剤、例えばカカオバターを含有する坐剤の剤形であるのが好都合である。典型的な坐剤製剤は、式(I)の化合物またはこの様式で投与された場合に活性である製薬的に許容されるその塩を、結合剤および/または潤滑剤、例えばポリマー性グリコール、ゼラチン、カカオ-バターまたは他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成アナログとともに含む。
【０８４８】
全身投与は経粘膜または経皮手段による投与であってもよい。経粘膜または経皮投与では、浸透すべき障壁に対する適切な浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は概して当技術分野において公知であり、それには例えば、経粘膜投与では、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。さらに、界面活性剤を使用して浸透を促進することができる。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレー、経直腸坐剤、または膣坐剤による投与であってよい。典型的な皮膚製剤および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬用硬膏、パッチまたはメンブレンの剤形である。
【０８４９】
頬側投与または舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジおよびパステル(pastilles)が含まれ、該組成物では、式(I)の化合物が担体、例えば糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンとともに製剤化される。
【０８５０】
式(I)の化合物は鼻腔内または吸入によって投与することもでき、好都合には、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134AT"")または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA)、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入器提示またはエアロゾルスプレー提示の形式で送達される。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するための弁を装備することによって投与単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えばエタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として使用して活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよく、それは潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含有してよい。
【０８５１】
吸入器(inhaler)または空気吸入器(insufflator)で使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本化合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。
【０８５２】
種々の式(I)の化合物の投与量は、化合物の(IC50)効力、(EC50)効力、および(式(I)の化合物の)生物学的半減期、患者の年齢、サイズおよび体重、および患者に伴う疾患または障害等の要因を考慮に入れる標準的手順によって決定することができる。これらの要因および他の要因を考慮する重要性は当業者に公知である。
【０８５３】
式(I)の化合物の投与量はまた、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度に依存する。例えば、経口バイオアベイラビリティが低い式(I)の化合物では、比較的高用量を投与する必要がある。経口投与は式(I)の本化合物を投与する好都合な方法である。
【０８５４】
好適には、組成物は単位投与剤形である。経口適用では、例えば錠剤、またはカプセルを投与することができ、経鼻適用では、定量エアロゾル投薬を施すことができ、経皮適用では、局所製剤またはパッチを投与することができ、経粘膜送達では、口腔パッチを投与することができる。各場合で、患者が一回量を管理することができるように投薬を行う。
【０８５５】
経口投与用の各投与単位は、遊離塩基換算で、好適には0.01〜500 mg/Kg、例えば0.1〜50 mg/Kgの式(I)の化合物または製薬的に許容されるその塩を含有する。非経口、経鼻、経口吸入、経粘膜または経皮経路の一日量は、好適には0.01 mg〜100 mg/Kgの式(I)の化合物を含有する。局所製剤は、好適には0.01〜5.0%の式(I)の化合物を含有する。活性成分は、所望の活性を示すために十分であるよう1〜6回/日、例えば1回投与してよい。該回数は当業者に自明である。
【０８５６】
経口投与された場合に活性である式(I)の化合物は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして製剤化することができる。シロップ製剤は、概して、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の本化合物または塩の懸濁液または溶液からなり、香料または着色剤を含む。組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に使用される任意の医薬用担体を使用してよい。そのような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびショ糖が含まれる。組成物がカプセルの剤形である場合、任意の慣用的なカプセル化法が好適であり、例えばハードゼラチンカプセルシェル中で上述の担体を使用する。組成物がソフトゼラチンシェルカプセルの剤形である場合、分散物または懸濁液の調製に慣用的に使用される任意の医薬用担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を考慮することができ、それらをソフトゼラチンカプセルシェル中に組み入れる。
【０８５７】
アッセイ
式(I)の化合物がNS5B野生型HCVポリメラーゼ活性、遺伝子型1bを阻害する能力は、例えば以下のin vitroアッセイを使用して実証することができる。
【０８５８】
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターのIn Vitro検出
[33P]-GMPをRNAに組み入れた後、ストレプトアビジン含有シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズによってビオチン標識RNAポリマーを吸収した。ポリrCにハイブリダイズさせたビオチン化13量体-オリゴGからなる合成鋳型をホモポリマー基質として使用した。
【０８５９】
遺伝子型1b完全長酵素
反応条件は、0.5μM [33P]-GTP (20 Ci/mMol), 1 mMジチオスレイトール, 20 mM MgCl2, 5mM MnCl2, 20 mM Tris-HCl, pH7.5, 1.6μg/mLポリC/0.256μMビオチン化オリゴG13, 10%グリセロール, 0.01% NP-40, 0.2 u/μL RNasinおよび50 mM NaClであった。
【０８６０】
HCV RNAポリメラーゼ(バキュロウイルスで発現され、同質性にまで精製された組換え完全長NS5B (Lohmann et al, J. Virol. 71 (11), 1997, 8416.「Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity」))を加え、4 nM終濃度にした。
【０８６１】
1M MnCl2 (0.25 mL), グリセロール(2.5mL), 10% NP-40 (0.025 mL)および水(7.225 mL), 総量10 mLを使用して5x濃縮アッセイバッファー混合物を調製した。
【０８６２】
2x濃縮酵素バッファーは、1M-Tris-HCl, pH7.5 (0.4 mL), 5M NaCl (0.2 mL), 1M-MgCl2 (0.4 mL), グリセロール(1 mL), 10% NP-40 (10μL), 1M DTT (20μL)および水(7.97 mL), 総量10 mLを含有した。
【０８６３】
5x濃縮アッセイバッファー混合物(4μL), [33P]-GTP (10μCi/μL, 0.02μL), 25μM GTP (0.4μL), 40 u/μL RNasin (0.1μL), 20μg/mLポリrC/ビオチン化-オリゴrG (1.6μL), および水(3.94μL), 総量10μLを使用して基質混合物を調製した。
【０８６４】
2.81mL 2x-濃縮酵素バッファーに1mg/ml完全長NS5Bポリメラーゼ(1.5μL)を加えて酵素混合物を調製した。
【０８６５】
化合物(1μL), 基質混合物(10μL), および酵素混合物(最後に添加されて反応を開始させる) (10μL), 総量21μLを使用してアッセイを構築した。
【０８６６】
U底白色96ウェルプレートで反応を実施した。酵素を加えた後、反応物をプレートシェーカーで混合し、22℃で1時間インキュベートした。この期間後、0.1 M EDTA中の1.875 mg/mlストレプトアビジンSPAビーズ40μLを加えて反応を停止させた。ビーズを反応混合物と22℃で1時間インキュベートし、その後、PBS中の0.1 M EDTA 120μLを加えた。プレートを密封し、混合し、遠心分離し、TriLux WallacTM Microbeta(登録商標) 1450またはTopcount(登録商標) (Packard)シンチレーションカウンターでカウントして取り込まれた放射能を測定した。
【０８６７】
酵素を含まないバックグラウンドレベルを差し引いた後、化合物の存在下で取り込まれた放射能量の、化合物の不存在下での量と比較した減少を、阻害レベルの尺度として利用した。10種の濃度の化合物を3-または5倍希釈で試験した。カウントから、化合物の試験最大濃度での阻害パーセンテージまたはIC50を、GraFit 3TM、GraFit 4TMまたはGraFit 5TMソフトウェアパッケージまたはXLFitソフトウェア(IDBS)に基づくExcelTM用データ評価マクロを使用して算出した。
【０８６８】
式(I)の化合物がHCV複製、遺伝子型1aおよび遺伝子型1bを阻害する能力は、例えば以下の細胞ベースのアッセイを使用して実証することができる。
【０８６９】
レプリコンルシフェラーゼの細胞ベースのアッセイ
方法
各試験化合物のDMSO中の40mM原液を96ウェルV底マイクロプレートの第一列で50μLのDMSOにさらに希釈して、必要とされる希釈系列の最大濃度の100倍を得た。DMSOの25μLアリコートを残りの列の各ウェルに加え、第一列から先に25μL容量を連続して移すことによって化合物の倍加希釈物を調製した。PlateMateTMロボットを使用して、各希釈ウェルから透明底黒壁96ウェルアッセイプレート(COSTAR #3603)の重複ウェルに1μL容量を移した。コントロールウェルには、1μLのDMSOのみを加えた。
【０８７０】
ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に連結された、遺伝子型1b (Pietschmann,T., Lohmann, V., Kaul, A., Krieger, N., Rinck, G., Rutter, G., Strand, D. & Bartenschlager, R., Journal of Virology, 2002, 76, 4008-4021に記載のET亜系)または遺伝子型1a (社内で構築された亜系1.19)のサブゲノムHCV NS3-NS5Bレプリコンで安定にトランスフェクトされたHuh-7細胞の培養物から懸濁液を調製した。集密に近い単層をヴェルセン-トリプシン液で培養フラスコからはがし、5% v/vウシ胎児血清, 1% v/v非必須アミノ酸溶液、100単位/mlペニシリン, 100μg/mlストレプトマイシンおよび2mM L-グルタミンを補充したDMEMを含むアッセイ培地(Invitrogen #41965-039)に細胞を再懸濁した。15,000細胞(遺伝子型1bルシフェラーゼレプリコン)または20,000細胞(遺伝子型1aルシフェラーゼレプリコン)を含有する100μLの懸濁液をアッセイプレートの全ウェル(培地コントロールを除く)に加え、プレートを5% CO2雰囲気中で37℃で48時間インキュベートした。
【０８７１】
一錠のリサズリン(Fisher #R/0040/79)を50mLのリン酸緩衝食塩水に溶解し、100μLの溶液を全ウェルに加えた。プレートを37℃でさらに2- 4時間再インキュベートし、アルミニウム箔で包み、その後、FLUOStar Optimaで595nmで読み取った。すべての増殖培地およびリサズリンを吸引によって除去し、不透明なマスクをプレートの底面にかぶせた。SteadyLiteTM細胞溶解バッファー/ルシフェラーゼ基質(Perkin-Elmer #6016987)の溶液を製造元の指示書にしたがって調製し、25μLを各ウェルに加えた。次いでTopCount(登録商標) NXTTMでプレートの発光を読み取った。
【０８７２】
データ解析
毒性: 重複ウェル由来のリサズリン吸光度値を平均し、化合物を含まないコントロールウェルの平均吸光度のパーセンテージとして表記し、比較に基づく細胞生存度を決定した。化合物の細胞毒性を、生存度の有意な減少が観察される最低濃度として表記するか、またはGrafitTMソフトウェア(Erithacus Software Ltd.)を使用して細胞毒性パーセンテージを化合物濃度に対してプロットすることによって50%毒性濃度(CCID50)を決定した。
【０８７３】
効力: 化合物を含まないすべての細胞含有ウェル由来の発光値を平均し、ポジティブコントロール値を得た。細胞を加えなかった化合物を含まないウェル由来の平均発光値を使用して、ネガティブ(バックグラウンド)コントロール値を提供した。各化合物濃度で重複ウェルから得られた読み取り値を平均し、平均バックグラウンドをすべての値から減算した後、ポジティブコントロールシグナルのパーセンテージとして表記した。薬物の存在下の、定量可能でかつ特異的なルシフェラーゼシグナルの減少はレプリコン阻害の直接の尺度である。GraFitTMソフトウェアを使用して、化合物濃度に対する阻害パーセンテージの曲線をプロットし、化合物の50%阻害濃度(IC50)を導き出した。
【０８７４】
実施例１〜８９は1aルシフェラーゼレプリコンアッセイおよび1bルシフェラーゼレプリコンアッセイにおいてIC50 < 500nMの活性を示す。好ましい式(I)の化合物は1aルシフェラーゼレプリコンアッセイおよび1bルシフェラーゼレプリコンアッセイの少なくとも一方においてIC50 < 100nMの活性を示す。実施例１の化合物は1aルシフェラーゼレプリコンアッセイおよび1bルシフェラーゼレプリコンアッセイにおいてIC50 < 100nMの活性を示した。実施例９３〜１１５(表2)は1aルシフェラーゼレプリコンアッセイにおいてIC50 > 500nMの活性を示す。
【０８７５】
試験された式(I)の化合物は、驚くべきことに、HCVポリメラーゼインヒビターとして高い効力を示す。それはHCVの1aおよび1bの両遺伝子型にわたる細胞ベースのアッセイでのIC50値によって示される通りである。したがって、式(I)の化合物はHCVの治療および予防において潜在的に多大な治療上の利益を有する。
【０８７６】
本発明の医薬組成物は他の治療物質と併用することもできる。ゆえに別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを少なくとも1種の他の治療物質とともに含む組み合わせを提供する。
【０８７７】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルを、同一の疾患状態に対して活性な第二の治療物質と併用する場合、各化合物の用量は化合物が単独で使用される場合の用量と異なる。適切な用量は当業者に自明である。治療での使用に必要とされる式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルの量は、治療対象の症状の性質ならびに患者の年齢および状態に伴って変動し、最終的に担当医または獣医の裁量であることが理解される。式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはエステルは他の治療物質と併用してよく、該治療物質は、例えば免疫療法剤[例えばインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ-2a (ROFERON(登録商標)-A; Hoffmann-La Roche)、インターフェロンアルファ-2b (INTRON(登録商標)A; Schering-Plough)、インターフェロンアルファコン-1 (INFERGEN(登録商標); Intermune)、ペグインターフェロンアルファ-2b (PEGINTRONTM; Schering-Plough)またはペグインターフェロンアルファ-2a (PEGASYS(登録商標); Hoffmann-La Roche)]、治療用ワクチン、抗線維化剤(antifibrotic agents)、抗炎症剤[例えばコルチコステロイドまたはNSAID]、気管支拡張剤[例えばベータ-2アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン(例えばテオフィリン)]、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着インヒビター[例えばICAMアンタゴニスト]、抗酸化剤[例えばN-アセチルシステイン]、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および/または抗菌剤、抗ウイルス剤[例えばリバビリンおよびアマンチジン]、および抗HCV剤[例えばHCV NS3プロテアーゼインヒビター、例えばVX950 (telapravir; Vertex)またはSCH503034 (Schering Plough)]、またはHCV NS5bポリメラーゼインヒビター[例えばHCV796 (Wyeth)またはR1626 (Roche)]、RNAi剤またはサイクロフィリンインヒビターである。本発明の組成物は遺伝子置換療法と併用することもできる。
【０８７８】
ゆえに別の態様では、本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物を少なくとも1種の他の治療活性物質、特にインターフェロン、リバビリンおよび/または追加の抗HCV剤とともに含む組み合わせを提供する。
【０８７９】
上で言及される組み合わせは医薬製剤の形式での使用に関して好都合に提供され、ゆえに上で規定される組み合わせを製薬的に許容されるその担体とともに含む医薬製剤は本発明の別の態様である。
【０８８０】
そのような組み合わせの個々の成分は、別々の医薬製剤または複合医薬製剤中で逐次または同時投与することができる。公知治療物質の適切な用量は当業者に自明である。
【０８８１】
本明細書中で引用される、非限定的に特許および特許出願を含めたすべての刊行物は、個々の各刊行物が具体的かつ個別に参照により全体が記載されているかのように組み入れられることが指定されているかのように、参照によりここに組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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