(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規な化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、かつＣＢ１受容体によって媒介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群及びウイルス脳炎の炎症性後遺症を含む神経炎症障害、脳血管発作及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症の治療で中枢作用薬として有用である。この化合物はまた、薬物乱用障害の治療、肥満症又は摂食障害の治療、並びに喘息、便秘、慢性偽腸閉塞、肝硬変、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、並びに覚醒状態の促進に有用である。【化１】2010523665.tif 000092
2010523665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010523665.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
から選択され、
ここで各々のフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は独立して−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換され、かつここでＲｂ及びＲｃはそれらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員の芳香族又は非芳香族の単環又は二環を形成してもよく、ここで該４〜１０員の環は非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、
（５）ヘテロアリール、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）２、及び
（１０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、ここで各々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは非置換であるか又は−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
（９）−ＯＣ１−４アルキル、及び
（１０）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択され；
Ｒ４は、
（１）ピラゾール、
（２）オキサジアゾール、
（３）トリアゾール、
（４）イソオキサゾール、
（５）イソチアゾール、及び
（６）チアジアゾール、
から選択され、ここで、各々のピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールは非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
（９）−ＯＣ１−４アルキル、及び
（１０）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣＦ３、及び
（８）−ＳＣ１−６アルキル、
から選択され；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
Ｒａは、
（１）Ｃ１−６アルキル、及び
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びシクロアルキルは非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）フェニル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｃは、
（１）Ｃ１−６アルキル、及び
（２）フェニル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そして
Ｒｄは、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
から選択され；
ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ピラゾール及びオキサジアゾールから選択され、ここで各々のピラゾール及びオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ４が、ピラゾールであって、ここでピラゾールは、非置換であるか、又はＲ６及びＲ７から選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）シクロヘテロアルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
（５）−Ｎ（Ｒｂ）２、及び
（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、から選択され
ここで、各々のアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
構造式ＩＥ：
【化２】
2010523665.tif 000086
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ７は、水素である］の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
（１）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（２）Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（４）Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
（５）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド；
（６）１−｛３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（７）１−｛３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパン−１−オン；
（８）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（９）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（１０）２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１１）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルブタン−１−オン；
（１２）Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
（１３）（２Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（１４）（２Ｓ）−Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（１５）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（１７）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１８）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（１９）５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２０）１−｛３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（２１）１−｛３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン；
（２２）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（２３）２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２４）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン；
（２５）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝プロパン−１−オン；
（２６）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（３Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２７）１−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピロリジン−２−オン；
（２８）５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２９）１−［６−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェニル］−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（３０）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（３１）Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（３２）Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（３３）１−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（３４）１−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
（３５）１−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（３６）１−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（３７）１−［３−アセチル−６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン；
（３８）１−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン；
（３９）１−［３−アセチル−６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
（４０）Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド；
（４１）１−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、及び
（４２）Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化３】
2010523665.tif 000087
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化４】
2010523665.tif 000088
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化５】
2010523665.tif 000089
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
【化６】
2010523665.tif 000090
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
【化７】
2010523665.tif 000091
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型として特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される溶媒和物として特徴付けられる請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容される溶媒和物として特徴付けられる請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、シンバスタチン、エゼチミブ及びシタグリプチンから選択される化合物；並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２２】
カンナビノイド−１受容体の拮抗作用又は逆作動作用によって寛解される症状の治療のために有用な医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記症状が、精神病、記憶欠損、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、薬物乱用障害、便秘、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満及び過剰な食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記薬物乱用障害が、オピエート、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質に対する乱用又は習慣性であり、かつ前記過剰な食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫的摂食障害から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
肥満のリスクのある人の肥満を予防するために有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）及びその誘導体は何世紀にもわたって医学目的及び娯楽目的で用いられてきた。マリファナ及びハシシュの主要な活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが判明している。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの他の構成員の生物学的作用はＣＢ１及びＣＢ２と命名された２つのＧ−タンパク質結合受容体を通じて生じることが解明されている。ＣＢ１受容体は主として中枢神経系及び末梢神経系に見出され、いくつかの末梢器官にも少しは見出される。ＣＢ２受容体は主としてリンパ系の組織及び細胞に見出される。アラキドン酸に由来するカンナビノイド受容体の３つの内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール及び２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。各々は、鎮静、低体温、腸静止、抗痛、鎮痛、カタレプシー、制吐及び食欲刺激のようなΔ９−ＴＨＣに類似の活性をもつアゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
現在では摂食障害及び／又は禁煙を治療するための臨床開発においてインバースアゴニスト／アンタゴニストとして特性決定された少なくとも３つのＣＢ１モジュレーター、アコンプリア（リモナバント、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）及び３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）、及びタラナバント、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］プロパンアミドが存在する。ヒト用医薬として使用するために適切な薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１モジュレーターが依然として要望されている。
【０００３】
フロピリジン化合物は、米国特許出願公開第２００６／００４６９７７号、欧州特許第０  ７３７  ６８５号、特開２００６−４５２２０号、特開平７−７６５８６号、国際公開第２００４／０１４３７５号、国際公開第２００４／０９６１３０号、国際公開第２００５／００９３８９号、国際公開第２００５／０６１４７６号、国際公開第２００５／０６７９００号、国際公開第２００６／０１３０９５号、国際公開第２００６／０３００３１号に開示されている。フロピリジンＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、国際公開第０４／０１２６７１号、米国特許第７，０９１，２１６号に開示されている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターであって、詳細にはカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、かつカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって媒介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である、構造式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2010523665.tif 000003
の新規なフロピリジン及び薬学的に許容されるその塩に関する。一態様では、本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を選択的に拮抗するこれらの新規な化合物の使用に関する。このようなものとして、本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群及びウイルス脳炎の炎症性後遺症などの神経炎症障害、脳血管発作及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び統合失調症の治療で中枢作用薬として有用である。この化合物はまた、薬物乱用障害の治療、肥満症又は摂食障害の治療及び左心室肥大などを含むそれらに関連する合併症の治療、並びに喘息、便秘、慢性偽腸閉塞及び肝硬変の治療にも有用である。
【０００６】
本発明はまた、これらの状態の治療、及びこれらの状態の治療に有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物と他の現用の市販医薬との併用によるこれらの状態の治療に関する。
【０００７】
本発明はまた、有効成分としてこの化合物の１つを含む医薬製剤及び本発明の化合物を製造するためのプロセスに関する。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2010523665.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
から選択され、
ここで各々のフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は独立して−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換され、かつここでＲｂ及びＲｃはそれらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員の芳香族又は非芳香族の単環又は二環を形成してもよく、ここでこの４〜１０員の環は非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、
（５）ヘテロアリール、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）２、及び
（１０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
から選択され、ここで各々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
（９）−ＯＣ１−４アルキル、及び
（１０）−ＳＣ１−４アルキル；
から選択され；
Ｒ４は、
（１）ピラゾール、
（２）オキサジアゾール、
（３）トリアゾール、
（４）イソオキサゾール、
（５）イソチアゾール、及び
（６）チアジアゾール、
から選択され、ここで、各々のピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
（９）−ＯＣ１−４アルキル、及び
（１０）−ＳＣ１−４アルキル、
から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣＦ３、及び
（８）−ＳＣ１−６アルキル、
から選択され；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
Ｒａは、
（１）Ｃ１−６アルキル、及び
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）フェニル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｃは、
（１）Ｃ１−６アルキル、及び
（２）フェニル、
から選択され；
ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そして
Ｒｄは、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
から選択され；
ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される］の化合物又は薬学的に許容されるその塩によって代表される。
【００１０】
本発明の一実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、ここで、各々のフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、ここでＲｂ及びＲｃはそれらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員の芳香族又は非芳香族の単環又は二環を形成してもよく、ここでこの４〜１０員の環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、ただしＲｂ及びＲｃの両方ともがフェニルではない。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、ここで、各々のフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００１２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、ここで、各々のフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そしてここでＲｂ及びＲｃはそれらが結合する原子と一緒になって、４〜６員の芳香族又は非芳香族の環を形成してもよく、ここでこの４〜６員の環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、ただし、Ｒｂ及びＲＣは両方ともがフェニルではない。
【００１３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、ここでＲｂ及びＲｃはそれらが結合する原子と一緒になって４〜６員の芳香族又は非芳香族の環を形成してもよく、ここでこの４〜６員の環は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、ただし、Ｒｂ及びＲｃの両方ともがフェニルではない。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であって、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００１４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、ここで、各々のアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、Ｒ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、ここでＲ１は、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００１５】
本発明の一実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか又は−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ピロリジン−２−オン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。このサブクラスのあるサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ピロリジン−２−オン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨから選択される。このサブクラスのあるサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及びＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨから選択される。このサブクラスのあるサブクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＳＣ１−４アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル及び−ＳＣ１−２アルキルから選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣ１−２アルキルから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３は、ハロゲン又はＣＮである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３は、ハロゲンである。このサブクラスのあるサブクラスでは、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３は、Ｃｌである。このサブクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ３は、４−クロロである。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールから選択され、ここで、各々のピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソチアゾール、１，２，４−チアジアゾール及び１，２，４−オキサジアゾールから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、４−ピラゾール、４−オキサジアゾール、４−トリアゾール、４−イソオキサゾール、４−イソチアゾール及び４−チアジアゾールから選択され、ここで、各々のピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチアジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、パラ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、パラ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、パラ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、パラ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、パラ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、パラ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、パラ−イソオキサゾール−５−イル、パラ−イソオキサゾール−３−イル、パラ−イソチアゾール、パラ−１，２，４−チアジアゾール及びパラ−１，２，４−オキサジアゾールから選択される。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、ピラゾール及びオキサジアゾールから選択され、ここで、各々のピラゾール及びオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及び１，２，４−オキサジアゾールから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択される。本発明のこの実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、４−ピラゾール及び４−オキサジアゾールから選択され、ここで、各々のピラゾール及びオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ４は、パラ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、パラ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、パラ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及びパラ−１，２，４−オキサジアゾールから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、パラ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、パラ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及びパラ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択される。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、ピラゾールであり、ここで、各々のピラゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。本発明のこの実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、４−ピラゾールであり、ここで、各々のピラゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ４は、パラ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及びパラ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４はパラ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４はパラ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、オキサジアゾールであり、ここで、各々のオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及び１，２，４−オキサジアゾールである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、４−オキサ−ジアゾールであり、ここで、各々のオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ４は、パラ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及びパラ−１，２，４−オキサジアゾールである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、パラ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、
【００２３】
【化３】
2010523665.tif 000005
から選択される。
【００２４】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ７は、水素である。
【００２５】
この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、
【００２６】
【化４】
2010523665.tif 000006
から選択される。
【００２７】
このクラスのあるサブクラスでは、Ｒ７は、水素である。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、
【００２９】
【化５】
2010523665.tif 000007
から選択される。
【００３０】
この実施態様のあるクラスでは、Ｒ７は、水素である。
【００３１】
本発明のこの実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、
【００３２】
【化６】
2010523665.tif 000008
から選択される。
【００３３】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ４は、
【００３４】
【化７】
2010523665.tif 000009
である。
【００３５】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、
【００３６】
【化８】
2010523665.tif 000010
である。
【００３７】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、
【００３８】
【化９】
2010523665.tif 000011
である。
【００３９】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、
【００４０】
【化１０】
2010523665.tif 000012
である。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、
【００４２】
【化１１】
2010523665.tif 000013
から選択される。
【００４３】
本発明のこの実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、
【００４４】
【化１２】
2010523665.tif 000014
から選択される。
【００４５】
このクラスのあるサブクラスでは、Ｒ４は、
【００４６】
【化１３】
2010523665.tif 000015
である。
【００４７】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、
【００４８】
【化１４】
2010523665.tif 000016
である。
【００４９】
このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、
【００５０】
【化１５】
2010523665.tif 000017
である。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、
【００５２】
【化１６】
2010523665.tif 000018
から選択される。
【００５３】
この実施態様のあるクラスでは、Ｒ４は、
【００５４】
【化１７】
2010523665.tif 000019
である。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル及び−ＳＣ１−４アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル及び−ＳＣ１−２アルキルから選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣ１−２アルキルから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、ハロゲン又はＣＮである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、ハロゲンである。このサブクラスのあるサブクラスでは、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、Ｃｌである。このサブクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ５は、２−クロロである。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３及び−ＳＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ６は、水素、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３及び−ＳＣＨ３から選択される。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、水素及びＣ１−１０アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ６は、水素及びＣ１−４アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は、水素及び−ＣＨ３から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は、水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は、−ＣＨ３である。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ７は、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ７は、水素、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ７は、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は、水素及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は、水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【００６０】
【化１８】
2010523665.tif 000020
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、シクロヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ及びオキソから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ピラゾール及びオキサジアゾールから選択され、ここで、各々のピラゾール及びオキサジアゾールは、非置換であるか又はＲ６及びＲ７から選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、ハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３及び−ＳＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロアルキルから選択され、ここで、各々のアルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、ここで、各々のアルキル及びフェニルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；そして
Ｒｄは、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００６１】
この実施態様のあるクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、本発明は、構造式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、式中：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は、４−クロロであり；
Ｒ５は、２−クロロであり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ７は水素である。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、本発明は、構造式ＩＥ：
【００６４】
【化１９】
2010523665.tif 000021
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及び−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、各々のアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ７は、水素である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＡ：
【００６６】
【化２０】
2010523665.tif 000022
の化合物を含む。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＢ：
【００６８】
【化２１】
2010523665.tif 000023
の化合物を含む。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＣ：
【００７０】
【化２２】
2010523665.tif 000024
の化合物を含む。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＤ：
【００７２】
【化２３】
2010523665.tif 000025
の化合物を含む。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＥ：
【００７４】
【化２４】
2010523665.tif 000026
の化合物を含む。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＦ：
【００７６】
【化２５】
2010523665.tif 000027
の化合物を含む。
【００７７】
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってもよい最大１０個の炭素の炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【００７８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素間二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００７９】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖若しくは分岐鎖又はその組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００８０】
「シクロアルキル」とは、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する、単環式若しくは二環式又は架橋された飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロなどを含む。本発明の一実施態様では、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから選択される。
【００８１】
「シクロアルケニル」とは、各々が３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１程度の不飽和を有する、非芳香族、単環又は二環又は架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオキセテニル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｅｎｙｌ）、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルなどを含む。本発明の一実施態様では、シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルなどから選択される。
【００８２】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分芳香族の複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールとしては、芳香族ではないアリール、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルなどの、他の種類の環に縮合されたヘテロアリールが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンジルフラニル、イソベンジルフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニル、イミダゾチアチアゾリル、ピラゾリルピリジル、ベンゾトリアゾリル、メチレンジオキシフェニル、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル及びベンゾピラゾリルから選択される。
【００８４】
「シクロヘテロアルキル」とは、Ｏ、Ｓ及びＮ（酸化型のイオウ、すなわち、ＳＯ及びＳＯ２をさらに含む）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、結合のポイントは炭素であっても又は窒素であってもよい、飽和又は不飽和の非芳香族の環又は環系を指す。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒロドピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一実施態様では、シクロヘテロアルキルは、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される。
【００８５】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００８６】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が、任意の構成要素又は式Ｉにおいて２個以上存在する場合、各場合におけるその定義は、他のいずれの場合の定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合によって安定した化合物が得られる場合においてのみ許容される。置換基変数の結合を横断する波線は、結合点を表す。
【００８７】
本開示の全体を通して使用される標準的命名法では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００８８】
【化２６】
2010523665.tif 000028
に等しい。
【００８９】
本発明の化合物を選択するに際し、当業者は、多様な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造の結合性及び安定性の周知の原理にしたがって選択されるべきであることを認識する。
【００９０】
「置換される」という用語は、指定された置換基による複数の置換を含むものとみなすべきである。複数置換基部分が開示又は請求される場合、この置換された化合物は、１つ以上の開示又は請求された置換基部分により、１回又は複数回、独立して置換されていてもよい。独立して置換されるということは、（２つ以上の）置換基が同一であっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【００９１】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及び、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体を全て包含することを意味する。
【００９２】
本明細書で記載される化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００９３】
互変異性体は、化合物の一つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物として定義される。本明細書に記載される化合物の幾つかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール型であってもよい。個別の互変異性体、並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００９４】
式Ｉの化合物を、例えば適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離してもよい。このようにして得られた鏡像異性体の対を、従来の方法、例えば分割剤として光学的に活性なアミンの使用によって又はキラルＨＰＬＣカラムの使用により個別の立体異性体に分離してもよい。
【００９５】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料又は公知の立体構造の試薬を用いる立体特異的合成によって得てもよい。
【００９６】
更に、本発明の化合物の幾つかの結晶形態は、多形として存在してもよく、そのようなものも本発明に含まれるものとする。多形とは、同じ化学組成だが異なる結晶構造を有する化合物である。多形性とは、同じ化合物が異なる結晶構造として存在する能力である。６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの無水の遊離塩基結晶性１：１エタノール付加が結晶多形のＩ型で存在することが見出されている。本発明はさらに、６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの無水の遊離塩基結晶性１：１エタノール溶媒和物の結晶多形のＩ型である化合物に関する。
【００９７】
さらに、本発明の化合物の幾つかは、水又は慣用の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。水との溶媒和物又は水和物としては、限定はしないが、本発明の化合物の全ての、完全、複数、部分的及び分画的な水和物が挙げられ、これには限定はしないが、一水和物、半水化物及び二水和物、並びに薬学的に許容されるその塩が挙げられる。「一般的な有機溶媒」という用語は、限定はしないが、エタノール、メタノール、酢酸イソプロピル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する溶媒を指す。本発明の化合物は溶媒和物を形成し得、この溶媒和物としては、限定はしないが、エタノール溶媒和物又はエタノラート、メタノール溶媒和物、メタノール／水溶媒和物、イソプロピルアセテート溶媒和物及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。好ましいのは薬学的に許容される溶媒和物、例えば、エタノール溶媒和物又はエタノラートである。この溶媒和物としては限定はしないが、溶媒和物対化合物の全ての全、複数、部分的及び分画的なモル比が挙げられ、これは溶媒和物対化合物の４：１；３：１；２：１；０．５：１；０．７５：１、１：０．５；１：０．７５、４：１、３：１、２：１及び１：１のモル比が挙げられる。例えば、エタノール溶媒和物としては限定はしないが、エタノール対化合物の０．５：１のモル比；エタノール対化合物の１：１のモル比；エタノール対化合物の２：１のモル比；エタノール対化合物の１：２のモル比；エタノール対化合物の３：１のモル比；エタノール対化合物の１：３のモル比；エタノール対化合物の４：１のモル比；エタノール対化合物の１：４のモル比が挙げられる。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の結晶構造内に溶媒分子を含むか又は本発明の化合物と結合若しくは会合している溶媒分子を含む化合物の形態を包含することを意味する。このような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【００９８】
本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、多数の常法のいずれかにより個別の鏡像異性体に分離することができる。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化、続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離及びジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級のアミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語は、更に、全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酸性酒石酸塩、メシラート、ベシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシレート、２−ナプシレート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシレート、ｐ−トシレート、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを包含し、溶解性若しくは加水分解特性を改質する剤型で用いることができるか又は持続放出若しくはプロドラッグ製剤で用いることができる。
【０１００】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解される。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
【０１０２】
「アゴニスト」とは、受容体に結合して、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などのような内因性の調節化合物の効果を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」とは、内在性アゴニストの結合を妨害するか又はアゴニストの活性を阻害する効果を生み出す、固有の調節活性を欠いている化合物である。「インバースアゴニスト」とは、受容体に作用するが、特定の受容体のアゴニストにより生み出されるものと反対の効果を生み出す化合物である。
【０１０３】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、そのようなものとして、精神病、記憶障害、認知障害、アルツハイマー病、片頭痛、神経障害、多発性硬化症及びギラン−バレー症候群及びウイルス性脳炎の炎症性後遺症を含む神経炎症性障害、脳血管障害及び頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、運動障害及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。この化合物は、薬物乱用障害の治療、特にアヘン、アルコール、マリファナ及びニコチンに対して有用である。特に、本発明の化合物は、禁煙に有用である。この化合物は、肥満又は過剰食物摂取に関連する摂食障害及び左心室肥大を含むそれに関連する合併症の治療、並びにイヌ科及びネコ科を含む他の哺乳類の種における肥満の治療又は予防にも有用である。この化合物は、便秘及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。この化合物はまた、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、覚醒の促進及び喘息の治療にも有用である。
【０１０４】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１０５】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を、そのような治療又は予防の必要な哺乳類患者に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用して決定される。個別の化合物の有効量は、最終分析において、その症例の担当の医師又は獣医により決定されるが、治療されるべき正確な疾患、その疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状の重篤度、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤の選択された投与経路、及び治療、並びに医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
【０１０６】
これらの疾患又は障害における本発明の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾患モデルで実証することができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）ラットにおける食餌摂取の抑制及びその結果としての体重減（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）；ｂ）マーモセットにおける甘い食餌摂取の低減（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；ｃ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取の低減（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；ｄ）ラットにおける増加した運動活性及び位置条件付け（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；ｅ）マウスにおける自発歩行活性（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与の低減（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；ｇ）喘息の多様な病期のモデルとしてのヒツジ及びモルモットの気管支過敏性（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，「α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ」．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｔｈｅ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ」．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）を参照）；ｈ）四塩化炭素により誘発された進行性肝硬変の血管拡張状態の媒介（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）；ｉ）カニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘は緩下剤の評価にとって有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；ｊ）小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学及び小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学に関連する動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【０１０７】
式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は、当然のことながら、治療されるべき症状の重篤度の性質、並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変わる。これはまた、個別の患者の年齢、体重及び応答性によっても変わる。一般に、１日用量範囲は、単回又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。一方、ある場合には、これらの制限外の投与量を用いる必要性が生じる場合もある。
【０１０８】
静脈内投与用の組成物が使用される用途において、適切な投与量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき一つの実施態様では式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、別の実施態様では０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１０９】
経口組成物が使用される場合、適切な投与範囲は、例えば、１日あたり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一つの実施態様において、この範囲は１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与では、この組成物は、好ましくは、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分の０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇを含有する錠剤の形で提供される。
【０１１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」という用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体形成若しくは会合により又は１つ以上の成分の解離又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０１１１】
任意の適切な投与経路を使用して、哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコのような愛玩動物に本発明の化合物の有効投与量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを使用してもよい。剤型としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（その多形、溶媒和物又は塩を含む）又は薬学的に許容されるその塩を含み、かつまた、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含有してもよい。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、その摂取者に有害であってはならないことを意味する。この組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（エアロゾル吸入）又は経鼻投与に適した組成物を含むが、あらゆる場合において最も適切な経路は、治療される症状の特性及び重篤度、並びに活性成分の特性によって決まる。これらは、単位剤型で都合よく存在し得、薬剤学の技術で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１１３】
吸入による投与では、本発明の化合物を、加圧パック又は噴霧器（ネブライザー）から出るエアロゾルスプレーの形態で又は配合され得る粉末として都合よく送達することができ、この粉末組成物は、送気粉末吸入装置（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ）の補助で吸入することができる。好ましい吸入送達系は、フルオロカーボン又は炭化水素のような適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合することができる定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及び追加の賦形剤を有するか又は有さない式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合することができる乾燥粉末吸入（ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１１４】
式Ｉの化合物の適切な局所用製剤としては、経皮装置、エアロゾル剤、クリーム剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、散布粉剤などが挙げられる。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を、薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮皮膚パッチ剤には、当業者に周知のものを包含する。
【０１１５】
実際の使用では、式Ｉの化合物（式Ｉの化合物の多形、溶媒和物及び塩を含む）を活性成分として、従来の医薬配合技術にしたがって医薬担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与型の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような薬学的媒体が；又は、例えば、粉末剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロースのような担体、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような任意の通常の医薬媒質を使用してもよく、固体経口製剤が液体製剤より好ましい。その投与の容易さという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であって、この場合には、当然のことながら固体医薬担体が使用される。要すれば、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤を被覆（コーティング）してもよい。
【０１１６】
上記で記載された慣用の剤型に加えて、式Ｉの化合物を、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号に記載されているような、制御放出方法及び／又は送達装置により投与してもよい。
【０１１７】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、別個の単位、例えば、それぞれ所定の量の活性成分を含有する、カプセル剤（徐放性及び持続性放出製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤又は錠剤などの別個の単位として、粉末剤若しくは顆粒剤として又はエリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエマルジョンを含む、液剤又は水溶液、非水溶液、水中油型エマルジョン若しくは油中水型の液体エマルジョンとして存在してもよい。そのような組成物を薬剤学の任意の方法により調製することができるが、全ての方法は、活性成分と、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微粉化固体担体と、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、次に必要であれば生成物を所望の形態に造形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製してもよい。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒のような自由流動型の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、適切な機械により、不活性液体稀釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成形することによって作製してもよい。望ましくは、錠剤、カシュ剤又はカプセル剤は、それぞれ、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１０００ｍｇ、含有する。
【０１１８】
本発明の化合物の投与の更なる適切な方法としては、注射、静脈内ボーラス又はインフュージョン（注入）、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内及び局所（閉塞する場合と閉塞しない場合がある）が挙げられる。
【０１１９】
本発明の例示は、上記に記載された任意の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の例示は、上記に記載された任意の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって作製される医薬組成物である。本発明で示されているものは、上記で記載された任意の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせる工程を含む医薬組成物の作製のためのプロセスである。
【０１２０】
投与量は１日１回の投与でもよく又は合計１日投与量を１日に２、３若しくは４回の分割投与でもよい。更に、投与するために選択された個別の化合物の特性に基づいて、投与は低い頻度で、例えば毎週、週２回、毎月などで投与してもよい。投与単位は、当然のことながら、頻度が低い投与では対応して大きくなる。
【０１２１】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸内若しくは膣内坐剤により又は連続静脈内液剤により投与される場合、この投与用量は、当然のことながら、投与計画の全体を通して断続的ではなく連続的である。
【０１２２】
以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤型の例である。
【０１２３】
【化２７】
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【０１２４】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善で使用される他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬剤は、それが通常使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものが挙げられる。式Ｉの化合物と組み合わせてもよい他の活性成分の例としては、限定はしないが以下が挙げられる：抗神経病剤、認知増強剤、抗片頭痛剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗不安薬、抗パーキンソン病剤、抗てんかん薬、食欲抑制剤、セロトニン再取込み阻害薬、他の抗肥満剤、並びに抗糖尿病剤、脂質低下剤及び抗高血圧剤であり、これらは、別々に投与されてもよいし又は同じ医薬組成物中で投与されてもよい。
【０１２５】
本発明は、また、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性疾患の治療又は予防方法であって、治療の必要な患者又はＣＢ１受容体モジュレーター媒介性疾患を発症する危険性のある患者に、それらが一緒に有効な緩和を与えるようなＣＢ１受容体モジュレーターの量と１つ以上の活性成分の量を投与することを包含する方法を提供する。
【０１２６】
本発明の更なる態様において、ＣＢ１受容体モジュレーターと１つ以上の活性成分とを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１２７】
したがって、本発明の更なる態様によると、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性疾患の治療又は予防のための医薬の製造におけるＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分との使用が提供される。したがって、本発明の更なる又は代替的な態様において、ＣＢ１受容体モジュレーター媒介性疾患の治療又は予防における、同時、別個又は連続使用のための組み合わせ剤として、ＣＢ１受容体モジュレーター及び１つ以上の活性成分を含む製品が提供される。そのような組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
【０１２８】
肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併せて用いてもよいことが理解される。
【０１２９】
本発明は、また、摂食障害の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に、それらが一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と食欲抑制剤の量とを投与することを包含する方法を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な食欲抑制剤としては、限定はしないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。食欲抑制剤の特に好適なクラスは、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩を包含するハロゲン化アンフェタミン誘導体である。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０１３１】
本発明は、また、肥満の治療又は予防の方法であって、それらが一緒になって有効な緩和を与えるような、本発明の化合物の量と肥満及び肥満関連状態の治療に有用な別の剤の量とをそのような治療の必要な患者に投与することを包含する方法を提供する。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）抗糖尿病剤、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例は、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン）、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２など、並びにＷＯ９７／１０８１３号、同第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号、同第９７／２７８４７号、同第０３／０００６８５号及び同第０３／０２７１１２号に開示されている化合物、並びにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲγモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアナイド、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンフォルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、例えばＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９号、同第０４／０５０６４６号、同第０２／２６７０７号、同第０２／２６７４３号、同第０４／０９２１４６号、同第０３／０４８１４０号、同第０４／０８９９１８号、同第０３／００２５６９号、同第０４／０６５３８７号、同第０４／１２７５７０号及び米国特許出願公開第２００４／１６７１８３号に開示されている剤；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソールアミド；トラザミド；及びトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニドなど；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害薬、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（７）アルファ−アミラーゼ阻害薬、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡ１−３６８８など；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリドナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害薬、例えばクロモキシル及びエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；及びフルパロキサンなど；（１１）インスリン又はインスリン模倣剤、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギル、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３��）−ＮＨ２）エクセナチド／エキセジン−４、エクセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合しているＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、並びにＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９号に開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ナベグリタザール、マルグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、キグリタザール及びＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３号に開示されているもの；（１４）他のインスリン感受性改善薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５号に開示されているものなど；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９号に開示されているもの；（１８）ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害薬、例えば４−〔２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１及びＷＯ０３／０３７８６９号、同第０３／０３８７７号、同第０３／０３７８９１号、同第０３／０２４４４７号、同第０５／０００１９２号、同第０５／０１９２１８号に開示されている化合物など；（１９）グリコゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、例えばＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１号、米国特許出願公開第２００４／０２２０２２９号及び��Ｐ２００４−１９６７０２号に開示されているものなど；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えばＷＯ０３／００７９９０号に開示されているもの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなメトホルミンとの固定の組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＢＧ７００のようなＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇタンパク質結合受容体４０）及びＷＯ０４／０４１２６６号、同第０４／０２２５５１号、同第０３／０９９７９３号に開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇタンパク質カップリング受容体１１９、ＲＵＰ３とも呼ばれる；ＳＮＯＲＦ２５）、例えばＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１号、米国特許出願公開第２００４／０２０９９２８号、米国特許出願公開第２００４／０２９９４３号に開示されているものなど；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害薬；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害薬；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えばＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６及びＷＯ０４／０８９９１６号、米国特許第６，７５９，５４６号に開示されているものなど；（３４）ＳＧＬＴ阻害薬、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）αグルコシダーゼ阻害薬；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化因子；及び（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬（これにはイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリピン、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ））、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０及びＳＫ−０４０３が挙げられるがこれらに限定されない）；
【０１３３】
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸金属捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）など、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；（４）コレステロール吸収阻害薬、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド及びアゼチジノン、例えばエゼチミブ、並びにＷＯ０４／００５２４７号に開示されているものなど；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）及びＷＯ０３／０９１２１６号に開示されているものなど；（６）ＣＥＴＰ阻害薬、例えばＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンセターゼ阻害薬；（８）酸化防止剤、例えばプロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（興和）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（杏林）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びに米国特許第６，５４８，５３８号に開示されているものなど；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されているものなど；（１１）ＬＸＲ受容体のモジュレーター、例えばＧＷ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、並びにＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１号に開示されているものなど；（１２）リポタンパク質合成阻害薬、例えばナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害薬；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５号に開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害薬、例えばＢＡＲ１１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など、並びに胆汁酸封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及びＪＰ１０２３７０４９に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成阻害薬；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６及びＷＯ０３／０７２５３２号に開示されているものなど；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー；（２２）血小板凝集阻害薬；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害薬；及び（２４）ＨＭ７４Ａ受容体ゴニストを含むナイアシン受容体ゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３号に開示されているもの；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５号に開示されているナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４号に開示されている置換された酸誘導体；（２８）混合ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１ミラノ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１、泡沫細胞を標的にするＢｉｏｒａｌ  Ａｐｏ  Ａ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害薬、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ  Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害薬、例えばＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）を含む脂���消費に影響を与える他の剤；並びに
【０１３４】
（ｃ）降圧剤、例えば、（１）利尿剤、例えばクロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェンアミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿剤、例えばブメタニド、エクタリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム保持剤、例えばアミロライド及びトリアムテレン；並びにアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど；（２）βアドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体ンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなど；（１０）α１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０など；（１１）α２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン及びグアノベンゾなど；（１２）アルドステロン阻害薬など；（１３）アンジオポイエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３号に開示されているもの；並びに
【０１３５】
（ｄ）抗肥満剤、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害薬、例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３号に開示されているもの、並びに、セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取込み阻害薬／ノルエペネフリン取込み阻害薬、例えばラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害薬、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、並びに米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，５３２，２３７号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号及び同第６，５０９，３６７号；及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６号及び欧州特許第６５８５４６号に開示されているものなど；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１号に開示されているものなど；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト���インバースアゴニスト、例えばチオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０及びＷＯ０２／１５９０５号に開示されているもの；並びにＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連する化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８号及びＷＯ０３／０２４９２９号に開示されているもの；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田）、Ｔ７１（武田／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｒｖｉｎｅ）、並びにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０号；及び日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されているものなど；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹＹ１）アンタゴニス��、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；並びにＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３号及びＷＯ０１／８９５２８号に開示されているもの；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹＹ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（塩野義）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（塩野義）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；並びに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，２５８，８３７号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３２６，３７５、同第６，３２９，３９５号、同第６，３３５，３４５号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号及び同第６，３４０，６８３号；並びにＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０及びＦＲ２５２３８４；並びにＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物；（１０）レプチン、例えば組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；同第５，５５２，５２３号；同第５，５５２，５２２号；同第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；及びＷＯ０１／９６３０２、同第０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されているものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば  ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド及び米国特許第５，７３９，１０６号に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進薬受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７；ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ２
２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）、ＹＭ３４８；並びに米国特許第３，９１４，２５０号；及びＰＣＴ公開公報０１／６６５４８、同第０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示されているものなど；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば  ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、並びにＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及びＥＰ１４６００６９及びＵＳ２００５０４９２６９及びＪＰ２００５０４２８３９に開示されているものなど；（２２）モノアミン再取込み阻害薬、例えばシブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びそれらの塩、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号及びＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取込み阻害薬、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、���ＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（日清  杏林）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許第５，７０５，５１５号、同第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されているものなど；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されているもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５；及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性化因子、例えばフィタン酸、４−〔（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；並びにＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ３３０５及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されているものなど；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型１）阻害薬、例えばＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ  ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１１〕アンヌレン及びＷＯ０１／９００９１、同第０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４���０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１）阻害薬；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ２００５／０４３２９２及びＥＰ１２５８４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害薬、例えばテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／武田）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エブラクトンＡ、エブラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４、米国特許第４，５９８，０８９号、同第４，４５２，８１３号、同第５，５１２，５６５号、同第５，３９１，５７１号、同第５，６０２，１５１号、同第４，４０５，６４４号、同第４，１８９，４３８及び同第４，２４２，４５３号に開示されているものなど；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害薬；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害薬；（４３）グルコーストランスポーター阻害薬；及び（４４）ホスフェートトランスポーター阻害薬；（４５）食欲低下二環式化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）及び１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチ���ＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば  ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されているものなど；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど及びＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２６５７６に開示されているもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されているものなど；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体）モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）ニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）ホーディア及びトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（
ＺＯＮＥＧＲＡＮ／大日本／Ｅｌａｎ）、など。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定の化合物としては以下が挙げられる：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジド。本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては以下が挙げられる：以下を含むＷＯ０３／０７７８４７に記載されるもの：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩；並びに以下を含むＷＯ０５／０００８０９に記載されるもの：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール．３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるその塩；並びに：３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては以下が挙げられる：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＡＣＣ−１／２インヒビターとしては以下が挙げられる：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物としては以下が挙げられる：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＤＰ−ＩＶインヒビターは７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては以下が挙げられる：以下を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に記載されるもの：３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるその塩。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストとしては以下が挙げられる：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるその塩。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣ４Ｒアゴニストとしては以下が挙げられる：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及び薬学的に許容されるその塩。
【０１４４】
「肥満」とは、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、ボディ・マス・インデックス（体格指数）（ＢＭＩ）に基づき、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者又は少なくとも１つの共存症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満患者」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。「肥満の危険性のある患者」とは、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。
【０１４５】
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」とは、体重低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満患者」とは、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジア諸国では、「肥満の危険性のある患者」とは、２３ｋｇ／ｍ２以上から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１４６】
本明細書で使用されるとき、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
【０１４７】
肥満誘発性又は肥満関連の共存症としては、限定はしないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病２型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常及び不妊症が挙げられる。特に、共存症としては以下が挙げられる：高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連症状。
【０１４８】
（肥満及び肥満関連障害の）「治療」とは、肥満患者の体重を低減又は維持するための、本発明の化合物又の投与を指す。治療の一つの成果は、本発明の化合物の投与直前の肥満患者の体重に対して、その患者の体重を低減することであってもよい。治療の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に低下した体重の体重回復を防ぐことであってもよい。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を低減することであってもよい。治療は、好適には、総食物摂取量の減少又は炭水化物若しくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少を含む、患者による食物又はカロリー摂取の低減；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度の低下の阻害；及びその必要性のある患者に体重の低減をもたらし得る。治療は、また、代謝速度の低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の変化をもたらし；及び／又は体重低減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にし得る。
【０１４９】
（肥満及び肥満関連障害の）「予防」とは、肥満の危険性のある患者の体重を低減又は維持するための本発明の化合物の投与を意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物の投与直前の肥満の危険性のある患者の体重に対して、その患者の体重を低減することであってもよい。予防の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に低下した体重の体重回復を防ぐことであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性のある患者において、肥満発症前に治療が与えられる場合、肥満が生じるのを防ぐことであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性のある患者において、治療が肥満発症前に与えられる場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することであってもよい。更に、治療が既に肥満の患者において開始される場合、そのような治療は、限定はしないが動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚科の障害、高血圧症、脂質代謝異常、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発症、進行又は重症度を防ぐことができる。
【０１５０】
本明細書における肥満関連障害とは、肥満に関連するか、肥満が原因で生じるか又は肥満の結果として生じる。肥満関連障害の例としては、過食及び過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、変形性関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、正常範囲内変異低身長症、ターナー症候群、並びに全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、Ｘ症候群としても公知の代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、例えば、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎癌である。本発明の化合物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の二次的結果の危険性を低減するのに有用である。
【０１５１】
式Ｉの化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。そのようなものとして、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が包含される。
【０１５２】
本明細書で使用されるとき、「糖尿病」という用語には、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物は、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１５３】
片頭痛の治療又は予防のために、本発明の化合物を、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン若しくはリザトリプタンのような他の抗片頭痛剤と併せて用いてもよいことが理解される。
【０１５４】
抑うつ又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ剤又は抗不安剤と併せて用いてもよいことが理解される。
【０１５５】
好適な部類の抗うつ剤としては、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ剤が挙げられる。
【０１５６】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬としては、第三級アミン三環式化合物及び第二級アミン三環式化合物が挙げられる。第三級アミン三環式化合物の適切な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。第二級アミン三環式化合物の例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０１５７】
好適な選択的セロトニン再取込み阻害薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０１５８】
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０１５９】
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬としては、モクロベミド及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１６０】
本発明で使用するのに適切なセロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害薬としては、ベンラファキシン及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１６１】
好適なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物が挙げられる。さらには、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストを、好ましくは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと共に使用してもよい。本発明に使用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において詳細に記載されている。本発明に使用される特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしては、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛〔２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル〕メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【０１６２】
好適な非定型抗うつ剤としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。
【０１６３】
好適な部類の抗不安剤としては、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストとしては、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩が挙げられる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとしては、本明細書で前に考察されたものが挙げられる。
【０１６４】
本明細書で使用されるとき、「薬物乱用障害」という用語には、物質依存又は生理的依存性を有するか若しくは有さない乱用を包含する。これらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様化合物）、鎮静催眠剤又はベンゾジアゼピン及び他の（又は未知の）物質、並びに上記全ての組み合わせである。
【０１６５】
特に、「薬物乱用障害」という用語には、知覚障害を有するか又は有さないアルコール禁断のような薬物禁断障害；アルコール禁断せん妄；アンフェタミン禁断；コカイン禁断；ニコチン禁断；オピオイド禁断；知覚障害を有するか又は有さない鎮静、催眠又は抗不安薬禁断；鎮静、催眠又は抗不安薬禁断せん妄；及び他の物質による禁断症候群が含まれる。ニコチン禁断の治療に対する言及には、禁煙に関連する症状の治療が含まれることが理解される。
【０１６６】
他の「薬物乱用障害」としては、禁断の際に発症する物質誘発性不安障害；禁断の際に発症する物質誘発性感情障害；及び禁断の際に発症する物質誘発性睡眠障害が挙げられる。
【０１６７】
特に、構造式Ｉの化合物は、タバコの消費を停止するのを助けるのに有用であり、ニコチン依存及びニコチン禁断を治療するのに有用である。式Ｉの化合物は、タバコの喫煙者のようなニコチンの消費者において、喫煙の完全な又は部分的な禁断を生じる。更に、禁断症状が減少され、タバコ消費を止めることに附随して一般に起こる体重増加が低減されるか又は存在しない。禁煙のために、式Ｉの化合物を、バレニクリンを含むニコチンアゴニスト若しくは部分ニコチンアゴニスト及びＳＳＲ５９１８１３のような選択的α−４β２ニコチン部分アゴニストと又はモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）と、又はタバコ消費の休止を助ける効果を実証している別の活性成分、例えばブプロピオン、ドキセピン若しくはオルノルトリプチリンのような抗うつ剤と又はブスピロン若しくはクロニジンのような抗不安薬と組み合わせて用いてもよい。
【０１６８】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、躁病の治療において増強された効果をもたらし得ることが理解される。そのような組み合わせは、躁病の発症を治療するために素早い作用の開始をもたらすことが予測され、したがって「必要に応じた」処方を可能にする。更に、そのような組み合わせは、抗精神病剤の効能を損なうことなく、より低用量の抗精神病剤を使用することを可能にし、それによって有害な副作用の危険性を最小限にすることができる。そのような組み合わせのなお更なる利点とは、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、急性異緊張症、運動機能異常、静坐不能症及び震顫のような抗精神病剤により引き起こされる有害な副作用が低減又は予防され得るということである。
【０１６９】
したがって、本発明の更なる態様によれば、躁病の治療又は予防のための薬剤の製造における、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病剤の使用が提供される。
【０１７０】
本発明は、また、躁病の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者又は躁病を発症する危険性のある患者に、一緒になって有効な緩和を与えるようなＣＢ１受容体モジュレーターの量と抗精神病剤の量を投与することを包含する方法を提供する。
【０１７１】
本発明の更なる態様において、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供され、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤は、躁病の治療又は予防における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ製剤として存在することができる。そのような組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
【０１７２】
したがって、本発明の更なる又は代替的な態様において、躁病の治療又は予防における同時、別個又は連続使用のための組み合わせ製剤として、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病剤とを含む生成物が提供される。
【０１７３】
本発明の組み合わせを使用する場合、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病剤は、同一の薬学的に許容される担体中にあってもよく、したがって同時に投与されることが理解される。これらは、同時に摂取される従来の経口剤型のような、別個の医薬担体の中であってもよい。「組み合わせ」という用語は、化合物が別個の剤型で提供され、連続して投与される場合も意味する。したがって、例としては、抗精神病剤を錠剤として投与し、次に妥当な時間内に、ＣＢ１受容体モジュレーターを、錠剤のような経口剤型又は速溶性経口剤型のいずれかで投与してもよい。「速溶性経口製剤」とは、患者の舌の上に置いた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０１７４】
本発明の範囲内に含まれるものは、軽躁病の治療又は予防における抗精神病剤と組み合わせたＣＢ１受容体モジュレーターの使用である。
【０１７５】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、統合失調症障害の治療において増強された効果をもたらし得ることが理解される。そのような組み合わせは統合失調の症状を治療するために素早い作用の発現をもたらすことが予測され、それによって「必要に応じた」処方が可能になる。更に、そのような組み合わせは、抗精神病剤の効能を損なうことなくより低用量のＣＮＳ剤を使用することを可能にし、それによって有害な副作用の危険性が最小限になる。そのような組み合わせのなお更なる利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用に起因して、急性ジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震顫のような抗精神病剤により引き起こされる有害な副作用が低減又は予防され得ることである。
【０１７６】
本明細書で使用されるとき、「統合失調症障害」という用語には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型及び残留型統合失調症；統合失調様障害；統合失調感情障害、妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病障害；物質誘発性精神病障害；及びその他の分類されない精神病障害が含まれる。
【０１７７】
一般的に統合失調症障害に関連する他の状態としては、自傷行動（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）及び自殺行為が挙げられる。
【０１７８】
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用するのに適切な抗精神病剤としては、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンのクラスの抗精神病剤が挙げられる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの適切な例としては、クロザピン及びオランザピンが挙げられる。ブチロフェノンの例としては、ハロペリドールが挙げられる。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の抗精神病剤としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。抗精神病剤は、ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される場合、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンであることが理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、慣用的に非塩形態で用いられる。
【０１７９】
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される他のクラスの抗精神病剤としては、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト及びムスカリンｍ１受容体アゴニストが挙げられる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンｍ１受容体アゴニストの例は、キサノメリンである。
【０１８０】
ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用される別のクラスの抗精神病剤は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例としては、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンが挙げられる。また、ＣＢ１受容体モジュレーターと組み合わせて使用されるものは、５−ＨＴ２Ａとドーパミン受容体アンタゴニスト活性を組み合わせていると考えられるセロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、その例としては、オランザピン及びジペラシドンが挙げられる。
【０１８１】
さらには、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと共に好ましく使用することができる。本発明で用いるのに好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは、前に記載された化合物のクラスから選択される。
【０１８２】
従来の抗喘息剤とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、喘息の治療に増強された効果をもたらすことができ、喘息の治療又は予防のために使用することができ、その方法は、そのような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗喘息剤の量との投与を包含することが理解される。
【０１８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗喘息剤には、以下が含まれるが、これらに限定はされない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ、並びに米国特許第５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載されている化合物；（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｄ）β２アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）及びロイコトリエン生合成阻害薬（例えば、ジレウトン及びＢＡＹ−１００５）を含む非ステロイド性抗喘息剤；（ｅ）ムスカリンアンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピン）を含む抗コリン作動性剤；及び（ｆ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−３のアンタゴニスト；並びに薬学的に許容されるこれらの塩。
【０１８４】
従来の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、便秘又は慢性腸偽閉塞の治療において増強された効果もたらし得、便秘又は慢性腸偽閉塞の治療又は予防における薬剤の製造のための使用に提供され得ることが理解される。
【０１８５】
本発明は、また、便秘の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗便秘剤の量との投与を包含する方法を提供する。
【０１８６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な抗便秘剤としては、浸透物質、緩下剤及び洗浄性緩下剤（又は湿潤剤）、増量剤及び刺激剤、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切なクラスの浸透物質としては、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェート及びスルフェート、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に適切なクラスの緩下剤及び洗浄性緩下剤には、マグネシウム及びドキュセートナトリウム；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に適切なクラスの増量剤としては、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、メチルセルロース及びカルシウムポリカルボフィル；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定はされない。特に適切なクラスの刺激剤としては、アントロキノン及びフェノールフタレイン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１８７】
従来の抗肝硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせは、肝硬変の治療又は予防において増強された効果をもたらすことができ、肝硬変、並びに非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防における薬剤の製造のための用途を提供し得ることが理解される。
【０１８８】
本発明は、また、肝硬変の治療又は予防の方法であって、そのような治療の必要な患者に対し、それらが一緒になって有効な緩和を与えるような本発明の化合物の量と抗肝硬変剤の量との投与を包含する方法を提供する。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な抗肝硬変剤としては、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレート類似体、プロスタグランジン類似体及び他の抗炎症薬及び抗代謝物、例えばアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１９０】
本発明の治療方法は、そのような治療の必要な患者に対して、他のＣＢ又はＧタンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗するような本発明の化合物の非毒性治療的有効量を投与することによって、ＣＢ１受容体を調節する方法及びＣＢ１受容体媒介疾患を治療する方法を包含する。本発明はさらに、本発明の化合物の治療的有効量の投与を包含する、そのような治療の必要な患者におけるＣＢ１受容体の拮抗作用又は逆作動（インバースアゴニズム）によって緩和される症状を治療又は予防する方法を包含する。本発明はさらに、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの投与を包含する、肥満のリスクのある患者において肥満を治療又は予防する方法を包含する。
【０１９１】
「治療有効量」という用語は、治療されている障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害についてである。「哺乳動物」という用語には、ヒト、並びにネコ及びイヌのような愛玩動物が包含される。
【０１９２】
式Ｉの化合物と第２の活性成分の重量比は、変化してもよく、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば、式Ｉの化合物が第二の活性成分と組み合わされる場合、式Ｉの化合物と第二の活性成分の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、式Ｉの化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１９３】
以下の反応スキームは、本発明に記載される構造式Ｉの新規なフロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成について使用され得る方法を図示する。全ての置換基は別段の注記がない限り、上記のとおりである。有機合成の文献で公知の合成の変換に基づくいくつかのストラテジーを一般式Ｉの表題の化合物の調製のために使用してもよい。反応スキーム１に逆合成で示される好ましい合成プロセスは、一般式２の置換３−シアノ−２−ピリドン類を通じて進行する。ある場合には、一般式３の対応する３−アシル−２−ピリドン類（一般式２の３−シアノ−２−ピリドンに由来する）もＲ２置換の選択に依存している合成中の中間体である。一般式２の３−シアノ−２−ピリドン類は、順に一般式１の１，２−ジフェニルエタノンから誘導される。反応スキーム２〜７は前者の意味で一般式Ｉの表題の化合物の合成について好ましい方法を詳細に図示する。
【０１９４】
【化２８】
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【０１９５】
一般式Ｉの１，２−ジフェニルエタノン類は、市販のものを入手してもよく、また有機合成の当該技術分野で公知のいくつかの方法のうちの１つを用いて合成してもよい。スキーム２は、一般式１の１，２−ジフェニルエタノン類の合成の２つの方法を図示する。第一の実施例（式１）では、一般式４の置換ベンジルブロミドは、室温とその溶媒の還流温度との間の温度でＴＨＦのような溶媒中で、金属マグネシウムによってグリニヤール試薬に変換される。次いで得られたグリニヤール試薬を一般式５の置換ベンゾニトリルに添加する。反応混合物の酸性加水分解、続いて有機生成物の抽出によって、示される一般式１の１，２−ジフェニルエタノンを得る。１，２−ジフェニルエタノン類１の別の合成（グリニヤール試薬と反応性である官能基でいずれかのフェニル基が置換されてもよいときに好ましい）を、反応スキーム２（式２）の下部に示す。ここで一般式６の置換フェニル酢酸を低温（−７８℃〜−５０℃）で、２当量の強力な塩基、例えば、チリウムビス（トリメチルシリルアミド）と、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で反応させる。これはフェニル酢酸５を二重に脱プロトンして二価陰イオンを生じ、これは、一般式７の置換安息香酸塩エステルを加えて、ディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）反応を受ける。ディークマン反応のこの改変では、中間体β−ケト酸は円滑に脱炭酸して、一般式１の１，２−ジフェニルエタノンが生じる。
【０１９６】
【化２９】
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【０１９７】
反応スキーム３は、一般式１の１，２−ジフェニルエタノンの一般式２の３−シアノ−２−ピリドン類及び一般式３の対応する３−アシル−２−ピリドン類への変換の方法を図示する。一般式１の１，２−ジフェニルエタノンは最初に、示されるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって一般式８のビニル性のアミドに変換される。この縮合反応は、上昇した温度、典型的には室温と１５０℃との間で、ＤＭＦアセタールを用いてＤＭＦ中で行われ、このビニル性アミド８は、Ｅ及びＺのジアステレオマーの混合物として産生される。この筋道の第二段階では、ビニル性のアミド８をシアノアセトアミドと縮合して、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを得る。この反応は通常、アルカリ金属水素化物又はアルコキシドなどの強力な塩基の存在下でＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で行われる。一般式Ｉの化合物（ここでＲ２置換基は、フロ［２，３−ｂ］ピリジン環（例えば、Ｒ２＝アルキル、アリール、アシルなど）の３位に対する炭素−炭素結合を通じて結合される）を調製することが望ましいならば、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを次に、反応スキーム３に示されるような一般式の３−アシル−２−ピリドンに変換する。この変換は通常、シアノ基に対する、グリニヤール試薬などの有機金属試薬の付加、続いて加水分解操作によって達成される。この反応では、１当量の有機金属試薬が出発ピリドンの脱プロトン化で消費され、第二の当量がシアノ基への付加に必要である。この反応の有用な変形は、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンのヘキサメチルジシラザンなどのシリル化剤での最初のシリル化を包含する。この得られたシリル化ピリドンは溶解度がかなり改善されており、次に１当量の選択された有機金属剤と低温で反応され得る。
【０１９８】
【化３０】
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【０１９９】
一般式Ｉの新規な化合物の合成の次の段階は、それぞれ中間体２及び３の反応スキーム４及び５に図示される。反応スキーム４では、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを、一般式９の求電子試薬とのアルキル化反応に供する。一般式９では、Ｒ１置換基は、上記のとおりであり、基Ｙは、ハロゲン、メシレート、トリフレートなどのような脱離基である。２−ピリドン（２）のアルキル化は、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物などの多様な塩基のうちの１つを用いてＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒中で行う。一般式２の２−ピリドンの脱プロトン化によって、双性陰イオンが得られ、ここでアルキル化によって、一般式１０のＯ−アルキル化生成物と一般式１１のＮ−アルキル化生成物の混合物が得られる。所望の生成物は、一般式１０のＯ−アルキル化異性体であって、これはシリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的な方法を用いて反応混合物から精製され得る。Ｒ１置換基が電子吸引性の基である場合、Ｒ１置換基に隣接するメチレンのｐＫａは十分に低く、アルキル化反応後に脱プロトン化される。このような場合、一般式１０のＯ−アルキル化生成物は、隣接するニトリル上で脱プロトン化メチレン基の分子内求核攻撃を介して環化して、Ｒ２がアミノ基１２である一般式Ｉの表題の化合物が生成される。一般式１０のＯ−アルキル化生成物の環化が自発的でない場合、これを反応混合物から最初に精製し、次いで、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でリチウムビス（トリメチルシリルアミド）のような強力な塩基での処理に供して一般式１２の化合物を得る。これらの手順を用いて誘導される一般式１２の化合物の一級アミノ基をさらに合成的に改変して、有機合成の当該技術分野で公知の方法を用いて上記の置換基Ｒ２の定義の範囲内である官能基を得る。例えば、一般式１２の化合物中のアミノ基をアルキル化してもよいし又は還元的アミノ化反応において用いて置換アミノ基を得てもよく、これをアシル化してアミド誘導体を得てもよい。
【０２００】
【化３１】
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【０２０１】
同様に、反応スキーム５では、一般式３の３−アシル−２−ピリドンを、上記のような一般式９の求電子試薬とのアルキル化反応に供する。３−アシル−２−ピリドン（３）のアルキル化はまた、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物などの多様な塩基のうちの１つを用いてＤＭＦなどの極性の非プロトン性溶媒中で行い、一般式１３のＯ−アルキル化生成物と一般式１４のＮ−アルキル化生成物との混合物を得る。一般式１３の所望のＯ−アルキル化異性体は通常、シリカゲルクロマトグラフィーなどの標準的な方法を用いて反応混合物から精製する。Ｒ１置換基が電子吸引性基である場合、Ｒ１置換基に隣接するメチレンのｐＫａは、十分に低く、アルキル化反応後に脱プロトン化される。このような場合、一般式１３のＯ−アルキル化生成物は、ピリドンの３位でアシル置換基上で脱プロトン化メチレン基の分子内求核攻撃を介して環化し得、一般式Ｉの表題の化合物が生成される。一般式１３のＯ−アルキル化生成物の環化が自発的でない場合、これを反応混合物から最初に精製し、次いで、ＤＭＦ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、ＤＢＵ又はリチウムビス（トリメチルシリルアミド）などの塩基での処理に供して一般式Ｉの化合物を得る。
【０２０２】
【化３２】
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【０２０３】
反応スキーム５に示される一般式Ｉの表題の化合物はまた、さらなる合成操作のための有用な中間体である。反応スキーム５の化合物のＲ２置換基がアルキル基である場合、有機合成において公知の多様なハロゲン化又は酸化の反応を用いてこの置換基をさらに官能化することが可能である。例えば、Ｒ２置換基がメチル基である場合、反応スキーム６に示されるようにＮ−ブロモスクシンイミドを用いてこれをブロモメチル基に容易に変換できる。得られたブロモメチル誘導体１５を加水分解して、一般式Ｉの化合物（ここでＲ２はヒドロキシメチル基である）を得てもよいし、又は１５を、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２若しくはそれらの混合物などの溶媒中でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）で酸化して、示されるような一般式１６のアルデヒドを得てもよい。一般式１６のアルデヒドは、アルコール性の溶媒ＲａＯＨ（ここでＲａは上記）中で、直接Ｃｏｒｅｙの手順（Ｃｏｒｅｙ，  Ｅ．Ｊ．；  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｎ．Ｗ．；  Ｇａｎｅｍ，  Ｂ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８，９０，５６１６）を用いてエステル１７に変換してもよい。あるいは、一般式１６のアルデヒドは、亜塩素酸ナトリウム−過酸化水素などの多様な方法によってカルボン酸に酸化してもよい（Ｄａｌｃａｎａｌｅ  Ｅ．；Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５６７）。最終的に、一般式１６のアルデヒドは、２段階の手順で一般式１８のカルボキサミドに変換され得、この手順は、アルデヒドを塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、その対応するオキシムに最初に変換する工程を包含する。次いで、このオキシムを強力な酸、例えば、メタンスルホン酸及び水を用いて、上昇した温度で処理する。この反応は、示されるカルボキサミド１８を生じるが、おそらくオキシムの対応するニトリルへの脱水、続いてニトリルの加水分解を包含する機構を通じて、これによって１８が得られる。
【０２０４】
【化３３】
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【０２０５】
本発明の課題である一般式Ｉの新規な化合物の合成の最終段階は、フロ［２，３−ｂ］ピリジン環系の６位に結合されたフェニル基上のＲ４置換基の組み込みである。典型的には、Ｒ３及びＲ５置換基は、反応スキーム２に示される一般式１の１，２−ジフェニルエタノンを調製するために用いられる出発原料（例えば、化合物４、５、６及び７）に存在する。それらの出発原料（例えば、化合物５及び７）中に最終のＲ４置換基へ後に構築される原子又は官能基を含むことも慣習的である。Ｒ４置換基に対する前駆体としての臭素原子の選択は、一般式Ｉの新規な化合物の合成の好ましい方法である。なぜなら、臭素原子は、反応スキーム２−６に上記される変換全体を通じて非反応性であるが、パラジウム触媒交差カップリングプロセスを用いて最終のＲ４置換基に容易に変換され得るからである。反応スキーム７は、上記のように調製される中間体１９からの一般式Ｉの化合物の合成の最終段階を図示する。１つの好ましいストラテジーは、Ｒ４置換基を含むヘテロアリールボロン酸２０と臭化アリール１９とのパラジウム触媒の鈴木クロスカップリング反応を包含する。この反応は典型的には、有機溶媒及び塩基性水溶液を含む混合溶媒系の存在下でテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒を用いて行われ、生成物２１は、一般式Ｉの化合物であって、ここでＲ４置換基は上記のようなヘテロアリール基である。一般式Ｉの化合物の調製のための別のストラテジー（Ｒ４置換基が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基であることが所望されるとき）は、反応スキーム７に示される。この実施例では、一般式１９の化合物を最初に、シアン化ナトリウムなどのシアン化物供給源の存在下でパラジウム触媒を用いてシアノ誘導体２２に変換する。次いで、一般式２２の化合物のシアノ基を、トリエチルアミンなどの塩基及びエタノールなどの溶媒の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてその対応するアミドキシムに変換する。最終的に、この中間体アミドキシムをオルト−エステルの存在下で加熱して、Ｒ４置換基が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基である一般式Ｉの表題の化合物に対応する一般式２３の化合物を得る。
【０２０６】
【化３４】
2010523665.tif 000036
【０２０７】
本発明を例示するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は、本発明を限定しない。それらは、本発明の実施を軽減する方法を示唆する意味でしかない。当業者は、本発明を行う当業者に容易に明らかな他の方法を見出し得る。しかし、それらの方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０２０８】
一般的手順
湿度又は空気に感受性の反応は、無水溶媒及び試薬を用いて窒素又はアルゴン下で行った。反応の進行は、Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコーティングＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、０．２５ｍｍの層厚で行う解析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（商標）で、陽イオン検出モードにおいてエレクトロスプレーイオン化で行った。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズのＨＰＬＣで、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍの３．０×５０ｍｍカラムで、勾配は１０：９０−１００ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．０５％ＴＦＡを用いて、３．７５分にわたって行い、次いで１００ＣＨ３ＣＮ＋ｖ０．０５％のＴＦＡで１．７５分間；流速１．０ｍＬ／分，ＵＶ波長２５４ｎｍで保持した）。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックカートリッジ中、シリカゲル（３２〜６３ｍＭ，６０Åの細孔サイズ）で、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて行った。
【０２０９】
化合物Ｉの遊離塩エタノレート結晶のＸ線粉末回折データを、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで、ＰＷ３０４０／６０コンソールを用いて作成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管Ｋ−α放射線を線源として用いた。Ｘ線粉末回折スペクトルを室温で記録した。
【０２１０】
ＤＳＣデータは、Ｎ２流のもとで１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ−２９１０示差走査熱量計を用いて得た。ＴＡ装置  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０又は等価な装置。２〜６ｍｇの間のサンプルを開放型アルミニウムナベに秤量する。次いで、このナベを圧着して、熱量計セル中のサンプル位置におく。このサンプルを閉鎖したナベの中で加熱する。空のナベを参照位置に置く。その熱量計セルを閉じて、窒素フローをセルを通過させる。加熱プログラムは、サンプルを１０℃／分という加熱速度で約２５０℃の温度まで加熱するように設定する。加熱プログラムを開始する。終了時点で、データをシステムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを用いて分析する。融解吸熱は、吸熱が観察される温度範囲の上下のベースラインの温度の間に組み込まれる。報告されるデータは、発現温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【０２１１】
ＴＧＡのデータは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７熱重量分析器計を用いて得た。５〜２０ｍｇのサンプルを白金のナベに秤量する。かまどを立ち上げて、サンプル上に窒素の流れを通す。約２５０℃の温度まで１０℃／分という加熱速度で窒素流の下でサンプルを加熱するように加熱プログラムをセットする。加熱プログラムを開始する。終了時点で、そのデータをシステムソフトウェアに含まれる分析プログラムでデルタＹ機能を用いて分析する。サンプルによる十量喪失のパーセントは、加熱プログラムの発生からサンプルの融解／分解まで計算する。
【０２１２】
略語：酢酸（ＡｃＯＨ）、アセテート（ＯＡｃ）；水性（ａｑ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル（エーテル又はＥｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、グラム（ｇ）、時間（ｈ又はｈｒ）、マイクロリットル（μＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、メチルシアニド（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、保持時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（食塩水）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）、分（ｍｉｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）；高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；モル（Ｍ）；リットル（Ｌ）；ビス（ジイソプロピルホスフィノ）−フェロセン（ｄｉｐｐｆ）；及びノルマル（Ｎ）。
【０２１３】
参考例１
【０２１４】
【化３５】
2010523665.tif 000037
１−［３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
工程Ａ：メチル４−ブロモ−２−クロロ安息香酸エステル。４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４２５ｇ，１．８０５ｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４．５Ｌ）中、濃硫酸（５０ｍＬ、９３８ｍｍｏｌ）を添加して、その懸濁液を６４℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。
【０２１５】
工程Ｂ：１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン。ナトリウムビス（トリ−メチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、４．７０Ｌ、４．７０２ｍｏｌ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１Ｌ）中の４−クロロフェニル酢酸（２９７ｇ、１．７４２ｍｏｌ）を滴下して加え、続いて工程Ａ由来の生成物のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液（４３４．５ｇ、１．７４２ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物は、ＨＣｌ（２Ｎ）に対して徐々に加えることによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２１６】
工程Ｃ：３−ジメチルアミノ−１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン。工程Ｂ由来の生成物のＤＭＦ（２．７Ｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５５８Ｌ、４．１６７ｍｏｌ）中の溶液（４２１．６ｇ、１．２２５ｍｏｌ）を９０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮して、粗生成物を得てこれを直接次の工程に用いた。
【０２１７】
工程Ｄ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ニトリル。２−シアノアセトアミド（１１４ｇ、１．３６０ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６Ｌ）に溶解して、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（２５重量％、０．８８０Ｌ、３．８４６ｍｏｌ）中の溶液を滴下して加えて、スラリーを１０分間攪拌した。工程Ｃ由来の生成物のＤＭＦ（１．１Ｌ）中の溶液（４９３．６ｇ、１．２３７ｍｏｌ）を滴下して加えて、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を１０℃まで冷却して、ＨＣｌ（２Ｎ）に添加して、３０分間攪拌した。混合物を濾過して、濃縮した。得られた黄色の固体を水で洗浄して、高圧オーブン中に３日間おいた。
【０２１８】
工程Ｅ：１−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン。エチルエーテル（０．１Ｌ）中、３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（１２．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）に、臭素（１８．７８ｇ、０．１ｍｏｌ）を室温で添加した。２〜３分後、強力な発熱が始まり、これによって氷／水の冷却が必要になって、反応の色は、濃い赤色から明るいオレンジ色に変化した。反応混合物を濃縮して、エチルエーテル中に溶解し、続いて濃縮（４倍）し、ブロモケトン生成物を得た。
【０２１９】
工程Ｆ：１−［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン。  ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、工程Ｅ由来のブロモケトン（６．４６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び工程Ｄ由来の生成物（５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。炭酸セシウム（６ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水及び食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１９．１（Ｍ＋１），５２１．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９３分。
【０２２０】
参考例１に記載される手順と同様の手順及び適切なα−ブロモケトンを用いて、以下の化合物を調製した：
【０２２１】
【化３６】
2010523665.tif 000038
【０２２２】
参考例４
【０２２３】
【化３７】
2010523665.tif 000039
【０２２４】
１−［３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
工程Ａ：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン。ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中、３−メチル−２−ブタノン（５．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）に、臭素（９．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を氷／水冷却のもとで添加した。１時間の冷却後、反応物を暗く、室温にした。２０分後、反応物は濃い赤色から明るいオレンジ色に変化した。反応混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、生成物を得た。
【０２２５】
工程Ｂ：１−［３−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。参考例１工程Ｄの生成物及び工程Ａの生成物を、参考例１工程Ｆに記載の手順と同様にして、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０３．１（Ｍ＋１），５０５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１７分
【０２２６】
参考例５
【０２２７】
【化３８】
2010523665.tif 000040
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
工程Ａ：３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。参考例１工程Ｄ由来の生成物（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、トルエン／ＴＨＦ（１．４Ｍ、１．５ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウムを５分にわたって添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を氷中で冷却して、ＨＣｌ（１．０Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮した。残渣を熱いＥｔＯＡｃに再溶解して、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。
【０２２８】
工程Ｂ：１−｛［３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−３，３−ジメチルブタン−２−オン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（おそらく１．１８ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピナコロン（０．２４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を１０％のＮａＨＳＯ４，水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して精製物を得た。
【０２２９】
工程Ｃ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（おそらく１．１８ｍｍｏｌ）にＤＢＵ（０．０４ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間加熱して、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１５％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１６．１（Ｍ＋１），５１８．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．７５分。
【０２３０】
参考例６
【０２３１】
【化３９】
2010523665.tif 000041
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。
工程Ａ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、参考例５の生成物（５．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（２．０８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間加熱還流して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。あるいは、酢酸イソプロピルをこの反応の溶媒として用いた。
【０２３２】
工程Ｂ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、工程Ａ由来の生成物（５．７０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（１．９７９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．４７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で一晩加熱し、続いて室温で２日間攪拌した。反応物を、ＨＣｌ（２Ｍ）によってクエンチして、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２３３】
あるいは、工程Ｂの生成物（ジイソプロピルアミン塩として単離された）は以下の化学を利用して生成した：アセトン（５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中、工程Ａの生成物（１０．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、９０％の純度）に、スルファミン酸（１．９７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを室温で２０分間熟成させた。水（３．８ｍＬ）に溶解された亜塩素酸ナトリウム（２．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、８０％の純度）を、温度を２５〜３０℃に保ちながら滴下して加えた。約２５％の総量の亜塩素酸ナトリウムを添加した後（５分にわたる）、溶液を２５℃で１５分間熟成させた。添加を再開して、亜塩素酸ナトリウムの残りを、温度を２５〜３０℃に維持しながら１０分にわたって添加した。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）と５％のＮａＨＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、有機層を５％のＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮してアセトンを除去して、共沸乾燥させた（１〜２容積のＥｔＯＡｃを用いた）。容液をＥｔＯＡｃを用いて約８５ｍＬの最終容積に調節し、ジイソプロピルアミン（２．６２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加して塩を結晶化した。得られたスラリーを室温で２時間熟成し、濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた固体をオーブン中で４５℃で真空中で、かつ窒素を除去して２４時間乾燥して、生成物をジイソプロピルアミンの塩として得た。
【０２３４】
工程Ｃ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。工程Ｂ由来の生成物（０．２５ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢＯＰ（０．３５７ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０５ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１５分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。５５９．２（Ｍ＋１）、５６１．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２２分。
【０２３５】
参考例７
【０２３６】
【化４０】
2010523665.tif 000042
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。表題の化合物を参考例６の工程Ｂ由来の副産物として単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３２．０（Ｍ＋１）、５３４．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１６分。
【０２３７】
参考例８
【０２３８】
【化４１】
2010523665.tif 000043
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド。参考例６の工程Ａ由来の生成物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ＮＭＯ（２９．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄して、水性部分をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して留去した。残渣をヘキサン中、０〜６％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２３９】
工程Ｂ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム。  ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、工程Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して生成物を得た。
【０２４０】
工程Ｃ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。メタンスルホン酸（５ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、水（０．２ｍＬ）を添加して、反応物を１００℃で４時間加熱した。反応物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、次いで食塩水で２回及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４５．１（Ｍ＋１），５４７．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１２分。
【０２４１】
あるいは、参考例８の生成物は以下の化学を利用して生成した。参考例６の工程Ｂのジイソプロピルアミン塩生成物のスラリー（１５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びＤＭＦ（４滴、約８５ｍｇ）のスラリーを、２５℃以下の温度を保ちながら、塩化オキサリル（３．７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して処理した。室温で約３０分〜１時間後、反応混合物を約−３０℃まで冷却して、ＮＨ４ＯＨ（１６．２ｍＬ、２８〜３０％、約１１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られたスラリーを室温まで温めた。ヘプタン（７５ｍＬ）を３０分かけて加え、次いで、スラリーを室温で２時間熟成させ、０〜５℃に１時間冷却し、濾過して、水（５０ｍＬ）で、続いてＩＰＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物をオーブン中で６５℃で真空中で、かつ２４時間窒素を除去して乾燥して表題の化合物を得た。
【０２４２】
工程Ｂ及びＣ、参考例５に記載の手順、並びに１−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン、参考例１の工程Ｅの生成物を用いて、以下の化合物を得た。
【０２４３】
【化４２】
2010523665.tif 000044
【０２４４】
参考例１０
【０２４５】
【化４３】
2010523665.tif 000045
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メチルブタン−１−オン
工程Ａ：エチル６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート。ブロモ酢酸エチル及び参考例５の手順を用いて、この生成物を得た。
【０２４６】
工程Ｂ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、工程Ａで得られた生成物（１．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（１０ｍＬの水中に１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却してＨＣｌ（２Ｍ）及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を単離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して生成物を得て、これを更なる精製をすることなく用いた。
【０２４７】
工程Ｃ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。工程Ｂ由来の生成物（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．０９２ｍＬ．１．０５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１時間攪拌した。ジエチルアミンでの少量の処理によって、この反応は行われなかったことが示唆され、追加の塩化オキサリル（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に再溶解した。Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（０．３００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．７３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間攪拌して、ヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接付し、生成物を得た。
【０２４８】
工程Ｄ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３−メチルブタン−１−オン。工程Ｃ由来の生成物（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中の臭化イソブチルマグネシウム（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３０分間攪拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１５％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１６．１（Ｍ＋１）、５１８．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２４分。
【０２４９】
参考例１０工程Ｄに記載の手順を用い、必要なアルキルグリニヤール試薬を用いて、以下の化合物を得た：
【０２５０】
【化４４】
2010523665.tif 000046
【０２５１】
参考例１３
【０２５２】
【化４５】
2010523665.tif 000047
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン
工程Ａ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メトキシ］−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］エタノン。参考例５工程Ａ由来の生成物（５．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、炭酸セシウム（４．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）スルフィド（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で９０分間加熱して、追加のＫＩ（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに３０分加熱して、ｒｔまで冷却し、１０％のＮａＨＳＯ４水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２５３】
工程Ｂ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メトキシ］−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］エタノン。工程Ａ由来の生成物（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２．６ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ）に溶解した。反応物を−２０℃まで冷却して、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔ（室温）にし、１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して、生成物を得た。
【０２５４】
工程Ｃ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＤＭＦ（２２ｍＬ）及び水（０．７７ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（２．１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分の間隔で添加し、その反応は、１３８℃で合計９０分間加熱した。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃ及び１０％のＮａＨＳＯ４水溶液で希釈した。有機層を収集し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５２．１（Ｍ＋１），５５４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２０分。
【０２５５】
参考例１４
【０２５６】
【化４６】
2010523665.tif 000048
１−［６−（４−シアノ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。  参考例５の工程Ｃの生成物（０．１５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＣＮ（２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、フラスコを脱気して窒素で３回戻し充填した。混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を冷却してＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配させ、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋１），４６５．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４１分。
【０２５７】
参考例１５
【０２５８】
【化４７】
2010523665.tif 000049
２−｛［５−（４−クロロフェニル）−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート。参考例２の生成物（０．３３５ｇ；０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の懸濁物に、塩化アセトキシアセチル（０．２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：６１７．０（Ｍ＋１）、６１９．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．７５分。
【０２５９】
参考例１５に記載の手順、並びに参考例１、参考例２及び参考例３から得られた生成物を、適切な酸塩化物とともに用いて、以下の化合物を得た：
【０２６０】
【化４８】
2010523665.tif 000050
【０２６１】
参考例２１
【０２６２】
【化４９】
2010523665.tif 000051
２−｛［６−（２−クロロ−４−イソシアノフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート。参考例１５の生成物及び参考例１４の調製について記載された手順を用いて、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６４．１（Ｍ＋１），５６６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４９分。
【０２６３】
参考例２２
【０２６４】
【化５０】
2010523665.tif 000052
Ｎ−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド。参考例１の生成物（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）を合わせた。反応物を、全ての出発原料が消費されるまで、９０℃に加熱した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で数回洗浄して、濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６１．１（Ｍ＋１）、５６３．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９７分。
【０２６５】
参考例２２に記載の手順、並びに実施例２、３及び４の生成物を用いて、以下の化合物を得た：
【０２６６】
【化５１】
2010523665.tif 000053
【０２６７】
参考例２６
【０２６８】
【化５２】
2010523665.tif 000054
２−｛［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中、参考例３の生成物（０．２７５ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．４５ｍＬ；３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：６１７．２（Ｍ＋１），６１９．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４３分。
【０２６９】
参考例２６に記載の手順及び参考例２の生成物を用いて、以下の化合物を得た：
【０２７０】
【化５３】
2010523665.tif 000055
【０２７１】
参考例２９
【０２７２】
【化５４】
2010523665.tif 000056
【０２７３】
（２Ｓ）−Ｎ−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−プロピオニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド。ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中、参考例２０の生成物（３８３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１５．２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２５分間攪拌して、２〜３滴のＡｃＯＨでクエンチして、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）で洗浄して、濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６１．１（Ｍ＋１），５６３．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１４分。
【０２７４】
参考例２９に記載の手順により適切な出発原料を用いて、以下の化合物を得た：
【０２７５】
【化５５】
2010523665.tif 000057
【０２７６】
参考例３５
【０２７７】
【化５６】
2010523665.tif 000058
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール。（この生成物は、Ｂｏｃ位置異性体の混合物を含んでも含まなくてもよく、Ｂｏｃ基の位置は、決まってなかったことに注意のこと）
工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール。４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール（３．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．２２ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ，４３．５ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、次いでその水性部分を分離した。次いで、そのＣＨ２Ｃｌ２部分を５％のクエン酸、続いて食塩水／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮して生成物を得た。
【０２７８】
工程Ｂ：Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール。工程Ａの生成物（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコレート）ジボラン（３．５３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５７ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を添加した。反応容器をＮ２で５分間室温でパージして、その後、８０℃まで約５時間加熱した。反応物をｒｔ（室温）まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してセライトを通して濾過した。次いで、その溶液を食塩水で５回洗浄して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２１％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３０９．３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４８分。
【０２７９】
参考例３６
【０２８０】
【化５７】
2010523665.tif 000059
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン。アセトニトリル（１２ｍＬ）中、参考例４の生成物（６６３ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）に４−クロロブタノイルクロリド（０．２３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃まで２５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して食塩水／２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１：１）で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中に溶解した残渣に、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。温度を４０℃に９０分間上昇させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水／ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）（５：１）で洗浄して、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２８％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１）、５７３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１１分。
【０２８１】
参考例３７
【０２８２】
【化５８】
2010523665.tif 000060
１−［３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
工程Ａ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−（１−ブロモエチル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（工程Ａに塩化エチルマグネシウムを用いる以外は参考例５と同様の方式で調製した）（４．５４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）に、ＡＩＢＮ（０．２８１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．６７３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間加熱還流し、次いでＡＩＢＮの追加（０．２８１ｇ）を添加した。反応物をさらに１時間還流して攪拌し、その後、１，１’−アゾビス−１−シクロヘキサンニトリル（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間還流して攪拌し、次いで濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２８３】
工程Ｂ：１−［３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。工程Ａの生成物（７００ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（６７２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。その反応物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応物をｒｔ（室温）まで冷却して、ＴＰＡＰ（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４０分間攪拌して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４４．０（Ｍ＋１），５４６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２９分。
【０２８４】
参考例３８
【０２８５】
【化５９】
2010523665.tif 000061
１−［３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン 
工程Ａ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−（１−ブロモエチル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。  １−［６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−エチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（工程Ａでエチルマグネシウムクロリドを用いて３−プロピオニル−２−ピリドンを生成し、次いで工程Ｂについては１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンを用いてフロピリジンを生成した以外は参考例５と同様の方法で調製した）（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．３５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（７９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）に、ＣＣｌ４（１２ｍＬ）を添加した。反応物を約１時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２８６】
工程Ｂ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（５００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）に、ＫＩ（１６０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約０．７５ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、次いでｒｔ（室温）まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、食塩水で洗浄した。濃縮した残渣をヘキサン中、０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
【０２８７】
工程Ｃ：１−［３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。アセトニトリル（４ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（２１９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）にＴＰＡＰ（１１．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（７２．２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２５分間攪拌して、濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出されるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３０．１（Ｍ＋１）、５３２．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３２分。
【０２８８】
参考例３９
【０２８９】
【化６０】
2010523665.tif 000062
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。（表題の化合物は、テトラヒドロピラン位置異性体の混合物として単離されたことに注意。）
工程Ａ：４−ヨード−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ−Ｆｒａｎｃｏ，Ｍ．Ｉ．，Ｄｏｒｒｏｎｓｏｒｏ，Ｉ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｘ−Ｈｉｇｕｅｒａｓ，Ａ．Ｉ．，Ａｎｔｅｑｕｅｒａ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８６３−８６５に記載の方法によって調製した）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで約４時間加熱して、室温まで冷却させ、５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１００ｍＬ）との間で分配させた。層を分離して、有機層を水で洗浄して次に濃縮して、表題の生成物を得た。
【０２９０】
工程Ｂ：５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール。ＴＨＦ（５９ｍＬ）中、工程Ａの生成物（５．４２ｇｇ  １８．５６ｍｍｏｌ）を−４０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド（１２．１ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、２ＭをＴＨＦ中に含有）を、−４０℃より低い温度を維持しながら添加した。添加の終了後、その反応物を−４０℃で３０分間保持した。次いで、ホウ酸トリメチル（４．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を、−３７℃より低い温度を保持しながら添加した。その反応物を５分間０℃まで温めた。次いで、酢酸（４．７３ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を一度に添加して（温度は６℃に上昇）、その後にピナコール（３．０７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで温めて、１６時間熟成した。次いで混合物を１０％の水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）との間で分配した。得られた層を分離して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、次に濃縮して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９３．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．９３分。
【０２９１】
実施例１
【０２９２】
【化６１】
2010523665.tif 000063
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アセトアミド。参考例２２の生成物（０．１００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ３００  Ｗａｔｔ  マイクロ波反応管中で、ＮＭＰ（１．８ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）及びイソプロパノール（１．３５ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ，０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の水溶液を添加して、その試験管を窒素でパージして、キャップをして、マイクロ波反応器に挿入して、１０５℃で、５０ワットの最大パワーで３分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し，食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４９．１（Ｍ＋１），５５１．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．３９分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【０２９３】
実施例２
【０２９４】
【化６２】
2010523665.tif 000064
Ｎ−｛５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２−イソブチリルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド。参考例２５の生成物（４．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）に１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１．６５９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ，ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４０ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）、２−ブタノール（３０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，６．１８ｍＬ）を添加した。反応容器をＮ２を用いて４分間室温でパージして、その後１００℃まで約３時間加熱した。反応物を冷却し次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して食塩水で洗浄した。濃縮した残渣をヘキサン中、０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製は、２−プロパノール（６０℃に加熱した）中で生成物を懸濁させ、続いて冷却した混合物の濾過及び濃縮によって達成して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋１），５３５．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８３分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．１３（ｍ，４Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９５】
実施例３
【０２９６】
【化６３】
2010523665.tif 000065
６−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。参考例８の生成物（４．３４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）に、参考例３５の生成物（４．４１ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１３ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４０ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）、２−ブタノール（３０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．７５ｍＬ）を添加した。反応容器をＮ２で４分間室温でパージして、その後１００℃まで約４時間加熱した。反応物を冷却して次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。食塩水をＮａＨＣＯ３の代わりに用いた。濃縮した残渣を、ヘキサン中、０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製は、２−プロパノール（８０℃に加熱）中で生成物を懸濁し、続いて冷却された混合物の濾過によって達成して、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４７．０（Ｍ＋１），５４９．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７３分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７３（ｂｄ，Ｊ＝３３．２７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｂｓ，０．４Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｂｓ，０．６Ｈ）；７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９７】
あるいは、実施例３の生成物は、以下の化学を利用して調製した：参考例８の生成物（５．１２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、トルエン／水（４２ｍＬ、１７ｍＬ）、参考例３９の生成物（トルエン中に、８．８７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、アッセイ４６．３５重量％）及び三塩基性リン酸カリウム（５．９７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて室温で３０分間スパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４．２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ｄｉｐｐｆ（ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン）（１５７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の別個の触媒混合物及びトルエン（窒素で事前にスパージした）を室温で３０分間攪拌した。次いで、ボロン酸及びブロミドの混合物を６０℃に加熱して、１０分間攪拌した後に触媒混合物を添加した。得られた混合物を６０℃で１４時間攪拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）で希釈して、Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｋ（商標）を通じてろ過した。得られた層を分離し、有機層を濃縮して、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（３．７ｍＬ、約１２Ｎ）を用いて希釈した。得られた有機層を２時間室温で熟成し、次いで４５℃まで約３．５時間加熱した。ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（５．６ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ）を一度に添加した。混合物を４７℃で約１６．５時間熟成し、次いで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで処理した。得られた層を分離して、有機層を水で２回洗浄した。有機層を次に濃縮して、ＥｔＯＨ及び水から結晶化して、表題の化合物の１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型を得た。
【０２９８】
実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型のＸ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンを図１に示す。このＸ線粉末回折パターンは、室温で記録した（ＣｕＫα放射線、２°〜４０°（２θ）、０．０１６７°の段階、１段回あたり５．０８ｓｅｃ）。波長１．５４１８７ÅのＣｕ  Ｋ−αをｄ−間隔計算に用いた。
【０２９９】
表１．実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型の粉末Ｘ線回折
【０３００】
【化６４】
2010523665.tif 000066
実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型は、表１に列挙される角度２シータの完全群によって特徴付けられるが、この特定にその全ての値が必要ではない。実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型は、１９．６〜２０．９°の範囲で角度シータの値によって特定され得る。さらに、実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型は、以下の角度シータの値のうちの任意の１つによって又は以下の角度シータ値の群のうちの任意の１つによって特徴づけられ得る。
【０３０１】
ａ）１９．８°；
ｂ）１９．８°及び２０．１°；
ｃ）１９．８°、２０．１°及び１９．５°；
ｄ）１９．８°、２０．１°、１９．５及び１８．５°；
ｅ）１９．８°、２０．１°、１９．５°、１８．５°及び２１．５°；
ｆ）１９．８°、２０．１°、１９．５°、１８．５°、２１．５°及び１４．１°；
ｇ）１９．８°、２０．１°、１９．５°、１８．５°、２１．５°、１４．１°及び１２．８°；
ｈ）１９．８°、２０．１°、１９．５°、１８．５°、２１．５°、１４．１°、１２．８°及び９．９°；
ｉ）１９．８°、２０．１°、１９．５°、１８．５°、２１．５°、１４．１°、１２．８°、９．９°及び８．７°。
【０３０２】
実施例３の無水遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型はまた、以下のｄ−間隔のうちの任意の１つ又はｄ−間隔の以下のクラスの任意の１つ（Ｃｕ放射線を用いて得られたＸ線回折パターン由来）によって特定され得る：
ａ）４．４８５、４．４０８及び４．５６１Å；
ｂ）４．７９４、４．１４０及び６．２６１Å；並びに
ｃ）６．９４２、８．９６０及び１０．１３１Å。
【０３０３】
図２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を、実施例３の遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型について、窒素流のもとで１０℃／分の加熱速度で得て、エタノール及び残渣の酢酸エチルの発生による７５℃〜２２０℃で９．９％の重量損失が示されることが観察された。
【０３０４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を実施例３の遊離塩型１：１エタノール溶媒和物結晶多形Ｉ型について、窒素流のもとで１０℃／分の加熱速度で、閉じたアルミニウムナベで得た。ＤＳＣ曲線は、１７３．８℃という外挿発現温度、１７８．０℃というピーク温度及び１３８．８Ｊ／ｇというエンタルピーを用いて、脱溶媒和による吸熱によって特徴付けられる。
【０３０５】
実施例１又は実施例２に記載の一般的な鈴木カップリング手順、適切な出発原料及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて以下の化合物を得た：
【０３０６】
【化６５−１】
2010523665.tif 000067
【０３０７】
【化６５−２】
2010523665.tif 000068
【０３０８】
実施例１又は実施例２に記載の一般的な鈴木カップリング手順、適切な出発原料及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）を用いて、以下の化合物を得た：
【０３０９】
【化６６−１】
2010523665.tif 000069
【０３１０】
【化６６−２】
2010523665.tif 000070
【０３１１】
実施例３０
【０３１２】
【化６７】
2010523665.tif 000071
１−［６−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェニル］−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン。表題の化合物は、ＤＭＥ（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）及びエタノール（０．４ｍＬ）中、実施例１の生成物の調製において、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、鈴木カップリングを行い、実施例１の実施例１と類似の方法で反応を行い、副産物として単離された。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４９．２（Ｍ＋１），５５１．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｓ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１３】
実施例３１
【０３１４】
【化６８】
2010523665.tif 000072
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
工程Ａ：２−｛［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート  参考例１６の生成物及び実施例１の手順を用いて、表題の化合物を得た。
【０３１５】
工程Ｂ：Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−６−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中、工程Ａの生成物（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＬｉＯＨの溶液（１．７Ｍ、２．７６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間攪拌し、酢酸でクエンチして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６５．２（Ｍ＋１），５６７．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．２１分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ／ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；１．７２（ｓ，６Ｈ）。
【０３１６】
実施例３１に記載の手順及び参考例１５の生成物を用いて、以下の化合物を得た：
【０３１７】
【化６９】
2010523665.tif 000073
【０３１８】
実施例１又は実施例３に記載の一般的な鈴木カップリング手順、適切な出発原料及び参考例３５の生成物を用いて、以下の化合物を得た：
【０３１９】
【化７０−１】
2010523665.tif 000074
【０３２０】
【化７０−２】
2010523665.tif 000075
【０３２１】
実施例４２
【０３２２】
【化７１】
2010523665.tif 000076
１−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン。 
工程Ａ：３−クロロ−４−［５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド。参考例１４の生成物（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中、０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
【０３２３】
工程Ｂ：１−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−オン  工程Ａ由来の生成物（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）にトリメチルオルトギ酸エステル（１ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮して、ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上で精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０５．８（Ｍ＋１），５０７．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３２４】
実施例４３
【０３２５】
【化７２】
2010523665.tif 000077
Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
工程Ａ：Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド。  参考例２１の生成物及び実施例４２に記載の２工程の手順を用いて、この生成物を得た。
【０３２６】
工程Ｂ：Ｎ−［６−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、工程Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中の炭酸セシウム溶液（０．３Ｍ、６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌して、食塩水を添加して有機層を抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してエバポレートした。残渣をヘキサン中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配上で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５６５．０（Ｍ＋１），５６７．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２３分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１１．４１（ｓ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３２７】
生物学的実施例１
カンナビノイドレセプター−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性決定は、チャイニーズハムスター卵巣（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）（ＣＨＯ）細胞で発現される組み換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３〜４５０，１９９５）。総アッセイ容積は、２５０μｌ（２４０μｌのＣＢ１レセプター膜溶液にプラス５μｌの試験化合物溶液にプラス５μｌの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸なしのウシ血清アルブミン及びプロテアーゼインヒビター（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ）を含む。結合反応を開始するために、５μｌの放射性リガンド溶液を添加し、混合物をシェーカーで穏やかに振盪しながら３０℃で１．５時間インキュベートする。結合は、９６ウェルのハーベスターを用い、及び０．０５％のポリエチレンイミンに事前浸漬されたＧＦ／Ｃフィルターを通して濾過することによって終わらせる。この結合した放射性標識はシンチレーションカウンターを用いて定量する。多様な化合物のみかけの結合親和性は、ＩＣ５０値から算出する（ＤｅＢｌａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １０：２２７−２２９，１９８９）。本発明の化合物は、ＣＢ１結合アッセイ中で５μモル未満というＩＣ５０を有する。詳細には、実施例１〜４３の化合物は、ＣＢ１結合アッセイにおいてアッセイされ、ヒトＣＢ１受容体について１マイクロモル未満のＩＣ５０を有することが見いだされた。
【０３２８】
ＣＢ２受容体の結合アッセイは、ＣＨＯ細胞において発現される組み換えヒトＣＢ２受容体で同様に行う。本発明の化合物は、ＣＢ１アッセイにおいてよりもＣＢ２結合アッセイにおいてより大きいＩＣ５０を有する選択性のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物である。
【０３２９】
【化７３】
2010523665.tif 000078
【０３３０】
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能的活性は、ＣＨＯ細胞で発現される組み換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３〜４５０，１９９５）。任意の試験化合物のアゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を測定するために、５０μｌのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁物を、９６ウェルプレート中で、試験化合物及び７０μｌのアッセイ緩衝液（０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのフォルスコリンを含む）と混合する。アッセイ緩衝液は、アール（Ｅａｒｌｅ）の平衡塩溶液（Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充した）を含む。混合物を、室温で３０分間インキュベートして、１ウェルあたり３０μｌの０．５ＭのＨＣｌを添加することによって終わらせる。総細胞内ｃＡＭＰ値は、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
【０３３１】
実施例１、２、３、７、１１、３７、３８、４０、４１及び４３の化合物を全てＣＢ１機能的活性アッセイで試験して、２０ナノモル未満のＥＣ５０を有することを見出した。
【０３３２】
生物学的実施例３
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的アンタゴニストアッセイ
試験化合物のアンタゴニスト活性を決定するために、反応混合物はまた０．５ｎＭのアゴニストＣＰ５５９４０（又は５０ｎＭのメタンアンダミド（ｍｅｔｈａｎａｎｄａｍｉｄｅ））も含有し、ＣＰ５５９４０（又はメタンアンダミド（ｍｅｔｈａｎａｎｄａｍｉｄｅ））効果の逆転を、この試験化合物の漸増濃度で定量する。細胞内ｃＡＭＰは上記のとおり決定する。試験化合物のＩＣ５０値は、滴定曲線から算出する。
【０３３３】
あるいは、アゴニストＣＰ５５９４０（又はメタンアンダミド）の一連の用量反応曲線を、それぞれの用量反応曲線において試験化合物の増量濃度で実施し、シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析を行って、Ｋｂ値（これが試験化合物の結合親和性の推定である）を算出する。
【０３３４】
実施例１、２、３、７、１１、３７、３８、４０、４１及び４３の化合物は全て、ＣＢ１機能的活性アッセイで試験され、機能的なインバースアゴニストであった。
【０３３５】
生物学的実施例４
カンナビノイド受容体−２（ＣＢ２）機能的活性アッセイ
ＣＢ２受容体の機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現された組み換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に実施する。
【０３３６】
生物学的実施例５
ＧＡＢＡａ、３Ｈ−ムシモール結合アッセイ
ヒトＧＡＢＡα１β３γ２受容体を発現する組み換えＬｔｋ細胞由来の膜を１ＭのＫＯＨを用いてｐＨ＝７．４に調節した１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４の氷冷溶液中に懸濁した。トリチウム化したムシモール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を２ｎＭの濃度で、並びに連続５倍希釈の試験化合物（１０μＭ、２．０μＭ、４００ｎＭ、８０ｎＭ、１６ｎＭ、３．２ｎＭ、０．６４ｎＭ及び０．１３ｎＭ）を、２００μＬの膜懸濁液を含有する９６ウェルプレート中に混合した。冷ムシモール及び化合物Ｐ１８をそれぞれ、陰性コントロール及び陽性コントロールとして用いた。アッセイ混合物を４℃で２時間インキュベートし、次いでＧＦ／Ｃフィルタープレート上に回収して、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液で洗浄した。フィルタープレートを乾燥して、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）Ｔｒｉｌｕｘ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｍｏｄｅｌ  １４５０−０３０；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）中でカウントして、そのデータをダウンロードして、Ｐｒｉｓｍ  ３．０を用いて分析した。１０μＭでの化合物Ｐ１８の活性を、試験化合物について参照として用い、この活性は、漸増する３Ｈ−ムシモール結合として１００％として表されたが、冷却ムシモールは２μＭで３Ｈ−ムシモール結合を１００％まで拮抗した。試験された化合物の１０μＭでの活性は、化合物Ｐ１８の１０μＭでの活性の割合として表された。
【０３３７】
以下の表は、コントロール化合物Ｐ１８の活性の割合としての実施例の化合物のＧＡＢＡ活性を示す。参照として、親の化合物（この化合物は、下で示されるようなピラゾール又は１，２，４−オキサジアゾールなどのＲ４ヘテロアリールで置換されない化合物である）はまた、そのγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体活性でも示される。比較がなされ得る実施例から証明されるとおり、Ｒ４ピラゾール又は１，２，４−オキサジアゾール置換基などのＲ４ヘテロアリールでの置換によって、対応する親化合物（これは、Ｒ４ヘテロアリール環で置換されていない）のＧＡＢＡ活性％に対して本発明の化合物でＧＡＢＡ活性％の予想外の低下が生じた。本発明の化合物（Ｒ４がヘテロアリール、例えば、Ｒ４ピラゾール又は１，２，４−オキサジアゾールである）は、カンナビノイド−１受容体についてさらに選択性であって、対応する親化合物（これは、Ｒ４ヘテロアリール環で置換されていない）よりもＧＡＢＡ受容体で活性が小さい。結果として、本発明の化合物（Ｒ４がヘテロアリール環、例えば、ピラゾール又は１，２，４−オキサジアゾールである）は、ＧＡＢＡ受容体においてオフターゲット活性を最小限にするという予想外の利点を有する。
【０３３８】
注意：ＧＡＢＡ％とは、コントロール化合物Ｐ１８の活性の割合として表される、示される化合物のＧＡＢＡ活性として定義される。ＮＡ＝データ入手不能。
【０３３９】
【化７４−１】
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【０３４０】
【化７４−２】
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【０３４１】
【化７４−３】
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【０３４２】
【化７４−４】
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【０３４３】
【化７４−５】
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【０３４４】
【化７４−６】
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【０３４５】
生物学的実施例６
ラット又はマウスにおける急性食餌摂取研究：一般的手順
成体のラット又はマウスをこの研究に用いる。飼育状態（湿度及び温度の制御及び１２時間明かりを付け、２４時間は消灯）に少なくとも２日間順化させた後、食餌を齧歯類のケージから取り出す。実験の化合物又はそのビヒクルを、経口、腹腔内、皮下又は静脈内投与した後に、既知量の食物をケージに戻す。投与と食餌の提供の最適な間隔は、化合物の脳濃度が最高の場合に基づく化合物の半減期に基づいている。食餌の残りを数回の間隔を置いて測定する。食物摂取は、それぞれの間隔毎に体重１グラムあたりの摂取された食餌のグラムとして計算し、化合物の食欲抑制効果を、ビヒクルの効果と比較する。これらの実験において、マウス又はラットの多くの系統、並びに数種の標準齧歯類用固形飼料を用いてもよい。
【０３４６】
生物学的実施例７
ラット又はマウスにおける慢性的体重低減の研究：一般的手順
成体のラット又はマウスをこの研究に使用する。離乳した時又はしてから間もなく、ラット又はマウスを、管理された食餌よりも高い割合の脂肪及びスクロースを含有する食餌を優先的に摂らせて肥満にさせる。慣用的に用いられるラットの系統としては、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが繁殖させているＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙが挙げられる。数種のマウス系統を用いることができるが、ｃ５７Ｂ１／６マウスが他の系統よりも肥満及び高インスリン血症になりやすい。肥満を誘発するのに用いられる慣用の食餌としては、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６６Ｂ（脂肪３２％）又はＤ１２４５１（脂肪４５％）及びＢｉｏＳｅｒｖ  Ｓ３２８２（脂肪６０％）が挙げられる。齧歯類は、管理された食餌のラットよりも有意に重くなりより高い割合の体脂肪を有するまで、多くの場合９週間であるが、固形飼料を摂取する。この齧歯類は、実験化合物又はそのビヒクルの、経口、腹腔内、皮下又は静脈内への注射（１日あたり１〜４回）又は連続注入を受ける。食餌摂取及び体重を毎日又はより頻繁に測定する。食物摂取は、それぞれの間隔毎に体重１グラムあたりの摂取された食餌のグラムとして計算し、化合物の食欲抑制及び体重減の効果を、ビヒクルの効果と比較する。
【０３４７】
本発明は、その特定の好ましい実施態様を参照して記載かつ例示されてきたが、当業者は、多様な変化、改変及び置換が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。例えば、本明細書に上記される特定の投薬量以外の有効な投与量が、上記で示される本発明の化合物についての任意の適応において治療されている哺乳動物の応答性におけるバリエーションの結果として許容され得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性な化合物に又は医薬的担体が存在するか否かに、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方式に応じてかつ依存して変化し得、結果におけるこのような予想されるバリエーション又は相違は、本発明の目的及び実施を踏まえて考慮される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、かつこのような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０３４８】
【図１】実施例３の無水遊離塩基結晶性１：１エタノール付加結晶多形Ｉ型のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】実施例３の無水遊離塩基結晶性１：１エタノール付加結晶多形Ｉ型の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図３】実施例３の無水遊離塩基結晶性１：１エタノール付加結晶多形Ｉ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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