(57)【要約】  本発明は、ケトメチオニンケタールもしくはケトメチオニンヘミケタール及びそれらの誘導体並びにそれらの製造及び飼料添加剤としての、特に反芻動物の栄養のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2010509928.tif 000020
［式中、Ａ＝
【化２】
2010509928.tif 000021
であり、かつＲ＝ＯＨ、ＯＭ、ＯＲ′、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″であり、
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ′及びＲ″は同じか又は異なり、かつそれぞれ、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル基もしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキル基、
アリル基、
ベンジル基、
フェニル基又は
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシメチル基、好ましくはＣ2Ｈ5ＯＣＨ2
Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル基、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4−、
Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキル基、好ましくは（ＨＯ）2Ｃ3Ｈ5−、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基はそれぞれ、ケタール−酸素原子、カルボン酸−酸素原子又はカルボン酸アミド−窒素原子により置き換えられており、かつ
Ｍは、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン、好ましくはＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+又はＣａ2+又は一価もしくは二価の遷移金属イオン、好ましくはＺｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+又はＣｒ2+であるか、
又はＡ＝
【化３】
2010509928.tif 000022
であり、かつＲ＝ＯＨ、ＯＭ、ＯＲ′、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″であり、
ここで、Ｒ′及びＲ″は、同じか又は異なり、かつそれぞれ、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル基もしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキル基、
アリル基、
ベンジル基、
フェニル基又は
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシメチル基、好ましくはＣ2Ｈ5ＯＣＨ2−、
Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル基、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4−、
Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキル基、好ましくは（ＨＯ）2Ｃ3Ｈ5−、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基は、カルボン酸−酸素原子又はカルボン酸アミド−窒素原子によって置き換えられており、かつ
Ｍは、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン、好ましくはＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+又はＣａ2+又は一価もしくは二価の遷移金属イオン、好ましくはＺｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+又はＣｒ2+であり、
かつＲ3は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン橋、好ましくはＣ2Ｈ4、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の２つのＯＨ基は、２つのケタール−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化４】
2010509928.tif 000023
であり、かつＲ4は、非置換又はヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基は、ケタール−酸素原子及びカルボン酸−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化５】
2010509928.tif 000024
であり、かつＲ5は、非置換又はヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ（−）−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の３つのＯＨ基は、２つのケタール−酸素原子及びカルボン酸−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化６】
2010509928.tif 000025
であり、かつＲ5は、非置換又はヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ（−）−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の２つのＯＨ基は２つのケタール−酸素原子によって置き換えられており、かつここでＸ＝Ｈ又はＭである］で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ＝ヒドロキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ＝ＯＲ′であり、かつＲ′＝Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ′＝Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ＝ＯＲ′であり、かつＲ′＝ヒドロキシエトキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＣ5Ｈ10基又はＣ5Ｈ10Ｏ2基である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】
2010509928.tif 000026
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化８】
2010509928.tif 000027
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5がＣ3Ｈ5基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化９】
2010509928.tif 000028
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１０】
2010509928.tif 000029
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
動物栄養における、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
反芻動物の栄養のための、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
飼料を製造するための、請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
反芻動物用の飼料の製造のための、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を含有し、好ましくは反芻動物の栄養のための、飼料配合物。
【請求項１７】
請求項１記載の一般式Ｉ、１〜５のカルボン酸化合物又はエステル化合物（ここで、式１及び２の場合に、基Ｒは、ＯＭ、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″ではない）の製造方法において、
ケトメチオニンを、相応する一価、二価、三価のアルコール又はＣ3〜Ｃ12−糖と、酸触媒の存在で反応させて、Ｒ＝ＯＲ′である式１〜２のエステル生成物、又はエステル生成物３〜４又はＲ＝ＯＨである酸生成物１〜２、又はＸ＝Ｈである酸生成物５に変換する
ことを特徴とする、カルボン酸化合物又はエステル化合物の製造方法。
【請求項１８】
アルコールとして、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキルアルコールもしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキルアルコール、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキルアルコール、好ましくはグリセリン、又はＣ3〜Ｃ12−糖、好ましくはグリセリンアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、グルコース、フルクトース又はサッカロースを使用する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
反応の間に生じる水を除去する、請求項１７から１８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
請求項１記載の一般式Ｉ、１〜２又は５のカルボン酸又はカルボン酸塩（ここで、基Ｒ＝ＯＨ又はＯＭであり、かつ基Ｘ＝Ｈ又はＭである）の製造方法において、
Ｒ＝ＯＲ′である式１又は２又は式４のエステル生成物を、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物又は一価もしくは二価の遷移金属水酸化物でのけん化により、Ｒ＝ＯＭである式１又は２もしくはＸ＝Ｍである式５の相応するカルボン酸塩へ変換し、かつ場合によりそれらからＲ＝ＯＨ又はＸ＝Ｈである遊離カルボン酸を、鉱酸を用いて遊離させる
ことを特徴とする、カルボン酸又はカルボン酸塩の製造方法。
【請求項２１】
請求項１記載の一般式Ｉ、１〜２又は５のカルボン酸塩（ここで、基Ｒ＝ＯＭであるか、もしくは基Ｘ＝Ｍである）の製造方法において、
Ｒ＝ＯＨである式Ｉ、１〜２の酸生成物もしくはＸ＝Ｈである式Ｉ、５の酸生成物を、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩又は一価もしくは二価の遷移金属水酸化物又は遷移金属炭酸塩で相応するカルボン酸に中和する
ことを特徴とする、カルボン酸塩の製造方法。
【請求項２２】
ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）2、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｚｎ（ＯＨ）2又はＭｎ（ＯＨ）2を水酸化物として使用する、請求項２０又は２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＺｎＣＯ3又はＭｎＣＯ3を炭酸塩として使用する、請求項２０又は２１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ＝ＮＨ2、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″である請求項１記載の一般式Ｉ、１〜２のカルボン酸アミドの製造方法において、
Ｒ＝ＯＲ′である式Ｉ、１〜２のエステル生成物を、ＮＨ3、ＮＨ2Ｒ′又はＮＨＲ′Ｒ″と反応させることによって、相応するアミドへ変換する
ことを特徴とする、カルボン酸アミドの製造方法。
【請求項２５】
Ｒ＝ＯＲ′である請求項１記載の一般式Ｉ、１〜２のエステル化合物の製造方法において、
エステル生成物Ｉ、１〜２を、アルカリ金属アルコラートＭ′ＯＲ′でのエステル交換反応により式Ｉ、１〜２の相応するエステル生成物へ変換する
ことを特徴とするが、但し、Ｒ′は、使用されるエステル生成物１〜２中で、使用されるアルコラートＭ′ＯＲ′中の基Ｒ′と同じであってはならない、エステル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言
本発明は、ケトメチオニンケタールもしくはケトメチオニンヘミケタール及びそれらの誘導体並びにそれらの製造及び飼料添加剤としての、特に反芻動物の栄養(Ernaehrung)のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
技術水準
メチオニン、リシン又はトレオニンのようなアミノ酸は、飼料添加剤として、動物栄養の重要な成分である。これらのアミノ酸は、より速い成長並びに飼料のより効率的な利用を可能にする。このことはたいてい、明らかな経済的な利点を意味する。飼料添加剤の市場は、工業的かつ経済的に大きく重要である。そのうえ、これらは著しい成長市場であり、このことはとりわけ、例えば中国及びインドのような国家において重要性が上昇することに起因されうる。
【０００３】
国際公開(WO)第2004-008874号からは、メチオニンが多くの動物種にとって、そのなかで反芻動物にとっても、第一制限アミノ酸であることがとりわけ知られている。このために、例えば乳牛の場合に、量及び品質に関して効率的な牛乳生産は、メチオニンの十分な供給に非常に大きく依存している。高能力乳牛(Hochleistungsmilchkuehen)のメチオニン要求量は、その場合に、ルーメン中で形成される微生物タンパク質によってもしくはルーメン中で分解されない飼料からのタンパク質によって、カバーされることができない(Graulet他, J. Animal and Feed Sciences (2004), 269)。故に、牛乳生産の経済性及び牛乳の品質を高めるために、メチオニンを飼料に補給することは有利である。
【０００４】
例えば家禽類及びブタのような単胃動物の場合に、通常、メチオニン及び、ヒドロキシメチルチオ酪酸（ＨＭＢ）とも呼ばれるメチオニン−ヒドロキシ類似体（ＭＨＡ）が、飼料添加剤として使用される。それにより、Ｌ−メチオニンの利用可能量が生体中で高められ、ついで成長のために動物に利用されることができる。
【０００５】
それとは異なり、反芻動物の場合のメチオニンを含有する飼料の補給は効率的ではない、それというのも、その大部分が、反芻動物のルーメン(Pansen; Rumen)中で微生物により分解されるからである。故に、この分解に基づいて、補給されたメチオニンの一部分のみが前記動物の小腸へ到達し、そこで一般的に血中へのメチオニンの吸収が行われる。
【０００６】
国際公開(WO)第99/04647号には、反芻動物のためのＭＨＡの使用が記載されている。その中で、ＭＨＡは一部のみがルーメン中で分解され、故に、補給されたＭＨＡの少なくとも２０〜４０％が小腸中での吸収により物質代謝に到達できることが主張されている。それに反して、他の多数の刊行物において、反芻動物の場合のＭＨＡの作用形式は相違して議論されている。すなわち、例えば、国際公開(WO)第2000-28835号には、ＭＨＡが６０〜１２０g／日／動物の極めて大量に投与される場合にのみ、ＭＨＡがルーメンを効果的に通過し、かつ最終的に吸収のために小腸に到達できることが記載されている。しかしながら、それにより、もはや経済的ではない。
【０００７】
反芻動物に、Ｄ，Ｌ−メチオニンもしくはrac-ＭＨＡのようなメチオニン生成物が高い効率で利用されるためには、ルーメン分解から保護された形が使用されなければならない。この際、この挑戦は、メチオニンにできるだけ高いルーメン安定性を付与し、かつそれにも関わらず、腸中でのメチオニンの高くかつ効率的な吸収を保証する適したメチオニン生成物を見出すことである。その場合に、Ｄ，Ｌ−メチオニン又はrac-ＭＨＡにこれらの性質を付与するための複数の可能性が存在する：
ａ）物理的保護：
適した保護層を設けるかもしくは保護マトリックス中にメチオニンを分布させることによって、高いルーメン安定性が達成されることができる。それにより、このメチオニンは事実上損失することなくルーメンを通過することができる。さらなる過程で、保護層は、ついで例えば第四胃中で、酸加水分解により割れるか又は除去され、かつ遊離するメチオニンはついで、動物の小腸中で吸収されることができる。保護層もしくは保護マトリックスは、例えば脂質、無機材料及び炭水化物のような複数の物質の組合せからなっていてよい。次の製品形態が商業的に入手可能である：
ｉ）Nisso America製のMet-Plus（商標）は、６５％のＤ，Ｌ−メチオニン含量を有する、脂質で保護されたメチオニンである。保護マトリックスは、例えばラウリン酸のような長鎖脂肪酸のカルシウム塩からなる。防腐剤としてブチル化ヒドロキシトルエンが使用される。
ｉｉ）Degussa AG製のMepron（登録商標） M85は、炭水化物で保護されたメチオニンであり、これはＤ，Ｌ−メチオニン、デンプン及びステアリン酸のコアを有する。保護層としてエチルセルロースが使用される。この製品は８５％のＤ，Ｌ−メチオニン含量を有する。
ｉｉｉ）Adisseo製のSmartamine（商標） Mは、ポリマーで保護されたメチオニンである。これらのペレットは、ステアリン酸に加え、Ｄ，Ｌ−メチオニンを少なくとも７０％含有する。保護層はビニルピリジン−スチレンコポリマーを含有する。
【０００８】
物理的保護がルーメン中のメチオニンの微生物分解を防止し、かつそれにより動物中でのメチオニンの供給及び利用が高められることができるにも関わらず、幾つかの重大な欠点が存在する。
【０００９】
メチオニンの製造もしくはコーティングはたいてい、技術的に複雑で労力を要する方法であり、故に費用がかかる。そのうえ、完成したペレットの表面コーティングは、飼料加工の間の機械的な負荷及び摩耗により容易に損傷されうるものであり、このことは保護の低下もしくは完全な損失までまねきうる。故に、保護されたメチオニンペレットを、より大きな混合飼料ペレットへ加工することも、改めてペレット化することも不可能である、それというのも、それによりまたしても保護している層が機械的応力によって壊れうるからである。このことは、そのような製品の使用を著しく制限する、それというのも、混合飼料ペレット化は飼料加工の広く普及している方法だからである。
【００１０】
ｂ）化学的保護：
メチオニンの高められたルーメン安定性は、純粋な物理的保護の可能性に加え、化学構造の変性(Modifikation)によっても、例えばカルボン酸基のエステル化によっても、達成されることができる。現在のところ、次の製品が商業的に入手可能であるか、又は文献に記載されている：
ｉ）メチオニンエステル、例えばＤ，Ｌ−ｔ−ブチルメチオニン：これらのエステルは試験されており、かつ中程度のルーメン安定性を示したに過ぎない（Loerch及びOke; "Rumen Protected Amino Acids in Ruminant Nutrition", "Absorption and Utilization of Amino Acids"中, Vol. 3, 1989, 187-200, CRC Press Boca Raton, Florida）。それに反して、Ｄ，Ｌ−ｔ−ブチルメチオニンについては、WO 0028835には８０％の生物価が公表されていた。
【００１１】
ｉｉ）Adisseo製のMetasmart（商標）は、ＭＨＡのラセミイソプロピルエステル（ＨＭＢｉ）である。この化合物は、米国のNovus社から商標"Sequent"としても上市されている。国際公開(WO)第00/28835号においては、反芻動物の場合にＨＭＢｉについて少なくとも５０％の生物価が公表されていた。その際、ルーメン壁を介しての疎水性ＨＭＢｉの意外にも急速な吸収が、とりわけ決定的な役割を果たす。このエステルは、ついで血中でＭＨＡに加水分解され、かつ酸化及び引き続きアミノ交換反応後に、Ｌ−メチオニンに変換されることができる。欧州特許(EP)第1358805号明細書において、ＨＭＢｉについての匹敵しうる生物価が公表されていた。これらの研究の場合に、ＨＭＢｉは多孔質担体上に施与されていた。別の刊行物においては、欧州委員会によって、またしてもＨＭＢｉの約５０％がルーメン壁を介して吸収されることが報告されていた（European Commission: Report of the Scientific Committee an Animal Nutrition an the Use of HMBi; 2003年4月25日）。Graulet他は、2004年に、Journal of Animal and Feed Science (269)に、ＨＭＢｉのイソプロピル基の親油性の性質によって、ルーメン壁を介してのより良好な拡散が可能になることを公表していた。
【００１２】
ＨＭＢｉを製造するために、２つの異なる方法が公表されている。このために、ＨＭＢｉは、一段階で直接、相応するシアノヒドリンから（国際公開(WO)第00-59877号）、製造されることができる。その場合に、イソプロピルエステルへのエステル化は、予めＭＨＡが単離される必要なく、その場で行われる。それとは異なり、もう一方の方法は、純ＭＨＡをイソプロパノールでエステル化する（国際公開(WO)第01-58864号及び国際公開(WO)第01-56980号）。双方の場合に、合成のために青酸が使用され、この青酸は高価であり、そのうえ、大きな潜在的危険性をはらんでいる。
【００１３】
ｉｉｉ）ケトメチオニン及びそのカルボン酸誘導体：飼料添加剤としてのこの種類の化合物、特にケトメチオニン自体の使用は、つい最近にはじめて、国際公開(WO)第2006-072711号に記載されていた。前記明細書には、ケトメチオニン及びそのカルボン酸誘導体の工業的製造方法も記載されていた。ケトメチオニンは、メチオニンの直接の前駆物質であり、かつ生体中で一工程でアミノ交換反応により容易にＬ−メチオニンに変換されることができる。それに比較して、ＭＨＡ並びにＨＭＢｉは、これらが生体中でのＬ−メチオニンへの変換のために２つもしくは３つの工程を必要とするという欠点を有する。このために、ＨＭＢｉはまず最初に、遊離ＭＨＡに加水分解され、引き続きオキシダーゼを用いてケトメチオニンへ酸化されなければならない。ついではじめて、そしてまたケトメチオニンが直接Ｌ−メチオニンへ還元的アミノ化されることができる［Baker; "Utilization of Precursors for L-Amino Acids", "Amino Acids in Farm Animal Nutrition"中(D'Mello, J.P.F.編), 1994, 37-64. CAB Intl., Wallingford, Oxon, UK］。
【００１４】
α−ケトカルボン酸としての遊離ケトメチオニン及びその塩、例えばナトリウム塩又はカルシウム塩は、既に長い間、文献公知の化合物であり、かつ生化学的並びに化学的に製造されていた。Meisterは、例えば、α−ケトメチオニンのナトリウム塩を、７７％の収率でＬ−アミノオキシダーゼによるメチオニンの接触酸化により得ていた（Meister, J. Biol. Chem. 1952, 197, 309）。先んじて、Waelsch他は、肝臓中に含まれるアミノオキシダーゼが、メチオニンをα−ケトメチオニンに変換できることを示していた（Waelsch他, J. Am. Chem. Soc. 1938, 61, 2252）。Mosbach他は、同様に、Ｌ−アミノオキシダーゼによるメチオニンの接触酸化によるケトメチオニンの製造を記載していた。その際に、固定化されたプロビデンシア属(Providencia sp.) PCM 1298細胞が使用されていた（Mosbach他, Enzyme Microb. Technol. 1982, 4, 409）。
【００１５】
さらに考えられる合成法として、Sakurai他は、1957年に、α−ケトメチオニンを製造するための最初の化学合成経路を公表していた。その際に、鍵工程として、メチル−α−メトキサリル−γ−メチルメルカプト−プロピオナートが、希塩酸でケトメチオニンに加水分解されていた（Sakurai他, J. of Biochemistry 1957, 44, 9, 557）。Yamada他は、ほぼ同時に同一の合成経路を公表しており、それによれば中間的に形成されるα−オキシモエステルを経てのα−ケトメチオニンの製造する最初の試験は、単に低い収率を提供したに過ぎなかった（Chibata他, Bull. Agr. Chem. Soc. Japan 1957, 21, 6, 336）。
【００１６】
α−ケトメチオニンのナトリウム塩の生物価は、1977年に初めて、齧歯動物及び家禽類での飼養試験において測定されており、かつＭＨＡの生物価を明らかに上回っている（Baker及びHarter, Proceedings for the Society for Experimental Biology and Medicine 1977, 156, 2001）。しかしながら、反芻動物の場合に、α−ケトメチオニンもしくはその塩は、ルーメン中で分解され、故にＨＭＢ又はメチオニンに対して如何なる利点も提供しない。そのうえ、遊離α−ケトカルボン酸として、α−ケトメチオニンは、非常に短時間で二量化され、引き続き不可逆的に環化され、故に、生物的に有用なモノマーとして安定ではなく、故に飼料添加剤としての直接使用が避けられるという欠点をさらに有する。
【００１７】
発明の課題
技術水準の欠点の背景に対して、課題は、反芻動物用の、特に乳牛用の、ルーメン安定で化学的に保護されたメチオニン生成物を提供することであり、前記メチオニン生成物は、動物に効率的なメチオニン源として利用されることができ、かつ公知の生成物の欠点を有しないか又は低下された程度で有する。これは、それによって乳生産及び乳品質が高めることができるという利点を有するものであり、このことは、経済性の明らかな上昇をもたらす。
【００１８】
さらなる課題は、混合飼料加工、特にペレット化の常用の条件下に良好な操作性及び貯蔵性並びに安定性を有するべきである、極めて高い生物価を有する飼料もしくは飼料添加剤を見出すことであった。この生成物はさらにまた、動物栄養において飼料添加剤としてできるだけ一般的に使用可能であるべきである。
【００１９】
発明の説明
これらの課題並びに明示的に挙げられていないが、しかしながら本明細書中で議論された関係から容易に誘導可能であるか又は推論可能であるさらなる課題は、本発明による式Ｉによるケトメチオニンケタール及びそれらの誘導体によって、特にそれらの、飼料としての、好ましくは反芻動物用の使用によって解決される。それにより、例えばSmartamineのような"物理的に保護された"メチオニン変体の欠点並びに例えばＨＭＢｉのような"化学的に保護された"変体の欠点が克服される。
【００２０】
本発明の対象は、一般式Ｉ
【化１】
2010509928.tif 000002
［式中、Ａ＝
【化２】
2010509928.tif 000003
であり、かつＲ＝ＯＨ、ＯＭ、ＯＲ′、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″であり、
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ′及びＲ″は同じか又は異なり、かつそれぞれ、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル基もしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキル基、
アリル基、
ベンジル基、
フェニル基又は
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシメチル基、好ましくはＣ2Ｈ5ＯＣＨ2
Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル基、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4−、
Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキル基、好ましくは（ＨＯ）2Ｃ3Ｈ5−、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基はそれぞれ、ケタール−酸素原子、カルボン酸−酸素原子又はカルボン酸アミド−窒素原子により置き換えられており、かつ
Ｍは、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン、好ましくはＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+又はＣａ2+又は一価もしくは二価の遷移金属イオン、好ましくはＺｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+又はＣｒ2+であるか、
又はＡ＝
【化３】
2010509928.tif 000004
であり、かつＲ＝ＯＨ、ＯＭ、ＯＲ′、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″であり、
ここで、Ｒ′及びＲ″は、同じか又は異なり、かつそれぞれ、分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル基もしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキル基、
アリル基、
ベンジル基、
フェニル基又は
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシメチル基、好ましくはＣ2Ｈ5ＯＣＨ2−、
Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキル基、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4−、
Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキル基、好ましくは（ＨＯ）2Ｃ3Ｈ5−、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基は、カルボン酸−酸素原子又はカルボン酸アミド−窒素原子によって置き換えられており、かつ
Ｍは、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオン、好ましくはＮａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+又はＣａ2+又は一価もしくは二価の遷移金属イオン、好ましくはＺｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+又はＣｒ2+であり、
かつＲ3は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン橋、好ましくはＣ2Ｈ4、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の２つのＯＨ基は、２つのケタール−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化４】
2010509928.tif 000005
であり、かつＲ4は、場合によりヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）2−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の１つのＯＨ基は、ケタール−酸素原子及びカルボン酸−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化５】
2010509928.tif 000006
であり、かつＲ5は、場合によりヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ（−）−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の３つのＯＨ基は、２つのケタール−酸素原子及びカルボン酸−酸素原子によって置き換えられているか、
又はＡ＝
【化６】
2010509928.tif 000007
であり、かつＲ5は、場合によりヒドロキシ置換されているＣ3〜Ｃ6−アルキレン基、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ（−）−ＣＨ2−であるか、又はＣ3〜Ｃ12−糖基であり、この糖の２つのＯＨ基は２つのケタール−酸素原子によって置き換えられており、かつここでＸ＝Ｈ又はＭであり、かつＭは前記の意味を表す］で示される化合物である。
【００２１】
その場合に、Ｒ＝ヒドロキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である式Ｉ、２の化合物が好ましい：
【化７】
2010509928.tif 000008
【００２２】
これは、化学量論量のエチレングリコールでの酸触媒の存在での、又は化学量論過剰量のエチレングリコールでの、ケトメチオニンのケタール化、及び引き続き中間的に形成されたケトメチオニンエチレンケタールエチレングリコールエステルのアルカリでのけん化及びその後の中和によって容易に製造可能である（例２参照）。
【００２３】
さらに、Ｒ＝ＯＲ′であり、かつＲ′＝Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である式Ｉ、２の化合物が好ましい。この化合物は、酸触媒の存在での相応するＣ1〜Ｃ18−アルコールでのケトメチオニンのエステル化、好ましくは引き続きエチレングリコールでのケタール化により製造されることができる。
【００２４】
その場合に、Ｒ′＝Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシである式Ｉ、２の化合物が特に好ましい。
【００２５】
さらに、Ｒ＝ＯＲ′であり、かつＲ′＝ヒドロキシエトキシであり、かつＲ3＝Ｃ2Ｈ4である式Ｉ、２で示される化合物が好ましい：
【化８】
2010509928.tif 000009
【００２６】
さらにまた、Ｒ4がＣ5Ｈ10基又はＣ5Ｈ10Ｏ2基である式Ｉ、３の化合物が好ましい。
【００２７】
その場合に、ケトメチオニン及びネオペンチリデングリコールから、酸触媒の存在で製造されることができる、式
【化９】
2010509928.tif 000010
により特徴付けられる化合物が特に好ましい。
【００２８】
同じように、ケトメチオニン及びペンタエリトリトールから酸触媒の存在で製造されることができる、式
【化１０】
2010509928.tif 000011
の類似の化合物が好ましい。
【００２９】
さらに、Ｒ5がＣ3Ｈ5基である式Ｉ、４の化合物が好ましい。
【００３０】
その場合に、式（１，２−ケタール）
【化１１】
2010509928.tif 000012
又は異性体の式（１，３−ケタール）
【化１２】
2010509928.tif 000013
により特徴付けられる化合物が特に好ましい。
【００３１】
双方の化合物  −  前記１，２−ケタール及び前記１，３−ケタール  −  は、ケトメチオニン及びグリセリンから、酸触媒の存在で、好ましくは脱水条件下に製造されることができる。
【００３２】
一般式Ｉの全ての化合物は、本発明によれば、動物栄養における使用のために、好ましくは有用動物の栄養のために、卓越して適している。
【００３３】
その場合に、反芻動物、特に乳牛の栄養のための使用が好ましい。
【００３４】
このためには、本発明による化合物は、飼料の製造に使用されることができる。
【００３５】
その場合に、そしてまた、反芻動物用の飼料の製造のための使用が好ましい。
【００３６】
同じように、本発明の対象は、好ましくは反芻動物の栄養のための、前記の本発明による化合物の少なくとも１つを含有する飼料配合物である。
【００３７】
それに応じて、本発明による化合物と通常の飼料との混合物が製造されることができる。
【００３８】
そのためには、本発明による化合物は、適した量で市販の飼料タイプ、例えば無機飼料、有機飼料（例えば大豆粉）又は乳牛用配合飼料(Milchleistungsfutter)中へ混入される。
【００３９】
適した量は、通例、本発明による化合物の形でメチオニン当量０．１％〜５％の割合であり、その際に前記割合は、飼料タイプに応じて異なる。乳牛用配合飼料は、好ましくは、メチオニン当量＜０．５％で、無機飼料は、５％までで、及び有機飼料は、０．５〜３％、好ましくは１％までの範囲内で、混合される。これに関連して、１メチオニン当量は、モル基準の同じメチオニン量に相当する本発明による化合物の質量割合である。
【００４０】
本発明のさらなる対象は、一般式Ｉ、１〜５のカルボン酸化合物又はエステル化合物（ここで、式Ｉ、１及び２の場合に、基Ｒは、ＯＭ、ＮＨ2、ＮＨＲ′又はＮＲ′Ｒ″ではない）の製造方法であり、前記方法は、ケトメチオニンを、相応する一価、二価、三価のアルコール又はＣ3〜Ｃ12−糖と、酸触媒の存在で反応させて、Ｒ＝ＯＲ′である式１〜２のエステル生成物、又はエステル生成物３〜４又はＲ＝ＯＨである酸生成物１〜２、又はＸ＝Ｈである酸生成物５に変換することにより特徴付けられる。
【００４１】
前記の好ましい化合物に相応して、その際に、アルコールとして分枝鎖状又は直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキルアルコールもしくはＣ3〜Ｃ18−シクロアルキルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキルアルコール、好ましくはＨＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｃ3〜Ｃ6−ジヒドロキシアルキルアルコール、好ましくはグリセリン、又はＣ3〜Ｃ12−糖、好ましくはグリセリンアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、グルコース、フルクトース又はサッカロースが使用される方法が好ましい。
【００４２】
その場合に、ケタール化に必要とされるアルコールもしくは糖のモル当量の量の適した選択により、所望の生成物の形成は特に影響を受けうる。Ｃ1〜Ｃ18−アルキルアルコール１モル当量の使用の場合に、優先的に本発明によらない相応するエステルが形成され、２モル当量の使用の場合に、優先的にＲ＝ＯＨである式Ｉ、１のカルボン酸ケタールが形成され、かつ３モル当量の使用の場合に、優先的にＲ＝ＯＲ′である式Ｉ、１の相応するエステルケタールが形成される。相応して、２ヒドロキシ当量に相当するＣ2〜Ｃ6−ヒドロキシアルキルアルコール  −  例えばＨＯＣ2Ｈ4ＯＨ  −  半モル当量の使用の場合に、Ｒ＝ＯＨ及びＲ3＝Ｃ2Ｈ4である式Ｉ、２の相応するカルボン酸ケタールが形成される。
【００４３】
これらのカルボン酸化合物又はエステル化合物の製造は、有利には溶剤の存在で実施されることができる。適した溶剤は、例えば、ベンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素並びに塩化メチレン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素及びアルコールである。
【００４４】
所望の縮合生成物のできるだけ高い収率のために、その場合に、反応の間に生じる水が平衡から除去される方法が好ましい。このことは、蒸留により、好ましくは溶剤及び／又は共沸剤、例えばトルエンの使用により、達成されることができる。その場合に、溶剤が、同時に共沸剤及び場合によりさらに反応物として機能する場合が有利である。また、その場合に、エステル化もしくはケタール化に使用されるアルコールは、付加的に溶剤及び／又は共沸剤として使用されることもできる。
【００４５】
共沸剤としての使用の場合に、この溶剤は、適した沸点を有するべきである。この沸点は通例、１２０℃を上回るべきではない。このために適したアルコールは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアルコール、すなわちメタノール、エタノール、１−又は２−プロパノール及び１−又は２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールである。
【００４６】
水除去の他の可能性は、脱水剤、例えばオルトエステル、例えばオルト酢酸トリメチルエステル又はオルト酢酸トリエチルエステルの使用にある。その際に、副生物として生じる酢酸メチルエステルもしくは酢酸エチルエステルは、引き続き蒸留により反応混合物から容易に除去されることができ、かつ再使用されることができる。
【００４７】
その場合に、一般式Ｉ、１〜２又は５のカルボン酸又はカルボン酸塩（ここで、基Ｒ＝ＯＨ又はＯＭであり、かつ基Ｘ＝Ｈ又はＭである）は好ましくは、Ｒ＝ＯＲ′である式Ｉ、１又は２又は式Ｉ、４のカルボン酸エステル生成物が、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物又は一価もしくは二価の遷移金属水酸化物でのけん化により、Ｒ＝ＯＭである式Ｉ、１又は２もしくはＸ＝Ｍである式５の相応するカルボン酸塩へ変換され、かつ場合によりそれらから、Ｒ＝ＯＨもしくはＸ＝Ｈである遊離カルボン酸が、鉱酸を用いて遊離されることによって、製造されることができる。適した鉱酸はその場合に特に硫酸、塩酸及びリン酸である。
【００４８】
本発明の対象は、一般式Ｉ、１〜２又は５のカルボン酸塩（ここで、基Ｒ＝ＯＭであるか、もしくは基Ｘ＝Ｍである）の製造方法でもあり、前記方法は、Ｒ＝ＯＨである式Ｉ、１〜２の酸生成物もしくはＸ＝Ｈである式Ｉ、５の酸生成物が、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩又は一価もしくは二価の遷移金属水酸化物又は遷移金属炭酸塩で相応するカルボン酸に中和されることにより特徴付けられる。
【００４９】
けん化又は中和により前記のカルボン酸塩を製造するためには、その場合に、水酸化物としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）2、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｚｎ（ＯＨ）2又はＭｎ（ＯＨ）2が、及び炭酸塩としてＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＺｎＣＯ3又はＭｎＣＯ3が、好ましくは使用される。
【００５０】
本発明の対象は、Ｒ＝ＮＨ2、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ″である一般式Ｉ、１〜２のカルボン酸アミドの製造方法でもあり、前記方法は、Ｒ＝ＯＲ′である式Ｉ、１〜２のエステル生成物が、式ＮＨ3、ＮＨ2Ｒ′又はＮＨＲ′Ｒ″のＮ含有塩基との反応により、相応するアミドへ変換されることにより特徴付けられる。
【００５１】
本発明の対象は、Ｒ＝ＯＲ′である一般式Ｉ、１〜２のエステル化合物の製造方法でもあり、前記方法は、エステル生成物Ｉ、１〜２が、アルカリ金属アルコラートＭ′ＯＲ′（Ｍ′＝アルカリ金属である）でのエステル交換反応により、式Ｉ、１〜２の相応するエステル生成物へ変換されることによって特徴付けられるが、但し、Ｒ′は、使用されるエステル生成物Ｉ、１〜２中で、使用されるアルコラートＭ′ＯＲ′中の基Ｒ′と同じであってはならない。一度製造されたケトメチオニンケタールエステルは、このようにして完全に容易に、他の所望のケトメチオニンケタールエステルへ変換されることができる。
【００５２】
Ｒ＝ＯＨ又はＯＭであるかもしくは、Ｘ＝Ｈ又はＭである一般式Ｉ、１、２もしくは５のケトメチオニンケタールは、極性化合物であり、かつ親油性化合物ではない。ケタール保護基に基づいて、これらの化合物はルーメン安定であり、かつ微生物分解されることができない。疎油性カルボン酸基により、しかしながらこれらは、ＨＭＢｉのようにルーメン壁を介して吸収されるのではなく、分解せずに反芻動物の第四胃(Labmangen, Abomasum)へ到達し、そこで、これらは強酸性条件に基づいて加水分解される。遊離するケトメチオニンの吸収は、ついで引き続き小腸中で行われる。
【００５３】
Ｒ＝ＯＲ′である一般式Ｉ、１、２もしくは一般式Ｉ、４のケトメチオニンケタールエステルは、親油性化合物であり、かつ極性化合物ではない。２つの化学的保護基"ケタール"及び"エステル"に基づいて、これらの化合物は、ルーメン安定である。前記吸収は、ケトメチオニンケタールとは異なり、急速かつ効率的にルーメン壁を介して、ＨＭＢｉの機構に類似して行われる。引き続き遊離ケトメチオニンへの酵素的分解が、ついで反芻動物の血中で行われる。
【００５４】
ケトメチオニンケタール又はケトメチオニンケタールエステルの使用は、それにより、初めて"メチオニン当量"の吸収サイトの活性的制御を可能にする。
【００５５】
ケトメチオニンケタールもしくはケトメチオニンケタールエステル及びそれらの誘導体は、技術水準において知られた化合物に比較してより多くの利点を有する：
遊離ケトメチオニンとは異なり、一般式Ｉのケトメチオニンケタール、ケトメチオニンケタールエステル、ケトメチオニンヘミケタールエステル及びケトメチオニンケタールアミドは、二量化及び環化に関して化学的に安定であり、これは飼料添加剤としての貯蔵及び輸送のための必要条件である。
【００５６】
一般式Ｉの化合物の使用は、反芻動物の生体中の吸収サイトの活性的制御を可能にする。その場合に、Ｒ＝ＯＨ、ＯＭである式Ｉ、１、２又はＸ＝Ｈ、Ｍである式Ｉ、５の親水性のケトメチオニンケタールの吸収は第四胃中での加水分解後に小腸中で、もしくはＲ＝ＯＲ′である一般式Ｉ、１、２もしくは一般式Ｉ、４の親油性のケトメチオニンケタールエステルの吸収はルーメン壁を介して直接、行われる。
【００５７】
一般式Ｉの相応する化合物へのケトメチオニンとのケタール形成もしくはエステル形成のための構成要素として、例えばエチレングリコールのような特定のジオール又は例えばグリセリンのような選択されるトリオール又は例えばグルコースのような糖の使用の場合に、これらは、生体中で再び遊離可能な糖構成要素もしくはアルコール構成要素に基づいて、追加的な栄養作用を有する。
【００５８】
ケトメチオニンケタール及びケトメチオニンケタールエステルは、極めて高い生物価を有する、それというのも、これらは生体内でα−ケトメチオニンに加水分解されることができるからである。ケトメチオニンの生物価は、その場合にＭＨＡの生物価よりも本質的に高い、それというのも、これは、ＭＨＡとは異なり、生体中で一段階のみでＬ−メチオニンに変換されることができるからである。それに比べて、ＭＨＡは二段階及びＨＭＢｉはそれどころか三段階を必要とする。
【００５９】
ケトメチオニンケタール及びケトメチオニンケタールエステルの高い生物価は、明らかな経済的な利点を意味する、それというのも、あまり飼料添加剤が必要とされないからである。
【００６０】
化学的保護に基づいて、前記生成物、ひいてはルーメン保護は、例えば摩擦のような物理的な力により損傷され得ない。故に、例えばSmartamineのような物理的に保護されたメチオニン形に対比して、一般式Ｉのケトメチオニンケタール、ケトメチオニンケタールエステル、ケトメチオニンヘミケタールエステル及びケトメチオニンケタールアミドをペレット化することが可能である。このことは、並はずれた利点を意味する、それというのも、混合飼料の製造及び大量生産の場合に幅広い使用可能性が保証されるからである。
【００６１】
さらにまた、前記の一般式Ｉの化合物は、一般的に飼料添加剤として有用動物飼育において、すなわち家禽類又はブタの栄養の場合にも使用されることができる。
【００６２】
特にケトメチオニンケタール及びケトメチオニンケタールエステルは、物理的に保護されたメチオニン形よりも、より単純な方法で、ひいては、通例より少ない製造コストで生産されることができる。
【００６３】
一般式Ｉの対称なケトメチオニンケタールは、ＭＨＡ、ＨＭＢｉ又はＤ，Ｌ−メチオニンとは異なりアキラルである。天然のＬ−メチオニンは、これらのアキラルな前駆物質から、動物体中で直接形成される。非天然の鏡像体の変換はそれにより脱落する。次の例は、本発明による化合物の製造の可能性を示すが、その際に限定的に作用するものではない。
【実施例】
【００６４】
例1：ケトメチオニンの、その塩からの遊離（本発明によらない）：
【化１３】
2010509928.tif 000014
【００６５】
Ｈ2Ｏ  １２０ml及びジエチルエーテル３２０ml中のケトメチオニン酸カルシウム４３．３g（Ｍ＝３３４．４２g/mol、９８％純度、乾燥質量中含水量２１％）の懸濁液に、０℃で、強く撹拌しながら、ｐＨ値＜２に達するまで１０％塩酸水溶液をゆっくりと滴加した。相分離後に、水相を３回、ジエチルエーテル各１２０mlで洗浄した。引き続き、合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。乾燥剤のろ過後に、ジエチルエーテルを、ロータリーエバポレーターで３０℃及び低真空で留去した。最後の溶剤残分を、高真空中で除去した。遊離ケトメチオニンの淡帯黄色の油２９．１gが残留した（収率＝９８％、Ｍ＝１４８．１８g/mol）。
【００６６】
ケトメチオニン酸カルシウムの1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ = 2.04 (s, 3H, CH3), 2.62 (t, 3J = 7.3 Hz, 2H, CH2), 2.82 (t, 3J = 7.3 Hz, 2H, CH2)。
ケトメチオニンの1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ = 2.06 (s, 3H, CH3), 2.66 (t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.09 (t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2)。
ケトメチオニンの13Ｃ−ＮＭＲ（１２５．８MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ = 14.7 (CH3), 26.7 (CH2), 38.5 (CH2), 162.2 (COOH), 194.9 (CO)。
【００６７】
例２：ケトメチオニン及びエチレングリコールの反応の例としての式Ｉ、２のケトメチオニンケタールの製造：
【化１４】
2010509928.tif 000015
（Ｉ、２、ここでＲ3＝Ｃ2Ｈ4であり、かつＲ＝ＯＣ2Ｈ4ＯＨもしくはＲ＝ＯＨである）。
【００６８】
トルエン（１００ml）中のケトメチオニン（１７４mmol、Ｍ＝１４８．１８g/mol）の溶液を、２hにわたって一滴ずつ、トルエン（２５０ml）中の触媒としてｐ−トルエンスルホン酸１g（約３mol％）及びエチレングリコール（３３５mmol、Ｍ＝６２．０７g/mol）の溶液に添加し、かつ反応を還流下に、取り付けられた水分離器でさらなる水がもはや分離されなくなるまで、保持した（約２h）。引き続き、トルエンを真空下に除去し、粗生成物をメタノール（２００ml）と混合し、かつ２M水酸化ナトリウムの水溶液（２００ml）の添加後に、約２hにわたってアルカリけん化した。引き続き、反応溶液をジエチルエーテルで振とう抽出し、水相を希塩酸で酸性化した。生成物をｐＨ １〜２でジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶剤をロータリーエバポレーターで除去した。油状生成物（Ｉ、２）を引き続き、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、白色の結晶質固体として沈殿した。（２４．６g、収率＝７４％、Ｍ＝１９２．２３g/mol、融点：７４℃  塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）。
【００６９】
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（Ｉ、２）の1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 2.11 (s, 3H, SCH3), 2.24-2.28 (m, 2H, CH2), 2.58-2.61 (m, 2H, CH2), 4.07-4.14 (m, 4H, OCH2CH2O)。
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（Ｉ、２）の13Ｃ−ＮＭＲ（１２５．８MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 15.5 (SCH3), 27.1 (CH2), 34.9 (CH2), 66.1 (2 OCH2), 105.9 (C), 174.1 (COO)。
Ｃ7Ｈ12Ｏ4Ｓ（Ｍ＝１９２．２４g/mol）の元素分析： C 43.74; H 6.29; S 16.68
実測値： C 43.80; H 6.25; S 16.61。
【００７０】
例３：中和によるケトメチオニンケタールのカルシウム塩の製造：
【化１５】
2010509928.tif 000016
【００７１】
水２．０ml及びアセトン３．０ml中の４−（メチルチオ）−２−ケト酪酸−エチレンケタール１．０g（５．２０mmol）の溶液に、室温（ＲＴ）でゆっくりと水２ml中の酢酸カルシウム０．４４gの水溶液（９３％濃度）を滴加した。引き続き、アセトン３mlを添加し、一晩にわたってＲＴで撹拌した。形成された白色固体を吸引ろ過し、１：１０水−アセトン混合物１００mlで念入りに洗浄した。生成物を引き続き、乾燥器中でもしくは高真空中で乾燥させた。（０．９６g、収率＝８２％、K.F.法による含水量６．３％）。
【００７２】
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸カルシウム（Ｉ、２）の1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δ = 1.98-2.00 (m, 2H, CH2, 2.03 (s, 3H, SCH3), 2.44-2.47 (m, 2H, CH2), 3.81-3.84 (m, 2H, CH2), 3.95-4.00 (m, 2H, CH2)。
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸カルシウム（Ｉ、２）の13Ｃ−ＮＭＲ（１２５．８MHz、ＤＭＳＯ−Ｄ６／ＤＣｌ）： δ = 15.1 (SCH3), 27.0 (CH2), 35.2 (CH2), 65.7, 66.0 (2 OCH2), 105.6 (C), 171.0 (COO)。
【００７３】
例４：ケトメチオニン及び２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールの反応の例としてのケトメチオニンヘミケタールエステルＩ、３の製造：
【化１６】
2010509928.tif 000017
（Ｉ、３、ここでＲ4＝−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−である）。
【００７４】
エタノール不含の無水クロロホルム２００ml中のケトメチオニン１１．１g（７５mmol、Ｍ＝１４８．１８g/mol）の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール８．９g（８５mmol、Ｍ＝１０４．１５g/mol）及び触媒としてｐ−トルエンスルホン酸０．８g（約５mol％）を添加し、還流下に、取り付けられた水分離器でさらなる水がもはや分離されなくなるまで、保持した（約３．５h）。冷却した後に、この溶液を半飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、水相をもう一度クロロホルムで再洗浄し、合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ろ過後に、溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、油状の粗生成物を、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶化させた。生成物（Ｉ，３）は、白色の結晶質固体として沈殿した（１０．８g、収率＝６２％、Ｍ＝２３４．３２g/mol、融点＝１０９℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン））。
【００７５】
rac−４，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−７−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキサ−カプロラクトン（Ｉ、３）の1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 0.92 (s, 3H, CH3), 0.99 (s, 3H, CH3), 2.04-2.19 (m, 2H, CH2), 2.08 (s, 3H, SCH3), 2.47-2.52 (m, 1H, SCHH), 2.61-2.66 (m, 1H, SCHH), 2.92 (d, 2J = 8.0 Hz, 1H, OCHH), 3.25 (d, 2J = 8.0 Hz, 1H, OCHH), 3.72 (d, 2J = 10.4 Hz, 1H, COOCHH), 4.30 (d, 2J = 10.4 Hz, 1H, COOCHH), 4.50 (s, 1H, OH)。
rac−４，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−７−（２−（メチルチオ）エチル）−６−オキサ−カプロラクトン（Ｉ、３）の13Ｃ−ＮＭＲ（１２５．８MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 15.7 (SCH3), 21.9, 21.3 (2 CH3), 27.7 (CH2), 37.7 (CH2), 66.0 (OCH2), 70.9 (OCH2), 96.5 (COH), 172.5 (COO)。
Ｃ10Ｈ18Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２３４．３２g/mol）の元素分析： C 51.26; H 7.74; S 13.68
実測値： C 50.82; H 7.73; S 13.52。
【００７６】
例５：ケトメチオニン及びグリセリンの反応の例としてのケトメチオニンケタールエステルＩ、４の製造：
【化１７】
2010509928.tif 000018
（Ｉ、４、ここでＲ5＝Ｃ3Ｈ5である）。
【００７７】
無水トルエン１２０ml中のケト−メチオニン１２．０g（８１mmol、Ｍ＝１４８．１８g/mol）の溶液に、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）７．８g（８５mmol、Ｍ＝９２．０９g/mol）及び触媒としてｐ−トルエンスルホン酸０．８g（約５mol％）を添加し、還流下に、取り付けられた水分離器でさらなる水がもはや分離されなくなるまで、保持した（約２．５h）。冷却した後に、この溶液を半飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、水相をもう一度クロロホルムで再洗浄し、合一した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ろ過後に、溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、かつ油状の粗生成物（比（１，３−ケタール：１，２−ケタール＝７０：３０）をクロマトグラフィーにかけた（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン１：１）。その際に、双方の化合物は互いに分離した。主生成物（１，３−ケタール）は、無色の針の形で塩化メチレン／ｎ−ヘキサンの混合物から晶出した（８．８g、収率＝５３％、Ｍ＝２０４．２５g/mol、融点＝３９．５℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン））。
【００７８】
４−（２−（メチルチオ）エチル）−２，５，８−トリオキサビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン（１，３−ケタール）の1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 2.13 (s, 3H, SCH3), 2.17-2.20 (m, 2H, CH2), 2.65-2.68 (m, 2H, CH2), 4.12-4.13 (m, 4H, 2CH2), 4.76 (s, 1H, CH)。
４−（２−（メチルチオ）エチル）−２，５，８−トリオキサビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン（１，３−ケタール）の13Ｃ−ＮＭＲ（１２５．８MHz、ＣＤＣｌ3）： δ = 15.4 (SCH3), 26.9 (CH2), 33.2 (CH2), 66.5 (2 OCH2), 70.9 (CH), 92.9 (C), 166.2 (COO)。
Ｃ8Ｈ12Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２０４．２５g/mol）の元素分析： C 47.04; H 5.92; S 15.70
実測値： C 47.21; H 5.93; S 15.69。
【００７９】
例６：例５からの１，２−ケタールもしくは１，３−ケタールのけん化の例としての式Ｉ、５のケトメチオニンケタール塩の製造：
【化１８】
2010509928.tif 000019
【００８０】
メタノール１．０ml及び水１．５ml中の例５からの１，３−ケタール５０mg（０．２４mmol）の懸濁液に、ＲＴで水酸化カリウム１５mgを添加し、この溶液をＲＴで３０Min撹拌した。溶剤を除去し、真空下に乾燥させた後に、生成物が白色固体として得られた。（０．６０g、収率＝９６％）。
【００８１】
５−ヒドロキシ−２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸カリウムの1Ｈ−ＮＭＲ（５００MHz、Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ）： δ = 1.96-2.02 (m, 2H, CH2), 2.10 (t, 3H, CH3), 2.51-2.54 (m, 2H, CH2), 3.48-3.52 (m, 2H, CH2), 3.81-3.87 (m, 1H, CH), 3.98-4.01 (m, 2H, CH2)。
【国際調査報告】
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