(57)【要約】【課題】質量分析計【解決手段】イオン検出器からの信号出力がアナログ−デジタル変換器を使用してデジタル化される質量分析計が開示される。飛行時間データがまだ取得されている間に、デジタル化信号からバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルが動的に減じられる。電子雑音を低減させるために、閾値もまた、デジタル化信号に動的に適用される。【選択図】図５
2010527019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンを検出する方法であって、
イオン検出器によって出力される第１の信号をデジタル化して、対応する複数の第１の信号値を生成することと、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定することによって、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することと、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値から、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じて、複数の第２の信号値を生成することと、
を備える方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記第１の信号をデジタル化する前記段階は、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を使用して前記第１の信号をデジタル化することを含み、
前記アナログ−デジタル変換器は、
(a)使用時に、(i)＜１ＧＨｚ、(ii)１〜２ＧＨｚ、(iii)２〜３ＧＨｚ、(iv)３〜４ＧＨｚ、(v)４〜５ＧＨｚ、(vi)５〜６ＧＨｚ、(vii)６〜７ＧＨｚ、(viii)７〜８ＧＨｚ、(ix)８〜９ＧＨｚ、(x)９〜１０ＧＨｚ、および(xi)＞１０ＧＨｚからなる群より選択されるデジタル化レートで動作され、なおかつ／あるいは
(b)(i)少なくとも４ビット、(ii)少なくとも５ビット、(iii)少なくとも６ビット、(iv)少なくとも７ビット、(v)少なくとも８ビット、(vi)少なくとも９ビット、(vii)少なくとも１０ビット、(viii)少なくとも１１ビット、(ix)少なくとも１２ビット、(x)少なくとも１３ビット、(xi)少なくとも１４ビット、(xii)少なくとも１５ビット、および(xiii)少なくとも１６ビットからなる群より選択される分解能を含む、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する前記段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中に、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、ならびに／あるいは
(b)一群のイオンによって所定の時間区間に生成される第１の信号について、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することであって、前記所定の時間区間は、前記一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後で、前記群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間である、決定、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かつ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、を含む、方法。
【請求項４】
請求項１、２、または３のいずれかに記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の他の関数を決定する前記段階は、前記先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のパーセント点を決定することを含み、
前記パーセント点は、(i)＜１０％、(ii)１０〜２０％、(iii)２０〜３０％、(iv)３０〜４０％、(v)４０〜５０％、(vi)５０〜６０％、(vii)６０〜７０％、(viii)７０〜８０％、(ix)８０〜９０％、および(x)＞９０％からなる群より選択される範囲内にある、方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の方法であって、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定する前記段階は、前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の決定された現行の中央値または他の関数より大きいかまたは小さいかを決定することを、さらに含み、
(a)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記決定された現行の中央値または他の関数より大きいならば、前記決定された中央値または他の関数に、第１の一定値が加えられ、なおかつ
(b)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記決定された現行の中央値または他の関数より小さいならば、前記決定された中央値または他の関数から、第２の一定値が減じられ、
前記第１の一定値は、前記第２の一定値と実質的に同じであるまたは実質的に異なる、方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する前記段階は、第１のベースライン値レジスタおよび／または第２のベースライン部分レジスタを提供することを含み、
(a)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１のベースライン値レジスタに格納されている値より大きいならば、前記第２のベースライン部分レジスタに格納されている値に、整数値が加えられ、なおかつ
(b)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１のベースライン値レジスタに格納されている値より小さいならば、前記第２のベースライン部分レジスタに格納されている値から、整数値が減じられる、方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法であって、
(a)加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応する一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータが取得されている間に、期間Ｔにわたって少なくともｘ個の第１の信号値またはデータ値が得られ、
ｘは、(i)＜１０００、(ii)１０００〜５０００、(ii)５０００〜１００００、(iii)１００００〜５００００、(iv)５００００〜１０００００、(v)１０００００〜５０００００、(vi)５０００００〜１００００００、および(vii)＞１００００００からなる群より選択され、なおかつ／あるいは
(b)前記先行期間ｔ１は、ｙ個の第１の信号値またはデータ値が得られる期間に対応し、
ｙは、(i)＜１０、(ii)１０〜５０、(iii)５０〜１００、(iv)１００〜５００、(v)５００〜１０００、(vi)１０００〜５０００、(vii)５０００〜１００００、(viii)１００００〜５００００、および(ix)＞５００００からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の方法であって、
(a)加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応する一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータは、(i)＜５００ｎｓ、(ii)５００〜１０００ｎｓ、(iii)１〜５μｓ、(iv)５〜１０μｓ、(v)１０〜５０μｓ、(vi)５０〜１００μｓ、(vii)１００〜５００μｓ、(viii)５００〜１０００μｓ、および(ix)＞１ｍｓからなる群より選択される期間Ｔにわたって取得され、なおかつ／あるいは
(b)前記先行期間ｔ１は、(i)＜５ｎｓ、(ii)５〜１０ｎｓ、(iii)１０〜５０ｎｓ、(iv)５０〜１００ｎｓ、(v)１００〜５００ｎｓ、(vi)５００〜１０００ｎｓ、(vii)１〜５μｓ、(viii)５〜１０μｓ、(ix)１０〜５０μｓ、(x)５０〜１００μｓ、(xi)１００〜５００μｓ、(xii)５００〜１０００μｓ、および(xiii)＞１ｍｓからなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載の方法であって、
前記先行期間ｔ１の前記期間Ｔに対する割合は、(i)≦５０％、(ii)≦１０％、(iii)≦５％、(iv)≦１、(v)≦０.５％、(vi)≦０.１％、(vii)≦０.０５％、(viii)≦０.０１％、(ix)≦０.００５％、(x)≦０.００１％、(xi)≦０.０００５％、(xii)≦０.０００１％、(xiii)≦０.００００５％、および(xiv)≦０.００００１％からなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の方法であって、さらに、
前記第２の信号値を閾値と比較することを備え、
(a)もし前記第２の信号値が前記閾値を下回るならば、前記第２の信号値は、ゼロの値を割り当てられるか、または実質的に低減され、なおかつ／あるいは
(b)もし前記第２の信号値が前記閾値を上回るならば、前記第２の信号値は、実質的に変更されない、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記第２の信号値を閾値と比較する前記段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中に、前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較すること、ならびに／あるいは
(b)前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較することであって、
前記前記第２の信号値は、一群のイオンによって所定の時間区間に生成される第１の信号に対応し、
前記所定の時間区間は、前記一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後であり、なおかつ前記群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間である、比較、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かつ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法を備える質量分析の方法。
【請求項１３】
イオン検出器システムであって、
イオン検出器によって出力される第１の信号を、デジタル化して、対応する複数の第１の信号値を生成するように構成および適応される機器と、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定することによって、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを、動的に決定するように構成および適応される機器と、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値から、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じて、複数の第２の信号値を生成するように構成および適応される機器と、
を備えるイオン検出器システム。
【請求項１４】
請求項１３に記載のイオン検出器システムをさらに備える質量分析計。
【請求項１５】
請求項１４に記載の質量分析計であって、さらに、
(a)前記イオン検出器システムの上流に配置されるイオン源であって、(i)エレクトロスプレイ・イオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、(ii)大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、(iii)大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、(iv)マトリックス支援レーザ脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、(v)レーザ脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、(vi)大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、(vii)シリコン上脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、(viii)電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、(ix)化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、(x)電界イオン化（「ＦＩ」）イオン源、(xi)電界脱離（「ＦＤ」）イオン源、(xii)誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、(xiii)高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、(xiv)液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、(xv)脱離エレクトロスプレイ・イオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、(xvi)ニッケル６３放射性イオン源、(xvii)大気圧マトリックス支援レーザ脱離イオン化イオン源、および(xviii)サーモスプレイイオン源からなる群より選択されるイオン源、ならびに／あるいは
(b)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
(c)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つもしくは２つ以上のイオン移動度分離機器、および／または１つもしくは２つ以上の電界非対称イオン移動度分析計機器、ならびに／あるいは
(d)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオントラップまたはイオン捕捉領域、ならびに／あるいは
(e)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセルであって、(i)衝突誘起解離（「ＣＩＤ」）フラグメンテーション機器、(ii)表面誘起解離（「ＳＩＤ」）フラグメンテーション機器、(iii)電子移動解離フラグメンテーション機器、(iv)電子捕獲解離フラグメンテーション機器、(v)電子衝突または電子衝撃解離フラグメンテーション機器、(vi)光誘起解離（「ＰＩＤ」）フラグメンテーション機器、(vii)レーザ誘起解離フラグメンテーション機器、(viii)赤外線放射誘起解離機器、(ix)紫外線放射誘起解離機器、(x)ノズル−スキマ界面フラグメンテーション機器、(xi)インソースフラグメンテーション機器、(xii)イオン源衝突誘起解離フラグメンテーション機器、(xiii)熱源または温度源フラグメンテーション機器、(xiv)電場誘起フラグメンテーション機器、(xv)磁場誘起フラグメンテーション機器、(xvi)酵素消化または酵素分解フラグメンテーション機器、(xvii)イオン−イオン反応フラグメンテーション機器、(xviii)イオン−分子反応フラグメンテーション機器、(xix)イオン−原子反応フラグメンテーション機器、(xx)イオン−準安定イオン反応フラグメンテーション機器、(xxi)イオン−準安定分子反応フラグメンテーション機器、(xxii)イオン−準安定原子反応フラグメンテーション機器、(xxiii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−イオン反応機器、(xxiv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−分子反応機器、(xxv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−原子反応機器、(xxvi)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定イオン反応機器、(xxvii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定分子反応機器、および(xxviii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定原子反応機器、からなる群より選択される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセル、ならびに／あるいは
(f)(i)四重極質量分析器、(ii)２Ｄ型または直線型の四重極質量分析器、(iii)Paulによるまたは３Ｄ型の四重極質量分析器、(iv)Penningトラップ質量分析器、(v)イオントラップ質量分析器、(vi)磁場セクタ型質量分析器、(vii)イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、(viii)フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、(ix)静電型またはオービトラップ質量分析器、(x)フーリエ変換静電型またはオービトラップ質量分析器、(xi)フーリエ変換質量分析器、(xii)飛行時間型質量分析器、(xiii)直交加速方式飛行時間型質量分析器、および(xiv)線形加速方式飛行時間型質量分析器からなる群より選択される質量分析器、
のいずれかを備える質量分析計。
【請求項１６】
質量分析の方法であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を、動的に決定することと、
前記中央値またはその他のパーセント点を前記第１の信号から動的に減じて、第２の信号を生成することと、
もし前記第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、前記第２の信号に前記閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロに設定することと、
を備える方法。
【請求項１７】
質量分析計であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を、動的に決定するための機器と、
前記第１の信号から前記中央値またはその他のパーセント点を動的に減じて、第２の信号を生成するための機器と、
もし前記第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、前記第２の信号に前記閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロに設定するための機器と、
を備える質量分析計。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン検出器システム、質量分析計、イオンを検出する方法、および質量分析の方法に関するものである。好ましい実施形態は、飛行時間データまたは質量スペクトルデータの取得中に、変動するベースライン値をイオン検出器信号から動的に減じる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
飛行時間型質量分析計を含む多くの分析機器のためのデータ記録エレクトロニクスの一部として、時間−デジタル変換器（ＴＤＣ：Time to Digital Converter）およびアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ：Analogue to Digital Converter）を使用することが知られている。
【０００３】
時間−デジタル変換器を組み入れた飛行時間型質量分析計が知られている。この飛行時間型質量分析計においては、イオン検出器に到着するイオンから生じる信号であって所定の検出基準を満たす信号が、トリガ事象に対して相対的な特定の到着時間に関連づけられた単一の二進値として記録される。イオン到着イベントの記録をトリガするために、固定振幅閾値が使用されてよい。イオン到着イベントに対応する飛行時間データは、イオン到着イベントのヒストグラムを形成するために組み合わされ、次いで、さらなる処理に備えて飛行時間スペクトルとして示される。時間−デジタル変換器は、比較的弱い信号を検出可能である利点を有するが、これらの変換器の使用は、複数のイオンが時間的にごく接近して到着する可能性が比較的低くとどまるような状況に制限される。
【０００４】
時間−デジタル変換器を使用してひとたびイオン到着イベントが記録されると、イオン到着イベントの後に、さらなるイオン到着イベントをイオン検出器によって記録することができない深刻な時間遅延すなわち無駄時間が続く。高信号強度では、無駄時間の影響によって、一部のイオン到着イベントが記録されない結果になる。これは、結果として、信号強度の表示を不正確にするとともに、イオン到着時間の測定も不正確にする。これらの影響は、イオン検出器システムの有効ダイナミックレンジを不利に制限する。
【０００５】
アナログ−デジタル変換器を組み入れた飛行時間型質量分析計であって、イオン検出器に到着するイオンから生じる信号がトリガ事象に対して相対的にデジタル化される、飛行時間型質量分析計が知られている。相次ぐトリガ事象からのデジタル化信号は、さらなる処理に備えて飛行時間スペクトルを生成するために、加算されるまたは平均化される。ある特定の既知の信号平均器は、イオン検出器から出力される信号を、３〜４ＧＨｚの周波数および８ビットまたは１０ビットの強度分解能でデジタル化することができる。
【０００６】
アナログ−デジタル変換器の使用は、イオン強度が比較的高い状況において、イオン検出器に対して歪みによる問題を生じることなく複数のイオン到着を記録することを可能にする。しかしながら、通常は、デジタイザエレクトロニクス、イオン検出器、および関連の増幅器からの電子雑音によって、低強度信号の検出が制限される。電子雑音は、イオン検出器システムの有効ダイナミックレンジを制限する。
【０００７】
時間−デジタル変換器とアナログ−デジタル変換器との組み合わせを使用しようと試みるイオン検出器システムが知られている。このようなイオン検出器システムは、ダイナミックレンジ全体を増大させる目的で、各タイプの記録機器の持つ異なる特性の利点を十分に活用しようとするものである。しかしながら、時間−デジタル変換器とアナログ−デジタル変換器とを組み合わせたイオン検出器システムは、比較的高価であり、その結果としての検出器エレクトロニクスは、較正および動作が比較的複雑である。
【０００８】
各トリガ事象からのデジタル化データに対して直流オフセットまたは固定ファームウェア閾値を課すことによって、アナログ−デジタル変換器イオン検出システムのダイナミックレンジを増大させる試みが、知られている。その結果、閾強度値を超えるデジタル化信号のみが、引き続き記録される。この方法は、データの加算に先立ってアナログ雑音を効果的に除去することによって、検出制限を向上させている。しかしながら、この既知のアプローチは、記録される直流ベースラインのレベルの短期的および長期的なばらつきの問題に対して認識または対処しようとするものではない。
【０００９】
直流レベルの変化は、周囲温度の変化の結果として生じる記録エレクトロニクス内または信号増幅エレクトロニクス内のコンポーネントの熱ドリフトを含む、様々に異なる要因によって生じえる。
【００１０】
直流レベルの変化に影響を及ぼすもう１つの要因は、電子倍増管またはマイクロチャネルプレート（ＭＣＰ：micro-channel plate）検出器などのイオン検出機器の出力が、通常は比較的高電圧にあることである。したがって、それに続く増幅器および記録機器がグラウンド電位またはそれに近い電位で動作することを可能にするために、容量結合、誘導結合、またはその他の形態の交流結合が用いられてよい。例えば、デジタル化に先立ってアナログパルス幅を維持するために、高速交流増幅器が用いられてよい。しかしながら、交流結合エレクトロニクスの使用は、信号の局所的な大きさに関連したベースライン・レベル、信号トリガ事象に対して生成される信号の大きさの合計、および回路の容量に関連付けられた時定数の、短期的および長期的な変化を引き起こす可能性がある。
【００１１】
アナログ雑音の寄与を低減させるために固定閾値が用いられる場合は、閾値に相対的なあらゆるベースラインドリフトは、結果として、雑音レベルを閾値より上にドリフトさせる、または信号強度を閾値より下に降下させる可能性がある。いずれの状況も、記録される信号に対し、望ましくない歪みをもたらす。これらの影響は、時間−デジタル変換器を固定事象カウント閾値とともに使用する場合にも見られる。
【００１２】
イオン検出器からの出力信号がアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）によってデジタル化される飛行時間型質量分析計が知られている。アナログ−デジタル変換器に接続されたプロセッサが、ベースライン値および閾値を決定し、アナログ信号のうち閾値にある部分または閾値を下回る部分にベースライン値を割り当てる。アナログ−デジタル変換器システムは、アナログ信号が閾値を上回る場合にアナログ信号強度を表す強度を記録するように構成される。
【００１３】
この既知のアプローチにしたがうと、計算された閾値を下回る信号は、計算されたベースライン値に設定される。閾値を上回る信号は、そのまま維持される、すなわちアナログ信号の強度に設定される。加算または平均化される前の最終データには、なおも、個々の飛行時間スペクトル内または個々の飛行時間スペクトル間に潜在的にある任意の直流ばらつきが存在する。検出エレクトロニクスまたは増幅エレクトロニクスの一部として直流結合を用いるシステムでは、ベースラインの値の短期的および長期的なばらつきは、イオン検出器に到着するイオン信号の大きさに依存する。飛行時間型質量分析計において生成されるような非反復信号の場合は、ベースライン値は、各飛行時間スペクトル内および連続する飛行時間スペクトル間において変動する。これらの異なるベースラインは、最終出力において加算または平均化される。
【００１４】
後に続く処理に先立ってベースラインのオフセットおよびばらつきを打ち消すことができないと、後に続くデータ分析に誤差が生じる。例えば、もしデータに閾値レベルが適用される場合は、信号の切り捨てによって、データの損失および不正確な範囲決定がもたらされる。データは、ピーク積分において不定量のベースラインオフセットを含む可能性があり、これは、定量的測定を歪ませ、誤ったピークの検出を引き起こす可能性がある。
【００１５】
実際のオフセットにもかかわらず、ベースライン値がゼロに設定される場合は、記録される信号の見た目の大きさに大きな誤差がある可能性があり、これは、やはり、最終データの定量誤差をもたらす。
【００１６】
既知のすなわち従来のアプローチは、各飛行時間記録期間の終わり、すなわち飛行時間データの取得後の後処理段階においてベースライン値の計算を行うものであることに、留意することが重要である。次いで、デジタル化信号を棄却することなくアナログ雑音を棄却することができるように、デジタル化信号内の各地点に対し、ベースラインに対して相対的に閾値が計算される。このようなアプローチは、集中計算型であり、高スペクトルレートで動作している場合に問題を生じる。従来の直交加速方式飛行時間型質量分析計は、例えば、個々の飛行時間スペクトルが１０，０００〜１００，０００スペクトル毎秒のレートで取得される速度で動作しえる。各スペクトルは、データ損失を生じることなく処理および加算または平均化されなければならず、これは、明らかに簡単でない問題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
改善された質量分析計および質量分析の方法を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の一態様にしたがって、イオンを検出する方法であって、
イオン検出器によって出力される第１の信号を、対応する複数の第１の信号値を生成するためにデジタル化することと、
先行期間ｔ１の間の第１の信号または複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定することによって、第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することと、
複数の第２の信号値を生成するために、第１の信号または複数の第１の信号値から第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じることと、
を含む方法が提供される。
【００１９】
推定される直流バックグラウンド・レベルの動的な決定および減算は、結果として、例えば直流結合の影響ゆえの歪みを生じないようにイオンスペクトルを向上させることが好ましい。データの速度および品質も、大幅に向上される。
【００２０】
第１の信号または複数の第１の信号値の中央値は、第１の信号または複数の第１の信号値の５０％点を含むことが好ましい。第１の信号または複数の第１の信号値のその他の関数は、第１の信号または複数の第１の信号値の（５０％ではない）別のパーセント点を含むことが好ましい。例えば、その他の関数は、第１の信号または複数の第１の信号値の４０％点、４５％点、４８％点、５２％点、５５％点、または６０％点を含んでよい。その他の決定が第１の信号または複数の第１の信号値の固定％点ではなく平均またはその他の関数の決定であるような、次善の好ましい実施形態も考えられる。
【００２１】
第１の信号をデジタル化する段階は、第１の信号をデジタル化するためにアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を使用することを含むことが好ましい。アナログ−デジタル変換器は、使用時に、(i)＜１ＧＨｚ、(ii)１〜２ＧＨｚ、(iii)２〜３ＧＨｚ、(iv)３〜４ＧＨｚ、(v)４〜５ＧＨｚ、(vi)５〜６ＧＨｚ、(vii)６〜７ＧＨｚ、(viii)７〜８ＧＨｚ、(ix)８〜９ＧＨｚ、(x)９〜１０ＧＨｚ、および(xi)＞１０ＧＨｚからなる群より選択されるデジタル化レートで動作されることが好ましい。
【００２２】
アナログ−デジタル変換器は、(i)少なくとも４ビット、(ii)少なくとも５ビット、(iii)少なくとも６ビット、(iv)少なくとも７ビット、(v)少なくとも８ビット、(vi)少なくとも９ビット、(vii)少なくとも１０ビット、(viii)少なくとも１１ビット、(ix)少なくとも１２ビット、(x)少なくとも１３ビット、(xi)少なくとも１４ビット、(xii)少なくとも１５ビット、および(xiii)少なくとも１６ビットからなる群より選択される分解能を含むことが好ましい。
【００２３】
第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中にバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、ならびに／あるいは
(b)一群のイオンによって所定の時間区間に生成される第１の信号について、バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することであって、前記所定の時間区間は、その一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後で、かつその群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間である、決定、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かつ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、
を含むことが好ましい。
【００２４】
第１の信号または第１の信号値の他の関数を決定する段階は、先行期間ｔ１の間に第１の信号または第１の信号値のパーセント点を決定することを含むことが好ましい。パーセント点は、(i)＜１０％、(ii)１０〜２０％、(iii)２０〜３０％、(iv)３０〜４０％、(v)４０〜５０％、(vi)５０〜６０％、(vii)６０〜７０％、(viii)７０〜８０％、(ix)８０〜９０％、および(x)＞９０％からなる群より選択される範囲内にあることが好ましい。４０〜６０％の範囲内のパーセント点が、特に好ましい。
【００２５】
先行期間ｔ１の間に第１の信号または複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定する段階は、第１の信号または第１の信号値が、第１の信号または複数の第１の信号値の決定された現行の中央値または他の関数より大きいかまたは小さいかを決定することを、さらに含むことが好ましい。
【００２６】
もし第１の信号または第１の信号値が、第１の信号または複数の第１の信号値の決定された現行の中央値または他の関数より大きいならば、決定された中央値または他の関数に、第１の一定値が加えられることが好ましい。もし第１の信号または第１の信号値が、第１の信号または複数の第１の信号値の決定された現行の中央値または他の関数より小さいならば、決定された中央値または他の関数から、第２の一定値が減じられることが好ましい。
【００２７】
第１の一定値は、第２の一定値と実質的に同じであることが好ましい。あるいは、第１の一定値と第２の一定値は、実質的に異なってよい。
【００２８】
第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する段階は、一実施形態にしたがって、第１のベースライン値レジスタおよび／または第２のベースライン部分レジスタを提供することを含む。もし第１の信号または第１の信号値が、第１のベースライン値レジスタに格納されている値より大きいならば、第２のベースライン部分レジスタに格納されている値に、整数値が加えられることが好ましい。もし第１の信号または第１の信号値が、第１のベースライン値レジスタに格納されている値より小さいならば、第２のベースライン部分レジスタに格納されている値から、整数値が減じられることが好ましい。
【００２９】
好ましい実施形態にしたがうと、加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応する一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータが取得されている間に、期間Ｔにわたって少なくともｘ個の第１の信号値またはデータ値が得られることが好ましく、ここで、ｘは、(i)＜１０００、(ii)１０００〜５０００、(ii)５０００〜１００００、(iii)１００００〜５００００、(iv)５００００〜１０００００、(v)１０００００〜５０００００、(vi)５０００００〜１００００００、および(vii)＞１００００００からなる群より選択されることが好ましい。先行期間ｔ１は、ｙ個の第１の信号値またはデータ値が得られる期間に対応することが好ましく、ここで、ｙは、(i)＜１０、(ii)１０〜５０、(iii)５０〜１００、(iv)１００〜５００、(v)５００〜１０００、(vi)１０００〜５０００、(vii)５０００〜１００００、(viii)１００００〜５００００、および(ix)＞５００００からなる群より選択されることが好ましい。
【００３０】
好ましい実施形態にしたがうと、加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応することが好ましい一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータは、(i)＜５００ｎｓ、(ii)５００〜１０００ｎｓ、(iii)１〜５μｓ、(iv)５〜１０μｓ、(v)１０〜５０μｓ、(vi)５０〜１００μｓ、(vii)１００〜５００μｓ、(viii)５００〜１０００μｓ、および(ix)＞１ｍｓからなる群より選択される期間Ｔにわたって取得されることが好ましい。先行期間ｔ１は、(i)＜５ｎｓ、(ii)５〜１０ｎｓ、(iii)１０〜５０ｎｓ、(iv)５０〜１００ｎｓ、(v)１００〜５００ｎｓ、(vi)５００〜１０００ｎｓ、(vii)１〜５μｓ、(viii)５〜１０μｓ、(ix)１０〜５０μｓ、(x)５０〜１００μｓ、(xi)１００〜５００μｓ、(xii)５００〜１０００μｓ、および(xiii)＞１ｍｓからなる群より選択されることが好ましい。
【００３１】
先行期間ｔ１の期間Ｔに対する割合は、(i)≦５０％、(ii)≦１０％、(iii)≦５％、(iv)≦１、(v)≦０.５％、(vi)≦０.１％、(vii)≦０.０５％、(viii)≦０.０１％、(ix)≦０.００５％、(x)≦０.００１％、(xi)≦０.０００５％、(xii)≦０.０００１％、(xiii)≦０.００００５％、および(xiv)≦０.００００１％からなる群より選択されることが好ましい。
【００３２】
好ましい実施形態のさらなる重要な態様は、第２の信号値を閾値と比較することを含む。好ましい実施形態にしたがうと、もし第２の信号値が閾値を下回るならば、その第２の信号値は、ゼロの値を割り当てられるか、または実質的に低減されることが好ましい。もし第２の信号値が閾値を上回るすなわち閾値を超えるならば、その第２の信号値は、実質的に変わらないままである（または次善の好ましい実施形態にしたがって比較的少量のみ低減される）ことが好ましい。
【００３３】
第２の信号値を閾値と比較する段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中に、第２の信号値を閾値と動的に比較すること、ならびに／あるいは
(b)一群のイオンによって生成される第１の信号に対応する第２の信号値を、その一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後でなおかつその群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間に、閾値と動的に比較すること、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かｔ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、第２の信号値を閾値と動的に比較すること
を含むことが好ましい。
【００３４】
本発明の別の態様にしたがって、上述のような方法を含む質量分析の方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様にしたがって、イオン検出器システムであって、
イオン検出器によって出力される第１の信号を、対応する複数の第１の信号値を生成するためにデジタル化するように構成および適応される機器と、
先行期間ｔ１の間に第１の信号または複数の第１の信号値の中央値または他の関数を決定することによって第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定するように構成および適応される機器と、
複数の第２の信号値を生成するために、第１の信号または複数の第１の信号値から第１の信号または複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じるように構成および適応される機器と、
を含むイオン検出器システムが提供される。
【００３６】
本発明の別の態様にしたがって、上述のようなイオン検出器システムをさらに含む質量分析計が提供される。
【００３７】
質量分析計は、さらに、
(a)イオン検出器システムの上流に配置されるイオン源であって、(i)エレクトロスプレイ・イオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、(ii)大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、(iii)大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、(iv)マトリックス支援レーザ脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、(v)レーザ脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、(vi)大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、(vii)シリコン上脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、(viii)電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、(ix)化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、(x)電界イオン化（「ＦＩ」）イオン源、(xi)電界脱離（「ＦＤ」）イオン源、(xii)誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、(xiii)高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、(xiv)液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、(xv)脱離エレクトロスプレイ・イオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、(xvi)ニッケル６３放射性イオン源、(xvii)大気圧マトリックス支援レーザ脱離イオン化イオン源、および(xviii)サーモスプレイイオン源からなる群より選択されるイオン源、ならびに／あるいは
(b)イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
(c)イオン検出器システムの上流に配置される１つもしくは２つ以上のイオン移動度分離機器および／または１つもしくは２つ以上の電界非対称イオン移動度分析計機器、ならびに／あるいは
(d)イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオントラップまたはイオン捕捉領域、ならびに／あるいは
(e)イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセルであって、(i)衝突誘起解離（「ＣＩＤ」）フラグメンテーション機器、(ii)表面誘起解離（「ＳＩＤ」）フラグメンテーション機器、(iii)電子移動解離フラグメンテーション機器、(iv)電子捕獲解離フラグメンテーション機器、(v)電子衝突または電子衝撃解離フラグメンテーション機器、(vi)光誘起解離（「ＰＩＤ」）フラグメンテーション機器、(vii)レーザ誘起解離フラグメンテーション機器、(viii)赤外線放射誘起解離機器、(ix)紫外線放射誘起解離機器、(x)ノズル−スキマ界面フラグメンテーション機器、(xi)インソースフラグメンテーション機器、(xii)イオン源衝突誘起解離フラグメンテーション機器、(xiii)熱源または温度源フラグメンテーション機器、(xiv)電場誘起フラグメンテーション機器、(xv)磁場誘起フラグメンテーション機器、(xvi)酵素消化または酵素分解フラグメンテーション機器、(xvii)イオン−イオン反応フラグメンテーション機器、(xviii)イオン−分子反応フラグメンテーション機器、(xix)イオン−原子反応フラグメンテーション機器、(xx)イオン−準安定イオン反応フラグメンテーション機器、(xxi)イオン−準安定分子反応フラグメンテーション機器、(xxii)イオン−準安定原子反応フラグメンテーション機器、(xxiii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−イオン反応機器、(xxiv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−分子反応機器、(xxv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−原子反応機器、(xxvi)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定イオン反応機器、(xxvii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定分子反応機器、および(xxviii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定原子反応機器、からなる群より選択される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセル、ならびに／あるいは
(f)(i)四重極質量分析器、(ii)２Ｄ型または直線型の四重極質量分析器、(iii)Paulによるまたは３Ｄ型の四重極質量分析器、(iv)Penningトラップ質量分析器、(v)イオントラップ質量分析器、(vi)磁場セクタ型質量分析器、(vii)イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、(viii)フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、(ix)静電型またはオービトラップ質量分析器、(x)フーリエ変換静電型またはオービトラップ質量分析器、(xi)フーリエ変換質量分析器、(xii)飛行時間型質量分析器、(xiii)直交加速方式飛行時間型質量分析器、および(xiv)線形加速方式飛行時間型質量分析器からなる群より選択される質量分析器、
のいずれかを含むことが好ましい。
【００３８】
本発明の別の態様にしたがって、質量分析の方法であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を動的に決定することと、
第２の信号を生成するために、第１の信号から中央値またはその他のパーセント点を動的に減じることと、
もし第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、その第２の信号に閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロ（またはゼロに近い値）に設定することと、
を含む方法が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様にしたがって、質量分析計であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を動的に決定するための機器と、
第２の信号を生成するために、第１の信号から中央値またはその他のパーセント点を動的に減じるための機器と、
もし第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、その第２の信号に閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロ（またはゼロに近い値）に設定するための機器と、
を含む質量分析計が提供される。
【００４０】
好ましい実施形態にしたがって、イオン検出器におけるイオンの到着から得られる出力信号を生成することが好ましい質量分析計が提供される。出力信号は、時間とともに強度または大きさを変化させることが好ましい。好ましい実施形態にしたがうと、出力信号についてのベースラインに対応する値は、データ（例えば飛行時間データまたは質量スペクトルデータ）が取得されている間に頻繁な時間間隔で繰り返し決定されることが好ましい。ベースライン値は、データセットが取得された後の後処理段階ではなくデータが実際に取得されている間に、頻繁ななおかつ／または実質一定の時間間隔で、出力信号から繰り返し減じられることが好ましい。
【００４１】
好ましい実施形態にしたがうと、イオン検出器からの出力信号は、比較的高周波数で出力信号をサンプリングするように構成されることが好ましいアナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を使用してデジタル化されることが好ましい。
【００４２】
取得中の任意の特定の時点で減じられることが好ましいベースライン値は、特定の時点の直前または特定の時点より前でなおかつ直前以外の時点であることが好ましい（１つのデータセットの合計取得期間と比べて）比較的短い期間にわたる、出力信号のインテロゲーションによって決定されることが好ましい。
【００４３】
一実施形態にしたがうと、出力信号からベースライン値を減じた後に結果として得られる信号は、さらに、所定の閾値を下回る場合にリアルタイムでゼロに設定されてよい。
【００４４】
質量分析計は、直交加速方式飛行時間型質量分析計などの飛行時間型質量分析計を含むことが好ましい。しかしながら、その他の次善の好ましい実施形態にしたがうと、質量分析計は、時間とともに大きさを変化させる出力信号を提供するその他のタイプの質量分析計を含む。例えば、質量分析計は、四重極質量フィルタ、直線型四重極イオントラップ、３Ｄ型四重極イオントラップ、または磁場セクタ型質量分析計を含んでよい。
【００４５】
計算されたベースライン値をイオン信号から動的に減じると、好ましいことに、極めて短時間のベースライン雑音より他に実質いかなるベースライン・レベルのばらつきも示さないスペクトルが得られる。好ましいことに、それより他のあらゆるベースライン雑音は、スペクトル全体を通してゼロに設定される。スペクトルは、直接加算されるか、あるいは加算または平均化に先立って固定閾値または別のピーク検出方法を使用して先ず処理されるかしてよい。この追加の処理は、ピーク検出または位置ルーチンを伴ってよい。
【００４６】
好ましいことに、好ましい実施形態は、最終的な飛行時間スペクトルまたは質量スペクトルの速度および品質を、従来の方法によって得られるスペクトルと比べて大幅に向上させる。好ましいことに、一度の取得時間内に生じるベースラインのばらつきは、各スペクトルから、ひいては加算後もしくは平均化後の任意の最終データから、大幅に低減されるまたはそうでなければ実質的に除去される。これは、好ましいことに、データ内において、より簡単になおかつより正確に対象範囲を発見および特定することを可能にする。変動するベースラインの除去は、また、データ内におけるイオン信号の定量化の正確さを大幅に向上させる。
【００４７】
次に、例示のみを目的として示されるその他の装置構成とともに、本発明の様々な実施形態が、添付の図面を参照にしながら単なる例として説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】デジタル化された１つの飛行時間スペクトルを示している。
【図２】図１に示された飛行時間スペクトルを、計算されたベースラインとともに示している。
【図３】従来の方式で処理された後の、図１に示されたデータに対応する飛行時間スペクトルを示している。
【図４】本発明の一実施形態にしたがって得られる、図１に示されたデータに対応する飛行時間スペクトルを示している。
【図５】本発明の一実施形態にしたがって処理された後の、図１に示されたデータに対応する飛行時間スペクトルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
次に、本発明の好ましい実施形態が、図１を参照にして説明される。図１は、牛のインスリンのサンプルからの［Ｍ＋６Ｈ］6+同位体群を質量分析して得られた１つの飛行時間スペクトルの一部を示している。図１に示されたイオンは、およそ４２μｓの飛行時間を有するものとして測定された。サンプルは、エレクトロスプレイ・イオン化によってイオン化され、陽イオンは、直交加速方式飛行時間型の質量分析計または質量分析器を使用して分析された。イオンは、マイクロチャネルプレートイオン検出器を使用して検出された。高エネルギの検体イオンによって生成された二次電子が、次いで増幅され、その結果生じた電流が、グラウンド電位に容量結合された。電流は、次いで、電流−電圧変換器を使用して増幅され、８ビットの垂直分解能のアナログ−デジタル変換器を使用して５ＧＨｚの周波数でデジタル化された。
【００５０】
最も強いすなわち最も集中的なイオン信号は、同位体群の中から同じ質量対電荷比を有する複数のイオンが同時に到着した結果として得られた。最も弱い信号は、イオンが個別にイオン検出器に到着した結果として得られた。
【００５１】
図１から明らかなように、最大のイオン到着イベント後に、ベースラインのレベルのシフトが認められる。ベースライン・レベルのシフトは、一部には、イオン検出器内および増幅エレクトロニクス内における交流結合の影響による。また、直流ベースラインもゼロレベルより上にオフセットしていることに留意されたい。
【００５２】
図２は、図１に示された飛行時間データに、飛行時間スペクトル全体にわたって推定ベースライン値を重ね合わせて表示したものである。
【００５３】
図３は、従来の方式で処理された後の、図１に示されたデータを示している。全てのデータが得られた後、次いで、それらのデータをもとに、ベースライン値が計算された。計算されたベースラインに対して相対的な固定値に設定された閾値が適用された。閾値は、電子雑音より高く設定された。閾値未満であったデータ点は、計算されたベースライン値に等しい値を割り当てられた。閾値を超えていたデータ点は、変わらないまま維持された、すなわちアナログ−デジタル変換器によって記録された信号に等しい値を割り当てられた。
【００５４】
図３からは、飛行時間スペクトルの雑音は低減されているものの、例えば比較的集中したイオン到着イベント後に生じるベースライン・レベルの変化については補正がなされていないことが明らかである。飛行時間データに関連した平均直流オフセットも、変わらないままである。
【００５５】
図４は、本発明の一実施形態にしたがって得られる対応する信号を示している。好ましい実施形態にしたがって、データがまだ取得されている過程にある（すなわち後処理段階ではない）時点において、ベースライン値が動的に計算され、各データ点から動的に減じられた。この好ましい実施形態の特に有利な態様は、比較的集中したイオン信号の到着に起因するベースライン値の変化が、データが実際に取得されている間に補正されることにある。この好ましい実施形態のもう１つの等しく有利な特徴は、データに関連した直流オフセットが、動的に補正されることにある。データが取得された後、そのデータは、次いで、同様に取得および処理された次のスペクトルとともに足し合わされてよく、または平均化されてよい。あるいは、データは、スペクトルの加算または平均化に先立って、さらなる処理を先ず経てもよい。
【００５６】
図５は、本発明の好ましい一実施形態にしたがって処理された後の、図４に示されたデータを示しており、固定閾値が、データに適用されている。閾値を下回るデータ点は、ゼロに設定され、閾値を上回るデータ点は、それらの値を保持することを許された、すなわちアナログ−デジタル変換器によって記録された信号から、計算されたベースラインを減じた後の値に等しい値を割り当てられた。閾値の適用は、結果として得られる飛行時間スペクトルの雑音、およびベースラインのばらつきを、低減させる。
【００５７】
有利なことに、ベースライン計算段階、ベースライン減算段階、および雑音閾値処理段階（あわせて図５に示される飛行時間スペクトルを得る）は、各データ点に対し、それが取得されている間に並列プロセッサを使用して実質的に同時に実施されてよい。
【００５８】
好ましい実施形態にしたがった方法は、出力信号のベースラインに対応する値を繰り返し決定することと、各データ点について、計算されたベースライン値に所定の閾値レベルを加算することによって、そのデータ点に対して閾値を割り当てることと、を含むものと見なされてよい。出力信号が閾値を下回る場合は、ゼロの値が割り当てられることが好ましい。出力信号が閾値を上回る場合は、計算されたベースライン値を出力信号から減じたものに対応する値が割り当てられることが好ましい。
【００５９】
好ましい実施形態にしたがうと、各データ点の決定とともに、そのデータの中央値（すなわち５０％点）または別のパーセント点の迅速な決定がなされることが好ましい。中央値またはその他の好ましいパーセント点は、決定されたベースライン値として使用されることが好ましい。このアプローチは、好ましいことに、迅速であるという利点があり、なおかつ、ベースライン・レベルのあらゆる変化に動的に適応することができる。
【００６０】
一実施形態にしたがって、２つのレジスタが提供されてよい。第１のレジスタは、ベースライン値レジスタ（ＢＶ：baseline value register）を含むことが好ましく、第２のレジスタは、ベースライン部分レジスタ（ＢＦ：baseline fraction register）を含むことが好ましい。ベースライン値レジスタＢＶ内の値は、好ましくはベースラインの初期推定値を含む値に設定されることが好ましい。ベースラインの推定値は、バックグラウンド・スペクトル（すなわちいかなる検体も存在しない場合のスペクトル）を記録することによって、または任意値もしくは予測値に値を設定することによって決定されてよい。長さｎを有するベースライン部分レジスタＢＦ内の値は、ｎ／２に設定されることが好ましい。
【００６１】
第１のデジタル化データ点において、もし記録された値がベースライン値レジスタＢＶに格納されている値より大きい場合は、ベースライン部分レジスタＢＦ内の値は、整数値Ａだけ増分されて、ｎ／２＋Ａに等しくなることが好ましい。しかしながら、もし記録された値がベースライン値レジスタＢＶに格納されている値より小さい場合は、ベースライン部分レジスタＢＦ内の値は、整数値Ｂだけ減少されて、ｎ／２−Ｂに等しくなることが好ましい。
【００６２】
もしベースライン部分レジスタＢＦ内の値がゼロからｎまでの範囲内にある（すなわち０＜ＢＦ＜ｎ）場合は、ベースライン値レジスタＢＶ内の値がデータ点から減じられ、その値が格納されることが好ましい。
【００６３】
ベースライン部分レジスタＢＦ内の値がｎに等しい場合には、ベースライン値レジスタＢＶ内の値は、データ点から減じられる前に量Ｃだけ増加されることが好ましく、その値が格納されることが好ましい。ベースライン部分レジスタＢＦ内の値は、次いで、次のデータ点の検討に先立って、ｎ／２に等しい値にリセットされることが好ましい。
【００６４】
ベースライン部分レジスタＢＦ内の値がゼロに等しい場合は、ベースライン値レジスタＢＶ内の値は、データ点から減じられる前に量Ｄだけ減少されることが好ましく、その値が格納されることが好ましい。ベースライン部分レジスタＢＦ内の値は、次いで、次のデータ点の検討に先立って、ｎ／２に等しい値にリセットされることが好ましい。
【００６５】
プロセスは、飛行時間スペクトルが取得されている間に、飛行時間スペクトル内の各データ点に対して順々に繰り返されることが好ましい。
【００６６】
上述されたアプローチは、図２に示されたベースライン・レベルを計算するために使用された。この特定の例では、ｎは５０に設定され、Ａは８に設定され、Ｂは１に設定され、ＣおよびＤは８ビットデジタイザの１ビットに等しくなるように設定された。
【００６７】
質量分析計が例えば四重極質量フィルタ、イオントラップ、または磁場セクタ型質量分析計を含みえるような、その他の次善の好ましい実施形態が考えられる。
【００６８】
ベースライン・レベルに対応する値は、アナログ・エレクトロニクス、デジタル・エレクトロニクス、またはアナログおよびデジタルの両エレクトロニクスの組み合わせを使用して決定されてよい。
【００６９】
ベースライン・レベルは、アナログ・エレクトロニクス、デジタル・エレクトロニクス、またはアナログおよびデジタルの両エレクトロニクスの組み合わせを使用して減じられてよい
【００７０】
次善の好ましい実施形態にしたがうと、信号は、バックグラウンドの減算が実施された直後に時間−デジタル変換器（ＴＤＣ）を使用して記録されてよい。この実施形態にしたがうと、出力信号は、アナログ−デジタル変換器を使用してデジタル化されるのではなく、その代わりに、出力信号は、例えばデジタル−アナログ変換器（ＤＡＣ：Digital to Analogue Converter）から得られることが好ましい基準値と比較されることが好ましい。比較をなすために使用されることが好ましい比較器からの出力は、カウンタを増分するまたは減少させるために使用されてよく、該カウンタは、次いで、基準値を提供するデジタル−アナログ変換器を駆動するために使用されてよい。基準値は、決定されたベースライン値を含むことが好ましく、出力信号から減じられることが好ましい。
【００７１】
本発明は、好ましい実施形態を参照にして説明されてきたが、当業者ならば、添付の特許請求の範囲に定められた本発明の範囲から逸脱することなく各種の変更を形態および詳細に加えられることが明らかである。
【図１】
2010527019.tif 000003
【図２】
2010527019.tif 000004
【図３】
2010527019.tif 000005
【図４】
2010527019.tif 000006
【図５】
2010527019.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月20日(2010.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンを検出する方法であって、
イオン検出器によって出力される第１の信号をデジタル化して、対応する複数の第１の信号値を生成することと、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他のパーセント点を決定することによって、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することと、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値から、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じて、複数の第２の信号値を生成することと、
を備える方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記第１の信号をデジタル化する前記段階は、アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を使用して前記第１の信号をデジタル化することを含み、
前記アナログ−デジタル変換器は、
(a)使用時に、(i)＜１ＧＨｚ、(ii)１〜２ＧＨｚ、(iii)２〜３ＧＨｚ、(iv)３〜４ＧＨｚ、(v)４〜５ＧＨｚ、(vi)５〜６ＧＨｚ、(vii)６〜７ＧＨｚ、(viii)７〜８ＧＨｚ、(ix)８〜９ＧＨｚ、(x)９〜１０ＧＨｚ、および(xi)＞１０ＧＨｚからなる群より選択されるデジタル化レートで動作され、なおかつ／あるいは
(b)(i)少なくとも４ビット、(ii)少なくとも５ビット、(iii)少なくとも６ビット、(iv)少なくとも７ビット、(v)少なくとも８ビット、(vi)少なくとも９ビット、(vii)少なくとも１０ビット、(viii)少なくとも１１ビット、(ix)少なくとも１２ビット、(x)少なくとも１３ビット、(xi)少なくとも１４ビット、(xii)少なくとも１５ビット、および(xiii)少なくとも１６ビットからなる群より選択される分解能を含む、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する前記段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中に、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、ならびに／あるいは
(b)一群のイオンによって所定の時間区間に生成される第１の信号について、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定することであって、前記所定の時間区間は、前記一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後で、前記群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間である、決定、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かつ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定すること、を含む、方法。
【請求項４】
請求項１、２、または３のいずれかに記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他のパーセント点を決定する前記段階は、前記先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のパーセント点を、(i)＜１０％、(ii)１０〜２０％、(iii)２０〜３０％、(iv)３０〜４０％、(v)４０〜５０％、(vi)５０〜６０％、(vii)６０〜７０％、(viii)７０〜８０％、(ix)８０〜９０％、および(x)＞９０％からなる群より選択される範囲内で決定することを含む、方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の方法であって、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他のパーセント点を決定する前記段階は、前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の決定された現行の中央値またはパーセント点より大きいかまたは小さいかを決定することを、さらに含み、
(a)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記決定された現行の中央値またはパーセント点より大きいならば、前記現行の決定された中央値またはパーセント点に、第１の一定値が加えられ、なおかつ
(b)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記決定された現行の中央値またはパーセント点より小さいならば、前記現行の決定された中央値またはパーセント点から、第２の一定値が減じられ、
前記第１の一定値は、前記第２の一定値と実質的に同じであるまたは実質的に異なる、方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法であって、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に決定する前記段階は、第１のベースライン値レジスタおよび／または第２のベースライン部分レジスタを提供することを含み、
(a)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１のベースライン値レジスタに格納されている値より大きいならば、前記第２のベースライン部分レジスタに格納されている値に、整数値が加えられ、なおかつ
(b)もし前記第１の信号または前記第１の信号値が、前記第１のベースライン値レジスタに格納されている値より小さいならば、前記第２のベースライン部分レジスタに格納されている値から、整数値が減じられる、方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかに記載の方法であって、
(a)加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応する一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータが取得されている間に、期間Ｔにわたって少なくともｘ個の第１の信号値またはデータ値が得られ、
ｘは、(i)＜１０００、(ii)１０００〜５０００、(ii)５０００〜１００００、(iii)１００００〜５００００、(iv)５００００〜１０００００、(v)１０００００〜５０００００、(vi)５０００００〜１００００００、および(vii)＞１００００００からなる群より選択され、なおかつ／あるいは
(b)前記先行期間ｔ１は、ｙ個の第１の信号値またはデータ値が得られる期間に対応し、
ｙは、(i)＜１０、(ii)１０〜５０、(iii)５０〜１００、(iv)１００〜５００、(v)５００〜１０００、(vi)１０００〜５０００、(vii)５０００〜１００００、(viii)１００００〜５００００、および(ix)＞５００００からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の方法であって、
(a)加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入る一群のイオンに対応する一セットの飛行時間データまたは質量スペクトルデータは、(i)＜５００ｎｓ、(ii)５００〜１０００ｎｓ、(iii)１〜５μｓ、(iv)５〜１０μｓ、(v)１０〜５０μｓ、(vi)５０〜１００μｓ、(vii)１００〜５００μｓ、(viii)５００〜１０００μｓ、および(ix)＞１ｍｓからなる群より選択される期間Ｔにわたって取得され、なおかつ／あるいは
(b)前記先行期間ｔ１は、(i)＜５ｎｓ、(ii)５〜１０ｎｓ、(iii)１０〜５０ｎｓ、(iv)５０〜１００ｎｓ、(v)１００〜５００ｎｓ、(vi)５００〜１０００ｎｓ、(vii)１〜５μｓ、(viii)５〜１０μｓ、(ix)１０〜５０μｓ、(x)５０〜１００μｓ、(xi)１００〜５００μｓ、(xii)５００〜１０００μｓ、および(xiii)＞１ｍｓからなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載の方法であって、
前記先行期間ｔ１の前記期間Ｔに対する割合は、(i)≦５０％、(ii)≦１０％、(iii)≦５％、(iv)≦１、(v)≦０.５％、(vi)≦０.１％、(vii)≦０.０５％、(viii)≦０.０１％、(ix)≦０.００５％、(x)≦０.００１％、(xi)≦０.０００５％、(xii)≦０.０００１％、(xiii)≦０.００００５％、および(xiv)≦０.００００１％からなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の方法であって、さらに、
前記第２の信号値を閾値と比較することを備え、
(a)もし前記第２の信号値が前記閾値を下回るならば、前記第２の信号値は、ゼロの値を割り当てられるか、または実質的に低減され、なおかつ／あるいは
(b)もし前記第２の信号値が前記閾値を上回るならば、前記第２の信号値は、実質的に変更されない、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記第２の信号値を閾値と比較する前記段階は、
(a)飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータの取得中に、前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較すること、ならびに／あるいは
(b)前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較することであって、
前記前記第２の信号値は、一群のイオンによって所定の時間区間に生成される第１の信号に対応し、
前記所定の時間区間は、前記一群のイオンが加速されて飛行時間型質量分析器の飛行時間領域すなわちドリフト領域に入った後であり、なおかつ前記群内の全てのイオンがイオン検出器に到着するより前の期間である、比較、ならびに／あるいは
(c)一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータがまだ取得されている間において、かつ、前記一群のイオンに関連する一セットの飛行時間データおよび／または質量スペクトルデータが完全に取得された後の後処理後段階としてではなく、リアルタイムで、前記第２の信号値を前記閾値と動的に比較することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法を備える質量分析の方法。
【請求項１３】
イオン検出器システムであって、
イオン検出器によって出力される第１の信号を、デジタル化して、対応する複数の第１の信号値を生成するように構成および適応される機器と、
先行期間ｔ１の間の前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の中央値または他のパーセント点を決定することによって、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値のバックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを、動的に決定するように構成および適応される機器と、
前記第１の信号または前記複数の第１の信号値から、前記第１の信号または前記複数の第１の信号値の前記バックグラウンド・レベルすなわちベースライン・レベルを動的に減じて、複数の第２の信号値を生成するように構成および適応される機器と、
を備えるイオン検出器システム。
【請求項１４】
請求項１３に記載のイオン検出器システムをさらに備える質量分析計。
【請求項１５】
請求項１４に記載の質量分析計であって、さらに、
(a)前記イオン検出器システムの上流に配置されるイオン源であって、(i)エレクトロスプレイ・イオン化（「ＥＳＩ」）イオン源、(ii)大気圧光イオン化（「ＡＰＰＩ」）イオン源、(iii)大気圧化学イオン化（「ＡＰＣＩ」）イオン源、(iv)マトリックス支援レーザ脱離イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）イオン源、(v)レーザ脱離イオン化（「ＬＤＩ」）イオン源、(vi)大気圧イオン化（「ＡＰＩ」）イオン源、(vii)シリコン上脱離イオン化（「ＤＩＯＳ」）イオン源、(viii)電子衝撃（「ＥＩ」）イオン源、(ix)化学イオン化（「ＣＩ」）イオン源、(x)電界イオン化（「ＦＩ」）イオン源、(xi)電界脱離（「ＦＤ」）イオン源、(xii)誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）イオン源、(xiii)高速原子衝撃（「ＦＡＢ」）イオン源、(xiv)液体二次イオン質量分析（「ＬＳＩＭＳ」）イオン源、(xv)脱離エレクトロスプレイ・イオン化（「ＤＥＳＩ」）イオン源、(xvi)ニッケル６３放射性イオン源、(xvii)大気圧マトリックス支援レーザ脱離イオン化イオン源、および(xviii)サーモスプレイイオン源からなる群より選択されるイオン源、ならびに／あるいは
(b)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオンガイド、ならびに／あるいは
(c)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つもしくは２つ以上のイオン移動度分離機器、および／または１つもしくは２つ以上の電界非対称イオン移動度分析計機器、ならびに／あるいは
(d)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上のイオントラップまたはイオン捕捉領域、ならびに／あるいは
(e)前記イオン検出器システムの上流に配置される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセルであって、(i)衝突誘起解離（「ＣＩＤ」）フラグメンテーション機器、(ii)表面誘起解離（「ＳＩＤ」）フラグメンテーション機器、(iii)電子移動解離フラグメンテーション機器、(iv)電子捕獲解離フラグメンテーション機器、(v)電子衝突または電子衝撃解離フラグメンテーション機器、(vi)光誘起解離（「ＰＩＤ」）フラグメンテーション機器、(vii)レーザ誘起解離フラグメンテーション機器、(viii)赤外線放射誘起解離機器、(ix)紫外線放射誘起解離機器、(x)ノズル−スキマ界面フラグメンテーション機器、(xi)インソースフラグメンテーション機器、(xii)イオン源衝突誘起解離フラグメンテーション機器、(xiii)熱源または温度源フラグメンテーション機器、(xiv)電場誘起フラグメンテーション機器、(xv)磁場誘起フラグメンテーション機器、(xvi)酵素消化または酵素分解フラグメンテーション機器、(xvii)イオン−イオン反応フラグメンテーション機器、(xviii)イオン−分子反応フラグメンテーション機器、(xix)イオン−原子反応フラグメンテーション機器、(xx)イオン−準安定イオン反応フラグメンテーション機器、(xxi)イオン−準安定分子反応フラグメンテーション機器、(xxii)イオン−準安定原子反応フラグメンテーション機器、(xxiii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−イオン反応機器、(xxiv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−分子反応機器、(xxv)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−原子反応機器、(xxvi)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定イオン反応機器、(xxvii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定分子反応機器、および(xxviii)イオンを反応させて付加イオンまたは生成イオンを形成するためのイオン−準安定原子反応機器、からなる群より選択される１つまたは２つ以上の衝突、フラグメンテーション、または反応のセル、ならびに／あるいは
(f)(i)四重極質量分析器、(ii)２Ｄ型または直線型の四重極質量分析器、(iii)Paulによるまたは３Ｄ型の四重極質量分析器、(iv)Penningトラップ質量分析器、(v)イオントラップ質量分析器、(vi)磁場セクタ型質量分析器、(vii)イオンサイクロトロン共鳴（「ＩＣＲ」）質量分析器、(viii)フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（「ＦＴＩＣＲ」）質量分析器、(ix)静電型またはオービトラップ質量分析器、(x)フーリエ変換静電型またはオービトラップ質量分析器、(xi)フーリエ変換質量分析器、(xii)飛行時間型質量分析器、(xiii)直交加速方式飛行時間型質量分析器、および(xiv)線形加速方式飛行時間型質量分析器からなる群より選択される質量分析器、
のいずれかを備える質量分析計。
【請求項１６】
質量分析の方法であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を、動的に決定することと、
前記中央値またはその他のパーセント点を前記第１の信号から動的に減じて、第２の信号を生成することと、
もし前記第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、前記第２の信号に前記閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロに設定することと、
を備える方法。
【請求項１７】
質量分析計であって、
先行期間にわたり、イオン検出器から出力される第１の信号の中央値またはその他のパーセント点を、動的に決定するための機器と、
前記第１の信号から前記中央値またはその他のパーセント点を動的に減じて、第２の信号を生成するための機器と、
もし前記第２の信号が閾値を実質的に超えないならば、前記第２の信号に前記閾値を動的に適用し、第２の信号値をゼロに設定するための機器と、
を備える質量分析計。
【国際調査報告】
2010527019.tif 000008
2010527019.tif 000009