(57)【要約】  本発明は、シグマ（σ）レセプターに対して薬理学的活性を有する式(I)の化合物、そして特に、いくつかのスピロ-ピラノ-ピラゾール誘導体、かかる化合物の製造法、該化合物を含む薬学的組成物、及び該化合物の治療及び予防、特に精神病の治療、への使用に関する。2010523729.tif 000073【選択図】  なし
2010523729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2010523729.tif 000068
(I)
〔式中、
ｍは１、２又は３から選択され、ｎは１、２又は３から選択され、そしてｍ＋ｎは３、４又は５であり；
ｐは０又は１から選択され；
点線・・・・・・は、二重結合又は一重結合であり；
ｐが１の場合、点線・・・・・・は二重結合又は一重結合であり；
ｐが０の場合、点線・・・・・・は一重結合であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選ばれ；
Ｒ２は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ、又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基）から選ばれ；
Ｒ３は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換された複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル；又はＣＯＯＲ'（ここで、Ｒ'は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルである）から選ばれる〕、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；特にＲ１が、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；更に好ましくは、Ｒ１がＣＨ３又はフェニルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ；又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）から選ばれ；特にＲ２が、Ｈ又はＯＲ（ここでＲは、Ｈ又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基である）から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ及びｎが、１又は２から選ばれ、そしてｍ＋ｎが３又は４から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式Ｉａの化合物：
【化２】
2010523729.tif 000069
Ia
〔式中、
ｐは０又は１から選ばれ；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選ばれ；
Ｒ２は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（Ｒは、Ｈ、又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）から選ばれ；  
Ｒ３は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換された複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル；又はＣＯＯＲ  ’（Ｒ  ’はＨ又はＣ１−４−アルキルである）から選ばれる。〕。
【請求項７】
Ｒ１が、水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；特にＲ１が、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；更に好ましくはＲ１が、ＣＨ３又はフェニルから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ；ＯＲ（ＲはＨ又は場合によっては少なくとも一置換された直線状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキルである）基から選ばれ；特にＲ２が、Ｈ；ＯＨ又は直線状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選ばれる、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ；場合によっては少なくとも一置換された直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選ばれる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−シクロアルキルから選ばれ；
好ましくはＲ３が、水素；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式Ｉａの化合物：
【化３】
2010523729.tif 000070
Ｉａ
〔式中、
ｐは、０又は１から選ばれ；
Ｒ１は、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、又は直線状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選ばれ；  
Ｒ３は、水素；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる。〕。
【請求項１２】
上記化合物が、下記から選ばれる請求項１に記載の化合物：
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；  
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
１−ブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−プロピル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソプロピル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−ペンチル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−オクチル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（４−フェニルブチル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（フラン−２−イルメチル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（４−フルオルベンジル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（４−フルオルベンジル）−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−１−プロピル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６  ’−オール；
１−ベンジル−１  ’−メチル−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は
１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−６  ’−ヒドロキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１  ’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１  ’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は
１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物；
好ましくは下記から選ばれる請求項１に記載の化合物：
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；  
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
１−ブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−４  ’，６  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−プロピル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソプロピル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソブチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−ペンチル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−オクチル−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−１−（４−フェニルブチル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（フラン−２−イルメチル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（４−フルオルベンジル）−６  ’−メトキシ−１  ’−フェニル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−（４−フルオルベンジル）−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−イソペンチル−６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６  ’−メトキシ−１  ’−メチル−１−プロピル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６  ’−オール；
１−ベンジル−１  ’−メチル−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
１−ベンジル−１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は
１  ’−メチル−６  ’，７  ’−ジヒドロ−１  ’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４  ’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
【化４】
2010523729.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐ、並びに点線は請求項１に定義の通りである）の化合物を酸と反応させて、式Ｉの化合物を形成する上記製造法。
【請求項１４】
一般式Ｉａの化合物の製造法であって、式ＩＩＩ：
【化５】
2010523729.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐは請求項１に定義の通りである）の化合物を酸と反応させて、式Ｉａの化合物を形成する上記の製造法。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の製造法で、次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、ｐは０、そしてＲ３はＣ（Ｏ）ＯＲ’である）を、ＫＯＨ水溶液と反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３はＨである）の化合物を形成するか、
或いは、
次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、ｐは１、そしてＲ３はベンジルである）を、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いてＮＨ４＋ＨＣＯＯ−と反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３はＨである）の化合物を形成する、請求項１３又は１４に記載の製造法。
【請求項１６】
次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、Ｒ３は水素である）を、化合物Ｒ３−Ｘ（Ｘは脱離基である）及びＫ２ＣＯ３と還流下で反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３は水素以外の請求項１〜１１に定義した通りである）の化合物を形成する、請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的許容塩、そのプロドラッグ、その異性体若しくはその溶媒和物、薬学的に許容される担体、補助剤若しくはベヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、シグマレセプター媒介疾病若しくは症状の治療若しくは予防への使用。
【請求項１９】
上記疾病が、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合型高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
上記疾病が、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体に対して薬理活性を有する化合物、より詳細には数種のスピロ−ピラノ−ピラゾール誘導体、そのような化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療及び予防における、特に精神病の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療薬に関する研究は、近年、標的疾病に関連したタンパク質及び他の生体分子の構造をより理解することにより、大いに援助されている。これらのタンパク質の一つの重要なクラスは、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体であり、該受容体は、オピオイドの不快作用、幻覚誘発作用及び心臓興奮作用に関連し得る。σ受容体の生物学及び機能の研究から、σ受容体リガンドは、精神病、例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病又はトゥーレット症候群に関連した運動障害の処置、並びにパーキンソン病に有用であり得る証拠が示されている（非特許文献１)。公知のσ受容体リガンドであるリムカゾールは、精神病の処置において臨床的に効力を示すことが報告されている（非特許文献２）。σ結合部位は、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン及び（＋）ペンタゾシン等の、所定のオピエートであるベンゾモルファンの右旋性異性体に対して優先的な親和性を有し、また例えばハロペリドール等の数種の睡眠薬に対しても優先的な親和性を有す。
【０００３】
σ受容体は少なくとも２個のサブタイプを有し、これらは、これらの薬理学的に活性な薬物の立体選択的異性体により区別され得る。ＳＫＦ  １００４７はシグマ１（σ−１）部位に対するナノモル親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対するマイクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性σリガンドは知られていないが、プロゲステロンがその一つであることが示唆されている。可能なσ部位−仲介による薬物の効果は、グルタメート受容体機能の調整、神経伝達物質応答、神経保護、行動及び認知を含む（非特許文献３）。殆どの研究は、σ結合部位（受容体）が、シグナル伝達カスケードの原形質膜成分であることを暗示している。選択的σリガンドとして報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（非特許文献４）。ＣＮＳ、免疫及び内分泌系内のσ受容体の存在は、σ受容体がこれら３個の系の間を繋げる役割を果たし得る可能性があることを示唆している。
【０００４】
効力と選択性の両方を有し、良好な「薬物可能性（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」の性質、即ち投与、分布、代謝及び排泄に関連した良好な薬学的性質を有する、σ受容体に対して薬理活性を有する化合物を見出す必要性が尚存在する。
【０００５】
最も近い公知の技術は、キナーゼ阻害のための、特許文献１のベンゾイミダゾールを含む。カンナビノイド調整活性を示すテトラヒドロ−ピラノピラゾール化合物が、特許文献２及び特許文献３に開示されている。これらのいずれも、スピロ−ピラノ−ピラゾールの変形又は類似体を示していない。
【０００６】
スピロピペリジンは、σ受容体に対する強力なリガンドとして公知である（非特許文献５及び非特許文献６）。しかしながら、それらのスピロピペリジンは、ベンゾフラン及びベンゾピラン環を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０３５０６５
【特許文献２】ＷＯ２００７／００１９３９
【特許文献３】ＦＲ２８７５２３０
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Walker, J.M.ら、Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355
【非特許文献２】Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7
【非特許文献３】Quirion, R.ら、Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86
【非特許文献４】Hanner, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077
【非特許文献５】Maierら、J  Med Chem, 2002, 45, 438-448
【非特許文献６】Maierら、J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は今、シグマレセプターの特に選択的阻害剤である、構造的に区別されるスピロ［ベンゾピラン］又はスピロ［ベンゾフラン］誘導体の一族を見出した。
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2010523729.tif 000003
（Ｉ）
【００１２】
（式中、
ｍは１、２又は３から選択され、ｎは１、２又は３から選択され、そしてｍ＋ｎは３、４又は５であり；
ｐは０又は１から選択され；
点線・・・・・・は、二重結合又は一重結合であり；
ｐが１の場合、点線・・・・・・は二重結合又は一重結合であり；
ｐが０の場合、点線・・・・・・は一重結合であり；
Ｒ１は、水素；少なくとも  一置換された、  直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選ばれ；
Ｒ２は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基）から選ばれ；
Ｒ３は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換された複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル；又はＣＯＯＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルである）から選ばれる〕、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の文脈では、脂肪族基（ｇｒｏｕｐ）又は脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ）は、アルキル、アルケニル及びアルキニルを含む。
【００１４】
本発明の文脈では、アルキル基（ｇｒｏｕｐ）又は基（ｒａｄｉｃａｌ）とは、飽和の、直線状若しくは分岐状の炭化水素を意味すると理解され、該炭化水素は非置換又は一置換もしくは多置換であることができる。他方、アルケニル及びアルキニル基は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３のような基を含み、該飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基中、Ｃ１−２−アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ１−３−アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ１−４−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ１−５−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ１−６−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、そしてＣ１−１８−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。該アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルであり、置換されている場合はＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等もまた好ましい。
【００１５】
本発明の文脈では、シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）若しくは基（ｇｒｏｕｐ）とは、飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の環式炭化水素（環中にヘテロ原子は含まない）を意味するものと理解され、該環式炭化水素は非置換又は一置換若しくは多置換であることができる。更に、Ｃ３−４−シクロアルキルとはＣ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルとはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３−６−シクロアルキルとはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３−７−シクロアルキルとはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３−８−シクロアルキルとはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４−５−シクロアルキルとはＣ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４−６−シクロアルキルとはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４−７−シクロアルキルとはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５−６−シクロアルキルとはＣ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、そしてＣ５−７−シクロアルキルとはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。しかしながら、一不飽和若しくは多不飽和、好ましくは一不飽和の、シクロアルキルもまた特に、該シクロアルキルが芳香族系でない限り、用語シクロアルキルに該当する。該アルキル及びシクロアルキル基は、好ましくはメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダマンチルである。
【００１６】
本発明の文脈において、アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキル基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００１７】
アルキル又は脂肪族基に関連して、−別に定義しない限り−、用語、置換されたは、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解され、「多置換された」（１回より多く置換された）基は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味する。
【００１８】
用語（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべき、等である。
【００１９】
アリール基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、少なくとも一つの芳香環を有するが、ヘテロ原子は唯一つの環内にも存在しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル又はアントラセニル基であり、これらは非置換であっても又は一置換若しくは多置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の文脈において、アルキル−アリールは、アリール基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル−基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２１】
複素環式基基（ｒａｄｉｃａｌ）又は基（ｇｒｏｕｐ）は、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群からの一つ又はそれ以上のヘテロ原子を環内に含み、また一又は多置換されていてもよい飽和又は不飽和環である複素環系を意味するものと理解される。ヘテロアリールの群から言及し得る例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンである。
【００２２】
本発明の文脈において、アルキル-複素環式基は、複素環式基基（上記参照）が、Ｃ１−６−アルキル基（上記参照）を介して他の一原子に接続されている一方で、Ｃ１−６−アルキル−基は常に飽和かつ非置換、かつ直鎖状又は分岐状であることを意味するものと理解される。
【００２３】
アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル、複素環式基又はアルキル−複素環式基に関連して、「置換された」は、−別に定義しない限り−アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；複素環式基又はアルキル−複素環式基の環系の、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかを表す）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−基；置換された又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換された又は非置換のシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；置換された又は非置換の複素環式基又はアルキル−複素環式基による置換を意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「不飽和」のいずれかを意味する。
【００２４】
用語「塩」は、本発明により使用される活性化合物がイオン形態をとり又は帯電され、そしてカウンターイオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶解した形態をとる、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体も理解されるべきである。
【００２５】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に耐用性のある（殆どの場合、毒性を有さない、特にカウンターイオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００２６】
これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基と共に形成されてもよく、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一つ−通常、（脱プロトン化）酸−の、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある、少なくとも一つの、好ましくは無機の陽イオンとの塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００２７】
これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸と共に形成されることもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも一つ−通常、例えば窒素上でプロトン化した−の、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある、少なくとも一つの陰イオンとの塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に耐用性のある酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある無機酸又は有機酸との塩が理解される。特定の酸の生理学的に耐用性のある塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００２８】
本発明の化合物は、結晶形態をとり、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかとして存在することができ、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラートを含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えばKrogsgaard-Larsenら「Textbook of Drug design and Discovery」 Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。
【００３０】
別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の放射性原子の存在下のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ炭素で置き換えられている、又は１５Ｎ窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を全く含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００３２】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直鎖状又は分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；特にＲ１は、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合により少なくとも一置換されたアリールから選択され；より好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルから選択される。
【００３３】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、Ｒ２はＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ、又は場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基であり；特にＲ２は、ＯＲから選択され、ここでＲは、Ｈ又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ２は、ＯＨ又はＯＣＨ３から選択される。
【００３４】
一般式Ｉによる本発明の化合物の好ましい別の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ；場合により少なくとも一置換された、直鎖状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合により少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；又は場合により少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選択される。
【００３５】
本発明の一般式Ｉの化合物の好ましい態様では、ｍ及びｎは１又は２から選ばれ、そしてｍ＋ｎは３又は４から選ばれる。
【００３６】
本発明の化合物の非常に好ましい態様では、該化合物は一般式Ｉａの化合物である：
【００３７】
【化２】
2010523729.tif 000004
Ｉａ
【００３８】
式中、
ｐは０又は１から選ばれ；
Ｒ１は、水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリールから選ばれ；
Ｒ２は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；又はＯＲ（Ｒは、Ｈ、又は場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基である）から選ばれ；  
Ｒ３は、水素；場合によっては少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリール；場合によっては少なくとも一置換された複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたシクロアルキル；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキル；又はＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨ又はＣ１−４−アルキルである）から選ばれる。
【００３９】
本発明の一般式Ｉａの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ１は水素；少なくとも一置換された、直線状若しくは分岐状のＣ１−６−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；特にＲ１は、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；更に好ましくはＲ１はＣＨ３又はフェニルから選ばれる。
【００４０】
本発明の一般式Ｉａの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ２はＨ；ＯＲ（ＲはＨ又は場合によっては少なくとも一置換された直線状若しくは分岐状のＣ１−６−アルキルである）基から選ばれ；特にＲ２はＨ；ＯＨ又は直線状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選ばれ；更に好ましくは、Ｒ２はＨ、ＯＨ又はＯＣＨ３から選ばれる。
【００４１】
本発明の一般式Ｉａの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ３はＨ；場合によっては少なくとも一置換された直線状若しくは分岐状のＣ１−１８−脂肪族基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−複素環式基；場合によっては少なくとも一置換されたアルキル−シクロアルキルから選ばれる。
【００４２】
本発明の一般式Ｉａの化合物の別の好ましい態様では、Ｒ３は、
水素、直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−シクロアルキルから選ばれ；
好ましくはＲ３は、水素；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる。
【００４３】
本発明の化合物の非常に好ましい態様では、該化合物は一般式Ｉａの化合物である：
【００４４】
【化３】
2010523729.tif 000005
Ｉａ
【００４５】
式中、
ｐは、０又は１から選ばれ；
Ｒ１は、直線状若しくは分岐状のＣ１−４−アルキル；又は場合によっては少なくとも一置換されたアリールから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ又は直線状若しくは分岐状のＯＣ１−４−アルキル基から選ばれ；
Ｒ３は、水素；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる。
【００４６】
本発明の化合物の非常に好ましい態様では、該化合物は一般式Ｉａの化合物である：
【００４７】
【化４】
2010523729.tif 000006
Ｉａ
【００４８】
式中、
ｐは、０又は１から選ばれ；
Ｒ１はＣＨ３又はフェニルから選ばれ；
Ｒ２はＨ；ＯＨ又はＯＣＨ３から選ばれ；
Ｒ３は水素；直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−アリール；場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−複素環式基；又は場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる。
【００４９】
上記した定義を参照し、また反復して、アルキル基の文脈において用語「置換された」は、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味し、ここで「多置換された」（１回より多く置換された）は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。
【００５０】
上記した定義を参照し、また反復して、アリール又はヘテロサイクリルの文脈において用語「置換された」は、アリール又はヘテロサイクリルの環系の、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかである）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐状の、置換された又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−基；置換された又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換された又は非置換のシクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル；置換された又は非置換のヘテロサイクリル又はアルキル-ヘテロサイクリルによる置換を意味するものと理解される。「場合により少なくとも一置換された」は、「一置換された」、「多置換された」、又は−選択肢が満たされていない場合−「非置換」のいずれかを意味する。
【００５１】
本発明の化合物の別の好ましい態様では、該化合物は一般式Ｉａの化合物である：
【００５２】
【化５】
2010523729.tif 000007
Ｉａ
【００５３】
式中、
ｐは、０又は１から選ばれ；
Ｒ１は、ＣＨ３又はフェニルから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ又はＯＣＨ３から選ばれ；
Ｒ３は、直線状若しくは分岐状のＣ１−１０−アルキル；直線状若しくは分岐状のＣ３−８−アルケニル；Ｃ１−６−アルキル−アリールであって、場合によってはハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ若しくはＣＦ３で少なくとも一置換された該Ｃ１−６−アルキル−アリール；Ｃ１−６−アルキル−複素環式基であって、場合によってはハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ若しくはＣＦ３で少なくとも一置換された該Ｃ１−６−アルキル−複素環式基；又はＣ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルであって、場合によってはハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ若しくはＣＦ３で少なくとも一置換された該Ｃ１−６−アルキル−Ｃ４−８−シクロアルキルから選ばれる。
【００５４】
本発明の化合物の別の好ましい態様では、一般式Ｉａの化合物は下記から選ばれる：
・６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
６’−メトキシ−１’−フェニル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソプロピル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（フラン−２−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６’−オール；
・１−ベンジル−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は
・１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−ヒドロキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は、
・１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物。
【００５５】
好ましくは下記から選ばれる：
・６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソプロピル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−ペンチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−オクチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（フラン−２−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・６’−メトキシ−１’−メチル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６’−オール；
・１−ベンジル−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
・１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；又は
・１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］；
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー及び／又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記化合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物。
【００５６】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式（Ｉ）の化合物がσリガンドとしての他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンドを試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを暗示する。
【００５７】
上記した式（Ｉ）により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じてエナンチオマー、又は多重結合の存在に応じて異性体（例えばＺ、Ｅ）を含み得る。単一の異性体、エナンチオマー又はジアステレオ異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
一般に、製造方法は、下の実験部分に記載されている。出発物質は商業的に入手可能であり、又は従来の方法により調製することができる。
【００５９】
本発明の好ましい側面はまた、一般式Ｉの本発明の化合物の製造法であり、ここで、式III:
【００６０】
【化６】
2010523729.tif 000008
【００６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐ、並びに点線は上記定義の通りである）の化合物を酸、好ましくはｐ−トルオールスルホン酸、と反応させて、式Ｉの化合物を形成する。
【００６２】
この方法で、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＲ’又はベンジル；そして／又は
Ｒ２がＯＣＨ３；そして／又は
Ｒ１がＣ１−６アルキル又はアリール；そして／又は
ｍ及びｎが２
であるのが好ましい。
【００６３】
本発明の好ましい側面はまた、一般式Ｉａの本発明の化合物の製造法であり、ここで、式ＩＩＩ：
【００６４】
【化７】
2010523729.tif 000009
【００６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐは上記定義の通りである）の化合物を酸、好ましくはｐ−トルオールスルホン酸、と反応させて、式Ｉａの化合物を形成する。
【００６６】
この方法で、式ＩＩＩａの化合物において、
Ｒ３はＣ（Ｏ）ＯＲ’又はベンジル；そして／又は
Ｒ２はＯＣＨ３；そして／又は
Ｒ１はＣ１−６アルキル又はアリール
であるのが好ましい。
【００６７】
上記の方法で、次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、ｐは０、そしてＲ３はＣ（Ｏ）ＯＲ’である）を、ＫＯＨ水溶液と反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３はＨである）の化合物を形成するのが更に好ましい。
【００６８】
上記の方法で、次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、ｐは１、そしてＲ３はベンジルである）を、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いてＮＨ４＋ＨＣＯＯ−と反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３はＨである）の化合物を形成するのが更に好ましい。
【００６９】
上記の方法で、次のステップとして、式Ｉ又はＩａの化合物（式中、Ｒ３は水素である）を、化合物Ｒ３−Ｘ（Ｘは脱離基である）及びＫ２ＣＯ３と還流下で反応させて、式Ｉ又はＩａ（Ｒ３は水素以外の前に定義した通りである）の化合物を形成するのが更に好ましい。
【００７０】
得られた反応生成物は、所望であれば、結晶化及びクロマトグラフィー等の従来の方法により精製し得る。上述した本発明の化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離することができる。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体にて調製され、又はエナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより個々のエナンチオマーを調製することができる。
【００７１】
薬学的に許容し得る好ましい形態の一つは結晶形であり、これは薬学的組成物中のそのような形態も含む。塩及び溶媒和物の場合、付加的なイオン性部分及び溶媒部分も無毒である必要がある。本発明の化合物は異なる多形形態にて存在することができ、本発明はそのような形態の全部を包含することを意図する。
【００７２】
本発明の別の局面は、本発明による化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、異性体若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容し得る担体、補助剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物に言及する。従って、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ若しくは立体異性体を、薬学的に許容し得る担体、補助剤、又は賦形剤と共に含有する、患者に投与するための薬学的組成物を提供する。
【００７３】
薬学的組成物の例は、経口、局所又は非経口投与用のための任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒等）又は液体（液剤、縣濁剤又は乳剤）組成物を含む。
【００７４】
好ましい実施態様において、薬学的組成物は、固体又は液体のいずれかの経口形態である。経口投与用の適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤又は液剤であってもよく、また当技術分野にて公知の従来の補形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラート若しくは微結晶セルロース；又はラウリル硫酸ナトリウム等の薬学的に許容し得る湿潤剤を含有してもよい。
【００７５】
固体経口組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法により調製することができる。繰り返し混合操作により、活性薬剤を、大量の充填剤を用いたそれらの組成物全体に分配することができる。そのような操作は当技術分野で慣習的である。錠剤は、例えば湿式又は乾式造粒により調製され、場合により通常の薬学的実践で周知の方法に従って被覆され、特に腸溶コーティングで被覆され得る。
【００７６】
薬学的組成物は、非経口投与、無菌溶液、縣濁液又は例えば適切な単位剤形の凍結乾燥製品等にも適合し得る。例えば増量剤、緩衝剤又は界面活性剤等の十分な補形剤を使用し得る。
【００７７】
言及した製剤は、スペイン薬局方及び米国薬局方、並びに同様の参考文献に記載又は言及されている標準的な方法を使用して調製されるであろう。
【００７８】
本発明の化合物又は組成物は、静脈内注入、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与等の任意の適切な方法により投与され得る。患者のための利便性、及び処置するべき疾病の慢性の性質により、経口投与が好ましい。
【００７９】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的な効力、処置される疾患の重篤さ、及び病人の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、一般に１日１回又はそれ以上、例えば１日１、２、３又は４回投与され、一般的な総一日用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【００８０】
本発明の化合物及び組成物は、他の薬物と共に使用されて、組み合わせ療法を提供することができる。他の薬物は、同一の組成物の一部を形成してもよく、又は同時に若しくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供されてもよい。
【００８１】
本発明の別の一局面は、医薬の製造における本発明の化合物の使用に言及する。
【００８２】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に言及する。関連する本発明の更なる局面は、σ受容体仲介による疾病又は状態の治療又は予防のための本発明の化合物の使用に言及する。この好ましい実施態様は、疾病が下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合性高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌である使用である。
【００８３】
この好ましい実施態様は、疾病が疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症である使用である。
【００８４】
本発明の別の局面は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としての本発明の化合物の使用に言及する。
【００８５】
用語「薬理学的ツール」は、本発明の化合物の性質を指し、該性質を介して該化合物は特にσ受容体に対する選択的リガンドであり、このことは、本発明に記載する式（Ｉ）の化合物がσリガンドとしての他の化合物、例えば置き換えられた放射性リガンドを試験するためのモデルとして使用でき、またσ受容体に関連する生理学的作用をモデリングするためにも使用できることを暗示する。
【００８６】
本発明の別の局面は、σ受容体仲介による疾病を治療又は予防する方法に関し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記に定義した化合物、又はその薬学的組成物を投与することを含む。治療できるσ仲介による疾病には、下痢、リポ蛋白疾患、メタボリック症候群、高いトリグリセリドレベルの治療、カイロミクロン血症、高リポ蛋白血症；高脂血症、特に混合性高脂血症；高コレステロール血症、異常βリポ蛋白血症、孤発性及び家族性疾患（遺伝性高トリグリセリド血症）の両方を含む高トリグリセリド血症、偏頭痛、肥満、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、学習、記憶及び注意欠陥、認知疾患、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質に対する嗜癖、遅発性ジスキネジア、虚血性卒中、てんかん、卒中、鬱病、ストレス、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は他の疼痛状態、異痛症及び／又は痛覚過敏、特に機械的異痛症、精神病状態、統合失調症；炎症、自己免疫疾病又は癌；食物摂取の疾患、体重の減少、増加又は維持のため、肥満、過食症、拒食症、悪液質又はＩＩ型糖尿病、好ましくは肥満を原因とするＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療のための食欲の調整、が含まれる。本発明の化合物は、薬理学的ツール又は抗不安薬若しくは免疫抑制薬としても使用することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、以下の３つの反応スキーム（Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ）の一つに従って合成し得、式中、ＲはＲ３と同等である：
反応スキームＡ：
【００８８】
【化８】
2010523729.tif 000010
【００８９】
反応スキームＢ：
【００９０】
【化９】
2010523729.tif 000011
2010523729.tif 000012
【００９１】
反応スキームＣ：
【００９２】
【化１０】
2010523729.tif 000013
2010523729.tif 000014
【００９３】
反応スキームＤ：
【００９４】
【化１１】
2010523729.tif 000015
【００９５】
本発明を実施例により以下に例示する。これらの例は単に例示にすぎず、本発明の一般的精神を限定するものではない。
【実施例】
【００９６】
一般的な実験部分（合成及び分析の方法及び装置）
合成に使用した全溶媒は、ｐ．ａ．品質であった。
【００９７】
薄層クロマトグラフィーを使用した物質混合物の分離は、シリカゲルを層状に重ねたガラスプレート上で行った。該プレートの分析は、ヨウ素ガスによる処理、又はＵＶ光の下でのＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬を用いたインキュベーション後に行った。
【００９８】
概して、合成した生成物は、フラッシュ−クロマトグラフィーを用いて精製した。
【００９９】
融点は、キャピラリーを使用して測定した。時折、生成物はジアステレオマーの混合物であったため、融点は範囲として表す必要があった。
【０１００】
ＩＲ−スペクトルは、ＡＴＲを伴うＦＴ−ＩＲ−４８０  Ｐｌｕｓ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｊａｓｃｏ）を使用して測定した。全物質は直接固体として、又は油中で測定した。
【０１０１】
ＮＭＲ−スペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００ＢＢ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、温度２１℃で測定した。ｐｐｍにて測定したδは、溶媒（ＣＤＣｌ３）の残余シグナル（ＣＨＣｌ３）との比較において測定されたＴＭＳシグナルに基づく：
１Ｈ−ＮＭＲ−光度法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７．２６
１３Ｃ−ＮＭＲ−光度法：
δ（ＴＭＳ）＝δ（ＣＤＣｌ３）−７７．０
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１を伴うＧＣＱ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ（Ｆａ．Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用して測定した。イオン化の方法は、角括弧内に示す：ＥＩ＝電子イオン化（７０ｅＶ）；ＣＩ＝化学イオン化（イソブタン又はＮＨ３、１７０ｅＶ）。
【０１０２】
元素分析は、ＶａｒｉｏＥＬ（Ｆａ．Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）により行った。
【０１０３】
ＨＰＬＣを使用するに先立ち、５０Ｂｉｏ  Ｃａｒｙ  Ｓｐｅｋｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｆａ．Ｖａｒｉａｎ）を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓ−スペクトルを用いて物質の最大吸収を測定した。
【０１０４】
純度の測定とジアステレオマーの分離のために、ＵＶ検出器（Ｍｅｒｃｋ）を伴うＨＰＬＣ  Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ６２００Ａ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  Ｐｕｍｐを使用した。
【０１０５】
合成は、合成マイクロ波Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ｆａ．ＣＥＭ）内で行った。
【０１０６】
いくつかの反応は、保護ガスを使用して行った。
【０１０７】
−７８℃での反応は、アセトン浴内でＤｅｗａｒ内で行った。
【０１０８】
実施例Ａ：１−フェニルピラゾール−５−カルブアルデヒド
【０１０９】
【化１２】
2010523729.tif 000016
【０１１０】
実験手順：
Ｎ２−雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウムのヘプタン溶液（２．６１Ｍ，５．３ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり、無水（ａｂｓ．）ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に添加した。反応混合物を２時間、−７８℃で攪拌した。引き続き、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり−７８℃で添加した。この混合物を、室温にゆっくり加熱する前に−７８℃で１時間攪拌し、そして更に１８時間攪拌した。次にそれを水（１０ｍＬ）で加水分解し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（２．４８ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝６ｃｍ，ｈ＝１２ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２，３０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２４）を用いて精製した。
黄色油、それは冷所で黄色固体に結晶した、融点：３１℃、収量：２．１５ｇ（９０％）
Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ（１７２．２）
MS(EI):m/z(rel.Int)=172[M+,100],144[M-CO,69]。
IR(neat):ν(cm-1)=3063(C-H芳香族),2923(C-H脂肪族),2854(C-H), 1683 (C=O), 1596, 1517, 1499 (C=C), 763,694(C-H)。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=7.11(d,J=2.1Hz,1H,ピラゾール-4-CH),7.46-7.56(m,5H,フェニル-CH),7.76(d,J=2.0 Hz,1H,ピラゾール-3-CH),9.88(s,1H,CHO)。
13C-NMR(CDCl3):δ(ppm)=112.5(1C,ピラゾール-4-CH),125.8(2C,フェニル-CH,オルト),129.4(1C,フェニル-CH,パラ),129.6(2C,フェニル-CH,メタ),139.0(1C,フェニル-C,四重項),140.3(1C,ピラゾール-5-C),140.7(1C,ピラゾール-3-CH),180.2(1C,CHO)。
【０１１１】
実施例Ｂ:4-ブロム-1-フェニルピラゾール-5-カルブアルデヒド-ジメチルアセタール
【０１１２】
【化１３】
2010523729.tif 000017
【０１１３】
実験手順：
アルデヒド(B)(2.30g, 13.4mmol)、トリメチルオルトホルメート(4.4mL, 40.1mmol)及びp-トルオールスルホン酸一水和物(127.1mg, 0.67mmol)を無水メタノール(260mL)に溶かした。ピリジニウムブロミド−パーブロミド(PBB)(4.3g, 13.4mmol)をゆっくり添加した後、溶液を室温で９０時間攪拌した。引き続き飽和NaHCO3-溶液(25mL)を加え、水で希釈し、そして3回、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(K2CO3)、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物(4.08g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(φ=8cm, h=12cm, n-ヘキサン:酢酸エチル = 9:1, 40mL, Rf = 0.20)を用いて精製した。
無色固体, 融点:33℃, 収量: 3.67g (93％)
C12H13BrN2O2 (297.2)
Ｃ        Ｈ        Ｎ      
計算値      48.5      4.41      9.43
実測値      48.5      4.17      9.32
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 298 [82Br-M+, 28], 296 [79Br-M+, 25], 267 [82Br-M - OCH3, 93], 265 [79Br-M - OCH3, 100], 235 [82Br-M - 2x OCH3, 49], 233 [79Br-M - 2x OCH3, 47]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3062 (C芳香族), 2933 (C-H脂肪族), 2830 (C-H), 1597, 1501 (C=C), 1090, 1065 (C-O), 761, 692 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 3.37 (s, 6 H, ArCH(OCH3)2), 5.36 (s, 1H, ArCH(OCH3)2), 7.39 - 7.49 (m, 3H, フェニル-CH), 7.53 - 7.59 (m, 2H, フェニル-CH, オルト), 7.63 (s, 1H, ピラゾール-3CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 54.7 (2 C, ArCH(OCH3)2), 95.9 (1C, ピラゾール-4-C), 98.5 (1C, ArCH(OCH3)2), 125.6 (2C, フェニル-CH, オルト), 128.7 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.1 (2C, フェニル-CH, メタ), 136.3 (1C, フェニル-C, 四重項), 140.1 (1C, ピラゾール-5-C), 141.2 (1C, ピラゾール-3-CH)。
【０１１４】
実施例Ｃ：エチル-4-(5-ジメトキシメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１１５】
【化１４】
2010523729.tif 000018
実験手順：
方法１：
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロム化アセタール（Ｂ）（１．５０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２−雰囲気下でＴＨＦ（２Ｍ，２．８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）中のイソプロピル塩化マグネシウムを加えた。反応混合物を室温で９０時間攪拌した。引き続き無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で２４時間攪拌した後、水を、更に沈殿物が生じなくなるまで加えた。沈殿物をろ過し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそして減圧下で減圧した。粗製生成物（２．３５ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１，４０ｍＬ，Ｒｆ＝０，１３）を用いて精製した。
無色油，収量  ６２３．４ｍｇ（３２％）
方法２：
Ｎ２−雰囲気下で、ヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（２．６１Ｍ，１３０．０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のブロム化アセタールＢ（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１５分間攪拌した。引き続き、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（５８．２１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間攪拌した後、混合物を室温に加熱し、そして直ちに、更に沈殿が形成しなくなるまで水と混合した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物（０．１４ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２３）を用いて精製した。
無色油，収量０．０３０ｇ（２３％）
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５  （３８９．５）
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 358 [M - OCH3, 44], 343 [M - CH3CH2OH, 55], 326 [M- 2x OCH3, 100]  。
IR (neat): ν (cm-1) = 3448 (O-H), 2980, 2933 (C-H脂肪族), 1693 (C=O), 1598, 1545, 1500 (C=C), 1093, 1072 (C-O), 765, 696 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) = 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.77 (br d, J = 12.5 Hz, 2H, N(CH2CH2 eq.)2), 1.88 (td, J = 12.9/4.5 Hz, 2H, N(CH2CH2 ax.)2), 3.10 − 3.21 (m, 2H, N(CH2CH2)2)*, 3.20 (s, 6H, ArCH(OCH3)2), 3.74 - 3.87 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.09 (s, 1H, ArCH(OCH3)2), 7.37 (tt, J = 7.2/1.8 Hz, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.40 - 7.45 (m, 2H, フェニル-CH, メタ), 7.48 - 7.52 (m, 2H, フェニル-CH, オルト), 7.58 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
*  窒素に隣接するピペリジン環の両方のプロトンは、メトキシ基のシグナルに重なった。それらは、５０℃でNMRスペクトルを生じて、見えるようになった。
【０１１６】
実施例１：エチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−１−カルボキシレート
【０１１７】
【化１５】
2010523729.tif 000019
【０１１８】
実験手順：
Ｎ２−雰囲気中で、Ｎａ２ＳＯ４で室温にて予備乾燥した０．１Ｍ  ｐ−トルオールスルホン酸一水和物（９００μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）溶液を、無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の実施例Ｃ（７０４．４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。引き続き、それを室温で２４時間攪拌した。０．１Ｍ  ＮａＯＨ−溶液をｐＨ１０になるまで添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて繰り返し抽出した。引き続き、有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（０．７００ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，３０ｍＬ，Ｒｆ＝０．４３）を用いて抽出した。
無色油，収量  ２３３ｍｇ（３６％）
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４  （３５７．５）
MS (EI): m/z (rel. Int) = 357 [M+, 61], 342  [M - CH3, 70], 325 [M - HOCH3, 100], 297 [M - OCH3 - CH3CH2, 41]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2954, 2930 (C-H 脂肪族.), 2829 (C-H), 1692 (C=O), 1600, 1566, 1514 (C=C), 1098, 1083 (C-O), 756, 711 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) = 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.66 - 1.90 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3.34 (s, 3H, OCH3), 3.43 - 3.65 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.38 (s, 1H, Ar-CH), 7.31 (t, J = 7.1 Hz, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.46 - 7.53 (m, 2H, フェニル-CH, メタ), 7.66 - 7.71 (m, 2H, フェニル-CH, オルト), 7.79 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１１９】
実施例２：６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］
【０１２０】
【化１６】
2010523729.tif 000020
【０１２１】
実験手順：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ  １：１（９６ｍＬ）中の実施例１（３４３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＫＯＨ−溶液（２Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。該溶液を１００℃に１８時間加熱した。水で希釈した後、それを酢酸エチルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして引き続き溶媒を減圧除去した。粗製生成物（２９８ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝４ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，メタノール＋２％ＮＨ３濃縮液，３０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２１）を用いて精製し、引き続き、溶媒を乾燥するまで除去した後、酢酸エチルへの溶解物をフィルター膜を通してろ過した。更に減圧すると、僅かに黄色の固体を生じた。
微黄色固体，融点：８１℃，収量  ２１０ｍｇ（７７％）
Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  （２８５．４）
Ｃ       Ｈ        Ｎ  
計算値      67.4      6.71      14.7
実測値      67.1      6.73      14.5
MS (EI): m/z (rel. Int) = 285 [M+, 60], 270  [M - CH3, 100], 77 [フェニル, 10]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3309 (N-H), 3063 (C-H芳香族), 2942 (C-H脂肪族), 2826 (C-H), 1599, 1563, 1512 (C=C), 1080, 1061 (C-O), 755, 710 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) = 1.65 - 1.77 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.67 - 2.78 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.87 - 2.97 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3.34 (s, 3H, OCH3), 6.35 (s, 1H, ArCH), 7.30 (tt, J = 7.4/1.2 Hz, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.45 - 7.52 (m, 2H, フェニル-CH, メタ), 7.66 - 7.71 (m, 2H, フェニル-CH, オルト), 7.73 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
ＮＨ−プロトンのシグナルは検出できなかった。
【０１２２】
実施例３：１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］
【０１２３】
【化１７】
2010523729.tif 000021
実験手順：
ベンジルブロミド（２９．９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３２．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の実施例２（６０．０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２４時間還流加熱した。次にそれをろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（９９．７ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２０）を用いて精製した。
黄色樹脂，収量  ５６ｍｇ（７１％）
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  （３７５．５）
Ｃ   Ｈ   Ｎ  
計算値      73.6      6.71      11.2
実測値      73.6      6.82      11.1
MS (EI): m/z (rel. Int) = 375  [M+, 60], 360 [M - CH3, 100], 344 [M - OCH3, 17], 284 [M - ベンジル, 17], 91 [ベンジル, 93]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3061 (C-H芳香族), 2923 (C-H脂肪族), 2804 (C-H), 1600, 1565, 1512 (C=C), 1080, 1061 (C-O), 755, 738 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.86 - 2.12 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.49 - 2.80 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 2H, NCH2Ph), 6.16 (s, 1H, ArCH), 7.24 - 7.46 (m, 9H, 芳香族CH), 7,73 (dd, J = 8.4/0.8 Hz, 2H, フェニル-CH, オルト)。
【０１２４】
実施例４：１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−４’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール］
【０１２５】
【化１８】
2010523729.tif 000022
実験手順：
ブチルブロミド（４８．４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１０．５ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の実施例３（１０６．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を４９時間還流加熱した。次にそれをろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１３３．３ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル＋１０％メタノール，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１８）を用いて精製した。
黄色油，収量  ７４ｍｇ（５９％）
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２  （３４１．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値      70.4      7.97      12.3
実測値      70.3      8.01      12.2
MS (EI): m/z (rel. Int) = 341 [M+, 5], 298 [M - プロピル, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3064 (C-H芳香族), 2927 (C-H脂肪族), 2804 (C-H), 1601, 1564, 1513 (C=C), 1086, 1062 (C-O), 754, 712 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.30 - 1.41 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.48 - 1.60 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.90 - 2.12 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.38 - 2.50 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2.51 - 2.81 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3.46 (s, 3H, OCH3)), 6.16 (s, 1H, ArCH), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.41 - 7.44 (m, 2H, フェニル-CH, メタ), 7.46 (s, 1H, ピラゾール-3-CH), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H, フェニル-CH, オルト)。
【０１２６】
実施例Ｄ：５−（２−メトキシビニル）−１−フェニルピラゾール
【０１２７】
【化１９】
2010523729.tif 000023
実験手順：
Ｎ２雰囲気中で乾燥したＭｅＯＣＨ２Ｐ＋Ｐｈ３Ｃｌ−（６．２２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を秤量し、そして無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に３０分間懸濁させた。引き続き該懸濁液を−５０℃に冷却し、そしてその後、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ，１６．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。更に１５分間攪拌した後、実施例Ａのアルデヒド（１．４２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、そして−５０℃で滴下した。反応混合物を攪拌しながら室温に一晩ゆっくり加熱した。水（〜２５ｍＬ）の添加後、それを、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（７．５９ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１２ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１，４０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１０）を用いて精製した。
無色油，収量  １．５３ｇ（９２％）
Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ  （２００．３）
MS (EI): m/z (rel. Int) = 200 [M+, 93], 169 [M - OCH3, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3098 (C-H芳香族), 2935 (C-H脂肪族), 1644 (C=Cアルケン), 1597, 1529 (C=C芳香族), 1093 (C-O), 761, 696 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-D6): δ (ppm) = 3.56 (s, 3H, OCH3, トランス-異性体), 3.77 (s, 3H, OCH3, シス−異性体), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, シス−異性体), 5.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, トランス−異性体), 6.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, シス−異性体), 6.47 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH, トランス−異性体), 6,63 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH, シス-異性体), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CH=CHOCH3, トランス-異性体), 7.39 - 7.54 (m, 10H, 芳香族H, シス-異性体 (5H), トランス-異性体 (5H)), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH, トランス-異性体), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH, シス-異性体)。
該異性体シス／トランスの比は1:3である。
【０１２８】
実施例Ｅ：２−（１−フェニルピラゾール−５−イル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（１１）
【０１２９】
【化２０】
2010523729.tif 000024
実験手順：
実施例Ｄ（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８０ｍＬ）に溶かした。引き続きｐ−トルオールスルホン酸一水和物（４７５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えそして還流下で７２時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をほぼｐＨ１０になるまで添加した後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。プールした有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１．１５ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝６ｃｍ，ｈ＝１５，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２，４０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１２）を用いて精製した。
無色油，収量  １．０４ｇ（９０％）
Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２  （２３２．３）
MS (EI): m/z (rel. Int) = 233 [MH＋, 10], 201 [M - OCH3, 9], 171 [MH - 2x OCH3, 58], 169 [M - OCH3 − HOCH3, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3064 (C-H芳香族), 2935 (C-H脂肪族), 1599, 1535, 1500 (C=C), 1120, 1063 (C-O), 766, 696 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-D6): δ (ppm) = 2.92 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3.39 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH), 7.40 - 7.55 (m, 5H, フェニル-CH), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (DMSO-D6): δ (ppm) = 30.5 (1C, CH2CH(OCH3)2), 53.8 (2C, CH2CH(OCH3)2), 103.6 (1C,CH2CH(OCH3)2), 107.3 (1C, ピラゾール-4-CH), 126.0 (2C, フェニル-CH, オルト), 128.6 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.9 (2C, フェニル-CH, メタ), 139.1 (1C, フェニル-C, 四重項), 140.2 (1C, ピラゾール-5-CH), 140.3 (1C, ピラゾール-3-CH)。
【０１３０】
実施例Ｆ：２−（４−ブロム−１−フェニルピラゾール−５−イル）アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１３１】
【化２１】
2010523729.tif 000025
実験手順：
無水メタノール（５００ｍＬ）中の実施例Ｅ（９．９ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル−オルトホルメート（７．０ｍＬ，６４．３ｍｍｏｌ）及び０℃に氷冷しながらバッチでピリジウムブロミドパーブロミド（ＰＢＢ）（１３．７ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、引き続き室温にゆっくり加熱し、そして次に、更に４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をほぼｐＨ１０に達するまで添加し、そして水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１３．３ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２，４０ｍＬ，Ｒｆ＝０．３０）を用いて精製した。
無色油，収量  １２．７ｇ（９５％）
Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２  （３１１．２）
Ｃ     Ｈ     Ｎ 
計算値       50.2     4.86      9.00
実測値       50.2     4.93      9.02
MS (EI): m/z (rel. Int.) = 313 [81Br-MH+, 7], 311 [79Br-MH+, 8], 281 [81Br-M - OCH3, 9], 279 [79Br-M - OCH3, 12], 249 [81Br-MH - 2x -HOCH3, 40], 247 [79Br-M - 2x -HOCH3, 36], 168 [M - Br -  OCH3 - HOCH3, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3065 (C-H芳香族), 2933 (C-H脂肪族), 1598, 1500 (C=C), 1119, 1072 (C-O), 766, 695 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-D6): δ (ppm) = 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3.10 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 4.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7.45 - 7.58 (m, 5H, フェニル-CH), 7.76 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (DMSO-D6): δ (ppm) = 29.6 (1C, CH2CH(OCH3)2), 54.2 (2C, CH2CH(OCH3)2), 95.8 (1C, ピラゾール-4C), 102.7 (1C, CH2CH(OCH3)2), 126.3 (2C, フェニル-CH, オルト), 129.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 130.0 (2C, フェニル-CH, メタ), 137.4 (1C, フェニル-C, 四重項), 140.2 (1C, ピラゾール-5C), 140.5 (1C, ピラゾール-3-CH)。
【０１３２】
実施例Ｇ：２−［４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−フェニルピラゾール−５−イル］アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１３３】
【化２２】
2010523729.tif 000026
実験手順：
Ｎ２雰囲気中でｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．５３Ｍ，１０．５ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のブロム化した実施例Ｆ（５．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を１５分間攪拌した。引き続き、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（３．３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。４．５時間、−７８℃で攪拌した後、混合物を室温に加熱し、更に１時間攪拌し、そして引き続き更に沈殿物が形成しなくなるまで水と混合した（４０ｍＬ）。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物（８．３ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝８：２＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，８０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２３）を用いて精製した。
黄色油、僅かに黄色の固体に結晶する。融点：１０７℃，収量  ４．６ｇ（６７％）。
Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３  （４２１．６）
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 422 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3445 (O-H), 3062, 3026 (C-H芳香族), 2938 (C-H脂肪族), 1599, 1501 (C=C), 1117, 1071 (C-O), 740, 697 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1.77 (d ブロード, J = 12.5 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1.92 (td, J = 12.5/3.1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.42 (t, J = 10.6 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.58 (d ブロード, J = 11.0 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3.04 (s, 6H, CH2CH(OCH3)2), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3.49 (s, 2H, NCH2Ph), 4.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 4.66 (s, 1H, OH), 7.21 - 7.27 (m, 1H, 芳香族 CH, パラ), 7.32 (m, 4H, 芳香族 CH, メタ), 7.40 - 7.46 (m, 3H, 芳香族 CH, パラ/オルト), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 芳香族 CH, オルト), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１３４】
実施例５：１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１３５】
【化２３】
2010523729.tif 000027
実験手順：
方法１：
無水メタノール（１５０ｍＬ）中の実施例Ｇ（４．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルオールスルホン酸一水和物（４．５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で攪拌した。２１時間攪拌後、ＮａＯＨ（０．５Ｍ）溶液を、ほぼｐＨ１０に達するまで加え、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（４．９ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル，８０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２７）を用いて精製した。
無色固体、融点：１５１℃，収量  ３．０ｇ（７３％）。
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２  （３８９．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        74.0    6.99    10.8
実測値        73.7    6.91    10.5
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 390 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3028 (C-H芳香族), 2919 (C-H脂肪族), 1598, 1504 (C=C), 1114, 1059 (C-O), 739, 696 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.92 (dd, J = 14.1/3.1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1.98 - 2.05 (m, 1H, N(CH2CH2軸方向)2), 2.09 (td, J = 12.5/3.7 Hz, 1H, N(CH2CH2軸方向)2), 2.45 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.55 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.77 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.88 (dd, J = 15.6/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.96 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 2H, NCH2Ph), 4.84 (dd, J = 7.0/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.23 - 7.28 (m, 1H, フェニル-CH), 7.29 - 7.39 (m, 5H, フェニル-CH), 7.40 - 7.47 (m, 4H, フェニル-CH), 7.49 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.6 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 63.7 (1C, NCH2Ph), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 96.8 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH), 124.4 (1C, フェニル-C, 四重項), 127.3, 128.5, 129.5 (8C, フェニル-CH), 133.8 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１３６】
実施例６：６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１３７】
【化２４】
2010523729.tif 000028
【０１３８】
実験手順：
方法１：
無水メタノール（５ｍＬ）中の実施例５（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥したギ酸アンモニウム（６４．８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を１回で加えた。引き続き、それを還流下で１０分間攪拌し、そして引き続き触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）を、溝付きフィルターを通してろ過した。メタノールで濯いだ後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（６３ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，メタノール＋２％ＮＨ３（濃縮物），１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１０）を用いて精製した。画分（フラクション）を引き続き減圧下で乾燥乾固した。次に残留物を再びＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、綿ウールを通してろ過した。更に蒸発させると、黄色油が生じた。
黄色油，収量  ５４ｍｇ（８８％）
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２  （２９９．４）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        68.2    7.07    14.0
実測値        67.2    7.15    13.9
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 300 [MH+, 100], 598 [2 x M, 46]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3302 (N-H), 3061 (C-H芳香族), 2921 (C-H脂肪族), 2835 (C-H), 1598, 1576, 1503 (C=C), 1136 (C-O), 756, 694 (C-H)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 1.55 - 1.68 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.79 - 1.92 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.75 (t ブロード, J = 11.0 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.80 - 2.95 (m, 2H, N(CH2CH2)2)*, 2.82 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.91 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.31 (s ブロード, 1H, NH), 3.39 (s, 3H, OCH3), 4.88 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.44 - 7.55 (m, 4H, フェニル-CH, メタ, オルト), 7.59 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
*  シグナルは２つのメチレン基のddにかぶさっている。
【０１３９】
実施例７：６’−メトキシ−１’−フェニル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１４０】
【化２５】
2010523729.tif 000029
【０１４１】
実験手順：
アセトニトリル（７ｍＬ）中の粗製実施例６（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にプロピルブロミド（３６．４μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６９．３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０時間還流加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ取し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液で抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（１１８ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２２）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ８０．０ｍｇ（７０％）
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２  （３４１．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        70.4    7.97    12.3
実測値        69.9    8.01    12.1
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 342 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2954, 2872 (C-H脂肪族), 2808 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139 (C-O), 758, 694 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.58 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 1.95 (dd, J = 13.9/2.5 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.00 - 2.08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.14 (td, J = 12.9/3.6 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.42 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2)*, 2.52 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.79 - 2.85 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.7/6.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.85 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.29 - 7.34 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
*シグナルはn-プロピル基のメチレン基の３重項（t）にかぶさっている。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 12.3 (1C, NCH2CH2CH3), 20.5 (1C, NCH2CH2CH3), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.6 (1C, N(CH2CH2)2), 39.4 (1C, N(CH2CH2)2), 49.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 61.2 (1C, NCH2CH2CH3), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.8 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１４２】
実施例８：１−イソプロピル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１４３】
【化２６】
2010523729.tif 000030
【０１４４】
実験手順：
方法１：
粗製実施例６（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（３７．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルブロミド（５６．４μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間、還流下で加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ別、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を再び酢酸エチルに溶解し、水で希釈し、そして数回酢酸エチルで抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で最終的に除去した。粗製生成物（２１８ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝４ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル：メタノール３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，３０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１５）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ５３ｍｇ（３１％）。
方法２：
粗製実施例６（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、アセトン（４４．２μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４８．７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２８．７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６１時間攪拌した。ＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ，２ｍＬ）でアルカリ化しそして水で希釈した後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相を引き続きＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（１５１ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル：メタノール１：１，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．４８）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ５１ｍｇ（３０％）。
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２  （３４１．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        70.4    7.97    12.3
実測値        69.8    8.00    11.9
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 342 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2960, 2920 (C-H脂肪族), 2833 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139, 1106 (C-O), 759, 695 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.88 - 2.15 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.60 - 2.86 (m, 5H, N(CH2CH2)2 (4H), NCH(CH3)2 (1H)), 2.90 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.86 (dd, J = 7.0/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.30 - 7.36 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.42 - 7.49 (m, 4H, フェニル-CH), 7.51 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１４５】
実施例９：１−ブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１４６】
【化２７】
2010523729.tif 000031
【０１４７】
実験手順：
粗製実施例６（９５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液に、ブチルブロミド（４０．９μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５０．８ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で２１時間加熱した。引き続き、それをろ過しそして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（１１０ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，酢酸エチル＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２８）を用いて精製した。
僅かに黄色の固体，融点：７８℃，収量  ９０．６ｍｇ（８０％）
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （３５５．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.0    8.22    11.8
実測値        70.9    8.11    11.7
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 356 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2927, 2870 (C-H 脂肪族), 2807 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139 (C-O), 758, 694 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.31 - 1.41 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.50 - 1.60 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.95 (dd, J = 13.3/2.3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2),  2.00 - 2.08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.12 (td, J = 11.8/3.1 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3, N(CH2CH2)2), 2.51 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.78 - 2.88 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.7/6.7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.86 (dd, J = 7.0/ 3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.29 - 7.36 (m, 1H, フェニル-CH), 7.41 - 7.51 (m, 5H, フェニル-CH, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 14.3 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 21.1 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 29.8 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.6 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 59.0 (1C, NCH2CH2CH2CH3), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.6 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１４８】
実施例１０：１−イソブチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１４９】
【化２８】
2010523729.tif 000032
【０１５０】
実験手順：
粗製実施例６（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したイソブチル−アルデヒド（２４．４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜４ｍＬ）の添加後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製生成物（１０２ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．４７）を用いて精製した。
無色固体，融点：１４３℃，収量  ７８ｍｇ（８２％）
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （３５５．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.0    8.22    11.8
実測値        70.7    8.18    11.7
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 356 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2961, 2863 (C-H脂肪族), 2809 (C-H), 1600, 1504 (C=C), 1129 (C-O), 756, 696 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH2CH(CH3)2), 1.78 - 1.90 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 1.93 (dd ブロード, J = 13.7/2.3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1.98 - 2.07 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.05 - 2.14 (m, 1H, N(CH2CH2)2)*, 2.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CH(CH3)2), 2.38 (t ブロード, J = 11.3 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.46 (t ブロード, J = 11.3 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.69 - 2.79 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.91 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.85 (dd, J = 7.0/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.30 - 7.37 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.41 - 7.50 (m, 4H, フェニル-CH), 7.52 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
*  シグナルはi-ブチル基の２重項により部分的にかぶさっている。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 21.3 (2C, NCH2CH(CH3)2), 25.9 (1C, NCH2CH(CH3)2, 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.6 (1C, N(CH2CH2)2), 49.8 (1C, N(CH2CH2)2), 50.1 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 67.5 (1C, NCH2CH(CH3)2), 72.1 (1C, スピロ−C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.8 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.8 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１５１】
実施例１１：６’−メトキシ−１−ペンチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１５２】
【化２９】
2010523729.tif 000033
【０１５３】
実験手順：
粗製実施例６（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したバレルアルデヒド（３５．６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６．２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液および水（〜４ｍＬ）を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相ｓをＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製生成物（１３４ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．３４）を用いて精製した。
無色固体，融点：８７℃，収量  １０１ｍｇ  （８０％）
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（３６９．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.5    8.46    11.4
実測値        71.3    8.51    11.2
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 370 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2925, 2858 (C-H脂肪族), 2807 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1139, 1104 (C-O), 758, 695 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H, NCH2(CH2)3CH3), 1.20 - 1.32 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.44 - 1.55 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.90 (dd ブロード, J = 14.1/2.3 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 1.95−2.00 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.08 (t ブロード, J = 11.4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.30−2.40 (m, 3H, NCH2 (CH2)3CH3, N(CH2CH2)2), 2.43 (t ブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.72−2.81 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.83 (dd, J = 15.7/6.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.91 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 4.79 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.22 - 7.28 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.35 - 7.42 (m, 4H, フェニル-CH), 7.44 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 14.3 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 22.9 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 27.1 (1C, NCH2CH2-CH2CH2CH3), 30.1 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.4 (1C, N(CH2CH2)2), 49.6 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 59.3 (1C, NCH2CH2CH2CH2CH3), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１５４】
実施例１２：１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１５５】
【化３０】
2010523729.tif 000034
【０１５６】
実験手順：
粗製実施例６（５６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したイソバレルアルデヒド（２０．１μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜５ｍＬ）の添加後。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（６１ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，酢酸エチル＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．３９）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ４８ｍｇ（７０％）
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２  （３６９．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.5    8.46    11.4
実測値        71.2    8.65    11.2
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 370 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3061 (C-H芳香族), 2951, 2922, 2867 (C-H脂肪族), 2808 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1141 (C-O), 757, 694 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H, NCH2CH2CH-(CH3)2), 1.41 - 1.50 (m, 2H, NCH2CH2CH-(CH3)2), 1.57 - 1.66 (m, 1H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1.96 (dd ブロード, J = 13.7/2.0 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.02 - 2.08 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.09 - 2.17 (m, 1H, N(CH2CH2)2), 2.37 - 2.55 (m, 4H, NCH2CH2CH(CH3)2 (2H), N(CH2CH2)2), (2H)), 2,79 - 2.83 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.91 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.99 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.86 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.30 - 7.35 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 23.0 (2C, NCH2CH2CH(CH3)2), 27.1 (2C, NCH2CH2CH(CH3)2), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.3 (1C, NCH2CH2CH(CH3)2), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 49.8 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 57.5 (1C, NCH2CH2CH(CH3)2), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１５７】
実施例１３：６’−メトキシ−１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１５８】
【化３１】
2010523729.tif 000035
【０１５９】
実験手順：
粗製実施例６（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン（４７．０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６９．３ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３時間還流下で加熱した。引き続きそれをろ過し、そして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（１４２ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１６）を用いて精製した。
無色油，収量  ８９ｍｇ（７２％）
Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （３６７．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.9    7.95    11.4
実測値        71.6    7.97    11.2
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 368 [MH+, 100], 734 [2 x M+, 12].
IR (neat): ν (cm-1) =  3025 (C-H芳香族), 2917 (C-H脂肪族), 1599, 1505 (C=C), 1059, 1045 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.75 (s, 3H, (H3C)2C=CHCH2N), 1.82 (s, 3H, (H3C)2C=CHCH2N), 1.92 - 2.07 m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.09 - 2.24 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.48 (td, J = 11.8/2.8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.56 (td, J = 11.8/2.8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.86 - 2.96 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.97 (dd, J = 15.7/6.7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3,05 (dd, J = 15.7/3.8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H, (H3C)2C=CHCH2N), 3.64 (s, 3H, OCH3), 4.92 (dd, J = 6.7/3.8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 5.39 (t ブロード, J = 7.2 Hz, 1H, (H3C)2C=CHCH2N), 7.36 - 7.43 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.50 - 7.54 (m, 4H, フェニル-CH), 7.56 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１６０】
実施例１４：６’−メトキシ−１−オクチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１６１】
【化３２】
2010523729.tif 000036
【０１６２】
実験手順：
粗製実施例６（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモオクタン（５５．６μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１９時間還流下で加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ別し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１０５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２１）を用いて精製した。
無色固体，融点：８６℃，収量  ７４ｍｇ（６７％）
Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ２  （４１１．７）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        73.0    9.06    10.2
実測値        72.7    9.07    10.1
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 412 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3001 (C-H芳香族), 2951, 2919 (C-H脂肪族), 2851, 2806 (C-H), 1596, 1504 (C=C), 1126, 1060 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H, NCH2(CH2)6CH3), 1.22 - 1.38 (m, 10H, NCH2CH2(CH2)5CH3), 1.50 - 1.60 (m, 2H, NCH2CH2(CH2)5CH3), 1.95 (dd, J = 12.5/1.6 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.00 - 2.09 (m, 1H, N(CH2CH2軸方向)2), 2.13 (td, J = 12.9/3.9 Hz, 1H, N(CH2CH2軸方向)2), 2.39 - 2.48 (m, 3H, NCH2(CH2)6CH3 (2H), NCH2CH2)2 (1H)), 2.51 (t ブロード, J = 10.6 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.80 - 2.90 (m, 2H,  N(CH2CH2)2), 2.92 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.57 (s, 3H, OCH3), 4.87 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.33 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.43 - 7.51 (m, 4H, フェニル-CH), 7.51 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 14.3 (1C, NCH2(CH2)6CH3), 22.9 (1C, NCH2(CH2)5CH2CH3), 27.4 (1C, NCH2CH2(CH2)5CH3), 28.0 (1C, NCH2(CH2)4CH2CH2CH3), 29.5 (N(CH2)3CH2CH2CH2-CH3), 29.8 (1C, NCH2(CH2)2CH2(CH2)3CH3), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 32.1 (1C, NCH2CH2CH2(CH2)4CH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C,  N(CH2CH2)2), 49.6 (1C,  N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 59.4 (1C, NCH2(CH2)6CH3), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１６３】
実施例１５：１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１６４】
【化３３】
2010523729.tif 000037
【０１６５】
実験手順：
粗製実施例６（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（ブロモ−メチル）シクロヘキサン（４８．５μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９５ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２６時間還流下で加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ別し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１０３ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル７：３＋１％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１８）を用いて精製した。
無色固体，融点：１５１℃，収量  ８２ｍｇ（７７％）
Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２  （３９５．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        72.9    8.41    10.6
実測値        72.7    8.39    10.4
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 396 [MH+, 100], 813 [2 x M + Na+, 7]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2918 (C-H脂肪族), 2848 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1114, 1059 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.84 - 0.97 (m, 2H, NCH2C6H11), 1.18 - 1.29 (m, 4H, NCH2C6H11), 1.47 - 1.59 (m, 1H, NCH2C6H11), 1.62 - 1.87 (m, 4H, NCH2C6H11), 1.90 - 1.98 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.02 - 2.15 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2C6H11), 2.37 (td, J = 11.4/2.4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.45 (td, J = 11.7/2.4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.70 - 2.79 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.97 (dd, J = 15.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.84 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.30 - 7.35 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.51 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１６６】
実施例１６：６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１６７】
【化３４】
2010523729.tif 000038
【０１６８】
実験手順：
粗製実施例６（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したフェニル−アセトアルデヒド（３１．２μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜５ｍＬ）を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１２５ｍｇ）をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．３９）を用いて精製した。
僅かに黄色の樹脂，収量  ９１ｍｇ（８４％）。
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （４０３．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        74.4    7.24    10.4
実測値        73.9    7.24    10.1
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 404 [MH+, 100]。
IR (neat):ν (cm-1) = 3060, 3026 (C-H芳香族), 2919 (C-H脂肪族), 2809 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1113 (C-O), 758, 696 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.95 - 2.11 (m, 3H, N(CH2CH2)2), 2.17 (tブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.54 (t ブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.63 (t ブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.68 - 2.76 (m, 2H,NCH2CH2Ph), 2.83 - 3.02 (m, 6H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2Ph (2H), CH2CHOCH3) (2H)), 3.56 (s, 3H, OCH3), 4.87 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.19 - 7.37 (m, 5H, フェニル-CH), 7.41 - 7.50 (m, 5H, フェニル-CH), 7.51 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 31.3 (1C, CH2CHOCH3), 34.1 (1C, NCH2CH2Ph), 37.1 (1C, N(CH2CH2)2), 39.8 (1C, N(CH2CH2)2), 49.6 (1C, N(CH2CH2)2), 49.8 (1C, N(CH2CH2)2), 57.0 (1C, OCH3), 61.1 (1C, NCH2CH2Ph), 71.8 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 97.0 (1C, CH2CHOCH3), 122.9 (2C, フェニル-CH), 126.4 (1C, フェニル-C, 四重項), 127.4, 128.7, 129.0, 129.5 (8C, フェニル-CH), 133.8 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１６９】
実施例１７：６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１７０】
【化３５】
2010523729.tif 000039
【０１７１】
実験手順：
粗製実施例６（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（７２．８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４３．１ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１９時間還流下で加熱した。引き続きそれをろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１５８ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１４）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  １２１ｍｇ（７２％）
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２  （４１７．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        74.8    7.48    10.1
実測値        74.3    7.50    9.82
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 418 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3060, 3025 (C-H芳香族), 2941 (C-H脂肪族), 2808 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1115 (C-O), 758, 695 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.85 - 2.16 (m, 6H, N(CH2CH2)2 (4H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 2.38 - 2.58 (m, 4H, NCH2CH2CH2Ph (2H), N(CH2CH2)2 (2H)), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H, NCH2CH2CH2Ph), 2.77 - 2.87 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.97 (dd, J = 15.3/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.85 (dd, J = 7.0/3.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.17 - 7.36 (m, 6H, フェニル-CH), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 29.0 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 34.1 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 58.6 (1C, NCH2CH2CH2Ph), 71.8 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (1C, CH2CHOCh3), 122.8 (2C, フェニル-CH), 124.2 (1C, フェニル-C, 四重項), 126.0, 127.3, 128.56, 128.63, 129.5 (8C, フェニル-CH), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.8 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１７２】
実施例１８：６’−メトキシ−１’−フェニル−１−（４−フェニルブチル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１７３】
【化３６】
2010523729.tif 000040
【０１７４】
実験手順：
粗製実施例６（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）に、連続的にＫ２ＣＯ３（４４３ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（２９．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び１−クロル−４−フェニルブタン（７９．１μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２６時間還流下で加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ別し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で希釈し、そして数回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過しそしてその後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１５７ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１７）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ８３ｍｇ（４８％）。
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（４３１．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        75.1    7.71    9.74
実測値        74.7    7.87    9.64
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 432 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3060, 3025 (C-H芳香族), 2930, 2857 (C-H脂肪族), 2807 (C-H), 1599, 1504 (C=C), 1137, 1115 (C-O), 758, 696 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.56 - 1.72 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2Ph), 1.91 - 2.17 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.38 - 2.55 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2CH2Ph (2H)), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2Ph), 2.77 - 2.86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.6/6.8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.4/3.4 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.85 (dd, J = 6.8/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.15 - 7.21 (m, 3H, フェニル-CH), 7.23 - 7.35 (m, 3H, フェニル-CH), 7.42 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.49 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 27.2, 29.7 (je 1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.1 (1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 36.6 (1C, N(CH2CH2)2), 39.4 (1C, N(CH2CH2)2), 49.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.7 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 59.0 (1C, NCH2CH2CH2CH2Ph), 71.8 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 96.9 (1C, CH2CHOCH3), 122.8 (2C, フェニル-CH), 124.3 (1C, フェニル-C, 四重項), 125.9, 127.3, 128.5, 128.6, 129.5 (8C, フェニル-CH), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 135.8 (1C,ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１７５】
実施例１９：１−（フラン−２−イルメチル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１７６】
【化３７】
2010523729.tif 000041
実験手順：
粗製実施例６（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したフラン−２−カルバルデヒド（２７．７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６．２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜８ｍＬ）を添加した後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１１２  ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．３３）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ９９ｍｇ（７８％）。
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３  （３７９．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        69.6    6.64    11.1
実測値        69.1    6.66    10.6
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 380 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3111 (C-H芳香族), 2919 (C-H脂肪族), 2812 (C-H), 1598, 1504 (C=C), 1139, 1111 (C-O), 758, 695 (C-H)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.91 - 2.07 (m, 3H, N(CH2CH2)2), 2.14 (td, J = 12.9/4.4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.50 (td, J = 11.5/2.9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.59 (td, J = 11.7/2.4 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.77 - 2.86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.88 (dd, J = 15.7/7.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.97 (dd, J = 15.7/3.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 3.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCH2フリル), 3.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCH2フリル), 4.84 (dd, J = 6.9/3.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H, フラン-3-CH), 6.32 - 6.36 (m, 1H, フラン-4-CH), 7.30 - 7.36 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.39 - 7.50 (m, 6H, フェニル-CH (4), ピラゾール-3-CH (1H), フラン-5-CH (1H))。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.5 (1C, N(CH2CH2)2), 39.3 (1C, N(CH2CH2)2), 49.2 (1C, N(CH2CH2)2), 49.3 (1C, N(CH2CH2)2), 55.4 (1C, NCH2フリル), 56.9 (1C, OCH3), 71.6 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 96.8 (1C, CH2CHOCH3), 109.1 (1C, フラン-3’-CH), 110.3 (1C, フラン-4’-CH), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 124.3 (1C, フェニル-C,四重項), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 133.8 (1C, フラン-2’-C), 135.8 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C), 142.5 (1C, フラン-5’-CH)。
【０１７７】
実施例２０：６’−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１７８】
【化３８】
2010523729.tif 000042
【０１７９】
実験手順：
粗製実施例６（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したｐ−メトキシ−ベンズアルデヒド（３２．４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜５ｍＬ）を添加した後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１２６ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１３）を用いて精製した。
無色樹脂，収量  ７９ｍｇ（７０％）。
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３  （４１９．６）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.6    6.97    10.0
実測値        71.5    7.12    9.79
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 420 [MH+, 100], 838 [2 x M, 67]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2916 (C-H脂肪族), 2833 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1114, 1059 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.89 - 1.96 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.99 - 2.06 (m, 1H, N(CH2CH2軸方向)2), 2.05 - 2.15 (m, 1H, N(CH2CH2 軸方向)2), 2.45 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.55 (t ブロード, J = 11.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.73 - 2.82 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.7/6.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.7/3.9 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.55 (s, 5H, OCH3 (3H), NCH2Ph (2H)), 3.81 (s, 3H, PhOCH3), 4.85 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ベンジル-CH, オルト), 7.24 - 7.36 (m, 3H, フェニル-CH, パラ(1H), ベンジル-CH, メタ(2H)), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH, オルト＋メタ), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.5 (1C, N(CH2CH2)2), 49.3 (1C, N(CH2CH2)2), 49.4 (1C, N(CH2CH2)2), 55.5 (1C, フェニルOCH3), 56.9 (1C, OCH3), 63.0 (1C, NCH2Ph), 71.9 (1C, スピロ-C), 77.5 (1C, ピラゾール-4-C), 96.8 (1C, CH2CHOCH3), 113.8 (2C, ベンジル-2’,6’-CH), 114.2 (1C, ベンジル-4’-C, 四重項), 122.8 (2C, フェニル-CH, オルト), 124.4 (1C, フェニル-C,四重項), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.5 (2C, フェニル-CH, メタ), 130.7 (2C, ベンジル-3’,5’-CH), 133.8 (1C, ベンジル-1’-C), 135.9 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.5 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１８０】
実施例２１：１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１８１】
【化３９】
2010523729.tif 000043
【０１８２】
実験手順：
粗製実施例６（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したｐ−フルオロベンズアルデヒド（３６．０μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６．２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１９時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜８ｍＬ）の添加後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１４５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２０）を用いて精製した。
無色固体，融点：１５８℃，収量  １０７ｍｇ（７９％）。
Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２  （４０７．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        70.7    6.43    10.3
実測値        70.5    6.34    10.3
MS (ESI): m/z (rel. Int.) = 408 [MH+, 100], 814 [2 x M, 13], 837 [2 x M ＋ Na+]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3062 (C-H芳香族), 2941, 2917 (C-H脂肪族), 2814 (C-H), 1599, 1505 (C=C), 1113, 1058 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.86 - 1.98 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.00 - 2.06 (m, 1H, N(CH2CH2 軸方向)2), 2.09 (td, J = 12.9/4.4 Hz, 1H, N(CH2CH2 軸方向)2), 2.45 (tブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.56 (t ブロード, J = 11.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.71 - 2.81 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.90 (dd, J = 15.3/6.7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.98 (dd, J = 15.3/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.55 (s, 5H, OCH3 (3H), NCH2Ph (2H)), 4.86 (dd, J = 6.7/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H, フェニル-CH), 7.30 - 7.38 (m, 3H, フェニル-CH), 7.41 - 7.48 (m, 4H, フェニル-CH), 7.50 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 31.2 (1C, CH2CHOCH3), 36.7 (1C, N(CH2CH2)2), 39.4 (1C, N(CH2CH2)2), 49.3 (1C, N(CH2CH2)2), 49.4 (1C, N(CH2CH2)2), 56.9 (1C, OCH3), 62.7 (1C, NCH2Ph), 71.8 (1C, スピロ-C), 77.4 (1C, ピラゾール-4-C), 96.8 (1C, CH2CHOCH3), 115.1, 115.3 (2C, ベンジル-2’,6’-CH), 122.8 (2C, フェニル-CH, ortho), 124.3 (1C, ベンジル-4’-C, 四重項), 127.3 (1C, フェニル-CH, パラ), 129.4 (2C, フェニル-CH, メタ), 130.9 (2C, ベンジル-3’5’-CH), 133.7 (1C, フェニル-C, 四重項), 134.3 (1C, ベンジル-1’-C, 四重項), 135.8 (1C, ピラゾール-3-CH), 139.4 (1C, ピラゾール-5-C)。
【０１８３】
実施例Ｈ：１−メチルピラゾール−５−カルバルデヒド
【０１８４】
【化４０】
2010523729.tif 000044
実験手順：
Ｎ２雰囲気中でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５Ｍ，３５．７ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌ）を、１−メチルピラゾール（４．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にゆっくり加え、それを−７８℃にドライアイスとアセトンの混合物で冷却した。反応混合物を０℃に加熱し、そして３０分間攪拌した。引き続きそれを再び−７８℃にドライアイスとアセトンの混合物で冷却し、そして無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ，５８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。引き続き０℃に加熱し、更に２時間攪拌し、室温に加熱し、そして最後に更に１６時間攪拌した。次に、それを水（〜２０ｍＬ）で加水分解し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過しそして溶媒を減圧下（３０℃、２００ミリバール）で、ほぼ１０ｍｌの容量にまで除去した。粗製生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３，６５ｍＬ，Ｒｆ＝０．２８）を用いて精製した。
僅かに黄色の生成物、それを更に直接反応させた。
Ｃ５Ｈ６Ｎ２Ｏ  （１１０．１）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 110 [M+, 12]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2952, 2836 (C-H脂肪族), 1684 (C=O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 4.18 (s, 3H, NCH3), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH), 9.83 (s, 1H, ArCHO)。
スペクトルで、溶媒(酢酸エチル)のシグナルもまた見える。
【０１８５】
実施例Ｉ：５−（２−メトキシビニル）−１−メチルピラゾール
【０１８６】
【化４１】
2010523729.tif 000045
【０１８７】
実験手順：
Ｎ２−雰囲気中で、乾燥ＭｅＯＣＨ２Ｐ＋Ｐｈ３Ｃｌ−（１６．２ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を秤量しそして無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に３０分間懸濁させた。引き続き懸濁液をドライアイスとアセトンの混合物で−５０℃に冷却し、引き続きＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１Ｍ，５４．５ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。更に１５分間攪拌した後、実施例Ｈのアルデヒド（４ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、そして−５０℃で滴下した。反応混合物を攪拌しながらゆっくり一晩で室温にした。水（〜４０ｍＬ）の添加後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で（３５°Ｃ，１５０ｍｂａｒ）、ほぼ１５ｍＬの容量になるまで除去した粗製生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：５，６５ｍＬ，Ｒｆ＝０．２０）を用いて精製した。
僅かに黄色の生成物、それを更に直接反応させた。
Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ  （１３８．２）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 139 [MH+, 22], 294 [2 x M + NH4+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2940 (C-H脂肪族), 1644 (C=Cアルケン), 1100 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 3.70 (s, 3H, OCH3, トランス-異性体), 3.79, 3.80, 3.81 (je s, 9H, NCH3, シス-異性体＋トランス-異性体(6H), OCH3シス-異性体 (3H)), 5.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H, CH=CHOCH3, シス-異性体), 5.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H, CH=CHOCH3, トランス−異性体), 6.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH, トランス-異性体), 6.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H, CH=CHOCH3, シス-異性体), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-4-CH, シス-異性体), 6.96 (d, J = 12.9 Hz, 1H, CH=CHOCH3, トランス-異性体), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH, トランス-異性体), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH, シス-異性体)。
【０１８８】
スペクトルで、溶媒(酢酸エチル)のシグナルもまた見える。両異性体のシス/トランスの比は2:3である。
【０１８９】
実施例Ｊ：２−（４−ブロモ−１−メチルピラゾール−５−イル）アセトアルデヒド−ジメチルアセタール
【０１９０】
【化４２】
2010523729.tif 000046
【０１９１】
実験手順：
実施例Ｉ（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルオールスルホン酸一水和物  （４．１ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１１５時間還流下で加熱した。引き続きＨＣ（ＯＣＨ３）３（３．６ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃に冷却した。ＰＢＢ（６．９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、それを０℃で１時間攪拌し、そして次に更に１８時間室温で攪拌した。引き続き２Ｎ  ＮａＯＨ（〜２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（〜１５ｍＬ）を加えた後、それをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を低圧下で除去した。受け取った粗製生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３，８５ｍＬ，Ｒｆ＝０．２２）を用いて精製した。
無色固体，融点：２９℃，収量３．５ｇ（４．０ｇの１−メチルピラゾールに関して、４ステップで２９％）。
Ｃ８Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２  （２４９．１）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 249 [79Br-MH+, 19], 251 [81Br-MH+, 18], 271 [79Br-M + Na+, 97], 273 [81Br-M + Na+, 100], 520 [79Br-2x MH + Na+, 86], 522 [81Br-2x MH + Na+, 43]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2936 (C-H脂肪族), 2832 (C-H), 1118, 1070 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 2.96 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3.37 (s, 6H, (OCH3)2), 3.86 (s, 3H, NCH3), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7.40 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０１９２】
実施例Ｋ：２−［４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−メチルピラゾール−５−イル］アセトアルデヒドジメチルアセタール
【０１９３】
【化４３】
2010523729.tif 000047
【０１９４】
実験手順：
Ｎ２−雰囲気中でｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ，５．９ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でブロム化した実施例Ｊ（２．０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を１５分間−７８℃で攪拌した。引き続き無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（１．７ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。４．５時間−７８℃で攪拌した後、混合物を室温に加熱し、更に１７時間攪拌し、引き続き、更に沈殿物が形成しなくなるまで水（〜１２ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物（３．６ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝７：３＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，６５ｍＬ，Ｒｆ＝０．０６）を用いて精製した。
僅かに黄色の油、それは冷蔵庫で貯蔵後、結晶して僅かに黄色の固体となる、融点：８１℃，収量  １．９３ｇ（６７％）。
Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（３５９．５）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 360 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3404 (O-H), 3060, 3027 (C-H芳香族), 2938, 2829 (C-H), 1117, 1064 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.69 - 1.76 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.95 - 2.04 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.35 - 2.48 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.61 - 2.72 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2CH(OCH3)2), 3.18 (sブロード, 1H, OH), 3.30 (s, 6H, CH(OCH3)2), 3.51 (sブロード, 2H, NCH2フェニル), 3.74 (s, 3H, NCH3), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CH2CH(OCH3)2), 7.23 - 7.31 (m, 6H, フェニル-CH (5H), ピラゾール-3-CH (1H))。
【０１９５】
実施例２２：１−ベンジル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１９６】
【化４４】
2010523729.tif 000048
【０１９７】
実験手順：
実施例Ｋ（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルオールスルホン酸一水和物（５．３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で攪拌した。２４時間攪拌後、それをＮａＯＨ溶液（２Ｍ）で中和し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を低圧下で除去した。粗製生成物（１．３ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝８ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，６５ｍＬ，Ｒｆ＝０．２６（ＥＥ＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン））を用いて精製した。
無色固体，融点：１１２℃，収量  ３７４ｍｇ（４１％）。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（３２７．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        69.7    7.70    12.8
実測値        69.4    7.70    13.0
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 328 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3025 (C-H芳香族), 2938, 2809 (C-H脂肪族), 1576 (C=C), 1116, 1059, 1036 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.71 - 1.84 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.85 - 2.03 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.36 (td, J = 11.7/3.0 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.46 (td, J = 11.7/2.9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.57 (dd, J = 15.3/7.2 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.62 - 2.72 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.77 (dd, J = 15.3/3.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.49 (s, 3H, CH2CHOCH3), 3.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H, NCH2フェニル), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H, NCH2フェニル), 3.66 (s, 3H, NCH3), 4.82 (dd, J = 7.2/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.20 - 7.31 (m, 6H, フェニル-CH (5H), ピラゾール-3-CH(1H))。
【０１９８】
実施例２３：６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０１９９】
【化４５】
2010523729.tif 000049
【０２００】
実験手順：
実施例２２（３６０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液に、連続的に乾燥したギ酸アンモニウム（３４７ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を、それぞれ１回の用量で加えた。その後、それを２５分間、還流下で攪拌し、引き続き触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）を溝付きフィルターでろ過した。メタノールで充分濯いだ後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（２０８ｍｇ）をアセトニトリル中に再溶解させ、そして更に溶媒を減圧下で除去した後、黄色油が形成し、それを次の反応に更に精製することなく使用する。
黄色油，収量  ２０８ｍｇ（９６％）。
Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２  （２３７．３）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 238 [MH+, 100].
IR (neat): ν (cm-1) = 3308 (N-H), 2956, 2911 (C-H脂肪族), 1061 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.89 - 2.02 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.03 - 2.29 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.64 (dd, J = 15.5/6.0 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.81 (dd, J = 15.6/3.7 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.19 - 3.36 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, NCH3), 4.86 (dd, J = 6.0/3.8 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.27 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０２０１】
実施例２４：６’−メトキシ−１’−メチル−１−（３−フェニルプロピル）−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２０２】
【化４６】
2010523729.tif 000050
【０２０３】
実験手順：
粗製実施例２３（６４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（４８．９μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９８．２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２１時間還流下で加熱した。引き続きそれをろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（１０６ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２ｃｍ，ｈ＝１８ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１３）を用いて精製した。
無色固体，融点：１１５℃，収量  ７４ｍｇ（７７％）。
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （３５５．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        71.0    8.22    11.8
実測値        70.5    8.15    11.6
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 356 [MH+, 100], 378 [M + Na+, 26]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3025 (C-H芳香族), 2940 (C-H脂肪族), 1116, 1059 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.73 - 1.86 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 1.88 - 2.04 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.28 - 2.47 (m, 4H, N(CH2CH2)2 (2H), NCH2CH2CH2Ph (2H)), 2.54 - 2.64 (m, 3H, NCH2CH2CH2Ph (2H), CH2CHOCH3 (1H)), 2.68 - 2.76 (m, 2H,  N(CH2CH2)2), 2.78 (dd, J = 15.3/3.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, NCH3), 4.82 (dd, J = 7.2/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.09 - 7.26 (m, 6H, フェニル-CH (5H), ピラゾール-3-CH (1H))。
【０２０４】
実施例２５：１−（４−フルオルベンジル）−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２０５】
【化４７】
2010523729.tif 000051
【０２０６】
実験手順：
粗製実施例２３（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したｐ−フルオロベンズアルデヒド（４０．９μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０．６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１９時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（〜６ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜８ｍＬ）の添加後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１３６ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１１）を用いて精製した。
無色固体，融点：１２７℃，収量  ８７ｍｇ（６６％）。
Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２  （３４５．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        66.1    7.00    12.2
実測値        
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 346 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2941 (C-H脂肪族), 1602, 1507 (C=C), 1115, 1059 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.70 - 1.82 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.85 - 2.02 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.35 (td, J = 11.5/2.8 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.45 (td, J = 11.7/2.9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.57 (dd, J = 15.4/7.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.62 - 2.71 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.76 (dd, J = 15.4/3.5 Hz, 1H,  CH2CHOCH3), 3.47 (s, 2H, NCH2Ph), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.81 (dd, J = 7.2/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H, フェニル-CH), 7.21 - 7.29 (m, 3H, フェニル-CH (2H), ピラゾール-3-CH (1H))。 
【０２０７】
実施例２６：１−イソペンチル−６’−メトキシ−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２０８】
【化４８】
2010523729.tif 000052
実験手順：
粗製実施例２３（７３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、連続的に新たに蒸留したイソバレルアルデヒド（３２．８μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１９時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（〜６ｍＬ）の飽和溶液及び水（〜５ｍＬ）の添加後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。引き続き溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物（１１４ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝３．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，２０ｍＬ，Ｒｆ＝０．０８）を用いて精製した。
無色固体，融点：８５℃，収量  ７４ｍｇ（７９％）。
Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２  （３０７．５）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        66.4    9.51    13.7
実測値        66.1    9.52    13.3
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 308 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2951 (C-H脂肪族), 1060 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 6H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1.25 - 1.32 (m, 2H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1.40 - 1.51 (m, 1H, NCH2CH2CH(CH3)2), 1.66 - 1.75 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.80 - 1.91 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.20 - 2.30 (m, 3H, N(CH2CH2)2) (1H),NCH2CH2CH(CH3)2) (2H)), 2.32 (td, J = 11.7/2.5 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.50 (dd, J = 15.3/7.1 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.59 - 2.66 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.68 (dd, J = 15.3/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 3H, NCH3), 4.74 (dd, J = 7.1/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.12 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０２０９】
実施例２７：６’−メトキシ−１’−メチル−１−プロピル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２１０】
【化４９】
2010523729.tif 000053
【０２１１】
実験手順：
粗製実施例２３（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモプロパン（４４．８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１９．３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４７時間還流下で加熱した。引き続きＫ２ＣＯ３をろ別し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（８６ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．１１）を用いて精製した。
無色固体，融点：９４℃，収量  ６３ｍｇ（６０％）。
Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  （２７９．４）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        64.5    9.02    15.0
実測値        64.2    8.95    14.6
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 280 [MH+, 100].
IR (neat): ν (cm-1) = 2948 (C-H脂肪族), 2873 (C-H), 1122, 1057 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.42 - 1.56 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 1.73 - 1.85 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.88 - 2.04 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.26 - 2.34 (m, 3H, N(CH2CH2)2) (1H), NCH2CH2CH3) (2H)), 2.40 (td, J = 12.0/2.7 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.58 (dd, J = 15.5/7.2 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.66 - 2.74 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.77 (dd, J = 15.5/3.6 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.51 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, NCH3), 4.82 (dd, J = 7.2/3.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.19 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０２１２】
実施例２８：１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６’−オール
【０２１３】
【化５０】
2010523729.tif 000054
実験手順：
実施例Ｋ（１．０ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（２Ｎ，６０ｍＬ）を４７時間室温で攪拌した。引き続きそれを〜６０ｍＬのＮａＯＨ溶液（２Ｎ）で中和し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を低圧下で除去した。粗製生成物（１．０１ｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝６ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，酢酸エチル＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，６５ｍＬ，Ｒｆ＝０．０８）を用いて精製した。
無色固体，融点：１６５℃，収量  ６７３ｍｇ（７７％）。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２  （３１３．４）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        69.0    7.40    13.4
実測値        68.7    7.36    12.9
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 313 [M+, 18], 312 [(M - H)+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3072 (O-H), 2921 (C-H脂肪族), 2835 (C-H), 1109, 1043 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.70 - 1.86 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 1.87 - 2.03 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.36 (td, J = 11.4/3.1 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.45 (td, J = 11.6/2.9 Hz, 1H, N(CH2CH2)2), 2.55 (dd, J = 15.3/7.2 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 2.59 - 2.70 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.83 (dd, J = 15.3/3.3 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 3.61 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCH2Ph), 2.64 (d, J = 14.3 Hz, 1H, NCH2Ph), 3.68 (s, 3H, NCH3), 5.27 (dd, J = 7.3/3.5 Hz, 1H, CH2CHOCH3), 7.17 - 7.30 (m, 6H, フェニル-CH (5H), ピラゾール-3-CH (1H))。
【０２１４】
実施例２９：１−ベンジル−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２１５】
【化５１】
2010523729.tif 000055
実験手順：
実施例２８（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中にＮ２−雰囲気中で溶解させた。引き続きそれを０℃に冷却し、そして連続的にＮＥｔ３（４２５．７μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）及びＭｅＳＯ２Ｃｌ（１１８．９μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（〜１６ｍＬ）で中和する前に反応溶液を室温で２時間、引き続き還流下で１時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧除去した。粗製生成物（４１５ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝４ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：７＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，３０ｍＬ，Ｒｆ＝０．２１）を用いて精製した。
無色固体，融点：１１５℃，収量  ２９６ｍｇ（７９％）。
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ  （２９５．４）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        73.2    7.17    14.2
実測値        73.0    6.91    14.1
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 296 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 3091, 3006 (C-H芳香族), 2961, 2939, 2916 (C-H脂肪族), 1611 (C=C), 1045 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.83 (t, J = 11.2 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.02 - 2.11 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 2.37 (t, J = 11.2 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.57 - 2.66 (m, 2H, N(CH2CH2)2), 3.50 (s, 2H, NCH2Ph), 3.67 (s, 3H, NCH3), 5.56 (dd, J = 6.0/0.7 Hz, 1H, ArCH=CH), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArCH=CH), 7.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H, ピラゾール-3-CH), 7.17 - 7.31 (m, 5H, フェニル-CH)。
【０２１６】
実施例３０：１−ベンジル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２１７】
【化５２】
2010523729.tif 000056
【０２１８】
実験手順：
実施例２９  ５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。それを室温で１時間、Ｈ２−雰囲気（バロン（Ｂａｌｌｏｎ））下で攪拌し、溝付きフィルターを通してろ過し、そしてＨＣｌ（２Ｎ）及びＨ２Ｏで充分濯いだ。引き続きロ液をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）で強アルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（５２ｍｇ）を、フラッシュ−クロマトグラフィー（φ＝２ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１＋２％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン，１０ｍＬ，Ｒｆ＝０．０９）を用いて精製した。
無色油，収量  ３７ｍｇ（７４％）。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ  （２９７．４）
Ｃ     Ｈ     Ｎ  
計算値        72.7    7.80    14.1
実測値        72.4    7.88    13.9
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 298 [MH+, 100].
IR (neat): ν (cm-1) = 3026 (C-H芳香族), 2936 (C-H脂肪族), 2810 (C-H), 1577, 1508 (C=C), 1070 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.81 - 1.96 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.41 (td, J = 11.5/3.1 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2CH2O), 2.69 (dt, J = 11.7/3.9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2Ph), 3.74 (s, 3H, NCH3), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2CH2O), 7.23 - 7.28 (m, 1H, フェニル-CH, パラ), 7.29 - 7.37 (m, 5H, フェニル-CH (4H), ピラゾール-3-CH (1H))。
【０２１９】
実施例３１：１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］
【０２２０】
【化５３】
2010523729.tif 000057
【０２２１】
実験手順：
実施例３０（３４５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、連続的に乾燥しギ酸アンモニウム（３６５．８ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２７．６ｍｇ）を、それぞれ１回用量で加えた。引き続きそれを２５分間、還流下で攪拌し、その後触媒を溝付きフィルターを通してろ過した。メタノールで充分濯いだ後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物（無色固体）を引き続きＨ２Ｏ中に再溶解させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２：１で抽出した。溜めた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥した後、溶媒を再度減圧下で除去した。黄色油が形成し、それを更に精製することなく、次の反応に使用した。
黄色油，Ｒｆ＝０．０９（ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ３ ｃｏｎｃ．），収量２１６ｍｇ（９０％）。
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ  （２０７．３）
MS (ESI): m/z (rel.Int) = 208 [MH+, 100]。
IR (neat): ν (cm-1) = 2967 (C-H脂肪族), 1510 (N-H), 1066 (C-O)。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.75 - 1.88 (m, 4H, N(CH2CH2)2), 2.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H, ArCH2CH2O), 2.92 (dt, J = 11.7/3.9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3.04 (td, J = 11.7/3.9 Hz, 2H, N(CH2CH2)2), 3.75 (s, 3H, NCH3), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H, ArCH2CH2O), 7.28 (s, 1H, ピラゾール-3-CH)。
【０２２２】
更に、本発明の更に多くの化合物が、反応スキームＢの方法を用いて、実施例７〜２１と同様な方法で、実施例２８、２９、３０及び３１（上記）の並行する例に例示されたように当業界で公知の方法を用いて、合成される。
【０２２３】
この反応及び得られる化合物（実施例３５、３６及び３７）をスキームＥに記載する：
【０２２４】
【化５４】
2010523729.tif 000058
2010523729.tif 000059
（実施例３４）
ここでＲは、
【０２２５】
【化５５】
2010523729.tif 000060
（実施例３５），            （実施例３６）    又は（実施例３７）.  
である。
【０２２６】
実施例３８（１−（シクロヘキサン−１−イルメチル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）
【０２２７】
【化５６】
2010523729.tif 000061
【０２２８】
もまた、反応スキームＥ（上記）に従って、実施例３５（１−イソペンチル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）、実施例３６（１−（メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）、及び実施例３７（１−フェニルプロピル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）に対して記載したように合成し得る。その上、反応スキームＥはまた、スキームに示したように、実施例３２（１−ベンジル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］−６’−オール）、実施例３３（１−ベンジル−１’−フェニル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）及び実施例３４（１−ベンジル−１’−フェニル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）の合成を示し、それらは実施例３５〜３８のような本発明の他の化合物の更なる合成のための中間体としても役立つ。
【０２２９】
更に、本発明の化合物は、反応スキームＣ及びＤの方法を用いて、実施例２４〜３０及び３１と類似の方法で合成される。この反応（実施例２８〜３１で行われる）及び得られる化合物、実施例３９（１−イソペンチル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）、実施例４０（１−（メチルブタ−２−エン−１−イル）−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］）、及び実施例４１（１−フェニルプロピル−１’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール］））は、スキームＦに記載される：
【０２３０】
【化５７】
2010523729.tif 000062
【０２３１】
【化５８】
2010523729.tif 000063
2010523729.tif 000064
ここでＲは、
【０２３２】
【化５９】
2010523729.tif 000065
(実施例39),          (実施例40)            又は (実施例41) 
である。
【０２３３】
生物学的活性
Ａ）インビトロ
本発明のいくつかの代表的な化合物を、σ（σ−１及びσ−２）阻害剤としてのそれらの活性に関して試験した。以下のプロトコールに従った：
【０２３４】
σ−１（バージョンＡ）
脳膜の調製と、σ１−受容体に関する結合アッセイを、記載されているように（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）、少々変更して行った。手短には、モルモットの脳を、１０容量（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍショ糖、ｐＨ７．４中で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を使用して１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を収集し、４８０００ｇで１５分間、４℃で再度遠心分離した。ペレットを１０容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。その後、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、使用迄、氷上で保管した。
【０２３５】
１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（最終濃度０．５ｎＭ）、９００μＬの組織縣濁液を含む各アッセイチューブを、最終アッセイ容量１ｍＬ、及び最終組織濃度約３０ｍｇ組織正味重量／ｍＬとした。最終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより、非特異的結合を定義した。全チューブを３７℃で１５０分間インキュベートした後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２グラスファイバーフィルター［予め０．５％ポリエチレンイミン溶液中に少なくとも１時間浸した］上での急速濾過により反応を停止させた。次に、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、サンプルを一夜平衡化した。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法により測定した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら（１９５１）の方法により測定した。
【０２３６】
σ１（バージョンＢ）
手短には、モルモット脳から、σ１−受容体製剤を調製した。脳を５〜６倍の容量のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍで４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴｒｉｓ−緩衝液中に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（２３５００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットを冷ＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズした。次に、タンパク質含有率を測定し（約１．５ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０２３７】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液中の［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであった。２００μＬの容量にて、５０μＬのＴＲＩＳ−緩衝液、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの放射性リガンド−溶液（８ｎＭ；アッセイ中２ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約１．５ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。該プレートを閉鎖し、３７℃にて５００ｒｐｍで２．５時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターにより該フィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、該フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
【０２３８】
σ−２（バージョンＡ）
σ２−受容体に関する結合試験を、記載されているように（Ｒａｄｅｓｃａら、１９９１）、少々変更して行った。手短には、σ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスからの脳を、３２０ｍＭショ糖を含有する氷冷１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液）、ｐＨ７．４の１０ｍＬ／ｇ組織正味重量の容量で、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザー（５００ｒ．ｐ．ｍ．にて１０ストローク）を使用してホモジナイズした。次に、ホモジネートを１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を取っておいた。ペレットを２ｍＬ／ｇ氷冷Ｔｒｉｓ−ショ糖緩衝液中で渦攪拌することにより再懸濁し、１０００ｇで１０分間、再度遠心分離した。一緒にした１０００ｇの上清を３１０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。ペレットを３ｍＬ／ｇの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中で渦攪拌することにより再懸濁し、縣濁液を２５℃で１５分間保持した。３１０００ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを穏やかなＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイゼーションにより再懸濁して、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中の１．５３ｍＬ／ｇの容量とした。
【０２３９】
１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（最終濃度３ｎＭ）、４００μＬの組織縣濁液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０中５．３ｍＬ／ｇ）を含むアッセイチューブを、最終アッセイ容量０．５ｍＬとした。最終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより、非特異的結合を定義した。全チューブを２５℃で１２０分間インキュベートした後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２グラスファイバーフィルター［予め０．５％ポリエチレンイミン溶液中に少なくとも１時間浸した］上での急速濾過により反応を停止させた。フィルターを５ｍＬ容量の冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）で３回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後、サンプルを一夜平衡化した。結合した放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法により測定した。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら（１９５１）の方法により測定した。
【０２４０】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner,及びF. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+) pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Radesca, L., W.D. Bowen,及びL. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr,及びR.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０２４１】
σ２（バージョンＢ）
手短には、ラット肝臓からσ２−受容体製剤を調製した。肝臓を５〜６倍の容量のショ糖溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズし、ホモジナイズした。ホモジネートを２９００ｒｐｍで４℃で１０分間）遠心分離した。上清を再度遠心分離した（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）。ペレットをＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、攪拌しながら室温で３０分間インキュベートし、遠心分離ｆ（３１０００×ｇ、４℃、２０分間）した。ペレットをｐＨ８の冷ＴＲＩＳ−緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズした。次に、タンパク質含有率を測定し（約２ｍｇ／ｍＬ）、ホモジネートを後の使用のために−８０℃で冷凍した。
【０２４２】
使用した放射性リガンドは、ＴＲＩＳ−緩衝液ｐＨ８中の［３Ｈ］−ジトリルグアニジンであった。σ１−受容体結合部位を、ＴＲＩＳ−Ｐｕｆｆｅｒ  ｐＨ８中の（＋）−ペンタゾシン−溶液でマスクした。
【０２４３】
２００μＬの容量にて、５０μＬの様々な濃度の化合物溶液、５０μＬの（＋）−ペンタゾシン−溶液（２μＭ；アッセイ中５００ｎＭを得る）、５０μＬの放射性リガンド−溶液（１２ｎＭ；アッセイにて３ｎＭを得る）、最後に５０μＬの受容体製剤（約２ｍｇ／ｍＬ）を、フィルターを備えたマイクロプレートのウェル内に与えた。該プレートを閉鎖し、室温にて５００ｒｐｍで２時間攪拌した。その後、溶媒をハーベスターにより該フィルターを介して除去した。Ｈ２Ｏで濯いだ後、該フィルターをシンチレーションカウンター内で測定した（［３Ｈ］−プロトコール）。
【０２４４】
（バージョンＢにより）得られた結果のいくつかを、表（Ｉ）に示す。
表（Ｉ）
【０２４５】
【表１】
2010523729.tif 000066
【０２４６】
バージョンＡに従ってシグマ１について得られた結果のいくつかを、表（ＩＩ）に示す。
表(II)
【０２４７】
【表２】
2010523729.tif 000067
【０２４８】
Ｂ）インビボ
機械的異痛症発症におけるカプサイシンに対する効果
このモデルはｖｏｎ−Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、神経因性疼痛、異痛症等の効果又は症状を試験するモデルである。
モデルの関心：
・カプサイシン１μｇの実験動物に対する注射は、急性疼痛を生じ、次に痛覚過敏／異痛症を生じる。
【０２４９】
・カプサイシン誘導による急性疼痛及び痛覚過敏に関与する機構は、比較的良く知られている（各々、主に末梢侵害受容器の活性化、及び脊髄ニューロンの感作）。
【０２５０】
Ｆｒｅｙフィラメントを使用した全試験に関する試験プロトコール：順化後、マウスを最初、試験化合物（又は対照においては溶媒）により処置した。次に、それらの足内へ１μｇのカプサイシン（１％ＤＭＳＯ）を注射し、影響下の足に疼痛を発症させる。次に、影響下の足を機械的刺激で処理し、足が引っ込められる前の潜伏時間を測定する。
【国際調査報告】
2010523729.tif 000074
2010523729.tif 000075
2010523729.tif 000076