(57)【要約】白金に共有結合している２つのニトリル置換基（ビスーニトリル）を有する、新規な白金系類似体が開示される。さらに、前記白金錯体の合成反応スキーム、並びにインビトロにおける定量的なＩＣ５０データが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃｉｓ−（３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１５）；ｃｉｓ−ビス（３−メトキシ−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ２５０９）；ｃｉｓ−ビス（モルホリン４−カルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１９）；ｃｉｓ−ビス［３−（２−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２０）；ｃｉｓ−ビス［（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２８）；ｃｉｓ−ビス（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３０）；ｃｉｓ−ビス−（ｏ−トリルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２４）；ｃｉｓ−ビス［（３，４−ジエトキシ−フェニル）アセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３５）；ｔｒａｎｓ−ビス（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３６／ｔ）；ｃｉｓ−ビス（４−メトキシ−４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１７）；ｃｉｓ−ビス（ｍ−トリルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２６）；ｃｉｓ−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３８）；ｃｉｓ−ビス（４−メチル−４ニトロ−ベレロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１８）；ｃｉｓ−ビス（３−ブトキシプロパンニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２２）；ｔｒａｎｓ−ビス（シクロプロパンアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１４／ｔ）；ｃｉｓ−ビス（２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１３）；ｃｉｓ−ビス（シクロプロパンアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１４／ｃ）；ｔｒａｎｓ−ビス（４−メトキシフェニルプロピオ（ｐｒｏｐｉｎｏ）ニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３４／ｔ）；ｃｉｓ−ビス（３−トリフルオロエトキシ−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３２）；ｃｉｓ−ビス−（４−シアノメチルテトラヒドロピラン）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２７）；ｔｒａｎｓ−ビス−［２−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＢＮＰ３０３７／ｔ）；ｃｉｓ−ビス−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３１）；ｃｉｓ−ビス−（４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２９／ｃ）；ｔｒａｎｓ−ビス−（４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２７）；ｃｉｓ−ビス−（シクロブタンカルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２１）；ｃｉｓ−ビス（３−フロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ２５０７）；ｃｉｓ−ビス（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１６）；及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるビスーニトリル白金類似体。
【請求項２】
下記の構造式を有するビス-ニトリル白金類似体：
【化１】
2010518156.tif 000037
［式中、置換基Ｚはともに同一であり、３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル；３−メトキシ−プロピオニトリル；モルホリン４−カルボニトリル；３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル；ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリル；ｏ−トリルアセトニトリル；（３，４−ジエトキシ−フェニル）アセトニトリル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルアセトニトリル；４−メトキシ−４−フェニルブチロニトリル；ｍ−トリルアセトニトリル；２−（ジフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル；４−メチル−４ニトロ−ベレロニトリル；３−ブトキシプロパンニトリル；シクロプロパンアセトニトリル；３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル；４−メトキシフェニルプロピオ（ｐｒｏｐｉｎｏ）ニトリル；３−トリフルオロエトキシ−プロピオニトリル；４−シアノメチルテトラヒドロピラン；２−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル；４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルアセトニトリル；４−フェニルブチロニトリル；シクロブタンカルボニトリル；３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル；ｃｉｓ−（３−フロニトリル）；又はｃｉｓ−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリルからなる群から選択される。］
【請求項３】
薬学的有効量の請求項１又は２に記載された抗癌剤であるビスーニトリル白金類似体と１又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体とが混合されている組成物。
【請求項４】
癌の治療方法であって、前記治療の必要な患者に、薬学的有効量の請求項２記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年２月１４日に提出され、「ビス−ニトリル含有リガンドを有する白金類似体（PLATINUM ANALOGS WITH BIS-NITRILE-CONTAINING LIGAND）」と題された米国仮出願番号第６０／９０１，１９０号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ビス−ニトリル含有リガンドを有する新規な白金錯体及びその誘導体、ならびにこれら前記の白金錯体及びその誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
抗新生物又は抗腫瘍（antineoplastic）薬物であるシスプラチン（ｃｉｓ−ジアンミン（diamine）ジクロロ白金（ＩＩ）又は「ＣＤＤＰ」）、ならびにカルボプラチン及びオキサリプラチンを含む関連した白金系（platinum based）薬物は、種々の悪性腫瘍の治療において広範に使用される。これらの悪性腫瘍としては、卵巣、肺、結腸、膀胱、胚細胞腫瘍、及び頭頸部の癌が挙げられるがこれらに限定されない。白金類似体は、一つにはアクア化により反応性アクア（aqua）種を形成すること（スキーム１）によって作用することが報告され、そのようなアクア種のいくつかは、細胞内において多数存在し、後にプリン塩基とＤＮＡ鎖内（intrastrand）付加体（多数が隣接するプリン塩基間の鎖内付加体、及びまれにプリン塩基間の鎖内架橋として）を形成し、ＤＮＡの構造及び機能を崩壊させる。このような働きは、癌細胞に対して細胞毒性である。
【０００４】
【化１】
2010518156.tif 000002
【０００５】
シスプラチンは、ヒト血漿中で比較的安定であり、ヒト血漿中では高濃度のクロリドがシスプラチンのアクア化を妨げる。いったんシスプラチンが腫瘍細胞に入ると、腫瘍細胞ではクロリドの濃度が非常に低いので、シスプラチンの一方又は双方のクロリドリガンドが水で置換されて（上記に示されるように）反応性アクア中間体を形成し、この中間体は、次々にＤＮＡのプリンと速やかに反応して、安定な白金−プリンＤＮＡ付加体を形成する。
【０００６】
シスプラチン様薬剤の前提となる抗腫瘍作用機序は以下のようにしてなされる。（ｉ）細胞ＤＮＡへの攻撃並びに鎖内及び鎖間（intra- and inter-strand）付加体の形成；(ｉｉ）グアニン（Ｇ）のＮ７位が最初に攻撃され、続いてアデニン（Ａ）のＮ７位が攻撃される；及び（ｉｉｉ）大多数の付加体は、鎖内（intra-strand）型であり、この鎖内型付加体において、６０〜７０％が１，２−ＧＧ鎖内（intra-strand）付加体、３０％以下が１，２−ＡＧ鎖内（intra-strand）付加体、及び１０％以下が１，３−ＧＧ鎖内（intra-strand）付加体であり、１，２−ＧＧ鎖間架橋は２％以下である。
【０００７】
前記のように、初期治療に伴う腫瘍退行によって明らかなように、多くの癌は、白金薬物に対して細胞毒性感受性の程度が異なる。しかし、その後には、癌は白金耐性のレベルをより一層高める。前記白金耐性は、白金薬物を用いた治療中又は治療後に、腫瘍縮小の喪失もしくは腫瘍増殖進行又は転移として現れる(即ち、「獲得耐性」)。
【０００８】
白金種の望ましくない副反応は、タンパク質と同じく生理学的チオール及びジスルフィドとの反応であり；このような反応は白金種を不活性化し、その結果、白金耐性癌細胞化につながるため、腫瘍細胞の殺傷において有益ではないと考えられている。
【０００９】
したがって、生理学的チオール／ジスルフィド及びタンパク質と速やかには反応しない白金化合物の開発は、シスプラチン又は現在利用されている化合物のいずれよりも、白金耐性腫瘍に対して著しく有効であるかもしれない。新たな白金薬剤（platinum agent）は、腫瘍細胞を効果的に殺傷できるが、他の白金薬剤で観察される腫瘍が介在した（tumor-mediated）薬物耐性機序に対して反応が鈍いか又は感受性が低いことが求められている。
【００１０】
この問題を解決するための試みにおいて、本発明者らは、野生型癌細胞においてだけでなく、シスプラチン及びオキサリプラチン耐性細胞株においてもより高い活性を示すニトリル系白金誘導体を開発した。この類似体の構造式を以下に示す。
【００１１】
【化２】
2010518156.tif 000003
【００１２】
一般に、ニトリル−リガンド系（nitrile-ligand based）白金錯体は、現在販売されている白金系薬物よりも極性が小さく疎水性（すなわち、撥水性）が高いので、極性の小さな溶媒に溶解できる。極性の小さな溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などが挙げられるがこれらに限定されない。この高い親油性は、このような類似体が細胞膜の脂質二重層を介する容易な拡散／輸送によって、現在利用されている薬物よりも、癌細胞により速やかに取り込まれることを可能にする。それにより、癌細胞内のＤＮＡに対する細胞毒性抗腫瘍効果に関与できる白金種の利用可能な濃度を増大させる。
【００１３】
さらに、このニトリル基の窒素上の孤立電子対はｓｐ混成軌道に位置し、シスプラチンにおけるアンミンリガンドのｓｐ３混成軌道よりも窒素原子核に近い。それゆえ、ビスーニトリル系白金類似体において、白金との窒素上の孤立電子対の引力（attraction）は、シスプラチンにおけるアンミン（amine）リガンド及び白金における引力よりも大きい。この効果は、白金（ＩＩ）と脱離基との間のイオン効果を減少させ、それにより白金と脱離基との共有結合性が増大する。結果として、アクア化を含む置換によって脱離基が置き換わることがより困難になり、それゆえ、アンミン白金錯体と比較して、ニトリル系白金錯体では、アクア化のより遅い速度が観察される。
【００１４】
下記のニトリル含有白金錯体が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンよりも化学的反応性がより低いと予測することによって、薬理学的、毒物学的、化学的及び薬物耐性回避機序的な観点から、アクア化のより遅い速度は同様に重要である。従って、これらのニトリル含有白金錯体は、インビボ（in vivo）に存在するチオール、ジスルフィド及びタンパク質／ペプチドとより遅く反応し、それにより、ニトリル含有白金錯体と前記チオール、ジスルフィド及びタンパク質／ペプチドによる不要な白金−硫黄及び白金−窒素結合（conjugate）を回避する；具体的には、このようなチオール、ジスルフィド及びタンパク質／ペプチドは、腫瘍が介在した（tumor-mediated）白金薬物抵抗性に関与する硫黄含有生理学的チオール、ジスルフィド及びペプチド／アミノ酸であり、これらに限定されないが、グルタチオン、システイン、ホモシステイン、メチオニン及び全ての他の硫黄含有及びイミダゾール含有（例えば、ヒスチジン）、又はアルギニンもしくはリジンのジ−、トリ−及びそれより高重合体のペプチドが挙げられる。
【００１５】
従って、これらの新規のビスーニトリル系白金錯体は、腫瘍が介在した（tumor-mediated）シスプラチン耐性を新たに獲得することを回避する能力を有し、公知の白金薬物に対する自然（natural）耐性で癌細胞を殺傷する。また下記の白金錯体は、白金種の化学的反応性の減少を多量の白金種が細胞内にも送達されている程度までに抑制できると考えられる。これらの新規な白金種とタンパク質ならびに生理学的チオール及びジスルフィドとの非効果的で非特異的であって、従来の白金類似体の抗腫瘍効果を弱める反応の量を実質的に低減することにより、細胞内ＤＮＡ付加体の形成に利用可能な改善されたこの白金の送達（delivery）は行われる。
【発明の概要】
【００１６】
（発明の要旨）
本明細書に記載されかつ特許請求される本発明は多くの特質及び実施形態を有し、このような特質及び実施形態は、限定されないが、この要旨に記述、記載、又は参照されるものが挙げられる。包括的であることを意図するものではなく、本明細書に記載されかつ特許請求される発明は、この要旨に規定される特徴もしくは実施形態に、又はこの要旨に規定される特徴もしくは実施形態によって限定されない。この要旨に規定される特徴又は実施形態は、限定する目的ではなく単に例示の目的で包含されるものである。
【００１７】
本明細書には、置換されたニトリルリガンド：ＲＣ≡Ｎを有する新規な白金系類似体が開示され、ＲＣ≡Ｎ官能基は、白金に共有結合されている。これらの類似体はまた、ＤＮＡ又はＲＮＡの塩基と水素結合を形成可能な供与体リガンドを有する。これらの新規な白金系錯体における脱離基の加水分解の反応スキームは、上記のシスプラチンについての反応スキームに類似し、ここでは、脱離基部位での中間体は、ＯＨ／ＯＨ２＋；ＯＨ２＋、及びＯＨを含んでいる。
【００１８】
本発明の白金系類似体（platinum-based analogs）において、脱離基のいずれか一方又は両方は、分子を不安定にかつ求核置換反応に適応させ、同様にＤＮＡ（又はＲＮＡである可能性もある）オリゴヌクレオチドのグアニン塩基又はアデニン塩基との付加体を形成する細胞内環境において加水分解される。
【００１９】
これらのビス−ニトリル白金類似体はまた、親油性の増大に起因して、より容易に腫瘍細胞中に輸送され得る。したがって、これらの新規な類似体は、抗新生物剤として有用であると思われ、インビトロ（in vitro）又はインビボ（in vivo）においてＤＮＡの合成もしくは複製もしくは転写又はＲＮＡの翻訳もしくは機能を調節するか又は妨げることにおいても有用と思われる。なぜなら、新規白金錯体は無傷（intact）の又は発生期（nascent）のＤＮＡ又はＲＮＡと白金配位錯体を形成することが潜在的に可能であり、それにより、細胞合成、核酸ポリヌクレオチドの転写又は複製を妨害するからである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載する好ましい実施形態は、完全であることを意図するものではなく、開示された正確な形態に本発明を限定することを意図するものでもない。これらの好ましい実施形態は、本発明の原理並びにその応用及び実用的使用を説明することにより、当業者がその教示を最善に理解できるように選択及び記載される。
【００２１】
（定義）
「骨格」（「Scaffold」又は「Skeleton」）とは、所定の式で表される分子の不変の構造部を意味する。
【００２２】
「フラグメント」、「部位（Moieties）」、又は「置換基」は分子の可変部であり、式中においてＲｘ、Ｘ、又は他の記号などの可変記号によって示される。フラグメントは、以下の１又はそれ以上からなるものであってもよい：
「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」とは、一般に、少なくてｘ個〜多くてｙ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状脂肪族炭化水素を意味する。例としては、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」（「低級アルキル」とも称される）が挙げられ、（合計炭素数６以下の直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を含む）、及びＣ１−Ｃ１６アルキル（合計炭素数１〜１６個の炭化水素を含む）などが挙げられる。本願において、用語「アルキル」は、１〜２０個の原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成されると定義され、飽和であってもよく不飽和であってもよく、また、窒素、硫黄、及び酸素などのヘテロ原子を含んでもよい；
「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」とは、少なくて「ｘ」個〜多くて「ｙ」個の−ＣＨ２−基で形成される橋架け（bridging）部位を意味する。本発明において、用語「アルキレン」は、その両末端の炭素において２つの他の原子と結合し、全炭素数が１〜６個の橋架け炭化水素（−ＣＨ２−）ｘ（ここで、ｘは１〜６である。）で構成されると定義される；
「Ｃｘ−Ｃｙアルケニル又はアルキニル」とは、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合（アルケニル）又は三重結合（アルキニル）を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を意味する；
「Ｃｘ−Ｃｙアルコキシ」とは、少なくて「ｘ」個〜多くて「ｙ」個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖が酸素原子を介して骨格に結合される直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖を意味する；
「アルコキシカルボニル」（アリールオキシカルボニル）とは、カルボニルを介して骨格に結合されるアルコキシ（アリールオキシ）部位を意味する；
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを意味する；
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、アリール、Ｃｘ−Ｃｙアルケニル、Ｃｘ−Ｃｙアルキニルなどである）を意味する；
「アシルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、アリールなどである）を意味する；
「Ｃｘ−Ｃｙシクロアルキル」とは、合計炭素数がｘ個〜ｙ個の環（単数又は複数）と縮合又は縮合していない１又はそれ以上の環からなる炭化水素環又は環系を意味し、ここで少なくとも１つの環結合は完全に飽和している；
「アリール」とは、一般に、環原子が全て炭素原子からなる縮合しているか又は縮合していない１又はそれ以上の環、好ましくは１〜３個の環からなる芳香環又は環系を意味する。本発明において、用語「アリール」は、全部で５〜８個の炭素原子からなる環成分（ring element）を有する縮合又は縮合していない芳香環系（好ましくは全部で１〜３個の環）で構成されると定義される；
「アリールアルキル」とは、アルキル部位（連結鎖）を介して骨格に結合された上記定義のアリール部位を意味する；
「アリールアルケニル」及び「アリールアルキニル」とは、「アリールアルキル」と同じであるが、連結鎖において１又はそれ以上の二重結合又は三重結合を有するものを意味する；
「アミン」とは、１又はそれ以上の水素原子をアルキル基で置換することにより、アンモニア（ＮＨ３）から誘導され得る窒素の有機類似体の一種を意味する。アミンは、１つ、２つ、又は３つの水素原子が置換されているか否かに応じて、第一級、第二級、又は第三級である。「短鎖アミン（short chain amine）」とは、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含むものである；
「アンミン」とは、窒素原子が直接金属に結合するような様式でアンモニアと金属物質との結合によって形成される配位類似体を意味する。窒素が炭素原子に直接結合しているアミンとは異なることに留意すべきである；
「アジド」とは、特性式Ｒ（Ｎ３）ｘを有する任意の群の類似体を意味する。Ｒは、ほぼ任意の金属原子、水素原子、ハロゲン原子、アンモニウム基、錯体［ＣＯ（ＮＨ３）６］、［Ｈｇ（ＣＮ）２Ｍ］（Ｍ＝Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｎｉ）、メチル、フェニル、ニトロフェノール、ジニトロフェノール、ｐ−ニトロベンジル、硝酸エチルなどの有機基であってもよい。アジド基は、環構造よりもむしろ鎖構造を有する；
本明細書において、用語「ビス−」は二度又は再度を意味する接頭辞である。化学命名法において、この用語は化学基団（grouping）又は基（radical）が分子内で２つ存在することを示す場合に用いられる。例えば、ビスフェノールＡにおいては、２つのフェノール基が存在する：（ＣＨ３）２Ｃ（Ｃ６Ｈ５ＯＨ）２。
【００２３】
「イミン」とは、炭素−窒素二重結合を有する窒素含有類似体の一種（class）（すなわち、Ｒ−ＣＨ＝ＮＨ）を意味する；及び
「複素環」とは、縮合されているか又は縮合されていない１又はそれ以上の環（好ましくは１〜３個の環）の環状部位であって、１つの環の少なくとも１つの原子が非炭素原子であるものを意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素、及び硫黄、又はこれらの原子の２以上の組み合わせが挙げられる。用語「複素環」としては、フラニル、ピラニル、チオニル、ピロリル、ピロリジニル、プロリニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ジチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサジニル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書において、用語「脱離基」とは求核原子又は他の官能基によって置換可能な基であり、本発明において「脱離基」はクロリド基（Ｃｌ−）を含む。
【００２５】
本明細書において、用語「ニトリル」は、−Ｃ≡Ｎ基団を含有する有機化合物を意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「置換（された）」とは、任意の、いくつかの又は全ての水素原子を本明細書中に示される部位（または複数の部位）で置換することによって、特定のフラグメント（部位）を修飾することをいう。水素原子を置換して置換類似体を形成するための置換基としては、ハロ、アルキル、ニトロ、アミノ（Ｎ−置換、及びＮ，Ｎジ置換アミノも含む）、スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、ベンゾイル、及びトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２７】
用語「抗新生物剤（antineoplastic agent）」又は「化学療法剤（chemotherapeutic agent）」とは、新生物の増殖又は転移を阻害、予防、又は停止させ、又は新生物（neoplasms）の壊死（necrosis）もしくはアポト−シス（apoptosis）によって直接的に新生細胞を殺傷する薬剤をいう。
【００２８】
本明細書において、用語「ＩＣ５０」は阻害剤の半数阻害濃度を表し、阻害剤が、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、又は微生物の５０％を阻害するのに必要な濃度を示す。ＩＣ５０値は、測定条件に依存する。ＩＣ５０は、一般に、薬物有効性の指標として用いられる。ＦＤＡによれば、ＩＣ５０は、インビトロでの５０％阻害に必要とされる薬物の濃度を表す。
【００２９】
本発明において定義されるように、本発明の化合物又は組成物に関して「有効量」又は「薬学的に有効な量」とは、新生物疾患を有する被験者に所望の生物学的、薬理学的、又は治療学的結果をもたらすのに十分な量をいう。その結果は、予防、緩和、重篤度の低減、徴候、症状を解決又は緩和するための時間の短縮であってもよく、あるいは予期された又は観察された副作用、毒性、障害もしくは状態の根底にある病態生理学又は病因に対する医学的に有利な効果を及ぼしてもよく、又は任意の他の所望される生体系の変化であってもよい。本発明において、この結果は、一般に、化学療法剤に付随する毒性の予防、遅延、緩和、減少、もしくは反転（reversal）、ならびに化学療法の頻度の増加、治療回数の増加もしくは治療増強及び／又は治療期間の延長が挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用されるように、被験者における逆の徴候もしくは状態の発現、又はより深刻な発症は、任意のこのような化学療法剤に付随する副作用に関連するので、「予防する（preventing）」とは、これらの発現又は発症を全部又は一部予防すること、あるいはこの被験者におけるこのような逆の徴候又は状態を改善又は制御することを意味する。
【００３１】
Ｉ．本発明のビスーニトリル化合物の合成手順
ＩＵＰＡＣ命名法の後に、用語「ＢＮＰｘｘｘｘ」はバイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インク．の社内ＢＮＰ番号を示し、この番号によって様々な化合物の迅速な同定が可能となることは明記されるべきである。また、これらのＢＮＰ番号は以下の表１における化合物の同定にも利用される。
【００３２】
ｃｉｓ−（３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ  ３０１５）
【００３３】
【化３】
2010518156.tif 000004
【００３４】
テトラクロロ白金酸カリウム（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、３−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−プロピオニトリル（２０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ（Buckner flask）上でろ過し、得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄し、最後に真空下で乾燥し、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ３．８２−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２４４．３。
【００３５】
ｃｉｓ−ビス（３−メトキシ−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ  ２５０９）
【００３６】
【化４】
2010518156.tif 000005
【００３７】
テトラクロロ白金酸カリウム（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、３−メトキシ−プロピオニトリル（９５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過し、得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄し、最後に真空下で乾燥し、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３７（ｓ，６Ｈ）。１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２３３６．８。
【００３８】
ｃｉｓ−ビス（モルホリン−４−カルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１９）：
【００３９】
【化５】
2010518156.tif 000006
【００４０】
テトラクロロ白金酸カリウム（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、モルホリン−４−カルボニトリル（１ｍL）を加え、室温で５時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過し、得られた固体を水とジエチルエーテルとで順次洗浄し、最後に真空下で乾燥し、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ３．７９−３．７６（ｍ，８Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ，８Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２１４６．０。
【００４１】
ｃｉｓ−ビス［３−（２−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２０）：
【００４２】
【化６】
2010518156.tif 000007
【００４３】
テトラクロロ白金酸カリウム（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（５ｍＬ）に溶解した溶液に、３−（２−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオニトリル（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過し、得られた固体を水とジエチルエーテルとで順次洗浄し、塩化メチレンとジエチルエーテルとから結晶化させた。最後に真空下で乾燥し、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．０２（ｍ，８Ｈ）、１．９２−１．５４（ｍ，８Ｈ）、１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２４０．７。
【００４４】
ｃｉｓ−ビス［（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２８）
【００４５】
【化７】
2010518156.tif 000008
【００４６】
テトラクロロ白金酸カリウム（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、（３−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過し、得られた固体を水とジエチルエーテルとで順次洗浄し、最後に真空下で乾燥し、純粋な、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５５−７．２２（ｍ，８Ｈ）、３．４８（ｓ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２７９．３。
【００４７】
ｃｉｓ−ビス（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３０）：
【００４８】
【化８】
2010518156.tif 000009
【００４９】
テトラクロロ白金酸カリウム（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニトリル（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水とジエチルエーテルとで順次洗浄し、最後に真空下で乾燥し、純粋な、目的とした生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４５−７．２６（ｍ，８Ｈ）、５．１６−５．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．６２（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２５７．９。
【００５０】
ｃｉｓ−ビス−（ｏ−トリルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２４）：
【００５１】
【化９】
2010518156.tif 000010
【００５２】
ｏ−トリルアセトニトリル（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とテトラクロロ白金酸カリウム（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを水（５ｍＬ）に含む反応混合物を室温で３日間激しく撹拌した。有機層において灰色の固体が見られた。この灰色固体をろ過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を塩化メチレンに溶解し、この溶液にエーテルをゆっくり加え、生成物を沈殿させた。沈殿物をろ過によって分離し、０．２４ｇの白金生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ   ７．４５−７．３０（ｍ，８Ｈ）、４．６８（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．４ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  −２２５７．４；ＭＳ（Ｍ＋＋Ｎａ）：５５２．２９。
【００５３】
ｃｉｓ−ビス［３，４−ジエトキシ−フェニル）アセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３５）
【００５４】
【化１０】
2010518156.tif 000011
【００５５】
３，４−ジエトキシ−フェニルアセトニトリル（０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とテトラクロロ白金酸カリウム（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを水（５ｍＬ）に含む反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間激しく撹拌した。形成された灰色固体をろ過によって分離し、ジエチルエーテル及び塩化メチレン中で洗浄した。３０ｍｇの白金生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ   ７．１０−６．９６（ｍ，６Ｈ）、４．６９（ｓ，４Ｈ）、４．０８（ｍ，８Ｈ）、１．３５（ｍ，１２Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．４ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  −１９８５．１。
【００５６】
ｔｒａｎｓ−ビス（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３６／ｔ）：
【００５７】
【化１１】
2010518156.tif 000012
【００５８】
２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルアセトニトリル（０．６８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とテトラクロロ白金酸カリウム（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを水（５ｍＬ）に含む反応混合物を９０℃に加熱し、４８時間激しく撹拌した。灰色固体が反応混合物から沈殿した。上澄みをピペットで除去し、残っている残渣をエーテルで洗浄した。この灰色固体をろ過によって分離した。分離した固体を塩化メチレンに溶解し、少量の溶液が残るまで、溶媒をゆっくり蒸発させた。溶媒の蒸発に伴い、薄緑色の針状結晶が形成した。この結晶を分離し、０．１８ｇの白金生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ   ７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．４ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  −２３６９．５。
【００５９】
ｃｉｓ−ビス（４−メトキシ−４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１７）：
【００６０】
【化１２】
2010518156.tif 000013
【００６１】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、４−メトキシ−４−フェニルブチロニトリル（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン下で、室温で６日間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体をエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで順次洗浄し、最後に真空下で１２時間乾燥し、２５０ｍｇの必要とされた生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，６Ｈ）、３．３２−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ  （ＤＭＦ−ｄ７，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２３９．３。
【００６２】
ｃｉｓ−ビス（ｍ−トリルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２６）：
【００６３】
【化１３】
2010518156.tif 000014
【００６４】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、ｍ−トリルアセトニトリル（６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン下で、室温で５日間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）とで希釈し、１０分間激しく撹拌し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体をエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで順次洗浄し、最後に真空下で１２時間乾燥し、１９３ｍｇの必要とされた生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２６−７．００（ｍ，８Ｈ）、４．１１（ｓ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＣＤＣｌ３，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２８０．８。
【００６５】
ｃｉｓ−ビス［２−（ジフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３８）
【００６６】
【化１４】
2010518156.tif 000015
【００６７】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３ｍＬ）に溶解した溶液に、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル（７３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン下で、室温で８日間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）とで希釈し、１０分間激しく撹拌し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。固体をエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで順次洗浄し、最後に真空下で１２時間乾燥し、５０ｍｇの必要とされた生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．１０（ｍ，８Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ（ＣＤＣｌ３，６４．５ＭＨｚ）：δ  −２２９７．１。
【００６８】
ｃｉｓ−ビス（４−メチル−４ニトロ−ベレロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１８）：
【００６９】
【化１５】
2010518156.tif 000016
【００７０】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−メチル−４−ニトロベレロニトリル（４ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄した。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．６８（ｓ，１２Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２９４。
【００７１】
ｃｉｓ−ビス（３−ブトキシプロパンニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２２）：
【００７２】
【化１６】
2010518156.tif 000017
【００７３】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−ブトキシプロパンニトリル（１０ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を６０℃で５日間撹拌した。この水溶液を凍結乾燥し黄色固体を得た。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．５５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２９４．３。
【００７４】
ｔｒａｎｓ−ビス（シクロプロパンアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１４／ｔ）：
【００７５】
【化１７】
2010518156.tif 000018
【００７６】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とシクロプロパンアセトニトリル（５ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を６５℃で６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水及びエーテルとで順次洗浄した。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８６−２．８２（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．７２（ｍ，４Ｈ）、０．４４−０．３８（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２３４０．０。
【００７７】
ｃｉｓ−ビス（２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）
（ＢＮＰ３０１３）：
【００７８】
【化１８】
2010518156.tif 000019
【００７９】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（４ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を室温で１日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄した。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（１５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２４０．０。
【００８０】
ｃｉｓ−ビス（シクロプロパンアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１４／ｃ）：
【００８１】
【化１９】
2010518156.tif 000020
【００８２】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とシクロプロパンアセトニトリル（５ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄した。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（１９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９３−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６８（ｍ，４Ｈ）、０．４８−０．３８（ｍ，４Ｈ）、１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２７３．５。
【００８３】
ｔｒａｎｓ−ビス（４−メトキシフェニルプロピオ（ｐｒｏｐｉｎｏ）ニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３４／ｔ）：
【００８４】
【化２０】
2010518156.tif 000021
【００８５】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−（４−メトキシフェニルプロピオ（ｐｒｏｐｉｎｏ）ニトリル（５ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を６５℃で６時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、バックナーフラスコ上でろ過を行った。得られた固体を水とエーテルとで順次洗浄した。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ，８Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２３４０．７。
【００８６】
ｃｉｓ−ビス（３−トリフルオロエトキシ−プロピオニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）
（ＢＮＰ３０３２）：
【００８７】
【化２１】
2010518156.tif 000022
【００８８】
テトラクロロ白金酸カリウム（４１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロエトキシプロピオ（ｐｒｏｐｉｎｏ）ニトリル（４ｍｍｏｌ）とを脱イオン水に含む混合物を室温で５日間撹拌した。水層を塩化メチレンで抽出した（３回）。集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し黄色固体を得た。この固体を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（２７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０−４．１０（ｍ，８Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ−２３７１．６。
【００８９】
ｃｉｓ−ビス−（４−シアノメチルテトラヒドロピラン）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２７）
【００９０】
【化２２】
2010518156.tif 000023
【００９１】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの水に溶解した。この溶液に４−シアノメチルテトラヒドロピラン（１．２０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で４時間撹拌して行った。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。得られた黄色沈殿物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。目的とした生成物（０．２４６ｇ）を得た。
１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，アセトン−ｄ）：δ  −１９９４．６；ＭＳ（Ｍ＋＋Ｎａ）：５３９．３１。
【００９２】
ｔｒａｎｓ−ビス−［２−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＢＮＰ３０３７／ｔ）
【００９３】
【化２３】
2010518156.tif 000024
【００９４】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの水に溶解した。この溶液に２−（トリフルオロメチル）−フェニルアセトニトリル（８８９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で５日間撹拌して行った。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。黄色固体を塩化メチレンに溶解し、冷蔵庫に保管した。得られた黄色結晶をろ過し、乾燥した。所望の生成物２４９ｍｇ（３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．５２（ｍ，８Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２３７７．７。
【００９５】
ｃｉｓ−ビス−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルアセトニトリル］ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０３１）
【００９６】
【化２４】
2010518156.tif 000025
【００９７】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの水に溶解した。この溶液に４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルアセトニトリル（９６６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１日間撹拌して行った。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。黄色固体を塩化メチレンに溶解し、冷蔵庫に保管した。得られた黄色結晶をろ過し、乾燥した。所望の生成物（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２８１．９。
【００９８】
ｃｉｓ−ビス−（４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ），ＢＮＰ３０２９／ｃ
【００９９】
【化２５】
2010518156.tif 000026
【０１００】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で１５ｍＬの水に溶解した。この溶液に４−フェニルブチロニトリル（１．４０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１日間撹拌して行った。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。得られた黄色固体を塩化メチレンに溶解し、冷蔵庫に保管した。褐色結晶をろ過し、乾燥した。目的とした生成物（２８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．８３−２．７４（ｍ，８Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２６２．５。
【０１０１】
ｔｒａｎｓ−ビス−（４−フェニルブチロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２７）：
【０１０２】
【化２６】
2010518156.tif 000027
【０１０３】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの水に溶解した。この溶液に４−フェニルブチロニトリル（６９７ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で５日間撹拌して行った。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をジエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。得られた黄色固体を塩化メチレンに溶解し、冷蔵庫に保管した。褐色結晶をろ過し、乾燥した。目的とした生成物（２８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．１６（ｍ，１０Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，８Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２３３６．４。
【０１０４】
ｃｉｓ−ビス−（シクロブタンカルボニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０２１）：
【０１０５】
【化２７】
2010518156.tif 000028
【０１０６】
テトラクロロ白金酸カリウム（ＩＩ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍＬの水に溶解した。この溶液にシクロブタンカルボニトリル（３９０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、次に塩化メチレンで抽出し、真空下で乾燥した。粗生成物を再結晶によってさらに精製し、純粋な生成物（３３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ，８Ｈ）、２．２４−２．００（ｍ，４Ｈ）；１９５Ｐｔ−ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  −２２６８．８。
【０１０７】
ｃｉｓ−ビス（３−フロニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ２５０７）
【０１０８】
【化２８】
2010518156.tif 000029
【０１０９】
テトラクロロ白金酸カリウム（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と３−フロニトリル（１．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とを脱イオン水（８ｍＬ）とジエチルエーテル（２ｍＬ）とに含む混合物を室温で２８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。乾燥させた固体を塩化メチレン（１０ｍＬで３回）で抽出した。集めた抽出物を、減圧下で約５ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体をろ過し、塩化メチレン（１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、１３８ｍｇの純粋な生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝１．９５，Ｊ２＝０．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，２Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  −２２６０．２。
【０１１０】
ｃｉｓ−ビス（３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリル）ジクロロ白金（ＩＩ）（ＢＮＰ３０１６）
【０１１１】
【化２９】
2010518156.tif 000030
【０１１２】
テトラクロロ白金酸カリウム（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリル（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とを脱イオン水（１０ｍＬ）に含む混合物を室温で７日間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を水（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）の混合物中で１５分間撹拌した。この固体をろ過し、新しい水及びジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を塩化メチレン（１５ｍＬ）中で２０分間撹拌し、ろ過し、新しい塩化メチレンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥し、２３０ｍｇの純粋な生成物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  ４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、６．９４８（ｓ，１Ｈ）、６．９５１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）；１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（６４．５ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  −２２６５．３。
【０１１３】
ＩＩ．実験的データの具体例
以下のデータは、表１に示されるように、様々な細胞株において本発明のビスーニトリル含有白金化合物を用いた結果を示す。全ての実験では、薬物に対して１時間曝露し、ＩＣ５０はμＭで示される。前記白金化合物は、ＣＰ３細胞株及びＣ２５細胞株での耐性因子（ＣＰ３  Ｒｆａｃｔ及びＣ２５  Ｒｆａｃｔ）によって試験されている。用語「ＣＰ３  Ｒｆａｃｔ」及び「Ｃ２５  Ｒｆａｃｔ」は下記の式を用いて決定される。式中、ＷＴは野生型を表す。
【０１１４】
・ＣＰ３  Ｒｆａｃｔ
＝Ａ２７８０／ＣＰ３でのＩＣ５０÷Ａ２７８０／ＷＴでのＩＣ５０
・Ｃ２５  Ｒｆａｃｔ
＝Ａ２７８０／Ｃ２５でのＩＣ５０÷Ａ２７８０／ＷＴでのＩＣ５０。
【０１１５】
様々な化合物について、複数回試験を行い、ＩＣ５０の平均値を求めた。実験の実施回数を、所定の欄「平均」に示す。また、ＩＣ５０欄において「−−−」と記された化合物は、ＩＣ５０＞１００μＭであることを表す。
【０１１６】
ＣＰ３及びＣ２５細胞株での２未満（＜２）の耐性因子（Ｒｆａｃｔ）数を有するもっとも有望な８つの化合物は次のとおりである：（１）ＢＮＰ３０３０、（２）ＢＮＰ３０２０、（３）ＢＮＰ３０３１、（４）ＢＮＰ３０２９／ｃ、（５）ＢＮＰ３０２９／ｔ、（６）ＢＮＰ３０１７、（７）ＢＮＰ３０２６、（８）ＢＮＰ３０２４。
【０１１７】
【表１−１】
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【０１１８】
【表１−２】
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【０１１９】
【表１−３】
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【０１２０】
【表１−４】
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【０１２１】
【表１−５】
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【０１２２】
【表１−６】
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【０１２３】
本明細書において参照又は記載された全ての特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイト、ならびに他の文献及び資料は、本発明の属する分野における当業者の技術レベルを示し、このような参照された文献及び資料の各々は、あたかも、言及することによりその全体がそれぞれ組み入れられるか又はその全体が本明細書に示されている場合と同じ程度で参照されることにより組み入れられる。出願人らは、いかなるこのような特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイト、電子的に入手可能な情報、及び他の参照される資料又は文献からのいかなる及び全ての資料及び情報を本明細書に物理的に組み入れる権利を留保する。
【０１２４】
本特許の記載部分は全ての特許請求の範囲を包含する。さらに、全ての特許請求の範囲は、全ての当初の特許請求の範囲ならびに任意の及び全ての優先権書類からの全ての特許請求の範囲を含み、言及することにより、本明細書の記載部分にその全体が組み入れられる。また、出願人らは任意の及び全てのそのような特許請求の範囲を本出願の記載部分または任意の他の部分に物理的に組み入れる権利を留保する。それゆえ、例えば、いかなる場合であっても、請求項の正確な表現が本特許の記載部分中に厳密にその通りの言葉で記載されていないという主張にもとづいて、根拠なく、本特許はその請求項に対する記載が与えられていないとは解釈されない。
【０１２５】
特許請求の範囲は法律に従って解釈される。しかし、任意の特許請求の範囲又はその一部の解釈が容易である又は難解であるという主張又は認識にもかかわらず、特許をもたらす出願（単数又は複数）の手続の間に任意の特許請求の範囲又はその一部を修正又は補正することは、いかなる場合であっても、先行技術の一部を成さない本特許の任意の及び全ての均等物に対する権利が放棄されたと解釈されない。
【０１２６】
本明細書に開示された特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わされてもよい。その結果、特に明記しない限り、開示された特徴はそれぞれ、包括的な一連の均等物又は同様の特徴の単なる例でしかない。
【０１２７】
本発明はその詳細な説明に関連して記載されているが、前述の詳細な説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定されるということが理解されるべきである。それゆえ、本発明の具体的な実施形態は、説明を目的として本明細書に記載されてはいるが、種々の修正が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることは、前述から理解されるであろう。他の態様、効果、及び修正は下記の特許請求の範囲の範囲内にあり、本発明は添付の特許請求の範囲による場合以外は限定されない。
【０１２８】
本明細書に記載された具体的な方法及び組成物は好ましい実施形態の代表例であり典型例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の課題、態様、及び実施形態は本明細書を考慮することにより当業者に想起されるものであり、特許請求の範囲によって規定される本発明の精神に包含される。本明細書に開示された本発明に対する種々の置換及び修正は本発明の範囲及び精神から逸脱することなくなされることは当業者には容易に理解される。本明細書に説明的に記載された本発明は、本質的なものとして本明細書に詳細に開示されていない、任意の要素（単数又は複数）又は限定（単数又は複数）がない場合において適切に実施されてもよい。それによって、例えば、本明細書中の各例、本発明の実施形態又は実施例において、用語「構成する」、「含む」、「含有する」などは、限定されることなく広く解釈されるべきである。本明細書に説明的に記載された方法及び処理は、異なる工程順で適切に実施されてもよく、本明細書又は特許請求の範囲に示される工程順に必ずしも限定されない。
【０１２９】
使用されている用語及び表現は、限定的ではなく記述的な用語として用いられ、このような用語及び表現の使用には、示された及び記載された特徴及びその一部の任意の均等物を除外する意図はないが、種々の修正が、請求される本発明の範囲内で可能であることが認められる。それゆえ、本発明は種々の実施形態及び／又は好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されてはいるが、本明細書に開示された概念の任意の及び全ての修正及び変更が当業者によってなされてもよく、そのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内にあることが理解される。
【０１３０】
本発明は、本明細書中に広く一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内にある狭義の種（species）及びやや包括的な分類（subgeneric groupings）も、各々本発明の一部を形成する。任意の主題を属（genus）から除くという条件又は消極的な限定を伴って、削除された事項（material）が本明細書中に詳細に列挙されているか否か関わらず、このこと（各々本発明の一部を形成すること）は、発明の包括的な記載を構成する。
【０１３１】
文脈において特に明らかに規定されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数形も含まれ、表現「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ」又は「Ｙ」、又は「Ｘ」及び「Ｙ」の両方を意味し、また、名詞に続く文字「ｓ」はその名詞の複数形及び単数形の両方を表すことも理解されるべきである。さらに、本発明の特徴又は様態がマーカッシュ群形式で記載される場合、本発明が包含することによってマーカッシュ群の任意の個々の要素及び任意の下位概念の要素で記載されることと、出願人らが、マーカッシュ群の任意の個々の要素又は任意の下位概念の要素に特に言及するように出願又は特許請求の範囲を改訂する権利を留保することとを意図しており、これらのことは、当業者には明らかである。
【０１３２】
他の実施形態は下記の請求の範囲の範疇にある。本特許は、本明細書に詳細に及び／又は明確に開示された具体的な例又は実施形態又は方法に限定されると解釈されるものではない。いかなる場合であっても、本特許は、米国特許商標局のいかなる審査官又はいかなる関係者又は当局員による見解によって限定されて解釈されない。ただし、出願人らによる応答書面にこのような見解が具体的に及び無制限に又は無条件にはっきりと採用された場合には、その限りではない。
【国際調査報告】
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