(57)【要約】本発明は、細胞質型ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の液剤、前記液剤を含有する組成物、および前記液剤を製造するプロセスに関する。本発明は、ａ）医薬的有効量の、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２およびｎ３は本明細書に記載の通りに定義される）を有する活性薬剤またはその医薬的に許容される塩と、ｂ）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む担体系または賦形剤系とを含む医薬組成物を提供する。
2010508302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む賦形剤系または担体系と、
ｂ）医薬的有効量の、式Ｉ：
【化１４】
2010508302.tif 000032
（式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、前記式中、Ａは、
【化１５】
2010508302.tif 000033
部分から選択され、前記部分中、ＤはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基またはピロリル基から独立して選択され、前記基はそれぞれが場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立して選択される、１〜３個の置換基により、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の複素環または複素芳香族環により置換され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化１６】
2010508302.tif 000034
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、カンホリル基、アダマンチル基、−ＣＮ基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、ナフチル基、モルホリニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、テトラゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリジン−２−チオニル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ピペラジン−２−オニル基、およびピロリル基から選択され、前記基はそれぞれが場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（場合により１個以上のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３によりさらに置換される）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または
【化１７】
2010508302.tif 000035
から独立して選択される、１〜３個の置換基により置換され、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化１８】
2010508302.tif 000036
から選択され、
Ｒ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基およびピロリル基から選択される環部分であり、前記環部分は、式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈの基、または医薬的に許容される酸模倣物もしくは酸擬似体により置換され、また場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個のさらなる置換基により置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、前記Ｒ４基のそれぞれの環はそれぞれ場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換され、
各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである）
を有する活性薬剤、あるいはその医薬的に許容される塩と
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により置換されるフェニルであり、
Ｒが
【化１９】
2010508302.tif 000037
（式中、ＢおよびＣはフェニルである）である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が周囲温度において液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤が、組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記活性薬剤が、組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２の可溶化剤が、ポリオキシヒマシ油、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリソルベート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第２の可溶化剤が、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ｉ）第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｉ）第２の可溶化剤が、ポリオキシヒマシ油、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリソルベート、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｉｉ）第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｖ）第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み、前記第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含み、前記第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含み、前記第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ａ）ｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む担体系または賦形剤系と、
ｂ）医薬的有効量の式ＩＩ：
【化２０】
2010508302.tif 000038
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は０、１または２であり、
Ｘ２はＯ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により場合により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２１】
2010508302.tif 000039
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択されるが、
但し、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であり得ず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であり得ず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれもフッ素であり得ず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれも塩素であり得ず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であり得ず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であり得ない）
を有する活性薬剤、あるいはその医薬的に許容される塩と
を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩ：
【化２２】
2010508302.tif 000040
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、および−ＣＮからなる群から選択される）を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物が、（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が周囲温度において液体である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記活性薬剤が、組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記活性薬剤が、組成物の約１０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２の可溶化剤が、ポリオキシヒマシ油、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリソルベート、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記第２の可溶化剤が、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ｉ）第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｉ）第２の可溶化剤が、ポリオキシヒマシ油、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリソルベート、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｉｉ）第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
ｉｖ）第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み、第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含み、第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含み、第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ｉ）第１の可溶化剤が、組成物の約４０重量％〜約５０重量％の量でビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み、
ｉｉ）第２の可溶化剤が、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量でポリオキシ３５ヒマシ油を含み、
ｉｉｉ）第１の希釈剤が、組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量でＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含み、
ｉｖ）第２の希釈剤が、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で炭酸プロピレンを含み、
ｖ）活性薬剤が、組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する、
請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１７〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬剤形。
【請求項３６】
剤形がカプセルである、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項３７】
活性薬剤が、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で剤形中に存在する、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項３８】
活性薬剤が、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で剤形中に存在する、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項３９】
活性薬剤が、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で剤形中に存在する、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項４０】
活性薬剤が、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で剤形中に存在する、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項４１】
活性薬剤が、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で剤形中に存在する、請求項３５に記載の医薬剤形。
【請求項４２】
ａ）ｉ）組成物の約１０重量％〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５重量％〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０重量％〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１重量％〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む担体系または賦形剤系と、
ｂ）医薬的有効量の、式ＩＩ：
【化２３】
2010508302.tif 000041
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は０、１または２であり、
Ｘ２はＯ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により場合により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２４】
2010508302.tif 000042
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、および−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択されるが、
但し、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であり得ず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であり得ず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれもフッ素であり得ず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれも塩素であり得ず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であり得ず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であり得ない）
を有する活性薬剤、あるいはその医薬的に許容される塩と
を含む医薬組成物を調製するプロセスであって、
（１）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を混合これらの第１の均質な溶液を形成するステップと、
（２）第１の均質な溶液に薬剤またはその医薬的に許容される塩を添加するステップと、
（３）薬剤および第１の均質な溶液を、薬剤が溶解し、第２の均質な溶液を形成するのに十分な温度にて混合するステップと
を含む、プロセス。
【請求項４３】
ステップ（１）がさらに、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を、第１の均質な溶液を形成するのに十分な温度に加熱することも含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤の混合が、約７５℃〜約９０℃の温度にて実施される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
ステップ（３）における薬剤と第１の均質な溶液との混合が、約７５℃〜約９０℃の温度にて実施される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４６】
第２の均質な溶液を周囲温度に冷却するステップもさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４７】
第２の均質な溶液を濾過するステップもさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４８】
式ＩＩの活性薬剤が、式ＩＩＩ：
【化２５】
2010508302.tif 000043
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、および−ＣＮからなる群から選択される）、
あるいはその医薬的に許容される塩を有する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４９】
式ＩＩの化合物が、（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）、またはその医薬的に許容される塩である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５０】
第２の均質な溶液の少なくとも一部を１つ以上の単位剤形に入れるステップもさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記単位剤形がカプセルである、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
活性薬剤が、組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５３】
第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５４】
第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５５】
第２の可溶化剤が、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５６】
第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５７】
第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５９】
第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６０】
第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６１】
ｉ）第１の可溶化剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物から選択され、
ｉｉ）第２の可溶化剤が、ポリオキシヒマシ油、ポリオキシ水素化ヒマシ油、ポリソルベート、およびこれらの混合物から選択され、
ｉｉｉ）第１の希釈剤が、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物から選択され、
ｉｖ）第２の希釈剤が、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６２】
第１の可溶化剤がビタミンＥ  ＴＰＧＳを含み、第２の可溶化剤がポリオキシ３５ヒマシ油を含み、第１の希釈剤がＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含み、第２の希釈剤が炭酸プロピレンを含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記活性薬剤が、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で前記剤形中に存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記活性薬剤が、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で前記剤形中に存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記活性薬剤が、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で前記剤形中に存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記活性薬剤が、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記活性薬剤が、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で存在する、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項６８】
請求項４２〜６７のいずれか一項に記載のプロセスにより製造される製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００６年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６０／８５５，６６３号の利益を主張し、この出願はその全体を本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、細胞質型ＰＬＡ２などのホスホリパーゼ酵素の阻害剤の液剤、前記液剤を含有する組成物、および前記液剤を製造するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは、炎症の重要なメディエーターであり、それぞれ異なる方法で炎症反応の進行の一因となっている。ロイコトリエンは、炎症部位に好中球などの炎症細胞を補充し、これらの細胞の血管外遊出を促進し、組織を損傷するスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を促進する。また、ロイコトリエンは、喘息患者が経験する過敏症において病態生理学的役割も果たす（例えば、非特許文献１を参照）。プロスタグランジンは、血流を増加させて、それにより炎症部位への白血球の浸潤を増加させることにより、炎症を進行させる。また、プロスタグランジンは、刺激により誘発される疼痛反応も増強する。
【０００４】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは不安定であり、細胞内に貯蔵されないが、その代わりに刺激に応答してアラキドン酸から合成される［非特許文献２］。プロスタグランジンは、ＣＯＸ−１酵素およびＣＯＸ−２酵素の活性によりアラキドン酸から生成される。また、アラキドン酸は、ロイコトリエンの生成を生じる特異な酵素経路の基質でもある。
【０００５】
これらの２種の特異な炎症経路に供給されるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下、ＰＬＡ２）により膜リン脂質のｓｎ−２位から放出される。ＰＬＡ２により触媒される反応は、脂質が媒介する生合成、ならびに炎症性プロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成の過程において律速段階を表わすと考えられている。ＰＬＡ２のリン脂質基質がｓｎ−１位にエーテル結合を有するホスファチジルコリンのクラスである場合、生成されたリゾリン脂質は、別の強力な炎症メディエーターである血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと呼ぶ）の直接の前駆体である［非特許文献３］。
【０００６】
ほとんどの抗炎症療法は、これらの特異な経路からのプロスタグランジンまたはロイコトリエンのいずれかの生成を阻止することに焦点を置いていたが、これらのすべての生成を阻止することに焦点を置いていたわけではなかった。例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびインドメタシンはすべて、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２の阻害によりプロスタグランジンの生成を阻害するＮＳＡＩＤであるが、その他の経路において炎症を起こすアラキドン酸からのロイコトリエンの生成には影響を及ぼさない。逆に、ジリュートンは、プロスタグランジンの生成に影響を及ぼすことなく、アラキドン酸からロイコトリエンへの変換の経路のみを阻害する。これらの広く使用されている抗炎症剤は、いずれもＰＡＦの生成に影響を及ぼさない。
【０００７】
従って、ＰＬＡ２の活性の直接の阻害は、治療薬に有用な機序として、すなわち、炎症反応を阻害するものとして示唆されてきた［例えば、非特許文献４を参照］。
【０００８】
配列決定され、最終的に細胞から分泌される分泌シグナルの存在を特徴とするＰＬＡ２酵素ファミリーは、すでに配列が決定され、構造が定義されている。これらの分泌されたＰＬＡ２は、約１４ｋＤの分子量を有し、活性に必要な７個のジスルフィド結合を含有する。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒および種々の蛇毒中に大量に認められる［例えば、上で引用したＣｈａｎｇらの参考文献１３〜１５、および非特許文献５を参照］。しかし、膵臓の酵素は消化機能を果たすと考えられているため、生成を厳しく制御する必要がある炎症メディエーターの生成においては重要でないはずである。
【０００９】
第１のヒト非膵臓型ＰＬＡ２の一次構造は、すでに決定されている。この非膵臓型ＰＬＡ２は、血小板、滑液および脾臓に認められ、分泌酵素でもある。この酵素は、上記のファミリーのメンバーである［非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８を参照］。しかし、この酵素が、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成において重要であることは疑わしい。というのも、非膵臓型ＰＬＡ２は制御が困難な細胞外タンパク質であり、これらの化合物の生合成経路における次の酵素は細胞内タンパク質であるためである。さらに、ＰＬＡ２は、タンパク質キナーゼＣおよびＧタンパク質により制御されるという証拠もあり［非特許文献９］、これらのタンパク質は、細胞内タンパク質に作用するとされる細胞質タンパク質である。高い還元電位がジスルフィド結合を減少させ、酵素を不活性化するため、非膵臓型ＰＬＡ２が細胞質ゾル中で機能することは不可能であると考えられる。
【００１０】
マウスのＰＬＡ２は、ＲＡＷ２６４．７と呼ばれるマウスのマクロファージ細胞系内ですでに特定されている。還元状態に対する耐性を示す２モル／分／ｍｇの比活性は、約６０ｋＤの分子と関連することが報告されている。しかし、このタンパク質は、均質に精製されていなかった［非特許文献１０を参照］。ホスホリパーゼ酵素（特に、ＰＬＡ２）の機能に関する情報について、上で引用した参考文献は、参考として本明細書で援用されている。
【００１１】
細胞質型ホスホリパーゼＡ２アルファ（以下「ｃＰＬＡ２α」）もまた、すでに特定され、クローニングされている。全体が本明細書で援用される、特許文献１および特許文献２を参照されたい。これらの特許の酵素は、その天然源から精製されるか、または精製された形態で別様に生成される細胞内ＰＬＡ２酵素であり、細胞内で炎症刺激に反応してアラキドン酸を生成するように機能する。
【００１２】
いくつかのホスホリパーゼ酵素を特定することだけでなく、特定のホスホリパーゼ酵素の活性の化学的阻害剤を特定することにも努力が払われており、これらの阻害剤は、特に、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの生成の阻害がすべて所望の結果である場合に、炎症状態を治療するのに使用することができると考えられる。このような阻害剤は、例えば、それぞれ全体が参考として本明細書で援用される、特許文献３および米国特許出願第１１／４４２１９９号（２００６年５月２６日出願）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５３２２７７６号明細書
【特許文献２】米国特許第５３５４６７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６７９７７０８号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７：１１７１−７６（１９８７）
【非特許文献２】Ｗ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５９：３１５−３２４（１９８９）
【非特許文献３】Ｓ．Ｉ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１５：４９−５８（１９８８）
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６：２４２９−２４３６（１９８７）
【非特許文献５】Ｅ．Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．，１０：２０５−２２０（１９８７）
【非特許文献６】Ｊ．Ｊ．Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５３３５−５３３８（１９８９）
【非特許文献７】Ｒ．Ｍ．Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５７６８−５７７５（１９８９）
【非特許文献８】Ａ．Ｋａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１６３：４２−４８（１９８９）
【非特許文献９】Ｒ．Ｂｕｒｃｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ａｘｅｌｒｏｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：６３７４−６３７８（１９８９）
【非特許文献１０】Ｃ．Ｃ．Ｌｅｓｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，９６３：４７６−４９２（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
これらの化合物の薬剤としての重要性を考慮すると、改善された生物学的利用能を有する化合物を含めた、化合物の送達に効果的な製剤がきわめて重要であり、このような新規の製剤が依然として必要とされていることが見て取れる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、
ａ）医薬的有効量の、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2010508302.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｎ１、ｎ２およびｎ３は本明細書に記載の通りに定義される）を有する活性薬剤またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む担体系または賦形剤系と
を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
また、本発明は、
ａ）医薬的有効量の、式ＩＩ：
【００１９】
【化２】
2010508302.tif 000004
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ５は本明細書に記載の通りに定義される）を有する活性薬剤およびその医薬的に許容される塩と、
ｂ）第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む担体系または賦形剤系と
を含む医薬組成物をも提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物および剤形を調製するプロセス、ならびに前記プロセスの生成物をも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】種々のｐＨにおける本発明の製剤の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図２】本発明の製剤の模擬の給餌状態および絶食状態における溶解プロフィールを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、向上した生物学的利用能を有する組成物を含有する医薬組成物および単位剤形を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、
ａ）医薬的有効量の、式Ｉ：
【００２４】
【化３】
2010508302.tif 000005
（式中、
Ｒは、式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａ、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、前記式中、Ａは、
【００２５】
【化４】
2010508302.tif 000006
部分から選択され、前記部分中、ＤはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基またはピロリル基から独立して選択され、これらの基はそれぞれが場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立して選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環の複素環または複素芳香族環により置換され、
ｎは０〜３の整数であり、
ｎ１は１〜３の整数であり、
ｎ２は０〜４の整数であり、
ｎ３は０〜３の整数であり、
ｎ４は０〜２の整数であり、
Ｘ１は、化学結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、
【００２６】
【化５】
2010508302.tif 000007
から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、テトラヒドロピラニル基、カンホリル基、アダマンチル基、−ＣＮ基、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２基、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、ナフチル基、モルホリニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、テトラゾリル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリジン−２−チオニル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オニル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ピペラジン−２−オニル基、およびピロリル基から選択され、前記基はそれぞれが場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジニル、２−メチル−チアゾリル、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（場合により１個以上（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個または１〜２個）のハロゲン、ジアルキルアミノ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３によりさらに置換される）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または
【００２７】
【化６】
2010508302.tif 000008
から独立して選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基により置換され、
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【００２８】
【化７】
2010508302.tif 000009
から選択され、
Ｒ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基およびピロリル基から選択される環部分であり、前記環部分は、式−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈの基、または医薬的に許容される酸模倣物もしくは酸擬似体により置換され、また場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個のさらなる置換基により置換され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−ＮＯ２から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、フラニル、チエニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、前記Ｒ４基のそれぞれの環はそれぞれ場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基により置換され、
各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである）
を有する活性薬剤、あるいはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む担体系または賦形剤系と
を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルであり、
Ｒは
【００３０】
【化８】
2010508302.tif 000010
（式中、ＢおよびＣはフェニルである）である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、
ａ）医薬的有効量の、式ＩＩ：
【００３２】
【化９】
2010508302.tif 000011
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ３は１または２であり、
ｎ５は０、１または２であり、
Ｘ２はＯ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は、独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は、−ＯＨ、ベンジルオキシ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により場合により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ（ＯＣ１−３アルキル）、キノリン−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、および１〜３個の独立して選択されるＲ３０基により置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、−ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【００３３】
【化１０】
2010508302.tif 000012
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択されるが、
但し、
ｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は塩素であり得ず、
ｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、ｎ５が０であり、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はＣＨ３であり得ず、
ｉｉｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれもフッ素であり得ず、
ｉｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯである場合、Ｒ７およびＲ８はいずれも塩素であり得ず、
ｖ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ８がＮＯ２である場合、Ｒ７はフッ素であり得ず、
ｖｉ）各Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｘ２がＳＯ２であり、Ｒ８がＨである場合、Ｒ７はフッ素または塩素であり得ない）
を有する活性薬剤、あるいはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む担体系または賦形剤系と
を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【００３５】
【化１１】
2010508302.tif 000013
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび−ＣＮからなる群から選択される）の構造、またはその医薬的に許容される塩を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）またはその医薬的に許容される塩（本明細書においては４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸とも呼ばれる）、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３７】
Ｒ１の定義におけるＣ１−Ｃ６フッ素化アルキル基は、−ＣＦ３、トリフルオロメチル基が末端にある１〜６個の炭素原子のアルキル鎖、−ＣＦ２ＣＦ３などを含むがこれらに限定されない、任意の数のフッ素置換を有する１〜６個の炭素原子のいずれのアルキル基でもある場合があることが理解されるであろう。
【００３８】
本明細書で使用される「複素」または「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合には１〜４個の環ヘテロ原子を、二環式の場合には１〜８個の環ヘテロ原子を、三環式の場合には１〜１０個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳ（ならびにこれらの一酸化物および二酸化物（例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２））から独立して選択される、飽和または部分不飽和（非芳香族）単環式、二環式、三環式または他の多環系を指す。環ヘテロ原子または環炭素が、複素環と別の部分との結合点としての役割を果たしてもよい。いずれの原子も、例えば１個以上の置換基により置換されてよい。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、チオモルホリニル、ピロリニルおよびピロリジニルが含まれてよいが、これらに限定されない。
【００３９】
「複素芳香族」という用語は、単環式の場合には１〜４個の環ヘテロ原子を、二環式の場合には１〜８個の環ヘテロ原子を、三環式の場合には１〜１０個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がそれぞれ、Ｏ、ＮおよびＳ（ならびにこれらの一酸化物および二酸化物（例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２））から選択される、芳香族単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を指す。いずれの原子も、例えば１個以上の置換基により置換されてよい。複素芳香族環には、例えば、ピリジニル、チオフェニル（チエニル）、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリル、およびピロリルが含まれてよいが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の化合物において有用な医薬的に許容される酸模倣物または酸擬似体には、Ｒ２が、
【００４１】
【化１２−１】
2010508302.tif 000014
【００４２】
【化１２−２】
2010508302.tif 000015
（式中、Ｒａは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルおよびベンジルから選択され、前記フェニル基またはベンジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の置換基により場合により置換され、Ｒｂは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルおよびベンジルから選択され、前記フェニル基またはベンジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨから選択される１〜３個の置換基により場合により置換され、Ｒｃは、−ＣＦ３およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から選択されるものが含まれる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、周囲温度（すなわち、約２５℃）の液体である。従って、本発明はさらに、本発明の組成物を含有する製剤（例えば、本発明の組成物を含有するカプセル）も含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、活性薬剤は、医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、組成物の約１０重量％〜約２５重量％、または組成物の約１０重量％〜約２０重量％、または組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、組成物の約２０重量％の量で存在する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の組成物を含有する単位剤形を提供する。「単位剤形」という用語は、単一の容量としてヒト被験体および他の哺乳動物に適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。従って、本発明の単位剤形の製剤には、カプセル、ゲル、経口液剤などを含めた、従来使用されているいずれかの形態が含まれる。いくつかの実施形態において、単位剤形はカプセルである。
【００４６】
認識されるであろうが、本発明の単位剤形は、いずれの好都合な量の活性薬剤も提供することができる。いくつかの実施形態において、剤形は、重量を基準として、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量の薬剤を含有する。いくつかの実施形態において、剤形は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの薬剤を含有する。いくつかの実施形態において、剤形は、約５００ｍｇの本発明の組成物（前記組成物は約２０重量％の薬剤を含有する）を含有するカプセルである。
【００４７】
認識されるであろうが、薬剤は、広い用量範囲で有効であり得、一般的には医薬的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療する病態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の罹患体の年齢、体重および反応、罹患体の症状の重症度などを含めた関連する状況に応じて、医師により通常決定されることが理解されるであろう。
【００４８】
一般的に、本発明の組成物は、本明細書に記載のような、液体担体系または液体賦形剤系に溶解した活性薬剤を含有する。本発明の液体製剤は、溶解度、生物学的利用能などに関連する向上した特性を有する。例えば、本発明の液体製剤は、例えば、式Ｉの化合物またはその塩の結晶型に比べて、向上した溶解性および生物学的利用能を有する。本発明の液体製剤に関連する向上した生物学的利用能は、より少ない用量の投与が可能であり、それによって有害な副作用の発症する可能性を減らし、罹患体の変異性を低減するといった利点を数多く有する。
【００４９】
上述の通り、本発明の医薬組成物は、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含む担体系または賦形剤系を含む。第１の可溶化剤および第２の可溶化剤はいずれも、当該技術分野で既知の液体担体系または液体賦形剤系のための広範な可溶化剤界面活性剤のいずれか、あるいはこれらの組み合わせであってもよい。適切な可溶化剤には、例えば界面活性剤が含まれる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、第１の可溶化剤は、琥珀酸Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０、およびこれらの混合物から選択される。いくつかの好適な実施形態において、第１の可溶化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むか、これから構成される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、第２の可溶化剤は、ポリオキシヒマシ油（例えば、ポリオキシ３５ひまし油）、ポリオキシ水素化ヒマシ油（例えば、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、およびこれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、第２の可溶化剤は、ポリオキシ３５ヒマシ油を含むか、これから構成される。いくつかの実施形態において、第１の可溶化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むか、これから構成され、第２の可溶化剤は、ポリオキシ３５ヒマシ油を含むか、これから構成される。
【００５２】
一般的に、第１の可溶化剤は、医薬組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の可溶化剤は、医薬組成物の約３０重量％〜約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の可溶化剤は、医薬組成物の約４０重量％〜約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の可溶化剤は、医薬組成物の約４５重量％の量で存在する。
【００５３】
一般的に、第２の可溶化剤は、医薬組成物の約５重量％〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の可溶化剤は、医薬組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の可溶化剤は、医薬組成物の約１０重量％〜約１５重量％の量で、または医薬組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の可溶化剤は、医薬組成物の約１０重量％の量で存在する。
【００５４】
第１の希釈剤、および第２の希釈剤はいずれも、液体担体系または液体希釈剤系において有用であることが当該技術分野で既知の広範な希釈剤および／または溶媒のいずれか、あるいはこれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カプリロカプロイルポリオキシグリセリド、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびこれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、Ａｂｉｔｅｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の商品名で販売されるものなどの中鎖トリグリセリドを含むか、これから構成される。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、炭酸プロピレン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、トリアセチン、およびこれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、炭酸プロピレンを含むか、これから構成される。いくつかの好適な実施形態において、第１の希釈剤は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含むか、これから構成され、第２の希釈剤は、炭酸プロピレンを含むか、これから構成される。
【００５５】
一般的に、第１の希釈剤は、医薬組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、医薬組成物の約１０重量％〜約２５重量％、または医薬組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の希釈剤は、医薬組成物の約１５重量％の量で存在する。
【００５６】
一般的に、第２の希釈剤は、医薬組成物の約１重量％〜約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％、または医薬組成物の約３重量％〜約１０重量％、または医薬組成物の６重量％〜約１０重量％、または医薬組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の希釈剤は、医薬組成物の約１０重量％の量で存在する。
【００５７】
本明細書に開示される組成物の第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤について記載される重量割合は、活性薬剤を含むが、単位剤形や、カプセルなどのいずれの表面被覆にも関係しない最終的な医薬組成物を各成分が構成する重量割合であることが理解されるであろう。
【００５８】
理解されるであろうが、本発明の組成物のいくつかの成分は、複数の機能を有することができる。例えば、所定の成分は、可溶化剤と希釈剤の両方として作用することができる。このようないくつかの場合には、その特性から複数の機能性が可能であっても、所定の成分の機能を単一のものとして考えることができる。
【００５９】
いくつかの好適な実施形態において、第１の可溶化剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むか、これから構成され、第２の可溶化剤は、ポリオキシ３５ヒマシ油を含むか、これから構成され、第１の希釈剤は、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含むか、これから構成され、第２の希釈剤は、炭酸プロピレンを含むか、これから構成される。いくつかの実施形態において、ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在し、ポリオキシ３５ヒマシ油は、組成物の約１０〜約５０重量％の量で存在し、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５は、組成物の約１０〜約３０重量％の量で存在し、炭酸プロピレンは、組成物の約１〜約１０重量％の量で存在する。
【００６０】
いくつかのさらなる実施形態において、第１の可溶化剤は、組成物の約４０重量％〜約５０重量％の量でビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むか、これから構成され、第２の可溶化剤は、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量でポリオキシ３５ヒマシ油を含むか、これから構成され、第１の希釈剤は、組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量でＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５を含むか、これから構成され、第２の希釈剤は、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で炭酸プロピレンを含むか、これから構成され、活性薬剤は、組成物の約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する。
【００６１】
本発明はさらに、
ａ）本明細書に記載のような、医薬的有効量の、式Ｉまたは式ＩＩを有する活性薬剤、またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ｉ）組成物の約１０〜約５０重量％の第１の可溶化剤、
ｉｉ）組成物の約５〜約５０重量％の第２の可溶化剤、
ｉｉｉ）組成物の約１０〜約３０重量％の第１の希釈剤、および
ｉｖ）組成物の約１〜約１５重量％の第２の希釈剤
を含む担体系または賦形剤系と
を含む医薬組成物を調製するプロセスであって、
（１）前記第１の可溶化剤、前記第２の可溶化剤、前記第１の希釈剤、および前記第２の希釈剤を、これらの第１の均質な溶液を形成するのに十分な温度にて混合するステップと、
（２）前記第１の均質な溶液に前記薬剤またはその医薬的に許容される塩を添加するステップと、
（３）前記薬剤および前記第１の均質な溶液を、前記薬剤が溶解し、第２の均質な溶液を形成するのに十分な温度にて混合するステップと、
（４）場合により前記第２の均質な溶液を周囲温度に冷却するステップと、
（５）場合により前記第２の均質な溶液を濾過して、前記溶液から不溶粒子を除去するステップと
を含む、プロセスも提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
【００６３】
【化１３】
2010508302.tif 000016
（式中、
ｎ１は１または２であり、
ｎ２は１または２であり、
ｎ６は１または２であり、
Ｒ５はＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、および−ＣＮからなる群から選択される）、
またはその医薬的に許容される塩を有する。いくつかのさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明のプロセスはさらに、第２の均質な溶液の少なくとも一部を、本明細書に記載のような１つ以上の単位剤形に入れることも含む。
【００６５】
一般的には、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を混合中に加熱して、材料の混合と溶解の両方を促進するのが有利である。混合と溶解の両方を促進するのに十分ないずれの温度も適切である。通常は、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を、約７５℃〜約９０℃の温度まで混合中に加熱することができる。いくつかの実施形態において、温度は、８５＋／−５℃に維持される。
【００６６】
通常は、高温（例えば、約７５℃〜約９０℃）を維持している間に、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、および第２の希釈剤を含有する第１の溶液に、薬剤を添加して、前記溶液と混合する。いくつかの実施形態において、薬剤の添加中に、温度は８５＋／−５℃に維持される。
【００６７】
本発明のプロセスのいくつかの実施形態においては、例えば単位剤形にさらに加工する前に、第２の均質な溶液を例えば周囲温度まで冷却するのが有利である。また、場合によっては、第２の均質な溶液をふるいにかけ、所望でない不溶粒子を除去するのが有利な場合もある。
【００６８】
一般的には、第１の可溶化剤、第２の可溶化剤、第１の希釈剤、第２の希釈剤、および薬剤を含有する第２の均質な溶液を、本明細書に記載のような単位剤形に入れる。いくつかの実施形態において、単位剤形はカプセルである。
【００６９】
一般的に、使用される可溶化剤、希釈剤および薬剤の量は、単位剤形の所望の数によって決定されるであろう。理解されるであろうが、本発明のプロセスは、いずれの好都合な数の単位剤形を調製するのにも使用することができる。
【００７０】
上で概説したステップの簡単な改変、および各成分の相対量によって、所望の大きさ、強度および組成の最終生成物が形成されるであろうことは、当業者であれば容易に認識するであろう。従って、上述のプロセスは、本明細書に記載の医薬組成物のいずれを製造するのにも使用することができる。いくつかの実施形態において、前記プロセスは、薬剤が組成物の約０．１重量％〜３０重量％、または組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、または組成物の約１５重量％〜約２５重量、または組成物の約２０重量％の量で存在する医薬組成物を調製するのに使用される。
【００７１】
本発明はまた、本明細書に記載のプロセスにより製造される、医薬組成物および単位剤形を含めた生成物をも提供する。
【００７２】
本明細書で使用される「中鎖モノグリセリド」という用語は、アシル鎖中に約８〜約１８個の炭素原子を有するモノアシルグリセロールを指す。
【００７３】
本明細書で使用される「中鎖ジグリセリド」という用語は、各アシル鎖中に約８〜約１８個の炭素原子を独立して有するジアシルグリセロールを指す。
【００７４】
本明細書で使用される「中鎖トリグリセリド」という用語は、各アシル鎖中に約８〜約１８個の炭素原子を独立して有するトリアシルグリセロールを指す。中鎖トリグリセリドの例には、Ａｂｉｔｅｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５の商品名で販売されるものがある。
【００７５】
本明細書で使用される「医薬的有効量」または「治療有効量」という用語は、有意義な罹患体の利益（すなわち、炎症性病態または炎症性疼痛などの生理学的反応または生理学的病態の治療、治癒、予防、阻害もしくは改善、またはこのような病態の治療、治癒、予防、阻害または改善の速度の上昇を示すのに十分な医薬組成物または製剤方法の各活性成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、本用語は、当該成分のみを指す。組み合わせに適用される場合、本用語は、組み合わせて投与されるか、連続して投与されるか、同時に投与されるかにかかわらず、治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量を指す。
【００７６】
「医薬的に許容される」という用語は、１つ以上の活性成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。
【００７７】
本発明の組成物に関連して使用するのに適切な数多くのさらなる種々の賦形剤、剤形、可溶化剤、希釈剤／溶媒などは、当該技術分野で既知であり、例えば、全体が参考として本明細書で援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）に記載されている。
【実施例】
【００７８】
Ａ．式Ｉまたは式ＩＩの化合物の調製
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、標準的な合成法および当業者に既知の手順を使用することにより、市販される出発材料、文献において既知の化合物、または容易に調製される中間体から好都合に調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成法および手順は、関連する科学文献から、または当分野の標準的なテキストから容易に得ることができる。典型的または好適な加工条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を指定する場合には、特に記載がない限り、他の加工条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変動する場合があるが、当業者は通常の最適化手順によりこのような条件を決定することができる。提示した合成ステップの性質および順番は、本発明の化合物の形成を最適化するために変更される場合があることを、当業者は認識するであろう。
【００７９】
化合物の調製では、種々の化学基の保護および脱保護を伴ってもよい。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、全体が参考として本明細書で援用される、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に記載されている。
【００８０】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および前記化合物を合成する方法の例については、それぞれ全体が参考として援用される、米国特許第６７９７７０８；、第６８９１０６５号および第６９８４７３５号、ならびに米国特許出願第１０／９３０５３４号（２００４年８月３１日出願）、第１０／９４８００４号（２００４年９月２３日出願）、第１０／９８９８４０号（２００４年１１月１６日出願）、第１１／０１４６５７号（２００４年１２月１６日出願）、第１１／０６４２４１号（２００５年２月２３日出願）、第１１／０８８５６８号（２００５年３月２４日出願）、第１１／１４０３９０号（２００５年５月２７日出願）、第１１／２０７０７２（２００５年８月１８日出願）および第／４４２１９９号（２００６年５月２６日出願）に記載されている。
【００８１】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
【表１−１】
2010508302.tif 000017
【００８３】
【表１−２】
2010508302.tif 000018
【００８４】
【表１−３】
2010508302.tif 000019
【００８５】
【表１−４】
2010508302.tif 000020
【００８６】
【表１−５】
2010508302.tif 000021
【００８７】
【表１−６】
2010508302.tif 000022
【００８８】
【表１−７】
2010508302.tif 000023
【００８９】
【表１−８】
2010508302.tif 000024
【００９０】
【表１−９】
2010508302.tif 000025
【００９１】
【表１−１０】
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【００９２】
【表１−１１】
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【００９３】
【表１−１２】
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【００９４】
【表１−１３】
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。
【００９５】
１００ｍｇ用量カプセルの調製
１００ｍｇの（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）を含有する、本発明の５００ｍｇ単位用量カプセルを、表１に記載の通りに調製した。
【００９６】
【表１Ａ】
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上述の医薬組成物をカプセル投与用として以下の通りに調製した。
【００９７】
１．  １３．３８ｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳ、３．０２ｇのポリオキシ３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、４．４９ｇのＣａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、および３．００ｇの炭酸プロピレンを、温度制御装置を装備した適切な混合容器に入れた。
【００９８】
２．  前記容器を、均質な溶液が得られるまで混合しながら８５＋／−５℃に加熱した。
【００９９】
３．  ６．１２ｇの（４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（（２−トリフルオロメチルフェニル−メタン）スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸）を、ステップ２の溶液に緩徐に添加した。化合物が溶解し、均質な溶液が得られるまで、混合物を加熱し、８５＋／−５℃にて混合した。
【０１００】
４．  次いで、得られた溶液を、混合しながら室温に冷却した。
【０１０１】
５．  次いで、ステップ４の最終溶液０．５００ｇをサイズ番号０のカプセルに充填し、カプセルを密封した。
【０１０２】
Ｃ．溶解試験
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の溶解度を、水中の酸性および塩基性条件下で室温にて測定した。遊離酸の固有溶解度は、３１ｎｇ／ｍＬのＨＰＬＣ検出限界より低かったが、アニオンの溶解度は１１０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１０３】
上述の手順に従って製造した１００ｍｇ強度のカプセルの溶解試験を実施した。ｐＨ１（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｐＨ６．８（５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー）およびｐＨ４．５（ｍＭ酢酸ナトリウムバッファー）の各水溶液９００ｍＬにカプセルを入れた。各溶液の紫外線吸収量を、種々の時点（経路長１ｍｍ、２３７ｎｍ）で測定し、この波長における標準反応と比較して、溶解率を計算した。図１に示すように、溶解速度は、試験した各ｐＨでほぼ同じであることが明らかになった。
【０１０４】
次いで、腸内における給餌状態および絶食状態をシミュレートするため、Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ（ＦＳＳＩＦ：０．０２９Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、１．５ｍＭレシチン、０．２２Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．８に調整）およびＦｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ（ＦｅＳＳＩＦ：０．１４４Ｍ酢酸、１５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、４ｍＭレシチン、０．１９Ｍ  ＫＣｌ、ＮａＯＨを使用してｐＨを５．０に調整）中において、上述の手順に従って製造した１００ｍｇ強度のカプセルの溶解試験を実施した。図２に示すように、シミュレートした給餌媒体と絶食媒体とを比べても、目に付くような溶解度の上昇は見られなかった。
【０１０５】
Ｄ．イヌのｉｎ  ｖｉｖｏ暴露試験
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸を含有する本発明の製剤を、イヌに約１２ｍｇ／ｋｇ使用して、高脂肪給餌／絶食試験を行った。給餌状態をシミュレートするため、上の表１に記載した１００ｍｇ用量のカプセルを投与する３０分前に、高脂肪食餌を経口強制飼養により３匹の雌ビーグル犬に与えた。そして０時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で採血を行った。次いで、４時間の時点の採血を行った後に１日の食餌量の３分の２をイヌに与えた。血液試料を氷上で保存し、５℃で遠心分離し、血漿を収集し、−７０℃で保存した。血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、試料中の４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の量を測定した。
【０１０６】
絶食状態をシミュレートするため、上述の手順を３匹の同じ雌ビーグル犬で繰り返し行い、投与前に一晩イヌを絶食させた後、４時間の時点の採血を行った後に食餌を与えた。給餌試験および絶食試験の両方の結果を表２に要約する（報告した結果は、３頭の試験した動物からのデータの平均である）。
【０１０７】
【表２】
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ラットのカラゲニン足浮腫（ＣＰＥ）試験のデータでは、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸の最小有効暴露量が１３６０ｎｇ＊時／ｍＬであることが示された。表２のデータでは、本発明の製剤が、絶食状態で約８倍の有効暴露量を、給餌状態で約２２倍の有効暴露量をもたらすことが示されている。これらの暴露量は、静注製剤（４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸：１５％、ＥｔＯＨ：１０％、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５：７５％、注射用蒸留水で２ｍｇ／ｍＬに希釈）と比べると、５．９および１６．８の生物学的利用能率になる。
【０１０８】
特許出願、特許およびその他の参考文献を含むがこれらに限定されない、本明細書で言及されるすべての刊行物は、全体が参考文献として本明細書で援用される。
【０１０９】
本明細書に示した材料、方法および具体例は、例示を目的としたものであり、本発明の適用範囲を限定することを目的としたものではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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