(57)【要約】  本発明は、新規置換スピロテトロン酸（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、式（１）、（２）、（３）または（４）の基を形成し、ここで、＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子である）、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、ヒトおよび／または動物における疾患、特にレトロウイルス性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】2010501602.tif 000097
2010501602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の処置および／または予防のための、式
【化１】
2010501602.tif 000089
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010501602.tif 000090
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す》、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する〕
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
疾患の処置および／または予防のための、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010501602.tif 000091
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
請求項１に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010501602.tif 000092
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化５】
2010501602.tif 000093
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
請求項３に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
2010501602.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ３２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、塩基と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化７】
2010501602.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化８】
2010501602.tif 000096
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または、−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と反応させる、
を特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
抗ウイルス的に有効な量の少なくとも１種の請求項３または請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項７または請求項９に記載の医薬、または、請求項８に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換スピロテトロン酸、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、ヒトおよび／または動物における疾患、特にレトロウイルス性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ（ヒト免疫不全のウイルス）は、慢性的に持続する進行性の感染を引き起こす。この疾患は、無症候性感染から臨床像ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）までの様々な段階を経て進む。ＡＩＤＳは、感染により引き起こされる疾患の最終段階である。ＨＩＶ ＡＩＤＳ疾患の特徴は、持続性ウイルス血症を伴う長い臨床的潜伏期であり、それは、最終段階では免疫防御の不全を導く。
【０００３】
１９９０年代の抗ＨＩＶ併用療法の導入により、この疾患の進行を持続的に遅延させ、かくしてＨＩＶ感染患者の平均余命を実質的に延ばすことが可能であった（Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860)。
【０００４】
現在市場にある抗ＨＩＶ物質は、必須のウイルス性酵素の逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼまたはＨＩＶ融合の阻害により、ＨＩウイルスの複製を阻害する（Richman, Nature 2001, 410, 995 1001 に総説）。ＲＴ阻害剤の２つのクラスがある：ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＤＮＡ重合中の競合阻害または鎖の終止により作用する。非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＲＴの活性中心の近傍の疎水性ポケットにアロステリックに結合し、酵素の立体構造的変化を媒介する。他方で、現在利用可能なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウイルスのプロテアーゼの活性中心を遮断し、かくして新しく形成される粒子の感染性ビリオンへの成熟を防止する。
【０００５】
現在利用可能な抗ＨＩＶ医薬を用いる単剤療法は、非常に短期間の内に耐性ウイルスの選択により治療の失敗に至るので、通常、異なるクラスのいくつかの抗ＨＩＶ物質を用いる併用療法が行われる（高活性抗レトロウイルス療法＝ＨＡＡＲＴ；Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390）。
【０００６】
抗レトロウイルス的化学療法の進歩にも拘わらず、より最近の研究は、利用可能な医薬では、ＨＩＶの根絶および関連するＨＩＶ感染の治癒は期待されないことを示している：潜伏したウイルスが休止中のリンパ球中に残り、再活性化のための、従って新たなウイルス増殖のための貯蔵庫となる（Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85）。ＨＩＶに感染した患者は、彼らの生涯を通じて、有効な抗ウイルス治療に依存する。併用療法にも拘わらず、いくらかの時間の後に、耐性ウイルスの選択は起こる。特徴的な耐性変異が各治療クラスについて蓄積するので、一つの治療剤の失敗は、しばしば、その全物質クラスの効力の喪失を意味する。
【０００７】
耐性の発生は、通常、患者のコンプライアンスの乏しさにより助長され、それは、抗ＨＩＶ医薬の好ましくない副作用のプロフィールおよび複雑な投薬法によりもたらされる。
【０００８】
従って、ＨＩＶ感染と闘うための新しい治療選択肢に対する緊急の要望がある。このために、ＨＩＶの複製における新しい標的に向けた、かつ／または、増大する数の耐性臨床的ＨＩＶ分離株に対して有効な、新しい化学的リード構造の同定が重要であり、ＨＩＶ治療研究の差し迫った目的である。
【０００９】
ＷＯ９９／５５６７３、ＤＥ４０１４４２０およびＷＯ２００６／０００３５５は、とりわけ、スピロテトロン酸を殺虫剤および除草剤として記載している。ＷＯ９６／２９３３３およびＷＯ９５／０７９０１は、ＨＩＶの処置用のテトロン酸を記載している。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、疾患の処置および／または予防のための、式
【化１】
2010501602.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化２】
2010501602.tif 000004
の基を形成し
【００１１】
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１２】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１３】
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００１４】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１５】
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００１６】
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００１７】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す》、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する〕
の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、以下に挙げられる式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として以下に挙げられる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、以下に挙げられる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１９】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、一般的な塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２３】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００２４】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する。
アルキル、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ中のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキルを表し、断りのない限り、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを含む。
【００２５】
アルケニルは、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖のアルケニルラジカルである。例として、そして好ましく挙げられるのは：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００２６】
本発明の目的上、アルコキシは、好ましくは、特に１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子有する、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。例として、そして好ましく挙げられるのは：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２７】
本発明の目的上、アルキルアミノは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２８】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ.−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２９】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００３０】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００３１】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３２】
本発明の目的上、アルキルアミノカルボニルは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノカルボニル基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００３３】
本発明の目的上、アルキルアミノスルホニルは、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個または２個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアミノスルホニル基を表す。例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチル−アミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカル、または、１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００３４】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００３５】
アルコキシカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
【００３６】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを表す。
【００３７】
アルケニルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、ビニルスルホニルアミノ、アリルスルホニルアミノ、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルスルホニルアミノおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルスルホニルアミノを表す。
【００３８】
シクロアルキルは、通常、３個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００３９】
シクロアルキルアミノカルボニルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
【００４０】
複素環は、通常３個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、単環式または二環式の複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳの群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の、単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。
【００４１】
ヘテロアリールは、５員ないし１０員の芳香族性単環式または二環式複素環、好ましくは、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの群から３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族性単環式複素環（ここで、複素環はＮ−オキシドの形態で存在してもよい）、例えば、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表す。好ましいのは、ピリジル、チエニル、フリルおよびチアゾリルである。
【００４２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、断りのない限り、フッ素および塩素が好ましい。
【００４３】
一般的な、または好ましい範囲の上記のラジカルの定義は、式（Ｉ）の最終生成物、並びに、各場合で製造に必要とされる対応する出発物質および中間体の両方に適用される。
【００４４】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せにおいて個別に述べたラジカルの定義は、また、各々で述べたラジカルの組合せと関係なく、他の組合せのラジカルの定義により任意に置き換えられる。
【００４５】
本発明は、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化３】
2010501602.tif 000005
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４６】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す］〉、
【００４７】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
疾患の処置および／または予防のための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００４８】
本発明は、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化４】
2010501602.tif 000006
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００４９】
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
【００５０】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
疾患の処置および／または予防のための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００５１】
本発明は、さらに、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化５】
2010501602.tif 000007
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、１、２または３の数を表し、
【００５２】
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＣＯＲ２５または−（ＣＨ２）ｖＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２７を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２２からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２２は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００５３】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
ｑは、２または３の数を表し、
ｖは、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００５４】
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００５５】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１５を表し
〈ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｔＮＲ２８ＣＯＲ２９または−（ＣＨ２）ｗＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび−ＯＲ２３からなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
そして、
アルコキシは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ−スルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
そして、
Ｒ２３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環または５員ないし１０員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
【００５６】
そして、
ここで、
ｒは、０、１、２または３の数を表し、
ｓは、０、１、２または３の数を表し、
ｔは、２または３の数を表し、
ｗは、２または３の数を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
【００５７】
Ｒ２１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ３０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニルまたは５員ないし１０員の複素環を表す
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝］〉、
【００５８】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００５９】
本発明は、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化６】
2010501602.tif 000008
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００６０】
そして、
ここで、
ｏは、０、１、２または３の数を表し、
ｐは、０、１、２または３の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは５員ないし１０員の複素環を表し
｛ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、５員ないし１０員の複素環、５員ないし１０員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールカルボニルからなる群から選択される
（ここで、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す］〉、
【００６１】
Ｒ８は、水素、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６が、隣接する炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソランを形成する、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００６２】
本発明は、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式
【化７】
2010501602.tif 000009
の基を形成し
《式中、
＊は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子を表し、
ｎは、２の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１４を表し
〈ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ベンジルスルホニル、−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１６または−（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１７Ｒ１８を表す
［ここで、アルキルおよびアルケニルは、１個ないし２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、５員ないし１０員の複素環および５員ないし１０員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択され
｛ここで、フェニル、複素環およびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される｝、
【００６３】
そして、
ここで、
ｏは、１または２の数を表し、
ｐは、１または２の数を表し、
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシを表し、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ１８は、水素を表す］〉、
【００６４】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素を表す》、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、メチル、エトキシまたはフェノキシを表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、
Ｒ５が、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノまたは５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノを表し
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ７が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【００６５】
本発明は、また、式中、Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、ベンジルスルホニルアミノ、５員または６員のヘテロアリールスルホニルアミノまたは５員ないし７員の複素環を表す
（ここで、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６６】
本発明は、また、式中、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
本発明は、また、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６８】
本発明は、また、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノを表す
（ここで、アルキルスルホニルアミノは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、モルホリニルおよびピロリジニルからなる群から選択される）、
式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、式中、Ｒ５がＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、
［Ａ］式
【化８】
2010501602.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ３２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、塩基と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化９】
2010501602.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、鈴木カップリング条件下で、式
【化１０】
2010501602.tif 000012
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または、−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）
の化合物と反応させる、
の方法に従う。
【００７０】
方法［Ａ］または方法［Ｂ］に従う反応において遊離アミノ官能基を有する化合物が形成されるならば、これらのアミノ官能基を、カルボン酸、カルボン酸塩化物、アルキルハロゲン化物、ベンジルハロゲン化物またはスルホニル塩化物と、当業者に知られている反応方法により反応させることができ、かくしてさらなる式（Ｉ）の化合物を製造できる。
【００７１】
方法［Ａ］に従う反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００７２】
不活性溶媒は、例えば、トルエンまたはベンゼンなどの炭化水素類、または、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００７３】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム、カリウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミドである。カリウムｔｅｒｔ.−ブチレートが特に好ましい。
【００７４】
方法［Ｂ］に従う方法は、一般的に、不活性溶媒中、触媒の存在下、場合により補助剤の存在下、好ましくは室温ないし１３０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００７５】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に通常のパラジウム触媒であり、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、または、ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの配位子を有する酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒が好ましい。
【００７６】
補助剤は、例えば、酢酸カリウム、セシウム、炭酸カリウムまたはナトリウム、カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムが用いられ、例えば、酢酸カリウムおよび／または水性炭酸ナトリウム溶液などの補助剤が好ましい。
【００７７】
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどのカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、または、Ｎ−メチルピロリドン、または、これらの溶媒の、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類および／または水との混合物であり、１,２−ジメトキシエタンが好ましい。
【００７８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、方法［Ａ］により、対応する出発物質から合成し得る。
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成し得る。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１１】
2010501602.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１段階で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、そして、第２段階で、式
【化１２】
2010501602.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００８０】
第１段階の式（Ｖ）の化合物の塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００８１】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、クロロベンゼンなどの他の溶媒であり、トルエンが好ましい。
【００８２】
第２段階の、得られる酸塩化物の式（ＶＩ）の化合物との反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００８３】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、または、クロロベンゼンなどの他の溶媒であり、トルエンが好ましい。
【００８４】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成し得る。
【００８５】
代替方法では、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応は、式（Ｖ）の化合物のチオカルボン酸エステルを介して進めることができる。
【００８６】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
【化１３】
2010501602.tif 000015
【００８７】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬学的活性スペクトルを示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、特に、有利な抗レトロウイルス活性スペクトルを特徴とする。
本発明は、さらに、レトロウイルス、特にＨＩウイルスに起因する疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００８８】
例として言及し得る、ヒトの医学における適応症の領域は、以下のものである：
１.）ヒトレトロウイルス感染の処置および予防。
２.）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全のウイルス；以前は、ＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）およびＨＩＶ ＩＩに誘導される感染および疾患（ＡＩＤＳ）、および、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）およびＬＡＳ（リンパ節腫大症候群）などのそれに伴う段階、および、このウイルスに起因する免疫不全および脳症の処置および予防に。
３.）単剤、多剤または多耐性ＨＩＶウイルスに起因するＨＩＶ感染の処置に。
耐性ＨＩウイルスは、例えば、ヌクレオシド系阻害剤（ＲＴＩ）、非ヌクレオシド系阻害剤（ＮＮＲＴＩ）またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）に対する耐性を有するウイルス、または、他の活性原理のもの、例えばＴ２０（融合阻害剤）に対する耐性を有するウイルスを意味する。
４.）ＡＩＤＳキャリア状態の処置または予防に。
５.）ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ感染の処置または予防に。
【００８９】
例として言及し得る獣医学における適応症は、
ａ）マエディビスナウイルス（ヒツジおよびヤギで）
ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギで）
ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギで）
ｄ）Zwoegerziekte ウイルス（ヒツジで）
ｅ）伝染性貧血ウイルス（ウマの）
ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染
ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染
ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染
による感染である。
【００９０】
上記で挙げた２、３および４番は、ヒトの医学の適応症の領域において好ましい。
【００９１】
本発明は、さらに、特に既に挙げた疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる活性物質を含む医薬に関する。
【００９２】
本発明の化合物は、また、特に上記で挙げた２、３および４番において、併用療法の成分として、１種またはそれ以上のこれらの治療領域で活性のある他の化合物と共に、有利に使用できる。例えば、これらの化合物は、下記に挙げる活性原理に基づく抗ウイルス活活性物質の有効量と組み合わせて使用できる：
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；例として挙げると：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、チプラナビル；
ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系および非ヌクレオシド系阻害剤；例として挙げると：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルジタビン（zalzitabin）、スタブジン、アバカビル、テノフォビル、アデフォビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エトラビリン、リルピビリン（rilpivirin）；
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例として挙げると：Ｓ１３６０、Ｌ８７０８１０；
ＨＩＶ融合阻害剤；例として挙げると：ペンタフシド（pentafuside）、Ｔ１２４９。
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤；例として挙げると：リトナビル。
【００９３】
この選択は、組合せの可能性を例示するためのものであるが、ここに挙げた例に限定されない；原則として、本発明の化合物と抗ウイルス活性物質の全ての組合せが、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００９４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
【００９５】
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾された様式で放出し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、もしくは、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００９６】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００９７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばプラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００９８】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００９９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および既に記載した目的のためのそれらの使用に関する。
【０１００】
一般に、ヒトの医学および獣医学の両方で、本発明の活性化合物を、２４時間につき、全量０.１ないし２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで、必要に応じて、いくつかの個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するために有利であると明らかになった。単回用量は、活性化合物を、１ないし８０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【０１０１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１０２】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。表記「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含有することを意味する。
【実施例】
【０１０３】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
2010501602.tif 000016
【０１０４】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０５】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０６】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０７】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１１】
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１１２】
エナンチオマーの分離：
方法１（ＨＰＬＣ、キラル）：カラム：Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：１：１イソヘキサン：エタノール／０.２％氷酢酸／１％水；オーブン：５０℃；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１１３】
出発化合物：
実施例１Ａ
メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化１４】
2010501602.tif 000017
濃塩酸６０ｍｌ中の１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル１０.５２ｇ（４８.６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間９０℃で撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥する。得られる残渣をメタノール１５０ｍｌに取り、濃硫酸６ｍｌを添加し、混合物を１時間５０℃で撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物１０.８ｇ（４３.６ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 2.08 分
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 5.28 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53-2.4 (m, 2H, 部分的にDMSOにより隠される), 2.38-2.2 (m, 2H), 1.9-1.78 (m, 2H), 1.59 (d, 2H).
【０１１４】
実施例２Ａ
メチル３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート
【化１５】
2010501602.tif 000018
パラジウム／活性炭１０％１.０８ｇ（１.０２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム１２.８４ｇ（２０３.６ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌ中のメチル１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート９ｇ（３３.９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３時間８０℃で撹拌する。冷却後、反応溶液をシリカゲルで濾過し、エタノールで洗浄する。シリカゲル／生成物混合物をエタノール／アンモニア２０：１の溶液と撹拌し、吸引濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物２.１９ｇ（１３.８ｍｍｏｌ、理論値の５７％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 5.43 分
MS (ESIpos): m/z = 159 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.6 (s, 3H), 2.7-2.45 (m, 4H, 部分的にDMSOにより隠される), 1.95-1.8 (m, 1H), 1.65-1.5 (m, 2H), 1.4-1.27 (m, 1H).
【０１１５】
実施例３Ａ
メチル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート
【化１６】
2010501602.tif 000019
実施例１Ａのメチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート１５.５ｇ（６２.２ｍｍｏｌ）、パラジウム／活性炭０.６６２ｇ（０.６２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム１１.７６ｇ（１８６.５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２Ａに記載の方法に従い、生成物９.６８ｇ（６０.８ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 5.59 分
MS (ESIpos): m/z = 160
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.73-2.6 (m,2H), 1.85-1.7 (m, 2H), 1.5 (d, 2H).
【０１１６】
実施例４Ａ
１−ベンジル−３−メチル−３−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート
【化１７】
2010501602.tif 000020
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５.５７ｍｌ（８９.４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中の実施例２Ａのメチル３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート５.２７ｇ（２９.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。氷冷しながら、ＤＭＦ５０ｍｌ中のベンジルクロロホルメート６.１ｇ（３５.７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。撹拌を２時間室温で継続する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を１モル濃度の塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。得られる生成物の混合物をメタノール２００ｍｌに溶解し、濃硫酸を添加し、混合物を終夜還流下で撹拌する。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥する。生成物４.９ｇ（１６.７ｍｍｏｌ、理論値の５４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.98 分
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.27 (m, 5H), 5.68-5.53 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 2H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.4-3.25 (m, 2H, 部分的に水により隠される), 3.2-3.05 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.5-1.48 (m, 1H).
【０１１７】
実施例５Ａ
１−ベンジル−４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−１,４−ジカルボキシレート
【化１８】
2010501602.tif 000021
実施例３Ａのメチル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシレート９.７ｇ（６０.７５ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート１１.４ｇ（６６.８２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例４に記載の方法に従い、シリカゲルカラムでの精製（溶離剤：シクロヘキサン／エチルエステル１：１）の後に、生成物８.２７ｇ（２８.２ｍｍｏｌ、理論値の４５％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.7 分
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.28 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.6 (d, 2H).
【０１１８】
実施例６Ａ
（１−エトキシカルボニルシクロヘキシル）４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニルアセテート
【化１９】
2010501602.tif 000022
４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル酢酸（ＷＯ９７／０１５３５の実施例ＸＸＩＩＩ−８）３.００ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌ中に提供し、塩化チオニル２.５ｍｌ（３４.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７時間８０℃で、塩化水素の発生が止まるまで撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、生成された酸塩化物を２日間還流下で、エチル１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート１.９６ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）と共に、トルエン３０ｍｌ中で加熱する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／エチルエステル９５：５）により精製する。生成物４.２０ｇ（理論値の８８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.26 分
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.75-1.63 (m, 2 H), 1.59-1.49 (m, 3 H), 1.45-1.20 (m, 3 H), 1.10 (t, 3 H).
【０１１９】
ＧＷＰ１：エステル化
フェニル酢酸をトルエン中に提供し、塩化チオニル（３ｅｑ.）を添加し、混合物を８０℃で塩化水素の発生が止まるまで撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、得られる酸塩化物を還流下で、２日間、ヒドロキシカルボン酸エステルと共にトルエン中で加熱する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により、精製するか、または、必要に応じてジアステレオマーを分離する。あるいは、精製またはジアステレオマーの分離を、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）または分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により行うことができる。
【０１２０】
ＧＷＰ２：
フェニル酢酸をトルエン中に提供し、塩化オキサリル（５ｅｑ.）を添加し、混合物を８０℃で、塩化水素の発生が止まるまで撹拌する。冷却後、混合物を濃縮し、形成される酸塩化物を、終夜、ヒドロキシカルボン酸エステルと共に、トルエン中、１４０℃で加熱する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により、精製するか、または、必要に応じてジアステレオマーを分離する。あるいは、精製またはジアステレオマーの分離は、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）または分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により行うことができる。
【０１２１】
実施例７Ａ
（４−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルフェニル）酢酸
【化２０】
2010501602.tif 000023
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）酢酸１ｇ（４.０５ｍｍｏｌ）を、エタノール中のナトリウムエチラートの２１％溶液１２ｍｌ中、マイクロ波中、３時間１８０°で加熱し、それにより約１４ｂａｒの圧力を発生させる。冷却後、飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により精製する。収量：結晶５６５ｍｇ（理論値の４９％）
LC-MS (方法 1): Rt = 2.10 分
MS (ESIneg): m/z = 271 (M-H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.0 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
【０１２２】
以下の化合物を、実施例６Ａ、各ＧＷＰおよび一般的な製造の情報に従い製造する。フェニル酢酸は、ＷＯ９７／０１５３５またはＷＯ９９／５５６７３から部分的に知られているか、または、それと同様に製造し、ヒドロキシカルボン酸エステルは、対応するシアノヒドリン類から、T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen, Chimia 2003, 57, 697-701 に従い得ることができる。
【０１２３】
【表２】
2010501602.tif 000024
【０１２４】
【表３】
2010501602.tif 000025
【０１２５】
【表４】
2010501602.tif 000026
【０１２６】
【表５】
2010501602.tif 000027
【０１２７】
【表６】
2010501602.tif 000028
【０１２８】
実施例３５Ａ
１−ベンジル−３−メチル−３−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセチル］オキシ｝ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート
【化２１】
2010501602.tif 000029
チオ炭酸−Ｏ,Ｏ−ジ−（２−ピリジルエステル）１３.１ｇ（５６.２３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０.６２４ｇ（５.１１ｍｍｏｌ）および実施例４Ａの１−ベンジル−３−メチル−３−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート１５.３ｇ（５１.１２ｍｍｏｌ）を、トルエン２５０ｍｌ中の４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）酢酸１４.８ｇ（５６.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２時間８０℃で撹拌する。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物５.８ｇ（理論値の２０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.96 分
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (d, 7H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.45-3.23 (m, 1H, 水により隠される), 3.07-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.78 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H).
【０１２９】
実施例３６Ａ
３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２２】
2010501602.tif 000030
カリウム−ｔｅｒｔ.−ブチレート１.２９ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３０ｍｌ中に、アルゴン下、０℃で提供し、ＤＭＦ３０ｍｌ中の１−エトキシカルボニルシクロヘキシル４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニルアセテート（実施例６Ａ）３.２０ｇ（７.６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。続いて、反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、沈殿を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。生成物２.７３ｇ（理論値の９６％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.53 分
MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.89 (dt, 2 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.16 (m, 1 H).
【０１３０】
ＧＷＰ３：ディークマン（Dieckmann）縮合
カリウムｔｅｒｔ.−ブチレート（１.５ｅｑ）を、ＤＭＦ中に、０℃で、アルゴン下で提供し、ＤＭＦ中のフェニル酢酸エステルの溶液を滴下して添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。続いて、反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、沈殿を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥する。精製または、必要に応じてジアステレオマーの分離を、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により実施する。あるいは、精製またはジアステレオマーの分離は、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）またはフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により行うことができる。
【０１３１】
氷冷１Ｎ塩酸水溶液への添加の際に沈殿が形成されないならば、代替的に、水性溶液を酢酸エチルで抽出し得る。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、記載の通りに精製する。
【０１３２】
実施例３６Ａ、ＧＷＰ３および一般的な製造の情報に従い、以下の化合物を製造する。生成物のいくつかは、ジアステレオマーまたはエナンチオマー混合物のクロマトグラフィー的分離の後に得られる。
【０１３３】
【表７】
2010501602.tif 000031
【０１３４】
【表８】
2010501602.tif 000032
【０１３５】
【表９】
2010501602.tif 000033
【０１３６】
以下の化合物は、実施例６Ａ、各ＧＷＰおよび一般的な製造の情報と同様に製造する：
【表１０】
2010501602.tif 000034
【０１３７】
以下の化合物は、実施例３６Ａ、ＧＷＰ３および一般的な製造の情報と同様に製造する：
【表１１】
2010501602.tif 000035
【０１３８】
実施例５５Ａ
エチル１−［２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）アセトキシ］シクロヘプタノエート
【化２３】
2010501602.tif 000036
チオ炭酸Ｏ,Ｏ−ジ−（２−ピリジルエステル）１.３８８ｇ（５.８６ｍｍｏｌ）、エチル１−ヒドロキシシクロヘプタノエート１.０ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ６０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ２５ｍｌ中の（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）酢酸１.３２６ｇ（４.８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を終夜還流で沸騰させる。冷却後、沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発させる（２.５ｇ）。イソヘキサン／酢酸エチル２０：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、油状物１.２９ｇ（理論値の４５％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 4.80 分
MS (ESIpos): m/z = 507 (M+77)+
【０１３９】
実施例５５Ａの方法と同様に製造：
【表１２】
2010501602.tif 000037
【０１４０】
以下の化合物は、実施例３６Ａ、ＧＷＰ３および一般的な製造の情報と同様に製造する。
【表１３】
2010501602.tif 000038
【０１４１】
例示的実施態様
以下の化合物は、実施例３６Ａ、ＧＷＰ３および一般的な製造の情報と同様に製造する。
【表１４】
2010501602.tif 000039
【０１４２】
【表１５】
2010501602.tif 000040
【０１４３】
実施例１７
３−（２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２４】
2010501602.tif 000041
３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン（実施例３６Ａ）１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸３６.１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１.８ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン９.０ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２６３ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、ＤＭＥ１ｍｌを添加し、混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、終夜５０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）の後、生成物６２ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.49 分
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.52-7.38 (m, 5 H), 7.31 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 (dt, 2 H), 1.79-1.68 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.19 (m, 1 H).
【０１４４】
ＧＷＰ４：鈴木カップリング（１）
アリールハロゲン化物（１.０ｅｑ）、ボロン酸（１.１ｅｑ）、触媒酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３ｅｑ）、配位子ジシクロヘキシル−（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０.０７ｅｑ）および塩基炭酸セシウム（３ｅｑ）を混合する。混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、ＤＭＥを添加し、混合物を脱気し、アルゴンで２回換気し、終夜５０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により精製を実施する。あるいは、精製は、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）またはフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により行うことができる。
【０１４５】
ＧＷＰ５：鈴木カップリング（２）
アリールハロゲン化物（１.０ｅｑ）、ボロン酸（１.１ｅｑ）およびＤＭＥを混合し、脱気し、アルゴンで３回換気する。触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６ｅｑ）および脱気した２０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｅｑ）を添加し、混合物を終夜８０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を１Ｎ水性塩酸に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。精製は、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）により実施する。あるいは、精製は、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）またはフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により行うことができる。
あるいは、トルエンおよびエタノールの混合物も溶媒として使用でき、混合物を還流下で加熱できる。
【０１４６】
ＧＷＰ６：鈴木カップリング（３）
アリールハロゲン化物（１.０ｅｑ）およびボロン酸（１.１ｅｑ）を、ＤＭＥ、水およびエタノール（３：２：１）中で混合し、脱気し、アルゴンで３回換気する。触媒のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４ｅｑ）および炭酸セシウム（３ｅｑ.）を添加し、混合物を終夜５０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を１モル濃度の水性塩酸に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；溶離剤：アセトニトリル−水グラジエント、０.１％ギ酸）で精製を実施する。あるいは、精製は、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）またはフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチルグラジエント）により実施できる。
【０１４７】
以下の化合物は、実施例１７、各ＧＷＰおよび一般的な製造の情報と同様に製造する：
【表１６】
2010501602.tif 000042
【０１４８】
【表１７】
2010501602.tif 000043
【０１４９】
【表１８】
2010501602.tif 000044
【０１５０】
【表１９】
2010501602.tif 000045
【０１５１】
【表２０】
2010501602.tif 000046
【０１５２】
【表２１】
2010501602.tif 000047
【０１５３】
【表２２】
2010501602.tif 000048
【０１５４】
【表２３】
2010501602.tif 000049
【０１５５】
【表２４】
2010501602.tif 000050
【０１５６】
【表２５】
2010501602.tif 000051
【０１５７】
【表２６】
2010501602.tif 000052
【０１５８】
実施例９４
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化２５】
2010501602.tif 000053
トリフルオロ酢酸３ｍｌ中の実施例７３のベンジル３−｛２−クロロ−５−メチル−３'−［（メチルスルホニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−カルボキシレート４４ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間室温で撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、精製せずにさらに反応させる。生成物５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.50 分
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
【０１５９】
実施例９５
３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン塩酸塩
【化２６】
2010501602.tif 000054
トリフルオロ酢酸１５ｍｌ中の実施例７４のベンジル３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−カルボキシレート１.４ｇ（２.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間室温で撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られる残渣を分取用ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋１体積％１Ｎ塩酸）により分離する。生成物９３８ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ、理論値の８０％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.93 分.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.84-9.67 (m, 1H), 9.0-8.78 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.9-7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.26-3.2 (m, 1H, 水により隠される), 3.0-2.86 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.77 (m, 3H).
【０１６０】
実施例９６
３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン塩酸塩
【化２７】
2010501602.tif 000055
トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中の実施例７２のベンジル３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート１.１５ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、４０℃で撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られる残渣を分取用ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋１体積％１Ｎ塩酸）により分離する。生成物７００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.49 分.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9-8.67 (m, 1H), 8.67-8.47 (m, 1H), 7.99-7.9 (m, 2H), 7.86-7.7 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.0 (m, 3H), 2.3-2.07 (m, 6H), 1.72 (d, 2H).
【０１６１】
ＧＷＰ７：
ピペリジン誘導体（１ｅｑ.）、炭酸カリウム（３ｅｑ.）およびブロモ誘導体（１.１ｅｑ.）を、ＤＭＦ中で、１２時間、５０℃で撹拌する。冷却後、反応溶液を分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１６２】
ＧＷＰ８：
対応する酸（１.６ｅｑ.）、ＨＡＴＵ（１.５ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、ＤＭＦ中に提供し、アミン（１ｅｑ.）を添加する。この溶液を２時間室温で撹拌する。反応混合物を１モル濃度の塩酸でクエンチし、分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１６３】
ＧＷＰ９：
ピペリジン誘導体（１ｅｑ.）をピリジンに溶解し、対応する酸塩化物（１.５ｅｑ.）を添加し、混合物を２時間８０℃で撹拌する。反応溶液を分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１６４】
ＧＷＰ１０：
ピペリジン誘導体（１ｅｑ.）をＤＭＦに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ.）を添加する。対応する酸塩化物（１.３ｅｑ.）を滴下して添加し、混合物を１時間室温で撹拌する。反応溶液を分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１６５】
以下の化合物を実施例９４ないし９６、各ＧＷＰおよび一般的な製造の情報から製造する。
【表２７】
2010501602.tif 000056
【０１６６】
【表２８】
2010501602.tif 000057
【０１６７】
【表２９】
2010501602.tif 000058
【０１６８】
【表３０】
2010501602.tif 000059
【０１６９】
【表３１】
2010501602.tif 000060
【０１７０】
【表３２】
2010501602.tif 000061
【０１７１】
【表３３】
2010501602.tif 000062
【０１７２】
【表３４】
2010501602.tif 000063
【０１７３】
【表３５】
2010501602.tif 000064
【０１７４】
【表３６】
2010501602.tif 000065
【０１７５】
【表３７】
2010501602.tif 000066
【０１７６】
【表３８】
2010501602.tif 000067
【０１７７】
【表３９】
2010501602.tif 000068
【０１７８】
実施例１６１
２−｛３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【化２８】
2010501602.tif 000069
ＨＡＴＵ４９.８ｍｇ（０.３１３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０６１ｍｍｌ（０.３４９ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン１４.２ｍｇ（０.３１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例１６０の｛３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−７−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−７−イル｝酢酸４７ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応溶液を１モル濃度塩酸１ｍｌでクエンチし、分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物１５ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ、理論値の２８％）を得る。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分
MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+
【０１７９】
ＧＷＰ１１：
ＨＡＴＵ（１.５ｅｑ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｅｑ.）および対応するアミン（１.５ｅｑ.）を、ＤＭＦ中の酸（１ｅｑ.）の溶液に添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応溶液を１モル濃度塩酸でクエンチし、分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１８０】
以下の化合物は、実施例１６１およびＧＷＰ１１と同様に製造する：
【表４０】
2010501602.tif 000070
【０１８１】
【表４１】
2010501602.tif 000071
【０１８２】
【表４２】
2010501602.tif 000072
【０１８３】
実施例１７１
３−（４'−アミノ−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン
【化２９】
2010501602.tif 000073
実施例４７の３−（２−クロロ−５−メチル−４'−ニトロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン１４５ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸１５ｍｌ中に提供し、鉄粉末１３６.９ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を１２時間５０℃で撹拌する。懸濁液を濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物１３０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.05 分
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 8d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.8-1.43 (m, 7H), 1.37-1.16 (m, 1H).
【０１８４】
ＧＷＰ１２：
ニトロ化合物（１ｅｑ.）を酢酸中に提供し、鉄粉末（７ｅｑ.）を添加する。反応溶液を１２時間５０℃で撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１８５】
以下の化合物を、実施例１７１およびＧＷＰ１２と同様に製造する：
【表４３】
2010501602.tif 000074
【０１８６】
実施例１７６
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］メタンスルホンアミド
【化３０】
2010501602.tif 000075
メタンスルホニルクロリド０.１ｍｌ（１.２７ｍｍｏｌ）を、ピリジン１５ｍｌ中の実施例１７２の３−（３'−アミノ−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−２−オン４４５ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２時間４０℃で撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物３８６ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ、理論値の７２％）を得る。
LC-MS (方法 2):Rt = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, 1H).
【０１８７】
ＧＷＰ１３：
アミン（１ｅｑ.）をピリジンに溶解し、対応する酸塩化物を添加する。反応溶液を１２時間４０℃で撹拌し、冷却後、分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１８８】
ＧＷＰ１４：
対応する酸（１.６ｅｑ.）、ＨＡＴＵ（１.５ｅｑ.）およびＤＭＡＰ（４ｅｑ.）をＤＭＦ中に提供し、アミン（１ｅｑ.）を添加する。混合物を３時間室温で撹拌し、続いて分取用ＨＰＬＣにより精製する。
【０１８９】
ＧＷＰ１５：
アミン（０.１６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）をピリジンに溶解し、対応するスルホニルクロリド（３ｅｑ.）を添加し、混合物を１８時間４０℃で撹拌する。冷却後、混合物を抽出し、分取用ＨＰＬＣにより分離する。
【０１９０】
以下の化合物を、実施例１７６およびＧＷＰ１３およびＧＷＰ１４の各々と同様に製造する：
【表４４】
2010501602.tif 000076
【０１９１】
【表４５】
2010501602.tif 000077
【０１９２】
実施例１８４
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−４,５'−ジメチルビフェニル−３−イル］アセトアミド
【化３１】
2010501602.tif 000078
実施例８３の３−（２−クロロ−４',５−ジメチル−３'−ニトロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−オキサスピロ［４.５］−デカ−３−エン−２−オン１５５ｍｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）を、酢酸中に提供し、鉄粉末１２０.４ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間５０℃で撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られる中間体をピリジン４ｍｌに取る。メタンスルホニルクロリド４２ｍｇ（０.３６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間５０℃で撹拌する。生成物６９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、理論値の４８％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.18 分
MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 7H), 1.34-1.19 (m, 1H).
【０１９３】
実施例１８５
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３２】
2010501602.tif 000079
水素化ナトリウム５.７ｍｇ（０.１４３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン９.２ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１７６のＮ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］メタンスルホンアミド３０ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸素を排除して添加し、反応混合物を４時間室温で撹拌する。反応混合物を分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物１４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ、理論値の４５％）を得る。
LC-MS (方法 3):Rt = 2.62 分
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.39 (s, 1H), 7.56-7.29 (m, 5H), 3.4-3.22 (m, 3H, 部分的に水により隠される), 2.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.8-1.66 (m, 3H), 1.66-1.5 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 1H).
【０１９４】
実施例１８６
５−｛３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］−デカ−３−エン−８−イル｝−５−オキソペンタン酸
【化３３】
2010501602.tif 000080
５０％水酸化ナトリウム溶液０.４ｍｌを、エタノール２ｍｌおよびＴＨＦ５ｍｌ中の実施例１３８のメチル５−｛３−［２−クロロ−５−メチル−３'−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−８−イル｝−５−オキソペンタノエート６０ｍｇ（０.１０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１時間室温で撹拌する。混合物を１モル濃度塩酸で酸性化し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣を分取用ＨＰＬＣにより分離する。生成物２７ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ、理論値の４６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.60 分
MS (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.3-3.27 (s, 3H, 部分的に水により隠される), 2.84 (t, 1H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.8-1.62 (m, 4H).
【０１９５】
以下の化合物を、実施例１７、各々のＧＷＰおよび一般的な製造の情報と同様に製造する：
【表４６】
2010501602.tif 000081
【０１９６】
以下の化合物を、実施例１７６およびＧＷＰ１５と同様に製造する：
【表４７】
2010501602.tif 000082
【０１９７】
実施例１９３
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］エテンスルホンアミド
【化３４】
2010501602.tif 000083
実施例１７２の化合物３００ｍｇ（０.６５７ｍｍｏｌ）を、４時間、４０℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中、ＤＭＡＰ６０ｍｇ（０.６５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０.４５ｍｌ（２.６３ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルスルホニルクロリド０.１４８ｍｌ（１.４１ｍｍｏｌ）と共に撹拌する。この後、さらにＤＩＰＥＡ０.４５ｍｌ（２.６３ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルスルホニルクロリド０.１４８ｍｌ（１.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間６０℃で撹拌する。１Ｎ塩酸６.５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製する。固体１０１ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.28 分
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (b, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.87-6.78 (d, 1H), 6.18-6.06 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, 1H).
【０１９８】
実施例１９４
２−アミノ−Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］エタンスルホンアミド
【化３５】
2010501602.tif 000084
実施例１９３の化合物３０ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）を、３週間、７Ｎメタノール性アンモニア４ｍｌ中、室温で静置する。反応混合物を蒸発乾固し、分取用ＨＰＬＣ（グラジエントアセトニトリル／水（１０：９０から９０：１０へ））により、酸を添加せずに精製する。固体１２.５ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.75 分
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
【０１９９】
実施例１９５
Ｎ−［２'−クロロ−４'−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサスピロ［４.５］デカ−３−エン−３−イル）−５'−メチルビフェニル−３−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド
【化３６】
2010501602.tif 000085
実施例１９３の化合物４２.６ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を、エタノール０.５ｍｌに溶解し、４０％ジメチルアミン水溶液０.５ｍｌ（３.９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間室温で撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、分取用ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１２ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.85 分
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.21-7.16 2 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.40 (m, 9H), 1.3-1.167.16-7.22 (m, 1H) (m, 1H).
【０２００】
以下の化合物を、実施例１９５の方法と同様に製造する：
【表４８】
2010501602.tif 000086
【０２０１】
以下の化合物を、各々の実施例またはＧＷＰおよび一般的な製造の情報と同様に製造する：
【表４９】
2010501602.tif 000087
【０２０２】
Ｂ）生理的活性の評価
レトロウイルスに起因する疾患の処置への本発明の化合物の適合性は、以下のアッセイ系により示すことができる：
インビトロアッセイ
生化学的プロテアーゼアッセイ
試験物質を、それらのＨＩＶプロテアーゼに対するインビトロ活性の測定のために、ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。各場合で物質希釈物０.５μｌ、バッファー１（５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４.９、０.０２％ＢＳＡ、０.１ｍＭＥＤＴＡ、０.５ｍＭＤＴＴ）中の０.２−１ｎＭ ＨＩＶ−１プロテアーゼ野生型または変異型タンパク質（例えば、多耐性分離株"３５５１３"：Ｌ１０Ｉ、Ｉ１５Ｖ、Ｌ１９Ｉ、Ｋ２０Ｒ、Ｅ３５Ｄ、Ｍ３６Ｉ、Ｒ４１Ｋ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｈ６９Ｋ、Ａ７１Ｖ、Ｔ７４Ｐ、Ｉ８４Ｖ、Ｌ８９Ｍ、Ｌ９０Ｍ、Ｉ９３Ｌ、AscoProt Biotech, Prague, Czech Republic）２０μｌ、および、バッファー１中の８μＭ基質（M1865、Bachem, Bubendorf, Switzerland より; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8）２０μｌを、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Greiner, Frickenhausen, Germany）に連続的に添加し、６０−１８０分間、３２℃でインキュベートし、蛍光を測定する（例えば、Tecan Safire, ３４０ｎｍ励起、５２０ｎｍ発光）。物質濃度を阻害割合に対して図表的にプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定する。
【０２０３】
このアッセイでは、全ての例示的実施態様は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ野生型タンパク質に対して、１００００ｎＭより低いＩＣ５０を有する。表１の実施例は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。
表１
【表５０】
2010501602.tif 000088
【０２０４】
集合アッセイ
集合アッセイは、ＨＩＶ複製の後期を記録する。
１日目：対数的に増殖している培養物のＨＥＫ２９３Ｔ細胞４ｘ１０ｅ７個を、２２５ｃｍ２の培養フラスコ中の培地（グルコース４５００ｍｇ／ｌ、１０％非動化ＦＫＳ、２ｍＭグルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含むＤ−ＭＥＭ）４０ｍｌに播き、細胞培養インキュベーター中で終夜インキュベートする。
【０２０５】
２日目：細胞を、各回４０μｇのｐＧＪ３−ＲＴ Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃおよびｐｃｚ−ＶＳＶ−Ｇｗｔ（Jassoy により提供）で同時形質移入する（Invitrogen の Lipofectamine 2000 Protocol に従う）。形質移入アッセイを５時間細胞インキュベーター中でインキュベートする。次いで、細胞をトリプシン処理し、計数する。形質移入した細胞を、新しい培地で細胞３ｘ１０ｅ５個／ｍｌに調節し、細胞懸濁液４０μｌ／ウェルを、予め試験物質溶液（ペニシリン／ストレプトマイシンを含まない培地中の試験物質）１０μｌ／ウェルを加えた白色の３８４ＭＴＰ（Greiner）に播く。対数的に増殖している培養物のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、培地で細胞３.５ｘ１０ｅ５個／ｍｌの密度に調節し、この細胞懸濁液４０μｌ／ウェルを白色３８４ＭＴＰに分配し、細胞培養インキュベーター中で終夜インキュベートする。
【０２０６】
３日目：形質移入した細胞を物質プレートに播いてから２４時間後、上清１０μｌを各ウェルから取り、それを用いて前日に播いた細胞を感染させる。感染させた細胞を、細胞インキュベーター中で終夜インキュベートする。物質プレート上の形質移入された細胞のルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ／トリトンバッファー２０μｌの添加後、ルミノメーターで測定する。
【０２０７】
４日目：感染細胞のルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ／トリトンバッファー２０μｌの添加後、ルミノメーターで測定する。
【０２０８】
試験物質のＣＣ５０値を、処置した形質移入細胞のルシフェラーゼ活性から、処置しない対照細胞と比較して導く。
試験物質のＥＣ５０値を、感染細胞のルシフェラーゼ活性から、非感染の対照細胞と比較して導く。
【０２０９】
細胞培養物におけるＨＩＶ感染
Pauswels らの方法に従い、修正を加えて、ＨＩＶ試験を実施する［Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321 参照]。
【０２１０】
初代ヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）を、Ficoll-Hypaque により濃縮し、ＲＰＭＩ １６４０培地（Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany より）、２０％ウシ胎児血清中で、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）およびインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）により刺激する。感染性ＨＩＶによる感染のために、ＰＢＬをペレット化し、続いて細胞ペレットを適当に希釈したＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに懸濁し、１時間３７℃でインキュベートする（ペレット感染）。続いて、吸着されなかったウイルスを遠心分離により除去し、感染細胞を、適する希釈の試験物質を含有する試験プレート（例えば、９６ウェルマイクロタイタープレート）に移す。
【０２１１】
あるいは、例えば、ＨＩＶ感受性の永久Ｈ９細胞（ATCC または NIAIAD, USA）を、正常ヒト血液リンパ球の代わりに使用し、本発明の化合物の抗ウイルス効果を試験する。試験目的で、感染Ｈ９細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地、２％および／または２０％ウシ胎児血清中で培養する。
【０２１２】
ウイルス吸着溶液を遠心分離し、感染した細胞ペレットを、１ｘ１０５細胞／ｍｌに合わせるように、増殖培地に取る。このようにして感染させた細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに、細胞約１ｘ１０４個／ウェルでピペットにより加える（ペレット感染）。あるいは、マイクロタイタープレート中での物質希釈物の調製後、そして細胞の添加後、ＨＩＶを別にピペットで加える（上清感染）。
【０２１３】
マイクロタイタープレートの縦の一列目は、増殖培地および、感染していないが他は厳密に上記の通りに処理した細胞のみを含有する（細胞対照）。マイクロタイタープレートの縦の二列目は、増殖培地中のＨＩＶ感染細胞のみを含有する（ウイルス対照）。残りのウェルは、本発明の化合物を異なる濃度で含有し、マイクロタイタープレートの縦の三列目のウェルから出発して、そこから試験物質を２段階で２１０倍に希釈する。
【０２１４】
あるいは、上清感染を実施し（上記参照）、そこでは、細胞を９６ウェルプレートに播く。次いで、ＨＩＶウイルスを５０μｌの体積で添加する。
【０２１５】
ＨＩＶに典型的な合胞体形成が非処置ウイルス対照で現れるまで（感染後３日ないし６日）、試験アッセイを３７℃でインキュベートし、次いで、それを、顕微鏡で、または、ｐ２４ ＥＬＩＳＡ検出方法（Vironostika, BioMerieux, The Netherlands）により、または、測光法または蛍光定量法で、Alamar Blue 指示染料により、評価する。これらの試験条件下で、約２０−１００個の合胞体が非処置ウイルス対照で生じ、非処置細胞対照では合胞体は現れない。対応して、ＥＬＩＳＡ試験は、細胞対照には０.１より小さい値を、そして、ウイルス対照には０.１ないし２.９の値を示す。Alamar Blue 処理された細胞の測光法的評価は、細胞対照には０.１より小さい吸光を示すが、ウイルス対照は、対応する波長で０.１ないし３の値を有する。
【０２１６】
ＩＣ５０値は、ウイルスに誘導される合胞体の５０％（約２０−１００個の合胞体）が本発明の化合物による処置で抑制される、処置感染細胞の濃度として決定される。カットオフ値は、ＥＬＩＳＡ試験において、そして、Alamar Blue を用いる測光法または蛍光測定法による測定において、対応して設定される。抗ウイルス効果の決定に加え、処置細胞培養物を、また、細胞毒性の、細胞分裂停止性の、または細胞質性の変化、並びに溶解性に関して、顕微鏡的に調べる。細胞が変化する細胞傷害性の作用を活性の濃度範囲で示す活性化合物は、抗ウイルス活性について評価しない。
本発明の化合物は、ＨＩＶ−感染細胞をウイルスに誘導される細胞の破壊から保護することが見出された。
【０２１７】
インビボアッセイ
物質の抗ウイルス活性（つまり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の力価を低減する能力である）を、マウスのＨＩＶモデルで試験する。
ヒト細胞をインビトロでＨＩＶに感染させる。インキュベーション後、感染細胞をコラーゲンスポンジ（ゼルフォーム（登録商標））に移し、免疫不全マウスの背中に皮下移植する。５−１０匹の動物からなる少なくとも３つの群をインビボアッセイに使用する。１つの群は、負の対照群（プラセボ）である。１つの群は、既知の抗ウイルス活性物質（例えば、サスティバ（Sustiva））で処置し、正の対照群として供する。さらなる群では、未知活性の物質を試験する。さらなる各試験アッセイのために、各５−１０匹の動物からなる群を含める。動物を様々な方法で（例えば１日２回、経口で）数日間（例えば４日間）処置する。続いて動物を殺す。血液および組織のサンプルを、さらなる分析（例えば、薬物動態）のために取ることができる。コラーゲンスポンジを取り出し、細胞が残るように酵素的に切断する。ＲＮＡおよびＤＮＡをこれらの細胞から単離し、例えば定量的ＰＣＲにより、ウイルスの負荷量を測定する。
【０２１８】
プラセボおよび正の対照における活性と比較して、統計的方法を利用して、物質の抗ウイルス活性を測定する。
【０２１９】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は上記参照）。１５ｋＮの圧力を、打錠のガイドラインとして使用する。
【０２２０】
経口投与できる液剤：
組成
実施例１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０２２１】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、飽和より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒に溶解する（例えば、等張塩水、グルコース溶液５％、３０％ＰＥＧ４００溶液）。溶液を濾過滅菌し、無菌かつパイロジェンを含まない注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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