(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2010510291.tif 000022の化合物および、医薬としての、例えばＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患の予防または処置における、これらの化合物の使用に関する。
2010510291.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬としての、式(Ｉ)：
【化１】
2010510291.tif 000020
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキル(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２の一方がオキソであり、他方が水素であり、Ｒ３が上で定義した通りであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、非置換または置換の５から８員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により５から８員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ４は、非置換(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、シアノ、フェニル、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、(Ｃ１−４)アルキル、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−２)アルコキシ、(Ｃ１−２)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ１−２)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェニル(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２の一方がオキソであり、他方が水素であり、Ｒ３が上で定義した通りであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、５または６員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により非置換または置換フェニルと共に環形成し、Ｒ３が上で定義した通りであり、
Ｒ４が、非置換フェニルであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、フェニルによって一置換または多置換されているフェニルであるか；または、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである、
請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、１−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル；メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル；ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル；非置換または置換ピリジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリルであり、
Ｒ２が、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、
Ｒ１が、オキソであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてＳを有する脂環式５員環と環形成している、芳香族性６員環、脂環式６員環を形成し、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、非置換フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル；または非置換ピリジニルである、
請求項１または２に記載された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項４】
少なくとも１種の第２薬物と組み合わせた、請求項１から３の何れか１項に記載された化合物の使用。
【請求項５】
ＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患を処置する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に記載された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項６】
当該ＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項５に記載された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項７】
ＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患の予防方法または処置方法であって、有効量の、少なくとも１種の請求項１から４の何れか１項に記載された式(Ｉ)の化合物を、該処置が必要な対象に投与することを含む方法。
【請求項８】
該状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項７に記載された方法。
【請求項９】
式(Ｉ)：
【化２】
2010510291.tif 000021
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキル(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２の一方はオキソであり、他方は水素であり、Ｒ３は上で定義した通りであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、非置換または置換の５から８員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により５から８員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成しており、Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ４は、非置換(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、シアノ、フェニル、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。ただし、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が４−クロロ−フェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１が３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−チエン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１が３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−チエン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が４−クロロ−フェニルである式(Ｉ)の化合物
は除外される。
【請求項１０】
５−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３,４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３,４−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ベンジル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ｔ−ブチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(１−フェニル−プロピル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−イソプロピル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−メチル)−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メトキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチルスルファニル−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ベンジル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−クロロ−４−アミノスルホニル)−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−チオフェン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピリミド[１,２−ｂ]インダゾール−４−オール
８−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−メトキシ−５,６−ジヒドロ−７,１０ａ,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−１０−オール
２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−イル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(３−クロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−メチル−フラン−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フラン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−イソオキサゾール−５−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−シクロペンチル−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２,５−ジメチル−フラン−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−シクロヘキシルメチル−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(１−メトキシ−エチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(５−ブロモ−フラン−２−イル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−メチル−フラン−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、および
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２,７−ジオール
からなる群から選択される、請求項９に記載された化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項９または１０に記載された式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患を処置する医薬の製造における、請求項９または１０に記載された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１３】
該ＣＸＣＲ２受容体介在状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項１２に記載された使用。
【請求項１４】
請求項９または１０に記載された式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
第２の薬学的に活性な物質を伴う、請求項１４に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリミジン類、例えば式(Ｉ)の化合物、およびその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一つの態様において、本発明は、医薬としての、式(Ｉ)：
【化１】
2010510291.tif 000003
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキル(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２の一方がオキソであり、他方が水素であり、Ｒ３が上で定義した通りであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、非置換または置換の５から８員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により５から８員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ４は、非置換(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、シアノ、フェニル、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、(Ｃ１−４)アルキル、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−２)アルコキシ、(Ｃ１−２)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ１−２)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェニル(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２の一方がオキソであり、他方が水素であり、Ｒ３が上で定義した通りであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、５または６員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により非置換または置換フェニルと共に環形成し、Ｒ３が上で定義した通りであり、
Ｒ４が、非置換フェニルであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、ハロ(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、フェニルによって一置換または多置換されているフェニルであるか；または、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである、
上で定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、１−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル；メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル；ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル；非置換または置換ピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル；フラニル、例えばフラン−２−イル(例えば３−メチルフラン−２−イル、５−ブロモフラン−２−イル)、またはフラン−３−イル(例えば２−メチルフラン−３−イル、２,５−ジメチルフラン−３−イル、２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−３−イル)；テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル；チエニル、例えばチエン−２−イル；イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−５−イルであり、
Ｒ２が、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、
Ｒ１が、オキソであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてＳを有する脂環式５員環と環形成している、芳香族性６員環、脂環式６員環を形成し、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、非置換フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル；または非置換ピリジニルである、
上で定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１は、好ましくは、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、１−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル；メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル；ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル；非置換または置換ピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル；フラニル、例えばフラン−２−イル、例えば３−メチルフラン−２−イル、５−ブロモフラン−２−イル、またはフラン−３−イル、例えば２−メチルフラン−３−イル、２,５−ジメチルフラン−３−イル、２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−３−イル；テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル；チエニル、例えばチエン−２−イル；イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−５−イルである。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２は、好ましくは、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルである。
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３は、好ましくは水素である。
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ４は、好ましくは、非置換フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル；または非置換ピリジニルであり、より好ましくは、フルオロによって一置換または二置換されているフェニルである。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１は、好ましくはオキソであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
式(Ｉ)の化合物において、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてＳを有する脂環式５員環と環形成している、芳香族性６員環、脂環式６員環を形成する。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物において、それぞれ定義された置換基は、好ましい置換基であって、例えば互いに独立して定義される置換基である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
2010510291.tif 000004
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキル(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ１−４)アルキル(Ｃ６−１８)アリール、非置換または置換(Ｃ６−１８)アリール(Ｃ１−４)アルキル、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２の一方はオキソであり、他方は水素であり、Ｒ３は上で定義した通りであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、非置換または置換の５から８員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ／または所望により５から８員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成しており、Ｒ３は上で定義した通りであり、
Ｒ４は、非置換(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、ハロゲン、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、シアノ、フェニル、５から６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(Ｃ６−１８)アリールであるか；または、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。ただし、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が４−クロロ−フェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１が３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−チエン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルである式(Ｉ)の化合物、
Ｒ１が３−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−チエン−２−イルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４が４−クロロ−フェニルである式(Ｉ)の化合物
は除外される。
【００１０】
本明細書で別に定義されなければ、
アルキルは、直鎖または分枝鎖の(Ｃ１−８)アルキルを含み、例えば(Ｃ１−６)アルキルまたは(Ｃ１−４)アルキル、例えば(Ｃ１−２)アルキルであり、これらは非置換または置換アルキルを含み、例えば有機化学で慣用の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２またはハロ(Ｃ１−６)アルキルによって置換されているアルキルである。
ハロアルキルは、ハロ(Ｃ１−８)アルキルを含み、例えばハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
シクロアルキルは、(Ｃ３−８)シクロアルキルを含み、例えば(Ｃ３−６)シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含み、例えばフルオロ、クロロ、ブロモであり、好ましくはフルオロまたはクロロである。
アルコキシは、(Ｃ１−４)アルコキシを含み、例えば(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばメトキシである。
アルキルチオは、(Ｃ１−８)アルキルチオを含み、例えば(Ｃ１−４)アルキルチオ、例えばメチルチオである。
アリールは、(Ｃ６−１８)アリール(例えばフェニル)、および、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルと環形成している(Ｃ６−１８)アリール(例えばフェニル)を含む。
ヘテロシクリルは、５または６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓ(好ましくはＮ、Ｏ)から選択される１から４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、例えば脂環式および芳香族性ヘテロシクリル、例えば６個の環員を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル；フラニル、例えばフラン−２−イル、例えば３−メチルフラン−２−イル、５−ブロモフラン−２−イル、またはフラン−３−イル、例えば２−メチルフラン−３−イル、２,５−ジメチルフラン−３−イル、２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フラン−３−イル；テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル；チエニル、例えばチエン−２−イル；イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−５−イルである。
非置換または置換の５から８員の脂環式環系または芳香環系は、(Ｃ５−６)環系を含み、例えばシクロヘキシルまたはフェニルであり、所望により５から８員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、例えば非置換または置換フェニルと環形成する。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物は、好ましくは、
５−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３,４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(３,４−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ベンジル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ｔ−ブチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(１−フェニル−プロピル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−シクロプロピル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−イソプロピル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−メチル)−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メトキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチルスルファニル−３−シアノ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ベンジル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−クロロ−４−アミノスルホニル)−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−メチルスルファニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−フェニル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−ピリジン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−チオフェン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピリミド[１,２−ｂ]インダゾール−４−オール
８−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−３−メトキシ−５,６−ジヒドロ−７,１０ａ,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−１０−オール
２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−イル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(３−クロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−メチル−フラン−２−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−フラン−３−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−イソオキサゾール−５−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−シクロペンチル−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２,５−ジメチル−フラン−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−シクロヘキシルメチル−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−トリフルオロメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(１−メトキシ−エチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−(５−ブロモ−フラン−２−イル)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(２−メチル−フラン−３−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、および
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２,７−ジオール
からなる群から選択される。
【００１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、以下では、これに換えて本発明の化合物と記載される。
【００１３】
本発明の化合物は、異性体、例えば光学異性体、ジアステレオアイソマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体およびそれらの混合物の形態で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてもよく、その結果エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーおよびその混合物(例えばラセミ体)の形態で存在していてもよい。すべての不斉炭素原子での置換基は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在してもよく、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在していてもよい。脂肪族の二重結合が本発明の化合物中に存在する場合は、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体が存在してもよい。異性体混合物は、例えば純粋な異性体を得るための慣用の方法に従って、例えばそれと類似の方法で、適切に分離され得る。本発明は、全ての異性体および全ての異性体混合物の形態の本発明の化合物を含む。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体を含み、例えば本発明の化合物は、以下に示す形態で存在し得る。
【化３】
2010510291.tif 000005
【００１５】
本明細書で記載された全ての化合物、例えば本発明の化合物は、例えば、慣用の方法またはここで特定された方法で、例えばそれと類似した方法で、適切に製造され得る。出発物質は、既知であるか、あるいは、慣用の方法で、例えばそれと類似した方法で、または本明細書で記載された方法で製造され得る。
【００１６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、
式(Ａ)：
【化４】
2010510291.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義した通りである。]
の化合物を、式(Ｂ)：
【化５】
2010510291.tif 000007
[式中、Ｒ４は、上で定義した通りである。]
の化合物と、適切な条件下で、例えばＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で反応させ、本発明の式(Ｉ)の化合物を得ること；あるいは
式(Ａ')：
【化６】
2010510291.tif 000008
[式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義した通りである。]
の化合物を、式(Ｂ')：
【化７】
2010510291.tif 000009
[式中、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した通りである。]
の化合物と、適切な条件下で、例えば酢酸中、７０℃で、４時間反応させ、本発明の式(Ｉ)の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００１７】
このようにして得られた式(Ｉ)の化合物は、別の式(Ｉ)の化合物に変換されてもよく、あるいは、例えば、遊離形で得られた式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の化合物の塩に変換してもよく、またその逆を行ってもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、医薬として有用である。
本発明に従って、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、置換基が上で定義した通りである式(Ｉ)の化合物の、医薬としての使用を提供する。
【００１９】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、それにより、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に関与する炎症性細胞(特に好中球、単球およびＣＤ８＋ Ｔ細胞)およびメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。本発明の化合物は、従って、症状の緩解をもたらし、疾患の進行を遅延させる。
【００２０】
ＣＯＰＤを有する対象の気道は、主に好中球による炎症応答を示す。気道がタバコの煙に曝露されたとき、マクロファージ、ＣＤ８＋ Ｔ細胞および上皮細胞が、活性化されて、炎症促進性メディエーター、酸化体、サイトカインおよび好中球走化性因子たるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンを放出する。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は、好中球に対する選択的化学誘引物質である。ヒトの好中球において、ＩＬ−８は、類似の親和性を有する２種の別個の受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連するケモカインは、ＣＸＣＲ２にのみ結合する。従って、好中球の動員阻害は、幾つかの肺疾患を処置するための認知された治療戦略である。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８の、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ２への結合のブロックは、重要な炎症細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによって、その後の組織損傷、粘液分泌、気流閉塞および疾患の進行を抑制することによって、ＣＯＰＤを有する患者に有益な効果を提供し得る。
【００２１】
本発明の化合物のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害性は、下記のアッセイで証明され得る。
受容体結合アッセイ
比活性２０００Ci/mmolの、[１２５Ｉ] ＩＬ−８(ヒトの組換体)を、Amersham Pharmacia Biotechより取得する。全ての他の薬品は、分析等級である。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)中で発現されるヒトの組換体ＣＸＣＲ２受容体を、Euroscreenより購入する。チャイニーズハムスター卵巣細胞膜を、Euroscreenにより提供されるプロトコルに従って調製する。膜タンパク質濃度は、Bio-Radタンパク質アッセイを用いて決定される。９６ウェル・マイクロプレート・フォーマット中で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載された方法に従って、アッセイを行う。それぞれの反応混合物は、１.２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０.０３％  ＣＨＡＰＳを含む２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン(pH 8.0)中、０.０５mg/mlのＣＸＣＲ２膜タンパク質を含む。さらに、１０μＭと０.０００５μＭの間の最終濃度となるようにジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に予め溶解した(ＤＭＳＯ最終濃度  ２％(v/v))対象の化合物を加える。０.０２ｎＭ  １２５Ｉ−ＩＬ−８を添加することによって、結合を開始する。室温で２時間後、該プレートを、Brandell(商標) 96-well harvesterを用いて、１％  ポリエチレンイミン＋０.５％  ＢＳＡでブロックしたガラスファイバー・フィルター(GF/c)で回収し、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０３％  ＣＨＡＰＳ(pH 7.4)で、３回洗浄する。該フィルターを５０℃で終夜乾燥する。該プレートに裏面シールを付し、５０μｌの液体シンチレーション流体を加える。Packard Topcount(商標) シンチレーション計数機で計数を行う。
【００２２】
ＳＰＡ法を用いたヒトＣＸＣＲ２受容体についての[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ (比活性１０８２Ci/mmol)およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエン・シンチレーション近接ビーズは、Amersham Pharmacia Biotechより購入する。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)膜は、Biosignal Packard Incより購入する。全ての他の薬品は分析等級である。白色の非結合表面９６ウェル Optiplate (商標) マイクロプレートを、Packardより購入する。リコンビナントのヒトＩＬ−８は、先に記載された通りに合成され、クローン化され、Escherichia coli中で発現される(Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199)。
【００２３】
デュプリケートで、９６ウェル Optiplate (商標) マイクロプレート中、最終容積ウェル当たり２５０μｌで、アッセイを行う。化合物をＤＭＳＯ(０.５％最終濃度)で希釈し、ウェル当たり１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ＋１００ｎＭ  ＩＬ−８、５０μＭ  ＧＤＰおよび５００ｐＭ  [３５Ｓ]ＧＴＰγＳを含む、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液(pH 7.4)中でインキュベートする。ＳＰＡビーズ(最終濃度１mg/ウェル)を、アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液(pH 7.4)中の膜(最終濃度１０μｇ／ウェル)と、予め混合する。ビーズと膜の混合物をそれぞれのウェルに加え、プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートする。該プレートを遠心分離し、Packard TopCount (商標) シンチレーション計数機により、[３５Ｓ ｄｐｍ] １分／ウェルプログラムで測定する。データは基底値を差引いた１００ｎＭ  ＩＬ−８に対する％応答値として表す。
【００２４】
走化性アッセイ
これらの化合物の in vitro 阻害性を、好中球走化性アッセイにおいて決定する。９６ウェルプレート・フォーマット中で、以前に公表された方法(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)に従って、アッセイを行う。９６ウェル走化性チャンバー５μｍを、Neuro Probeより購入し、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKより購入し、デキストラン−Ｔ５００およびFicoll-Paque Plus (商標)密度勾配遠心分離媒体を、Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UKより購入する。カルセイン−ＡＭ色素を、Molecular Probesより購入する。好中球を以前に記載された通りに単離する(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101)。クエン酸塩添加全血を、４％(w/v)のデキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上で３０分間放置し、赤血球を除く。顆粒球(ＰＭＮ)を、末梢血単核細胞から、１５mlの細胞懸濁液を１５ml Ficoll-Paque PLUS 密度勾配で層にすることによって分離し、２５０×ｇで２５分間遠心分離する。遠心分離後、ＰＭＮペレットの全ての赤血球混入を、１０mlの氷冷した内毒素を含まない滅菌水を用いて５０秒間低浸透圧ショック溶血を行うことによって除去し、１０mlの冷却２×リン酸緩衝食塩水で中和する。単離した好中球(１×１０７)を、総体積１mlで、蛍光色素カルセイン−ＡＭ(５μｇ)で標識し、３７℃で３０分間インキュベートする。標識された細胞を、フェノール・レッドを含まないＲＰＭＩ＋０.１％ウシ血清アルブミンで洗浄し、使用前に、細胞を計数し、最終濃度５×１０６細胞/mlに調節する。次いで標識された好中球を、ＤＭＳＯ(最終濃度０.１％)で希釈した試験化合物(０.００１〜１０００ｎＭ)と混合し、室温で１０分間インキュベートする。化学誘引物質(２９μｌ)を、９６ウェル走化性チャンバーの底部チャンバーに、０.１〜５ｎＭの間の濃度で入れる。ポリカーボネート・フィルター(５μｍ)を該プレートにかぶせ、細胞(２５μｌ)を上部フィルターに負荷する。細胞を、加湿インキュベーター中、５％  ＣＯ２で、３７℃で９０分間移動させる。インキュベーション終了後、移動した細胞を、マルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan II (商標), Labsystems)を用いて、励起４８５nm、放出５３８nmで定量する。化合物をそれぞれ４回、４種の異なるドナーを用いて試験する。ポジティブ・コントロール細胞、すなわち化合物で処理していない細胞を底部ウェルに加える。これらは細胞の走化性応答の最大値を表す。ネガティブ・コントロール細胞、すなわち化学誘引物質で刺激していない細胞を底部チャンバーに加える。ポジティブ・コントロールとネガティブ・コントロールの差違が、該細胞の走化性活性を表す。
【００２５】
本明細書の実施例の化合物は、[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、一般的に、２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例３２および７の化合物は、それぞれ１.９μＭおよび５６１ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００２６】
ＣＸＣＲ２の結合阻害に関して、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に慢性閉塞性肺／気道／または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれを伴う呼吸困難、気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重度の喘息を含む)の処置に有用である。
【００２７】
本発明の化合物は、さらに、種々の疾患、例えば癌、例えば卵巣癌、前立腺癌、黒色腫(転移性黒色腫を含む)、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、腎細胞癌；腫瘍性血管新生、虚血／再灌流傷害、臓器移植後臓器機能障害、骨関節炎、骨髄線維症を伴う骨髄化生、腺筋症、接触性過敏症(皮膚)の処置、および創傷治癒に有用である。
【００２８】
本発明に従う処置は、対症療法または予防であってもよい。
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防的効果は、頻度または重症度の低減によって明らかにされ、症状の軽減をもたらし、疾患の進行を減退させ、肺機能を改善させる。さらに、他の対症療法(すなわち症状発作が起こったときにそれを軽減するまたは阻止するためのまたはそれらを意図した治療)、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を低減させることによって、明らかにされる。
【００２９】
本発明が適用可能な他の炎症剤または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、特発性肺線維症、類線維肺、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、小気道疾患、肺癌、急性胸部症候群、ならびに他の薬物治療後の、特に他の吸入薬治療後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、全てのタイプの、または全ての原因の気管支炎の処置に適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の塵肺(しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかの、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)を含み、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む。
【００３０】
本発明の化合物はまた、基礎的慢性疾患、例えば喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎および副鼻腔炎を悪化させる、呼吸器のウイルス感染の処置に有用である。処置される呼吸器のウイルス感染は、二次的細菌感染、例えば中耳炎、副鼻腔炎または肺炎と関連していてもよい。
【００３１】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデスおよび皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００３２】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば鼻に影響がある疾患(アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む)、消化器の炎症状態、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、骨および関節の疾患(関節リウマチ、乾癬性関節炎)、および他の疾患、例えばアテローム性硬化症、多発性硬化症、および急性および慢性同種移植片拒絶反応、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の拒絶反応の処置に用いられ得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、内毒素ショック、糸球体腎炎、脳虚血および心虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれに関連した増悪、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、多発性硬化症(ＭＳ)、ヘリコバクター・ピロリ関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置に有用である。
【００３４】
本発明の化合物はまた、ヒトのライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスを原因とするヒトのウイルス感染によって引き起こされる症状の処置に有用である。
【００３５】
本発明の化合物はまた、例えば膵炎、ベーチェット病、および反応性胆管に関連した肝胆道疾患、例えば慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、敗血症、肝外胆管閉塞、劇症肝炎、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎などの疾患の処置に有用である。
【００３６】
例えば炎症性気道疾患における、炎症状態の阻害についての本発明の化合物の効果は、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル(例えばマウス、ラットまたはウサギのモデル)、例えばWada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56; およびLaffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載されたモデルで実証され得る。
【００３７】
本発明の化合物はまた、他の薬物、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性薬物と組み合わせて、特に、例えば前記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要な投与量もしくは副作用の可能性を減少させる手段として使用するための併用治療化合物としても有用である。本発明の化合物は、固定化された医薬組成物中で他の薬物と混合してもよく、あるいは、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。従って、本発明は、前記の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性薬物との組み合わせを含み、当該本発明の化合物および当該薬物は、同一の医薬組成物中に存在しても異なる医薬組成物中に存在してもよい。
【００３８】
適切な抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、または、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248に記載されたもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo (登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、ならびにWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に開示されたもの；Ａ２Ａアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載されたもの；およびＡ２Ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載されたものを含む。
【００３９】
適切な気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226 (Chiesi)、およびグリコピロレート、また、EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載されたもの；およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロール(carmoterol)およびその薬学的に許容される塩、およびWO 00/75114(これは、言及することによって本明細書に組み込まれる)の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式：
【化８】
2010510291.tif 000010
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式(Ｉ)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物を含む。
【００４０】
該抗ヒスタミン性薬物は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【００４１】
本発明の化合物と抗コリン作用薬または抗ムスカリン性化合物、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせもまた用いられ得る。本発明の化合物と抗炎症性薬物の他の有用な組み合わせは、他のケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-Ploughアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takedaアンタゴニスト、例えば塩化 Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム (TAK-770)、US 6166037(特に請求項18および19)、WO 0066558(特に請求項8)およびWO 0066559(特に請求項9)に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００４２】
前記に従って、本発明はまた、ＣＸＣＲ２が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、特にヒトに、有効量の、前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、医薬、例えばＣＸＣＲ２が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造における、前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、何れかの適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸で、例えば静脈内で；吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；鼻腔内で、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；局所で、皮膚へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
【００４５】
さらなる態様において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、併用薬、例えば前記の抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性薬物を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、または経皮送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアゾールまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４６】
本組成物がエアゾール製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227またはこれらの混合物を含み、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えば乳糖を含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば１０ミクロンまでの粒子直径を有する式(Ｉ)の化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)および湿気による製品のパフォーマンス低下から保護する化合物(例えばステアリン酸マグネシウム)を含む。本組成物が霧状化された製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であってもよい)を含むビークル中に溶解したまたは懸濁した式(Ｉ)の化合物を含む。
【００４７】
本発明は、(Ａ) 吸入形態における、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子形、例えば微細化された形態における、本発明の化合物；(Ｂ) 吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入可能な医薬；(Ｃ) 吸入用デバイスを伴う吸入可能な形態の本発明の化合物を含む医薬製品；および(Ｄ) 吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入用デバイスを含む。
【００４８】
本発明の実施に用いられる本発明の化合物の投与量は、例えば、処置される特定の条件、望まれる効果および投与方法に依存して、当然に変化する。一般的に、吸入による投与における適切な１日用量は、０.０１から１mg/kgのオーダーであり、一方、経口投与における適切な１日用量は、０.００５から１００mg/kg体重のオーダーである。１日非経腸投与量レジメは、約０.００１から約８０mg/kg体重である。１日局所投与量レジメは、好ましくは０.１mgから１５０mgであり、１日１〜４回、好ましくは１日２回または３回投与される。
【００４９】
下記の実施例において、全ての温度は摂氏(℃)である。
実施例の化合物の特性決定データについての一般的な条件：
質量スペクトルは、open access Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer systemで、エレクトロスプレーイオン化を用いて行う。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を言う。
【００５０】
下記の略号を用いる：
【表１】
2010510291.tif 000011
【実施例】
【００５１】
実施例１：
５−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
７３mgの３−クロロベンゼンチオールおよび５０mgのＫ２ＣＯ３を、２.５mlのＤＭＦ中１００mgの５−クロロメチル−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オールの分散液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏに加える。得られた沈殿物を濾過によって集める。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 306.0
【００５２】
実施例２から７を、実施例１と類似の方法で、適切なチオールを用いて製造する。
【表２】
2010510291.tif 000012
【００５３】
実施例８：
２−ベンジル−５−(２,３−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
ａ) ３−オキソ−４−フェニル−ブチロニトリル
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)を、１５mlの無水ＴＨＦ中の０.２ｇのシアノ酢酸および１mgの２,２’−ビピリジルの溶液に、アルゴン下、−７８℃で、桃色が持続するまで加える。得られた反応混合物を−１０℃まで温め、再度桃色が持続するまでさらにｎ−ＢｕＬｉを加える。得られた混合物を−７８℃まで冷却する。０.１８ｇのフェニル酸塩化物を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、１０％  ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする。得られた反応混合物を、２０mlのエーテルで希釈し、２０mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてＨ２Ｏで洗浄する。得られた溶液を乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(２０〜５０％)で、精製を行い得る。３−オキソ−４−フェニル−ブチロニトリルを得る。
【００５４】
ｂ) ５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＥｔＯＨ中の、０.０４ｇの３−オキソ−４−フェニル−ブチロニトリルおよび０.０１３ｇのヒドラジン 一水和物の溶液を、９０℃で４時間加熱し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＡＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２(１５％)、続いてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２(１５〜３０％)で、精製を行い得る。５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得る。
【００５５】
ｃ) ２−ベンジル−５−(２,３−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
１mlのＡｃＯＨ中の、０.０２ｇの５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび０.０３ｇの４−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−３−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体Ａ)の溶液を、７０℃で４時間加熱する。冷却後、得られた混合物を１０mlのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、乾燥する。得られた残渣を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物を、Ｅｔ２Ｏと共に、室温で１６時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過して取り、乾燥する。表題化合物を得る。
[M+H]+: 384.
【００５６】
実施例９から３５を、実施例８の方法で、適切な出発物質を用いて製造する。
【表３】
2010510291.tif 000013
【００５７】
【表４】
2010510291.tif 000014
【００５８】
【表５】
2010510291.tif 000015
【００５９】
【表６】
2010510291.tif 000016
【００６０】
実施例３６：
５−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−２−エチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
０.８mlの氷酢酸中の５２mgの４−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−３−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体Ａ)および２０mgの５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの混合物を、１２０℃で４時間加熱する。室温まで冷却する間に、得られた溶液から生成物が結晶化する。得られた沈殿物を濾過して取り、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
【００６１】
表１に示した実施例３７から５５の化合物を、実施例３６と類似の方法で、適切な出発物質(中間体ＤからＦ)を用いることによって製造する。ＡｃＯＨを用いて、８０℃から１２０℃の範囲の反応温度で、１.２５時間から４時間の間の反応時間で、反応を行う。慣用の方法によって、精製を行い得る。
【００６２】
【表７】
2010510291.tif 000017
【００６３】
【表８】
2010510291.tif 000018
【００６４】
【表９】
2010510291.tif 000019
【００６５】
実施例５６〜５７：
１００mgのラセミ体の５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピラゾロ−[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール(実施例３７)を、キラルＨＰＬＣによって、CHIRALPAK AS カラム(20μm, 5×50cm, 溶媒＝ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ３：２, 流速＝８０ml/分, ＵＶ検出  ２１０nm)を用いて、そのエナンチオマーに、キラル分取ＨＰＬＣ分離する。
【００６６】
実施例５６：
(＋)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
粉末(４２mg); [α]36522 = +106°, c = 0.1 (MeOH), キラルＨＰＬＣ：tR＝4.27分, ｅｅ＞９９.９％ (分析条件：CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒＝ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ３：７; 流速＝１ml/分; 検出 ＵＶ ２１０nm).
[M+H]+ 364
【００６７】
実施例５７：
(−)−５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
粉末(４６mg); [α]36522 = -102.5°, c = 0.1 (MeOH), キラルＨＰＬＣ：tR＝8.69分, ｅｅ＞９９.５％ (分析条件：CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒＝ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ３：７; 流速＝１ml/分; 検出 ＵＶ ２１０nm).
[M+H]+ 364
【００６８】
実施例５８：
５−(２−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
４０.５mgのＫ２ＣＯ３を、２mlのＤＭＦ中１００mgの５−(クロロメチル)−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オールおよび９５.６mgの２−ブロモチオフェノールの懸濁液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を終夜撹拌し、３０mlのＨ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させる。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 350
【００６９】
実施例５９：
２−フラン−２−イル−５−(ピリジン−４−イルスルファニルメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５５.４mgの微細化無水Ｋ２ＣＯ３を、３００μｌの乾燥ＤＭＦ中の、２０mgの５−クロロメチル−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール(中間体Ｇ)および９mgのピリジン−４−チオールの溶液に加える。得られた反応混合物を１００℃で２時間加熱し、１.５mlの氷酢酸を加える。得られた反応混合物を１５分間放置する。溶媒を蒸発させ、５mlのＨ２Ｏを得られた残渣に加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 325
【００７０】
実施例６０：
２−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−７,８,９,１０−テトラヒドロ−ピリミド[１,２−ｂ]インダゾール−４−オール
この化合物を、実施例３６と類似の方法で、適切な出発物質(中間体Ｈ)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 348
【００７１】
実施例６１：
５−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−１Ｈ,３Ｈ−２−チア−４,７ａ,８−トリアザ−シクロペンタ[ａ]インデン−７−オール
この化合物を、実施例３６と類似の方法で、適切な出発物質(中間体Ｉ)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 352
【００７２】
中間体の製造：
中間体Ａ：  ４−(２,３−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−３−オキソ−酪酸メチルエステル
３０８mgの固体のナトリウムを、２０mlの無水ＭｅＯＨに、アルゴンの不活性雰囲気下、室温で、少しずつ加える。全てのＮａを溶解した後、得られた反応混合物を０℃に冷却し、２.２２ｇの４−クロロアセトアセテートおよび１.９６ｇの２,３−ジフルオロ−ベンゼンチオール(中間体Ｂ)で処理する。得られた反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
【００７３】
中間体Ｂ：  ２,３−ジフルオロ−ベンゼンチオール
段階１：  ジメチル−チオカルバミン酸 Ｏ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)エステル
１００mlの無水ＤＭＦ中の８.３９ｇの２,３−ジフルオロフェノールの溶液を、１４.４５ｇのＤＡＢＣＯおよび１２ｇの塩化 ジメチルチオカルバモイルで、アルゴンの不活性雰囲気下で処理する。得られた反応混合物を、３５℃で３０分間、そして７５℃で４時間加熱する。得られた反応混合物を室温で冷却し、２００mlのＨ２Ｏで希釈し、室温で４８時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
【００７４】
段階２：  ジメチル−チオカルバミン酸 Ｓ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)エステル
５.５５ｇのジメチル−チオカルバミン酸 Ｏ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)エステル、２０mlのdowtherm(登録商標) A(２５.６％のジフェニル＋７３.５％のジフェニルオキシドの共融混合物)および７０mgのＫ２ＣＯ３を混合し、２５０℃で３.５時間加熱する。室温まで冷却した後、始めにイソヘキサンで該dowthermを除き、次いでイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)まで濃度勾配を増大させて溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた反応混合物を精製する。適切なフラクションを合わせて、濃縮し、乾燥させる。表題化合物が得られる。
【００７５】
段階３：  ２,３−ジフルオロ−ベンゼンチオール
６２０mgの固体のＮａを、９０mlの無水ＭｅＯＨに、アルゴン不活性雰囲気下で、少しずつ加え、ＮａＯＭｅの溶液を得る。得られた溶液を、９mlのＭｅＯＨ中の、３.８ｇのジメチル−チオカルバミン酸 Ｓ−(２,３−ジフルオロ−フェニル)エステルで処理し、得られた反応混合物を３時間還流する。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を、終夜、１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。表題化合物が得られる。
【００７６】
中間体Ｃ：  Ｎ−(２,３−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン
この化合物を、A.D. Grabenko, P.S. Pel'kis, L.N. Kulaeva, Zh. Obshchei. Khim. 1962, 32, 2248 および A.D. Grabenko, L.N. Kulaeva, P.S. Pel'kis, Khim. Geterosikl. Soedin. 1967, 713 に記載された手順と類似の手順で、２段階で、市販の２,３−ジクロロフェニルイソチオシアネートから製造する。
【００７７】
中間体Ｄ１：  ５−(２,６−ジクロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
段階１：  ３−(２,６−ジクロロ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニトリル
５０mlの乾燥ＴＨＦ中の、７７３mgの乾燥シアノアセテートの溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、１１.３mlのヘキサン中の１.６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液を、内部温度が−２０℃未満となる速度で加える。１.５mlの乾燥ＴＨＦ中の０.６６mlの塩化 ２,６−ジクロロベンゾイルの溶液を、−５０℃で加える。得られた懸濁液を室温まで温め、さらに１.５時間撹拌した後、１０mlの２Ｍ  ＨＣｌでクエンチする。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を、１０mlのＴＢＭＥで３回洗浄する。合わせた有機抽出物を、２Ｍ  ＨＣｌで、Ｈ２Ｏで、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。ヘキサン／ＴＢＭＥ(６０％から８０％  ＴＢＭＥ)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
【００７８】
段階２：  ５−(２,６−ジクロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
６mlのＥｔＯＨ中の、３０８mgの３−(２,６−ジクロロフェニル)−３−オキソ−プロピオニトリルおよび０.７１mlのヒドラジン水和物の溶液を、６日間還流する。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させる。さらに、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０から５％  ＭｅＯＨ)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
【００７９】
中間体Ｄ２〜Ｄ６：  これらの化合物、すなわち
Ｄ２：  ５−(３−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｄ３：  ５−(３−メチル−フラン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｄ４：  ５−フラン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｄ５：  ５−(５−ブロモ−フラン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｄ６：  ５−(２−メチル−フラン−３−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
を、中間体Ｄ１と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
【００８０】
中間体Ｅ１：  ｒａｃ−５−(１−メトキシ−エチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
段階１：  ｒａｃ−４−メトキシ−３−オキソ−ペンタンニトリル
１８０mlの無水ＴＨＦ中の１６.９１mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−２０℃まで冷却する(ドライアイス／アセトン浴)。７１mlのヘキサン中１.６Ｍ  ＢｕＬｉの溶液を、１０分以内で、−２５℃と−２０℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を、−２０℃でさらに３０分間続け、該溶液を−６０℃まで冷却し、５.４６mlの乾燥ＡＣＮを加える。リチウム塩の微細な懸濁液が形成し、撹拌を−６０℃で３０分間続ける。１２mlのＴＨＦ中の、６.１９ｇのラセミ体２−メトキシプロピオン酸メチルの溶液を加える。−６０℃で１時間後、冷却浴を除き、得られた反応混合物を−１０℃に至らしめる。得られた反応混合物を２０mlのＨ２Ｏでクエンチし、２２mlの濃塩酸でｐＨ  ２〜３に調節する。５０mlのｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルを加え、有機層を、Ｈ２Ｏで２回、塩水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
【００８１】
段階２：  ｒａｃ−３−アミノ−５−(１−メトキシエチル)−２Ｈ−ピラゾール
２.１７mlのヒドラジン水和物を、７５mlのＥｔＯＨ中の３.７４ｇのｒａｃ−４−メトキシ−３−オキソ−ペンタンニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を１７時間還流し、溶媒を蒸発させる。ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ(０％から１０％  ＭｅＯＨ)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い、表題化合物が得られる。
【００８２】
中間体Ｅ２〜Ｅ７：  これらの化合物、すなわち
Ｅ２：  ５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｅ３：  ５−(２,５−ジメチル−フラン−３−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｅ４：  ５−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｅ５：  ５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｅ６：  ５−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｅ７：  ５−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
を、中間体Ｅ１と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造される。
【００８３】
中間体Ｆ１：  ３−アミノ−５−(２−トリフルオロメチルフェニル)−２Ｈ−ピラゾール
段階１：  ３−オキソ−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル
１００mlの無水ＴＨＦ中の、５.２７mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−２０℃に冷却し(ドライアイス／アセトン浴)、２２mlのヘキサン中１.６Ｍ  ＢｕＬｉ溶液を、−２５℃と−２０℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を−２０℃でさらに１０分間続け、得られた反応混合物を−６０℃まで冷却し、１.７０mlの乾燥ＡＣＮを加える。撹拌を−６０℃で２０分間続け、４.８mlのＴＨＦ中の２.４mlの塩化 ２−トリフルオロメチルベンゾイルの溶液を、撹拌しながら加え、撹拌を−６０℃でさらに３時間続ける。得られた反応混合物を、５０mlのＨ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発する。得られた水性残渣を、２５mlのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、１.２mlの５０％  Ｈ２ＳＯ４を１０℃で加えることによってｐＨ  ３に調節する。形成した沈殿物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
【００８４】
段階２：  ３−アミノ−５−(２−トリフルオロメチルフェニル)−２Ｈ−ピラゾール
２.４７mlのヒドラジン水和物を、２０mlのＥｔＯＨ中の、２.１４ｇの３−オキソ−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を２０時間還流し、溶媒を蒸発させる。ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ(０％から８％  ＭｅＯＨ)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
【００８５】
中間体Ｆ２〜Ｆ４：  これらの化合物、すなわち
Ｆ２：  ５−イソオキサゾール−５−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｆ３：  ５−(３,５−ジクロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Ｆ４：  ５−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
を、中間体Ｆ１と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
【００８６】
中間体Ｇ：  ５−クロロメチル−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２.５mlの氷酢酸中、５００mgの３−アミノ−５−(２−フリル)ピラゾールおよび０.４７mlの４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルの懸濁液を、８０℃で３時間加熱する。得られた反応混合物を室温まで冷却し、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、沈殿物を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
【００８７】
中間体Ｈ：  ４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
この化合物を、S. Plescia et al., J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 261 に従って製造する。
【００８８】
中間体Ｉ：  ２,６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ[３,４−ｃ]ピラゾール−３−イルアミン
２０mlのＥｔＯＨ中の、９９３mgの４−シアノ−３−テトラヒドロチオフェノンおよび０.５８mlのヒドラジン水和物の溶液を、４.５時間還流する。溶媒を蒸発させ、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ(０％から２０％  ＭｅＯＨ)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた粗製の残渣を精製し、続いてＥｔ２Ｏから結晶化し、表題化合物が得られる。
【国際調査報告】
2010510291.tif 000023
2010510291.tif 000024
2010510291.tif 000025
2010510291.tif 000026
2010510291.tif 000027