(57)【要約】  特定の新規なＮ−アシル化スピロピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体のリガンドであり、特に、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的リガンドである。従って、それらは、肥満症、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール依存症、勃起障害及び女性の性機能障害を含む性機能障害のような、ＭＣ−４Ｒの調節に応答する疾患及び障害の治療、抑制又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010512304.tif 000054
［式中、Ｘは、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２
からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてＸにおける任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてＹにおける任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、及び
（２）−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ架橋Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（３）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｎ（Ｒ５）２、
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではなく；
各Ｒ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−Ｃ２−８アルケニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１５）−ＮＯ２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２７）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２８）−ＣＦ３、
（２９）−ＣＨ２ＣＦ３、
（３０）−ＯＣＦ３、及び
（３１）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ４における任意のアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、又は同じ炭素原子上の２個のＲ４基は炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びビシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ５における任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及び−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
ｒは１又は２であり；
ｓは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
各Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘが、−フェニル、−ピリジル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジルは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてＸにおける任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、独立して、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ４における任意のアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｙがハロゲンであり、Ｘがフェニル又はピリジルであり、ここでフェニル又はピリジルはがＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙがシクロヘキサンであり、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ｒが１であり、ｓが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
示されたトランスの相対的立体配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂ
【化２】
2010512304.tif 000055
［式中、Ｘは、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｘにおける任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｙにおける任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、及び
（２）−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ架橋Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（３）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｎ（Ｒ５）２、
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４はＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではなく；
各Ｒ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−Ｃ２−８アルケニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１５）−ＮＯ２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２７）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２８）−ＣＦ３、
（２９）−ＣＨ２ＣＦ３、
（３０）−ＯＣＦ３、及び
（３１）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及びＲ４における任意のアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、又は同じ炭素原子上の２個のＲ４基が炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びビシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ５における任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
ｒは１又は２であり；
ｓは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；及び
ｐは０、１又は２である］の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
示されたトランスの相対的立体配置を有する、以下の構造式ＩＩａ及びＩＩｂ
【化３】
2010512304.tif 000056
［式中、Ｘは、
（１）フェニル、及び
（２）ピリジルからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジルは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｙは水素であり；
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、及び
（２）−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）テトラヒドロピラン、
（２）ピロリジン、
（３）２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び
（４）−Ｎ（ＣＨ３）−テトラヒドロピランからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここでヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない；
Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニルであり；
各Ｒ３は水素であり；
各Ｒ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
（５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ４における任意のアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びビシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ５における任意の（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
ｒは１又は２であり；
ｓは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；そして
ｐは０、１又は２である］の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化４−１】
2010512304.tif 000057
【化４−２】
2010512304.tif 000058
【化４−３】
2010512304.tif 000059
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１５】
医薬において用いるための、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
治療を必要とする患者における、メラノコルチン−４受容体によって媒介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
メラノコルチン−４受容体によって媒介される疾患が、肥満症、糖尿病、男性の性機能障害及び肥満症関連障害からなる群から選択される、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
肥満は、西側の社会においては重要な健康上の問題である。米国における約９７００万の成人が太りすぎ又は肥満である。疫学的研究は、過体重及び肥満の程度の増大が平均余命の減少の重要な判断材料であることを示している。肥満は、他の疾患と独立して又は関連して、多くの健康問題を引き起こすか、又は悪化させる。重大であり、生死にかかわり得る肥満に関連する医学的問題には、高血圧；２型糖尿病；血漿インシュリン濃度の上昇；インシュリン抵抗性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；変形性関節症；閉塞性睡眠時無呼吸等の呼吸器合併症；胆石症；胆石；動脈硬化症；心臓病；異常心リズム；不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早死に、卒中からの死亡及び罹患率の有意な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連している。
【０００２】
ペプチドに由来するプロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）が食物摂取量に影響を及ぼすことが知られている。いくつかの証拠は、その中の数種が脳内で発現するメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）が、食物摂取量及び代謝の制御に関与するペプチドに由来するＰＯＭＣの標的であることを支持している。肥満の抑制を標的とする特定の単一のＭＣ−Ｒは特定されていないが、ＭＣ−４Ｒのシグナル伝達が摂食行動を調節するのに重要であるという証拠がある（（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ，”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８０：３０２−３０６（１９９８））。肥満におけるＭＣ−Ｒの関与についての証拠には、ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスは肥満であり、これら３種のＭＣ−Ｒの作用の阻害が食欲過剰及び代謝異常をもたらし得ることを示す；ｉｉ）アグーチマウス及びこれらのマウスの表現型を反復するＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８８：１３１−１４１（１９９７））は肥満である；ｉｉｉ）げっし動物において脳室内投与（ＩＣＶ）された環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）は数種の動物飼養モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）において食物摂取量を減少するが、ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）のＩＣＶ投与はこの効果を逆転し、食欲過剰を引き起こし得る；ｉｖ）Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）による長期にわたる腹腔内処理は、１２週間にわたって、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び−５Ｒを活性化し、食物摂取量及び体重増加を減少することが報告されている（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，”ＨＰ２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ，”Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３（１９９７））；ことが含まれる。
【０００３】
研究は、メラノコルチンシステムが、摂食行動及び体重の調節に寄与することを示している。メラノコルチンアンタゴニストの投与は食物摂取量及び体重を増加するが、メラノコルチンアゴニストの投与は食物摂取量及び体重を減少する。エネルギーバランスにおけるＭＣ４Ｒサブタイプの役割についてのサポートは、ヒトにおけるメラノコルチン−４受容体の欠乏が、この変異を示す肥満患者の約５〜６％における最も一般的な形式の肥満であることを示す証拠によって証明される。この表現型の重症度は、機能の完全な損失をもたらす変異を有する個体において、より大きいと思われる。これらの発見に基づき、メラノコルチンシステムは、肥満症を治療するための小分子のアゴニスト及び悪液質を治療するための小分子のアンタゴニストを開発するための標的とされる。
【０００４】
効果が向上した、そして、望ましくない副作用の少ない減量治療が必要である。本発明は、肥満症及び糖尿病を含む肥満関連疾患の治療及び予防に有用な、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を解決する。
【０００５】
男性及び女性の性機能障害におけるメラノコルチン受容体の関与が報告されている。世界中で１億４千万人の男性が、インポテンス又は勃起障害に悩まされている。勃起障害のための最新の治療法の選択肢には、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、塩酸バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））及びタダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））のようなホスホジエステラーゼＶ阻害剤が含まれる。シルデナフィルは約７０％の患者において有効であるが、シルデナフィルは、不安定な心臓の状態又は心臓血管の疾患を有する患者、特に、狭心症の治療のためにニトログリセリンのような硝酸塩を服用している患者にとっては禁忌である。バルデナフィル及びタダラフィルは、失神、心臓発作又は卒中を引き起こす急激な血圧低下の恐れのために、硝酸塩及びα遮断薬を服用している患者にとってもまた禁忌である。これらＰＤＥ−５阻害剤の臨床用途と関連する他の有害な作用には、頭痛、顔面紅潮、消化不良、めまい、消化不良及び視覚に対して青みを帯びさせ、光に対する感受性を増加させるか、又はかすみ目によって特徴づけられる視覚異常が含まれる。シルデナフィルは、女性の性機能障害の治療についても評価されている。
【０００６】
望ましくない副作用が少ない性機能障害の治療に対する要求がある。本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、特に肥満症及び糖尿病を含む肥満関連疾患の治療及び予防に有用な、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を解決する。
【０００７】
合成メラノコルチン受容体アゴニスト（メラニン親和性ペプチド）が、心因性勃起障害を患っている男性において勃起を起こすことがわかった。中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）を、心因性勃起障害を患っている男性に筋肉内又は皮下注射した場合に７５％の反応率を示した［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．  Ｕｒｏｌ．，１６０：  ３８９−３９３（１９９８）；Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊｕｎｅ  １４−１９，１９９７（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ  ＴＮ）］。ＭＴ−ＩＩ（環状ヘプタペプチドＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２）は、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び５Ｒアゴニストである（Ｄｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５８，１７７７−１７８４，１９９６）。ＭＴ−ＩＩを用いて観察される有害な反応には、吐き気、顔面紅潮、食欲不振、ストレッチング及び偏揺れが含まれ、これはＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒの活性化の結果である。更に、ＭＴ−ＩＩは、経口投与により投与された場合には全身の循環に吸収されないので、皮下、静脈内、又は筋肉内のような非経口投与で投与されなければならない。
【０００８】
メラニン親和性ペプチドの組成物及び心因性勃起障害の治療のための方法は米国特許第５，５７６，２９０号に開示されている。メラニン親和性ペプチドを用いた女性における性反応を刺激する方法は、米国特許第６，０５１，５５５号に開示されている。スピロピペリジン、ピペリジン及びピペラジン誘導体が、ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／５８８９１；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０２／０１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６７８６９，ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０７０５１１；ＷＯ０２／０７９１４６；ＷＯ０２／０８５３５４；ＷＯ０３／０６１６６０，ＷＯ０３／０００６７７；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０３／００９８５０；ＷＯ０３／０６８７３８；ＷＯ０３／０９２６９０；ＷＯ０３／０９３２３４；ＷＯ０３／０９４９１８；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０４８３４５；ＷＯ０４／０５８７３５；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／１１２７９３；ＷＯ０４／２２４９５７；ＷＯ０４／０８９３０７；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０５／０４２５１６；ＷＯ０５／０４０１０９；ＷＯ０５／０７７９３５，ＷＯ０５／００９９５０；ＷＯ０５／０４０１０９；米国特許第２００３０９６８２７号；米国特許第２００３０９２７３２号；米国特許第２００３２３２８０７号；米国特許第２００４２２４９０１号，米国特許第２００４／００９７５４６号，米国特許第２００４／００９２５０１号、米国特許第２００４／０２０４３９８号及び米国特許第２００５０１７６７７２号にメラノコルチン受容体のアゴニストとして、及び特にＭＣ−４Ｒ受容体の選択的アゴニストとして開示されており、従って、肥満症、糖尿病、勃起障害及び女性の性機能障害を含む性機能障害のような疾患及び障害の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００９】
前記で議論した種々の薬物の未解決の欠点のため、心因性及び／又は生来性の性機能障害を患っている個体を治療するための改善された方法及び組成物に関して医学の分野において継続した必要性がある。このような方法は、現在入手できる薬剤と比較して、より広い適用性、改善された利便性及びコンプライアンスの容易さ、作用の速い発現、作用の適度に長い持続期間及びほとんど禁忌のない最小の副作用を有すべきである。本発明は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的アゴニストであり、メラノコルチン−４受容体と関連する疾患の治療に有用なアシル化ピペリジン誘導体を提供する。
【００１０】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2010512304.tif 000002
の新規なＮ−アシル化スピロピペリジンに関する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、メラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害、ニコチン中毒、アルコール依存症、女性の性機能障害及び男性の性機能障害、特に男性の勃起障害のような、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とする哺乳類に対する、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は病状を治療又は予防する方法にも関する。
【００１５】
更に、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とする哺乳類における、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防に有用な薬剤の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレータとして、特に選択的メラノコルチン−４受容体リガンドとして有用な、Ｎ−アシル化スピロピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2010512304.tif 000003
【００１８】
［式中、Ｘは、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、及び
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２
からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてＸにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｙは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；
Ｚは、
（１）−ＣＨ−、及び
（２）−Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ架橋Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、及び
（３）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、及び
（３）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｃ１−８アルキル、
（４）−ＯＣ１−８アルキル、
（５）ハロゲン、
（６）−Ｎ（Ｒ５）２、
（７）−ＳＲ５、及び
（８）−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではなく；
各Ｒ４は、独立して、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−Ｃ２−８アルケニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１５）−ＮＯ２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２７）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２８）−ＣＦ３、
（２９）−ＣＨ２ＣＦ３、
（３０）−ＯＣＦ３、及び
（３１）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及びＲ４における任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）炭素原子は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は同じ炭素原子上の２個のＲ４基は炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びビシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ５における任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及び−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ８は、独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２３）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２４）−ＣＦ３、
（２５）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）−ＯＣＦ３、及び
（２７）−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、及び
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成し；
ｒは１又は２であり；
ｓは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり、そして
ｐは０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩により記述される。
【００１９】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、Ｒ２及びピペラジンカルボニル置換基のトランス配向を有する、示された相対的立体配置の構造式ＩＩａ又はＩＩｂ
【００２０】
【化３】
2010512304.tif 000004
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００２１】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、構造式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
2010512304.tif 000005
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００２３】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、フェニル及びピペラジンカルボニル置換基のトランス配向を有する、示された相対的立体配置の構造式ＩＶａ又はＩＶｂ
【００２４】
【化５】
2010512304.tif 000006
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００２５】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、フェニル及びピペラジンカルボニル置換基のトランス配向を有する、示された相対的立体配置の構造式Ｖａ又はＶｂ
【００２６】
【化６】
2010512304.tif 000007
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００２７】
本発明の実施態様の１つのクラスにおいては、Ｘは、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてＸにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００２８】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｘは、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいては、Ｘは、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００２９】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、−ヘテロアリール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは、置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３である。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｘは、置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘはフェニル及びピリジルから選択され、ここで、フェニル及びピリジルは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、−（ＣＨ２）０−１−ピリジル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２及び−（ＣＨ２）０−３ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジルは、Ｒ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ＣＨ２は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは、−フェニル、−ピリジル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５）２からなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジルは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｘにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｘは、Ｒ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは水素であり、Ｘは、Ｒ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、又は薬学的に許容されるその塩である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは、−（ＣＨ２）３ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｘは−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ここで、Ｒ４はネオペンチルである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、ＣＨ２は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙはシクロヘキサンであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、又は薬学的に許容されるその塩である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｘは、Ｒ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジルである。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは水素であり、ＸはＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジルであり、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは、水素、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは、水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００３２】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは水素である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙは水素であり、Ｘはフェニルである。実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、Ｒ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｙにおける任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｙはシクロヘキサンである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはシクロヘキサンであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００３３】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択される。
【００３４】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ−である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ１は−ＮＲ７Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルである。本発明の実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは−Ｎ−である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ１は−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。
【００３５】
実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ架橋Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。
【００３６】
このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピランアミン、テトラヒドロピランメチルアミン、テトラヒドロフランメチルアミン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、−Ｎ（ＣＨ３）テトラヒドロピラン、−Ｎ（Ｈ）テトラヒドロピラン及び−Ｎ（ＣＨ３）テトラヒドロフランからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ９及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。
【００３７】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は−Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、ただし、Ｚ及びＲ１はＮ−Ｎ結合により結合していない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ７）Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは−ＣＨ−である。
【００３８】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロピランアミン及びテトラヒドロピランメチルアミンからなる群から選択される。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は、テトラヒドロピラン、ピロリジン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びメチルテトラヒドロピランアミンからなる群から選択され、ここで、Ｒ１は置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１はテトラヒドロピランである。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロピランアミン及びテトラヒドロピランメチルアミンからなる群から選択される。
【００３９】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００４０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は、置換されていないか、又はＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、１〜３個のハロゲン基で置換されているフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ２は、２個のフッ素基で置換されているフェニルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、２，４−ジフルオロフェニルである。
【００４１】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ１−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ１−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ２−８アルキル、−ＯＣ２−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−８アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル及び水素からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−６アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３はメチルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００４２】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ１−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−８アルキル、−ＯＣ１−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択され、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｃ２−８アルキル、−ＯＣ１−８アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５及び−ＣＦ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立してＣ１−６アルキル及び水素からなる群から選択され、ここで、２個のＣ１−６アルキル置換基は、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し得、ただし、Ｚが−Ｎ−であり、ＹがＨ又は−ＯＨである場合、Ｘは１〜３個のＲ４置換基で置換されているフェニルであり、少なくとも１個のＲ４は−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−３ＯＲａ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは−Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３置換基は両方ともメチルではない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３はメチルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００４３】
実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ４における任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）炭素原子は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は同じ炭素原子上の２個のＲ４基は炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成している。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここでＲ４における任意のアルキル及び（ＣＨ２）炭素原子は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−テトラゾール、−ＣＨ（ＣＨ３）−トリアゾール、−Ｃ（ＣＨ３）２−トリアゾール、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＳＯ２−シクロプロピル及び−Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、トリアゾール及びテトラゾールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ４における任意のアルキル及び（ＣＨ２）炭素原子は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ４は、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−テトラゾール、−ＣＨ（ＣＨ３）−トリアゾール、−Ｃ（ＣＨ３）２−トリアゾール、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨＦ２）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）ＳＯ２−シクロプロピル及び−Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ４におけるトリアゾール、テトラゾール及び任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は置換されていないか、又は−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４４】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びビシクロアルキルは置換されていないか、又はＲ４及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及びＲ５における任意のメチレン（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、又は２個のＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及び−ＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成している。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ５は、独立して、水素及び−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲ４から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４５】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及び−Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成している。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ6は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成している。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ６は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４６】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ７は、独立して、水素及び−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ７は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ７は−Ｃ１−８アルキルであり、ここで、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４７】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ８は、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎナフチル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ＣＨ２）は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ８は、独立して、Ｃ１−６アルキル、−ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＯ２、−ＳＲ５及びＣＦ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は、独立して、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ８はハロゲンである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８はフルオロ又はクロロである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８はフルオロである。
【００４８】
これらの実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ９は、独立して、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成している。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ９は、独立して、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ６及び−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は２個のＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環式又は二環式の環系を形成している。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ９は、独立して、Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明の実施態様の他のクラスにおいては、ｎは０、１、２又は３である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｎは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは３である。
【００５０】
実施態様の他のクラスにおいては、ｒは１又は２である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｒは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｒは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｒは１であり、ｓは１である。本発明の実施態様の他のクラスにおいては、ｒは２であり、ｓは１である。
【００５１】
実施態様の他のクラスにおいては、ｓは０、１又は２である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｓは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｓは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｓは２である。
【００５２】
実施態様の他のクラスにおいては、ｐは０、１又は２である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｐは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは２である。
【００５３】
実施態様の他のクラスにおいては、ｑは０、１、２、３又は４である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ｑは１、２、３又は４である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは４である。他のサブクラスにおいては、ｑは２又は３である。
【００５４】
メラノコルチン−４受容体アゴニストとして有用な本発明の化合物の例示であるが限定的ではない具体例は、以下のもの：
【００５５】
【化７】
2010512304.tif 000008
【００５６】
【化８】
2010512304.tif 000009
【００５７】
【化９】
2010512304.tif 000010
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５８】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドとして有効であり、メラノコルチン−４受容体の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、肥満症、糖尿病、肥満症関連疾患、ニコチン中毒、アルコール依存症、並びに男性及び女性の性機能障害及び特に男性の勃起障害、悪液質、消耗性疾患、拒食症及び体重減少のような、メラノコルチン−４受容体の調節に応答する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００５９】
特に、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アゴニストは、肥満症、糖尿病、ニコチン中毒、アルコール依存症、女性の性機能障害及び男性の性機能障害のようなメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する疾患の治療に有用である。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者におけるメラノコルチン−４受容体の調節に対して応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供する。
【００６０】
更に、式Ｉの選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アンタゴニストは、悪液質、消耗性疾患、拒食症、脆弱性、サルコペニア及び体重減少のような、メラノコルチン−４受容体の非活性化に応答する障害の治療に有用である。
【００６１】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、食べ過ぎ、馬鹿食い及び過食症、高血圧、上昇した血漿インシュリン濃度、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠落対象、正常変異低身長（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、メタボリック症候群、インシュリン抵抗性症候群、性及び生殖機能不全、不妊症、性機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流、ピクウィック症候群、心臓血管異常症、炎症、脈管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大並びに左心室肥大、ニコチン中毒及びアルコール依存症からなる群から選択される肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。
【００６２】
本発明は、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、肥満症の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、糖尿病の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することによる、糖尿病の治療又は予防方法にも関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における、男性の勃起障害を含む女性又は男性の性機能障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、該患者における、勃起障害の治療又は予防方法を提供する。本発明は、本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを、治療的又は予防的に有効な量の勃起障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤と組み合わせて投与することによる、勃起障害の治療又は予防方法をも提供する。
【００６４】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における、アルコール依存症の治療又は予防方法を提供する。本発明は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者におけるアルコール消費量の減少方法をも提供する。
【００６５】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における、ニコチン中毒の治療又は予防方法を提供する。本発明は、治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における、ニコチン消費量の減少方法をも提供する。本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における、薬物中毒の治療又は予防方法を提供する。
【００６６】
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アンタゴニストを投与することを含む、該患者における、悪液質の治療又は予防方法を提供する。本発明は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アンタゴニストを投与することを含む、該患者における、拒食症、消耗性疾患又は体重減少の治療又は予防方法をも提供する。更に、本発明は、治療又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的に有効な量の本発明のメラノコルチン−４受容体アンタゴニストを投与することを含む、該患者における、不安、うつ病、痛み又は神経因性疼痛の治療又は予防方法を提供する。
【００６７】
本発明の他の態様は、構造式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする患者における、メラノコルチン−４受容体によって媒介される疾患の治療又は予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための構造式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする患者における、メラノコルチン−４受容体によって媒介される疾患の治療又は予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関し、該疾患は、肥満症、糖尿病及び肥満症関連疾患からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする患者における、男性及び女性の性機能障害、並びに男性の勃起障害の治療又は予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための本発明のメラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。
【００７１】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者においてアルコール依存症を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、治療又は予防を必要とする患者においてアルコール消費量を減少するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用にも関する。
【００７２】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者においてニコチン中毒を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、治療又は予防を必要とする患者においてニコチン消費量を減少するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用にも関する。
【００７３】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする患者において薬物中毒を治療するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストの使用に関する。
【００７４】
本発明の更に他の態様は、治療又は予防を必要とする患者において悪液質を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アンタゴニストの使用に関する。本発明は、治療又は予防を必要とする患者において、拒食症、消耗性疾患、脆弱性、サルコペニア又は体重減少を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における、本発明の選択的メラノコルチン−４受容体アンタゴニストの使用にも関する。
【００７５】
本発明の更に他の態様は、治療、抑制又は予防を必要とする患者において、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害を治療、抑制又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量のインシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤、の使用に関する。本発明の更に他の態様は、有効量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト及び有効量の薬剤を、一緒に又は別々に含む、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防のための薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニストグレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤、の使用に関する。本発明の更に他の態様は、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害における、同時、別個又は逐次的使用のための併用製剤としての、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動性薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤、を含む製品に関する。
【００７６】
本発明の更に他の態様は、治療、抑制又は予防を必要とする患者における、男性の勃起障害を治療、抑制又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量のＶ型環式ＧＭＰ−選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト及びドパミン作動薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、有効量の式Ｉの化合物及び有効量の薬剤を、一緒に又は別個に含む、男性の勃起障害の治療又は予防のための薬剤の製造のための、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量の、Ｖ型環式ＧＭＰ−選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト及びドパミン作動薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルからなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、男性の勃起障害における、同時、別個又は逐次的使用のための併用製剤としての、治療的に有効な量の式Ｉのメラノコルチン−４受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるそれらの塩、及び治療的に有効な量の、Ｖ型環式ＧＭＰ−選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト及びドパミン作動薬、又は薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルからなる群から選択される薬剤を含む製品に関する。
【００７７】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物は、キットで提供することができる。このようなキットは、通常、投与のための剤形中に活性化合物を含む。剤形には、１日以上の経過の間に、１日に１、２、３、４、５又は６回のような規則的間隔の間に患者に投与される場合に有利な効果を得ることができるような、十分な量の活性化合物が含まれている。好ましくは、キットには、（例えば、肥満症を治療するための）体重低下のための剤形の使用及び特定の期間にわたって摂取すべき剤形の量を示す指示書が含まれる。
【００７８】
本出願を通して、下記の用語は、示した意味を有する。
【００７９】
「アルキル」なる用語及びアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖若しくは分枝鎖形状又はこれらの組み合わせであってよい指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、ネオペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等が含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」なる用語には、メチレン（−ＣＨ２）も含まれる。
【００８０】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００８１】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【００８２】
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００８３】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」なる用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００８４】
「アリール」なる用語には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式芳香族環が含まれる。アリールの具体例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００８５】
「ヘテロアリール」なる用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環式及び二環式芳香族環が含まれる。これらの具体例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
「シクロアルキル」なる用語には、炭素原子のみを含有する、単環式又は二環式非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香属ヘテロ環、及び非芳香属ヘテロ環がアリール又はヘテロアリール環に縮合していてもよい、単環式及び二環式系を含むことが意図される。ヘテロシクロアルキルの具体例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、テトラヒドロピラン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘキサン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン及び４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
「架橋Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１〜２個のＲ６で置換されていてもよい、１〜３個の炭素メチレン架橋によって接続された２個の環原子におけるヘテロシクロアルキル環であり、以下の環システム、すなわち、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
前記に定義した用語の特定のものは、前記の式中に２回以上起こり得、これが起こったとき、それぞれの用語は、他のものから独立して定義され、従って、例えば、ＮＲ５Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表し得る。
【００９０】
「患者」なる用語は哺乳動物を意味する。「哺乳動物」なる用語の一実施態様は「ヒト」であり、この「ヒト」は男性又は女性のいずれであってもよい。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防にも有用である。従って、「哺乳動物」なる用語には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。「治療を必要とする哺乳動物」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定されるような治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
【００９１】
医薬組成物における「組成物」なる用語は、活性成分及び担体となる不活性成分を含有する製品並びに任意の２種又はそれ以上の成分の組み合わせ、複合体若しくは凝集から、又は１種又はそれ以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含するように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００９２】
メラノコルチン受容体「アゴニスト」は、メラノコルチン受容体と相互作用し及びメラノコルチン受容体活性の薬理学的又は生物化学的応答特徴を開始する、内因性の又は薬物物質又は化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」は、通常、アゴニストによって誘導されるメラノコルチン受容体に関わる応答を阻害する薬物又は化合物を意味する。本発明の化合物の「作動薬的」及び「拮抗薬的」特性は、後述する機能アッセイで測定した。この機能アッセイは、メラノコルチン受容体アゴニストを、メラノコルチン受容体アンタゴニストから識別する。
【００９３】
「結合アフィニティ」は、化合物／薬物の、生物学的標的に結合するための能力、本発明の場合に、構造式Ｉの化合物の、メラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定され、ＩＣ５０として表される。
【００９４】
「効果」とは、異なるアゴニストが同じ数の受容体を占有し、同じアフィニティを有する場合であっても、それらのアゴニストがなす相対的な応答の強度を示す。効果は、薬物が示す応答の規模の特性である。化合物の特性は、二つのグループ、すなわち、これらを受容体と会合させるもの（結合アフィニティ）及び刺激を作るもの（効果）に分類することができる。「効果」なる用語は、アゴニストによって誘導される最大応答のレベルを特徴づけるために用いられる。受容体の全てのアゴニストが、同一レベルの最大応答を誘導することはできない。最大応答は、受容体との結合の、すなわち薬物の受容体への結合から所望の生物学的効果にいたる、事象のカスケードからの効率に依存する。
【００９５】
ＥＣ５０として表される機能的活性及び特定の濃度における本発明の化合物についての「アゴニスト効果」は、後述する機能アッセイで測定した。
【００９６】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含み、それ故、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形を含み、オレフィン性二重結合のＥ及びＺ幾何異性体を含む。本明細書に記載される化合物のいくつかは、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体及びこれらの混合物は、構造式Ｉの化合物の範囲内に包含される。
【００９７】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化により、又は光学的に活性の固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物又は公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬により誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００９８】
また、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩の水和物、溶媒和物、多形、結晶、含水結晶及び非晶質形態を含むことが理解されるであろう。
【０１００】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【０１０１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製されることができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物に対する参照は、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩も含むように意味されることが理解されるであろう。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体リガンドであり、それ自体、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４又はＭＣ−５を含むが、これらに限定されないメラノコルチン受容体の１種以上の調節に応答する疾患、障害又は病状の、治療、抑制又は予防において有用である。特に、式Ｉの化合物は、メラノコルチン−４受容体の活性化又は非活性化に応答する疾患、障害又は病状の治療、抑制又は予防に有用なメラノコルチン−４受容体アゴニスト及びアンタゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は病状には、肥満症（食欲を減退し、代謝速度を向上し、脂肪摂取量を減少し、又は炭水化物に対する欲望を減少することによる）、糖尿病（耐糖能を増強し、インシュリン抵抗性を減少することによる）、高血圧、高脂血症、骨関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性及び女性の性機能不全（男性のインポテンス、性欲減退、女性の性的刺激障害、女性のオルガスム障害、性的欲求低下障害、性交痛障害及び男性の勃起障害を含む）発熱、炎症、免疫変調、関節リウマチ、皮膚黒ずみ、ニキビ及び他の皮膚異常症、アルツハイマー病の治療を含む神経保護並びに認識及び記憶増強が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉによって包含されるいくつかのアゴニストは、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに比較して、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対する高度に選択的なアフィニティを示し、これは、これらの化合物を、肥満症、女性の性機能障害、勃起障害を含む男性の性機能障害、アルコール依存症及びニコチン中毒の予防及び治療において、特に有用とする。式Ｉによって包含されるいくつかのアンタゴニストは、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−５Ｒに比較して、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対する高度に選択的なアフィニティを示し、悪液質、消耗性疾患及び拒食症において、特に有用とする。
【０１０４】
本発明の組成物は、肥満症及び肥満関連障害のような、過剰の食物摂取に伴う障害の治療又は予防に有用である。本明細書において、肥満症は、遺伝的又は環境的の任意の原因に起因し得る。
【０１０５】
本明細書において、肥満症関連障害は、肥満症に付随する、肥満症によって起こされる又は肥満症からの結果である。肥満症関連障害の具体例には、食べ過ぎ、過食症及び多食症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇、インシュリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠落対象、正常変異短身長、ターナー症候群並びに全無脂肪質量の割合としての減少した代謝活性又は休息時エネルギー消費における減少を示す他の病的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病を患っている子供が含まれる。肥満症関連障害の更なる具体例は、メタボリック症候群、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性における性腺機能低下症、女性における多毛症のような性的及び生殖の機能障害、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満症関連低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、脈管構造の全身性炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸症、より低い背痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、ニコチン中毒、薬物中毒及びアルコール依存症である。本発明の組成物は、また、肥満症の二次結果の危険を減少させるために、例えば、左心室肥大の危険を減少するのに有用である。
【０１０６】
症候群Ｘとしても知られている、「メタボリック症候群」なる用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９に定義されている。すなわち、ヒトが、下記の症状、すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースの３種以上を有する場合、ヒトは、メタボリック症候群を有するとして定義される。これらについてのクライテリアはＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）及び非インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病（即ち、非インシュリン依存性糖尿病）は、しばしば、インシュリンの正常レベルで又は上昇したレベルの側面で起こり、インシュリンに対して適切に応答する組織の無力の結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の大部分は肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の化合物又は組成物は、妊娠性糖尿病を治療及び／又は予防するのにも有用である。
【０１０８】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、上昇したグルコースレベルを有する患者において、グルコースレベルを低下させることである。治療の他の結果は、血糖調節を改善することである。治療の他の結果は、上昇したインシュリンレベルを有する患者において、インシュリンレベルを低下させることである。治療の他の結果は、上昇した血漿トリグリセリドを有する患者において、血漿トリグリセリドを低下させることである。治療の他の結果は、高いＬＤＬコレステロールレベルを有する患者において、ＬＤＬコレステロールを低下させることである。治療の他の結果は、低いＨＤＬコレステロールレベルを有する患者において、ＨＤＬコレステロールを増加することである。他の結果は、治療を必要とする患者において、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させることである。治療の他の結果は、インシュリン感度を上昇させることである。治療の他の結果は、グルコース不耐性を有する患者において、グルコース耐性を増強することである。治療の他の結果は、増加したインシュリン抵抗性又はインシュリンの上昇したレベルを有する患者において、インシュリン抵抗性を低下させることである。他の結果は、上昇したトリグリセリドを有する患者において、トリグリセリドを減少させることである。更に他の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質分析物プロフィールを改善することである。
【０１０９】
糖尿病の予防は、この危険性がある患者における糖尿病の発現を防止するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１１０】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の使用できる定義は、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）に基づいており、ＢＭＩは、体重／二乗したメートルでの身長（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満症」は、他の点では健康な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１種の共存疾患（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満の患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数（ＢＭＩ）を有する他の点では健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも１種の共存疾患を有する患者である。「肥満の危険がある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する他の点では健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する少なくとも１種の共存疾患を有する患者である。
【０１１１】
肥満に関連する危険の増加は、アジアにおいてはより低いボディ・マス指数（ＢＭＩ）で起こっている。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、体重減少を必要とし、又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国では、「肥満の患者」は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、体重減少を必要とし、又は体重減少によって改善される、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患を有する患者を意味する。アジア−太平洋においては、「肥満の危険がある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の上記の定義の全てを包含するように意図される。
【０１１３】
肥満症誘導又は肥満症関連共存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、悪化したグルコース耐性、悪化した空腹時グルコース、インシュリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存疾患には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連状態が含まれる。
【０１１４】
肥満症及び肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の患者の体重に比較して、この肥満患者の体重を減少させることである。治療の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。治療の他の結果は、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を減少させることである。この治療は、必要な患者に適切に、全食物摂取の減少又は炭水化物若しくは脂肪のような食餌の特定の成分の摂取の減少、及び／又は栄養吸収の阻害、及び／又は代謝速度の減少の阻害を含む、患者による食物又はカロリー摂取の減少になるであろう。この治療は、代謝速度の変更、例えば、代謝速度の減少の阻害ではなく、若しくはこれに加えて代謝速度の増加及び／又は通常体重低下の結果である代謝抵抗性の最小化にもなる。
【０１１５】
肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険がある患者の体重を減少又は維持するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の患者の体重に比較して、この肥満の危険がある患者の体重を減少させることである。予防の他の結果は、食餌療法、運動又は薬理療法の結果として前に失われた体重の体重復帰を防止することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始前に治療が施された場合、肥満症が発生するのを予防することである。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者において肥満の開始前に治療が施された場合、肥満関連障害の発生及び／又は重症度を減少させることである。更に、既に肥満した患者において治療が開始された場合、このような治療は、肥満関連障害、例えば、これに限定されないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節症、皮膚異常症、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発生、進行又は重症度を防止するであろう。
【０１１６】
「男性の性機能障害」には、インポテンス、性欲喪失及び勃起障害が含まれる。
【０１１７】
「勃起障害」は、男性患者が、勃起、射精又はその両方を達成することができないことを含む障害である。勃起障害の症状には、勃起を達成又は維持することができないこと、射精不全、早漏又はオルガスムを達成できないことが含まれる。勃起障害及び性機能障害の増加は、（１）老化、（ｂ）根本的物理的機能障害、例えば、外傷、手術及び末梢血管疾患、並びに（３）薬物治療、うつ病及び他のＣＮＳ異常症からもたらされる副作用を含むがこれらに限定されない、多数の根本的原因を有し得る。
【０１１８】
男性の性機能障害の治療は、治療を必要とする男性患者における、インポテンス及び／又は性欲の喪失及び／又は勃起障害を治療するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、インポテンスの減少である。治療の他の結果は、性欲の増加である。治療の更に他の結果は、勃起障害の程度及び頻度の減少である。男性の性機能障害の治療は、治療を必要とする男性患者における、男性性機能障害の症状の１種以上を治療するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、勃起を達成するための能力を向上させることである。治療の他の結果は、勃起を維持するための能力を向上させることである。治療の他の結果は、射精の失敗を減少させることである。治療の他の結果は、早漏を減少させることである。治療の更に他の結果は、オルガスムを達成する能力を向上させることである。男性の性機能障害及び男性の勃起障害の予防は、この危険がある男性患者における、性機能障害及び勃起障害の症状を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１１９】
「女性の性機能障害」は、欲望、性的覚醒、性的受容性、及び陰核、膣、尿道周囲、亀頭及び他の性的機能の誘因点における障害に関連するオルガスムの機能障害を含む、複数の成分からもたらされるものとして見ることができる。特に、このような誘因点の解剖学的及び機能的変容は、乳癌及び婦人科癌患者におけるオルガスムの潜在能力を減少するであろう。ＭＣ−４受容体アゴニストによる女性の性機能障害の治療は、改善された血流、改善された潤滑、改善された感覚、オルガスムに到達することの容易性、オルガスムの間の無反応期間の減少並びに覚醒及び欲望における改善になり得る。広い意味で、「女性の性機能障害」には、性的疼痛、早期分娩及び月経困難症も含まれる。
【０１２０】
本発明の組成物は、肥満症及び肥満症関連疾患のような、過剰の食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。
【０１２１】
「悪液質」は、体重減少、筋肉タンパク質の減少、除脂肪体重の減少、拒食症及び脆弱性によって特徴づけられる消耗性疾患であり、通常、癌悪液質及びＡＩＤＳ関連悪液質、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、結核及びクローン病を含む慢性疾患と関連する。癌悪液質は、悪性腫瘍に応答する進行性の体重減少、拒食症及び持続性の身体侵食の症候群であり、悪液質は、悪性腫瘍の任意の徴候又は症状の前の、腫瘍の増殖の初期段階に現れ得る。
【０１２２】
悪液質の治療は、治療を必要とする患者における、悪液質の１種以上の症状を治療するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１２３】
悪液質の予防は、癌と診断された患者を含むがこれらに限定されない、悪液質の危険性のある患者における、悪液質又は消耗性疾患の症状を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１２４】
本発明の組成物は、ニコチン中毒、薬物中毒及びアルコール依存症、並びにニコチン中毒関連障害、薬物中毒関連障害及びアルコール依存症関連障害の治療又は予防に有用である。
【０１２５】
本明細書で用いられる場合、「ニコチン」なる用語は、たばこ及びその他の天然源に含まれるニコチン、並びに合成ニコチン及びそれらの塩（サリチル酸塩又は酒石酸水素塩を含むがそれらに限定されない）を意味する。ニコチン中毒は、重要な社会の職業上、又は医学的欠陥をもたらすニコチン使用の破壊的パターンであり、以下の症状の３種以上、すなわち、１）ニコチン耐性（中毒を達成するためのニコチンの顕著に増加した量の必要性、又は同量のニコチンの継続使用による顕著に減少した効果）、２）ニコチンの禁断症状（発汗又は頻脈、手の震えの増加、不眠、吐き気又は嘔吐、身体的興奮、不安、一過性の視覚、触覚又は聴覚の幻覚又は幻想、てんかん発作）、３）禁断症状を軽減又は回避するためのニコチンの投与、４）意図するよりも多いニコチンの使用、５）ニコチンの使用を減少又は調節することの失敗、６）ニコチンの使用を減少又は調節するための持続性の要求、又は失敗、７）ニコチンを使用するための長時間の消費、８）ニコチンによって引き起こされる社会的、職業上又は娯楽活動の減少、及び９）ニコチンの使用によって悪化すると思われる持続性又は再発性の身体的又は心理的問題を知っているにもかかわらず、継続的にニコチンを使用すること、によって特徴づけられる。ニコチン中毒関連障害には、肺、口、咽頭、喉頭、食道、頸部、腎臓、尿管及び膀胱の癌；慢性気管支炎；肺気腫；喘息；卒中、心臓発作、血管疾患及び動脈瘤を含む心臓病；早産；流産；及び出生時体重の小さい乳児；並びにニコチン禁断症状が含まれるが、これらに限定されない。（ニコチン中毒の）「治療」は、患者によるニコチンの使用を減少又は抑制するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、治療前の患者のニコチンの使用に比べ、患者におけるニコチンの使用を減少することである。治療の他の結果は、患者におけるニコチンの使用の抑制である。治療の他の結果は、患者において消費されるニコチン量の減少のような、ニコチン摂取量の重症度の減少である。（ニコチン中毒の）「予防」は、ニコチンの使用開始前の投与によって、患者におけるニコチンの乱用、ニコチン中毒、又はニコチン中毒関連障害の発症を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。予防の一つの結果は、ニコチンの使用開始前の投与によって、患者におけるニコチンの使用を予防することである。予防の他の結果は、患者におけるニコチン中毒を予防することである。予防の他の結果は、患者におけるニコチン中毒関連障害の発症を予防することである。予防の他の結果は、患者におけるニコチン使用の開始前に治療を投与する場合に、発生からニコチン使用を予防することである。予防の他の結果は、ニコチン中毒の発症の危険性を有する患者におけるニコチンの使用を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することである。
【０１２６】
薬物中毒には、アヘン中毒、コカイン中毒、マリファナ中毒及びアンフェタミン中毒が含まれる。本明細書で用いられる場合、「アヘン」なる用語には、ヘロイン；モルフィネのような麻薬；アヘン；コデイン；オキシコドン（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標））；プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））；ヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））；ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標））；メペリジン（Ｄｅｍｅｒｏｌ（登録商標））；及びＬｏｍｏｔｉｌ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、「アンフェタミン」なる用語には、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン及びメタフェタミンが含まれるが、これらに限定されない。（薬物中毒の）「治療」は、患者による薬物の使用を減少又は抑制するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、治療前の患者の薬物使用に比べ、患者における薬物の使用を減少することである。治療の他の結果は、患者における薬物使用を抑制することである。治療の他の結果は、患者における薬物摂取の開始を減少することである。治療の他の結果は、患者において消費される薬物の量の減少のような、薬物摂取量の重症度を減少することである。治療の他の結果は、治療を必要とする患者における薬物の消費を減少又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することである。（薬物中毒の）「予防」は、患者における薬物中毒又は薬物中毒関連障害の発症を防止するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。予防の一つの結果は、薬物の使用開始前の投与によって、患者における薬物の使用を予防することである。予防の他の結果は、患者における薬物中毒を予防することである。予防の他の結果は、患者における薬物中毒関連障害の発症を予防することである。予防の他の結果は、患者における薬物使用の開始前に治療を投与する場合に、発生から薬物使用を予防することである。
【０１２７】
本発明の化合物は、自発的なアルコール消費を抑制又は減少すること、及びアルコール依存症、アルコールの乱用及びアルコール関連障害の治療又は予防に有用である。アルコール依存症は、飲み過ぎのコントロールを損なう、異常なアルコールを求める行動によって特徴づけられる疾患であり、以下の症状のいくつか又は全て、すなわち、飲酒のレパートリーの減少（１つのブランド又はタイプのアルコール飲料のみを飲む）；渇望（飲むことの強い要求又は衝動）、コントロールの損失（一度飲み始めると、飲むことをやめることができない）、アルコールを求める行為（飲酒を含む社会的事件への参加）；身体的依存（吐き気、発汗、震え及び飲酒をやめた後の不安のような禁断症状）、禁断症状を軽減又は回避するための飲酒；及び耐性（前記影響を達成するための大量の飲酒の必要性）；飲むことの強迫又はアルコールについての欲求の自覚；及び退歩（禁断期間の後、再び飲酒すること）を含み得る。アルコール関連障害には、肝炎、肝臓の炎症及びアルコール性肝硬変のような肝疾患；心臓病：高血圧；卒中；食道、口、咽頭、喉頭、胸、結腸及び直腸癌のような特定の形態の癌；膵炎；アルコール性痴呆；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；脳損傷、骨折治癒の遅延；正常でない損傷の治癒；免疫反応の低下；及び死亡が含まれるが、これらに限定されない。（アルコール依存症の）「治療」は、患者におけるアルコールの消費を減少又は抑制するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの結果は、治療前の患者のアルコール消費量に比べ、患者においてアルコール消費量を減少することである。治療の他の結果は、患者におけるアルコールの消費を抑制することである。治療の他の結果は、患者におけるアルコール摂取の発生を減少することである。治療の他の結果は、患者において消費されるアルコールの量の減少のような、アルコール摂取量の重症度を減少することである。治療の他の結果は、治療を必要とする患者におけるアルコールの消費を減少又は抑制するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することである。（アルコール依存症の）「予防」は、患者におけるアルコール摂取、アルコール消費、アルコールの乱用、アルコール依存症又はアルコール関連疾患の発症を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。予防の一つの結果は、アルコール消費開始前の投与によって、患者におけるアルコール摂取を予防することである。予防の他の結果は、患者におけるアルコール依存症を予防することである。予防の他の結果は、アルコール依存症又はアルコール関連疾患の発症の危険性を有する患者において、アルコール摂取を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することである。更に、既にアルコールを消費している患者において治療が開始される場合、このような治療は、アルコール関連疾患の発症、進行又は重症度を予防し得る。
【０１２８】
化合物「の投与」及び／又は「を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする患者に与えることを意味するように理解すべきである。本発明の治療方法を実施するための、本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、公知の危険因子を用いて決定される。
【０１２９】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬物の量を意味し、これには、治療される障害の症状の軽減が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知である障害のためである。本明細書で用いられる場合、「予防的に有効な量」なる用語は、肥満症又は障害の危険として患者における障害の発症を予防するために、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、患者、哺乳動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬物の量を意味する。個々の化合物の、治療的に又は予防的に有効な量又は用量は、最終分析において、症状に応じて医師により決定されるが、治療すべき具体的疾患、患者が患っているこの疾患及び他の疾患又は病状の重症度、投与の選択された経路、他の薬物及び患者が付随的に必要とする治療、並びに医師の判断による他の要因、のような要因に依存する。
【０１３０】
投与及び用量範囲
患者又は哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を与えるために、任意の適切な投与の経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、水剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物は、経口的又は局所的に投与される。
【０１３１】
用いられる活性成分の有効量は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療する病状及び治療する病状の重症度に依存して変化し得る。このような用量は当業者によって容易に確認される。
【０１３２】
肥満を糖尿病及び／又は高血糖症と関連させて、又は単独で治療する場合、一般的に、十分な結果は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で、又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１３３】
糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物が有用な他の疾患又は障害を治療する場合、一般的に、十分な結果は、本発明の化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で、又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１３４】
脂質異常症、多食症及び胆石症を治療する場合、一般的に、十分な結果は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物が、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラムの１日用量で投与される場合に得られ、好ましくは、１回用量で、又は１日に２〜６回の分割された用量で又は持続性の剤形で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は、一般的に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この用量処方は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
【０１３５】
経口組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、例えば、１日あたり式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与のために、組成物は、治療される患者への、用量の症状にあった調節のために、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０１３６】
鼻腔内投与のための組成物が用いられる場合、許容される鼻腔内製剤中に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔内組成物を用いられる。
【０１３７】
静脈内投与のための組成物が使用される場合、適切な用量範囲は、体重１ｋｇあたり１日あたり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この用量処方は、最適治療応答を与えるように調節することができる。ある場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１３８】
眼の疾患の治療のためには、許容される眼科用製剤中に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む、眼に投与するための眼科用製剤を用いることができる
【０１３９】
当然、本発明の化合物の予防又は治療的用量の規模は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化する。用量は、個々の患者の年齢、体重及び応答に依存しても変化するであろう。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１４０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と併用して用いることができる。このような他の薬物は、これらのために一般的に使用される経路により及び用量において、式Ｉの化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加え、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１４１】
別個又は同じ医薬組成物中で投与される、肥満症及び／又は糖尿病の治療又は予防のための、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の具体例には、
（ａ）（ｉ）グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン、ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）；ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）及びＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示された化合物等のＰＰＡＲγアンタゴニスト；（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミン等のビグアニド、を含むインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリン又はインシュリン模倣薬、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリンデテミア（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インシュリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インシュリングラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２等；
（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド等；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；
（ｅ）以下のコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）のような胆汁酸吸収剤／抑制剤；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）のような増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；エゼチミブのようなアゼチジノン等及びアバシミブ及びメリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）プロブコールのような酸化防止剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン等；
（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル等のＰＰＡＲαアゴニスト、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のような他のフィブリン酸誘導体等、及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に開示されたもの等；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの等のＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｈ）ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；
（ｉ）禁煙薬、例えば、ニコチンアゴニスト、又はバレニクリン、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）のような部分的ニコチンアゴニスト、たばこの消費の中止目的に効果が証明されている他の活性剤；例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン；ブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬等；
（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５及び米国特許第５，５３６，７１６号及び第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８号に開示されたような、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）のようなカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、及び米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号、第ＥＰ−６５６３５４号、第ＥＰ−５７６３５７に開示されたもの；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンのような抗−肥満症セロトニン作動薬；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ及び米国特許出願第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７号に開示されたもの；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／７７０９４号に開示されたもの；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特許第６，００１，８３６号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、ＷＯ０１／８９５２８号に開示されたもの；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４及び全体として参考文献として本明細書に組み入れられる米国特許第６，０５７，３３５号；第６，０４３，２４６号；第６，１４０，３５４号；第６，１６６，０３８号；第６，１８０，６５３号；第６，１９１，１６０号；第６，３１３，２９８号；第６，３３５，３４５号；第６，３３７，３３２号；第６，３２６，３７５号；第６，３２９，３９５号；第６，３４０，６８３号；第６，３８８，０７７号；第６，４６２，０５３号；第６，６４９，６２４号；及び第６，７２３，８４７号；欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び第ＥＰ−０１０４４９７０号及びＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８、ＷＯ９８／２５９０７、ＷＯ９８／２５９０８、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５、ＷＯ９８／４０３５６、ＷＯ９９／１５５１６、ＷＯ９９／２７９６５、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ０４／００２９８６、ＷＯ０４／０３１１７５号に開示されたもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されたもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び日本国特許出願第ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ２００４−１３９９０９号に開示されたもの；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８号に開示されたもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン及び米国特許出願第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１号に開示されたもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９に開示されたもの；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）、並びに米国特許第６，４１０，５４８号、第６，２９４，５３４号、第６，３５０，７６０号、第６，４５８，７９０号、第６，４７２，３９８号、第６，３７６，５０９号及び第６，８１８，６５８；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１３７６６４号、第ＵＳ２００３／０２３６２６２号、第ＵＳ２００４／００９７５１号、第ＵＳ２００４／００９２５０１号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７、ＷＯ０５／００９９５０号に開示されたもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５及び米国特許第３，９１４，２５０号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７に開示されたもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１及び米国特許第５，７３９，１０６号に記載されたもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１５９０５号に開示されたもの及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ぺぺリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））に開示されたもの；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピエフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０号に開示されたもの；（３０）組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば、米国特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３号及びＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、ＷＯ９６／２３５２０号に開示されているもの；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］
Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示されたもの；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン及び米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／２７０６８、ＷＯ０１／６２３４１号に開示されたもの；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、又は３活性化因子、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、ＰＣＴ特許出願公開第９９／００１２３号に開示されたもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１５８４５号及び日本国特許出願公開ＪＰ２０００２５６１９０に開示されたもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えば、セルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＦＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４及びシタグリプチン；及び参考文献として組み入れられる米国特許第６，６９９，８７１号；及び国際特許出願公開ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６号、第ＥＰ  １  ２５８  ４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１号に開示されたもの；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉ��ａｘ（登録商標））；及び（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））及び参考文献として組み入れられる米国特許第５，０２６，６８５号、第５，６０４，２０３号、第５，５７４，０１０号、第５，６９６，０９３号、第５，９３６，０９２号、第Ｕ６，０４６，１６２号、第６，０４６，１６７号、第６，０９３，６９２号、第６，２２５，４４５号、第５，６０４，２０３号、第４，００２，５３１号、第４，１７９，３３７号、第５，１２２，６１４号、第５，３４９，０５２号、第５，５５２，５２０号、第６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示されたもの；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されたような腎臓ペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４アゴニストのような神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１及び薬学的に許容されるそれらの塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されたもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願公開ＷＯ００／２１５０９に開示されたもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３、及び全体として参考文献として組み入れられる、ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国出願公開第２００４−０１３３０１１号に開示されたもの；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニゾレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号及び第５，６３７，６９９号に開示された化合物、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、並びにヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる、ＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；及び以下の、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；及び３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と有利に併用される。
【０１４５】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル：及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１４７】
式Ｉの化合物と併用して用いることのできる、他の抗肥満薬の具体例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）に議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）に議論されている。
【０１４８】
式Ｉの化合物と組み合わせて、別々に、又は同じ医薬組成物内で投与して用いることのできる男性又は女性の性機能障害、特に男性の勃起障害の治療又は予防のための活性成分の具体例には、（ａ）シルデナフィル及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）を含むＶ型環式ＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤；（ｂ）フェントラミン及びヨヒンビン又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む、アルファ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；（ｃ）アポモルフィン又は薬学的に許容されるその塩のようなドパミン受容体アゴニスト；（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体、が含まれるが、それらに限定されない。
【０１４９】
本発明は、ＭＣ−４Ｒアゴニストを含む第二の活性成分と組み合わせた単一の薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれ別個の医薬製剤中における各活性成分の投与をも含む。別個の投与製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、又は離れた時間に互い違いに、すなわち組成物の他の成分の投与の前又は後に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互の治療の全てのこのような投与方法を含むと理解され、「投与」及び「投与する」なる用語はそのように説明される。ＭＣ−４Ｒアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせの有利な薬学的効果が、実質的に同時に患者によって認識される限りは、これらの種々の方法での投与は、本発明の組成物に適している。各活性成分の標的とする血中濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有益な効果が好ましく実現される。ＭＣ−４Ｒアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせを１日１回の投与スケジュールで同時に投与することが好ましいが、ＭＣ−４Ｒアゴニストを１日１回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上、又はＭＣ−４Ｒアゴニストを１日に３回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上のような投与スケジュールの変更は、本明細書に包含される。ＭＣ−４Ｒアゴニスト及び第二の活性成分を含む、単一の経口投与製剤が好ましい。単一の投与製剤は、患者にとっての利便性をもたらし、複数の投薬を必要とする糖尿病又は肥満症の患者にとって考慮すべき重要なことである。
【０１５０】
本発明の組み合わせにおける化合物は別個に投与してもよく、従って、本発明は、一体化された、キット形態における別個の医薬組成物にも関する。本発明のキットは２種の別個の医薬組成物を含み、第一の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量のメラノコルチン−４受容体アゴニスト、又は薬学的に許容されるそれらの塩又はエステル及び第一の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、第二の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量の第二の活性成分又は薬剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩又はエステル、及び第二の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一実施態様においては、キットは更に容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセル等の固体経口製剤の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単一投与形態を含む。このようなキットは、意図する使用を順番に指示した投与量を記すカードを含んでもよい。このようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態の包装のために広く用いられている。所望であれば、例えば、数字、文字、又はカレンダー挿入部分を伴う他の印の形態で、治療スケジュールにおける日又は時間を指定して用量を管理することのできる記憶補助材を提供してもよい。
【０１５１】
本発明の他の態様は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１５２】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈を含む）、眼内（眼科用）、肺（鼻又は口内吸入）、又は経鼻投与用に適した組成物が含まれるが、任意のケースにおいて最も適した経路は、治療される病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するだろう。それらは単一投与形態に都合よく存在し、薬学の分野における周知の任意の方法によって調製される。
【０１５３】
実用的な使用においては、式Ｉの化合物は、活性成分として、通常の薬学の配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して併用される。担体は、経口又は非経口（静脈注射を含む）等の投与のために望ましい調製形態に依存する、多種多様の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の任意の薬学的媒体を用いることができる。懸濁液、エリキシル剤及び溶剤のような経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤等を用いることができ、経口固体製剤、例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース等の担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等を用いることができるが、液体製剤よりも固体製剤が好ましい。
【０１５４】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、固形の薬学的担体が通常に用いられる通常の経口投与単位形態を提供する。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、変化し、単位の重量の約２％〜約６０％である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーにより経鼻的に投与することもできる。
【０１５５】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等のバインダー；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤及びショ糖、乳糖又はサッカリン等の甘味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの原料に加え、脂肪油等の液状担体を含んでもよい。コーティング又は投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の原料が存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加え、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリー及びオレンジの香り等の着香料を含んでもよい。
【０１５６】
式Ｉの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁剤は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合して調製することができる。分散剤は、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
【０１５７】
注射に使用するのに適した医薬形態には、無菌の注射用溶液又は分散液の即席の準備のため、無菌の水溶液又は懸濁液及び無菌粉末が含まれる。全てのケースにおいて、形態は無菌であり、容易に注射針を通過する程度に流動性でなければならない。調製及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存的でなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの安定な混合物及び植物性油脂を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１５８】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例によって詳細に説明する。更に、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０２／０６８３８７及びＷＯ０２／０６８３８８に詳細に開示された手順を本明細書に含まれる開示と組み合わせて用いることにより、当業者は、本明細書に請求される本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製方法の条件及び手順の公知の変形を、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するだろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書で前述したように、薬学的に許容されるそれらの塩の形態で分離される。分離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、水性の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の適切な塩基を用いた中和、及び遊離したフリーのアミン塩基の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして分離したフリーのアミン塩基は、更に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の追加及びその後の蒸発、沈殿、又は再結晶によって、他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量スペクトル分析によって測定した。
【０１５９】
「標準的ペプチドカップリング反応条件」なる用語は、ＨＯＢＴ等の触媒の存在下、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰ等の酸活性化試薬を用いるカルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小化するためのアミンとカルボン酸官能基についての保護基の使用は、十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１等の標準テキストに開示されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウム等の貴金属又はその酸化物の存在下における接触水素化によって除去することができる。他の潜在的に反応性の官能性の存在のために、接触水素化が禁忌である場合、酢酸中の臭化水素の溶液による処理、又はＴＦＡ及びジメチルスルフィドの混合物による処理によって、ＣＢＺの除去を実現することもできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチル等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガス等の強酸を用いて実施することができる。
【０１６０】
本発明の化合物の調製の記述において用いられる略語：
ＡｃＯＨは酢酸であり、；ａｑ又はＡｑは水性であり、ＡｃＣＮはアセトニトリルであり、ＢＯＣ又はＢｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２はＢｏｃ無水物であり；ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｕはブチルであり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算されたであり、セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピルであり、ｃｏｎｃは高濃度であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡはジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡはジメチルアセトアミドであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり、ｅｑは当量であり、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、電子スプレーイオン質量スペクトル分析であり、Ｅｔはエチルであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｈ又はｈｒは時間であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｈｅｘはヘキサンであり、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホラミドであり、ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬＧは脱離基であり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり、ＭＣ−ｘＲはメラノコルチン受容体（ｘは数字である）であり、Ｍｅはメチルであり、ＭＦは分子式であり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ｍｉｎは分であり、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは質量スペクトルであり、Ｍｓはメタンスルホニルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｐｒｅｐ．は調製されるであり、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートであり、ｒ．ｔ．、ＲＴ又はｒｔは室温であり、ＳＣＦ  ＣＯ２  Ｓは超臨界液状二酸化炭素であり、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、Ｔｆはトリフレート又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｔｆ２Ｏはトリフリック無水物であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１６１】
反応スキームＡ〜Ｏは、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において用いられる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り前述の定義の通りである。
【０１６２】
本発明の主題である、構造式Ｉの新規化合物の合成は、いくつかの同様の経路の１種以上によって実現することができる。全てのケースにおいて、下記の反応スキームＡ〜Ｃに示すように、一般式１の置換ピペリジンと一般式２のシクロアルキルカルボン酸誘導体との間のアミド結合カップリングを生じさせることが必要である。いったん、アミド結合カップリングが達成されると、更に、カップリングした生成物を化学的に修飾してシクロアルキルカルボン酸環上の所望の置換基を組み込むか、又は保護基を除去することが必要である。反応スキームＡは、所望のＲ１置換基を有するシクロアルキルカルボン酸誘導体２を、一般式１の置換ピペリジンとカップリングさせて、構造式Ｉの化合物に対応するアミドを得る、最も一般的なケースにおける合成方法を示す。反応スキームＡに示したアミド
結合カップリング反応は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等のような適切な不活性溶媒中で実施され、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰのようなアミドカップリング反応に適した種々の試薬を用いて実施することができる。反応スキームＡに示すアミド結合カップリング反応のために好ましい条件は、有機合成における当業者に公知である。このような修飾には、ＴＥＡ又はＮＭＭのような塩基性試薬の使用、又はＨＯＢｔのような添加剤の添加が含まれるが、これらに限定されない。また、式１の４−置換ピペリジンをカルボン酸２に由来する活性エステル又は酸塩化物と反応させて、構造式Ｉの化合物をも提供してもよい。反応スキームＡに示すアミド結合カップリングは、通常、０℃〜室温で実施され、場合によって高温で実施され、カップリング反応は、通常、１〜２４時間実施される。
【０１６３】
【化１０】
2010512304.tif 000011
【０１６４】
反応スキームＢ及びＣは、前述したような塩基性置換基Ｒ１の組み込み前にアミド結合カップリング工程に影響を及ぼすことが好ましい場合の、新規な構造式Ｉの化合物の合成を示す。反応スキームＢは、アミド結合カップリング工程のパートナーとして、一般式１のピペリジン及び一般式３のシクロアルカノンカルボン酸を用いる、構造式Ｉの化合物の合成のための好ましい方法を示す。最初に、反応スキームＡに示す一般化されたアミドカップリングについて記載された試薬及び条件を用いて、式１のピペリジン及び式３のカルボン酸をカップリングして、一般式４のアミドを得る。次いで、一般式５のアミンとの還元的アミノ化反応を実施することにより、カルボニル基の位置に、Ｒ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ９Ｒ７）を組み込むことができる。このような還元的アミノ化に影響を及ぼすための通常の条件には、ケトン３及びアミン５からイミン６を予め形成し、次いで、中間体イミンを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて還元することが含まれる。ピペリジン１及び酸３に由来する中間体イミン６の形成は溶液内で自発的に起こり、又はメタノールのような溶媒中でチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような試薬を用いて、又はクロロホルム中で無水硫酸マグネシウムを用いて実施することができる。イミン６の形成は、通常、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の間の温度で実施され、しばしば室温で実施される。イミン形成工程は、一般に、一般式４の化合物におけるケト基の容易な還元によって形成される第二級アルコールの形成を最小化する還元工程前の数時間〜１日の間で完了する。あるケースにおいては、中間体イミン６は分離され、精製されるが、一般的には、還元工程において直接用いることが好ましい。イミン６の還元は、通常、メタノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中で、０℃〜室温の温度で実施され、還元は、通常は数時間以内に完了する。
【０１６５】
【化１１】
2010512304.tif 000012
【０１６６】
反応スキームＣは、アミド結合カップリング工程におけるパートナーとして、一般式１のピペリジン及び一般式７のヒドロキシ−置換シクロアルキルカルボン酸を用いる、構造式Ｉの化合物の合成のための好ましい方法を示す。ピペリジン１とカルボン酸７との間のアミド結合カップリング工程は、通常、最初にＥＤＣのようなカルボジイミド試薬を用いて実施され、前述したようなカップリングを促進する。次いで、生成されるヒドロキシ−置換アミド８を更に合成的に修飾し、構造式Ｉの化合物中に存在するＲ１置換基を組み込む。Ｒ１置換基を組み込むために、有機合成における当業者に公知の種々の方法を用いることができる。例えば、種々の方法を用いて一般式８の化合物のヒドロキシル基を酸化し、一般式４のカルボニル化合物を得る。次いで、反応スキームＢに記載される還元的アミノ化反応を用いて、得られる一般式４のケトアミドを構造式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１６７】
反応スキームＣのＦｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｈｉｄａｉ，Ｙ．；Ｋａｎ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３３，５８３１−４）における、一般式８のヒドロキシル−置換化合物を用いることが好ましい場合がある。構造式Ｉの化合物の合成のためのこの方法においては、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤのようなアゾジカルボキシレート試薬の存在下に、中間体ヒドロキシル−置換シクロアルキルアミド８を、一般式９の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと反応させる。この反応は、ベンゼン、トルエン又はテトラヒドロフランのような適切な非プロトン性溶媒中で、通常、室温で実施され、通常、０．５〜３時間で反応は完了する。この反応の生成物は、一般式１０の二級２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、これは、次いで、Ｒ７＝Ｈである構造式Ｉの化合物に容易に変換することができる。スルホンアミド基の脱保護は、塩化メチレンのような溶媒中での、１０とｎ−プロピルアミンのような塩基との反応により、又は塩化メチレン中での、１０とトリエチルアミンと共にメルカプト酢酸のような求核試薬との反応により達成される。いずれのケースにおいても、反応は、通常、５分〜１時間、室温で実施される。Ｆｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応手順の利点は、置換される炭素原子の立体化学が明確に反転することである。従って、ヒドロキシル−置換シクロアルキルアミド８が単一のジアステレオ異性体である場合、生成物１０も単一のジアステレオ異性体であろう。これは、一般的にエピマー生成物の混合物を与える反応スキームＢにおいて議論された還元的アミノ化法とは対照的である。
【０１６８】
次いで、反応スキームＣに示される式Ｉ（Ｒ７＝Ｈ）の二級アミンを、Ｒ７置換基の他の実施形態を組み込むために有機合成において公知の種々の方法を用いて、更に合成的に修飾することができる。例えば、Ｒ７＝Ｈである構造式Ｉの化合物を、反応スキームＢに記載された条件を用いて、適切なアルデヒド又はケトンを用いて還元的アミノ化に供することができる。
【０１６９】
【化１２】
2010512304.tif 000013
【０１７０】
反応スキームＤは、得られた炭素環式環が６員環であるように、ｒ及びｓの値が選択される場合の、一般式３のシクロアルキルカルボン酸の合成のための好ましい方法を示す。この方法において、一般式１１のα，β−不飽和エステルと２−トリメチルシリルオキシブタジエン１２との間のディールス−アルダー反応は、２種の位置異性体シリルエノールエーテル１３及び１４を与える。このシリルエノールエーテル１３及び１４は、一般的に、メタノールのような溶媒中での塩酸を用いた加水分解反応に供され、２種の位置異性体１５及び１６を、従来のクロマトグラフィー法により分離する。一般式１１の出発物質α，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学的配置は、６員環上の２個の置換基の相対的立体化学を決定する。従って、トランスα，β−不飽和エステル１１は、示されるように、トランス−二置換生成物１３及び１４を与えるが、一般式１１の化合物の対応するシス異性体は、１３及び１４の対応するシス異性体を与えるであろう。いったん、一般式１５及び１６の位置異性体シクロヘキサノンが分離されると、それらは個々に加水分解することができる。例えば、還流テトラヒドロフラン中での水酸化リチウムを用いる加水分解は、一般式３（ｒ＝２、ｓ＝１）及び３（ｒ＝１、ｓ＝２）のカルボン酸を与える。一般式３の酸は、前記反応スキームＢに記載された方法を用いて、最終的に一般式Ｉの化合物に変換される。
【０１７１】
【化１３】
2010512304.tif 000014
【０１７２】
反応スキームＥは、得られた炭素環式環が５員環になるようにｒ及びｓの値が選択される場合、一般式２の酸に対応する、一般式３のシクロアルキルカルボン酸の合成のための好ましい方法を示す。この方法においては、一般式１１のα，β−不飽和エステルは、トリメチレンメタン付加環化反応（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，６４２９）に供され、一般式１８のシクロペンタン誘導体が得られる。付加環化は、テトラヒドロフランのような溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下で一般式１１のα，β−不飽和エステルを、２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イルアセテート１７と反応させることにより実施される。付加環化のために好ましいパラジウム（０）触媒は、反応混合物中、酢酸パラジウムとトリイソプロピルホスファイトとを混合することにより生成することができる。付加環化反応は、通常、溶媒の還流温度、例えば、６５℃で実施され、この反応は、通常、２〜８時間で完了する。一般式１１の出発原料のα，β−不飽和エステルのオレフィン幾何学的配置は、５員環上の２個の置換基の相対的立体化学を決定する。従って、トランスα，β−不飽和エステル１１は、示されるようにトランス−二置換生成物１８を与えるが、一般式１１の化合物の対応するシス異性体は、１８の対応するシス−二置換異性体を与える。次いで、一般式１８の化合物に存在する環外オレフィンは、酸化的に除去され、一般式１９のシクロペンタノン誘導体を与える。酸化的開裂反応の好ましい方法は、反応スキームＥの最も下部に示されている２種の工程手段である。式１８のメチレンシクロペンタン誘導体は、最初にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドのような量論的再酸化剤及びアセトン−水のような溶媒系の存在下に、触媒的四酸化オスミウムを用いて１，２−ジオール誘導体に酸化される。形成される中間体の１，２−ジオールは、一般に単離されないが、次にメタノール−水のような溶媒系で過ヨウ素酸ナトリウムによる開裂に供され、一般式１９のケトン類を与える。酸化的開裂手順における両方の工程は、一般的に、数分から数時間で完了し、この反応工程は、通常は低温で、例えば、０℃〜室温の温度で実施される。また、一般式１８のオレフィンの酸化的開裂は、オゾンを用いるか、又は有機合成において公知の他の方法により達成することができる。次いで、一般式１９のシクロペンタノンを、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、一般式３（又はｒ＝１、ｓ＝１である一般式２）のカルボン酸を得ることができる。一般式３の酸は、最終的に、前記反応スキームＢに記載された方法を用いて構造式Ｉの化合物に変換される。
【０１７３】
【化１４】
2010512304.tif 000015
【０１７４】
構造式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーを調製することを望む場合、有機合成の技術分野において公知である方法の一種を用いて、構造式Ｉの化合物の分割を実施することが可能である。例えば、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、構造式Ｉのラセミ化合物及び光学活性カルボン酸から形成されたジアステレオ異性体塩の結晶化によって調製することができる。２種のジアステレオ異性体塩を、分別結晶によって互いに分離し、次いで、精製した塩を塩基で処理することによって、構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物を再生する。また、構造式Ｉのラセミ化合物を、市販のキラル固定層カラムを用いる分取用ＨＰＬＣによって分割することができる。構造式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物の調製のための他の方法には、一般式２のエナンチオマー的に純粋な化合物を調製し、次いで、反応スキームＡにおいて概要を述べたアミド結合形成反応において、これらを用いることが含まれる。前の反応スキームにおいて記載したような、一般式２のラセミ化合物又は式２の化合物を調製するために用いられる中間体（すなわち、酸３及び７、又はエステル１５、１６及び１９）も、前記に議論された古典的方法を用いて分割することができる。
【０１７５】
反応スキームＦは、一般式２のピロリジン酸の合成のための方法を示す。一般式２の化合物の合成のために好ましい方法は、一般式２１のアゾメチンイリド前駆体及び置換桂皮エステル２０のアゾメチンイリド３＋２付加環化反応を含む。２０及び２１のアゾメチン付加環化反応は、３，４−二置換ピロリジン２２を与え、新規に形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学の関係は、桂皮エステル２０中の二重結合の立体化学によって決定される。従って、トランスエステル２０は、示されるように、式２２のトランス３，４−二置換ピロリジンを与える。対応するシス桂皮エステルは、一般式２２のシス３，４−二置換ピロリジンを与える。２２に由来するジアステレオマー塩及びキラルなカルボン酸の結晶化による分割のような方法を用いるか、又は、直接キラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用により、一般式２２のシス又はトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルを分割しエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応スキームＦは、トランス桂皮エステル２０がトランス３，４−二置換ピロリジン２２に変換され、それに続く分割がエナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル２３及び２４を与える場合を示す。最終的に、反応スキームＦの最下部に示すように、一般式２２のエステル（又はそれらの純粋な鏡像異性体２３及び２４）を、対応する一般式２５のアミノ酸塩酸塩に加水分解する。
【０１７６】
一般式２５のアミノ酸は両性イオン性である。従って、あるケースにおいては、水性反応物又は生成物からこれらの化合物を効率的に分割及び精製することは困難である。これらのケースにおいては、ジエチルエーテル中でカリウムトリメチルシラノレートのような試薬を用いた加水分解を実施することが好ましい。これらの条件下では、カルボン酸のカリウム塩が生成され、エーテル中で容易に分離される沈殿物を与える。次いで、得られる塩を、酢酸エチルのような適切な溶媒中で過剰の塩化水素を用いた処理によって、対応するアミノ酸塩酸塩に変換する。また、２２のようなエステルを、酸性加水分解条件下で、直接アミノ酸塩酸塩２５に変換してもよい。エステル２２の加水分解は、高温において、濃塩酸を用いた長時間の反応により達成される。例えば、この反応は、一晩の還流において、８Ｍ塩酸中で実施することができる。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、アミノ酸塩酸塩２５を得る。一般式２５のアミノ酸塩酸塩は、一般式２のアミノ酸塩酸塩に対応し、反応スキームＡにおいて示したアミノ結合カップリング工程に直接用いて、構造式Ｉの化合物を生成することができる。
【０１７７】
【化１５】
2010512304.tif 000016
【０１７８】
エナンチオマー的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の合成のための他の好ましい方法を反応スキームＧに示す。この合成法においては、最初に、一般式２６の置換桂皮酸を、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン２７のようなキラルな補助剤を用いて誘導体化する。式２６の桂皮酸を用いたキラルな補助剤３０のアシル化は、初めに酸の活性化により実施され、混合酸無水物が得られる。通常の一般式２６の酸は、ＴＨＦのような適切な非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化ピバロイルのような酸塩化物と反応する。中間体のシンナミル−ピバロイル無水物は、ＴＨＦのような溶媒中、塩化リチウム、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に、オキサゾリジノン２７との反応により、生成物２８に変換され、この反応は、−２０℃〜室温の温度で、１〜２４時間実施される。また、オキサゾリジノン２７は、−７８℃のような低温で、ＴＨＦ中でのｎ−ブチルリチウムのような強塩基により脱プロトン化され、次いで酸２６から得られた混合酸無水物及び前述のような塩化ピバロイルのような酸塩化物と反応する。次いで、これらの方法のいずれかにより生成される一般式２８のシンナミルオキサゾリジノを、アゾメチンイリド前駆体２１と反応させるが、反応生成物は、示される通り、一般式３０及び３１の置換ピロリジンである。生成物３０及び３１は、相互にジアステレオ異性体であり、従って、再結晶又はシリカゲルのような固相上の液体クロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することができる。前記で議論したように、一般式２６の桂皮酸のトランス異性体が、反応スキームＧの最初の工程において用いられる場合、置換シンナミルオキサゾリジノン２８のトランス異性体が生成される。次に、このようなトランスシンナミルオキサゾリジノンが、式２１のアゾメチンイリド前駆体とのアゾメチンイリド付加環化に供される場合、この生成物は、３０及び３１に関連するジアステレオ異性体のトランス−二置換ピロリジンである。
【０１７９】
【化１６】
2010512304.tif 000017
【０１８０】
反応スキームＦ及びＧに示すアゾメチンイリド付加環化反応は、一般に、市販されているアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチル−シリルメチル）ベンジルアミン（２１、Ｒ１＝−ＣＨ２Ｐｈ）を用いて実施される。構造式Ｉの化合物中のＲ１置換基が、ベンジル以外であるように選択される場合、一般に、この点において置換ピロリジン化合物からベンジル基を除去し、Ｎ−ＢＯＣ基のような、より容易に除去される保護基に置換することが好ましい。反応スキームＨは、一般化された、式３２の３，４−二置換ピロリジンを用いた手順を示す。一般式３２の化合物からのＮ−ベンジル基の除去のための好ましい方法は、Ｒ３置換基の特性に依存する。これらの置換基が水素化条件によって影響されない場合、Ｎ−ベンジル基は、水素ガス又はギ酸のような水素供与体の存在下で、エタノールのような溶媒中、パラジウムカーボン触媒を用いた水素化分解によって除去することができる。置換基Ｒ３の１つが、水素化条件下で反応性である、ハロゲン又は前記で定義された他の置換基であることが好ましい場合がある。このようなケースにおいては、一般式３２の化合物は、室温〜１１０℃の温度で、トルエンのような不活性溶媒中、１−クロロエチルクロロホルメートと反応する（Ｏｌａｆｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，２０８１）。次いで、トルエンを除去し、残渣をメタノール中で１５〜６０分間加熱し、生成物は、一般式３３の脱ベンジル化ピロリジンである。得られるピロリジン３３を、塩基及び適切な溶媒の存在下、ＢＯＣ無水物を用いてそのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート３４として保護する。例えば、これは、反応スキームＨに示すように、クロロホルム及び炭酸水素ナトリウム水溶液の二層混合物中で実施することができる。次いで、反応スキームＨの最下部に示すように、オキサゾリジノンキラル補助剤を、一般式３４のピロリジンから加水分解する。この加水分解反応は、水酸化リチウム及び３０％過酸化水素水溶液からインジチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成するリチウムヒドロペルオキシドを用いて実施される。反応は、通常、ＴＨＦ水溶液のような溶媒系内で実施され、反応は、０℃〜室温の温度で１〜６時間実施される。得られる一般式３５のカルボン酸は、一般式２のカルボン酸に対応する。次いで、反応スキームＡに示す方法を用いて、一般式３５の化合物を、構造式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。
【０１８１】
【化１７】
2010512304.tif 000018
【０１８２】
反応スキームＦの議論において前述したように、合成のより早い段階で、一般式３５の置換ピロリジンにＲ１置換基を組み込むことが好ましい場合があり、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合に好ましい。このようなケースにおいては、反応スキームＦ及びＧにおいて示す付加環化反応において、所望のＲ１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体２１を用いることが可能である。反応スキームＩは、一般式３６のアミンで出発する式２１のアゾメチン前駆体の調製を示す。溶媒の非存在下、高温における式３６のアミンとクロロメチルトリメチルシランとの反応は、一般式３７のＮ−トリメチルシリルメチル−置換アミンを与える。次いで、メタノール及び炭酸カリウムのような塩基の存在下での３７とホルムアルデヒド水溶液とのそれに続く反応は、前記で議論した付加環化反応において用いることのできる一般化されたイリド前駆体２１を与える。
【０１８３】
【化１８】
2010512304.tif 000019
【０１８４】
反応スキームＪは、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体４４（ｎ＝１）となるような、Ｚが窒素であり、ｒが２であり、ｓが１である一般式２の化合物の合成；得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体４７（ｎ＝２）となるような、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが１である式２の化合物の合成のための好ましい方法を示す。４４及び４７の合成は、ジフルオロベンゼンのような市販の置換ベンゼン３８で開始し、これは塩化アルミニウム及び塩化クロロアセチルの処理によってクロロケトン３９を得るために誘導体化される。３９のケトンは、ボランＮ，Ｎジエチルアニリン複合体及び（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジンのＭＴＢＥの溶液を用いてアルコール４０に還元され、塩素は、Ｒ１ＮＨ２、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミンに置換され、４１が得られる。４１の二級アミン窒素は、４−ブロモブチルニトリル（ｎ＝２）又は３−ブロモプロピルニトリル（ｎ＝１）を用いてアルキル化され、ニトリル化合物４２及び４５が得られ、これらは、ＬｉＨＭＤＳ及び塩化ジエチルホスホリルを用いた処理によってピペリジン４６及びピロリジン４３に環化され得る。ニトリル４３及び４６の水酸化ナトリウムによる処理はアミドを与え、これらは、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ及び塩化アセチルを用いて対応するメチルエステルに、そして濃ＨＣｌによる処理により酸４４及び４７に変換される。得られるピロリジン酸４４及びピペリジン酸４７は、スキームＡにおいて示されるカップリング反応において用いることができる。
【０１８５】
【化１９】
2010512304.tif 000020
【０１８６】
反応スキームＫは、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸誘導体５４となるような、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが２である一般式２の化合物の合成のための好ましい方法を示す。５４の合成は、反応スキームＪにおいて示される合成と同じであり、市販のβ−ケトエステル４８又は４９のいずれかを用いて開始することができる。４８又は４９のＮ−ＢＯＣ−保護ピペリジン５０への変換は、示されるようにして実施され、得られるβ−ケトエステルは、スキームＪにおいて既に記載されたような二工程アリール化手順に供せられ、５２が得られる。シス又はトランスのいずれかの５３を得るのに適した条件を用いた、５２の二重結合の還元に続き、エステル加水分解を行い、Ｚが窒素であり、ｒが１で有り、ｓが２である、一般式２の酸に対応する、一般式５４のシス又はトランスのいずれかの４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸が得られる。一般式５４のシス又はトランスのいずれかのカルボン酸は、ラセミ体として生成され、これらは、有機合成において公知の方法によって分割され、エナンチオマー的に純粋な化合物が得られる。好ましい方法には、酸５４及びキラルなアミン塩基に由来するジアステレオ異性体塩の結晶化による分割及びキラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割が含まれる。前述のように、シス又はトランスのカルボン酸エステル５３もまた、キラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用により分割され得る。
【０１８７】
【化２０】
2010512304.tif 000021
【０１８８】
反応スキームＫに示される一般式５４のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、前述したような種々のＲ１置換基を有する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の化合物の調製に有用である。例えば、Ｚが窒素であり、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望ましい場合の構造式Ｉの特定の化合物の合成については、合成のより早い段階でＲ１置換基を組み込むことが好ましい。ＢＯＣ基が置換基Ｒ１で置換される一般式５４の化合物を合成することが望ましい場合、反応スキームＫに示されるものと同様の反応手順が、一般式５０の化合物から開始して用いることができ、反応スキームＬに示されるように合成することができる。Ｒ１置換基を有するアミン５５は、最初に、ＴＨＦ又はエタノールのような溶媒の存在下、過剰のアクリル酸エチルを用いてミカエル付加に供される。次いで、得られるジエステル５６を、分子内ディックマン反応を用いて、１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル５７に変換する。置換ピペリジン５７は、反応スキームＫにおいて示される一般式５０の化合物に対応し、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置換されている。次いで、一般式５７の化合物を、反応スキームＫにおいて示した方法を用いて、Ｒ１置換基がＢＯＣ基と置換する、一般式２の化合物に変換することができる。
【０１８９】
【化２１】
2010512304.tif 000022
【０１９０】
反応スキームＭ、Ｎ及びＯは、反応スキームＡに示すアミド結合カップリング工程において必要である、一般式１の４−置換ピペリジン合成の更なる方法を示す。
【０１９１】
【化２２】
2010512304.tif 000023
【０１９２】
反応スキームＭに示すように、メチルスルホキシドのような極性不活性有機溶媒中における、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のような適切なパラジウム（ＩＩ）触媒及び酢酸カリウムの存在下、エノールトリフレート５８（Ｒｏｈｒ，Ｍ．；Ｃｈａｙｅｒ，Ｓ．；Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｆ．；Ｍａｎｎ，Ａ．；Ｔａｄｄｅｉ，Ｍ．；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ−Ｇ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６，４３，２１３１−２１３８に開示されたようにして調製）のビス（ピナコラート）ジボラン試薬との不活性雰囲気下における約８０℃での６〜２４時間の処理は、ジビニルジオキサボロラン５９を与える。ボロラン５９は、更に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）のようなパラジウム触媒及びリン酸カリウムの存在下に、６０のようなハロゲン化アリールと反応して、カップリングした４−アリールテトラヒドロピリジン生成物６１が得られる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基は、酢酸エチルのような不活性有機溶媒中の塩化水素、又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸による処理のような、任意の公知の方法によって除去し、アミン６２を得ることができる。また、合成中間体６１中の二重結合を還元することが望ましい場合がある。これは、エタノール、酢酸エチル、酢酸又はそれらの混合物のような不活性有機溶媒中、大気圧又は高圧における水素及びパラジウム（０）又は白金（ＩＶ）酸化物のような炭素担持された貴金属触媒による処理によって達成し、４−アリールピペリジン６３を得ることができる。前述したようなｔｅｒｔ−ブチルカルボニル保護基の除去は、アミン６４を与える。アミン中間体６２及び６４は、いずれも、反応スキームＡにおけるカップリングパートナーとして用いることができる。
【０１９３】
【化２３】
2010512304.tif 000024
【０１９４】
反応スキームＮに示すように、酸性水素を有する置換基を含むアリール基（例えば、６５及び６７）は、公知の手順によるアルキル化によって修飾することができる。例えば、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、低温におけるエステル６５又は６７の、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基による処理により、中間体エノレートを形成することができ、これは、第二工程において、ヨードメタン、ヨードエタン、１，２−ジブロモエタン等の任意のアルキル化剤（Ｂ−ＬＧ）と反応し、対応するアルキル化生成物を形成することができる。エステル基に加え、対応するアミド及び安定なアニオンの形成を促進する官能基を同じ手順によりアルキル化することができる。
【０１９５】
反応スキームＯに記載されるように、６６及び６８のようなエステル中間体は、対応するカルボン酸への変換によって更に修飾され、アミンとカップリングし、アミドを形成する。メチルエステル６６及び６８のカルボン酸への変換が、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、約１〜約２４時間の間室温で、カリウムトリメチルシラノレートを用いた脱アルキル化により達成され、酸性化後、対応するカルボン酸を得ることができる。特定のケースにおいては、この同じ変換を達成するために、当業者に公知の塩基触媒加水分解を用いることができる。これらの酸は反応して、スキームＡに記載されたような種々のアミドカップリング手順の下、一級又は二級アミンとの処理により更にアミドを形成し、中間体６９及び７０を与える。
【０１９６】
【化２４】
2010512304.tif 000025
【０１９７】
スキームＡに示すように、一般式２のカルボン酸とカップリングするための一般式１の他の４−置換ピペリジン中間体の調製は、ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）に開示されており、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる。式Ｉの化合物を誘導する必要がある追加の４−置換ピペリジン中間体の調製を下記に示す。
【０１９８】
以下の中間体及び実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる方法によっても、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１９９】
【化２５】
2010512304.tif 000026
【０２００】
工程Ａ：トランス−２，４−ジフルオロ桂皮酸Ｐ−１（７．６ｇ，４１．３ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ，１２３．８ミリモル）を加えた。反応混合物を−４０℃に冷却し、塩化トリメチル酢酸（５．１ｍＬ，４７．３ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を、−４０℃で更に２時間撹拌した後、塩化リチウム（１．９３ｇ，４５．４０ミリモル）、次いで、ｓ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．３１ｇ，４１．３ミリモル）を加えた。−４０℃で更に２０分撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１８０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶により精製し、化合物Ｐ−２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３：３４３；実測値：３４４（Ｍ＋Ｈ），３６６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０１】
工程Ｂ：化合物Ｐ−２（２．３ｇ，６．５５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸パラジウム（７３．６ｍｇ，０．３３ミリモル）及び２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペノール−イルアセテート（１．８ｍＬ，８．５２ミリモル）を加えた。反応容器を減圧下におき、窒素で３回パージし、次いでトリイソプロピルホスフェート（０．４５ｍＬ，１．９７ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル及び水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をＨＰＦＣ（ヘキサン中、２〜３０％酢酸エチル）により精製し、黄色の油状物質、Ｐ−４（０．８９ｇ，早い溶出）及び白色固体Ｐ−３（０．８５ｇ，遅い溶出）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３：３９７；実測値：３９８（Ｍ＋Ｈ），４２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０２】
工程Ｃ：窒素雰囲気下、０℃で、化合物Ｐ−３（１．７ｇ，４．２８ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３６ｇ，８．５６ミリモル）及びＨ２Ｏ２（３０％溶液，２．５ｍＬ，２５．７ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間、反応混合物を撹拌した後、混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨをｐＨ９〜１０に調製し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ１〜２に酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して無色の油状物質、Ｐ−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｏ２：２３８；実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｄ：酸Ｐ−５（６．０５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ２雰囲気下、ＰｈＣＨ２ＯＣＯＣｌ（１．０５当量，３．７ｍＬ）をシリンジを通して滴下して加えた。０℃で５分間撹拌した後、固体のＤＭＡＰ（０．１当量，３１０ｍｇ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応を、氷、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）によって停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物Ｐ−６（６．８３ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【０２０４】
工程Ｅ：室温で、エステルＰ−６（２５．４ミリモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ（７２ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）で処理した。この混合物に、室温で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％，３．２  ｍＬ）、次いで２分後にＮａＩＯ４（１３．６ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。ろ液を水で洗浄し、有機層を分離し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）、次いで食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）及び食塩水で洗浄した。一緒にした有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濃縮して粗生成物Ｐ−７を得、これを精製することなく次の工程において用いた。
【０２０５】
工程Ｆ：粗ケトンＰ−７（２５ミリモル）、モレキュラーシーブ（４８ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２３３６６８）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（１６．９ｇ）及びＥｔ３Ｎ（７０ｍＬ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中、０℃に冷却し、固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｇ）を加えた。槽を取り除き、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をセライトでろ過した。固体を、冷却した２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。０℃で、溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ，１００モル，４当量）、次いでＢｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ）で処理した。槽を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これを精製し（ヘキサン中、２％ＥｔＯＡｃ〜４０％ＥｔＯＡｃ）、ジアステレオマー混合物Ｐ−８（７．３ｇ，比率、約２：１）を得た。
【０２０６】
工程Ｇ：化合物Ｐ−８を、分取用Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣを用いて分離し、Ｐ−９ａ及びＰ−９ｂを得た。分析条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  ５ｕカラム、ヘプタン中、２０％  ２−プロパノールを用いて流速０．５ｍＬ／分、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出、ｔＲ（Ｓ−４ａ）９．４６０分、ｔＲ（Ｓ−４ｂ）１４．４６０分。
【０２０７】
工程Ｈ：Ｐ−９ａ（３．７５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を濃縮して残渣を得、これをモレキュラーシーブ（１６ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号２３３６６８）、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍＬ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．２２ｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で処理した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７．９ｇ）を加えた。混合物を室温で３８時間撹拌し、次いで工程Ｆで実施した処理と同様に処理した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、工程Ｆと同様に、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８４ｇ）及びＮａＯＨ（１Ｎ，２０ｍＬ）で処理した。この工程の処理も工程Ｆと類似している。得られた粗生成物を、シリカゲルによるＭＰＬＣ（ヘキサン中、２％アセトン〜１００％アセトン）により精製し、生成物Ｐ−１０を得た。
【０２０８】
工程Ｉ：Ｐ−１０（２００ｍｇ）の２−プロパノール（２ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１Ｍ，０．７ｍＬ，１．５当量）、次いでＰｄ／Ｃ（１０％，４９ｍｇ）で処理した。混合物を、Ｈ２バルーンを用いて一晩水素化した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮してＰ−１１を得た。
【０２０９】
【化２６】
2010512304.tif 000027
【０２１０】
工程Ａ：化合物Ｐ−５（２．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２．５７ｇ）及び臭化ベンジル（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：溶出液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｑ−１を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｏ２：３２８；実測値：３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｂ：化合物Ｑ−１（２．９７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＯｓＯ４  のｔ−ＢｕＯＨ中の溶液（１１．３ｍＬ，ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）を滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＮａＩＯ４（７．７３ｇ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止した。混合物にＥｔＯＡｃを加え、生成物を３回抽出した。有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、Ｑ−２を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において用いた。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ３：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｃ：Ｑ−２（１．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ塩（１．２３ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ）及びモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．９２ｇ）を加えた。反応懸濁液を室温で一晩撹拌した。ろ過した後、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｑ−３のラセミ混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２ＮＯ３：４１３；実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｄ：化合物Ｑ−３のラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムを用いた高速クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＯＤ  １０ｘ２５０ｍｍ  ５ｕカラム、ヘプタン中、８％イソプロパノールを用い、９ｍＬ／分の流速で溶出し、２２０ｎＭにおいてＵＶ検出）により分割し、Ｑ−４ａ及びＱ−４ｂの２種の分離した鏡像異性体を得た。
【０２１４】
工程Ｅ：化合物Ｑ−４ａ（４５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素雰囲気で一晩撹拌した。ろ過により固体を除去し、ろ液を減圧下に濃縮してＱ−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３：３２３；実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
【化２７】
2010512304.tif 000028
【０２１６】
工程Ａ：（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２６ｍＬ，トルエン中、１Ｍ）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９．３ｍＬ）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中の溶液を４０℃に加熱し、次いで、２−クロロ−２’，４’−ジ−フルオロ−アセトフェノンＲ−１（１０ｇ）のＭＴＢＥ（３２ｍＬ）中の溶液を１時間かけて加えた。均質な溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（４．６ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃で、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５２．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮して化合物Ｒ−２を得た。
【０２１７】
工程Ｂ：化合物Ｒ−２（１．０ｇ）及び４−アミノテトラヒドロピラン（１．５８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１８０℃で４５分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎ，２ｍＬ）を加えた。得られた層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をヘプタン／酢酸エチル（３：１）から再結晶し、化合物Ｒ−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２：２５７；実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程Ｃ：化合物Ｒ−３（１．５ｇ）及びアクリロニトリル（９．６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃に加熱した。２０時間加熱した後、エタノール（０．３４ｍＬ）及びホルムアミド（０．２３ｍＬ）を加え、加熱を更に１６時間続けた。得られた反応混合物を濃縮して残渣を得、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１２〜５０％酢酸エチル）により精製し、無色の油状物質の化合物Ｒ−４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２：３１０；実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
工程Ｄ：−２０℃で、化合物Ｒ−４（１．３ｇ）の無水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の溶液に、ジエチルクロロホスフェート（０．６４ｍＬ）を加えた。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；８．８ｍＬ）を４０分間かけてゆっくりと加え、−１５℃で２時間撹拌した。水（１０．３ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を停止し、ｎ−ヘプタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無色の油状物質の化合物Ｒ−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ：２９２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｅ：化合物Ｒ−５（１．２ｇ）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液に、５０％ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ）を加えた。溶液を、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流し（９０℃）、次いで、エタノール（４ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４を用いて溶液のｐＨを６〜７に調製し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、メタノール／エタノール（１：１）で洗浄し、ろ液を濃縮して固体のＲ−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３：３１１；実測値：３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
【化２８】
2010512304.tif 000029
【０２２２】
工程Ａ：３−クロロ−４−メチルフェノールＳ−１（５．００ｇ，３５．１ミリモル）及びプロピオン酸クロライド（３．３５ｍＬ，３８．６ミリモル）のスラリーに、三塩化アルミニウム（４．６８ｇ，３５．１ミリモル）を滴下して加え、ガスの発生を開始させた。ガス発生が停止した後、反応物を１８０℃で１時間加熱すると、スラリーは黄色の固体になった。反応混合物を室温まで冷却し、２５ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液及び１００ｍＬの水の混合液で処理した。懸濁液を３時間激しく撹拌し、フワフワした固体をろ過し、冷却水で洗浄した。次いで、固体を高真空下に置いて乾燥させ、化合物Ｓ−２を得た。
【０２２３】
工程Ｂ：１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オンＳ−２（５．５０ｇ，２７．７ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミノ−ピリジン（０．３３８ｇ，２．７７ミリモル）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（４．６３ｍＬ，３３．２ミリモル）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４５ｍＬ，９．１４ミリモル）を３０分間かけて滴下して加え、反応温度を−７０℃未満に維持した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた層を分離し、水層を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による粗残渣の精製により、化合物Ｓ−３をロウ様固体として得た。
【０２２４】
工程Ｃ：５−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニルトリフルオロメタンスルホネートＳ−３（９．００ｇ，２７．２ミリモル）、無水エタノール（６０ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８．４２ｇ，２７．２ミリモル）を加えた。混合物を減圧し、窒素を３回流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１６ｇ，２．７２ミリモル）を加えた後、混合物を７５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黒色の油状物質を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物Ｓ−４を無色の油状物質として得た。
【０２２５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−メチル−２−プロピオニルフェニル）−ピペリド−３−エン−１−カルボキシレートＳ−４（６．９０ｇ，１９．０ミリモル）の２００ｍＬのエタノール溶液に、酸化白金（０．４３１ｍｇ，１．９０ミリモル）を加えた。水素で３回パージした後、大気圧下、水素雰囲気下、室温で混合物を一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、ＥｔＯＨで３回洗浄した。ろ液を混合し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）により精製し、化合物Ｓ−５を白色の固体として得た。
【０２２６】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−クロロ−４−メチル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートＳ−５（２．００ｇ，５．４４ミリモル）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の溶液に、３０ｍＬのアセトニトリル中の濃Ｈ２ＳＯ４（４．３５ｍＬ，８１．５ミリモル）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水で混合物の反応を停止し、３０分間撹拌し、次いで混合物のｐＨがｐＨ９になるまで５Ｎ  ＮａＯＨを加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７８ｇ，８．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出：５〜２０％イソプロパノール／ヘキサン）による精製により、化合物Ｓ−６を油状物質として得た。
【０２２７】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートＳ−６（２．００ｇ，４．８９ミリモル）のラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ（インジェクションあたり５０ｍｇ以下；イソクラティック溶出，ヘプタン中３％ＥｔＯＨ；流速＝９ｍＬ／分；ＵＶ検出波長＝２５４）による高速液体クロマトグラフィーを用いて分離し、化合物Ｓ−６ａ及びＳ−６ｂを白色固体として得た。
【０２２８】
工程Ｇ：化合物Ｓ−６ｂ（３．４ｇ，８．３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，６０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして反応混合物を濃縮し、Ｓ−７ｂのＨＣｌ塩を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ：３０８，実測値：３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
中間体Ｔは、３−クロロ−４−フルオロフェノールから出発し、中間体Ｓについて前述した方法と同様の方法に従い、調製した。
【０２３０】
【化２９】
2010512304.tif 000030
【０２３１】
実施例１
【０２３２】
【化３０】
2010512304.tif 000031
【０２３３】
工程Ａ：５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（１−２）
市販の３−クロロ−４−メチルフェノール１−１（１０．０ｇ，７０．１ミリモル）を、エーテル（２８０ｍＬ）及びジクロロメタン（１４０ｍＬ）の溶液に溶解した。これに、硝酸ナトリウム（５．９７ｇ，７０．２ミリモル）の水（８６ｍＬ）溶液及び濃ＨＣｌ（５６ｍＬ）、次いで、触媒量の無水酢酸（０．７７５ｍＬ，８．２ミリモル）を加えた。二層混合物をマグネチックスターラーを用いて一晩激しく撹拌した。次いで、層を分離し、有機層を水及び食塩水で、各１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮し、赤色の油を残した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）による精製により、１−２を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）計算値Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ３：１８７；実測値：１８６（Ｍ−Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｂ：５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１−３）
ニトロフェノール１−２（２．１３ｇ，１１．８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１４５ｇ，１．１９ミリモル）及びトリエチルアミン（１．９７ｍＬ，１４．１ミリモル）をジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解し、透明なオレンジ色の溶液を−７８℃に冷却した。トリフリック無水物（２．３６ｍＬ，１４ミリモル）を５分間かけて滴下して加えることにより、オレンジ色が淡黄色に変化した。反応混合物を、この温度で１．５時間撹拌し、水に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥させた。次いで、黄色の油状の残渣を高真空下に乾燥し、トリフレート１−３を得、これを、更に精製することなく用いた。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ５Ｓ：３１９；実測値：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１−４）
トリフレート１−３（３．７５ｇ，１１．８ミリモル）を、ＤＭＦ（４５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．６４ｇ，１１．８ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２９２ｇ，０．３６ミリモル）と混合した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（６．３２ｇ，５９．６ミリモル）の水（１３．５ｍＬ）中の懸濁液を加え、Ｎ２／真空の交互のパージによって、混合物を３回脱気した。Ｎ２雰囲気下、懸濁液を９０℃で１．５時間撹拌しながら加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥させた。暗褐色の油を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）により精製し、１−４を黄色の油状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４：３５２；実測値：３７５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１−５）
ニトロジヒドロピリジン１−４（２．３６７ｇ，６．７ミリモル）をエタノール（２４ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ２（０．４７５ｇ）を加えた。還元は、Ｈ２の存在下、４５ｐｓｉにおいて、Ｐａｒｒシェーカーによって、７時間４５分実施した。触媒を、セライト（登録商標）のベッドを通したろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物のシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）による精製により、アニリン１−５を非晶質の泡状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２：３２４；実測値：３４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３７】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１−６）
アニリン１−５（０．１５０ｇ，０．４６ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（０．０７２ｍＬ，０．９２ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を６０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。減圧下にピリジンを除去し、酢酸エチルで置換した。混合物を水、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、１−６を非晶質の泡状物質として得、これを更に精製することなく用いた。
【０２３８】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［（メチルスルホニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１−７）
スルホンアミド１−６（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．０２２ｇ，０．５４ミリモル）の６０％油懸濁液を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、全ての固体が反応するまで（５分以下）、この温度で撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（０．２４０ｍＬ，２．０ミリモル）を加え、温度を１３０℃まで上昇させ、反応混合物を７２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して乾燥させた。得られた琥珀色の油状物質を、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により精製し、１−７をオイル状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：４８４；実測値：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程Ｇ：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）メタンスルホンアミド（１−８）
ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ保護スルホンアミド１−７（０．０８１ｇ，０．１６６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をエーテル（５ｍＬ）で撹拌し、ピペットを用いてエーテルを除去した。操作を繰り返し、残渣を減圧下に簡単に乾燥し、次いでＮ，Ｎージイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ，０．４１６ミリモル）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０６３ｇ，０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０３１ｇ，０．２ミリモル）及びＥＤＣ（０．０４８ｇ，０．２４９ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル−、１２：８：２）により精製し、１−８を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：６７７；実測値：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例２
【０２４１】
【化３１】
2010512304.tif 000032
【０２４２】
工程Ａ：５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェノール（１−２）
化合物Ｒ−６（９．５８ｍｇ，０．０３０８ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＭ（０．０１５４ｍＬ，０．１４ミリモル）、ＨＯＢＴ（７．６ｍｇ，０．０５６ミリモル）、ＥＤＣ（１０．７ｍｇ，０．０５６ミリモル）及びアミンＳ−７ｂ（９．７ｍｇ，０．０２８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（水中、２０〜７０％アセトニトリル）により精製し、化合物２−１を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３３Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３：６０２；実測値：６０３（Ｍ−Ｈ）。
【０２４３】
中間体Ｔ−２及びＵ−２を含む適切な試薬を用い、表１中の化合物を調製し、実施例２について前述したものと同様の手順に従った。
【０２４４】
【表１】
2010512304.tif 000033
【０２４５】
実施例５
【０２４６】
【化３２】
2010512304.tif 000034
【０２４７】
工程Ａ：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチレン−シクロペンチル］カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミド（５−１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（１Ｓ又は１Ｒ）−１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートＳ−７ｂ（１．００ｇ，２．４５ミリモル）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、反応を完了させた。減圧下に揮発性成分を除去して乾燥させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチレンシクロペンタンカルボン酸Ｐ−５（０．６４１ｇ，２．６９ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１．１２ｇ，２．９３ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ，０．３９９ｇ，２．９３ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．２４ｍＬ，７．３４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物５−１を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２：５２８；実測値：５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
工程Ｂ：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソシクロペンチル］−カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］プロピル｝アセトアミド（５−２）
室温で、化合物５−１（０．５００ｇ，０．９４５ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中の溶液に、ＯｓＯ４（０．９６１ｍＬ，０．０９５ミリモル，ｔＢｕＯＨ中２．５重量％）、次いで、ＮａＩＯ４（０．５０５ｇ，２．３６３ミリモル）のＨ２Ｏ（３．５０ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、有機層が透明になるまでＨ２Ｏ中のＮａ２ＳＯ３を加えた。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５−２を得た。
【０２４９】
工程Ｃ：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−［１−（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］シクロペンチル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェニル｝プロピル）アセトアミド（５−３ａ）及びＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−クロロ−２−［１−（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］シクロペンチル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェニル｝プロピル）アセトアミド（５−３ｂ）
化合物５−２（０．１７５ｇ，０．３３０ミリモル）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１２４ｇ，０．９８９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｇ，３．３０ミリモル）及びモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４９ｇ，１．６５ミリモル）の溶液を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを用いた分取用ＴＬＣにより精製し、化合物５−３ａ及び５−３ｂを得た。化合物５−３ａ：  ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２：６０３；実測値：６０４（Ｍ＋Ｈ）；化合物５−３ｂ：ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２：６０３；実測値：６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例６
【０２５１】
【化３３】
2010512304.tif 000035
【０２５２】
工程Ａ：メチル（４Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリネートトリフルオロアセテート（６−１）
化合物５−２（０．５００ｇ，０．９４２ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、メチルシス４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（０．２７３ｇ，１．８８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３０ｇ，５．６５ミリモル）及びモレキュラーシーブ（１．０ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２０ｇ，５．６５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、化合物（６−１）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３５Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５：６５９；実測値：６６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程Ｂ：メチル（４Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｄ−プロリネート（６−２）
化合物６−１（０．５００ｇ，０．６４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０９５ｇ，０．７７５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３５ｇ，６．４６ミリモル）及びＴＢＤＭＳＣｌ（０．４８７ｇ，３．２３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、食塩水で混合物の反応を停止し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して化合物（６−２）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ４１Ｈ５８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓｉ：７７３；実測値：７７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
工程Ｃ：（４Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｄ−プロリン（６−３）及び（４Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（６−４）
０℃で、化合物６−２（０．４９８ｇ，０．６４３ミリモル）の５：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０９２ｇ，３．８６ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。揮発性成分を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、化合物６−３及び化合物６−４を得た。化合物６−３：ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ４０Ｈ５６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓｉ：７５９；実測値：７６０（Ｍ＋Ｈ）；化合物６−４：ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３４Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５：６４５；実測値：６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
適切な試薬を用いて、実施例５及び６について前述したものと同様の手順に従い、表２中の化合物を調製した。
【０２５６】
【表２−１】
2010512304.tif 000036
【０２５７】
【表２−２】
2010512304.tif 000037
【０２５８】
実施例１８
【０２５９】
【化３４】
2010512304.tif 000038
【０２６０】
工程Ａ：ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ保護されたスルホンアミド１−７（１．０１ｇ，２．０８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をエーテル（１５ｍＬ）で撹拌し、ピペットを用いてエーテルを除去した。手順を繰り返し、残渣を減圧下に簡単に乾燥し、化合物１８−１を白色固体として得た。
【０２６１】
工程Ｂ：酸Ｐ−５（１５５．８ｍｇ，０．６５４ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９８ｍＬ，０．８９２ミリモル）、ＨＯＢｔ（８８．３ｍｇ，０．６５４ミリモル）、ＥＤＣ（１７０．９ｍｇ，０．８９２ミリモル）及びアミン１８−１（２５０ｍｇ，０．５９４５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（４０Ｓ、ヘキサン中、１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１８−２を黄色の油状物質として得た。
【０２６２】
工程Ｃ：室温で、化合物１８−２（０．３８６ｇ，０．６３９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中、２．５重量％溶液（０．８０ｍＬ，０．０６３９ミリモル））を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９２ミリモル，０．４１０ｇ、４ｍＬのＨ２Ｏ中）を１５分間かけてゆっくりと加え、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム５水和物（０．４７６ｇ，１．９２ミリモル，飽和）の溶液を加え、反応混合物を更に１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、１８−３を明るい黒色の固体として得た。
【０２６３】
工程Ｄ：Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（６４０ｍｇ，４．２２ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１０．５５ミリモル，１．４７ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、化合物１８−３（３２０ｍｇ，０．５２７７ミリモル）及びモレキュラーシーブ（４Ａ粉末，９７４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ，５．２７７ミリモル）を加えた。４８時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、化合物１８−４を白色固体として得た。計算値Ｃ３３Ｈ４１ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：７０５；実測値：７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
適切な試薬を用いて、実施例１８について前述したものと同様の手順に従い、表３中の化合物を調製した。
【０２６５】
【表３−１】
2010512304.tif 000039
【０２６６】
【表３−２】
2010512304.tif 000040
【０２６７】
【表３−３】
2010512304.tif 000041
【０２６８】
実施例４２
【０２６９】
【化３５】
2010512304.tif 000042
【０２７０】
工程Ａ：スルホンアミド１−６（１．０ｇ，２．４８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．１９９ｇ，４．９７ミリモル）の６０％油分散物を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で２０分間撹拌し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、ブロモメチルシクロプロパンを加えた。反応混合物を室温で１８時間加熱した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の油状物質を得、これを、ＭＰＬＣ（ヘキサン中、６〜５０％エチック（Ｅｔｉｃ））により分離し、化合物４２−１を淡黄色の油状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ：４５６；実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程Ｂ：実施例１８の工程Ａに記載したものと類似の方法により、適切な試薬を用いて、化合物４２−１から化合物４２−２を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ：３５６；実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程Ｃ：実施例１８の工程Ｂに記載したものと類似の方法により、適切な試薬を用いて、化合物４２−２から化合物４２−３を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：５７６；実測値：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程Ｄ：実施例１８の工程Ｃに記載したものと類似の方法により、適切な試薬を用いて、化合物４２−３から化合物４２−４を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：５７６；実測値：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程Ｅ：実施例１８の工程Ｄに記載したものと類似の方法により、適切な試薬を用いて、化合物４２−４から化合物４２−５を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３５Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ：６７７；実測値：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
適切な試薬を用いて、実施例４２について前述したものと同様の手順に従い、表４中の化合物を調製した。
【０２７６】
【表４】
2010512304.tif 000043
【０２７７】
実施例４５
【０２７８】
【化３６】
2010512304.tif 000044
【０２７９】
工程Ａ：ベンジル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボキシレート（４５−２）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（４５−１）（２．５ｇ，７．２４ミリモル）を３６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷−Ｈ２Ｏ槽中、０℃に冷却した。次いで、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中、２．０Ｍ溶液，３．９８ｍＬ，７．９６ミリモル）を滴下添加し、次いで、１〜２滴のＤＭＦを加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでトルエンを用いて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷−Ｈ２Ｏ槽中、０℃で冷却し、次いで、ｔ−ブチルアミン（２．２８ｍＬ，２１．７２ミリモル）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して４５−２を固体として得た。質量スペクトル：  計算値Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３：４００．２７；実測値：４０１（Ｍ＋＋１）。
【０２８０】
工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド（４５−３）
化合物４５−２（７．２４ミリモル）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、酢酸中の３０％ＨＢｒ（７．２ｍＬ，３６．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、濃縮して４５−３を白色固体として得た。質量スペクトル：計算値Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ：２６６．２４；実測値：２６７（Ｍ＋＋１）。
【０２８１】
工程Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロヘキシル−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチレンシクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（４５−４）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド４５−３（１．００ｇ，３．７５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチレンシクロペンタンカルボン酸Ｐ−５（０．８９４ｇ，３．７５ミリモル）、ＥＤＣ（０．８６３ｇ，４．５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．６０９ｇ，４．５０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．４６ｇ，１１．３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４５−４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ２：４８６；実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
工程Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロヘキシル−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソシクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（４５−５）
室温で、化合物４５−４（１．００ｇ，２．０５ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，４０ｍＬ）中の溶液に、ＯｓＯ４（２．０９ｍＬ，０．２１ミリモル，ｔＢｕＯＨ中、２．５重量％）を加え、次いで、ＮａＩＯ４（１．１０ｇ，５．１４ミリモル）のＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＳＯ３を、有機層が透明になるまで加えた。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物４５−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ２Ｏ３：４８８；実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
工程Ｅ：１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド（４５−６）
化合物４５−５（０．１００ｇ，０．２１ミリモル）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１９９ｇ，２．０５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｇ，３．３０ミリモル）及びモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３５ｇ，２．０５ミリモル）の溶液を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、化合物４５−６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３４Ｈ４９Ｆ２Ｎ３Ｏ２：５６９；実測値：５７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
適切な試薬を用いて、実施例４５について前述したものと同様の手順に従い、表５中の化合物を調製した。
【０２８５】
【表５】
2010512304.tif 000045
【０２８６】
実施例５０
【０２８７】
【化３７】
2010512304.tif 000046
【０２８８】
工程Ａ：１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０−２）
冷却器を備えた５００ｍＬの一口丸底フラスコを、３−クロロ−４−フルオロフェノール５０−１（１０．７２ｇ，７３．１４ミリモル）、塩化アルミニウム（１４．６３ｇ，１０９．７２ミリモル）及び塩化アセチル（８．６１３ｇ，１０９．７２ミリモル）で満たした。混合物を３０分かけてゆっくりと１５０℃まで加熱し、次いで１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ，１００ｍＬ）で反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、固体の茶色の生成物５０−２（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４において、Ｒｆ＝０．４）を得、これを更に精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２８９】
工程Ｂ：２−アセチル−５−クロロ−４−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５０−３）
５００ｍＬの一口丸底フラスコを、化合物５０−２（１３．７０ｇ，７２．６４ミリモル）、塩化メチレン（１５０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．８８７ｇ，７．２６ミリモル）及びトリエチルアミン（８．８２ｇ，８７．１７ミリモル）で満たした。ドライアイス−アセトン浴中で、混合物を−７８℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３．９８ｇ，８４．９９ミリモル）を、３０分間かけてシリンジにより滴下して加えた。得られた反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン中、０〜１０％酢酸エチル）により精製し、生成物５０−３を、暗色の粘着性の油状物質として得た（ヘキサン中、１０％酢酸エチルにより、Ｒｆ＝０．３）。
【０２９０】
工程Ｃ：ｔ−ブチル４−（２−アセチル−５−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０−４）
５０ｍＬの一口丸底フラスコを、化合物５０−３（１．２０ｇ，３．７４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８２ｇ，０．１１２ミリモル）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０４３ｇ，０．２２５ミリモル）及びＤＭＡ（６ｍＬ）で満たした。フラスコをゴム隔膜により密封した。得られた混合物を、真空／窒素の交互のパージによって脱気した。次いで、ろ過したピペリジルヨウ化亜鉛溶液（２．８２ｇ，７．４８ミリモル，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５１２０により調製）を、５分間かけてシリンジにより滴下して加えた。混合物を１回以上脱気し、次いで、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン中、０〜２０％酢酸エチル）により精製し、生成物５０−４を得た（（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６，ヘキサン中、２０％酢酸エチルにより、Ｒｆ＝０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），３．２８（１Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
工程Ｄ：ｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｓ）ヒドロキシル−エチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５０−５）
１００ｍＬの一口丸底フラスコ中、ボランジエチルアニリン複合体及び（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢのＭＴＢＥ（５ｍＬ）の溶液に、化合物５０−４（１．７９ｇ，５．０３ミリモル）のＭＴＢＥ（９ｍＬ）中の溶液を、４０℃で２０分かけて滴下して加えた。次いで、得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で２時間熟成させた。次いで、１０ｍＬのメタノールをゆっくりと加えることにより反応物の反応を停止した。１０分間撹拌した後、ＨＣｌ（２．０Ｍ，８ｍＬ）を５分間かけて加え、溶液を更に１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（３×８ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭＰＬＣ（ヘキサン中、０〜４０％酢酸エチル）により精製し、生成物５０−５を得た（＞９９％鏡像対過剰率，ヘプタン中、５％エタノールによるＣｈｉｒａｌ  ＯＤカラムにおけるＲｔ＝１１．６２分、酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によるＲｆ＝０．４，ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．２９（１Ｈ，ｂｒ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６１（５Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０２９２】
工程Ｅ：ｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）］フェニル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート（Ａ−６）及びｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５０−７）
化合物５０−５（０．３４６ｇ，０．９６７ミリモル）を、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（０．５０７ｇ，１．９３ミリモル）、テトラゾール（０．１３５ｇ，１．９３ミリモル）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）と共に、２５０ｍＬの一口丸底フラスコに加えた。混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、次いで、ＤＩＡＤ（０．４５３ｇ，１．９３ミリモル）を、撹拌しながら、シリンジにより滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１時間撹拌した。ポリマーをろ過した後、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮して残渣を得、これをＭＰＬＣ（ヘキサン中、０〜５０％酢酸エチル）により精製し、２種の生成物を得た。最初に溶出する５０−７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によるＲｆ＝０．２、８２．４％鏡像体過剰率、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラムにおける、ヘプタン中の７％ＩＰＡにおけるｒｔ＝１９．７分、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０）及び二番目に溶出する５０−６（２９％，酢酸エチル：ヘキサン＝２：３によるＲｆ＝０．２、９５．１％鏡像体過剰率、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラムにおける、ヘプタン中の１３％エタノールにおけるｒｔ＝１７．６分、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０）。位置異性体構造は、ＮｏｅＤｉｆｆ  ＮＭＲにより確認した。
【０２９３】
工程Ｆ：ｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）］フェニル｝ピペリジン（５０−８）
化合物５０−６（０．０２３ｇ，０．０５６ミリモル）を、メタノール（１．５ｍＬ）及びＨＣｌ（濃ＨＣｌ，０．５ｍＬ）と共に、２０ｍＬのバイアル中に満たした。得られた混合物を撹拌し、油浴中で４０℃で２０分間加熱し、次いで、ロータリーエバポレータで濃縮し、化合物５０−８をＨＣｌ塩として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０）．
【０２９４】
工程Ｇ：４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル］フェニル｝−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−ピペリジン（５０−９）
アミンＨＣｌ塩５０−８（０．０５６ミリモル）を、酸Ｒ−６、塩化メチレン（１ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．０３６ｇ，０．２８ミリモル）と共に、２０ｍＬの丸底フラスコ中に満たした。混合物を、固体が溶解するまで撹拌した。次いでＨＡＴＵ（０．０２６ｇ，０．０６７ミリモル）及びＨＯＡＴ（０．００８ｇ，０．０５６ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、シリンジを通してろ過し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して残渣を得、これを逆層ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中、２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、生成物５０−９をＴＦＡ塩として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３）。
【０２９５】
適切な試薬を用いて、実施例５０について前述したものと同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて表６中の化合物を調製した。
【０２９６】
【表６】
2010512304.tif 000047
【０２９７】
実施例５６
【０２９８】
【化３８】
2010512304.tif 000048
【０２９９】
工程Ａ：２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−５−メチル安息香酸（５６−２）
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−１（１．８ｇ，５．１ミリモル，中間体Ｓの合成に従って調製）を、メタノール／５Ｎ  ＮａＯＨ（２０／１０ｍＬ）及びニトロフェリシアニド（ＩＩＩ）ナトリウム無水物（３．０５ｇ，１０．２ミリモル）と共に満たした。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル／水（５０／５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン中、０〜３０％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−２を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４）。
【０３００】
工程Ｂ：ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−３）
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−２（０．４０ｇ，１．１３ミリモル）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を満たした。混合物を、氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のホウ化水素（１．５Ｍ，４ｍＬ）を、１０分間かけてシリンジにより滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、一晩かけてゆっくりと室温まで加温した。メタノール（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、３０分間撹拌した。次いで、有機溶媒を濃縮して残渣を得、これを分取用ＴＬＣ（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−３を得た（ヘキサン中４０％酢酸エチルによるＲｆ＝０．３）。
【０３０１】
工程Ｃ：ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−４）
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−３（０．２１ｇ，０．６２ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（触媒量）及びトリエチルアミン（１８８ｍｇ，１．８６ミリモル）を満たした。次いで、混合物に塩化トシル（１７７ｍｇ，０．９３ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取用ＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−４を得た（ヘキサン中１０％酢酸エチルによるＲｆ＝０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２１（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｂｒ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｄ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
工程Ｄ：ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（シアノメチル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−５）
２５ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−４（０．１５ｇ，０．４２ミリモル）及び塩化メチレン（２ｍＬ）を満たした。次いで、Ｂｕ４ＮＣＮ（０．６３ミリモル）を混合物に加え、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータにより濃縮し、残渣を得、これを分取用ＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−５を得た（ヘキサン中１０％酢酸エチルによるＲｆ＝０．１；ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３７１）。
【０３０３】
工程Ｅ：ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０−６）
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−５（０．１７０ｇ，０．４９ミリモル）及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を満たした。混合物を、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、次いで、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）を、−７８℃で１０分間かけてシリンジにより滴下して加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で更に３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．２０７ｇ，１．４６ミリモル）を、−７８℃で、シリンジにより滴下して加えた。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、一晩かけてゆっくりと室温まで加温した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得、これを分取用ＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−６を得た（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４によるＲｆ＝０．３、ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３９９）。
【０３０４】
工程Ｆ：ｔ−ブチル４−［２−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−５−クロロ−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−７）
密封した容器中、化合物５６−６（０．１９３ｇ，０．５１ミリモル）、水酸化カリウム（０．８６４ｇ，１５．４ミリモル）、イソプロパノール（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を、８５℃の油浴中で１５時間加熱した。次いで、混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、冷却したイソプロパノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水の容量まで濃縮し、固体をろ過し、水（２×２ｍＬ）で洗浄した。２クロップの固体を一緒にし、生成物５６−７を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４１７）。
【０３０５】
工程Ｇ：ｔ−ブチル４−［５−クロロ−２−（２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−８）
化合物５６−７（０．２０ｇ，０．０．５１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、１２０℃の油浴中で１時間加熱した。室温まで冷却した後、過剰のＤＭＦ−ＤＭＡをロータリーエバポレータにより除去し、得られた残渣を、トルエンで３回共蒸発することにより乾燥し、粘着性の油状生成物５６−８を得、（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４５０）、これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０６】
工程Ｈ：ｔ−ブチル４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５６−９）
化合物５６−８及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、メチルヒドラジン（０．０４６ｇ，１．２ミリモル）を、激しく撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を９５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得、これをＭＰＬＣ（ヘキサン、０〜６０％酢酸エチル）により精製し、生成物５６−９を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３）。
【０３０７】
工程Ｉ：４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチレンシクロペンチル］カルボニル｝ピペリジン（５６−１０）
化合物５６−９（０．０７０  ｇ，０．１６ミリモル）を、メタノール（１．５ｍＬ）及びＨＣｌ（濃ＨＣｌ，０．５ｍＬ）と共に、２０ｍＬのバイアル中に満たした。混合物を４０℃の油浴中で２０分間撹拌加熱し、次いで、ロータリーエバポレータにより濃縮してアミンＨＣＬ塩を得た。塩酸塩を、酸Ｐ−５（０．０４２ｇ，０．１７ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．０６２ｇ，０．４９ミリモル）と共に、２０ｍＬの丸底フラスコに満たした。混合物を、固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ，０．０１９ミリモル）及びＨＯＡＴ（０．０２４ｇ，０．１７ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シリンジを通してろ過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、生成物５６−１０をＴＦＡ塩として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３）。
【０３０８】
工程Ｊ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（５６−１１）
２５ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−１０（０．０７８ｇ，０．１４１ミリモル）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５／１．５ｍＬ）、次いで、四酸化オスミウム（０．１５ｍＬ）を満たした。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１５０ｇ，０．７ミリモル）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応を停止し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物５６−１１を得、これを、更に精製することなく、次の工程で用いた（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５）。
【０３０９】
工程Ｋ：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−｛５−クロロ−４−メチル−２−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５６−１２）
２５ｍＬの一口丸底フラスコに、化合物５６−１１（０．０３５ｇ，０．０６３ミリモル）、塩化メチレン（２ｍＬ）、Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン（０．０９５ｇ，０．５０ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ，０．３２ミリモル）、モレキュラーシーブ（０．１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｇ，０．６３ミリモル）を満たした。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨで反応混合物の反応を停止し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム、水中２０％〜８０％アセトニトリル）により精製し、生成物５６−１２をＴＦＡ塩として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５４）。
【０３１０】
適切な試薬を用いて、実施例５６について前述したものと同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて表７中の化合物を調製した。
【０３１１】
【表７】
2010512304.tif 000049
【０３１２】
適切な試薬を用いて、実施例１について前述したものと同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて表８中の化合物を調製した。
【０３１３】
【表８】
2010512304.tif 000050
【０３１４】
実施例６１
【０３１５】
【化３９】
2010512304.tif 000051
【０３１６】
工程Ａ：メチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−６−メチルニコチネート（６１−３）
亜鉛末（１．６６ｇ，２５．４ミリモル）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，４．３ｍｌ）に懸濁し、塩化トリメチルシリル／１，２−ジブロモメタン（７：５ｗ／ｗ，０．４５ｍＬ）の溶液を、数分かけてシリンジにより加えた。温度を約６０℃まで上昇させ、反応混合物を室温に戻しながら、１５分間撹拌を続けた。次いで、市販のヨウ化物６１−１（６．５ｇ，２０．９ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、５分間かけてシリンジから加えた。温度を再び約６６℃に上昇させた。混合物を再び室温に戻しながら撹拌を３５分間続け、次いで、窒素雰囲気下、セライト（登録商標）によりろ過し、フラスコ及びフィルターをＤＭＡ（２．０ｍＬ）で洗浄した。これにより、亜鉛ヨウ化物の挿入した生成物の、０．９５ＭのＤＭＡ中の溶液が得られた。トリフレート６１−２（２．１６ｇ，６．４６ミリモル）（この原料の調製は文献に記載されており、ＷｕＸｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈから入手できる）をＤＭＡ（５．５ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（１５９ｍｇ，０．１９ミリモル）及びＣｕＩ（７４ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えた。混合物を、Ｎ２／高真空の交互のパージ（３回）によって脱気し、前記由来のヨウ化亜鉛中間体の０．９５Ｍ溶液（１３．６ｍｌ，１２．９ミリモル）を加え、次いで、混合物を８０℃まで３．５時間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。激しく撹拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ−Ｈ２Ｏ及びエーテルを加えた。混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水、ＥｔＯＡｃ及びエーテルで洗浄した。層を分離し、水層をエーテル（２回）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）により精製し、６１−３を粘着性のある黄色の油状物質として得た。
【０３１７】
工程Ｂ：２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−６−メチルニコチン酸（６１−４）
エステル６１−３（３５６ｍｇ，１ミリモル）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、水性の残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、減圧下に乾燥し、６１−４を泡状物質として残した。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４：３５４；実測値：３７７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−クロロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート６１−５
酸６１−４（１３５ｍｇ，０．３８１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５４ミリモル）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。エチルクロロホルメート（０．０５７ｍＬ，０．５９４ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで、更に５０分間室温に加温した。ＮａＮ３（５０ｍｇ，０．７６ミリモル）の水（０．１００ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、水で希釈し、トルエン（３回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。次いで、２−トリメチルシリルエタノール（０．１０９ｍｌ，０．７６ミリモル）を加え、混合物をゆっくりと１１０℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。トルエンを蒸発させ、アセトニトリル（５．０ｍＬ）で置換した。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５４０ｍｌ，０．５４ミリモル）を加え、混合物を５０℃まで３時間加熱し、次いで冷却し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水−食塩水（１回）及び食塩水（１回）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られたガムを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により精製し、６１−５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２：３２５；実測値：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６１−６）
アミン６１−５（０．９０ｇ，０．２８ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（０．１０７ｍＬ，１．３８ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を６０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。減圧下にピリジンを除去し、酢酸エチルで置換した。混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により精製し、６１−６を黄色のゴム状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ：４０３；実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−３−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６１−７）
スルホンアミド６１−６（０．０９２ｇ，０．２３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．０１０ｇ，０．２５ミリモル）の６０％油分散物を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、全ての固体が反応するまで（約５分）、この温度で撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ブロモメチルシクロプロパン（０．０２４ｍＬ，０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、次いで、ＮａＨ（０．１０ｇ，０．２５ミリモル）の第二の一部を加え、反応物を６０℃に加熱した。固体が反応した時に、ブロモメチルシクロプロパン（０．０５０ｍｌ，０．５２ミリモル）の第二の一部を加えた。混合物を２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、７２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液−Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して乾燥した。得られた残渣を、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により精製し、６１−７を得た。
【０３２１】
工程Ｆ：Ｎ−［５−クロロ−２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−６−メチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）メタンスルホンアミド（６１−８）
ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ保護されたスルホンアミド６１−７（０．０４１ｇ，０．０９０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１．２５時間撹拌した。溶媒を除去し、減圧下に残渣を簡単に乾燥し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ，０．３１ミリモル）と共にジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０３３ｇ，０．１０８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１７ｇ，０．１０８ミリモル）及びＥＤＣ（０．０２６ｇ，０．１３４ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回ずつ洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ、１２：８：２）により精製し、６１−８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ：６５０；実測値：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
適切な試薬を用いて、実施例６１について前述したものと同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて表９中の化合物を調製した。
【０３２３】
【表９】
2010512304.tif 000052
【０３２４】
実施例６３
【０３２５】
【化４０】
2010512304.tif 000053
【０３２６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６３−１）
アニリン１−５（０．２１９ｇ，０．６７５ミリモル）及びシクロプロパンスルホニルクロライド（０．１９０ｍｇ，１．３５ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を６０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。減圧下にピリジンを除去し、酢酸エチルで置換した。溶液を、水、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、６３−１を非晶質の泡状物質として得、これを、更に精製することなく用いた。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ：４２８；実測値：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルスルホニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６３−２）
スルホンアミド６３−１（０．２７２ｇ，０．６３５ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．０５１ｇ，１．２７ミリモル）の６０％油分散物を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、全ての固体が反応するまで（約５分）、この温度で撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（０．６００ｍＬ，５．０８ミリモル）を加え、温度を１３０℃に上昇させ、反応混合物を２０時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、２４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して乾燥した。得られた琥珀色の油を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル、３：１）により精製し、６３−２を油状物質として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：５１０；実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程Ｃ：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチルフェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロプロパンスルホンアミド（６３−３））
ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ保護されたスルホンアミド６３−２（５３％純粋）（０．６０７ｇ，０．６３５ミリモル、最大限）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、固体残渣をエーテル（５ｍＬ）と共に撹拌し、ピペットを用いてエーテルを除去した。手順を繰り返し、減圧下に残渣を簡単に乾燥し、ＢＯＣ脱保護されたアミン塩酸塩（１４５ｍｇ）を得た。この塩の一部（６８ｍｇ，０．１５２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ，０．３８ミリモル）と共にジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．０５７ｇ，０．１８３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２８ｇ，０．１８３ミリモル）及びＥＤＣ（０．０４４ｇ，０．２２３ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で各１回ずつ洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、２０×２０ｃｍプレート、１０００μ厚、ヘキサン−酢酸エチル−ＭｅＯＨ、１２：８：２）により精製し、６３−３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  計算値Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：７０３；実測値：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
マウスＬ−又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞内で発現するクローン化ヒトＭＣＲに結合する、１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨの競合的阻害薬を同定するために、膜結合アッセイを用いた。
【０３３０】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、組成：４．５ｇのＬ−グルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓを含有し、ピルビン酸ナトリウムを含有しない、１Ｌのダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１００ｍＬの１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（シグマ社）；１０ｍＬの１０，０００単位／ｍＬのペニシリン及び１０，０００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１０ｍＬの、２００ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）の選択的培地を含有する、Ｔ−１８０フラスコ内で増殖させた。細胞を、所望の細胞密度及び細胞数が得られるまで、ＣＯ２及び湿度を調節して３７℃で増殖させた。
【０３３１】
この培地を流し出し、１０ｍＬ／単層の酵素無し会合培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ  Ｉｎｃ．）を加えた。この細胞を、３７℃で１０分間、又はフラスコを手に対してぶつけたとき細胞がなくなるまでインキュベーションした。
【０３３２】
細胞を、２００ｍＬの遠心管の中に集め、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間回転させた。上清を捨て、細胞を、組成：１０ｍＭのトリス  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）（シグマ社）；１０μＭのホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（シグマ社）；１０ｍＭのペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有する、５ｍＬ／単層膜調製バッファー中に再懸濁させた。この細胞を、モーター駆動ドゥンス（ｄｏｕｎｃｅ）（タルボーイ（Ｔａｌｂｏｙ）セッティング４０）で、１０ストロークを用いて均質化し、このホモジネートを６，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離した。
【０３３３】
このペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液中に再懸濁させ、及び少量を管の中に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素中で急速冷凍し及び−８０℃で貯蔵した。
【０３３４】
試験化合物又は未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１００μＬの膜結合バッファーに最終濃度が１μＭになるまで加えた。この膜結合緩衝液は、組成：５０ｍＭのトリスｐＨ７．２；２ｍＭのＣａＣｌ２；１ｍＭのＭｇＣｌ２；５ｍＭのＫＣｌ；０．２％のＢＳＡ；４μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭのホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬのアプロチニン（シグマ社）及び１０ｍＭのペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有していた。１０〜４０μｇの膜タンパク質を含有する１００μＬの膜結合バッファーを加え、次いで、１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度が１００ｐＭになるまで加えた。得られた混合物を短く撹拌し、振盪させながら室温で９０〜１２０分間インキュベーションした。
【０３３５】
この混合物を、０．１％のポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を含有するパッカード・ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）９６ウエルＧＦ／Ｃフィルターを用いてパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置でろ過した。このフィルターを、組成：５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．２及び２０ｍＭのＮａＣｌを有する、室温のフィルター洗液で洗浄した（ウエル当たり合計１０ｍＬで５回）。このフィルターを乾燥し、底をシールし及び５０μＬのパッカード・マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０を、それぞれのウエルに添加した。頂部をシールし及びパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーションカウンターで放射活性を定量した。
【０３３６】
Ｂ．機能的アッセイ
アゴニストの効果を測定し、アンタゴニストからメラノコルチン受容体アゴニストを識別するために機能的細胞ベースのアッセイが開発された。
【０３３７】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−又はＬ−細胞又は他の真核生物細胞）（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７  Ｍａｒ；１１（３）：２７４−８０を参照されたい）を、組織培養フラスコから、Ｃａ及びＭｇ非含有リン酸バッファー食塩水（１４１９０−１３６、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で洗浄することによって解離し、分離し、次いで、酵素非含有解離バッファー（Ｓ−０１４−Ｂ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）と共に３７℃で５分間インキュベーションした。細胞を遠心分離によって集め、アールの平衡化塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１４０１５−０６９、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中に、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン及び１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンの添加と共に、再懸濁させた。細胞をカウントし、そして１〜５×１０６／ｍＬにまで希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、細胞に０．６ｍＭまで加えた。
【０３３８】
１．アゴニストアッセイ
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、０．１容量の化合物溶液を０．９容量の細胞懸濁液に加えた：最終のＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーションした後、細胞を１００℃で５分間インキュベーションすることにより溶解し、蓄積したｃＡＭＰを放出させた。Ａｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いて、細胞溶解物中のｃＡＭＰを測定した。未知の化合物に由来するｃＡＭＰ生産量を、１００％の効果を有する完全なアゴニストとして定義されたアルファ−ＭＳＨに応答して生産されるｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、それ自身の刺激の最大レベルと比較した場合に、最大刺激の半分をもたらす化合物濃度として定義される。０％に近い応答を実現する化合物は、アンタゴニストと予想され、機能的アッセイのアンタゴニストモードにおいて更に確認されるであろう。
【０３３９】
２．アンタゴニストアッセイ
アンタゴニスト活性は、アルファ−ＭＳＨ又は任意のアゴニストに応答するｃＡＭＰ産生を阻害するための化合物の能力として定義された。試験化合物の溶液及び受容体含有細胞の懸濁液を調製し、前記のようにして混合した。この混合物を１５分間インキュベーションし、アルファ−ＭＳＨのＥＣ５０用量（約１０ｎＭのアルファ−ＭＳＨ）を、細胞に加えた。このアッセイは、４５分間で終結し、ｃＡＭＰは前記のように定量された。阻害割合は、試験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を、試験化合物の不存在下で産生されたものに対して比較することによって決定された。アンタゴニストは、それ自身で及びアゴニストと組み合わせてアゴニスト様応答を実現しない化合物として定義され、化合物はアゴニスト誘導性の応答を阻害するであろう。
【０３４０】
Ｃ．生体内における食餌摂取及び体重モデル
１）ラットにおける食餌摂取及び体重
スプレーグ・ドーリーラットに、暗サイクル（１２時間）の開始の１時間前に、試験化合物を投与する。食餌摂取は、投与に続く朝、予備秤量した食餌の残留量の測定によって、又はそれぞれのラットの食餌が、コンピュータモニターした天秤の上に置かれているコンピュータ化システムを用いることにより決定される。化合物投与後１６時間の蓄積食餌摂取を測定する。ある場合には、食餌摂取測定は２週間のように長く続く。体重は毎日測定し、ある場合には、肥満症がＤＥＸＡ走査分析によって測定され、組織重量及び血漿薬物レベルが測定される。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与の経路には、静脈内、腹腔内、皮下及び大脳室内が含まれる。
本発明において有用な化合物は、プラシーボに対して、食餌摂取を少なくとも２０％急速に減少させ及び／又は体重を２週間以内に少なくとも４％減少させる。
【０３４１】
２）節食誘発肥満マウスにおける食餌摂取
高脂肪食（３０〜６０％脂肪カロリー）で維持されたオスのＣ５７／Ｂ１６Ｊマウスに試験化合物を１〜３０日間投与する。食餌摂取及び体重が夜通し及び時には１日中、３０日間測定される。レプチンレベル、インスリンレベル、トリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、コレステロールレベル及び血清グルコースレベルを含む肥満に関する生化学的パラメータ及び薬物動態学的パラメータが決められてもよい。動物には、多数の投与経路によって投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、皮下及び大脳室内が含まれる。レプチンレベル、インスリンレベル、トリグリセリドレベル、遊離脂肪酸レベル、コレステロールレベル及び血清グルコースレベルを含む肥満に関する生化学的パラメータが決定される。
本発明に有用な化合物は、体重を少なくともプラシーボに対して４％まで減少する。
【０３４２】
Ｄ．男性の性機能障害：マウス電気刺激した海綿体神経（ＥＳＣＮ）アッセイ
オスのＣ５７ＢＬ６マウスに麻酔をかけ、内頚動脈を露出させ、動脈圧力の測定（ＭＡＰ）のためにカニューレを挿入する。ヘパリン化した食塩水を充填した、ＰＥ１０チューブに取り付けた３０Ｇ針を、動脈の中に挿入し、所定の位置に接着した。１分間隔でデータを集めるためにＰｏ−ｎｅ−ｍａｈソフトウエアを用い、コンピュータに接続したグールド（Ｇｏｕｌｄ）８チャンネルオシロスコープで直接ＭＡＰを測定するために、このチューブを、圧力トランスデューサー及び増幅器に連結した。３０Ｇ針に取り付けた他のＰＥ１０ラインを、化合物又は賦形剤投与のための前頚静脈の中に挿入した。海綿体神経及び陰茎体を、正中切開により露出させた。同側性骨盤神経節から生じ及び前立腺に対して背側に配置された海綿体神経の可視化のために、周囲筋肉を焼灼し、除去した。ヘパリン化した食塩水を充填した、ＰＥ１０チューブに取り付けた他の３０Ｇ針を、脚の近くの海綿体の底部の中に挿入し、グールドシステムに連結した。このカニューレを海綿体の中に挿入した場合に、約５〜１０ｍｍＨｇの海綿体内圧力（ＩＣＰ）におけるわずかな増加が観察される。ヘパリン化した食塩水（２００単位／ｍＬ）を、カニューレを通してフラッシュして、腫脹性を誘導するカニューレの適切な位置を確実にした。次いで、海綿体神経を、湾曲した＃５デュモン（Ｄｕｍｏｎｔ）鉗子を用いて分離し、修正した固定位置両極銀電極（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の上に置いた。この電極をプラスチックのケースに入れて、周囲の組織の追加の刺激なしに、この神経を刺激する。電極を前進させ、マイクロマニピュレーターによって保持し、０．５〜６．０ｖ、２〜１６Ｈｚ、１ｍｓの範囲内の刺激パラメーターで３０秒間、電気インパルスを与えるための方形波刺激装置に取り付けた。電気刺激は、刺激の間５分間隔で、個々の動物に与えられた。それぞれの時点で報告された応答は、２個の刺激の平均を表す。ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ応答を、実験の期間、１秒間隔で連続的に記録した。
【０３４３】
ＩＣＰ、ＭＡＰ及びＩＣＰ／ＭＡＰ比の測定値を解析し、応答を、化合物又は賦形剤の存在下又は不存在下で、神経刺激に対して比較する。監視した各パラメーターについて、二重に行った電気刺激により起こされた応答を平均し、この平均値を比較のために用いた。１０秒の基線＋３０秒の刺激＋１５０秒の後刺激の応答セグメントを使用して、海綿体神経の電気刺激に対する応答におけるＩＣＰに於ける変化を評価した。ＩＣＰへの化合物投与の直接影響を評価するために、３００秒の前化合物応答セグメントを、化合物投与直後の匹敵するセグメントに対して比較した。
【０３４４】
本発明において有用な化合物は、プラシーボに対して、少なくとも１５分間の時間、少なくとも２５％海綿体内圧力を上昇させる。
【０３４５】
Ｅ．女性の性機能障害のモデル
女性性受容性に関するげっ歯動物アッセイには、脊柱前彎症の行動モデル及び交尾行動の直接観察が含まれる。また、オスのラット及びメスのラットの両方におけるオルガスムを測定するための、麻酔をかけ脊椎で横切開したラットに於ける尿道性器反射モデルも存在する。女性の性機能障害のこれらの及び他の確立された動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ，Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５，１９９１；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．，４０：１５１−１５６，１９９１；及びＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３５９：１９４−２０７，１９８５に記載されている。
【０３４６】
Ｆ．悪液質のモデル
悪液質に関するげっ歯動物アッセイには、腫瘍に由来する細胞をマウスに注入した、癌悪液質モデルが含まれる。１〜３週間、移植されたマウスにおいて、腫瘍が形成され、増殖するであろう。腫瘍を有するマウスは、食物摂取量の減少及び体重の減少を示すであろう。効果的なＭＣ４Ｒアンタゴニストを用いて腫瘍を有するマウスを治療することによって、食物摂取量は増加し、体重は増加するであろう。この悪液質の動物モデルは、Ｃｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｃａｃｈｅｘｉａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１，１４３２−３８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１に記載されている。
【０３４７】
実施例１〜６３を含む、本発明の化合物を試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０値でメラノコルチン−４受容体に結合することがわかった。実施例１〜６３を含む、本発明のアゴニスト化合物を、機能的アッセイにおいて試験し、５μＭ未満のＥＣ５０でメラノコルチン−４受容体を活性化することがわかった。機能的アッセイにおいて本発明のアンタゴニスト化合物を試験したが、５％未満の有効性でメラノコルチン−４受容体を活性化することは認められず、アンタゴニストアッセイから１０μＭ未満のＩＣ５０を有することはわからなかった。
【０３４８】
医薬組成物の実施例
本発明の経口組成物の特定の実施態様として、５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たす全量５８０〜５９０ｍｇを得る。
【０３４９】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施態様として、２．５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たす全量５８０〜５９０ｍｇを得る。
【０３５０】
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記述及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の改変、修飾及び置換をなし得ることを理解するだろう。例えば、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害を治療する、又は前述した本発明の化合物についての他の適応症のための患者又はほ乳類の反応性における変化の結果として、本明細書で前述した好ましい投与量以外の効果的投与量が適用できる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、並びに用いられる製剤のタイプ及び投与方法に従い及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される改変又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従って予期される。従って、本発明は、以下の請求の範囲にのみ限定され、このような請求の範囲が妥当な範囲で広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010512304.tif 000060