(57)【要約】【課題】２−５Ａアナログ類およびそれらの使用方法を提供する。【解決手段】本発明は、有機化学、製薬化学、生化学、分子生物学および医学の分野に関する。特に、本発明は、ＲＮａｓｅＬを活性化する化合物と、ウイルス感染症などの疾患または疾病状態を治療および／または改善するための化合物の使用とに関する。【選択図】図４
2010518015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステル。
【化１】
2010518015.tif 000050
（式中、
それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に不在であるか、水素または
【化２】
2010518015.tif 000051
であり；
それぞれＲ５は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
それぞれＲ６およびそれぞれＲ７は、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ８、それぞれＲ９、それぞれＲ１０およびそれぞれＲ１１は、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
ＮＳ１およびＮＳ２は、独立に、ヌクレオシド、保護されたヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体および保護されたヌクレオシド誘導体からなる群より選択される。）
【請求項２】
Ｒ６が−Ｃ≡Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が置換されていてもよいアルコキシカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアミノカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が置換されていてもよい１−オキソアルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
該置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
該置換されていてもよいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
該置換されていてもよいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれＲ１０が水素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１がメチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
それぞれ
【化３】
2010518015.tif 000052
が、独立に、
【化４】
2010518015.tif 000053
である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＮＳ１が以下である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【化５】
2010518015.tif 000054
（式中、
Ａ１は、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｂ１は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体であり；
Ｄ１は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ１２は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
それぞれＲ１６、それぞれＲ１７およびそれぞれＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項２１】
Ｒ１４が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１６が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１４が−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１７が水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１８が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂ１が以下からなる群より選択される請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2010518015.tif 000055
（式中、
ＲＡは、水素またはハロゲンであり；
ＲＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルであり；
ＲＣは、水素またはアミノであり；
ＲＤは、水素またはハロゲンであり；
ＲＥは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
ＹはＮまたはＣＲＦであり、ただし、ＲＦは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである。）
【請求項２７】
ＮＳ１が以下からなる群より選択される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2010518015.tif 000056
（式中、
Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され、ただし、それぞれＲ１６、それぞれＲ１７およびそれぞれＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項２８】
ＮＳ１が、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤からなる群より選択される請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＮＳ２が以下の構造を有する請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】
2010518015.tif 000057
（式中、
Ａ２は、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｂ２は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体であり；
Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ１９は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２０は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか、または
【化９】
2010518015.tif 000058
で示されるＲ２２への結合が二重結合の場合、Ｒ２２およびＲ２３は共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項３０】
Ｂ”が以下からなる群より選択される請求項２９に記載の化合物。
【化１０】
2010518015.tif 000059
（式中、
ＲＡ”は、水素またはハロゲンであり；
ＲＢ”は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルであり；
ＲＣ”は、水素またはアミノであり；
ＲＤ”は、水素またはハロゲンであり；
ＲＥ”は、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
Ｙは、ＮまたはＣＲＦ”であり、ただし、ＲＦ”は、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである。）
【請求項３１】
ＮＳ２が以下からなる群より選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１１】
2010518015.tif 000060
（式中、＊は連結点を表す。）
【請求項３２】
ＮＳ２が以下からなる群より選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】
2010518015.tif 000061
【化１３】
2010518015.tif 000062
【化１４】
2010518015.tif 000063
（式中、＊は連結点を表す。）
【請求項３３】
ＮＳ２が、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤からなる群より選択される請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉａ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステル。
【化１５】
2010518015.tif 000064
（式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ、
【化１６】
2010518015.tif 000065
であり；
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａ、および−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａからなる群より選択され；
それぞれＲ７ＡおよびそれぞれＲ８Ａは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ９Ａ、それぞれＲ１０Ａ、それぞれＲ１１ＡおよびそれぞれＲ１２Ａは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
ただし、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。）
【請求項３５】
Ｒ７Ａが−Ｃ≡Ｎである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８Ａが置換されていてもよいアルコキシカルボニルである請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８Ａが置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルである請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３９】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアミノカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８Ａが置換されていてもよい１−オキソアルキルである請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項４１】
該置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９Ａが置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
該置換されていてもよいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
【化１７】
2010518015.tif 000066
が、それぞれ独立に、
【化１８】
2010518015.tif 000067
である請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａである請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０Ａが無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
該置換されていてもよいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａが−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａである請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
それぞれＲ１１Ａが水素である請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１２Ａが無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１２Ａがメチルである請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１２Ａがｔｅｒｔ−ブチルである請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
式（Ｉａ）の化合物が以下からなる群より選択される請求項３４〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【化１９】
2010518015.tif 000068
（式中、それぞれＲＸおよびそれぞれＲＹは、
【化２０】
2010518015.tif 000069
であり、
それぞれＲＺは、メチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。）
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物。
【請求項５５】
腫瘍性疾患に罹っている被術体に、治療的に有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、腫瘍性疾患を改善または治療する方法。
【請求項５６】
該腫瘍性疾患が癌である請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
該腫瘍性疾患が腫瘍である請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
該腫瘍が固形腫瘍である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
該腫瘍性疾患が白血病である請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
該白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）からなる群より選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
腫瘍を有する被術体に、治療的に有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、腫瘍の増殖を抑制する方法。
【請求項６２】
ウイルス感染症に罹っている被術体に、治療的に有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、ウイルス感染症を改善または治療する方法。
【請求項６３】
該ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科、アルボウイルス、アストロウイルス、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科、カリシウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス、ルブラウイルス、モルビリウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、アフソウイルス科、カルディオウイルス科、エンテロウイルス科、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、ロタウイルス、レトロウイルス科、Ａ型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科およびトガウイルス科からなる群より選択されるウイルスに起因する請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
寄生虫性疾患に罹っている被術体に、治療的に有効量の請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、寄生虫性疾患を改善または治療する方法。
【請求項６５】
該寄生虫性疾患がシャーガス病である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
【化２１】
2010518015.tif 000070
（ａ）式Ｂの化合物を式Ａの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｃの化合物を形成することにより式Ａの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成する工程と；
【化２２】
2010518015.tif 000071
（ｂ）式Ｃの化合物を式Ｄの化合物と反応させて式Ｅの化合物を形成することにより式Ｃの化合物にＲ４Ｂを付加する工程と；
【化２３】
2010518015.tif 000072
（ｃ）式Ｅの化合物にＮＳ２Ｂ（ただし、ＮＳ２Ｂは式Ｆの化合物の構造を有する）を付加して式Ｇの化合物を形成する工程と；
【化２４】
2010518015.tif 000073
（ｄ）式Ｇの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化し、式Ｈの化合物を形成する工程と；
【化２５】
2010518015.tif 000074
（ｅ）式Ｈの化合物上のＰＧ１Ｂを除去して式Ｊの化合物を形成する工程と；
【化２６】
2010518015.tif 000075
（ｆ）式Ｊの化合物の５’−ＯＨにＮＳ１Ｂ、ただし、ＮＳ１Ｂは式Ｋの化合物の構造を有する、を付加して式Ｌの化合物を形成する工程と；
【化２７】
2010518015.tif 000076
（ｇ）式Ｌの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化し、式Ｍの化合物を形成する工程と；
【化２８】
2010518015.tif 000077
（ｈ）式Ｍの化合物よりＰＧ３Ｂを除去して式Ｎの化合物を形成する工程と；
【化２９】
2010518015.tif 000078
（ｉ）式Ｏの化合物を式Ｎの化合物上の５’−ＯＨに付加し；ＰＧ２Ｂ、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体に結合する任意の保護基、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂに結合する酸素上の任意の保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と
を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
式中、
Ｒ１B、Ｒ２B、Ｒ３BおよびＲ４Bは、
【化３０】
2010518015.tif 000079
であり；
それぞれＲ５Bは、それぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９B、および−Ｃ（Ｒ１０B）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１Bからなる群より選択され；
それぞれＲ６BおよびそれぞれＲ７Bは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ８B、それぞれＲ９B、それぞれＲ１０BおよびそれぞれＲ１１Bは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
Ａ１BおよびＡ２Bは、それぞれ独立に、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｄ１BおよびＤ２Bは、それぞれ独立に、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｂ１BおよびＢ２Bは、それぞれ独立に、置換されていてもよいヘテロ環式塩基、置換されていてもよいヘテロ環式塩基誘導体、置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基、および置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基誘導体からなる群より選択され；
Ｒ１２Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６Ｂ、および−ＯＣ（Ｒ１７Ｂ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８Ｂからなる群より選択され；
Ｒ１５Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
それぞれＲ１６B、それぞれＲ１７BおよびそれぞれＲ１８Bは、独立に水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
Ｒ１９Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２０Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシおよび−ＯＰＧ４Ｂからなる群より選択され；
Ｒ２２Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシおよび−ＯＰＧ５Ｂからなる群より選択され；
Ｒ２３Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか、または
【化３１】
2010518015.tif 000080
で示されるＲ２２Ｂへの結合が二重結合の場合、Ｒ２２ＢおよびＲ２３Ｂは共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；
それぞれＲｂ１は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＰＧ１Ｂ、ＰＧ２Ｂ、ＰＧ３Ｂ、ＰＧ４ＢおよびＰＧ５Ｂは、それぞれ独立に、保護基であり；および
ＬＧＢは、脱離基である方法。
【請求項６７】
ＰＧ１Ｂがシリルエーテルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ＰＧ３Ｂがシリルエーテルである請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
該シリルエーテルが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群より選択される請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
ＰＧ２Ｂが、トリアリールメチル保護基である請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
該トリアリールメチル保護基が、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルからなる群より選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ＰＧ１Ｂがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＧ３Ｂがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
該ハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムがテトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリドである請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＧ２Ｂが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項６６〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
該酸が酢酸である請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ＰＧ４Ｂがレブリノイル基である請求項６６〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＧ５Ｂがレブリノイル基である請求項６６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
該レブリノイル基が酢酸ヒドラジニウムによって除去される請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂが、それぞれ独立に以下より選択される請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【化３２】
2010518015.tif 000081
（式中、
ＲＡＢは、水素またはハロゲンであり；
ＲＢＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルまたは保護基であり；
ＲＣＢは、水素またはアミノであり；
ＲＤＢは、水素またはハロゲンであり；
ＲＥＢは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＹＢは、Ｎ（窒素）またはＣＲＦＢでよく、ただし、ＲＦＢは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
ＲＧＢは、保護基でよい。）
【請求項８１】
ＲＢＢがトリアリールメチル保護基である請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
ＲＧＢがトリアリールメチル保護基である請求項８０または８１に記載の方法。
【請求項８３】
【化３３】
2010518015.tif 000082
（ａ）式Ｑの化合物を式Ｐの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｒの化合物を形成することにより式Ｐの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成する工程と；
【化３４】
2010518015.tif 000083
（ｂ）式Ｒの化合物を式Ｓの化合物と反応させて式Ｔの化合物を形成することにより式Ｒの化合物にＲ４Ｃを付加する工程と；
【化３５】
2010518015.tif 000084
（ｃ）式Ｔの化合物に式Ｕの化合物を付加して式Ｖの化合物を形成する工程と；
【化３６】
2010518015.tif 000085
（ｄ）式Ｖの化合物のホスファイトを酸化して式Ｗの化合物上にホスフェートを形成する工程と；
【化３７】
2010518015.tif 000086
（ｅ）式Ｗの化合物よりＰＧ１Ｃを除去して式Ｘの化合物を形成する工程と；
【化３８】
2010518015.tif 000087
（ｆ）式Ｘの化合物に式Ｙの化合物を付加して式Ｚの化合物を形成する工程と；
【化３９】
2010518015.tif 000088
（ｇ）式Ｚの化合物のホスファイトを酸化してホスフェートを形成し、式ＡＡの化合物を形成する工程と；
【化４０】
2010518015.tif 000089
（ｈ）式ＡＡの化合物上のＰＧ６Ｃを除去して式ＢＢの化合物を形成する工程と；
【化４１】
2010518015.tif 000090
（ｉ）式ＣＣの化合物を式ＢＢの化合物上の５’−ＯＨに付加し；ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを除去して式（Ｉａ）の化合物を形成する工程と
を含む式（Ｉａ）の化合物の合成方法であって、
式中、
Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、それぞれ
【化４２】
2010518015.tif 000091
であり、ただし、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｃ、および−Ｃ（Ｒ１１Ｃ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ｃからなる群より選択され；
それぞれＲ７ＣおよびそれぞれＲ８Ｃは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ９Ｃ、それぞれＲ１０Ｃ、それぞれＲ１１ＣおよびそれぞれＲ１２Ｃは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
それぞれＲｃｌは、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＰＧ１Ｃ、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５Ｃ、ＰＧ６ＣおよびＰＧ７Ｃは、それぞれ独立に保護基であり；および
ＬＧＣは、脱離基である方法。
【請求項８４】
ＰＧ１Ｃがシリルエーテルである請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ＰＧ６Ｃがシリルエーテルである請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
該シリルエーテルが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群より選択される請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＰＧ２Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
ＰＧ５Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
ＰＧ７Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項８３〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
該トリアリールメチル保護基が、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルからなる群より選択される請求項８７、８８または８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＰＧ３Ｃがレブリノイル基である請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ＰＧ４Ｃがレブリノイル基である請求項８３〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ＰＧ１Ｃがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項８３〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ＰＧ６Ｃがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項８３〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
該ハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムがテトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリドである請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
ＰＧ２Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項８３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
ＰＧ５Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項８３〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
ＰＧ７Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項８３〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
該酸が酢酸である請求項９６、９７または９８に記載の方法。
【請求項１００】
ＰＧ３Ｃが酢酸ヒドラジニウムによって除去される請求項８３〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
ＰＧ４Ｃが酢酸ヒドラジニウムによって除去される請求項８３〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
腫瘍性疾患を改善または治療するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１０３】
該腫瘍性疾患が癌である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
該腫瘍性疾患が腫瘍である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０５】
該腫瘍が固形腫瘍である請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
該腫瘍性疾患が白血病である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０７】
該白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）からなる群より選択される請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
腫瘍の増殖を抑制するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１０９】
ウイルス感染症を改善または治療するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１１０】
該ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科、アルボウイルス、アストロウイルス、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科、カリシウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス、ルブラウイルス、モルビリウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、アフソウイルス科、カルディオウイルス科、エンテロウイルス科、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、ロタウイルス、レトロウイルス科、Ａ型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科およびトガウイルス科からなる群より選択されるウイルスに起因する請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
寄生虫性疾患を改善または治療するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または請求項５４に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１１２】
該寄生虫性疾患がシャーガス病である請求項１１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１月３１日出願で発明の名称が「２−５Ａアナログ類およびそれらの使用方法」である米国仮特許出願第６０／８８７，５８３号の優先権を主張するものであり、この仮特許出願は、その全体が全ての図面も含め引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、有機化学、製薬化学、生化学、分子生物学および医学の分野に関する。特に、本発明は、ＲＮａｓｅＬを活性化する化合物と、ウイルス感染症などの疾患または疾病状態を治療および／または改善するための化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
インターフェロンの経路は、ウイルス感染を含む種々の刺激に応答して、哺乳類の細胞内に誘発される。この経路により、ウイルス感染に対する防御に関与する少なくとも２００種類の分子およびサイトカイン（免疫系細胞より分泌される免疫調節性物質）の転写が誘発されると信じられている。これらの分子およびサイトカインは、免疫応答の細胞増殖、細胞分化、および変調を制御する役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
２−５Ａ系はインターフェロン経路により誘発される主な経路の１つで、幾つかの抗ウイルス活性に関係してきた。この系は、２−５Ａ−合成酵素、２−５Ａ−ホスホジエステラーゼ、およびＲＮａｓｅＬを含む３種類の酵素活性より成り立つと記載されてきた。２−５Ａ−合成酵素はインターフェロンによって誘発可能な４種類の酵素族で、二本鎖ＲＮＡにより活性化されると、ＡＴＰを２−５Ａとして知られる特異な一連のオリゴマーに転化する。２−５Ａ−ホスホジエステラーゼは、より長いオリゴマーから２−５Ａの異化に関係していると信じられている。２−５Ａに依存するエンドリボヌクレアーゼＬまたはＲＮａｓｅＬは、この系のエフェクター酵素である。ＲＮａｓｅＬは、通常の細胞機能に不可欠で大量の自身のＲＮＡが損傷されないように、細胞内において通常不活性である。サブナノモル濃度程度の２−５ＡによりＲＮａｓｅＬが活性化されると、細胞内のウイルスｍＲＮＡの破壊に至り、同時にアポトーシス（プログラムされた細胞死）の誘発により感染細胞の除去が開始される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関する。
【０００６】
【化１】
2010518015.tif 000003
本明細書において開示される他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関する。
【０００７】
【化２】
2010518015.tif 000004
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。本明細書において開示される他の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物の合成方法に関する。
【０００８】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は腫瘍性疾患を改善または治療する方法に関し、腫瘍性疾患に罹っている被術体に、治療的に有効量の式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物または式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。
【００１０】
本明細書において開示される他の実施形態は腫瘍の増殖を抑制する方法に関し、腫瘍を有する被術体に、治療的に有効量の式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物または式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。
【００１１】
本明細書において開示される更なる他の実施形態はウイルス感染症を改善または治療する方法に関し、ウイルス感染症に罹っている被術体に、治療的に有効量の式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物または式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。
【００１２】
本明細書において開示されるより更なる他の実施形態は寄生虫性疾患を改善または治療する方法に関し、寄生虫性疾患に罹っている被術体に、治療的に有効量の式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物または式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の１種類以上の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】２種類の例示のホスフィチリエート試薬、即ち化合物５および６を合成するための１つの方法を図示する。
【図２】化合物１５、即ち３−アシル構築ブロックの例を合成するための方法を図示する。
【図３】化合物２５および２６、即ち例示の３’−Ｏ−アシルオキシメチル構築ブロックおよび例示の２’−末端構築ブロックをそれぞれ合成するための方法を図示する。
【図４】化合物３１、即ち保護された３’Ｏ−アシル３量体の例を合成するための方法を図示する。
【図５】化合物３６、即ち例示の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチル３量体を合成するための方法を図示する。
【図６】追加の例示の修飾された出発ヌクレオシドを図示する。
【図７】ＨＥＰＥＳ緩衝液中でブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）に５日間曝露後の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルヌクレオシド単量体のプロットを示す。
【図８】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物中で１０分後の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルヌクレオシド単量体のプロットを示す。
【図９】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で０時間における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１０】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で２０分における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１１】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で１時間２０分および３時間４０分における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１２】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で２２時間および２日における細胞中での保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１３】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で７日における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１４】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は１：１０）中で１４日における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１５】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は３：１０）中で１５日における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１６】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は３：１０）中で１９日における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１７】ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物（細胞抽出物：全体積は３：１０）中で２８日における保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１８】ＨＥＰＥＳ緩衝液中でＰＬＥに２０分曝露後の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図１９】ＨＥＰＥＳ緩衝液中でＰＬＥに２時間曝露後の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【図２０】ＨＥＰＥＳ緩衝液中でＰＬＥに２０時間曝露後の保護された３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェート２量体のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、通常の当業者により一般に理解されている通りと同一の意味を有する。他に明言しない限り、本明細書において引用される全ての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、その全体が引用により組み込まれる。本明細書における１つの用語に対して複数の定義が存在する場合、他に明言しない限り、本章の定義が優先する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂなどの任意の「Ｒ」基（１つまたは複数）は、限定されることなく、示されている原子に結合できる置換基を表す。Ｒ基の限定されないリストとして、限定されることなく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体が挙げられる。Ｒ基は、置換されていても無置換でも構わない。２個の「Ｒ」基が同一の原子または隣接する原子に共有結合している場合、本明細書において定義される通り、それらの基は「共に」、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成してもよい。例えば、限定されることなく、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「共に」と示されている場合、それらの末端原子において互いに共有結合し、それらは窒素を含む環を形成していることを意味する。
【００１６】
【化３】
2010518015.tif 000005
基が「置換されていてもよい」と記載される場合はいつでも、基は１個以上の示される置換基により置換されていなくとも置換されていても構わない。同様に、基が「置換されていなくとも置換されていても」と記載される場合、置換されているのであれば、置換基は１種類以上の示される置換基から選択できる。
【００１７】
用語「置換されている」は、関連技術からの多数の現在の特許において見出される通り、それの通常の意味を有する。例えば、米国特許第６，５０９，３３１；６，５０６，７８７；６，５００，８２５；５，９２２，６８３；５，８８６，２１０；５，８７４，４４３；および６，３５０，７５９号明細書を参照；それらの全てが引用によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。適切な置換基の例としては、限定されることなく、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体が挙げられる。それぞれの置換基は、更に置換されていてもよい。他の上でリストされる特許においても、用語「置換されている」に対して、当業者に良く理解されている標準的な定義が与えられている。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「ＣｍからＣｎ」（ただし「ｍ」および「ｎ」は整数である）は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基における炭素原子数またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子数のことを言う。即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロアリシクリル環は、「ｍ」個から「ｎ」個まで（ｍおよびｎを含む）の炭素原子を含んでよい。よって、例えば、「Ｃ１からＣ４アルキル」基は、１個から４個の炭素を有する全てのアルキル基を言い、即ち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−である。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して「ｍ」および「ｎ」が指定されていない場合、これらの定義において記載される最も広い範囲であると見なされる。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和された（二重結合および三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖のことを言う。アルキル基は１個から２０個の炭素原子を有してよい（本明細書において出現する場合はいつでも、「１から２０」などの数値範囲は与えられる範囲内におけるそれぞれの整数を言い、例えば、「１個から２０個の炭素原子」は、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから成ることを意味し、２０個までの炭素原子を含み、数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も本定義が包括する）。また、アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルでもよい。また、アルキル基は、１個から５個の炭素原子を有する低級アルキルでもよい。化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の表示によって指定できる。単に例示として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１個から４個の炭素原子が存在することを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルより選択される。典型的なアルキル基としては、限定されることなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体より個々に独立して選択される１個以上の基である。置換基が「置換されていてもよい」と記載される場合はいつでも、置換基は上の置換基の１つにより置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖において１個以上の二重結合を含有するアルキル基を言う。本発明の全てのアルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に示さない限り、アルキル基の置換に関して上に記載されるものと同一の基より選択できる。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」とは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖において１個以上の三重結合を含有するアルキル基のことを言う。本発明の全てのアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に示さない限り、アルキル基の置換に関して上に記載されるものと同一の基より選択できる。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「アリール」とは、完全に非局在化されたパイ電子系を有する炭素環式（全炭素）単環式または多環式芳香族環系を言う。アリール基の例としては、限定されることなく、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。本発明のアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基が他に示されない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体より独立に選択される１個以上の基である置換基（１つまたは複数）により、水素原子が置き換えられている。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１種類以上のヘテロ原子、即ち、限定されることなく、窒素、酸素および硫黄が挙げられる炭素以外の元素を含有する単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化されたパイ電子系を有する環系）のことを言う。ヘテロアリール環の例としては、限定されることなく、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられる。本発明のヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体より独立に選択される１個以上の基である置換基（１つまたは複数）により、水素原子が置き換えられている。
【００２５】
「アラルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基のことをいう。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例として、限定されることなく、ベンジル、置換されたベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアラルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基のことをいう。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例として、限定されることなく、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、およびそれらの置換された、ならびにベンゾ−縮合アナログが挙げられる。
【００２７】
「低級アルキレン基」は直鎖状の連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例として、限定されることなく、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和の（二重結合がない）単環式または多環式炭化水素環系のことを言う。２個以上の環から成る場合、縮合、架橋またはスピロ連結の様式により環は共に合わされていてもよい。本発明のシクロアルキル基はＣ３からＣ１０の範囲でよく、他の実施形態においてはＣ３からＣ８の範囲でよい。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定する様式ではなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。置換されている場合、他に示されない限り、置換基（１つまたは複数）はアルキルでよく、またはアルキル基の置換に関して上に示される置換基より選択できる。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」とは環内に１個以上の二重結合を含有するシクロアルキル基のことを言うが、１個より多い場合、二重結合は環内に完全に非局在化されたパイ電子系を形成できない（そうでなければ、本明細書における定義により、基は「アリール」となる）。２個以上の環から成る場合、縮合、架橋またはスピロ連結の様式により環は共に連結されていてもよい。本発明のシクロアルケニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、他に示されない限り、置換基（１つまたは複数）はアルキルでよく、またはアルキル基の置換に関して上に開示される置換基より選択できる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキニル」とは、環内に１個以上の三重結合を含有するシクロアルキル基のことを言う。２個以上の環から成る場合、縮合、架橋またはスピロ連結の様式により環は共に合わされていてもよい。本発明のシクロアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、他に示されない限り、置換基（１つまたは複数）はアルキルでよく、またはアルキル基の置換に関して上に開示される置換基より選択できる。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリシクリック」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭素原子からと、窒素、酸素および硫黄より選択される１個から５個のヘテロ原子より成る安定な３員から１８員環のことを言う。本発明の目的のために、「ヘテロアリシクリック」または「ヘテロアリシクリル」は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系でよく、それらは、縮合、架橋またはスピロ連結の様式により共に合わされていてもよく；「ヘテロアリシクリック」または「ヘテロアリシクリル」内の窒素、炭素および硫黄原子は酸化されていてもよく；窒素は四級化されていてもよく；全ての環にわたって二重結合が完全に非局在化されたパイ電子系を形成していないのであれば、環は１個以上の二重結合を含有することもできる。ヘテロアリシクリル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および単置換および二置換されたアミノ基を含むアミノおよび保護されたそれらの誘導体より独立して選択される１個以上の基でよい。そのような「ヘテロアリシクリック」または「ヘテロアリシクリル」の例としては、限定されることなく、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−ｌ，４−チアジン、２Ｈ−ｌ，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−ｌ，３，５−トリアジン、イミダゾリニル、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドニル、ピラゾリン、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびそれらのベンゾ−縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられる。
【００３２】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として連結されたヘテロシクリックまたはヘテロアリシクリック基のことである。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリックまたはヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、限定されることなく、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル、および（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」とは式−ＯＲのことを言い、式中、Ｒは上の通り定義されるアルキルで、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールのことを言う。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても置換されていなくてもよい。アシルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基のことを言う。例示のヒドロキシアルキル基としては、限定されることなく、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル基のことを言う（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）。そのような基としては、限定されることなく、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびｌ−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルコキシ基のことを言う（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、限定されることなく、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびｌ−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とはＲＯ−およびＲＳ−のことを言い、式中、Ｒは、限定されることなくフェニルなどのアリールである。アリールオキシおよびアリールチオの両者は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３９】
「スルフェニル」基とは「−ＳＲ」基のことを言い、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルでよい。スルフェニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４０】
「スルフィニル」基とは「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を言い、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義される通りでよい。スルフィニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４１】
「スルホニル」基とは「ＳＯ２Ｒ」基を言い、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義される通りでよい。スルホニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４２】
「Ｏ−カルボキシ」基とは「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基のことを言い、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルでよく、本明細書において定義される通りである。Ｏ−カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４３】
「Ｃ−カルボキシ」基とは「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基のことを言い、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義される通りでよい。Ｃ−カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４４】
「チオカルボニル」基とは「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基のことを言い、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義される通りでよい。チオカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４５】
「トリハロメタンスルホニル」基とは「Ｘ３ＣＳＯ２−」基のことを言い、式中、Ｘはハロゲンである。
【００４６】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−」基のことを言い、式中、Ｘはハロゲンであり、ＲはＯ−カルボキシに関して定義される。
【００４７】
用語「アミノ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＨ２基のことを言う。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基のことを言う。
【００４９】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基のことを言う。
【００５０】
用語「アジド」とは、本明細書において使用される場合、−Ｎ３基のことを言う。
【００５１】
「イソシアナート」基とは、「−ＮＣＯ」基のことを言う。
【００５２】
「チオシアナート」基とは、「−ＣＮＳ」基のことを言う。
【００５３】
「イソチオシアナート」基とは、「−ＮＣＳ」基のことを言う。
【００５４】
「メルカプト」基とは、「−ＳＨ」基のことを言う。
【００５５】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基のことを言う。
【００５６】
「Ｓ−スルホンアミド」基とは「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基のことを言い、式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５７】
「Ｎ−スルホンアミド」基とは「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基のことを言い、式中、ＲおよびＲＡは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。スルホニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基のことを言い、Ｘはハロゲンであり、ＲはＯ−カルボキシに関して定義される通りでよい。トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基とは「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基のことを言い、式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｏ−カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基とは「ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基のことを言い、式中、ＲおよびＲＡは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｎ−カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基とは「−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲＡＲＢ」基のことを言い、式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基とは「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡ−」基のことを言い、式中、ＲおよびＲＡは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６３】
「Ｃ−アミド」基とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基のことを言い、式中、ＲＡおよびＲＢは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｃ−アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６４】
「Ｎ−アミド」基とは「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＡ−」基のことを言い、式中、ＲおよびＲＡは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるＲと同一でよい。Ｎ−アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６５】
「エステル」とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基のことを言い、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義される通りでよい。エステルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「アルキルカルボニル」は式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａの基を言い、式中、Ｒａは、本明細書で定義される通り、Ｃ１〜４アルキルなどのアルキルでよい。アルキルカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６７】
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａの基のことを言い、式中、Ｒａはアルキルカルボニルに関して定義される通りでよい。アルコキシカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「アルキルアミノカルボニル」とは式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａの基のことを言い、式中、Ｒａは、本明細書で定義される通り、Ｃ１〜４アルキルなどのアルキルでよい。アルキルアミノカルボニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６９】
本明細書において使用される場合、用語「レブリノイル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基のことを言う。
【００７０】
用語「ハロゲン原子」とは、本明細書において使用される場合、元素周期表の７列目の放射線的に安定な任意の１つの原子を意味し、即ち、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、臭素および塩素が好ましい。
【００７１】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１個以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は１個以上の同一または異なるハロゲンを含んでよい。もう一つの例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する同一または異なるアルコキシ基を１個以上含んでよい。
【００７２】
本明細書において使用される場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略称は、他に示さない限り、一般的な使用、認知されている略称、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）参照）に従う。
【００７３】
本明細書において使用される場合、用語「ヌクレオシド」とは、プリンの９−位、ピリミジンの１−位、またはヘテロ環式塩基誘導体の等価な位置などのヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の特定の位置に結合する任意のペントースまたは修飾されたペントース部分構造から成る化合物のことを言う。幾つかの例において、ヌクレオシドは、ヌクレオシド薬物アナログでよい。本明細書において使用される場合、用語「ヌクレオシド薬物アナログ」とは、治療的活性（例えば、抗ウイルス、抗腫瘍、抗寄生および／または抗細菌活性）を有するヌクレオシドからなる化合物のことを言う。
【００７４】
本明細書において使用される場合、用語「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの５’−位またはその誘導体上の等価な位置で置換されたリン酸エステルのことを言う。
【００７５】
本明細書において使用される場合、用語「保護されたヌクレオシド」および「保護されたヌクレオシド誘導体」とは、リボースまたはデオキシリボース環に結合している１個以上のヒドロキシ基が１個以上の保護基により保護されているヌクレオシドおよびヌクレオシド誘導体をそれぞれ言う。保護されたヌクレオシドの例は、メチル基またはレブリノイル基などの保護基により３’−位における酸素が保護されているアデノシンである。
【００７６】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ環式塩基」とは、プリン、ピリミジンおよびそれらの誘導体を言う。用語「プリン」とは、置換されたプリン、その互変異性体およびそのアナログを言う。同様に、用語「ピリミジン」とは、置換されたピリミジン、その互変異性体およびそのアナログのことを言う。例示のプリンとしては、限定されることなく、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが挙げられる。ピリミジンの例としては、限定されることなく、シトシン、チミン、ウラシルおよびそれらの誘導体が挙げられる。プリンのアナログの例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「保護されたヘテロ環式塩基」とは、塩基に結合している１個以上のアミノ基が１個以上の適切な保護基で保護されている、および／またはヘテロ環式塩基の環中に存在する１個以上の−ＮＨ基が１個以上の適切な保護基で保護されているヘテロ環式塩基のことを言う。１個より多い保護基が存在している場合、保護基は同一でも異なっていてもよい。
【００７８】
用語「誘導体」、「派生体」または他の同様の用語は、他の化合物のアナログである化合物のことを言う。
【００７９】
用語「（１つの）保護基」および「（複数の）保護基」とは、本明細書において使用される場合、分子中の既存の基が望まない化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子または原子団のことを言う。保護基の部分構造の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９９年、およびＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ社、１９７３年に記載されており、両者とも引用により本明細書に組み込まれる。保護基の部分構造は、それらが適用される反応条件に対して安定であり、当該技術より既知の方法論を用いて都合の良い段階で容易に除去されるような様式において選択できる。保護基の限定されないリストとしては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル類（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））；アリールアルキルカルボニル類（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル類（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル類（例えば、安息香酸エステル）；炭酸エステル類（例えば、炭酸メトキシメチル）；スルホン酸エステル類（例えば、トシレート、メシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール類（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン類）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；および環式ジチオケタール類（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）が挙げられる。
【００８０】
「脱離基」とは、本明細書において使用される場合、化学反応において、もう一つの原子または部分構造により置き換えることができる任意の原子または部分構造のことを言う。より具体的には、幾つかの実施形態において、「脱離基」は、求核置換反応において置き換えられる原子または部分構造を言う。幾つかの実施形態において、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分構造である。脱離基の非限定的な特性および例については、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２版、Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｃａｒｅｙ社（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２版、Ａｎｄｒｅｗ  Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ社（１９８１年）、１６９〜１７１頁；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５版、Ｊｏｈｎ  ＭｃＭｕｒｒｙ社（２０００年）、３９８および４０８頁において見出すことができ、引用により全てのそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００８１】
「プロドラッグ」とは、生体内において親薬物に転化される薬剤のことを言う。状況によっては親薬物よりも投与が容易な場合があるため、しばしばプロドラッグは有用である。例えば、プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能な場合がある一方で、親薬物はそうではない。また、薬学的組成物において、親薬物よりも改良された溶解性を有する場合もある。プロドラッグの例は、限定されることなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であり、水溶性が移動度に対して不利である細胞膜の通過を助けるが、水溶性が有利である細胞内に入ってしまえば、次いで、カルボン酸、即ち活性体へ代謝的に加水分解される。更なるプロドラッグの例は、酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）で、ペプチドは代謝されて活性な部分構造を表すものでよい。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手法が、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年）に記載されており、引用により、それの全体が本明細書に組み込まれる。
【００８２】
用語「プロドラッグエステル」は、本明細書において開示され、生理学的条件下において加水分解される幾つかのエステルを形成する任意の基を付加することで形成される化合物の誘導体のことを言う。プロドラッグエステル基の例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに当該技術で既知の他のそのような基が挙げられ、（５−Ｒ−２−オキソ−ｌ，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよび  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ著、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）内；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１４〜２１頁（１９８７年）において見出すことができる（カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例が与えられる）。上に述べた引用文献のそれぞれは、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
用語「薬学的に許容される塩」とは生体に重大な刺激を引き起こさない化合物の塩を言い、それは生体に投与され、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない。幾つかの実施形態において、塩は化合物の酸添加塩である。薬学的な塩は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と化合物を反応させて得ることができる。また、薬学的な塩は、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させても得ることができ、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタリンスルホン酸である。また、薬学的な塩は化合物を塩基と反応させて得ることができ、アンモニウム塩、アルカリ金属塩などの、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩などの、カルシウムまたはマグネシウム塩などの塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを形成する。
【００８４】
１個以上のキラル中心を有し本明細書で記載される任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、それぞれの中心は、独立に、Ｒ−コンフィギュレーションであっても、Ｓ−コンフィギュレーションであっても、それらの混合物であってもよいと理解される。よって、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体的混合物でもよい。加えて、１個以上の二重結合を有し、ＥまたはＺとして定義できる幾何異性体を生成し、本明細書で記載される任意の化合物において、二重結合は、独立に、Ｅでもよく、Ｚでもよく、それらの混合物でもよいと理解される。同様に、全ての互変異性体的な形態も含むよう意図している。
【００８５】
＜化合物＞
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、本明細書において示される通りの式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関し、式中、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に不在であるか、水素または
【００８６】
【化４】
2010518015.tif 000006
でよく；それぞれＲ５は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１より選択でき；それぞれＲ６およびそれぞれＲ７は、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルより選択でき；それぞれＲ８、それぞれＲ９、それぞれＲ１０およびそれぞれＲ１１は、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；ＮＳ１およびＮＳ２は、独立に、ヌクレオシド、保護されたヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体および保護されたヌクレオシド誘導体より選択できる。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は−Ｃ≡Ｎでよい。幾つかの実施形態において、Ｒ７は置換されていてもよいアルコキシカルボニルでよい。ある実施形態において、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３でよい。他の実施形態において、Ｒ７は置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルでよい。ある実施形態において、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアミノカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３でよい。更に他の実施形態において、Ｒ７は置換されていてもよい１−オキソアルキルでよい。ある実施形態において、置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよい。例示の置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９でよい。ある実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルでよい。他の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１でよい。ある実施形態において、それぞれＲ１０は水素でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルでよく、例えば、メチルである。
【００８９】
適切な
【００９０】
【化５】
2010518015.tif 000007
としては、限定されることなく、以下が挙げられる。
【００９１】
【化６】
2010518015.tif 000008
幾つかの実施形態において、ＮＳ１は、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤より選択できる。抗ウイルス剤は各種のウイルスに対して活性でよく、ウイルスとしては、限定されることなく、次の１種類以上が挙げられる：アデノウイルス、アルファウイルス科、アルボウイルス、アストロウイルス、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科、カリシウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス、ルブラウイルス、モルビリウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、アフソウイルス科、カルディオウイルス科、エンテロウイルス科、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、ロタウイルス、レトロウイルス科、Ａ型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科および／またはトガウイルス科。ＮＳ１が抗腫瘍剤の場合、幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、癌、腫瘍（例えば、固形腫瘍）などに対して活性を有してよい。同様にＮＳ１が抗寄生虫剤の場合、ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物はシャーガス病に対して活性を有してよい。
【００９２】
ＮＳ１の例示の構造は、
【００９３】
【化７】
2010518015.tif 000009
であり、式中、Ａ１は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択でき；Ｂ１は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体でよく；Ｄ１は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯ（酸素）でよく；Ｒ１２は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシより選択でき；Ｒ１３は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルより選択でき；Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８より選択でき；Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルより選択でき；それぞれＲ１６、それぞれＲ１７およびそれぞれＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；および、＊は、連結点を表す。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１６は無置換または置換されているＣ１〜４アルキルでよい。ある実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３でよい。他の実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８でよい。ある実施形態において、それぞれＲ１７は水素でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１８は無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルでよい。ある実施形態において、Ｒ１４は、−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｎ−ブチル）または−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔ−ブチル）でよい。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｂ１で表されるヘテロ環式塩基またはその誘導体は、以下より選択できる。
【００９６】
【化８】
2010518015.tif 000010
式中、ＲＡは、水素またはハロゲンでよく；ＲＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルでよく；ＲＣは、水素またはアミノでよく；ＲＤは、水素またはハロゲンでよく；ＲＥは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく；および、ＹはＮ（窒素）またはＣＲＦでよく、ただし、ＲＦは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００９７】
適切なＮＳ１基の例としては、限定されることなく、以下が挙げられる。
【００９８】
【化９】
2010518015.tif 000011
【００９９】
【化１０】
2010518015.tif 000012
式中、Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８より選択でき、ただし、Ｒ１６、それぞれＲ１７およびＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；および＊は、連結点を表す。幾つかの実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１６は無置換または置換されているＣ１〜４アルキルでよい。ある実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３でよい。他の実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８でよい。ある実施形態において、それぞれＲ１７は水素でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１８は無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルでよい。ある実施形態において、Ｒ１４は、−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｎ−ブチル）または−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔ−ブチル）でよい。
【０１００】
ＮＳ１と同様に、幾つかの実施形態において、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤より選択できる。ＮＳ２の例示の構造は、
【０１０１】
【化１１】
2010518015.tif 000013
であり、式中、Ａ２は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択でき；Ｂ２は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体でよく；Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯ（酸素）でよく；Ｒ１９は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシより選択でき；Ｒ２０は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルより選択でき；Ｒ２１は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノおよびヒドロキシより選択でき；Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシより選択でき；Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルより選択できるか、または
【０１０２】
【化１２】
2010518015.tif 000014
で示されるＲ２２への結合が二重結合の場合、Ｒ２２およびＲ２３は共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；および、＊は連結点を表す。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはその誘導体、即ち、Ｂ”は以下より選択できる。
【０１０４】
【化１３】
2010518015.tif 000015
式中、ＲＡ”は、水素またはハロゲンでよく；ＲＢ”は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルでよく；ＲＣ”は、水素またはアミノでよく；ＲＤ”は、水素またはハロゲンでよく；ＲＥ”は、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく；および、Ｙは、Ｎ（窒素）またはＣＲＦ”でよく、ただし、ＲＦ”は、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである。
【０１０５】
ＮＳ２の適切な例としては、限定されることなく、以下が挙げられる。
【０１０６】
【化１４】
2010518015.tif 000016
式中、＊は連結点を表す。
【０１０７】
ＮＳ２の追加の例としては、以下が挙げられる。
【０１０８】
【化１５】
2010518015.tif 000017
【０１０９】
【化１６】
2010518015.tif 000018
【０１１０】
【化１７】
2010518015.tif 000019
式中、＊は連結点を表す。
【０１１１】
先に述べた通り、ＮＳ１および／またはＮＳ２は、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤および／または抗寄生虫剤でよい。ある実施形態において、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤および抗寄生虫剤を、特定のウイルス、腫瘍または寄生虫を標的として選択でき、これにより二重モードの作用が提供される。式（Ｉ）の１種類以上の化合物を、ヒト、ヒトでない哺乳動物、鳥、または他の動物などの動物に投与すると、完全な分子がＲＮａｓｅＬを活性化でき一般的な抗ウイルス応答が生成され、化合物が生体内で分解されると、ヌクレオシド（１つまたは複数）が放出され、よって、その部分構造の特定の（一般的により特異的な）治療作用（例えば、抗ウイルス、抗腫瘍および／または抗寄生虫作用）が生じる。更に、ヌクレオシド（１つまたは複数）が放出されると、細胞内切断によってヌクレオシドではなく、それの活性体であるリン酸化体が放出される。これにより、細胞内の環境においてヌクレオシド（１つまたは複数）がより速やかに利用可能となるのみならず、本明細書において記載されるものなどの幾つかの潜在的な耐性機構が回避される。回避される１つの機構は、一般にヌクレオシドの有効性を低下するが潜在的な耐性機構も提供するキナーゼが媒介するリン酸化反応のために必要なものである。この二重モードの作用により、困難な腫瘍、ウイルス感染および／または寄生虫感染の対処において強力な便益を提供できる。
【０１１２】
本明細書において開示される他の実施形態は、本明細書において示される通りの式（Ｉａ）の化合物、または、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステルに関し、式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ、
【０１１３】
【化１８】
2010518015.tif 000020
でよく；Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａ、および−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａより選択でき；それぞれＲ７ＡおよびそれぞれＲ８Ａは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルより選択でき；それぞれＲ９Ａ、それぞれＲ１０Ａ、それぞれＲ１１ＡおよびそれぞれＲ１２Ａは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；ただし、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ７Ａは−Ｃ≡Ｎでよい。幾つかの実施形態において、Ｒ８Ａは置換されていてもよいアルコキシカルボニルでよく、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ８Ａは置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルでよい。ある実施形態において、Ｒ８Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３でよい。更なる他の実施形態において、Ｒ８Ａは置換されていてもよい１−オキソアルキルでよい。ある実施形態において、置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ９Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよい。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ、
【０１１６】
【化１９】
2010518015.tif 000021
でよい。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａでよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１０Ａは無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルでよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。もう一つの実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａでよい。ある実施形態において、それぞれＲ１１Ａは水素でよい。幾つかの実施形態において、Ｒ１２Ａは無置換または置換されているＣ１〜４アルキルでよい。ある実施形態において、Ｒ１２Ａはメチルでよい。もう一つの実施形態において、Ｒ１２Ａはｎ−ブチルでよい。更にもう一つの実施形態において、Ｒ１２Ａはｔｅｒｔ−ブチルでよい。
【０１１８】
ある実施形態において、式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の化合物を以下より選択できる。
【０１１９】
【化２０】
2010518015.tif 000022
ＲＸおよびＲＹは、
【０１２０】
【化２１】
2010518015.tif 000023
である。
【０１２１】
ＲＺは、水素、メチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【０１２２】
【化２２】
2010518015.tif 000024
ＲＸおよびＲＹは、
【０１２３】
【化２３】
2010518015.tif 000025
である。
【０１２４】
ＲＺは、水素、メチル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【０１２５】
特定の理論に縛られるまでもなく、リン酸基上の電荷を中和することで化合物がより疎水性となり、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物による細胞膜の貫通が促進されると信じられている。更に、２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基、例えば、
【０１２６】
【化２４】
2010518015.tif 000026
をホスフェートに結合することで化合物の分解が阻害され、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に増加された血漿安定性が与えられると信じられている。細胞内に入ってしまえば、ホスフェートに結合された２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基は、エステラーゼによりアシル基の酵素的加水分解を経由して容易に除去される。次いで、ホスフェート上の基の残った部分が、脱離により除去される。一般的な反応スキームが、下のスキーム１に示されている。２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基が除去されると、結果として生じるヌクレオチドアナログはモノホスフェートを有する。よって、トリヌクレオシド化合物の使用とは対照的に、初期の細胞内リン酸化反応の必要性は、生物学的に活性なリン酸化体を得るための前提条件ではもはやない。
スキーム１
【０１２７】
【化２５】
2010518015.tif 000027
本明細書において記載される２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基の更なる利点は、２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基の残存部分の脱離速度を変更できることである。スキーム１においてＲαおよびＲβとして示される２−炭素に結合される基の独自性に応じて、脱離速度を数秒から数時間まで調整できる。結果として、必要であれば、細胞の取り込みを増大させるが、細胞内に入れば容易に脱離されるように、２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基の残存部分の脱離速度を遅らせることができる。
【０１２８】
中間の残基上の３’−位上の基がアシルまたはアシルオキシアルキル基で保護されている場合、そのアシルまたはアシルオキシアルキル基もエステラーゼによりアシル基の酵素的加水分解を経由し、追って、その基の任意の残存部分を脱離することで除去できる。中間残基の３’−位における基を変化させることで、脱離速度を変更できる。３’−位を保護することで、２’−位上のホスフェートが３’−位へ異性化することが最小限に抑制および／または阻害されると信じられている。加えて、３’−位を保護することで、細胞に入る前にホスフェートが時期尚早に切断される可能性を低減できる。
【０１２９】
同様に、５’−末端の残基上の３’−位が保護されていると、異性化および隣接する２’−ホスフェートの時期尚早な切断を最小限に抑制および／または阻害できる。また、５’−末端の残基上の３’−位が保護されていると、中間残基上の３’−位に関して上で議論した通り、除去速度を同様に変更できる。
【０１３０】
上述の通り、３’−位およびホスフェート上の基の脱離速度を調整でき、よって、幾つかの実施形態において、ホスフェート上の１個以上の基が３’−位上の基よりも先に除去されるように、ホスフェートおよび３’−位上の基の独自性を選択できる。他の実施形態において、ホスフェート上の少なくとも１個の基が３’−位上の基よりも後に除去されるように、ホスフェートおよび３’−位上の基の独自性を選択できる。ある実施形態において、中間および２’−末端の残基に結合している内部のホスフェート上の基が中間および５’−末端の残基の３’−位上の基よりも先に除去されるように、ホスフェートおよび３’−位上の基の独自性を選択できる。もう一つの実施形態において、中間および２’−末端の残基に結合している内部のホスフェート上の基が５’−末端のホスフェート上の少なくとも１個の基よりも先に除去されるように、および５’−末端の残基上の少なくとも１個の基が中間および５’−末端の残基の３’−位上の基よりも先に除去されるように、ホスフェートおよび３’−位上の基の独自性を選択できる。更にもう一つの実施形態において、中間および２’−末端の残基に結合している内部のホスフェート上の基が５’−末端のホスフェート上の基よりも先に除去され、今度は、その基が中間および５’−末端の残基の３’−位上の基よりも先に除去されるように、ホスフェートおよび３’−位上の基の独自性を選択できる。
【０１３１】
特定の理論に縛られなくとも、リン酸基および中間および５’−末端の残基の３’−位を保護することで、３量体の分解を調整できると信じられている。このため、今度は、細胞の取り込みを増大でき、望ましくないウイルスＲＮＡおよび本来の細胞ＲＮＡの間のバランスの維持を助けることができる。
【０１３２】
＜合成＞
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物および本明細書に記載されるものは、種々の方法により調製できる。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、および式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を合成するために使用される出発材料への一般的な合成経路が、スキーム２ａ〜２ｆに示されている。示される経路は単に例示であり、いかなる様式によっても本発明の範囲を制限することを意図せず、解釈もされない。本明細書での開示に基づき当業者は開示された合成の改変を認識でき、代わりの経路を考案し得るであろう；その様な改変および代わりの経路の全てが、本発明の範囲内である。
【０１３３】
２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル基のヒドロキシ前駆体
【０１３４】
【化２６】
2010518015.tif 000028
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７Ａ、Ｒ８ＡおよびＲ９Ａは、本明細書で記載されるものと同一である）を、以下の文献に記載されるものと同様の様式により合成できる。Ｏｒａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２巻、２００１年、６号、８８１〜５頁；Ｐｏｉｊａｒｖｉ、Ｐ．ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２００２年、８５巻、１８５９〜７６頁；Ｐｏｉｊａｒｖｉ、Ｐ．ら、Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１巻、１８３〜８８頁；およびＰｏｉｊａｒｖｉ、Ｐ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００５年  １６巻（６号）、１５６４〜７１頁、それらの全てが引用によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
スキーム２ａ
【０１３５】
【化２７】
2010518015.tif 000029
３’−位がオキシアシル基、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を有するヌクレオシド化合物を合成するための１つの例を、スキーム２ａに示す。Ｒ１ＤＣ（ＯＲ２Ｄ）３の部分構造で、式中、Ｒ１Ｄは水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく、Ｒ２Ｄは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよいものを、Ｇｒｉｆｆｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６７年）、２３巻  ２３０１〜１３頁に記載され、その全体が引用により本明細書に組み込まれる方法を使用して、ヌクレオシドに付加できる。ヌクレオシドの５’−ＯＨは、適当な保護基により保護できる。１つの適切な基はシリルエーテル保護基である。例示のシリルエーテル保護基は、本明細書に記載されている。また、ヌクレオシド上のＢ１Ｄで表されるヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体も、適当な保護基を使用して保護できる。ヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体のための例示の保護基は、本明細書に記載されるものなどのトリアリールメチル保護基である。例えば、酸を使用し当業者に既知の方法を使用してジエーテル環を開環できる。開環することで上に示される２種類の異性体に至ることが可能であり、オキシカルボニルアルキル基は２’−または３’−位のいずれかにある。必要ならば、当業者に既知の方法を使用して、これらの異性体を分離できる。あるいは、
【０１３６】
【化２８】
2010518015.tif 000030
の構造を有する化合物を、遊離の３’−ＯＨまたは２’−ＯＨ位に付加できる。
【０１３７】
【化２９】
2010518015.tif 000031
の構造を有する化合物において、Ｒｄ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；ＬＧ１Ｄはハロゲンなどの適当な脱離基でよい。
【０１３８】
【化３０】
2010518015.tif 000032
の構造を有する化合物の付加後、２’−または３’−位のいずれかにホスホアミダイトを有する結果として生じる２種類の異性体を、当業者に既知の方法を使用して分離できる。
【０１３９】
【化３１】
2010518015.tif 000033
の構造を有するヒドロキシ前駆体をホスホアミダイトに付加し、オキシカルボニルアルキル基を有する３’−位である所望のヌクレオシド化合物を形成する。ヒドロキシ前駆体のＲ３ＤおよびＲ４Ｄは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルより選択でき；Ｒ５Ｄは水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよい。必要ならば、反応を促進するために、本明細書に記載されるものなどの活性剤を使用できる。
スキーム２ｂ
【０１４０】
【化３２】
2010518015.tif 000034
３’−位がオキシアシル基、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６を有するヌクレオシド化合物を合成するためのもう一つの例を、スキーム２ｂに示す。スキーム２ａにおけるジエーテル開環工程後に形成される２種類の異性体を、
【０１４１】
【化３３】
2010518015.tif 000035
の構造を有する化合物と反応させることができ、式中、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５ＤおよびＲｄ１は、スキーム２ａに記載される通りと同一でよい。２種類の結果として生じる異性体を分離でき、当業者に既知の方法を使用してオキシカルボニルアルキル基を有する３’−位である所望のヌクレオシド化合物を単離できる。
スキーム２ｃ
【０１４２】
【化３４】
2010518015.tif 000036
スキーム２ｃにおいて、３’−位がオキシアルキルオキシアシル基、例えば、−ＯＣ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および−ＯＣ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａを有するヌクレオシド化合物を合成するための例を示す。ヌクレオシド上の５’−ＯＨおよびＢ２Ｄで表されるヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体を、適当な保護基、例えば、トリアリールメチル保護基を使用して保護できる。例示のトリアリールメチル保護基は、本明細書に記載されている。５’−ＯＨおよびヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の保護基は同一であっても、異なっていてもよい。また、２’−ＯＨおよび３’−ＯＨも保護基で保護できる。幾つかの実施形態において、２’−ＯＨおよび３’−ＯＨ上で使用される保護基は、５’−ＯＨおよびヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上のものと異なっていてもよい。ある実施形態において、２’−ＯＨおよび３’−ＯＨはレブリノイル基で保護できる。次いで、当業者に既知の方法を使用して、５’−ＯＨおよびヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の保護基を除去できる。例えば、５’−ＯＨおよびヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の保護基が両者ともトリアリールメチル保護基である場合、適当な酸（例えば、酢酸）または二ハロゲン化亜鉛を使用して両者を除去できる。次いで、５’−ＯＨを、もう一つの保護基により再度保護できる。その保護基は、５’−ＯＨ上の最初の保護基と同一でも異なっていてもよい。ある実施形態において、ＰＧ７Ｄは、本明細書に記載されるものなどのシリルエーテル保護基でよい。幾つかの実施形態において、ＰＧ１Ｄはトリアリールメチル保護基でよく、ＰＧ７Ｄはシリルエーテル保護基でよい。また、Ｂ２Ｄで表されるヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体も、適当な保護基で再度保護できる。その保護基は、ヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の最初の保護基と同一でも異なっていてもよい。ある実施形態において、ＰＧ８Ｄは、本明細書に記載されるものなどのトリアリールメチル保護基でよい。幾つかの実施形態において、ＰＧ２ＤおよびＰＧ８Ｄの両者がトリアリールメチル保護基でよい。次いで、当業者に既知の方法を使用して、２’−および３’−位上の保護基を除去できる。ある実施形態において、ＰＧ５ＤおよびＰＧ６Ｄはレブリノイル基でよく、適当な試薬で除去できる。１つの例示の試薬は、酢酸ヒドラジニウムを使用することである。スキーム２ｃで上に示されるように、レブリノイル基の除去後、式Ｒ６ＤＣＯＯＣＨ２ＬＧ２Ｄで、式中、Ｒ６Ｄは水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく、ＬＧ２Ｄは適当な脱離基でよい化合物を非選択的に付加できる。必要ならば、当業者に既知の方法を使用して２種類の結果として生じる異性体を分離できる。あるいは、式
【０１４３】
【化３５】
2010518015.tif 000037
の化合物を、遊離の２’−ＯＨおよび３’−ＯＨ基に付加できる。式
【０１４４】
【化３６】
2010518015.tif 000038
の化合物において、Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルより選択でき；Ｒ９Ｄは水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；それぞれＲｄ２は置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよい。反応を促進するために、活性剤を使用できる。適切な活性剤は本明細書に記載されている。結果として生じる２種類の異性体を分離でき、当業者に既知の方法を使用して、オキシアルキルオキシアシル基を有する３’−位の所望のヌクレオシド化合物を単離できる。
スキーム２ｄ
【０１４５】
【化３７】
2010518015.tif 000039
遊離の５’−ＯＨのヌクレオシド化合物を合成するための１つの方法をスキーム２ｄに示す。保護されたヘテロ環式塩基または保護されたヘテロ環式塩基誘導体を有し、２’−、３’−および５’−位が保護されているヌクレオシドを、スキーム２ｃで上に記載される通り形成できる。当業者に既知の１つまたは複数の方法を使用して、５’−位上の保護基を除去できる。例えば、ＰＧ７Ｄで表される保護基がシリルエーテル保護基の場合、ハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウム（例えば、テトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリド）を使用して、シリルエーテル保護基を除去できる。ヌクレオシド化合物上の保護基は、ＰＧ５Ｄ、ＰＧ６ＤおよびＰＧ８Ｄより選択される１個以上の基を除去することなくＰＧ７Ｄを除去できるように選択できる。
スキーム２ｅ
【０１４６】
【化３８】
2010518015.tif 000040
【０１４７】
【化３９】
2010518015.tif 000041
【０１４８】
【化４０】
2010518015.tif 000042
本明細書で開示される１つの実施形態は式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関し、スキーム２ｅで示される転換を含む。スキーム２ｅにおいて、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１０ＢおよびＲ１１Ｂは、式（Ｉ）の化合物に関して上に記載される通り、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１と同一である。ＰＧ１Ｂ、ＰＧ２ＢおよびＰＧ３Ｂは、適当な保護基を表す。幾つかの実施形態において、ＰＧ１Ｂはシリルエーテルでよい。例示のシリルエーテルとしては、限定されることなく、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）が挙げられる。ある実施形態において、ＰＧ２Ｂはトリアリールメチル保護基でよい。適切なトリアリールメチル保護基の例としては、限定されることなく、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルが挙げられる。
【０１４９】
式Ｂの化合物を式Ａの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｃの化合物を形成し、式Ａの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成することにより、式Ｃの化合物を生成できる。ある実施形態において、それぞれＲｂ１は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく、ＬＧＢは適切な脱離基でよい。ある実施形態において、式Ｂの化合物上の脱離基はハロゲンでよい。式Ａの化合物上に他のヒドロキシ基、およびヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合している任意のアミノ基および／またはヘテロ環式塩基または保護されたそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）を有することの便益の１つは、式Ｂの化合物の付加を式Ａの化合物の２’−位に向けることができることである。更に、ヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合しているヒドロキシ基および任意のアミノ基および／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）上の保護基により、後の合成における転換の際に起こり得る望ましくない副反応を阻止できる。望まない副化合物を最小限にすることは、所望の化合物（１つまたは複数）の分離および単離の助けとなる。
【０１５０】
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物と反応させて式Ｅの化合物を形成し、Ｒ４Ｂの部分構造を式Ｃの化合物に付加できる。スキーム２ｅに示される通り、Ｒ４Ｂの部分構造を式Ｃの化合物のホスホアミダイトに付加できる。幾つかの実施形態において、Ｒ４Ｂの部分構造の付加を促進するために活性剤を使用できる。例示の活性剤は、ベンジルチオテトラゾールなどのテトラゾールである。テトラゾールはホスホアミダイトの窒素をプロトン化でき、それをＲ４Ｂの部分構造による求核攻撃を受けやすくする。使用できる追加の活性剤は、Ｎｕｒｍｉｎｅｎら、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１７巻、１〜１７頁およびＭｉｃｈａｌｓｋｉ、Ｊ．ら、最新技術  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｖｉａ  ＰＩＩＩ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ社  Ｂｅｒｌｉｎ（２００４年）２３２巻、４３〜４７頁に開示されており、追加の活性剤のそれらの開示のために引用することで、それらは本明細書に組み込まれる。
【０１５１】
式Ｅの化合物をヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログと反応させて式Ｇの化合物を形成し、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログを式Ｅの化合物に付加できる。遊離の５’−ＯＨまたは等価な遊離のヒドロキシ基を介して、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログを、式Ｅの化合物上のリン部分に付加できる。幾つかの実施形態において、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログは、式Ｆの化合物の構造を有してよく、式中、Ｒ１９Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシより選択でき；Ｒ２０Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルより選択でき；Ｒ２１Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシおよび−ＯＰＧ４Ｂより選択でき；Ｒ２２Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシおよび−ＯＰＧ５Ｂより選択でき；Ｒ２３Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルより選択でき、または
【０１５２】
【化４１】
2010518015.tif 000043
で示されるＲ２２Ｂへの結合が二重結合の場合、Ｒ２２ＢおよびＲ２３Ｂは共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；Ａ２Bは、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択でき；Ｄ２Bは、Ｃ＝ＣＨ２またはＯ（酸素）でよく；Ｂ２Bは、置換されていてもよいヘテロ環式塩基、置換されていてもよいヘテロ環式塩基誘導体、置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基、および置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基誘導体より選択でき；および、ＰＧ４ＢおよびＰＧ５Ｂは、それぞれ、保護基でよい。反応を促進するために、先に記載したものなどの活性剤を使用できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ４Ｂはレブリノイル基でよい。幾つかの実施形態において、ＰＧ５Ｂはレブリノイル基でよい。
【０１５３】
式Ｇの化合物のホスファイトをホスフェート部分構造に酸化でき、式Ｈの化合物を形成する。ある実施形態において、ヨウ素を酸化剤および水を酸素供給体として使用し、酸化を実行できる。
【０１５４】
保護基部分構造、即ちＰＧ１Ｂは除去でき、式Ｊの化合物を形成する。ある実施形態において、ＰＧ１Ｂはシリルエーテルでよく、テトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリドなどのハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムで除去できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ２Ｂおよび／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合しているアミノ基上および／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）上の任意の保護基を除去することなくＰＧ１Ｂを除去するように、ＰＧ１Ｂを選択的に除去できる。例えば、ＰＧ２Ｂおよび／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合しているアミノ基上および／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）上の任意の保護基を除去しないハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムなどの試薬を使用して、ＰＧ１Ｂを除去できる。
【０１５５】
式Ｊの化合物をヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログと反応させて式Ｌの化合物を形成し、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログを式Ｊの化合物に付加できる。幾つかの実施形態において、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログは、式Ｋの化合物の構造を有してよく、式中、Ｒ１２Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシより選択でき；Ｒ１３Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルより選択でき；Ｒ１４Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６Ｂ、および−ＯＣ（Ｒ１７Ｂ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８Ｂより選択でき；Ｒ１５Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルより選択でき；それぞれＲ１６B、それぞれＲ１７BおよびそれぞれＲ１８Bは、独立に水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルでよく；Ａ１Bは、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択でき；Ｄ１Bは、Ｃ＝ＣＨ２またはＯ（酸素）でよく；Ｂ１Bは、置換されていてもよいヘテロ環式塩基、置換されていてもよいヘテロ環式塩基誘導体、置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基、および置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基誘導体より選択でき；Ｒ３Ｂは、式（Ｉ）の化合物に関して記載される通りのＲ３と同一でよく、それぞれＲｂ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく、ＰＧ３Ｂは保護基でよい。上で記載されるものなどの活性剤を使用することにより、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、保護されたヌクレオシドまたは保護されたヌクレオシドアナログの付加を促進できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ３Ｂはシリルエーテル基でよい。
【０１５６】
ある実施形態において、Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂは、それぞれ独立に
【０１５７】
【化４２】
2010518015.tif 000044
より選択でき；式中、ＲＡＢは、水素またはハロゲンでよく；ＲＢＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルまたは保護基でよく；ＲＣＢは、水素またはアミノでよく；ＲＤＢは、水素またはハロゲンでよく；ＲＥＢは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく；ＹＢは、Ｎ（窒素）またはＣＲＦＢでよく、ただし、ＲＦＢは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；およびＲＧＢは、保護基でよい。ある実施形態において、ＲＢＢおよびＲＧＢの一方または両方は、先に記載されたものなどのトリアリールメチル保護基でよい。ある実施形態において、Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂは同一でよい。もう一つ実施形態において、Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂは異なっていてよい。
【０１５８】
式Ｌの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化でき、式Ｍの化合物を形成する。幾つかの実施形態において、ヨウ素を酸化剤および水を酸素供給体として使用し、酸化を実行できる。
【０１５９】
ＰＧ３Ｂで表される保護基を当業者に既知の方法を使用して除去でき、式Ｎの化合物を形成する：例えば、幾つかの実施形態において、ＰＧ３Ｂがシリルエーテル基の場合、ハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムを使用してＰＧ３Ｂを除去できる。１つの例示のハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムは、テトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリドである。幾つかの実施形態において、ＰＧ２Ｂおよび／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合しているアミノ基上および／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）上の任意の保護基を除去することなくＰＧ３Ｂを除去するように、ＰＧ３Ｂを選択的に除去できる。例えば、ＰＧ２Ｂおよび／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体に結合しているアミノ基上および／またはヘテロ環式塩基またはそれの誘導体の環内に存在するＮＨ基（１つまたは複数）上の任意の保護基を除去しないハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムなどの試薬を使用して、ＰＧ３Ｂを除去できる。
【０１６０】
式Ｏの化合物を、式Ｎの化合物上の５’−ＯＨに付加できる。幾つかの実施形態において、それぞれＲｂ１は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；それぞれＲ６Ｂ、それぞれＲ７ＢおよびそれぞれＲ８Ｂは、式（Ｉ）の化合物に関して本明細書に記載される通りのＲ６、Ｒ７およびＲ８と同一でよい。
【０１６１】
当業者に既知の方法を使用して、ＰＧ２Ｂで表される保護基、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基に結合して存在する任意の追加の保護基、およびＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂの２’および３’−位にヒドロキシ基として結合する酸素上の任意の保護基を除去でき、式（Ｉ）の化合物を形成する。ある実施形態において、酢酸などの酸またはＺｎＢｒ２などの二ハロゲン化亜鉛によってＰＧ２Ｂを除去できる。幾つかの実施形態において、Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂなどのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体を、酸（例えば、酢酸）で除去できるトリアリールメチル保護基で保護できる。例えば、ヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体の１個の環に結合する任意のアミノ基を、トリアリールメチル保護基などの１個以上の保護基で保護できる。幾つかの実施形態において、レブリノイル保護基をＮＳ２Ｂの１個以上の酸素に結合できる。ある実施形態において、レブリノイル保護基を酢酸ヒドラジニウムで除去できる。他の実施形態において、シリルエーテル保護基をＮＳ２Ｂの１個以上の酸素に結合できる。ある実施形態において、シリルエーテル基をハロゲン化テトラアルキルアンモニウム（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）を使用して除去できる。幾つかの実施形態において、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を、存在するのであれば、選択的に除去できる。例えば、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体に結合する任意の保護基を除去することなく、２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を除去できる。あるいは、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を除去することなく、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の保護基を除去できるように、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の任意の保護基を選択的に除去できる。ある実施形態において、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の任意の保護基を除去するよりも先に、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を、存在するのであれば、除去できる。もう一つの実施形態において、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の任意の保護基を除去するよりも後に、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を、存在するのであれば、除去できる。幾つかの実施形態において、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を、存在するのであれば、ほとんど同時に除去できる。他の実施形態において、ＮＳ２Ｂの２’および３’−位に結合する酸素上の保護基を、存在するのであれば、連続して除去できる。幾つかの実施形態において、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体上の保護基を、ほとんど同時に除去できる。他の実施形態において、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基上の保護基を、連続して除去できる。
スキーム２ｆ
【０１６２】
【化４３】
2010518015.tif 000045
【０１６３】
【化４４】
2010518015.tif 000046
【０１６４】
【化４５】
2010518015.tif 000047
本明細書に記載されているある実施形態は、スキーム２ｆで示される通り、式（Ｉａ）の化合物を合成する方法に関する。スキーム２ｆにおいて、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６Ｃ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｃ、Ｒ９Ｃ、Ｒ１０Ｃ、Ｒ１１ＣおよびＲ１２Ｃは、式（Ｉａ）の化合物に関して上に記載される通り、それぞれ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａと同一である。ＰＧ１Ｃ、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５Ｃ、ＰＧ６ＣおよびＰＧ７Ｃは、適当な保護基を表す。幾つかの実施形態において、ＰＧ１Ｃはシリルエーテルでよい。適切なシリルエーテルの例は、本明細書に記載されている。ある実施形態において、ＰＧ２Ｃはトリアリールメチル保護基でよい。例示のトリアリールメチル保護基は、本明細書に記載されている。
【０１６５】
スキーム２ｆに示される通り、式Ｑの化合物を式Ｐの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｒの化合物を形成し、式Ｐの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成できる。ある実施形態において、それぞれＲｃ１は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく、ＬＧＣは適切な脱離基でよい。幾つかの実施形態において、ＬＧＣはハロゲンでよい。ＰＧ１ＣおよびＰＧ２Ｃを存在させることの便益としては、限定されることなく、式Ｑの化合物の付加を式Ｐの化合物の２’−位に向けることができること、および後の合成における転換の際に起こり得る望ましくない副反応の数を最小限にできることが挙げられる。結果として、所望の化合物（１つまたは複数）の分離および単離をより簡便にできる。
【０１６６】
式Ｒの化合物を式Ｓの化合物と反応させて式Ｔの化合物を形成し、Ｒ４Ｃの部分構造を式Ｒの化合物上のホスホアミダイトに付加できる。幾つかの実施形態において、式Ｒの化合物への式Ｓの化合物の付加を促進するために、記載されたものなどの活性剤を使用できる。
【０１６７】
式Ｕの化合物を式Ｔの化合物に付加でき、式Ｖの化合物を形成する。スキーム２ｆで示される通り、式Ｔの化合物に、それの遊離の５’−ＯＨ基を介して、式Ｕの化合物を付加できる。必要に応じて、この反応を促進するために、活性剤を使用できる。幾つかの実施形態において、式Ｕの化合物上のＰＧ３Ｃはレブリノイル基でよい。幾つかの実施形態において、式Ｕの化合物上のＰＧ４Ｃはレブリノイル基でよい。ある実施形態において、ＰＧ５Ｃはトリアリールメチル保護基でよい。トリアリールメチル保護基の制限しないリストは、本明細書で与えられている。
【０１６８】
式Ｖの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化できる。当業者に既知の方法を使用して、ホスファイトを酸化できる。１つの例示の方法は、ヨウ素を酸化剤および水を酸素供給体として使用することである。
【０１６９】
当業者に既知の方法を使用して、保護基、即ちＰＧ１Ｃを除去でき、式Ｘの化合物を形成する。例えば、ＰＧ１Ｃがシリルエーテル基の場合、テトラ（ｔ−ブチル）アンモニウムフルオリドなどのハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムを使用してＰＧ１Ｃを除去できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４ＣおよびＰＧ５Ｃより選択される１個以上を除去することなくＰＧ１Ｃを除去するように、ＰＧ１Ｃを選択的に除去できる。例えば、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃおよび／またはＰＧ５Ｃを除去しないハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムなどの試薬を使用して、ＰＧ１Ｃを除去できる。
【０１７０】
式Ｙの化合物を式Ｘの化合物に付加でき、式Ｚの化合物を形成する。スキーム２ｆに示すように、式Ｙの化合物上のリン部分を介して、式Ｙの化合物を式Ｘの化合物に付加できる。先の工程の通り、幾つかの実施形態において、反応を促進するために活性剤を使用できる。式Ｙの化合物は本明細書で示す構造を有してよく、式中、Ｒ３Ｃは式（Ｉａ）の化合物に関して記載される通りのＲ３Ａと同一でよく、それぞれＲｃ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく；ＰＧ６ＣおよびＰＧ７Ｃは、それぞれ保護基でよい。幾つかの実施形態において、ＰＧ６Ｃは本明細書に記載されるものなどのシリルエーテル基でよい。ある実施形態において、ＰＧ７Ｃはトリアリールメチル保護基でよい。例示のトリアリールメチル保護基は、本明細書に記載されている。
【０１７１】
式Ｚの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化できる。当業者に既知の適切な方法および本明細書に記載される方法を、ホスファイトのホスフェートへの酸化を行うために使用できる。
【０１７２】
当業者に既知の方法を使用して、式ＡＡの化合物よりＰＧ６Ｃを除去でき、式ＢＢの化合物を形成する。例として、ＰＧ６Ｃがシリルエーテル保護基の場合、ハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムを使用して除去できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃより選択される１個以上を除去することなくＰＧ１Ｃを除去するように、ＰＧ６Ｃを選択的に除去できる。例えば、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５Ｃおよび／またはＰＧ７Ｃを除去しないハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムなどの試薬を使用して、ＰＧ６Ｃを除去できる。
【０１７３】
次いで、式ＣＣの化合物を、式ＢＢの化合物の５’−末端残基の５’−ＯＨに付加できる。幾つかの実施形態において、反応を促進するために活性剤を使用できる。ある実施形態において、それぞれＲｃ１は置換されていてもよいＣ１〜４アルキルでよく；それぞれＲ７Ｃ、それぞれＲ８ＣおよびそれぞれＲ９Ｃは、式（Ｉａ）の化合物に関して本明細書に記載される通りＲ７Ｂ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂと同一でよい。
【０１７４】
当業者に既知の方法を使用して、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃで表される保護基を除去でき、式（Ｉａ）の化合物を形成する。幾つかの実施形態において、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃで表される２−末端の残基の２’および３’−位に結合している酸素上の保護基を選択的に除去できる。例えば、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃより選択される任意の保護基を除去することなく保護基を除去できる。あるいは、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃなどの２’および３’−位に結合している酸素上の任意の保護基を除去することなく、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを除去できるように、保護基ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを選択的に除去できる。ある実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃより選択される１個以上を除去する前に、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃを除去できる。もう一つの実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃより選択される１個以上を除去した後に、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃを除去できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃを、ほとんど同時に除去できる。他の実施形態において、ＰＧ３ＣおよびＰＧ４Ｃを連続して除去できる。幾つかの実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを、ほとんど同時に除去できる。他の実施形態において、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを連続して除去できる。
【０１７５】
式（Ｉ）および／または式（Ｉａ）のものなどの本明細書に記載される任意の化合物および任意の実施形態を合成するために、スキーム２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅおよび２ｆにおいて上で記載される合成方法を使用できる。
【０１７６】
＜薬学的組成物＞
本明細書で記載される実施形態は薬学的組成物に関し、治療的に有効量の１種類以上の本明細書で記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉａ）の化合物）および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含んでよい。
【０１７７】
用語「薬学的組成物」は、希釈剤またはキャリアなどの他の化学的成分と共に本明細書で開示される化合物の混合物を言う。薬学的組成物は、生体に化合物を投与する助けとなる。当該技術には化合物を投与する手法が多数存在しており、限定されることなく、経口、筋内、眼内、経鼻、静脈内、注入、エアロゾール、非経口、および局所投与が挙げられる。また、薬学的組成物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機または有機酸と化合物を反応させて得ることもできる。薬学的組成物は、一般に、特定の意図された投与経路にに合うよう調整される。
【０１７８】
用語「生理的に許容される」は、化合物の生物学的活性および特性を無効にしないキャリア、希釈剤または賦形剤を定義する。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、「キャリア」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物のことを言う。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が一般に利用されるキャリアで、被術体の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、「希釈剤」とは、薬理学的な活性を有していないが、薬学的に必要または望ましい薬学的組成物内の構成要素のことを言う。例えば、製造または投与には質量が小さすぎる強力な薬剤の嵩を増加するために希釈剤を使用できる。また、注入、経口摂取または吸入により投与される薬剤を溶解するための液体のこともある。当該技術における希釈剤の一般的な形態は、限定することなく、ヒトの血液組成を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液である。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」とは、限定することなく、嵩、稠度、安定性、結合能力、潤滑性、崩壊能力などを組成物に与えるために、薬学的組成物に添加される不活性物質のことを言う。「希釈剤」は賦形剤の１つのタイプである。
【０１８２】
本明細書に記載される薬学的組成物は、それ自体で、または、併用療法における他の活性構成要素またはキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせと混合されている薬学的組成物において、ヒトの患者に投与できる。適切な調剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される化合物を調剤および投与する技術は、当業者に既知である。
【０１８３】
本明細書で開示される薬学的組成物は、それ自身既知の様式で製造でき、例えば、従来的な混合、溶解、粒状化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入またはタブレット化プロセスによる。加えて、活性構成要素は、それが意図される目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書で開示される薬学的併用において使用される化合物の多くは、薬学的に適合性の対イオンによる塩として供給されてもよい。
【０１８４】
適切な投与経路としては、例えば、経口、直腸、局所的経粘膜、または腸内投与；筋内、皮下、静脈内、髄内注入、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、経鼻、眼内注入またはエアロゾール吸入としてが挙げられる非経口送達が挙げられる。
【０１８５】
また、全身的よりも局所的な様式において化合物を投与することもあり、例えば、化合物を感染部位内へ直接注入することを介してであり、しばしば、持続性または持続徐放性製剤である。更に、標的薬物送達システムにおいて化合物を投与することもあり、例えば、組織特異的抗体でコートされたリポソーム内である。リポソームは臓器を標的とし、選択的に取り込まれるであろう。
【０１８６】
必要に応じて、活性構成要素を含有する１単位以上の投薬形態を含有できるパックまたはディスペンサー装置で、組成物が提示されることもある。例えば、パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでよい。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための指示書が添付されることもある。また、パックまたはディスペンサー装置には、薬剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形式で、容器に通知が付帯されることもあり、通知は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の機関による認可を反映している。その様な通知は、例えば、処方薬、または認可された製品の挿入のために米国食品医薬品局が認可したラベルでよい。また、本明細書に記載され適合性の薬学的キャリア中で調剤された化合物を含むことができる組成物を調製し、適当な容器内に配置し、示された疾病状態の治療のためにラベルもできる。
【０１８７】
＜使用方法＞
本明細書において開示される１つの実施形態は疾患または疾病状態を治療および／または改善する方法に関し、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉａ）の化合物などの本明細書に記載される１種類以上の化合物、または本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効量を被術体に投与することを含んでよい。
【０１８８】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は腫瘍性疾患を改善または治療する方法に関し、腫瘍性疾患に罹っている被術体に、本明細書に記載される１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉａ）の化合物）または本明細書に記載される１種類以上の化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効量を投与することを含んでよい。ある実施形態において、腫瘍性疾患は癌でよい。幾つかの実施形態において、腫瘍性疾患は固形腫瘍などの腫瘍でよい。ある実施形態において、腫瘍性疾患は白血病でよい。例示の白血病として、制限されることなく、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）が挙げられる。
【０１８９】
本明細書において開示される実施形態によっては腫瘍の増殖を抑制する方法に関し、腫瘍を有する被術体に、治療的に有効量の１種類以上の本明細書に記載される化合物または１種類以上の本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。
【０１９０】
本明細書において開示される他の実施形態はウイルス感染症を改善または治療する方法に関し、ウイルス感染症に罹っている被術体に、治療的に有効量の１種類以上の本明細書に記載される化合物または１種類以上の本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。実施形態によっては、ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科、アルボウイルス、アストロウイルス、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科、カリシウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス、ルブラウイルス、モルビリウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、アフソウイルス科、カルディオウイルス科、エンテロウイルス科、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、ロタウイルス、レトロウイルス科、Ａ型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科および／またはトガウイルス科より選択されるウイルスに起因してよい。
【０１９１】
本明細書において開示される１つの実施形態は寄生虫性疾患を改善または治療する方法に関し、寄生虫性疾患に罹っている被術体に、治療的に有効量の１種類以上の本明細書に記載される化合物または１種類以上の本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでよい。ある実施形態において、寄生虫性疾患はシャーガス病でよい。
【０１９２】
本明細書において使用される場合、「被術体」は、治療、観察または実験の対象である動物を言う。「動物」として、魚類、甲殻類、爬虫類、および特に、哺乳類などの冷血および温血脊椎動物および無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」として、限定することなく、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、牛、馬、およびサル、チンパンジー、ならびに類人猿などの霊長類、および特に、ヒトが挙げられる。
【０１９３】
本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療」、「治療的」、または「療法」は、疾患または疾病状態の総合的な治癒または撲滅を必ずしも意味しない。疾患または疾病状態の任意の望ましくない兆候または症状を何からでも軽減できれば、如何なる程度でも、治療および／または療法と考えることができる。更に、治療は、患者の健康または外見の全体としての印象を悪化させることもある行為を含んでもよい。
【０１９４】
用語「治療的に有効量」は、示される生物学的または医学的な応答を引き起こす活性な化合物、または薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療的に有効な量は、疾患の症状を予防、軽減または改善するか、または治療される被術体の生存を延長するのに必要な量でよい。この応答は、組織、全身、動物またはヒトで生じてよく、治療される疾患の症状の軽減を含む。治療的に有効な量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を踏まえることで十分に当業者の能力の範囲内である。投薬量として必要であり本明細書で開示される化合物の治療的に有効な量は、投与経路、ヒトを含む治療される動物のタイプ、および検討中の特定の動物の身体的特性に依存するであろう。望ましい効果を達成するために投薬量を調整できるが、体重、食事、併用投薬、医術における当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。
【０１９５】
当業者には容易に自明であろう通り、投与される有用な生体内投薬量および投与の特定のモードは、年齢、体重、苦痛の激しさ、治療される哺乳類の種類、利用される特定の化合物、およびこれらの化合物を利用するための特定の使用に応じて変化する（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」内を参照、ここで引用により全体が、特に第１章の第１頁を引用して本明細書に組み込まれる。）。有効な投薬量レベル、即ち、望ましい結果を達成するために必要な投薬量のレベルの決定は、当業者により通例の薬理学的な方法を使用して成し得る。典型的には、製品のヒトへの臨床的な適用を、より低い投薬量レベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで投薬量レベルを増加する。あるいは、有用な投薬量および確立された薬理学的方法を使用する現行法により特定される組成物の投与経路を確立するために、容認可能な生体外の研究を使用できる。
【０１９６】
ほとんどの場合で正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、投薬量に関して幾つかの一般化が可能である。成人の患者に対する日周投薬計画は、例えば、それぞれの活性構成要素の０．０１ｍｇおよび３０００ｍｇの間の経口投薬量でよく、好ましくは、１ｍｇおよび７００ｍｇの間で、例えば、５から２００ｍｇである。患者による要求により、投薬は１日以上の治療単位において単一回で与えられるか、２回以上で一連していてもよい。幾つかの実施形態においては、連続する療法のある期間、例えば、１週間以上、または数ヶ月または数年間、化合物が投与されるであろう。
【０１９７】
少なくとも幾つかの疾病状態に対してヒト向けに化合物の投薬量が確立されている例の場合、それらと同一の投薬量または確立されたヒトの投薬量の約０．１％および５００％の間、より好ましくは約２５％および２５０％の間である、それらの当該投薬量を本発明は使用するであろう。新規に発見された薬学的組成物の場合のようにヒトの投薬量が確立されていない場合、ＥＤ５０またはＩＤ５０の値、または動物における毒性研究および有効性研究により適正化されるような、生体外または生体内の研究より導き出される他の適当な値から適切なヒトの投薬量を推定できる。
【０１９８】
薬学的に許容される塩を投与する場合、遊離の状態に基づき投薬量を計算できる。当業者によって理解されるであろう通りに、ある状況においては、特に攻撃的な疾患または感染を効果的および積極的に治療するために、上で明言され好ましい投薬量範囲を超えるまたは更に大きく超える量で、本明細書に開示される化合物を投与する必要があるときもある。
【０１９９】
調節作用および最小有効濃度（ＭＥＣ）を保持するのに十分な活性成分の血漿中濃度を提供するため、投薬量および間隔を個々に調節できる。それぞれの化合物に対してＭＥＣは変化するが、生体外のデータより推量できる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個人の特性および投与経路に依存して変化する。しかしながら、血漿濃度を決定するために、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用できる。
【０２００】
また、ＭＥＣ値を使用して、投薬間隔も決定できる。時間の１０〜９０％の間、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣより高い血漿中濃度を保持する投薬計画を使用して組成物を投与しなければならない。局部投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局部濃度は血漿濃度に関係しないこともある。
【０２０１】
毒性または臓器機能不全のために投与を如何にして何時に終了、中断、または調節するかを担当医が知っているであろうことに留意しなければならない。逆に、臨床反応が不適当な場合（毒性は除外する）、より高いレベルに治療を調節することも担当医は知っているであろう。興味ある障害の管理において投与される投薬量の大きさは、治療される疾病状態の重篤性および投与経路により変化するであろう。疾病状態の重篤性は、例えば、標準的な予測評価法により部分的に評価できる。更に、投薬量および恐らく投薬頻度も、年齢、体重、および個々の患者の応答に従って変化するであろう。上で議論したものと比較し得る計画を、獣医学において使用できる。
【０２０２】
ヒトでない動物の研究においては、潜在的な製品の適用を、より高い投薬量レベルで開始し、望ましい効果がもはや達成されなくなるか、または不都合な副作用が消失するまで投薬量を減少する。望ましい効果および治療指標によっては、投薬量が広範囲に及ぶこともある。あるいは、当業者に理解されている通り、患者の表面積に基づき投薬量を計算できることもある。
【０２０３】
有効性および毒性に関しては、既知の方法を使用して本明細書で開示される化合物を評価できる。例えば、哺乳類などの細胞株、および好ましくはヒトの細胞株に対する生体外毒性を決定することにより、特定の化合物、または一定の化学的部分構造を共有する化合物の小集団の毒物学を確立できる。その様な研究は、しばしば、哺乳類、またはより具体的にはヒトなどの動物における毒性予測との結果となる。あるいは、既知の方法を使用して、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定できる。生体外法、動物モデル、またはヒトの臨床試験などの幾つかの認知されている方法を使用して、特定の化合物の有効性を確立できる。ほとんど全ての部類の疾病状態に対して認知されている生体外モデルが存在しており、限定されることなく、癌、循環器疾患、および各種の免疫機能障害が挙げられる。同様に、そのような疾病状態を治療する化学薬品の有効性を確立するために、容認可能な動物モデルを使用できる。有効性を決定するモデルを選択する際には、適当なモデル、投薬量、投与経路、および投薬計画を選択するために、当業の技術者は最新技術より指針を得ることができる。ヒトにおける化合物の有効性を決定するためには、当然、ヒトの臨床試験も使用できる。
【実施例】
【０２０４】
以下の例において本発明の実施形態が更に詳細に開示されるが、如何なる様態においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０２０５】
＜例１＞化合物５および６の合成
以下の通り、図１で例示される一般的なスキームに従い、化合物５および６を調製する。
【０２０６】
３級アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下においてシアノアセテート１をホルムアルデヒドで処理しビス−ヒドロキシメチル化して、ビス−ヒドロキシメチル誘導体２を提供する。Ｇｉｚａｅｖら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、１２８１〜４頁参照、引用により、その全体が本明細書に組み込まれる。酸性媒質（例えば、ＴＦＡ／ＴＨＦ）中においてジオール２をオルトエステルＲｘ１Ｃ（ＯＥｔ）３で処理してアセタールを形成し、中間体３に至る。引き続いて、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦで処理することにより化合物３をアルコール４に加水分解する。次いで、ＤｉＰＥＡ／Ｎ−Ｍｅ−Ｉｍ存在下においてＣｌＰ（Ｎｉ（Ｐｒ）２）２による標準的なホスフィチレーションにより中間体４をホスホロアミダイト５に転化するか、またはＣｌ２Ｐ（Ｎｉ（Ｐｒ）２をホスフィチレート試薬として使用してホスホロアミダイト６に転化する。
【０２０７】
＜例２＞化合物７の合成
化合物１５を形成する１つの合成経路を、図２で例示される一般的なスキームで示す。
【０２０８】
Ｇｒｉｆｆｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６７年）、２３巻、２３０１頁で、引用により、その全体が本明細書に組み込まれるものに記載されている手法を使用して、リボアデノシン７中のシスジオール官能基を標準的に保護することにより、中間体８に至る。シリル保護基を導入して（例えば、ＴＢＤＭＳｉＣｌ／Ｐｙ）、化合物８を５’−ＯＨにおいて保護する。ヌクレオシド９をＭＭＴｒＣｌ／Ｐｙで処理して導入されるＭＭＴｒ基により、Ｎ６アミノ官能基を保護する。ヌクレオシド１０を穏和に酸処理し、結果として環状２’，３’オルトエステルを加水分解して、保護されたヌクレオシド１１の２’アシル異性体１２との混合物を提供する。必要に応じて、次の工程に進むことにより化合物１１および１２を分離できる。標準的な条件下（例えば、ＣｌＰ（Ｎ（ｉＰｒ）２）２を使用）において化合物１１および１２をホスフィチレートし、追って、縮合試薬（例えば、テトラゾールまたはそれの誘導体）の存在下においてアルコール４と、その場で縮合する。関連する３’異性体１６から分離後、化合物１５を得る。あるいは、テトラゾールまたはそれの誘導体の存在下において、２’および３’アシル異性体１１および１２の混合物を試薬５と縮合する。必要に応じて、結果として生じるホスホロアミダイト１５および１６を分離できる。
【０２０９】
＜例３＞化合物２５および２６の合成
化合物２５および２６を形成する１つの合成経路を、図３で例示される一般的なスキームで示す。
【０２１０】
ＭＭＴｒＣｌ／Ｐｙで処理してリボアデノシン中の１級５’−ＯＨおよびＮ６−アミノ基を選択的に保護し、追って、２’および３’ＯＨにレブリニル保護基を導入して（例えば、Ｌｅｖ２Ｏ／Ｐｙを使用）、完全に保護されたヌクレオシド１８に至る。１８より酸に不安定なＭＭＴｒ基を除去し、シリル保護基により５’−ＯＨを選択的に保護して（例えば、ｉＰｒＳｉＣｌ／ＤＭＦ／オミダゾールを使用）、中間体２０へ至る。化合物２０のＮ６アミノ基にＭＭＴｒを選択的に付加でき（例えば、ＭＭＴｒＣｌ／ｐｙを使用）、化合物２１を形成する。中間体２１より５’シリル基を除去すると２’末端構築ブロック２６が提供される一方で、同化合物より２’，３’シスジオール保護レブリニル基を除去すると（例えば、Ｈ２ＮＮＨ３−アセテート／Ｐｙ／ＡｃＯＨを使用）、ヌクレオシド２２が提供される。Ｊｅｋｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８８年）、７１巻、１８９５頁参照、引用により、その全体が本明細書に組み込まれる。ＤＭＳＯ中でＡｇ２Ｏ存在下においてＲｙ１ＣＯＯＣＨ２Ｘ、式中、Ｘは脱離基（例えば、ＮａＩ存在下において関連するＣｌ誘導体より、その場で生成される）によるアルキレーションによって、化合物２２にアシルオキシメチル基を付加できる。２’および３’異性体２４および２５を分離し、追って、テトラゾール存在下において試薬５でホスフィチレーションして、化合物２５を形成する。
【０２１１】
＜例４＞３’−Ｏアシル３量体および３’−Ｏアシルオキシメチル３量体の合成
３量体３１および３６を形成する例示の合成経路を、図４および５で例示される一般的なスキームで示す。
【０２１２】
テトラゾールまたはそれの誘導体（例えば、Ｓ−ＥｔまたはＢｚｌ）の存在下において、化合物２６をホスホロアミダイト１５と縮合し、保護された２量体２７を形成する。２７上の５’保護シリル基を除去して５’−脱保護２量体２８の形成に至り、ホスホロアミダイト１５と、もう一度カップリングを経て、保護された３量体２９の形成に至る。化合物２９より５’−シリル基を除去して５’−脱保護中間体３０を提供し、次いで、テトラゾールまたはそれの誘導体の存在下において、ホスホロアミダイト６とカップリングする。酸処理により、アデノシン残基のＮ６位を脱保護する。また、例えば、Ｈ２ＮＮＨ３−アセテート／Ｐｙ／ＡｃＯＨを使用して、末端２’−アデノシン部分構造の２’−および３’−ＯＨにおけるレブリニル基も除去する。最終精製により、保護されたホスフェート官能基および３’−Ｏ−アシル基を有する３量体３１を与える。
【０２１３】
化合物２６より出発して３’−Ｏ−アシルオキシメチル３量体、即ち化合物３６を構築するが、化合物２６をテトラゾールまたはそれの誘導体（例えば、Ｓ−ＥｔまたはＢｚｌ）の存在下においてホスホロアミダイト２４とカップリングし、保護された２量体３２を生成する。Ｆ−処理によりシリル保護基を除去し、２量体２４上の５’−ＯＨを脱保護する。５’脱保護２量体３３を単離し、ホスホロアミダイト２４と再びカップリングして、保護された３量体、即ち、化合物３４を結果として生じる。Ｆ−処理により３量体３４を５’脱保護し、追って、ホスホロアミダイト６とカップリングすることで、５’−リン酸化され保護された３量体、即ち、化合物３５を結果として生じる。アデノシン残基のＮ６位、および末端２’−アデノシン部分構造の２’−および３’−ＯＨを、上記の通り脱保護する。最終精製により、保護されたホスフェート官能基および３’−Ｏ−アシルオキシメチル基を有する化合物３６を提供する。
【０２１４】
＜例５＞修飾された３量体の合成
図１〜５に示すスキームは汎用的で、修飾ヌクレオシド（例えば、抗ウイルス性、抗腫瘍性および／または抗寄生虫性）を導入するために使用できることは留意に値する。例示の出発修飾ヌクレオシドを図６に示す。好ましくは、修飾ヌクレオシドアナログは５’−ＯＨを有する。
【０２１５】
＜例６＞プロピオン酸１−メチル３−アセトキシ−２−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）
【０２１６】
【化４６】
2010518015.tif 000048
＜例７＞酢酸２−シアノ−３−（エチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピル
【０２１７】
【化４７】
2010518015.tif 000049
＜例８＞動力学的研究
＜細胞抽出物の調製＞１０×１０６個のヒト前立腺癌細胞（ＰＣ３）を、１０ｍＬＲＩＰＡ緩衝液［１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％デオキシコール酸、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社、ドイツ国）が補給された０．５％  ＰＭＳＦ］により０℃で１０分間処理した。この低張処理により殆どの細胞は崩壊され、残存細胞を機械的に崩壊した。得られた細胞抽出物を遠心（９００ｒｐｍ、１０分）し、ペレットを廃棄した。抽出物を−２０℃で保管した。
【０２１８】
＜細胞抽出物中における試験化合物の安定性＞細胞抽出物を上記の通り調製し（１ｍＬ）、９倍体積のＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１、ＮａＣｌを含む）で希釈した。このＨＥＰＥＳを緩衝液とする３ｍＬの細胞抽出物に試験化合物（０．１ｍｇ）を加え、混合物を２２±１℃に保った。１５０μＬの分量を適当な間隔で回収し、ＳＰＡＲＴＡＮ  １３Ａ（０．２μｍ）で濾過し、氷浴中で冷却した。ＨＰＬＣ−ＥＳＩ質量分光法（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＲＰ  １８、４．６×２０ｃｍ、５μｍ）により、直ちに分量を分析した。最初の１０分間は、４％のＭｅＣＮを含有する０．１％ギ酸水溶液を溶出に使用し、次いで、４０分間で直線勾配によりＭｅＣＮ含有量を５０％まで増加した。
【０２１９】
細胞抽出物中における安定性試験の結果を、図８〜１３に示す。図８は、ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物中で１０分後の、３’Ｏ−アシルオキシメチルで保護された単量体ヌクレオシドのプロットを示す。
【０２２０】
図９〜１３は、ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された細胞抽出物中で、０時間、２０分、１時間２０分、３時間４０分、２日および７日後の、３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェートで保護された２量体のプロットを示す。図１１に示す通り、２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル保護基は２量体より容易に除去された。ほぼ１日後、出発２量体は脱保護されたホスフェート２量体へ完全に転化された。次いで、脱保護されたホスフェート２量体は完全に脱保護された２量体へ徐々に転化した。図１３参照。次いで、追加の細胞抽出物を、ある濃度の（３ｍＬ：１０ｍＬ細胞抽出物：溶液の体積）に添加した。図１４〜１７は、１４日、１５日、１９日および２８日における３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェートで保護された２量体のプロットを示す。図１４〜１７に示す通り、脱保護されたホスフェート２量体は完全に脱保護された２量体へ引き続き転化された。
【０２２１】
＜ブタ肝臓エステラーゼに対する試験化合物の安定性＞試験化合物（１ｍｇ）および３ｍｇ（４８単位）のＳｉｇｍａ社製ブタ肝臓エステラーゼ（６６Ｈ７０７５）を３ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１、ＮａＣｌ）に溶解した。細胞抽出物に対して上で記載した通りに安定性試験を行った。
【０２２２】
ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）に曝露後の安定性試験の結果を、図７および１８〜２０に示す。図７は、ＰＬＥに曝露の５日後の、３’Ｏ−アシルオキシメチルで保護された単量体ヌクレオシドのプロットを示す。図７に示す通り、ＰＬＥは単量体ヌクレオシドより３’−Ｏ−アシルオキシメチル基を完全に除去した。
【０２２３】
図１８〜２０は、ＰＬＥ曝露の２０分、２時間、および２０時間後の、３’Ｏ−アシルオキシメチルおよびホスフェートで保護された２量体のプロットを、それぞれ示す。図１８に示す通り、ＰＬＥは２量体よりホスフェート２，２−二置換−３−アシルオキシプロピル保護基を容易に除去した。比較して、２量体上の３’−Ｏ−アシルオキシメチル基は、ずっと遅い速度でＰＬＥにより除去された。しかしながら、図２０に示す通り、約２０時間後、ほとんどの出発２量体が、ホスフェートが脱保護された、または完全に脱保護された２量体の一方に転換された。
【０２２４】
＜ヒト血清中における安定性試験＞細胞抽出物全体について記載した通り、ヒト血清中における安定性試験を行う。ＨＥＰＥＳ緩衝液（０．０２ｍｏｌＬ−１、ｐＨ７．５、Ｉ＝０．１ｍｏｌＬ−１、ＮａＣｌ）により１：１で希釈された血清中において測定を行う。
【０２２５】
本発明の精神から逸脱することなく多数および多種の変法が可能であることが当業者により理解されるであろう。従って、本発明の形態は単に例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していないことが明瞭に理解されるべきである。
【図１】
2010518015.tif 000092
【図２】
2010518015.tif 000093
【図３】
2010518015.tif 000094
【図４】
2010518015.tif 000095
【図５】
2010518015.tif 000096
【図６】
2010518015.tif 000097
【図７】
2010518015.tif 000098
【図８】
2010518015.tif 000099
【図９】
2010518015.tif 000100
【図１０】
2010518015.tif 000101
【図１１】
2010518015.tif 000102
【図１２】
2010518015.tif 000103
【図１３】
2010518015.tif 000104
【図１４】
2010518015.tif 000105
【図１５】
2010518015.tif 000106
【図１６】
2010518015.tif 000107
【図１７】
2010518015.tif 000108
【図１８】
2010518015.tif 000109
【図１９】
2010518015.tif 000110
【図２０】
2010518015.tif 000111
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月2日(2009.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステル。
【化１】
2010518015.tif 000112
（式中、
それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に不在であるか、水素または
【化２】
2010518015.tif 000113
であり；
それぞれＲ５は、それぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択され；
それぞれＲ６およびそれぞれＲ７は、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ８、それぞれＲ９、それぞれＲ１０およびそれぞれＲ１１は、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
ＮＳ１およびＮＳ２は、独立に、ヌクレオシド、保護されたヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体および保護されたヌクレオシド誘導体からなる群より選択される。）
【請求項２】
Ｒ６が−Ｃ≡Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７が置換されていてもよいアルコキシカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアミノカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が置換されていてもよい１−オキソアルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
該置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−Ｃ（Ｒ１０）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
それぞれＲ１０が水素であり、Ｒ１１が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれ
【化３】
2010518015.tif 000114
が、独立に、
【化４】
2010518015.tif 000115
である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＳ１が以下である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【化５】
2010518015.tif 000116
（式中、
Ａ１は、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｂ１は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体であり；
Ｄ１は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ１２は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
それぞれＲ１６、それぞれＲ１７およびそれぞれＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項１７】
Ｒ１４が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４が−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８である請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１７が水素であり、Ｒ１８が無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ１が以下からなる群より選択される請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2010518015.tif 000117
（式中、
ＲＡは、水素またはハロゲンであり；
ＲＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルであり；
ＲＣは、水素またはアミノであり；
ＲＤは、水素またはハロゲンであり；
ＲＥは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
ＹはＮまたはＣＲＦであり、ただし、ＲＦは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである。）
【請求項２２】
ＮＳ１が以下からなる群より選択される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【化７】
2010518015.tif 000118
（式中、
Ｒ１４は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、および−ＯＣ（Ｒ１７）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８からなる群より選択され、ただし、それぞれＲ１６、それぞれＲ１７およびそれぞれＲ１８は、独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項２３】
ＮＳ１が、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤からなる群より選択される請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＮＳ２が以下の構造を有する請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】
2010518015.tif 000119
（式中、
Ａ２は、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｂ２は、置換されていてもよいヘテロ環式塩基またはそれの誘導体であり；
Ｄ２は、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ１９は、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２０は不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか、または
【化９】
2010518015.tif 000120
で示されるＲ２２への結合が二重結合の場合、Ｒ２２およびＲ２３は共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；および
＊は、連結点を表す。）
【請求項２５】
Ｂ２が以下からなる群より選択される請求項２４に記載の化合物。
【化１０】
2010518015.tif 000121
（式中、
ＲＡ”は、水素またはハロゲンであり；
ＲＢ”は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルであり；
ＲＣ”は、水素またはアミノであり；
ＲＤ”は、水素またはハロゲンであり；
ＲＥ”は、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
Ｙは、ＮまたはＣＲＦ”であり、ただし、ＲＦ”は、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである。）
【請求項２６】
ＮＳ２が以下からなる群より選択される請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１１】
2010518015.tif 000122
【化１２】
2010518015.tif 000123
【化１３】
2010518015.tif 000124
（式中、＊は連結点を表す。）
【請求項２７】
ＮＳ２が、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および抗寄生虫剤からなる群より選択される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉａ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはプロドラッグエステル。
【化１４】
2010518015.tif 000125
（式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ、
【化１５】
2010518015.tif 000126
であり；
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａ、および−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａからなる群より選択され；
それぞれＲ７ＡおよびそれぞれＲ８Ａは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ９Ａ、それぞれＲ１０Ａ、それぞれＲ１１ＡおよびそれぞれＲ１２Ａは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
ただし、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。）
【請求項２９】
Ｒ７Ａが−Ｃ≡Ｎである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８Ａが置換されていてもよいアルコキシカルボニルである請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８Ａが置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルである請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３３】
該置換されていてもよいＣ１〜４アルキルアミノカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８Ａが置換されていてもよい１−オキソアルキルである請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３５】
該置換されていてもよい１−オキソアルキルは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９Ａが置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルである請求項２８〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１６】
2010518015.tif 000127
が、それぞれ独立に、
【化１７】
2010518015.tif 000128
である請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ａである請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１０Ａが無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａが−Ｃ（Ｒ１１Ａ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａである請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
それぞれＲ１１Ａが水素であり、Ｒ１２Ａが無置換または置換されているＣ１〜４−アルキルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１２Ａがメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｉａ）の化合物が以下からなる群より選択される請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８】
2010518015.tif 000129
（式中、それぞれＲＸおよびそれぞれＲＹは、
【化１９】
2010518015.tif 000130
であり、
それぞれＲＺは、メチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。）
【請求項４４】
腫瘍性疾患を改善または治療するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物。
【請求項４５】
該腫瘍性疾患が癌である請求項４４に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項４６】
該腫瘍性疾患が腫瘍である請求項４４に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項４７】
該腫瘍が固形腫瘍である請求項４６に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項４８】
該腫瘍性疾患が白血病である請求項４４に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項４９】
該白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）からなる群より選択される請求項４８に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項５０】
腫瘍の増殖を抑制するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物。
【請求項５１】
ウイルス感染症を改善または治療するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物。
【請求項５２】
該ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科、アルボウイルス、アストロウイルス、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、ベータヘルペスウイルス亜科、ガンマヘルペスウイルス亜科、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科、カリシウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス、ルブラウイルス、モルビリウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、アフソウイルス科、カルディオウイルス科、エンテロウイルス科、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科、フィコドナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、ロタウイルス、レトロウイルス科、Ａ型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科およびトガウイルス科からなる群より選択されるウイルスに起因する請求項５１に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項５３】
寄生虫性疾患を改善または治療するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む薬学的組成物。
【請求項５４】
該寄生虫性疾患がシャーガス病である請求項５３に記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項５５】
【化２０】
2010518015.tif 000131
（ａ）式Ｂの化合物を式Ａの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｃの化合物を形成することにより式Ａの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成する工程と；
【化２１】
2010518015.tif 000132
（ｂ）式Ｃの化合物を式Ｄの化合物と反応させて式Ｅの化合物を形成することにより式Ｃの化合物にＲ４Ｂを付加する工程と；
【化２２】
2010518015.tif 000133
（ｃ）式Ｅの化合物にＮＳ２Ｂ、ただし、ＮＳ２Ｂは式Ｆの化合物の構造を有する、を付加して式Ｇの化合物を形成する工程と；
【化２３】
2010518015.tif 000134
（ｄ）式Ｇの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化し、式Ｈの化合物を形成する工程と；
【化２４】
2010518015.tif 000135
（ｅ）式Ｈの化合物上のＰＧ１Ｂを除去して式Ｊの化合物を形成する工程と；
【化２５】
2010518015.tif 000136
（ｆ）式Ｊの化合物の５’−ＯＨにＮＳ１Ｂ、ただし、ＮＳ１Ｂは式Ｋの化合物の構造を有する、を付加して式Ｌの化合物を形成する工程と；
【化２６】
2010518015.tif 000137
（ｇ）式Ｌの化合物のホスファイトをホスフェートに酸化し、式Ｍの化合物を形成する工程と；
【化２７】
2010518015.tif 000138
（ｈ）式Ｍの化合物よりＰＧ３Ｂを除去して式Ｎの化合物を形成する工程と；
【化２８】
2010518015.tif 000139
（ｉ）式Ｏの化合物を式Ｎの化合物上の５’−ＯＨに付加し；ＰＧ２Ｂ、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂのヘテロ環式塩基またはヘテロ環式塩基誘導体に結合する任意の保護基、ＮＳ１ＢおよびＮＳ２Ｂに結合する酸素上の任意の保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と
を含む式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
式中、
Ｒ１B、Ｒ２B、Ｒ３BおよびＲ４Bは、
【化２９】
2010518015.tif 000140
であり；
それぞれＲ５Bは、それぞれ独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９B、および−Ｃ（Ｒ１０B）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１Bからなる群より選択され；
それぞれＲ６BおよびそれぞれＲ７Bは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ８B、それぞれＲ９B、それぞれＲ１０BおよびそれぞれＲ１１Bは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
Ａ１BおよびＡ２Bは、それぞれ独立に、Ｃ、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｄ１BおよびＤ２Bは、それぞれ独立に、Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり；
Ｂ１BおよびＢ２Bは、それぞれ独立に、置換されていてもよいヘテロ環式塩基、置換されていてもよいヘテロ環式塩基誘導体、置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基、および置換されていてもよい保護されたヘテロ環式塩基誘導体からなる群より選択され；
Ｒ１２Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６Ｂ、および−ＯＣ（Ｒ１７Ｂ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８Ｂからなる群より選択され；
Ｒ１５Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
それぞれＲ１６B、それぞれＲ１７BおよびそれぞれＲ１８Bは、独立に水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
Ｒ１９Ｂは、水素、アジド、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ２０Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１Ｂは不在であるか、または、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシおよび−ＯＰＧ４Ｂからなる群より選択され；
Ｒ２２Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシおよび−ＯＰＧ５Ｂからなる群より選択され；
Ｒ２３Ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＣ、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいハロアルキルおよび置換されていてもよいヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか、または
【化３０】
2010518015.tif 000141
で示されるＲ２２Ｂへの結合が二重結合の場合、Ｒ２２ＢおよびＲ２３Ｂは共にＣ１〜４アルケニルを形成してもよく；
それぞれＲｂ１は、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＰＧ１Ｂ、ＰＧ２Ｂ、ＰＧ３Ｂ、ＰＧ４ＢおよびＰＧ５Ｂは、それぞれ独立に、保護基であり；および
ＬＧＢは、脱離基である方法。
【請求項５６】
ＰＧ１Ｂがシリルエーテルである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＰＧ３Ｂがシリルエーテルである請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＰＧ２Ｂが、トリアリールメチル保護基である請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
ＰＧ１Ｂがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
ＰＧ３Ｂがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
ＰＧ２Ｂが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＧ４Ｂがレブリノイル基である請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
ＰＧ５Ｂがレブリノイル基である請求項５５〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｂ１ＢおよびＢ２Ｂが、それぞれ独立に以下より選択される請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【化３１】
2010518015.tif 000142
（式中、
ＲＡＢは、水素またはハロゲンであり；
ＲＢＢは、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルまたは保護基であり；
ＲＣＢは、水素またはアミノであり；
ＲＤＢは、水素またはハロゲンであり；
ＲＥＢは、水素または置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＹＢは、Ｎ（窒素）またはＣＲＦＢでよく、ただし、ＲＦＢは、水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；および
ＲＧＢは、保護基でよい。）
【請求項６５】
ＲＢＢがトリアリールメチル保護基である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ＲＧＢがトリアリールメチル保護基である請求項６４または６５に記載の方法。
【請求項６７】
【化３２】
2010518015.tif 000143
（ａ）式Ｑの化合物を式Ｐの化合物の２’−ＯＨと反応させて式Ｒの化合物を形成することにより式Ｐの化合物の２’−位にホスホアミダイトを形成する工程と；
【化３３】
2010518015.tif 000144
（ｂ）式Ｒの化合物を式Ｓの化合物と反応させて式Ｔの化合物を形成することにより式Ｒの化合物にＲ４Ｃを付加する工程と；
【化３４】
2010518015.tif 000145
（ｃ）式Ｔの化合物に式Ｕの化合物を付加して式Ｖの化合物を形成する工程と；
【化３５】
2010518015.tif 000146
（ｄ）式Ｖの化合物のホスファイトを酸化して式Ｗの化合物上にホスフェートを形成する工程と；
【化３６】
2010518015.tif 000147
（ｅ）式Ｗの化合物よりＰＧ１Ｃを除去して式Ｘの化合物を形成する工程と；
【化３７】
2010518015.tif 000148
（ｆ）式Ｘの化合物に式Ｙの化合物を付加して式Ｚの化合物を形成する工程と；
【化３８】
2010518015.tif 000149
（ｇ）式Ｚの化合物のホスファイトを酸化してホスフェートに形成し、式ＡＡの化合物を形成する工程と；
【化３９】
2010518015.tif 000150
（ｈ）式ＡＡの化合物上のＰＧ６Ｃを除去して式ＢＢの化合物を形成する工程と；
【化４０】
2010518015.tif 000151
（ｉ）式ＣＣの化合物を式ＢＢの化合物上の５’−ＯＨに付加し；ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５ＣおよびＰＧ７Ｃを除去して式（Ｉａ）の化合物を形成する工程と
を含む式（Ｉａ）の化合物の合成方法であって、
式中、
Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、それぞれ
【化４１】
2010518015.tif 000152
であり、ただし、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよく；
Ｒ５ＣおよびＲ６Ｃは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｃ、および−Ｃ（Ｒ１１Ｃ）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ｃからなる群より選択され；
それぞれＲ７ＣおよびそれぞれＲ８Ｃは、それぞれ独立に、−Ｃ≡Ｎ、置換されていてもよい１−オキソアルキル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
それぞれＲ９Ｃ、それぞれＲ１０Ｃ、それぞれＲ１１ＣおよびそれぞれＲ１２Ｃは、それぞれ水素または置換されていてもよいＣ１〜４−アルキルであり；
それぞれＲｃｌは、独立に、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ＰＧ１Ｃ、ＰＧ２Ｃ、ＰＧ３Ｃ、ＰＧ４Ｃ、ＰＧ５Ｃ、ＰＧ６ＣおよびＰＧ７Ｃは、それぞれ独立に保護基であり；および
ＬＧＣは、脱離基である方法。
【請求項６８】
ＰＧ１Ｃがシリルエーテルである請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ＰＧ６Ｃがシリルエーテルである請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
ＰＧ２Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＧ５Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ＰＧ７Ｃがトリアリールメチル保護基である請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
ＰＧ３Ｃがレブリノイル基である請求項６７〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ＰＧ４Ｃがレブリノイル基である請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＧ１Ｃがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＧ６Ｃがハロゲン化テトラ（アルキル）アンモニウムによって除去される請求項６７〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ＰＧ２Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項６７〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＧ５Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項６７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
ＰＧ７Ｃが酸または二ハロゲン化亜鉛によって除去される請求項６７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ＰＧ３Ｃが酢酸ヒドラジニウムによって除去される請求項６７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
ＰＧ４Ｃが酢酸ヒドラジニウムによって除去される請求項６７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
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2010518015.tif 000155