(57)【要約】  治療有効量の式（１）【化１０】2010510973.tif 000014（式中、ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）を有する少なくとも１つのホスホエノールピルビン酸誘導体または生理学的に許容されるその塩を患者に投与して、血中の心筋トロポニンのレベルの減少により明らかなように、心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止する。特に好ましい誘導体は、ホスホエノールピルビン酸アミド（「ＰＥＰＡ」）、すなわちＸ＝Ｏ；Ｙ＝ＮＨ２；およびＺ１＝Ｚ２＝ＯＨである。
2010510973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止するための医薬品の製造における式（１）：
【化４】
2010510973.tif 000008
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
医薬品が、トロポニンの血中濃度における予期されるピーク変化の少なくとも１５％の、患者のトロポニンの血中濃度におけるピーク変化の減少を提供する治療量で投与されるためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
処置されるべき患者が外科的介入を受けている、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
患者が心肺バイパスに関する心臓手術を受けている、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
医薬品が、投与後７２時間以内の所定の時点で、前記（複数の）化合物が投与されていない場合の前記時点での壊死の予期されるレベルよりも低い心筋組織の壊死の観察レベルを提供するためのものである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
処置されるべき患者の心筋組織の壊死の危険性が高い、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
医薬品が、壊死の発症の前に投与されるためのものである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
処置されるべき患者が急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）を患っている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
医薬品が、ＡＣＳの診断後早急に投与されるためのものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品が、心臓イベントの後２４時間以内に投与されるためのものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
該少なくとも１つの化合物が式（１）（式中、ＸはＯであり；ＹはＮＲ２Ｒ３であり；Ｚ１はＯＨであり；Ｚ２はＯＨである）を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が式（１）（式中、ＹはＮＨ２である）を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
医薬品が、心臓手術を受けている患者における心筋組織の壊死を減少させるためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
医薬品が、心肺バイパスの前に投与されるための心停止液である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
医薬品が、ＡＣＳを処置するためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
医薬品が、心筋組織の壊死の危険性の高い患者における心筋組織の壊死を阻止するためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
医薬品が、患者の血中トロポニンレベルを制限するためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
治療有効量の式（１）：
【化５】
2010510973.tif 000009
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、前記患者における心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止する方法。
【請求項１９】
治療量が、トロポニンの血中濃度における予期されるピーク変化の少なくとも１５％の、患者のトロポニンの血中濃度におけるピーク変化の減少を提供する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者が外科的介入を受けている、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者が心肺バイパスに関する心臓手術を受けている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
投与後７２時間以内の所定の時点での心筋組織の壊死の観察レベルが、前記（複数の）化合物が投与されていない場合の前記時点での壊死の予期されるレベルよりも低い、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者の心筋組織の壊死の危険性が高い、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
該各化合物が壊死の発症の前に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者が急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）を患っている、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
該各化合物がＡＣＳの診断後早急に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該各化合物が心臓イベントの後２４時間以内に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該少なくとも１つの化合物が、式（１）（式中、ＸはＯであり；ＹはＮＲ２Ｒ３であり；Ｚ１はＯＨであり；Ｚ２はＯＨである）を有する、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が式（１）（式中、ＹはＮＨ２である）を有する、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量の式（１）：
【化６】
2010510973.tif 000010
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を、心臓手術を受けている患者に投与することを含む、前記患者における心筋組織の壊死を減少させる方法。
【請求項３１】
該各化合物が心肺バイパスの前に心停止液によって投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量の式（１）：
【化７】
2010510973.tif 000011
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を、ＡＣＳを患っている患者に投与することを含む、前記患者の処置の方法。
【請求項３３】
治療有効量の式（１）：
【化８】
2010510973.tif 000012
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を、心筋組織の壊死の危険性の高い患者に投与することを含む、前記患者における心筋組織の壊死を阻止する方法。
【請求項３４】
治療有効量の式（１）：
【化９】
2010510973.tif 000013
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を投与することを含む、患者の血中トロポニンレベルを制限する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホエノールピルビン酸（「ＰＥＰ」）の特定の誘導体、とりわけアミド誘導体の新規な使用に関する。とりわけ本発明は、心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止するためのかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
壊死は、傷害または疾患による細胞または組織の死である。壊死は、通常は動脈硬化性プラークの発達により引き起こされる動脈における遮断による、血液の器官への供給不全を指す虚血により引き起こされ得る。心筋組織の虚血は、患者が心臓バイパス手術を受けるかまたは急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）を患う場合に観察される。
【０００３】
ＡＣＳは、急性心筋虚血に適合する臨床病徴の任意の群を包含する一般的な用語である。心筋虚血は、冠動脈疾患の中間的な症状であり、その間に心筋組織は緩徐にまたは突然に酸素およびその他の栄養素の不足に陥る。心筋への血流が減少して特定の閾値を下まわる場合、虚血は心筋梗塞を引き起こし得る。それ故に、不安定狭心症から非Ｑ波およびＱ波心筋梗塞にわたる広範な臨床症状がＡＣＳに包含される。これらのような命を脅かす障害は、とりわけ米国において救急医療および入院の主要な原因である。
【０００４】
心筋組織の壊死の程度は、心臓手術を受けているかまたはＡＣＳを患っている患者の生存率のみならず、将来のある時点で外科的介入（またはさらなる外科的介入）が必要とされる可能性にも有意な影響を及ぼす。故に、これらの患者において観察される心筋の壊死を減少させる処置を開発する必要がある。同様に、心筋組織の壊死が阻止されるように、心筋壊死の危険性の高い患者のための処置を開発する必要もある。
【０００５】
血中のトロポニンのレベルにより壊死を同定することができる。トロポニンはカルシウムの細胞内濃度の変化に応答する筋肉細胞において見出されるタンパク質複合体であり、それにより体内の筋肉の収縮および弛緩が可能になる。トロポニンは３つのサブユニット、すなわちトロポニンＣ（「ＴｎＣ」）、トロポニンＩ（「ＴｎＩ」）およびトロポニンＴ（「ＴｎＴ」）を有する。
【０００６】
これらのサブユニットは、通常、筋肉細胞が損傷または死滅したときにのみ血中に放出される。したがって、トロポニンの正常な血中濃度は非常に低く、体内の筋肉細胞のアポトーシス（またはプログラム細胞死）の正常な率を反映している。例えば、ＴｎＩの濃度は通常１ミリリットルあたり約１．６ナノグラム（「ｎｇ／ｍｌ」）を下まわり、ＴｎＴの濃度は通常約０．１ｎｇ／ｍｌを下まわる。しかしながら筋肉細胞が損傷を受けるか、または活動性壊死を被っている場合、血中のトロポニンサブユニットの量は有意に増加する。
【０００７】
心臓ＴｎＩおよびＴｎＴは、損傷を受けた、および壊死を起こしている心臓組織の非常に感受性が高く特異的な指標である。これらのトロポニンサブユニットの濃度は胸部痛を有する患者の血中で測定されて、不安定狭心症と心筋梗塞とを識別する。例えば、最近心筋梗塞を患った患者は、損傷を受けた、または壊死を起こしている心筋の領域を有し、そのために血中の心臓ＴｎＩおよびＴｎＴの濃度が上昇している。ＴｎＩおよびＴｎＴの量は、イムノアッセイ法により簡便に測定される。例えば、ADVIA Centaur（登録商標）システム（Bayer Health Care LLC Diagnostics Division、タリタウン、ニューヨーク州１０５９１、米国）を用いてトロポニンレベルを測定することができる。
【０００８】
ＡＣＳの処置には、閉塞された動脈を閉塞解除するため、および心臓を血管再建するための介入が含まれる。心臓手術では、心肺バイパス装置を用いて心臓をバイパスし、心停止液の心臓への灌流により心臓を停止させる。手術の間に低酸素による心臓組織への損傷を阻止し、心臓が再鼓動したときの心臓機能の回復を助ける成分を心停止液に添加することは一般的に行われている。そのような添加剤として、ＰＥＰおよびアデノシン三リン酸（「ＡＴＰ」）双方の水溶性塩が用いられている。
【０００９】
ＰＥＰは、アデノシン二リン酸（「ＡＤＰ」）と組み合わさってピルビン酸およびＡＴＰを形成する解糖系基質である。エネルギー発生反応はピルビン酸キナーゼにより触媒され、細胞内条件下で非可逆的であり、Ｍｇ２＋を補助因子として、およびアルカリ金属カチオン（例えばＫ＋）を生理学的アクチベーターとして必要とする。この酵素はフルクトース−１，６−二リン酸もしくはＰＥＰのような解糖系中間物質の増加により、または低ＡＴＰ濃度により活性化され、高ＡＴＰ濃度によるかまたは脂肪酸もしくはアセチルＣｏＡのような好気性代謝物が利用可能である場合に阻止される。
【００１０】
ＷＯ８３／０２３９１（Ａ１）（Hultmanら）は、非経口投与後の虚血細胞損傷を予防および処置するために、ＰＥＰおよびＡＴＰの双方の水溶性塩を含む医薬組成物を開示している。ＰＥＰ／ＡＴＰ組成物に関する適用の領域は、心臓切開手術およびその他の臓器移植における使用のための、ならびに心不全、溺死または薬物過剰投与の結果としての虚血脳および心臓損傷の処置のための灌流ならびに保存溶液として開示されている。
【００１１】
ＰＥＰの特定の誘導体、とりわけホスホエノールピルビン酸アミド（「ＰＥＰＡ」）を、心臓麻痺ならびに心臓切開手術の間および後の虚血組織の機能の回復を助ける灌流および再灌流のための溶液においても使用できることが、ＷＯ９８／２２４７９（Ａ１）（Dogadinaら）に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
意外なことに、本発明者は、ＰＥＰの特定の誘導体が、心肺バイパスに関する心臓手術を受けている患者の血中の心臓トロポニンサブユニットのレベルを減少させることを発見した。かかる心臓トロポニンサブユニットのレベルの減少は、それに対応する心筋組織の壊死の減少を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第一の態様によれば、式（１）：
【化１】
2010510973.tif 000003
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩の、心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止するための医薬品の製造における使用が提供される。医薬品は、典型的には、かかる処置を必要とする患者において使用するためのものである。
【００１４】
本発明の第一の態様はまた、治療有効量の少なくとも１つの式（１）を有する化合物を患者に投与することを含む、該患者における心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止する方法をも提供する。
【００１５】
外科的介入は、心筋虚血を招き得る。例えば、介入が心臓バイパス手術である場合、心筋を通る血流は停止し、故に、心筋組織は酸素およびその他の栄養素の不足に陥る。加えて、介入のその他の形態、例えば血流を停止させない経皮的血管形成術では、組織が外傷を被り損傷を受けている場合に心筋組織の壊死が生じ得る。故に、本発明の第二の態様によれば、心臓手術を受けている患者に治療有効量の少なくとも１つの該化合物または塩を投与することを含む、該患者における心筋組織の壊死を減少させる方法が提供される。
【００１６】
本発明はまた、心臓イベントを患っているか、または最近心臓イベントを患って心筋組織の壊死を来たした患者に適用することもできる。心臓イベントには心筋梗塞および狭心症が含まれる。これらの患者は、本出願ではＡＣＳを患っていると称される。故に、本発明の第三の態様によれば、ＡＣＳを患っている患者に治療有効量の少なくとも１つの該化合物または塩を投与することを含む、該患者の処置の方法が提供される。
【００１７】
心筋壊死の危険性の高い患者における壊死の予防も、本発明の重要な態様である。故に、第四の態様によれば、心筋壊死の危険性の高い患者に治療有効量の少なくとも１つの該化合物または塩を投与することを含む、該患者における心筋組織の壊死を阻止する方法が提供される。
【００１８】
第五の態様では、患者に治療有効量の少なくとも１つの該化合物または塩を投与することを含む、該患者の血中のトロポニンレベルを制限する方法が提供される。
【００１９】
最も広義には、本発明は、式（１）：
【化２】
2010510973.tif 000004
（式中、
ＸはＯ；およびＮＨからなる群から選択され；
ＹはＯＨ；ＯＲ１；およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２はＯＨ；ＯＲ４；およびＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；ここで：
Ｒ１〜Ｒ６はＨ；アルキル；シクロアルキル；アルケニル；アリール；およびアラルキルからなる群から独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩の、心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止するための使用を伴う。
【００２０】
「壊死を減少させるかまたは阻止すること」なる表現は、該各化合物が心筋組織の壊死を和らげるか、妨げるかまたは予防することを意味するように意図される。何らの特定の理論に縛られることも望まないが、本発明者は現在、高エネルギーリン酸ＡＴＰが化合物の代謝の間に生成するか、または化合物が抗酸化剤効果を奏する基質効果により壊死が減少するかまたは阻止されると考えている。
【００２１】
式（１）を有する該少なくとも１つの化合物の治療量は、通常、投与の様式によって決まる。しかしながら、治療量は、通常、トロポニンの血中濃度における予期されるピーク変化の少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約４０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の、患者のトロポニンの血中濃度におけるピーク変化の減少を提供するのに十分な量である。
【００２２】
経腸および非経口投与のための適切な治療量の例は、通常、約０．０１ｇから約１００ｇの範囲内に見出される。１日用量を単回ボーラス注射、分割ボーラス注射または連続注入として与えることができる。静脈内投与用には、治療量の例は、通常単回用量では約０．１ｇから約１０ｇの範囲内、反復用量では約０．０１ｇから約１０ｇの範囲内に見出される。単回用量は通常約１０ｇ以下であり、好ましくは約２．１ｇ以下である。適切な単回用量は、約０．０１ｇから約２ｇ、例えば約０．７ｇであり得る。その他の投与経路、例えば経口用には、適切な投薬量は、例えば吸収のレベルに応じて、約０．０１ｇから約１００ｇの間であり得る。
【００２３】
患者を処置するために用いられる実際の治療量および投与の様式は、免許のある開業医により決定されるべきものである。しかしながら全用量は、１日あたり通常０．０１ｇ以上、かつ通常５ｇ以下である。
【００２４】
「アルキル」なる用語は、通常、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基を指す。適切な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシル基が含まれる。
【００２５】
「シクロアルキル」なる用語は、好ましくは７個までの炭素原子を有する飽和炭化水素環を指す。適切な例にはシクロペンチルおよびシクロヘキシル基が含まれる。
【００２６】
「アルケニル」なる用語は、好ましくは２から７個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和または部分飽和炭化水素基を指す。適切な例にはエチルエニル、プロピルエニル、およびブチルエニル基が含まれる。
【００２７】
「アリール」なる用語は、ベンゼノイド芳香族基、好ましくはフェニルを指す。
【００２８】
「アラルキル」なる用語は、１つ以上のアルキル基で置換されたアリール基を指す。
【００２９】
「生理学的に許容される塩」なる表現は、心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止するのみならず、体内で有害な副作用を引き起こさないかまたは容認できる副作用しか引き起こさない式（１）を有する化合物の塩を意味するように意図される。適切な塩は、式（１）を有する化合物に関するものと同じ活性な代謝物に体内で転換される。
【００３０】
好ましい塩を、アルカリ金属（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここでＸはＣ１−４アルキルである）のような適切な塩基から誘導することができる。
【００３１】
アミノ基の生理学的に許容される塩には、有機カルボン酸（例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸）、有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）および無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸）の塩が含まれる。
【００３２】
ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、ＮＨ４＋およびＮＸ４＋（ここでＸはＣ１−４アルキル基である）のような適切なカチオンと組み合わされた該化合物のアニオンが含まれる。
【００３３】
好ましいＰＥＰ誘導体には、式（１）（式中、ＸはＯであり；ＹはＮＲ２Ｒ３であり；Ｚ１はＯＨであり；Ｚ２はＯＨである）を有するこれらの誘導体が含まれる。とりわけ好ましいＰＥＰ誘導体は、式（１）（式中、ＸはＯであり；ＹはＮＨ２であり；Ｚ１＝Ｚ２＝ＯＨである）を有するホスホエノールピルビン酸アミド（「ＰＥＰＡ」）である。とりわけ好ましい化合物に関するＩＵＰＡＣ名は、２−（ジヒドロキシホスホリルオキシ）プロプ−２−エン酸アミドである。
【００３４】
式（１）（式中、Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝ＮＲ２Ｒ３；およびＺ１＝Ｚ２＝ＯＨ）の化合物の塩を用いる実施態様では、好ましい塩にはアルカリ金属塩、とりわけカリウム金属塩が含まれる。
【００３５】
任意の適切な方法を用いて式（１）を有する化合物またはその塩を製造することができる。しかしながら好ましい方法はＷＯ第９８／２２４７９（Ａ１）号に開示されており、その開示は参照により本明細書の一部とされる。
【００３６】
２つ以上の化合物が投与される場合、化合物を同時にまたは逐次的に投与することができる。しかしながらかかる実施態様では、化合物は好ましくは同時に投与される。
【００３７】
研究により式（１）の化合物およびその塩が心筋組織に対して「保護」効果を有することが示されている。故に本発明は、外科的介入を受けている患者への適用に適切である。外科的介入の例には、経皮的血管形成術が含まれる。本発明は、通常ＡＣＳに関連する心臓イベントに続いて心肺バイパスに関する心臓手術を受けている患者に対する特定の適用を有する。好ましくは、これらの実施態様では、該各化合物または塩を心停止液に対する添加剤の形態で投与する。
【００３８】
研究により、心臓手術の間およびそれに続いて、式（１）による化合物の投与後７２時間以内の所定の時点での心筋組織の壊死の観察レベルは、該（複数の）化合物が投与されていない場合の該時点での壊死の予期されるレベルよりも有意に低いことが示されている。予期されるレベルに対する壊死のレベルの減少は、通常少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約４０％および最も好ましくは少なくとも約５０％である。この減少は、約６０％までであり得る。
【００３９】
本発明はまた、心筋組織の壊死または心臓壊死の高い危険性に関連するＥＫＧ変化により同定される臨床適応症を処置するためにも適切である。本方法を用いて処置できる適応症には、ＡＣＳ（例えば推定的診断を含む心筋梗塞ならびに不安定狭心症、異型狭心症および安定狭心症のような種々の型の狭心症を含む切迫した梗塞の危険性の高い患者）が含まれる。不安定狭心症を非ＳＴセグメント狭心症により定義することができ、一方異型狭心症では発作の間のＳＴセグメント上昇があり、安定狭心症をＥＫＧのＳＴセグメント上昇により定義することができる。
【００４０】
「高い危険性」のある患者は、最近の梗塞を有していた可能性があるか、または臨床病徴、ＥＫＧを示し得、そして／または切迫した心筋梗塞もしくは進行性の心筋梗塞を示唆する生化学的所見を有し得る。この群の患者には、心筋機能が低下した（例えば低ＥＦ％）患者もまた含まれ得る。
【００４１】
本発明の化合物または塩が最近の心臓イベントの後に投与される場合、次いで当該各化合物または塩は、症状の診断後早急に、例えば数分以内に投与されるのが好ましく、診断はイベント後早急に為されるべきである。
【００４２】
該各化合物または塩は、好ましくは心臓イベント後約２４時間以内に投与され、さらに好ましくはイベント後約６時間以内、最も好ましくはイベント後約１時間以内に投与される。該各化合物または塩は、壊死の過程の発症後、または心筋虚血性壊死の発症の危険性が高いことを示唆する病徴および徴候がある場合、早急に投与されることが好ましい。
【００４３】
本発明の化合物または塩が壊死の発症の前に投与される場合、次いで該各化合物または塩は、症状の診断後早急（例えば約２４時間以内、好ましくは約６時間以内、最も好ましくは約１時間以内）に投与されることが好ましい。重ねて、診断は早急に為されるべきである。
【００４４】
該各化合物または塩を心臓機能が低下した（これは心臓機能が正常よりも低いことを意味する）患者に投与することができる。しかしながら、該各化合物または塩を、心臓機能が正常な患者またはその心臓機能が有意には低下していない患者にも投与することができる。
【００４５】
「正常な心臓機能」なる表現は、免許のある心臓病専門医により評価されるように、患者の心臓機能が正常パラメーター内にあることを意味するように意図される。例えば「正常な心臓機能」の特徴には少なくとも５５％の左心室駆出分画（「ＥＦ」）が含まれるであろう。心臓機能の「低下」の特徴には、５０％未満、例えば約２５％から約４０％のＥＦが含まれるであろう。
【００４６】
式（１）の化合物またはその塩の投与のための処方物は、本発明の適用によって決まる。例えば、化合物を最近の心臓イベントの後、早急に投与されることになっている場合、処方物は理想的には（複数の）化合物を必要とされる部位に迅速に、そして効率的に送達できなければならない。
【００４７】
本発明の化合物の処方物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、および関節内を含む）、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含む）投与に適切なものが含まれるが、最も適切な経路は例えばレシピエントの症状および障害によって決まり得る。
【００４８】
好ましい処方物は、通常静脈内投与（注射または点滴による）または手術中の灌流もしくは再灌流に適切な溶液である。本発明の少なくとも１つの化合物に加えて、かかる溶液は通常水溶液であり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および緩衝化剤の化合物を含んでなってよい。さらに具体的には溶液は（本発明の化合物に加えて）塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、重炭酸カリウム、および重リン酸カリウムを含んでなってよい。
【００４９】
非経口用の処方物には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方物を単位用量または複数回用量用容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに入れて提示でき、使用の直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水を添加するだけでよい凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存できる。即席の注射溶液および懸濁液を滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００５０】
心臓手術の間の投与に適切な処方物は、心臓への灌流のための心停止液である。（複数の）ＰＥＰ誘導体または（複数の）塩をリンガー溶液中１リットルあたり約５０マイクロモル（「μＭ／ｌ」）から約５０００μＭ／ｌ、好ましくは約１００μＭ／ｌから約１０００μＭ／ｌの濃度で溶解させ得る。
【００５１】
次いでＰＥＰ／リンガー溶液を必要に応じて混合して、既定の心停止液組成物を製造する。この溶液は、１：１（血液：晶質）の比率を得るために、心肺バイパス装置からの血液とセント・トーマス病院心停止液（「ＳＴＨ」）濃縮物（Martindale Pharmaceuticals Ltd．、ブレントウッド、エセックス、ＣＭ１４  ４ＬＺ）のような心停止液濃縮物との１：１希釈のために、リンガー溶液１リットルにつき濃縮物の２０ｍｌアンプルを２個を加えることになっている。ＳＴＨは、現在米国で商標ＰＬＥＧＩＳＯＬの下で市販されている。
【００５２】
次いで混合物を、通常、手術室内で血液に対する混合物の適切な比率でポンプ血と混合する。この比率は約２：１から約１：２、好ましくは１：１であり得る。しかしながら、とりわけ米国では４：１（血液：晶質）の、またはさらには８：１までのさらに標準的な混合物を使用する外科医もいる（そしてこれらの混合物は、明らかにさらなる濃縮物を必要とする）。
【００５３】
経口投与に適切な本発明の処方物を、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、サシェまたは錠剤のような別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして提示できる。活性成分をボーラス、舐剤またはペーストとしても提示することができる。
【００５４】
場合によっては１つまたはそれより多い副成分と共に圧縮または成型することにより錠剤を作成することができる。粉末または顆粒のような流動性形態の活性成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑沢、表面活性または分散剤と混合して適切な機械で圧縮することにより圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化された化合物の混合物を適切な機械で成型することにより、成型錠剤を製造することができる。錠剤を場合によってはコーティングするかまたは溝を付けることができ、そこで活性成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するように処方することができる。
【００５５】
直腸投与のための処方物をココアバターまたはポリエチレングリコールのような通常の担体と共に坐剤として提示することができる。
【００５６】
口中、例えば頬側または舌下への局所投与のための処方物には、スクロースおよびアカシアまたはトラガントのような着香基剤中に活性成分を含むロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような基剤中の活性成分を含むトローチが含まれる。舌下用スプレーを用いて（複数の）化合物または（複数の）塩の迅速な送達を達成することができる。
【００５７】
本発明の化合物を、注射または経口により成人について１５ｇ／日のような１ｇから２５ｇ／日の用量範囲で投与することができる。別個の単位で提供される錠剤またはその他の提示形態は、かかる投薬量で有効である本発明の化合物の量、または複数個の同一物、例えば５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇを含有する単位を好都合に含有し得る。
【００５８】
処方物を単位投薬形態で簡便に提示でき、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、式（１）の化合物および全ての塩、エステル、アミドおよび生理学的に許容されるそのプロドラッグ（「活性成分」）を１つ以上の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般的には、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体または双方と均一かつ十分に合わせ、次に、必要により、生成物を望ましい処方物に形成することによって処方物は調製される。
【００５９】
患者の血中のトロポニンレベルは、治療有効量の式（１）：
【化３】
2010510973.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は先に定義したとおりである）
の少なくとも１つの化合物または生理学的に許容されるその塩を該患者に投与することにより制限される。
【００６０】
治療量は通常、血中のトロポニン（例えばＴｎＩ）濃度における予期されるピーク変化の少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約４０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の患者の血中のトロポニン（例えばＴｎＩ）濃度におけるピーク変化の減少を提供する。治療量は、ＴｎＩの血中濃度のピーク変化を約７μｇ／ｌ以下まで制限し得る。
【００６１】
本発明の実施例をここで記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】以下に例示する研究において経時的に観察されたＴｎＩの濃度の平均（±ＳＥＭ）変化を１リットルあたりのマイクログラム（「ｍｃｇ／ｌ」または「μｇ／ｌ」）でグラフに表す。
【実施例１】
【００６３】
冠動脈バイパス手術を受けている虚血性心疾患を有する患者の心臓組織に及ぼされるＰＥＰＡの影響を測定するために、研究を実施した。研究は無作為二重盲検並行群間比較試験であり、手術の間（およびその直後）の血液ベースのＳＴＨ中ＰＥＰＡの単回用量の存在または不在の影響を比較した。
【００６４】
研究に参加している患者は２５％から４０％の駆出分画を有し、冠動脈バイパス手術を必要とした。患者は無作為に２群のうちの１つに割り当てられた。第一の群に関して、ＰＥＰＡを血液ベースのＳＴＨに加えられる単回用量として４９５μＭ／ｌの濃度にした（「ＰＥＰＡ＋ＳＴＨ」）。標準的な血液ベースのＳＴＨ（ＰＥＰＡ不含）を第二の群に投与した。各群の患者数は３７人であった。
【００６５】
リンガー溶液４０ｍｌ中滅菌条件下でＰＥＰＡを調製し、次に滅菌０．２２μｍフィルタを用いてろ過して溶液を滅菌した。滅菌ＰＥＰＡ溶液の１０ｍｌアリコートを測定し、滅菌条件下、１ｌのリンガー溶液のバッグ３個の各々に加え、９９０μＭ／ｌのＰＥＰＡを含有するリンガー溶液を得た。１ｌのＰＥＰＡ／リンガー溶液のバッグ３個をＰＥＰＡ＋ＳＴＨ群の各患者のために作成し、手術直前に手術室に届けた。非ＰＥＰＡ群の患者用には、１ｌのリンガー溶液のバッグ３個にラベルを付け、通常の方式で手術前に手術室に届けた。
【００６６】
手術室では、標準的なセント・トーマス病院心停止液濃縮物を加えて、リンガー溶液またはＰＥＰＡ／リンガー溶液中、二倍強度の心停止液を作成した後、ポンプ血液と１：１で混合して血液ベースの心停止液を作った（ＰＥＰＡ−ＳＴＨ溶液中４９５μＭ／ｌのＰＥＰＡを伴う）。手術中の虚血期間の発生時に得られた２つの心停止液のうちの１つで、すなわちＰＥＰＡを伴って、または伴わずに適切な容量（通常１０００ｍｌ）で、そしてその後に虚血の適切な期間（通常３０分毎）にさらなる適切な容量（通常３００〜５００ｍｌ）で各患者の心臓を灌流した。開胸後冠動脈バイパス手術のための標準的な時間に灌流を行った。
【００６７】
手術の間（麻酔の時、ならびに手術開始から６および１２時間後）、および手術後（手術開始から２４、４８および７２時間後）に規則的な間隔で各患者から血液の試料を採取した。ADVIA Centaur（登録商標）システムを用いてイムノアッセイ法により各試料を分析して、トロポニンＩのレベルを決定した。
【００６８】
イムノアッセイの結果をＳＡＳ（登録商標）統計用ソフトウェア（リリース６．１２）を用いる統計分析に供した。全ての有意性検定は両側検定であり、５％レベルで実施した。複数の統計的有意性試験に関して補正は実施しなかった。
【００６９】
ＴｎＩ分析の結果を表１および図１および表２に示す。表１で表にした所見を図１に表す。
【００７０】
【表１】
2010510973.tif 000006
【００７１】
【表２】
2010510973.tif 000007
【００７２】
この結果は、ＰＥＰＡの使用により冠動脈バイパス手術を受けている患者において研究期間にわたって血中トロポニンＩの全体的な濃度が著明に減少することを示す。この傾向は、ＰＥＰＡの使用の結果として心臓手術中の心筋組織の壊死が減少することを明確に示している。
【００７３】
本発明者は、例えば心臓手術中、最近の心臓イベントの後、または心筋壊死の発症の前に心筋組織の壊死を減少させるかまたは阻止する任意の既存の処置を知らない。故に本発明は、医療の重要な進歩を示す。本発明のさらなる利点には：
心臓手術またはＡＣＳの生存率の増加；
罹患率の減少；および
ＡＣＳのための外科的介入または薬物処置の必要性の減少；
が含まれる。
【００７４】
本発明は、好ましい実施態様を参照して上述した詳細に限定されるものではないが、以下の請求の範囲に定義するような本発明の精神または発明の範囲から逸脱することなく、多くの修飾および変化を施すことができることが理解されよう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７５】
【特許文献１】ＷＯ８３／０２３９１（Ａ１
【特許文献２】ＷＯ９８／２２４７９（Ａ１）
【図１】
2010510973.tif 000015
【国際調査報告】
2010510973.tif 000016
2010510973.tif 000017
2010510973.tif 000018
2010510973.tif 000019