(57)【要約】本発明は高収率、高エナンチオマー純度でピペリジン−２−イル−アルキレン−アルコールを、例えば２−ピペリジン−２−エタノールを分割する方法を提供する。キラルアルコール試薬（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールはＣＤＫ阻害剤化合物の合成に有用な重要な中間体であり、高エナンチオマー純度が求められる。２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を、アミノ酸分割剤との錯体とした後、極性非プロトン性有機溶媒および脂肪族アルコールとの混合溶媒中で再結晶またはスラリー化することにより、（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールが単離、精製され、高エナンチオマー純度かつ高収率で調製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ピペリジン−２−イル−エタノールのＳ異性体を異性体混合物から分割する方法であって、該方法は以下：
（ａ）極性非プロトン性有機溶媒および２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンとＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程；
（ｂ）上記混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、該混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程；
（ｃ）塩の沈殿がそこから可能になる温度へ該混合物を冷却する工程；
（ｄ）必要に応じて、工程（ｃ）で生成された沈殿した塩を単離する工程；および
（ｅ）必要に応じて、精製用溶媒を用いて再結晶またはスラリー化により、工程（ｄ）で単離された塩を精製する工程、
を包含する方法。
【請求項２】
前記混合工程（ａ）で使用される極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、および酢酸エチル、ならびにその２種以上の混合物から選択される溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記再結晶工程（ｅ）が実行される場合、混合溶媒中で実行される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記混合溶媒は、アセトニトリル、およびＴＨＦから選択されるＰＡＯ溶媒と５個以下の炭素原子を有する脂肪族アルコールとの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物が体積で１９のアセトニトリルおよび１のメタノールを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
前記再結晶工程（ｅ）が実行される場合、所望のエナンチオマー純度に達するまで繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）溶媒中で沈殿した塩を再溶解する工程、または懸濁させる工程を含む混合物を供給する工程；および
（ｂ）工程（ａ）由来の混合物を塩基で処理し、（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール遊離塩基を与える工程、
をさらに包含する方法。
【請求項９】
沈殿した塩は塩基を含む反応混合物中へ加えられ、それにより（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール遊離塩基を反応混合物中にインサイチュで供給する、請求項１から８のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１０】
工程（ａ）で使用するために選ばれる分割剤はＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンである、請求項１から９のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１１】
前記分割剤は、５Ｍの分割剤溶液を供給するのに十分な量の、工程（ａ）の溶液中に存在する、請求項１〜１０のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１２】
混合工程である工程（ａ）で使用される溶媒混合物は、極性非プロトン性有機溶媒（ＰＡＯ溶媒）：脂肪族アルコールの体積比で約２：１のＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールから約１０：１のＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールのものを包含する、請求項１〜１１のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１３】
前記の使用される溶媒混合物は体積比で約５：１のＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールを含む、請求項１２に記載の分割方法。
【請求項１４】
前記ＰＡＯ溶媒はＴＨＦであり、少なくとも２Ｍの２−ピペリジン−２−イル−エタノール溶液を供給するのに十分な２−ピペリジン−２−イル−エタノールの量を含有する溶液を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１５】
工程（ａ）で混合されるメタノールおよびＴＨＦ溶液は約２０℃〜約６０℃の温度に保持される、請求項１〜１４のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１６】
工程（ａ）で混合されるメタノールおよびＴＨＦ溶液は約３５℃〜約４０℃の温度に保持される、請求項１〜１５のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）で混合、および希釈される溶液は約３０℃から、溶媒混合物の還流する温度以下の温度までの温度に加熱される、請求項１〜１６のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）で混合、および希釈される溶液は約５０℃〜約５５℃までの温度で加熱される、請求項１〜１７のいずれかに記載の分割方法。
【請求項１９】
精製工程（ｅ）は、前記塩を溶解する１体積当量のメタノールおよび２０体積当量のアセトニトリルの混合物を約５５℃の温度へ加熱し、約１５℃の温度へ該混合物を冷却することによる工程（ｄ）の沈殿物を再結晶することにより実施される、請求項１〜１８のいずれかに記載の分割方法。
【請求項２０】
精製工程（ｅ）は、１体積当量のメタノールおよび２０体積当量のアセトニトリルの混合物中にて工程（ｄ）での沈殿物をスラリー化し、該スラリーを約５５℃の温度へ加熱し、該不純物を溶かすための時間の間温度を保持し、約１５℃に該溶液を冷却することにより実行される、請求項１〜１９のいずれかに記載の分割方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−アミノ化合物
【化１６】
2010501487.tif 000017
を作製する方法であって、ここでＲ２は直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキル基であり、該方法は：
（ａ）極性非プロトン性有機溶媒および２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンとＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程；
（ｂ）該混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、該混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程；
（ｃ）化合物Ｇ１ａの塩がそこから沈殿することが可能になる温度へ該混合物を冷却する工程、
【化１７】
2010501487.tif 000018
（ｄ）工程（ｃ）で生じる沈殿物の塩を単離する工程；
（ｅ）アセトニトリル（ＡＣＮ）およびメタノールの体積比が１０：１の混合物中で該塩をスラリー化することにより、工程（ｃ）由来の塩を精製する工程；
（ｆ）遊離塩基アルコールＧ１ａを、精製工程（ｅ）で調製される塩から遊離させる工程；および
（ｇ）工程（ｅ）由来の遊離塩基アルコールを、式Ｇ１の化合物と反応させる工程、
【化１８】
2010501487.tif 000019
を包含する方法。
【請求項２２】
Ｒ２はエチル置換基であり、Ｘは塩素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）の極性非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸エチル、およびアセトンから選択される、請求項２１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）の脂肪族アルコールは５個以下の炭素原子を有する脂肪族アルコールから選択される、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記遊離工程（ｅ）は分割され単離された塩を、塩基存在下で反応混合物と混合し、インサイチュで遊離塩基アルコールを遊離させることにより実行される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記遊離工程（ｅ）は分割され単離された塩を塩基で処理し、溶液外に遊離塩基アルコールを結晶化し、該遊離塩基結晶をろ過して単離することにより実行される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
２−ピペリジン−２−イル−エタノールのＳ異性体を異性体混合物から分割する方法であって、該方法は：
（ａ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンを含むメタノール溶液と混合する工程；
（ｂ）追加のＴＨＦを該混合溶液と混合し、該混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ該混合物を温める工程；
（ｃ）塩の沈殿がそこから可能になる温度へ該混合物を冷却する工程；
（ｄ）必要に応じて、工程（ｃ）で生成される沈殿物の塩を単離する工程；および
（ｅ）必要に応じて、該塩を再結晶する工程、
を包含する方法。
【請求項２８】
非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）で使用される脂肪族アルコールは５個以下の炭素原子を有するアルコールである、請求項１および２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記脂肪族アルコールはメタノールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記再結晶工程（ｅ）が実行される場合、所望のエナンチオマー純度が達成されるまで繰り返される、請求項６に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、該方法は以下の工程：
（ａ）溶媒中で沈殿した塩を再溶解する工程または懸濁させる工程を含む混合物を供給する工程；および
（ｂ）工程（ａ）由来の混合物を塩基で処理し、（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール遊離塩基を与える工程、
をさらに包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２−ピペリジン−２−イル−エタノールのエナンチオマー混合物を分割するための新規プロセス、および（３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体の調製における上記エタノールの使用を開示する。この誘導体は、例えば、ＣＤＫ２阻害活性を有する薬学活性物質としての有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
このセクション、または本願中の任意のセクションにおいて任意の刊行物の記載は、そのような刊行物が本発明に対して先行技術であるとは容認しない。
【０００３】
式Ｉの化合物、例えば、式ＩＩＩの化合物の調製は、２００４年２月１１日に出願され、公開された特許文献１に記載されている。これは本明細書中において参考として援用する。
【０００４】
【化１】
2010501487.tif 000002
ここで、Ｒ１は（−Ｒ２ａ−ＯＨ）という構造で表される直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキルオキシ官能基であり、Ｒ２ａは直鎖状、分枝鎖上、または環状アルキレン基である。Ｒ２は直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキル基である。Ｒ３はアルキレンヘテロ環であり、例えば、式ＩＩＩの構造に示された３−メチレン−ピリジン−Ｎ−オキシド置換基である。これらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫ阻害剤）の特性を有する化合物として薬学活性を有すると考えられている。
【０００５】
特許文献１に記載されているように、式Ｉの化合物は以下の図１に記載されたように一般的なルートで調製し得る。
【０００６】
【化２】
2010501487.tif 000003
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は先に定義された通りであり、Ｒ４およびＲ７はＨ、またはＲ２である。Ｒ５およびＲ６は一緒になってアルキルヘテロ環を形成する。例えば、それはピリミジン−１−イル基であり、直鎖状、分枝状、または環状アルキル基が任意の炭素上で必要に応じて置換されている。そのアルキル基は必要に応じてヒドロキシドで置換されている。
【０００７】
ＣＤＫ阻害活性に対して特に興味のあるこれらの阻害物質の一つは式ＩＩの化合物である。
【０００８】
【化３】
2010501487.tif 000004
特許文献１の３３４頁から３４３頁にある実施例５００に詳細が記載されているように、式ＩＩの化合物はスキームＩＩにしたがって合成し得る。
【０００９】
【化４】
2010501487.tif 000005
スキームＩＩの合成のステップ３の二番目のアミノ化反応では、キラルアルコール試薬（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール（化合物Ｇ１）は（５−クロロ−３−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（化合物Ｇ）と反応し、式ＩＩの化合物を与える。
【００１０】
キラルアルコール（Ｇ１）はＲおよびＳの異性体の混合物として市販されている。これらの異性体の分割は、ｄ−１０−ショウノウスルホン酸（式Ｇ２ａの構造を有する化合物）とアルコールとを錯体化させた後、錯体化アルコールを非特許文献１に公開されている文献の手順に従って、エタノールで再結晶化させることにより達成されている。
【００１１】
【化５】
2010501487.tif 000006
この方法による２−ピペリジン−２−イル−エタノールの分割は非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５にもまた報告されている。この公開されている手順では一般的に、混合異性体の元のアルコールに基づいて１７％未満の収率でこのアルコールが得られ、典型的には所望の異性体が元のアルコールに基づいて１０％未満の収率で得られる。この手順を使用するとき、一般的に、９５％以上の鏡像体過剰率（ｅｅ）のエナンチオマー純度を達成するためには、膨大な回数の連続的な再結晶化が必要とされる。そして、そのことは所望の異性体の収率を下げる。エナンチオマー純度は、試料中に存在する多い方の異性体の重量から少ない方の異性体の重量を引いて、その差を試料中に存在する多い方と少ない方の異性体の合計で割ることによって計算される。よって、９７．５重量％のＳ異性体および２．５重量％のＲ異性体を有する試料は９５％ｅｅのエナンチオマー純度である。先に記載したＣＤＫ阻害剤化合物の合成では、およそ９７％ｅｅよりも高い純度を有するピペリジンエタノール出発物質の所望の異性体を利用することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２０９８７８号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，ｐ２６１３〜２６１６
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５，ｐ２４３２
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０，ｐ１７３２
【非特許文献４】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９８，１０，ｐ４３４
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  Ｉ，１９９４，６３，ｐ２９０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記の観点において、必要とされていることは、高いエナンチオマー純度、高い化学的純度、および、およそ１７％より高い収率で上記アルコールを与えるＣＤＫ阻害剤化合物の合成に有用な重要な中間体である２−ピペリジン−２−イル−エタノールを調製するための分割プロセスである。これら、および他の課題、および／または利点は本発明によって与えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一つの局面において、本発明は一度の結晶化段階を経ることで少なくともおよそ９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）で２−ピペリジン−２−イル−エタノールを与えるプロセスであり、そのプロセスは以下を包含する：
（ａ）Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、およびＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択されたアミノ酸分割試薬を含む脂肪族アルコール溶液と、極性非プロトン性溶媒および２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を含んだ溶液を混合する工程；
（ｂ）（ａ）の混合溶液にさらに極性非プロトン性溶媒を加えて混ぜ合わせ、そして混合物中の任意の固形物の溶解を促進するのに十分な、混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度に温める工程；
（ｃ）塩の沈殿がそこから可能になる温度へ混合物を冷却する工程；
（ｄ）必要に応じて、工程（ｃ）で形成される沈殿物の塩を単離する工程；
（ｅ）必要に応じて、工程（ｄ）で単離された塩を再結晶化、または精製用溶媒を用いてスラリー化することにより精製する工程。
【００１６】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）では極性非プロトン性有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、および酢酸エチルが好ましい。より好ましくは、極性非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態においては、工程（ａ）での脂肪族アルコールは５個以下の炭素原子を有するアルコールから選択されることが好ましい。より好ましくは、脂肪族アルコールはメタノールである。いくつかの実施形態においては、極性非プロトン性有機溶媒（ＰＡＯ溶媒）と脂肪族アルコールの体積比は、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが約２０：１から、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが約２：１を使用するのが好ましい。より好ましくは、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが約１９：１から約５：１である。いくつかの実施形態では、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが約１９：１の比を使用することが好まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが約５：１の比を使用することが好まれる。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態では、精製工程（ｅ）は混合溶媒中で実行された再結晶である。好ましくは、その周囲の温度以上で塩を溶かし、温度が下がったとき、好ましくは周囲の温度以下で塩が析出するのに適した構成要素の比が選択されたアセトニトリル（ＡＣＮ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物である。いくつかの実施形態では、精製工程（ｅ）は、所望されていない成分は溶けやすいが、所望の塩は任意の幅広い範囲で溶けにくい溶媒を使って工程（ｄ）で与えられた沈殿をスラリー化させ、その結果、所望の塩は不溶のままであり、それにより工程（ｄ）で共沈した所望の塩と不純物を分離することによって実施される。精製工程（ｅ）がスラリー化を構成するとき、好ましくは、ＡＣＮ：ＭｅＯＨの体積比が約１０：１から約２０：１までを有する溶媒混合物が使われる。いくつかの実施形態では、精製工程（ｅ）は所望のｅｅ値が得られるまで繰り返される。
【００１８】
沈殿工程（ｄ）を包含する本発明のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、工程（ｄ）で沈殿した塩の単離、再溶解、または溶媒中での塩の部分的な再溶解、および、前記溶液またはスラリーを塩基で処理することにより、反応にアルコールを用いる前にアルコールを含む遊離塩基が遊離することをさらに包含する。精製工程（ｅ）を包含するいくつかの実施形態では、前記プロセスは、工程（ｅ）で精製された塩の単離、再溶解、または塩の部分的な再溶解、および反応にアルコールを用いる前に、アルコールを含む遊離塩基が遊離することをさらに包含する。沈殿工程（ｄ）、または精製工程（ｅ）が後に続く沈殿工程（ｄ）を包含する本発明のいくつかの実施形態では、前記プロセスは、直に反応中の工程（ｄ）または工程（ｅ）で生産された塩を利用すること、および、そこから反応混合物中というインサイチュでアルコールを含む遊離塩基が遊離することをさらに包含する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンを分割剤として使用することが好まれる。本発明のいくつかの実施形態では、分割剤が少なくとも１Ｍの濃度を有するメタノール溶液を使用することが好まれる。より好ましいのは、分割剤が約３Ｍ〜約１０Ｍであり、さらに好ましいのは分割剤が約５Ｍである。本発明のいくつかの実施形態では、分割プロセスの工程（ａ）において、２−ピペリジン−２−イル−エタノールが少なくとも約０．０５Ｍの濃度を有するＴＨＦ溶液を使用することが好まれる。より好ましいのは約１Ｍ〜約５Ｍであり、さらに好ましいのは、２−ピペリジン−２−イル−エタノールが約２Ｍの濃度を有するときである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）においてメタノール溶液、およびメタノールとＴＨＦの混合溶液は約３５℃〜約４０℃の温度に保持されることが好ましい。いくつかの実施形態では、分割プロセスの工程（ｂ）において、混合および希釈溶液は約５０℃〜約５５℃の温度に温めるのが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、工程（ｃ）における溶液は少なくとも１５℃の温度に冷やすことが好ましい。より好ましいのは、該溶液を約１０〜約１５℃の温度に冷却することである。
【００２１】
精製工程（ｅ）を利用しているいくつかの実施形態では、工程（ｄ）で沈殿した塩と、約１体積当量のメタノールと約２０体積当量のアセトニトリルを含む混合溶媒との混合物を、塩が部分的に溶解するのに十分な温度、好ましくは約５５℃に加熱し、そして精製された塩を沈殿させるために約１５℃の温度に冷却することによって工程（ｄ）での沈殿物をスラリー化することが好ましい。
【００２２】
一つの局面において、本発明は、式ＩＩＩのＣＤＫ阻害剤の特性を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−アミノ化合物の供給のためのプロセスの一部分である：
【００２３】
【化６】
2010501487.tif 000007
ここでＲ２は直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキル基であり、そのプロセスは以下を包含する：
（ａ）極性非プロトン性有機溶媒および２−ピペリジン−２−イル−エタノールの異性体混合物を含む溶液と、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンとＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択されるアミノ酸分割剤を含む脂肪族アルコール溶液とを混合する工程；
（ｂ）混合溶液にさらなる量の極性非プロトン性有機溶媒を混合し、混合物中に存在する任意の固体の溶解を促進するのに十分な、混合物中の溶媒どちらかの沸点以下の温度へ混合物を温める工程；
（ｃ）化合物Ｇ１ａの塩がそこから沈殿することが可能になる温度へ混合物を冷却する工程、
【００２４】
【化７】
2010501487.tif 000008
（ｄ）塩をスラリー化すること、および塩を再結晶することから選択される技術により、工程（ｃ）での塩を精製する工程；
（ｅ）精製工程（ｄ）で調製される塩から遊離塩基アルコールＧ１ａを遊離させる工程；および
（ｆ）工程（ｅ）で遊離した遊離塩基アルコールが式Ｇの化合物と反応し、
【００２５】
【化８】
2010501487.tif 000009
その結果、式ＩＩＩの化合物を与える工程。
【００２６】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）において極性非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、およびアセトンから選択されることが好ましい。より好ましい極性非プロトン性有機溶媒はＴＨＦである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）での脂肪族アルコールは、５個以下の炭素原子を有する脂肪族アルコールから選択されることが好ましい。より好ましい脂肪族アルコールはメタノールである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、精製工程（ｄ）は混合溶媒中で実行される。好ましくはＴＨＦ、ＡＣＮ、およびアセトンから選択された極性非プロトン性溶媒と脂肪族アルコールを含む混合物中である。より好ましくはアセトニトリル（ＡＣＮ）とメタノール（ＭｅＯＨ）を含む混合物中である。いくつかの実施形態では、アセトニトリルとメタノールの体積比が１０：１を有する混合物を使用することが好まれる。いくつかの実施形態では、精製工程（ｄ）は所望のｅｅ値が得られるまで繰り返される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、遊離工程（ｅ）は、分離溶液中の塩を塩基で、好ましくは水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムから選択された塩基で処理し、それにより単離され、反応工程（ｆ）の反応媒質へ加えられる遊離塩基を沈殿させることによって実行される。いくつかの実施形態では、遊離工程（ｅ）は反応媒質の中でインサイチュで実行され、同時に式Ｇの化合物が反応を起こす。
【００２９】
本発明のこれら、および他の局面は続く詳細な記載から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
前述、および’８７８刊行物に記載のように、式Ｉ（本明細書中で定義されている）の化合物は、ＣＤＫ阻害剤の特性を有する有用な薬学的化合物として期待できる活性を有すると考えられている。これらの化合物の合成は、例えば、式ＩＩの化合物については、特許文献１に詳細に記載されている。式ＩＩの化合物を与えるプロセスは、２００４年２月１１日に出願され、公開された米国特許出願番号２００４−０２０９８７８  Ａ１（’８７８刊行物）の中の実施例５０７、５０８、５０９、１０００、および１００１に記載されている。これらの実施例、ならびに’８７８刊行物の全体は、本明細書中において参考として援用する。キラルアミノアルコールを分割するための本発明における方法は、選択されたアルコールの異性体の利用を必要とする任意の合成プロセスと関連して利用されうることは理解される。上記、および引用された文献の中で言及されているように、（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール（式Ｇ１の化合物）は、前述の文献のそれぞれに記載されている式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物調製のための合成経路の重要な中間体である。本発明者らは、一回の結晶化工程を利用する分割プロセスで約９５％ｅｅを超えるエナンチオマー純度で所望の異性体を高収率で与えるための分割方法を驚くことに発見した。さらに、さらなる再結晶工程が加えられた場合、本発明の方法は、再結晶し分割されたアルコールの元の量に基づいて９５％を超える再結晶した生成物をより高い％ｅｅの物質として与える。
【００３１】
本発明を記載するために本明細書中で使用されているように、次の用語は以下の意味を有する。
【００３２】
アルキル−は直鎖状、分枝鎖状、または環状炭化水素置換基であり、該置換基と、アルキル−が置換基である物質との間に単一の結合点を有する。アルキレンを指す用語、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、などが使用されるとき、それは直鎖状、分枝鎖状、環状炭化水素置換基であり、２つの結合点を有する。例えば、官能基間の橋のようにである。
【００３３】
本発明の方法は、極性非プロトン性有機溶媒（ＰＡＯ溶媒）に溶解した分割されるアルコール（アミノアルコール）を含む溶液と、脂肪族アルコールに溶解した分割剤を含む溶液とを別々に供給することを包含する。これらの溶液は混合され、加熱され、さらなる量のＰＡＯ溶媒、またはある量の、テトラヒドロフランとアセトニトリルから選択された溶媒、もしくはそれらの混合物と混合されたのち、分割剤と分割されつつあるアミノアルコールの所望の異性体との錯体を沈殿させるために冷却される。続いて、沈殿した錯体、必要に応じて再結晶かスラリー化によって精製されたものが、分割されたアミノアルコールの所望の異性体の遊離塩基形態を遊離させるために処理される。分割されたアミノアルコールはさらなる反応で使用され、ＣＤＫ阻害剤化合物の調製に最も有用に利用される。必要に応じて、本発明の方法によって調製し分割されたアミノアルコール錯体は、沈殿したままの形態、または精製された形態のどちらかで、次の反応の反応混合物へ直接導入され、反応媒質中でインサイチュでその遊離塩基を遊離させることによって使用される。
【００３４】
錯体形成／沈殿工程の次に分割剤−アルコール錯体の単離、および必要に応じて単離した錯体を再結晶、またはスラリー化技術を用いて精製する工程が続く。単離された錯体を精製するための再結晶は、それが実行される場合、アルコール−分割剤錯体が形成される溶媒系とは異なる極性の混合溶媒系を使用して実行される。驚くことに、この方法論を用いることで、先行技術の方法と比較して同じ回数の再結晶でより高いエナンチオマー純度（ｅｅ）で分割された生成物が生産される。この方法は、他の方法を利用するよりも、分割する元のアルコールに基づいた収率がより高く、高いエナンチオマー純度の生成物を与えるという利点を有する。この方法論のそれぞれの局面は次に論ぜられる。
【００３５】
（分割剤）
本分割方法は、分割するアミノアルコールと錯体を形成するＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン（式Ｇ２ｂの構造を持つ化合物）、
【００３６】
【化９】
2010501487.tif 000010
またはＮ−アセチル−メチオニン（式Ｇ３ｂの構造を持つ化合物）
【００３７】
【化１０】
2010501487.tif 000011
のどちらかを分割剤として利用する。理論に縛られないが、これら二つの分割剤を用いて形成された錯体は、所望でないアミノアルコール異性体と錯体化するときよりも、所望のアミノアルコール異性体と錯体化するときに極性により大きな変化が起き、そして／または、所望でないアミノアルコール異性体とよりも所望のアミノアルコール異性体と錯体化することを選択し、所望でない異性体と比較してより高い割合の所望の異性体の錯体がそこから沈殿することが許容される一方で、混合溶媒を構成するニートな脂肪族アルコールより低い極性を有する混合溶媒でアルコール−分割剤錯体が沈殿することが許容されると考えられる。
【００３８】
（分割されるアミノアルコール）
本発明の方法は、（Ｒ）および（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノール異性体混合物から（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールを高収率、および高エナンチオマー純度で単離することに利用されるとき最も有益であると考えられる一方で、他の同類のピペリジンアルコールもまた本方法を使用することで分割し得る。例えば、図Ｇ４ｃの構造を有する化合物であり、ここでは２−エタノール置換基がピペリジン環の２，３，または４位のいずれかの炭素原子で結合し得る。ならびに、図Ｇ５ｃの構造を有する化合物であり、ここで、「ｎ」は１から４の整数である。
【００３９】
【化１１】
2010501487.tif 000012
本方法は、上記の（Ｓ）２−エタノール置換基に加えて、ピペリジン環の他の炭素原子上に置換基を、例えば、４個未満の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状、環状アルキル基を有する置換基を有する図Ｇ４ｃまたは図Ｇ５ｃのどちらかの構造に有する２−ピペリジン−２−イル−エタノール化合物を分割するのに有用であるとも考えられる。
【００４０】
（錯体形成／沈殿工程）
本発明の方法にしたがってピペリジンアルコール−分割剤錯体を調製するための混合溶媒は、脂肪族アルコールと極性非プロトン性有機溶媒（本明細書中で簡便のために「ＰＡＯ」溶媒とも名付けられている）を含む。この混合溶媒は、選択された脂肪族アルコールのみと比較してより低いプロトン供与性およびより低い極性を混合溶媒に与える比で、選択された脂肪族アルコールよりも低い極性を有する。したがって、体積を基準として、極性非プロトン性有機溶媒（ＰＡＯ溶媒）および脂肪族アルコールの適した混合物は、ＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールとして約２：１〜１０：１を包含する。より好ましいのは、体積比でＰＡＯ溶媒：脂肪族アルコールが５：１で含まれる混合物である。一般的に、ピペリジンアルコールおよび分割剤の混合後、ＰＡＯ溶媒は反溶剤として作用し、脂肪族アルコールは塩生成物の溶媒として作用する。したがって、ＰＡＯ溶媒および脂肪族アルコールの比は溶液中に保たれている塩生成物の量、および所望の異性体の塩生成物と共沈する所望でない異性体の量の妥協点を見出すように選択される。したがって、脂肪族アルコールおよびＰＡＯ溶媒のこれらの範囲外にある比もまた使用され得る。
【００４１】
本発明の分割方法で使用され得る適した極性非プロトン性有機溶媒の例は、アセトニトリル（ＡＣＮ，Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ６．２）、アセトン（Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ５．４）、酢酸エチル（Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ４．３）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ４．２）、およびこれらの２種以上の混合物が挙げられる。（Ｓ）−２−ピペリジン−２−イル−エタノールの分割のために、ＴＨＦを極性非プロトン性有機溶媒として使用することが好まれる。
【００４２】
本発明の分割方法で使用され得る脂肪族アルコールの例は、「Ｒ」が５個以下の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキル基とする、Ｒ−ＯＨを包含する。好ましくは、メタノール（Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ６．６）、１−プロパノール、２−プロパノール（Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ４．３）、およびエタノール（Ｓｎｙｄｅｒ溶媒極性指標  ５．２）である。通常、より低いｐＫａ値を有する脂肪族アルコールを使用することが好まれる。例えば、ｉ−プロパノール（ｐＫａ  約１６．５）のようなより酸性度の低いアルコールより、メタノール（ｐＫａ  約１５．５）およびエタノール（ｐＫａ  約１６）である。一般に、Ｓｎｙｄｅｒ極性指標上でより高い極性を有するアルコールを、例えばメタノールおよびエタノールを使用することが好まれる。より好ましくは、メタノールが使用されることである。
【００４３】
本発明の分割プロセスで使用される極性非プロトン性有機溶媒の量は分割するアミノアルコールを溶かすのに十分な量である。本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも約０．０５Ｍの分割するアルコールの濃度を有する、分割プロセスの錯体形成／沈殿工程のＰＡＯ溶媒溶液を供給することが好まれる。より好ましくは約１〜約５Ｍであり、さらに好ましいのは分割するアミノアルコールの濃度が約２Ｍである。分割するアルコールが２−ピペリジン−２−イル−エタノールであるとき、錯体形成／沈殿工程に対して濃度が２Ｍの２−ピペリジン−２−イル−エタノールを含むＴＨＦ溶液を与えることが好まれる。これらの指針の範囲で、分割するアミノアルコールのＰＡＯ溶媒溶液は、これらの指針の範囲で溶解するように加熱され得る。
【００４４】
前述のＰＡＯ：脂肪族アルコールの所望の体積比に導かれ、本発明のプロセスの錯体形成／沈殿工程に、分割剤溶液を供給するために使用される脂肪族アルコールの量は、使用される分割剤を溶かすのに少なくとも十分な量である。分割剤が少なくとも１Ｍの濃度を有する溶液を供給するのに十分な脂肪族アルコールを使用することが好まれる。より好ましいのは分割剤濃度が約３〜約１０Ｍであり、さらに好ましいのは５Ｍである。これらの一般的な指針の範囲で、脂肪族アルコール溶液は分割剤を溶かすために加熱され得る。
【００４５】
本発明の方法が（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールを分割するために使用されるとき、分割剤溶液とアミノアルコール溶液を混合する前に、少なくとも３５℃の温度に２つの溶液を加熱し、これらの溶液を混合するとき約３５〜約４０℃の温度を保持することが好まれる。
【００４６】
分割剤の脂肪族アルコール溶液と分割するアミノアルコールのＰＡＯ溶媒溶液を混合するとき、混合溶液中で混濁が起こり得る。分割するアミノアルコールおよび分割剤の混合後、溶液を混合したときに生成された固体を溶解させるためにさらなる溶媒が加えられ、その混合物は加熱される。通常、加えられる溶媒はアミノアルコールを溶かすために使用されたＰＡＯ溶媒から選択される。しかしながら、他のＰＡＯ溶媒もまた使用され得る。好ましくは、ＰＡＯ溶媒はＴＨＦとＡＣＮから選択される。より極性の低いＴＨＦが選択されることがより好ましい。
【００４７】
追加の溶媒が加えられた後、混合物は加熱される。好ましくは、少なくとも５０℃の温度にであるが、選択された溶媒の沸点以下である。ＴＨＦがこの工程で加えられる追加溶媒として選択されるとき、温度は約５０〜約５５℃に保持されることが好ましい。
【００４８】
全ての固体が溶解した後、その溶液は約５０〜約５５℃に３０分間保持される。次に、錯体が沈殿する温度付近へ冷却する。通常、混合物から沈殿する結晶の大きさを制御し、沈殿物中に取り込まれる溶媒を最小化するために徐々に冷却する。本方法が（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールを調製するために利用されるとき、この冷却工程では、混合物の温度を約５０〜約５５℃から約１５℃への冷却が約２時間以上をかけて実行される。
【００４９】
別の局面では、本発明の方法はスキームＩＩＩに沿って実行されるピラゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン化合物の調製のための改良された合成法の一部分を形作る。
【００５０】
【化１２】
2010501487.tif 000013
ここでＲ２は直鎖状、分枝鎖状、または環状アルキル基であり、Ｘはハロゲン、およびスルホニル型脱離基から選択される。Ｒ２は４個以下の炭素原子を有することが好ましく、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）であることがより好ましい。Ｘは塩素が好ましい。
【００５１】
本発明の分割方法は分割される２−ピペリジン−２−イル−エタノール中間体を供給するため、および式Ｇの化合物を与える公知のいずれかの方法で調製される式Ｇの化合物と反応させるために使用され得ると理解される。上で援用された刊行物’８７８に記載された反応スキームが特に好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の分割スキームは式ＩＩＩの化合物を生成する反応スキームと組み合わせることが好ましい。
【００５２】
上記のスキームＩＩＩは、使用される（５−クロロ−３−アルキル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンの構造に依存するが、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物を調製するために使用され得ることが理解される。式Ｇの化合物のＲ２基がエチル基であり、Ｘが塩素である場合の反応が特に好ましく、そこで式Ｇ１ａの化合物が供給され、上記の式ＩＩの構造の生成物を与える。
【００５３】
【化１３】
2010501487.tif 000014
式ＩＩの化合物を調製するためのスキームで特に好ましいものを以下のスキームＩＶに示す。（Ｓ）２−ピペリジン−２−イル−エタノールを分割する本発明の方法は、スキームＩＶと組み合わせて使用されるとき特に有用であると考えられる。なぜならば、ステップ３では２−ピペリジン−２−イル−エタノールの（Ｓ）異性体が使用される２回目のアミノ化反応が水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムの存在下で実施されるからである。したがって、この工程で式Ｇ１の化合物はその再結晶された塩の形態、または手前の工程からの沈殿生成物の形態で反応混合物に供給され得る。これらは、式Ｇ１の化合物を反応に使用する前に遊離塩基を遊離させる分離工程を必要とせずに、インサイチュで遊離塩基へ変換される。
【００５４】
【化１４】
2010501487.tif 000015
【実施例】
【００５５】
下記の溶媒および試薬は括弧内の略語が参照され得る：
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍｏｌｅ：ｍｏｌ．
ｅｅ：鏡像体過剰率−（回収された所望のエナンチオマーの重量）／（存在する所望のエナンチオマー重量＋存在する所望でないエナンチオマーの重量）
全ての試薬はＡｌｄｒｉｃｈ、またはＡｃｒｏｓから供給され、注記しない限りは受け取り時の状態のまま使用された。
【００５６】
（実施例１：（Ｓ）−２−ピペリジン−２−イル−エタノールの調製）
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン（８．６５ｇ）を１０ｍＬのメタノールで溶解しフラスコへ注いだ。その溶液を加熱し、撹拌しながら３５〜４０℃の温度に保持した。５０ｍｌのＴＨＦと１２．９ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−ピペリジン−２−イル−エタノール（ＲとＳの異性体混合物）から調製したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、３５℃〜４０℃に混合溶液の温度を保持しながら、メタノール溶液に加えた。さらなるＴＨＦを３０ｍＬ加え、その混合物を加熱し、３０分間５０℃〜５５℃の温度を保持した。反応混合物を２時間以上かけて１５℃へ冷却後、その温度を１時間保ち、その間に塩を沈殿させた。沈殿物は吸引ろ過により回収し、周囲温度（約２５℃）で真空乾燥した。回収した沈殿物を塩化ベンゾイルを用いて誘導体化した後、ＨＰＬＣによりｅｅ純度を分析し、Ｓ異性体が９４．５％ｅｅであると判明した。出発原料である未分割のアルコールの重量を基にした計算収率は３７．７％であった（１１．４ｇのＳ異性体が単離された）。したがってＳ異性体の約２５％を損失した。
【００５７】
（沈殿物の精製）
上記のように生成された沈殿物の塩の一部（７．０ｇ）を、５０ｍｌのアセトニトリルと２．５ｍｌのメタノールを含む溶媒中で撹拌しながら、混合物を５５℃に加熱することによって懸濁させ、３０分間それを保持した。生成した懸濁液を２時間以上をかけて１５℃の温度へ冷却した。生じた結晶をろ過により得て、ＨＰＬＣにより純度を分析し、回収した重量に基づいて収率を計算した。沈殿物は６．７ｇであり（元の沈殿した錯体を基にした計算収率は９５．７％）、ＨＰＬＣ分析に基づく異性体純度は９７．７％ｅｅであった。
【００５８】
（遊離塩基への変換）
１３ｍｍｏｌの精製したピペリジンエタノールの塩を２４ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウムで溶解し、その溶液を約１．５時間激しく撹拌することにより、ピペリジンエタノールの塩を遊離塩基へ変換する。１．５時間の撹拌の終わりに、７．５ｍｌの水を溶液へ加える。その後、この混合物から塩化メチレンで３回抽出する。この塩化メチレン抽出物を濃縮すると、約１３ｍｍｏｌの遊離ピペリジンエタノールが得られる。生成物のキラル純度は元の塩と同じであることが判明した。
【００５９】
（比較実施例）
２−ピペリジン−２−イル−エタノールの立体異性体（化合物Ｇ１ａ）は、刊行物’８７８に記載されたように、準備するための実施例５００にしたがって調製された。
【００６０】
【化１５】
2010501487.tif 000016
こうして、Ａｃｒｏｓから得たピペリジン−２−エタノールのＲおよびＳのエナンチオマー混合物を、受け取り時の状態のまま使用し（１２７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）、９５％エタノール（２６０ｍｌ）で溶解した。この脂肪族アルコール溶液へ、Ａｃｒｏｓから得た（Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホン酸（２２８．７ｇ、１．０当量）の９５％エタノール溶液（１５０ｍＬ）を加え、結果として生じた溶液を還流するまで温めた。その温かい溶液へジエチルエーテル（６００ｍＬ）を加えた後、室温へ冷却し、３日間そのままにした。生じた結晶をろ過し、真空乾燥した（２５ｇ）：そして、融点１７３℃（文献では１６８℃）が測定された。塩を水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、１００ｍＬ）で溶解し、２時間撹拌した後、その溶液を塩化メチレン（１００ｍｌにて５回）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得た。一部はエーテルから再結晶した：融点  ６９−７０℃（文献では６８−６９℃）；比旋光度［α］Ｄ＝１４．０９°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．２）。単離されたＳ異性体の総収率は、元のアルコールの最初の重量に基づいて６．１％であった。
【００６１】
本発明のこれまでの記載は例示であることを意図し、限定していない。本明細書中に記載された実施形態における様々な変更、または改良は、当業者によって思い浮かび得る。これらの変更は、本発明の意図、または精神から逸脱することなしにされ得る。
【国際調査報告】
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