(57)【要約】本発明は、嗜癖障害を治療するために薬物併用の使用を提供する。さらに詳細には、本発明は、トピラメートオンダンセトロン、およびナルトレキソンなどの薬物の併用を使用して障害を治療する組成物および方法を提供する。本発明は、一態様において、アルコールまたは薬物摂取の厳格な減少または中止を生じるための特定の投薬範囲内で、単一の複合製剤として使用可能である、または単独に使用される、複数の薬剤の、好ましくは少なくとも３つの異なる薬剤の併用を開示するという点で、従来技術とは異なる。一態様において、２つ以上の薬剤が投与される。別の態様において、３つ以上の薬剤が投与される。さらに、本発明は、併用が安全かつ最小限の有害事象で投与できるようにする独自の投薬戦略を含む。
2010537990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
嗜癖疾患または障害をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記方法が前記対象に、セロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップと、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物を投与するステップを含み、それにより対象の嗜癖疾患または障害を治療または予防する、方法。
【請求項２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記嗜癖疾患および障害がアルコール関連疾患および障害、肥満関連疾患または障害、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、およびオピオイド関連障害からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記嗜癖疾患および障害がアルコール関連疾患および障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコール関連疾患または障害が早発性アルコール症、遅発性アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発精神病性障害、アルコール乱用、大量飲酒、過剰飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱症状、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール誘発精神障害、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発または関連双極性障害、アルコール誘発または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能障害、アルコール誘発睡眠障害、アルコール誘発または関連ギャンブル障害、アルコール誘発または関連性的障害、特定不能アルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱症状からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療が前記治療前の頻度と比較して、または前記治療を受けていない対照対象と比較してアルコール消費の頻度を低下させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコール消費が大量飲酒または過剰飲酒を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記治療が前記治療前の消費アルコール量と比較して、または前記治療を受けていない対照対象と比較して消費アルコール量を減少させる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコール消費が大量飲酒または過剰飲酒を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療が前記治療を受けていない対照対象と比較してアルコール消費に関連する身体的または心理的続発症を改善する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療が前記治療を受けていない対照対象と比較して前記対象の禁酒率を上昇させる、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療が前記治療前のレベルと比較して、または前記治療を受けていない対照対象と比較してアルコール消費の平均レベルを低下させる、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療が前記治療前のアルコール消費および禁酒と比較して、または前記治療を受けていない対照対象と比較してアルコール消費を減少させ、禁酒を上昇させる、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が早発性アルコール症または遅発性アルコール症の素因を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
さらに前記対象が心理社会的管理プログラムを受けている、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記心理社会的管理プログラムが短期行動コンプライアンス向上治療、認知行動対処技能療法、モチベーション向上療法、１２段階促進療法、併用行動介入、医学的管理、精神分析、精神力動治療、ならびに生物社会心理的、報告、感情移入、要求、直接助言および評価からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が催眠および鍼治療をさらに受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが少なくとも週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが少なくとも１日１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つがセロトニン受容体アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記セロトニン受容体がセロトニン−３受容体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
３つの化合物が前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも３つの化合物が別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物が、前記少なくとも３つの化合物の第２の化合物が投与される前に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物がほぼ同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物が、前記少なくとも３つの化合物の第２または第３の化合物の投与に続いて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも３つの化合物が薬学的組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも３つの化合物が経口、局所、経直腸、筋肉内、粘膜内、および静脈内からなる群より選択される経路を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも３つの化合物が経口経路を介して投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
前記組成物がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、およびその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、または薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが制御放出製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも３つの化合物のうちの３つがトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩が投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物が投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
トピラメートが約１５ｍｇ／日〜約２５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
トピラメートが約２５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
トピラメートが約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
トピラメートが約３００ｍｇ／日または約２７５ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
トピラメートが約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
トピラメートが約３００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
トピラメートが少なくとも週１回投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
トピラメートが少なくとも１日１回投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ナルトレキソンが適用ごとに約１．０ｍｇ〜適用ごとに約１００ｍｇの範囲の投薬量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
ナルトレキソンが適用ごとに約１０ｍｇ〜適用ごとに約５０ｍｇの範囲の投薬量で投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ナルトレキソンが適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ナルトレキソンが少なくとも週１回投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
ナルトレキソンが少なくとも１日１回投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ナルトレキソンが少なくとも１日２回投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ナルトレキソンが１日２回投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
オンダンセトロンが適用ごとに約０．０１μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約１００μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
オンダンセトロンが適用ごとに約０．１μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約１０．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
オンダンセトロンが適用ごとに約１．０μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約５．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
オンダンセトロンが適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇまたは適用ごとに約３．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
オンダンセトロンが少なくとも週１回投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５６】
オンダンセトロンが少なくとも１日１回投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
オンダンセトロンが１日１回投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
トピラメートが約３００ｍｇ／日の投薬量で投与され、オンダンセトロンは適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与され、ナルトレキソンは適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項５９】
トピラメートが約３００ｍｇ／日の投薬量で投与され、オンダンセトロンは適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与され、ナルトレキソンは適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項６０】
さらに助言が前記対象に与えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
さらに前記助言が書面、電子、または対人からなる群より選択される形式で与えられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記方法が、プラセボを投与して助言を与えること、薬物を投与せずに助言を与えること、および薬物を投与せず助言も与えないことからなる群より選択される方法よりも、嗜癖疾患または障害を治療または予防するのに有効である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法が、心理社会的管理プログラムと組み合わせて使用される前記方法よりも、前記嗜癖疾患または障害を軽減するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記アルコール関連疾患または障害がアルコール乱用である、請求項５に記載の方法。
【請求項６５】
さらに前記対象に投与される少なくとも１つの化合物がジスルフィラム、アカンプロセート、セルトラリン、ガランタミン、ナルメフェン、ナロキソン、デスオキシペガニン、ベンゾジアゼピン、精神遮断薬、リスペリドン、リモナバント、トラゾドン、およびアリピプラゾールからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６６】
さらに前記対象に投与される少なくとも１つの化合物がジスルフィラム、アカンプロセート、セルトラリン、ガランタミン、ナルメフェン、ナロキソン、デスオキシペガニン、ベンゾジアゼピン、精神遮断薬、リスペリドン、リモナバント、トラゾドン、およびアリピプラゾールからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項６７】
さらに前記対象がアドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、アミノ酸、興奮薬、鎮痛薬、食欲抑制化合物、食欲減退薬、抗不安剤、抗うつ薬、降圧薬、抗炎症薬、制吐薬、抗好中球減少薬、抗強迫剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、食欲抑制薬、血糖調節薬、炭酸脱水酵素阻害薬、強心薬、心血管剤、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ不活性化剤、認知アジュバント、認知強化薬、ホルモン、記憶アジュバント、精神機能強化薬、気分調節薬、精神遮断薬、神経保護薬、向精神薬、弛緩薬、催眠鎮静薬、刺激薬、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害薬、甲状腺ホルモン様剤、脳虚血剤、血管収縮薬、および血管拡張薬からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記少なくとも３つの化合物の効果が相加的である、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
前記少なくとも３つの化合物の効果が相乗的である、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療が中間皮質辺縁系ドーパミン活性を低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療がグルタミン酸機能を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療がγ−アミノ−酪酸活性を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
肥満をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象に、少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップであって、前記少なくとも１つの化合物がセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、抗痙攣剤、およびＮＭＤＡ遮断剤からなる群より選択される、ステップと、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物を投与するステップを含み、それにより肥満を治療する、方法。
【請求項７４】
前記少なくとも３つの化合物のうちの３つがトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物が抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧薬、および糖尿病から生じるまたは糖尿病に関連する合併症の治療のための薬剤からなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象が約３０．０以上のボディマス指数を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
対象が体重増加するかまたは過体重になるのを予防または抑制する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、抗痙攣剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤からなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、および薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップと、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物を投与するステップを含み、それにより対象が体重増加するかまたは過体重になるのを予防または抑制する、方法。
【請求項７８】
前記少なくとも３つの化合物のうちの３つがトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物が抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧薬、および糖尿病から生じるまたは糖尿病に関連する合併症の治療のための薬剤からなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
減量をその必要がある対象において誘発する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、抗痙攣剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤からなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップと、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物を投与するステップを含み、それにより対象において減量を誘発する、方法。
【請求項８１】
前記少なくとも３つの化合物のうちの３つがトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物が抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧薬、および糖尿病から生じるまたは糖尿病に関連する合併症の治療のための薬剤からなる群より選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記対象が約２５．０〜約２９．９のボディマス指数を持つ、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
さらに前記対象が心理社会的管理プログラムを受けている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
前記心理社会的管理プログラムが短期行動コンプライアンス向上治療、認知行動対処技能療法、モチベーション向上療法、１２段階促進療法、併用行動介入、医学的管理、精神分析、精神力動治療、ならびに生物社会心理的、報告、感情移入、要求、直接助言および評価からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記対象が催眠および鍼治療をさらに受けている、請求項８０に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが少なくとも週１回投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが少なくとも１日１回投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つがセロトニン受容体アンタゴニストである、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
前記セロトニン受容体がセロトニン−３受容体である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも３つの化合物が前記対象に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも３つの化合物が別々に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物が、前記少なくとも３つの化合物の第２または第３の化合物が投与される前に投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物、第２の化合物、および第３の化合物がほぼ同時に投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９５】
前記少なくとも３つの化合物の第１の化合物が、前記少なくとも３つの化合物の第２または第３の化合物の投与に続いて投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも３つの化合物が薬学的組成物として投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９７】
前記少なくとも３つの化合物が経口、局所、経直腸、筋肉内、粘膜内、鼻内、吸入、眼内、および静脈内からなる群より選択される経路を介して投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９８】
前記少なくとも３つの化合物が経口経路を介して投与される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
請求項８０に記載の少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１００】
前記組成物がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、および薬学的に受容可能な塩の有効量を含む、請求項９９に記載の薬学的組成物。
【請求項１０１】
前記少なくとも３つの化合物のうちの少なくとも１つが制御放出製剤として投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項１０２】
３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、および修飾体が投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０３】
トピラメートが約１５ｍｇ／日〜約２５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０４】
トピラメートが約２５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
トピラメートが約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
トピラメートが約３００ｍｇ／日または約２７５ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
トピラメートが約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０８】
トピラメートが少なくとも週１回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０９】
トピラメートが少なくとも１日１回投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
オンダンセトロンが適用ごとに約０．０１μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約１００μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１１１】
オンダンセトロンが適用ごとに約０．１μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約１０．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
オンダンセトロンが適用ごとに約１．０μｇ／ｋｇ〜適用ごとに約５．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
オンダンセトロンが適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇまたは適用ごとに約３．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
オンダンセトロンが少なくとも週１回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１１５】
オンダンセトロンが少なくとも１日１回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１１６】
オンダンセトロンが１日１回投与される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
ナルトレキソンが適用ごとに約１．０ｍｇ〜適用ごとに約１００．０ｍｇの範囲の投薬量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１１８】
ナルトレキソンが適用ごとに約１０．０ｍｇ〜適用ごとに約５０．０ｍｇの範囲の投薬量で投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
ナルトレキソンが適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
ナルトレキソンが少なくとも週１回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１２１】
ナルトレキソンが少なくとも１日１回投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１２２】
ナルトレキソンが１日１回投与される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
トピラメートが約３００ｍｇ／日の投薬量で投与され、オンダンセトロンは適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与され、ナルトレキソンは適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１２４】
食欲をその必要がある対象において制御する方法であって、前記対象に少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップであって、前記化合物がセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、抗痙攣剤、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤からなる群より選択される、ステップと、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物を組み合わせて投与するステップを含む、方法。
【請求項１２５】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
アルコール乱用をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含み、それにより対象においてアルコール乱用を治療または予防する、方法。
【請求項１２７】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
大量飲酒をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含み、それにより対象において大量飲酒を治療または予防する、方法。
【請求項１２９】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
過剰飲酒をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含み、それにより対象において過剰飲酒を治療または予防する、方法。
【請求項１３１】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
問題飲酒をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含み、それにより対象において問題飲酒を治療または予防する、方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
大量薬物使用をその必要がある対象において治療または予防する方法であって、前記対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含み、それにより対象において大量薬物使用を治療または予防する、方法。
【請求項１３５】
前記大量薬物使用が、コカイン、メタンフェタミン、他の刺激薬、フェンシクリジン、他の幻覚薬、マリファナ、鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、およびオピエートからなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記大量薬物使用の頻度が少なくとも月１回である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記大量薬物使用の頻度が少なくとも週１回である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
さらに助言が前記対象に与えられる、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
さらに前記助言が書面、電子、または対人からなる群より選択される形式で与えられる、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記方法が、プラセボを投与して助言を与えること、薬物を投与せずに助言を与えること、および薬物を投与せず助言も与えないことからなる群より選択される方法よりも、前記大量薬物使用を治療または予防するのに有効である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしくは薬学的に受容可能な塩がトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである、請求項１４０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
少なくとも３つの本発明の化合物および場合により薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物、アプリケータ、ならびにその使用のための説明資料を備えた、本発明の化合物を投与するためのキット。
【請求項１４３】
少なくとも３つの本発明の化合物および場合により薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物、アプリケータ、ならびにその使用のための説明資料を備えた、本発明の嗜癖疾患または障害を治療するためのキット。
【請求項１４４】
前記キットがトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンを含む、請求項１４３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９６６，２６５号への優先権を得る権利がある。上記特許出願の全体の開示は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府によって資金援助を受けた研究または開発についての声明
本発明は、一部、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ助成金第ＡＡ０１２９６４号および第ＡＡ１３０７４号の下、米国政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は一般に、嗜癖関連疾患および障害ならびに衝動調節障害、特にアルコール関連疾患および障害を治療するための併用療法の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
神経科学の進歩により、アルコール依存の獲得および維持における各種の神経伝達物質系の薬理的挙動の理解が大幅に向上した。皮質−中脳辺縁系ドーパミン（ＣＭＤＡ）ニューロンを調節する神経伝達物質と直接または間接的にのどちらかで相互作用する薬剤は、過去十年間で最も薬理学的な戦略の中核を成してきた（総説については非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照）。最も乱用される薬物およびアルコールによる嗜癖性の影響には、腹側被蓋域で発生し、側坐核で中継され、皮質と他のより高度の脳中心部との多くの順方向接続を送信する、皮質−中脳辺縁系におけるドーパミン活性の上昇が介在する。直接ＤＡアンタゴニストが治療有効性を一貫して示していないのは、おそらく、直接シナプス後遮断と共に発生する高度の神経適応が、長期にわたるいずれの治療効果も軽減させるためである（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｉｔ−Ｄａｏｕｄ，２００２，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４９：３２７−３４４；Ｋｒｅｅｋら、２００２，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：７１０−７２６．
３つの主要な論点によって、アルコール依存の治療のための心理社会的または行動療法を補助する薬物の開発に対する科学的な関心が広まってきた。第１に、アルコール依存者の最大半分が、解毒、心理社会的、または行動治療の直後に再発する。第２に、神経科学の進歩は、アルコール乱用傾向と関連するアルコールの報酬効果の一部に介在する中間皮質辺縁系経路内の神経伝達物質系などの、複数の標的神経伝達物質系と関係している。このようなニューロン系に対抗するように設計された選択的薬剤によって、アルコール依存の治療の有効性が向上され得る。第３に、一部のアルコール依存者は、そのアルコール依存者に疾患の素因を与える生物学的異常を有することがある。このような生物学的に脆弱なアルコール依存者は、隠れた異常の矯正または緩和を目標とする特定の補助薬剤から恩恵を得ることがある。このような異常は複数の神経伝達物質を含むため、特定の系を標的とする薬剤の併用は、影響を受けた１つの経路のみの治療が単独でもたらすよりも、良好な臨床成績をもたらすことがある。それゆえ、多様なタイプのアルコール依存者のための併用に匹敵する最適な治療剤を得ることは、なお重要な研究目標である。
【０００５】
アルコール乱用および依存は広がっており、１９９２年にはアメリカの成人１４００万人がアルコール乱用またはアルコール依存であることと、アメリカ人の約１０％がその生涯のある時点にアルコール依存に影響されるであろうことが概算されている。アルコール依存は、アルコール使用への執着、耐性、および離脱症状を特徴とし、その発症および発現に影響を及ぼす遺伝的、心理社会的、および環境的因子を伴う慢性疾患である。研究は、アルコール依存の発症および維持に関するオピオイド（すなわちベータエンドルフィン）、ドーパミン（ＤＡ）、セロトニン（５−ＨＴ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、およびグルタミン酸塩の重要性を示している。現在までに、大半の薬物療法試験によって、単一の薬理作用物質が注目されてきた。しかし、これらの薬物療法によって一貫した結果が見出せないため、複数の神経伝達物質系または遺伝子を標的とする薬物の併用の有効性を研究することはおそらく、アルコール依存の治療ならびに他の嗜癖障害および衝動調節障害の治療のための将来の薬物療法の開発にとってより重要であろう。
【０００６】
多種多様な薬剤および行動療法がアルコール依存の治療に使用されてきた。アルコールのニューロン標的は、多くの神経伝達物質系およびＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、ＤＡ、オピオイド、およびセロトニンを含む、系に関与するかまたは系を制御する分子を含む（総説については、Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，５：９：１９４３−１９５５を参照）。
【０００７】
この分野で多くの研究が行われたにもかかわらず、米国では、アルコール依存用の薬物はほどんど承認されていない。承認された薬物は、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ビビトレクス（登録商標）／ビビトロール（登録商標）（ナルトレキソンの長期作用デポー製剤）、およびアカンプロセートである。ジスルフィラムは、アルコール代謝の毒性中間体であるアセトアルデヒドのレベルを上昇させる、アルデヒド脱水素酵素の不可逆的阻害剤であるジスルフィラムを摂取して、アルコールを飲む患者は、低血圧を引き起こす動脈および毛細管緊張の膨張拡大、悪心、嘔吐、顔面紅潮、頭痛を、そしておそらく一部の患者は、より悪化した症状を経験する。したがって、ジスルフィラム使用の背景の概念は、アルコール依存者が飲酒を不快な有害事象と関連付けて、結果としてさらなるアルコール消費を回避するということである。それにもかかわらず最近の研究は、ジスルフィラムがパートナーまたは配偶者によって投与されなければコンプライアンスが低いために、ジスルフィラムの有用性が制限されることを示している。
【０００８】
ナルトレキソンは、主な作用部位が中脳辺縁系経路内のμオピオイド受容体であり、側坐核（ＮＡｃ）でのＤＡ放出を減少させることによりアルコールの強化効果を推定的に遮断する。ナルトレキソンを使用した研究によって、オピオイドアンタゴニストがプラセボよりも渇望および多量飲酒の低減、ならびに禁酒日のパーセンテージの上昇に有効であるが、禁酒を必ずしも促進するわけではないことが報告されている。このような研究はナルトレキソンの有効性を裏付けているが、個人の服薬率が非常に高いまたはそれどころか全く服薬順守していないときのみの、他の報告は有用性の制限を裏付けている。
【０００９】
アカンプロセートは、ＧＡＢＡの構造類似体であり、最近解毒された患者の禁酒を促進することが認められた。正確な作用機序は不明であるが、この薬剤はＮＡｃにおけるグルタミン酸介在阻害性および興奮性神経伝達を回復させると考えられている。重要な寄与にもかかわらず、これらの薬物によって、アルコール治療、禁酒または大量飲酒レベルの低下さえも多くに理解されないままである。このことは、より有効な治療を施す薬剤を発見する必要性を示唆している。
【００１０】
セロトニン（５−ＨＴ）障害はおそらく、アルコール依存の発症に寄与している。アルコールは５−ＨＴに影響する受容体の基底レベルを上昇させるため、セロトニンの受容体は動物のアルコール使用に寄与している。５−ＨＴ受容体の７つの別個のファミリのうち、３つがアルコール依存に寄与することが公知である：５−ＨＴ１Ａ受容体はアルコール消費および耐性の発症に；５−ＨＴ２受容体は報酬に；５−ＨＴ３受容体は強化の発症に関与する可能性がある。このような証拠に基づき、複数のセロトニン作動薬が試験されたが、結果は一貫性がなかった。現在、セルトラリンおよびオンダンセトロン（セロトニン−３（５−ＨＴ３）のみがアルコール依存患者のあるサブタイプに対して、そしてフルオキセチンがうつ状態のアルコール依存者に対して可能性を示すと思われる（Ｋｅｎｎａ，２００５，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，２：１：７１−７８およびＪｏｈｎｓｏｎ，２０００，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２４：１５９７−１６０１を参照）。
【００１１】
５−ＨＴ３受容体は、アルコールの報酬効果の発現に関与している。行動薬理研究によって、アルコールの報酬効果の多くに、中脳および皮質におけるＤＡおよび５−ＨＴ受容体の相互作用が介在することが示されている。５−ＨＴ受容体は、中間皮質辺縁系ＤＡ含有ニューロンの末端に高濃度で分布しており、そこでこれらの脳領域でのＤＡ放出を制御する。これらのＤＡ経路、特にＮＡｃにおけるＤＡ経路は、アルコールを含む乱用物質の報酬効果への介在に極めて重要に関与している。５−ＨＴ３受容体遮断がＤＡ活性を低下させて、それゆえ乱用薬物（アルコールを含む）の報酬効果を低下させることは、少なくとも３つの異なる動物の実例から証明される。５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは：１）側坐核へのＤＡまたはエタノール注射によって誘発されたラットの過剰運動を減弱させる；２）ＤＡアンタゴニストのフルフェナジンによっても減弱される、ＤｉＭｅ−Ｃ７（ニューロキニン）誘発過剰運動を阻害する；３）複数の動物モデルで、異なる種にわたってアルコール消費を低下させる。
【００１２】
動物を用いた実験室での試験での飲酒および対象が選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を投与されたヒトの飲酒セッションにおける低下にもかかわらず、ＳＳＲＩを用いる大半の二重盲検プラセボ対照試験によって、飲酒またはアルコール依存のその他の尺度は低下していない。しかし最近の研究によって、疾患の異質性のために、アルコール依存者のサブタイプのＳＳＲＩに対する応答がおそらく異なることが示唆されている。
【００１３】
動物試験によって、５−ＨＴ３受容体が中脳ＤＡ放出を通じて生化学的および行動効果の一部を促進することが証明された。５−ＨＴ３アンタゴニストは動物試験でアルコール嗜好性を抑制することを一貫して示しており、最近の証拠は、５−ＨＴ３Ａ受容体サブユニットが５−ＨＴ３アンタゴニスト誘発されたアルコール消費の低下にとって不可欠であることを示唆している。
【００１４】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであるオンダンセトロンは、ＳＳＲＩに対して機能的に反対の効果を有し、５−ＨＴ３受容体におけるセロトニンアゴニズムを遮断する。オンダンセトロンは早発性アルコール症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ）（ＥＯＡ）には有効であり得るが、遅発性アルコール症（ｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ）（ＬＯＡ）には有効であり得ず、アルコール依存の発症年齢（２５歳以下対２５歳超）がアルコール依存を下位分類するための基準である（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２０００，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２４：１５９７−１６０１）。プラセボ対照試験では、参加者２７１名を、プラセボと比較したオンダンセトロンの１日２回の用量１、４、および１６μｇ／ｋｇによって、ＥＯＡおよびＬＯＡサブタイプに層別化した（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２０００，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２８４：９６３−９７１）。オンダンセトロンを投与したＥＯＡ患者は、全群にわたるＬＯＡと比較して、飲酒の著しい減少を示した（特に１日２回４μｇ／ｋｇを投与した患者）。別の研究では、オンダンセトロン治療は、ＬＯＡと比較して、ＥＯＡでの飲酒結果の改善に関連している可能性が高いことが示された（Ｋｒａｎｚｌｅｒら（２００３，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２７：１１５０−１１５５）。オンダンセトロンは、早発性アルコール症の個人で引き続き調査されている。
【００１５】
これらの効果の差は不明である；しかし１つの仮説は、生物学的素因を持つアルコール依存者はセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）に主に関連するセロトニン作動機能が調節不全であることを示唆している（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２０００，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２４：１５９７−１６０１）。ＳＥＲＴの多形変種（５’−ＨＴＴＬＰＲ）は、ＥＯＡおよびＬＯＡアルコール依存者それぞれで、オンダンセトロンおよびセルトラリンの有効性に関与することが仮定されている。疫学研究によってアルコール依存が５０〜６０％の遺伝率を示すと仮定すると、一部のアルコール依存者における遺伝的素因に少なくとも一部は依存する薬物療法に対する前向きな結果に対する見通しは有望である。したがって最近の研究は、アルコール依存に関連する遺伝要素の線引きが試みられてきた。これらの発見結果によってアルコール消費での５−ＨＴが果たす重要な役割が強調されているが、セロトニン作動薬を使用した治験によって、応答者と非応答者との間に線引きすることは困難である。
【００１６】
動物試験は、変動するＤＡレベルが渇望に寄与しており、次に節制中のアルコール依存者での再発を引き起こすことを示唆している。中脳辺縁系経路によってＤＡ放出を操作するアルコールキューに関連する報酬および統合失調症の陽性症状は、同様のドーパミン作動性機能不全を分担しているように見える。おそらくＤＲＤ２のアップレギュレーションを引き起こす、ＤＲＤ２にてＤＡ占有を制御する精神遮断薬は、統合失調症の陽性症状の減少および物質使用の減少に関連している可能性がある。
【００１７】
ハロペリドール、チアプリド、オランザピン、およびクロザピンはすべて、渇望およびアルコール消費を減少させる、または禁酒を増加させる多様な有効性度を示している。これらは研究するのに理論的に興味深い薬物であるが、典型的なまたは典型的でない精神遮断薬の副作用に関連するリスクは、重大なアルコール依存の治療剤としてＤＡアンタゴニストを使用する利益を上回っている。
【００１８】
典型的でない精神遮断薬であるアリピプラゾールには、このような関連薬剤に関連する制限的な副作用がほとんどない。アリピプラゾールは、混合ＨＴ１Ａ／２Ａ活性を備えた部分ドーパミンアゴニスト（ＰＤＡ）である。他のＰＤＡと同様に、アリピプラゾールは、ＤＡ受容体に結合する高い親和性を有するが、固有活性は低く、続いて高ドーパミン作動性または低ドーパミン作動性有用性条件それぞれの下でアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する。さらに、混合ＨＴ１Ａ／２Ａ受容体薬としてのアリピプラゾールは、アルコール消費を低減し得る薬剤として提案されてきた。
【００１９】
それにもかかわらず、直接ドーパミン遮断剤としてのこのような薬剤についての広範囲の研究によって、アルコールまたは薬物使用関連障害の臨床治療剤として有用であると証明されてはいない。これはおそらく、直接ドーパミン遮断剤が脳で急速な神経適応を生じて、それによりいずれの早期の治療効果も低減させるためである。さらに、有害事象を生じがちなその傾向のために、直接ドーパミン遮断薬は患者が確実に摂取しない；それゆえアルコールまたは物質の使用、乱用、または依存のために治療剤として有効であるその能力が制限される。
【００２０】
中脳および皮質ＤＡ経路は、アルコール報酬効果に介在する。アルコール消費はＧＡＢＡ受容体活性を上昇させ、ＧＡＢＡ受容体活性は中脳ＤＡニューロンを阻害して、ＤＡ神経伝達を促進する。非Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）グルタミン酸アンタゴニストはＧＡＢＡ活性に対抗して、それゆえＤＡ放出を減少させる。トピラメート（ＧＡＢＡ／グルタミン酸調節薬）およびガバペンチンは、ＦＤＡ承認抗てんかん薬である。トピラメートは、中脳におけるＤＡ低下の促進を生じるＧＡＢＡ阻害の上昇、カイナイトまたはＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体サブタイプを活性化するカイニン酸の拮抗作用、ならびに炭酸脱水酵素ＩＩおよびＩＶ型アイソザイムの阻害を含む、複数の作用機序を有すると考えられている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００４，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２８：１１３７−１１４４）。ガバペンチンはグルタミン酸を減少させ、脳におけるＧＡＢＡ神経伝達を増加させる。したがって理論的に、これらの薬剤の独自の薬理学は、アルコール依存および離脱症状の治療に十分に適しており、早期禁酒期間に見られる脳調節不全を正常化できる。
【００２１】
二重盲検プラセボ対照試験では、男女１５０名にトピラメートを１日最大３００ｍｇ、１２週間にわたって滴定した（Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１：１６７７−１６８５）。トピラメート群の患者はプラセボと比較して、１日のドリンク、飲酒日数、および飲酒日のドリンクの著しい減少、禁酒日数の著しい増加、ならびに著しく低い渇望を報告した。禁酒は試験の開始時点での目標ではないため、治療の禁酒開始段階の間には、薬剤はより有益である可能性がある。ガバペンチンはアルコール禁断症候群においてベンゾジアゼピンの代用としての使用が増加しているように思われるが、アルコール依存において禁酒を促進するナルトレキソンの潜在的な補助剤としてのその使用についても研究されている。
【００２２】
ナルトレキソンおよびアカンプロセートを併用するための基準は、アルコール依存の正負の強化に存在する。ナルトレキソンは、ドーパミン放出を調節するβ−エンドルフィンオピエート系によって影響されるアルコール使用の負の強化に影響を及ぼすことができる。不安を低減させるために、または離脱症状を緩和するために飲酒するときに発生する負の強化は、アカンプロセートの禁酒強化効果によって補助され得る。各薬物はそれぞれ、治療および飲酒結果に中程度であるが重要な効果を及ぼすように思われるが、ナルトレキソンによる再発率の低下ならびにアカンプロセートによる飲酒頻度の減少および禁酒促進を利用することが、アルコール依存を治療する行動戦略に加えて両者を併用した併用試験の基準であった。
【００２３】
ＥＯＡには、ナルトレキソンをオンダンセトロンと共に投与した。８週間の二重盲検プラセボ対照試験において、併用はプラセボと比較して、１日当りのドリンクおよび飲酒日当りのドリンクを著しく減少させ、禁酒日数のパーセンテージに正の効果を有することが見出された（Ａｉｔ−Ｄａｏｕｄら、２００１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５４：２３−２７）。著者らは、オンダンセトロンのナルトレキソンへの添加がＥＯＡ患者サブタイプに相乗作用を与えられることを示唆した。
【００２４】
オンダンセトロンおよびトピラメートはどちらも、おそらく皮質−中脳辺縁系ドーパミン（ＣＤＭＡ）に対するその作用によって、ヒトのアルコール依存を治療するのに有効であることが判明している。
【００２５】
アルコール依存および暴飲の治療および防止を試みるために、多様な種類の併用療法が使用されている。たとえばＡｎｔｏｎら（２００６，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２９５：２００３−２０１７）は、薬物療法（ナルトレキソンおよびアカンプロセート）を行動療法と併用した。しかし、併用薬物療法の有用性に関する証拠は現在不足している（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，２００５，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，７２：９：１７７５−１７８０）。併用療法は、他の嗜癖関連疾患および障害を治療する試みでも試験されている。
【００２６】
当分野には、嗜癖関連疾患および障害を治療するのに有用な組成物および方法に対する長年の切実な要求がある。本出願はこの要求を満たすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｗｉｓｅ  ａｎｄ  Ｂｏｚａｒｔｈ、Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．，（１９８７）９４：４６９−４９２
【非特許文献２】Ｈｙｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｌｅｎｋａ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００１）２：６９５−７０３
【非特許文献３】Ｋｏｏｂ、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（２００３）２７：２３２−２４３
【非特許文献４】Ｗｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｐｏｒｒｉｎｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００２）２２：３３３２−３３３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、一態様において、アルコールまたは薬物摂取の厳格な減少または中止を生じるための特定の投薬範囲内で、単一の複合製剤として使用可能である、または単独に使用される、複数の薬剤の、好ましくは少なくとも３つの異なる薬剤の併用を開示するという点で、従来技術とは異なる。一態様において、２つ以上の薬剤が投与される。別の態様において、３つ以上の薬剤が投与される。さらに、本発明は、併用が安全かつ最小限の有害事象で投与できるようにする独自の投薬戦略を含む。
【００２９】
それにもかかわらず、これは複雑な神経適応脳系であり、慢性的な薬剤投与によって神経変化がしばしば逆転し得ることが強調されねばならない。本発明に関する１つの重要な点は、提案された神経調節のほとんどが、主にグルタミン酸作動性およびセロトニン作動性のイオンチャネルを介して発生するので、ニューロン神経適応の能力が低下するということである。したがって、脳は慢性的な薬剤投与後に迅速な神経適応を示さないので、この併用が比類なく良好に作用することを期待するのは合理的であろう。
【００３０】
本明細書では、直接ドーパミンアンタゴニストの使用よりも有望な手法は、セロトニン作動性受容体、オピエート受容体、グルタミン酸（ＧＬＵ）受容体、またはガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体における効果を通じた皮質−中脳辺縁系ＤＡ機能の間接調節物質である薬剤の開発であろうことが提案される。現在までにこの手法による最も有望な薬剤は、スルファメート置換フルクトピラノース誘導体であるトピラメートである。実際に、アルコール依存のトピラメートは安全で有効な治療剤である。しかし、トピラメートの治療応答を向上させる薬理学的機会が残されている。皮質−中脳辺縁系ニューロンが側坐核（ＮＡｃｃ）などの重要な脳強化領域におけるオピオイドを含む複数の神経伝達物質系との相互作用を有し、アルコールがこれらの同じ神経伝達物質に複数の多様な効果を有することを考えれば、オピーエートアンタゴニストであるナルトレキソンのトピラメートへの添加が同時発生的にＣＭＤＡ機能を調節するように作用して、アルコール強化をより確実に抑制することを提案するのは合理的である。本質的に、トピラメートおよびナルトレキソンのこのような併用は、アルコール依存者を治療する際に追加のまたは相乗的な治療応答をもたらすであろう。さらに、トピラメートおよびナルトレキソンの併用の送達によって、−腹側被蓋領域から吻側に眼窩前頭皮質を通じた−脳の広範囲の領域においてＣＭＤＡ神経調節が生じるので、薬剤併用の神経薬理学的効果が神経調節をあまり受けず、長期・慢性投薬によって治療効果が維持されるであろうことが提案される。さらに上述のように、オンダンセトロンの効果によって、オンダンセトロンは本発明に含まれる薬物併用療法での第３の薬剤として有用となる。
【００３１】
さらに、トピラメートおよびナルトレキソンはどちらも−おそらく各種の機序によって（ナルトレキソンは腸運動性および満腹に対する末梢効果、トピラメートはグルコース代謝に対する中枢または代謝効果によって）−減量を生じる能力を有するので、これらの効果は累積されるか、または相乗的であり、肥満を治療するのに使用できる治療剤を産生し得る。実際に、肥満治療のためのこの併用の魅力は、大量の食物を消費したいという（ＣＤＭＡニューロンも介在する）渇望または衝動性の低下と並んで、減量が誘発されるということであろう。
【００３２】
本願は、嗜癖障害の治療のための、および肥満を含む関連する衝動性のための、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンの併用を開示する。本発明は、他の薬物と同様にトピラメートおよびナルトレキソンの併用を、本発明を最適化する複数の形式で調合することを含む。
【００３３】
本発明の化合物が同時に投与されるとき、化合物は本発明の２つ以上の化合物を含有する剤形で投与することができる。
【００３４】
本発明は、アルコール依存などの嗜癖障害の治療または予防のために薬物を併用する手法を含む。大半の乱用薬物の強化効果にはＣＭＤＡニューロンが介在するので、本発明は、（これに限定されないが）アルコール、摂食、コカイン、メタンフェタミン、マリファナ、タバコの乱用および嗜癖、ならびにこれに限定されないがギャンブルおよびセックスを含む他の嗜癖行動を含む、嗜癖障害の有効な治療剤としてのトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンなどの薬物を用いた併用療法を提供する。本明細書に記載する予期せぬ発見に基づいて、当業者はここで、併用薬物療法に有用な本発明の化合物がいくつかの例において併用の一部の代わりに単独で使用できることを認識するであろう。さらに本願に基づいて、当業者は、併用薬物療法に有用な本発明の化合物がいくつかの例において任意の併用で使用できることを認識するであろう。本明細書で開示するような有用な併用療法の現在の発見まで、当業者はこのような認識を有さなかったであろう。
【００３５】
特に有用であり得る正確な薬剤併用は、明らかでないし、単独で効果を有する可能性がある任意の２つ以上の化合物の単なる添加でもないであろう。この証拠として、好適な例は、現在までに試行され科学文献で公開された併用は、単一の薬剤よりも有効であることが証明されていないだけでなく、プラセボよりもなお有効でないことである。たとえば欧州の研究ではナルトレキソンとアカンプロセートの併用が相加効果を有するであろうことが提案されているが、このことはその研究の発見結果ではない。その研究の結果によって併用がアカンプロセートよりも良好であり得ることが提案されたが、併用がナルトレキソン単独よりも著しく良好であることは示していない（Ｋｉｅｆｅｒら、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，６０：９２−９９）。さらに、最近米国で実施されたはるかに大規模なサンプルの研究では、ナルトレキソンおよびアカンプロセートの併用が単独のどちらかの薬剤またはプラセボよりも良好でなかった（Ａｎｔｏｎら、ＪＡＭＡ  ２００６，２９５：２００３−２０１７）。したがって、ナルトレキソンおよびアカンプロセートの併用がアルコール治療に対して相加効果を有するという、信頼できる証拠はない。さらに、ガバペンチンおよびナルトレキソンならびにナルトレキソンおよびセルトラリンなどの、それ自体で潜在的に有用な他の薬剤の提案された併用はいずれも、単一の薬剤またはプラセボに勝る効果の改善を示すことができていない。それゆえ、薬剤単独よりも、またはプラセボよりもなお優れているであろう適正な薬剤の併用は明らかでなく、これまでのところ高い信頼性で達成されておらず、当分野の通常の技能または知識からは予測できない。
【００３６】
直接ドーパミン遮断剤に関して、先に試験された手法よりも有望なその使用に関する手法が本明細書で仮定され、手法はアルコールの使用、乱用、または依存に対する潜在的な治療剤としてのドーパミン機能の神経調節物質（直接ドーパミン遮断剤よりもむしろ）の使用を含む。このような薬剤は、迅速な神経適応を誘発する可能性が低下しており、好適な有害作用プロフィール有するはずである。さらに我々は、技術水準を考慮すると現在明らかではないが、このような神経調節物質の適正な併用が有効性を向上させ、有害事象を減少させることによってなお一層有益であり得ることを提案する。
【００３７】
一実施形態により、本発明は、対象に少なくとも２つの抗アルコール剤または化合物の治療的有効量、および場合により他の治療剤を投与するステップを含む、アルコール関連疾患または障害を治療または予防する組成物および方法を提供する。好ましくは、少なくとも３つの抗アルコール剤または化合物が併用療法で使用される。本発明は、心理社会的管理技法の補助的な使用をさらに含む。一態様において、薬物併用療法は、心理社会的管理技法と併用したときに、単独よりも有効である。別の態様において、心理社会的管理技法と併用された薬物併用療法は、薬物併用療法単独よりも有効である。一態様において、本発明は、セロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡ阻害薬、ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡチャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、ＮＭＤＡ遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、抗オレキシン剤、カンナバノイド受容体１の制御因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される、少なくとも２つの化合物、または好ましくは少なくとも３つの化合物、もしくはその類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、および薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含む、対象のアルコール関連疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。一態様において、ニューロキニンはＮＰＹである。本発明は、他の小型分子およびペプチドを投与するステップをさらに含む。
【００３８】
一実施形態において、治療されるアルコール関連疾患または障害は、これに限定されないが、早発性アルコール症、遅発性アルコール症、妄想を伴うアルコール誘発精神病性障害、アルコール乱用、過剰飲酒、大量飲酒、問題飲酒、アルコール中毒、アルコール離脱症状、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール誘発精神障害、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発または関連双極性障害、アルコール誘発または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能障害、アルコール誘発睡眠障害、アルコール誘発または関連ギャンブル障害（ｇａｍｂｌｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アルコール誘発または関連性的障害、特定不能アルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱症状を含む。一態様において、アルコール関連疾患または障害は、早発性アルコール症である。別の態様においてアルコール関連疾患または障害は、遅発性アルコール症である。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、治療前のアルコール消費の頻度と比較して、アルコール消費の頻度を低下させる組成物および方法を提供する。当業者は、頻度が対象による前の消費と、または治療を受けていない対照対象による消費と比較できることを認識するであろう。一態様において、アルコール消費の種類は、大量飲酒である。別の態様において、アルコール消費の種類は、過剰飲酒である。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、治療前に消費されたアルコールの量と比較して、または治療を受けていない対照対象によるアルコール消費と比較して、対象が消費したアルコールの量を減少させる組成物および方法を提供する。
【００４１】
当業者は、いくつかの例において、嗜癖障害を治療している対象が必ずしも依存性でないことを認識するであろう。このような対象はたとえば、アルコールを乱用する、大量に飲酒する、過剰に飲酒する、問題飲酒者である、または大量薬物使用者である対象を含む。本発明は、非依存性対象のこのような行動を治療または予防する組成物および方法を提供する。
【００４２】
本発明の一実施形態において、本発明は、治療を受けていない対照対象と比較して、アルコール消費に関連する身体的または心理的続発症を改善する組成物および方法を提供する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、治療を受けていない対照対象と比較して、対象の禁酒率を上昇させる組成物および方法を提供する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、治療前のアルコール消費のレベルと比較して、または治療を受けていない対照対象によるアルコール消費のレベルと比較して、アルコール消費の平均レベルを低下させる組成物および方法を提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、治療前の対象によるアルコール消費と、または治療を受けていない対照と比較して、アルコール消費を減少させるおよび禁酒を増加させる組成物および方法を提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、早発性アルコール症の素因がある対象を治療する組成物および方法を提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、遅発性アルコール症の素因がある対象を治療する組成物および方法を提供する。
【００４８】
当業者は、アルコール関連疾患または障害に罹患した対象を特徴付け得るアルコール消費の複数のパラメータまたは特徴があることを認識するであろう。併用療法が２つ以上のパラメータを治療するのに有効であり得ること、および治療の有効性を解析する複数の方法があることも認識されるであろう。アルコール消費またはアルコール消費の頻度を測定するときに解析するパラメータは、これに限定されないが、大量飲酒日、大量飲酒日数、平均飲酒日、１日当りのドリンク、禁酒日、所与の期間にわたって大量飲酒しないまたは禁酒する個人の数、および渇望を含む。主観的および客観的尺度の両方を使用して、治療の有効性を解析できる。たとえば、対象はこのような報告のために規定された指針および手順に従って自己報告できる。手順は、治療の前、間、および後に各種の回数で実施できる。さらに、アルコール消費を測定するためのアッセイが利用できる。このようなアッセイは、呼気アルコールメーター読取値、血清ＣＤＴおよびＧＧＴレベルの測定、および５−ＨＴＯＬ尿レベルの測定を含む。
【００４９】
本発明は、併用薬物療法と併せて使用される補助療法もさらに提供する。本発明は、対象が心理社会的管理プログラムも受ける補助療法または治療をさらに提供する。心理社会的管理プログラムは当分野で公知であり、これに限定されないが、短期行動コンプライアンス向上治療（Ｂｒｉｅｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、認知行動対処技能療法（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｐｉｎｇ  Ｓｋｉｌｌｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、モチベーション向上療法（Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、１２段階促進療法（Ｔｗｅｌｖｅ−Ｓｔｅｐ  Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ）（アルコール中毒者更生会）、併用行動介入（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）、医学的管理、精神分析、精神力動治療、ならびに生物社会心理的、報告、感情移入、要求、直接助言および評価を含む。本発明は、催眠および鍼治療を含む、さらなる補助療法および治療の使用もさらに含む。
【００５０】
本発明は、薬物併用療法と併せて対象に提供される助言もさらに提供する。助言は、一連の過剰飲酒の生じ得る結果に関する説明、飲酒を監視するためのカレンダーまたは他の方法、および飲酒を減少または中止する方法に関する説明または提案を構成する。このような戦略のいずれも、単独または任意の併用のどちらかで、長短に関係なく、助言を構成することができる。助言は、書面、電子、または対人などの形式で与えることができる。一実施形態において、薬物併用療法は、単にプラセボを投与して助言を与えること、薬物を投与せずに助言を与えること、または薬物を投与しないこともしくは助言を与えないことよりも治療または予防に有効である。一態様において、併用薬物療法は、心理社会的管理プログラムと組み合わせて使用される薬物療法よりも治療または予防で効果的である。
【００５１】
一実施形態において、投与される化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１日１回投与される。一態様において、投与される化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１日２回投与される。別の実施形態において、投与される化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも週１回投与される。また別の実施形態において、投与される化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも月１回投与される。
【００５２】
一実施形態において、化合物のうちの少なくとも１つは、セロトニン受容体アンタゴニストである。一態様において、セロトニン受容体は、セロトニン−３受容体である。一態様において、化合物はオンダンセトロンである。
【００５３】
一実施形態において、少なくとも３つの異なる化合物が対象に投与される。
【００５４】
当業者によって、投与される複数の化合物、好ましくは３つ以上の化合物は必ずしも同時にまたは同じ用量で投与される必要がないことが認識されるであろう。一態様において、薬物併用療法の一部として投与される化合物は、別々に投与される。別の態様において、第１の化合物は、第２または第３の化合物が投与される前に投与される。また別の態様において、第１の化合物および第２の化合物はほぼ同時に投与されるが、第３の化合物は別の時点で投与される。さらなる態様において、第１の化合物は、第２の化合物または第３の化合物の投与に続いて投与される。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物をさらに提供する。薬学的組成物は、本発明の１つ以上の化合物、およびその生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、修飾体、ならびに薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含み得る。一実施形態において、化合物は薬学的組成物として投与される。
【００５６】
投与経路は、投与される化合物の種類によって変わることがある。一態様において、化合物は、経口、局所、経直腸、筋肉内、粘膜内、鼻内、吸入、眼、および静脈内などの経路で投与される。
【００５７】
本発明は、制御放出製剤としての本発明の化合物の投与をさらに提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、少なくとも３つの化合物の投与を提供し、化合物の少なくとも３つはトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンである。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンの有効量を含む薬学的組成物を使用してアルコール関連疾患および障害を治療する組成物および方法を提供する。
【００６０】
投与される活性化合物の投薬量は、治療される状態、特定の化合物、ならびに治療される対象の年齢、性別、体重、および健康状態、化合物の投与経路、および投与される組成物の種類（錠剤、ジェルカプセル剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、吸入器、エアゾール剤、エリキシル剤、口内錠、注射、パッチ、軟膏、クリームなど）によって変わるであろう。本発明はヒトおよび動物での使用の両方に用途があることが理解されるはずである。
【００６１】
たとえば、ヒトへの経口投与に関する一実施形態において、約０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の、または約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の、または約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量が一般に十分であるが、治療される障害、治療期間、対象の年齢、性別、体重、および／または健康状態などによって変わるでああろう。薬物の併用は使用される薬物すべてを含有する製剤で投与することができるか、または薬物を別々に投与することができる。いくつかの場合では、投与の複数の用量／回数が必要または有用であろうことが予想される。さらに、たいていの治療レジメンでは、少なくとも２つの化合物が使用されるであろう。一態様において、少なくとも３つの化合物が投与されるであろう。本発明は、治療期間の長さの変更をさらに提供する。
【００６２】
トピラメートは、併用薬物治療で有用な薬物として本明細書で開示される。一実施形態において、トピラメートは約１５ｍｇ／日〜約２５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で提供される。一態様において、トピラメートは約２５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される。なお別の態様において、トピラメートは約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲の投薬量で投与される。一態様において、トピラメートは約４００ｍｇ／日の投薬量で投与される。別の態様において、トピラメートは約４００ｍｇ／日の投薬量で投与される。さらなる態様において、トピラメートは約３００ｍｇ／日の投薬量で投与される。なおさらなる態様において、トピラメートは約２７５ｍｇ／日の投薬量で投与される。一態様において、トピラメートは約１ｍｇ／日の用量で投与される。一態様において、最大３００ｍｇ／日が投与される。
【００６３】
一実施形態において、トピラメートは約１ｍｇ／ｋｇの用量で提供される。一態様において、トピラメートは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される。一態様において、トピラメートは約１００ｍｇ／ｋｇの用量で提供される。一実施形態において、トピラメートは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬量で投与される。
【００６４】
トピラメート（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ８Ｓ；ＩＵＰＡＣ名：２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリジン）−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート；ＣＡＳ登録番号９７２４０−７９−４）は、次の構造を有する：
【００６５】
【化１】
2010537990.tif 000003
向精神薬の重要な態様は、体重増加を生じることである。このような体重増加の増大によって、異常な糖、脂肪、および炭水化物代謝を含む一連の代謝上の問題が引き起こされることがある。トピラメートは減量を生じて、内分泌機能を改善することができるため、本明細書では、アルコールおよび他の任意の乱用薬物と同様にトピラメートが併用される他の向精神薬によって引き起こされた体重増加を緩和するために、トピラメートが使用され得ることが提案される。
【００６６】
トピラメートの重要な有害事象は、認知障害である。一般集団において、このことは、トピラメートを摂取する個人の２．４％で報告されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ：Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ（ＲＷＪ−１７０２１−０００），１０ｔｈ  ｅｄ．；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００５）。物質乱用の分野では、認知障害の発生率は約１８．７％である（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＡ，Ａｉｔ−Ｄａｏｕｄ  Ｎ，Ｂｏｗｄｅｎ  ＣＬら、Ｏｒａｌ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００３，３６１：１６７７−１６８５）。トピラメート関連の認知効果は、その抗グルタミン酸作動性特性によるものである。したがって、セロトニン−３受容体アンタゴニストであるオンダンセトロンが、このような認知障害の愁訴を軽減するであろうことは明らかでない。オンダンセトロンは、トピラメートに関連する認知障害を緩和するらしい、おそらくＧＡＢＡ系との相互作用を介したコリン作動性効果を有すると思われる。それゆえ、この三重併用によって報告された認知障害の割合がトピラメート単独の場合の認知障害の割合よりも低いことが予想されるはずである。
【００６７】
オンダンセトロンは、本発明の併用薬物療法で有用な薬物として本明細書で開示される。併用療法の１つの化合物として使用されるときのオンダンセトロンを投与するための投薬量および治療レジメンは、オンダンセトロンが共に投与される他の１つもしくは複数の薬物に基づいて、または対象の年齢、性別、健康状態、および体重などの他の基準にしたがって変更され得る。本発明は、約０．０１μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１．０μｇ／ｋｇ、約５．０μｇ／ｋｇ、約１０．０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ、約１．０μｇ／ｋｇ、約５．０μｇ／ｋｇ、および約１０．０μｇ／ｋｇなどの各種の用量でのオンダンセトロンの使用を提供する。別の実施形態において、オンダンセトロンは、適用ごとに約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。一態様において、オンダンセトロンは、適用ごとに約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。また別の態様において、オンダンセトロンは、適用ごとに約１．０μｇ／ｋｇ〜約５．０μｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。さらなる態様において、オンダンセトロンは、適用ごとに約４．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される。別の態様において、オンダンセトロンは、適用ごとに約３．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与される。一態様において、オンダンセトロンは、１日２回、約４μｇ／ｋｇ（約５０ｋｇ〜１５０ｋｇの体重では、１日２回、約０．２５〜０．６ｍｇ）の用量で投与される。
【００６８】
オンダンセトロン（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ；ＣＡＳ登録番号９９６１４−０２−５；ＩＵＰＡＣ名：９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン）は、次の構造を有する：
【００６９】
【化２】
2010537990.tif 000004
本発明は、本明細書で開示した薬物併用療法の一部としてナルトレキソンなどの他の薬物の使用をさらに提供する。一実施形態において、ナルトレキソンは、約１０ｍｇ／日の用量で投与される。一態様において、ナルトレキソンは、約５０ｍｇ／日の投薬量で投与される。一態様において、ナルトレキソンは約１００ｍｇ／日の投薬量で投与される。一態様において、ナルトレキソンは、適用ごとに約１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で投与される。別の態様において、ナルトレキソンは、適用ごとに約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。本発明のさらなる態様において、ナルトレキソンは、適用ごとに約２５ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態において、ナルトレキソンは少なくとも月１回投与される。さらなる実施形態において、ナルトレキソンは月１回投与される。一実施形態において、ナルトレキソンは少なくとも週１回投与される。別の実施形態において、ナルトレキソンは少なくとも１日１回投与される。さらなる実施形態において、ナルトレキソンは少なくとも１日２回投与される。一態様において、ナルトレキソンは１日２回投与される。
【００７０】
ナルトレキソン（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４；１７−（シクロプロピルメチル）−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンヒドロクロライド；ＣＡＳ登録番号１６５９０−４１−３）は、次の構造を有する。
【００７１】
【化３−１】
2010537990.tif 000005
ナルトレキソンへのコンプライアンスを低下させる重要な有害事象−悪心および嘔吐−も有する。実際に、アルコール試験で個人の１５％が５０ｍｇ／日のナルトレキソン用量に耐えることができなかった。実際に、アルコール試験で被験者の１５％が５０ｍｇ／日のナルトレキソン用量に耐えることができなかった。このことにより、悪心および嘔吐の発生率を低下させるための、ナルトレキソンを低速で放出するデポー製剤の開発が行われた。それにもかかわらず、デポー製剤は、薬剤の経口形と同様のコンプライアンス率を有するように思われる。重要なことには、オンダンセトロンは腸運動性を低速にすることによって、悪心および嘔吐を減少させる。したがって、オンダンセトロンをナルトレキソンに添加する併用によって、ナルトレキソンによる悪心および嘔吐が減少するであろう。コンプライアンスの上昇により多くの人々が治療に耐えることが可能であり、５０ｍｇ／日の通例投与されるナルトレキソンの用量よりも多い用量が投与されて治療応答を改善するので、このことは重要な治療上の進歩である。
【００７２】
少なくとも３つの化合物が投与される一実施形態において、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンが投与される。一態様において、トピラメートは約４００ｍｇ／日もの投薬量で投与され、オンダンセトロンは１日２回、約１〜１０μｇ／ｋｇの投薬量で投与され、ナルトレキソンは約２５ｍｇ／投与〜約１５０ｍｇ／投与の投薬量で投与される。さらなる態様において、トピラメートは約３００ｍｇ／日の投薬量で投与され、オンダンセトロンは１日２回、約４．０μｇ／ｋｇの投薬量で投与され、ナルトレキソンは約２５〜５０ｍｇ／投与の投薬量で投与される。
【００７３】
一態様において、治療は、治療の開始時に全用量のオンダンセトロンおよびナルトレキソンを併用するステップと、続いて治療の最初の２、３週間にわたって、好ましくは約６週間にわたって０〜約３００ｍｇ／日のトピラメート投与を滴定するステップとを含む。この滴定手順を使用して、さらなる薬剤投与を妨げるであろう重大な有害事象の発現を回避する。たとえばオンダンセトロンは、１日２回、４μｇ／ｋｇ（５０〜１５０ｋｇの体重では、１日２回、約０．２５〜０．６０ｍｇ）のおおよその用量で、ナルトレキソンは最大１００ｍｇ／日の用量で投与することが可能である。次に、トピラメート投与は、約６週間にわたって０〜３００ｍｇ／日で滴定されるであろう。
【００７４】
この多様な投与スケジュールは、トピラメートおよびオンダンセトロンの併用が相加的であるが、ナルトレキソンの添加はアルコール強化に対する応答を完全に鈍化させるという、本明細書に記載した観察に基づいている。本明細書に記載した実験の最初の仮説が、ナルトレキソンのトピラメートへおよびオンダンセトロンへの添加が単に相加的であろうということだったため、このことは予想に反した結果である。代わりに、三重併用によって、動物におけるアルコール回復の完全な鈍化が生じる。この三重併用は、ヒトに移行した場合、アルコールからの回復期間後には、再発への動因の大幅な抑制を生じることを含む。したがって本発明は、過剰に飲酒する動因または傾向を消滅させるのに匹敵する能力をさらに含み、薬剤を開始するときにまだ飲酒しているアルコール依存者によるアルコール消費を中止または厳しく減少する助けとなるはずである。当業者は、投与の用量およびスケジューリングが治療される対象の年齢、性別、体重、全身健康状態、および特定のアルコール関連問題の重症度などの変数に基づいて調整できることを認識するであろう。
【００７５】
一実施形態において、対象を２つ以上の化合物の併用で治療する結果は、いずれかの化合物を単独で使用する効果と比較して相加的である。このことは、３つ以上の化合物が投与される場合に、ほんの２つ以上のすべての薬物の併用に関して結果が相加的であろうことを意味するものではない。一態様において、２つ以上の化合物を使用するときに見られる効果は、化合物のいずれかを単独で使用するときよりも大きい。一実施形態において、対象を２つ以上の化合物の併用で治療した結果は、少なくとも２つの化合物に関して、化合物を単独で使用した効果と比較して相乗的である。
【００７６】
一実施形態において、他の化合物、たとえばオンダンセトロンは、トピラメートおよびナルトレキソンと組合せて使用され得る。
【００７７】
さらなる化合物を使用して本発明の対象を治療することができる。上述の少なくとも２つの薬物、または少なくとも３つの薬物の併用治療に加えて、本発明は、これに限定されないが、ジスルフィラム、アカンプロセート、セルトラリン、ガランタミン、ナルメフェン、ナロキソン、デスオキシペガニン、ベンゾジアゼピン、精神遮断薬、リスペリドン、リモナバント、トラゾドン、バクロフェン、カンナバノイド受容体１の制御因子、オレキシンの制御因子、およびアリピプラゾールを含む、本発明の疾患または障害を治療または防止する少なくとも１つのさらなる化合物の投与をさらに提供する。一態様において、さらなる化合物は併用療法薬のトピラメートおよびオンダンセトロンと共に使用される。当業者は、これらのさらなる化合物を使用する併用療法が、いくつかの場合では相加効果を、そしていくつかの場合では相乗効果を有することを認識するであろう。これらの併用を試験する方法および結果を解析する方法は、当分野で公知である。
【００７８】
アルコール関連疾患および障害などの嗜癖関連疾患および障害を治療または予防するための本明細書に記載した併用薬物療法に加えて、さらなる種類の化合物を投与して、さらなる嗜癖関連疾患および障害を治療することが、または他の疾患および障害を治療することができる。さらなる種類の化合物は、これに限定されないが、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、アミノ酸、興奮薬、鎮痛薬、食欲抑制化合物、食欲減退薬、抗不安剤、抗うつ薬、降圧薬、抗炎症薬、制吐薬、抗好中球減少薬（ａｎｔｉｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ）、抗強迫剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、食欲抑制薬、血糖調節薬、炭酸脱水酵素阻害薬、強心薬、心血管剤、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ不活性化剤、認知アジュバント（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｄｊｕｖａｎｔ）、認知強化薬、ホルモン、記憶アジュバント（ｍｅｍｏｒｙ  ａｄｊｕｖａｎｔ）、精神機能強化薬、気分調節薬、精神遮断薬、神経保護薬、向精神薬、弛緩薬、催眠鎮静薬、刺激薬、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害薬、甲状腺ホルモン様剤、脳虚血剤、血管収縮薬、および血管拡張薬を含む。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、中間皮質辺縁系ドーパミン活性を低下させるのに有用な方法および組成物を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、中間皮質辺縁系ドーパミン活性を制御するのに有用な方法および組成物を提供する。
【００８１】
一実施形態において、本発明はグルタミン酸機能を阻害するのに有用な方法および組成物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、γ−アミノ−酪酸活性を促進するのに有用な方法および組成物を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、γ−アミノ−酪酸活性を制御するのに有用な方法および組成物を提供する。
【００８４】
本発明は、本発明の化合物を送達する複数の方法を提供する。化合物は、これに限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、口内錠、シロップ剤、軟膏、クリーム、エリキシル剤、坐剤、懸濁剤、吸入剤、注射（デポー調製物を含む）、および液剤を含む、たとえば複数の形式の薬学的組成物としても提供され得る。
【００８５】
本発明は、本発明の化合物の生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、および修飾体をさらに含む。このような化合物の調製方法は当分野で公知である。一態様において、化合物はトピラメート、ナルトレキソン、およびオンダンセトロンである。
【００８６】
アルコール関連疾患および障害を治療するための本明細書に記載する組成物および方法は、他の嗜癖関連疾患および障害ならびに衝動調節障害を治療または予防するのにも有用である。一態様において、組成物および方法はＣＭＤＡニューロンに対する間接的な効果を誘発する。このような効果はたとえば、セロトニン作動性受容体、オピエート受容体、グルタミン酸受容体、またはγ−アミノ−酪酸受容体を制御することによって誘発され得る。一態様において、嗜癖疾患および障害は、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、メタンフェタミン関連障害、アンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、およびオピオイド関連障害を含む。
【００８７】
本明細書に記載する組成物および方法は、これに限定されないが、コカイン、メタンフェタミン、他の刺激薬、フェンシクリジン、他の幻覚薬、マリファナ、鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、およびオピエートを含む、大量薬物使用（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅ）を治療または防止するのにも有用である。当業者によって、物質の大量使用または乱用は、かならずしも対象が物質に依存していることを意味するわけではないことが認識されるであろう。
【００８８】
本発明の組成物および方法は、減量、肥満、および体重増加を治療および制御する多面的な併用療法としても有用である。本発明は、単一の化合物を提供するだけでなく、代わりに摂食および満腹経路の複数の箇所に作用する。さらに、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンなどのいくつかの薬物は、おそらく異なる機序を通じて（オンダンセトロンは腸運動性および満腹に対する末梢効果により、ナルトレキソンは暴飲への衝動を低下させることにより、トピラメートは糖代謝に対する中枢または代謝効果を通じて）減量を生じる能力を有するので、これらの効果は累積されるか、または相乗的であり、肥満を治療するのに、または過体重の個人においてもしくは減量することが有益である任意の場合に減量の誘発の補助に使用できる治療剤を産生し得る。実際に、肥満治療のためのこの併用の魅力は、大量の食物を消費したいという（ＣＤＭＡニューロンも介在する）渇望または衝動性の低下と並んで、減量が誘発されるということであろう。
【００８９】
したがって、肥満を含む、嗜癖障害および関連する衝動性の治療のための本発明の併用療法は、新しく有用な療法である。当分野で公知であることと同様に、本明細書で提供するデータおよび説明に基づいて、当業者は、本発明を最適化するために複数の形式でトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンなどの薬物を併用および使用する方法を理解するであろう。このような薬理学的形式は、（これに限定されないが）、錠剤、ジェルカプセル剤、カプセル剤、チュアブルおよび経口吸収材料（たとえば舌下錠）、エリキシル剤、懸濁剤、吸入薬、スプレー剤、パッチ、軟膏およびバーム、長期作用筋肉内注射（ＦＤＡ承認ポリ乳酸カプセルまたはナノテクノロジー）、および静脈内、皮下、粘膜内、またはその他の注射手段を含む。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、その必要がある対象にセロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、抗痙攣剤およびＮＭＤＡ遮断剤からなる群より選択される、少なくとも２つの化合物、またはその類似体、誘導体、修飾体、もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、場合により少なくとも１つのさらなる治療上活性な化合物と併用して投与するステップとを含み、それにより治療または防止する、肥満または過体重を治療する組成物および方法を提供する。
【００９１】
肥満を治療する一実施形態において、さらなる治療上活性な化合物は、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧薬、および糖尿病から生じるまたは糖尿病に関連する合併症の治療のための薬剤からなる群より選択される。
【００９２】
肥満を治療する一実施形態において、対象は約３０．０以上のボディマス指数を有する。
【００９３】
過体重を治療する一実施形態において、対象は２５．０〜２９．９のボディマス指数を有する。
【００９４】
一態様において、肥満治療を受けている対象は、心理社会的管理プログラムも受ける。
【００９５】
一態様において、過体重の治療を受けている対象は、心理社会的管理プログラムも受けるか、または正常体重を維持することの利点に関する助言も与えられる。
【００９６】
アルコール関連疾患および障害ならびに肥満を治療するのに有用な組成物、併用療法、および心理社会的管理プログラムは、体重増加および減量を制御するのにも有用である。一実施形態において、本発明は、体重増加を防止または抑制するのに有用な組成物および方法を提供する。別の態様において、本発明は、減量を刺激するのに有用な組成物および方法を提供する。たとえば、本発明の組成物および方法は、２５．０〜２９．９のボディマス指数を持つ対象などの、過体重の対象を治療するのに使用できる。当業者は、体重増加の予防または減少と比べて同様の投薬量または薬物を使用可能であることを認識するであろうが、投与される化合物の投薬量および使用されるレジメンに有用な修正を行う方法を理解するであろう。一実施形態において、本発明は、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソンなどの薬物を使用する、体重管理を制御するための治療薬を提供する。
【００９７】
一実施形態において、組成物および方法は、食欲を抑制するのにも有用である。
【００９８】
一実施形態において、組成物および方法は、食物に対する思考、衝動、強迫、または渇望を抑制するのにも有用である。
【００９９】
一実施形態において、本発明の組成物および方法は、アルコール関連疾患または障害以外の嗜癖関連疾患または障害および体重管理疾患または障害を治療または予防するのにも有用である。方法は、少なくとも３つの本発明の化合物、またはその類似体、誘導体、修飾体、および薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含む。一態様において、化合物は、これに限定されないが、セロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニンおよびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストを含む。一態様において、化合物はトピラメート、オンダンセトロンおよびナルトレキソンである。
【０１００】
一実施形態において、嗜癖関連疾患または障害は薬物使用である。一実施形態において、本発明は大量薬物使用を治療または防止する方法を提供する。方法は、セロトニン様因子、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、ドーパミン放出阻害薬、ドーパミンアンタゴニスト、ノルエピネフリンアンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸アゴニスト、γ−アミノ−酪酸阻害薬、γ−アミノ−酪酸受容体アンタゴニスト、γ−アミノ−酪酸チャネルアンタゴニスト、グルタミン酸アゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、グルタミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、抗痙攣剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート遮断剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、ニューロキニン、小型分子、ペプチド、ビタミン、補助因子、およびコルチコステロイド放出因子アンタゴニストからなる群より選択される、少なくとも３つの化合物、またはその生物的に活性な類似体、誘導体、修飾体、もしく薬学的に受容可能な塩の有効量を投与するステップを含む。
【０１０１】
一態様において、大量薬物使用は、コカイン、メタンフェタミン、他の刺激薬、フェンシクリジン、他の幻覚薬、マリファナ、鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、およびオピエートからなる群より選択される。一態様において、前記大量薬物使用の頻度は、少なくとも月１回である。別の態様において、前記大量薬物使用の頻度は、少なくとも週１回である。一態様において、助言が対象に与えられる。一態様において、助言は、書面、電子、または対人からなる群より選択される形式で与えられる。一態様において、方法は、プラセボを投与して助言を与えること、薬物を与えずに助言を与えること、または薬物を投与しないこともしくは助言を与えないことよりも、大量薬物使用を治療または予防するのに有効である。一態様において、方法は、心理社会的管理プログラムと組み合わせて使用される方法よりも、大量薬物使用を治療または予防するのに有効である。
【０１０２】
本発明は、嗜癖疾患および障害を治療するために、このような薬物の、単独または任意の併用のどちらかでの使用するための、考えられるすべての併用または順列を提供する。一実施形態において、嗜癖障害は、これに限定されないが、摂食障害、衝動調節障害、ギャンブル障害、性的障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、およびオピオイド関連障害を含む。食物および摂食障害はたとえば、過食症を含む。一態様において、併用薬物療法は、行動修正療法または介入と併せて提供される。
【０１０３】
当業者は、アルコール関連障害を治療するための上述の化合物、併用、投薬量、および投与レジメンが、本明細書に記載する他の嗜癖障害の治療にも適用できることを認識するであろう。
【０１０４】
本発明は、本発明の化合物を投与するためのキットをさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１Ａ】図１Ａ（早発性アルコール症者）および１Ｂ（遅発性アルコール症者）を含み、オンダンセトロン治療の効果をグラフで示す。データは、早発性および遅発性アルコール症者の二重盲検応答期間中の飲酒結果の平均（±標準誤差）（平均ドリンク／日）を表す。各図の左パネルは二重盲検試験の開始を表し、それぞれの右パネルは試験の終りを表す。白棒はプラセボを表す；小型正方形は、１μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；大型正方形は、４μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；縦線のある棒は１６μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す。
【図１Ｂ】図１Ａ（早発性アルコール症者）および１Ｂ（遅発性アルコール症者）を含み、オンダンセトロン治療の効果をグラフで示す。データは、早発性および遅発性アルコール症者の二重盲検応答期間中の飲酒結果の平均（±標準誤差）（平均ドリンク／日）を表す。各図の左パネルは二重盲検試験の開始を表し、それぞれの右パネルは試験の終りを表す。白棒はプラセボを表す；小型正方形は、１μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；大型正方形は、４μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；縦線のある棒は１６μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す。
【図２Ａ】図２Ａ（ＥＯＡ）および２Ｂ（ＬＯＡ）を含み、早発性および遅発性アルコール症者における糖鎖欠損トランスフェリン（ＣＤＴ）比に対するオンダンセトロンの効果をグラフで示す。縦座標は平均対数ＣＤＴ比を表す。平均対数ＣＤＴ比＝所与の来診時（すなわち４、８、または１２）の平均対数ＣＤＴ／来診０時の平均対数ＣＤＴ。＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＝ｐ＜０．０５。白棒はプラセボを表す；小型正方形は、１μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；大型正方形は、４μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；縦線のある棒は１６μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す。
【図２Ｂ】図２Ａ（ＥＯＡ）および２Ｂ（ＬＯＡ）を含み、早発性および遅発性アルコール症者における糖鎖欠損トランスフェリン（ＣＤＴ）比に対するオンダンセトロンの効果をグラフで示す。縦座標は平均対数ＣＤＴ比を表す。平均対数ＣＤＴ比＝所与の来診時（すなわち４、８、または１２）の平均対数ＣＤＴ／来診０時の平均対数ＣＤＴ。＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＝ｐ＜０．０５。白棒はプラセボを表す；小型正方形は、１μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；大型正方形は、４μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す；縦線のある棒は１６μｇ／ｋｇのオンダンセトロンを表す。
【図３】非ヒト霊長類（アカゲザル）のアルコール消費に対するナルトレキソンの効果をグラフで示す。ナルトレキソンは、０．１（白抜きの丸）、０．３（黒塗りの丸）、１．０（白抜きの四角形）または３．０（黒塗りの四角形）ｇ／ｋｇで投与された。縦座標は、累積送達量をベースラインからのパーセント変化として表す。横座標は、時間を１０分単位で表す。
【図４Ａ】図４Ａ（ドリンク／日）および４Ｂ（ドリンク／飲酒日）を含み、８週間の試験での早発性アルコール症者における飲酒結果に対するオンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用（黒塗りの丸）またはプラセボ（白抜きの丸）の効果を示す。ベースラインは時間ゼロの矢印で示し、二重盲検の開始は時点１の矢印で示す。データは平均（±標準誤差）で表す。
【図４Ｂ】図４Ａ（ドリンク／日）および４Ｂ（ドリンク／飲酒日）を含み、８週間の試験での早発性アルコール症者における飲酒結果に対するオンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用（黒塗りの丸）またはプラセボ（白抜きの丸）の効果を示す。ベースラインは時間ゼロの矢印で示し、二重盲検の開始は時点１の矢印で示す。データは平均（±標準誤差）で表す。
【図５】認知行動療法と併せたリタンセリンによる治療の効果をグラフで示す。縦座標は最終来診からの平均ドリンク数を表し、横座標は試験の評価期間（週）を示す。対象は、リタンセリン２．５ｍｇ（黒塗りの丸）、リタンセリン５．０ｍｇ
【０１０６】
【化３−２】
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で治療するか、またはプラセボ（黒塗りの三角形）を投与した。
【図６】試験でアルコール依存患者を使用するための、実験の募集および設計プロトコルの概略表示である。
【図７】登録対象数（斜線棒）と試験を完了した対象数（白色棒）を比較する試験時間軸の代表例をグラフで示す。縦座標は試験年数を表し、横座標は対象数を表す。
【図８】アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメートおよびナルトレキソンの併用効果をグラフで示す。ラットには、ビヒクル、トピラメート５ｍｇ／ｋｇ、トピラメート１０ｍｇ／ｋｇ、ナルトレキソン１／ｍｇ／ｋｇおよびトピラメート５ｍｇ／ｋｇ、ナルトレキソン１／ｍｇ／ｋｇおよびトピラメート１０ｍｇ／ｋｇ、またはナルトレキソン１ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与した。各データ点は、ラット８匹の平均（±標準誤差）をベースラインからの変化として表す。
【図９】脳経路のいくつかおよび嗜癖に関するその制御を図式的に示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｅの５枚のパネルを含み、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）の併用効果をグラフで示す。１０Ａ−トピラメートのみ；１０Ｂ−オンダンセトロンのみ；１０Ｃ−ビヒクル；１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソン注射が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。縦座標はエタノール摂取量をｇ／ｋｇで表し、横座標はセッション番号を表す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｅの５枚のパネルを含み、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）の併用効果をグラフで示す。１０Ａ−トピラメートのみ；１０Ｂ−オンダンセトロンのみ；１０Ｃ−ビヒクル；１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソン注射が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。縦座標はエタノール摂取量をｇ／ｋｇで表し、横座標はセッション番号を表す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｅの５枚のパネルを含み、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）の併用効果をグラフで示す。１０Ａ−トピラメートのみ；１０Ｂ−オンダンセトロンのみ；１０Ｃ−ビヒクル；１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソン注射が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。縦座標はエタノール摂取量をｇ／ｋｇで表し、横座標はセッション番号を表す。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜１０Ｅの５枚のパネルを含み、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）の併用効果をグラフで示す。１０Ａ−トピラメートのみ；１０Ｂ−オンダンセトロンのみ；１０Ｃ−ビヒクル；１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソン注射が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。縦座標はエタノール摂取量をｇ／ｋｇで表し、横座標はセッション番号を表す。
【図１０Ｅ】図１０Ａ〜１０Ｅの５枚のパネルを含み、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費量に対するトピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）の併用効果をグラフで示す。１０Ａ−トピラメートのみ；１０Ｂ−オンダンセトロンのみ；１０Ｃ−ビヒクル；１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソン注射が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。縦座標はエタノール摂取量をｇ／ｋｇで表し、横座標はセッション番号を表す。
【図１１】嗜癖および嗜癖行動に関与する脳内の相互作用経路のいくつかはもちろんのこと、関与することが公知である各種の受容体および神経伝達物質もまとめたモデル図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
省略形、一般名、および頭字語
５−ＨＴ−セロトニン
５−ＨＴ３−セロトニン受容体のサブタイプ、セロトニン−３受容体
５−ＨＴＯＬ−５−ヒドロキシトリプトフォール
ＡＤＥ−アルコール除去効果
ＡＳＰＤ−反社会的人格障害
ＢＢＣＥＴ−短期行動コンプライアンス向上治療
ＢＥＤ−過食症
ｂ．ｉ．ｄ．−１日２回
ＢＲＥＮＤＡ−生物社会心理的、報告、感情移入、要求、直接助言および評価
ＣＢＩ−併用行動介入
ＣＢＴ−認知行動対処技能療法、認知行動療法とも呼ばれる
ＣＤＴ−糖鎖欠損トランスフェリン
ＣＭＤＡ−皮質−中脳辺縁系ドーパミン
ＤＡ−ドーパミン
ＤＳＭ−精神障害の診断・統計マニュアル
ＥＯＡ−早発性アルコール症（者）
ＧＡＢＡ−γ−アミノ−酪酸（γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸とも呼ばれる）
ＧＧＴ−γ−グルタミン酸転移酵素
ＩＣＤ−衝動調節障害
ＩＰ−腹腔内
ＬＯＡ−遅発性アルコール症（者）
ＭＥＴ−モチベーション向上療法
ＭＭ−医学的管理
ＮＡｃ−側坐核（ｎＡＣＣとも呼ばれる）
ナルトレキソン−μオピオイド受容体アンタゴニスト
ＮＭＤＡ−Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート
ＮＯＳ−特定不能
オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））−セロトニン受容体アンタゴニスト
Ｐ−アルコール嗜好ラット
ＳＳＲＩ−選択的セロトニン再取り込み阻害薬
トピラメート（トパマックス（登録商標））−抗痙攣薬
ＴＳＦ−１２段階促進療法（たとえばアルコール中毒者更生会）
ＶＴＡ−腹側被蓋領域  。
【０１０８】
定義
本発明を説明・請求するにあたって、次の用語は下に述べる定義に従って使用されるであろう。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術・科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているのと同様または同等の任意の方法および物質は本発明の実施または試験で使用可能であるが、好ましい方法および物質を本明細書に記載する。本明細書で使用するように、次の各用語は、この節でその用語と関連する意味を有する。ラジカル、置換基、および範囲について下に挙げた特定のおよび好ましい値は例示のためだけであり、他の定義された値またはラジカルおよび置換基についてまたは定義された範囲内の他の値を除外するものではない。
【０１０９】
本明細書で使用するように、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つを、または２つ以上を、すなわち少なくとも１つを指す。一例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【０１１０】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書で使用するように、約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、辺りの、おおよそ、または付近を意味する。「約」という用語は数値範囲と併せて使用するときに、示される数値の上下に境界を拡張することによって、その範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、示された値の上下に２０％の変動で数値を修正するために、本明細書で使用する。
「嗜癖障害」は、これに限定されないが、摂食障害、肥満関連障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、メタンフェタミン関連障害、カンナビス関連障害、コカイン関連障害、ギャンブル、性的障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、ベンゾジアゼピン乱用または依存関連障害、およびオピオイド関連障害を含む。
【０１１１】
当業者は、アルコールまたは薬物に関連する嗜癖障害などの嗜癖障害が、別途そのように定義されない限り、対象が依存していることを意味しないことを認識するであろう。
【０１１２】
「さらなる治療上活性な化合物」という用語は、本発明の文脈において、単なる治療中の特定の障害以外の、さらなる治療使用のための化合物の使用または投与を指す。たとえばこのような化合物は、無関係の疾患もしくは障害、または治療中の嗜癖疾患もしくは障害の１次治療に応答しない可能性のある疾患または障害を治療するために使用される化合物を含むことができる。さらなる治療活性剤によって治療されている疾患および障害はたとえば、高血圧および糖尿病を含む。
【０１１３】
本明細書で使用するように、「エアゾール剤」という用語は、空気に懸濁した薬剤を指す。特に、エアゾール剤は、本発明の製剤およびその空気に懸濁した薬剤の微粒子化または噴霧化を指す。
【０１１４】
本明細書で使用するように、「罹患細胞」という用語は、疾患または障害に苦しむ対象の細胞を指し、罹患細胞は、疾患、状態、または障害に苦しんでいない対象と比較して変化した表現型を有する。
【０１１５】
細胞または組織が疾患、状態、または障害に苦しんでいない対象の同じ細胞または組織と比べて変化した表現型を有する場合、細胞または組織は疾患または障害に「罹患」している。
【０１１６】
本明細書で使用するように、「アゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与したときに、興味のある生物活性を向上または拡張する物質の組成物である。このような効果は直接または間接的であり得る。
【０１１７】
「アルコール乱用者」という用語は本明細書で使用するように、アルコール乱用のＤＳＭ  ＩＶ基準（すなわち「再発する有害結果にもかかわらず反復使用」）を満足するが、アルコールに依存していない対象を指す。
【０１１８】
「アルコール関連障害」は本明細書で使用するように、アルコール消費に関連する疾患および障害を指し、これに限定されないが、妄想を伴うアルコール誘発精神病性障害；アルコール乱用；過剰飲酒（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ）；大量飲酒（ｈｅａｖｙ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ）；問題飲酒（ｐｒｏｂｌｅｍ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ）；アルコール中毒、アルコール離脱症状；アルコール中毒せん妄；アルコール離脱せん妄；アルコール誘発持続性認知症；アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール依存；幻覚を伴うアルコール誘発精神障害；アルコール誘発気分障害、アルコール誘発または関連双極性障害、アルコール誘発または関連心的外傷後ストレス障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能障害；アルコール誘発睡眠障害、および特定不能アルコール関連障害（ＮＯＳ）を含む。
【０１１９】
「アミノ酸」は本明細書で使用するように、そのフルネームによって、フルネームに対応する３文字コードによって、またはフルネームに対応する１文字コードによって、次の表に示すように表される：
【０１２０】
【表１】
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「アミノ酸」という表現は本明細書で使用するように、天然および合成アミノ酸の両方、ならびにＤおよびＬアミノ酸の両方を含むことを意味する。「標準アミノ酸」とは、天然発生ペプチドに普通に見出される２０種類の標準Ｌ−アミノ酸のいずれも意味する。「非標準アミノ酸残基」とは、それが合成により調製されるか、天然源に由来するかにかかわらず、標準アミノ酸以外の、任意のアミノ酸を意味する。本明細書で使用するように、「合成アミノ酸」は、これに限定するわけではないが、塩、アミノ酸誘導体（たとえばアミド）、および置換基を含む、化学修飾アミノ酸も含む。本発明のペプチド内に、特にカルボキシ末端またはアミノ末端に含有されるアミノ酸は、ペプチドの活性に悪影響をおよぼさずにペプチドの循環半減期を変化させ得る他の化学基によるメチル化、アミド化、アセチル化または置換によって修飾することができる。さらに、ジスルフィド結合は、本発明のペプチド中に存在してもしなくてもよい。
【０１２１】
「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸およびペプチドのアミノ酸残基を指すことがある。この用語が使用される文脈から、用語が遊離アミノ酸またはペプチドの残基のどちらを指すか明らかであろう。
【０１２２】
アミノ酸は、次の一般式を有する：
【０１２３】
【化４】
2010537990.tif 000008
アミノ酸は、側鎖Ｒに基づいて７つの群に分類され得る：（１）脂肪族側鎖；（２）ヒドロキシル（ＯＨ）基を含有する側鎖；（３）硫黄原子を含有する側鎖；（４）酸性またはアミド基を含有する側鎖；（５）塩基性基を含有する側鎖；（６）芳香環を含有する側鎖；および（７）側鎖がアミノ基に縮合したイミノ酸である、プロリン。
【０１２４】
本明細書で使用するように、「保存的アミノ酸置換」は、次の５つの群の１つでの交換として本明細書で定義される：
Ｉ．小型脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；
ＩＩ．極性、負に帯電した残基およびそのアミド：
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ；
ＩＩＩ．極性、正に帯電した残基：
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；
ＩＶ．大型、脂肪族、非極性残基：
Ｍｅｔ  Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａ、Ｃｙｓ
Ｖ．大型、芳香族残基：
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ
本発明のペプチド化合物を記述するために使用される命名法は、アミノ基が左に、カルボキシ基が各アミノ酸残基の右に示される、従来の慣例に従う。本発明の選択した特定の実施形態を示す式において、アミノ−およびカルボキシ−末端基は、特に示されていないが、別途規定しない限り、それらが生理的ｐＨ値をとる形であることが理解されるであろう。
【０１２５】
「塩基性」または「負に帯電した」アミノ酸という用語は、本明細書で使用するように、Ｒ基がｐＨ７．０にて正味の正電荷を有するアミノ酸を指し、これに限定されないが、標準アミノ酸のリジン、アルギニン、およびヒスチジンを指す。
【０１２６】
本明細書で使用するように、化学化合物の「類似体」は、一例として、構造が別の化合物に似ているが、必ずしも異性体でない化合物である（たとえば、５−フルオロウラシルはチミンの類似体である）。
【０１２７】
「アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与したときに、哺乳動物内の内因性化合物のレベルまたは存在に起因する生物活性を阻害または妨害する物質の組成物である。このような効果は直接または間接的であり得る。
【０１２８】
本明細書で使用するように、「抗アルコール剤」は、哺乳動物対象におけるアルコール消費を著しく減少、制限、または予防する薬物、製剤および方法を含む、アルコール嗜癖、アルコール乱用、アルコール中毒および／またはアルコール離脱症状の１つ以上の症状を治療または防止する任意の活性薬、製剤、または方法を指す。
【０１２９】
「食欲抑制」という用語は本明細書で使用するように、食欲の低減、減退、または過剰食物消費の場合には緩和である。この抑制は、食物に対する欲望または渇望を減少させる。食欲抑制は、要望に応じて減量または体重管理をもたらすことができる。
【０１３０】
「平均飲酒」という用語は本明細書で使用するように、１週間の期間中に消費されたドリンクの平均数を指す。「平均飲酒」という用語は本明細書では、「平均飲酒レベル」という用語と互換的に使用される。
【０１３１】
「化合物」は本明細書で使用するように、薬物、または薬物として使用するための候補と一般に見なされる任意の種類の物質または薬剤はもちろんのこと、上記の併用および混合物も指す。
【０１３２】
「対照」対象は、同様の種類の依存性などの、試験対象と同じ特徴を有する対象である。対照対象はたとえば、治療または試験されている試験対象と正確にまたはほぼ同時に試験され得る。対照対象はまた、たとえば、試験対象が試験される時間から隔たった時間に試験されることもあり、対照対象の試験結果は、記録された結果が試験対照の試験により得た結果と比較できるように記録され得る。
【０１３３】
「試験」対象は、治療されている対象である。
【０１３４】
本明細書で使用するように、化合物の「誘導体」は、アルキル、アシル、またはアミノ基によるＨの置換などの、１つ以上のステップで同様の構造の別の化合物から産生され得る化学化合物を指す。
【０１３５】
「疾患」は、対象が恒常性を維持することができず、疾患が緩和されなければ、次に対象の健康が悪化を続けるような、対象の健康状態を指す。対照的に、対象の「障害」は、対象が恒常性を維持できるが、対象の健康状態が障害のないときよりも好ましくないような健康状態である。しかし、「疾患」および「障害」の定義は上記のように、特定の嗜癖疾患または障害に関連する定義または一般的な用法に優先するものではない。
【０１３６】
疾患または障害の重症度、このような症状を患者が経験する頻度、または両方が減少する場合は、疾患、状態、または障害は「軽減」する。
【０１３７】
本明細書で使用するように、「有効量」は、疾患または障害の症状を軽減することなどの、選択した効果を生じるのに十分な量を意味する。複数の化合物などの併用の形で化合物を投与する文脈において、各化合物の量は、別の化合物の併用で投与されるときには、その化合物が単独で投与されるときとは異なることがある。それゆえ化合物の併用の有効量は、各化合物の実際の量は変化し得るが、全体としての併用を集合的に指す。「より有効な」という用語は、１つの治療によってそれが比較されている第２の治療よりも、高い程度まで選択した効果が軽減されることを意味する。
【０１３８】
「エリキシル剤」という用語は、本明細書で使用するように、着香物質および場合により活性薬剤を含有する、透明で甘みを付けた、アルコールを含有する、通常は水を含むアルコール液剤である。
【０１３９】
「過剰飲酒者」という用語は、本明細書で使用するように、週に２１アルコール単位を超えて飲酒する男性および週に１４アルコール単位を超えて飲酒する女性を指す。１標準ドリンクは無水アルコール０．５オンスであり、ビール１０オンス、ワイン４オンス、または１００プルーフの酒類１オンスに相当する。このような個人はアルコールに依存していないが、アルコール乱用についてＤＳＭ  ＩＶ基準を満足しているか、満足していないかもしれない。
【０１４０】
本明細書で使用するように、「機能性」分子は、その分子が特徴付けられる特性または活性を示す形の分子である。機能性酵素はたとえば、酵素が特徴付けられる特徴的な触媒活性を示す酵素である。
【０１４１】
「大量飲酒者」という用語は本明細書で使用するように、毎週１４アルコール単位を超えて飲酒する男性および毎週７単位を超えて消費する女性を指す。１標準ドリンクは無水アルコール０．５オンスであり、ビール１０オンス、ワイン４オンス、または１００プルーフの酒類１オンスに相当する。このような個人はアルコールに依存していないが、アルコール乱用についてＤＳＭ  ＩＶ基準を満足しているか、満足していないかもしれない。
【０１４２】
「大量飲酒日」は本明細書で使用するように、飲酒日に男性または女性それぞれによる約５または４標準ドリンクを超える消費を指す。
【０１４３】
「大量薬物使用」という用語は本明細書で使用するように、これに限定されないが、コカイン、メタンフェタミン、他の刺激薬、フェンシクリジン、他の幻覚薬、マリファナ、鎮静薬、精神安定薬、催眠薬、オピエートを含む任意の乱用薬物の、標準を超える間隔または量での使用を指す。使用間隔は、少なくとも月１回、少なくとも週１回、および少なくとも１日１回などの間隔を含む。「大量薬物使用」は、いずれかの週に少なくとも２回、各判定日の間に少なくとも２日間空けて、その薬物の使用に関して陽性を判定することとして定義される。
【０１４４】
本明細書で使用するように「吸入器」という用語は、たとえば液剤、粉剤などでの薬物の鼻内および肺内投与のための器具を両方とも指す。たとえば「吸入器」という用語は、急性喘息発作で抗ヒスタミン薬を投与するために使用するような高圧ガス作動式吸入器、およびうっ血除去薬を投与するために使用するようなプラスチック噴霧ボトルを含むものとする。
【０１４５】
「阻害する」という用語は本明細書で使用するように、化合物または任意の薬剤が、「阻害する」という用語が使用される文脈に基づいて、説明された機能、レベル、活性、合成、放出、結合などを減少または妨害する能力を指す。好ましくは、阻害は少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２５％、なおさらに好ましくは少なくとも５０％であり、最も好ましくは、機能は少なくとも７５％阻害される。「阻害する」という用語は、「減少する」または「遮断する」と互換的に使用される。
【０１４６】
「複合体を阻害する」という用語は本明細書で使用するように、複合体の形成または２つ以上のタンパク質の相互作用を阻害することはもちろんのこと、複合体の機能または活性も阻害することを指す。該用語は、形成された複合体を破壊することも含む。しかし該用語は、これらの機能の１つ１つが同時に阻害されねばならいということを意味するわけではない。
【０１４７】
「タンパク質を阻害する」という用語は本明細書で使用するように、タンパク質の合成、レベル、活性、または機能を阻害する任意の方法または技法はもちろんのこと、興味のあるタンパク質の合成、レベル、活性、または機能の誘導または刺激を阻害する方法も指す。該用語は、興味のあるタンパク質の合成、レベル、活性、または機能を制御可能な任意の代謝または制御経路も指す。該用語は、他の分子および複合体形成との結合も含む。したがって、「タンパク質阻害薬」という用語は、その投与がタンパク質機能またはタンパク質経路機能の阻害を生じる、任意の薬剤または化合物を指す。しかし該用語は、これらの機能の１つ１つが同時に阻害されねばならいということを意味するわけではない。
【０１４８】
本明細書で使用するように、「説明資料」という用語は、本明細書で列挙する各種の疾患または障害の軽減をもたらすために、キット内で本発明の化合物の有用性を伝えるために使用可能である刊行物、記録、図、またはその他の表現媒体を含む。場合により、または交互に、説明資料は対象の疾患または障害を軽減する１つ以上の方法を説明し得る。本発明のキットの説明資料はたとえば、本発明の同定された化合物を含有する容器に添付され得るか、または同定された化合物を含有する容器と共に出荷され得る。または、説明資料および化合物がレシピエントによって協力的に使用されることを意図して、説明資料が容器とは別に出荷されることもある。
【０１４９】
本明細書で使用するように、「リガンド」は、標的化合物または分子に特異的に結合する化合物である。リガンドは、異種化合物のサンプル中での化合物の存在を決定するような結合反応で機能するときに、化合物に「特異的に結合」または化合物と「特異的に反応」する。
【０１５０】
「受容体」は、リガンドに特異的に結合する化合物または分子である。
【０１５１】
本明細書で使用するように、「結合（ｌｉｎｋａｇｅ）」という用語は、２つの基の間の結合を指す。結合は、これに限定されないが、イオン結合、水素結合、および疎水性／親水性相互作用を含めて、共有または非共有のどちらかであり得る。
【０１５２】
本明細書で使用するように、「リンカー」という用語は、たとえばイオン結合もしくは水素結合またはファンデルワールス相互作用によって、２つの他の分子を共有的または非共有的にのどちらかで結合する分子を指す。
【０１５３】
「鼻内投与」という用語はそのすべての文法形で、本発明の少なくとも１つの化合物の全身送達のための、鼻粘膜を通じた血流への本発明の少なくとも１つの化合物の投与を指す。送達のための鼻内投与の利点は、鼻内投与が注射器および針を使用する注射を必要とせず、薬物の筋肉内投与を伴うことがあり得る壊死を回避し、薬物の経粘膜投与が自己投与に非常に適しているということである。
【０１５４】
本明細書で使用するように、「核酸」という用語は、ＲＮＡはもちろんのこと、１本鎖および２本鎖ＤＮＡおよびｃＤＮＡも含む。さらに、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」および同様の用語は、核酸類似体、すなわちホスホジエステル主鎖以外を有する類似体も含む。たとえば、当分野で公知であり、主鎖にホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有する、いわゆる「ペプチド核酸」は、本発明の範囲内で検討される。「核酸」とは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドより構成されるかにかかわらず、そしてホスホジエステル結合またはホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロアミデート、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、架橋ホスホロチオエートもしくはスルホン結合、およびこのような結合の組合せなどの修飾結合より構成されるかにかかわらず、任意の核酸も意味する。核酸という用語は、５種類の生物学的に発生する塩基（アデニン、グアニン、チミン、シトシンおよびウラシル）以外の塩基より構成される核酸も特に含む。ポリヌクレオチド配列を記載するために、本明細書では従来の表示法を使用する：１本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は５’末端である；２本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は５’方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写物への５’−３’付加の方向は、転写方向と呼ばれる。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖は、「コード鎖」と呼ばれる；ＤＮＡの基準点より５’側に位置するＤＮＡ鎖の配列は「上流配列」と呼ばれる；ＤＮＡの基準点より３’側に位置するＤＮＡ鎖の配列は「下流配列」と呼ばれる。
【０１５５】
別途規定しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、相互の縮重配列であり、同じアミノ酸配列をコードするすべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質およびＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み得る。
【０１５６】
「肥満」は、過剰な脂肪による体重が増加した状態を一般に指す。肥満を治療する薬物は概して３つの群に分けられる：（１）ノルアドレナリン受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、およびヒスタミン受容体などのモノアミン受容体を妨害する薬物などの、食物摂取を低下させる薬物；（２）代謝を上昇させる薬物；ならびに（３）膵臓リパーゼを阻害することによって、熱産生を上昇させる、または脂肪吸収を低下させる薬物（Ｂｒａｙ，２０００，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１６：９５３−９６０およびＬｅｏｎｈａｒｄｔら、１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，３８：１−１３）。肥満はボディマス指数（ＢＭＩ）によって定義されている。ＢＭＩは、米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）、および世界保健機関（ＷＨＯ）のガイドラインに従って、体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２として計算される。Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｔｕｓ：Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｙ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  １９９５．ＷＨＯ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ）、２０歳を超える成人では、ＢＭＩは３つのカテゴリのうち１つに当てはまる：１８．５以下は体重不足と見なされ、１８．５〜２４．９は正常と見なされ、２５．０〜２９．９は過体重と見なされ、３０．０以上は肥満と見なされる。
【０１５７】
「オリゴヌクレオチド」という用語は通例、短いオリゴヌクレオチド、概して約５０ヌクレオチド以下を指す。ヌクレオチド配列がＤＮＡ配列（すなわちＡ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）によって表されるとき、これは「Ｕ」が「Ｔ」に置き換わったＲＮＡ配列（すなわちＡ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）も含むことが理解されるであろう。
【０１５８】
「ペプチド」という用語は通例、短いポリペプチドを指す。
【０１５９】
「ポリペプチド」は、アミノ酸残基、関連する天然発生型構造変異体、およびペプチド結合を介して結合されたその合成非天然発生型類似体、関連する天然発生型構造変異体、およびその合成非天然発生型類似体より構成されたポリマーを指す。合成ポリペプチドは、たとえば自動ポリペプチド合成装置を使用して合成することができる。
【０１６０】
「タンパク質」という用語は通例、大型のポリペプチドを指す。
【０１６１】
「組換えポリペプチド」は、組換えポリヌクレオチドの発現時に産生されるポリペプチドである。
【０１６２】
ペプチドは２つ以上のアミノ酸の配列を含み、そのアミノ酸は天然発生型または合成（非天然発生型）アミノ酸である。ペプチドミメティクスは、次の修飾の１つ以上を有するペプチドを含む：
１．ペプチジル−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−−結合（結合）の１つ以上が−−ＣＨ２−カルバメート結合（−−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−−）、ホスホネート結合、−ＣＨ２−スルホンアミド（−ＣＨ２−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−−）結合、尿素（−−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−−）  結合、−−ＣＨ２−２級アミン結合などの非ペプチジル結合によって、またはＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、アルキル化ペプチジル結合（−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−−）によって置換されたペプチド；
２．Ｎ末端が−−ＮＲＲ１基に、−−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基に、−−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基に、−−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ基に、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ基に誘導体化され、式中、ＲおよびＲ１が両方とも水素ではないという条件で、ＲおよびＲ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、ペプチド；
３．Ｃ末端が−−Ｃ（Ｏ）Ｒ２に誘導体化され、式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルコキシ、および−−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群より独立して選択される、ペプチド。
【０１６３】
「適用ごとに」という用語は本明細書で使用するように、薬物または化合物の対象への投与を指す。
【０１６４】
本明細書で使用するように、「薬学的に受容可能な担体」という用語は、リン酸緩衝食塩溶液、水、水中油型または油中水型エマルジョンなどのエマルジョン、および多様な種類の湿潤剤などの標準製薬用担体のいずれも含む。該用語はまた、ヒトを含む動物での使用について米国政府の監督官庁によって承認された、または米国薬局方に記載された薬剤のいずれも含む。
【０１６５】
本明細書で使用するように、「生理学的に許容される」エステルまたは塩という用語は、薬学的組成物のその他の成分と適合性であり、組成物が投与される対象にとって有害でない、活性成分のエステルまたは塩を意味する。
【０１６６】
「予防する」という用語は本明細書で使用するように、何らかが発生するのを停止する手段、または起こり得るもしくは確からしい何らかが発生しないように事前の対策を講じることを意味する。医学の文脈では、「予防」は概して、疾患または症状に罹患する可能性を低下させるために講じられた措置を指す。
【０１６７】
「問題飲酒者」という用語は本明細書で使用するように、過剰に飲酒する、およびそのアルコール消費が自分に問題を引き起こすことを報告する個人を含む。このような問題はたとえば、酩酊中の運転、過剰飲酒によって引き起こされた就業中の問題、および対象による過剰飲酒によって引き起こされた関係の問題を含む。
【０１６８】
本明細書で使用するように、末端アミノ基に関する「保護基」はペプチドの末端アミノ基を指し、この末端アミノ基は、ペプチド合成で昔から利用されている各種のアミノ末端保護基のいずれとも結合される。このような保護基はたとえば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、およびメトキシスクシニルなどのアシル保護基；ベンジルオキシカルボニルなどの芳香族ウレタン保護基；および脂肪族ウレタン保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはアダマンチルオキシカルボニルを含む。適切な保護基については、Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌ．３，ｐｐ．３−８８（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）を参照。
【０１６９】
本明細書で使用するように、末端カルボキシ基に関する「保護基」はペプチドの末端カルボキシル基を指し、この末端カルボキシル基は各種のカルボキシル末端保護基のいずれとも結合する。このような保護基はたとえば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、またはエステルもしくはエーテル結合を介して末端カルボキシル基に結合した他の許容される基を含む。
【０１７０】
「心理社会的管理プログラム」という用語は本明細書で使用するように、嗜癖およびアルコール関連疾患および障害の併用薬物療法治療を補助するために使用される多様な種類のカウンセリングおよび管理技法の使用に関連する。
【０１７１】
本明細書で使用するように、「精製された」という用語および同様の用語は、自然環境における分子または化合物と通常関連する他の成分に対する、分子または化合物の濃縮に関する。「精製された」という用語は、特定の分子の完全純度がプロセス中に達成されたということを必ずしも示すわけではない。「高度に精製された」化合物は本明細書で使用するように、９０％を超える純度の化合物を指す。
【０１７２】
「減少する」−「阻害する」を参照。
【０１７３】
「制御する」という用語は、興味のある機能または活性に刺激または阻害のどちらかを行うことを指す。
【０１７４】
「サンプル」は本明細書で使用するように、これに限定されないが、正常組織サンプル、罹患組織サンプル、生検、血液、唾液、糞便、精液、涙、および尿を含む、対象からの生体サンプルを指す。サンプルは、興味のある細胞、組織、または体液を含有する、対象から採取したその他の物質源でもあり得る。
【０１７５】
「低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）」とは特に、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方を含む単離ｄｓＲＮＡ分子を意味する。一態様において、ｓｉＲＮＡは、長さが１０ヌクレオチドを超える。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子からのセンス配列および相補アンチセンスの両方を有する単一転写体、たとえばヘアピンも指す。ｓｉＲＮＡは、任意の形のｄｓＲＮＡ（より大型のｄｓＲＮＡ、部分精製ＲＮＡ、本質的に純粋なＲＮＡ、合成ＲＮＡ、組換え産生ＲＮＡのタンパク質分解により切断された生成物）はもちろんのこと、１つ以上のヌクレオチドの付加、除去、置換、および／または改変により、天然発生型ＲＮＡとは異なる改変ＲＮＡも含む。
【０１７６】
「特異的に結合する」という用語は本明細書で使用するように、特定の分子を認識および結合するが、サンプル中の他の分子を実質的に認識および結合しない分子を意味するか、または細胞制御プロセスの一部におけるように２つ以上の分子間を結合することを意味し、前記分子はサンプル中の他の分子を実質的に認識もしくは結合しない。
【０１７７】
「標準」という用語は本明細書で使用するように、比較に使用されるものを指す。たとえば標準は、投与もしくは添加され、試験化合物を添加するときに結果を比較するために使用される公知の標準薬剤もしくは化合物であり得るか、またはパラメータもしくは機能に対する薬剤もしくは化合物の効果を測定するときに、対照値を得るために測定される標準パラメータもしくは機能であり得る。標準は、サンプルに既知の量で添加され、興味のあるマーカーが測定される前にサンプルが処理される、または精製もしくは抽出手順を受けるときの精製率または回収率などの事項を決定するのに有用である薬剤または化合物などの、「内部標準」も指すことができる。内部標準は、内因性マーカーから識別されるように、放射性同位体などによって標識されている精製された興味のあるマーカーであることが多い。
【０１７８】
診断または治療の「対象」は、ヒトを含む哺乳動物である。
【０１７９】
「対象がアルコール依存の早期発症の素因を備える」という用語は本明細書で使用するように、アルコール依存の早期発症の素因を有する、またはアルコール依存の早期発症の素因を特徴とする対象を指す。
【０１８０】
「症状」という用語は本明細書で使用するように、患者によって経験され、疾患を示す、任意の病的徴候または構造、機能もしくは感覚の正常な状態からの逸脱を指す。これに対して、徴候は疾患の客観的な証拠である。たとえば、鼻血は徴候である。徴候は患者、医師、看護師および他の観察者によって明らかである。
【０１８１】
本明細書で使用するように、「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、もしくは状態の予防、または特定の疾患、障害もしくは状態に関連する症状の軽減および／または前記症状を予防または除去することを含み得る。「予防的」治療は、疾患の徴候を示していないまたは疾患の早期徴候のみを示す対象に疾患に関連する病態を発症するリスクを低下させる目的で投与される治療である。「治療すること」は、本明細書では「治療」と互換的に使用される。
【０１８２】
「治療的」治療は、病態の徴候を示す対象にこれらの徴候を減弱または除去するために投与される治療である。
【０１８３】
化合物の「治療的有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を与えるのに十分である化合物の量である。
【０１８４】
化学的定義
本明細書で使用するように、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む。
【０１８５】
「ハロアルキル」という用語は本明細書で使用するように、少なくとも１個のハロゲン置換基を持つアルキルラジカル、たとえばクロロメチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどを指す。
【０１８６】
ｎが整数である「Ｃ１−Ｃｎアルキル」という用語は本明細書で使用するように、１から指定された数までの炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を表す。通例、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【０１８７】
ｎが整数である「Ｃ２−Ｃｎアルケニル」という用語は本明細書で使用するように、２から指定された数までの炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する、オレフィン性不飽和分枝または直鎖基を表す。このような基の例は、これに限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどを含む。
【０１８８】
ｎが整数である「Ｃ２−Ｃｎアルキニル」という用語は、２から指定された数までの炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する不飽和分枝または直鎖基を指す。このような基の例は、これに限定されないが、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどを含む。
【０１８９】
ｎ＝８である「Ｃ３−Ｃｎシクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを表す。
【０１９０】
本明細書で使用するように、「場合により置換された」という用語は、０から４個の置換基を指し、置換基はそれぞれ独立して選択される。独立して選択された置換基はそれぞれ、同じであり得るか、または他の置換基とは異なり得る。
【０１９１】
本明細書で使用するように、「アリール」という用語は、これに限定されないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、１または２個の芳香環を有する場合により置換された単環または２環式炭素環系を指す。場合により置換されたアリールは、０から４個の置換基を有するアリール化合物を含み、置換されたアリールは、１個以上の置換基を有するアリール化合物を含む。（Ｃ５−Ｃ８アルキル）アリールという用語は、アルキル基を介して親部分に結合されている任意のアリール基を指す。
【０１９２】
「複素環式基」は、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された単環式または２環式炭素環系を指す。    本明細書で使用するように「ヘテロアリール」という用語は、１〜３個のヘテロ原子を含有する１または２個の芳香環を有する場合により置換された単環式または２環式炭素環系を指し、これに限定されないが、フリル、チエニル、ピリジルなどを含む。
【０１９３】
「２環式」という用語は、不飽和または飽和安定性７〜１２員架橋または縮合２環式炭素環を表す。２環は、安定構造を与える任意の炭素原子に結合され得る。該用語は、これに限定されないが、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルなどを含む。
【０１９４】
本発明の化合物は、分子内に１個以上の不斉中心を含有する。本発明により、空間的配置を示さない構造は、すべて各種光学異性体はもちろんのこと、そのラセミ混合物も含むとして理解されるものとする。
【０１９５】
本発明の化合物は互変異性形で存在することがあり、本発明は混合物および独立した個別の互変異性体を含む。たとえば次の構造：
【０１９６】
【化５】
2010537990.tif 000009
は、構造の混合物を表すと理解される：
【０１９７】
【化６】
2010537990.tif 000010
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持して、生物学的にまたはそれ以外でも望ましい塩を指す。多くの場合で、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似した基が存在するために、酸性塩および／または塩基性塩を形成することが可能である。
【０１９８】
実施形態
本発明は、嗜癖および強迫性疾患および障害、特定のアルコール関連疾患および障害を治療する薬物または化合物の併用の使用を含む。本発明は、心理社会的管理療法、催眠、および鍼治療などの補助治療および療法の使用をさらに含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、第１の化合物および第２の化合物は、ほぼ同時に投与される。他の実施形態において、第１の化合物は第２の化合物の前に投与される。また他の実施形態において、第１の化合物は第２の化合物の次に投与される。３つ以上の化合物が投与される場合、当業者は、３つ以上の化合物を同時にまたは各種の順序で投与できることを認識するであろう。
【０２００】
本明細書で開示するある実施形態において、嗜癖関連疾患もしくは障害または衝動調節関連疾患または障害を治療または予防するために２つ以上の化合物の併用を含む薬学的組成物が個人に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、各化合物は別個の化学的実体である。しかし、他の実施形態において、少なくとも２つの異なる化合物が同じ分子の別の部分を形成するように、少なくとも２つの化合物を共有結合などの化学結合によって共に結合させることができる。一態様において、化学結合は、体内への進入後に、結合が酵素作用、酸加水分解、塩基加水分解などによって破壊されて、次に２つの別個の化合物が形成されるように選択される。
【０２０１】
当分野における以前の構造活性相関（ＳＡＲ）研究によるデータは、使用する化合物ならびに化合物の効力および選択性が高いままであるようにテザーを結合する分子の（複数の）最適位置を決定する指針として使用され得る。テザーまたはリンカー部分は、生物活性分子を共に結合するために有用であることが示されたものから選択する。各種の組合せで共に結合してヘテロ２価治療分子を形成できる代表的な化合物を、本明細書で開示する。
【０２０２】
科学文献で報告されたリンカーの例は、メチレン（ＣＨ２）ｎリンカー（Ｈｕｓｓｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５：３６９２−３６９３；Ｔａｍｉｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：１６１５−１６２２）、ナルトレキサミンを他のオピオイドに結合するために使用されるオリゴエチレンオキシＯ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ単位、オピオイドアンタゴニストおよびアゴニストを共に結合するために使用される式−ＮＨ−（ＣＯＣＨ２ＮＨ）ｎＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−−（ＮＨＣＨ２ＣＯ）ｎＮＨ−−のグリシンオリゴマー（（ａ）Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９８２，３１：１２８３−１２８６．（ｂ）Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９：１８５５−１８６１）、オピオイドペプチドを共に結合するために使用される親水性ジアミン（Ｓｔｅｐｉｎｓｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＆  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９１，３８：５８８−９２）、剛性２本鎖ＤＮＡスペーサ（Ｐａａｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１６９：８５６−８６４）および生分解性リンカーポリｉ（Ｌ−乳酸）（Ｋｌｏｋら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００２，３５：７４６−７５９）を含む。テザーの化合物への結合は、好ましい結合配向を達成する化合物を生じることができる。リンカー自体は生分解性であっても生分解性でなくてもよい。リンカーはプロドラッグの形を取り、結合された薬物の最適な放出動態のために調節され得る。リンカー自体は生分リンカーはその全長を通じて立体配座的に可撓性であり得るか、そうでなければテザーのセグメントは立体配座的に制限され得るかのどちらかである（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９：１６５０−１６５３）。的に制限され得るかのどちらかである  （Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９：１６５０−１６５３）。
【０２０３】
これに限定されないが、アルコール乱用およびアルコール依存を含むアルコール関連障害に関して、トピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、ならびにその類似体、誘導体、および修飾体、ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される少なくとも２つの化合物を使用して、このようなアルコール関連疾患に関連するエタノール消費量を低下させることができる。一態様において、トピラメートおよびオンダンセトロンが使用される。したがって本発明は、エタノール消費に基づくアルコール関連障害を治療または予防する方法であって、このような治療または予防が必要な対象にトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン、ならびにその類似体、誘導体、および修飾体またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される少なくとも２つの化合物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる態様において、併用薬物療法治療は、行動修正または療法と併せて使用される。
【０２０４】
本発明は、本発明の化合物の生物的に活性な類似体、ホモログ、誘導体、および修飾体を含む。このような化合物の調製方法は当分野で公知である。一態様において、化合物はトピラメート、オンダンセトロンおよびナルトレキソンである。
【０２０５】
このような化トピラメート（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ８Ｓ；ＩＵＰＡＣ名：２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリジン）−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート；ＣＡＳ登録番号９７２４０−７９−４）は、次の構造を有する：
【０２０６】
【化７】
2010537990.tif 000011
オンダンセトロン（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ；ＣＡＳ登録番号９９６１４−０２−５；ＩＵＰＡＣ名：９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン）は、次の構造を有する：
【０２０７】
【化８】
2010537990.tif 000012
ナルトレキソン（Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４；１７−（シクロプロピルメチル）−４，５ａ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンヒドロクロライド；ＣＡＳ登録番号１６５９０−４１−３）は、次の構造を有する：
【０２０８】
【化９】
2010537990.tif 000013
疾患および障害アルコール関連の治療または予防の有効性は、複数の方法で検知および測定できる。たとえば対象は、このような報告のために準備されたガイドラインおよび手順にしたがって自己報告できる。アルコール消費の客観的尺度は、呼気アルコールメーター読取値の使用、血清ＣＤＴレベルの測定、および血清γ−グルタミン酸転移酵素（ＧＧＴ）レベルの測定を含む。尿５−ＨＴＯＬも測定されることがあり、最近のアルコール消費の指標である。５−ＨＴＯＬは５−ＨＴの微量代謝物である。これらの種類のアッセイの１つ以上が精度を保証するために実施され得る。他の主観的および客観的尺度も公知である。これらの測定は治療の前、間、および後の各種時点で使用または実施できる。
【０２０９】
本明細書に記載する投与経路、投薬量、および投薬形は、エタノール消費の予防または治療のための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与に利用できる。本発明の生物的に活性な組成物および方法で使用する組成物の適切な形は、その薬学的に受容可能な塩、多形、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを含む。
【０２１０】
本発明の少なくとも２つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量の対象への投与は、単独または２次治療剤との併用にかかわらず、対象のエタノール消費を検出可能に治療または予防するであろう。例示的な実施形態において、本発明の少なくとも２つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の投与は、単独またはさらなる治療剤との併用にかかわらず、少なくとも約１０％、２０％、３０％、５０％以上、約７５〜９０％まで、または約９５％以上のエタノール消費の減少を生じるであろう。
【０２１１】
本組成物は、患者への適正な投与形を与えるために、薬学的に受容可能なビヒクルの適切な量を場合により含むことができる。
【０２１２】
本組成物は、行動療法または相互作用と併用して対象に投与することもできる。
【０２１３】
各種の個別のアノマー、ジアステレオマーおよびエナンチオマーはもちろんのこと、その混合物も本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物は、任意の薬学的に受容可能な塩、たとえば：ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；モノアルキルアンモニウム塩；ジアルキルアンモニウム塩；トリアルキルアンモニウム塩；テトラアルキルアンモニウム塩；およびトロメタミン塩を含む。化合物の水和物および他の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０２１４】
アルコール関連障害を治療するための併用療法として投与されるさらなる治療剤は、従来の抗アルコール剤および／または他の薬剤を含むことができる。本発明の併用製剤および連係治療方法における有用な抗アルコール剤は、これに限定されないが：ジスルフィラム（Ｌｉｔｔｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ  １０（２）：３２３−４３，２００５）；ナルトレキソン（Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９：８７６−８８０，１９９２；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９（１１）：８８１−８８７，１９９２）；アカンプロセート（カンプラル（登録商標））（Ｓｗｉｆｔ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０（１９）：１４８２−１４９０，１９９９）；オンダンセトロン（Ｐｅｔｔｉｎａｔｉら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２４（７）：１０４１−１０４９，２０００；Ｓｔｏｌｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓｃｏｔｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７（１２）：１８５３−１８５９，２００３）；セルトラリン（ゾロフト（登録商標）（Ｐｅｔｔｉｎａｔｉら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２４（７）：１０４１−１０４９，２０００）；チアプリド（Ｓｈａｗら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５０：１６４−８，１９８７）；ガンマヒドロキシブチレート（アルコベル（登録商標））（Ｐｏｌｄｒｕｇｏ  Ｆ．  ａｎｄ  Ａｄｄｏｌｏｒａｔｏ  Ｇ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ３４（１），１５−２４，１９９９）；ガランタミン（Ｎｏｖｅｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ａｎｄ  ｐａｔｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  １９９８−２００１，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１０，ｐａｇｅｓ  １４９７−１５２１（２００１）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，９３２，２３８）；ナルメフェン（レベックス）（Ｄｒｏｂｅｓら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ．，２８（９）：１３６２−７０（２００４）；ナロキソン（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｒｅｎａｕｌｔ，Ｐ．，ｅｄｓ．，Ｎａｒｃｏｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｒｅｐｏｒｔ，ＮＩＤＡ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｎｕｍｂｅｒ  ９．ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．（ＡＤＭ）７６−３８７，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ，１９７６；Ｊｅｎａｂ  ａｎｄ  Ｉｎｔｕｒｒｉｓｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７：９５−１０２，１９９４）；デスオキシペガニン（Ｄｏｅｔｋｏｔｔｅら、Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  １２ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｅｐ．２９−Ｏｃ���．２，２００４，Ｈｅｉｄｅｌｂｕｒｇ／Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２８（８）  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ：２５Ａ，２００４）；ベンゾジアゼピン（Ｎｔａｉｓら、Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．（３）：ＣＤ００５０６３，２００５；Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｔ  Ｉら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２９（８）：１４１１−８，２００５）；レボメプロマジン（ニューロシル（登録商標））およびチオリダジン（メレリル（登録商標））などの精神遮断薬；ピラセタム；クロニジン；カルバマゼピン；クロメチアゾール（（ジストラネウリン（登録商標））；レベチラセタム；クエチアピン（Ｍｏｎｎｅｌｌｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４（５）：５３２−５，２００４）；リスペリドン；リモナバント；トラゾドン（Ｊａｎｉｒｉら、Ａｌｃｏｈｏｌ  ３３（４）：３６２−５，１９９８）；トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｂ  Ａら、Ｌａｎｃｅｔ  ３６１：１６７７−１６８５，２００３）；アリピプラゾール（Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（４）：３６３−６，２００５）；およびモダフィニル（Ｓａｌｅｔｕ  ら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４（２）：１９５−２１４，１９９０）；アンペロジド、およびモダフィニルを含む。
【０２１５】
トピラメートのスルファメート誘導体、または本発明の他の化合物のいずれかおよびその誘導体、類似体または修飾体は、１つ以上の他の薬物化合物と併せて、そして該医薬品がアルコール関連疾患の治療に有効である用途を有する限り本発明の方法に従って、使用され得る。当業者は、本発明による有用性を有するこれらの医薬品をただちに識別できるであろう。当業者は、分類に含まれ、アルコール関連障害を治療するために本発明に従って有用である他の多くの化合物も認識するであろう。一態様において、本発明の抗アルコール化合物は、他の状態に有用な薬物と組み合わせて使用される。
【０２１６】
他の治療剤は抗ニコチン剤であり得る。有用な抗ニコチン剤は、これに限定されないが、クロニジンおよびブプロピンを含む。
【０２１７】
他の治療剤は抗オピエート剤であり得る。有用な抗オピエート剤は、これに限定されないが、メタドン、クロニジン、ロフェキシジン、レボメタジルアセテートＨＣｌ、ナルトレキソン、およびブプレノルフィンを含む。
【０２１８】
他の治療剤は抗コカイン剤であり得る。有用な抗コカイン剤は、これに限定されないが、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシジン、およびブプレノルフィンを含む。
【０２１９】
他の治療剤は食欲抑制薬であり得る。有用な食欲抑制薬は、これに限定されないが、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールを含む。
【０２２０】
他の治療剤は、抗リゼルギン酸ジエチルアミド（「抗ＬＳＤ」）剤であり得る。有用な抗ＬＳＤ剤は、これに限定されないが、ジアゼパムを含む。
【０２２１】
他の治療剤は抗フェンシクリジン（「抗−ＰＣＰ」）剤であり得る。有用な抗ＰＣＰ剤は、これに限定されないがハロペリドールを含む。
【０２２２】
他の治療剤は抗パーキンソン病剤であり得る。有用な抗パーキンソン病剤は、これに限定されないが、レボドパ、Ｌ−フェニルアラニン、およびＬ−チロシンなどのドーパミン前駆体；神経保護剤；ドーパミン作動薬；ドーパミン再取り込み阻害薬；アマンタジンおよびメマンチンなどの抗コリン作動薬；および１−アミノ−３，５−ジメチル−アダマンタンなどの１，３，５−３置換アダマンタン（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，１２２，１９３  ｔｏ  Ｓｈｅｒｍら）を含む。
【０２２３】
他の治療剤は抗うつ剤であり得る。有用な抗うつ剤は、これに限定されないが、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクセピン、イミプラミン、トリイミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラフェキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、クロニジン、ガバペンチン、ならびに２−および４−ピリジン環の両方に少なくとも１個の置換基を有する２−ピリジニル［７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタドン化合物を含む。抗うつ剤の有用なクラスは制限なく、モノアミン酸化酵素阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、３環系抗うつ薬、４環系抗うつ薬、ノルエピネフリン取り込み阻害薬、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害薬を含む。
【０２２４】
他の治療剤は抗不安剤であり得る。有用な抗不安剤は、これに限定されないが、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；およびバルビツレートなどの精神安定薬を含む。
【０２２５】
他の治療剤は抗精神病薬であり得る。有用な抗精神病薬はこれに限定されないが、クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、チオリダジン、アセトフェナジンマレアート、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジンなどのフェノチアジン；クロルプロチキセン、およびチオチキセンなどのチオキサンテン；ならびにクロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンなどの他の複素環式化合物を含む。例示的な抗精神病薬は、クロルプロマジンＨＣｌ、チオリダジンＨＣｌ、フルフェナジンＨＣｌ、チオチキセンＨＣｌ、およびモリンドンＨＣｌを含む。
【０２２６】
他の治療剤は抗肥満薬であり得る。有用な抗肥満薬は、これに限定されないが、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、たとえばこれに限定されないが、フェンフルラミンなどのベータ−３受容体アゴニスト；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；ブプロピオン；フルオキセチン；フェンテルミン；アンフェタミン；メタンフェタミン；デキストロアンフェタミン；ベンズフェタミン；フェンジメトラジン；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェニルプロパノールアミン；ノルエピネフリン；シブトラミンなどのセロトニン再取り込み阻害薬；およびオリスタットなどの膵臓リパーゼ阻害薬を含む。
【０２２７】
本発明に含まれる薬物の種類、および分類内の特定の薬物のリストを下で与える。
【０２２８】
アドレナリン作動薬：アドレナロン；アミデフリンメシラート；アプラクロニジンヒドロクロライド；ブリモニジンタートレート；ダピプラゾールヒドロクロライド；デテレノールヒドロクロライド；ジピベフリン；ドーパミンヒドロクロライド；エフェドリンサルフェート；エピネフリン；エピネフリンビタートレート；エピネフリルボラート；エスプロキンヒドロクロライド；エタフェドリンヒドロクロライド；ヒドロキシアンフェタミンヒドロブロミド；レボノルデフリン；メフェンテルミンサルフェート；メタラミノールビタートレート；メチゾリンヒドロクロライド；ナファゾリンヒドロクロライド；ノルエピネフリンビタートレート；オキシドーパミン；オキシメタゾリンヒドロクロライド；フェニレフリンヒドロクロライド；フェニルプロパノールアミンヒドロクロライド；フェニルプロパノールアミンポリスチレクス；プレナルテロールヒドロクロライド；プロピルヘキセドリン；シュードエフェドリンヒドロクロライド；テトラヒドロゾリンヒドロクロライド；トラマゾリンヒドロクロライド；キシロメタゾリンヒドロクロライド。
【０２２９】
副腎皮質ステロイド：シプロシノニド；デオスオキシコルチコステロンアセテート；デスオキシコルチコステロンピバレート；デキサメタゾンアセテート；フルドロコルチゾンアセテート；フルモキソニド；ヒドロコルチゾンヘミサクシネート；メチルプレドニゾロンヘミサクシネート；ナフロコルト；プロシノニド；チモベソンアセテート；チプレダン。
【０２３０】
副腎皮質抑制薬：アミノグルテチミド；トリロスタン。
【０２３１】
嫌酒薬：ジスルフィラム。
【０２３２】
アルドステロンアンタゴニスト：カンレノアートカリウム；カンレノン；ジシレノン；メキスレノアートカリウム；プロレノアートカリウム；スピロノラクトン。
【０２３３】
アミノ酸：アラニン；アスパラギン酸；システインヒドロクロライド；システイン；ヒスチジン；イソロイシン；ロイシン；リジン；リジンアセテート；リジンヒドロクロライド；メチオニン；フェニルアラニン；プロリン；セリン；トレオニン；トリプトファン；チロシン；バリン。
【０２３４】
興奮薬：モダフィニル。
【０２３５】
鎮痛薬：アセトアミノフェン；アルフェンタニルヒドロクロライド；アミノベンゾアートカリウム；アミノベンゾアートナトリウム；アニドキシム；アニレリジン；アニレリジンヒドロクロライド；アニロパムヒドロクロライド；アニロラク；アンチピリン；アスピリン；ベノキサプロフェン；ベンジダミンヒドロクロライド；ビシファジンヒドロクロライド；ブリフェンタニルヒドロクロライド；ブロマドリンマレアート；ブロムフェナクナトリウム；ブプレノルフィンヒドロクロライド；ブタセチン；ブチキシラート；ブトルファノール；ブトルファノールタートレート；カルバマゼピン；カルバスピリンカルシウム；カルビフェンヒドロクロライド；カルフェンタニルシトレート；シプレファドールサクシネート；シラマドール；シラマドールヒドロクロライド；クロニキセリル；クロニキシン；コデイン；コデインホスフェート；コデインサルフェート；コノルホンヒドロクロライド；シクラゾシン；デキソキサドロールヒドロクロライド；デクスペメドラク；デゾシン；ジフルニサル；ジヒドロコデインビタートレート；ジメファダン；ジピロン；ドキシピコミンヒドロクロライド；ドリニデン；エナドリンヒドロクロライド；エピリゾール；エルゴタミンタートレート；エトキサゼンヒドロクロライド；エトフェナメート；オイゲノール；フェノプロフェン；フェノプロフェンカルシウム；フェンタニルシトレート；フロクタフェニン；フルフェニサール；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルピルチンマレアート；フルプロクアゾン；フルラドリンヒドロクロライド；フルビプロフェン；ヒドロモルホンヒドロクロライド；イブフェナック；インドプロフェン；ケタゾシン；ケトルファノール；ケトロラク；トロメタミン；レチミドヒドロクロライド；レボメタジルアセテート；レボメタジルアセテートヒドロクロライド；レボナントラドールヒドロクロライド；レボルファノールタートレート；ロフェミゾールヒドロクロライド；ロフェンタニルオキサレート；ロルシナドール；ロモキシカム；マグシウムサリチレート；メフェナム酸；メナビタンヒドロクロライド；メペリジンヒドロクロライド；メプタジノールヒドロクロライド；メタドンヒドロクロライド；メタジルアセテート；メトホリン；メトトリメプラジン；メトケファミドアセテート；ミンバンヒドロクロライド；ミルフェンタニルヒドロクロライド；モリナゾン；モルヒネサルフェート；モキサゾシン；ナビタンヒドロクロライド；ナルブフィンヒドロクロライド；ナルメキソンヒドロクロライド；ナルモキシレート；ナントラドールヒドロクロライド；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ネフォパムヒドロクロライド；ネキセリジンヒドロクロライド；ノラシメタドールヒドロクロライド；オクフェンタニルヒドロクロライド；オクタザミド；オルバニル；オキセトロンフマレート；オキシコドン；オキシコドンヒドロクロライド；オキシコドンテレフタレート；オキシモルホンヒドロクロライド；ペメドラク；ペンタモルホン；ペンタゾシン；ペンタゾシンヒドロクロライド；ペンタゾシンラクテート；フェナゾピリジンヒドロクロライド；フェニラミドールヒドロクロライド；ピセナドールヒドロクロライド；ピナドリン；ピルフェニドン；ピロキシカムオラミン；プラバドリンマレアート；プロジリジンヒドロクロライド；プロファドールヒドロクロライド；プロピラムフマレート；プロポキシフェンヒドロクロライド；プロポキシフェンナプシレート；プロキサゾール；プロキサゾールシトレート；プロキソルファンタートレート；ピロリフェンヒドロクロライド；レミフェンタニルヒドロクロライド；サルコレクス；サレタミドマレアート；サリチルアミド；サリチレートメグルミン；サルサレート；ナトリウムサリチレート；スピラドリンメシレート；スフェンタニル；スフェンタニルシトレート；タルメタシン；タルニフルマート；タロサラート；タザドレンサクシネート；テブフェロン；テトリダミン；チフラクナトリウム；チリジンヒドロクロライド；チオピナク；トナゾシンメシレート；トラマドールヒドロクロライド；トレフェンタニルヒドロクロライド；トロラミン；べラドリンヒドロクロライド；ベリロパムヒドロクロライド；ボラゾシン；キソルファノールメシレート；キシラジンヒドロクロライド；ゾナゾシンメシレート；ゾメピラクナトリウム；ズカプサイシン。
【０２３６】
デクスフェンフルラミンを含む食欲抑制化合物。
【０２３７】
食欲抑制薬：アミノレックス、アンフェクロラール；クロルフェンテルミンヒドロクロライド；クロミノレックス；クロルテニンヒドロクロライド；ジエチルプロピオンヒドロクロライド；フェンフルラミンヒドロクロライド；フェニソレックス；フルミノレックス；レバムフェタミンサクシネート；マジンドール；メフェノレックスヒドロクロライド；フェンメトラジンヒドロクロライド；フェンメトラジンヒドロクロライド；フェンテルミン；シブトラミンヒドロクロライド。
【０２３８】
抗不安剤：アダタンセリンヒドロクロライド；アルピデム；ビノスピロンメシレート；ブレタゼニル；グレマンセリン；イプサピロンヒドロクロライド；ミリセトロンマレアート；オシナプロン；オンダンセトロンヒドロクロライド；パナジプロン；パンコプリド；パジナクロン；セラザピンヒドロクロライド；タンドスピロンシトレート；ザロスピロンヒドロクロライド。
【０２３９】
抗カンナビス剤：リモナバントおよびカンナバノイド受容体を制御する薬物を含む他の有用な薬物。
【０２４０】
抗うつ薬：アダタンセリンヒドロクロライド；アジナゾラム；アジナゾラムメシレート；アラプロクラート；アレタミンヒドロクロライド；アメダリンヒドロクロライド；アミトリプチリンヒドロクロライド；アモキサピン；アプタザピンマレアート；アザロキサンフマレート；アゼピンドール；アジピラミンヒドロクロライド；ビペナルノールヒドロクロライド；ブプロピオンヒドロクロライド；ブタセチン；ブトリプチリンヒドロクロライド；カロキサゾン；カルタゾラート；シクラジンドール；シドキセピンヒドロクロライド；シロバミンメシレート；クロダゾンヒドロクロライド；クロミプラミンヒドロクロライド；コチニンフマレート；シクリンドール；シペナミンヒドロクロライド；シプロリドールヒドロクロライド；シプロキシミド；ダレダリントシレート；ダポキセチンヒドロクロライド；ダザドロールマレアート；ダゼピニルヒドロクロライド；デシプラミンヒドロクロライド；デキサミソール；デキシマフェン；ジベンゼピンヒドロクロライド；ジオキサドロールヒドロクロライド；ドチエピンヒドロクロライド；デュロキセチンヒドロクロライド；エクラナミンマレアート；エンシプラート；エトペリドンヒドロクロライド；ファントリドンヒドロクロライド；フェンメトゾールヒドロクロライド；フェンメトラミド；フェゾラミンフマレート；フルオトラセンヒドロクロライド；フルオキセチン；フルオキセチンヒドロクロライド；フルパロキサンヒドロクロライド；ガンフェキシン；グアノキシフェンサルフェート；イマフェンヒドロクロライド；イミロキサンヒドロクロライド；イミプラミンヒドロクロライド；インデロキサジンヒドロクロライド；イントリプチリンヒドロクロライド；イプリンドール；イソカルボキサジド；ケチプラミンフマレート；ロフェプラミンヒドロクロライド；ロルタラミン；マプロチリン；マプロチリンヒドロクロライド；メリトラセンヒドロクロライド；ミラセミドヒドロクロライド；ミナプリンヒドロクロライド；ミルタザピン；モクロベミド；モダリンサルフェート；ナパクタジンヒドロクロライド；ナパメゾールヒドロクロライド；ネファゾドンヒドロクロライド；ニソキセチン；ニトラフダムヒドロクロライド；ノミフェンシンマレアート；ノルトリプチリンヒドロクロライド；オクトリプチリンホスフェート；オピプラモールヒドロクロライド；オキサプロチリンヒドロクロライド；オキシペルチン；パロキセチン；フェネルジンサルフェート；ピランダミンヒドロクロライド；ピゾチリン；プリデフィンヒドロクロライド；プロリンタンヒドロクロライド；プロトリプチンヒドロクロライド；キパジンマレアート；ロリシプリン；セプロキセチンヒドロクロライド；セルトラリンヒドロクロライド；シブトラミンヒドロクロライド；スルピリド；スリトゾール；タメトラリンヒドロクロライド；タンプラミンフマレート；タンダミンヒドロクロライド；チアゼシムヒドロクロライド；トザリノン；トモキセチンヒドロクロライド；トラゾドンヒドロクロライド；トレベンゾミンヒドロクロライド；トリミプラミン；トリミプラミンマレアート；ベンラファキシンヒドロクロライド；ビロキサジンヒドロクロライド；ジメルジンヒドロクロライド；ゾメタピン。
【０２４１】
降圧薬：アルフゾシンヒドロクロライド；アリパミド；アルチアジド；アミキンシンヒドロクロライド；アムロジピンベシレート；アミロジピンマレアート；アナリチドアセテート；アチプロシンマレアート；ベルホスジル；ベミトラジン；ベンダカロールメシレート；ベンドロフルメタジド；ベンズチアジド；ベタキソロールヒドロクロライド；ベタニジンサルフェート；ベバントロールヒドロクロライド；ビクロジルヒドロクロライド；ビソプロロール；ビソプロロールフマレート；ブシンドロールヒドロクロライド；ブピコミド；ブチアジド：カンドキサトリル；カンドキサトリラート；カプトプリル；カルベジロール；セロナプリル；クロロチアジドナトリウム；シクレタニン；シラザプリル；クロニジン；クロニジンヒドロクロライド；クロパミド；シクロペンチアジド；シクロチアジド；ダロジピン；デブリソキンサルフェート；デラプリルヒドロクロライド；ジアパミド；ジアゾキシド；ジレバロールヒドロクロライド；ジルチアゼムマレアート；ジテキレン；ドキサゾシンメシレート；エカドトリル；エナラプリルマレアート；エナラプリラート；エナルキレン；エンドララジンメシレート；エピチアジド；エプロサルタン；エプロサルタンメシレート；フェノルドパムメシレート；フラボジロールマレアート；フロルジピン；フロセキナン；フォシノプリルナトリウム；フォシノプリラート；グアナベンズ；グアナベンズアセテート；グアナクリンサルフェート；グアナドレルサルフェート；グアンシジン；グアネチジンモノサルフェート；グアネチジンサルフェート；グアンファシンヒドロクロライド；グアニソキンサルフェート；グアノクロルサルフェート；グアノクチンヒドロクロライド；グアノキサベンズ；グアノキサンサルフェート；グアノキシフェンサルフェート；ヒドラジンヒドロクロライド；ヒドララジンポリスチレクス；ヒドロフルメチアジド；インダクリノン；インダパミド；インドラプリルヒドロクロライド；インドラミン；インドラミンヒドロクロライド；インドレナートヒドロクロライド；ラシジピン；レニキンシン；レブクロマカリム；リシノプリル；ロフェキシジンヒドロクロライド；ロサルタンカリウム；ロスラジンヒドロクロライド；メブタメート；メカミラミンヒドロクロライド；メドロキサロール；メドロキサロールヒドロクロライド；メタルチアジド；メチクロチアジド；メチルドパ；メチルドパートヒドロクロライド；メチプラノロール；メトラゾン；メトプロロールフマレート；メトプロロールサクシネート；メチロシン；ミノキシジル；モナテピルマレアート；ムゾリミン；ネビボロール；ニトレンジピン；オホルニン；パージリンヒドロクロライド；パゾキシド；ペランセリンヒドロクロライド；ペリンドプリルエルブミン；フェノキシベンズアミンヒドロクロライド；ピナシジル；ピボプリル；ポリチアジド；プラゾシンヒドロクロライド；プリミドロール；プリジジロールヒドロクロライド；キナプリルヒドロクロライド；キナプリラート；キナゾシンヒドロクロライド；キネロランヒドロクロライド；キンピロールヒドロクロライド；キヌクリウムブロミド；ラミプリル；ラウオルフィアセルペンティナ；レセルピン；サプリサルタンカリウム；サララシンアセテート；ナトリウムニトロプルシド；スルフィナロールヒドロクロライド；タソサルタン；テルジピンヒドロクロライド；テモカプリルヒドロクロライド；テラゾシンヒドロクロライド；テルラキレン；チアメニジン；チアメニジンヒドロクロライド；チクリナフェン；チナビノール；チオダゾシン；チペントシンヒドロクロライド；トリクロルメチアジド；トリマゾシンヒドロクロライド；トリメタファンカンシレート；トリモキサミンヒドロクロライド；トリパミド；キシパミド；ザンキレンヒドロクロライド；ゾフェノプリラトアルギニン。
【０２４２】
抗炎症薬：アルクロフェナク；アルクロメタゾン；アクロメタゾンジプロピオネート；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファル；アムシナフィド；アムフェナクナトリウム；アミプリロースヒドロクロライド；アナキンラ；アニロラク；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジドジナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；ベンジダミンヒドロクロライド；ブロメライン；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；クロベタゾールプロピオネート；クロベタゾンブチレート；クロピラク；クロチカソンプロピオネート；コルメタソンアセテート；コルトドキソン；デフラザコート；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメサゾンジプロピオネート；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；ジフロラゾンジアセテート；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリソン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク；フェンドサル；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコート；フルフェナム酸；フラミゾール；フルニソリドアセテート；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；フルオロメトロンアセテート；フルクアゾン；フルルビプロフェン；フルチカゾンプロピオネート；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；ハロベタゾールプロピオネート；ハロプレドンアセテート；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；イソフルプレドンアセテート；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；ロフェミゾールヒドロクロライド；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナメートナトリウム；メクロフェナム酸；メクロリゾンジブチレート；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；メチルプレドニゾロンスレプタナート；モミフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；パラニリンヒドロクロライド；ペントサンポリサルフェートナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセレート；ピルフェニドン；ピロキシカム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート；プリフェロン；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；プロキサゾールシトレート；リメキソロン；ロマザリット；サルコレクス；サルナセジン；サルサレート；サングイナリウムクロライド；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スンダリク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルマート；タロサレート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナク；チキソコルトールピバレート；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；ゾメピラクナトリウム。
【０２４３】
制吐剤：ブクリジンヒドロクロライド；シクリジンラクテート；ナボクテートヒドロクロライド。
【０２４４】
抗好中球減少薬：フィルグラスチム；レノグラスチム；モルグラモスチム；レグラモスチム；サルグラモスチム。
【０２４５】
抗強迫剤：フルボキサミンマレアート。
【０２４６】
抗パーキンソン病薬：ベンズトロピンメシレート；ビペリドン；ビペリドンヒドロクロライド；ビペリドンラクテート；カルマンタジン；シラドパヒドロクロライド；ドパマンチン；エトプロパジンヒドロクロライド；ラザベミド；レボドパ；ロメトラリンヒドロクロライド；モフェギリンヒドロクロライド；ナキサゴリドヒドロクロライド；パレプチドサルフェート；プロシクリジンヒドロクロライド；キネトランヒドロクロライド；ロピニロールヒドロクロライド；セレギリンヒドロクロライド；トルカポン；トリヘキシフェニジルヒドロクロライド。抗蠕動薬：ジフェノキシミドヒドロクロライド；ジフェノキシン；ジフェノキシレートヒドロクロライド；フルペラミド；リダミジンヒドロクロライド；ロペラミドヒドロクロライド；マレタマー；ヌフェノキソール；パレゴリック。
【０２４７】
抗精神病薬：アセトフェナジンマレアート；アレンテモールヒドロブロミド；アルペルチン；アザペロン；バテラピンマレアート；ベンペリドール；ベンズインドピリンヒドロクロライド；ブロホキシン；ブロムペリドール；ブロムペリドールデカノアート；ブタクラモールヒドロクロライド；ブタペラジン；ブタペラジンマレアート；カルフェナジンマレアート；カルボトロリンヒドロクロライド；クロルプロマジン；クロルプロマジンヒドロクロライド；クロルプロチキセン；シンペレン；シントリアミド；クロマクランホスフェート；クロペンチキソール；クロピモジド；クロピパザンメシレート；クロロペロンヒドロクロライド；クロチアピン；クロチキサミドマレアート；クロザピン；シクロフェナジンヒドロクロライド；ドロペリドール；エタゾラートヒドロクロライド；フェンイミド；フルシンドール；フルメザピン；フルフェナジンデカノアート；フルフェナジンエナントアート；フルフェナジンヒドロクロライド；フルスピペロン；フルスピリレン；フルトロリン；ゲボトロリンヒドロクロライド；ハロペミド；ハロペリドール；ハロペリドールデカノアート；イロペリドン：イミドリンヒドロクロライド；レンペロン；マザペルチンサクシネート；メソリダジン；メソリダジンベシレート；メチアピン；ミレンペロン；ミリペルチン；モリンドンヒドロクロライド；ナラノールヒドロクロライド；ネフルモジドヒドロクロライド；オカペリドン；オランザピン；オキシペロミド；ペンフルリドール；ペンチアピンマレアート；ペルフェナジン；ピモジド；ピノキセピンヒドロクロライド；ピパンペロン；ピペラセタジン；ピポチアジンパルミテート；ピキンドンヒドロクロライド；プロクロルペラジンエジシレート；プロクロルペラジンマレアート；プロマジンヒドロクロライド；レモキシプリド；レモキシプリドヒドロクロライド；リムカゾールヒドロクロライド；セペリドールヒドロクロライド；セルチンドール；セトペロン；スピペロン；チオリダジン；チオリダジンヒドロクロライド；チオチキセン；チオチキセンヒドロクロライド；チオペリドンヒドロクロライド；チオスピロンヒドロクロライド；トリフロペラジンヒドロクロライド；トリフルペリドール；トリフルプロマジン；トリフルプロマジンヒドロクロライド；ジプラシドンヒドロクロライド。
【０２４８】
食欲抑制薬：デクスフェンフルラミンヒドロクロライド；フェンジメトラジンタートレート；フェンテルミンヒドロクロライド。
【０２４９】
血糖調節薬：ヒトインスリン；グルカゴン；トラザミド；トルブタミド；クロロプロパミド；アセトヘキサミドおよびグリピジド。
【０２５０】
炭酸脱水酵素阻害薬：アセタゾラミド；アセタゾラミドナトリウム；ジクロフェナミド；ドルゾラミドヒドロクロライド；メタゾラミド；セゾラミドヒドロクロライド。
【０２５１】
心抑制薬：アセカイニドヒドロクロライド；アセチルコリンクロライド；アクチソミド；アデノシン；アミオダロン；アプリンジン；アプリンジンヒドロクロライド；アルチリドフマレート；アジミリドジヒドロクロライド；ビジソミド；ブカイニドマレーアート；ブクロマロン；ブトプロジンヒドロクロライド；カポベナートナトリウム；カポベン酸；シフェンリン；シフェンリンサクシネート；クロフィリウムホスフェート；ジイソブタミド；ジイソピラミド；ジイソピラミドホスフェート；ドフェチリド；ドロブリン；エジホロンアセテート；エミリウムトシレート；エンカイニドヒドロクロライド；フレカイニドアセテート；イブチリドフマレート；インデカイニドヒドロクロライド；イパジリドフマレート；ロラジミンヒドロクロライド；ロルカイニドヒドロクロライド；メオベンチンサルフェート；メキシレチンヒドロクロライド；モデカイニド；モリシジン；オキシラミド；ピルメノールヒドロクロライド；ピロラザミド；プラノリウムクロライド；プロカインアミドヒドロクロライド；プロパフェノンヒドロクロライド；ピリノリン；キンドニウムブロミド；キニジングルコネート；キニジンサルフェート；レカイナムヒドロクロライド；レカイナムトシレート；リソチリドヒドロクロライド；ロピトインヒドロクロライド；セマチリドヒドロクロライド；スリカイニドマレアート；トカイニド；トカイニドヒドロクロライド；トランスカイニド。
【０２５２】
強心薬：アクトジギン；アムリノン；ベモラダン；ブトパミン；カルバゼラン；カルサトリンサクシネート；デスラノシド；ジギタリス；ジギトキシン；ジゴキシン；ドブタミン；ドブタミンヒドロクロライド；ドブタミンラクトビオネート；ドブタミンタートレート；エノキシモン；イマゾダンヒドロクロライド；インドリダンヒドロクロライド；レブドブタミンラクトビオネート；リキサジノンサルフェート；メドリノン；ミルリノン；ペルリノンヒドロクロライド；ピモベンダン；ピロキシモン；プリノキソダン；プロスシラリジン；クアジノン；タゾロールヒドロクロライド；ベスナリノン。
【０２５３】
心血管剤：ドペキサミン；ドペキサミンヒドロクロライド。
【０２５４】
胆汁分泌促進薬：デヒドロコール酸；フェンシブチロール；ヒメクロモン；ピプロゾリン；シンカリド；トカンフィル。
【０２５５】
コリン作動薬：アセクリジン；ベタネコールクロライド；カルバコール；デメカリウムブロミド；デクスパンテノール；エコチオファートヨージド；イソフルロフェート；メタコリンクロライド；ネオスチグミンブロミド；ネオスチグミンメチルサルフェート；フィゾスチグミン；フィゾスチグミンサリチレート；フィゾスチグミンサルフェート；ピロカルピン；ピロカルピンヒドロクロライド；ピロカルピンニトレート；ピリドスチグミンブロミド。
【０２５６】
コリン作動性アゴニスト：キサノメリン；キサノメリンタートレート。
【０２５７】
コリンエステラーゼ不活性化剤：オビドキシムクロライド；プラリドキシムクロライド；プラリドキシムヨージド；プラリドキシムメシレート。
【０２５８】
コクシジウム抑制薬：アルプリノシド；ナラシン；センデュラマイシン；センデュラマイシンナトリウム。
【０２５９】
認知アジュバント：エルゴロイドメシレート；ピラセタム；プラミラセタムヒドロクロライド；プラミラセタムサルフェート；タクリンヒドロクロライド。
【０２６０】
認知強化薬：ベシピルジンヒドロクロライド；リノピルジン；シボピルジン。
【０２６１】
ホルモン：ジエチルスチルベストロール；プロゲステロン；１７−ヒドロキシプロゲステロン；メドロキシプロゲステロン；ノルゲストレル；ノルエチノドレル；エストラジオール；メゲストロール（メゲース）；ノルエチンドロン；レボノルゲストレル；エチノジオール；エチニルエストラジオール；メストラノール；エストロン；エキリン；１７−アルファ−ジヒドロエキリン；エキレニン；１７−アルファ−ジヒドロエキレニン；１７−アルファ−エストラジオール；１７−ベータ−エストラジオール；ロイプロリド（リュープロン）；グルカゴン；テストラクトン；クロミフェン；Ｈａｎ閉経期ゴナドトロピン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；ウロフォリトロピン；ブロモクリプチン；ゴナドレリン；黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似体；ゴナドトロピン；ダナゾール；テストステロン；デヒドロエピアンドロステロン；アンドロステンジオン；ジヒドロテストステロン；リラキシン；オキシトシン；バソプレシン；卵胞スタチン；卵胞制御タンパク質；ゴナドクトリニン；卵成熟阻害薬；インスリン成長因子；卵胞刺激ホルモン；黄体形成ホルモン；タモキシフェン；ヒツジコルチコレリン散剤；コシントロピン；メトゲスト；下垂体後葉セラクチドアセテート；ソマラポル；ソマトレム；ソマトロピン；ソメノポル；ソミドボブ。
【０２６２】
記憶アジュバント：ジモキサミンヒドロクロライド；リバミノール。
【０２６３】
精神機能強化薬：アニラセタム。
【０２６４】
気分調節薬：フェンガビン。
【０２６５】
精神遮断薬：デュオペロンフマレート；リスペリドン。
【０２６６】
神経保護薬：ジゾシルピンマレアート。
【０２６７】
向精神薬：ミナプリン。
【０２６８】
弛緩薬：アジフェニンヒドロクロライド；アルクロニウムクロライド；アミノフィリン；アズモレンナトリウム；バクロフェン；ベンゾクタミンヒドロクロライド；カリソプロドール；クロルフェネシンカルバメート；クロルゾキサゾン；シンフルミド；シンナメドリン；クロダノレン；シクロベンザプリンヒドロクロライド；ダントロレン；ダントロレンナトリウム；フェナラニド；フェニリポールヒドロクロライド；フェトキシラートヒドロクロライド；フラボキサートヒドロクロライド；フルラゼパム；フルメトラミド−フルラゼパムヒドロクロライド；ヘキサフルオレニウムブロミド；イソミラミンヒドロクロライド；ロルバマート；メベベリンヒドロクロライド；メスプリンヒドロクロライド；メタキサロン；メトカルバモール；メチキセンヒドロクロライド；ナホミンマレアート；ネレザプリンマレアート；パパベリンヒドロクロライド；ピポキソランヒドロクロライド；キンクトレート；リトドリン；リトドリンヒドロクロライド；ロロジン；テオフィリンナトリウムグリシネート；チフェナミルヒドロクロライド；キシロバム。
【０２６９】
鎮静睡眠薬：アロバルビタール；アロニミド；アルプラゾラム；アモバルビタールナトリウム；ベンタゼパム；ブロチゾラム；ブタバルビタール；ブタバルビタールナトリウム；ブタルビタール；カプリド；カルボクロラール；クロラールベタイン；抱水クロラール；クロルジアゼポキシドヒドロクロライド；クロペリドンヒドロクロライド；クロレタート；シプラゼパム；デクスクラモールヒドロクロライド；ジアゼパム；ジクロラルフェナゾン；エスタゾラム；エスクロルビノール；エトミデート；フェノバム；フルニトラゼパム；ホサゼパム；グルテチミド；ハラゼパム；ロルメタゼパム；メクロクアロン；メプロバメート；メタカロン；ミダフルル；パラアルデヒド；ペントバルビタール；ペントバルビタールナトリウム；ペルラピン；プラゼパム；クアゼパム；レクラゼパム；ロレタミド；セコバルビタール；セコバルビタールナトリウム；スプロクロン；サリドマイド；トラカゾラート；トレピパムマレアート；トリアゾラム；トリセタミド；トリクロホスナトリウム；トリメトジン；ウルダゼパム；ザレプロン；ゾラゼパムヒドロクロライド；ゾルピデムタートレート。
【０２７０】
セロトニンアンタゴニスト：アルタンセリンタートレート；アメセルギド；ケタンセリン；リタンセリン。
【０２７１】
セロトニン阻害薬：シナンセリンヒドロクロライド；フェンクロニン；ホナジンメシレート；キシラミジントシレート。
【０２７２】
セロトニン受容体アンタゴニスト：トロパンセリンヒドロクロライド。
【０２７３】
刺激薬：アンホネリン酸；アンフェタミンサルフェート；アンピジンサルフェート；アルブタミンヒドロクロライド；アザボン；カフェイン；セルレチド；セルレチドジエチルアミン；シサプリド；ダゾプリドフマレート；デキストロアンフェタミン；デキストロアンフェタミンサルフェート；ジフルアニンヒドロクロライド；ジメフリンヒドロクロライド；ドキサプラムヒドロクロライド；エトリプタミンアセテート；エタミバン；フェネチリンヒドロクロライド；フルバニラートヒドロクロライド；フルロチル；ヒスタミンホスフェート；インドリリンヒドロクロライド；メフェキサミド；メタンフェタミンヒドロクロライド；メチルフェニデートヒドロクロライド；ペモリン；ピロバレロンヒドロクロライド；キサモテロール；キサモテロールフマレート。
共力薬：プロアジフェンヒドロクロライド。
【０２７４】
甲状腺ホルモン：レボチロキシンナトリウム；リオチロニンナトリウム；リオトリックス。
【０２７５】
甲状腺阻害薬：メチマゾール；プロピルチオウラシル。
【０２７６】
甲状腺ホルモン様剤：チロメダンヒドロクロライド。
【０２７７】
脳虚血剤：デキストロルファンヒドロクロライド。
【０２７８】
血管収縮薬：アンギオテンシンアミド；フェリプレシン；メチセルジド；メチセルジドマレアート。
【０２７９】
血管拡張薬：アルプロスタジル；アザクロルジンヒドロクロライド；バメタンサルフェート；ベプリジルヒドロクロライド；ブテリジン；セチエジルシトレート；クロモナールヒドロクロライド；クロニトレート；ジルチアゼムヒドロクロライド；ジピリダモール；ドロプレニルアミン；エリスリチルテトラニトレート；フェロジピン；フルナリジンヒドロクロライド；ホステジル；ヘキソベンジン；イノシトールナイアシネート；イプロキサミンヒドロクロライド；イソソルビドジニトレート；イソソルビドモノニトレート；イソクスプリンヒドロクロライド；リドフラジン；メフェニジル；メフェニジルフマレート；ミベフラジルジヒドロクロライド；ミオフラジンヒドロクロライド；ミキシジン；ナフロニルオキサレート；ニカルジピンヒドロクロライド；二セルゴリン；ニコランジル；ニコチニルアルコール；ニフェジピン；ニモジピン；ニソルジピン；オクスフェニシン；オクスプレノロールヒドロクロライド；ペンタエリスリトールテトラニトレート；ペントキシフィリン；ペントリニトロール；ペルヘキシリンマレーアート；ピンドロール；ピルシドミン；プレニラミン；プロパチルニトレート；スロクチジル；テロジリンヒドロクロライド；チプロピジルヒドロクロライド；トラゾリンヒドロクロライド；キサンチノールナイアシネート。
【０２８０】
本発明の化合物を試験するためのアッセイおよび方法は本明細書に記載されているか、または当分野で公知である。たとえば２００６年８月３日に公開された、Ｌｉｐｐａら、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００６／０１７３−６４を参照。
【０２８１】
本発明は、すなわち減量を引き起こして、体重増加を防止するために肥満を治療および防止することを、さらに含む。肥満は、体への過剰な脂肪の蓄積を特徴とする障害である。肥満は、疾患の主な原因の１つと認識されており、世界的な問題として明らかになっている。高血圧、インスリン非依存性糖尿病、動脈硬化症、異脂肪血症、ある形態の癌、睡眠時無呼吸、および骨関節炎などの合併症例の増加は、一般集団における肥満例の増加に関連してきた。一態様において、本発明は、減量を誘発するための併用療法をそれが必要な対象に投与することを含む。たとえば、治療のために約２５を超えるＢＭＩ（２５．０〜２９．９は過体重と見なされる）を有する対象が識別される。一態様において、個人は３０を超えるＢＭＩ（３０以上は肥満と見なされる）を有する。別の態様において、対象は体重増加を防止する治療の標的とされ得る。一実施形態において、個人は本発明の少なくとも１つの化合物を少なくとも１日１回、本発明の少なくとも第２の化合物を少なくとも１日１回摂取するように指示される。化合物は、たとえば錠剤、トローチ錠、または液剤などの形であり得る。一態様において、第３の化合物も毎日摂取される。一実施形態において、化合物は１日１回を超えて摂取され得る。別の実施形態において、化合物は１日１回未満摂取される。投薬量は、当分野で公知のことまたは対象の年齢、性別、健康状態、体重などの対象にとって最良であると判定されることに基づいて決定され得る。本発明の方法による肥満を治療するのに有用な化合物は、これに限定されないが、トピラメート、ナルトレキソン、およびオンダンセトロンを含む。肥満、嗜癖障害、および衝動調節障害を治療するのに有用な薬物を投与するための、ならびに投薬スキームを決定するためのさらなる情報および技法については、Ｗｅｂｅｒ（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００７０２７５９７０）およびＭｃＥｌｒｏｙ（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２３，２３６）を参照。
【０２８２】
減量を誘発するために治療されている対象は、数ヶ月の期間にわたって監視され得る。一態様において、各個人が６ヶ月つき最初の体重の１０％の割合で減量するように、投薬量を調整することが推奨される。しかし、各個人の減量率は、個人の特定の要求に基づいて治療する医師によって調整され得る。
【０２８３】
最初の投薬量が有効でない場合、そこで併用療法の１つ以上の化合物の投薬量を増加させることができる。最初の投薬量が上の率よりも急速な減量を生じる場合、少なくとも２つの化合物の１つ以上の投薬量を減少させることができる。
【０２８４】
薬学的に受容可能な塩基添加塩は、無機塩基および有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩は、ほんの一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。有有機塩基に由来する塩は、これに限定されないが、１級、２級および３級アミンの塩、たとえばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジ−およびトリ−アミンを含み、アミンの置換基の少なくとも２個は異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される。２個または３個の置換基がアミノ窒素と共に複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。適切なアミンの例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。他のカルボン酸誘導体、たとえばカルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが本発明の実施で有用であろうことも理解すべきである。  
【０２８５】
薬学的に受容可能な酸添加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などを含む。  
心理社会的介入および管理
本発明の薬物併用治療は、対象に短期行動コンプライアンス向上治療（ＢＢＣＥＴ）などのある形態の心理社会的介入および／または管理を与えることによってさらに補うことができる。ＢＢＣＥＴ、すなわち標準化された、マニュアル指導式の短期間（すなわち約１５分で与えられる）の心理社会的順守性向上手順によって、薬剤コンプライアンスが参加者の飲酒行動を変化させるために不可欠であることが強調される（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｂｒｉｅｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＢＢＣＥＴ）ｍａｎｕａｌ．Ｉｎ：Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＡ，Ｒｕｉｚ  Ｐ，Ｇａｌａｎｔｅｒ  Ｍ，ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００３，２８２−３０１）。ＢＢＣＥＴなどの短期介入（Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ．１９７７，３８：１００４−１０３１）は、アルコール依存の治療に有益であることが示されてきた。ＢＢＣＥＴは、精神保健研究所の共同うつ病試験の臨床管理条件に基づいてモデル化され、その研究の薬剤条件の補助として使用された（Ｆａｗｃｅｔｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ．１９８７，２３：３０９−３２４）。ＢＢＣＥＴは、アルコール依存を治療するためのトピラメートの単一施設および多施設有効性試験での心理社会的治療プラットフォームとしてうまく使用されている（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｌａｎｃｅｔ．２００３，３６１：１６７７−１６８５；Ｊｏｈｎｓｏｎら、ＪＡＭＡ，２００７，２９８：１６４１−１６５１）。ＢＢＣＥＴは、ナースプラクティショナーおよび他の非専門家を含む、訓練された臨床家によって与えられる。ＢＢＣＥＴ提供の一様性および一貫性は、進行中の訓練および監督によって保証される。ＢＢＣＥＴは、著作権で保護された資料である（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｂｒｉｅｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＢＢＣＥＴ）ｍａｎｕａｌ．Ｉｎ：Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＡ，Ｒｕｉｚ  Ｐ，Ｇａｌａｎｔｅｒ  Ｍ，ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；２００３，２８２−３０１）。
【０２８６】
本発明は、これに限定されないが、認知行動対処技能療法（ＣＢＴ）（Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｍａｔｃｈｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｌｉｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  ｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ．１９９７；５８：７−２９）、モチベーション向上療法（ＭＥＴ）（Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｍａｔｃｈｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｌｉｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  ｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ．１９９７，５８：７−２９）、１２段階促進療法（ＴＳＦ）（Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ．Ｍａｔｃｈｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｌｉｅｎｔ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ：Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  ｐｏｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ．１９９７，５８：７−２９）、併用行動介入（ＣＢＩ）、（Ａｎｔｏｎら、ＪＡＭＡ，２００６，２９５：２００３−２０１７）、医学的管理（ＭＭ）（Ａｎｔｏｎら、ＪＡＭＡ，２００６，２９５：２００３−２０１７）、または生物社会心理的、報告、感情移入、要求、直接助言および評価（ＢＲＥＮＤＡ）モデル（Ｇａｒｂｕｔｔら、ＪＡＭＡ，２００５，２９３：１６１７−１６２５）を含む、ＢＢＣＥＴ以外の心理社会的管理レジメンの使用をさらに含む。本発明は、嗜癖疾患または障害の治療を補助するための催眠および鍼治療などの代替介入の使用をさらに含む。
【０２８７】
心理社会的管理プログラムは、本発明の併用薬物療法による対象の治療の前、間、および後に使用できる。
【０２８８】
当業者は、心理社会的管理手順はもちろんのこと、催眠および鍼治療などの代替介入も、アルコール関連疾患および障害以外の嗜癖および衝動関連障害を治療するための併用薬物療法と併せて使用できることを認識するであろう。
【０２８９】
本発明は、他の嗜癖および／または衝動調節障害を治療するための併用薬物療法および行動（心理社会的）介入または訓練の使用をさらに含む。
【０２９０】
たとえば過食症（ＢＥＤ）は、大量の食物が不連続の期間中に消費され、摂食管理の意味が存在しない、過食の不連続期間を特徴とする。神経性食欲亢進の人々は、脳波記録の異常を有し、抗てんかん薬のフェニトインに応答して過食の減少を示すことが報告されている。さらに、てんかん患者での対照試験では、トピラメートは食欲の抑制および過食に無関係な減量に関連していた。オンダンセトロンは、過食を減少させることが示されている。
【０２９１】
ＢＥＤは、抵抗できない衝動に応答して実施される有害な行動を特徴とする衝動調節障害（ＩＣＤ）として幅広く定義された、精神障害のより大規模な分類のサブセットである。ＩＣＤが強迫性障害に関連し得ること、または同様に強迫性障害の形態であり得ることが提案されている。ＩＣＤは気分障害に関連し得ること、または大うつ病を伴う少なくとも１つの共通の生理学的異常を共有する仮定された一群の障害である、情動スペクトル障害の形態であり得ることも仮定されている。精神障害の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）において、ＩＣＤの本質的な特徴は、本人または他者にとって有害である行為を実行する衝動、動因、または誘惑に抵抗できないことである。大半のＩＣＤでは、個人は、行為を実行する前に緊張感または覚醒感の上昇を感じ、次に行為の実行時には満足、充足感または解放感を経験する。行為が実行された後に、後悔または罪悪感がある場合も、ない場合もある。ＩＣＤは、間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、盗癖、病的賭博、放火癖、抜毛癖、および特定不能（ＮＯＳ）ＩＣＤを含む、残りの分類、すなわち他に分類されないＩＣＤに加えられる。ＩＣＤ  ＮＯＳの例は、強迫的購買またはショッピング、反復性自傷、非倒錯性性依存症、深刻な咬爪癖、反復性皮膚削ぎ取り、衝動的特徴を備えた人格障害、注意欠陥／多動性障害、過食を特徴とする摂食障害、および物質使用障害である。
【０２９２】
多くの薬物は、身体的および／または身体的依存を引き起こし得る。これらの大半の周知の薬物は、ヘロイン、アヘンおよびモルヒネなどのオピエート；コカインおよびアンフェタミンを含む交感神経興奮薬；アルコール、ベンゾジアゼピン、およびバルビツール酸塩を含む鎮静催眠薬；ならびにオピオイドおよび交感神経興奮薬と類似した効果を有するニコチンを含む。薬物依存は、薬物の摂取に対する渇望または強迫ならびにその摂取を制限できないことを特徴とする。さらに薬物依存は、薬物耐性、すなわち反復投与後の薬物の効果の消失、ならびに離脱症状、すなわち薬物が消費されていないときの身体的および行動的症状の出現に関連している。薬物の反復投与が各用量に対する応答の上昇を引き起こす場合に、感作が発生する。耐性、感作、および離脱症状は、薬物の連続使用から生じる中枢神経系における変化を証明する現象である。この変化は、重大な社会的、法的、身体的、および／または職業的な結果にもかかわらず、依存状態の個人に薬物消費を続けさせる動機を与える。
【０２９３】
注意欠陥障害は、これに限定されないが、不注意優位型注意欠陥／多動性障害；多動−衝動性優位型注意欠陥／多動性障害；混合型注意欠陥／多動性障害；特定不能（ＮＯＳ）注意欠陥／多動性障害；行動障害；反抗挑戦性障害；および特定不能（ＮＯＳ）破壊的行動障害を含む。
【０２９４】
うつ病性障害は、これに限定されないが、再発性大うつ病性障害；気分変調性障害；特定不能（ＮＯＳ）うつ病性障害；および単一エピソードうつ病性障害を含む。
【０２９５】
パーキンソン病は、これに限定されないが、精神遮断薬誘発性パーキンソニズムを含む。
【０２９６】
嗜癖障害は、これに限定されないが、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、ンナビス関連障害、コカイン関連障害、ギャンブル、性的障害、幻覚薬使用障害、吸入薬関連障害、およびオピオイド関連障害を含み、そのすべては下に挙げるようにさらに下位分類される。
【０２９７】
摂食障害は、これに限定されないが、非排出型神経性食欲亢進；排出型神経性食欲亢進；および特定不能（ＮＯＳ）摂食障害を含む。
【０２９８】
衝動調節障害は、これに限定されないが、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、および特定不能（ＮＯＳ）衝動調節障害を含む。
【０２９９】
ニコチン関連障害は、これに限定されないが、ニコチン依存、ニコチン離脱症状、および特定不能（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含む。
【０３００】
アンフェタミン関連障害は、これに限定されないが、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱症状、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、およびアンフェタミン離脱症状を含む。
【０３０１】
カンナビス関連障害は、これに限定されないが、カンナビス依存；カンナビス乱用；カンナビス中毒；カンナビス中毒せん妄；妄想を伴うカンナビス誘発性精神病性障害；幻覚を伴うカンナビス誘発性精神病性障害；カンナビス誘発性不安障害；特定不能（ＮＯＳ）カンナビス関連障害；およびカンナビス中毒を含む。
【０３０２】
コカイン関連障害は、これに限定されないが、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱症状、コカイン中毒せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）コカイン関連障害、コカイン中毒、およびコカイン離脱症状を含む。
【０３０３】
幻覚薬使用障害は、これに限定されないが、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬離脱症状、幻覚薬中毒せん妄、妄想を伴う幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安障害、幻覚薬誘発性性機能障害、幻覚薬誘発性睡眠障害、特定不能（ＮＯＳ）幻覚薬関連障害、幻覚薬中毒、および幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む。
【０３０４】
吸入薬関連障害は、これに限定されないが、吸入薬依存；吸入薬乱用；吸入薬中毒；吸入薬中毒せん妄；妄想を伴う吸入薬誘発性精神病性障害；幻覚を伴う吸入薬誘発性精神病性障害；吸入薬誘発性不安障害；特定不能（ＮＯＳ）吸入薬関連障害；および吸入薬中毒を含む。
【０３０５】
オピオイド関連障害は、これに限定されないが、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、特定不能（ＮＯＳ）オピオイド関連障害、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱症状を含む。
【０３０６】
チック障害は、これに限定されないが、トゥレット障害、慢性運動性または声帯チック障害、一過性チック障害、特定不能（ＮＯＳ）チック障害、吃音、自閉性障害、および身体化障害を含む。
【０３０７】
本発明は、少なくとも２つの嗜癖疾患もしくは障害または衝動調節障害の同時治療をさらに含む。たとえば本発明は、アルコール関連障害および体重管理の同時治療を提供する（実施例を参照）。
【０３０８】
本発明は、強制治療が適用され得る状況での、本発明の化合物および併用療法の使用も含む。たとえば法廷は、アルコール乱用、過剰飲酒、薬物使用などに関連する強制療法の一部として、本発明の化合物または併用療法を使用して、対象を治療すること、または対象が治療プログラムに酸化することを要求することがある。さらに詳細には、本発明は、法廷が、薬物等の影響下での運転で有罪になった対象が保釈、保護観察、治療などの一部として本発明の方法を受けることを要求する場合の法廷使用を含む。
【０３０９】
本発明は、本発明の方法を実施するための、本発明の化合物を含む薬学的組成物の使用も含み、該組成物は、少なくとも１つの適切な化合物および薬学的に受容可能な担体を含む。
【０３１０】
本発明の実施に有用な他の方法は、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００６／０１７３０６４（Ｌｉｐｐａら）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２３，２３６（ＭｃＥｌｒｏｙ）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．Ｎｏ．２００７／０２７５９７０、２００８年１月３１日に出願されたＰＣＴ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＰＣＴ／ＵＳ／２００８／０５２６２８（Ｊｏｈｎｓｏｎら）、および２００７年１２月１９日に出願されたＰＣＴ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ＰＣＴ／ＵＳ／２００７／０８８１００（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｉｏｕｒｉｒｉｎｅ）に見出すことができる。
【０３１１】
一実施形態において、本発明の組成物は、本発明の１つの組成物を含み得る。別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の２つ以上の化合物を含み得る。一実施形態において、他の障害を治療するのに有用なさらなる薬物または化合物は、組成物の一部であり得る。一実施形態において、本発明の化合物を１つのみを含む組成物は、本発明の少なくとも１つの他の化合物を含む別の組成物と同時に投与され得る。一実施形態において、異なる組成物を互いとは異なる時点に投与してもよい。本発明の組成物が本発明の化合物を１つのみ含むとき、少なくとも１つのさらなる化合物を含むさらなる組成物も使用する必要がある。
【０３１２】
本発明を実施するのに有用な薬学的組成物はたとえば、１ｎｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するために投与され得る。
【０３１３】
本発明の方法で有用である薬学的組成物はたとえば、経口固体製剤で、または眼用、坐剤、エアゾール、局所または他の同様の製剤として全身的に投与され得る。適切な化合物に加えて、このような薬学的組成物は薬学的に受容可能な担体および薬物投与を向上・促進することが公知である他の成分を含有し得る。ナノ粒子、リポソーム、再封入赤血球、および免疫に基づく系などの他の可能な製剤も、適切な化合物、またはその類似体、修飾体、もしくは誘導体を本明細書の方法に従って投与するために使用され得る。
【０３１４】
本明細書に記載する方法のいずれを使用しても同定される化合物は製剤され、本明細書で開示する疾患の治療のために対象に投与され得る。当業者は、これらの方法が他の疾患、障害、および状態にも有用であろうことを認識するであろう。
【０３１５】
「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも容易に投与され得るので、有用であることが多い。プロドラッグはたとえば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグは、薬学的組成物中で親薬物よりも改善した溶解性も有し得るか、または嗜好性の向上を示し得るか、もしくは製剤が容易であり得る。プロドラッグの例は、制限なく、水溶性が移動にとって不利である細胞膜での送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に水溶性が有益である細胞内に入ると、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸となる、本発明の化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合された短ペプチド（ポリアミノ酸）でもよく、ペプチドは代謝されて活性部分を与える。
【０３１６】
本発明は、本明細書で開示する疾患の治療に有用な化合物を活性成分として含む薬学的組成物の調製および使用を含む。このような薬学的組成物は、対象への投与に適切な形の活性成分のみで構成され得るか、または薬学的組成物は活性成分および１つ以上の薬学的に受容可能な担体、１つ以上のさらなる成分、もしくはこれらのいくつかの組合せを含み得る。活性成分は薬学的組成物中に、生理学的に許容されるエステルまたは塩の形で、たとえば当分野で公知であるように、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組合せて存在し得る。
【０３１７】
本明細書に記載する薬学的組成物の製剤は、薬理学の分野において公知であるかまたは今後開発されるいずれの方法によっても調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を担体または１つ以上の他の付属成分と組合せるステップと、次に、必要または所望の場合には、生成物を所望の単回または複数用量単位に成形または包装するステップとを含む。
【０３１８】
本明細書で与える薬学的組成物の記述は主にヒトへの倫理的投与に適している薬学的組成物に関するものであるが、このような組成物は概して、あらゆる種類の動物への投与にも適していることが当業者によって理解されるであろう。組成物を多様な動物への投与に適するようにするためにヒトへの投与に適切な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の技術を有する動物薬理学者は、実験を行うにしても、単に通常の実験によって、このような修正を設計および実施することが可能である。本発明の薬学的組成物の投与が検討される対象は、これに限定されないが、ヒトおよび他の霊長類の動物、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商用関連の哺乳動物を含む哺乳動物、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、およびシチメンチョウなどの商用関連の鳥類を含む鳥類を含む。
【０３１９】
本発明の方法に含まれる１つの種類の投与は、これに限定されないが、組成物の注射による、外科的切開を介した組成物の適用による、組織貫通非外科的創傷を介した組成物の適用によるなどの、薬学的組成物の投与を含む、非経口投与である。特に非経口投与は、これに限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、および胸骨内注射、ならびに腎臓透析輸液を含むことが検討される。
【０３２０】
本発明の方法で有用である薬学的組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、局所、経肺、鼻内、吸入、頬側、眼内、硬膜下腔内または別の投与経路に適切な製剤として調製、包装、または販売され得る。他の検討される製剤は、突起のあるナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再封入赤血球、免疫に基づく製剤を含む。
【０３２１】
本発明の薬学的組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位として調製、包装、または販売され得る。本明細書で使用するように、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む薬学的組成物の個々の量である。活性成分の量は概して、対象に投与され得る活性成分の投薬量、またはこのような投薬量の好都合な分割量、たとえばこのような投薬量の半分もしくは３分の１と等しい。
【０３２２】
本発明の薬学的組成物中の活性成分、薬学的に受容可能な担体、および任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象のアイデンティティ、大きさおよび状態に応じて、ならびに組成物が投与される経路にさらに応じて変化するであろう。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０３２３】
活性成分に加えて、本発明の薬学的組成物は、１つ以上のさらなる製薬的に活性な薬剤をさらに含み得る。特に検討されるさらなる薬剤は、制吐薬ならびにシアニドおよびシアネート捕捉剤などの捕捉剤を含む。
【０３２４】
本発明の薬学的組成物の制御−または持続−放出製剤は、従来の技術を使用して作製され得る。
【０３２５】
経口投与に適切な本発明の薬学的組成物の製剤は、これに限定されないが、それぞれ所定量の活性成分を含有する、錠剤、硬または軟カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または口内錠を含む別々の固体用量単位の形で調製、包装、または販売され得る。経口投与に適切な他の製剤は、これに限定されないが、粉剤もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤、または乳剤を含む。
【０３２６】
本明細書で使用するように、「油性」液体は、炭素含有液体分子を含み、水よりも低い極性特徴を示す液体である。
【０３２７】
活性成分を含む錠剤はたとえば、場合により１つ以上の追加の成分と共に、活性成分を圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、適切な装置にて結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散化剤の１つ以上と場合により混合された、粉剤または顆粒調製物などの自由流動形の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な装置にて混合物であって、活性成分と、薬学的に受容可能な担体と、混合物を湿らせるための少なくとも十分な液体との混合物を成形することによって作製され得る。錠剤の製造で使用される薬学的に受容可能な賦形剤は、これに限定されないが、不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む。公知の分散化剤は、これに限定されないが、ジャガイモデンプンおよびナトリウムデンプングリコレートを含む。公知の界面活性剤は、これに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。公知の希釈剤は、これに限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムを含む。公知の造粒剤および崩壊剤は、これに限定されないが、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸を含む。公知の結合剤は、これに限定されないが、ゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。公知の潤滑剤は、これに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクを含む。
【０３２８】
錠剤は、コーティングしないか、または対象の消化管における崩壊を遅延させて、それにより活性成分の持続的な放出および吸収を行うために公知の方法を使用してコーティングしてもよい。一例として、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの材料を使用して錠剤をコーティングできる。さらなる例として、錠剤は、浸透圧制御放出錠剤を形成するために、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ｎｕｍｂｅｒｓ  ４，２５６，１０８；４，１６０，４５２；および４，２６５，８７４に記載された方法を使用してコーティングされ得る。錠剤は、製薬的に鮮やかで嗜好性の調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色料、保存料、またはこれらのいくつかの組合せをさらに含み得る。
【０３２９】
活性成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解性の組成物を使用して作製され得る。このような硬カプセル剤は活性成分を含み、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を含むさらなる成分をさらに含み得る。
【０３３０】
活性成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解性の組成物を使用して作製され得る。このような軟ゼラチンカプセル剤は活性成分を含み、活性成分は水またはラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合され得る。
【０３３１】
ラクツロースも、本発明の化合物がカプセル形で調製されるときに、自由に浸食される充填剤として使用可能である。
【０３３２】
経口投与に適切である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルによって再構成するための無水生成物の形のどちらかとして調製、包装、および販売され得る。
【０３３３】
液体懸濁剤は、水性または油性ビヒクル中の活性成分の懸濁物を得るために、従来の方法を使用して調製され得る。水性ビヒクルはたとえば、水および等張性食塩水を含む。油性ビヒクルはたとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油を含む。液体懸濁剤は、これに限定されないが、懸濁化剤、分散化剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑薬、保存料、緩衝剤、塩、香料、着色剤、および甘味剤を含む、１つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。油性懸濁剤は、増粘剤をさらに含み得る。公知の懸濁剤は、これに限定されないが、ソルビトールシロップ、水素添加食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体を含む。公知の分散化剤および湿潤剤は、これに限定されないが、レシチンなどの天然発生型ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから得た部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから得た部分エステルとの縮合生成物（たとえばそれぞれ、ポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。公知の乳化剤は、これに限定されないが、レシチンおよびアラビアゴムを含む。公知の保存料は、これに限定されないが、メチル、エチル、またはｎ−プロピルパラヒドロキシベンゾアート、アスコルビン酸、およびソルビン酸を含む。公知の甘味剤はたとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンを含む。油性懸濁剤の公知の増粘剤はたとえば、ミツロウ、固形パラフィン、およびセチルアルコールを含む。
【０３３４】
一態様において、液滴の形で投与するためのシロップ剤またはエリキシル剤の形の調製物は、活性成分を甘味料と共に含み、好ましくはノンカロリーであり、防腐薬としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香料および適切な着色料をさらに含む。
【０３３５】
水性または油性溶媒中の活性成分の液体液剤は、液体懸濁剤と実質的に同様の方式で調製され得るが、主な相違は、活性成分が溶媒に懸濁されるのではなく溶解されることである。本発明の薬学的組成物の液体液剤は、液体懸濁剤に関して記載した成分それぞれを含むことが可能であり、懸濁化剤が溶媒への活性成分の溶解をかならずしも補助しないことが理解される。水性溶媒はたとえば、水および等張性食塩水を含む。油性溶媒はたとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油、分画植物油、および流動パラフィンなどの鉱油を含む。
【０３３６】
本発明の製薬調製物の粉剤および顆粒製剤は、公知の方法を使用して調製され得る。このような製剤は、対象に直接投与され、たとえば錠剤を形成するために、カプセルを充填するために、またはそれへの水性または油性ビヒクルの添加により水性もしくは油性懸濁剤もしくは液剤を調製するために使用され得る。このような製剤はそれぞれ、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および保存料の１つ以上をさらに含み得る。充填剤および甘味剤、着香剤、または着色剤などのさらなる賦形剤も、これらの製剤に含まれ得る。
【０３３７】
本発明の薬学的組成物は、水性乳剤または油中水型乳剤の形でも調製、包装、または販売され得る。これらの油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの併用であり得る。このような組成物は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然発生型ゴム、ダイズまたはレシチンホスファチドなどの天然型ホスファチド、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸およびヘキシトールの併用から得たエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのこのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む１つ以上の乳化剤をさらに含み得る。このような乳剤は、たとえば甘味剤または着香剤などのさらなる成分も含有し得る。
【０３３８】
本発明の薬学的組成物は、経直腸投与に適切な製剤として調製、包装、または販売され得る。このような組成物はたとえば、坐剤、留置浣腸調製物、および直腸または結腸洗浄用液剤の形であり得る。
【０３３９】
坐剤製剤は、活性成分を、通常の室温（すなわち約２０℃）にて固体であり、対象の直腸温度（すなわち健康なヒトで約３７℃）にて液体である非刺激性の薬学的に受容可能な賦形剤と併用することによって作製され得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、これに限定されないが、ココアバター、ポリエチレングリコール、および各種のグリセリドを含む。坐剤製剤は、これに限定されないが、抗酸化剤および保存料を含む各種のさらなる成分をさらに含み得る。
【０３４０】
直腸または結腸洗浄用の留置浣腸調製物または液剤は、活性成分を薬学的に受容可能な液体担体と併用することによって作製され得る。当分野で周知であるように、浣腸調製物は、対象の直腸組織を使用して投与され、対象の直腸組織に適した送達器具内に包装され得る。浣腸調製物は、これに限定されないが、抗酸化剤および保存料を含む各種のさらなる成分をさらに含み得る。
【０３４１】
本発明の薬学的組成物は、経膣投与に適切な製剤として調製、包装、または販売され得る。このような組成物はたとえば、坐剤、タンポンなどの含浸もしくはコーティング膣挿入型物質、圧注調製物、またはゲルもしくはクリームまたは膣洗浄用液剤の形であり得る。
【０３４２】
化学組成物で物質を含浸またはコーティングする方法は当分野で公知であり、これに限定されないが、化学組成物を表面上に被着または結合する方法、物質の合成中に化学組成物を物質の構造内に（すなわち生理学的に分解性の物質を用いて）包含させる方法、および吸収性物質中に水性もしくは油性液剤または懸濁剤を吸収させて、続いて乾燥させる、または乾燥させない方法を含む。
【０３４３】
圧注調製物または膣洗浄用の液剤は、活性物質を薬学的に受容可能な液体担体と併用することによって作製され得る。当分野で公知であるように、圧注組成物は、対象の膣組織を使用して投与され、対象の膣組織に適した送達器具内に包装され得る。圧注調製物は、これに限定されないが、抗酸化剤、抗生剤、抗真菌剤、および保存料を含む各種のさらなる成分をさらに含み得る。
【０３４４】
本明細書で使用するように、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的突破を特徴とする投与および組織の破れを介した薬学的組成物の投与の任意の経路を含む。それゆえ非経口投与は、これに限定されないが、組成物の注射による、外科的切開を介した組成物の適用による、組織貫通非外科的創傷を介した組成物の適用によるなどの、薬学的組成物の投与を含む。特に非経口投与は、これに限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、および胸骨内注射、ならびに腎臓透析輸液を含むことが検討される。
【０３４５】
非経口投与に適切な薬学的組成物の製剤は、滅菌水または滅菌等張性食塩水などの薬学的に受容可能な担体と併用された活性成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適切な形で調製、包装、または販売され得る。注射用製剤は、保存料を含有するアンプルまたは複数回用量容器などの単位投薬形で調製、包装、または販売され得る。非経口投与用の製剤は、これに限定されないが、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤、ペースト、および植込み型持続放出または生分解性製剤を含む。このような製剤は、これに限定されないが、懸濁化剤、安定剤、または分散化剤を含む１つ以上の追加の成分をさらに含み得る。非経口投与用の製剤の一実施形態において、活性成分は、再構成された組成物の非経口投与の前に適切なビヒクル（たとえば発熱物質を含まない滅菌水）によって再構成するための無水（すなわち粉剤または顆粒）形で提供される。
【０３４６】
薬学的組成物は、滅菌された注射用水性または油性懸濁剤または液剤の形で調製、包装、または販売され得る。この懸濁剤または液剤は公知の分野に従って製剤することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載する分散化剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含み得る。このような滅菌注射用製剤は、たとえば水または１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製され得る。他の許容される希釈剤および溶媒は、これに限定されないが、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成モノ−またはジ−グリセリドなどの固定油を含む。有用である他の非経口的に投与可能な製剤は、微結晶形で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の成分として活性成分を含む製剤を含む。持続放出または植込み用の組成物は、乳剤、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に受容可能なポリマー性または疎水性物質を含み得る。
【０３４７】
局所投与用の製剤は、これに限定されないが、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの水中油型または油中水型乳剤、および液剤または懸濁剤などの液体または半液体組成物を含む。局所投与用製剤はたとえば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じ高さでもよい。局所投与用製剤は、本明細書に記載するさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０３４８】
本発明の薬学的組成物は、口腔前庭を介した経肺投与に適切な製剤で調製、包装、または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、約０．５〜約７ナノメートルの、好ましくは約１〜約６ナノメートルの範囲内の直径を有する無水粒子を含み得る。このような組成物は好都合には、粉剤を分散させるために高圧ガス流が当てられる無水粉剤リザーバを備えた器具を使用する、または密閉容器内で低沸点高圧ガスに溶解または懸濁された活性成分を含む器具などの自動推進式容器を使用する投与のための、無水粉剤の形である。好ましくはこのような粉剤は粒子を含み、粒子の重量で少なくとも９８％は０．５ナノメートルを超える直径を有し、粒子の数で少なくとも９５％は７ナノメートル未満の直径を有する。さらに好ましくは、粒子の重量で少なくとも９５％は１ナノメートルを超える直径を有し、粒子の数で少なくとも９０％は６ナノメートル未満の直径を有する。無水粉剤組成物は好ましくは、糖などの固体微粉剤希釈剤を含み、好都合には単位投与形で提供される。
【０３４９】
低沸点高圧ガスは概して、大気圧にて６５°Ｆ以下の沸点を有する液体高圧ガスを含む。概して、高圧ガスは、組成物の約５０％〜約９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得て、活性成分は組成物の約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。高圧ガスは、（好ましくは、活性成分を含む粒子と同じ桁の粒径を有する）液体非イオン性もしくは固体アニオン性界面活性剤または固体希釈剤をさらに含み得る。
【０３５０】
経肺送達用に製剤された本発明の薬学的組成物は、液剤または懸濁剤の液滴の形でも活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、場合により滅菌された水性または希釈アルコール液剤または懸濁剤として調製、包装、または販売され得て、任意の噴霧または微粒化器具を使用して好都合に投与され得る。このような製剤は、これに限定されないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、またはメチルヒドロキシベンゾアートなどの保存料を含む、１つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は好ましくは、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均直径を有する。
【０３５１】
経肺送達に有用である本明細書に記載する製剤は、本発明の薬学的組成物の鼻内送達にも有用である。
【０３５２】
鼻内投与に適切である別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜約５００マイクロメートルの平均粒径を有する粗粉剤である。このような製剤は、嗅剤を、すなわち鼻孔近くに支持した粉剤の容器から鼻内経路を介した迅速な吸入によって摂取する方式で投与される。
【０３５３】
鼻内投与に適切な製剤はたとえば、少なくは約０．１％（ｗ／ｗ）から多くは約１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得て、本明細書に記載するさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０３５４】
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に適切な製剤で調製、包装、または販売され得る。このような製剤はたとえば、従来の方法を使用して作製された錠剤または口内錠の形であり得て、たとえば約０．１％〜約２０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、経口溶解性または分解性組成物で構成される残量と、場合により本明細書に記載するさらなる成分の１つ以上とを含む。または、頬側投与に適切な製剤は、活性成分を含む粉剤またはエアゾールもしくは微粒化液剤もしくは懸濁剤を含み得る。このような粉末化、エアゾール化、または微粒化製剤は分散されたときに、好ましくは約０．１〜約２００ナノメートルの範囲内の平均粒径または液滴径を有し、本明細書に記載するさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
【０３５５】
本発明の薬学的組成物は、眼内投与に適切な製剤で調製、包装、または販売され得る。このような製剤はたとえば、水性または油性液体担体中による活性成分のたとえば０．１％〜１．０％（ｗ／ｗ）液剤または懸濁剤を含む点眼薬の形であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、または本明細書に記載する１つ以上のその他のさらなる成分をさらに含み得る。有用である他の眼内に投与可能な製剤は、微結晶形で、またはリポソーム調製物中に活性成分を含む製剤を含む。
【０３５６】
本発明の薬学的組成物は、粘膜内投与に適切な製剤で調製、包装、または販売され得る。本発明は、粘膜を越える化合物の通過または吸収を可能にするための、化合物の粘膜内投与を提供する。このような種類の投与は、経口（歯肉、舌下、頬側など）、経直腸、経膣、経肺、鼻内などによる吸収に有用である。
【０３５７】
いくつかの態様において、舌下投与には、いくつかの場合において、経口投与されると、肝臓を介して実質的な初回通過代謝および酵素分解を受け、迅速な代謝および分子を活性代謝産物に変換する肝臓酵素の活性に関連する治療活性の消失を生じるか、またはこの生物変換のためにその活性が低下するような活性成分に関して利点がある。
【０３５８】
いくつかの場合では、舌下投与経路は、頬側粘膜のかなりの浸透性と血管新生のために、迅速な作用発現を生じることができる。さらに、舌下投与は、経口投与後に胃粘膜もしくは消化器粘膜のレベルで通常は吸収されない、またはたとえば錠剤の摂取後に酸性媒体中で部分的にもしくは完全に分解される活性成分の投与も可能にする。
【０３５９】
従来技術から公知の舌下錠の調製技法は通例、活性成分を含む粉剤ならびに希釈剤、結合剤、崩壊剤およびアジュバントなどの圧縮用賦形剤の混合物の直接圧縮によって調製される。代わりの調製方法では、活性成分および圧縮賦形剤は、事前に乾式または湿式造粒され得る。一態様において、活性成分は錠剤の塊全体に分布する。ＷＯ  ００／１６７５０は舌下使用のための錠剤について記載しており、錠剤は、迅速に崩壊して、微粒子の形の活性成分がサイズが実質的に大きく、活性成分の支持体を構成する水溶性粒子の表面に付着する規則正しい混合物で構成されており、組成物には粘膜付着剤も含まれる。ＷＯ  ００／５７８５８は、吸収を促進するために発泡系と併用された活性成分と、ｐＨ調整剤も含む、舌下使用のための錠剤について記載している。
【０３６０】
本発明の化合物は、粘膜を越える吸収を可能にまたは促進する投薬に適した製剤または薬学的組成物として調製できる。粘膜吸収促進剤は、これに限定されないが、胆汁酸塩、脂肪酸、界面活性剤、またはアルコールを含む。詳細な実施形態において、浸透促進剤はコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、グリココール酸ナトリウム、ジメチルスルホキシドまたはエタノールであり得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、化合物の送達を促進するために粘膜浸透促進剤を用いて製剤することができる。該製剤は、溶解性、薬物安定性、ならびに鼻粘膜、口腔粘膜、膣粘膜、呼吸粘膜、および腸粘膜などの粘膜を通じた吸収のためにｐＨを最適化して調製することもできる。
【０３６１】
本発明での医薬品の粘膜送達をさらに促進するために、活性剤を含む製剤は、塩基または賦形剤などの親水性低分子量化合物も含有し得る。このような親水性低分子量化合物によって通過媒体が与えられ、通過媒体を介して生理活性パプチドまたはタンパク質などの水溶性活性剤が塩基を介して体表面へ拡散し、そこで活性剤が吸収される。親水性低分子量化合物は、粘膜または投与雰囲気から水分を場合により吸収して、水溶性活性ペプチドを溶解させる。親水性低分子量化合物の分子量は概して１００００以下であり、好ましくは３０００以下である。例示的な親水性低分子量化合物は、スクロース、マンニトール、ラクトース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−エリトロース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、ラクツロース、セロビオース、ゲンチビオースなどのオリゴ−、ジ−およびモノサッカライド、グリセリン、およびポリエチレングリコールなどのポリオール化合物を含む。本発明での担体として有用な親水性低分子量化合物の他の例は、Ｎ−メチルピロリドン、およびアルコール（たとえばオリゴビニルアルコール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなど）を含む。このような親水性低分子量化合物は、単独でまたは相互にもしくは鼻内製剤の他の活性もしくは不活性成分と組み合わせて使用することができる。
【０３６２】
本発明の制御放出製薬調製物が親水性塩基をさらに含有するとき、包含するために多くの選択肢が利用できる。ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、Ｄ−ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、スクロース、マルトース、ラクツロース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、およびグルコースなどのサッカライド、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、およびポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどの界面活性剤、塩化ナトリウムおよび塩化マグネシウムなどの塩、クエン酸および酒石酸などの有機酸、グリシン、ベータ−アラニン、およびリジンなどのアミノ酸、ならびにメグルミンなどのアミノサッカライドは、親水性塩基の例として与えられる。ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンは好ましく、ポリエチレングリコールはさらに好ましい。本発明では、２つ以上の親水性塩基の１つまたは併用が使用できる。
【０３６３】
本発明は、吸入器による経肺、鼻内、または経口投与を検討する。一実施形態において、吸入器からの送達は定量用量であり得る。
【０３６４】
吸入器は、本発明の少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能な分散化剤のエアゾールスプレー製剤を含有するスプレー吸入器（たとえば鼻内、経口、または経肺スプレー吸入器）を含む、本発明の少なくとも１つの化合物の患者による自己投与のための器具である。一態様において、該器具は計量されて、本発明によって含まれる疾患または障害を治療するのに有効な本発明の少なくとも１つの化合物の療法を含有するスプレーを形成することによってエアゾール製剤の量を分散させる。分散化剤は、これに限定されないが、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤であり得る。リン脂質ベースの界面活性剤も使用され得る。
【０３６５】
他の実施形態において、エアゾール製剤は、本発明の化合物が微粉化粉剤として存在する無水粉末エアゾール製剤として提供される。無水粉末製剤は、これに限定されないが、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびマンニトールなどの増量剤をさらに含むことができる。
【０３６６】
別の詳細な実施形態において、エアゾール製剤は、これに限定されないが、滅菌水、塩水、緩衝食塩水およびデキストロース溶液などの薬学的に受容可能な希釈剤をさらに含む液体エアゾール製剤である。
【０３６７】
さらなる実施形態において、エアゾール製剤は、器具によって分散されたエアゾール製剤の定量が、本発明の少なくとも第１または第２の化合物と組み合わせて使用されるときに、さらなる化合物の用量を本明細書で開示する疾患または障害の症状を緩和するのに有効である定量で含有するような濃度で、本発明の少なくとも１つのさらなる化合物をさらに含む。
【０３６８】
それゆえ本発明は、アルコール関連疾患または障害などの嗜癖関連疾患または障害の外来患者を治療するための自己投与方法を提供する。このような投与は、病院、診療所、または病院若しくは診療所外で非医療関係者によって自己投与のために使用され得る。
【０３６９】
本発明の化合物は、鼻内投与に適切な製剤または薬学的組成物として調製されるであろう。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、薬物の送達を促進するために粘膜浸透促進剤を用いて製剤することができる。該製剤は、溶解性、薬物安定性、ならびに鼻粘膜通じた吸収、および他の考慮事項のためにｐＨを最適化して調製することもできる。
【０３７０】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書で提供する薬学的組成物；ラクトースまたはデンプンなどの、適切な粉末ベース；およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤され得る。ラクトースは、無水または１水和物の形であり得る。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。吸入／鼻内投与のための本明細書で提供する薬学的組成物は、メントールおよびレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含み得る。
【０３７１】
吸入による投与では、本発明の方法によって使用するための化合物は、適切な高圧ガス、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用による、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー供給の形で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、投薬単位は定量を送達するために弁を設けることによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するためのたとえばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、薬物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤され得る。
【０３７２】
本明細書で使用するように、「さらなる成分」は、これに限定されないが、以下の１つ以上：賦形剤；界面活性剤；分散化剤；不活性希釈剤；造粒および崩壊剤；結合剤；潤滑剤；甘味剤；着香剤；着色剤；保存料；ゼラチンなどの物理分解性組成物；水性ビヒクルおよび溶媒；油性ビヒクルおよび溶媒；懸濁化剤；分散化または湿潤剤；乳化剤、粘滑薬；緩衝剤；塩；増粘剤；充填剤；乳化剤；抗酸化剤；抗生剤；抗真菌剤；安定剤；および薬学的に受容可能なポリマー性または疎水性物質を含む。本発明の薬学的組成物に含まれ得る他の「さらなる成分」は、当分野で公知であり、たとえば参照により本明細書に援用されている、Ｇｅｎａｒｏ，ｅｄ．，１９８５，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。
【０３７３】
通例、動物、好ましくはヒトに投与され得る本発明の化合物の投薬量は、動物の体重１キログラム当り約１．０μｇ〜約１００ｇの量に及ぶ。投与される正確な投薬量は、これに限定されないが、動物の種類および治療される疾患状態の種類、動物の年齢および投与経路を含む、いくつもの因子に応じて変化するであろう。好ましくは、化合物の投薬量は、動物の体重１キログラム当り約１ｍｇ〜約１０ｇで変化するであろう。さらに好ましくは、投薬量は、動物の体重１キログラム当り約１０ｍｇ〜約１ｇで変化するであろう。
【０３７４】
化合物は、対象に１日に複数回も投与され得るか、またはより低い頻度で、たとえば１日１回、週１回、２週に１回、１ヶ月に１回、またはなおより低い頻度で、たとえば数ヶ月ごとに１回もしくはさらに年に１回またはそれ以下などで投与され得る。投薬の頻度は、当業者にただちに明らかになるであろうし、これに限定されないが、治療される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などのいくつもの因子に応じて変化するであろう。
【０３７５】
本発明は、本発明の化合物および化合物の投与に付いて記載した説明資料を備えたキットも含む。別の実施形態において、このキットは、化合物を哺乳動物に投与する前に本発明の組成物を溶解または懸濁させるための（好ましくは滅菌された）溶媒を含む。
【０３７６】
本明細書で使用するように、「説明資料」という用語は、本明細書で列挙する各種の疾患または障害の軽減をもたらすために、キット内で本発明の化合物の有用性を伝えるために使用可能である刊行物、記録、図、またはその他の表現媒体を含む。場合により、または交互に、説明資料は疾患または障害を軽減する１つ以上の方法を説明し得る。本発明のキットの説明資料はたとえば、本発明の化合物を含有する容器に添付され得るか、または化合物を含有する容器と共に出荷され得る。または、説明資料および化合物がレシピエントによって協力的に使用されることを意図して、説明資料が容器とは別に出荷されることもある。
【０３７７】
当業者は、さらなる説明なしで、上記の説明を下記の例証的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製・利用して、請求された方法を実施できると考えられる。したがって、以下の有効な実施例は、本発明の好ましい実施形態を特に指摘せず、開示の残りの部分をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０３７８】
一連の背景の薬物併用試験を本明細書で提供する。実施例１および２は、同時に２つの異なる薬物の各種の併用を使用する例であり、実施例３で開示するトピラメート、オンダンセトロン、およびナルトレキソン併用の前置きとなる。
【０３７９】
（実施例１）
本明細書に記載する本試験は特に：ａ）ＥＯＡおよびＬＯＡの治療におけるオンダンセトロンの有効性；ｂ）ＥＯＡのセロトニン作動機能がＬＯＡとは異なること；ｃ）発症年齢がアルコール依存のサブタイプで識別されること；ｄ）非ヒト霊長類でのアルコール飲酒に対するナルトレキソンの効果；ｅ）ヒトでの飲酒に対するナルトレキソンの効果；ｆ）オンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用がＥＯＡの治療で臨床的に安全および有効であること；ならびにｇ）推定上の治療薬の有効性を試験するための心理社会的プラットフォームとしての、認知行動療法に関する我々の専門知識の根拠；を証明する。
【０３８０】
ａ）オンダンセトロンは、ＬＯＡではなくＥＯＡの飲酒結果の改善に有効である
本明細書では、ＥＯＡの飲酒結果がＬＯＡと比較した、選択的セロトニンアンタゴニストのオンダンセトロンによってより改善されるであろうことを仮定した。ＥＯＡは、より高いセロトニン作動性異常、より早い年齢での発症および反社会的行動により、ＬＯＡとは異なる。それゆえ、ＥＯＡは選択的セロトニン様因子による治療に対して特に応答性であり得る。
【０３８１】
計画は次の通りである：アルコール依存者３２１名（ＥＯＡ＝１６１；ＬＯＡ＝１６０；平均年齢４０．６歳；男性７０．５％、および白人７８．６％）は、１週間の導入期間には単純盲検法によりプラセボを、次の１１週間には、発症年齢（ＥＯＡ対ＬＯＡ）および毎週の標準化集団認知行動療法と併用した薬剤用量（プラセボ、またはオンダンセトロン１、４、または１６μｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ）を調査する２×４要因配置実験を使用して、二重盲検法による外来患者治療を投与した。有効性尺度は：１）自己報告による飲酒（ドリンク／日、ドリンク／飲酒日、禁酒日パーセント、および全禁酒日／試験週）、および２）血漿糖鎖欠損トランスフェリンレベル（ＣＤＴ）であった。
【０３８２】
結果は、エンドポイントにおいて、オンダンセトロン（１または４μｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ）を投与されたＥＯＡは、プラセボを投与されたＥＯＡと比較して、少ないドリンク／日（１．８９または１．５６対３．３０；ｐ＜０．０５）およびドリンク／飲酒日（４．７５または４．２８対６．９０；ｐ＜０．０５）を有するということであった。オンダンセトロン４μｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄは、禁酒日パーセント（７０．１０対５０．２０；ｐ＜０．０５）および全禁酒日／試験週（６．７４ｖｓ．５．９２；ｐ＜０．０５）を上昇させることで優れていた。ＥＯＡの中で、オンダンセトロン（１および４μｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ）のＥＯＡには、エンドポイントと組入れとの間の平均対数ＣＤＴ比の低下が見られたが、プラセボのＥＯＡでは見られなかった（−０．１７および０．１９対＋０．１１；ｐ＜０．０５）。ＬＯＡの飲酒結果は、オンダンセトロンによって実質的に改善されなかった。例として、下の図は、治療条件による平均±標準誤差ドリンク／日および平均±標準誤差対数血漿をそれぞれ示す。
【０３８３】
要約すれば、我々は、オンダンセトロン（特に４μｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ用量）が、おそらく隠れたセロトニン作動性異常を緩和することによって、ＥＯＡに有効な治療であるという結論に達した。（図１〜７を参照）。
【０３８４】
ｂ）ＥＯＡは、ＬＯＡよりも５−ＨＴ異常の高い素因を有し得る
本試験は、アルコール依存者の発症年齢が若ければ若いほど、その依存者が衝動性などの５−ＨＴ障害に関連する行動問題および広範囲の反社会的行動をより発症しやすい（まさにＥＯＡにかかりやすいタイプの個人）という仮説に基づいて実施した。
我々は、治療を求めるアルコール依存者５８名（男性＝４２名）で血漿ＴＲＹＰ／ＬＮＡＡ比の関係を試験した。対象は、平均の：ａ）暦年齢４１．５（標準偏差８．３）歳；ｂ）発症年齢２４．２（標準偏差９．７）歳；およびｃ）疾病の平均期間１７．３（標準偏差８．９）年を有していた。手短に言えば、発症年齢は、血漿ＴＲＹＰ／ＬＮＡＡ比と有意および正に相関していた（０．２９２；ｐ＜０．０５）；このことはアルコール依存のより早期の発症とトリプトファン利用能との関連に一致している。さらに、血漿ＴＲＹＰ／ＬＮＡＡ比は、嗜癖重症度指標での法律上の問題（０．３１３；ｐ＜０．０５）および気質性格検査（ＴＣＩ）の自己志向性（０．２８７；ｐ＜０．０５）と正に相関していた。しかし、血漿ＴＲＹＰ／ＬＮＡＡ比は、ＴＣＩの危険回避（０．３５１；ｐ＜０．０５）および気分プロフィール検査の活気（−０．２６０；ｐ＜０．０５）と負に相関していた。さらに、反社会的人格障害（ＡＳＰＤ）とさらに診断されたアルコール依存者は、ＡＳＰＤのないアルコール依存者よりも比較的低いＴＲＹＰ／ＬＮＡＡ比を有していた（平均０．０１９±０．００６７対０．０１８  ０．±００７；それぞれｐ＜０．０５）。これらの結果は、低い５−ＨＴ機能および若年齢でのアルコール依存発症ならびに関連する反社会的行動の間の関連を見出した他者の結果と一致していた。
【０３８５】
ｃ）発症年齢はアルコール依存者のサブタイプを識別する
アルコール依存治療のための我々のオンダンセトロン有効性試験に組入れられたアルコール依存者のコホート（Ｎ＝２５３）において、我々は、包括的な一連の精神病理学的変数を使用して３つの群の間のベースライン差を試験した。これらの解析は、２つの別個のモデルを使用して実施した。最初に、我々は下位分類のために、すなわち区別のための年齢制限が≦２０または≦２５歳のどちらであるかに応じて、ＥＯＡおよびＬＯＡを比較することによって、異なる発症年齢を特定する影響について調査した。第２に、我々は、中間発症群（ＭＯＡ）を含めることによって、発症年齢を連続変数として調査した、すなわちＥＯＡ≦２０歳；ＭＯＡ＝２０−２５歳、およびＬＯＡ＞２５歳。
【０３８６】
最初に、ＥＯＡ（すなわち≦２０または≦２５歳）またはＬＯＡ（すなわち＞２０または＞２５歳）の異なる発症年齢制限に基づく精神病理学的プロフィールに重大な差はなかった。第２に、≦２５歳または＞２５歳の制限基準を使用すると、ＬＯＡと比較したＥＯＡは、有意により高い下記を有する：ａ）「次回アルコールを使用することを考える」（２１．８±２．７対１７．６±２．４）；「アルコールを買いたい」（３５．２±３．１対２６．３±２．８）、「アルコールを使用したい衝動または欲望がある」（２４．３±３．２対１６．４±２．３）、および「アルコールを提供されたら拒絶できる」（３０．３±３．５対２０．９±２．６）の、渇望尺度の視覚的アナログスコア；ｂ）Ｂｕｓｓ−Ｄｕｒｋｅｅの「憤慨」（３．２±０．２対２．４±０．２）、「攻撃」（４．２±０．３対３．３±０．３）、「疑念」（３．５±０．３対２．６±０．２）、および「嗜癖傾向」（２７．７±０．５対２５．３±０．５）サブスケールでの敵意スコア；ｃ）小児期の問題行動の減少（３４．９±１．１対３８．６±０．９）；ｄ）総合飲酒者プロフィール（１２３）での男性家族暦（８．５±０．８対５．３±０．５）；ｅ）気分プロフィール検査の「うつ−落胆」（２１．５±１．６対１４．８±１．２）、「怒り−敵意」（１１．７±１．０対６．６±０．６）、「疲労−無気力」（１０．０±０．７対６．３±０．５）および「混乱−当惑」（９．３±０．５対６．６±０．４）、ならびにｅ）反社会的人格障害（ＡＳＰＤ）を持つのは、ＬＯＡよりもＥＯＡが多かった（１８．９％対６．４％）。これらの結果は、ＥＯＡが渇望、敵意、家族暦、衝動調節、および反社会行動に関連する精神病理学的特徴でＬＯＡと異なることを示している。
【０３８７】
ｄ）非ヒト霊長類でのアルコール飲酒に対するナルトレキソンの効果
非ヒト霊長類での試験は、ナルトレキソンがアルコール飲酒の用量依存性減少に関連していることを示す。反対側の図から、定比率強化スケジュールでの非絶食アカゲザル３匹において、ナルトレキソン用量（ｇ／ｋｇ）の増加によってアルコール消費の用量依存性低下（８％ｗ／ｖ）が生じたことがわかる。これらの３時間のセッションの間に、水およびアルコールの両方が同時に利用可能であった。これらの結果は、アルコール依存の治療薬剤としてのナルトレキソンの臨床上の証拠を裏付ける。しかし時間経過データは、ナルトレキソンの非特異的薬理効果が飲酒行動を減少させるその能力で重要な役割を果たすことも示している（図３を参照）。
【０３８８】
ｅ）ヒトでのアルコール消費に対するナルトレキソンの効果
我々は非盲検試験で、アルコール依存の治療のおけるオピオイドアンタゴニストのナルトレキソンの有効性を評価した。アルコール依存者の最大９２％がニコチンにも同時依存しているため、我々のコホートには二重依存の個人を含んでいた。ナルトレキソンは、アルコール依存の治療での有用性を示唆する証拠と、オピオイド−ＤＡ相互作用がニコチンの強化効果を介在し得るいくつかの証拠のために選択された。地方新聞の広告により、我々は対象１０名（男性６名および女性４名；年齢４０±２．５６歳）を試験に組入れた。患者はすべて、アルコールおよびニコチン依存の両方でＤＳＭ  ＩＩＩ−Ｒ基準を満足していた。患者は、治療目標が試験終了までの禁酒であることを説明された。患者は、リボフラビントレーサを付けたマークのないカプセルに入れたナルトレキソン（５０ｍｇ／日）を８週の期間にわたって投与された。毎週の出席には、アルコールおよびニコチン依存の対処技能療法、訪問看護、および評価スケールの完成が含まれていた。結果により、アルコール消費の著しい低下（３．２９±２．１６ドリンク／日対２．１６±１．８８ドリンク／日；ｐ＜０．０５）、および喫煙の目に見える減少（タバコ２１．１０±５．５７本／日対タバコ１５．９３±３．０９本／日）があることが示された。Ｏアルコール消費およびニコチンの客観的な生化学尺度（３３％から５４％の尿ニコチン）、および渇望は同様の傾向を示しいずれの患者も、臨床的に有意なニコチン脱離症状を報告しなかった。３０％の脱落率は、アルコール依存の薬剤試験で観察された脱落率と同様であった。この試験は、ナルトレキソンがアルコール依存治療のための認知行動療法の有用な補助薬であるという臨床上の証拠を裏付ける。ナルトレキソンのタバコ喫煙に対する効果は小さいように思われるが、さらなる調査が保証され得る。．
ｆ）ＥＯＡの治療でのオンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用の安全性および有効性
８週間の二重盲検臨床試験において、我々はアルコール依存治療に対するオンダンセトロン（４μｇ／ｋｇ）＋ナルトレキソン（５０ｍｇ／日）対プラセボの安全性および有効性を試験した。我々は、ＤＳＭ−ＩＶ診断されたＥＯＡ  ２０名（男性＝１５名、女性＝５名；平均年齢３８．０±１．７８歳；民族−白色人種＝１２、ヒスパニック＝８）。毎週のマニュアル指導式認知行動療法のセッションに加えて、これらの対象のうち１０名に併用薬剤を投与し、残り（Ｎ＝１０）にプラセボを投与した。すべての対象は、組入れ時に「現在飲酒して」いた。便秘症であり、薬剤併用を投与された対象１名のみが、「最小」を超えて評価された試験薬剤に起因する何らかの副作用を報告した。最小限の悪心および疲労と便秘が、薬剤併用を投与された２名と３名の対象によってそれぞれ報告された。これに対して、最小限の頭痛と便秘が、プラセボの対象４名と２名でそれぞれ報告された。いずれの副作用も、毎週の試験来診の間に持続することはなく、医療的介入を必要としなかった。副作用のために試験から脱落した対象はいなかった。これらのデータから、治療群間の副作用プロファイルの臨床的差異はなかった。このことは、オンダンセトロン＋ナルトレキソンの副作用プロファイルが良性であり、プラセボと著しく異なりにくいことを示唆するであろう。
【０３８９】
この試験は対象の数が少ないために、Ｃｒｏｏｐおよび共同研究者のはるかに大規模なサンプルサイズの試験（総Ｎ＝８６５；２９５名が基準条件を、５７０名がナルトレキソンを投与された）との意味のあるパーセンテージ比較ができないが、Ｃｒｏｏｐらが悪心を誘発したナルトレキソンのために１５％の対象の脱落率を報告したことは注目すべきである。オンダンセトロンの有効性に関する我々独自の試験では（Ｎ＝３２１；その８８名が４μｇ／ｋｇ用量を投与された）（上のＣ．ａを参照）、副作用はプラセボより頻繁に報告されず、悪心は報告されなかった。したがって、ナルトレキソンが悪心を誘発する傾向をオンダンセトロンが減少させて、それによりコンプライアンスを向上させることを期待するのは理にかなっている。
【０３９０】
データの予備解析によって、エンドポイントにおいてオンダンセトロン＋ナルトレキソンを投与された対象は、プラセボと比較して、より少ない：１）ドリンク／日（調整平均０．９９±０．６０対３．６８±  ０．６３；Ｆ１、１６＝９．３５、ｐ＝０．００８）；２）ドリンク／飲酒日（３．１４±０．８７対６．７６±０．７１；Ｆ１、１３＝１０．４５、ｐ＝０．００７）（下の図３を参照）を有した。組入れからエンドポイントまで薬剤併用対プラセボを投与された対象の中で禁酒日パーセントの改善の傾向があった（調整平均７２．０６±８．６４対４８．２４±９．１２；Ｆ１，１６＝３．５３、ｐ＝０．０８）。治療群の間ではベースライン飲酒に有意差はなかった。コホートが小規模であることを考えると、これらのデータは目ざましく、ドリンク／日およびドリンク／飲酒日の結果の有効サイズは大きく、共変動調整および対数変換にそれぞれ基づいて１．４および１．７であった。脱落率は約２５％であった。
【０３９１】
要約すれば、これらの結果は、オンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用がＥＯＡの治療にとって安全および有効であるという強力な証拠を与えている。さらにこの発見は、これらの薬剤単独の代表的な有効が０．２〜０．５の範囲にあることを考えると、サイズオンダンセトロンおよびナルトレキソンの併用がさらなる、そしておそらくなお相乗的な治療的有用性をもたらすという仮説を裏付けている。
【０３９２】
ｇ）認知行動療法を使用するさらに最近の臨床試験経験
出願人は、推定上の治療化合物の有効性を評価するための心理社会的基盤としての認知行動療法の使用経験がかなりある。一例として、大規模多施設臨床試験に参加している我々の施設による結果を下に示す。Ｄｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎは、この多施設試験から得られた論文の主著者であった（図５を参照）。
【０３９３】
５−ＨＴ２アンタゴニストであるリタンセリンは、おそらく中脳ドーパミン線維とのその相互作用を介して、ラットのアルコール嗜好性および消費を減少させることが示されている。この試験では、我々は、１２週間の外来患者によるプラセボ対照臨床試験におけるアルコール消費に対するリタンセリンの有効性を調査した。この試験は、上記のオンダンセトロン試験と時間および募集活動が重複していた。したがって、我々の研究グループは、複数の治療研究を同時に実施する専門知識を有する。我々の施設からのアルコール依存でＤＳＭ  ＩＩＩ−Ｒ基準を満足する患者５４名が参加し、プラセボ、リタンセリン２．５ｍｇ、または５ｍｇを受けるように無作為に割付けられた。すべての患者がアルコール依存に対する標準化されたマニュアル指導式認知行動療法を受けた。認知行動療法は、行動治療に広範囲の経験を持つカウンセラーによって実施され、５００時間を超える治療時間が記録された。これらの群は、年齢、性別分布、またはアルコール依存の重症度に違いがなかった。図３は、３群間でのアルコール消費の有意差および治療効果がないことを反復測定分散分析を使用して示す（Ｆ＝２．８１；ｄｆ＝２．１７、ｐ＝０．０８８）。時間内効果も群間相互作用もなかった。同様に、治療群間で渇望の差異はなかった。これらの結果は、リタンセリンはこのような用量では、アルコール消費または渇望に対して臨床的に有意な効果がないことを示す。これらの結果は、この多施設試験の他の研究者による結果と一致する。
【０３９４】
代表的な実験計画チャートを図６に示す。いくつかの場合では、電話スクリーニング手順を使用する。たとえば、１つの試験において、組入れに対する電話スクリーンの比は約４：１であった（図７を参照）。我々の電話スクリーニング手順は、我々の研究に適格な対象を識別するのに非常に有効である。大半の対象は、電話スクリーニング段階で試験から除外された。電話スクリーンで適格性基準を満足するように思われ、インテーク面接に現れる人々のうちで、これらの３０％未満が組入れから除外される。インテーク時の除外の最も一般的な利用は、異常な臨床検査、および／または他の重大な健康上の問題である。
図７は、約８週間の開始および漸減期間に合せた組入れ率および予測完了率の代表的な例である。電話スクリーニング手順は、我々の研究に適格な対象を識別するのに非常に有効である。大半の対象は、電話スクリーニング段階で試験から除外された。電話スクリーンで適格性基準を満足するように思われ、インテーク面接に現れる人々のうちで、これらの３０％未満が組入れから除外される。インテーク時の除外の最も一般的な利用は、異常な臨床検査、および／または他の重大な健康上の問題である。
【０３９５】
（実施例２）
動物モデルを使用するアルコール依存の潜在的な治療としてのトピラメートおよびナルトレキソンの併用投与の検討
図８は、アルコール嗜好（Ｐ）ラットのアルコール消費に対するトピラメート（５および１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の併用効果を示す。トピラメート単独のみがアルコール消費を中程度に低下させるが（１０ｍｇ／ｋｇにおいて、しかしこの効果はまだ重大でない）、アルコール消費に単独では影響を及ぼさないナルトレキソンの用量と併用したときに、両方のトピラメート用量でのアルコール消費について、ベースラインからの著しい低下が観察された（図８を参照）。ビヒクル注射後には有意差は観察されなかった。データはベースライン消費からの変化としてプロットされ、各データ点はラット８匹の平均（±標準誤差）を表す。
【０３９６】
神経制御のモデル
本明細書で記載する神経制御機構を図９に図式的に示す。
【０３９７】
（実施例３）
動物モデルを使用するアルコール依存の潜在的な治療としてのオンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソンの併用投与の検討
アルコール依存のヒトを治療するのに有効であることが示されている薬剤である、オンダンセトロン、トピラメート、およびナルトレキソンのアルコール依存尺度に対する効果を、これらの薬剤が併用されたときに相加効果を生成し得るか否かを判定するために、動物モデルで判定した。実験は、ラットがアルコール溶液（１０％）および水に無制限にアクセスする、２４時間アクセス２ボトル選択手順での総消費量を調節するそれらの能力を検討した。図１０は、アルコール嗜好ラットのアルコール消費に対する、トピラメート（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、オンダンセトロン（０．００１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、およびナルトレキソン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の併用効果を示す。トピラメート単独はアルコール消費で中程度の低下を生じたが（図１０Ａ；たとえばベースラインから１２％±８％の低下）、ナルトレキソンおよびアルコール消費に単独では影響を及ぼさないオンダンセトロンの用量と併用したときに（図１０Ｂ）、２ボトル２４時間消費手順で測定したように、アルコール消費に対してベースラインからの強く持続的な低下が観察された（図１０Ｄ−トピラメート＋オンダンセトロン；図１０Ｅ−トピラメート＋オンダンセトロン＋ナルトレキソン、たとえばベースラインから２８％±５％の低下）。データは連続７回のセッションにわたってプロットされ、連続７回のセッションは、３日間のベースライン期間、化合物が投与された試験セッション、ならびに試験セッションに続く３回のセッションを含む。各データ点は、少なくとも６匹のラットの平均（±標準誤差）を表す。データは、各薬物それぞれと比べて、トピラメート／オンダンセトロン／ナルトレキソンの相加的な有益効果を示唆している。    
【０３９８】
最も乱用される薬物およびアルコールによる嗜癖性の影響には、腹側被蓋域で発生し、側坐核で中継され、皮質と他のより高度の脳中心部との多くの順方向接続を送信する、皮質−中脳辺縁系におけるドーパミン活性の上昇が介在する。図１１は、オピオイド、グルタミン酸、およびセロトニン作動系が皮質−中脳辺縁系ドーパミン機能のすべての調節物質であることを図式的に示している。
【０３９９】
本明細書で引用した１つ１つの特許、特許出願、および論文の開示は、その全体が本明細書での参照により本明細書にここで援用されている。
【０４００】
見出しは、参照のために、そしてある節を探すのに役立つように本明細書に含まれている。これらの見出しは、その下に記載した概念の範囲を制限するものではなく、これらの概念は明細書全体にわたる他の節での適用性を有し得る。
【０４０１】
開示した実施形態の以前の記載は、当業者が誰でも本発明を作製または使用できるように提供されている。このような実施形態の多様な修正形態は当業者にただちに明らかになるであろうし、本明細書で定義する一般的な原理は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく他の実施形態に適用され得る。したがって、本発明は、本明細書に示した実施形態に制限されるものではないが、本明細書に開示した原則および新規の機能と矛盾しない最大の範囲を与えられるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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