(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用および細菌感染の処置におけるそれらの使用を、更に記載する。2010529184.tif 000186
2010529184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2010529184.tif 000179
［式中、Ｒ１は、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’は、水素、クロロ、シアノまたはメチルであり；
Ｒ３は、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ７−またはヘテロシクリル−Ｒ８−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ９で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−より選択され；ここにおいて、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−または−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、２−トリメチルシリルエトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０が、メトキシまたはエトキシより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、該イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０が、メトキシまたはエトキシより選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、ピリミジン−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、１、２または３であり、そしてＲ５が、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルおよびメトキシから成る群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａ、Ｒ５およびｎが一緒に、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−ピリジル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル、２−メチルアミノチアゾール−４−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，４，５−トリメチルイミダゾール−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、クロロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、シアノである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２’が、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２’が、クロロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシより選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、メトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、該イミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０が、メトキシまたはエトキシより選択され；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そして
ｎが、０〜２である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イルであり；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノより選択され；
ｎが、０〜２である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２’が、クロロであり；
Ｒ３が、メトキシであり；
Ｒ４が、水素であり；
環Ａが、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イルであり；
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
化合物であって、
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２’−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−５’−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２’−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−５’−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［５−カルボキシ−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２’−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２’−（メチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２’−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２’−（メチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２’−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−５’−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２’−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２，４’−ビ−１，３−チアゾール−５’−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−イソオキサゾール−５−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−イソオキサゾール−５−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２’−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２’−（メチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２’−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２’−（メチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２’−（ジメチルアミノ）−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチルピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピリミジン−４−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝−４−ピリミジン−４−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシピペリジン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−４−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル］−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−ピリミジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
から成る群より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物において細菌ＤＮＡジャイレースおよび／または細菌トポイソメラーゼIVを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
抗細菌作用を生じる処置を必要としている温血動物において抗細菌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
細菌感染を処置することを必要としている温血動物において細菌感染を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）などの薬剤耐性細菌による感染から成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
温血動物が、ヒトである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３０】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３１】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３２】
細菌感染が、市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）から成る群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
温血動物が、ヒトである、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
温血動物における抗細菌作用の生成に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
温血動物における細菌感染の処置に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
市中肺炎、院内感染性肺炎、皮膚・皮膚構造感染、慢性気管支炎の急性悪化、急性静脈洞炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis）またはバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci）の処置に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）式（II’）：
【化２】
2010529184.tif 000180
を有する化合物またはその活性酸誘導体と、式（III）：
【化３】
2010529184.tif 000181
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｂ）式（IV’）：
【化４】
2010529184.tif 000182
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【化５】
2010529184.tif 000183
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｃ）Ｒ４がＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物を製造することであって、式（VI’）：
【化６】
2010529184.tif 000184
を有する化合物である式（Ｉａ）の化合物と、式（VII）：
Ｒ４ａ−ＯＨ          （VII）
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−４アルキルである）
を有する化合物とを反応させることを含むこと；または
方法（ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉａ）の化合物を製造するために、式（VIII’）：
【化７】
2010529184.tif 000185
（式中、Ｐｇは、カルボン酸保護基である）
を有する化合物を脱保護することを含むこと；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉａ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること；および／または
（iv）式（Ｉａ）の化合物をキラル精製すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤としてそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広域活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体に対しても、ある一定のグラム陰性病原体に対しても有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、処置することも難しいし、病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めたある一定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系抗生物質などの物質に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬物支持基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでエンコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへの一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素のコンホメーション変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環状細菌染色体を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断および酵素の再結合（reunion）活性を阻害し且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップする広域抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって生じる耐性は、Ｓ．aureus および Streptococcus pneumoniae を含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる、関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として引用された。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干のユーバクテリウム種に対してのみ活性を示す不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。AstraZeneca は、更に、抗細菌化合物を記載しているある一定の出願：ＷＯ２００５／０２６１４９号、ＷＯ２００６／０８７５４４号、ＷＯ２００６／０８７５４８号、ＷＯ２００６／０８７５４３号、ＷＯ２００６／０９２５９９号およびＷＯ２００６／０９２６０８号を公表した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許出願ＷＯ９９／３５１５５号
【特許文献２】特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号
【特許文献３】特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（ＵＳ６，６０８，０８７号）
【特許文献４】ＷＯ２００５／０２６１４９号
【特許文献５】ＷＯ２００６／０８７５４４号
【特許文献６】ＷＯ２００６／０８７５４８号
【特許文献７】ＷＯ２００６／０８７５４３号
【特許文献８】ＷＯ２００６／０９２５９９号
【特許文献９】ＷＯ２００６／０９２６０８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413
【非特許文献２】Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109
【非特許文献３】Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392
【非特許文献４】Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538
【非特許文献５】Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364
【非特許文献６】Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303
【非特許文献７】Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36
【非特許文献８】Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2010529184.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ１は、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２は、水素、クロロまたはシアノであり；
Ｒ３は、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ７−またはヘテロシクリル−Ｒ８−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ９で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−より選択され；ここにおいて、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−または−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、２−トリメチルシリルエトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【００１８】
【化２】
2010529184.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ１は、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’は、水素、クロロ、シアノまたはメチルであり；
Ｒ３は、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ７−またはヘテロシクリル−Ｒ８−より選択され；ここにおいて、Ｒ５は、１個またはそれを超えるＲ９で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−より選択され；ここにおいて、Ｒ９は、１個またはそれを超えるＲ１３で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１４は、独立して、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−または−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ１３およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、２−トリメチルシリルエトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００２１】
任意の置換基が、１個またはそれを超える基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００２２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の追加の例および適する意味は、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。
【００２３】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００２４】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ１−４アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルである。「Ｃ１−４アルカノイル」の例は、プロピオニルおよびアセチルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニルおよびイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例は、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルである。
【００２５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は、適する酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、以下に記載されるものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００２６】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシレート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、２個以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。本発明の一つの側面において、薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００２７】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、利用することができる。
本発明中において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するいずれの互変異性体も包含し、そして化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれる化合物の可能性のある互変異性体を全て包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。
【００２８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）中に描かれる二つの不斉炭素に加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物が、一つまたは複数の追加の不斉置換炭素および硫黄原子を含有してよく、したがって、それら一つまたは複数の追加の不斉置換炭素および硫黄原子が関する限りにおいて、それら位置に光学活性な且つラセミ体の形で存在することがありうるし且つ単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。本発明が、いずれか一つまたは複数の追加の不斉置換炭素および硫黄原子に、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずである。
【００２９】
光学活性な形は、当該技術分野において知られている手順によって、例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、酵素的分割により、バイオトランスフォーメーションにより、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離により製造することができる。
【００３０】
若干の化合物は、多形性を示すことがありうる。本発明が、多形体の形またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずである。
【００３１】
更に、式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する一定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００３２】
本明細書中に挙げられる一定の置換基および基の具体的な且つ適する意味は、次の通りである。これら意味は、本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様について、適所で用いることができる。疑わしさを免れるために、述べられる種類は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００３３】
Ｒ１は、クロロである。
Ｒ１は、シアノである。
Ｒ２は、水素である。
【００３４】
Ｒ２は、クロロである。
Ｒ２は、シアノである。
Ｒ２は、水素またはクロロである。
【００３５】
Ｒ２’は、水素である。
Ｒ２’は、クロロである。
Ｒ２’は、シアノである。
【００３６】
Ｒ２’は、水素またはクロロである。
Ｒ３は、フルオロである。
Ｒ３は、メチルである。
【００３７】
Ｒ３は、メトキシである。
Ｒ３は、エトキシである。
Ｒ３は、プロポキシである。
【００３８】
Ｒ３は、アリルオキシである。
Ｒ３は、ベンジルオキシである。
Ｒ３は、フルオロまたはメトキシである。
【００３９】
Ｒ４は、水素である。
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである。
【００４０】
Ｒ４は、メチルまたはエチルである。
Ｒ４は、メチルである。
Ｒ４は、エチルである。
【００４１】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、メトキシまたは２−トリメチルシリルエトキシより選択される。
【００４２】
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−Ｎ＝部分を含有する場合、その窒素は、メチル基と一緒に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、メトキシまたはエトキシより選択される。
【００４３】
環Ａは、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６は、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、メトキシまたは２−トリメチルシリルエトキシより選択される。
【００４４】
環Ａは、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；ここにおいて、
Ｒ６は、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、メトキシまたはエトキシより選択される。
【００４５】
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イルである。
【００４６】
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イルである。
環Ａは、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イルである。
【００４７】
環Ａは、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イルである。
環Ａは、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
環Ａは、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
【００４８】
環Ａは、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イルである。
環Ａは、１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。
環Ａは、１−メチルイミダゾール−４−イルである。
【００４９】
環Ａは、２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
環Ａは、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
環Ａは、２−ピリジルである。
【００５０】
環Ａは、ベンゾチアゾール−２−イルである。
環Ａは、イソオキサゾール−５−イルである。
環Ａは、ピラジン−２−イルである。
【００５１】
環Ａは、ピリミジン−２−イルである。
環Ａは、ピリミジン−４−イルである。
環Ａは、チアゾール−２−イルである。
【００５２】
環Ａは、チアゾール−４−イルである。
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択される。
【００５３】
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ（methylamio）またはジメチルアミノより選択される。
ｎは、０〜２である。
【００５４】
ｎは、０である。
ｎは、１である。
ｎは、２である。
【００５５】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル、２−ピリジル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル、２−メチルアミノチアゾール−４−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１，４，５−トリメチルイミダゾール−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを形成する。
【００５６】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１Ｈ−イミダゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イルを形成する。
【００５７】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２−ピリジルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２Ｈ−ピラゾール−３−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、ピリミジン−４−イルを形成する。
【００５８】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、イソオキサゾール−５−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１−メチルイミダゾール−４−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、ピラジン−２−イルを形成する。
【００５９】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２−アミノチアゾール−４−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２−ジメチルアミノチアゾール−４−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２−メチルアミノチアゾール−４−イルを形成する。
【００６０】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１，４，５−トリメチルイミダゾール−２−イルを形成する。
【００６１】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルを形成する。
【００６２】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、ベンゾチアゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、４−メトキシピリミジン−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、ピリミジン−２−イルを形成する。
【００６３】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１−メチルイミダゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イルを形成する。
【００６４】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イルを形成する。
【００６５】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、チアゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルを形成する。
【００６６】
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを形成する。
環Ａ、Ｒ５およびｎは一緒に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを形成する。
【００６７】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０が、メトキシまたは２−トリメチルシリルエトキシより選択され；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そして
ｎが、０〜２である、式（Ｉ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６８】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０が、メトキシまたはエトキシより選択され；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そして
ｎが、０〜２である、式（Ｉ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６９】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イルであり；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ（methylamio）またはジメチルアミノより選択され；
ｎが、０〜２である、式（Ｉ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７０】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２が、クロロであり；
Ｒ３が、メトキシであり；
Ｒ４が、水素であり；
環Ａが、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イルであり；
ｎが、０である、式（Ｉ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０が、メトキシまたは２−トリメチルシリルエトキシより選択され；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そして
ｎが、０〜２である、式（Ｉａ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
環Ａが、ピリジル、２Ｈ−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルであり、ここにおいて、このイミダゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルは、Ｒ６より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この場合のイミダゾリルは、メチル基と一緒に−Ｎ＝部分上に第四級化合物を形成してよく；
Ｒ６が、メチルまたはエチルであり；ここにおいて、Ｒ６は、Ｒ２０より選択される基で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２０が、メトキシまたはエトキシより選択され；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そして
ｎが、０〜２である、式（Ｉａ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、クロロまたはシアノであり；
Ｒ２’が、水素またはクロロであり；
Ｒ３が、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、１−（２−メトキシエチル）イミダゾール−２−イル、１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１−（メトキシメチル）イミダゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−ジメチルイミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イルであり；
Ｒ５が、炭素上の置換基であり、そしてアミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ（methylamio）またはジメチルアミノより選択され；
ｎが、０〜２である、式（Ｉａ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１およびＲ２’が、クロロであり；
Ｒ３が、メトキシであり；
Ｒ４が、水素であり；
環Ａが、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたはピリミジン−２−イルであり；
ｎが、０である、式（Ｉａ）（上に示される通り）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７５】
本発明の具体的な化合物は、実施例の化合物であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。もう一つの側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含んで成る。
【００７６】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００７７】
したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、次の方法（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）によって製造することができるということを提供する。
【００７８】
方法（ａ）式（II）または式（II’）：
【００７９】
【化３】
2010529184.tif 000005
【００８０】
を有する化合物またはその活性酸誘導体（activated acid derivative）と、式（III）：
【００８１】
【化４】
2010529184.tif 000006
【００８２】
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｂ）式（IV）または式（IV’）：
【００８３】
【化５】
2010529184.tif 000007
【００８４】
を有する化合物と、式（Ｖ）：
【００８５】
【化６】
2010529184.tif 000008
【００８６】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｃ）Ｒ４がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、式（VI）または式（VI’）：
【００８７】
【化７】
2010529184.tif 000009
【００８８】
を有する化合物である式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物と、式（VII）：
Ｒ４ａ−ＯＨ          （VII）
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−４アルキルである）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、式（VIII）または式（VIII’）：
【００８９】
【化８】
2010529184.tif 000010
【００９０】
（式中、Ｐｇは、カルボン酸保護基である）
を有する化合物を脱保護すること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること；および／または
（iv）式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物をキラル精製すること。
【００９１】
Ｌは、置換可能な基である。Ｌに適する意味には、ハロ、例えば、クロロおよびブロモ、ペンタフルオロフェノキシおよび２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
【００９２】
Ｐｇは、カルボン酸保護基である。Ｐｇに適する意味は、本明細書中の下に定義される。
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
【００９３】
方法（ａ）式（II）または式（II’）および式（III）の化合物は、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下で、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００９４】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００９５】
式（III）の化合物は、スキーム１：
【００９６】
【化９】
2010529184.tif 000011
【００９７】
（式中、ＰＧは、本明細書中の下に定義のものなどの窒素保護基であり；そしてＬは、本明細書中の上に定義のものなどの置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
【００９８】
式（II）または式（II’）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【００９９】
方法（ｂ）式（IV）または式（IV’）および式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの適する溶媒中、場合により、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下において、５０〜１００℃の温度範囲で一緒に加熱する。
【０１００】
式（IV）の化合物は、スキーム２：
【０１０１】
【化１０】
2010529184.tif 000012
【０１０２】
（式中、ＰＧは、本明細書中の下に定義のものなどの窒素保護基である）
にしたがって製造することができる。式（IV’）の化合物は、類似の手順によって製造することができる。
【０１０３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３：
【０１０４】
【化１１】
2010529184.tif 000013
【０１０５】
にしたがって製造することができる。式中、ＦＧＩは、必要な「Ｌ」へのＮＨ２基の官能基相互変換である。
方法（ｃ）式（VI）または式（VI’）および式（VII）の化合物を、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適する溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化バリウムなどの塩基の存在下において、２５〜１００℃の温度範囲で反応させる。
【０１０６】
式（VI）または式（VI’）の化合物は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を製造するように、本明細書中に記載の反応の適する修飾によって製造することができる。
【０１０７】
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、参考文献で知られている、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造される。
【０１０８】
方法（ｄ）適する脱保護条件は、本明細書中の下に記載される。
式（VIII）または式（VIII’）の化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を製造するように、本明細書中に記載の反応の適する修飾によって製造することができる。
【０１０９】
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた熟練した有機化学者の技術の範囲内である。
本発明の化合物中のある一定のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１１０】
環中への置換基の導入は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後のチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１１１】
当有機化学業者は、上の参考文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法；または上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記のような合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献で広く報告されている、または科学文献で報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照する。
【０１１２】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれの感受性基も保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１１３】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１１４】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１１５】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基；または例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用によって除去することができる、例えば、アリル基である。
【０１１６】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、より後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の光学活性な形は、上の手順の一つを、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の形の化合物または中間体の分割によって、または（生じた場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１１８】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１１９】
酵素効力試験法
Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、大腸菌（E.coli）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Hepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．６μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、４００ｐＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＡ、４００ｐＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で急冷することができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算する。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１２０】
Ｅ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、３０μｌ反応が、次の、２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、５００ｐＭ  Ｅ．coli ＰａｒＣ、５００ｐＭ  Ｅ．coli ＰａｒＥ、１６０μＭ  ＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有することを除いて、Ｅ．coli ＧｙｒＢについて上に記載のようなＥ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について調べることができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１２１】
本発明の化合物を、Ｅ．coli ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼおよびＥ．coli トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べた。概して、本発明の化合物は、一方または双方の検定において、＜２００μｇ／ｍｌのＩＣ５０値を有する。
【０１２２】
Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：
化合物は、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤ホスフェート検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Hepes 緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１．０ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．０μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２５０ｐＭ  Ｅ．coli ＧｙｒＡ、２５０ｐＭ  Ｓ．aureus ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有する３０μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で急冷することができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応および１００％阻害対照としてのＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応を用いて計算することができる。各々の化合物についての化合物効力のＩＣ５０測定値は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応から決定することができる。
【０１２３】
本発明の化合物を、Ｓ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するための上記の検定と実質的に同様の検定で調べた。１μＭ（特に断らない限り）の化合物濃度でのＳ．aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害パーセントを、次の表に開示する。
【０１２４】
【表１】
2010529184.tif 000014
【０１２５】
【表２】
2010529184.tif 000015
【０１２６】
【表３】
2010529184.tif 000016
【０１２７】
【表４】
2010529184.tif 000017
【０１２８】
【表５】
2010529184.tif 000018
【０１２９】
【表６】
2010529184.tif 000019
【０１３０】
【表７】
2010529184.tif 000020
【０１３１】
細菌感受性試験法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べることができる。化合物は、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べることができる。検定に用いられる微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させることができる。その懸濁液は、０．５ McFarland でありうるが、更に１０分の１希釈を、同液体培地中で作成して、１００μＬ中の最終微生物懸濁液を調製することができる。プレートは、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取ることができる。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）（ＭＩＣ）は、増殖を８０％またはそれを超えて減少させることが可能な最低薬物濃度として決定することができる。
【０１３２】
上に匹敵する検定において、実施例１１は、Streptococcus pneumoniae に対して０．０６μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
本発明のもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３３】
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV双方を阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。
【０１３４】
本発明の化合物は、細菌感染を処置する場合に有用であろうと考えられる。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、婦人科感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、気道感染（ＲＴＩ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、性感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、尿路感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性中耳炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性静脈洞炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、薬剤耐性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、軟性下疳を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジアを意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、市中肺炎（community-acquired pneumoniae：ＣＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、複雑性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、単純性皮膚・皮膚構造感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、心内膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、熱性好中球減少症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性子宮頸管炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、院内感染性肺炎（hospital-acquired pneumoniae：ＨＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、骨髄炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、梅毒を意味する。
【０１３５】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter baumanii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter haemolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ルウォフィ（Acinetobacter lwoffi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア肺炎病原体（Chlamydia pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア・ウレアリティカス（Chlamydia urealyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム・ディフィシリ（Clostridium difficili）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、大腸菌（Escherichia coli）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染を意味する。本発明の一つ���側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン感受性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン感受性 Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（Peptostreptococcus prevotii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス（Peptostreptococcus tetradius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Peptostreptococcus vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸チフス菌（Salmonella typhi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染��または「細菌感染」は、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸炎菌（Salmonella enteritidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、霊菌（Serratia marcescens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus epidermidis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Streptococcus pneumoniae による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecalis による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus aureus による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Staphylococcus epidermis による感染を意味する。
【０１３６】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（Acinetobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア属種（Burkholderia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター属種（Campylobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア属種（Chlamydia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ属種（Chlamydophila spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター属種（Enterobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス属種（Enterococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エシェリキア属種（Escherichia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ属種（Gardnerella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘモフィルス属種（Haemophilus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター属種（Helicobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ属種（Klebsiella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ属種（Legionella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ属種（Moraxella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ属種（Morganella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、マイコプラズマ属種（Mycoplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ナイセリア属種（Neisseria spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス属種（Proteus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シュードモナス属種（Pseudomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、サルモネラ属種（Salmonella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、セラチア属種（Serratia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「���菌感染」は、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、連鎖球菌属種（Streptoccocus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス属種（Stenotrophomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、偏性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、通性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陽性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陰性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム不定細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、非定型性呼吸器病原体による感染を意味する。
【０１３７】
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの特徴により、婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害用の薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４３】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４４】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４７】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１４８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１４９】
したがって、別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性細菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染、単純性皮膚・皮膚構造感染、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１５５】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１５６】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１５７】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１５８】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート（polyoxethylene stearate））；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１５９】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１６０】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１６２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１６３】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１６４】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１６５】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１６６】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１６７】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。本発明の一つの側面において、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１６８】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害剤の作用の評価のための in-vitro および in-vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１６９】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
組合せ
本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を包含することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。投与が逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組合せの有益な作用が損なわれないようにすべきである。適するクラスおよび物質は、次の一つまたはそれを超えるものより選択することができる。
【０１７０】
（ｉ）他の抗細菌薬、例えば、マクロライド系、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；キノロン系、例えば、シプロフロキサシンまたはレボフロキサシン（levofloxacin）；β−ラクタム系、例えば、ペニシリン類、例えば、アモキシリンまたはピペラシリン；セファロスポリン類、例えば、セフトリアキソン（ceftriaxone）またはセフタジジム；カルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネム等；アミノグリコシド系、例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン；またはオキサゾリジノン類；および／または
（ii）抗感染薬、例えば、抗真菌性の、例えば、トリアゾール、またはアンホテリシン；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）流出ポンプ阻害剤。
【０１７１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）一つまたはそれを超える流出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を提供する。
【実施例】
【０１７２】
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、そして作業手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、概して、周囲温度で、すなわち、典型的には、１８〜２６℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、または当業者が、それ以外には不活性雰囲気下で作業しない限り、排気することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物を精製するのに用い、そして特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用しているが、それは、概して、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６中で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広によって示している；
（vi）高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで運転する Platform スペクトロメーター（Micromass によって供給される）を用いて得、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集め、または大気圧化学イオン化モードで運転する、Sedex ７５ＥＬＳＤを装備した Agilent １１００系列ＬＣ／ＭＳＤを用い、そして適所で、正イオンデータかまたは負イオンデータを集めた；質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指定の場合、イオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；
（vii）各々の中間体は、概して、次の段階に必要な標準へと精製し、そして帰属の構造が正しいことを確認するように十分に詳細に特性決定した；純度は、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはＮＭＲによって評価し、そして同定は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって確かめた；
（vii）次の略語を用いることができる：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＳＭは、出発物質である；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＣＤＣｌ３は、重水素置換クロロホルムである；
ＭＳは、質量分光法である；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドである；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである；そして
（viii）温度は、℃として引用している。
【０１７３】
実施例１
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０１７４】
【化１２】
2010529184.tif 000021
【０１７５】
ＭｅＯＨ中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例４３；０．０４ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム（０．１１ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ，２Ｎ）を加えた。その反応を、マイクロ波中において１００℃で３０分間加熱した。粗製反応を、水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた（０．０２１ｇ）。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓについて５１１；
ＮＭＲ： 1.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。
【０１７７】
実施例２〜４２
次の実施例を、実施例１に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０１７８】
【表８】
2010529184.tif 000022
【０１７９】
【表９】
2010529184.tif 000023
【０１８０】
【表１０】
2010529184.tif 000024
【０１８１】
【表１１】
2010529184.tif 000025
【０１８２】
【表１２】
2010529184.tif 000026
【０１８３】
【表１３】
2010529184.tif 000027
【０１８４】
【表１４】
2010529184.tif 000028
【０１８５】
【表１５】
2010529184.tif 000029
【０１８６】
【表１６】
2010529184.tif 000030
【０１８７】
【表１７】
2010529184.tif 000031
【０１８８】
【表１８】
2010529184.tif 000032
【０１８９】
【表１９】
2010529184.tif 000033
【０１９０】
【表２０】
2010529184.tif 000034
【０１９１】
【表２１】
2010529184.tif 000035
【０１９２】
【表２２】
2010529184.tif 000036
【０１９３】
【表２３】
2010529184.tif 000037
【０１９４】
実施例４３
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０１９５】
【化１３】
2010529184.tif 000038
【０１９６】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（ＷＯ２００６０８７５４３号，０．０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１；０．０５７ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および固体重炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波中において１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物への出発物質の変換を示す。粗製反応混合物を、ｐＨ４クエン酸緩衝液に滴加した。得られた固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた（０．０５７ｇ）。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓについて５３９；
ＮＭＲ： 0.092 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.31 (m, 5H), 3.50 (s, 1H), 3.91 (q, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)
実施例４４〜８５
次の実施例を、実施例４３に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０１９８】
【表２４】
2010529184.tif 000039
【０１９９】
【表２５】
2010529184.tif 000040
【０２００】
【表２６】
2010529184.tif 000041
【０２０１】
【表２７】
2010529184.tif 000042
【０２０２】
【表２８】
2010529184.tif 000043
【０２０３】
【表２９】
2010529184.tif 000044
【０２０４】
【表３０】
2010529184.tif 000045
【０２０５】
【表３１】
2010529184.tif 000046
【０２０６】
【表３２】
2010529184.tif 000047
【０２０７】
【表３３】
2010529184.tif 000048
【０２０８】
【表３４】
2010529184.tif 000049
【０２０９】
【表３５】
2010529184.tif 000050
【０２１０】
【表３６】
2010529184.tif 000051
【０２１１】
【表３７】
2010529184.tif 000052
【０２１２】
【表３８】
2010529184.tif 000053
【０２１３】
【表３９】
2010529184.tif 000054
【０２１４】
【表４０】
2010529184.tif 000055
【０２１５】
【表４１】
2010529184.tif 000056
【０２１６】
【表４２】
2010529184.tif 000057
【０２１７】
【表４３】
2010529184.tif 000058
【０２１８】
実施例８６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２１９】
【化１４】
2010529184.tif 000059
【０２２０】
３ｍｌの８：１酢酸−水中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例５８；１７３ｍｇ  ０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＮａＨＣＯ３（水性）とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、固体を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離した（１００％ＥｔＯＡｃ後、ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨへの勾配溶離）。生成物（７８ｍｇ）を、固体として単離した。
【０２２１】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓについて５１３；
ＮＭＲ： 1.83 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 12.20 (s, 1H), 12.77 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例８７
次の実施例を、実施例８６に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０２２３】
【表４４】
2010529184.tif 000060
【０２２４】
実施例８８および実施例８９
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルおよび２−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（３−ium iodide）
【０２２５】
【化１５】
2010529184.tif 000061
【０２２６】
３ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の２８０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例８６）、４６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および３５μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルの溶液を、マイクロ波反応器中において８０℃で３０分間加熱した。その混合物を、水で希釈し、それを、ＮａＣｌで飽和後、ＤＣＭで４回抽出した。抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨへの勾配溶離）、２成分を与えた。二番目の溶離成分（７５ｍｇ）は、二番目の標題化合物に該当する。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓについて５４１；
ＮＭＲ： 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 4.01 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 12.20 (s, 1H)。
【０２２８】
最初の溶離成分を、再度クロマトグラフィー分離して（１００％ＥｔＯＡｃ後、ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨへの勾配溶離）、２成分を与えたが、最初の溶離成分（７０ｍｇ）は、出発物質に該当し［ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓについて５１３］、そして二番目の溶離成分（１０３ｍｇ）は、最初の標題化合物に該当する。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓについて５２７；
ＮＭＲ： 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。
【０２３０】
実施例９０
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２３１】
【化１６】
2010529184.tif 000062
【０２３２】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例８５；１４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／２Ｍ  ＮａＯＨ（９ｍｌ：３ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を、室温で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、反応の終了を示した。反応混合物を、エーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、水性層を集め、そして２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３へと酸性にした。得られた沈殿を、濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。所望の生成物を、白色固体（１２７ｍｇ）として得た。
【０２３３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓについて５１６；
ＮＭＲ： 1.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.29 (br, 1H)。
【０２３４】
実施例９１
次の化合物を、実施例９０について記載の手順にしたがって合成した。
【０２３５】
【表４５】
2010529184.tif 000063
【０２３６】
実施例９２〜１０８
次の化合物を、実施例４３について記載の手順にしたがって合成した。
【０２３７】
【表４６】
2010529184.tif 000064
【０２３８】
【表４７】
2010529184.tif 000065
【０２３９】
【表４８】
2010529184.tif 000066
【０２４０】
【表４９】
2010529184.tif 000067
【０２４１】
【表５０】
2010529184.tif 000068
【０２４２】
【表５１】
2010529184.tif 000069
【０２４３】
【表５２】
2010529184.tif 000070
【０２４４】
【表５３】
2010529184.tif 000071
【０２４５】
【表５４】
2010529184.tif 000072
【０２４６】
実施例１０９〜１２５
次の化合物を、実施例１について記載の手順にしたがって合成した。
【０２４７】
【表５５】
2010529184.tif 000073
【０２４８】
【表５６】
2010529184.tif 000074
【０２４９】
【表５７】
2010529184.tif 000075
【０２５０】
【表５８】
2010529184.tif 000076
【０２５１】
【表５９】
2010529184.tif 000077
【０２５２】
【表６０】
2010529184.tif 000078
【０２５３】
【表６１】
2010529184.tif 000079
【０２５４】
【表６２】
2010529184.tif 000080
【０２５５】
実施例１２６〜１４０
次の化合物を、実施例４３について記載の手順にしたがって合成した。
【０２５６】
【表６３】
2010529184.tif 000081
【０２５７】
【表６４】
2010529184.tif 000082
【０２５８】
【表６５】
2010529184.tif 000083
【０２５９】
【表６６】
2010529184.tif 000084
【０２６０】
【表６７】
2010529184.tif 000085
【０２６１】
【表６８】
2010529184.tif 000086
【０２６２】
【表６９】
2010529184.tif 000087
【０２６３】
【表７０】
2010529184.tif 000088
【０２６４】
実施例１４１〜１５５
次の化合物を、実施例１について記載の手順にしたがって合成した。
【０２６５】
【表７１】
2010529184.tif 000089
【０２６６】
【表７２】
2010529184.tif 000090
【０２６７】
【表７３】
2010529184.tif 000091
【０２６８】
【表７４】
2010529184.tif 000092
【０２６９】
【表７５】
2010529184.tif 000093
【０２７０】
【表７６】
2010529184.tif 000094
【０２７１】
【表７７】
2010529184.tif 000095
【０２７２】
【表７８】
2010529184.tif 000096
【０２７３】
実施例１５６〜１５８
次の化合物を、実施例４３について記載の手順にしたがって合成した。
【０２７４】
【表７９】
2010529184.tif 000097
【０２７５】
【表８０】
2010529184.tif 000098
【０２７６】
実施例１５９〜１６１
次の化合物を、実施例１について記載の手順にしたがって合成した。
【０２７７】
【表８１】
2010529184.tif 000099
【０２７８】
【表８２】
2010529184.tif 000100
【０２７９】
実施例１６２
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２８０】
【化１７】
2010529184.tif 000101
【０２８１】
１０ｍＬ丸底フラスコ中に、２ｍＬのＤＭＦ中の４−クロロ−３−シアノ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（ＷＯ２００６／０８７５４３号，１０７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１１６，９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で撹拌した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ＬＣＭＳで監視し、そしてＬＣＭＳプロフィールは、４時間後に反応の終了を示した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、氷冷水を加えた。その混合物を、音波処理し、そして固体沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を固体（１７５ｍｇ）として与えた。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３Ｓについて５１８
実施例１６３〜１６７
次の化合物を、実施例１６２に類似の方法で、挙げられている出発物質および該当するクロロチアゾールから製造した。得られた粗製物質を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２８３】
【表８３】
2010529184.tif 000102
【０２８４】
【表８４】
2010529184.tif 000103
【０２８５】
実施例１６８
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−イル｝−４−ピラジン−２−イルチアゾール−５−カルボン酸
【０２８６】
【化１８】
2010529184.tif 000104
【０２８７】
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１３１ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（ピラジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１６２，１４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、濃縮し、水（５ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を、６Ｎ塩酸で酸性にし、そして形成された沈殿を集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた（８２ｍｇ，６１．１％）。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ７Ｏ３Ｓについて４９０
Ｈ１ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６］δ： 1.85-1.95(m, 2H); 2.20(s,3H); 3.50-3.60 (m,2H); 4.15 (d, 1H); 4.25-4.43 (m, 2H); 4.90-5.10 (d, 1H); 8.30(d,1H); 8.90(d,2H) ;9.30(s,1H) ; 13.0(bs,1H); 15.15(bs,1H)；
実施例１６９〜１７３
次の化合物を、実施例１６８に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０２８９】
【表８５】
2010529184.tif 000105
【０２９０】
【表８６】
2010529184.tif 000106
【０２９１】
【表８７】
2010529184.tif 000107
【０２９２】
出発物質の製造
中間体１
２−クロロ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０２９３】
【化１９】
2010529184.tif 000108
【０２９４】
２−アミノ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２３；０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中に懸濁させた。その溶液を、０℃に冷却し、そしてこれに、水中の亜硝酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を滴加した。０℃で１０分間撹拌後、その反応を、徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳでいったん終了したら、水（１０ｍｌ）中の尿素（０．２５ｇ）の溶液を滴加した。室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃ（ｘ３）での抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥および濃縮は、橙色油状物を生じ、それを、更に精製することなく用いた（０．２０ｇ）。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについて２７０
中間体２〜１２
次の中間体を、中間体１に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２９６】
【表８８】
2010529184.tif 000109
【０２９７】
【表８９】
2010529184.tif 000110
【０２９８】
【表９０】
2010529184.tif 000111
【０２９９】
【表９１】
2010529184.tif 000112
【０３００】
中間体１３
２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３０１】
【化２０】
2010529184.tif 000113
【０３０２】
生（き）のオキシ塩化リン（５ｍｌ）中の２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．４２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジンを加え、その反応を加熱して還流させた。３時間後、ＬＣＭＳは、完全な変換を示す。反応混合物を濃縮して、オキシ塩化リンを除去した。残留物を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物（０．３５ｇ）とした。
【０３０３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについて２６９；
ＮＭＲ： 1.16 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96 (t 1H), 8.65 (d, 1H)
中間体１４
２−クロロ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３０４】
【化２１】
2010529184.tif 000114
【０３０５】
亜硝酸ｔ−ブチル（０．８１ｍｌ，６．２５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の１．５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１７）および９００ｍｇのＣｕＣｌ２の混合物に室温で滴加した。１時間撹拌後、その混合物を、ＮａＨＳＯ３（水性）で急冷し、水で希釈後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を与え、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の９０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、８００ｍｇの固体を生じた。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳＳｉについて３７４；
ＮＭＲ： -0.13 (s, 9H), 0.75 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.04 (s, 2H)。
【０３０７】
中間体１５
次の中間体を、中間体１４に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３０８】
【表９２】
2010529184.tif 000115
【０３０９】
中間体１６
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３１０】
【化２２】
2010529184.tif 000116
【０３１１】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（９．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）を、４００ｍｌのＥｔＯＡｃ中の７．５２ｇ（４１ｍｍｏｌ）の３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（中間体４８）および７．５ｇの Amberlyst−１５樹脂の混合物に加えた後、室温で１時間撹拌した。その樹脂を、濾去し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗浄した。溶媒を濾液から除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル中に入れた。不溶性物質を濾去し、追加のエーテルですすぎ洗浄した。溶媒を濾液から除去し、そして残留物を、２００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させた後、４．７ｇ（６２ｍｍｏｌ）のチオ尿素を加えた。その混合物を、還流しながら１時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水性Ｎａ２ＣＯ３中に入れた。不溶性物質を、濾過によって集め、水で十分にすすぎ洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、４．５１ｇの生成物を与えた。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓについて２３９；
ＮＭＲ： 3.48 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.98 (s, 2H)。
【０３１３】
中間体１７〜２２
次の中間体を、中間体１６に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３１４】
【表９３】
2010529184.tif 000117
【０３１５】
【表９４】
2010529184.tif 000118
【０３１６】
中間体２３
２−アミノ−４−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３１７】
【化２３】
2010529184.tif 000119
【０３１８】
ＥｔＯＨ中の２−ヨード−３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル（中間体３０；１．７３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．６２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流しながら１時間加熱した。室温に冷却後、反応を濃縮した。残留物を、水中に懸濁させ、そして飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。得られた沈殿を濾去し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色油状物（０．５５ｇ，４１％）とした。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓについて２５１；
ＮＭＲ： 0.97 (t, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.05 (d, 1H)
中間体２４〜２９
次の中間体を、中間体２３に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３２０】
【表９５】
2010529184.tif 000120
【０３２１】
【表９６】
2010529184.tif 000121
【０３２２】
中間体３０
２−ヨード−３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル
【０３２３】
【化２４】
2010529184.tif 000122
【０３２４】
ＥｔＯＡｃ中の３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル（中間体３７；１．１９ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１．３８ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および Amberlyst−１５樹脂（１．１９ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、ＬＣＭＳは、所望の生成物およびビスヨウ素化生成物の混合物を示す。（注記：終了してまもなくの処理反応。過度の反応時間は、分解を引き起こす）。反応混合物を濾過して、Amberlyst−１５樹脂を除去した。濾液を濃縮して、橙色油状物とした後、それを、ジエチルエーテル中に懸濁させた。得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、橙色油状物（１．７３ｇ，８９％）とした。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ３について３２１
中間体３１〜３６
次の中間体を、中間体３０に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３２６】
【表９７】
2010529184.tif 000123
【０３２７】
【表９８】
2010529184.tif 000124
【０３２８】
中間体３７
３−オキソ−３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル
【０３２９】
【化２５】
2010529184.tif 000125
【０３３０】
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のピリミジン−２−カルボン酸（０．９９ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５５ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、還流しながら２時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却し、そして処理または精製することなく用いた。別のフラスコ中で、マロン酸モノエチル（０．９４ｍｌ，７．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（５．３２ｍｌ，１５．９６ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）を滴加した。０℃で２０分間撹拌後、初めに製造された粗製イミダゾリド溶液を、徐々に加えた。次に、反応を還流しながら一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ５へと酸性にした。その溶液を、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物（１．１９ｇ，７７％）とした。ＮＭＲは、２：１のケト：エノール形の混合物を示した。
【０３３１】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ３について１９５；
ＮＭＲ： 1.13-1.29 (t, 3H), 4.05-4.28 (q, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.62-7.76 (t, 1H), 8.95-9.06 (d, 2H), 11.79 (s, 4H)
中間体３８〜４３
次の中間体を、中間体３７に記載の手順によって、示されている出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３３２】
【表９９】
2010529184.tif 000126
【０３３３】
【表１００】
2010529184.tif 000127
【０３３４】
中間体４４
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０３３５】
【化２６】
2010529184.tif 000128
【０３３６】
ＮａＨ（７．８４ｇ，１９６ｍｍｏｌの油中６０％分散液）を、１００ｍｌの炭酸ジメチル中の６．１８ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31）の溶液に滴加した。その混合物を、９０℃に２時間加熱して、濃厚スラリーを形成した。室温に冷却後、混合物を、氷上の１Ｎ  ＨＣｌへ徐々に移した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３で約７とした後、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。そのＥｔＯＡｃを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離した（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）。生成物（５．３ｇ）を、油状物として得た。
【０３３７】
ＮＭＲ： 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)。
中間体４５〜５０
次の中間体を、中間体４４に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３３８】
【表１０１】
2010529184.tif 000129
【０３３９】
【表１０２】
2010529184.tif 000130
【０３４０】
中間体５１
１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタノン
【０３４１】
【化２７】
2010529184.tif 000131
【０３４２】
ヘキサン中の３０ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの溶液を、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した２００ｍｌのＴＨＦ中の８．４８ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）の１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Lipshutz, B. H.; Huff, B.; Hagen, W. Tetrahedron Lett. (1988), 29(28), 3411-14）の溶液に徐々に加えた。１時間撹拌後、８ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを、速やかに加え、その溶液を、室温へ３０分間にわたって暖めた。水性ＮＨ４Ｃｌで急冷後、その混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、それを、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離した（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）。生成物（８．５ｇ）を、流動性油状物として得た。
【０３４３】
ＮＭＲ： -0.13 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
中間体５２〜５４
次の中間体を、中間体５１に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３４４】
【表１０３】
2010529184.tif 000132
【０３４５】
中間体５５
２’−アミノ−２−クロロ−４，４’−ビ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３４６】
【化２８】
2010529184.tif 000133
【０３４７】
２ｍｌのＭｅＯＨ中の７７０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体６１）および２７０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のチオ尿素の溶液を、還流しながら９０分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水中に入れ、水性Ｎａ２ＣＯ３で処理して、固体を沈殿し、それを集め、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、６７０ｍｇの生成物を生じた。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２について２７６；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 3.91 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.28 (s, 1H)。
中間体５６〜５７
次の中間体を、中間体５５に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３４９】
【表１０４】
2010529184.tif 000134
【０３５０】
中間体５８
２−クロロ−４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３５１】
【化２９】
2010529184.tif 000135
【０３５２】
４ｍｌのトルエン中の１ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（ＷＯ２００６０８７５４３Ａ１号）および０．６１ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を、マイクロ波反応器中において１００℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水で希釈後、それを、ＮａＣｌで飽和させた。その溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、それを、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、４８０ｍｇの生成物を粘稠な油状物として生じた。
【０３５３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 2.88 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.61 (d, 1H), 7.82 (s, 1H)。
中間体５９
２−クロロ−４−イソオキサゾール−５−イル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３５４】
【化３０】
2010529184.tif 000136
【０３５５】
４ｍｌのＡｃＯＨ中の１．１８ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体５８）および２８５ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、１２０℃で９０分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１：１のヘキサン／ＤＣＭ後、１００％ＤＣＭへの勾配溶離）、４５０ｍｇの生成物を固体として生じた。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについて２４５；
ＮＭＲ： 3.91 (s, 3H), 7.17(s, 1H), 8.26 (s, 1H)。
中間体６０
２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３５７】
【化３１】
2010529184.tif 000137
【０３５８】
４ｍｌのＡｃＯＨ中の７００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体５８）および１９３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のヒドラジン塩酸塩の溶液を、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、２００ｍｇの生成物を白色固体として生じた。
【０３５９】
ＮＭＲ： 4.00 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 13.04 (s, 1H)。
中間体６１
２−クロロ−４−（クロロアセチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３６０】
【化３２】
2010529184.tif 000138
【０３６１】
５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２０ｍｌのＭｅＯＨ中の２．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（ＷＯ２００６０８７５４３Ａ１号）および６．３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のトリメチルベンジルアンモニウムジクロロヨージドの溶液を、還流しながら３時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ中に入れ、そして水性ＮａＨＳＯ３、水およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、２．３ｇの油状物を生じた。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）−：Ｃ７Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ３Ｓについて２２２；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 3.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H)。
中間体６２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０３６３】
【化３３】
2010529184.tif 000139
【０３６４】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の５０３ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体６８）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（５５１ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６０８７５４３Ａ１号）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３５８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５８ｍｌ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、粗製反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性炭酸ナトリウム、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。次に、有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、固体を与え、それを、ＭｅＯＨで研和して、５１５ｍｇの生成物を固体として生じた。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４について３６７；
ＮＭＲ： 1.23 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.67-3.04 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.76-4.33 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.73 (s, 1H)。
【０３６６】
中間体６３
次の中間体を、中間体６２に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３６７】
【表１０５】
2010529184.tif 000140
【０３６８】
中間体６４
３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０３６９】
【化３４】
2010529184.tif 000141
【０３７０】
７ｍｌのＭｅＯＨ中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体６２；５７８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および０．８３ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）の５０％ＮａＯＨの溶液を、マイクロ波反応器中において１２０℃で２時間加熱した。その混合物を、水で希釈し、ＮａＣｌで飽和させた後、ＴＨＦで５回抽出した。ＴＨＦ抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して物質を生じ、それを、ＭｅＯＨで研和して、２１５ｍｇの白色固体を生じた。
【０３７１】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４について２９７；
ＮＭＲ： 1.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (dm, 2H), 2.91 (dm, 1H), 3.14 (dm, 1H), 3.37 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.71 (s, 1H)。
【０３７２】
中間体６５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジニウムトリフルオロアセテート
【０３７３】
【化３５】
2010529184.tif 000142
【０３７４】
５ｍｌのＭｅＯＨ中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体６３；３４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および０．５４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の５０％ＮａＯＨの溶液を、マイクロ波反応器中において１２０℃で２時間加熱した。その混合物を、水で希釈し、ＮａＣｌで飽和させた後、ＴＨＦで５回抽出した。ＴＨＦ抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して物質を生じ、それを、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中の１０〜２０％勾配アセトニトリル）によって精製して、２００ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として生じた。
【０３７５】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４について２６１；
ＮＭＲ： 1.71 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.02-3.34 (m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 12.21 (s, 1H)。
【０３７６】
中間体６６
４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０３７７】
【化３６】
2010529184.tif 000143
【０３７８】
６０ｍｌのアセトニトリル中の３．１３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Curran, T.P.; Keaney, M.T. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 9068-9069）および４ｍｌのＤＭＦの溶液を、氷水浴中で冷却した。クロロスルホニルイソシアネート（２ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温に加温しながら一晩撹拌した。追加のクロロスルホニルイソシアネート（０．４ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間撹拌した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）を加え、溶媒を除去した。残留物を、水中に入れ、そして１：１のＥｔＯＡｃ−ジエチルエーテルで２回抽出したが、各々の抽出物を、水で更に２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、３．５ｇの白色固体を生じた。
【０３７９】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２について１７９；
ＮＭＲ： 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.17 (q, 1H), 7.16 (s, 1H), 12.59 (s, 1H)。
【０３８０】
中間体６７
３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０３８１】
【化３７】
2010529184.tif 000144
【０３８２】
２０ｍｌのＤＭＦ中の１．７２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６６）および１．５３ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドの溶液を、マイクロ波反応器中において７０℃に１時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出し、各々の抽出物を、水で更に２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ後、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、７９０ｍｇの生成物を固体として与えた。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２について２１１；
ＮＭＲ： 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.32 (q, 1H), 12.85 (s, 1H)。
中間体６８
３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０３８４】
【化３８】
2010529184.tif 000145
【０３８５】
１５ｍｌのＭｅＯＨ中の７６０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６７）および３．６ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＬｉＯＨの溶液を、マイクロ波反応器中において１００℃で３時間加熱した。追加の２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．０ｍｌ）を加え、その混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、６１０ｍｇの固体を生じた。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２について１８３；
ＮＭＲ： 2.31 (s, 3H), 12.72 (s, 1H), 13.31 (s, 1H)。
中間体６９
４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０３８７】
【化３９】
2010529184.tif 000146
【０３８８】
１５ｍｌのＭｅＯＨ中の３９０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体６６）および２．６ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＬｉＯＨの溶液を、マイクロ波反応器中において１００℃で３時間加熱した。追加の２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、その混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３１７ｍｇの固体を生じた。
【０３８９】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ２について１５１；
ＮＭＲ： 2.31 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。
中間体７０
２−クロロ−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３９０】
【化４０】
2010529184.tif 000147
【０３９１】
２−アミノ−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体７１；１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの氷酢酸および６ｍｌの塩酸中に懸濁させた。その溶液を、０℃に冷却し、そして３ｍｌのＨ２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１０分間撹拌後、それを、室温に加温し、そしてＬＣ−ＭＳが、残留する出発物質を示さなくなるまで、３０分間撹拌した。２ｍｌのＨ２Ｏ中の尿素（５０ｍｇ）の溶液を滴加し、２０分間撹拌した。次に、溶液の容量を、減圧下で約７ｍｌへと減少させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を徐々に加え、同時に、その溶液を撹拌して中和した。得られた液体を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油状物とした。次に、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油状物（７５ｍｇ）として生じた。
【０３９２】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｏ３Ｓについて２８６；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)。
【０３９３】
中間体７１
２−アミノ−４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３９４】
【化４１】
2010529184.tif 000148
【０３９５】
３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（中間体７２；２５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解させ、Amberlyst １５イオン交換樹脂（２３０ｍｇ）およびｎ−ヨードスクシンイミド（２８２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨですすぎ洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固させた。両方を加え、得られた沈殿を濾去し、濾液を濃縮して油状物とし、高真空下で乾燥させた。これに、粗製チオ尿素（１３６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０．００ｍｌ）を加え、その混合物を、１．５時間還流させ、室温に冷却し、そして帯黄色沈殿を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾過ケーキを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し且つ所望の生成物（オフホワイト固体）として保持した後、濾液を、濃縮乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた沈殿を、濾過によって集めた。ＬＣ−ＭＳは、双方の固体が所望の生成物であることを示した。（９７ｍｇ）。
【０３９６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ３Ｓについて２６７；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.95 (br, 2H), 8.62 (d, 1H)。
【０３９７】
中間体７２
３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０３９８】
【化４２】
2010529184.tif 000149
【０３９９】
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）エタノン（中間体７３；４６２ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を、炭酸ジメチル（２０ｍｌ，２３７．３５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２９１ｍｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で１０分間撹拌し、温度を１００℃に上昇させ、１時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）中に徐々に注ぎ、５分間撹拌し、ｐＨを約７へ戻し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油状物とした。クロマトグラフィーは、二つの化合物の混合物を生じた。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００〜３０％）で溶離するカラムによって精製して、所望の生成物を油状物（２５０ｍｇ）として生じ、それを、更に精製することなく、次の工程へ続けた。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓについて２１１。
中間体７３
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）エタノン
【０４０１】
【化４３】
2010529184.tif 000150
【０４０２】
２−ヨード−４−メトキシピリミジン（methyoxypyrimidine）（中間体７４；１．６２ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、−１０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２Ｍ，３．４２ｍｌ，６．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７７６ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え；混合物を、徐々に室温に一晩加温した。水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、勾配）によって精製して、所望の生成物を帯黄色固体（４７０ｍｇ）として生じた。
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２について１５３；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 2.77 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 8.62 (d, 2H)。
【０４０４】
中間体７４
２−ヨード（iodo）−４−メトキシピリミジン
【０４０５】
【化４４】
2010529184.tif 000151
【０４０６】
２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．０５ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、−５℃に冷却し、ヨウ化水素（５５％，３６ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を、０℃で４時間撹拌後、徐々に室温に一晩加温した。反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＫ２ＣＯ３を加えて、その溶液をｐＨ＝７へ中和後、３０％メタ重亜硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体を所望の生成物（１．６２ｇ）として生じた。
【０４０７】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ５Ｈ５ＩＮ２Ｏについて２３７；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 4.00 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 8.13 (d, 1H)。
中間体７５
２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４０８】
【化４５】
2010529184.tif 000152
【０４０９】
２−クロロ−４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体７６；２２０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、リントリフェニル（４１６ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．１５４ｍｌ，１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４１５ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合し、室温で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、ＳＭが消失したこと、および所望の生成物質量および副生成物を示した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ）を与えた。
【０４１０】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについて２６０；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.36 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 8.59 (s, 1H)。
中間体７６
２−クロロ−４−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４１１】
【化４６】
2010529184.tif 000153
【０４１２】
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体７７；３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２０６ｍｌ，１．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中で混合し、０℃に冷却し、ホルモヒドラジド（７３．８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、徐々に室温に一晩加温した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するカラムによって精製した。生成物を、帯黄色固体として得た。（２３０ｍｇ）。
【０４１３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて２７８；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.38 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.41 (br, 1H), 11.68 (br, 1H)。
【０４１４】
中間体７７
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４１５】
【化４７】
2010529184.tif 000154
【０４１６】
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボン酸（２ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解させ、二塩化オキサリル（１．１３１ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃に冷却し、２滴のＤＭＦを加え、そして反応混合物を、気泡が止まるまで、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、高真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を結晶（２．１５ｇ）として与えた。
【０４１７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.35 (t, 3H), 4.37 (q, 2H)。
中間体７８
２−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４１８】
【化４８】
2010529184.tif 000155
【０４１９】
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体７７；３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２０６ｍｌ，１．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中で混合し、０℃に冷却し、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミダミド（ＷＯ２０００３２５６５号，９１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えて、ＳＭの溶媒和を助け、そして反応混合物を、徐々に室温に一晩加温した。ＤＣＭを除去し、残りの溶液を、５５℃に加熱し、４日間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌｘ３）で洗浄し、有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（帯黄色結晶，１４０ｍｇ）を生じた。
【０４２０】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについて２７４；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.36 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.40 (q, 2H)。
中間体７９
２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４２１】
【化４９】
2010529184.tif 000156
【０４２２】
４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−クロロチアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体８０；２６４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、リントリフェニル（４７５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．１７６ｍｌ，１．８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８４ｍｌ，２．７２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合した。その混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を固体（２１１ｍｇ）として生じた。
【０４２３】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについて２７４；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.37 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.40 (q, 2H)。
中間体８０
４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−クロロチアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４２４】
【化５０】
2010529184.tif 000157
【０４２５】
２−クロロ−４−（クロロカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体７７；３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２０６ｍｌ，１．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中で混合し、０℃に冷却し、アセトヒドラジド（９７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、徐々に室温に一晩加温した。溶媒を除去し、そして残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するカラムによって精製した。生成物を、帯黄色固体として得た。（２６４ｍｇ）。
【０４２６】
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて２７４；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.39 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 8.55 (d, 1H), 11.66 (d, 1H)。
【０４２７】
中間体８１〜８６
次の中間体を、中間体１に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４２８】
【表１０６】
2010529184.tif 000158
【０４２９】
【表１０７】
2010529184.tif 000159
【０４３０】
中間体８７〜９２
次の中間体を、中間体１６に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４３１】
【表１０８】
2010529184.tif 000160
【０４３２】
【表１０９】
2010529184.tif 000161
【０４３３】
中間体９３〜９８
次の中間体を、中間体４４に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４３４】
【表１１０】
2010529184.tif 000162
【０４３５】
【表１１１】
2010529184.tif 000163
【０４３６】
中間体９９
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
ラセミ体のエチル−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００６０８７５４３号）を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak ＡＤ  ５Ｘ５０ｃｍ，２０ｕ，８５％ヘキサン，１５％エタノール：メタノール（１：１），０．１％ジエチルアミン）によって分離して、所望の生成物を生じた。
【０４３７】
中間体１００〜１０２
次の中間体を、中間体６２に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４３８】
【表１１２】
2010529184.tif 000164
【０４３９】
中間体１０３〜１０５
次の中間体を、中間体６４に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４４０】
【表１１３】
2010529184.tif 000165
【０４４１】
中間体１０６
４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチル
【０４４２】
【化５１】
2010529184.tif 000166
【０４４３】
水素化ナトリウム（１４５ｇ，６．０６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０Ｌ）中に懸濁させた。ベンジルアルコール（３２８ｇ，３．０３ｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（５００ｇ，３．０３ｍｏｌ）を、その懸濁液に加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、５００ｇ（６９％）の４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチルを与えた。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ 1.29 (t, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.38 (m, 5H)。
中間体１０７
２−アミノ−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４４５】
【化５２】
2010529184.tif 000167
【０４４６】
４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチル（中間体１０６，１００ｇ，０．４２ｍｏｌ）を、酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解させ、アンバーリスト（amberlyst）１５イオン交換樹脂（１００ｇ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１０４．４ｇ，０．４７ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルと水（１：１）とに分配し、得られた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて固体を生じ、それを、高真空下で乾燥させた。この残留物に、チオ尿素（４８．０ｇ，０．６３ｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）を加え、反応混合物を、還流しながら５０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルを加え、得られた混合物を、２時間撹拌した。形成された固体を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄して、２−アミノ−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを２５ｇ（２０％）の白色固体として生じた。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 1.23 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.80 (s, 2H)。
中間体１０８
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４４８】
【化５３】
2010529184.tif 000168
【０４４９】
塩化アルミニウム（９．１ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のアニソール溶液に、２−アミノ−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１０７，２．０ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてメタノールを、反応混合物に加えた後、溶媒を真空下で除去した。氷冷水を、得られた残留物に加え、１／２時間撹拌した。形成された固体を、濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄して、２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．６ｇ，４７％）を固体として得た。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 1.22 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 7.74 (s, 2H)。
中間体１０９
２−アミノ−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４５１】
【化５４】
2010529184.tif 000169
【０４５２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１０８，１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（６．５ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ，７０％）を黄色固体として生じた。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 1.27 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 8.01 (s, 2H), 10.28 (s, 1H)。
中間体１１０
２−アミノ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４５４】
【化５５】
2010529184.tif 000170
【０４５５】
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の２−アミノ−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１０９，７．０ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア水溶液（５０ｍＬ）およびヨウ素（８．８９ｇ，３５．１ｍＭｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、５時間撹拌し、形成された固体を、濾過によって集め、水で洗浄して、２−アミノ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３．０ｇ；４８％）を固体として与えた。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 1.27 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 8.31 (s, 2H)。
中間体１１１
２−クロロ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４５７】
【化５６】
2010529184.tif 000171
【０４５８】
酢酸（３ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１１０，１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．０５ｇ，１５．１ｍＭ）を滴加した。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を、室温に加温し、３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）中の尿素（０．６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を、固体炭酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた液体を、酢酸エチル（５ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物とし、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．６ｇ，６０％）を与えた。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ 1.41 (t, 3H), 4.47 (q, 2H)。
中間体１１２
２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０４６０】
【化５７】
2010529184.tif 000172
【０４６１】
ジオキサン（３００ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１１１，８．０ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（２１．２ｇ，１８５．１ｍｍｏｌ）およびジメチルスズオキシド（０．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、加熱して１２時間還流させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製は、３．０ｇ（３１％）の２−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを与えた。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ 1.19 (t, 3H), 4.27 (q, 2H)。
中間体１１３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ラセミ体の４−アミノ−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６０８７５４３号）を、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak ＡＤ  ５Ｘ５０ｃｍ，２０ｕ，８５％ヘキサン，１５％エタノール：メタノール（１：１），０．１％ジエチルアミン）によって分離して、所望の生成物を生じた。
【０４６３】
中間体１１４
次の中間体を、中間体６２に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４６４】
【表１１４】
2010529184.tif 000173
【０４６５】
中間体１１５
次の中間体を、中間体６４に類似の方法によって、下の表に与えられている出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０４６６】
【表１１５】
2010529184.tif 000174
【０４６７】
中間体１１６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４６８】
【化５８】
2010529184.tif 000175
【０４６９】
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（４３．２ｍｌ）中の４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０８７５４３号，１．５ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９４ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．３２ｍｌ，１９．０１ｍｍｏｌ）を入れて、褐色溶液を生じた。これに、（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００６０８７５４３号，１．８８６ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で一晩撹拌させた。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍｌＬ）中に入れ、水を加えて、生成物を沈殿させた。このようにして得られた固体を、濾過し、水で、次にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（３．００ｇ）を与えた。
【０４７０】
ＭＳ（ＥＳ＋−５５）：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３（Ｍ−５５）について３１８
中間体１１７
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４７１】
【化５９】
2010529184.tif 000176
【０４７２】
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０．０６ｍｌ，８０．２５ｍｍｏｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（中間体１１６，３．０ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を生じ、それを、５５℃で６．５時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、反応の終了を示した。反応混合物を、蒸発乾固させ、メタノール（１５ｍｌ）を残留物に加えた後、その混合物を蒸発乾固させた。水（１５ｍｌ）を残留物に加え、その混合物を、１４％ＮａＯＨで約７．０のｐＨへ中和した。沈殿した固体を、真空下で乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．２１２ｇ）を与えた。
【０４７３】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏについて２７４
中間体１１８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４７４】
【化６０】
2010529184.tif 000177
【０４７５】
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０８７５４３号，５４０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＤＩＥＡ（２．５５ｍｌ，１４．６３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１３３５ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、（３Ｓ，４Ｒ）−エチル４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（ＷＯ２００６０８７５４３号，１２７１ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによって監視したが、それは、反応混合物を一晩撹拌後に、反応の終了を示した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１０００ｍｇ）を生じた。
【０４７６】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４について３６９
中間体１１９
４−クロロ−３−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４７７】
【化６１】
2010529184.tif 000178
【０４７８】
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、（３Ｓ，４Ｒ）−エチル４−（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１１８，１ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。次に、ＮａＯＨ（１０Ｍ溶液）（１．０８４ｇ，２７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃に２日間加熱した。反応の進行を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、真空中で蒸発させ、氷冷水（２５ｍｌ）を加え、その混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ７）で中和し、音波処理し、そして固体沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させて、生成物を淡褐色固体（０．６５０ｇ）として与えた。
【０４７９】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２について２９７
【国際調査報告】
2010529184.tif 000187
2010529184.tif 000188