(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼ仲介シグナル伝達に対する阻害作用を有する、下記一般式(I)【化１】2010518045.tif 000105                                  (I)（式中、Ra、Rb及びRcは請求項１の定義どおり）の二環式ヘテロ環、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、疾患、特に腫瘍及び良性前立腺肥大（BPH）、肺疾患及び呼吸器管疾患の治療における前記化合物の使用、並びにそれらの製造にも関する。
2010518045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
2010518045.tif 000094
(I)
（式中、
Raはフェニル、1-フェニルエチル又はインダン-4-イル基を表し、該フェニル核は各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1及びR2は同一又は異なっていてよく、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C2-3-アルケニル若しくはC2-3-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル若しくはアリールメトキシ基、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基又は
シアノ、ニトロ若しくはアミノ基を表し、かつ
R3は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は
メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、
Rbは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル又は4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一、二又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル若しくはC2-4-アルキニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基、
アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ-C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル基、
C1-4-アルキルカルボニル-C1-4-アルキル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-4-アルキル、アミノカルボニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノカルボニル-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル-C1-4-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル-    C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル、アミノスルホニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル-C1-4-アルキル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-4-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcは、水素原子、
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、
R5基で置換されているC1-4-アルキル基（ここで、
R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピペラジン-1-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル若しくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基又は
ホルミルアミノ、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、
C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、モルフォリン-4-イルカルボニルアミノ若しくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ若しくはエチルオキシ基、
R5基で置換されているC2-4-アルキルオキシ基（R5は前記定義どおり）、
C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
1位で基R6によって置換されている（R6は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）ピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基、 
又は4位で基R6によって置換されている（R6は前記定義どおり）モルフォリニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基を表し、
かつ前記Rcの定義で言及したピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニル基は、それぞれ1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいく、かつ
前述の基の定義で言及したアリール基は、各場合においてR7で一若しくは二置換されているフェニル基を意味し、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつ
R7は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはシアノ基を表し、かつ
前述の基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、ここで、前記ヘテロアリール基は、基R7で一若しくは二置換されており、該置換基は同一又は異なっていてよく、R7は前記定義どおりであり、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい）
の二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項２】
式中、
Raが、フェニル、1-フェニルエチル若しくはインダン-4-イル基を表し、該フェニル核が各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
メチル、トリフルオロメチル若しくはエチニル基、
フェニルオキシ若しくはフェニルメトキシ基（前述の基のフェニル部分は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい）、又は
ピリジルオキシ若しくはピリジニルメトキシ基（前述の基のピリジニル部分は、メチル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
R2は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表し、かつ
R3は水素原子を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
ヒドロキシ基、
C1-3-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
2位でR5基によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は、前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ基（R5は、前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル、3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル若しくはインダン-4-イル基、
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル、3-クロロ-4-[(3-フルオロ-ベンジル)オキシ]-フェニル、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、3-メチル-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル若しくは3-クロロ-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ若しくはエチルオキシ基、
2位で基R5によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル若しくは4-エチルピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ（R5は前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノ-C1-2-アルキル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-2-アルキルオキシ若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシ-C2-4-アルキル若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-2-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-2-アルキルカルボニル-C1-2-アルキル、シアノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシカルボニル-C1-2-アルキル基、アミノカルボニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキルスルファニル、C1-2-アルキルスルフィニル若しくはC1-2-アルキルスルホニル基、
C1-2-アルキルスルファニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルスルフィニル-C1-2-アルキル若しくはC1-2-アルキルスルホニル-C1-2-アルキル基を表し、かつ
前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ、エチルオキシ若しくは2-(メトキシ)-エチルオキシ基、
2-(モルフォリン-4-イル)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ若しくは4-(モルフォリン-4-イル)ブチルオキシ基を表す、
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル又は3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、メチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノ-カルボニル又はジメチルアミノ-カルボニル基を表し、かつ
Rcがメトキシ基を表す、
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式へテロ環、それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式Ｉの下記化合物：
(a)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(b)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(c)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(d)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(e)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(f)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(g)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(h)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(i)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(j)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(k)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(l)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(m)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(n)  4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(o)  4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(p)  4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
(q)  4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
並びにそれらの塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７に記載の生理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物であって、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を含んでもよい医薬組成物。
【請求項９】
良性又は悪性腫瘍の治療のため、気道及び肺の疾患の予防及び治療のため並びに胃腸管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療のために適する医薬組成物を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に非化学的方法で組み入れることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を調製する方法であって、
a)  下記一般式
【化２】
2010518045.tif 000095
(II)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
【化３】
2010518045.tif 000096
(III)
（式中、Rbは前記定義どおりであり、Z1は脱離基を表す）
の化合物と反応させるか、又は
b)  下記一般式
【化４】
2010518045.tif 000097
(IV)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Z2は脱離基を表す）
の化合物を下記一般式
H-Rb      (V)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と反応させるか、又は
c)  下記一般式
【化５】
2010518045.tif 000098
(VI)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
H-Rb      (VII)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と反応させるか、又は
d)  下記一般式(VIII)
【化６】
2010518045.tif 000099
(VIII)
（式中、Rb及びRcは前記定義どおり）
の化合物をハロゲン化剤と反応させて、下記一般式(IX)
【化７】
2010518045.tif 000100
(IX)
（式中、Rb及びRcは前記定義どおりであり、Z3はハロゲン原子を表す）
の中間化合物を形成してから、この中間化合物を下記一般式(X)
Ra-NH2      (X)
（式中、Raは前記定義どおり）
の化合物と反応させ、
e)  Rcが前述の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを表す、一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式
【化８】
2010518045.tif 000101
(XI)
（式中、Ra及びRbは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
Z4-Rc'      (XII)
（式中、Rc'は前記定義どおりであり、Z4は脱離基を表す）
の化合物と反応させるか、又は
f)  Rcが、置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換されているか又はイミノ窒素原子を介して結合している置換されていてもよいへテロ環式基で置換されている前記アルキルオキシ基の１つを表す、一般式Ｉの化合物を調製するため、下記一般式
【化９】
2010518045.tif 000102
(XIII)
（式中、Ra及びRbは前記定義どおりであり、Z5は脱離基を表す）
の化合物を、アンモニア、対応する置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミン若しくはイミノ化合物又はそれらの適切な塩若しくは誘導体と反応させるか、又は
g)  Rbが１つ以上のヒドロキシ基を含む、一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式
【化１０】
2010518045.tif 000103
(XIV)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb'は、ヒドロキシ基に変換しうる１つ以上の基を含む）
の化合物から保護基を切断するか、又は
h)  Rbが-NH-基を含む、一般式Ｉの化合物を調製するため、
下記一般式
【化１１】
2010518045.tif 000104
(XV)
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb'は、保護された窒素原子を含むという条件で、前記Rbについて与えた意味を有する）
の化合物から保護基を切断し、並びに
所望により、このようにして得られた、アミノ、アルキルアミノ若しくはイミノ基を含む一般式Ｉの化合物をアシル化若しくはスルホニル化によって、一般式Ｉの対応するアシル若しくはスルホニル化合物に変換し、及び／又は
アミノ、アルキルアミノ若しくはイミノ基を含む一般式Ｉの化合物をアルキル化若しくは還元的アルキル化によって、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換し、及び／又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物をエステル分解によってカルボン酸に変換し、及び／又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物をアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換し、及び／又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物をアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換し、及び／又は
必要により、前記反応で使用したいずれの保護基を再び切断し、及び／又は
所望により、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル伝達に対する阻害作用を有する、下記一般式の二環式へテロ環、
【０００２】
【化１】
2010518045.tif 000003
(I)
【０００３】
それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらの混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機酸及び塩基とのそれらの生理学的に許容しうる塩、病気、特に腫瘤疾患及び良性前立腺肥大（BPH）、肺及び気道の疾患の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの製法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記一般式(I)中、
Raはフェニル、1-フェニルエチル又はインダン-4-イル基を表し、該フェニル核は各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1及びR2は同一又は異なっていてよく、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C2-3-アルケニル若しくはC2-3-アルキニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル若しくはアリールメトキシ基、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基又は
シアノ、ニトロ若しくはアミノ基を表し、かつ
R3は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子又は
メチル若しくはトリフルオロメチル基を表し、
Rbは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル又は4-(C1-4-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一、二又は三置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル若しくはC2-4-アルキニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシ基、
アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノ-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-カルボニルアミノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル若しくはN-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキル-スルホニルアミノ-C1-4-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル若しくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ-C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル基、
C1-4-アルキルカルボニル-C1-4-アルキル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-4-アルキル、アミノカルボニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルアミノカルボニル-C1-4-アルキル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル-C1-4-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル、4-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-4-アルキル若しくはモルフォリン-4-イル-カルボニル-    C1-4-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-4-アルキル、アミノスルホニル-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-アミノスルホニル-C1-4-アルキル若しくはジ-(C1-4-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-4-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcは、水素原子、
フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、
R5基で置換されているC1-4-アルキル基（ここで、
R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、ピペラジン-1-イル、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル若しくはC1-3-アルキル-ホモピペラジン-1-イル基又は
ホルミルアミノ、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-4-アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、
C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ、ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ、モルフォリン-4-イルカルボニルアミノ若しくはC1-4-アルキルスルホニルアミノ基を表す）、
ヒドロキシ基、
C1-4-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ若しくはエチルオキシ基、
R5基で置換されているC2-4-アルキルオキシ基（R5は前記定義どおり）、
C3-7-シクロアルキルオキシ若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ若しくはテトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、
テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキルオキシ若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキルオキシ基、
1位で基R6によって置換されている（R6は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）ピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基、 
又は4位で基R6によって置換されている（R6は前記定義どおり）モルフォリニル基で置換されているC1-4-アルコキシ基を表し、
かつ前記Rcの定義で言及したピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニル基は、それぞれ1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよいく、かつ
前述の基の定義で言及したアリール基は、各場合においてR7で一若しくは二置換されているフェニル基を意味し、該置換基は同一又は異なっていてよく、かつ
R7は、水素原子、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-3-アルキル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはシアノ基を表し、かつ
前述の基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基を意味し、ここで、前記ヘテロアリール基は、基R7で一若しくは二置換されており、該置換基は同一又は異なっていてよく、R7は前記定義どおりであり、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい。
【０００５】
上記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Raが、フェニル、1-フェニルエチル若しくはインダン-4-イル基を表し、該フェニル核が各場合において基R1〜R3で置換されており、ここで、
R1は水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、
メチル、トリフルオロメチル若しくはエチニル基、
フェニルオキシ若しくはフェニルメトキシ基（前述の基のフェニル部分は、フッ素若しくは塩素原子で置換されていてもよい）、又は
ピリジルオキシ若しくはピリジニルメトキシ基（前述の基のピリジニル部分は、メチル若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい）を表し、
R2は水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表し、かつ
R3は水素原子を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ホモピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ホモピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
ヒドロキシ基、
C1-3-アルキルオキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメトキシ基、
2位でR5基によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-C1-3-アルキル-ピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は、前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ基（R5は、前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
【０００６】
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル、3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル若しくはインダン-4-イル基、
3-クロロ-4-ベンジルオキシ-フェニル、3-クロロ-4-[(3-フルオロ-ベンジル)オキシ]-フェニル、4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-メチル-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル、3-メチル-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル、3-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル若しくは3-クロロ-4-[(6-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ]-フェニル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-4-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルカルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルオキシカルボニル-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル-C1-3-アルキル基、
C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル基、
C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、アミノスルホニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル-C1-3-アルキル若しくはジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニル-C1-3-アルキル基を表し、
かつ前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ若しくはエチルオキシ基、
2位で基R5によって置換されているエチルオキシ基（R5は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ホモモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル若しくは4-エチルピペラジン-1-イル基を表す）、
3位で基R5によって置換されているプロピルオキシ基（R5は前記定義どおり）、又は
4位で基R5によって置換されているブチルオキシ（R5は前記定義どおり）を表し、かつ
別途記載の場合を除き、前記アルキル基は直鎖又は分岐でよい、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
【０００７】
一般式Iの最も特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-エチニルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、2,5-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル-カルボニル)-ピペラジン-1-イル又は4-(C1-3-アルキル-スルホニル)-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、フッ素原子、
C1-3-アルキル基、
アミノ、C1-2-アルキルアミノ、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ基、
アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノ-C1-2-アルキル、ジ-(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、N-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-カルボニルアミノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル若しくはN-(C1-2-アルキル)-C1-2-アルキル-スルホニルアミノ-C1-2-アルキル基、
ヒドロキシ、C1-2-アルキルオキシ若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシ-C2-4-アルキル若しくはC1-2-アルキル-カルボニルオキシ-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキル-カルボニル、シアノ、C1-2-アルキル-オキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノ-カルボニル基、
C1-2-アルキルカルボニル-C1-2-アルキル、シアノ-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルオキシカルボニル-C1-2-アルキル基、アミノカルボニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-C1-2-アルキル若しくはジ-(C1-2-アルキル)アミノカルボニル-C1-2-アルキル基、
C1-2-アルキルスルファニル、C1-2-アルキルスルフィニル若しくはC1-2-アルキルスルホニル基、
C1-2-アルキルスルファニル-C1-2-アルキル、C1-2-アルキルスルフィニル-C1-2-アルキル若しくはC1-2-アルキルスルホニル-C1-2-アルキル基を表し、かつ
前記Rbのもとで言及したヘテロ環は、さらにオキソ基で置換されていてもよく、
Rcが、水素原子、
メトキシ、エチルオキシ若しくは2-(メトキシ)-エチルオキシ基、
2-(モルフォリン-4-イル)エチルオキシ、3-(モルフォリン-4-イル)プロピルオキシ若しくは4-(モルフォリン-4-イル)ブチルオキシ基を表す、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
【０００８】
一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが、1-フェニルエチル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-クロロ-2-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-3-メチル-フェニル、2-フルオロ-5-メチル-フェニル、3-フルオロ-5-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、3-クロロ-2-メチル-フェニル又はインダン-4-イル基を表し、
Rbが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル又は3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、各場合においてR4で一又は二置換されていてもよく、該置換基は同一又は異なっていてよく、
R4は、メチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノ-カルボニル又はジメチルアミノ-カルボニル基を表し、かつ
Rcがメトキシ基を表す、当該化合物、
それらの互変異性体、立体異性体、混合物及びそれらの塩である。
【０００９】
前述した一般式Iの二環式ヘテロ環並びに各場合に好ましい、特に好ましい、最も特に好ましい及び特に好ましいと指摘したサブグループの中で、各場合に式中、
Raが3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基、
2-フルオロ-3-メチル-フェニル基、
2-フルオロ-5-メチル-フェニル基又は
3-クロロ-2-メチル-フェニル基を表し、
Rbが3-オキソ-ピペラジン-1-イル基又は
4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル基を表し、かつ
Rcがメトキシ基を表す、当該化合物を特に強調すべきであり、
Raについては、特に3-クロロ-2-フルオロ-フェニル基、Rbについては、3-オキソ-ピペラジン-1-イル又は4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル基、Rcについてはメトキシ基が言及に値し、
各場合においてシクロヘキサン環の1,4位の置換基のtrans配置が好ましい。
【００１０】
一般式Iの以下の特に好ましい化合物が言及に値する。
(a)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(b)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(c)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(d)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(e)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(f)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(g)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(h)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(i)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(j)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(k)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(l)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(m)  4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(n)  4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(o)  4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(p)  4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
(q)  4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
並びにそれらの塩。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
例えば以下の方法で一般式Iの化合物を調製することができる。
a)  下記一般式
【００１２】
【化２】
2010518045.tif 000004
(II)
【００１３】
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
【００１４】
【化３】
2010518045.tif 000005
(III)
【００１５】
（式中、
Rbは前記定義どおりであり、Z1は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素若しくは臭素原子、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる。
【００１６】
Z1がハロゲン原子又はスルホニルオキシ基を表す一般式(III)の化合物では、反応は、便宜上、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリジノン等の溶媒中、好ましくは炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度、例えば80℃〜140℃の範囲の温度で行われる。
Z1がヒドロキシ基を表す一般式IIIの化合物では、反応は、脱水剤の存在下、好ましくは例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシラート等のホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００１７】
b)  下記一般式
【００１８】
【化４】
2010518045.tif 000006
(IV)
【００１９】
（式中、
Ra及びRcは前記定義どおりであり、Z2は脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素若しくは臭素原子又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基を表す）
の化合物と下記一般式
H-Rb      (V)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と反応させる。
この反応は、好ましくは有機又は無機塩基、例えば炭酸カリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はN-メチルピロリジノン等の溶媒中、0℃〜150℃の範囲の温度で行われる。
【００２０】
c)  下記一般式
【００２１】
【化５】
2010518045.tif 000007
(VI)
【００２２】
（式中、Ra及びRcは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
H-Rb      (VII)
（式中、Rbは前記定義どおり）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる。
この還元的アミノ化は、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の還元剤の存在下、必要に応じて酢酸の存在下で0℃〜80℃の温度にて行われる。活性炭上パラジウム又は酸化白金などの触媒の存在下で水素を用いて還元的アミノ化を行ってもよい。別の可能性は、一般式VIのケトンと一般式VIIのアミンから、例えばチタン(IV)イソプロポキシドで水を切断しながらエナミンを形成してからこれを例えばナトリウムボロヒドリド又は水素/木炭上パラジウムで還元することである。
【００２３】
d)  下記一般式(VIII)
【００２４】
【化６】
2010518045.tif 000008
(VIII)
【００２５】
（式中、Rb及びRcは前記定義どおり）
の化合物をハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン又はオキシ塩化リン等の酸ハロゲン化物と反応させて下記一般式(IX)
【００２６】
【化７】
2010518045.tif 000009
(IX)
【００２７】
（式中、Rb及びRcは前記定義どおりであり、Z3はハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子を表す）
の中間化合物を得、
引き続き下記一般式(X)
Ra-NH2      (X)
（式中、Raは前記定義どおり）
の化合物、又はその塩と反応させる。
ハロゲン化剤との反応は、必要に応じて塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン等の溶媒中、必要に応じてN,N-ジエチルアニリン、トリエチルアミン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃の範囲の温度、好ましくは40℃〜120℃の範囲の温度で行われる。しかし、この反応は、好ましくは塩化チオニルと触媒量のジメチルホルムアミドを用いて該反応混合物の沸点で、又はアセトニトリル中のオキシ塩化リンを用いてトリエチルアミンの存在下で該反応混合物の沸点で行われる。
一般式(IX)の化合物と一般式(X)の化合物又はその塩との反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要に応じて炭酸カリウム、トリエチルアミン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、20℃〜160℃、好ましくは60℃〜120℃の範囲の温度で都合よく行われる。しかし、この反応は、好ましくはイソプロパノール中、反応混合物の沸点で行われる。
トリエチルアミンの存在下、例えばアセトニトリル中でワンポット反応として、一般式(I)の化合物を形成するための一般式(VIII)の化合物の反応を行ってもよい。
【００２８】
e)  Rcが、前述の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを表す、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
【００２９】
【化８】
2010518045.tif 000010
(XI)
（式中、Ra及びRbは前記定義どおり）
の化合物を下記一般式
Z4-Rc'      (XII)
（式中、Rc'は、C1-4-アルキル基、1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはエチル基、C3-7-シクロアルキル若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル若しくはテトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニル-C1-4-アルキル若しくはテトラヒドロピラニル-C1-4-アルキル基、R7で置換されているC2-4-アルキル基（R7は前記定義どおり）、1位でR8によって置換されているピロリジニル、ピペリジニル若しくはホモピペリジニル基で置換されているC1-4-アルキル基、又は4位でR8によって置換されているモルフォリニル基で置換されているC1-4-アルキル基（各場合においてR8は前記定義どおり）を表し、かつ
Z4は脱離基、例えばハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる。
脱離基が、塩素、臭素若しくはヨウ素原子などのハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ基の場合、反応は、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はN-エチル-ジイソプロピルアミン等の有機又は無機塩基の存在下で行われる。脱離基がヒドロキシ基の場合、反応は、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィン及びアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシラートの存在下で行われる。
【００３０】
f)  Rcが、置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基で置換されているか又はイミノ窒素原子を介して結合している置換されていてもよいへテロ環式基で置換されている前記アルキルオキシ基の１つを表す、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
【００３１】
【化９】
2010518045.tif 000011
(XIII)
【００３２】
（式中、Ra及びRbは前記定義どおりであり、Z5は脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子などのハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を表す）
の化合物を、アンモニア、対応する置換されていてもよいアルキルアミン、ジアルキルアミン若しくはイミノ化合物又はそれらの適切な塩若しくは誘導体、例えばモルフォリン等と反応させる。
【００３３】
g)  Rbが１つ以上のヒドロキシ基を含む、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
【００３４】
【化１０】
2010518045.tif 000012
(XIV)
【００３５】
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb'は、ヒドロキシ基に変換しうる１つ以上の基、例えば置換されていてもよいベンジルオキシ基、シリルオキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ又はトリチルオキシ基を含む）
の化合物から保護基を切断する。
保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解によって、或いはヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
ベンジル又はメトキシベンジル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はベンジル基は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは臭化水素酸などの酸で処理するか又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって、切断される。
シリルオキシ基、例えばtert.-ブチル-ジメチルシリル基は、必要に応じてテトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒を用いて、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の臭化物で処理することによって切断される。
【００３６】
h)  Rbが-NH-基を含む、一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式
【００３７】
【化１１】
2010518045.tif 000013
(XV)
【００３８】
（式中、Ra及びRcは前記定義どおりであり、Rb''は、Rb''が保護された窒素原子を含むという条件で、前記Rbについて与えた意味を有する）
の化合物から保護基を切断する。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の通常の保護基として、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられるが、アミノ基のためにはさらにフタリル基を使用しうる。
保護基は、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で水素化分解によって切断される。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは必要に応じて酢酸などの溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じてテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液による処理によって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、n-ブチルアミン若しくはエタノールアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン等の溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
【００３９】
本発明に従ってアミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアシル化又はスルホニル化によって、一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、この場合、使用するアシル化剤は、例えば、カルボン酸ハライド、無水カルボン酸及びカルボン酸と活性化剤、例えばN,N-カルボニルジイミダゾール、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート等でよく、使用するスルホニル化剤はスルホニルハライドでよく、及び/又は
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式Iの対応するアルキル化合物に変換することができ、及び/又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをエステル分解によってカルボン酸に変換することができ、及び/又は
アルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換することができ、及び/又は
カルボキシ基を含む一般式Iの化合物が得られる場合、これをアミンとの反応によってカルボン酸アミド誘導体に変換することができる。
【００４０】
前記反応において、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基などの存在するいずれの反応性基も、反応後に再び切断される通常の保護基で反応中、保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
使用するいずれの保護基も、必要に応じて引き続き例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下で、水素による水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理によって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、ヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは必要に応じて酢酸などの溶媒の存在下、50〜120℃の温度で塩酸などの酸による処理又は必要に応じてテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、0〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液による処理によって切断される。
他の適切な保護基並びにそれらを導入及び切断する可能な方法は、例えばTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、Wiley-VCHOによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」に記載されている。
【００４１】
さらに、上述したように、得られた一般式Iの化合物をそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも１つの光学活性な炭素原子のある化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、得られたcis/trans混合物をクロマトグラフィーによってそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として存在する得られた一般式Iの化合をそれ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.「立体化学のトピックス(Topics in Stereochemistry)」、Vol. 6、Wiley Interscience、1971）でそれらの光学対掌体に分離でき、少なくとも２つの不斉炭素原子がある一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオマーに分割することができ、かつ、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、それらを引き続き、上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミドを形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させて、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に適切な薬剤の作用で純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる。
常用されている光学活性酸は、例えば酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-形である。光学活性アルコールは、例えば(+)若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、マンデル酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、L-リンゴ酸、L-酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。この目的に適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水酸化カルシウム、ジエタノールアミン又はN-メチル-D-グルカミンが挙げられる。
【００４２】
用語「C1-4-アルキル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が1〜4個の分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルが挙げられる。上記基について必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用してもよい。別途記載の場合を除き、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性体を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含むなどである。
用語「C2-3-アルケニル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、少なくとも1個の二重結合を有するという条件で、炭素原子が2〜3個の分岐及び不分岐アルケニル基を意味する。例としてエテニル又はアリルが挙げられる。
用語「C2-3-アルキニル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、少なくとも1個の三重結合を有するという条件で、炭素原子が2〜3個の分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。例としてエチニル又はプロパルギルが挙げられる。
用語「C3-7-シクロアルキル」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が3〜7個の環式アルキル基を意味する。例としてシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。別途記載の場合を除き、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「アリール」（それが他の基の成分である場合を含む）は、炭素原子が6、10又は14個の芳香環系を意味する。例としてフェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。別途記載の場合を除き、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４３】
出発原料として使用する一般式II〜XVの化合物は、ある程度文献公知であり、或いは文献公知の方法によって（実施例I〜XVIII参照）、必要に応じて保護基をさらに導入して得られる。
出発原料を調製する標準的方法は、例えば「March's Advanced Organic Chemistry」（Michael B. Smith及びJerry March、Wiley-VCHによる）又は「Science of Synthesis/Houben-Weyl」（Thiemeによって公表）に記載されている。
例えば一般式(IX)の化合物は以下のように得られる。
【００４４】
【化１２】
2010518045.tif 000014
スキーム1
【００４５】
例えば、一般式(XVI)の化合物（式中、PGは保護基、例えばベンジル、4-メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジルを表す）から出発する場合、一般式(III)の化合物を用いて、前述したプロセスa)と同様に反応を行って一般式(XVII)の化合物を得る。一般式(XVI)の化合物は文献公知であり（例えばWO2004/108664又はWO2007/003486参照）、或いは文献公知の方法で得られる。
一般式(VIII)の化合物を得るための一般式(XVII)の化合物からの保護基の切断は、PGがベンジルである場合、例えば、パラジウム/木炭などの触媒の存在下で水素を用いて（例えば、実施例IVと同様に）行われる。PGが4-メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジルの場合の保護基の切断は、酸化的（例えば、セリウム(IV)-アンモニウムニトラート又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンを用いて）又は酸を用いて（例えばアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸を用いて）行ってもよい。
そして、前記プロセスd)で述べたように一般式(VIII)の化合物を一般式(IX)の化合物に変換することができる。スキーム1の化合物中のRb、Rc、Z1及びZ3の意味は前記定義どおりである。
【００４６】
既に前述したように、本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor receptor)(EGF-R)によって仲介されるシグナル伝達に対する阻害作用を有し、さらにこの作用は例えばリガンドの結合、受容体の二量体化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することによって達成されうる。さらに下流にある成分へのシグナルの伝達を遮断することもできる。
新規化合物の生物学的特性を以下のように調査した。
例えばヒトEGF-Rを発現し、かつその存続及び増殖がEGF又はTGF-αによる刺激に依存する細胞を用いてEGF-R-仲介シグナル伝達の阻害を実証することができる。機能性ヒトEGF-Rを発現するように、ネズミ科の動物の造血細胞系を遺伝的に修飾する。すると、EGFによってこの細胞系の増殖を刺激することができる。
以下のように試験を行う。
細胞をRPMI/1640培地内で培養する。20ng/mlのヒトEGF(Promega)で増殖を刺激する。本発明の化合物の阻害活性を調査するため、これらの化合物を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、種々の希釈度で培養に添加する。最大DMSO濃度は1%である。培養を37℃で48時間インキュベートする。
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を用いて、O.D.単位で相対細胞数を測定する。相対細胞数はコントロールの百分率として計算され、その値から、50%まで細胞の増殖を阻害する活性物質の濃度(IC50)が導かれる。
本発明の一般式Iの化合物は10μM未満、好ましくは例えば1μM未満のIC50値を示す。
例えば、以下の結果が得られる。
【００４７】
2010518045.tif 000015
【００４８】
このように本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例で実証されるように、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進によって引き起こされる病態生理学的プロセスの治療に有用である。これらのプロセスは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常な増殖(血管新生)である。
本発明の化合物は、例えば気道の炎症性疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息、気管支拡張症、アレルギー性若しくは非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-抗トリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び過敏性気道におけるチロシンキナーゼの刺激によって引き起こされる粘液の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患の予防及び治療にも有用である。
本化合物は、例えば慢性炎症性変化、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管内の潰瘍若しくはポリープで見られるような、又は分泌の増加に付随する胃腸管の疾患、例えばメネトリエ病、分泌腺腫及びタンパク質損失症候群で起こりうるようなトリプシンキナーゼの混乱した活性に付随する胃腸管及び胆管及び胆嚢の炎症性疾患の治療にも好適である。
さらに、一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を用いて、例えば上皮の過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大(BPH)、炎症プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻ポリープなどのチロシンキナーゼの異常な作用によって引き起こされる他の疾患を治療することができる。
【００４９】
その生物学的特性のため、本発明の化合物をそれ単独で、又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば腫瘍治療、単剤療法で使用でき、又は他の抗腫瘍治療薬と共に、例えばトポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えばビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えばタモキシフェン)、代謝プロセスのインヒビター(例えば5-FUなど)、サイトカイン(例えばインターフェロン)、抗体などと併用することができる。呼吸器管疾患を治療するため、これらの化合物を単独で使用でき、又は気道用の他の治療薬、例えば分泌分解活性のある物質(例えばアンブロキソール、N-アセチルシステイン)、気管支溶解(broncholytic)活性のある物質(例えばチオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール)及び/又は抗炎症活性のある物質(例えばテオフィリン又はグルココルチコイド)と併用することができる。胃腸管の領域の疾患を治療するため、これらの化合物を単独で又は運動性若しくは分泌に作用を及ぼす物質と共に投与することもできる。これらの併用剤を同時又は逐次投与することができる。
これらの化合物を単独で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは鼻内経路で、吸入によって、又は経皮若しくは経口投与することができ、さらにエアロゾル製剤は特に吸入に適する。
【００５０】
医薬用途では、一般的に温血脊椎動物、特にヒトのため、0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜15mg/kgの用量で本発明の化合物を使用する。投与のため、本化合物を1種以上の通常の不活性な担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪物質、例えば硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と配合して通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、シロップ剤又は座剤を製造する。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明をさらに詳細に説明することを意図している。
出発化合物の調製：
（実施例I）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００５２】
【化１３】
2010518045.tif 000016
【００５３】
25mlの4M硫酸を110mlのテトラヒドロフラン中の9.0gの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌する。4M水酸化ナトリウム溶液で混合物をアルカリ性にして酢酸エチルで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、エバポレートし、ジエチルエーテルと撹拌する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：7.4g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
実施例Iと同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００５４】
【化１４】
2010518045.tif 000017
【００５５】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(2) 3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００５６】
【化１５】
2010518045.tif 000018
【００５７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 379 [M+H]+
【００５８】
（実施例II）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００５９】
【化１６】
2010518045.tif 000019
【００６０】
50℃で12.5gの炭酸カリウムと16gの8-メタンスルホニルオキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(例えばJournal of Medicinal Chemistry(1992)、35(12)、2243-7参照)を125mlのジメチルホルムアミド中の18.1gの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)、16(18)、4908-4912参照)に加え、混合物を80℃で18時間撹拌する。さらに4.7gの炭酸カリウムと4.0gの8-メタンスルホニルオキシ-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを加え、混合物を80℃でさらに7時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：12.2g(理論の47%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
実施例IIと同様に以下の化合物を得る。
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００６１】
【化１７】
2010518045.tif 000020
【００６２】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
【００６３】
（実施例III）
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００６４】
【化１８】
2010518045.tif 000021
【００６５】
6mlのオキシ塩化リンを120mlのアセトニトリル中の12.1gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに滴下し、混合物を加熱して内部温度を40℃にする。次に9.3mlのトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を3時間還流させる。混合物を周囲温度に冷まして一晩静置後、中間生成物(4-クロロ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、実施例IX参照)の溶液の半分を5mlのアセトニトリル中の2.7mlの2-フルオロ-5-メチルアニリンと一滴ずつ混ぜ合わせる。反応混合物を40℃に3時間加熱してから冷ましてエバポレートする。残留物を水と混合して撹拌する。生じた沈殿物を吸引ろ過し、1M水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を分別し、乾燥させ、エバポレートし、ジイソプロピルエーテルと撹拌する。固体を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
実施例IIIと同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００６６】
【化１９】
2010518045.tif 000022
【００６７】
2,4-ジフルオロ-3-メチル-アニリンの合成のため、例えばEP 28698を参照されたい。
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(2) 4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００６８】
【化２０】
2010518045.tif 000023
【００６９】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７０】
【化２１】
2010518045.tif 000024
【００７１】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(4) 4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７２】
【化２２】
2010518045.tif 000025
【００７３】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(5) 4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７４】
【化２３】
2010518045.tif 000026
【００７５】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(6) 4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７６】
【化２４】
2010518045.tif 000027
【００７７】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
(7) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００７８】
【化２５】
2010518045.tif 000028
【００７９】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(8) 4-[(4-インダニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８０】
【化２６】
2010518045.tif 000029
【００８１】
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(9) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８２】
【化２７】
2010518045.tif 000030
ケタールを完全に分解するため、粗生成物を塩酸水溶液とも撹拌する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
【００８３】
（実施例IV）
3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００８４】
【化２８】
2010518045.tif 000031
【００８５】
150mlの氷酢酸中の16.0gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンを活性炭上の1.6gのパラジウム(10%Pd)の存在下で60℃及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧にて水素化する。触媒をろ別し、ろ液をエバポレートし、トルエンと混ぜ合わせて再びエバポレートする。残留物を水と混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でわずかにアルカリ性にする。沈殿物を吸引ろ過して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 333 [M+H]+
実施例IVと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[cis/trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【００８６】
【化２９】
2010518045.tif 000032
【００８７】
周囲温度で行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(2) 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン  
【００８８】
【化３０】
2010518045.tif 000033
【００８９】
（実施例V）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００９０】
【化３１】
2010518045.tif 000034
【００９１】
50℃で16.0gの炭酸カリウムと20.0gの8-メタンスルホニルオキシ-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを150mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の20.0gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物を80℃で18時間激しく撹拌する。反応を完了させるため、炭酸カリウムと8-メタンスルホニルオキシ-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンをそれぞれ3回以上加え、各場合に混合物を数時間80℃で撹拌する。反応混合物を冷まし、全部で500mlの水と徐々に混ぜ合わせる。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 423 [M+H]+
【００９２】
（実施例VI）
【００９３】
【化３２】
2010518045.tif 000035
【００９４】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン
169gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリン、118.8mlの臭化ベンジル及び138.2gの炭酸カリウムを1600mlのアセトン中で8時間35〜40℃に加熱する。混合物を周囲温度で15時間撹拌してから2000mlの水と混ぜ合わせる。懸濁液を0℃に冷却し、沈殿物を吸引ろ過し、400mlの水と400mlのtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させる。固体を4000mlの塩化メチレンに溶かし、ろ過してエバポレートする。残留物をtert.-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、吸引ろ過し、50℃で乾燥させる。収量：203g(理論の86%)
Rf値：0.80(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
【００９５】
（実施例VII）
【００９６】
【化３３】
2010518045.tif 000036
【００９７】
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン
方法A：
168.5gの6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1.3]オキサジン-4-オンを1200mlのトルエンに溶かして74.7mlのベンジルアミンを加える。混合物を15時間還流させてから周囲温度に冷ます。沈殿物をろ別し、tert.-ブチルメチルエーテルで洗浄する。
収量：124g(理論の72%)
方法B：
200gの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-アセチルオキシ-7-メトキシ-キナゾリンを200mlの水と1000mlのエタノールに懸濁させる。300mlの10N水酸化ナトリウム溶液を周囲温度で加え、混合物を30℃に1時間加熱する。172mlの酢酸と2000mlの水の添加後、混合物を周囲温度で20時間撹拌する。沈殿物を吸引ろ過し、水とアセトンで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：172.2g(理論の98%)
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 19:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 283 [M+H]+
【００９８】
（実施例VIII）
【００９９】
【化３４】
2010518045.tif 000037
【０１００】
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
1gの2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(2-ニトロ-4,5-ジメトキシ-安息香酸メチルを水酸化カリウム溶液と反応させて2-ニトロ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸のカリウム塩を生成し、引き続き活性炭上のパラジウムの存在下での接触水素化によって調製した)及び20mlのオルトギ酸トリエチルを100℃に2.5時間加熱する。周囲温度に冷ました後、沈殿物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：0.97g(理論の93%)
Rf値: 0.86 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸 = 90:10:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 194 [M+H]+
【０１０１】
（実施例IX）
4-クロロ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０２】
【化３５】
2010518045.tif 000038
【０１０３】
6mlのオキシ塩化リンを120mlのアセトニトリル中の12.1gの3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-イル-オキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに滴下し、混合物を加熱して内部温度を40℃にする。次に9.3mlのトリエチルアミンを滴下し、反応混合物を3時間還流させる。混合物を周囲温度に冷まして一晩放置する。何ら精製せずに生成物の溶液をさらに反応させる(実施例III参照)。
実施例IVと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 4-クロロ-6-[cis/trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１０４】
【化３６】
2010518045.tif 000039
【０１０５】
(2) 4-クロロ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン  
【０１０６】
【化３７】
2010518045.tif 000040
【０１０７】
（実施例X）
(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
【０１０８】
【化３８】
2010518045.tif 000041
【０１０９】
0.24mlのメタンスルホン酸クロリドを0℃で10mlのジクロロメタン中の500mgの(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン及び0.52mlのN,N-イソプロピル-エチルアミンに滴下して周囲温度で1.5時間撹拌する。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 291 [M+H]+
【０１１０】
（実施例XI）
(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
【０１１１】
【化３９】
2010518045.tif 000042
【０１１２】
17mlの1M L-Selctride溶液(テトラヒドロフラン中)を-78℃で100mlの無水テトラヒドロフラン中の3.3gの4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オンに滴下する。5.5時間後、20mlのメタノールを加え、溶液をエバポレートする。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。cis-化合物とtrans-化合物の混合物を分取用HPLCで分離する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+
【０１１３】
（実施例XII）
4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オン
【０１１４】
【化４０】
2010518045.tif 000043
【０１１５】
2mlのジクロロメタン中の0.55mlのジメチルスルホキシドを10mlのジクロロメタン中の0.46mlの塩化オキサリルに-60℃にて2分以内で滴下する。5分後、8mlのジクロロメタン中の1.0gの(trans)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンを5分以内で加える。20分後、3.3mlのトリエチルアミンを加え、混合物を周囲温度で70分間撹拌する。15mlの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。溶媒の蒸発後、残留物が生成物を含有する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 211 [M+H]+
【０１１６】
（実施例XIII）
4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン-1-オン
【０１１７】
【化４１】
2010518045.tif 000044
【０１１８】
2.3gの8-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカンを20mlの4M HCl中で周囲温度で48時間、50℃で7時間及び70℃で2時間撹拌する。混合物を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40mlのジクロロメタンで5回抽出する。有機相をエバポレートし、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 211 [M+H]+
【０１１９】
（実施例XIV）
(trans)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
【０１２０】
【化４２】
2010518045.tif 000045
【０１２１】
10.0gの(trans)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサンを60mlの水、140mlのメタノール及び10.5gのメタンスルホン酸と木炭上3.25gの白金(5% Pt)の溶液中で50℃にて24時間水素化する。溶液を50%水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしてエバポレートする。残留物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+
【０１２２】
実施例XIVと同様に以下の化合物が得られる。
(cis)-1-ヒドロキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサン
【０１２３】
【化４３】
2010518045.tif 000046
【０１２４】
（実施例XV）
(trans)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサン
【０１２５】
【化４４】
2010518045.tif 000047
【０１２６】
80mlのアセトニトリル中の15.0gの2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミドを、220mlのアセトニトリル中の10.6gの(trans)-4-アミノシクロヘキサノール、16.25gの炭酸ナトリウム及び0.64gのヨウ化カリウムの懸濁液（85℃に温めた）に1時間以内で滴下する。混合物を85℃で1時間及び周囲温度で16.5時間撹拌する。それをろ別し、ろ液をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製してからメチル-tert-ブチルエーテルとシクロヘキサンから再結晶させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
実施例XVと同様に以下の化合物が得られる。
(cis)-1-ヒドロキシ-4-{[N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-カルボニルメチルアミノ}-シクロヘキサン
【０１２７】
【化４５】
2010518045.tif 000048
【０１２８】
（実施例XVI）
8-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
【０１２９】
【化４６】
2010518045.tif 000049
【０１３０】
26.18gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを5℃で10.0gの4-メチル-3-オキソ-ピペラジン、13.51gの1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-オン、5.65mlの酢酸及び200mlのジクロロメタンの溶液に加える。周囲温度で23時間撹拌後、100mlのジクロロメタンと100mlの4N水酸化ナトリウム溶液を加える。相を分け、有機相をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 255 [M+H]+
【０１３１】
（実施例XVII）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３２】
【化４７】
2010518045.tif 000050
【０１３３】
3mlのN-メチル-2-ピロリジノン中の650mgの(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンを120℃で2時間かけて、4mlのN-メチル-2-ピロリジノン中の632mgの3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン及び1.09gの炭酸セシウムに滴下する。生成物を分取用HPLCで単離する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
【０１３４】
（実施例XVIII）
3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-[cis/trans-4-(4-モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３５】
【化４８】
2010518045.tif 000051
【０１３６】
実施例1と同様に、3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンをモルフォリンと反応させて調製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 450 [M+H]+
【０１３７】
最終化合物の調製：
（実施例1）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１３８】
【化４９】
2010518045.tif 000052
【０１３９】
175μlのモルフォリン、600mgのナトリウム-トリアセトキシボロヒドリド及び115μlの氷酢酸を25mlの1,2-ジクロロエタン中の800mgの4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリンに加え、混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌する。さらにいくらかのナトリウム-トリアセトキシボロヒドリドを加え、さらに3時間撹拌を続ける。反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて簡単に撹拌してからジクロロメタンで数回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートする。シリカゲルカラムを介してジクロロメタン/メタノール(99:1→80:20)で精製し、2種の表題化合物を混合物として得る。cis/trans混合物を分取用HPLC(Messrs. WatersのxBridgeTM C18；アセトニトリル、水、アンモニア水)で分離する。異性体の属性は1H-NMR分光法によって表される。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン：
収量：250mg(理論の25%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(モルフォリン-4-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン：
収量：320mg(理論の33%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
実施例1と同様に以下の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１４０】
【化５０】
2010518045.tif 000053
【０１４１】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(R)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
【０１４２】
(2) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１４３】
【化５１】
2010518045.tif 000054
【０１４４】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-cis-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(S)-trans-4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487, 489 [M+H]+
【０１４５】
(3) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１４６】
【化５２】
2010518045.tif 000055
【０１４７】
1,2-ジクロロエタン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【０１４８】
(4) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１４９】
【化５３】
2010518045.tif 000056
【０１５０】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン 
質量スペクトル(ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]+
【０１５１】
(5) 4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１５２】
【化５４】
2010518045.tif 000057
【０１５３】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-cis-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{(S)-trans-4-[2-(アミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
【０１５４】
(6) 4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１５５】
【化５５】
2010518045.tif 000058
【０１５６】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
【０１５７】
(7) 4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１５８】
【化５６】
2010518045.tif 000059
【０１５９】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
4-[(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
【０１６０】
(8) 4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１６１】
【化５７】
2010518045.tif 000060
【０１６２】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
【０１６３】
(9) 4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１６４】
【化５８】
2010518045.tif 000061
【０１６５】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
4-[(3-クロロ-2-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【０１６６】
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１６７】
【化５９】
2010518045.tif 000062
【０１６８】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【０１６９】
(11) 4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７０】
【化６０】
2010518045.tif 000063
【０１７１】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
4-[(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【０１７２】
(12) 4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７３】
【化６１】
2010518045.tif 000064
【０１７４】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
【０１７５】
(13) 4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７６】
【化６２】
2010518045.tif 000065
【０１７７】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
4-[(3-フルオロ-5-メチル-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７８】
(14) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン及び(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１７９】
【化６３】
2010518045.tif 000066
【０１８０】
テトラヒドロフラン中で反応を行う。
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[cis-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-[trans-4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
【０１８１】
（実施例2）
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【０１８２】
【化６４】
2010518045.tif 000067
【０１８３】
4-[(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリンを(cis)-1-メタンスルホニルオキシ-4-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキサンと、N-メチル-2-ピロリジノン中で125℃にて炭酸カリウムの存在下で反応させて調製する。
【０１８４】
上記実施例及び文献公知の他の方法と同様に以下の化合物も調製しうる。
【０１８５】
【化６５】
2010518045.tif 000068
【０１８６】
【化６６】
2010518045.tif 000069
【０１８７】
【化６７】
2010518045.tif 000070
【０１８８】
【化６８】
2010518045.tif 000071
【０１８９】
【化６９】
2010518045.tif 000072
【０１９０】
【化７０】
2010518045.tif 000073
【０１９１】
【化７１】
2010518045.tif 000074
【０１９２】
【化７２】
2010518045.tif 000075
【０１９３】
【化７３】
2010518045.tif 000076
【０１９４】
【化７４】
2010518045.tif 000077
【０１９５】
【化７５】
2010518045.tif 000078
【０１９６】
【化７６】
2010518045.tif 000079
【０１９７】
【化７７】
2010518045.tif 000080
【０１９８】
【化７８】
2010518045.tif 000081
【０１９９】
【化７９】
2010518045.tif 000082
【０２００】
【化８０】
2010518045.tif 000083
【０２０１】
【化８１】
2010518045.tif 000084
【０２０２】
【化８２】
2010518045.tif 000085
【０２０３】
【化８３】
2010518045.tif 000086
【０２０４】
【化８４】
2010518045.tif 000087
【０２０５】
【化８５】
2010518045.tif 000088
【０２０６】
【化８６】
2010518045.tif 000089
【０２０７】
【化８７】
2010518045.tif 000090
【０２０８】
【化８８】
2010518045.tif 000091
【０２０９】
【化８９】
2010518045.tif 000092
【０２１０】
【化９０】
2010518045.tif 000093
【０２１１】
（実施例2）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
１錠剤コアは下記成分を含む。
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
トウモロコシデンプン                    35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製し、次にこれらを適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の質量：245mg。
【０２１２】
（実施例3）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含む。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシデンプン                   34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿性組成物を篩いにかけ(2.0mmのメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、組成物を再び篩いにかけ(1.5mmのメッシュサイズ)、潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面があり、一面に刻み目がある。
【０２１３】
（実施例4）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
１錠剤は下記成分を含む。
活性物質                               50.0mg
粉末ラクトース                         89.0mg
トウモロコシデンプン                   40.0mg
コロイド状シリカ                       10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、平面
【０２１４】
（実施例5）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは下記成分を含む。
活性物質                               50.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥)           約80.0mg
ラクトース(粉末)                     約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
【０２１５】
（実施例6）
150mgの活性物質を含む座剤
１座剤は下記成分を含む。
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均質に分散させ、融成物をチルド型中に注ぐ。
【０２１６】
（実施例7）
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は下記成分を含む。
活性物質                                          1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na塩                   0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                        0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル                      0.01g
グルコース                                       10.00g
グリセロール                                      5.00g
70%ソルビトール溶液                              20.00g
調味料                                            0.30g
蒸留水を加えて                                    100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まして活性物質を加え、撹拌しながら溶液中に活性物質を均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び調味料を加えて溶かした後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
【０２１７】
（実施例8）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                      10.0mg
0.01Nの塩酸  適量
再蒸留水を加えて              2.0mlへ
調製：
必要量の0.01N HClに活性物質を溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過し、2mlのアンプルに移す。
【０２１８】
（実施例9）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                      50.0mg
0.01Nの塩酸  適量
再蒸留水を加えて             10.0mlへ
調製：
必要量の0.01N HClに活性物質を溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過し、10mlのアンプルに移す。
【０２１９】
（実施例10）
5mgの活性物質を含む散剤吸入用カプセル剤
１カプセルは下記成分を含む
活性物質                      5.0mg
吸入用ラクトース             15.0mg
20.0mg
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル剤製造機で混合物をカプセルに詰める(空のカプセルの質量は約50mg)。
カプセル剤の質量：70.0mg
カプセルの大きさ＝３号
【０２２０】
（実施例11）
2.5mgの活性物質を含む手持ち式噴霧器用の吸入用溶液
１噴霧は下記成分を含む
活性物質                            2.500mg
塩化ベンザルコニウム                0.001mg
1Nの塩酸  適量
エタノール/水(50/50)を加えて      15.000mgへ
調製：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶かす。溶液のpHを1Nの塩酸で調整する。結果の溶液をろ過し、手持ち式噴霧器で使うのに適した容器(カートリッジ)に移す。
容器の中身：4.5g
【国際調査報告】
2010518045.tif 000106
2010518045.tif 000107
2010518045.tif 000108
2010518045.tif 000109