(57)【要約】本発明は概して、患者の体組織に治療薬を送達するために有用な医療器具、およびそのような医療器具を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、管腔側表面および／または管外側表面に第１のコーティング組成物を備え、また第１のコーティング組成物の少なくとも一部の上に拡散性の低い生分解性ポリマーを含む第２のコーティング組成物が配置された、管状の側壁を有するステントに関する。
2010509988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血管内に移植するために設計されたステントであって、
複数のストラットと開口部とを含んでなる管状のステント側壁構造と、少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含むことと、
管外側表面および管腔側表面に配置される、第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物と、
管腔側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上に配置される第２のコーティング組成物と、第２のコーティング組成物は生分解性であり、生体吸収性ポリマーを含むことと
を備えるステント。
【請求項２】
管外側表面には第２のコーティング組成物が配置されず、ステントが移植されると、管外側表面に配置された第１のコーティング組成物が血管と直接接触する、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
管外側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上に第２のコーティング組成物がさらに配置される、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
ストラットは、第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面をさらに含み、各側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置される、請求項１に記載のステント。
【請求項５】
ストラットの第１の側面および第２の側面に第１のコーティング組成物が配置され、第１および第２の側面のそれぞれに配置された第１のコーティング組成物の一部の上に第２のコーティング組成物が配置される、請求項４に記載のステント。
【請求項６】
第１のポリマーは生物学的に安定性を有する、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
治療薬は、抗血栓形成剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、再狭窄抑制剤、成長因子、抗生物質または放射性化学薬品を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項８】
治療薬は平滑筋細胞の増殖を抑制する物質を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項９】
治療薬は、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、またはタクロリムスを含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
第１のコーティング組成物に対して付与される場合、第２のコーティング組成物は治療薬を含まない、請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
生体吸収性ポリマーは多価電解質成分を含む、請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物は、側壁構造の開口部が保たれるように、ステントの表面に一致するように配置される、請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
ステントは血管内ステントである、請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントであって、
複数のストラットと開口部とを含んでなる管状のステント側壁構造と、少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面と、第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面とを含み、各側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置されることと、
管外側表面、管腔側表面および側面に配置される、生物学的に安定性を有する第１のポリマーと再狭窄抑制剤とを含んでなる第１のコーティング組成物と、
管腔側表面ならびに第１の側面および第２の側面に配置される第２のコーティング組成物と、第２のコーティング組成物は生分解性であり、生体吸収性ポリマーを含むことと
を備え、
管外側表面には第２のコーティング組成物が配置されず、ステントが移植されると、管外側表面に配置された第１のコーティング組成物が血管と直接接触する、ステント。
【請求項１５】
患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントであって、
複数のストラットと開口部とを含んでなる管状のステント側壁構造と、少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面と、第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面とを含み、各側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置されることと、
管外側表面に配置される、第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物と、第１のコーティング組成物は管腔側表面および側面には配置されないことと、
管腔側表面、第１の側面および第２の側面、ならびに管外側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上に配置される第２のコーティング組成物と、第２のコーティング組成物は生分解性であり、生体吸収性ポリマーを含むことと
を備えるステント。
【請求項１６】
第１のポリマーは生物学的に安定性を有する、請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
治療薬は、抗血栓形成剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、再狭窄抑制剤、成長因子、抗生物質または放射性化学薬品を含む、請求項１５に記載のステント。
【請求項１８】
治療薬は平滑筋細胞の増殖を抑制する物質を含む、請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
治療薬は、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、またはタクロリムスを含む、請求項１５に記載のステント。
【請求項２０】
第１のコーティング組成物に対して付与される場合、第２のコーティング組成物は治療薬を含まない、請求項１５に記載のステント。
【請求項２１】
生体吸収性ポリマーは多価電解質成分を含む、請求項１５に記載のステント。
【請求項２２】
患者の血管内に移植するために設計された、生体吸収性の血管内ステントであって、
複数のストラットと開口部とを含んでなる管状のステント側壁構造と、少なくとも１つのストラットは生体吸収性材料を含むことと、該ストラットは、管外側表面、管外側表面の反対側の管腔側表面、および管外側表面に連通するストラット内部キャビティを含み、該キャビティ内に治療薬を含むことと
を備えるステント。
【請求項２３】
生体吸収性の第１のポリマーを含んでなる第１のコーティング組成物が、管外側表面および管腔側表面にさらに配置される、請求項２２に記載のステント。
【請求項２４】
キャビティ内に生体吸収性の第２のポリマーをさらに含む、請求項２２に記載のステント。
【請求項２５】
治療薬は、抗血栓形成剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、再狭窄抑制剤、成長因子、抗生物質または放射性化学薬品を含む、請求項２２に記載のステント。
【請求項２６】
治療薬は再狭窄抑制剤を含む、請求項２５に記載のステント。
【請求項２７】
治療薬は平滑筋細胞の増殖を抑制する物質を含む、請求項２２に記載のステント。
【請求項２８】
治療薬は、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、またはタクロリムスを含む、請求項２２に記載のステント。
【請求項２９】
生体吸収性ポリマーは多価電解質成分を含む、請求項２２に記載のステント。
【請求項３０】
第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物は、側壁構造の開口部が保たれるように、ステントの表面に一致するように配置される、請求項２２に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、患者の体組織に治療薬を送達するために有用な医療器具、およびそのような医療器具の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、管腔側表面または管外側表面のうち少なくともいずれか一方に第１のコーティング組成物を備え、かつ、第１のコーティング組成物の少なくとも一部の上に生分解性ポリマーを含んでなる第２のコーティング組成物が配置された、管状側壁を有するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
血管形成術は、血管内の閉塞した領域にバルーンカテーテルを配置して膨張させることを伴う手技であり、蓄積したプラ−クを壊して血管を開通させる。この技術は短期的には有効であるが、多くの血管形成術では、不完全なプラ−ク除去、および、血管を刺激した結果としての瘢痕組織の形成（再狭窄として知られている）のために、６か月以内にさらなる治療を必要とする。再狭窄はかなりの罹患率および死亡率をもたらし、反復的血管形成術、冠状動脈バイパス、レーザ外科手術または局所的薬物送達のようなさらなるインターベンションを必要とする。
【０００３】
血管内ステント留置術（血管内部に支持構成物を配置すること）は、患者へのさらなるインターベンションの防止に成功したことが実証された。ステントは、血管壁が閉塞しないように保つために構造上の支持を提供し、かつ膨張後に血管内にプラ−クが流れ込むことによって引き起こされる動脈閉塞の問題を最小限にする。血管内ステント留置術は現在、実施される手技の７０〜９０％において日常的に含まれている。ステントは、血管形成術の代替として、または血管形成術と併用して使用することができる。
【０００４】
患者の身体に移植または挿入されたステントとの接触は、体組織が有害な生理的反応を示す原因となる場合がある。例えば、特定のステントの挿入または移植により血管内で塞栓または血塊が形成される可能性がある。ステントに対するその他の有害な反応には、過形成に至る可能性のある細胞増殖、血管の閉塞、血小板凝集、および石灰化が挙げられる。
【０００５】
このような有害な作用に対処するため、ステントに治療薬が組み込まれてきた。そのような物質は、該器具を製造するために使用される材料に組み込むことができる。あるいは、治療薬を、医療器具の表面に付与されるコーティングに含めることもできる。
【０００６】
治療薬を含むステントは、患者の身体の特定部分に治療薬を直接的または局所的に投与するために使用することができる。例えば、治療薬を含むコーティングを有するステントを、再狭窄を防止するために使用することができる。ある場合には、コーティングに治療薬の送達または放出を制御するポリマー材料をさらに含めることもできる。例えば、コーティングに治療薬が含まれた様々な種類のコーティング付きステントが、体内管腔への薬物の局所送達に使用されてきた。例えばディン（Ding）らの特許文献１を参照されたい。
【０００７】
そのような直接的または局所的な投与は、治療薬の全身投与よりも好ましい場合がある。全身投与では、そのような物質を患部領域に間接的に送達するため、より大量かつ／またはより高濃度の治療薬が必要とされる。さらに、全身投与は、治療薬が局所的に投与される場合は問題にならないかもしれない副作用を引き起こす可能性がある。
【０００８】
ステントに治療薬を組み込む利点は多いが、治療薬でコーティングされた移植ステントに関する計算流体力学モデルは、ステントから放出される治療薬の総量の約１／５が血管壁に送達され、ステントから放出される治療薬の総量の約４／５は血流に送られることを示す。特に、これらのモデルは、ステントの移植または送達から４８時間以内に血流中への治療薬の爆発的な放出が起きることを示す。一般に、ステントもしくはステントストラットの管腔側表面に位置するか、またはステントストラットの側面に位置する治療薬は、この爆発的な放出の際に血流中に放出される。この爆発的な放出の後で、より少量の治療薬が持続的に放出される。
【０００９】
ステントの移植後、ステントまたはステントストラットは、内皮細胞で構成される新しい内膜層で覆われるべきことが意図されている。この細胞増殖は、ステントの血流に曝露される部分の周辺で生じる。血栓および炎症反応を引き起こす動脈損傷および血管損傷から生じる可能性のある、過度の新生内膜肥厚を最小限にするためには、内膜層に、過形成を抑える治療薬を送達することが望ましいかもしれない。しかしながら、治療薬の爆発的な放出のうち大部分が血流へと失われるため、持続放出期間に新生内膜層へと放出される治療薬は僅かしか残っていない。
【００１０】
図１Ａ〜図１Ｄは、治療薬の爆発的な放出により治療薬がどのようにして血流へと失われ、その結果ごく限られた量の治療薬が残って内膜増殖物に対して放出されるかを示している。図１Ａに示すように、ストラット１２を有するステントが血管６３に移植されると、治療薬５５は、ステントストラット１２の側面１８および管腔側表面１６に付与されたコーティング組成物２２から血流６へと直ちに放出される。図１Ｂ〜図１Ｄは、内皮細胞でできた新生内膜組織６８がストラットの周辺で大きくなるにつれて、所定の時間でストラットから放出された治療薬５５のうち組織６８へ吸収される割合がより大きくなることを示している。しかしながら、この組織６８が形成されるときまでに、治療薬５５の放出は劇的に速度を落としてしまっている。その結果、最初の数週間に放出される大部分の治療薬５５は、組織６８に対して作用しない。このことから、図１Ｂ〜図１Ｄに示すように、内皮の増殖に起因して肥厚する新生内膜を標的とした送達のために残される治療薬５５は、低濃度となる。
【００１１】
直接隣接する組織が治療薬に曝露されないか、または十分な治療薬に曝露されない場合、ステント上またはステント内に治療薬を組み込んでも閉塞および再狭窄が生じる場合がある。図２は、血管６３に移植されたストラット１２を有するステント１０の断面を示す。移植後数日以内に、内皮細胞６８はステントストラットを被包し始める。しかしながら、同様に血小板、フィブリンおよび好中球もステント部位に蓄積する。１４〜３０日目には、慢性炎症が発症する場合があり、また平滑筋細胞がステントの管外側領域から管腔側領域へと突出し始める可能性があり、その結果過形成作用が引き起こされ、この過形成作用によって図２に示すように内膜層５が肥厚して閉塞および再狭窄に達しうる。望ましくない細胞増殖を標的とする治療薬を効果的に送達しなければ、そのような細胞増殖が血管の中心に向かって径方向内側へと生じ続ける。
【００１２】
さらに、場合によっては、ステントまたはステントストラットの特定の部分に選択的に治療薬をコーティングまたは配置することにより、体内管腔の特定の部分に治療薬を送達することが望ましい。例えば、平滑筋細胞の増殖を抑制するために用いられる同じ治療物質によって、内皮による好ましい管腔側部位の被覆が低減される可能性があるため、治療薬でステントストラットの管外側表面のみをコーティングすることが望ましい場合がある。しかしながら、治療薬でステントストラットの１つの表面のみをコーティングすることは、治療薬を含むコーティング材のストラット表面への付着性に限界があるため、難しい可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６，０９９，５６２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
つまり、治療薬の非効率的な送達により、治療薬は血流へと失われ、望ましくない細胞増殖の制御が不十分となる。したがって、ステント移植後わずか数週間で生じるそのような望ましくない細胞増殖に対処するために、所望の期間にわたってステント上またはステント内に残存することが可能な治療薬を有するステントが必要とされている。特に、治療薬が爆発的には放出されず、望ましくない細胞増殖に対処するために適正な量の治療薬が存在するようにより低い速度で放出される、治療薬を有するステントが必要とされている。さらに、治療薬でステント表面を選択的にコーティングすることも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記およびその他の目的は本発明によって達成される。本発明は、治療薬が血流へと失われることを防止し、細胞に送達するための治療薬を保持し、全ての細胞を所望の治療薬条件に曝露し、かつ所望どおりに治療薬の放出を調整するように設計された、治療薬コーティングを備えた医療器具に関する。本発明は、医療器具の特定の部分からの治療薬の放出を遅延させる手段を含むステントに関する。本発明は、治療薬の放出を低減または遅延させるコーティング組成物および／またはコーティング組成物層を提供する。血管内にステントを展開すると、治療薬は、放出を制限する生分解性のコーティング組成物によって当初は完全にまたは部分的に保持される。時間とともに、内皮細胞がステントストラットを被包し、コーティング組成物が周囲の細胞増殖物に吸収されるにつれて、治療薬は物質輸送機構および速度論的薬物放出（ＫＤＲ）プロファイルによって調節されるような表面からの放出が可能となる。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントである。該ステントは管状のステント側壁構造を含んでなり、側壁構造には複数のストラットおよび開口部が含まれる。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。管外側表面および管腔側表面には、第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物が配置される。管腔側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上には第２のコーティング組成物が配置される。第２のコーティング組成物は生分解性であり、生体吸収性ポリマーを含む。
【００１７】
別の実施形態では、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントが開示される。該ステントは管状のステント側壁構造を含んでなり、側壁構造には複数のストラットおよび開口部が含まれる。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面があり、各々の側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置される。第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物が、管外側表面に配置される。第１のコーティング組成物は管腔側表面または側面には配置されない。第２のコーティング組成物は、管腔側表面と、第１の側面および第２の側面と、管外側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上とに配置される。第２のコーティング組成物は生分解性であり、生体吸収性ポリマーを含む。
【００１８】
別の実施形態には、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントがある。該ステントは管状のステント側壁構造を含んでなり、側壁構造には複数のストラットおよび開口部が含まれる。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。上記少なくとも１つのストラットは、管外側表面および管腔側表面に隣接する外側領域と、外側領域に隣接する内側領域とを含む。管外側表面、管腔側表面および外側領域は、複数の細孔を有する金属または金属酸化物を含む。内側領域は実質的に非多孔質である。治療薬は細孔内に配置される。また、生分解性であり生体吸収性ポリマーを含むコーティング組成物が管腔側表面の少なくとも一部に配置される。管外側表面にはコーティング組成物が配置されず、ステントが移植されると管外側表面は血管と直接接触する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントを含む。該ステントは側壁構造を含んでなり、側壁構造は複数のストラットおよび開口部を有する。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。複数の細孔を有する金属または金属酸化物を含み、細孔内に治療薬が配置された管外側表面および管腔側表面には、第１のコーティングが配置される。管腔側表面に配置された第１のコーティング上に、生分解性であり生体吸収性ポリマーを含む第２のコーティングが配置される。管外側表面には第２のコーティングが配置されず、ステントが移植されると管外側表面は血管と直接接触する。
【００２０】
さらに別の実施形態には、管状のステント側壁構造を含み、側壁構造には複数のストラットおよび開口部を含む、患者の血管内に移植するために設計された生体吸収性の血管内ステントがある。少なくとも１つのストラットは生体吸収性材料を含んでなる。該ストラットは、管外側表面、管外側表面の反対側の管腔側表面、および管外側表面と連通するストラット内部キャビティを含む。該キャビティ内には治療薬が存在する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントの製造方法を含む。該方法は、管状のステント側壁構造を含み、側壁構造には複数のストラットおよび開口部が含まれる。少なくとも１つのストラットは、血管壁に直接接触する管外側表面と、血流に接触する、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。前記方法は、第１のポリマーおよび治療薬を含む第１のコーティング組成物を形成することと、管外側表面および管腔側表面に第１のコーティング組成物を配置することとを含む。該方法はさらに、生分解性であって生体吸収性ポリマーを含む第２のコーティング組成物を形成することと、管腔側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上に第２のコーティング組成物を配置することとを含む。
【００２２】
別の実施形態には、複数のストラットおよび開口部を含む管状のステント側壁構造を提供することを含む、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントの製造方法がある。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面があり、各々の側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置される。該方法はさらに、第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物を形成することと、管外側表面に第１のコーティング組成物を配置し、管腔側表面または側面には第１のコーティング組成物を配置しないこととを含む。該方法は、生分解性であって生体吸収性ポリマーを含む第２のコーティング組成物を形成すること、ならびに、管外側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上と、管腔側表面と、第１の側面および第２の側面とに第２のコーティング組成物を配置することを含む。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントの製造方法であって、複数のストラットおよび開口部を含む管状のステント側壁構造を提供することを含む方法を開示する。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。第１の側面および第１の側面の反対側の第２の側面があり、各々の側面は管外側表面と管腔側表面との間に配置される。前記方法は、第１のポリマーと治療薬とを含んでなる第１のコーティング組成物を形成することと、管腔側表面に第１のコーティング組成物を配置することとを含む。第１のコーティング組成物は、管外側表面または側面には配置されない。該方法はさらに、生分解性であって生体吸収性ポリマーを含む第２のコーティング組成物を形成することを含む。第２のコーティング組成物は、管外側表面に配置された第１のコーティング組成物の一部の上と、管腔側表面と、第１の側面および第２の側面とに配置される。
【００２４】
別の実施形態には、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントの製造方法であって、複数のストラットおよび開口部を含む管状のステント側壁構造を提供することを含む方法がある。少なくとも１つのストラットは、管外側表面と、管外側表面の反対側の管腔側表面とを含む。前記少なくとも１つのストラットは、管外側表面および管腔側表面に隣接する外側領域と、外側領域に隣接する内側領域とを含む。管外側表面、管腔側表面および外側領域は、複数の細孔を有する金属または金属酸化物を含み、内側領域は実質的に非多孔質であり、治療薬は細孔内に配置される。前記方法はさらに、生分解性であって生体吸収性ポリマーを含むコーティング組成物を形成することと、管腔側表面の少なくとも一部の上に該コーティング組成物を配置することとを含む。管外側表面にはコーティング組成物が配置されず、ステントが移植されると管外側表面は血管に直接接触する。
【００２５】
別の実施形態では、患者の血管内に移植するために設計された血管内ステントの製造方法は、側壁構造内に複数のストラットおよび開口部を提供することを含み、少なくとも１つのストラットは管外側表面および管外側表面の反対側の管腔側表面を含む。該方法は、複数の細孔を有する金属または金属酸化物を含む第１のコーティング材を形成することと、管外側表面および管腔側表面に第１のコーティング材を配置し、管外側表面および管腔側表面に第１のコーティング材が配置された後で細孔内に治療薬を配置することと、生分解性であって生体吸収性ポリマーを含む第２のコーティング材を形成することとを含む。管腔側表面に配置された第１のコーティング材の上に配置される第２のコーティング材は、管外側表面には該コーティング組成物が配置されず、かつ、ステントが移植されると管外側表面が血管と直接接触するような方法で、配置される。
【００２６】
別の実施形態では、患者の血管内に移植するために設計された生体吸収性の血管内ステントの製造方法は、複数のストラットおよび開口部を含む管状のステント側壁構造を提供することを含む。少なくとも１つのストラットは生体吸収性材料を含む。該ストラットは、管外側表面、管外側表面の反対側の管腔側表面、および管外側表面と連通するストラット内部キャビティを含む。前記方法はキャビティ内に治療薬を配置することをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】時間を経て血管内皮細胞が増殖し治療薬が血流へと失われるステントストラットを示す図。
【図１Ｂ】時間を経て血管内皮細胞が増殖し治療薬が血流へと失われるステントストラットを示す図。
【図１Ｃ】時間を経て血管内皮細胞が増殖し治療薬が血流へと失われるステントストラットを示す図。
【図１Ｄ】時間を経て血管内皮細胞が増殖し治療薬が血流へと失われるステントストラットを示す図。
【図２】閉塞および再狭窄に至るまでステントの内皮化が生じている、移植された血管内ステントの斜視図を示す写真。
【図３】２つの端部の間に中央部が配置された血管内ステントの例を示す図。
【図３Ａ】図３のストラットの管外側表面、管腔側表面、および側面を示す図。
【図３Ｂ】図３のストラットの管外側表面、管腔側表面、および側面を含むストラットを備えたステントの断面図。
【図４Ａ】本明細書に記載された、時間とともに治療薬を放出するコーティング組成物を有するステントストラットを示す図。
【図４Ｂ】本明細書に記載された、時間とともに治療薬を放出するコーティング組成物を有するステントストラットを示す図。
【図４Ｃ】本明細書に記載された、時間とともに治療薬を放出するコーティング組成物を有するステントストラットを示す図。
【図４Ｄ】本明細書に記載された、時間とともに治療薬を放出するコーティング組成物を有するステントストラットを示す図。
【図５Ａ】本明細書に記載された、ストラットの管外側表面に配置された第１のコーティング組成物を第２のコーティング組成物が覆っているステントストラットを示す図。
【図５Ｂ】本明細書に記載された、ストラットの管腔側表面に配置された第１のコーティング組成物を第２のコーティング組成物が覆っているステントストラットを示す図。
【図６Ａ】ストラットがコーティング組成物で覆われた治療薬を備えた多孔性表面を有する、ステントストラットを示す図。
【図６Ｂ】ストラットがコーティング組成物で覆われた治療薬を備えた多孔性表面を有する、ステントストラットを示す図。
【図７Ａ】本明細書に記載された、ストラットが時間とともに生物学的に分解する、治療薬が充填されたリザ−バを備えたステントストラットの断面図。
【図７Ｂ】本明細書に記載された、ストラットが時間とともに生物学的に分解する、治療薬で満たされたリザ−バを備えたステントストラットの断面図。
【図７Ｃ】本明細書に記載された、ストラットが時間とともに生物学的に分解する、治療薬で満たされたリザ−バを備えたステントストラットの断面図。
【図８Ａ】様々な形状のキャビティを備え、ストラット内の容積が様々であるストラットの断面図。
【図８Ｂ】様々な形状のキャビティを備え、ストラット内の容積が様々であるストラットの断面図。
【図８Ｃ】様々な形状のキャビティを備え、ストラット内の容積が様々であるストラットの断面図。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
図３は、本発明で使用するのに適した医療器具の例を示す。この図は、側壁１１を含み、側壁１１には複数のストラット１２および少なくとも１つの開口部１５が含まれている移植式血管内ステント１０を示す。一般に、開口部１５は隣接したストラット１２の間に配置される。この実施形態は、ステントのストラットおよび開口部が開口部を有するステント側壁構造を形成する、ステントの一例である。さらに、側壁１１は、第１の側壁表面１６と、図３には示されていないが反対側の第２の側壁表面とを有することができる。第１の側壁表面１６は、ステントが移植されたときに体内管腔壁に面する外側側壁表面であってもよいし、体内管腔壁から離れた側を向く内側側壁表面であってもよい。同様に、第２の側壁表面も、外側側壁表面であっても内側側壁表面であってもよい。ステント１０は、中央部ｘならびに２つの端部ｙおよびｚを含む。一般に、両端部の組み合わせが、ステントの全長の約２０％以下を構成する。
【００２９】
図３Ａは、図３に示したステントストラット１２の断面図である。通常、個々のストラット１２はそれぞれ、外側表面または管外側表面１４と、外側表面の反対側の内側表面１６、すなわち管腔側表面１４と、少なくとも１つの側面１８とを有する。図３Ｂは、ストラットを備えたステント１０の断面を示す。ストラット１２の管外側表面１４は、ステントが移植されたときに体内管腔壁と直接接触することになる表面である。管外側表面１４は平坦な表面もしくは小面を１つだけ含む必要はない。その代わりに、管外側表面１４はワイヤストラット１２の場合のように丸みを帯びていてもよいし、いくつかの小面を有していてもよい。ストラット１２の管腔側表面１６は管外側表面１４の反対側の表面である。２つの側面１８は、管腔側表面１６および管外側表面１４に隣接しているストラット１２の表面である。側面１８は、管腔側表面１６および管外側表面１４を接続する。管外側表面１４と同様に、管腔側表面１６および側面１８は丸みを帯びていてもよいし、いくつかの小面を有していてもよい。
【００３０】
図４Ａ〜図４Ｄは、本発明の一実施形態を表している。この実施形態では、第１のコーティング組成物２２は、ステントストラット１２の管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に配置される。管腔側表面１６および側面１８に配置された第１のコーティング組成物２２の一部の上に第２のコーティング組成物２４が配置される。図１Ａ〜図１Ｄの場合とは異なり、第２のコーティング組成物２４は、治療薬５５が急速に血流へ放出されすぎることを防止する。図４Ｂおよび図４Ｃが示すように、時間とともに内皮細胞の増殖物６８が生じ、第２のコーティング組成物２４は分解する。図４Ｄにおいて、第２のコーティング組成物２４が分解し終えると、ステントストラット１２を取り囲む内皮細胞６８への治療薬５５の放出が可能となる。その結果、内皮細胞６８を治療するために十分な治療薬５５が存在することになる。
【００３１】
一実施形態では、第１のコーティング組成物２２は第１のポリマーおよび治療薬５５を含む。第１のポリマーは生物学的に安定性を有することが好ましい。本発明の別の態様では、第１のコーティング組成物２２は１つ以上の治療薬を含むことができる。さらに、第１のコーティング組成物２２を形成するために２以上のポリマーを使用することも可能である。第２のコーティング組成物２４は生分解性または生体吸収性のポリマーを含む。第２のコーティング組成物２４は、治療薬５５を含むことも可能であるし、第１のコーティング組成物に対して付与される場合、治療薬を全く含まないことも可能である。第１のコーティング組成物２２および第２のコーティング組成物２４のポリマーは同一であってもよいし、異なっていてもよい。第１のコーティング組成物２２および第２のコーティング組成物２４のポリマーがいずれも生分解性または生体吸収性である場合には、第１のコーティング組成物２２は第２のコーティング組成物２４より遅い速度で分解しなければならない。第１および第２のコーティング組成物中の治療薬は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００３２】
図示されていない代替の実施形態では、管外側表面１４のみ、管腔側表面１６のみ、管外側表面１４と管腔側表面１６のみに第１のコーティング組成物２２が配置されることも可能である。さらに、管外側表面１４と側面１８、または管腔側表面１６と側面１８に、第１のコーティング組成物２２が配置されることも可能である。第２のコーティング組成物は、管腔側表面１６と側面１８；管外側表面１４と側面１８；管外側表面１４のみ；または管腔側表面１６のみに配置された第１のコーティング組成物２２の少なくとも一部の上に配置することができる。さらには、第２のコーティング組成物を、管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に配置することもできる。
【００３３】
図５Ａおよび図５Ｂは、本発明の別の実施形態におけるストラットの断面図を示す。図５Ａに示すように、第１のコーティング組成物２２はステントストラット１２の管外側表面１４に配置される。第１のコーティング組成物は側面１８または管腔側表面１６には配置されない。第２のコーティング組成物２４は、管外側表面１４に配置された第１のコーティング組成物２２の一部の上に配置され、ストラット１２の管腔側表面１６および側面１８にも配置される。図５Ｂでは、第１のコーティング組成物２２はステントストラット１２の管腔側表面１６に配置される。第１のコーティング組成物は側面１８または管外側表面１４には配置されない。第２のコーティング組成物２４は、管腔側表面１６に配置された第１のコーティング組成物２２の一部の上に配置され、ストラット１２の管外側表面１４および側面１８にも配置される。
【００３４】
図５Ａおよび図５Ｂの上記実施形態では、第１のコーティング組成物２２は第１のポリマーおよび治療薬を含むことができる。第１のポリマーは生物学的に安定性を有することが好ましい。本発明の別の態様では、第１のコーティング組成物は１以上の治療薬を含むことができる。さらに、第１のコーティング組成物を形成するために２以上のポリマーを使用することも可能である。第２のコーティング組成物は、生分解性かつ／または生体吸収性のポリマーを含む。第２のコーティング組成物は、治療薬を含むことも可能であり、第１のコーティング組成物に対して付与される場合、治療薬を全く含まないことも可能である。第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物のポリマーは同一であってもよいし、異なっていてもよい。第１および第２のコーティング組成物中の治療薬は同じであってよい。
【００３５】
図５Ａおよび図５Ｂに示す実施形態では、第２のコーティング組成物２４は、ストラットの管外側または管腔側に第１のコーティング組成物を保持する助けとなることができる。具体的には、第１のコーティング組成物２２の管外側表面または管腔側表面への付着性は限定されている場合があるため、第２のコーティング組成物２４は、ステントストラット１２を被包し、ストラット１２の管外側表面１４または管腔側表面１６上に第１のコーティング組成物２２を固定する助けとなる。好ましい実施形態では、第２のコーティング組成物２４は、生物学的に安定性を有する、かつ／または生分解性である、かつ／または生体吸収性であるポリマーを含む。第２のコーティング組成物２４が分解すると、第２のコーティング組成物２４でコーティングされていないストラット１２の表面または第１のコーティング組成物２２が露出することになる。
【００３６】
さらに、管外側表面１４と側面１８、または管腔側表面１６と側面１８に第１のコーティング組成物２２を配置することも実現可能である。図示されていない別の実施形態において、第１のコーティング組成物２２を管外側表面１４および管腔側表面１６の両方に配置することもできる。第１のコーティング組成物２２を、管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に配置することもできる。第２のコーティング組成物２４は、管腔側表面１６または管外側表面１４と側面１８とに配置された第１のコーティング組成物２２の少なくとも一部の上に配置することができる。さらには、第２のコーティング組成物を、管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に配置することもできる。
【００３７】
図６Ａおよび図６Ｂは、本発明の別の実施形態を表している。図６Ａでは、ステントストラットは、管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に存在する複数の細孔４０を含む。具体的には、ステントストラット１２は、内側部分５４と、ステントストラット１２の表面を含む多孔性の外側部分３４とを含む。治療薬は多孔性の外側部分３４の細孔内に配置される。管腔側表面１６および側面１８には、細孔からの治療薬の放出を遅延または低減するために外側コーティング組成物２４がさらに配置されている。あるいは、外側コーティング組成物２４は管腔側表面にのみ配置されてもよい。
【００３８】
図６Ｂでは、ストラットの管外側表面１４、管腔側表面１６、および側面１８に内側コーティング組成物６０が配置されている。管腔側表面１６および側面１８に配置された内側コーティング組成物６０の上には、細孔からの治療薬の放出を遅延または低減するために外側コーティング組成物２４がさらに配置されている。あるいは、外側コーティング組成物２４は、管腔側表面に配置された内側コーティング組成物６０の上にのみに配置されてもよい。内側コーティング組成物６０は、複数の細孔４０を備えたポリマーを含むことができる。代替の実施形態では、内側コーティング組成物６０は、複数の細孔４０を有する金属酸化物または金属を含むことができる。さらに別の実施形態では、内側コーティング組成物６０は、多孔性の表面を形成することができる任意の材料を含むことができる。
【００３９】
図６Ａおよび図６Ｂの実施形態では、複数の細孔４０は、管外側表面１４のみに存在していてもよいし、管腔側表面１６のみに存在していてもよい。あるいは、複数の細孔４０は、管外側表面１４と側面１８にあってもよいし、管腔側表面１６と側面１８にあってもよい。一部の細孔４０は相互に接続されていてもよい。細孔４０のうち少なくとも一部が治療薬を含んでいてもよい。細孔４０が２種類以上の治療薬を含むことも可能である。治療薬５５は、細孔４０を部分的に充填してもよいし、完全に充填してもよい。細孔は、治療薬を含んだより大きなリザ−バに接続されることにより、治療薬の出口ポ−トとして機能させてもよい。
【００４０】
さらに、実施形態において、外側コーティング組成物２４は１以上のポリマーを含むことができる。外側コーティング組成物２４は生体吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーを含むことが好ましい。外側コーティング組成物２４は、ステント１０の多孔性表面または内側コーティング組成物６０の任意の部分の上に配置することができる。外側コーティング組成物２４を含むことにより、大量の治療物質が細孔から放出されてしまう前に、ストラットの内皮化が可能となる。
【００４１】
図７Ａ〜図７Ｃは、ストラットが治療薬５５を含むキャビティ９０を有する別の実施形態の断面図を示す。いくつかの実施形態では、キャビティ９０はさらにポリマーを含むことができる。図７Ａは、ストラット１２の管外側表面１４まで延びるキャビティ９０を有するステントストラット１２の実施形態を示す。この実施形態では、キャビティ９０はストラット１２の管腔側表面１６へは延びていない。別の実施形態では、キャビティ９０はストラット１２の管腔側表面１６まで延びることができる。図７Ａに示す実施形態では、ストラット１２の管腔側表面１６および側面１８に第１のコーティング組成物２２が配置されている。ステントストラット１２は生分解性である。好ましくは、第１のコーティング組成物２２は生分解性ポリマーを含む。第１のコーティング組成物２２は２以上のポリマーを含むことが可能であり、該ポリマーのうちのいくつかは他のものより速い速度で分解する。あるいは、第１のコーティング組成物２２は生分解性ポリマーの層を含むことができる。別の実施形態では、第１のコーティング組成物２２が管外側表面１４および／または管腔側表面１６に配置されてもよい。第１のコーティング組成物２２が、管外側表面１４と側面１８、または別例として管腔側表面１６と側面１８に配置されることも可能である。図には示さないが、生分解性ポリマーを含んでなる第２のコーティング組成物がさらに設けられる場合もある。代替の実施形態では、第２のコーティング組成物は、即時放出用の１以上の治療薬をさらに含むことができる。第１のコーティング組成物２２は、ステントの移植後に図７Ｂに示すように分解する。ストラット１２の管外側表面１４に配置された第１のコーティング組成物２２が分解すると、キャビティ９０の中の治療薬５５が血管壁に対して放出される。好ましくは、第１のコーティング組成物２２は、治療薬が約１時間〜約１４日間放出されることを可能にする速度で分解する。
【００４２】
図７Ｃに示すように、時間とともにステントストラット１２は分解し、キャビティ９０内の治療薬５５が、ストラット１２の管腔側１６へ、またはストラット１２の管腔側表面１６を取り囲む組織６８へ向けて放出されることが可能となる。したがって、この実施形態は、ステントストラット１２の管腔側表面１６への治療薬５５の放出を、内皮化が生じた後まで遅延させる。
【００４３】
図８Ａ、図８Ｂおよび図８Ｃは、様々な形状および寸法をとり得るキャビティを有するステントストラットの断面図を示す。図８Ａでは、キャビティ９０はストラット１２の体積の大部分を占め、正方形の断面を有する。あるいは、キャビティは異なる断面形状、例えば三角形、円形などの断面形状を有することもできる。この実施形態は、組織に作用することができる治療薬の量をおそらく最大限にするであろう。図８Ｂでは、キャビティ９０は、図８Ａより容積の小さいＵ字形の断面を有するように形成することができる。最後に図８Ｃでは、キャビティ９０はボトル形の断面を有する。この場合、キャビティ９０のネック部からは底部に比べてごく少量しか放出されないため、特定の領域への治療薬の放出がさらに遅延する。キャビティは１以上の治療薬を含むことができ、また治療薬の放出を遅延させるために必要な場合はさらにポリマーを含むこともできる。各々の場合において、治療薬の放出量の所望される時間的分布、およびおそらくは空間的分布も、キャビティの形状または寸法により設定することが可能である。
Ａ．医療器具
本発明に特に適した医療器具には、当業者に周知の任意の種類の医療用ステントが挙げられる。好ましくは、ステントは、患者の血管内に永久的に移植するために設計され、開口部を備えたステント側壁構造を有する血管内ステントである。好適な血管内ステントとしては、自己拡張型ステントおよびバルーン拡張型ステントが挙げられる。本発明に有用な自己拡張型ステントの例は、ウォールステン(Wallsten)の米国特許第４，６５５，７７１号および同第４，９５４，１２６号明細書、ならびにウォールステン(Wallsten)らの米国特許第５，０６１，２７５号明細書に例証されている。好適なバルーン拡張型ステントの例は、ピンチャシク(Pinchasik) らの米国特許第５，４４９，３７３号明細書に示されている。特定の実施形態では、ステントは、開口部を備えたステント側壁構造を含む。そのようなステントが使用されるときには、場合によっては、側壁構造の開口部が保たれるようにステントに一致させて該ステント上にコーティングを配置することが望ましい。好ましい実施形態では、本発明に適したステントはＥｘｐｒｅｓｓステントである。より好ましくは、ＥｘｐｒｅｓｓステントはＥｘｐｒｅｓｓ（商標）ステントまたはＥｘｐｒｅｓｓ２（商標）ステント（米国マサチューセッツ州ナティック所在のボストン・サイエンティフィック・インコーポレイテッド(Boston Scientific, Inc.) 製）である。
【００４４】
本発明に適したステントは、金属、セラミック、ポリマー、またはこれらの組み合わせから作製可能である。材料は生体適合性を有することが好ましい。金属材料がより好ましい。好適な金属材料には、チタン系の金属および合金（ニチノ−ル、ニッケル−チタン合金、感温型形状記憶合金材料など）、ステンレス鋼、ニオブ、タンタル、ニッケルクロム、またはＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）およびＰｈｙｎｏｘ（登録商標）のようなコバルト−クロム−ニッケル合金を含む特定のコバルト合金が挙げられる。金属材料には、国際公開第９４／１６６４６号に開示されたもののようなクラッド複合フィラメントも含まれる。
【００４５】
好適なセラミック材料には、限定するものではないが、遷移元素の酸化物、炭化物または窒化物、例えば酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウムおよび酸化ジルコニウムなどが挙げられる。シリカのようなケイ素系材料も使用できる。ポリマーは生物学的に安定性を有するものとすることができる。さらに、ポリマーは生分解性のものとすることができる。好適なポリマーには、限定するものではないが、スチレン−イソブチレン−スチレン、ポリエーテルオキシド、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリ−２−ヒドロキシブチラート、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、およびテフロン（登録商標）が挙げられる。
【００４６】
本発明においてステントを形成するために使用可能なポリマーには、限定するものではないが、イソブチレン系ポリマー、ポリスチレン系ポリマー、ポリアクリラート、およびポリアクリラート誘導体、酢酸ビニル系ポリマーおよびそのコポリマー、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタラート、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース誘導体、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレン酸化物コポリマー、セルロース、コラーゲン、ならびにキチンが挙げられる。
【００４７】
ステントの材料として有用な他のポリマーには、限定するものではないが、ｄａｃｒｏｎ（登録商標）ポリエステル、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリラート、ポリプロピレン、ポリアルキレンオキサラート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリラート、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、エチレングリコールＩジメタクリラート、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリテトラフルオロエチレン−ポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ（グリコリド−ラクチド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（γ−ヒドロキシブチラ−ト）、ポリジオキサノン、ポリ（γ−エチルグルタメート）、ポリイミノカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、アルギナート、デキストラン、キチン、木綿、ポリグリコール酸、ポリウレタン、またはこれらの誘導体、すなわち、例えば結合部位もしくは架橋基（例えばＲＧＤ）を含むように修飾されたポリマーであって、ポリマーの構造上の完全性を保持しつつ細胞およびタンパク質、核酸などのような分子が結合可能であるもの、が挙げられる。
【００４８】
ステントは非ポリマー材料で製造される場合もある。有用な非ポリマー材料の例には、コレステロール、スチグマステロール、β−シトステロールおよびエストラジオールのようなステロール；ステアリン酸コレステリルのようなコレステリルエステル；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸のようなＣ１２−Ｃ２４脂肪酸；Ｃ１８−Ｃ３６のモノ−、ジ−およびトリアシルグリセリド、例えばグリセリルモノオレアート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノラウラ−ト、グリセリルモノドコサノアート、グリセリルモノミリスタート、グリセリルモノデセノアート、グリセリルジパルミタート、グリセリルジドコサノアート、グリセリルジミリスタート、グリセリルジデセノアート、グリセリルトリドコサノアート、グリセリルトリミリスタート、グリセリルトリデセノアート、グリセロ−ルトリステアラートおよびこれらの混合物；スクロースジステアラートおよびスクロースパルミタートのようなスクロース脂肪酸エステル；ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノパルミタートおよびソルビタントリステアラートのようなソルビタン脂肪酸エステル；セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールのようなＣ１６−Ｃ１８脂肪族アルコール；セチルパルミタートおよびセテアリルパルミタートのような、脂肪族アルコールおよび脂肪酸のエステル；ステアリン酸無水物のような脂肪酸の無水物；ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールおよびこれらのリゾ体を含むリン脂質；スフィンゴシンおよびその誘導体；ステアリルスフィンゴミエリン、パルミトイルスフィンゴミエリンおよびトリコサニルスフィンゴミエリンのようなスフィンゴミエリン；ステアリルセラミドおよびパルミトイルセラミドのようなセラミド；スフィンゴ糖脂質；ラノリンおよびラノリンアルコール；ならびにこれらの組み合わせおよび混合物、が挙げられる。好ましい非ポリマー材料には、コレステロール、グリセリルモノステアラート、グリセロールトリステアラート、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノリノレアート、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。
【００４９】
本発明のステントは、生体適合性でもある生分解性材料で製造される。生分解性とは、材料が正常な生物学的プロセスの一部として破壊または分解されて無害な化合物となることを意味する。好ましい実施形態では、本発明は生体吸収性ポリマーを使用することを含む。生体吸収性ポリマーは、ヘパリン、アルブミンおよびゼラチンのような多価電解質成分を含むことができる。一実施形態では、生体吸収性ポリマーは、３０日間で約９５％の重量減〜毎時約９５％の重量減の速度で分解する。ステントは、ステントの良好な生分解を促進するためにステント本体に複数の開口部を有することができる。ステントに適した生分解性材料には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、コラーゲンもしくはその他の結合性タンパク質または天然素材、ポリカプロラクトン、ヒラウロン酸(hylauric acid) 、接着タンパク質、これらの材料のコポリマーならびにこれらの複合材および組み合わせ、ならびに他の生分解性ポリマーの組み合わせが挙げられる。生分解性ガラスまたは生体活性ガラスも、本発明で使用するのに適した生分解性材料である。材料は米国食品医薬品局によって承認されていることが好ましい。
Ｂ．好適な治療薬
「治療薬」という用語は、生物学的活性を有する物質、さらには遺伝物質および生体物質をも包含する。本明細書で挙げる治療薬には、そのアナログおよび誘導体も含まれる。限定するものではないが、好適な治療薬の例には、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン（ＰＰａｃｋ）、エノキサプリン(enoxaprin) 、アンギオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、ピメクロリムス、アムロジピン、ドキサゾシン、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナ−ゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、血小板レセプター拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、抗血小板薬、トラピジル、ｌｉｐｒｏｓｔｉｎ（商標）、ダニ由来抗血小板ペプチド、５−アザシチジン、血管内皮細胞増殖因子、成長因子レセプター、転写活性化因子、翻訳プロモーター、抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子レセプター拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とで構成される二官能分子、抗体と細胞毒素とで構成される二官能分子、コレステロール低下薬、血管拡張剤、内因性の血管作動機構を阻害する薬剤、放射性化学薬品、酸化防止剤、プロブコール、抗生物質、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、抗血管新生剤、繊維芽細胞成長因子、エストロゲン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−βエストラジオール、ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリル、エナロプリル(enalopril) 、スタチン、ステロイド、ビタミン、パクリタキセル（およびその誘導体、アナログ、またはタンパク質に結合したパクリタキセル（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（商標））、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンを備えた２’−Ｏ−エステル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩を備えた２’−Ｏ−エステル、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオールおよびグリコシド、が挙げられる。一実施形態では、治療薬は平滑筋細胞阻害剤または抗生物質である。好ましい実施形態では、治療薬はタキソール（例えばＴａｘｏｌ（登録商標））またはそのアナログもしくは誘導体である。別の好ましい実施形態では、治療薬はパクリタキセル、またはそのアナログもしくは誘導体であ��。さらに別の好ましい実施形態では、治療薬は、エリスロマイシン、アンフォテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシンなどのような抗生物質である。
【００５０】
「遺伝物質」という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡであって、限定するものではないが、以下に述べる有用タンパク質をコードするＤＮＡ／ＲＮＡを含み、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクターを含んで人体に挿入することを目的としたＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。
【００５１】
「生体物質」という用語には、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンが挙げられる。ペプチドおよびタンパク質の例には、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、軟骨成長因子（ＣＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、骨格成長因子（ＳＧＦ）、骨芽細胞由来成長因子（ＢＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、サイトカイン成長因子（ＣＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）、幹細胞由来の因子（ＳＤＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、血管内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子（ＧＤＦ）、インテグリン修飾因子（ＩＭＦ）、カルモデュリン（ＣａＭ）、チミジンキナ−ゼ（ＴＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）（例えばＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＰＯ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６など）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、組織性マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）、サイトカイン、インターロイキン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など）、リンホカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン（全種類）、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞結合ドメイン（例えばＲＧＤ）、およびテネイシンが挙げられる。現時点で好適なＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、単独で、または他の分子とともに、該タンパク質のホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして提供することができる。細胞は、ヒト由来（自家または同種異系）であっても動物由来（異種）であってもよく、必要な場合には、目的のタンパク質を移植部位に送達するために遺伝子操作されてもよい。送達媒体は、細胞の機能および生存力を維持するように必要に応じて調製することができる。細胞には、前駆細胞（例えば内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉系幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞）、間質細胞、実質細胞、未分化細胞、繊維芽細胞、マクロファージ、および衛星細胞が挙げられる。
【００５２】
他の非遺伝子治療薬としては、抗血栓形成剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）など；抗増殖剤、例えばエノキサプリン(enoxaprin) 、アンギオペプチン、または平滑筋細胞の増殖を阻害することができるモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピンおよびドキサゾシンなど；抗炎症薬、例えばグルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノ−ル酸およびメサラミンなど；抗新生物剤／抗増殖剤／抗縮瞳薬(anti-miotic agent) 、例えばパクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）；エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナ−ゼ阻害剤、クラドリビン、タキソールおよびそのアナログもしくは誘導体など；麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなど；抗凝血剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板レセプター拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン（アスピリンは鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモ−ル、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジルもしくはｌｉｐｒｏｓｔｉｎ（商標）のような抗血小板剤ならびにダニ由来の抗血小板ペプチドなど；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンなど（５−アザシチジンは、細胞増殖を阻害し、特定のがん細胞においてアポトーシスを引き起こすＲＮＡまたはＤＮＡ代謝産物としても分類される）；血管細胞成長促進物質、例えば成長因子、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２を含む全種類）、成長因子レセプター、転写活性化因子および翻訳プロモーターなど；血管細胞成長阻害剤、例えば抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子レセプター拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とで構成される二官能分子、抗体と細胞毒素とで構成される二官能分子など；コレステロール低下薬、血管拡張剤、および内因性の血管作動機構を阻害する薬剤；酸化防止剤、例えばプロブコールなど；抗生物質、例えばペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、ラパマイシン（シロリムス）など；血管新生物質、例えば酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７−βエストラジオールを含むエストロゲンなど；心不全のための医薬、例えばジゴキシン、β遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリル(enalopril) を含むアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、スタチンおよび関連化合物など；マクロライド剤、例えばシロリムス、ピメクロリムス、またはタクロリムス、ゾタロリムス、エベロリムスなどが挙げられる。
【００５３】
好ましい生体物質には、ステロイドのような抗増殖薬、ビタミン、および再狭窄抑制剤が挙げられる。好ましい再狭窄抑制剤には、タキソール（登録商標）、パクリタキセル（すなわちパクリタキセル、パクリタキセルアナログまたはパクリタキセル誘導体、およびこれらの混合物）のような微小管安定化剤が挙げられる。例えば、本発明での使用に適した誘導体には、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンを備えた２’−Ｏ−エステル、およびＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩を備えた２’−Ｏ−エステルが挙げられる。
【００５４】
他の好適な治療薬として挙げられるのは、タクロリムス；ハロフジノン；ゲルダナマイシンのようなＨＳＰ９０熱ショックタンパク質阻害剤；エポチロンＤのような微小管安定化剤；クリオスタゾール(cliostazole) のようなホスホジエステラーゼ阻害剤；Ｂａｒｋｃｔ阻害剤；ホスホランバン阻害剤；ならびにＳｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質である。
【００５５】
他の好ましい治療薬には、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールのようなエストロゲン誘導体およびグリコシドがある。
一実施形態では、治療薬は細胞の代謝を変化させることができるか、またはタンパク質合成、ＤＮＡ合成、紡錘糸形成、細胞増殖、細胞移動、微小管形成、微小繊維形成、細胞外マトリックス合成、細胞外マトリックス分泌、もしくは細胞の体積増大のような細胞活性を抑制することができる。別の実施形態では、治療薬は細胞増殖または細胞移動のうち少なくともいずれか一方を阻害することができる。
【００５６】
特定の実施形態では、本発明の医療器具において使用される治療薬は、当業者に良く知られた方法によって合成することができる。あるいは、治療薬は化学薬品会社および製薬会社から購入することもできる。
【００５７】
本発明の器具に治療薬を付与するのに適した方法は、治療薬の治療特性を変化させたり該治療特性に悪影響を与えたりしないことが好ましい。
Ｃ．好適なポリマー
コーティング組成物を形成するために有用なポリマーは、特に体内に器具を挿入または移植する間は生体適合性を有し、かつ体組織を刺激しないポリマーでなければならない。そのようなポリマーの例としては、限定するものではないが、ポリウレタン、ポリイソブチレンおよびそのコポリマー、シリコーン、ならびにポリエステルが挙げられる。他の好適なポリマーには、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびアクリルコポリマー、ポリ塩化ビニルのようなハロゲン化ビニルのポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンのようなポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；ビニルモノマ−のコポリマー、エチレンメチルメタクリラートコポリマーのような、ビニルモノマ−とオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ナイロン６６およびポリカプロラクトンのようなポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、ニトロセルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマーが挙げられる。ポリマーは、医療器具の機械的な負荷（例えば拡張および収縮）を受ける部分に適用されるため、シリコーン（例えばポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびＥＰＤＭゴムのような弾性ポリマーから選択されることが好ましい。ポリマーは、ステントが外力または応力を受けたときに、コーティングがストラットの表面により強く付着できるように選択される。さらに、コーティングは１種類のポリマーを使用して形成することができるが、ポリマーの様々な組み合わせが用いられてもよい。
【００５８】
一般に、親水性の治療薬が使用される場合、親水性の低い別の材料よりも該治療薬への親和性が高い親水性ポリマーが好ましい。疎水性の治療薬が使用される場合は、治療薬への親和性がより高い疎水性ポリマーが好ましい。
【００５９】
好適な疎水性のポリマーまたはモノマ−の例としては、限定するものではないが、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（１−ブテン）、ポリ（２−ブテン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（２−ペンテン）、ポリ（３−メチル−１−ペンテン、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、ポリ（イソプレン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、エチレン−プロピレンコポリマー、エチレン−プロピレン−ヘキサジエンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、２以上のポリオレフィンのブレンド、ならびに２以上の異なる不飽和モノマ−から調製されたランダムコポリマーおよびブロックコポリマー；スチレンポリマー、例えばポリ（スチレン）、ポリ（２−メチルスチレン）、約２０モルパーセント未満のアクリロニトリルを有するスチレン−アクリロニトリルコポリマー、およびスチレン−２，２，３，３，−テトラフルオロプロピルメタクリラートコポリマー；ハロゲン化炭化水素ポリマー、例えばポリ（クロロトリフルオロエチレン）、クロロトリフルオロエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリ（ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、テトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレンコポリマー、ポリ（トリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニル）、およびポリ（フッ化ビニリデン）；ビニルポリマー、例えばポリ（酪酸ビニル）、ポリ（デカン酸ビニル）、ポリ（ドデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサン酸ビニル）、ポリ（プロピオン酸ビニル）、ポリ（オクタン酸ビニル）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシエチレン）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシプロピレン）、およびポリ（メタクリロニトリル）；アクリルポリマー、例えばポリ（ｎ−酢酸ブチル）、ポリ（エチルアクリラート）、ポリ（１−クロロジフルオロメチル）テトラフルオロエチルアクリラート、ポリジ（クロロフルオロメチル）フルオロメチルアクリラート、ポリ（１，１−ジヒドロヘプタフルオロブチルアクリラート）、ポリ（１，１−ジヒドロペンタフルオロイソプロピルアクリラート）、ポリ（１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチルアクリラート）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロピルアクリラート）、ポリ５−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）ペンチルアクリラート、ポリ１１−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）ウンデシルアクリラート、ポリ２−（ヘプタフルオロプロポキシ）エチルアクリラート、およびポリ（ノナフルオロイソブチルアクリラート）；メタクリル酸ポリマー、例えばポリ（ベンジルメタクリラート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリラート）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリラート）、ポリ（ｔ−ブチルアミノエチルメタクリラート）、ポリ（ドデシルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリラート）、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリラート）、ポリ（オクタデシルメタクリラート）、ポリ（１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチルメタクリラート）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロピルメタクリラート）、ポリ（ヘプタデカフルオロオクチルメタクリラート）、ポリ（１−ヒドロテトラフルオロエチルメタクリラート）、ポリ（１，１−ジヒドロテトラフルオロプロピルメタクリラート）、ポリ（１−ヒドロヘキサフルオロイソプロピルメタクリラート）、およびポリ（ｔ−ノナフルオロブチルメタクリラート）；ポリエステル、例えばポリ（エチレンテレフタラート）およびポリ（ブチレンテレフタラート）；縮合型ポリマー、例えばポリウレタンおよびシロキサン−ウレタンコポリマー；ポリオルガノシロキサン、すなわちシロキサン基の繰り返しを特徴とするポリマー材料であり、代表的なものとしてＲａＳｉＯ４−ａ／２（Ｒは１価の置換または非置換炭化水素基であり、ａの値は１または２）；ならびにゴムのような天然の疎水性ポリマーが挙げられる。
【００６０】
好適な親水性のポリマーまたはモノマ−の例としては、限定するものではないが、（メタ）アクリル酸、またはそのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩；（メタ）アクリルアミド；（メタ）アクリロニトリル；マレイン酸およびフマル酸のような不飽和二塩基酸もしくはこれらの不飽和二塩基酸のハーフエステル、またはこれらの二塩基酸もしくはハーフエステルのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩が付加されたポリマー；不飽和スルホン酸、例えば２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、２−（メタ）アクリロイルエタンスルホン酸、またはこれらのアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩、が付加されたポリマー；ならびに２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリラートおよび２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリラート、が挙げられる。
【００６１】
ポリビニルアルコールも親水性ポリマーの一例である。ポリビニルアルコールは、ヒドロキシル、アミド、カルボキシル、アミノ、アンモニウムまたはスルホニル（−ＳＯ３）のような親水基を複数含む場合がある。親水性ポリマーには、限定するものではないが、デンプン、多糖類および関連するセルロースポリマー；ポリアルキレングリコール、およびポリエチレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド；アクリル酸、メタクリル酸およびマレイン酸のようなエチレン系不飽和カルボン酸およびこれらの酸に由来する部分エステルならびにアルキレングリコールのような多価アルコールのポリマー；アクリルアミド由来のホモポリマーおよびコポリマー；ならびにビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、が挙げられる。
【００６２】
好ましくは、機械的な負荷（例えば拡張および収縮）を受けるステントについては、ポリマーは、シリコーン（例えばポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマーおよびＥＰＤＭゴムのような、弾性ポリマーから選択されるべきである。これらのポリマーは弾性を有するため、コーティング組成物は、器具が外力、応力または機械的な負荷を受けたときに、降伏点より下で変形することができる。
Ｄ．コーティング材を形成する方法
本明細書に記載された器具に適したコーティング組成物は、ポリマーまたは治療薬のうち少なくともいずれか一方を溶媒に溶解または懸濁させることにより調製することができる。コーティング組成物を調製するために使用可能な溶媒には、前記ポリマーまたは治療薬のうち少なくともいずれか一方を溶液中に溶解または懸濁させることができるものが含まれる。好適な溶媒の例としては、限定するものではないが、温水などの水、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、ＩＰＡ、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
前述のコーティング付き医療器具は、医療器具の表面にコーティング組成物を付与することにより製造することができる。コーティング組成物は、医療器具の表面または別のコーティング組成物に対して、当業者に周知の任意の方法によって付与することができる。異なる表面が同じ方法でコーティングされてもよいし、異なる方法でコーティングされてもよい。医療器具にコーティング組成物を付与するために適した方法には、限定するものではないが、吹付けコーティング、塗り、回転塗布、静電付着、インクジェットコーティング、および気中懸濁法、パンコーティングもしくは超音波ミスト吹付けのような一群の処理法、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
図４Ａ、図５Ａおよび図５Ｂに上述されたステントのように、コーティング組成物がステントのストラットの表面全体よりも狭く付与される実施形態では、コーティング組成物を選択的に付与するコーティング法を使用することが好ましい。例えば、第１または第２のコーティング組成物を基材上に堆積させることができる。該基材は、コーティング組成物を容易に取り外して表面へと移すことができるように、コーティング組成物に対して最小限の付着性を有する材料から作製されることが好ましい。例えば、図４Ａの実施形態では、第１のコーティング組成物２２を管外側表面１４、管腔側表面１６および側面１８に付与することができる。第２のコーティング組成物２４は、ストラットの管腔側表面１６および側面１８を第２のコーティング組成物２４でコーティングされた基材と接触させて、第２のコーティング組成物２４をストラットの管腔側表面１６および側面１８へと移すことにより、管腔側表面１６および側面１８に付与することができる。
【００６５】
さらに、特定のコーティング組成物でコーティングすべきではない表面をマスキングまたは被覆することが望ましい場合もある。例えば、図５Ａのように、第１のコーティング組成物がストラットの管腔側表面１６および側面１８に配置されないようにするために、管腔側表面１６および側面１８をマスキングすることができる。
【００６６】
管腔側表面１６および側面１８を、例えば該表面に保護ラップを貼付することによってマスキングすることもできる。保護ラップは、コーティングされた表面が対向する表面に付与されているコーティング材に曝露されることを防止する材料である。この保護ラップに適した材料としては、例えば、ＰＴＦＥフィルム、ｄｙｎａ−ｌｅａｐ（商標）、Ｋａｐｔｏｎ（登録商標）、またはその他任意の適切な種類の被覆材料またはラップ材料が挙げられる。保護ラップは、コーティング組成物が管外側表面１４に付与されているときに、管腔側表面１６および側面１８が該コーティング組成物に曝露されことを防ぐ役割を果たす。したがって、保護ラップは、既にコーティング済みの管腔側表面１６および側面１８に、管外側表面１４に付与すべきコーティング材がさらに付着しないように保護することになる。医療器具のストラット１２の管外側表面１４がコーティングされた後、管腔側表面１６および側面１８を被覆しているラップを取り外せばよい。
【００６７】
管腔側表面１６のみをマスキングすべき一実施形態では、ステントをマンドレル上に配置することにより管腔側表面１６をマスキングすることもできる。マンドレルに接触して配置された管腔側表面１６は、管外側表面１４に付与されるコーティング組成物に曝露されないことになる。例えば、ある実施形態では、マンドレルに取り付けたステントを、コーティング組成物を含んでいる基材上で回転させて、コーティング組成物を管外側表面１４および側面１８へ移すことができる。あるいは、ステントをマンドレル上に配置し、ストラットの管外側表面１４および側面１８をコーティング組成物で吹付けコーティングすることもできる。さらに別の実施形態では、ステントの表面をすべてコーティングし、レーザアブレーションのような方法によって所望の領域からコーティング材を取り除くことも可能である。
【００６８】
吹付けコーティングについては、内側表面にコーティング組成物を吹付けるためにノズルアセンブリを使用ことができる。ノズルアセンブリは、斜めにコーティング組成物を吹付けるコ−ンの形態であってもよい。ノズルからの吹付け角度は、内側表面上でのコーティングの厚さを確実に均一にするために調節する必要がある場合がある。さらに、小さな吹付けノズルを備えたノズルアセンブリを、ステントの一端に挿入し、該ステントの反対側の端を越えて延びるまでステント内を移動させることもできる。好ましくは、ノズルがまだステントの外側にある間に吹付け噴霧流を開始させる。この工程では、ステントのストラットの内面および片側の側面にコーティング組成物が配置される。コーティング工程は再び繰り返すことができる。ストラットの他方の側面をコーティングするために、吹付けノズルをステントの他端に挿入することが好ましい。二方向からの吹付けを繰り返すことによって、両方の側面がコーティング組成物でコーティングされる。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、ステントに２以上のコーティング組成物が付与される。一実施形態では、第１のコーティング組成物に対して付与される場合、第２のコーティング組成物は治療薬を含まない。別の実施形態では、第２のコーティング組成物はいかなる治療薬も含まない。さらに別の実施形態では、第２のコーティング組成物は治療薬を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１のコーティング組成物は第１のコーティング層の形態をとり、第２のコーティング組成物は第２のコーティング層の形態をとる。
【００７０】
コーティングの工程中に、コーティング厚を制御することができる。特定の実施形態では、第１のコーティング層は約１〜２０μｍの厚さを有する。別の実施形態では、第２のコーティング層は約０．５〜２０μｍの厚さを有する。特定の実施形態では、第２のコーティング層の厚さは５μｍ未満である。好ましい実施形態では、第１のコーティング組成物および第２のコーティング組成物は、側壁構造の開口部が保たれるようにストラットの表面に一致させてコーティングされる。
【００７１】
コーティング組成物が付与された後で、該組成物を硬化させることができる。硬化とは、加熱、減圧、または物理化学的変化を引き起こす化学物質の適用のうち少なくともいずれかによって、ポリマー材料を完成状態または有用な状態に変換する処理として定義される。当業者には周知であるように、硬化のために適用可能な時間および温度は、用いられる特定のポリマーおよび（もしあれば）使用される特定の治療薬によって決定される。コーティングされた医療器具はその後、コーティングを安定させるために医療器具を低エネルギーに曝露する、後硬化処理に供される場合もある。同様に、医療器具がコーティングされた後、好ましくは、当業者には周知のような滅菌方法によって該器具を滅菌すべきである。
【００７２】
使用に際しては、拡張可能なステントのような本発明のコーティング付き医療器具は、所望の治療薬放出プロファイルがもたらされるように作製可能である。本発明の医療器具およびステントは任意の適切な医学的処置に使用され得る。医療器具の送達は、例えば送達用カテーテルの先端に配置された膨張バルーン上にステントを取り付けるなど、当業者に良く知られた方法を用いて行うことができる。
Ｅ．多孔性表面を作製する方法
ステントの管外側表面、管腔側表面または側面のうち少なくともいずれかが、図６Ａおよび図６Ｂのような複数の細孔を備えた金属酸化物または金属材料を含んでなる本発明のステントの実施形態において、場合により、反応性プラズマ、電解エッチングまたはイオン衝撃の使用を伴う微小粗化（micro-roughing）技術によって細孔を作製することができる。細孔は、サンドブラスト加工、レーザアブレーションまたは化学エッチングのような他の方法によって作製することもできる。
【００７３】
複数の細孔またはキャビティを有する金属酸化物または金属材料のコーティングを含む実施形態では、そのようなコーティングをいくつかの方法で形成することができる。場合によっては、材料を、該材料中に細孔が形成されるような特定の方法で、例えばゾル−ゲル法の使用によって堆積させることによりコーティングを形成してもよいし、金属酸化物または金属材料を、スパッタリングのような堆積手法および堆積条件の調節により多孔性とすることもできる。調節または変更可能な堆積条件には、限定するものではないが、チャンバ圧、基材の温度、基材のバイアス、基材の配向、スパッタリング速度、またはこれらの組み合わせがある。
【００７４】
別の方法では、細孔の形成を促進する特定の処理パラメータの下で金属酸化物または金属を含む吹付け組成物の真空プラズマ吹付けを使用して、複数の細孔を有するコーティングをステントの表面上に形成することができる。
【００７５】
さらに、金属酸化物または金属材料の多孔性コーティングを、共堆積技術によって形成することもできる。そのような技術においては、金属酸化物または金属材料を第二相材料と組み合わせて組成物を形成する。第二相材料は、カーボン、アルミニウム、ニッケルのような金属、または非金属とすることができる。好ましくは、非金属の第二材料は、ポリスチレンのような、浸出させることが可能なポリマーを含む。第二相材料は、様々な大きさの中空の球体または切断された管のような粒子の形態とすることができる。形成される細孔の大きさは、使用される第二相材料の大きさによって決まることになる。例えば、第２の金属からなる中空の球体が第二相材料として使用されると、該球体の大きさが、形成される細孔の大きさを決定することになる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、組成物は、多孔性のコーティングを形成するために使用される金属と、第二相材料として使用される金属とを含むことができる。この２つの金属は、金が多孔性のコーティングを形成するために使用される金属であり銀が第二相材料である、金／銀合金のような合金を形成することができる。また、２つの金属は、混合物または複合材料の形態であってもよい。以下に議論されるように、第二相材料はコーティングに細孔を形成するために除去される。したがって、組成物中に２つの金属が使用される場合、これらの金属は、第二相材料として使用される金属を除去し易くするために、異なる化学的性質または物理的性質を有するべきである。例えば、除去される金属は、多孔性コーティングを形成するために使用される金属よりも電気化学的活性が高い、例えば耐侵食性が低いものでなければならない。いくつかの実施形態では、除去される金属は、多孔性コーティングを形成するために使用される金属よりも低い融点を有していなければならない。さらに別の実施形態では、除去される金属は、多孔性コーティングを形成するために使用される金属よりも高い蒸気圧を有していなければならない。また、別の実施形態では、除去される金属は、多孔性コーティングを形成するために使用される金属よりも、選択された溶媒に溶解し易い。
【００７７】
第二相材料と組み合わせて金属酸化物または金属材料を含む組成物は、医療器具の表面に付与される。好適な付与方法には、限定するものではないが、浸漬、吹付け、塗り、電気めっき、蒸着、プラズマ蒸着、陰極ア−ク堆積、スパッタリング、イオン注入、静電的方法、電気めっき、電気化学的方法、上記方法の組み合わせなどが挙げられる。
【００７８】
その後、第二相材料を組成物から除去して多孔性コーティングを形成する。例えば、第二相材料を、第二相材料の選択的溶解のような脱成分腐食処理によって組成物から除去することができる。この方法では、第二相材料を除去する酸に組成物を曝露する。したがって、第二相材料は酸に溶解するものであるのに対し、コーティングを形成するために使用される金属酸化物または金属は酸に曝露されても溶解しないものであることが好ましい。第二相材料を除去するために任意の適切な酸を使用することができる。当業者であれば、使用すべき適切な濃度および反応条件を認識できるであろう。例えば、第二相材料が銀である場合、濃度を最大３５％、および温度を最大で摂氏約４８．９度（華氏１２０度）として硝酸を使用することができる。また、摂氏約２６．７度（華氏８０度）の硝酸・硫酸混合物（９５％／５％）浸漬処理を使用することもできる。コーティングの幾何学的形状、分布および深さを変えるために反応条件を変更してもよい。
【００７９】
あるいは、陽極を介して第２の金属を除去することもできる。例えば、銀が第二相材料として使用される場合、最大１５％の硝酸を含む稀硝酸浴を使用して、表面に付与された組成物から陽極を介して銀を除去することが可能であり、ここで陽極は医療器具であり、陰極は白金を含む。最大１０ＶのＤＣ電圧を電極間に印加することができる。コーティングの幾何学的形状、分布および深さを変えるために、浴液の化学的性質、温度、印加電圧、および処理時間を変更することができる。
【００８０】
さらに、多孔性コーティング中で使用される金属酸化物または金属よりも第二相材料の融点が低い場合、金属酸化物または金属と第二相材料とを含む組成物でコーティングされた器具を、第二相材料が液体になって金属酸化物または金属から除去可能となる温度に加熱することができる。多孔性コーティングに適した金属の例には、融点の高い第１の金属、すなわち白金、金、ステンレス鋼、チタン、タンタル、およびイリジウムのうちの１つと、アルミニウム、バリウム、およびビスマスのような融点の低い第二相材料との併用が挙げられる。
【００８１】
別の実施形態では、第二相材料は、多孔性コーティングを形成するために使用される金属酸化物または金属よりも高い蒸気圧を有する。医療器具の表面に付与された組成物が減圧下で加熱されると、第二相材料が蒸発するようになり、金属酸化物または金属から除去される。
【００８２】
治療薬は、任意の好適な方法、例えば、限定するものではないが、浸漬コーティング、吹付けコーティング、スピンコーティング、プラズマ堆積、凝縮、電気化学的方法、静電的方法、蒸着、プラズマ蒸着、陰極ア−ク堆積、スパッタリング、イオン注入、または流動床の使用によって、金属酸化物または金属材料の細孔内に配置される。細孔内に治療薬の分子を配置するために、コーティングの、または医療器具の表面および外側領域の、細孔の大きさを修正することが必要な場合もある。細孔の大きさは、熱処理のような任意の好適な方法によって修正可能である。細孔内にポリマーも堆積させる場合、該ポリマーを治療薬および任意選択で溶媒と組み合わせることができる。ポリマーと治療薬とを含む組成物を細孔内に堆積させることができる。あるいは、ポリマーと治療薬とを、別々に細孔内に堆積させることもできる。
【００８３】
多孔性の金属酸化物または金属材料に対して、コーティング組成物を任意の方法によって付与することができる。好適な方法の例としては、限定するものではないが、従来のノズルもしくは超音波ノズルなどによる吹付け、浸漬、回転塗布、静電付着、および気中懸濁法、パンコーティングもしくは超音波ミスト吹付けのような一群の処理法が挙げられる。また、２以上のコーティング法を使用することもできる。多孔性の金属酸化物または金属材料にポリマーを付与し易くするために、ポリマーを溶媒中に分散または溶解させることができる。溶媒とポリマーとを含むコーティング組成物が付与された後で、溶媒が除去される。細孔は、ポリマーに気泡を通すことにより、または溶媒およびポリマーの組成物に第二相材料を加えて第二相材料を溶解することにより、ポリマー中に形成することができる。さらに、金属酸化物または金属材料の細孔内への治療薬の充填について上述した方法によって、ポリマーの細孔内に治療薬を充填することができる。
Ｆ．ステントストラットにキャビティを作る方法
治療薬を含むように設計されたストラット内のキャビティは、細孔を作るための当分野で良く知られた技術によって形成することができる。例えば、図７Ａ〜図７Ｃで具体化されるように、ステントストラット内のキャビティは、レーザアブレーション、微小粗化技術、サンドブラスト加工、もしくは化学エッチング、またはこれらの方法の組み合わせによって作製することができる。ＥＤＭ（放電加工）による微小穿孔加工または電子ビ−ム穿孔加工によりキャビティを形成することもできる。作られるキャビティは必要に応じて任意の形状、大きさ、および深さを有することができる。
【００８４】
キャビティの形成後にキャビティを充填するための技術が多く存在する。ステントを薬剤の溶液中に沈め、続いて生分解性のコーティング組成物で蓋をして薬剤が漏れることを防止することができる。沈めている間に、溶液の毛管作用または溶液の加圧の結果として薬剤がステントのキャビティ内に移動させられることによって、薬剤のステントへの充填が可能である。コーティング組成物を加える前にキャビティ内に薬物を吹付けることも可能である。好適な方法の例としては、限定するものではないが、従来のノズルもしくは超音波ノズルなどによる吹付け、浸漬、回転塗布、静電付着、および気中懸濁法、パンコーティングもしくは超音波ミスト吹付けのような一群の処理法が挙げられる。また、２以上のコーティング方法を使用することもできる。キャビティへコーティング組成物を付与し易くするために、コーティング組成物を溶媒中に分散または溶解させることもできる。溶媒とポリマーとを含むコーティング組成物が付与された後で、溶媒が除去される。
【００８５】
本明細書中の説明は例示を目的としたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。記載された実施形態には変更および修正を加えることが可能であり、変更および修正が加わっても本発明の範囲内に包含されるものである。さらに、当業者には、明白な変更形態、改変形態または変形形態が想起されるであろう。また、上記に引用された参照文献はすべて、本開示に関係するすべての目的に関して、その全体が本願に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【国際調査報告】
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