(57)【要約】本発明は、インドール誘導体、それらの調製法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−メチルフェニル）酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛４−［９−（ブチルオキシ）−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
−Ｒ−（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
−Ｓ−（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（ブチルオキシ）−４−［１−メチルエトキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ヒトまたは動物用医薬に用いるための、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の喪失により媒介される病態の治療に用いるための、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の喪失により媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用により媒介される病態の治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１記載の化合物および１種または複数のその許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
１種または複数のさらなる治療剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、その調製法、それらを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
多数の報文は、プロスタノイド受容体の特性化および治療上の関連性、ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ  Ｖｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ  Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００３】
ＥＰ４受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドがプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（タイプＥＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ３）に対しても親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に通常関連する一群の受容体に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー作用、睡眠促進、腎臓調節、胃または腸粘液分泌、および十二指腸重炭酸塩分泌に関連している。ＥＰ４受容体は、ＮａｒｕｍｉｙａによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ２００２，６８−６９  ５５７−７３で概説されるように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症、および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００４】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、およびＥＰ４アゴニスト単独が、炎症性刺激後に炎症性サイトカインを調節できることを実証している。Ｔａｋａｙａｍａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４において、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来のケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患時に炎症を調節することを示した。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０濃度を増大させながら、ヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを立証する。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、機械および熱痛覚過敏、ならびに急性および慢性単関節炎における炎症反応を効果的に阻害したことを示唆する。
【０００５】
ＳａｋｕｍａらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，１５（２），２１８−２２７と、ＭｉｙａｕｒａらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の独立した２つの論文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養される細胞での障害のある破骨細胞の形成を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００２，９９（７），４５８０−４５８５において、各ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４は、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であると同定した。該著者らはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘導することを立証した。加えて、Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ  ２００５，３７（４），５５５−５６２において、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在によって、骨形成を誘導することができる治療的サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能が高まることを示している。
【０００６】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部における分泌に対するＰＧＥ２の効果が、ＥＰ４受容体により媒介されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、ラットの大腸炎を保護しうることが示されている（Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００７】
Ｄｏｒｅらは、Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，２２（９），２１９９−２０６において、ＰＧＥ２がＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってニューロンをアミロイドβペプチド毒性から保護しうることを示している。さらには、Ｄｏｒｅは、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，１０６６（１−２），７１−７７において、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳における興奮毒性の急性期モデルにおいて神経毒性から保護することを立証している。
【０００８】
Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  １９９３，６（１−３），５４５−５３において、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を下げうることを見出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅでの２つの論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体がヒト水晶体上皮細胞で発現されることを明らかにし（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、１９９９，４０（１），１０５−１２）、プロスタノイドＥＰ４受容体の眼の小柱状フレームワーク中の流れの調節における生理的役割を示唆する（Ｈｏｙｎｇら、１９９９，４０（１１），２６２２−６）。
【０００９】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば、国際公開第９８／５５４６８号、国際公開第００／１８７４４号、国際公開第００／０３９８０号、国際公開第００／１５６０８号、国際公開第００／１６７６０号、国際公開第００／２１５３２号、欧州特許第０８５５３８９号、欧州特許第０９８５６６３号、国際公開第０２／５００３１号、国際公開第０２／５００３２号、国際公開第０２／５００３３号、国際公開第０２／０６４５６４号、国際公開第０３／１０３６０４号、国際公開第０３／０７７９１０号、国際公開第０３／０８６３７１号、国際公開第０４／０３７８１３号、国際公開第０４／０６７５２４号、国際公開第０４／０８５４３０号、米国特許出願公開第０４／１４２９６９号、国際公開第０５／０２１５０８号、国際公開第０５／１０５７３３号、国際公開第０５／１０５７３２号、国際公開第０５／０８０３６７号、国際公開第０５／０３７８１２号、国際公開第０５／１１６０１０号、および国際公開第０６／１２２４０３号に記載されている。
【００１０】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸・ナトリウム塩などのインドプロフェン誘導体は、ＲｕｆｅｒらのＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４６８号
【特許文献２】国際公開第００／１８７４４号
【特許文献３】国際公開第００／０３９８０号
【特許文献４】国際公開第００／１５６０８号
【特許文献５】国際公開第００／１６７６０号
【特許文献６】国際公開第００／２１５３２号
【特許文献７】欧州特許第０８５５３８９号
【特許文献８】欧州特許第０９８５６６３号
【特許文献９】国際公開第０２／５００３１号
【特許文献１０】国際公開第０２／５００３２号
【特許文献１１】国際公開第０２／５００３３号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６４５６４号
【特許文献１３】国際公開第０３／１０３６０４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７９１０号
【特許文献１５】国際公開第０３／０８６３７１号
【特許文献１６】国際公開第０４／０３７８１３号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６７５２４号
【特許文献１８】国際公開第０４／０８５４３０号
【特許文献１９】米国特許出願公開第０４／１４２９６９号
【特許文献２０】国際公開第０５／０２１５０８号
【特許文献２１】国際公開第０５／１０５７３３号
【特許文献２２】国際公開第０５／１０５７３２号
【特許文献２３】国際公開第０５／０８０３６７号
【特許文献２４】国際公開第０５／０３７８１２号
【特許文献２５】国際公開第０５／１１６０１０号
【特許文献２６】国際公開第０６／１２２４０３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆおよび  Ｖｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ  Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ２００２，６８−６９  ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｍａｒｕｙａｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ  ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ｌａｒｓｅｎら、Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら、Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｄｏｒｅ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本明細書に記載の生物学的アッセイにて試験した場合、本発明の化合物は、有利なインビボおよびインビトロ活性を有することが示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−メチルフェニル）酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛４−［９−（ブチルオキシ）−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（エチルオキシ）−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
−Ｒ−（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
−Ｓ−（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛９−（ブチルオキシ）−４−［１−メチルエトキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸からなる群より選択される化合物、および／またはその医薬上許容される誘導体（以下、本発明の化合物をいう）を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−メチルフェニル）酢酸；
［４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸；
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（エチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸；および
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸からなる群より選択されるＥＰ４アゴニストおよび／またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
医薬上許容される誘導体とは、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、または本発明の化合物のかかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうる任意の他の化合物を意味する。
【００１７】
医薬用途では、上記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩が、例えば、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の調製に使用されうることは明らかであろう。
【００１８】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で記載されている塩が含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から生じる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から生じる塩には、第一級、第二級、および第三級アミン塩；天然の置換アミンを含む置換アミン；ならびに環状アミンの塩が含まれる。特定の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されうる。
【００１９】
本発明の化合物が、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで産生されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルでありうる。これらは、本発明の親化合物中のカルボン酸基のエステル化し、適切な場合には事前に分子中に存在する任意の他の反応性基を保護し、続けて必要に応じて脱保護を行うことによって生成することができる。かかる代謝的に不安定なエステルの例として、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはｔ−ブチルエステル、Ｃ３−６アルケニルエステル、例えば、アリル置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル、あるいはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００２０】
本発明は、すべての幾何異性型、互変異性型、および光学異性型、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体を包含することを理解すべきである。
【００２１】
本発明の化合物は医薬組成物で使用するためのものであるので、それぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度で提供されることが理解されよう（％は、重量／重量に基づく）。本発明の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で使用される純度のより高い形を調製するために使用される場合もある。本発明の中間化合物の純度はそれほど臨界的なものではないが、本発明の化合物に関しては実質的に純粋な形が好ましいことは容易に理解されよう。可能である限り、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化することができるか、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、含水溶媒から結晶化または再結晶する場合もある。かかる場合、水和水をなす場合もある。本発明は、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥などの方法によって生成されてもよい可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、異なる結晶化条件は、異なる結晶多形の結晶生成物を形成しうる。本発明は、本発明の化合物のすべての結晶多形をその範囲内に包含する。
【００２３】
本発明はまた、本発明のすべての同位体標識化合物もその範囲内に包含する。かかる化合物は、その中の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、本発明の化合物のリストに記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体に組み込むことができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。
【００２４】
本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）に特に有用であり、脳画像診断に有用である。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低減によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、下記のスキームおよび／または実施例で開示する合成手順を実施することによって調製してもよい。
【００２５】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであるので、ＥＰ４受容体媒介疾患を治療するのに有用でありうる。
【００２６】
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保存特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群などの腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用でありうる。
【００２７】
本発明の化合物は、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に特に有用でありうる。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症性病態によって生ずる疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自発性電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛が含まれる。さらに、「しびれ」（錯感覚および感覚異常）など通常は痛み以外の感覚、接触に対する感受性の増大（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛い感覚（動的、静的、または熱的アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械痛覚過敏）、刺激除去後の継続的痛覚（ヒペルパチー）、あるいは選択的感覚系伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）に伴う疼痛が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚病態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患、および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、ソルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の治療にも有用でありうる。
【００２９】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用でありうる。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を増大させるのにも有効でありうる。
【００３０】
本発明の化合物は、間欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療にも有用でありうる。
【００３１】
本発明の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用であってもよく、または過活動膀胱症候群を治療するのに有用であってもよい。
【００３２】
本発明の化合物は、性不能または勃起不全の治療にも有用でありうる。
【００３３】
本発明の化合物は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎などの異常骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患の治療にも有用でありうる。
【００３４】
本発明の化合物はまた、骨再形成、および／または骨形成の促進、および／または骨折治癒の促進に有用でありうる。
【００３５】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態的副作用を減弱させるために有用でありうる。
【００３６】
本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療に有用でありうる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素；無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢関連性記憶障害の治療に有用でありうる。
【００３８】
本発明の化合物はまた、神経学的障害の治療に有用であってもよく、神経保護剤として有用でありうる。本発明の化合物はまた、卒中後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの治療に有用でありうる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの治療に有用でありうる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、および胃腸障害（下痢）の治療に有用でありうる。
【００４１】
治療という場合、確立した症状の治療と予防的治療の両方を包含することを理解すべきである。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態によれば、ヒトまたは動物用医薬に用いるための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の喪失により媒介される病態の治療に用いるための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の喪失により媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害などの病態の治療または予防のための医薬のための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００４８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、好都合なことに医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は、好都合なことに１種または複数の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して従来の手法で用いるために存在していてもよい。
【００４９】
したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬の使用に適している本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬処方として存在することが好ましい。本発明の処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、そのための１種または複数の許容される担体または希釈剤、および所望により他の治療用成分と共に含む。担体（複数）は、処方の他の成分と相溶性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」必要がある。
【００５１】
処方には、経口、非経口（例えば、注射またはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えば、デポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸、および局所（経皮、口腔内、および舌下を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうる。処方は、好都合なことには単位剤形で存在していてもよく、薬学分野でよく知られているいずれかの方法によって調製されてもよい（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ、２００５およびその中に記載の参考文献を参照のこと）。全ての方法には、本発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般に、処方は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方に成形することによって調製される。
【００５２】
経口投与に適している本発明の処方は、カプセル剤、カシェ、または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠）など、それぞれ所定量の活性成分を含有する別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として存在していてもよい。
【００５３】
錠剤は、所望により１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散化剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤は、所望によりコーティングまたは分割されていてもよく、その中の活性成分の持続放出または放出制御されるように処方してもよい。
【００５４】
非経口投与用処方には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および処方を所定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。処方には、単位用量または多回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで存在してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射用水を添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存されてもよい。即時調合注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
【００５５】
直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在していてもよい。
【００５６】
口腔における局所投与、例えば、口腔内または舌下投与用処方には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む芳香錠が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型処方は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方されてもよい。
【００５８】
特に上記の物質に加えて、処方には、当該処方のタイプを考慮して当該技術分野で慣用の他の物質が含まれていてもよく、例えば、経口投与に適しているものには、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【００５９】
本発明で使用するためのＥＰ４受容体化合物は、他の治療剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ類；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、および関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定性抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン類などの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いてもよい。化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は任意の好都合な経路で連続してまたは同時に投与されてもよい。
【００６０】
したがって、本発明は、さらなる実施形態において、さらなる治療剤または複数の治療剤と共に本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組合せを提供する。本発明の１の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組合せが提供される。
【００６１】
上記の組合せは、好都合なことに医薬処方の形態で用いるために存在していてもよく、したがって医薬上許容される担体または賦形剤と共に上記の組合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様をなす。特に、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体、パラセタモールおよびそのための医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬処方で連続してまたは同時に投与されてもよい。
【００６２】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物が単独使用される場合の投与量と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００６３】
ヒトの治療のための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出して、０．００１〜３０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、およびより具体的には０．１〜３ｍｇ／体重（ｋｇ）／日であり、単回または分割投与、例えば１回〜４回／日投与されてもよい。成人の投与量範囲は、遊離酸として算出して、一般に０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日である。
【００６４】
パラセタモールの適当な日用量は、一日当たり４０００ｍｇまでである。適当な単位用量として、２００、４００、５００および１０００ｍｇを、一日当たり一回、二回、三回または四回投与した量が挙げられる。
【００６５】
宿主、特にヒト患者に投与される本発明の化合物の正確な量は、かかりつけ医の責任であろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療中の正確な病態およびその重症度、投与経路、および試みられていてもよい任意の可能な併用療法を含む、多数の要因に依存するであろう。
【００６６】
本発明の化合物は、それらが「式（Ｉ）」として一般的に示されている、スキーム１ａ、１ｂおよび１ｃにしたがって調製されてもよい。
【化１】
2010510282.tif 000002
【００６７】
式中、（ｉ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ；（ｉｉ）Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｖ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；（ｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ；（ｖｉｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦまたはＥｔＯＨ／ＴＨＦ；（ｖｉｉｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ。
【００６８】
スキーム１ａ、１ｂおよび１ｃに用いられるように、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表し；
ＲはＣ１−４アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＦ３を表し；
Ｒ５はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６はＣ１−４アルキルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、０または１を表し；および
Ｒ＊＝Ｒ３またはＲ６である。
【００６９】
スキーム１ａにおいて、Ｒ２およびＲ３が異なる場合、Ｒ２を、次いで、Ｒ３を、またはその逆に加える２段階方法として工程ｉｉは実施される。
【化２】
2010510282.tif 000003
【００７０】
式中、（ｉｘ）氷酢酸、２Ｎ  ＨＣｌ（１：１）；（ｘ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；（ｘｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ。
【００７１】
【化３】
2010510282.tif 000004
【００７２】
式中、（ｘｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ。
【００７３】
本明細書に用いられる、「Ｃ１−４アルキル」なる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、適宜解釈されうる。
【００７４】
式（１）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野にて既知の方法にしたがって調製されうる。例えば、ジメチルフタル酸メチルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入されうる。
【００７５】
式（Ａ）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野にて既知の方法にしたがって調製されうる。例えば、コハク酸ジエチルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入されうる。
【００７６】
式（１）の化合物と式（Ａ）の化合物の間の反応は、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示される方法にしたがって行われうる。
【００７７】
式（Ｂ）の化合物は、スキーム２にしたがって調製されうる。
【化４】
2010510282.tif 000005
【００７８】
式中、（ｉ）ＮａＨ、乾ＤＭＦまたはＤＭＳＯ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；またはＰｄ／Ｃ、Ｈ２、次いで、ＮａＯＨ、次いで、ＨＣｌ、次いで、ＥｔＯＨ／ＰｈＭｅ／ＰＴＳＡ；式中：Ｒ４およびＲ５はスキーム１ａ、１ｂおよび１ｃについて定義されるとおりであり、Ｒ７はＣ１−４アルキルまたはＣＨ２Ｐｈを表す。
【００７９】
スキーム２に用いられるように、Ｘは、ハロ、例えば、ＦまたはＣｌを表す。
【００８０】
式（４）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野にて既知の方法にしたがって調製されうる。例えば、５−フルオロ−２−ニトロベンゼン三フッ化物および５−フルオロ−２−ニトロトルエンおよび５−クロロ−２−ニトロアニソールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入されうる。
【００８１】
式（５）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野にて既知の方法にしたがって調製されうる。例えば、マロン酸ベンジルエチルおよびマロン酸ジメチルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入されうる。
【実施例】
【００８２】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。記載例は、中間体化合物をいう。
【００８３】
略語
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＨＣｌ                    塩酸
ＬＣ／ＭＳ                液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＨＭＤＳ                リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＤＡＰ                  マスディレクティッド自動調製
ＰＴＳＡ                  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００８４】
分析法
ＬＣ／ＭＳ
カラム
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
【００８５】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００８６】
【表１】
2010510282.tif 000006
【００８７】
全保持時間を分単位で測定する。
【００８８】
精製法
実施例の精製は、適当な溶媒を用いてクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの従来の方法によって実施されうる。クロマトグラフ法には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動調製）が含まれる。
【００８９】
本明細書に用いられる「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる語は、商業的に入手可能なプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【００９０】
マスディレクティッド自動調製（ＭＤＡＰ）
カラム
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径、５μｍ。
【００９１】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【００９２】
方法
５種の方法を、目的化合物の分析保持時間によって用いた：
（１）  大／小スケール  １．０−１．５＝５−３０％  Ｂ
（２）  大／小スケール  １．５−２．２＝１５−５５％  Ｂ
（３）  大／小スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％  Ｂ
（４）  大／小スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％  Ｂ
１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、実行時間、１３．５分。
【００９３】
（５）  大／小スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％  Ｂ
６分の勾配、次いで、７．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、実行時間、１３．５分。
【００９４】
流速
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【００９５】
腸臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
Ｂｅｒｇｅｒ  エチル−ピリジン  カラム（１５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ＩＤ；６ミクロン）
Ａ＝二酸化炭素およびＢ＝メタノール
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ＠  Ａ：Ｂ（８５：１５ｖ／ｖ）；流速＝５０ｍＬ／分；３５℃；１００ｂａｒ
２２０ｎｍのＵＶ吸収による検出
注入量：２５０ｕＬ
【００９６】
キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０ｍｍｘ２０ｍｍ  ＩＤ；１０ミクロン）
Ａ＝二酸化炭素およびＢ＝メタノール
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ＠  Ａ：Ｂ（７５：２５ｖ／ｖ）；流速＝５０ｍＬ／分；３５℃；１００ｂａｒ
２１５ｎｍのＵＶ吸収による検出
注入量：１ｍＬ
【００９７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０ｍｍｘ２０ｍｍ  ＩＤ；１０ミクロン）
Ａ＝ヘプタンおよびＢ＝ＥｔＯＨ
Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ＠  Ａ：Ｂ（７０：３０ｖ／ｖ）；常温。
２１５ｎｍのＵＶ吸収による検出
ＩＤ＝内径
【００９８】
記載例１
１，４−ジヒドロキシ−６−メチル−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化５】
2010510282.tif 000007
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のジメチルフタル酸メチル（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、１９６ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。コハク酸ジエチル（１５．９ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した（最大内部温度４℃）。室温に加温した。４時間後、１Ｍ  ＨＣｌ（約５００ｍｌ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、全ての合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、橙色油を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン（２：９８）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（３．０３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５１。
【００９９】
記載例２
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化６】
2010510282.tif 000008
１−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ、１４４．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル＊（１１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１８０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。アルゴン雰囲気下で一晩還流した。得られた混合物を冷却し、濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンで処理し、５％水酸化カリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋３８９。
【０１００】
＊１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸塩は、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示された方法にしたがって調製されうる。
【０１０１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様の方法で調製した。
【表２】
2010510282.tif 000009
【０１０２】
記載例６
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化７】
2010510282.tif 000010
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、エタノール（７０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、３分の１の容量に濃縮した。これを塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、黄色固体として標記化合物を得た（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７４、［ＭＨ］＋３３３。
【０１０３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様の方法で調製した。
【表３】
2010510282.tif 000011
【０１０４】
記載例１０
４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化８】
2010510282.tif 000012
塩化チオニル（２０．５ｍｌ、２８１．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍｌ）中溶液に滴下し、６５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、黄色固体を得た。クロロホルムと共沸し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（８．７４ｇ、収率１０３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋３１５。
【０１０５】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンと同様の方法で調製した。
【表４】
2010510282.tif 000013
【０１０６】
記載例１３
［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］プロパン二酸ジメチル
【化９】
2010510282.tif 000014
水素化ナトリウム（油中６０％、８．７３ｇ、２．２当量）を４０−６０石油エーテル（ｘ２）で洗浄し、次いで、ＤＭＳＯ（２２５ｍｌ）を、次いで、マロン酸ジメチル（２５ｍｌ、２．２当量）を少量ずつ加えた。添加後、混合物を３０分間１００℃に加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。翌日、５−クロロ−２−ニトロアニソール（１８．６１ｇ、１当量）を加え、溶液を１００℃（内部）に加熱した。３時間後、さらなるマロン酸ナトリウム（０．６当量）｛ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中のマロン酸ジメチル（６．８ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２．３８ｇ）｝を、さらに、さらなる５−クロロ−２−ニトロアニソール（２．７１ｇ）およびさらなるマロン酸ジメチル（４ｍｌ）を加えた。１７時間加熱した後、溶液を冷却し；酢酸（１８ｍｌ）を加え、次いで、水（７００ｍｌ）に少量ずつ注いだ。ジエチルエーテル／石油エーテル４０−６０（１：１、４ｘ１４０ｍｌ）で、次いで、ＤＣＭ／シクロヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を合し、過剰のマロン酸ジメチルを真空中で蒸留除去し、暗赤色油を得た（約３０ｇ）。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に付して精製し、油（約２０．４ｇ）を得、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３、次いで、ＤＣＭ）に付して２回抽出し、黄色固体として標記化合物を得た（１１．５６ｇ）。
【０１０７】
記載例１４
［４−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸エチル
【化１０】
2010510282.tif 000015
［３−（メチルオキシ）−４−ニトロフェニル］プロパン二酸ジメチル（１９．６５ｇ）および炭素担体１０％Ｐｄ（１．３ｇ）を、ＥｔＯＨ、酢酸およびＣＨＣｌ３の混合液（４００ｍｌ）中で水素下にて攪拌した。数時間後、濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を加え、混合物を水素下で一晩攪拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）を、次いで、水（６０ｍｌ）中のＮａＯＨ（６．３ｇ）を加え、暗色溶液を得た（溶媒をＮ２で脱気した）。室温で２日間静置し、次いで、さらなるＥｔＯＨで希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。２時間加熱還流し、次いで、真空中で蒸発乾固し、水（３５０ｍｌ）を加え、ＣＨＣｌ３（ｘ３）で抽出した。有機層を真空中で蒸発乾固し、週末にわたって室温で水性ＮａＯＨにて処理し、再度蒸発乾固し、再度蒸発乾固する前に、水性ＨＣｌを加え、９０℃で７５分間加熱した。酸の単離を立証することは困難であったので、エチルエステルを形成した：全ての水性画分を合し、蒸発乾固し、次いで、トルエン（４０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）の混合液中でトルエンスルホン酸（触媒）と懸濁し、付属のディーン・スタークヘッドと７時間加熱還流した。冷却し、真空中で蒸発させ、水を加え、次いで、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。ＣＨＣｌ３で抽出し、真空中で蒸発させ、黒色油を得た（６．９ｇ）。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に付して精製し、褐色油を得た（３．７８ｇ）。ＣＨＣｌ３中でジオキサン中ＨＣｌにて処理し、蒸発乾固し、ＨＣｌ塩として標記化合物を得た（４．２１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１５、［Ｍ＋］２０９。
【０１０８】
記載例１５
［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン二酸エチル  フェニルメチル
【化１１】
2010510282.tif 000016
水素化ナトリウム（３８２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、マロン酸ベンジルエチル（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中氷浴冷却溶液に少量ずつ加え、１０分間攪拌した。室温で、５−フルオロ−２−ニトロベンゼン三フッ化物（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｏｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で攪拌した。１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、合した有機層を黄色油に蒸発した。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１．２３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５３、［ＭＨ］−４１０。
【０１０９】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン二酸エチル  フェニルメチルと同様の方法で調製した。
【表５】
2010510282.tif 000017
【０１１０】
記載例１７
［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
【化１２】
2010510282.tif 000018
エタノール（３０ｍｌ）で溶解した［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン二酸エチル  フェニルメチル（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（３．１６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）で処理し、炭素担体１０％パラジウムペースト（２００ｍｇ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、濾過した。蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（４９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７０、［ＭＨ］＋２４８。
【０１１１】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表６】
2010510282.tif 000019
【０１１２】
記載例１９
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチル
【化１３】
2010510282.tif 000020
酢酸（２ｍｌ）で溶解した４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（４−アミノ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（２４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、橙色油を得、メタノールでトリチュレートし、白色固体として標記化合物を得た（２６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１３、［ＭＨ］＋４９０。
【０１１３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。これらの化合物のいくつかは、ＤＭＡＰおよび粉末モレキュラーシーブ（４Ａ）の存在下で調製され、反応を終了させ、次いで、イソプロパノールから再結晶で精製した（＊で示される）。
【表７】
2010510282.tif 000021
【０１１４】
記載例２４
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−６−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化１４】
2010510282.tif 000022
マイクロ波バイアルにおいて、１，４−ビス（エチルオキシ）−６−メチル−２，３−ナフタレンジカルボン酸（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）酢酸エチル（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および４Å粉末モレキュラーシーブ（１２０ｍｇ）をＮ−メチルピロリジン（１ｍｌ）で懸濁し、密封し、１５０℃でマイクロ波にて３０分間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、２Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー精製（１０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）を行い、灰白色固体として標記化合物を得た（１０５ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８８、［ＭＨ］＋４６２。
【０１１５】
実施例１
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸
【化１５】
2010510282.tif 000023
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチル（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２ｍｌ）および２Ｎ塩酸（２ｍｌ）で懸濁し、終了するまで加熱した（５０−１１０℃、７０時間）。冷却し、水を加えた。形成した白色沈渣を濾過し、水で洗浄し、回収し、一晩真空オーブン中で乾燥した（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１、［ＭＨ］＋４６２。
【０１１６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。最終化合物のいくつかは、ＭＤＡＰ精製を必要とした（＊で示される）。水を加えて沈殿が形成しなかった場合、酢酸エチル抽出を達成し、最終生成物を回収した（＊で示される）。
【表８】
2010510282.tif 000024
【０１１７】
記載例２５
｛４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［Ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチル
【化１６】
2010510282.tif 000025
｛４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）で懸濁し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）を溶液に加えた。氷浴中で０℃に冷却し、２分にわたって水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。アルゴン下０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１Ｍ塩化アンモニウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を蒸発させ、標記化合物を得た（２１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７０、［ＭＨ］＋４９２。
【０１１８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。いくつかの化合物を、反応を促進するためにエタノールの存在下で調製した（＊で示される）。
【表９】
2010510282.tif 000026
【０１１９】
記載例２８
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化１７】
2010510282.tif 000027
｛４−［１−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−メチルフェニル｝酢酸エチル（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．１０ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で抽出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して直接精製した。ＭＤＡＰ精製に付し、白色固体として標記化合物を得た（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０５、［ＭＨ］＋４７６。
【０１２０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１０】
2010510282.tif 000028
【０１２１】
実施例６
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化１８】
2010510282.tif 000029
｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）で溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で処理した。２時間加熱還流し、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６１、［ＭＨ］＋４４８。
【０１２２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛３−メチル−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表１１】
2010510282.tif 000030
【０１２３】
記載例３１
１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１９】
2010510282.tif 000031
ブロモエタン（０．３５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を２ｘ酢酸エチルと水の間に分配した。合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。橙色油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−１０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（０．６６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３、［ＭＨ］−３３１。
【０１２４】
以下の化合物を、適当なアルキル化剤、ヨウ化メチルおよび２−ブロモプロパンを用いて、１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様の方法で調製した。
【表１２】
2010510282.tif 000032
【０１２５】
記載例３４
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化２０】
2010510282.tif 000033
臭化ベンジル（１．３２ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．４５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を２ｘ酢酸エチルとブラインの間に分配した。合した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。透明油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−４０％）で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋４２３。
【０１２６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様の方法で調製した。
【表１３】
2010510282.tif 000034
【０１２７】
記載例３７
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化２１】
2010510282.tif 000035
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、および２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これを、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６、［ＭＨ］−３６５。
【０１２８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様の方法で調製した。
【表１４】
2010510282.tif 000036
【０１２９】
記載例４０
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化２２】
2010510282.tif 000037
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）酢酸エチル（２．４９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中で１８時間１２０℃に加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、褐色油を得た。これを、ヘキサン中酢酸エチル（０−３０％）で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、桃色固体として標記化合物を得た（２．６３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５、［ＭＨ］＋５１０。
【０１３０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１５】
2010510282.tif 000038
【０１３１】
実施例９
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【化２３】
2010510282.tif 000039
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．１０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ水性塩酸の１：１混合液（８ｍｌ）中で１時間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。水を加えると、得られた黄色固体を、濾過により回収し、水で洗浄した。これを、ＭＤＡＰに付して精製し、所望の生成物を得た（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４６、［ＭＨ］＋４８２。
【０１３２】
記載例４３
（４−｛４−ヒドロキシ−９−［１−メチルエトキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化２４】
2010510282.tif 000040
炭素担体１０％パラジウム（０．３６５ｇ）をエタノール（５００ｍｌ）で懸濁し、これに（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（３．６５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。これを、一面アルゴン下でセライト層に通して濾過し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、橙色固体を得た（３．０５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２、［ＭＨ］＋４３４。
【０１３３】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−ヒドロキシ−９−［１−メチルエトキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１６】
2010510282.tif 000041
【０１３４】
記載例４６
（４−｛４−［（−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化２５】
2010510282.tif 000042
（４−｛４−ヒドロキシ−９−［１−メチルエトキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．３０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１９１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１９２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間８０℃に加熱した。１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１９２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに４時間加熱し続けた。冷却混合物を、２ｘ酢酸エチルとブラインの間に分配し、合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色油になるまで蒸発させた。これを、ヘキサン中酢酸エチル（０−３０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．２２５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０７、［ＭＨ］＋４９０。
【０１３５】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−［（−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表１７−１】
2010510282.tif 000043
【表１７−２】
2010510282.tif 000044
【０１３６】
実施例１０
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【化２６】
2010510282.tif 000045
（４−｛４−［（−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．２２５ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ水性塩酸の１：１混合液（１０ｍｌ）中で２時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を加えて、得られた黄色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、０．２０ｇの粗生成物を得た。０．１０ｇを、マスディレクティッド自動調製に付して精製し、標記化合物を得た（０．０７６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７３、［ＭＨ］＋４６２。
【０１３７】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸と同様の方法で調製した。
【表１８−１】
2010510282.tif 000046
【表１８−２】
2010510282.tif 000047
【０１３８】
記載例５４
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化２７】
2010510282.tif 000048
０℃に冷却した｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸（０．１６０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、次いで、水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これを、酢酸エチルで２回抽出した。水相を２Ｎ塩酸で酸性化し、次いで、酢酸エチルで２回再抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．１６８ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６、［ＭＨ］＋４５０。
【０１３９】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表１９−１】
2010510282.tif 000049
【表１９−２】
2010510282.tif 000050
【０１４０】
記載例５９
（４−｛１−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルおよび（４−｛１−ヒドロキシ−９−（メチルオキシ）−４−［（１−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化２８】
2010510282.tif 000051
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．４１９ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。混合物を、水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、蒸発させた。これを、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．４１４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５９、［ＭＨ］＋４６４。
【０１４１】
記載例６０
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［９−（ブチルオキシ）−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化２９】
2010510282.tif 000052
０℃に冷却した｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸（０．１６８ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．０８９ｍｌ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離した。
【０１４２】
実施例１６
｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
（０．０２４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２、［ＭＨ］＋４３４。
【化３０】
2010510282.tif 000053
【０１４３】
実施例１７
｛４−［９−（ブチルオキシ）−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
（０．０４２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５４、［ＭＨ］＋４３４
【化３１】
2010510282.tif 000054
【０１４４】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４−（ブチルオキシ）−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸および｛４−［９−（ブチルオキシ）−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表２０】
2010510282.tif 000055
【０１４５】
記載例６１
（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸−（４−｛９−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【化３２】
2010510282.tif 000056
０℃に冷却したエチル（４−｛１−ヒドロキシ−９−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸および（４−｛１−ヒドロキシ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．１１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．０５９ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。荒色が淡黄色に変わるまで０℃で攪拌した。これを蒸発させた。次いで、２つの位置異性体の粗反応混合物を次の反応にて用いた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５，［ＭＨ］＋４４８。
【０１４６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸−（４−｛９−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸と同様の方法で調製した。
【表２１】
2010510282.tif 000057
【０１４７】
記載例６３
（＋−）（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化３３】
2010510282.tif 000058
０℃に冷却した（４−｛１−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルおよび（４−｛１−ヒドロキシ−９−（メチルオキシ）−４−［（１−メチルプロピル）オキシ］−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．４２１ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．２１７ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。粗混合物を、ヘキサン中酢酸エチル（０−３０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて精製した。次いで、異性体を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離した（１の位置異性体のみ単離したが、２つのエナンチオマーを分離した）。
【０１４８】
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル-エナンチオマー１
（０．０１８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０７、［ＭＨ］＋４４８。
【化３４】
2010510282.tif 000059
【０１４９】
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル−エナンチオマー２
（０．０１８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．０７、［ＭＨ］＋４４８。
【化３５】
2010510282.tif 000060
【０１５０】
記載例６４
（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルおよび（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化３６】
2010510282.tif 000061
（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸および（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸（０．０９８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に、３滴の濃硫酸を加えた。これを、３０分間１００℃に加熱した。反応物を、８８０アンモニアで塩基性化し、次いで、蒸発させた。混合物を、疎水性フリットを用いてジクロロメタンおよび水の間に２回分配した。有機抽出液を蒸発除去した。異性体を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分離した。
【０１５１】
（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１８  ［ＭＨ］＋４７６。
【化３７】
2010510282.tif 000062
【０１５２】
（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
（０．０３９ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１９、［ＭＨ］＋４７６。
【化３８】
2010510282.tif 000063
【０１５３】
以下の化合物を、エタノールの代わりにメタノールを用いることを除き、適当な出発物質を用いて（４−｛９−［１−メチルエトキシ］−４−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルおよび（４−｛４−［１−メチルエトキシ］−９−［（２−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様の方法で調製した。
【表２２】
2010510282.tif 000064
【０１５４】
実施例２０
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸
【化３９】
2010510282.tif 000065
（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．０１８ｇ，  ０．０４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えた。これを、１時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、混合物を２Ｎ水性塩酸で酸性化した。得られた固体を、濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（０．０１６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５１、［ＭＨ］＋４２０。
【０１５５】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４−（メチルオキシ）−９−［（１−メチルプロピル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸と同様の方法で調製した。実施例２４を、エタノールの代わりに溶媒としてメタノールを用いて調製した。
【表２３】
2010510282.tif 000066
【０１５６】
生物学的データ
組換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究が行われた。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ  ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中の単層培養物として増殖し、１０％ウシ胎仔血清および０．４ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭインドメタシンによる実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１ｍｌ当たり１×１０６細胞でアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ  ＩＢＭＸ）にて再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を、５０ｕｌアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に加え、３７℃で４分間培養した後、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を止めた。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて決定した。該アッセイにおいて、細胞溶解物のプロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の抑制能を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物についてのデータを、１０ｎＭ最大濃度の標準アンタゴニストＰＧＥ２に対する反応の％として表した。各化合物について、最大反応およびその最大反応の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性を、ＰＧＥ２に対する最大反応に相対的に表した。明記しない限り、試薬は、Ｓｉｇｍａ社から商業的に購入されたものである。
【０１５７】
本発明の実施例は、上記のアッセイにて試験され、６．４以上のｐＥＣ５０値および３０％以上の内活性を示した。
【国際調査報告】
2010510282.tif 000067
2010510282.tif 000068
2010510282.tif 000069
2010510282.tif 000070
2010510282.tif 000071