(57)【要約】  本発明は、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶形、その製造方法、医薬品を調製するための該結晶形の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶形。
【請求項２】
ＣｕＫα１照射よる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、18.62°、19.27°及び20.35°２θ（±0.05°２θ）にピークを有する、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶形Ｉ。
【請求項３】
ＣｕＫα１照射よる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに9.83°、18.96°及び20.18°２θ（±0.05°２θ）にピークを有する、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項４】
少なくとも50％が請求項１、２又は３記載の結晶形で存在する、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン。
【請求項５】
請求項１、２又は３記載の結晶形を含む医薬組成物。
【請求項６】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴの抑制により影響を受ける可能性のある疾病又は症状を治療又は予防するのに適した医薬組成物を調製するための、請求項１、２又は３記載の結晶形の使用。
【請求項７】
代謝障害の治療又は予防、とりわけ、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、過インシュリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因による異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症からなる群から選択される代謝障害の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項１、２又は３記載の結晶形の使用。
【請求項８】
ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２を抑制する目的の医薬組成物を調製するための、請求項１、２又は３記載の結晶形の使用。
【請求項９】
膵臓ベータ細胞の変性の予防並びに／或いは膵臓ベータ細胞の機能の向上及び／又は回復を目的とする医薬組成物を調製するための、請求項１、２又は３記載の結晶形の使用。
【請求項１０】
患者の肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾病又は症状の予防、進行速度の緩和、遅延、治療を目的とする医薬組成物を調製するための、請求項１、２又は３記載の結晶形の使用。
【請求項１１】
請求項１、２又は３記載の結晶形の製造方法であって、
（ａ）溶媒又は溶媒混合物に4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを溶解させて溶液を形成し、
（ｂ）前記溶液を保存し、溶液から請求項１、２又は３記載の結晶形を析出させて懸濁液とし、
（ｃ）前記析出物を前記懸濁液から単離させ、
（ｄ）前記析出物を乾燥させて、余分な前記溶媒又は溶媒混合物を取り除く工程を有する製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの結晶形、その製造方法ならびに医薬品を調製するためのその使用に関する。
（発明の背景）
化合物4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（以下、「化合物Ａ」と呼ぶ）は、国際特許出願ＷＯ2005/092877に記載されており、式Ａの化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2010507629.tif 000002
【０００３】
前記出願に記載の化合物はナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、とりわけＳＧＬＴ２に対して有用な阻害効果を有する。前記出願に記載の化合物Ａの製造方法では、結晶性化合物は得られない。
医薬的に有効な成分が市場で医薬品として承認されるには、当然のことながら、特定の医薬的作用がその成分により実現されることが基本的な前提である。しかしながら、医薬的有効成分には、満たさなければならない更なる様々な条件がある。これらの条件とは、有効成分自体の性状に関連した様々なパラメータが基礎となる。限定するものではないが、パラメータの例としては、有効成分の様々な環境条件下での安定性、医薬製剤を製造する過程での安定性、最終的な医薬組成物中の安定性が挙げられる。医薬組成物の調製に使用される医薬有効成分はできるだけ純粋であるべきだが、様々な環境条件下での長期的保存安定性が保証されなければならない。実際の有効成分に加えて、例えば、その分解生成物が含まれる医薬組成物が使われないようにすることは不可欠である。このような場合、医薬品中の有効成分の含有量が規定値よりも少なくなる可能性がある。
医薬成分が製剤中に均一に分布していることは重要な要件であり、特に医薬成分を低用量で投与しなければならないときはなおさらである。均一な分布を確実にするには、有効成分の粒径を例えば粉砕などによって好適なレベルまで小さくすることができる。粉砕（又は微粉化）といった工程では厳しい条件が要求されるが、この工程の副作用で医薬的に有効な成分が分解してしまうようなことはできる限り避けなければならない。そのため、粉砕工程を通して有効成分が極めて安定していることが重要である。有効成分が粉砕工程中も十分に安定していれば、常に規定量の有効成分を含有する均一な医薬製剤の製造は再現可能に行うことができる。
【０００４】
所望の医薬製剤を調製するための粉砕工程中に起こりうる別の問題点は、粉砕工程に起因するエネルギーの負荷と結晶表面への応力である。その結果、状況によっては同質異像変化、非晶質化、結晶格子の変化につながることがある。有効成分は常に同じ結晶形を有していることが医薬製剤の製薬品質として要求されるため、この観点から結晶性有効成分の安定性と特性は同じように厳しい条件が課せられる。
また、医薬組成物において、医薬有効成分の安定性は個々の医薬品の貯蔵寿命を決定づけるうえでも重要である。貯蔵寿命とは、いかなる危険性もなく医薬品の投与が可能な期間である。そのため、様々な貯蔵条件下で医薬組成物中の医薬成分の安定性が高いということは、患者にとっても製造者にとって更に有利な点である。
医薬有効成分は水分を吸収すると、取り込んだ水分によって質量が増えてしまうので、その含有量が減ることになる。水分を吸収しやすい傾向がある医薬組成物は、例えば好適な乾燥剤を添加するか、水分から遮蔽された環境の中で医薬品を保存するなどして、保存中水分から守らなければならない。そこで、医薬有効成分は吸湿性がわずかしないものが好ましい。
さらに、明確な結晶形にできると、再結晶により医薬成分の精製が可能である。
前記に示した必要条件はさておき、物理的及び化学的安定性の向上が可能な医薬組成物は固体の状態に変化させておくことが、同じ医薬品であっても安定性に劣る形態に比べてはるかに有用であることに留意すべきである。
そこで、本発明の目的は、前記のごとく医薬有効成分に課される重要な条件を満たす、化合物Ａの新規で安定した結晶形を提供することである。
【０００５】
（発明の目的）
本発明の第１の態様は、化合物Ａの特定の結晶形に関する。
本発明の第２の態様は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて２θで18.62°、19.27°及び20.35°にピークを有する、化合物Ａの結晶形Ｉに関する（±0.05°２θ、粉末Ｘ線回折パターンをＣｕＫα１照射により行う）。
本発明の別の態様は、前記有効成分の少なくとも50％が本願明細書前記及び後記で規定の結晶形で存在している化合物Ａに関する。
化合物Ａの医薬的有効性を鑑みて、本発明の第３の態様は、本願明細書前記及び後記で規定の結晶形を有する医薬組成物又は医薬品に関する。
本発明の更なる態様は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、とりわけＳＧＬＴ２を阻害することにより影響を受ける可能性のある疾病又は症状を治療又は予防するのに適した医薬組成物を調製するための、本願明細書前記及び後記で規定の結晶形の使用に関する。
更なる本発明の態様は、代謝障害の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本願明細書前記及び後記で規定の結晶形の使用に関する。
また、本発明の更なる態様はナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ２阻害用の医薬組成物を調製するための、本願明細書前記及び後記で規定の結晶形の使用に関する。
また、本発明の更なる態様は、膵臓ベータ細胞の変性の防止、及び/又は、膵臓ベータ細胞の機能の改善及び/又は回復を目的とした医薬組成物を調製するための、本願明細書前記又は後記で規定の結晶形の使用に関する。
【０００６】
更なる本発明の態様は、患者の肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾病又は症状の予防、進行速度の緩和、遅延、治療用医薬組成物を調製するための、本願明細書前記及び後記で規定の結晶形の使用に関する。
また、別の本発明の態様は本願明細書前記及び後記で定義する結晶形Ｉの製造方法であって、該製造方法は下記の工程を有する。
（ａ）溶媒又は溶媒混合物に化合物Ａを溶解させて、好ましくは飽和溶液又はほぼ飽和した溶液又は過飽和溶液を形成し、
（ｂ）好ましくは前記溶液を冷却しながら保存し、溶液から該結晶形を析出させて懸濁液とし、
（ｃ）前記析出物を懸濁液から単離させ、
（ｄ）前記析出物を乾燥させて、余分な前記溶媒又は溶媒混合物を取り除く。
本発明の更なる態様は、以下の発明の詳細な説明及び実施例により当業者には明らかである。
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、化合物Ａには本願明細書で記した重要な条件を満たす結晶形が存在することがわかった。したがって、本発明は化合物Ａの結晶形に関するものである。
このような結晶形は、特性粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンにより同定できる。
結晶形Ｉは、18.62°、19.27°及び20.35°２θ（±0.05°２θ、粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα１照射により行う）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。
とりわけ、前記粉末Ｘ線回折パターンは、9.83°、18.62°、18.96°、19.27°、20.18°及び20.35°２θ（±0.05°２θ、粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα１照射により行う）にピークを有する。
より詳細には、結晶形Ｉは、ＣｕＫα１照射による粉末Ｘ線回折パターンであって、角度２θ（±0.05°２θ）において表１に示すようなピークを有する回折パターンに特徴づけられる。
【０００７】
【表１】
2010507629.tif 000003
【０００８】
さらに詳細には、結晶形Ｉは、ＣｕＫα１照射による粉末Ｘ線回折パターンであって、角度２θ（±0.05°２θ）に図１に示すようなピークを有する回折パターンに特徴づけられる。
さらに化合物Ａの結晶形Ｉは、融点が約128±3℃（DSCによる測定、開始温度として評価、加熱速度は10K／分）であることを特徴とする。得られたＤＳＣ曲線を図２に示す。
本発明の範囲では、粉末Ｘ線回折パターンは、位置敏感検出器（ＯＥＤ）及びＸ線源として陽極Ｃｕを設けたトランスミッションモードのSTOE-STADIP回折計を使って記録する（ＣｕＫα１照射、λ＝1,54060Å、40kV、40mA）。上記表１において「２θ（°）」の値は回折角の角度を示し、「ｄ（Å）」は格子面間の規定の距離をÅで示す。図１に示す強度はcps（カウント／秒）単位で示す。
実験誤差を見込み、上記２θ値は±0.05°２θの精度とみなす。即ち、化合物Ａのある結晶サンプルが本発明による結晶形Ｉであるかどうかを判断する場合、該サンプルで実験的に観察される２θ値が、前記特性値の±0.05°２θの範囲であれば前記の特性値と同一であるとみなされる。
融点は、DSC821（メトラー・トレド社）を用いた示差走査熱量測定（DSC）により求める。
また、もうひとつの本発明の態様は、本願明細書前記及び後記で定義されているような化合物Ａの結晶形Ｉの製造方法であって、該製造方法は下記の工程を有する。
（ａ）溶媒又は溶媒混合物に化合物Ａを溶解させて、好ましくは飽和溶液又はほぼ飽和した溶液又は過飽和溶液を形成し、
（ｂ）前記溶液を保存して、溶液から結晶形Ｉを析出させて懸濁液とし、
（ｃ）前記析出物を懸濁液から取り除き、
（ｄ）前記析出物を乾燥させて、余分な前記溶媒又は溶媒混合物を取り除く。
【０００９】
「飽和」又は「ほぼ飽和」という用語は、工程（ａ）で使用される化合物Ａの出発物質に関するものである。例えば、化合物Ａの出発物質に関して飽和又はほぼ飽和している溶液は、その結晶形については過飽和することがある。
好適な溶媒としては、Ｃ1-4アルカノール類、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル及びこれら溶媒の２種以上の混合物からなる群から好ましくは選択される。
より好適な溶媒は、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、水及びこれら溶媒の２種以上の混合物からなる群から選択される。
なかでも特に好適な溶媒は、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン及び水／エタノール混合物からなる群から選択される。
好ましくは、工程（ａ）は、室温（およそ20℃）又は使用する溶媒又は溶媒混合物の沸点あたりの温度まで昇温させて行うとよい。
工程（ｂ）では析出物を得るのに十分な時間にわたり溶液を保存する。工程（ｂ）での溶液の温度は工程（ａ）の温度と同等か低い。保存の間、化合物Ａを含む溶液の温度を下げることが好ましく、20〜０℃の範囲、又はさらに低い温度に下げることがより好ましい。工程（ｂ）は攪拌しながら行うことも、攪拌せずに行うこともできる。この分野の当業者には周知のとおり、得られる結晶の大きさ、形状及び質は工程（ｂ）の時間及び温度差によって調整することができる。さらに、結晶化は当該分野で公知の方法により行うことができ、例えば、反応容器の接触面をガラス棒等で引っ掻いたり擦ったりするといった機械的手段により結晶化させることができる。任意であるが、飽和又は過飽和溶液に種晶を接種してもよい。
工程（ｃ）では、例えば、濾過、吸引濾過、傾瀉又は遠心分離等の公知の方法で、析出物から溶媒又は溶媒混合物を取り除くことができる。
【００１０】
工程（ｄ）では、当該分野の当業者に公知の方法で析出物から余分な溶媒又は混合溶媒分を取り除くもので、例えば、溶媒の分圧を好ましくは真空に下げること、及び／又は、約20℃よりも高く、好ましくは80℃より低い温度範囲に、さらに好ましくは50℃より低い温度に加熱して取り除く。
化合物Ａは、国際特許出願ＷＯ2005/092877に具体的に、及び／又は、概括的に記載されている方法で合成することができる。さらに、化合物Ａの生物学的特性については、国際出願ＷＯ2005/092877に記載されているようにして調べることができる。該国際出願はその全体を引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
本発明の結晶形は、実質的に純粋な状態で、即ち、化合物Ａの他の結晶形を必然的に含まない状態で医薬有効成分として好適に使用される。しかしながら、本発明は、別の結晶形１種以上と一緒になった結晶形も含むものである。医薬有効成分物質が結晶形混合物である場合、本願明細書記載の結晶形Ｉを少なくとも50％含む物質であることが好ましい。
本発明の結晶形は、ＳＧＬＴ作用を抑制することができることから、ＳＧＬＴ作用、とりわけＳＧＬＴ−２作用を抑制することにより影響を受ける可能性がある症状又は疾病の治療及び／又は予防的治療を目的とした医薬組成物を調製するのに適している。そのため、とりわけ代謝障害といった疾病、或いは１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経病、糖尿病による足の壊疽、大血管障害等）、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖症、過インシュリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因による異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症などの症状の予防又は治療用医薬組成物を調製するために、結晶形Ｉは特に適している。また、ベータ細胞の変性、例えば、膵臓ベータ細胞の自死（アポトーシス）又は壊死を防ぐための医薬組成物を調製するのにも前記結晶形は好適である。また、膵臓細胞の機能の向上又は回復、膵臓ベータ細胞の数や大きさを向上させるための医薬組成物を調製するのにも前記結晶形は好適である。また、本発明の結晶形は、利尿薬又は抗高血圧症薬として有用であり、急性腎不全の予防及び治療に好適な医薬組成物を調製するのにも用いることができる。
【００１１】
本発明の結晶形の投与により、肝脂肪が異常に蓄積することを抑制又は阻止することができる。そのため、本発明の別の態様は、肝脂肪の異常な蓄積に起因する患者の疾病又は症状の予防方法、進行を遅らせる方法又は治療方法を提供するもので、本発明の医薬組成物を投与することを特徴とする。肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾病又は症状としては、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（NAFL）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝又は中毒性脂肪肝からなる群から選択される。
本発明の結晶形は、糖尿病、なかでも１型糖尿病、２型糖尿病及び／又は糖尿病合併症の予防用又は治療用医薬組成物を調製するのに特に適している。
さらに、本発明の結晶形は、過体重、肥満（クラスＩ、クラスII及び／又はクラスIIIの肥満をはじめとする）、内蔵肥満及び／又は腹部肥満の予防又は治療にとりわけ適している。
対応の治療又は予防効果を得るのに必要とされる用量は、通常、患者や疾病又は症状の性質や重篤度、投与方法及び投与回数に依るが、患者の医師が決定する。好適なのは、１〜100mg、好ましくは１〜30mgの用量を静脈経路で、また、１〜1000mg、好ましくは１〜100mgの用量を経口で、どちらも１日１〜４回投与することが好ましい。このためには、本発明の医薬組成物に前記結晶形を従来からの不活性担体及び／又は希釈剤１種以上と一緒に含むことが好ましい。このような医薬組成物を、素錠もしくはコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液又は座剤などの従来からの薬剤として製剤化することができる。
以下の合成例は、化合物Ａ及びその結晶形Ｉの調製方法を説明することを意図する。実施可能な方法を一例として記載しているに過ぎず、以下の内容に本発明を限定するものではない。以下、「周囲温度」という用語はおよそ20℃を示す。
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
【００１２】
【化２】
2010507629.tif 000004
【００１３】
(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
2-メチル-5-ニトロ-安息香酸（50g）を含むジクロロメタン（330mL）に、塩化オキサリル（25.5mL）を加え、さらにジメチルホルムアミド（0.5mL）を添加する。反応混合物を周囲温度で14時間攪拌した後、ロータリーエバポレータで濾過を行いすべての揮発性成分から分離させる。残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解させ、得られた溶液を-5℃に冷却してアニソール（31mL）を添加する。その後、温度を５℃未満に保つように三塩化アルミニウム（37.5g）を少しずつ加える。この溶液を１〜５℃でさらに１時間攪拌し、粉砕した氷に投入する。有機相を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて、塩酸水溶液（1mol/L）、水酸化ナトリウム水溶液（１mol/L）で二度、塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を取り除き残渣をエタノールから再結晶させる。
収量：65.8g（理論値の88％）、質量スペクトル（ESI+): m/z = 272 [M+H]+
実施例II
【００１４】
【化３】
2010507629.tif 000005
【００１５】
4-アミノ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン
(2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン（5.8g）及び10％Pd−カーボン（1.0g)を含む酢酸エチル（200mL）を、周囲温度で水素雰囲気下（７bar）4.5時間振とうする。得られた溶液を濾過によりパラジウム触媒から分離させ、濾液を真空下で濃縮して標記の化合物の混合物、(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン及び(5-アミノ-2-メチル-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノールを得る。この化合物の混合物を、アセトニトリル（12mL）及びジクロロメタン（８mL）の混合物に溶解させ、得られた溶液を氷浴で冷却する。トリエチルシラン（20mL）を添加した後、三フッ化硼素ジエチルエーテラート（16mL）をゆっくり加える。溶液を５℃で0.5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（2mol/L）を加えて反応を終了させる。有機相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）後、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル 9:1→2:1）。
収量：4.0g（理論値の82％）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 228 [M+H]+
実施例III
【００１６】
【化４】
2010507629.tif 000006
【００１７】
4-ヨード-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン
4-アミノ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン（18.3g）を懸濁させた水（70mL）と濃塩酸（20mL）との懸濁液を冷却(０〜-５℃）して攪拌したものに、亜硝酸ナトリウム（5.8g）を水（20mL）に溶解させた溶液を添加する。均一になるまで懸濁液を攪拌し、ヨウ化カリウム（14g）を水（20mL）に溶解させた溶液を添加する。冷却用の氷浴を取りはずし、溶液を40℃で１時間攪拌して、さらに70℃で1.5時間攪拌する。周囲温度に冷却した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を集めて乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル 19.1）。
収量：18.1g（理論値の66％）
質量スペクトル (EI): m/z = 338 [M]+
実施例IV
【００１８】
【化５】
2010507629.tif 000007
【００１９】
4-(5-ヨード-2-メチル-ベンジル)-フェノール
4-ヨード-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン（12.5g）を含むジクロロメタン（70mL）の氷冷した溶液に、三臭化ホウ素含有ジクロロメタン溶液（１mol／L、40mL）を添加する。得られた溶液を氷浴で１時間攪拌し、周囲温度で一晩攪拌する。その後、溶液を氷浴で冷却して、炭酸カリウム飽和水溶液を滴下する。周囲温度にて、塩酸水溶液（１mol／L）を用いて混合物をｐＨ１に調整する。有機相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して粗生成物を得る。
収量：12.0g（理論値の100％）
実施例Ｖ
【００２０】
【化６】
2010507629.tif 000008
【００２１】
[4-(5-ヨード-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シラン
4-(5-ヨード-2-メチル-ベンジル)-フェノール（12.0g）とイミダゾール（3.2g）とを含むジメチルホルムアミド（40mL）の氷冷した溶液に、t-ブチルジメチル-クロロシラン（6.1g）を添加する。氷浴をはずし、溶液を周囲温度で一晩攪拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１mol／L）で２度洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル 1:0→20:1）。
収量：9.6g（理論値の59％）
質量スペクトル (ESI): m/z = 439 [M+H]+
実施例VI
【００２２】
【化７】
2010507629.tif 000009
【００２３】
2-(4-ヒドロキシベンジル)-4-(1-メトキシ-β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-ベンゼン
[4-(5-ヨード-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-t-ブチル-ジメチル-シラン（4.3g）を含む無水テトラヒドロフラン（50mL）溶液を、アルゴン雰囲気下-80℃に冷却する。ブチルリチウム（1.6mol／L、ヘキサン（7.0mL）に含有）を滴下し、得られた溶液を-78℃で45分間攪拌する。その後、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン（6.0g）を含むテトラヒドロフラン（30mL）の-80℃に冷却した溶液を、カニューレで添加する。得られた溶液を-78℃で３時間攪拌した後、酢酸を水に含めたもの（酢酸濃度１％、100mL）で冷やす。有機層を分取し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせて塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮を行う。残渣をメタノール（30mL）にとりこみ、メタンスルホン酸（20μL）で処理する。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌する。トリエチルアミン（２mL）を加えて、減圧下で濃縮する。酢酸エチルを加え、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濃縮を行い粗生成物を得る。
収量：3.4g（理論値の89％）
質量スペクトル (ESI-):  m/z = 389 [M-H]-
実施例VII
【００２４】
【化８】
2010507629.tif 000010
【００２５】
2-(4-アセトキシベンジル)-1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン
2-(4-ヒドロキシベンジル)-4-(1-メトキシ-β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-ベンジル（3.4g）及びトリエチルシラン（2.9mL）を、アセトニトリル（100mL）とジクロロメタン（40mL）との混合物中に含む溶液を-20℃に冷却する。三フッ化硼素ジエチルエーテラート（1.7mL）を滴下し、溶液を放置して０℃まで昇温させる。30分間攪拌した後、水酸化カリウム水溶液（４mol／L、９mL）を加え、得られた溶液を周囲温度で15分間攪拌する。塩酸（１mol／L）を添加して溶液をｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせて塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮を行う。残渣をジクロロメタン（50mL）及びピリジン（５mL）に溶解させ、無水酢酸（５mL）と4-ジメチルアミノピリジン（0.1g）とを順次添加する。周囲温度で４時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を10分間攪拌する。その後、有機相を分取し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせて塩酸（１mol/L）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濃縮を行う。残渣をエタノールから再結晶させ、純粋な生成物を得る。
収量：1.8g（理論値の37％）
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 588 [M+NH4]+
実施例VIII
【００２６】
【化９】
2010507629.tif 000011
【００２７】
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン
2-(4-アセトキシベンジル)-1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-ベンゼン（1.8g）を、メタノール（30mL）及びテトラヒドロフラン（15mL）混合物中に含む溶液を、水酸化カリウム水溶液（４mol／L、3.8mL）で処理する。反応溶液を周囲温度で30分間攪拌した後、塩酸（１mol／L）で中和させる。得られた混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機相をあわせ、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濃縮を行う。
収量：1.18g（理論値の100％）
質量スペクトル (ESI+):  m/z = 378 [M+NH4]+
化合物Ａの調製
【００２８】
【化１０】
2010507629.tif 000012
【００２９】
4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
(R)-3-(4-メチルフェニルスルホニルオキシ)-テトラヒドロフラン（4.9g）を、ジメチルホルムアミド（50mL）中、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-1-メチル-ベンゼン（4.9g）と炭酸セシウム（6.6g）との混合物に添加する。この混合物を60℃で８時間攪拌した後、さらに炭酸セシウム（0.7g）と(R)-3-(4-メチルフェニル-スルホニルオキシ)-テトラヒドロフラン（0.5g）とを加える。80℃でさらに14時間攪拌した後、混合物を周囲温度に冷却する。酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を取り除く。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（ジクロロメタン／メタノール 1:0 → 4:1）。
収量：2.68g（理論値の46％）
質量スペクトル (ESI+): m/z = 448 [M+NH4]+
結晶形Ｉの調製
約50℃まで加熱して、4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-1-メチル-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（2.6g、前記方法により得る）を酢酸エチル（10mL）に溶解させる。溶液を約20℃までゆっくり（およそ１〜３時間）放冷する。48時間後、白い結晶の結晶形Ｉを濾過により単離する。減圧状態で結晶を高温（40〜50℃）に約３〜４時間保持し、余分な溶媒分を取り除く。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。
【図２】示差走査熱量測定（DSC）による結晶形Ｉの融点の熱分析及び測定を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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