(57)【要約】本発明は、スピロラキシンまたはログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンからなる群から選択されるグリタゾン誘導体からなる群から選択される PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用、例えば骨粗鬆症、体重増加および浮腫の防止のための、アセチル L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用の防止のための医薬を調製するための、アセチル L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】
PPAR-ガンマ アゴニストが、式(I)のスピロラキシン
【化１】
2010527952.tif 000007
またはログリタゾン、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンからなる群から選択されるグリタゾン誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
有害作用が、骨粗鬆症、体重増加および浮腫からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
アセチル L-カルニチンの医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムケート、酒石酸マグネシウム塩、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩、トリクロロ酢酸塩ならびにトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
活性成分としてアセチル L-カルニチンおよび PPAR-ガンマ アゴニストを含み、所望により１以上の医薬上許容される希釈剤および/または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
PPAR-ガンマ アゴニストが、式(I)のスピロラキシンまたはログリタゾン、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンからなる群から選択されるグリタゾン誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
活性成分が、錠剤、小袋、カプセルまたはバイアルの形態における経口投与または非経口投与に適した固体または液体の形態である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
活性成分が、同時投与のための単一の医薬形態である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分が、別々の容器中に存在し、協調した逐次的方法で投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、PPAR-ガンマ アゴニストに起因する有害作用の防止のための医薬を調製するための、アセチル L-カルニチンまたはその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
PPAR-ガンマ アゴニストは、前糖尿病性の肥満患者におけるインスリン抵抗性を低減するためおよび２型糖尿病の処置のために有用な物質である。
【０００３】
インスリン抵抗性は、２型糖尿病を発症する機会を増大させる無症状の状態である。インスリン抵抗性状態において、筋肉、脂肪および肝臓の細胞はインスリンを正しく使用しない。膵臓は、より多く生産することによってインスリンに対する需要に応じようとする。多すぎる脂肪は筋肉のインスリンを使う能力を妨げるため、過剰な体重もインスリン抵抗性に寄与する。運動不足は、筋肉のインスリンを使う能力をさらに減少させる。
【０００４】
米国糖尿病協会(American Diabetes Association)によれば、前糖尿病は、人の血中グルコースレベルが正常よりも高いが糖尿病の診断に十分な高さではない場合に生じる状態として定義することができる。糖尿病予防プログラム(Diabetes Prevention Program)の標準または対照の群において、前糖尿病を有する人々の約 11 パーセントが、平均 3 年の経過観察の間に毎年２型糖尿病を発症した。他の研究は、前糖尿病を有する多くの人が 10 年のうちに２型糖尿病を発症することを示す。
【０００５】
前糖尿病は、以前は耐糖能障害(Impaired Glucose Tolerance)IGT と呼ばれ、境界型糖尿病または化学的糖尿病とも呼ばれている。
【０００６】
インスリン抵抗性および前糖尿病に関連する肥満は、血圧上昇、すなわち、心臓発作または卒中をもたらし得る、心血管疾患の最も重要な危険因子の一つである高血圧についての増大した危険因子であり得る。処置しないままにすると、高血圧は様々な他の生命を脅かす状態、例えば腎臓障害およびうっ血性心不全にもつながり得る。
【０００７】
そのため、肥満およびインスリン抵抗性を有する人は、心血管疾患の危険がより高い。前糖尿病を有する人は、正常な血中グルコースを有する人と比較して 1.5 倍の心血管疾患の危険を有し、他方、糖尿病を有する人は、2倍から4倍増大した心血管疾患の危険を有する。常に、米国糖尿病協会によれば、前糖尿病を有する人は、２型糖尿病の発症を遅らせまたは防止することができる。これは生活習慣の変更を通して行うことができる。
【０００８】
米国において推定で２千万人の人が前糖尿病を有しており、この数は急速に増加している。前糖尿病を有する人の 50 パーセントは、２型糖尿病を発症しやすい。
【０００９】
早期の診断が重要である。前糖尿病または糖尿病の初期において、ベータ細胞は高血糖によって次第に障害を受ける。通常、糖尿病が診断される時までに、ベータ細胞の半分は機能しない。これは、ベータ細胞がインスリン生産に復帰するよう逆戻りさせることはできない。しかし、前糖尿病の早期診断がなされれば、ベータ細胞のほぼ 100 パーセントが機能する。生活習慣の変更を行い、いくつかの糖尿病の薬物療法(medication)を正しい方法で用いれば、多くのベータ細胞は健全な状態に留まり、血糖の制御をより容易にする。 
【００１０】
糖尿病または前糖尿病は、以下の試験の一つを用いて検出し、異なって診断することができる:
【００１１】
- 終夜の絶食の後に血中グルコースを測定する空腹時グルコース試験。この試験は、午前中に行う場合に最も信頼性がある。100 から 125 mg/dL の空腹時グルコースレベルは正常よりも上であるが、糖尿病と呼ぶのに十分な高さではない。この状態は、前糖尿病または空腹時グルコース異常(IFG)と呼ばれ、患者が恐らくしばらくの間インスリン抵抗性を有していた事を示唆する。IFG は、患者が糖尿病をより発症しやすいが未だ有してはいないことを意味する前糖尿病性の状態と考えられる。126 mg/dL 以上のレベルは通常、糖尿病と関連する。
【００１２】
- 終夜の絶食の後および患者が医師または研究室によって提供される甘い液体(sweet liquid)を飲んだ 2 時間後において血中グルコースを測定するグルコース負荷試験。液体を飲んだ 2 時間後に、患者の血中グルコースが 140 から 199 mg/dL の間に入る場合、患者のグルコース耐性は正常よりも上であるが糖尿病に十分なほど高くはない。前糖尿病の一形態でもあるこの状態はグルコース耐性異常(IGT)と呼ばれ、IFG と同様に、インスリン抵抗性の履歴および糖尿病を発症する危険を示す。200 mg/dL 以上のレベルは通常、糖尿病と関連する。
【００１３】
インスリン抵抗性は、空腹時インスリンの測定を用いて評価することができる。
【００１４】
患者が IFG または IGT を有することを常套の試験が示す場合、医師は、糖尿病を発症する危険を減少させるために食事および運動の変更を提案し得る。
【００１５】
糖尿病は、世界中に存在する広範な疾患であり、微小血管性合併症、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシーおよび糖尿病性腎症、ならびに大血管性合併症、例えばアテローム性動脈硬化、末梢性脈管障害、肥満、高血圧、心筋梗塞、卒中、多嚢胞性卵巣症候群およびシンドローム X を含む主要な臨床的合併症と関連する(J. Am. Osteopath. Assoc., 2000 Oct.; 100(10):621-34; Jama, 2002 Nov., 27;288(20):2579-88)。
【００１６】
前記合併症は、個人の生命および幸福(well-being)に対する深刻な脅威を構成する。
【００１７】
医薬分野におけるアセチル L-カルニチンの使用は、既に公知である。
【００１８】
例えば、WO 98/01128 は、IGF-1 のレベルを増大させるためのアセチル L-カルニチン、イソバレリル L-カルニチン、プロピオニル L-カルニチンの使用を開示する。骨粗鬆症は、WO 98/01128 において言及される病態のリストの中に包含される。
【００１９】
WO 98/41113 は、糖尿病を有する患者のための、ガンマ リノール酸、アセチル L-カルニチン、無機塩およびビタミンからなる治療的栄養組成物を記載する。
【００２０】
US 4.362.719 は、若年発症型糖尿病を処置する際における L-カルニチンおよびアシル L-カルニチンの使用を記載する。
【００２１】
US 5.430.065 は、非インスリン依存性糖尿病を有する患者の長期処置における L-カルニチンおよびアシル L-カルニチンの使用を記載する。
【００２２】
Journal of Cellular Physiology 203; 2005; 439-446 において、培地へのアセチル L-カルニチンの添加が、インスリン処置に対して応答する筋細胞の能力に劇的に影響を与えたことが報告されている。
【００２３】
上記の刊行物のいずれも、アセチル L-カルニチンが PPAR-ガンマ アゴニストに起因する有害作用の防止のための医薬を調製するのに有用であろうという事を記載してはいない。
【００２４】
これらに限定されないが、スピロラキシンおよびグリタゾン誘導体を含む PPAR-ガンマ アゴニストは、肥満患者におけるインスリン抵抗性を防止または低減するため、および２型糖尿病の処置のために用いられる既知のクラスの薬剤である。
【００２５】
PPAR-ガンマ アゴニストは、グルコースおよび脂質の代謝に関連する遺伝子の転写調節因子として働く (Diabetes 47(4):507- April 14、 1998)。 PPAR-ガンマは多数の組織において発現し、それと相互作用する薬剤がインスリン感作以外の臨床効果を誘導し得る可能性を上昇させる。PPAR-ガンマが発現する組織のうちで突出しているのは、骨である。骨格組織において、PPAR-ガンマは、脂肪細胞または骨芽細胞へと分化する能力を有する多能性間葉系幹細胞の運命を調節する分子スイッチとして働く。インビトロにおいて、PPAR-ガンマ アゴニストは、骨芽細胞の分化よりも優先して脂肪細胞の分化を促進する。
【００２６】
抗糖尿病性化合物である PPAR-ガンマ アゴニストがいくつかの有害作用を有していることは、当該技術分野において公知である。
【００２７】
実際に、J. Endocrinol. 2004 Oct; 183(1) : 203-16 において、２型糖尿病の処置のためのチアゾリジンジオン(TZD)の使用が、骨粗鬆症の危険を増大させることが報告されている。
【００２８】
Endocrinology、2005 Mar; 146(3):1226-35; Epub 2004 Dec において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アイソフォームガンマの活性化が骨量の負の調節因子であることが報告され、年齢に伴う酸化された脂肪酸の生産の増大が、実際にヒトにおける加齢に関連する骨粗鬆症についての重要なメカニズムであり得ることが示唆されている。
【００２９】
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; Jan.、30 において発表された研究は、50 人の健康な閉経後の女性での試験において、一般に処方されている PPAR-ガンマ アゴニストを用いた短期の治療が骨形成を阻害し、骨の減少を加速することを見出した。
【００３０】
4,000 人より多くの２型糖尿病患者での研究は、最も一般的には上腕骨(homerous)、手および脊椎の骨折を含む骨折率が、女性において、メトホルミンまたはグリベンクラミド(グリブリド)よりもロシグリタゾンで高いことを予期せず見出した (Scrip No 3216、p 18)。
【００３１】
対照的に、骨粗鬆症を有する非糖尿病性の閉経後の女性は、大腿および下肢の高い骨折率を示した。
【００３２】
閉経後の非糖尿病性の患者において、なぜロシグリタゾンに起因する骨粗鬆症が、体の異なる部分における骨粗鬆症に関する骨折のほとんどを引き起こすのかについて、今日まで説明は存在しない。
【００３３】
糖尿病の存在および例えばロシグリタゾンでの処置が、これら２つの患者群の間の違いを特徴づける。
【００３４】
さらに、The Annals of Pharmacotherapy 2001; January, Vol 35 において、ロシグリタゾンで処置された患者が顕著な肺性および末梢性の浮腫を示したことが報告されており、これはチアゾリジンジオン クラスの作用である可能性がある。
【００３５】
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol 86, no 1, 2001 および Diabetes Care, Volume 24, NO 7, July 2001 において、ロシグリタゾンで処置された患者が、増大した体重増加および浮腫を伴う体液貯留を示したことが報告されている。
【００３６】
医薬分野において、PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用を低減または防止するために有用な化合物の入手可能性について、認識された要求が依然として存在する。
【発明の概要】
【００３７】
本発明の説明
驚くべき事に、アセチル L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩が、PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用の防止のための医薬を調製するために有用であることがこの度見出された。アセチル L-カルニチンの医薬上許容される塩とは、毒性または副作用を生じさせない酸とアセチル L-カルニチンとのあらゆる塩を意味する。
【００３８】
これらの酸は、薬理学者および薬学の専門家に周知である。かかる塩の非限定的な例は以下である: 塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムケート(mucate)、酒石酸マグネシウム塩、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン塩、トリクロロ酢酸塩、ならびにトリフルオロ酢酸塩。
【００３９】
L-カルニチンの医薬上許容される塩はまた、FDA によって承認され、引用によって本明細書に取り込まれる刊行物 Int. J. of Pharm. 33 (1986)、201-217 に記載される塩をも意味する。
【００４０】
したがって、本発明のひとつの目的は、式(I)のスピロラキシン
【化１】
2010527952.tif 000002
またはログリタゾン(roglitazone)、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンからなる群から選択されるグリタゾン誘導体からなる群から選択される PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用の防止のための医薬を調製するための、アセチル L-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用である；
ここで、: 前記 PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用は、骨粗鬆症、体重増加および浮腫からなる群から選択される。
【００４１】
本発明のさらなる目的は、活性成分としてアセチル L-カルニチンおよび PPAR-ガンマ アゴニストを含み、所望により１以上の医薬上許容される希釈剤および/または賦形剤を含む医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の詳細な説明
前糖尿病性の肥満患者の処置は、本発明の化合物の予測しない保護作用を示した。
【実施例】
【００４３】
実施例 1
8 mg/日の用量のロシグリタゾンで 12 ヶ月の間経口処置された患者群において、<3.5 pg/l のオステオカルシンおよび <350 ng/ml の IGF1 を有する骨粗鬆症を患う６人の患者を選択した。
【００４４】
これらの 6 人の患者において、１ヶ月の休薬(wash-out)(ロシグリタゾンでの処置をしない)の後、オステオカルシンおよび IGF1 の血清レベルは有意ではないが少し増加し(表 1)、一方で体重(BW)および総体内水分(TWB)は変化を示さなかった(表 2)。
【００４５】
【表１】
2010527952.tif 000003
【００４６】
【表２】
2010527952.tif 000004
【００４７】
この休薬期間の後、アセチル L-カルニチン(O.S.あたり 3 g/日)と組み合わせた、(同じ用量での)ロシグリタゾンでの処置を開始した。
【００４８】
アセチル L-カルニチンと組み合わせたロシグリタゾンでの 4 ヶ月の処置の後、オステオカルシンおよび IGF1 の血清レベルをモニターした。
【００４９】
得られた結果を、それぞれ表 3 および 4 に報告する。
【００５０】
【表３】
2010527952.tif 000005
【００５１】
【表４】
2010527952.tif 000006
【００５２】
表 3 において報告される結果は、オステオカルシンおよび IGF1 が有意に増加することを示した(p<0.02 および p<0.001)。
【００５３】
表 4 において報告される結果は、BW および TBW が有意に減少することを示した(p<0.001)。
【００５４】
上で報告される結果は、本発明の化合物が PPAR-ガンマ アゴニストの使用に起因する有害作用を処置するのに有用であることを示した。
【００５５】
本発明の組成物は、医薬分野において公知であり臨床業務において既に用いられている活性成分を含む。したがって、それらは以前から市場にある製品であり、ヒトまたは動物への投与に適したグレードのものであるため、非常に容易に調達できる。
【００５６】
スピロラキシンは、EP 1368025 B1 において記載される公知の化合物である。
【００５７】
グリタゾンは、市場において入手可能な公知の化合物であり、文献に記載される方法にしたがって調製することができる。グリタゾンは、1 mg から 10 mg/日、好ましくは 3 から 9 mg/日; 最も好ましくは 8 mg/日の量で投与することができる。
【００５８】
アセチル L-カルニチンは、その生産工程が US 4,254,053 において記載される公知の化合物である。アセチル L-カルニチンは、0.5 から 6 g/日、好ましくは 1 から 5 g/日; 最も好ましくは 3 g/日の量で投与することができる。
【００５９】
本発明による１日の投与量は、一次診療医(primary care physician)の判断ならびに対象の体重、年齢および全身状態に依存する。
【００６０】
本発明の組成物は、活性成分が単一の医薬組成物中に存在する、同時投与のための単位形態(unitary form)(錠剤、小袋(sachet)、カプセル、バイアル)を有することができ、または、活性成分は協調した逐次的方法で投与することができる。後者の場合において、医薬組成物は、構成要素を別々の容器中に提供し、その逐次的投与のための説明を添付して、処方することができる。
【００６１】
本発明の範囲に入る組成物は、完全に常套のものであり、医薬産業における慣行である方法を用いて得られる。選択される投与経路により、組成物は、経口、非経口または静脈内投与に適した、固体または液体の形態である。本発明の組成物は、活性成分と共に、少なくとも１の医薬上許容される媒体または賦形剤を含有する。特に有用なものは、製剤助剤(formulation adjuvant)、例えば可溶化剤、分散剤、懸濁剤および乳化剤であり得る。一般的な参考文献は、最新版の Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook である。
【国際調査報告】
2010527952.tif 000008
2010527952.tif 000009
2010527952.tif 000010
2010527952.tif 000011