(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：2010523663.tif 000071（式中、変項Ａ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、ＲＰＧ及びＹは本明細書中に定義する通りである。）の化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用。
2010523663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010523663.tif 000048
［式中、
Ａは独立して
【化２】
2010523663.tif 000049
から選択され；
Ｑは独立して
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＲｄ−
（３）−Ｃ（Ｒｄ）２−
（４）−Ｃ（ハロ）Ｒａ−、及び
（５）−Ｃ（ハロ）２−
から選択され；
各ｋは０、１、２又は３であり、ここでｋ＝０は２個の隣接基間の直接結合を表し；
Ｒ４は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｅａは
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｂは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｃは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ９は
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ８、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒ１１は独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは各々独立して
（１９）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル又はオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｑ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｔ）−ＣＮ、
（ｕ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｗ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−ＣＦ３、
（ｙ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｚ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ａａ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｂｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２０）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６シクロアルキル、
（２１）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｑ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｔ）−ＣＮ、
（ｕ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｗ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｙ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｚ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ａａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｂｂ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２２）ハロ、
（２３）オキソ、
（２４）−ＯＲａ、
（２５）−ＣＮ、
（２６）−ＣＯ２Ｒａ、
（２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２８）−ＮＲｂＲｃ、
（２９）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（３１）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（３２）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（３３）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（３４）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（３５）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（３６）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され、
あるいはＲ１５ａとＲ１５ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ，、
（ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｓ）−ＣＮ、
（ｔ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｗ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｙ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、並びに
（ｚ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは独立して
（７）水素、
（８）−ＣＨ２ＯＲａ、
（９）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（１０）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（１１）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、並びに
（１２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに
（５）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、及び
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択され；
あるいはＲ１７とＲ１８及びそれらが結合している原子は一緒になり、４、５又は６員環を形成し、前記環は任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、前記硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＯＲａ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＯＲａ、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ｂ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル及び複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＯＲａ、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｑ）ハロ、
（ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｓ）−ＯＲａ、
（ｔ）−ＣＮ、
（ｕ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｗ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｙ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｚ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ａａ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｂｂ）オキソ、及び
（ｃｃ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ２１は独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）オキソ、及び
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択され； 
Ｒ２９は独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒａは独立して
（５）水素、
（６）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（７）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）ニトロ、
（ｋ）ヒドロキシル、及び
（ｌ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（８）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して
（５）水素、
（６）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（７）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（８）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、及び
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲａ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｈ）ハロ、
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｊ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｌ）−ＣＮ、及び
（ｍ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｅとＲｆ及びそれらが結合している原子は一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２である。］及び該化合物の医薬的に許容可能な塩並びに該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2010523663.tif 000050
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2010523663.tif 000051
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
2010523663.tif 000052
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】
2010523663.tif 000053
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化７】
2010523663.tif 000054
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化８】
2010523663.tif 000055
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｇ：
【化９】
2010523663.tif 000056
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
式Ｉｈ：
【化１０】
2010523663.tif 000057
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
式Ｉｉ：
【化１１】
2010523663.tif 000058
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
式Ｉｊ：
【化１２】
2010523663.tif 000059
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
式Ｉｋ：
【化１３】
2010523663.tif 000060
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
式Ｉｌ：
【化１４】
2010523663.tif 000061
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｑが独立して−ＣＨ２−、−ＣＨＲｄ−、及び−Ｃ（Ｒｄ）２−から選択され；
Ｒ４が水素及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｅａが−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｅｂが−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｅｃが−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｒ５ａが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５ｂが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５ｃが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びに並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ９が
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｊ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）オキソ、及び
（ｉ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、及び
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｊ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
Ｒ１１が独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されている請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１８】
Ｒ１１が独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されている請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１９】
ＲＰＧが
（１）水素、
（２）−ＣＨ２ＯＲａ、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（４）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２０】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり、又はＹが＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２１】
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立してハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１から３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａ及びハロから選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）ＯＲａ、並びに
（６）−ＮＲｂＲｃ
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２２】
Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（１）置換されていないか又は各々独立してハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ及びＣＯＮＲｂＲｃから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立してハロ、ＯＲａ及び置換されていないかもしくは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）ハロ、
（４）ＯＲａ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＲｂＲｃ、
（７）ＣＯＮＲｂＲｃ、並びに
（８）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２３】
Ｒ２１が独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）オキソ、及び
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２４】
Ｒ２９が独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｍ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｊ）オキソ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｌ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２５】
Ｒ２９が独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、シンノリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＮＲｂＲｃ、
（４）−ＯＲｄ、並びに
（５）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２６】
【化１５】
2010523663.tif 000062
2010523663.tif 000063
2010523663.tif 000064
2010523663.tif 000065
2010523663.tif 000066
2010523663.tif 000067
2010523663.tif 000068
2010523663.tif 000069
2010523663.tif 000070
から選択される化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２７】
不活性担体と請求項１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
有効量の請求項１の化合物を投与する段階を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害方法。
【請求項２９】
頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減を必要とする哺乳動物患者における頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項３０】
片頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療又は予防方法であって、前記治療を必要とする患者に、
治療有効量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び
セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症薬、高血圧治療薬及び抗痙攣薬から選択される治療有効量の第２の薬剤
を併用投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）はカルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種の生体作用を媒介する。ＣＧＲＰはα型とβ型で発現され、両者はラットとヒトで夫々１アミノ酸及び３アミノ酸相違する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に結び付けられる特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
【０００２】
薬理的性質に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２種類のサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠失するＣＧＲＰのフラグメントであるヒトαＣＧＲＰ（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは強力な神経調節物質であり、片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のＣＧＲＰ濃度上昇が生じることが認められており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、片頭痛対象では発作間に唾液中のＣＧＲＰ濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が片頭痛を誘発することが報告されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、ＣＧＲＰ輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を亢進する（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＣＧＲＰ等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてＣＧＲＰ濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のＣＧＲＰ濃度増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより軽減、予防又は回復させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【０００６】
本発明はＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、その製造方法、治療におけるその使用、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用する治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２。
【発明の概要】
【０００８】
本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010523663.tif 000003
（式中、変項Ａ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、ＲＰＧ及びＹは本明細書中に定義する通りである。）の化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2010523663.tif 000004
［式中、
Ａは独立して
【００１２】
【化３】
2010523663.tif 000005
から選択され；
Ｑは独立して
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＲｄ−
（３）−Ｃ（Ｒｄ）２−
（４）−Ｃ（ハロ）Ｒａ−、及び
（５）−Ｃ（ハロ）２−
から選択され；
各ｋは０、１、２又は３であり、但し、ｋ＝０のときには２個の隣接基間の直接結合を表し；
Ｒ４は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｅａは
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｂは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｃは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ９は独立して
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ８、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒ１１は独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは各々独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル又はオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｐ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され、
あるいはＲ１５ａとＲ１５ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ，、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、並びに
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは独立して
（１）水素、
（２）−ＣＨ２ＯＲａ、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（４）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、並びに
（６）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択され；
あるいはＲ１７とＲ１８及びそれらが結合している原子は一緒になり、４、５又は６員環を形成し、前記環は任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、前記硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル及び複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、及び
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ２１は独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）オキソ、及び
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択され； 
Ｒ２９は独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲａ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｅとＲｆ及びそれらが結合している原子は一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２である。］の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明の一実施形態は式Ｉａ：
【００１４】
【化４】
2010523663.tif 000006
（式中、ｋ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ９、Ｒ１１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は式Ｉｂ：
【００１６】
【化５】
2010523663.tif 000007
（式中、ｋ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２９、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態は式Ｉｃ：
【００１８】
【化６】
2010523663.tif 000008
（式中、ｋ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は式Ｉｄ：
【００２０】
【化７】
2010523663.tif 000009
（式中、Ｊ、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ９、Ｒ１１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は式Ｉｅ：
【００２２】
【化８】
2010523663.tif 000010
（式中、Ｊ、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２９、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態は式Ｉｆ：
【００２４】
【化９】
2010523663.tif 000011
（式中、Ｊ、Ｑ、Ｒｄ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２５】
本発明の別の実施形態は式Ｉｇ：
【００２６】
【化１０】
2010523663.tif 000012
（式中、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ９、Ｒ１１、ＲＰＧ及びＲｂは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２７】
本発明の別の実施形態は式Ｉｈ：
【００２８】
【化１１】
2010523663.tif 000013
（式中、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２９、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＲｂは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態は式Ｉｉ：
【００３０】
【化１２】
2010523663.tif 000014
（式中、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ９、Ｒ１１及びＲＰＧは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態は式Ｉｊ：
【００３２】
【化１３】
2010523663.tif 000015
（式中、Ｑ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２９、Ｒ２１及びＲＰＧは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３３】
本発明の別の実施形態は式Ｉｋ：
【００３４】
【化１４】
2010523663.tif 000016
（式中、Ｊ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ９、Ｒ１１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３５】
本発明の別の実施形態は式Ｉｌ：
【００３６】
【化１５】
2010523663.tif 000017
（式中、Ｊ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ２９、Ｒ２１、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである。）の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３７】
本発明の一実施形態において、Ｑは独立して
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＲｄ−、及び
（３）−Ｃ（Ｒｄ）２−
から選択され、ここでＲｄは本明細書中に定義する通りである。
【００３８】
本発明の一実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【００３９】
本発明の一実施形態において、Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００４０】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は水素及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｅａは
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、ここでＲ５ａは本明細書中に定義する通りである。
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｅａは−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００４４】
本発明の一実施形態において、Ｅａは−Ｎ＝である。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｅｂは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、ここでＲ５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００４６】
本発明の一実施形態において、Ｅｂは−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｅｂは−Ｎ＝である。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｅｃは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、ここでＲ５ｃは本明細書中に定義する通りである。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｅｃは−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｅｃは−Ｎ＝である。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ａは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、及び
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００５２】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ａは独立して水素、ハロ、及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００５３】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ａはメチルである。
【００５４】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ａは水素である。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｂは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、及び
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００５６】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｂは独立して水素、ハロ、及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｂはメチルである。
【００５８】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｂは水素である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｃは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、及び
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００６０】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｃは独立して水素、ハロ、及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００６１】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｃはメチルである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、Ｒ５ｃは水素である。
【００６３】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は独立して
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｖは本明細書中に定義する通りである。
【００６４】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は独立して
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｊ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）オキソ、及び
（ｉ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｋ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、及び
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｈ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｊ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは本明細書中に定義する通りである。
【００６５】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は独立して
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｇ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）オキソ、及び
（ｉ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル又は−Ｃ４シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｇ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＮＲｂＲｃ、並びに
（８）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは本明細書中に定義する通りである。
【００６６】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから構成される群から選択され、前記基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）オキソ、及び
（ｉ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【００６７】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル又は−Ｃ４シクロアルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【００６８】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキルであり、ここで１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されており、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【００６９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１１は独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００７０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１１は独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００７１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１１は独立してＣ４−９シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリニル、インドリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００７２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１１は独立してＣ５−８シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリニル、インドリル、テトラヒドロフラニル及びチエニルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００７３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１１は独立してＣ５−８シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００７４】
本発明の一実施形態において、ＲＰＧは
（１）水素、
（２）−ＣＨ２ＯＲａ、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（４）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２
から選択され、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【００７５】
本発明の一実施形態において、ＲＰＧは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２
から選択され、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【００７６】
本発明の一実施形態において、ＲＰＧは水素である。
【００７７】
本発明の一実施形態において、ＲＰＧはメチルである。
【００７８】
本発明の一実施形態において、ＲＰＧは−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲｂは本明細書中に定義する通りである。
【００８０】
本発明の一実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、ここでＲ１６ａは本明細書中に定義する通りである。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Ｊは−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、ここでＲ１７及びＲ１８は本明細書中に定義する通りである。
【００８２】
本発明の一実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、Ｊは−Ｎ（Ｒｂ）−であり、ここでＲｂは本明細書中に定義する通りである。
【００８４】
本発明の一実施形態において、Ｊは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００８５】
本発明の一実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで１６ｂ、Ｒ１７及びＲ１８は本明細書中に定義する通りである。
【００８６】
本発明の一実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、ここでＲ１６ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立してハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１から３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａ及びハロから選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）ＯＲａ、並びに
（６）−ＮＲｂＲｃ
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【００８９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される。
【００９０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（１）置換されていないか又は各々独立してハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ及びＣＯＮＲｂＲｃから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立してハロ、ＯＲａ及び置換されていないかもしくは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）ハロ、
（４）ＯＲａ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＲｂＲｃ、
（７）ＣＯＮＲｂＲｃ、並びに
（８）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【００９１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立してハロ、ＯＲａ及び置換されていないかもしくは１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されており、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【００９２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
【００９３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２１は独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）オキソ、及び
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００９４】
本発明の一実施形態において、Ｒ２１は独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択され、ここでＲａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００９５】
本発明の一実施形態において、Ｒ２１は−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【００９６】
本発明の一実施形態において、Ｒ２１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されたアダマンチル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００９７】
本発明の一実施形態において、Ｒ２９は独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｍ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｊ）オキソ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｌ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは本明細書中に定義する通りである。
【００９８】
本発明の一実施形態において、Ｒ２９は独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、シンノリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＮＲｂＲｃ、
（４）−ＯＲｄ、並びに
（５）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【００９９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２９は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【０１００】
本発明の一実施形態において、Ｒ２９は独立してＣ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、インドリニル、インドリル、モルホリニル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル及びチエニルから選択され、前記基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｈ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換されており、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書中に定義する通りである。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２９は−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキルであり、ここで１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されており、ここでＲａは本明細書中に定義する通りである。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、ｍは１である。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、ｎは１である。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、ｎは２である。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、ｋは１である。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、ｋは０である。
【０１０７】
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の１個以上で同一表記の複数の置換基を記載している場合には、このような各変項は同様の表記の各変項と同一でもよいし、異なっていてもよい。例えば、特定実施形態の式Ｉ中にＲ１２を４個記載している場合には、式Ｉにおける各Ｒ１２は独立してＲ１２で定義されるサブ構造の任意のものとすることができる。別の例として、式Ｉ中に−Ｃ（ハロ）２−基を記載している場合には、−Ｃ（ハロ）２−が−ＣＦ−Ｃｌを表す場合のように、２個のハロゲンは各々異なるものでもよい。従って、本発明は記載する複数の各変項が所定構造で同一となるような構造及びサブ構造に限定されない。１つの構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
【０１０８】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【０１０９】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【０１１０】
本発明は１個以上の水素原子が重水素で置換された式Ｉの化合物を含む。
【０１１１】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【０１１２】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【０１１３】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【０１１４】
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【０１１５】
当業者に自明の通り、Ｒ１０及びＲ１１置換基の全てが環構造を形成できる訳ではない。更に、環形成が可能な置換基でも環構造を形成する場合と形成しない場合がある。
【０１１６】
同様に当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖、分岐鎖及び環状構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すとして定義される。
【０１１８】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、更に水素を炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−６アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【０１１９】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すとして定義され、従って、Ｃ２−６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。
【０１２０】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１から６個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５から７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このような複素環基の例としては限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５から７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１から６個のヘテロ原子から構成され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【０１２３】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数１から６の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【０１２４】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合うこのような化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表すために使用する。
【０１２５】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、そのその酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の１態様において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Ｉの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【０１２７】
本発明の実例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＣＧＲＰ受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与する段階を含む方法において有用である。本発明は本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を患者に投与する段階を含む方法に関する。
【０１３０】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【０１３１】
本発明の方法で治療する対象は一般にＣＧＲＰ受容体活性の阻害が所望される哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防療法の双方を意味する。
【０１３２】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分と担体を構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とは担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１３３】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【０１３４】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
【０１３５】
天然受容体結合アッセイ：原則的に文献に記載されているようにＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体と１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。要約すると、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを加えた結合バッファー［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後に、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）。
【０１３６】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）１０％、ペニシリン１００単位／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを加えた中でＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃及び湿度９５％に維持した。ＨＢＳＳ中０．２５％トリプシン＋０．１％  ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ  １０μｇにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。ＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋ハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ＋ピューロマイシン１μｇ／ｍＬ）を加えた。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン１５０μｇ／ｍＬ及びピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬに調整した。
【０１３７】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイでは、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とアンタゴニストを加えた結合バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び０．２％  ＢＳＡ）１ｍｌ中で膜２０μｇを３時間室温にてインキュベートした。予め０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下式：
【０１３８】
【数１】
2010523663.tif 000018
［式中、Ｙは結合ＣＰＭ測定値であり、Ｙｍａｘは合計結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害百分率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害百分率であり、ｒａｄｉｏｌａｂｅｌはプローブであり、Ｋｄは高温飽和実験により測定した受容体の放射性リガンドの見掛けの解離定数である］にフィットさせる非線形最小二乗法を使用することにより求めた見掛けの解離定数（Ｋｉ）によりデータ分析を実施した。
【０１３９】
組換え受容体機能アッセイ：９６ウェルポリＤリジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞を８５，０００個／ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌ−グルタミンとＢＳＡ  １ｇ／Ｌを加えたＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で阻害剤と共に３７℃及び湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを細胞に濃度３００μＭで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトαＣＧＲＰを細胞に濃度０．３ｎＭで加え、３７℃で５分間インキュベートした。αＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコールに従って２段階アッセイ法を使用してｃＡＭＰ測定の処理を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾きである。）により定義されるような４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【０１４０】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を示し、一般にＫｉ又はＩＣ５０は約５０μＭ未満であった。このような結果はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニスト用としてのこれらの化合物の固有活性を示すものである。
【０１４１】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。
【０１４２】
本発明の化合物は以下の病態又は疾患、即ち頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の１種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【０１４３】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。
【０１４４】
本発明の化合物は更に上記疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法で他の物質と併用しても有用である。
【０１４５】
薬剤を併用したほうがいずれか一方の薬剤単剤よりも安全又は有効である場合には、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１４６】
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えばＬＹ３３４３７０）；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物）；あるいはグルココルチコイド等の片頭痛治療薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
【０１４７】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン１阻害剤）；ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えばアプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）；オピエートアゴニスト（例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤）；α受容体アンタゴニスト（例えばインドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト（例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター（例えばアカンプロセートカルシウム）；ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム）；抗鬱薬（例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカストやザフィルルカスト）；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【０１４８】
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネル遮断薬（例えばシバミド）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（例えばＬＹ２９３５５８）；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【０１４９】
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド）と併用することができる。
【０１５０】
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等）；ＭＡＯ阻害剤（例えばフェネルジン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン）；抗精神病薬（例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン）；抗痙攣薬（例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）等の高血圧治療薬；又はＡもしくはＢ型ボツリヌストキシンと併用することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；消化管機能改善薬（例えばメトクロプラミドやドンペリドン）；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬（例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン）と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
【０１５２】
特に好ましい一実施形態では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
【０１５３】
上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【０１５４】
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、又は約２００：１から約１：２００となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１５５】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一投与経路でも別の投与経路でもよい。
【０１５６】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【０１５７】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成する担体と活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は症状に所望効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１５８】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
【０１５９】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１６０】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤が挙げられ；更に、分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を添加することができる。
【０１６１】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１６２】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい、油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガム又はトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１６４】
シロップ及びエリキシル剤には甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【０１６５】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も通常通りに溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【０１６６】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【０１６７】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
【０１６８】
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を使用することができる。
【０１６９】
ＣＧＲＰ受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は１日１から４回のレジメンで投与してもよいし、１日１回又は２回投与してもよい。
【０１７０】
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与してもよいし、１日２〜６回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与レジメンは最適治療応答が得られるように調節することができる。
【０１７１】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【０１７２】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。
【０１７３】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が下記スキームを参照することにより容易に理解認識することができる。
【０１７４】
【化１６】
2010523663.tif 000019
【０１７５】
アルコール１をＤＭＦ中にて強塩基水素化ナトリウムで脱プロトン化すると、アルコキシアニオンが得られ、求電子剤臭化ベンジルと容易に反応し、エーテル２が得られる。次にこのエーテル生成物をＴＨＦ中にて水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、酸３が得られる。ＤＣＭ中にて塩化オキサリルと触媒量のＤＭＦを使用してこのカルボン酸を対応する酸塩化物に変換後に酸３をＮ−フェニルグリシンエチルエステルとカップリングすると、エステル４が得られる。ＴＨＦ／水混液中にてＮａＯＨを使用してこのエステルを加水分解すると、酸５が得られる。ＤＭＦ中にてＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ及びトリエチルアミンの標準ペブチドカップリング試薬組合せを利用して酸５を公知アニリン６（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ２００４０８２６０５  Ａ２  ２００４０９３０）とカップリングすると、本発明の化合物７が得られる。酸３と同様の各種カルボン酸を市販品として入手するか又は各種一般方法により製造し、上記手順で同様に使用しても本発明の化合物が得られる。グリシンエステルの置換類似体を市販品として入手できない場合には、本発明のＮ−ベンジルグリシン類似体の各種一般製造方法により製造することができ、その１例をスキーム２に示す。
【０１７６】
【化１７】
2010523663.tif 000020
【０１７７】
ベンジルアミン８をＴＨＦ中にてブロモ酢酸メチル（９）と反応させると、主にモノアルキル化物が得られ、その後、同一反応容器でＢｏｃ無水物と反応させると、エステル１０が得られる。このエステルを水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、酸１１が得られる。ＤＭＦ中にてＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ及びトリエチルアミンの標準ペブチドカップリング試薬組合せを利用して酸１１を公知アニリン１２（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ２００４０８２６０５  Ａ２  ２００４０９３０）とカップリングすると、本発明の化合物１３が得られる。アミン８の類似体を市販品として入手できない場合には、各種一般方法により製造することができ、キラルベンジル置換基を含むベンジルアミンの場合にはＥｌｌｍａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，６７０９−６７１２）を利用することができる。
【０１７８】
【化１８】
2010523663.tif 000021
【０１７９】
スキーム３は本発明のカルバミン酸塩１３から有用な中間体１４への変換を示す。冷却した酢酸エチル中にて無水塩化水素を使用してカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去すると、手際よく塩酸塩１４が得られる。あるいは、ＴＦＡ等の他の強酸を利用しても１４の同様の塩が得られる。
【０１８０】
【化１９】
2010523663.tif 000022
【０１８１】
スキーム４は化合物１４から本発明の他の化合物への変換を示す。ＤＣＭ中にてトリエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルメチルアミンと３分の１当量のトリホスゲンを反応させると、予想される塩化カルバモイルが得られ、次に更にトリエチルアミンの存在下で１４と反応させると、本発明の化合物１５が得られる。あるいは、酸塩化物を市販品として入手するか又はＤＣＭ中にて必要なカルボン酸と塩化オキサリルと触媒量のＤＭＦからｉｎ  ｓｉｔｕ製造し、トリエチルアミンの存在下で化合物１４と反応させると、本発明の化合物１６が得られる。当然のことながら、中間体１４を使用する代替アミド及び尿素形成方法を利用して本発明の化合物１５及び１６を得ることもできる。
【０１８２】
【化２０】
2010523663.tif 000023
【０１８３】
スキーム５は本発明の化合物の別の製造方法を示す。ＤＭＦ中にてＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ及びトリエチルアミンの標準ペブチドカップリング試薬組合せを利用して公知化合物１２（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ２００４０８２６０５  Ａ２  ２００４０９３０）を酸１７とカップリングすると、保護アミン１８が得られる。０℃のメタノール中にて無水塩化水素を使用して１８のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去することができる。アンモニアメタノール溶液を使用し、予想されるアミン塩酸塩をシリカゲルクロマトグラフィーにより遊離アミン１９に変換することができる。次にメタノール中で５０℃に１４時間加熱することによりこのアミン１９を各種アルデヒドと縮合させ、イミンを形成することができる。イミン形成段階が停止したら、混合物を０℃まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウムを加えると、すぐに化合物２０が得られる。アミン２０は中間体１４と同様に有用であり、３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド等の酸塩化物と反応させると、本発明の化合物２１が得られる。
【０１８４】
スキーム１は具体的に酸３の製造と使用を示すが、当然のことながら、本発明の各種化合物を得るために他の酸を取得及び利用してもよい。例えば、スキーム６はスキーム１の化合物と同様であるが、より一般的な構造の本発明の化合物の合成を示す。ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中にて塩化オキサリル等の適切な試薬と触媒量のＤＭＦを使用し、市販品として入手するか又は当業者に公知の手段により製造した酸２２（Ｒ９ＣＯ２Ｈ及びＲ２９ＣＯ２Ｈに相当）を酸塩化物にｉｎ  ｓｉｔｕ変換することができる。あるいは、これらの酸塩化物が市販されている場合には市販品を入手すればよい。次に望ましい反応速度が得られるような温度で助剤としてトリエチルアミン等の塩基の存在下に前記酸塩化物を一般構造２３のアミンとカップリングすると、エステル２４が得られる。当然のことながら、これらの一般スキーム（６〜９）全体を通して本発明の特許請求の範囲に従い、Ｒ９とＲ１１を同一一般構造中に記載している場合（例えば２４）には、Ｒ２９とＲ２１の場合と同様に置換基の組合せ対を構成する。エステル２４はメチルエステルに限定されないが、その後、水／ＴＨＦ等の溶媒混液中にてＮａＯＨ等の適切な塩基により加水分解すると、酸２５が得られる。その後、ＤＭＦ等の適切な溶媒中にてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下にＥＤＣＩとＨＯＡｔ等の各種ペブチドカップリング試薬組合せを使用して酸２５をアニリン２６とカップリングすると、化合物２７が得られる。
【０１８５】
【化２１】
2010523663.tif 000024
【０１８６】
スキーム２に示した手法はアミン８とエステル９を使用して例示したが、当然のことながら、本発明の化合物を得るために、本明細書に記載するもの等の各種試薬にこの手法を適用することができる。例えば、スキーム７はスキーム２のカルバミン酸塩と同様であるが、より一般的な構造のカルバミン酸塩の合成を示す。ＴＨＦ等の溶媒中にてトリエチルアミン等の塩基の存在下に適切な温度でエステル２９のハロゲン化物（限定されないが、臭化物）をアミン２８で置換すると、第２級アミンが得られ、同一反応混合物中にてＢｏｃ無水物等の適切なカルバミン酸塩形成試薬でアシル化すると、エステル３０が得られる。あるいは、第２級アミンを単離精製後、アシル化し、３０を得ることもできる。エステル３０はメチルエステルに限定されないが、その後、水／ＴＨＦ等の溶媒混液中にてＮａＯＨ等の適切な塩基により加水分解すると、酸３１が得られる。その後、ＤＭＦ等の適切な溶媒中にてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下にＥＤＣＩとＨＯＡｔ等の各種ペブチドカップリング試薬組合せを使用して酸３１をアニリン２６とカップリングすると、化合物３２が得られる。当業者に自明の通り、場合により代替試薬又は条件を使用してスキーム７の変換を実施してもよい。例えば、ラセミ反応シーケンスを利用した後に適切な段階でキラル分離を実施しても本発明の化合物が得られる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件等の厳密な選択は目的とする生成物の種類により異なる。場合により、該当化合物を得るために付加的な化学工程が必要になる場合もあるし、各種保護基ストラテジーを利用してもよい。
【０１８７】
【化２２】
2010523663.tif 000025
【０１８８】
スキーム３は本発明の化合物１３から有用な中間体１４への変換を示すが、スキーム８はより一般的な構造のこの変換に加え、他の変換も示す。一般に低温のＥｔＯＡｃ等の適切な溶媒中にてＨＣｌやＴＦＡ等の強酸を使用してＢｏｃ保護アミン３３を脱保護すると、手際よくアミン塩酸塩３４が得られる。次にＤＣＭやＤＭＦ等の適切な溶媒中にて助剤としてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下に、市販品として入手するか又はアミンと塩基とトリホスゲンからｉｎ  ｓｉｔｕ製造したイソシアネート／塩化カルバモイルと反応させることにより、化合物３４を尿素３５に変換することができる。あるいは、上記のようなその対応する酸塩化物又は上記のような各種ペブチドカップリング試薬組合せを利用してアミン３４を酸２２とカップリングすると、本発明の化合物２７が得られる。図示しないが、化合物３４はＤＣＭ等の適切な溶媒中にて塩化スルホニル等の試薬をトリエチルアミン等の塩基と併用することにより本発明のスルホンアミドを製造する場合にも有用である。
【０１８９】
【化２３】
2010523663.tif 000026
【０１９０】
当業者に自明の通り、場合により代替試薬又は条件を使用してスキーム８の変換を実施してもよい。例えば、ラセミ反応シーケンスを利用した後に適切な段階でキラル分離を実施しても本発明の化合物が得られる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件等の厳密な選択は目的とする生成物の種類により異なる。場合により、該当化合物を得るために付加的な化学工程が必要になる場合もあるし、各種保護基ストラテジーを利用してもよい。
【０１９１】
スキーム９はスキーム６と同様であり、一般構造を使用する本発明の化合物の代替製造方法を示す。ＤＭＦ等の適切な溶媒中にてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下にＥＤＣＩとＨＯＡｔ等の各種ペブチドカップリング試薬組合せを使用してＢｏｃ保護置換（又は非置換）グリシン酸３６をアニリン２６とカップリングすると、化合物３７が得られる。ＭｅＯＨ等の適切な溶媒中にてＨＣｌ等の強酸を使用して３７のカルバミン酸塩を除去すると、対応するアミン塩酸塩が得られ、アンモニアＭｅＯＨ溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィー又は代替遊離塩基形成条件を使用して遊離塩基第１級アミン３８を形成することができる。その後、必要に応じて高温のＭｅＯＨ等の適切な溶媒中にて第１級アミン３８をアルデヒド又はケトンと縮合させてイミンを得た後、ＮａＢＨ４等の適切な還元試薬を導入することにより還元すると、アミン３９が得られる。次に、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中にてトリエチルアミン等の存在下にアミン３９を酸塩化物４０と反応させると、化合物２７が得られる。更に、当業者に公知の標準手順を使用して本発明のカルバミン酸塩、尿素及びスルホンアミドの製造に３９を利用することができる。
【０１９２】
【化２４】
2010523663.tif 000027
【０１９３】
当業者に自明の通り、場合により代替試薬又は条件を使用して上記に概説したスキームの変換を実施してもよい。例えば、ラセミ反応シーケンスを利用した後に適切な段階でキラル分離を実施しても本発明の化合物が得られる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件等の厳密な選択は目的とする生成物の種類により異なる。場合により、該当化合物を得るために付加的な化学工程が必要になる場合もあるし、各種保護基ストラテジーを利用してもよい。
【０１９４】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。
【０１９５】
場合により、反応を助長するため又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。更に、反応を助長するため又は望ましくない反応生成物を避けるために各種保護基ストラテジーを利用してもよい。以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１９６】
（実施例１）
【０１９７】
【化２５】
2010523663.tif 000028
（±）−３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−｛２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルプロパンアミド
【０１９８】
ステップＡ．３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６００．ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、撹拌下にＮａＨ（１２０．ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度まで３０分間昇温後、反応混合物を０℃まで冷却した後、臭化ベンジル（８５４ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を導入した。周囲温度まで昇温後、反応混合物を５０℃まで４時間加熱した後、周囲温度に戻した。ＤＭＦの大部分を減圧除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を数回水洗後、飽和ブラインで１回洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、精製用シリカゲルカラムにアプライし、１００％  ＤＣＭで溶離した。得られた不純物質を再びシリカゲルにアプライし、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン−８５：１５→１００：０の勾配で溶離した。不純物を含まない生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＢ．３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
ステップＡに従って製造した３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（９５２ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に撹拌下に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５．１４ｍＬ，５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度では反応の進行が殆ど又は全く認められなかった。そこで、更にＮａＯＨ（〜７ｍＬ，〜７ｍｍｏｌ）を加え、温度を２０時間６５℃まで上げた。周囲温度まで冷却後、ＴＨＦの大部分を減圧除去した。次に３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（〜５ｍＬ，〜１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、沈殿が形成された。この混合物を濾紙で濾過し、最少量の水で洗浄した。強真空下に数時間置いた後、標記化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。
【０２００】
ステップＣ．［［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（フェニル）アミノ］酢酸エチル
ステップＢからの３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４１５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に撹拌下にＤＭＦ（触媒）１滴を加えた後、周囲温度のまま、塩化オキサリル（３２９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。ガス発生の停止後、反応混合物を０℃まで冷却した後、アニリノ酢酸エチル（４２９ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０２ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を導入した。０℃で２時間後、反応混合物を周囲温度まで昇温した後、更に１時間撹拌した。反応混合物を精製用シリカゲルカラムに直接アプライし、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９．５：０．５→９８：２の勾配で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ステップＤ．［［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（フェニル）アミノ］酢酸
ステップＣからの［［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（フェニル）アミノ］酢酸エチル（５３０．ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の周囲温度のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に撹拌下に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．４０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を撹拌下に５０℃まで１９時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。次にＴＨＦの大部分を減圧除去し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えると、油性２相混合物が得られた。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、有機層を合わせて水洗し、最後に飽和ブラインで洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＥ．（±）−３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−｛２−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−フェニルプロパンアミド
ステップＤからの［［３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（フェニル）アミノ］酢酸（１００．ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）と、（±）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（７５．０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（１６．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に撹拌下にトリエチルアミン（７１．０ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（７９．０ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、（少量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた）水３０ｍＬで３回、半飽和ブラインで１回、飽和ブラインで１回洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９２：８の勾配で溶離した。不純物を含まない生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．２５９７；Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ５のｍ／ｚ計算値＝５５５．２６０２。
【０２０３】
（実施例２）
【０２０４】
【化２６】
2010523663.tif 000029
（３，５−ジフルオロベンジル）（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０５】
ステップＡ．［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］酢酸メチル
１−（３，５−ジフルオロフェニル）メタナミン（１．００ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４８ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、撹拌下にブロモ酢酸メチル（１．０７ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで一晩昇温した。翌日、反応混合物を０℃まで冷却した後、更にブロモ酢酸メチル（１．０７ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４８ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を周囲温度まで一晩昇温した。翌日、反応混合物を０℃まで冷却後、ｂｏｃ無水物（１．８３ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４８ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を周囲温度まで一晩昇温した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−５：９５→３０：７０で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ−９９（−Ｂｏｃ＋２Ｈ））。
【０２０６】
ステップＢ．［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］酢酸
ステップＢからの［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］酢酸メチル（１．８９ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に撹拌下にトリメチルシラノール酸カリウム（１．００ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。次にＴＨＦの大部分を減圧除去し、残留物を水で希釈した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、エーテル抽出層を捨てた。水層を減圧下において残留エーテルを除去した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えて酸性ｐＨとし、油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１８（ＮＨ４＋））。
【０２０７】
ステップＣ．（３，５−ジフルオロベンジル）（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］酢酸（１．１３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に撹拌下に（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（８６７ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（９３４ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（５１０．ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４９３ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応はＬＣＭＳ分析により３時間後に完了したと判断された。反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−９９：１→９５：５で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．２１０８；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｆ２のｍ／ｚ計算値＝５１５．２１０１。
【０２０８】
中間体１
【０２０９】
【化２７】
2010523663.tif 000030
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエタンアミニウムクロリド
【０２１０】
（３，５−ジフルオロベンジル）（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，実施例２）のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、無水塩化水素を約５分間バブリングした。３０分間０℃で放置後、溶媒を減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た。この固体を周囲温度で高減圧下に１８時間置き、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（実施例３）
【０２１２】
【化２８】
2010523663.tif 000031
２−［｛［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
【０２１３】
Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−アミン（１６．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９．１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、トリホスゲン（１９．０ｍｇ，０．０６４０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（２８．７ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間０℃で撹拌後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで昇温した。周囲温度で４５分後に反応混合物を０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（１９．１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）とＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエタンアミニウムクロリド（８５．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，中間体１）の冷却（０℃）ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を導入した。反応混合物を周囲温度まで昇温しながら氷浴を一晩かけてゆっくりと融解させた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ，２回）、半飽和ブライン（５０ｍＬ）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮して残留物を得、精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−９９：１→９０：１０で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮して残留物を得たが、十分な純度ではなかった。この残留物を第２の精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−９９：１→９５：５で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２４２８；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｆ２のｍ／ｚ計算値＝５２８．２４１７。
【０２１４】
（実施例４）
【０２１５】
【化２９】
2010523663.tif 000032
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０２１６】
１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（３２．０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＭＦ（触媒）１滴を加えた後、周囲温度で一定窒素流下に塩化オキサリル（３７．０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止したら、反応混合物を０℃まで冷却後、トリエチルアミン（３４．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液として導入した後、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエタンアミニウムクロリド（５０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，中間体１）を加えた。１時間後に反応混合物を精製用シリカゲルカラムに直接アプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−９９：１→９５：５で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋２３（Ｎａ＋））。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．２４７７；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｆ２のｍ／ｚ計算値＝５３９．２４６４。
【０２１７】
（実施例５）
【０２１８】
【化３０】
2010523663.tif 000033
３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）プロパンアミド
ステップＡ．（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１９】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（４．１７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）と、（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（５．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（５．３９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（２．９４ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の乾燥混合物にＴＨＦ（１００ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（３．２８ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、３相混合物を形成した。固形分を除去せずに下部の水層を排出した。有機層を半飽和ブライン、次いで飽和ブラインで洗浄した。この時点で固形分を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、風乾後、高減圧下におき、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＢ．２−アミノ−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
ステップＡからの（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）懸濁液に無水ＨＣｌを加えた（ピペットで５分間バブリングした）。更に３０分間０℃で放置後、溶媒と過剰のＨＣｌを減圧除去し、固形分を得た。この固形分を次に最少量のＭｅＯＨに溶解し、２Ｎアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、ＭｅＯＨの大部分を減圧除去した。残留物を精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−９５：５→８５：１５で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
ステップＣ．Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−［（２−ナフチルメチル）アミノ］アセトアミド
ステップＢからの２−アミノ−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド（８０．０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）と２−ナフトアルデヒド（６５．０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を撹拌下に５０℃まで加熱した。５時間後に、中間体イミンの形成はそれ以上観察できなかったので、反応混合物を０℃まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（２１．０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を導入した。１０分後に反応は完了した。溶媒の大部分を減圧除去し、得られた残留物を精製用シリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−９８：２→９２：８で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０２２２】
ステップＤ．３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）プロパンアミド
ステップＣからのＮ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−［（２−ナフチルメチル）アミノ］アセトアミド（１９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に撹拌下に３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を精製用シリカゲルカラムに直接アプライし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−９９：１→９６：４で溶離した。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ（３５Ｃｌ）＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２１０３；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５（３５Ｃｌ）１のｍ／ｚ計算値＝５４７．２１０７。
【０２２３】
中間体２
【０２２４】
【化３１】
2010523663.tif 000034
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２５】
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）を２５分間かけて少量づす加え、混合物を１時間撹拌した。次に反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後に反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を３０分間かけてピリジン臭化水素酸塩・過臭化物（２７７ｇ，０．８６７７ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液に滴下した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、２層を生成した。６０分後に反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液ｐＨ５から６）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、暗赤色がプラグから完全に溶出するまでＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２２８】
中間体３
【０２２９】
【化３２】
2010523663.tif 000035
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
【０２３０】
ステップＡ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
反応温度を０℃〜５℃に維持しながら４−ニトロフタル酸（４０ｇ，１８９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ，４９０ｍＬ，４９０ｍｍｏｌ）に１．５時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を周囲温度まてゆっくりと昇温し、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く加え、沈殿した固形分を溶解した。混合物を約５００ｍＬまで減圧濃縮し、０℃まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨを１０から１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２３１】
ステップＢ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
ステップＡからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（３５．３ｇ，１９３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）溶液に三臭化リン（２０．１ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。１８時間後に、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。層分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体４
【０２３３】
【化３３】
2010523663.tif 000036
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２３４】
ステップＡ．（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ，中間体３に記載）と１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ，１１９ｍｍｏｌ，中間体２に記載）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液に炭酸セシウム（１２９ｇ，３９７ｍｍｏｌ）５分間かけて少量ずつ加えた。１８時間後に、酢酸（７．６ｍＬ）を加え、混合物を容量約５００ｍＬまで濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
ステップＢ．（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）とステップＡからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下にＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく撹拌した。１８時間後に、ＭｅＯＨで十分に洗浄しながら混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップＣ．（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’．３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０４ｇ，２７３ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１．５ｇ，３２８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１Ｌ）溶液を１７時間加熱還流した。混合物を冷却して減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０を溶離液として残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用し、ＥｔＯＨを溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出した主ピークは（Ｓ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、２番目に溶出した主ピークは（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、標記化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
ステップＤ．（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＣからの（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。出発材料が消費されるまで３０分毎に混合物をＨＣｌ（ｇ）で再飽和させた後、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１．９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）と１０Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後に、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗材料にＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加えてトリチュレーションし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
下表の実施例は上記実施例及び中間体と同様に製造し、記載通り又は当業者に公知の変更を加えた同様の変換の結果として製造した。必要な出発材料と中間体は本明細書に記載したもの（上記参照）、市販品、文献公知のもの、又は当業者に容易に合成されるものを使用した。場合により、主要なアミドカップリング後に当業者に周知の他の合成変換を利用し、他の該当生成物を得た。所定の経路では簡単な保護基ストラテジーを適用した。下表に記載する実施例の所定のものは立体異性体の混合物として合成した後に精製し、個々の異性体を得た。
【０２３９】
【表１】
2010523663.tif 000037
【０２４０】
【表２】
2010523663.tif 000038
【０２４１】
【表３】
2010523663.tif 000039
【０２４２】
【表４】
2010523663.tif 000040
【０２４３】
【表５】
2010523663.tif 000041
【０２４４】
【表６】
2010523663.tif 000042
【０２４５】
【表７】
2010523663.tif 000043
【０２４６】
【表８】
2010523663.tif 000044
【０２４７】
表９〜１１の化合物は５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンの代わりに（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体４）を使用した以外は上記実施例と同様に製造した。
【０２４８】
【表９】
2010523663.tif 000045
【０２４９】
【表１０】
2010523663.tif 000046
【０２５０】
【表１１】
2010523663.tif 000047
【０２５１】
上記実施例及び中間体には特定エナンチオマー及びジアステレオマーを記載したが、反応条件及び試薬を変更（例えば、限定されないが、出発材料に逆のキラリティーを使用；触媒を変更；試薬に逆のキラリティーを使用；キラル分離後に別のエナンチオマー又はジアステレオマーを使用するように選択）して代替エナンチオマー及びジアステレオマーを得ることも当業者に自明であり、このような全変更も本発明の精神と範囲に含まれる。混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【０２５２】
以上、所定の特定実施形態に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順及びプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。例えば、本発明の上記化合物の適応症のいずれかについて治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記のような特定用量以外の有効用量も適用可能である。同様に、観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬担体の有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動する可能性があり、予想される結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予期される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化２】
2010523663.tif 000072
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010523663.tif 000073
［式中、
Ａは独立して
【化２】
2010523663.tif 000074
から選択され；
Ｑは独立して
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＲｄ−
（３）−Ｃ（Ｒｄ）２−
（４）−Ｃ（ハロ）Ｒａ−、及び
（５）−Ｃ（ハロ）２−
から選択され；
各ｋは０、１、２又は３であり、ここでｋ＝０は２個の隣接基間の直接結合を表し；
Ｒ４は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｅａは
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｂは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｃは
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ９は
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）オキソ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ８、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒ１１は独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは各々独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル又はオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６シクロアルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｐ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され、
あるいはＲ１５ａとＲ１５ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ，、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、並びに
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは独立して
（１）水素、
（２）−ＣＨ２ＯＲａ、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（４）置換されていないか又は１から５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、並びに
（６）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに
（５）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、及び
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択され；
あるいはＲ１７とＲ１８及びそれらが結合している原子は一緒になり、４、５又は６員環を形成し、前記環は任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、前記硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｄ）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａとＲ１６ｂ及びそれらが結合している原子は一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル及び複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、及び
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ２１は独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）オキソ、及び
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択され； 
Ｒ２９は独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択され；
Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｂとＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、及び
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲａ、及び
（ｆ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｅとＲｆ及びそれらが結合している原子は一緒になり、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄はスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から４個の置換基で置換されており；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２である。］及び該化合物の医薬的に許容可能な塩並びに該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2010523663.tif 000075
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2010523663.tif 000076
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
2010523663.tif 000077
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｈ：
【化６】
2010523663.tif 000078
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｉ：
【化７】
2010523663.tif 000079
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｊ：
【化８】
2010523663.tif 000080
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｋ：
【化９】
2010523663.tif 000081
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
式Ｉｌ：
【化１０】
2010523663.tif 000082
を有する請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１０】
Ｑが独立して−ＣＨ２−、−ＣＨＲｄ−、及び−Ｃ（Ｒｄ）２−から選択され；
Ｒ４が水素及び置換されていないか又は１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｅａが−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｅｂが−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｅｃが−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、−Ｎ＝、及び−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｒ５ａが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５ｂが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５ｃが水素、置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、ハロ、及び置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が
（１）任意に１から２個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から２個の置換基で置換された−Ｃ１アルキル、
（２）任意に１から６個のフルオロで置換されており、並びに更に各々独立して
（ａ）クロロ、
（ｂ）ブロモ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｓ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ２−８アルキル、
（３）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｎ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル又はフェニル、
（４）独立してナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４シクロアルキル又は−Ｃ７シクロアルキル、
（６）各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｏ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｉｉ）オキソ、及び
（ｘｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ５シクロアルキル又は−Ｃ６シクロアルキル、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−ＯＲｄ、並びに
（１０）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）オキソ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びに並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ１１が独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルから構成される群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換されている請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−もしくは−Ｎ（Ｒｂ）−であり、又はＹが＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１４】
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立してハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１から３個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａ及びハロから選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）ＯＲａ、並びに
（６）−ＮＲｂＲｃ
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
Ｒ２１が独立して
（１）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）オキソ、及び
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−７アルキル、
（３）独立してイソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニルスルホン、チアジアゾリル、キヌクリジニル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラヒドロピラニル及びアゼパニルから選択され、置換されていないか又は各々独立してＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂから選択される１から５個の置換基で置換された基
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ２９が独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｍ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）独立してＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）置換されていないか又は１から６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｊ）オキソ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｌ）フェニル又は複素環（複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉｖ）オキソ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から５個の置換基で置換された基、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−ＮＲｂＲｃ、
（５）水素、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ４−１１ビシクロアルキル又はＣ４−１５トリシクロアルキル（１又は２個の非橋頭炭素は酸素で置換されていてもよく、並びに１又は２個の炭素は窒素で置換されていてもよく、前記ビシクロ又はトリシクロ基は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）任意に１から６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から４個の置換基で置換されている。）
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
【化１１】
2010523663.tif 000083
2010523663.tif 000084
2010523663.tif 000085
2010523663.tif 000086
2010523663.tif 000087
2010523663.tif 000088
2010523663.tif 000089
2010523663.tif 000090
2010523663.tif 000091
から選択される化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１８】
不活性担体と請求項１の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減を必要とする哺乳動物患者における頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【国際調査報告】
2010523663.tif 000092