(57)【要約】脊髄筋委縮症の治療のためにテトラサイクリン化合物が記載される。本発明は、少なくとも部分的には、脊髄筋委縮症について対象を治療する方法に関する。該方法は、脊髄筋委縮症が治療されるように、有効量のテトラサイクリン化合物を対象に投与することを含む。有利には、本発明の方法で用いるテトラサイクリン化合物は以下の特徴：１）ｍＲＮＡスプライシングを変調する能力；２）中枢神経系および／または脳進入；３）減少した光毒性特性、および４）減少した抗菌特性、の内の１以上を有する。
2010523684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄筋委縮症について対象を治療するための方法であって、該対象における脊髄筋委縮症が治療されるように、有効量のテトラサイクリン化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が式（Ｉ）：
【化１４７】
2010523684.tif 000163
［式中、ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４”は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ５およびＲ５’は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ６およびＲ６’は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり；
Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｒ１３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり；
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり；
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり；
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり；
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｙ’およびＹは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である］
の化合物、およびその医薬上許容される塩、エステルおよびエナンチオマーである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸがＣＲ６’Ｒ６であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２が各々水素であって、Ｒ１０がヒドロキシルである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”が各々アルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７がアミノである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノがジアルキルアミノである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ジアルキルアミノがジメチルアミノである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ９がアリールであり、ここに、該アリールは式（ＩＩ）：
【化１４８】
2010523684.tif 000164
［式中、
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋがＣである場合、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；あるいは
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋがＮである場合、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋは存在しない］
の化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋが各々Ｃである請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋが各々水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ９ｈがカルボニルであり、ここに、該カルボニルは式（ＩＩＩ）：
【化１４９】
2010523684.tif 000165
［式中、Ｒ９ｌおよびＲ９ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であってよく；あるいはＲ９ｌおよびＲ９ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ９ｍが水素である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ９ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＩＶ）：
【化１５０】
2010523684.tif 000166
［式中、
Ｄ９はＯ、ＮまたはＣＲ９’であり；
ａは０〜１０の整数であり；
Ｒ９’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｄ９がＮまたはＣＲ９’である場合、Ｒ９ｎおよびＲ９ｏは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、あるいはＲ９ｎおよびＲ９ｏは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ｄ９がＯである場合、Ｒ９ｎは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ９ｏは存在しない］
の化合物である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｄ９がＮである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ａが２または３である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ９ｎおよびＲ９ｏが各々アルキルである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
該アルキルがメチルである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ａが０である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ９ｎおよびＲ９ｏが各々水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ９がアリールであり、ここに、該アリールは式（Ｘ）：
【化１５１】
2010523684.tif 000167
［式中、
Ｇ９ｐはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ９ｕであり；
Ｇ９ｑ、Ｇ９ｒ、Ｇ９ｓおよびＧ９ｔは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ９ｕは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｇ９ｐがＮまたはＣＲ９ｕである場合、Ｒ９ｐは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、あるいはＧ９ｐがＯまたはＳである場合、Ｒ９ｐは存在せず；
Ｇ９ｑがＣである場合、Ｒ９ｑは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｑがＮである場合、Ｒ９ｑは存在せず；
Ｇ９ｒがＣである場合、Ｒ９ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｒがＮである場合、Ｒ９ｒは存在せず；
Ｇ９ｓがＣである場合、Ｒ９ｓは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいは、Ｒ９ｓは前記テトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合しており；あるいはＧ９ｓがＮである場合、Ｒ９ｓは存在せず；および
Ｇ９ｔがＣである場合、Ｒ９ｔは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいは、Ｒ９ｔは前記テトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合しており；あるいはＧ９ｔがＮである場合、Ｒ９ｔは存在せず；
但し、Ｒ９ｓまたはＲ９ｔの一方は前記テトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合している］
の化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｇ９ｐがＯである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｇ９ｑ、Ｇ９ｒ、Ｇ９ｓおよびＧ９ｔが各々Ｃである請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９ｔが前記テトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合している請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ９ｒおよびＲ９ｓが各々水素である請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ９ｑがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＩＶ）：
【化１５２】
2010523684.tif 000168
［式中、
Ｄ９はＯ、Ｎ、ＮＲ９’またはＣＲ９’であり；
ａは０〜１０の整数であり；
Ｒ９’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｄ９がＮまたはＣＲ９’である場合、Ｒ９ｎおよびＲ９ｏは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ９ｎおよびＲ９ｏは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成するか；あるいは
Ｄ９がＯである場合、Ｒ９ｎは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ９ｏは存在しない］
の化合物である請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｄ９がＮである請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ａが１である請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ９ｎおよびＲ９ｏが連結して、６員複素環を形成する請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記複素環がピペラジニル環である請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ピペラジニル環がヒドロキシアルキルでＮ−置換されている請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルである請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ピペラジニル環が構造：
【化１５３】
2010523684.tif 000169
を含む請求項２０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ９が水素である請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ７がアリールであり、ここに、該アリールが式（Ｖ）：
【化１５４】
2010523684.tif 000170
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
の化合物である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４が水素である請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋが各々Ｃである請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋが各々水素である請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ７ｊがカルボニルであり、ここに、該カルボニルは式（ＶＩ）：
【化１５５】
2010523684.tif 000171
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ７ｔが水素である請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ７ｓがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１５６】
2010523684.tif 000172
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＤがＮである請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ｎが２である請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項３３〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記アルキルがメチルである請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ４がアミノである請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アミノがジアルキルアミノである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ジアルキルアミノがジメチルアミノである請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋが各々Ｃである請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋが各々水素である請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ７ｊがカルボニルであり、ここに、該カルボニルは式（ＶＩ）：
【化１５７】
2010523684.tif 000173
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔが各々水素である請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔが各々アルキルである請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記アルキルがメチルである請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔが連結して、６員の複素環を形成する請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記複素環がピペラジニル環である請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ピペラジニルがＮ−アルキル化されている請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｎ−アルキル化ピペラジニルがＮ−メチルピペラジニルである請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ピペラジニル化合物が
【化１５８】
2010523684.tif 000174
である請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ７ｓがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１５９】
2010523684.tif 000175
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ７ｔが水素である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＤがＮである請求項５９または６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
ｎが１である請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ７ｍが水素である請求項５９〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ７ｌがアリールである請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記アリールがフラニルである請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ｎが２である請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記アルキルがメチル、プロピルまたはイソプロピルである請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々水素である請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ７ｌが水素である請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ７ｍがアルキルである請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記アルキルがメチルである請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ７ｍがアシルである請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが連結して、６員複素環を形成する請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
前記環がピペリジニルまたはモルホリニルである請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが連結して、５員複素環を形成する請求項６６に記載の方法。
【請求項７７】
前記環がピロリジニルである請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ｎが３である請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記アルキルがメチルである請求項７８または７９に記載の方法。
【請求項８１】
ｎが４である請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記アルキルがメチルである請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ７ｔが水素である請求項５０に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ７ｓがアルキルである請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記アルキルがアルコキシカルボニル置換アルキルである請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記アルコキシカルボニル置換アルキルがエトキシカルボニルエチルである請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記アルコキシカルボニル置換アルキルがＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−である請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記アルキルがｎ−ブチルである請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記アルキルが複素環置換アルキルである請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
前記複素環置換アルキルがピペリジニル置換アルキルである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ピペリジニル置換アルキルがピペリジニル置換プロピルである請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ピペリジニル置換プロピルが
【化１６０】
2010523684.tif 000176
を含む請求項９０〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記アルキルがヒドロキシル置換アルキルである請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
前記ヒドロキシル置換アルキルがヒドロキシプロピルである請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
ＤがＯである請求項６０に記載の方法。
【請求項９７】
ｎが２である請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ７ｌがアルキルまたは水素である請求項９６または９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記アルキルがメチルである請求項９６〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
ｎが３である請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記アルキルがメチルである請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
ＤがＮＲ７である請求項６０に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ７’、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記アルキルがメチルである請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ７ｔがアルキルである請求項５９に記載の方法。
【請求項１０７】
前記アルキルがメチルである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ｎが２である請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
ＤがＮである請求項１０６〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１０６〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記アルキルがメチルである請求項１０６〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
Ａｇ、ＡｈおよびＡｉが各々Ｃである請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
ＡｊおよびＡｋが各々Ｃである請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｋが各々水素である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ７ｉおよびＲ７ｊが連結して、６員アリール環を形成する請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記アリール環がベンゼン環である請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ７ｊがアシルである請求項４９に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ７ｊがカルボニルである請求項４９に記載の方法。
【請求項１１９】
前記カルボニルがアルコキシ置換カルボニルである請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記カルボニルがイソプロポキシカルボニルである請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ７ｊがアルケニルであり、ここに、該アルケニルは式（ＸＩ）：
【化１６１】
2010523684.tif 000177
［式中、
ＫはＣまたはＮであり、
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
の化合物である請求項４９に記載の方法。
【請求項１２２】
ＫがＣである請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｉ＊が各々水素である請求項１２１または１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ７ｈ＊がシアノである請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉが各々水素である請求項４８に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒ７ｋがハロゲンである請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ハロゲンがフッ素である請求項１２５または１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
Ｒ７ｊがカルボニルであり、ここに、該カルボニルは式（ＶＩ）：
【化１６２】
2010523684.tif 000178
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１２５〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ７ｔが水素である請求項１２５〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒ７ｓがアルキルであり、ここに、該アルキルは構造（ＶＩＩ）：
【化１６３】
2010523684.tif 000179
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１２５〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
ＤがＮである請求項１２５〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
ｎが２である請求項１２５〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１２５〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記アルキルがメチルである請求項１２５〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｒ７ｇおよびＲ７ｈが各々水素である請求項４８に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ７ｊがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１６４】
2010523684.tif 000180
「式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
ＤがＮである請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
ｎが１である請求項１３５〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１３５〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記アルキルがメチルである請求項１３５〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
Ｒ７ｉが水素である請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
Ｒ７ｋがアルコキシである請求項１３５〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記アルコキシがメトキシである請求項１３５〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
Ｒ７ｍがアルキルである請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４５】
前記アルキルがメチルである請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
Ｒ７ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１６５】
2010523684.tif 000181
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり、
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、
Ｒ７ｍａは存在しない］
の化合物である請求項１４４または１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
ＤａがＣＲ７ａ’である請求項１４４〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａが各々水素である請求項１４４〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
ｎａが０である請求項１４４〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
Ｒ７ａ’がアリールである請求項１４４〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記アリールがピリジニルである請求項１４４〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
ｎａが１である請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５３】
Ｒ７ａ’がシアノである請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
ＤａがＯである請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５５】
ｎａが２である請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
Ｒ７ｌａがアルキルである請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記アルキルがｔ−ブチルである請求項１５４〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
Ｒ７ｉおよびＲ７ｋが各々水素である請求項１４４〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
Ｒ７ａ’がカルボニルである請求項１４９に記載の方法。
【請求項１６０】
前記カルボニルがアミノカルボニルである請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
Ｒ７ｋが水素である請求項１５９または１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
Ｒ７ｉがアルコキシである請求項１５９〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記アルコキシがメトキシである請求項１５９〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋが各々水素である請求項４８に記載の方法。
【請求項１６５】
Ｒ７ｊがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１６６】
2010523684.tif 000182
［式中、
ＤがＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
ＤがＮである請求項１６４または１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
ｎが１である請求項１６４〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
Ｒ７ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１６７】
2010523684.tif 000183
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
の化合物である請求項１６５〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
ＤａがＮである請求項１６４〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａが各々アルキルである請求項１６４〜１６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記アルキルがメチルである請求項１６４〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７２】
ｎａが２、３または４である請求項１６４〜１７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
Ｒ７ｍがアルキルまたは水素である請求項１６４〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
前記アルキルがメチルである請求項１６４〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋが各々水素である請求項４９に記載の方法。
【請求項１７６】
Ｒ７ｊがアミノであり、該アミノは式（ＩＸ）：
【化１６８】
2010523684.tif 000184
［式中、
Ｒ７ｗおよびＲ７ｘは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環である］
の化合物である請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
Ｒ７ｘが水素である請求項１７５または１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
Ｒ７ｗがアルキルであり、ここに、該アルキルが式（ＶＩＩ）：
【化１６９】
2010523684.tif 000185
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１７５〜１７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
ＤがＮである請求項１７５〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８０】
ｎが１または３である請求項１７５〜１７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８１】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１７５〜１８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記アルキルがメチルである請求項１７５〜１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
Ｒ７ｗがアルキルである請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８４】
前記アルキルがメチルである請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋが各々水素である請求項４８に記載の方法。
【請求項１８６】
Ｒ７ｉがカルボニルであり、ここに、該カルボニルは式（ＶＩ）：
【化１７０】
2010523684.tif 000186
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
Ｒ７ｔが水素である請求項１８５または１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
Ｒ７ｓがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１７１】
2010523684.tif 000187
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり：および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
ＤがＮである請求項１８５〜１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項１８５〜１８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記アルキルがメチルである請求項１８５〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
ｎが２または３である請求項１８５〜１９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
Ｒ７ｉがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１７２】
2010523684.tif 000188
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、
Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項１８５に記載の方法、
【請求項１９４】
ＤがＮである請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
ｎが１である請求項１９３または１９４に記載の方法。  
【請求項１９６】
Ｒ７ｍが水素である請求項１９３〜１９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９７】
Ｒ７ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１７３】
2010523684.tif 000189
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
の化合物である請求項１９３〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
ＤａがＣＲ７ａ’である請求項１９３〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
ｎａが０である請求項１９３〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａが各々水素である請求項１９３〜１９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
Ｒ７ａ’がアリールである請求項１９３〜２００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０２】
前記アリールがフェニルである請求項１９３〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０３】
前記フェニルがｐ−置換アルコキシフェニルである請求項１９３〜２０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０４】
前記アルコキシフェニルがメトキシフェニルである請求項１９３〜２０３のいずれか１項に記載の方法
【請求項２０５】
ＤａがＯである請求項１９７に記載の方法。
【請求項２０６】
ｎａが２である請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
Ｒ７ｌａがアルキルである請求項２０５または２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記アルキルがメチルである請求項２０５〜２０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
Ｒ７ｉがカルボニルである請求項１８５に記載の方法。
【請求項２１０】
前記カルボニルがアルコキシカルボニルである請求項２０９に記載の方法。
【請求項２１１】
前記アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである請求項２０９または２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
Ｒ７ｉがアミノであり、ここに、該アミノは式（ＩＸ）：
【化１７４】
2010523684.tif 000190
［式中、
Ｒ７ｗおよびＲ７ｘは各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環である］
の化合物である請求項１８５に記載の方法。
【請求項２１３】
Ｒ７ｘが水素である請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
Ｒ７ｗがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１７５】
2010523684.tif 000191
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項２１２または２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
ＤがＮある請求項２１２〜２１４のいずれか１項に記載の方法。  
【請求項２１６】
ｎが１である請求項２１２〜２１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１７】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項２１２〜２１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記アルキルがメチルである請求項２１２〜２１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１９】
Ｒ７ｍが水素である請求項２１６に記載の方法。
【請求項２２０】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記アルキルがメチルである請求項２１９または２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
ＡｈがＮである請求項３４に記載の方法。
【請求項２２３】
Ａｇ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋが各々水素である請求項２２２または２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
Ｒ７ｉがアルコキシである請求項２２２〜２２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２６】
Ｒ７ｉがアルコキシであり、ここに、該アルコキシは式（ＶＩＩＩ）：
式（ＶＩＩＩ）：
【化１７６】
2010523684.tif 000192
［式中、
ＬはＯ、Ｎ、ＮＲ７”またはＣＲ７”であり；
ｒは０〜１０の整数であり；
Ｒ７”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＬがＮまたはＣＲ７”である場合、Ｒ７ｕおよびＲ７ｖは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｕおよびＲ７ｖは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
ＬがＯである場合、Ｒ７ｕは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、
Ｒ７ｖは存在しない］
の化合物である請求項２２２〜２２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２７】
ＬがＮである請求項２２２〜２２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２８】
Ｒ７ｕおよびＲ７ｖが各々アルキルである請求項２２２〜２２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２９】
前記アルキルがメチルである請求項２２２〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３０】
ｒが３である請求項２２２〜２２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３１】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａである請求項３３に記載の方法。
【請求項２３２】
Ｗ’がＯである請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
ＷがＮＲ７ｂである請求項２３１または２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
Ｒ７ａが水素である請求項２３１〜２３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３５】
Ｒ７ｂがアルキルである請求項２３１〜２３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３６】
前記アルキルがアミノアルキルである請求項２３１〜２３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３７】
前記アミノアルキルが
【化１７７】
2010523684.tif 000193
である請求項２３１〜２３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３８】
ＷがＣＲ７ｄＲ７ｅである請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３９】
Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが各々水素である請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４０】
Ｒ７ａがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
式（ＶＩＩ）：
【化１７８】
2010523684.tif 000194
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項２３８および２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
ＤがＮである請求項２３８〜２４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４２】
ｎが０である請求項２３８〜２４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４３】
Ｒ７ｍが水素である請求項２３８〜２４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４４】
Ｒ７ｌがテトロヒドロフランである請求項２３８〜２４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４５】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４６】
前記アルキルが−ＣＨ２（ＣＨ３）３である請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
前記アルキルがアリール置換アルキルである請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４８】
前記アリール置換アルキルがピリジン置換アルキル、フラニル置換アルキル、ピロリル置換アルキル、イミダゾリル置換アルキルまたはジヒドロイミダゾリル置換アルキルである請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
前記アリール置換アルキルが：
【化１７９】
2010523684.tif 000195
である請求項２４７または２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
前記アルキルがアミノカルボニル置換アルキルである請求項２４５に記載の方法。
【請求項２５１】
前記アミノカルボニル置換アルキルが−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
前記アルキルがハロゲン置換アルキルである請求項２４５に記載の方法。
【請求項２５３】
前記ハロゲン置換アルキルがフッ素置換アルキルである請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５４】
前記ハロゲン置換アルキルが−ＣＨ２ＣＦ３である請求項２５２または２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
前記アルキルが：
【化１８０】
2010523684.tif 000196
を含む請求項２４５に記載の方法。
【請求項２５６】
Ｒ７ｌがアリールである請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５７】
前記アリールがピリジニルである請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
Ｒ７ｌがアルケニルであり、ここに、該アルケニルは式（ＸＩ）：
【化１８１】
2010523684.tif 000197
［式中、
ＫはＣまたはＮであり；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
の化合物である請求項２４３に記載の方法。
【請求項２５９】
ＫがＣである請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
Ｒ７ｇ＊、Ｒ７ｉ＊およびＲ７ｈ＊が各々水素である請求項２５８または２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２４３に記載の方法。
【請求項２６２】
前記アルキルがアルコキシアルキルである請求項２６１に記載の方法。
【請求項２６３】
前記アルコキシアルキルがメトキシエチルである請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
Ｒ７ｍがアルキルである請求項２４２に記載の方法。
【請求項２６５】
前記アルキルがメチルである請求項２６４に記載の方法。
【請求項２６６】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２６４または２６５に記載の方法。
【請求項２６７】
前記アルキルがイソプロピルである請求項２６４〜２６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６８】
前記アルキルがアルコキシアルキルである請求項２６４〜２６６に記載の方法。
【請求項２６９】
前記アルコキシアルキルがメトキシメチルである請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
Ｒ７ｍおよびＲ７ｌが連結して、６員の複素環を形成する請求項２４２に記載の方法。
【請求項２７１】
前記環がピペリジニル環またはピペラジニル環である請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
前記ピペリジニル環が
【化１８２】
2010523684.tif 000198
である請求項２７０または２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記ピペラジニル環がＮ−置換ピペラジニル環である請求項２７０または２７１に記載の方法。
【請求項２７４】
前記ピペラジニル環がアルキル、カルボニルまたはアシルでＮ−置換されている請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
前記アルキルがメチル、シクロヘキシルまたはイソプロピルである請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
前記カルボニルがエトキシカルボニルである請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７７】
前記ピペラジニル環が
【化１８３】
2010523684.tif 000199
である請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７８】
ｎが１である請求項２４１に記載の方法。
【請求項２７９】
Ｒ７ｍが水素である請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８０】
Ｒ７ｌがアシルである請求項２７８または２７９に記載の方法。
【請求項２８１】
Ｒ７ｍおよびＲ７ｌが各々アルキルである請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８２】
前記アルキルがメチルである請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
ＤがＯである請求項２４０に記載の方法。
【請求項２８４】
ｎが０である請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２８３または２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
前記アルキルがメチルである請求項２８３〜２８５に記載の方法。
【請求項２８８】
Ｒ７が
【化１８４】
2010523684.tif 000200
である請求項３３に記載の方法。
【請求項２８９】
Ｒ７がアルキルであり、ここに、該アルキルは（ＶＩＩ）：
【化１８５】
2010523684.tif 000201
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３３に記載の方法。
【請求項２９０】
ＤがＮである請求項２８９に記載の方法。
【請求項２９１】
ｎが１である請求項２８９または２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが連結して、６員の複素環を形成する請求項２８９〜２９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９３】
前記環がピペリジニル環である請求項２８９〜２９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９４】
前記ピペリジニル環がカルボニルで置換されている請求項２８９〜２９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９５】
前記ピペリジニル環が
【化１８６】
2010523684.tif 000202
である請求項２８９〜２９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９６】
Ｒ７ｍが水素である請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９７】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９８】
前記アルキルがアミノアルキルである請求項２９６または２９７に記載の方法。
【請求項２９９】
前記アミノアルキルがジメチルアミノブチルである請求項２９６〜２９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３００】
ｎが２である請求項２９０に記載の方法。
【請求項３０１】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項３００に記載の方法。
【請求項３０２】
前記アルキルがメチルである請求項３００または３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
Ｒ７がアリールであり、該アリールは式（Ｘ）：
【化１８７】
2010523684.tif 000203
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは、各々、独立して、ＮまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；
ＧａがＮまたはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいは
Ｒ７ｄ＊は前記テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊は前記テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しているか、あるいはＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は存在せず；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊の一方は前記テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
の化合物である請求項３３に記載の方法。
【請求項３０４】
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅが各々Ｃである請求項３０３に記載の方法。
【請求項３０５】
Ｒ７ｄ＊が前記テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している請求項３０３または３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
ＧａがＯである請求項３０３〜３０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０７】
Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｅ＊が各々水素である請求項３０３〜３０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０８】
Ｒ７ｄ＊がアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１８８】
2010523684.tif 000204
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３０３〜３０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０９】
ｎが１である請求項３０３〜３０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１０】
ＤがＮである請求項３０３〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１１】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが連結して、６員の複素環を形成する請求項３０３〜３１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１２】
前記環がピペリジニルである請求項３０３〜３１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１３】
Ｒ７ｅ＊が前記テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している請求項３０４に記載の方法。
【請求項３１４】
ＧａがＮである請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１５】
Ｒ７ａ＊が水素である請求項３１３または３１４に記載の方法。
【請求項３１６】
Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｄ＊が、各々、水素である請求項３１３〜３１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１７】
Ｒ７ｂ＊がアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１８９】
2010523684.tif 000205
［式中、ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３１３〜３１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１８】
ｎが１である請求項３１３〜３１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１９】
ＤがＮである請求項３１３〜３１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２０】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項３１３〜３１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２１】
前記アルキルがメチルである請求項３１３〜３１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２２】
ＧａがＯである請求項３１３に記載の方法。
【請求項３２３】
Ｒ７ｂ＊およびＲ７ｃ＊が各々水素である請求項３２２に記載の方法。
【請求項３２４】
Ｒ７ｄ＊がアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１９０】
2010523684.tif 000206
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３２２または３２３に記載の方法。
【請求項３２５】
ｎが１である請求項３２２〜３２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２６】
ＤがＮである請求項３２２〜３２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２７】
Ｒ７ｍがＨである請求項３２２〜３２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２８】
Ｒ７ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１９１】
2010523684.tif 000207
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；  
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａ、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
の化合物である請求項３２２〜３２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２９】
ｎａが２である請求項３２２〜３２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３０】
ＤａがＯである請求項３２２〜３２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３１】
Ｒ７ｌａがアルキルである請求項３２２〜３３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３２】
前記アルキルがメチルである請求項３２２〜３３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３３】
Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｄ＊が各々水素である請求項３２２に記載の方法。
【請求項３３４】
Ｒ７ｂ＊がアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１９２】
2010523684.tif 000208
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍ、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３３３に記載の方法。
【請求項３３５】
ｎが１である請求項３３３または３３４に記載の方法。
【請求項３３６】
ＤがＮである請求項３３３〜３３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３７】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが連結して、６員の複素環を形成する請求項３３３〜３３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３８】
前記環がモルホリニルまたはピペラジニルである請求項３３３〜３３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３９】
前記ピペラジニル環がＮ−置換されている請求項３３３〜３３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４０】
前記Ｎ−置換基がメチルである請求項３３３〜３３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４１】
前記ピペラジニル環が
【化１９３】
2010523684.tif 000209
である請求項３３３〜３４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４２】
Ｒ７ｍが水素である請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４３】
Ｒ７ｌがアルキルである請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４４】
前記アルキルがアリール置換アルキルである請求項３４２または３４３に記載の方法。
【請求項３４５】
前記アリール置換アルキルがピリジン置換アルキルである請求項３４２〜３４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４６】
前記ピリジン置換アルキルが
【化１９４】
2010523684.tif 000210
である請求項３４２〜３４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４７】
Ｒ７ｌがアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１９５】
2010523684.tif 000211
［式中、Ｄａは、Ｏ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり：
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり：および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
の化合物である請求項３３６に記載の方法。
【請求項３４８】
ｎａが２である請求項３４７に記載の方法。
【請求項３４９】
ＤがＮである請求項３４７または３４８に記載の方法。
【請求項３５０】
Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａがアルキルである請求項３４７〜３４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５１】
前記アルキルがメチルである請求項３４７〜３５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５２】
Ｒ７ｌが水素またはアルキルである請求項３４７〜３５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５３】
前記アルキルがメチルである請求項３５２に記載の方法。
【請求項３５４】
Ｒ７ｂ＊がアルケニルであり、ここに、該アルケニルは式（ＸＩ）：
【化１９６】
2010523684.tif 000212
［式中、
ＫはＣまたはＮであり；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
の化合物である請求項３３３に記載の方法。
【請求項３５５】
Ｒ７ｇ＊が水素である請求項３５４に記載の方法。
【請求項３５６】
ＫがＮである請求項３５４または３５５に記載の方法。
【請求項３５７】
Ｒ７ｈ＊がアルコキシである請求項３５４〜３５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５８】
前記アルコキシがメトキシである請求項３５４〜３５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５９】
Ｒ７が
【化１９７】
2010523684.tif 000213
［式中、
ＫはＣまたはＮである；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６０】
ＫがＮである請求項３５９に記載の方法。
【請求項３６１】
Ｒ７ｈ＊がアルコキシである請求項３５９または３６０に記載の方法。
【請求項３６２】
前記アルコキシがｔ−ブトキシである請求項３５９〜３６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６３】
Ｒ７ｇ＊がアルキルであり、ここに、該アルキルは式（ＶＩＩ）：
【化１９８】
2010523684.tif 000214
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の化合物である請求項３５９〜３６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６４】
ＤがＮである請求項３５９および３６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６５】
ｎが２である請求項３５９〜３６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６６】
Ｒ７ｌおよびＲ７ｍが各々アルキルである請求項３５９〜３６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６７】
前記アルキルがメチルである請求項３５９〜３６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６８】
前記テトラサイクリン化合物が：
【化１９９】
2010523684.tif 000215
【化２００】
2010523684.tif 000216
【化２０１】
2010523684.tif 000217
【化２０２】
2010523684.tif 000218
【化２０３】
2010523684.tif 000219
【化２０４】
2010523684.tif 000220
【化２０５】
2010523684.tif 000221
【化２０６】
2010523684.tif 000222
およびその医薬上許容される塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３６９】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＩＩ）：
【化２０７】
2010523684.tif 000223
［式中、
ｒは１〜１０の整数であり；
ＭはＯＲ７ｏ＊またはＮＲ７ｐ＊Ｒ７ｑ＊であり；
Ｑは水素またはアルキルであり；
Ｒ７ｏ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｐ＊およびＲ７ｑ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか；あるいはＲ７ｐ＊およびＲ７ｑ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７０】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＩＩＩ）：
【化２０８】
2010523684.tif 000224
［式中、
ｓおよびｓ＊は、各々、独立して、１〜１０の整数であり；
ＴはＯＲ７ｒ＊、またはＮＲ７ｓ＊Ｒ７ｔ＊であり；
Ｒ７ｒ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｓ＊およびＲ７ｔ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｓ＊およびＲ７ｔ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７１】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＩＶ）：
【化２０９】
2010523684.tif 000225
［式中、
ｔは１〜１０の整数であり；
ＵはＯＲ７ｕ＊、またはＮＲ７ｖ＊Ｒ７ｗ＊であり；
Ｒ７ｕ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｗ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｖ＊およびＲ７ｗ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７２】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＶ）：
【化２１０】
2010523684.tif 000226
［式中、
ｕは１〜１０の整数であり；
ＬはＯＲ７ｘ＊またはＮＲ７ｙ＊Ｒ７ｚ＊であり；
Ｒ７ｘ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｙ＊およびＲ７ｚ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｙ＊およびＲ７ｚ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７３】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＶＩ）：
【化２１１】
2010523684.tif 000227
［式中、
ｖおよびｖ＊は、各々、独立して、１〜１０の整数であり；
ＴはＯＲ７ｂ＊＊、またはＮＲ７ｃ＊＊Ｒ７ｄ＊＊であり；
Ｒ７ｂ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｃ＊＊およびＲ７ｄ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｃ＊＊およびＲ７ｄ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７４】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＶＩＩ）：
【化２１２】
2010523684.tif 000228
［式中、
ｘおよびｘ＊は各々、独立して、１〜１０の整数であり；
Ａ＊はＯＲ７ｅ＊＊、またはＮＲ７ｆ＊＊Ｒ７ｇ＊＊であり；
Ｄ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、ＣＨ２であり；
Ｒ７ｅ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｆ＊＊およびＲ７ｇ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり、Ｒ７ｆ＊＊およびＲ７ｇ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７５】
前記テトラサイクリンが式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２１３】
2010523684.tif 000229
「式中、
ｕは１〜１０の整数であり；
Ｇ＊はＯＲ７ｈ＊＊、またはＮＲｉ＊＊Ｒ７ｊ＊＊であり；
Ｅ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＣＨ２であり；
Ｒ７ｈ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｉ＊＊およびＲ７ｊ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｉ＊＊およびＲ７ｊ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３７６】
前記テトラサイクリン化合物が式（ＸＩＸ）：
【化２１４】
2010523684.tif 000230
［式中、
ｙは１〜１０の整数であり；
Ｋ＊はＯＲ７ｋ＊＊、またはＮＲ７ｌ＊＊Ｒ７ｍ＊＊であり；
Ｊ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＣＨ２であり；
Ｒ７ｋ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であり；および
Ｒ７ｌ＊＊およびＲ７ｍ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ｌ＊＊およびＲ７ｍ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物である請求項１に記載の方法。  
【請求項３７７】
前記化合物が式（ＸＸ）：
【化２１５】
2010523684.tif 000231
［式中、Ｗ’’はＣＲ７ｄ”Ｒ７ｅ”、Ｓ、ＮＲ７ｂ”またはＯであり；および
Ｒ７ａ”、Ｒ７ｂ”、Ｒ７ｃ”、Ｒ７ｄ”およびＲ７ｅ”は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはＲ７ａ”およびＲ７ｃ”は一緒に連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
およびその医薬上許容される塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３７８】
前記対象がヒトである請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７９】
第二の薬剤と組み合せて前記テトラサイクリン化合物を投与することをさらに含む請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８０】
医薬上許容される担体と組み合せて前記テトラサイクリン化合物を投与することをさらに含む請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８１】
前記テトラサイクリン化合物がエクソン７の含有を増加させる請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８２】
前記テトラサイクリン化合物がイントロン６のスプライシングを増加させる請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８３】
前記テトラサイクリン化合物が細胞ＳＭＮ蛋白質レベルを増加させる請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８４】
前記テトラサイクリン化合物が前記対象における細胞中のｇｅｍを増加させる請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８５】
前記テトラサイクリン化合物が、該対象の肝臓および／または腎臓におけるＦＬ  ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ発現を増加させる請求項１〜３７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８６】
ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングが変調されるように、全長ＳＭＮ２をテトラサイクリン化合物と接触させることを含む、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを変調するための方法。
【請求項３８７】
前記メッセージスプライシングが増加する請求項３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
前記メッセージスプライシングが約５０倍増加される請求項３８７に記載の方法。
【請求項３８９】
前記メッセージスプライシングが約１０倍増加される請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９０】
前記メッセージスプライシングが約２．６倍増加される請求項３８９に記載の方法。
【請求項３９１】
ＳＭＮｐレベルが変調されるようにテトラサイクリン化合物を投与することを含む、対象においてＳＭＮｐレベルを変調するための方法。
【請求項３９２】
前記ＳＭＮｐレベルが増加される請求項３９１に記載の方法。
【請求項３９３】
前記ＳＭＮｐレベルが約５０倍増加される請求項３９２に記載の方法。
【請求項３９４】
前記ＳＭＮｐレベルが約１５倍増加される請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９５】
前記ＳＭＮｐレベルが約１０倍増加される請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９６】
前記ＳＭＮｐレベルが約８．３倍増加される請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９７】
前記ＳＭＮｐの変調がＳＭＮｐの発現の増加である請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９８】
前記ＳＭＮｐの発現が、１０μＭの前記テトラサイクリン化合物の濃度で、約４０％増加される請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９９】
前記ＳＭＮｐの発現が、２．５μＭの前記テトラサイクリン化合物の濃度で、約２．８倍増加される請求項３９３に記載の方法。
【請求項４００】
前記ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの発現が腎臓組織において約２３％増加される請求項３８６に記載の方法。
【請求項４０１】
前記ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの発現が肝臓組織において約７４％増加される請求項３８６に記載の方法。
【請求項４０２】
有効量のテトラサイクリン化合物、および脊髄筋委縮症の治療のために前記テトラサイクリン化合物を用いるための指示書を含むパッケージされたテトラサイクリン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００７年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６０／９８６，１９２号、２００７年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／９４３，１６３号、２００７年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／９４６，１１０号、２００７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／９３０，８８３号、および２００７年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／９２３，０３１号への優先権を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
脊髄筋委縮症（ＳＭＡ）は、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子によってコードされる生存運動ニューロン（ＳＭＮ）蛋白質の喪失に由来する、しばしば致命的となる遺伝障害である。ＳＭＮ遺伝子であるＳＭＮ１およびＳＭＮ２は染色体５上に位置し、ＳＭＡは双方の染色体からのＳＭＮ１の喪失によって引き起こされる。ＳＭＮ２は、ＳＭＮ１とほとんど同一であるがＳＭＮ蛋白質を製造するにおいてあまり有効でない。ＳＭＡの重症度は、いくつかのコピーがあるＳＭＮ２がＳＭＮ蛋白質を生産する際の効率によって影響される。
【０００３】
ＳＭＡは該障害の重症度によって分類することができる。幼児期ＳＭＡ（ＳＭＡタイプ１、またはウェルドニッヒ・ホフマン病）は０〜６か月の年齢から幼児に影響し、最も重症である。それにより、罹った子供が、独立して着席する姿勢を維持することができなくなる。中程度ＳＭＡ（ＳＭＡタイプ２）は、７〜１８か月の年齢から子供に影響する。ＳＭＡタイプ２を持つ子供は決して直立し、歩行することができないが、その人生において少なくともある時点において着席の姿勢を維持することができる。虚弱の開始は、通常、しばしば、６および１８か月の間に認められる。若年性ＳＭＡ（ＳＭＡタイプ３、またはクーゲルバーグ・ウェランダー病）は、一般に１８か月以上の子供に影響する。これらの子供は、ある時点においては歩行することができる。成人ＳＭＡ（ＳＭＡタイプ４）は、通常、舌、手または脚において青春期後期で開始する虚弱を引き起こし、それは身体の他の領域まで進行する。病気の進行はかなり遅く、平均余命に対してほとんどまたは全くインパクトを有しない。典型的には、該病気の開始がより早いと、犠牲者のライフスパンはより短くなる。ＳＭＡの重症形態を持つ幼児は、頻繁に、呼吸を支える筋肉の弱化のため呼吸器病に苦しむ。ＳＭＡの温和な形態を持つ子供は当然より長く生きるが、彼らはかなりの医学的サポートを必要とするであろうし、特に、スペクトラムのより重症な末期における子供はそうである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
遺伝子置換戦略は動物においてテストされつつあるが、ＳＭＡについての現行の治療は、慢性運動ユニットの喪失の二次的効果の予防および管理よりなる。現在、ＳＭＡの治療または予防について利用可能な薬物療法はない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも部分的には、脊髄筋委縮症について対象を治療する方法に関する。該方法は、脊髄筋委縮症が治療されるように、有効量のテトラサイクリン化合物を対象に投与することを含む。有利には、本発明の方法で用いるテトラサイクリン化合物は以下の特徴：１）ｍＲＮＡスプライシングを変調する能力；２）中枢神経系および／または脳進入；３）減少した光毒性特性、および４）減少した抗菌特性、の内の１以上を有する。
【０００６】
本発明は、また、少なくとも部分的には、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを変調する方法に関する。該方法は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングが変調されるようにＳＭＮ２  ｍＲＮＡをテトラサイクリン化合物と接触させることを含む。
【０００７】
また、本発明は、ＳＭＮ蛋白質（ＳＭＮｐ）レベルが対象において変調されるように、有効量のテトラサイクリン化合物を対象に投与することによって、対象においてＳＭＮｐレベルを変調する方法に関する。
【０００８】
もう１つの実施態様において、本発明は、有効量のテトラサイクリン化合物、および脊髄筋委縮症の治療用のテトラサイクリン化合物を用いるための指示書を含む、パッケージされたテトラサイクリン化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡにおけるエクソン７の含有率で表した、化合物Ｊについてのイン・ビトロ無細胞スプライシングアッセイの結果を示すチャートである。
【図２】図２は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡにおけるエクソン７の含有率で表した種々のテトラサイクリン化合物についてのイン・ビトロアッセイの結果を示すチャートである。
【図３】図３は、イン・ビトロで加えた化合物ＡＢの濃度の関数としての、ＳＭＡ患者の細胞におけるα−チューブリンに対するＳＭＮ蛋白質レベル百分率を示すグラフである。
【図４】図４は、イン・ビトロにて化合物ＡＢおよびバルプロ酸で処理したＳＭＡ患者細胞系におけるｇｅｍ数／１００細胞を示すグラフである。
【図５】図５は、イン・ビボにて投与されたＡＢの濃度の関数としての、エクソン含有率増加時のマウス肝臓細胞での全長（ＦＬ）ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ発現を示すグラフである。
【図６】図６は、イン・ビボにて投与されたＡＢの濃度の関数としての、エクソン含有率増加時のマウス腎臓細胞での全長（ＦＬ）ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ発現を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、脊髄筋委縮症について対象を治療する方法に関する。該方法は、脊髄筋委縮症が治療されるように、有効量のテトラサイクリン化合物を対象に投与することを含む。
【００１１】
用語「脊髄筋委縮症」または「ＳＭＡ」は幼児性ＳＭＡ、ＳＭＡタイプＩまたはウェルドニッヒ・ホフマン病；中程度のＳＭＡまたはＳＭＡタイプ２；若年性ＳＭＡ、ＳＭＡタイプ３またはクーゲルバーグ・ウェランダー病；および成人ＳＭＡまたはＳＭＡタイプ４を含む。
【００１２】
用語「対象」は、脊髄筋委縮症に罹り得る（または現在罹っている）ヒト、および他の動物（例えば、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジーおよびゴリラ））を含む。
【００１３】
テトラサイクリン化合物の用語「有効量」は、対象において脊髄筋委縮症（ＳＭＡ）を治療し、または予防するのに、例えば、ＳＭＡの種々の兆候を予防するのに必要な、または十分な量である。該有効量は、対象のサイズおよび体重、または特定のテトラサイクリン化合物のような因子に依存して変化し得る。例えば、テトラサイクリン化合物の選択は、何が（有効量）を構成するかに影響し得る。当業者であれば、前記因子を調べ、過度な実験なくして、テトラサイクリン化合物の有効量に関する決定をなすのが可能である。
【００１４】
投与の養生法は、何が有効量を構成するかに影響し得る。テトラサイクリン化合物はＳＭＡの開始に先立って、または後に対象に投与してもよい。さらに、いくつかの分割用量、ならびに不均一な用量を毎日または順次に投与してもよく、あるいは該用量は連続的に注入することができ、経口投与することができ、吸入によって投与することができ、あるいはボーラス注射とすることができる。テトラサイクリン化合物の用量は、既述のように治療または予防状況の緊急性によって比例して増加させ、または減少させることができる。
【００１５】
用語「処置された」「処置している」または「処置」は、治療的および／または予防的処置を含む。該処置は、ＳＭＡと関連する、またはそれによって引き起こされた少なくとも１つの兆候の減少または緩和を含む。例えば、処置は、ＳＭＡの１つまたはいくつかの兆候の減少、またはＳＭＡの完全な根絶を含む。
【００１６】
用語「変調する」「変調している」および「変調」は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングまたはＳＭＮｐレベルの増加または減少を含む。用語「ＳＭＮｐレベルの変調」は、ＳＭＮｐの発現の変調を含む。
【００１７】
ＳＭＮ２は、運動ニューロンの生存に関連するＳＭＮ１の高度に相同なコピーである。ＳＭＮ１遺伝子は全ての正常な個体に存在するが、それはＳＭＮ患者の９５％を超える患者では存在しない。５つのヌクレオチドのみがＳＭＮ１をＳＭＮ２遺伝子から区別する。ヌクレオチドの１つはエクソン７に位置し、ＳＭＮ２転写体に特異的なエクソン７のオルタナティブスプライシングを担うと考えられる。全長転写体は一般的にはＳＭＮ１によって生産され、ＳＭＮ２によってコードされる顕著な形態ではエクソン７を欠如している。短縮された転写体により、最後のＣ−末端１６残基を欠如する蛋白質が予測される。ＳＭＡ患者におけるＳＭＮ２遺伝子の存在にもかかわらず、ＳＭＮ２はＳＭＮ１の欠陥を補償することができない。ＳＭＡ表現型の発生は、２つの事象：遺伝された（またはデ・ノボ）ＳＭＮ１遺伝子突然変異、および、短縮され、かつエクソン７を欠如する顕著な形態を持つ少量の全長ＳＭＮ蛋白質の生産へと導くＳＭＮ２遺伝子の構成的欠陥によって引き起こされるとの仮説がある（Ｎｉｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓ  ａｎｄ  Ｎｅｒｖｅ．Ｊｕｌｙ，２００２，４）。
【００１８】
ＳＭＡ患者の大きなコホートにおけるＳＭＮ蛋白質の研究によれば、ＳＭＮ２遺伝子によってコードされる蛋白質の量およびＳＭＡの臨床的重症度の関係の密接な逆相関が明らかとなった。ＳＭＮ１およびＳＭＮ２の全長転写体は安定なＳＭＮ蛋白質に翻訳され、他方、エクソン７を欠如する短縮された転写体（ＳＭＮ２によってコードされる顕著な形態）は不安定な蛋白質に転写されることが見出されている。
【００１９】
また、本発明は、少なくとも部分的には、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを変調する（例えば、増加させる）方法に関する。該方法は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングが変調されるようにＳＭＮ２  ｍＲＮＡをテトラサイクリン化合物と接触させることを含む。本発明のテトラサイクリン化合物によるＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングの変調は、例えば、（実施例１に記載された）無細胞スプライシングアッセイ、（実施例２に記載された）細胞ｇｅｍアッセイによって、あるいは（実施例３に記載された）ウエスタンブロットによって決定することができる。１つの実施態様において、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡスプライシングを変調するためのテトラサイクリン化合物はテトラサイクリンではない。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は対象において細胞ＳＭＮ蛋白質レベルを増加させる。なおもう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は該対象の細胞においてｇｅｍを増加させる。当業者であれば、細胞におけるｇｅｍの増加はＳＭＮ蛋白質の細胞レベルの増加と相関し得ることを理解するであろう。
【００２０】
１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は、ｍＲＮＡスプライシングの間に、エクソン７含有および／またはイントロン６のパーセンテージを増加させる。もう１つの実施態様において、ｍＲＮＡスプライシングの間のエクソン７含有パーセンテージは実施例１に記載されたアッセイによって決定することができる。なお、もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物はｍＲＮＡスプライシングの間にエクソン７含有パーセンテージを、約４倍以上、約５倍以上、約６倍以上、約７倍以上、約８倍以上、約９倍以上、約１０倍以上、約１１倍以上、約１２倍以上、約１３倍以上、約１４倍以上、約１５倍以上、約１６倍以上、約１７倍以上、約１８倍以上、約１９倍以上、約２０倍以上、約２１倍以上、約２２倍以上、約２３倍以上、約２４倍以上、または約２５倍以上、増加させる。１つの特定の実施態様において、テトラサイクリン化合物は、ＳＭＮ２のｍＲＮＡスプライシングの間にエクソン７含有パーセンテージを約２．６倍だけ増加させる。もう１つの実施態様において、テトラサイクリンは、１０μＭの濃度におけるバックグラウンドと比較して、エクソン７含有を５倍以上増加させる。なお、もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は、１０μＭの濃度におけるバックグラウンドについての約３％と比較して、エクソン７含有を約１９％だけ増加させる。
【００２１】
１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物の投与に際して観察されるエクソン７含有最大パーセンテージ（例えば、実施例１に記載されたＥｍａｘ）は少なくとも約５パーセント以上、少なくとも約１０パーセント以上、少なくとも約１５パーセント以上、少なくとも約２０パーセント以上、少なくとも約２５パーセント以上、少なくとも約３０パーセント以上、少なくとも約３５パーセント以上、少なくとも約４０パーセント以上、少なくとも約４５パーセント以上、少なくとも約５０パーセント以上、少なくとも約５５パーセント以上、少なくとも約６０パーセント以上、少なくとも約６５パーセント以上、少なくとも約７０パーセント以上、少なくとも約７５パーセント以上、少なくとも約８０パーセント以上、少なくとも約８５パーセント以上、少なくとも約９０パーセント以上、少なくとも約９５パーセント以上または少なくとも約１００パーセントである。さらなる実施態様において、エクソン７含有最大パーセンテージは少なくとも約２３％または約３０％である。
【００２２】
もう１つの実施態様において、最大エクソン７含有（例えば、実施例１に記載されたＣｍａｘ）が観察されるテトラサイクリン化合物の最低濃度は約３０μＭ未満、約２９μＭ未満、約２８μＭ未満、約２７μＭ未満、約２６μＭ未満、約２５μＭ未満、約２４μＭ未満、約２３μＭ未満、約２２μＭ未満、約２１μＭ未満、約２０μＭ未満、約１９μＭ未満、約１８μＭ未満、約１７μＭ未満、約１６μＭ未満、約１５μＭ未満、約１４μＭ未満、約１３μＭ未満、約１２μＭ未満、約１１μＭ未満、約１０μＭ未満、約９μＭ未満、約８μＭ未満、約７μＭ未満、約６μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、約３μＭ未満、約２μＭ未満または約１μＭ未満である。
【００２３】
また、本発明は、有効量のテトラサイクリン化合物を対象に投与することによって、対象においてＳＭＮｐレベルを変調する（例えば、増加させる）方法にも関する。１つの実施態様において、ＳＭＮｐレベルを増加させることができる。もう１つの実施態様において、対象におけるＳＭＮｐレベルを、約２倍以上、約３倍以上、約４倍以上、約５倍以上、約６倍以上、約７倍以上、約８倍以上、約９倍以上、約１０倍以上、約１１倍以上、約１２倍以上、約１３倍以上、約１４倍以上、約１５倍以上、約１６倍以上、約１７倍以上、約１８倍以上、約１９倍以上、約２０倍以上、約２１倍以上、約２２倍以上、約２３倍以上、約２４倍以上、約２５倍以上、約２６倍以上、約２７倍以上、約２８倍以上、約２９倍以上、約３０倍以上、約３１倍以上、約３２倍以上、約３３倍以上、約３４倍以上、約３５倍以上、約３６倍以上、約３７倍以上、約３８倍以上、約３９倍以上、約４０倍以上、約４１倍以上、約４２倍以上、約４３倍以上、約４４倍以上、約４５倍以上、約４６倍以上、約４７倍以上、約４８倍以上、約４９倍以上または約５０倍以上だけ増加させることができる。
【００２４】
用語「ＳＭＮｐ」とは、生存運動ニューロン（ＳＭＮ）遺伝子によってコードされる生存運動ニューロン（ＳＭＮ）蛋白質を含む。もう１つの実施態様において、ＳＭＮｐレベルの変調はウエスタンブロットアッセイによって、またはｇｅｍアッセイによって決定することができる。（各々、実施例２および３参照）。１つの実施態様において、ＳＭＮｐレベルをテトラサイクリン化合物の１０μＭの濃度において約４０％だけ増加させることができる。もう１つの実施態様において、ＳＭＮｐレベルを化合物ＡＢのようなテトラサイクリン化合物の２．５μＭの濃度において約２．７倍だけ、または約８．６倍だけ増加させることができる。
【００２５】
もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は、対象において（例えば、脳、中枢神経系、肝臓および／または腎臓において）全長（ＦＬ）ＳＭＮ２  ｍＲＮＡ発現を増加させる。ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの発現を、化合物ＡＢのようなテトラサイクリン化合物の投与に際して、腎臓において約２３％だけまたは、肝臓において約７４％だけ増加させることができる。
【００２６】
用語「テトラサイクリン化合物」は、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルディン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン；クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、ペニモサイクリンなどを含めた置換されたテトラサイクリン化合物、およびテトラサイクリンと同様な環構造を持つ化合物を含む。同様な４つの環構造を含む他の誘導体およびアナログも含まれる（ここに引用してその全体を援用するＲｏｇａｌｓｋｉ，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，”参照）。
表１はテトラサイクリンおよびいくつかの公知の他のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００２７】
【表１】
2010523684.tif 000003
本発明の方法を用いて修飾することができる他のテトラサイクリン化合物は、限定されるものではないが、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラシクリノピラゾール７−クロロ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラ；１２α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；５−ヒドロキシ−６α−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−デジメチルアミノ−１２α−デオキシアンヒドロテトラサイクリン；７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラシクリロニトリル；４−オキソ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン４，−ヘミケタール；４−オキソ−１１ａＣｌ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン―４，６−ヘミケタール；５ａ，６−アンヒドロ−４−ヒドラゾン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドロキシイミノ−４−デジメチルアミノ５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリン；４−アミノ−４−デジメチルアミノ−５ａ，６アンヒドロテトラサイクリン；４−メチルアミノ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；４−ヒドラゾノ−１１ａ−クロロ６−デオキシ−６−デメチル−６−メチレン−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン第四級アンモニウム化合物；アンヒドロテトラサイクリンベタイン；４−ヒドロキシ−６−メチルプレテトラミド；４−ケトテトラサイクリン；５−ケトテトラサイクリン；５ａ，１１ａデヒドロテトラサイクリン；１１ａＣｌ−６，１２ヘミケタールテトラサイクリン；１１ａＣｌ−６−メチレンテトラサイクリン；６，１３ジオールテトラサイクリン；６−ベンジルチオメチレンテトラサイクイン；７，１１ａ−ジクロロ６−フルオロ―メチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−フルオロ（α）−６−デメチル６−デオキシテトラサイクリン；６−フルオロ（β）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−αアセトキシｈ−６−デメチルテトラサイクリン；６−βアセトキシ−６−デメシルテトラサイクリン；７，１３−エピチオテトラサイクリン；オキシテトラサイクリン；ピラゾロテトラサイクリン；テトラサイクリンの１１ａハロゲン；テトラサイクリンの１２ａ、ホルミルおよび他のエステル；テトラサイクリンの１０，１２ａ−ジエステル；イソテトラサイクリン；１２−ａ−デオキシアンヒドロテトラサイクリン；６−デメチル−１２１２ａ−デオキシ−７−クロロアンヒドロテトラサイクリン；Ｂ−ノルテトラサイクリン；７−メトキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−デメチル−６−デオキシ−５ａ−エピテトラサイクリン；８−ヒドロキシ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；モナルデン；クロモサイクリン；５ａメチル−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン；６−オキサテトラサイクリンおよび６チアテトラサイクリンを含む。
【００２８】
テトラサイクリン化合物は抗菌または抗感染活性を有しても有していなくてもよい。本発明のある実施態様において、テトラサイクリン化合物は抗感染、抗炎症および／または抗菌活性を有する。
【００２９】
１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は表１に示された化合物（例えば、オキシテトラサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６‘であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ５およびＲ１０がヒドロキシルであり；Ｒ６’がメチルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、デメクロサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６‘であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２が水素であり；Ｒ６’およびＲ１０が各々ヒドロキシルであり；Ｒ７が塩素であり、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であってＲ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、ミノサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ７が−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１０がヒドロキシルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であってＲ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、メタクリン（例えば、ＸがＣ＝Ｒ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ５’およびＲ１０がヒドロキシルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、ドキシサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ５’およびＲ１０がヒドロキシルであり；Ｒ６’がメチルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、クロルテトラサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ６’およびＲ１０がヒドロキシルであり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７が塩素であり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４“がメチルである式Ｉの化合物）、テトラサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２が水素であり；Ｒ６およびＲ１０がヒドロキシルであり；Ｒ６’がメチルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物）、またはサンサイクリン（例えば、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり；Ｒ１０がヒドロキシルであり；Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”がメチルである式Ｉの化合物））ではない。
【００３０】
用語「テトラサイクリン化合物」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１１ａ、１２、１２ａまたは１３位置において、あるいは本発明の置換されたテトラサイクリン化合物がその意図された機能を行うのを、例えば、脊髄筋委縮症を治療するのを可能とするいずれかの他の位置において、１以上のさらなる置換基を持つテトラサイクリン化合物を含む。１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたオキシテトラサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、Ｒ４ａおよびＲ５’が各々水素であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６がヒドロキシルであって、Ｒ６’がメチルである）である。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたミノサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６が各々水素であって、Ｒ７がＮ（ＣＨ３）２である。なお、もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたドキシサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣ＝ＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａおよびＲ５’が各々水素であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がメチルであって、Ｒ６’が水素である）である。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたテトラサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５’が各々水素であり、Ｒ６がメチルであって、Ｒ６’がヒドロキシルである。１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたサンサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａ，Ｒ５’，Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’が各々水素である）である。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたデメクロサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５‘およびＲ６は水素であり、Ｒ６’はヒドロキシルであって、Ｒ７は塩素である）である。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたメタサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣ＝ＣＲ６’Ｒ６であり、Ｒ５がヒドロキシルであって、Ｒ４ａ、Ｒ５’、Ｒ６’およびＲ６が水素である）である。もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は置換されたクロロテトラサイクリン化合物（例えば、Ｒ４がＮＲ４’Ｒ４”であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ４ａおよびＲ５’が水素であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ６’がヒドロキシルであって、Ｒ７が塩素である）である。ある実施態様において、置換されたテトラサイクリン化合物は７−置換サンサイクリン化合物、９−置換ミノサイクリン化合物または７，９−置換サンサイクリン化合物である。
用語「テトラサイクリン化合物」は式（Ｉ）：
【００３１】
【化１】
2010523684.tif 000004
［式中、ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４”は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ５およびＲ５’は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環もしくはプロドラッグ部位であり；
Ｒ６およびＲ６’は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり；
Ｒ９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、複素環または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、およびＲ９ｆは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｒ１３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり；
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳ；
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり；
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、Ｃ＝ＣＲ１３Ｙ、ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり；
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり；
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり；
Ｙ’およびＹは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である］
のテトラサイクリン化合物、およびその医薬上許容される塩、エステルおよびエナンチオマーを含む。
【００３２】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であり、Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であり、ここに、Ｒ４’およびＲ４”は各々メチルであって、Ｒ１０は水素またはヒドロキシルである。
【００３３】
もう１つの実施態様において、Ｒ７はアリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールである。
【００３４】
さらなる実施態様において、該アリールが、置換されたテトラサイクリン化合物がその意図された機能を行う、例えば、脊髄筋委縮症を治療するようにする１以上の置換基で置換されている。そのような置換基の例はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホルホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、または複素環部位を含む。
【００３５】
１つの実施態様において、該アリールはフェニルである。なおもう１つの実施態様において、該フェニルはアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルまたはアシルアミノで置換されている。
【００３６】
さらなる実施態様において、該アリールはヘテロアリール（例えば、キノリニルまたはピリジニル）である。もう１つの実施態様において、該複素環（例えば、ピリジニル）はアルコキシルで置換されている。
【００３７】
もう１つの実施態様において、Ｒ７はアミノカルボニル（例えば、アルキルアミノカルボニル）である。
【００３８】
さらなる実施態様において、Ｒ７はアルキルカルボニル（例えば、アミノアルキルカルボニ）である。
【００３９】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ７はアミノアルキルである。
【００４０】
もう１つの実施態様において、Ｒ７は複素環（例えば、テトラヒドロピリジニル）である。
【００４１】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素である；およびＲ４はＮＲ４’Ｒ４”であり、ここに、Ｒ４’およびＲ４”は各々メチルであり；およびＲ７は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４２】
もう１つの実施態様において、Ｒ９はアリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールである。
【００４３】
さらなる実施態様において、該アリールは置換されたテトラサイクリン化合物がその意図された機能を行う、例えば、脊髄筋移植症を治療することを可能とする１以上の置換基で置換されている。そのような置換基の例はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、または複素環部位を含む。
【００４４】
１つの実施態様において、該アリールはフェニルである。もう１つの実施態様において、該フェニルはアルキルアミノカルボニルで置換されている。
【００４５】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルである。
【００４６】
もう１つの実施態様において、Ｒ７はアリール（例えば、フェニルまたはヘテロアリール）である。
【００４７】
さらなる実施態様において、該アリールは、置換されたテトラサイクリン化合物がその意図された機能を行う、例えば、脊髄筋委縮症を治療するのを可能とする１以上の置換基で置換されている。そのような置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、または複素環部位を含む。
【００４８】
１つの実施態様において、Ｒ７はフェニルである。さらなる実施態様において、該フェニルは置換されたまたは置換されていないアミノカルボニル（例えば、アルキルアミノカルボニル）で置換されている。
【００４９】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であり、およびＲ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；およびＲ９は、例えば、式（ＩＩ）：
【００５０】
【化２】
2010523684.tif 000005
［式中、
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋがＣである場合、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；あるいは
Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋがＮである場合、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋは存在しない］
のアリールである。
【００５１】
１つの実施態様において、Ａ９ｇ、Ａ９ｈ、Ａ９ｉ、Ａ９ｊおよびＡ９ｋは各々Ｃであり；Ｒ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊおよびＲ９ｋは各々水素であって、Ｒ９ｈは、例えば、式（ＩＩＩ）：
【００５２】
【化３】
2010523684.tif 000006
［式中、Ｒ９ｌおよびＲ９ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であってよく；あるいはＲ９ｌおよびＲ９ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００５３】
１つの実施態様において、Ｒ９ｍは水素であって、Ｒ９ｌは、例えば、式（ＩＶ）：
【００５４】
【化４】
2010523684.tif 000007
［式中、
Ｄ９はＯ、ＮまたはＣＲ９’であり；
ａは０〜１０の整数であり；
Ｒ９’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｄ９がＮまたはＣＲ９’である場合、Ｒ９ｎおよびＲ９ｏは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、あるいはＲ９ｎおよびＲ９ｏは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ｄ９がＯである場合、Ｒ９ｎは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ９ｏは存在しない］
のアルキルである。
【００５５】
もう１つの実施態様において、Ｄ９はＮであり；ａは２または３であって、Ｒ９ｎおよびＲ９ｏは各々アルキル（例えば、メチル）である。別法として、Ｄ９はＮであり；ａは０であり；およびＲ９ｎおよびＲ９ｏは各々水素である。
【００５６】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；およびＲ９は、例えば、式（Ｘ）：
【００５７】
【化５】
2010523684.tif 000008
［式中、
Ｇ９ｐはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ９ｕであり；
Ｇ９ｑ、Ｇ９ｒ、Ｇ９ｓおよびＧ９ｔは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ９ｕは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
Ｇ９ｐがＮまたはＣＲ９ｕである場合、Ｒ９ｐは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、あるいはＧ９ｐがＯまたはＳである場合、Ｒ９ｑは存在せず；
Ｇ９ｑがＣである場合、Ｒ９ｑは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｑがＮである場合、Ｒ９ｑは存在せず；
Ｒ９ｒがＣである場合、Ｒ９ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｒがＮである場合、Ｒ９ｒは存在せず；
Ｒ９ｓは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｓがＣである場合、Ｒ９ｓはテトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合しており；あるいはＧ９ｓがＮである場合、Ｒ９ｓは存在せず；および
Ｒ９ｔは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧ９ｔがＣである場合、Ｒ９ｔはテトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合しており；あるいはＧ９ｔがＮである場合、Ｒ９ｔは存在せず；
但し、Ｒ９ｓまたはＲ９ｔの一方はテトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合している］
のアリールである。
【００５８】
１つの実施態様において、Ｇ９ｐはＯであり；Ｇ９ｑ、Ｇ９ｒ、Ｇ９ｓおよびＧ９ｔは各々Ｃであり；Ｒ９ｔはテトラサイクリン化合物の９−位置に共有結合しており；Ｒ９ｒおよびＲ９ｓは各々水素であって、Ｒ９ｑは、例えば、式（ＩＶ）：
【００５９】
【化６】
2010523684.tif 000009
［式中、
Ｄ９はＯ、Ｎ、ＮＲ９’またはＣＲ９’であり；
ａは０〜１０の整数であり；
Ｒ９’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｄ９がＮまたはＣＲ９’である場合、Ｒ９ｎおよびＲ９ｏは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ９ｎおよびＲ９ｏは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成するか；あるいは
Ｄ９がＯである場合、Ｒ９ｎは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ９ｏは存在しない］
のアルキルである。
【００６０】
もう１つの実施態様において、Ｄ９はＮであり；ａは１であり；およびＲ９ｎおよびＲ９ｏは連結して、６員複素環（例えば、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）でＮ−置換されたＮ−置換ピペラジニル環のようなピペラジニル環）を形成する。１つの実施態様において、該ピペラジニル環は
【００６１】
【化７】
2010523684.tif 000010
である。
【００６２】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【００６３】
【化８】
2010523684.tif 000011
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【００６４】
もう１つの実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００６５】
１つの実施態様において、Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【００６６】
【化９】
2010523684.tif 000012
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００６７】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であって、Ｒ７ｓは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【００６８】
【化１０】
2010523684.tif 000013
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【００６９】
なおもう１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは２であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【００７０】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【００７１】
【化１１】
2010523684.tif 000014
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【００７２】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【００７３】
【化１２】
2010523684.tif 000015
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００７４】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは各々水素である。別法として、Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは各々アルキル（例えば、メチル）であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、６員複素環（例えば、Ｎ−アルキル化ピペラジニル、例えば、Ｎ−メチルピペラジニルのようなピペラジニル環）を形成する。
【００７５】
もう１つの実施態様において、該ピペラジニル化合物は
【００７６】
【化１３】
2010523684.tif 000016
である。
【００７７】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【００７８】
【化１４】
2010523684.tif 000017
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【００７９】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（Ｖ）：
【００８０】
【化１５】
2010523684.tif 000018
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００８１】
１つの実施態様において、Ｒ７ｓはアルキル、例えば、式（ＶＩＩ）：
【００８２】
【化１６】
2010523684.tif 000019
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは結合して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の部位である。
【００８３】
１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはアリール（例えば、ヘテロアリール、例えば、フラニル）である。
【００８４】
さらなる実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；ＤはＮであり；ｎは２であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル、プロピル、またはイソプロピル）である。もう１つの実施態様において、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々水素であるか、あるいはＲ７ｌは水素であって、Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）またはアシルである。別法として、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、連結して、６員複素環（例えば、ピペラジニルまたはモルホリニル）または５員複素環（例えば、ピロリジニル）を形成する。
【００８５】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；ＤはＮであり；ｎは３または４であり；およびＲ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【００８６】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【００８７】
【化１７】
2010523684.tif 000020
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは、各々、独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【００８８】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【００８９】
【化１８】
2010523684.tif 000021
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００９０】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；Ｒ７ｓはアルキル、例えば、アルキルで置換されたアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルエチルまたはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−）；ｎ−ブチル；複素環置換アルキル（例えば、ピペリジニル置換アルキル（例えば、ピペリジニル置換プロピルまたは
【００９１】
【化１９】
2010523684.tif 000022
）のような複素環置換アルキル、またはヒドロキシル置換アルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）である。
【００９２】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【００９３】
【化２０】
2010523684.tif 000023
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【００９４】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【００９５】
【化２１】
2010523684.tif 000024
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【００９６】
１つの実施態様において、Ｒ７ｓはアルキル、例えば式（（ＶＩＩ）：
【００９７】
【化２２】
2010523684.tif 000025
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の部位である。
【００９８】
１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；ＤはＯであり；ｎは２または３であって、Ｒ７ｌはアルキル（例えば、メチル）または水素である。
【００９９】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は例えば、式（Ｖ）：
【０１００】
【化２３】
2010523684.tif 000026
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し、あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１０１】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジエチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【０１０２】
【化２４】
2010523684.tif 000027
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環をする］
のカルボニルである。
【０１０３】
１つの実施態様において、Ｒ７ｓはアルキル、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１０４】
【化２５】
2010523684.tif 000028
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の部位である。
【０１０５】
１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であり；ＤはＮＲ７であり；Ｒ７’、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０１０６】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１０７】
【化２６】
2010523684.tif 000029
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１０８】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり、Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋはＣであり；
Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【０１０９】
【化２７】
2010523684.tif 000030
「式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する」
のカルボニルである。
【０１１０】
１つの実施態様において、Ｒ７ｓはアルキル、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１１１】
【化２８】
2010523684.tif 000031
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
の部位である。
【０１１２】
１つの実施態様において、Ｒ７ｔはアルキル（例えば、メチル）であり；ｎは２であり；ＤはＮであって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０１１３】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１１４】
【化２９】
2010523684.tif 000032
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１１５】
１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉおよびＲ７ｊは連結して，６員アリール環（例えば、ベンゼン環）を形成する。
【０１１６】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１１７】
【化３０】
2010523684.tif 000033
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１１８】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジエチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊはアシルであるか、あるいはＲ７ｊはカルボニル（例えば、アルコキシ置換カルボニル、例えば、イソプロポキシカルボニル）である。
【０１１９】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１２０】
【化３１】
2010523684.tif 000034
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１２１】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、
【０１２２】
【化３２】
2010523684.tif 000035
［式中、
ＫはＣまたはＮであり、
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在せず］
のアルケニルである。
【０１２３】
もう１つの実施態様において、ＫはＣであり；Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｉ＊は各々水素であって、Ｒ７ｈ＊はシアノである。
【０１２４】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１２５】
【化３３】
2010523684.tif 000036
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１２６】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、およびＲ７ｉは各々水素であり；Ｒ７ｋはハロゲン（例えば、フッ素）であり；およびＲ７ｊは、例えば、式（ＶＩ）：
【０１２７】
【化３４】
2010523684.tif 000037
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【０１２８】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であって、Ｒ７ｓは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１２９】
【化３５】
2010523684.tif 000038
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは結合して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１３０】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは２であり；Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０１３１】
１つの実施態様においてＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１３２】
【化３６】
2010523684.tif 000039
「式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは結合して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１３３】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇおよびＲ７ｈは各々水素であり；Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１３４】
【化３７】
2010523684.tif 000040
「式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは結合して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１３５】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ７ｉは水素であり；およびＲ７ｋはアルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【０１３６】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１，およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１３７】
【化３８】
2010523684.tif 000041
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立して、ＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１３８】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇおよびＲ７ｈは各々水素であり；Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１３９】
【化３９】
2010523684.tif 000042
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり、
ｎは０ないい１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１４０】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１４１】
【化４０】
2010523684.tif 000043
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり、
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、
Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１４２】
もう１つの実施態様において、ＤａはＣＲ７ａ’であり；Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは各々水素であり；ｎａは０であり；およびＲ７ａ’はアリール（例えば、ヘテロアリール、例えば、ピリジニル）である。
【０１４３】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は例えば、式（Ｖ）：
【０１４４】
【化４１】
2010523684.tif 000044
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるは、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１４５】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇおよびＲ７ｈは各々水素であり；Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１４６】
【化４２】
2010523684.tif 000045
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１４７】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１４８】
【化４３】
2010523684.tif 000046
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１４９】
もう１つの実施態様において、ＤａはＣＲ７ａ’であり；Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは各々水素であり；ｎａは１であって、Ｒ７ａ’はシアノである。
【０１５０】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１５１】
【化４４】
2010523684.tif 000047
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１５２】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇおよびＲ７ｈは各々水素であり；Ｒ７ｊは例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１５３】
【化４５】
2010523684.tif 000048
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり：および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１５４】
１つの実施態様において、ＤａはＯであり；ｎａは２であり；Ｒ７ｌａはアルキル（例えば、ｔ−ブチル）であって、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素である。
【０１５５】
もう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって；Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１５６】
【化４６】
2010523684.tif 000049
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１５７】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１５８】
【化４７】
2010523684.tif 000050
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して，５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１５９】
もう１つの実施態様において、ＤａはＣＲ７ａ’であり；Ｒ７ａ’はカルボニル（例えば、アミノカルボニル）である；Ｒ７ｋは水素であって、Ｒ７ｉはアルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【０１６０】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１６１】
【化４８】
2010523684.tif 000051
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１６２】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であり；Ｒ７ｊは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１６３】
【化４９】
2010523684.tif 000052
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１６４】
もう１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であって、Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１６５】
【化５０】
2010523684.tif 000053
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１６６】
さらなる実施態様において、ＤａはＮであり；Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは各々アルキル（例えば、メチル）であり；ｎａは２、３または４であって、Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）または水素である。
【０１６７】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって；Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１６８】
【化５１】
2010523684.tif 000054
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１６９】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは、例えば、式（ＩＸ）：
【０１７０】
【化５２】
2010523684.tif 000055
［式中、
Ｒ７ｗおよびＲ７ｘは、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である］
のアミノである。
【０１７１】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｘは水素であって、Ｒ７ｗは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１７２】
【化５３】
2010523684.tif 000056
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１７３】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１または３であり；Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０１７４】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１７５】
【化５４】
2010523684.tif 000057
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１７６】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｊは例えば、式（ＩＸ）：
【０１７７】
【化５５】
2010523684.tif 000058
［式中、
Ｒ７ｗおよびＲ７ｘは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である］
のアミノである。
【０１７８】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｘは水素であって、Ｒ７ｗはアミノ（例えば、メチル）である。
【０１７９】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１８０】
【化５６】
2010523684.tif 000059
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは、各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１８１】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉは、例えば、式（ＶＩ）：
【０１８２】
【化５７】
2010523684.tif 000060
［式中、
Ｒ７ｓおよびＲ７ｔは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｓおよびＲ７ｔは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のカルボニルである。
【０１８３】
もう１つの実施態様において、Ｒ７ｔは水素であって、Ｒ７ｓは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１８４】
【化５８】
2010523684.tif 000061
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１８５】
もう１つの実施態様において、ＤはＮであり；Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）であって、ｎは２または３である。
【０１８６】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１８７】
【化５９】
2010523684.tif 000062
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、Ｒ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１８８】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１８９】
【化６０】
2010523684.tif 000063
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１９０】
もう１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１９１】
【化６１】
2010523684.tif 000064
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１９２】
さらなる実施態様において、ＤａはＣＲ７ａ’であり；ｎａは０であり；Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは各々水素であって、Ｒ７ａ’はアリール、例えば、フェニル（例えば、メトキシフェニルのようなｐ−置換アルコキシフェニル）である。
【０１９３】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり、Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０１９４】
【化６２】
2010523684.tif 000065
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０１９５】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１９６】
【化６３】
2010523684.tif 000066
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０１９７】
もう１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０１９８】
【化６４】
2010523684.tif 000067
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０１９９】
さらなる実施態様において、ＤａはＯであり；ｎａは２であって、Ｒ７ｌａはアルキル（例えば、メチル）である。
【０２００】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０２０１】
【化６５】
2010523684.tif 000068
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか；あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０２０２】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉはカルボニル（例えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル）である。
【０２０３】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０２０４】
【化６６】
2010523684.tif 000069
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか；あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０２０５】
なおもう１つの実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々Ｃであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉは、例えば、式（ＩＸ）：
【０２０６】
【化６７】
2010523684.tif 000070
［式中、
Ｒ７ｗおよびＲ７ｘは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環である］
のアミノである。
【０２０７】
１つの実施態様において、Ｒ７ｘは水素であって、Ｒ７ｗは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２０８】
【化６８】
2010523684.tif 000071
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２０９】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。別法として、Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはアルキル（例えば、メチル）である。
【０２１０】
１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は、例えば、式（Ｖ）：
【０２１１】
【化６９】
2010523684.tif 000072
［式中、
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋは各々独立してＮまたはＣであり；および
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＣである場合；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｊおよびＲ７ｉは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋがＮである場合、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊおよびＲ７ｋは存在しない］
のアリールである。
【０２１２】
なおさらなる実施態様において、Ｒ４はアミノ（例えば、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）であり；ＡｈはＮであり；Ａｇ、Ａｈ、Ａｉ、ＡｊおよびＡｋはＣであり；Ｒ７ｇ、Ｒ７ｉおよびＲ７ｋは各々水素であって、Ｒ７ｉは、例えば、式（ＶＩＩＩ）：
【０２１３】
【化７０】
2010523684.tif 000073
［式中、
ＬはＯ、Ｎ、ＮＲ７”またはＣＲ”であり；
ｒは０〜１０の整数であり；
Ｒ７”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＬがＮまたはＣＲ７”である場合、Ｒ７ｕおよびＲ７ｖは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｕおよびＲ７ｖは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；あるいは
ＬがＯである場合、Ｒ７ｕは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｖは存在しない］
のアルコキシである。
【０２１４】
１つの実施態様において、ＬはＮであり；Ｒ７ｕおよびＲ７ｖは各々アルキル（例えば、メチル）であって、ｒは３である。
【０２１５】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＮＲ７ｂであり；Ｒ７ａは水素であって、Ｒ７ｂはアルキル（例えば、アミノアルキル、例えば、
【０２１６】
【化７１】
2010523684.tif 000074
）である。
【０２１７】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅであり；およびＲ７ｄおよびＲ７ｅは各々水素であって、Ｒ７ａは、例えば、
式（ＶＩＩ）：
【０２１８】
【化７２】
2010523684.tif 000075
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２１９】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは０であり；Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはテトラヒドロフラン、またはアルキル、例えば、−ＣＨ２（ＣＨ３）３；アリール置換アルキル（例えば、ヘテロアリール置換アルキル、例えば、ピリジン置換アルキル、フラニル置換アルキル、ピロリル置換アルキル、イミダゾリル置換アルキル、または
【０２２０】
【化７３】
2010523684.tif 000076
【０２２１】
【化７４−１】
2010523684.tif 000077
のようなジヒドロイミダゾリル置換アルキル）；アミノカルボニル置換アルキル（例えば、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）；ハロゲン置換アルキル（例えば、フッ素置換アルキル、例えば、−ＣＨ２（ＣＦ３）；
【０２２２】
【化７４−２】
2010523684.tif 000078
またはアルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル）である。
【０２２３】
別法として、Ｒ７ｌはアリール（例えば、ヘテロアリール、例えば、ピリジニル）または、例えば、式（ＸＩ）：
【０２２４】
【化７５】
2010523684.tif 000079
［式中、
ＫはＣまたはＮであり；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
のアルケニルである。
【０２２５】
１つの実施態様において、ＫはＣであって、Ｒ７ｇ＊、Ｒ７ｉ＊およびＲ７ｈ＊は各々水素である。
【０２２６】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅであり；およびＲ７ｄおよびＲ７ｅは各々水素であって、Ｒ７ａは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２２７】
【化７６】
2010523684.tif 000080
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結されて、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２２８】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは０であり；Ｒ７ｍはアルキル（例えば、メチル）であって、Ｒ７ｌはアルキル（例えば、イソプロピルまたはアルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル）である。
【０２２９】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素でり、Ｒ１０はヒドロキシルであり、Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅであり；およびＲ７ｄおよびＲ７ｅは各々水素であって、Ｒ７ａは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２３０】
【化７７】
2010523684.tif 000081
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結されて、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２３１】
さらなる実施態様において、ＤはＮであり；ｎは０であって、Ｒ７ｍおよびＲ７ｌは連結して、６員複素環、例えば、ピペリジニル環（例えば、
【０２３２】
【化７８】
2010523684.tif 000082
または
【０２３３】
【化７９】
2010523684.tif 000083
のような、ピペラジニル環（例えば、Ｎ−置換ピペラジニル環（例えばアルキル（例えば、メチル、シクロヘキシルまたはイソプロピル）、カルボニル（例えば、エトキシカルボニル）またはアシルで置換されたＮ−置換ピペラジニル環）を形成する。
【０２３４】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり、Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅであり；およびＲ７ｄおよびＲ７ｅは各々水素であって、Ｒ７ａは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２３５】
【化８０】
2010523684.tif 000084
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２３６】
もう１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であり；Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはアシルである。別法として、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０２３７】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；Ｒ７は−Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；Ｗ’はＯであり；ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅであり；およびＲ７ｄおよびＲ７ｅは各々水素であって、Ｒ７ａは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２３８】
【化８１】
2010523684.tif 000085
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは、連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２３９】
さらなる実施態様において、ＤはＯであり；ｎは０であって、Ｒ７ｌはアルキル（例えば、メチル）である。
【０２４０】
もう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は
【０２４１】
【化８２】
2010523684.tif 000086
である。
【０２４２】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２４３】
【化８３】
2010523684.tif 000087
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２４４】
１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは１であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍと連結されて、６員複素環、例えば、ピペラジニル環（カルボニルで置換されたピペリジニル環は、例えば、
【０２４５】
【化８４】
2010523684.tif 000088
）を形成する。別法として、Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはアルキル、例えば、ジメチルアミノブチルのようなアミノアルキルである。
【０２４６】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２４７】
【化８５】
2010523684.tif 000089
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環、または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２４８】
１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは２であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０２４９】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、例えば、式（Ｘ）：
【０２５０】
【化８６】
2010523684.tif 000090
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々独立して、ＮまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＧａがＮ、またはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｄ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており、あるいはＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は存在せず；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊のうち１つはテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
のアリールである。
【０２５１】
１つの実施態様において、Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々Ｃであり；Ｒ７ｄ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；ＧａはＯであり；Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｅ＊は各々水素であって、Ｒ７ｄ＊は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２５２】
【化８７】
2010523684.tif 000091
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２５３】
１つの実施態様において、ｎは１であり；ＤはＮであって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、６員複素環（例えば、ピペリジニル環）を形成する。
【０２５４】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、例えば、式（Ｘ）：
【０２５５】
【化８８】
2010523684.tif 000092
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々独立して、ＮまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＧａがＮまたはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｄ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており、あるいはＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は不存在であり；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊の１つはテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
のアリールである。
【０２５６】
１つの実施態様において、Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々Ｃであり；Ｒ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；ＧａはＮであり；Ｒ７ａ＊は水素であり；Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｄ＊は各々水素であって、Ｒ７ｂ＊は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２５７】
【化８９】
2010523684.tif 000093
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２５８】
１つの実施態様において、ｎは１であり；ＤはＮであって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０２５９】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は例えば、式（Ｘ）：
【０２６０】
【化９０】
2010523684.tif 000094
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々独立してＮまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＧａがＮまたはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｄ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており、あるいはＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は存在せず；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊の１つはテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
のアリールである。
【０２６１】
１つの実施態様において、Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々Ｃであり；Ｒ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；ＧａはＯであり；Ｒ７ｂ＊およびＲ７ｃ＊は各々水素である。Ｒ７ｄ＊は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２６２】
【化９１】
2010523684.tif 000095
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２６３】
１つの実施態様において、ｎは１であり；ＤはＮであり；Ｒ７ｍはＨであり；およびＲ７ｌは、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２６４】
【化９２】
2010523684.tif 000096
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し、および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０２６５】
さらなる実施態様において、ｎａは２であり；ＤａはＯであり；Ｒ７ｌａはアルキル（例えば、メチル）である。
【０２６６】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、例えば、式（Ｘ）：
【０２６７】
【化９３】
2010523684.tif 000097
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々独立してＮ−またはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＧａがＮまたはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｄ＊は、テトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合されており；あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合され、ＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は存在せず；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
のアリールである。
【０２６８】
１つの実施態様において、Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々Ｃであり；Ｒ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；ＧａはＯであり；Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｄ＊は各々水素であって、Ｒ７ｂ＊は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２６９】
【化９４】
2010523684.tif 000098
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２７０】
１つの実施態様において、ｎは１であり；ＤはＮであって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、６員複素環、例えば、モルホリニルまたはピペラジニル環（例えば、Ｎ−メチル置換ピペラジニル、例えば、
【０２７１】
【化９５】
2010523684.tif 000099
のようなＮ−置換ピペラジニル環）を形成する。別法として、Ｒ７ｍは水素であって、Ｒ７ｌはアルキル、例えば、アリール置換アルキル（例えば、ヘテロアリール置換アルキル、例えば、
【０２７２】
【化９６】
2010523684.tif 000100
のようなピリジン置換アルキルであるか、Ｒ７ｌは式（ＶＩＩ）：
【０２７３】
【化９７】
2010523684.tif 000101
［式中、
ＤａはＯ、Ｎ、ＮＲ７ａ’またはＣＲ７ａ’であり；
ｎａは０〜１０の整数であり；
Ｒ７ａ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤａがＮまたはＣＲ７ａ’である場合、Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌａおよびＲ７ｍａは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤａがＯである場合、Ｒ７ｌａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍａは存在しない］
のアルキルである。
【０２７４】
１つの実施態様において、ｎａは２であり；ＤはＮであり；Ｒ７ｌａおよびＲ７ｍａはアルキル（例えば、メチル）であって、Ｒ７ｌは水素またはアルキル（例えば、メチル）である。
【０２７５】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は、式（Ｘ）：
【０２７６】
【化９８】
2010523684.tif 000102
［式中、
ＧａはＮ、Ｏ、ＳまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々独立してＮまたはＣＲ７ｆ＊であり；
Ｒ７ｆ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；
ＧａがＮまたはＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ａ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり、あるいはＧａがＯまたはＳである場合、Ｒ７ａ＊は存在せず；
ＧｂがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｂ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｂがＮである場合、Ｒ７ｂ＊は存在せず；
ＧｃがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｃ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＧｃがＮである場合、Ｒ７ｃ＊は存在せず；
ＧｄがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｄ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｄ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており、あるいはＧｄがＮである場合、Ｒ７ｄ＊は存在せず；および
ＧｅがＣＲ７ｆ＊である場合、Ｒ７ｅ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており、あるいはＧｅがＮである場合、Ｒ７ｅ＊は存在せず；
但し、Ｒ７ｄ＊またはＲ７ｅ＊の一方はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合している］
のアリールである。
【０２７７】
１つの実施態様において、Ｇｂ、Ｇｃ、ＧｄおよびＧｅは各々Ｃであり；
Ｒ７ｅ＊はテトラサイクリン化合物の７−位置に共有結合しており；ＧａはＯであり；Ｒ７ｃ＊およびＲ７ｄ＊は各々水素であって、Ｒ７ｂ＊は、例えば、式（ＸＩ）：
【０２７８】
【化９９】
2010523684.tif 000103
［式中、
ＫはＣまたはＮであり；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
のアルケニルである。
【０２７９】
１つの実施態様において、Ｒ７ｇ＊は水素であり；ＫはＮであって、Ｒ７ｈ＊はアルコキシ（例えば、メトキシ）である。
【０２８０】
なおもう１つの実施態様において、ＸはＣＲ６Ｒ６’であり；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々水素であって、Ｒ１０はヒドロキシルであり；Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４”であって、Ｒ４’およびＲ４”は各々アルキルであり；およびＲ７は：
【０２８１】
【化１００】
2010523684.tif 000104
［式中、
ＫはＣまたはＮであり；
Ｒ７ｇ＊およびＲ７ｈ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＫがＣである場合、Ｒ７ｉ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか；あるいはＫがＮである場合、Ｒ７ｉ＊は存在しない］
である。
【０２８２】
１つの実施態様において、ＫはＮであり；Ｒ７ｈ＊はアルコキシ（例えば、ｔ−ブトキシ）であって、Ｒ７ｇ＊は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【０２８３】
【化１０１】
2010523684.tif 000105
［式中、
ＤはＯ、Ｎ、ＮＲ７’またはＣＲ７’であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
Ｒ７’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
ＤがＮまたはＣＲ７’である場合、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌおよびＲ７ｍは連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成し；および
ＤがＯである場合、Ｒ７ｌは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であって、Ｒ７ｍは存在しない］
のアルキルである。
【０２８４】
１つの実施態様において、ＤはＮであり；ｎは２であって、Ｒ７ｌおよびＲ７ｍは各々アルキル（例えば、メチル）である。
【０２８５】
もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＩＩ）：
【０２８６】
【化１０２】
2010523684.tif 000106
［式中、
ｒは１〜１０の整数であり；
ＭはＯＲ７ｏ＊またはＮＲ７ｐ＊Ｒ７ｑ＊であり；
Ｑは水素またはアルキルであり；
Ｒ７ｏ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｐ＊およびＲ７ｑ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｐ＊およびＲ７ｑ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２８７】
なおもう１つの実施態様においてテトラサイクリン化合物は式（ＸＩＩＩ）：
【０２８８】
【化１０３】
2010523684.tif 000107
［式中、
ｓおよびｓ＊は各々独立して１〜１０の整数であり；
ＴはＯＲ７ｒ＊またはＮＲ７ｓ＊Ｒ７ｔ＊であり；
Ｒ７ｒ＊は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｓ＊およびＲ７ｔ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいは、Ｒ７ｓ＊およびＲ７ｔ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２８９】
１つの実施態様においてテトラサイクリン化合物は式（ＸＩＶ）：
【０２９０】
【化１０４】
2010523684.tif 000108
［式中、
ｔは１〜１０の整数であり；
ＵはＯＲ７ｕ＊またはＮＲ７ｖ＊Ｒ７ｗ＊であり；
Ｒ７ｕ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｖ＊およびＲ７ｗ＊は、各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｖ＊およびＲ７ｗ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２９１】
もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＶ）：
【０２９２】
【化１０５】
2010523684.tif 000109
［式中、
ｕは１〜１０の整数であり；
ＬはＯＲ７ｘ＊またはＮＲ７ｙ＊Ｒ７ｚ＊であり；
Ｒ７ｘ＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｙ＊およびＲ７ｚ＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｙ＊およびＲ７ｚ＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２９３】
１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＶＩ）：
【０２９４】
【化１０６】
2010523684.tif 000110
［式中、
ｖおよびｖ＊は各々独立して１〜１０の整数であり；
ＴはＯＲ７ｂ＊＊またはＮＲ７ｃ＊＊Ｒ７ｄ＊＊であり；
Ｒ７ｂ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｃ＊＊およびＲ７ｄ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｃ＊＊およびＲ７ｄ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２９５】
もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＶＩＩ）：
【０２９６】
【化１０７】
2010523684.tif 000111
［式中、
ｘおよびｘ＊は各々独立して１〜１０の整数であり；
Ａ＊はＯＲ７ｅ＊＊またはＮＲ７ｆ＊＊Ｒ７ｇ＊＊であり；
Ｄ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、ＣＨ２であり；
Ｒ７ｅ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｆ＊＊およびＲ７ｇ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか；あるいはＲ７ｆ＊＊およびＲ７ｇ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２９７】
さらなる実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＶＩＩＩ）：
【０２９８】
【化１０８】
2010523684.tif 000112
［式中、
ｕは１〜１０の整数であり；
Ｇ＊はＯＲ７ｈ＊＊またはＮＲ７ｉ＊＊Ｒ７ｊ＊＊であり；
Ｅ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、ＣＨ２であり；
Ｒ７ｈ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｉ＊＊およびＲ７ｊ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｉ＊＊およびＲ７ｊ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０２９９】
なおもう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式（ＸＩＸ）：
【０３００】
【化１０９】
2010523684.tif 000113
［式中、
ｙは１〜１０の整数であり；
Ｋ＊はＯＲ７ｋ＊＊またはＮＲ７ｌ＊＊Ｒ７ｍ＊＊であり；
Ｊ＊はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、ＣＨ２であり；
Ｒ７ｋ＊＊は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であり；および
Ｒ７ｌ＊＊およびＲ７ｍ＊＊は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、あるいはＲ７ｌ＊＊およびＲ７ｍ＊＊は連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
のものである。
【０３０１】
もう１つの実施態様において、テトラサイクリン化合物は式：
【０３０２】
【化１１０】
2010523684.tif 000114
［式中、
Ｗ”はＣＲ７ｄ”Ｒ７ｅ”、Ｓ、ＮＲ７ｂ”またはＯであり；および
Ｒ７ａ”、Ｒ７ｂ”、Ｒ７ｃ”、Ｒ７ｄ”およびＲ７ｅ”は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、アリール、または複素環であるか、またはＲ７ａ”およびＲ７ｃ”は一緒に連結して、５員または６員のアリール、複素環または脂肪族環を形成する］
の化合物、およびその医薬上許容される塩である。
【０３０３】
テトラサイクリン化合物の例は：
【０３０４】
【化１１１】
2010523684.tif 000115
【０３０５】
【化１１２】
2010523684.tif 000116
【０３０６】
【化１１３】
2010523684.tif 000117
【０３０７】
【化１１４】
2010523684.tif 000118
【０３０８】
【化１１５】
2010523684.tif 000119
【０３０９】
【化１１６】
2010523684.tif 000120
【０３１０】
【化１１７】
2010523684.tif 000121
【０３１１】
【化１１８】
2010523684.tif 000122
【０３１２】
【化１１９】
2010523684.tif 000123
【０３１３】
【化１２０】
2010523684.tif 000124
【０３１４】
【化１２１】
2010523684.tif 000125
【０３１５】
【化１２２】
2010523684.tif 000126
【０３１６】
【化１２３】
2010523684.tif 000127
【０３１７】
【化１２４】
2010523684.tif 000128
【０３１８】
【化１２５】
2010523684.tif 000129
およびその医薬上許容される塩を含む。
【０３１９】
本明細書中に記載されたテトラサイクリン化合物の各々は、本発明の方法および医薬組成物で用いることができる。
【０３２０】
本発明のテトラサイクリン化合物を合成する方法
本発明のテトラサイクリン化合物は以下のスキームに記載された方法を用い、かつ当該分野で認識される技術を用いることによって合成することができる。本明細書中で記載された全ての新規なテトラサイクリン化合物は化合物として本発明に含まれる。
【０３２１】
スキーム１にて、７−置換テトラサイクリンの一般的合成を示す。７−ヨードサンサイクリン誘導体（１）を、スティルカップリングまたはスズキカップリングにおいて、パラジウム触媒の存在下、オルガノチン誘導体またはボロン酸誘導体と反応させることにより、所望の産物（２）を形成する。
【０３２２】
【化１２６】
2010523684.tif 000130
スキーム２は、芳香族置換９−置換テトラサイクリン化合物を合成する方法を示す。９−ヨードテトラサイクリン誘導体（３）を、適当なパラジウム触媒の存在下でボロン酸と混合することによってスズキ条件下で反応させて、化合物４と同様な化合物を得る。化合物Ｖ、Ｘ、ＢＡおよびＣＤは、スキーム２に示されたように合成することができる。
【０３２３】
【化１２７】
2010523684.tif 000131
スキーム３は、アミノカルボニル置換芳香族７−置換−４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物の合成を示す。７−ヨード置換−４−デジメチルアミノサンサイクリン（５）で出発し、スズキカップリング反応を、パラジウム触媒の存在下でボロン酸で行って、化合物６を得る。化合物Ｂ、Ｚ、およびＡＥはこのようにして合成することができる。
【０３２４】
【化１２８】
2010523684.tif 000132
該７−置換アシルおよびオキシム誘導体はスキーム４に示すように調製してもよい。７−ヨードサンサイクリン誘導体（１）は、パラジウムの存在下で置換されたアルキンと反応させて、アルキニル誘導体７を合成することができる。化合物７は当該分野で公知のいずれの技術によっても（例えば、酸触媒加水分解によって）アシル置換化合物８に変換することができる。化合物ＡＶおよびＣＩは同様に調製することができる。所望のオキシム生成物９は、アシル部位を第一級ヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。化合物ＣＪはスキーム４に示されるように合成することができる。
【０３２５】
【化１２９】
2010523684.tif 000133
スキーム５は、一般に、置換された芳香族７−置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。１で出発し、ボロン酸およびパラジウム触媒の存在下でスズキカップリング反応を行い、一般式１０の化合物が形成される。化合物Ｇ、Ｈ、Ｗ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＷ、ＢＥ、ＢＧ、ＢＪ、ＢＬ、ＢＭ、ＢＮ、ＣＭ、ＢＧおよびＣＯはスキーム５に示されるように合成することができる。
【０３２６】
【化１３０】
2010523684.tif 000134
スキーム６もまた置換された芳香族７−置換テトラサイクリン化合物の合成を示す。再度、７−ヨード置換サンサイクリン（１）で出発し、パラジウム触媒の存在下でスズキカップリング反応をボロン酸で行って、中間体１１を得る。ここで、Ｒ７ｉまたはＲ７ｊはアミンまたはカルボン酸のいずれかである。もし置換基がカルボン酸部位であるならば、塩基および典型的なカップリング試薬の存在下での第二級アミンへのカップリングにより、１２ａと同様な７−置換テトラサイクリンを形成する。化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＰ、ＣＫ、ＣＬおよびＤＡはこのようにして示されたように合成することができる。別法として、もし置換基がアミノ部位であるならば、塩基および典型的なカップリング試薬の存在下での酸塩化物またはカルボン酸へのアミノ部位のカップリングを用いて、１２ｂと同様な７−置換テトラサイクリンを形成することができる。化合物Ｋ、Ｑ、ＡＯ、ＡＦおよびＢＣを同様に合成することができる。
【０３２７】
【化１３１】
2010523684.tif 000135
置換された７−アシルテトラサイクリン化合物の合成は、スキーム７に概説された一般的手法によって達成することができる。化合物１３のアルファヨウ素化により、中間体１４が生じ、これを適当な求核体と反応させて、式１５の化合物を得ることができる。化合物ＡＧ、ＡＪ、ＡＭ、ＢＢ、ＢＨ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＦおよびＣＨはこのようにして合成することができる。
【０３２８】
【化１３２】
2010523684.tif 000136
化合物ＡＨおよびＡＩのようなテトラサイクリンの置換された７−カルボキサミド誘導体は、スキーム８に概説された一般的合成を用いて調製することができる。７−ヨードテトラサイクリン化合物１のカルボニル化により、７−カルボキシテトラサイクリン中間体１６が得られる。所望のアミンとの標準的なカップリング反応により、式１７の化合物が得られる。
【０３２９】
【化１３３】
2010523684.tif 000137
スキーム９は、７−ヘテロアリール−置換テトラサイクリン誘導体の合成を示す。スキーム１に概説された一般的手法を用い、式１８の化合物は、２−ホルミル−ヘテロアリールボロン酸でのスズキカップリングを行うことによって調製することができる。式１８の化合物のアミンまたはアルコキシアミンとの引き続いての反応により、イミンまたはオキシム１９が得られる。これは、ＡＺを合成するのに用いられる手法である。次いで、化合物１９を還元して、式２０の化合物を得ることができる。化合物ＡＸ、ＡＹ、ＢＦ、ＢＩ、ＢＫ、ＢＱ、ＣＹおよびＣＺは同様に合成することができる。
【０３３０】
【化１３４】
2010523684.tif 000138
スキーム１０は７−アミノメチル−置換テトラサイクリン合成を記載する。化合物１で出発し、カルボニル挿入反応を行って、７−ホルミルテトラサイクリン２１を得ることができる。化合物２１の適当なアミンでの還元的アルキル化により、式２２の化合物を得る。化合物ＡＫおよびＣＮはこのようにして合成することができる。
【０３３１】
【化１３５】
2010523684.tif 000139
スキーム１１は、ヘック（Ｈｅｃｋ）−タイプのカップリングを介する７−アルケニル−置換テトラサイクリンの合成を記載する。この反応において、７−ヨードテトラサイクリン（１）を適当なアルケンおよび適当なパラジウム触媒と反応させて、式２３のアルケニル−置換化合物を得る。化合物ＡＬはこのようにして合成することができる。
【０３３２】
【化１３６】
2010523684.tif 000140
スキーム１２は、式２５の７−（３−アミノメチルフェニル）−テトラサイクリン誘導体の合成を示す。この反応において、（スキーム１に記載されたように合成された）化合物２４は、適当なアミンでの還元的アルキル化を受けて、化合物２５を得る。化合物ＢＪ、ＢＬ、ＢＭ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＵ、ＣＶ、ＣＷおよびＣＸはこのようにして合成することができる。
【０３３３】
【化１３７】
2010523684.tif 000141
スキーム１３は、化合物２８と同様な７−アミノエチルテトラサイクリン誘導体の合成を記載する。７−ヨードテトラサイクリンは適当なボロン酸とのスズキ−タイプのカップリングを受けて、化合物２６が得られ、これに続いて、酸加水分解を行って、アルデヒド２７が得られ、これを還元的アルキル化によってさらに修飾して、式２８のアミノエチルテトラサイクリンを得ることができる。化合物ＢＤはこのようにして合成することができる。
【０３３４】
【化１３８】
2010523684.tif 000142
用語「アルキル」は直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分岐鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基を含む。用語アルキルは、さらに、炭化水素骨格の１以上の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキル基を含む。ある実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格に２０以下の炭素原子（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ２０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ２０）、より好ましくは４以下の炭素原子を有する。シクロアルキルはその環構造に３〜８の炭素原子を有することができ、より好ましくは、環構造に５または６の炭素を有することができる。用語Ｃ１−Ｃ６は１〜６の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【０３３５】
用語「複素環」は、シクロアルキルスカフォールドの１以上の炭素がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄またはリンで置き換えられたシクロアルキル部位を含む。複素環部位の例はピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランを含む。
【０３３６】
さらに、用語アルキルは「非置換アルキル」および「置換アルキル」の双方を含み、その後者は炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフェニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含む。シクロアルキルは、さらに、例えば、前記した置換基で置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部位は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。用語「アルキル」は天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【０３３７】
用語「アリール」は０〜４のヘテロ原子を含んでもよい、５−および６−員の単一環芳香族基を含めた基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、キノリン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等を含む。さらに、用語「アリール」は多環アリール基、例えば、三環、二環、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基もまた「アリール複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」ということもできる。芳香族環は、１以上の環位置において、前記したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位で置換することができる。アリール基を芳香族でない脂環式または複素環と融合させ、またはそれで架橋して、多環（例えば、テトラリン）を形成することもできる。
【０３３８】
用語「アルケニル」は長さおよび可能な置換が前記したアルキルに類似するが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
【０３３９】
例えば、用語「アルケニル」は直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキニルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。該用語アルケニルは、さらに、炭化水素骨格の１以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある実施態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその骨格に２０以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ２０、分岐鎖ではＣ３−Ｃ２０）。同様に、シクロアルケニル基はその環構造に３〜８の炭素原子、より好ましくは、環構造に５または６の炭素を有することができる。用語Ｃ２−Ｃ２０は２〜２０の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０３４０】
さらに、用語アルケニルは「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」を共に含み、その後者は炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含むことができる。
【０３４１】
用語「アルキニル」は、長さおよび可能な置換が前記したアルキルと類似するが、少なくとも１つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
【０３４２】
例えば、用語「アルキニル」は直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素骨格の１以上の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。ある実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその骨格において２０以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ２０、分岐鎖についてはＣ３−Ｃ２０）。用語Ｃ２−Ｃ６は２〜６の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【０３４３】
さらに、用語アルキニルは「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の双方を含み、その後者は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部位をいう。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族、またはヘテロ芳香族部位を含む。
【０３４４】
炭素原子の数がそうでないことが特定されているのでなければ、本明細書中で用いる「低級アルキル」は、その骨格構造に１〜５の炭素原子を有することを除いては前記定義のアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２〜５の炭素原子の鎖長を有する。
【０３４５】
用語「アシル」はアシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）を含有する化合物および部位を含む。用語「置換されたアシル」は、水素原子の１以上が、例えば、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位によって置換されているアシル基を含む。
【０３４６】
用語「カルボニルアミノ」は、カルボニル部位（例えば、−Ｃ（＝Ｏ））がアミノ基に結合している部位を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０３４７】
用語「アルコキシ」は酸素原子に共有結合された置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換されたアルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位のような基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例は限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
【０３４８】
用語「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、炭化水素骨格の１以上の炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄原子、例えば、酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む前記したアルキル基を含む。
【０３４９】
用語「アミド」または「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物または部位を含む。該用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部位を含む「アリールアミノカルボニル」基を含む。該用語は「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」を含み、ここに、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部位は、各々、窒素原子に結合しており、該窒素原子は、今度はカルボニル基の炭素に結合している。
【０３５０】
用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、当該窒素が少なくとも１つのさらなるアルキル基に結合している「アルキルアミノ」部位を含む。該用語は、当該窒素原子が少なくとも２つのさらなるアルキル基に結合している「ジアルキルアミノ」基も含む。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、当該窒素が、各々、少なくとも１または２のアリール基に結合している基を含む。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。用語「アルキルアミノアルキル」とは、やはりアルキル基に結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう。
【０３５１】
用語「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部位を持つ化合物および部位を含む。アロイル基の例はフェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどを含む。
【０３５２】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、２つのさらなる部位に結合した酸素原子および炭素原子に対して二重結合で連結された炭素を含有する化合物および部位を含む。カルボニルを含有する部位の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、アンヒドリド等を含む。カルボニル基の炭素に結合した適当な部位は、例えば、水素、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位を含む。
【０３５３】
用語「カルボニルオキシ」は、カルボニル基の炭素が酸素に共有結合している部位を含む。
【０３５４】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物および部位を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基を含む。該アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は前記定義の通りである。
【０３５５】
用語「エーテル」は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部位を含む。例えば、該用語は、もう１つのアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
【０３５６】
用語「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語「ペルハロゲン化」は、一般には、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられた部位をいう。
【０３５７】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれの元素の原子も含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０３５８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−、Ｘ＋、を持つ基を含み、ここに、Ｘ＋は対イオンである。
【０３５９】
用語「ポリシクリル」または「多環ラジカル」とは、２以上の炭素が２つの隣接する環に共通する、例えば、該環が「縮合環」である２以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいう。非−隣接原子を介して連結した環は「架橋された」環という。多環の環の各々は前記した置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）アミノ、（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部位で置換することができる。
【０３６０】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含有する化合物および部位を含む。
【０３６１】
用語「チオエーテル」は、２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する化合物および部位を含む。チオエーテルの例は、限定されるものではないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合した化合物または部位をいう。
【０３６２】
用語「スルホニル」は、スルホニル基を含む部位を含む。同様に、用語「スルフィニル」は、スルフィニル基を含む部位を含む。
【０３６３】
用語「オキシミル」は、オキシム基を含む部位を含む。
【０３６４】
用語「ダイマー部位」は、第２のテトラサイクリンの４つの環構造を含む部位を含む。ダイマー部位は１〜３０の原子の鎖を介して置換テトラサイクリンに結合することができる。該鎖は、単結合、二重結合および三重結合を介して一緒に共有結合により連結された原子を含むことができる。ダイマー部位のテトラサイクリン環構造は、さらに、置換されていても置換されていなくてもよい。それは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１１ａ、１２、１２ａ、および／または１３位置において結合することができる。
【０３６５】
用語「プロドラッグ部位」は、イン・ビボにて代謝することができる部位を含む。一般に、プロドラッグ部位は、エステラーゼによって、または他のメカニズムによってイン・ビボにてヒドロキシル基、または他の有利な基に代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は当該分野でよく知られている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいはその遊離酸形態またはヒドロキシルの精製化合物を適当なエステル化剤と別々に反応させることによってイン・サイチュで調製することができる。ヒドロキシル基はカルボン酸での処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部位の例は、置換された、および置換されていない、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部位、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部位はプロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他のメカニズムを通じて、イン・ビボにて活性な形態に変換される、プロドラッグも含まれる。
【０３６６】
本発明の方法および組成物で用いられる置換されたテトラサイクリン化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含む。キラル原子から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマ−）は、そうでないことが示されるのでなければ、本発明の範囲内に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において議論される構造および他の化合物および部位はその全ての互変異性体も含む。
【０３６７】
該方法は、さらに、第２の剤、例えば、脊髄筋委縮症の治療を高めることができる剤と組合せて、テトラサイクリン化合物を投与することを含むことができる。
【０３６８】
第２の剤「と組合せて」と言う用語は、テトラサイクリン化合物の第２の剤との共−投与、最初のテトラサイクリン化合物、続いての、第２の剤の投与、および最初の第２の剤、続いてのテトラサイクリン化合物の投与を含む。第２の剤は、脊髄筋委縮症の兆候を治療し、予防し、または低下させることが当該分野で公知である剤であり得る。さらに、第２の剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合せて投与する場合に、患者に対して利益となるいずれの剤であってもよい。第２の剤の例として、神経保護剤が含まれる。
【０３６９】
脊髄筋委縮症の治療用の医薬組成物
また、本発明は、少なくとも部分的には、脊髄筋委縮症の治療用の医薬組成物に関する。その医薬組成物は、医薬上許容される担体と組み合せた本発明のテトラサイクリン化合物を含む。該組成物は、さらに、脊髄筋委縮症またはその兆候の治療用の第２の剤を含んでもよい。本明細書中に記載されたテトラサイクリン化合物の各々は、本発明の医薬組成物で用いることができる。
【０３７０】
用語「医薬組成物」は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した製剤を含む。本発明の化合物を医薬として哺乳動物、例えば、ヒトに投与する場合、それはそれ自体、あるいは医薬上許容される担体と組合みせて、有効成分の０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０３７１】
フレーズ「医薬上許容される担体」は、当該分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した、医薬上許容される物質、組成物または補助剤を含む。該担体は主題の剤を身体の１つの器官または部分から身体のもう１つの器官または部分に運び、または輸送するのに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質を含む。各担体は、処方の他の成分と適合し、患者にとって有害でない意味で「許容できる」ものでなければならない。医薬上許容される担体として働くことができる物質のいくつかの例は：ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン−フリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬処方で使用される他の非毒性の適合する物質を含む。
【０３７２】
湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバーおよび香料剤、保存剤および抗酸化剤を組成物に存在させることもできる。
医薬上許容される抗酸化剤の例は：アスコルビン酸、システイン塩酸、二硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤；およびクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート化剤を含む。
【０３７３】
本発明の処方は経口、鼻、局所、経皮、脊髄、バッカル、舌下、直腸、膣、肺および／または非経口投与に適したものを含む。処方は便宜には単位投与形態で与えることができ、製薬の分野でよく知られたいずれの方法によっても調製することができる。担体物質と組み合せて単一の投与形態を生じさせることができる有効成分の例は、一般に、治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は約１パーセント〜約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲であろう。
【０３７４】
これらの処方または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および、所望により、１以上の補助的成分と合わせる工程を含む。一般に、処方は本発明の化合物を液体担体、または微粉砕された固体担体、または双方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要であれば、製品を成形する工程を含む。
【０３７５】
経口投与に適した本発明の処方は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）ロゼンジ、粉末、顆粒の形態で、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルまたはシロップとして、または（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性な基剤を用いる）トローチ、および／またはマウスウォッシュなどとすることができ、各々は、所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物はボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０３７６】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、以下の：澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのようなバインダー；グリセロールのような保湿剤；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物のような滑沢剤；および着色剤のいずれかのような１以上の医薬上許容される担体と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖としての賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
【０３７７】
錠剤は、所望により、１以上の補助的な成分と共に圧縮または成形によって作成することができる。圧縮された錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウム澱粉グリコレートまたは架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性または分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当なマシン中で成形することによって調製することができる。
【０３７８】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒のような本発明の医薬組成物の他の固体投与形態は、所望により、腸用コーティング、および製剤分野でよく知られた他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで包み、または調製することができる。それらは、例えば、所望の放出プロフィールをもたらすための種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを用いて、その中での有効成分の遅い、または制御された放出を供するように製剤することもできる。それらは、例えば、細菌−保持フィルターを通す濾過によってあるいは使用直前に滅菌水、またはいくつかの他の滅菌注射媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。これらの組成物は、所望により、不透明化剤を含有してもよく、それらが有効成分のみを、または好ましくは、所望により、遅延した様式で胃腸管のある部分で放出する組成物のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。また、有効成分は、適切には、１以上の前記した賦形剤とのマイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０３７９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態は医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水、あるいはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、粉砕ナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物のような他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような、当該分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含有してもよい。
【０３８０】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、香料剤および保存剤のような補助剤を含むこともできる。
【０３８１】
懸濁液は、有効成分に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０３８２】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリシレートを含む１以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、かつ室温で固体であって、一方、体温において液体であり、従って、直腸または膣腔中で有効な化合物を放出する坐薬として供することができる。
【０３８３】
膣投与に適した本発明の処方は、適切であることは当該分野で知られているように、担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ製剤も含む。
【０３８４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は粉末、スプレイ、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性な化合物は、滅菌状態下で、医薬上許容される担体と、および必要とされ得るいずれかの保存剤、緩衝液、またはプロペラントと混合することができる。
【０３８５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性な化合物に加え、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物のような賦形剤を含有してもよい。
【０３８６】
粉末およびスプレイは、本発明の化合物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレイは、加えて、クロロフルオロハイドロカーボン、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような慣用的なプロペラントを含有することができる。スプレイは、機械的、電気的方法によって、あるいは当該分野で知られた他の方法によって送達することもできる。
【０３８７】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を供するという付加された利点を有する。そのような投与形態は、該化合物を適当な媒体に溶解させ、または分散させることによって作成することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を横切っての化合物の流れを増大させることもできる。そのような流れの速度は、速度制御膜を供するか、または活性な化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０３８８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、製剤を、意図した受容者の血液、または懸濁化剤または増粘剤と等張とする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、溶質を含有することができる、１以上の医薬上許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に滅菌注射溶液または分散液に復元することができる滅菌粉末と組み合せて、本発明の１以上の化合物を含む。
【０３８９】
本発明の医薬組成物で使用することができる適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）ポリオール、およびその適当な混合物、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３９０】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤、抗寄生虫剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保することができる。また、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含ませるのが望ましいであろう。加えて、注射医薬形態の遅延された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる剤を含めることによって実現することができる。
【０３９１】
いくつかの場合において、薬物の効果を遅延させるためには、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせるのが望ましい。これは、貧弱な水溶解性を有する結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。従って、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存する一方で、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビークルに溶解させ、または懸濁させることによって達成することができる。組成物は、その排出が当該分野で公知の方法によって遅延されるように製剤することもできる。
【０３９２】
注射デポ形態は、主題の化合物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）を含む。デポ注射製剤は薬物を、身体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕獲することによっても調製される。
【０３９３】
本発明の製剤は経口、非経口、局所、または直腸投与してもよい。それらは、勿論、各投与経路に適した形態によって与えられる。例えば、それらは錠剤またはカプセル形態で、または、注射、注入または吸入による注射、吸入、目ローション、軟膏、坐薬等の投与によって；ローションまたは軟膏によって局所的に、および坐薬によって直腸投与される。経口投与または吸入を介する投与が好ましい。
【０３９４】
本明細書中で用いるフレーズ「非経口投与」および「非経口投与される」は、通常注射による、腸および局所投与以外の投与形態を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、関節内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、脊髄穿刺を介する投与、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。
【０３９５】
本明細書中で用いられるフレーズ「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」は、中枢神経系への直接的進入以外であって、化合物、薬物または他の物質が患者の系に進入し、かくして、代謝および他の同様なプロセスが供されるような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０３９６】
これらの化合物は、経口、例えばスプレイによる鼻腔内、直腸内、膣内、非経口、嚢内、およびバッカルおよび舌下、粉末、軟膏または点剤による局所を含めたいずれかの適当な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。投与の他の方法として、吸入を介するものを含む。
【０３９７】
本発明のテトラサイクリン化合物は、ステントを介して対象に投与することもできる。化合物はステントを通じて投与することができ、あるいはステントそれ自体内に含浸させることができる。
【０３９８】
選択された投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で用いることができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた慣用的な方法によって医薬上許容される投与形態に製剤される。
【０３９９】
本発明の医薬組成物における有効成分の現実の投与レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、投与の態様について所望の治療的応答を有効に達成しうる活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０４００】
選択された投与レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療の持続、使用される特定の化合物と組み合せて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、治療されるべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の医学的履歴、および医療分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。
【０４０１】
当該分野で通常の技量を有する医師は、必要な医薬組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中にて使用される量として、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルの本発明化合物の用量で出発し、所望の効果が達成されるまで該用量を徐々に増加させることができよう。
【０４０２】
一般に、本発明の化合物の適当な日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低の用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、前記した因子に依存するであろう。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、１日当たり体重キログラムにつき約０．００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日当たりｋｇにつき約０．０１〜約５０ｍｇ、なおより好ましくは１日当たりｋｇにつき約１．０〜約１００ｍｇの範囲となろう。有効量は、脊髄筋委縮症を治療する量である。
【０４０３】
所望であれば、活性化合物の有効な日用量を所望により、単位投与形態にて、１日を通じて適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ−用量として投与してもよい。
【０４０４】
本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、該化合物を医薬組成物として投与するのが好ましい。
【０４０５】
前記したように、本発明化合物のある実施態様は、アミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含有してもよく、かくして、医薬上許容される酸とで医薬上許容される塩を形成することができる。用語「医薬上許容される塩」は当該分野で認識されており、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を含む。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいはその遊離塩基形態の本発明の精製された化合物を適当な有機または無機酸と別々に反応させ、かくして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホン酸塩等を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
【０４０６】
他の場合において、本発明の化合物は１以上の酸性官能基を含有してもよく、かくして、医薬上許容される塩基とで医薬上許容される塩を形成することができる。これらの場合において、用語「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を含む。これらの塩は、同様に、化合物の最終の単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは医薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような適当な塩基と、アンモニアと、また医薬上許容される有機の第一級、第二級または第三級アミンと、その遊離酸形態の精製された化合物と別々に反応させることによって調製されうる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩等を含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
【０４０７】
用語「医薬上許容されるエステル」とは、本発明の化合物の比較的非毒性のエステル化された生成物をいう。これらのエステルは、化合物の最終の単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいはその遊離酸形態またはヒドロキシルの精製された化合物を適当なエステル化剤と別々に反応させることによって調製することができる。カルボン酸は、触媒の存在下で、アルコールでの処理を介してエステルに変換することができる。ヒドロキシルは、アルカノールハライドのようなエステル化剤としての処理を介してエステルに変換することができる。該用語は、生理学的条件下で溶媒和させることができる低級炭化水素基、例えば、アルキルエステル、メチル、エチルおよびプロピルエステルも含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。
【０４０８】
本発明は、少なくとも部分的には、本発明のテトラサイクリン化合物、および該化合物を脊髄筋委縮症の治療で用いるための指示書を含むパッケージされた組成物にも関する。
【０４０９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それはさらに限定するものと解釈されるべきではない。本出願を通じて引用された全ての文献、係属する特許出願および公開された特許の内容は、ここに引用して援用する。
【実施例】
【０４１０】
実施例１    ＳＭＡ２  ｍＲＮＡにおけるエクソン７含有の検出のためのイン・ビトロ無細胞アッセイ
以下の実施例では、どのようにして本発明のテトラサイクリン化合物が、ＳＭＡ２  ｍＲＮＡにおけるエクソン７含有のためのイン・ビトロ無細胞アッセイにおいて活性であるかを示す。ＳＭＮ１およびＳＭＮ２プレ−ｍＲＮＡを、３２Ｐ−ＵＴＰの存在下で、エクソン６、イントロン６の短縮部分、エクソン７、イントロン７およびエクソン８の一部を含むミニ遺伝子テンプレートのＴ７  ＲＮＡポリメラーゼを用いるイン・ビトロ転写によって調製した。標識されたＲＮＡを、変性ポリアクリルアミドゲル、続いての、フェノール抽出、およびＲＮＡのエタノール沈殿で精製した。
【０４１１】
ＳＭＮ１およびＳＭＮ２転写体のイン・ビトロ無細胞スプライシングは、１０μｌ反応容量にて３０℃で３時間行った。反応は、１０フェムトモルの標識されたプレ−ｍＲＮＡ、（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．１Ｍ  ＫＣｌ，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ中の）３０％（３μｌ）ＨｅＬａ細胞核抽出物、１．３％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール、１．５６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３２ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭリン酸クレアチン、および（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．１Ｍ  ＫＣｌ，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ中の）２μｌのテスト化合物または緩衝液単独いずれかを含有した。インキュベーションに続き、２００μｌの、０．３Ｍ  ＮａＡｃおよび０．２％ＳＤＳを含有する溶液を反応に加えた。蛋白質を等容量のフェノールでの抽出によって除去し、ＲＮＡを２．５容量のエタノールで沈殿させた。ＲＮＡをホルムアミド試料緩衝液に再懸濁させ、９％尿素−変性ポリアクリルアミドゲルで分離した。スプライシングの定量は、ホスホルイメージ分析（ＦｕｊｉｘＢＡＳ２０００またはＦｕｊｉｆｉｌｍ  ＦＬＡ−５１００）に基づくものであった。このアッセイにおいて、エクソン７含有率は、平均して、突然変異していないＳＭＮ１  ｍＲＮＡでは１２％であって、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡについては４％である。
【０４１２】
このアッセイの結果は、ＳＭＮ２  ｍＲＮＡにおけるエクソン７の含有率で表した化合物Ｊについてのイン・ビトロ無細胞スプライシングアッセイの結果を示す図１において、および、テトラサイクリン、ミノサイクリンおよびオキシテトラサイクリンと比較した、化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｏ、ＡＤ、ＡＯおよびＡＥについてのイン・ビトロアッセイ無細胞結果を示す図２において見られる。
【０４１３】
表２は、多数のテトラサイクリン化合物についてのイン・ビトロ無細胞スプライシングアッセイの結果のまとめを示す。エクソン７スプライシングについてのイン・ビトロ活性は、Ｅｍａｘ（観察された最大エクソン７含有率）およびＣｍａｘ（最小含有が起こるμＭで表した最低化合物濃度）として表す。Ｅｍａｘでは、１０％未満の含有率値は「＊」によって示され、１０〜２０％の値は「＊＊」によって示され、および２０％を超える値は「＊＊＊」によって示される。Ｃｍａｘデータでは、４０μＭよりも大きい濃度は「＊」で示され、４０および１０μＭの間の濃度は「＊＊」によって表され、および１０μＭ未満の濃度は「＊＊＊」によって表される。
【０４１４】
【表２−１】
2010523684.tif 000143
【０４１５】
【表２−２】
2010523684.tif 000144
実施例２    イン・ビトロｇｅｍアッセイ
以下の実施例は、どのようにして本発明のテトラサイクリン化合物がイン・ビトロにてｇｅｍを増加させるかを示す。カバースライドガラスを６ウェルプレートの各ウェルに加え、２ｍＬ中の１×１０４細胞（３８１３  ＳＭＡ患者−由来繊維芽細胞または３８１４の冒されていないファミリーメンバー−由来の繊維芽細胞）を加えた。ほぼ６時間後に、培地を変更し、所望の化合物を指示濃度にて適当なウェルに加えた。１２時間後に、培地を変更し、所望の化合物を適当なウェルに再度加えた。２４時間後に、スライドの１つの組を固定し、培地を変更し、所望の化合物を適当なウェルに再度加えた。３６時間後に、培地を変更し、所望の化合物を適当なウェルに再度加えた。細胞のもう１つの組を４８時間においてスライドの上に固定した。
【０４１６】
細胞の免疫蛍光染色を、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、細胞を４％パラホルムアルデヒド中のスライド上に氷上で１０分間固定することによって行った。細胞をＰＢＳで５分間３回洗浄し、次いで、ＰＢＳ中の０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ、０．５％ＢＳＡでカバースリップ上に浸透化させ、氷上で５分間インキュベートした。細胞を、引き続いて、室温にてブロッキング溶液（２％ウシ血清アルブミン、ＰＢＳ中の２％正常ヤギ血清、３回の１０分間のインキュベーション）でブロックした。ブロックされた細胞を、ブロッキング溶液中に１：５００希釈した抗−ＳＭＮ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ）、またはブロッキング溶液中に１：１０００希釈した抗−ＳＭＮ抗体（２Ｂ１−Ｓｉｇｍａ）いずれかと共に室温にて１時間インキュベートした。細胞を、各々、ＰＢＳで５分間２回洗浄し、引き続いて、Ａｌｅｘａ５９４二次抗体（１：２０００希釈）と共に室温にて１時間インキュベートした。細胞を、再度、ＰＢＳで５分間２回洗浄し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ａｎｔｉｆａｄｅキットでスライド上に設置し、乾燥し、Ａｘｉｏｓｋｏｐ広視野蛍光顕微鏡で分析した。
【０４１７】
ｇｅｍアッセイにおいて、化合物ＡＢは、テストした濃度において３８１３  ＳＭＡ繊維芽細胞でｇｅｍの数を増加させた。図３は、従前に、ＳＭＡ細胞系においてＳＭＮ蛋白質レベルを増加させることが知られている、バルプロ酸（１ｍＭにおいて１．７倍）と比較して、化合物ＡＢ（２．５μＭにおいて２．７倍）で処理したＳＭＡ患者系におけるｇｅｍ数／１００細胞の増加を示す。
【０４１８】
実施例３    イン・ビトロ蛋白質発現アッセイ
以下の実施例は、どのように本発明のテトラサイクリン化合物が３８１３繊維芽細胞におけるｐｆＳＭＮ蛋白質の発現を増加させるかを示す。ヒトＳＭＡタイプＩ患者繊維芽細胞３８１３およびＳＭＡキャリア線維芽細胞３８１４を２４−ウェルマイクロタイタープレートに撒いた。テトラサイクリン化合物を種々の濃度で細胞に加え、細胞を５日間インキュベートした。新鮮な培地およびさらなるテトラサイクリン化合物を１０〜１４時間毎に細胞培養に加えた。アッセイの最後の日に、細胞を洗浄し、収穫し、蛋白質抽出物を調製した。変性された蛋白質試料を電気泳動に付し（１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、ニトロセルロース膜に移した。一次抗−ＳＭＮ、抗−α−チューブリンおよび二次Ａｌｅｘａ−フルオール−５３２−コンジュゲーテッド抗体を用いて、膜を免疫染色した。蛍光強度を測定し、Ｆｕｊｉレーザースキャナーを用いて定量した。ＳＭＮ蛋白質シグナルをチューブリンのそれに対して正規化して、抗体が制限されず、シグナルは飽和しなかったことは確認した。
【０４１９】
３８１３繊維芽細胞におけるＳＭＮ蛋白質の発現に対する化合物ＡＢの効果を図４に示す。２５μＭの濃度において、化合物は２倍を超えてＳＭＮ蛋白質の発現を増加させる。
【０４２０】
実施例４：イン・ビボマウスのモデル
以下の実施例は、どのようにして、本発明のテトラサイクリン化合物が、ＳＭＮ２トランスジェニックマウスの組織中のｍＲＮＡにおけるエクソン７含有についてのイン・ビボアッセイで活性であるかを示す。化合物ＡＢを、１日当たり１０および２５ｍｇ／ｋｇ体重の量で静脈内に、あるいは１日当たり２５および５０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて腹腔内に、５連続日の間、ヒトＳＭＮ２遺伝子（ｈＳＭＮ２）（ここに引用してその全体を援用するＭｏｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ９：２４５１参照）についてトランスジェニックマウスに投与した。最終投与から１日後に、マウスを犠牲にし、体の器官を収穫し、腎臓および肝臓の細胞中のｍＲＮＡを、ＰＣＲによって、ｈＳＭＮ２導入遺伝子におけるエクソン７含有について分析した。
【０４２１】
ＰＣＲは、ヒト−特異的プライマーの対、エクソン４においてアニールするＥ−３３〜５５−Ｆ（５’−ＡＡＧＴＧＡＧＡＡＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧ−３’）（配列番号：１）、およびエクソン８においてアニールするＥ８−１５〜３６−Ｒ（５’−ＧＴＧＧＴＧＴＣＡＴＴＴＡＧＴＧＣＴＧＣＴＣ−３’）（配列番号：２）を用いて実行した。反応は９４℃で３０秒、５５℃で６０秒、７２℃で２分、（−３２Ｐ−ｄＣＴＰを含めた反応にて２５サイクル行った。ＲＴ−ＰＣＲ産物は６％天然ＰＡＧＥによって分離し、イメージリーダＦＬＡ−５１００（ＦｕｊｉＦｉｌｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いるホスホル−イメージ分析によって分析した。エクソン７含有は、式：１００×［エクソン７含有ｍＲＮＡ／エクソン７含有ｍＲＮＡ＋エクソン７除外ｍＲＮＡ］によって、スプライシングされたｍＲＮＡの合計量のパーセンテージとして計算した。
トランスジェニックマウスの肝臓および腎臓におけるｈＳＭＮ２  ｍＲＮＡレベルについての化合物ＡＢのイン・ビボ投与の結果を、各々、図５および６に示す。一般に、化合物ＡＢを投与されたマウスの肝臓および腎臓の細胞は、対照マウスと比較した場合に、エクソン７スプライシングのパーセントの増加を示す。ＳＭＮ２  ｍＲＮＡの発現は、非−処理マウスと比較して、腎臓組織においては最大約２３％、および肝臓組織においては約７４％増加した。
【０４２２】
実施例５    テトラサイクリン化合物の脳−進入能力
本実施例は、本発明の選択された化合物が、血液−脳関門に侵入する能力を有することを示す。雄ＣＤ１マウスに種々のテトラサイクリン化合物を（５ｍｇ／ｋｇの用量にて静脈内）投与した。投与から１５分、１時間および３時間後に、３匹のマウスを犠牲にし、放血させ、脳を収穫し、スナップ凍結させた。血液を遠心し、血漿を取り出し、凍結した。血漿および組織からのホモゲネートを６７％アセトニトリル／３３％水中の０．１％トリフルオロ酢酸で抽出し、化合物のレベル（μｇ／ｇ組織）を標準曲線に対してＨＰＬＣ／ＭＳによって定量した。
【０４２３】
表３は、血液−脳関門に進入することが従前に示されたミノサイクリン、テトラサイクリンと比較した、静脈内投与から３時間後における、選択されたテトラサイクリン化合物の脳−血漿比率を示す。
【０４２４】
【表３】
2010523684.tif 000145
実施例６    抗−細菌活性
本実施例においては、本発明の方法で用いたテトラサイクリン化合物のグラム（＋）およびグラム（−）抗菌活性を評価した。
【０４２５】
グラム（−）およびグラム（＋）抗菌最小阻止濃度（ＭＩＣ）値（μｇ／ｍＬ）は、抗−細菌罹患性テストについてのＣＬＳＩ方法を用いて得た。テストの各日に、化合物の系列希釈を、Ｔｅｃａｎロボットワークステーションを用いてミクロ希釈プレートにおいて調製した。代表的な感受性の、および抵抗性のグラム陰性組織のミュラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培養を成長させ、あるいは０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の濁度に合致するように調整した。１：２００希釈を適当なブロス（カチオン補足ミュラー・ヒントン・ブロス）中で行って、１×１０５ｃｆｕの最終接種を行った。プレートを雰囲気空気中で３５℃にて１８〜２４時間インキュベートし、分光光度的に読み、細菌の成長の証拠について手動でチェックした。成長を阻害した化合物の最低希釈をＭＩＣとして記録した。溶解させたウマ血液を用いて、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅをテストするためのブロスを補足した。各化合物についてのＭＩＣを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢ．ｔｈｅｔａに対して評価した。結果を表４に示す。（例えば、約４μｇ／ｍＬ未満の）良好な抗菌活性は「＊＊＊」によって示され、（約４および８μｇ／ｍＬの間の）中程度の抗菌活性は「＊＊」によって示され、あるいは（約８μｇ／ｍＬよりも大きな）弱い抗菌活性は「＊」によって示される。記号「−」は、データが得られなかったことを示す。
【０４２６】
【表４−１】
2010523684.tif 000146
【０４２７】
【表４−２】
2010523684.tif 000147
【０４２８】
【表４−３】
2010523684.tif 000148
【０４２９】
【表４−４】
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【０４３０】
【表４−５】
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実施例７    光毒性潜在能力
本実施例においては、本発明の方法で用いるテトラサイクリン化合物の光毒性潜在能力を評価した。特に、３Ｔ３繊維芽細胞を収穫し、１×１０５細胞／ｍＬの濃度で平板培養し、プレートを、５％ＣＯ２およびほぼ９５％の湿度において３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地をプレートから取り出し、ハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で置き換えた。薬物の希釈物をＨＢＳＳ中で作成し、プレートに加えた。テストされた各化合物について、化合物毒性についての対照としての光に暴露されなかった二連プレートを調製した。次いで、プレートを（対照につき）暗い引出し中で、あるいはＵＶ光下で（１．６〜１．８ｍＷ／ｃｍ２のメーターの読み）、５０分間インキュベートした。次いで、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、新たな培地を加え、プレートを前記したように一晩インキュベートした。翌日、ニュートラルレッドを細胞生存率のインジケータとして加えた。次いで、プレートをさらに３時間インキュベートした。次いで、細胞をＨＢＳＳで洗浄し、吸収紙上にブロットして、過剰の液体を除去した。５０％ＥｔＯＨ、１０％氷酢酸の溶液を加え、２０分のインキュベーション後に、５３５ｎｍにおけるプレートの吸光度を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ５分光光度計を用いて読んだ。光毒性は光−処理および対照培養の間の差を反映した。結果を表５に与える。ドキシサイクリンおよびミノサイクリンについての結果を比較のために示す。光毒性を示した化合物は「＊＊＊＊」（例えば、５μｇ／ｍＬ未満）によって示され、中程度の光毒性によって示され化合物は「＊＊＊」（例えば、約５μｇ／ｍＬよりも大、および約２５μｇ／ｍＬ未満）によって示され、いくらかの光毒性を示す化合物は「＊＊」（例えば、約２５μｇ／ｍＬよりも大、および約７５μｇ／ｍＬ未満）によって示され、最小光毒性を示す、または光毒性を示さない化合物は「＊」（約７５μｇ／ｍＬよりも大）によって示される。
【０４３１】
【表５−１】
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【０４３２】
【表５−２】
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【０４３３】
【表５−３】
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【０４３４】
【表５−４】
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実施例８    選択された置換テトラサイクリン化合物の合成
７−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）アセチル］−サンサイクリン（化合物ＢＨ）
【０４３５】
【化１３９】
2010523684.tif 000155
一定量の７−アセチルサンサイクリン（１ｇ，２．１９ミリモル）を、４０ｍＬのガラスバイアル中で、酢酸（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３ｗｔ％溶液）（２ｍＬ，０．０１ミリモル）と合わせた。アルゴンラインをセプタムに連結させ、内容物が溶解するまで（５分）反応混合物を攪拌した。臭素（０．１５ｍＬ，１．２１μモル）を反応溶液に滴下し、発熱を検出した。反応をＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニターし、出発物質は１５分内に消費された。モノおよびビス−置換臭素産物は共に検出された。反応溶液を４００ｍＬのジエチルエーテル中に沈殿させ、明るい黄色固体が形成された。エーテルをデカントし、４００ｍＬの新鮮なエーテルを加え、再度１回デカントした。一定量のアセトニトリル（３００ｍＬ）を黄色沈澱に加え、混合物を濾紙を通じて濾過した。濾液を真空中で乾燥し、暗い黄色固体（１ｇ）を得た。粗製ブロモ−アセチルサンサイクリンを、１００ｍＬ丸底フラスコ中のＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。アルゴンラインを反応に連結させ、ＴＥＡ（１ｍＬ，７．１９ミリモル）を加え、続いて、４−メチルピペリジン（１ｍＬ，８．１ミリモル）を加えた。反応をＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニターした。メタノール（５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、溶媒を真空中で乾燥した。粗製物質を、１０〜３０％有機グラジエント（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮおよび０．１％ＴＦＡを含む水）を用い、２”Ｃ−１８  Ｌｕｎａカラムにて３バッチで３５分間にわたって精製した。精製された化合物を真空中で乾燥し、ＨＣｌで飽和させたメタノール（２０ｍＬ）に再度溶解させて、塩を交換した。化合物をＰ２Ｏ５で一晩乾燥して、ＢＨ（１１０ｍｇ，１１％）を黄色粉末として得た。
ＭＳ：（ｍ／ｚ）５５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０１（７Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５５（４Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
化合物ＡＧ、ＡＪ、ＡＭ、ＢＢ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＲ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹ、ＢＺ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＦおよびＣＨを同様に調製した。
【０４３６】
３−［３−（（６ａＳ，１０Ｓ，１０ａＳ，１１ａＲ）−８−カルバモイル−１０−ジメチルアミノ−４，６，６ａ，９−テトラヒドロキシ−５，７−ジオキソ−５，６ａ，７，１０，１０ａ，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−ナフタセン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｉ）
【０４３７】
【化１４０】
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一定量の１．００ｇの７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、１７７ｍｇのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、３５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および４５７ｍｇの３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸、９８％を、磁性攪拌棒を備えた乾燥２０ｍＬマイクロ波反応容器中に負荷した。乾燥したジメチルアセタミド（ＤＭＡ，１０ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液に５分間通気した。別のバイアルにおいて、酢酸ナトリウム（４８７ｍｇ）を蒸留水（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを５分間溶液に通気した。酢酸ナトリウム溶液を、クリンパでシールしたマイクロ波反応容器に加えた。次いで、反応混合物を１１０℃にてマイクロ波照射に１０分間付し、ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。反応混合物をセライトのパットを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒の蒸発後、水性溶液を、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液の０．１％ＴＦＡ水溶液へのグラジエントにてフッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムで精製した。画分を収集し、最小容量まで蒸発させた。次いで、残渣を、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線状グラジエント２７〜３２％アセトニトリル）によって精製した。画分を蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状グラジエント２０〜３５％アセトニトリル、ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水性溶液をＤＶＢカラムに負荷し、蒸留水で洗浄し、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合物で溶出した後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６３４（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍにおける内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）７．７８（ｄｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０４３８】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｐ、Ｗ、Ｙ、ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＯ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＵ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＡＰ、ＢＣ、ＢＥ、ＢＦ、ＢＧ、ＢＩ、ＢＪ、ＢＫ、ＢＬ、ＢＭ、ＢＮ、Ｂ１、ＣＯ、ＣＫおよびＣＭを同様に調製した。
【０４３９】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−［（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−メチル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＣＮ）
【０４４０】
【化１４１】
2010523684.tif 000157
７−ホルミル−サンサイクリンのＴＦＡ塩（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）を、磁気攪拌棒を備えたフラスコ中の、室温の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２ｍＬ）に溶解させた。十分なジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加えて、ｐＨを約７に調整した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ブチルアミン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル，２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９ｍｇ，０．２７ミリモル，３．０当量）を室温で加え、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。２時間後に、反応を完了させ、混合物の濾過後に、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線グラジエントアセトニトリル）によって精製した。画分を合せ、蒸発させ、得られた残渣を、再度、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状グラジエントアセトニトリル，ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液はＤＶＢカラムに負荷し、ＤＩ水で洗浄し、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出の後に、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ジューテリウム化メタノール中での０ｐｐｍにおける内部参照としてのＴＭＳでのｐｐｍで表した化学シフト：δ７．６４（１Ｈ，ダブレット，芳香族），δ６．９２（１Ｈ，ダブレット，芳香族），δ４．２５（２Ｈ，シングレット），δ４．１２（１Ｈ，シングレット），δ３．３０−２．８０（１９Ｈ，マルチプレット），δ２．４８（１Ｈ，マチルプレット），δ２．３５（１Ｈ，マルチプレット），δ１．８５（４Ｈ，マルチプレット），δ１．６２（１Ｈ，マルチプレット）。質量分析（電子スプレイ）：Ｍ＋１＝５４３。
【０４４１】
化合物ＡＫを同様に調製した。
【０４４２】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｅ）
【０４４３】
【化１４２】
2010523684.tif 000158
２．５ｇの量の７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、２２１ｍｇのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および７７７ｍｇの３−カルボキシ−フェニルボロン酸を、磁気攪拌棒を備えた乾燥２０ｍＬのマイクロ波反応容器中に負荷した。乾燥ＤＭＡ（１３ｍＬ）を加え、アルゴンを５分間溶液に通気した。別のバイアルにおいて、酢酸ナトリウム（１０５．９９ｇ／モル，１．２１５ｇ，１１．４６ミリモル，３．０当量）を蒸留水（７ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを５分間溶液に通気した。酢酸ナトリウム溶液を、クリンパでシールしたマイクロ波反応容器に加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波照射に、１１０℃にて１０分間付し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物をセライトのパットを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒の蒸発後、水性溶液を、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液の０．１％ＴＦＡ水溶液へのグラジエントにて、フッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムで精製した。画分を収集し、蒸発乾固して、オレンジ色固体が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４４４】
３４０ｍｇの量の７−（３−カルボキシ−フェニル）−サンサイクリンＴＦＡ塩および２１２ｍｇのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを、磁気攪拌棒を備えた乾燥１０ｍＬバイアルに負荷した。乾燥ＤＭＡ（２．５ｍＬ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ）を加えた。室温での攪拌の５分後に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン、９８％（１５０μＬ）を加え、反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物をセライトを通じて濾過し、ロータリーエバポレータ中で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線状グラジエント２５〜３５％アセトニトリル）によって精製した。画分を合せ、蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状グラジエント２０〜３５％アセトニトリル，ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をＤＶＢカラムに負荷し、ＤＩ水で洗浄し、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、固体をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６３３（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍにおける内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）：（ｐｐｍ）７．８７（ｄｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｑ，１Ｈ），１．３５（ｔ，６Ｈ）。
【０４４５】
化合物Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＣＬ、ＣＰ、ＣＱおよびＣＲを同様に調製した。
【０４４６】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−（３−｛［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物ＣＵ）
【０４４７】
【化１４３】
2010523684.tif 000159
７−（３−ホルミル）−フェニル−サンサイクリンのＴＦＡ塩（２００ｍｇ，０．３２ミリモル）を、磁気攪拌棒を備えたフラスコ中で、室温にて、乾燥ジメチルアセタミド（ＤＭＡ，２ｍＬ）に溶解させた。十分なジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加えて、ｐＨを約７に調整した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−３−アミノ−プロピルアミン（４６ｍｇ，０．４０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８３ｍｇ，０．３９ミリモル，１．２当量）を室温で加え、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。２時間後、反応が完了し、混合物の濾過後、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線状グラジエント１５〜３５％アセトニトリル）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線グラジエント１５〜３５％アセトニトリル、ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水性溶液をＤＶＢカラムに負荷し、ＤＩ水、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出させた後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ジューテリウム化メタノール中での０ｐｐｍにおける内部参照としてのＴＭＳでのｐｐｍで表した化学シフト：δ７．６０−７．３０（５Ｈ，マルチプレット，芳香族），δ７．１２（１Ｈ，ダブレット，芳香族），δ４．２８（２Ｈ，シングレット），δ４．０９（１Ｈ，シングレット），δ３．１７（４Ｈ，マルチプレット），δ３．０５−３．７５（１８Ｈ，マルチプレット），δ２．５４（１Ｈ，マルチプレット），δ２．０９（１Ｈ，マルチプレット），δ１．８３（２Ｈ，マルチプレット），δ１．５３（１Ｈ，マルチプレット）。質量分析（電子スプレイ）：Ｍ＋１＝６１９。
【０４４８】
化合物ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＦ、ＢＩ、ＢＫ、ＢＱ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＶ、ＣＷ、およびＣＸを同様に調製した。
【０４４９】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４，７−ビス−ジメチルアミノ−９−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｖ）
【０４５０】
【化１４４】
2010523684.tif 000160
５００ｍｇの量の９−ヨード−ミノサイクリン遊離塩基１００ｍｇのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、２０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および２３４ｍｇの［３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−フェニル］−ボロン酸を、磁気攪拌棒を備えた乾燥２０ｍＬマイクロ波反応容器に負荷した。乾燥ＤＭＡ（４ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液に５分間通気した。別のバイアルにおいて、酢酸ナトリウム（２７４ｍｇ）をＤＩ水（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを溶液に５分間通気した。酢酸ナトリウム溶液を、クリンパでシールしたマイクロ波反応容器に加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波照射に１１０℃にて１０分間付し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物をセライトのパットを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒の蒸発後、水溶液を、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液の０．１％ＴＦＡ水溶液のグラジエントを持つフッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムで精製した。画分を収集し、最小容量まで蒸発させた。次いで、残渣を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む直線状グラジエント１０〜２０％アセトニトリル）によって精製した。画分を合せ、蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状１０〜２０％アセトニトリル，ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をＤＶＢカラムに負荷し、蒸留水で洗浄し、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出の後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６４８（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍにおける内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ））：（ｐｐｍ）８．２６（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，９Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｑ，１Ｈ）。
【０４５１】
化合物Ｘ、ＢＡおよびＣＤを同様に調製した。
【０４５２】
（４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−７−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｚ）
【０４５３】
【化１４５】
2010523684.tif 000161
１．００ｇの量の７−ヨード−４−デジメチルアミノ−サンサイクリン遊離塩基、２３３ｍｇのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および５４４ｍｇの［３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−フェニル］−ボロン酸を、磁気攪拌棒を備えた乾燥２０ｍＬマイクロ波反応容器に負荷した。乾燥ＤＭＡ（８ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液に５分間通気した。別のバイアルにおいて、酢酸ナトリウム（６４０ｍｇ）を蒸留水（４ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを溶液に５分間通気した。酢酸ナトリウム溶液を、クリンパでシールされたマイクロ波反応容器に加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波照射に１１０℃にて１０分間付し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物をセライトのパットを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。有機溶媒の蒸発の後、水性溶液を、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液の０．１％ＴＦＡ水溶液のグラジエントを持つフッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムで精製した。画分を収集し、最小容量まで蒸発させた。次いで、残渣を、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線状２０〜３５％アセトニトリル）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状グラジエント１５〜３５％アセトニトリル，ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水溶液をＤＶＢカラムに負荷し、蒸留水、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出の後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥させて、黄色溶液をＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５６２（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍにおける内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ））：（ｐｐｍ）７．８７（ｄｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｑ，１Ｈ）。
【０４５４】
（４Ｓ，４ａＳ，５ａＲ，１２ａＳ）−４−ジメチルアミノ−７−［３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（化合物Ｋ）
【０４５５】
【化１４６】
2010523684.tif 000162
２．５０ｇの量の７−ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩、２２１ｍｇのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン、４２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および８１２ｍｇの３−アミノ−フェニルボロン酸を、磁気攪拌棒を備えた乾燥２０ｍＬのマイクロ波反応容器に負荷した。乾燥ＤＭＡ（１３ｍＬ）を加え、アルゴンを溶液に５分間通気した。別のバイアルにおいて、酢酸ナトリウム（１．２２ｇ）を蒸留水（７ｍＬ）に溶解させ、アルゴンを溶液に５分間通気した。酢酸ナトリウム溶液を、クリンパでシールしたマイクロ波反応容器に加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波照射に１２０℃にて２０分間負荷し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。次いで、反応混合物をセライトのパットに通し、メタノールで洗浄した。有機溶媒の蒸発の後、水性溶液を、５０／５０メタノール／アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ溶液の０．１％ＴＦＡ水溶液へのグラジエントを持つフッ素化ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）カラムで精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、茶色固体が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いる。
【０４５６】
２５０ｍｇの量の７−（３−アミノ−フェニル）−サンサイクリンＴＦＡ塩、および２５０μＬのジイソプロピルエチルアミンを、磁気攪拌棒を備えた乾燥５ｍＬマイクロ波反応容器に負荷した。５分間の攪拌の後、塩化ジメチルアミノアセチル、８５％（６６７ｍｇ）を加え、反応容器をシールし、反応混合物をマイクロ波照射に１００℃にて５分間付し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物をセライトを通して濾過し、ロータリーエバポレータ−で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，０．２％ギ酸を含む水中の直線状グラジエント１０〜３０％アセトニトリル）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させて、得られた残渣を、分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８，２０ｍＭ水性トリエタノールアミン中の直線状グラジエント１５〜２５％アセトニトリル，ｐＨ７．４）によって再度精製して、４−エピマーを分離した。画分を収集し、有機溶媒を蒸発させた。得られた水性溶液をＤＶＢカラムに負荷し、蒸留水、次いで、０．１％塩酸で洗浄した。メタノールおよびアセトニトリルの５０／５０混合液での溶出の後、溶液を蒸発させ、残渣を高真空およびＰ２Ｏ５下で一晩乾燥して、黄色固体をＨＣｌ塩として得た。
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５９１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，０ｐｐｍにおける内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ））：（ｐｐｍ）７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，１５Ｈ），２．４８（ｔ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１，（ｍ，１Ｈ）。
【０４５７】
化合物Ｑを同様に調製した。
【０４５８】
同等物
当業者であれば、本明細書中に記載された特定の実施態様および方法に対する多くの同等物をルーチン的実験だけを用いて認識し、または確認することができるであろう。そのような同等物は以下の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【０４５９】
本明細書中で引用された全ての特許、特許出願および文献はここに引用して明示的に援用する。
【図１】
2010523684.tif 000232
【図２】
2010523684.tif 000233
【図３】
2010523684.tif 000234
【図４】
2010523684.tif 000235
【図５】
2010523684.tif 000236
【図６】
2010523684.tif 000237
【国際調査報告】
2010523684.tif 000238
2010523684.tif 000239
2010523684.tif 000240