(57)【要約】  本発明は、アリスキレンの新規塩、その製造法および使用、およびそのような塩を含む医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010509254.tif 000013
の化合物とオロチン酸の塩。
【請求項２】
結晶、一部結晶または非晶質形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
逆数波数(cm−１；±２cm−１)で表される以下の吸収バンド：３４２６(ｗ)、３１６１(ｍ、ブロード)、３０９８(ｗ)、２９６２(ｍ)、２８７５(ｗ)、２８３４(ｗ)、１６７４(ｓｔ)、１５６４(ｍ)、１５１７(ｍ)、１４８８(ｗ)、１４２２(ｗ)、１３７１(ｍ)、１２６１(ｗ)、１２３７(ｗ)、１１８８(ｗ)、１１６１(ｗ)、１１４０(ｗ)、１０２６(ｍ)、９２４(ｗ)、８８０(ｗ)、８４７(ｗ)、８０８(ｗ)、７７３(ｍ)、６４１(ｗ、ブロード)を有するＩＲスペクトル；あるいはBruker D8 Advance粉末回析計を用いて得られる以下のピーク(±０.２°２シータ)：
ピーク(°２シータ)：４.４(ｓｔ)、８.７(ｍ)、１０.５(ｗ)、１４.４(ｍ)、１７.７(ｓｔ)、１９.３(ｍ)、１９.９(ｗ)、２０.８(ｗ)、２２.２(ｓｔ)、２３.０(ｍ)、２５.２(ｗ)、２６.８(ｍ)を含むＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
溶媒和物の形である、請求項１−３のいずれかに記載の塩。
【請求項５】
水和物の形である、請求項１−４のいずれかに記載の塩。
【請求項６】
(ｉ)  結晶形；
(ii)  一部結晶形；
(iii)  非晶質形；および
(iv)  多形形態
から成る群から選択される形である、請求項１−５のいずれかに記載の塩。
【請求項７】
請求項１−６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含む、医薬製剤。
【請求項８】
請求項１−６のいずれかに記載の塩を、
(ｉ)  ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)  アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iii)  カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(iv)  アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)  アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vi)  アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vii)  エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(viii)  アンジオテンシンII受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその薬学的に許容される塩、および
(ix)  利尿剤またはその薬学的に許容される塩
から成る群から選択される少なくとも１種の成分と組み合わせて含む、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
レニン阻害により調節できる疾患および状態の予防または処置用医薬の製造における、請求項１−６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
(ｉ)  アリスキレン遊離塩基およびオロチン酸を有機溶媒に溶解し、
(ii)  その混合溶液の溶媒を、例えば必要であれば減圧下、加熱により、あるいは例えば、室温で蒸発することにより、沈殿するまで濃縮し、
(iii)  スラリーを濾過し、乾燥させて、塩を得る
ことを特徴とする、請求項１に記載の塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2010509254.tif 000002
のレニン阻害剤２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミドの新規塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
この化合物は、ＩＮＮ名アリスキレンを有し、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に開示されている。
活性成分アリスキレンは、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に記載されている遊離塩基であり、それは１個の塩基性基である、アミノ基を５位に有する。この基は９.７９のｐＫａ値を有する。従って、１個の酸性基が、アミノ基の窒素孤立電子対に結合可能である。
【０００３】
ＥＰ６７８５０３Ａは、塩酸塩(実施例１３７)およびヘミフマル酸塩(実施例８３)をアリスキレンの具体的な塩として開示している。しかしながら、これらの塩の特定の特性をなんら記載していない。その一方で、ヘミフマル酸塩形の活性成分アリスキレンは、抗高血圧剤として開発されている。遊離塩基およびＨＣｌ塩とは対照的に、ヘミフマル酸塩は取り扱いがより容易であり、少なくとも一部結晶化する能力を有し、そしてこの塩は容易に入手可能であった。さらに、強酸は、弱酸と比較して、アリスキレンと安定な塩を形成しないとの技術的仮説があった。
【０００４】
ヘミフマル酸塩は、開放るつぼで９６.６℃(１０Ｋ／分 加熱速度)の融点および２８.９Ｊ・ｇ−１の融解エンタルピーを有する。
【０００５】
ヘミフマル酸アリスキレンは製剤が困難である。典型的に、ヘミフマル酸アリスキレンを含むガレヌス(galenic)製剤においては、錠剤の製剤を困難にする性質を有する原体(ＤＳ)を通常大量に必要とする。
【０００６】
例えば、ヘミフマル酸アリスキレンは針状晶癖を有し、これは、原体のかさ特性、例えば、流動特性およびかさ密度に負の影響を与える。本原体の圧縮特性は不良で、加圧下での粒子間結合の弱化および多形性の変化、および／または圧縮下での非晶質化をもたらす。ヘミフマル酸アリスキレンは、強い弾性成分を有し、これもまた粒子間結合の弱化をもたらす。高用量(１錠当たり３００または６００mgまでの遊離塩基)は、合理的な錠剤サイズを達成するために、高い原体負荷を必要とする。
【０００７】
原体品質は、錠剤の加工性、例えば、粒子サイズ分布、かさ密度、流動性、ぬれ挙動、表面積および固着性に対する影響を持って大きく変化する。さらに、アリスキレンは吸湿性が高い。水と接触して、原体多形性は非晶質状態に変化し、これは結晶状態と比較して劣悪な安定性を示す。これらの障害の組合せが、標準的な錠剤製造工程を非常に困難にする。
【０００８】
直接圧縮は、例えば、加工上の問題および用量均一性の問題をもたらす、高い吸湿性、針状粒子構造、流動性不良のために、定常的製造のための実行可能な選択肢ではない。ローラー圧縮工程は、原体の高いかさ容積の減少をもたらす。さらに、ローラー圧縮中の原体の予備圧縮は、大量の賦形剤無しでの、十分な硬度と崩壊に対する抵抗性を備えた錠剤へのさらなる圧縮を、原体の圧縮性不良のために極めて困難にする。約３５％を超えるアリスキレンを負荷した薬剤の錠剤は、頑強な錠剤(例えば崩壊性、硬度)および堅牢なプロセス(例えば、ローラー圧縮および打錠中の粘着および剥離)をもたらさないことが分かっている。
【０００９】
上記の通り、特に湿気の存在下での低い結晶性、吸湿性および、相対的に低い安定性が、特に最終生成物を単離するときに、製造工程をより複雑にする。具体的に、濾過および乾燥のような工程が、上記のヘミフマル酸アリスキレンの望ましくない特性の結果、非常に長くなり得る。ヘミフマル酸アリスキレンはまた、造粒工程に対しても敏感である。
【００１０】
それ故に、アリスキレンが非常に大きく寄与しているにも係わらず、報告されている望ましくない特性が、製造経済に関しては障害となっている。それ故に、化学的製造工程の最終段階に続く乾燥、濾過または造粒工程およびまた医薬製剤を製造するための段階において、扱いが一層容易である、より安定な、例えば結晶形のアリスキレンが必要である。塩形成を介して改善された形態、理想的にはできるだけ結晶であり、同時に物理的かつ化学的に安定である形態を発見するために多くの試みがなされてきたが成功していない。
【００１１】
望まれる有益な特性を有するアリスキレンの塩の形成は、困難であることが証明されている。ほとんどの場合、例えば、安定性に欠ける非晶質塩(例えば硬泡状物、蝋質または油状物)が得られる。広範な研究により、本発明のアリスキレンの塩が、アリスキレンのヘミフマル酸塩と比較して、特に有益であることが証明された。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式Ｉ
【化２】
2010509254.tif 000003
の化合物とオロチン酸の塩、またはそれぞれそれらの非晶質形態、溶媒和物、特に水和物、ならびに多形形態に関する。
【００１３】
オロチン酸は、ビタミンＢ１３としても知られており、異なった適用の中で、とりわけ栄養補助食品として広範に使用されている既知の化学物質である。それ故にアリスキレンの塩形成剤としてそれを使用することは、毒性または関連する結果になんら問題をもたらさない。対照的に、オロチン酸塩の使用は、活性剤アリスキレンの投与時の安全(save)かつ有益な形態を供給する。
【００１４】
好ましい塩は、例えば
非晶質形態のアリスキレンのオロチン酸塩；または
結晶または一部結晶形態のアリスキレンのオロチン酸塩
から選択される。
【００１５】
本発明の塩は、好ましくは、単離された、および本質的に純粋な形態で、例えば＞９５％、好ましくは＞９８％、本質的には＞９９％の純度で存在する。本発明の塩のエナンチオマー純度は、＞９８％、好ましくは＞９９％である。
【００１６】
ヘミフマル酸塩と比較して、本発明の塩、または非晶質形態、塩水和物のような溶媒和物、およびまた対応するそれらの多形形態は、予期しない有益な特性を有する。ある条件下で、結晶塩および結晶塩水和物は、明確な融点を有し、それは顕著な、吸熱性融解エンタルピーと関係している。本発明の結晶塩は、安定であり、貯蔵および流通の間もまたヘミフマル酸アリスキレンより良好な品質を有する。
【００１７】
加えて、本発明の塩は両方とも、吸湿性ではない。それ故、本発明の塩は、格別に、物理的に安定であることが証明されている。室温でおよびまた少し高温で異なる相対湿度に対して、本発明の塩は、広範にわたる湿度で、そして数時間、例えば４時間にわたり、実質的に水吸収または水損失を全く示さない。また、例えば本発明の塩の融点は、様々な相対湿度下での貯蔵により変化しない。
【００１８】
ある種の塩の改善された物理化学的特性は、それらを薬理活性物質として製造するときおよびガレヌス製剤を製造し、貯蔵し、そして適用するときの両方で、非常に重要である。この方法で、物理的パラメータの改善された恒常性を始めとして、製剤のより高い品質が保証され得る。塩の高い安定性はまた、仕上げ(working up)段階でより単純な工程を実行可能とすることにより、経済的利益を達成する可能性をももたらす。塩の好ましい高い結晶性は、選択した分析法、特に種々のＸ線法の使用を可能にし、その使用は、成すべき放出の明解で単純な分析を可能にする。この因子はまた、製造、保管および患者への投与を通して、活性物質およびそのガレヌス製剤の品質に非常に重要である。加えて、ガレヌス製剤中の活性成分を安定化するための複雑な対策を避けることができる。
【００１９】
本発明は、したがって、アリスキレンの結晶、また一部結晶および非晶質塩に関する。
その溶媒和物、例えば水和物と同様に、本発明はまた、本発明の塩の多形形態にも関する。
【００２０】
本発明の塩の溶媒和物およびまた水和物は、例えば、各々半、一、二、三、四、五、六溶媒和物または水和物として存在できる。結晶化に使用する溶媒、例えば、アルコール、とりわけメタノール、エタノール、アルデヒド、ケトン、とりわけアセトン、エステル、例えば酢酸エチル、またはアルカン、とりわけペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンは、結晶格子中に包埋され得る。選択した溶媒または水が、結晶化および続く工程において溶媒和物または水和物となるか、または直接遊離塩基となるかの度合いは、一般的に予測不可能であり、そして製造条件およびアリスキレンと選択した溶媒、とりわけ水との間の種々の相互作用との組合せに依存する。塩、溶媒和物および水和物、ならびに対応する塩溶媒和物または塩水和物の形で得られる結晶または非晶質固体の各安定性は、実験で確認しなければならない。それ故に、これらの状況下で種々の結晶固体および種々の非晶質物質の両方が製造され得るため、得られる固体の化学組成および分子の化学量論的比率のみに焦点を当てることは不可能である。
【００２１】
結晶構造中の水分子が強い分子間力により結合しており、それによりこれらの結晶の構造形成の必須要素となり、それは一部非常に安定であるため、対応する水和物には記述の塩の水和物が好ましい。これは、形成された全ての溶媒和物が不安定であるヘミフマル酸塩と極めて対照的である。しかしながら、水分子もまたある程度結晶格子内に存在し、それはむしろ弱い分子間力で結合している。このような分子は、多かれ少なかれ結晶構造形成に関与しているが、低いエネルギー効果に過ぎない。非晶質固体中の水含量は、一般に、結晶水和物におけるのと同様に、明確に決定できるが、乾燥および環境条件に大きく依存する。対照的に、安定な水和物の場合、医薬活性物質と水との間に明らかな化学量論比が存在する。多くの場合、これらの比率は、完全には化学量論値を満たさず、通常いくらかの結晶欠陥のために、理論値と比較して低い値に至る。より弱く結合している水について水分子に対する有機分子の比率は、例えば、二、三または四水和物まで含めて、相当程度変化することもある。他方で、非晶質固体において、水の分子構造分類は化学量論的ではない；しかしながらその分類はまた、偶然化学量論的となることもある。
【００２２】
ある場合、水分子の正確な化学量論を分類することは、層構造が形成され、そのために包埋されている水分子が明確な形で測定できないため、不可能である。
【００２３】
同一の化学組成を有する結晶固体について、種々の得られる結晶格子は多形という用語により説明される。
【００２４】
本明細書中で、本発明の塩に対する全ての言及は、適切かつ好都合である限り、対応する溶媒和物、例えば水和物、および多形修飾、およびまた非晶質形も意味すると理解すべきである。
【００２５】
オロチン酸塩の粉末のＸ線回析図は、多くの分離したＸ線反射を有し、実質的には非結晶または非晶質部分の徴候を示さない。それ故、結晶度は驚くほど高い。同様に、比較的大きな結晶が培養可能で、結晶学的な意味ではこれらは単結晶である。そのような単結晶は、固体構造の決定を可能にする。それは、Ｘ線回析装置により測定される反射強度のコンピューター支援評価により行う。
【００２６】
結晶の構造を決定するためのこの工程は、測定する結晶の、高い物理的、化学的およびエナンチオマー純度のような通常の条件下で、分子または原子レベルで実施されるべき構造、すなわち基本セルの対称性およびサイズ、原子位置および温度因子の明確な決定を可能にし、そして確認されたセル容積から、Ｘ線密度が分子量に基づき示される。同時に、Ｘ線構造決定は、その品質の詳細を提供する。
【００２７】
このオロチン酸塩の突出した特性は、大部分この結晶に基づくものであり、アリスキレン分子に対して１つのオロチン酸分子を組み入れることによりこの塩を形成する。それ故、実質的には完全な３次元の結晶格子が作られる。この塩は、高い融点および融解エンタルピーを有し、それらはヘミフマル酸塩よりもずっと高い。この塩の普通ではない結晶格子はその化学的および物理的安定性の主要因子である。
【００２８】
密閉試験容器中で、Ｔｒ＝１０Ｋ・分−１の加熱速度に対して、それは、１７７±１℃の融点を有する。示す融点は、開放試験容器中でのみ測定できる融点である。
【００２９】
これら２つの熱力学的特徴は、これら２つの対応するデータ、すなわち開放るつぼで９６.６℃(１０Ｋ／分 加熱速度)の融点および２８.９Ｊ・ｇ−１の融解エンタルピーを有するヘミフマル酸と比較して、有利な物理的特性を説明する。これらの熱力学的データは、Ｘ線データとあわせて、アリスキレンのオロチン酸塩の特別な物理的および化学的抵抗性の根拠である。
【００３０】
臭化カリウム粉末中のアリスキレンのオロチン酸塩の赤外線吸収スペクトルの測定(フーリエ変換赤外分光光度計)は、逆数波数(cm−１)で示す以下の顕著なバンドを示す：３４２６(ｗ)、３１６１(ｍ、ブロード)、３０９８(ｗ)、２９６２(ｍ)、２８７５(ｗ)、２８３４(ｗ)、１６７４(ｓｔ)、１５６４(ｍ)、１５１７(ｍ)、１４８８(ｗ)、１４２２(ｗ)、１３７１(ｍ)、１２６１(ｗ)、１２３７(ｗ)、１１８８(ｗ)、１１６１(ｗ)、１１４０(ｗ)、１０２６(ｍ)、９２４(ｗ)、８８０(ｗ)、８４７(ｗ)、８０８(ｗ)、７７３(ｍ)、６４１(ｗ、ブロード)。ＦＴＩＲの全吸収帯についての許容誤差は±２cm−１である。吸収帯の強度は以下の通りである：(ｗ)＝弱い；(ｍ)＝中程度；および(ｓｔ)＝強い強度。
【００３１】
本発明は、Ｘ線粉末パターンから得られる本データおよびパラメータにより明確に特徴付けられる結晶固体である、結晶オロチン酸に関する。Ｘ線粉末回析の本法の理論および本データとパラメータの定義の詳細な論議は、H.P. Klug, L.E. Alexander： X-ray Diffraction Procedures for Polycrystalline & Amorphous Materials, J. Wiley & Sons, Inc., New York 1974にて得られる。
【００３２】
ＳＰＰ１００オロチン酸のＸ線粉末パターンの測定は、VANTEC−１位置感知型検出器付きでＣｕ−Ｋα線(ラムダ１＝１.５４０５９６Åおよびラムダ２＝１.５４４４９３Å)を室温(２５℃)で使用し、Bruker D8 Advance粉末回析計を用いて、反射幾何学的に行われた。スキャン範囲は、２シータにおいて、０.３ｓ／ステップのスキャン速度により２℃から４０℃であった。Ｘ線回析図における最も重要なシグナルは、以下のピークを示す：
ピーク(°２シータ)：４.４(ｓｔ)、８.７(ｍ)、１０.５(ｗ)、１４.４(ｍ)、１７.７(ｓｔ)、１９.３(ｍ)、１９.９(ｗ)、２０.８(ｗ)、２２.２(ｓｔ)、２３.０(ｍ)、２５.２(ｗ)、２６.８(ｍ)。全格子間(interlattice)平面間隔についての許容誤差は±０.２°２シータである。ピークの強度は以下の通りである：(ｗ)＝弱い；(ｍ)＝中程度；および(ｓｔ)＝強い強度。
【００３３】
乾燥、篩い、粉砕のような物理化学的工程、および、医薬賦形剤を用いて実施される製剤(galenic)工程、すなわち、混合工程、造粒、噴霧乾燥、打錠の両方において、純粋活性物質の品質に関する必須の特性は、問題の環境の温度および相対的湿度に依存するこの活性物質の水吸収または水損失である。ある種の製剤で、遊離および結合水が、間違いなく賦形剤と共に挿入され、そして／あるいは、水が、各製剤工程に特有の理由のために、加工中の混合物に添加される。この方法で、医薬活性物質は、種々の活性の温度(部分蒸気圧)によって、かなり長い時間遊離水に曝露される。
【００３４】
この特性の明確な特徴付けが、動的水蒸気吸着(Surface Measurement Systems LTD, Marlow, Buckinghamshire, UKのＤＶＳ−１)を使用して、予定された時間および予定された相対湿度での等温測定法により達成される。表２は、アリスキレンのオロチン酸塩の試料に対して、２５℃での相対湿度を関数として、各湿度レベルで平衡後２時間の質量変化、すなわち水吸収または損失を説明する。吸着および脱着サイクルの間の質量の変化を示す。
【００３５】
【表１】
2010509254.tif 000004
【００３６】
熱重量分析に基づくこの吸着法の測定誤差は約０.１％である。それ故、アリスキレンのオロチン酸塩は、医薬製剤の観点から現実的である用いた条件下で、可逆的な水吸収または損失を示す。
【００３７】
それ故、試料は、８０％の相対湿度(ｒ.ｈ.)で０.４％の水分を取り込み、わずかに吸湿性である。このことは、ヘミフマル酸の特性を考慮すると、非常に驚くべきである。この特性は、化学製造の最終段階および種々の投与形態の全製剤工程段階においてまた重要である。この卓越した安定性は、同様に活性剤の一定のアベイラビリティーを通じて患者のためにもなる。
【００３８】
水に対するアリスキレンのオロチン酸の卓越した安定性は、安定性試験においてもまた示され得る。これらにおいて、アリスキレンのオロチン酸塩の水含量は、開放容器および密閉アンプルの両方において４０℃、７５％の相対湿度で４週間後まで一定である。このことは、表３に示すようにアリスキレンのヘミフマル酸塩の比較的低い安定性とは対照的である：
【表２】
2010509254.tif 000005
【００３９】
オロチン酸塩の有利な結晶性によって、この塩は直接対応する錠剤製剤を形成するための圧縮に適する。
【００４０】
本発明の更なる対象は、本発明の塩の製造である。
それらの非晶質または結晶形態を含む本発明の塩は、以下の通りに製造できる：
塩を形成するために、本工程は、二つの反応物、すなわちアリスキレン塩基およびそれぞれの酸が十分に可溶性である溶媒系で行う。溶解性を達成するために、その混合物を加熱することが必要となり得る。結晶化または沈殿を達成するために、得られる塩がわずかしか溶けないか全く溶けない溶媒または溶媒混合物を使用することが好都合である。本発明の塩形成のための一つの方法は、この塩が非常に可溶性である溶媒を使用し、そして、その後、貧溶媒、すなわち、得られる塩が低い溶解性しか有しない溶媒を、この溶液に添加する。塩の結晶化のためのさらなる別法は、塩溶液を、例えば、必要であれば減圧下加熱により、または溶媒を、例えば室温でゆっくり蒸発させることにより、または種晶の添加による種晶添加により、または水和物形成に必要な水活性の誘発による濃縮から成る。好ましくは、少なくとも２つの反応物、すなわちアリスキレン塩基およびそのそれぞれの酸のうちの１つが、加熱時に溶媒系において可溶性であるが、室温ではわずかしか溶けないか全く溶けない。
【００４１】
使用できる溶媒は、例えばＣ３−Ｃ７−アルキルニトリル、とりわけアセトニトリル、Ｃ１−Ｃ５−アルカノール、好ましくはエタノールおよびイソプロパノール、またはＣ１−Ｃ５−ジアルキルケトン、例えばアセトンおよびこれらの溶媒と水との混合物、エステル、とりわけＣ２−Ｃ７−アルカンカルボン酸−Ｃ１−Ｃ５−アルキルエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、ジ−(Ｃ１−Ｃ５−アルキル)−エーテル、例えばｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテル、さらにテトラヒドロフラン、Ｃ５−Ｃ８−アルカン、とりわけペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはヘプタン、およびトルエンである。最も好ましくは、Ｃ３−Ｃ７−アルキルニトリル、とりわけアセトニトリルが使用される。
【００４２】
水和物を製造するために、溶解および結晶化工程を特に使用するか、または水平衡化結晶化工程を使用する。
【００４３】
本塩を生成する工程は
(ｉ)  アリスキレン遊離塩基およびオロチン酸を有機溶媒に溶解し、
(ii)  その混合溶液の溶媒を、例えば、必要であれば減圧下、加熱により、または例えば室温でゆっくりと蒸留することにより、沈殿するまで濃縮し、
(iii)  このスラリーを濾過し、乾燥させて、塩を得る
ことを特徴とする。
【００４４】
溶解工程(ｉ)において、用いる有機溶媒は、有利にはアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、またはアルキルニトリル、とりわけアセトニトリル、水、エチルアセテート；メチルエチルケトン；および３−メチル−１−ブタノールである。最も好ましい有機溶媒は、Ｃ３−Ｃ７−アルキルニトリル、とりわけアセトニトリルである。用いる有機溶媒は、いずれも適切なグレードであり得、好ましいのは非常に純粋なグレード、例えば＞９０％、より好ましくは＞９５％、例えばＨＰＬＣグレードである。必要であれば、溶媒を室温より高く、例えば３０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃、例えば６５〜７５℃に加熱してもよい。加熱は、成分の適切な溶解を確実にできる。アリスキレンの遊離塩基は、そのまま溶解可能であるかあるいは予め溶解した形態で使用可能である。予め溶解したアリスキレンの遊離塩基が好ましい。アリスキレンの遊離塩基を予め溶解するための溶媒は、前述と同じであり得、好ましくはアルコール、例えばエタノールである。酸は、好ましくはアリスキレンの遊離塩基と一緒に、あるいは後で加えられ、より好ましくは、酸はアリスキレンの遊離塩基添加後に混合物に加えられる。酸は、好ましくは水性溶液の形態で、あるいは固体として使用され、より好ましいのは固体としてである。好ましくは、オロチン酸の水性溶液は０.５〜２０Ｎ、より好ましくは１〜１０Ｎ、例えば６Ｎの溶液である。
【００４５】
工程(ii)において、混合溶液は、有利には過飽和および沈殿に達するまでゆっくりと溶媒を完全に蒸留するように静置する。これは好ましくは、高温で、例えば室温以上、例えば３０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃、例えば６５〜７５℃で実施される。その代わりにまたはそれに加えて、混合溶液を室温、例えば２０〜２５℃で静置する。あるいは、溶液を室温以下、より好ましくは−１０℃〜＜２０℃、更により好ましくは５〜１０℃まで冷却する。典型的には、それは沈殿を誘発するために十分な時間、例えば３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間、最も好ましくは１〜８時間静置する。いくつかの場合において、特に研究室規模で作業する場合は、３０分〜３時間が十分であり得る。最も好ましくは溶液を、前述に示すような高温でそれを放置し、続いて室温までゆっくりと冷却することにより濃縮する。混合物を、好ましくは２０分〜３時間にわたり、最も好ましくは１時間にわたり室温まで冷却する。
【００４６】
所望により、工程(ii)で得られた蒸留の残渣に、特に粘り気のあるスラリーを形成するならば、多くの有機溶媒が添加される。この工程は、好ましくは試料の移行および濾過を支援するために加えられ、そうしなければ、残渣は、スラリーの形状であれば、粘り気がり、移行が容易ではないであろう。
【００４７】
工程(iii)において、乾燥は、好ましくは高温で、より好ましくは３０〜１５０℃で、更に好ましくは３５〜１００℃で、最も好ましくは４０〜６０℃で行う。その代わりにまたはそれに加えて、乾燥は、大気圧以下、好ましくは１〜１００mbar、より好ましくは３〜５０mbar、例えば５〜１０mbarの減圧で行ってよい。乾燥は、典型的には、一定の質量が得られるまで行う。好ましくは、生成物は、５〜３６時間、好ましくは１０〜２４時間、最も好ましくは１５〜２０時間乾燥させる。
【００４８】
塩を形成する工程は、同様に本発明の対象である。
好ましい一つの方法において、結晶化を、少なくとも１個の種晶の添加により最適化、例えば加速してよい。
【００４９】
本発明の塩は、例えば医薬製剤の形態で使用してよく、それは、本活性物質、例えば治療的有効量の本活性物質を、所望により、経腸、例えば経口、または非経腸投与に適する薬学的に許容される担体、例えば無機または有機の、固体または所望によりまた液体の薬学的に許容される担体と共に含む。
【００５０】
本発明は、特に、とりわけ固体投与単位の、好ましくは経口投与用の、所望により薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
この種の医薬製剤は、ＡＴ１受容体の遮断により阻害され得る疾患または状態、例えば
(ａ)  高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)  アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型真性糖尿病、肥満、腎症、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後生存、冠動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪血症性高血圧、コラーゲン形成増加、線維症、および高血圧後のリモデリング(本組み合わせの抗増殖効果)、高血圧を伴うまたは伴わないすべてのこのような疾患または状態；
(ｃ)  高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能不全、
(ｄ)  高脂血症、高リポタンパク質血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、および
(ｅ)  緑内障
から成る群から選択される疾患または状態の、例えば予防および処置のために使用し得る。
【００５２】
主な使用は、高血圧および鬱血性心不全、ならびに心筋梗塞後遺症の処置用である。
【００５３】
当業者は、本明細書に示す治療適応および有益な効果を確認するために、関連し且つ標準的な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００５４】
本発明の塩の代表例または本発明に従い使用する活性剤の組合せの投与により発揮される医薬活性は、例えば、関連分野で既知の対応する薬理学的モデルを使用して証明できる。当業者は、本明細書に示す治療適応および有益な効果を確認するために、関連し且つ標準的な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００５５】
薬の効果は、通常塩食餌または塩負荷(ラット餌中４−８％塩または飲料水として１％ＮａＣｌ)のいずれかで飼育した、デオキシコルチコステロン酢酸塩ラット(ＤＯＣＡ−塩)および本態性高血圧ラット(ＳＨＲ)を含む種々の動物モデルにおいて評価する。
【００５６】
ＤＯＣＡ−塩試験モデルは、急性または慢性試験プロトコールのいずれかを利用する。急性試験法は、留置大腿動脈および静脈カテーテルを有するラットを使用する６時間の試験期間にわたる種々の試験物質の効果の評価を含む。急性試験法は、ＤＯＣＡ−塩高血圧の確立相中の血圧を低下させる試験物質の能力を評価する。対照的に、慢性試験法は、ＤＯＣＡ−塩高血圧の発達相中の血圧上昇を予防または遅延する試験物質の能力を評価する。それ故、血圧は、慢性試験法においてラジオトランスミッターを用いてモニターする。ラジオトランスミッターを、ＤＯＣＡ−塩処置の開始前、すなわち、高血圧誘発前に、ラットの腹部大動脈に外科的に移植する。血圧を、６週間までの期間、慢性的にモニターする(ＤＯＣＡ−塩投与のおよそ１週間前から投与後５週間)。
【００５７】
ラットを酸素吸入中、２−３％イソフルラン、続いてアミタールナトリウム(アモバルビタール)１００mg／ｋｇ腹腔内(ｉｐ)により麻酔する。麻酔レベルを一定リズムの呼吸パターンにより評価する。
【００５８】
急性試験法：
ラットは、ＤＯＣＡ移植と同時に片側腎摘出を行う。毛は、左脇腹および首の後にクリップで留め、滅菌アルコール消毒綿およびポビドン／ヨウ素で拭く。手術中、ラットは体温を３７℃に維持するために加温パッド上に置く。
【００５９】
２０ｍｍ切開を皮膚および下層にある筋肉に行い、左腎臓を露出させる。腎臓を周辺組織から離し、露出させ、２本の結紮糸(３−０絹)を、腎動脈および大動脈への分岐点に近位の静脈の周りにしっかり結ぶ。次いで腎動脈および静脈を切断し、腎臓を摘出する。筋肉および皮膚創傷を４−０絹糸およびステンレス鋼創傷クリップで各々閉じる。同時に、１５ｍｍ切開を首の後部に行い、酢酸デオキシコルチコステロン(１００mg／ｋｇ)含有３週間放出ペレット(Innovative Research of America, Sarasota, Florida)を皮下に移植する。次いで、創傷をステンレス鋼クリップで閉じ、両方の創傷をポビドン／ヨウ素で処置する；ラットにプロカインペニシリンＧ(１００,０００Ｕ)の術後筋肉内投与およびブプレノルフィン(０.０５−０.１mg／ｋｇ)の皮下投与をする。直ぐにラットを１％ＮａＣｌ＋０.２％ＫＣｌ飲料水で飼育する；この処置を少なくとも３週間続け、その時点で動物は高血圧になっており、実験に利用可能である。
【００６０】
実験の４８時間前、動物をイソフルランで麻酔し、動脈圧測定、採血および試験化合物投与のために大腿動脈および静脈にカテーテルを移植する。ラットを４８時間回復させ、その間、実験チャンバーとしても役立つプレキシガラス(Plexiglas)ケージに入れておく。
【００６１】
慢性試験法：
ラットに片側腎摘出およびＤＯＣＡと塩の開始７−１０日前に、ラジオトランスミッターを移植する以外、上記と同じ方法である。加えて、ラットは大腿動脈および静脈カテーテルを設置するための手術を受けない。ラジオトランスミッターを、M.K. Bazil, C. Krulan and R.L. Webb. in J.Cardiovasc. Pharmacol. 22:897-905, 1993に記載のように移植する。
【００６２】
次いで、プロトコールを、血圧、心拍数等を予定時点で測定するためコンピューター上に設定する。ベースラインデータを多様な時点でおよび多様な間隔で採取する。例えば、ベースラインまたは投与前値は、通常、医薬投与前の３回の連続した、２４時間にわたるデータ採取および平均化から成る。
【００６３】
血圧、心拍数および活性を、医薬投与前、投与中および投与後の多様な予定時点で決定する。全測定を、無拘束かつ平静の動物で行う。最大実験期間は、バッテリー寿命から決定されるが、最大９ヶ月であろう。この期間の試験について、ラットに１日２回を超えず経口で投与するか(１−３ml／ｋｇ  媒体)、あるいは薬物を、飲料水を介してまたは餌に混ぜて投与する。より短い期間、すなわち、最大８週間までの試験について、薬物は、皮下に移植した浸透圧ミニポンプを介して投与する。浸透圧ミニポンプは、薬物送達速度および時間を基に選択する。アリスキレン投与量は、１〜１０mg／ｋｇ／日の範囲である。
【００６４】
加えて、ＳＨＲを、アリスキレンの効果を試験するために利用する。ＳＨＲの高血圧バックグラウンドは、レニンアンジオテンシン系(ＲＡＳ)を抑制するための慢性的な塩負荷、あるいはＳＨＲのＲＡＳを活性化するための慢性な塩涸渇のいずれかにより改変する。これらの操作は、種々の試験物質の効果をより広範に評価するために行う。本態性高血圧ラット(ＳＨＲ)で行う実験は、Taconic Farms, Germantown, New York(Tac:N(SHR)fBR)により提供される。無線遠隔装置(Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota)を、１４〜１６週齢の間の年齢の全試験動物の下部腹部大動脈中に移植する。全ＳＨＲは、実験開始前の少なくとも２週間、外科的移植工程から回復させる。心血管パラメータは、ラジオトランスミッターを介して連続的にモニターし、レシーバーに伝達され、そこで、その後デジタル化されたシグナルがコンピューター処理データ獲得システムを用いて回収され、貯蔵される。血圧(平均動脈、収縮期および拡張期圧)および心拍数は、ケージ中の、意識のある、自由に動け、平静のＳＨＲにおいてモニターする。動脈圧および心拍数を、１０分毎に１０秒測定し、記録する。各ラットについて報告されるデータは、２４時間の期間にわたり平均した平均値を示し、毎日採取した１４４の１０分サンプルから成る。血圧および心拍数のベースライン値は、薬物処置開始前に取った連続３回の２４時間読み取りの平均から成る。全ラットを、温度および湿度制御室に個々に入れ、１２時間明暗サイクルで維持する。
【００６５】
心血管パラメータに加えて、全ラットで毎週体重を測定し、記録する。処置薬を、上記の通り飲料水で、毎日の経口胃管法または浸透圧ミニポンプにより投与する。飲料水で与えるならば、水消費を週に５回測定する。次いで、個々のラットに対するアリスキレン投与量を、各ラットの水消費、飲料水中の薬物原体濃度、および個々の体重に基づいて計算する。飲料水中の全薬物溶液は、３〜４日毎に新たに調製する。飲料水中のアリスキレンに対する典型的投与量は、３〜３０mg／ｋｇ／日の範囲である。しかしながら、反応頻度が、組合せ処置で増加した場合、投与量は単剤療法として使用したのと同じである。
【００６６】
薬物を経口胃管法により投与する場合、アリスキレンの投与量は、１〜５０mg／ｋｇ／日の範囲である。
【００６７】
慢性試験の完了時点で、ＳＨＲまたはＤＯＣＡ−塩ラットを麻酔し、心臓を迅速に摘出する。心耳の分離および除去後、左心室および左＋右心室(全)を秤量し、記録する。次いで、左心室および全心室重量を体重に対して標準化し、記録する。血圧および心重量について報告される全値は、群の平均＋標準誤差を示す。
【００６８】
血管の機能および構造を、本組合せの有益な効果を査定するために、処置後評価する。ＳＨＲを、Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 100(22):2267-2275, 1999により記載の方法に従って試験する。同様に、ＤＯＣＡ−塩ラットにおける血管機能を査定するための方法論は、Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension 34(4 Part 2): 907-913, 1999に記載されている。
【００６９】
所望であれば、さらに薬理学的活性物質を含有し得る本医薬製剤は、それ自体既知の方法で、例えば定法の、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造し、約０.１％〜１００％、とりわけ約１％〜約５０％の、凍結乾燥物では１００％までの活性物質を含有する。
【００７０】
本発明は、同様に、本発明の塩を含有する組成物に関する。
本発明は、同様に、好ましくは医薬製剤の製造のための、とりわけレニン阻害により調節され得る疾患または状態の予防用のためおよびまた処置のための本発明の塩の使用に関する。主な使用は、高血圧、腎不全、左室機能不全および心不全の処置用である。
【００７１】
本発明は、同様に、レニン阻害により調節され得る疾患または状態を予防または処置するための使用であって、当該処置を必要とする、ヒト患者を含む患者に、治療的有効量の本発明の塩を、所望により、心血管疾患および関連状態、および前記および後記の疾患の処置のために少なくとも１種の組成物と併用して投与することを特徴とする、使用に関する。
【００７２】
本発明は、同様に、心血管疾患および関連状態、および前記および後記の疾患の処置用の少なくとも１種の組成物、または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と併用して、本発明の塩、またはいずれの場合もそれらのその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ、例えば医薬組み合わせに関する。心血管疾患および関連状態、および前記および後記の疾患の処置のための他の組成物、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩との組み合わせは、同様に本発明の対象である。
【００７３】
本組合せは、例えば：
(ｉ)  ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ii)  アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(iii)  カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
(iv)  アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(ｖ)  アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(vi)  アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
(vii)  エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
(viii)  アンジオテンシンII受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその薬学的に許容される塩、および
(ix)  利尿剤またはその薬学的に許容される塩
から成る群から選択される、組成物と製造し得る。
【００７４】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる)は、血中コレステロールを含む脂質の濃度を低下させるのに使用できる活性剤と理解される。
【００７５】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、およびベロスタチン(velostatin)、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物が言及され得る。
【００７６】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、フルバスタチンおよびピタバスタチン、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩である。
【００７７】
いわゆるＡＣＥ−阻害剤(アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる)による、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンIIへの酵素的分解の阻害が、成功している血圧制御の別法であり、故にまた、鬱血性心不全の処置の治療法にも利用可能とする。
【００７８】
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート(enaprilat)、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物が言及され得る。
【００７９】
好ましいＡＣＥ阻害剤は市販されている薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００８０】
ＣＣＢのクラスは、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰ類)および非ＤＨＰ類、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢを含む。
【００８１】
該組合せで有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰ代表例であり、そして、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、およびいずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される非ＤＨＰ代表例である。全てのこれらのＣＣＢは、例えば抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として、治療的に使用される。好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば特異的なＣＣＢ次第で、それらの薬学的に許容される塩を含む。ＤＨＰとしてとりわけ好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい非ＤＨＰ代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００８２】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、コルチコステロンをヒドロキシル化して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換することにより、コルチコステロンからアルドステロンに変換する酵素である。高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが既知であるアルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
【００８３】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤、または健康保険当局により認可されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。
【００８４】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、種々の構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤のアナストロゾール、ファドロゾール(それらの(＋)−エナンチオマーを含む)、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤のエキセメスタン、または、いずれの場合も、適用可能であれば、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物が言及され得る。
【００８５】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【化３】
2010509254.tif 000006
の、ファドロゾール塩酸塩の(＋)−エナンチオマーである(ＵＳ特許４６１７３０７および４８８９８６１)。
【００８６】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは、式
【化４】
2010509254.tif 000007
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【００８７】
好ましいアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)二重阻害剤は、例えば、オマパトリラート(ＥＰ６２９６２７参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラート(fasidotrilate)、または、適用可能であれば、それらの薬学的に許容される塩である。
【００８８】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、さらに、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)、またはいずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩である。
【００８９】
本発明の組合せにおいて用い得る適当なアンジオテンシンII受容体ブロッカーは、種々の構造特性を有するＡＴ１−受容体アンタゴニストを含み、好ましいのは非ペプチド構造を有するものである。例えば、バルサルタン(ＥＰ４４３９８３)、ロサルタン(ＥＰ２５３３１０)、カンデサルタン(ＥＰ４５９１３６)、エプロサルタン(ＥＰ４０３１５９)、イルベサルタン(ＥＰ４５４５１１)、オルメサルタン(ＥＰ５０３７８５)、タソサルタン(ＥＰ５３９０８６)、テルミサルタン(ＥＰ５２２３１４)、式
【化５】
2010509254.tif 000008
のＥ−４１７７と命名される化合物、式
【化６】
2010509254.tif 000009
のＳＣ−５２４５８と命名される化合物、および式
【化７】
2010509254.tif 000010
の化合物ＺＤ−８７３１と命名される化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物が言及され得る。
【００９０】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されている薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド(methylclothiazide)、およびクロロタリドン(chlorothalidon)から成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。
【００９２】
好ましくは、本発明の組合せに従った、活性剤の併用で治療的有効量を、同時にまたは任意の順番で連続的に、別々にまたは固定の組み合わせで投与できる。
【００９３】
一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。それらの対応する内容は、引用より本明細書に包含する。当業者は、活性剤を同定することが十分に可能であり、そして、同様にこれらの引用文献に基づき、製造し、医薬品の適用および特性を、標準試験モデルにおいて、インビトロおよびインビボの両方で試験可能である。
【００９４】
対応する活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、溶媒和物、例えば、水和物または、結晶化に使用される他の溶媒を含む形態でも使用し得る。
【００９５】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、望むならば、さらに存在する塩基性中心を有して形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物もまた、塩基と塩を形成できる。
【００９６】
その１つのバリエーションとして、本発明は同様に、例えば本発明に従い組み合わせるべき成分が、独立して、または複数成分の区別可能な量を含む様々な固定の組み合せを使用して、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できるという意味で、“複数パーツのキット(kit-of-parts)”に関する。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち複数パーツのキットの任意のパーツについて、異なる時点で、かつ等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、その時間間隔は、成分の組み合わせ使用において処置される疾患または状態に対する効果が、任意の１つのみの成分の使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。
【００９７】
本発明は、さらに本発明の組み合せを、同時の、別々のまたは逐次的な使用についての指示書と共に含む、商業用パッケージに関する。
【００９８】
投与量は、投与方法、種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。例えば、体重約７５kgのヒトを含む温血動物に投与すべき投与量、とりわけ、例えば血圧を低下させる際のレニン活性の阻害に有効な投与量は、約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば、２０〜２００mg／ヒト／日であり、好ましくは、例えば、同じサイズであってよい１〜４回の単回投与に分割する。通常、小児には成人投与量の約半量を投与する。各個体について必要な投与量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによりモニターし、そして最適量に調節することができる。１回量は、例えば、成人患者につき、遊離塩基に基づいて７５mg、１５０mgまたは３００mgを含む。
【００９９】
本発明を、特に、実施例により説明し、そしてまた実施例に挙げた新規化合物およびその用法およびその製造法に関する。
【０１００】
以下の実施例は、如何なる方法でも本発明を限定することなく、本発明を説明するために提供する。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：
(２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミドのオロチン酸塩の製造
４.７７ｇの(２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミド遊離塩基および1.２８ｇの無水オロチン酸の９０mlアセトニトリル懸濁液を７５℃まで加熱する。結果生じるわずかに濁った溶液を約７５℃で撹拌する。約１５分後に結晶化がゆっくりと起こる。その混合物を６５℃まで冷却し、０.２２ｇの(２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミド遊離塩基を１mlアセトニトリル中に添加する。その懸濁液を６５℃で１時間４５分撹拌し、その後約１時間にわたり室温まで冷却させる。スラリーを濾過する。結晶物を２０mlアセトニトリルで洗浄し、６０℃、約８ミリバールで一晩にわたって乾燥して白色固体を得る。
【０１０２】
Ｘ線粉末回析
試料について最も重要な線ラインに対して、Bruker D8 Advance粉末回析計を用いて得られるＸ線粉末パターンからの全格子間(interlattice)平面間隔の計算は、以下の結果を与える：
ピーク(°２シータ)：４.４(ｓｔ)、８.７(ｍ)、１０.５(ｗ)、１４.４(ｍ)、１７.７(ｓｔ)、１９.３(ｍ)、１９.９(ｗ)、２０.８(ｗ)、２２.２(ｓｔ)、２３.０(ｍ)、２５.２(ｗ)、２６.８(ｍ)。全格子間平面間隔についての許容誤差は±０.２°２シータである。ピークの強度は以下の通りである：(ｗ)＝弱い；(ｍ)＝中程度；および(ｓｔ)＝強い強度。
【０１０３】
赤外分光法
試料についてフーリエ変換赤外分光光度計(Bruker Vertex 70)を用いて得られる赤外吸収スペクトルは、逆数波数(cm−１)で示す以下の顕著なバンドを示す：
３４２６(ｗ)、３１６１(ｍ、ブロード)、３０９８(ｗ)、２９６２(ｍ)、２８７５(ｗ)、２８３４(ｗ)、１６７４(ｓｔ)、１５６４(ｍ)、１５１７(ｍ)、１４８８(ｗ)、１４２２(ｗ)、１３７１(ｍ)、１２６１(ｗ)、１２３７(ｗ)、１１８８(ｗ)、１１６１(ｗ)、１１４０(ｗ)、１０２６(ｍ)、９２４(ｗ)、８８０(ｗ)、８４７(ｗ)、８０８(ｗ)、７７３(ｍ)、６４１(ｗ、ブロード)
ＦＴＩＲの全吸収帯についての許容誤差は±２cm−１である。
吸収帯の強度は以下の通りである：(ｗ)＝弱い；(ｍ)＝中程度；および(ｓｔ)＝強い強度。
【０１０４】
ラマン分光法
１０６４ｎｍレーザー励起源(Bruker RFS 100)を用いて共鳴ラマン分光光度計により測定される試料のラマンスペクトルは、逆数波数(cm−１)で示す以下の顕著なバンドを示す：
３０９７(ｗ)、３０７７(ｗ)、２９３１(ｍ、ブロード)、１６８１(ｓｔ)、１６０５(ｗ)、１４６３(ｗ)、１４４２(ｗ)、１３７３(ｍ)、１３１４(ｗ)、１２２６(ｓｔ)、１１３２(ｗ)、１０２９(ｗ)、１０１２(ｗ)、８９８(ｗ)、８１９(ｗ)、７７４(ｍ)、７４４(ｗ)、５９３(ｓｔ)、５３９(ｗ)、４５１(ｗ)、３６１(ｍ)
全ラマンバンドについての許容誤差は±２cm−１である。
吸収帯の強度は以下の通りである：(ｗ)＝弱い；(ｍ)＝中程度；および(ｓｔ)＝強い強度。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ
ＤＭＳО−Ｄ６中、Bruker ＤＭＸ500ＭＨzにより３００Ｋで記録した１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲ同定(assignment)において使用される番号付けスキーム：
【化８】
2010509254.tif 000011
ＤＭＳО−Ｄ６中、３００Ｋでの１Ｈ−ＮＭＲ同定
【表３】
2010509254.tif 000012
s : 一重線; d : 二重線; t : 三重線; m : 多重線; b : ブロード
【０１０６】
ＤＳＣおよびＴＧＡ
Perkin-Elmer DSC7装置を用いて示差走査熱量測定(ＤＳＣ)に実施例１により測定すると、製造したオロチン酸塩について融解開始温度は、１７７℃で観察された。
Mettler TGA850を用いて、熱重量分析(ＴＧＡ)により示されるように、加熱時、乾燥減量は、１６０℃までで０.０７％である。
ＤＳＣ装置は、１０Ｋ／分の加熱速度で操作し、ＴＧＡ装置は、２０Ｋ／分の加熱速度で操作する。
【０１０７】
エナンチオマー純度
実施例１により製造した塩のエナンチオマー純度は、立体特異的ＨＰＬＣ法により決定する。立体特異的な分離は、キラルカラム(Chiral AGP)により達成される。エナンチオマー純度は、ｅｅ＝１００％と特定される。
【０１０８】
元素分析
元素分析は、アリスキレンのオロチン酸塩中に存在する元素に関して以下の測定値をもたらす。水の評価は、放出後、１３０℃で実施した。元素分析の所見は、誤差限界内で、アリスキレンのオロチン酸の構造式の合計と一致する。
計算値  ５９.３９％Ｃ；８.１２％Ｈ；９.８９％Ｎ；２２.６０％Ｏ
実測値  ５９.３２％Ｃ；８.０３％Ｈ；９.８３％Ｎ；２２.８４％Ｏ
【０１０９】
実施例２：
(２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミドのオロチン酸塩の製造の別法
６.０７ｇの(２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル］−オクタンアミド遊離塩基を７５mlアセトニトリルに溶解する。１.５７ｇの無水オロチン酸を添加後、その懸濁液を７５℃まで加熱する。得られるわずかに濁った溶液を、約７５℃で８０分間撹拌する。(約７５℃で約１５分後に結晶化がゆっくりと起こる。)次いで、懸濁液を、約１時間にわたり室温まで冷却させる。スラリーを濾過する。結晶物を２５mlアセトニトリルで洗浄し、４０℃、約８ミリバールで一晩にわたって乾燥すると、所望の生成物が白色粉末で得られる。
特徴付けは、実施例１と同様である。
【国際調査報告】
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