(57)【要約】構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩を用いて悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫を治療する方法、これらのビス（チオ−ヒドラジドアミド）を含む医薬組成物、およびこれらのビス（チオヒドラジド）アミドと１種または複数種の抗癌剤とを含む組成物が、本明細書において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性黒子に羅患した被検体の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000034
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表される、請求項１に記載の方法：
2010501564.tif 000035
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；あるいは、
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【請求項１６】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000037
のうちの１つまたはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
被検体がヒトである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が単剤として投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
被検体がステージＩＶの悪性黒子に羅患している、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて、化合物が投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて、化合物が投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
タキソール類似体が、以下から選択される構造式で表される、請求項２４に記載の方法：
2010501564.tif 000039
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【請求項２６】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
タキソール類似体が、
2010501564.tif 000040
2010501564.tif 000041
2010501564.tif 000042
2010501564.tif 000043
2010501564.tif 000044
2010501564.tif 000045
2010501564.tif 000046
2010501564.tif 000047
から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
悪性黒子に羅患した被検体の治療方法であって、
2010501564.tif 000048
2010501564.tif 000049
から選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
被検体がヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化合物が単剤として投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
被検体がステージＩＶの悪性黒子に羅患している、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
悪性黒子に羅患した被検体を治療する方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式：
2010501564.tif 000051
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
悪性黒子の治療を受けている被検体において黒色腫の再発を予防または遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000052
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項４７】
表在拡大型悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000053
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項４８】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表される、請求項４７に記載の方法：
2010501564.tif 000054
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；あるいは、
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【請求項６２】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000056
のうちの１つまたはその薬学的に許容される塩で表される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
被検体がヒトである、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が単剤として投与される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
被検体がステージＩＶの表在拡大型悪性黒色腫に羅患している、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて、化合物が投与される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
タキソール類似体が、以下から選択される構造式で表される、請求項７０に記載の方法：
2010501564.tif 000058
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【請求項７２】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
タキソール類似体が、
2010501564.tif 000059
2010501564.tif 000060
2010501564.tif 000061
2010501564.tif 000062
2010501564.tif 000063
2010501564.tif 000064
2010501564.tif 000065
から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
化合物が有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項４７〜６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
表在拡大型悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、
2010501564.tif 000066
から選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項８１】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
被検体がヒトである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
化合物が単剤として投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
被検体がステージＩＶの表在拡大型悪性黒色腫に羅患している、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項８０〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
表在拡大型悪性黒色腫に羅患した被検体を治療する方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式：
2010501564.tif 000068
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項９０】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
表在拡大型悪性黒色腫の治療を受けている被検体で黒色腫の再発を予防または遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000069
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項９３】
末端部黒子型悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000070
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項９４】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
化合物が、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表される、請求項９３に記載の方法：
2010501564.tif 000071
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；あるいは、
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【請求項１０８】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０９】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000073
のうちの１つまたはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
被検体がヒトである、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
化合物が単剤として投与される、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
被検体がステージＩＶの末端部黒子型悪性黒色腫に羅患している、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて、化合物が投与される、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
タキソール類似体が、以下から選択される構造式で表される、請求項１１６に記載の方法：
2010501564.tif 000075
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【請求項１１８】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
タキソール類似体が、
2010501564.tif 000076
2010501564.tif 000077
2010501564.tif 000078
2010501564.tif 000079
2010501564.tif 000080
2010501564.tif 000081
2010501564.tif 000082
2010501564.tif 000083
から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
化合物が有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与される、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項９３〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
末端部黒子型悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、
2010501564.tif 000084
2010501564.tif 000085
から選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１２７】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
被検体がヒトである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
化合物が単剤として投与される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３１】
被検体がステージＩＶの末端部黒子型悪性黒色腫に羅患している、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３２】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項１２６〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１２６〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１２６〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
末端部黒子型悪性に羅患した被検体を治療する方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式：
2010501564.tif 000087
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１３６】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
末端部黒子型悪性黒色腫の治療を受けている被検体で黒色腫の再発を予防または遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000088
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項１３９】
結節性悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000089
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項１４０】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ１およびＲ２がともに置換されていてもよい脂肪族基であり、
Ｒ５が−Ｈであり、
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１５０】
Ｒ１およびＲ２がともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
Ｒ３およびＲ４がともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
Ｒ１およびＲ２がともにシクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
化合物が、以下の構造式またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物で表される、請求項１３９に記載の方法：
2010501564.tif 000090
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はともに−Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである；あるいは、
Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【請求項１５４】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１５５】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000092
2010501564.tif 000093
のうちの１つまたはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
被検体がヒトである、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
化合物が単剤として投与される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５９】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
被検体がステージＩＶの結節性悪性黒色腫に羅患している、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群から選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて、化合物が投与される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
タキソール類似体が、以下から選択される構造式で表される、請求項１６２に記載の方法：
2010501564.tif 000095
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり、
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり、
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルであり、
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環であり、
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり、
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【請求項１６４】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり、
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり、
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり、
Ｒ１３が、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり、
Ｒ１６がフェニルであり、
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ１８が−Ｈであり、
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
タキソール類似体が、
2010501564.tif 000096
2010501564.tif 000097
2010501564.tif 000098
2010501564.tif 000099
2010501564.tif 000100
2010501564.tif 000101
2010501564.tif 000102
から選択される、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドと、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミドと、［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
化合物が有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１３９〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
結節性悪性黒色腫に羅患した被検体の治療方法であって、
2010501564.tif 000103
から選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１７３】
化合物が、以下の構造式：
2010501564.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩で表される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
被検体がヒトである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
化合物が単剤として投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
化合物が二ナトリウムまたは二カリウム塩である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
被検体がステージＩＶの結節性悪性黒色腫に羅患している、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて化合物が投与される、請求項１７２〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
化合物が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブまたはブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１７２〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１７２〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
結節性悪性黒色腫に羅患した被検体を治療する方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式：
2010501564.tif 000105
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量で被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１８２】
化合物がさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の抗癌剤と同時投与される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
抗癌剤が、
ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ、
ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ、
ｃ）ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、
ｄ）ナベルビンおよびノルバデックスまたは
ｅ）シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジン
の群から選択される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
結節性悪性黒色腫の治療を受けている被検体で黒色腫の再発を予防または遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効量で被検体に投与することを含む、方法：
2010501564.tif 000106
式中、Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、あるいはＹは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し、
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基であり、
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項１８５】
免疫治療剤を投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（ミョウバン）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインである、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７からなる群から選択されるインターロイキンである、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γからなる群から選択されるインターフェロンである、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
免疫治療剤が、
ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２、
ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチンおよび任意で別の免疫治療剤、
ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α、ならびに
ｉｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群から選択される組み合わせである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１９１】
免疫治療剤が、ＩＬ−２とインターフェロンとの組み合わせであり、組成物が、抗癌剤をさらに含むものであってもよい、請求項１８５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８３８，９７７号の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国では将来、男女５９人に１人がその生涯で皮膚黒色腫と診断されることになる。黒色腫症例の８０％は癌がまだ原発部位に限局しているうちに（限局ステージ）診断される。１２％は癌が所属リンパ節に転移または原発部位外に直接転移した後で診断される。４％は癌が転移してから（ステージＩＶ黒色腫または転移性黒色腫）診断される。転移性黒色腫患者では生存期間中央値が６〜９か月である。２００６年には７，９１０名の男女が皮膚黒色腫で死亡することになろう。
【０００３】
したがって、黒色腫の治療方法の改善には大きな需要がある。
【発明の概要】
【０００４】
現在、特定のビス（チオヒドラジド）アミドには、現時点で利用可能な処置剤よりも黒色腫での疾患の無増悪期間延長に効果があることが明らかになっている。本明細書に開示する方法は、パクリタキセルのみで治療した黒色腫患者との比較で、パクリタキセルと化合物（１）とを併用して治療した黒色腫患者において疾患の無増悪期間が統計的に有意に延長されることを示すものである。
【０００５】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）を使用して、被検体の悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫を治療する方法について開示する。これらの方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む。
2010501564.tif 000002
【０００６】
Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、Ｙは、自らが結合する両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。
【０００７】
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香環を形成する。
【０００８】
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基または置換されていてもよいアリール基である。
【０００９】
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１０】
また、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫の治療を行っている被検体で黒色腫の再発を予防または遅らせる方法も開示される。これらの方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】パクリタキセル＋化合物（１）対パクリタキセルのみについての研究における無増悪期間（癌増殖の再開）のカプラン・マイヤーグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）（またはこれらの構造式に包含される化合物）あるいはその薬学的に許容される塩から選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）、これらのビス（チオ−ヒドラジドアミド）を含む医薬組成物ならびに、これらのビス（チオヒドラジド）アミドおよび別の抗癌剤を含む組成物を用いて、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫の再発を治療、予防または遅らせる方法に関する。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態は、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫の再発を治療、予防または遅らせる必要のある被検体においてそのようにするための薬物の製造に本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を利用することである。
【００１４】
皮膚癌は皮膚上層の細胞で初発する。皮膚癌には、扁平上皮癌、基底細胞癌および黒色腫の３つの異なるタイプがある。
【００１５】
この３タイプの癌はいずれも、表皮すなわち皮膚上層の細胞で初発する。
【００１６】
黒色腫は極めてまれなタイプの皮膚癌であるが、最も重篤である。この癌はメラノサイトで初発する。あらゆる皮膚癌関連死の主因となるのが黒色腫である。
【００１７】
黒色腫は主に５つの病型に分けられる。
ｉ）先天性母斑：先天的であって悪性ではない。
ｉｉ）悪性黒子（ハッチンソン黒色斑）：高齢者世代に多い黒色腫の形態である。これらの病変は、これよりも悪性度の高い垂直増殖期に発展する前にｉｎ−ｓｉｔｕ腫瘍として何年もかけて発達することがある。このタイプの黒色腫は、顔面、耳、腕および上幹の損傷皮膚に最も多く見られる。
ｉｉｉ）表在拡大型悪性黒色腫：通常、診断された黒色腫の約６５％を占める最も一般的な形態である。この癌はおそらく、真皮結合部分の皮膚の一増殖巣で初発する。この癌は最初のうち、真皮結合部分に沿ってその上下で水平に増殖する。これは黒色腫の「水平」増殖期と呼ばれ、臨床的には黄斑状またはわずかに盛り上がっている程度である。
この黒色腫は、さらに深部まで侵入する前にかなり長期間にわたって皮膚の最表層に沿って移動する。黒色腫は全身のほぼどこにでも見られるが、たいていは男性では胴、女性では脚、また男女とも上背に生じる。このタイプの黒色腫は主に、若い世代に多い。
ｉｖ）末端部黒子型悪性黒色腫：表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫と同様に、さらに深部まで侵入する前に表面を転移する。ただ、この黒色腫は爪の裏側または足底または手掌での黒や茶色の変色として表れるのが普通であるため、他の黒色腫とは大きく異なる。このタイプの黒色腫はアフリカ系アメリカ人とアジア人では最も一般的な黒色腫であり、コーカサス人種では極めてまれである。
ｖ）結節性悪性黒色腫：それほど一般的ではない形態の黒色腫である。他のタイプとは違って、結節性黒色腫は通常、診断された時点で浸潤性である。しこりになると悪性度が分かる。この腫瘍では、おそらく水平増殖期がない。病変深度が患者の予後と相関しているようであり、結節性黒色腫は、表層部で転移する腫瘍よりも確定的治療になじみにくい。
【００１８】
本発明の方法は、上記にて定義した黒色腫の病型をすべて治療することを包含する。
【００１９】
黒色腫はさらに、疾患の進行度に応じて４つの異なる病期に分けられる。
【００２０】
ステージＩ
皮膚外層（表皮）および／または皮膚内層の上層部（真皮）に癌を認めるが、周辺リンパ節への転移を認めない。腫瘍の厚さが１．５ミリメートル（１／１６インチ）未満である。
【００２１】
ステージＩＩ
腫瘍の厚さが１．５ミリメートルから４ミリメートル（１／６インチ未満）である。皮膚内層の下層部（真皮）への転移があるが、皮下組織や周辺リンパ節への転移を認めない。
【００２２】
ステージＩＩＩ
以下のいずれかに該当する場合、その腫瘍はステージＩＩＩである。
腫瘍が厚さ４ミリメートル（約１／６インチ）を超える。
体の皮下組織への腫瘍転移を認める。
初発腫瘍の１インチ以内に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）がある。
周辺リンパ節への腫瘍転移または初発腫瘍とその領域のリンパ節との間に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）を認める。
【００２３】
ステージＩＶ
初発腫瘍を越えて他の臓器またはリンパ節に腫瘍転移を認める。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの悪性黒子の被検体での再発を治療、予防または遅らせる方法である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの表在拡大型悪性黒色腫の被検体での再発を治療、予防または遅らせる方法である。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの末端部黒子型悪性黒色腫の被検体での再発を治療、予防または遅らせる方法である。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を有効量で被検体に投与することを含む、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの結節性悪性黒色腫の被検体での再発を治療、予防または遅らせる方法である。
【００２８】
開示の発明で用いるビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｉで表され、構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００２９】
一実施形態において、構造式ＩのＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−基であり、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉについて上述したとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。一実施形態において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形である。一実施形態において、構造式Ｉの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンとの組み合わせで薬学的に許容される塩の形である。薬学的に許容されるカチオンは、詳細について後述するようなものである。
【００３０】
特定の実施形態では、Ｙは、自らが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。この例では、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）が、構造式ＩＩで表され、
2010501564.tif 000003
式中、環Ａは置換または非置換であり、Ｖは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。構造式ＩＩの他の変数については、構造式ＩまたはＩＩＩａについて本明細書で説明するとおりである。
【００３１】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、
2010501564.tif 000004
Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉについて上述したとおりである。
【００３２】
構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっているおよび／またはＲ３およびＲ４が同一または異なっており、好ましくは、Ｒ１とＲ２とが同一かつＲ３とＲ４とが同一である。構造式ＩおよびＩＩＩａでは、Ｚは好ましくはＯである。一般に構造式ＩおよびＩＩＩａでは、ＺはＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一である。一層好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一であり、Ｒ７とＲ８とが同一である。
【００３３】
他の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、一層好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチル基またはエチル基であり、Ｒ６は−Ｈであるか、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルである。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である。
【００３４】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ５は−Ｈである。Ｒ６は、−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルまたはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ６で表される脂肪族基に適した置換基は、アリールおよび脂肪族基について後述するとおりである。
【００３５】
別の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、一層好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはともに、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族または置換された脂肪族基であり、一層好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００３６】
あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはともに置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はともに、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは脂肪族または置換された脂肪族基である。一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はともに、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はともに、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４はともに、アルキル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。
【００３７】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂで表され、
2010501564.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＺは、構造式ＩＩＩａについて上記にて定義したとおりである。
【００３８】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶａで表され、
2010501564.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はエチルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、Ｒ６は−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。あるいは、Ｒ１およびＲ２はともにｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、Ｒ５およびＲ６はともに−Ｈである。
【００３９】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶｂで表され、
2010501564.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、構造式ＩＶａについて上記にて定義したとおりである。
【００４０】
特定の実施形態では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｖで表され、
2010501564.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｏ−ＣＨ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、Ｒ３およびＲ４はフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｎ−プロピルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｎ−ブチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｐ−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−ニトロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フラニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに３，６−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−エチルフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチル−５−ピリジルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。あるいは、Ｒ１はフェニルである。Ｒ２は２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｐ−ＣＦ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｏ−ＣＨ３−フェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨである。Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともに以下の構造式で表され、
2010501564.tif 000009
Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｎ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにｎ−ペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−ピリジルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はともにフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２−エチルフェニルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともに２，６−ジクロロフェニルである。Ｒ１〜Ｒ４はすべてメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにメチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにｔ−ブチルである。Ｒ１およびＲ２はともにエチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにエチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともに２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１およびＲ２はともにシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はともにメチルである。
【００４１】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例としては、化合物（１）〜（１８）およびその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物があげられる。
2010501564.tif 000010
2010501564.tif 000011
2010501564.tif 000012
2010501564.tif 000013
【００４２】
本明細書で使用する場合、「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」という用語および本発明の構造式への参照は、これらの化合物ならびに構造式の薬学的に許容される塩および溶媒和物も含む。許容される塩および溶媒和物の例は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書ならびに、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書（それぞれの開示内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００４３】
これらの化合物は、好適な有機塩基または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成可能な１つまたは複数の十分に酸性のプロトンを含むことがある。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウムあるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩基付加塩、アルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどの有機塩基に由来する塩基付加塩があげられる。このため、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【００４４】
たとえば、本明細書で用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドの薬学的に許容される塩（構造式Ｉ−ＶＩで表されるもの、化合物１〜１８など）は、この化合物を１当量の好適な塩基と反応させて一価の塩（すなわち、化合物が、一価のカチオンなどの薬学的に許容される対カチオンと釣り合う１個の負電荷を有する）を形成するか、２当量の好適な塩基と反応させて二価の塩（化合物が、２個の薬学的に許容される対カチオン、たとえば薬学的に許容される一価のカチオン２個または薬学的に許容される二価のカチオン１個と釣り合う電子２個の負電荷を有するなど）を形成して得られる塩である。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価の塩が好ましい。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが被検体に投与するのに適していることを意味する。一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基など）または置換されていてもよいアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する。通常、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり、より一般的には、塩は二ナトリウム塩または二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００４５】
アミンなど十分に塩基性の基を有する、本明細書において用いられるビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することができる。塩基性の基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがあげられる。
【００４６】
開示されるビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性体の形態を取るものであってもよい。一例として、二塩の互変異性体の形態の１つとして、以下の構造式があげられる。
2010501564.tif 000014
【００４７】
Ｙは、共有結合または置換または非置換の直鎖状ヒドロカルビル基である。Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、および／またはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成する。Ｚは、−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンであり、Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。
【００４８】
一実施形態では、構造式（ＶＩ）の変数を以下のとおり定義する。
【００４９】
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが被検体への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換または非置換の脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基など）または置換または非置換のアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい置換または非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニンまたはリシンである。一層好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がなお一層好ましい。
【００５０】
Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）で表される二塩化合物の一例としての互変異性体の形態を以下にあげておく。
2010501564.tif 000015
【００５１】
化合物（１）の二塩の代表的な互変異性体構造を以下に示す。
2010501564.tif 000016
【００５２】
本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下のとおりである。
2010501564.tif 000017
【００５３】
２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）について上述したとおりである。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは２Ｍ＋であり、この場合のＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。なお一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【００５４】
本明細書に開示の化合物の互変異性体の一形態が構造的に示されている場合、他の互変異性体の形態も包含されることは理解できよう。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）として得られることがある。本発明は、本明細書に開示の化合物のすべての異性体形態およびラセミ混合物ならびに、その純粋な異性体および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で被検体を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィなどの好適な方法を用いて分離および単離可能なものである。
【００５６】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の鎖式または環式飽和炭化水素基である。一般に、直鎖アルキル基または分枝アルキル基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。アルキル基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチルなどであるか、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８の環状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基に適した置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。好適な置換基は、脂肪族基について後述するとおりである。アルキル基での好ましい置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシおよび−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）があげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシがあげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシがあげられる。
【００５７】
「直鎖状ヒドロカルビル基」は、結合基で代置されていてもよいアルキレン基すなわち、１つまたは複数の（好ましくは１つの）内部メチレン基を有する−（ＣＨ２）ｙ−である。ｙは、正の整数（１から１０など）であり、好ましくは１から６、一層好ましくは１または２である。「結合基」とは、直鎖状ヒドロカルビルのメチレンを代置する官能基を示す。好適な結合基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）またはアミン（−Ｎ（Ｒａ）−）があげられ、Ｒａについては下記に定義する。好ましい結合基は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５およびＲ６は上記にて定義したとおりである。アルキレン基およびヒドロカルビル基に好適な置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。Ｒ５およびＲ６は、Ｙで表されるアルキレンまたはヒドロカルビル基に好ましい置換基である。
【００５８】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、未飽和の１つまたは複数の単位を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖脂肪族基または分枝脂肪族基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基などである。Ｃ１〜Ｃ８直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８環状アルキル基も「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００５９】
「芳香族基」という用語は、「アリール」「アリール環」「芳香環」「アリール基」および「芳香族基」と同義に用いられる。芳香族基には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ（ｐｙｒｉｍｉｄｙ）、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル、テトラゾールなどのヘテロアリール基が含まれる。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」と同義に用いられる。ヘテロアリール基は、環構造中に、硫黄、酸素および窒素などの１個または複数個のヘテロ原子を含む芳香族基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。
【００６０】
また、芳香族基は、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環式芳香環系が含まれる。一例として、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリルがあげられる。
【００６１】
非芳香族複素環は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を環中に１個または複数個含む非芳香環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。好ましくは、複素環基は、１から約４個のヘテロ原子を含む。一例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびチアゾリジニルがあげられる。
【００６２】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル基またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）での好適な置換基としては、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものがあげられる。置換基のある化合物で置換基のない化合物に比して抗癌活性が約５０％よりも減少するのであれば、その置換基は実質的に抗癌活性に対して干渉する。好適な置換基の例としては、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａがあげられる。
【００６３】
Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基ならびに、−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。好ましくはＲａ〜Ｒｄは非置換である。
【００６４】
Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【００６５】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基あるいは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。任意に、基−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であるが、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基の好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮがあげられる。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基に一層好ましいものとして、Ｒ１およびＲ２があげられ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００６６】
Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基を含むシクロアルキル基に好ましい置換基は、メチル基またはエチル基などのアルキル基である。
【００６７】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、医薬組成物の形で被検体に投与することができる。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、被検体に投与するのに適した形態で本明細書に開示の化合物を含有する製剤であればよい。医薬組成物は、原末であっても単位剤形であってもよい。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶ袋、錠剤、エアロゾル吸入器の単段ポンプまたはバイアルをはじめとする多種多様な形態のいずれであってもよい。組成物の単位用量における活性成分（すなわち、本明細書に開示の化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であればよく、治療ごとに変更可能である。患者の年齢および症状に応じて薬用量を日常的に変更しなければならない可能性があるのは言うまでもない。この薬用量は、投与経路に左右されることもある。好適な薬用量の例については、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載されている量があり、その内容を本明細書に援用する。局所投与、経口投与、肺投与、直腸投与、膣投与、非経口投与（経皮投与を含む）、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与および鼻腔内投与をはじめとして、多種多様な経路が企図される。
【００６９】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬品中にて薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤と併用可能である。薬学的に許容される好適なキャリアとしては、不活性固体フィラーまたは希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液があげられる。これらの化合物は、本明細書の記載の範囲で所望の薬用量を得るのに十分な量で当該医薬組成物中に含み得るものである。本明細書に開示の本発明による化合物の処方および投与方法については、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９９５）に記載されている。本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国仮特許出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【００７０】
一実施形態では、タキソールをクレモフォール（登録商標）に入れた溶液に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を加える。一実施形態において、クレモフォール（登録商標）溶液中に、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ、ビス（チオヒドラジドアミド）（たとえば化合物（１）が１６ｍｇ／Ｌである。任意で、この溶液を食塩溶液で希釈してもよい。具体的には、静脈投与の場合：輸液前にタキソールを希釈する。たとえば、最終濃度が０．３から１．２ｍｇ／ｍＬになるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰまたはリンゲル注射液中５％デキストロースでタキソールを希釈する。
【００７１】
経口投与の場合、本明細書に開示の化合物またはその塩を、好適な固体キャリアまたは液体キャリアまたは希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００７２】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１から約９９重量パーセントの活性成分と、トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどのバインダー、リン酸二カルシウムなどの補形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／またはスクロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味料を含み得る。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含むものであってもよい。
【００７３】
コーティングとして、あるいは薬用単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）の物理形状を変更する目的で、さまざまな他の材料を含有させることができる。たとえば、セラック、糖またはその両方で錠剤を被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤に、活性成分だけでなく、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料およびサクランボまたはオレンジの風味などの香味料といったものを含むようにしてもよい。
【００７４】
非経口投与の場合、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを滅菌水溶液または有機媒体と併用して、注射溶液または懸濁液を形成することが可能である。たとえば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液ならびに、上記化合物の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液を用いることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物の油中分散液を調製することも可能である。通常の保管条件および使用条件下であれば、これらの調製物には微生物の成長を防止するための保存料が含まれる。
【００７５】
上述した製剤に加えて、これらの化合物をデポー製剤として処方してもよい。このタイプの好適な製剤としては、架橋させたまたは水不溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを用いる生体適合性かつ生分解性のポリマー系ヒドロゲル製剤があげられる。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下投与または筋肉内投与）、筋肉注射または経皮パッチで投与できるものである。一般に、これらの製剤は羅患臓器または組織の微小環境に移植可能あるいは適用可能であり、たとえば、本明細書に開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷による外傷に適用することができる。よって、たとえば、これらの化合物を、好適なポリマー材料または疎水性材料と一緒に、たとえば、許容可能な油中またはイオン交換樹脂でのエマルションとして、あるいは、難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方すればよい。
【００７６】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性オイル、ワックス、ゲル、粉末、ポリマーまたは他の液体または固体キャリアを含むものであってもよい。このような製剤は羅患組織に直接塗布して投与できるものであり、たとえば、結膜組織感染を治療するための液体製剤を被検体の目に滴下投与可能であり、クリーム製剤を創傷部位に塗ることが可能であり、あるいは、包帯に製剤を含浸させるなどしてもよい。
【００７７】
直腸投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、坐薬または浣腸液である。
【００７８】
膣投与の場合、好適な医薬組成物は、たとえば、局所製剤、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーである。
【００７９】
また、たとえば、手作業でのポンプ式スプレー、ネブライザまたは加圧定量噴霧式吸入器を使用して活性剤を含有するエアロゾル製剤を投与するなど、肺投与で活性剤を送達するように化合物を処方してもよい。このタイプに適した製剤に、本明細書に開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持するための帯電防止剤などの他の作用剤を含有させてもよい。
【００８０】
「肺」という用語は、本明細書で使用する場合、主な機能が患者の体内と外部環境とのガス交換すなわち、Ｏ２／ＣＯ２交換である部分、組織または臓器を示す。「肺」とは一般に呼吸器の組織を示す。よって、「肺投与」という表現は、主な機能が外部環境とのガス交換である部分、組織または臓器（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞など）に本明細書に記載の製剤を投与することを示す。本発明の目的で、「肺」とは、呼吸器、特に、洞に付随する組織または腔も含むものとする。
【００８１】
エアロゾル送達用の薬剤送達装置には、上述したような医療用エアロゾル製剤の入った計量弁と、キャニスタを保持して薬剤送達を行うことができるアクチュエータハウジングとを有する好適なエアロゾルキャニスタを含み得る。薬剤送達装置のキャニスタには、キャニスタの総容積の約１５％よりも大きいヘッドスペースがある。多くの場合、肺投与を意図したポリマーは、溶剤、界面活性剤および噴霧剤の混合物中に、溶解、懸濁またはこの中で乳化される。この混合物を、計量弁で封止したキャニスタ内で加圧下に維持する。
【００８２】
経鼻投与の場合、固体または液体のいずれかのキャリアを用いることができる。固体キャリアは、粒度がたとえば約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、このような製剤は鼻腔経由での急速吸引（ｒａｐｉｄ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）で投与される。液体キャリアを用いるのであれば、点鼻薬または液滴として製剤を投与すればよく、活性成分の油または水溶液を含むものであってもよい。
【００８３】
上述した製剤に加えて、この製剤に１種または複数種の別の薬剤を含むか、あるいはこの製剤を１種または複数種の別の薬剤と同時投与するようにしてもよい。また、この製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤および甘味剤を含むものであってもよい。
【００８４】
「被検体」とは、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの獣医師による処置を必要とする動物であってもよい。
【００８５】
上述したように、本発明の一実施形態は、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫のある被検体を治療することに関する。「悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫のある被検体を治療すること」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む。癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または羅患部位数の低減など）、癌増殖率の抑制、癌に関連する臨床症状または指標の寛解または改善。また、「悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫のある被検体を治療すること」には、以下のことも含まれる。癌転移を含む癌の進行を部分的または完全に抑制する、遅らせるまたは予防すること。癌転移を含む癌の再発を部分的または完全に抑制する、遅らせるまたは予防すること。あるいは、癌の発症または発達を部分的または完全に予防すること（化学予防）。再発を部分的または完全に抑制する、遅らせるまたは予防するとは、たとえば外科手術によって初発腫瘍を除去した後に、癌の再発を抑制する、遅らせるまたは予防することを意味する。「悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫を治療」した被検体とは、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫の原発腫瘍をたとえば外科的に除去した被検体のことである。
【００８６】
「有効量」という表現は、癌のある被検体に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、癌の再発の予防、抑制またはこれを遅らせること、腫瘤の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減および／または被検体の寿命延長を含む。被検体に投与される化合物（または他の抗癌剤）の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤度ならびに、全身健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などの被検体の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示の化合物の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。他の抗癌剤と同時投与するのであれば、第２の抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、被検体の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の量に応じて調節可能である。
【００８７】
タキサンと併用する場合の本明細書に開示の化合物の具体的な投与計画例については後述する。免疫治療剤と併用する場合には、有効量の免疫治療剤も用いることは理解できよう。
【００８８】
ある１つの投与計画では、約２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の量のタキサン（たとえば、パクリタキセル約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２に相当）と、約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の量のビス（チオヒドラジドアミド）（構造式Ｉで表されるものなど）（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）を３〜５週間にわたって被検体に同時投与するステップを含む。
【００８９】
別の他の投与計画では、タキサンおよびビス（チオ−ヒドラジド）アミドを各々、４週間の期間のうちの３週間、同じ１週間用量で３回投与することが可能である。好ましい実施形態では、癌が寛解するまで４週間の投与期間を繰り返すことが可能である。タキサンは、本明細書で定義するどのタキサンであってもよい。特定の実施形態では、タキサンは、１週間用量約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与されるパクリタキセルである。一般に、ビス（チオヒドラジドアミド）は、１週間用量約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２あるいは、より一般的には１週間用量約５３２μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能なものである。
【００９０】
他の投与計画としては、４週間の期間で、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセルと、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とを同じ１週間用量で３回、被検体に静脈内投与することがあげられる。
【００９１】
別の投与計画では、ビス（チオヒドラジドアミド）約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、通常は約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、一般には約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）または特定の実施形態では、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（（化合物（１）約３５０ｍｇ／ｍ２など）、被検体に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、被検体に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）は約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２６６ｍｇ／ｍ２など）の量である。
【００９２】
別の投与計画では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２など）、被検体に静脈内投与することが可能である。いくつかの実施形態では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２など）、被検体に静脈内投与することが可能である。特定の実施形態では、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。特定の実施形態では、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。
【００９３】
一実施形態では、パクリタキセルなどのタキサンと、化合物（１）などのビス（チオヒドラジドアミド）を、単一の医薬組成物で一緒に投与することが可能である。
【００９４】
一実施形態では、本発明の方法は、独立してあるいは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（パクリタキセル約１７５ｍｇ／ｍ２など）の量のタキサンと、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）の量の構造式Ｉで表されるビス（チオヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物との併用で、３週間に一度、被検体を治療することを含む。一般に、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）については、一般に約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３００〜４００ｍｇ／ｍ２など）、いくつかの実施形態では約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能である。特定の実施形態では、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（約３５０ｍｇ／ｍ２）の間で静脈内投与される化合物（１）であればよい。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明の方法は、一用量すなわち約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルと、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、３週間の期間ごとに被検体に静脈内投与するものである。
【００９６】
個々の製剤、薬用量および投与形式については、各々の内容全体を本明細書に援用する）米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書ならびに、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｗｉｔｈ  Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載のとおりである。
【００９７】
ビスチオヒドラジドアミド）は、抗癌剤／薬、生物処置剤（免疫治療剤の薬剤など）、放射線処置剤、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤またはホルモン処置剤から選択される有効量の抗癌処置剤との併用で投与可能である。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）と一緒に１種または複数種の別の抗癌薬を有効量で投与することを含む、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫のある被検体を治療する方法である。抗癌薬の例については後述する。好ましくは、同時投与対象となる抗癌薬は、タキソール（登録商標）またはタキソール（登録商標）類似体などの微小管を安定させる作用剤である。
【００９９】
一実施形態では、抗癌剤／薬剤は、たとえば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβＩａ；インターフェロンγＩｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンである。
【０１００】
他の抗癌剤／薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナス���リド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした処置剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデ���ン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子処置剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーがあげられるが、これに限定されるものではな���。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１０１】
使用可能な治療用抗体の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡ���Ｆ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−スレプトダビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な作用剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモンがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、またはピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）または生物学的応答調節物質（インターフェロンαなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用でき、本発明の組成物と併用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）があげられる。
【０１０３】
一実施形態では、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）との併用で本発明の方法に微小管安定剤を使用することができる。本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤／薬剤を意味する。微小管安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体があげられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマライド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマライド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管アセンブリを抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬ならびに開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても周知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても周知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても周知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても周知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても周知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても周知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても周知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても周知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても周知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても周知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても周知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても周知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても周知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても周知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても周知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても周知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても周知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール；インダノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても周知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても周知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡおよびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても周知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても周知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても周知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（國家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０５】
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（登録商標）が、微小管形成を促進および安定化することで作用する周知の抗癌薬である。タキソテールをはじめとして、タキソール（登録商標）の多くの類似体も知られている。タキソテールは、「ドセタキセル」とも呼ばれる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造を以下（ならびに内容全体を本明細書に援用する米国特許出願公開第２００６／０１３５５９５号明細書）に示す。
2010501564.tif 000018
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【０１０６】
これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によるＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが示されている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾することができる。また、タキソール（登録商標）類似体の０個、１個または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（Ｘ）に示す。
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【０１０７】
構造式（Ｘ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示されるように、１つまたは両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。タキソール（登録商標）類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式（Ｘ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「タキソール類似体」という表現は、本明細書では、タキソール型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達しなくてもよくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたタキソール（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるＡＢＩ−００７がある。
【０１０８】
一般に、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される。
2010501564.tif 000027
【０１０９】
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９である。
【０１１０】
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【０１１１】
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【０１１２】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−である。
【０１１３】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合である。
【０１１４】
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
【０１１５】
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１１６】
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルである。
【０１１７】
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびに、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員環の非芳香族複素環である。
【０１１８】
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
【０１１９】
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【０１２０】
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【０１２１】
好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の変数は、以下に定義するとおりである。Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルである。Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルである。Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノである。Ｒ１３は、メチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって、−ＣＨ２−である。
【０１２２】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−である。
【０１２３】
Ｒ１６はフェニルである。Ｒ１７は−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である。
【０１２４】
Ｒ１８は−Ｈである。Ｒ２０は−Ｈまたは−Ｆである。Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２５】
タキソール（登録商標）類似体をポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合し、このポリマーからぶら下げる（ｐｅｎｄｅｎｔ）ことが可能である。このタイプのポリマーの一例が米国特許出願第／１１／１５７，２２１３号明細書に記載されている。「タキソール類似体」という表現は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、ＳまたはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含むものであってもよい。
2010501564.tif 000028
【０１２７】
ヘンネンフェント（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ）ら（２００６）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７：７３５〜７４９；グラジシャ（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ）（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；アッタード（Ａｔｔａｒｄ）ら（２００６）Ｐａｔｈｏｌ  Ｂｉｏｌ  ５４（２）：７２〜８４；シュトラウビンガー（Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ）ら（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；テン・ティジェ（Ｔｅｎ  Ｔｉｊｅ）ら（２００３）Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；およびニュイジェン（Ｎｕｉｊｅｎ）ら（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（それぞれの教示内容を本明細書に援用する）に、さまざまなタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）製剤について記載されている。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態では、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫に羅患した被検体に、有効量のマイクロチューブリン安定剤（タキソールまたはタキソテールなど）および本明細書に記載の有効量の別の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１２９】
特定の実施形態では、有効量のタキソール（登録商標）またはタキソテールと、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチンソラフェニブおよびブレオマイシンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の実施形態では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、カルボプラチン、タモキシフェンおよびノルバデックスからなる群から選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の実施形態では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦおよびナベルビンからなる群から選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の実施形態では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンとＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンとソラフェニブから選択される薬剤の組み合わせから選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の実施形態では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンと顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンとソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェンまたはシスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンから選択される薬剤の組み合わせから選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態では、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端部黒子型悪性黒色腫または結節性悪性黒色腫に羅患した被検体に、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびこれらの組み合わせから選択される有効量の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の実施形態では、抗癌剤は、ソラフェニブ、カルボプラチン、タモキシフェン、ノルバデックスビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦおよびナベルビンからなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の方法の別の実施形態では、たとえば、ダカルバジン、カルムスチンシスプラチンおよびタモキシフェン、シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンまたはナベルビンおよびノルバデックスおよび任意にマイクロチューブリン安定剤の有効量の組み合わせと一緒に、ビスチオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３２】
特定の実施形態では、インターフェロン、インターロイキン、生化学的処置剤、ワクチン処置剤および抗体ベースの処置剤ならびに、任意にマイクロチューブリン安定剤から選択される生物処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３３】
特定の実施形態では、サリドマイド、エンドスタチンおよびインターフェロンまたは、インターフェロンとサリドマイドおよびエンドスタチンなどの他の血管形成インヒビターならびに任意でマイクロチューブリン安定剤との組み合わせの群から選択される抗血管形成処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３４】
本発明の特定の実施形態では、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、ＭＤＸ  ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジンまたはノルバデックスから選択される処置剤あるいは、
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ  ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
から選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態では、タキソールまたはタキソテールと、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤、ＭＤＸ  ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジンまたはノルバデックスから選択される処置剤あるいは、以下の群すなわち、
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ  α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ  ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
から選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３６】
好ましい実施形態では、免疫治療剤との組み合わせで、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。免疫治療剤（生物学的応答調節処置剤、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）処置剤、生処置剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫処置剤または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）処置剤とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫治療剤は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、あるいは癌細胞に対する応答を亢進する。免疫治療剤には、能動免疫治療剤と受動免疫治療剤がある。能動免疫治療剤が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫治療剤は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【０１３７】
能動免疫治療剤の例としては、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を用いた、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチンまたは腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンをはじめとするワクチンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３８】
受動免疫治療剤の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤があげられるが、これに限定されるものではない。モノクローナル抗体としては、裸抗体およびコンジュゲート抗体（タグ抗体、標識抗体またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）があげられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、コンジュゲートしたモノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）または毒素（免疫毒素）と結合されている。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態では、裸のモノクローナル抗体薬剤などの受動免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例としては、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌などの治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）などの治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌などの治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、たとえば化学処置剤との併用で、転移性結腸直腸癌などの治療に用いられる抗血管形成処置剤であるベバシズマブ（アバスチン）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４０】
使用可能な治療用抗体のさらに別の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（Ｃ���Ｔ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−スレプトダビジン（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４１】
本発明の特定の実施形態では、コンジュゲートモノクローナル抗体などの受動免疫治療剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらのコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、放射能を直接に癌性Ｂリンパ球に送達し、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、特定のタイプの非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）があげられるが、これに限定されるものではない。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病などを治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、白血病、リンパ腫および脳腫瘍などを治療するための免疫毒素、結腸直腸および卵巣癌などのためのオンコシントといった放射性標識抗体、前立腺癌などのためのプロスタシントである。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態では、毒素含有標的処置剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、癌を治療することができる。毒素含有標的処置剤は、成長因子と結合した毒素であり、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との併用で皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）などの治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）などの抗体を含まない。
【０１４３】
本発明はまた、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との組み合わせで、アジュバント免疫治療剤を使用することも含み、このようなアジュバント免疫治療剤としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）およびインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）ならびに、たとえばインターロイキン（ＩＬ−２など）と他のサイトカイン（ＩＦＮ−αなど）との組み合わせなど、これらの組み合わせがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、免疫治療剤およびタキソールまたはタキソテールとの組み合わせで、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４５】
本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、同第２００３／００４５５１８号明細書および同第２００３／０１１９９１４号明細書、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ａｍｉｄｅ）  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国仮特許出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、また、発明の名称「癌の治療法（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＦＯＲ  ＣＡＮＣＥＲＳ）」での米国特許出願公開第２００４／０２２５０１６  Ａ１号明細書に記載された方法でも調製可能である。これらの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０１４６】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１４７】
実施例１  化合物（１）およびパクリタキセルの１週間ごとの治療計画をステージＩＶの転移性黒色腫患者と組み合わせ、無増悪期間についてパクリタキセルのみの場合と比較
ステージＩＶの黒色腫に羅患した患者合計８１名を、化合物（１）＋パクリタキセル（５３名）：パクリタキセルのみ（２８名）の２：１の比で無作為化試験にて試験した。投与した薬用量は化合物（１）が２１３ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ２であり、投与計画は４週間のサイクルごとに１週間用量を３回とした。疾患が進行するまで患者を治療した。パクリタキセルのみで進行した患者には、化合物（１）＋パクリタキセルとのクロスオーバーの選択肢を与え、進行するまで治療した。基線、サイクル２、その後の他のサイクルすべてで腫瘍を評価した。
【０１４８】
患者の転移性疾患の基線グレードを以下に示す。
2010501564.tif 000029
【０１４９】
パクリタキセルのみでの処置群では大多数の患者がＭ１ｃであったが、Ｍグレードの影響についての分析では、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用は認められなかった（ｐ値＝０．５３６８）。患者が受けた実際の治療には、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用があった（ｐ値＝０．０２８１）。
【０１５０】
潜在的な予後の範囲（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）の確率値を最良から最悪までの４つのシナリオに分けた。
ｉ）逆転または同じ結果；
ｉｉ）４７８３  より良い  ｐ＞０．２；
ｉｉｉ）良好０．０５＜ｐ＜０．２〜
ｉｖ）良好ｐ＜０．０５
【０１５１】
表１は、疾患の無増悪期間のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌｉｅｒ  Ｍｅｙｅｒ）推定値を示す（有効性サンプル）。
【０１５２】
【表１】
2010501564.tif 000030
ｐ値についてはログランク検定で得る。
【０１５３】
上記の４つのシナリオに照らすと、研究結果は考えられる４つのシナリオのうち最適なものと一致する。
【０１５４】
表２に、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）による最良総合効果を示す（有効性サンプル）。
【０１５５】
【表２】
2010501564.tif 000031
【０１５６】
表２から明らかなように、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して有意な改善が認められる。特に、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、１名の患者で完全奏功、５０％を超える患者で疾患が安定したのに対し、パクリタキセルのみの場合では疾患が安定したのは３７％の患者にすぎなかった。
【０１５７】
表３および表４に、化合物（１）をパクリタキセルと併用した場合とパクリタキセルのみの場合、さらには現時点で黒色腫の治療に用いられている他の治療薬について、相対的な治療結果を示す。表３および表４から明らかなように、化合物（１）をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して疾患が進行するまでの日数が大幅に長くなる。また、無増悪期間の恩恵については、どの処置剤単剤の場合よりも極めて良好であり、現在用いられている併用剤１つを除いてずっと良好である。
【０１５８】
シスプラチン  ビンブラスチン  ダカルバジン  ＩＬ−２およびＩＦＮを併用すると、化合物（１）をパクリタキセルと組み合わせる場合よりも無増悪期間が長いが、しかしながら、副作用が強いため、この組み合わせで投与するのであれば患者は入院する必要がある。逆に、化合物（１）をパクリタキセルと併用しても副作用はパクリタキセルのみの場合と比べて若干強くなる程度であった。いずれの副作用も、試験時に化合物（１）とパクリタキセルとを併用した治療を中止しなければならないほど重篤なものではなかった。
【０１５９】
【表３】
2010501564.tif 000032
【０１６０】
【表４】
2010501564.tif 000033
【０１６１】
以上、本発明の好ましい実施形態を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１】
2010501564.tif 000107
【国際調査報告】
2010501564.tif 000108
2010501564.tif 000109
2010501564.tif 000110
2010501564.tif 000111
2010501564.tif 000112