(57)【要約】  本発明は、シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する化合物の使用、より詳細には、式（Ｉ）の１，２，４−トリアゾール誘導体、このような化合物の製造方法およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。2010509280.tif 000019
2010509280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：
【化１】
2010509280.tif 000012
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である｝。
【請求項２】
前記疾患が下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶、および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症または自己免疫疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記疾患が疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
薬理学的ツールとしての、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としての、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療における使用のための、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶、および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症、自己免疫疾患、神経因性疼痛、炎症性疼痛ならびに異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態から選択される疾患を治療または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2010509280.tif 000013
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数であるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ３のうちの少なくとも一つが水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１〜Ｒ３のうちの二つが水素またはハロゲンであり、好ましくは、前記ハロゲンが塩素である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはエチルまたはイソプロピルである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくはピロリジン、ピペリジン、アゼパン、およびモルホリンから選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１、２、３、４、または５である、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジン、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパン、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリン、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］−４−ピロリジン、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジン、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）−エチル］−モルホリン、
２−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Η−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル］エチルピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）−ブチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）ブチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジン、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物によって形成される群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
そのシュウ酸塩である、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］ピペリジンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジンシュウ酸塩、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンシュウ酸塩、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパンシュウ酸塩、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］ピロリジンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジンシュウ酸塩、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］シュウ酸塩、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリンシュウ酸塩、
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン塩酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミニウムシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジニウムシュウ酸塩、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムシュウ酸塩
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項７〜１６に定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＩ）の対応する５−アルキル−１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール／オールのアルキル化剤：
【化３】
2010509280.tif 000014
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、かつ
ＸはＯまたはＳであり、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
を含む、方法。
【請求項１８】
前記アルキル化剤が式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2010509280.tif 000015
（式中、Ｚはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、かつｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される）
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルキル化剤が式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2010509280.tif 000016
（式中、Ｚはハロゲンであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される）
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルキル化反応後に得られる化合物と、アミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）との反応をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項７〜１６に定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2010509280.tif 000017
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択されるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}
と、アミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）
との反応を含む、方法。
【請求項２２】
請求項１７または請求項２１に定義した、いずれかの方法の後に得られる対応する３−（アルキルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの酸化をさらに含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2010509280.tif 000018
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮΗＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択されるが、ただし、Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつＲ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない}。
【請求項２４】
請求項７〜１６のいずれか一項に定義した化合物またはその薬学上許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、もしくは溶媒和物、および薬学上許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する化合物の使用、より詳細には、いくつかの１，２，４−トリアゾール誘導体、それらの化合物の製造方法、ならびにそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
近年、標的疾患と関連するタンパク質および他の生体分子の構造をより詳細に理解することにより、新規治療薬の探索は大いに促進されている。そのようなタンパク質の重要な一クラスには、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体があり、この受容体は、オピオイドの不快効果、幻覚効果、および心臓刺激効果と関係している可能性がある。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病および行動障害（失調症および遅発性ジスキネジアなど）、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥーレット症候群と、そしてパーキンソン病において関連する運動障害の処置において有用であり得るという証拠が示されている(Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。既知シグマ受容体リガンドであるリムカゾールは精神病の処置において効果を臨床的に示すことが報告されている(Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7)。シグマ結合部位は、ある特定のアヘン剤ベンゾモルファン類の右旋性異性体、例えば（＋）ＳＫＦ  １００４７、（＋）シクラゾシン、および（＋）ペンタゾシンに対して、さらに一部の催眠薬例えばハロペリドールに対しても優先的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体には少なくとも二つのサブタイプがあり、これらのサブタイプはこれらの薬理活性薬の立体選択的異性体によって識別され得る。ＳＫＦ  １００４７はシグマ１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。内因性シグマリガンドは分かっていないが、プロゲステロンがそれらの一つであることが示唆されている。起こり得るシグマ部位介在薬物効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動、および認知の変調がある(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86)。ほとんどの研究により、シグマ結合部位（受容体）がシグナル変換カスケードの原形質膜成分であることが示唆されている。選択的シグマリガンドであることが報告された薬物は抗精神病薬として評価されている(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077)。ＣＮＳ、免疫系および内分泌系においてシグマ受容体が存在することから、シグマ受容体がそれらの三つの系を結びつける役割を果たし得るという可能性が示唆された。
【０００４】
シグマ受容体の作動薬または拮抗薬の潜在的治療用途を考慮して、選択的リガンドの発見に多大な努力が向けられてきた。このようにして、先行技術では種々のシグマ受容体リガンドが開示されている。
【０００５】
国際特許出願番号ＷＯ９１／０９５９４号公報には、広いクラスのシグマ受容体リガンドが一般的に記載されており、これらのシグマ受容体リガンドの一部が、環Ｎ原子に、場合によって置換されるアリールもしくはヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはアルコキシアルキル置換基を有する４−フェニルピペリジン、−テトラヒドロ−ピリジン、または−ピペラジン化合物である。
【０００６】
本特許出願において記載した化合物の化学構造に関しては、１，２，４−トリアゾール環構造が、主にその誘導体の一部によって示される薬理学的特性のため、さらには合成有機化学におけるその有用性から多くの研究の対象とされてきたことを強調しておくべきであろう。最近の報告によれば、１，２，４−トリアゾール誘導体は、オキシトシン拮抗薬として（ＷＯ２００６／０９２７３１号公報）、さらにＭＰＯ酵素の阻害剤としても（ＷＯ２００４／０９６７８１号公報）扱われている。１，２，４−トリアゾールはまた、それらのＣＢ１−受容体活性から精神疾患の処置において有用な薬剤として（ＷＯ２００５／０３９５５０号公報）、硬化症またはアルトリチスルマトイド(arthritis rumatoide)などの自己免疫疾患の処置に有用な薬剤として（ＷＯ０３／０９２６８１号公報）、さらにそれらがＧＡＢＡｂ作動薬として作用することから泌尿器系障害の予防に（ＷＯ２００５／０３９５６９号公報）有用な薬剤としても記載されている。加えて、いくつかの３−ヒドロキシアルキル−１，５−ジアリール−［１，２，４−トリアゾール類］は顕著な抗炎症活性を示した(Archiv. Der Pharmazie, 1990, 323(4), 221-223)。
【０００７】
しかしながら、これらの文献においてシグマ受容体に対するこれらの化合物の効果を示唆しているものはない。
【０００８】
シグマ受容体に対する薬理学的活性を有する、効果的かつ選択的であり、そして良好な「薬にふさわしい」性質、すなわち投与、分布、代謝、および排泄に関する良好な薬学的特性を有した、化合物を見出す必要性が残されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、今般、特に選択的なシグマ−１受容体阻害剤である構造的に異なるトリアゾール誘導体のファミリーを見出した。本発明の化合物は、アミン型置換基を末端とするアルキル鎖の３位置換を特徴とする１，２，４−トリアゾール基を示す。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の治療または予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010509280.tif 000003
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル(alcoxyl)、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である｝
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を表す。
【００１１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症、または自己免疫疾患の処置用の薬剤の製造において使用される。
【００１２】
より好ましい実施形態では、前記薬剤は、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の処置用である。
【００１３】
もう一つの特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は薬理学的ツールとして、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬として使用される。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、シグマ−１受容体が介在する疾患または状態の処置における使用のための上記に定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2010509280.tif 000004
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル(alcoxyl)、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびＯから選択され、かつ
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される整数である}
の化合物またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を表すが、ただし、Ｒ４は、シクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない。
【００１６】
好ましい実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３のうちの少なくとも一つは水素である。もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ１〜Ｒ３のうちの二つは水素またはハロゲンであり、最後の一つは、好ましくは、塩素である。
【００１７】
もう一つの実施形態では、Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００１８】
一つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、エチルまたはイソプロピルである。
【００１９】
もう一つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、およびモルホリンから選択される。
【００２０】
さらに、好ましい実施形態では、ｎは、１、２、３、４、または５である。
【００２１】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）の対応する５−アルキル−１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール／オールのアルキル化剤でのアルキル化を含む方法を表す。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（Ｖ）の化合物とアミンＮＨＲ５Ｒ６、（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）との反応を含む方法に関する。
【００２３】
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｖ）の中間化合物を表す。
【００２４】
最後に、もう一つの態様において、本発明は、上記に定義した化合物またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および薬学上許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含んでなる医薬組成物を表す。
【００２５】
上述の選択物および実施形態は、さらに好ましい化合物または使用を与えるために組み合わせることができる。
【発明の具体的説明】
【００２６】
本発明の典型的な化合物はシグマ−１受容体を効果的かつ選択的に阻害する。
【００２７】
本明細書において次の用語は示した意味を有する：
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜６個の炭素原子を有し、かつ単結合により残りの分子と結合している直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表す。
【００２８】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシル(C1-C6 alcoxyl)」とは、式ＯＲ（式中、Ｒは、上記に定義したＣ１−Ｃ６アルキルラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである）のラジカルを表す。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、完全に飽和しており、かつ炭素原子および水素原子だけからなる安定した３員〜１０員単環式もしくは二環式ラジカル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）を表す。本明細書において特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、場合によって、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシル、バルボキシル(barboxyl)、アルコキシカルボニル(alcoxycarbonyl)などの一以上の置換基によって置換されるシクロアルキルラジカルを含むように意図される。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、部分的に不飽和であるかまたは芳香族であり、かつ炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した置換もしくは非置換３員〜８員環ラジカル表し、好ましくは、一個以上のヘテロ原子を含む４員〜７員環、より好ましくは、一個以上のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員環を表し、ただし、該ヘテロ原子の少なくとも一つは窒素である。加えて、ヘテロアリールは縮合環系を含み得る単環系、二環系、または三環系であってもよい。このようなヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」とは、完全に飽和しており、かつ炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定した置換もしくは非置換３員〜８員環ラジカルを表し、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４員〜７員環、より好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員環を表し、ただし、該ヘテロ原子の少なくとも一つは窒素である。加えて、複素環は縮合環系を含み得る単環系、二環系、または三環系であってもよく、かつヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、もしくは硫黄原子は場合によって酸化されていてよく、窒素原子は場合によって四級化されていてよい。このような複素環の例としては、限定されるものではないが、アゼピン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３２】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、一以上の利用可能な位置において一以上の好適な基、例えば、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなど）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル基（１〜約１２個の炭素原子もしくは１〜約６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を含む）、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルもしくはナフチルおよびアラルキル（ベンジルなど）によって置換されてよい。特に断りのない限り、場合によって置換されている基は該基の各置換可能位置においてある置換基を有していてよく、かつ各置換はそれぞれ独立している。
【００３３】
「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを表す。
【００３４】
本発明において使用する１，２，４−トリアゾール誘導体は、広範囲の有益な効果によって区別されると同時に、望ましくない効果、すなわち患者の健康に積極的に貢献しないか、あるいは妨げる効果を比較的わずかしか示さない。
【００３５】
よって、本発明の一つの態様は、シグマ−１受容体が介在する疾患を治療または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。治療または予防することができるシグマ−１介在疾患には、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物および化学物質（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）への依存症、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、癲癇、脳梗塞、ストレス、癌、精神病状態、特に鬱病、不安もしくは統合失調症、炎症、自己免疫疾患、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態がある。本発明の化合物は、薬理学的ツールとして、または抗不安薬もしくは免疫抑制薬としても使用することができる。
【００３６】
本発明の一つの実施形態では、本発明において使用する式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ３のうちの少なくとも一つは水素であることが好ましい。もう一つの実施形態においては、Ｒ１〜Ｒ３のうちの二つは水素またはハロゲンであり、最後の一つは、好ましくは、塩素であることが好ましい。
【００３７】
もう一つの実施形態では、Ｒ４は、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
【００３８】
一つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立して、低級アルキル、より好ましくは、エチルまたはイソプロピルである。
【００３９】
もう一つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、この置換もしくは非置換ヘテロシクリル基は、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、およびモルホリンから選択される。
【００４０】
さらに、好ましい実施形態では、ｎは、１、２、３、４、または５である。
【００４１】
式Ｉの好ましい化合物は次の通りである：
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジン、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパン、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリン、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］−４−ピロリジン、
−１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジン、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリン、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）−エチル］−モルホリン、
２−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）ブチル］−４−フェニルピペリジン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Η−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル］エチルピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）−ブチル］モルホリン、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン、
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）ブチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジン、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジン、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピペリジン、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピロリジン、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］モルホリン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］ピロリジン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【００４２】
さらに、本発明の別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物はそのシュウ酸塩である。
【００４３】
式Ｉの化合物の好ましい塩は次の通りである：
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］ピペリジンシュウ酸塩、
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジンシュウ酸塩、
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンシュウ酸塩、
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパンシュウ酸塩、
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］ピロリジンシュウ酸塩、
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩、
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジンシュウ酸塩、
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリンシュウ酸塩、
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］シュウ酸塩、
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリンシュウ酸塩、
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン塩酸塩、
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミニウムシュウ酸塩、
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩、
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジニウムシュウ酸塩、
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムシュウ酸塩。
【００４４】
特に断りのない限り、本発明の化合物は、また一個以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素または１５Ｎ−濃縮窒素によって置換されていることを除いて前述の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
「薬学上許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ」とは、任意の薬学上許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、またはレシピエントへの投与後に本明細書に記載の化合物を（直接もしくは間接的に）提供することができる任意の他の化合物を表す。しかしながら、薬学上許容されない塩も、薬学上許容される塩の製造において有用であり得ることから本発明の範囲内に入ることは理解されるであろう。塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および誘導体の製造は、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。
【００４６】
例えば、本明細書において提供される化合物の薬学上許容される塩は従来の化学的手法によって塩基性部分を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は、例えば、水中または有機溶媒中あるいはそれら二つの混合物中でこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸とを反応させることによって製造される。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。
【００４７】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物を患者に投与したときに（例えば経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高め、または親種に比べて生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。
【００４８】
式Ｉの化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲内である。「プロドラッグ」とは、その広い意味において用いられ、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を含む。当業者ならばこのような誘導体は容易に浮かび、このような誘導体には、該分子中に存在する官能基に応じて、限定されるものではないが、本化合物の誘導体には、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸エステル、およびアミドが含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物のいずれかとしての結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内であるものとする。溶媒和方法は当技術分野では一般的に知られている。好適な溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、前記溶媒和物は水和物である。
【００５０】
式Ｉの化合物、それらの塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学上許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて薬学上許容される純度レベルを有し、通常の投与量レベルにおいて毒性があると考えられる物質を含まないということを意味する。製剤原料の純度レベルは、好ましくは、５０％より高く、より好ましくは、７０％より高く、最も好ましくは、９０％より高い。好ましい実施形態では、製剤原料の純度レベルは、式Ｉの化合物、またはその塩、異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグの９５％より高い。
【００５１】
上記式Ｉで表される本発明の化合物は、キラル中心が存在することにより鏡像異性体を含む。単一異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に入る。
【００５２】
上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、利用可能な合成手順によって得ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2010509280.tif 000005
の対応する５−アルキル−１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール／オールのアルキル化剤でのアルキル化によって製造できる
{式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル(alcoxyl)、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、かつ
ＸはＯまたはＳである}
ただし、
Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない。
このアルキル化反応は、好ましくは、例えばカーボネートなどの塩基の存在下で低級アルコール（例えばメタノール）などのプロトン性溶媒を用いて起こる。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物５−アルキル−１−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール／オールは、Arch. Pharm. (1990), 323, 221-223において公開されている手順に従って、セミカルバジドの付加環化によって得ることができる。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、前記アルキル化剤は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2010509280.tif 000006
（式中、Ｚはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し、かつｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される）
である。
【００５５】
本発明のもう一つの実施形態では、前記アルキル化剤は式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2010509280.tif 000007
（式中、Ｚおよびｎは上記に定義したとおりである）
である。
【００５６】
この最後のケースでは、式（Ｉ）の化合物を得るために、前記アルキル化反応後に得られる化合物をアミンＮＨＲ５Ｒ６、（式中、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりである）と反応させる追加工程が必要である。
【００５７】
従って、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2010509280.tif 000008
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル(alcoxyl)、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される}
（ただし、
Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない）
とアミンＮＨＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成する）
との反応を含む方法によっても製造することができる。
【００５８】
式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）の化合物は、当業者に公知の方法により、上記の反応のいずれかに従って製造される対応する３−（アルキルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの酸化によって得ることができる。例えば、この酸化反応は、酸化剤としてＯｘｏｎｅを用いて実施することができる。
【００５９】
もう一つの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2010509280.tif 000009
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル(alcoxyl)、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＮＲａＲｂ、ＮΗＣＯＮＲＣ、ＮＨＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｅ（式中、Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｚはハロゲンであり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、および８から選択される}
（ただし、
Ｒ４はシクロプロピルでなく、かつ
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの少なくとも一つは水素でない）
の中間化合物に関する。
【００６０】
得られた反応生成物は、必要に応じて、従来の方法（結晶化、クロマトグラフィー、およびトリチュレーションなど）によって精製してよい。本発明の化合物の製造のための上記方法によって立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体を従来の技術（分取クロマトグラフィーなど）によって分離してよい。キラル中心が存在するならば、前記化合物はラセミ体で製造され得る、すなわち個別鏡像異性体は鏡像異性体選択的合成または分割のいずれかによって製造され得る。
【００６１】
一つの好ましい薬学上許容される形態は結晶形態である（医薬組成物中のこのような形態など）。塩および溶媒和物の場合には、付加されるイオン部分および溶媒部分も無毒でなければならない。本発明の化合物は様々な多形相を示すことがあり、本発明はそのような形態総てを含むことが意図されている。
【００６２】
本発明は、患者への投与のための、本発明の化合物、またはその薬学上許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、薬学上許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルとともに含んでなる医薬組成物をさらに提供する。
【００６３】
医薬組成物の例としては、経口投与用、局所投与用、または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）もしくは液体（溶液、懸濁液、またはエマルジョン）組成物が挙げられる。
【００６４】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は経口形態の固体または液体である。経口投与に好適な剤型は錠剤、カプセル剤、シロップ(syrops)、または溶液であってよく、当技術分野で公知の従来の賦形剤（結合剤、例えば、糖蜜、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、もしくはポリビニルピロリドン、増量剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン、打錠用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは微晶質セルロース、または薬学上許容される湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）など）を含んでよい。
【００６５】
固体経口組成物は従来の混合、充填または打錠についての方法によって調製してよい。大量の増量剤を使用する組成物全体に前記活性薬剤を分布させるために、反復混合操作を用いてよい。このような操作は当技術分野において常用されている。錠剤は、例えば、湿式もしくは乾式造粒によって調製してよく、所望により、通常の薬務において周知の方法によって、特に腸溶コーティングによってコーティングしてよい。
【００６６】
また前記医薬組成物を非経口投与用に適応させてもよい（適当な単位投与形での滅菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥製剤など）。適切な賦形剤（膨張性薬剤、緩衝剤、または界面活性剤など）を用いることができる。
【００６７】
記述した処方は、標準的な方法（スペイン薬局方および米国薬局方などの参照テキストに記載または言及されているものなど）を用いて調製されるであろう。
【００６８】
本発明の化合物または組成物の投与は任意の好適な方法（静注、経口剤、ならびに腹腔内および静脈内投与など）によって行ってよい。患者の利便性と治療する疾患の慢性性から経口投与が好ましい。
【００６９】
一般に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択化合物の相対的有効性、治療する障害の重篤度、および患者の体重により決定される。しかしながら、活性化合物は一般には、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な１日総用量で１日１回以上例えば１日１回、２回、３回、もしくは４回投与されるであろう。
【００７０】
本発明の化合物および組成物は、併用療法を提供するために他の薬物とともに用いてよい。他の薬物は同じ組成物部分であってよく、あるいは同時にまたは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供してもよい。
【００７１】
次の実施例は、単に本発明のさらなる例示として示されているだけであり、それらの実施例により本発明の範囲は限定されない。
【実施例】
【００７２】
実施例１．  ４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオエチル］モルホリンシュウ酸塩（化合物１）の合成
Ａ．３，４−ジクロロフェニルチオセミカルバジドの合成
３，４−ジクロロヒドラジン（１８．８ｍｍｏｌ）と、チオシアン酸カリウム（５５．７ｍｍｏｌ）との混合物を水（１Ｌ）に溶解させ、１７時間加熱した。この生成物を冷却した後、固体を濾過し、真空乾燥させ、３，４−ジクロロフェニルチオセミカルバジドを得た（４．２０ｇ，収率＝９５％）。H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 9.37 (s, 1H) ; 8.30 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 6.37 (d, J= 2.52 Hz. 1H); 6.60 (dd, J= 8.67 Hz, J= 2.5 Hz. 1H) ppm. EM (ES+) m/z = 236 (100%) [M+H]+.
【００７３】
Ｂ．１−アセチル−３，４−（ジクロロフェニル）チオセミカルバジドの合成
３，４−ジクロロフェニルチオセミカルバジド（２．１ｍｍｏｌ）を窒素および加熱還流下でＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させた。室温で冷却した後、塩化アセチル（０．２３ｍＬ，３，２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を１６時間攪拌下で放置した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、生成した淡ピンク色固体を真空乾燥させ、１−アセチル−３，４−（ジクロロフェニル）チオセミカルバジド(1-acetyl-3,4-(dichlorofenyl)thiosemicarbazide)を得た（０．３６９ｇ，収率＝６３％）。
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃ ) δ: 10.42 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H); 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 8.4 Hz); 2.48 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 279 (100%) [M+H]+.
【００７４】
Ｃ．１−（３．４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールの合成
１−アセチル−３，４−（ジクロロフェニル）チオセミカルバジド（３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２Ｌ）に溶解させた。ｐΗ９まで２５％メタノールを含むナトリウムヒドロキシド０．５Ｍ溶液を滴下した。室温において４５分攪拌した後、ｐΗ２まで塩酸１Ｍ溶液を滴下した。この混合物中に生成した淡オレンジ色固体を濾過し、真空乾燥させ、１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを得た（５．９９ｇ，収率＝６０％。H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 13.99 (s, 1H); 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.63 (dd, J= 8.7 Hz, J= 2.4 Hz, 1H); 2.49 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 260 (100%) [M+H]+.
【００７５】
Ｄ．４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ  エチル］モルホリンシュウ酸塩の合成
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．４ｍｍｏｌ）を、室温においてメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。ｐΗ９まで炭酸カリウム水溶液を滴下した。１５分後、攪拌下で塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．４ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温において一晩攪拌下で放置した。メタノールを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、この有機層をリン酸マグネシウムで乾燥させ、さらに蒸発させ、最後にクロマトグラフィーカラムによって精製し、濃オレンジ色の油状物を得た。精製した生成物をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ中シュウ酸（０．３１ｍｍｏｌ）溶液（５ｍＬ）と混合し、４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル）モルホリンシュウ酸塩（０．１４７ｇ，収率＝８４％）を白色沈殿として得、これを濾別し、真空乾燥させた。H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.61 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.66 (t, J= 4.6 Hz, 4H); 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 2.983 (t, J= 7.0 Hz, 2H); 2.78 (brs, 4H); 2.47 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 373 (100%) [M+H]+. C17H20Cl2N4O5S (463.0) calc. C 44.07%; H 4.35%; N 12.09%; S = 6.92%; 測定値 C 43.79%; H 4.60%; N 11.87%; S = 6.75%.
【００７６】
実施例２〜６も、パートＤにおいて対応する２−クロロエチルアミンを用い、実施例１に関して記載したように調製した。
【００７７】
実施例２
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１．２．４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピペリジンシュウ酸塩（化合物２）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 1.54 (m, 4H); 1.33 (m, 2H). EM (ES+) m/z = 371 (100%) [M+H]+. C18H22Cl2N4O4S (461) calc. C 46.86%; H 4.81%; N 12.41%; S 6.95%; 測定値 C 46.38%; H 4.73%; N 11.78%; S 6.69%.
【００７８】
実施例３
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオエチル］ピロリジンシュウ酸塩（化合物３）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 3.44 (brs, 4H); 3.29 (brs, 4H); 2.51 (s, 3H); 1.92 (brs, 4H). EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+. C17H20Cl2N4O4S (447) calc. C 45.64%; H 4.51%; N 12.52%; S 7.17%; 測定値 C 45.23%; H 4.48%; N 11.97%; S 6.78%
【００７９】
実施例４
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンシュウ酸塩（化合物４）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.65 (dd, J= 2.4 Hz, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.40 (m, 4H); 2.50 (s, 3H); 1.31 (m, 12H); 2.50 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+. (1044.85) calc. C 45.98%; H 5.21%; N 10.72%; S 6.14%. 測定値 C 45.89%; H 5.05%; N 10.79%; S 6.05%.
【００８０】
実施例５
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンシュウ酸塩（化合物５）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.98 (d, J= 2.4HZ, 1H); 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.66 (dd, J= 2.4 HZ, J= 8.6 Hz, 1H); 3.38 (q, J= 6.9 Hz, 4H); 3.13 (q, J= 7.0 Hz, 2H); 2.51 (s, 3H); 1.21 (m, 2H); 1.09 (t, J= 6.9 Hz 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 359 (100%) [M+H]+. C17H22Cl2N4O4S (449.35). calc. C 45.44%; H 4.93%; N 12.47%; S 7.14%. 測定値 C 45.08%; H 4.85%; N 12.42%; S 7.01%.
【００８１】
実施例６
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）エチル］アゼパンシュウ酸塩（化合物６）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7,84 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.64 (dd, J= 2.4Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.38 (m, 4H); 3.21 (t, J= 4.8 Hz, 4H); 2.49 (s, 3H); 1.76 (brs, 4H); 1.58 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+. C19H24Cl2N4O4S (475.39) calc. C 48.00%; H 5.09%; N 11.79%; S 6.74%. 測定値 C 47.77%; H 5.19%; N 11.61%; S 6.58%.
【００８２】
実施例７
４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩（化合物７）
Ａ．１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールの合成
この生成物を、実施例１の工程Ａ〜Ｃに従って調製した。
【００８３】
Ｂ．３−（３−ブロモプロピルチオ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（５．７ｍｍｏｌ）を、攪拌下で加熱しながらメタノール（１Ｌ）に溶解させた。ｐΗ９まで水中でカリウムカーボネート溶液（３０ｍＬ）を滴下した。１５分後、攪拌下で１，３−ジブロモプロパン（２．９４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４０分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、この生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーカラムによって精製し、３−（３−ブロモプロピルチオ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た（１．５８ｇ，収率＝７２％）。H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.30 (dd, J= 2.4HZ, J= 8.6 Hz, 1H); 3.54 (t, J= 6.5 Hz, 2H); 3.25 (t, J= 6.7 Hz, 2H); 2.5 ( s, 3H); 2.32 (m, 2H) ppm.
【００８４】
Ｃ．４−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩の合成
モルホリン（１．３ｍｍｏｌ、０．０１１ｍｌ）を室温においてメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。ｐＨ９まで水中カリウムカーボネート溶液（２０ｍＬ）を滴下した。この混合物を１５分間攪拌した。次いで、メタノール中、３−（３−ブロモプロピルチオ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．３１ｍｍｏｌ）溶液（３００ｍＬ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。メタノールを蒸発させ、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに蒸発させ、最後に１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］プロピル］モルホリンを黄色の油状物として得た。精製した生成物をエーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ中シュウ酸（０．０５ｇ）溶液（５ｍＬ）と混合し、４−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］モルホリンシュウ酸塩（０．２３ｇ，収率３７％）を白色沈殿として得、これを濾過し、真空系で乾燥させた。H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.613 (dd, J= 2.2 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.71 (brs, 4H); 3.133 (t, J= 6.9 Hz, 2H); 2.92 (brs, 6H); 2.48 (s, 3H); 2.02 (m, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+. C18H22Cl2N4O5S (477.36) calc. C 45.29%; H 4.65%; N 11.74%; S 6.72%. 測定値 C 45.31%; H 4.61%; N 11.93%; S 6.59%.
【００８５】
実施例８〜１４も、パートＢにおいて対応するジブロモアルカンを、そしてパートＣにおいて対応するアミンを用い、実施例７に関して記載したように調製した。
【００８６】
実施例８
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）プロピル］−４−ピロリジンシュウ酸塩（化合物８）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.62 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.17 (m, 8H); 2.48 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.89 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 372 (100%) [M+H]+. C18H22Cl2N4O4S (461.36) calc. C 46.86%; H 4.81%; N 12.14%; S 6.95%. 測定値 C 46.96%; H 4.70%; N 12.31%; S 6.85%.
【００８７】
実施例９
１−［３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）プロピル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩（化合物９）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.83 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7.62 ( dd, J= 2.3 Hz, J= 8.6 HZ, 1H); 3.19 (m, 4H); 2.19 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.11 (m, 2H); 1.83 (m, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 461 (100%) [M+H]+. C25H28Cl2N4O4S (551.49) calc. C 54.40%; H 5.12%; N 10.16%; S 5.81%. 測定値 C 54.31%; H 5.03%; N 10.24%; S 5.72%.
【００８８】
実施例１０
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］−４−フェニルピペリジンシュウ酸塩（化合物１０）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.62 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.28 (m, 4H); 3.18 (t, J= 6.9Hz, 2H); 3.07 (brs, 1H); 3.03 (brs, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.48 (m, 1H); 2.41 (t, J= 7.3Hz, 2H); 2.03 (brs, 1H); 2.02 (brs, 1H); 1.79 (m, 8H) ppm. EM (ES+) m/z = 475 (100%) [M+H]+ .C26H30Cl2N4O4S (565.51) calc. C 55.22%; H 5.35%; N 9.91%; S 5.67%. 測定値 C 55.03%; H 5.50%; N 9.85%; S 5.63%.
【００８９】
実施例１１
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−チオ）ブチル］モルホリンシュウ酸塩（化合物１１）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J= 8.6 HZ, 1H); 7.41 (dd, J= 2.4Hz, J= 8.6Hz, 1H); 3.72 (brs, 4H); 3.11 (brs, 2H); 2.95 (brs, 4H); 2.87 (brs, 2H) 2.48 (s, 3H); 1.71 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 401 (100%) [M+H]+.C19H24Cl2N4O5S (491.39) calc. C 46.44%; H 4.92%; N 11.40%; S 6.53%. 測定値 C 49.25%; H 5.36%; N 10.78%; S 5.45%.
【００９０】
実施例１２
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピペリジンシュウ酸塩（化合物１２）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.60 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.09 (m, 6H), 2.93 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.68 (brs, 8H); 1.43 (brs, 2H); 1.39 (brs, 2H) EM (ES+) m/z = 413 (100%) [M+H]+ C21H28Cl2N4O4S (503.44) calc. C 50.10%; H 5.61%; N 11.13%; S 6.37%. 測定値 C 49.89%; H 5.56%; N 10.97%; S 6.09%.
【００９１】
実施例１３
４−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］モルホリンシュウ酸塩（化合物１３）
H1NMR(300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.92 (d, J= 2.1 Hz, 1H); 7.84 (d, 8.6 Hz, 1H); 7.60 (dd, J= 2.1 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 3.70 (t, J= 4.6Hz, 4H); 3.13 (t, J= 7.2Hz, 2H); 2.51 (s, 3H); 2.42 (t, J= 4.2 Hz, 4H); 2.33 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 1.77 (p, J= 7.5 Hz, 2H); 1.49 (m, 4H). EM (ES+) m/z = 416 (100%) [M+H]+ C20H26Cl2N4O5S (505.42) calc. C 47.53%; H 5.19%; N 11.09%; S 6.34%. 測定値 C 47.27%; H 5.09%; N 10.98%; S 6.07%.
【００９２】
実施例１４
１−［５−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ペンチル］ピロリジンシュウ酸塩（化合物１４）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.83 (d, J=, 8.7 Hz, 1H); 7.60 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 3.12 (m, 4H); 1.89 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.41 (m, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 399 (100%) [M+H]+. C20H26Cl2N4O4S (489.42) calc. C 49.08%; H 5.35%; N 11.45%; S 6.55%. 測定値 C 48.97%; H 5.20%; N 11.25%; S 6.80%.
【００９３】
実施例１５
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン（化合物１５）
４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル）ピロリジンシュウ酸塩（０．７ｍｍｏｌ）と、Ｏｘｏｎｅ（０．６７ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌下、室温において水（２５０ｍＬ）に３時間溶解させた。次いで、ｐΗ７までカリウムヒドロキシド１Ｍ溶液を滴下した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに蒸発させ、最後に０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルでのクロマトグラフによって精製し、４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）エチル）ピロリジン（０．０８２ｇ，収率３３％）を無色の油状物として得た。H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.35 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz,lH); 3.46 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.86 (m 1H) 2.60 (brs, 7H) 1.78 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 373 (100%) [M+H]+ C15H18Cl2N4OS (372) calc. C 48.26%; H 4.86%; N 15.01%; S 8.59%; 測定値 C 48.30%; H 4.70%; N 14.81%; S 8.45%.
【００９４】
実施例１６〜１８も、対応する３−チオ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用い、実施例１５に関して記載した手順に従って調製した。
【００９５】
実施例１６
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）−エチル］−モルホリン（化合物１６）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.64 (d, 2.2 Hz, 1H); 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H); 7.35 (dd, J= 2.3 Hz, J= 8.4 Hz, 1H); 3.68 (t, J= 4.5 Hz, 4H); 3.40 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.60 (s, 3H); 2.57 (m, 4H) ppm. (ES+) m/z = 389 (100%) [M+H]+. C15H18Cl2N4O2 S (389.30) calc. C 46.28%; H 4.66%; N 14.39%; S 8.24%. 測定値 C 46.03%; H 4.77%; N 14.13%; S 7.65%.
【００９６】
実施例１７
２−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン（化合物１７）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.34 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (m, 3H); 2.92 (m, 1H); 2.59 (s, 3H); 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 1.00 (d, J= 6.5 Hz, 6H) ppm. (ES+) m/z = 403 (100%) [M+H]+. C17H24Cl2N4O S (403.37) calc. C 50.62%; H 6.00%; N 13.84%; S 7.95%. 測定値 C 50.66%; H 5.77%; N 19.83%; S 7.45%.
【００９７】
実施例１８
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル）ブチル］−４−フェニルピペリジン（化合物１８）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.30 (m, 6H); 3.40 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.10 (m, 4H) 2.61 (m, 4H); 2.49 (s, 3H); 2.09 (m, 2H); 1.71 (m, 5H) ppm. (ES+) m/z = 491 (100%) [M+H]+. 2[C24H28Cl2N4O S].3H2O (1037.00) calc. C 53.93%; H 5.85%; N 10.48%; S 6.00%. 測定値 C 53.82%; H 5.96%; N 10.24%; S 5.60%.
【００９８】
実施例１９
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル］エチル］ピロリジン（化合物１９）
実施例１９も、４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル）ピロリジンシュウ酸塩（０．６７ｍｍｏｌ）とｏｘｏｎｅ（１．３４ｍｍｏｌ）とを反応させ、実施例１５に関して記載した手順に従って調製した。H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ:7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.35 (dd, J= 2.3Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 3.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 3.03 (t, J= 7.6, 2H) ; 2.61 (s, 3H) ; 2.50 (brs, 4H); 1.70 (brs, 4H) ppm. (ES+) m/z = 389 (100%) [M+H]+. C15H18Cl2N4O2 S (389.30) calc. C 46.28%; H 4.66%; N 14.34%; S 8.24%. 測定値 C 46.40%; H 4.74%; N 14.28%; S 7.41%.
【００９９】
実施例２０および２１も、実施例１９に記載した手順に従って調製した。
【０１００】
実施例２０
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物２０）
H1NMR(300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.63 (J= 8.5 Hz, 1H); 7.34 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.49 (q, J7.1 Hz, 4H); 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 6H) ppm. (ES+) m/z = 391 (100%) [M+H]+. C15H20Cl2N4O2S (391.32) calc. C 46.04%; H 5.15%; N 14.32%; S 8.19%. 測定値 C 46.09%; H 5.25%; N 14.24%; S 8.20%.
【０１０１】
実施例２１
４−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）−ブチル］モルホリン（化合物２１）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.34 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.32 (m, 6H); 3.09 (m, 2H);2.8 (m, 4H); 2.58 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 1.92 (m, 2H) ppm. (ES+) m/z = 433 (100%) [M+H]+. C17H22Cl2N4O3S. 2H2O (469.38) calc. C 42.68%; H 5.69%; N 11.71%; S 6.70%. 測定値 C 42.94%; H 5.44%; N 11.70%; S 6.18%.
【０１０２】
実施例２２
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン（化合物２２）
Ａ．  １−（３．４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オールの合成
この生成物を、工程Ａにおいてカリウムシアネートを用い、工程ＣにおいてＮ２下６００Ｃで溶媒としてエタノールを用い、実施例１の工程Ａ〜Ｃに従って調製した。
【０１０３】
Ｂ．  １−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン
１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オール（０．４１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた。ｐΗ９まで水中でカリウムカーボネート溶液（３０ｍＬ）を滴下した。１５分後、攪拌下で水中で４−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリド（０．６２ｍｍｏｌ）溶液（１００ｍＬ）を加えた。この反応物を室温において一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに蒸発させ、最後にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１−［（２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）メチル］ピペリジン（０．０３ｇ，収率２０％）を濃オレンジ色の油状物として得た。H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J= 2.4 Hz, 1H); 4.33 (t, J= 5.9Hz, 2H); 2.71 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.44 (t,. J= 4.9 Hz, 4H); 2.40 (s, 3H); 1.51 (q, J= 5.5 Hz, 4H); 1.34 (m, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+. C16H20Cl2N4O (355.26) calc. C 54.09%; H 5.67%; N 15.77%; 測定値 C 53.80%; H 5.72%; N 15.48%.
【０１０４】
実施例２３〜３０も、パートＢにおいて対応する２−クロロエチルアミンを用い、実施例２２に関して記載したように調製した。実施例３０も、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オールと、対応するジブロモアルカン（パートＢ）およびアミン（パートＣ）とから出発し、実施例７の調製に関して記載した手順に従って調製した。
【０１０５】
実施例２３
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物２３）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H); 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J= 2.3 Hz, J= 8.6 Hz, 1H); 4.28 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H); 2.56 (q, J= 7.1 Hz, 4H); 2.40 (s, 3H); 0.99 (t, 7.1Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 343 (100%) [M+H]+. 3 [C15H20Cl2N4O] .2H2O (1065.79) calc. C 50.71%; H 6.05%; N 15.81%; 測定値 C 50.70%; H 5.82%; N 16.12%.
【０１０６】
実施例２４
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン（化合物２４）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.28 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 4.40 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.90 (t, 5.8 Hz, 2H); 2.63 (m, 4H); 2.45 (s, 3H); 1.78 (p, J= 3.2 Hz, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+. C15H18Cl2N4O (341.24) calc. C 52.80%; H 5.32%; N 16.42%; 測定値 C 51.86%; H 5.26%; N 16.13%.
【０１０７】
実施例２５
４−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリンシュウ酸塩（化合物２５）
H1NMR(300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H); 7.82 (J= 8.7 Hz, 1H); 7.60 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.7 Hz, 1H); 4.45 (t, J= 5.1 Hz, 2H); 3.70 (t, J= 4.6 Hz, 4H); 3.13 (t, J= 5.1 Hz, 2H); 2.89 (m, 4H); 2.49 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+. C17H20Cl2N4O6 (447.27) calc. C 45.65%; H 4.51%; N 12.53%; 測定値 C 45.48%; H 4.43%; N 12.27%.
【０１０８】
実施例２６
２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物２６）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.42 (m, 5H); 4.35 (t, J= 6.2 Hz, 2H); 2.90 (t, J= 6.2 Hz, 2H); 2.63 (q, t= 7.1 Hz, 4H); 2.43 (s, 3H); 1.05 (t, J= 7.1 Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 275 (100%) [M+H]+. C15H22N4O (274.36) calc. C 65.67%; H 8.08%; N 20.42%; 測定値 C 65.39%; H 7.92%; N 20.26%.
【０１０９】
実施例２７
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピロリジン（化合物２７）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.90 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.64 (m, 4H); 2.42 (s, 3H); 1.78 (m, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 273 (100%) [M+H]+. C15H20N4O (272.35) calc. C 66.15%; H 7.40%; N 20.57%; 測定値 C 65.87%; H 7.22%; N 20.39%.
【０１１０】
実施例２８
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］モルホリン（化合物２８）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.43 (m, 5H); 4.42 (t, 5.6 Hz, 1H); 3.71 (t, J= 4.6 Hz, 4H); 2.81 (t, J= 5.5 Hz, 2H); 2.58 (m, 4H); 2.44 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 289 (100%) [M+H]+.
【０１１１】
実施例２９
１−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン（化合物２９）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.79 (t, J= 5.9 Hz, 2H); 2.51 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 1.57 (m, 4H); 1.42 (m, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 287(100%) [M+H]+. C16H22N4O (286.37) calc. C 67.11 %; H 7.74%; N 19.56%; 測定値 C 66.96%; H 7.65%; N 19.37%.
【０１１２】
実施例３０
４−［４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルオキシ）ブチル］モルホリン（化合物３０）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.43 (m, 5H); 4.28 (t, J= 6.1 Hz, 2H); 3.70 (t, J= 4.6 Hz, 4H); 2.43 (s, 3H); 2.39 (m, 6H); 1.83 (m, 2H); 1.65 (m, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 317 (100%) [M+H]+. C17H24N4O2 (316.40) calc. C 64.53 %; H 7.65%; N 17.71%; 測定値 C 63.56%; H 7.45%; N 17.40%.
【０１１３】
実施例３１
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリン塩酸塩（化合物３１）
実施例３１も、実施例１に関して記載したように調製した。前記手順のパートＤにおいて、クロマトグラフィーにかけた生成物をエーテルに溶解させ、この溶液をクロリド酸ガスで飽和させた。得られた懸濁液を濾別し、真空乾燥させた。
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 11.98 (brs, 1H); 9.99 (brs, 3H); 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.89 (m, 4H); 3.49 (m, 6H); 3.12 (m, 2H); 2.50 (s, 3H) ppm. C15H19N4CI3OS. HCI.1.5H2O (473.25) calc. C 38.07 %; H 4.90 %; N 11.84 %; S 6.78 % 測定値C 37.93 %; H 4.94 %; N 11.64%; S 6.00 %.
【０１１４】
実施例３２〜３９も、パートＡにおいて対応するヒドラジンを用い、実施例１に関して記載したように調製した。
【０１１５】
実施例３２
１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−４−メチルピペリジニウムシュウ酸塩（化合物３２）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.97 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6, 1H); 3.45 (m, 4H); 3.36 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.48 (s, 3H); 1.75 (m, 2H); 1.59 (m, 1H); 1.37 (m, 2H); 0.90 (d, J = 3.8 Hz, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+ . 5[C19H24Cl2N4O4S]. 3C2H2O4 (2647.05). caldc. C, 45.83%; H, 4.80%; N, 10.58%; S, 6.06%. 測定値 C, 45.61%; H, 4.74%; N, 10.61%; S, 6.08%.
【０１１６】
実施例３３
４−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩
（化合物３３）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.51 (m, 5H); 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H); 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.04 ( t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.84 (brs, 4H); 2.49 (s, 3H) ppm. 2[C17H22N4O5S]. C2H2O4 (878.93). caldc. C, 49.19%; H, 5.28%; N, 12.75%; S, 7.30%. 測定値 C, 48.86%; H, 5.49%; N, 12.47%; S, 7.45%.
【０１１７】
実施例３４
４−［２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩（化合物３４）
H1NMR(300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.62 (brs, 4H); 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.84 (brs, 4H); 2.44 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+ . C17H21ClN4O5S (428.89). caldc. C, 47.61%; H, 4.94%; N, 13.06%; S, 7.48%. 測定値 C, 47.50%; H, 4.91%; N, 13.12%; S, 7.26%.
【０１１８】
実施例３５
Ｎ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルプロパン−２−アミニウムシュウ酸塩（化合物３５）
H1NMR(300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.43 (m, 3H); 7.31 (m, 1H); 3.73 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 12H) ppm. EM (ES+) m/z = 353 (100%) [M+H]+.
【０１１９】
実施例３６
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピペリジニウムシュウ酸塩（化合物３６）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.73 ( s, 1H); 7.58 ( brs, 3H); 3.44 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.15 (brs, 4H); 2.49 (s, 3H); 1.70 (m, 4H); 1.50 (brs, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 337 (100%) [M+H]+ . C18H23ClN4O4S. 3H2O (504.39). caldc. C, 50.64%; H, 5.43%; N, 13.12%; S, 7.51%; Cl, 8.30%. 測定値 C, 50.37%; H, 5.42%; N, 12.99%; S, 7.37%; Cl, 8.88%.
【０１２０】
実施例３７
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］モルホリニウムシュウ酸塩（化合物３７）
H1NMR(300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.71 (s, 1H); 7.57 (brs, 3H); 3.66 (m,4H); 3.34 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 2.77 (brs, 4H); 2.46 (s, 3H) ppm. EM (ES+) m/z = 339 (100%)[M+H]+ . C17H21ClN4O5S (428.89). caldc. C, 47.61%; H, 4.94%; N, 13.06%; S, 7.48%; Cl, 8.27%. 測定値 C, 47.54%; H, 4.90%; N, 12.87%; S, 7.35%; Cl, 8.52%.
【０１２１】
実施例３８
４−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル］ピロリジニウムシュウ酸塩（化合物３８）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.74 (s, 1H); 7.60 (brs, 3H); 3.41 (brs, 6H); 3.25 (brs, 2H); 2.49 (s, 3H); 1.84 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 323 (100%) [M+H]+ . C17H21ClN4O4S (412.89). caldc. C, 49.45%; H, 5.13%; N, 13.57%; S, 7.77%. 測定値 C, 49.21%; H, 5.08%; N, 13.28%; S, 7.55%.
【０１２２】
実施例３９
２−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムシュウ酸塩（化合物３９）
H1NMR (300 MHz, DMSO, 25℃) δ: 7.74 (s, 1H); 7.59 (s, 3H); 3.37 (m, 4H); 3.11 (m, 4H); 2.49 (brs, 3H); 1.19 (m, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 325 (100%) [M+H]+ . C17H23ClN4O4S (414.91). caldc. C, 49.21%; H, 5.59%; N, 13.50%; S, 7.73%; Cl, 8.54%. 測定値 C, 48.97%; H, 5.40%; N, 13.39%; S, 7.65%; Cl, 8.59%.
【０１２３】
実施例４０〜４２は、パートＢの対応する１，４−ジブロモアルカンを用い、実施例７に記載したように製造した。
【０１２４】
実施例４０
４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン（化合物４０）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H); 2.51 (m, 5H); 1.69 (m, 4H); 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 386 (100%) [M+H]+ . C17H24Cl2N4S. H2O (405.39). caldc. C, 50.37%; H, 6.46%; N, 13.82%; S, 7.91%. 測定値 C, 49.88%; H, 6.81%; N, 13.55%; S, 8.64%.
【０１２５】
実施例４１
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピペリジン（化合物４１）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.62 (brs, 4H); 2.55 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 1.77 (m, 4H); 1.49 (brs, 2H) ppm. EM (ES+) m/z = 399 (100%) [M+H]+ . C18H24Cl2N4S. H2O (417.40). caldc. C, 49.65%; H, 6.45%; N, 12.87%; S, 7.36%. 測定値 C, 49.27%; H, 6.58%; N, 12.70%; S, 7.51%.
【０１２６】
実施例４２
１−［４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ブチル］ピロリジン（化合物４２）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.56 ( d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.96 (brs, 4H); 2.83 (m, 2H); 2.50 (s, 3H); 1.98 (m, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+ . C17H22Cl2N4S. 3H2O (439.40). caldc. C, 46.47%; H, 6.42%; N, 12.75%; S, 7.30%. 測定値 C, 46.45%; H, 5.99%; N, 12.55%; S, 6.84%.
【０１２７】
実施例４３〜４６は、実施例１５に記載したように製造した。
【０１２８】
実施例４３
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（化合物４３）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.64 (d, J = 2.5 HZ, 1H); 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H); 3.52 (m,2H); 3.08 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.58 (m, 7H); 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 374 (100%) [M+H]+ . C15H20Cl2N4OS (375.32). caldc. C, 48.00%; H, 5.37%; N, 14.93%; S, 8.54%. 測定値 C, 47.71%; H, 5.20%; N, 14.62%; S, 8.34%.
【０１２９】
実施例４４
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］ピロリジン（化合物４４）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.46 (brs, 1H); 7.36 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.56 (brs, 7H); 1.76 (brs, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+ . C15H19ClN4OS (338.86). caldc. C, 53.17%; H, 5.65%; N, 16.53%; S, 9.46%; Cl, 10.46%. 測定値 C, 53.25%; H, 5.80%; N, 16.76%; S, 9.21%; Cl, 10.26%.
【０１３０】
実施例４５
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］モルホリン（化合物４５）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.48 (m, 3H); 7.36 (brs, 1H); 3.66 (m, 4H); 3.42 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.58 (s, 3H); 2.50 (m, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+ . C15H19ClN4O2S (354.85). caldc. C, 50.77%; H, 5.40%; N, 15.79%; S, 9.04%. 測定値 C, 50.58%; H, 5.25%; N, 15.62%; S, 9.31%.
【０１３１】
実施例４６
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルフィニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（化合物４６）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.36 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.58 (m, 7H); 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+ . C15H21ClN4OS (340.87). caldc. C, 52.85%; H, 6.21%; N, 16.44%; S, 9.41%. 測定値 C, 52.76%; H, 6.50%; N, 16.22%; S, 9.71%.
【０１３２】
実施例４７〜４９は、実施例１９に記載したように製造した。
【０１３３】
実施例４７
ｌ−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］ピロリジン（化合物４７）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.58 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (s, 3H); 2.50 (brs, 4H); 1.70 (m, 4H) ppm. EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+ . C15H19ClN4O2S (3548.85). caldc. C, 50.77%; H, 5.40%; N, 15.79%; S, 9.04%. 測定値 C, 50.48%; H, 5.25%; N, 15.62%; S, 9.31%.
【０１３４】
実施例４８
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（化合物４８）
H1NMR(300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.51 (m, 3H); 7.38 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 3.01 (m, 4H); 2.61 (brs, 3H); 0.98 (m, 12H) ppm. (ES+) m/z = 385 (100%) EM [M+H]+ . C17H25ClN4O2S (384.92). caldc. C, 53.04%; H, 6.55%; N, 14.56%; S, 8.33%. 測定値 C, 53.19%; H, 6.26%; N, 14.42%; S, 8.51%.
【０１３５】
実施例４９
１−［２−（１−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル−スルホニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（化合物４９）
H1NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 7.49 (m, 3H); 7.37 (m, 1H); 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+ . C15H21ClN4O2S (356.87). caldc. C, 50.48%; H, 5.93%; N, 15.70%; S, 8.99%. 測定値 C, 50.25%; H, 5.84%; N, 15.60%; S, 9.20%.
【０１３６】
生物活性例
上記の手順に従って合成した化合物１〜３０を、シグマ−１阻害剤としてのそれらの活性について試験した。次のプロトコールに従った：
【０１３７】
脳膜調製とσ１−受容体についての結合アッセイを、いくつかの変更を加えて(DeHaven-Hudkins et al., 1992)に記載されたように実施した。すなわち、モルモット脳を、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を使用して１０容量（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ０．３２Ｍスクロース、ｐＨ７．４中で、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを１０００ｇにて４℃において１０分間遠心分離し、この上清を集め、再度４８０００ｇにて４℃において１５分間遠心分離した。このペレットを１０容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃において３０分間インキュベートし、４８０００ｇにて４℃において２０分間遠心分離した。この後、このペレットを新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０１３８】
各アッセイチューブには１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（終濃度０．５ｎＭ）、９００μＬの組織懸濁液を入れ、最終アッセイ容量１ｍＬ、最終組織濃度およそ３０ｍｇ組織純重量／ｍＬとした。非特異的結合は終濃度１μＭのハロペリドールを加えることにより明らかにした。総てのチューブを３７℃において１５０分間インキュベートした後、［事前に０，５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した］Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルターでの急速濾過により反応を停止させた。次いで、フィルターを４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）により４回洗浄した。シンチレーションカクテルを加えた後、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量はＷａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用した液体シンチレーション分光分析によって測定した。タンパク質濃度はLowry et al. (1951)の方法により決定した。
【０１３９】
参考文献
DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378. 
Lowry, O. H., N. J. Rosebrough, A. L. Farr, and R. J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０１４０】
上記の結果を次の表Ｉにまとめる。
【０１４１】
【表１】
2010509280.tif 000010
2010509280.tif 000011
【０１４２】
表１に示した値から分かるように、本発明の置換１，２，４−トリアゾール誘導体は、シグマ−１受容体の阻害に特に好適である。
【国際調査報告】
2010509280.tif 000020
2010509280.tif 000021