(57)【要約】本発明は，２位で置換され，治療活性を有するオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物に関する。より詳細には，本発明は，オメガ−３脂質化合物の官能基（Ｘ）から数えて２位で置換されているオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物に関し，ここで，オメガ−３脂質化合物は，一般式（Ｉ）の化合物：【化１２１】2010508262.tif 000123および式（ＩＩ）の化合物：【化１２２】2010508262.tif 000124［式中，Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；およびＸは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表し，ただし，Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではない］の化合物，またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物，またはプロドラッグを含む。
2010508262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む脂質組成物であって，
該オメガ−３脂質化合物は，
一般式（Ｉ）の化合物：
【化７５】
2010508262.tif 000077
および一般式（ＩＩ）の化合物：
【化７６】
2010508262.tif 000078
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択され；および
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表し；
ただし，Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子ではない］
またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物またはプロドラッグである，脂質組成物。
【請求項２】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，組成物の総脂質含量の少なくとも３０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項３】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，組成物の総脂質含量の少なくとも５０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，組成物の総脂質含量の少なくとも７０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項５】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，組成物の総脂質含量の少なくとも８０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は，少なくとも約２０重量％の炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む，請求項１−５のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は，少なくとも約４０重量％の炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は，少なくとも約７０重量％の炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は，少なくとも約８０重量％の炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物は，組成物の総脂質含量の約５％−９５重量％の濃度で存在する，請求項１−９のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は，組成物の総脂質含量の約４０％−５５重量％の濃度で存在する，請求項１０記載の脂質組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物は，組成物の総脂質含量の約５％−９５重量％の濃度で存在する，請求項１−９のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物は，組成物の総脂質含量の約３０％−６０重量％の濃度で存在する，請求項１２記載の脂質組成物。
【請求項１４】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を，［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＩ）の化合物］が９９：１−１：９９の重量比で含む，請求項１−１３のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項１５】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を，［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＩ）の化合物］が１０：１−１：１０の重量比で含む，請求項１４記載の脂質組成物。
【請求項１６】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を，［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＩ）の化合物］が５：１−１：５の重量比で含む，請求項１５記載の脂質組成物。
【請求項１７】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を，［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＩ）の化合物］が３：１−１：３の重量比で含む，請求項１６記載の脂質組成物。
【請求項１８】
炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を，［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＩ）の化合物］が１：２−２：１の重量比で含む，請求項１７記載の脂質組成物。
【請求項１９】
前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチルおよびｎ−ヘキシルからなる群より選択される，請求項１−１８のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２０】
前記ハロゲン原子はフッ素である，請求項１−１９のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２１】
前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ＯＣＨ２ＣＦ３，およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択される，請求項１−２０のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２２】
前記アルキニル基は，アリル，２−ブテニルおよび３−ヘキセニルからなる群より選択される，請求項１−２１のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２３】
前記アルキニル基は，プロパルギル，２−ブチニルおよび３−ヘキシニルからなる群より選択される，請求項１−２２のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２４】
前記アリール基は，ベンジルまたは置換ベンジル基である，請求項１−２３のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２５】
前記アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチオおよびフェニルチオからなる群より選択される，請求項１−２４のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２６】
前記アルコキシカルボニル基は，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルからなる群より選択される，請求項１−２５のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２７】
前記アルキルスルフィニル基は，メタンスルフィニル，エタンスルフィニルおよびイソプロパンスルフィニルからなる群より選択される，請求項１−２６のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２８】
前記アルキルスルホニル基は，メタンスルホニル，エタンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルからなる群より選択される，請求項１−２７のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項２９】
前記アルキルアミノは，メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群より選択される，請求項１−２８のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３０】
前記カルボキシレート基は，エチルカルボキシレート，メチルカルボキシレート，ｎ−プロピルカルボキシレート，イソプロピルカルボキシレート，ｎ−ブチルカルボキシレート，ｓｅｃ−ブチルカルボキシレートおよびヘキシルカルボキシレートからなる群より選択される，請求項１−２９のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３１】
前記カルボキサミド基は，１級カルボキサミド，Ｎ−メチルカルボキサミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド，Ｎ−エチルカルボキサミド，およびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドからなる群より選択される，請求項１−３０のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３２】
Ｘは，モノ−，ジ−またはトリグリセリド，およびリン脂質からなる群より選択されるカルボン酸誘導体である，請求項１−３１のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の塩は，
【化７７】
2010508262.tif 000079
および
【化７８】
2010508262.tif 000080
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４＋，
【化７９】
2010508262.tif 000081
メグルミン，
【化８０】
2010508262.tif 000082
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
【化８１】
2010508262.tif 000083
ジエチルアミン，および
【化８２】
2010508262.tif 000084
アルギニンからなる群より選択される］；
により，または
【化８３】
2010508262.tif 000085
および
【化８４】
2010508262.tif 000086
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
【化８５】
2010508262.tif 000087
エチレンジアミン，および
【化８６】
2010508262.tif 000088
ピペラジンからなる群より選択される］
により，または
【化８７】
2010508262.tif 000089
および
【化８８】
2010508262.tif 000090
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚｎ＋は
【化８９】
2010508262.tif 000091
キトサンである］
により表される，請求項１−３２のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２は，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基からなる群より選択される，請求項１−３３のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２は，水素原子，ヒドロキシ基，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，ハロゲン原子，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基，アミノ基，およびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ基からなる群より選択される，請求項３３記載の脂質組成物。
【請求項３６】
前記Ｃ１−Ｃ７アルキル基は，メチル，エチル，またはプロピルであり；
前記ハロゲン原子は，フッ素であり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基は，メトキシまたはエトキシであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオまたはフェニルチオであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基は，エタンスルフィニルであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基は，エタンスルホニルであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基は，エチルアミノまたはジエチルアミノであり；および
Ｘはエチルカルボキシレートまたはカルボキサミド基を表す
請求項３５記載の脂質組成物。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２は，水素原子，Ｃ２−Ｃ７アルキル基，ハロゲン原子，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基，アミノ基，およびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ基からなる群より選択され；および
Ｘはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す，請求項１−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項３８】
前記Ｃ２−Ｃ７アルキル基は，メチル，エチルまたはプロピルであり；
前記ハロゲン原子はフッ素であり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基は，メトキシまたはエトキシであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオまたはフェニルチオであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基は，エタンスルフィニルであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基は，エタンスルホニルであり；
前記Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基は，エチルアミノまたはジエチルアミノであり；
前記アシルはベンジルであり；
およびＸは，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表し，または
【化９０】
2010508262.tif 000092
および
【化９１】
2010508262.tif 000093
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４＋，
【化９２】
2010508262.tif 000094
メグルミン，
【化９３】
2010508262.tif 000095
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
【化９４】
2010508262.tif 000096
ジエチルアミン，および
【化９５】
2010508262.tif 000097
アルギニンからなる群より選択される］；
により，または
【化９６】
2010508262.tif 000098
および
【化９７】
2010508262.tif 000099
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
【化９８】
2010508262.tif 000100
エチレンジアミン，および
【化９９】
2010508262.tif 000101
ピペラジンからなる群より選択される］，
により，または
【化１００】
2010508262.tif 000102
および
【化１０１】
2010508262.tif 000103
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚｎ＋は
【化１０２】
2010508262.tif 000104
キトサンである］
により表される，請求項３７記載の脂質組成物。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２の一方はメチルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ２の一方はプロピルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４２】
Ｒ１およびＲ２の一方はメトキシであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２の一方はエトキシであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４４】
Ｒ１およびＲ２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４５】
Ｒ１およびＲ２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ２の一方はアミノであり，他方は水素原子である，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項５１】
Ｘは，エチルカルボキシレートまたはヒドロキシルメチルである，請求項１−５０のいずれかに記載の脂質組成物。
【請求項５２】
オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む脂質組成物であって，
該オメガ−３脂質化合物は，一般式（Ｉ）の化合物：
【化１０３】
2010508262.tif 000105
および一般式（ＩＩ）の化合物：
【化１０４】
2010508262.tif 000106
［式中，組成物中の式（Ｉ）および（ＩＩ）の構成成分の比率は１：１０から１０：１であり；
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，メチル，エチル，プロピル，ジメチル，ジエチル，チオメチル，チオエチル，メトキシ，エトキシ，ＯＨ，メチルアミノおよびエチルアミノからなる群より選択され；および
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表す］
を少なくとも含むことを特徴とする脂質組成物。
【請求項５３】
前記プロドラッグは，ピバロエートエステル，またはヘミスクシネートエステルまたはそれらの塩の形で存在する，請求項５２記載の脂質組成物。
【請求項５４】
オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換されているオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む脂質組成物であって，
オメガ−３脂質化合物は，一般式（Ｉ）の化合物：
【化１０５】
2010508262.tif 000107
および一般式（ＩＩ）の化合物：
【化１０６】
2010508262.tif 000108
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，メチル，エチル，プロピル，エトキシ，メトキシ，ベンジル，チオメチルおよびチオエチルからなる群より選択され；および
Ｘはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す］
を少なくとも含むことを特徴とする脂質組成物。
【請求項５５】
オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換されているオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む脂質組成物であって，オメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の下記の組み合わせ：
Ａ）
【化１０７】
2010508262.tif 000109
エチル（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｂ）
【化１０８】
2010508262.tif 000110
エチル（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｃ）
【化１０９】
2010508262.tif 000111
エチル（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｄ）
【化１１０】
2010508262.tif 000112
エチル（全Ｚ）−２，２−ジエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２，２−ジエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｅ）
【化１１１】
2010508262.tif 000113
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−メトキシｌ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｆ）
【化１１２】
2010508262.tif 000114
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｇ）
【化１１３】
2010508262.tif 000115
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｈ）
【化１１４】
2010508262.tif 000116
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｉ）
【化１１５】
2010508262.tif 000117
（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｊ）
【化１１６】
2010508262.tif 000118
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｋ）
【化１１７】
2010508262.tif 000119
（全Ｚ）−２，２−ジエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２，２−ジエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｌ）
【化１１８】
2010508262.tif 000120
（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−メトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｍ）
【化１１９】
2010508262.tif 000121
（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
および／または
Ｎ）
【化１２０】
2010508262.tif 000122
（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
の少なくとも１つを含むことを特徴とする脂質組成物。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２は異なる，請求項１記載の脂質組成物。
【請求項５７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の一方または双方はラセミ体である，請求項５６記載の脂質組成物。
【請求項５８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はＲ立体異性体の形であるか，または少なくとも一方がＲ立体異性体であり，他方がＳ立体異性体である，請求項５６記載の脂質組成物。
【請求項５９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はＳ立体異性体の形である，請求項５５記載の脂質組成物。
【請求項６０】
請求項１−５９のいずれかに記載の脂質組成物を含む医薬組成物。
【請求項６１】
治療に用いるための，請求項１−６０のいずれかに記載の脂質または医薬組成物。
【請求項６２】
さらに薬学的に許容しうる担体を含む，請求項６０記載の医薬組成物。
【請求項６３】
経口投与用に製剤されている，請求項６０または６１記載の医薬組成物。
【請求項６４】
カプセル，サシェまたは固体投与形態の形態である，請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
１ｍｇから１０ｇの前記組成物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項１−６４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６６】
１ｍｇから１ｇの前記組成物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
５０ｍｇから２００ｍｇの前記組成物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項６８】
さらに薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項１−６７のいずれかに記載の脂質または医薬組成物。
【請求項６９】
前記抗酸化剤はトコフェロールまたはアスタキサンチンである，請求項６８記載の脂質組成物。
【請求項７０】
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの活性化または調節に関連する医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７１】
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαである，請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαおよび／またはγである，請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
インスリン耐性および／または糖尿病性状態の治療および／または予防用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７４】
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７５】
２型糖尿病の治療および／または予防用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７６】
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７７】
脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項７８】
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
ヒトにおいて血清ＨＤＬレベルを上昇させる医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８０】
肥満または体重過多の治療および／または予防用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８１】
体重の減少および／または体重増加の防止用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８２】
脂肪肝疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８３】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項８２記載の使用。
【請求項８４】
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多の治療用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８５】
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造のための，請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
【請求項８６】
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの機能の上昇と関連した状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項８７】
前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は，ＰＰＡＲαである，請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
，前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαおよび／またはγである，請求項８６記載の使用。
【請求項８９】
請求項１記載の脂質組成物を含む，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγアゴニスト。
【請求項９０】
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９１】
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドを低下させる方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９２】
２型糖尿病を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９３】
トリグリセリドレベル，非ＨＤＬ（ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベル）の上昇を予防および／または治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９４】
脂質異常症状態を予防および／または治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９５】
前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
ヒトにおいて血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９７】
肥満または体重過多を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９８】
体重を減少させ，および／または体重増加を防止する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項９９】
脂肪肝疾患を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項１００】
前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多を治療する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０２】
炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，それを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０３】
請求項１−６９のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法。
【請求項１０４】
請求項１−６９のいずれかに記載の本明細書に実質的に記載され例示されるアルファ置換化合物を少なくとも含む脂質組成物を製造する方法。
【請求項１０５】
請求項１０３または１０４に記載の脂質組成物を製造する方法であって，前記脂質組成物は，植物，微生物および／または動物起源から製造されることを特徴とする方法。
【請求項１０６】
請求項１−１０５のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法であって，前記脂質組成物は海産物油から製造されることを特徴とする方法。
【請求項１０７】
前記脂質組成物は，魚油またはオキアミ油から製造される，請求項１０６記載の脂質組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含み，治療活性を有する組成物に関する。より詳細には，本発明は，オメガ−３脂質化合物の官能基（Ｘ）から数えて２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物に関し，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010508262.tif 000003
および式（ＩＩ）：
【化２】
2010508262.tif 000004
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表し，
ただし，Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではない］
の化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，塩，溶媒和物，またはプロドラッグである。
【０００２】
本発明のプロドラッグの非限定的例としては，ピバロエートエステル，ヘミスクシネートエステルまたはこれらの塩が挙げられる。
【０００３】
本発明はまた，式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の塩を含む組成物に関する。そのような塩は，
【化３】
2010508262.tif 000005
および
【化４】
2010508262.tif 000006
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４＋，
【化５】
2010508262.tif 000007
メグルミン，
【化６】
2010508262.tif 000008
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
【化７】
2010508262.tif 000009
ジエチルアミン，および
【化８】
2010508262.tif 000010
アルギニンからなる群より選択される］；
または
【化９】
2010508262.tif 000011
および
【化１０】
2010508262.tif 000012
［式中，Ｘ＝ＣＯＯ−であり，
Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
【化１１】
2010508262.tif 000013
エチレンジアミン，および
【化１２】
2010508262.tif 000014
ピペラジン
からなる群より選択される］
で表すことができる。
【０００４】
別の代表的な塩は，
【化１３】
2010508262.tif 000015
および
【化１４】
2010508262.tif 000016
［式中，ＸはＣＯＯ−であり，
Ｚｎ＋は，
【化１５】
2010508262.tif 000017
キトサンである］
である。
【０００５】
さらに，本発明は，Ｘがリン脂質の形のカルボン酸である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含む組成物に関する。そのような化合物は，下記の式：
【化１６】
2010508262.tif 000018
および
【化１７】
2010508262.tif 000019
［式中，Ｚは，
【化１８】
2010508262.tif 000020
【化１９】
2010508262.tif 000021
【化２０】
2010508262.tif 000022
または
【化２１】
2010508262.tif 000023
である］
および
【化２２】
2010508262.tif 000024
および
【化２３】
2010508262.tif 000025
［式中，Ｚは，
【化２４】
2010508262.tif 000026
【化２５】
2010508262.tif 000027
【化２６】
2010508262.tif 000028
または
【化２７】
2010508262.tif 000029
である］
および
【化２８】
2010508262.tif 000030
および
【化２９】
2010508262.tif 000031
［式中，Ｚは，
【化３０】
2010508262.tif 000032
【化３１】
2010508262.tif 000033
【化３２】
2010508262.tif 000034
または
【化３３】
2010508262.tif 000035
である］
で表すことができる。
【０００６】
Ｘがトリグリセリド，１−モノグリセリドおよび２−モノグリセリドの形のカルボン酸である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物もまた本発明に含まれる。これらは，本明細書において，それぞれ次の式で表される：
【化３４】
2010508262.tif 000036
および
【化３５】
2010508262.tif 000037
【化３６】
2010508262.tif 000038
および
【化３７】
2010508262.tif 000039
および
【化３８】
2010508262.tif 000040
および
【化３９】
2010508262.tif 000041
【０００７】
本発明はまた，医薬品を製造するための組成物の使用，ならびに本発明にしたがう組成物を用いる治療方法に関する。最後に，本発明はまた，上述の組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００８】
食用ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，多様な生理学的プロセスに影響を及ぼし，普通の健康および慢性疾患，例えば，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用および神経発生および視覚機能の制御に影響を与える。ＰＵＦＡ（通常はエステルの形，例えば，グリセリドまたはリン脂質の形）を摂取すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布し，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリング，および遺伝子発現の制御に影響を及ぼす。細胞特異的脂質代謝に加え，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布ならびに脂肪酸により制御される転写因子の発現における変動は，細胞がＰＵＦＡ組成の変化にどのようにして応答するかを決定するのに重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。ＰＵＦＡまたはその代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより遺伝子転写を調節することが示されている。これらは，ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノイン酸Ｘレセプター，ＲＸＲ）である。。ＰＵＦＡによる処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦｋＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１αの量を制御することができる。これらの影響は，脂肪酸の転写因子への直接の結合によるものではなく，転写因子の核含有量に影響を与えるメカニズムが関与している。ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に多大な影響を及ぼし，栄養物と遺伝子との相互作用が肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症性疾患および癌等の疾病の開始および予防または軽減に関与しているという，信頼できる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。ω−３ポリ不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を豊富に含む魚油は，部分的には血中トリグリセリド濃度を低下させることにより，心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主としてＳＰＥＢＰ−１の減少による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果から生ずる。
【０００９】
魚油中のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸は，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害により特徴づけられるいくつかの慢性炎症性疾患，例えばアテローム性動脈硬化症，ＩｇＡネフロパシー，炎症性腸疾患，慢性関節リウマチ，乾癬等の予後を改善することが報告されている（Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，１６２１）。
【００１０】
インビボでの安定性が限定されていること，および生物学的特異性を有していないため，ＰＵＦＡは治療薬として広く使用されるには至っていない。これらの代謝作用を変化または増加させるために，いくつかの研究グループによりオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の化学的修飾が行われている。
【００１１】
例えば，ＥＰＡＥＥのα位にメチルまたはエチルを導入することにより，ＥＰＡの脂質低下効果が増強された（Ｖａａｇｅｎｅｓ，１９９９）。化合物は血漿遊離脂肪酸も低下させたが，ＥＰＡＥＥは効果を有しなかった。
【００１２】
Ｌ．Ｌａｒｓｅｎにより公表された最近の研究では（Ｌａｒｓｅｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｉｄｓ，２００５，４０，４９），著者らは，ＥＰＡおよびＤＨＡのα−メチル誘導体がＥＰＡ／ＤＨＡと比較して核レセプターＰＰＡＲαの活性化を増加させ，このことによりＬ−ＦＡＢＰの発現を増加させることを示している。著者らは，これらのα−メチルＰＵＦＡの異化作用の遅れがこれらの増加した効果に寄与することを示唆している。
【００１３】
核レセプター（ＮＲ）は，例えば，発生，代謝，および生殖等の多様な生物学的プロセスを制御するリガンド活性化転写因子の大きな高度に保存されたファミリーを構成する。これらのレセプターのリガンドは，一般的な疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，糖尿病，肥満，および炎症性疾患の治療に用いることができるであろうと認識されている。そのように，ＮＲは，重要な薬剤標的となってきており，新規なＮＲリガンドの同定は非常に興味が持たれている主題である。多くの核レセプターの活性は，ホルモン，脂肪酸，胆汁酸，オキシステロール等の代謝産物および生体異物および生体内物等の小さい，親油性のリガンドの結合により制御されている。核レセプターは，モノマー，ホモダイマー，またはＲＸＲヘテロダイマーとしてＤＮＡに結合することができる。
【００１４】
転写因子ＮＦ−κＢは，ｒｅｌファミリーの誘導可能な真核生物転写因子である。これは炎症性サイトカイン，接着分子，熱ショック蛋白質，シクロオキシゲナーゼ，リポオキシゲナーゼ，および酸化還元酵素の発現に関与する初期応答遺伝子の活性化を制御するストレスカスケードの主要な成分である。Ｚｈａｏ，Ｇ．ら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍ．，２００５，９０９）は，ヒト単球ＴＨＰ−１細胞におけるＰＵＦＡの抗炎症性効果は，部分的には，ＰＰＡＲ−γ活性化によるＮＦ−κＢの活性化の阻害により媒介されることを示唆する。他の研究者は，ＰＵＦＡの抗炎症性効果は，ＮＦ−κＢ活性化のＰＰＡＲ−α依存性阻害により媒介されることを示唆している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明の目的は，治療活性を有する新規組成物を提供することである。この目的は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物により達成され，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化４０】
2010508262.tif 000042
および式（ＩＩ）の化合物：
【化４１】
2010508262.tif 000043
［式中，Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表し；
ただし，Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子ではない］
を含む。
【００１６】
好ましい態様としては，少なくともα−エチルＥＰＡをトリグリセリドの形で，およびα−エチルＤＨＡをトリグリセリドの形で含む組成物が挙げられる。
【００１７】
特に，本発明は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物に関し，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化４２】
2010508262.tif 000044
および式（ＩＩ）の化合物：
【化４３】
2010508262.tif 000045
［式中，
式（Ｉ）の化合物：式（ＩＩ）の化合物の重量比は１：１０から１０：１であり；
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，メチル，エチル，プロピル，ジメチル，ジエチル，チオメチル，チオエチル，メトキシ，エトキシ，ヒドロキシ，メチルアミノおよびエチルアミノから選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ），またはカルボキサミドを表す］
を含む。
【００１８】
さらに，本発明はまた，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物に関し，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化４４】
2010508262.tif 000046
および式（ＩＩ）の化合物：
【化４５】
2010508262.tif 000047
［式中，
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，メチル，エチル，プロピル，ジメチル，ジエチル，チオメチル，チオエチル，メトキシ，エトキシ，ヒドロキシ，メチルアミノおよびエチルアミノから選択され；
Ｘはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す］
を含む。
【００１９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において，Ｘは，典型的にはカルボン酸エチルまたはカルボン酸を表す。しかし，Ｘはまた，リン脂質またはトリ−，ジ−，もしくはモノグリセリドの形のカルボン酸の誘導体であってもよい。
【００２０】
本発明にしたがう組成物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｎ−ヘキシル，およびｎ−ヘプチルから選択することができ；前記ハロゲン原子は，フッ素，塩素，臭素，およびヨウ素から選択することができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ＯＣＨ２ＣＦ３，およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択することができ；前記アシルオキシ基は，アセトキシ，プロピオノキシ，およびブチルオキシから選択することができ；前記アルケニル基は，アリル，２−ブテニル，および３−ヘキセニルから選択することができ；前記アルキニル基は，プロパルギル，２−ブチニル，および３−ヘキシニルから選択することができ；前記アリール基は，ベンジルおよび置換ベンジル基から選択することができ；前記アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオ，イソプロピルチオ，およびフェニルチオから選択することができ；前記アルコキシカルボニル基は，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，およびブトキシカルボニルから選択することができ；前記アルキルスルフィニル基は，メタンスルフィニル，エタンスルフィニル，およびイソプロパンスルフィニルから選択することができ；前記アルキルスルホニル基は，メタンスルホニル，エタンスルホニル，およびイソプロパンスルホニルから選択することができ；前記アルキルアミノ基は，メチルアミノ，ジメチルアミノ，エチルアミノ，およびジエチルアミノから選択することができ；前記カルボキシレート基は，エチルカルボキシレート，メチルカルボキシレート，ｎ−プロピルカルボキシレート，イソプロピルカルボキシレート，ｎ−ブチルカルボキシレート，ｓｅｃ−ブチルカルボキシレート，およびｎ−ヘキシルカルボキシレートから選択することができ；前記カルボキサミド基は，１級カルボキサミド，Ｎ−メチルカルボキサミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド，Ｎ−エチルカルボキサミド，およびＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドから選択することができる。
【００２１】
本発明の例示的態様においては，Ｒ１およびＲ２は，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択される。
【００２２】
本発明の別の態様においては，Ｒ１およびＲ２は，水素原子，ヒドロキシ基，Ｃ１−Ｃ７アルキル基，ハロゲン原子，Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基，Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基，アミノ基，およびＣ１−Ｃ７アルキルアミノ基から選択される。前記Ｃ１−Ｃ７アルキル基は，メチル，エチル，またはベンジルであることができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ：前記Ｃ１−Ｃ７アルコキシ基は，メトキシまたはエトキシであることができ；前記Ｃ１−Ｃ７アルキルチオ基は，メチルチオ，エチルチオまたはフェニルチオであることができ；前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルフィニル基はエタンスルフィニルであることができ；前記Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル基はエタンスルホニルであることができ；前記Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ基は，エチルアミノまたはジエチルアミノであることができ；Ｘはエチルカルボキシレートまたはカルボキサミド基を表すことができる。
【００２３】
本発明の別の態様においては，Ｒ１およびＲ２は，水素原子，Ｃ１−Ｃ３アルキル基，およびＣ１−Ｃ３アルコキシ基から選択され，Ｘは，カルボキシレートまたはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す。
【００２４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のオメガ−３脂質化合物を含む本発明にしたがう組成物の例は，Ｘがカルボン酸エチルであり，かつ
Ｒ１およびＲ２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２の一方はアミノであり，他方は水素原子であるものである。
【００２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のオメガ−３脂質化合物を含む本発明にしたがう組成物の別の例は，Ｘがヒドロキシメチルであり，かつ
Ｒ１およびＲ２の一方はメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はメトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエトキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はプロポキシであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオメチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオエチルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はチオプロピルであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はエチルアミノであり，他方は水素原子であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はジエチルアミノであり，他方は水素原子であり；または
Ｒ１およびＲ２の一方はアミノであり，他方は水素原子であるものである。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）にしたがう化合物において，Ｒ１およびＲ２は，同じであっても異なっていてもよい。異なる場合には，式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は，立体異性体の形で存在することができる。本発明は式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のすべての光学異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ体を包含することが理解される。すなわち，本発明は，Ｒ１とＲ２とが異なる場合，ラセミ体であるか，または（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーのいずれかとしてエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を含む。したがって，本発明は，Ｒ１とＲ２とが異なる場合，ラセミ体であるかまたは（Ｓ）または（Ｒ）立体異性体としてエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を含む。
【００２７】
本発明の別の観点は，医薬品として用いるための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物に関する。
【００２８】
さらに，本発明は，本発明にしたがうオメガ−３脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよく，経口投与用に，例えばカプセルまたはサシェの形で適切に製剤される。式（Ｉ）にしたがう化合物の好適な１日投与量は５ｍｇから１０ｇの前記化合物；５０ｍｇから１ｇの前記化合物，または５０ｍｇから２００ｍｇの前記化合物である。式（ＩＩ）にしたがう化合物の好適な１日投与量は，５ｍｇから１０ｇの前記化合物；５０ｍｇから１ｇの前記化合物，または５０ｍｇから２００ｍｇの前記化合物である。組成物の好適な１日投与量は，５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇの前記化合物；または５０ｍｇから２００ｍｇである。
【００２９】
さらに，本発明は，下記のための医薬品の製造における，本発明にしたがうオメガ−３脂質化合物の使用に関する：
ヒトペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームの少なくとも１つの活性化または調節，ここで，前記ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγであり；
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性疾患の治療および／または予防；
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下；
２型糖尿病の治療および／または予防；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
ヒトにおける血清ＨＤＬレベルの増加；
肥満または体重過多の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン耐性，高脂血症および／または肥満または体重過多の治療；および
炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造。
【００３０】
本発明はまた，上述の状態を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，それを必要とする哺乳動物に，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む薬学的に活性な量の組成物を投与することを含み，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化４６】
2010508262.tif 000048
および式（ＩＩ）の化合物：
【化４７】
2010508262.tif 000049
［式中，Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである］
を含む。
【００３１】
さらに，本発明は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む組成物を製造する方法を包含し，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化４８】
2010508262.tif 000050
および式（ＩＩ）の化合物：
【化４９】
2010508262.tif 000051
［式中，Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりである］
を含む。
【００３２】
原料物質は，植物，微生物および／または動物起源，例えば，海産物油に由来するものであることができる。好ましくは海産物油またはオキアミ油を用いる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
ＥＰＡのα−置換誘導体およびＤＨＡのα−置換誘導体が，ＰＰＡＲファミリーの核レセプターに対してより高い親和性を有することが示されている。これらの誘導体を製造するためには，精製したＥＰＡまたはＤＨＡを出発物質として取得する必要がある。このプロセスは非常に複雑であり，しばしば収率が低い。本発明は，オメガ−３濃縮物から誘導されるα−置換組成物を記載する。オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸が豊富な天然の油は，他のポリ不飽和脂肪酸に加えてエイコサペンタエン酸およびドコサペンタエン酸の両方を含むため，α−置換ポリ不飽和脂肪酸誘導体をオメガ−３組成物から直接製造することは非常に有益でありうる。したがって，本発明は，α−位で置換されているそのようなポリ不飽和脂質／脂肪酸組成物および治療におけるその使用に関する。
【００３４】
本発明の誘導体は，核レセプターに対する優れたリガンドであることに加えて，α−位における置換のため，天然のＰＵＦＡと比べて，α−およびβ−酸化経路によって容易に分解されない。
【００３５】
ここ数年のあいだのオメガ−３脂肪酸の分野の研究により，これらの生物学的効果の基礎となるメカニズムが同定された。種々のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸の生理学的活性は，その構造により異なるようである。構造要素，例えば，鎖長および二重結合の数が，その効力に影響を与えるようである。動物実験により，ＤＨＡおよびＥＰＡは身体の異なる区画に蓄積し，異なるように代謝されているかもしれないことが示されている。
【００３６】
ＤＨＡおよびＥＰＡの蓄積および保持の相違は，これらの脂肪酸が保存または輸送される脂質成分に関係しているかもしれない。ＤＨＡは主としてリン脂質中に取り込まれ，より少ない部分がトリアシルグリセロールおよびステロールエステル中に蓄積するが，ＥＰＡは中性脂質（ステロールエステルおよびトリアシルグリセロール）およびリン脂質の間でより均等に分布する。
【００３７】
核レセプターは種々の組織で発現されているため，アゴニスト／調節剤は所望の核レセプターが発現している組織を標的とすることが有益である。ＥＰＡおよびＤＨＡから誘導されるＰＰＡＲアゴニストの混合物は，これらのそれぞれの誘導体単独より広く分布するであろう。したがって，選択される疾患に及ぼす治療効果は増大するはずである。
【００３８】
本発明の範囲に含まれる化合物／組成物のアルコールおよび無水物も，このプロドラッグの定義に包含される。プロドラッグは次のように定義される：その薬学的効果を示す前に生物学的変換を起こす任意の化合物。したがって，プロドラッグは，親分子における望ましくない特性を変更または排除するために，過渡的に用いられる特定の非毒性の保護基を含む薬剤であるとみなすことができる。Ｘがヒドロキシメチルである，本発明の範囲に含まれる化合物は，アルコールのプロドラッグの形，すなわち，アセテート，ヘミスクシネート，ホスホネート，スルホネート，またはピバロエートエステルの形であってもよい。
【００３９】
用語および術語
脂肪酸は，一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を，他方の末端（ω）に（通常は）メチル基を有する直鎖炭化水素である。生理学においては，脂肪酸は，ω末端から最初の二重結合の位置により命名される。ω−３（オメガ−３）との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ３（ω）から３番目の炭素−炭素結合として存在することを意味する。化学では，炭素原子の番号付けはα末端から開始する。
【化５０】
2010508262.tif 000052
【００４０】
本明細書を通じて，“２−置換”，２位で置換される，および“オメガ−３脂質化合物の官能基（Ｘ）から数えて炭素２で置換される”との表現は，炭素鎖の上述の番号付けにしたがって２で示される炭素原子における置換を表す。あるいは，そのような置換は，“アルファ置換”と称してもよい。
【００４１】
本明細書を通じて，“オメガ−３脂質化合物”（ω−３ないしｎ−３と対応）との用語は，上で定義したとおり，炭素鎖のω末端から３番目の炭素−炭素結合に最初の二重結合を有する脂質化合物に関する。
【００４２】
本発明の基本的概念は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を含む組成物であり，ここで，オメガ−３脂質化合物は，式（Ｉ）の化合物：
【化５１】
2010508262.tif 000053
および式（ＩＩ）の化合物：
【化５２】
2010508262.tif 000054
［式中，Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，水素原子，ヒドロキシ基，アルキル基，ハロゲン原子，アルコキシ基，アシルオキシ基，アシル基，アルケニル基，アルキニル基，アリール基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基，カルボキシ基，アルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル基，アミノ基，およびアルキルアミノ基から選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表し，
ただし，Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子ではない］
を含む。
【００４３】
得られる化合物は，アルファ置換オメガ−３脂質化合物，すなわち，カルボニル末端から数えて２位の炭素原子で置換されているオメガ−３脂質化合物である。より詳細には，得られる化合物は，アルファ置換ポリ不飽和脂質であり，これはカルボン酸またはその誘導体として，ヒドロキシメチルとして，カルボキシレートとして，無水カルボン酸として，またはカルボキサミドとして存在することができる。
【００４４】
本発明にしたがう好ましい組成物は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を，組成物の総脂質含量の少なくとも３０重量％の濃度で，好ましくは少なくとも５０重量％，より好ましくは少なくとも６０重量％，さらに好ましくは少なくとも７０重量％，最も好ましくは少なくとも８０重量％の濃度で含む。
【００４５】
本発明の例示的態様においては，式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は，２位で置換されたすべてのオメガ−３脂質化合物の少なくとも２０重量％，より好ましくは少なくとも約４０重量％，さらに好ましくは少なくとも約７０重量％，最も好ましくは少なくとも約８０重量％の濃度で存在する。
【００４６】
好ましくは，式（Ｉ）の化合物は，組成物中の総脂質含量の約５％から約９５重量％，好ましくは約４０％から約５５重量％の濃度で存在する。
【００４７】
好ましくは，式（ＩＩ）の化合物は，組成物中の総脂質含量の約５％から約９５重量％，好ましくは約３０％から約６０重量％の濃度で存在する。
【００４８】
本発明のさらに別の態様においては，組成物中の式（Ｉ）の化合物：式（ＩＩ）の化合物の重量比は，１：９９から９９：１，より好ましくは１０：１から１：１０，さらに好ましくは１：５から５：１，最も好ましくは１：３から３：１である。
【００４９】
例示的態様においては，組成物中の式（Ｉ）の化合物：式（ＩＩ）の化合物の重量比は，１：２から２：１であり，ここで，およびＲ２の少なくとも一方はエチルであり，Ｘはエチルカルボキシレートまたはヒドロキシメチルである。
【００５０】
本発明は式（Ｉ）および（ＩＩ）のオメガ−３脂質化合物のすべての可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。
【００５１】
本発明の特定の態様においては，組成物は少なくとも，オメガ−３脂質化合物の官能基から数えて炭素２で置換されたオメガ−３脂質化合物を含み，該オメガ−３脂質化合物は少なくとも以下を含む：
Ａ）
【化５３】
2010508262.tif 000055
エチル（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｂ）
【化５４】
2010508262.tif 000056
エチル（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｃ）
【化５５】
2010508262.tif 000057
エチル（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｄ）
【化５６】
2010508262.tif 000058
エチル（全Ｚ）−２，２−ジエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２，２−ジエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｅ）
【化５７】
2010508262.tif 000059
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−メトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｆ）
【化５８】
2010508262.tif 000060
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｇ）
【化５９】
2010508262.tif 000061
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート
エチル（全Ｚ）−２−チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート
Ｈ）
【化６０】
2010508262.tif 000062
（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｉ）
【化６１】
2010508262.tif 000063
（全Ｚ）−２−メチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−メチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｊ）
【化６２】
2010508262.tif 000064
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２，２−ジメチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｋ）
【化６３】
2010508262.tif 000065
（全Ｚ）−２，２−ジエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２，２−ジエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｌ）
【化６４】
2010508262.tif 000066
（全Ｚ）−２−メトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−メトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
Ｍ）
【化６５】
2010508262.tif 000067
（全Ｚ）−２−エトキシ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−エトキシ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
および／または
Ｎ）
【化６６】
2010508262.tif 000068
（全Ｚ）−２−チオエチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−チオエチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール。
【００５２】
本発明は式（Ｉ）および（ＩＩ）のオメガ−３脂質化合物のすべての可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。
【００５３】
本発明の例示的態様は，組成物は２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物を含み，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化６７】
2010508262.tif 000069
および式（ＩＩ）の化合物：
【化６８】
2010508262.tif 000070
［式中，式（Ｉ）の化合物：式（ＩＩ）の化合物の重量比は１：１０から１０：１であり，
Ｒ１およびＲ２は，同じまたは異なり，メチル，エチル，プロピル，ジメチル，ジエチル，チオメチル，チオエチル，メトキシ，エトキシ，ＯＨ，メチルアミノおよびエチルアミノから選択され；
Ｘは，カルボン酸またはその誘導体，カルボキシレート，ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）またはそのプロドラッグ，またはカルボキサミドを表す］
を含む。
【００５４】
本発明の別の例示的態様は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物を含み，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化６９】
2010508262.tif 000071
および式（ＩＩ）の化合物：
【化７０】
2010508262.tif 000072
［式中，式（Ｉ）の化合物：式（ＩＩ）の化合物の重量比は１：５から５：１であり，
Ｒ１およびＲ２は，メチル，エチル，プロピル，エトキシ，メトキシ，ベンジル，チオメチルおよびチオエチルから選択され；
Ｘは，エチルカルボキシレートまたはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す］
を含む。
【００５５】
本発明の別の例示的態様は，２位で置換されたオメガ−３脂質化合物を少なくとも含む組成物を含み，ここで，オメガ−３脂質化合物は，
式（Ｉ）の化合物：
【化７１】
2010508262.tif 000073
および式（ＩＩ）の化合物：
【化７２】
2010508262.tif 000074
［式中，式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は，総オメガ−３脂質化合物の少なくとも約６０重量％の濃度で存在し，
Ｒ１およびＲ２は，メチル，エチル，プロピル，エトキシ，メトキシ，ベンジル，チオメチルおよびチオエチルから選択され；
Ｘは，エチルカルボキシレートまたはヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す］
を含む。
【００５６】
Ｘがカルボン酸である場合，本発明はカルボン酸の塩も含む。カルボキシル基の好適な薬学的に許容しうる塩としては，金属塩，例えば，リチウム，ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属塩，カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属塩，およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。さらに，付加塩としては，置換アンモニウム塩，メグルミン塩，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩，アルギニン塩，ピペラジン塩，およびキトサン塩が挙げられる。
【００５７】
"薬学的に活性な量"とは，所望の薬学的および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な本発明にしたがうオメガ−３脂質化合物の量に関連する。個々の患者の要求は様々であろうが，有効量の本発明のオメガ−３脂質化合物の最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いる病気の治療のための投与計画は，様々な因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。
【００５８】
“医薬品”とは，医療または医療外目的で用いるのに適した任意の形で，例えば，医療用製品，医薬製剤または製品，栄養補助食品，食材または食品サプリメントの形での，式（Ｉ）および（ＩＩ）にしたがうオメガ−３脂質化合物の組成物を意味する。
【００５９】
“治療”には，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に利点を与えることができるあらゆる治療上の用途が含まれる。ヒトおよび動物の治療の両方とも本発明の範囲内である。治療は現存する状態について行ってもよく，予防的であってもよい。
【００６０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含むオメガ−３組成物は，それ自体で使用してもよいが，一般に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤，希釈剤，またはこれらの組み合わせとともに配合されている医薬組成物の形で投与される。
【００６１】
治療用途に許容しうる担体または希釈剤は医薬品の技術分野ではよく知られており，意図する投与経路および医薬の実施基準に基づいて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳濁剤，甘味料，着色料，香味料，着臭剤，バッファー，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。
【００６２】
本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくはヒトまたは動物への経口投与用に製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用される任意の別の経路，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所への投与用に製剤してもよい。
【００６３】
本発明の例示的態様においては，脂質組成物はカプセルの形であり，これは粉体またはバルクでサシェを生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルには風味をつけてもよい。この態様には，カプセルと封入された本発明にしたがう組成物との両方に風味がつけられているカプセルも含まれる。カプセルに風味をつけることにより，これはユーザーにとってより魅力的となる。上述の治療用途のためには，投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，望まれる治療，および摘要疾患によって異なる。
【００６４】
医薬組成物は，例えば５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇ；または５０ｍｇから２００ｇの組成物の１日投与量を与えるよう製剤することができる。１日投与量とは，２４時間の間の投与量を意味する。
【００６５】
投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，所望の治療，および摘要疾患により異なる。典型的には，個々の被検者に最も適した実際の投与量は医師により決定される。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いられる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与のモードおよび時間，排泄速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および進行中の個々の治療法により異なるであろう。本発明のオメガ−３脂質化合物および／または医薬組成物は，１日に１から１０回，例えば，１日に１回または２回の投与計画で投与することができる。ヒト患者への経口および非経口投与について，薬剤の１日投与量のレベルは，１回の投与でも分割投与でもよい。
【００６６】
本発明にしたがう組成物の例示的態様においては，置換基Ｒ１およびＲ２は，メチル，エチル，プロピル，ジメチル，ジエチル，チオメチル，チオエチル，メトキシ，エトキシ，ＯＨ，メチルアミノおよびエチルアミノから選択される。
【００６７】
別の例示的態様においては，Ｒ１およびＲ２は，メチル，エチル，プロピル，エトキシ，チオメチル，チオエチルおよびメトキシから選択される。本発明の別の例示的態様においては，Ｒ１およびＲ２は，エチル，プロピルまたはエトキシから選択される。
【００６８】
組成物はさらに，アルファ位で置換されている（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ），および（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−３），（全Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡｎ−３），またはこれらの組み合わせの少なくとも１つを含んでいてもよい。さらに，組成物は，（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡｎ−６）および／または（全Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＲＡ），またはこれらの誘導体を含んでいてもよい。組成物はまた，少なくともこれらの脂肪酸，またはその組み合わせを，誘導体の形で含んでいてもよい。誘導体は，本発明にしたがう組成物を構成するＥＰＡおよびＤＨＡ誘導体と同様に適宜置換されていてもよい。
【００６９】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は，薬学的活性を有し，特にこれは核レセプター活性を誘発する。すなわち，本発明はまた，医薬品として，および／または治療に用いるための，上で定義される組成物，その薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，複合体またはプロドラッグに関する。好ましくは，本発明の新規組成物，またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，複合体またはプロドラッグは，下記のために用いられる：
ヒトまたは動物における糖尿病の予防および／または治療；
ヒトまたは動物における体重減少の管理および／または体重増加の防止；
ヒトまたは動物における肥満または体重過多の予防および／または治療；
アミロイドーシス関連疾患の治療および／または予防；
心臓血管疾患の複数のリスク因子の治療または予防；
アテローム性動脈硬化症またはいくつかの動脈に関連する卒中，脳または一過性虚血性発作の予防；および
ＴＢＣまたはＨＩＶの治療。
【００７０】
糖尿病には２つの主要な型がある。１つはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）として知られる１型糖尿病であり，もう１つは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病である。２型糖尿病は，肥満／体重過多および運動不足と関連しており，しばしばゆっくり開始し，通常は成人で開始し，末梢インスリン耐性と称されるインスリン感受性の低下により引き起こされる。これは代償的なインスリン産生増加につながる。本格的な２型糖尿病を発症する前のこの段階は，代謝性症候群と称され，高インスリン血症，インスリン耐性，肥満，グルコース不寛容，高血圧症，異常な血中脂質，過剰凝固障害，脂質異常症および炎症を特徴とし，しばしば，動脈のアテローム性動脈硬化症につながる。その後インスリン産生が停止すると，２型糖尿病が発症する。
【００７１】
例示的態様においては，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は，２型糖尿病の治療に用いることができる。前記組成物はまた，代謝性症候群，続発性糖尿病，例えば膵臓，膵臓外／内分泌または薬剤誘発性糖尿病，または脂肪萎縮性糖尿病，筋無緊張糖尿病等の例外的な形の糖尿病，またはインスリンレセプターの混乱に起因する疾病から選択される他のタイプの糖尿病の治療にも用いることができる。本発明はまた，２型糖尿病の治療も含む。好適には，上で定義される本発明にしたがう組成物は，核レセプター，好ましくはＰＰＡＲ（ペルオキシゾーム増殖剤活性化レセプター）αおよび／またはγを活性化することができる。
【００７２】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は，肥満の治療および／または予防にも用いることができる。肥満は通常，インスリン耐性の増加と関連しており，肥満者は，心臓血管疾患の発症の主要なリスク因子である２型糖尿病を発症するリスクが高い。肥満は，西洋社会の集団で罹患者の比率が増加している慢性疾患であり，社会的不名誉をともなうのみならず，寿命を短くし，多くの問題，例えば，糖尿病，インスリン耐性および高血圧症をともなう。
【００７３】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は，アミロイドーシス関連疾患の予防および／または治療にも用いることができる。アミロイドの沈着，好ましくは原線維またはプラークの形成の結果としてのアミロイドの沈着を伴うアミロイドーシス関連状態または疾病としては，アルツハイマー病または認知症，パーキンソン病，筋萎縮性側方硬化症，海綿状脳障害，例えば，クロイツフェルト−ヤーコプ病，嚢胞性線維症，原発性または続発性腎アミロイドーシス，ＩｇＡネフロパシー，および動脈，心筋および神経組織のアミロイド沈着が挙げられる。これらの疾病は，散発性であっても遺伝性であってもよく，さらにＴＢＣまたはＨＩＶ等の感染に関連するものであってもよく，遺伝性の形ははるかに早期に現れるとしても，しばしば人生の後期にのみ現れる。それぞれの疾病は，特定の蛋白質またはこれらの蛋白質の凝集体を伴い，これらはその疾病にともなう病的状態の直接の原因であると考えられている。アミロイドーシス関連疾病の治療は，急性でも慢性でも行うことができる。
【００７４】
本発明にしたがう組成物はまた，アミロイド凝集の低下による治療，いわゆる線維またはプラークの形成につながりうる蛋白質のミスフォールディングの予防，いわゆる線維またはプラークの形成の低下による治療，前駆体蛋白質，例えばＡβ−蛋白質（アミロイドβ蛋白質）の産生の減少による治療，および，蛋白質線維，凝集体，またはプラークの形成の阻害または遅延による予防および／または治療に用いることができる。上で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することによる線維の蓄積または形成の予防もまた本発明に含まれる。１つの態様においては，上で定義される新規組成物，その薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，複合体またはプロドラッグは，ＴＢＣ（結核）またはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の治療に用いられる。
【００７５】
さらに，本発明にしたがう組成物は，致命的であるかもしれないさらなる発作のリスクを低下させるために，脳供給動脈のアテローム性動脈硬化症の症状，例えば，卒中または一過性虚血性発作を有する患者に投与することができる。
【００７６】
本発明にしたがう組成物は，ヒトにおける血中脂質の上昇の治療にも用いることができる。
【００７７】
さらに，上で定義される本発明にしたがう組成物は，心臓血管疾患について知られる複数のリスク因子，例えば，高血圧症，高トリグリセリド血症および高い凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性の治療および予防に有用である。好ましくは，本発明の組成物は，ヒトにおける血中脂質の上昇の治療に用いられる。
【００７８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびこれらの薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，プロドラッグまたは複合体を含む組成物は，それ自体で使用してもよいが，一般に，式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうるアジュバント，希釈剤または担体と配合されている医薬組成物の形で投与される。
【００７９】
治療用途に許容しうる担体または希釈剤は医薬品の技術分野ではよく知られている。薬学的担体，賦形剤または希釈剤は，意図する投与経路および医薬の実施基準に基づいて選択することができる。医薬組成物は，担体，賦形剤または希釈剤として，あるいはこれに加えて，任意の適当な結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤を含んでいてもよい。
【００８０】
本発明の範囲に含まれる医薬組成物は，以下の１またはそれ以上を含んでいてもよい：保存剤，可溶化剤，安定化剤，湿潤剤，乳濁剤，甘味料，着色料，香味料，着臭剤，塩（本発明の化合物はそれ自体，薬学的に許容しうる塩の形で提供してもよい），バッファー，コーティング剤，抗酸化剤，懸濁剤，アジュバント，賦形剤および希釈剤。
【００８１】
本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくはヒトまたは動物への経口投与用に製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用される任意の別の経路，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所への投与用に製剤してもよい。
【００８２】
本発明の例示的態様においては，脂質組成物はカプセルの形であり，これは粉体またはサシェを生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルには風味をつけてもよい。この態様には，カプセルと封入された本発明にしたがう脂肪酸組成物との両方に風味がつけられているカプセルも含まれる。カプセルに風味をつけることにより，これはユーザーにとってより魅力的となる。本明細書に記載される治療用途のためには，投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，望まれる治療，および摘要疾患によって異なる。
【００８３】
医薬組成物は，１０ｍｇから１０ｇの１日投与量を与えるよう製剤することができる。好ましくは，医薬組成物は，５０ｍｇから５ｇの前記組成物の１日投与量を与えるよう製剤することができる。最も好ましくは，医薬組成物は，１００ｍｇから１ｇの前記組成物の１日投与量を与えるよう製剤することができる。１日投与量とは，２４時間あたりの投与量を意味する。
【００８４】
本発明のある態様においては，組成物は，医薬組成物，栄養補助組成物，または食物組成物である。
【００８５】
組成物はさらに，有効量の薬学的に許容しうる抗酸化剤を含んでいてもよい。好ましくは，抗酸化剤はトコフェロールまたはトコフェロール類の混合物，またはアスタキサンチンである。例示的態様においては，組成物はさらに，トコフェロール，またはトコフェロール類の混合物を，組成物の総重量の４ｍｇ／ｇまでの量で含む。好ましくは，組成物は，組成物の総重量に基づいて０．２から０．４ｍｇ／ｇの量のトコフェロールを含む。
【００８６】
本発明の別の観点は，医薬品としておよび／または治療において用いるための，上で定義される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含む組成物，またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，プロドラッグまたは複合体を提供する。組成物を医薬品として用いる場合，これは治療上または薬学的に活性な量で投与される。
【００８７】
例示的態様においては，組成物はヒトまたは動物に経口投与される。
【００８８】
本発明はまた，少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物，またはこれらの薬学的に許容しうる塩，溶媒和物，プロドラッグまたは複合体を含む組成物の，体重減少の管理および／または体重増加の防止用の医薬品の製造；肥満または体重過多の治療および／または予防用の医薬品の製造；ヒトまたは動物における糖尿病の予防および／または治療用の医薬品の製造；アミロイドーシス関連疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造；心臓血管疾患について知られる複数のリスク因子，例えば，高血圧症，高トリグリセリド血症および高い凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性の治療および予防用の医薬品の製造；ＴＢＣまたはＨＩＶの治療用の医薬品の製造；卒中，いくつかの動脈のアテローム性動脈硬化症に関連する脳または一過性虚血性発作の予防用の医薬品の製造；哺乳動物の血中トリグリセリドの低下，および／またはヒト患者における血清中のＨＤＬコレステロールレベルの増加用の医薬品の製造；または"メタボリックシンドローム"と称される多数の代謝性症候群の治療および／または予防用の医薬品の製造のための用途を提供する。これらの態様はすべて，上述の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を上述の医薬品の製造において使用することも含む。
【００８９】
本発明はまた，体重減少を管理する方法，および体重増加を予防する方法に関し，この方法では，少なくとも上述の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物をヒトまたは動物に投与する。
【００９０】
さらに，本発明は，肥満または体重過多を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，少なくとも１つの上で定義した式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む。
【００９１】
本発明の好ましい態様においては，本発明は，糖尿病を予防および／または治療する方法に関し，この方法は，少なくとも１つの上で定義した式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含む組成物をヒトまたは動物に投与することを含む。好ましくは，糖尿病は２型糖尿病である。
【００９２】
さらに，本発明はまた，本発明にしたがう組成物を製造する方法に関する。好ましくは，前記組成物は，植物，微生物および／または動物起源から製造する。さらに好ましくは，本発明にしたがう組成物は，魚油またはオキアミ油から製造する。
【００９３】
方法
本発明にしたがう組成物は，植物，微生物，藻類または海産物起源，またはこれらの組み合わせから得られる他のＰＵＦＡに加えて，ＥＰＡおよびＤＨＡを含む組成物から製造することができる。本発明にしたがう組成物はまた，α−置換ＰＵＦＡ誘導体を所望の組成物中に混合することにより製造することができる。好ましくは，ＰＵＦＡ組成物は，魚油，オキアミ油，アザラシ油等の海産物起源から得る。
【００９４】
本発明にしたがう化合物を製造する方法
Ｒ１（またはＲ２）が水素である式（Ｉ）のオメガ−３脂質化合物は，以下のプロセスにしたがって製造することができる（スキーム１）。Ｒ１が水素であり，Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル基，ベンジル，ハロゲン，ベンジル，アルケニル，アルキニルである，一般式（Ｉ）で表されるオメガ−３脂質化合物は，長鎖ポリ不飽和エステルを。ＤＭＦ中で，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等の溶媒中で，−６０から−７８℃の温度で，リチウムジイソプロピルアミン，カリウム／ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはＫＨ／ＮａＨ等の非求核性強塩基と反応させて，エステルエノラートを形成することにより製造する（プロセス１）。
【００９５】
方法Ｉ
【化７３】
2010508262.tif 000075
スキーム１：Ｒ３＝アルキル基（メチル，エチル，プロピル）
【００９６】
このエステルエノラートを，ヨウ化エチル，塩化ベンジルをはじめとするアルキルハロゲン化物，塩化アセチル，臭化ベンゾイルをはじめとするアシルハロゲン化物等の求電子性試薬と，無水酢酸をはじめとする無水カルボン酸と，またはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ），Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはヨウ素をはじめとする求電子性ハロゲン化試薬と反応させて，置換された誘導体を形成する（プロセス２）。２−ハロ置換誘導体を，チオール等の求核試薬と反応させて，２−アルキルチオ−誘導体を得ることができる。
【００９７】
エステルはさらに，エタノールまたはメタノール等の溶媒中で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等を加えて１５℃から還流までの温度で加水分解して，カルボン酸誘導体とすることができる。
【００９８】
長鎖ポリ不飽和エステルのクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）縮合は，エステルを強塩基で処理する間に生ずる（この縮合生成物は，興味深い生物学的活性を有しているかもしれない。すなわち，本発明の１つの態様においては，上述の縮合生成物（中間体），ならびにこの生成物の本発明にしたがう疾病の治療および／または予防における用途が開示される）。
【００９９】
さらに，別の態様においては，一般式（Ｉ）で表される化合物は，下記のプロセスにしたがって合成される（スキーム２）。
【０１００】
方法ＩＩ：
【化７４】
2010508262.tif 000076
スキーム２：Ｒ３＝アルキル基（メチル，エチル，プロピル）
【０１０１】
Ｒ１が水素であり，Ｒ２がヒドロキシ，アルコキシ基，アシルオキシを表す一般式（Ｉ）で表される化合物は，長鎖ポリ不飽和エステルを，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテルなどの溶媒中で，−６０から−７８℃の温度でリチウムジイソプロピルアミンまたはカリウム／ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の非求核性強塩基と反応させて，エステルエノラートを得ることにより製造する（プロセス４）。このエステルエノラートを，ジメチルジオキシラン，２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン，亜リン酸トリメチル等の種々の付加物を有する分子酸素，またはＮｉ（ＩＩ）錯体等の種々の触媒等の酸素源と反応させて，アルファ−ヒドロキシエステルを得る（プロセス５）。ＴＨＦまたはＤＭＦ等の溶媒中で２級アルコールと水素化ナトリウム等の塩基とを反応させることにより，アルコキシドが生成し，これを種々の求電子性試薬，例えば，ヨウ化メチル，ヨウ化エチル等のヨウ化アルキル，臭化ベンジルまたは塩化アセチル等のハロゲン化アシル，臭化ベンゾイルと反応させる（プロセス６）。エタノールまたはメタノール等の溶媒中で，１５℃から還流温度までの温度で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えることにより，エステルを加水分解してカルボン酸誘導体とする（プロセス７）。
【０１０２】
アルファ−ヒドロキシエステルは，本発明にしたがって他の官能基をα位置に導入するのに有用な中間体である。ヒドロキシル官能基は，種々の求核基，例えばアンモニア，アミン，チオール等と反応させる前に，ハロゲン化物またはトシレートに変換することにより活性化することができる。ミツノブ反応も，ヒドロキシル基を他の官能基に変換するのに有用である（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）。
【０１０３】
合成例
下記の実施例は，本発明にしたがう組成物の製造を例示する。しかし，これらは本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１０４】
これらの例においては，９０％のオメガ−３ＰＵＦＡをエチルエステルとして含有する脂質混合物を出発物質として用いた。混合物は，約８５％ｗ／ｗのエチル（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエートおよびエチル（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエートを，１．２ｗ／ｗの比率で含む。簡単のために，この混合物を８５／ＥＰＡ／ＤＨＡ−ＥＥと称する。他のＰＵＦＡエチルエステル混合物も出発物質として用いることができる。
【０１０５】
α−エチル８５／ＥＰＡ／ＤＨＡ−ＥＥの製造：
ブチルリチウム（３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ，１．６Ｍｉｎヘキサン）を，Ｎ２下で０℃で，乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．９３ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し，−７８℃に冷却し，さらに１０分間撹拌した後，乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８５／ＥＰＡ／ＤＨＡ−ＥＥ（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。緑色溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後，ヨウ化エチル（０．６９ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間かけて周囲温度とし，水（４０ｍＬ）とヘプタン（４０ｍＬ）とに分配した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し，フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．５３ｇ（６８％）の表題化合物を，エチル（全Ｚ）−２−エチル−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエート［α−エチルＥＰＡＥＥ］およびエチル（全Ｚ）−２−エチル−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエート［α−エチルＤＨＡＥＥ］の混合物として無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．９９（ｍ，７Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，９Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３８１．２［α−エチルＥＰＡＥＥ＋Ｎａ］，４０７．２［α−エチルＤＨＡＥＥ＋Ｎａ］
【０１０６】
α−エチル８５／ＥＰＡ／ＤＨＡ−ＥＥの還元：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０５４ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を，不活性雰囲気下で０℃とし，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のα−エチル８５／ＥＰＡ／ＤＨＡ−ＥＥ（０．５０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し，１０％ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。パッドを水（２０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し，層を分離した。水性相をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。これにより，０．３５ｇ（７９％）の表題化合物を，α−エチルＥＰＡ−ＯＨおよびα−エチルＤＨＡ−ＯＨの１．２：１混合物として無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９９（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．４３（ｍ，１２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０３，１１．３２，１４．０５，１４．２１，２０．５０，２２．６４，２３．２３，２３．３６，２４．５６，２５．４８，２５．５８，２８．４５，３０．３６，３１．８３，４１．５０，４２．５３，６４．９６，６５．１３，１２６．９６，１２７．７６，１２７．８２，１２７．９７，１２８．０５，１２８．０７，１２８．０９，１２８．１５，１２８．１７，１２８．２２，１２８．３４，１２８．５１，１２９．０３，１３０．２１，１３１．９７；ＭＳ（エレクトロスプレー）：３３９．２［α−エチルＥＰＡ−ＯＨ＋Ｎａ］，３６５．３［α−エチルＤＨＡ−ＯＨ＋Ｎａ］
【０１０７】
製剤および組成物
ＥＰＡおよびＤＨＡの濃度が広範囲にわたり様々である混合脂肪酸組成物を製造するために，海産物油からポリ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸アルキルエステルを分画するプロセスを，別々にまたは組み合わせて実施することができ，商業的に利用可能なサンプルはこれを反映している。ＥＰＡおよびＤＨＡの濃度は，出発物質中の濃度および用いた分画プロセス，ならびにプロセス収率によって異なる。
【０１０８】
短経路蒸留または超臨界液体分画による海産物油からのポリ不飽和脂肪酸の分画により，一般に，ＥＰＡ＋ＤＨＡの濃度が５０−６０重量％の，典型的には３０−４０％のＥＰＡおよび２０−３０％のＤＨＡを含む長鎖ポリ不飽和オメガ−３油が得られる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ５５００ＴＧおよびＥＰＡＸ６０００ＦＡ（ＥＰＡＸＡ．Ｓ．），Ｋ５０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏｃａｒｅＡ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｅ３３２２およびＩｎｃｒｏｍｅｇａ  ＴＧ３３２２（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ３０／２０ＥＥおよびＭＥＧ−３  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ  ４０／２０ＴＧ（Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ）である。少なくともＥＰＡおよびＤＨＡを含むこれらの組成物は，本発明にしたがってそのアルファ位で置換することができ，アルコールまたはエステルの形とすることができる。
【０１０９】
高純度長鎖ポリ不飽和オメガ−３油，典型的にはＥＰＡ＋ＤＨＡ＞７５％の油を製造するために，特定の分画を実施することができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，Ｋ７０ＥＥ，Ｋ８０ＥＥ，Ｋ８５ＥＥ，Ｋ８５ＴＧ，およびＡＧＰ１０３（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏｃａｒｅＡ．Ｓ．）である。また，これらの組成物は，少なくともＥＰＡおよびＤＨＡを含み，本発明にしたがってそのアルファ位で置換し，アルコールまたはエステルの形とすることができる。
【０１１０】
さらに，ポリ不飽和脂肪酸またはエチルエステルの分画は，ＥＰＡが選択的に富化された長鎖ポリ不飽和オメガ−３油が製造されるように実施することができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ４５１０ＴＧおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ＥＰＡＸＡ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  ＥＰＡ５００ＴＧおよびＩｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｅ７０１０ＳＲ（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３６０／０３ＴＧおよびＭＥＧ−３５０／２０ＥＥ（Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ）であり，本発明にしたがってそのアルファ位で置換され，アルコールまたはエステルの形であるこれらの製品もまた本発明に含まれる。
【０１１１】
さらに，脂肪酸または脂肪酸エチルエステルの分画は，選択的にＤＨＡが富化された長鎖オメガ−３油が製造されるように実施することができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ（ＥＰＡＸＡ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  ＤＨＡ５００ＴＧおよびＩｎｃｒｏｍｅｇａ  ７００ＥＳＲ（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３２０／５０ＴＧおよびＭＥＧ−３０５／５５ＥＥ（Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ）である。
【０１１２】
すなわち，上述の市販品のすべての例は，上述した一般的方法および当該技術分野においてよく知られる方法にしたがって，２位で置換することができる。これらの化合物は，そのアルコールまたはエチルエステルとして存在することができる。
【０１１３】
本発明は，示される態様または実施例に限定されるべきではない。
【国際調査報告】
2010508262.tif 000125
2010508262.tif 000126
2010508262.tif 000127