(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ｍ、ｎ、Ａｒ、Ｒ１、及びＲ２は、明細書に定義されたとおりである）で示される置換されたピロリジン化合物に関する。その化合物の製造方法及びその化合物の使用方法が開示される。
2010509266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４２】
2010509266.tif 000077
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり；
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；そして
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
それぞれのＲ２は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６−アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂであり；
ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｙ及びＱは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒｃは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
それぞれのＲ２が、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６−アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂであり；
ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕが、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ及びＹが、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり；
Ｒｂが：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒｃが：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ場合により、
ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ
（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）
から選択される１、２又は３個の置換基により置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニル、インドリル又はインダゾリルであり、それぞれ場合により、
ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ
（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）
から選択される１、２又は３個の置換基により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、又はＣ１−６アルキルによって１、２又は３回置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシによって１回置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びジヒドロインドロニルであり、それぞれ場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシのいずれかによって１又は２回置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０又は１であり、そしてＲ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが、０又は１であり、そしてＲ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式ＩＩ：
【化４３】
2010509266.tif 000078
［式中：
ｖは、０〜４であり；
それぞれのＲ３は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄであり；
ここで：
ｗは、０又は１であり；
ｘは、０〜２であり；
Ｒｄは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、請求項１で述べたとおりである］で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化４４】
2010509266.tif 000079
［式中、ｖ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１２で述べたとおりである］で示されるものである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化４５】
2010509266.tif 000080
［式中、
Ａｒは、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル又はベンゾイミダゾリルであり、それらの各々は場合により
ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ
（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）
から独立に選択される１又は２個の置換基によって置換されており；そして
Ｒ１及びＲ２は、請求項１で述べたとおりである］で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、５−インドリル、３−インドリル又は５−インダゾリルであり、それぞれ場合によりヒドロキシ、ハロ又はＣ１−６アルキルにより置換されている、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン、
３−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン、
３−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン、
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン、
５−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール、
４−（４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン、
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−（Ｓ）−ピロリジン、
５−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール、
２−（３−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ベンゾニトリル、
５−ベンゼンスルホニル−２−ピロリジン−３−イル−フェノール、
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール、
４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェニルアミン、
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール、
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−フェノール、
２−メチル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−（Ｓ）−ピロリジン、
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−（Ｒ）−ピロリジン、
４−（３−メチル−４−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
４−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
メチル−［４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−アミン、
２−エチルスルファニル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
４−［３−メチル−４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
４−［４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン、
４−（４−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール、
２−エチル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
２，６−ジメチル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
４−（３−メトキシ−４−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
３−（４−ベンゼンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン、
２−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ベンゾニトリル、
５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェノール、
４−（３−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
２−イソプロピル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
４−［３−メトキシ−４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
２−エチル−４−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール、
２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール、
２，６−ジメチル−４−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
５−フェニルスルファニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール、
２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド、
４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール、
５−ベンゼンスルホニル−２−（１−エタンスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェノール、
［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル、
プロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェニルエステル、又は
２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸５−ベンゼンスルホニル−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェニルエステル
のいずれかから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
５−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
８−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−キノリン−５−オール、
３−メチル−５−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、
５−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール、
５−（３−メチル−４−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール、
３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
２−（４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピリジン、
５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール、
５−フルオロ−３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−［３−メチル−４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール、又は
５−［４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール
のいずれかから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ｈ：
【化４６】
2010509266.tif 000081
で示される化合物を環化し、式ｉ：
【化４７】
2010509266.tif 000082
で示されるピロリジン化合物を得る工程、
（ｂ）次に、式ｉで示される化合物を、パラジウム触媒の存在下、アリールチオールと反応させて、式ｋ：
【化４８】
2010509266.tif 000083
で示されるチオエーテルを得る工程、
（ｃ）場合により式ｋで示される化合物を酸化し、そしてそれを脱保護することにより式Ｉａ：
【化４９】
2010509266.tif 000084
［式中、ｍ及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法で製造された、式Ｉａで示される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１種類を、薬学的に許容しうる担体との混合で含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
医薬が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経性障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、食品摂取障害、及びハンチントン病の予防又は治療のためのものである、請求項２７記載の使用。
【請求項２４】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたピロリジン化合物、及び関連する組成物、治療薬として使用する方法、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と呼ばれるいくつかの受容体ファミリーにより仲介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づき、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理学及び処置において役割を果たしている可能性があると言われている。特に、５−ＨＴ２選択性リガンド及び５−ＨＴ６選択性リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知性記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症及び肥満症、パニック発作、アカシジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの離脱、統合失調症、ならびに脊椎外傷及び／又は頭部外傷に関連する障害、例えば水頭症などの処置において潜在的に有用であると認められている。そのような化合物は、腸機能障害のような、特定の胃腸（ＧＩ）の障害の処置においても有用であると期待されている。例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, 及び A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照。
【０００３】
いくつかの５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａモジュレーターが開示されている一方で、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を調節するのに有用な化合物の必要性が依然として存在している。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2010509266.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり；
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；そして
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
それぞれのＲ２は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６−アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂであり；
ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｙ及びＱは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒｃは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
本発明は、さらに、主題の化合物を含む組成物、主題の化合物の製造方法、及び主題の化合物の使用方法を提供する。
【０００７】
本発明は、置換されたアリールスルホニルピロリジン化合物、関連する組成物、製造方法、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）疾患及び胃腸管障害の予防及び治療のための医薬の製造のためのそれらの使用を提供する。
【０００８】
本開示において挙げられる全ての特許及び出版物は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０００９】
定義
他に断りのない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。明細書及び添付の請求項において使用されているように、単数形「a」「an」、及び「the」は、文脈が明確に他のように定めない限り、複数の指示対象を含むことに留意するべきである。
【００１０】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を向上させる化合物を指す。
【００１１】
「アルキル」は、一価の直鎖状又は分岐飽和炭化水素部分を意味し、これは炭素及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は部分、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状不飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子を有する分岐不飽和二価炭化水素基、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどを意味する。
【００１４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したアルキル部分である。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義したように、Ｒ′がアルキレンであり、Ｒ″がアルコキシである、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ″で示される部分を意味し、ここで、Ｒ″は、本明細書で定義したアルキルである。
【００１７】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒ′は、−ＳＯ２−であり、Ｒ″は、アルキルである。
【００１８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式Ｒａ−ＳＯ２−Ｒｂ−で示される部分を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒａは、アルキルであり、Ｒｂは、アルキレンである。例示的なアルキルスルホニルアルキル基には、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどが含まれる。
【００１９】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒ′は、アミノであり、Ｒは、アルキレンである。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、１又は２回アルキルにより置換されてよく、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供する。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００２０】
「アミジニル」は、式：
【００２１】
【化２】
2010509266.tif 000004
で示される基を意味し、ここで、各Ｒは独立に、本明細書で定義したように、水素またはアルキルである。
【００２２】
「アミジニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒ′は、アミジニルであり、Ｒは、アルキレンである。
【００２３】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲ′は、それぞれ独立に水素又はアルキルである。
【００２４】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか、あるいは妨げる化合物を指す。
【００２５】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義したように置換されていてもよい。アリール部分の例には、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが含まれ、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれるが、これらに限定されない。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルであるが、それらの各々は、場合により本明細書に定義したように置換されていてもよい。
【００２６】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したようにアリール部分である。
【００２７】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用でき、基−ＲａＲｂを意味するが、ここで、本明細書で定義したように、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、アリール基であり；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルである。
【００２８】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したアラルキル部分である。
【００２９】
「カルバミル」は、式：
【００３０】
【化３】
2010509266.tif 000005
で示される基を意味し、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素又はアルキルである。
【００３１】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ″は、シアノ又はニトリルである。
【００３２】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。他に具体的に指示の無い限り、シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなどが含まれ、それらの部分的に不飽和になった誘導体も含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される部分を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒ′はアルキレンであり、Ｒ″はシクロアルキルである。
【００３４】
本明細書で使用される「グアニジニル」は、式：
【００３５】
【化４】
2010509266.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲ'''は、それぞれ独立に水素又はアルキルである］で示される基を意味する。
【００３６】
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義したアルキル基を意味するが、ここで、１、２又は３個の水素原子は、−ＯＲｉ、−ＮＲｉｉＲｉｉｉ、及び−Ｓ（Ｏ）ｚＲｉｖ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立に選択される置換基により置き換えられており、ヘテロアルキル基の結合位置は、炭素原子を介するものであると理解され、ここで、Ｒｉは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｉｉ及びＲｉｉｉは、互いに独立に水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｚが０である場合、Ｒｉｖは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｚが、１又は２である場合、Ｒｉｖは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、もしくは３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、芳香族環を少なくとも１個有している、５〜１２個の環原子を有する単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合位置は芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義したように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれ、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール残基は、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ、場合により、本明細書で定義したように置換されている。
【００３８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したヘテロアリール部分である。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、互換的に使用してもよく、基−ＲａＲｂを意味するが、ここで、本明細書で定義したように、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは、ヘテロアリール基である。
【００４０】
「ヘテロアラルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したヘテロアラルキル部分である。
【００４１】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、互換的に使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００４２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが含まれる。
【００４３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したハロアルキル部分である。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルのサブセットを指し、特には１個以上の、好ましくは１、２、又は３個のヒドロキシ基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル部分を指し、但し、同じ炭素原子は１個より多くのヒドロキシ基を保有しないものとする。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成している。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んでいる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義したように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義したヘテロシクリルであり、Ｒは、アルキレンである。
【００４８】
本明細書で使用される「イミダゾリニル」は、式：
【００４９】
【化５】
2010509266.tif 000007
［式中、Ｒ′は、水素又はアルキルである］で示される基を意味する。イミダゾリニル基は、場合により、本明細書で定義したように置換されていてもよい。
【００５０】
「イミダゾリニルアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書で定義したイミダゾリニルであり、Ｒは、アルキレンである。
【００５１】
「イミダゾリニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″は、本明細書で定義したイミダゾリニルであり、Ｒ′は、アミノであり、Ｒは、アルキレンである。「イミダゾリニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合により、アルキルによって置換されていてもよい。
【００５２】
「ピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″は、ピリミジニル（好ましくはピリミジン−２−イル）であり、Ｒ′は、アミノであり、Ｒは、アルキレンである。「ピリミジニルアミノアルキル」のピリミジニル部分は、場合により、本明細書で定義したように置換されていてもよく、そして「ピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部位は、場合により、アルキルによって置換されていてもよい。
【００５３】
「テトラヒドロピリミジニル」は、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルを意味し、好ましくは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルであり、場合により、本明細書で定義したように置換されていてもよい。「テトラヒドロピリミジニル」は、５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを含む。
【００５４】
「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ′−Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ″は、テトラヒドロピリミジニルであり、Ｒ′は、アミノであり、Ｒは、アルキレンである。「テトラヒドロピリミジニルアミノアルキル」のアミノ部分は、場合によりアルキルによって置換されていてもよい。
【００５５】
「ウレア」は、式：
【００５６】
【化６】
2010509266.tif 000008
［式中、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立に水素又はアルキルである］で示される基を意味する。
【００５７】
「ウレアルキル」は、基Ｒ−Ｒ′を意味し、ここで、Ｒ′は、ウレアであり、Ｒは、アルキレンである。
【００５８】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合には、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味し、これらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲｖＲｖｉ）ｙ−ＣＯＯＲｖｉｉ（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲｖｉは、独立に水素又はアルキルであり、Ｒｖｉｉは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲｖＲｖｉ）ｙ−ＣＯＮＲｖｉｉｉＲｉｘ（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲｖｉは、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲｖｉｉｉ及びＲｉｘは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によって置換されている。さらなる任意の置換基は、−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄであり、ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、そしてＲｄは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヘテロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノである。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄであり、ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。よりさらに好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄであり、ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【００５９】
「脱離基」は、合成有機化学においてこれに従来関連している意味を持つ基を意味し、すなわち、置換反応条件下において置き換えることができる原子又は基である。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。本明細書で定義したように、相互作用には、アゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「任意の」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要が無いことを意味し、そして該記載が、該事象又は状況が起こる事例と、起こらない事例を含むことを意味する。
【００６２】
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害、又は徴候を意味する。
【００６３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がそれと共に記載される反応条件下において不活性であることを意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチレンクロリドもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００６４】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全であり、非毒性であり、そして生物学的もしくは他の意味において望ましくないことが無い医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学ならびにヒトに対する薬学的用途に許容しうることを含む。
【００６５】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容し得、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸などと形成された酸付加塩；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成された酸付加塩；又は親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられるか、有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩が含まれる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６６】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、りん酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００６７】
薬学的に許容しうる塩の言及の全ては、同じ酸付加塩について、本明細書で定義した、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。
【００６８】
用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、互換的に使用してもよく、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、インビボで式Ｉで示される活性親薬剤を放出する化合物のいずれをも指す。式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、式Ｉで示される化合物に存在する１個以上の官能基を、インビボで開裂して親化合物を放出するように改変することで調製できる。プロドラッグは、式Ｉで示される化合物であって、式Ｉで示される化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂されて遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生成しうる任意に基と結合したものをも含む。プロドラッグの例には、式Ｉで示される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない（Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)等を参照）。
【００６９】
「保護基」又は「保護性の基」は、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、多官能化合物中の１個の反応部位を、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書中で互換的に使用され、合成工程中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択するべきかを知っている。
【００７０】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体状態中に捕捉する傾向があり、かくして溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１個以上の水の分子と物質の１個との組み合わせにより形成され、ここで、水はその分子状態をＨ２Ｏに維持し、そのような組み合わせにより１種以上の水和物が形成できる。
【００７１】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類などが含まれるが、これらに限定されない。用語「対象」は特定の年齢又は性別を示さない。
【００７２】
疾患状態を「処置する」及び疾患状態の「処置」は：
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝されうるか、又は罹患しやすくなっているが、未だ該疾患状態の症状を経験するかもしくは表すには至っていない対象において、疾患状態の臨床症状が発生しないようにする、
（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の進行を阻止する、又は
（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状を、一時的もしくは永久的に後退させることを含む。
【００７３】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応を言及する場合、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか、又は混合し、示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、初期に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接得られなくともよく、すなわち、最終的に示された及び／又は所望の生成物の形成に至るような、１種以上の中間体が混合物中で生成されてもよい。
【００７４】
命名及び構造
一般的に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的な命名を作成するためのBeilstein Instituteのコンピュータ処理システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づくものである。本明細書において示される化学構造は、ISIS（登録商標）version 2.2を使用して作成した。
【００７５】
本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる開放された原子価は、水素原子の存在を示唆する。
【００７６】
化合物
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【００７７】
【化７】
2010509266.tif 000009
［式中：
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり；
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；そして
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
それぞれのＲ２は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６−アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂであり；
ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒｃは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００７８】
本発明の範囲は、存在しうるあらゆる異性体のみでなく、形成されうるあらゆる異性体の混合物をも包含する。さらに、本発明の範囲は、対象化合物の溶媒和物、塩及びプロドラッグも包含する。
【００７９】
式Ｉの特定の実施形態においては、ｎは、０である。
【００８０】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは、１である。
【００８１】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは、２である。
【００８２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、フェニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ場合により、本明細書で一般的かつ具体的に記載したように置換されている。
【００８３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、フェニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）から選択される１、２又は３個の置換基により置換されている。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【００８４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、アリールである。
【００８５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【００８６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているフェニルである。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【００８７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）のいずれかによって１回又は２回置換されているフェニルである。
【００８８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はハロ−Ｃ１−６アルキルによって１回、２回又は３回置換されているフェニルである。
【００８９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシによって１回又は２回置換されているフェニルである。
【００９０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシによって置換されているフェニルである。
【００９１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、ヘテロアリールである。
【００９２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、キノリニル及びピロリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれ場合により置換されている。
【００９３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）から選択される、１、２又は３個の、好ましくは１又は２個の任意の置換基によって置換されている。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。さらに好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシである。
【００９４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル、キノリニル及びピロリルから選択されるヘテロアリールであり、それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）のいずれかによって１回又は２回置換されている。
【００９５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びジヒドロインドロニルであり、それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はヒドロキシのいずれかによって１回又は２回置換されている。
【００９６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、インドリル又はインダゾリルであり、それぞれが場合によりヒドロキシ、ハロ又はＣ１−６アルキルにより１回置換されている。
【００９７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインドリルである。
【００９８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾリルである。
【００９９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−３−イルである。
【０１００】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインドール−５−イルである。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−３−イルである。
【０１０２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａｒは、場合により置換されているインダゾール−５−イルである。
【０１０３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり、そしてＲａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり、そしてＲａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施形態において、ｍは、０又は１である。
【０１０７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ；ヘテロ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂ（ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり、Ｙ及びＱは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＲｃは、水素又はＣ１−６アルキルである）である。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂ（ここで、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり、Ｙ及びＱは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そしてＲｃは、水素又はＣ１−６アルキルである）である。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１１０】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｂ、又は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂである。
【０１１１】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そして、Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａである。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒａである。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａである。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＯ２−Ｒａである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、そしてｍは、０又は１である。
【０１２０】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは、２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、ｍは、０又は１であり、そしてＲ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１２１】
式Ｉの特定の実施形態において、ｎは２であり、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、ｍは、０又は１であり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はシアノであり、そしてＲ１は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、対象化合物は、式Ｉ：
【０１２３】
【化８】
2010509266.tif 000010
［式中、
ｍは、０〜４であり、好ましくは０、１、２であり；
ｎは、０〜２であり；
Ａｒは、フェニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル又はベンゾイミダゾリルであり、場合により、
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ
から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されており；
ここで：
ｗは、０又は１であり；
ｘは、０〜２であり；
Ｒｄは：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
ヒドロキシアルキル；
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり；
ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；そして
Ｒａは：
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
それぞれのＲ２は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシアルキル；
シアノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ−（ＣＨ２）ｕ−Ｒｂであり；
ここで、
ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｙ及びＱは、それぞれ独立に−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は結合であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒｂは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒｃは：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２４】
本発明の特定の実施形態において、対象化合物は、式ＩＩ：
【０１２５】
【化９】
2010509266.tif 000011
［式中：
ｖは、０〜４であり；
それぞれのＲ３は、独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；又は
−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄであり；
ここで：
ｗは、０又は１であり；
ｘは、０〜２であり；
Ｒｄは：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；そして
Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義したとおりである］で示される化合物である。
【０１２６】
本発明の式ＩＩの特定の実施形態において、ｖは、１〜４である。
【０１２７】
式ＩＩの特定の実施形態において、ｖは、０、１、２、又は３である。
【０１２８】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【０１２９】
式ＩＩの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて記載した実施形態で定義したとおりである。
【０１３０】
特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂ：
【０１３１】
【化１０】
2010509266.tif 000012
［式中、ｖ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書で定義したとおりであり、特には、式ＩＩについて定義したとおりである］で示される化合物であってもよい。
【０１３２】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１３３】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１３４】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１３５】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１３６】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロ又はシアノである。
【０１３７】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂである。
【０１３８】
式ＩＩ、式ＩＩａ又は式ＩＩｂの特定の実施形態において、ｖは、０、１又は２であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロ又はシアノであり、そしてＲ１は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
【０１４０】
【化１１】
2010509266.tif 000013
［式中、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロインドロニル又はベンゾイミダゾリルであり、それらの各々は場合により１又は２個の置換基によって置換されており、好ましくは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）から選択される１個の任意の置換基によって置換されており；そして、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ又はＩＩｂで記載したとおりである］で示される化合物である。
【０１４１】
式ＩＩＩ中のＡｒの好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ（ここで、ｗは、０又は１であり、ｘは、０〜２であり、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノである）である。
【０１４２】
式ＩＩＩ中のＡｒのさらに好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシである。
【０１４３】
式ＩＩＩの好ましいＡｒは、インドリル及びインダゾリルであり、それぞれ場合により式ＩＩＩにおいて記載した置換基１個により置換されている。
【０１４４】
式ＩＩＩのさらに好ましいＡｒは、５−インドリル、３−インドリル又は５−インダゾリルであり、それぞれ場合により式ＩＩＩにおいて記載した置換基１個により置換されている。
【０１４５】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ：
【０１４６】
【化１２】
2010509266.tif 000014
［式中：
Ａは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ４は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒｄ；であり、そして
ｗ、ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲｄは、上記で定義したとおりである］で示される化合物であってもよい。
【０１４７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのいずれかが、アルキルであるか、又はアルキル部分を含む場合には、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１４８】
本発明の代表的及び好ましい化合物を、表１に示す。
【０１４９】
【表１】
2010509266.tif 000015
2010509266.tif 000016
2010509266.tif 000017
2010509266.tif 000018
2010509266.tif 000019
2010509266.tif 000020
2010509266.tif 000021
2010509266.tif 000022
2010509266.tif 000023
2010509266.tif 000024
2010509266.tif 000025
2010509266.tif 000026
2010509266.tif 000027
2010509266.tif 000028
2010509266.tif 000029
2010509266.tif 000030
2010509266.tif 000031
2010509266.tif 000032
2010509266.tif 000033
2010509266.tif 000034
2010509266.tif 000035
2010509266.tif 000036
2010509266.tif 000037
2010509266.tif 000038
2010509266.tif 000039
【０１５０】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、記載されている説明的な合成反応スキームに描かれている種々の方法によって調製することができる。
【０１５１】
これらの化合物の調製に際して使用される出発物質及び試薬は、一般的には、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給者から入手可能であるか、あるいは当業者に既知の方法によって、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に規定されている手順にしたがって調製できる。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の説明に過ぎず、これらの合成反応スキームに対してあらゆる改変を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に対して示唆されるものである。
【０１５２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）により単離及び精製することができる。そのような物質は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）によって特徴付けることができる。
【０１５３】
それとは反対に特定されない限り、本明細書で記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で、大気圧において、約−７８〜約１５０℃の範囲にある反応温度、より好ましくは約０〜約１２５℃、そして最も好ましく便利には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【０１５４】
以下のスキームＡは、本発明の化合物を調製するのに有効な１つの合成手順を説明し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、ＰＧは、アミン保護基であり、そしてＡｒ、ｍ及びＲ２は、本明細書で定義したとおりである。
【０１５５】
【化１３】
2010509266.tif 000040
【０１５６】
スキームＡのステップ１において、ブロモ安息香酸化合物ａを還元してブロモベンジルアルコールｂとする。この還元は、例えばホウ素還元剤を使用して行ってもよい。ステップ２において、化合物ｂをメタンスルホニルクロリドと処理して、メシルエステル化合物ｃを形成する。シアン化は、ステップ３において化合物ｃをシアナート反応剤、例えばテトラアルキルアンモニウムシアナートと処理し、ニトリル化合物ｄを得ることにより行う。次に化合物ｄを、ステップ４において水素化リチウムアルミニウムのような塩基で処理し、続けて２−ブロモ酢酸エステルで処理することによってアルキル化し、ニトリルエステル化合物ｅを得る。化合物ｅを、ステップ５において還元し、ニトリルアルコール化合物ｆを得る。ステップ６において、化合物ｆのニトリル基を還元し、そして保護してアミノアルコール化合物ｇを得る。ステップ７において、化合物ｇを、メタンスルホニルクロリドと処理し、メシルエステル化合物ｈを形成する。次に、化合物ｈを、ステップ８において環化に処し、フェニルピロリジン化合物ｉを得る。環化は、例えば化合物ｈをカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと処理することにより達成できる。ステップ９において、化合物ｉをアリールチオールｊと、パラジウム触媒の存在下でBuchwald条件下で反応させ、ブロモピロリドンチオエーテルｋを得る。ステップ１０において、化合物ｋの硫黄原子を過酸などのような酸化剤によって酸化し、アリールスルホニルフェニルピロリジン化合物ｍを得ることができる。化合物ｍは、ステップ１１において脱保護して化合物ｎを得ることができ、これは本発明の式Ｉで示される化合物である。
【０１５７】
スキームＡの手順においてあらゆる変形が可能であり、これらは当業者に対して示唆されるものである。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、以下の実施例の項に記載されている。
【０１５８】
実用性
本発明の化合物は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａ受容体、又は両方を含む、５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有し、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知性記憶の亢進）、睡眠障害、摂食障害、例えば食欲不振、過食症、及び肥満症、パニック発作、アカシジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの離脱、統合失調症のような特定のＣＮＳ障害、ならびに脊椎外傷及び／又は頭部外傷に関連する障害の処置、例えば水頭症などにおいて有用であると期待されている。そのような化合物は、腸機能障害及び過敏性腸症候群のような、特定のＧＩ（胃腸の）障害の処置においても有用であると期待されている。
【０１５９】
試験
本発明の化合物の薬理学は、本技術分野で認められている手順によって決定された。試験化合物の、５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体における親和性を、放射性リガンド結合及び機能的アッセイによって決定するためのインビトロ技術は、以下に記載されている。
【０１６０】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、及び場合により他の治療学的及び／又は予防的成分と共に含んでいる、医薬組成物を含む。
【０１６１】
一般的に、本発明の化合物は、治療学的に有効な量で、同様の実用性を果たし、一般に認められている、あらゆる薬剤の投与方法で投与される。適切な投与量の範囲は、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgであり、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症、及び関与する医師の選択及び経験などのような数多くの要因に依存する。そのような疾患を治療する当業者は、過度の試行錯誤をすることなく、そして個人の知識及び本出願の開示を頼りにすることで、所与の疾患に対する、本発明の化合物の治療学的に有効な量を確定することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与の手法は、一般的には経口であり、苦痛の程度によって調節可能な、従来の１日用量レジメンを使用する。
【０１６３】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物もしくは原理と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。したがって、有効成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０１６４】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１もしくは複数種の本発明の化合物、又はその薬学的に許容されうる塩を含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０１６５】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合することができ、防腐剤を添加したアンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、有効成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１６７】
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１６９】
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。有効成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０１７０】
対象化合物は、経鼻投与のために製剤化してもよい。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与又は多回投与の形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よ有効成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１７２】
所望であれば、製剤は、有効成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０１７３】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１７４】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
【０１７５】
実施例
【０１７６】
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は実施例中で使用することができる。
【０１７７】
略語のリスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ｎ−ＢｕＬｉ           ｎ−ブチルリチウム
（ＢＯＣ）２Ｏ          二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｅ                    鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭｓＣｌ                メタンスルホニルクロリド
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ      １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３       トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＫＨＭＤＳ              カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ        ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキ
サンテン
【０１７８】
調製１
３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＢの手順を使用して実施した。
【０１７９】
【化１４】
2010509266.tif 000041
【０１８０】
工程１（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール
ＢＨ３（ＴＨＦ中１M、７２０mL、０．７１９４mol）の溶液を、４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５１．５７ｇ、０．２３９８mol）に０℃でゆっくり加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水をゆっくり加えた。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、水及びブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノールを得て、それをさらに精製しないで工程２に直接使用した。
【０１８１】
工程２  メタンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルエステル
ＤＣＭ（５００mL）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール（４６．６５ｇ、０．２３２０mol）の溶液に、塩化メシル（２０．６５mL、０．２６６８mol）を−１５℃で加え、続いてＴＥＡ（３７．０４mL、０．２６６８mol）を加えた。反応物を−１５℃で１．５時間撹拌した。次にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を−１５℃で加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンジルエステルを白色の固体として定量的収率（６５ｇ）で得て、それをさらに精製しないで工程３に直接使用した。
【０１８２】
工程３  （４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル
シアン化テトラブチルアンモニウム（１．０２ｇ、３．７９９mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中のメタンスルホン酸 ４−ブロモ−２−メチル−ベンジルエステル（１．０１ｇ、３．６１８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残留物に加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製して、４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル０．６５ｇ（収率８０％）を白色の固体として得た。
【０１８３】
工程４  ３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２M、１１０mL）を、ＴＨＦ（４００mL）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（３８．５５ｇ、０．１８３５mol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（１６．８７mL、０．１８３５mol）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を室温に温めた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製して、３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル４３．０９ｇ（収率８３％）を黄色の油状物として得た。
【０１８４】
工程５  ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル
水素化ホウ素リチウム（４．９９ｇ、０．２２９０mol）を、ＴＨＦ（５００mL）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル（４３．０８ｇ、０．１５２７mol）の室温の溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが１〜２に達するまで、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル２７．３ｇ（収率８７％）を白色の固体として得た。
【０１８５】
工程６  ［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（７５０mL）中の２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル（２７．３ｇ、０．１０７４mol）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（４６．９ｇ、０．２１４９mol）を０℃で加え、続いてＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、０．０１０７４mol）及び水素化ホウ素ナトリウム（２７．８３ｇ、０．７３５９mol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、ジエチレントリアミン（１２mL、０．１０７４mol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＮａＨＣＯ３（１０％ 水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６／４）により精製して、［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３０．３ｇ（収率７９％）を得た。
【０１８６】
工程８  メタンスルホン酸 ３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステル
塩化メシル（７．５３mL、０．０９７２６mol）を、ＤＣＭ（６００mL）中の［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０．３ｇ、０．０８４５７mol）の溶液に−７８℃で加え、続いてＴＥＡ（２７mL、０．１９４５mol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にさらに１時間撹拌しながら室温になるのにまかせた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、メタンスルホン酸 ３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステルを得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１８７】
工程８  ３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５M、１８６mL、０．０９３０３mol）を、ＴＨＦ（４００mL）に溶解したメタンスルホン酸 ３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステル（３６．９ｇ、０．０８４５７mol）に０℃で加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を反応混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８／２）により精製して、３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２７．３ｇ（収率９５％）を澄明な油状物として得た。
【０１８８】
３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、工程１で４−ブロモ−２−メチル安息香酸を４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて同様に調製した。
【０１８９】
調製２
３−（４−メルカプト−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＣに示された方法に従って実施した。
【０１９０】
【化１５】
2010509266.tif 000042
【０１９１】
工程１  ３−［２−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２mg、０．０３５０９mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４０mg、０．０７０１７mmol）、２−（トリエチルシリル）エタンチオール（５７μL、１．４０３mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２５７mL、２．８０７mmol）を、１，４−ジオキサン（１０mL）中の３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．４０３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、３−［２−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３８０ｇ（収率６６％）を澄明な油状物として得た。
【０１９２】
工程２  ３−（４−メルカプト−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M、９．３mL）の溶液を、ＴＨＦ（５mL）中の３−［２−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３８０ｇ、０．９２７５mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、８０／２０／０．１）により精製して、３−（４−メルカプト−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１７８ｇ（収率６２％）を澄明な油状物として得た。
【０１９３】
工程１で３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを同様に調製した。
【０１９４】
調製３
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
この調製で記載された合成手順を、スキームＤに示された方法に従って実施した。
【０１９５】
【化１６】
2010509266.tif 000043
【０１９６】
工程１  １−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５M、２３mL、１１．６５mmol）を、ＤＭＦ（２３mL）中の５−フルオロインドール（１．５ｇ、１１．０９mmol）の溶液に０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．５５mL、１２．２０９mmol）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を反応物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンから再結晶化して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール２．２６ｇ（収率７４％）を白色の固体として得た。
【０１９７】
工程２  １−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
臭素（０．１８７mL、３．６３２mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、３．６３２mmol）の室温の溶液に滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール０．６７６ｇ（収率５３％）を白色の固体として得た。
【０１９８】
調製４
３−ブロモ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＥで示された方法に従って実施した。
【０１９９】
【化１７】
2010509266.tif 000044
【０２００】
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０M、３．６mL）の溶液を、ＴＨＦ（１０mL）中の３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール（１．０ｇ、３．３０８mmol）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（０．８６６ｇ、３．９６５mmol）及びＤＭＡＰ（４０mg、０．３３０８mmol）を、反応物に加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１９７ｇ（収率２４％）を澄明な油状物として得た。
【０２０１】
調製５
４−ブロモ−２−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
この調製で記載された合成手順を、スキームＦで示された方法に従って実施した。
【０２０２】
【化１８】
2010509266.tif 000045
【０２０３】
炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．０８６mmol）を、アセトン（２０mL）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（０．７ｇ、３．３７４mmol）及び４−メトキシベンジルブロミド（０．５１mL、３．５４３mmol）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体相を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ水溶液（２M）に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９９／１）により精製して、４−ブロモ−２−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン０．９３７ｇ（収率８５％）を黄色の固体として得た。
【０２０４】
調製６
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＧに示された方法に従って実施した。
【０２０５】
【化１９】
2010509266.tif 000046
【０２０６】
工程１（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸
水（２９mL）中のＮａＯＨ（５．７２ｇ、１４３mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００mL）中の（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１０．２ｇ、４５．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加えた。水性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、ＨＣｌ水溶液（２M）を加えることにより水層をｐＨ１に酸性化した。次に水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸 ９．４９ｇ（収率８６％）を得た。
【０２０７】
工程２（Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン
トリエチルアミン（０．６６mL、４．７５mmol）を、第一の丸底フラスコ中のＴＨＦ（１１mL）中の（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸（１．０２ｇ、４．１６２mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を−７８℃で冷却し、ピバロイルクロリド（０．５１３mL、４．１６２mmol）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌して、次に−７８℃で再び冷却した。第二の丸底フラスコ中で（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（５９１．２mg、４．５７７mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、２．０mL、４．９９mmol）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、第二のフラスコ中の金属化オキサゾリジノン混合物を、第一のフラスコ中の混合した無水物に−７８℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８４／１６）により精製して、（Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン１．１３ｇ（収率７７％）を得た。
【０２０８】
工程３（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチロニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１．５８mL、３．１６mmol）を、ＴＨＦ（１１mL）中の（Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．１２６ｇ、３．１６mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、ブロモアセトニトリル（０．２３mL、３．３２mmol）を−７８℃で加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５）により精製して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチロニトリル７５５mg（収率６０％）を白色の固体として得た。
【０２０９】
工程４（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル
水（１．８２mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（３８９mg）の溶液を、ＴＨＦ（６mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチロニトリル（７４９mg、１．８９５mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を注意深く加えた。ガスの発生が停止した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル４７０mg（収率９２％）を得た。
【０２１０】
工程５  ［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１２．１mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチロニトリル（４５９mg、１．６９９mmol）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（７３６．３mg、３．３９８mmol）、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（４０．７５mg、０．１７mmol）及び（少量ずつ）水素化ホウ素ナトリウム（４５０．３mg、１１．９mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次にジエチルアミン（０．１８３mL、１．６９９mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル４０５mg（収率６４％）を得た。
【０２１１】
工程６（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化メシル（９３．７μL、１．２１mmol）を、ＤＣＭ（７．５mL）中の［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３９４mg、１．０５２７mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で加え、続いてＴＥＡ（０．３３６mL、２．４２mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温でさらに１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１０％）の水溶液を加え、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステル４８０mgを得た。この物質をＡｒ雰囲気下でＴＨＦ（４mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５M、２．３２mL、１．１５８mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、続いてブラインを加えて、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８／２）により精製し、移動相としてヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ（９／１）を使用するchiralcel ＨＰＬＣカラムにより測定して鏡像体過剰率９９％で、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３１５mg（収率８４％）を得た。
【０２１２】
工程７（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ナトリウムエタンチオラート（８０％、２１８．７mg、１．７０４mmol）を、ＤＭＦ（３．１mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０３mg、０．８５０５mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１０５℃で３．５時間加熱し、次に５℃に冷却した。ｐＨが２〜３に達するまで、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えた。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０〜８５／１５の勾配を用いて）により精製して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３６mg（収率８１％）を泡状物として得た。
【０２１３】
適切なブロモ安息香酸を使用して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを同様に調製した。
【０２１４】
工程２で適切な鏡像異性のオキサゾリジノンを使用して、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを同様に調製した。
【０２１５】
調製７
（Ｓ）−３−（４−メルカプト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＨに示された方法に従って実施した。
【０２１６】
【化２０】
2010509266.tif 000047
【０２１７】
工程１（Ｓ）−３−［４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−（トリメチルシリル）エタンチオール（０．３３mL、２．１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３．９mg）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３１．４mg）及びＤＩＰＥＡ（０．２９６mL）を、１，４−ジオキサン（７mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２８mg、１．６１８mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９５〜１００℃で２０時間加熱した。室温に冷ました後、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９４／６）により精製して、（Ｓ）−３−［４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６１６mg（定量的収率）を得た。
【０２１８】
工程２
（Ｓ）−３−（４−メルカプト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２−トリメチルシラニル−エチルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１３mg、１．６１５mmol）とフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M、１０．５mL）の混合物を、一晩撹拌した。次に１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９１／９）により精製して、（Ｓ）−３−（４−メルカプト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８８mg（収率６４％）を無色の油状物として得た。
【０２１９】
調製８
３−クロロ−ベンゼンスルホニルフルオリド
この調製で記載された合成手順を、スキームＩに示された方法に従って実施した。
【０２２０】
【化２１】
2010509266.tif 000048
【０２２１】
フッ化カリウム（２．２８ｇ、３９．４mmol）を、１，４−ジオキサン（５０mL）中の３−クロロスルホニルクロリド（２．０８ｇ、９．８５５mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に０〜５℃に冷却して、氷水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製して、３−クロロスルホニルフルオリド１．６４ｇ（収率８６％）を無色の油状物として得た。
【０２２２】
実施例１
３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン及び５−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール
この調製で記載された合成手順を、スキームＪに示された方法に従って実施した。
【０２２３】
【化２２】
2010509266.tif 000049
【０２２４】
工程１  ３−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、２．７６mL、６．９０５mmol）を、アルゴン雰囲気、ＴＨＦ（２．５mL）中の３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０５mg、５．７５４mmol）の溶液に−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、３−クロロスルホニルフルオリド（１．１３ｇ、５．７５４mmol）を反応物に加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を−７８℃で加え、得られた混合物を室温に達するのにまかせた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し；次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、３−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５ｇ（収率５８％）を白色の泡状物として得た。
【０２２５】
工程２  ３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ナトリウムエタンチオラート（０．６９８ｇ、８．３０４mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中の３−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２５１ｇ、２．７６８mmol）の溶液に加え、混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、７０／３０／１）により精製して、第１画分として３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び第２画分として３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２２６】
工程３  ３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン
トリフルオロ酢酸（１mL）を、ＤＣＭ（３mL）中の３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１２５６mmol）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＮａＯＨ（２M）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジンを得、それを１，４−ジオキサン中の少し過剰量のＨＣｌを加えることにより対応する塩酸塩（白色の泡状物、５３mg）に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８。
【０２２７】
３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール塩酸塩に同様に変換した：融点＝６５．１〜７０．０℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６４。
【０２２８】
実施例１の手順を使用して、２−エチルスルファニル−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノールを同様に調製した：融点＝１９０．７〜１９２．５℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８。
【０２２９】
実施例２
５−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＫに示された方法に従って実施した。
【０２３０】
【化２３】
2010509266.tif 000050
【０２３１】
工程１  ３−［４−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水（５mL）中のOXONE（商標）（０．６６３ｇ、１．０７８mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（５mL）とアセトニトリル（５mL）の混合物中の３−［４−（３−エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．０７８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、３−［４−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０．３６９ｇ（収率６９％）を白色の固体として得た。
【０２３２】
工程２  ５−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノール
実施例１の工程３の手順を使用して、５−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノールを塩酸塩として調製した：融点＝１２４．５〜１２６．７℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６。
【０２３３】
３−［４−（３−エタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン塩酸塩を同様に調製した：融点＝９８．５〜１００．０℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０。
【０２３４】
実施例３
３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−ピロリジン
この実施例で記載された合成手順を、スキームＬに示された方法に従って実施した。
【０２３５】
【化２４】
2010509266.tif 000051
【０２３６】
工程１  ３−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３６mg、０．３６７４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４２５mg、０．７３４７mmol）、４−メトキシ−ベンゼンチオール（３６１μL、２．９３９mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５３８mL、５．８７８mmol）を、１，４−ジオキサン（１０mL）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．９３９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に室温に冷まし、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、３−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９１ｇ（収率７７％）を白色の泡状物として得た。
【０２３７】
工程２  ３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水（３mL）中のOXONE（商標）（２．８ｇ、４．５５４mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（５mL）とアセトニトリル（５mL）の混合物中の３−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９１ｇ、２．２７７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８４５ｇ（収率８６％）を白色の泡状物として得た。
【０２３８】
工程３  ３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０M、３．４mL）の溶液を１，４−ジオキサン（２mL）中の３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８４５ｇ、１．９５８mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（２．０M）の溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン０．６５０ｇを白色の泡状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２。
【０２３９】
工程４  ３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−ピロリジン
ホルムアルデヒド（水３７％、１．４７mL、１９．５３mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（２mL）中の３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３０１mmol）の溶液に加え、反応混合物を３０分間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．８３３ｇ、２２．０５mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温に達するにまかせ、それをさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−ピロリジン０．１６７ｇ（収率７７％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
【０２４０】
実施例４
４−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール塩酸塩
この実施例で記載された合成手順を、スキームＭに示された方法に従って実施した。
【０２４１】
【化２５】
2010509266.tif 000052
【０２４２】
ナトリウムエタンチオラート（９４mg、１．１１１mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の３−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−１−メチル−ピロリジン（１２８mg、０．３７０５mol）の溶液に加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、４−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノールを白色の泡状物として得た。遊離アミンを、１．４−ジオキサン中の少し過剰量のＨＣｌを加えることにより対応する塩酸塩（白色の泡状物）に変換した：融点＝１８６．０〜１８７．５℃。
【０２４３】
実施例５
３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＮに示された方法に従って実施した。
【０２４４】
【化２６】
2010509266.tif 000053
【０２４５】
ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０M、０．５１mL）の溶液を、ＴＨＦ（１mL）中の｛３−［４−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸tert−ブチルエステル（８５mg、０．２０３６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、それを室温に冷まして、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール４２mgを白色の泡状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２。
【０２４６】
実施例６
２−（３−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ベンゾニトリル
この実施例で記載された合成手順を、スキームＯに示された方法に従って実施した。
【０２４７】
【化２７】
2010509266.tif 000054
【０２４８】
工程１  ３−［４−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１４１４mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６mg、０．０２８２８mmol）、２−ブロモベンゾニトリル（０．１０３mg、０．５６５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１０３mL、１．１３１mmol）を、１，４−ジオキサン（１０mL）中の３−（４−メルカプト−２−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７５ｇ、０．５６５５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、次に冷却して、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、３−［４−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０９ｇ（収率９０％）を澄明な油状物として得た。
【０２４９】
工程２  ３−［４−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水（５mL）中のOXONE（商標）（０．４７０ｇ、０．７６３６mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（５mL）とアセトニトリル（５mL）の混合物中の３−［４−（２−シアノ−フェニルスルファニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル（０．２０９ｇ、０．５０９１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、３−［４−（２−シアノ−ベンゼンスルフィニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（スキームＯに示されず）０．２１５ｇを澄明な油状物として得た。
【０２５０】
ＤＣＭ（５mL）に溶解した３−［４−（２−シアノ−ベンゼンスルフィニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１３５mg、０．３１６５mmol）に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１１５mg、０．９４９５mmol）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＣＭを加え、得られた混合物をチオ硫酸ナトリウム（１０％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水及びブラインで洗浄した。次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）により精製して、３−［４−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２５ｇ（収率８９％）を澄明な油状物として得た。
【０２５１】
工程３  ２−（３−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ベンゾニトリル
３−［４−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例１に記載された手順に従って脱保護した。遊離アミン塩基を、１，４−ジオキサン中の少しの過剰量のＨＣｌを加えることにより対応する塩酸塩に変換した：融点＝２４７．８〜２４９．１℃。
【０２５２】
実施例７
５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＰに示された方法に従って実施した。
【０２５３】
【化２８】
2010509266.tif 000055
【０２５４】
工程１  ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
実施例３の工程１の手順を使用し、３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールと反応させて、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２５５】
工程２  ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３の工程２の手順を使用して、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを酸化して、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとした。
【０２５６】
工程３  １−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例３の工程３の手順を使用して、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９。
【０２５７】
工程４  ５−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール
ホルムアルデヒド（水中３７％、０．１９mL、２．５０５mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３mg、１．００２mmol）を、アセトニトリル（３mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセタート（０．３０５mg、０．５０１１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１M ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨ１２に緩衝化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール０．２０９ｇ（収率８１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３。
【０２５８】
工程５  ５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール
ＮａＯＨ（２M、０．８mL）の水溶液を、ＭｅＯＨ（１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール（０．２０９ｇ、０．４０４５mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、５−フルオロ−３−［３−メチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール０．１０２ｇを白色の泡状物として得た。融点＝８６．５〜９３．５℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８。
【０２５９】
実施例８
４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェニルアミン
この実施例で記載された合成手順を、スキームＱに示された方法に従って実施した。
【０２６０】
【化２９】
2010509266.tif 000056
【０２６１】
ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ、７．７２６mmol）をイソプロパノール（２０mL）中の３−［２−メチル−４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６９ｇ、１．５４５mmol）（実施例３で記載された手順に従って調製した）の溶液に加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。得られたゼラチン状物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェニルアミン０．４０７ｇ（収率８３％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。
【０２６２】
実施例９
２−クロロ−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＲに示された方法に従って実施した。
【０２６３】
【化３０】
2010509266.tif 000057
【０２６４】
トリフルオロ酢酸を、ＤＣＭ（２mL）中の３−｛４−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６で記載された手順に従って調製した）（０．３９７ｇ、０．６９３９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２−クロロ−４−（３−メチル−４−ピロリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−フェノール０．１４３ｇ（白色の泡状物）を得て、それを１，４−ジオキサン中の少しの過剰量のＨＣｌを加えることにより対応する塩酸塩に変換した。塩酸塩を再結晶化して、白色の固体０．１２９ｇとして得た：融点＝１１０．０〜１１２．９℃。
【０２６５】
実施例１０
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＳに示された方法に従って実施した。
【０２６６】
【化３１】
2010509266.tif 000058
【０２６７】
工程１  （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−フルオロチオフェノール（５８μL、０．６８１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７７．４mg、０．０８５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９７．４mg、０．１７０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６mL、１．７１mmol）を、１，４−ジオキサン（４．６mL）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３３mg、０．６８１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に５℃に冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加え、続いてブラインを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、９／１）により精製して、（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８７mg（収率７０％）を白色の泡状物として得た。
【０２６８】
工程２  （Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｍ−ＣＰＢＡ（２２６．８mg、０．９２mmol）を、ＤＣＭ（８mL）中の（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８２．５mg、０．４６９mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム（sodium thisulphate）（１０％）の溶液を加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（１０％ 水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６５／３５）により精製して、（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１９２mg（収率９７％）を得た。
【０２６９】
工程３  ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、０．６３mL）の溶液を、１，４−ジオキサン（１mL）中の（Ｓ）−３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７７．５mg、０．４２１mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で７．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、白色の固体を回収し、１，４−ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−フェノール塩酸塩 １１１mg（収率７４％）を得た。融点＝２３９〜２４１℃。
【０２７０】
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−フェノールを同様に調製した；融点＝２３９．０〜２４１．０℃。
【０２７１】
実施例１１
５−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＴに示された方法に従って実施した。
【０２７２】
【化３２】
2010509266.tif 000059
【０２７３】
工程１  （Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−１−Ｈ−インダゾール（２００．９mg、１．０２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１５．９mg）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４５．９mg）及びＤＩＰＥＡ（０．１８８mL）を、１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｓ）−３−（４−メルカプト−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８５mg，１．０２mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、次に５℃に冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３）により精製して、（Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２５２mg（収率６２％）を得た。
【０２７４】
工程２  （Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
OXONE（商標）（６２７．３mg、１．０２mmol）を、アセトニトリル（３．１mL）、メタノール（３．１mL）及び水（２．５mL）の混合物中の（Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０１．８mg、０．５１０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を４時間激しく撹拌した。次に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）により精製して、（Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２０４．５mg（収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０２７５】
工程４  ５−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
トリフルオロ酢酸（３．４mL）を、ＤＣＭ（３．４mL）中の（Ｓ）−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９３．４mg、０．４５２mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトニトリル（４mL）に溶解した。ホルムアルデヒド（水中３７％、０．１８１mL）を窒素雰囲気下でこの物質に加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５mg）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３の飽和溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗物質をＨＣｌ（２M、１０mL）に溶解し、得られた混合物を８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、５−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インダゾール８９．２mgを得て、それを１，４−ジオキサン（２mL）で処理し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、０．８４mL）を加えることにより対応する塩酸塩８３．３mgに変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
【０２７６】
実施例１２
４−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール塩酸塩
この実施例で記載された合成手順を、スキームＵに示された方法に従って実施した。
【０２７７】
【化３３】
2010509266.tif 000060
【０２７８】
工程１
（Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１６．５５mg、０．７７３mmol）、ＴＥＡ（０．１３３６mL、０．９７５mmol）及びＤＭＡＰ（９mg、０．０７３６mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の（Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９７mg、０．７３６mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（１０％ 水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７８３／１７）により精製して、（Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３７０．６mg（収率９７％）を泡状物として得た。
【０２７９】
工程２  （Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン
トリフルオロ酢酸（５mL）を、ＤＣＭ（５mL）中の（Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４２mg、０．６６１mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で７５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質（４８２．９mg）をアセトニトリル（５mL）に溶解し、得られた溶液に、アルゴン雰囲気下でホルムアルデヒド（水中３７％、０．２６４mL、３．２９２mmol）を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２．４mg、１．３１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にｐＨ１２に緩衝化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン２４８．２mg（収率８７％）を無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた。
【０２８０】
工程３  ４−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール塩酸塩
ｎ−フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M、０．５９３mL、０．５９mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２mL）中の（Ｓ）−３−｛４−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン（２４２mg、０．５６１mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、０〜５℃で加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、４−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール１２２mgを得た。アミン（１１９mg）をイソプロパノール（２mL）に溶解し、窒素雰囲気下、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、０．１２mL、０．４８７mL）で処理した。混合物を１時間撹拌し、形成された白色の固体を濾過により回収し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノール塩酸塩６３mgを得た。融点＝１９７〜１９９℃。
【０２８１】
実施例１３
２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−エタノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＶに示された方法に従って実施した。
【０２８２】
【化３４】
2010509266.tif 000061
【０２８３】
工程１  ３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ブロモ酢酸メチル（４７μL、０．４９５mmol）、続いて炭酸カリウム（１３６．７mg、０．９９mmol）を、アセトン（５mL）中の３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９８．７mg、０．４７１mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２４０．９mgを得て、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２８４】
工程２  ３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０mg）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（７．９４mg、０．３６５mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に０〜５℃に冷却し、ｐＨ２に達するまで、１０％ ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４の溶液を注意深く加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１）により精製して、３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０３mg（収率９１％）を得た。
【０２８５】
工程３
２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−エタノール
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、０．３mL、１．２mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン（１mL）中の３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２１５mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−エタノール塩酸塩８２mgを泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６６。
【０２８６】
実施例１４
２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＷに示された方法に従って実施した。
【０２８７】
【化３５】
2010509266.tif 000062
【０２８８】
工程１  ３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、実施例１３に記載されたように調製した）とメチルアミン（ＴＨＦ中２M、１．２mL）の混合物を、密閉管中で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／７）により精製して、３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０９mgを無色の油状物として得た。
【０２８９】
工程２
２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例１３に記載された手順に従って、１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用し、３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、２−［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３。
【０２９０】
実施例１５
２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＸに示された方法に従って実施した。
【０２９１】
【化３６】
2010509266.tif 000063
【０２９２】
工程１  ｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．３８７mL、１．５３３mmol）及びブロモ酢酸メチル（０．１４６mL、１．５３３mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン（０．４４５ｇ、１．３９３mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル０．４１０ｇ（収率８４％）を黄色の油状物として得た。
【０２９３】
工程２  ２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０M、０．５１mL）を、ＴＨＦ（１mL）中の｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（１００mg、０．２５５４mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水をゆっくり加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノール７mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６４。
【０２９４】
実施例１６
２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＹに示された方法に従って実施した。
【０２９５】
【化３７】
2010509266.tif 000064
【０２９６】
水酸化アンモニウム（２mL）の濃縮した溶液を、メタノール（２mL）中の｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（１３０mg、０．３３２１mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド０．１０２ｇを白色の泡状物として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７。
【０２９７】
実施例１７
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸エチルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＺの手順を使用して実施した。
【０２９８】
【化３８】
2010509266.tif 000065
【０２９９】
工程１  ５−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル
５−ブロモ−２−ヨード−安息香酸（２５．０ｇ、７６．４７mol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ml）に室温で溶解した。シュウ酸クロリド（１４．５ml、１５２．９４mmol）を加え、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＨ（６．６９ml、１１４．７１mmol）を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル２７．２ｇ（当量）を黄色の結晶質固体として得た。
【０３００】
工程２  ３−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−フェニル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル（３．９３ｇ、１１．０７mmol）、トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸（２．９６ｇ、１１．０７mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４４３mg、０．５５mmol）及びＣｓＣＯ３（４．３２ｇ、１３．２８mmol）を、ＤＭＥと水の混合物（９：１）１００mlに溶解した。混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却してすぐに、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。直ちに残留物をＴＨＦで希釈した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４２ｇ、１１．０７mmol）を加え、続いてＴＢＡＦ（１１．０７ml、１１．０７mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−フェニル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．６４８ｇ（３７．７７％）を澄明な油状物として得て、それをさらに精製しないで工程３に使用した。
【０３０１】
工程３  ３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−（４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−フェニル）−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６５ｇ、４．１８０mmol）をジオキサン２５mlに溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７８mg、０．５２２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６０５mg、１．０４４mmol）、及びＤＩＰＥＡ（１．８２ml、１０．４５mmol）を加え、続いて３−フルオロチオフェノール（０．３５３ml、４．１８０mmol）を加えた。混合物を９０℃に一晩加熱した。混合物を５℃に冷却し、ｐＨ２緩衝液で希釈した。ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＧＦ／Ｆフィルターで濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製して、３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９８３ｍｇｓ（５３．０２％）を澄明な油状物として得た。
【０３０２】
工程４  ３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９８３mg、２．２２６mmol）を、アセトニトリルとＭｅＯＨの混合物（１：１）１０mlに溶解した。水５ml中のOxone（２．０５３ｇ、３．３９０mmol）の溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／アセトン  ９／１）により精製して、３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９０６mg（８６％）を澄明な油状物として得た。
【０３０３】
工程５  ３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８８mg、０．６０８mmol）を、ＭｅＯＨ ４０mlに溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２００mg）を加え、混合物をパールボンブ (Parr-bomb)中に置き、水素２００psi下で７２時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２９０mg（当量）を白色の結晶質固体として得た。
【０３０４】
工程６  ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸エチルエステル
３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７１mg、０．１４９mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mlに溶解した。ＴＦＡ（０．５ml）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸エチルエステルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７８。
【０３０５】
実施例１８
［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェニル］−メタノール
この調製で記載された合成手順を、スキームＡＡの手順を使用して実施した。
【０３０６】
【化３９】
2010509266.tif 000066
【０３０７】
工程１  ３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３６mg、０．２８５mmol）を、ＴＨＦ ２５mlに溶解した。ＬｉＢＨ４（９．３mg、０．４２８mmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ｐＨ２緩衝液を加えることにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３９mg（定量）を澄明な油状物として得た。
【０３０８】
工程２  ［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェニル］−メタノール
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５mg、０．１２６mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mlに溶解した。ＴＦＡ（０．５ml）を加え、混合物を５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、褐色のガム状物として［５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェニル］−メタノール；シュウ酸を含む化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。
【０３０９】
実施例１９
ジメチル−カルバミン酸 ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−ベンジルエステル
この調製で記載された合成手順を、スキームＢＢの手順を使用して実施した。
【０３１０】
【化４０】
2010509266.tif 000067
【０３１１】
工程１  ３−［２−ジメチルカルバモイルオキシメチル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７４mg、０．１７０mmol）を、ＴＨＦ ２５mlに溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（０．１０２ml、０．２０４mmol）を加え、３０分間撹拌した。ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２３ml、０．２５５mmol）を加え、混合物を室温に３時間温めるにまかせた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、３−［２−ジメチルカルバモイルオキシメチル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８３mg（９６％）を澄明な油状物として得た。
【０３１２】
工程２  ジメチル−カルバミン酸 ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−ベンジルエステル
３−［２−ジメチルカルバモイルオキシメチル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８３mg、１．６３８mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３mlに溶解した。ＴＦＡ（０．５ml）を加え、混合物を５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃0縮して、ジメチル−カルバミン酸 ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−ベンジルエステルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０７。
【０３１３】
実施例２０
５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸
この調製で記載された合成手順を、スキームＣＣの手順を使用して実施した。
【０３１４】
【化４１】
2010509266.tif 000068
【０３１５】
工程１  ３−［２−カルボキシ−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［２−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．６０７mmol）を、ＭｅＯＨ ３mlに溶解した。ＬｉＯＨ水和物（７６mg、１．８２１mmol）を水１mlに溶解し、反応混合物に加えて、４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性の残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に３N ＨＣｌで酸性化して、白色の沈殿物を得て、それを濾過し、乾燥させて、３−［２−カルボキシ−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２７０mgs（９９％）を白色の粉末として得た。
【０３１６】
工程２  ５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸
３−［２−カルボキシ−４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１６７mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３mlに溶解した。ＴＦＡ（０．５ml）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨから結晶化して、５−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−安息香酸５９mgs（当量）を白色の粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５０。
【０３１７】
実施例１７
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０３１８】
【表２】
2010509266.tif 000069
【０３１９】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３２０】
【表３】
2010509266.tif 000070
【０３２１】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３２２】
【表４】
2010509266.tif 000071
【０３２３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３２４】
【表５】
2010509266.tif 000072
【０３２５】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３２６】
【表６】
2010509266.tif 000073
【０３２７】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３２８】
【表７】
2010509266.tif 000074
【０３２９】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０３３０】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３３１】
実施例１８
放射性リガンド結合試験
この実施例は式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合試験を例示する。
【０３３２】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を下記のように決定した。５−ＨＴ６リガンド親和性の二重決定は、組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における、［３Ｈ］ＬＳＤの結合を競争させることにより行った。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重決定は、組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における、［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合を競合させることにより行った。細胞膜は、Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)に記載されている方法によってＨＥＫ２９３細胞株から、そしてBonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)に記載されているとおりにしてＣＨＯ−Ｋ１細胞株から調製した。
【０３３３】
５−ＨＴ６受容体における親和性の評価では、全ての測定が５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含む、ｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、３７℃において、２５０マイクロリットルの反応体積中で行われた。５−ＨＴ２Ａ受容体における親和性の評価では、全ての測定が５０mM トリス−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ２を含む、ｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、３２℃において、２５０マイクロリットルの反応体積中で行われた。
【０３３４】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５nM）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイチューブを、振とうさせた水浴中で、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）、又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａについて）インキュベートし、Packard 96ウェル細胞ハーベスターを用いてPackard GF-Bプレート（０．３％ ＰＥＩにより予浸）上に濾過し、氷冷５０mM トリス−ＨＣｌで３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Packard Topcountを用いて一分当たりの放射活性のカウントとして測定した。
【０３３５】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を、濃度−結合データーを、４パラメータロジスティック方程式：
【０３３６】
【数１】
2010509266.tif 000075
【０３３７】
（ここで、Hillはヒル勾配、［ligand］は競合する放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を与える放射性リガンドの濃度である）に当てはめることで定量化した。特異的結合領域は、Bmax変数とbasal変数の差である。
【０３３８】
本実施例の工程を用い、式Ｉで示される化合物を試験し、選択的５−ＨＴ６アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、又はこれらの両方であることが見出された。例えば、化合物４−［３−フルオロ−４−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−フェノールは、５−ＨＴ６受容体に対して約１０．０のｐＫｉを提示し、そして化合物５−（３―エチルスルファニル−ベンゼンスルホニル）−２−ピロリジン−３−イル−フェノールは５−ＨＴ２Ａ受容体に対して約９．０５のｐＫｉを提示した。
【０３３９】
実施例１８によるさらなる生物学的データは、以下の表に示される：
【０３４０】
【表８】
2010509266.tif 000076
【０３４１】
実施例１９
認識力の向上
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識力モデルである物体認識タスクモデルにおいてありうる。４か月齢の雄 Wistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物は毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３回の投与により試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。化合物の注入の３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。投与試験の順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して実施した。全てのラットを各投与条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されたように実施した。
【０３４２】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、工程ステップが、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように、多くの変更を行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2010509266.tif 000085
2010509266.tif 000086