(57)【要約】この発明は、例えば加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のもののような、神経細胞の代謝低下および／または減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下と関係する疾患の処置、予防、抑制または緩和のために、酵素アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤を用いる方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置する方法であって、その処置がアセチルＣｏＡカルボキシラーゼを阻害することのできる化合物を含む医薬組成物の、それを必要とする患者への、その患者において高ケトン血症を引き起こし結果としてケトン体が脳におけるエネルギーのために利用されるのに十分である量での投与を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、患者におけるＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．１〜５０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．２〜２０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．３〜５ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．５〜２ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約１〜１０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、認知機能の低下がアルツハイマー病または軽度認知障害により引き起こされる方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型がＡＰＯＥ（−）である方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、医薬組成物が、患者が炭水化物の摂取を制限していない食事をとった際に患者において高ケトン血症を引き起こす方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤が次のものからなるグループから選択される方法：
[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(CP 640186)、
CP-610432 (S-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
CP-610431 (R-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
CP-497485 (1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエート、
5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)、
3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド(AC-0417-9)、
MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)、
ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)、
S2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)；
1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン(ソラフェンＡ)；および
1’-N-クロロアセトアミド-ビオチン，ベンジルエステル(CABI)。
【請求項１１】
ケトン体濃度を高めることのできる化合物を用いた処置のために患者を選ぶ方法であって、次のことを含む方法：
ａ）減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を有する患者を選ぶ；および
ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定する；および
ｃ）ＡＰＯＥ４の欠損を有する患者にアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物を、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するために有効な量で与える。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、遺伝子型がＡＰＯＥ４（−）であると決定される方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、患者におけるＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．１〜５０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．２〜２０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．３〜５ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約０．５〜２ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法であって、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを約１〜１０ｍＭまで上昇させる方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の方法であって、認知機能の低下がアルツハイマー病または軽度認知障害により引き起こされる方法。
【請求項１９】
請求項１１に記載の方法であって、医薬組成物が、患者が炭水化物の摂取を制限していない食事をとった際に患者において高ケトン血症を引き起こす方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤が次のものからなるグループから選択される方法：
[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(CP 640186)；
CP-610432 (S-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
CP-610431 (R-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
CP-497485 (1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；
フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエート；
5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)；
3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド(AC-0417-9)；
MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)；
ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)；
S2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)；
1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン(ソラフェンＡ)；および
1’-N-クロロアセトアミド-ビオチン，ベンジルエステル(CABI)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、およびてんかんを含む減少した神経細胞の代謝と関係のある他の疾患の処置のための治療薬の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの病気が減少した神経細胞のグルコース代謝と関係しており、これらの病気を処置する必要性が存在する。本発明の化合物はこれらの病気を処置するために有用である可能性がある。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老人を冒す進行性の神経変性疾患である。１９８４年に、ＢｌａｓｓおよびＺｅｍｃｏｖ（Ｂｌａｓｓ  ａｎｄ  Ｚｅｍｃｏｖ  １９８４）は、ＡＤはコリン作動性神経細胞の亜集団における低下した代謝速度に起因すると提案した。しかし、ＡＤはコリン作動系に限られず、多くのタイプの伝達物質系およびいくつかの分離した脳の領域が関わっていることが明らかになった。低下した代謝速度はグルコースの利用の低下と関連しているようである。脳イメージングの技法は、ＡＤ患者の脳における放射性標識したグルコースの取込みの減少を明らかにし、これらの欠如は痴呆の臨床徴候が現れるかなり前に検出される（Ｒｅｉｍａｎ，  Ｃａｓｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６）。大脳のグルコース代謝の測定は、ＡＤにおいてグルコース代謝が２０〜４０％減少し、その結果ＡＴＰの危険なほどに低いレベルをもたらしていることを示している。
【０００３】
低下したグルコース代謝の原因は確かでないままだが、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに関連している可能性がある。ＡＰＰのプロセシングを変える変異は早期発症型ＡＤに関わりがあることが示されている。早期発症型の症例は、６０歳より前に起こり、多くの症例において３種類の遺伝子：ＡＰＰ、プレセニリン１（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １）（ＰＳ１）およびプレセニリン２（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  ２）（ＰＳ２）における変異と関係がある。これらの遺伝子における変異は、ＡＰＰタンパク質の異常なプロセシングをもたらす（総説に関して（Ｓｅｌｋｏｅ  １９９９）参照）。調べたところ、これらの病的変異は結果として大脳のグルコース代謝の早期欠如をもたらす。ＡＰＰ６７０／６７１において二重変異（”スウェーデン型変異”）を有する人は、しばしば痴呆の臨床症状が明らかになる前に、側頭葉におけるグルコース代謝の病的低下を示す。ＡＰＰ  Ｖ７１７Ｆ導入遺伝子を有するマウスは、大脳のグルコース代謝の局所的な欠如を示す。また、プレセニリン遺伝子における変異は、グルコース欠乏に対する感受性を直接増大させる可能性がある。
【０００４】
ＡＤにおける低下した大脳の代謝速度を補う試みはいくらかの成功を経験した。ＡＤ患者において血清ケトン体レベルを高めることは、認知スコアを上昇させる（Ｒｅｇｅｒ，  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４）。しかし、この報告された方法は十分なレベルのケトン体を生じさせるために大量の脂肪の投与を必要とする。従って、大量の脂肪の消費無しでケトン体のレベルを上昇させることのできる化合物が必要とされている。
【０００５】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ＡＤの次に２番目に一般的な神経変性疾患である。ＰＤは、振戦、筋肉強直、随意運動の欠如、および体位の不安定を含む運動性の異常に特徴づけられる。ＰＤの主な神経病理学的な特徴は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失である。
【０００６】
散発性ＰＤの原因ははっきりしないが、いくつかの線の証拠は、酸化的リン酸化における欠陥がその発病の一因である可能性があることを示唆している。例えば、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）はミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉ（ＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼ）を妨害し、ＰＤの典型的な症状およびドーパミン作動性ニューロンの喪失を引き起こす。複合体Ｉの活性の低下は、ＰＤの組織においても報告されている。この欠陥は脳のみに限定されず、ＰＤ患者からの血小板でも見つかっている。
【０００７】
Ｄ−β−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）は、肝細胞により、およびより低い程度で星状細胞により生産されるケトン体である。ＢＨＢは、飢餓時のようにグルコースの供給が限られている際に脳における代替エネルギー源として働く。ＢＨＢは酸化的リン酸化を増進することによりＭＴＰＴに関連する複合体Ｉの阻害から保護することが分かっている（Ｔｉｅｕ，  Ｐｅｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３）。
【０００８】
ＦＲＤＡは進行性の失調症、肥大性心筋症、インスリン抵抗性糖尿病の早期発症、病弱、および早死にに特徴付けられる劣性遺伝病である。ＦＲＤＡは２１０アミノ酸の核にコードされるミトコンドリアタンパク質であるフラタキシン（ｆｒａｔａｘｉｎ）の欠損により引き起こされる遺伝病である。そのタンパク質のレベルが低いのは、ｍＲＮＡレベルの低下をもたらすイントロンのＧＡＡリピートの拡大によるものである。ＦＲＤＡの患者はミトコンドリア酵素であるアコニターゼの活性の低下を示す。アコニターゼはクレブス（クエン酸またはＴＣＡとしても知られる）回路の第１段階であるクエン酸のイソクエン酸への変換を担っている。ヒトの患者におけるフラタキシンの欠損は、主にＴＣＡ回路の欠陥をもたらすと考えられる。
【０００９】
最近の研究は、空腹への通常の反応である血液ケトン体の上昇は、ミトコンドリアのクエン酸およびイソクエン酸のレベルを増大させ、そうしてＦＲＤＡで見られるアコニターゼの遮断を克服する可能性がある。ケトン体に基づく療法は、このグループの患者に有効な処置を提供することができるであろう。
【００１０】
ＧＬＵＴ１欠損型てんかんは、乳児の発作、発育の遅延、および精神遅滞を伴う後天性小頭症により特徴づけられる。ＧＬＵＴ１欠損型てんかんは、ＧＬＵＴの遺伝子におけるいくつかのタイプの変異に起因する。グルコーストランスポーター１（ＧＬＵＴ１）は、グルコースの血流から脳の中への輸送を担う主なタンパク質である。標準的な食事条件の下では、脳はエネルギーに関して血中グルコースにほぼ完全に依存している。しかし、ある状況、例えば飢餓の下では、ケトン体はグルコースとは異なるエネルギー源を提供することができる。ケトン体は脳の中への輸送に関してＧＬＵＴ１に頼らず、従ってＧＬＵＴ１欠損症候群においてエネルギーを供給することができる。従って、ケトン体療法はこれらの患者の生涯にわたる処置のための実用的な方法となる可能性がある。
【００１１】
レプレコーニズム（Ｌｅｐｒｅｃｈａｕｎｉｓｍ）およびラブソン・メンデンホール（Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ）症候群は、インスリン抵抗性、持続性高血糖および成長の遅滞に特徴づけられる珍しい疾患である。患者が２０歳を過ぎて生きることはめったにない。これらの症候群は、インスリン受容体遺伝子における、受容体のインスリンへの親和性を低下させる変異に起因する。一般に行われている処置は、増大する用量のインスリン（１日あたり数千ユニットまで）の投与からなる。この処置は、インスリンのその受容体との結合が乏しいため、ごく弱い結果しかもたらさない。ケトン体はインスリンのＰＤＨ多酵素複合体の刺激の作用をまね、それによりクレブスＴＣＡ回路の代謝産物のレベルを増大させ、ＡＴＰの形のエネルギー出力を増大させ、代謝効率を増進させることが示されている。ケトンに富む、またはケトンを生成する食物は、これらの病気の有効な処置であることが示される可能性がある。
【００１２】
非常に多数の他の疾患および症候群が、低下した神経細胞の代謝と関係している。その病気には、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のものが含まれる。代謝への介入（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）がその苦悩に苦しむ人々を助ける可能性があることは明らかである。その療法は現時点ではまだ利用できない。
【００１３】
アセチル−補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）（ＥＣ６．４．１．２）は、アセチル−ＣｏＡのカルボキシル化を触媒してマロニル−ＣｏＡを生成する。
ＡＴＰ＋アセチル−ＣｏＡ＋ＨＣＯ３−  ＝  ＡＤＰ＋ホスフェート＋マロニル−ＣｏＡ
マロニル−ＣｏＡを生成することにより、ＡＣＣは脂肪酸合成の調節において重要な役割を果たす。マロニル−ＣｏＡはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを阻害し、それにより脂肪酸の酸化を妨害する。マロニル−ＣｏＡが無い場合、脂肪酸の酸化は調節されずに進み、ケトン体の生成につながる。哺乳類では、ＡＣＣの２種類のイソ型；ＡＣＣ１およびＡＣＣ２が存在する。ＡＣＣ１は脂肪生成組織（例えば肝臓、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ）、授乳乳腺および他のもの）で発現している。これらの組織において、ＡＣＣにより生成されるマロニル−ＣｏＡは脂肪酸合成酵素複合体（ＦＡＳ）による長鎖脂肪酸の生合成において用いられる。次いで長鎖脂肪酸はトリアシルグリセリド類およびリン脂質類中へ組み込まれることができる。それに対し、ＡＣＣ２は主として心筋および骨格筋において発現しており、これらの組織においてマロニル−ＣｏＡは主に脂肪酸酸化の強力な阻害剤として機能する（総説に関して（Ｔｏｎｇ  ２００５）参照）。
【００１４】
ＡＣＣの筋における形であるＡＣＣ２のノックアウトを有するように設計されたマウスは、ＡＣＣの阻害が多くの代謝的結果を有することを明らかにした。ＡＣＣ活性の欠失により、これらの動物はそれらの心筋および骨格筋において大幅に減少したレベルのマロニル−ＣｏＡを有する。マロニル−ＣｏＡの枯渇の結果として、ＡＣＣ２−／−マウスはより多くの餌を消費する（過食）にも関わらず持続的な脂肪酸酸化、減少した体脂肪量および体重を示す。それらは、高脂肪／高炭水化物食により誘導される糖尿病および肥満に対して守られてもいる。これらの観察は、ＡＣＣ２の阻害剤が肥満、糖尿病および一般的なメタボリックシンドロームに対する新規の治療薬である可能性があることを示唆する。加えて、これらのマウスは高炭水化物／高脂肪食を消費しているにも関わらず、より低いインスリンおよびグルコースの、一方で同時に高いケトン体のレベルを示した（Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａ，  Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３）。
【００１５】
発明者は以前に、中鎖トリグリセリド類（ＭＣＴ）の経口投与によるケトーシスの誘導はおそらく軽症〜中程度であるアルツハイマー病の対象の認知機能を向上させることを示した（米国特許第６，８３５，７５０号；｛Ｒｅｇｅｒ，  ２００４  ＃１３６｝。しかし、この処置は大量のＭＣＴが投与されることを必要とし、いくつかの腸の苦痛（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）を引き起こす。ＭＣＴの投与と関係する問題を解決する必要がある。
【００１６】
加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のもののような疾患の処置の大きな必要性が残っている。例えば、アルツハイマー病に関して一般に行われている処置はその疾患を遅らせる、または処置するためにほとんど何もできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第６，８３５，７５０号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｌａｓｓ  ａｎｄ  Ｚｅｍｃｏｖ  １９８４
【非特許文献２】Ｒｅｉｍａｎ，  Ｃａｓｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ  １９９９
【非特許文献４】Ｒｅｇｅｒ，  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４
【非特許文献５】Ｔｉｅｕ，  Ｐｅｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３
【非特許文献６】Ｔｏｎｇ  ２００５
【非特許文献７】Ａｂｕ−Ｅｌｈｅｉｇａ，  Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３
【非特許文献８】Ｒｅｇｅｒ，  ２００４  ＃１３６
【発明の概要】
【００１９】
１態様において、本発明は減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置する方法を含み、ここでその処置は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを阻害することのできる化合物を含む医薬組成物の、それを必要とする患者への、その患者において高ケトン血症を引き起こし結果としてケトン体が脳におけるエネルギーのために利用されるのに十分である量での投与を含む。１態様において、患者におけるＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートのレベルを、約０．１〜５０ｍＭまで上昇させる；約０．２〜２０ｍＭまで上昇させる；約０．３〜５ｍＭまで上昇させる；約０．５〜２ｍＭまで上昇させる；約１〜１０ｍＭまで上昇させる。
【００２０】
本発明の別の態様は、ケトン体濃度を高めることのできる化合物を用いた処置のために患者を選ぶことを含み、それは次の段階を順不同で含む；減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を有する患者を選ぶ；患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型を決定する；およびＡＰＯＥ４の欠損を有する患者にアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物を、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するために有効な量で与える。
【００２１】
本発明の１態様において、認知機能の低下および／または減少した神経細胞の代謝は、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、および／またはハンチントン病により引き起こされる。本発明の別の態様において、患者のアポリポタンパク質Ｅの遺伝子型はＡＰＯＥ４（−）である。本発明は、患者が炭水化物の摂取を制限していない食事をとった際に患者において高ケトン血症を引き起こす医薬組成物も含む。
【００２２】
別の態様において、適切なアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤は次のものの１種類以上であることができる：[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(本明細書では(R)-アントラセン-9-イル(3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4’-ビピペリジン-1’-イル)メタノンとも呼ばれる) (CP 640186)；CP-610432 (S-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-610431 (R-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-497485 (1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]  メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエート；5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA；3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド(AC-0417-9)；MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)；ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸(8-hydroxy-2,2,14,14-tetra-methylpentadecanediotic acid))；S2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)、および1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン(ソラフェン（Soraphen）Ａ)；1’-N-クロロアセトアミド-ビオチン，ベンジルエステル(CABI)。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害は、代謝低下および／または減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下と関係する疾患、例えば加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のものを処置する、予防する、抑制する、または緩和するであろうことは本発明の新規の洞察である。
【００２４】
本発明は、哺乳類に酵素アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤を投与することにより高ケトン血症を誘導すること、およびそれにより循環ケトン体レベルを上昇させることを記述する。ケトン体、特にβ−ヒドロキシブチレート（βＨＢ）およびアセトアセテートは、大脳の神経細胞の成長および健康において重要な役割を担っている。多くの研究が、成長している哺乳類の新生児の脳のための好ましい基質はケトン体であることを示している。ケトン体が成人の脳により、老人においてさえ、濃度依存のやり方で用いられていることを示す大部分の証拠が存在する。脳においてグルコースを補うケトン体の能力は、脳への低いグルコースの利用可能性の状態を処理するために用いられてきた。Ｇｌｕｔ−１は構成的なグルコーストランスポーターであり、それはグルコースを中枢神経系（ＣＮＳ）の中へと輸送する。脳の高いグルコース要求は、ＧＬＵＴ−１遺伝子の２個の機能するコピーが存在することを必要とする。もしＧＬＵＴ−１の１個のコピーが機能しないと、これは結果としてＧＬＵＴ−１欠損症候群をもたらす。成長の間に結果としてもたらされる低いグルコースレベルは乳児の発作、発育の遅延および小頭症につながる。ケトンを生成する食物の投与により血清ケトンレベルを上昇させることで、これらの症状の部分的な軽減を得ることができる。
【００２５】
ケトーシスの誘導は低下した神経細胞のグルコース利用と関係する病気を緩和するであろうこと、およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤は患者の代謝状態に関わらずケトーシスを起こすであろうことは、発明者の新規の洞察である。
【００２６】
次のものをそのまま本明細書に援用する：２００７年５月１４日に出願された優先権出願、米国仮出願第６０／９１７，８８６号、タイトル”Inhibitors of Acetyl-CoA Carboxylase for Treatment of Hypometabolism,”；２００２年５月２０日に出願された米国特許第６，８３５，７５０号、タイトル”Use of Medium Chain Triglycerides for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease and Other Diseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism,”；２００４年１２月２２日に出願された米国特許出願第１１／０２１，９２０号、タイトル”Use of Medium Chain Triglycerides for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease and Other Diseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism II,”；２００６年１月１３日に出願された米国特許出願第１１／３３１，６７３号、タイトル”Use of Medium Chain Triglycerides for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease and Other Diseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism,”；２００６年１２月１４日に出願された米国特許出願第１１／６１１，１１４号、タイトル”Compositions and Methods for Improving or Preserving Brain Function,”； ２００７年６月２９日に出願された米国特許出願第１１／７７１，４３１号、タイトル”Combinations of Medium Chain Triglycerides and Therapeutic Agents for the Treatment and Prevention of Alzheimer’s Disease and Other Diseases Resulting from Reduced Neuronal Metabolism,”；２００５年５月３日に出願された米国特許出願第１１／１２３，７０６号、タイトル”Method for Reducing Levels of Disease Associated Proteins,”；２００６年６月１５日に出願された米国特許出願第１１／４２４，４２９号、タイトル”Method To Reduce Oxidative Damage And Improve Mitochondrial Efficiency,”；および２００８年２月２６日に出願された米国特許出願第１２／０６４，８５０号、タイトル”Use of Ketogenic Compounds for Treatment of Age-Associated Memory Impairment,”。
【００２７】
１態様において、本発明は減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置する方法を含み、ここでその処置は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを阻害することのできる化合物を含む医薬組成物の、それを必要とする患者への、その患者において高ケトン血症を引き起こし結果としてケトン体が脳におけるエネルギーのために利用されるのに十分である量での投与を含む。
【００２８】
ＡＣＣを阻害することのできる化合物を含む医薬組成物の療法上の有効量は、望まれる抗痴呆作用を起こすために十分ないずれかの量または用量であることができ、病気の重さおよびステージ、患者の大きさおよび状態、さらに当業者にはすぐに分かる他の要素にある程度依存することができる。投薬は１回のみの用量として、または例えば数週間のコースに渡って分けられた数回の用量として与えることができる。
【００２９】
１態様において、医薬組成物は経口投与される。別の態様において、医薬組成物は静脈内に投与される。医薬組成物の経口投与および静脈内医薬組成物溶液の調製は、当業者には周知である。
【００３０】
本発明の医薬組成物の経口および静脈内投与は、結果として高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症の結果、ケトン体はグルコースの存在下においてさえもエネルギーに利用される。加えて、高ケトン血症は結果として大脳の血流のかなりの（３９％）増加をもたらす。高ケトン血症は、通常のヒトにおいて全身性低血糖と関係する認知機能障害を低減することが報告されている。全身性低血糖は、ＡＤにおいて起こるグルコース代謝の局所的な欠如とは異なる。
【００３１】
この発明はまた、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下の処置または予防のための、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を阻害することのできる化合物を含む医薬組成物を含む治療薬を、それを必要とする患者へ、その患者において高ケトン血症を引き起こし結果としてケトン体が脳におけるエネルギーのために利用されるのに十分である量で提供する。好ましい態様において、治療薬は様々な入れ物（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）の中に組み込まれた投薬単位を含む組成物の、投与において都合のよい配合物で提供される。治療薬の投薬は、好ましくは減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下で苦しむ患者の認知能力を増大させるのに十分なケトン体濃度をもたらすために有効な量で投与される。例えば、血中ケトン体レベルは約０．１〜５０ｍＭまで上昇し、約０．１〜５０ｍＭまで上昇し（直接、または尿中排泄による約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲での測定のどちらか）、約０．２〜２０ｍＭまで上昇し、約０．３〜５ｍＭまで上昇し、約０．５〜２ｍＭまで上昇するが、例えば配合物およびホストに依存して必然的に変動が生じるであろう。アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害により誘導されるケトーシスは、当業者に周知のいくつかの方法により検出することができる。
【００３２】
ケトン体の監視のために様々な方法が開発されており、次のものを含む：尿計量棒（ｕｒｉｎｅ  ｄｉｐｓｔｉｃｋｓ）、実験室での読み取り、および毛細管β−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）メーター。尿計量棒はアセトアセテート（ＡＣＡ）のみを測定し、ケトーシスの間に最も広く行き渡るケトンであるＢＨＢを測定しない。実験室での方法は通常は酵素的発色反応を利用し、ＢＨＢ、ＡＣＡまたは両方のレベルを測定するために用いることができ、その試験は最も正確である。毛細管ＢＨＢメーターは全血に対して用いることができ、ＢＨＢのみを測定するが、これらのメーターは血液の滴での測定に有用であり、血液を抜く必要が無い。これらの方法のいずれも、本出願において記述されるようなケトーシスを測定するために用いることができる。ＢＨＢのＡＣＡに対する典型的な比率は約３：１である。当業者によりＢＨＢのレベルおよび総ケトン体濃度の変換がなされてよい。
【００３３】
ＡＣＣを阻害することのできる化合物の有効量の投薬量は、当業者には明らかであろう。
都合のよい単位投薬量の入れ物および／または配合物には、数ある中で、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハンドキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク、定量式スプレー（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｓｐｒａｙｓ）、クリーム、および坐剤が含まれる。組成物は医薬的に許容できる賦形剤、例えばゼラチン、油、および／または他の医薬的に有効な薬剤（類）と組み合わせてよい。例えば、組成物は、対象化合物と異なる他の治療薬または予防薬と組み合わせる、および／またはそれらとの組み合わせで用いるのが都合がよい可能性がある。多くの場合で、対象組成物と共に投与することでその薬剤の有効性が増進される。例えば、化合物は抗酸化剤、グルコースの利用の効率を増進させる化合物、およびそれらの混合物と共に用いるのが都合がよい可能性がある（例えばＧｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６を参照）。
【００３４】
当業者は患者に投与するための適切な投薬量を決定することができる。特に、当分野には、本明細書で参照された化合物の、全部ではないにしろ多くに関して、哺乳類においてＡＣＣを阻害するための適切な投薬量に関する手引きが存在する。減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を予防するまたは処置するために有効な、本明細書で教えるそれぞれの化合物の適切な投薬量は、例えば、マウスのような哺乳類に様々なレベルで投与し、投与の後に適切なレベルのＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートを血中に生じた用量を決定することにより決定することができる。そのデータはヒトに外挿することができる。血中のＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートのレベルの適切なレベルは、例えば約０．１〜５０ｍＭである（直接、または尿中排泄による約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲での測定のどちらか）、より好ましくは約０．２〜２０ｍＭまで上昇させる、より好ましくは約０．３〜５ｍＭまで上昇させる、約０．５〜２ｍＭまで上昇させることができる。発明者は、１態様において、例えば、少なくとも約０．２ｍＭのＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルが、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するのに有効であることを見出した。他の態様において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．２５ｍＭ、少なくとも約０．３ｍＭ、少なくとも約０．３５ｍＭ、少なくとも約０．４ｍＭ、少なくとも約０．４５ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約０．５５ｍＭ、少なくとも約０．６ｍＭ、少なくとも約０．７ｍＭ、少なくとも約０．８ｍＭ、少なくとも約０．９ｍＭ、および／または少なくとも約１ｍＭの血中レベルが、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するのに有効である。
【００３５】
一部の態様において、患者におけるＤ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルを、約０．１〜５０ｍＭまで上昇させる；約０．２〜２０ｍＭまで上昇させる；約０．３〜５ｍＭまで上昇させる；約０．５〜２ｍＭまで上昇させる；または約１〜１０ｍＭまで上昇させる。
【００３６】
本発明は、医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせた療法上の有効量の本明細書で記述した化合物を含む医薬組成物も提供する。組成物は、１種類以上の毒性の無い医薬的に許容できるキャリヤーと一緒に配合された本発明の化合物を含む。医薬組成物は、経口投与のために固体または液体の形で、非経口の注射のために、または直腸投与のために配合することができる。
【００３７】
本明細書で用いられる用語”療法上許容できるキャリヤー”は、毒性の無い、固体、半固体または液体の、増量剤、希釈剤、封入物質、またはいずれかのタイプの補助となる配合物を意味する。療法上適切な賦形剤の例には、糖類；セルロースおよびその誘導体；油；グリコール類；溶液；緩衝、着色、放出、コーティング、甘味、香味、および芳香剤；および同様のものが含まれる。これらの治療組成物は、非経口で、大槽内に、経口で、直腸に、または腹膜内に投与することができる。
【００３８】
本化合物の経口投与のための液体剤形には、同じものの乳濁液、微乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。化合物に加え、液体剤形は希釈剤および／または可溶化もしくは乳化剤を含むことができる。不活性な希釈剤の他に、経口組成物は湿潤、乳化、甘味、香味、および芳香剤を含むことができる。
【００３９】
本化合物の注射可能な調製品には、無菌の、注射可能な、水性および油性の溶液、懸濁液または乳濁液が含まれ、それらのいずれも場合により非経口の適切な希釈剤、分散、湿潤、または懸濁化剤と一緒に配合することができる。これらの注射可能な調製品は、細菌を保持する（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターを通した濾過により滅菌する、または注射可能な媒体中に溶解した、もしくは分散した殺菌剤と一緒に配合することができる。
【００４０】
本発明の化合物によるＡＣＣの阻害は、乏しい水溶性を有する結晶質の、または非結晶の物質の液体懸濁液を用いることにより遅延させることができる。化合物の吸収の速度はそれらの溶解速度に依存し、それは今度はそれらの結晶化度に依存する。非経口で投与された化合物の遅延した吸収は、化合物を油の中に溶解する、または懸濁することにより成し遂げることができる。化合物の注射可能なデポー剤形は、同じものの生分解性ポリマー中でのマイクロ封入によっても調製することができる。化合物のポリマーに対する比率および用いるポリマーの性質によって、放出の速度を制御することができる。デポー剤の注射可能な配合物は、化合物を体組織と適合可能なリポソームまたは微乳濁液中に捕らえる（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）ことによっても調製することができる。
【００４１】
本化合物の経口投与のための固体の剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれる  その形で、化合物は少なくとも１種類の不活性な、療法上適切な賦形剤、例えばキャリヤー、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ，ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、崩壊剤、溶液緩染剤、湿潤剤、吸収剤、または潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、およびピルでは、賦形剤は緩衝剤も含むことができる。直腸投与のための坐剤は、化合物を普通の温度では固体だが直腸内では液体である適切な刺激性の無い賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００４２】
本化合物は、上記で論じた１種類以上の賦形剤でマイクロ封入することができる  錠剤、糖衣丸、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）および放出制御のようなコーティングおよび殻（ｓｈｅｌｌｓ）をつけて調製することができる  これらの形で、化合物は少なくとも１種類の不活性な希釈剤と混合することができ、場合により錠剤にするための（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）潤滑剤および補助物質（ａｉｄｓ）を含むことができる。カプセルは場合により、腸管の望まれる部分において化合物の放出を遅延させる不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含むこともできる。
【００４３】
経皮パッチは、本化合物の体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。その剤形は、化合物を適切な媒体に溶解する、または分散させることにより調製される。吸収増進剤を用いて化合物の皮膚を越えた流入を増大させることもでき、吸収の速度は、速度を制御する膜を与えることにより、または化合物をポリマー母材もしくはゲルの中に分散させることにより制御することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる、無機または有機酸に由来する塩類、エステル類、またはアミド類の形で用いることができる。本明細書で用いられる用語”医薬的に許容できる塩類、エステル類、およびアミド類”は、式（Ｉ）の化合物の塩類、双性イオン類、エステル類、およびアミド類を含み、それは、健全な医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｍｅｎｔ）の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、および同様のもの無しで、ヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適しており、理にかなった便益/リスク比と釣り合っており、それらの意図される用途に有効である、
医薬的に許容できる塩類は、当分野で周知である。塩類は化合物の最後の単離および精製の間に、または別に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることにより調製することができる。代表的な塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および同様のものが含まれる。化合物のアミノ基をアルキル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリストイル、ステアリル、および同様のものを用いて四級化することもできる。本発明は、式（Ｉ）の窒素において形成される医薬的に適切な塩類を熟考する。
【００４５】
患者に療法上有効量の本発明の化合物を、望まれる結果を得るために必要な量で、および時間の間投与することにより、患者において疾患を処置または予防できる。用語”療法上有効量”は、あらゆる医学的処置に適用できる理にかなった便益/リスク比で、ＡＣＣを阻害することにより疾患を効果的に改善するための、式（Ｉ）の化合物の十分な量を指す。あらゆる個別の患者に関する具体的な療法上有効な用量レベルは、次のことを含む様々な要素に依存する：処置される疾患および疾患の重さ；用いる化合物の活性；用いる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；投与の時間、投与経路、排出率；処置の期間；および組み合わせまたは同時療法で用いる薬物。
【００４６】
ＡＣＣの機能を１回または分けた用量で阻害するために必要な本発明の化合物の合計１日量は、例えば、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重までの量である。より好ましい範囲では、本発明の化合物は約１から２５ｍｇ／ｋｇ体重までの１回または分けた用量でＡＣＣの機能を阻害する、１回量の組成物はその量、またはその約数の用量の本発明の化合物を含んで、１日量を構成することができる。一般に、処置の養生法（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、その処置を必要とする患者への一日あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇまでの化合物の１回または複数回の用量での投与を含む。
【００４７】
１態様において、ＡＣＣを阻害することのできる化合物は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するおよび／または予防するのに有効である。一部の態様において、認知機能の低下および／または減少した神経細胞の代謝は、アルツハイマー病または軽度認知障害により引き起こされる。他の態様において、認知機能の低下および／または減少した神経細胞の代謝は、加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、および／またはハンチントン病のような疾患において減少した神経細胞の代謝により引き起こされる。
【００４８】
１態様において、本発明の医薬組成物のいずれかの使用は、患者が炭水化物の摂取を制限していない食事をとった際に患者において高ケトン血症を引き起こす。高ケトン血症の結果、ケトン体はグルコースの存在下においてさえも脳においてエネルギーに利用される。加えて、高ケトン血症は結果として大脳の血流のかなりの（３９％）増加をもたらす。
【００４９】
適切なＡＣＣ阻害剤については本明細書のどこか他の箇所でより完全に論じるが、典型的なアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤は１種類以上の次の化合物のいずれかを含むことができる：[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(本明細書では(R)-アントラセン-9-イル(3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4’-ビピペリジン-1’-イル)メタノンとも呼ばれる) (CP 640186)；CP-610432 (S-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-610431 (R-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-497485 (1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエート；5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)；3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド(AC-0417-9)；MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)；ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)；S2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)；および1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン(ソラフェンＡ))；1’-N-クロロアセトアミド-ビオチン，ベンジルエステル(CABI)。
【００５０】
当業者はこれらの典型的な化合物のそれぞれに関する適切な投薬量を決定することができる。[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(本明細書では(R)-アントラセン-9-イル(3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4’-ビピペリジン-1’-イル)メタノンとも呼ばれる) (CP 640186)ならびに関連化合物CP-497485、CP-610431、およびCP-610432に関して、これらの化合物はＡＣＣの特異的な阻害剤であり、かなり低い投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、これらの阻害剤は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与される。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５１】
フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエートおよび関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約５００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、これらの阻害剤は約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇで投与される。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５２】
5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)および関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ；別の態様において、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５３】
3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド(AC-0417-9)および関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約５００ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ；別の態様において、約１５００ｍｇ／ｋｇ。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５４】
MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)および関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約５００ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ；別の態様において、約１５０００ｍｇ／ｋｇ。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５５】
ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)および関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約５００ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ；別の態様において、約１５０００ｍｇ／ｋｇ。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５６】
S2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)および関連化合物に関して、これらの化合物はＣｏＡ隔離剤であり、広い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約５００ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、約１０００ｍｇ／ｋｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ；別の態様において、約１５０００ｍｇ／ｋｇ。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５７】
1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン(ソラフェンＡ)および関連化合物に関して、これらの化合物はＡＣＣの特異的な阻害剤であり、低い範囲の投与量においてＡＣＣを阻害するのに有効である。１態様において、これらの阻害剤は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与される；別の態様において、これらの阻害剤は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与される。当業者は血中に望まれるケトン体レベルを刺激するための正確な投薬量を容易に決定することができる。
【００５８】
別の態様において、本発明は対象化合物を１種類以上のプロドラッグの形で提供し、それは受容者ホスト（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ  ｈｏｓｔ）により代謝的に対象化合物に変換されることができる。本明細書で用いられるプロドラッグは、体内で化学的な転換を経た後薬理学的活性を示す化合物である。そのプロドラッグは、血中ケトン体を減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するのに有用であるレベルまで増大させるのに必要な投薬量で投与されるであろう。多種多様なプロドラッグ配合物が当分野で既知である。例えば、プロドラッグの結合はエステル類もしくは無水物のように加水分解性であり、またはアミド類のように酵素的に生分解性である。
【００５９】
１態様において、本発明は医薬組成物を含むことができ、および／または医薬組成物を提供し、それはＡＣＣ阻害剤および例えば中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）のようなケトン体レベルを上昇させることのできる他の化合物の混合物を含む。その医薬組成物の性質は、投与の期間および経路に依存するであろう。その配合物は、約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴおよび約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日のカルニチンまたはその誘導体の範囲内であろう。１態様において、ＭＣＴの用量は約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜１０ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲内であろう。別の態様において、用量は約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲内であろう。別の態様において、用量は約０．５ｇ／ｋｇ／日〜２ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲内であろう。別の態様において、用量は約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜０．５ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲内であろう。その量は、標準的な６８ｋｇの人を用いてすぐにｇ／日に変換できる。例えば配合物および／またはホストに依存して必然的に変動が生じるであろう。
【００６０】
１態様において、本発明の医薬組成物は患者および／またはヒトの対象において高ケトン血症を３〜４時間誘導する。別の態様において、化合物は患者および／またはヒトの対象において高ケトン血症を１時間未満；１〜２時間；２〜３時間；４〜５時間；５〜６時間；７〜８時間；９〜１０時間；および／または１０時間、またはそれより長くの間誘導する。
【００６１】
別の態様において、本発明は医薬組成物を受容者による内因性の脂肪酸代謝を増進させる薬剤と一緒に含む。その治療薬は、アルツハイマー病の発生を処置および予防するのに必要なレベルまで血中ケトン体を増大させる、または増加させるのに必要な投薬量で投与されるであろう。ケトン体は、脂肪酸の酸化により、その酸化が可能である組織において持続的に生産される。脂肪酸酸化に関する主要な器官は肝臓である。通常の生理的条件下では、ケトン体は迅速に利用されて血液から取り除かれる。飢餓または低炭水化物の食事のような一部の条件下では、ケトン体は過剰に生産されて血流中に蓄積する。脂肪酸の酸化を増大させる作用を真似する化合物は、ケトン体濃度を代謝が弱っている神経細胞のために代替エネルギー源を提供できるレベルまで上昇させるであろう。その化合物の有効性は、それらの脂肪酸の利用を増大させる、および血中ケトン体濃度を上昇させる能力に由来するため、それらは本発明の態様に依存する。脂肪酸の酸化を増大させる作用を真似してケトン体濃度を上昇させるであろう化合物には、ケトン体、Ｄ−β−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテート、ならびにこれらの代謝上の前駆体が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いられる用語である代謝上の前駆体は、1,3 ブタンジオール、アセトアセチルまたはＤ−β−ヒドロキシブチレート部分を含む化合物、例えばアセチル-1-1,3-ブタンジオール、アセトアセチル-D-β-ヒドロキシブチエート（acetoacetyl-D-β-hydroxybutyate）、およびアセトアセチルグリセロールを指す。あらゆるその化合物と一価、二価または三価アルコール類のエステル類も考えられる。代謝上の前駆体にはＤ−β−ヒドロキシブチレートのポリエステル類、およびＤ−β−ヒドロキシブチレートのアセトアセテートエステル類も含まれる。Ｄ−β−ヒドロキシブチレートのポリエステル類には、ヒトまたは動物がすぐに消化できる、および／または代謝できるように設計されたこのポリマーのオリゴマー類が含まれる。これらは好ましくは２〜１００回の繰り返しの長さであり、通常は２〜２０回の繰り返しの長さであり、最も好都合なのは３〜１０回の繰り返しの長さである。ケトン体前駆体として使用可能であるポリＤ−β−ヒドロキシブチレートまたは末端が酸化されたポリＤ−β−ヒドロキシブチレートエステル類の例を下記に示す：
【００６２】
【化１】
2010527360.tif 000002
【００６３】
[0001]
化合物１
【００６４】
【化２】
2010527360.tif 000003
【００６５】
化合物２、および
【００６６】
【化３】
2010527360.tif 000004
【００６７】
化合物３。
それぞれの場合において、ｎはそのポリマーまたはオリゴマーがヒトまたは動物の体に投与された際にすぐに代謝されて血中で高いケトン体レベルをもたらすように選択される。ｎの好ましい値は、０〜１，０００、より好ましくは０〜２００、さらにもっと好ましくは１〜５０、最も好ましくは１〜２０、特に好都合なのは３から５までの整数である。それぞれの場合において、ｍは１またはより大きな整数であり、療法または栄養補給における使用のためのそれの１種類以上の陽イオンとの錯体またはそれの塩である。陽イオンおよび通常の生理的な塩類の例は本明細書で記述されており、加えて次のものを含む：ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、それぞれは錯塩を形成する生理的なカウンターイオンにより緩衝されている、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、メチルグルカミン、および当業者に既知の他のもの。その代謝上の前駆体の調製および使用はＶｅｅｃｈ，ＷＯ９８／４１２０１およびＶｅｅｃｈ，ＷＯ００／１５２１６で詳しく述べられており、そのそれぞれをそのまま本明細書に援用する。
【００６８】
別の態様において、本発明は療法用の化合物または化合物の混合物を提供し、その組成および投薬量は患者の遺伝子型に、特にアポリポタンパク質（ａｐｏｌｉｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｅ遺伝子の対立遺伝子に影響される。他の場合で（Ｅｌｓｗｈｅｒｅ）、発明者はＥ４ではない保因者は高いケトン体レベルが誘導された際にＥ４対立遺伝子を有する保因者よりもよい結果を出した（ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ  ｂｅｔｔｅｒ）ことを開示する。また、Ｅ４対立遺伝子を有する保因者はより高い空腹時のケトン体レベルを有し、そのレベルは２時間の間隔において上昇し続けた。従って、Ｅ４保因者は、より高いケトンレベルまたは存在するケトン体を用いる能力を増大させる薬剤を必要とする可能性がある。
【００６９】
従って、１態様において、本発明はケトン体濃度を高めることのできる化合物を用いた処置のために患者を選ぶ方法を含み、それは次のことを含む：ａ）減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を有する患者を選ぶ；ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｅ遺伝子の遺伝子型を決定する；および
ｃ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物を、ＡＰＯＥ４欠損を有する患者に、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するのに有効である量で提供する。
【００７０】
減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するおよび、または予防する方法は、本発明の医薬組成物を、その人のアポリポタンパク質Ｅ遺伝子型がＡＰＯＥ４（−）を含む患者に投与することも含む。
【００７１】
適切なＡＣＣ阻害剤は、例えば植物のＡＣＣ、原核生物のＡＣＣ、または真核生物のＡＣＣのようなあらゆるＡＣＣ阻害剤への特異性を有する当分野で既知のあらゆるＡＣＣ阻害剤を含むことができる。当分野（ｔｈｅ  ｒｔ）で既知のいくつかの典型的なＡＣＣ阻害剤を本明細書で記述する。これらの化合物およびこれらの化合物のプロドラッグのそれぞれは、本発明と共に用いることができる。典型的なアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤は、１種類以上の下記の化合物のいずれかを含むことができる（これらの化合物のそれぞれの短い記述を次に続ける）：
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置するまたは予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、式Ｉに記述するような化合物である。式Ｉの化合物は、循環するケトン体を高めること、および神経細胞の代謝低下と関係する疾患の処置、予防、抑制または緩和に有効である。式Ｉは米国特許第６，９７９，７４１号で記述されている。米国特許第６，９７９，７４１号で記述されている属式Ｉおよび全ての種、さらに同じものの生成の全ての方法の記述を、特に本明細書に援用する。加えて、米国特許第６，９７９，７４１号の開示全体をそのまま本明細書に援用する。要するに、式Ｉの化合物は次のように記述される：
【００７２】
【化４】
2010527360.tif 000005
【００７３】
そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類；
ここでA-BはN--CHまたはCH--Nであり；
Kは(CH2)rであり、ここでrは2,3または4であり；
A-BがN--CHである場合はmおよびnはそれぞれ独立して1, 2または3であり、A-BがCH--Nである場合はmおよびnはそれぞれ独立して2または3であり；
点線は任意の二重結合の存在を表し；
Dはカルボニルまたはスルホニルであり；
Eは次のどれかであり：
ａ．）２個の融合した完全に不飽和の５〜７員環からなる二環式環、それらは独立して選ばれ、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、または
ｂ．）２個の融合した完全に不飽和の５〜７員環からなる三環式環、それらは独立して選ばれ、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、その２個の融合した環は第３の部分的に飽和した、完全に不飽和の、もしくは完全に飽和した５〜７員環と融合しており、その第３の環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、または
ｃ．）２個の融合した完全に不飽和の５〜７員環からなる二環式環を含む四環式環、それらは独立して選ばれ、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、その二環式環は独立して選ばれた２個の完全に飽和した、部分的に飽和した、もしくは完全に不飽和の５〜７員単環式環と融合しており、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、もしくはその二環式環は２個の完全に飽和した、部分的に飽和した、もしくは完全に不飽和の５〜７員環からなる第２の二環式環と融合しており、それらは独立して選ばれ、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、または
ｄ．）完全に不飽和の５〜７員環を含むターアリール環（ｔｅｒａｒｙｌ  ｒｉｎｇ）、その環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、その環は完全に不飽和の５〜７員環で独立して二置換されてターアリール非融合環系を形成しており、その置換基環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、
ここでそのＥの二、三もしくは四環式環またはターアリール環は場合により、二、三もしくは四環式環またはターアリール環を形成するのに用いられるそれぞれの環上で独立して次のもので一、二または三置換されており：ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、(C1 -C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1 -C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1 -C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニルアミノ、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、ここでその(C1 -C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1 -C4)アルキルチオ置換基も、場合により独立してクロロ、ブロモ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノもしくは１〜９個のフッ素で一、二または三置換されており；ならびに
ここでそのＥの二、三もしくは四環式環またはターアリール環は場合により部分的に飽和した、完全に飽和した、または完全に不飽和の３〜８員環R10で一置換されており、これは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子もしくは二環式環R11を有し、これは２個の融合した部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環からなり、それらは独立して選ばれ、その環のそれぞれは場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そのR10およびR11の環は場合により追加で橋かけされており（ｂｒｉｄｇｅｄ）、およびそのR10およびR11の環は場合により完全に飽和した、部分的に不飽和の、もしくは完全に不飽和の１〜４員の直鎖または分岐炭素鎖を通してつながっており、ここでそのＥの二環式環が少なくとも１個の置換基を有しておりＥの二環式環のＤに結合している原子が炭素であるならば、炭素（ｃａｒｂｏｎ（ｓ））は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく；
ここでそのR10またはR11の環は場合により次のもので独立して一、二または三置換されており：ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1 -C6)アルキルカルボニルアミノ、またはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C 1 -C6)アルキルアミノまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノカルボニル、ここでその(C1-C6)アルキルおよび(C1 -C6)アルコキシ置換基も、場合により独立してハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノもしくは１〜９個のフッ素で一、二または三置換されており；
Gはカルボニル、スルホニルまたはCR7R8であり；
ここでR7およびR8はそれぞれ独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニルまたは(C2 -C6)アルキニルまたは場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する５〜７員の部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の環であり；
JはOR1、NR2R3またはCR4 R5 R6であり；
ここでR1、R2およびR3はそれぞれ独立してH、Q、または(C1-C10)アルキル、(C3 -C10)アルケニルまたは(C3 -C10)アルキニル置換基であり、ここでその炭素（ｃａｒｂｏｎ（ｓ））は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子で置き換えられていてよく、ここでその硫黄は場合によりオキソで一または二置換されており、その炭素（ｃａｒｂｏｎ（ｓ））は場合によりオキソで一置換されており、その窒素は場合によりオキソで二置換されており、その炭素（ｃａｒｂｏｎ（ｓ））は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C 1 -C6)アルキルアミノまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノカルボニルで独立して一、二または三置換されており；
その鎖は場合によりQ1で一置換されており；
ここでQおよびQ1はそれぞれ独立して、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環、または２個の融合したもしくはスピロ環式の部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜６員環からなる二環式環であり、それらは独立して選ばれ、その二環式環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、その単または二環式環は場合により追加で(C1-C3)アルキレンで橋かけされており、ここでその(C1 -C3)アルキレンの炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子で置き換えられており；
ここでそのQおよびQ1環は、それぞれ独立して場合により次のもので独立して一、二、三または四置換されており：ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノスルホニル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、ここでその(C1 -C6)アルキル置換基は、場合により独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニルまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一、二または三置換されており、ここでその(C1 -C6)アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素でも置換されており；
またはここでR2およびR3はそれらが結合している窒素原子とまとめられて場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環、または２個の融合した、橋かけされたもしくはスピロ環式の部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜６員環からなる二環式環（それらは独立して選ばれ、その二環式環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する）、または３個の融合した、橋かけされたもしくはスピロ環式の部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜６員環からなる三環式環（それらは独立して選ばれ、その三環式環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する）を形成することができ；
ここでそのNR2R3環は場合により次のもので独立して一、二、三または四置換されており：R15、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルカルボニルアミノまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ、ここでその(C1-C6)アルキル置換基は、場合により独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一、二または三置換されており、その(C1 -C6)アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素でも置換されており；
ここでR15はH、(C1-C6)アルキル、(C1 -C6)アルキルオキシ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル(C1 -C6)アルキル、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで置換されたカルボニル、カルバモイル、スルホニルもしくはスルファモイルであり、ここでその(C1-C6)アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1 -C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルキルオキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1 -C6)アルキルアミノで独立して一、二もしくは三置換されており、またはR15のカルボニル、カルバモイル、スルホニルもしくはスルファモイルとつながった置換基は部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環であり、これは場合により(C1-C6)アルキルを通してつながっており、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有し、ここでその環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6) アルキル、(C2 -C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルコキシ、(C1 -C6)アルキルカルボニルアミノ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一、二または三置換されており；
ここでそのNR2R3環は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環、または２個の融合した部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜６員環からなる二環式環（それらは独立して選ばれ、その二環式環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）で場合により置換されており、その単または二環式環は場合により追加で橋かけされており、その環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでその(C1-C6)アルキルおよびその環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C2 -C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、(C1 -C8)アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルコキシ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一、二もしくは三置換されており；
ここでR4、R5およびR6は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキルであり、またはR4およびR5はまとめられて部分的に飽和した、完全に飽和した、もしくは完全に不飽和の３〜８員環を形成しており、その環は場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでその(C1-C6)アルキルおよびその環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C2 -C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル、(C1 -C8)アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1 -C4)アルキルチオ、(C1 -C6)アルコキシ、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一、二または三置換されており、
ただし、1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  ジエチルアミド；1’-(1-オキサ-2,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-5-スルホニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3カルボン酸  ジエチルアミド；1’-(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  ジエチルアミド；1’(9,10,10-トリオキソ-9,10-ジヒドロ-チオキサンテン-3-カルボニル)-]1-4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  ジエチルアミド；および1’-(2-オキソ-2H-クロメン-3-カルボニル)-[1-4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  ジエチルアミドは含まれないという条件が付く。
【００７４】
米国特許第６，９７９，７４１号で記述された全ての種に加え、この属の中には置換されたビピペリジルカルボキサミド類が含まれる。式Ｉに従う化合物の好ましいグループは、次の化合物である：(3R)-アントラセン-9-イル-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  ジイソプロピルアミド；(3R)-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド；(3R)-[7-クロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-6-メチル-キノリン-4-イル]-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  シクロヘキシル-イソプロピル-アミド；(3R)-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  シクロヘキシル-エチル-アミド；(3R)-アントラセン-9-イル-[3-(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボン酸  シクロブチルアミド；(3R)-(2,6-ジフェニル-ピリジン-4-イル)-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-4-[1’-(アントラセン-9-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸  ジメチルアミド；(シス-)(1’S,3’R)-アントラセン-9-イル-{4-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-シクロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン；(3R)-[1’-(2,6-ジフェニル-ピリジンe-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-3-イル]-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-メタノン；(3R)-アントラセン-9-イル-[3-(メソ-3,5-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-アントラセン-9-イル-[3-(3R,5R-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；アントラセン-9-イル-[3-(モルホリン-4-スルホニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン  (3R)-アントラセン-9-イル-[3-(3S,5S-ジメチル-モルホリン-4-カルボニル)-[1,4’]ビピペリジニル-1’-イル]-メタノン；(3R)-アントラセン-9-イル-{3-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アゼチジン-1-イル}-メタノン；またはその化合物の医薬的に許容できる塩類。１態様において、本発明は式ＩＩに示される化合物、
【００７５】
【化５】
2010527360.tif 000006
【００７６】
式ＩＩ
典型的な化合物[(3R)-1-[1-(アントラセン-9-カルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル]-モルホリン-4-イルメタノン(本明細書では(R)-アントラセン-9-イル(3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4’-ビピペリジン-1’-イル)メタノンとも呼ばれる) (CP-640186)を含む。CP-640186およびこのクラスの多くの他の化合物は、ＣＴ（カルボキシルトランスフェラーゼ）反応の強力で可逆的な、イソ酵素非選択的阻害剤であり、カルボキシビオチン部分への結合部位の付近の領域の酵素活性中心の内部で相互作用する。本発明における使用に適したこのクラスの他の典型的な化合物には、次に示すCP-497485、CP-610431、および／またはCP-610432が含まれる；(CP-610432 (S-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-610431 (R-1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド)；CP-497485 (1’-(アントラセン-9-カルボニル)-N,N-ジエチル-1,4’-ビピペリジン-3-カルボキサミド))。
【００７７】
【表１】
2010527360.tif 000007
【００７８】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは例えばＣｏＡのチオールおよびビオチンの1’−Ｎの間のアシルの橋を介してビオチンをＣｏＡにつなぐことにより製造される二基質類似体ＣＴ阻害剤ならびにいくつかのシリーズのアシルスルホンアミド類を含む。このタイプの典型的な化合物には、1’-N-クロロアセトアミド-ビオチン，ベンジルエステル(CABI)；フェニルメチル  5-(1-{[(2-{[N-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタニル)-5-(6-アミノオクタヒドロ-9H-プリン-9-イル)-4-(ヒドロキシル-2-[(ホスホノオキシ)テトラヒドロフラン-2-イル]メチル  二水素  ジホスフェート-β-アラニル]アミノ}エチル)チオ]アセチル}-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノエートが含まれる。化合物ＩＩＩ（さらに化合物ＩＶ、下記）は、本明細書にそのまま援用する米国特許第６４８５９４１号において記述されており、化合物ＩＩＩおよびＩＶならびに製造の方法に関してもそれを援用する。
【００７９】
【化６】
2010527360.tif 000008
【００８０】
化合物ＩＩＩ
このタイプの別の典型的な化合物には化合物ＩＶが含まれる；下記参照。
【００８１】
【化７】
2010527360.tif 000009
【００８２】
化合物ＩＶ．
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、式Ｖの化合物を含む。式Ｖは本明細書にそのまま援用する米国特許公開第２００６／０１７８４００号において記述されている。米国特許公開第２００６／０１７８４００号を、属式Ｖおよびその明細書で記述される全ての種、さらにその明細書で記述される全ての製造の方法に関しても援用する。下記に示し、式Ｖの化合物を含む：
【００８３】
【化８】
2010527360.tif 000010
【００８４】
化合物Ｖ
そのプロドラッグ、またはその化合物のもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類；ここで
Aはアルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキルからなるグループから選択され；
Bはアリール環およびヘテロアリール環からなるグループから選択され；
Dはアリール環およびヘテロアリール環からなるグループから選択され；
L1は存在しない、またはヒドロキシアルキレン、--C(RaRb)--、--C(O)--、--C(O)O--、--C(O)NH--、--NRc--、--NRcCH2--、--NRcC(O)--、--NRcC(O)--O--、--NH--N.dbd.CH--、--NRcS(O)2--、--O--、--OC(O)NH--、--OC(O)--、--O--N.dbd.CH--、--S--、--S(O)2--、--S(O)2NH--からなるグループから選択され；
L2は--C(RdRe)--、--(CH2)n--、--NH--、--O--、および--S--からなるグループから選択され；
nは１、２または３であり；
Zはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Rg--O--およびRj--NH--からなるグループから選択されるメンバーであり；
R1は水素、C1-6ハロアルキルまたはC1-6アルキルであり；RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなるグループから選択され、またはRaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒にRfN.dbd.を形成しており；
Rcは水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、およびヘテロアリールからなるグループから選択され；
Rdはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびハロからなるグループから選択され；
Reは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびハロからなるグループから選択され、またはRdおよびReはそれらが結合している原子と一緒にオキソを形成しており；
Rfはアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヒドロキシからなるグループから選択され；
RgはH2N--C(O)--またはC1-6アルキルHN--C--(O)--であり；ならびに
Rjはアルキルカルボニル、アルキル-NH--C(O)--、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル-NH-アルキル-NHC(O)--、アルコキシ-NH--C(O)--、シアノアルキルカルボニル、ヒドロキシ、HONH--C(O)--、H2NC(O)--、H2NC(.dbd.NH)--、H2NC(O)アルキル-NHC(O)--、H2N--O--C(O)--、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロ環、およびヘテロ環カルボニルからなるグループから選択されるメンバーである。
【００８５】
式Ｖの典型的な化合物には、N-{3-[2-(4-アルコキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]-1-メチルプロパ-2-イニル}カルボキシ誘導体、特に4-(チアゾール-5-イル)ブタ-3-イン-2-アミノモチーフを含むものが含まれる。
【００８６】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、親油性脂肪酸ミメティックス（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）を含む。このクラスによる阻害剤作用は、ある場合において、それらのＣｏＡチオエステル類へのそれらの細胞内での変換に依存する。このクラスの化合物は、ＡＣＣの活性を、その酵素のＣＴ反応においてアセチルＣｏＡと競合することにより阻害している可能性がある。このクラスの典型的な化合物は、循環するケトン体を高めることおよび代謝低下と関係する疾患の処置、予防、抑制または緩和のための5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)を含み、そのプロドラッグ、またはその化合物のもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類を含む。
【００８７】
【化９】
2010527360.tif 000011
【００８８】
[5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸]
このクラスの他の化合物には、アリールオキシフェノキシプロピオネートおよびシクロヘキサンジオン除草剤、例えばハロキシホップ（ｈａｌｏｘｙｆｏｐ）およびセトキシジム（ｓｅｔｈｏｘｙｄｉｍ）；MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)、ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)、およびS2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)が含まれる。
【００８９】
【化１０】
2010527360.tif 000012
【００９０】
ハロキシホップ。
【００９１】
【化１１】
2010527360.tif 000013
【００９２】
セトキシジム。
MEDICA 16 (β,β,β’,β’-テトラメチルヘキサデカン酸)、
【００９３】
【化１２】
2010527360.tif 000014
【００９４】
ESP-55016 (8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラ-メチルペンタデカンジオチック酸)、およびS2E ((+)-p-[1-p-tert-ブチルフェニル)-2-オキソ-4-ピロリジニル]メトキシ安息香酸)。
【００９５】
このクラスの別の化合物は、次の式のAC-0417-9 (3,3-ジメチルヘキサノエート、モノグリセリド)であり：
【００９６】
【化１３】
2010527360.tif 000015
【００９７】
ここでnは１〜５０個の炭素である。この化合物はマウスに経口投与した場合血清ケトンレベルの上昇をもたらす（実施例参照）。
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは例えばソラフェンＡおよび誘導体のようなポリケチド系の天然生成物の殺真菌剤として知られるクラスのＡＣＣ阻害剤を含む。これらの化合物は、酵素とアロステリック部位において相互作用してビオチンカルボキシラーゼ（ＢＣ）ドメインの二量体化／オリゴマー化を妨げることにより活性を阻害している可能性がある。別の好ましい態様は、米国特許出願公開第２００３／０１４４３４５号に記述されているようなソラフェンＡおよびソラフェン誘導体の使用であり、それをそのまま本明細書に援用する；特にソラフェンＡおよび誘導体の記述および製造に関しても、そのプロドラッグまたはその化合物のもしくはそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類を含め、この出願を援用する。ソラフェンＡ((1S,2S,3E,5R,6S,11S,14S,15R,16R,17S,18S)-15,17-ジヒドロキシ-5,6,16-トリメトキシ-2,14,18-トリメチル-11-フェニル-12,19-ジオキサビシクロ[13.3.1]ノナデカ-3-エン-13-オン)は、次の式を有する：
【００９８】
【化１４】
2010527360.tif 000016
【００９９】
本発明は、式（Ｉ）のソラフェン誘導体の使用を含み、
【０１００】
【化１５】
2010527360.tif 000017
【０１０１】
ここで
R 1は水素またはヒドロキシであり、
R 2は水素または低級アルキルであり、
R 3は水素または低級アルキルであり、
１態様において、式ＩはソラフェンＡ１αであり、それは次の式の化合物：
【０１０２】
【化１６】
2010527360.tif 000018
【０１０３】
およびその医薬的に許容できるエステル類である。
別の態様にはソラフェンＡ４−αが含まれ、それは上記の式（Ｉ）の化合物であり、ここでR 1、R 2およびR 3は水素である。本発明の別の態様は次の式の化合物：
【０１０４】
【化１７】
2010527360.tif 000019
【０１０５】
およびその医薬的に許容できるエステル類である。
別の化合物はソラフェンＢ２−αであり、それは次の式の化合物：
【０１０６】
【化１８】
2010527360.tif 000020
【０１０７】
およびその医薬的に許容できるエステル類である。
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは、循環するケトン体を高めること、および代謝低下と関係する疾患の処置、予防、抑制または緩和のために、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの遺伝子発現を、発現を低下させることを含めて調節するための、短鎖干渉核酸（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）（ｓｉＮＡ）分子として知られるクラスのＡＣＣ阻害剤（例えば、米国特許出願第２００５／０１２４５６８号に記述されており、それをそのまま本明細書に援用し、特に、同じものの全ての配列を含め、その明細書で開示されている短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子の全ての種に関してもそれを援用する）を含む。ＲＮＡ干渉は、動物における短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡｓ）に仲介される配列特異的転写後遺伝子サイレンシングの過程を指す。１態様において、本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ遺伝子を下方制御するための方法であって、本明細書の別の箇所で記述されるような減少した神経細胞の代謝と関係する認知機能の低下の処置または予防のために短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子を用いる方法を含む。小さい核酸分子を用いるＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）によりアセチルＣｏＡカルボキシラーゼの遺伝子の発現および／または活性の経路に関わる他の遺伝子の発現および活性を調節するために有用な化合物、組成物、および方法も含まれる。特に、本発明は小さい核酸分子、例えば短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子ならびにアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ遺伝子、例えばアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ１および／またはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２の発現を調節するために用いられる方法を大きく取り上げる。
【０１０８】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは米国特許出願公開第２００７／０２２５３３２号において記述されている、神経細胞の代謝低下と関係する疾患の処置および予防のための化合物を含む。米国特許出願公開第２００７／０２２５３３２号をそのまま本明細書に援用し、特に下に示す属、全ての種、さらに同じものを製造する方法の記述を援用する。
【０１０９】
本発明は式ＶＩの化合物、
【０１１０】
【化１９】
2010527360.tif 000021
【０１１１】
式ＶＩ．
または医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはそれらの組み合わせに向けられており、ここで
R 1は水素、シクロアルキル、アルキルおよびハロアルキルからなるグループから選択され；
Yは-(CR4a R 4b ) m -、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(アルキル)-および-S-からなるグループから選択され；ここで
mは1、2または3であり；
mが1、2または3である場合、R4a 、R 4bのそれぞれは、それぞれの場合において、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルからなるグループから独立して選択され；
あるいは、mが1である場合、R4a およびR 4bは、それらが結合している炭素と一緒に単環式シクロアルキルまたはヘテロ環式環を形成しており；
Ar 3はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；ここでAr 3は次のものからなるグループから独立して選択される１、２または３または４個の置換基で置換されている：アルキル、アルケニル、-CN、-NO2 、ハロゲン、-OR 5 、-O-N=CH(R 2 )、-OC(O)R 2 、-OC(O)N(R3 )(R 5 )、-OC(O)OR 2 、-OS(O) 2 R 5、-SR 2 、-S(O)R 2 、-S(O) 2 R 5 、-S(O)2OR 5 、-S(O) 2 N(R 3 )(R 5 )、-C(O)R5 、-C(O)N(R 3 )(R 5 )、-C(O)OR 5 、-C(O)N(R3 )(R 5 )、-N(R 3 )(R 5 )、-N(H)-N=CH(R2 )、-N(R 3 )C(O)R 2 、-N(R 3 )C(O)OR5 、-N(R 3 )S(O) 2 R 5 、-N(R 3)C(O)N(R 3 )(R 5 )、-N(R 3 )S(O) 2N(R 3 )(R 5 )、-R 8 、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、-アルキレニル-OC(O)R2、-アルキレニル-OC(O)N(R 3 )(R 5 )、-アルキレニル-OC(O)OR 2、-アルキレニル-OS(O) 2 R 5 、-アルキレニル-SR 2 、-アルキレニル-S(O)R2 、-アルキレニル-S(O) 2 R 5 、-アルキレニル-S(O) 2 OR5 、-アルキレニル-S(O) 2 N(R 3 )(R 5 )、-アルキレニル-C(O)R5 、-アルキレニル-C(O)N(R 3 )(R 5 )、-アルキレニル-C(O)OR 5、-アルキレニル-C(O)N(R 3 )(R 5 )、-アルキレニル-N(R 3 )(R5 )、-アルキレニル-N(R 3 )C(O)R 2 、-アルキレニル-N(R 3)C(O)OR 5 、-アルキレニル-N(R 3 )S(O) 2 R 5、-アルキレニル-N(R 3 )C(O)N(R 3 )(R 5 )、-アルキレニル-N(R3 )S(O) 2 N(R 3 )(R 5 )、および-アルキレニル-R8 ；
R 2は、それぞれの場合において、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、-R 8 、および-アルキレニル-R8 からなるグループから独立して選択され；
R 3は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなるグループから独立して選択され；
R 5は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、-R 8 、および-アルキレニル-R8 からなるグループから独立して選択され；
Ar 1はフェニルおよび単環式の５または６員ヘテロアリールからなるグループから選択され；-Ar2は単環式の５員ヘテロアリールであり、ここでそれぞれのAr 2は独立して、置換されていない、または次のものからなるグループから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、ハロゲン、-CN、-NO2 、ヒドロキシ、アルコキシ、-NH 2 、-N(H)(アルキル)、-N(アルキル) 2 、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル、-C(O)H、-C(O)アルキル、およびハロアルキル；
Zは-OR9a 、-アルキレニル-OR 9a 、-NR 6 R 9b および-アルキレニル-NR6 R 9b からなるグループから選択され；
R 6は、それぞれの場合において、水素、アルキルおよびハロアルキルからなるグループから独立して選択され；
R 9aは、それぞれの場合において、水素、アルキル、ハロアルキル、R 8 、-C(O)OR 10 、-S(O)2 R 10 、-C(O)NR 7 R 11 、-S(O) 2NR 7 R 11 、-C(O)R 10 、-アルキレニル-OR 10、-アルキレニル-NR 7 R 11 、-アルキレニル-N(R 7 )C(O)OR10 、-アルキレニル-N(R 7 )C(O)R 10 、-アルキレニル-C(O)OR 10、-アルキレニル-S(O) 2 R 10 、-アルキレニル-S(O) 2 NR 7R 11 、-アルキレニル-C(O)NR 7 R 11 、-アルキレニル-C(O)R10 、および-アルキレニル-R 8 からなるグループから独立して選択され、
R 9bは、それぞれの場合において、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、R 8 、-C(=NH)NH 2 、-C(O)OR10 、-S(O) 2 R 10 、-C(O)NR 7 R 12、-C(O)ONH 2 、-S(O) 2 NR 7 R 12 、-C(O)R10 、-C(O)CH 2 C(O)R 10 、ハロアルキル、-アルキレニル-OR 10、-アルキレニル-NR 7 R 12 、-アルキレニル-N(R 7 )C(O)OR10 、-アルキレニル-N(R 7 )C(O)R 10 、-アルキレニル-C(O)OR 10、-アルキレニル-S(O) 2 R 10 、-アルキレニル-S(O) 2 NR 7R 12 、-アルキレニル-C(O)NR 7 R 12 、-アルキレニル-C(O)R10 、および-アルキレニル-R 8 からなるグループから独立して選択され、
R 7は、それぞれの場合において、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロアルキルからなるグループから選択され；
R 10は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、-R 8 、およびアルキレニル-R8 からなるグループから独立して選択され；
R 11は、それぞれの場合において、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、-R 8 、および-アルキレニル-R8 からなるグループから独立して選択され；
R 12は、それぞれの場合において、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-R 8 、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、-アルキレニル-C(O)NH2 、-アルキレニル-C(O)N(H)(アルキル)、-アルキレニル-C(O)N(アルキル) 2 、-アルキレニル-N(H)C(O)Oアルキル、-アルキレニル-N(アルキル)C(O)Oアルキル、および-アルキレニル-R8 からなるグループから独立して選択され；ならびに
R 8は、それぞれの場合において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから独立して選択され；ならびに
Ar 1、R 3 およびR 8 で表される、アリールアルキルのフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール部分、およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ独立して、置換されていない、または次のものからなるグループから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており：アルキル、アルケニル、-CN、-NO2 、ハロゲン、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、-OR a 、-OC(O)R a 、-OC(O)ORa 、-OS(O) 2 R a 、-S(アルキル)、-S(O)アルキル、-S(O) 2アルキル、-S(O) 2OR a 、-S(O) 2 NR a Rb 、-C(O)OR a 、-C(O)NR a R b 、-C(O)ORa 、-C(O)NR a R b 、-NR a R b 、-NORa 、-N(R b )C(O)R a 、-N(R b )C(O)ORa 、-N(R b )S(O) 2 R a 、-N(R b)C(O)NR a R b 、-N(R b )S(O) 2 NRa R b 、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、-アルキレニル-OC(O)Ra 、-アルキレニル-OC(O)OR a 、-アルキレニル-OS(O) 2 アルキル、-アルキレニル-S(アルキル)、-アルキレニル-S(O)アルキル、-アルキレニル-S(O)2 アルキル、-アルキレニル-S(O) 2OR a 、-アルキレニル-S(O) 2NR a R b 、-アルキレニル-C(O)R a 、-アルキレニル-C(O)NRa R b 、-アルキレニル-C(O)OR a 、-アルキレニル-C(O)NR aR b 、-アルキレニル-NR a R b 、-アルキレニル-N(R b)C(O)R a 、-アルキレニル-N(R b )C(O)OR a 、-アルキレニル-N(Rb )S(O) 2 R a 、-アルキレニル-N(R b )C(O)NRa R b 、および-アルキレニル-N(R b )S(O) 2 NRa R b ；ここでR a はそれぞれの場合において水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルからなるグループから独立して選択され、Rb はそれぞれの場合において水素およびアルキルからなるグループから独立して選択される。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物にも向けられている。その組成物は、本発明の方法に従って、通常はＡＣＣに関連する病気および疾患の処置または予防のための治療計画の一部として投与することができる。本発明の別の観点は、ＡＣＣ活性を阻害する方法に関する。
【０１１２】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは米国特許出願第５６０２１６４号において記述される１種類以上の化合物を含み、それをそのまま本明細書に援用し、特に一般式（Ｉ）：R4 --(CH2)n --CO--N(R1)--CH(R2)--CO(--R3)を有する天然アミノ酸の親油性誘導体を含む化合物および同じものを作る方法に関してもそれを援用し、ここでR1はHまたはCH3を表し；R2は天然由来アミノ酸の側鎖を表し；R3はOH、OCH2CH3およびNH2を表し；nは6〜18であり；ならびにR4はCH3または一般式(II): R3 --CO--CH(R2)--N(R1)--CO--を有する基を表し、ここでR1、R2およびR3は上記の意味を有する。
【０１１３】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは米国特許第４，６８９，３４４号において記述される、生体内でエネルギー代謝に不都合な影響を及ぼすこと無くコレステロールおよび中性脂肪の合成を妨害するのに有効であることが分かった化合物を含む。米国米国特許第４，６８９，３４４号をそのまま本明細書に援用し、特に下記の一般式および全ての種に関しても、同じものを製造する方法を含め、それを援用する。本出願において、それらは神経細胞の代謝低下と関係する疾患、例えば加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のものの処置、予防、抑制または緩和に有用であることが分かる。
【０１１４】
その有効な化合物は次の一般式を有し、
【０１１５】
【化２０】
2010527360.tif 000022
【０１１６】
またはそのカルボキシル基の生体内で加水分解可能な機能する誘導体であり、
ここで
R1およびR2はそれぞれ独立して、置換されていない、または置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクリル基を表し；
XおよびYはそれぞれ独立して水素、場合により置換された低級アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイルを表し；ならびに
Qは８〜１４個の炭素原子の直鎖からなるジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）を表し、その１個以上はヘテロ原子により置き換えられていてよく、その鎖は場合により不活性な置換基により置換されており、その炭素またはヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）の鎖のメンバーの１個以上は場合により環構造の一部を形成している。
【０１１７】
本発明による医薬組成物は、好ましくは投薬単位の形であり、それぞれの単位は５０から５００ｍｇまでの上記の式（Ｉ）の有効成分を含む。本発明による上記の式（Ｉ）の化合物の１日の投薬量は、個々の患者の年齢、必要性および耐性に依存するであろうが、通常は１日あたり５０ｍｇから５０００ｍｇまでの範囲であろう。
【０１１８】
１態様において、適切なＡＣＣ阻害剤は、減少した神経細胞の代謝により引き起こされる認知機能の低下を処置または予防するためのあるクラスの化合物のうち１種類以上であり、それは米国特許第４９０８３８５号において記述される医薬組成物を含む。特に米国特許第４，９０３，３８５号をそのまま本明細書に援用し、特に下記の一般式、全ての種、および同じものを製造する方法に関しても、それを援用する。化合物は、神経細胞の代謝低下と関係する疾患、例えば加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損型てんかん、レプレコーニズムおよびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）痴呆、麻酔に誘導される記憶の喪失、ハンチントン病および多くの他のものの処置、予防、抑制または緩和に有用であり、少なくとも１種類の次の一般式のαハロゲン化ジカルボン酸：
【０１１９】
【化２１】
2010527360.tif 000023
【０１２０】
ここでHaIは塩素、臭素またはフッ素原子であり、Rは水素原子またはHaIであり、mは４から１６までの数である；および／またはそれの少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩、エステルまたはアミドを含む。
【実施例】
【０１２１】
[0001]  下記の実施例は説明として提供するものであり、限定としてではない。
実施例１
マウス薬物動態（ＰＫ）試験
目的：マウスにおいてＴＯＦＡの経口（ｐｏ）および腹膜内（ｉｐ）投与の後の様々な時点におけるケトン体の血中レベルを測定する。
【０１２２】
動物：７５匹の６〜７週齢のＩＣＲ系のオスのマウスを用いた。それぞれのマウスの体重は２０〜３０グラムであった。
全体的な試験設計：動物（ケージあたり３匹入れた）を投与の前に少なくとも３日間順応させた。マウスに、１回ｐｏ用量（０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまでの範囲）の化合物、または１回ｉｐ用量（１ｍｇ／ｋｇ）のどちらかを与えた。動物を、血液を集めるために０．５、１、２および３時間の時点において麻酔した。全血（〜０．４ｍｌ）を心穿刺により集め、ヘパリンナトリウム（Ｎａ  ヘパリン、１：９の比率）抗凝固剤の中に集めた。血液を１３，０００ｒｐｍで８分間遠心分離して血漿を分離した。血漿を、あらかじめラベルを貼った色分けした（ｃｏｌｏｒ−ｃｏｄｅｄ）エッペンドルフチューブの中に移し、−７０℃で冷凍した。毒性の徴候に関して動物を観察し、臨床的な観察結果を記録した。ベータ−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）の血漿レベルを、ベータ−ヒドロキシブチレート検出キットを用いて製造業者の説明書（ＳｔａｎＢｉｏ  Ｉｎｃ．）に従って測定した。
【０１２３】
材料：化合物、マウス強制栄養針（ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅｓ）、ビヒクル、イソフルラン、血液を集めるための５１本の１ｃｃ注射器および２６ｇ針、血液を集めるための６３本のエッペンドルフチューブ、血漿の保管のための６３本のエッペンドルフチューブ、遠心分離機、試料の保存のための容器、血漿の発送のための容器およびドライアイス。ＡＣ−８６３２(5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸 (TOFA))は白色の結晶質の固体であり、重量により１００％活性の化合物である。それは水溶液に不溶性である。それはエタノール（１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｇ／ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｇ／ｍｌ）に可溶性である。水性緩衝液に最大限に溶解させるためには、ＡＣ−８６３２をまずＤＭＦに溶かし、次いで選択した水性緩衝液で希釈するべきである。ＡＣ−８６３２をＤＭＦ：：ＰＢＳ（ｐＨ７．２）の１：１溶液中で０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた。ｉｐ処置のために、ＡＣ−８６３２をＤＭＳＯと２ｍｇ／ｍｌで混合した。
【０１２４】
結果：ＡＣ−８６３２(TOFA)は血清ＢＨＢレベルを、それぞれの用量において０．５ｍｇ−ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまで高めた。ＢＨＢのレベルは３時間の期間の間上昇し続け、最高レベルは３時間の時点に存在した。ＢＨＢのレベルは、投与の用量によって、または経路によって有意に異ならなかった。ｐｏおよびｉｐ投与は共に３時間の時点で血漿ＢＨＢの上昇をもたらした。表１参照。これらの結果は、ＴＯＦＡの経口投与が血中のケトン体濃度を高めたことを示す。
【０１２５】
表１  用量および時点による平均ＢＨＢレベル。
【０１２６】
【表２】
2010527360.tif 000024
【０１２７】
実施例２
ラットのモデルにおいて血清ケトンレベルを高めるためのＡＣＣ阻害剤の使用、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに標準的な市販のラットの固形飼料を与えた。１５日間順応させた後、２個のグループのラットに１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＣＣ阻害剤、例えば5-(テトラデシルオキシ)-2-フラン-カルボン酸(TOFA)またはＣＰ−６１０４３１を含む試験飼料を与えた。対照グループは標準的な固形飼料で飼育した。
【０１２８】
それぞれのラットの体重を毎日測定した。尿試料を毎日集め、３−ヒドロキシブチレートに関して酵素アッセイにより分析した。試験飼料での５日間の後、ラットを安楽死させ、血液試料を集め、３−ヒドロキシブチレート、アセトアセテートおよびアセトンに関して標準的な酵素的技法により分析した。
【０１２９】
安楽死の時点で集めたラットの血液の血漿中のケトン体の濃度を酵素的方法により測定する。対照グループは通常の３−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテート濃度であるおおよそ０．０２〜０．０７ｍＭを示すことが予想される。ＡＣＣ阻害剤を与えられたラットは、高い３−ヒドロキシブチレート、アセトアセテートおよびマレート濃度を有することが予想される。これらの結果は、ＡＣＣ阻害剤を与えられたラットがそれらの血液中に増大したレベルのケトン体を有していたことを示す。
【０１３０】
ＴＯＦＡまたは化合物１を与えられたラットの尿中の３−ヒドロキシブチレートの濃度は、ＧＣ−ＭＳによりそれぞれおおよそ１〜１０ｍＭであると測定される。３−ヒドロキシブチレートは対照ラットの尿中では検出できない。これらの結果は、ＴＯＦＡまたはＣＰ−６１０４３１の経口投与が血中および尿中のケトン体濃度を高めることを示す。
【０１３１】
実施例３
ＡＣＣ阻害剤のＭＰＴＰ障害マウスにおける神経細胞保護作用。1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、ミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉ（ＮＡＤＨ−ユビキノンオキシドレダクターゼ）を妨害し、パーキンソン病（ＰＤ）の典型的な症状およびドーパミン作動性ニューロンの喪失を引き起こす。Ｃ５７ＢＬ６マウスに、０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量において、それらがＭＰＴＰで障害される前に７日間、毎日ＣＰ−６１０４３１を経口強制栄養摂取させる。７日間のＭＰＴＰ処置の間、動物は化合物１による、またはプラセボによる処置を続けるであろう。７日間の終了の時点で、動物をＭＰＴＰ処置の行動への作用に関して試験し、組織病理検査を実施した。
【０１３２】
３個の１０匹の動物のグループをこの試験に用いた。グループ１はＣＰ−６１０４３１で処置してＭＰＴＰで障害し、グループ２はプラセボで処置してＭＰＴＰで障害し、グループ３はプラセボで処置して擬似物（ｓｈａｍ）で障害する。７日間のＭＰＴＰ処置の後、行動および運動性の能力を全てのマウスについて試験した。３種類の試験を用いて保護的な行動への作用を評価する：オープンフィールド行動、ビーム歩行試験、およびロータロッド試験。ＣＰ−６１０４３１で処置した動物において、向上した行動および運動性の能力が予想される。
【０１３３】
行動および運動性試験の後に、マウスから脳組織および血液を集め、試料とする。概観染色（ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）を実施する。薬物で処置した、および対照の動物の障害された側における、黒質中のチロシン−ヒドロキシラーゼ−陽性（ＴＨ＋）神経細胞および線条中のＴＨ＋神経末端の密度を比較することで、（Ｎｉｓｓｌｅ）およびドーパミン組織病理検査を免疫組織化学的に評価する。ＣＰ−６１０４３１で処置した動物において、増大した数のＴＨ＋神経細胞が予想される。
【０１３４】
実施例４
ＡＣ−０４１７−９のマウス薬物動態（ＰＫ）試験
目的：マウスにおいてＡＣ−０４１７−９(3,3-ジメチルヘキサノエート，モノグリセリド)の経口投与の後の様々な時点におけるケトン体の血中レベルを測定する。
【０１３５】
動物：１２匹の６〜７週齢のＩＣＲ系のオスのマウスを用いた。それぞれのマウスの体重は２０〜３０グラムであった。
全体的な試験設計：動物（ケージあたり３匹入れた）を投与の前に少なくとも３日間順応させた。マウスに、３ｇ／ｋｇの１回ｐｏ用量を与えた。動物を、血液を集めるために０．５、１、２および３時間の時点において麻酔した。全血（〜０．４ｍｌ）を心穿刺により集め、ヘパリンナトリウム（Ｎａ  ヘパリン、１：９の比率）抗凝固剤の中に集めた。血液を１３，０００ｒｐｍで８分間遠心分離して血漿を分離した。血漿を、あらかじめラベルを貼った色分けしたエッペンドルフチューブの中に移し、−７０℃で冷凍した。毒性の徴候に関して動物を観察し、臨床的な観察結果を記録した。ベータ−ヒドロキシブチレート（ＢＨＢ）の血漿レベルを、ベータ−ヒドロキシブチレート検出キットを用いて製造業者の説明書（ＳｔａｎＢｉｏ  Ｉｎｃ．）に従って測定した。
【０１３６】
材料：化合物、マウス強制栄養針、ビヒクル、イソフルラン、血液を集めるための１ｃｃ注射器および２６ｇ針、血液を集めるためのエッペンドルフチューブ、血漿の保管のためのエッペンドルフチューブ、遠心分離機、試料の保存のための容器、血漿の発送のための容器およびドライアイス。ＡＣ−０４１７−９は透明な液体であり、重量により１００％活性の化合物である。
【０１３７】
結果：ＡＣ−０４１７−９は血清ＢＨＢレベルを高めることが示された。ＢＨＢのレベルは３時間の期間の間上昇し続け、最高レベルは３時間の時点に存在した。
【０１３８】
【化２２】
2010527360.tif 000025
【０１３９】
これらの結果は、ＡＣ−０４１７−９の経口投与が血中のケトン体濃度を高めたことを示す。
実施例５
ＣＰ−６１０４３１のアルツハイマー病における安全性、認容性および有効性を評価する。
【０１４０】
ＣＰ−６１０４３１を、軽症〜中程度のおそらくアルツハイマー病を有する対象において、１日１回９０日間投与する。ランダム化した、二重盲検式の、プラセボを対照とした、平行、多施設の計画を用いた。４週間までのスクリーニング期間の後、対象はＴＯＦＡまたはプラセボのどちらかを９０日間与えられ、その後２週間の休薬期間（ｗａｓｈｏｕｔ  ｐｅｒｉｏｄ）が続く。
【０１４１】
試験対象は、おそらく軽症〜中程度の重さのアルツハイマー病を有すると診断された１００人の通院患者である。試験計画の二重盲検期間の間、５０人の対象は有効薬剤投与を受け、５０人の対象はプラセボを与えられる。
【０１４２】
ＣＰ−６１０４３１または合わせたプラセボを、１日１回９０日間投与するであろう。９０日間の投与期間の終了の後、対象は２週間の試験薬剤投与の休薬期間を有するであろう。それぞれの対象を５（ｆｉｖｅ（５））回観察する：スクリーニング、ベースライン、およびベースラインの４５、９０、および１０４日後において。有害な出来事、生命徴候、体重、身体検査、１２誘導心電図、実験室での試験を検査した。主な結果の尺度は次のものである：アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、アルツハイマー病共同研究−変化に対する医師の包括的印象（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  -  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）（ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）およびミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）。化合物ＩＩＩで処置された対象は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＣＧＩＣまたはＭＭＳＥを含め、１種類以上の結果の尺度において向上を示すであろうと予想される。
【０１４３】
β−ヒドロキシブチレートレベルを、０日目（ベースライン）、４５日目、および９０日目の投与前および投与の２時間後において測定する。β−ヒドロキシブチレートのＣｍｉｎのレベルも、スクリーニングにおいて、および休薬期間の終わり（１０４日目）において測定する。ＡｐｏＥ遺伝子型を、承諾を得た対象について測定するであろう。ＣＰ−６１０４３１で処置した対象は高い血清ケトン体レベルを示すであろうと予想される。
【０１４４】
あたかもそれぞれの個別の刊行物または特許出願を具体的かつ個別に援用したと示したかのように、この明細書において言及されているすべての刊行物および特許出願を本明細書に援用する。
【０１４５】
本発明を典型的な態様に関して記述したが、本発明の範囲を逸脱することなく様々な変更がなされてよいことおよび均等物がそれの要素の代用とされてよいことは、当業者には理解されるであろう。加えて、個別の状況または材料を教えに適合させるために、それの本質的な範囲から逸脱することなく多くの修正がなされてよい。従って、本発明はこの発明を実行するために熟考された最高のやり方として開示された特定の態様に限定されるのではなく、本発明は添付した特許請求の範囲の範囲内に収まる全ての態様を含むであろうことを意図する。
【国際調査報告】
2010527360.tif 000026
2010527360.tif 000027