(57)【要約】  本発明は、新規な置換されたイソオキサゾール化合物、医薬組成物、治療薬としての使用、及びその調製方法を提供する。2010507684.tif 000297【選択図】なし
2010507684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010507684.tif 000289
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２】
2010507684.tif 000290
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2010507684.tif 000291
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化４】
2010507684.tif 000292
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ４がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ４がＮであり、Ｙ１及びＹ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１が同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｂが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル又は２，２，２−トリフルオロエチル又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｃ及びｄがいずれも０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｃが１であり、Ｒ５がメチレン又はエチレンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｃが１であり、ｄが１であり、Ｚ２が−Ｏ−である、請求項１〜１３及び１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５】
2010507684.tif 000293
で表される部分構造である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄが
【化６】
2010507684.tif 000294
であり、ｆが２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６が同じであって、ハロ又はアルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸；
並びにこれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
から選択される化合物。
【請求項２１】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸。
【請求項２３】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療方法であって、そのような対象に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
肥満症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における肥満症の治療方法。
【請求項２８】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項２９】
代謝症候群の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における代謝症候群の治療方法。
【請求項３０】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３１】
臓器線維症の治療を必要としている哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における臓器線維症の治療方法。
【請求項３２】
肝線維症の治療を必要としている哺乳動物におけるその治療方法であって、そのような哺乳動物に請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
真性糖尿病の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における真性糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている哺乳動物に６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、そのような哺乳動物における胆汁うっ滞性肝疾患の治療方法。
【請求項３５】
次の工程：
ａ）式（ＩＩ）
【化７】
2010507684.tif 000295
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
2010507684.tif 000296
［式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項３６】
治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
肥満症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
真性糖尿病の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
代謝症候群の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
臓器線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
肝線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
対象における肥満症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５０】
対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）に関するものである。より詳細には、本発明は、ＦＸＲのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、さらにはそのような化合物の治療薬としての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＸＲは、核内受容体群に属するリガンド活性化転写制御因子の一構成員である。生理濃度の胆汁酸はＦＸＲに結合してそれを活性化する［非特許文献１；非特許文献２］。胆汁酸は、ミセルを形成させる両親媒性の分子であって、食物脂質を乳化する。この特性は、十分な濃度に達した場合、胆汁酸を細胞毒性にもするので、その結果、胆汁酸濃度が厳密に調節されることを確実なものにするための機序が生まれたのである。ＦＸＲは、胆汁酸恒常性の制御で重要な役割を演じている［非特許文献３；非特許文献４］。
【０００３】
ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、さらには副腎にも発現している［非特許文献４］。肝細胞中のＦＸＲ標的遺伝子には、スモール・へテロダイマー・パートナー（ＳＨＰ、ＮＲ０Ｂ２）が含まれており、これは、コレステロールの胆汁酸への変換における最初の且つ律速の段階であるＣＹＰ７Ａ１（コレステロール７α−ヒドロキシラーゼをコードしている）、胆汁プールの疎水性を調節するＣＹＰ８Ｂ１（ステロール１２α−ヒドロキシラーゼをコードしている）、さらには門脈及び全身循環から肝細胞に胆汁酸を輸入するＮＴＣＰ（ナトリウム／タウロコレート共輸送ポリペプチドであるＳＬＣ１０Ａ１をコードしている）などの遺伝子の転写を抑制する非定型の核内受容体をコードしている［非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７］。肝臓に含まれている他のＦＸＲ標的遺伝子としては、肝細胞から胆汁に胆汁酸を輸送する小管トランスポーターＢＳＥＰ（胆汁塩輸出ポンプであるＡＢＣＢ１１をコードしている）、肝細胞から胆汁にリン脂質を輸送する多剤抵抗性Ｐ糖蛋白−３（ＭＤＲ３）（小管リン脂質フリッパーゼであるＡＢＣＢ４をコードしている）、さらには抱合ビリルビン、グルタチオン及びグルタチオン抱合体を胆汁に輸送するＭＲＰ２（多剤抵抗性関連蛋白−２であるＡＢＣＣ２をコードしている）が挙げられる［非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０］。
【０００４】
腸では、ＦＸＲは、胆汁酸の腸肝循環の一環として腸内腔から腸細胞に胆汁酸を移動させる高アフィニティアピカルナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターをコードするアピカルナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴ、ＳＬＣ１０Ａ２）遺伝子の転写を抑制するＳＨＰの発現も誘発する［非特許文献１１］。腸細胞ではＦＸＲアゴニストによって回腸胆汁酸結合性蛋白（ＩＢＡＢＰ）遺伝子発現も誘発される［非特許文献１２］。この回腸胆汁酸結合性蛋白の機能については、なお研究下にある。
【０００５】
胆汁うっ滞は、胆汁の流れが低下又は停止した病態である。未融解性胆汁うっ滞は、二大胆汁うっ滞性肝疾患である原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）で見られるような肝臓の損傷をもたらす。ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞性肝疾患のげっ歯類動物モデルの肝臓を保護することが明らかにされている［非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。
【０００６】
ＦＸＲは、線維化プロセスの際における細胞外基質の沈着で役割を演じる肝星状細胞（ＨＳＣ）にも発現している。ＦＸＲアゴニスト６−エチル−ケノデオキシコール酸（６ＥｔＣＤＣＡ）で培養ＨＳＣを処理すると、α−平滑筋アクチンやα１（Ｉ）コラーゲンのような線維化マーカーの発現の減少をもたらす。６ＥｔＣＤＣＡは、この疾患をもつ複数のげっ歯類動物モデルで肝線維化の発生を防ぎ、その融解を促進することも報告されている［非特許文献１６；非特許文献１７］。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら（非特許文献１６及び１７）によれば、この抗線維化作用は、ＳＨＰによるＪｕｎの不活性化、及びそれに続いての組織阻害因子メタロプロテイナーゼ１（ＴＩＭＰ１）プロモータ上の活性化タンパク質１（ＡＰ１）の結合部位を介したＴＩＭＰ１の抑制によるものである。
【０００７】
最近のこととして、Ｓ．Ｋｌｉｅｗｅｒは、米国肝臓病学会（American Association for the study of Liver Disease）（ＡＡＳＬＤ）によって組織された米国消化器病週間（Digestive Diseases Week）（ＤＤＷ）会議（Conference）（２００５）において、アゴニストＧＷ４０６４によるＦＸＲの活性化は、胆汁うっ滞及び腸内バクテリア異常増殖がある胆管結紮マウスモデルで粘膜防御機構の改善及びバクテリア異常増殖の減少をもたらすことを示すデータを提示した。Ｄｒ．Ｋｌｉｅｗｅｒは、ＧＷ４０６４で処理したマウスでは腸間膜リンパ節へのバクテリアの転流が減少していることを示すデータを明らかにした。このＧＷ４０６４の作用は、ＦＸＲがないマウスでは認められなかった［非特許文献１８］。
【０００８】
ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４は、結石形成性餌のマウスに投与した場合、胆汁におけるコレステロール結晶の形成を防いだ。この化合物のこの作用は、ＦＸＲがないマウスでは認められなかった［非特許文献１９］。
【０００９】
ＧＷ４０６４は、糖尿病性且つインスリン抵抗性げっ歯類動物モデルの脂質及びグルコース恒常性並びにインスリン感受性を改善し得ることが示唆されたことがある。Ｃｈｅｎら［非特許文献２０］は、高脂肪餌のマウスに投与した場合、ＧＷ４０６４は、体重と体脂肪量、血清グルコース、インスリン、トリグリセリド、さらには全コレステロールも下げることを実証した。ＧＷ４０６４は、そのような動物における耐糖能障害も直した。加えて、ｏｂ／ｏｂマウスで、ＧＷ４０６４は、血清インスリン濃度を下げ、耐糖能を改善し、インスリン感受性を向上させた［非特許文献２１］。別の研究では、糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスで、ＧＷ４０６４は、高血糖症及び高脂質血症を有意に改善したことが報告された［非特許文献２２］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Parks, D.J., et al. 1999 Science 284:1365-1368
【非特許文献２】Makishima, M., et al. 1999 Science 284:1362-1365
【非特許文献３】Makishima, M.  2005 J. Pharmacol. Sci. 97:177-183
【非特許文献４】Kuipers, F., et al.  2004 Rev. Endocrine Metab. Disorders 5:319-326
【非特許文献５】Goodwin, B., et al. 2000 Mol. Cell 6:517-526
【非特許文献６】del Castillo-Olivares, A., et al 2001 Nucleic Acids Res. 29:4035-4042
【非特許文献７】Denson, L.A., et al. 2001 Gastroenterology 121(1):140-147
【非特許文献８】Ananthanarayanan, M., et al. 2001 J . Biol. Chem. 276:28857-28865
【非特許文献９】Huang, L et al., 2003 J. Biol. Chem. 278:51085-51090
【非特許文献１０】Kast, H.R., et al. 2002 J. Biol. Chem. 277:2908-2915
【非特許文献１１】Li, H., et al. 2005 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 288:G60-G66
【非特許文献１２】Grober, J. et al., 1999 J. Biol. Chem. 274:29749-29754
【非特許文献１３】Liu, Y. et al. 2003 J. Clin. Invest. 112:1678-1687
【非特許文献１４】Fiorucci, S., et al. 2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:604-612
【非特許文献１５】Pellicciari, R., et al. 2002 J. Med. Chem. 45:3569-3572
【非特許文献１６】Fiorucci, S., et al., 2004 Gastroenterology 127:1497-1512
【非特許文献１７】Fiorucci, S., et al., 2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 314:584-595
【非特許文献１８】Inagaki, T., et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A. 103:3920-3925
【非特許文献１９】Moschetta, A., et al. 2004 Nat. Med. 10:1352-1358
【非特許文献２０】2006 Diabetes 55 suppl. 1: A200
【非特許文献２１】Cariou, B., et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:11039-11049
【非特許文献２２】Zhang, Y., et al. 2006 Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A. 103:1006-1011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＦＸＲのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤、さらにはそのような化合物の治療薬としての使用を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様として、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010507684.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２】
2010507684.tif 000004
【００１４】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。この組成物はさらに薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み得る。
【００１６】
第３の態様では、本発明は、ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００１７】
第４の態様では、本発明は、肥満症の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００１８】
第５の態様では、本発明は、真性糖尿病の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００１９】
第６の態様では、本発明は、代謝症候群の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００２０】
第７の態様では、本発明は、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００２１】
第８の態様では、本発明は、臓器線維症の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。一実施形態においては、この臓器線維症は肝線維症である。
【００２２】
第９の態様では、本発明は、肝線維症の治療を必要としている対象におけるその治療方法を提供する。その治療方法には、そのような対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することが含まれる。
【００２３】
第１０の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。その方法は、
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2010507684.tif 000005
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化４】
2010507684.tif 000006
【００２４】
［式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００２５】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を提供する。この方法は、
ａ）ミツノブ反応条件下で式（ＩＶ）
【化５】
2010507684.tif 000007
で表される化合物を式（ＩＩ）
【化６】
2010507684.tif 000008
【００２６】
［式中、少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり、他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００２７】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を提供する。この方法は、
ａ）ミツノブ反応条件下で式（ＸＬＩ）
【化７】
2010507684.tif 000009
で表される化合物を式ｉ−ａ、ｉｉ−ａ、又はｉｉｉ−ａ
【化８】
2010507684.tif 000010
【００２８】
［式中、
少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
Ｚ２ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、及びＮ（ＣＯＣＦ３）から選択され；さらには
他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
2010507684.tif 000011
【００２９】
［式中、
環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化１０】
2010507684.tif 000012
で表される部分構造である］
で表される化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｃ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００３０】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を提供する。この方法は、
ａ）式（ＸＸＶ）
【化１１】
2010507684.tif 000013
【００３１】
［式中、
Ｘ２はクロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフラートであり；
さらには少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルである］
で表される化合物をスズキカップリング条件下で式（ＸＬＶ）
【化１２】
2010507684.tif 000014
【００３２】
［式中、
Ｒ１０はＨ又はアルキルであり；さらには
他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
で表されるボロン酸又はエステル化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００３３】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を提供する。その方法は、
ａ）式（ＸＸＶ−５）
【化１３】
2010507684.tif 000015
で表される化合物をスズキカップリング条件下で式（ＸＬＶ）
【化１４】
2010507684.tif 000016
【００３４】
［式中、
少なくとも１つのＲ１はＣ１〜６アルキル又はフルオロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ又はアルキルであり；さらには
他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
で表されるボロン酸又はエステル化合物と反応させて、Ｙ２がＮであり、Ｙ４がＮである式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００３５】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの調製方法を提供する。その方法は、
ａ）式（ＸＸＶ−６）
【化１５】
2010507684.tif 000017
で表される化合物をスズキカップリング条件下で式（ＸＬＶ）で表されるボロン酸又はエステル化合物［式中、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜６アルキル又はフルオロアルキルであり；Ｒ１０はＨ又はアルキルであり；さらには他の可変部はすべて先に定義したとおりである］と反応させて、Ｙ１がＮであり、Ｙ４がＮである式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【００３６】
もう１つの態様では、本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、また、対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；対象における肥満症の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；対象における真性糖尿病の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；対象における代謝症候群の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；対象における臓器線維症の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物；さらには対象における肝線維症の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００３７】
もう１つの態様では、本発明は、対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；肥満症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用；さらには対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用を提供する。
【００３８】
もう１つの態様では、本発明は、ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、以下にある特定の実施形態、実施例、さらには特許請求の範囲の記述中にも記載される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で使われている、「本発明の化合物」や「式（Ｉ）の化合物」や「（Ｉ−Ａ）」などは、式（Ｉ）（又は（Ｉ−Ａ））の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。同様に、単離可能な中間体（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＬ）、（ＸＬＩ）及び（ＸＬＩＩ）の化合物など）については、用語「式（番号）の化合物」は、その式を有している化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４１】
本明細書で使われている、用語「アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含む脂肪族直鎖又は分枝飽和炭化水素鎖をいう。本明細書で使われている「アルキル」基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使われている用語「フルオロアルキル」とは、１又は複数個のフルオロで置換された、先に定義したアルキルをいう。１つの特定の実施形態においては、フルオロアルキルとは、２個以上のフルオロで置換されたアルキルをいう。用語「ジ（フルオロアルキル）」とは、それぞれが１又は複数個のフルオロで置換された、先に定義した２つのアルキルをいう。例えば、用語「ジ（フルオロメチル）」とは、−（ＣＨ２Ｆ）２をいう。
【００４３】
用語「アルキレン」とは、直鎖又は分枝アルキルブリッジ、すなわち、基−アルキル−（式中、アルキルは、先に定義したとおりである）をいう。
【００４４】
本明細書で使われている、用語「ハロ」とは、任意のハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
【００４５】
本明細書で使われている、用語「アルケニル」とは、２〜８個の炭素原子と少なくとも１つ且つ３つまでの炭素−炭素二重結合とを含む脂肪族直鎖又は分枝不飽和炭化水素鎖をいう。本明細書で使われている「アルケニル」基の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
【００４６】
用語「アルケニレン」とは、直鎖又は分枝アルケニルブリッジ、すなわち、基−アルケニル−（式中、アルケニルは、先に定義したとおりである）をいう。
【００４７】
本明細書で使われている、用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子（異なる数の原子が指定されない限り）を有し、炭素−炭素二重結合は有さない非芳香族モノ環状炭素環式環をいう。「シクロアルキル」としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３〜６シクロアルキルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使われている、用語「シクロアルケニル」とは、３〜８個の炭素原子（異なる数の原子が指定されない限り）と１〜３の炭素−炭素二重結合とを有している非芳香族モノ環状炭素環式環をいう。「シクロアルケニル」としては、例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３〜６シクロアルケニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使われている、用語「〜されていてもよい」は、その前に記載されている事象（複数可）が起こるかもしれないし、起こらないかもしれないことを意味し、且つ、起こる事象（複数可）と起こらない事象のいずれもが含まれる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１６】
2010507684.tif 000018
【００５１】
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化１７】
2010507684.tif 000019
【００５２】
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００５３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちのいずれの１つ又は２つはＮであってよい。１つの好ましい実施形態においてはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つのみがＮである。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１である。好ましい実施形態においては、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの２つが、独立して、Ｃ−Ｒ１である。もう１つの好ましい実施形態においては、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つのみがＣ−Ｒ１である。そのような実施形態においては他の可変部Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、残りの他の可変部Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はＣＨである。
【００５４】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１であると定義される。この実施形態の１つの好ましい変形では、Ｙ１及びＹ４がＣＨ及びＣ−Ｒ１から選択され、より好ましくはいずれもがＣＨである。別の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ１がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１であると定義される。この実施形態の１つの好ましい変形では、Ｙ２及びＹ４がいずれもＣＨである。別の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ１がＮであり、Ｙ４がＣ−Ｒ１であると定義される。この実施形態の１つの好ましい変形では、Ｙ２及びＹ３がＣＨである。別の一実施形態においては、Ｙ３がＮであり、Ｙ４がＣ−Ｒ１である式（Ｉ）の化合物が確定される。別の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ４がＮであり、Ｙ２がＣ−Ｒ１であると定義される。この実施形態の１つの好ましい変形では、Ｙ１がＣＨであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である。１つの好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ４がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１であると定義される。そのような実施形態においては、Ｙ１及びＹ２は、好ましくは、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から、より好ましくはＣＨから選択される。
【００５５】
さらなる実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はＹ２及びＹ４がＮであると定義される。この実施形態の１つの好ましい変形では、Ｙ１及びＹ３がＣ−Ｒ１である。
【００５６】
二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造：
【化１８】
2010507684.tif 000020
の具体的な例としては、限定するものではないが、以下：
【化１９】
2010507684.tif 000021
【００５７】
［式中、それぞれのＲ１は同じか又は異なっていて、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル又は酸等価基から独立に選択される］
が挙げられる。
【００５８】
１つの好ましい実施形態においては、二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造は：
【化２０】
2010507684.tif 000022
である。
【００５９】
もう１つの好ましい実施形態においては、二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造は：
【化２１】
2010507684.tif 000023
である。
【００６０】
３つ目の好ましい実施形態においては、二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造は：
【化２２】
2010507684.tif 000024
である。
【００６１】
４つ目の好ましい実施形態においては、二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造は：
【化２３】
2010507684.tif 000025
である。
【００６２】
５つ目の好ましい実施形態においては、二環式縮合Ｎ−へテロアリール部分構造は：
【化２４】
2010507684.tif 000026
である。
【００６３】
すべての実施形態において、Ｒ１の少なくとも１つは、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル又は酸等価基である。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、各Ｒ１が同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ２アルキルから独立に選択される。そのような実施形態においては、少なくとも１つのＲ１は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルである。１つの好ましい実施形態においては、少なくとも１つのＲ１は、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２アルキル（例えば−ＣＯ２ＣＨ３）である。
【００６４】
本発明の一実施形態においては、Ｒ２はＨである。
【００６５】
一実施形態においては、ａは０である。ａが１である実施形態においては、Ｒ３は、好ましくはハロ（特にＦ又はＣｌ）、ＣＨ３、ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００６６】
一実施形態においては、Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｈ）−である。１つの好ましい実施形態においては、Ｚ１は、Ｏである。
【００６７】
一実施形態においては、ｂは、１又は３である。１つの好ましい実施形態においては、ｂは、１である。
【００６８】
一実施形態においては、Ｒ４は、線状もしくは分枝状アルキル又は２，２，２−トリフルオロエチル又はＣ３〜６シクロアルキルである。Ｒ４を規定する基の具体的な例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。一実施形態においては、Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はトリフルオロエチルである。一実施形態においては、Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである。１つの好ましい実施形態においては、Ｒ４は、イソプロピル又はイソブチルである。１つの好ましい実施形態においては、Ｒ４は、イソプロピルである。
【００６９】
本発明には、ｃ及びｄがいずれも０である、つまり式（Ｉ’）：
【化２５】
2010507684.tif 000027
【００７０】
［式中、他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
に示されるように環Ｄが直接イソオキサゾール環に結合している式Ｉ’の化合物も含まれる。
【００７１】
本発明には、ｃが１であり、ｄが０又は１である、つまり式（Ｉ’’）：
【化２６】
2010507684.tif 000028
【００７２】
［式中、他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
に示されるように環ＤがＣ１〜３アルキレン（Ｒ５）又はＺ２（ｄが１である場合）に結合している式（Ｉ’’）の化合物も含まれる。
【００７３】
ｃが１である一実施形態においては、Ｒ５は、好ましくはメチレン又はエチレンである。ｃ及びｄがいずれも１である実施形態においては、Ｒ５は、好ましくはメチレンである。一実施形態においては、ｃは１であり、ｄは１であり、Ｚ２は０である。１つの好ましい実施形態においては、式（Ｉ’’’）：
【化２７】
2010507684.tif 000029
【００７４】
［式中、他の可変部はすべて先に定義したとおりである］
にあるように、ｃは１であり、ｄは１であり、Ｒ５はメチレンであり、Ｚ２は０である。本発明には、式Ｉ’’’で表される化合物も含まれる。
【００７５】
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２８】
2010507684.tif 000030
【００７６】
［式中、
ｆは１、２又は３であり；さらには
それぞれのＲ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される］
で表される部分構造である。
【００７７】
Ｄが、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルである実施形態においては、典型的には、少なくとも１個のアルキル又はフルオロアルキル置換基は、そのシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環のイソオキサゾールＲ、Ｒ５又はＺ２への場合に応じた結合のポイントに隣接している。以下の特定の（しかし限定するものではない）例ａ、ｂ、及びｃは、結合のポイントに隣接している少なくとも１個の置換基を示している。
【化２９】
2010507684.tif 000031
【００７８】
一実施形態においては、環Ｄは、ジアルキル又はジ（フルオロアルキル）で対称的に置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルである。先の例ａは、対称的に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを例示している。より特定的には、一実施形態においては、環Ｄは、ジ（フルオロメチル）で対称的に置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルである。
【００７９】
一実施形態においては、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造である。１つの好ましい実施形態においては、環Ｄは、式ｉ又はｉｉで表される部分構造である。環Ｄが
【化３０】
2010507684.tif 000032
である実施形態においては、ｆは、好ましくは２である。より特定的には、一実施形態においてはｆは２であり、環Ｄは式ｉ−ｂ：
【化３１】
2010507684.tif 000033
で表される部分構造である。
【００８０】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、環Ｄが式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６が同じであって、ハロ又はアルキルであると定義される。１つの好ましい実施形態においては、環Ｄは式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６は同じであって、Ｆ、Ｃｌ又はメチルである。１つの好ましい実施形態においては、環Ｄは
【化３２】
2010507684.tif 000034
であり、ｆは２であり、各Ｒ６はＣｌである。１つの特定の好ましい実施形態においては、環Ｄは式ｉ−ｂ
【化３３】
2010507684.tif 000035
で表される部分構造であり、さらには各Ｒ６はＣｌである。
【００８１】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３４】
2010507684.tif 000036
【００８２】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基；より好ましくは−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルであり；
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり；さらには
Ｒ６はいずれも同じであって、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される］
で表される化合物を提供する。
【００８３】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｚ）
【化３５】
2010507684.tif 000037
【００８４】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基；より好ましくは−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルであり；
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり；さらには
Ｒ６は、いずれも同じであって、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される］
で表される化合物を提供する。
【００８５】
本発明は、先に定義した好ましい基のあらゆる組み合わせ及びサブセットを意図しており、本発明にはそれらも含まれる。
【００８６】
本発明の好ましい化合物の具体的な例は、以下：
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸；
並びにこれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
からなる群から選択される。
【００８７】
本発明の１つの好ましい化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。１つの好ましい実施形態においては、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、結晶質形態にある。１つの好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸である（すなわち、その酸の形態）。
【００８８】
本発明の１つの好ましい化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。１つの好ましい実施形態においては、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、結晶質形態にある。１つの好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸である（すなわち、その酸の形態）である。
【００８９】
一部の式（Ｉ）の化合物は、立体異性の形態で存在し得る（例えば、それらは、１つ又は複数の不斉炭素原子を含み得る）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）並びにそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、また、式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体を、１つ又は複数のキラル中心が反転されているその異性体との混合物としても包含する。
【００９０】
本発明によれば、適している薬学的に許容される塩は当業者によって容易に決定されるものであり、例えば、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）並びにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び有機塩基（例えば、ジエチルアミン、リシン、アルギニン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタミン）、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びエタノールアミン）から調製される塩が挙げられるだろう。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、そのカリウム塩の形態にある。
【００９１】
医薬に用いられる場合、式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、薬学的に許容されない塩も都合よく用いて、対応する遊離塩基又はその薬学的に許容される塩を調製することが可能である。本発明の化合物の塩の１つの具体的な例は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩である。
【００９２】
本明細書で使われている、用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と化学量論量か又は非化学量論量の溶媒とを含む結晶形態をいう。溶媒としては、例として、水（つまり水和物を生成する）、メタノール、エタノール、又は酢酸が挙げられる。以下、式（Ｉ）の化合物への言及は、その化合物の特定の形態（塩又は溶媒和物）が指定されていない限り、その化合物の任意の物理形態に向けられている。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物の調製方法は、当技術分野で普通のものである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceを参照されたい。
【００９４】
当業者には明らかであるように、後に記載される式（Ｉ）の化合物の調製方法では、一部の中間体は、その化合物の薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物の形態にあり得る。式（Ｉ）の化合物を調製する方法で用いられる任意の中間体に適用されるこれらの用語は、式（Ｉ）の化合物に関して先に記載したと同じ意味を有している。そのような中間体の薬学的に許容される塩及び溶媒和物を調製するための方法は当技術分野で知られていて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び溶媒和物を調製するための方法と同じである。
【００９５】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、ＦＸＲアゴニストである。本明細書で使われている、用語「ＦＸＲアゴニスト」とは、後に記載するＦＸＲコファクター・リクルートメント・アッセイで４よりも大きいｐＥＣ５０を示す化合物をいう。より好ましくは、ＦＸＲアゴニストは、後に記載するＦＸＲコファクター・リクルートメント・アッセイで５よりも大きいｐＥＣ５０を示す化合物である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物のような対象（そして特にヒト）における治療で有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物（特にヒト）のような対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で有用である。本明細書で使われている、用語「治療」には、対象における病態又は疾患の症状の発生の予防、対象における病態又は疾患の症状の再発の予防、対象における病態又は疾患の症状の再発の遅延、対象における病態又は疾患の外部症状の深刻度又は頻度の低減、対象における病態の進行の減速又は解消、対象における疾患又は病態の症状の部分的又は全体的解消が含まれる。
【００９７】
ＦＸＲ活性の低下によって介在されると報告されている病態としては、限定するものではないが、脂質異常症（Sinal, C., et al. 2000 Cell 102:731-744；Zhang, Y., et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A., 103:1006-1011）；心血管疾患例えばアテローム性動脈硬化病変（Hanniman, E.A., et al., J. Lipid Res. 2005, 46:2595-2604）；肥満症（Chen, L., et al., 2006 Diabetes 55 suppl. 1:A200；Cariou, B., et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:11039-11049；Rizzo, G., et al. 2006 Mol. Pharmacol. 70:1164-1173）；真性糖尿病（Duran-Sandoval, D., et al., 2004 Diabetes 53:890-898；Bilz, S., et al., 2006 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290:E716-E722；Nozawa, H., 2005 Biochem. Biophys. Res. Commun. 336:754-761；Duran-Sandoval, D., et al., 2005 Biochimie 87:93-98；Claudel, T., et al., 2005 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:2020-2030；Duran-Sandoval, D., et al., 2005 J. Biol. Chem. 280:29971-29979；Savkur, R. S., et al., 2005 Biochem. Biophys. Res. Commun., 329:391-396；Cariou, B., et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:11039-11049；Ma, K., et al., 2006 J. Clin. Invest. 116:1102-1109；Zhang, Y., et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 103:1006-1011）；代謝症候群（Chen, L., et al., 2006 Diabetes 55 suppl. 1:A200）；肝臓の障害例えば胆汁うっ滞性肝疾患（Liu, Y. et al., 2003 J. Clin. Invest. 112:1678-1687）及びコレステロール胆石疾患（Moschetta, A., et al., 2004 Nat. Med. 10:1352-1358）；肝線維症（Fiorucci, S., et al. 2004 Gastroenterology 127:1497-1512）も含めた臓器線維症（Fiorucci, S., et al. 2004 Gastroenterology 127:1497-1512さらにはFiorucci, S., et al., 2005 J. Pharmacol. Exp. Ther. 314:584-595）；炎症性腸疾患（Inagaki, T., et al., 2006 Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A. 103:3920-3925)；及び肝再生（Huang, W., et al., 2006 Science 312:233-236）が挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における脂質異常症の治療で有用であると考えられる。本発明の化合物は、現時点では、胆汁酸の流れを増加させると考えられている。胆汁酸の流れの増加は、肝臓から腸への胆汁酸フラックスを良くする。ＦＸＲの無いマウスにより、ＦＸＲは、胆汁酸の恒常性で役割を演じているだけでなく、脂質の異化と排泄に関与している酵素及びトランスポーターを調節することによって脂質の恒常性でも役割を演じていることが明らかにされた。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）のトリグリセリドを下げるのにも有用であると考えられる。本明細書で使われている、「トリグリセリドを下げる」は、トリグリセリドを下げることを必要としている対象において、式（Ｉ）の化合物を投与する前のその対象におけるトリグリセリドの最初の濃度以下にトリグリセリドを下げることを意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、脂肪吸収を減らすことによって、又は肝トリグリセリド産生を減らすことによって、又は肝トリグリセリド分泌を減らすことによってトリグリセリドを下げ得る。式（Ｉ）の化合物は、血清トリグリセリド及び肝トリグリセリドも下げ得る。
【０１００】
脂質異常症を治療することによって、式（Ｉ）の化合物は、現時点では、哺乳動物（特にヒト）のような対象におけるアテローム性動脈硬化病変のような高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症関連心血管疾患の治療に有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における非アルコール性脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのにも有用であると考えられる（Chen, L., et al., 2006 Diabetes 55 suppl. 1:A200；Watanabe, M., et al., 2004 J. Clin. Invest., 113:1408-1418）。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における肥満症の治療で有用である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における真性糖尿病を治療するのにも有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病の治療で有用である。ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４の経口投与による体重、耐糖能、血清グルコース、血清インスリン、血清トリグリセリド、及び肝臓トリグリセリド含量への作用が、高脂肪餌誘導インスリン抵抗性、グルコース不耐性、さらには肥満性のマウスモデルで観察されたことがある（Chen, L., et al., 2006 Diabetes 55 suppl. 1:A200）。１２時間の明／暗サイクルがある華氏７２度・５０％相対湿度のところに雄の２０〜２５ｇ  Ｃ５７ＢＬマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）が収容され、げっ歯類動物用標準餌（Ｐｕｒｉｎ５００１、ＨａｒｌＴｅｋｌａｄ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）又は高脂肪餌（ＴＤ９３０７５、ＨａｒｌＴｅｋｌａｄ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）が７週間給餌された。２週間後、高脂肪餌のマウスはビヒクル群又は処理群に無作為に分けられた。ビヒクル群と処理群との間には、体重、体脂肪量、血清グルコース及びインスリン、さらには血糖負荷試験（ＧＴＴ）における血糖曲線下面積（ＡＵＣ）に有意な差はなかった。第４週目から始めて、マウスには、ビヒクルかＧＷ４０６４（１００ｍｇ／ｋｇ）が、１日２回経口で与えられた。げっ歯類動物用標準餌のマウスにもビヒクルが対照として与えられた。化合物処理の第３週目の終わりに、ＧＴＴが実施され、体組成が、定量磁気共鳴（ＱＭＲ）法を用いて測定された。研究の終わりに（化合物処理の第４週目）、血液サンプルが下大静脈から採取され、組織サンプルがさらなる分析のために採集された。ＧＴＴの際における血液グルコース（血糖）は、Ｂａｙｅｒ  Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ（登録商標）ＸＬを用いて測定された。血清化学物質濃度は、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｌａｂ６００ＴＭ臨床化学物質アナライザー（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて測定された。肝臓トリグリセリド含量は、メタノール−ＫＯＨ鹸化法並びにトリグリセリドアッセイキット（ＧＰＯ−ＴＲＩＮＤＥＲ、Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いて測定された。結果は、ＧＷ４０６４は、高脂肪餌誘導体重増加を低下させることを示した。この結果は、脂肪量の減少によるものであったかも知れないことが考えられる。ＧＷ４０６４は、耐糖能を良くし、血清グルコース、インスリン及びトリグリセリドを下げ、さらには肝臓トリグリセリド含量を低下させるようにも見えた。加えて、Ｃａｒｉｏｕ及び共同研究者は、雄ｏｂ／ｏｂマウスにＧＷ４０６４（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内的に処置した（2006 J. Biol. Chem. 281:11039-11049）。ＧＷ４０６４処置は、体重だけでなく餌摂取も変えなかった。ＧＷ４０６４はｏｂ／ｏｂマウスの空腹時血糖には影響はなかったが、処理群のインスリン濃度を下げた。ＧＷ４０６４処置ｏｂ／ｏｂマウスは、また、対照に比較して、耐糖能の向上及びインスリン感受性の改善も示した。もう１つの研究では、、ＧＷ４０６４は、糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスの高脂血症及び高脂質血症を有意に改善したことが報告された（Zhang, Y., et al, 2006 Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 103:1006-1011）。経口ＧＷ４０６４（３０ｍｇ／ｋｇ、呼び値）処置は、ｄｂ／ｄｂマウスの血糖、血清β−ヒドロキシブチラート、トリグリセリド、ＮＥＦＡ、さらには全コレステロールを下げた。また、ＧＷ４０６４処置は、ｄｂ／ｄｂマウスの肝臓におけるインスリンシグナル伝達及びグリコーゲン貯蔵を増大させることも示された。これらのデータは、式（Ｉ）の化合物も含めたＦＸＲアゴニストは、肥満症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、真性糖尿病、脂肪性肝疾患及び代謝症候群を治療するのに用いられ得ることを示唆するものである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における代謝症候群を治療するのにも有用である。代謝症候群は、一人に一群の代謝リスク要因が存在していることを特徴としている。リスク要因としては、腹部肥満（腹部の中及び周囲の過剰脂肪組織）、アテローム起始脂質異常血（高トリグリセリド、低高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール、及び高低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール）、高血圧、インスリン抵抗性又はグルコース不耐性、血栓誘発性状態、及び炎症誘発性状態が挙げられる。代謝症候群をもつ人達は、冠状動脈性心臓疾患及びアテローム性動脈硬化関連疾患（例えば、発作、末梢血管疾患）さらには２型真性糖尿病のリスクが高まった状態にある。代謝症候群については、ＡＴＰ  ＩＩＩ、ＷＨＯ、及びＡＡＣＥ（AmericAssociation of Clinical Endocrinologists）を含めたいくつかの臨床基準がある（表を参照されたい、また総説については、Grundy, S. M., et al., 2004 Circulation 109:433-438を参照されたい）。本発明は、腹部肥満、アテローム起始脂質異常血、さらにはグルコース不耐性有り又は無しのインスリン抵抗性を特徴とする代謝症候群の治療方法を提供するものであって、対象における代謝症候群の他の因子にも恩恵をもたらすと思われる。
【０１０４】
表１．代謝症候群のＡＴＰ  ＩＩＩ臨床識別
【表１】
2010507684.tif 000038
【０１０５】
表２．代謝症候群のＷＨＯ臨床基準
【表２】
2010507684.tif 000039
【０１０６】
表３．インスリン抵抗性を診断するためのＡＡＣＥ臨床基準＊
【表３】
2010507684.tif 000040
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、胆汁うっ滞性肝疾患の治療で有用であると考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、原発性胆汁性肝硬変又は原発性硬化性胆肝炎の治療に有用であると考えられる。ＦＸＲは、したがって、多くの胆汁うっ滞性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための標的である。式（Ｉ）の化合物は、胆結石を治療するのにも有用であると考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、コレステロール性胆石疾患の治療に有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は、肝臓脂質蓄積を減らすのにも有用であると考えられる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、臓器線維症を治療するのにも有用であると考えられる。線維性障害は急性又は慢性に特徴づけされ得るが、過剰コラーゲン蓄積及びそれに伴う機能の喪失（正常な組織が線維性組織によって置き換えられる又は追い出されるので）という共通の特徴を共にしている。線維症の急性病態としては、外傷、感染、手術、火傷、放射線療法及び化学療法への反応が挙げられる。線維症の慢性病態は、ウイルス感染、真性糖尿病、肥満症、脂肪肝、高血圧、硬皮症のほか、線維症を引き起こす他の慢性病態によるものであり得る。
【０１０９】
線維症によって最も頻繁に冒される器官としては、肝臓、腎臓、及び肺臓が挙げられる。臓器線維症は、器官機能の進行性の喪失を引き起こし得る。腹膜後線維症（特発性腹膜後線維症も含めて）はいずれの主器官からも起こり得るが、腎臓などの器官を巻き込み、その機能に悪影響を及ぼすことがある。
【０１１０】
したがって、本明細書で使われている、線維症という用語は、あらゆる認められている線維性の障害を意味し、病理的病態又は疾患による線維症、物理的外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症、及び化学療法薬への曝露による線維症が含まれる。本明細書で使われている、用語「臓器線維症」には、限定するものではないが、肝線維症、腎臓の線維症、肺臓の線維症、及び腸の線維症が含まれる。「外傷性線維症」には、限定するものではないが、手術二次性線維症（手術性瘢痕）、偶発性の物理的外傷、火傷、及び肥大性瘢痕が含まれる。
【０１１１】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、肝線維症の治療を必要としている対象（特にヒトなどの哺乳動物）におけるその治療で有用である。本明細書で使われている、「肝線維症」には、限定するものではないが、ウイルスにより誘発される肝線維症、例えばＢ又はＣ型肝炎ウイルスによるもの；アルコールへの曝露によるもの（アルコール性肝疾患）、限定するものではないがメトトレキセートを含めたある種の医薬化合物、一部の化学療法剤、及び砒素剤又は大量投与ビタミンＡの長期摂取によるもの、酸化的ストレスによるもの、癌放射線療法によるものや、限定するものではないが四塩化炭素及びジメチルニトロソアミンを含めたある種の工業薬品によるもの；さらには原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、及び脂肪性肝炎によるもの；を含めて、いずれの原因による肝線維症も含まれる。肝線維症の現時点での療法は、基本的には、原因となる病原因子を除去すること、例えば、過剰の鉄を除去すること（例えば、ヘモクロマトーシスのケースで）、ウイルス負荷を下げること（例えば、慢性ウイルス性肝炎のケースで）、或いは毒素への曝露を解消又は減少させること（例えば、アルコール性肝疾患のケースで）に指向される。コルチコステロイド及びコルチシンなどの抗炎症性薬剤は、肝線維症をもたらし得る炎症を治療するのにも使用されることが知られている。肝線維症の他の治療方法が開発中である（例えば、Murphy, F., et al., 2002 Expert Opin. Invest. Drugs 11:1575-1585；Bataller, R. and Brenner, D.A., 2001 Sem. Liver Dis. 21:437-451；を参照されたい）。つまり別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、肝線維症が関連する症状の治療で有用な別の治療用薬剤との組み合わせで投与することを含む、対象における肝線維症の治療方法を提供する。肝線維症が関連する症状の治療で有用な治療用薬剤の例としては、コルチコステロイド及びコルチシンが挙げられる。
【０１１２】
肝細胞損傷に対する肝臓の反応としては、他の組織における創傷治癒と同じように、細胞外基質の量及び質の変化を伴った炎症と組織再造形が挙げられる。１型及び３型コラーゲンを含めた細胞外基質蛋白の進行性蓄積は、最終的には、線維性の瘢痕を形成することによって肝臓の構築物をゆがめ、血流の乱れそして最終的には肝機能の低下をもたらす。（Bissell, D. M. and Maher, J. J., "Hepatic Fibrosis and Cirrhosis." Ed. Zakim, D. and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 395-416、Hanauske-Abel, H.M., "Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets." Ed. Zakim, D., and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 347-394）。肝星状細胞（ＨＳＣ）は、肝臓の線維化プロセスの重要なメディエータであることが明らかにされていて、主として肝疾患に見られる過剰細胞外基質の合成を引き起こすと考えられている。肝臓の傷害は、休止ＨＳＣを、炎症性細胞を増殖し、移行させ、漸増させる活性筋線維芽細胞様細胞に変換させて、コラーゲン並びに他の細胞外基質蛋白を合成することがある（Bissell, D. M. and Maher, J. J., "Hepatic Fibrosis and Cirrhosis." Ed. Zakim, D. and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 395-416、Hanauske-Abel, H.M., "Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets." Ed. Zakim, D., and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 347-394）。トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）を含めたさまざまなサイトカインがＨＳＣを活性化することが報告されている。肝臓傷害の後、ＨＳＣは、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）をその移行の応答部分として合成するが、その結果α−ＳＭＡの著しい蓄積が活性肝線維形成部分で見られることがある（Bissell, D. M. and Maher, J. J., "Hepatic Fibrosis and Cirrhosis." Ed. Zakim, D. and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 395-416、Hanauske-Abel, H.M., "Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets." Ed. Zakim, D., and Thomas, D. B., 4 ed. 2 vols. Philadelphia: Saunders, 2003. 347-394）。胆管細胞損傷／増殖によって特徴づけられる正常上皮／間葉相互作用の混乱も、細胞外基質産生性且つ進行性の線維形成をもたらすことがある（Pinzani、M.、et al.、2004 Digest. Liver Dis. 36:231-242）。
【０１１３】
当技術分野では知られているように、肝線維症は、通常、生検標本の組織学的検査に基づいて、５つの重篤度の段階（Ｓ０〜Ｓ４）に臨床分類され得る。Ｓ０は線維症がないことを表し、Ｓ４は肝硬変を表す。肝線維症の重篤度を段階分けするためのさまざまな基準が存在するが、一般には、初期段階の線維症は、瘢痕部分が肝臓の一肝門（領域）に不連続に局所化されていることによって識別され、後期の線維症は線維増多が架橋している（瘢痕が肝臓の領域同士にまたがっている）ことによって識別される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における炎症性腸疾患の治療でも有用である。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸（すなわち大又は小腸）の特発性回帰性炎症傷害の群と定義される。ＩＢＤの病因は依然としてはっきりしておらず、遺伝的、環境的及び免疫学的因子が関与している可能性がある。（Drossman, D.A. 1999 Aliment Pharmacol. Ther. 13(s2): 3-14；Danese, S., et al. 2004 Autoimmunity Reviews 3: 394-400；Stokkers, P.C.F. and Hommes, D.W.  2004 Cytokine 28:167-173）。炎症性腸疾患のもっとも一般的なタイプは、潰瘍性大腸炎及びクローン病である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、対象（例えば哺乳動物、特にヒト）における肝再生を増強するのにも有用であると考えられる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、肝移植のための肝再生を増強するのに有用であると考えられる。
【０１１６】
本発明は、ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態、特にＦＸＲアゴニストが有用であり得る病態の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態、特にＦＸＲアゴニストが有用であり得る病態の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）のその治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。
【０１１７】
本発明は、トリグリセリドを下げることを必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその方法も提供するものである。本発明は、対象におけるトリグリセリドを下げるための医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
本発明は、肥満症の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における肥満症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１９】
本発明は、真性糖尿病の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２０】
本発明は、代謝症候群の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
本発明は、胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２２】
本発明は、臓器線維症の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
本発明は、肝線維症の治療を必要としている対象（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるその治療方法を提供するものである。本発明は、対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための式（Ｉ）化合物の使用も提供する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
すべての本発明の方法には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することが含まれる。本明細書で使われている、用語「治療有効量」とは、式（Ｉ）の化合物が投与される対象において記載された作用を達成するのに十分であるその量をいう。したがって、ヒトにおけるＦＸＲ活性低下によって介在される病態の治療方法で用いられる式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ヒトにおけるＦＸＲ活性低下によって介在される病態を治療するのに十分な量となる。ヒトにおける真性糖尿病の治療方法で用いられる式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ヒトにおける真性糖尿病を治療するのに十分な量となる。ヒトにおける代謝症候群の治療方法で用いられる式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ヒトにおける代謝症候群を治療するのに十分な量となる。ヒトにおける器官（例えば、肝臓）線維症の治療方法で用いられる式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ヒトにおける臓器線維症を治療するのに十分な量となる。
【０１２５】
所望の治療的又は生物学的作用を達成するのに必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、それが意図されている用途、投与の方法、受容者さらには治療されている病態又は疾患の種類及び重篤度などの多くの因子に左右されるものであり、そして最終的には担当の医師又は獣医の裁量によるものである。一般には、ヒトにおけるＦＸＲ活性低下によって介在される疾患又は病態を治療するための典型的な一日当たりの用量は、７０ｋｇのヒトで約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にあると予測され得る。この用量は、単一の単位用量として、又はいくつかの別々の単位用量として、或いは連続的注入として投与され得る。ヒトにおける真性糖尿病及び肥満症を含めた他の疾患、病態の治療さらには療法にも同じような投与量が適用可能と考えられる。
【０１２６】
治療で使用するためには、式（Ｉ）の化合物の治療有効量はそのままの化学物質として投与され得ることが考えられるが、典型的には、医薬組成物又は製剤中の活性成分として提供される。つまり、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、さらに、１種又は複数種の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み得る。担体及び／又は希釈剤は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味において、許容されるものでなければならない。好ましい一実施形態においては、化合物は、結晶質形態にある。本発明は、また、上述した化合物のカリウム塩を含む組成物を特に考えている。本発明のもう１つの態様により、式（Ｉ）の化合物を１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１２７】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分が入っている単位用量形態で提供され得る。そのような単位体は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量、又は、複数の単位投与体が所定時間で投与されると所望の治療有効用量が到達され得るような治療有効用量の分割分を含み得る。好ましい単位投与製剤には、本明細書中先に記載した一日あたりの用量もしくは小分け用量つまり適切なその分割分の活性成分が入っているものである。さらには、そのような医薬製剤は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製され得る。
【０１２８】
医薬製剤は、いずれの適切な経路による投与用にも、例えば（経頬や舌下も含めた）経口、経直腸、経鼻、（経頬、舌下或いは経皮も含めた）局所、経膣、又は（皮下、筋内、静脈内或いは皮内も含めた）非経口経路による投与用にも適合化され得る。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても、例えば活性成分を担体又は賦形剤と合わせることによって、調製され得る。
【０１２９】
経口投与に適合化された医薬製剤は、カプセル剤やタブレット剤のような独立単位体；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中溶液剤又は懸濁液剤；可食フォーム剤又はホィップ剤；或いは水中油型液体エマルジョン剤又は油中水型液体エマルジョン剤；として提供され得る。
【０１３０】
例えば、タブレット又はカプセルの形態での経口投与用には、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口用、非毒性、薬学的に許容される不活性担体と組み合せられ得る。散剤は、化合物を適している微細な大きさに粉砕し、同じようにして粉砕された医薬用担体、例えば、デンプン又はマンニトールのような可食炭水化物と混合することにより調製される。芳香剤、安定化剤、分散化剤さらには着色剤が入っていてもよい。
【０１３１】
カプセル剤は、先に記載したようにして粉末混合物を調製し、そして成形されたゼラチンシースに充填することにより製造される。充填工程の前に、粉末混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、或いは固形ポリエチレングリコールなどの滑択剤又は潤滑剤が加えられ得る。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、カンテン、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤も加えられ得る。
【０１３２】
さらには、望ましい場合或いは必要な場合は、混合物には、適しているバインダー、潤滑剤、崩壊剤さらには着色剤も組み込まれ得る。適しているバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコース或いはβ−ラクトースのような天然糖類、コーンスイートナー、アカシア又はトラガカント或いはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。この投与体に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化又はスラグ化し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、タブレットにプレス加工することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、先に記載した希釈剤又は基剤と、さらには場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、或いはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶液遅流化剤、四級塩のような吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン或いはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液や、セルロース性又は高分子性材料の溶液のようなバインダーで湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒され得る。造粒に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すこともでき、結果として細粒に粉砕された不完全成形スラグが得られる。細粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又はミネラルオイルを加えることにより、潤滑化され得る。潤滑化された混合物はこのあとタブレットに圧縮成形される。本発明の化合物は、易流動性不活性担体と組み合せ、細粒化又はスラグ化工程を経ることなく直接タブレットに圧縮成形することもできる。シェラックのシールコート、糖又は高分子材素材のコーティングさらにはワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明保護コーティングを付けることもできる。これらのコーティングには、異なる単位投与体同士を区別するために、染料を加えてもよい。
【０１３３】
溶液剤、シロップ剤さらにはエリキシル剤のような経口液剤は、所与の量に活性成分の所定量が入っているような投与単位形態に調製され得る。シロップ剤は、適切に芳香化された水性溶液に化合物を溶解させることによって調製され得、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることで調製される。懸濁液剤は、化合物を無毒のビヒクル中に分散させることで製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、安定化剤、ペパーミントオイルのような芳香添加剤、或いは天然のスイートナ又はサッカリンもしくは他の人工スイートナーなども加えられ得る。
【０１３４】
適切な場合は、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤は、例えば、コーティングすることによって、又は粒子状材料をポリマー、ワックスなどに包埋することによって、その放出が遅延又は持続するようにも調製することができる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、リポソーム送達システム、例えば小１枚膜ベシクル、大１枚膜ベシクルさらには多重膜ベシクルの形態でも投与することができる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン或いはホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、モノクローナル抗体を、化合物分子がカップリングされている個々の担体として用いることによっても送達され得る。化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマーともカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールや、パルミトイル残基置換ポリエチレンオキサイドポリリシンが挙げられ得る。さらには、化合物は、薬物制御放出を実施するのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートさらにはヒドロゲルの交差結合型又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされ得る。
【０１３７】
経皮投与に適合化された医薬製剤は、長時間のあいだ受用者の表皮と緊密に接触したままであることが意図される個別のパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、パッチからは、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論的に記載されているイオン浸透法によって送達され得る。
【０１３８】
局所投与に適合化された医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤或いはオイル剤として製剤化され得る。
【０１３９】
眼や他の外部組織（例えば、口、皮膚）の治療用には、組成物は、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合は、活性成分は、パラフィン系か水混和性の軟膏基剤と一緒に用いられ得る。別の形態として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤でクリーム剤に製剤化され得る。
【０１４０】
眼への局所投与に適合化された医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、ここでは活性成分は適切な担体特に水性溶媒に溶解又は懸濁される。
【０１４１】
口の中での局所投与に適合化された医薬組成物としては、ロゼンジ剤、トローチ剤さらにはマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【０１４２】
直腸投与に適合化された医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供され得る。
【０１４３】
経鼻投与に適合化された、担体が固体である医薬組成物としては、粒子径が例えば約２０〜約５００ミクロンにある粗粉末剤が挙げられる。この粉末剤は、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻の下近くに保持された粉末の容器から、鼻道を通して急速に吸い込むことによって投与される。担体が液体である経鼻スプレー剤又は点鼻剤としての投与に適している製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液剤が挙げられる。
【０１４４】
吸入による投与に適合化された医薬組成物としては微細粒子ダスト剤又はミスト剤が挙げられ、これはさまざまなタイプの計量式、用量加圧型エアロゾル器、ネブライザー器或いは吹き入れ器によって発生され得る。
【０１４５】
膣内投与に適合化された医薬組成物は、膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提供され得る。
【０１４６】
非経口投与に適合化された医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、さらには製剤を対象の受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性滅菌注射溶液剤；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液剤；が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数用量容器（例えば密封アンプル及びバイアル）に入れて提供され得、さらには使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする凍結乾燥（lyophilized）状態で保存され得る。即席注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末、顆粒さらにはタブレットから調製され得る。
【０１４７】
上記で詳細に述べた各成分に加えて、組成物には、当該の製剤のタイプが関わる技術分野で慣用の他の添加剤が入っていてもよいことは理解されるべきで、例えば、経口投与に適しているものには、芳香剤が入っていてもよい。
【０１４８】
上述した治療方法及び使用では、式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は１種又は複数種の他の式（Ｉ）の化合物との組み合わせで、又は他の治療用薬剤との組み合わせで用いられ得る。つまり、本発明は、１種又は複数種の治療用薬剤をさらに含む医薬組成物も包含する。一実施形態においては、医薬組成物は、１種又は複数種の脂質変性剤をさらに含んでいる。脂質変性剤の例としては、限定するものではないが、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＰＣＴ公開番号・国際公開第０２／２４６３２号パンフレットに記載されている肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニストが挙げられる。他の治療用薬剤の例としては、限定するものではないが、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えばスタチン系（アトロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、及びニスバスタチン））；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、胆汁酸輸送阻害薬（ＢＡＴｉ）、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト（例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾンさらにはチアゾリジンジオン系）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロンジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害薬；アシル−補酵素Ａ；選択的コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬を含めたＡＣＡＴ阻害薬；ミクロゾームトリグリセリド転位蛋白（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール、ナイアシン；コレステロール吸収阻害薬；胆汁酸分離剤；ＬＤＬ受容体誘導薬；血小板凝集阻害薬（例えば、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容される塩；ビタミン１２；葉酸又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル；抗酸化性のビタミン（例えばＣ及びＥさらにはベータカロテン）；ベータブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンチオテンシン変換酵素阻害薬（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；カルシウムチャネルブロッカー（例えばニフェジピン及びジルチアザム）；エンドセリアンアンタゴニスト；ＡＴＰ結合カセット輸送蛋白Ａ１遺伝子発現を増大させるＬＸＲリガンド以外の薬剤；さらにはビスホスホナート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；が挙げられる。
【０１４９】
このような組み合わせを採用している方法及び使用には、式（Ｉ）の化合物及びもう１種の治療用薬剤を、別々の又は組み合わせの医薬組成物で、任意の順序で順次で又は同時に投与することが含まれ得る。同じ組成物中に一緒にされる場合は、各化合物は、安定で、互いに、且つ組成物の他の構成成分とも適合性があるものでなければならず、そうして投与用に製剤化され得ることは解ると思われる。別々に製剤化される場合は、そのような化合物に対して当技術分野で知られている方式により、任意の都合のよい製剤に入れて提供され得る。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物がもう１種の治療用薬剤との組み合わせで用いられる場合は、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なることがある。適切な用量は、当業者なら、容易に解るだろう。式（Ｉ）の化合物並びに他の治療活性薬剤の適切な用量及び投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療薬効果が達成されるように選択されるものであり、そうして担当臨床医の能力と判断によって決まるものである。
【０１５１】
本発明の化合物は、有機化学のいずれの適している方法によっても製造され得る。当業者には明らかなように、また以下にあるスキームに図示されているように、それぞれの反応における各工程の順序は、本発明の方法の実施にとっては臨界的でない。各スキームに図示されている反応工程は、当業者の知識に基づいていずれの適している順序でも行われ得る。さらには、一部の反応工程は、反応の前に、後に除かれる保護基を付けることによってもっとも効率的に実施され得ることは、当業者には明らかなことであろう。保護基の選択並びにその取り付け及び除去についての一般的手法は、当業者の技能の内にある。
【０１５２】
１つの方法によれば、以下のスキーム１に図示されている方法を用いて式（Ｉ）の化合物は調製され得る。
【０１５３】
（スキーム１）
【化３６】
2010507684.tif 000041
【０１５４】
式中：
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである。
【０１５５】
一般には、スキーム１に図示されている式（Ｉ）の化合物の調製方法には、次の工程：
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；
ｄ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；さらには
ｅ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
が含まれる。
【０１５６】
いずれの適している方法によって調製される式（Ｉ）の化合物も、本明細書中以下に記載される手法さらには当技術分野で慣用の手法を用いてその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換され得、さらには異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物にも変換され得る。
【０１５７】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度又は高められた温度にある極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、適している塩基（例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウム）の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、所望の脱離基（Ｘ１）を有する化合物を調製するための適切な試薬と反応させることによって調製され得る。
【化３７】
2010507684.tif 000042
【０１５９】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１６０】
Ｘ１がハライドである実施形態においては、この反応は、式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化することによって行われる。この反応では当技術分野で慣用のいずれの適しているハロゲン化剤も用いられ得る。適しているハロゲン化剤の例としては、限定するものではないが、チオニルクロリド及びトリフェニルホスフィンジクロリドが挙げられる。この反応は、典型的には、非極性の溶媒（例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中、周囲温度で行われる。
【０１６１】
Ｘ１がトリフラート、トシラート又はメシラートである実施形態では、この反応工程は、慣用の方法に従って行われ得る。Vedejs, E., et al., 1977 J. Org. Chem. 42:3109-3113；Handy, S. T., et al. 2004 J. Org. Chem. 69:2362-2366；さらにはCopp, F. C., et al. 1955 J. Chem. Soc. 2021-2027；を参照されたい。
【０１６２】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を還元することによって調製され得る。
【化３８】
2010507684.tif 000043
【０１６３】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１６４】
式（Ｖ）の化合物は、適している溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのような還元剤で処理され得る。
【０１６５】
もう１つの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための適している還元剤（例えばボラン）で還元する前に、対応するカルボン酸に鹸化され得る。くわえて、このカルボン酸は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための還元剤例えばホウ水素化ナトリウムで還元する前に、混合無水物にも変換され得る。
【０１６６】
式（Ｖ）の化合物は、さまざまな経路によって調製され得る。一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、次の工程：
ａ）式（ＶＩ）の化合物を塩素化する工程；及び
ｂ）式（ＶＩＩ）のβ−ケトエステルで環化させる工程；
を含む方法によって調製され得る。
【化３９】
2010507684.tif 000044
【０１６７】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１６８】
この工程は、Doyle, F.P., et. al., 1963 J. Chem. Soc. 5838-5845によって記載されている方法に従って、簡便に行われる。式（ＶＩＩ）のエステルは、市販されているか、又は慣用の手法を用いても調製され得る。
【０１６９】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンで縮合させることによって調製され得る。
【化４０】
2010507684.tif 000045
【０１７０】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１７１】
この縮合反応に適している条件は、当技術分野で慣用のものである。
【０１７２】
もう１つの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、ａ）式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物の存在下に塩化スズと反応させて、式（Ｘ）の化合物を調製する工程、さらにはｂ）式（Ｘ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程、を含む方法によって調製される。Singh, B. and Lesher, G.Y. 1978 Synthesis 829-830を参照されたい。
【化４１】
2010507684.tif 000046
【０１７３】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１７４】
式（ＩＸ）の化合物は、市場から、又は文献にある手順で、入手し得る。Guo, H. and Zhang, Y. 2000 Syn. Commun. 30:1879-1885を参照されたい。式（Ｖ）の化合物は、このあと、適している還元剤（例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元されて、式（ＩＶ）の化合物が調製され得る。
【０１７５】
もう１つの実施形態では、ｄが１である式（Ｖ）の化合物は、ａ）式（ＸＩ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩＩ）の化合物を調製する工程、さらにはｂ）式（ＸＩＩ）のアルコールをミツノブ条件下で式（ｉ−ｂ）、（ｉｉ−ｂ）又は（ｉｉｉ−ｂ）の化合物と反応させる工程を含む方法によって調製され得る。
【化４２】
2010507684.tif 000047
【０１７６】
式中：
ｃ及びｄは、それぞれ１であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり；
他の可変部は、すべて、先に定義されている。
【０１７７】
式（ＸＩ）の化合物の加水分解は、ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で酸（例えばトリフルオロ酢酸）と反応させることによる手法を含めた慣用の手法を用いて行われ得る。得られた式（ＸＩＩ）の化合物は、ｉ、ｉｉ、又はｉｉｉの式の化合物とミツノブ反応条件下で反応されて、式（Ｖ）の化合物を調製し得る。ミツノブ反応に適している反応条件は、当業者には知られている。例えば、反応は、トリフェニルホスフィンとジアルキルアゾジカルボキシラート（例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート）とを含んでいるジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエン溶液中で行われ得る。ｄが１であり、Ｚ２がＮＨである式（Ｖ）の化合物を調製するためには、最初に式（ｉ、ｉｉ、又はｉｉｉ、Ｚ２がＮＣ（Ｏ）ＣＦ３であるような）の化合物のトリフルオロアセトアミド誘導体を、ミツノブ反応を行う前に調製するのが望ましくあり得る。Ｚ２がＳＯ又はＳＯ２である式（Ｖ）の化合物を調製するためには、Ｚ２がＳである式（Ｖ）の化合物が、酸化剤（例えば３−クロロペル安息香酸）を用いて酸化される。
【０１７８】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、脱離基（例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラート、（好ましくはブロモ））を付けるための適切な試薬と反応させて、所望の脱離基（Ｘ１）を有する式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することによっても調製され得る。
【化４３】
2010507684.tif 000048
【０１７９】
式中：
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートから選択され、他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１８０】
例えば、式（ＸＩＩ）の化合物の溶媒（例えばジクロロメタン）中溶液を四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることによって臭素脱離基が付けられて、Ｘ１がＢｒである式（ＸＩＩＩ）の化合物が調製され得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、このあと、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で、水素化ナトリウムのような塩基で前処理してある式（ＸＩＶ）の化合物と反応されて、式（Ｖ）の化合物が調製され得る。
【０１８１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）で表されるトリカルボニル化合物をヒドロキシルアミンとDoyle, F. P., et. al., 1963 J. Chem. Soc. 5838-5845の手順に従って縮合させることによっても合成され得る。
【化４４】
2010507684.tif 000049
【０１８２】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１８３】
ｂが２又は３である式（ＩＶ）の化合物は、以下に図示されているように、ｂが１である式（ＩＶ）の化合物（すなわち、式（ＩＶ−１）の化合物）をホモログ化することによって調製され得る。
【化４５】
2010507684.tif 000050
【０１８４】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１８５】
より具体的には、ｂが２又は３である式（ＩＶ）の化合物（それぞれ、式ＩＶ−２、及び式ＩＶ−３）は、式（ＩＶ−１）の化合物をクロロクロム酸ピリジウムのような酸化剤で酸化して式（ＸＶＩ）の化合物を調製することによって調製され得る。式（ＸＶＩ）の化合物は、（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの反応から生成されるイリドと反応されて、式（ＸＶＩＩ）の化合物が調製され得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、塩酸水溶液で加水分解されて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が調製され得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ホウ水素化ナトリウムで還元されて、式（ＩＶ−２）の化合物が調製され得るか、又はウィティッヒ／加水分解反応列を繰り返すことによってさらにホモログ化されて、式（ＩＶ−３）の化合物が調製され得る。
【０１８６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物を、スズキカップリング法を用いて式（ＸＸＶＩ）で表されるボロン酸又はエステル化合物とカップリングさせることによって調製され得る。
【化４６】
2010507684.tif 000051
【０１８７】
式中：
Ｘ２は、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフラートであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｚ１は、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１８８】
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、水とエーテル系溶媒（１，２−ジメトキシエタン）の混合物中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適しているパラジウム錯体並びに炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物と高められた温度でカップリングさせることによって調製され得る。
【０１８９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、当業者に知られている手法により合成され得るか、又は市場から購入され得る。
【０１９０】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣ−Ｒ１（ここでＲ１はＨ又はアルキルである）であり、Ｙ３がＣ−Ｒ１（ここでＲ１は−ＣＯ２アルキルである）であり、さらにはＹ４がＮである式（ＸＸＶ）の化合物（すなわち、式ＸＸＶ−１）は、
ａ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を塩化亜鉛（ＩＩ）及び塩化スズ（ＩＩ）で還元して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する工程、及び
ｂ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ｉｎ  ｓｉｔｕで、式（ＸＸＩＸ）で表されるアルファケトエステルと縮合させる工程、
によって調製され得る。適している式（ＸＸＩＸ）のアルファケトエステルは市販されているか、又は当業者には知られている慣用の手法を用いて調製され得る。
【化４７】
2010507684.tif 000052
【０１９１】
式中、Ｒ１ａはＨ又はアルキルであり、そして他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１９２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、硝酸及び濃硫酸を用いて式（ＸＸＸ）の化合物をニトリル化することによって製造され得る。
【化４８】
2010507684.tif 000053
【０１９３】
式中、可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０１９４】
そのようなニトリル化に適している反応条件は、当技術分野で慣用の条件である。式（ＸＸＸ）の化合物は、市販されている。
【０１９５】
もう１つの例として、Ｙ１及びＹ４がいずれもＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１（ここでＲ１は−ＣＯ２アルキルである）である式（ＸＸＶ）の化合物（すなわち、式ＸＸＶ−２）は、式（ＸＸＸＩ）で表されるフェノールを、脱離基（Ｘ２）を付けるのに適している試薬と反応させる工程によって調製され得る。
【化４９】
2010507684.tif 000054
【０１９６】
式中、Ｘ２は、トリフラートである。
【０１９７】
脱離基を付けるのに適している試薬としては、限定するものではないが、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。反応は、溶媒（例えばジクロロメタン）中、適している塩基（例えばピリジン）の存在下に行われ得る。もう１つの実施形態では、式（ＸＸＶ−２）の化合物は、トルエン懸濁液の状態にある式（ＸＸＸＩ）の化合物を三塩基性リン酸カリウムの水溶液と反応させ、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって調製され得る。
【０１９８】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）で表されるテトラヒドロイソキノリンのキシレン溶液を炭素担持パラジウムとともに加熱することによって調製され得る。
【化５０】
2010507684.tif 000055
【０１９９】
式（ＸＸＸＩＩ）のテトラヒドロキノリンは、K. Verschueren et al., 1992 Synthesis 458-460の方法により製造され得る。
【０２００】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１（ここでＲ１は−ＣＯ２アルキルである）であり、Ｙ４がＣＨであり、Ｒ２がＨである式（ＸＸＶ）のキノリン化合物（すなわち、式ＸＸＶ−３）は、
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）のスルホンアミド化合物をビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン及びヨウ素と反応させる工程；及び
ｂ）得られた中間体を塩基（例えば炭酸カリウム）と反応させる工程；
により調製され得る。
【化５１】
2010507684.tif 000056
【０２０１】
いずれの反応工程も、高められた温度でまたジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われ得る。
【０２０２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミノエステル化合物は、
ａ）式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を塩化アセチル及び塩基と反応させて、式（ＸＸＸＶ）のジエステル化合物を調製する工程；及び
ｂ）式（ＸＸＸＶ）の化合物を４−メチルベンゼンスルホンアミド及び塩基と反応させる工程；
により調製され得る。
【化５２】
2010507684.tif 000057
【０２０３】
式中Ａｃはアセチルを意味する。
【０２０４】
式ＸＸＸＩＶの化合物を塩化アセチル又は酢酸塩と反応させる工程（ａ）に適している塩基としては、限定するものではないが、トリエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
【０２０５】
式ＸＸＸＶの化合物をメチルベンゼンスルホンアミドと反応させる工程は、適している溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で加熱しながら行われ得る。この反応に適している塩基としては、限定するものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。
【０２０６】
（ＸＸＸＩＶ）の式のベータヒドロキシエステルは、式（ＸＸＸＶＩ）の芳香族アルデヒドをメチルアクリレート及び塩基（例えば１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ））と反応させることによって調製され得る。
【化５３】
2010507684.tif 000058
【０２０７】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４がＣ−Ｒ１（ここでＲ１は−ＣＯ２アルキルである）であり、Ｒ２がＨである式（ＸＸＶ）のキノリン化合物（すなわち、式ＸＸＶ−４）は、
ａ）式（ＸＸＸＶＩＩ）のジエステルを適している塩基で鹸化して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の二酸化合物を調製する工程；
ｂ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を加熱し、カルボン酸を再エステル化して、式（ＸＸＶ−４）の化合物を調製する工程；
ｃ）カルボン酸をアルコール及び硫酸のような酸で再エステル化する工程；
により調製され得る。
【化５４】
2010507684.tif 000059
【０２０８】
この鹸化反応は、慣用の反応条件を用いて行われ得る。鹸化に適している塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウムが挙げられる。反応は、周囲温度又は高められた温度で行われ得る。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を脱カルボン酸する工程は、典型的には、ジフェニルエーテル中で行われる。再エステル化反応は、典型的には、適切なアルコール性溶媒（例えばメタノールやエタノール）さらには硫酸のような酸中で行われる。
【０２０９】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図示されているようにして調製され得る。
【０２１０】
（スキーム２）
【化５５】
2010507684.tif 000060
【０２１１】
式中、少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり、そして他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２１２】
一般には、スキーム２に図示されている式（Ｉ）の化合物の調製方法は、
ａ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物とミツノブ反応条件下で反応させて式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２１３】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物とミツノブ反応条件下で反応させることにより調製される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のアルコールと、トリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラート（例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート）を含んでいるジクロロメタン又はトルエン溶液中で反応させることにより調製され得る。式（ＩＶ）の化合物は、先に記載した方法により調製され得る。
【０２１４】
もう１つの実施形態では、少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２アルキルであり；ｄが１であり；Ｚ２が−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）−であり；さらには環Ｄが、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５６】
2010507684.tif 000061
で表される部分構造である；式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、スキーム３に図示されているようにして調製され得る。
【０２１５】
（スキーム３）
【化５７】
2010507684.tif 000062
【０２１６】
式中、
少なくとも１つのＲ１は、−ＣＯ２アルキルであり；
Ｚ２ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５８】
2010507684.tif 000063
で表される部分構造であり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２１７】
一般には、スキーム３による式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製方法は、
ａ）式（ＸＬ）の化合物を酸と反応させて、式（ＸＬＩ）の化合物を調製する工程；
ｂ）式（ＸＬＩ）の化合物をミツノブ反応条件下で式ｉ−ａ、ｉｉ−ａ、又はｉｉｉ−ａの化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物を調製する工程；
ｃ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｄ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２１８】
より具体的には、式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＬ）の化合物を酸と反応させることにより調製され得る。この反応は、溶媒（例えばジクロロメタン或いは１，２−ジクロロエタン）中で行われ得る。この反応で使用するのに適している酸は、当業者には明らかなものであり、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸が挙げられる。得られる式（ＸＬＩ）のアルコール化合物は、ｉ−ａ、ｉｉ−ａ、又はｉｉｉ−ａの式で表される適している環Ｄの部分構造と、慣用のミツノブ反応条件下で反応され得る。例えば、この反応は、トリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラートを含む溶媒（例えばジクロロメタンやトルエン）中で行われて、式（Ｉ−Ａ）の化合物が調製され得る。
【０２１９】
エステルを酸に加水分解すると、トリフルオロアセトアミドは、対応するアミン及びトリフルオロ酢酸に加水分解され得る。
【０２２０】
ｄが１であり、Ｚ２が−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を慣用の酸化剤（例えば３−クロロペル安息香酸）を用いて酸化させることによって調製され得る。
【０２２１】
もう１つの例として、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキーム３ａに図示されているようにして調製され得る。
【０２２２】
（スキーム３ａ）
【化５９】
2010507684.tif 000064
【０２２３】
式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくは、塩化物）；
各Ｒ１は同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
ｃは、１であり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２２４】
一般には、スキーム３ａによる式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製方法は、
ａ）式（ＸＬＩ）の化合物を、そのアルコールを脱離基に変換させるための適している試薬と反応させて、式（ＸＬＩＩ）の化合物を調製する工程；
ｂ）式（ＸＬＩＩ）の化合物を適している式ｉｖ−ａで表される環Ｄの部分構造と水素化ナトリウムの存在下で反応させる工程；
ｃ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｄ）場合により式（Ｉ−Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２２５】
より具体的には、式（ＸＬＩＩ）の化合物は、式（ＸＬＩ）のアルコール化合物を、慣用の手法を用いて脱離基（Ｘ１）に変換させることによって調製され得る。例えば、式（ＸＬＩ）の化合物の溶媒（例えばジクロロメタン）溶液が、四ハロゲン化炭素（例えば四臭化炭素）、続いてトリフェニルホスフィンと反応させられて、Ｘ１が塩化物、ヨージド、又はブロミドである式（ＸＬＩＩ）の化合物が得られ得る。もう１つの例として、式（ＸＬＩ）の化合物の溶液が、塩化スルホニル及び適している塩基（例えばピリジン）と反応させられて、Ｘ１がトリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートである式（ＸＬＩＩ）の化合物が得られ得る。典型的には、環Ｄの部分構造は、水素化ナトリウムのような塩基で前処理され、そのあと式（ＸＬＩＩ）の化合物と反応されて、対応するエーテルが調製され得る。この式（ＸＬＩＩ）の化合物と環Ｄの部分構造との反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われ得る。
【０２２６】
もう１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に図示されているようにして調製され得る。
【０２２７】
（スキーム４）
【化６０】
2010507684.tif 000065
【０２２８】
式中、
少なくとも１つのＲ１は、−ＣＯ２アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２２９】
一般には、スキーム４の方法は、
ａ）式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＬＶ）で表されるボロン酸又はエステル化合物とスズキカップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２３０】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＬＶ）の化合物と慣用のスズキカップリング反応条件下で反応させることで調製され得る。例えば、この反応は、高められた温度にある水とエーテル系溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）の混合物中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のような適しているパラジウム錯体並びに炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得る。式（ＸＸＶ）の化合物は、先に記載したようにして調製され得る。
【０２３１】
式（ＸＬＶ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と塩基例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下で反応させることによって調製され得る。この反応は、極性非プロトン性の溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で行われ得る。
【化６１】
2010507684.tif 000066
【０２３２】
式中、
Ｘ１は、クロロ、ヨード、ブロモ、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていてアルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２３３】
Ｒ１０がアルキルである式（ＸＬＶ）のボロン酸エステルは、所望なら対応するボロン酸に加水分解されてもよい。式（ＸＸＶＩ）の化合物は当業者には知られている手法によって合成され得るし、或いは市場から購入してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、先に記載したようにして調製され得る。
【０２３４】
１つの方法によれば、以下のスキーム５に図示されている方法を用いて式（Ｉ）の化合物は調製され得る。
【０２３５】
（スキーム５）
【化６２】
2010507684.tif 000067
【０２３６】
式中、
少なくとも１つのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル又はフルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙ２は、Ｎであり；
Ｙ４は、Ｎであり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２３７】
一般には、スキーム５の方法は、
ａ）式（ＸＸＶ−５）の化合物を式（ＸＬＶ）で表されるボロン酸又はエステル化合物とスズキカップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２３８】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ−５）の化合物を式（ＸＬＶ）の化合物とスズキカップリング反応条件下で反応させることによって調製され得る。例えば、この反応は、高められた温度にある水とエーテル系溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）の混合物中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のような適しているパラジウム錯体並びに炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得る。式（ＸＬＶ）の化合物は、先に記載したようにして調製され得る。
【０２３９】
式（ＸＸＶ−５）の化合物は、式（ＬＩＩ）の化合物を、酸中アンモニア源（例えば酢酸中酢酸アンモニウム）で、高められた温度で環化することによって調製され得る。
【化６３】
2010507684.tif 000068
【０２４０】
式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又はフルオロアルキルから選択され；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２４１】
式（ＬＩＩ）の化合物は、式（Ｌ）のアルキルクロロオキソアセタート（例えばエチルクロロオキソアセタート）を式（ＬＩ）のアニリンと塩基（例えばピリジン）の存在下で反応させることによって調製され得る。式（Ｌ）のアルキルクロロオキソアセタートは、市販されている。式（ＬＩ）のアニリンは、当技術分野で周知の手法により製造され得る。
【化６４】
2010507684.tif 000069
【０２４２】
式中、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２アルキルから選択され；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２４３】
１つの方法によれば、以下のスキーム６に図示されている方法を用いて式（Ｉ）の化合物は調製され得る。
【０２４４】
（スキーム６）
【化６５】
2010507684.tif 000070
【０２４５】
式中、
Ｒ１０は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙ１は、Ｎであり；
Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｙ４は、Ｎであり；
他の可変部はすべて先に定義したとおりである。
【０２４６】
一般には、スキーム６の方法は、
ａ）式（ＸＸＶ−６）の化合物を式（ＸＬＶ）で表されるボロン酸又はエステル化合物とスズキカップリング条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
ｂ）場合により式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；及び
ｃ）場合により式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換させる工程；
を含む。
【０２４７】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶ−６）の化合物を式（ＸＬＶ）の化合物とスズキカップリング反応条件下で反応させることによって調製され得る。例えば、この反応は、高められた温度にある水とエーテル系溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン）の混合物中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のような適しているパラジウム錯体並びに炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得る。
【０２４８】
式（ＸＬＶ）の化合物は、先に記載したようにして調製され得る。
【０２４９】
式（ＸＸＶ−６）の化合物は、４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミンをアルキルブロモピルバートと１−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中で反応させることによって調製され得る。
【化６６】
2010507684.tif 000071
【０２５０】
当業者には明らかであるように、既に先に記載した手法、当技術分野で周知の他の手法を用いて、式（Ｉ）の化合物は異なる式（Ｉ）の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ１が−ＣＯ２アルキルである式（Ｉ）の化合物は、水及びテトラヒドロフランさらには場合によりアルコール系共溶媒との溶液にある適している塩基（例えば水酸化ナトリウム）で鹸化させることによって、対応する酸（すなわちＲ１が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物）に変換され得る。
【０２５１】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物（Ｉ−Ｂ）はアミンと反応されて、対応するアミド（すなわちＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物［以下式（Ｉ−Ｃ）の化合物］）が調製され得る。この反応は、慣用の手法を用いて行われ得る。例えば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、塩基（例えばピリジン）を含んでいるアセトニトリル中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートそのあと炭酸水素アンモニウムと反応されて式（Ｉ−Ｃ）の化合物を生成し得る。Ｃ．Ｄ．Ｈａｆｆｎｅｒらの米国特許第２００４／０１７１８４８号明細書を参照されたい。
【０２５２】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物は脱水されて、対応するニトリルが調製され得る。この反応は、慣用のアミド脱水手法を用いて行われ得る。例えば、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、塩化メチレンとの溶液にあるオキシ塩化リン及び適している塩基（例えばトリエチルアミン）で脱水されて、式（Ｉ）の化合物の対応するニトリル類似体が調製され得る（Uiterweerd, P.G.H., et al., 2003 Tetrahedron:  Asymmetry, 14:3479-3485）。この式（Ｉ）の化合物のニトリル類似体はナトリウムアジドと縮合されて、対応するテトラゾール（すなわちＲ１が酸等価基テトラゾールである式（Ｉ）の化合物［以下式（Ｉ−Ｄ）の化合物］）が調製され得る。この反応は、慣用の手法を用いて行われ得る。例えば、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中塩化アンモニウムの存在下で式（Ｉ）の化合物のニトリル類似体をナトリウムアジドと高められた温度で反応させることによって調製され得る。（Meyer, E., et al., 2003 Synthesis 899-905）。当技術分野では式（Ｉ）の化合物のニトリル類似体をＲ１が酸等価基である式（Ｉ）の化合物に変換させるための他の手法が知られている。Ellingboe, J.W., et al., 1993 J. Med. Chem. 36:2485-2493及びWeller, H.N., et al., 1993 Heterocycles 36:1027-1038を参照されたい。
【０２５３】
これらの例及び本明細書に含まれている開示に基づいて、当業者なら、容易に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物（又はその塩もしくは溶媒和物）に変換させることができる。
【実施例】
【０２５４】
以下の実施例は説明のためだけのものであって、いかなる意味においても、特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５５】
各実施例においては、以下の用語は、その表示されている意味を有している：
Å＝オングストローム；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
Ｍ＝モル濃度；
Ｎ＝規定；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝マイクロリットル；
ｈｒ＝時間；
ｍｉｎ＝分；
ａｑ＝水性；
ｗｔ％＝（重量パーセント）
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＣｌ＝塩化水素；
Ｈ２Ｏ＝水；
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；
Ｎ２＝窒素；
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；
ＮａＦ＝フッ化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；
Ｐ２Ｏ５＝五酸化リン；
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素；
ＴＥ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
Ｈ＝水素；
Ｈｚ＝ヘルツ；
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ＯＤ＝光学密度；
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；
ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ＝大気圧化学イオン化−液体クロマトグラフィー質量分光分析（Atmospheric Pressure Chemical Ionization - Liquid Chromatography Mass Spectrometry）；
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化−液体クロマトグラフィー質量分光分析（Electrospray Ionization - Liquid Chromatography Mass Spectrometry）；
ＨＲＭＳ＝高分解質量分光分析（High Resolution Mass Spectrometry）。
【０２５６】
実施例１：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化６７】
2010507684.tif 000072
【０２５７】
１ａ）６−ブロモ−２−（トリブロモメチル）キノリン
【化６８】
2010507684.tif 000073
【０２５８】
６−ブロモ−２−メチルキノリン（１７５ｇ、０．７９ｍｏｌ）＋酢酸ナトリウム（３５０ｇ、４．３ｍｏｌ）の酢酸（１．５Ｌ）懸濁液を撹拌し、７５℃のバス中で溶液が形成されるまで加熱した。臭素（１３２ｍＬ、２．６ｍｏｌ）の酢酸（３５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。この間、反応温度は８６℃まで上昇した。得られた懸濁液を１２０℃で１時間加熱した。懸濁液を８０℃まで冷却し、撹拌しながら氷水（６Ｌ）に加えた。得られた白色の固形物を濾過により回収し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、６−ブロモ−２−（トリブロモメチル）キノリン（３５０ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H)。ES-LCMS m/z 459 (M+H)+。
【０２５９】
１ｂ）６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸
【化６９】
2010507684.tif 000074
【０２６０】
濃硫酸（０．７５Ｌ）を１５分の間に６−ブロモ−２−（トリブロモメチル）キノリン（３５０ｇ、０．７６ｍｏｌ）の水（１．７５Ｌ）撹拌懸濁液に加えた。得られた懸濁液を１５０℃（バス温度）で５時間加熱した。この混合物を冷却し、その沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸を固形物（１２７．６ｇ）として得た。濾液を水（３Ｌ）で希釈し、生成物の第２の収穫物を得た（５５．７ｇ、合わせた収量１８３．３ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H)。ES-LCMS m/z 253 (M+H)+。
【０２６１】
１ｃ）メチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート
【化７０】
2010507684.tif 000075
【０２６２】
６−ブロモ−２−キノリンカルボン酸（３３１ｇ、複数バッチから、１．３１ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２２ｍＬ、３３ｇ、０．３４ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）中混合物を６時間還流させた。この混合物を重炭酸ナトリウム（２９ｇ、０．３４ｍｏｌ）の水（３５０ｍＬ）溶液で処理し、得られた懸濁液をゆっくり２０℃まで冷却させ、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そのケイキを水（１Ｌ）で洗浄した。この固形物を５０℃の真空オーブン中で３日間乾燥させて、メチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（２９４ｇ、８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)):  δ 8.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 267 (M+H)+。
【０２６３】
１ｄ）メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化７１】
2010507684.tif 000076
【０２６４】
メチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（２９７ｇ、複数バッチから、１．１１ｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１８４ｇ、１．３３ｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（１．８Ｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５１．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．８Ｌ）中撹拌混合物を７９℃まで加熱した。溶液が形成され、反応は完了していた。この混合物を４５℃まで冷却させ、水（１．８Ｌ）で希釈し、１５℃まで冷却させ、この温度に３０分間保持してから濾過した。濾過ケイキをメタノール（４×２Ｌ）で洗浄して、メチル６−（４−ヒドロキセニル）−２−キノリンカルボキシラート（８３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析により、このエステルの大部分は加水分解していることが明らかにされた。６Ｎ  ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ３まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中４５℃で乾燥させて、主として６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボン酸（１１６．３ｇ）を得た。メタノール洗浄液は濃縮し、トルエンと共沸させ、真空下で乾燥させて、酸フェノール（１７８．５ｇ）を得た。この物質を、メタンスルホン酸（７１ｍＬ、１０５．７ｇ、１．１ｍｏｌ）／メタノール（１．８Ｌ）と２２時間還流させることによって再エステル化させた。混合物を室温まで冷却し、水（５Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによってｐＨ８まで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、その濾過ケイキを真空オーブン中５０℃で乾燥させて、メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（２２２．３ｇ、合わせた収量３０５ｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.93 (s,3H ). ES-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０２６５】
１ｅ）４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール
【化７２】
2010507684.tif 000077
【０２６６】
チオニルクロリド（１２３ｍＬ、２０２ｇ、１．７ｍｏｌ）を３０分の間にＮ２下の室温にあるベンゾトリアゾール（２０２ｇ、１．７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５５０ｍＬ）撹拌懸濁液に滴下で加えた。得られた黄色の溶液を添加漏斗に移し、１時間の間に［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（３７２ｇ、１．３ｍｏｌ、Maloney, P.R., et al., 2000 J. Med. Chem. 43:2971-2974）のジクロロメタン（９７５ｍＬ）撹拌溶液に滴下で加えた。反応温度は最高の２８℃まで徐々に上昇していった。１時間後、得られた懸濁液を濾過して、ベンゾトリアゾール塩酸塩を除去した。濾液を、水（２×１Ｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１Ｌ）、水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾールを淡黄色の油状物（４１３ｇ、８０％）として得た。1H NMR（400 MHz、DMSO-d6):  δ  7.64（m、3H）, 4.47（s、2H）, 3.45（m、1H）, 1.31（d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 305（M+H)+。
【０２６７】
１ｆ）メチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化７３】
2010507684.tif 000078
【０２６８】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（２２２ｇ、０．８ｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（２９２ｇ、０．９６ｍｏｌ）＋炭酸セシウム（３１２ｇ、０．９６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中混合物を６５℃で２８時間加熱した。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させたさらなる４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（１０５ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで冷却させ、撹拌しながら水（５Ｌ）に注ぎ入れた。得られたキャラメル状物を上澄み液から分離し、酢酸エチル（２．５Ｌ）と３時間室温にて撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケイキを乾燥させて、メチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラートを固形物（２４５ｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 547 (M+H)+。
【０２６９】
１ｇ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化７４】
2010507684.tif 000079
【０２７０】
メチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２４５ｇ、０．４５ｍｏｌ）、水（２２５ｍＬ）に溶解させてあるＮａＯＨ（３６ｇ、０．９０ｍｏｌ）、メタノール（０．５Ｌ）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）の撹拌混合物を６５℃で９０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、一晩真空オーブン中４５℃で乾燥させて、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１６２ｇ、６８％）を得た。第２の収穫物の物質を同様にして得た（２７．２ｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 533 (M+H)+。
【０２７１】
１ｈ）カリウム６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化７５】
2010507684.tif 000080
【０２７２】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１７９ｇ、０．３３５ｍｏｌ）のエタノール（２．６Ｌ）撹拌懸濁液を１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３５０ｍＬ）で処理し、Ｎ２下の室温で１時間撹拌した。この混合物をこのあと緩やかな還流に２時間加熱し、一晩室温にて撹拌した。この懸濁液を濾過し、そのあとその濾過ケイキをヘキサンで洗浄し、同様にして調製された物質の５ｇと合わせ、真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させて、６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩をベージュ色の固形物（１８１ｇ、８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 533 (M+H)+。 
C29H21Cl2KN2O4・0.25KClの分析計算値：C, 59.02；H, 3.59；Cl, 13.52；N, 4.75。
【０２７３】
実測値：C, 58.94；H, 3.62；Cl, 13.28；N, 4.74。
【０２７４】
１ｉ）ナトリウム６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化７６】
2010507684.tif 000081
【０２７５】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（４．１２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム（７．７３ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をおよそ１時間撹拌し、そのあと濃縮した。エーテル、そのあと少しの水を加えた。撹拌の後、固形物は、ペーストに変わっていた。溶媒をデカントし、ペーストをエーテルで粉砕し、そのあと真空下３５℃のロータリーエバポレーターでおよそ１．５時間乾燥させて、ナトリウム６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（４．２４ｇ、９８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.28-8.22 (m, 2H), 8.09-7.96 (m, 3H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.46 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS（APCI）C29H21Cl2N2O4Na計算値：533（M+H)+、実測値：533（M+H)+。
【０２７６】
実施例２：７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸
【化７７】
2010507684.tif 000082
【０２７７】
２ａ）メチル２−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−プロペノアート
【化７８】
2010507684.tif 000083
【０２７８】
２．４６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド、１．０ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）のメチルアクリラート及び１２５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタンの５ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液を周囲温度にて４６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。有機相を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で、そのあとブラインで洗浄し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２０ｇのシリカゲル）により精製して、１．４２ｇ（４０％）のメチル２−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−プロペノアートを透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.47 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.27 (d,  J = 2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.51 (d,  J = 5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (d,  J = 5 Hz, 1H)。ESI-LCMS m/z 293 (M+Na)+。
【０２７９】
２ｂ）メチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−プロペノアート
【化７９】
2010507684.tif 000084
【０２８０】
０℃にある３９０μＬ（５．４６ｍｍｏｌ）のアセチルクロリド／１０ｍＬのＴＨＦ溶液に１．４１ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）のメチル２−［（４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−プロペノアート及び８７０μＬ（６．２４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ／１０ｍＬ  ＴＨＦを加えた。２時間後、周囲温度にて、さらなる８７０μＬ（６．２４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ及び３９０μＬ（５．４６ｍｍｏｌ）のアセチルクロリドを加え、この溶液を周囲温度でさらに１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を、３×５０ｍＬ分のＨ２Ｏで、そのあと５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そのあと濃縮した。この残留物をこのあと２５ｍＬのＤＭＦ中に取り込み、４．３５ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホンアミド及び３．５１ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、これを、このあと、３×５０ｍＬ分の水で、そのあとブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２０ｇのシリカゲル）により精製して、８２０ｍｇ（３７％）のメチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−プロペノアートをベージュ色のガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.68-7.66 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 5.51 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.86 (d,  J = 6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 425 (M+H)+。
【０２８１】
２ｃ）メチル７−ブロモ−３−キノリンカルボキシラート
【化８０】
2010507684.tif 000085
【０２８２】
８２０ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−プロペノアート、９９５ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン及び４９０ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のヨウ素／３５ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液を７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を２５ｍＬのＤＭＦ中に取り込み、１．０７ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。この混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を、３×分のＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄した。この溶液をこのあと濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する４０ｇのシリカゲル）により精製して、８０ｍｇ（１６％）のメチル７−ブロモ−３−キノリンカルボキシラートを灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 267 (M+H)+。
【０２８３】
２ｄ）メチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボキシラート
【化８１】
2010507684.tif 000086
【０２８４】
７８ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のメチル７−ブロモ−３−キノリンカルボキシラート、９７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、２１８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４及び２５μＬのＨ２Ｏ／１．０ｍＬのジオキサン溶液を６０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その有機相を、水及びブラインで洗浄してから濃縮した。この残留物に６５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール、７４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３及び１．５ｍＬのＤＭＦを加え、この混合物をこのあと６０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を３×分の水で、そのあとブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２ｇのシリカゲル）により精製して、４７ｍｇ（３０％）のメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボキシラートを透明なガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.44 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０２８５】
２ｅ）７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸
【化８２】
2010507684.tif 000087
【０２８６】
４７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボキシラート／３ｍＬのＥｔＯＨ＋１ｍＬのＴＨＦ＋１ｍＬのＨ２Ｏ混合物に３５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を１／３体積まで濃縮してから１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌ撹拌水溶液を滴下で加えた。得られた固形物を吸引濾過により回収し、水で洗浄してから乾燥させて、３２ｍｇ（７０％）の７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.50-3.44 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 534 (M+H)+。
【０２８７】
実施例３：７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸
【化８３】
2010507684.tif 000088
【０２８８】
３ａ）ジメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−キノリンジカルボキシラート
【化８４】
2010507684.tif 000089
【０２８９】
Corey, E. J. and Tramontano, A., 1981 J. Am. Chem. Soc. 103:5599-5600並びにCarrigan, C. N., et al, 1999 Bioorg. Med. Chem. Lett.  9:2607-2612の手順に従って合成された１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のジメチル７−ブロモ−２，４−キノリンジカルボキシラート、１５３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、３４５ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４、及び４０μＬ（２．３１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／３ｍＬのジオキサン混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。そのあとＥｔＯＡｃを加え、この溶液をＨ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そのあと合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。この残留物に少量の冷ＥｔＯＡｃを加え、この固形物を吸引濾過により回収し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄してから乾燥させて、７９ｍｇ（５１％）のジメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−キノリンジカルボキシラートを茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.79 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 338 (M+H)+。
【０２９０】
３ｂ）ジメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボキシラート
【化８５】
2010507684.tif 000090
【０２９１】
７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４−キノリンジカルボキシラート、１３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール及び１２５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３／２ｍＬのＤＭＦ溶液を周囲温度で６０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を、３回分のＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２ｇのシリカゲル）により精製して、６２ｍｇ（４６％）のジメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボキシラートを透明なガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H),  6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.36 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 606 (M+H)+。
【０２９２】
３ｃ）７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸
【化８６】
2010507684.tif 000091
【０２９３】
６０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボキシラート／１ｍＬ  ＴＨＦ、３ｍＬ  ＥｔＯＨ、及び１ｍＬ  Ｈ２Ｏの混合物溶液に４０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えて、固形物をある程度溶解させ、このあとこの溶液を１／３体積まで濃縮し、１０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に滴下で加えた。５分間撹拌したあと、得られた固形物を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、３６ｍｇ（６３％）の７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 2 Hz, JB = 9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.45 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7, 6H)。ESI-LCMS m/z 578 (M+H)+。
【０２９４】
実施例４：７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
【化８７】
2010507684.tif 000092
【０２９５】
４ａ）メチル７−ブロモ−４−キノリンカルボキシラート
【化８８】
2010507684.tif 000093
【０２９６】
７５０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のジメチル７−ブロモ−２，４−キノリンジカルボキシラート／２０ｍＬのＥｔＯＨ、１０ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬのＨ２Ｏの混合物溶液に９２５ｍｇ（２３．１ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。この混合物を５０℃にて撹拌した。５分後にさらなる１０ｍＬのＴＨＦ及び１５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。５０℃にて全部で３０分撹拌後、この溶液を１／３体積まで濃縮し、ｐＨを１．０Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で４．０に調整し、続いて１００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。得られた固形物を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。この固形物をこのあと１０ｍＬのジフェニルエーテルに加え、この混合物を２１５℃で２０分間撹拌した。冷却させてから、２０ｍＬのヘキサンを加え、得られた固形物を吸引濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この固形物をこのあと２０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、５０５μＬ（６．９０ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを加えた。この混合物を１時間還流し、そのあとさらなる５０５μＬ（６．９０ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを加えた。さらに１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。この残留物をＥｔＯＡｃで希釈してから飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、そのあとＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、３２０ｍｇ（５２％）のメチル７−ブロモ−４−キノリンカルボキシラートをベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.01 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 4.03 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 267 (M+H)+。
【０２９７】
４ｂ）メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキシラート
【化８９】
2010507684.tif 000094
【０２９８】
１６０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のメチル７−ブロモ−４−キノリンカルボキシラート、２００ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、１６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、４５０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のＫ３ＰＯ４及び５０ｕＬ（３．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏの３ｍＬのジオキサン中混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えてからその有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、そのあと濃縮した。この残留物を冷ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、その固形物を吸引濾過により回収し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、９２ｍｇ（５５％）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキシラートを褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.75 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 2 Hz, JB = 9 Hz, 1H),  7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０２９９】
４ｃ）メチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボキシラート
【化９０】
2010507684.tif 000095
【０３００】
９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリンカルボキシラート、１９６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール及び１７８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３／２．５ｍＬのＤＭＦ溶液を周囲温度で６０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を３回分のＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄した。この溶液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２ｇのシリカゲル）により精製して、９８ｍｇ（５６％）のメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボキシラートを透明なガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.02 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H),  4.79 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０３０１】
４ｄ）７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
【化９１】
2010507684.tif 000096
【０３０２】
９６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメチル７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボキシラート／１ｍＬのＴＨＦ、３ｍＬのＥｔＯＨ、さらには１ｍＬのＨ２Ｏの混合物に７０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。５０℃で１６時間撹拌したあと、この溶液を１／３体積まで濃縮してから１０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌ撹拌水溶液に滴下で加えた。５分間周囲温度で撹拌したあと、得られた固形物を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、７４ｍｇ（７９％）の７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.01 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.45 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7, 6H)。ESI-LCMS m/z 534 (M+H)+。
【０３０３】
実施例５：７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化９２】
2010507684.tif 000097
【０３０４】
５ａ）メチル７−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９３】
2010507684.tif 000098
【０３０５】
４．３６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸／１００ｍＬのＭｅＯＨ溶液に４．９５ｍＬ（６７．７ｍｍｏｌ）のチオニルクロリドを加え、この溶液を１時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃ、５００ｍＬのＨ２Ｏ及び１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）の混合物に、固形物がすべて溶解するまで激しく撹拌した。水層をこのあと塩化ナトリウムで飽和させ、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をこのあとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固形物まで濃縮した。この固形物に２００ｍＬのキシレン及び３．０ｇのパラジウム／炭素（１０％）を加え、この懸濁液を１６時間還流させた。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド及びシリカゲルで濾過した。パッドをこのあと５０ｍＬのキシレンで洗浄した。濾液を廃棄し、濾過ケイキを５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの４：１混合物で洗浄した。この濾液をこのあと蒸発させて、２．０９ｇ（４６％）のメチル７−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシラートを薄茶色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.58 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 204 (M+H)+。
【０３０６】
５ｂ）メチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９４】
2010507684.tif 000099
【０３０７】
０℃である２．０９ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のメチル７−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシラート／５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に３．６０ｍＬ（２５．７ｍｍｏｌ）のＴＥＡ及び２．０８ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を加え、この溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機相をＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する１２０ｇのシリカゲル）により精製して、１．４８ｇのメチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラートをベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ  9.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 2 Hz, JB = 9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。APCI-LCMS m/z 336 (M+H)+。
【０３０８】
代わりの５ｂ）メチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９５】
2010507684.tif 000100
【０３０９】
０℃である、複数バッチから得た２４．０５ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のメチル７−ヒドロキシ−３−イソキノリンカルボキシラート／５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に４１．２ｍＬ（２９６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ及び２３．９ｍＬ（１４２ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を加え、この溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機相をＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、メチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラート（３８．０６ｇ、９６％）を暗褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 2 Hz, JB = 9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。APCI-LCMS m/z 336 (M+H)+。
【０３１０】
５ｃ）メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９６】
2010507684.tif 000101
【０３１１】
７００ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のメチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラート、７１５ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール、２４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び３．７０ｍＬ（３．３１ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）／１０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン懸濁液を９０℃で２０分間撹拌した。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケイキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をこのあと蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で４５分かけて溶離する４０ｇのシリカゲル）により精製して、３６０ｍｇ（６２％）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラートをベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.75 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０３１２】
代わりの５ｃ）メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９７】
2010507684.tif 000102
【０３１３】
３８ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のメチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３−イソキノリンカルボキシラート、２３．４ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸、６．５４ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び２００ｍＬの２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）／７００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン懸濁液を５０℃で９０分間撹拌した。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケイキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄したあと、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルを加え、この混合物を、撹拌、加熱した。混合物を濾過し、その濃縮した濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮し、濾過により回収された固形物と合わせて、１４．５０ｇ（４６％）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.75 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０３１４】
５ｄ）メチル７−［４−（｛［３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９８】
2010507684.tif 000103
【０３１５】
１７４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート、２８５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール及び２６０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３／２ｍＬのＤＭＦ混合物を５０℃で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、この混合物を３回分のＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する４０ｇのシリカゲル）により精製して、１９６ｍｇ（５８％）のメチル７−［４−（｛［３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラートを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (7重線, 1H, J = 7 Hz), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０３１６】
代わりの５ｄ）メチル７−［４−（｛［３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート
【化９９】
2010507684.tif 000104
【０３１７】
１４．５ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）のメチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート、３１．６ｇ（１０４ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール及び２１．５ｇ（１５６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３／１００ｍＬのＤＭＦ混合物を５０℃で２０時間撹拌した。さらなる４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（１５．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、さらにはＫ２ＣＯ３（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに７時間７０℃にて、さらには６０℃にてさらに１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させて、２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えてからこの混合物を３回分のＨ２Ｏで、そのあとブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そのあと濃縮した。この粗製の物質を熱ＥｔＯＡｃに溶解させ、ヘキサンで希釈した。この混合物を冷凍庫の中に３時間入れておいてから濾過して、所望の生成物（１４．４６ｇ）を薄茶色の固形物として得た。濾液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４５分かけて溶離する３３０ｇのシリカゲル）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮し、さらには再結晶化させて、１６．８２ｇ（５９％）のメチル７−［４−（｛［３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (7重線, 1H, J = 7 Hz), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０３１８】
５ｅ）７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１００】
2010507684.tif 000105
【０３１９】
１６．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のメチル７−［４−（｛［３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート及び１１．９８ｇ（３００ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ／２５０ｍＬのＥｔＯＨ、１００ｍＬのＴＨＦ及び７５ｍＬのＨ２Ｏの混合物溶液を５０℃で１６時間撹拌した。この溶液を２／３体積まで濃縮してから激しく撹拌されている１．５Ｌの１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液に滴下で加えた。３０分間撹拌したあと、その固形物を吸引濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄してから乾燥させて、１５．５ｇ（９６％）の７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.36 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。APCI-LCMS m/z 534 (M+H)+。
【０３２０】
５ｆ）ナトリウム７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１０１】
2010507684.tif 000106
【０３２１】
１５．５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸／３５０ｍＬのＭｅＯＨ溶液を加熱して溶液にしてから１４．６ｍＬ（２９．１ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。この溶液をこのあと濃縮し、その固形物を乾燥させて、１４．４９ｇ（９０％）のナトリウム７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.45 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 534 (M+H)+。
【０３２２】
実施例６：６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１０２】
2010507684.tif 000107
【０３２３】
６ａ）エチル３−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート
【化１０３】
2010507684.tif 000108
【０３２４】
−５５〜−６５℃にあるモノエチルマロナート（１３．６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）＋数ミリグラムの２，２’−ビピリジル溶液に２．４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（９２．０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。添加が完了したあと、シクロペンタンカルボニルクロリド（７．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。この溶液をこのあと周囲温度まで温めながら撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液とエーテルとの混合物中に注ぎ入れた。層を分離させ、エーテル層を３回飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、エチル３−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート（９．５０ｇ、８９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.78-1.47 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３２５】
６ｂ）エチル５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１０４】
2010507684.tif 000109
【０３２６】
２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（３．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に固体Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をおよそ１時間撹拌し、そのあと水に注ぎ入れ、２回エーテルで抽出した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこの合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。０℃にあるエチル３−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート（４．３４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２５ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（７．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を素早く加えた。塩化イミドイルを加えた。固形物が沈殿するのが見えた。この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。混合物をこのあと水に注ぎ入れ、３回酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチル５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３．０４ｇ、４３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.53 (m, 3H), 4.02 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 6H), 0.91 (t, J = 5 Hz, 3H)。
【０３２７】
６ｃ）［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１０５】
2010507684.tif 000110
【０３２８】
０℃であるエチル５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（８．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液を滴下で加えた。この溶液をゆっくり温めながらおよそ３．５時間撹拌し、また０℃まで再冷却させた。さらなる分のジイソブチルアルミニウムヒドリド（４．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに３５分間撹拌した。そのあと０℃にてロッシェル塩（４０ｍＬ）を、続いていくらかの酢酸エチルをゆっくり加えた。この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。層を分離させ、酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（２．５９ｇ、８２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.61-7.51 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.46-3.48 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 6H)。
【０３２９】
６ｄ）メチル６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１０６】
2010507684.tif 000111
【０３３０】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（０．１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（０．１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（０．１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあとシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（７６ｍｇ、３７％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO d6）δ 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 6H)。
【０３３１】
６ｅ）６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１０７】
2010507684.tif 000112
【０３３２】
メチル６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。固形物が沈殿するのが見えた。この混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱し、そのあと濃縮し、その残留物を水で取り込み、塩酸（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸エチルを加え、層を分離させた。水層をもう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（５８ｍｇ、８２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.36 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 6H)。HRMS (ESI）C31H24Cl2N2O4計算値：559.1186 (M+H)+, 実測値：559.1183 (M+H)+。
【０３３３】
実施例７：６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１０８】
2010507684.tif 000113
【０３３４】
７ａ）エチル５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１０９】
2010507684.tif 000114
【０３３５】
ウォーターバスで冷却された２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に固体Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、ウォーターバス中にある間におよそ２０分、そしてバスの外にある間におよそ１時間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れ、２回エーテルで抽出した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこの合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濃縮した。０℃にあるエチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアート（２．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２５ｗｔ％／エタノール、４．３６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を数分間撹拌し、そのあと上記の塩化イミドイルを加えた。この溶液を、０℃で１０分間、そのあと周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、エチル５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．５２ｇ、３８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.63-7.53 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.43-2.36 (m, 4H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３３６】
７ｂ）［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１１０】
2010507684.tif 000115
【０３３７】
０℃であるエチル５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．５２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（６．２６ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この溶液を周囲温度までゆっくり温めた。およそ４時間撹拌したあと、溶液を０℃まで再冷却させ、さらに６ｍＬのジイソブチルアルミニウムヒドリドを加えた。この混合物を、およそ１．５時間撹拌したあと０℃まで再冷却させ、ロッシェル塩水溶液でクエンチし、周囲温度まで温めながら一晩撹拌した。混合物を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をロッシェル塩で、続いてブラインで洗浄し、そのあと硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１．３０ｇ、９８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.51 (m, 3H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。
【０３３８】
７ｃ）メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１１１】
2010507684.tif 000116
【０３３９】
［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（０．１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で９０℃に１０分間加熱し、そのあと一晩静置しておいた。この溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（７１ｍｇ、３５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H)。LRMS (APCI）m/z 559 (M+H)+。
【０３４０】
７ｄ）６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１１２】
2010507684.tif 000117
【０３４１】
メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。この溶液を濃縮し、水、続いて１Ｎ塩酸（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸エチルを加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を固形物（５１ｍｇ、７８％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H)。HRMS (ESI）C30H22Cl2N2O4計算値：545.1029 (M+H)+, 実測値：545.1026 (M+H)+。
【０３４２】
実施例８：６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１１３】
2010507684.tif 000118
【０３４３】
８ａ）メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１１４】
2010507684.tif 000119
【０３４４】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（０．１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（実施例９ｅ）（０．１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に１０分間加熱し、そのあと一晩静置しておいた。混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離、続いてさらなる精製（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離））により精製して、メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５３ｍｇ、２６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.81 (s, 2H), 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H)。
【０３４５】
８ｂ）６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１１５】
2010507684.tif 000120
【０３４６】
メチル６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間間加熱し、１Ｎ塩酸（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をもう一回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。この固形物をエーテルで洗浄し、一晩４５℃の窒素流下で乾燥させて、６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を黄色の固形物（２７ｍｇ、５２％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.81 (s, 2H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H)。HRMS (ESI）C29H21Cl2N3O4 : 546.0982 (M+H)+, 実測値：546.0982 (M+H)+。
【０３４７】
実施例９：７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１１６】
2010507684.tif 000121
【０３４８】
９ａ）エチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアート
【化１１７】
2010507684.tif 000122
【０３４９】
−５５℃にあるモノエチルマロナート（１２．０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）＋数ミリグラムの２，２’−ビピリジルのテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に滴下方式でブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、８１．０ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を加えた。そのあとシクロブタンカルボニルクロリド（６．００ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。フラスコを冷バスから取り外し、この混合物を周囲温度まで温めながら撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ入れ、２回エーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、２回飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、もう一度硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、７．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアート（６．６９ｇ、７８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 4H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 1H）1.15 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３５０】
９ｂ）３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒドオキシム
【化１１８】
2010507684.tif 000123
【０３５１】
３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒド（６．５０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（１．７７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）＋ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。この懸濁液を９０℃に加熱した。この混合物を９０℃でおよそ６．５時間撹拌し、そのあと濃縮した。水を加え、得られた固形物を濾過により単離し、４５℃の窒素流下の五酸化リンで乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒドオキシム（６．３８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.31 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.24 (s, 1H)。
【０３５２】
９ｃ）エチル５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１１９】
2010507684.tif 000124
【０３５３】
３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒドオキシム（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃まで加熱すると、固形物はすべて溶解した。この溶液を６５℃でおよそ１．５時間撹拌し、水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこのエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。０℃にある別のエチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアート（３．３７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２５ｗｔ％／エタノール、６．２１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をおよそ７分間撹拌した。そのあと塩化イミドイルをテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に遅い速度で加えた。固形物が沈殿し、この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで取り込み、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、エチル５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２．９８ｇ、５３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.64 (s, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H)。LRMS (APCI）m/z 341 (M+H)+。
【０３５４】
９ｄ）５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸
【化１２０】
2010507684.tif 000125
【０３５５】
エチル５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃に５００秒間加熱した。そのあと１Ｎ塩酸水溶液（４．４０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を濃縮した。水を加え、この混合物を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、４５℃の窒素流下で一晩乾燥させて、５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（８０８ｍｇ、８８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.34 (br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H)。
【０３５６】
９ｅ）［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１２１】
2010507684.tif 000126
【０３５７】
０℃にある５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（８０８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を、続いてイソプロピルクロロホルマート（１Ｍ／トルエン、２．５９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃でおよそ１時間撹拌し、そのあと０℃にあるナトリウムボロヒドリド（１２７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に濾過投入した。この溶液を周囲温度まで温め、そのあと濃縮した。水を加え、この混合物を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（４７８ｍｇ、６２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.79 (s, 2H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H)。
【０３５８】
９ｆ）メチル７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート
【化１２２】
2010507684.tif 000127
【０３５９】
メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）＋［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、周囲温度に一晩静置しておいた。次の日、この溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（最初は０〜１．７５％メタノール／クロロホルム勾配溶離で、そのあと０〜２％メタノール／クロロホルムで）により精製して、メチル７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラートを白色の固形物（３９ｍｇ、３９％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.33 (s, 1H), 8.59 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H)。
【０３６０】
９ｇ）７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１２３】
2010507684.tif 000128
【０３６１】
メチル７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート（３９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。溶液を窒素流下で濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素流下でさらに濃縮し、水、続いて酢酸エチルを加えた。固形物が沈殿した。水層を除去し、エーテルを加え、その固形物を濾過により単離した。固形物を４５℃の窒素流下で乾燥させて、７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸（２３ｍｇ、６０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)。HRMS (ESI）C29H21Cl2N3O4計算値：546.0982 [M+H]+, 実測値：546.0981 [M+H]+。
【０３６２】
実施例１０：７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１２４】
2010507684.tif 000129
【０３６３】
１０ａ）エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート
【化１２５】
2010507684.tif 000130
【０３６４】
シクロブチルカルボニルクロリドの代わりにシクロプロピルカルボニルクロリドを用いた以外は、実施例９ａのメチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアートを合成するのに用いた手順と同じ手順によりエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアートを製造して、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（３．３５ｇ、５６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.93-0.86 (m, 4H)。
【０３６５】
１０ｂ）エチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１２６】
2010507684.tif 000131
【０３６６】
ウォーターバスで冷却されている２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に固体Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、ウォーターバス中にある間におよそ２０分、そしてバスの外にある間におよそ１時間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れ、２回エーテルで抽出した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこの合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濃縮した。０℃にあるエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（２．１７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２５ｗｔ％／エタノール、４．３６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を数分間撹拌し、そのあと上記の塩化イミドイルを加えた。この溶液を、０℃で１０分間、そのあと周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、エチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２８９ｍｇ、８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.62-7.53 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.84-2.82 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３６７】
１０ｃ）［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１２７】
2010507684.tif 000132
【０３６８】
０℃にあるエチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２８９ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍ／トルエン、１．２４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を周囲温度までゆっくり温めた。およそ４時間撹拌したあと、溶液を０℃まで再冷却させ、さらに１ｍＬのジイソブチルアルミニウムヒドリドを加えた。およそ１．５時間撹拌したあとこの混合物を０℃まで再冷却させ、いくらかのロッシェル塩水溶液でクエンチし、周囲温度まで温めながら一晩撹拌した。この混合物を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をもう一度ロッシェル塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（２４２ｍｇ、９６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.61-7.51 (m, 3H), 4.93 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5 Hz, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 4H)。
【０３６９】
１０ｄ）メチル７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート
【化１２８】
2010507684.tif 000133
【０３７０】
［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）＋メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあと一晩静置しておいた。この混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１．２５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、メチル７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート（５４ｍｇ、５５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.39 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29-8.14 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 4H)。
【０３７１】
１０ｅ）７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１２９】
2010507684.tif 000134
【０３７２】
メチル７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート（５４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃に５００秒間加熱した。溶液を窒素流下で濃縮し、１Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素流下でさらに濃縮した。水と酢酸エチルを加えると固形物が沈殿したが、これは溶解するようには思われなかった。この水層を除去し、得られた混合物を２回水で洗浄した。有機相溶媒を真空下で除去し、得られた固形物を窒素流下の４５℃で乾燥させて、７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸（３６ｍｇ、６８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.1 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 1.12-1.13 (m, 4H)。HRMS (ESI）C29H20Cl2N2O4計算値：531.0880 (M+H)+, 実測値：531.0872 (M+H)+。
【０３７３】
実施例１１：６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１３０】
2010507684.tif 000135
【０３７４】
１１ａ）メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１３１】
2010507684.tif 000136
【０３７５】
［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で９０℃に１０分間加熱し、そのあと一晩静置しておいた。この溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（６２ｍｇ、３２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62-7.50 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 重なり合ったDMSO〜1H), 1.20-1.12 (m, 4H)。LRMS (APCI）m/z 545 (M+H)+。
【０３７６】
１１ｂ）６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１３２】
2010507684.tif 000137
【０３７７】
メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。この溶液を濃縮し、水、続いて１Ｎ塩酸（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（５２ｍｇ、９２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 4H)。HRMS (ESI）C29H20Cl2N2O4計算値：531.0873 [M+H]+, 実測値：531.0873 [M+H]+。
【０３７８】
実施例１２：６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１３３】
2010507684.tif 000138
【０３７９】
１２ａ）エチル５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１３４】
2010507684.tif 000139
【０３８０】
３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒドオキシム（１．４４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃まで加熱したら、固形物はすべて溶解した。この溶液を６５℃でおよそ１．５時間撹拌し、水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこのエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。０℃にある別のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノアート（１．４１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に２５ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（２．８３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をおよそ７分間撹拌した。そのあと、塩化イミドイル／テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）を遅い速度で加えた。固形物が沈殿したので、この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで取り込み、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製した。この単離された固形物をヘキサンで洗浄して、エチル５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２１４ｍｇ、９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.84 (s, 2H), 4.07(q, J = 7 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H)。LRMS (APCI）m/z 327 (M+H)+。
【０３８１】
１２ｂ）５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸
【化１３５】
2010507684.tif 000140
【０３８２】
エチル５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２１０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９６３ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃に５００秒間加熱した。そのあと１Ｎ塩酸（０．９６３ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を濃縮した。この残留物を水で取り込み、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（１５８ｍｇ、８２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.35 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 4H)。
【０３８３】
１２ｃ）［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１３６】
2010507684.tif 000141
【０３８４】
０℃にある５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）＋トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にイソプロピルクロロホルマート（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。白色の固形物が沈殿するのが見えた。この混合物を０℃でおよそ１時間撹拌し、そのあと０℃にあるナトリウムボロヒドリド（２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液に濾過投入した。この溶液を０℃でおよそ３０分間撹拌し、そのあと周囲温度まで温めた。溶液を濃縮し、水を加えた。この溶液を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（８３ｍｇ、５６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.30-1.44 (m, 4H)。
【０３８５】
１２ｄ）メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１３７】
2010507684.tif 000142
【０３８６】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）＋［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０５８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあと一晩静置しておいた。この溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１．２５％メタノール／クロロホルム勾配溶離）により精製して、メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（７０ｍｇ、４４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.33-1.13 (m, 4H)。
【０３８７】
１２ｅ）６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１３８】
2010507684.tif 000143
【０３８８】
メチル６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。そのあと（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）１Ｎ塩酸を加え、この溶液を濃縮した。この残留物を水で取り込み、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた固形物を４５℃の窒素流下で４８時間かけて乾燥させて、６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を黄色の固形物（５３ｍｇ、７８％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 4H)。HRMS (ESI）C28H19Cl2N3O4計算値：532.0825 [M+H]+, 実測値：532.0823 [M+H]+。
【０３８９】
実施例１３：６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸
【化１３９】
2010507684.tif 000144
【０３９０】
１３ａ）エチル４−メチル−３−オキソヘキサノアート
【化１４０】
2010507684.tif 000145
【０３９１】
−７０℃であるモノエチルマロナート（４９．５ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）＋数ミリグラムの２，２’−ビピリジル／テトラヒドロフランの溶液に２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（０．３４Ｌ、０．８４ｍｏｌ）をおよそ１．５時間かけて滴下で加えた。そのあと２−メチルブチリルクロリド（２６ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を滴下で加えた。この混合物を周囲温度まで温め、そのあと１Ｎ塩酸に注ぎ入れた。この混合物を３回エーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を真空蒸留（沸騰範囲７５〜８５℃）により精製して、エチル４−メチル−３−オキソヘキサノアート（３６．４ｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３９２】
１３ｂ）｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール
【化１４１】
2010507684.tif 000146
【０３９３】
５℃である２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（２６．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に固体Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。この混合物を撹拌し、周囲温度までおよそ１．５時間かけて温め（昇温が認められた場合はときどき冷却しながら）、そのあとエーテルに注ぎ入れた。粗製塩化イミドイルを含んでいるこのエーテル層を、２回水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。０℃にある別のエチル４−メチル−３−オキソヘキサノアート（２８．８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％／エタノール、６２．３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を素早く加えた。そのあと塩化イミドイルをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に滴下で加えた。この溶液を周囲温度まで温めながら一晩撹拌した。この混合物をエーテルに注ぎ入れ、２回水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１．２５％アセトン／ヘキサン）により精製して、油状物を得、これを０℃のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解させた。そのあと１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この溶液をおよそ２．５時間撹拌しながら少し温め、そのあと０℃まで再冷却させ、１．５時間撹拌した。そのあとロッシェル塩（２０ｍＬ）、そのあと酢酸エチルを注意して加え、この混合物を一晩撹拌した。そのあと、層を分離させ、水層をさらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の固形物を得た。このエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０％メタノール／超臨界二酸化炭素）により分割し、得られた固形物をジクロロメタンで取り込み、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール（１．５３ｇ、７％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.61-7.51 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３９４】
１３ｃ）メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラート
【化１４２】
2010507684.tif 000147
【０３９５】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（１５４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）＋｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール（１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０９９ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱した。この溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製した。第２の精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタン）により行って、メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラートを白色の固形物（１１８ｍｇ、４２％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (app q, J = 12 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３９６】
１３ｄ）６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸
【化１４３】
2010507684.tif 000148
【０３９７】
メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中８０℃で１０分間加熱し、そのあと１Ｎ塩酸（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチル及び水で取り込んだ。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５０ｍｇの６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸を黄色の固形物（０．０８９ｍｍｏｌ、１００％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.37 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (app q, J = 12 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 3.32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H)。HRMS (ESI）C30H24Cl2N2O4計算値：547.1186 (M+H)+, 実測値：547.1182 (M+H)+。
【０３９８】
実施例１４：６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸
【化１４４】
2010507684.tif 000149
【０３９９】
１４ａ）｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール
【化１４５】
2010507684.tif 000150
【０４００】
５℃である２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（２６．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に固体Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて加えた。この混合物を撹拌し、およそ１．５時間かけて周囲温度まで温め（昇温が認められた場合はときどき冷却しながら）、そのあとエーテルに注ぎ入れた。粗製塩化イミドイルを含んでいるこの有機層を、２回水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。０℃にある別のエチル４−メチル−３−オキソヘキサノアート（２８．８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に２１ｗｔ％ナトリウムエトキシド／エタノール（６２．３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）溶液を素早く加えた。上記塩化イミドイルをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に滴下で加えた。この溶液を周囲温度まで温めながら一晩撹拌した。この混合物をエーテルに注ぎ入れ、２回水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１．２５％アセトン／ヘキサン）により精製して、油状物を得、これを０℃のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解させた。そのあと１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この溶液をおよそ２．５時間撹拌しながら少し昇温させ、そのあと０℃まで再冷却させ、１．５時間撹拌した。このあとおよそ２０ｍＬのロッシェル塩を、続いて酢酸エチルを注意して加え、この混合物を一晩撹拌した。このあと層を分離させ、水層をさらに２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の固形物を得た。このエナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０％メタノール／超臨界二酸化炭素）により分割し、得られた固形物をジクロロメタンで取り込み、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール（１．３５ｇ、６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.61-7.51 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４０１】
１４ｂ）メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラート
【化１４６】
2010507684.tif 000151
【０４０２】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（１５４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）＋｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メタノール（１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０９９ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱した。溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製した。第２の精製をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％メタノール／ジクロロメタン）により行って、メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラート（１４４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、５１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (app q, J = 12 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４０３】
１４ｃ）６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸
【化１４７】
2010507684.tif 000152
【０４０４】
メチル６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中８０℃で１０分間加熱し、そのあと１Ｎ塩酸（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチル及び水で取り込んだ。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸（４５ｍｇ、９２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 13.37 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (app q, J = 12 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 3.32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H)。HRMS (ESI）C30H24Cl2N2O4計算値：547.1186 (M+H)+, 実測値：547.1186 (M+H)+。
【０４０５】
実施例１５：６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１４８】
2010507684.tif 000153
【０４０６】
１５ａ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルバルデヒド
【化１４９】
2010507684.tif 000154
【０４０７】
［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（２．４０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液にピリジニウムクロロクロマート−シリカゲル（２０．２ｗｔ％、４４．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をおよそ１．５時間撹拌し、そのあとシリカゲルパッドに通し、濃縮して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルバルデヒド（２．２４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.89 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 3.83 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０８】
１５ｂ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（メチルオキシ）エテニル］イソオキサゾール
【化１５０】
2010507684.tif 000155
【０４０９】
０℃である（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．０９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を滴下で加えた。この溶液を０℃でおよそ１０分間撹拌し、０℃である３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルバルデヒド（２．２４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌溶液に移した。この混合物を０℃でおよそ４５分間撹拌し、ブラインを加えた。この混合物をエーテルに注ぎ入れ、層を分離させた。有機層をもう一度ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％イソプロパノール／ヘキサン勾配溶離）により精製して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（メチルオキシ）エテニル］イソオキサゾール（２．２４ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.66-7.47 (m, 3H), 6.15 (d, J = 13 Hz, およそ1H, 主異性体), 6.12 (d, J = 7 Hz, およそ1 H, 副異性体), 5.39 (d, J = 13 Hz, およそ1H, 主異性体), 4.27 (d, J = 7 Hz, およそ1H, 副異性体), 3.45 (s, 3H), 3.31 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１０】
１５ｃ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（２Ｅ／Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］イソオキサゾール
【化１５１】
2010507684.tif 000156
【０４１１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（メチルオキシ）エテニル］イソオキサゾール（１．０５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（２．３５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中１４０℃で１０分間撹拌し、エーテルに注ぎ入れ、２回飽和重炭酸ナトリウムで、そのあとブラインで洗浄し、さらにはそのあと硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、一晩冷凍庫の中に格納しておいた。０℃にある別の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃まで冷却されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下で加えた。この混合物を０℃にて撹拌し、そのあと上記アルデヒドのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に移した。この溶液をおよそ１５分間撹拌し、ブラインを加えた。この混合物をエーテルに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（２Ｅ／Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］イソオキサゾール（４５６ｍｇ、３５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.62-7.51 (m, 3H), 5.99 (d, J = 12 Hz, およそ1H, 主異性体), 5.81 (d, J = 7 Hz, およそ1H, 副異性体), 4.47-4.41 (m, およそ1H, 主異性体), 4.09-4.03 (m, およそ1H, 副異性体), 3.30 (s, 3H), 3.28 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (APCI）m/z 326 (M+H)+。
【０４１２】
１５ｄ）３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロパナール
【化１５２】
2010507684.tif 000157
【０４１３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−［（２Ｅ／Ｚ）−３−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］イソオキサゾール（２４１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．５１７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で８０℃に１０分間加熱し、エーテルに注ぎ入れ、２回飽和重炭酸ナトリウムで、そのあとブラインで洗浄し、さらにはそのあと硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロパナール（２２７ｍｇ、９８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 9.66 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 3.24 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.59-2.44 (m, 4H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１４】
１５ｅ）３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］−１−プロパノール
【化１５３】
2010507684.tif 000158
【０４１５】
０℃である３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロパナール（２２０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にナトリウムボロヒドリド（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃でおよそ２０分間撹拌し、そのあと塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。この混合物を２回エーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（２０４ｍｇ、９２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.42-7.28 (m, 3H), 3.53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.21 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１６】
１５ｆ）メチル６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１５４】
2010507684.tif 000159
【０４１７】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）＋３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあとシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１４ｍｇ、２２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.33 (m, 2H),  8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.19 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１８】
１５ｇ）６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１５５】
2010507684.tif 000160
【０４１９】
メチル６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン：メタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱した。そのあと１Ｎ塩酸（０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を濃縮した。この残留物に水及び酢酸エチルを加え、層を分離させた。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１２ｍｇの６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を黄色の固形物（０．０２１ｍｍｏｌ、８９％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.42 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.20 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C31H26Cl2N2O4計算値：561.1342 (M+H)+, 実測値：561.1344 (M+H)+。
【０４２０】
実施例１６：７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１５６】
2010507684.tif 000161
【０４２１】
１６ａ）（１，１−ジメチルエチル）オキシエタナールオキシム
【化１５７】
2010507684.tif 000162
【０４２２】
０℃であるエチレングリコールｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２７．５ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）＋トリエチルアミン（８７．５ｍＬ、６２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）撹拌溶液に、およそ４５分間で、およそ２５分間撹拌してある三酸化イオウ−ピリジン錯体（１００ｇ、６２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、６時間撹拌し、そのあとエーテルに注ぎ入れ、３回１０％クエン酸水溶液で、そのあとブラインで洗浄し、濃縮した。この残留物をエタノール（２．６５Ｌ）で取り込み、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）＋水酸化ナトリウム（９．２０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の撹拌水（１２５ｍＬ）溶液に濾過投入した。この溶液をおよそ９０℃まで加熱し、およそ１７時間撹拌した。この混合物をこのあと濃縮し、その残留物を酢酸エチルで取り込み、塩化ナトリウムを含む水で２回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１，１−ジメチルエチル）オキシエタナールオキシム（８．５９ｇ、３１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 11.02 (s, 0.5H), 10.73 (s, 0.5H), 7.25 (t, J = 6 Hz, 0.5H ), 6.67 (t, J = 4 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H)。
【０４２３】
１６ｂ）メチル３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１５８】
2010507684.tif 000163
【０４２４】
（１，１−ジメチルエチル）オキシエタナールオキシム（８．５９ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８．４５ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をおよそ１時間撹拌した。溶液をエーテルに注ぎ入れ、２回水で洗浄した。粗製塩化イミドイルを含んでいるこの有機層を、このあとブラインで洗浄し、酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このあと、０℃にあるメチルイソブチリルアセタート（８．８６ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１５７ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。塩化イミドイルをおよそ５分間撹拌したあと、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えた。固形物が沈殿するのが観察された。添加が完了したあと、この混合物を撹拌し、周囲温度まで一晩温めた。そのあと、この溶液をエーテルに注ぎ入れ、塩化ナトリウムを含む水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１０．６ｇ、６３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。
【０４２５】
１６ｃ）メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１５９】
2010507684.tif 000164
【０４２６】
メチル３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９７ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９７ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度にておよそ４５分間撹拌し、そのあと濃縮した。この残留物を酢酸エチルで取り込み、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れた。固形物重炭酸ナトリウム、続いて固体炭酸ナトリウムを、ｐＨが塩基性になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３０４ｍｇ、７８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 5.29 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４２７】
１６ｄ）メチル３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１６０】
2010507684.tif 000165
【０４２８】
２，６−ジメチルフェノール（１８４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、さらにはメチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２７２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあと周囲温度で一晩静置しておいた。溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％アセトン／ヘキサン）により精製して、メチル３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３２９ｍｇ、７２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.02-6.90 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４２９】
１６ｅ）［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１６１】
2010507684.tif 000166
【０４３０】
０℃であるメチル３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１８３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（１．３３ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）溶液を滴下で加えた。この溶液を周囲温度までゆっくり温め、およそ５時間後に０℃まで再冷却した。このあと１０ｍＬのロッシェル塩を、続いて酢酸エチルをゆっくり加えた。この混合物を一晩撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１５８ｍｇ、９５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.03-6.91 (m, 3H), 4.98 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.29 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４３１】
１６ｆ）メチル７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート
【化１６２】
2010507684.tif 000167
【０４３２】
トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）＋［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１５３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）＋メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（１５５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１１０ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、そのあとクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％アセトン／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート（１０９ｍｇ、３７％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４３３】
１６ｇ）７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸
【化１６３】
2010507684.tif 000168
【０４３４】
メチル７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボキシラート（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（３ｍＬ）溶液に０．１２３ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１００℃で５００秒間加熱した。そのあと１Ｎ塩酸（０．１２３ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を濃縮した。その残留物を酢酸エチル及び水で取り込んだ。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固形物を真空下で一晩乾燥させ、そのあと酢酸エチルに懸濁させ、３回水で洗浄した。溶媒を蒸発させて、７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸（３２ｍｇ、７５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 9.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00-6.91 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.41 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C32H30N2O5計算値：523.2228 (M+H)+, 実測値：523.2230 (M+H)+。
【０４３５】
実施例１７：７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸
【化１６４】
2010507684.tif 000169
【０４３６】
１７ａ）エチル５−シクロブチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１６５】
2010507684.tif 000170
【０４３７】
フラスコがウォーターバス中にある間に（１，１−ジメチルエチル）オキシエタナールオキシム（１．７１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．７４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。およそ１０分後にウォーターバスからフラスコを取り外し、この溶液をおよそ１時間撹拌した。粗製の塩化イミドイルを含んでいるこの溶液をこのあとエーテルに注ぎ入れ、２回水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、さらにはそのあと硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。このあと、０℃にある別のエチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノアート（２．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％エタノール溶液、５．８２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化イミドイルをテトラヒドロフラン（６ｍＬ）で希釈してから、このケトエステルを含む溶液に加えた。固形物が沈殿するのが見えた。添加の後、この溶液を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。この混合物をエーテルに注ぎ入れ、２回水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、エチル５−シクロブチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート（３．１３ｇ、８７％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.53 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)。
【０４３８】
１７ｂ）エチル５−シクロブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１６６】
2010507684.tif 000171
【０４３９】
エチル５−シクロブチル−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ、３．２５ｍｏｌ）を加えた。この溶液をおよそ３０分間撹拌し、そのあと濃縮した。この残留物を酢酸エチルで取り込み、水に注ぎ入れた。この混合物を撹拌し、ｐＨが塩基性になるまで固体炭酸ナトリウムを加えた。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチル５−シクロブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（８４８ｍｇ、６９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 5.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7  Hz, 2H), 4.18-4.08 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４４０】
１７ｃ）エチル５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１６７】
2010507684.tif 000172
【０４４１】
２，６−ジメチルフェノール（５０３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）＋エチル５−シクロブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（９２９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、複数バッチから）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７４１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中で９０℃に１０分間加熱した。溶液をこのあと濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％アセトン／ヘキサン）により精製して、エチル５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．１１ｇ、８１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 7.01-6.90 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４４２】
１７ｄ）（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メタノール
【化１６８】
2010507684.tif 000173
【０４４３】
０℃であるエチル５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（７．１８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりしたペースで加えた。この溶液を少し温めながらおよそ１．５時間撹拌し、そのあと０℃まで再冷却させた。このあと、およそ４０ｍＬのロッシェル塩、続いて酢酸エチルをゆっくり加えた。この混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。このあと、層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メタノール（９３７ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03-6.91 (m, 3H), 4.97 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.362.26 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。
【０４４４】
１７ｅ）メチル７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート
【化１６９】
2010507684.tif 000174
【０４４５】
メチル７−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、さらには（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メタノール（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０６４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％アセトン／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（１０３ｍｇ、５８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H)。
【０４４６】
１７ｆ）７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル)オキシ]メチル}-4-イソオキサゾリル)メチル]オキシ}フェニル)-3-イソキノリンカルボン酸
【化１７０】
2010507684.tif 000175
【０４４７】
メチル７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボキシラート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１００℃で５００秒間加熱した。そのあと１Ｎ塩酸（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を濃縮した。この残留物を酢酸エチル及び水で取り込んだ。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸（４１ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H)。HRMS (ESI）C33H30N2O5計算値：535.2228 (M+H)+, 実測値：535.2228 (M+H)+。
【０４４８】
実施例１８：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１７１】
2010507684.tif 000176
【０４４９】
１８ａ）［３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１７２】
2010507684.tif 000177
【０４５０】
０℃にあるメチル３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２１．５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（１８５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この溶液を一晩ゆっくり周囲温度まで温めてから０℃まで再冷却させ、およそ２５０ｍＬのロッシェル塩を、続いておよそ３００ｍＬの酢酸エチルを滴下で加えた。さらなる２５０ｍＬのロッシェル塩及び５００ｍＬの酢酸エチルを加え、この混合物を０℃でおよそ２０分間、そのあと周囲温度でおよそ４時間撹拌した。この混合物を濾過した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１５．２ｇ、９１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 4.76 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.24 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。
【０４５１】
１８ｂ）メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１７３】
2010507684.tif 000178
【０４５２】
［３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（４０７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）＋メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（５１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３５４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１００℃で１０分間加熱し、そのあとシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、固形物を得、これをジクロロメタン（１１４ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１１４ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を早いペースで加えた。この混合物をおよそ１．５時間撹拌し、そのあと濃縮した。この残留物を酢酸エチルで取り込み、水に注ぎ入れた。このあと、ｐＨが９〜１０になるまで固体炭酸ナトリウムを加えた。層を分離させ、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固形物をエーテルで洗浄して、メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５４５ｍｇ、５４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (7重線, J = 7 Hz, 1H),  1.24 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (ESI）m/z 433 (M+H)+。
【０４５３】
１８ｃ）メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１７４】
2010507684.tif 000179
【０４５４】
メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）＋２，６−ジメチルフェノール（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０２８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を周囲温度にておよそ１．５時間撹拌し、そのあとマイクロ波反応器中１００℃で１０分間加熱した。溶液をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル勾配溶離）により精製した。得られた残留物をエーテルで取り込み、固形物が沈殿するまで超音波処理した。この固形物を濾過により単離して、メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２３ｍｇ、３１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.37-8.32 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01-6.01 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.29 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４５５】
１８ｄ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１７５】
2010507684.tif 000180
【０４５６】
メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の２：１テトラヒドロフラン：メタノール（０．７５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０６４ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。混合物を濃縮し、水、続いて１Ｎ塩酸（０．０６４ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を黄色の固形物（１４ｍｇ、６２％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.01-6.62 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.30 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C32H30N2O5計算値：437.2263 (M+H)+, 実測値：437.2263 (M+H)+。
【０４５７】
実施例１９：６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸
【化１７６】
2010507684.tif 000181
【０４５８】
１９ａ）６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸
２，４，６−トリフルオロフェノール（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）＋メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０２４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１００℃で１０分間加熱した。溶液をシリカゲルに吸着させ、精製をクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により行って、固形物を得、これを２：１テトラヒドロフラン：メタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。このあと１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１９ｍｍｏｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にマイクロ波照射を１２０℃で５００秒間かけた。溶液を濃縮してから水で希釈し、そのあと１Ｎ塩酸（０．１９ｍｍｏｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固形物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固形物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸（２４ｍｇ、３５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 8.44-8.06 (m, 5H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.29 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C30H23F3N2O5計算値：549.1632 (M+H)+, 実測値：549.1631(M+H)+。
【０４５９】
実施例２０：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１７７】
2010507684.tif 000182
【０４６０】
２０ａ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【０４６１】
トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）＋２，６−ジクロロフェノール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）＋メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１００℃で１０分間加熱した。この加熱を１０分間もう一度繰り返した。この混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、固形物を得、これを２：１テトラヒドロフラン／メタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。このあと１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中１２０℃で５００秒間加熱した。混合物を濃縮し、その残留物をメタノールで取り込んだ。このあと１０％クエン酸水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を、ｐＨがおよそ２〜３になるまでさらなるクエン酸で酸性化し、もう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、その残留物をエーテルで取り込み、エーテルは真空下で除去した。得られた固形物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を水及びブラインで洗浄してから濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１２ｍｇ、２４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.36 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 8.02 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H）5.15 (s, 4H), 3.27 (3.27 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C30H24Cl2N2O5計算値：563.1135 (M+H)+, 実測値：563.1130 (M+H)+。
【０４６２】
実施例２１：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１７８】
2010507684.tif 000183
【０４６３】
２１ａ）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１７９】
2010507684.tif 000184
【０４６４】
０℃である２，６−ジクロロアニリン（２４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．２５４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を、フラスコが冷バス中にある間におよそ３時間、そのあと周囲温度でおよそ１時間撹拌した。溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３５０ｍｇ、９０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6）δ 11.58 (s, 1H), 7.63-7.43 (m, 3H)。
【０４６５】
２１ｂ）メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１８０】
2010507684.tif 000185
【０４６６】
メチル６−［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）＋Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度にておよそ１．５時間撹拌し、そのあとシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製した。得られた混合物をさらにクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１０ｍｇ、２６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.36-8.33 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (APCI）m/z 672 (M+H)+。
【０４６７】
２１ｃ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１８１】
2010507684.tif 000186
【０４６８】
メチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン：メタノール（０．７５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱した。溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチルで取り込んだ。このあと、１Ｎ塩酸（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いて水を加えた。層を分離させ、水層をもう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（８ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.24 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C30H25Cl2N3O4計算値：562.1300 (M+H)+, 実測値：562.1292 (M+H)+。
【０４６９】
実施例２２：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１８２】
2010507684.tif 000187
【０４７０】
２２ａ）メチル３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化１８３】
2010507684.tif 000188
【０４７１】
２，６−ジクロロベンゼンチオｌ（５３０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）＋メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（６２９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（１．２９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．１４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液をこのあとシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、メチル３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（８８６ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.52-7.35 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (APCI）m/z 360 (M+H)+。
【０４７２】
２２ｂ）［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１８４】
2010507684.tif 000189
【０４７３】
０℃であるメチル３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン（０．４６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えた。この溶液をゆっくり周囲温度まで温め、一晩撹拌した。次の日、溶液を０℃まで冷却させ、メタノール（およそ０．２５ｍＬ）、続いてロッシェル塩水溶液（およそ３ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、撹拌しながら周囲温度まで温めた。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（４３ｍｇ、９３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.35-7.16 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (7重線, J = 8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H)。
【０４７４】
２２ｃ）エチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化１８５】
2010507684.tif 000190
【０４７５】
エチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（４２６．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、実施例３２ｃから）、４−ヒドロキシ−フェニル−ボロン酸（３１４．６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．９ｍｇ、１５２．１μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（１．１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．１ｍｇ、７６．０μｍｏｌ）を加えた。このあと、この混合物に、ジオキサン（７．６ｍＬ）、続いて水（１５２μＬ）を加え、この反応混合物をオイルバス中６０℃にて大気に開放で１６時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水、続いて酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を、２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２６０．５ｍｇ（５８％）のエチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 3H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 294 (M+H)+。
【０４７６】
２２ｄ）エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１８６】
2010507684.tif 000191
【０４７７】
［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）＋エチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（１９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度にておよそ４．５時間撹拌し、そのあとシリカゲルに吸着させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製を行って、エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２６ｍｇ、６５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.36-8.31 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.56 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.20 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (APCI）m/z 607 (M+H)+。
【０４７８】
２２ｅ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１８７】
2010507684.tif 000192
【０４７９】
エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン：メタノール（０．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃で１０分間加熱し、１Ｎ塩酸（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチルで取り込み、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（５ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.34-7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.20 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C30H24Cl2N2O4S計算値：579.0912 (M+H)+, 実測値：579.0925 (M+H)+。
【０４８０】
実施例２３：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１８８】
2010507684.tif 000193
【０４８１】
２３ａ）エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１８９】
2010507684.tif 000194
【０４８２】
０℃であるエチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃でおよそ３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製して、エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５７％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.80-4.58 (m, 2H), 3.22 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS m/z 623 (M+H)+。
【０４８３】
２３ｂ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１９０】
2010507684.tif 000195
【０４８４】
エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン：メタノール（０．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中９０℃でおよそ１０分間加熱し、そのあと１Ｎ塩酸（０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を濃縮し、そのあとジクロロメタン及び水を加えた。層を分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（６ｍｇ、１００％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.84-4.59 (m, 2H), 3.24 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (APCI）m/z 595 (M+H)+。
【０４８５】
実施例２４：６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１９１】
2010507684.tif 000196
【０４８６】
２４ａ）エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１９２】
2010507684.tif 000197
【０４８７】
０℃であるエチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。このあとさらに２０ｍｇのメタ−クロロペルオキシ安息香酸を加え、この混合物を、ゆっくり周囲温度まで温めながら一晩撹拌した。次の日重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この溶液を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）により精製した。得られた固形物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.39-8.33 (m, 2H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.57 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS (ESI）m/z 639 (M+H)+。
【０４８８】
２４ｂ）６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１９３】
2010507684.tif 000198
【０４８９】
エチル６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン：メタノール（０．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をマイクロ波反応器中７５℃でおよそ１０分間加熱した。このあとこの混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸（０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１ｍｇ、２５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3）δ 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.25 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。LRMS m/z 609 [M-H]-。
【０４９０】
実施例２５：６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１９４】
2010507684.tif 000199
【０４９１】
２５ａ）３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボン酸
【化１９５】
2010507684.tif 000200
【０４９２】
３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルバルデヒドオキシム（１．９４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）撹拌溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６５℃のオイルバスで１．５時間加熱した。溶液を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のカルボキシイミドイルクロリドを得た。メチルイソブチリルアセタート（１．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、０℃にて、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール（２４．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液を加えながら撹拌した。この溶液を１０分間撹拌し、そのあとこの粗製３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシイミドイルクロリドをＴＨＦ（８．１ｍＬ）に加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液をこのあと濃縮し、その残留物を水と酢酸エチルとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：９酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。中間体を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。この残留物をメタノールと共沸させてからＴＨＦ（１１ｍＬ）及びメタノール（５．５ｍＬ）で希釈した。１Ｎ水酸化ナトリウム（３．３ｍＬ）溶液を加え、この溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に５００秒間加熱した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮して、白色の固形物を得た。この残留物を水にスラリー化し、濾過して、３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（０．５７ｇ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 3.82 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４９３】
２５ｂ）［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化１９６】
2010507684.tif 000201
【０４９４】
３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボン酸（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。この溶液をアイスバス中で冷却し、そのあと１Ｎイソプロピルクロロホルマート／トルエン（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この溶液を３０分間撹拌し、そのあとナトリウムボロヒドリド（９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（０．６２ｍＬ）溶液に濾過投入した。この混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインと酢酸エチルとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜２：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（０．３２ｇ、５７％［０．３酢酸エチルとして］）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.35 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４９５】
２５ｃ）メチル６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化１９７】
2010507684.tif 000202
【０４９６】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）＋ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）＋ジクロロメタン（３．６ｍＬ）をマイクロ波反応管に入れ、密封し、マイクロ波反応器中で１００℃に１０分間加熱した。この溶液を濃縮してからアセトン：ヘキサンの３：７混合物にスラリー化した。得られた灰色の固形物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３：７アセトン：ヘキサン）により精製して、メチル６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（０．１０ｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 2H), 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (7重線, 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０４９７】
２５ｄ）６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化１９８】
2010507684.tif 000203
【０４９８】
メチル６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液をマイクロ波反応管に入れた。メタノール（０．９ｍＬ）、続いて１．０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そのあと管を密封し、１００℃で６００秒間加熱した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた混合物をブラインと酢酸エチルとに分配させた。有機層を分離させ、濃縮して、６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を黄色の粉末（０．０８ｇ、８０％［０．２５酢酸エチルとして］）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (br s, およそ1H), 8.81 (s, およそ2H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.49 ( 7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21N3O4Cl2 m/z 534.0982 (M+H)+Cal; 534.0981 (M+H)+Obs。
【０４９９】
実施例２６：６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸
【化１９９】
2010507684.tif 000204
【０５００】
２６ａ）エチル３−シクロペンチル−２−（シクロペンチルカルボニル）−３−オキソプロパノアート
【化２００】
2010507684.tif 000205
【０５０１】
エチル３−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水素化ナトリウムの６０％オイルディスパージョン（５０１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、そのあとシクロペンタンカルボニルクロリド（１．３２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこのあと室温にて一晩撹拌した。この溶液をこのあとエーテルとブラインとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：１９酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮して、３−シクロペンチル−２−（シクロペンチルカルボニル）−３−オキソプロパノアート（２．２１ｇ、７２％）を得た。ESI-LCMS m/z 279 (M-H)-。
【０５０２】
２６ｂ）エチル３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化２０１】
2010507684.tif 000206
【０５０３】
エチル３−シクロペンチル−２−（シクロペンチルカルボニル）−３−オキソプロパノアート（２．２０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水（１．２ｍＬ）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をこのあと還流に３時間加熱した。溶液を濃縮し、その残留物をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾールカルボキシラートを黄色の油状物（１．５８ｇ、粗製物収率７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.83-1.49 (m, 12H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 278 (M+H)+。
【０５０４】
２６ｃ）（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メタノール
【化２０２】
2010507684.tif 000207
【０５０５】
エチル３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．５７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．７ｍＬ）溶液をアイスバス中で撹拌しながら、１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（８．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を、０℃で３０分間、そのあと室温で５．５時間撹拌した。さらなる分のジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を４５分間撹拌した。溶液をアイスバス中で冷却させ、そのあとロッシェル塩の１０％水溶液を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３：７酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メタノール（０．８０ｇ、５７％［０．１５酢酸エチルとして］）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.84 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.30-3.22 (m, 重なり合ったH2O), 3.13-3.06 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.74-1.56 (m, 12H)。
【０５０６】
２６ｄ）メチル６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化２０３】
2010507684.tif 000208
【０５０７】
メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メタノール（９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０７５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３．９ｍＬ）をマイクロ波反応管に入れ、密封し、マイクロ波反応器中で１００℃に１０分間加熱した。この溶液を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。この残留物を酢酸エチルから再結晶化させ、濾過して、メチル６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボキシラート（６７ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 4H), 1.76-1.56 (m, 12H)。
【０５０８】
２６ｅ）６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸
【化２０４】
2010507684.tif 000209
【０５０９】
メチル６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボキシラート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液をマイクロ波反応管に入れた。メタノール（０．７ｍＬ）、続いて１．０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そのあと管を密封し、室温にて３０分間攪拌した。この混合物を１００℃で１０分間加熱した。この溶液を濃縮し、その残留物を水に懸濁させ、そのあと１Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた混合物を濾過し、そのサンプルを減圧下の４５℃にある乾燥オーブン中Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸（０．５３ｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 重なり合ったH2O), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 1.76-1.56 (m, 12H)。HRMS C30H30N2O4 m/z 483.2278, (M+H)+Cal; 483.2277（M+H)+Obs。
【０５１０】
実施例２７：６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２０５】
2010507684.tif 000210
【０５１１】
２７ａ）メチル３−（ブロモメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化２０６】
2010507684.tif 000211
【０５１２】
メチル３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（２．００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．５ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（３２．５ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を滴下で加えた。得られた溶液を、０℃で５分間、そのあと室温で３０分間攪拌した。溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜２：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラートを含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。 
メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．０４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４．３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、四臭化炭素（１．８５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアイスバス中で冷却し、そのあとトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。溶液を、０℃で３０分間、そのあと室温で１．５時間撹拌した。ヘキサン（６７ｍＬ）を加え、そのあとこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：４酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮して、メチル３−（ブロモメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（０．８０９ｇ、５７％［０．１０酢酸エチルとして］）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.70 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 262 (M+H)+。
【０５１３】
２７ｂ）シクロペンチル３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化２０７】
2010507684.tif 000212
【０５１４】
シクロペンタノール（０．４４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中）を０℃にて撹拌しながら、水素化ナトリウムの６０％オイルディスパージョン（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間攪拌した。メチル３−（ブロモメチル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（５ｍＬ）中）をこのあと加え、得られた溶液を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。溶液をこのあとブラインと酢酸エチルとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：４酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮して、シクロペンチル３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（９４ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.29-5.26 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (7重線, 7 Hz, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 12H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 322 (M+H)+。
【０５１５】
２７ｃ）［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化２０８】
2010507684.tif 000213
【０５１６】
シクロペンチル３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（０．０９３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液をアイスバス中で撹拌しながら、１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（０．４２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、そのあとさらなる分のジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．４２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温にて１時間撹拌した。ロッシェル塩の１０％水溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を２０時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（０．０５１ｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.82 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.95(m, 1H）3.24 (7重線, J = 7 Hz, 重なり合ったH2O), 1.64-1.55 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５１７】
２７ｄ）メチル６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２０９】
2010507684.tif 000214
【０５１８】
［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応管中のメチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、そのあと管を密封し、２０分間１００℃で加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜２：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９：１ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル）により精製して、メチル６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１１ｍｇ、１１％［０．１０酢酸エチルとして］）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.32 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.27 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５１９】
２７ｅ）６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２１０】
2010507684.tif 000215
【０５２０】
メチル６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２２ｍＬ）溶液をマイクロ波反応管に入れた。メタノール（０．１１ｍＬ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、１００℃に８００秒間加熱した。この溶液を濃縮してから１Ｎ  ＨＣｌで中和した。水を加え、この混合物を濾過して、鮮黄色の固形物を得た。このサンプルを４５℃の減圧下にある真空オーブン中Ｐ２Ｏ５で乾燥させた。サンプルをオーブンから取り出して、６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１０ｍｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.40-3.20 (br s, 1H overlapped by 水), 1.60-1.37 (m, 8H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H30N2O5 m/z 487.2228, (M+H)+Cal; 487.2227 (M+H)+Obs。
【０５２１】
実施例２８：６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２１１】
2010507684.tif 000216
【０５２２】
２８ａ）２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド
【化２１２】
2010507684.tif 000217
【０５２３】
ジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、２．５Ｎ  ｎ−ブチルリチウム溶液（７．４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、そのあと−７８℃に３０分間冷却させ、そのあと２，４−ジクロロピリジン（２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、そのあとメチルホルマート（１．１４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間撹拌してから酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜３：７酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（２．１８ｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5 Hz, 1H)。
【０５２４】
２８ｂ）２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム
【化２１３】
2010507684.tif 000218
【０５２５】
２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒド（２．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）＋水酸化ナトリウム（０．５８ｇ、１４．５ｍＬ）の水（９ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を６５℃のオイルバス中で３時間加熱した。この混合物を濾過して白色の固形物を得、これを４５℃の真空オーブン中Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム（１．８９ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5 Hz, 1H)。
【０５２６】
２８ｃ）２，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド
【化２１４】
2010507684.tif 000219
【０５２７】
２，４−ジクロロ−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム（１．８８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．９ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６４℃のオイルバス中で１時間撹拌してから室温まで冷却させた。溶液を氷に注ぎ入れた。この溶液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド（１．９４ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5 Hz, 1H)。
【０５２８】
２８ｄ）メチル３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化２１５】
2010507684.tif 000220
【０５２９】
メチルイソブチリルアセタート（１．３７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０．３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド（１．９４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチルとブラインとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜３：７酢酸エチル：ヘキサン勾配溶離）により精製し、生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。この残留物を、メタノール、そのあとジクロロメタンと共沸させて、メチル３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．６４ｇ、６６％［０．１５ジクロロメタンとして］）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.79 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.34 (m, 6H)。
【０５３０】
２８ｅ）［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール
【化２１６】
2010507684.tif 000221
【０５３１】
メチル３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（１．３２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．７ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、１．５Ｍジイソプロピルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え；この溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。ロッシェル塩の１０％水溶液を加え、この溶液を３時間撹拌した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル勾配溶離）により精製して、［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（１．２０ｇ、９４％［０．２酢酸エチルとして］）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.34 (7重線, J = 7 Hz, 重なり合った水), 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５３２】
２８ｆ）メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２１７】
2010507684.tif 000222
【０５３３】
［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メタノール（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応管中のメチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）＋トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そのあと管を密封し、１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜７：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮して、生成物（１４ｍｇ）を得た。生成物並びに他の不純物も含んでいるフラクションを合わせ、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜１：１９メタノール：ジクロロメタン）処理して、なお不純物を含んでいる生成物（２０ｍｇ）を得た。２つ目の反応を、以下の改変を加えて、すなわち、１０２μＬのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを用いた以外はすべての試薬に対して反応のスケールを２倍にし、反応物をそのあと１００℃に２０分間加熱して、先の手順に従って行った。混合物を濃縮し、１つ目の反応からの不純物を含んでいる生成物と合わせた（２０ｍｇ）。このサンプルをクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜７：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。この残留物をメタノールにスラリー化して、メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（８７ｍｇ、３２％合計収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56-8.51 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (7重線, J  = 7 Hz, 1H), 1.3
4 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５３４】
２８ｇ）６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２１８】
2010507684.tif 000223
【０５３５】
メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（複数バッチから）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。その残留物を酢酸エチルとブラインとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。このＭｇＳＯ４をジクロロメタン中にスラリー化し、濾過し、合わせた濾液を濃縮して、６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸を鮮黄色の泡状物（６６ｍｇ、７６％［０．１２酢酸エチルとして］）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.49 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J= 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21N3O4Cl2 m/z 534.0982, (M+H)+Cal; 534.0980 (M+H)+Obs。
【０５３６】
実施例２９：６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２１９】
2010507684.tif 000224
【０５３７】
２９ａ）２，４−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム
【化２２０】
2010507684.tif 000225
【０５３８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）＋水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（１．９ｍＬ）溶液を２，４−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３．８ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を６５℃のオイルバス中で２時間加熱した。混合物を濃縮し、その残留物を水で希釈し、濾過した。得られた白色の固形物を４５℃の真空オーブン中Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、２，４−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム（３４５ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5Hz, 1H), 2.48 (s, 重なり合ったDMSO), 2.33 (s, 3H)。
【０５３９】
２９ｂ）メチル３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート
【化２２１】
2010507684.tif 000226
【０５４０】
２，４−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒドオキシム（３４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−クロロスクシンイミド（３０３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６５℃のオイルバス中で３時間撹拌した。溶液を冷却させ、そのあと氷に注ぎ入れた。この溶液をエーテルで抽出した。この粗製のＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリドを含んでいる有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０５４１】
０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２．８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃にあるメチルイソブチリルアセタート（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２４ｍＬ）溶液に加えた。粗製のＮ−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、その残留物を酢酸エチルとブラインとに分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜３：２酢酸エチル：ヘキサン）処理して、メチル３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾールカルボキシラート（０．１７ｇ、５２％）を得た。ESI-LCMS m/z 275 (M+H)+。
【０５４２】
２９ｃ）［５−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，４−シクロペンタジエン−１−イル］メタノール
【化２２２】
2010507684.tif 000227
【０５４３】
メチル５−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，４−シクロペンタジエン−１−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌しながら、１．５Ｍジイソプロピルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（０．８８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。溶液をこのあと０℃まで冷却させ、そのあとさらなる分のジイソプロピルアルミニウムヒドリドのトルエン（０．８８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この溶液を一晩撹拌し、そのあとロッシェル塩の１０％水溶液を加えた。この溶液をこのあと一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜１９：１ジクロロメタン：メタノール）により精製して、［５−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，４−シクロペンタジエン−１−イル］メタノール（９８ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.34 (7重線, J = 7 Hz, 重なり合った水), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０５４４】
２９ｄ）メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２２３】
2010507684.tif 000228
【０５４５】
［５−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（１−メチルエチル）−１，４−シクロペンタジエン−１−イル］メタノール（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、メチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、さらにはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）混合物をマイクロ波反応器中１００℃で２０分間加熱した。この溶液を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチル）により精製した。生成物を含んでいるフラクションを合わせ、濃縮した。この残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化させて、メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２２ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 -8.10 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 508 (M+H)+。
【０５４６】
２９ｅ）６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２２４】
2010507684.tif 000229
【０５４７】
メチル６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液、続いてメタノール（０．２０ｍＬ）、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れた。管を密封し、１００℃に１０分間加熱した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。この残留物を水で希釈し、濾過した。得られた固形物を、減圧下にある４５℃の真空オーブン中Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸（１７ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 ( d, J = 5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 494 (M+H)+。
【０５４８】
実施例３０：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸
【化２２５】
2010507684.tif 000230
【０５４９】
３０ａ）５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
【化２２６】
2010507684.tif 000231
【０５５０】
４−フルオロ−３−ブロモ−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を０℃にある濃硝酸（６７％、２．０２ｍＬ、２９．５５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１８ｍＬ）撹拌溶液に加えた。添加が完了したあと、アイスバスを取り除き、反応物を室温にて３時間撹拌した。このあと、この混合物を氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：９酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．６６ｇ（７３％）の５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7 Hz, 1H)。
【０５５１】
３０ｂ）エチル６−ブロモ−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラート
【化２２７】
2010507684.tif 000232
【０５５２】
カニューレを介して５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）＋エチルピルバート（７３７．４ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）／エタノール（１５ｍＬ）をアルゴン下にある塩化亜鉛（ＩＩ）（４．１２ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）（５．７３ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）、さらには活性化された４Åのモレキュラー・シーブ・ペレット（１．５０ｇ）／エタノール（１５ｍＬ）に加えた。この混合物をオイルバス中７０℃で４時間加熱し、そのあと室温まで冷却させ、そうして注意して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３６８．５ｍｇ（２０％）のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 297 (M+H)+。
【０５５３】
３０ｃ）エチル７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化２２８】
2010507684.tif 000233
【０５５４】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラート（２１７．８ｍｇ、７３０．６μｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−フェニル−ボロン酸（２４６．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｍｇ、７３．１μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（５４２．８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に加えた。そのあと、ジオキサン（３．６ｍＬ）、続いて水（７３μＬ）をこの混合物に加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１４時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水、続いて酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３８．９ｍｇ（６１％）のエチル７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 312 (M+H)+。
【０５５５】
３０ｄ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラート
【化２２９】
2010507684.tif 000234
【０５５６】
炭酸セシウム（６２．６ｍｇ、１９２．２μｍｏｌ）をエチル７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（５４．４ｍｇ、１７４．７μｍｏｌ）＋４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（５８．６ｍｇ、１９２．２μｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に室温にて加えた。得られた懸濁液を６８時間撹拌し、そのあと水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４９．４ｍｇ（４９％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 579 (M+H)+。
【０５５７】
３０ｅ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸
【化２３０】
2010507684.tif 000235
【０５５８】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５４．６μＬ、１５４．６μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボキシラート（４４．８ｍｇ、７７．３μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、１．６ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（１５４．６μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４０．６ｍｇ（９５％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.52 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H21Cl2FN2O4 m/z 551.0941 (M+H)+Cal; 551.0952 (M+H)+Obs。
【０５５９】
実施例３１：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸
【化２３１】
2010507684.tif 000236
【０５６０】
３１ａ）５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
【化２３２】
2010507684.tif 000237
【０５６１】
３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１８．５０ｇ、９９．９９ｍｍｏｌ）を０℃にある濃硝酸（７０％、１３．０９ｍＬ、１９９．９８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１２５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。添加が完了したあと、アイスバスを取り除き、この反応物を室温にて５時間撹拌した。そのあと、この混合物を氷に注ぎ入れ、その固形物を濾過により回収した。濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を、先に１回目の濾過により得た固形物と合わせ、ジエチルエーテルに溶解させた。ヘキサンを加え、結晶化のあと１４．６６ｇ（６４％）の５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを濾過により回収し、乾燥させた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.19 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.02 (s, 1H)。
【０５６２】
３１ｂ）エチル２−オキソブタノアート
【化２３３】
2010507684.tif 000238
【０５６３】
ジョーンズ試薬（２．６７Ｍ、７．５１ｍＬ、２０．０５ｍｍｏｌ）を０℃にあるエチル２−ヒドロキシブタノアート（２．６５ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）／アセトン（６７ｍＬ）に滴下で加え、そのあとこの反応混合物を１０分間撹拌した。イソ−プロパノールを加えることにより過剰のジョーンズ試薬をすべてクエンチし、そのあとこの反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そうしてアセトンを蒸発により除去した。水を加え、この溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：４  ジエチルエーテル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３４６．７ｍｇ（１３％）のエチル２−オキソブタノアートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０５６４】
３１ｃ）エチル６−ブロモ−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート
【化２３４】
2010507684.tif 000239
【０５６５】
２．２Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）のジエチルエーテル溶液（６．０５ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下の塩化スズ（ＩＩ）（２．５３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）＋活性化された４Åモレキュラー・シーブ・ペレット（６１２．８ｍｇ）に加えた。このあと、カニューレを介してこの反応混合物に５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（６１２．８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）＋エチル２−オキソブタノアート（３４６．７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）／エタノール（１３ｍＬ）を加えた。この混合物をオイルバス中で７０℃にて３時間加熱し、そのあと室温まで冷却させ、そうして注意して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３７．９ｍｇ（１８％）のエチル６−ブロモ−３−メチル−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 294 (M+H)+。
【０５６６】
３１ｄ）エチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート
【化２３５】
2010507684.tif 000240
【０５６７】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート（１２９．６ｍｇ、４４０．６μｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−フェニル−ボロン酸（９１．２ｍｇ、６６０．９μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．６ｍｇ、４４．０μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（３２７．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に加えた。そのあと、ジオキサン（４．４ｍＬ）、続いて水（４４．１μＬ）をこの混合物に加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１７時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水、続いて酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６６．４ｍｇ（４９％）のエチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 308 (M+H)+。
【０５６８】
３１ｅ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート
【化２３６】
2010507684.tif 000241
【０５６９】
炭酸セシウム（７１．７ｍｇ、２２０．１μｍｏｌ）を室温にあるエチル６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート（６１．５ｍｇ、２００．１μｍｏｌ）＋４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（６７．０ｍｇ、２２０．１μｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、そのあと水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５０．７ｍｇ（４４％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボキシラートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 575 (M+H)+。
【０５７０】
３１ｆ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸
【化２３７】
2010507684.tif 000242
【０５７１】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０．５μＬ、１５０．５μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボキシラート（４３．３ｍｇ、７５．２μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、１．５ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（１５０．５μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４０．０ｍｇ（９７％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.44 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+Cal; 547.1196 (M+H)+Obs。
【０５７２】
実施例３２：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２３８】
2010507684.tif 000243
【０５７３】
３２ａ）２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２３９】
2010507684.tif 000244
【０５７４】
酢酸カリウム（７．０８ｇ、７２．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下の室温にある４−ブロモ−２−メチル−フェノール（３．００ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に加えた。そのあと、この混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６．１１ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（６５４．９ｍｇ、８０２．０μｍｏｌ）を加え、そうして反応容器を脱気し、アルゴンでパージした。この混合物をオイルバス中８０℃で６８時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、そうして濃縮した。水を加え、続いてジエチルエーテルを加え、そしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．６３ｇ（４３％）の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.24 (s, 12H)。ESI-LCMS m/z 233 (M-H)-。
【０５７５】
３２ｂ）（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸
【化２４０】
2010507684.tif 000245
【０５７６】
過ヨウ素酸ナトリウム（４．２２ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）を室温にある２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．５４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）＋酢酸アンモニウム（１．５２ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）／アセトン＋水（２：１、６６ｍＬ）に加えた。この混合物を１９時間撹拌し、そのあと濾過し、そうして濃縮した。この濾液に塩化ナトリウムを加え、そうしてそれを酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサン〜酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３６４．４ｍｇ（３６％）の（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 151 (M-H)-。
【０５７７】
３２ｃ）エチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート
【化２４１】
2010507684.tif 000246
【０５７８】
エチルピルバート（５３５．４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をアルゴン下の室温にある５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．０１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）／エタノール（２２ｍＬ）に加えた。そのあと、この混合物に、塩化スズ（ＩＩ）（４．１６ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化亜鉛（ＩＩ）（２．９９ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を加え、さらには最後に活性化された４Åのモレキュラー・シーブ・ペレット（１．０１ｇ）を加えた。この混合物をオイルバス中７０℃で２０時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、そうして注意して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、さらには続いて１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離する２つ目のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７３．６ｍｇ（１４％）のエチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０５７９】
３２ｄ）エチル６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化２４２】
2010507684.tif 000247
【０５８０】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．７ｍｇ、２１．０μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（１１７．８ｍｇ、４２０．５μｍｏｌ）、（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（９５．９ｍｇ、６３０．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．０ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（３１２．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（４．２ｍＬ）、続いて水（４２μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１６時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５１．４ｍｇ（４０％）のエチル６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 308 (M+H)+。
【０５８１】
３２ｅ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２４３】
2010507684.tif 000248
【０５８２】
炭酸セシウム（５４．９ｍｇ、１６８．６μｍｏｌ）を室温にあるエチル６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（４７．１ｍｇ、１５３．３μｍｏｌ）＋４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（５１．３ｍｇ、１６８．６μｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を２０時間撹拌し、そのあと水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１９．１ｍｇ（２２％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.52 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 575 (M+H)+。
【０５８３】
３２ｆ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２４４】
2010507684.tif 000249
【０５８４】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５９．４μＬ、５９．４μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラート（１７．１ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、５９４．３μＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（５９．４μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．１ｍｇ（９９％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.37 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.52 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+Cal; 547.1198 (M+H)+Obs。
【０５８５】
実施例３３：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２４５】
2010507684.tif 000250
【０５８６】
３３ａ）３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２４６】
2010507684.tif 000251
【０５８７】
酢酸カリウム（２．４６ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下の室温にある４−ブロモ−３−メチル−フェノール（１．０４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に加えた。そのあと、この混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（２２７．０ｍｇ、２７８．０μｍｏｌ）を加え、そうして反応容器を脱気し、アルゴンでパージした。この混合物をオイルバス中８０℃で１９時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、そうして濃縮した。水を加え、続いてジエチルエーテルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９１２．４ｍｇ（７０％）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 12H)。ESI-LCMS m/z 233 (M-H)-。
【０５８８】
３３ｂ）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸
【化２４７】
2010507684.tif 000252
【０５８９】
過ヨウ素酸ナトリウム（２．３９ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を室温にある３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８７０．４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）＋酢酸アンモニウム（８５９．８ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）／アセトン＋水（２：１、３６ｍＬ）に加えた。この混合物を６８時間撹拌し、そのあと濾過し、そうして濃縮した。この濾液に塩化ナトリウムを加え、そうしてそれを酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２７５．７ｍｇ（４９％）の（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 151 (M-H)-。
【０５９０】
３３ｃ）エチル６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラート
【化２４８】
2010507684.tif 000253
【０５９１】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（８１．１ｍｇ、２８９．５μｍｏｌ）、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（６６．０ｍｇ、４３４．２μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．６ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（２１５．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（２．８ｍＬ）、続いて水（２８９．５μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１８時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５３．２ｍｇ（６０％）のエチル６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.51 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 308 (M+H)+。
【０５９２】
３３ｄ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２４９】
2010507684.tif 000254
【０５９３】
炭酸セシウム（５５．４ｍｇ、１７０．０μｍｏｌ）を室温にあるエチル６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−キノリンカルボキシラート（４７．５ｍｇ、１５４．５μｍｏｌ）＋４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（５１．８ｍｇ、１７０．０μｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、そのあと水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６０．２ｍｇ（６８％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 575 (M+H)+。
【０５９４】
３３ｅ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２５０】
2010507684.tif 000255
【０５９５】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１８７．７μＬ、１８７．７μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボキシラート（５４．０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、１．９ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（１８７．７μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５０．４ｍｇ（９８％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.41 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+Cal; 547.1188 (M+H)+Obs。
【０５９６】
実施例３４：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸
【化２５１】
2010507684.tif 000256
【０５９７】
３４ａ）１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノール
【化２５２】
2010507684.tif 000257
【０５９８】
メチルマグネシウムブロミド（７．９７ｍＬの３．０Ｍ／テトラヒドロフラン、２３．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃の５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）に滴下で加えた。添加が完了したあと、この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。そのあと、この混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。この反応物を室温まで昇温させ、１０％クエン酸溶液を加えた。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．６８ｇ（３１％）の１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノールを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 3H)。
【０５９９】
３４ｂ）１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノン
【化２５３】
2010507684.tif 000258
【０６００】
ジョーンズ試薬（２．６７Ｍ、２．５４ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を０℃にある１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノール（１．６７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）／アセトン（３４ｍＬ）に滴下で加え、そのあとこの反応混合物を１０分間撹拌した。イソ−プロパノールを加えることにより過剰のジョーンズ試薬をすべてクエンチし、そのあとこの反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そうしてアセトンを蒸発により除去した。水を加え、この溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：９酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．２７ｇ（７７％）の１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノンを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.05 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。
【０６０１】
３４ｃ）エチル６−ブロモ−４−メチル−２−キノリンカルボキシラート及び１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノン
【化２５４】
2010507684.tif 000259
【０６０２】
２．２Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）のジエチルエーテル溶液（９．３１ｍＬ、２０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下の塩化スズ（ＩＩ）（３．８８ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）＋活性化された４Åモレキュラー・シーブ・ペレット（１．００ｇ）／エタノール（１０ｍＬ）に加えた。そのあと、この混合物にカニューレを介して１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−エタノン（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）＋エチルピルバート（４９９．６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をオイルバス中７０℃で３時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、そうして注意して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３９．４ｍｇ（３％）のエチル６−ブロモ−４−メチル−２−キノリンカルボキシラートを固形物として、さらには５４３．１ｍｇ（６２％）の１−（５−ブロモ−２−アミノフェニル）−エタノンを固形物として得た。 
エチル６−ブロモ−４−メチル−２−キノリンカルボキシラート：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 294 (M+H)+。 
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノン：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7.31 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 213 (M+H)+。
【０６０３】
３４ｄ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール
【化２５５】
2010507684.tif 000260
【０６０４】
炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を室温にある４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．２６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）＋４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（１．７５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を６０℃で６９時間加熱した。反応物を冷却させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去して濃縮し、そのあと水を加え、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．２４ｇ（８０％）の３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾールを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.44 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.24 (s, 12H)。ESI-LCMS m/z 488 (M+H)+。
【０６０５】
３４ｅ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボキシラート
【化２５６】
2010507684.tif 000261
【０６０６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、５．４μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−４−メチル−２−キノリンカルボキシラート（３１．５ｍｇ、１０７．１μｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール（５２．３ｍｇ、１０７．１μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（７９．６ｍｇ、３７４．８μｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（２．１ｍＬ）、続いて水（１０．７μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１７時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：２酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２．１ｍｇ（５２％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 575 (M+H)+。
【０６０７】
３４ｆ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸
【化２５７】
2010507684.tif 000262
【０６０８】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９３．１μＬ、９３．１μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボキシラート（２６．８ｍｇ、４６．６μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、９３１．４μＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（９３．１μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２３．１ｍｇ（９１％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.29 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+Cal; 547.1199 (M+H)+Obs。
【０６０９】
実施例３５：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸
【化２５８】
2010507684.tif 000263
【０６１０】
３５ａ）エチル６−ブロモ−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート
【化２５９】
2010507684.tif 000264
【０６１１】
２．２Ｍ塩化亜鉛（ＩＩ）のジエチルエーテル溶液（９．８８ｍＬ、２１．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン下の塩化スズ（ＩＩ）（４．１２ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）＋活性化された４Åモレキュラー・シーブ・ペレット（１．００ｇ）／エタノール（１０ｍＬ）に加えた。そのあと、この混合物にカニューレを介して５−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）＋エチル３−オキソブタノアート（５９４．０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）／エタノール（１２ｍＬ）を加えた。この混合物をオイルバス中７０℃で３時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、そうして注意して飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルを加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：６酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６９７．９ｍｇ（５５％）のエチル６−ブロモ−２−メチル−３−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 294 (M+H)+。
【０６１２】
３５ｂ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート
【化２６０】
2010507684.tif 000265
【０６１３】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート（３１．０ｍｇ、１０５．５μｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール（５１．５ｍｇ、１０５．５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（７８．３ｍｇ、３６９．２μｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（２．１ｍＬ）、続いて水（１０．５μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて２１時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３１．６ｍｇ（５２％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 575 (M+H)+。
【０６１４】
３５ｃ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸
【化２６１】
2010507684.tif 000266
【０６１５】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９２．８μＬ、９２．８μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート（２６．７ｍｇ、４６．４μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、９２７．９μＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（９２．８μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２５．１ｍｇ（９９％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.31 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+Cal; 547.1191 (M+H)+Obs。
【０６１６】
実施例３６：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸
【化２６２】
2010507684.tif 000267
【０６１７】
３６ａ）Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化２６３】
2010507684.tif 000268
【０６１８】
ベンゼンスルホニルクロリド（１．５４ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下の０℃にある［２−（３−ブロモフェニル）エチル］アミン（２．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）＋Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、２９．９９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（３３ｍＬ）に加え、この反応物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。ジクロロメタンを真空下で濃縮し、そのあとジエチルエーテル、続いて１０％クエン酸を加えた。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３．２２ｇ（９５％）のＮ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミドを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.70 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H)。ESI-LCMS m/z 340 (M+H)+。
【０６１９】
３６ｂ）エチルクロロ（メチルチオ）アセタート
【化２６４】
2010507684.tif 000269
【０６２０】
Ｎ−クロロスクシンイミド（５．９７ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン下３０℃にあるエチル（メチルチオ）アセタート（６．００ｇ、４４．７１ｍｍｏｌ）／四塩化炭素（３０ｍＬ）に少しずつ加え、この反応物を室温まで昇温させ、１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この油状物を蒸留により精製して、３．２２ｇ（４３％）のエチルクロロ（メチルチオ）アセタートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.10 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０６２１】
３６ｃ）エチル６−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート及びエチル８−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート
【化２６５】
2010507684.tif 000270
【０６２２】
塩化スズ（ＩＶ）（６．６７ｍＬの１Ｍ溶液／ジクロロメタン、６．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン下にあるＮ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）＋エチルクロロ（メチルチオ）アセタート（１．０７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）／１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）に加え、この反応物を還流で３時間加熱した。冷却させたあと、この混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．０７ｇ（７９％）のエチル６−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート及び２５５．６ｍｇ（１９％）のエチル８−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラートを油状物として得た。 
エチル６−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.84-2.64 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 424 (M+H)+。 
エチル８−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 424 (M+H)+。
【０６２３】
３６ｄ）エチル６−ブロモ−１−イソキノリンカルボキシラート
【化２６６】
2010507684.tif 000271
【０６２４】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７６２．３μＬ、５．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にあるエチル６−ブロモ−２−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボキシラート（１．０３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）／トルエン（１２ｍＬ）に加え、この反応物を１８時間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４００．６ｍｇ（５９％）のエチル６−ブロモ−１−イソキノリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 280 (M+H)+。
【０６２５】
３６ｅ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボキシラート
【化２６７】
2010507684.tif 000272
【０６２６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、１１．２μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−１−イソキノリンカルボキシラート（６２．７ｍｇ、２２３．８μｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール（１０９．３ｍｇ、２２３．８μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｍｇ、２２．４μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（１６６．３ｍｇ、７８３．４μｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（２．２ｍＬ）、続いて水（２２．４μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて６７時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５３．６ｍｇ（４３％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボキシラートを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 560 (M+H)+。
【０６２７】
３６ｆ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸
【化２６８】
2010507684.tif 000273
【０６２８】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５６．４μＬ、１５６．４μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボキシラート（４３．９ｍｇ、７８．２μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、１．６ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（１５６．４μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９．９ｍｇ（４８％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.64 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 533 (M+H)+。
【０６２９】
実施例３７：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸
【化２６９】
2010507684.tif 000274
【０６３０】
３７ａ）エチル［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アミノ］（オキソ）アセタート
【化２７０】
2010507684.tif 000275
【０６３１】
エチルクロロオキソアセタート（３５２．７μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下の０℃にある１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノン（５１９．８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、実施例３４ｃ）＋ピリジン（５８９．１μＬ、７．２８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（８ｍＬ）に加え、この反応物を室温まで昇温させ、１７時間撹拌した。水を加え、そうしてこの溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を１０％クエン酸、そのあと飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そうして濃縮した。この残留物を１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６４８．７ｍｇ（８５％）のエチル［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アミノ］（オキソ）アセタートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 314 (M+H)+。
【０６３２】
３７ｂ）エチル６−ブロモ−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラート
【化２７１】
2010507684.tif 000276
【０６３３】
酢酸アンモニウム（４００．０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を室温にあるエチル［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アミノ］（オキソ）アセタート（１６３．０ｍｇ、５１８．９μｍｏｌ）／酢酸（５．２ｍＬ）に加え、この反応物を還流で１９時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そのあと水を加え、そうしてこの溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そうして濃縮した。この残留物を２：３酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７５．５ｍｇ（４９％）のエチル６−ブロモ−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 295 (M+H)+。
【０６３４】
３７ｃ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラート
【化２７２】
2010507684.tif 000277
【０６３５】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ、１２．１μｍｏｌ）をエチル６−ブロモ−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラート（７１．１ｍｇ、２４０．９μｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール（１７６．４ｍｇ、３６１．４μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．３ｍｇ、２４．１μｍｏｌ）、さらにはリン酸カリウム（１７９．０ｍｇ、８４３．２μｍｏｌ）に加えた。そのあと、この混合物に、ジオキサン（２．４ｍＬ）、続いて水（２４．１μＬ）を加え、そうしてこの混合物を大気に開放でオイルバス中６０℃にて１４時間加熱し、そのあと室温まで冷却させた。水を加え、続いて酢酸エチルを加え、そうしてこの混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そうしてその有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そのあと濾過し、濃縮した。この残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２６．２ｍｇ（９１％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラートを固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 576 (M+H)+。
【０６３６】
３７ｄ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸
【化２７３】
2010507684.tif 000278
【０６３７】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３８４．４μＬ、３８４．４μｍｏｌ）をエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボキシラート（１１０．８ｍｇ、１９２．２μｍｏｌ）／テトラヒドロフラン＋メタノール（１：１、１．９ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃のマイクロ波で１０分間加熱した。冷却させたあと、混合物を１Ｎ塩酸（３８４．４μＬ）で中和し、水を加え、そうしてこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そのあと無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０４．０ｍｇ（９９％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.47 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 548 (M+H)+。
【０６３８】
実施例３８：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２７４】
2010507684.tif 000279
【０６３９】
３８ａ）［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］ボロン酸
【化２７５】
2010507684.tif 000280
【０６４０】
４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）イソオキサゾール（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−メルカプトフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を６０℃のオイルバス中で２４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２７７ｍｇの粗製の［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］ボロン酸及びジメチルホルムアミドを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 7.63-7.59 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.12 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６４１】
３８ｂ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート
【化２７６】
2010507684.tif 000281
【０６４２】
粗製の［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］ボロン酸（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモ−２−キノリンカルボキシラート（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）、さらには２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６５ｍＬ）の混合物をオイルバス中７０℃で１．５時間加熱した。この溶液を酢酸エチルと水とに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜２：５酢酸エチル：ヘキサン勾配溶離）により精製して、２０ｍｇ（２２％［０．４酢酸エチルとして］）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.38-8.32 (m, 2H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 4.57 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.07 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０６４３】
３８ｃ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸
【化２７７】
2010507684.tif 000282
【０６４４】
エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３３ｍＬ）溶液をマイクロ波反応バイアルに入れ、続いてエタノール（０．１７ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０５０ｍＬ）を入れた。管を密封してから１００℃に１０分間加熱した。この反応混合物をこのあと濃縮し、その残留物をテトラヒドロフランとブラインとに分配させた。１Ｎ塩酸（０．０５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離させ、濃縮して、１７ｍｇ（９４％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸をオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)：δ 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.58-7.7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.24 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS (ESI）C29H22Cl2N2O3S計算値：549.0806 [M+H]+, 実測値：549.0813 [M+H]+。
【０６４５】
実施例３９：６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸
【化２７８】
2010507684.tif 000283
【０６４６】
３９ａ）エチル６−ブロモ−２−キノキサリンカルボキシラート
【化２７９】
2010507684.tif 000284
【０６４７】
４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍＬ）撹拌溶液にエチルブロモピルバートを窒素下室温にて滴下で加えた。２０時間後、この反応混合物を水とジエチルエーテルとに分配させた。有機層を分離させ、水相をジエチルエーテルでもう２回抽出した。有機抽出液を合わせ、２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そうしてその濾液を濃縮して、油状物を得た。この粗製の生成物をジクロロメタンによるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによりある程度精製して、褐色の固形物を得た。この不純物を含む生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムで、３５℃１４０バールで２ｍＬ／分の９５％二酸化炭素と５％共溶媒（メタノール：クロロホルム（８０：２０））とで精製して、０．６１４ｇ（１３％）のエチル６−ブロモ−２−キノキサリンカルボキシラートを褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 9.52 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4.59 (4重線, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 281 (M+H)+。
【０６４８】
３９ｂ）エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボキシラート
【化２８０】
2010507684.tif 000285
【０６４９】
エチル６−ブロモ−２−キノキサリンカルボキシラート（０．１０８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−（｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝メチル）イソオキサゾール（０．２７ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２５６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．００８８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．０３５ｍＬ）を合わせ、撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。２０時間後、この反応混合物を室温にて静置しておいた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配させた。水相を分離させ、酢酸エチルで２回目として抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そうしてその濾液を濃縮して、油状物を得た。この粗製の生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）で精製して、黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに溶解させ、その溶液を濃縮して、０．１２ｇ（５６％）のエチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボキシラートを黄色の非晶質固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 9.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (4重線, J = 7 Hz, 2H), 3.36 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 562 (M+H)+。
【０６５０】
３９ｃ）６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸
【化２８１】
2010507684.tif 000286
【０６５１】
エチル６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボキシラート（０．１１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）／エタノール（５ｍＬ）＋テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の撹拌溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下の室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた固形物に水（５ｍＬ）を加えた。この水性混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでおよそ３に調整した（リトマス紙）。この酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を分離させ、酢酸エチルで２回目として抽出した。水相を分離させ、薄層クロマトグラフィーにより生成物を含んでいることが明らかになった。水相のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでおよそ２に調整した（リトマス紙）。この酸性の水相を先に述べた酢酸エチル抽出液と合わせた。有機相を分離させ、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そうしてその濾液を濃縮して、黄色の固形物を得、これを室温の高真空下で乾燥させて、０．０９５ｇ（８９％）の６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸を得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)：δ 13.89 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.47 (7重線, J = 7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 532 (M-H)-。
【０６５２】
生物学上の実施例４０：ＦＸＲコファクター結合アッセイ
【０６５３】
リガンド介在コファクターペプチド相互作用を決定して、核内受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）へのリガンド結合を定量する。この方法は、精製バクテリア発現ＦＸＲαリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ステロイド受容体コアクチベータ−１（ＳＲＣ−１）の残基６７６−７００に配置された合成ビオチニル化ペプチド（ＬＸＸＬＬ含有ドメイン−２［ここでＬはアミノ酸ロイシンであり、Ｘは任意の他のアミノ酸を表す］（ＬＣＤ２）、６７６−７００）間の相互作用をモジュレートする想定リガンドの能力を測定するものである。用いたＳＲＣ−１ペプチドの配列は、Iannone, M.A., et al., 2001 Cytometry 44:326-337に公開されているとおりであり、ここではＮ末端がビオチニル化（Ｂ）され、Ｃ末端がアミド化された。会合した複合体の検出は、時間分解蛍光発光（ＴＲＦ）により測定した。精製されたＦＸＲのＬＢＤをビオチンで標識してから、化学量論量のアロフィコシアニン（ＡＰＣ）標識ストレプトアビジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と混合した。ビオチニル化されたペプチドをこのあと１／２化学量論量のユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ）と混合した。このあとそれぞれを５倍過剰のビオチンでブロックし、１５分間平衡化させた。等モル量の受容体とペプチドを一緒に混合し、少なくとも３０分間平衡化させ、そのあと、可変濃度か一定濃度の、アフィニティを決定すべきサンプルに加えた。平衡化させてから、蛍光発光プレート読み取り機を用いて時間分解蛍光発光シグナルを定量した。［蛍光発光］対［加えた試験化合物の濃度］のプロットから試験化合物のアフィニティを推定した。
【０６５４】
ＦＸＲ：ペプチド形成の基底レベルを、加えられるリガンドの不存在下で観測した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光発光シグナルの濃度依存増加を引き起こす。単量体ＦＸＲ及びＦＸＲ：ペプチド複合体のいずれにも等しくよく結合する化合物はシグナルの変化を生じないことが予測され、単量体受容体に優先的に結合するリガンドは観測されるシグナルの濃度依存低下を引き起こすことが予測される。
【０６５５】
方法及び材料
（事前調製：ヒトファルネソイドＸ受容体αリガンド結合ドメイン）
ヒトＦＸＲαリガンド結合ドメイン（ＦＸＲα  ＬＢＤ）を大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）中にアミノ末端ポリヒスチジンタグ融合蛋白として発現させた。発現はイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）誘発Ｔ７プロモータの制御下のものであった。この組み換え蛋白をコードするＤＮＡをｐＲＳＥＴ−Ａ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。ヒトＦＸＲα  ＬＢＤのコード配列はＧｅｎｂａｎｋ登録番号Ｕ  ６８２３３から誘導した（アミノ酸２３７〜４７２）。
【０６５６】
０．１ｍｇ／ｍＬアンピシリンを含むＲｉｃｈ  ＰＯ４培地で１０リットル発酵バッチを２５℃にて１２時間増殖させ、９℃まで冷却させ、この温度に３６時間保持して、ＯＤ６００＝１４の密度にした。この細胞密度において、０．２５ｍＭ  ＩＰＴＧを加え、誘発を９℃にて２４時間進行させて、最終ＯＤ６００＝１６にした。遠心（２０分、３５００×重力、４℃）により細胞を収穫し、そして濃縮された細胞スラリーを−８℃のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に保存した。
【０６５７】
（受容体リガンド結合ドメインの精製）
通常どおりに、３４〜４０ｇの細胞ペースト（２〜３リットルの発酵バッチに相当）を２００〜２５０ｍＬのＴｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）（ｐＨ７．２）（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム）に再懸濁させた。Ｆｒｅｎｃｈ  Ｐｒｅｓｓに３回通すことによって細胞を溶解させ、遠心（３０分間、２０，０００×重力、４℃）により細胞残屑を除去した。透明になった上澄み液を粗プレフィルターで濾過し、そうしてＴＢＳ（ｐＨ７．２）５００ｍＭイミダゾールを加えて、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得た。この溶解液を、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ［Ｎｉ＋＋帯電］Ｃｈｅｌａｔｉｏｎレジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）が充填され、ＴＢＳｐＨ７．２／５０ｍＭイミダゾールで前以って平衡化してあるカラム（６×８ｃｍ）に負荷した。平衡化緩衝液で基準線吸光度まで洗浄したあと、カラムを、１カラム体積の９０ｍＭイミダゾール含有ＴＢＳｐＨ７．２で洗浄した。ＦＸＲα  ＬＢＤを、直接、３６５ｍＭイミダゾールで溶離した。カラムフラクションを貯留し、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び５ｍＭ  ＤＴＴ含有ＴＢＳ（ｐＨ７．２）に対して透析させた。Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ  １０  Ｋ（Ａｍｉｃｏｎ）を用いてこの透析された蛋白サンプルを濃縮し、０．５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及び５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）含有ＴＢＳ（ｐＨ７．２）で前以って平衡化してあるＳｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｓ−７５レジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）が充填されたカラム（３×９０ｃｍ）を用いるサイズ排除に付した。
【０６５８】
（ＦＸＲのビオチニル化）
ＰＤ−１０ゲル濾過カラムを用いて精製されたＦＸＲα  ＬＢＤをＰＢＳ［１００ｍＭ  Ｎａ２ＰＯ４、ｐＨ７．２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ］に脱塩／緩衝液交換させた。ＰＢＳにＦＸＲα  ＬＢＤをおよそ６０μＭまで希釈し、５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少量のＰＢＳで加えた。この溶液を緩やかに混合しながら室温で３０分間インキュベートした。２０００×モル過剰のＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）を加えることによりこのビオチニル化修飾反応を停止させた。修飾されたＦＸＲα  ＬＢＤを、それぞれが少なくとも５０体積で、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２％スクロースを含有しているＰＢＳである４つの緩衝液交換に対して透析させた。ビオチニル化されたＦＸＲα  ＬＢＤをこのあと質量分光分析にかけて、ビオチニル化試薬による修飾の程度を明らかにした。全体としては、およそ９５％の蛋白は、少なくとも、ビオチニル化の単一部位を有していた。またビオチニル化の全体としての程度は、０から４までの複数部位の正規分布に従っていた。
【０６５９】
（ストレプトアビジン−（ユーロピウムキレート）−ＳＲＣ１：ストレプトアビジン−（ＡＰＣ）−ＦＸＲ複合体の調製）
ビオチニル化されたＳＲＣ−１（ＬＣＤ２、６７６−７００）ペプチド及び１／２化学量論量のストレプトアビジン共役ユーロピウムキレートを１０ｍＭ  ＤＴＴ含有アッセイ緩衝液中で少なくとも３０分間インキュベートした。化学量論量のビオチニル化ＦＸＲ及びストレプトアビジン共役ＡＰＣの第２の溶液を１０ｍＭ  ＤＴＴ含有アッセイ緩衝液中で少なくとも３０分間インキュベートした。このあとそれぞれの溶液を５倍モル過剰のビオチンでブロックし、少なくとも３０分間平衡化させた。標識された受容体及びコファクターを混合し、もう一度少なくとも３０分間平衡化させ、例えば、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４を用いて、化合物プレートに加えた。
【０６６０】
材料：
アッセイ緩衝液：５０ｍＭ  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＦ、５０μＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）−デメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）、０．１ｍｇ／ｍｌ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ５脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）。アッセイ緩衝液にはアッセイでの使用直前に固体ＤＴＴを１０ｍＭの最終濃度まで加える。 
ＢＳＡ（脂肪酸不含有）
ＤＴＴ
ＮａＦ
ユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ  ＣＲ２８−１  ００）
３８４ウェルプレート。
【０６６１】
方法：
実験詳細：
試験化合物及び対照をＤＭＳＯに連続希釈し、所望濃度にある０．１μＬを３８４ウェルプレートに加えた。 
アッセイされるべき各ウェルに前以って調製してあるＦＸＲ−ＡＰＣ及びユーロピウム標識ＳＲＣ１の溶液を０．１μＬの試験化合物及び対照に１０μＬの最終アッセイ体積まで加えた。 
プレートを少なくとも１時間室温にてインキュベートし、蛍光発光シグナルを、例えば、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｅｗｌｕｘ  Ｉｍａｇｅｒ又はＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ計数機を用いる時間分解モードの蛍光発光読み取り機で決定した。
【０６６２】
データ整理：
試験化合物の各濃度に対して、それぞれの試験ウェルの結果を、式１により計算される、対照の％（Ｃ）として表した。
【数１】
2010507684.tif 000287
【０６６３】
ここで、Ｆｓａｍｐｌｅは特定のサンプルウェルで観測されたシグナルであり、Ｆｓｔｄは対照阻害物質の存在下で観測されたシグナルであり、Ｆｂａｓａｌはリガンドの不存在下で観測された計数量である。Ｆｓｔｄ及びＦｂａｓａｌに用いた値は、すべてのプレートに含まれていた対応する各対照ウェルの平均である。結果は以下の表１に報告されている。表１では、＋はｐＥＣ５０が５〜５．９９であることを表し；＋＋はｐＥＣ５０が６〜６．９９であることを表し、＋＋＋はｐＥＣ５０が７よりも大きいことを表す。
【表４】
2010507684.tif 000288
【０６６４】
実施例４１：餌誘導肥満マウスに対するＦＸＲアゴニストの影響
【０６６５】
方法：雄２０〜２５ｇ  Ｃ５７ＢＬマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、１２時間の明と暗のサイクルがある華氏７２度で５０％相対湿度のところに収容し、げっ歯類動物用標準餌（Ｐｕｒｉｎ５００１，ＨａｒｌＴｅｋｌａｄ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）又は高脂肪餌（ＴＤ９３０７５、ＨａｒｌＴｅｋｌａｄ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を８週間給餌した。３週間後、高脂肪餌のマウスを、空腹時血糖及び体重に基づいてビヒクル群か処理群に無作為に分けた。５週目から開始して、マウスに、ビヒクルか、又は実施例１の化合物（１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ）もしくは実施例５の化合物（１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）を１日２回経口で与えた。げっ歯類動物用標準餌のマウスにもビヒクルを対照として与えた。定量磁気共鳴（ＱＭＲ）法を用いて体組成を化合物処理の前及び終りに測定した。研究の最後（化合物処理の４週目）に、血液サンプルを下大静脈から採取し、組織サンプルをさらなる分析のために回収した。Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｌａｂ６００ＴＭ臨床化学物質アナライザー（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて血清化学物質濃度を測定した。 
結果：実施例１の化合物及び実施例５の化合物は、高脂肪餌を給餌した肥満マウスの体脂肪量、血清グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、ＮＥＦＡ、さらにはグリセロールも低減した。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月9日(2009.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010507684.tif 000298
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つ又は２つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化２】
2010507684.tif 000299
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2010507684.tif 000300
［式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のそれぞれは、同じであるか又は異なっていて、Ｎ、ＣＨ及びＣ−Ｒ１から独立に選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの１つはＮであり、さらにはＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４のうちの少なくとも１つはＣ−Ｒ１であり；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、及び酸等価基から独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２アルキル、又は酸等価基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル又はフルオロアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル及びフルオロアルキルから独立に選択され；
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８はＨ又はアルキルであり；
ｂは、１、２又は３であり；
Ｒ４は、アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルケニル及びフルオロ置換Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
ｃ及びｄは、いずれもが０であるか、又は、ｃは１であり、ｄは０又は１であり；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３アルキレン−であり；
Ｚ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、又は−ＮＨ−であり、ｅは０、１又は２であり；
環Ｄは、アルキル又はフルオロアルキルで１回、２回、又は３回置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであるか、又は、環Ｄは、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化４】
2010507684.tif 000301
（式中、
ｆは、１、２又は３であり；
各Ｒ６は同じであるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−フルオロアルキル、アルキル−ＯＨ、及びアルケニルから独立に選択される）
で表される部分構造である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ４がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ４がＮであり、Ｙ１及びＹ３がＣ−Ｒ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１が同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ１が−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ａが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｂが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がアルキル又は２，２，２−トリフルオロエチル又はＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｃ及びｄがいずれも０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｃが１であり、Ｒ５がメチレン又はエチレンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｃが１であり、ｄが１であり、Ｚ２が−Ｏ−である、請求項１〜１３及び１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｄが、式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉ：
【化５】
2010507684.tif 000302
で表される部分構造である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｄが
【化６】
2010507684.tif 000303
であり、ｆが２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
環Ｄが式ｉ、ｉｉ又はｉｉｉで表される部分構造であり、各Ｒ６が同じであって、ハロ又はアルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２，４−キノリンジカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロペンチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−｛４−［（｛３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−４−イソオキサゾリル｝メチル）オキシ］フェニル｝−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
７−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−イソキノリンカルボン酸；
７−（４−｛［（５−シクロブチル−３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジメチルフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（５−（１−メチルエチル）−３−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）オキシ］メチル｝−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−（４−｛［（３，５−ジシクロペンチル−４−イソオキサゾリル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−［（シクロペンチルオキシ）メチル］−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジクロロ−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，４−ジメチル−３−ピリジニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−３−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−３−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−メチル−３−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−１−イソキノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−４−メチル−２−キナゾリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝チオ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸；
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノキサリンカルボン酸；
並びにこれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
から選択される化合物。
【請求項２１】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸。
【請求項２３】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸カリウム塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
６−［４−（｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メチル｝オキシ）フェニル］−２−キノリンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
次の工程：
ａ）式（ＩＩ）
【化７】
2010507684.tif 000304
で表される化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
2010507684.tif 000305
［式中、
Ｘ１は、塩化物、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、トシラート、ノシラート、ベシラート又はメシラートであり（好ましくはクロロ）；
各Ｒ１は、同じであるか又は異なっていて、アルキル、フルオロアルキル又は−ＣＯ２アルキルから独立に選択され；少なくとも１つのＲ１は−ＣＯ２アルキルであり；
他の可変部は、すべて、先に式（Ｉ）に対して定義したとおりである］
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
肥満症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
真性糖尿病の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
代謝症候群の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
胆汁うっ滞性肝疾患の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
臓器線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
肝線維症の治療を必要としている対象におけるその治療で使用するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
対象におけるＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
対象における肥満症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
対象における真性糖尿病の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
対象における代謝症候群の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
対象における胆汁うっ滞性肝疾患の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
対象における臓器線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
対象における肝線維症の治療用医薬を調製するための請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
ＦＸＲ活性の低下によって介在される病態の治療で使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2010507684.tif 000306
2010507684.tif 000307