(57)【要約】  式１【化１】2010509216.tif 000160［式中、Ｒ１２は、ヒドロキシル化アルキル基であり、Ｒ９は、複素環を含む］のコレステロール吸収阻害剤及びその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬコレステロールを低下させ、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム硬化性疾患事象を予防するのに有用である。
2010509216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010509216.tif 000152
［式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群より選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソであり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソであり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０及び１から選択される整数であり、ただしｑ及びｒの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、ただしｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、それぞれの出現時に独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群より選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれの出現時に独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のＮ、０〜１個のＳ、及び０〜１個のＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員の芳香族又は部分不飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
（ｂ）１〜３個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；そして
（ｃ）１〜３個のＮ、０〜１個のＯ、及び０〜１個のＳ（Ｏ）ｔから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員の飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルキニル、及び−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル環の各炭素は、−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ１４は、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され、そしてＲ１４が、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが０であり、ｍが０であり、ｑが１であり、ｎが１であり、そしてｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉａ
【化２】
2010509216.tif 000153
を有する請求項６に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ
【化３】
2010509216.tif 000154
を有する、請求項７に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２，３，４，５−テトラヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［１，２，３，４−テトラヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
次の構造式：
【化４】
2010509216.tif 000155
【化５−１】
2010509216.tif 000156
【化５−２】
2010509216.tif 000157
【化５−３】
2010509216.tif 000158
【化５−４】
2010509216.tif 000159
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下治療が必要な患者に投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法。
【請求項１８】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤の治療に有効な量と組み合わせて、治療が必要な患者に投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化性疾患の危険にさらされている患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象を有する危険を低減する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含み、場合により脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２−アゼチジノン並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルに関し、さらに高コレステロール血症を治療するため、並びにアテローム性動脈硬化症及び関連する症状及び疾患事象の進行を予防、停止又は遅延させるためのそれらの単独使用、或いは他の活性薬剤と組み合わせた使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血中コレステロールの上昇が冠動脈心疾患の重要な危険因子であることは数十年間で明らかになってきており、多くの研究から、ＣＨＤ事象の危険性は脂質低下療法によって軽減できることが示されている。１９８７年以前には、こうした脂質低下用の医療装備は、基本的に、低飽和脂肪及びコレステロール食、胆汁酸金属捕捉剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート及びプロブコールに限られていた。残念ながら、こうした治療は全て、有効性又は忍容性、或いはその両方が制限されていた。ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロールを上昇させると同時にＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールを実質的に低下させるには、ニコチン酸の添加の有無に拘わらず、脂質低下食と胆汁酸金属捕捉剤とを組み合わせることによって達成できる可能性がある。しかし、この治療は、投与するのも許容するのも容易ではなく、そのため脂質専門のクリニックで行う場合を除いては、上手くいかないことが多かった。フィブラートは、ＨＤＬコレステロールを上昇させると同時にＬＤＬコレステロールをある程度低下させ、トリグリセリドも実質的に低下させ、さらにこの薬剤は十分許容されるため広く使用されている。プロブコールは、ＬＤＬコレステロールの低下がごく僅かであり、さらにＨＤＬコレステロールも低下させてしまうため、ＨＤＬコレステロールレベルとＣＨＤの危険性との強い逆相関から一般に望ましくないと考えられる。ロバスタチン（１９８７年に処方薬として利用できるようになった最初のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である）の導入よって、初めて医師が極めてわずかな副作用で血漿コレステロールを大きく低下させることができた。
【０００３】
複数の研究では、ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチンは、いずれもＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤クラスのメンバーであるが、冠動脈及び頸動脈におけるアテローム性病変の進行を遅延させることが明確に実証されている。さらにシンバスタチン及びプラバスタチンが冠状動脈性心疾患事象の危険性を減少させることが示され、シンバスタチンの場合には、スカンジナビアでのシンバスタチンの生存研究によって、冠動脈死の危険性と総死亡率との非常に有効な低下が示されている。この研究ではまた、脳血管に関する事象を減少させることについてのエビデンスもいくつか提供された。シンバスタチンによって冠動脈死の危険性及び死亡率が実質的に下げられるにもかかわらず、その治療を受けた患者にとって、そうした危険性はなおも実質的なものである。例えば、スカンジナビアでのシンバスタチンの生存研究では、冠動脈死の危険性が４２％減少するが、それでもなお、この５年間の研究の間に、治療を受けた患者の５％がそうした疾患により死亡している。危険性のさらなる減少が必要であることは明らかである。
【０００４】
最近出現した抗高脂質剤のクラスには、コレステロール吸収阻害剤が含まれる。このクラスにおける承認を受けた最初の化合物であるエゼチミブは、ＺＥＴＩＡ（登録商標）の商標名で米国で現在市販されている。エゼチミブは、下記化学構造：
【０００５】
【化１】
2010509216.tif 000003
を有し、米国再発行特許第３７７２１号及び米国特許第５，８４６，９６６号に記載されている。
【０００６】
下記一般構造：
【０００７】
【化２】
2010509216.tif 000004
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、非置換又は置換アリール基である］のグルクロン酸抱合類縁体を含む糖置換２−アゼチジノン及びその製造方法は、米国特許第５，７５６，４７０号に開示されている。
【０００８】
更なるコレステロール吸収阻害剤は、国際公開第２００２／０６６４６４Ａ１号（寿製薬株式会社（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．）により出願）、及び米国特許出願２００２／０１３７６８９Ａ１号（グロンビック（Ｇｌｏｍｂｉｋ）ら）に開示されている。
【０００９】
国際公開第２００２／０６６４６４Ａ１号には、一般式：
【００１０】
【化３】
2010509216.tif 000005
［式中、特に、Ａ１、Ａ３及びＡ４は、
【００１１】
【化４】
2010509216.tif 000006
（式中、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１又は−ＣＯ２Ｒ１であり；Ｒ３は−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、そしてＲ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｉ−（ここで、ｋ及びｉは、０又は１以上の整数であり、ｋ＋ｉは、１０以下の整数である）であり；そしてＲ５は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、カルボニル又は−ＣＨ（ＯＨ）である）であってもよい］の脂質低下性化合物が開示されている。
【００１２】
米国特許出願第２００２／０１３７６８９Ａ１号には、一般式：
【００１３】
【化５】
2010509216.tif 000007
［式中、特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、（Ｃ０−Ｃ３０）−アルキレン−（ＬＡＧ）であってもよく、ここでアルキレン基の１つ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル）又は−ＮＨ−で置換されてもよく；（ＬＡＧ）は、単糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸又はアミノ糖である］
で示される脂質低下性化合物が開示されている。
【００１４】
高脂質症及びアテローム性動脈硬化性過程の新規治療薬を発見するための継続した努力のために、本発明は、以下に記載する新規なコレステロール吸収阻害剤を提供する。
【発明の概要】
【００１５】
発明の要旨
本発明の１つの目的は、式Ｉ：
【００１６】
【化６】
2010509216.tif 000008
で示される新規なコレステロール吸収阻害剤、及び薬学的に許容されるその塩を提供することである。
【００１７】
本発明の第２の目的は、治療を必要とする患者に治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、コレステロールの吸収阻害方法を提供することである。別の目的は、治療を必要とする患者に治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬ−コレステロールを低下させる方法、及び高コレステロール血症の治療方法を提供することである。
【００１８】
更なる目的として、アテローム性動脈硬化症の発現の危険性のある患者又は既にアテローム硬化性疾患を患っている患者に、予防又は治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を必要に応じて投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防し、又はその発現の危険性を減少させ、更にはいったん臨床的に明らかになったアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延する方法が提供される。本発明の別の目的は、これらの症状の治療、予防又は発現の危険性を減少させるのに有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。本発明の他の目的は、式Ｉで示される化合物の製造方法、及びこれらの化合物を含む新規な薬学的組成物を提供することである。
【００１９】
更に、本発明の化合物、特に式Ｉで示される化合物の放射性同位体は、エゼチミブと同様の作用機構を有する新規なコレステロール吸収阻害剤を同定するために設計されたスクリーニングアッセイに用いられ得る。更なる目的は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明の新規なコレステロール吸収阻害剤は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化７】
2010509216.tif 000009
［式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群より選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソであり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソであり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０及び１から選択される整数であり、ただし、ｑ及びｒの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、ただし、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは、０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、それぞれの出現時に独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群より選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれの出現時に独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のＮ、０〜１個のＳ、及び０〜１個のＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員の芳香族又は部分不飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
（ｂ）１〜３個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；及び
（ｃ）１〜３個のＮ、０〜１個のＯ、及び０〜１個のＳ（Ｏ）ｔから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員の飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルキニル、及び−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル環の各炭素は、−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ１４は、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される］
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
本発明の実施態様においては、ここでは実施態様Ａとして言及するが、Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され、そしてＲ１４は、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される式Ｉで示される化合物である。
【００２３】
本発明の別の実施態様では、ｐが０であり、且つｒが１である場合に、ｍ、ｑ及びｎの合計が、１、２、３、４又は５である式Ｉ及び実施態様Ａの化合物である。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、ｒが０であり、ｍが０であり；より詳細にはｒが０であり、ｍが０であり、ｑが１であり、ｎが１であり、そしてｐが１である式Ｉ及び実施態様Ａの化合物である。
【００２５】
本発明の別の実施態様では、構造式Ｉａ：
【００２６】
【化８】
2010509216.tif 000010
［式中、変数（Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は、式Ｉ又は実施態様Ａに定義される通りである］
を有する式Ｉ及び実施態様Ａの化合物、並びに薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、構造式Ｉｂ
【００２８】
【化９】
2010509216.tif 000011
［式中、変数（Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３）は、式Ｉ又は実施態様Ａに定義される通りである］
を有する式Ｉ及び実施態様Ａの化合物、並びに薬学的に許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、Ａｒ１が、アリール及びＲ４置換アリールから成る群より選択され、ここでＲ４は、それぞれの出現時に独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロから成る群より選択される１〜２個の置換基である式Ｉ、Ｉａ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ａｒ１は、未置換、モノ置換又はジ置換フェニルである。サブクラスでは、Ａｒ１は、フルオロでモノ置換されたフェニル、特に４−フルオロ−フェニルである。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、Ｒが−ＯＲ６である式Ｉ、Ｉａ又は実施態様Ａの化合物であり；この実施態様のクラスでは、Ｒは−ＯＨである。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１が−Ｈである式Ｉ、Ｉａ又は実施態様Ａの化合物である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ２が−ＯＲ６である式Ｉ又は実施態様Ａの化合物であり；この実施態様のクラスでは、Ｒ２は−ＯＨである。
本発明の別の実施態様では、Ｒ３が−Ｈである式Ｉ又は実施態様Ａの化合物である。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ９が−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物であり；この実施態様のクラスでは、Ｒ９は−Ｃ２−３アルキル−Ｈｅｔｃｙである。より詳細には、Ｈｅｔｃｙをフェニル環に連結するＲ９のアルキル部分はｎ−アルキルである。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ９が−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ９は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、より詳細には、それは-ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−１−アルキル−Ｈｅｔｃｙである。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ９が−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ９は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、より詳細には、それは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−１−アルキル−Ｈｅｔｃｙである。
【００３４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ９が−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ９は−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙである。
【００３５】
本発明の別の実施態様では、Ｈｅｔｃｙが、１〜４個のＮ、０〜１個のＳ及び０〜１個のＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族又は部分不飽和複素環であり、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はポリ置換されていてもよい式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。Ｈｅｔｃｙの意味を超えないこうした複素環の例としては、それぞれがＲ１４でモノ又はポリ置換されていてもよい次の環：
【００３６】
【化１０】
2010509216.tif 000012
を含み、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、Ｈｅｔｃｙが、１〜３個のＮヘテロ原子を含有する６員の芳香族複素環であり、特に環は１〜２個のＮを含有し、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよい式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。Ｈｅｔｃｙの意味を超えないこうした複素環の例としては、それぞれがＲ１４でモノ又はジ置換されていてもよい次の環：
【００３８】
【化１１】
2010509216.tif 000013
を含み、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、Ｈｅｔｃｙが、１〜３個のＮ、０〜１個のＯ、及び０〜１個のＳ（Ｏ）ｔから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する６員の飽和複素環であり、ここで該複素環は、Ｒ１４で置換されていてもよい式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。Ｈｅｔｃｙの意味を超えないこうした複素環の例としては、それぞれがＲ１４でモノ又はジ置換されていてもよい次の環：
【００４０】
【化１２】
2010509216.tif 000014
を含み、これらに限定されない。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１０が−Ｈ及びメチルから選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。
本発明の別の実施態様では、Ｒ１１が−Ｈ及びメチルから選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１２が−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−６アルキルである。このクラスのさらなるサブクラスでは、Ｒ１２は−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１２が−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルケニルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−８アルケニルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−６アルケニルである。このクラスのさらなるサブクラスでは、Ｒ１２は−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１２が−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルキニルである式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又は実施態様Ａの化合物である。この実施態様のクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−８アルキニルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１２は−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−６アルキニルである。このクラスのさらなるサブクラスでは、Ｒ１２は−（ＣＨ２）０−１−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【００４５】
任意の変数（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４等）が、一般的な構造において複数個存在し得る場合、その定義は、独立して、それぞれが出現したときに選択され、それぞれの結合点において同一又は異なるように定義されてもよい。
【００４６】
式Ｉ、Ｉａ及びＩｂにおける各変数（すなわち、Ａｒ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２等）について前述した各実施態様、クラス又はサブクラスは、１以上の他の変数について前述した１以上の実施態様、クラス又はサブクラスと組み合わせてもよく、このような一般的なサブコンビネーションは全て本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
本明細書で用いる場合「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、１−メチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、イソペンチル、イソヘキシル等の異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等を含む。
【００５０】
「シクロアルキル」は、単環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含み、これらに限定されない。
【００５１】
特定のアルキル、アルケニル及びアルキニル基（集合的に「ａｌｋ」鎖と呼ぶ）は、本明細書において「−ＯＨでモノ又はポリ置換された」と規定され、それは、１個以上のヒドロキシル置換基がａｌｋ鎖上に存在し、ａｌｋ鎖の置換に利用可能な各炭素原子が、独立して、未置換であるか又はヒドロキシルでモノ置換されていてもよいことを意味するが、ただし、少なくとも１つの炭素原子は、ヒドロキシルで置換されている。これは、−ＣＨ２ＯＨ、及び利用可能な炭素原子が全てヒドロキシルでモノ置換されている長鎖ａｌｋ鎖、並びに利用可能な炭素原子の全てではない炭素原子がヒドロキシルでモノ置換されているものを包含する。当該アルケニル鎖において、不飽和炭素は、飽和のヒドロキシル置換炭素に転化できるが、ヒドロキシルで置換されないのが好ましい。−ＯＨでモノ又はポリ置換されたａｌｋ鎖は、Ｒ１２で規定された１５個までの炭素を含有でき、より少ない炭素、例えばこれらに限定されないが、１〜８個の炭素（アルキルに関して）、２〜８個の炭素、３〜８個の炭素、４〜８個の炭素、５〜８個の炭素、５〜６個の炭素等を含有する直鎖及び分枝鎖を含む。
【００５２】
ヒドロキシル保護基は、本発明の範囲内の最終生成物を製造するための合成手順の間の中間体に対して用いてもよい。例えば、Ｒ１２及びＲ１３におけるもののようなヒドロキシル基のための適切な保護基としては、ヒドロキシル保護基として有用であると知られているもの、例えば、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、パラ−メトキシベンジル、ベンジリジン、ジメチルアセタール及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。このような保護基の選択的な付加及び除去に必要な条件は、グリーン，Ｔ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ）、及びワッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９９年等の標準テキストに見出される。
【００５３】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル又はインダニルを含むことを意図する。フェニルが好ましい。
【００５４】
「ヘテロサイクル」及びその誘導体、例えば「ヘテロシクリル」及び「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）は、１個以上の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄を含有する芳香族の、部分的に不飽和の、又は飽和の環を意味するが、より詳細には、本明細書中で必要に応じて、例えば飽和度、環の員（すなわち原子）数及び／又は種類、並びに環中のヘテロ原子の量に関して規定されてもよい。化合物の構造における結合点は、別に指定されない限り、安定な構造形成をもたらす複素環の任意の炭素又は窒素を介するものであってもよい。複素環は、別に指定されない限り、安定な構造形成をもたらす環上の利用可能な任意の炭素又は窒素上で置換されていてもよい。
【００５５】
式Ｉで示される化合物は１以上の不斉（すなわち、キラル）中心を有していてもよく、それ故ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。式Ｉで示される化合物のこのような全ての異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在してもよく、こうした全ての非晶質及び結晶形態は本発明の範囲に含まれることが意図される。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は有機溶媒により溶媒和物を形成してもよい。このような水和物及び溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含んでいてもよく、別に指定しない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何学異性体を単独で又は混合物として含むことを意味する。
【００５７】
本明細書中に包含される化合物の一部は、互変異性体、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在してもよい。例示の目的では、Ｈｅｔｃｙがオキソで置換された５員の複素環である場合、得られる化合物は、以下に例示するように互変異性可能であってもよい：
【００５８】
【化１３】
2010509216.tif 000015
本発明の化合物が互変異性化可能である場合、各々の互変異性体全て、並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５９】
本明細書において、本発明の化合物を「式Ｉ」で示される化合物と言及する場合にはまた、本文中に構造的にサブグループに属する特定化合物の合成方法を記述するように構造的にサブグループの化合物を扱うのではない限り、式Ｉａ及びＩｂのようなサブ群に関する各記述によって規定される化合物、並びにこれらのサブ群の記述の範囲内にある個々の化合物も含まれる。本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、及び「式Ｉｂ」又は本明細書に使用される他の任意の一般的な構造式で示される化合物として言及する場合は、それらの塩及びエステルが可能であるならば、それらの薬学的に許容される塩及びエステルを含むそれらの構造式それぞれの範囲内にある化合物を包含することを意図する。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に、遊離酸を適当な有機又は無機の塩基と反応させて調製される本発明に使用される化合物の無毒性の塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウム等のカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のアミンから形成される塩を意味する。
【００６０】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒性の酸から調製してもよい。このような酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００６１】
また、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば−Ｃ１−４アルキル、フェニルで置換された−Ｃ１−４アルキル、アセチルアミノ及びピバロイルオキシメチル、又はアルコールのアシル誘導体、例えばＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル、Ｏ−ジメチルアミノ及びＯ−アセチルアミノを使用してもよい。持続放出又はプロドラッグ製剤として使用するための化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾するために当該技術分野において既知のこうしたエステル及びアシル基は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６２】
「患者」という用語には、医学的症状の予防又は治療のために本発明の有効成分を用いるほ乳類、特にヒトが含まれる。患者への薬剤投与には、自己投与及び他人による患者への薬剤投与の両方が含まれる。患者は、コレステロールの吸収阻害によって影響される疾患又は医学的症状について治療を必要とする場合があり、又は疾患及び医学的症状を予防するか又はその危険性を減少させるための所望の予防的処置を必要とする場合もある。
【００６３】
「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を生じる医薬の量を意味することが意図される。「予防上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって、組織、系、動物又はヒト中で予防されることが求められる生物学的又は医学的事象の発現の予防又はその危険性を減少させる医薬の量を意味することが意図される。特に、患者が受ける投与量は、ＬＤＬコレステロール量を望ましく低下させるように選択することができる；患者が受ける投与量は、目標のＬＤＬレベルに到達するように時間をかけて増量してもよい。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性及び病状；処置されるべき症状の重症度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；及び患者の腎臓及び肝臓の機能を含む種々の因子に従って選択される。これらの因子を考慮することは、症状の進行を予防、対抗又は停止するのに必要な治療に有効な又は予防に有効な投与量を決定するために、熟練臨床医の十分な範囲内にある。
【００６４】
本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤であり、単独で、又は抗アテローム性動脈硬化剤、及びより詳細には、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等のコレステロール生合成阻害剤のような他の活性薬剤と組み合わせて用いた場合、血漿コレステロールレベルを低下させるのに、特に血漿ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるのに有用である。従って、本発明は、治療を必要とする人に治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、コレステロールの吸収を阻害し、高コレステロール血症を含む脂質障害を治療する方法を提供する。高コレステロール血症という用語には、ホモ接合型の家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）及びヘテロ接合型の家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）が含まれ、これらに限定されないが、そのため、式Ｉの化合物はＨｏＨＦ及びＨｅＨＦの患者の治療にも使用できる。これらの化合物はまた、ＬＤＬコレステロールレベル及びトリグリセリドレベルが共に高く併せて望ましくないことにＨＤＬコレステロールレベルが低いことを特徴とする、混合型高脂血症の治療に使用できる。式Ｉで示される化合物はまた、シトステロール血症を治療若しくは予防し、及び／又は患者の血漿又は組織中のコレステロール以外の１つ以上のステロールの濃度を低下させるために使用できる。
【００６５】
更に、アテローム性動脈硬化症の発現の危険にさらされているか、又はすでにアテローム硬化性疾患を患っているほ乳類に、予防又は治療に有効な量の式Ｉで示される化合物を適切に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防し、又はその発現の危険性を減少させ、臨床事象がいったん出現した場合にアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延する方法が提供される。
【００６６】
アテローム性動脈硬化症には、医学の関連分野において実務を行っている医師によって認識され理解されている血管疾患及び症状が含まれる。血管再生術に続く再狭窄が含まれるアテローム動脈硬化性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる）、多発硬化性認知症が含まれる脳血管性疾患、及び勃起障害が含まれる末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」という用語によって包含される。
【００６７】
式Ｉで示される化合物は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象及び／又は間欠性跛行の発現、又は可能性のある再発の危険性を予防又は減少させるために投与してもよい。冠動脈性心疾患事象には、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心発作）、及び冠動脈血管再生術が含まれることを意図する。脳血管事象には、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害としても知られる）及び一過性脳虚血発作が含まれることを意図する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で用いる場合「アテローム硬化性疾患事象」という用語は、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象及び間欠性跛行を含むことを意図する。非致命的なアテローム硬化性疾患の事象を既に１回以上経験した人は、このような事象の再発についての可能性がある人であることを意図する。
【００６８】
従って、本発明はまた、このような事象の危険にさらされている患者に予防に有効な量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の最初又はその後の発現の危険性を予防するか、又は減少させる方法を提供する。患者は、投与の時にアテローム硬化性疾患を患っていても患っていなくてもよく、又は発現の危険性にさらされていてもよい。
【００６９】
本発明の療法により治療される人には、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされている人、アテローム硬化性疾患事象を有する人が含まれる。標準的なアテローム硬化性疾患の危険因子は、医学の関連分野において実務を行っている平均的な医師に公知である。このような公知の危険因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、及びアテローム硬化性心血管疾患の家族歴が含まれるが、これらに限定されない。アテローム硬化性疾患を発現する危険にさらされている人を特定するための公表されたガイドラインは：全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＥＰ）の成人の高血中コレステロールの発見、評価及び治療に関する専門委員会の第３次報告の要旨（成人治療委員会ＩＩＩ）、ＪＡＭＡ、２００１年；２８５  ｐ．２４８６−２４９７に見出すことができる。前述の危険因子を１つ以上有するとして特定された人は、アテローム硬化性疾患の発現の危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意図する。前述の危険因子を１つ以上有すると特定された人、及び既にアテローム性動脈硬化症であるとして特定された人は、アテローム硬化性疾患事象を有する危険にさらされていると考えられる人の群の中に含まれることを意図する。
【００７０】
式Ｉで示される化合物の経口投与量は、約０．１〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日であり、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。故に、７０ｋｇの平均体重について、投与量レベルは、１日あたり薬剤約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。しかし、投与量は、特定の化合物の効力を含む前述のような因子に依存して変化する。本発明の活性薬剤は、例えば１日に２〜４回のように分けて投与することができるが、活性薬剤の１日１回の投与が好ましい。例として、日用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇから選択できるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の治療法において用いられる活性薬剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁剤、シロップ及びエマルジョンのような経口用形態で投与することができる。経口製剤、特に錠剤等の固形の経口製剤が好ましい。
【００７２】
式Ｉで示される化合物について、活性薬剤の投与は、薬学的に許容される任意の経路、及び薬学的に許容される任意の剤形によってもよい。これには、通常の急速放出、時間制御放出及び遅延放出（例えば腸溶コーティング）の経口医薬投与形態の使用が含まれる。本発明での使用に適した追加の薬学的組成物は、薬学の分野における当業者に公知であり、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）を参照のこと。
【００７３】
本発明の方法においては、活性薬剤は、通常、意図した投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択された適切な薬学的希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書において集合的に「担体」材料と呼ばれる）と混合して、従来の薬学的実務に従い投与される。
【００７４】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、加工糖、加工デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール及び他の還元及び非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等の無毒の薬学的に許容される不活性の担体と混合することができる。液剤における経口投与については、薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の無毒の薬学的に許容される不活性の担体と混合することができる。更に、所望又は必要である場合、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤並びに着色剤及び着香料を混合物に組み込んでもよい。酸化防止剤等の安定剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン及び７−ヒドロキシクマリン、特にＢＨＡ、没食子酸プロピル及びそれらの組み合わせを、投与形態を安定化させるために加えることもできる。式Ｉで示される化合物をシンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と一緒に製剤化する場合、組成物において少なくとも１種の安定剤を使用するのが好ましい。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味料、及びアカシア、トラガカント又はアルギン酸等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。
【００７５】
また、本発明は、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、薬学的組成物の調製方法を含む。式Ｉで示される化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造された薬学的組成物も含む。
【００７６】
１つ以上の追加の活性薬剤を式Ｉで示される化合物と併用して投与してもよく、そのため、本発明の実施態様は薬剤の組み合わせを含む。薬剤の組み合わせは、式Ｉで示される化合物及び追加の活性薬剤を含む単一の投与製剤、並びに活性薬剤の同時又は連続投与を可能にする、式Ｉで示される化合物及び追加の薬剤のそれぞれの別個の投与製剤での投与を含む。追加の活性薬剤は、脂質修飾剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等のコレステロール生合成阻害剤、又は他の薬理活性を有する薬剤、又は脂質修飾効果及び他の薬理活性の両方を有する薬剤であってもよい。この目的のために有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，３４２，７６７号明細書参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書参照）；ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書参照）；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書参照）；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書参照）；ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号明細書参照）；及びＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（国際公開第９７／２３２００号パンフレット参照）が含まれるが、これらに限定されない、ラクトン化又はジヒドロキシオープン酸型のスタチン、及び薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれる。
【００７７】
使用可能な追加の活性薬剤の例には、１種以上のＦＬＡＰ阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；米国再発行特許発明第３７７２１号明細書及び第５，８４６，９６６号明細書に記載されたエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））等の追加のコレステロール吸収阻害剤；例えばＪＴＴ−７０５、及びＣＰ５２９，４１４としても知られるトルセトラピブ等のコレステロールエステル転写タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル補酵素Ａ；ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ１及び−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリド転写タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；アシピモックス及びアシフラン等のナイアシン受容体アゴニスト、及びナイアシン受容体部分アゴニスト；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン等の血小板凝集阻害剤；例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン等の一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物、及びチアゾリジンジオン構造クラスに入らないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブレート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジル等のＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）及びその薬学的に許容される塩、例えばそのＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸、又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等の薬学的に許容される塩又はエステル；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテン等の抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタン等のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピン及びジルチアザム等のカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリアンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤及びアゴニストの両方を含むＦＸＲリガンド；及び全てのサブタイプの受容体；阻害剤及びアゴニストを含むＦＸＲリガンド；例えばＬＸＲα及びＬＸＲβのような阻害剤及び全てのタイプのアゴニストの両方を含むＬＸＲリガンド；アレンドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート化合物；及びロフェコキシブ、セレコキシブ及びバルデコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
治療上又は予防上有効な量の式Ｉで示される化合物は、必要に応じて、上述の治療のため、例えばコレステロールの吸収を阻害するため、並びに、脂質障害の治療等のコレステロールの吸収阻害によって影響する疾患又は症状を治療し及び／又はその危険性を減少させ、アテローム硬化性疾患を予防し又はその発現の危険性を減少させ、臨床症状を有するアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延し、及びアテローム硬化性疾患事象の最初又はその後の発生を予防し又はその危険性を減少させるために有用な医薬の調製に用いることができる。例えば、医薬は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉで示される化合物を含んでいてもよい。式Ｉで示される化合物を含む医薬はまた、例えば前述したような１種以上の追加の活性薬剤を用いて調製してもよい。
【００７９】
本発明の化合物は、後述するラットにおけるコレステロール吸収アッセイを用いて、コレステロール吸収阻害を測定した。このアッセイは、ラットにおけるコレステロール吸収を阻害する能力に関して、試験化合物をエゼチミブと比較することを含む。エゼチミブ及び本発明の試験化合物は、両方とも、試験を行った最も高い用量において、コレステロール吸収を９０％を超えて阻害した。試験した本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ未満のＩＤ５０を有していた。
【００８０】
ラットにおけるコレステロール吸収アッセイ：５週齢のＣＤオスラット（ｎ＝５／グループ）に、試験化合物あり又はなしの０．２５％メチルセルロース溶液０．５ｍＬ、或いはエゼチミブ（０．０００３〜１ｍｇ／ｋｇ）を用いて経口的に投与した。０．５〜１６時間後、全てのラットに、ラットあたり５μＣｉ［３Ｈ］コレステロールを含むＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）０．５ｍＬを経口的に投与した。５時間後、動物を安楽死させ、肝臓及び血液を集めた。肝臓及び血漿中のコレステロール値を定量し、コレステロール吸収阻害の割合を計算した。
【００８１】
本発明の構造式Ｉで示される化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製でき、以下の特定の実施例によって更に例示される。更に、本明細書に記載された手順を用いて、当業者は、本明細書に請求された本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示された化合物は、本発明として考えられる唯一の種を形成するものとして説明されるものではない。実施例は、本発明の化合物の調製について更に詳細に説明する。これらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形を用いることができることを当業者は容易に理解するだろう。
【００８２】
化合物の調製において、種々のクロマトグラフィー技術を用いることができる。これらの技術には、順相、逆相及びキラル相を含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー、分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬＣ）：シリカゲル又は逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；及びラジカルクロマトグラフィーが含まれるが、これらに限定されない。全ての温度は別に示さない限り摂氏である。
【００８３】
本明細書で用いられる略語には：
Ａｃ＝アシル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）；Ａｑ＝水性；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｒ＝臭化物；Ｃ．＝摂氏；ｃａｌｃ．＝計算された；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｅｑｕｉｖ．＝当量；ＥＳ−ＭＳ＝電子スプレーイオン質量分析；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｈ＝時間；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；Ｉ＝ヨウ化物；Ｍｉｎ＝分；Ｍｐ又はＭｐｔ＝融点；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝マススペクトル；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＯＴｆ＝トリフレート；Ｐｒｅｐ．＝分取用；ｒ．ｔ．（又はｒｔ又はＲＴ）＝室温；ｓａｔ．＝飽和；ＴＢＡＩ＝テトラブチルヨウ化アンモニウム；ＴＢＳ＝Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリルが含まれる。
【００８４】
以下の一般的なスキームは、本発明の化合物の合成方法を示す。全ての置換基及び変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ等）は、別に示さない限り式Ｉにおいて前述した通りである。スキームにおいて、Ｒ１２ａは、ヒドロキシル又は保護されたヒドロキシルでモノ−又はポリ置換されたアルキル基を示す。
【００８５】
スキームＩにおいて、中間体Ｉ−１は、フェノール性アセテートを選択的に除去するためメタノール中でグアニジン及びトリエチルアミンで処理しＩ−２に転化できる；次いで中間体のフェノールを、ジクロロメタン媒体中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのいずれかの存在下、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノピリジンで処理することによってトリフレートに転化する。次いで中間体Ｉ−２をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような開始剤の存在下、Ｒ１２ａ基を含むタイプＩ−３の末端アルキンと処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度で６〜４８時間実施し、生成物は構造式Ｉ−４で示される内部アルキンである。中間体Ｉ−３内のＲ１２ａ基は、ヒドロキシル保護又は非保護アルキニル−Ｒ１２ａ誘導体Ｉ−３のいずれかを有していてもよい。ヒドロキシル保護基（ＰＧ）の例としては、例えば、初期又は引き続く化学反応と適合性のあるベンジル、アセテート、アセタール又は他の任意の適切な酸素保護基又はそれらの組み合わせが挙げられる。例として、Ｒ１２ａ基には、−Ｃ１−６アルキル−ＯＢｎ、及び
【００８６】
【化１４】
2010509216.tif 000016
及び
【００８７】
【化１５】
2010509216.tif 000017
が挙げられるが、これらに限定されない。得られたトリフレートＩ−４は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の開始剤を用いて、タイプＩ−５のアルキニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基で処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で、室温〜５０℃で１〜５時間実施し、生成物は構造Ｉ−６で示されるアルキニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基を有するものである。水素雰囲気下、酢酸エチル等の溶媒中で１０％パラジウムカーボン触媒を用いた１５〜２４時間にわたる処理により、このビスアルキン中間体Ｉ−６を水素化することにより、三重結合が水素化され、こうした水素化条件において、残存するベンジル保護された置換基Ｒ１３を除いて、Ｉ−６の任意のベンジル保護基が除去され得る。ヘテロアリール基上に、簡易な様式で化学反応を進行可能にするのに必要な当業者に既知の有用な保護基が存在する場合には、さらなる脱保護工程が含まれていてもよい。これらの保護基としては、当業者に既知の複素環化合物又はその複素環基に結合した官能基の保護に好適なトリチル基、ｔ−ブチルカルバメート基又はその他の基を挙げることができる。残りのヒドロキシル保護基の加水分解又は切断は、同時に起こってもよく、又は非ベンジル性保護基は水素化工程の前に除去してもよい。例えば、Ｒ１２ａ中に含まれるアセタールとして保護されたジオールは、水性の酸を用いた処理により除去され得る。Ｒ１２ａが１つ以上のアセテート基を含有する場合、エタノール等のアルコール溶媒中、室温にて又は５０℃に加熱して、１〜２時間、シアン化カリウム又はカリウムトリメチルシラノエートにより脱保護すれば、遊離のヒドロキシル基が得られ、本発明の化合物Ｉ−７が形成する。Ｒ１３が２−ベンジルオキシ置換基である場合、最終の脱保護操作として水素雰囲気下、エタノール中、１０％パラジウムカーボンを用いる第２の脱保護工程が必要であり、タイプＩ−７の構造におけるような２−ヒドロキシ置換フェニルを得る。
【００８８】
【化１６】
2010509216.tif 000018
【００８９】
スキームＩＩに示される別の手順において、上記スキームＩからの中間体Ｉ−４は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒、及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の開始剤とともにトリメチルシリルアセチレンＩ−８を用いる反応に利用してもよい。この反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中、室温〜５０℃にて１〜５時間行う。トリメチルシリルアルキニル基を有する中間体は、続いて、ＴＨＦ中、０℃にて、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理し、ＴＭＳ基を除去して構造Ｉ−９の末端アルキンを得てもよい。この中間体は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒、及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の開始剤を用いて、ヘテロアリール−Ｘ化合物（ここで、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆ）との第２クロスカップリング反応に利用してもよい。この反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中、室温〜５０℃で１〜５時間行い、生成物は、構造Ｉ−１０のアルキニル−ヘテロアリール基を有する。スキームＩに記載されるのと同様の反応工程をスキームＩＩに要約されるように利用し、本発明の化合物Ｉ−７が得られうる。
【００９０】
例えば、ヘテロアリール基上に、簡易な様式で化学反応を進行可能にするのに必要な当業者に既知の有用な保護基が存在する場合、このビスアルキン中間体Ｉ−１０の水素化、即ち、追加の脱保護工程が含まれていてもよい。残存ヒドロキシル保護基の加水分解又は切断は、室温にて又は５０℃に加熱して、１〜２時間、エタノール等のアルコール溶媒中、シアン化カリウム又はカリウムトリメチルシラノエートを用いて、遊離ヒドロキシル基を有する化合物Ｉ−７を得てもよい。Ｒ１３が２−ベンジルオキシ置換基である場合、最終の脱保護操作として、水素雰囲気下、エタノール中１０％パラジウムカーボンを用いる第２の脱保護工程が必要であり、タイプＩ−７の構造におけるような２−ヒドロキシ置換フェニルを得る。
【００９１】
【化１７】
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【００９２】
本発明の化合物の第３の合成経路をスキームＩＩＩに要約する。ヨウ化物中間体Ｉ−１のアリル又はビニルスタンナン中間体（ｙ＝０、１）とのクロスカップリングは、室温又は高温にて、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等のようなパラジウム触媒の存在下で行ってもよい。後続のビニル化合物Ｉ−１１は、当業者に既知のオレフィンメタセシスに有用な適切な触媒を用いて、Ｒ１２ａを含むビニル中間体とオレフィンクロスメタセシスにて反応させてもよい。こうした触媒としては、一般構造Ｉ−１２で示される中間体を生成させる「シュロック」触媒又は「Ｚｈａｎ」触媒を挙げることができる。アセトキシ基は、上述の手順を用いてトリフレートに転化し、Ｉ−１３を生成してもよく、それを、ＴＭＳ−アセチレンとのアルキンクロスカップリング、ケイ素除去及び次いで先のスキームに記載されるヘテロアリール−Ｘ基との第２クロスカップリングに供し、中間体Ｉ−１４を得てもよい。中間体Ｉ−１４は、水素化及びそれに続く合成を完了するのに必要な前述の脱保護工程により本発明の化合物Ｉ−７に転化してもよい。
【００９３】
【化１８】
2010509216.tif 000020
【００９４】
スキームＩＶでは、本発明のＲ９にヘテロ原子連結ヘテロアリール基を含む本発明の化合物の合成を説明する。中間体Ｉ−４は、一般構造Ｉ−１５のアルキニルアルコールにより、前述の一般条件を用いてＰｄ触媒クロスカップリング反応にて反応させてもよい。或いは、Ｉ−１５のヒドロキシル基を保護してもよい。得られたアルコール中間体Ｉ−１６は、上述の一般条件を用いて水素化されてもよく、得られたアルコールは、「デス−マーチン試薬」のような当業者に既知の条件を用いてアルデヒドに酸化し、中間体Ｉ−１７を得てもよい。Ｉ−１７のアルデヒド基は、ＫＯＡｃ等の緩衝剤及びモレキュラーシーブの存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の当業者に既知の条件を用いて、アルキル、環状アルキル／ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールアミン化合物を用いて還元的アミノ化反応にて反応させてもよい。こうして得られた反応生成物は、前述の一般手順を用いて脱保護し、本発明の化合物Ｉ−１８を生成してもよく、ここで窒素原子はアリール基からアルキル、環状アルキル／ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基に連結している。
【００９５】
【化１９】
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【００９６】
関連する手法にて、Ｒ９における酸素連結ヘテロアリール基を含む本発明の化合物は、スキームＶに要約されるように調製されてもよい。中間体Ｉ−１９は、アルキニルアルコールＩ−１５（又はそれらの保護された変形体）による中間体Ｉ−４の上述のクロスカップリング反応、及びその後の通常条件での水素化の結果として調製されてもよい。アルコール中間体Ｉ−１９は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート等の条件を用い、アルキル、環状アルキル／ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール−ＯＨ化合物又は関連する互変異性体によるエーテル形成反応にて反応させてもよい。所望の生成物は、次いで、前述の引き続く脱保護工程を行い、アリール基からアルキル、環状アルキル／ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を連結する酸素原子を含有する本発明の化合物Ｉ−２０を得てもよい。
【００９７】
【化２０】
2010509216.tif 000022
【００９８】
スキームＶＩでは、アリール基からＲ１２ａ基の連結基上にアルコール基が含まれる本発明の化合物の調製を説明する。上記スキームＩＩＩからの中間体Ｉ−１２のオレフィンは、触媒性四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド等の当業者に既知の条件を用いて、ジヒドロキシル化反応にて反応させて、Ｒ＝Ｈであるジオール化合物Ｉ−２１を生成してもよい。或いは、引き続くジオールは、続く化学反応に適合し、所望の化合物まで一連の反応を進行させるために必要に応じて保護されてもよい。得られた中間体Ｉ−２１は、上記のスキームに記載されたのと同様の反応を用いて進行させ、中間体Ｉ−２２、Ｉ−２３を生成し、その後適切な水素化及び続く脱保護工程により、一般構造Ｉ−２４の本発明の化合物を調製してもよい。
【００９９】
【化２１】
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【０１００】
スキームＶＩＩでは、複素環がフェニル部分に直接置換されている本発明の化合物の調製を説明する。Ｉ−４のボロンピナコラート（ｐｉｎｃｏｌａｔｅ）エステル（Ｉ−２６）への転化は、６０℃に加熱された酢酸カリウム等の温和な塩基の存在下、ジオキサン中、一晩かけてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）及びビス（ピナコラート）ジボロンで処理することによって達成できる。得られたボロネートエステルＩ−２７は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒及びトリエチルアミン等の温和な有機塩基の存在下、ハロゲン化（好ましくはＩ、Ｂｒ）アリール又はヘテロアリール部分を有するタイプＩ−２７で処理される。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中、４０℃、３３〜６５℃にて１〜８時間行われ、生成物は、構造Ｉ−２８に見られるように、フェニルに直接組み込まれたアリール又はヘテロアリール置換基を有する。このアルキン中間体Ｉ−２８の水素化は、水素雰囲気下、酢酸エチル等の溶媒中、１５〜２４時間、１０％パラジウムカーボン触媒にて処理することにより、Ｉ−２８のベンジル保護基の除去と共に三重結合を水素化してもよい。
【０１０１】
ヘテロアリール基上に、簡易な様式で化学反応を進行可能にするのに必要な当業者に既知の有用な保護基が存在する場合、追加の脱保護工程が含まれていてもよい。これらの保護基としては、当業者に既知のヘテロシクリル化合物又はヘテロシクリル基に結合した官能基の保護に好適なトリチル基、ｔ−ブチルカルバメート基又はその他の基を挙げることができる。残存ヒドロキシル保護基の加水分解又は切断はこの時に行われてもよく、又は非ベンジル性の保護基は水素化工程の前に除去してもよい。例えば、Ｒ１２ａに含まれるアセタールとして保護されたジオールは、水性の酸で処理することによって除去してもよい。Ｒ１２ａが１つ以上のアセテート基を含有する場合、エタノール等のアルコール溶媒中、室温にて又は５０℃に加熱して、１〜２時間、シアン化カリウム又はカリウムトリメチルシラノエートにより脱保護すれば、遊離のヒドロキシル基が得られ、本発明の化合物Ｉ−２９が形成する。Ｒ１３が２−ベンジルオキシ置換基である場合、タイプＩ−２９の構造におけるような２−ヒドロキシ置換フェニルを得るためには、最終の脱保護操作として、水素雰囲気下、エタノール中、１０％パラジウムカーボンを用いる第２の脱保護工程が必要である。
【０１０２】
【化２２】
2010509216.tif 000024
【０１０３】
別の手法では、同じ本発明の化合物はスキームＶＩＩｂに要約されるように調製されてもよい。このスキームにおいて、アリール又はヘテロアリール部分はボロン酸を有し、β−ラクタムコア構造はＮ−連結フェニル基上に４−置換ハロゲンを含む。構造Ｉ−３０のヨードフェニル中間体を、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒及びトリエチルアミン等の温和な有機塩基の存在下、タイプＩ−３１のボロン酸で処理する。アセテートを、先のスキームに前述されたトリフレートに転化してもよい。得られたトリフレートＩ−３３は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）、並びにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の開始剤の存在下、Ｒ１２ａ基を含有するタイプＩ−２の末端アルキンで処理する。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中、室温から１００℃にて６〜４８時間行い、生成物は、構造式Ｉ−３４の内部アルキンである。次いでスキームＶＩＩに記載される同じ手順に従って、構造Ｉ−２８の化合物を合成してもよい。
【０１０４】
【化２３】
2010509216.tif 000025
【０１０５】
関連する手法において、フェニルと複素環との間にあるメチレンテザーを含有する本発明の化合物Ｉ−３８は、スキームＶＩＩＩに要約されるように調製されてもよい。このスキームにおいて、タイプＩ−３４のアリール又はヘテロアリール部分を有するベンジルボロン酸は、ヨード中間体Ｉ−３０のスズキ・クロスカップリングのために調製されてもよい。構造Ｉ−３０のヨードフェニル中間体は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒及びトリエチルアミン等の温和な有機塩基の存在下、タイプＩ−３４のボロン酸で処理してもよい。次いで、アセテートは、上記スキームにて前述されたようにトリフレートに転化してもよい。次いで、トリフレートＩ−３６は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒及びヨウ化銅（Ｉ）、並びにヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の開始剤の存在下、Ｒ１２ａ基を含有するタイプＩ−２の末端アルキンで処理してもよい。反応は、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中、室温から１００℃にて、６〜４８時間行ってもよく、生成物は、構造式Ｉ−３７の内部アルキンを含むはずである。次いでスキームＶＩＩに記載される同じ手順に従って、構造Ｉ−３８の化合物を合成してもよい。
【０１０６】
【化２４】
2010509216.tif 000026
【０１０７】
中間体の調製
５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（ｉ−１）の調製：
【０１０８】
【化２５】
2010509216.tif 000027
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１１５ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ臭化エチニルマグネシウム溶液を入れた。得られた溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を徐々に添加した。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗中間体を得た。
【０１０９】
粗中間体を、窒素雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、無水酢酸（４．３４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をシリンジにて同時に添加した。反応混合物に、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その時に反応を１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層を、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去し、表題化合物（ｉ−１）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
２−エチニルプロパン−１，２，３−トリオール１，３−ジアセテート（ｉ−２）の調製：
【０１１１】
【化２６】
2010509216.tif 000028
窒素雰囲気下、２−オキソプロパン−１，３−ジイルジアセテート（１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、シリンジにより、０．５Ｍの臭化エチニルマグネシウム（２００ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を３時間攪拌して、室温まで加温した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートした。ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチル勾配溶出液によるＭＰＬＣ精製により、表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１２】
化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（ｉ−３）及び（ｉ−４）は、バーネット，Ｄ．Ｓ．（Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．）；カプレン，Ｍ．Ａ．（Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．）；ドマルスキ，Ｍ．Ｓ．（Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．）；ブラウン，Ｍ．Ｅ．（Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．）；ディビス，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ（Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．）；クラダー，Ｊ．Ｗ．（Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．）、バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）（２００２年），１２，３１１に従って調製した。化合物ｉ−５は、保護基がアセチルであるｉ−４のジヒドロキシ保護された類縁体である。
【０１１３】
【化２７】
2010509216.tif 000029
【０１１４】
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェニルアセテート（ｉ−５）の調製：
【０１１５】
【化２８】
2010509216.tif 000030
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（ｉ−４）（２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）（バーネット，Ｄ．Ｓ．（Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｄ．Ｓ．）；カプレン，Ｍ．Ａ．（Ｃａｐｌｅｎ，Ｍ．Ａ．）；ドマルスキ，Ｍ．Ｓ．（Ｄｏｍａｌｓｋｉ，Ｍ．Ｓ．）；ブラウン，Ｍ．Ｅ．（Ｂｒｏｗｎｅ，Ｍ．Ｅ．）；ディビス，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ（Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．Ｊｒ．）；クラダー，Ｊ．Ｗ．（Ｃｌａｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．）、バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）（２００２年），１２，３１１に従って調製）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．４ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、段階的な勾配溶出液；（溶出液として０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるＭＰＬＣ（シリカカラム）により精製し、表題化合物（ｉ−５）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ−ＯＡｃ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（ｉ−６）を、ヴァカロ，Ｗ．Ｄ．（Ｖａｃｃａｒｏ，Ｗ．Ｄ．）ら、バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），６巻（１９９８年），１４２９−１４３７に記載されるような手順を用いて２，４−ビスベンジルオキシアセトアルデヒド及び４−ヨードアニリンから調製した。
【０１１７】
【化２９】
2010509216.tif 000031
上記中間体ｉ−３、ｉ−４及びｉ−５は上記スキームに記載されるのと同様の手順で利用され、ここでアゼチジノン環のアリール基における側鎖の導入順序は逆である。
【０１１８】
１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−７）の調製：
【０１１９】
【化３０】
2010509216.tif 000032
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却されたエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の水５ｍＬ中の溶液を添加すると、直ちに白色沈殿が形成した。得られた混合物に、１時間かけて臭化プロパルギル（８．２ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の終了後、反応混合物を室温まで加温し、４８時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．７，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）
【０１２０】
３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−８）を、国際公開第９３／１５６１０  Ａ１号パンフレット（この文献中の実施例１、４及び５を参照）に記載される手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，９Ｈ），７．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
【化３１】
2010509216.tif 000033
３−（１−トリメチルシリルエチン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−９）の調製：
【０１２２】
【化３２】
2010509216.tif 000034
【０１２３】
窒素ガスを、３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３７．３ｇ、８５．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．８ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）の３５℃に加熱された無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の溶液に３０分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６５１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した後、無水ＤＭＦ（１８ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラン（１８ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより１５時間かけて添加した。添加完了後、混合物を３５℃でさらに５時間加熱した。混合物を水（７００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，９Ｈ），７．１４（ｍ，６Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
３−エチニル−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−１０）の調製：
【０１２５】
【化３３】
2010509216.tif 000035
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中、１．０Ｍ溶液、３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を、３−（１−トリメチルシリルエチン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．７５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。乾燥するまでエバポレートし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粋砕し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，９Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ｉ−１１）の調製：
【０１２７】
【化３４】
2010509216.tif 000036
表題化合物を、中間体（ｉ−７）の手順に従って１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．５，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）
２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−１２）の調製：
【０１２８】
【化３５】
2010509216.tif 000037
密封管内に含まれるエチル−２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（２．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び７Ｎアンモニア−メタノール溶液（４０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃にて１５時間加温した。混合物を冷却し、エバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粋砕し、ろ過し、乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（ｉ−１３）の調製：
【０１３０】
【化３６】
2010509216.tif 000038
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）の手順に従って、メチル−２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（ｉ−１４）の調製：
【０１３１】
【化３７】
2010509216.tif 000039
【０１３２】
２，４−ジブロモチアゾール（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中の溶液を、ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、９．９ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（７０ｍｌ）中の溶液に、温度が−７３℃を超えない速度にて滴下した。滴下の完了後、混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。混合物に二酸化炭素を５分間バブリングし、次いで固体の二酸化炭素ペレット（約５ｇ）を添加し、混合物を室温に加温した。水（１００ｍｌ）を添加し、水層をＥｔ２Ｏでさらに抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせたＥｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、エバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
メチル−４−ブロモチアゾール−２−カルボキシレート（ｉ−１５）の調製：
【０１３４】
【化３８】
2010509216.tif 000040
中間体１４（１．９８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物をエバポレートし、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
４−ブロモチアゾール−２−カルボキサミド（ｉ−１６）の調製：
【０１３６】
【化３９】
2010509216.tif 000041
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）の手順に従って、メチル−４−ブロモチアゾール−２−カルボキシレートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
５−（トリメチルスタンニル）チアゾール−２−カルボキサミド（ｉ−１７）の調製：
【０１３８】
【化４０】
2010509216.tif 000042
【０１３９】
リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８６ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を、チアゾール−２−カルボキサミド（２．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリメチル塩化スズ（５．１４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の−４０℃に冷却した無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に添加した。添加の完了後、混合物を−２０℃に加温し、この温度で７時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのＭＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．４７（ｔ，Ｊ＝２８．８，９Ｈ）。
【０１４０】
５−ヨードチアゾール−２−カルボキサミド（ｉ−１８）の調製：
【０１４１】
【化４１】
2010509216.tif 000043
中間体１７（１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の−５５℃に冷却された無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１．１６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、３０分間攪拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和ＮａＣｌ（３×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣をヘキサンで粋砕して、ろ過し、乾燥すると表題化合物が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（ｉ−１９）の調製：
【０１４３】
【化４２】
2010509216.tif 000044
表題化合物を、中間体（ｉ−１５）の手順に従って、４−ブロモチアゾール−２−カルボキシレートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
５−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−２０）の調製
【０１４５】
【化４３】
2010509216.tif 000045
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）７００ｍｇの手順に従って４−ブロモチアゾール−２−カルボキシレートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
エチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（ｉ−２１）の調製：
【０１４７】
【化４４】
2010509216.tif 000046
Ｎ−ブロモスクシンアミド（３６．７７ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を、エチル−２−ヒドロキシブチレート（１３．６５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍｌ）中の溶液に添加し、得られた混合物を５時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライト５４５（登録商標）でろ過し、ろ液をエバポレートした。残渣を、水（１２０ｍｌ）で処理し、チオ尿素（５．４９ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物を、ＮＨ４ＯＨの添加により塩基性にし、得られたクリーム状沈殿物をろ過し、洗浄し、さらに別の水で洗浄した。沈殿物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２０ｍｌ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１４８】
エチル−２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（ｉ−２２）の調製：
【０１４９】
【化４５】
2010509216.tif 000047
中間体２１（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５８ｍｌ、８０．６ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（１８ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の６０℃に加温したアセトニトリル（２００ｍｌ）中の混合物に滴下した。添加完了後、混合物を７５℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１５０】
２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−２３）の調製：
【０１５１】
【化４６】
2010509216.tif 000048
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）の手順に従って、中間体２２から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
２−ブロモチアゾール−４−メタノール（ｉ−２４）の調製：
【０１５３】
【化４７】
2010509216.tif 000049
水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒド（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された無水メタノール（２０ｍｌ）中の溶液に滴下した。添加完了後、冷却を取り除き、混合物を１５０分間攪拌した。混合物をエバポレートし、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とに分配し、有機層を、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（ｉ−２５）の調製：
【０１５５】
【化４８】
2010509216.tif 000050
中間体２４（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７２μｌ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（８８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩放置した。新たなＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
２−ブロモ−４−メチルチオメチルチアゾール（ｉ−２６）の調製：
【０１５７】
【化４９】
2010509216.tif 000051
中間体２５（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をエバポレートし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
２−ブロモ−４−メチルスルホニルメチルチアゾール（ｉ−２７）の調製：
【０１５９】
【化５０】
2010509216.tif 000052
中間体２６（６９５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の溶液に、７７％の３−クロロ過安息香酸（１．７４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を攪拌下、室温まで一晩加温した。混合物を、セライト５４５（登録商標）を通してろ過し、ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
２−ブロモチアゾール−５−メタノール（ｉ−２８）の調製：
【０１６１】
【化５１】
2010509216.tif 000053
表題化合物を、中間体（ｉ−２４）の手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒドから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
２−ブロモ−５−メチルスルホニルメチルチアゾール（ｉ−２９）の調製：
【０１６３】
【化５２】
2010509216.tif 000054
表題化合物を、中間体（ｉ−２５、ｉ−２６、ｉ−２７）の手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−メタノールから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
５−ブロモチアゾール（ｉ−３０）の調製：
【０１６５】
【化５３】
2010509216.tif 000055
２−アミノ−５−ブロモチアゾール（１２．５８ｇ、７０ｍｍｏｌ）の−５℃に冷却されたリン酸（水中８６％溶液（１０６ｍｌ））及び濃硝酸（１９．２ｍｌ）の混合物の溶液に、４５分間かけて、亜硝酸ナトリウム（７．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水（２６ｍｌ）中の溶液を添加した。添加を完了した後、混合物を−５℃で１５分間攪拌し、次いで温度を０℃未満に保ちながら次亜リン酸（３８．８ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を０℃で１５０分間攪拌し、次いで室温まで一晩かけて加温した。混合物をＮａＯＨ（８５ｇ）の水（４００ｍｌ）溶液に注いだ。混合物が中性になるまで５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
エチル２−ブロモ−４−チアゾールアセテート（ｉ−３１）の調製：
【０１６７】
【化５４】
2010509216.tif 000056
表題化合物を、中間体（ｉ−２２）の手順に従ってエチル２−アミノ−４−チアゾールアセテートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
２−ブロモチアゾール−４−アセトアミド（ｉ−３２）の調製：
【０１６８】
【化５５】
2010509216.tif 000057
【０１６９】
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）の手順に従って、中間体３１から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）。
２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル）エタノール（ｉ−３３）の調製：
【０１７０】
【化５６】
2010509216.tif 000058
中間体３１（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（３８１ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後徐々にメタノール（７０９μｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
２−ブロモ−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−チアゾール（ｉ−３４）の調製：
【０１７２】
【化５７】
2010509216.tif 000059
表題化合物を、中間体（ｉ−２５、ｉ−２６、ｉ−２７）の手順に従って、中間体３２から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．２），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
エチル２−アミノ−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｉ−３５）の調製：
【０１７４】
【化５８】
2010509216.tif 000060
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液、３３．６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を、ベンジルオキシアセトアルデヒド（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びエチルジクロロアセテート（１１．１５ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の混合物に滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでさらにＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、エタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、チオ尿素（６．５５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、エバポレートし、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出し；合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈ）。
【０１７５】
２−アミノ−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−３６）の調製：
【０１７６】
【化５９】
2010509216.tif 000061
表題化合物を、中間体（ｉ−２２及びｉ−１２）の手順に従って、中間体３５から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７７】
２−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−３７）の調製：
【０１７８】
【化６０】
2010509216.tif 000062
【０１７９】
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１−オール（２４７μｌ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６２７μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−３８）の調製：
【０１８１】
【化６１】
2010509216.tif 000063
表題化合物を、中間体（ｉ−３７）の手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸及びエタノールアミンから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
エチル２−アミノオキサゾール−４−カルボキシレート（ｉ−３９）の調製：
【０１８３】
【化６２】
2010509216.tif 000064
エチルブロモピルベート（５９．７ｇ、３０６ｍｍｏｌ）及び尿素（２７．６、４６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２２０ｍｌ）中の混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、エバポレートした。残渣を水で処理し、ｐＨが９を超えるまで１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物をＥｔ２Ｏ（４×１００ｍｌ）で抽出し；合わせたＥｔ２Ｏ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粋砕し、ろ過し、乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈ）。
【０１８４】
エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（ｉ−４０）の調製：
【０１８５】
【化６３】
2010509216.tif 000065
中間体３９（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３．４ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（３．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の６０℃に加温されたアセトニトリル（１００ｍｌ）中の混合物に滴下した。添加完了後、混合物を７５℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０１８６】
２−クロロオキサゾール−４−カルボキサミド（ｉ−４１）の調製：
【０１８７】
【化６４】
2010509216.tif 000066
表題化合物を、中間体（ｉ−１２）の手順に従って、中間体４０から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（ｉ−４２）の調製：
【０１８９】
【化６５】
2010509216.tif 000067
水酸化リチウム（１２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、５３６μｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２−クロロ−４−シアノピリミジン［国際公開第２００６  ０７２８３１  Ａ１号パンフレットに記載されるように調製］（３４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し；有機層を、新たな水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで粋砕し、ろ過し、乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
５−ブロモ−２−シアノピリミジン（ｉ−４３）の調製：
【０１９１】
【化６６】
2010509216.tif 000068
シアン化ナトリウム（２７０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＳＯ（３ｍｌ）を添加した。この混合物に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ろ過し、エバポレートし、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（ｓ，２Ｈ）。
【０１９２】
５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド（ｉ−４４）の調製：
【０１９３】
【化６７】
2010509216.tif 000069
表題化合物を、中間体（ｉ−４２）の手順に従って、中間体４１から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ｉ−４５）の調製：
【０１９５】
【化６８】
2010509216.tif 000070
３−ヨードフェノール（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１６０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、塩化マグネシウム（１２．８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。トリエチルアミン（２５．３ｍｌ、３６３ｍｍｏｌ）をこの混合物に５分間かけて添加し、その後パラホルムアルデヒド（５．４７ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１８．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）、及び飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、エバポレートし、温ヘキサンから再結晶させ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）。
【０１９６】
２−ベンジルオキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ｉ−４６）の調製：
【０１９７】
【化６９】
2010509216.tif 000071
２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ｉ−４５）（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．２ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後臭化ベンジル（２．５３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで５０℃で４時間加温した。冷却した反応混合物をエバポレートした。残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）とに分配し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を、水（１５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，７Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）
【０１９８】
４−（｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］メチレン｝アミノ）フェノール（ｉ−４７）の調製：
【０１９９】
【化７０】
2010509216.tif 000072
２−ベンジルオキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ｉ−４６）（１．１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オール（１０．５ｍｌ）に懸濁させ、完全に溶解するまで加温した。４−ヒドロキシアニリン（３５５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液を得て、得られた混合物を５０℃で４時間加温した。冷却した混合物をエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏ及びヘキサンの混合物で粋砕し、ろ過し、空気乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
４−（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニルアセテート（ｉ−４８）の調製：
【０２０１】
【化７１】
2010509216.tif 000073
表題化合物を、実施例１の工程Ｂ、Ｃ及びＤに要約される手順に従って、４−（｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］メチレン｝アミノ）フェノール（ｉ−４７）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（ｉ−４９）の調製：
【０２０３】
【化７２】
2010509216.tif 000074
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例１工程Ｆからの中間体）（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３８２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の溶液に窒素を１５分間バブリングした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を６０℃に１４時間加熱した。混合物を冷却し、水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０２０４】
２−クロロ−６−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピラジン（ｉ−５０）の調製：
【０２０５】
【化７３】
2010509216.tif 000075
窒素雰囲気下に設定され、０℃に冷却された４−メトキシベンジルアルコール（１８６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、徐々に固体ＮａＨ（６０％オイル分散物、１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。予め製造された２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、シリンジを介して冷却溶液に導入し、得られた混合物を室温まで加温し一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを用いて溶出する分取用プレート精製により表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５１（ＭＨ）＋及び２５３（Ｍ２＋Ｈ）＋。
【０２０６】
２−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピラジン（ｉ−５１）の調製：
【０２０７】
【化７４】
2010509216.tif 000076
表題化合物を、中間体（ｉ−４５）の手順に従って、２，３−ジクロロピラジンから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５１（ＭＨ）＋及び２５３（Ｍ２＋Ｈ）＋。
【０２０８】
エチル−３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（ｉ−５２）の調製：
【０２０９】
【化７５】
2010509216.tif 000077
エチル−５−ヨード−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（チャイニーズ・ジャーナル・オブ・シンセティック・ケミストリー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１２（２），２００４，ｐ．１９１）を、ＤＭＦのような無水溶媒中、窒素又はアルゴン等の不活性雰囲気下にて、トリエチルアミン等の有機塩基及び塩化トリチルで処理してもよい。混合物を２０℃〜４０℃の温度にて１時間から２４時間の間で攪拌してもよい。反応物を、過剰の水に注ぎ、ＥｔＯＡｃのような有機溶媒で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートすることによって処理してもよい。
【０２１０】
３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ｉ−５３）の調製：
【０２１１】
【化７６】
2010509216.tif 000078
密閉容器にてエチル−３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを、アンモニアのＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等のアルコール溶媒中の溶液と共に２０〜６０℃の温度にて、１時間から３６時間攪拌することによって、表題化合物を調製してもよい。表題化合物は、任意の沈殿生成物のろ過、又は粗反応混合物のエバポレートにより単離してもよい。
【０２１２】
５−シアノ−３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール（ｉ−５４）の調製：
【０２１３】
【化７７】
2010509216.tif 000079
表題化合物を、窒素又はアルゴン等の不活性雰囲気下、０℃〜２０℃にて、３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド及びピリジン又はトリエチルアミン等の有機塩基のＣＨ２Ｃｌ２又は１，４−ジオキサン等の無水溶媒中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物を徐々に添加することによって調製してもよい。混合物を０℃〜２０℃の温度にて、１〜１２時間攪拌してもよい。反応物を、過剰の水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤により乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートすることによって処理してもよい。
【０２１４】
３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（ｉ−５５）の調製：
【０２１５】
【化７８】
2010509216.tif 000080
エチル−３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等無水溶媒中、窒素又はアルゴン等の不活性雰囲気下、０℃〜２０℃の温度にて、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤で処理することによって、表題化合物を調製してもよい。反応を、０℃〜４０℃の温度にて、１〜１２時間攪拌してもよい。冷却した反応物は、１Ｎ  ＨＣｌを注意深く添加し、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤により乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートすることによって処理してもよい。
【０２１６】
［（プロパ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン又はベンジルプロパ−３−イン−１−イルエーテル（ｉ−５６）の調製：
【０２１７】
【化７９】
2010509216.tif 000081
窒素雰囲気下、３−プロパ−１−オール（１．１７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．８７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、続いて６０％ＮａＨオイル分散物（０．５５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。反応混合物を０．５時間攪拌し、その時臭化ベンジル（２．４４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その時、反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、段階的な勾配溶出（溶出液として０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてＭＰＬＣ（シリカカラム）によって精製し、表題化合物（ｉ−５６）を得た。
【０２１８】
種々の置換基及びアルキル鎖長を有する上述の中間体に関連する中間体を、上述の手順を用いて適切な出発物質から調製してもよい。
【実施例】
【０２１９】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ： ４−｛［（１Ｅ）−（４−ヨードフェニル）メチレン］アミノ｝フェノールの調製
【０２２０】
【化８０】
2010509216.tif 000082
窒素雰囲気下、丸底フラスコに、ヨードベンズアルデヒド（４００ｇ、１．７２４ｍｏｌ）を添加し、次いで２−プロパノール（９５０ｍｌ）に溶解した。４−ヒドロキシアニリンを添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。その温度で３時間加熱後、暗褐色溶媒混合物中に黄褐色沈殿物が形成した。反応混合物を冷却し、ろ過し、２−プロパノール、次いでエーテルで洗浄した。有機物を真空下でエバポレートし、残渣を高真空下で一晩乾燥し、表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）。
工程Ｂ： （４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−（４−ヨードフェニル）（｛４−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）メチル］−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
【０２２１】
【化８１】
2010509216.tif 000083
窒素雰囲気下、−５℃にて、（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５１．６ｇ、０．７０４ｍｏｌ）（フー，Ｘ．；マックカリスター，Ｔ．Ｌ．；シルベンガダム，Ｔ．Ｋ．；タン，Ｃ．Ｈ．；及びスー，Ｄ．、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）（２００３年）４４，８０１−８０４の手順に従って調製）及び４−｛［（１Ｅ）−（４−ヨードフェニル）メチレン］アミノ｝フェノール（４５５ｇ、１．４１ｍｏｌ；工程Ａの中間体）のＣＨ２Ｃｌ２（３．１Ｌ）中の懸濁液に、０℃未満に温度を保ちながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍＬ、３．６６ｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液に、０℃未満に温度を保ちながら、クロロトリメチルシラン（２９７ｍＬ、２．３２３ｍｏｌ）を添加した。得られた暗赤色溶液を−５℃にて１時間攪拌し、その時反応混合物を−３０℃に冷却した。この冷却された溶液に、−２５℃未満に温度を保ちながら、ＴｉＣｌ４（９０ｍＬ、０．７７４ｍｏｌ）を添加した。得られた暗紫色溶液を−３０℃で２．５時間攪拌し、その時、−２５℃未満に温度を保ちながら、酢酸（２１０ｍＬ）を添加した。添加完了後、反応混合物を、氷／塩浴にて冷却されたロッシェル塩（２４５ｇ、酒石酸カリウムナトリウム）の予め冷却された０℃の水（３．５Ｌ）溶液に注いだ。得られた混合物を０℃にて１時間攪拌し、その時、亜硫酸水素ナトリウム（２５０ｇ）の水（１．２５Ｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ろ過助剤を混合物に添加し；次いで反応混合物をろ過助剤パッドを通してろ過した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を約２Ｌの暗赤色溶液が残るまで真空下で除去した。この混合物を、窒素雰囲気下で丸底フラスコに入れ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２１６ｍＬ、０．８６６ｍｏｌ）を添加した。添加完了後、混合物を４５℃に加熱し、次いでその温度で０．５時間維持した。反応混合物を冷却し、淡橙色固形分が形成されるまで真空下で濃縮した。少量のメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、続いてヘプタン（２Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、ろ過し、得られた固形分をヘプタンで洗浄した。得られた固形分を６０℃にて真空下で一晩乾燥し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２２２】
工程Ｃ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オンの調製
【０２２３】
【化８２】
2010509216.tif 000084
（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−（４−ヨードフェニル）（｛４−［（トリメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）メチル］−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．１３ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ；工程Ｂの中間体）のメチル−ｔ−ブチルエーテル（１８０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２ｍＬ、４５．６１ｍｍｏｌ）、続いてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その時酢酸（１．１０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を１０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色の油を得た。この油を２−プロパノール（１１０ｍＬ）に溶解し、次いで２ＮのＨ２ＳＯ４（１１ｍＬ）の水溶液を添加した。得られた混合物を室温で約１６時間攪拌し、次いで水及び酢酸エチルを含む分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣（１９．７ｇを最小量のＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解）を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得て、それは微量のオキサゾリジノン不純物を含んでいた。
工程Ｄ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルアセテートの調製
【０２２４】
【化８３】
2010509216.tif 000085
工程Ｃの中間体（１６．６ｇ、約２６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４５ｍＬ）中の溶液に、無水ピリジン（２．６ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ、約１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その時ピリジン（１．８ｍＬ、０．８当量）、無水酢酸（２．１ｍＬ、約０．８当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その時ピリジン（０．５ｍＬ、約０．２３当量）、無水酢酸（０．５ｍＬ、約０．２０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）の水溶液を含む分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０２２５】
【化８４】
2010509216.tif 000086
【０２２６】
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルアセテート（１８ｇ；３０ｍｍｏｌ；工程Ｄの中間体）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、グアニジン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その時溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び１Ｎの水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解した。層を分離し、有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。
上記で得られた物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、次いでピリジン（２．６７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．５５ｍＬ；３３ｍｍｏｌ）を、別のシリンジを用いて２０分間かけて同時に添加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎの塩酸水溶液（１００ｍＬ）、次いで食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４粉末で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、黄色油が残った。油を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．５），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｆ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２２７】
【化８５】
2010509216.tif 000087
【０２２８】
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（１０．２５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ；工程Ｅの中間体）、２−エチニルプロパン−１，２，３−トリオール１，３−ジアセテート（３．８６ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ；中間体ｉ−２）及びトリエチルアミン（１４．４７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に窒素を１５分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０５７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｇ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２２９】
【化８６】
2010509216.tif 000088
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ；工程Ｆの中間体）、１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−７）（２２９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、窒素を１５分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下７０℃にて３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ，７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）
工程Ｈ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３０】
【化８７】
2010509216.tif 000089
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｇの中間体；６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の窒素ガスでフラッシュしたＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（４ｍＬ；１０／１）中の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒を、ろ過助剤に通すろ過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９０／１０）で溶出する分取用プレートによって精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，（３Ｈ）。
工程Ｉ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２３１】
【化８８】
2010509216.tif 000090
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ；工程Ｈの中間体）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液勾配（５〜９０％）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）によって精製した。生成物の画分を収集し、ＣＨ３ＣＮ／水から凍結乾燥し、表題化合物を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ）６０３（ＭＨ）＋、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１１（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３３】
【化８９】
2010509216.tif 000091
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（９．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ；実施例１工程Ｆの中間体）、トリメチルシリルアセチレン（４．５２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．９２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素を１５分間バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．４９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、５０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．４），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）
工程Ｂ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３４】
【化９０】
2010509216.tif 000092
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（５．７ｇ、８ｍｍｏｌ；工程Ａの中間体）の氷浴中で０℃に冷却された無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、徐々に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、冷却を継続しながら０．５時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｃ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３５】
【化９１】
2010509216.tif 000093
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（４．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ；工程Ｂの中間体）、３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−８）（５．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．３１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、窒素をバブリングし、５０℃にて２０分間加熱した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃にて約１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（７００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．３６（ｍ，９Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ： （１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルエチニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３６】
【化９２】
2010509216.tif 000094
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（６００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ；工程Ｃの中間体）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水性ＨＣｌ（３ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、次いで１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２３７】
【化９３】
2010509216.tif 000095
（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルエチニル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；工程Ｄの中間体）の窒素ガスでフラッシュされたＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１２ｍＬ；５／１）中の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、常圧で１６時間攪拌した。触媒を、ろ過助剤を通すろ過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８５／１５）で溶出する分取用プレートにより精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｆ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２３８】
【化９４】
2010509216.tif 000096
（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（１０．３３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ；工程Ｅの中間体）の無水ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノエート（２．４３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、濃ＨＣｌ（約１．２５ｍＬ）の添加によりｐＨ＝５〜６に調節し、体積約７０ｍＬまで真空下でエバポレートした。反応混合物をろ過し、沈殿物を除去し、次いでろ液を、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液（２０〜４０％）勾配で溶出する分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ−１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×１００ｍｍ）で、７５０μＬ注入して精製した。合わせた生成物画分を収集し、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によって中和し、有機溶媒の大部分を真空下で除去し、白色結晶物質を沈殿させた。固形分をろ過し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た。Ｍｐｔ  １０４℃。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８９（ＭＨ）＋；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，６Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２４０】
【化９５】
2010509216.tif 000097
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ；実施例１工程Ｅの中間体）、５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルアセテート（２．４８ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ；中間体ｉ−１）及びトリエチルアミン（８．１０ｍＬ、５８．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、１５分間窒素ガスをバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（６３３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３１６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７０２（ＭＨ−ＯＡｃ）＋，７８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｂ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝エチニル）フェニル］−１−｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２４１】
【化９６】
2010509216.tif 000098
表題化合物を、実施例１の工程Ｇの手順に従って、工程Ａの中間体から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６９８（ＭＨ−ＯＡｃ）＋。
工程Ｃ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−１−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２４２】
【化９７】
2010509216.tif 000099
表題化合物を、実施例１の工程Ｈの手順に従って工程Ｂの中間体から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６１６（ＭＨ−ＯＡｃ）＋．６９８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程Ｄ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（３−オキソプロピル）フェニル］−アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２４３】
【化９８】
2010509216.tif 000100
実施例３工程Ｃからの中間体（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、シリンジによって、１５重量％のデス・マーチン試薬のジクロロメタン（６３０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を、室温、窒素雰囲気下にて２時間攪拌した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下でエバポレートした。６０％酢酸エチル／４０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７４（ＭＨ）＋。
工程Ｅ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛２−［５−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝−アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２４４】
【化９９】
2010509216.tif 000101
【０２４５】
実施例３工程Ｄの中間体（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）及び酢酸（１０μＬ）中の溶液に、２−アミノチアゾール（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、続いて４Ａ粉砕モレキュラーシーブを添加し、得られた混合物を、室温、窒素雰囲気下にて８時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下でエバポレートした。８０％酢酸エチル／２０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５８（ＭＨ）＋。
工程Ｆ： ３−［４−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−イル］フェニル］−１，１−ビス（ヒドロキシルメチル）プロピルアセテートの調製
【０２４６】
【化１００】
2010509216.tif 000102
実施例３工程Ｅの中間体（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液に、シリンジによってトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、精製することなく次の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１８（ＭＨ）＋。
工程Ｇ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２４７】
【化１０１】
2010509216.tif 000103
表題化合物を、実施例１工程Ｉの手順に従って、実施例３工程Ｆの中間体から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上述したものと同様の手順を用いて、表１の以下の実施例を適切な出発原料から調製した：
【０２４８】
【表１−１】
2010509216.tif 000104
【０２４９】
【表１−２】
2010509216.tif 000105
【０２５０】
【表１−３】
2010509216.tif 000106
【０２５１】
【表１−４】
2010509216.tif 000107
【０２５２】
Ｒ９の複素環と構造の残りの部分とを連結する種々のアルキル鎖長を有する上述の化合物に関連する化合物を、上述の手順を用いて適切な出発物質から調製してもよい。
【０２５３】
実施例４４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２，３，４，５−テトラヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
工程Ａ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルフェニル）−４−オキソ−１−（４｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２５４】
【化１０２】
2010509216.tif 000108
【０２５５】
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（１．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、実施例１工程Ｅを参照）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、塩化リチウム（２７５ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（２５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下に設定した。次いでアリルトリブチルスズ（７８０μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して溶液に添加し、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を真空下でエバポレートし、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートした。ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルの勾配溶出液で、ホライズン・インスツルメント（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてＭＰＬＣ精製し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４６（Ｍ−ＯＡｃ）＋及び６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
工程Ｂ： ２−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イルアセテートの調製
【０２５７】
【化１０３】
2010509216.tif 000109
窒素雰囲気下に設定された乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−オキソプロパン−１，３−ジイルジアセテート（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を入れ、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。この冷却溶液に、臭化ビニルマグネシウムの１．０Ｍ  ＴＨＦ（５７．４ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、粗中間体を得た。ヘキサン中１０〜６０％の酢酸エチル勾配溶出液を用いるホライズン（Ｈｏｒｉｚｏｎ）ＭＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ＡＢｘｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ）
【０２５８】
工程Ｃ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（２Ｅ）−５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２５９】
【化１０４】
2010509216.tif 000110
窒素雰囲気下、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−アリルフェニル）−４−オキソ−１−（４｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（５１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、工程Ａの中間体）及び２−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イルアセテート（２０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、工程Ｂの中間体）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｚｈａｎ触媒Ｉ（６７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を真空下でエバポレートした。４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７８０（ＭＨ）＋；７２０（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２６０】
工程Ｄ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２６１】
【化１０５】
2010509216.tif 000111
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（２Ｅ）−５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、工程Ｃの中間体）のアセトン：水の８：１溶液（４．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウムの２．５重量％イソプロパノール溶液（２２８μＬ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル／４０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）８１４（ＭＨ）＋；７５４（Ｍ−ＯＡｃ）＋。
【０２６２】
工程Ｅ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２６３】
【化１０６】
2010509216.tif 000112
表題化合物を、実施例１工程Ｇの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｄの中間体）及びｉ−１０から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）９９９（ＭＨ）＋，７５７（ＭＨ−トリチル）＋。
工程Ｆ： （１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル］アゼチジン−３−イル］｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２６４】
【化１０７】
2010509216.tif 000113
表題化合物を、実施例２工程Ｄの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｅの中間体）から得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７５７（ＭＨ）＋。
工程Ｇ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２６５】
【化１０８】
2010509216.tif 000114
表題化合物を、実施例２工程Ｅの手順に従って、（１Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］｝−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｆの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７６１（ＭＨ）＋。
工程Ｈ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２，３，４，５−テトラヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２６６】
【化１０９】
2010509216.tif 000115
表題化合物を、実施例２工程Ｆの手順に従って、（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−２，３，４−トリヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル））−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｇの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６３５（ＭＨ）＋。
【０２６７】
実施例４５
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［１，２，３，４−テトラヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン
【０２６８】
【化１１０】
2010509216.tif 000116
先行する実施例４４に上述された手順と同様の手順を用い、使用されたアリルトリブチルスズをビニルトリブチルスズに換え、適切な出発原料から表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６２１（ＭＨ）＋。
【０２６９】
実施例４６
工程Ａ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（２Ｅ）−５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル）アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７０】
【化１１１】
2010509216.tif 000117
実施例１工程Ｇの手順に従って、表題化合物を、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（２Ｅ）−５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例４４工程Ｃ）及びｉ−１０から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）９６５（ＭＨ）＋，７２３（ＭＨ−トリチル）＋。
工程Ｂ： １（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７１】
【化１１２】
2010509216.tif 000118
１０％パラジウムカーボン（４０ｍｇ）の酢酸エチル／エタノール（３／１；２ｍＬ）中の懸濁液に、（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛（２Ｅ）−５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンタ−２−エン−１−イル｝フェニル）−４−オキソ−１−（４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル）アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、工程Ａの中間体）のエタノール（０．２ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に設定し、一晩攪拌した。触媒を、ギルメン（Ｇｉｌｍｅｎ）ＰＴＦＥ０．４５μＭシリンジフィルタディスクを用いてろ過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得た。この化合物をさらに精製して次の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７２９（ＭＨ）＋。
工程Ｃ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２７２】
【化１１３】
2010509216.tif 000119
表題化合物を、実施例２工程Ｆの手順に従って、１（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛５−（アセチルオキシ）−４−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシペンチル｝フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｃの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６０３（ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例４７
工程Ａ：  ５−エチニル−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキサン−５，５’−ジオールの調製
【０２７４】
【化１１４】
2010509216.tif 000120
窒素雰囲気下に設定された乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を入れ、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。この冷却された溶液に、臭化エチニルマグネシウムの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（７６．８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して粗中間体を得た。ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルの勾配溶出液を用いるホライズン（Ｈｏｒｉｚｏｎ）ＭＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ａｐｐｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ，１Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７５】
【化１１５】
2010509216.tif 000121
表題化合物を、実施例１工程Ｆの手順に従って、５−エチニル−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキサン−５，５’−ジオール（工程Ａの中間体）及び（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（実施例１工程Ｅの中間体）から合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）８５０（ＭＨ）＋。
【０２７６】
工程Ｃ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７７】
【化１１６】
2010509216.tif 000122
【０２７８】
表題化合物を、実施例１、工程Ｇの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｂの中間体）及びｉ−１０から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１０３５（ＭＨ）＋，７９３（ＭＨ−トリチル）＋。
工程Ｄ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０２７９】
【化１１７】
2010509216.tif 000123
【０２８０】
表題化合物を、実施例４６工程Ｂの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｃの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）８０１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｏｖｅｒ  ｌａｐｐｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ）。
【０２８１】
工程Ｅ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテートの調製
【０２８２】
【化１１８】
2010509216.tif 000124
（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［（５，５’−ジヒドロキシ−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，５’−ビ−１，３−ジオキシ−５−イル）エチル］フェニル｝−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｄの中間体）のＴＨＦ／水（１０／１；１．６５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。真空下でエバポレートし、トルエン（３×５ｍＬ）で共沸し、微量の水及び過剰のＴＦＡを除去した。残渣を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）７２１（ＭＨ）＋。
工程Ｆ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２８３】
【化１１９】
2010509216.tif 000125
表題化合物を、実施例２工程Ｆからの手順に従って、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテート（工程Ｅの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７９（ＭＨ）＋。
【０２８４】
実施例４８
工程Ａ： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−エチニルシクロヘキサノールの調製
【０２８５】
【化１２０】
2010509216.tif 000126
乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下、臭化エチニルマグネシウムの０．５ＭのＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）中の溶液を入れた。得られた溶液を氷浴中で０℃に冷却した。冷却した溶液に、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５，６ペンタキス（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液を徐々に添加した。氷浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンで溶出する分取用プレート精製により、表題化合物を得た。
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５，６ペンタキス（ベンジルオキシ）シクロヘキサノンは、ポスターナック，Ｔ．（Ｐｏｓｔｅｒｎａｋ，Ｔ）、Ｅ．Ｇ．ボール（Ｅ．Ｇ．Ｂａｌｌ）（編集者）にて、バイオケミカル・プレパレーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、ＩＩ巻、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）、ニューヨーク、ｐ．５７（１９５２年）、並びにビリントンＤ．Ｃ．（Ｂｉｌｌｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）、ベーカーＲ（Ｂａｋｅｒ  Ｒ）、クラゴウスキイＪＪ（Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉ  Ｊ  Ｊ）、マウワーＩ．Ｍ．（Ｍａｗｅｒ  Ｉ．Ｍ．）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍ）（４）、ｐ．３１４−３１６（１９８７年）に記載の手順に従って、ミオ−イノソース−２から調製してもよい。
【０２８６】
工程Ｂ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（４−｛［２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチニル）フェニル］−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０２８７】
【化１２１】
2010509216.tif 000127
表題化合物を、実施例１工程Ｆの手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−エチニルシクロヘキサノール（工程Ａの中間体）及び（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ１−（４｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（実施例１工程Ｅの中間体）から合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１２１８（ＭＨ）＋。
工程Ｃ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（４−｛［２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチニル）フェニル）−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテートの調製
【０２８８】
【化１２２】
2010509216.tif 000128
表題化合物を、実施例１工程Ｇの手順に従って、工程Ｂの中間体及びｉ−１０から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１４０３（ＭＨ）＋，１１６０（ＭＨ−トリチル）＋。
【０２８９】
工程Ｄ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（４−｛２−［２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）フェニル）−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテートの調製
【０２９０】
【化１２３】
2010509216.tif 000129
表題（主要）化合物を、実施例４６工程Ｂの手順に従って、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−２−オキソ−４−（４−｛［２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−２，３，４，５，６−ペンタキス（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル｝エチニル）フェニル）−１−｛４−［（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテート（工程Ｃの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）１１６９（ＭＨ）＋。
４つの他の生成物の混合物が微量で見られた。それらは、ＬＣ−ＭＳによって、モノ−［ｍ／ｚ（ＥＳ）８０９，５％］、ジ−［ｍ／ｚ（ＥＳ）８９９，１５％］、及びトリ−ベンジル［ｍ／ｚ（ＥＳ）９８９，２５％］保護されたヒドロキシル化合物；さらに、微量の完全に脱ベンジル化された生成物［ｍ／ｚ（ＥＳ）７１９，〜１％］として同定された。混合物を、次の反応に使用した。
【０２９１】
工程Ｅ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−｛２−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−１，２，３，４，５−６−ヘキサヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）プロピルアセテートの調製
【０２９２】
【化１２４】
2010509216.tif 000130
【０２９３】
Ｈ−ｃｕｂｅ水素化：Ｈ−ｃｕｂｅを１０ｂａｒの水素ガスに設定し、１．０ｍＬ／分のエタノールの溶出を続けた。次いで、工程Ｄからの中間体（混合物４２ｍｇ）のエタノール１５ｍＬ中の溶液を調製し、Ｈ−ｃｕｂｅのカーボンカートリッジ上の１０％パラジウムに通過させた。２０ｍＬのエタノールを通過させた後、水素を止め、カラムを５０℃に加熱した。次いで、別の２０ｍＬのエタノールをカラムに通過させ、触媒カートリッジの化合物全てを洗浄した。生成物は、第２の２０ｍＬエタノール洗浄中にあるＨ−ｃｕｂｅからの後画分において見られた。これらの画分を合わせ、乾燥するまで濃縮した。１０〜７０％のアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ緩衝剤）の勾配溶出液でのギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）７１９（ＭＨ）＋。
【０２９４】
工程Ｆ： （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−｛２−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキシル］エチル｝フェニル）−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０２９５】
【化１２５】
2010509216.tif 000131
表題化合物を、実施例２工程Ｆの手順に従って、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−｛２−［２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ］−１，２，３，４，５−６−ヘキサヒドロキシシクロヘキシル｝エチル）フェニル）−４−オキソ−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（工程Ｅの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）６７７（ＭＨ）＋。
【０２９６】
実施例４９
工程Ａ： ２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒドの調製
【０２９７】
【化１２６】
2010509216.tif 000132
サリチルアルデヒド（１０．６５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の溶液に、一塩化ヨウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０Ｍ溶液、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。反応を、１０％水性Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍｌ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、シクロヘキサンから再結晶し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．３，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）。
【０２９８】
工程Ｂ： ２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒドの調製
【０２９９】
【化１２７】
2010509216.tif 000133
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（１０．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ；工程Ａの中間体）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物、１．８５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１５分間攪拌し、次いで臭化ベンジル（５．４８ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンの混合物で粋砕し、ろ過し、乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び２．３），７．４４（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０３００】
工程Ｃ： ４−｛［（１Ｅ）−（３−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メチレン］アミノ｝フェノール
【０３０１】
【化１２８】
2010509216.tif 000134
表題化合物を、実施例１工程Ａの手順に従って、２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（工程Ｂからの中間体）及び４−ヒドロキシアニリンから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．３，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）。
【０３０２】
工程Ｄ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルアセテート
【０３０３】
【化１２９】
2010509216.tif 000135
表題化合物を、実施例１工程Ｂ、Ｃ及びＤの手順に従って、４−｛［（１Ｅ）−（３−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メチレン］アミノ｝フェノール（工程Ｃからの中間体）及び（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（フー，Ｘ．（Ｆｕ，Ｘ．）；マックカリスター，Ｔ．Ｌ．（ＭｃＣａｌｌｉｓｔｅｒ，Ｔ．Ｌ．）；シルベングダム，Ｔ．Ｋ．（Ｔｈｉｒｕｖｅｎｇａｄａｍ，Ｔ．Ｋ．）；タン，Ｃ．Ｈ．（Ｔａｎｎ，Ｃ．Ｈ．）；及びスー，Ｄ．（Ｓｕ，Ｄ．）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）（２００３年）、４４、８０１−８０４の手順に従って調製）から調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び２．１，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び５．２，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝１３．８及び１１．６，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝２．６），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｅ： （１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテートの調製
【０３０５】
【化１３０】
2010509216.tif 000136
表題化合物を、実施例１工程Ｅの手順に従って、４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルアセテート（工程Ｄからの中間体）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び２．１，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
工程Ｆ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３０７】
【化１３１】
2010509216.tif 000137
表題化合物を、実施例１工程Ｆの手順に従って、（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］プロピルアセテート（工程Ｅからの中間体）及び２−エチニルプロパン−１，２，３−トリオール１，３−ジアセテート（中間体ｉ−２）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ．Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４及び４．１，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４及び３．２，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
工程Ｇ： （１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３０９】
【化１３２】
2010509216.tif 000138
表題化合物を、実施例２工程Ａの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｆからの中間体）及びトリメチルシリルアセチレンから調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ．Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０３１０】
工程Ｈ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１１】
【化１３３】
2010509216.tif 000139
表題化合物を、実施例２工程Ｂの手順に従って、（１Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−オキソ−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｇからの中間体）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ．Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．５，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
工程Ｉ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１−３−チアゾール−２−イル］エチリニル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１３】
【化１３４】
2010509216.tif 000140
表題化合物を、実施例２工程Ｃの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｈからの中間体）及び２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド（ｉ−１２）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
工程Ｊ： （１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛２−［４−（アミノカルボニル）−１−３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの調製
【０３１５】
【化１３５】
2010509216.tif 000141
表題化合物を、実施例２工程Ｅの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１−３−チアゾール−２−イル］エチリニル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｉからの中間体）から調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）２．０４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，５Ｈ）。
【０３１６】
工程Ｋ： ２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの調製
【０３１７】
【化１３６】
2010509216.tif 000142
【０３１８】
表題化合物を、実施例２工程Ｆの手順に従って、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−［５−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（４−｛２−［４−（アミノカルボニル）−１−３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（工程Ｊからの中間体）から調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び６．０，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，６Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
工程Ｌ： ２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの調製
【０３２０】
【化１３７】
2010509216.tif 000143
２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（工程Ｋからの中間体）（８０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の窒素フラッシュされたエタノール（５ｍｌ）中の溶液に、１０％パラジウムカーボン（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で７２時間攪拌した。触媒を、ろ過助剤を通すろ過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配（１０〜６０％）で溶出する分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）によって精製し、適切な画分を凍結乾燥し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）６４６（１００％）（Ｍ−ＯＨ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び５．７，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．２４（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
実施例５０
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３２２】
【化１３８】
2010509216.tif 000144
スキームＩに要約され、実施例１の工程Ｄ〜Ｈ及び実施例４９の工程Ｋ及びＬにおいて具体的に例示されている手順を用いて、表題化合物を、４−（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニルアセテート（ｉ−４８）、及び中間体３−エチニル−１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ｉ−１０）から調製してもよい。
【０３２３】
実施例５１
工程Ａ： ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０３２４】
【化１３９】
2010509216.tif 000145
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（実施例１工程Ｃからの中間体）（２６．６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４．６ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の溶液に、トリフルオメタンスルホン酸無水物（８．８ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで水（５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃに上昇する勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣにて精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０３２５】
工程Ｂ： ２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテートの調製
【０３２６】
【化１４０】
2010509216.tif 000146
表題化合物を、実施例１工程Ｆの手順に従って、４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート（工程Ａからの中間体）、及び２−エチニルプロパン−１，２，３−トリオール１，３−ジアセテートから調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｃ： ２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテートの調製
【０３２８】
【化１４１】
2010509216.tif 000147
２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテート（工程Ｂからの中間体）（９６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（７３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％ヘキサンからヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃに上昇する勾配で溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣにて精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｄ： （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オンの調製
【０３３０】
【化１４２】
2010509216.tif 000148
表題化合物を、実施例２工程Ａ〜Ｆに要約される一般手順に従って、２−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−４−オキソ−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アゼチジン−２−イル］フェニル｝−２−ヒドロキシブタ−３−イン−１−イルアセテート（工程Ｃからの中間体）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５８７（１００％）（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
実施例５２
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドの調製
【０３３２】
【化１４３】
2010509216.tif 000149
スキームＩＩに要約され実施例２に記載された手順を用いて、表題化合物を、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例２工程Ｂからの中間体）、及び中間体３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（ｉ−５３）から調製してもよい。
【０３３３】
実施例５３
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリルの調製
【０３３４】
【化１４４】
2010509216.tif 000150
スキームＩＩに要約され実施例２に記載される手順を用いて、表題化合物を、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例２工程Ｂからの中間体）、及び中間体５−シアノ−３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール（ｉ−５４）から調製してもよい。
【０３３５】
実施例５４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オンの調製
【０３３６】
【化１４５】
2010509216.tif 000151
スキームＩＩに要約され実施例２に記載される手順を用いて、表題化合物を、（１Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−｛４−（アセチルオキシ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル｝フェニル）−１−（４−エチニルフェニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル］−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート（実施例２工程Ｂからの中間体）、及び中間体３−ヨード−１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール（ｉ−５５）から調製してもよい。
【０３３７】
特定の実施態様を参照して本発明を説明し例示したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換が、本発明の精神及び範囲を逸脱せずになされることを認識するだろう。従って、本発明は付随する特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は、合理的である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010509216.tif 000161