(57)【要約】
2010507644.tif 000016  本発明は、ブラジキニンＢ１の選択的アンタゴニストである、Ｒ１−Ｒ５及びＺが特許請求の範囲に定義されている式（Ｉ）の新規スルホンアミド誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物、これらの化合物を製造する方法、それらを含む薬理学的組成物、疼痛状態及び炎症状態の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
2010507644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の新規ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストスルホンアミド誘導体であって、
【化１】
2010507644.tif 000011
上式において
Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は、（１）Ｒ１とＲ２が同時に水素になることはないという条件で水素；（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｑから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−３のヘテロ原子（Ｒ１及びＲ２が結合している窒素原子に加え）を含む４−７員複素環を形成し；前記環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｐ、オキソ、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル、４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル又は４−イルメチル−ベンズアミジン基により任意に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、アミノ或いはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基の１つ又は複数で置換されているアミノであり；
Ｚは、（１）単結合；（２）酸素原子；（３）ＣＨ２基；（４）ＣＯ基；（５）ＮＲｃ基；（６）Ｓ原子；（７）ＳＯ２基から選択され；
ｎは１から４の整数であり；
ｍは０又は２から６の整数であり；
ｑは０から４の整数であり；
Ｒａ及びＲｂは、（１）水素原子、（２）直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒｃは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−或いは−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−基であり；
Ｙは、単結合、−ＣＯ−又は−ＣＯＮＲａ基であり；
Ｐは、（１）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２基；（２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基；（３）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ又はＣ１−Ｃ４アルキル基により任意に置換されており；
Ｑは、（１）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、１−ピペリジニル、１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル又は４−ピリジル基により任意に置換されており；（２）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル又は［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル基により置換されているフェニル基；（３）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基により置換されているＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；（４）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル基により置換されているベンジル基；（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、ＳＯ２及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む４−７員複素環であり、任意に（１）オキソ；（２）１つ又は複数のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されている、新規ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストスルホンアミド誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物。
【請求項２】
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド、Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、トランス−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−グアニジノメチル−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド、ピペリジン−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−アミド、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド酢酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸塩、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロピル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩又はＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドの群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）のアミン誘導体を
【化２】
2010507644.tif 000012
上式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）のために上記で定義したとおりであり、式（ＩＩＩ）のスルホニルクロライドと反応させる工程、
【化３】
2010507644.tif 000013
次いで、そのように得られた式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体を
【化４】
2010507644.tif 000014
上式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は上記で定義したとおりであり、式（Ｖ）のアミン誘導体と反応させ、
【化５】
2010507644.tif 000015
上式において、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりであり、式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体又はその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は薬剤的に許容できる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物を得る工程を含む方法。
【請求項４】
新しい置換基の導入及び／又は既存の置換基の修飾又は除去及び／又は塩の形成及び／又は塩からの化合物の遊離により、式（Ｉ）の他の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、トランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩、２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩、Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸塩、４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン、４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミジン、２−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンの群から選択される式（Ｖ）の化合物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体又はラセミ化合物又は薬剤的に許容できる塩又は水和物又は溶媒和物並びに１種以上の薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
ブラジキニン受容体の阻害を要する状態の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体又はラセミ化合物又は薬剤的に許容できる塩又は水和物又は溶媒和物の使用。
【請求項８】
前記ブラジキニン受容体がブラジキニンＢ１受容体である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ブラジキニン受容体の阻害を要する状態を治療及び／又は予防する方法であって、その必要のある患者への、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその光学対掌体又はラセミ化合物又は薬剤的に許容できる塩又は水和物又は溶媒和物の投与を含む方法。
【請求項１０】
前記ブラジキニン受容体がブラジキニンＢ１受容体である、請求項９に記載の治療及び／又は予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛プロセス及び炎症プロセスの治療又は予防に有用な、式（Ｉ）の新規スルホンアミド誘導体並びにその光学対掌体及び／又はラセミ化合物及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法及び前記を含む薬理学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
キニンは、組織損傷又は感染に応答してカリクレイン酵素によるキニノーゲンの触媒的開裂に次いで血漿及び末梢組織中で形成される内因性ペプチドである。キニンは疼痛及び炎症を伴う病態生理学プロセスにおいて重要な役割を果たす。その生物学的作用は、Ｂ１及びＢ２と表示される２つのＧタンパク質結合膜受容体により媒介される。Ｂ１及びＢ２受容体の両方がクローニングされており（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １８４  （１９９２）  ２６０−２６８及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  ２６９  （１９９４）  ２１５８３−２１５８６）、それらの発現を制御する機序、自己保全及びシグナル伝達機能が徹底的に調査されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．，  ５７  （２００５）  ２７−７７）。
【０００３】
キニンの第１セット、ブラジキニンン（ＢＫ）及びカリジン（ＬｙｓＢＫ）は、多くの組織に広く分布している、構成的に発現し迅速に脱感作するＢ２受容体の刺激により選択的に作用する。他方で、それらの活性カルボキシペプチダーゼ代謝物である、キニンの第２セット、ｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＤＡＢＫ）及びＬｙｓｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＬｙｓＤＡＢＫ）は、誘導性で非脱感作性Ｂ１受容体を活性化するが、これは非病的状態では希にしか発現されない。一般的にＢ１受容体は、種々の性質の損傷（組織外傷、感染など）後に迅速に現れる。したがって、Ｂ１受容体発現増加は、種々の創傷に対する初期及び後期の組織応答において広く知られているとおり重要な役割を果たす酵素、受容体、オータコイド、サイトカイン及びケモカインの局所共発現（結局は発現増加）を含む全身的応答の一部として現れる。
【０００４】
動物モデルで、慢性炎症状態においてＢ２からＢ１に機能の優位の切り替えがあることが示されている。Ｂ２受容体は炎症及び疼痛応答の急性期に関わっているが、Ｂ１受容体はこの応答の慢性期に関与している。炎症及び疼痛伝導へのキニン受容体の関与は、ブラジキニンンＢ１受容体を欠くマウスの研究結果により支持されている。Ｂ１受容体欠損マウスは、感覚機能が野生型マウスと異なり、有毒化学物質及び熱の刺激に対して鎮痛閾値が上昇し、炎症部位での多形核白血球の蓄積が劇的に減少する（ＰＮＡＳ，  ９７  （２０００）  ８１４０−８１４５及びＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１  （２００１）  １００６−１０１２）。さらに、Ｂ１受容体欠損マウスにおける最も新奇な発見は、侵害受容における中枢キニン受容体の役割の直接的な証拠であり、Ｂ１受容体ノックアウトマウスに見られる痛覚鈍麻が部分的に脊髄中の中枢感作の低下によることを示している。しかし、上記の変化を除けば、Ｂ１ノックアウトマウスは、明らかな病理学的変化が全くなく明らかに正常であった。
【０００５】
末梢でのＢ１受容体の基本的発現の証拠とは別に、Ｂ１受容体が、脊髄を含むいくつかの神経要素並びにいくつかのより高度な組織において「中枢的に」構成的発現をしていることが、より多くの証拠により最近示されている。これらの受容体の機能は不明確であるが、疼痛伝達及び痛覚過敏に関与している。したがって、Ｂ１受容体アンタゴニストは、末梢部位により痛みを軽減するのに有用であるだけでなく、それらが中枢Ｂ１受容体も遮断するならおそらく鎮痛効果の幅広いスペクトルも持つと考えられている（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  １１  （２０００）  ４００３−４００５；  ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，  １２  （２００１）  ２３１１−２３１３；  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０７  （２００１）  ６６５−６７３及びＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２９４  （２０００）  １７５−１７８）。
【０００６】
科学的データに基づくと、ブラジキニン受容体は、いくつかの方法で疼痛の媒介及び痛覚過敏に関与している。Ｂ１受容体アンタゴニストは、様々な作用様式を持っているかもしれない。それらは、（１）他の発痛メディエーターの放出の阻害により侵害受容器に間接的な（「末梢」）効果を持つ。注意されたい。Ｂ１受容体は知覚ニューロンに隣接する細胞（マクロファージ、繊維芽細胞又は内皮細胞）に炎症惹起と同時に現れ、侵害受容器を感作し又は活性化するメディエーター（プロスタグランジン、サイトカイン及び一酸化窒素）の放出に関与する。（２）Ｂ１受容体を（構成的に）発現する侵害受容器に対する、又は惹起と同時の直接的な（「末梢」）効果並びに（３）脊髄の後角表層中の疼痛処理に対する「中枢」効果を有する。
【０００７】
したがって、経口活性のある非ペプチドブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストは、慢性炎症疼痛の治療において潜在的な治療薬になるであろう。
【０００８】
いくつかの特許及び特許出願が、化学構造の異なるブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストを記載している。そのような文書は、例えば、以下の国際特許出願：国際公開第２０００７５１０７号、国際公開第０２０７６９６４号、国際公開第０４０５４５８４号、国際公開第０２０９９３８８号、国際公開第０５００４８１０号である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明者らは、ブラジキニンＢ１受容体に高い親和性を有しブラジキニンＢ２受容体に優先する選択性を持つ、１種のベンズアミド誘導体を見いだした。化合物の望ましくない副作用がはるかに目立たなくなるので選択性は特に重要である。
【００１０】
本発明は式（Ｉ）の新規スルホンアミド誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物に関するが、
【化１】
2010507644.tif 000003
上式において
Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は、（１）Ｒ１とＲ２が同時に水素になることはないという条件で水素；（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｑから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−３のヘテロ原子（Ｒ１及びＲ２が結合している窒素原子に加え）を含む４−７員複素環を形成し；前記環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｐ、オキソ、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル、４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル又は４−イルメチル−ベンズアミジン基により任意に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、アミノ或いはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基の１つ又は複数で置換されているアミノであり；
Ｚは、（１）単結合；（２）酸素原子；（３）ＣＨ２基；（４）ＣＯ基；（５）ＮＲｃ基；（６）Ｓ原子；（７）ＳＯ２基から選択され；
ｎは１から４の整数であり；
ｍは０又は２から６の整数であり；
ｑは０から４の整数であり；
Ｒａ及びＲｂは、（１）水素原子、（２）直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒｃは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−或いは−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−基であり；
Ｙは、単結合、−ＣＯ−又は−ＣＯＮＲａ基であり；
Ｐは、（１）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２基；（２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基；（３）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ又はＣ１−Ｃ４アルキル基により任意に置換されており；
Ｑは、（１）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、１−ピペリジニル、１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル又は４−ピリジル基により任意に置換されており；（２）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル又は［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル基により置換されているフェニル基；（３）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基により置換されているＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；（４）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル基により置換されているベンジル基；（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、ＳＯ２及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む４−７員複素環であり、任意に（１）オキソ；（２）１つ又は複数のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されている。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物或いはその光学対掌体又はラセミ化合物又は塩又は水和物又は溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物にも関する。
【００１２】
さらに、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の合成及びこれらの化合物を含む薬剤の化学的及び薬学的製造並びにヒトを含む治療すべき哺乳動物に本発明の式（Ｉ）の化合物の有効量（複数可）をそれ自体又は薬剤として投与することを意味する、これらの化合物による治療の方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストスルホンアミド誘導体並びにその光学対掌体又はラセミ化合物及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和物に関するが、
【化２】
2010507644.tif 000004
上式において
Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は、（１）Ｒ１とＲ２が同時に水素になることはないという条件で水素；（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｑから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−３のヘテロ原子（Ｒ１及びＲ２が結合している窒素原子に加え）を含む４−７員複素環を形成し；前記環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ−Ｐ、オキソ、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル、４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル又は４−イルメチル−ベンズアミジン基により任意に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、アミノ或いはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基の１つ又は複数で置換されているアミノであり；
Ｚは、（１）単結合；（２）酸素原子；（３）ＣＨ２基；（４）ＣＯ基；（５）ＮＲｃ基；（６）Ｓ原子；（７）ＳＯ２基から選択され；
ｎは１から４の整数であり；
ｍは０又は２から６の整数であり；
ｑは０から４の整数であり；
Ｒａ及びＲｂは、（１）水素原子、（２）直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒｃは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｘは、単結合、−ＣＯ−或いは−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＯ−基であり；
Ｙは、単結合、−ＣＯ−又は−ＣＯＮＲａ基であり；
Ｐは、（１）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２基；（２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基；（３）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ又はＣ１−Ｃ４アルキル基により任意に置換されており；
Ｑは、（１）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族４−７員環であり；前記環はオキソ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、１−ピペリジニル、１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−４−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル又は４−ピリジル基により任意に置換されており；（２）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル又は［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル基により置換されているフェニル基；（３）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基により置換されているＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；（４）任意に−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル基により置換されているベンジル基；（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基であり；
ＨｅｔはＯ、Ｓ、ＳＯ２及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む４−７員複素環であり、任意に（１）オキソ；（２）１つ又は複数のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されている。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物或いはその光学対掌体又はラセミ化合物又は塩又は水和物又は溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
さらに、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の合成及びこれらの化合物を含む薬剤の化学的及び薬学的製造並びにヒトを含む治療すべき哺乳動物に本発明の式（Ｉ）の化合物の有効量（複数可）をそれ自体又は薬剤として投与することを意味する、これらの化合物による治療の方法である。
【００１６】
「ハロゲン」置換基という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。本明細書で使用されるＣ１−Ｃ４アルキル基という用語は、メチル、エチル、ノルマル及びイソプロピル並びに種々のブチル基を意味する。これらのＣ１−Ｃ４アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基中にあってよい。
【００１７】
Ｒ１及びＲ２の意味における４−７員複素環は、例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどがあり得る。
【００１８】
Ｈｅｔ基は、例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンなどがあり得る。
【００１９】
Ｐ及びＱの意味における飽和、部分的に飽和又は芳香族４−７員環は、例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、ピリジンなどがあり得る。
【００２０】
本発明は、酸又は塩基と共に形成された式（Ｉ）の化合物の塩にも関する。
【００２１】
有機酸及び無機酸の両方が酸付加塩の形成に使用できる。好適な無機酸は、例えば、塩化水素酸、硫酸及びリン酸でよい。一価有機酸の典型は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸及び種々の酪酸、吉草酸及びカプリン酸でよい。二価有機酸の典型は、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸及びコハク酸でよい。他の有機酸も使用でき、例えばクエン酸、酒石酸などのヒドロキシ酸、安息香酸又はサリチル酸などの芳香族カルボン酸並びに脂肪族及び芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸でよい。特に貴重な群の酸付加塩は、酸成分自体は利用される投与に治療効果を持たない又は有効成分の効果に不都合な効果を持たない場合である。これらの酸付加塩は薬剤的に許容できる酸付加塩である。薬剤的に許容できる酸付加塩に属していない酸付加塩が本発明に属する理由は、特定の場合に所望の化合物の精製及び単離において有利になりうるからである。
【００２２】
塩基と共に形成された塩の中で、特に重要なものは、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム並びにアンモニア又は有機アミンとともに形成された塩である。後者の塩基はさらなる置換基、例えばヒドロキシ又はアミノ基を有してよく、これらは例えば生成物の溶解度及び取扱いに影響を与えうる。塩基と共に形成された塩は薬剤的に許容できる塩基付加塩である。
【００２３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミン誘導体を
【化３】
2010507644.tif 000005
上式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は式（Ｉ）のために上述したとおりであり、式（ＩＩＩ）のスルホニルクロライドと反応させて、
【化４】
2010507644.tif 000006
次いで、そのように得られた式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体を
【化５】
2010507644.tif 000007
上式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の意味は上記で定義したとおりであり、式（Ｖ）のアミン誘導体と反応させて合成でき、
【化６】
2010507644.tif 000008
上式において、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりであり、特定の場合に、得られた式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体は、新しい置換基の導入及び／又は既存の置換基の修飾又は除去及び／又は塩の形成及び／又は塩からの化合物の遊離により、式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。
【００２４】
スルホニル化反応は好ましくは適当な溶媒中で、好ましくは塩基の存在下で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡される。必要な反応時間は６−２０時間である。反応混合物の検査は種々の方法により実施できる。
【００２５】
ａ）反応混合物は濃縮され、生成物は結晶化又は抽出により単離される。粗生成物の純度が不十分である場合、カラムクロマトグラフィーをその精製に利用できる。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０を、種々の溶媒系、例えばｎ−ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／酢酸エチル又はクロロホルム／アセトンを溶離液として利用して順相で、又はＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填材（ＹＭＣ製）及びアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸又はアセトニトリル／水／酢酸を溶離液として利用して逆相で実施される。
【００２６】
ｂ）反応混合物は氷水中に注がれ、生成物が濾過又は抽出により単離される。粗生成物は、結晶化又は上述のカラムクロマトグラフィーにより精製される。生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ又は質量分析により決定される。
【００２７】
アミド結合形成は、好ましくは、式（ＩＶ）のカルボン酸から活性誘導体を調製し、それを好ましくは塩基の存在下で式（Ｖ）のアミンと反応させて実施される。
【００２８】
カルボン酸の活性誘導体への変換は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩素化炭化水素又は炭化水素或いはこれらの混合物）中で、アミド結合形成の間にインシチュで実施できる。活性誘導体は、酸クロライド（例えば、チオニルクロライドによりカルボン酸から調製）、混合無水物（例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でクロロギ酸イソブチルによりカルボン酸から調製）、活性エステル（例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びジクロロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）又はＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）によりカルボン酸から調製）でよい。活性誘導体は、０℃から室温の範囲の温度で調製できる。式（Ｖ）の適切なアミンは、アミンの遊離のために必要な、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、そのように得られた溶液又は懸濁液に、塩基として又は無機酸により形成された塩として加えられる。縮合反応は、薄層クロマトグラフィーにより追跡される。必要な反応時間は６−２０時間である。反応混合物の検査は種々の方法で実施できる。
【００２９】
反応混合物が懸濁液である場合、沈殿物を濾過して除き、水及び／又は有機溶媒で洗浄すると純粋な生成物を与える。反応混合物がアミド結合形成反応の終わりに溶液である場合：
ａ）反応混合物は濃縮され、残渣が結晶化又は適当な有機溶媒で抽出され、特定の場合カラムクロマトグラフィーにより精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０を、種々の溶媒系、例えばトルエン／メタノール、クロロホルム／メタノール又はトルエン／アセトンを溶離液として利用して順相で、又はＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填材（ＹＭＣ製）及びアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸又はアセトニトリル／水／酢酸を溶離液として利用して逆相で実施される。
【００３０】
ｂ）反応混合物は上述のとおりカラムクロマトグラフィーにより直接精製され、純粋な生成物を与える。
【００３１】
生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及び質量分析により決定される。
【００３２】
調製の方法に関わらず、得られた式（Ｉ）のベンズアミド誘導体は、特定の場合に、さらなる置換基の導入及び／又は既存の置換基の修飾又は除去及び／又は酸による塩の形成及び／又は得られた酸付加塩からの塩基による処理による式（Ｉ）のベンズアミド誘導体の遊離により、式（Ｉ）の他の化合物に変換でき、かつ／又は式（Ｉ）のフリーのスルホンアミド誘導体が、塩基との処理により塩に変換できる。
【００３３】
例えば、フリーのヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、種々のアシル化剤又はスルホニル化剤によりアシルオキシ又はスルホキシ誘導体に変換できる。反応は、例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム）の存在下で、塩素化炭化水素中で酸クロライド又は酸無水物をアシル化剤として使用して実施できる。ニトロ基を含む式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は還元によりアミンに変換でき、アミンはさらに反応して、ヒドロキシ基のアシル化に関して説明のとおり酸アミドを与えるが、又はカルバメート誘導体も合成できる。エステル基を加水分解して、得られたフリーのカルボン酸を、適当なアミン誘導体と反応させてアミドに変換できる。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基は、有機酸又は無機酸（例えばトリフルオロ酢酸又は塩化水素）により切断できる。シアノ基は、アミド、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン又は種々のＮ含有複素環基に変換できる。
【００３４】
式（Ｖ）のアミン及び式（ＩＩＩ）のスルホニルクロライドのほとんどは市販されているか、種々の公知の方法で合成できる。式（Ｖ）の新しいアミンのいくつかの合成は実施例に記載されている。これらの手順に従って、式（Ｖ）の他のアミンも調製できる。
【００３５】
本発明の化合物並びにそれらの薬剤的に許容できる塩又は水和物又は溶媒和物は、それ自体でも、好適には医薬組成物の形態でも使用できる。これらの組成物（薬）は、固体でも、液体でも、半液体形態でもよく、基剤、賦形剤、希釈剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ及び浸透圧影響添加剤、着香剤、芳香剤並びに調剤促進又は調剤提供添加剤など実際に通常使用される薬剤アジュバント及び助剤を添加できる。
【００３６】
治療効果を発揮するのに要する投与量は幅広い限度内で変えることができ、疾病の段階、治療すべき患者の状態及び体重並びに有効成分に対する患者の感受性、投与経路及び毎日の治療の回数により、特定の状況のそれぞれにおいて個人の要件に適応されるであろう。使用される有効成分の実際の投与量は、治療すべき患者について知識がある、当分野に詳しい主治医により安全に決めることができる。
【００３７】
本発明の有効成分を含む医薬組成物は、個々の投与単位に０．０１から１００ｍｇの有効成分を通常含む。もちろん、ある組成物中の有効成分の量が、上記で定義の上限又は下限を超えることも可能である。
【００３８】
医薬組成物の固体形態は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤又は注射液の調製に有用な凍結乾燥粉体アンプルでよい。液体組成物は、注射可能及び点滴可能な組成物、流体医薬品、湿布液及び滴剤である。半液体組成物は、軟膏、バルサム、クリーム、振盪混合物及び坐薬でよい。
【００３９】
投与を簡単にするため、医薬組成物が１回に投与すべき有効成分の量、或いはその数倍、半分、３分の１又は４分の１を含む投与単位を含むのが好適である。そのような投与単位は、例えば、有効成分の要求される量を正確に投与するために、錠剤を半分又は４分の１にしやすい溝を付けて分割できる錠剤である。
【００４０】
錠剤は、胃を出た後に有効成分含量の放出を確実にするため、酸溶性層により被覆できる。そのような錠剤は腸溶性被覆されている。有効成分をカプセル化しても類似効果が得られる。
【００４１】
経口投与のための医薬組成物は、例えば、ラクトース又はデンプンを賦形剤として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン又はスターチペーストをバインダー又は造粒剤として含むことがある。ポテトスターチ又は微結晶セルロースが崩壊剤として添加されるが、ウルトラアミロペクチン又はホルムアルデヒドカゼインも使用できる。タルカム、コロイド状ケイ酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムも抗接着剤及び潤滑剤として使用できる。
【００４２】
錠剤は、例えば、湿式造粒の後圧縮して製造できる。有効成分と賦形剤の混合物並びに特定の場合崩壊剤の一部が、適当な装置中でバインダーの水性、アルコール性又は水性アルコール溶液とともに造粒され、次いで、粒子が乾燥される。他の崩壊剤、潤滑剤及び抗接着剤が乾燥した粒子に加えられ、混合物が圧縮されて錠剤になる。特定の場合、錠剤は、投与を容易にするため半分にするための溝をつけて製造される。
【００４３】
錠剤は、有効成分と適切な賦形剤の混合物から圧縮により直接製造することもできる。特定の場合、錠剤は、製薬分野の常法において通常使用される添加剤、例えば、砂糖、セルロース誘導体（メチル又はエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用色素、食品用紐、芳香剤、酸化鉄顔料などの安定剤、着香料、着色剤を使用して被覆できる。カプセルの場合、有効成分と助剤の混合物がカプセルに充填される。
【００４４】
液体経口組成物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルなどは、水、グリコール、油、アルコール、着色剤及び着香料を使用して製造できる。
【００４５】
直腸内投与には、組成物は坐薬又は浣腸剤として調剤される。坐薬は、有効成分の他に、基剤、いわゆる豚脂プロ坐薬を含んでよい。基剤は、水素化植物油などの植物油、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のトリグリセライド（好ましくはＷｉｔｅｐｓｏｌの商標を持つ基材）でよい。有効成分は、溶融した豚脂プロ坐薬と均一に混合され、坐薬が成型される。
【００４６】
非経口投与には、組成物は注射液として調剤される。注射液の製造には、有効成分が、蒸留水及び／又は種々の有機溶媒、例えばグリコールエーテルに、特定の場合可溶化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート又はモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０）の存在下で溶解される。注射液は、保存剤、例えばエチレンジアミン四酢酸並びにｐＨ調整剤及び緩衝剤を、特定の場合、局所麻酔剤、例えばリドカインなどの種々の助剤も含んでよい。本発明の有効成分を含む注射液は濾過されてからアンプルに充填され、充填の後滅菌される。
【００４７】
有効成分が吸湿性である場合、凍結乾燥により安定化できる。
【００４８】
有用性
本発明の化合物はブラジキニン受容体アンタゴニスト、特に選択的ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストであり、従って疼痛プロセス及び炎症プロセスの治療又は予防に有用である。化合物は、慢性疼痛、特に炎症疼痛、痛覚過敏、骨及び関節の痛み（骨関節症）、反復動作の痛み、筋筋膜痛（筋肉損傷、繊維筋痛症）、内臓痛（潰瘍性大腸炎、膵炎、膀胱炎、ブドウ膜炎）、手術中の痛み（一般手術、婦人科手術）、手術後の痛み（術後疼痛症候群）、外傷後の痛み（例えば捻挫又は骨折）、神経障害疼痛（ヘルペス後神経痛、神経損傷、幻肢痛、単神経障害、多発性神経炎）、歯の痛み及びガンの痛みを含む疼痛の治療に有効であろう。さらに、アンギナ、月経、糖尿病性血管症、後毛細血管抵抗又はインスリン炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖症、利尿、タンパク尿及び増大した亜硝酸塩及びカリクレインの尿中排出）、糖尿病性痛覚過敏に伴う疼痛の治療のために。さらに、化合物は、血管浮腫、アテローム性動脈硬化症、敗血症ショック、例えば抗血液量減少剤及び／又は抗低血圧剤として、及び敗血症の治療にも使用できる。それらは、消化管又は子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬としても使用できる。さらに、本発明の化合物は、乾癬及び湿疹などの炎症性皮膚疾患並びに火傷及び日焼け（ＵＶ紅斑及び痛み）を含む皮膚の損傷の治療にも追加的に使うことができる。化合物は、種々の器官の炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、肝臓病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、ブドウ膜炎、歯肉炎）、アルルギーの治療にも使用できる。そのような化合物は、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、肺炎、喘息の治療に治療的に使用できる。それらを使用して、喘息における気道の過反応を制御、制限又は逆転し、アレルギー性喘息（アトピー性又は非アトピー性）、職業性喘息、ウイルス又は細菌により悪化した喘息、他の非アレルギー性喘息、「喘鳴幼児症候群」を含む内因性喘息及び外因性喘息並びに運動誘発性気管支収縮の治療ができる。それらは、アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症、鉄肺症、ケイ肺症、タバコ症及び綿肺症を含む塵肺症にも有効であるかも知れない。さらに、それらは、いくつかの神経系疾患、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、癲癇、脳浮腫、群発性頭痛を含む頭痛、予防的及び急性使用を含む偏頭痛並びに閉鎖性頭部外傷にも有効であるかも知れない。
【００４９】
生物学的評価
機能アッセイ
リコンビナントヒトＢ１又はＢ２受容体を発現する細胞中でのプレートリーダー蛍光計によるサイトゾルカルシウムイオン濃度の測定によるインビトロのＢ１及びＢ２受容体でのアンタゴニスト効能の評価
細胞培養
リコンビナントヒトＢ１（ＣＨＯ−Ｂ１、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）又はＢ２（ＣＨＯ−Ｂ２、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００  Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５ｐｇ／ｍｌアンホテリシンＢ、１％最小必須培地（ＭＥＭ）、非必須アミノ酸溶液、６００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１％ピルベート（Ｂ２セルライン用）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養された。細胞は、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気において加湿インキュベーター中で３７℃に保たれ、１：４で週に３回継代された。細胞は、標準９６穴マイクロプレートに１．５−２．５×１０４細胞／ウェルで播種され、サイトゾルカルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定は細胞播種の１−２日後に実施された。
【００５０】
サイトゾルカルシウム濃度の蛍光測定
［Ｃａ２＋］ｉの測定は、それぞれヒトＢ１及びＢ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｂ１及びＣＨＯ−Ｂ２細胞で実施された。細胞は標準９６穴マイクロプレートで増殖し、測定前に蛍光Ｃａ２＋感受性染料、ｆｌｏ−４／ＡＭ（２μＭ）がロードされた。培地が除去された後、染料が細胞に加えられ（以下のアッセイ緩衝液に溶解：１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ  Ｄ−グルコース、２ｍＭ  プロベネシッド、１００μｌ／ウェル）、細胞は５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気において加湿インキュベーター中で３７℃で４０−１２０分インキュベートされた。染料ローディングを停止するため、細胞はアッセイ緩衝液で２回洗浄された。洗浄後、種々の濃度の被験化合物（ＤＭＳＯストック溶液から細胞外培地に希釈、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％未満であった）又は緩衝液が、実験の構成によって各ウェルに加えられた。３７℃で２０−２５分インキュベート後、ベースライン及びアゴニストが引き起こした［Ｃａ２＋］ｉの変化が、プレートリーダー蛍光計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）によりカラム毎に測定された。励起及び発光の検出はプレートの底部から実施された。Ｆｌｕｏ−４に使用されたフィルター：励起フィルター−４８５ｎｍ、発光フィルター−５３８ｎｍ。測定プロセス全体は３７℃で実施され、カスタムソフトウェアにより制御された。被験化合物の阻害活性は、種々の濃度の化合物の存在下でアゴニストが引き起こした［Ｃａ２＋］ｉの上昇の減少を測定して評価された。アゴニストは、ＣＨＯ−Ｂ１にはＬｙｓＤＡＢＫであり、ＣＨＯ−Ｂ２細胞にはブラジキニンであった。アゴニストはＥＣ８０濃度で与えられたが、ＥＣ８０濃度は、毎日決められる用量反応曲線から誘導された。蛍光データはΔＦ／Ｆ（ベースラインに規格化された蛍光変化）として表された。単一のプレート上の全ての処理は複数のウェルで測定された。同じ処理を受けた全てのウェルからのデータは平均化され、平均値が分析に使用された。単一の濃度点での化合物の阻害活性は、コントロールアゴニスト応答のパーセント阻害として表された。Ｓ字状濃度−阻害曲線が（少なくとも３の独立した実験から誘導された）データにフィッティングされ、化合物によって起こる最大阻害の半分を生み出す濃度としてＩＣ５０値が決定された。
【００５１】
機能及び結合試験で測定され検討された参考化合物は以下のとおりである：
１）４−｛２−［（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−５−｛４−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−カルボニル］−１−ピペリジニル］−スルホニル｝−ベンゾイル｝−モルホリン（ＮＶＰ−ＳＡＡ１６４，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４  （２００５）  ８８９−８９９）；Ｋｉ  ８ｎＭ；ＩＣ５０：３３ｎＭ；
２）（Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−フェニル−エチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−｛４−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−フェニル｝−ウレア（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）；Ｋｉ  ０．５９ｎＭ；ＩＣ５０  １．９ｎＭ；
３）Ｎ−［４−（，４’−ビピペリジン）−１’−イルフェニル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−ウレア（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）；Ｋｉ  １３．４ｎＭ；ＩＣ５０  ６４．５ｎＭ。
【００５２】
参考化合物について発明者らが測定したＫｉ及びＩＣ５０データは、文献に与えられているデータとよく一致する。
【００５３】
機能アッセイで測定された本発明の最も有効な化合物が表１に列記されている。
【表１】
2010507644.tif 000009
【００５４】
受容体結合アッセイ
１．ヒトリコンビナントブラジキニンＢ１受容体結合
Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔ（カタログ番号ＥＳ−０９１）に従い、ヒトリコンビナントブラジキニン１受容体（ＣＨＯ細胞中に発現）に結合アッセイが実施された。２０μｇタンパク質／チューブが、放射性リガンドとしての［３，４−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］カリジンと共にインキュベートされた。非特異的結合は、１０μＭ  Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンの存在下で測定された。最終インキュベーション体積は２５０μｌであった。試料は２５℃で１５分間インキュベートされ、次いで、少なくとも１時間０．５％ＰＥＩに予備浸漬されたＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に真空濾過された。放射能は、液体シンチレーション分光法により測定された。
【００５５】
結合アッセイで測定された本発明の最も有効な化合物が表２に列記されている。
【表２】
2010507644.tif 000010
【００５６】
２．ヒトリコンビナントブラジキニンＢ２受容体結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔ（カタログ番号ＲＢＨＢ２Ｍ）に従いわずかな変更点を加えて、ヒトリコンビナントブラジキニン２受容体（ＣＨＯ細胞中に発現）に結合アッセイが実施された。８．４μｇタンパク質／チューブが、放射性リガンドとしての［２，３−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−ブラジキニンと共にインキュベートされた。非特異的結合は、５μＭブラジキニンの存在下で測定された。最終インキュベーション体積は２００μｌであった。試料は＋４℃で９０分間インキュベートされ、次いで、少なくとも１時間０．５％ＰＥＩに予備浸漬されたＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に真空濾過された。放射能は、液体シンチレーション分光法により測定された。
【００５７】
化合物は、機能アッセイ及び結合アッセイの両方で、ヒトＢ２受容体よりもヒトＢ１受容体に高い（５０倍を超える）親和性及び選択性を示した。
【００５８】
本発明の化合物及び医薬組成物の合成は以下の非限定的な実施例により説明される。
【実施例】
【００５９】
参考例１
２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
ａ）２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
１−ピリジン−４−イル−ピペラジン（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ４  （２００２）  ７３７−７４０）（１．０ｇ、６．１２ミリモル）、Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド（１．７１ｇ、６．７４ミリモル）、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１２ミリモル）、ヨウ化カリウム（１．０２ｇ、６．１２ミリモル）及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で２４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１：０．１を利用したカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製すると、白色固体として１．５２ｇ（７４％）の標題化合物が得られた。
【００６０】
ｂ）２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５２ｇ、４．５２ミリモル）、エタノール（４７．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及び水和ヒドラジン（９８％、０．４３８ｍＬ、９．０４ミリモル）の攪拌されている混合物を３時間還流し、次いで冷却してジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した結晶を濾過して除き、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＮ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮すると、無色の油として０．５８ｇ（６２％）の標題化合物が得られた。
【００６１】
参考例２
２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩
ａ）４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  ６４  （１９８１）  １６８８−１７０３）（４．４９ｇ、３０．５ミリモル）、フタルイミド（４．９４ｇ、３３．５５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８．８ｇ、３３．５５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０℃で２０分攪拌し、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（７．５９ｍＬ、４８．８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。そのように得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで氷水（７４０ｍＬ）中に注いだ。沈殿した生成物を濾過して除き、水で洗浄して乾燥した。粗生成物を２−プロパノールから再結晶すると、黄色固体として７．８３ｇ（９３％）の標題化合物が得られた。
【００６２】
ｂ）２−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（７．８３ｇ、２８．３ミリモル）をエタノール（４００ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に乾燥塩化水素ガスを３時間バブリングし、次いでそのように得られた混合物を一晩８℃に保った。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を乾燥エタノール（４００ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．０ｍＬ、２９．７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）と濃水酸化アンモニウム（４００ｍＬ）の間で分割し、相を分け、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を２−プロパノールから再結晶すると、白色固体として５．５８ｇ（６２％）の標題化合物が得られた。
【００６３】
ｃ）２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩
２−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５．５８ｇ、１７．４７ミリモル）、エタノール（１４０ｍＬ）及び水和ヒドラジン（９８％、６．５７ｍＬ、１３５．４ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）とＮ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）の間で分割し、相を分け、水相をジクロロメタン（６×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、塩化水素酸のメタノール溶液を加えて溶液のｐＨを５に調整し、次いで混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた後、懸濁液を０℃で２時間攪拌し、沈殿した結晶を濾過して除き、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥すると、白色固体として４．１１ｇ（９０％）の標題化合物が得られた。
【００６４】
参考例３
（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）プロピルアミン三塩酸塩
ａ）（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ピペリジノピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ、１１．８８ミリモル）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｉｍ．  Ｔｈｅｒ．  ３７  （２００２）  ５７３−５８４）（３．９６ｇ、１６．６３ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．８８ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１：０．１を利用したカラムクロマトグラフィーにかけると、油として２．２７ｇ（５９％）の標題化合物が得られた。
【００６５】
ｂ）３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸塩
（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、６．６ミリモル）、乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）及びジオキサン（２２ｍＬ）中の６．５Ｎ塩化水素酸の混合物を室温で一晩攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、０℃で１時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過して除き、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥するとベージュ色の固体として２．０３ｇ（９２％）の標題化合物が得られた。
【００６６】
参考例４
トランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩
ａ）トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール
乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３  （２０００）  １８７８−１８８５）（２８．５ｇ、１０５．２ミリモル）の溶液を−２℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（５．４ｇ、１４２ミリモル）を少しずつ加え、混合物を−２℃で６０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で停止し、次いで塩水（４３ｍＬ）を０℃で混合物にゆっくりと加えた。沈殿した塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）から再結晶すると、白色粉体として２３．７ｇ（９３％）の標題化合物が得られた。
【００６７】
ｂ）メタンスルホン酸トランス２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチルエステル
トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール（１５ｇ、６２ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（５．７ｍＬ、７３．４ミリモル）を０℃で滴下して加えた。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を水で３回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、１３．０ｇ（６５％）の標題化合物が得られた。
【００６８】
ｃ）トランス−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホン酸トランス２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチルエステル（３．２ｇ、１０ミリモル）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ミリモル）及びピロリジン（１．２５ｍＬ、１５ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）中に注いだ。沈殿した白色結晶を濾過して除き、水で洗浄すると、１．９ｇ（６４％）の標題化合物が得られた。
【００６９】
ｄ）トランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩
参考例３／ｂに記載の方法により、トランス−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。
【００７０】
参考例５
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
ａ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２１．８８ｇ、９５．４ミリモル）、トリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９５．４ミリモル）及びＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．）］（３８．３６ｇ、１０１．０ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を室温で５分間攪拌した後、Ｎ−メチルピペラジン（１０．６ｍＬ、９５．５ミリモル）を加えた。トリエチルアミンを加えて反応混合物のｐＨを８に調整し、そのように得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９：１を利用したカラムクロマトグラフィーにかけると、油として２５．８ｇ（８７％）の標題化合物が得られた。
【００７１】
ｂ）（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
参考例３／ｂに記載の方法により、４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。
【００７２】
参考例６
２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩
ａ）２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール三塩酸塩
１−（２−ピリジル）−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．６ｍＬ、３０ミリモル）、２−ブロモエタノール（２．５ｍＬ、３５ミリモル）、炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ミリモル）及び１−ブタノール（６０ｍＬ）の攪拌している混合物を一晩還流し、次いでさらなる量の２−ブロモエタノール（２．５ｍＬ、３５ミリモル）を加え、混合物を２４時間還流した。室温に冷却した後、沈殿した塩を濾過して除き、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルに溶かした塩化水素酸の溶液を加えて溶液のｐＨを５に調整し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた後、懸濁液を０℃で２時間攪拌し、沈殿した結晶を濾過して除き、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると４．８ｇ（５０％）の標題化合物が得られた。
【００７３】
ｂ）２−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
参考例２／ａに記載の方法により、２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（１０％水酸化ナトリウム溶液により三塩酸塩から遊離し、ジクロロメタンで抽出）から標題化合物を調製した。
【００７４】
ｃ）２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩
参考例２／ｃに記載の方法により、２−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンから標題化合物を調製した。
【００７５】
参考例７
Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸塩
ａ）（４−（Ｎ，Ｎ’−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グアニジノメチル−ベンジル））−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４７ｇ、２ミリモル）、１−メチル−ジｔｅｒｔ−ブトキシ−チオウレア（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５２  （１９８７）  １７００−１７０３）（０．６ｇ、２ミリモル）、ＨｇＣｌ２（０．５６ｇ、２ミリモル）及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。沈殿した塩を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残った油をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮すると、０．６５ｇ（６８％）の標題化合物が得られた。
【００７６】
ｂ）Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸塩
参考例３／ｂに記載の方法により、（４−（Ｎ，Ｎ’−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グアニジノメチル−ベンジル））−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。
【００７７】
参考例８
４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン
ａ）（４−シアノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル
４−シアノ−ベンジルブロマイド（４１．８ｇ、０．２１３モル）及びトリエチルホスファイト（４２ｍＬ、０．２４４モル）の混合物を、ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で１５０℃で６時間攪拌し、次いで、反応混合物を真空で蒸留すると、５２．２ｇ（９７％）の標題化合物が得られた。
【００７８】
ｂ）４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゾニトリル
アルゴン下で、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２６．０ｇ、０．１３７モル）及び（４−シアノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３６．６ｇ、０．１４４５モル）をジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）に溶かした攪拌している混合物に、水素化ナトリウム（６０％、７．８ｇ、０．１９５モル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでエタノール（１０ｍＬ）を滴下して加え、そのように得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を利用したカラムクロマトグラフィーで精製すると、油として３４．６５ｇ（８７％）の標題化合物が得られた。
【００７９】
ｃ）４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズイミド酸エチルエステル
４−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル］−ベンゾニトリル（１４ｇ、４８．６ミリモル）、クロロホルム（１０ｍＬ）及びエタノール（３００ｍＬ）中の６Ｍ塩化水素酸の混合物を室温で４８時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残った固体を繰り返しエタノール（４００ｍＬ）に溶解して真空中で濃縮すると、１６．４ｇ（９２．４％）の標題化合物が得られたが、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
【００８０】
ｄ）１−ベンジル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン
エタノール（２５０ｍＬ）に溶かした４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズイミド酸エチルエステル（６．８ｇ、１８．３ミリモル）の溶液に、エチレンジアミン（２．４５ｍＬ、３６．６ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残渣を繰り返しエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９：２：０．１を溶離液として利用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２．７ｇ（４４．６％）の標題化合物が得られた。
【００８１】
ｅ）４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン
エタノール（２０ｍＬ）に溶かした１−ベンジル−４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン（０．１ｇ、０．３ミリモル）の攪拌している溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１９ｇ、３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、混合物を８時間還流した。触媒を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残った粗物質を、吸着剤として塩基性酸化アルミニウム（１５０メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、溶離液としてクロロホルムに溶かした１０％メタノールを利用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、６８ｍｇ（９２％）の標題化合物が得られた。
【００８２】
参考例９
４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミジン
ａ）４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミジン
参考例８／ｄに記載の方法により、４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズイミド酸エチルエステル及びアンモニアメタノール溶液から標題化合物を調製した。
【００８３】
ｂ）４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミジン
参考例８／ｅに記載の方法により、４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミジンから標題化合物を調製した。
【００８４】
参考例１０
２−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン
ａ）２−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン
参考例８／ｄに記載の方法により、４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズイミド酸エチルエステル及び１，２−ジアミノプロパンから、標題化合物を調製した。
【００８５】
ｂ）２−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン
参考例８／ｅに記載の方法により、２−［４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジンから標題化合物を調製した。
【００８６】
参考例１１
２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
ａ）２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
参考例１／ａに記載の方法により、１−ピリジン−４−イル−ピペラジン（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ４  （２００２）  ７３７−７４０）及びＮ−（２−ブロモプロピル）−フタルイミドから標題化合物を調製した。
【００８７】
ｂ）２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
参考例１／ｂに記載の方法により、２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンから標題化合物を調製した。
【００８８】
参考例１２
４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ、８．７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５７ミリモル）及びメタンスルホニルクロライド（０．７４ｍＬ、９．５７ミリモル）を０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えて反応を停止した後、混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮すると、２．７３ｇ（９７％）の標題化合物が得られた。
【００８９】
ｂ）４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、４．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化カリウム（０．３３ｇ、５．１ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残渣を水で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮すると、０．９１９ｇ（８７％）の標題化合物が得られた。
【００９０】
ｃ）４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９６ｇ、３．５５ミリモル）及び水酸化リチウム水和物（０．４４７ｇ、１０．６５ミリモル）をジオキサン（５６ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合物に溶かした攪拌している溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）及びラネーニッケル（０．４２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間水素化し、次いで触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてメタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１を利用したカラムクロマトグラフィーで精製すると、０．４９３ｇ（５４％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５７．２（ＭＨ＋）。
【００９１】
参考例１３
４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）４−（３−アジド−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（参考例１３／ａ）（１．３５ｇ、４．２ミリモル）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム（０．３３ｇ、５．１ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残渣を水で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮すると、１．０８ｇ（９６％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２９１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００９２】
ｂ）４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アジド−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３８ｇ、６．４８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水（０．４９ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１２．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてメタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１を利用したカラムクロマトグラフィーで精製すると、１．４９８ｇ（９５％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２４３．２（ＭＨ＋）。
【００９３】
参考例１４
２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチルアミン三トリフルオロ酢酸塩
ａ）［２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥エタノール（５ｍＬ）にトリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ミリモル）を溶かした溶液に、（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  １１  （２００１）  ２３２５−２３３０）（３００ｍｇ、０．４４ミリモル）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２５ｍｇ、０．４４ミリモル）及びＮ−メチルピペリドン（５０ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４ミリモル）を加え、得られた混合物を２５℃で２０時間さらに攪拌した。次いで、混合物を２Ｎアンモニア水（０．６６ｍＬ）に注いで反応を停止し、得られた無機沈殿物を濾過して除き、ジクロロメタンで洗浄し、水性濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１：０．１を利用したカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色がかった油として７７ｍｇ（５４％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）３２６．３（ＭＨ＋）。
【００９４】
ｂ）２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチルアミン三トリフルオロ酢酸塩
［２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０．２３６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮すると、１２７ｍｇ（９５％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２２６．４（ＭＨ＋）。
【００９５】
参考例１５
２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
ａ）（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
１−（２−ピリジルメチル）ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）（３０９ｍｇ、１．６９ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、クロロアセトニトリル（３０６ｍｇ、４．０６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７１８ｍｇ、６．７７ミリモル）を加え、混合物を４時間還流した。次いで沈殿した無機塩を濾過して除き、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮すると黄色の油として３４０ｍｇ（９３％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２１７．２（ＭＨ＋）。
【００９６】
ｂ）２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
アルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１２５ｍｇ、３．３７ミリモル）の懸濁液に、（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル（３４０ｍｇ、１．５７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで１０％水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を室温で一晩攪拌した。不溶性物質を濾過して除き、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色がかった油として３３８ｍｇ（９８％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２２１．２（ＭＨ＋）。
【００９７】
参考例１６
２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン
ａ）（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−アセトニトリル
参考例１７／ａに記載の方法により、１−（２−ピラジニルメチル）ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）２０４．２（ＭＨ＋）。
【００９８】
ｂ）２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン
参考例１７／ｂに記載の方法により、（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−アセトニトリルから標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）２０８．２（ＭＨ＋）。
【００９９】
参考例１７
４−（４−アミノメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゾニトリル
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンゾニトリル（参考例８／ｂ）（１７．４ｇ、６０ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を加え、反応混合物を３日間水素化し、次いで触媒を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝４：１：０．１を利用したカラムクロマトグラフィーで精製すると、３．６ｇ（３０％）の標題化合物が得られた。
【０１００】
ｂ）４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンゾニトリル（３．６ｇ、１８ミリモル）をジオキサン（１０５ｍＬ）及び水（５２ｍＬ）に溶かした溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、２５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮の後、残渣を水とクロロホルムの間で分割し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮すると、黄色がかった油として４．０ｇ（７４％）の標題化合物が得られたが、放置すると固化する。ＭＳ（ＥＩ）３２３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０１】
ｃ）４−（４−アミノメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１３／ｃに記載の方法により、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）３０５．３（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩
ａ）２，４−ジクロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．８ｍＬ、４５．４２ミリモル）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１モル）及び２，４−ジクロロ−フェノール（８．１６ｇ、５０．０６ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶かした混合物を、１００℃で２時間攪拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分割し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色がかった油として１１．６９ｇ（９１％）の標題化合物が得られたが、放置すると固化する。ＭＳ（ＥＩ）２８５．２（ＭＨ＋）。文献（Ｃｈｅｍ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｍｐｄ．  （Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．）  １１．  （１９７５）  １３５６−１３５８）。
【０１０３】
ｂ）２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓｔｒ．  ８４  （１９７６）  １６４３１３ｑ）
２，４−ジクロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン（３．５ｇ、１２．３２ミリモル）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、塩化第１スズ二水和物（１３．８９ｇ、６１．６ミリモル）を加え、混合物を２時間還流してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１９２ｍＬ）で停止した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮すると、黄色がかった油として３．１ｇ（９９％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２５５．２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
ｃ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
アルゴン雰囲気下で、２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．５ｇ、１．９７ミリモル）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、４−クロロスルホニル安息香酸（０．４５ｇ、１．９７ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ塩化水素酸（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩化水素酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：酢酸＝２９４：６：１を利用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、淡桃色の固体として０．６ｇ（７０％）の標題化合物が得られ、ジエチルエーテル−石油エーテルから再結晶した。ＭＳ（ＥＩ）４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１０５】
ｄ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（０．２ｇ、０．４５ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ミリモル）及びＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．）］（０．１９ｇ、０．５ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で５分間攪拌した後、２−（４ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（参考例１）（０．１１ｇ、０．５ミリモル）を加えた。トリエチルアミンを加えて反応混合物のｐＨを８に調整し、そのように得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９５：５：１を利用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、二塩酸塩形態に転化させると、淡黄色のアモルファス固体として０．０７８ｇ（２５％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６２７．５（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）（０．３５ｇ、０．８ミリモル）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５６ミリモル）及びＨＢＴＵ（０．３４ｇ、０．８８ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かした溶液を室温で５分間攪拌してから、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩（参考例２）（０．２３ｇ、０．８８ミリモル）を加えた。トリエチルアミンを加えて反応混合物のｐＨを８に調整し、そのように得られた混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけた。適当な画分を濃縮した後、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し乾燥すると、白色のアモルファス固体として０．３３ｇ（５７％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６１０．５（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例３
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例１／ｄに従い、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４６．５（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例４
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ａ）４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアラニン（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３３  （１９８５）  ４４０９−４４２１）（０．２ｇ、０．７８７ミリモル）を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、４−クロロスルホニル安息香酸（０．２ｇ、０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した結晶を濾過して除き、水で洗浄し乾燥すると、０．３ｇ（８７％）の標題化合物が得られた。
【０１０９】
ｂ）４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（０．１１ｇ、０．２５ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ミリモル）及びＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で５分間攪拌してから、２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩（参考例２）（０．１１ｇ、０．５ミリモル）を加えた。  トリエチルアミンを加えて反応混合物のｐＨを８に調整し、そのように得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で処理し、沈殿した結晶を濾過して除き、水で洗浄し乾燥した。粗生成物を、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝９：１：０．１を利用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルから結晶化すると、０．６５ｇ（４２％）の標題化合物が得られた。
【０１１０】
実施例５
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から標題化合物を調製した。
【０１１１】
実施例６
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ａ）４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ６５  （２０００）  ８６２−８８０）から標題化合物を調製した。
【０１１２】
ｂ）４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例４／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩（参考例２）から標題化合物を調製した。
【０１１３】
実施例７
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ａ）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｊ  Ｃｈｅｍ．．  Ｓｏｃ．  （１９３０）  １２０２，  １２０６）から標題化合物を調製した。
【０１１４】
ｂ）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例４／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩（参考例２）から標題化合物を調製した。
【０１１５】
実施例８
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）（０．３ｇ、０．６８ミリモル）、ＨＯＢｔ［１−ヒドロキシベンゾトリアゾール］（０．０９３ｇ、０．６８ミリモル）及びＥＤＣ塩酸塩［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド］（０．１３２ｇ、０．６８ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で１０分間攪拌してから、４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）（０．１７８ｇ、０．６８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムから再結晶すると、黄色のアモルファス固体として０．１１５ｇ（２５％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６８０．６（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例９
トランス−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例４／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１７．６（ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例１０
３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩
ａ）３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−アニリン（実施例１／ｂ）及び３−クロロスルホニル安息香酸から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３９．３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
ｂ）３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド二塩酸塩
実施例１／ｄに記載の方法により、３−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び２−（４−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（参考例１）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２７．５（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例１１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １３  （２００３）  ２１６７−２１７２）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７２．６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２０】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
４−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し乾燥すると、白色のアモルファス固体として０．２２ｇ（８３％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５４９．４（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例１２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０９．４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例１３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びＮ−メチル−４’−シアノ−ベンジルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２６  （１９８３）  ３０９−３１２）から、標題化合物を調製した。
【０１２３】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．５１ｇ、０．９ミリモル）を乾燥エタノール（５０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、乾燥塩化水素ガスを１時間バブリングし、そのように得られた混合物を一晩８℃に保った。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を乾燥エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（６７μＬ、０．９９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけた。適当な画分を濃縮した後、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し乾燥すると、白色固体として０．３４７ｇ（５３％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６１０．５（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例１４
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−（｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。
【０１２５】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１／ｂに記載の方法により、４−（｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３５．５（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例１５
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
ａ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（プロピオニトリル−３−イル）−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び３−アミノプロピオニトリル（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ４９１．４（ＥＩ）（ＭＨ＋）。
【０１２７】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例１３／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（プロピオニトリル−３−イル）−ベンズアミドから、標題化合物を調製した。
【０１２８】
実施例１６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４３．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２９】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１／ｂに記載の方法により、４−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。
【０１３０】
実施例１７
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びメチルアミン（１．６１Ｍキシレン溶液）から、標題化合物を調製した。ＭＳ４５２．３（ＥＩ）（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例１８
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イルメタノン塩酸塩（参考例５）から、標題化合物を調製した。ＭＳ６３２．５（ＥＩ）（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ５２３．３（ＥＩ）（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例２０
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例２に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（参考例６）から、標題化合物を調製した。
【０１３４】
実施例２１
４−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例８に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４，４’−ビピペリジンから、標題化合物を調製した。
【０１３５】
実施例２２
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
ａ）４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例１／ａに記載の方法により、４−ブロモ−２−クロロ−フェノールから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２９．３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
ｂ）２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン
実施例１／ｂに記載の方法により、４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）３００．２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
ｃ）４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８３．４（ＭＨ＋）。
【０１３８】
ｄ）４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例２に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル］−エチルアミン二塩酸塩（参考例２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ６５５（ＥＩ）（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２３
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−グアニジノメチル−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例２に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及びＮ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸塩（参考例７）から、標題化合物を調製した。
【０１４０】
実施例２４
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチルアミン三トリフルオロ酢酸塩（参考例１４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４６．３（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２５
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例２に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン（参考例８）から、標題化合物を調製した。
【０１４２】
実施例２６
４−（１−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミジン
実施例２に記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例６／ａ）及び４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンズアミジン（参考例９）から、標題化合物を調製した。
【０１４３】
実施例２７
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛４−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例２に記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例６／ａ）及び２−（４−ピペリジン−４−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（参考例１０）から、標題化合物を調製した。
【０１４４】
実施例２８
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例２に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。
【０１４５】
実施例２９
ピペリジン−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−アミド塩酸塩
ａ）（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１４６】
ｂ）Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸塩
（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１  ｇ、０．７１ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、エタノール（０．４ｍＬ）中の９Ｍ塩化水素を加え、反応混合物を室温で２時間放置した。次いで、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色固体として０．２８ｇ（７７％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４８１．２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
ｃ）４−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド及びピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９２．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
ｄ）ピペリジン−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチル）−アミド塩酸塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９２．１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例３０
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド塩酸塩
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）（４１ｍｇ、０．０８５ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物に溶かした攪拌している溶液に、４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３）（２４ｍｇ、０．１ミリモル）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（６０μＬ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を利用し、１００％Ａ溶離液で始まり２０分間で１００％Ｂ溶離液へ処理する勾配溶離（溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；溶離液Ｂ：酢酸エチル）を利用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製された化合物を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２．０ｍＬ）中の２．５Ｍ塩化水素を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥すると、３５ｍｇ（６４％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６０８．１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例３１
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
ａ）４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−フェノキシ−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）３７０．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
ｂ）Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（３１ｍｇ、０．０８５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物に溶かした攪拌している溶液に、４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）（２６ｍｇ、０．１ミリモル）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を利用し、１００％Ａ溶離液で始まり１５分間で７０％Ａ及び３０％Ｂ溶離液へ処理する勾配溶離（溶離液Ａ：クロロホルム；溶離液Ｂ：５％水酸化アンモニウムを含むメタノール）を利用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２４．８ｍｇ（４８％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６１１．３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例３２
１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド酢酸／塩酸混合塩
ａ）１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びイソニペコチン酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７８．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
ｂ）１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４ｇ、０．４２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（１．２５ｍＬ）とメタノール（１．２５ｍＬ）の混合物に溶かした攪拌している溶液に、水酸化リチウム１水和塩（０．０４４ｇ、１．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｍ塩化水素酸で酸性化し、沈殿した塩を濾過して除き、水で洗浄し乾燥すると、０．１８ｇ（７９％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５５０．２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
ｃ）４−｛［（１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２に記載の方法により、１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸及び４−（アミノメチル）−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７４６．２（ＭＨ＋）。
【０１５５】
ｄ）１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド酢酸／塩酸混合塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−｛［（１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。粗生成物を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプ充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけると、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６４６．２（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド酢酸塩
ａ）３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３８．２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
ｂ）３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
実施例３２／ｂに記載の方法により、３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１０．１（ＭＨ＋）。
【０１５８】
ｃ）４−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９２．２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
ｄ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド酢酸塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。粗生成物を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプ充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけると、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）５９２．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例３４
（Ｓ）−１−｛４−［２―（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
ａ）（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２６．３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
ｂ）（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例３２／ｂに記載の方法により、（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３６．２（ＭＨ＋）。
【０１６２】
ｃ）４｛［（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７５４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１６３】
ｄ）（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−｛［（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３２．１（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例３５
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５１．２（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例３６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例８に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン  （Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例３７
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド酢酸／塩酸混合塩
ａ）４−［（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（実施例３３／ｂ）及び４−（アミノメチル）−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ｆｌｕｋａ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７０６．２（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド酢酸／塩酸混合塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−［（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。粗生成物を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプ充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけると、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）６０６．２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例３８
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３２．２（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３９
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリドン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．２（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例４０
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びジメチル（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９２．２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例４１
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例４２
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０３．２（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例４３
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．２（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例４４
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ホモピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４８．２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例４５
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７８．２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例４６
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル−エタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３２．０（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例４７
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例４８
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例４９
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びジエチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０６．２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例５０
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例５１
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．２（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例５２
２−（４−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及びＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５４．２（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例５３
２−（４−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（ＥＭＫＡ−−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例５４
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例８に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例５５
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び２−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル−エタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例５６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩
ａ）４−［２−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（実施例３３／ｂ）及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  １３  （２００３）  ２１６７−２１７２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７４２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８７】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩
実施例２９／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２０．１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例５７
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−（３−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１８９】
ｂ）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１／ｂに記載の方法により、４−（３−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７３．２（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例５８
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
ａ）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸
アルゴン雰囲気下で、２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルアミン（Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ；  ８７  （１９６７）  ５９１，  ５９４；  Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．；  ６７  （１９６７）  ７３２８２）（０．４３ｇ、１．５２ミリモル）を乾燥ピリジン（１０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、４−クロロスルホニル安息香酸（０．３４ｇ、１．５２ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ塩化水素酸（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩化水素酸、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、薄桃色固体として０．３１ｇ（４３％）の標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＩ）４６７．９（ＭＨ＋）。
【０１９１】
ｂ）Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７０７．７（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例５９
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例６０
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．０（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例６１
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼ
ンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０４．２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例６２
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−オキソ−プロピル）−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例８に記載の方法により、３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（実施例３３／ｂ）から、標題化合物を調製した。粗生成物を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱタイプ充填材（ＹＭＣ製）及び溶離液としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を利用する逆相ＨＰＬＣにかけると、標題化合物が得られた。
【０１９６】
実施例６３
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８０．２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例６４
トランス−４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１７．２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例６５
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩（参考例６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２７．２（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例６６
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−（４ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例６７
２−（４−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例６８
２−（４−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例６９
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例７０
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例７１
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例７２
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２８．２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例７３
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ホモピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４８．２（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例７４
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−モルホリン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例７５
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及びジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７８．２（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例７６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６３．１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例７７
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０４．２（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例７８
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−モルホリン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３３．３（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例７９
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．２（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例８０
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−モルホリン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２０．２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例８１
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ホモピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３２．１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例８２
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イルエタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．１（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例８３
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６３．３（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例８４
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．２（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例８５
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．１（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例８６
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及びジエチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０６．２（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例８７
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３３．２（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例８８
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１９．１（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例８９
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及びジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９３．１（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例９０
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．０（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例９１
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０３．０（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例９２
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．０（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例９３
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル−エタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．０（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例９４
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−モルホリン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２０．０（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例９５
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び２−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジン−１−イル−エタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３２．０（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例９６
２−（４−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及びＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５４．０（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例９７
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．０（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例９８
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５１．２（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例９９
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（参考例１５）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５１．２（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例１００
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３８．２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例１０１
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８７．２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例１０２
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７４．２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例１０３
トランス−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４５．２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１０４
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩（参考例６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５４．２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例１０５
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６９．２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例１０６
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−｛４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル｝−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６９．２（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例１０７
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．；  ２４  （１９７４）  １９６４−１９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６９．２（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例１０８
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（参考例１５）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６９．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例１０９
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５６．２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例１１０
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例５８／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０５．０（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例１１１
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５６．２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１１２
トランス−４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２７．２（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例１１３
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン四塩酸塩（参考例６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３７．２（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例１１４
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例７／ａ）及び２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５１．２（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例１１５
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例４／ａ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ホモピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３３．１（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例１１６
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
ａ）２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例１／ａに記載の方法により、２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから、標題化合物を調製した。
【０２５０】
ｂ）２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
実施例１／ｂに記載の方法により、２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから、標題化合物を調製した。
【０２５１】
ｃ）４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
ｄ）Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２９．２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１１７
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４６．１（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例１１８
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及び２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３２．１（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例１１９
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１１．１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例１２０
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６３．２（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例１２１
トランス−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６００．２（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例１２２
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
ａ）２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミン
実施例１／ｂに記載の方法により、４−クロロ−２−メトキシ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９３４）  ８６７）から、標題化合物を調製した。
【０２５９】
ｂ）４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３４．２（ＭＨ＋）。
【０２６０】
ｃ）４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４４．２（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例１２３
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５８．２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例１２４
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７５．２（ＭＨ＋）。
【０２６３】
実施例１２５
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２３．２（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例１２６
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン（参考例１６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２３．２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例１２７
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
ａ）４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １．  （１９７６）  １２７９−１２８５）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３８．０（ＭＨ＋）。
【０２６６】
ｂ）Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８０．２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例１２８
Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２７／ａ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６２．２（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例１２９
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２７／ａ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４５．２（ＭＨ＋）。
【０２６９】
実施例１３０
トランス−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２７／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１６．２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例１３１
Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２７／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２７．２（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例１３２
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例１３３
トランス−４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．２（ＭＨ＋）。
【０２７３】
実施例１３４
４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２２／ｂ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７２．２（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例１３５
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１１６／ｃ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６０．２（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例１３６
Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１２７／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７６．１（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例１３７
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
ａ）４−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１／ｄに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２７７】
ｂ）４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
実施例１１／ｂに記載の方法により、４−（３−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６３．２（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例１３８
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
ａ）４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４に記載の方法により、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １３  （１９７０）  ２９５−２９７）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５４．１（ＭＨ＋）。
【０２７９】
ｂ）Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６１．２（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例１３９
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１３８／ａ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９５．２（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例１４０
Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１３８／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；１２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４３．２（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例１４１
Ｎ−［２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１３８／ａ）及び２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン（参考例１６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４３．３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例１４２
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
ａ）２−クロロ−４−メトキシ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例１／ａに記載の方法により、２−クロロ−４−メトキシ−フェノールから、標題化合物を調製した。
【０２８４】
ｂ）２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミン
実施例１／ｂに記載の方法により、２−クロロ−４−メトキシ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから、標題化合物を調製した。
【０２８５】
ｃ）４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例４／ａに記載の方法により、２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアミンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３４．１（ＭＨ＋）。
【０２８６】
ｄ）４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５８．２（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例１４３
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７２．２（ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例１４４
Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１３８／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９２．２（ＭＨ＋）。
【０２８９】
実施例１４５
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７５．２（ＭＨ＋）。
【０２９０】
実施例１４６
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４４．２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例１４７
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例１４８
トランス−４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１２．２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
実施例１４９
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２３．２（ＭＨ＋）。
【０２９４】
実施例１５０
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１４２／ｃ）及び２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン（参考例１６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２３．３（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例１５１
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例３１／ａ）及び２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８０．２（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例１５２
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例３１／ａ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７７．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例１５３
トランス−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例３１／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４８．３（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例１５４
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例３１／ａ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２
（２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５９．２（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例１５５
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例３１／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０８．２（ＭＨ＋）。
【０３００】
実施例１５６
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０８．１（ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例１５７
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９１．１（ＭＨ＋）。
【０３０２】
実施例１５８
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７３．０（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例１５９
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン（参考例１６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７３．０（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例１６０
４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
ａ）３−ジエチルアミノ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
実施例１／ａに記載の方法により、３−ジエチルアミノ−フェノールから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８７．１（ＭＨ＋）。
【０３０５】
ｂ）２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルアミン
実施例１／ｂに記載の方法により、３−ジエチルアミノ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから、標題化合物を調製した。
【０３０６】
ｃ）４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルアミンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４１．１（ＭＨ＋）。
【０３０７】
ｄ）４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．３（ＭＨ＋）。
【０３０８】
実施例１６１
Ｎ−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸塩（参考例３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４８．３（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例１６２
トランス−４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１９．３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例１６３
４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．；  １２  （２００４）  ３９６５−３９７０）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３０．３（ＭＨ＋）。
【０３１１】
実施例１６４
４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例１６５
４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び４−（４−アミノメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２７．３（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例１６６
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イルメチル−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び４−（４−アミノメチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７０．２（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例１６７
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２２．１（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例１６８
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１６０／ｃ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８２．３（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例１６９
Ｎ−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニル）−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例２２／ｃ）及び４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  １８０３−１８０６）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）７２５．１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例１７０
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７６．２（ＭＨ＋）。
【０３１８】
実施例１７１
Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、２−アミノ−ベンゾフェノンから、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８２．２（ＭＨ＋）。
【０３１９】
ｂ）Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１／ｄに記載の方法により、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸及び１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７５．２（ＭＨ＋）。
【０３２０】
実施例１７２
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）及び４，４’−トリメチレンジピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３１．２（ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例１７３
Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例１７１／ａ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７５．２（ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例１７４
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
実施例１／ｃに記載の方法により、（２−アミノ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （１９８０）  ６７７−６８８）及び４−クロロスルホニル−安息香酸から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５１（ＭＨ＋）。
【０３２３】
ｂ）Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３０．４（ＭＨ＋）。
【０３２４】
実施例１７５
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７４／ａ）及び１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４４．３（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例１７６
トランス−４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７４／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２９．２（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例１７７
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７４／ａ）及び２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５３．２（ＭＨ＋）。
【０３２７】
実施例１７８
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−［４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７４／ａ）及び４，４’−トリメチレンジピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４３．２（ＭＨ＋）。
【０３２８】
実施例１７９
トランス−４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例１７１／ａ）及びトランス−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（参考例４）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６０．５（ＭＨ＋）。
【０３２９】
実施例１８０
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例１７１／ａ）及び２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例１１）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８４．４（ＭＨ＋）。
【０３３０】
実施例１８１
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７４／ａ）及び４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７５．３（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例１８２
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ベンズアミド塩酸塩
実施例３０に記載の方法により、４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１７１／ａ）及び４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１２）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２０．４（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例１８３
Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−４−［４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３１／ｂに記載の方法により、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例１７１／ａ）及び４，４’−トリメチレンジピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７４．２（ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例１８４
医薬組成物の調製
ａ）錠剤
０．０１−５０％の式（Ｉ）の有効成分、１５−５０％のラクトース、１５−５０％のポテトスターチ、５−１５％のポリビニルピロリドン、１−５％のタルク、０．０１−３％のステアリン酸マグネシウム、１−３％のコロイド二酸化ケイ素及び２−７％のウルトラアミロペクチンを混合し、湿式造粒により造粒し、圧縮して錠剤にした。
【０３３４】
ｂ）糖衣錠、フィルム被膜錠剤
上述の方法により製造された錠剤を、腸溶性又は胃溶性フィルムからなる層或いは砂糖及びタルクからなる層で被覆した。糖衣錠を、密蝋とカルナバ蝋の混合物で磨いた。
【０３３５】
ｃ）カプセル
０．０１−５０％の式（Ｉ）の有効成分、１−５％のラウリル硫酸ナトリウム、１５−５０％のデンプン、１５−５０％のラクトース、１−３％のコロイド二酸化ケイ素及び０．０１−３％のステアリン酸マグネシウムを完全に混合し、混合物をふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに充填した。
【０３３６】
ｄ）懸濁液
成分：０．０１−１５％の式（Ｉ）の有効成分、０．１−２％の水酸化ナトリウム、０．１−３％のクエン酸、０．０５−０．２％のｎｉｐａｇｉｎ（４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム）、０．００５−０．０２％のｎｉｐａｓｏｌ、０．０１−０．５％のｃａｒｂｏｐｏｌ（ポリアクリル酸）、０．１−５％の９６％エタノール、０．１−１％の着香料、２０−７０％のソルビトール（７０％水溶液）及び３０−５０％の蒸留水。
【０３３７】
２０ｍＬの蒸留水にｎｉｐａｇｉｎ及びクエン酸を溶かした溶液に、激しく攪拌しながらｃａｒｂｏｐｏｌを少量ずつ加え、溶液を１０−１２時間放置した。次いで、１ｍＬの蒸留水に溶かした水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液、最後にエタノール性ラズベリー香料を攪拌しながら加えた。この基材に、有効成分を少量ずつ加え、浸漬型ホモジナイザーで懸濁した。最後に懸濁液を、蒸留水で所望の最終体積まで満たし、懸濁シロップをコロイドミル装置に通した。
【０３３８】
ｅ）坐薬
坐薬それぞれに、０．０１−１５％の式（Ｉ）の有効成分及び１−２０％のラクトースを完全に混合し、次いで５０−９５％の豚脂プロ坐薬（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ  ４）を融解し、３５℃に冷却し、ホモジナイザーにより有効成分とラクトースの混合物をその中に混合した。得られた混合物を冷却した型中で成型した。
【０３３９】
ｆ）凍結乾燥粉体アンプル組成物
マンニトール又はラクトースの５％溶液を注射用の２回蒸留水でつくり、滅菌溶液を得るように溶液を濾過した。式（Ｉ）の有効成分の０．０１−５％溶液を、やはり注射用の２回蒸留水でつくり、滅菌溶液を得るようにこの溶液を濾過した。これら２つの溶液を無菌状態で混合し、アンプルに１ｍｌずつ充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で密封した。投与の前に、アンプルの内容物を滅菌水又は０．９％（生理）滅菌塩化ナトリウム水溶液に溶解した。
【国際調査報告】
2010507644.tif 000017
2010507644.tif 000018
2010507644.tif 000019
2010507644.tif 000020