(57)【要約】  本発明は鬱病の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の１種もしくはそれ以上のここで定義されそして以下に示される式１および／または式２の鬱病の処置用のカルバメート化合物を投与することを含んでなる鬱病の処置方法である。式１および式２【化１】                                    2010508355.tif 000017本発明は単一治療およびそうでないなら少なくとも１種の追加抗鬱剤との共治療を包含する鬱病の処置方法に関する。【選択図】図３
2010508355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病の処置を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式１または式２：
【化１】
2010508355.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を投与することを含んでなる鬱病を処置する方法。
【請求項２】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項１の方法。
【請求項３】
鬱病の処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化２】
2010508355.tif 000013
［式中、
フェニルはＸにおいて弗素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されており、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から選択され、
ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよくそしてフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルよりなる群から選択されるエナンチオマー、或いは式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが優勢であるエナンチオマー混合物を投与することを含んでなる、鬱病を処置する方法。
【請求項４】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項３の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項３の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択されるエナンチオマーが式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）：
【化３】
2010508355.tif 000014
［式中、
フェニルはＸにおいて弗素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されており、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルより
なる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは場合によりフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい］
よりなる群から選択されるエナンチオマーである請求項３の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位置で置換された塩素でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素から選択される請求項６の方法。
【請求項８】
式（Ｉａ）および式（ＩＩａ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項６の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）よりなる群から選択されるエナンチオマーが式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）：
【化４】
2010508355.tif 000015
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態よりなる群から選択されるエナンチオマーである請求項３の方法。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択される１種のエナンチオマーが約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項９の方法。
【請求項１１】
エナンチオマーが式（ｌｂ）でありそして９８％もしくはそれ以上の程度に優勢である請求項９の方法。
【請求項１２】
鬱病が重篤性抑鬱疾患、単極性鬱病、難治性鬱病、抵抗性鬱病、不安性鬱病および気分変調よりなる群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１３】
鬱病が重篤性抑鬱疾患である、請求項１０の方法。
【請求項１４】
共治療を必要とする被験体に治療的に有効な量の約９０％もしくはそれ以上の程度に優勢である式（Ｉｂ）および式（ＩＩｂ）よりなる群から選択されるエナンチオマーを治療的に有効な量の少なくとも１種の追加抗鬱剤と組み合わせて投与することを含んでなる鬱病を処置する方法。
【請求項１５】
追加抗鬱剤がモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤並びに非定形抗鬱剤よりなる群から選択される請求項１４の方法。
【請求項１６】
抗鬱剤がフェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌ
ｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、ジュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、カバ−カバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）、セント・ジョーンズ・ワルト（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗａｒｔ）、ｓ−アデノシルメチオニン（ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、チロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）放出性ホルモン、ニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）受容体アンタゴニスト、トリヨードチロニン（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）、神経ペプチド類、神経ペプチド受容体標的化合物およびホルモン類よりなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１７】
共治療を必要とする被験体に治療的に有効な量の少なくとも１種の追加抗鬱剤および式（ＩＩＩ）
【化５】
2010508355.tif 000016
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる鬱病を処置する方法。
【請求項１８】
追加抗鬱剤がフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、ジュロキセチン、エスシタロプラム、シタプラム、ネファゾドン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、レボキセチン、ミルタザピン、カバ−カバ、セント・ジョーンズ・ワルト、ｓ−アデノシルメチオニン、チロトロピン放出性ホルモン、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、トリヨードチロニン、神経ペプチド類、神経ペプチド受容体標的化合物およびホルモン類よりなる群から選択される、請求項１７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００６年１０月３０日に出願された米国仮出願第６０／８６３，４０８号明細書の３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下での権利を主張する。上記の関連米国出願の全部の開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、単一治療および少なくとも１種の他の抗鬱剤との共治療の両方を包含する鬱病の処置のためのある種のカルバメート化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
単極性鬱病は最短２週間の期間にわたる１日基準での抑鬱された気分として定義される。事象は寂寥感、無関心もしくは感情鈍麻、または被刺激性により特徴づけることができ、そして一般的には睡眠パターン、食欲および体重、運動煽動もしくは遅延、疲労、集中力および判断行為における欠失、羞恥心もしくは罪悪の感覚、および死もしくは臨終の思索を包含する多くの自律神経機能における変化が伴われる（非特許文献１）。重篤性抑鬱事象に関する基準は同じ２週間の期間中の５種もしくはそれ以上の徴候を包含し、ここでこれは以前の機能からの変化でありそしてここで徴候の少なくとも１種は抑鬱された気分または興味もしくは快楽の欠失のいずれかである。しかしながら、重篤性鬱病に関する全ての診断基準を必要としない鬱病の多くの変種がある。抑鬱事象の徴候は、抑鬱された気分；１日の全てのもしくはほぼ全ての活動における顕著に低下した興味もしくは快楽；摂食しない時の体重損失もしくは体重増加、またはほぼ毎日の食欲の低下もしくは増加；ほぼ毎日の精神運動の動揺または遅延；ほぼ毎日の疲労またはエネルギーの損失；ほぼ毎日の無価値感または過剰なもしくは不適切な罪悪感；ほぼ毎日の思考もしくは集中する能力の低下、または優柔不断；繰り返される死の思考、具体的な計画のない繰り返される自殺思考、または自殺試行もしくは自殺遂行用の具体的計画を包含する。さらにこれらの徴候は機能の社会的、職業的、または他の重要な分野における臨床的に有意な困難または欠陥を引き起こす（非特許文献２）。
【０００４】
単極性鬱病の最近の処置選択肢は、単一治療またはモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、ノルアドレナリン再吸収阻害剤、「天然生成物」（例えば、カバ−カバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）、セント・ジョーンズ・ワルト（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ））、食事サプリメント（例えば、ｓ−アデノシルメチオニン（ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ））などを包含する種々の薬品との組み合わせ治療を包含する。
【０００５】
より具体的には、鬱病の処置において使用される薬品はイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、および／またはモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）を包含するが、それらに限定されない（例えば、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００６】
セロトニン再吸収阻害剤を包含するがそれらに限定されないこれらの剤の数種は、鬱病および不安症が同時に存在する時に、例えば不安性鬱病において、も使用される（非特許文献６、非特許文献７）。
【０００７】
診療所において、最初に抗鬱剤治療を処方される罹患体の４０−５０％は鬱病徴候の時機を得た緩解を経験しない。この群は難治性鬱病、すなわち、「適切な」処置試行に対する「適切な」応答（すなわち、充分な期間にわたる充分な処置の強さ）を示すことの失敗、の典型である（非特許文献８）。さらに、鬱病罹患体の約２０−３０％は組み合わせ治療を包含する薬理学的処置に対して部分的または完全に抵抗性のままである（非特許文献９）。次第に、抵抗性鬱病の処置は例えばリチウム、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、およびトリヨードチロニン（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）などの如き薬理学的剤を用いる処置を包含する拡大戦略を包含する（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
【０００８】
気分変調は少なくとも２年間の期間にわたる慢性抑鬱気分により特徴づけられる気分疾患として定義される。気分変調は持続的または間欠的経過を有することができそして抑鬱気分はその日のほとんどにわたり、そうでない日よりも多い日にわたり、そして少なくとも２年間にわたり起きる（非特許文献２）。
【０００９】
他方では、双極性疾患は躁病および鬱病の間（双極性Ｉ疾患）および軽躁病および鬱病の間（双極性ＩＩ疾患）の気分における予期できない変動により特徴づけられる（非特許文献２）。双極性疾患における抗鬱剤使用は一般的には、双極性疾患において抗鬱剤により誘発される躁病の危険性および急速循環の危険性を避けるために強く制限されている（非特許文献１４、非特許文献１５）。さらに、双極性疾患で使用される気分安定剤のいずれも抗鬱効果を証明していない（非特許文献１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００
【非特許文献２】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４
【非特許文献３】Ｊ．Ｍ．ＫＥＮＴ，Ｌａｎｃｅｔ  ２０００、３５５，９１１−９１８
【非特許文献４】Ｊ．Ｗ．ＷＩＬＬＩＡＭＳ  ＪＲ，Ｃ．Ｄ．ＭＵＬＲＯＷ，Ｅ．ＣＨＩＱＵＥＴＴＥ，Ｐ．Ｈ．ＮＯＥＬ，Ｃ．ＡＧＵＩＬＡＲ，ａｎｄ  Ｊ．ＣＯＲＮＥＬＬ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０００、１３２，７４３−７５６
【非特許文献５】Ｐ．Ｊ．ＡＭＢＲＯＳＩＮＩ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｅｒｖ．２０００、５１，６２７−６３３
【非特許文献６】Ｒ．Ｂ．ＬＹＤＩＡＲＤ  ａｎｄ  Ｏ．ＢＲＡＷＭＡＮ−ＭＩＮＴＺＥＲ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，５９，Ｓｕｐｐｌ．１８，１０−１７
【非特許文献７】Ｆ．ＲＯＵＩＬＬＯＮ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，９  Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ８７−Ｓ９２
【非特許文献８】Ｒ．Ｍ．ＢＥＲＭＡＮ，Ｍ．ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ，ａｎｄ  Ｄ．Ｓ．ＣＨＡＲＮＥＹ，Ｄｅｐｒｅｓｓ．Ａｎｘｉｅｔｙ  １９９７，５，１５４−１６４
【非特許文献９】Ｊ．ＡＮＡＮＴＨ，Ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．１９９８，６７，６１−７０；Ｒ．Ｊ．ＣＡＤＩＥＵＸ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  １９９８，５８，２０５９−２０６２
【非特許文献１０】Ｍ．ＨＡＴＺＩＮＧＥＲ  ａｎｄ  Ｅ．ＨＯＬＳＢＯＥＲ−ＴＲＡＣＨＳＬＥＲ，Ｗｉｅｎ．Ｍｅｄ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．１９９９，１４９，５１１−５１４
【非特許文献１１】Ｃ．Ｂ．ＮＥＭＥＲＯＦＦ，Ｄｅｐｒｅｓｓ．Ａｎｘｉｅｔｙ  １９９６−１９９７，４，１６９−１８１
【非特許文献１２】Ｔ．Ａ．ＫＥＴＴＥＲ、Ｒ．Ｍ．ＰＯＳＴ，Ｐ．Ｉ．ＰＡＲＥＫＨ  ａｎｄ  Ｋ．ＷＯＲＴＨＩＮＧＴＯＮ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９５，５６，４７１−４７５
【非特許文献１３】Ｒ．Ｔ．ＪＯＦＦＥ，Ｗ．ＳＩＮＧＥＲ，Ａ．Ｊ．ＬＥＶＩＴＴ，Ｃ．ＭＡＣＤＯＮＡＬＤ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，５０、３９７−３９３
【非特許文献１４】Ｈ．Ｊ．ＭＯＬＬＥＲ  ａｎｄ  Ｈ．ＧＲＵＮＺＥ，Ｅｕｒ．Ａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００、２５０、５７−６８
【非特許文献１５】Ｊ．Ｒ．ＣＡＬＡＢＲＥＳＥ，Ｄ．Ｊ．ＲＡＰＰＯＲＴ，Ｓ．Ｅ．ＫＩＭＭＥＬ，ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．ＳＨＥＬＴＯＮ，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，９，Ｓ１０９−Ｓ１１２
【発明の概要】
【００１１】
重篤性抑鬱疾患および他の形態の鬱病のための有効な処置を提供する要望がある。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、鬱病の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の式１または式２：
【００１３】
【化１】
2010508355.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
の少なくとも１種の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を含んでなる組成物を投与することを含んでなる鬱病の処置方法に関する。
【００１５】
本発明の態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される式１または式２の化合物を包含する。
【００１６】
ある種の態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素または塩素から選択される。
【００１７】
他の態様では、Ｘ１は弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。別の態様では、Ｘ１は塩素であり、そしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は水素である。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００１８】
本発明は、鬱病の処置を必要とする被験体において鬱病を処置するための式１または式２のエナンチオマー類を提供する。ある種の態様では、式１または式２の化合物はその単一エナンチオマーの形態であろう。他の態様では、式１または式２の化合物は１種のエナンチオマーが他のエナンチオマーより優勢であるエナンチオマー混合物の形態であろう。
【００１９】
別の面では、１種のエナンチオマーは約９０％もしくはそれ以上の範囲内で優勢である。他の面では、１種のエナンチオマーは約９８％もしくはそれ以上の範囲内で優勢である。
【００２０】
本発明は、被験体に予防的または治療的に有効な量の少なくとも１種の式１または式２の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法も提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択されそしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される。
【００２１】
本発明はさらに、鬱病の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の少なくとも１種の抗鬱剤および式１または式２の化合物を共治療で投与することを含んでなる鬱病の処置方法にも関する。
【００２２】
本発明の例示は、処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の上記の化合物または製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなる重篤性抑鬱疾患、単極性鬱病、難治性鬱病、抵抗性鬱病、不安性鬱病および気分変調を処置する方法である。
【００２３】
別の例では、本発明は処置を必要とする被験体に少なくとも１種の抗鬱剤を上記の化合物または製薬学的組成物のいずれかと組み合わせて投与することを含んでなる重篤性抑鬱疾患、単極性鬱病、難治性鬱病、抵抗性鬱病、不安性鬱病および気分変調を処置する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＤＳＲ装置
【図２】給餌器上で費やされた時間に対する化合物番号７およびフルオキセチンを用いる従順ラットの処置の効果
【図３】ラットの対における優勢レベルに対する化合物番号７およびフルオキセチンの効果。
【図４】給餌器上で費やされた時間に対する化合物番号７およびリチウムを用いる優勢ラットの処置の効果。
【図５】ラットの対における優勢レベルに対する化合物番号７およびリチウムの効果
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な記述
本発明は、鬱病の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類を含有する組成物を投与することを含んでなる鬱病の処置方法に関する。
【００２６】
本発明のカルバメート化合物
本発明に従う代表的なカルバメート化合物は式１または式２：
【００２７】
【化２】
2010508355.tif 000004
【００２８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで
Ｃ１−Ｃ４アルキルはフェニルで置換されているかまたは置換されておらず、そして
ここで
フェニルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアミノから独立して選択される５個までの置換基で置換されているかまたは置換されておらず、
ここでアミノは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよく、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立して水素、弗素、塩素、臭素またはヨウ素である］
を有するものまたはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態を包含する。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」はここで使用される際には炭素数１〜４の置換されたもしくは未置換の脂肪族炭化水素類をさす。具体的には場合により置換されていてもよい脂肪族炭化水素類が「アルキル」の定義内に包含される。本発明の好ましい態様では、Ｃ１−Ｃ４アルキルは未置換であるかまたはフェニルで置換されているかのいずれかである。
【００３０】
用語「フェニル」は、ここで使用される際には、単独でまたは別の基の一部として使用されるいずれでも、６個の炭素原子を有する置換されたもしくは未置換の芳香族炭化水素環基として定義される。具体的には場合により置換されていてもよいフェニル基が「フェニル」の定義内に包含される。例えば、本発明の好ましい態様では、「フェニル」基は未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロ、もしくはシアノで置換されているかのいずれかである。
【００３１】
本発明の好ましい態様では、Ｘ１は弗素、塩素、臭素またはヨウ素でありそしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は水素である。
【００３２】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、独立して、塩素または水素である。
【００３３】
本発明の別の好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は全て水素である。
【００３４】
本発明の化合物上の置換基または置換パターンを当業者により選択して化学的に安定であり且つ当業者の技術並びにここに提供された方法により容易に合成できる化合物を与えうることは理解されるであろう。
【００３５】
代表的な２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類は、例えば、下記の化合物を包含する：
【００３６】
【化３】
2010508355.tif 000005
【００３７】
【化４】
2010508355.tif 000006
【００３８】
本発明の方法で使用されるカルバメートエナンチオマー類を包含するカルバメート化合物を合成しそして精製するために適する方法は当業者に既知である。例えば、２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート類およびジカルバメート類の純粋なエナンチオマー形態およびエナンチオマー混合物は米国特許第５，８５４，２８３号明細書、第５，６９８，５８８号明細書、および第６，１０３，７５９号明細書に記述されており、それらの開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００３９】
本発明は単離された式１または式２のエナンチオマー類の使用を包含する。
【００４０】
１つの好ましい態様では、単離された式１のＳ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して被験体において鬱病を処置する。
【００４１】
別の好ましい態様では、単離された式２のＲ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して被験体において鬱病を処置する。
【００４２】
別の態様では、単離された式１のＳ−エナンチオマーおよび単離された式２のＲ−エナンチオマーを含んでなる製薬学的組成物を使用して被験体において鬱病を処置する。
【００４３】
本発明はまた式１または式２のエナンチオマー類の混合物の使用も包含する。本発明の一面では、１種のエナンチオマーが優勢であろう。混合物中で優勢なエナンチオマーは混合物中に存在する他のエナンチオマー類のいずれよりも多い量で、例えば、５０％より多い量で、混合物中に存在するものである。一面では、１種のエナンチオマーは９０％の程度まで或いは９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％もしくは９８％またはそれ以上の程度まで優勢であろう。
【００４４】
１つの好ましい態様では、式１の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式１のＳ−エナンチオマーである。別の好ましい態様では、式２の化合物を含んでなる組成物中で優勢であるエナンチオマーは式２のＲ−エナンチオマーである。
【００４５】
本発明の好ましい態様では、本発明の組成物中で単一のエナンチオマーとしてまたは優勢なエナンチオマーとして存在するエナンチオマーは式３もしくは式５［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は以上で定義されている］または式７もしくは式８により表示される。
【００４６】
【化５】
2010508355.tif 000007
【００４７】
【化６】
2010508355.tif 000008
【００４８】
本発明は式１および式２により表示される化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル形態のエナンチオマー類およびエナンチオマー混合物の使用方法を提供する。
【００４９】
式１または式２のカルバメートエナンチオマーは、フェニル環に隣接する脂肪族炭素であるベンジル位置に非対称性キラル中心を含有する。
【００５０】
単離されるエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含まないものである。それ故、単離されたエナンチオマーは、分離技術により分離されるかまたは対応するエナンチオマーを含まずに製造されるものをさす。「実質的に含まない」は、ここで使用される際には、化合物が有意に多い割合の１種のエナンチオマーから構成されていることを意味する。好ましい態様では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーを包含する。
【００５１】
本発明の他の態様では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーを包含する。好ましいエナンチオマー類はラセミ混合物から高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩類の生成および結晶化を包含する当業者に既知であるいずれかの方法により単離することができ、または好ましいエナンチオマー類をここに記述された方法により製造することができる。
【００５２】
好ましいエナンチオマー類の製造方法は当業者に既知でありそして、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）に記述されている。
【００５３】
さらに、本発明の化合物は米国特許第３，２６５，７２８号明細書（その開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）、第３，３１３，６９２号明細書（その開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）、並びに以上で挙げられた米国特許第５，８５４，２８３号明細書、第５，６９８，５８８号明細書、
および第６，１０３，７５９号明細書（それらの開示は全ての目的のために引用することにより本発明の内容となる）に記述された通りにして製造することができる。
【００５４】
本発明はさらに、鬱病の処置を必要とする被験体に治療的に有効な量の式１または式２の化合物を少なくとも１種の抗鬱剤と組み合わせて投与することを含んでなる鬱病の処置にも関する。
【００５５】
ここで使用される際には、用語「鬱病」は重篤性抑鬱疾患、単極性鬱病、難治性鬱病、治療抵抗性鬱病、不安性鬱病および気分変調（気分変調疾患とも称する）を包含すると定義されるであろう。好ましくは、鬱病は重篤性抑鬱疾患、単極性鬱病、難治性鬱病、治療抵抗性鬱病または不安性鬱病である。より好ましくは、鬱病は重篤性抑鬱疾患である。
【００５６】
ここで使用される際には、断らない限り、用語「抗鬱剤」は鬱病を処置するいずれかの製薬学的剤を意味するであろう。適当な例はモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）など；三環式化合物、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）など；四環式化合物、例えばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）など；非−環式化合物、例えばノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）など；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）など；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）など；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）など；組み合わせセロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）など；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）など；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）など；非定形抗鬱剤、例えばブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）など；天然生成物、例えばカバ−カバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）、セント・ジョーンズ・ワルト（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ）など；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニン（ｓ−ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）など；神経ペプチド類、例えばチロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）放出性ホルモンなど；神経ペプチド受容体標的化合物、例えばニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）受容体アンタゴニストなど；並びにホルモン類、例えばトリヨードチロニンなどを包含するが、それらに限定されない。好ましくは、抗鬱剤はフレオキセチン、イミプラミン、ブプロピオン、ベンラファキシンおよびセルトラリンよりなる群から選択される。
【００５７】
当業者は、例えば包装品挿入物、ＦＤＡ指針、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）などの如き適切な参考文献を調べることにより、既知のおよび／または市販されている抗鬱剤および抗精神病薬に関する推奨薬用量レベルを容易に決めることができるであろう。
【００５８】
ここで使用される際の用語「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【００５９】
ここで使用される際の用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の
臨床士により求められる、処置する疾病または障害の徴候の緩和を包含する組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または製薬学的剤の量を意味する。
【００６０】
本発明が１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物および１種もしくはそれ以上の抗鬱剤の投与を含んでなる共治療または組み合わせ治療に関する場合には、「治療的に有効な量」は組み合わせ効果が所望する生物学的または医学的応答を誘発するように一緒に摂取される剤の組み合わせの量を意味する。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の抗鬱剤の投与を含んでなる共治療の治療的に有効な量は一緒にまたは順次に摂取される時に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の量および抗鬱剤の量であろう。さらに、以上の例のように、治療的に有効な量を用いる共治療の場合には、式１もしくは式２の化合物の量および／または抗鬱剤の量は個別には治療的に有効であってもまたはなくてもよいことを当業者は認識するであろう。
【００６１】
ここで使用される際には、用語「共治療」および「組み合わせ治療」は１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物を１種もしくはそれ以上の抗鬱剤と組み合わせて投与することにより処置を必要とする被験体の処置を意味し、ここで式１または式２の化合物および抗鬱剤は適当な手段により同時に、順次に、別個にまたは単一の製薬学的調剤で投与される。式１または式２の化合物および抗鬱剤が別個の薬用量形態で投与される場合には、各化合物に関する１日当たりに投与される薬用量の数は同一もしくは相異なりうる。式１または式２の化合物および抗鬱剤は同一もしくは相異なる投与経路により投与することができる。適当な投与方法の例は経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸内を包含するが、それらに限定されない。化合物はまた、大脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、槽内、脊椎内、並びに／或いは頭蓋内もしくは椎骨内の針および／またはカテーテルを介するポンプ装置ありまたはなしの分配による経脊椎投与経路を包含するがそれらに限定されないように神経系統に直接的に投与することもできる。式１または式２の化合物および抗鬱剤は同時または交互処方に従い、治療の過程中の同一もしくは相異なる時機に、分割されたまたは単一形態で共に投与することができる。
【００６２】
本発明のある態様は、鬱病の処置を必要とする被験体に１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物とモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、例えばフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミドなど；三環式化合物、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピンなど；四環式化合物、例えばマプロチリンなど；非−環式化合物、例えばノミフェンシンなど；トリアゾロピリジン類、例えばトラゾドンなど；セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、エスシタロプラム・オキサレート（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ）など；セロトニン受容体アンタゴニスト、例えばネファゾドンなど；セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばベンラファキシン、ミルナシプラン、ジュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）など；ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、例えばミルタザピンなど；ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばレボキセチンなど；非定形抗鬱剤、例えばブプロピオンなど；天然生成物、例えばカバ−カバ、セント・ジョーンズ・ワルトなど；食事サプリメント、例えばｓ−アデノシルメチオニンなど；並びに神経ペプチド類、例えばチロトロピン−放出性ホルモンなど；神経ペプチド受容体標的化合物、例えばニューロキニン受容体アンタゴニストなど；並びにホルモン類、例えばトリヨードチロニンよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物との組み合わせを投与することを含んでなる鬱病の処置方法である。
【００６３】
本発明のある態様は、鬱病の処置を必要とする被験体に１種もしくはそれ以上の式１ま
たは式２の化合物とモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物、四環式化合物、非−環式化合物、トリアゾロピリジン類、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニン受容体アンタゴニスト、セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤、ノルアドレナリン再吸収阻害剤、非定形抗鬱剤、天然生成物、食事サプリメント、神経ペプチド類、神経ペプチド受容体標的化合物、並びにホルモン類よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物との組み合わせを投与することを含んでなる鬱病の処置方法である。
【００６４】
好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はモノ−アミンオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニンノルアドレナリン再吸収阻害剤、ノルアドレナリンおよび特異的セロトニン剤並びに非定形抗鬱剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００６５】
より好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はモノ−アミノオキシダーゼ阻害剤、三環式化合物およびセロトニン再吸収阻害剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００６６】
最も好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はセロトニン再吸収阻害剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００６７】
本発明のある態様は、鬱病の処置を必要とする被験体に１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物とフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ジュロキセチン、ミルタザピン、ブプロピオン、チロトロピン−放出性ホルモンおよびトリヨードチロニンよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物との組み合わせを投与することを含んでなる鬱病の処置方法である。
【００６８】
好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ミルタザピンおよびブプロピオンよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００６９】
より好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はフェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、アモキサピン、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）およびフルボキサミンよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００７０】
最も好ましくは、１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物はフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびフルボキサミンよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物と組み合わされて投与される。
【００７１】
本発明のある態様は、鬱病の処置を必要とする被験体に１種もしくはそれ以上の式１または式２の化合物と神経ペプチド類、例えばチロトロピン−放出性ホルモンなど；神経ペ
プチド受容体標的化合物、例えばニューロキニン受容体アンタゴニストなど；並びにホルモン類、例えばトリヨードチロニン、よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物との組み合わせを投与することを含んでなる鬱病の処置方法である。
【００７２】
ここで使用される際には、断らない限り、「ハロゲン」は塩素、臭素、弗素およびヨウ素を意味するであろう。
【００７３】
ここで使用される際には、断らない限り、用語「アルキル」は単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれでも直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。断らない限り、「低級」はアルキルと共に使用される時には炭素数１−４の炭素連鎖組成を意味する。
【００７４】
ここで使用される際には、断らない限り、「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基の酸素エーテル基を示すであろう。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００７５】
ここで使用される際には、註「＊」はステレオジェン中心の存在を示すであろう。
【００７６】
特定の基が「置換されている」（例えば、アルキルアリールなど）時には、その基は置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の、好ましくは１〜５個の、より好ましくは１〜３個の、最も好ましくは１〜２個の、置換基を有することができる。
【００７７】
置換基に関して、用語「独立して」は１つより多いそのような置換基が可能である時にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００７８】
この開示を通して使用される標準的な命名法の下では、示された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記述される。それ故、例えば、「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル」置換基は式
【００７９】
【化７】
2010508355.tif 000009
【００８０】
の基をさす。
【００８１】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマー類として存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマー類としても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を形成することもでき、そしてそのような溶媒和物も本発明に包含されることが意図される。
【００８２】
薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」と称する。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に
許容可能な塩類の製造において有用でありうる。化合物の適当な製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩類を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適当な製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩類、および適当な有機配位子を用いて生成される塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類、を包含しうる。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は以下のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／燐酸水素塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、次酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
【００８３】
製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる代表的な酸類および塩基類は以下のものを包含する：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロニック・アシド、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウデンシレン酸を包含する酸類、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基類。
【００８４】
化合物は、例えば、光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、との塩生成、その後の遊離塩基の分別結晶化および再生によるジアステレオマー対の生成の如き標準的技術により、それらの成分であるエナンチオマー類に分解することができる。化合物はジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分解することもできる。
【００８５】
本発明はさらに、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に含有する製薬学的組成物も含んでなる。１種もしくはそれ以上のここに記述された本発明の化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物は、最初に１種もしくは複数の化合物を製薬学的に許容可能な担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより、製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口、非経口）に依存して広範囲の形態をとりうる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調合物用には、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤および錠剤の如き固体経口調合物用には、適する担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固定経口調合物を例えば糖類の如き物質でコーティングするかまたは腸溶コーティングして吸収の主要部位を調整することもできる。非経口投与用には、担体は一般的には殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適当な添加剤と共に使用して注射用懸濁剤または液剤を製造することもできる。
【００８６】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い混合し、この担体は投与、例えば、経口または非経口、例えば筋肉内、に望ましい調合物の形態に依存して広範囲の形態をとりうる。
【００８７】
組成物を経口薬用量形態で製造する際には、いずれかの一般的な製薬学的媒体を使用することができる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調合物用には、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤の如き固体経口調合物用には、適する担体および添加剤は澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【００８８】
非経口用には、担体は一般的には殺菌水を含んでなるが、例えば、溶解性を助ける目的のためまたは防腐用の、他の成分を含むことができる。注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。製薬学的組成物はここでは、薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小匙一杯分など、当たり、上記の有効服用量を分配するために必要な量の活性成分を含有するであろう。製薬学的組成物はここでは、薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、小匙一杯分など、当たり、約０．１−１０００ｍｇを含有しそして約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらの中のいずれかの範囲の薬用量で与えることができる。しかしながら、薬用量は罹患体の条件、処置する症状の重篤度および使用する化合物に依存して変動しうる。毎日投与または周期後投薬の使用を用いることができる。
【００８９】
好ましくは、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用、または吸入もしくは通気による投与用には、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されるエーロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤である。或いは、組成物を毎週一回もしくは毎月一回用に適する形態にすることもでき、例えば、活性化合物の不溶性塩、例え
ば、デカン酸塩、を適用して筋肉内注射用のデポ剤調合物を提供することができる。
【００９０】
固体の組成物、例えば錠剤、を製造するためには、主要な活性成分を製薬学的担体、例えば、普遍的な錠剤成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類、および他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有する固体の予備調合組成物を形成する。
【００９１】
これらの予備調合組成物を均質であると称する時には、活性成分が組成物全体にわたり均一に分散されているために組成物を例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き均等に有効な薬用量形態に容易に細分しうることが意味される。この固体の予備調合組成物を次に０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に細分する。
【００９２】
新規な組成物の錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他の方法で混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部薬用量および外部薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者上の包装品の形態である。２成分は、胃の中での崩壊に抵抗しそして内部成分を無傷のままに十二指腸に送るかまたは放出を遅延させるために作用する腸溶層により、分離することができる。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、そのような物質は多数の重合体状酸を包含し、そのような物質は例えばセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースの如き物質である。
【００９３】
本発明の新規組成物が経口的なまたは注射による投与のために加えられる液体形態は、水性液剤、適当に香味付けされたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および例えば綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはピーナッツ油の如き食用油を含む香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を包含する。水性懸濁剤用に適する分散化または懸濁化剤は、合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【００９４】
本発明に記述されている鬱病を処置する方法は、ここで定義されたいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて行うこともできる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜７００ｍｇ、の間の化合物を含有することができ、そして選択される投与に適するいずれかの形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤、防腐剤、染料、およびコーティングを包含するがそれらに限定されない必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。
【００９５】
経口投与に適する組成物は、固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（各々が即時放出性、時機放出性および持続放出性調剤を包含する）、粒剤、および散剤、並びに液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤、を包含する。非経口投与に有用な形態は殺菌性の液剤、乳剤および懸濁剤を包含する。
【００９６】
有利には、本発明の化合物は単一１日服用量で投与することができ、または合計１日薬用量を１日当たり２回、３回もしくは４回の細分服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部使用により、または当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００９７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、活性薬品成分を経口用の無毒な製薬学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水など、と組み合わせることができる。さらに、所望するかまたは必要な時には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に加えることもできる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含するが、それらに限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、それらに限定されない。
【００９８】
液体は適当に香味付けされた懸濁化または分散化剤、例えば天然および合成ゴム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど、の中で形成される。非経口投与用には、殺菌性懸濁剤および液剤が所望される。静脈内投与が所望される時には一般的には適当な防腐剤を含有する等張性調合物が使用される。
【００９９】
本発明の化合物は鬱病の処置が必要である時には常にいずれかの前記組成物でそして当該技術で確立した薬用量処方に従い投与することができる。
【０１００】
生成物の１日薬用量は１人の成体当たり１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの広範囲にわたり変動しうる。経口投与に関しては、組成物は好ましくは、処置される罹患体に対する薬用量の徴候調節用には、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、４００、５００、６００、７５０および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効な量の薬品は普通は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は１日当たり約１．０〜約２０．０ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは、１日当たり約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約４．０〜約１２．０ｍｇ／ｋｇの体重、である。化合物は１日当たり１〜４回の処方で投与することができる。
【０１０１】
投与される最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用する特定の化合物、投与の方式、調合物の強度、投与の方式、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、罹患体の年令、体重、食事および投与時機を包含する処置する特定の罹患体に関係する因子が薬用量を調節する必要性をもたらすであろう。
【０１０２】
当業者は、適切な既知のそして一般的に認められている細胞および／または動物モデルを用いるインビボおよびインビトロの両方の試験が特定疾患を処置または予防するための試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０１０３】
当業者はさらに、健康体および／または特定疾患に罹っている罹患体における、ファースト−イン−ヒューマン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）を包含する鬱病の症状に関する人間臨床試験、服用量範囲および効力試験を臨床および医学業界で既知である方法に従い完了しうることも認識するであろう。
【０１０４】
実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、そして以下の特許請求の範囲に示された発明をいずれかの方法で限定することは意図せずそしてそのように考えるべきでない。全ての以下の実施例は本発明の化合物の１種を使用した。この化合物は以上で式７として示されておりそして以下の実施例では化合物番号７と称する。化合物番号７の構造を以下に示す；
【０１０５】
【化８】
2010508355.tif 000010
【実施例１】
【０１０６】
優勢−従順ラットインビボ検定
優勢−従順反応である躁病および鬱病の動物モデル（ＤＤ０２３１３）における化合物番号７の効果
この試験では、食事に関して競争するラットの対における優勢または従順行動に対する化合物番号７の効果を試験する。抗痙攣剤を包含する抗躁病薬が優勢性を低下させそして抗鬱薬が従順性を低下させることが示されていた。このモデルは優勢行動を躁病のモデルとしてそして従順行動を鬱病のモデルとして使用する。優勢性および従順性は競争試験において定義されておりそして２匹の食事制限されたラットが給餌器に接近する相対的な成功率として測定される。ラットは無作為に対にされそしてそれらが食料報酬に関して競争しうる装置に入れられる。優勢−従順関係は２週間の期間にわたり進行する。２週間の訓練後に選択される対における優勢または従順動物を１週間に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で５週間にわたり処置した。薬品−処置動物の相手は賦形剤で処置した。
【０１０７】
３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７の服用量は優勢および従順ラットの両方の競争性を増加させた。しかしながら、従順ラットに対する化合物番号７の効果はより強くそしてより早く開始した。この効果は従順ラットにおいて第一週の処置後に有意であったが、優勢ラットに関してはそれは第二週の処置後に有意であった。３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は優勢および従順ラットにおいて異なる効果を生じた。それは優勢ラットの競争性を低下させそして従順ラットに対しては効果を与えなかった。試験の結論は、化合物番号７は比較的高い服用量においては抗鬱剤として作用することができそして比較的低い服用量においてはこの剤は急性躁病対象において気分−安定化性質を示しうることであった。
【０１０８】
この試験の目的は、化合物番号７が鬱病の従順行動モデルの低下（ＲＳＢＭ）および躁病の優勢行動モデルの低下（ＲＤＢＭ）において活性であるかどうかを判定することであった。測定は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与後に２種の服用量（３および３０ｍｇ／ｋｇ）で行われた。ＲＳＢＭにおける薬品の効果をフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）および賦形剤（０．５％メチルセルロース）の効果と比較した。ＲＤＢＭにおける薬品の効果をリチウム（１００ｍｇ／ｋｇ）および賦形剤（０．５％メチルセルロース）の効果と比較した。測定された決定点は従順または優勢行動の有意な低下の進行およびその開始時期であった。
【０１０９】
優勢行動は躁病のモデルとしてそして従順行動は鬱病のモデルとして機能しうることが示された。（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８．およびＭａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ
ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ２６）。イミプラミン、デシプラミン、またはフルオキセチンを用いる３週間にわたる従順対象の処置は有意に且つ服用量−依存的に（フルオキセチン）従順行動を低下させた。この効果はデシプラミンを用いる処置の停止後に減衰した。不安解消剤であるジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｌ，Ｈａｑｕｅ  Ａ，Ｚａｍｅｃｋｉ  Ｐ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｎ，Ｋｎａｐｐ  ＲＪ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８を参照のこと）または精神刺激剤であるアムフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）（発表されていない観察）を用いる従順ラットの処置は無効であった。
【０１１０】
Ｇａｒｄｎｅｒは優勢行動が躁病に関連することを示唆した（躁病および鬱病に対する優勢−従順行動の関連に対する論評に関してはＧａｒｄｎｅｒ  Ｒ  Ｊｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｍａｎｉｃ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｍｏｄｅｌ．Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８２；３９：１４３６を参照のこと）。我々は、例えば塩化リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、およびクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）の如き臨床において躁病を軽減するために一般的に使用されている薬品が優勢ラットに投与される時に競争行動を有意に低下させることを示した（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ、Ｒａｐｐ  Ｒ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ  ２６を参照のこと）。試験した全ての薬品に関するこれらの効果の開始は罹患体におけるそれらの治療効果の開始と同様であった。それ故、従順行動は抗鬱剤に反応性でありそしてそれにより選択的に低下させられた。優勢行動は人間において躁病を処置するために使用されるある範囲の薬品に反応性であった。
【０１１１】
優勢−従順関係（ＤＳＲ）の形成
食料に関して競争する２匹のラットにより発現するＤＳＲは図１における装置を使用する。方法および装置は数種の文献に記述されている（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｌ，Ｈａｑｕｅ  Ａ，Ｚａｍｅｃｋｉ  Ｐ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｎ，Ｋｎａｐｐ  ＲＪ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２；６４：８；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ、Ｒａｐｐ  Ｒ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍａｎｉａ．Ｉｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ｅｄ．ＩＢＮＳＣａｐｒｉ，Ｉｔａｌｙ，２００２，ｐ  ２６；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＬＬ，Ｌｅｏｎ  Ｚ，Ｙａｓｍｉｎ  Ｓ，Ｐｒｉｃｅ  ＬＨ．Ｄｏ  ｏｂｅｓｅ
ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｓｐｏｎｄ  ｔｏ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ？  Ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｈａｒｔ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ
Ｄｉｓｏｒｄ  ２００２；６９：２５１；ＭｃＥｌｒｏｙ  ＳＬ，Ｚａｒａｔｅ  ＣＡ，Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｊ，Ｓｕｐｐｅｓ  Ｔ，Ｈｕｆｆｍａｎ  ＲＦ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐ，Ａｓｃｈｅｒ  Ｊ．Ａ  ５２−ｗｅｅｋ，ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４；６５：２０４；Ｂｏｎｎｅｔ  Ｕ．Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ  ２００３；９：９７；Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｊａｒｂｅ  ＴＵ，Ｈｉｌｔｕｎｅｎ  ＡＪ，Ａｒｃｈｅｒ  Ｔ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ，ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ  ａｎｄ  ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ  ｉｎ  ｓｉｘ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９８８；６２：４２；Ｋｎａｐｐ  ＲＪ，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  Ｒ，Ｓｈｕｃｋ  Ｃ，Ｃｅｃｉｌ  Ａ，Ｗａｔｋｉｎｓ  Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，Ｃｒｉｔｅｓ  Ｇ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｍｉｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；４４０：２７；Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ  Ｗ，Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｐｌａｚｎｉｋ  Ａ，Ｄｙｒ  Ｗ，Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｒａｚｏｌａｍ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  １９８６；３８，４７１  ａｎｄ  Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ，Ｄｅ  Ｌｅｏｎ  Ｉ，Ａｌｌｅｎ  Ｄ，Ｙａｍａｍｕｒａ  ＨＩ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ  ｏｎ  ＧＡＢＡ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ３６ＣＩ−  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ  １９９５；３７：５３を参照のこと）。この報告に記述された実験では、１６０〜１８０ｇの体重のスプラーグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットが使用された。対にされたラット間のＤＳＲの発現はラットの無作為の対指定で始まる。対からのラットを４群の他の動物と共に試験期間の間に別個に飼育する。動物は一晩にわたり断食させるが水は自由摂取させる。
【０１１２】
試験は、試験装置の反対側の室内に対の各構成員を入れることを含む。これらの室を狭いトンネルを通して中心に甘味の付いたミルクのある小容器と連結させる。一度に１匹だけの動物が給餌器に楽に接近することができる。試験は１日１回５分間の期間にわたり行われそして各動物による給餌器上で消費された時間が記録される。５分間の試験期間の終了時に、動物は分離され、それら自身のケージに戻りそして制限された期間（１時間）にわたり食料（普通の小さい研究動物飼料）に自由に接近する。試験は週末の間は停止されそしてこの期間中は食料に自由接近する。
【０１１３】
試験の第一週（５日間）の間に、動物は新しい環境に慣れる。試験のこの第一週（５日間）の間に、飲料得点はかなり変動しそしてこれらのデータは試験したラットの対の中でのいずれかの明白な逆転を検出するためにだけ用いられる。優勢性は、３種の基準が達成される場合に試験の第二週の間に最高の得点を有する動物に指定される。第一に、両方の動物の平均１日飲料得点間に有意な差異（２−テイルのｔ−試験、Ｐ＜０．０５）がなくてはならない。第二に、優勢動物得点は従順動物得点より少なくとも４０％多くなくてはならない。第三に、２週間の観察行程中に逆転があってはならない。最初の動物対の約２５％がこれらの基準を達成する。これらの選択された対だけが試験で次の３〜６週間にわたり存続する。
【０１１４】
表１は、１服用量での１薬品または１動物株のいずれかが価値ある統計学的分析に関する充分な結果を有することを試験するための１つの実験単位を完了するのに必要な時間および必要な動物数を示す。表に示された動物数は手動の得点評価に関して特徴的である。
【０１１５】
【表１】
2010508355.tif 000011
【０１１６】
薬品処置
化合物番号７をラットの鬱病の従順行動モデルの低下（ＲＳＢＭ）において評価した（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．、Ｒａｐｐ、Ｒ．，Ｈａｒｒａｗｏｏｄ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｔｕｎｎｉｃｌｉｆｆ，Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，８２（２００５）３０６−３１３；Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｋｎａｐｐ、Ｒ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，２９（２００５）７１５−７３７）。
【０１１７】
この報告に記述された実験において、５週間にわたり５匹の従順ラットをｂ．ｉ．ｄで経口的に３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置しそして別の５匹の従順ラットを３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置した。全てのこれらの対からの優勢ラットを賦形剤（０．５％メチルセルロース）で処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。データを、従順ラットを１日１回フルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置しそしてこれらの対からの優勢ラットを賦形剤（水）、ｎ＝６で処置した我々の以前の実験セットからの結果と比較した。
【０１１８】
実験の別のセットでは、対になった動物の２セットからの５匹の優勢ラットを３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７のいずれかで５週間にわたり処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。これらの対からの従順ラットを賦形剤（０．５％メチルセルロース）で処置した（ｂ．ｉ．ｄ．、経口）。データを、優勢ラットを塩化リチウム（１００ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処置しそしてこれらの対からの従順ラットを賦形剤（水）、ｎ＝４で処置した我々の以前の実験セットからの結果と比較した。
【０１１９】
対からの優勢および従順の両方のラット、ｎ＝８、を０．５％メチルセルロースで処置した、ＤＳＲの安定性を示すために化合物番号７を用いる実験の両方のセットに関して対照群があった。
【０１２０】
データ処理および統計学的分析
これらの実験で測定された決定点は、５分間の毎日の期間中に対からの個別ラットにより給餌器上で費やされた時間であった。次に、この週からの平均を計算した（図２および４）。処置効果はしばしば対の優勢レベルより良好に得られ、その理由は賦形剤−処置された対のラットの行動は薬品−処置されたラットの行動にある程度依存性であるからである。優勢レベルは５日間の週にわたる平均された１日飲料得点における差異として定義されそして対の中の両方の動物の行動を反映する。優勢および従順ラットの異なる対に関する行動のレベルは試験の第二週において変動することがあるので全てのラットに関するデ
ータをこの最初の週レベルに正規化しうる（図３および５）。それ故、優勢レベルの％は式  ％ＤＬ＝（ＴＤ−ＴＳ）週ｎ×１００／（ＴＤ−ＴＳ）週２に従い計算され、ＤＬ＝優勢レベルであり、ＴＤ＝優勢ラットにより費やされた時間であり、ＴＳ＝従順ラットにより費やされた時間であり、週ｎ＝試験週間であり、週２（図２および４）または０（図３および５）＝最初の（選択）週である。
【０１２１】
対にされたラットにより給餌器上で費やされた時間における有意な差異は２テイルのｔ−試験（マイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ））を用いて計算された。異なる薬品で処置されたラットにより給餌器上で費やされた時間における有意な差異は変動の分析（ＡＮＯＶＡ）およびその後のグラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウエア（カリフォルニア州、サンディエゴのグラフパッド・プリズム・ソフトウエア・インコーポレーテッド（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．））を用いるボンフェロニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）複合比較試験により判定された。
【０１２２】
図２および４は、食料競争試験における対にされた優勢および従順ラットの行動を表示するデータを示す。図２Ａおよび２Ｂに示された実験では従順ラットがそして図４Ａおよび４Ｂでは優勢ラットが３または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７で処置された。それぞれの相手ラットは常に賦形剤で処置された。正および負の対照データは図２および４のパネルＣおよびＤに示される。従順ラット処置に関する正の対照はセロトニン再吸収阻害剤であるフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、図２Ｃ）が与えられ、そして優勢ラット処置に関しては抗躁病薬であるリチウム（１００ｍｇ／ｋｇ、図４Ｃ）で処置された。同時に賦形剤で処置した対における優勢および従順ラットが両方の実験セットに関する負の対照を与えた（図２Ｄおよび４Ｄ）。これらの実験における依存性変数は秒数による給餌器上で費やされた時間（ｙ軸）でありそして非依存性変数は週数による実験の期間（ｘ軸）である。慣れ週間のデータは省かれる。第二週において開始するプロットされたデータを最初の週または選択週と称する。この週において、全ての優勢および従順ラットの行動は有意に異なる。この有意性は処置が効果を有するなら失われ、または処置が効果を有さないなら安定のままである。
【０１２３】
図２および４から、抗鬱剤で処置された従順ラットの増加した競争性または抗躁病薬で処置された優勢ラットの低下した競争性として観察されるように薬品はおおむね処置動物に影響することに注目すべきである。方法の章（３．３）に記述されたように変換されたデータが図３および５に表示されている。最初の週の優勢レベルは処置週間前の０週に関しては１００％と記録される。その後の処置週間１−５後の優勢レベルの値（ｘ軸）は以上で論じられた式（方法の章、３．３）に従い変換されたデータとして表示される。データは図３に対からの従順ラットに関してそして図５に対からの優勢ラットに関して表示される。この比較が元のデータで観察された効果を確認しそして処置効果の比較を促進する。
【０１２４】
従順ラットに対する化合物番号７の効果
３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は、賦形剤−処置された従順ラット（図２Ａおよび２Ｄ）と同様に、従順ラット行動に何らかの影響を与えなかった。しかしながら、比較的高い服用量（３０ｍｇ／ｋｇ）においては、化合物番号７は従順ラットの競争性（図２Ｂおよび３）を、対応する週間のレベルにおいて賦形剤−処置された従順ラット（図２Ｄおよび３）と比べて、有意に増加させた。これはフルオキセチン−処置された従順ラットと同様であった。化合物番号７（図２Ｃおよび３）。
【０１２５】
それ故、化合物番号７はフルオキセチンと同じ効力を有するが、この効果の開始はより早かった。化合物番号７（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置の１週間後に従順ラットの競争性を増
加させたが、フルオキセチン効果は３週間の処置後にのみ有意であった。
【０１２６】
優勢ラットに対する化合物番号７の効果
３ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は優勢ラットの行動を低下させた（図４Ａおよび５）。この効果は３週間の処置後に有意であった。効果の程度および開始はリチウムの効果（図４Ｃおよび５）とは有意に異ならなかった。比較的高い服用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の化合物番号７（図４Ｂ）は、水で処置した優勢ラット（図４Ｄおよび５）と比べて、優勢ラットの競争性を有意に増加させた。この効果は３ｍｇ／ｋｇ服用量レベルにおけるリチウムの効果および化合物番号７の効果と反対であった。この効果の開始は２週間の処置後に起きた。
【０１２７】
この試験の主要な発見は、化合物番号７が優勢および従順ラットの両方の競争行動に影響することである。従順ラットの優勢行動を低下させそして競争性を増加させるための化合物番号７の効果は種々の服用量において起きた。優勢行動は３−ｍｇ／ｋｇの服用量で低下したが、従順行動の低下は３０ｍｇ／ｋｇで最も顕著であった。３０−ｍｇ／ｋｇの服用量は優勢および従順ラットの両方の競争性を増加させた。しかしながら、従順ラットに対する化合物番号７の効果はより強く且つより早い開始であった。この効果は第一週の処置後に従順ラットにおいて有意であったが、優勢ラットに関してはそれは処置の第四週後にのみ有意であった。競争しているラットの優勢行動は躁病を模するために示されそして従順行動は鬱病を模するために示されているため、１，２化合物番号７は双極性疾患である鬱病および躁病の両方のフェーズにおいて気分安定化作用を有しうることが可能である。
【０１２８】
動物間の優勢−従順行動は人間の気分疾患を模しうる。従順行動は、従順行動が抗鬱薬により低下されるＲＳＢＭと称する行動変化におけるラットまたはマウスを用いて模しうる人間の鬱病の特徴を有する。ＲＤＢＭと称する同様な方式は躁病を処置するために使用される薬品に反応性である。いずれかのモデルであるＲＤＢＭまたはＲＳＢＭも双極性疾患の完全なモデルではないが、それらは一緒になって双極性徴候の個別極を模するために使用することができる。この時点で、ＲＳＢＭはＲＤＢＭより良好に確立されている。ＲＤＢＭモデルの価値を確認する研究を発展させるべきである。この研究は、異なる行動特性を有するラットが同じ抗痙攣剤に異なって反応することを明らかに示している。これは重要な発見であり、その理由は処置に対する多様な応答が臨床時にも起きるためである。躁病または鬱病罹患体の約４０〜７０％だけが特定の抗躁病または抗鬱薬に応答し、そしてこの限定の理由は知られていない。このモデルに関するさらなる研究が処置に対する抵抗性の機構に光を照らしうるであろう。
【０１２９】
我々は、化合物番号７が従順ラットの競争性を服用量依存的に増加させ、従って抗鬱剤として作用しうることを結論づける。化合物番号７は比較的低い服用量において優勢ラット行動を低下させる。それ故、この剤は比較的低い服用量で急性躁病において気分−安定化性質を示しうる。
【０１３０】
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【実施例２】
【０１３１】
マウスにおける強制水泳試験における化合物番号７の効果
Ｐｏｒｓｏｌｔ（１９７７）は「行動断念」試験と称するマウスにおける抗鬱剤をスクリーニングするためのモデルを提唱した（Ｐｏｒｓｏｌｔ、ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ  ２２９；３２７−３３６：１９７７およびＰｏｒｓｏｌｔ、ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７，３７９−３９１，１９７８を参照のこと）。この試験は強制水泳試験とも称する。この試験では、マウスは水の容器内に置かれそして泳いで明らかに逃避しようと試みる。動物は次に泳ぎおよび浮き、すなわち、不動のまま、の期間を交互にする。抗鬱剤はとりわけ、不動期間を減ずる薬品である。この報告では、化合物７をマウスにおける強制水泳工程で試験して化合物が何らかの潜在的な抗鬱剤活性を有したかどうかを判定した。
【０１３２】
雄のＣＦ−１マウス（１８−２２ｇ）はニューヨーク州キングストンのチャールス・リバー・ブリーディング・ラボラトリース（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入した。動物を食料および水を自由に摂取する起立性針金ケージ内で飼育した。１２時間の明／暗サイクルで自動的に調節される照明並びに調節される温度および相対湿度よりなる動物室環境への少なくとも３日間の気候順化後にのみ、実験を開始した。
【０１３３】
化合物番号７を脱イオン水中３０％ポリエチレングリコール４００の中に溶解させそして動物に経口胃管により０．１ｍｌ／１０ｇの体重の量で投与した。
【０１３４】
この方法はＰｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）１により記載されたものと同様であり、わずかな変更を行った（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，Ｂｅｒｔｉｎ  Ａ，Ｊａｌｆｒｅ  Ｍ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ  ２２９；３２７−３３６：１９７７を参照のこと）。
【０１３５】
マウスを試験前に５分間にわたり予備水泳させた。試験日に、マウスに試験化合物または賦形剤のいずれかを経口投薬した。１時間後に、水（水温２５°Ｃ）を９ｃｍの高さまで含有するガラスシリンダー（１０００−ｍｌ、高さ１４ｃｍ、直径１１．５ｃｍ）に各動物を入れた。２分間の予備試験後に、各マウスの不動性を４分間の試験期間にわたり記録した。不動性とは、特に動物の後ろ脚の動きのないことと組み合わされた、動物が浮遊状態への動きだけを行うことと定義される。各群は８匹のマウスからなっていた。
【０１３６】
実験は３日間の異なる日に行われ、各試験はそれ自体の対照を有していた。化合物番号７は、それぞれ１、３、および１０ｍｇ／ｋｇのマウスの服用量において２５％、２８％、および４３％の不動性における服用量に関連する有意な低下を生じた。１７．３および３０ｍｇ／ｋｇの服用量は有意でなかったが、それらは不動性を減じた。
【０１３７】
強制水泳試験は良好な予測価値を有する鬱病の動物モデルと考えられる（Ｗｉｌｌｎｅ
ｒ  Ｐ．Ｔｈｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８４；８３：１−１６を参照のこと）。
【０１３８】
この研究では、化合物番号７はマウスにおける不動期間の減少において１０ｍｇ／ｋｇまでの服用量では有効であり、化合物番号７に関する抗鬱剤有効性を示唆した。
【実施例３】
【０１３９】
マウスの尾の懸垂インビボ検定
尾の懸垂試験（ＴＳＴ）は、試験化合物の抗鬱活性の予測である急性試験である（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５，３６７−３７０、１９８５を参照のこと）。
【０１４０】
雄のＮＭＲＩマウス（２２−２６ｇ；服用量当たりｎ＝１２匹のマウス）に単一服用量の賦形剤（１当量の酒石酸＋０．４５％のＮａＣｌ＋１０％のシクロデキストリンの水溶液、腹腔内）、イミプラミン（１２８ｍｇ／ｋｇ、経口、０．９％のＮａＣｌの水溶液）または化号物番号７（１、３および３０ｍｇ／ｋｇ、経口）を尾の懸垂の６０分前に与えた。全ての物質を１０ｍｌ／体重の量で投与した。この試験では、マウスは６分間にわたり不快なそして逃避不能な状態（すなわち、尾による懸垂）に従う。懸垂時に、運動活動は急速に減衰しそしてマウスは不動性になる。不動時間における減少がある時に、化合物はこのモデルにおいて抗鬱剤として活性であると考えられる。ビューポイント・ビデオ−トラッキング・ソフトウエアを利用して不動時間を記録する。
【０１４１】
この試験では、試験した服用量−範囲内で不動期間に試験が影響しなくなった前の６０分間にわたり化合物番号７が１、３および３０ｍｇ／ｋｇの服用量で経口投与された。同じ実験条件下で投与された１２８ｍｇ／ｋｇのイミプラミンは対照と比べて不動期間を-６９％減じた。
【０１４２】
この試験で使用したＮＭＲＩマウスはこのモデルにおいて全ての抗鬱剤に応答せず、むしろそれらは５−ＨＴ再吸収阻害剤およびある種の三環式化合物に対する選択的反応性を示す。従って、このモデルにおいて活性でない化合物はそれでもなお抗鬱剤として活性でありうる。このモデルにおける不活性は、化合物が５−ＨＴ再吸収を阻害しないことだけを示唆するであろう。
【実施例４】
【０１４３】
ラットにおける行動断念または強制水泳試験
マウス（実施例２を参照のこと）におけるようなラットにおける行動断念または強制水泳試験（ＦＳＴ）は抗鬱剤活性の急性試験である。抗鬱剤類似化合物（例えば、三環式化合物、ＭＡＯ阻害剤、ＳＳＲＩ類）はこの検定において活性であることは既知であるが、当業者に既知であるように活性はマウス株種に応じて変動しうる  （Ｐｏｒｓｏｌｔ、ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：ａ  ｎｅｗ
ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７，３７９−３９１，１９７８を参照のこと）並びに（Ｐｏｒｓｏｌｔ、ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ  Ｔｈｅｒ  ２２９；３２７−３３６：１９７７を参照のこと）。
【０１４４】
検定工程は以下の通りである。フランスの５３９４０ル・ゲネスト−セント−アイル（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ）のエレベージ・ジャンビア（Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）により供給された１８５−２４５ｇの体重のウィスター（Ｈａｎ）株の雄のラットを使用した。これらの動物に試験の２４時間、４時間および６０分間前に１、３および３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７を経口投与した。活性対照動物に６４ｍｇ／ｋｇのイミプラミンを同じ条件下で与えた。この試験では、ラットを実験の第一目にそれらが１５分間にわたり逃避するかまたは室の底に触れることができない１３ｃｍの２５度Ｃの水を含有する水が満たされたシリンダー（高さ＝４０ｃｍ、直径＝２０ｃｍ）に入れ（期間１）、そして次に５分間の試験のために水中に２４時間後に戻した（期間２）。５分間の試験中の不動期間を次に測定した。群当たり８匹のラットが試験されそして試験は盲検された。不動時間における減少は試験化合物に関する抗鬱剤活性の指示である。１、３および３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号７は試験した服用量範囲において不動期間に影響しなかった。同じ実験条件下で投与された６４ｍｇ／ｋｇのイミプラミンは不動期間を賦形剤と比べて４４％減少させた。
【実施例５】
【０１４５】
経口組成物の具体的態様として、４００ｍｇの式７の化合物を充分に微細分割されたラクトースと共に調合して５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えてサイズＯ硬質ゲルカプセルを満たす。
【０１４６】
前記の明細書は本発明の原理を説明目的のために示された実施例と共に教示しているが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る一般的な変動、応用および／または改変の全てを包括することは理解されよう。
【図１】
2010508355.tif 000018
【図２Ａ】
2010508355.tif 000019
【図２Ｂ】
2010508355.tif 000020
【図２Ｃ】
2010508355.tif 000021
【図２Ｄ】
2010508355.tif 000022
【図３】
2010508355.tif 000023
【図４Ａ】
2010508355.tif 000024
【図４Ｂ】
2010508355.tif 000025
【図４Ｃ】
2010508355.tif 000026
【図４Ｄ】
2010508355.tif 000027
【図５】
2010508355.tif 000028
【国際調査報告】
2010508355.tif 000029
2010508355.tif 000030
2010508355.tif 000031
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2010508355.tif 000033