(57)【要約】  一般式（Ｉ）または（Ｉ’）のスピルコスタチン類似体である化合物、そのアイソスターおよびその医薬的に許容される塩は、ＨＤＡＣを阻害することが見出され、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一であっても異なっていてもよく、アミノ酸側鎖部分を表し、各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜４のアルキルを表す。【化１】2010510302.tif 000062
2010510302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のスピルコスタチン類似体、またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩であるスピルコスタチン類似体
【化１】
2010510302.tif 000045
式中、Ｒ1およびＲ3は同一であっても異なっていてもよく、それぞれアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｒ2およびＲ4は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’から選択され、ここでＬは炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ａはフェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール基であり、各Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルを表し、各−Ｈｅｔ−は同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’’’）−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各Ｒ’’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを表し；
各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜４のアルキルを表し；および、
Ｐｒ1，Ｐｒ2およびＰｒ3は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素または保護基を表し；
ただし、前記類似体はスピルコスタチンＡでもスピルコスタチンＢでもない。
【請求項２】
スピルコスタチンＣでもスピルコスタチンＤでもない、請求項１記載の類似体。
【請求項３】
式（Ｉ’）の化合物においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6全てが同一であるものではない、請求項１記載の類似体。
【請求項４】
式（Ｉ）である、請求項１記載の類似体。
【請求項５】
上記いずれかの請求項に記載の類似体であって、Ｒ1が−（炭素数１〜４のアルキル）−Ａ’、またはＲ3が−炭素数２〜４のアルキルもしくは−（炭素数１〜４のアルキル）−Ａ’’であり、Ａ’またはＡ’’が炭素数６〜１０のアリール基または５〜１０員環ヘテロアリール基である類似体。
【請求項６】
Ａ’がフェニルであり、かつ、Ａ’’がフェニル、インドリルまたはｔ−ブトキシカルボニルインドリルである、請求項５記載の類似体。
【請求項７】
上記いずれかの請求項に記載の類似体であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’より選択され、ここでＬは炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ａはフェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール基であり、各Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルを表し、各−Ｈｅｔ−は同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’’’）−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各Ｒ’’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを表す、類似体。
【請求項８】
Ａがフェニルである、請求項７記載の類似体。
【請求項９】
−Ｈｅｔ−が−Ｏ−または−ＮＲ’’’である、請求項７または請求項８記載の類似体。
【請求項１０】
Ｒ1が−Ｈおよび−炭素数１〜６のアルキルより選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の類似体。
【請求項１１】
Ｒ3が−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の類似体。
【請求項１２】
各アミノ酸側鎖が天然アミノ酸中に存在するものであるか、または−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨもしくは−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2である、請求項１〜６のいずれかに記載の類似体。
【請求項１３】
Ｒ2が−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択される、上記いずれかの請求項に記載の類似体。
【請求項１４】
Ｒ4が−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択される、上記いずれかの請求項に記載の類似体。
【請求項１５】
Ｒ6が−Ｈである、上記いずれかの請求項に記載の類似体。
【請求項１６】
上記いずれかの請求項に記載の類似体であって、ここでＰｒ1、Ｐｒ2およびＰｒ3は同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ；ならびに、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアシルオキシ、ヒドロキシまたはニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイルおよび炭素数１〜６のアルキルカルバモイルによって所望によって置換されていてもよいベンジル基より選択される保護基；から選択される類似体。
【請求項１７】
Ｐｒ1およびＰｒ2がそれぞれ−Ｈである、請求項１６記載の類似体。
【請求項１８】
Ｐｒ3が−Ｈである、上記いずれかの請求項に記載の類似体。
【請求項１９】
式（２）、（２’）、（３）、（３’）、（４）、（４’）、（５）、（５’）、（６）、（６’）（７）、（７’）、（８）、（８’）、（９）、（９’）、（９’’）、（９’’’）、（１０）、（１０’）、（１１）、（１１’）、（１２）、（１２’’）、（１３）、（１３’）、（１４）、（１４’）、（１４’’）、（１４’’’）、（１４’’’’）または（１４’’’’’）の化合物である、請求項１記載の類似体。
【化２】
2010510302.tif 000046
【化３】
2010510302.tif 000047
【化４】
2010510302.tif 000048
【化５】
2010510302.tif 000049
【請求項２０】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により媒介される状態の治療または予防に使用される、上記いずれかの請求項に記載の類似体。
【請求項２１】
前記状態が癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、良性前立腺肥大、子宮内膜症、口腔白板症、遺伝に関連した代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、またはα−１アンチトリプシン欠乏症である、請求項２０記載の類似体。
【請求項２２】
前記状態が慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹である、請求項２０または請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
創傷治癒を促進するため、毛包を保護するため、または免疫抑制剤として使用される、請求項１〜１９のいずれかに記載類似体。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれかに記載のスピルコスタチン類似体と、医薬的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２５】
経口、経腸、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
顆粒剤または錠剤、例えば舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散可能な粉末剤の形態である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
ＨＤＡＣに媒介される状態の治療または予防において用いる薬物の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の類似体の使用。
【請求項２８】
前記状態が請求項２０〜２２のいずれかに規定されたものである、請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
（ａ）請求項１〜１９のいずれかに記載のスピルコスタチン類似体と、（ｂ）他のＨＤＡＣ阻害剤と、を含む、ＨＤＡＣにより媒介される状態の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用される製品。
【請求項３０】
（ａ）請求項１〜１９のいずれかに記載のスピルコスタチン類似体と、（ｂ）他の化学療法薬または抗腫瘍薬と、を含む、癌の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用される製品。
【請求項３１】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が示すものと少なくとも同等のＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物を選択する方法であって、請求項１〜１９のいずれかに規定される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、
（ｉ）  式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ
【化６】
2010510302.tif 000050
式中、Ｒ1およびＲ2は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ7は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基であり；
（ｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ
【化７】
2010510302.tif 000051
式中、Ｙ’はアミノ保護基であり、Ｙ’’は水素または保護基であり；
（ｉｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＩＸ）の化合物と反応させ
【化８】
2010510302.tif 000052
式中、Ｒ3は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｙ’’’はアミノ保護基であり；
（ｉｖ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（Ｘ）の化合物と反応させ
【化９】
2010510302.tif 000053
式中、Ｒ4は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｙ’’’’は水素または保護基であり；
（ｖ）  このようにして得られた中間体上のβ−ヒドロキシ基を所望によっては脱保護してＲ5保護基を除去してそれをＨに置換し；
（ｖｉ）  このようにして得られた中間体を加水分解および環化し；
（ｖｉｉ）  このようにして得られた中間体を所望によっては反応させてジスルフィド結合形成を生じさせ、および、ジスルフィド結合が形成される場合には、このようにして得られた化合物内のジスルフィド結合を所望によっては開裂させ、および、このようにして得られた化合物がチオール基を有する場合には、所望によってはチオール保護基を導入し；及び、
（ｖｉｉｉ）  このようにして得られた化合物をスクリーニングしてそのＨＤＡＣ阻害剤としての活性を測定すること；
によって、調製することを含む方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法であって、工程（ｖｉｉｉ）において前記スクリーニング工程はｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣアッセイであり、前記アッセイは被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、希釈したＨｅｌａ核抽出物と接触させ、Ｈｅｌａ核抽出物に対する被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのＩＣ50とを決定することを含む、方法。
【請求項３３】
ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等のヒト癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を選択するための方法であって、請求項１〜１９のいずれかに規定される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、
（ｉ）  式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ
【化１０】
2010510302.tif 000054
式中、Ｒ1およびＲ2は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ7は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基であり；
（ｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ
【化１１】
2010510302.tif 000055
式中、Ｙ’はアミノ保護基であり、Ｙ’’は水素または保護基であり；
（ｉｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＩＸ）の化合物と反応させ
【化１２】
2010510302.tif 000056
式中、Ｒ3は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｙ’’’はアミノ保護基であり；
（ｉｖ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（Ｘ）の化合物と反応させ
【化１３】
2010510302.tif 000057
式中、Ｒ4は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｙ’’’’は水素または保護基であり；
（ｖ）  このようにして得られた中間体上のβ−ヒドロキシ基を所望によっては脱保護してＲ5保護基を除去してそれをＨに置換し；
（ｖｉ）  このようにして得られた中間体を加水分解および環化し；
（ｖｉｉ）  このようにして得られた中間体を所望によっては反応させてジスルフィド結合形成を生じさせ、及び、ジスルフィド結合が形成される場合には、このようにして得られた化合物内のジスルフィド結合を所望によっては開裂させ、および、このようにして得られた化合物がチオール基を有する場合には、所望によってはチオール保護基を導入し；および、
（ｖｉｉｉ）  このようにして得られた化合物をスクリーニングしてそのヒト癌細胞増殖阻害剤としての活性を測定すること；
によって、調製することを含む方法。
【請求項３４】
請求項３３記載の方法であって、工程（ｖｉｉｉ）において前記スクリーニング工程はｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイであり、前記アッセイは被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、ＭＣＦ７乳癌、ＨＵＴ７８  Ｔ細胞白血病、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞株と接触させ、前記細胞株に対する被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのＩＣ50とを測定することを含む、方法。
【請求項３５】
ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の抗炎症活性を有する化合物を選択するための方法であって、請求項１〜１９のいずれかに規定される式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、
（ｉ）  式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ
【化１４】
2010510302.tif 000058
式中、Ｒ1およびＲ2は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ7は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基であり；
（ｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ
【化１５】
2010510302.tif 000059
式中、Ｙ’はアミノ保護基であり、Ｙ’’は水素または保護基であり；
（ｉｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＩＸ）の化合物と反応させ
【化１６】
2010510302.tif 000060
式中、Ｒ3は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｙ’’’はアミノ保護基であり；
（ｉｖ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（Ｘ）の化合物と反応させ
【化１７】
2010510302.tif 000061
式中、Ｒ4は上記請求項のいずれか１項に規定される通りであり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｙ’’’’は水素または保護基であり；
（ｖ）  このようにして得られた中間体上のβ−ヒドロキシ基を所望によっては脱保護してＲ5保護基を除去してそれをＨに置換し；
（ｖｉ）  このようにして得られた中間体を加水分解および環化し；
（ｖｉｉ）  このようにして得られた中間体を所望によっては反応させてジスルフィド結合形成を達成し、および、ジスルフィド結合が形成される場合には、このようにして得られた化合物内のジスルフィド結合を所望によっては開裂させ、また、このようにして得られた化合物がチオール基を有する場合には、所望によってはチオール保護基を導入し；そして、
（ｖｉｉｉ）  このようにして得られた化合物をスクリーニングしてその抗炎症活性を測定すること；
によって調製することを含む方法。
【請求項３６】
請求項３５記載の方法であって、工程（ｖｉｉｉ）において前記スクリーニング工程はアッセイであり、前記アッセイは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦαの産生の阻害における化合物の活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示すデプシペプチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣは、アセチル化されたリジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。これはヒストンにおいてリジンをその正常なプロトン化状態に戻すものであり、真核生物の転写制御において広範に見られるメカニズムであって、それによりＤＮＡがヌクレオソーム内に密にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は非ヒストンタンパク質にとって重要な調節過程である。従って、ＨＤＡＣを調節し得る化合物は治療において重要な可能性を有する。
【０００３】
２種のデプシペプチド天然物、ＦＫ２２８およびスピルコスタチンＡは、ＨＤＡＣ阻害剤としての可能性を有することが報告されている。しかし、これらの天然物の生物学的または物理化学的特性を、ヒト疾患の治療に用いるための潜在能力を有する類似体を提供するために、化学的に改変または最適化する機会は、限定的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、驚くべきことに、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物がＨＤＡＣの阻害剤として作用することが見出された。従って、本発明の新規化合物は式（Ｉ）または（Ｉ’）のスピルコスタチン類似体、またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩であるスピルコスタチン類似体であって、
【化１】
2010510302.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ3は同一であっても異なっていてもよく、それぞれアミノ酸側鎖部分を表し；
Ｒ2およびＲ4は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’から選択され、ここでＬは炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ａはフェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール基であり、各Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルを表し、各−Ｈｅｔ−は同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’’’）−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各Ｒ’’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを表し；
各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素または炭素数１〜４のアルキルを表し；
そしてＰｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素または保護基を表す。
【０００５】
本発明はさらに、ＨＤＡＣの阻害剤としての使用のための薬物の製造における、上記定義のスピルコスタチン類似体の使用を堤供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
式ＩおよびＩ’の化合物の合成は、典型的には、−ＣＯ−ＣＲ−ＮＨ−が大員環の部分を形成し、Ｒが側鎖部分であるアミノ酸を用いて行われる。Ｒ1およびＲ3はこの様に導入されてよい。Ｒ2およびＲ4は必ずしもアミノ酸に由来する必要は無い。
【０００７】
本明細書に用いられる「アミノ酸側鎖部分」という語は、天然および非天然のアミノ酸に存在する任意のアミノ酸側鎖のことを表す。非天然のアミノ酸に由来するアミノ酸側鎖部分の例を、由来するアミノ酸を括弧内に示しながら挙げると、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチルアナリン）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、ならびに、特に、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（シトルリン）、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ホモセリン）および−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2（オルニチン）が挙げられる。
【０００８】
炭素数１〜６のアルキル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数１〜４のアルキル基または部分であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルである。好ましい例としては、メチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０００９】
炭素数２〜６のアルケニル基または部分は直鎖または分岐鎖であってよい。典型的には、これは炭素数２〜４のアルケニル基または部分である。アルケニル基は１または２不飽和であることが好ましく、より好ましくは１不飽和である。例としてはビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００１０】
アルキレン基は２価の上記定義のアルキル基である。
【００１１】
チオール保護基（Ｐｒ1およびＰｒ2に関して）は典型的には：
（ａ）チオール基を保護するチオエーテルを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシ（たとえばメトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（たとえばアセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（例えばピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル）によって任意に置換されたベンジル基；
（ｂ）チオール基を保護するモノチオ、ジチオまたはアミノチオアセタールを形成する保護基であって、例えば炭素数１〜６のアルコキシメチル（たとえばメトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）チオール基を保護するチオエステルを形成する保護基であって、例えば第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；または
（ｄ）チオール基を保護するカルバミン酸チオエステルを形成する保護基であって、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）；
である。
【００１２】
典型的には、Ｐｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；あるいはチオール基を保護するための、チオエーテル、モノチオ、ジチオもしくはアミノチオアセタール、チオエステル、またはカルバミン酸チオエステルを形成する保護基；を表す。好ましくは、Ｐｒ1およびＰｒ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素；または、炭素数１〜６のアルコキシ（たとえばメトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（たとえばアセトキシ等）、ヒドロキシもしくはニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（たとえばピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（たとえばメトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイルもしくは炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって任意に置換されたベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ1およびＰｒ2は水素である。
【００１３】
ヒドロキシル保護基（Ｐｒ3に関して）は典型的には：
（ａ）エーテルを形成してヒドロキシル基を保護する保護基、例えば、炭素数１〜６のアルコキシ（たとえばメトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（たとえばアセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（たとえばピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）によって任意に置換されたベンジル基；
（ｂ）アセタールまたはアミノアセタールを形成する保護基、例えば炭素数１〜６のアルコキシメチル（たとえばメトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル；
（ｃ）エステルを形成してヒドロキシル基を保護する保護基、例えば第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体；または
（ｄ）カルバミン酸エステルを形成してヒドロキシル基を保護する保護基、例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）；
である。
【００１４】
典型的には、Ｐｒ3は水素；または、エーテル、アセタールもしくはアミノアセタール、エステルもしくはカルバミン酸エステルを形成し、ヒドロキシル基を保護する保護基；を表す。好ましくは、Ｐｒ3は水素；または、炭素数１〜６のアルコキシ（たとえばメトキシ等）、炭素数１〜６のアシルオキシ（たとえばアセトキシ等）、ヒドロキシおよびニトロ、ピコリル、ピコリル−Ｎ−オキシド、アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｔ−ブチル、アダマンチル、炭素数１〜６のアシルオキシメチル（たとえばピバロイルオキシメチル、第３級ブトキシカルボニルオキシメチル等）、炭素数１〜６のアルコキシメチル（たとえばメトキシメチル、イソブトキシメチル等）、テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジン、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、第３級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルおよびその誘導体、ベンゾイルおよびその誘導体、カルバモイル、フェニルカルバモイルおよび炭素数１〜６のアルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイル等）によって任意に置換されたベンジル基から選択される保護基；を表す。最も好ましくは、Ｐｒ3は水素である。
【００１５】
一実施形態において、アミノ酸側鎖部分は天然アミノ酸由来のものである。天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖部分の例を、由来するアミノ酸を括弧内に示しながら挙げると、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨ3（アラニン）、−ＣＨ（ＣＨ3）2（バリン）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシン）、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3（イソロイシン）、−（ＣＨ2）4ＮＨ2（リジン）、−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（アルギニン）、−ＣＨ2−（５−１Ｈ−イミダゾリル）（ヒスチジン）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2（アスパラギン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2（グルタミン）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ2−フェニル（フェニルアラニン）、−ＣＨ2（４−ＯＨ−フェニル）（チロシン）、−ＣＨ2−（３−１Ｈ−インドリル）（トリプトファン）、−ＣＨ2ＳＨ（システイン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3（メチオニン）、−ＣＨ2ＯＨ（セリン）、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3（スレオニン）が挙げられる。
【００１６】
一実施形態において、各アミノ酸側鎖は天然アミノ酸に存在するアミノ酸側鎖部分であるか、または−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアナリン）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3（Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−リジン）、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2（シトルリン）、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ホモセリン）または−（ＣＨ2）2−ＣＨ2ＮＨ2（オルニチン）である。
【００１７】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’から選択される部分であって、ここでＬは炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ａはフェニルまたは５〜６員環ヘテロアリール基であり、各Ｒ’は同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキルを表し、各Ｒ’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルを表し、各−Ｈｅｔ−は同一であっても異なっていてもよく、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’’’）−および−Ｓ−から選択されるヘテロ原子スペーサーであり、各Ｒ’’’は同一であっても異なっていてもよく、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルを表す。
【００１８】
基Ａが５〜６員環ヘテロアリール基である場合、それは例えばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルであってよい。典型的には、しかし、各Ａ部分はフェニルである。
【００１９】
ヘテロ原子スペーサー基Ｈｅｔは典型的には−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ’’’）−である。より典型的にはそれは−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−である。好ましくは、各アミノ酸側鎖は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される部分であり、ここでＬ、ＡおよびＲ’’は上記定義の通りである。
【００２０】
典型的には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3より独立に選択される。より典型的には前記アミノ酸側鎖部分は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3より選択される。
【００２１】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3、−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−（ＣＨ2）4ＮＨ2および−ＣＨ（ＣＨ3）2より独立に選択される。本発明の一実施形態において、前記アミノ酸側鎖は−Ｈ、−ＣＨ3および−ＣＨ（ＣＨ3）2より選択される。
【００２２】
典型的には、Ｒ1は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’より選択されるアミノ酸側鎖部分であって、ここでＬ、Ｒ’、Ｒ’’、−ＨｅｔおよびＲ’’’は上記定義の通りである。好ましくは、Ｒ1は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される部分であって、ここでＬ、ＡおよびＲ’’は上記定義の通りである。より好ましくは、Ｒ1は−Ｈおよび−炭素数１〜６のアルキルより選択される部分である。さらにより好ましくは、Ｒ1は−炭素数１〜４のアルキルまたは−Ｌ−Ａ、特にイソプロピルまたはベンジルである。
【００２３】
典型的には、Ｒ2は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’より選択されるアミノ酸側鎖部分であって、ここでＬ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、−Ｈｅｔ−およびＲ’’’は上記定義の通りである。好ましくは、Ｒ2は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される部分であって、ここでＬ、ＡおよびＲ’’は上記定義の通りである。より好ましくは、Ｒ2は−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択される部分である。さらにより好ましくは、Ｒ2は−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である。さらになお好ましくは、Ｒ2は−Ｈまたは−ＣＨ3である。
【００２４】
典型的には、Ｒ3は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’より選択されるアミノ酸側鎖部分であって、ここでＬ、Ｒ’、Ｒ’’、−Ｈｅｔ−およびＲ’’’は上記定義の通りである。好ましくは、Ｒ3は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される部分であって、ここでＬ、ＡおよびＲ’’は上記定義の通りである。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（３−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−インドリル）、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００２６】
典型的には、Ｒ4は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−炭素数２〜６のアルケニル、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−Ｒ’’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｒ’’より選択される側鎖部分であって、ここでＬ、Ｒ’、Ｒ’’、−Ｈｅｔ−およびＲ’’’は上記定義の通りである。好ましくは、Ｒ4は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−ＮＲ’’Ｒ’’および−Ｌ−Ｎ（Ｒ’’）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’より選択される部分であって、ここでＬ、ＡおよびＲ’’は上記定義の通りである。より好ましくはＲ4は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜６のアルケニルである。さらにより好ましくは、Ｒ4は水素または−炭素数１〜４のアルキル、より好ましくは水素である。
【００２７】
典型的には、各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素または−炭素数１〜２のアルキルである。好ましくは各Ｒ6は水素である。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は上記定義のスピルコスタチン類似体であって、ここでＲ1は−Ｈおよび−炭素数１〜６のアルキルおよび−Ｌ−Ａより選択され、ここでＬおよびＡは上記定義の通りであり、Ｒ2は−Ｈおよび−炭素数１〜４のアルキルより選択され、Ｒ3は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキル、−Ｌ−Ａより選択され、ここでＬおよびＡは上記定義の通りであり、Ｒ4は−Ｈおよび−炭素数１〜６のアルキルより選択され、各Ｒ6は同一であっても異なっていてもよく、水素、または−炭素数１〜２のアルキル、そのアイソスターおよびその医薬的に許容される塩である。
【００２９】
本発明のさらに好ましい化合物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、そのアイソスターおよびその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ1は−炭素数１〜４のアルキルおよびＬ−Ａであり、Ｒ2は−Ｈおよび−ＣＨ3から選択され、Ｒ3は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキルおよび−Ｌ−Ａより選択され、ここでＬおよびＡは上記定義の通りであり、Ｒ4は−Ｈであり、そして各Ｒ6は−Ｈである化合物；ならびに（ｂ）式（Ｉ’）の化合物、そのアイソスターおよびその医薬的に許容される塩であって、ここでＲ1は−炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ2は−Ｈおよび−ＣＨ3から選択され、Ｒ3は−Ｈ、−炭素数１〜６のアルキルおよび−Ｌ−Ａより選択され、ここでＬおよびＡは上記定義の通りであり、Ｒ4は−Ｈであり、各Ｒ6は−Ｈであり、そしてＰｒ1およびＰｒ2は水素である化合物；である。
【００３０】
さらに好ましい化合物は式：
【化２】
2010510302.tif 000004
【化３】
2010510302.tif 000005
【化４】
2010510302.tif 000006
である。
【００３１】
さらに特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ4が水素、およびＲ6が−Ｈであるか；
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ2−（３−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−インドリル）、Ｒ4が水素、およびＲ6が−Ｈであるか；
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4が水素、およびＲ6が−Ｈであるか；
Ｒ1がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｒ4が水素、およびＲ6が−Ｈであるか；または
Ｒ1がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ3、Ｒ4が水素、およびＲ6が−Ｈであるもの；およびその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
さらに特に好ましい式（Ｉ’）の化合物は、
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ4が水素、Ｒ6が−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2が水素であるか；
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ2−（３−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−インドリル）、Ｒ4が水素、Ｒ6が−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2が水素であるか；
Ｒ1が−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｒ4が水素、Ｒ6が−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2が水素であるか；
Ｒ1がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−（ＣＨ2）−Ｃ6Ｈ5、Ｒ4が水素、Ｒ6が−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2が水素であるか；または
Ｒ1がＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2が−Ｈ、Ｒ3が−ＣＨ3、Ｒ4が水素、Ｒ6が−Ｈ、ならびにＰｒ1およびＰｒ2が水素であるもの；およびその医薬的に許容される塩である。
【００３３】
さらになお好ましい化合物は、式（２）〜（１４）、（２’）〜（１４’）、（９’’）、（９’’’）、（１２’’）、（１４’’）、（１４’’’）、（１４’’’’）および（１４’’’’’）のものである。
【００３４】
典型的には、式ＶＩの実施形態において、Ｒ1および／またはＲ2および／またはＲ3は天然アミノ酸由来のアミノ酸側鎖である。好ましくは、Ｒ1は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。より好ましくは、Ｒ1は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3である。最も好ましくは、Ｒ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ2は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。より好ましくは、Ｒ2は−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2である。最も好ましくは、Ｒ2は−Ｈである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。より好ましくは、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3である。最も好ましくは、Ｒ3は−ＣＨ2Ｐｈである。
【００３７】
典型的には、この実施形態において、Ｒ4は水素または炭素数１〜６のアルキルである。好ましくは、Ｒ4は水素または炭素数１〜２のアルキルである。より好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００３８】
この実施形態において、本発明の好ましい化合物は式（ＶＩ）の化合物であって、ここで：
Ｒ1は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3であり；
Ｒ2は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3であり；
Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3であり；そして
Ｒ4は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。
【００３９】
この実施形態の好ましい態様において、式（ＶＩ）の化合物は：
Ｒ1が−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2が−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ3が−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3であり；そして
Ｒ4が水素である；
ものである。
【００４０】
この実施形態の特に好ましい化合物は式（ＶＩ）のものであって、ここでＲ1は−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、Ｒ2は−Ｈであり、Ｒ3は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ4は−Ｈである。
【００４１】
本発明の化合物は、それらが望ましい治療効果を示すことから、特に有利である。それらは、ペプチドコアが容易に合成され得るということからも有利である。
【００４２】
本明細書で用いられる、医薬的に許容される塩とは、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸；およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；の両者が挙げられる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環式アミン等の有機塩基が挙げられる。
【００４３】
本明細書に用いられる「アイソスター」の語は、ある原子または原子団が、他の概して類似した原子または原子団と交換されることによって生じた化合物を表す。本発明の化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、好ましくは−ＮＨ−ＣＨＲ1−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ−Ｏ−および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＲ3−ＮＨ−ＣＯ−である。本発明の化合物においてアイソステリックな基を有する部分は、より好ましくは、−ＮＨ−ＣＨＲ1−ＣＯ−および−ＮＨ−ＣＨＲ2−ＣＯ−Ｏ−である。このようなアイソスターの例としては、式（Ｉ）の化合物であって、−ＮＨ−部分が−ＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−に置換され、−ＣＯ−部分が−ＣＳ−または−Ｃ（＝ＮＨ）−に置換され、および−Ｏ−部分が−Ｓ−、ＣＨ2−または−ＮＨ−によって置換されたものが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物は式（Ｉ）に示すキラリティーを有する。しかし、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の空間的位置づけにより該化合物内のさらなるキラル中心の形成が起こり得る。誤解を避けるために述べると、本明細書に示す化学構造はこれらのさらなるキラル中心と関連した立体異性体の形状の全てを包含することを意図しており、ラセミ体および非ラセミ体ならびに純エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを含む。
【００４５】
誤解を避けるために述べると、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで反応して本発明の化合物またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩を生ずるプロドラッグをも包含する。
【００４６】
本発明の好ましい化合物は光学異性体である。従って、例えば、１つのキラル中心しか有しない式（Ｉ）の好ましい化合物としては、実質的に純粋な形態のＲ異性体、実質的に純粋な形態のＳエナンチオマー、および過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含んだエナンチオマー混合物が挙げられる。
【００４７】
本発明は式（Ｉ）の化合物、そのアイソスターまたはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤（ｄｉｌｕａｎｔ）も提供する。
【００４８】
前記医薬組成物は典型的には８５重量％までの本発明の化合物を有する。より典型的には、それは５０重量％までの本発明の化合物を有する。好ましい医薬組成物は無菌であり、かつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩またはそのアイソスターを含む。
【００４９】
スピルコスタチン類似体は従来の経路、例えば次のスキームを用いて調製することが出来、ここで基Ｒ1〜Ｒ4は上記定義の通りである。
【化５】
2010510302.tif 000007
【００５０】
工程（ａ）において、側鎖Ｒ1を有するアミノ酸が側鎖Ｒ2を有するエステルエノラートと縮合し、次いで還元されてスタチン単位を生成する。工程（ｂ）において、該スタチンが保護されたシステイン誘導体と縮合してトリペプチドアイソスターを生成する。工程（ｃ）において、該トリペプチドアイソスターがアミノ酸と結合して保護されたテトラペプチドアイソスターを提供する。工程（ｄ）において、該ペプチドのＮ末端が脱保護され、遊離アミンがβ−ヒドロキシ酸誘導体と結合し、ここでＲ5は一時的保護基であって、除去されてＲ5がＨである化合物をつくることが出来、ＸはＹｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．；  Ｈａｂｅｎｓ，  Ｆ．；  Ｂｒｉｍｍｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｐａｃｋｈａｍ，  Ｇ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１で報告されているキラル補助基である。工程（ｅ）において、エステル基が加水分解され、その後工程（ｆ）における環化、および（ｇ）におけるジスルフィド結合形成を経て二環式デプシペプチド化合物（Ｉ）の合成が完了する。
【００５１】
Ｒ6が水素以外である本発明の化合物を、本発明の対応する化合物またはＲ6が水素である中間体をアルキル化することにより、または適切に置換された出発原料を用いることにより、得ることが出来る。
【００５２】
式（Ｉ’）の化合物は、上記工程（ｇ）の産物を反応させてジスルフィド結合を開裂することにより得ることが出来る。ジスルフィド結合の開裂は典型的にはジスルフィド結合を有するタンパク質の還元反応のために一般的に用いられるチオール化合物を用いて達成され、例えばメルカプトエタノール、チオグリコール酸、２−メルカプトエチルアミン、ベンゼンチオール、パラチオクレゾールおよびジチオスレイトールが用いられる。好ましくは、メルカプトエタノールおよびジチオスレイトールが用いられる。過剰なチオール化合物は、例えば透析またはゲル濾過により除去することが出来る。あるいは、例えば電気分解、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは亜硫酸塩を使用してジスルフィド結合を開裂してもよい。
【００５３】
式（Ｉ’）の化合物であってＰｒ1および／またはＰｒ2が水素以外のものは、チオール保護基を、Ｐｒ1および／またはＰｒ2が水素である対応する化合物に導入することにより調製され得る。この態様において、この反応に用いるチオール保護基を導入するための適した物質は、導入されるべき保護基によって適切に決定される。例としては、対応する保護基の塩化物（ベンジルクロライド、メトキシベンジルクロライド、アセトキシベンジルクロライド、ニトロベンジルクロライド、ピコリルクロライド、ピコリルクロライド−Ｎ−オキシド、アントリルメチルクロライド、イソブトキシメチルクロライド、フェニルチオメチルクロライド等）、および対応する保護基のアルコール（ジフェニルメチルアルコール、アダマンチルアルコール、アセトアミドメチルアルコール、ベンズアミドメチルアルコール等）、ジニトロフェニル、イソブチレン、ジメトキシメタン、ジヒドロピランおよびｔ−ブチルクロロホルメートが挙げられる。
【００５４】
当業者が理解するであろう通り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つが−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2または−ＣＯＯＨ等の官能基を有する場合、その基は導入後のさらに１つの反応工程に対して保護されることが好ましい場合がある。この場合、問題の基はその導入後に別の工程において保護されてもよく、またはその導入時には既に保護されていてもよい。その際に用いることが出来る適した保護基は当業者の理解するところであろう。
【００５５】
このようにして得られたスピルコスタチン類似体を適切な酸または塩基を用いた処理により塩化してよい。上記のいずれかの方法により得られたラセミ混合物を、標準的な手法、例えばキラルクロマトグラフィーカラム上での溶出により分離してよい。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が示すものと少なくとも同等なＨＤＡＣ阻害活性を有する。従って、さらなる実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等なＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物を選択する方法を提供し、該方法は：
（ｉ）  式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、
【化６】
2010510302.tif 000008
式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、Ｒ7は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数２〜４のアルケニルであり、Ｙはアミノ保護基であり；
（ｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化７】
2010510302.tif 000009
式中、Ｙ’はアミノ保護基であり、Ｙ’’は水素または保護基であり；
（ｉｉｉ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（ＩＸ）の化合物と反応させ、
【化８】
2010510302.tif 000010
式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｙ’’’はアミノ保護基であり；
（ｉｖ）  このようにして得られた中間体を脱保護し、それを式（Ｘ）の化合物と反応させ、
【化９】
2010510302.tif 000011
式中、Ｒ4は上記定義の通りであり、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｙ’’’’は水素または保護基であり；
（ｖ）  このようにして得られた中間体上のβ−ヒドロキシ基を所望によっては脱保護してＲ5保護基を除去してそれをＨに置換し；
（ｖｉ）  このようにして得られた中間体を加水分解および環化し；
（ｖｉｉ）  このようにして得られた中間体を所望によっては反応させてジスルフィド結合形成を生じさせ、そして、ジスルフィド結合が形成される場合には、このようにして得られた化合物内の該ジスルフィド結合を所望によっては開裂させ、そして、このようにして得られた化合物がチオール基を有する場合には、所望によってはチオール保護基を導入し；そして
（ｖｉｉｉ）  このようにして得られた化合物をスクリーニングしてそのＨＤＡＣ阻害剤としての活性を測定すること；
によって、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を調製することを含む。
【００５７】
典型的には、工程（ｖｉ）において、エステル基の加水分解は環化よりも前に実施される。
【００５８】
典型的には、工程（ｖｉｉ）において、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を用いてジスルフィド結合の開裂が達成される。
【００５９】
保護基Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’、Ｙ’’’およびＹ’’’’に対して各種アイデンティティ（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を用いてよく、好ましいアイデンティティはそれぞれの場合において存在する具体的な基の性質によって決まるであろうことは当業者の理解するところであろう。
【００６０】
基Ｙ、Ｙ’およびＹ’’は、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であってよい。典型的には、それらはＦｍｏｃである。
【００６１】
基Ｙ’’およびＹ’’’は、例えば、トリチル（Ｔｒｔ）であってよい。
【００６２】
脱離基ＬＧの適したアイデンティティは当業者の理解するところであろう。これは、例えば、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１）に説明されている、Ｎ原子を介して結合したチアゾリジンチオン基等のキラル補助基であってよい。あるいは、−ＯＨ基であってもよい。
【００６３】
基Ｒ7は典型的には炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルケニル基である。より典型的には、これはメチルまたはアリルである。
【００６４】
各種のアッセイがＨＤＡＣ阻害の試験に適しており、それらアッセイを、工程（ｖｉｉ）から得られた化合物の活性を公知のＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡの活性と比較して測定するのに用いることが出来るということは、当業者の理解するところであろう。従って、ＨＤＡＣに対する被験化合物のＩＣ50を、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50と比較することが出来る。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ50値を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等のＨＤＡＣ阻害活性を有すると理解されるべきである。
【００６５】
好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等なＨＤＡＣ阻害活性を有する上記定義の化合物を選択するための方法を提供し、ここで工程（ｖｉｉｉ）において、前記スクリーニング工程はｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣアッセイである。典型的には、前記アッセイは、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、希釈したＨｅｌａ核抽出物と接触させ、Ｈｅｌａ核抽出物に対する該被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのそれとを決定することを含む。Ｈｅｌａ核抽出物に対して測定されたＩＣ50値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50以下である被験化合物は、ＳＡＨＡが示す値と少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、前記アッセイはＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，ＵＫ）を用いて行われ、被験化合物は分析前に還元される。該アッセイ試験は、例えば、以下に「活性アッセイ１」の表題のもとで記載されるように実施してよい。
【００６６】
他の実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等のヒト癌細胞増殖阻害活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉ）により調製し、その後（ｖｉｉｉ）で該化合物をスクリーニングして、そのヒト癌細胞増殖阻害剤としての活性を測定することを含む。
【００６７】
各種のアッセイがヒト癌細胞増殖阻害の試験に適しており、それらアッセイを、工程（ｖｉｉ）で得られた化合物の活性をＳＡＨＡの活性と比較して測定するのに用いることが出来るということは、当業者の理解するところであろう。従って、ヒト癌細胞増殖に対する被験化合物のＩＣ50を、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定し、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50と比較することが出来る。被験化合物がＳＡＨＡ以下のＩＣ50値を有する場合、それはＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は、被験化合物およびＳＡＨＡを、各種濃度で、ＭＣＦ７乳癌、ＨＵＴ７８  Ｔ細胞白血病、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞株と接触させ、該細胞株に対する被験化合物のＩＣ50とＳＡＨＡのそれとを測定することを含んだｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む。これら細胞株のいずれかに対して測定されたＩＣ50値が、同一のアッセイ条件下におけるＳＡＨＡのＩＣ50以下である被験化合物は、ＳＡＨＡと少なくとも同等な阻害活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、前記アッセイはＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）を用いて行われる。該アッセイ試験は、例えば、以下に「活性アッセイ２」の表題のもとで記載されるように実施してよい。
【００６８】
他の好ましい一実施形態において、本発明はＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の抗炎症活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉ）により調製し、その後（ｖｉｉｉ）で該化合物をスクリーニングして、その抗炎症活性を測定することを含む。
【００６９】
各種のアッセイが化合物の抗炎症活性の評価に適していることは、当業者の理解するところであろう。ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、例えば、化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦαの産生を阻害する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。従って、被験化合物がＰＢＭＣからのＴＮＦαの産生を阻害する能力を、例えばアッセイにおいて測定し、同一の条件下でのＳＡＨＡの活性と比較することが出来る。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のＴＮＦα産生に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等の抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、工程（ｖｉｉｉ）はＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ヒト−αアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ  ＵＫ）を用いて行われる。該アッセイ試験は、例えば、以下に「活性アッセイ３」の表題のもとで記載されるように実施してよい。
【００７０】
この実施形態の他の態様において、ＳＡＨＡと比較した被験化合物の抗炎症活性は、化合物がＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制する活性を、ＳＡＨＡとの比較において測定することで決定してよい。被験化合物が同一アッセイ条件下でＳＡＨＡ以上のｉｎ  ｖｉｖｏ抑制活性を有する場合、それはＳＡＨＡが示す活性と少なくとも同等な抗炎症活性を有すると理解されるべきである。典型的には、この実施形態において、工程（ｖｉｉｉ）は、被験化合物およびＳＡＨＡが、化学物質負荷により誘導されたＢａｌｂ／ｃマウスの炎症を抑制するｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を評価することにより行われる。典型的には、前記化学物質負荷はマウスへのオキサラゾン（ｏｘａｌａｚｏｎｅ）またはアセトンの局所投与を伴う。この実施形態において、調査対象の化合物は化学物質負荷の前または後に用いてよい。
【００７１】
他の好ましい一実施形態において、本発明は、ＳＡＨＡが示すものと少なくとも同等の、ＭＣＦ７細胞における顕著なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性を有する化合物を選択するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を上記定義の工程（ｉ）〜（ｖｉｉ）により調製し、その後（ｖｉｉｉ）でこのようにして得られた化合物をスクリーニングして、ＭＣＦ７細胞において顕著なＧ２／Ｍ期停止または細胞死を誘導する活性をＳＡＨＡとの比較において測定することを含む。
【００７２】
上記のスクリーニング工程において、被験化合物の好ましい形態は、該スクリーニング工程の性質により異なる。従って、スクリーニング工程が、以下に「アッセイ活性１」のもとで記載されたもののようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである場合、被験化合物は好ましくは上記定義の式（Ｉ’）のものである。一方、スクリーニング工程が細胞株に対するものである場合、被験化合物は好ましくは式（Ｉ）のものである。
【００７３】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であることが見出された。本発明の化合物は従って治療的に有用である。
【００７４】
本発明の化合物およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与してよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形式に製剤してよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００７５】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与することが出来る。本発明の好ましい医薬組成物は経口投与、例えば錠剤およびカプセル剤に適した組成物である。
【００７６】
本発明の化合物は非経口的に、皮下にも、静脈内にも、筋肉内にも、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）にも、経皮的にも、または輸液法によっても投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
【００７７】
投与の一つの好ましい経路は吸入である。吸入投薬の主な利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される。
【００７８】
本発明の好ましい医薬組成物には、従って、吸入に適したものが含まれる。本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、医薬的に許容される化学的噴射剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。典型的には、該噴射剤はフルオロカーボンである。
【００７９】
さらに好ましい吸入器としてネブライザーが挙げられる。ネブライザーは、鼻と口を覆う「マスク」を介し、加圧下の空気または酸素を用いて、薬物の微細な液体のミストを送達させることが出来る装置である。これらは、幼児、小児およびあらゆる年齢の急性期の患者を含む、吸入器を用いることが出来ない喘息患者を治療するためによく用いられる。
【００８０】
前記吸入器は、例えば、噴射剤無しに本発明の化合物を送達し得るロータリー吸入器（ｒｏｔａｒｙ  ｉｎｈａｌｅｒ）またはドライパウダー吸入器であってもよい。
【００８１】
典型的には、前記吸入器はスペーサーを含む。スペーサーは、咽喉よりもむしろ目的とする下気道に直接より大量の薬物を吸入することを可能にする装置である。吸入器の末端に装着する多くのスペーサーがあり、一部に関しては薬物のキャニスター（ｃａｎｉｓｔｅｒ）が該装置に装着される。保留チャンバー（ｗｉｔｈｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）と一方向弁とを有するスペーサーにより、薬物の空気中への漏出が防止される。多くの人々、特に小児および高齢者は、吸入を、定量吸入器からのパフ（ｐｕｆｆ）を誘発するのに必要な動作と協調させるのに困難を伴う場合がある。これらの患者に対してはスペーサーの使用が特に推奨される。
【００８２】
投与の他の好ましい経路は鼻腔内投与である。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的なドラッグデリバリーは注射よりも苦痛が少なく、侵襲的でもないため、患者の不安が少ない。薬剤は錠剤型で送達される薬物よりも少ない用量で経鼻的に送達され得る。この方法によれば吸収が非常に速く、初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに経鼻送達装置により、薬物を正確に定量で投与することが出来る。従って、本発明の医薬組成物は典型的には鼻腔内投与に適する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００８３】
投与のさらに好ましい経路は経皮投与である。本発明は従って本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む経皮パッチも提供する。また好ましいのは舌下投与である。本発明は従って本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む舌下錠も提供する。
【００８４】
本発明の化合物は典型的には医薬的に許容される担体または希釈剤とともに投与されるように配合される。例えば、固形経口剤型は、活性化合物とともに、希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、白糖、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；ならびに、一般的に、医薬製剤に用いられる無毒性かつ薬理的に不活性な物質を含んでいてよい。このような医薬製剤は公知の様式、例えば、混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング工程により製造してよい。
【００８５】
経口投与のための分散液（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）はシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。シロップ剤は担体として、例えば白糖を、または、グリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールとともに白糖を、含んでいてよい。
【００８６】
懸濁剤および乳剤は担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注射用の懸濁剤または溶液は、前記活性化合物とともに医薬的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブ油；オレイン酸エチル；プロピレングリコール等のグリコール類；および所望により、適した量の塩酸リドカイン；を含んでいてよい。
【００８７】
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは該溶液は無菌、水性、等張食塩液の形態であってよい。
【００８８】
本発明の化合物はＨＤＡＣに媒介される状態の治療または予防において治療上、有用である。従って、本発明は、ＨＤＡＣに媒介される状態の治療または予防における使用のための薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらに、ＨＤＡＣに媒介される状態に罹った、または罹りやすい患者を治療する方法も提供され、該方法は前記患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、そのアイソスター、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
【００８９】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＤＡＣの他の公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡと組み合わせて用いてよい。この実施形態において、この組み合わせ製品は、該薬物のそれぞれを同時に、別々に、または順次用いるためにそれらを含むように製剤されてよい。
【００９０】
本発明は従って、（ａ）上記定義の本発明のスピルコスタチン類似体またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩；および（ｂ）同時の、別々の、または順次の使用のための、他のＨＤＡＣの公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡ；を含む製品を提供する。
【００９１】
本発明は従って、他のＨＤＡＣの公知の阻害剤、例えばＳＡＨＡとの同時投与において用いるための薬物の製造における、上記定義の本発明のスピルコスタチン類似体またはそのアイソスターもしくは医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００９２】
他のＨＤＡＣの公知の阻害剤は当業者の理解するところであろう。例えば米国特許出願公開公報２００４−０２６６７６９（ＵＳ２００４０２６６７６９）に適した例が示されている。例としては、スピルコスタチンＡ、ＦＲ−９０１２２８、トリコスタチンＡおよびＳＡＨＡが挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物は癌の治療および予防の両者において用いることが出来、また単独療法において、または併用療法において用いることが出来る。併用療法において用いられる場合、本発明の化合物は典型的には小化合物（ｓｍａｌｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、放射線、抗体を用いた療法（例えば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン注射、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療またはサイトカイン療法とともに用いられる。
【００９４】
本発明の好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において他の化学療法薬または抗腫瘍薬と組み合わせて用いられる。このような他の化学療法薬または抗腫瘍薬の例としては、ミトキサントロン；ビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカ・アルカロイド；ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；クロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；パクリタキセル等のタキサン類；メトトレキサートおよびトムデックス等の抗葉酸剤；エトポシド等のエピポドフィロトキシン類；イリノテカンおよびその活性代謝物ＳＮ３８等のカンプトテシン；ならびに国際公開第０２／０８５４００号に開示されているＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤が挙げられる。
【００９５】
本発明によると、従って、本発明の化合物と他の化学療法薬または抗腫瘍薬とを含む製品が、癌の緩和において同時に、別々にまたは順次用いるための組み合わせ製剤として提供される。さらに本発明によって提供されるのは、他の化学療法薬または抗腫瘍薬との共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）による癌の緩和において用いるための薬物の製造における、上記定義のスピルコスタチン類似体またはそのアイソスターもしくはその医薬的に許容される塩の使用である。本発明の化合物および前記の他の薬物はどのような順序で投与されてもよい。これら両者の場合において、本発明の化合物と他の薬物とは一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順序においても、投与してよい。
【００９６】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与しているとされており、阻害による患者内のＨＤＡＣ活性減少を、これらの病状に治療的に対処するために用いることが出来る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療することが出来る各種疾患の例が本明細書に記載されている。ただし、ＨＤＡＣが各種経路において果たす生物学的役割がより完全に理解されるようになるに従い、本明細書に開示されたもの以外のさらなる疾患が将来同定されることがあり得る。
【００９７】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を治療に用いることが出来る適応症の一群として、望ましくない、または制御されない細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症の例としては、良性腫瘍；原発腫瘍および腫瘍転移等の各種癌；再狭窄（冠動脈、頸動脈および脳の病変等）；内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）；手術による生体組織に対する傷害；異常な創傷治癒；異常血管形成；組織の線維化を引き起こす疾患；反復運動障害（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；血管が高度に発達していない組織の疾患；ならびに臓器移植と関連した増殖反応が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤のより具体的な適応症の例としては、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９８】
一実施形態において、望ましくない、または制御されない細胞増殖と関連した疾患を治療するための方法が提供される。該方法は制御されない細胞増殖に罹患している患者に治療的有効量の本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、この制御されない細胞増殖を減少させることを含む。用いるべき阻害剤の具体的投与量は、病状の重篤度、投与経路、および主治医により決定されうる関連要因によって異なるであろう。一般に、許容される有効な１日量は、制御されない細胞増殖を効果的に減速させるか、または無くすのに十分な量である。
【００９９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、望ましくない、および制御されない細胞増殖を阻害するために他の薬剤と併せて用いてもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤と合わせて用いてよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（商標）タンパク質、エンドスタチン（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉ組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンゴスタチックステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４等のメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。用いてもよい他の抗血管新生剤の例としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生促進因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”  （１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【０１００】
一般に、良性腫瘍の細胞は分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局所的であり、かつ非転移性である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療出来る良性腫瘍の具体的な種類の例としては、血管種、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。
【０１０１】
悪性腫瘍の場合においては、細胞は未分化となり、生体の成長抑制シグナルに対して反応せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、離れた部位に広がり得る（転移）。悪性腫瘍は一般に２つのカテゴリーに分かれる：原発性および二次性である。原発性腫瘍はそれが見出される組織から直接生ずる。二次性腫瘍、すなわち転移腫瘍は、生体の他の場所で発生し、今や離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的な経路は隣接する組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織表面や体内の空間（腹水、脳脊髄液等）に沿った拡散である。
【０１０２】
原発性・二次性を問わず、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得るガンまたは悪性腫瘍の具体的な種類としては、白血病；乳癌；皮膚癌；骨癌；前立腺癌；肝癌；肺癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、大腸、胃、気管支、腎臓の癌；基底細胞癌；潰瘍性および乳頭状の両者の扁平上皮癌；転移性皮膚癌；骨肉腫；ユーイング肉腫；ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞種；骨髄腫；巨細胞腫；小細胞肺癌；胆石；島細胞腫；原発性脳腫瘍；急性および慢性リンパ細胞腫および顆粒細胞腫；毛様細胞腫（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）；腺腫；過形成；髄様癌；褐色細胞腫；粘膜神経腫（ｍｕｃｏｓａｌ  ｎｅｕｒｏｎｍｓ）；腸神経節細胞腫；過形成角膜神経腫瘍；マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）；ウィルムス腫；セミノーマ；卵巣腫瘍；平滑筋腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｒ）；子宮頸部形成異常および上皮内癌（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；神経芽腫；網膜芽細胞腫；軟部肉腫；悪性カルチノイド；局所性皮膚病変；菌状息肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；骨原性肉腫および他の肉腫；悪性高カルシウム血症；腎細胞腫瘍；真性赤血球増加症；腺癌；多形性膠芽腫；白血病；リンパ腫；悪性黒色腫；類表皮癌；ならびに他の癌および肉腫；が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０３】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は手術中の生体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するのに用いてもよい。この損傷は関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化等、各種の外科的処置の結果生じ得る。線維性組織を生成する疾患の例としては気腫が挙げられる。本発明を用いて治療し得る反復運動障害の例としては手根管症候群が挙げられる。本発明を用いて治療し得る細胞増殖性疾患の例としては骨腫瘍が挙げられる。
【０１０４】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療し得る、臓器移植と関連した増殖反応の例としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の原因となる増殖反応が挙げられる。具体的には、これらの増殖反応は心臓、肺、肝臓、腎臓および他の生体器官または器官系の移植の際に起こり得る。
【０１０５】
本発明を用いて治療し得る異常血管形成の例としては、関節リウマチ；虚血再灌流と関連した脳浮腫および損傷；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）等の他の眼の脈管形成疾患；黄斑変性；角膜移植拒絶；血管新生緑内障（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群に付随する異常血管形成が挙げられる。
【０１０６】
本発明により治療され得る、制御されない血管新生と関連した疾患の例としては、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生の例としては、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ  ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｔｒａｕｍａ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベオーシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の使用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療され得る。慢性炎症は毛細血管の芽（ｓｐｒｏｕｔ）が連続的に形成されて炎症細胞の流入が維持されることに依存する。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が産生され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用い、血管新生を阻害することで、肉芽腫の形成を防止し、従って疾患を緩和することが出来る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０８】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の各種部位における慢性炎症および血管新生を特徴とする。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および大腸を冒す慢性貫壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）炎症性疾患として発生するが、口から肛門までの消化管および肛門周囲領域のいずれの部位においても発生し得る。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管の芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も示す。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、病変の形成を防止することが出来る。
【０１０９】
他の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成され得る。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療は、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供する。
【０１１０】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管網の形成が防止され得る。
【０１１１】
本発明の化合物はさらに、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流障害、虚血性心疾患、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中等の心臓／脈管系疾患の治療において用いることが出来る。前記化合物はさらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経系疾患等の神経変性疾患／ＣＮＳ疾患の治療に用いることが出来る。
【０１１２】
本発明の化合物は抗微生物剤、例えば抗菌剤としても用いることが出来る。本発明は従って細菌感染の治療における使用のための化合物も提供する。本発明の化合物はウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染に対する抗感染症化合物として用いることが出来る。感染の例としては原生動物寄生感染（マラリア原虫、クリプトスポリジウムパルバム、トキソプラズマ原虫、サルコシスティス・ニューロナおよびアイメリア属ｓｐ．等）が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物は特に望ましくないまたは制御されない細胞増殖の治療に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の治療に、より好ましくは悪性腫瘍の治療に、最も好ましくはＣＣＬ，乳癌およびＴ細胞リンパ腫の治療に適している。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、もしくはα−１アンチトリプシン欠乏症を緩和するために、または創傷治癒を促進するために、または毛包を保護するために、または免疫抑制剤として、用いられる。
【０１１５】
前記炎症状態は、例えば、皮膚炎症状態（乾癬、座瘡、湿疹等）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎であり得る。
【０１１６】
前記癌は、例えば、慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫であり得る。
【０１１７】
前記循環器疾患は、例えば、高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症であり得る。
【０１１８】
前記の遺伝的に関連のある代謝障害は、例えば、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム形成異常症または副腎白質ジストロフィであり得る。
【０１１９】
本発明の化合物は臓器移植後の免疫抑制剤として用いられ得る。
【０１２０】
前記感染は、例えば、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染であり得る。
【０１２１】
前記ＣＮＳ障害は、例えば、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症であり得る。
【０１２２】
好ましくは、本発明の化合物は癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病または骨粗しょう症を緩和するために用いられ、または免疫抑制剤として用いられる。
【０１２３】
最も好ましくは、本発明の化合物は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を緩和するために用いられる。
【０１２４】
本発明の化合物は動物の治療に、好ましくは哺乳動物の治療に、より好ましくはヒトの治療に用いることが出来る。
【０１２５】
本発明の化合物は、適宜、このような状態の発生を減少させるために予防的に用いてよい。
【０１２６】
治療的有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な投与量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであり、具体的な化合物の活性；治療を受ける患者の年齢、体重および状態；疾患の種類および程度；ならびに投与の頻度および経路によって異なる。好ましくは、１日投与量は５ｍｇ〜２ｇである。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例により本発明を説明する。アッセイはＨＤＡＣ阻害活性の指標を提供することのためだけに設計されている。ＨＤＡＣアンタゴニストとしての所定の化合物の活性を測定するために利用出来るアッセイは数多くあり、いずれか１つの特定のアッセイにおける否定的な結果は、従って、決定的なものではない。
【０１２８】
以下の記載において、化合物の構造は適宜ＮＭＲを含む各種手法により確認された（詳細は示さない）。
【０１２９】
本発明の化合物を次の一般スキームにより調製した。
【化１０】
2010510302.tif 000012
【０１３０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（２Ａ）の調製
【化１１】
2010510302.tif 000013
アルゴン雰囲気下でＣＨ3ＣＮ（９．５ｍＬ）中の１Ａ（１９０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｄｏｉ，  Ｔ，；  Ｉｉｊｉｍａ，  Ｙ．；  Ｓｈｉｎ−ｙａ，  Ｋ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ，；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｔ．；  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６，  ４７，  １１７７−１０８０の手順によって調製）の溶液にジエチルアミン（０．５ｍＬ、５％  ｖ／ｖ）を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１０ｍＬ）を加えて再び繰り返した。その後、粗アミンを高真空下で４０分間乾燥した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（４．７５ｍＬ）中のＰｙＢｏｐ（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、撹拌しながら加えた。ＣＨ3ＣＮ（４．７５ｍＬ）中の得られた脱保護アミンの溶液を加え、撹拌下、室温で１６時間反応させた。その後真空下で溶媒を除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  １：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２Ａを白色固体として生成した（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５５％）：Ｒf  ０．１７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）；［α］26D＝＋２．６５（ｃ  ０．１５、ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（薄膜）３３０５（ｂｒ）、１７０８（ｍ）、１６４９（ｓ）、１５３９（ｍ）、１５３３（ｍ）。
【０１３１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛２−［（Ｒ）−２−（（Ｚ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（４Ａ）の調製
【化１２】
2010510302.tif 000014
アルゴン雰囲気下でＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の２Ａの溶液（５８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１５ｍＬ）を用いて繰り返し、その後原料を高真空下に置いた（３０分間）。その後、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の粗アミンの溶液にＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のアルコール３の溶液（４９２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、Ｙｕｒｅｋ−Ｇｅｏｒｇｅ，  Ａ．；  Ｈａｂｅｎｓ，  Ｆ．；  Ｂｒｉｍｍｅｌｌ，  Ｍ．；  Ｐａｃｋｈａｍ，  Ｇ．；  Ｇａｎｅｓａｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００４，  １２６，  １０３０−１０３１の手順によって調製）を加えた。その後、反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、精製した固体をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ４：６−６：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４Ａを白色固体として生成した（３８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５５％）：Ｒf  ０．２５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）；［α］26D＝＋０．８５（ｃ  ０．３５、ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（薄膜）３２７９（ｂｒ）、１７３３（ｍ）、１６９０（ｍ）、１６５６（ｍ）、１６２８（ｓ）。
【０１３２】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（（Ｅ）−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−トリチルスルファニル−ペンタ−２−エニルカルバモイル）−メチル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５−メチル−ヘキサン酸（５Ａ）の調製
【化１３】
2010510302.tif 000015
アルゴン雰囲気下の無水メタノール（１１ｍＬ）中の４Ａ（３８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４１．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（６２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を加え、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ５：９５−６：９４  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白色固体５Ａを生成した（１３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３７％）。Ｒf  ０．１２  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）。
【０１３３】
（３Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−７−ベンジル−１４−ヒドロキシ−１３−イソプロピル−３−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−−１−エニル）−１０−トリチルスルファニルメチル−１，２−ジオキサ−４，９，１２−トリアザ−シクロヘキサデカン−５，８，１１，１６−テトラオン（６Ａ）の調製
【化１４】
2010510302.tif 000016
ＣＨ2Ｃｌ2（２９ｍＬ）中のＭＮＢＡ（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（１１７ｍＬ）中の酸５Ａ（１３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間かけて滴下し、次いでこれを一晩室温で撹拌した。該反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で順次洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ４：６−１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3に増加）、６Ａを白色／茶色固体として生成した（７９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５８％）。Ｒf  ０．１４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６）。
【０１３４】
（Ｅ）−（１Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ，２１Ｓ）−２１−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，３−ジオキサ−１２，１３−ジチア−８，１８，２３−トリアザ−ビシクロ［８．７．６］トリコサ−１６−エン−４，９，１９，２２−テトラオン（７Ａ）の調製。
【化１５】
2010510302.tif 000017
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、２７２ｍＬ）中のヨウ素（１９８．４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（１３４ｍＬ）中の６Ａ（７９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで該反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（８８ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。層を分離し、産物をＣＨ2Ｃｌ2（３×４５ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ３：９７  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、７Ａを白色固体として生成した（３０ｍｇ、  ｍｍｏｌ、６８％）：Ｒf  ０．１９  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９７：３）；［α］26D＝−８３．７（ｃ  ０．３８、ＭｅＯＨ）。
【０１３５】
３−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピルカルバモイル）−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｂ）の調製
【化１６】
2010510302.tif 000018
アルゴン雰囲気下のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の１Ａの溶液（３９８．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）にジエチルアミン（０．９６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２時間１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１５ｍＬ）を用いて再び繰り返した。粗アミンを高真空下で１時間５０分間乾燥した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＰｙＢｏｐ（３８８．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（３９１．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の得られた脱保護アミンの溶液を加え、撹拌下、室温で１６時間反応させた。その後真空下で溶媒を除去し、生成した固体をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ３：７−１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２Ｂを白色固体として生成した（２８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５０％）：Ｒf  ０．５２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）；ＩＲ（薄膜）３３０８（ｂｒ）、１７１７（ｍ）、１６５１（ｍ）、１５２７（ｂｒ）、１４５０（ｍ）。
【０１３６】
３−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アリルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピルカルバモイル）−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル］−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４Ｂ）の調製
【化１７】
2010510302.tif 000019
アルゴン雰囲気下でＣＨ3ＣＮ（１０．２ｍＬ）中の２Ｂ（２７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（３×１０ｍＬ）を用いて繰り返した。その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗アミンの溶液にＤＭＡＰ（４．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中のアルコール３（２０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成した固体をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ３：７−４：６−１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４Ｂを白色固体として生成した（１８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５８％）：Ｒf  ０．２９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）；ＩＲ（薄膜）３２９８（ｂｒ）、１７３１（ｓ）、１６４５（ｓ）、１５９３（ｍ）、１５４２（ｍ）。
【０１３７】
３−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−プロピルカルバモイル）−２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル］−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５Ｂ）の調製。
【化１８】
2010510302.tif 000020
アルゴン雰囲気下の無水メタノール（４ｍＬ）中の４Ｂ（１６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２４μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、これを１時間２０分間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせてそれを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、その後＋ＡｃＯＨ  １％）、白色固体５Ｂを生成した（１１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、７０％）：Ｒf  ０．１９  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）；ＩＲ（薄膜）３３０５（ｂｒ）、３２９２（ｂｒ）、１７３１（ｓ）、１６４９（ｓ）、１５３８（ｓ）。
【０１３８】
３−［（２Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ）−１３−ヒドロキシ−１２−イソプロピル−４，７，１０，１５−テトラオキソ−２−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−５，８，１１−トリアザ−シクロペンタデカ−６−イルメチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６Ｂ）の調製。
【化１９】
2010510302.tif 000021
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＭＮＢＡ（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（８２ｍＬ）中の酸５Ｂ（１１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下した。さらに１２時間後、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてそれを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して茶色固体を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ４：６−１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3に増加）、６Ｂを白色／茶色固体として生成した（７３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５５％）：Ｒf  ０．３７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）。
【０１３９】
３−（（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３，８，１８，２１−テトラオキソ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−２０−イルメチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７Ｂ）の調製
【化２０】
2010510302.tif 000022
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、１４３ｍＬ）中のヨウ素（１０７．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（７０ｍＬ）中の６Ｂ（４８．４ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで該反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（２６ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてそれを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ０：１００−１：９９−３：９７  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、白色固体として７Ｂを生成した（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４６％）：Ｒf  ０．１８  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９７：３）；［α］28D＝−１．９（ｃ  ０．３６、ＣＨＣｌ3）；ＩＲ（薄膜）３３７９（ｂｒ）、３３４３（ｂｒ）、２９７４（ｍ）、２９３１（ｍ）、１７３２（ｓ）、１６６２（ｓ）、１５３８（ｍ）、１５１９（ｍ）、１４５３（ｍ）、１３７１（ｓ）、１３３３（ｍ）、１３１０（ｍ）、１２７１（ｍ）、１２５５（ｓ）。
【０１４０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（２Ｃ）の調製
【化２１】
2010510302.tif 000023
室温のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の１Ａ（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ2ＮＨ（１ｍＬ）を滴下した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去し、ヘキサン（３×１５ｍＬ）を加えて真空下での除去を繰り返した。その後、粗アミンを高真空下で１時間乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｙＢｏｐ（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１７μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の粗アミンの溶液を加え、該反応混合物を１２時間撹拌した。最後に溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液  ３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２Ｃを白色固体として生成した（２６０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、５７％）：［α］27D＋１０．３（ｃ  ０．５０、ＣＨＣｌ3）。
【０１４１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸アリルエステル（４Ｃ）の調製
【化２２】
2010510302.tif 000024
室温のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の２Ｃ（２２２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ2ＮＨ（４６１μｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、該反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン（３×１５ｍＬ）を加えて真空下での除去を繰り返し、黄色油状物として粗アミンを生成した。次いで粗アミンを高真空下で１時間乾燥した。その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗アミンの溶液にＤＭＡＰ（３．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中のアルコール３（１７７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、反応液を１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成した固体をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４Ｃを白色固体として生成した（１８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６７％）：［α］25D＋１９．４７（ｃ  ０．４８、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１４２】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸（５Ｃ）の調製
【化２３】
2010510302.tif 000025
室温の無水ＣＨ3ＯＨ（５ｍＬ）中の４Ｃ（１６８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（２７．６μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（１８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間の撹拌後、溶媒を留去し、産物をＣＨ2Ｃｌ2でリンスし、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去し、粗生成物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製し、５Ｃを生成した（１０１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、６３％）。
【０１４３】
（２Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１３−ヒドロキシ−６−イソブチル−１２−イソプロピル−２−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−５，８，１１−トリアザ−シクロペンタデカン−４，７，１０，１５−テトラオン（６Ｃ）の調製
【化２４】
2010510302.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）（３２．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（２：１、６６ｍＬ）中の酸５Ｃ（７６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下した。さらに１２時間後、反応を１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相を分離（ＣＨ2Ｃｌ2により抽出）し、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせてそれを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色油状物として６Ｃを生成した（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、４７％）。
【０１４４】
（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，２０Ｒ）−５−ヒドロキシ−２０−イソブチル−６−イソプロピル−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−３，８，１８，２１−テトラオン（７Ｃ）の調製
【化２５】
2010510302.tif 000027
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、１２０ｍＬ）中のＩ2（８１．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、７０ｍＬ）中の６Ｃ（３２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。さらに３０分後、反応をチオ硫酸ナトリウム（０．０５Ｍ、５０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてそれを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（１〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、環化されたデプシペプチド７Ｃを生成した（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８２％）：［α］29D−６６．６（ｃ  ０．５、ＣＨ3ＯＨ）。
【０１４５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｓ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステル（１Ｂ）の調製。
【化２６】
2010510302.tif 000028
【０１４６】
１）  （Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステルの調製
【化２７】
2010510302.tif 000029
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２．５３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２．２５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（１．８０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の撹拌後、該溶液を室温に加温し、さらに２時間放置した。次に該反応混合物を１０％  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、活性エステルをオフホワイトの固体として生成した。一方、−４０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、１４．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃に１０分間かけて加温し、その後−７８℃に冷却して酢酸アリル（２．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前記活性エステルの溶液を滴下した。さらに１時間後、反応混合物を１０％  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で順次洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、β−ケトエステルを生成した（１．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、５１％）。
【０１４７】
２）  （３Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステルの調製
【化２８】
2010510302.tif 000030
７８℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のβ−ケトエステル（１．４７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に１バッチのＫＢＨ4（０．８ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を３０分間かけて−２０℃に加温した。さらに１０分後、反応液を０℃とし、ｐＨ７までＡｃＯＨを添加してクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（２０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、β−ヒドロキシエステルを生成した（０．９９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、６７％）。
【０１４８】
３）  ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のアミド（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。１．５時間後、該混合物を真空下で濃縮した。０℃のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（０．９２、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｙＢＯＰ（０．９４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のアミン塩（上記で調製）の溶液を加えた。さらに１時間後、該反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（２０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、１Ｂを生成した（１．０２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、８３％）。
【０１４９】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステル（２Ｄ）の調製
【化２９】
2010510302.tif 000031
ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の１０（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ2ＮＨ（１．２ｍＬ、５％  ｖ／ｖ）を加えた。１時間後、該反応混合物を真空下で濃縮し、粗アミンを生成した。次にヘキサン（１００ｍＬ）を該反応混合物に加え、溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（２×２５ｍＬ）で再び繰り返した。次いで粗アミンを高真空下で０．５時間乾燥した。その後、０℃のＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、２０ｍＬ）中のＰｙＢｏｐ（３８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、１０ｍＬ）中の粗アミンの溶液を加え、反応混合物を室温とし、１．５時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２Ｄを生成した（３６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８４％）。
【０１５０】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステル（４Ｄ）の調製
【化３０】
2010510302.tif 000032
室温のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１、１０ｍＬ）中の２Ｄ（３２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ2ＮＨ（０．７ｍＬ）を加えた。４時間撹拌後、ヘキサン（２０ｍＬ）を該反応混合物に加え、次いで溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（２×２５ｍＬ）で再び繰り返した。次いで粗アミンを高真空下で０．５時間乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１、１０ｍＬ）中の粗アミンの撹拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の３（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ２５〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）、４Ｄを生成した（２７８ｍｇ、７２％）。
【０１５１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−フェニル−ペンタン酸（５Ｄ）の調製
【化３１】
2010510302.tif 000033
アルゴン雰囲気下の無水メタノール（６ｍＬ）中の４Ｄ（１７０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を添加し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。その後シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（５〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、その後＋０．２％  ＡｃＯＨ）、５Ｄを生成した（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６１％）。
【０１５２】
（２Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ）−１２−ベンジル−１３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−５，８，１１−トリアザ−シクロペンタデカン−４，７，１０，１５−テトラオン（６Ｄ）の調製
【化３２】
2010510302.tif 000034
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＭＮＢＡ（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の酸５Ｄ（９８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下した。さらに１２時間後、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して茶色固体を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ３０〜６０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６Ｄを生成した（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４２％）。
【０１５３】
（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，２０Ｒ）−６−ベンジル−５−ヒドロキシ−２０−メチル−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−３，８，１８，２１−テトラオン（７Ｄ）および異性体（７Ｄ’）、比率１：１）の調製
【化３３】
2010510302.tif 000035
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、１１０ｍＬ）中のヨウ素（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、６０ｍＬ）中の６Ｄ（４０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで該反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。層を分離し、産物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（１〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、異性体７Ｄおよび７Ｄ’の分離出来ない混合物を生成した（１：１、１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５４％）。
【０１５４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステル（２Ｅ）の調製
【化３４】
2010510302.tif 000036
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の１Ｂ（３９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ2ＮＨ（１ｍＬ、５％  ｖ／ｖ）を加えた。１時間後、該反応混合物を真空下で濃縮し、粗アミンを生成した。その後、ヘキサン（１００ｍＬ）を該反応混合物に加え、溶媒を真空下で除去し、これを再びヘキサン（２×２５ｍＬ）で繰り返した。次いで粗アミンを高真空下で０．５時間乾燥した。０℃のＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、２０ｍＬ）中のＰｙＢｏｐ（３６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、１０ｍＬ）中の粗アミンの溶液を加え、該反応混合物を室温とし、１．５時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２Ｅを生成した（４０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９０％）。
【０１５５】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−フェニル−ペンタン酸アリルエステル（４Ｅ）の調製
【化３５】
2010510302.tif 000037
室温のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１、１５ｍＬ）中の２Ｅ（３６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ2ＮＨ（０．７ｍＬ）を加えた。４時間撹拌後、ヘキサン（２０ｍＬ）を該反応混合物に加え、次いで溶媒を真空下で除去し、これをヘキサン（２×２５ｍＬ）で再び繰り返した。次いで粗アミンを高真空下で０．５時間乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１：１、１０ｍＬ）中の粗アミンの撹拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の３（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶出液  ２０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）、４Ｅを生成した（２１０ｍｇ、６８％）。
【０１５６】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−トリチルスルファニル−ヘプタ−４−エノイルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−３−トリチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−５−フェニル−ペンタン酸（５Ｅ）の調製
【化３６】
2010510302.tif 000038
アルゴン雰囲気下の無水メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（５：１、６ｍＬ）中の４Ｅ（２１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を加え、その後１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮した。その後シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（６〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、５Ｅを生成した（１４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６９％）。
【０１５７】
（２Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ）−６，１２−ジベンジル−１３−ヒドロキシ−２−（（Ｅ）−４−トリチルスルファニル−ブタ−１−エニル）−９−トリチルスルファニルメチル−１−オキサ−５，８，１１−トリアザ−シクロペンタデカン−４，７，１０，１５−テトラオン（６Ｅ）の調製
【化３７】
2010510302.tif 000039
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のＭＮＢＡ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中の酸５Ｅ（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下した。さらに１２時間後、該反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮し、茶色固体を生成した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（３０〜５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、６Ｅを生成した（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３８％）。
【０１５８】
（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，２０Ｒ）−６，２０−ジベンジル−５−ヒドロキシ−２−オキサ−１１，１２−ジチア−７，１９，２２−トリアザ−ビシクロ［７．７．６］ドコサ−１５−エン−３，８，１８，２１−テトラオン（７Ｅ）の調製
【化３８】
2010510302.tif 000040
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、１２０ｍＬ）中のヨウ素（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、７０ｍＬ）中の６Ｅ（３０ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで該反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ、０．０５Ｍ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（０．５〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、７Ｅを生成した（１５ｍｇ、０．０２５、９０％）：［α］26D＝−０．１（ＣＨＣｌ3，ｃ  ０．５３）。
【０１５９】
さらなる本発明の化合物を表１に示す。これらは上記に例示されるものと同一の一般手順により、当業者にとって明白であろう適切な変更を加えて調製された。
【表１】
2010510302.tif 000041
【０１６０】
活性アッセイ１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣアッセイを、ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイキット（Ｂｉｏｍｏｌ，  ＵＫ）を用い、製造者の説明書に従って行った。化合物は分析に先立って還元した；１ｍＭの化合物を、ＤＭＳＯ中の３０ｍＭ  ＤＴＴで、一晩、室温で、光から保護し、還元した。次いで、９６ウェルプレートでの反応を準備した。各反応用に、１０μｌの化合物（アッセイバッファー中、５×所要濃度）を、１５μｌの希釈した（アッセイバッファー中に３０倍）Ｈｅｌａ核抽出物と混合した。各化合物に対して段階希釈を準備した。Ｈｅｌａ抽出物のみおよびアッセイバッファーのみを含んだ反応も準備した。２５μｌの希釈Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）基質（アッセイバッファー中に１００倍）を各反応液に添加し、次いでこれを３７℃で１時間インキュベートした。反応を５０μｌのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（商標）現像剤（アッセイバッファー中に２０倍希釈、および１００倍希釈のＴＳＡ）の添加により停止した。次いで反応液を室温で１０分間インキュベートし、蛍光を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩ  蛍光マルチウェルプレートリーダーおよびＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩソフトウェアを、励起３６０ｎＭ、発光４６０ｎＭに設定したフィルターとともに用いて測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＤＡＣ活性の阻害を、二重の試料の平均値について、ＨｅＬａ抽出物のみの反応液に対する百分率として決定した。ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。結果を表２に示す（構造は上記）。
【表２】
2010510302.tif 000042
【０１６１】
活性アッセイ２
細胞増殖アッセイを、ＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｉｎｃ．  ＵＳＡ）を用い、製造者の説明書に従って行った。ＭＣＦ７乳癌、Ａ２７８０卵巣癌、ＰＣ３およびＬＮＣＡＰ前立腺癌細胞を９６ウェルプレート中に、ウェルあたり１００μｌの細胞培養液中に、ＭＣＦ７細胞については１０００細胞、またはＡ２７８０／ＰＣ３／ＬＮＣＡＰ細胞については５０００細胞の密度でプレートした。化合物を、少なくとも５時間経過後に、細胞培養液中に段階希釈で、１００μｌの容量、２×最終濃度で添加した。細胞培養液を、４日後（Ａ２７８０、ＰＣ３またはＬＮＣＡＰ細胞）または６日後（ＭＣＦ７細胞）にプレートを吸取紙上に逆さまに置くことで除去し、細胞を穏やかに２００μｌ  ＰＢＳで一回洗浄した。ただちにプレートを少なくとも１時間−８０℃で凍結し、次いで解凍した。色素を添加した２００μｌの１×ＣｙＱｕａｎｔ細胞溶解バッファーを製造者の説明書に従って調製し、ただちに各ウェルに加えて室温で３〜５分間インキュベートした。その後、蛍光を各ウェルについてＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩ  蛍光マルチウェルプレートリーダーおよびＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩソフトウェアを、励起４８０ｎＭ、発光極大５２０ｎＭのフィルターとともに用いて測定した。細胞増殖を、二重の試料の平均値について、非処理細胞試料（＝１００％）に対する百分率として決定した。ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。その結果を表３に示す（構造は上記）。
【表３】
2010510302.tif 000043
【０１６２】
活性アッセイ３
ＴＮＦ−α免疫測定を、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）ヒトＴＮＦ−αアッセイキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ  ＵＫ）を用いて、製造者の説明書に従って行った。ヒト全血をＦｉｃｏｌ  ｐａｑｕｅ（商標）Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ａｍｅｒｓｈａｍ，  ＵＫ）を用いて分離し、ＰＢＭＣを２４ウェルプレート中に、ウェルあたり５００μｌの細胞培養液中に２．５×１０6の密度でプレートした。１時間後に化合物を１００μｌの容量、６×最終濃度で添加した。５時間後、リポポリサッカライド（ＬＳＰ，Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫ）を１０μｌの容量、６０×最終濃度で添加し、プレートを混合して、３７℃、５％ＣＯ2で一晩放置した。プレートを遠心分離にかけ、細胞上清液を新たなプレートに移した。Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）アッセイ試薬および標準を、製造者の説明書に従って調製した。Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）アッセイプレートを、各ウェルに５０μｌのアッセイ希釈剤ＲＤ１Ｆを加えることにより調製した。その後２００μｌの標準、または１００μｌのキャリブレーター希釈剤（ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ  ｄｉｌｕｅｎｔ）および１００μｌ細胞上清を加え；これを２時間室温（ＲＴ）でインキュベートした。プレートを、洗浄バッファーを用いて４回洗浄した。最後の洗浄後、プレートを清浄なペーパータオル上で軽くたたいて全ての残存するバッファーを除いた。２００μｌのＴＮＦ−α複合体を各ウェルに加え、１時間ＲＴでインキュベートした。その後プレートを前述同様に洗浄した。所要の量の基質溶液を、光から保護し、等容積の呈色試薬ＡおよびＢを加えることにより調製した。２００μｌのこの混合物を各ウェルに加え、２０分間ＲＴで、光から保護し、インキュベートした。５０μｌの停止溶液を、基質溶液と同じ順番（ｏｒｄｅｒ）で各ウェルに加え、プレートをＢｉｏｒａｄ  ６８０  ９６ウェルプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，  Ｈｅｍｅｌ  Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，  ＵＫ）上で、４５０ｎｍにおいて、５７０ｎｍにおけるλ補正を用いて読み取った。ＴＮＦ−α量は、二重の試料の平均値について、ｎｍの吸光度を用いて求め、ゼロ点調整値（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｚｅｒｏ  ｖａｌｕｅ）を全ての結果から減算して、アッセイ中のキャリブレーター希釈剤の添加に対する補正を行った。結果を表４に示す。
【表４】
2010510302.tif 000044
【国際調査報告】
2010510302.tif 000063
2010510302.tif 000064