(57)【要約】  本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する複素環式誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するこのような誘導体を使用する方法およびこのような誘導体を含む医薬組成物も包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学上許容される塩、医薬組成物またはプロドラッグとしての、式(Ｉ)：
【化１】
2010501488.tif 000411
[式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化２】
2010501488.tif 000412
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２〜２ｎであり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
Ｒ４およびＲ４ａは一緒に、オキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(cycloaklyl)を形成し；
Ｒ５はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２−、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)ＣＲ２または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２からなる群から選択され；
各Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６ａは水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシアノからなる群から独立に選択され；
各Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；かつ
各Ｒ８は独立に、直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖、または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である]
の化合物。
【請求項２】
式(II)：
【化３】
2010501488.tif 000413
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；かつ
Ｒ８は直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(II)：
【化４】
2010501488.tif 000414
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はアラルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６は水素である]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが直接結合であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＸがＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
Ｒ１がアラルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２がアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化５】
2010501488.tif 000415
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；かつ
Ｒ８は直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(III)：
【化６】
2010501488.tif 000416
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はアラルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６は水素である]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−クロロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((５−イソプロピルフラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−３−イル)エチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェネチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
５−(３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチル；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
５−(３−(４−アミノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−((５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((３−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−クロロフェニルアミノ)−２−オキソエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−フルオロベンジルカルバミン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル；
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−((５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド)メチル)フラン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((４−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(５−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(５−(イソキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
４−メチル−２−(１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリダジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ,４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンゾイル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と薬学上許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤの供給源を立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学上許容される塩、医薬組成物またはプロドラッグとしての、式(Ｉ)：
【化７】
2010501488.tif 000417
[式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化８】
2010501488.tif 000418
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２〜２ｎであり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
Ｒ４およびＲ４ａは一緒に、オキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(cycloaklyl)を形成し；
Ｒ５はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２−、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)ＣＲ２または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２からなる群から選択され；
各Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６ａは水素、アルキルおよびシクロアルキルアルキルまたはシアノからなる群から独立に選択され；
各Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；かつ
各Ｒ８は独立に、直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖、または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である]
の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１０】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が介在する疾病または症状を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効な量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記疾病または症状が代謝症候群、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重異常、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧症、低アルブミン血症、高尿酸血症および凝固性亢進である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
体重異常が肥満、太りすぎ、悪液質および食欲不振である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病または症状が皮膚障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記皮膚障害が湿疹、座瘡、乾癬またはケロイド瘢痕の形成もしくは予防である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、治療上有効な量のインスリン、インスリン誘導体もしくはミメティック；インスリン分泌促進薬；インスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感薬；ビグアニド；α−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体もしくはミメティック；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクワレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲもしくはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が介在する、対象における障害または疾病の処置を目的とする医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１８】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１９】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が介在する、対象における障害または疾病の処置を目的とする医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
薬剤として用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が介在する、対象における障害または疾病の処置を目的とする医薬組成物の製造のための、請求項１０、１６または２０に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、複素環式誘導体などのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の分野、およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)酵素、好ましくはＳＣＤ１が介在する疾病を含む種々のヒト疾病、特に、脂質レベルの上昇に関連する疾病、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科障害などの処置および予防におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アシルデサチュラーゼ酵素は、食物源または肝臓のde novo合成に由来する脂肪酸における二重結合の形成を触媒する。哺乳類では、Δ−９、Δ−６およびΔ−５という、それぞれ特異性が異なる少なくとも３つの脂肪酸デサチュラーゼが存在し、それぞれ９−１０位、６−７位および５−６位に二重結合を導入する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)は、補酵素Ａ(ＣｏＡ)と結合した際に、ＮＡＤＰＨ、シトクロムｂ５、シトクロムｂ５レダクターゼ、ＦｅおよびＯ２分子などの補因子(他の作用因子)とともに、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を導入する(Δ９)働きをする。好ましい基質はパルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、それぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)へ変換される。生じた一不飽和脂肪酸は、脂肪酸の延長またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルへの組み込みによるさらなる代謝の基質となる。いくつかの哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされている。例えば、ヒトでは２つの遺伝子(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)が同定され、マウスからは４つのＳＣＤ遺伝子が単離されている(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３およびＳＣＤ４)。１９７０年代以来、ラットおよびマウスでは、ＳＣＤの基本的な生化学的役割が知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒトの疾病プロセスに直接関連づけられたのは最近になってからである。
【０００４】
この２つのヒトＳＣＤ遺伝子は、すでに記載されている：ｈＳＣＤ１は、Brownlie et. al., ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６２９５４(この開示は出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる)、ｈＳＣＤ２は、Brownlie, ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２／２６９４４(出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる)。
【０００５】
これまでに、ＳＣＤ活性を特異的に阻害または調節することが知られている小分子の薬物様化合物は以下のＰＣＴ公開特許出願に見られるものだけである：ＷＯ０６／０３４３３８、ＷＯ０６／０３４４４６、ＷＯ０６／０３４４４１、ＷＯ０６／０３４４４０、ＷＯ０６／０３４３４１、ＷＯ０６／０３４３１５、ＷＯ０６／０３４３１２、ＷＯ０６／０３４２７９、ＷＯ０６／０１４１６８、ＷＯ０５／０１１６５７、ＷＯ０５／０１１６５６、ＷＯ０５／０１１６５５、ＷＯ０５／０１１６５４、ＷＯ０５／０１１６５３、ＷＯ０６／１３０９８６、ＷＯ０７／００９２３６、ＷＯ０６／０８６４４７、ＷＯ０６／１０１５２１、ＷＯ０６／１２５１７８、ＷＯ０６／１２５１７９、ＷＯ０６／１２５１８０、ＷＯ０６／１２５１８１、ＷＯ０６／１２５１９４、ＷＯ０７／０４４０８５、ＷＯ０７／０４６８６７、ＷＯ０７／０４６８６８、ＷＯ０７／０５０１２４およびＷＯ０７／０５６８４６。ＳＣＤ阻害剤はまた、以下の刊行物にも記載されている：Zhao et al. “Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”, Biorg. Med. Chem. Lett., (2007) Vol. 17, No. 12, 3388-3391 and Liu et al. “Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors”, J. Med. Chem., E-publication May 27, 2007。上記化合物の発見前は、ＳＣＤ活性の研究には、基質ステアリン酸の類似体である、ある種の長鎖炭化水素が使用されたことしかなかった。既知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸およびある種の共役リノール酸異性体がある。特に、シス−１２、トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤの酵素活性を阻害し、ＳＣＤ１  ｍＲＮＡの存在量を減らすと考えられているが、シス−９、トランス−１１共役リノール酸はそうではない。ステルクラ(stercula)および綿実で見られるものなどのシクロプロペノイド脂肪酸もまた、ＳＣＤ活性を阻害することが知られている。例えば、ステルクリン酸(８−(２オクチルシクロプロペニル)オクタン酸)およびマルバル酸(７−(２−オクリルシクロプロペニル)ヘプタン酸)は、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する、それぞれステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体である。これらの因子は、阻害剤として作用するためにはＣｏＡと結合しなければならず、この酵素複合体との直接的相互作用によってＳＣＤの酵素活性を阻害し、従ってΔ−９デサチュラーゼを阻害すると考えられている。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の因子としては、９−チアステアリン酸(８−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる)などのチア−脂肪酸およびその他の脂肪酸が含まれる。
【０００６】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒト疾病プロセスに直接関連づけられる確かな証拠があることから(例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6参照)、まだ対処されていないＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤の大きな必要性がある。
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ活性の調節および脂質レベル、特に血漿脂質レベルの調節に有用であり、異脂肪血症に関連する疾病および脂質代謝障害、特に脂質レベルの上昇に関連する疾病、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群などのＳＣＤ介在疾患の処置に有用な、新規なる薬物様クラスの化合物を提供することによってこの問題を解決する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する複素環式誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためにこのような誘導体を使用する方法およびこのような誘導体を含む医薬組成物も包含される。
【０００９】
よって、一態様において、本発明は、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、薬学上許容される塩、医薬組成物またはプロドラッグとしての、式(Ｉ)：
【化１】
2010501488.tif 000002
[式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｑは、
【化２】
2010501488.tif 000003
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
Ｖは−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−または直接結合から選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２〜２ｎであり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２は２〜４環を有する多環式構造であり、これらの環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ６)２からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４ａはそれぞれ、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
Ｒ４およびＲ４ａは一緒に、オキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(cycloaklyl)を形成し；
Ｒ５はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アラルキル、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２−、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ２、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)ＣＲ２または−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)Ｒ２からなる群から選択され；
各Ｒ６は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ６ａは水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシアノからなる群から独立に選択され；
各Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルからなる群から独立に選択され；かつ
各Ｒ８は独立に、直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖、または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である]
の化合物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいてＳＣＤ介在疾病または症状を処置する方法を提供し、その方法はそれを必要とする哺乳類に治療上有効な量の、上記のような本発明の化合物を投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、心血管障害および／または代謝症候群(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)によって包含される疾病などのＳＣＤ生物活性に関連する疾病または症状の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、血漿脂質レベルなどの脂質レベルの上昇、特にトリグリセリドまたはコレステロールレベルの上昇に影響を受けている患者において、このようなレベルの上昇に関連する疾病または症状を予防または処置する方法を提供し、その方法は該患者に治療上または予防上有効な量の、本明細書に開示されるような組成物を投与することを含む。本発明はまた、動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療能力を有する新規な化合物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、上記のような本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学上許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与した際にトリグリセリドレベルを調節する、または異脂肪血症に関連する疾病および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含む医薬組成物に関する。このような組成物の一態様では、患者は、該化合物を投与する前に、高い脂質レベル、例えば、高い血漿トリグリセリドまたはコレステロールを有しており、該化合物はこの脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が介在する疾病または症状に関して患者を処置する、またはその発症から患者を保護する方法を提供し、その方法はこのような疾病または症状に罹患している、またはこのような疾病または症状を発症するリスクのある患者に治療上有効な量の、患者において投与した際にＳＣＤの活性を阻害する化合物を投与することを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本明細書に開示される方法によって同定された化合物を用いて、脂質代謝および／または脂質ホメオスタシスに関わる一定範囲の疾病を処置する方法を提供する。これとともに、本明細書では、試験化合物のライブラリーから、該ＳＣＤの生物活性を調節し、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬおよび／または総コレステロールなどの血漿脂質レベルに関連するヒト障害または症状を処置するのに有用な治療薬を同定するためのスクリーニングアッセイに基づき、該活性を有する一定範囲の化合物が開示される。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物に関して本発明の範囲は、限定されるものではないが次の刊行物：
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ００／２５７６８；
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９９／４７５０７；
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６０４５８；
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６０３６９；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ９４／２６７２０；
欧州公開特許出願０４３８２３０；
欧州公開特許出願１１８４４４２；
ＣＡ２,１１４,１７８；ならびに
米国特許第５,３３４,３２８号；
米国特許第５,３１０,４９９号；および
米国公開特許出願２００３／０１２７６２７
に開示および／または請求されている特定の化合物を含む既知の化合物を包含することを意図しないと理解される。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書に示されている特定の化学基には、示されている化学基に見られる炭素原子の総数を示す簡略表記が頭についている。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、全部で７〜１２個の炭素原子を有する、下記で定義されるアルキル基を表し、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、全部で４〜１２個の炭素原子を有する、下記で定義されるシクロアルキルアルキル基を表す。この簡略表記の炭素の総数には、記載されている基の置換基に存在し得る炭素は含まれていない。
【００１８】
よって、本明細書および添付の特許請求の範囲においては、特に断りのない限り、以下の用語は示されている意味を有する。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
「アミノ」は−ＮＲ１４またはＮＲ１５基を指す。
「メルカプト」は−ＳＲ基を指す。
「酸」は−ＣＯＯＨ基を指す。
「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３基を指す。
【００１９】
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分と一重結合によって結合されている直鎖または分枝炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソ−プロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)を指す。本明細書において特に断りのない限り、アルキル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シリオキシ、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ１６)３および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２{各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル(例えば、トリル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである}の１以上で所望により置換されていてもよい。
【００２０】
「アルケニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分と一重結合によって結合されている直鎖または分枝炭化水素鎖基、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどを指す。本明細書において特に断りのない限り、アルケニル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)の１以上で所望により置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分と一重結合によって結合されている直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。本明細書において特に断りのない限り、アルキニル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(heteroarylalky)であり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)の１以上で所望により置換されていてもよい。
【００２２】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」とは、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分とある基を連結する直鎖または分枝型の二価炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。本明細書において特に断りのない限り、アルケニレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)の１以上で所望により置換されていてもよい。
【００２３】
「アルキニレン」および「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分とある基を連結する直鎖または分枝型の二価炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。本明細書において特に断りのない限り、アルキニレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)の１以上で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ(式中、Ｒａは一般に上記で定義されたようなアルキル基である)の基を指す。このアルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００２５】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(式中、各Ｒａは独立に上記で定義されたようなアルキル基である)の基を指す。酸素原子はいずれのアルキル基の、どの炭素と結合していてもよい。アルコキシアルキル基の各アルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００２６】
「アリール」とは、水素と炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系(この環系は部分的に飽和していてもよい)を指す。アリール基としては、限定されるものではないが、フルオレニル、フェニルおよびナフチルなどの基が挙げられる。本明細書において特に断りのない限り、「アリール」または接頭辞「アル」(「アラルキル」の場合など)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立に、直接結合または直鎖もしくは分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいアリール基を含むものとする。
【００２７】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基であり、Ｒｂは上記で定義されたような１以上のアリール基である)の基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。このアラルキル基のアリール部分は、アリール基に関して上記されたように所望により置換されていてもよい。アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００２８】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｂは上記で定義されたような１以上のアリール基である)の基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。このアラルキル基のアリール部分は、アリール基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００２９】
「アラルケニル」とは、式−ＲａＲｂ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルケニレン鎖であり、Ｒｂは上記で定義されたような１以上のアリール基である)の基を指し、上記のように所望により置換されていてもよい。このアラルケニル基のアリール部分は、アリール基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。アラルケニル基のアルケニレン鎖は、アルケニル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３０】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂ(式中、Ｒｂは上記で定義されたようなアリール基である)の基を指す。このアリールオキシ基のアリール部分は、上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、３〜７個の原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りの部分と一重結合によって結合されている安定な非芳香族単環式または二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを指す。本明細書において特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立に、直接結合または直鎖もしくは分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよいシクロアルキル基を含むものとする。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基であり、Ｒｄは上記で定義されたようなシクロアルキル基である)の基を指す。このシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。シクロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３３】
「ハロアルキル」とは、上記で定義されたように１以上のハロ基で置換されている、上記で定義されたようなアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。このハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３員〜１８員の非芳香環基を指す。本発明の目的では、このヘテロシクリル基は単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含んでもよく、部分的に不飽和であってよく；ヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてもよく；窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてもよく；ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。本明細書において特に断りのない限り、「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立に、直接結合または直鎖もしくは分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群から選択される１以上の置換基(これらの各置換基は非置換型である)で所望により置換されていてもよい、上記で定義されたようなヘテロシクリル基を含むものとする。
【００３５】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基であり、Ｒｅは上記で定義されたようなヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルはその窒素原子においてアルキル基と結合していてもよい)の基を指す。このヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子と窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる５員〜１８員の芳香環基を指す。本発明の目的では、このヘテロアリール基は単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含んでもよく、部分的に飽和していてもよく；ヘテロアリール基の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてもよく；窒素原子は所望によりアルキル化合／置換されていてもよい。例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルが挙げられる。本明細書において特に断りのない限り、「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(各Ｒ１４は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立に、直接結合または直鎖もしくは分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)からなる群から選択される１以上の置換基で所望により置換されていてもよい、上記で定義されたようなヘテロアリール���を含むものとする。
【００３７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｆ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記で定義されたようなヘテロアリール基である)の基を指す。このヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３８】
「ヒドロキシアルキル」とは、式−Ｒａ−ＯＨ(式中、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基である)の基を指す。このヒドロキシ基はアルキル基内のどの炭素上のアルキル基と結合していてもよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。
【００３９】
「多環構造」とは、上記で定義されたようなシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立に選択される２〜４環からなる多環式環系を指す。各シクロアルキルは、シクロアルキル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。各アリールは、アリール基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。各ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。各ヘテロアリールは、ヘテロアリール基に関して上記で定義されたように所望により置換されていてもよい。これらの環は直接結合によって互いに結合していてもよいし、あるいはこれらの環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよい。
【００４０】
「プロドラッグ」は、生理条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に有効な化合物へ変換され得る化合物を示すものとする。よって、「プロドラッグ」とは、薬学上活性な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された際には不活性であり得るが、in vivoで本発明の有効化合物へ変換される。プロドラッグは一般に、例えば、血液中での加水分解または消化管もしくは肝臓での変換によってin vivoで急速に変換されて本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳類生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点を与える(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００４１】
プロドラッグの考察はHiguchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に示されており、双方とも出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる。
【００４２】
「プロドラッグ」とはまた、このようなプロドラッグを哺乳類対象に投与した際に、in vivoにおいて本発明の有効化合物を放出する共有結合担体も含むものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、慣例の操作またはin vivoのいずれかにおいて修飾物が本発明の親化合物へと開裂するように本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することにより作製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与された際に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト形成する基と結合されている本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、本発明の化合物中のアミン官能基のアルコールまたはアミドの酢酸、ギ酸および安息香酸塩誘導体などが挙げられる。
【００４３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および効能のある治療薬への調剤に耐えるに十分強い化合物を示すものとする。当業者ならば置換基の不安定な組合せが分かるであろう。
【００４４】
「任意の」または「所望により」とは、続いて記載される状況の事象が存在しても存在しなくてもよいこと、また、その記載がその事象または状況が存在する場合と存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換されていてもよいアリール」とは、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよいこと、また、その記載が置換アリール基と置換を持たないアリール基の双方を含むことを意味する。
【００４５】
「薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤」とは、限定されるものではないが、ヒトまたは家庭内動物における使用に許容性があるとして米国食品医薬品局に認可されている、いずれのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤も含む。
【００４６】
「薬学上許容される塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の双方を含む。
「薬学上許容される酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学的に、またはそれ以外の点で望ましくないものではなく、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに限定されるものではないが、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸(glycerophosphorirc acid)、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびウンデシル酸などの有機酸を伴って形成される塩を指す。
【００４７】
「薬学上許容される塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学的に、またはそれ以外の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することで製造される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４８】
結晶化はしばしば、本発明の化合物の溶媒和物を産生する。本明細書において「溶媒和物」とは、本発明の化合物１分子以上と溶媒１分子以上を含む凝集物を指す。溶媒は水であり得、この場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。よって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、０.５水和物、１.５水和物、三水和物および四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合では、本発明の化合物は単に偶発的な水を保持する場合、または水といくらかの偶発的な溶媒の混合物である場合もある。
【００４９】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、哺乳類、例えばヒトへ生物学的に有効な化合物を送達するために当技術分野において一般に受け入れられている媒体の処方物を指す。このような媒体としては、あらゆる薬学上許容されるその担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００５０】
「治療上有効な量」とは、哺乳類、好ましくはヒトに投与した際に、哺乳類、好ましくはヒトにおいてＳＣＤ介在疾病または症状の、下記に定義されるような処置を果たすのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療上有効な量」をなす本発明の化合物の量は、化合物、症状およびその重篤度、ならびに処置される哺乳類の齢および体重によって異なるが、通常、当技術分野ならば、その知識と本開示を考慮して決定することができる。
【００５１】
本明細書において「処置する」または「処置」とは、着目する疾病または症状を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける着目する疾病または症状の処置を包含し、(ｉ)特に、その哺乳類がその症状に対して素因を有するが、それを有するとはまだ診断されていない場合には、その哺乳類において疾病または症状が起こるのを予防すること；(ii)その疾病または症状を阻害する、すなわち、その発生を抑えること；または(iii)その疾病または症状を緩和する、すなわち、その疾病または症状を退縮させることを含む。
【００５２】
本明細書において「疾病」および「症状」は互換的に使用可能であるか、または特定の疾患または症状が既知の原因因子を有し得ず(従って、病因論がまだ理解されていない)、従って、まだ疾病として認識されておらず、望ましくない症状または症候群としてだけ認識されている(多少とも特定の症候のセットが医師に確認されている)という点で異なっていてもよい。
【００５３】
本発明の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は１以上の不斉中心を含んでもよく、よって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して、(Ｒ)もしくは(Ｓ)として、またはアミノ酸では(Ｄ)または(Ｌ)として定義され得る他の立体異性形を生じさせ得る。本発明は、このような存在し得るあらゆる異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(＋)および(−)、(Ｒ)および(Ｓ)、または(Ｄ)および(Ｌ)異性体はキラル合成素子またはキラル試薬を用いて調製することもできるし、あるいはキラルカラムを用いたＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分離することもできる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何異性中心を含む場合、特に断りのない限り、これらの化合物はＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むものとする。同様に、全ての互変異性形も含まれるものとする。
【００５４】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合されている同じ原子からなるが、異なる三次元構造を有し、互換性のない化合物を指す。本発明は種々の立体異性体およびその混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【００５５】
本明細書で用いる化学命名法および構造図は、Ｃｈｅｍｄｒａｗバージョン１０.０(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により用いられている化学命名法を採用し、それに従っている。
【００５６】
発明の態様
本発明の一態様は上記の発明の概要に開示されている式(Ｉ)の化合物である。
【００５７】
上記の発明の概要に開示されている式(Ｉ)の化合物のうち、式(Ｉ)の化合物の一態様は、ＸがＮであり、ＹがＳであり、Ｑが
【化３】
2010501488.tif 000004
である態様であり、すなわち、下式式(Ｉａ)：
【化４】
2010501488.tif 000005
(式中、ｎ、ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物である。
【００５８】
この化合物群のうち、化合物の一サブグループは、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ１がハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａはそれぞれ独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシであるか；またはＲ４およびＲ４ａは一緒にオキソ(＝Ｏ)基を形成し；各Ｒ６は独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；各Ｒ８は直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である化合物である。
【００５９】
このサブグループのうち、化合物の一セットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である化合物である。
【００６０】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【００６１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にアラルキルである化合物である。
【００６２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−クロロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェネチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチル；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；および
２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸。
【００６３】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【００６４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−エチル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ,４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００６５】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００６６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００６７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００６８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−((５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００６９】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がアリールである化合物である。
【００７０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【００７１】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【００７２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００７３】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【００７４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【００７５】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【００７６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−３−イル)エチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリダジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００７７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００７８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００７９】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【００８０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【００８１】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がヘテロシクリルアルキルである化合物である。
【００８２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【００８３】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアルキルである化合物である。
【００８４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００８５】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００８６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【００８７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素またはアラルキルである化合物である。
【００８８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００８９】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がヘテロシクリルアルキルである化合物である。
【００９０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【００９１】
上記で最初に示された化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【００９２】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２が水素またはアルキルである化合物である。
【００９３】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸エチル；および
２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸。
【００９４】
上記で最初に示された化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【００９５】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がアルキルである化合物である。
【００９６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンゾイル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【００９７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【００９８】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアラルキルまたはアルキルである化合物である。
【００９９】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１００】
上記で最初に示された化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１０１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である化合物である。
【０１０２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルである。
【０１０３】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアリールである化合物である。
【０１０４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルである。
【０１０５】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１０６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０１０７】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にアルキルである化合物である。
【０１０８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０１０９】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がシクロアルキルアルキルである化合物である。
【０１１０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；および
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０１１１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアリールである化合物である。
【０１１２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸である。
【０１１３】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１１４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸。
【０１１５】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がシクロアルキルアルキルである化合物である。
【０１１６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸。
【０１１７】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【０１１８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸。
【０１１９】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヘテロシクリルアルキルである化合物である。
【０１２０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸である。
【０１２１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルである化合物である。
【０１２２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸。
【０１２３】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がヘテロシクリルアルキルである化合物である。
【０１２４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルである。
【０１２５】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり。Ｒ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【０１２６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；および
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０１２７】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルである化合物である。
【０１２８】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１２９】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１３０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；および
Ｎ−メチル−３−((３−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド。
【０１３１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２が水素である化合物である。
【０１３２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンである。
【０１３３】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアルケニルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１３４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；および
(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン。
【０１３５】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが直接結合であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖であるものである。
【０１３６】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが直接結合であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１３７】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２が水素である化合物である。
【０１３８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、１−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンである。
【０１３９】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がハロまたは水素であり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１４０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチル；
１−(４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド；
１−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル)ベンジル)−３−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド；および
Ｎ−(４−メチルチアゾール−２−イル)−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド。
【０１４１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１４２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(５−(イソキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−メチル−４−((３−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミド；
１−(４−メチル−５−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オン；および
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン。
【０１４３】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１４４】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンである。
【０１４５】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４がヒドロキシルまたはアルコキシであり；Ｒ４ａが水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である化合物である。
【０１４６】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４がヒドロキシルまたはメトキシであり；Ｒ４ａが水素である化合物である。
【０１４７】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がアリールである化合物である。
【０１４８】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【０１４９】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にアラルキルである化合物である。
【０１５０】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１５１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアラルキルである化合物である。
【０１５２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０１５３】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａが一緒にオキソを形成し；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である化合物である。
【０１５４】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４およびＲ４ａが一緒にオキソを形成している化合物である。
【０１５５】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり、Ｒ２がアルキルである化合物である。
【０１５６】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１５７】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３が水素またはハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ独立に水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である化合物である。
【０１５８】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がシクロアルキルまたはアラルキルである化合物である。
【０１５９】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０１６０】
上記で最初に示されたサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３が水素またはハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ独立に水素である化合物である。
【０１６１】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１が水素またはアリールであり、Ｒ２が水素、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルである化合物である。
【０１６２】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸。
【０１６３】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２が水素、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルである化合物である。
【０１６４】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチル；および
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０１６５】
上記で最初に示された化合物群のうち、化合物の別のサブグループは、ＸがＮであり；ＹがＳであり；ｎが２であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ独立に水素、ヒドロキシルまたはアルコキシであるか；あるいはＲ４およびＲ４ａが一緒にオキソ(＝Ｏ)基を形成し；各Ｒ６が独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；各Ｒ８が直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である化合物である。
【０１６６】
このサブグループのうち、化合物のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖である化合物である。
【０１６７】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１６８】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２がアラルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【０１６９】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０１７０】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１７１】
この化合物のサブセットのうち、化合物のさらなるサブセットは、Ｒ１が水素またはアルキルであり、Ｒ２が水素、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【０１７２】
このさらなる化合物のサブセットの特定の態様としては次のものが含まれる：
４−メチル−２−(２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸。
【０１７３】
本発明の別の態様では、式(Ｉａ)の化合物群は、ｎが１であり；ｐが１であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり；Ｒ５がアラルキルである。
【０１７４】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合であり；Ｒ１がアラルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１７５】
この化合物のサブグループの特定の態様は、(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１７６】
この化合物群のうち、化合物の別のサブグループは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１７７】
この化合物のサブグループの特定の態様としては以下のものが含まれる：
(Ｒ)−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(Ｒ)−エチル。
【０１７８】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉ)の化合物群は、ｎが０であり、ｐが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＳであり、Ｒ４およびＲ４ａがそれぞれ水素であり、Ｑが
【化５】
2010501488.tif 000006
である化合物、すなわち、下式(Ｉｂ)：
【化６】
2010501488.tif 000007
(式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物を対象とする。
【０１７９】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素、アルキルまたはハロアルキルであり；各Ｒ６が独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；各Ｒ８が直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である化合物である。
【０１８０】
このサブグループのうち、化合物のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３がアルキルである化合物である。
【０１８１】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１８２】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((３−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−((５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド)メチル)フラン−２−カルボン酸エチル；
Ｎ−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((４−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(キノリン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸；
５−(３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
５−(３−(４−アミノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド。
【０１８３】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１８４】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド。
【０１８５】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１８６】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１８７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３がアルキルである化合物である。
【０１８８】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１８９】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−(トシルオキシ)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；および
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル。
【０１９０】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０１９１】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；および
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸。
【０１９２】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、化合物の別のセットは、Ｗが直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｒ１がヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアリールまたはアラルキルであり；Ｒ３がアルキルである化合物である。
【０１９３】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
１−(５−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
１−(５−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オン。
【０１９４】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉ)の化合物群は、Ｑが
【化７】
2010501488.tif 000008
である化合物、すなわち、下式(Ｉｃ)：
【化８】
2010501488.tif 000009
(式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物を対象とする。
【０１９５】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、ＸがＮであり；ＹがＳであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；各Ｒ６が独立に水素またはアルキルであり；各Ｒ７が独立に水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり；各Ｒ８が直接結合、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキニレン鎖である化合物である。
【０１９６】
このサブグループのうち、化合物のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立にアラルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；各Ｒ７が水素である化合物である。
【０１９７】
この化合物セットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドである。
【０１９８】
このサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；各Ｒ７が水素である化合物である。
【０１９９】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０２００】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉ)の化合物群は、Ｑが
【化９】
2010501488.tif 000010
である化合物、すなわち、下式(Ｉｄ)：
【化１０】
2010501488.tif 000011
(式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物を対象とする。
【０２０１】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、ＸがＮであり；ＹがＳであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、
−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；各Ｒ６が独立に水素またはアルキルであり；各Ｒ７が独立に水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである化合物である。
【０２０２】
この化合物のサブセットのうち、化合物のセットは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ７が水素である化合物である。
【０２０３】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２０４】
この化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルである。
【０２０５】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２０６】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル；および
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０２０７】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２０８】
この化合物のサブセットの特定の態様は、４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；および２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルである。
【０２０９】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がハロアルキル、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２１０】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル；および
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル。
【０２１１】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２１２】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸。
【０２１３】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２１４】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸。
【０２１５】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２１６】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；および
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸。
【０２１７】
上記で最初に示された化合物のサブセットのうち、、化合物の別のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ７が水素である化合物である。
【０２１８】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキル(hetearoarylalkyl)であり、Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２１９】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−クロロフェニルアミノ)−２−オキソエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(４−フルオロベンジル(luorobenzyl))−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０２２０】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはハロアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２２１】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
メタンスルホン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル；
２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−(２−(４−フルオロベンジルオキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０２２２】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２２３】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(１−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル４−フルオロベンジルカルバメート；
４−メチル−２−(１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０２２４】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２２５】
この化合物のサブセットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド。
【０２２６】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉｄ)の化合物群は、ＸがＣＨであり；ＹがＳであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；各Ｒ６が独立に水素またはアルキルであり；各Ｒ７が独立に水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである化合物を対象とする。
【０２２７】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ７が水素である化合物である。
【０２２８】
この化合物のサブグループのうち、化合物のセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２が水素またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２２９】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；および
５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル。
【０２３０】
この化合物のサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２３１】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル；
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル；および
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル。
【０２３２】
この化合物のサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２３３】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸；および
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸。
【０２３４】
この化合物のサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｒ１が水素であり；Ｒ２がシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２３５】
この化合物セットの特定の態様は、５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸である。
【０２３６】
上記で最初に示された化合物群のうち、化合物の別のサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がシクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ７が水素である化合物である。
【０２３７】
この化合物のサブグループのうち、化合物のセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２３８】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド；
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド；および
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド。
【０２３９】
この化合物のサブグループのうち、化合物の別のセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がシクロアルキルアルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２４０】
この化合物セットの特定の態様は、５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドである。
【０２４１】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉｄ)の化合物群は、Ｗが−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ６がアルキルである。
【０２４２】
この化合物群の特定の態様は、２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドである。
【０２４３】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉ)の化合物群は、Ｑが
【化１１】
2010501488.tif 000012
である化合物、すなわち、下式(Ｉｅ)：
【化１２】
2010501488.tif 000013
(式中、ｎ、ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ６ａは上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物を対象とする。
【０２４４】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、ｎが１であり；ｐが０であり；ＸがＮであり；ＹがＳであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；各Ｒ４およびＲ４ａが水素であり；Ｒ６ａが独立に水素またはシアノであり；Ｒ６が独立に水素またはアルキルである化合物である。
【０２４５】
この化合物のサブグループのうち、化合物のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がアラルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ６ａが水素またはシアノである化合物である。
【０２４６】
この化合物セットの特定の態様としては以下のものが含まれる：
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−(シアノイミノ)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【０２４７】
本発明のさらに別の態様では、式(Ｉ)の化合物群は、
Ｑが
【化１３】
2010501488.tif 000014
である化合物、すなわち、下式(Ｉｆ)：
【化１４】
2010501488.tif 000015
(式中、ｎ、ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は上記の発明の概要で定義された通りである)
を有する化合物を対象とする。
【０２４８】
この化合物群のうち、化合物のサブグループは、ｎが１であり；ｐが０であり；ＸがＮであり；ＹがＳであり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；各Ｒ４およびＲ４ａが水素であり；Ｒ６が独立に水素またはアルキルである化合物である。
【０２４９】
この化合物のサブグループのうち、化合物のセットは、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１がアラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がアルキルである化合物である。
【０２５０】
この化合物セットのうち、化合物のサブセットは、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２５１】
この化合物のサブセットの特定の態様は、２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミドである。
【０２５２】
この化合物のセットのうち、化合物の別のサブセットは、Ｒ１がアラルキルであり；Ｒ２がアラルキルであり；Ｒ３がメチルである化合物である。
【０２５３】
この化合物のサブセットの特定の態様は、Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミドである。さらに別の態様は、式(II)：
【化１５】
2010501488.tif 000016
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである]
で示される化合物である。
【０２５４】
さらに別の態様では、式(II)
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はアラルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素である]
で示される化合物群である。
【０２５５】
さらに別の態様では、式(II)
[式中、
Ｖは直接結合であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はアラルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２はアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素である]
で示される化合物群である。
【０２５６】
さらに別の態様では、式(III)：
【化１６】
2010501488.tif 000017
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または直接結合  から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルである]
で示される化合物群である。
【０２５７】
さらに別の態様では、式(III)
[式中、
Ｖはアリールまたは直接結合から選択され；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＳであり；
Ｒ１はアラルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素である]
で示される化合物群である。
【０２５８】
一態様において、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特に、ヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾病、好ましくは、異脂肪血症および脂質代謝障害に関連する疾病、特に、脂質レベルの上昇に関連する疾病、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科障害などの処置および／または予防を対象とする。
【０２５９】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学上許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与した際にトリグリセリドレベルを調節するのに、または異脂肪血症および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含む組成物に関する。このような組成物の一態様では、患者は、本発明の化合物を投与する前に、高い脂質レベル、例えば、高いトリグリセリドまたはコレステロールを有しており、本発明の化合物はこの脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０２６０】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特に、ヒトＳＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾病、好ましくは、異脂肪血症および脂質代謝障害に関連する疾病、特に、脂質レベルの上昇に関連する疾病、特に、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚科障害などの処置および／または予防のための化合物、医薬組成物ならびにこのような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節薬、特に、阻害薬を投与することにより、その化合物および医薬組成物を用いる方法に関する。
【０２６１】
一般に、本発明は、動物、特にヒトの脂質レベルが正常範囲外(すなわち、高い血漿脂質レベルなどの異常な脂質レベル)、特に、正常よりも高いレベルである場合、好ましくは、このような脂質が遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質またはコレステロールなどの脂肪酸である場合、例えば、ＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇している、またはＨＤＬ−コレステロールレベルが低下している、またはそのいずれかの組合せの場合の異脂肪血症および／または脂質代謝障害に関連する疾病(該脂質関連症状はまたは疾病はＳＣＤ介在疾病または症状である)に関して患者を処置する、またはその発症から患者を保護する方法を提供し、その方法は、動物、例えば哺乳類、特にヒト患者に、治療上有効な量の本発明の化合物(該化合物はＳＣＤ、好ましくはヒトＳＣＤ１の活性を調節する)または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２６２】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素、特にヒトＳＣＤ１の活性を調節する、好ましくは阻害する。
【０２６３】
ＳＣＤの活性の調節、特に阻害における本発明の化合物の全般的な価値は、下記の実施例６３に記載されているアッセイを用いて測定することができる。
【０２６４】
あるいは、障害および疾病の処置における本化合物の全般的な価値は、肥満、糖尿病または高トリグリセリドもしくはコレステロールレベルの処置における化合物の有効性を実証するための、または糖耐性を向上させるための工業規格動物モデルで確立することもできる。このようなモデルとしては、Zucker肥満ｆａ／ｆａラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)またはZucker糖尿病性肥満ラット(ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ)(Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)から入手可能)および食餌性肥満のモデルとして用いられるSprague Dawleyラット(Charles Rivers)(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)が含まれる。また、マウスおよびLewisラットでも同様のモデルが開発されている。
【０２６５】
本発明の化合物はΔ−９デサチュラーゼの阻害剤であり、異常なΔ−９デサチュラーゼ生物活性の結果であるか、またはΔ−９デサチュラーゼ生物活性の調節により改善し得るあらゆるヒト疾病および障害を含む、ヒトおよび他の生物の疾病および障害を処置するのに有用である。
【０２６６】
本明細書で定義されるように、ＳＣＤ介在疾病または症状は、ＳＣＤの活性が上昇している、かつ／またはＳＣＤ活性の阻害がその個体に症候改善をもたらす、従って治療されることが実証され得る任意の疾病または症状として定義される。本明細書で定義されるように、ＳＣＤ介在疾病または症状としては、限定されるものではないが、心血管疾患、異脂肪血症(限定されるものではないが、トリグリセリドの血清レベルの異常、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸飽和度低下指数(例えば、本明細書の他所で定義されるように１８：１／１８：０脂肪酸または他の脂肪酸の比率)、コレステロールおよび総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール異常(異常なコレステロール逆輸送を特徴とする障害を含む)を含む)、家族性複合型高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳血管疾患(限定されるものではないが、脳卒中、虚血性脳卒中および一過性虚血性発作(ＴＩＡ)を含む)、末梢血管疾患および虚血性網膜症である、またはそれに関連する疾病または症状が挙げられる。
【０２６７】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、代謝症候群(限定されるものではないが、異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧症、低アルブミン血症、高尿酸血症および凝固性亢進を含む)、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重異常(限定されるものではないが、肥満、太りすぎ、悪液質および食欲不振症を含む)、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。好ましい態様では、本発明の化合物は糖尿病および／または肥満を処置するために用いられる。
【０２６８】
本明細書において「代謝症候群」とは、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧症、肥満、腹囲増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／または低アルブミン血症の組合せを含む症状を表すために使用される認知された臨床用語である。米国心臓学会は代謝症候群の診断に関するガイドラインを公表している。Grundy. S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327。
【０２６９】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、脂肪肝、肝脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、赤芽肝性プロトプリフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性血色症、肝繊維症、肝硬変、肝細胞腫およびそれに関連する症状を含む。
【０２７０】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、限定されるものではないが、原発性高トリグリセリド血症、または高リポタンパク質血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症およびアポリポタンパク質欠乏症(ＡｐｏＣII欠乏症またはＡｐｏＥ欠乏症など)などの別の障害または疾病に続発する高トリグリセリド血症、または病因が未知または不特定の高トリグリセリド血症である、またはそれに関連する疾病または症状を含む。
【０２７１】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、または限定されるものではないが、湿疹、座瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成もしくは予防、一不飽和脂肪酸およびワックスエステルなどの産生または粘膜からの分泌に関連する疾病を含む皮膚障害を含む。好ましくは、本発明の化合物は、一般にそれらの形成をもたらす過剰な皮脂の産生の軽減によりケロイド瘢痕形成を予防または緩和する。座瘡の処置におけるＳＣＤ阻害剤の役割の検討は、機能的ＳＣＤ１遺伝子を欠く齧歯類がその眼、皮膚、外皮の状態に変化が見られたという発見によって進展した(Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【０２７２】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性繊維症および月経前症候群を含む。
【０２７３】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、限定されるものではないが、癌、新生物、悪性、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌および肝細胞腫などである、またはそれに関連する疾病または症状を含む。
【０２７４】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、筋肉増強によるパフォーマンスの強化に望ましい場合など、除脂肪体重または除脂肪筋肉重の増加が望ましい状態も含む。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠乏症(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)などの筋障害および脂質筋障害も本明細書に含まれる。このような処置は、トリグリセリド産生を軽減し、かつ／またはより引き締まった食肉製品および／またはより健康な動物を提供するために、ウシ、ブタもしくは鳥類家庭内動物または他のいずれかの動物に投与する目的を含む、ヒトおよび動物管理に有用である。
【０２７５】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、神経疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾病および免疫障害である、またはそれに関連する疾病または症状を含む。
【０２７６】
ＳＣＤ介在疾病または症状はまた、限定されるものではないが、あらゆるプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス科、アルファウイルス(トガウイルス科)(風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングンヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含む)、アストロウイルス科(アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含む)、カリチウイルス科(ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリチウイルス、ウシカリチウイルス、ブタカリチウイルス、Ｅ型肝炎を含む)；コロナウイルス科(コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥類感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ネズミ肝炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血液凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含む)、フラビウイルス科(Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、Ｇ型肝炎ウイルス、Ｂ型日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介性脳炎ウイルス、極東ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Kumilingeウイルス、Absetarov anzalova hyprウイルス、ｌＴｈｅｕｓウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、豚コレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、タヤ群、ウガンダＳ群、モドック群を含む)、ピコルナウイルス科(コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎Ａウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含む)、ポシウイルス科(ポティウイルス、バイモウイルスを含む)を含むウイルス疾患または感染である、またはそれに関連する疾病または症状を含む。さらにそれは、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などにより引き起こされる、またはそれに関連する疾病または感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイルスが複製周期の一部としてＲＮＡ中間体を使用するもの(肝炎またはＨＩＶ)が含まれ、さらにそれは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスなどのＲＮＡマイナス鎖ウイルスにより引き起こされる、またはそれに関連する疾病または感染症であり得る。
【０２７７】
本明細書に確認される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)などのΔ−９デサチュラーゼにより達成される種々の脂肪酸の脱飽和(ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０脱飽和など)を阻害する。これらの化合物はそれ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これにより、種々の脂肪酸のステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび他の上流前駆体の蓄積が起こり、これが負のフィードバックループをもたらし、脂肪酸代謝が全体的に変化し得る。これらの結果がいずれも、最終的に、これらの化合物により提供される全体的な治療利益の一因となり得る。
【０２７８】
一般に、好結果のＳＣＤ阻害治療薬は、以下の基準のいくつかまたは全てを満たす。経口アベラビリティーは２０％以上であるべきである。動物モデル有効性は約２０mg／Kg、２mg／Kg、１mg／Kgまたは０.５mg／Kg未満であり、目的ヒト用量は１０〜２５０mg／７０Kgの間であるが、この範囲の外の用量も許容され得る。(「mg／Kg」はそれが投与される対象の体重１ｋｇ当たりの化合物のミリグラムを意味する。)必要な用量は好ましくは１日約１回または２回を超えない、または食事時とするべきである。治療係数(すなわち、治療用量に対する毒性用量の比)は１０より大きいべきである。ＩＣ５０(「阻害濃度−５０％」)は、ＳＣＤ生物活性アッセイにおいて、特定の時間で、ＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定するための方法はいずれも、該ＳＣＤ活性の阻害において本発明の方法に有用な化合物の活性をアッセイするために使用可能である。本発明の化合物は、１５分のミクロソームアッセイで好ましくは１０mM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０(５０％阻害濃度)を示す。本発明の化合物は可逆的阻害(すなわち、競合的阻害)を示す可能性があり、好ましくは、他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
【０２７９】
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、ＳＣＤ酵素とShanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているミクロソームアッセイ法を用いて容易に達成された。このアッセイで試験したところ、本発明の化合物は、１０μM濃度の試験化合物において５０％未満の残留ＳＣＤ活性、好ましくは、１０μM濃度の試験化合物において４０％未満の残留ＳＣＤ活性、より好ましくは、１０μM濃度の試験化合物において３０％未満の残留ＳＣＤ活性、いっそうより好ましくは、１０μM濃度の試験化合物において２０％未満の残留ＳＣＤ活性を有し、これにより、本発明の化合物はＳＣＤ活性の有力な阻害剤であることを示す。
【０２８０】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの間の構造−活性関係(ＳＡＲ)の分析の基礎となる。ある特定の群がより有力な阻害化合物をもたらす傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療薬として用いるための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために用い得る手段の１つである。また、本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も、当業者には容易に利用可能である。従って、さらに、化合物のＳＣＤ阻害能の測定はin vivoにおいて達成することができる。このような一態様では、これは、該化学剤をトリグリセリド(ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害に罹患している動物に投与した後、該動物において血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによってトリグリセリド(−ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害の処置に有用な治療薬を同定することにより達成される。このような態様において、動物は、このような障害に罹患しており、該障害の処置を必要とするヒト患者などのヒトであり得る。
【０２８１】
このようなin vivo法の特定の態様では、該動物においてＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくは、このＳＣＤ１調節剤はΔ−５デサチュラーゼ、Δ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンセターゼまたは活性部位に鉄を含む他の酵素の生物活性を実質的に阻害しない。
【０２８２】
化合物の評価に有用なモデル系としては、限定されるものではないが、高炭水化物食で維持されていたマウスから、または肥満症の人を含むヒトドナーからなどの肝臓ミクロソームの使用を含み得る。また、ＨｅｐＧ２(ヒト肝臓由来)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌由来)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞由来)などの不死化細胞系統も使用可能である。マウス一次肝細胞などの一次細胞系統も、本発明の化合物の試験に有用である。動物をそのまま用いる場合、一次肝細胞の供給源として用いられるマウスも使用可能であり、このマウスは、ミクロソームのＳＣＤ活性を高めるため、かつ／または血漿トリグリセリドレベルを高めるために高炭水化物食で維持されたものであり(すなわち、１８：１／１８：０比)、あるいは正常食のマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスも使用可能である。高トリグリセリド血症向けにデザインされたトランスジェニックマウスを用いたマウスモデルも使用可能である。また、ウサギおよびハムスターも、特にＣＥＴＰ(コレステロールエステル輸送タンパク質)を発現するものが動物モデルとして有用である。
【０２８３】
本発明の化合物のin vivo有効性を測定する別の好適な方法は、化合物投与後の対象の飽和度低下指数を測定することによりＳＣＤ酵素の阻害に対する影響を間接的に測定することである。
【０２８４】
「飽和度低下指数」とは、本明細書で用いる場合、ある組織サンプルから測定されたＳＣＤ酵素の基質に対する生成物の比を意味する。これは３つの異なる方程式１８：１ｎ−９／１８：０(オレイン酸／ステアリン酸)；１６：１ｎ−７／１６：０(パルミトレイン酸／パルミチン酸)；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０(１６：０脱飽和の全ての反応生成物／１６：０基質を示す)を用いて算出することができる。
【０２８５】
飽和度低下指数は基本的に肝臓または血漿トリグリセリドで測定されるが、種々の組織から、他の選択された脂質画分でも測定することができる。飽和度低下指数は一般に血漿脂質プロファイリングの手段である。
【０２８６】
いくつかのヒト疾病および障害は異常なＳＣＤ１生物活性の結果であり、本発明の治療薬を用いてＳＣＤ１生物活性を調節することにより改善することができる。
【０２８７】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの産生またはレベルにも影響を及ぼし得る。リン脂質の脂肪酸組成は最終的に膜の流動性を規定し、次いで、膜内に存在する複数の酵素の活性を調節し、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する影響はリポタンパク質代謝および肥満に影響を及ぼし得る。
【０２８８】
本発明の手順を行う上で、当然、特定のバッファー、培地、試薬、細胞および培養条件などに対する引用は限定を意図するものではなく、当業者が、考察が示される特定の文脈で着目される、または価値があるものとして認識する全ての関連する材料を含むように読み取られるものと理解すべきである。
【０２８９】
例えば、あるバッファー系または培養培地はしばしば別のものに置き換えることができ、それでもなお、同じと言えないまでも、類似の結果が達成される。当業者ならば、このような系および方法論について十分な知識があり、従って、過度な実験を行わずに、本明細書に開示される方法および手順を使用する上でそれらの目的を最適に果たすように、このような置換を行うことができる。
【０２９０】
あるいは、皮脂腺機能に対するＳＣＤ阻害の効果を評価するために別の形式を用いることもできる。リドネット(ridnets)を用いた典型的な研究では、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所用処方物を１〜８日間、齧歯類に投与する。皮膚サンプルを採取し、皮脂腺の数、大きさまたは脂質含量を測定するための組織学的評価向けに調製する。皮脂腺の大きさ、数または機能の低下は、ＳＣＤ阻害剤が尋常性座瘡に対して有益な影響を有することを示す(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10)。
【０２９１】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書に開示される本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学上許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与した際にトリグリセリドレベルを調節する、または異脂肪血症に関連する疾病および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含む医薬組成物に関する。このような組成物の一態様では、患者は、本発明の化合物を投与する前に、高い脂質レベル、例えば、高いトリグリセリドまたはコレステロールを有しており、本発明の化合物はこの脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０２９２】
本明細書において有用な医薬組成物はまた、それ自体、本組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度な毒性なく投与可能ないずれかの医薬剤を含む好適ないずれかかの希釈剤または賦形剤を含む、薬学上許容される担体も含む。薬学上許容される担体としては、限定されるものではないが、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体が含まれる。薬学上許容される担体、希釈剤および他の賦形剤の詳細な考察は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 最新版)に示されている。
【０２９３】
当業者ならば、本明細書で意図される疾病および障害の処置に使用するための化合物の好適な用量をどのようにして決定すればよいか知っている。
【０２９４】
治療用量は一般に、動物研究から得られた予備的証拠に基づいたヒトにおける用量範囲研究で特定される。用量は患者に望ましくない副作用を引き起こさずに所望の治療利益をもたらすのに十分なものでなければならない。動物についての好ましい範囲は０.００１mg／Kg〜１０,０００mg／Kg(０.５mg／Kg、１.０mg／Kg、２.０mg／Kg５.０mg／Kg、１０mg／Kgおよび２０mg／Kgを含む)であるが、この範囲の外の用量も許容される。投与スケジュールは１日１回または２回であり得るが、これにより頻度が多くても少なくてもよい。
【０２９５】
また、当業者ならば、投与法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所的など)、投与形、好適な医薬賦形剤およびこれらの化合物の、それを必要とする対象への送達に関連するその他のものの決定についても知っている。
【０２９６】
本発明のもう１つの使用において、本発明の化合物は本明細書に開示される種々の疾病の処置または種々の疾病からの保護に有用である他の化合物を発見する比較目的でも典型的薬剤としてin vitroまたはin vivo研究で使用可能である。
【０２９７】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するため、また、ステアロイルデサチュラーゼ活性に関連する症状の処置のための、ヒトを含む哺乳類に経口または直腸投与などの腸内投与、経皮投与および非経口投与に好適なものである。一般に、これらの医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の薬理学上活性な化合物を単独で、または１以上の薬学上許容される担体とともに含む。
【０２９８】
本発明の薬理学上活性な化合物は、腸内適用または非経口適用のいずれかに好適な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合してその治療上有効な量を含む医薬組成物の製造に有用である。腸内適用または非経口適用では、有効量の本発明の医薬組成物を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。このような医薬組成物は例えば、有効成分を希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)とともに含み、錠剤としては、結合剤(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または発泡混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤も含む。
【０２９９】
本発明の別の態様において、化合物は注射組成物、例えば、好ましくは、等張水溶液または懸濁液、ならびに有利には脂肪エマルションまたは懸濁液から調製することができる坐剤の形態であり得る。これらの組成物は滅菌可能であり、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤(solution promoter)、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーなどのアジュバントを含んでもよい。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでもよい。これらの組成物は慣例の混合、造粒またはコーティング法に従って作製することができ、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
【０３００】
経皮適用に好適な処方物は、治療上有効な量の本発明の化合物を担体とともに含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助けるため、吸収性の薬理学上許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮デバイスは裏材、所望により担体とともに化合物を含有するリザーバー、所望により、長期間、制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、およびそのデバイスを皮膚に固定する手段を含む帯具の形態である。
【０３０１】
最も好適な経路は処置される症状の性質および重篤度によって異なる。当業者ならば、これらの化合物の、それを必要とする対象への送達に関連するその他のものの決定についても知っている。
【０３０２】
本発明の化合物は、ＳＣＤ介在疾病および症状の処置のための１以上の他の治療薬と有用に組み合わせることができる。好ましくは、該他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または変力薬から選択される。
【０３０３】
よって、本発明のさらなる態様は、治療上有効な量の本発明の化合物を１以上の他の治療薬と組み合わせて含む医薬組成物に関する。例えば、該組成物は治療上有効な量の上記で定義されたような本発明の化合物を別の治療薬と、それぞれ当技術分野で報告されているような有効治療用量で組み合わせて含むように処方することができる。このような治療薬としては、例えば、インスリン、インスリン誘導体およびミメティック；インスリン分泌促進薬{スルホニル尿素、例えばグルピジド(Glipizide)、グリブリド(glyburide)およびアマリール(Amaryl)など}；インスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド{メグリチニド(meglitinides)、例えば、ナテグリニド(Nateglinide)およびレパグリニド(Repaglinide)など}；ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα{ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンド(ＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)など)など}；インスリン増感薬{タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えば、ＰＴＰ−１１２など}；ＧＳＫ３{グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤(ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４など}；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤(Ｔ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えば、ＢＡＹ  Ｒ３４０１など)；ビグアニド(メトホルミンなど)；α−グルコシダーゼ阻害剤{アカルボース(Acarbose)など}；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体(Ｅｘｅｎｄｉｎ−４など)およびＧＬＰ−１ミメティック；ＤＰＰＩＶ{ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤(ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン(Vildagliptin))など}；抗高脂血症薬{３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、メバスタチン(mevastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、フルイドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクワレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンなど}；抗肥満薬{オルリスタット(orlistat)など}、抗高血圧薬、変力薬および抗高脂血症薬、例えば、ループ利尿薬(エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど)；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤{ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、モエキシプリル(moexipril)、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびトランドラプリル(trandolapril)など}；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤{ジゴキシン(digoxin)など}；ニュートラレンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害���{オマパトリラット(omapatrilat)、サムパトリラット(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril)など}；アンギオテンシンIIアンタゴニスト{カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、テルミサルタン(telmisartan)およびバルサルタン(valsartan)、特にバルサルタンなど}；β−アドレナリン受容体遮断薬{アセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、メトプロロール(metoprolol)、ナドロール(nadolol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)およびチモロール(timolol)など}；変力薬{ジゴキシン(digoxin)、ドブタミン(dobutamine)およびミルリノン(milrinone)など}；カルシウムチャネル遮断薬{アムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipne)、ニモジピン(nimodipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)およびベラパミル(verapamil)など}が挙げられる。他の特定の抗糖尿病薬化合物はPatel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33)により図１〜７に記載されている(出典明示により本明細書の一部とされる)。本発明の化合物は同時に、あるいは他の有効成分の前または後に、同じまたは異なる投与経路で別個に、あるいは一緒に同じ医薬処方物として投与することができる。
【０３０４】
コード番号(番号)、一般名または商品名で識別される有効薬の構造は、標準的な大要「The Merck Index」の最新版から、または例えばPatents International(例えば、IMS World Publications)などのデータベースから入手することができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
【０３０５】
別の態様として、ＳＣＤ介在疾病または症状の処置を目的とした薬剤の製造のための、上記のような医薬組成物の使用がある。また別の態様として、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性(stearoyl-CoA desatruase activity)に関連する症状の処置を目的とした薬剤の製造のための、上記のような医薬組成物または組合せの使用がある。
【０３０６】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害に関連する症状の処置のための、上記のような医薬組成物。
【０３０７】
化合物の製造
以下の記載において、置換基の組合せおよび／または示されている式の変数は、それらの関与が安定な化合物をもたらす限り、許容されると理解される。
【０３０８】
当業者ならば、以下に記載されている方法において、中間化合物の官能基を好適な保護基で保護する必要がある場合があることが分かるであろう。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニルおよびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノの好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの好適な保護基としては、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジルおよびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０３０９】
保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的な技術に従って付加または除去することができる。
【０３１０】
保護基の使用については、Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 第４版, Wileyに詳細に記載されている。また、保護基はＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０３１１】
当業者ならば、このように保護された本発明の化合物の誘導体はそれ自体薬理学的活性を持たないが、哺乳類に投与することができ、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが分かるであろう。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ぶことができる。本発明の化合物のプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０３１２】
以下の反応スキームは本発明の化合物を製造するための方法を示す。当業者ならば、類似の方法または当業者に知られている方法によりこれらの化合物を製造することができると理解される。一般に、出発成分はSigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給者から入手することができるか、あるいは当業者に知られている情報源(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第５版 (Wiley, December 2000)参照)に従って合成することができるか、あるいは本発明に記載のように製造することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＷおよびＶは、特に断りのない限り、明細書と同様に定義される。Ｒ’は保護基である。
【０３１３】
一般に、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム１に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化１７】
2010501488.tif 000018
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３１４】
スキーム１
【化１８】
2010501488.tif 000019
【０３１５】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記の反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３１６】
２−アミノチアゾール化合物(１０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて化合物(１０３)を得、これに対して限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下で分子内環化を行い、環化化合物(１０４)を得る。化合物(１０４)を金属触媒カップリング反応条件下でアリールハリドまたはヘテロアリールハリド化合物と反応させ、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物(１０５)を得る。あるいは、化合物(１０４)をアルキル化条件下でアルキルハリドと反応させ、Ｒ２がアルキルである化合物(１０５)を得る。化合物(１０５)に対して当業者に知られている標準的な加水分解を行い、化合物(１０６)を得る。その後、化合物(１０６)に対してアミン化合物(１０７)との標準的なアミド形成反応を行い、Ｒ２がアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑが
【化１９】
2010501488.tif 000020
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３１７】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム２に記載の一般法に従って合成することができ、この場合Ｑは
【化２０】
2010501488.tif 000021
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３１８】
スキーム２
【化２１】
2010501488.tif 000022
【０３１９】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３２０】
アミン化合物(２０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて化合物(２０２)を得、これに対して限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下で分子内環化を行い、環化化合物(２０３)を得る。並行して、ブロモ化合物(２０４)を標準的なアミド形成条件下でアミン化合物(１０７)とカップリングさせて化合物(２０５)を得る。化合物(２０３)を金属触媒カップリング反応条件下で化合物(２０５)とカップリングさせ、Ｑが
【化２２】
2010501488.tif 000023
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３２１】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物は、スキーム３に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化２３】
2010501488.tif 000024
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である。
【０３２２】
スキーム３
【化２４】
2010501488.tif 000025
【０３２３】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３２４】
化合物(３０１)を当業者に知られている標準的なアミド形成条件下でアミン(１０７)とカップリングさせて化合物(３０２)を得る。並行して、アミン(２０１)を還元的アミノ化条件に置き、化合物(３０３)を得る。限定されるものではないが１,１−カルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬の存在下、尿素形成条件下で、化合物(３０２)と(３０３)をカップリングさせて尿素化合物(３０４)を得、これに対して種々の酸性条件下で環化を行い、化合物(３０５)、化合物(３０６)(それぞれＲ４がヒドロキシルであり、Ｒ４ａが水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物と、Ｒ４が水素であり、Ｒ４ａがメトキシであり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物)を得る。化合物(３０６)は水素化により還元して、Ｒ４およびＲ４ａがＨであり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。化合物(３０６)は酸化して、Ｒ４およびＲ４ａが一緒にオキソ(＝Ｏ)を形成し、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０３２５】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物は、スキーム４に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化２５】
2010501488.tif 000026
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３２６】
スキーム４
【化２６】
2010501488.tif 000027
【０３２７】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３２８】
アミン化合物(１０１)と(４０１)を限定されるものではないが１,１−カルボニルジイミダゾールなどの尿素形成試薬の存在下でカップリングさせて尿素化合物(４０２)を得、これに対し、限定されるものではないが、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、二段階法によって、塩化メタンスルホニル(または同様の活性化基)処理による環化を行い、環化尿素化合物(４０３)を得る。化合物(４０３)に対して当業者に知られている標準的な加水分解を行い、カルボン酸(４０４)を得る。当業者に知られている標準的なアミド形成条件下で、このカルボン酸(４０４)とアミン(１０７)のカップリングを行い、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４ａが水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の化合物式(Ｉ)を得る。この化合物を、スキーム１でアルキル化または金属触媒カップリング反応に関して示した条件に従ってさらに誘導体化し、他の化合物を得ることができる。
【０３２９】
あるいは、本発明の式(Ｉ)のトリアゾロン化合物はスキーム５に記載の一般法に従って合成することができ、この場合Ｑは
【化２７】
2010501488.tif 000028
であり、Ｒ７は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３３０】
スキーム５
【化２８】
2010501488.tif 000029
【０３３１】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３３２】
２−アミノチアゾール化合物(１０１)をクロロホルメート、次いでヒドラジンと反応させて化合物(５０１)を得、これをｐ−トルエンスルホン酸の存在下でオルトギ酸トリメチルを用いて環化し、環化化合物(５０２)を得る。化合物(５０２)を金属触媒カップリング反応条件下でアリールハリドまたはヘテロアリールハリド化合物と反応させ、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物(５０３)を得る。あるいは、化合物(５０２)をアルキル化条件下でアルキルハリドと反応させ、Ｒ２がアルキルである化合物(５０３)を得る。化合物(５０３)に対して当業者に知られている標準的な加水分解を行い、化合物(５０４)を得る。その後、化合物(５０４)に対してアミン化合物との標準的なアミド形成反応を行い、Ｒ２がアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑが
【化２９】
2010501488.tif 000030
【０３３３】
であり、Ｒ７が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３３４】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム６に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化３０】
2010501488.tif 000031
であり、Ｒ１はオキサゾール−５−イルであり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、ＷおよびＶは直接結合である。
【０３３５】
スキーム６
【化３１】
2010501488.tif 000032
【０３３６】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３３７】
エステル中間体(１０５)を限定されるものではないが水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により還元すると式(６０１)のアルコール化合物が得られ、限定されるものではないがデス・マーチン・ペルヨージナンなどの酸化試薬によって酸化すると式(６０２)のアルデヒド化合物が得られる。式(６０２)のアルデヒドをイソシアン化トシルメチルと環化させ、Ｑが
【化３２】
2010501488.tif 000033
であり、Ｒ１がオキサゾール−５−イルであり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、ＷおよびＶが直接結合である、本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３３８】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム７に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化３３】
2010501488.tif 000034
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｖは直接結合である。
【０３３９】
スキーム７
【化３４】
2010501488.tif 000035
【０３４０】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３４１】
２−アミノチアゾール化合物(７０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて化合物(７０２)を得、これに対して限定されるものではないが炭酸カリウムなどの塩基の存在下で分子内環化を行い環化化合物(７０３)を得る。化合物(７０３)を金属触媒カップリング反応条件下でアリールハリドまたはヘテロアリールハリド化合物と反応させ、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物(７０４)を得る。あるいは、化合物(７０３)をアルキル化条件下でアルキルハリドと反応させ、Ｒ２がアルキルである化合物(７０４)を得る。化合物(７０４)を加熱下で式(７０５)のジメチルアセタールと反応させて中間体(７０６)を得る。化合物(７０６)をヒドラジンと環化させ、Ｑが
【化３５】
2010501488.tif 000036
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが
【化３６】
2010501488.tif 000037
であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３４２】
あるいは、化合物(７０６)をヒドロキシルアミンと環化し、Ｑが
【化３７】
2010501488.tif 000038
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが
【化３８】
2010501488.tif 000039
であり、Ｖが直接結合である式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３４３】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム８に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化３９】
2010501488.tif 000040
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３４４】
スキーム８
【化４０】
2010501488.tif 000041
【０３４５】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３４６】
化合物(８０１)を還流下で化合物(８０２)と環化し、化合物(８０３)を得る。化合物(８０３)を金属触媒カップリング反応条件下で化合物(２０５)とカップリングさせ、Ｑが
【化４１】
2010501488.tif 000042
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３４７】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化尿素化合物はスキーム９に記載の一般法に従って合成することができ、この場合、Ｑは
【化４２】
2010501488.tif 000043
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖは直接結合である。
【０３４８】
スキーム９
【化４３】
2010501488.tif 000044
【０３４９】
上記反応スキームの出発材料は市販されているか、あるいは当業者に知られている方法に従って、または本明細書に開示される方法によって製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて次のように製造される。
【０３５０】
化合物(８０１)を還流下で硫酸ジアミド(９０１)と環化し、化合物(９０２)を得る。化合物(９０２)を金属触媒カップリング反応条件下で化合物(２０５)とカップリングさせ、Ｑが
【化４４】
2010501488.tif 000045
であり、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３５１】
製法１
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.テトラヒドロフラン(６０mL)および水(３０mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(６.５８ｇ、３５.５mmol)およびＮａＯＨ(５.４０ｇ、１３５mmol)の混合物を一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを真空除去し、残渣を５％塩酸溶液でｐＨ５〜６まで中和した。得られた沈殿を濾取し、乾燥させ、粗２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(５.２０ｇ、９４％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159.1 (M + 1)
【０３５２】
Ｂ.Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(５.２０ｇ、３２.９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１５mL、８６.７０mmol)の懸濁液に、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(８.１８ｇ、４２.７mmol)を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(５.７８ｇ、４２.７mmol)を加え、その後、ベンジルアミン(４.３mL、３９.３mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２日間を撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率６０％(４.９０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36-7.25 (m, 5H), 5.79 (br s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 248.4 (M + 1)
【０３５３】
製法２
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェニル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(１００mL)中、４−フルオロアニリン(２.００mL、２１.１mmol)およびジメトキシアセトアルデヒド(６０％水溶液、３.３０mL、２１.９mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６.７０ｇ、３０.０mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、ブライン(５０mL)を加え、その後、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−４−フルオロアニリンを得た(２.３０ｇ、５７％)。MS (ES+) m/z 200.6 (M + 1)
【０３５４】
Ｂ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(２０mL)中、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.３７ｇ、１.５０mmol)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.３１ｇ、１.９１mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１１時間撹拌した後、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−４−フルオロアニリン(０.４０ｇ、２.００mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率６８％(０.４８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.12 (m, 10H), 5.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 473.4 (M + 1)
【０３５５】
製法２.１
２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.製法２のステップＡに記載されている手順に従い、４−フルオロアニリンを４−フルオロベンジルアミンに置き換えて、ジメトキシアセトアルデヒドと反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミン還元を行うために必要な改変を行い、Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２,２−ジメトキシエタンアミンを収率７１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24-7.19 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.67 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 214.3 (M + 1)
【０３５６】
Ｂ.製法２のステップＢに記載されている手順に従い、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−４−フルオロアニリンをＮ−(４−フルオロベンジル)−２,２−ジメトキシエタンアミンに置き換えて２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドを収率６９％で得た。MS (ES+) m/z 488.4 (M + 1)
【０３５７】
製法２.２
２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.製法２のステップＡに記載されている手順に従い、４−フルオロアニリンを４−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンに置き換えて、ジメトキシアセトアルデヒドと反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでイミン還元を行うために必要な改変を行い、２,２−ジメトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)エタンアミンを収率６７％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.67 (dd, J = 2.7, 2.5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 264.3 (M + 1)
【０３５８】
Ｂ.製法２のステップＢに記載されている手順に従い、Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−４−フルオロアニリンを２,２−ジメトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)エタンアミンに置き換えて２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドを収率５２％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.76-7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.71-4.40 (m, 5H), 3.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 538.5 (M + 1)
【０３５９】
製法３
２−(３−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(Ｒ)−エチルの製造
周囲温度で、テトラヒドロフラン(５０mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(１.８６ｇ、１０.０mmol)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(１.９５ｇ、１２.０mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した後、(Ｒ)−(＋)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール(２.００ｇ、１３.２mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で５０時間撹拌維持した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(２００mL)に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を８８％(３.２０ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 364.4 (M + 1)
【０３６０】
製法４
５−(３−(２−クロロエチル)ウレイド)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの製造
Ａ.５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル塩酸塩(５.８０ｇ、２６.２mmol)をジクロロメタン(２００mL)に懸濁させた。この懸濁液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５０mL)を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、二層に分けた。水層をジクロロメタン(１００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを得た(４.７５ｇ、９８％)。
【０３６１】
Ｂ.無水アセトニトリル(５０mL)中、５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルエチルエステル(４.７５ｇ、２５.６mmol)および２−クロロエチル−イソシアネート(２.６３ｍｌ、３０.８mmol)の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、灰白色固体を得た。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートし、灰白色固体を得た。合わせた固体を乾燥させ、標題化合物を収率８２％(６.１１ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (br s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291.2 (M + 1)
【０３６２】
製法５
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(１００mL)中、４−フルオロベンジルアミン(２.００mL、１７.６mmol)およびジメトキシアセトアルデヒド(６０％水溶液、３.００mL、１９.９mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５.９０ｇ、２６.４mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)を加え、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２,２−ジメトキシエタンアミンを得た(２.７０ｇ、７１％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.24-7.19 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.67 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 214.3 (M + 1)
【０３６３】
Ｂ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(２０mL)中、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.３１ｇ、１.２５mmol)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.５０mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２,２−ジメトキシエタンアミン(０.３５ｇ、１.６５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率７７％(０.４７ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 487.4 (M + 1)
【０３６４】
製法６
２−(ヒドラジンカルボキサミド)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの製造
０℃で、テトラヒドロフラン(２５mL)およびジクロロメタン(２５mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(０.５０ｇ、２.６８mmol)およびピリジン(０.３２mL、４.０３mmol)の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル(０.６５ｇ、３.２２mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物(３.００mL、５９.９mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水(１００mL)でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を７８％収率(０.５１ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 245.2 (M + 1)
【０３６５】
製法７
Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドの製造
無水ジオキサン(１５mL)中、Ｎ−ベンジルエタン−１,２−ジアミン(３.００ｇ、１９.９６mmol)の溶液に、シアノカーボンイミドジチオ酸ジメチル(３.５０ｇ、２３.９６mmol)を加えた。この混合物を１６時間還流した後、ジクロロメタン(２００mL)で希釈し、水(２００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１／４)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率９５％(３.８８ｇ)で得た。融点１２０〜１２２℃(酢酸エチル／ヘキサン)； 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.22 (m, 5H), 6.86 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.44-3.88 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.0, 135.5, 128.8, 128.1, 127.9, 119.4, 48.3, 46.1, 40.2; MS (ES+) m/z 201.2 (M + 1)
【０３６６】
製法８
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水テトラヒドロフラン(１４０mL)中、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(９.００ｇ、４０.０mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２０.７６mL、１２１.０mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(１０.８７ｇ、５６.０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(７.６０ｇ、５６.０mmol)およびベンジルアミン(６.００ｇ、５６.０mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、半分の容量まで真空濃縮し、ジクロロメタン(４００mL)で希釈し、水(４００mL)およびブライン(１５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１／１)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率７０％(８.８９ｇ)で得た。融点９２〜９４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.41-7.23 (m, 5H), 5.94 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 311.0 (M + 1), 313.1 (M + 3)
【０３６７】
製法８.１
２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
製法８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを(３,４−ジフルオロフェニル)メタンアミンに置き換えて２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.16-7.01 (m, 3H), 6.08-5.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347.2 (M+1), 349.2 (M+3)
【０３６８】
製法９
２−ベンジル−１,２,５−チアジアゾリジン  １,１−ジオキシドの製造
【化４５】
2010501488.tif 000046
ピリジン(１０mL)中、Ｎ−ベンジルエタン−１,２−ジアミン(１.００ｇ、６.６５mmol)の溶液に、スルファミド(０.７７ｇ、７.９８mmol)を加えた。この混合物を１６時間還流した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(２００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１／４)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を油性固体として収率４０％(０.５７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.27 (m, 5H), 4.59 (br s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H); MS (ES+) m/z 213.2 (M + 1)
【０３６９】
製法１０
１−ベンジルイミダゾリジン−２−イミンの製造
無水エタノール(２５mL)中、Ｎ−ベンジルエタン−１,２−ジアミン(１.００ｇ、６.６５mmol)の溶液に、臭化シアノゲン(０.９２ｇ、８.６５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、水浴中で冷却した。この溶液のｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下することで〜１０に調整した。溶媒を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(２００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶させ、標題化合物を無色の固体として収率９６％(１.１２ｇ)で得た。融点１６５〜１６７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.24 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 3.49-3.33 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ159.4, 136.0, 129.1, 128.2, 128.1, 48.1, 47.4, 41.3; MS (ES+) m/z 176.3 (M + 1)
【０３７０】
製法１１
２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェネチル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(１００mL)中、４−フルオロフェネチルアミン(２.００mL、１５.０mmol)およびジメトキシアセトアルデヒド(６０％水溶液、２.５３mL、１６.８３mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４.２８ｇ、２０.２０mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)を加えることで反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−(４−フルオロフェネチル)−２,２−ジメトキシエタンアミンを無色の油状物として収率５２％(１.７８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.14-7.10 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 4H); MS (ES+) m/z 228.2 (M + 1)
【０３７１】
Ｂ.周囲温度で、テトラヒドロフラン(３０mL)中、２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.５０ｇ、２.０１mmol)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.３９ｇ、２.４１mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、Ｎ−(４−フルオロフェネチル)−２,２−ジメトキシエタンアミン(０.５９ｇ、２.６１mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール(４／１)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェネチル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドを油状物として収率１９％(０.１９ｇ)で得た：MS (ES+) m/z 502.4 (M + 1)
【０３７２】
製法１２
５−(ヒドラジンカルボキサミド)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの製造
Ａ.ジクロロメタン(１００mL)中、５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(２５.００ｇ、８７.６１mmol)およびトリフルオロ酢酸(５０mL)の混合物を０℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(３００mL)と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３００mL)で分液した。水層を酢酸エチル(２００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルをベージュの固体として得た(１４.４４ｇ、８９％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.95 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 186.2 (M + 1)
【０３７３】
Ｂ.０℃で、ジクロロメタン(１４０mL)中、５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート(１１.８７ｇ、６４.０８mmol)およびピリジン(５.７０mL、７０.４８ｍｍｌ)の撹拌混合物に、クロロギ酸フェニル(８.９０mL、７０.７１mmol)を滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、水(２００mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中ジクロロメタンでトリチュレートし、３−メチル−５−(フェノキシカルボニルアミノ)チオフェン−２−カルボン酸エチルを無色の固体として得た(１８.８９ｇ、９６％)。MS (ES+) m/z 306.1 (M + 1)
【０３７４】
Ｃ.テトラヒドロフラン(１３０mL)中、３−メチル−５−(フェノキシカルボニルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸エチル(１８.８９ｇ、６１.８６mmol)の撹拌懸濁液に、ヒドラジン一水和物(１９.０mL、３９１.７mmol)を加えた。得られた反応混合物を２.５時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、５−(ヒドラジンカルボキサミド)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを黄色がかった固体として収率８９％(１３.３０ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 244.2 (M + 1)
【０３７５】
製法１３
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ.テトラヒドロフラン(６０mL)と水(３０mL)の混合物中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(６.５８ｇ、３５.００mmol)および水酸化ナトリウム(５.４０ｇ、１３５.００mmol)の溶液を１８時間加熱還流した。テトラヒドロフランを真空除去し、この水溶液を５％ＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６まで中和した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を白色固体として収率９４％(５.２０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 159.1 (M + 1)
【０３７６】
Ｂ.Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(８.３０ｇ、５２.０mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１３.０１ｇ、６８.００mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２.９０mL、６８.００mmol)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１８.３４ｇ、１３６.０mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、３−(アミノメチル)ピリジン(６.３０mL、６３.００mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を６０℃で真空除去し、残渣を水と酢酸エチルで分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルとメタノール(９９／１)の混合物でトリチュレートし、白色固体(４.６０ｇ)を得た。水層を周囲温度で２４時間静置した。沈殿固体を濾取し、乾燥させ、白色固体(４.００ｇ)を得た。両固体を合わせ、標題化合物を白色固体として収率６７％(８.６０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (75 MHZ, CDCl3) δ167.73, 162.03, 153.79, 148.74, 147.88, 135.47, 135.05, 123.42, 111.74, 40.30, 17.21; MS (ES+) m/z 249.2 (M + 1)
【０３７７】
製法１４
ピリミジン−４−イルメタンアミンの合成
Ａ.Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０mL)中、４−(クロロメチル)ピリミジン(４.１０ｇ、３１.９mmol、R.W. Carling et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp.1807-1822に従って製造)およびカリウムフタリミド(５.９１ｇ、３１.８９mmol)の溶液を１１０℃で１６時間で加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(１００mL)に溶解させ、水(５０mL)およびブライン(５０ｍｌ)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０〜５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−(ピリミジン−４−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを収率４０％(３.０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); MS (ES+) m/z 240.1 (M + 1)
【０３７８】
Ｂ.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５０mL)中、２−(ピリミジン−４−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(１.００ｇ、４.１８mmol)の溶液を１時間還流した。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をそれ以上精製せずに次のステップの反応に用いた。MS (ES+) m/z 110.9 (M + 1)
【０３７９】
製法１４.１
ピリダジン−３−イルメタンアミンの合成
Ａ.製法１４のステップＡに記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ピリミジンを３−(クロロメチル)ピリダジン(R. W. Carling, et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822に従って製造)に置き換えてカリウムフタリミドと反応させるために必要な改変を行い、２−(ピリダジン−３−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを無色の固体として収率１７％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 5.21 (s, 2H);MS (ES+) m/z 240.1 (M + 1)
【０３８０】
Ｂ.製法１４のステップＢに記載されている手順に従い、２−(ピリミジン−４−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを２−(ピリダジン−３−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンに置き換えるために必要な改変を行い、ピリダジン−３−イルメタンアミンを油状物として得た。MS (ES+) m/z 110.0 (M + 1)
【０３８１】
製法１４.２
ピラジン−２−イルメタンアミンの合成
Ａ.製法１４のステップＡに記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ピリミジンを２−(クロロメチル)ピラジン(R. W. Carling, et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822に従って製造)に置き換えてカリウムフタリミドと反応させるために必要な改変を行い、２−(ピラジン−２−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを無色の固体として収率４６％で得た。融点１４１〜１４３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 5.05 (s, 2H); MS (ES+) m/z 240.1 (M + 1)
【０３８２】
Ｂ.製法１４のステップＢに記載されている手順に従い、２−(ピリミジン−４−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを２−(ピラジン−２−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンに置き換えるために必要な改変を行い、ピリダジン−２−イルメタンアミンを油状物として得た。MS (ES+) m/z 110.9 (M + 1)
【０３８３】
製法１５
４−(クロロメチル)フェニルカルバミン酸Ｐｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ａ.１,４−ジオキサン(３０mL)中、４−アミノベンジルアルコール(１.５０ｇ、１２.１８mmol)の撹拌溶液に、水(３０mL)中、水酸化ナトリウム(０.４９ｇ、１２.２mmol)を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.９３ｇ、１３.４mmol)を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌し、酢酸エチル(７５mL)で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶液(２×３５mL)および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−(ヒドロキシメチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘稠な黄色がかった液体として収率８７％(２.３６ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37-7.26 (m, 4H), 6.52 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 1.52 (s, 9H); MS (ES+) m/z 246.3 (M + 23)
【０３８４】
Ｂ.ジクロロメタン中、４−(ヒドロキシメチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５０ｇ、２.２４mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(３滴)を加えた後、塩化チオニル(０.３５mL、４.９８mmol)を滴下した。得られた反応混合物を３０分間撹拌した後、水(２５mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(５０mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−(クロロメチル)−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色の固体として収率５０％(０.２７ｇ、５０％)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38-7.28 (m, 4H), 6.51 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.52 (s, 9H)
【０３８５】
製法１６
塩化キノリン−３−イルメタンアミニウムの製造
Ａ.０℃で、メタノール(５０mL)中、３−キノリンカルボニトリル(１.００ｇ、６.４９mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.８３ｇ、１２.９７mmol)を加えた後、塩化ニッケル六水和物(０.１５ｇ、０.６５mmol)を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウムを２０分かけて少量ずつ加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジエチレントリアミン(０.７０mL)を加え、この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)に取り、ジクロロメタン(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタンでトリチュレートした。この不溶性材料を濾去し、濾液を真空濃縮し、キノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の固体として収率１３％(０.２１ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 259.2 (M + 1)
【０３８６】
Ｂ.ジクロロメタン(４mL)中、キノリン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２１ｇ、０.８１mmol)とトリフルオロ酢酸(１mL)の混合物を１時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(４mL)に取り、塩化水素(ジオキサン中４.０Ｍ、０.５mL)で酸性化した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールに溶解させ、酢酸エチルでトリチュレートし、塩化キノリン−３−イルメタンアミニウムをベージュの固体として収率９５％(０.１５ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.85 (br s, 3H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 159.1 (M + 1)
【０３８７】
製法１７
(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミンの製造
Ａ.水(６０mL)中、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(６.５０ｇ、３０.１mmol)および水酸化アンモニウム溶液(水中２８％、１５mL)の混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。水層をジクロロメタン(６×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミドを無色の固体として収率５９％(２.９２ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.38-7.21 (m, 5H), 7.12 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.63 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 1.41 (br s, 2H)
【０３８８】
Ｂ.０℃で窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(５０mL)中、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド(２.９２ｇ、１７.７８mmol)の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中２.０Ｍ溶液１８.０mL、３６.０mmol)を滴下した。得られた反応混合物を２時間還流下で撹拌した後、０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。生じた沈殿を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(２５０mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミンを黄色がかった油状物として収率９７％(２.６０ｇ)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.17 (m, 5H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.47 (br s, 4H)
【０３８９】
製法１８
(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタンアミンの製造
Ａ.０℃で、無水ジクロロメタン(５０mL)中、酢酸(５−ホルミルフラン−２−イル)メチル(６.７０ｇ、３９.８mmol)の溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(５.２２mL、３９.８５mmol)を滴下した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(３／７)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチルを無色の油状物として収率５５％(４.２１ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.61-6.59 (m, 1H), 5.57 (t, JH-F = 54.4 Hz, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)
【０３９０】
Ｂ.無水メタノール(１０％、５０mL)中、炭酸カリウムの懸濁液に、酢酸(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル(４.２１ｇ、２２.１６mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(３／７)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタノールを黄色油状物として収率９６％(３.１５ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.55 (t, JH-F = 54.2 Hz, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.34-6.26 (m, 1H), 4.59 (d. J = 5.9 Hz, 2H)
【０３９１】
Ｃ.無水テトラヒドロフラン(２０mL)中、(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタノール(０.５５ｇ、３.７２mmol)、トリフェニルホスフィン(１.０７ｇ、４.０９mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(０.６４mL、４.０９mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(０.８８mL、４.０９mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(４０mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１／９)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−(アジドメチル)−５−(ジフルオロメチル)フランを黄色油状物として収率７７％(０.５０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H); MS (ES+) m/z 172.2 (M + 1)
【０３９２】
Ｄ.テトラヒドロフラン(１０mL)と水(１mL)の混合物中、２−(アジドメチル)−５−(ジフルオロメチル)フラン(０.５０ｇ、２.９２mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(１.１５ｇ、４.３９mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を強力な陽イオン交換カラムで精製し、(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタンアミンを黄色油状物として収率７０％(０.３０ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 3148.2 (M + 1)
【０３９３】
製法１９
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの製造
０℃で、テトラヒドロフラン(１５０mL)中、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(１０.００ｇ、４５.００mmol)および４−メチルモルホリン(６.５mL、５９.０mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(６.５mL、４９.６mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、３−(アミノメチル)ピリジン(５.２mL、５１.４mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドを収率５２％(７.３ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.39-8.80 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 312.1 (M + 1), 314.1 (M + 1)
【０３９４】
製法２０
２−ブロモ−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン(４０mL)中、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(２.００ｇ、９.００mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２.４１ｇ、１２.６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.６７mL、２７.０mmol)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.７０ｇ、１２.６mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、４−フルオロベンジルアミン(１.４３mL、１２.６mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌維持した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを収率８１％(２.３８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99-5.87 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
【実施例】
【０３９５】
実施例１
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドおよびＮ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４６】
2010501488.tif 000047
【化４７】
2010501488.tif 000048
周囲温度で、テトラヒドロフラン(２０mL)中、Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェニル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.４８ｇ、１.０１mmol)の溶液に、２.０Ｍ硫酸(５.００mL)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(２００mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２つの生成物を得た。第一画分：Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.３１ｇ、６９％)：融点１６２〜１６３℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.34-7.17 (m, 7H), 5.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.0, 160.5, 157.3, 156.5, 152.5, 151.1, 140.0, 135.2, 135.1, 128.7, 127.6, 127.1, 120.8, 120.7, 119.8, 116.2, 115.9, 82.7, 55.7, 50.2, 43.1, 17.6; MS (ES+) m/z 441.2 (M +1)。第二画分：Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、２３％)：融点１８６〜１８７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 7H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.1, 160.3, 157.1, 156.3, 152.3, 151.3, 140.0, 135.6, 135.5, 128.7, 127.7, 127.1, 120.5, 120.4, 119.4, 116.2, 115.9, 75.7, 52.8, 43.1, 17.6; MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)。
【０３９６】
実施例２
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロフェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４８】
2010501488.tif 000049
周囲温度で、クロロホルム(１５mL)中、２−[３−(４−フルオロフェニル)−５−ヒドロキシ−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド(０.０７ｇ、０.１７mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(０.００３ｇ、０.００８mmol)の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド(０.０３ｇ、０.２２mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、セライトベッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率１８％(０.１４ｇ)で得た。融点２１７〜２１９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54-7.07 (m, 9H), 6.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 425.3 (M + 1)
【０３９７】
実施例３
４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化４９】
2010501488.tif 000050
周囲温度で、テトラヒドロフラン(２００mL)中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(９.３１ｇ、４９.９９mmol)の溶液に、イソシアン酸２−クロロエチル(５.５０mL、６４.０mmol)を加えた。得られた反応混合物を７時間加熱還流した後、炭酸カリウム(８.３０ｇ、６０.０mmol)およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(０.５０ｇ、１.３５mmol)を加え、得られた混合物を２３時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水(２００mL)および酢酸エチル(５０mL)で洗浄し、標題化合物を収率７１％(９.１０ｇ)で得た。融点１９７〜１９９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (s, 1H), 4.20-3.93 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256.3 (M + 1)
【０３９８】
実施例３.１
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化５０】
2010501488.tif 000051
実施例３に記載されている手順に従い、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルに置き換えてイソシアン酸２−クロロエチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４４％で得た。融点２０５〜２０８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.8, 162.5, 157.0, 145.1, 122.2, 52.1, 44.4, 38.1; MS (ES+) m/z 228.2 (M + 1)
【０３９９】
実施例３.２
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５１】
2010501488.tif 000052
実施例３に記載されている手順に従い、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを２−アミノ−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えてイソシアン酸２−クロロエチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３０％で得た。融点１８５〜１８７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.54 (s, 1H), 4.36-4.21 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ159.8, 157.0, 125.4, 122.6, 121.8, 118.2, 62.0, 44.2, 43.8, 14.0; MS (ES+) m/z 310.2 (M + 1)
【０４００】
実施例３.３
１−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化５２】
2010501488.tif 000053
実施例３に記載されている手順に従い、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを２−アミノ−４−メチルチアゾールに置き換えてイソシアン酸２−クロロエチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.41 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+) m/z 184.1.1 (M + 1)
【０４０１】
実施例３.４
４−メチル−２−(２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５３】
2010501488.tif 000054
実施例３に記載されている手順に従い、イソシアン酸２−クロロエチルをイソシアン酸３−クロロプロピルに置き換えて２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を褐色固体として収率３２％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.21 (s, 1H), 4.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 270.2 (M + 1)
【０４０２】
実施例４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５４】
2010501488.tif 000055
ジオキサン(５０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(１.２８ｇ、５.００mmol)、ヨードベンゼン(０.７０mL、６.１５mmol)、炭酸カリウム(０.８３ｇ、６.００mmol)およびｒａｃ−トランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０８mL、０.５０mmol)の脱気溶液に、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１０ｇ、０.５０mmol)を加えた。この反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水に懸濁させ、濾過した。固体を回収し、水(２００mL)およびｔ−ブチルメチルエーテル(１００mL)で洗浄し、標題化合物を収率８９％(１.４９ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.69-7.08 (m, 5H), 4.28-4.13 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 332.4 (M + 1)
【０４０３】
実施例５
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５５】
2010501488.tif 000056
アセトン(３０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(０.５１ｇ、２.００mmol)および炭酸カリウム(０.４９ｇ、３.５４mmol)の懸濁液に、臭化ベンジル(０.３０mL、０.２５mmol)を加えた。この反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水(１００mL)およびヘキサン(３０mL)で洗浄し、標題化合物を収率９３％(０.６５ｇ)で得た。融点１２２〜１２４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.35-7.26 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 346.0 (M + 1)
【０４０４】
実施例５.１
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５６】
2010501488.tif 000057
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを(２−ヨードエチル)ベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率３５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31-7.20 (m, 5H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 360.2 (M + 1)
【０４０５】
実施例５.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５７】
2010501488.tif 000058
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率９２％で得た。融点１２６〜１２７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1)
【０４０６】
実施例５.３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５８】
2010501488.tif 000059
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率９８％で得た。MS (ES+) m/z 364.2 (M + 1)
【０４０７】
実施例５.４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化５９】
2010501488.tif 000060
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率９０％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 430.2 (M + 1)
【０４０８】
実施例５.５
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化６０】
2010501488.tif 000061
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−(ジフルオロメトキシ)ベンジルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率８８％で得た：  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.48 (t, JF-H = 73.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 412.2 (M + 1)
【０４０９】
実施例５.６
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化６１】
2010501488.tif 000062
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルをヨードエタンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率５８％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.29-4.04 (m, 4H), 3.64-3.33 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.38-1.05 (m, 6H); MS (ES+) m/z 284.3 (M + 1)
【０４１０】
実施例５.７
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化６２】
2010501488.tif 000063
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを１−ヨードプロパンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率６０％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 298.3 (M + 1)
【０４１１】
実施例５.８
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化６３】
2010501488.tif 000064
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを１−ヨードブタンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率７３％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41-1.22 (m, 7H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 312.3 (M + 1)
【０４１２】
実施例５.９
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化６４】
2010501488.tif 000065
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを１−ヨードペンタンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率６９％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-3.87 (m, 2H), 3.64-3.43 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.61-1.18 (m, 9H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 326.3 (M + 1)
【０４１３】
実施例５.１０
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化６５】
2010501488.tif 000066
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルに置き換えて１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率７４％で得た。融点１４１〜１４２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ190.6, 159.6, 155.9, 155.4, 139.6, 130.2, 128.5, 126.0, 124.8, 122.1, 47.6, 42.0, 41.8, 30.5, 18.2; MS (ES+) m/z 384.1 (M + 1)
【０４１４】
実施例５.１１
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルの合成
【化６６】
2010501488.tif 000067
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを４−(ブロモメチル)安息香酸メチルに置き換えて１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率６０％で得た。融点１７４〜１７５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 374.1 (M + 1)
【０４１５】
実施例５.１２
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化６７】
2010501488.tif 000068
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率９８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32-7.22 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 334.1 (M + 1)
【０４１６】
実施例５.１３
４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルの合成
【化６８】
2010501488.tif 000069
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを(４−ブロモメチル)安息香酸メチルに置き換えて１−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率６７％で得た。融点１５７〜１５８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 332.3 (M + 1)
【０４１７】
実施例５.１４
１−(４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化６９】
2010501488.tif 000070
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルに置き換えて１−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を収率４２％で得た。融点１０２〜１０３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); MS (ES+) m/z 342.2 (M + 1)
【０４１８】
実施例５.１５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化７０】
2010501488.tif 000071
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを１−(クロロメチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンに置き換えて１−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を白色固体として収率３３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61-7.43 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 414.3 (M + 1)
【０４１９】
実施例５.１６
２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸エチルの合成
【化７１】
2010501488.tif 000072
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルをブロモ酢酸エチルに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるための改変を行い、標題化合物を白色固体として収率３８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-7.27 (m, 5H), 5.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 403.2 (M + 1)
【０４２０】
実施例５.１７
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルの合成
【化７２】
2010501488.tif 000073
実施例５に記載されている手順に従い、臭化ベンジルを３−(ブロモメチル)安息香酸メチルに置き換えて１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるための改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６４％で得た。融点１２２〜１２４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99-7.93 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 374.1 (M + 1)
【０４２１】
実施例６
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７３】
2010501488.tif 000074
周囲温度に、テトラヒドロフラン(３０mL)、メタノール(１０mL)および水(１０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(１.４９ｇ、４.４９mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.３８ｇ、９.００mmol)を加えた。得られた反応混合物を１４時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を１０％塩酸でｐＨ４〜５まで中和し、生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、標題化合物を収率９３％(１.２７ｇ)で得た。融点２８６〜２８９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.88-7.34 (m, 5H), 4.10-3.76 (m, 4H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 304.3 (M + 1)
【０４２２】
実施例６.１
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７４】
2010501488.tif 000075
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８２％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.97-0.84 (m, 1H), 0.53-0.37 (m, 2H), 0.20-0.11 (m, 2H); MS (ES+) m/z 282.2 (M + 1)
【０４２３】
実施例６.２
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７５】
2010501488.tif 000076
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８４％で得た。融点２４８〜２４９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 318.3 (M + 1)
【０４２４】
実施例６.３
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７６】
2010501488.tif 000077
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８８％で得た：  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.20-3.04 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.78-0.54 (m, 1H), 0.43-0.28 (m, 2H), 0.10--0.96 (m, 2H); MS (ES+) m/z 296.2 (M + 1)
【０４２５】
実施例６.４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７７】
2010501488.tif 000078
実施例５に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９２％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.29-7.14 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.41 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 332.2 (M + 1)
【０４２６】
実施例６.５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７８】
2010501488.tif 000079
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８５％で得た。融点１９５〜１９７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.2 (M + 1)
【０４２７】
実施例６.６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化７９】
2010501488.tif 000080
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９７％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.84-7.07 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 336.2 (M + 1)
【０４２８】
実施例６.７
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８０】
2010501488.tif 000081
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６４％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 402.1 (M + 1)
【０４２９】
実施例６.８
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８１】
2010501488.tif 000082
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８８％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.43-6.94 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 384.2 (M + 1)
【０４３０】
実施例６.９
(Ｒ)−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８２】
2010501488.tif 000083
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(Ｒ)−エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８３％で得た。MS (ES+) m/z 318.1 (M + 1)
【０４３１】
実施例６.１０
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８３】
2010501488.tif 000084
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率５９％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 408.1 (M + 1)
【０４３２】
実施例６.１１
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８４】
2010501488.tif 000085
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８６％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-6.95 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1)
【０４３３】
実施例６.１２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８５】
2010501488.tif 000086
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９９％で得た。融点２１８〜２２１℃；1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6)δ7.25-7.10 (m, 5H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H); MS (ES+) m/z 346.2 (M + 1)
【０４３４】
実施例６.１３
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８６】
2010501488.tif 000087
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９６％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 352.2 (M + 1), 354.2 (M + 1)
【０４３５】
実施例６.１４
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８７】
2010501488.tif 000088
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８６％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ4.06-3.82 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.73-1.52 (m, 6H), 1.27-1.08 (m, 3H), 0.90-0.72 (m, 2H); MS (ES+) m/z 324.2 (M + 1)
【０４３６】
実施例６.１５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８８】
2010501488.tif 000089
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８４％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ3.96-3.91 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 1H); MS (ES+) m/z 326.3 (M + 1)
【０４３７】
実施例６.１６
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８９】
2010501488.tif 000090
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率７７％で得た。MS (ES+) m/z 296.2 (M + 1)
【０４３８】
実施例６.１７
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９０】
2010501488.tif 000091
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９７％で得た。MS (ES+) m/z 310.2 (M + 1)
【０４３９】
実施例６.１８
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９１】
2010501488.tif 000092
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８０％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ3.97-3.91 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256.3 (M + 1)
【０４４０】
実施例６.１９
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９２】
2010501488.tif 000093
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９４％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ3.98-3.89 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 270.2 (M + 1)
【０４４１】
実施例６.２０
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９３】
2010501488.tif 000094
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率９４％で得た。MS (ES+) m/z 284.2 (M + 1)
【０４４２】
実施例６.２１
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９４】
2010501488.tif 000095
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６５％で得た。MS (ES+) m/z 298.3 (M + 1)
【０４４３】
実施例６.２２
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化９５】
2010501488.tif 000096
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８５％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1)
【０４４４】
実施例６.２３
４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化９６】
2010501488.tif 000097
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６５％で得た。融点２２２〜２２４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H); MS (ES+) m/z 318.2 (M + 1)
【０４４５】
実施例６.２４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９７】
2010501488.tif 000098
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９６％で得た。MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1)
【０４４６】
実施例６.２５
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化９８】
2010501488.tif 000099
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率５８％で得た。MS (ES+) m/z 358.2 (M + 1)
【０４４７】
実施例６.２６
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化９９】
2010501488.tif 000100
実施例６に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率８９％で得た。MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1)
【０４４８】
実施例７
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１００】
2010501488.tif 000101
０℃で、テトラヒドロフラン(５０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸(０.３０ｇ、１.００mmol)および４−メチルモルホリン(０.１５mL、１.１０mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(０.１５mL、１.３mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ベンジルアミン(０.２０mL、１.８０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色粉末として収率７％(０.０３０ｇ)で得た。融点２３４〜２３６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39-7.12 (m, 8H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14-3.92 (m, 4H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.6, 156.7, 152.7, 150.7, 139.5, 138.9, 128.8, 128.1, 127.1, 126.6, 123.3, 118.3, 117.8, 42.4, 42.3, 41.2, 17.0; MS (ES+) m/z 393.3 (M + 1)
【０４４９】
実施例８
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2010501488.tif 000102
０℃で、テトラヒドロフラン(５０mL)中、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.２１ｇ、０.６６mmol)および４−メチルモルホリン(０.０８mL、０.７２mmol)の溶液に、クロロギ酸イソブチル(０.０９mL、０.６８mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ベンジルアミン(０.０８mL、０.７３mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌維持した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色粉末として収率２０％(０.０５０ｇ)で得た。融点１６９〜１７１℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 10H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.2, 157.8, 155.5, 151.4, 140.1, 136.7, 129.1, 128.7, 128.2, 127.9, 127.6, 127.1, 118.2, 47.3, 43.0, 42.4, 42.0, 17.5; MS (ES+) m/z 407.3 (M + 1)
【０４５０】
実施例８.１
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2010501488.tif 000103
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを３−フルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１４％で得た。融点１６９〜１７１℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.00 (m, 9H), 4.54-4.34 (m, 4H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ164.2, 162.3, 161.0, 157.8, 155.5, 151.6, 143.1, 130.6, 129.1, 128.2, 127.9, 123.6, 118.0, 114.4, 114.1, 47.3, 42.6, 42.4, 42.0, 17.5; MS (ES+) m/z 425.3 (M + 1)
【０４５１】
実施例８.２
Ｎ−エチル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2010501488.tif 000104
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンをエチルアミンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２５％で得た。融点２１８〜２１９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 157.0, 155.4, 152.3, 148.9, 134.4, 129.7, 121.4, 120.4, 117.8, 47.3, 42.0, 41.8, 35.1, 34.8, 17.0, 14.8; MS (ES+) m/z 429.2 (M + 1)
【０４５２】
実施例８.３
Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2010501488.tif 000105
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを２−シクロプロピルエチルアミンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２６％で得た。融点１９５〜１９６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.14-0.02 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 157.1, 155.4, 152.0, 148.9, 134.3, 129.7, 121.4, 120.4, 118.0, 47.3, 42.1, 41.8, 40.2, 34.3, 17.0, 8.6, 4.1; MS (ES+) m/z 469.3 (M + 1)
【０４５３】
実施例８.４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０５】
2010501488.tif 000106
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを１−(２−アミノエチル)ピロリジンに置き換えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１７％で得た。融点１８３〜１８４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.27-7.22 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 9H), 1.85-1.70 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 162.5 (d, JC-F = 245.2 Hz), 157.3, 155.4, 152.0, 131.4 (d, JC-F = 3.0 Hz), 130.0 (d, JC-F = 8.2 Hz), 118.3, 115.8 (d, JC-F = 21.0 Hz), 54.3, 53.8, 47.2, 42.0, 41.6, 38.4, 23.5, 17.1; MS (ES+) m/z 432.4 (M + 1)
【０４５４】
実施例８.５
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１０６】
2010501488.tif 000107
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンをピペリジンに置き換えて４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率５４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45-7.22 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.69-3.32 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.20 (m, 6H); MS (ES+) m/z 427.1 (M + 1)
【０４５５】
実施例８.６
４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化１０７】
2010501488.tif 000108
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンをメチルアミンに置き換えて４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４３％で得た。融点１７３〜１７５℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373.2 (M + 1)
【０４５６】
実施例８.７
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミドの合成
【化１０８】
2010501488.tif 000109
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを４−フルオロアニリンに置き換えて４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１６％で得た。融点２０６〜２０７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.0, 155.9, 146.7, 139.5, 134.2, 127.9, 127.8, 122.6, 115.3, 115.1, 106.9, 47.3, 42.2, 41.8, 16.5; MS (ES+) m/z 411.1 (M + 1)
【０４５７】
実施例８.８
１−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル)ベンジル)−３−(４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１０９】
2010501488.tif 000110
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを３−メチルピラゾールに置き換えて４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２４％で得た。融点９６〜９７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ165.5, 158.7, 155.9, 154.6, 147.2, 141.1, 132.1, 131.3, 131.1, 127.7, 110.4, 106.9, 47.7, 42.3, 42.0, 17.3, 14.1; MS (ES+) m/z 382.2 (M + 1)
【０４５８】
実施例８.９
Ｎ−ベンジル−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミドの合成
【化１１０】
2010501488.tif 000111
実施例８に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６０％で得た。融点１８５〜１８６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 6H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 158.7, 155.9, 147.2, 139.6, 138.2, 134.0, 128.7, 128.3, 127.9, 127.6, 127.5, 106.9, 47.6, 44.0, 42.3, 41.9, 17.3; MS (ES+) m/z 407.2 (M + 1)
【０４５９】
実施例８.１０
Ｎ−(４−メチルチアゾール−２−イル)−４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミドの合成
【化１１１】
2010501488.tif 000112
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを２−アミノ−４−メチルチアゾールに置き換えて４−((３−(４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４１％で得た。融点１９７〜１９８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.54 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.8, 158.9, 158.7, 156.0, 147.3, 146.9, 141.2, 132.1, 128.5, 128.3, 108.6, 106.9, 47.7, 42.3, 42.0, 17.3, 16.6; MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1)
【０４６０】
実施例８.１１
３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【化１１２】
2010501488.tif 000113
実施例８に記載されている手順に従い、必要に応じてベンジルアミンをメチルアミン一塩酸塩に置き換えて３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率８５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.73-7.62 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.32 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373.1 (M + 1)
【０４６１】
実施例８.１２
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１３】
2010501488.tif 000114
実施例８に記載されている手順に従い、ベンジルアミンを２−シクロプロピルメチルアミンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１５％で得た。融点１８４〜１８６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 2H), 0.29-0.27 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 156.9, 155.5, 152.7, 148.9, 134.4, 129.7, 121.4, 120.4, 117.6, 47.3, 44.8, 42.0, 41.8, 17.1, 10.6, 3.5; MS (ES+) m/z 455.3 (M + 1)
【０４６２】
実施例９
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１４】
2010501488.tif 000115
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)中、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.３２ｇ、１.００mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.２０ｇ、１.３０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５０mL、２.８０mmol)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１６ｇ、１.２０mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、４−フルオロベンジルアミン(０.１７mL、１.４５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２７時間撹拌維持した後、酢酸エチル(３００mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色粉末として収率５８％(０.２５ｇ)で得た。融点１４７〜１４８℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.35-7.20 (m, 7H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 4H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.8, 162.4, 160.5, 157.3, 155.3, 153.2, 135.5, 133.8, 129.4, 128.9, 128.2, 117.0, 115.7, 47.9, 43.2, 42.0, 41.6, 17.1; MS (ES+) m/z 425.2 (M + 1)
【０４６３】
実施例９.１
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2010501488.tif 000116
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを２−フルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４４％で得た。融点１６７〜１６８℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.20 (m, 7H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.4, 159.4 157.4, 155.4, 153.0, 135.5, 130.3, 129.4, 129.3, 128.9, 125.4, 124.4, 117.2, 115.5, 115.8, 47.9, 42.0, 41.6, 38.7, 17.1; MS (ES+) m/z 425.2 (M + 1)
【０４６４】
実施例９.２
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2010501488.tif 000117
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを２,５−ジフルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率７６％で得た。融点１７６〜１７７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.37-6.87 (m, 8H), 6.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.5, 158.4, 157.4, 155.3, 155.2, 153.5, 135.5, 128.9, 128.3, 128.0, 127.0, 126.8, 116.8, 115.4, 48.0, 42.0, 41.6, 37.6, 17.2; MS (ES+) m/z 443.2 (M + 1)
【０４６５】
実施例９.３
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2010501488.tif 000118
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを３,５−ジフルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４５％で得た。融点２０８〜２０９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.35-7.23 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ164.6, 162.6, 161.5, 161.4, 157.4, 155.3, 142.3, 135.4, 128.9, 128.2, 128.0, 116.7, 110.3, 102.8, 47.9, 43.0, 42.0, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 443.2 (M + 1)
【０４６６】
実施例９.４
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１８】
2010501488.tif 000119
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを２,４−ジフルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４５％で得た。融点１５７〜１５８℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.23 (m, 6H), 6.84-6.74 (m, 2H), 6.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ164.1, 162.7, 160.8, 157.4, 155.3, 153.3, 135.5, 131.2, 128.9, 128.3, 128.0, 121.2, 117.0, 111.5, 103.9, 47.9, 42.0, 41.6, 37.4, 17.2; MS (ES+) m/z 443.2 (M + 1)
【０４６７】
実施例９.５
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１９】
2010501488.tif 000120
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４３％で得た。融点１５２〜１５３℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36-7.00 (m, 8H), 6.05 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.5, 157.3, 155.3, 153.6, 152.0, 148.6, 135.2, 128.9, 128.2, 128.1, 123.6, 117.5, 116.8, 116.7, 116.6, 47.9, 42.9, 42.0, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 443.0 (M + 1)
【０４６８】
実施例９.６
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３−クロロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２０】
2010501488.tif 000121
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを３−クロロベンジルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４６％で得た。融点１７８〜１７９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.33-7.19 (m, 9H), 6.10 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.5, 157.3, 155.3, 153.4, 140.2, 135.5, 134.5, 130.0, 128.9, 128.3, 128.0, 127.8, 127.7, 125.8, 116.9, 47.9, 43.3, 42.0, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 441.0 (M + 1), 443.0 (M + 1)
【０４６９】
実施例９.７
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２１】
2010501488.tif 000122
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを３−(アミノメチル)ピリジンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率５７％で得た。融点１５３〜１５４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.56-8.40 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 4.46-4.35 (m, 4H), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.3, 157.8, 155.5, 151.7, 149.3, 148.4, 136.7, 135.6, 135.5, 129.1, 128.2, 127.9, 123.9, 117.9, 47.3, 42.9, 42.4, 40.8, 14.5; MS (ES+) m/z 408.1 (M + 1)
【０４７０】
実施例９.８
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2010501488.tif 000123
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを２−(アミノメチル)ピリジンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４３％で得た。融点１４９〜１５１℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.52-8.46 (m, 2H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 7H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.4, 159.1, 157.9, 155.5, 151.5, 149.2, 137.1, 136.7, 129.1, 128.2, 127.9, 122.4, 121.2, 118.2, 47.3, 45.0, 42.4, 42.0, 17.6; MS (ES+) m/z 408.3 (M + 1)
【０４７１】
実施例９.９
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２３】
2010501488.tif 000124
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを４−(アミノメチル)ピリジンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４９％で得た。融点９６〜９７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31-7.19 (m, 7H), 6.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.8, 157.5, 155.3, 153.7, 149.7, 147.7, 135.4, 128.9, 128.2, 128.0, 122.3, 116.7, 47.9, 42.6, 42.0, 41.6, 17.3; MS (ES+) m/z 408.3 (M + 1)
【０４７２】
実施例９.１０
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２４】
2010501488.tif 000125
実施例９に記載されている手順に従い、４−フルオロベンジルアミンを５−メチルフルフリルアミンに置き換えて２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２９％で得た。融点１３８〜１３９℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36-7.25 (m, 5H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.90-5.86 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 4H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.1, 157.3, 155.4, 153.1, 152.1, 148.9, 135.5, 128.8, 128.3, 128.0, 117.1, 108.5, 106.3, 47.9, 42.0, 41.6, 37.0, 17.1, 13.5; MS (ES+) m/z 411.3 (M + 1)
【０４７３】
実施例９.１１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２５】
2010501488.tif 000126
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２６％で得た。融点１５６〜１５７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.18 (m, 10H), 5.93 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.4, 157.3, 155.3, 153.0, 151.7, 138.2, 137.9, 128.7, 128.6, 127.8, 127.6, 126.7, 117.1, 45.3, 44.0, 42.7, 42.0, 34.0, 17.2; MS (ES+) m/z 421.2 (M + 1)
【０４７４】
実施例９.１２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2010501488.tif 000127
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４９％で得た。融点１０７〜１０８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.2, 155.4, 153.5, 149.1, 148.6, 139.6, 135.8, 134.1, 130.5, 128.4, 125.8, 123.6, 122.1, 117.1, 47.5, 42.0, 41.8, 41.3, 17.2; MS (ES+) m/z 476.3 (M + 1)
【０４７５】
実施例９.１３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２７】
2010501488.tif 000128
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４４％で得た。融点１２７〜１２８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.26 (m, 7H), 5.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 157.2, 155.4, 152.8, 139.6, 137.9, 130.2, 128.8, 128.5, 127.8, 127.6, 125.8, 122.1, 117.5, 47.6, 44.0, 42.1, 41.9, 17.1; MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1)
【０４７６】
実施例９.１４
Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２８】
2010501488.tif 000129
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２６％で得た。融点１４２〜１４３℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.36-7.25 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.25-0.19 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.4, 157.4, 155.2, 153.0, 137.9, 128.7, 127.8, 127.6, 117.0, 48.6, 44.0, 42.2, 42.1, 17.1, 8.9, 3.4; MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1)
【０４７７】
実施例９.１５
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２９】
2010501488.tif 000130
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率７６％で得た。融点１４６〜１４７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.23 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 0.95-0.84 (m, 1H), 0.56-0.48 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.5, 162.1, 157.4, 155.2, 153.2, 133.9, 129.5, 116.8, 115.6, 48.6, 43.2, 42.2, 42.1, 17.2, 8.9, 3.4; MS (ES+) m/z 389.2 (M + 1)
【０４７８】
実施例９.１６
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３０】
2010501488.tif 000131
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３３％で得た。融点１５７〜１５８℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.53-8.47 (m, 2H), 8.42-8.40 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.03-0.88 (m, 1H), 0.53-0.37 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.3, 157.9, 155.2, 151.7, 149.3, 148.5, 135.6, 135.5, 123.9, 117.7, 48.2, 42.5, 42.3, 41.5, 17.6, 9.3, 3.6; MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1)
【０４７９】
実施例９.１７
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３１】
2010501488.tif 000132
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１５％で得た。融点１３７〜１３８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.25 (m, 5H), 5.88 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 0.70-0.58 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.13-0.03 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.4, 155.3, 153.0, 137.9, 128.7, 127.8, 127.6, 44.8, 44.0, 42.5, 42.0, 32.4, 17.1, 8.4, 4.3; MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1)
【０４８０】
実施例９.１８
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３２】
2010501488.tif 000133
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３４％で得た。融点１２２〜１２３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.27-7.23 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.8, 162.5, 157.4, 155.3, 153.2, 133.9, 129.5, 116.8, 115.6, 44.0, 43.2, 42.7, 42.0, 32.4, 17.2, 8.4, 4.3; MS (ES+) m/z 403.2 (M + 1)
【０４８１】
実施例９.１９
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2010501488.tif 000134
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３３％で得た。融点１７７〜１７９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.1, 162.6, 160.8, 157.3, 155.3, 153.6, 148.5, 136.0, 134.1, 131.3, 129.9, 123.7, 116.9, 115.9, 115.6, 47.2, 42.0, 41.6, 41.3, 17.2; MS (ES+) m/z 475.0 (M + 1)
【０４８２】
実施例９.２０
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2010501488.tif 000135
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３８％で得た。融点１７７〜１７８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.29-7.21 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.1, 162.4, 160.8, 155.3, 153.2, 133.8, 131.3, 129.9, 129.5, 117.2, 115.7, 115.4, 47.2, 43.2, 42.0, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 443.2 (M + 1)
【０４８３】
実施例９.２１
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３５】
2010501488.tif 000136
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１６％で得た。融点１９２〜１９３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37-7.21 (m, 7H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.1, 162.3, 157.2, 155.3, 152.9, 137.9, 133.8, 131.3, 129.9, 128.7, 127.7, 117.3, 115.9, 47.2, 44.0, 42.0, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 425.2 (M + 1)
【０４８４】
実施例９.２２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３６】
2010501488.tif 000137
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率７７％で得た。融点１６５〜１６６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 6.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.2, 155.4, 153.5, 149.0, 148.0, 135.8, 134.3, 129.6, 118.6, 117.0, 47.2, 42.0, 41.7, 41.3, 17.2; MS (ES+) m/z 492.3 (M + 1)
【０４８５】
実施例９.２３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2010501488.tif 000138
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率５４％で得た。融点１９７〜１９８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36-7.16 (m, 9H), 5.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 157.2, 155.4, 152.9, 148.9, 137.9, 134.3, 129.7, 128.7, 127.8, 127.6, 121.4, 120.8, 117.4, 47.2, 44.0, 42.0, 41.7, 17.2; MS (ES+) m/z 491.3 (M + 1)
【０４８６】
実施例９.２４
２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2010501488.tif 000139
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換え、ベンジルアミンの代わりに３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６５％で得た。融点１６６〜１６７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55-8.40 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-6.94 (m, 6H), 4.45-4.35 (m, 4H), 3.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 157.8, 155.5, 151.7, 150.7, 149.3, 148.4, 135.6, 133.8, 130.0, 123.9, 120.1, 119.4, 117.9, 115.0, 46.6, 42.4, 42.0, 40.8, 17.5; MS (ES+) m/z 474.3 (M + 1)
【０４８７】
実施例９.２５
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３９】
2010501488.tif 000140
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１０％で得た。融点２１２〜２１４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.30-7.01 (m, 10H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.91 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.1, 157.4, 156.2, 151.4, 140.1, 136.9, 129.8, 128.8, 128.6, 127.6, 127.1, 127.0, 118.0, 50.4, 48.9, 43.0, 41.1, 17.4; MS (ES+) m/z 407.0 (M + 1)
【０４８８】
実施例９.２６
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４０】
2010501488.tif 000141
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４０％で得た。融点１４６〜１４７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300MHz, CDCl3) d 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.65-0.54 (m, 1H), 0.43-0.35 (m, 2H), 0.06--0.01 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 162.7, 157.5, 155.3, 153.5, 149.0, 148.6, 135.7, 134.1, 123.6, 116.7, 44.0, 42.4, 42.0, 41.2, 32.4, 17.2, 8.4, 4.3; MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1)
【０４８９】
実施例９.２７
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４１】
2010501488.tif 000142
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６２％で得た。融点１２７〜１２８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 6H), 6.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61-2.50 (m, 5H), 1.91-1.82 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.4, 155.3, 153.6, 149.0, 148.6, 141.0, 135.8, 134.2, 128.4, 128.2, 126.1, 123.6, 116.7, 43.6, 42.1, 41.9, 41.3, 33.0, 28.7, 17.3; MS (ES+) m/z 436.3 (M+1)
【０４９０】
実施例９.２８
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４２】
2010501488.tif 000143
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３２％で得た。融点１７８〜１７９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 6.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 162.6, 157.3, 155.4, 153.6, 149.0, 148.5, 135.9, 134.0, 133.9, 129.6, 129.0, 123.7, 117.0, 47.3, 42.0, 41.7, 41.3, 17.2; MS (ES+) m/z 442.3 (M + 1), 444.3 (M + 1)
【０４９１】
実施例９.２９
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４３】
2010501488.tif 000144
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−フェニルエタノールと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６７％で得た。融点１４９〜１５１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38-7.16 (m, 9H), 6.24 (br s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28-4.02 (m, 2H), 3.85-3.41 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.6, 157.5, 155.4, 152.8, 148.9, 141.7, 134.3, 129.7, 128.5, 127.8, 125.8, 121.4, 117.6, 73.5, 47.8, 47.2, 42.0, 41.7, 17.1; MS (ES+) m/z 521.3 (M + 1)
【０４９２】
実施例９.３０
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェニルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2010501488.tif 000145
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてアニリンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６７％で得た。融点１８７〜１８８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ160.6, 157.3, 155.4, 154.1, 149.0, 137.8, 134.3, 129.7, 129.0, 124.4, 121.4, 120.3, 120.2, 117.5, 47.3, 42.0, 41.8, 17.3; MS (ES+) m/z 477.3 (M + 1)
【０４９３】
実施例９.３１
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−フェネチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2010501488.tif 000146
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてフェネチルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率７％で得た。融点１８４〜１８５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32-7.17 (m, 9H), 5.62 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.5, 157.2, 155.4, 152.3, 148.9, 138.7, 134.4, 129.7, 128.8, 128.7, 126.6, 122.1, 121.4, 118.0, 47.3, 42.0, 41.8, 41.1, 35.7, 17.1; MS (ES+) m/z 505.4 (M + 1)
【０４９４】
実施例９.３２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−(ピリジン−３−イル)エチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４６】
2010501488.tif 000147
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(２−アミノエチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率２１％で得た。融点１７２〜１７３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 5.81 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.2, 155.4, 152.8, 150.1, 148.9, 148.1, 136.2, 134.3, 134.2, 129.6, 123.5, 121.4, 117.5, 47.2, 42.0, 41.8, 40.9, 33.0, 17.1 ; MS (ES+) m/z 506.4 (M + 1)
【０４９５】
実施例９.３３
４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2010501488.tif 000148
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて２−(アミノメチル)−５−メチルピラジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４２％で得た。融点１７２〜１７３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.5, 157.5, 155.5, 153.0, 152.6, 148.7, 143.4, 142.7, 139.7, 130.6, 130.2, 128.5, 125.9, 125.8, 122.1, 117.7, 47.6, 42.3, 42.0, 41.9, 21.2, 17.3; MS (ES+) m/z 491.2 (M + 1)
【０４９６】
実施例９.３４
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４８】
2010501488.tif 000149
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて２−(アミノメチル)−５−メチルピラジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４３％で得た。融点１６１〜１６３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.23-0.18 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.7, 155.2, 153.1, 152.5, 148.8, 143.4, 142.7, 117.2, 48.6, 42.3, 42.2, 42.1, 21.2, 17.3, 8.9, 3.5; MS (ES+) m/z 387.2 (M + 1)
【０４９７】
実施例９.３５
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４９】
2010501488.tif 000150
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率５２％で得た。融点１３４〜１３６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57-8.47 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.84-1.56 (m, 5H), 1.24-0.84 (m 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.6, 153.6, 148.9, 148.5, 135.9, 134.2, 123.7, 116.5, 50.3, 43.0, 42.0, 41.3, 36.0, 30.7, 26.2, 25.6, 17.2; MS (ES+) m/z 414.3 (M + 1)
【０４９８】
実施例９.３６
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５０】
2010501488.tif 000151
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４０％で得た。融点１７４〜１７５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.51-8.40 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.44-3.29 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.27-1.14 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.5, 153.4, 149.2, 148.7, 135.5, 134.1, 123.5, 116.7, 76.6, 68.2, 49.0, 44.0, 42.2, 41.2, 28.9, 25.6, 22.8, 17.2 ; MS (ES+) m/z 416.3 (M + 1)
【０４９９】
実施例９.３７
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５１】
2010501488.tif 000152
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３２％で得た。融点１３６〜１３７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.53-8.41 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.51-6.17 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.88-1.79 (m 2H), 1.74-1.65 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.5, 153.5, 149.2, 148.7, 135.5, 134.0, 123.5, 116.7, 49.3, 42.5, 42.0, 41.3, 33.7, 26.2, 18.3, 17.2; MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1)
【０５００】
実施例９.３８
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５２】
2010501488.tif 000153
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率６１％で得た。融点１４２〜１４３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54-8.43 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 6H), 1.19-1.17 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.5, 153.6, 149.2, 148.8, 135.5, 134.0, 123.5, 116.6, 48.9, 42.6, 42.0, 41.3, 37.9, 30.3, 25.6, 17.2; MS (ES+) m/z 400.3 (M + 1)
【０５０１】
実施例９.３９
２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2010501488.tif 000154
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−エチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率１６％で得た。融点１６３〜１６４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56-8.48 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.1, 153.6, 149.2, 148.8, 135.6, 133.9, 123.6, 116.6, 42.0, 41.5, 41.3, 38.5, 17.2, 12.5; MS (ES+) m/z 346.3 (M + 1)
【０５０２】
実施例９.４０
４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５４】
2010501488.tif 000155
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−プロピルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４６％で得た。融点１０９〜１１１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.52-8.42 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.8, 157.5, 155.4, 153.5, 149.1, 148.6, 135.6, 134.1, 123.6, 116.7, 45.4, 42.1, 42.0, 41.2, 20.5, 17.2, 11.1; MS (ES+) m/z 360.3(M + 1)
【０５０３】
実施例９.４１
２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５５】
2010501488.tif 000156
【０５０４】
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−ブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率３３％で得た。融点１０９〜１１１℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55-8.45 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.45 (br s, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.53-1.20 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.4, 153.6, 149.2, 148.8, 135.5, 134.0, 123.6, 116.6, 43.5, 42.1, 42.0, 41.3, 29.3, 19.8, 17.2, 13.6; MS (ES+) m/z 374.3 (M + 1)
【０５０５】
実施例９.４２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５６】
2010501488.tif 000157
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−ペンチルイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４０％で得た。融点１０２〜１０３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54-8.43 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.54 (J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 157.5, 155.4, 153.6, 149.2, 148.8, 135.5, 134.0, 123.6, 116.6, 43.8, 42.1, 42.0, 41.3, 28.8, 26.9, 22.3, 17.3, 14.0; MS (ES+) m/z 388.3 (M + 1)
【０５０６】
実施例９.４３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2010501488.tif 000158
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率８１％で得た。融点１７５〜１７６℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.2, 155.5, 153.7, 149.3, 149.0, 136.7, 135.6, 133.9, 131.6, 131.5, 131.1, 129.5, 125.0, 124.9, 123.6, 117.1, 47.7, 42.0, 41.9, 41.4, 17.3; MS (ES+) m/z 476.4 (M + 1)
【０５０７】
実施例９.４４
Ｎ−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５８】
2010501488.tif 000159
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率４７％で得た。融点１７３〜１７４℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28-7.22 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.55 (t, JH-F = 54.4 Hz, 1H), 6.32-6.29 (m, 1H), 6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.2, 162.3, 160.9, 157.5, 155.4, 153.6, 153.3, 146.2, 130.3, 116.9, 115.8, 111.3, 108.4, 105.3, 47.3, 42.0, 41.7, 36.6, 17.3; MS (ES+) m/z 465.3 (M + 1)
【０５０８】
実施例９.４５
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５９】
2010501488.tif 000160
実施例９に記載されている手順に従い、２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色粉末として収率５９％で得た。融点１４２〜１４３℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60-8.53 (m, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.54 (t, JH-F = 54.2 Hz, 1H), 6.33-6.59 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.2, 155.1, 153.5, 151.4, 149.2, 148.8, 135.6, 133.9, 123.6, 117.1, 111.3, 109.7, 108.1, 105.0, 42.3, 42.0, 41.3, 40.4, 17.2; MS (ES+) m/z 448.3 (M + 1)
【０５０９】
実施例１０
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
2010501488.tif 000161
アセトン(８０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(１.０２ｇ、４.００mmol)、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(０.１０ｇ)および炭酸カリウム(０.９０ｇ、６.５０mmol)の懸濁液に、臭化シクロプロピルメチル(０.６mL、６.１８mmol)を加えた。この反応混合物を７２時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水(１００mL)およびヘキサン(３０mL)で洗浄し、標題化合物を収率９６％(１.２０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 310.3 (M + 1)
【０５１０】
実施例１０.１
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６１】
2010501488.tif 000162
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを４−メチルベンゼンスルホン酸２−シクロプロピルエチルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.15 (m, 5H), 0.57-0.51 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 2H), -0.07--0.11 (m, 2H); MS (ES+) m/z 324.3 (M + 1)
【０５１１】
実施例１０.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(３−フェニルプロピル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６２】
2010501488.tif 000163
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを１−ブロモ−３−フェニルプロパンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６１％で得た。1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ7.27-7.13 (m, 5H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 374.2 (M + 1)
【０５１２】
実施例１０.３
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６３】
2010501488.tif 000164
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを塩化４−クロロベンジルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８４％で得た。融点１１７〜１１９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 380.2 (M + 1), 382.2 (M + 1)
【０５１３】
実施例１０.４
２−(３−(シクロヘキシルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６４】
2010501488.tif 000165
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを(ブロモメチル)シクロヘキサンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率７６％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.86-1.55 (m, 5H), 1.31-1.11 (m, 7H), 0.97-0.82 (m, 2H); MS (ES+) m/z 352.3 (M + 1)
【０５１４】
実施例１０.５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６５】
2010501488.tif 000166
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率３９％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.55-3.34 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 5H); MS (ES+) m/z 354.3 (M + 1)
【０５１５】
実施例１０.６
２−(３−(シクロブチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６６】
2010501488.tif 000167
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを(ブロモメチル)シクロブタンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率８８％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.29-3.96 (m, 4H), 3.60-3.23 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 324.3 (M + 1)
【０５１６】
実施例１０.７
２−(３−(シクロペンチルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１６７】
2010501488.tif 000168
実施例１０に記載されている手順に従い、臭化シクロプロピルメチルを４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチルに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率６２％で得た。1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16-1.08 (m, 12H); MS (ES+) m/z 338.3 (M + 1)
【０５１７】
実施例１１
２−(４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(Ｒ)−エチルの合成
【化１６８】
2010501488.tif 000169
０℃で、テトラヒドロフラン(５０mL)中、２−(３−(１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(Ｒ)−エチル(３.２０ｇ、８.８０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.７０mL、１１５.５０mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.８２mL、１０.５０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物に炭酸カリウム(１.３８ｇ、１０.００mmol)を加え、１７時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(３００mL)に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率４７％(１.４３ｇ)で得た。融点１０２〜１０３℃；1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ9.38 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 5H), 4.60-4.17 (m, 5H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.44 (s, 3H) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6) δ174.9, 162.1, 161.7, 157.1, 136.9, 129.2, 128.7, 126.8, 113.0, 70.4, 60.1, 56.4, 40.3, 16.6, 13.7; MS (ES+) m/z 346.4 (M + 1)
【０５１８】
実施例１２
３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１６９】
2010501488.tif 000170
無水アセトニトリル(６０mL)中、５−(３−(２−クロロエチル)ウレイド)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(６.１１ｇ、２１.０２mmol)および炭酸カリウム(２.９１ｇ、２１.０mmol)の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で５時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(２００mL)と水(１００mL)で分液した。水層をジクロロメタン中１０％のメタノール(２´１００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物をクリーム色の固体として収率８８％(４.７０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.16 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 255.2 (M + 1)
【０５１９】
実施例１３
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１７０】
2010501488.tif 000171
窒素雰囲気下、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)中、３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(３.００ｇ、１１.８mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.５７ｇ、１４.１５mmol)を一度に加えた。この混合物を１時間で撹拌した後、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジル(３.３９ｇ、１４.１６mmol)を加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチル(２００mL)、水(１００mL)およびブライン(５０mL)で分液した。水層を酢酸エチル(２００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中１０％の酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物をクリーム色の固体として収率８９％(４.３２ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413.3 (M + 1)
【０５２０】
実施例１３.１
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１７１】
2010501488.tif 000172
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを臭化ベンジルに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-7.25 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 345.3 (M + 1)
【０５２１】
実施例１３.２
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１７２】
2010501488.tif 000173
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを臭化４−フルオロベンジルに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31-7.25 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 363.2 (M + 1)
【０５２２】
実施例１３.３
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１７３】
2010501488.tif 000174
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.14 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.87 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H); MS (ES+) m/z 309.2 (M + 1)
【０５２３】
実施例１３.４
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１７４】
2010501488.tif 000175
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−メチルベンゼンスルホン酸フェネチルに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.19 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 359.3 (M + 1)
【０５２４】
実施例１３.５
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７５】
2010501488.tif 000176
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを３−(ブロモメチル)−５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６５％で得た。MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1)
【０５２５】
実施例１３.６
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７６】
2010501488.tif 000177
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(ブロモメチル)イソキノリンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８５％で得た。MS (ES+) m/z 397.2 (M + 1)
【０５２６】
実施例１３.７
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７７】
2010501488.tif 000178
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを８−(ブロモメチル)キノリンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８２％で得た。MS (ES+) m/z 397.3 (M + 1)
【０５２７】
実施例１３.８
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７８】
2010501488.tif 000179
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを３−(ブロモメチル)−５−メチルイソキサゾールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。MS (ES+) m/z 351.2 (M + 1)
【０５２８】
実施例１３.９
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１７９】
2010501488.tif 000180
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−(ブロモメチル)−３−メチル−５−フェニルイソキサゾールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８７％で得た。MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０５２９】
実施例１３.１０
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８０】
2010501488.tif 000181
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−(ブロモメチル)−５−フェニルオキサゾールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８１％で得た。MS (ES+) m/z 413.1 (M + 1)
【０５３０】
実施例１３.１１
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８１】
2010501488.tif 000182
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを５−(ブロモメチル)ベンゾ[ｃ]−[１,２,５]オキサジアゾールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、無色の固体として収率９２％で標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1)
【０５３１】
実施例１３.１２
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８２】
2010501488.tif 000183
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを５−(ブロモメチル)ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８２％で得た。MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1)
【０５３２】
実施例１３.１３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８３】
2010501488.tif 000184
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを２−(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５５％で得た。MS (ES+) m/z 347.2 (M + 1)
【０５３３】
実施例１３.１４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８４】
2010501488.tif 000185
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−(ブロモメチル)ピリジンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として定量的収率で(in qyantitative yield)得た。MS (ES+) m/z 347.1 (M + 1)
【０５３４】
実施例１３.１５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８５】
2010501488.tif 000186
【０５３５】
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを３−(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６８％で得た。MS (ES+) m/z 347.1 (M + 1)
【０５３６】
実施例１３.１６
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８６】
2010501488.tif 000187
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを３−(２−ブロモエチル)−１Ｈ−インドールに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDC3) δ8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 399.3 (M + 1)
【０５３７】
実施例１３.１７
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８７】
2010501488.tif 000188
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、無色の固体として収率６９％で標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31-7.28 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.29 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 364.1.0 (M + 1)
【０５３８】
実施例１３.１８
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８８】
2010501488.tif 000189
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として定量的収量で得た。MS (ES+) m/z 378.2 (M + 1)
【０５３９】
実施例１３.１９
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化１８９】
2010501488.tif 000190
実施例１３に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて４−メチル−２−(２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として定量的収量で得た。MS (ES+) m/z 324.2 (M + 1)
【０５４０】
実施例１４
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１９０】
2010501488.tif 000191
エタノール(１２０mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(４.３１ｇ、１０.５mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(６０mL、６０mmol)の混合物を還流下で１.５時間撹拌した後、０℃まで冷却し、１０％塩酸水溶液でｐＨ〜２まで酸性化した。この白色沈殿を濾過し、水およびエタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、標題化合物を無色の固体として収率９１％(３.６８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1)
【０５４１】
実施例１４.１
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１９１】
2010501488.tif 000192
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９１％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.36 (br s, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 317.2 (M + 1)
【０５４２】
実施例１４.２
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１９２】
2010501488.tif 000193
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９０％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (br s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 335.2 (M + 1)
【０５４３】
実施例１４.３
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１９３】
2010501488.tif 000194
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.32 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.00-0.86 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H), 0.25-0.18 (m, 2H); MS (ES+) m/z 281.2 (M + 1)
【０５４４】
実施例１４.４
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１９４】
2010501488.tif 000195
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるための必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.47-7.17 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 331.3 (M + 1)
【０５４５】
実施例１４.５
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１９５】
2010501488.tif 000196
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるための必要な改変を行い、無色の固体として収率７５％で標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 369.1 (M + 1)
【０５４６】
実施例１４.６
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１９６】
2010501488.tif 000197
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８８％で得た。MS (ES+) m/z 369.1 (M + 1)
【０５４７】
実施例１４.７
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１９７】
2010501488.tif 000198
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、無色の固体として収率８５％で標題化合物を得た。MS (ES+) m/z 323.1 (M + 1)
【０５４８】
実施例１４.８
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１９８】
2010501488.tif 000199
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８８％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.64-7.61 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.48 (s, 6H); MS (ES+) m/z 399.1 (M + 1)
【０５４９】
実施例１４.９
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１９９】
2010501488.tif 000200
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２０％で得た。MS (ES+) m/z 385.1 (M + 1)
【０５５０】
実施例１４.１０
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２００】
2010501488.tif 000201
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８９％で得た。MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1)
【０５５１】
実施例１４.１１
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０１】
2010501488.tif 000202
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８５％で得た。MS (ES+) m/z 376.1 (M + 1)
【０５５２】
実施例１４.１２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０２】
2010501488.tif 000203
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９７％で得た。MS (ES+) m/z 319.1 (M + 1)
【０５５３】
実施例１４.１３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０３】
2010501488.tif 000204
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として定量的収量で得た。MS (ES+) m/z 319.2 (M + 1)
【０５５４】
実施例１４.１４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０４】
2010501488.tif 000205
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として定量的収量で得た。MS (ES+) m/z 319.1 (M + 1)
【０５５５】
実施例１４.１５
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０５】
2010501488.tif 000206
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるための必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.39-7.34 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 336.1 (M + 1)
【０５５６】
実施例１４.１６
２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸の合成
【化２０６】
2010501488.tif 000207
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８９％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37-7.27 (m, 5H), 6.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.17-4.07 (m, 4H), 3.70 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); MS (ES+) m/z 258.2 (M + 1)
【０５５７】
実施例１４.１７
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０７】
2010501488.tif 000208
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９６％で得た。MS (ES+) m/z 350.1 (M + 1)
【０５５８】
実施例１４.１８
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２０８】
2010501488.tif 000209
実施例１４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルを２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。MS (ES+) m/z 296.2 (M + 1)
【０５５９】
実施例１５
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２０９】
2010501488.tif 000210
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸(３.６８ｇ、９.５６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.９４ｇ、１４.３６mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(２.７５ｇ、１４.３mmol)の撹拌混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.００mL、５.００mmol)を加えた後、３−(アミノメチル)ピリジン(０.９７mL、９.５７mmol)を加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチル(３００mL)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１００mL)、水(１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄した。合わせた水／ブライン層をジクロロメタン(２００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中５０％の酢酸エチルから再結晶させることで精製し、標題化合物を無色の固体として得た(２.４８ｇ、５５％)。融点１０２〜１０４℃(ヘキサン／酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.5, 155.8, 149.1, 148.7, 142.3, 141.4, 140.1, 135.5, 134.2, 130.1 (d, JC-F = 32.6 Hz), 128.4, 125.7 (q, JC-F = 3.8 Hz), 123.5, 122.1, 119.2, 112.5, 47.7, 42.7, 41.6, 41.1, 16.0; MS (ES+) m/z 475.3 (M + 1)
【０５６０】
実施例１５.１
５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２１０】
2010501488.tif 000211
実施例１５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４６％で得た。融点１３０〜１３１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 6H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.5, 155.9, 149.2, 148.8, 142.6, 141.8, 135.9, 135.5, 128.8, 128.2, 127.9, 123.6, 118.9, 112.3, 48.1, 42.7, 41.5, 41.2, 16.1; MS (ES+) m/z 407.3 (M + 1)
【０５６１】
実施例１５.２
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２１１】
2010501488.tif 000212
実施例１５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７９％で得た。融点１１９〜１２０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.5, 162.4 (d, JC-F = 246.4 Hz), 155.8, 149.2, 148.8, 142.5, 141.7, 135.5, 134.1, 131.7, (d, JC-F = 3.1 Hz), 130.0 (d, JC-F = 8.2 Hz), 123.6, 119.0, 115.7 (d, JC-F = 21.5 Hz), 112.4, 47.4, 42.7, 41.4, 41.2, 16.1; MS (ES+) m/z 425.3 (M + 1)
【０５６２】
実施例１５.３
５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２１２】
2010501488.tif 000213
実施例１５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５９％で得た。融点１５７〜１５９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.99-0.84 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.25-0.19 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.6, 155.8, 149.2, 148.8, 142.8, 141.8, 135.5, 134.2, 123.5, 118.6, 112.1, 48.8, 42.9, 42.1, 41.2, 16.1, 9.0, 3.4; MS (ES+) m/z 371.3 (M+1)
【０５６３】
実施例１５.４
３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２１３】
2010501488.tif 000214
実施例１５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を３−メチル−５−(２−オキソ−３−フェネチルイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７４％で得た。融点９５〜９７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 6H), 6.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.6, 155.8, 149.2, 148.8, 142.6, 141.8, 138.4, 135.5, 134.1, 128.6, 126.6, 123.6, 118.7, 112.2, 45.5, 42.8, 42.6, 41.2, 34.1, 16.0; MS (ES+) m/z 421.3 (M+1)
【０５６４】
実施例１５.５
Ｎ−ベンジル−２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１４】
2010501488.tif 000215
実施例１５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を２−(３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)酢酸に置き換えて４−フルオロベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７５％で得た。融点２３２〜２３４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37-7.12 (m, 9H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 161.7, 161.1 (d, JC-F = 242.0 Hz), 157.3, 155.4, 150.8, 139.6, 135.3 (d, JC-F = 2.9 Hz), 129.1 (d, JC-F = 8.1 Hz), 128.2, 127.2, 126.6, 117.8, 115.0 (d, JC-F = 21.3 Hz), 46.2, 42.8, 42.5, 42.0, 41.3, 17.0; MS (ES+) m/z 482.1 (M + 1)
【０５６５】
実施例１６
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１５】
2010501488.tif 000216
周囲温度で、テトラヒドロフラン(１０mL)中、Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.４７ｇ、０.９６mmol)の溶液に、水(５mL)およびトリフルオロ酢酸(５mL)を加えた。得られた反応混合物を５時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率７６％(０.３２ｇ)で得た：融点１３３〜１３４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-6.97 (m, 9H), 6.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.4, 162.1, 160.8, 157.0, 153.5, 152.4, 137.9, 131.1, 129.9, 128.7, 127.8, 117.9, 115.9, 115.7, 49.3, 46.6, 44.0, 17.0; MS (ES+) m/z 441.3 (M + 1)
【０５６６】
実施例１６.１
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１６】
2010501488.tif 000217
実施例１６に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロフェネチル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２１％で得た。融点１８２〜１８４℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61-8.48 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.12-5.93 (m, 2H), 4.72 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 3.65-3.45 (m, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.3, 160.1, 157.1, 153.4, 153.3, 149.2, 149.0, 135.6, 133.6, 130.1, 130.0, 117.2, 115.7, 115.4, 77.2, 50.2, 44.8, 41.4, 33.1, 17.2; MS (ES+) m/z 456.3 (M + 1)
【０５６７】
実施例１６.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１７】
2010501488.tif 000218
実施例１６に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９６％で得た。融点６４〜６６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.64-8.45 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 6.04-5.75 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.5, 162.4, 157.0, 153.7, 148.9, 135.7, 135.0, 133.9, 131.0, 129.9, 123.6, 117.4, 116.0, 115.7, 60.4, 49.5, 46.7, 41.4, 17.2; MS (ES+) m/z 442.3 (M + 1)
【０５６８】
実施例１６.３
２−(５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１８】
2010501488.tif 000219
実施例１６に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−フルオロベンジル)ウレイド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(２,２−ジメトキシエチル)−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)ウレイド)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９８％で得た。融点１７１〜１７２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.45-8.42 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.08-6.05 (m, 1H), 4.56-4.37 (m, 4H), 3.65-6.59 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.1, 154.0, 153.1, 148.4, 139.4, 135.8, 135.0, 134.2, 130.1, 128.6, 125.9, 123.7, 121.8, 117.5, 50.2, 46.9, 41.4, 17.2; MS (ES+) m/z 492.2 (M + 1)
【０５６９】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１９】
2010501488.tif 000220
周囲温度で、クロロホルム(１０mL)中、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.２２ｇ、０.５０mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１０mL)を加えた。得られた反応混合物を８時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率６４％(０.１２ｇ)で得た。融点１６７〜１６８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34-6.96 (m, 10H), 6.30-6.29 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 162.0, 153.4, 152.9, 150.5, 131.4, 129.8, 128.8, 127.8, 117.7, 120.0, 116.1, 115.8, 113.0, 107.6, 46.7, 44.1, 17.2; MS (ES+) m/z 423.2 (M + 1)
【０５７０】
実施例１７.１
２−(３−(４−フルオロフェネチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２０】
2010501488.tif 000221
実施例１７に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(４−フルオロフェネチル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド２に置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率１４％で得た。融点１６０〜１６２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.0, 161.9, 159.8, 153.8, 151.6, 150.3, 149.3, 148.5, 135.6, 135.3, 134.6, 131.0, 123.9, 120.7, 115.7, 106.7, 44.6, 40.9, 33.8, 17.4; MS (ES+) m/z 438.3 (M + 1)
【０５７１】
実施例１７.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
【化２２１】
2010501488.tif 000222
実施例１７に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８１％で得た。融点１５８〜１５９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 162.2, 153.5, 150.5, 149.2, 149.0, 135.6, 133.7, 131.3, 129.8, 123.6, 119.5, 116.1, 115.8, 113.1, 107.6, 46.7, 41.5, 17.2; MS (ES+) m/z 424.3 (M + 1)
【０５７２】
実施例１７.３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２２】
2010501488.tif 000223
実施例１７に記載されている手順に従い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８１％で得た。融点１６３〜１６４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58-8.48 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 153.5, 153.4, 150.5, 149.2, 148.9, 139.5, 135.8, 133.7, 130.8, 128.4, 128.1, 126.0, 122.0, 119.6, 113.1, 107.9, 46.9, 41.5, 17.3; MS (ES+) m/z 474.3 (M + 1)
【０５７３】
実施例１８
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２３】
2010501488.tif 000224
メタノール(１０mL)中、２−(ヒドラジンカルボキサミド)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル(０.５０ｇ、２.０５mmol)、オルトギ酸トリメチル(０.２５mL、２.２８mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１０mg)の溶液に９０℃で１０分間マイクロ波照射(３０ｐｓｉ)を行った。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させた。固体を濾取し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を収率７３％(０.３８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.33 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 255.2 (M + 1)
【０５７４】
実施例１９
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２４】
2010501488.tif 000225
アセトン(１０mL)中、４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(０.１７ｇ、０.６８mmol)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０３mmol)の溶液に、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジル(０.２１ｇ、０.８９mmol)を加えた。この反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水およびヘキサンで洗浄し、標題化合物を収率６０％(０.１７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 413.2 (M + 1)
【０５７５】
実施例１９.１
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２５】
2010501488.tif 000226
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを２−(ブロモメチル)−５−(トリフルオロメチル)フランに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率５６％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.29-6.20 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 403.3 (M + 1)
【０５７６】
実施例１９.２
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２６】
2010501488.tif 000227
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率８４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 363.1 (M + 1)
【０５７７】
実施例１９.３
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２７】
2010501488.tif 000228
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率８３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ES+) m/z 309.2 (M + 1)
【０５７８】
実施例１９.４
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２８】
2010501488.tif 000229
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(ブロモメチル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率７９％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.47 (t, JH-F = 73.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 411.2 (M + 1)
【０５７９】
実施例１９.５
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２２９】
2010501488.tif 000230
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタンに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率３２％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.99-1.96 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 365.3 (M + 1)
【０５８０】
実施例１９.６
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２３０】
2010501488.tif 000231
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを１−(２−ブロモエトキシ)−４−フルオロベンゼンに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 393.3 (M + 1)
【０５８１】
実施例１９.７
２−(１−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２３１】
2010501488.tif 000232
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−(クロロメチル)−３,５−ジメチルイソキサゾールに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４５％で得た。融点２３３〜２３４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.74 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.52-7.31 (m, 1H), 6.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426.1 (M + 1)
【０５８２】
実施例１９.８
４−メチル−２−(１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２３２】
2010501488.tif 000233
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを４−(クロロメチル)−２−メチルチアゾール塩酸塩に置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率３４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.1 (M + 1)
【０５８３】
実施例１９.９
２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２３３】
2010501488.tif 000234
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを２−ブロモエタノールに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率７６％で得た。融点２０１〜２０２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 361.2 (M + 1)
【０５８４】
実施例１９.１０
２−(１−(２−(４−クロロフェニルアミノ)−２−オキソエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２３４】
2010501488.tif 000235
実施例１９に記載されている手順に従い、臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルを２−ブロモ−Ｎ−(４−クロロフェニル)アセトアミドに置き換えて４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率２５％で得た。融点２５５〜２５６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.39 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 484.2 (M + 1)
【０５８５】
実施例２０
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２３５】
2010501488.tif 000236
周囲温度で、テトラヒドロフラン(８mL)および水(２mL)中、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(０.１６ｇ、０.３９mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０８ｇ、１.９９mmol)を加えた。得られた反応混合物を１７時間加熱還流した。有機溶媒を真空除去し、残渣を１０％塩酸でｐＨ４〜５まで中和した。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、標題化合物を収率９９％(０.１５ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1)
【０５８６】
実施例２０.１
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２３６】
2010501488.tif 000237
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９１％で得た。MS (ES-) m/z 381.1 (M - 1)
【０５８７】
実施例２０.２
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２３７】
2010501488.tif 000238
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９４％で得た。MS (ES-) m/z: 225.0 (M-1)
【０５８８】
実施例２０.３
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２３８】
2010501488.tif 000239
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９０％で得た。MS (ES-) m/z 363.1 (M - 1)
【０５８９】
実施例２０.４
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２３９】
2010501488.tif 000240
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９９％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.40 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES-) m/z 333.0 (M - 1)
【０５９０】
実施例２０.５
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２４０】
2010501488.tif 000241
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率９２％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H); MS (ES-) m/z 279.0 (M - 1)
【０５９１】
実施例２０.６
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２４１】
2010501488.tif 000242
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率８４％で得た。MS (ES-) m/z 335.2 (M - 1)
【０５９２】
実施例２０.７
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２４２】
2010501488.tif 000243
実施例２０に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルを４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率８４％で得た。MS (ES-) m/z 373.0 (M - 1)
【０５９３】
実施例２１
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４３】
2010501488.tif 000244
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)中、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸(０.１５ｇ、０.３９mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.９７ｇ、０.５１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９mL、０.５１mmol)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７ｇ、０.５１mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、３−(アミノメチル)ピリジン(０.０５mL、０.０５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、酢酸エチル(３０mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色粉末として収率５９％(０.１１ｇ)で得た。融点１５６〜１５８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.4, 153.4, 150.9, 149.9, 149.3, 149.2, 138.9, 135.7, 131.2, 128.7, 125.8, 123.7, 121.8, 49.1, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 475.3 (M + 1)
【０５９４】
実施例２１.１
２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４４】
2010501488.tif 000245
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４９％で得た。融点１５１〜１５２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55 (br s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (t, JH-F = 73.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.7, 153.4, 151.1, 150.9, 149.9, 149.2, 148.9, 135.8, 132.2, 130.0, 129.9, 121.7, 119.9, 119.2, 115.7, 112.3, 48.9, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 473.3 (M + 1)
【０５９５】
実施例２１.２
２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４５】
2010501488.tif 000246
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４５％で得た。融点１５４〜１５５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (br s, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.28-4.15 (m, 4H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.7, 157.6, 154.2, 153.4, 151.0, 149.3, 149.1, 135.8, 133.6, 131.0, 123.7, 121.6, 116.0, 115.9, 115.8, 65.5, 45.3, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 455.3(M + 1)
【０５９６】
実施例２１.３
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４６】
2010501488.tif 000247
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６８％で得た。融点１７８〜１７９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 1H), 6.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.3, 161.7, 161.0, 153.4, 150.9, 149.9, 149.3, 149.1, 135.7, 130.9, 130.3, 130.2, 121.6, 115.9, 115.7, 48.9, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 425.3 (M + 1)
【０５９７】
実施例２１.４
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４７】
2010501488.tif 000248
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４９％で得た。融点１１６〜１１７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 1H), 6.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34-1.14 (m, 1H), 0.63-0.52 (m, 2H), 0.46-0.31 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.8, 153.4, 151.2, 149.9, 149.2, 148.9, 135.8, 130.5, 123.8, 121.4, 117.9, 50.6, 41.6, 17.2, 10.2, 3.7; MS (ES+) m/z 371.3 (M + 1)
【０５９８】
実施例２１.５
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４８】
2010501488.tif 000249
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率３５％で得た。融点１８４〜１８５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 6.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 4H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ161.7, 153.4, 150.9, 150.0, 149.2, 149.1, 135.8, 131.0, 128.5, 124.8, 121.2, 44.5, 41.2, 31.3, 30.9, 21.3, 17.2; MS (ES+) m/z 427.3 (M + 1)
【０５９９】
実施例２１.６
４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４９】
2010501488.tif 000250
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(５−オキソ−１−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率５７％で得た。融点１２４〜１２５℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66-4.60 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ161.6, 115.4, 150.9, 150.8, 149.7, 149.3, 149.2, 135.7, 131.4, 123.7, 121.8, 120.5, 116.9, 112.6, 112.5, 110.4, 42.1, 41.6, 17.2; MS (ES+) m/z 465.3 (M + 1)
【０６００】
実施例２１.７
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５０】
2010501488.tif 000251
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６５％で得た。融点２７８〜２７９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ161.6, 151.9, 151.8, 149.4, 148.6, 135.7, 135.2, 133.4, 123.9, 122.3, 41.0, 17.4; MS (ES+) m/z 317.2 (M + 1)
【０６０１】
実施例２１.８
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５１】
2010501488.tif 000252
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてオキサゾール−２−イルメタンアミン塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率５７％で得た。融点１５２〜１５３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.26 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 415.1 (M + 1)
【０６０２】
実施例２１.９
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５２】
2010501488.tif 000253
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率４９％で得た。融点１７８〜１７９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.88 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.64 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 414.2 (M + 1)
【０６０３】
実施例２１.１０
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５３】
2010501488.tif 000254
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６３％で得た。融点２０５〜２０６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 2H), 5.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1)
【０６０４】
実施例２１.１１
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５４】
2010501488.tif 000255
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(２−メチルチアゾール−５−イル)メタンアミン塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６８％で得た。融点１７６〜１７７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.1 (M + 1)
【０６０５】
実施例２１.１２
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５５】
2010501488.tif 000256
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてチアゾール−２−イルメタンアミン塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６６％で得た。融点１８９〜１９０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 431.1 (M + 1)
【０６０６】
実施例２１.１３
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５６】
2010501488.tif 000257
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてオキサゾール−４−イルメタンアミン塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率５１％で得た。融点１８３〜１８４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 415.2 (M + 1)
【０６０７】
実施例２１.１４
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５７】
2010501488.tif 000258
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率７１％で得た。融点２２５〜２２６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1)
【０６０８】
実施例２１.１５
２−(１−(４−フルオロベンジル(luorobenzyl))−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５８】
2010501488.tif 000259
実施例２１に記載されている手順に従い、４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を白色固体として収率６４％で得た。融点１８８〜１８９℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440.2 (M + 1)
【０６０９】
実施例２２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５９】
2010501488.tif 000260
周囲温度で、テトラヒドロフラン(７０mL)中、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(３.００ｇ、１２.１mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１３ｇ、２４.３mmol)を加えた後、イソシアン酸２−クロロエチル(１.６６ｇ、１５.７６mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水(１００mL)およびｔ−ブチルメチルエーテル(２００mL)で洗浄した。得られた白色固体をジオキサン(５０mL)中、炭酸カリウム(２.０１ｇ、１４.５５mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.１６ｇ、０.４４mmol)の懸濁液に加えた。この反応混合物を２４時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水(２００mL)および酢酸エチル(５０mL)で洗浄した。残渣をメタノール中で再結晶させ、標題化合物を無色の固体として収率６０％で得た(２.３ｇ)：融点２２６〜２２８℃(メタノール)；1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.2, 157.6, 157.1, 151.4, 140.1, 128.6, 127.6, 127.1, 118.1, 44.5, 43.0, 37.7, 17.5; MS (ES+) m/z 317.2 (M + 1)
【０６１０】
実施例２３
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６０】
2010501488.tif 000261
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８mL)中、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.６３mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.１０ｇ、０.６９mmol)を加えた後、４−(クロロメチル)ベンゾニトリル(０.１１ｇ、０.６９mmol)を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を４分の１まで真空濃縮した後、酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、水(１５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率４０％(０.１１ｇ)で得た。融点１７６〜１７８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.65-7.63 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 7H), 5.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 157.0, 155.5, 152.8, 141.1, 137.8, 132.7, 129.0, 128.8, 128.7, 127.8, 118.3, 117.6, 112.1, 47.7, 44.1, 42.0, 17.2; MS (ES+) m/z 432.3 (M + 1)
【０６１１】
実施例２３.１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６１】
2010501488.tif 000262
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを１−(ブロモメチル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３４％で得た。融点１３８〜１４０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 6H), 5.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3); 162.3, 157.2, 155.7, 153.2, 137.9, 134.7, 132.5, 130.0, 128.8, 127.8, 126.1, 125.9, 122.3, 117.4, 44.0, 43.9, 42.0, 41.9, 17.2; MS (ES+) m/z 475.3 (M + 1)
【０６１２】
実施例２３.２
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチルの合成
【化２６２】
2010501488.tif 000263
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを４−(ブロモメチル)安息香酸エチルに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２０％で得た。融点１１８〜１２０℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 7H), 5.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.1, 162.3, 157.1, 155.4, 153.1, 140.5, 137.9, 130.3, 130.1, 128.8, 128.1, 127.8, 127.6, 117.3, 61.1, 47.7, 44.0, 42.0, 41.8, 17.2, 14.3; MS (ES+) m/z 479.4 (M + 1)
【０６１３】
実施例２３.３
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６３】
2010501488.tif 000264
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを１−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８％で得た。融点１５５〜１５６℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40-7.27 (m, 6H), 7.06-6.96 (m, 3H), 5.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H ), 4.45 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 157.8, 155.5, 151.4, 140.1, 136.7, 129.1, 128.7, 128.2, 127.9, 127.6, 127.1, 118.2, 47.3, 43.0, 42.4, 42.0, 17.5; MS (ES+) m/z 425.3 (M + 1)
【０６１４】
実施例２３.４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−(トリフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６４】
2010501488.tif 000265
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを２−(ブロモメチル)−５−(トリフルオロメチル)フランに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２７％で得た。融点１４３〜１４５℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.28 (m, 5H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465.3 (M + 1)
【０６１５】
実施例２３.５
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(３−((５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６５】
2010501488.tif 000266
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを３−(ブロモメチル)−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率１７％で得た。融点１３９〜１４１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49-7.29 (m, 8H), 5.88 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 488.3 (M + 1)
【０６１６】
実施例２３.６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６６】
2010501488.tif 000267
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを２−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として２７％収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34-7.30 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.84-3.3.63 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.60-1.22 (m, 5H); MS (ES+) m/z 415.3 (M + 1)
【０６１７】
実施例２３.７
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６７】
2010501488.tif 000268
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを３−(２−ブロモエチル)−１Ｈ−インドールに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２２％で得た。融点２１５〜２１７℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.86 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 7H), 7.10-6.96 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 4H), 2.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 460.2 (M + 1)
【０６１８】
実施例２３.８
Ｎ−ベンジル−２−(３−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６８】
2010501488.tif 000269
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを２−(ブロモメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシンに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を油状物として収率３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.31 (m, 5H), 6.88-6.87 (m, 4H), 5.89 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.17-3.97 (m, 3H), 3.86-3.53 (m, 4H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)
【０６１９】
実施例２３.９
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルの合成
【化２６９】
2010501488.tif 000270
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを３−(ブロモメチル)安息香酸メチルに置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４３％で得た。融点４９〜５１℃(ジクロロメタン(dichlorometyhane)／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.01-7.94 (m, 2H), 7.53-7.31 (m, 7H), 5.91 (br s, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)
【０６２０】
実施例２３.１０
２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルの合成
【化２７０】
2010501488.tif 000271
実施例２３に記載されている手順に従い、４−(クロロメチル)ベンゾニトリルを２−(ブロモメチル)安息香酸メチル(Dvornikovs, V., and Smithrud, D. B., J. Org. Chem., (2002), 67, 2160-2167に従って製造)に置き換えてＮ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、無色の固体として収率５２％で標題化合物を得た。融点１３０〜１３３℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.97-7.94 (m, 1H), 7.51-7.27 (m, 8H), 5.95 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.51(m, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)
【０６２１】
実施例２４
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化２７１】
2010501488.tif 000272
０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)中、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチル(０.５０ｇ、２.２０mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(０.０８４ｇ、３.５２mmol、鉱油中６０％)を加えた。この反応混合物を０℃で０.５時間撹拌した後、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.３６ｇ、２.６４mmol)および触媒量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加えた。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した後、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、および水(１５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(２／３)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率２４％(０.１５ｇ)で得た。融点１２４〜１２６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 2H) 3.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.4, 162.6, 155.0, 145.2, 121.6, 52.0, 48.6, 42.2, 42.1, 8.9, 3.4; MS (ES+) m/z 282.2 (M + 1)
【０６２２】
実施例２４.１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化２７２】
2010501488.tif 000273
実施例２４に記載されている手順に従い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えて１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28-7.25 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 418.1 (M + 1)
【０６２３】
実施例２５
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化２７３】
2010501488.tif 000274
周囲温度で、テトラヒドロフラン(５mL)および水(２.５mL)中、３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチル(０.０９３ｇ、０.１９mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.０３２ｇ、０.７７mmol)を加えた。得られた反応混合物を１４時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を１０％塩酸溶液でｐＨ３〜４まで中和した。生じた沈殿を濾過し、水(３０mL)、ヘキサン(３０mL)で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を無色の固体として収率９７％(０.０８３ｇ)で得た。融点１２０〜１２３℃(水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.10 (br s, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.16 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.5, 162.2, 157.8, 155.6, 151.3, 142.0, 140.1, 130.4, 130.1, 128.7, 128.2, 127.6, 127.1, 118.3, 47.1, 43.0, 42.4, 42.2, 17.5; MS (ES+) m/z 451.2 (M + 1)
【０６２４】
実施例２５.１
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２７４】
2010501488.tif 000275
実施例２５に記載されている手順に従い、３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチルを２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９３％で得た。融点２５０〜２５２℃(水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.21-0.16(m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.3, 162.8, 155.0, 145.2, 122.4, 48.2, 42.5, 42.4, 9.27, 3.62; MS (ES+) m/z 268.2 (M + 1)
【０６２５】
実施例２５.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化２７５】
2010501488.tif 000276
実施例２５に記載されている手順に従い、３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチルを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６９％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.74 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H); MS (ES+) m/z 390.1 (M + 1)
【０６２６】
実施例２５.３
３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化２７６】
2010501488.tif 000277
実施例２５に記載されている手順に従い、３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチルを３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８５％で得た。融点１４３〜１４５℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.50-3.3.45 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451.2 (M + 1)
【０６２７】
実施例２５.４
２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化２７７】
2010501488.tif 000278
実施例２５に記載されている手順に従い、３−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸エチルを２−((３−(５−(ベンジルカルバモイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸メチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７６％で得た。融点１５３〜１５６℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 7H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451.2 (M + 1)
【０６２８】
実施例２６
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２７８】
2010501488.tif 000279
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸(０.１０ｇ、０.３７mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１７mL、１.３４mmol)を加えた後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.１１ｇ、０.５９mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で０.５時間撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７ｇ、０.５２mmol)を加えた後、ピリジン−３−イルメタンアミン(０.０６ｇ、０.５６mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(１５０mL)で希釈し、水(１００mL)およびブライン(５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびヘキサン中で結晶させ、標題化合物を無色の固体として収率４０％(０.０６５ｇ)で得た。融点１９０〜１９２℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (t, J = 5.8 Hz 1H), 8.49 (m, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01-0.85 (m, 1H), 0.53-0.39 (m, 2H), 0.21-0.16 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.5, 161.3, 155.1, 149.3, 148.6, 140.1, 135.7, 135.3, 127.1, 123.9, 48.2, 42.5, 42.3, 9.31, 3.63; MS (ES+) m/z 358.2 (M + 1)
【０６２９】
実施例２６.１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２７９】
2010501488.tif 000280
実施例２６に記載されている手順に従い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３７％で得た。融点１６１〜１６２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56-8.52 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.55-6.47 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.2, 160.9, 159.5, 159.0, 155.2, 149.2, 135.6, 132.9, 131.0, 130.1, 127.2, 123.7, 122.2, 118.6, 116.0, 47.3, 41.9, 41.6, 30.9; MS (ES+) m/z 480.5 (M + 1)
【０６３０】
実施例２７
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−(シアノイミノ)イミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８０】
2010501488.tif 000281
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)中、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.２５ｇ、０.８０mmol)、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミド(０.１８ｇ、０.８８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３０ｇ、０.１６mmol)、シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０１８ｇ、０.１６mmol)および炭酸カリウム(０.１７ｇ、１.２０mmol)の混合物を１００℃、窒素雰囲気下で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、酢酸エチル(２５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させた。固体を濾取し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色の固体として収率８％(０.０３０ｇ)で得た。融点２２６〜２２８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49-7.17 (m, 10H), 4.99 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.9, 156.1, 153.3, 151.5, 140.0, 135.4, 129.3, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 127.1, 119.8, 113.9, 49.0, 46.6, 44.72, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 431.3 (M + 1)
【０６３１】
実施例２７.１
Ｎ−ベンジル−２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８１】
2010501488.tif 000282
実施例２７に記載されている手順に従い、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドを２−ベンジル−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシドに置き換えてＮ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。融点１３５〜１３７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37-7.26 (m, 10H), 5.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.5, 156.6, 153.4, 137.7, 133.7, 128.9, 128.8, 128.6, 127.8, 127.7, 119.4, 51.4, 45.0, 44.1, 43.9, 17.3; MS (ES+) m/z 443.2 (M + 1)
【０６３２】
実施例２７.２
２−(５−ベンジル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８２】
2010501488.tif 000283
実施例２７に記載されている手順に従い、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドを２−ベンジル−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシドに置き換えて２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７９％で得た。融点１４０〜１４２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.3, 157.2, 152.9, 149.3, 148.5, 135.6, 135.2, 129.6, 129.0, 128.8, 128.5, 124.0, 119.6, 51.3, 46.0, 44.7, 40.9, 17.5; MS (ES+) m/z 444.3 (M + 1)
【０６３３】
実施例２７.３
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８３】
2010501488.tif 000284
実施例２７に記載されている手順に従い、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドを１−ベンジルイミダゾリジン−２−イミンに置き換えてＮ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４％で得た。融点１２５〜１２６℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.37-7.26 (m, 10H), 5.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ159.4, 138.0, 128.9, 128.7, 128.0, 127.9, 127.6, 127.5, 105.6, 53.4, 49.3, 44.0, 43.8, 17.3; MS (ES+) m/z 406.4 (M + 1)
【０６３４】
実施例２７.４
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８４】
2010501488.tif 000285
実施例２７に記載されている手順に従い、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドを１−ベンジルイミダゾリジン−２−イミンに置き換えて２−ブロモ−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７％で得た。融点１４２〜１４４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (br s, 1H), 8.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 7H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.1, 162.4, 159.9, 159.0, 152.8, 137.4, 136.5, 129.6, 129.0, 128.1, 127.7, 115.5, 115.2, 47.6, 45.2, 42.3, 40.9, 17.8; MS (ES+) m/z 424.2 (M + 1)
【０６３５】
実施例２７.５
２−(３−ベンジル−２−イミノイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８５】
2010501488.tif 000286
実施例２７に記載されている手順に従い、Ｎ−(１−ベンジルイミダゾリジン−２−イリデン)シアンアミドを１−ベンジルイミダゾリジン−２−イミンに置き換えて２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５％で得た。融点１４０〜１４２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 7H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H) 3.94 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.8, 158.3, 153.5, 151.1, 150.4, 148.0, 147.9, 138.2, 137.2, 129.0, 128.2, 127.8, 124.4, 117.7, 116.5, 48.4, 44.4, 43.9, 42.1, 17.6; MS (ES+) m/z 442.2 (M + 1)
【０６３６】
実施例２８
３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２８６】
2010501488.tif 000287
エタノール(１３０mL)中、５−(ヒドラジンカルボキサミド)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(１２.８０ｇ、５２.６１mmol)、オルトギ酸トリメチル(６.３３mL、５７.８６mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.２６０ｇ、１.３６７mmol)の混合物を還流下で３０分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、＋５℃で１６時間維持した。生じた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエタノールでトリチュレートした。合わせた材料を乾燥させ、標題化合物をクリーム色の固体として収率７０％(９.３７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 254.2 (M + 1)
【０６３７】
実施例２９
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２８７】
2010501488.tif 000288
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)中、３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(０.１５ｇ、０.５９mmol)、炭酸カリウム(０.１６ｇ、１.１９mmol)および臭化４−フルオロベンジル(０.１１mL、０.９０mmol)の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(７５mL)と水(３５mL)で分液した。有機層をブライン(３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をクリーム色の固体として収率８１％(０.１７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.08-7.01(m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 362.2 (M + 1)
【０６３８】
実施例２９.１
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２８８】
2010501488.tif 000289
実施例２９に記載されている手順に従い、臭化４−フルオロベンジルを臭化ベンジルに置き換えて３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率８２％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 344.2 (M + 1)
【０６３９】
実施例２９.２
５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２８９】
2010501488.tif 000290
実施例２９に記載されている手順に従い、臭化４−フルオロベンジルを４−メチルベンゼンスルホン酸２−シクロプロピルエチルに置き換えて３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.94 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.77-0.63 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 322.3 (M + 1)
【０６４０】
実施例２９.３
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２９０】
2010501488.tif 000291
実施例２９に記載されている手順に従い、臭化４−フルオロベンジルを臭化４−(トリフルオロメチル)ベンジルに置き換えて３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率９４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 412.2 (M + 1)
【０６４１】
実施例２９.４
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２９１】
2010501488.tif 000292
実施例２９に記載されている手順に従い、臭化４−フルオロベンジルを臭化４−メチルスルホニルベンジルに置き換えて３−メチル−５−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率８１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 444.3 (M + 23)
【０６４２】
実施例３０
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２９２】
2010501488.tif 000293
エタノール(６mL)中、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(０.１７ｇ、０.４７mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.０mL、３.０mmol)の混合物を還流下で１時間撹拌し、０℃まで冷却し、１０％塩酸水溶液でｐＨ〜２まで酸性化した。生じた沈殿を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を無色の固体として収率８２％(０.１３ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES-) m/z 332.1 (M - 1)
【０６４３】
実施例３０.１
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２９３】
2010501488.tif 000294
実施例３０に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８６％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.99 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 4.97 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES-) m/z 314.2 (M - 1)
【０６４４】
実施例３０.２
５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２９４】
2010501488.tif 000295
実施例３０に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率９６％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.96 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.81(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H); MS (ES-) m/z 292.3 (M - 1)
【０６４５】
実施例３０.３
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２９５】
2010501488.tif 000296
実施例３０に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.98 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES-) m/z 382.2 (M - 1)
【０６４６】
実施例３０.４
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２９６】
2010501488.tif 000297
実施例３０に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物をベージュの固体として収率７４％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.02 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); MS (ES-) m/z 392.2 (M - 1)
【０６４７】
実施例３１
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２９７】
2010501488.tif 000298
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)中、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸(０.１３ｇ、０.３８mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.１１ｇ、０.５７mmol)の撹拌混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２０mL、１.１４mmol)および３−(アミノメチル)ピリジン(０.０４mL、０.３９mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、酢酸エチル(７５mL)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×３５mL)および水(３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中ジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物を無色の固体として収率８７％(０.１４ｇ)で得た。融点１８０〜１８２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.64 (d, JC-F = 247.1 Hz), 162.6, 150.4, 149.3, 149.1, 140.8, 135.7, 134.5, 133.7, 132.3, 131.2 (d, JC-F = 3.2 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 125.3, 123.7, 120.2, 115.8 (d, JC-F = 21.6 Hz), 49.0, 41.5, 16.0; MS (ES+) m/z 424.3 (M + 1)
【０６４８】
実施例３１.１
５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２９８】
2010501488.tif 000299
実施例３１に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を５−(１−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８９％で得た。融点１８０〜１８１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 150.4, 149.2, 149.0, 140.8, 135.6, 135.3, 134.5, 132.2, 128.8, 128.4, 128.2, 125.1, 120.0, 49.8, 41.4, 16.0; MS (ES+) m/z 406.2 (M + 1)
【０６４９】
実施例３１.２
５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化２９９】
2010501488.tif 000300
実施例３１に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を５−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)−ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８７％で得た。融点１４８〜１５０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.47-0.39 (m, 2H), 0.06- -0.02 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 150.5, 149.2, 149.0, 140.8, 135.6, 134.7, 131.6, 125.0, 123.7, 119.9, 46.0, 41.4, 33.4, 16.0, 8.1, 4.0; MS (ES+) m/z 384.4 (M + 1)
【０６５０】
実施例３１.３
３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３００】
2010501488.tif 000301
実施例３１に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を３−メチル−５−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８７％で得た。融点１７６〜１７８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.5, 150.5, 149.2, 149.0, 140.7, 139.2, 135.6, 134.4, 133.7, 132.6, 130.3, 128.6, 125.8 (q, JC-F = 3.8 Hz), 125.5, 123.6, 120.4, 49.1, 41.4, 16.0; MS (ES+) m/z 474.4 (M + 1)
【０６５１】
実施例３１.４
３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３０１】
2010501488.tif 000302
実施例３１に記載されている手順に従い、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を３−メチル−５−(１−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６１％で得た。融点２０８〜２１０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.1, 150.0, 148.8, 148.0, 142.0, 140.1, 138.6, 135.0, 134.9, 134.3, 134.1, 128.4, 127.3, 125.6, 123.4, 119.4, 47.9, 43.4, 40.4, 15.6; MS (ES+) m/z 484.4 (M + 1)
【０６５２】
実施例３１.５
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３０２】
2010501488.tif 000303
実施例３１に記載されている手順に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを２−(アミノメチル)−５−メチルピラジンに置き換えて５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７６％で得た。融点１８９〜１９１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6 (d, JC-F = 246.9 Hz), 162.4, 152.7, 150.4, 148.4, 143.4, 142.8, 140.1, 134.8, 132.4, 131.2 (d, JC-F = 3.2 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 126.1, 120.5, 115.7 (d, JC-F = 21.7 Hz), 49.0, 42.3, 21.2, 16.0; MS (ES+) m/z 439.2 (M + 1)
【０６５３】
実施例３１.６
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３０３】
2010501488.tif 000304
実施例３１に記載されている手順に従い、３−(アミノメチル)ピリジンをオキサゾール−２−イル−メチルアミン塩酸塩に置き換えて５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５０％で得た。融点１６３〜１６５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6 (d, JC-F = 247.0 Hz), 162.3, 150.4, 140.6, 139.3, 135.0, 132.3, 131.2 (d, JC-F = 3.3 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 127.1, 125.4, 120.4, 115.7 (d, JC-F = 21.6 Hz), 48.9, 37.3, 16.0; MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1)
【０６５４】
実施例３１.７
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３０４】
2010501488.tif 000305
実施例３１に記載されている手順に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチルアミンに置き換えて５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。融点１６８〜１７０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.02 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6 (d, JC-F = 247.1 Hz), 162.2, 150.4, 140.0, 138.7, 134.3, 132.3, 131.2 (d, JC-F = 3.3 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 129.5, 125.9, 120.2, 118.1, 115.7 (d, JC-F = 21.7 Hz), 48.9, 38.9, 34.4, 15.9; MS (ES+) m/z 427.1 (M + 1)
【０６５５】
実施例３１.８
５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３０５】
2010501488.tif 000306
実施例３１に記載されている手順に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを１−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチルアミン二塩酸塩に置き換えて５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。融点１４８〜１５０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.71 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.7, 162.6 (d, JC-F = 247.1 Hz), 162.2, 151.8, 150.4, 140.0, 134.5, 132.4, 131.2 (d, JC-F = 3.3 Hz), 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 126.1, 120.4, 115.7 (d, JC-F = 21.7 Hz), 115.0, 48.9, 40.0, 19.1, 16.0; MS (ES+) m/z 444.1 (M + 1)
【０６５６】
実施例３２
２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３０６】
2010501488.tif 000307
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.５５ｇ、１.３５mmol)の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２２ｇ、１.６２mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド(０.３１ｇ、１.６２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.８５mL、４.８７mmol)および３−(アミノメチル)ピリジン(０.１７mL、１.６２mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中５５〜７５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率４５％(０.３０ｇ)で得た。融点１８５〜１８７℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 498.1 (M + 1)
【０６５７】
実施例３２.１
２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３０７】
2010501488.tif 000308
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(イソキノリン−１−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)−ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４３％で得た。融点１５１〜１５３℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 459.3 (M + 1)
【０６５８】
実施例３２.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３０８】
2010501488.tif 000309
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(キノリン−８−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４４％で得た。融点２２５〜２２８℃(メタノール)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.98-8.96 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 2H), 8.46-8.39 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 459.3 (M + 1)
【０６５９】
実施例３２.３
４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３０９】
2010501488.tif 000310
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(３−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率５７％無色の固体として得た。融点１８５〜１８８℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59-8.58 (m, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12- 4.06 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 413.2 (M + 1)
【０６６０】
実施例３２.４
４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１０】
2010501488.tif 000311
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(３−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５０％で得た。融点１０９〜１１１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 489.3 (M + 1)
【０６６１】
実施例３２.５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１１】
2010501488.tif 000312
【０６６２】
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)−ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を収率１３％で無色の固体として得た。融点７８〜８１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1)
【０６６３】
実施例３２.６
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１２】
2010501488.tif 000313
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３４％で得た。融点１１０〜１１２℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450.2 (M + 1)
【０６６４】
実施例３２.７
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１３】
2010501488.tif 000314
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４４％で得た。融点１０５〜１０７℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 466.2 (M + 1)
【０６６５】
実施例３２.８
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１４】
2010501488.tif 000315
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率１２％で得た。融点５８〜６１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56-8.48 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.31-7.18 (m, 3H), 6.21 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1)
【０６６６】
実施例３２.９
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１５】
2010501488.tif 000316
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えてベンジルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率１３％で得た。融点１１０〜１１３℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58-8.56 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 6H), 6.02 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1)
【０６６７】
実施例３２.１０
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１６】
2010501488.tif 000317
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３８％で得た。融点１９１〜１９３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 441.2 (M + 1)
【０６６８】
実施例３２.１１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１７】
2010501488.tif 000318
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてオキサゾール−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３２％で得た。融点１８７〜１８９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 416.2 (M + 1)
【０６６９】
実施例３２.１２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１８】
2010501488.tif 000319
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(２−メチルチアゾール−５−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４５％で得た。融点２１３〜２１５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.25 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.29 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.483.43 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 446.1 (M + 1)
【０６７０】
実施例３２.１３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１９】
2010501488.tif 000320
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４４％で得た。融点１７３〜１７５℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 429.2 (M + 1)
【０６７１】
実施例３２.１４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２０】
2010501488.tif 000321
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリミジン−４−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７１％で得た。融点１７５〜１７６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.18 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.94 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０６７２】
実施例３２.１５
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリダジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２１】
2010501488.tif 000322
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリダジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５２％で得た。融点２２２〜２２５℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.15 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０６７３】
実施例３２.１６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２２】
2010501488.tif 000323
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリミジン−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７０％で得た。融点２０５〜２０７℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.41-7.7.34 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０６７４】
実施例３２.１７
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピラジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２３】
2010501488.tif 000324
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピラジン−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４２％で得た。融点１８５〜１８７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０６７５】
実施例３２.１８
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２４】
2010501488.tif 000325
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて塩化アンモニウムと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４３％で得た。融点２０１〜２０３℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.38-7.31 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 335.1 (M + 1)
【０６７６】
実施例３２.１９
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ,４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２５】
2010501488.tif 000326
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてメチルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４１％で得た。融点２２５〜２２７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.25 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+) m/z 349.2 (M + 1)
【０６７７】
実施例３２.２０
２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２６】
2010501488.tif 000327
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３６％で得た。融点１９８〜２０１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60-8.52 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.06 (m, 5H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.7, 155.4, 153.7, 149.0, 148.9, 148.6, 136.3, 135.9, 127.2, 122.2, 121.9, 119.5, 118.4, 116.6, 112.3, 111.3, 44.2, 42.5, 42.1, 41.3, 23.5, 17.3; MS (ES+) m/z 341.2 (M + 1); MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1)
【０６７８】
実施例３２.２１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２７】
2010501488.tif 000328
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５４％で得た。融点１８３〜１８５℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60-8.56 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 9.0 Hz, 2H) 2.55 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426.2 (M + 1)
【０６７９】
実施例３２.２２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ,４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２８】
2010501488.tif 000329
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えて塩酸ジメチルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３４％で得た。融点１６２〜１６４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.29-7.25 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.34 (s, 3H); MS (ES+) m/z 363.3 (M + 1)
【０６８０】
実施例３２.２３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２９】
2010501488.tif 000330
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−４−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６０％で得た。融点１４６〜１４９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 426.3 (M + 1)
【０６８１】
実施例３２.２４
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３０】
2010501488.tif 000331
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６４％で得た。融点１４８〜１５１℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.6, 157.8, 155.9, 155.2, 152.4, 148.8, 136.8, 122.4, 122.0, 117.8, 48.6, 44.6, 42.3, 42.1, 17.2, 8.9, 3.4; MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1)
【０６８２】
実施例３２.２５
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３１】
2010501488.tif 000332
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率１５％で得た。融点４８〜５０℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60-8.54 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.05-6.01 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 4H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 440.2 (M + 1)
【０６８３】
実施例３２.２６
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３２】
2010501488.tif 000333
実施例３２に記載されている手順に従い、２−(３−((５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２２％で得た。融点１４２〜１４５℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57 (s, 1H), 8.52-8.51(m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.0, 159.2, 152.9, 152.7, 149.0, 148.6, 135.6, 133.9, 123.6, 117.6, 52.8, 45.6, 45.5, 41.2, 21.3, 17.3, 9.3, 3.4; MS (ES+) m/z 386.2 (M + 1)
【０６８４】
実施例３３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３３】
2010501488.tif 000334
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸(０.６７ｇ、２.１２mmol)の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(０.９４ｇ、２.１２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１.１２mL、６.３５mmol)および３−(アミノメチル)ピリジン(０.２２mL、２.１２mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、溶出剤としての酢酸エチル中１０〜２０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として得た(１０％、０.０９２ｇ)。融点２３３〜２３５℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.57-8.49 (m, 4H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.36 (br s, 1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1)
【０６８５】
実施例３４
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンゾイル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３４】
2010501488.tif 000335
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)中、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.３０ｇ、０.９５mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.３８ｇ、０.９５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた溶液に塩化４−フルオロベンゾイル(０.１１mL、０.９５mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中６０〜８０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率２３％で得た(０.１０ｇ、２３％)。融点１３０〜１３２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66-7.61 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), MS (ES+) m/z 439.2 (M + 1)
【０６８６】
実施例３５
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３３５】
2010501488.tif 000336
テトラヒドロフラン(２００mL)中、５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール(５.５０ｇ、３５.２０mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１５.０mL、１０７.６mmol)およびイソシアン酸２−クロロエチル(３.９０mL、４５.７０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、２７時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を水(２００mL)および酢酸エチル／ヘキサン(１／１、５０mL)で洗浄し、標題化合物を収率９９％(７.９ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 226.1 (M + 1)
【０６８７】
実施例３６
(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３３６】
2010501488.tif 000337
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)中、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オン(１.００ｇ、２.６０mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.４５mL、３.１７mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を水で洗浄し、標題化合物を収率９８％(１.１２ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439.1 (M + 1)
【０６８８】
実施例３７
(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３３７】
2010501488.tif 000338
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１０mL)中、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オン(１.００ｇ、２.６０mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１.０mL、６.１５mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た無色の固体として収率９０％(１.０７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.49-2.43 (m, 6H); MS (ES+) m/z 453.1 (M + 1)
【０６８９】
実施例３８
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３３８】
2010501488.tif 000339
エタノール(１０mL)中、(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン(０.４４ｇ、１.００mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(０.１２mL、１.５８mmol)を加えた。この反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率７２％(０.３０ｇ)で得た。融点２１２〜２１３℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3 & CD3OD) δ7.54-7.20 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 & CD3OD) δ156.9, 155.8, 139.8, 130.2, 129.8, 129.3, 128.2, 125.6, 125.5, 122.0, 103.8, 47.2, 41.9, 41.8, 15.7; MS (ES+) m/z 408.1 (M + 1)
【０６９０】
実施例３８.１
１−(５−(イソキサゾール−５−イル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３３９】
2010501488.tif 000340
実施例３８に記載されている手順に従い、ヒドラジン一水和物を塩酸ヒドロキシルアミンに置き換えて(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７６％で得た。融点１５３〜１５４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.2, 158.4, 155.5, 150.5, 148.1, 139.7, 128.5, 125.9, 125.8, 122.1, 111.8, 99.4, 47.6, 42.1, 41.9, 17.1; MS (ES+) m/z 409.1 (M + 1)
【０６９１】
実施例３８.２
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４０】
2010501488.tif 000341
実施例３８に記載されている手順に従い、(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンを(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えてヒドラジン一水和物と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６７％で得た。融点２３８〜２３９℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.08 (s 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ156.8, 155.8, 143.1, 139.9, 130.3, 129.9, 128.3, 125.8, 125.7, 122.1, 103.6, 47.5, 41.9, 41.8, 16.0, 10.8.; MS (ES+) m/z 422.1 (M + 1)
【０６９２】
実施例３８.３
１−(４−メチル−５−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４１】
2010501488.tif 000342
実施例３８に記載されている手順に従い、(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンを(Ｅ)−１−(５−(３−(ジメチルアミノ)ブト−２−エノイル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えて塩酸ヒドロキシルアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５３％で得た。融点２０１〜２０３℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.4, 160.8, 158.2, 155.5, 147.8, 139.8, 130.5, 128.5, 125.9, 122.1, 112.0, 101.0, 47.6, 42.0, 41.9, 17.0, 11.4; MS (ES+) m/z 423.1 (M + 1)
【０６９３】
実施例３９
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４２】
2010501488.tif 000343
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン(０.４３ｇ、１.００mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.２０mL、１.５０mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し、ヒドラジン一水和物(０.２５mL、５.１４mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃さらに１０分間加熱した後、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率５４％(０.２６ｇ)で得た。融点１５６〜１５７℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45-7.22 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.69-3.32 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.20 (m, 6H); MS (ES+) m/z 427.1 (M + 1)
【０６９４】
実施例４０
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４３】
2010501488.tif 000344
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(５mL)中、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン(０.４３ｇ、１.００mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(０.５mL、３.４０mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、ヒドラジン一水和物(０.３０mL、６.１８mmol)を加えた。この反応混合物を１１０℃でさらに１０分間加熱した後、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率４６％(０.２５ｇ)で得た。融点１８２〜１８３℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38-7.30 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.46-3.31 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.56-1.49 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ169.9, 156.6, 155.8, 143.6, 137.3, 136.1, 128.2, 127.4, 104.2, 48.7, 47.7, 41.8, 26.5, 25.6, 24.5, 21.1, 16.5; MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1)
【０６９５】
実施例４０.１
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４４】
2010501488.tif 000345
実施例４０に記載されている手順に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールおよびさらにヒドラジン一水和物を反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４６％で得た。融点２１８〜２２１℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28-7.23 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ164.1, 160.8, 156.5, 155.7, 143.4, 131.7, 130.1, 129.9, 115.8, 115.6, 103.7, 47.3, 42.0, 41.7, 16.5, 11.4; MS (ES+) m/z 372.2 (M + 1)
【０６９６】
実施例４０.２
Ｎ−メチル−４−((３−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミドの合成
【化３４５】
2010501488.tif 000346
実施例４０に記載されている手順に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンを４−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換えてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールおよびさらにヒドラジン一水和物と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。融点２３６〜２３８℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.7, 155.8, 144.0, 142.3, 140.1, 134.1, 128.0, 127.8, 102.7, 102.6, 47.1, 42.4, 42.3, 42.2, 26.7, 16.9.; MS (ES+) m/z 411.1 (M + 1)
【０６９７】
実施例４０.３
Ｎ−メチル−３−((３−(４−メチル−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)ベンズアミドの合成
【化３４６】
2010501488.tif 000347
実施例４０に記載されている手順に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンを３−((３−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)−Ｎ−メチルベンズアミドに置き換えてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールおよびさらにヒドラジン一水和物と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５４％で得た。融点２５９〜２６１℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.73-7.62 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.32 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 373.1 (M + 1)
【０６９８】
実施例４１
１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４７】
2010501488.tif 000348
テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)(５０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(１.００ｇ、２.４１mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)中２.０Ｍ溶液２.７mL、５.４mmol)およびメタノール(０.１０mL、２.４７mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率５６％(０.５１ｇ)で得た。融点１５３〜１５４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); MS (ES+) m/z 372.1 (M + 1)
【０６９９】
実施例４２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルバルデヒドの合成
【化３４８】
2010501488.tif 000349
ジクロロメタン(５０mL)中、１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン(０.４０ｇ、１.０７mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(０.６０ｇ、１.４０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物を収率８０％(０.３２ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 370.1 (M + 1)
【０７００】
実施例４３
１−(４−メチル−５−(オキサゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３４９】
2010501488.tif 000350
メタノール(２０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルバルデヒド(０.３２ｇ、０.８６mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.３０ｇ、２.１７mmol)およびイソシアン化トシルメチル(０.２３ｇ、１.１７mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１時間加熱還流した後、周囲温度まで冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率４７％(０.３２ｇ)で得た。融点１６０〜１６２℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); 1H NMR (75 MHz, CDCl3) δ157.5, 155.6, 149.8, 145.4, 145.1, 139.8, 130.5, 128.5, 125.9, 122.4, 122.1, 111.7, 47.6, 42.1, 42.0, 16.7; MS (ES+) m/z 409.1 (M + 1)
【０７０１】
実施例４４
１−(４−メチル−５−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３５０】
2010501488.tif 000351
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸(０.３９ｇ、１.００mmol)の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.５０mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン(０.０８ｇ、１.１mmol)を加えた。周囲温度で６時間撹拌を続け、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン(０.０８ｇ、１.１mmol)を追加した。この反応混合物を１１０℃で２３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を収率１５％(０.０６ｇ)で得た。融点１６３〜１６４℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.8, 167.3, 160.5, 155.3, 154.5, 139.6, 128.5, 125.9, 125.8, 122.1, 109.0, 47.6, 42.1, 41.9, 17.5, 11.6; MS (ES+) m/z 424.1 (M + 1)
【０７０２】
実施例４５
１−(５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化３５１】
2010501488.tif 000352
アセトニトリル(４０mL)中、１−(４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オン(１.４０ｇ、４.１０mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７３ｇ、４.１０mmol)を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液(１０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率６９％(１.２０ｇ)で得た。融点１０７〜１０８℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.1 (M + 1), 422.1 (M + 1)
【０７０３】
実施例４６
メタンスルホン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチルの合成
【化３５２】
2010501488.tif 000353
０℃で、無水テトラヒドロフラン(１０mL)中、２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.５６mmol)およびトリエチルアミン(０.１５mL、１.１１mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.０８ｇ、０.６７mmol)を滴下した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸エチル(１５mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体として収率７０％(０.１７ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439.2 (M + 1)
【０７０４】
実施例４７
２−(１−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５３】
2010501488.tif 000354
無水メタノール(５mL)中、メタンスルホン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル(０.１０ｇ、０.２３mmol)および(４−フルオロフェニル)メタンアミン(０.０９ｇ、０.６９mmol)の溶液を６時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として収率６６％(０.０７ｇ)で得た。融点１０６〜１０７℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (br s, 1H), 8.56-8.47 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 468.2 (M + 1)
【０７０５】
実施例４７.１
２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５４】
2010501488.tif 000355
実施例４７に記載されている手順に従い、(４−フルオロフェニル)メタンアミンを４−フルオロアニリンに置き換えてメタンスルホン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６６％で得た。融点１６３〜１６４℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.56 (br s, 1H), 8.51-8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 3H), 6.54-6.47 (m, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 454.1 (M + 1)
【０７０６】
実施例４８
４−フルオロベンジルカルバミン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチルの合成
【化３５５】
2010501488.tif 000356
無水テトラヒドロフラン(１０mL)中、メタンスルホン酸２−(４−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チアゾール−２−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)エチル(０.４０ｇ、０.９１mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.３２ｇ、２.２８mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１分間撹拌した後、(４−フルオロフェニル)メタンアミン(０.１０mL、０.９１mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した後、酢酸エチルおよびブラインで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として収率７７％(０.３６ｇ)で得た：融点１４９〜１５０℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); MS (ES+) m/z 512.4 (M + 1)
【０７０７】
実施例４９
２−(１−(２−(４−フルオロベンジルオキシ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５６】
2010501488.tif 000357
０℃で、無水テトラヒドロフラン中、２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１１ｇ、０.３１mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.０１５ｇ、０.３５mmol)を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン(０.０４mL、０.３１mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として収率４６％(０.０６ｇ)で得た。融点２３５〜２３６℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.14 (br s, 1H), 9.11-9.06 (m, 1H), 8.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56-8.48 (m, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.0, 161.4, 152.6, 152.1, 150.6, 145.1, 143.8, 143.7, 141.1, 131.9, 131.9, 131.0, 128.7, 121.9, 116.6, 62.9, 58.6, 48.3, 40.7, 17.5; MS (ES+) m/z 469.2 (M + 1)
【０７０８】
実施例５０
５−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３５７】
2010501488.tif 000358
窒素雰囲気下、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８mL)中、３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(０.８５ｇ、３.３３mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.１６ｇ、４.００mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.８６mL、４.０１mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、酢酸エチル(１００mL)、水(３５mL)およびブライン(３５mL)で分液した。水層を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中０から３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率７９％(１.０９ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.13 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.69 (m, 6H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H); MS (ES+) m/z 413.4 (M + 1)
【０７０９】
実施例５０.１
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３５８】
2010501488.tif 000359
実施例５０に記載されている手順に従い、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを２−ブロモアセトフェノンに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３９％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.76- 3.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 373.2 (M + 1)
【０７１０】
実施例５０.２
５−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３５９】
2010501488.tif 000360
実施例５０に記載されている手順に従い、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを４−(クロロメチル)ベンゾニトリルに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物をクリーム色の固体として収率８６％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1)
【０７１１】
実施例５０.３
５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３６０】
2010501488.tif 000361
実施例５０に記載されている手順に従い、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを４−(クロロメチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えて３−メチル−５−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を灰白色固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (br s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 482.5 (M + 23)
【０７１２】
実施例５１
５−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３６１】
2010501488.tif 000362
酢酸(１０mL)中、５−(３−(２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(１.０９ｇ  ２.６３mmol)を４０℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いでジクロロメタン中５％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率７８％(０.６２ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.15 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 299.2 (M + 1)
【０７１３】
実施例５２
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−(トシルオキシ)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３６２】
2010501488.tif 000363
０℃で、ジクロロメタン(６mL)およびピリジン(０.２５mL)中、５−(３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(０.６１ｇ、２.０４mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(１mL)中塩化トルエンスルホニルを加えた。得られた混合物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌し、ジクロロメタン(１００mL)で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶液(２×５０mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率５６％(０.５２ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 4H), 3.77-3.61 (m, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 453.3 (M + 1)
【０７１４】
実施例５３
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３６３】
2010501488.tif 000364
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−(トシルオキシ)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(０.１６ｇ、０.３５mmol)、フェノール(０.０３ｇ、０.３６mmol)および炭酸カリウム(０.０５ｇ、０.３５mmol)の混合物を７０℃で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(７５mL)と水(３５mL)で分液した。有機層をブライン(３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の固体として収率７２％(０.１０ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32-7.26 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (br s, 4H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 375.2 (M + 1)
【０７１５】
実施例５４
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３６４】
2010501488.tif 000365
エタノール(３mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチル(０.０９ｇ、０.２４mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.５mL、１.５mmol)の混合物を還流下で１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、１０％塩酸水溶液でｐＨ〜２まで酸性化した。水層をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を無色の固体として収率９９％(０.０８ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.33 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.72- 3.64 (m, 2H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347.3 (M + 1)
【０７１６】
実施例５４.１
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３６５】
2010501488.tif 000366
実施例５４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸エチルを３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色固体として収率５８％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.36 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.67- 3.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 345.3 (M + 1)
【０７１７】
実施例５４.２
５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３６６】
2010501488.tif 000367
実施例５４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(３−(４−シアノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７７％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.97 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382.3 (M + 23)
【０７１８】
実施例５４.３
５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３６７】
2010501488.tif 000368
実施例５４に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸エチルを５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルに置き換えるために必要な改変を行い、標題化合物を桃色がかった固体として収率６４％で得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.35 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ES-) m/z 430.4 (M - 1)
【０７１９】
実施例５５
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３６８】
2010501488.tif 000369
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸(０.０８ｇ、０.２３mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０５ｇ、０.３５mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.０７ｇ、０.３５mmol)に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１２mL、０.７０mmol)を加えた後、３−(アミノメチル)ピリジン(０.０２mL、０.２４mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、酢酸エチル(７５mL)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×３５mL)および水(３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物を無色の固体として収率７９％(０.０８ｇ)で得た。融点７８〜８０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.5, 158.2, 156.0, 149.2, 148.8, 142.5, 141.7, 135.5, 129.6, 123.6, 121.2, 118.9, 114.3, 112.4, 66.9, 43.8, 43.0, 41.2, 16.1; MS (ES+) m/z 437.4 (M + 1)
【０７２０】
実施例５５.１
３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３６９】
2010501488.tif 000370
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物をクリーム色の固体として収率６１％で得た。融点１７４〜１７６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ193.8, 163.5, 156.2, 149.2, 148.7, 142.4, 141.6, 135.5, 134.6, 134.2, 134.0, 128.9, 127.9, 123.5, 112.6, 50.0, 43.0, 42.7, 41.1, 16.1; MS (ES+) m/z 435.4 (M + 1)
【０７２１】
実施例５５.２
５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７０】
2010501488.tif 000371
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物をクリーム色の固体として収率７１％で得た。融点１８８℃(分解)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31, (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.5, 162.9, 155.5, 148.8, 147.8, 140.0, 139.0, 135.4, 135.0, 133.4, 127.7, 127.4, 123.3, 119.9, 112.0, 46.8, 42.5, 41.5, 15.7; MS (ES+) m/z 450.4 (M + 1)
【０７２２】
実施例５５.３
４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３７１】
2010501488.tif 000372
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて３−(アミノメチル)ピリジンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物をベージュの固体として収率７５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 6.08 (br s, 2H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (ES+) m/z 522.5 (M + 1)
【０７２３】
実施例５５.４
Ｎ−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７２】
2010501488.tif 000373
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メタンアミン二塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。融点２６５〜２６７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.19 (br s, 1H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.1, 159.9, 155.5, 152.5, 142.9, 139.2, 132.9 (d, JC-F = 3.0 Hz), 129.9 (d, JC-F = 8.2 Hz), 121.3, 120.0, 115.3 (d, JC-F = 21.2 Hz), 112.1, 46.3, 42.5, 41.3, 37.7, 15.8; MS (ES+) m/z 464.4 (M + 1)
【０７２４】
実施例５５.５
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７３】
2010501488.tif 000374
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてチオフェン−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８２％で得た。融点１２８〜１３１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.20 (m, 3H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.1, 162.4 (d, JC-F = 246.4 Hz), 155.8, 142.5, 141.4, 140.9, 131.8 (JC-F = 3.1 Hz), 130.0 (JC-F = 8.2 Hz), 126.9, 126.1, 125.2, 119.3, 115.7 (JC-F = 21.5 Hz), 112.4, 47.4, 42.7, 41.4, 38.5, 16.1; MS (ES+) m/z 452.3 (M + 23)
【０７２５】
実施例５５.６
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７４】
2010501488.tif 000375
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 493.2 (M + 1)
【０７２６】
実施例５５.７
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((３−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７５】
2010501488.tif 000376
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(３−メチルチオフェン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７３％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444.2 (M + 1)
【０７２７】
実施例５５.８
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７６】
2010501488.tif 000377
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を灰白色固体として収率８４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.15 (m, 6H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450.2 (M + 1)
【０７２８】
実施例５５.９
Ｎ−(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７７】
2010501488.tif 000378
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 480.2 (M + 1)
【０７２９】
実施例５５.１０
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７８】
2010501488.tif 000379
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 481.2 (M + 1)
【０７３０】
実施例５５.１１
Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３７９】
2010501488.tif 000380
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８２％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.85-6.73 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 468.2 (M + 1)
【０７３１】
実施例５５.１２
Ｎ−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルメチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８０】
2010501488.tif 000381
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルメタンアミン塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を灰白色固体として収率８５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.74-7.68 (m,1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.50 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1), 487.2 (M + 23)
【０７３２】
実施例５５.１３
Ｎ−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８１】
2010501488.tif 000382
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてメタンスルホン酸(１Ｈ−インドール−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を灰白色固体として収率７５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.18 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 463.2 (M + 1), 485.2 (M + 23)
【０７３３】
実施例５５.１４
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８２】
2010501488.tif 000383
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２６％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.13-6.03 (m, 3H), 5.71 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1)
【０７３４】
実施例５５.１５
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８３】
2010501488.tif 000384
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてシュウ酸(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率６７％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.06-8.01 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 514.1 (M + 23)
【０７３５】
実施例５５.１６
５−((５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド)メチル)フラン−２−カルボン酸エチルの合成
【化３８４】
2010501488.tif 000385
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて５−(アミノメチル)フラン−２−カルボン酸エチル塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５９％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 508.15 (M + 23)
【０７３６】
実施例５５.１７
Ｎ−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８５】
2010501488.tif 000386
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(６−クロロピリジン−３−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 459.1 (M + 1)
【０７３７】
実施例５５.１８
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８６】
2010501488.tif 000387
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７２％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.2 (M + 23)
【０７３８】
実施例５５.１９
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルフラン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８７】
2010501488.tif 000388
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(５−メチルフラン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率７８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 450.1 (M + 23)
【０７３９】
実施例５５.２０
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((４−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８８】
2010501488.tif 000389
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(４−メチルチオフェン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率８０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.24 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444.1 (M + 1)
【０７４０】
実施例５５.２１
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３８９】
2010501488.tif 000390
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてチアゾール−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M + 23)
【０７４１】
実施例５５.２２
Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９０】
2010501488.tif 000391
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物をベージュの固体として収率５７％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (ES+) m/z 463.1 (M + 23)
【０７４２】
実施例５５.２３
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルチオフェン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９１】
2010501488.tif 000392
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(５−メチルチオフェン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.94 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+) m/z 466.2 (M + 23)
【０７４３】
実施例５５.２４
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９２】
2010501488.tif 000393
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.48 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.86 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1)
【０７４４】
実施例５５.２５
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９３】
2010501488.tif 000394
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を黄色がかった固体として収率７４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1)
【０７４５】
実施例５５.２６
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９４】
2010501488.tif 000395
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７８％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.72 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440.2 (M + 1)
【０７４６】
実施例５５.２７
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９５】
2010501488.tif 000396
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(２−メチルチアゾール−４−イル)メタンアミン二塩酸塩と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.2 (M + 1)
【０７４７】
実施例５５.２８
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チオフェン−２−カルボキサミド
【化３９６】
2010501488.tif 000397
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率７６％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H); MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1)
【０７４８】
実施例５５.２９
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９７】
2010501488.tif 000398
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えてオキサゾール−２−イルメタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率３５％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.34 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 437.1 (M + 23)
【０７４９】
実施例５５.３０
Ｎ−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９８】
2010501488.tif 000399
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミン二シュウ酸塩一水和物と反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率２４％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 6H); MS (ES+) m/z 442.2 (M + 1)
【０７５０】
実施例５５.３１
Ｎ−((５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化３９９】
2010501488.tif 000400
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率４１％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ES+) m/z 470.2 (M + 1)
【０７５１】
実施例５５.３２
５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(キノリン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化４００】
2010501488.tif 000401
実施例５５に記載されている手順に従い、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−フェノキシエチル)イミダゾリジン−１−イル)チオフェン−２−カルボン酸を５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸に置き換えて塩化キノリン−３−イルメタンアミニウムと反応させるために必要な改変を行い、標題化合物を無色の固体として収率５０％で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1).
【０７５２】
実施例５６
４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)安息香酸の合成
【化４０１】
2010501488.tif 000402
エタノール(５mL)中、５−(３−(４−カルバモイルベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド(０.１６ｇ、０.３６mmol)および５Ｎ水酸化カリウム水溶液(５.０mL、２５.０mmol)の混合物を還流下で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、氷酢酸でｐＨ〜６まで酸性化した。この混合物を水(２５mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中エーテルでトリチュレートし、標題化合物を無色の固体として収率５０％(０.０８ｇ)で得た。融点１２０℃(分解)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.0, 162.9, 155.5, 148.8, 147.8, 142.5, 141.7, 139.0, 135.0, 130.0, 129.6, 127.7, 123.4, 119.9, 113.8, 112.1, 46.8, 42.5, 41.5, 15.7; MS (ES+) m/z 450.4 (M + 1)
【０７５３】
実施例５７
５−(３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化４０２】
2010501488.tif 000403
０℃、窒素雰囲気下、メタノール(３mL)およびクロロホルム(１.５mL)中、３−メチル−５−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミド(０.０９ｇ、０.２０mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.０１ｇ、０.２９mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、水(２５mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中ジクロロメタンでトリチュレートし、標題化合物を褐色がかった固体として収率９２％(０.０８ｇ)で得た。融点７５℃(分解)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 6H), 6.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.75-3.35 (m, 6H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.6, 156.6, 149.0, 148.5, 142.4, 141.7, 141.6, 135.6, 134.3, 128.5, 127.9, 125.8, 123.6, 119.0, 112.4, 72.8, 52.3, 43.8, 43.1, 41.1, 16.1; MS (ES+) m/z 437.4 (M + 1)
【０７５４】
実施例５８
５−(３−(４−アミノベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チオフェン−２−カルボキサミドの合成
【化４０３】
2010501488.tif 000404
ジクロロメタン(２mL)中、４−((３−(４−メチル−５−(ピリジン−３−イルメチルカルバモイル)−チオフェン−２−イル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)メチル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１８ｇ、０.３４mmol)およびトリフルオロ酢酸(２mL)の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)に取り、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をクリーム色の固体として収率４６％(０.０７ｇ)で得た。融点１１８〜１２０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.9, 155.3, 148.8, 148.0, 147.8, 142.7, 139.1, 135.4, 135.0, 128.9, 123.4, 123.0, 119.7, 113.8, 111.8, 46.8, 42.4, 40.9, 15.7; MS (ES+) m/z 422.2 (M + 1)
【０７５５】
実施例５９
１−(５−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化４０４】
2010501488.tif 000405
０℃、窒素雰囲気下、トルエン(２０mL)中、(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミン(０.３７ｇ、２.４８mmol)の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中２.０Ｍ溶液１.２４mL、２.４８mmol)を滴下した。発煙が収まったところで、トルエン(５mL)中、５−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル(０.６０ｇ、１.６６mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を還流下で１８時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル(７５mL)と水(５０mL)で分液した。水層を酢酸エチル(３×７５mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(９／１／０.１)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色の粘稠な油状物として収率２９％(０.０６ｇ)で得た。MS (ES+) m/z 449.2 (M + 1)
【０７５６】
実施例６０
１−(５−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化４０５】
2010501488.tif 000406
−７８℃、窒素雰囲気下、ジクロロメタン(１mL)中塩化オキサリル(０.０５mL、０.６２mmol)の撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシド(０.０６mL、０.８３mmol)を滴下した。１０分後、ジクロロメタン(０.５mL)中、１−(５−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−メチルチオフェン−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オン(０.０６ｇ、０.１４mmol)を滴下した。得られた混合物を−７８℃で４０分間撹拌した後、トリエチルアミン(０.２３mL、１.６６mmol)を加え、冷却浴を外した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水(２５mL)とジクロロメタン(５０mL)で分液した。水層をジクロロメタン(５０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、メタノール、メタノール中２.０Ｍのアンモニア溶液で順次溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、さらにジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン(９５／５／０.５)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色固体として収率９％(０.０１ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34-7.21 (m, 8H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 447.2 (M + 1)
【０７５７】
実施例６１
２−(３−((５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化４０６】
2010501488.tif 000407
０℃で、無水テトラヒドロフラン(１０mL)中、４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸エチル(０.３５ｇ、１.３７mmol)および(５−(ジフルオロメチル)フラン−２−イル)メタノール(０.２０ｇ、１.３７mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(０.５１mL、２.０６mmol)を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、１,１’−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(０.３５ｇ、２.０６mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(４×２０mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(１／４)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として収率５３％(０.２５ｇ)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.60-6.50 (m, 1H), 6.52 (t, JH-F = 54.2 Hz, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1)
【０７５８】
実施例６２
２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４０７】
2010501488.tif 000408
無水テトラヒドロフラン(１０mL)中、２−(１−(２−(４−フルオロフェニルアミノ)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.４０mmol)の溶液を周囲温度で３０分間、水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸濁液、０.０２ｇ、０.４７mmol)で処理した後、ヨードメタン(０.０１５mL、０.２４mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として収率２５％(０.０３ｇ)で得た：  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.60-8.49 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.59-6.49 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 468.18 (M + 1)
【０７５９】
実施例６３
マウス肝臓ミクロソームを用いた試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているＳＣＤミクロソームアッセイ法を用いて容易に達成された。
【０７６０】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪食の雄ＩＣＲ異系交配マウスを軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔下で、酵素活性の高い期間に放血させることにより屠殺する。すぐに肝臓を冷０.９％ＮａＣｌ溶液ですすぎ、秤量し、挟みで刻む。特に断りのない限り、全ての手順を４℃で行う。肝臓を、０.２５Ｍスクロース、６２mMリン酸カリウムバッファー(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣｌ、１５mM  Ｎ−アセチルエイステイン(acetyleysteine)、５mM  ＭｇＣｌ２および０.１mM  ＥＤＴＡを含有する溶液(１／３ｗ／ｖ)中でＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ組織ホモジナイザーを用い４ストロークでホモジナイズする。ホモジネートを１０,４００ｘｇで２０分間遠心分離してミトコンドリアおよび細胞残渣を除去する。上清を３層のチーズクロスで濾過し、１０５,０００ｘｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームペレットを、小さなガラス／テフロンホモジナイザーで、同じホモジネーション溶液に穏やかに再懸濁させ、−７０℃で保存する。ミトコンドリアの混入がないことを酵素的に評価する。タンパク質濃度は、標品としてウシ血清アルブミンを用いて測定する。
【０７６１】
マウス肝臓ミクロソームの試験化合物とのインキュベーション：
デサチュラーゼ活性は、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの遊離として測定される。アッセイポイント条件ごとの反応は次の通りである：２μL  １.５mMステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μL  １mCi／mL  ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μL  ２０mM  ＮＡＤＨ、３６.７５μL  ０.１Ｍ  ＰＫバッファー(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.２)。試験化合物または対照溶液を１μL容量で加える。５０μLのミクロソーム(１.２５mg／mL)を加えることで反応を開始させる。プレートを混合し、加熱ブロック(２５℃)上で１５分間インキュベーションした後、１０μLの６０％ＰＣＡを加えることで反応を停止させる。次に、１００μLアリコートを、木炭をプレコートしたフィルタープレートに移し、このプレートを４０００rpmで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１脱飽和反応により遊離した３Ｈ２Ｏを含有する流出液をシンチレーション液に加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔにて放射能を測定する。データを解析して、試験化合物と対照化合物のＩＣ５０を特定する。このアッセイで試験した場合、本発明の代表的な化合物はＳＣＤ阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所望の濃度において残留する％ＳＣＤ酵素活性に関して、またはＩＣ５０濃度として定義された。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０(親和性)は２０mM前後〜０.０００１μMまたは５μM前後〜０.０００１μMまたは１μM前後〜０.０００１μMの間である。
【０７６２】
下表は代表的な化合物とそれらのミクロソームＩＣ５０(μM)データを例示するデーを示す。
【表１】
2010501488.tif 000409
【表２】
2010501488.tif 000410
【０７６３】
当業者ならば、試験化合物によるミクロソームまたは細胞においてステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイの様々な改変が分かるであろう。
【０７６４】
本明細書に引用され、かつ／またはアプリケーションデータシートに挙げられている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公報は全て、出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる。
【０７６５】
以上のことから、本発明の具体的な態様が例示のための本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から外れることなく種々の改変が行えることが明らかである。よって、本発明は添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。
【国際調査報告】
2010501488.tif 000419
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2010501488.tif 000421
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