(57)【要約】  本発明は、置換ピリジン類及びメチルトリオキソレニウムを触媒として用いて、エポチロン誘導体を製造する新規の方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010523481.tif 000016
で表されるエポチロン誘導体の製造方法であって、メチルトリオキソレニウムをエポキシ化試薬と用いて以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2010523481.tif 000017
で表されるジアルケンを、−６０℃〜−２０℃にて非プロトン性溶媒中でエポキシ化することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
前記エポキシ化試薬が、過酸化水素水溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
置換ピリジン誘導体をさらに添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
６〜３６ｍｏｌ％の置換ピリジン、１〜７ｍｏｌ％のメチルトリオキソレニウム、及び２〜５等量の１０〜６０％強度の過酸化水素水溶液を用いて、式（ＩＩ）のジアルケンを、−６０〜−２０℃にて、溶媒として塩化炭化水素又は塩化炭化水素と低沸点アルカン類、トルエン、又はトリフルオロトルエンとの混合物中で反応させることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応時間が、２０〜１２０時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物の濃度が、５ｍｌの溶媒中に１ｇ〜５０ｍｌの溶媒中に１ｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及びそれらと、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン又はトリフルオロトルエンとの混合物、或いはトルエン又はトリフルオロトルエン自体からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記置換ピリジンが、以下の：
【化３】
2010523481.tif 000018
で表される群から選ばれる、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項９】
前記置換ピリジンが、４位において、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される電子不足ピリジン誘導体であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法により調製される、レニウムを含む式Ｉのエポチロン誘導体。
【請求項１１】
０．０１〜３０ｐｐｍレニウムを含む、請求項１０に記載のエポチロン誘導体。
【請求項１２】
得られた粗製生成物を結晶化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴決定される主題、つまり式Ｉのエポチロン誘導体を製造するための新規の選択的エポキシ化法に関する。本発明の方法は、高い化学純度及びジアステレオマー純度、かなり良好な収率で、式Ｉの標的化合物を生成し、そして大規模調製を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
Hofleらは、例えばAngew. Chem. 1996, 108, 1671-1673において、以下の天然物エポチロンＡ（Ｒ＝水素）及びエポチロンＢ（Ｒ＝メチル）：
【化１】
2010523481.tif 000002
の細胞障害性効果を記載した。エポチロン類は、多くの癌株に対して効き目があることが試験された有望な抗腫瘍薬剤のクラスの代表格である。合成の要旨は、J. MulzerによりMonatsh. Chem. 2000, 131, 205-238において記載された。これらの薬剤は、パクリタキセルや他のタキサン類と同じ生物学的作用メカニズムを示す（パクリタキセルについて、D.G.I. Kingston, Chem. 2000, 131, 205-238を参照のこと）。エポチロンは、多くの抵抗性細胞株に対して活性であるという点で後者と異なっている（S.J. Stachelら、Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7, 1277-1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431を参照のこと)。
【０００３】
乳腺細胞株及び腸細胞株に対するin vitro選択性のため、そしてタキソールに比べてｐ-グリコプロテイン形成多剤抵抗性腫瘍株に対する際立って高い活性のため、そしてタキソールに比べて改善された物理的性質、例えば３０倍も高い水溶性、のため、この新規の構造クラスは、悪性腫瘍の治療用の医薬を開発するために特に関心が高い。
【０００４】
一連の非常に多くの合成的に改変されたエポチロン誘導体が調製され、メチルチアゾールメチルビニル側鎖の代わりに、１位において、芳香基又は複素環式芳香基を有するものが含まれる。
【０００５】
１位において融合芳香族複素環を有するエポチロン誘導体が、特許文献、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧによるWO 00/66589及びＮｏｖａｒｔｉｓによるWO 2000/037473に開示されている。これらの化合物は、かなり強力な抗腫瘍薬剤であるので、利用可能なこの構造クラスを経済的かつ効率的に合成することについて関心が高い。
【０００６】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇの出願、WO 00/66589に記載される化合物の中で、以下の化合物（I）：
【化２】
2010523481.tif 000003
は特に注目すべきである。
【０００７】
動物実験から得た際立ったデーターのため、当該化合物は製品開発に選択された。当該化合物について現在臨床試験が行われている。合成法は、Angewandte Chemie, Int. Ed. (2006), 45 (47), 7942に記載されている。
【０００８】
１２位、１３位において３置換された二重結合をエポキシ化するための選択的方法についてニーズが高い。
【化３】
2010523481.tif 000004
なぜなら、従来技術において記載された工程（以下を参照のこと）と一緒に、第一に、比較的中程度の選択性（平均７〜１０：１のα/βエポキシド）、次にエキソ二重結合に対するエポキシ化試薬の追加攻撃が観察されるからである。
【０００９】
エキソ二重結合のエポキシ化は、下記の反応において以下に言及される不所望な不純物（ＩＩＩａ＋ＩＩＩｂ）をもたらす。これらの不純物は、（酸化により）式Ｉの生成物から生じうるし、又はさらにアルケン（ＩＩ）から生じることもある。
【化４】
2010523481.tif 000005
【００１０】
記載されたエポキシド化方法の中程度の選択性のため、反応混合物は、標的化合物Ｉの他に、βアイソマー（Ｉａ）も含み、これから同様の様式で対応する不純物が生じる。これらの副産物の全てを取り除くことは、時間の無駄であり、そして困難で複雑かつ費用の掛かるクロマトグラフィーにより行われる。
【００１１】
エポチロンをエポキシ化するための多くの方法が現在公開されている。エポチロン誘導体をエポキシ化することについて文献に記載されているエポキシ化試薬は、以下に実質的に言及されている。
【表１】
2010523481.tif 000006
【００１２】
これらの試薬の全てが、エポキシドにおけるα/β選択性が悪いことの他に、エキソ二重結合について過度の攻撃が存在するという欠点（幾つかの場合＞＞５％）を有する。これは、位置選択性がうまく言っていないということを意味する。合成の最終段階において収率がかなり減少することはこの結果である。ジアルケン（ＩＩ）自体はかなり価値が高いので、多段階を経て調製されるが、最終段階における生成物の数％のロスは、かなり非経済的なものである。
【００１３】
パイロットプラントスケールに移行された唯一の実施可能な方法は、低い温度かつ高い希釈率で、ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯを加えたアセトン）を使用することである：
【化５】
2010523481.tif 000007
【００１４】
多くの文献において比較的高い収率が記載されているが（上の記載を参照のこと）、この方法は、本発明者らの基質（Substrat）について満足行くものではない。このプロセスで達成される選択性は、７〜７．６：１（α/β）であり、そして研究室における（小バッチの際の）純粋な化合物の単離後の収率は、（クロマトグラフィー及び結晶化後において）理論値の７１％であったが、運転可能なスケールにおいては、理論値の６４％に過ぎなかった。
【００１５】
広範囲のピリジン誘導体と組み合わせて、エポキシ化触媒としてＭＴＯを使用することは、それ自体、昔から知られている：
Chem. Eur. J. 2002, 8, No. 13, 3053；
Chem. Commun. 200, 1165；
Tetrahedron Letters 40 (1999), 3991；
JACS 1997, 119, 11536；
JACS 1997, 119, 6189；
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) No. 12, 1638；
JOC 2000, 65, 5001 and 8651；
J. Organometallic Chemistry 555 (1998), 293；
JACS 1998, 120, 11335；及び
Monograph: "Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis", Andrei K. Yudin, Wiley-VCH Verlag GmBH & Co. KGaA 2006, pp. 185-228
並びにこれらの文献に引用される文献。
【００１６】
しかしながら、多くの場合、反応は室温で行われる。本方法を用いて、３置換、２置換及び１置換の二重結合の両方をエポキシ化することができる。
【００１７】
しかしながら、（例えば、エポチロン型の天然生成物に対する）高い選択性を有するジアステレオ選択的エポキシ化は記載されていない。
【００１８】
Ａｌｔｍａｎｎによる刊行物（Angew. Chem. 2005, 117, 7646 and Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 2765)は、ピリジン及び（酸素源として）過酸化水素と組み合わせて、触媒量のメチルトリオキソレニウム（ＭＴＯ）を使用することを記載する。
【００１９】
Ａｌｔｍａｎｎによる刊行物は、エポチロン類の選択的製造のためにＭＴＯ試薬を最初に適用することを記載する：
【化６】
2010523481.tif 000008
【００２０】
これらの刊行物に記載された例は、式Ｉの化合物のタイプの追加のエキソ二重結合を含まないが、エポチロンＢの場合、チアゾール環に結合する追加の二重結合が存在する。しかしながら、この二重結合が、低い電子密度のため、他のエポキシ化試薬により攻撃されないということが知られている（電子不足性二重結合、芳香環系に結合されているためである）。達成された選択性は、中程度の範囲９〜１０：１であり、理論値の３７〜７２％の収率であった。反応は、室温で行われ、そして反応時間の延長は、収率の低下をもたらす。
【００２１】
従来技術では、-１０℃以下の低温度におけるＨ2Ｏ2水溶液との反応は記載されていなかった。なぜなら、当業者は、当該条件下では試薬が凍結し、そうしてもはや反応することができないと推測するからである。
【００２２】
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、-６０℃以下の温度でさえ、試薬が溶液内において凍結状態で存在するにも関わらず、反応が生じるということを発見した。
【００２３】
それにもかかわらず、温度を低下させることにより式Ｉの化合物を製造するためのＡｌｔｍａｎｎ法を使用する試みは、満足いくものではない。なぜなら、全ての場合において選択性は１０：１（α／β）未満であったためである。さらに、上述の不純物（約２〜４％）が同様に観察された。以下の表は、得られた結果を示す：
【表２】
2010523481.tif 000009
【００２４】
従来技術の方法が、式（Ｉ）のエポチロン誘導体の合成に満足行くものではないということが、当該結果により示される。
【００２５】
その結果、上で記載された副産物のクロマトグラフィー除去を避けることができるように、パイロット規模において高いα／β選択性、高い位置選択性、粗製生成物の高い純度、及び高い収率で式Ｉのエポチロン誘導体の調製を可能にする新規方法を提供することが目的である。
【００２６】
本発明は、当該目的を達成し、そして同様に文献公知の式ＩＩ：
【化７】
2010523481.tif 000010
で表されるジアルケンから開始して、式Ｉのエポチロン誘導体を調製する新規の方法であって、当該誘導体が、低温、特に−６０℃〜−２０℃にて、非プロトン性溶媒中でメチルトリオキソ・レニウムを用いて３置換二重結合をエポキシ化することにより高い選択性で得られる方法を記載する。
【００２７】
驚くべきことに当該反応は、メチルトリオキソレニウム（ＭＴＯ）と置換ピリジン、特に４−シアノピリジンとの組み合わせを用いて特に良好に行われる。
【００２８】
−６０〜-２０℃の非プロトン性溶媒中における過酸化水素水溶液は、エポキシ化試薬として特に有用である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応：
溶媒として、非プロトン性溶媒、具体的に塩化炭化水素、好ましくはジクロロメタン、又はそれらと低沸点アルカン類、トリフルオロトルエン又はトルエンとの混合物中で、
５倍（「５倍」とは、５ｍｌの溶媒中に１ｇのジアルケンが溶解していることを言う）〜５０倍（５０ｍｌの溶媒中に１ｇのジアルケンが溶解している）の濃度で、好ましくは５〜２０倍、特に好ましくは１０倍の濃度で、
６〜３６ｍｏｌ％、好ましくは１０〜２５ｍｏｌ％、特に好ましくは１８ｍｏｌ％の置換ピリジン、好ましくは電子不足置換ピリジン、特に好ましくは４-ＣＮ-ピリジン、
及び１〜７ｍｏｌ％、好ましくは１〜５％、特に好ましくは３ｍｏｌ％のメチルトリオキソレニウム、及び
２〜５等量（ｅｑ．）、好ましくは３〜４ｅｑ.、特に好ましくは３ｅｑ.の１０〜６０％、好ましくは３０〜３５％の強度の過酸化水素水溶液を用いて、
−６０℃〜−２０℃、好ましくは−５５℃〜−３５℃、特に好ましくは−５０℃の反応温度で、
２０〜１２０時間、好ましくは４０〜１００時間、特に好ましくは５０〜９０時間の反応時間の反応により、式ＩＩのジアルケンから生成する：
【化８】
2010523481.tif 000011
【００３０】
本発明の１の実施態様は、第一の条件の全てを組み合わせた場合の上記方法を表す：
溶媒として、塩化炭化水素、又はそれと、低沸点アルカン類、若しくはトルエン、又はトリフルオロトルエンとの混合物中で、
１ｇ／５ｍｌ〜５０ｍｌの濃度のジアルケン、
６〜３６ｍｏｌ％の置換ピリジン、
１〜７ｍｏｌ％のメチルトリオキソレニウム、及び
２〜５等量の１０〜６０％強度の過酸化水素水溶液。
【００３１】
さらなる実施態様は、以下の条件：
溶媒として塩化炭化水素、又はそれと、低沸点アルカン類、又はトルエン、又はトリフルオロトルエンとの混合物、
１ｇ／５ｍｌ〜５０ｍｌの濃度のジアルケン、
６〜３６ｍｏｌ％の置換ピリジン、
１〜７ｍｏｌ％のメチルトリオキソレニウム、
２〜５等量の１０〜６０％強度の過酸化水素水溶液、
−６０℃〜−２０℃の反応温度、及び
２０〜１２０時間の反応時間
が組み合わされた方法に関する。
【００３２】
本発明の１の態様は、好ましい条件：
溶媒としてジクロロメタン、又はそれと低沸点アルカン類、トリフルオロトルエン又はトルエンとの混合物、
１ｇ／５ｍｌ〜２０ｍｌの濃度のジアルケン、
１０〜２５ｍｏｌ％の電子不足置換ピリジン、
１〜５％のメチルトリオキソレニウム、
３〜４等量の３０〜３５％強度の過酸化水素水溶液、
が組み合わされた場合の上記方法を表す。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、全ての好ましい条件：
溶媒としてジクロロメタン、又はそれと低沸点アルカン類、トリフルオロトルエン又はトルエンとの混合物、
１ｇ／５ｍｌ〜２０ｍｌの濃度のジアルケン、
１０〜２５ｍｏｌ％の電子不足置換ピリジン、
１〜５％のメチルトリオキソレニウム、
３〜４等量の３０〜３５％強度の過酸化水素水溶液、
−５５℃〜−３５℃の反応温度、及び
４０〜１００時間の反応時間
が組み合わされた場合の上記方法を表す。
【００３４】
本発明の更なる実施態様は、特に好ましい条件の全てを組み合わせた場合の上記方法を表し、特に好ましい範囲が記載されていない場合は、好ましい範囲が組み合わされることが意図される：
溶媒としてジクロロメタン、又はそれと低沸点アルカン類、トリフルオロトルエン又はトルエンとの混合物、
１ｇ／１０ｍｌの濃度のジアルケン、
１８ｍｏｌ％の４−ＣＮ−ピリジン、
３ｍｏｌ％のメチルトリオキソレニウム、
３等量の３０〜３５％強度の過酸化水素水溶液、
−５０℃の反応温度、及び
５０〜９０時間の反応時間。
【００３５】
本発明の具体的な実施態様は、以下の式（Ｉ）：
【化９】
2010523481.tif 000012
で表される化合物を製造する方法であって、以下の式（ＩＩ）：
【化１０】
2010523481.tif 000013
で表されるジアルケンを、溶媒としてジクロロメタン中で、１８ｍｏｌ％ ４−ＣＮ−ピリジン、及び３％メチルトリオキソレニウム、及び３等量の１０〜６０％強度の過酸化水素水溶液を、−６０℃〜-２０℃の反応温度で、５０〜９０時間の反応時間を用いて、１０ｍｌの溶媒中の１ｇのジアルケンの濃度で反応させる方法である。
【００３６】
特に好ましい実施態様では、当該方法は、実施例１の条件下で正確に行われる。
【００３７】
本発明の１の実施態様は、上に記載される方法のうちの１であり、ここで反応温度は−６０℃〜−２０℃である。
【００３８】
本発明の１の実施態様では、反応は、−５５〜−３５℃の温度で行われる。
【００３９】
さらなる実施態様は、請求項１に記載される方法であって、反応時間が２０〜１２０時間である方法である。
【００４０】
本発明の１の実施態様では、反応時間は４０〜８０時間である。
【００４１】
本発明の１の実施態様では、メチルトリオキソレニウムの量は、１〜５ｍｏｌ％であり、ここで当該量は、ジアルケンに基づく。
【００４２】
更なる実施態様は、上に記載される方法であって、式ＩＩの化合物の濃度が、溶媒５ｍｌ中に１ｇ〜溶媒５０ｍｌ中に１ｇである、方法のうちの１つである。
【００４３】
更なる実施態様は、上に記載される方法であって、ジアルケンが５ｍｌの溶媒中に１ｇ〜２０ｍｌの溶媒中に１ｇの濃度で存在する、方法のうちの１つでる。
【００４４】
ジクロロメタンの代わりに、１，２ジクロロエタン、クロロホルムなどの他の溶媒、及びそれらと、様々な割合のペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、又は他の低沸点アルカン類との混合物、及び芳香族溶媒（アリールアルカン類）、例えばトルエン、トリフルオロトルエンを使用することは可能である。上記のアルカン類及びアリールアルカン類と混合されるジクロロメタンを使用することも可能である。
【００４５】
低沸点アルカン類は、約３５℃〜１００℃の沸点を有する直鎖及び分岐状のアルカン類及びシクロアルカン類を意味する。
【００４６】
本発明の１の実施態様では、溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及びそれらと、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、又はトリフルオロトルエンとの混合物、又はトルエン若しくはトリフルオロトルエン自体の群から選ばれる。
【００４７】
本発明の１の実施態様では、溶媒は、ジクロロメタンと、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、又はトリフルオロトルエンとの混合物の群から選ばれる。
【００４８】
本発明のさらなる実施態様では、溶媒は、ジクロロメタン、並びにジクロロメタンと、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、又はトリフルオロトルエンの群から選ばれる。
【００４９】
４−シアノピリジンに加えて、代替のピリジン触媒として、例えば、以下の：
【化１１】
2010523481.tif 000014
を使用する事ができる。
【００５０】
さらなる実施態様では、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ[（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される２−又は４−置換電子不足ピリジン誘導体、特にＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されるピリジン類が使用される。
【００５１】
好ましい実施態様では、ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル]2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される４−置換電子不足ピリジン誘導体、特にＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換されるピリジン類が使用される。
【００５２】
２−及び４−ＣＮ−ピリジンが特に好ましく、そして４−ＣＮ−ピリジンが非常に好ましい。
【００５３】
Ｃ1−Ｃ4−アルキルという語句は、直鎖又は分岐状の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを意味する。
【００５４】
本発明の１の実施態様では、置換ピリジンの量は、１０〜２０ｍｏｌ％であり、その量はジアルケンに基づいている。
【００５５】
本発明の１の実施態様では、３０〜３５％強度の過酸化水素水溶液が使用される。
【００５６】
本発明の１の実施態様では、ジアルケンに基づいて３〜４等量の過酸化水素が使用される。
【００５７】
幾つかの場合、過酸化水素を、尿素−過酸化水素複合体（ＵＨＰ）に置き換えることに利点があることが証明された（Lit. Angew. Chemie 1991, 103, 1706 及びAngew. Chemie, 1996, 108, 578）。
【００５８】
本発明の１の実施態様は、その結果、請求項１に定義される方法であって、ＵＨＰがエポキシ化試薬として用いられる方法に関する。
【００５９】
ワークアップでは、当業者に知られている還元剤、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＣなどが、過剰な過酸化水素を破壊するために使用され、続いて水で洗浄され、そして（ピリジン触媒の抽出除去用の）酸性水溶液、例えば、ＫＨＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、リン酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡ、クエン酸をいれた水で洗浄される。適切な場合、飽和ＮａＣｌ水溶液を含む最終洗浄が可能であり、続いて硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥されて、そして次に吸引下で蒸留により溶媒を除去される。残渣は、クロマトグラフィーにより精製され、そして次に式（Ｉ）の化合物を、最終的に、結晶化により精製し、そして単離した。しかしながら、シリカゲルのショートレイヤーを通してろ過し（ピリジン触媒を除去する）、そして直接再結晶することもできる。達成された収率は、８０〜９０％である。
【００６０】
驚くべきことに、クロマトグラフィー精製を用いて分注することが可能であり、そして最終結晶化において直接粗製生成物を使用することも可能である。
【００６１】
こうして、本発明は、請求項１に記載される方法であって、ワークアップ後に直接結晶化される、方法にさらに関する。
【００６２】
上に記載される様式で得られる粗製生成物は、すでにかなり高い純度を有する。達成された反応は、かなり高い選択性の点で顕著である。−５０℃の反応温度場合、最大で５７：１（α／β）の選択性を得ることができた（実施例１を参照のこと）。二重結合に対するエキソ攻撃から得た副産物の形成は、実際にはもはや観察されなかった（このタイプの不純物の合計は、粗製生成物中で０．１％未満であった）。
【００６３】
このようにして調製された式Ｉの化合物のレニウム含量は、＜＜７ｐｐｍであった（ＬＯＤ*７ｐｐｍ）（*検出レベル；方法：ＩＣＰ−ＯＥＳ）。７ｐｐｍ未満の量の検出性は、どれだけ多くの量のエポチロン誘導体が、計測に利用可能であるかに依る。エポチロン誘導体の量が多くなれば、７ｐｐｍ未満の量のレニウムが検出できる可能性が高いということを意味する。
【００６４】
地殻におけるレニウムの存在率は、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄオンライン２００６によると、０．０００４ｐｐｍである。
【００６５】
本発明のプロセスの最終生成物が、それでもレニウムを含むことがあるので、本発明のさらなる態様は、それでもなおレニウムを含む本発明の方法の生成物である。
【００６６】
本発明の１の態様は、０．０００４ｐｐｍを超えるレニウムを含む式Ｉの生成物である。
【００６７】
１の実施態様では、最終生成物は、０．０００４ｐｐｍ〜７ｐｐｍのレニウムを含む。
【００６８】
さらなる実施態様では最終生成物は、０．０００４ｐｐｍ〜１ｐｐｍのレニウムを含む。
【００６９】
本発明の１の態様は、０．０１ｐｐｍ〜３０ｐｐｍの範囲のレニウムを含む式Ｉの生成物である。
【００７０】
本発明の更なる態様は、０．１ｐｐｍ〜３０ｐｐｍの範囲のレニウムを含む式Ｉの生成物である。
【００７１】
１の実施態様では、反応性生物は、１ｐｐｍ〜最大で３０ｐｐｍのレニウムを含む。
【００７２】
さらなる実施態様では、最終生成物は、≦７ｐｐｍ〜３０ｐｐｍのレニウムを含む。
【００７３】
さらなる実施態様では、最終生成物は、０．０１ｐｐｍ〜７ｐｐｍのレニウムを含む。
【００７４】
さらなる実施態様では、最終生成物は、０．０１ｐｐｍ〜１ｐｐｍのレニウムを含む。
【００７５】
幾つかの場合において、クロマトグラフィーにより精製される比較的純粋なジアルケンＩＩの代わりに、化合物ＩＩの粗製生成物を直接エポキシ化に使用することは、利点があると証明された。こうして、予期できない様式で、全体として２つの段階における全体の収率を増加させることが可能になった。
【００７６】
新規のプロセスは、式（Ｉ）の化合物を高いジアステレオ選択性及び収率及び純度で調製すれることを可能にする。当該プロセスは、実施するのが簡潔であり、そして数ｋｇの範囲にスケールアップすることを可能にする。従来技術に記載される方法とは別に、価値ある物質が、エキソ二重結合に対する攻撃を通して失われることがないという優れた利点を有する。その結果、この方法は実践的でかつ経済的に価値ある方法として分類される。
【００７７】
以下の実施例は、実施例に制限することを意図することなく、本発明の主題を詳細に例示する役目を果たす。
【実施例】
【００７８】
実施例１
１０００ｋｇの式ＩＩのジアルケン（WO 00/66589にしたがって調製される）、１４．１７ｇ（３ｍｏｌ％）のメチル−トリオキソレニウム、及び３５．５ｇ（１８ｍｏｌ％）の４−シアノピリジンは、１０リットルのジクロロメタン中に溶解され、そして−５０℃に冷却される。５７９ｍｌの３０％の強度の過酸化水素水溶液（３等量）を加え、そして混合物を−５０℃で約７０時間撹拌する。反応は、ＨＰＬＣにより終了にいたるまで調べられた。前駆体（式ＩＩの化合物）が１％未満になったら、５８０ｍｌの２０％強度のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応をとめる。次に、さらに７０００ｍｌのチオ硫酸溶液を加え、そして＋１０℃に暖める。混合物を＋１０℃で１時間撹拌し、有機相を分離し、そして水層を５０００ｍｌのジクロロメタンで戻し抽出する。合わせた有機相を５０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を吸引下で濃縮する。残渣は、シリカゲルの層を通してろ過する（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）。収量：８７７ｇの式（Ｉ）の化合物（理論値の８５％、α／β＝５７：１）。
ヘキサン／トルエンからの再結晶化は、８２４．３ｇの無色結晶をもたらした（化合物ＩＩに基づき、理論値の８０％）。
【００７９】
ＨＰＬＣ純度（１００％法）：１００％、０．０５％超の不純物は検出されない。βイソマーは完全に取り除かれた
【００８０】
レニウム含量＜＜７ｐｐｍ（ＬＯＤ：７ｐｐｍ）
【００８１】
元素分析：
計算値：  Ｃ：６６．２７％、Ｈ：７．６０％、Ｎ：２．５８％、Ｓ：５．９０％
測定値：  Ｃ：６６．１９％、Ｈ：７．７１％、Ｎ：２．５４％、Ｓ：５．８５％
【００８２】
旋光度：
[α]D20：  −７３．２゜（Ｃ＝０．５１４、ＣＨＣｌ3）
【化１２】
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【国際調査報告】
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