(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩、その調製プロセス、その調製で使用される中間体ならびにこのような化合物を含有する組成物および抗炎症剤としてのこのような化合物の使用に関する。    【化１】2010529102.tif 000221
2010529102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2010529102.tif 000192
［式中、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−であり、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、１、２または３であり、
Ｑは、
【化２】
2010529102.tif 000193
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、ただし、ＸがＮである場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【化３】
2010529102.tif 000194
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのうちのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【化４】
2010529102.tif 000195
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【請求項２】
Ｑが、
【化５】
2010529102.tif 000196
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３が独立に、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化６】
2010529102.tif 000197
【請求項５】
Ｑが、
【化７】
2010529102.tif 000198
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、
【化８】
2010529102.tif 000199
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、
【化９】
2010529102.tif 000200
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、
【化１０】
2010529102.tif 000201
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１が、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２である、請求項４、５、６、７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、
【化１１】
2010529102.tif 000202
であり、
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、
【化１２】
2010529102.tif 000203
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、
【化１３】
2010529102.tif 000204
であり、
Ｒ２が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４であり、
Ｒ１１が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、
【化１４】
2010529102.tif 000205
であり、
Ｒ２およびＲ１１が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、
【化１５】
2010529102.tif 000206
であり、
Ｒ１０が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＡの請求項４に記載の化合物：
【化１６】
2010529102.tif 000207
【請求項１６】
式ＩＩＢの請求項１５に記載の化合物：
【化１７】
2010529102.tif 000208
【請求項１７】
式ＩＩＣの請求項１５に記載の化合物：
【化１８】
2010529102.tif 000209
【請求項１８】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−［２−（モルホリン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−［２−（モルホリン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−［２−（モルホリン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−［２−（モルホリン−２−イル）エトキシ］−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセチルピペラジン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセチルピペラジン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセチルピペラジン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセチルピペラジン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−アセトアミド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（５−アセトアミド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−アセトアミド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（５−アセトアミド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドＰＦ−０４５４４３５２−００；
５−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−クロロ４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
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Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセトアミド−テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセトアミド−テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセトアミド−テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセトアミド−テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛６−［（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛６−［（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛６−［（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛６−［（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛２−［６−（アセトアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛２−［６−（アセトアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［６−（アセトアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛２−［６−（アセトアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（メチルスルホンアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（メチルスルホンアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（メチルスルホンアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（メチルスルホンアミドメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−｛４−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］シクロヘキシル｝エトキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−（２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−（２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−シアノシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（４−シアノシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−シアノシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（４−シアノシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
２−［４−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）シクロヘキシルアミノ］−２−オキソエチルアセテート；
２−［４−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）シクロヘキシルアミノ］−２−オキソエチルアセテート；
２−［４−（２−｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）シクロヘキシルアミノ］−２−オキソエチルアセテート；
２−［４−（２−｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）シクロヘキシルアミノ］−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセトアミドシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセトアミドシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（４−アセトアミドシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（４−アセトアミドシクロヘキシル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝エトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝エトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝エトキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝エトキシ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝エチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝メトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝メトキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝メトキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］−１，４−ジオキサン−２−イル｝メトキシ）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−（２−｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イルオキシ｝メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛２−［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］エトキシ｝−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（３−シアノシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（３−シアノシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（３−シアノシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（３−シアノシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［２−（３−アセトアミドシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［２−（３−アセトアミドシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［２−（３−アセトアミドシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［２−（３−アセトアミドシクロペンチル）エトキシ］−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；または
Ｎ−（３−クロロベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；または
５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；および
５−｛［（ｔｒａｎｓ２，５）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項４、５、６、７、９または１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2010529102.tif 000210
【請求項３０】
Ｑが、
【化２０】
2010529102.tif 000211
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが、
【化２１】
2010529102.tif 000212
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが、
【化２２】
2010529102.tif 000213
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが、
【化２３】
2010529102.tif 000214
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが、
【化２４】
2010529102.tif 000215
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが、
【化２５】
2010529102.tif 000216
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑが、
【化２６】
2010529102.tif 000217
であり、
Ｒ２が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４であり、
Ｒ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑが、
【化２７】
2010529102.tif 000218
であり、
Ｒ２およびＲ１１が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｑが、
【化２８】
2010529102.tif 000219
であり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩＩＡの請求項２９に記載の化合物：
【化２９】
2010529102.tif 000220
【請求項４０】
Ｒ３１が、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−１，１’−ジオキソチオピラン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−［（｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−［（｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛５−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（５−シアノ−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛４−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛４−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛４−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛４−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−｛４−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−｛４−［（｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−｛４−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−｛４−［（｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４−（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４−（｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニルメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルカルバモイル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルカルバモイル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルカルバモイル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルカルバモイル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［（｛３−［（ヒドロキシメチル）カルバモイル］シクロペンチル｝メトキシ）メチル］−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
３−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸；
３−［（｛２−［（４−フルオロ−３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸；
３−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸；
３−［（｛２−［（３−クロロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロペンタンカルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
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Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミド）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミドメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミドメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミドメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホンアミドメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［３−（メチルスルホニルメチル）シクロペンチル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−アセトアミドシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（３−アセトアミドシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−アセトアミドシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（３−アセトアミドシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−カルバモイルシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（３−カルバモイルシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−カルバモイルシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（３−カルバモイルシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−シアノシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（３−シアノシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−シアノシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（３−シアノシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（３−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（３−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（３−ヒドロキシシクロペンチル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［（｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［（｛１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−５−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−［（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−［（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−アセチルピペラジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［４−アセチルピペラジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−アセチルピペラジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［４−アセチルピペラジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）−５−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；または
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４２】
５−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
５−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−｛４−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−｛４−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；
２−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−［４−（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；および
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４３】
Ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
Ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノメチル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
５−｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；および
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４４】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３が独立に、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項２９、３０、３１または３９に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２１が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２４が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２５が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と混合された形で含む医薬組成物。
【請求項５４】
動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であって、前記動物に、ＭＭＰ−１３阻害量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項５５】
ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、このような疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項５６】
関節炎を治療する方法であって、関節炎疾患を患っている患者に、非毒性抗関節炎有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項５７】
変形性関節炎を治療する方法であって、変形性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項５８】
関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項５９】
乾癬性関節炎を治療する方法であって、乾癬性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６０】
癌を治療する方法であって、癌を患っている患者に、非毒性抗癌有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６１】
炎症を治療する方法であって、炎症を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６２】
慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６３】
乾癬を治療する方法であって、乾癬を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６４】
喘息を治療する方法であって、喘息を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項６５】
炎症性腸疾患を治療する方法であって、炎症性腸疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素二環式カルボキサミド誘導体に関する。このような化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害することが判明した。これらの化合物は、心疾患、心臓機能不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎もしくは関節リウマチ以外の関節炎、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症、腎臓、肺での線維障害および／または骨粗鬆症などのＭＭＰ媒介組織破壊から生じる疾患を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰとも称される）は、大部分の哺乳動物に存在する天然の酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化またはＭＭＰとＭＭＰの阻害因子との不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病理発生における要因として示唆されている。
【０００３】
今日までに、ＭＭＰファミリーの２４種の異なるメンバーが脊椎動物において同定されており、そのうちの２３種は、ヒトで発見されており、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−２６）、膜型（ＭＭＴ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＴ−１７、ＭＭＰ−２４、ＭＭＴ−２５）、さらに、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＭＭＰ−２２、ＭＭＰ−２３）が包含される（ＶｉｓｓｅおよびＮａｇａｓｅ（２００３年）Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９２：８２７〜８３９参照）。これらの酵素は、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄をもたらす新生内膜増殖ならびに虚血性心不全ならびに腫瘍転移などの疾患を包含する結合組織の破壊から生じるいくつかの疾患に関与している。マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害して、疾患状態をもたらす結合組織の破壊を低減および／または除去することは、これらや他の疾患を予防および治療するために認められている方法である。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼには、触媒亜鉛ドメインが存在し、これが典型的には、阻害剤を設計するための焦点である。亜鉛キレート基を導入して、基質を修飾することにより、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチドなどの強力な阻害剤を生じさせている。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために使用されて、成功を収めている。ＭＭＰ阻害剤はまた、鬱血性心不全および他の心臓血管疾患を予防および治療するために使用されており、例えば、米国特許第５，９４８，７８０号を参照されたい。
【０００５】
現在知られているＭＭＰ阻害剤を使用する上での主な限界は、それらが、いずれか特定の酵素に対する特異性を欠いていることである。最近のデータにより、特異的ＭＭＰ酵素は、一部の疾患に関連しているが、他には作用を有しないことが確立されている。ＭＭＰは通常、その基質特異性に基づいて分類されており、実際に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリーは、天然間質性コラーゲンを選択的に分解するので、このような間質性コラーゲン組織と連係している疾患にのみ関連している。このことは、乳癌ではＭＭＰ−１３のみが過剰発現されるが、乳頭癌ではＭＭＰ−１のみが過剰発現されるという最近の発見により証明されている（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０００年；１２２：９６４８〜５４参照）。
【０００６】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤には、Ｃｈｅｎら、上記、２０００年により報告されているＷＡＹ１７０５２３と名付けられた化合物が包含される。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、国際特許出願公開ＷＯ０５／１０５７６０に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第２００３０２２９１０３号に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第２００４０１６７１２０号に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第２００５０００４１１１号に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第２００６０１７３１８３号に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、国際特許公開ＷＯ０６／１２８１８４に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、同一出願人の国際特許出願公開ＷＯ０２／６４５７２に報告されている。ＭＭＰ−１３の他の選択的阻害剤は、同一出願人の国際特許出願公開ＷＯ０２／６４５９９に報告されている。米国特許第６，００８，２４３号は、ＭＭＰ−１３の阻害剤を開示している。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的もしくは非選択的阻害剤は、承認されておらず、どの哺乳動物におけるどのような疾患の治療のためにも販売されていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、関連する疾患状態を予防および治療する際に臨床的に使用することができる毒性／効力の許容可能な治療指数を有する新規の低分子量の化合物を発見することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
【０００９】
【化１】
2010529102.tif 000003
［式中、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−であり、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、１、２または３であり、
Ｑは、
【００１０】
【化２】
2010529102.tif 000004
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、ただし、ＸがＮである場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【００１１】
【化３】
2010529102.tif 000005
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【００１２】
【化４】
2010529102.tif 000006
である場合、Ｒ２およびＲ３は両方がＨであることはない］。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物を包含する。本発明はまた、これらの化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体を包含する。
【００１４】
本発明はまた、一部では、哺乳動物におけるＭＭＰ−１３媒介障害を治療する方法を対象とする。このような障害には、関節リウマチおよび変形性関節炎が包含される。この方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に、状態を治療するのに治療的に有効な量で投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一実施形態は、上記で示された通りの式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、Ｑが、
【００１７】
【化５】
2010529102.tif 000007
である上記で示された通りの式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、
Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ７が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３が独立に、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ９が、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ１２は、
ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１２のいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ２３が、Ｈ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシルまたは−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレンは、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンまたは１−ヘキシレンであり、
Ｒ２６が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２９が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３１が、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣＮであり、
Ｒ３２が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ３４が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、
Ｒ３５が、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−ヘキシルは、ＯＨにより置換されていてもよい上記で示された通りの式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００２０】
【化６】
2010529102.tif 000008
［式中、
Ｑは、
【００２１】
【化７】
2010529102.tif 000009
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【００２２】
【化８】
2010529102.tif 000010
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＦであり、
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【００２３】
【化９】
2010529102.tif 000011
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００２５】
【化１０】
2010529102.tif 000012
である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００２７】
【化１１】
2010529102.tif 000013
である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００２９】
【化１２】
2010529102.tif 000014
である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００３１】
【化１３】
2010529102.tif 000015
である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、
Ｒ１０が、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ１１が、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００３４】
【化１４】
2010529102.tif 000016
であり、Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００３６】
【化１５】
2010529102.tif 000017
である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００３８】
【化１６】
2010529102.tif 000018
であり、Ｒ２が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４であり、Ｒ１１が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００４０】
【化１７】
2010529102.tif 000019
であり、Ｒ２およびＲ１１が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【００４２】
【化１８】
2010529102.tif 000020
であり、Ｒ１０が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である上記で示された通りの式ＩＩの化合物である。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＡの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００４４】
【化１９】
2010529102.tif 000021
［式中、
Ｑは、
【００４５】
【化２０】
2010529102.tif 000022
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【００４６】
【化２１】
2010529102.tif 000023
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【００４７】
【化２２】
2010529102.tif 000024
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【００４８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＢの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００４９】
【化２３】
2010529102.tif 000025
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ２〜Ｒ１２、Ｒ２１〜Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３２〜Ｒ３５は、式ＩＩＡに関して上記で定義された通りであり、
ただし、Ｑが、
【００５０】
【化２４】
2010529102.tif 000026
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＣの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００５２】
【化２５】
2010529102.tif 000027
［式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ２〜Ｒ１２、Ｒ２１〜Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３２〜Ｒ３５は、式ＩＩＡに関して上記で定義された通りであり、
ただし、Ｑが、
【００５３】
【化２６】
2010529102.tif 000028
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、表１に示されている式ＩＩ−１の化合物である。
【００５５】
【表１−１】
2010529102.tif 000029
【００５６】
【表１−２】
2010529102.tif 000030
【００５７】
本発明の他の実施形態は、表２に示されている式ＩＩ−２の化合物である。
【００５８】
【表２】
2010529102.tif 000031
【００５９】
本発明の他の実施形態は、表３に示されている式ＩＩ−３の化合物である。
【００６０】
【表３−１】
2010529102.tif 000032
【００６１】
【表３−２】
2010529102.tif 000033
【００６２】
【表３−３】
2010529102.tif 000034
【００６３】
【表３−４】
2010529102.tif 000035
【００６４】
本発明の他の実施形態は、表４に示されている式ＩＩ−４の化合物である。
【００６５】
【表４−１】
2010529102.tif 000036
【００６６】
【表４−２】
2010529102.tif 000037
【００６７】
【表４−３】
2010529102.tif 000038
【００６８】
本発明の他の実施形態は、表５に示されている式ＩＩ−５の化合物である。
【００６９】
【表５】
2010529102.tif 000039
【００７０】
本発明の他の実施形態は、表６に示されている式ＩＩ−６の化合物である。
【００７１】
【表６−１】
2010529102.tif 000040
【００７２】
【表６−２】
2010529102.tif 000041
【００７３】
本発明の他の実施形態は、表７に示されている式ＩＩ−７の化合物である。
【００７４】
【表７−１】
2010529102.tif 000042
【００７５】
【表７−２】
2010529102.tif 000043
【００７６】
本発明の他の実施形態は、表８に示されている式ＩＩ−８の化合物である。
【００７７】
【表８】
2010529102.tif 000044
【００７８】
本発明の他の実施形態は、表９に示されている式ＩＩ−９の化合物である。
【００７９】
【表９−１】
2010529102.tif 000045
【００８０】
【表９−２】
2010529102.tif 000046
【００８１】
【表９−３】
2010529102.tif 000047
【００８２】
【表９−４】
2010529102.tif 000048
【００８３】
【表９−５】
2010529102.tif 000049
【００８４】
本発明の他の実施形態は、表１０に示されている式ＩＩ−１０の化合物である。
【００８５】
【表１０−１】
2010529102.tif 000050
【００８６】
【表１０−２】
2010529102.tif 000051
【００８７】
【表１０−３】
2010529102.tif 000052
【００８８】
【表１０−４】
2010529102.tif 000053
【００８９】
【表１０−５】
2010529102.tif 000054
【００９０】
【表１０−６】
2010529102.tif 000055
【００９１】
【表１０−７】
2010529102.tif 000056
【００９２】
【表１０−８】
2010529102.tif 000057
【００９３】
【表１０−９】
2010529102.tif 000058
【００９４】
本発明の他の実施形態は、表１１に示されている式ＩＩ−１１の化合物である。
【００９５】
【表１１】
2010529102.tif 000059
【００９６】
本発明の他の実施形態は、表１２に示されている式ＩＩ−１２の化合物である。
【００９７】
【表１２−１】
2010529102.tif 000060
【００９８】
【表１２−２】
2010529102.tif 000061
【００９９】
本発明の他の実施形態は、表１〜１２に挙げられている化合物から選択される化合物である。
【０１００】
本発明の他の実施形態は、６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；６−フルオロ−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−フルオロ−５−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；および５−［（５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０１】
本発明の他の実施形態は、６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；６−フルオロ−５−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；６−フルオロ−５−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；および５−｛［（ｔｒａｎｓ２，５）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０２】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【０１０３】
【化２７】
2010529102.tif 000062
［式中、
Ｑは、
【０１０４】
【化２８】
2010529102.tif 000063
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【０１０５】
【化２９】
2010529102.tif 000064
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３０は、ＨまたはＦであり
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【０１０６】
【化３０】
2010529102.tif 000065
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【０１０７】
本発明の他の実施形態は、Ｑが、
【０１０８】
【化３１】
2010529102.tif 000066
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１０９】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１１０】
【化３２】
2010529102.tif 000067
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１１１】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１１２】
【化３３】
2010529102.tif 000068
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１１３】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１１４】
【化３４】
2010529102.tif 000069
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１１５】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１１６】
【化３５】
2010529102.tif 000070
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１１７】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１１８】
【化３６】
2010529102.tif 000071
である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１１９】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１２０】
【化３７】
2010529102.tif 000072
であり、Ｒ２が、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４であり、Ｒ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１２１】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１２２】
【化３８】
2010529102.tif 000073
であり、Ｒ２およびＲ１１が、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１２３】
本発明の他の実施形態は、
Ｑが、
【０１２４】
【化３９】
2010529102.tif 000074
であり、Ｒ１０が、Ｈ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である上記で示された通りの式ＩＩＩの化合物である。
【０１２５】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩＡの化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【０１２６】
【化４０】
2010529102.tif 000075
［式中、
Ｑは、
【０１２７】
【化４１】
2010529102.tif 000076
であり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮまたは−ＯＲ２２であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個または複数のＲ２６置換基により置換されていてよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５または
【０１２８】
【化４２】
2010529102.tif 000077
であり、
Ｒ７は、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨ、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ９は、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｒ２８、−ＮＨＲ２４または−ＯＲ２５であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、−ＯＲ５、Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ３４または−ＳＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１２は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、ＣＮ、−ＯＲ２３、−ＳＯ２Ｒ３５、−ＮＲ８Ｒ３３、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ３５から選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記Ｃ１〜６アルキルのいずれの炭素原子も、１個を超えるＣＮまたは１個を超える−ＯＲ２３により置換されていることはなく、
Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ３３は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ２３は、Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６アルキレン）ＯＨであり、
Ｒ２６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２またはＳＨであり、
Ｒ２８は、Ｈまたは−ＯＲ２９であり、
Ｒ２９は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３１は、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ３２、（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２５、−（Ｃ３〜６シクロアルキル）またはＣＮであり、
Ｒ３２は、１、２または３個のＦで置換されていてもよい−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３４は、−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
Ｒ３５は、−（Ｃ１〜６アルキル）または−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）であり、
ただし、Ｑが、
【０１２９】
【化４３】
2010529102.tif 000078
である場合、Ｒ２およびＲ３は、両方がＨであることはない］。
【０１３０】
本発明の他の実施形態は、Ｒ３１がＣｌまたは−ＯＣＨ３である上記で示された通りの式ＩＩＩＡの化合物である。
【０１３１】
本発明の他の実施形態は、表１３に示されている式ＩＩＩ−１の化合物である。
【０１３２】
【表１３】
2010529102.tif 000079
【０１３３】
本発明の他の実施形態は、表１４に示されている式ＩＩＩ−２の化合物である。
【０１３４】
【表１４−１】
2010529102.tif 000080
【０１３５】
【表１４−２】
2010529102.tif 000081
【０１３６】
【表１４−３】
2010529102.tif 000082
【０１３７】
【表１４−４】
2010529102.tif 000083
【０１３８】
【表１４−５】
2010529102.tif 000084
【０１３９】
本発明の他の実施形態は、表１５に示されている式ＩＩＩ−３の化合物である。
【０１４０】
【表１５−１】
2010529102.tif 000085
【０１４１】
【表１５−２】
2010529102.tif 000086
【０１４２】
【表１５−３】
2010529102.tif 000087
【０１４３】
【表１５−４】
2010529102.tif 000088
【０１４４】
【表１５−５】
2010529102.tif 000089
【０１４５】
【表１５−６】
2010529102.tif 000090
【０１４６】
【表１５−７】
2010529102.tif 000091
【０１４７】
本発明の他の実施形態は、表１６に示されている式ＩＩＩ−４の化合物である。
【０１４８】
【表１６−１】
2010529102.tif 000092
【０１４９】
【表１６−２】
2010529102.tif 000093
【０１５０】
【表１６−３】
2010529102.tif 000094
【０１５１】
【表１６−４】
2010529102.tif 000095
【０１５２】
【表１６−５】
2010529102.tif 000096
【０１５３】
【表１６−６】
2010529102.tif 000097
【０１５４】
本発明の他の実施形態は、表１７に示されている式ＩＩＩ−５の化合物である。
【０１５５】
【表１７−１】
2010529102.tif 000098
【０１５６】
【表１７−２】
2010529102.tif 000099
【０１５７】
【表１７−３】
2010529102.tif 000100
【０１５８】
【表１７−４】
2010529102.tif 000101
【０１５９】
本発明の他の実施形態は、表１８に示されている式ＩＩＩ−６の化合物である。
【０１６０】
【表１８】
2010529102.tif 000102
【０１６１】
本発明の他の実施形態は、表１９に示されている式ＩＩＩ−７の化合物である。
【０１６２】
【表１９】
2010529102.tif 000103
【０１６３】
本発明の他の実施形態は、表２０に示されている式ＩＩＩ−８の化合物である。
【０１６４】
【表２０】
2010529102.tif 000104
【０１６５】
本発明の他の実施形態は、表２１に示されている式ＩＩＩ−９の化合物である。
【０１６６】
【表２１】
2010529102.tif 000105
【０１６７】
本発明の他の実施形態は、表２２に示されている式ＩＩＩ−１０の化合物である。
【０１６８】
【表２２】
2010529102.tif 000106
【０１６９】
本発明の他の実施形態は、表１３〜２２に挙げられている化合物から選択される化合物である。
【０１７０】
本発明の他の実施形態は、５−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；５−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−（｛［４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；２−｛４−［（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；２−｛４−［（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキシルアミノ｝−２−オキソエチルアセテート；２−［４−（｛２−［（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；２−［４−（｛２−［（３−メトキシベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メトキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−（メチルスルホンアミドメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（｛［４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アセトアミドシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−シアノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；およびＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１７１】
本発明の他の実施形態は、ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；Ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；Ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；Ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノメチル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；５−｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド；およびＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１７２】
本発明の他の実施形態は、本明細書で上記されている通りの化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と混合された形で含む医薬組成物である。
【０１７３】
本発明の他の実施形態は、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であり、この方法は、動物にＭＭＰ−１３阻害量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７４】
本発明の他の実施形態は、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であり、この方法は、このような疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７５】
本発明の他の実施形態は、関節炎を治療する方法であり、この方法は、関節炎疾患を患っている患者に、非毒性抗関節炎有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７６】
本発明の他の実施形態は、変形性関節炎を治療する方法であり、この方法は、変形性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７７】
本発明の他の実施形態は、関節リウマチを治療する方法であり、この方法は、関節リウマチを患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７８】
本発明の他の実施形態は、乾癬性関節炎を治療する方法であり、この方法は、乾癬性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１７９】
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であり、この方法は、癌を患っている患者に、非毒性抗癌有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８０】
本発明の他の実施形態は、炎症を治療する方法であり、この方法は、炎症を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８１】
本発明の他の実施形態は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であり、この方法は、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８２】
本発明の他の実施形態は、乾癬を治療する方法であり、この方法は、乾癬を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８３】
本発明の他の実施形態は、喘息を治療する方法であり、この方法は、喘息を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８４】
本発明の他の実施形態は、炎症性腸疾患を治療する方法であり、この方法は、炎症性腸疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０１８５】
本発明の目的では、「関節炎状態」との語句と同義である「関節炎」との用語には、変形性関節炎、関節リウマチ、変性関節疾患、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎が包含される。上記で定義された通りの化合物は、抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤であり、これは、上記で列挙されたいずれか１種の関節炎疾患および障害のいずれか１種または複数の症状の一部または全体の進行を阻害するか、さらなる進行を予防するか、進行を反転させる。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルである。Ｃ１〜６アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピルおよび１−ヘキシルが包含される。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」との用語は、直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１〜６アルキレンラジカルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルである。Ｃ１〜６アルキレンラジカルの例には、メチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、１−ペンチレン、２−ペンチレン、２，２−ジメチルプロピレンおよび１−ヘキシレンが包含される。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、環式一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を有する環式一価炭化水素ラジカルである。Ｃ３〜６シクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
【０１８９】
「ＩＣ５０」との用語は、酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要な、通常はμＭまたはｎＭで表される化合物の濃度を意味する。
【０１９０】
本明細書で使用される場合、「軟骨損傷」との語句は、関係する関節内および関節周囲の組織の肥大により特徴づけられるヒアリン軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、これは、ヒアリン軟骨表面の劣化を随伴することがあるか、または随伴しないことがある。
【０１９１】
「治療する」および「治療される」との用語に関連する「治療すること」との語句は、上記で定義された通りの本発明の組合せを投与して、上記で列挙されたいずれか１種の疾患および障害のいずれか１種または複数の症状の一部または全体の進行を阻害するか、さらなる進行を予防するか、進行を反転させることを意味する。
【０１９２】
「本発明の化合物」との語句は、上記で十分に定義された通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を意味する。
【０１９３】
「ＮＳＡＩＤ」との用語は、「非ステロイド系抗炎症薬」との語句の頭字語であり、これは、シクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）およびシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する任意の化合物を意味する。大部分のＮＳＡＩＤは、次の５種の構造群のいずれかに該当する：（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナクおよびケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；（２）トルメチンおよびスリンダクなどの酢酸誘導体；（３）メフェナム酸およびメクロフェナム酸などのフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサルおよびフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；ならびに（５）ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムなどのオキシカム。他の有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンが包含される。上記のシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤もまた、ＮＳＡＩＤとみなすことができる。
【０１９４】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、ＣＯＸ−２での化合物のＩＣ５０の比で割ったＣＯＸ−１での化合物のＩＣ５０の比が、５以上であるように、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物であり、ここで、比は、１つ以上のアッセイにおいて決定される。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを決定するのに必要なことは、当分野でよく知られているいくつかのアッセイのうちの１つで化合物をアッセイすることである。
【０１９５】
「活性成分」、「活性化合物」および「活性要素」という語句と同義である「薬物」との用語には、セレコキシブまたは薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブまたは薬学的に許容できるその塩およびＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤が包含され、さらに、上記の１種または２種の他の治療剤が包含され得る。
【０１９６】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に連結、配位または結合することなく、Ｓ１’チャネルおよび／またはＳ１”部位を包含するＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位に、アロステリックに結合する任意の式Ｉの化合物である。
【０１９７】
ある種の本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得る。本発明の範囲は、任意のジアステレオ異性、鏡像異性またはエピマー形態の本発明の化合物、さらに、その混合物を包含する。式Ｉの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を包含する個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。優先的に単一の鏡像異性体を個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から得る方法は、有機化学分野の当業者にはよく知られている。このような方法には、これらに限られないが、ジアステレオ異性体塩（例えば、酒石酸塩またはカンフルスルホネート）の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合誘導体化、続く、一般的な方法（例えば、結晶化、クロマトグラフィー分離または蒸留）による生じたジアステレオ異性体の分離およびスカレミック化合物への化学的復帰、擬似移動床式技術またはキラル固定相を使用する高／中圧液体クロマトグラフィーが包含される（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１９９４年；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、２００１年）。これらの技術は、不斉中心を有する最終的な式Ｉの化合物で、または式Ｉの化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記の任意の方法による分離を促進するために、不斉中心を有する式Ｉの化合物または式Ｉの化合物への任意の中間体をアキラル性試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成術によりスカレミック化合物に復帰させることができる。
【０１９８】
加えて、ある種の本発明の化合物は、１，２−ジ置換アルケニル基のｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体またはジ置換環式基のシスおよびトランス異性体などの幾何異性体として存在することがある。式Ｉの化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）またはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、さらに、その混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１９９】
ある種の本発明の化合物は、２種以上の互変異性形態として存在し得る。本発明の化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／デエノール化、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリドまたは１，４−ヒドリド転位を介して相互交換し得る。式Ｉの化合物の任意の互変異性形態、さらにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０２００】
一部の本発明の化合物は、１個を超える炭素原子の所で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、この場合、そのすべての幾何異性形態、シスおよびトランスの両方ならびにその混合物は、本発明の範囲内である。
【０２０１】
上記で挙げられたものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き代えられている、同位体標識されている式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および薬学的に許容できる前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち、２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、上記の参考文献により援用されるか、または下記のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順と同様の手順を実施することにより、本発明で上記された化合物の同位体標識された化合物を通常は調製することができる。
【０２０２】
一部の本発明の化合物は、これらに限られないが、酸付加塩および／または塩基塩を包含する非毒性の薬学的に許容できる塩をさらに形成することができる。酸付加塩は、塩基性の本発明の化合物から形成される一方で、塩基付加塩は、酸性の本発明の化合物から形成される。これらの形態はすべて、本発明で有用な化合物の範囲内である。
【０２０３】
塩基性の本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する非毒性塩、さらに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する非毒性塩が包含される。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩が企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７年；６６：１参照）。
【０２０４】
慣用の方法で、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、非毒性の塩を製造することにより、塩基性の本発明の化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、こうして形成された酸付加塩を塩基と接触させて、化合物の遊離塩基形態を単離することにより、化合物の遊離塩基形態を再生することができる。本発明のプロセスに従って調製された化合物の遊離塩基形態は、溶解性、結晶構造、吸湿性などのある種の物理的特性において、それらの個々の酸付加塩形態とは多少異なるが、その他の点では、本発明の化合物の遊離塩基形態およびその個々の酸付加塩形態は、本発明の目的に関して同等である。
【０２０５】
酸性の本発明の化合物の非毒性で薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンと、またはアミン、特に有機アミンと接触させることにより調製することができる。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが包含される。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ、上記、１９７７年参照）。
【０２０６】
慣用の方法で、化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を製造することにより、酸性の本発明の化合物の塩基付加塩を調製することができる。慣用の方法で、こうして形成された塩を酸と接触させ、化合物の遊離酸を単離することにより、化合物の遊離酸形態を再生することができる。本発明の化合物の遊離酸形態は、溶解性、結晶構造、吸湿性等などのある種の物理的特性において、それらの個々の塩形態と多少異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関してそれらの個々の遊離酸と同等である。
【０２０７】
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和形態で、さらに、水和形態を包含する溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【０２０８】
本発明はまた、上記で定義された通りの式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
本発明はまた、単独か、または意図する組合せを形成し得る１種または複数の他の治療剤を伴う本発明の化合物の製剤に関し、ここで、前記の異なる薬物が色々な半減期を有する場合には、異なる放出時間を有する前記薬物から制御放出形態を作って、比較的均一な投薬が達成されるようにすること、または非ヒト患者の場合には、組合せで使用される前記薬物が飼料配合物と一緒に存在する薬用飼料剤形を包含する。さらに、本発明では、薬物の組合せが、組み合わせて投与される前記薬物の同時投与により達成される本発明の共投与を提供し、ここで、異なる剤形および投与経路による共投与と；前記組合せを構成する個々の薬物が治療される患者に同時に投与されなくても、該当する前記薬物の所望の血漿レベルが前記患者において維持される、異なるが、規則的および継続的投与スケジュールに従った組合せの使用とが包含される。
【０２１０】
式Ｉの化合物の治療有効量または単純に有効量は一般に、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩約１から約３００ｍｇ／対象体重ｋｇである。典型的な用量は、通常の体重の成人対象で、組合せの各成分について、約１０から約５０００ｍｇ／日である。臨床的な設定では、例えば、米国食品薬品局（「ＦＤＡ」）などの規制機関により、特定の治療有効量が要求されることもある。
【０２１１】
本発明の方法に従って治療されるいずれか１種の上記の疾患および障害の１種または複数の症状を治療、予防または逆転させるための式Ｉの化合物の非毒性有効量または治療有効量を構成するものを決定する際には一般に、医師または獣医師は、いくつかの因子を、医師または獣医師の経験から考慮し、これには、食品薬品局指針または相当する機関による指針、公開されている臨床研究、対象（例えば、哺乳動物）の年齢、性別、体重および全身状態、さらに治療される疾患、障害または症状の種類および程度および、もしあるならば対象による他の薬剤の使用が包含される。このように、投与される用量は、上記で挙げた範囲または濃度に該当するか、または個々の対象の要件、治療される状態の重症度および使用される特定の治療製剤に応じて、その範囲外、即ち、その範囲未満か、その範囲を超えて変動してよい。特定の状況での適切な用量の決定は、医学または獣医学の技術の範囲内である。一般に、治療は、特定の対象での最適量よりも少ない、より低用量の式Ｉの化合物を使用して開始することができる。その後、その状況下で最適な作用が達成されるまで、用量を少量ずつ増加させることができる。所望の場合には簡便に、全１日用量を、１日複数回に分けて投与することができる。
【０２１２】
ここでは簡単にであるが、下記ではより十分に記載される本発明の組合せの医薬組成物は、本発明の組合せを投与単位形態で医薬担体と共に製剤することにより製造することができる。投与単位形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、水性および非水性経口液剤および懸濁剤ならびに１個または多少多い数の投与単位を含有し、個々の用量に再分できる容器中に包装された非経口液剤が挙げられる。別法では、式Ｉの化合物は別個に製剤することができる。
【０２１３】
薬学的希釈剤を包含する適切な薬学的担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル；ラクトースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性食塩水およびリン酸緩衝溶液；さらに、薬学的製剤において通常使用される他の相容性物質である。
【０２１４】
本発明で使用される組成物はまた、着色剤、着香剤および／または防腐剤などの他の成分を含有することができる。これらの物質は、存在する場合、通常は比較的少量で使用される。所望の場合には、組成物はまた、上記で列挙された疾患および障害のいずれかを治療するために一般に用いられる他の治療剤を含有することができる。
【０２１５】
前記の組成物における式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の活性成分のパーセンテージは、広い範囲内で変動してよいが、実際の目的では好ましくは、固体組成物中では少なくとも１０％および一次液体組成物中では少なくとも２％の合計濃度で存在する。最も良好な組成物は、活性成分がかなり高い比率で、例えば、約９５％まで存在する組成物である。
【０２１６】
式Ｉの化合物の好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。しかしながら、他の投与経路も、治療される状態に応じて好ましいことがある。例えば、局所投与または注射による投与が、皮膚または関節に局在する状態を治療するために好ましいことがある。経皮パッチによる投与が、例えば、持続投与を行うことが望ましい場合に好ましいことがある。
【０２１７】
異なる投与経路が、異なる用量を必要とすることがあることは理解されるはずである。例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の有用な静脈内（「ＩＶ」）用量は、５〜５０ｍｇであり、有用な経口用量は、２０〜８００ｍｇである。用量は、上記で列挙された疾患の治療で使用される用量の範囲内であるか、または医師によって記載される通りの患者の必要性により決定されるであろう。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、任意の形態で投与することができる。好ましくは、投与は、単位剤形である。本発明で使用される式Ｉの化合物の単位剤形はまた、上記の疾患の治療で有用な他の化合物を含んでよい。式Ｉの化合物および本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製剤を、下記でさらに説明する。
【０２１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を、本明細書に記載されている通りの他の医薬活性成分と共に含む組合せを提供する。
【０２２０】
本発明の組合せの活性成分を、一緒に、または別々に製剤することができ、一緒に、または別々に投与することができる。使用される特定の製剤および投与計画を、医学または薬学分野の通常の技術の従事者により治療される特定の患者および状態に合わせて作ることができる。
【０２２１】
関節リウマチの治療では、本発明の化合物を、抗ＴＮＦモノクローナル抗体などのＴＮＦ−α阻害剤およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）など）、低用量メトトレキサート、レフニミド（ｌｅｆｕｎｉｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金などの薬剤と組み合わせることができる。
【０２２２】
本発明の化合物はまた、変形性関節炎を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用される適切な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチレート、エトリコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤などの標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬ならびにコルチコステロイドおよびヒアルロン酸（ヒアルガンおよびシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）などの）などの関節内治療が包含される。
【０２２３】
本発明の活性成分は、他の炎症メディエイターの阻害剤と組み合わせて投与することができ、この阻害剤は、このような阻害剤のクラスから本質的になる群から選択される１種または複数のメンバーを含み、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシングおよび放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ１−受容体アンタゴニスト；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−およびＬＴＢ４−阻害剤；ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；様々な親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールならびに尿酸排出促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが包含される。
【０２２４】
本発明の化合物はまた、エンドスタチンおよびアンギオスタチンまたはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞毒性薬ならびにビンクリスチンなどのアルカロイドおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの抗癌剤と組み合わせて使用することができる。
【０２２５】
本発明の化合物はまた、高血圧を包含するアテローム性動脈硬化症、狭心症を包含する心筋虚血、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を補償することが意図されている抗高血圧症薬および他の心臓脈管薬と組み合わせて使用することができ、これらは、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬、クロニジンなどのα２−アドレナリンアゴニスト、プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニストおよびロバスタチンまたはアトロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症薬）から選択される。
【０２２６】
本発明の化合物はまた、１種または複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬、抗ウイルス薬または同様の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【０２２７】
本発明の化合物はまた、抗鬱薬（セルトラリンなど）などのＣＮＳ剤、抗パーキンソン病薬（Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレジンおよびラサジリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、ＴａｓｍａｒなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼの阻害剤など）およびドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどの抗アルツハイマー病薬と組み合わせて使用することができる。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、ロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症剤およびＦＫ−５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。
【０２２９】
式Ｉの化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、より好ましくは、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブまたはロフェコキシブと組み合わせて、またはエタネルセプト、インフリキシマブ、レフルノミドまたはメトトレキサートなどの化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２３０】
式Ｉの化合物は、ＣＰ−８７０、エタネルセプト（腫瘍壊死因子アルファ（「ＴＮＦアルファ」）受容体免疫グロブリン分子；商品名ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）およびＥＮＢＲＥＬ  ＥＮＴＡＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製、Ｓｅａｔｔｌｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）、インフリキシマブ（抗−ＴＮＦ−アルファキメラＩｇＧ１Ｋモノクローナル抗体；商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ製、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、メトトレキサート（商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｗａｙｎｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）およびアダリムマブ（ヒトモノクローナル抗−ＴＮＦ−アルファ抗体；商品名ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を包含する関節炎状態を治療するために有用な生物学的治療と組み合わせて使用することができる。
【０２３１】
本発明はまた、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法を提供し、この方法は、動物に、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０２３２】
本発明はまた、ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０２３３】
本発明はまた、心疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および関節リウマチ、変形性関節炎および関節リウマチ以外の関節炎、心臓機能不全、炎症性腸疾患、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症などの疾患を患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
【０２３４】
単独か、または下記で定義される通りの医薬組成物中に含有される本発明の組合せを投与することにより治療可能な他の哺乳動物疾患および障害には：発熱（リウマチ熱ならびにインフルエンザおよび他のウイルス感染症に随伴する発熱を包含する）、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌（大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を包含する充実性腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を包含する造血性悪性腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ症など）、組織潰瘍形成、十二指腸潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸障害、消化管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム斑破裂を包含する）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を包含する）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛（腰部および頸部疼痛、頭痛および歯痛を包含する）、歯肉炎、脳のアミロイド血管症、精神向性または認識増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または損傷、腱炎、皮膚障害（乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎など）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病（ＩおよびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎障害を包含する）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜損傷、強膜炎、免疫不全症（ヒトのＡＩＤＳおよびネコのＦＬＶ、ＦＩＶなど）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染（ライム病、Ｅｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓなど）、原虫感染症（マラリア、ジアルジア、コクシジウムなど）、繁殖障害（好ましくは、家畜の繁殖障害）、癲癇、痙攣および敗血性ショックが包含される。
【０２３５】
当業者であれば、本発明の化合物は、多様な疾患群を治療する際に有用であることを認めるであろう。当業者であればまた、本発明の化合物を特定の疾患を治療する際に使用する場合に、本発明の化合物を、その疾患のために使用されている様々な既存の治療剤と組み合わせることができることを認めるであろう。
【０２３６】
本発明はまた、炎症プロセスおよび疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、これは、本発明の化合物を、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを包含する哺乳動物に投与することを含み、ここで、前記の炎症プロセスおよび疾患は上記の通り定義され、前記阻害化合物を、次の条件下で、１種または複数の他の治療活性剤と組み合わせて使用することができる：
Ａ）関節が重度に炎症していて、さらに同時に、細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、前記阻害化合物は、１種または複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬および／または抗ウイルス治療剤と組み合わせて投与される；
Ｂ）疼痛および炎症の多重治療が望ましい場合、前記阻害化合物は、本質的に以下からなる群から独立に選択される１種または複数のメンバーを含む他の炎症メディエイターの阻害剤と組み合わせて投与される：
１．ＮＳＡＩＤ；
２．Ｈ１−受容体アンタゴニスト；
３．キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−およびＰＧＥ−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
５．トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；
６．５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
７．ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−、およびＬＴＢ４−阻害剤；
８．ＰＡＦ−受容体アンタゴニスト；
９．１個または複数の親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金；
１０．シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制剤；
１１．抗炎症性グルココルチコイド；
１２．ペニシラミン；
１３．ヒドロキシクロロキン；
１４．コルヒチンを包含する抗痛風剤；アロプリノールを包含するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄薬；
Ｃ）高齢の哺乳動物を、老年哺乳動物において見られる疾患状態、症候群および症状について治療する場合、前記阻害化合物は、本質的に下記からなる群から独立に選択される１種または複数のメンバーと組み合わせて投与される：
１．記憶喪失および記憶障害を阻止する認識治療剤；
２．下記からなる群より選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を補償することが意図される抗高血圧症薬および他の心臓脈管薬：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；
ｄ．単独の、または場合によって中性エンドペプチダーゼ阻害剤を伴うアンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）；
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α２−アドレナリンアゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；
３．下記から選択されるビンカアルカロイド：
ａ．ビンブラスチン；および
ｂ．ビンクリスチン；
４．成長ホルモン分泌促進薬；
５．強鎮痛薬；
６．局所および全身麻酔薬；および
７．Ｈ２受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護剤。
【０２３７】
本発明方法は、１種または複数の上記で列挙された疾患および障害を患っている哺乳動物を治療するために、ヒトおよび獣医学で有用である。
【０２３８】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、薬学または医学分野の通常の技術のいずれかにより、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される国際特許出願公開ＷＯ０４／０１４３６６の生物学的方法１または２に記載されている通りに、ＭＭＰ−１３の阻害に関してアルキン試験化合物をアッセイすることにより容易に同定することができる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害は、薬学または医学分野の通常の技術のいずれかにより、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される国際特許出願公開ＷＯ０４／０１４３６６の生物学的方法３または４に記載されている通りに、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在下でＭＭＰ−１３の阻害に関して本発明の試験化合物をアッセイすることにより同定することができる。
【０２３９】
さらに、抗炎症作用、鎮痛作用、抗関節炎作用もしくは軟骨損傷阻害作用またはこれらの作用の任意の組合せを有する化合物は、薬学または医学の通常の技術のいずれかにより、軟骨または他の関節組織の損傷、関節炎、炎症または疼痛に対する化合物の作用を測定決定するための任意の数のよく知られているアッセイで化合物をアッセイすることにより容易に同定することができる。これらのアッセイには、軟骨試料を利用するインビトロアッセイおよび軟骨の分解、炎症の阻害または疼痛緩和を測定する動物全体でのインビボアッセイが包含される。
【０２４０】
例えば、インビトロでの軟骨損傷のアッセイでは、ある量の化合物または対照ビヒクルを、ＩＬ−１などの軟骨に対する軟骨損傷性薬剤と共に投与し、両方の試験での軟骨損傷阻害作用を、軟骨の肉眼試験または病理組織学的試験により、または例えば、プロテオグリカン含分またはヒドロキシプロリン含分などの軟骨損傷の生体マーカーを測定することにより、またはＣＴＸ−ＩＩまたはＴＩＩＮＥ（Ｓｕｎｙｅｒら、Ｏｓｔｅｏ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １２（２００４年）（上記Ｂ）、ｐ．Ｐ８４）などのＩＩ型コラーゲン変性のバイオマーカーにより検査することができる。さらに、軟骨損傷および／または関節変性をアッセイするためのｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、次の通り行うことができる：ある量の化合物または対照ビヒクルを、軟骨損傷性薬剤と共に動物に投与するか、または軟骨損傷性薬剤の不在下に、手術誘発または自発ＯＡ病変を膝に有する動物に投与することができる。手術誘発動物モデルの例には、ラット内側半月裂傷モデル（Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１（２００１年）（４）、３６３〜７６）またはイヌ前十字靭帯相互作用モデル（Ｂｅｎｄｅｌｅ、上記）が包含される。軟骨完全性および／または関節構造に対する作用に関して動物モデルでアッセイされる化合物の作用を、冒された関節の肉眼試験または病理組織学的試験および例えば、プロテオグリカン含分もしくはヒドロキシプロリン含分などの軟骨損傷の生体マーカーまたは尿、血漿、血清または滑液などの生体液体中のＣＴＸ−ＩＩもしくはＴＩＩＮＥなどのＩＩ型コラーゲン変性のバイオマーカーの測定によりさらに特徴づけられる化合物に対する応答により評価することができる。化合物の作用をまた、冒されている関節の機能的制限について急性モデルでの作用を観察することにより評価することができる。
【０２４１】
軟骨損傷阻害特性を有する化合物を同定するいくつかの方法を下記に記載する。アッセイで投与される量は、使用される特定のアッセイに左右されるが、いずれにしても、特定のアッセイが有効に対応し得る化合物のよく知られている最大量よりも多くない。
【０２４２】
同様に、疼痛緩和特性を有する化合物を、疼痛のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか１つを使用して同定することができる。
【０２４３】
なお同様に、抗炎症特性を有する化合物を、炎症のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか１つを使用して同定することができる。例えば、炎症モデルの例に関しては、参照により本明細書に援用される米国特許第６，３２９，４２９号を参照されたい。
【０２４４】
なお同様に、抗関節炎特性を有する化合物を、関節炎のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか１つを使用して同定することができる。例えば、関節炎モデルの例に関しては、米国特許第６，３２９，４２９号も参照されたい。
【０２４５】
本発明の他の実施形態は、任意の他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥのうちの少なくとも２種に対するよりも、ＭＭＰ−１３に対して≧１０、≧２０、≧５０、≧１００または≧１０００倍有効な本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０２４６】
本発明のなお他の態様は、２、３、４、５、６または７種の他のＭＭＰ酵素よりも、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６または７種の他のＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３に対する選択的な阻害剤である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０２４７】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の選択性は、ＭＭＰ−１３阻害に対する選択性の方がそれらよりも高い他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数ならびに例えば、ＭＭＰ−１３の阻害での化合物のＩＣ５０（μＭ）で割った、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害での化合物のＩＣ５０（μＭ）により測定されるような、他の特定のＭＭＰまたはＴＡＣＥを上回るＭＭＰ−１３の阻害の選択性の度合いを包含する多次元的特性であることを理解すべきである。
【０２４８】
上記で検討した通り、本発明の一態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規化合物である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１４などの少なくとも１種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対してよりも、またはＴＡＣＥに対してよりも、ＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧５倍効力のある化合物である。本発明の好ましい態様は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的な阻害剤である新規化合物である。
【０２４９】
本発明は、５０μＭ以下である任意のＭＭＰ酵素でのＩＣ５０を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。５０μＭ以下であるヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）でのＩＣ５０を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、好ましい。１０μＭ以下であるヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）またはヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）でのＩＣ５０を有する式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、より好ましい。ＭＭＰでの化合物のＩＣ５０を決定するのに有用な生物学的方法の例は、本明細書に記載されている。
【０２５０】
本発明の方法において本発明の化合物を使用する利点には、治療有効用量での、および実質的にはそれを超えた場合の化合物の非毒性性質、その調製の容易さ、化合物が良好に許容されるという事実および薬物の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さが包含される。
【０２５１】
他の重要な利点は、本発明の化合物が、ＭＭＰ−１３を阻害するが本発明の化合物ではない同様の化合物よりも僅かしか望ましくない副作用を伴わずに、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する特定の疾患を、より効果的に標的とすることである。これは、本発明の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、直接的にでも、または架橋水分子を介して間接的にでも、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに連結、配位または結合することなく、代わりに、天然の基質がＭＭＰ−１３に結合する場所とは異なる部位で結合するためである。アロステリックなＭＭＰ−１３結合部位の結合要件は、ＭＭＰ―１３に独特であり、これが、任意の他のＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３を阻害する本発明の化合物の特異性を説明する。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００５年（１２）、１８１〜１８９参照。実際に、先行技術のＭＭＰ−１３の阻害剤は、他のＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンに、さらにＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに結合し、したがって、これらは、ＭＭＰ−１３酵素のかなり選択性の低い阻害剤である。
【０２５２】
したがって、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害による不所望な副作用が少ないので、本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩である本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３またはＴＡＣＥの他の阻害剤よりも治療的に優れている。例えば、実際に、今日まで臨床的に試験されている先行技術のＭＭＰ阻害剤はすべて、筋骨格症候群（「ＭＳＳ」）として知られる望ましくない副作用を示す。ＭＳＳは、複数種のＭＭＰ酵素の阻害剤またはＭＭＰ−１などの特定のＭＭＰ酵素の阻害剤の投与に随伴する。ＭＳＳは、任意の先行技術のＭＭＰ−１３阻害剤の代わりに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することにより、種類および重症度においてかなり低減されるであろう。本発明の化合物は、上記で検討された通りのＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用する類似の化合物よりも、その同様の化合物がＭＭＰ−１３に対して多少の選択性を示すとしても、優れている。
【０２５３】
一般的な合成手順
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を合成するための中間体は、有機化学の当業者であれば、上記の参照により援用されるか、または有機化学分野においてよく知られている様々な合成手順を適用することにより調製することができる。これらの合成手順は、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０００年；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；シリーズＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；テキストＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年；またはｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年の文献で見ることができる。別法では、当業者は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯｈｉｏまたはＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前のＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ）、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから利用できるデータベースなどの広く利用可能なデータベースを検索することによって、中間体を調製するために有用な方法を化学文献において見つけることができるであろう。
【０２５４】
本発明の化合物の調製は、商業的供給元から購入できる出発物質、試薬、溶媒および触媒を使用することができるか、または上述の参照または資源における手順を適用することによって容易に製造することができる。本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質、試薬、溶媒および触媒の商業的供給元には、例えば、Ｔｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉの他の関連子会社、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍが包含される。
【０２５５】
一部の本発明の化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発物質、中間体または反応生成物を利用することができる。化学反応の間、使用される反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により、反応性官能基を反応から保護することができる。保護基を、保護基が必要とされる反応ステップを実施する前に、出発物質に導入する。保護基がもはや必要とされなくなったら、保護基を除去することができる。式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を合成する間に保護基を導入し、後でそれらを除去することは、当業者にはよく理解されるであろう。保護基を導入し、除去する手順は、知られていて、例えば、参照により本明細書に援用されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年などで参照される。
【０２５６】
したがって、例えば、下記などの保護基を、アミノ、ヒドロキシルおよび他の基を保護するために利用することができる：例えば、ホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボキシルアシル基；例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；ならびに例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルなどの他の基。保護基を除去するための手順の例には、例えば、炭素上１０％のパラジウムなどの水素化触媒の存在下で５０ｐｓｉの水素ガスを使用するＣＢＺ基の水素化分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを使用するＢＯＣ基のアシドリシス、シリル基とフルオリドイオンとの反応および亜鉛金属でのＴＣＥＣ基の還元分離が包含される。
【０２５７】
次のスキームは、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる方法の代表例である。出発物質は、スキームに記載されている手順により、有機化学の当業者によく知られている手順により得ることができ、および／または市場で得ることができる。
【０２５８】
【化４４】
2010529102.tif 000107
スキームＡに示されている通り、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミドを、クロロオキソ酢酸エチルでアシル化すると、エチル２−（３−カルバモイル−４−メチルチオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテートＡ１が得られ、これを続いて環化すると、エステルＡ２が得られる。エステルＡ２を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）と反応させると、ブロミドＡ３が得られる。ブロミドＡ３を、炭酸カリウム水溶液で処理することにより、アルコールＡ４に変換する。エステルＡ４を、置換ベンジルアミンと反応させることにより、アミドＡ５に変換する。アルコールＡ５を、塩基の存在下に様々な求電子試薬でアルキル化すると、本発明の化合物が得られる。別法では、式Ａ３のブロミドを様々なアルコール（ここで、アルコールとして、これらに限られないが、１，４−ジオキサン−２，５−ジイルメタノールまたは１，４−シクロヘキサンジメタノールを例示することができる）と、塩基の存在下に反応させ、続いて、置換ベンジルアミンと反応させると、本発明のアミドＡ６が得られる。アルコールＡ６を、ジクロム酸ピリジニウムで処理することにより、酸Ａ７に酸化させることができる。酸Ａ７を塩化オキサリルで処理し、続いて、アンモニアと反応させると、式Ａ８の第１級アミドが得られる。オキシ塩化リンで処理することにより、アミドＡ８を変換すると、本発明のニトリルＡ９が得られる。
【０２５９】
【化４５】
2010529102.tif 000108
【０２６０】
【化４６】
2010529102.tif 000109
【０２６１】
【化４７】
2010529102.tif 000110
式Ｂ２ａおよびＢ２ｂの化合物（スキームＢ）を、対応するトシレートＢ１ａまたはＢ１ｂを式Ａ５のアルコールと、塩基の存在下に反応させることにより調製する。トシレートＢ１ａまたはＢ１ｂを、スキームＣおよびＤに記載されている通りに調製する。フランをアクリル酸エチルと、ヨウ化亜鉛の存在下に反応させると、環状付加生成物Ｃ１が得られる。アルケンＣ１を水素および炭素上のパラジウムで、エタノール中で処理すると、異性体Ｃ２ａおよびＣ２ｂの混合物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離する。スキームＤに従って、各異性体を水酸化ナトリウム水溶液でけん化すると、酸を得ることができ、これを、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびホウ水素化ナトリウムと反応させると、アルコールＤ２ａおよびＤ２ｂを得ることができる。所望のトシレートＢ１ａまたはＢ１ｂは、生じたアルコールを塩化トルエンスルホニルと、アミド塩基の存在下に反応させると得られる。
【０２６２】
【化４８】
2010529102.tif 000111
スキームＥに従って、Ｎ−Ｂｏｃ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（スキームＦに従って調製）またはＮ−Ｂｏｃ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（ＣＨＮ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡから市販）を塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、式Ｅ２のトシレートが得られる。次いで、式Ａ５のアルコールを対応するトシレートＥ２と、塩基の存在下に反応させると、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＥ３が得られる。保護基を、式Ｅ３の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより除去し、生じたアミンＥ４をアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２６３】
【化４９】
2010529102.tif 000112
上記の式Ｅ１の特定の化合物を、スキームＦに記載されている通りに調製することができる。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンから、２−オキソコハク酸ジメチルで還流トルエン中で環化させて、Ｆ２を得ることにより調製する。次いで、ラクタムＦ２を、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、ピロリジンＦ３が得られる。化合物Ｆ３を水素ガスと、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２の存在下に反応させ、生じたアミンを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理すると、Ｅ１が得られる。同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ３−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンから調製する。
【０２６４】
【化５０】
2010529102.tif 000113
スキームＧに従って、Ｎ−Ｂｏｃ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、トシレートＧ２が得られる。次いで、式Ａ５のアルコールをトシレートＧ２と、塩基の存在下に反応させると、式Ｇ３のＮ−Ｂｏｃ保護アミンが得られる。保護基を、式Ｇ３の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより除去し、生じたアミンＧ４をアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２６５】
【化５１】
2010529102.tif 000114
スキームＨに従って、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させて、式Ｈ２のトシレートを得る。次いで、式Ａ５のアルコールを対応するトシレートＨ２と、塩基の存在下に反応させると、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＨ３が得られる。保護基を、式Ｈ３の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより除去し、生じたアミンＨ４をアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２６６】
【化５２】
2010529102.tif 000115
スキームＩに従って、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（３−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（ＡＭＲＩ、Ａｌｂａｎｙ、ＮＹから市販）を塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、式Ｉ２のトシレートが得られる。次いで、式Ａ５のアルコールを対応するトシレートＩ２と、塩基の存在下に反応させると、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＩ３が得られる。保護基を、式Ｉ３の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより除去し、生じたアミンＩ４をアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２６７】
【化５３】
2010529102.tif 000116
スキームＪに従って、６−ヒドロキシニコチン酸を水素と、パラジウム触媒の存在下に反応させると、カルボン酸Ｊ２が得られる。生じた酸を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびホウ水素化ナトリウムで処理すると、アルコールＪ３が得られ、次いで、これを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、トシレートＪ４が得られる。次いで、式Ａ５のアルコールをトシレートＪ４と、塩基の存在下に反応させると、式Ｊ５の化合物が得られる。
【０２６８】
【化５４】
2010529102.tif 000117
スキームＫに従って、Ｅ．Ｖａｌｅｎｔｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２、３２４１〜３２４９）が記載した通りに調製された式Ｋ１のラクタムカルボン酸（ここで、Ｒには、これらに限られないが、水素、メチル、エチルおよびイソ−プロピルが包含され得る）を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびホウ水素化ナトリウムと反応させると、式Ｋ２のアルコールが得られる。生じたアルコールを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、式Ｋ３のトシレートが得られる。次いで、式Ａ５のアルコールを対応するトシレートＫ３と、塩基の存在下に反応させると、式Ｋ４の化合物が得られる。
【０２６９】
【化５５】
2010529102.tif 000118
本発明のモルホリニル−置換例は、スキームＬに記載されている通りに調製することができる。（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４１、１９３４〜１９４２に記載されている手順に従って調製し、通常の条件（ＮａＯＨ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、水／ＴＨＦ）下にＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン（Ｌ２）に変換することができる。生じたアルコールを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させると、トシレートＬ３が得られる。次いで、式Ａ５のアルコールを対応するトシレートＬ３と、塩基の存在下に反応させると、式Ｌ４のＮ−Ｂｏｃ保護アミンが得られる。保護基を、Ｌ４をトリフルオロ酢酸で処理することにより除去し、生じたアミンＬ５をアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。同様の方法で、（Ｒ）−配置を持つ生成物を、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンから出発して調製することができる。
【０２７０】
【化５６】
2010529102.tif 000119
本発明のピペラジニル−置換例は、スキームＭに記載されている通りに調製することができる。Ｌ−セリンメチルエステルをベンズアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理すると、ベンジルアミンＭ１が得られ、続いてこれを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンとカップリングさせると（ＢＤＰ、１−ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミン）、Ｍ２が得られる。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、酸性条件（ＨＣｌ／クロロホルム）下に除去し、生じた生成物を塩基性条件（５％ＮａＨＣＯ３水溶液）下に環化させ、ピペリジン−２，５−ジオンＭ３が得られる。次いで、ピペリジンＭ４を、Ｍ３を水素化金属（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元することにより調製し、続いて、生成物をアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、Ｒが、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであってよい式Ｍ５の化合物が得られる。次いで、式Ａ５のアルコールを生じた式Ｍ５のスルホン酸エステルと、塩基の存在下に反応させると、式Ｍ６の化合物が得られる。炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中で、Ｍ６を水素化すると、式Ｍ７の化合物が得られる。さらに、Ｘがアルキル置換基（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）である式Ｍ７の化合物は、続いて、適切なアルカナールおよび還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）と反応させることにより調製することができる。
【０２７１】
【化５７】
2010529102.tif 000120
本発明のテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオン−置換例は、スキームＮに記載されている通りに調製することができる。テトラヒドロチオピラン−４−オンを、塩化リチウムおよび二ヨウ化サマリウムと反応させると、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル（Ｎ１）が得られ、次いでこれを、塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ）下に加水分解すると、対応するカルボン酸Ｎ２が得られる。このカルボン酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびホウ水素化ナトリウムと反応させると、アルコールＮ３が得られる。次いで、トシレートＮ４を、Ｎ３を塩化トルエンスルホニルでアミン塩基の存在下に処理することにより調製する。次いで、式Ａ５のアルコールを生じたトシレートＮ４と、塩基の存在下に反応させて、式Ｎ５の化合物を得る。オキソンの存在下にＮ５を酸化させると、式Ｎ６のテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオン誘導体が得られる。
【０２７２】
【化５８】
2010529102.tif 000121
本発明のテトラヒドロピラン置換例は、スキームＯに記載されている通りに調製することができる。マロン酸ジエチルを４−ブロモ−１−ブテンと、塩基の存在下に反応させると、ジエステルＯ１が得られる。次いで、ジエステルＯ１を、水素化アルミニウムリチウムで処理することにより還元させて、ジオールＯ２にする。ジオールＯ２を、塩基の存在下にヨーダイドで処理して、［２−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル］メタノールＯ３に変換する。ヨーダイドＯ３を酢酸塩と反応させて、ハロゲンを置き換え、アルコールＯ４を得る。次いで、アルコールＯ４を塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基中で反応させて、トシレートＯ５を得る。次いで、式Ａ５のアルコールをピランＯ３と、塩基の存在下に反応させて、化合物Ｏ６を得る。次いで、アルコールＯ６を塩化トルエンスルホニルで塩基の存在下に処理して、トシレートＯ７を得て、次いでこれを、様々な求核試薬と反応させると、本発明の化合物を得ることができる。加えて、トシレートＯ７をアンモニアと、メタノールなどの溶媒中で反応させると、アミンＯ８を得ることができ、これをさらに、アルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物Ｏ９を得ることができる。別法では、式Ａ５のアルコールをトシレートＯ５と、塩基の存在下に反応させ、続いて、アセテートを加水分解すると、アルコールＯ１０を得ることができる。次いで、Ｏ１０のアルコールを塩化トルエンスルホニルで塩基の存在下に処理して、トシレートＯ１１を得て、次いでこれを、様々な求核試薬とさらに反応させると、本発明の化合物を得ることができる。加えて、式Ｏ１１のトシレートをアンモニアと、プロトン性溶媒中で反応させると、アミンＯ１２を得ることができ、これをさらに、アルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の式Ｏ１３の化合物を得ることができる。
【０２７３】
【化５９】
2010529102.tif 000122
追加の本発明のテトラヒドロピラン置換例は、スキームＰに記載されている通りに調製することができる。トシレートＰ１を、２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを塩化トルエンスルホニルで、アミン塩基の存在下に処理することにより調製する。次いで、式Ａ５のアルコールをトシレートＰ１と、塩基の存在下に反応させて、ジヒドロピランエーテルＰ２を得る。ボランで、続いて、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素で処理することにより、化合物Ｐ２をアルコールＰ３に酸化させる。アルコールＰ３をさらに、Ｓｗｅｒｎ条件を使用して酸化させて、ケトンＰ４にする。式Ｐ４のケトンを、酢酸アンモニウムおよびホウ水素化物還元剤を使用する還元アルキル化により、第１級アミンＰ５に変換することができる。式Ｐ５のアミンをさらに、アルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物Ｐ６を得ることができる。別法では、式Ｐ４のケトンを、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウムおよびアルコキシド塩基で処理することにより、式Ｐ７のエポキシドに変換することができる。エポキシドを様々な求核試薬（ここで、求核試薬は、これらに限られないが、シアン化物または水酸化物であってよい）と反応させると、本発明の化合物Ｐ８およびＰ９を得ることができる。
【０２７４】
【化６０】
2010529102.tif 000123
スキームＱに従って、３，４−ジフルオロアニリンを保護して、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＱ１を得る。カルバメートＱ１をｎ−ブチルリチウムで低温で処理し、続いて、クロロギ酸エチルと反応させて、エチルエステルＱ２を得る。カルバメートＱ２のアミン官能基をジオキサン中のＨＣＬで脱保護して、式Ｑ３のアミンを得る。次いで、式Ｑ３のアミンを、シアノギ酸エチルと高温で反応させて、式Ｑ４の環化化合物を得る。エステルＱ４を置換ベンジルアミンと反応させて、式Ｑ５のアミドを得る。式Ｑ５のＣ−５フッ素を様々なアルコールと、塩基の存在下に置き換えると、本発明の化合物を得ることができる。式Ｑ５のフルオリドを様々なアルコール（ここで、アルコールとして、これらに限られないが、１，４−ジオキサン−２，５−ジイルメタノールまたは１，４−シクロヘキサンジメタノールを例示することができる）と、塩基の存在下に反応させると、エーテルＱ６を得ることができる。式Ｑ６のアルコールを、ジクロム酸ピリジニウムで処理することにより、対応する式Ｑ７の酸に酸化させることができる。式Ｑ７の酸を塩化オキサリルで処理し、続いて、アンモニアと反応させて、式Ｑ８の第１級アミドを得る。オキシ塩化リンで処理することにより、式Ｑ８のアミドを変換して、本発明の式Ｑ９のニトリルを得る。
【０２７５】
【化６１】
2010529102.tif 000124
スキームＲに従って、Ｑ５のＣ−５フッ素を様々なアルコールと、塩基の存在下に置き換えると、本発明のエーテル化合物を得ることができる。式Ｑ５の化合物をアルコールＤ２ａまたはＤ２ｂと反応させて、エーテルＲ１ａおよびＲ１ｂを得る。同様に、式Ｑ５の化合物をアルコールＪ３と反応させて、エーテルＲ２を得る。別法では、式Ｑ５の化合物をアルコールＫ２と反応させると、エーテルＲ３（ここで、Ｒには、これらに限られないが、水素、メチル、エチルおよびイソ−プロピルが包含され得る）を得ることができる。同様に、アルコールＮ３を式Ｑ５の化合物と反応させて、チオエーテルＲ４を得る。Ｒ４をオキソンの存在下に酸化させて、式Ｒ５のテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオン誘導体を得る。
【０２７６】
【化６２】
2010529102.tif 000125
スキームＳに示されている通り、Ｑ５のＣ−５フッ素を保護アミン官能基を含有する様々なアルコールと、塩基の存在下に置き換えると、本発明のエーテル化合物を得ることができる。保護基を除去した後に、生じたアミンをアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。式Ｍ５の化合物を反応させる場合には、スルホネートエステルを、式Ｑ５の化合物と反応させる前に、アルコールに変換して、保護エーテルを得ることができる。炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中で水素化すると、Ｘが水素である式Ｓ６の化合物が得られる。さらに、Ｘがアルキル置換基（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）である式Ｓ６の化合物を、続いて適切なアルカナールおよび還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）と反応させることにより調製することができる。
【０２７７】
【化６３】
2010529102.tif 000126
スキームＯに記載されている手順と同様の手順に従い、本発明のテトラヒドロピラン置換例を、スキームＴに記載されている通りに調製することができる。Ｏ４のアルコールをアミン塩基の存在下に必要な塩化シリルで処理することにより、対応するシリルエーテルＴ１として保護した。次いで、Ｔ１のアセテート保護基を分離すると、式Ｔ２のアルコールが得られる。アルコールＴ２およびＯ４を式Ｑ５の化合物と、塩基の存在下に反応させて、それぞれ式Ｔ３およびＴ８のエーテルを得る。次いで、式Ｔ３の化合物のシリル保護基を除去して、式Ｔ４のアルコールを得る。次いで、式Ｔ４およびＴ８のアルコールを、塩化トルエンスルホニルでアミン塩基中で処理して、式Ｔ５およびＴ９のトシレートを得て、次いでこれを、様々な求核試薬と反応させると、本発明の化合物を得ることができる。加えて、式Ｔ５およびＴ９のトシレートをアンモニアと、メタノールなどの溶媒中で反応させると、アミンＴ６およびＴ１０を得ることができ、これをアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、塩基の存在下にさらに反応させると、本発明の式Ｔ７およびＴ１１の化合物を得ることができる。
【０２７８】
【化６４】
2010529102.tif 000127
スキームＰに記載されている手順と同様の手順に従い、本発明の追加のテトラヒドロピラン置換例を、スキームＵに示されている通りに調製することができる。２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを塩基の存在下に、式Ｑ５の化合物と反応させて、式Ｕ１のアルケンを得る。式Ｕ１の化合物を、ボランで、続いて、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素で処理することにより、アルコールＵ２に酸化させる。式Ｕ２のアルコールを、Ｓｗｅｒｎ条件を使用して、式Ｕ３のケトンにさらに酸化させる。式Ｕ３のケトンを、酢酸アンモニウムおよびホウ水素化物還元剤を使用する還元アルキル化により、式Ｕ４の第１級アミンに変換することができる。式Ｕ４のアミンをアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下にさらに反応させると、本発明の式Ｕ５の化合物を得ることができる。別法では、式Ｕ３のケトンを、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウムおよびアルコキシド塩基で処理することにより、式Ｕ６のエポキシドに変換することができる。式Ｕ６のエポキシドを、様々な求核試薬（ここで、求核試薬は、これらに限られないが、シアン化物または水酸化物であってよい）と反応させると、本発明の式Ｕ７およびＵ８の化合物を得ることができる。
【０２７９】
【化６５】
2010529102.tif 000128
スキームＶに従って、Ｎ−Ｂｏｃ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させて、トシレートＶ２を得る。次いで、式Ａ５のアルコールをトシレートＶ２と、塩基の存在下に反応させて、式Ｖ３のＮ−Ｂｏｃ保護アミンを得る。式Ｖ３の保護基を酸性条件下に除去し、生じた式Ｖ４のアミンをアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下にさらに反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２８０】
【化６６】
2010529102.tif 000129
スキームＷに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）カルバメートを塩化トルエンスルホニルと、アミン塩基の存在下に反応させて、トシレートＷ２を得る。次いで、式Ａ５のアルコールをトシレートＷ２と、塩基の存在下に反応させ、脱保護して、式Ｗ３のアミンを得る。式Ｗ３のアミンをアルキルハロゲン化物、アルキル酸塩化物およびアルキルスルホニル塩化物と、アミン塩基の存在下に反応させると、本発明の化合物を得ることができる。
【０２８１】
【化６７】
2010529102.tif 000130
スキームＸに従って、式Ｑ５のフルオリドを様々なアルコール（ここで、アルコールとして、これらに限られないが、Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジンエタノールを例示することができる）と、塩基の存在下に反応させると、式Ｘ１のエーテルを得ることができる。式Ｘ１の保護アミンを、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護すると、対応する式Ｘ２のアミンにすることができる。式Ｘ２のアミンを反応性塩化物（ここで、反応性塩化物として、これらに限られないが、塩化アセチル、塩化アセトキシアセチルおよび塩化メタンスルホニルを例示することができる）で塩基の存在下に処理し、水性塩基（ここで、塩基として、水酸化リチウムを例示することができる）で処理することにより、保護基を除去して（適切な場合に）、本発明の式Ｘ３のアミド／スルホンアミドを得る。
【０２８２】
詳細な調製方法
下記の詳細な実施例で、本発明の化合物の調製を説明する。他の本発明の化合物は、これらの実施例に説明されている方法を、単独で、または当分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。次の実施例は、単なる説明であり、本開示の残りの部分を何ら制限するものではない。
【実施例】
【０２８３】
（実施例１）
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２８４】
【化６８】
2010529102.tif 000131
ステップ１：エチル２−（３−カルバモイル−４−メチルチオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテートの調製
【０２８５】
【化６９】
2010529102.tif 000132
アルゴン雰囲気下にある、攪拌棒、添加漏斗および温度計を備えた炉乾燥させた三つ口１Ｌ丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２５ｇ）を加えた。フラスコにアルゴンを再び充填し、無水ピリジン（１６０ｍＬ）で処理した。生じた黄褐色の懸濁液を氷水浴に入れ、添加漏斗を介して、無水アセトニトリル（５３ｍＬ）中の溶液としてのクロロオキソ酢酸エチル（２１．３ｍＬ）で３０分にわたって滴下処理した。添加過程の間、反応温度を約１０℃に維持した。添加が完了したら、添加漏斗を無水アセトニトリル２５ｍＬですすいだ。生じた濃厚な物質を徐々に室温に一晩加温した。次いで、水（２５０ｍＬ）を、激しく攪拌しながら反応混合物に徐々に加えた。生じた易流動性固体を濾過し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥機中、真空で乾燥させると、表題化合物が固体（２９．８ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２８６】
ステップ２：エチル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの調製
【０２８７】
【化７０】
2010529102.tif 000133
エチル２−（３−カルバモイル−４−メチルチオフェン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテート（２９．８ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、氷酢酸（３００ｍＬ）をアルゴン下に加えた。反応物を２０時間激しく還流加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷浴に１５分間入れた。生じた固体を濾過し、ヘキサン（５×１２０ｍＬ）で、続いて水（５×１２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉中、６０℃で１８時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１６．６ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２８８】
ステップ３：エチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの調製
【０２８９】
【化７１】
2010529102.tif 000134
窒素入口および還流凝縮器を備えた１Ｌ丸底フラスコに、エチル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１２．９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．２ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、水から新たに再結晶化）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコに窒素を再び充填し、四塩化炭素（４１０ｍＬ）を充填した。反応物を予め加熱しておいた油浴（８０℃）に入れ、激しく攪拌した。約２時間の還流の後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を水でさらに２回（それぞれ２００ｍＬ）洗浄した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、固体が得られた。この固体を温ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、徐々に室温に冷却した。生じた固体を濾過し、乾燥させると、粗製の表題化合物が黄褐色の固体（９．８ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、４．２６〜４．４８（２Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．４６（３Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
ステップ４：エチル５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの調製
【０２９１】
【化７２】
2010529102.tif 000135
攪拌されている粗製のエチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（９．８ｇ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濾過し、沈澱物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、トリフルオロ酢酸でｐＨ約３に酸性化し、濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の固体が得られた。この粗製の固体を、順相を使用して、１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％のＥｔＯＡｃで精製すると、表題化合物が固体（１．６ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、５．１２〜５．５６（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０２９２】
ステップ５：５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【０２９３】
【化７３】
2010529102.tif 000136
エチル５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．６ｇ）を含有するフラスコに、無水エタノール（２５ｍＬ）および３−メトキシベンジルアミン（２．４ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素下に２時間還流加熱した。生じたオレンジ色の混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１．４１ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８６〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
ステップ６：ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０２９５】
【化７４】
2010529102.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（０．９２ｇ）のピリジン５ｍＬ溶液に０℃で、塩化トシル（０．８４ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に加温すると、濁った懸濁液が生じた。５時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、水２０ｍＬで徐々に処理した。生じた白色の沈澱物を濾過し、冷水（２×５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、最後に真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体（１．４３ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．７分、ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９５〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．６２〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、０．９６〜１．１４（２Ｈ，ｍ）、０．７７〜０．９７（２Ｈ，ｍ）。
【０２９６】
ステップ７：５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【０２９７】
【化７５】
2010529102.tif 000138
攪拌棒、還流凝縮上の窒素入口、ガラスおよびゴムストッパーを備えた炉乾燥させた三つ口丸底フラスコに、オイル中６０重量％の水素化ナトリウム分散液０．２０ｇを充填した。フラスコに窒素を再び充填し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で処理した。生じた灰色の懸濁液を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ８ｍＬ中の黄褐色の懸濁液としての５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（０．４５ｇ）で徐々に滴下処理した。１０分後に、反応物を室温に加温し、１５分後に、生じた懸濁液を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ５ｍＬ中の溶液としてのｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．６５ｇ）で滴下処理した。５分後に、反応混合物を室温に加温した。約４時間後に、反応混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬで処理した。約２時間後に、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。生じたオレンジ色の懸濁液を室温に冷却し、ブライン５ｍＬで希釈された１Ｎの塩化水素水溶液５ｍＬでクエンチした。分離された水性相（ｐＨ約７）をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で、さらに１：１のＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ混合物（２５ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の残渣が得られた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２５％のＭｅＯＨ（アンモニアで飽和）で溶離して精製した。生成物含有フラクションを合わせると、表題化合物が黄褐色の固体（０．１９ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）２．７分、ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７３〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、０．９０〜１．２９（４Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
（実施例２）
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０２９９】
【化７６】
2010529102.tif 000139
ステップ１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【０３００】
【化７７】
2010529102.tif 000140
エチル５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成する実施例１のステップ４での通りに調製）（１．５ｇ）を含有するフラスコに、無水エタノール（２５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ）および４−フルオロ−３−メトキシアミンＨＣｌ塩（１．９５ｇ）を充填した。反応混合物を窒素下に一晩還流加熱した。生じたオレンジ色の懸濁液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：１、約１００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液に分配した。層を分離し、有機相をブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。この固体を温ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に溶かし、温濾過し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣を温ＥｔＯＡｃ約２０ｍＬで摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、黄褐色の固体が得られた。固体を摩砕濾液と合わせ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中４〜８％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．９５ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）２．８分、ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．０３〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０３０１】
ステップ２：５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【０３０２】
【化７８】
2010529102.tif 000141
攪拌棒、還流冷却器上の窒素入口、ガラスおよびゴムストッパーを備えた乾燥した三つ口丸底フラスコに、オイル中６０重量％の水素化ナトリウム分散液０．２０ｇを充填した。フラスコに窒素を再び充填し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。生じた灰色の懸濁液を０℃に冷却し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬ中の黄褐色の溶液としてのＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（０．４８ｇ）で徐々に滴下処理した。１０分後に、反応物を室温に加温し、４５分後に、生じた懸濁液を０℃に再冷却し、無水ＴＨＦ６ｍＬ中の溶液としてのｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成する実施例１のステップ６に記載されている通りに調製）（０．６５ｇ）で滴下処理した。１０分後に、反応混合物を室温に加温した。約０．５時間後に、反応混合物を６０℃に３時間加熱した。生じたオレンジ色の懸濁液を室温に冷却し、ブライン１０ｍＬで希釈された１Ｎの塩化水素水溶液６ｍＬでクエンチした。分離された水性相（ｐＨ約７）をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で、さらに１：１のＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ混合物（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色の残渣が得られた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜３０％のＭｅＯＨ（２Ｍのアンモニア）で溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせると、表題化合物が黄褐色の固体（０．１０ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）２．８分、ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１２〜９．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１９（３Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、０．８３〜１．２９（４Ｈ，ｍ）。
【０３０３】
（実施例３）
６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３０４】
【化７９】
2010529102.tif 000142
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジフルオロアニリンの調製
【０３０５】
【化８０】
2010529102.tif 000143
還流凝縮器を備えたフラスコに、３，４−ジフルオロアニリン（１３．２ｇ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。生じた溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．５ｇ）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、１％ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。残渣をヘキサンから結晶化させると、表題化合物が白色の固体（１９．６ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ステップ２：エチル６−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジフルオロベンゾエートの調製
【０３０７】
【化８１】
2010529102.tif 000144
窒素雰囲気下にある添加漏斗を備えた乾燥したフラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジフルオロアニリン（１９．６ｇ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填した。生じた溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却し、常に攪拌しながら１時間にわたって、ｎ−ブチルリチウム溶液（１３９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）で滴下処理した。次いで、反応混合物を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液としてのクロロギ酸エチル（９．０ｍＬ）で添加漏斗を介して４５分にわたって滴下処理した。さらに１時間攪拌した後に、反応混合物を０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で１５分にわたって滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、金色のオイルが得られた。このオイルをクーゲルロール中に４０℃で１時間置き（真空７ｍｍＨｇ）、次いで、室温に冷却すると、表題化合物が金色の固体（２８．５ｇ）として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
【０３０８】
ステップ３：エチル５，６−ジフルオロアントラニレートヒドロクロリドの調製
【０３０９】
【化８２】
2010529102.tif 000145
添加漏斗を備えたフラスコに、エチル６−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジフルオロベンゾエート（２８．５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を充填した。生じた溶液を０℃に冷却し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２５ｍＬ）で添加漏斗を介して１０分間にわたって処理した。反応混合物を室温に加温した。室温での１時間の後に、溶液をエチルエーテル（８０ｍＬ）で処理し、生じた懸濁液を濾過した。集めた固体を１：１のエチルエーテル：エタノール（１００ｍＬ）、エチルエーテル（２×１００ｍＬ）で摩砕し、最後に真空炉（３０℃）中で乾燥させると、表題化合物が明黄色の固体（１２．６ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．３６〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３１０】
ステップ４：エチル５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキシレートの調製
【０３１１】
【化８３】
2010529102.tif 000146
窒素雰囲気下にある還流凝縮器を備えたフラスコに、エチル５，６−ジフルオロアントラニレートヒドロクロリド（１２．６ｇ）および酢酸中１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を充填した。生じた混合物をシアノギ酸エチル（５．８ｍＬ）で処理し、８０℃に加熱した。３時間後に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮すると、黄色のペースト状の固体が得られた。固体を無水エタノール（５０ｍＬ）で処理し、生じた懸濁液を濾過した。集めた固体を少量のエタノールで洗浄し、最後に真空乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１０．１ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．９１〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７３（１Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３１２】
ステップ５：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドの調製
【０３１３】
【化８４】
2010529102.tif 000147
窒素雰囲気下のフラスコに、エチル５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキシレート（１０．１ｇ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）を充填した。生じた混合物をトリエチルアミン（６．７ｍＬ）および３−メトキシベンジルアミン（７．７ｇ）で処理した。室温で２日間攪拌した後に、混合物を減圧下に濃縮すると、ペースト状の固体が得られた。固体をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、生じた懸濁液を濾過した。集めた固体をエチルエーテル（２００ｍＬ）、１：１のエチルエーテル：エタノール（２００ｍＬ）で摩砕し、最後に真空炉中で乾燥させると、オフホワイト色の固体（１２．５ｇ）が得られた。この固体の試料（１１ｇ）をＴＨＦ（１５５ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（２２０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１６５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１１００ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（５５０ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を分離し、有機相を水（２×５５０ｍＬ）、ブライン（５５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、真空炉（５０℃）中で乾燥させると、淡黄色の固体が得られた。この固体をエチルエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、最後に真空炉（５０℃）中で乾燥させると、表題化合物が淡黄色の固体（４．７１ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８５〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０３１４】
ステップ６：６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドの調製
【０３１５】
【化８５】
2010529102.tif 000148
アルゴン雰囲気下の乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、オイル中６０％の分散液）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシュした。フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍＬを充填し、アルゴンでフラッシュした。室温で５分間攪拌した後に、ｔｒａｎｓ−１，４−ジオキサン−２，５−ジイルジメタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４年、７６（２４）、６４０１）（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬ溶液を、シリンジを介して加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬ溶液を、シリンジを介して加え、反応物を８０℃に加熱した。３０分後に、反応物を室温に冷却し、ｐＨを、１Ｍの塩酸を用いて約４に低下させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、オフホワイト色の固体が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が白色の固体（１２２ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５〜１００％アセトニトリル／ＴＦＡ−水／ＴＦＡ（４分の勾配）２．６８分、ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８６〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９３〜４．１３（３Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．３６〜３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０３１６】
（実施例４）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３１７】
【化８６】
2010529102.tif 000149
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、１．８０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の無水ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジメタノール（７７０ｍｇ）に窒素下に加えた。数分後に、エチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成するステップ３に記載されている通りに調製）（４９２ｍｇ、真空乾燥）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後に、３−メトキシベンジルアミン（９５０ｍｇ）を加えた。窒素下に一晩攪拌した後に、混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（１２０ｍｇ、１６％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ：６分にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：４．２９分、ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．６９〜１．８４（４Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．８０〜１．０１（４Ｈ，ｍ）。
【０３１８】
（実施例５）
ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３１９】
【化８７】
2010529102.tif 000150
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例４に記載されている通りに調製）（５５ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、ジクロム酸ピリジニウム（５２６ｍｇ）を加えた。５時間後に、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物の黄褐色の固体（４９ｍｇ、８７％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：４．４２分、ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２９（１Ｈ，ｓ）、１１．９１（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８９〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．２３〜１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）。
【０３２０】
（実施例６）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３２１】
【化８８】
2010529102.tif 000151
ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例５に記載されている通りに調製）（３０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に窒素下で溶かし、塩化オキサリル（０．１０ｍＬ）を、続いてジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後に、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中で攪拌し、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（０．３ｍＬ）を加えた。３０分後に、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濃縮してＴＨＦを除去し、液体を固体からデカンテーションした。固体を水で１回洗浄し、乾燥させた。残渣を無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（０．０５０ｍＬ）を窒素下に加えた。１分後に、混合物を氷水（２５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ）に注いだ。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（７．４ｍｇ、２６％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：４．８０分、ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ）、１．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ）、１．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．４２〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、０．９４〜１．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０３２２】
（実施例７）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３２３】
【化８９】
2010529102.tif 000152
ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の無水ｔｒａｎｓ−１，４−ジオキサン−２，５−ジメタノール（７０４ｍｇ）に加えた。エチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成するステップ３に記載されている通りに調製）（４８８ｍｇ、真空乾燥）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。室温で３日間攪拌した後に、３−メトキシベンジルアミン（１．２０ｇ）を加えた。一晩攪拌した後に、混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、次いで、トリフルオロ酢酸で酸性化した。逆相（Ｃ−１８）により、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シリカ３ｇ、アセトニトリル、次いで、ＴＨＦで溶離）により精製すると、表題化合物が白色の固体（５５ｍｇ、７％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．６４分、ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３０〜３．６８（ｍ，８Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．８８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例８）
ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸
【０３２５】
【化９０】
2010529102.tif 000153
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例７に記載されている通りに調製）（２９ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かし、ジクロム酸ピリジニウム（２９７ｍｇ）を加えた。混合物を窒素下に３７℃で３時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（１２．５ｍｇ、４１％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．７２分、ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．７９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．６９（１Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．６５（４Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
（実施例９）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３２７】
【化９１】
2010529102.tif 000154
ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１０．０ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無水ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジメタノール（３．９４ｇ）に窒素下に加えた。１０分後に、エチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（エチル５−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートを合成するステップ３に記載されている通りに調製）（２．５３ｇ、真空乾燥）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後に、３−メトキシ−４−フルオロベンジルアミン（５．５８ｇ）を加えた。一晩攪拌した後に、水（２ｍＬ）を加えると、透明な黄色の溶液が得られた。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで、次いで、エーテルで洗浄した。残渣を酸性化し（ＴＦＡ）、水で２回洗浄した。濃厚な油性の残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）と共に攪拌した。激しく攪拌すると、混合物が結晶化して、スラリーが得られた。混合物を水（４０ｍＬ）でさらに希釈し、濾過すると、黄褐色の固体が得られた。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（４５０ｍｇ、１１％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．０９〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６８〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．８０〜１．０２（４Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
（実施例１０）
ｔｒａｎｓ−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２９】
【化９２】
2010529102.tif 000155
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例９に記載されている通りに調製）（２４４ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かし、ジクロム酸ピリジニウム（２．７０ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗色の残渣が得られた。残渣を逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（１５８ｍｇ、６３％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：４．４０分、ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１〜１．０３（ｍ，２Ｈ）１．２２〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，１Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）９．５６（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３０】
（実施例１１）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３３１】
【化９３】
2010529102.tif 000156
ヘキサン中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（７．８０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の無水ｔｒａｎｓ−１，４−ジオキサン−２，５−ジメタノール（２．８９ｇ）に加えた。エチル５−（ブロモメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成するステップ３に記載されている通りに調製）（２．００ｇ、真空乾燥）を加えた。室温で２日間攪拌した後に、４−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン（３．１８ｇ）を加えた。室温で４日間攪拌した後に、混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が明黄色の固体（７２７ｍｇ、２３％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．７０分、ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．０９〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７８〜３．８８（５Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３０〜３．５９（８Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
（実施例１２）
ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸
【０３３３】
【化９４】
2010529102.tif 000157
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１１に記載されている通りに調製）（４７６ｍｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、ジクロム酸ピリジニウム（４．８１ｇ）を加えた。混合物を窒素下に４５℃で２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、暗色のオイルが得られた。オイルを逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（３６７ｍｇ、７５％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．８１分。ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．０９〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．３８〜３．６１（４Ｈ，ｍ）。
【０３３４】
（実施例１３）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３３５】
【化９５】
2010529102.tif 000158
ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（実施例１２に記載されている通りに調製）（１３８ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に窒素下で溶かした。塩化オキサリル（０．３０ｍＬ）を、続いてジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で１０分間攪拌した後に、混合物を真空下に濃縮し、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で窒素下に希釈し、冷却（アセトン／ドライアイス浴）した。ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（０．５０ｍＬ）を１回で加えた。混合物を攪拌し、室温に加温した。水（１５ｍＬ）を加え、溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。生じたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させると、黄色の固体が得られた。逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（７０ｍｇ、５１％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．９８分、ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．０７〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９７〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．７８（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．２７〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、０．８９〜１．０３（２Ｈ，ｍ）。
【０３３６】
（実施例１４）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３３７】
【化９６】
2010529102.tif 000159
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−４−カルバモイルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１３に記載されている通りに調製）（４８ｍｇ）を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で攪拌した。スラリーを加温して固体を溶かし、次いで、室温に迅速に冷却した（氷浴）。オキシ塩化リン（０．１００ｍＬ）を窒素下に加え、透明な溶液を室温で１分３０秒間攪拌した。混合物を、氷水（１５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．５０ｇ）を加えることによりクエンチした。生じたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体（４５ｍｇ、９７％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分間にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：４．７９分、ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５５〜２．６６（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｓ）、１．４３〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、０．９７〜１．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
（実施例１５）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（ｔｒａｎｓ−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３３９】
【化９７】
2010529102.tif 000160
ｔｒａｎｓ−５−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（実施例１２に記載されている通りに調製）（３３３ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に窒素下で溶かした。塩化オキサリル（０．３０ｍＬ）を、続いてジメチルホルムアミド（０．０１０ｍＬ）を加えた。２分後に、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、メタノール中７Ｍのアンモニア（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温した。数分攪拌した後に、混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水層をオイルからデカンテーションした。水性層を塩化メチレン（５ｍＬ）で抽出した。抽出物をアセトニトリル中のオイルに加えた。混合物を酸性化し（ＴＦＡ、０．３ｍＬ）、乾燥するまで濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体を逆相（Ｃ−１８）クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（２７ｍｇ、８％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ６分にわたって５％〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配：３．７０分、ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．１０〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．５２〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０３４０】
（実施例１６）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３４１】
【化９８】
2010529102.tif 000161
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の５−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１に記載されている通りに調製）（０．０９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０４８ｍＬを、続いて塩化メタンスルホニル０．０１８ｍＬを加えた。１時間後に、反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０２０ｍＬおよび塩化メタンスルホニル０．００５ｍＬで処理した。０．５時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。フラッシュカラムシリカクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、オフホワイト色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．０２７ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．２分、ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８９〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．１３〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、０．９９〜１．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０３４２】
（実施例１７）
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３４３】
【化９９】
2010529102.tif 000162
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の５−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１に記載されている通りに調製）（０．０９３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５５ｍＬを、続いて塩化アセチル０．０２２ｍＬを加えた。２時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２×１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．０１６ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配、次いで、９５％を２分）３．３分、ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４０（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８５〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７６〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）０．８９〜１．２０（５Ｈ，ｍ）。
【０３４４】
（実施例１８）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３４５】
【化１００】
2010529102.tif 000163
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の５−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例２に記載されている通りに調製）（０．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０６０ｍＬを、続いて塩化メタンスルホニル０．０２４ｍＬを加えた。１時間後に、反応混合物を塩化メタンスルホニル０．００４ｍＬで処理した。２時間後に、反応混合物を少量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で順次洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．０２４ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．２分、ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ，ｓ）、９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８３〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１．４３〜１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．１０〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０３４６】
（実施例１９）
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３４７】
【化１０１】
2010529102.tif 000164
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の５−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例２に記載されている通りに調製）（０．１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５５ｍＬを、続いて塩化アセチル０．０２０ｍＬを加えた。１．５時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で順次洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．０４８ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．２分、ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．０４〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７０〜１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．６１（１Ｈ，ｍ）、０．７４〜１．３５（４Ｈ，ｍ）。
【０３４８】
（実施例２０）
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート
【０３４９】
【化１０２】
2010529102.tif 000165
トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４．２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例１に記載されている通りに調製）（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を加えた。黄色の懸濁液を塩化アセトキシアセチル（０．０１７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、固体が得られた。この物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）下に摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させると、表題化合物が白色の固体（６１ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ＴＦＡ−水／ＴＦＡ（５分の勾配）３．２分、ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８６〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．７８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ）、１．４６〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．１２〜１．２９（２Ｈ，ｍ）、０．９４〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０３５０】
（実施例２１）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３５１】
【化１０３】
2010529102.tif 000166
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート（実施例２０に記載されている通りに調製）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、水酸化リチウム（０．３１３ｍＬ、１Ｍ溶液）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、ｐＨを、１Ｍの硫酸水素カリウムで約７に調節し、揮発性有機溶媒を真空除去した。混合物をＥｔＯＡｃ３×１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（１４ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ＴＦＡ−水／ＴＦＡ（５分の勾配）３．１８分、ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８６〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７０〜１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ）、１．２１〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、０．９６〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０３５２】
（実施例２２）
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート
【０３５３】
【化１０４】
2010529102.tif 000167
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−アミノシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例２に記載されている通りに調製）（０．１１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（５．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、塩化アセトキシアセチル（０．０２０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、表題化合物が白色の固体（０．１１ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５〜１００％アセトニトリル／ＴＦＡ−水／ＴＦＡ（５分の勾配）３．２２分、ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
（実施例２３）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３５５】
【化１０５】
2010529102.tif 000168
２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチルアセテート（実施例２２に記載されている通りに調製）（１０８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、水酸化リチウム（０．５６ｍＬ、１Ｍ溶液）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、１Ｍの硫酸水素カリウムを用いて、ｐＨを約７に調節し、揮発性有機溶媒を真空下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ３×１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体が得られた。白色の固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が白色の固体（３７ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５〜１００％アセトニトリル／ＴＦＡ−水／ＴＦＡ（４分の勾配）３．０２分、ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４０（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．６９〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．１７〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０３５６】
（実施例２４）
５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３５７】
【化１０６】
2010529102.tif 000169
ステップ１：ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０３５８】
【化１０７】
2010529102.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチル）カルバメート（０．５０ｇ）のピリジン３ｍＬ溶液に０℃で、塩化トシル（０．４４ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に加温すると、濁った懸濁液が生じた。４時間後に、反応混合物を０℃に冷却し、水３０ｍＬで徐々に処理した。生じた白色の沈澱物を濾過し、冷水（２×３ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、最後に真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体（０．７ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの勾配）３．８分、ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７８（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、６．７８（１Ｈ，ｔ）、３．８２（２Ｈ，ｄ）、２．７３（１Ｈ，ｔ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．４〜１．７（５Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．１５〜１．３（１Ｈ，ｍ）、０．７〜０．９（４Ｈ，ｍ）。
【０３５９】
ステップ２：５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの調製
【０３６０】
【化１０８】
2010529102.tif 000171
炉乾燥された、攪拌棒、還流冷却器上の窒素入口、ガラスおよびゴムストッパーを備えた三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム０．２４ｇ（オイル中６０重量％の分散液）を充填した。フラスコに窒素を再び充填し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）で処理した。生じた灰色の懸濁液を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ中５ｍＬ中の黄褐色の溶液としての５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成する実施例１のステップ５に記載されている通りに調製）（０．３１ｇ）で徐々に滴下処理した。１０分後に、反応物を室温に加温した。１時間後に、生じた懸濁液を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ３ｍＬ中の溶液としてのｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．６４ｇ）で滴下処理した。１０分後に、反応混合物を室温に加温した。１５分後に、反応混合物を４５℃に加熱した。４５分後に、生じた反応懸濁液を室温に冷却し、１Ｎの塩化水素水溶液７ｍＬでクエンチし、ブライン１７ｍＬで希釈し、ＴＨＦ３０ｍＬで分配した。層を分離し、水性相（ｐＨ約７）をＴＨＦ（３０ｍＬ）および１：１のＴＨＦ−酢酸エチル混合物（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄色の残渣が得られた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜３０％メタノール（７Ｍのアンモニア）で溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせると、表題化合物が黄褐色の固体（５４ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの勾配）２．８分、ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
（実施例２５）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−［（｛ｔｒａｎｓ−４−［（メチルスルホニル）アミノメチル］シクロヘキシル｝メトキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３６２】
【化１０９】
2010529102.tif 000172
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の５−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシル）メトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（実施例２４に記載されている通りに調製）（５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０２９ｍＬを、続いて塩化メタンスルホニル０．０１１ｍＬを加えた。２時間後に、反応混合物を少量のメタノールを含有する酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２×２０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、黄褐色の残渣が得られた。残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムシリカクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％のメタノールで溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．３分、ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８２〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．８１（１Ｈ，ｍ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．６７〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．３９（１Ｈ，ｍ）、０．７６〜１．００（４Ｈ，ｍ）。
【０３６３】
（実施例２６）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド
【０３６４】
【化１１０】
2010529102.tif 000173
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３６５】
【化１１１】
2010529102.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ）のピリジン１２ｍＬ溶液に０℃で、塩化トシル（２．２ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に加温すると、濁った懸濁液が生じた。一晩攪拌した後に、反応混合物を０℃に冷却し、水１２０ｍＬで徐々に処理した。生じた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で分配し、層を分離した。水性相をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（２×）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、粘稠性のオイルが得られた。オイルをフラッシュカラムシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０から４０％の酢酸エチルで溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下に濃縮すると、表題化合物が透明で無色の粘稠性オイル（０．９５ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの勾配、次いで、２分保持）４．５分、ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８１（２Ｈ，ｄ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、４．０〜４．２（４Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、１．５〜１．７（５Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、０．９〜１．２（２Ｈ，ｍ）。
【０３６６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３６７】
【化１１２】
2010529102.tif 000175
炉乾燥された、攪拌棒、還流冷却器上の窒素入口、ガラスおよびゴムストッパーを備えた三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム０．１５ｇ（オイル中６０重量％の分散液）を充填した。フラスコに窒素を再び充填し、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）で処理した。生じた灰色の懸濁液を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ６ｍＬ中の黄褐色の溶液としての５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド（５−（｛［ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル］メトキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドを合成する実施例１のステップ５に記載されている通りに調製）（０．３１ｇ）で徐々に滴下処理した。１０分後に、反応物を室温に加温した。３０分後に、生じた懸濁液を０℃に冷却し、無水ＤＭＦ３ｍＬ中の溶液としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ）で滴下処理した。１０分後に、反応混合物を室温に加温した。４時間後に、生じた反応懸濁液を、ブライン１６ｍＬで希釈された１Ｎの塩化水素水溶液４ｍＬでクエンチし、１：１のＴＨＦ−酢酸エチル５０ｍＬで分配した。層を分離し、水性相を中和し、１：１のＴＨＦ−酢酸エチル混合物（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、オレンジ色残渣の残渣が得られた。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中２〜６％のメタノールで溶離して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、白色の固体にした。固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させると、表題化合物が白色の固体（０．２５ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの勾配、次いで、２分保持）４．５分、ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８２〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．５３〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．７２（５Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、０．９１〜１．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０３６８】
ステップ３：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリドの調製
【０３６９】
【化１１３】
2010529102.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ）を含有するフラスコに、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍＬ）を充填した。生じた透明で黄色の溶液を室温で攪拌した。約１時間後に、反応物は濃厚な物質となり、これを、減圧下に濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で摩砕し、空気乾燥させ、最後に真空乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（０．１８ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの勾配）２．８分、ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４３（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．１５〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．３８（２Ｈ，ｍ）。
【０３７０】
（実施例２７）
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３７１】
【化１１４】
2010529102.tif 000177
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１．５ｍＬ中のＮ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例２６に記載されている通りに調製）（７０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．５ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０４５ｍＬを、続いて塩化メタンスルホニル０．０１５ｍＬを加えた。２時間後に、反応混合物を塩化メタンスルホニル０．００５ｍＬで処理した。１時間後に、反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０３０ｍＬで処理した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、再び、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２５ｍＬ）で分配した。分離漏斗を追加の水および酢酸エチルで処理した。沈澱物を含有する分離された水性相を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ｐＨ４のリン酸緩衝液で、続いて、ブラインで洗浄した。分離された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、白色の固体が得られた。この固体をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化させると、表題化合物が白色の固体（６６ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．７分、ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８５〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．４７〜１．６１（３Ｈ，ｍ）、１．０９〜１．２７（２Ｈ，ｍ）。
【０３７２】
（実施例２８）
５−｛［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］メチル｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
【０３７３】
【化１１５】
2010529102.tif 000178
攪拌されているＣＨ２Ｃｌ２１．５ｍＬ中のＮ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（実施例２６に記載されている通りに調製）（７０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．５ｍＬの混合物に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０４５ｍＬを、続いて塩化アセチル０．０１３ｍＬを加えた。２時間後に、反応混合物を塩化アセチル０．００２ｍＬで処理した。１時間後に、反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０３０ｍＬで処理した。３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液（２５ｍＬ）で再び分配した。有機相をｐＨ４のリン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、粘稠性の油性の固体が得られた。この固体を酢酸エチルおよびヘプタンから結晶化させると、残渣が得られた。この残渣をトルエンから結晶化させると、オフホワイト色の固体が得られた。この固体を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（３８ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（４分間にわたって５〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの勾配）３．３分、ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（１Ｈ，ｓ）、９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２７〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．９１〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、０．８６〜１．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０３７４】
（実施例２９）
６−フルオロ−５−｛［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３７５】
【化１１６】
2010529102.tif 000179
アルゴン雰囲気下の乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、オイル中６０％の分散液）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシュした。フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍＬを充填し、アルゴンでフラッシュした。室温で５分間攪拌した後に、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬ溶液を、シリンジを介して加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドを合成する実施例３のステップ５に記載されている通りに調製）（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｍＬ溶液を、シリンジを介して加え、反応物を６０℃に加熱した。９０分後に、反応物を室温に冷却し、１Ｍの塩酸を用いて、ｐＨを約４に低下させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、オフホワイト色の固体が得られた。固体を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が白色の固体（１０４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．１Ｈｚ）、７．４６〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．８５〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、０．９８〜１．１４（２Ｈ，ｍ）、０．８３〜０．９８（２Ｈ，ｍ）。
【０３７６】
（実施例３０）
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３７７】
【化１１７】
2010529102.tif 000180
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３７８】
【化１１８】
2010529102.tif 000181
アルゴン雰囲気下の乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、オイル中６０％の分散液）を加え、フラスコをアルゴンでフラッシュした。フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍＬを充填し、アルゴンでフラッシュした。室温で５分間攪拌した後に、Ｎ−ｂｏｃ−４−ピペリジンエタノール（１．０３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液を、シリンジを介して加えた。混合物を室温で５分間攪拌し、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドを合成する実施例３のステップ５に記載されている通りに調製）（５１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液を、シリンジを介して加え、反応物を６０℃に加熱した。６０分後に、反応物を室温に冷却し、１Ｍの塩酸を用いて、ｐＨを約４に低下させ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。固体を、順相クロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ジクロロメタン／酢酸エチル混合物）を使用して精製すると、表題化合物が透明なガラス（０．９ｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）４．２分、ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４３（１Ｈ，ｔ）、７．７９（１Ｈ，ｔ）、７．４９〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９７（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ）、３．８３〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．６５〜１．８４（５Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、０．９０〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０３７９】
ステップ２：６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドの調製
【０３８０】
【化１１９】
2010529102.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン１ｍＬに溶かし、エチルエーテル５ｍＬ中で沈殿させた。上澄みをデカンテーションし、残りの溶媒を真空下に除去すると、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩が白色の固体（７４０ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）２．４分、ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．１Ｈｚ）、７．４９〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８６〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜２．０３（３Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．４４（２Ｈ，ｍ）。
【０３８１】
（実施例３１）
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３８２】
【化１２０】
2010529102.tif 000183
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３０に記載されている通りに調製）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０３１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（１６１ｍｇ）が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）３．５分、ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．４４〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．１１〜１．２９（２Ｈ，ｍ）。
【０３８３】
（実施例３２）
５−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３８４】
【化１２１】
2010529102.tif 000184
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３０に記載されている通りに調製）（１８８ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の固体（１４１ｍｇ）が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）３．２分、ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．４５〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２６〜４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７２〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．８７（５Ｈ，ｍ）、０．８３〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０３８５】
（実施例３３）
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート
【０３８６】
【化１２２】
2010529102.tif 000185
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３０に記載されている通りに調製）（１４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化アセトキシアセチル（０．０３５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１４５ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）３．３分、ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．０Ｈｚ）、７．４５〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８４〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８４（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、１．５７〜１．９０（５Ｈ，ｍ）、０．８６〜１．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０３８７】
（実施例３４）
６−フルオロ−５−［２−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３８８】
【化１２３】
2010529102.tif 000186
２−（４−｛２−［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（実施例３３に記載されている通りに調製）（１３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。１Ｍの硫酸水素カリウムを用いて、ｐＨを約７に調節し、溶媒を真空下に除去した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物（１０６ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）３．１分、ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．４３〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２３〜４．３７（２Ｈ，ｍ）、３．９４〜４．１３（４Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．８３〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．５９〜１．９０（５Ｈ，ｍ）、０．８９〜１．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０３８９】
（実施例３５）
６−フルオロ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３９０】
【化１２４】
2010529102.tif 000187
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３０に記載されている通りに調製）（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を、続いてブロモエタノール（０．２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流させた。反応物をテトラヒドロフラン２０ｍＬで希釈し、ＰＳ−チオフェノール樹脂（１．４７ｍｍｏｌ／ｇで４．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。合わせたフラクションをカーボネートカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ）に通し、蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の泡（１０２ｍｇ）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ５〜１００％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（４分の勾配）２．９分、ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．１Ｈｚ）、７．４４〜７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８５〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．８６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．０７〜１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０３９１】
（実施例３６）
５−｛［（ｔｒａｎｓ２，５）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド
【０３９２】
【化１２５】
2010529102.tif 000188
ステップ１：［（ｔｒａｎｓ２，５）−５−｛［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０３９３】
【化１２６】
2010529102.tif 000189
６−フルオロ−５−｛［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド（実施例３に記載されている通りに調製）（８２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のピリジン８ｍＬ溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化トシル（４９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍＬ溶液を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、明黄色の固体（１．０６ｇ）が得られた。固体をメタノールから結晶化させると、明黄色の固体（２００ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）４．０分、ｍ／ｚ  ６２８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７２〜７．８９（３Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８６〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８６〜４．１１（４Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．８７（７Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０３９４】
ステップ２：５−｛［（ｔｒａｎｓ２，５）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミドの調製
【０３９５】
【化１２７】
2010529102.tif 000190
［（ｔｒａｎｓ−２，５）−５−｛［（６−フルオロ−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］メチル｝−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液に、濃水酸化アンモニウム（０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で２日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、明黄色の固体（１６９ｍｇ）が得られた。固体を逆相クロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  １５〜９５％アセトニトリル／ｔｆａ−水／ｔｆａ（５分の勾配）２．３分、ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．１Ｈｚ）、７．４４〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０５〜４．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．３６〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０３９６】
インビトロＭＭＰ阻害分析
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を、インビトロＭＭＰ阻害アッセイで分析して、ペプチド基質のＭＭＰ分解を阻害する能力を決定した。阻害定数（Ｋｉ）を、アッセイされた化合物−ＭＭＰ相互作用から算出した。
【０３９７】
ヒト組換えＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１５をこれらのアッセイでは使用した。酵素を、知られている実験室手順に従って調製した。これらの酵素を調製し、使用するプロトコルは、科学文献で利用可能である。例えば、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９２年）およびその引用文献参照。また、Ｆｒｉｊｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６（２４）、１６７６６〜７３（１９９４年）参照。
【０３９８】
加えて、多くのＭＭＰが、供給元から購入することができる。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−２４、ＭＭＰ−２５およびＭＭＰ−２６は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、その２００６年カタログで商業的に入手することができる。ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７およびＭＭＰ−２４は、２００６  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃｏｎカタログから入手することができる。
【０３９９】
ＭＭＰ−１プロ酵素は、ＭＭＰ−１形質移入ＨＴ−１０８０細胞の使用済み培地から精製し、タンパク質を、亜鉛キレート化カラムで精製することができる。ＭＭＰ−２プロ酵素は、ＭＭＰ−２形質移入ｐ２ＡＨＴ２細胞からゼラチンセファロースクロマトグラフィーにより精製することができる。ＭＭＰ−９プロ酵素は、ＭＭＰ−９形質移入ＨＴ１０８０細胞の使用済み培地から、ゼラチンセファロースクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０４００】
触媒ドメインＭＭＰ−３  ｃＤＮＡを使用して、触媒ドメイン酵素をＥ．ｃｏｌｉ封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取Ｃ−１４逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
【０４０１】
ＭＭＰ−７  ｃＤＮＡを使用して、酵素をＥ．ｃｏｌｉ封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取Ｃ−１４逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
【０４０２】
ＭＭＰ−１３は、Ｖ．Ａ．Ｌｕｃｋｏｗにより「Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ｐｐ．１８３〜２１８（Ｊ．Ｌ．Ｃｌｅｌａｎｄら編、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９９６年）に記載されている通り、バキュロウイルス発現を使用して、全長ｃＤＮＡクローンからプロ酵素として得ることができる。発現されたプロ酵素を初めに、ヘパリンアガロースカラムで、次いでキレート化塩化亜鉛カラムで精製した。バキュロウイルス発現系についてのさらなる詳細は、例えば、Ｌｕｃｋｏｗら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、４５６６〜７９（１９９３年）で見ることができる。また、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９２年）も参照。また、Ｋｉｎｇら、Ｔｈｅ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ（Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９２年）も参照。
【０４０３】
ＭＭＰ−１４ｃＤＮＡを使用して、触媒ドメイン酵素をＥ．ｃｏｌｉ封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取Ｃ−１４逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
【０４０４】
ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１５酵素の触媒ドメインを、これらのアッセイのために市場で購入した。
【０４０５】
すべての全長ＭＭＰを、酢酸４−アミノフェニル水銀（「ＡＰＭＡ」、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）またはトリプシンを使用して活性化させた。ＭＭＰ−９をまた、標準的なクローニングおよび精製技術の後に、ヒト組換えＭＭＰ−３を使用して活性化させた。
【０４０６】
蛍光原のメトキシクマリン含有ポリペプチド基質ＭＣＡ−ＡｒｇＰｒｏＬｅｕＧｌｙＬｅｕＤｐａＡｌａＡｒｇＧｌｕＡｒｇＮＨ２を、ＭＭＰ基質としてＭＭＰ阻害アッセイで、ヒト組換えＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１５のために使用した。この場合、「ＭＣＡ」は、７−メトキシクマリン−４−イルアセチルであり、「Ｄｐａ」は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジ−アミノプロピオニル基である。ＭＭＰ阻害活性の不在下では、基質は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチド結合の所で分解する。この分解が、高度蛍光原のペプチドを２，４−ジニトロフェニルクエンチャーから分離して、蛍光強度の上昇をもたらす。
【０４０７】
ヒトＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１５アッセイでは、阻害剤（またはその塩）の希釈を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。ストック溶液を緩衝液Ａ（１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．００５％のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ｐＨ７．５）中で希釈して、様々な化合物濃度を有する溶液、即ち、１％ＤＭＳＯ中にアッセイされるＭＭＰ阻害化合物の様々な濃度を有するアッセイ溶液を得た。実験対照は、アッセイされる試料と同じ量の緩衝液Ａ／ＤＭＳＯを含有するが、阻害剤は含有しなかった。
【０４０８】
蛍光原のメトキシクマリン含有ポリペプチド基質Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２１１０）をＭＭＰ基質としてＭＭＰ阻害アッセイで、ヒト組換えＭＭＰ−３の触媒ドメイン（ストロメライシンの触媒ドメインを指す）のために使用した。この場合、「ＭＣＡ」は、７−メトキシクマリン−４−イルアセチルであり、「Ｄｐａ」は、３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジ−アミノプロピオニル基である。ＭＭＰ阻害活性の不在下では、基質は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕペプチド結合の所で分解する。この分解が、高度蛍光原のペプチドを２，４−ジニトロフェニルクエンチャーから分離して、蛍光強度の上昇をもたらす。
【０４０９】
ヒトＭＭＰ−３アッセイでは、阻害剤（またはその塩）の希釈を、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。ストック溶液を緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＮ−モルホリノエタンスルホネート（「ＭＥＳ」）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．００５％のポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル、ｐＨ６．０）中で希釈して、様々な化合物濃度を有する溶液、即ち、１％ＤＭＳＯ中にアッセイされるＭＭＰ阻害化合物の様々な濃度を有するアッセイ溶液を得た。実験対照は、アッセイされる試料と同じ量の緩衝液Ｂ／ＤＭＳＯを含有するが、阻害剤は含有しなかった。
【０４１０】
Ｋｉを決定するために、阻害剤試料を室温で１時間、酵素の存在下にインキュベーションし、次いで、４μＭの適切なＭＭＰ基質を加え、試料をＴｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｏｕｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで分析した。励起波長は、３３０ｎｍであり、発光（蛍光）波長は、４２０ｎｍである。ＭＭＰ阻害活性の不在下では、基質は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ結合の所で分解して、相対蛍光を上昇させる。阻害は、相対蛍光の上昇割合の低下として観察される。
【０４１１】
阻害剤を、単一の低い酵素濃度を、Ｋｍ以下に固定された単一の基質濃度と共に使用して分析する。このプロトコルは、Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、２９６（３）、２６３〜２６６（１９９２年）による方法の変法である。見かけの阻害定数を、阻害剤および酵素濃度の関数としての反応速度の非線形回帰により、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式を使用して、Ｋｕｚｍｉｃ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６、４５〜５０（２０００年）により記載されている通りに決定する。非線形回帰方法に変更を加えて、共通する対照反応速度および有効な酵素濃度を、所定のアッセイプレートでのすべての用量応答関係で共有することができるようにした。基質濃度をＫｍ以下に選択したので、この分析からの見かけのＫｉは、基質の影響に関する補正を伴わないＫｉとして報告された。
【０４１２】
【表２３】
2010529102.tif 000191
【０４１３】
インビトロアッセイにおける軟骨損傷
ヒト関節軟骨（ＨＡＣ）を、膝置換を受けた患者由来のＡｓｔｅｒａｎｄから得た膝から切開した。見かけ上は正常な（原線維形成していない）軟骨を小片（約２ｍｍ）に切断し、９６ウェルプレート中、１×ＨＬ−１（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔａｋｅｒ）および５μｇ／ｍｌのアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）を新たに補足されていて、０．１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）＋５０μｇ／ｍｌのＯｎｃｏｓｔａｔｉｎ  Ｍ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を伴うか、伴わないＤＭＥＭ培地２００μｌ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ高グルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有）と共に、培養した（基本的には、Ｂｉｌｌｉｎｇｈｕｒｓｔら、１９９７年またはＤａｈｌｂｅｒｇ  ２０００年の通りであるが、多少の変更がある）。一部の軟骨ウェルを、連続希釈されたＭＭＰ阻害剤の存在下にインキュベーションし、６種の濃度で四重に試験した。培地を３から５日毎に入れ替え、軟骨を全部で１８〜２２日間培養した。調整培地を凍結させ、後で、ヒドロキシプロリン含分（またはＩＩ型コラーゲン分解バイオマーカー（ＴＩＩＮＥ））に関して分析した。
【０４１４】
培地でのＴＩＩＮＥサンドイッチイムノアッセイ
化学発光サンドイッチイムノアッセイを、他に説明（Ｎｅｍｉｒｏｖｓｋｉｙら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７；３６１（１）：９３〜１０１）されている通りのネオエピトープ９Ａ４抗体（コラゲナーゼ分解後の３／４ＩＩ型コラーゲン断片ＧＰＰＧＰＱＧのＣ末端の保存配列を認識）および捕捉５１０９抗体（ＩＩ型コラーゲン特異的エピトープＧＥＰＧＤＤＧＰＳを認識）を用いて、特許権下の化学発光Ｂｉｏｖｅｒｉｓ技術（Ｂｉｏｖｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を利用して展開した。このイムノアッセイは、サンドイッチ形式を常磁性ビーズ支持相で利用し、ここで、サンドイッチ複合体を、懸濁液中のビーズに結合させ、フローセルに通し、磁石により捕捉する。このプロセスにより、分析物が試料から有効に分離され、背景干渉が低減され、他の形式では必要とされる洗浄ステップが不要になる。簡単には、連続希釈された培養上澄み試料を、９６ウェルプレートでアッセイした。このワンステップアッセイでは、試料２５μＬ、ストレプトアビジンビーズ２５μＬ（０．４ｍｇ／ｍＬ）、各抗体２５μＬ（１μｇ／ｍＬで）（Ｂｉｏｔｉｎ結合マウス５１０９抗キャプチャーおよびＢＶＴＡＧ標識９Ａ４抗ネオエピトープ）およびアッセイ緩衝液１００μＬ（ＤＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４）を室温で２時間インキュベーションし、その後、Ｂｉｏｖｅｒｉｓ  Ｍ３８４  Ａｎａｌｙｚｅｒで読み取った。値を、ヒト４５ｍｅｒまたはウシ３０ｍｅｒ（０．１４〜１００ｎｇ／ｍｌ）ネオエピトープペプチドから調製された標準的な曲線から算出した。
【０４１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける軟骨損傷および／または関節変性：外科手術誘発内側半月板裂傷ラットＯＡｍｏｄｅｌ
体重２７５〜３００ｇの成体の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を外科手術の前に１週間順応させた。ＯＡを、記載されている通りに外科手術により誘発した（Ｂｅｎｄｅｌｅ、「Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１（２００１年）（４）、ｐｐ．３６３〜３７６）。簡単には、動物にイソフルランで麻酔を掛け、右の膝関節を外科手術のために準備した。内側側副靭帯（ＭＣＬ）をブラントジセクションにより露出させ、横断して、半月板を大腿骨へ反転させた。関節空間を可視化し、半月板の厚み全部を、その最も狭い部分で切断して、完全な裂傷を模した。皮膚を、ステンレス鋼ステープルで閉じた。化合物または媒体治療を外科手術の日から開始し、３から４週間継続した。次いで、動物を屠殺し、大腿脛骨関節空間を無菌食塩水１００μｌで洗浄して、滑液を集め、関節全体を除去し、１０％ホルマリン中に組織学のために固定した。スコアリングを、組織病理学的定量化により行った。
【国際調査報告】
2010529102.tif 000222
2010529102.tif 000223