(57)【要約】  本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、明細書中で定義されている通りの式（Ｉ）の構造を有する化合物の群を対象とする。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を対象とする。    【化１】2010523540.tif 000064
2010523540.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2010523540.tif 000057
［式中、
−Ｌは、
ａ）−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル（ここで、前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
ｂ）
【化２】
2010523540.tif 000058
または
ｃ）
【化３】
2010523540.tif 000059
であり、
ここで、環Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各環Ｘ中の基Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−（ＣＨＲ１２）ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ５−からなる群から選択され、
各環Ｘ中の基Ｗ２は、−（ＣＨＲ１２）ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、水素であるか、または存在せず、
Ｗ２とＣとの結合
【化４】
2010523540.tif 000060
は、単結合または二重結合であり、
ａは、出現する毎に独立に、１または２であるが、Ｗ３またはＷ４が−（ＣＨＲ１２）ａ−である場合、ａは１であり、
ただし、
（ａ）環Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個を超える基を含有せず、
（ｂ）環Ｘは、窒素、硫黄または酸素から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、環Ｘが２個のヘテロ原子を含有する場合、（ｉ）前記２個の環ヘテロ原子はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−基に結合しているか、または（ｉｉ）前記２個の環ヘテロ原子は、−ＮＲ５−基の窒素および−Ｓ（Ｏ２）−基の硫黄であり、前記窒素および硫黄は相互に直接結合しており、
（ｃ）Ｗ２＝Ｎである場合、Ｊは存在せず、
【化５】
2010523540.tif 000061
は、二重結合であり、
（ｄ）環Ｘが両方とも存在する場合、一方の環ＸのＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、他方の環ＸのＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４と同じであり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−、−（ＣＲ２１Ｒ２２−）ｎ３、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ２）、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ２）であり、
ｎ３は、１または２であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ａは、Ｃ−Ｂであり、ここで、Ｂは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
ただし、Ｗ１が−Ｏ−または−ＮＲ５−である場合、Ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ３のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ５５Ｒ６６であり、ここで、Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ５５およびＲ６６は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルＲ５５またはＲ６６は、−Ｒ１０１、−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３またはＳ（Ｏ２）Ｒ１０３で独立に置換されていてもよいか、または
Ｒ５５およびＲ６６は、それらが結合している窒素と一緒に、１個または複数のアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ１０１で置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ５は、出現する毎にそれぞれ独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である場合、ＮＲ５の窒素に結合している少なくとも１個の基は（ＣＨＲ１２）であり、
Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は、出現する毎にそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２のアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−は、それぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ４１で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４１は、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３および−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ４１のアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ１０１、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０３）２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｑは、０、１または２であるか、または、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１の隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４１置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成し、ここで、Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＯＲ１０１または−Ｒ１０１からなる群から選択されるか、または、
環Ｇの隣接する炭素原子に結合している２個のＲ１置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成するか、または、
Ｒ２により置換されているフェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成し、
各Ｒ１０１および各Ｒ１０２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されていてもよいアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいアリール、アリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏまたは（ヒドロキシで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されていてもよいアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいアリール、アリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏまたは（ヒドロキシで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｙが、存在しないか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式Ｉ’を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化６】
2010523540.tif 000062
［式中、Ｗ４は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、ａは、１または２である］。
【請求項４】
式Ｉ”を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化７】
2010523540.tif 000063
［式中、Ｗ３は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、ａは、１または２である］。
【請求項５】
環Ｇが、請求項１に記載されている通り置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｗ３が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｗ４＝−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ４が、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
環Ｇが、１個または２個のＲ１置換基を有するフェニルであり、ここで、Ｒ１は、それぞれ独立に、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ハロフェニルまたはジハロフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、それぞれ独立に、水素、フェニル、チオフェニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、独立に、１、２、３または４個のＲ４１で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４１は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１０１Ｒ１０２および−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
環Ｇがフェニルであり、Ｒ１がＹに対してパラ位にある、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
環Ｇがフェニルであり、Ｒ１がＹに対してオルト位にある、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、シアノまたはハロゲンであり、Ｙに対してオルトまたはパラ位にある、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状、精神病、統合失調症、不安、気分障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害ならびに伝達障害からなる群から選択される状態を哺乳動物において治療または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義される通りの式Ｉの構造を有する新規の群の化合物および式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む。また、本発明は、対象に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することにより対象を治療する方法を含む。これらの化合物は、本明細書に開示されている状態のために有用である。本発明はさらに、式Ｉの化合物および対応する中間体を製造する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物ならびにそれらを使用する方法、それらおよびその中間体を調製するプロセスを提供する。
【０００３】
哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）における原発興奮性神経伝達物質は、アミノ酸グルタメートであり、そのシグナル伝達は、イオン誘起型または代謝誘起型グルタメート受容体（ＧｌｕＲ）により媒介される。イオン誘起型グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）は、３種の選択的ｉＧｌｕＲアゴニスト、□−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）およびカイネートに対するその特有の応答により区別される３種のサブタイプからなる：Ｐａｒｓｏｎｓ  ＣＧ，Ｄａｎｙｓｚ  ＷおよびＬｏｄｇｅ  Ｄ（２００２年）Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  （Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ，Ｌｏｄｇｅ  ＤおよびＰａｒｓｏｎｓ  ＣＧ  ｅｄｓ）、ｐｐ１〜３０、Ｆ．Ｐ．Ｇｒａｈａｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）。ＡＭＰＡ受容体、即ち、別個の遺伝子（ＧｌｕＡ１〜Ａ４）によってそれぞれコードされる４種の約９００アミノ酸モノマーサブユニットの任意の組合せからなり、各サブユニットタンパク質が「ｆｌｉｐ」および「ｆｌｏｐ」と考えられる２種のスプライス変異体の一方として存在するタンパク質ホモまたはヘテロテトラマーは、哺乳動物の脳における興奮性シナプス伝達のかなり大部分を媒介し、従来、認識プロセスを媒介する神経回路の不可欠な成分であると提案されている（Ｂｌｅａｋｍａｎ  ＤおよびＬｏｄｇｅ  Ｄ（１９９８年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ａｎｄ  Ｋａｉｎａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１１８７〜１２０４）。様々なヘテロテトラマー可能性の組合せ、４種のｉＧｌｕＲモノマーのそれぞれでの２種のスプライス形態および受容体サブユニットＲＮＡ編集が、脳全体でのＡＭＰＡ受容体の不均一な分布と共に、この臓器内での無数の起こりうるＡＭＰＡ受容体応答を強調する（Ｂｌａｃｋ  ＭＤ（２００５年）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄａｔａ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：１５４〜１６３）。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体は、Ｎａ＋およびＣａ２＋の細胞流入を媒介して、ニューロン膜脱分極をもたらすイオンチャンネルである。ＡＭＰＡ受容体はまた、ＮＭＤＡ受容体を間接的に刺激することがある。それというのも、その誘発された膜脱分極は、ＮＭＤＡ受容体のＭｇ２＋遮断を除去して、その活性化をもたらしうるためである。内生アゴニストであるグルタメートにより受容体が活性化されると、電気生理学的電流においてＡＭＰＡ媒介変化が生じる。このような電圧変化は、一過性であり、その際、その振幅および期間は、グルタメートによるアゴニスト部位占有の間隔（非活性化として知られている）または無損傷のグルタメート結合での開放イオンチャンネルの一時的な分子分解（脱感作として知られている）により媒介されるイオンチャンネル開放に依存している。いずれの場合も、ＡＭＰＡ受容体媒介イオン流入を、ＡＭＰＡ受容体アゴニスト部位からのグルタメートの解離を介しての非活性化またはグルタメート結合ＡＭＰＡ受容体の脱感作を遅延させる化合物により延期させることができる（Ｌｙｎｃｈ  ＧおよびＧａｌｌ  ＣＭ  （２００６年）Ａｍｐａｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｅｆｏｌｄ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２９：５５４〜５６２）。グルタメートの存在下にＡＭＰＡ受容体非活性化および／または脱感作を遅延させるような化合物は、作り出されたＡＭＰＡ陽性アロステリック調節剤（ＰＡＭ）またはＡＭＰＡ受容体ポテンシエーターである。
【０００５】
数多くのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究が、興奮性シナプス後パルスを高めるＡＭＰＡ受容体ポテンシエーターの能力、向知性作用として現れると考えられている長期増強および高いニューロン可塑性の必要条件を証明している（Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ、Ｒｏｇｅｒｓ  ＧおよびＬｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４年）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｍｅｍｏｒｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９１：７７７〜７８１；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＭＪ、Ｂｌｅａｋｍａｎ  Ｄ、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＤＭおよびＮｉｓｅｎｂａｕｍ  ＥＳ（２００４年）ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ３：１８１〜１９４；ＬｙｎｃｈおよびＧａｌｌ、２００６年）。さらに、いくつかの報告は、様々なＡＭＰＡポテンシエーターが、齧歯類において有利な認識作用を有すると示唆している（Ｓｔａｕｂｌｉら、１９９４年；Ｌａｒｓｏｎ  Ｊ、Ｌｉｅｕ  Ｔ、Ｐｅｔｃｈｐｒａｄｕｂ  Ｖ、ＬｅＤｕｃ  Ｂ、Ｎｇｏ  Ｈ、Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡおよびＬｙｎｃｈ  Ｇ（１９９５年）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｂｙ  ａ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １５：８０２３〜８０３０；Ｒｏｇａｎ  ＭＴ、Ｓｔａｕｂｌｉ  ＵＶおよびＬｅＤｏｕｘ  ＪＥ（１９９７年）ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｆｅａｒ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  Ｆｅａｒ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７年：５９２８〜５９３５；Ｈａｍｐｓｏｎ  ＲＥ、Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ、Ｌｙｎｃｈ  ＧおよびＤｅａｄｗｙｌｅｒ  ＳＡ（１９９８年）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｐａｋｉｎｅ  ＣＸ５１６  ｏｎ  Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ  Ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｅｌａｙｅｄ−Ｎｏｎｍａｔｃｈ−ｔｏ−Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：２７４０〜２７４７；Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ、Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  ＥおよびＬｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００年）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓ  １８９８６〜１、ａ  ｎｅｗ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ，ｏｎ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｎ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｔａｓｋ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０１：２０５〜２１２；Ｚｕｓｈｉｄａ  Ｋ、Ｓａｋｕｒａｉ  Ｍ、Ｗａｄａ  ＫおよびＳｅｋｉｇｕｃｈｉ  Ｍ  （２００７年）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  Ｆｅａｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  ｂｙ  ＰＥＰＡ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２７：１５８〜１６６）、ｍｏｎｋｅｙｓ（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ  ＪＪ、Ｗｅｉｓｅｒ  Ｔ、Ｗｉｎｔｅｒ  Ｋ、Ｋｌｉｎｄｅｒ  ＫおよびＴｅｒｒｙ  Ｊｒ．ＡＶ（２００４年）Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＤＲＡ  ２１、ａ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｏｎ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｍａｔｃｈｉｎｇ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｂｙ  Ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  Ａｇｅｄ  Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６：１０〜２２；Ｐｏｒｒｉｎｏ  ＬＪ、Ｄａｕｎａｉｓ  ＪＢＲ、Ｇａｒｙ  Ａ．、Ｈａｍｐｓｏｎ  ＲＥ  ａｎｄ  Ｄｅａｄｗｙｌｅｒ  ＳＡ（２００５年）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｓｋ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ａｍｐａｋｉｎｅ（ＣＸ７１７）ｉｎ  Ｎｏｎｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：１６３９および１６５２）ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ（Ｌｙｎｃｈ  Ｇ、Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ、Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ、Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ、Ｇｒａｎｇｅｒ  ＲおよびＳｃｈｅｈｒ  ＲＳ（１９９６年）Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｄｒｕｇ  ｔｈａｔ  Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  Ｂｒａｉｎ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１：１３〜１９；Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ、Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ、Ｄａｖｉｓ  Ｍ、Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ、Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ、Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ、Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳおよびＬｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７年）Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ａｎ  Ａｍｐａｋｉｎｅ  ｏｆ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：５５３〜５５９；Ｌｙｎｃｈ  Ｇ、Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ、Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ、Ｄａｖｉｓ  ＣＭ、Ｋｅｓｓｌｅｒ  ＭおよびＳｃｈｅｈｒ  ＲＳ（１９９７年）Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｔｈａｔ  ａ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＭＰＡ−Ｔｙｐｅ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ  ｉｎ  Ａｇｅｄ  Ｈｕｍａｎｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：８９〜９２；Ｇｏｆｆ  ＤＣ、Ｌｅａｈｙ  Ｌ、Ｂｅｒｍａｎ  Ｉ、Ｐｏｓｅｖｅｒ  Ｔ、Ｈｅｒｚ  Ｌ、Ｌｅｏｎ  ＡＣ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＳＡおよびＬｙｎｃｈ  Ｇ（２００１年）Ａ  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｐａｋｉｎｅ  ＣＸ５１６  Ａｄｄｅｄ  ｔｏ  Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１：４８４〜４８７）。グルタメート作動性神経伝達の機能低下は、統合失調症の根底にある病態生理に��係している。加えて、死後研究により、前前頭皮質、視床および側頭葉を包含する統合失調症においてタスク誘発活性化の損傷を示す脳領域におけるグルタメート受容体密度およびサブユニット組成の変化が確認されている（Ｇａｏ  Ｘ−Ｍ、Ｓａｋａｉ  Ｋ、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＣ、Ｃｏｎｌｅｙ  ＲＲ、Ｄｅａｎ  ＢおよびＴａｍｍｉｎｇａ  ＣＡ（２０００年）Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  Ｓｕｂｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：１１４１〜１１４９；Ｉｂｒａｈｉｍ  ＨＭ、Ｈｏｇｇ  ＡＪ、Ｈｅａｌｙ  ＤＪ、Ｈａｒｏｕｔｕｎｉａｎ  Ｖ、Ｄａｖｉｓ  ＫＬおよびＭｅａｄｏｒ−Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ＪＨ（２０００年）Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ｍＲＮＡ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈａｌａｍｉｃ  Ｎｕｃｌｅｉ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：１８１１〜１８２３；Ｍｅａｄｏｒ−Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ＪＨ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｙ  ＤＪ（２０００年）Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  Ｂｒａｉｎ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３１：２８８〜２９４）。このことを考慮すると、様々な神経障害のために明らかな満たされていない医学的必要性が、ＡＭＰＡ受容体ポテンシエーターに存在する。ＡＭＰＡ受容体ポテンシエーターで治療可能である可能性のあるこのような神経精神状態には、例えば：
心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を包含）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛（偏頭痛を包含）、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害および伝達障害が包含される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記障害または状態を患っているか、または罹患しやすい対象を治療するための新規薬物療法に対する必要性が依然として存在する。特に、現在利用可能なものに対して１つまたは複数の改善された特性（安全性プロファイル、有効性または物理的特性など）を有する新規薬物に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、式Ｉの構造を有する化合物の群を対象とする：
【０００８】
【化１】
2010523540.tif 000003
［式中、
−Ｌは、
ａ）−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキル（ここで、前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
ｂ）
【０００９】
【化２】
2010523540.tif 000004
または
ｃ）
【００１０】
【化３】
2010523540.tif 000005
であり、
ここで、環Ｇは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各環Ｘ中の基Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、−（ＣＨＲ１２）ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ５−からなる群から選択され、
各環Ｘ中の基Ｗ２は、−（ＣＨＲ１２）ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−およびＮからなる群から選択され、
Ｊは、水素であるか、または存在せず、
Ｗ２とＣとの結合
【００１１】
【化４】
2010523540.tif 000006
は、単結合または二重結合であり、
ａは、出現する毎に独立に、１または２であるが、Ｗ３またはＷ４が−（ＣＨＲ１２）ａ−である場合、ａは１であり、
ただし、
（ａ）環Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される１個を超える基を含有せず、
（ｂ）環Ｘは、窒素、硫黄または酸素から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含有し、ここで、環Ｘが２個のヘテロ原子を含有する場合、（ｉ）前記２個の環ヘテロ原子はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−基に結合しているか、または（ｉｉ）前記２個の環ヘテロ原子は、−ＮＲ５−基の窒素および−Ｓ（Ｏ２）−基の硫黄であり、前記窒素および硫黄は相互に直接結合しており、
（ｃ）Ｗ２＝Ｎである場合、Ｊは存在せず、
【００１２】
【化５】
2010523540.tif 000007
は、二重結合であり、
（ｄ）環Ｘが両方とも存在する場合、一方の環ＸのＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ、他方の環ＸのＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４と同じであり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−、−（ＣＲ２１Ｒ２２−）ｎ３、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ２）、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ２）であり、
ｎ３は、１または２であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはアリールであり、
Ａは、Ｃ−Ｂであり、ここで、Ｂは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
ただし、Ｗ１が−Ｏ−または−ＮＲ５−である場合、Ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ３のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＮＲ５５Ｒ６６であり、ここで、Ｒ４はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、
Ｒ５５およびＲ６６は、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルＲ５５またはＲ６６は、−Ｒ１０１、−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３またはＳ（Ｏ２）Ｒ１０３で独立に置換されていてもよいか、または
Ｒ５５およびＲ６６は、それらが結合している窒素と一緒に、１個または複数のアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ１０１で置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ５は、出現する毎にそれぞれ独立に、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である場合、ＮＲ５の窒素に結合している少なくとも１個の基は（ＣＨＲ１２）であり、
Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は、出現する毎にそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２のアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−は、それぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ４１で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４１は、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３および−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ４１のアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、−Ｒ１０１、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０３）２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０３からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｑは、０、１または２であるか、または、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１の隣接する炭素原子に結合している２個のＲ４１置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成し、ここで、Ｒ１０は、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＯＲ１０１または−Ｒ１０１からなる群から選択されるか、または、
環Ｇの隣接する炭素原子に結合している２個のＲ１置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成するか、または、
Ｒ２により置換されているフェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個のＲ２置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒に、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい複素環または炭素環を形成し、
各Ｒ１０１および各Ｒ１０２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されていてもよいアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいアリール、アリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏまたは（ヒドロキシで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されていてもよいアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいアリール、アリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏまたは（ヒドロキシで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で独立に置換されていてもよい］。
【００１３】
式Ｉ中、Ｙが、−（ＣＲ２１Ｒ２２−）ｎ３、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ２）または−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−である場合、Ｙのいずれかの末端基は、環Ｇに結合していてよく、Ｙの他方の末端基は、Ｒ２により置換されているフェニル基に結合していてよいと理解される。例えば、Ｙが、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−である場合、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−基のＮは、環Ｇに結合しており、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−基のＣは、Ｒ２により置換されているフェニル基に結合しているか、または−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−基のＣは、環Ｇに結合しており、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−基のＮは、Ｒ２により置換されているフェニル基に結合している。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｙは、存在しないか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００１５】
本発明の他の実施形態では、環Ｇは、式Ｉと同様置換されていてもよいＲ１で置換されているフェニルである。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ’を有する：
【００１７】
【化６】
2010523540.tif 000008
［式中、Ｗ４は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、ａは、１または２である］。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ”を有する：
【００１９】
【化７】
2010523540.tif 000009
［式中、Ｗ３は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、ａは、１または２である］。
【００２０】
式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の化合物の他の実施形態では、Ｊは、水素であり、基
【００２１】
【化８】
2010523540.tif 000010
と−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）Ｒ４とは、トランス関係にある。
【００２２】
式Ｉ’のこの実施形態の例では、−Ｙ−は、直接結合であり、Ｒ３は、アルキルまたは水素であり、Ｒ４は、アルキルであり、Ｗ４は、ＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキルであり、ａは、１であり、絶対立体化学は、
【００２３】
【化９】
2010523540.tif 000011
である。
【００２４】
式Ｉ’のこの実施形態の他の例では、−Ｙ−は、直接結合であり、Ｒ３は、アルキルまたは水素であり、Ｒ４は、アルキルであり、Ｗ４は、ＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は、アルキルであり、ａは、１であり、絶対立体化学は、
【００２５】
【化１０】
2010523540.tif 000012
である。
【００２６】
式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の化合物の他の実施形態では、Ｊは、水素であり、基
【００２７】
【化１１】
2010523540.tif 000013
と−ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）Ｒ４とは、シス関係にある。
【００２８】
本発明の他の実施形態では、環Ｇは、式Ｉと同様に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００２９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ”’を有する
【００３０】
【化１２】
2010523540.tif 000014
【００３１】
本発明の他の実施形態では、Ｂは、ヒドロキシルまたはアルコキシである。この実施形態の一例では、Ｗ４は、−Ｏ−である。この実施形態の他の実施例では、Ｗ３は、−Ｏ−である。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、Ｙが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｗ４は、−ＮＲ５−である。
【００３３】
本発明の他の実施形態では、Ｗ４＝−ＮＲ５−である。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、Ｗ４＝−Ｏ−である。
【００３５】
本発明の他の実施形態では、Ｙは、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−である。この実施形態の例として、Ｙは、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）−基の窒素は、（Ｒ２）ｎ２により置換されている環に結合している。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７である。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ４アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、Ｗ４は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、Ｗ１は、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、Ｗ３は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、Ｗ２は、−ＮＲ５−であり、Ｗ４は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｗ４は、−ＮＲ５−または−Ｏ−である。
【００４２】
本発明の他の実施形態では、Ｗ１またはＷ３は、−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、環Ｇは、１個または２個のＲ１置換基を有するフェニルであり、ここで、Ｒ１は、それぞれ独立に、ヘテロアリール（好ましくは、チオフェニル）、シアノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ハロフェニルまたはジハロフェニルである。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立に、水素、フェニル、チオフェニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、独立に、１、２、３または４個のＲ４１で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４１は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１０１Ｒ１０２および−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３からなる群から選択される。例示的な実施形態では、Ｒ１のアルキルまたはシクロアルキルは、それぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ４１で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４１は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１０１Ｒ１０２および−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０３からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、環Ｇは、フェニルであり、Ｒ１は、例えば、Ｙに対してパラ位にあってよい。他の例として、Ｒ１は、Ｙに対してオルト位にあってよい。この実施形態の例では、Ｒ１は、シアノまたはハロゲン（好ましくは、塩素）であり、Ｙに対してオルトまたはパラ位にある。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１はまた、他の例として、チオフェニル（好ましくは、３−チオフェニルである）またはジハロフェニル（好ましくは、２，４−ジハロフェニル、より好ましくは、２，４−ジフルオロフェニルである）であってよい。
【００４７】
本発明の他の実施形態では、各Ｒ１０１および各Ｒ１０２は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、それぞれＲ１０１およびＲ１０２のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、非置換であり、Ｒ１０３は、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０３はそれぞれ、非置換である。
【００４８】
本発明による例示的な化合物には、本明細書に開示されている具体的な化合物または薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００４９】
式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を包含）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛（偏頭痛を包含）、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害および伝達障害を包含する、グルタメート機能低下に随伴する様々な神経および精神障害を治療または予防するために有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における上記の状態から選択される状態を治療または予防する方法を提供し、これは、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。
【００５０】
例として、本発明は、偏頭痛、不安障害、統合失調症およびてんかんから選択される状態を治療または予防する方法を提供する。例示的な不安障害は、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害である。他の例として、本発明は、大うつ病、慢性うつ病（気分変調）、季節性うつ病（季節性情動障害）、精神病性うつ病および産後うつ病から選択されるうつ病を治療または予防する方法を提供する。他の例として、本発明は、不眠および睡眠遮断から選択される睡眠障害を治療または予防するための方法を提供する。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を投与することにより、ヒトなどの哺乳動物における状態を治療または予防する方法を含み、ここで、状態は、哺乳動物に対するアテローム硬化性心臓血管疾患、脳血管性疾患および末梢動脈疾患からなる群から選択される。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。本発明に従って治療または予防することができる他の状態には、高血圧および血管形成が包含される。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療または予防する方法を提供し、この方法は、哺乳動物、好ましくはその必要のある哺乳動物に、そのような障害を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。式Ｉの化合物は、他の活性薬剤と組み合わせて使用することもできる。このような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬またはＡＭＰＡポテンシエーターであってよい。したがって、本発明の他の実施形態は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療または予防する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、量の式Ｉの化合物を投与することを含み、さらに、非定型抗精神病薬またはＡＭＰＡポテンシエーターを投与することを含む。
【００５３】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を対象とする。組成物は、例えば、心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を包含）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛（偏頭痛を包含）、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害および伝達障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための組成物であってよく、ここで、組成物は、このような状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を含有する。
【００５４】
組成物はまた、他の活性薬剤をさらに含んでよい。このような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬であってよい。このような活性薬剤は、他の例として、ＡＭＰＡポテンシエーターであってよい。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
実施形態のこの詳細な記載は、当業者が、特定の使用の必要性に最適となるように、本発明をその数多くの形態においてアレンジし、適用することができるように、当業者に本出願の発明、その原理およびその実際の用途を示すことのみを意図している。したがって、本発明は、本明細書に記載されている実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【００５６】
【表１−１】
2010523540.tif 000015
【００５７】
【表１−２】
2010523540.tif 000016
【００５８】
【表１−３】
2010523540.tif 000017
【００５９】
「アルキル」との用語は、１から２０個の炭素原子；一実施形態では、１から１２個の炭素原子；他の実施形態では、１から１０個の炭素原子；他の実施形態では、１から６個の炭素原子；および他の実施形態では、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（即ち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。このような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル包含）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが包含される。
【００６０】
「アルケニル」との用語は、１個または複数の二重結合および２から２０個の炭素原子；他の実施形態では、２から１２個の炭素原子；他の実施形態では、２から６個の炭素原子；および他の実施形態では、２から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖鎖ヒドロカルビル置換基を指す。アルケニルの例には、エテニル（ビニルとしても知られている）、アリル、プロペニル（１−プロペニルおよび２−プロペニルを包含）およびブテニル（１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルを包含）が包含される。「アルケニル」との用語は、「シス」および「トランス」配位または別法では、「Ｅ」および「Ｚ」配位を有する置換基を包含する。
【００６１】
「ベンジル」との用語は、フェニルで置換されているメチル基、即ち、次の構造：
【００６２】
【化１３】
2010523540.tif 000018
を指す。
【００６３】
「炭素環」との用語は、３から１４個の炭素環原子を含有する飽和環、部分飽和環または芳香環を指す（「環原子」は、一緒に結合して環を形成する原子である）。炭素環は典型的に、３から１０個の炭素環原子を含有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが包含される。「炭素環系」は別法では、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、フルオレニルおよびデカリニルなど、一緒に縮合している２または３個の環であってよい。
【００６４】
「複素環」との用語は、少なくとも１個の環原子が酸素、窒素または硫黄であるヘテロ原子であり、残りの環原子は独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される３から１４個の環原子（「環原子」は、一緒に結合して環を形成している原子である）を含有する飽和環、部分飽和環または芳香環を指す。
【００６５】
「シクロアルキル」との用語は、３から１４個の炭素原子を有する飽和炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
【００６６】
「シクロアルキル」との用語はまた、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５員〜１０員の複素芳香環に縮合している置換基を包含し、ここで、置換基としてこのような縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、その１個または複数の置換基は、別段に明記されていない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５員〜１０員の複素芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６７】
「シクロアルケニル」との用語は、３から１４個の炭素原子、典型的には、３から１０個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式置換基を指す。シクロアルケニルの例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが包含される。
【００６８】
シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、典型的には３から６個の環原子を含有する単環であってよい。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが包含される。別法では、２または３個の環が、一緒に縮合してよく、ビシクロデカニルおよびデカリニルなどである。
【００６９】
「アリール」との用語は、１個の環または２もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６から１８個の炭素原子を有してよい。例として、アリール置換基は、６から１４個の炭素原子を有してよい。「アリール」との用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基を指しうる。また、「アリール」との用語は、Ｃ５またはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環に、または４員〜１０員の複素環に縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基を包含し、ここで、置換基としてこのような縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基がもう１個の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、別段に明示されていない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４員〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）およびフルオレニルが包含される。
【００７０】
場合によって、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」により示され、ここで、ｘは、置換基中の炭素原子の最小の数であり、ｙは、最大の数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００７１】
場合によって、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭語「Ｘ員〜Ｙ員」により示され、ここで、ｘは、置換基の環式成分を形成する原子の最小の数であり、ｙは、最大の数である。したがって、例えば、５員〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式成分中に、１個または複数のヘテロ原子を含めて５から８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００７２】
「水素」との用語は、水素置換基を指し、−Ｈと示されていることがある。
【００７３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨを指す。１つまたは複数の他の用語と組み合わされて使用される場合、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が結合している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示している。１個または複数のヒドロキシ置換基に対して炭素を有する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが包含される。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが包含される。
【００７５】
「ニトロ」との用語は、−ＮＯ２を意味する。
【００７６】
「シアノ」（「ニトリル」とも称される）との用語は、−ＣＮを意味し、これはまた、
【００７７】
【化１４】
2010523540.tif 000019
と示されることもある。
【００７８】
「カルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これはまた、
【００７９】
【化１５】
2010523540.tif 000020
と示されることもある。
【００８０】
「アミノ」との用語は、−ＮＨ２を指す。
【００８１】
「アルキルアミノ」との用語は、少なくとも１個のアルキル鎖がアミノ窒素に、水素原子の代わりに結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例には、
【００８２】
【化１６】
2010523540.tif 000021
と示されることもあるメチルアミノ（式−ＮＨ（ＣＨ３）により例示される）などのモノアルキルアミノおよび
【００８３】
【化１７】
2010523540.tif 000022
と示されることもあるジメチルアミノ（式−Ｎ（ＣＨ３）２により例示される）などのジアルキルアミノが包含される。
【００８４】
「アミノカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、これはまた、
【００８５】
【化１８】
2010523540.tif 000023
と示されることもある。
「ハロゲン」との用語は、フッ素（−Ｆと示されることもある）、塩素（−Ｃｌと示されることもある）、臭素（−Ｂｒと示されることもある）またはヨウ素（−Ｉと示されることもある）を指す。一実施形態では、ハロゲンは、塩素である。他の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。
【００８６】
接頭語「ハロ」は、接頭語が結合している置換基が１個または複数の独立に選択されるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。１個を超える水素がハロゲンに置き換えられている場合、ハロゲンは、同じであるか、または異なってよい。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルが包含される。さらに説明すると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）および２，２，２−トリフルオロエトキシが包含される。置換基が１個を超えるハロゲン置換基により置換されている場合、これらのハロゲン置換基は、同じであるか、または異なってよい（別段に述べられていない限り）ことは認められるべきである。
【００８７】
接頭語「ペルハロ」は、接頭語が結合している置換基上の各水素置換基が、独立に選択されるハロゲン置換基で置き換えられていることを示す。ハロゲン置換基がすべて独立である場合、接頭語が、ハロゲン置換基を同定しうる。したがって、例えば、「ペルフルオロ」との用語は、接頭語が結合している置換基上のすべての水素置換基がフッ素置換基で置き換えられていることを意味する。説明すると、「ペルフルオロアルキル」との用語は、フッ素置換基が各水素置換基の代わりになっているアルキル置換基を指す。ペルフルオロアルキル置換基の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシルおよびペルフルオロデシルが包含される。さらに説明すると、「ペルフルオロアルコキシ」との用語は、各水素置換基がフッ素置換基で置き換えられているアルコキシ置換基を指す。ペルフルオロアルコキシ置換基の例には、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシおよびペルフルオロデコキシが包含される。
【００８８】
「オキソ」との用語は、＝Ｏを指す。
【００８９】
「オキシ」との用語は、エーテル置換基を指し、−Ｏ−として示されることもある。
【００９０】
「アルコキシ」との用語は、酸素に結合しているアルキルを指し、これは、−Ｏ−Ｒとして表されることもあり、ここで、Ｒは、アルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが包含される。
【００９１】
「アルコキシカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は、
【００９２】
【化１９】
2010523540.tif 000024
として示されることがある。他のアルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが包含される。他の実施形態では、カルボニルの炭素原子が、第２のアルキルの炭素原子に結合している場合、生じる官能基は、エステルである。
【００９３】
「チオ」および「チア」との用語は、二価の硫黄原子を意味し、このような置換基は、−Ｓ−と示されることがある。例えば、チオエーテルは、「アルキル−チオ−アルキル」または、別法では、アルキル−Ｓ−アルキルとして表される。
【００９４】
「スルホニル」との用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指し、これは、
【００９５】
【化２０】
2010523540.tif 000025
と示されることもある。したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが包含される。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、全部で３から１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造を指す。環原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子（即ち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。ヘテロシクロアルキルは別法では、一緒に縮合している２または３個の環を含んでよく、ここで、このような環の少なくとも１個は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を環原子として含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、またはこれは、環炭素原子であってよく、ここで、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基は、次いで、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてよいか、またはこれは、環炭素原子であってよく、ここで、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。
【００９７】
「ヘテロシクロアルキル」との用語はまた、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環に、または５員〜１０員の複素芳香環に縮合している置換基を包含し、ここで、置換基としてこのような縮合ヘテロシクロアルキル基を有する基は、ヘテロシクロカルキル基のヘテロ原子に、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基は、もう１個の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、別段に明示されていない限り、ヘテロシクロカルキル基のヘテロ原子に、またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５員〜１０員の複素芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは＝Ｏで置換されていてもよい。
【００９８】
「ヘテロアリール」との用語は、５から１４個の環原子を含有する芳香環構造を指し、ここで、環原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子（即ち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニルなどの６員の環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員の環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員の縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員の縮合環が包含される。ヘテロアリール置換基を有する基では、基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、またはこれは、環炭素原子であってよく、ここで、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、次いで、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてよいか、またはこれは、環炭素原子に結合していてよく、ここで、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってよいか、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあってよい。「ヘテロアリール」との用語はまた、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基を包含する。
【００９９】
単環ヘテロアリールの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）または１，３，４−オキサジアゾリルを包含）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを包含）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを包含）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても知られている）、１，２，６−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを包含）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを包含）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを包含）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを包含）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが包含される。
【０１００】
２縮合環ヘテロアリールの例には、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを包含）およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが包含される。
【０１０１】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピンおよびジベンゾフラニルが包含される。
【０１０２】
縮合環ヘテロアリールの他の例には、インドリル、イソインドリル（「イソベンザゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られている）、ベンズアジニル（キノリニル（「１−ベンズアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンズアジニル」としても知られている）を包含）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを包含）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを包含）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニルおよびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロアリールが包含される。
【０１０３】
「ヘテロアリール」との用語にはまた、Ｃ５またはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環に、または４員〜１０員の複素環に縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基が包含され、ここで、置換基としてこのような縮合アリール基を有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素に、またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基がもう１個の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、別段に明示されていない限り、それぞれ、ヘテロアリール基の芳香族炭素に、またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環または４員〜１０員の複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで置換されていてもよい。
【０１０４】
１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合に、置換基は、「置換可能である」。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義に該当しない。
【０１０５】
置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素上の水素置換基の代わりにある。したがって、例えば、置換アルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基がアルキル置換基上の水素置換基の代わりにあるアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基上に１個を超える置換が存在する場合、それぞれの非水素置換基は、同じであるか、または異なってよいことが認められるべきである（別段に述べられていない限り）。
【０１０６】
置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合、置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されていてよい。置換基の炭素が、リストの置換基のうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、炭素上の１個または複数の水素（任意に存在する限り）は、別々に、および／または一緒に、独立に選択される任意選択の置換基で置き換えられていてよい。置換基の窒素が、リストの置換基のうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素上の１個または複数の水素（任意に存在する限り）はそれぞれ、独立に選択される任意選択の置換基で置き換えられていてよい。例示的な一置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と示すことができ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環を形成してよい。Ｒ’およびＲ”とそれらが結合している窒素原子とから形成される複素環は、部分的にまたは完全に飽和していてよい。一実施形態では、複素環は、３から７個の原子からなる。他の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【０１０７】
この明細書では、「置換基」、「ラジカル」および「基」との用語が、互換的に使用される。
【０１０８】
置換基の基が、リストの置換基のうちの１個または複数により置換されていてもよいと集合的に記載されている場合、基には、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基により置換されていない置換可能な置換基および／または（３）１個または複数の任意選択の置換基により置換されている置換可能な置換基が包含される。
【０１０９】
置換基が特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）非置換であるか；または（２）特定の数までの非水素置換基により、または、いずれにせよより少ない、置換基上の置換可能な位置の最大数まで置換されている。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を伴う任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ数までの非水素置換基によってのみ置換されうるであろう。説明すると、テトラゾリル（置換可能な位置を１個のみ有する）は、１個までの非水素置換基で置換されうるであろう。さらに説明すると、アミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、アミノ窒素が第１級窒素であるなら、窒素は、２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、アミノ窒素が第２級窒素であるなら、アミノ窒素は１個のみの非水素置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
多成分置換基に結合している接頭語は、第１成分にのみ当てはまる。説明すると、「アルキルシクロアルキル」との用語は、２つの成分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキル上のＣ１〜Ｃ６−接頭語は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が、１から６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜Ｃ６−接頭語は、シクロアルキル成分を説明しているのではない。さらに説明すると、ハロアルコキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが、１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示している。ハロゲン置換が、アルキル成分でのみ生じてよい場合には、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。ハロゲン置換が、アルキル成分およびアルコキシ成分の両方で生じてよい場合には、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。
【０１１１】
置換基が複数の成分からなる場合、別段に示されていない限り、最終成分が分子の残りの部分への結合点として役立つことが意図されている。例えば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃでは、成分Ｃが、分子の残りの部分に結合する。置換基Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄでは、成分Ｄが、分子の残りの部分に結合する。同様に、置換基アミノカルボニルメチルでは、メチル成分が、分子の残りの部分に結合し、ここで、置換基はまた、
【０１１２】
【化２１】
2010523540.tif 000026
と示されうる。置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルでは、カルボニル成分が、分子の残りの部分に結合し、ここで、置換基はまた、
【０１１３】
【化２２】
2010523540.tif 000027
と示されうる。
【０１１４】
置換基が、群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基は、それぞれ相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同じであるか、または異なってよい。
【０１１５】
異性体
不斉中心が、後記では本発明の化合物と称される式Ｉ（後記では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”またはＩ”’を意味すると理解される）の化合物中に存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形態で存在することがある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を包含する鏡像異性体および混合物を含む。他の実施形態では、１個を超える不斉中心を含有する式Ｉの化合物では、本発明は、化合物のジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）を含む。式Ｉの化合物がアルケニル基または成分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
【０１１６】
互変異性形態
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらに、化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
【０１１７】
塩
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、様々な温度および湿度での高い薬学的安定性または水もしくは油への望ましい溶解性などの１つまたは複数の塩の物理的特性により、化合物の塩が有利であることもある。場合によって、化合物の塩をまた、化合物を単離、精製および／または分割する際の補助として使用することもできる。
【０１１８】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのとは反対に）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」との用語は、式Ｉの化合物と、そのアニオンまたはそのカチオンが通常、ヒト摂取に適していると見なされる酸または塩基とを混合することにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高い水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」との用語に包含される塩は、遊離塩基と適切な有機酸または無機酸とを反応させることにより通常調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【０１１９】
可能な場合、本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが包含される。適切な有機酸には通常、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群が包含される。
【０１２０】
適切な有機酸の具体的な例には、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレエート、酒石酸、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マレエート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート、エンボネート（パモエート）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、トルエンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタレスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが包含される。
【０１２１】
さらに、本発明の化合物が酸性成分を担持する場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な誘起リガンドで形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩が包含されうる。他の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【０１２２】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの第２級、第３級または第４級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、ハロゲン化長鎖（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で第４級化することができる。
【０１２３】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた、形成することができる。
【０１２４】
プロドラッグ
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、まったく有さなくてもよい本発明の化合物のある種の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。例えば、任意の式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０１２５】
同位体
本発明はまた、式Ｉで示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記の化合物または前記のプロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の式Ｉの同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
【０１２６】
投与および用量
典型的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態を治療または予防するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与される。医学的状態を治療またはその進行を防ぐのに必要な化合物の治療的有効用量は、医薬分野で熟知されている前臨床および臨床手法を使用して、当業者により容易に確認される。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬もしくは舌下投与を使用することができる。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。
【０１３０】
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物の活性を包含する様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動しうる。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの規模の投与レベルが、上記状態の治療または予防において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全１日用量（単回用量または分割用量で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、本発明の化合物の全１日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。他の実施形態では、用量は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量またはその数分の１を含有して、１日用量を成していてよい。多くの場合、化合物の投与は、１日複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。所望の場合には、１日当たり複数の用量を典型的には使用して、全１日用量を増やすことができる。
【０１３１】
経口投与では、組成物を、用量を症状に合わせるために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で、患者に提供することができる。医薬品は典型的には、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇを、他の実施形態では、活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内では、用量は、一定の速度の点滴で約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【０１３２】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が包含される。本発明による哺乳動物には、これらに限られないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが包含され、子宮内の哺乳動物が包含される。一実施形態では、ヒトが、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性でも、どの成長段階でもよい。
【０１３３】
医薬品の調製での使用
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の状態を治療または予防するための医薬品を調製するための１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１３４】
医薬組成物
上記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明の化合物を、化合物のままで投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩が、親化合物に対してより高い水溶性のために、医学的用途に適している。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、示されている本発明の化合物を薬学的に許容できる担体と共に含む。担体は、固体、液体またはその両方であってよく、化合物と共に、単位用量組成物として、例えば、活性化合物０．０５重量％から９５重量％を含有しうる錠剤として製剤することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
【０１３６】
本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口または局所で投与することができる。
【０１３７】
固体用量形態の経口投与は、例えば、予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬質または軟質カプセル、丸薬、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤などの個別の単位で提供することができる。他の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。他の実施形態では、経口用量形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物を通常、１種または複数の補助剤と組み合わされる。このようなカプセルまたは錠剤は、調節放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができるか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１３８】
他の実施形態では、経口投与は、液体用量形態であってよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着香剤（例えば、甘味剤）および／または香料などの補助剤を含んでもよい。
【０１３９】
他の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および点滴が包含される。注射可能な製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤することができる。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン浸透デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与または鼻腔内もしくは吸入投与が包含される。局所投与のための組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームを包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含することができる。本発明の化合物を経皮デバイスにより投与する場合、投与を、レザバーおよび多孔性膜タイプか、または固体マトリックス変種のパッチを使用して達成する。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１４１】
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が包含される。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節されている無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸着性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が包含される。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。このような製剤はまた、イオン導入により送達することができる。
【０１４２】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は慣用的に、患者により絞られるか、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用する加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。鼻腔内投与に適した製剤を、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。このような直腸用量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂が、慣用的な坐剤基材であるが、様々な代替品を、適切に使用することができる。
【０１４４】
医薬分野で知られている他の担体物質および投与方法をまた、使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの調剤の任意のよく知られている技術により調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当分野でよく知られていて、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９年で検討されている。
【０１４５】
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または疾患状況を治療または予防する際に使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤を、同時に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または連続して投与することができる。例示的な治療剤は、例えば、代謝誘起型グルタメート受容体アゴニストであってよい。
【０１４６】
「組み合わせて」の２種以上の化合物の投与は、２種の化合物を、一方の存在が、他方の生物学的作用を変更するのに十分に時間的に近接して投与することを意味する。２種以上の化合物を同時に、並行して、または連続して投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによるか、または化合物を同時点で、しかし、異なる解剖学的部位に、または異なる投与経路を使用して投与することにより実施することができる。
【０１４７】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与」との語句は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【０１４８】
キット
本発明は、上記の治療または予防方法を行う際に使用するために適しているキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、１種または複数の本発明の化合物を含む第１剤形および本発明の方法を実施するために十分な量の用量のための容器を含有する。
【０１４９】
他の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１５０】
中間体
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するために有用な新規中間体に関する。
【０１５１】
一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物は、下記の方法により、有機化学の分野で知られている合成方法または当業者が熟知している修飾および誘導体化を伴って調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、または当分野で知られている日常的な方法により調製することができる（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考文献に開示されている方法など）。好ましい方法には、これらに限られないが、下記に記載されているものが包含される。
【０１５２】
任意の次の合成シークエンスでは、該当する任意の分子上の不安定か、または反応性の基を保護することが必要であるか、かつ／または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１年；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されているものなどの慣用の保護基により達成することができる。
【０１５３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、下記で検討される反応スキームに従って調製することができる。別段に示されていない限り、スキーム中の置換基は、上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的な手順により達成される。
【０１５４】
次のスキームは、式Ｉの化合物を製造するためのプロセスの例示である。
【０１５５】
別段に明示されていない限り、スキームに示されている構造の立体化学は、絶対立体化学ではなく、相対立体化学を示すことが意図されている。説明的な非限定的な例として、下記のスキームＡでは、構造
【０１５６】
【化２３】
2010523540.tif 000028
は、Ｒ１−置換フェニル基およびＣＯ２Ｒ基がシス立体化学を有することを示すことが意図されている。このようなシス立体化学でこれら２個の基を有する鏡像異性体の両方が、この構造に包含されることが意図されている。
【０１５７】
一般的な合成スキーム−ＡＭＰＡ
当業者には理解される通り、式Ｉの使用は、簡便さであり、本発明は、本明細書に個々に記載されているかのように、該当するどの種も包含することを理解されたい。したがって、本発明は、種をそれぞれ別々に、ならびにこのような種の任意およびすべての組合せを企図している。
【０１５８】
制限ではないが、本発明の化合物は、当業者により、認められている技術および手順に従って調製することができる。特に、式Ｉの化合物は、下記のスキーム、方法および実施例に記載されている通りに調製することができる。スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付および下付は、表示の簡便さのために、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用されていて、添付の請求項中の記号、上付または下付に必ずしも対応することは意図されていないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法の代表である。これらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１５９】
【化２４】
2010523540.tif 000029
スキームＡは、式Ｉのトランスピペリジン化合物を合成する方法を示している。
【０１６０】
ステップ１では、例えば、構造Ａ−１のケトエステルを、水素化ナトリウムなどの塩基で、ジエチルエーテル中で処理し、続いて、ドリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると、構造Ａ−２のトリフルオロメタンスルホン酸ビニルを得ることができる。使用することができる塩基の他の非限定的な例には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどのヒンダードアミン塩基が包含される。
【０１６１】
ステップ２では、例えば、構造Ａ−２のトリフルオロメタンスルホン酸ビニルを、Ａｒが適切なアリール基を表す構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切なアリールボロン酸と、当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒による架橋反応条件下に、カップリングさせて、構造Ａ−３の化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９年）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５年）］。特に、トリフルオロメタンスルホン酸ビニルＡ−２を、１から３当量のアリールボロン酸および２から５当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基と、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で混合する。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０から１００℃の範囲の温度に１から２４時間加熱する。反応は、この溶媒、塩基または触媒の使用に限られず、多くの他の条件を使用することができる。
【０１６２】
ステップ３では、化合物Ａ−３の生じた不飽和環を、１０％Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒および水素ガスで、５０ｐｓｉなどの高圧で、エタノールなどの適切な溶媒またはエタノールおよび酢酸などの溶媒混合物中で処理することにより還元することができる。水素化はまた、ベンジル保護基を除去して、シスピペリジンＡ−４を得るのに役立つ。
【０１６３】
ステップ４では、化合物Ａ−４の遊離アミン基を、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの塩基で処理することにより、ＢＯＣ基で保護すると、ＢＯＣピペリジンＡ−５を得ることができる。
【０１６４】
ステップ５では、シス−ピペリジン化合物Ａ−５を、ナトリウムエトキシドなどの塩基で、還流のエタノールなどの適切な溶媒および温度を使用して処理することにより、エピマー化して、トランス−ピペリジンエステルＡ−６を得ることができる。
【０１６５】
ステップ６では、化合物Ａ−６のエステルを、当分野でよく知られている条件下にカルボン酸Ａ−７に変換することができる。例えば、エステルＡ−６を、過剰の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで、水およびメタノールまたは水、アルコールおよびＴＨＦの混合物などの適切な溶媒中、必要な場合には高温で処理することができる。酸性後処理により、カルボン酸Ａ−７を得ることができる。
【０１６６】
ステップ７では、化合物Ａ−７のカルボン酸官能基を、当分野でよく知られている条件下でのクルチウス転位を介して、第１級アミンに変換することができる。例えば、カルボン酸Ａ−７を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で、トルエンなどの適切な溶媒中、８０℃などの高温で処理することができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を加えることができる。粗製のイソシアネート中間体を続いて、例えば、水酸化物水溶液をＴＨＦなどの有機溶媒と組み合わせて使用して、加水分解することができる。別法では、イソシアネートを、ｔ−ブタノールなどの有機アルコールで捕捉して、類似のカルバメートを得ることができる。好ましい方法は、粗製のイソシアネートをＴＨＦ中２Ｍの水酸化ナトリウムで処理して、アミンＡ−８を得ることを伴う。
【０１６７】
ステップ８では、化合物Ａ−８のアミノ官能基を、当分野でよく知られている条件下にスルホンアミドに変換することができる。例えば、アミンＡ−８およびトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の混合物を、塩化スルホニルで、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で処理することができる。０℃などの冷却温度を使用することができる。
【０１６８】
ステップ９では、化合物Ａ−９のＢＯＣ基を、知られている方法を使用して切断して、アミン生成物Ａ−１０を得ることができる。例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＴＦＡなどの強酸を、化合物Ａ−９に、エーテルもしくはジオキサンなどの適切な溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどのアルコール中で加えることができる。
【０１６９】
【化２５】
2010523540.tif 000030
スキームＢでは、構造Ｂ−１を有する遊離アミンを、当分野でよく知られている条件を使用する還元アルキル化を介してアルキル化して、構造Ｂ−２の化合物を得る。例えば、アミンを、アルデヒドまたはケトンおよびシアノホウ水素化ナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムもしくは−テトラメチルアンモニウムなどの還元剤で、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＴＨＦ、エーテルまたはトルエンなどの適切な溶媒中で処理することができる。
【０１７０】
【化２６】
2010523540.tif 000031
スキームＣでは、構造Ｂ−１を有する遊離アミンを、当分野でよく知られている条件を使用してアミドに変換して、構造Ｃ−１の化合物を得る。例えば、アミンを、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中に溶かし、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で、続いて、構造［Ｒ−ＣＯＣｌ］の酸塩化物で処理することができる。別法では、アシル化剤は、酸無水物［Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ］であってよい。別法では、アミンＢ−１を、カルボン酸ＲＣＯ２Ｈで、ＨＢＴＵなどのカップリング剤の存在下に、当分野でよく知られている方法を使用して処理すると、アミド生成物Ｃ−１を得ることができる。
【０１７１】
【化２７】
2010523540.tif 000032
スキームＤでは、構造Ｂ−１を有する遊離アミンを、当分野でよく知られている条件を使用してスルホンアミドに変換して、構造Ｄ−１の化合物を得る。例えば、アミンを、ジクロロメタンなどの溶媒に溶かし、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基で処理し、続いて、塩化スルホニルＲ−ＳＯ２Ｃｌで処理すると、スルホンアミド生成物Ｄ−１を得ることができる。
【０１７２】
【化２８】
2010523540.tif 000033
スキームＥは、式Ｉのシスピペリジン化合物を合成する方法を示している。
【０１７３】
ステップ１では、構造Ａ−４のシスエステルを、当分野でよく知られている条件下にカルボン酸Ｅ−１に変換することができる。例えば、エステルＡ−４を、ＨＣｌなどの強酸で、水中で処理し、加熱すると、加水分解されたカルボン酸Ｅ−１を、相対立体化学を保持しつつ得ることができる。
【０１７４】
ステップ２では、化合物Ｅ−１の遊離アミン基を、例えば、炭酸カリウムおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの塩基で、ＴＨＦなどの溶媒中で処理することにより、ＢＯＣ基で保護して、ＢＯＣピペリジンＥ−２を得ることができる。
【０１７５】
シスピペリジンスルホンアミド生成物Ｅ−３の形成を、スキームＡ、ステップ７から９に記載の一般的な方法に従って行った。
【０１７６】
【化２９】
2010523540.tif 000034
スキームＦは、式Ｅ−１のシスピペリジンカルボン酸を合成する別の方法を示している。
【０１７７】
ステップ１では、化合物Ａ−３のエステルを、当分野でよく知られている条件下にカルボン酸Ｆ２に変換することができる。例えば、エステルＡ−３を、過剰の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで、水およびメタノールまたは水、アルコールおよびＴＨＦの混合物などの適切な溶媒中、必要な場合には高温で処理することができる。酸性後処理により、カルボン酸Ｆ−２を得ることができる。
【０１７８】
ステップ２では、化合物Ｆ−２の不飽和環を、酸化白金などの触媒および水素ガスで、５０ｐｓｉなどの高圧で、エタノールなどの適切な溶媒またはＴＨＦおよび水などの溶媒混合物中で処理することにより還元することができる。４０〜５０℃などの高温を使用することができる。水素化はまた、ベンジル保護基を除去して、シスピペリジンＥ−１を得るために役立つ。
【０１７９】
【化３０】
2010523540.tif 000035
スキームＧは、式Ｉのトランステトラヒドロピラン化合物を合成する方法を示している。
【０１８０】
ステップ１では、例えば、構造Ｇ−１のケトエステルを、水素化ナトリウムなどの塩基で、ジエチルエーテル中で処理し、続いて、ドリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると、構造Ｇ−２のトリフルオロメタンスルホン酸ビニルを得ることができる。使用することができる塩基の他の非限定的な例には、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどのヒンダードアミン塩基が包含される。
【０１８１】
ステップ２では、例えば、構造Ｇ−２のトリフルオロメタンスルホン酸ビニルを、Ａｒが適切なアリール基を表す構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切なアリールボロン酸と、当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒による架橋反応条件下に、カップリングさせて、構造Ｇ−３の化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９年）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５年）］。特に、トリフルオロメタンスルホン酸ビニルＧ−２を、１から３当量のアリールボロン酸および２から５当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基と、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で混合する。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０から１００℃の範囲の温度に１から２４時間加熱する。反応は、この溶媒、塩基または触媒の使用に限られず、多くの他の条件を使用することができる。
【０１８２】
ステップ３では、化合物Ｇ−３の生じた不飽和環を、当分野でよく知られている条件下に還元することができる。例えば、１０％Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒および水素ガスで、５０ｐｓｉなどの高圧で、エタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、Ｇ３を処理すると、システトラヒドロピラン生成物Ｇ４が得られる。
【０１８３】
ステップ４では、シス−テトラヒドロピラン化合物Ｇ−４を、ナトリウムエトキシドなどの塩基で、還流のエタノールなどの適切な溶媒および温度を使用して処理することにより、エピマー化すると、トランス−テトラヒドロピランエステルＧ−５を得ることができる。
【０１８４】
ステップ５では、化合物Ｇ−５のエステルを、当分野でよく知られている条件下にカルボン酸Ｇ−６に変換することができる。例えば、エステルＧ−５を、過剰の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで、水およびメタノールまたは水、アルコールおよびＴＨＦの混合物などの適切な溶媒中、必要な場合には高温で処理することができる。酸性後処理により、カルボン酸Ｇ−６を得ることができる。
【０１８５】
ステップ７では、化合物Ｇ−６のカルボン酸官能基を、当分野でよく知られている条件下でのクルチウス転位を介して、第１級アミンに変換することができる。例えば、カルボン酸Ｇ−６を、ジフェニルホスホリルアジドで、トルエンなどの適切な溶媒中、８０℃などの高温で処理することができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を加えることができる。粗製のイソシアネート中間体を続いて、例えば、水酸化物水溶液をＴＨＦなどの有機溶媒と組み合わせて使用して、加水分解することができる。別法では、イソシアネートを、ｔ−ブタノールなどの有機アルコールで捕捉して、類似のカルバメートを得ることができる。好ましい方法は、粗製のイソシアネートをＴＨＦ中２Ｍの水酸化ナトリウムで処理して、アミンＧ−７を得ることを伴う。
【０１８６】
ステップ８では、化合物Ｇ−７のアミノ官能基を、当分野でよく知られている条件下にスルホンアミドＧ−８に変換することができる。例えば、アミンＧ−７およびトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの適切な塩基の混合物を、塩化スルホニルで、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で処理することができる。０℃などの冷却温度を使用することができる。
【０１８７】
【化３１】
2010523540.tif 000036
スキームＨは、式Ｉのシステトラヒドロピラン化合物を合成する方法を示している。
【０１８８】
ステップ１では、構造Ｇ−４のシスエステルを、当分野でよく知られている条件下にカルボン酸Ｈ−１に変換することができる。例えば、エステルＧ−４を、ＨＣｌなどの強酸で、水中で処理し、加熱すると、加水分解されたカルボン酸Ｈ−１を、相対立体化学を保持しつつ得ることができる。
【０１８９】
システトラヒドロピランスルホンアミド生成物Ｈ−２の形成を、スキームＧ、ステップ６から７に記載の一般的な方法に従って行った。
【０１９０】
【化３２】
2010523540.tif 000037
スキームＩは、式Ｉのシスまたはトランスピペリジン化合物を合成する方法を示している。
【０１９１】
ステップ１では、Ａ−８などの化合物のアミノ官能基を、当分野でよく知られている条件下にスルホンアミドｌ−１に変換することができる。例えば、Ａ−８（Ｒ２、Ｌ＝Ｈ）などのアミンおよびトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの適切な塩基の混合物を、塩化スルホニルで、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で処理することができる。０℃などの冷却温度を使用して、スルホンアミド生成物ｌ−１を得ることができる。
【０１９２】
ステップ２では、フェニル環を、当分野でよく知られている条件に従って、ニトロ化に掛けることができる。例えば、ニトロメタンなどの溶媒中、硝酸で、硫酸などの強酸の存在下に、０℃などの温度で冷却しながら、Ｉ−１を処理すると、ＢＯＣ保護基が除去されて、ニトロベンゼン化合物Ｉ−２が得られる。
【０１９３】
ステップ３では、構造Ｉ−２を有する遊離アミンを、当分野でよく知られている条件を使用してアミドに変換して、構造Ｉ−３の化合物を得る。例えば、アミンをＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒に溶かし、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で、続いて、構造［Ｒ−ＣＯＣｌ］の酸塩化物で処理することができる。別法では、アシル化剤は、酸無水物［Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ］であってよい。別法では、アミンＢ−１を、カルボン酸ＲＣＯ２Ｈで、ＨＢＴＵなどのカップリング剤の存在下に、当分野でよく知られている方法を使用して処理すると、アミド生成物Ｉ−３を得ることができる。
【０１９４】
ステップ４では、ニトロ基を、当分野でよく知られている条件に従って還元することができる。例えば、１０％Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒および水素ガスで、５０ｐｓｉなどの高圧で、エタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、ｌ−３を処理すると、アニリン生成物Ｉ−４が得られる。
【０１９５】
ステップ５では、構造Ｉ−４を有する遊離アミンを、当分野でよく知られている条件を使用してアミドに変換して、構造Ｉ−５の化合物を得る。例えば、アミンをＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒に溶かし、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基で、続いて、構造［Ｒ−ＣＯＣｌ］の酸塩化物で処理することができる。別法では、アシル化剤は、酸無水物［Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ］であってよい。別法では、アミンＢ−１を、カルボン酸ＲＣＯ２Ｈで、ＨＢＴＵなどのカップリング剤の存在下に、当分野でよく知られている方法を使用して処理すると、アミド生成物Ｉ−５を得ることができる。
【０１９６】
【化３３】
2010523540.tif 000038
スキームＪでは、式Ｊ−１からＪ−３の化合物を、スキームＧおよびＨに記載されている手順と同様の方法で調製することができる。
【０１９７】
ステップｎ−１では、例えば、構造Ｊ−３のヒドロキシルを、２，６−ルチジンなどの塩基で、ジクロロメタン中で処理し、続いて、ドリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると、構造Ｊ−４のトリフルオロメタンスルホン酸アリールを得ることができる。使用することができる塩基の他の非限定的な例には、ジクロロエタンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどのヒンダードアミン塩基が包含される。４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒を使用することができる。
【０１９８】
ステップｎ−２では、例えば、構造Ｊ−４のトリフルオロメタンスルホン酸アリールを、Ａｒが適切なアリール基を表す構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切なアリールボロン酸と、当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒による架橋反応条件下にカップリングさせて、構造Ｊ−５の化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９年）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５年）］。特に、トリフルオロメタンスルホン酸アリールＪ４を、１から３当量のアリールボロン酸および２から５当量のリン酸カリウムなどの適切な塩基と、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な有機溶媒中で混合する。臭化カリウムもまた、包含されうる。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０から１００℃の範囲の温度に１から２４時間加熱する。反応は、この溶媒、塩基または触媒の使用に限られず、多くの他の条件を使用することができる。
【０１９９】
【化３４】
2010523540.tif 000039
スキームＫは、式Ｊ−５の化合物を合成するための別の方法を示している。式Ｋ−１のテトラヒドロピラン化合物は、スキームＧおよびＨに記載されている手順と同様の方法で調製することができる。
【０２００】
ステップ１では、式Ｋ−１の化合物を、当業者によく知られている標準的な条件下にヨウ化することができる。例えば、Ｋ−１を、ヨウ素およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンなどのヨウ化条件で、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの溶媒中で処理することができる。別法では、ヨウ化を、ヨウ素などの酸性条件下、硝酸および硫酸の混合物中で行うことができる。生じたヨウ化物Ｋ−２を、スキームＧおよびＨに記載の手順と同様の方法でスルホンアミドＫ−３に変換することができる。
【０２０１】
ステップｍ−１では、式Ｋ−３の化合物を、適切なアリールボロン酸に、スキームＪ、ステップｎ−２に記載されている手順と同様の方法でカップリングさせる。別法では、式Ｋ−３の化合物を、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適切な触媒、酢酸カリウムなどの塩基で処理し、この間、８０から１４０℃に、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で加熱すると、対応するボロネートを得ることができる。続いて、適切な臭化、ヨウ化またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールを用いる標準的なパラジウム架橋条件で処理すると、所望の生成物Ｊ−５を得ることができる。
【０２０２】
【化３５】
2010523540.tif 000040
スキームＬは、式Ｂ−１の化合物を合成する別の方法を示している。式Ｌ−１のピペリジン化合物は、スキームＡおよびＥに記載の手順と同様の方法で調製することができる。
【０２０３】
ステップ１では、式Ｌ−１の化合物を、当業者によく知られている標準的な条件下にヨウ化することができる。例えば、Ｌ−１を、ヨウ素およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンなどのヨウ化条件で、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの溶媒中で処理することができる。別法では、ヨウ化を、ヨウ素などの酸性条件下、硝酸および硫酸の混合物中で行うことができる。生じたヨウ化物Ｌ−２を、スキームＡおよびＥに記載の手順と同様の方法でスルホンアミドＬ−３に変換することができる。
【０２０４】
ステップｏ−１では、式Ｌ−３の化合物を、適切なアリールボロン酸に、スキームＪ、ステップｎ−２に記載されている手順と同様の方法でカップリングさせる。別法では、式Ｌ−３の化合物を、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適切な触媒、酢酸カリウムなどの塩基で処理し、この間、８０から１４０℃に、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で加熱すると、対応するボロネートを得ることができる。続いて、適切な臭化、ヨウ化またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールを用いる標準的なパラジウム架橋条件で処理すると、所望の生成物Ｌ−４を得ることができる。
【０２０５】
ステップｏ−２では、化合物Ｌ−４のＢＯＣ基を、知られている方法を使用して切断すると、アミン生成物Ｂ−１を得ることができる。例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＴＦＡなどの強酸を化合物Ｌ−４に、エーテルもしくはジオキサンなどの適切な溶媒またはメタノールもしくはエタノールなどのアルコール中で加えることができる。
【０２０６】
スキームＭは、式Ｉのヒドロキシテトラヒドロピラン化合物を合成する方法を示している。
【０２０７】
【化３６】
2010523540.tif 000041
【実施例】
【０２０８】
以下では、本発明の様々な化合物の合成を説明する。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例に説明されている方法を単独で、または当分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
【０２０９】
別段に明記されている場合、下記の実施例およびスキーム中の化合物の立体化学は、絶対立体化学ではなく、相対立体化学を示すことが意図されている。
【０２１０】
１−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
１５％炭酸ナトリウム溶液（６Ｌ）を調製し、これに、エチルＮ−ベンジル−３−オキソ−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド（１８００ｇ、６．０６ｍｏｌ）を加えた。スラリーを１時間攪拌したが、この時点で、大抵の固体が溶解した。これに、ＭＴＢＥ（６Ｌ）を加えた。有機層を除去し、水性層をさらにＭＴＢＥ（それぞれ抽出２Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、オレンジ色のオイル（１４２２ｇ、９０％）が得られた。オイルをさらに精製することなく使用した。
【０２１１】
室温の水素化ナトリウム（１２０ｇ、３．０ｍｏｌ）のジエチルエーテル（９Ｌ）懸濁液に、遊離のエチルＮ−ベンジル−３−オキソ−ピペリジンカルボキシレート（７１１ｇ、２．７２ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１Ｌ）中の溶液として加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温で１時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６０ｍＬ、２．７２ｍｏｌ）を次いで、慎重に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、１−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルがオレンジ色のオイル（９４０ｇ、８８％）として得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２１２】
１−ベンジル−４−ビフェニル−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
１−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５１１ｇ、１．３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３１ｇ、３．１２ｍｏｌ）および４−ビフェニルボロン酸（１７５ｇ、１．４３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．５Ｌ）に入れた。室温の混合物を窒素で３０分間パージし、この時点で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトの短い床で濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製オイルを酢酸エチルに入れ、１０％の重炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、黒色のオイルが得られた。オイルをカラムクロマトグラフィー（４：１のヘプタン：酢酸エチルから１：１のヘプタン：酢酸エチルで溶離）を介して精製すると、生成物が黄色のオイル（３３０ｇ、８０％）として得られた。
【０２１３】
シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
１−ベンジル−４−ビフェニル−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３３０ｇ、１．０３ｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｇ、水５０重量％）および酢酸（６５ｇ）のエタノール（５Ｌ）懸濁液を６０℃に加熱し、水素５０ｐｓｉを一晩導入した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した（エタノールですすいだ）。溶媒を回転蒸発により除去すると、生成物が赤色がかった半固体（２６１ｇ、８６％）として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２１４】
シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０７ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液を３ＭのＨＣｌ（２．３Ｌ）に入れ、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、固体の水酸化カリウムでｐＨ約１０に塩基性にした。物質を、さらに精製することなく使用した。
【０２１５】
目下塩基性の溶液（０．４６ｍｏｌと想定）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｇ、０．４８３ｍｏｌ）を加え、続いて、テトラヒドロフラン（５６０ｍＬ）を加えて、溶解性を補助した。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を６ＭのＨＣｌでｐＨ約２に慎重に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、オフホワイト色の固体が得られ、これを、酢酸エチルと共に摩砕すると、生成物が白色の固体（６２ｇ、最後の２ステップ全体で４４％）として得られた。
【０２１６】
シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
室温のシス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１３０ｇ、０．４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１５２ｇ、１．１ｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、０．４６２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体を吸引濾過により除去した（追加のＴＨＦですすいだ）。溶媒を回転蒸発により除去し、粗製の赤色のオイルをさらに精製することなく使用した。
【０２１７】
トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
粗製のシス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（０．４４ｍｏｌと想定）をエタノール（１．１２Ｌ）に入れた。ナトリウムエトキシド（３５ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した（反応を１Ｈ  ＮＭＲにより監視した）。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。エピマー化物質をさらに精製することなく使用した。
【０２１８】
トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
粗製のトランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（０．４４ｍｏｌ）のメタノール（５７０ｍＬ）および水（９５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（５１ｇ、０．９０ｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩加熱還流した。室温に冷却したら、反応混合物を６ＭのＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去すると、オフホワイト色の固体が得られ、これを、酢酸エチルと共に摩砕すると、生成物、白色の固体（７５．６ｇ、３ステップ全体で５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝７．５５〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋Ｎａ）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４の計算値：Ｃ７２．４２、Ｈ７．１３、Ｎ３．６７；実測値Ｃ７２．３５、Ｈ７．２６、Ｎ３．６３。
【０２１９】
トランス−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、８０℃で、ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンを加えた。溶液を８０℃で３．５時間攪拌した。出発物質が消失したら、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、室温で一晩、激しく攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬおよび１ＭのＮａＯＨ１００ｍＬに分配した。有機層をＥｔＯＡｃ３×７５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質（４．６１ｇ、９９．８％）を次のステップに持ち越した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５９２〜７．５７２（ｍ）、７．４２１〜７．４０３（ｍ）、７．３８４〜７．３０５（ｍ）、７．３００〜７．２６４（ｍ）、７．２４８〜７．２０３（ｍ）、７．１１８〜７．０１３（ｍ）、４．３３５〜４．２９６（ｄ）、４．１７９〜４．１４７（ｄ）、２．９３２〜２．９０５（ｍ）、２．８９５〜２．８２３（ｍ）、２．５７６〜２．４６８（ｍ）、２．４５９〜２．４３２（ｍ）、１．７９７〜１．６３９（ｍ）、１．４８１（ｓ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝６３．１９％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝９１．６７％、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値３５２．５、Ｍ＋実測値３５３．３。
【０２２０】
トランス−４−ビフェニル−４−イル−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トランス−３−アミノ−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（４．８ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、塩化プロパン−２−スルホニル（３．６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。反応物を氷でクエンチし、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ２×４０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（６０：４０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物（２．１７ｇ、３６％）が固体として得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５７５〜７．５３４（ｍ）、７．４３５〜７．３６６（ｍ）、７．３５３〜７．３３０（ｍ）、７．３０４〜２８３（ｍ）、７．２４９（ｓ）、４．６９２〜４．２１６（ｄ／ｍ）、３．９２７〜３．９０９（ｄ）、３．４２０（ｓ）、２．７８２〜２．７５２（ｔ）２．７２２〜２．６０９（ｍ）、２．５２３〜２．４５６（ｍ）、１．８７１〜１．８１０（ｍ）、１．５８２（ｓ）、１．４９１（Ｓ）、１．１３１〜１．１１３（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４５８．６、Ｍ＋実測値４５９．２。
【０２２１】
（実施例１）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
トランス−４−ビフェニル−４−イル−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。生じた溶液を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ２×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（１．７４ｇ）がガラスとして得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６８〜７．５３２（ｍ）、７．４４６〜７．４１３（ｍ）、７．３６３〜７．３２６（ｍ）、３．５４４〜３．５０３（ｍ）、３．２０４〜３．１７３（ｄ）、２．５５９〜２．４４０（ｍ）、１．９５７〜１．９２３（ｍ）、１．０９０〜１．０７４（ｄ）、０．６４２〜０．６２５（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝９７．６２％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３５８．５１、Ｍ＋実測値３５９．２。
【０２２２】
（実施例２）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド（１．７４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（２．２ｍＬ、３当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１ｇ、４当量）およびＤＣＥ（１１３ｍＬ）の溶液を窒素下に２時間攪拌した。生じた溶液を水２０ｍＬ水および飽和ＮａＨＣＯ３４０ｍＬに分配した。水性層をＤＣＭ３×５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３）により精製すると、生成物（１．３４ｇ、７１％）が固体として得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５７８〜７．４２６（ｍ）、７．４２２〜７．３２１（ｍ）、７．３１１〜７．３０２（ｍ）、３．５８３〜３．５２８（ｍ）、２．９３４〜２．９０５（ｄ）、２．４９６〜２．３２２（ｍ）２．１０８〜１．８４１（ｍ）０．９９８〜０．９８１（ｄ）、０．５９０〜０．５７３（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝９２．３３％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３７２．５３、Ｍ＋実測値３７３．２。
【０２２３】
（実施例３）
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドおよび
（実施例４）
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
ラセミプロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミド（１．１１ｇ）をキラルパックＡＤカラムで、８０：２０のヘプタン：ＥｔＯＨで溶離してクロマトグラフィー処理すると、分離された鏡像異性体が得られた。
【０２２４】
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドは、＋４．６３の光学回転を有することが判明した。
【０２２５】
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドは、−４．６９の光学回転を有することが判明した。
【０２２６】
（実施例５）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド（１９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７００μＬ）溶液に、アセトアルデヒド（９．２μＬ、３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７．３ｍｇ、４当量）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌した。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ１０ｍＬに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ２×１０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３）により精製すると、生成物（１６．６ｍｇ、７８％）が固体として得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５８２〜７．５６３（ｍ）、７．４３１〜７．３７６（ｍ）、７．３３０〜７．２９３（ｍ）、３．５８６〜３．４４２（ｍ）、３．３９８〜３．３７２（ｄ）、３．０５２〜３．０２７（ｄ）、２．６４４〜２．４６４（ｍ）、２．３４３〜２．３６７（ｍ）、２．０８０〜１．９００（ｍ）、１．１７１〜１．１３６（ｔ）、１．００１〜０．９８４（ｄ）、０．５９３〜０．５７７（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝８９．７９％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３８６．５６、Ｍ＋実測値３８７．２。
【０２２７】
（実施例６）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド（１９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８０μＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．３μＬ、１．２当量）を加えた。この混合物を、ＣｌＳＯ２ＣＨ３（５．２μＬ、１．２当量）のＤＣＭ（１２０μＬ）溶液に滴加した。反応物を窒素下に４．５時間攪拌した。生じた溶液をＤＣＭ５００μＬでクエンチし、水性層を水５ｍＬおよび１ＭのＮａＯＨ１０ｍＬで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物（１０ｍｇ、４５％）が固体として得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６０２〜７．５３８（ｍ）、７．４６５〜７．４２７（ｍ）、７．３８２〜７．３４５（ｍ）、７．３２１〜７．３０２（ｍ）、４．４０４〜４．３６２（ｍ）、４．４０４〜４．３６２（ｍ）、４．００４〜３．９８６（ｄ）、３．６２４〜３．５８７（ｄ）、３．６２４〜３．５８７（ｍ）、２．８８２（ｓ）、２．８２６〜２．７２２（ｍ）、２．７０５〜２．６２８（ｍ）、２．５２２〜２．４５６（ｍ）２．０６７〜２．０２９（ｍ）、１．１３９〜１．１２２（ｄ）、０．６５９〜０．６４２（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝１００％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４３６．６、Ｍ＋実測値４３７．１。
【０２２８】
（実施例７）
プロパン−２−スルホン酸（シス−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをプロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドに変換するためと同様の手順を使用して、シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをプロパン−２−スルホン酸（シス−４−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミドに、中間体を精製することなく変換した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカカラムで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中１Ｍのアンモニアを用いて精製した。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測質量：３７３．１９（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ純度：１００％。ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤ純度：１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５３〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，１Ｈ）、３．２４〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１５（ｄ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９０５（ｄ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，３Ｈ）。
【０２２９】
一般的手順Ａ
カルボン酸溶液（トルエン中０．２Ｍの溶液１ｍＬ）に、トリエチルアミン（５６μＬ、２当量）およびＤＰＰＡ（８６μＬ、２当量）を加えた。反応物を８０℃で３．５時間攪拌し、次いで、溶媒を除去した。ＴＨＦ（２ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで、反応物をさらに４時間攪拌した。トルエン（１ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、次いで、有機層を分離し、２×２ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、シリカゲルＳＰ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝８０：２０で溶離）で精製すると、粗製のアミン中間体が得られた。次いで、ＤＢＵ溶液（ＤＣＭ中０．２Ｍの溶液１５０μＬ、１．５当量）を加え、続いて、塩化スルホニル溶液（ＤＣＭ中０．２Ｍの溶液１５０μＬ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で２．５時間攪拌した。追加のＤＢＵおよび塩化スルホニルを、反応が完了まで進行するのに必要なだけ加えた。室温で６．５時間攪拌した後に、溶媒を除去した。次いで、粗製物質をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（それぞれ５当量）で処理した。内容物を室温で２時間振盪した。この時間の終了時に、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を２×ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を合わせ、濃縮した。粗製生成物をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、ＨＰＬＣにより、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ  Ｃ８カラムを使用して、９５／５の水／アセトニトリル勾配（ＴＦＡ調節剤０．０５％）で精製すると、実施例８〜１４が得られた。
【０２３０】
（実施例８）
Ｎ−（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
保持時間＝１．９６分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝１００％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３３０．１４、ＭＨ＋３３１．１４。
【０２３１】
（実施例９）
エタンスルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．０２分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝１００％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３４４．１６、ＭＨ＋３４５．１６。
【０２３２】
（実施例１０）
プロパン−１−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．１３分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝１００％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３５８．１７、ＭＨ＋３５９．１４。
【０２３３】
（実施例１１）
プロパン−１−スルホン酸（シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．０７分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝８３．４％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３４４．１６、ＭＨ＋３４５．１６。
【０２３４】
（実施例１２）
プロパン−１−スルホン酸（シス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．１８分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝１００％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３５８．１７、ＭＨ＋３５９．１５。
【０２３５】
（実施例１３）
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．２２分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝９０．５％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％；Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３９８．１３、ＭＨ＋３９９．０６。
【０２３６】
（実施例１４）
シクロプロパンスルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
保持時間＝２．１５分；ＬＣＭＳ／ＵＶ純度＝１００％、ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度＝１００％；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：３５６．１６、ＭＨ＋３５７．１４。
【０２３７】
調製  １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
エチルＮ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボキシレートＨＣｌ（４５０ｇ、１．５４ｍｏｌ）をジエチルエーテル（４Ｌ）に溶かし、１０％重炭酸ナトリウム（２．５Ｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下に除去すると、出発エステル３８３．６ｇ（回収率９６％）が得られた。
【０２３８】
２２Ｌ四つ口フラスコに、ＮａＨ（６４．９ｇ、１．６２ｍｏｌ、６０％分散液）を無水エーテル（８Ｌ）に懸濁させた。エステル（３８３．６ｇ、１．４８ｍｏｌ）をエーテル（８００ｍＬ）に溶かし、２時間にわたって滴加した。室温で１時間攪拌した後に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４８ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を慎重に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２Ｌ）でクエンチし、エチルエーテル（２×１Ｌ）で分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮し、生成物（５７４．４ｇ、収率９９％）を精製せずに、次のステップで使用した。
【０２３９】
１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
１−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５７４．４ｇ、１．４６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｇ、３．５ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１９６ｇ、１．６１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７Ｌ）に懸濁させた。溶液を、Ｎ２で２０分間脱ガスした。パラジウムテトラキストリフェニルフィオスフィン（３３．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で一晩加熱した。冷却した反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空下に除去した。粗製オイルをＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下に除去すると、粗製生成物が得られた。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物４４５ｇが収率９５％で得られた。
【０２４０】
シス−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（４４５ｇ、１．３８ｍｏｌ）を４０℃で、エタノール（９Ｌ）および酢酸（３５６ｍＬ）中、５０ｐｓｉで、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｇ）を用いて一晩水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、飽和ビカルボネート水溶液で処理し、次いで、溶媒を真空下に除去すると、純粋な生成物が赤色がかったオイル（９０％）として得られた。
【０２４１】
シス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルの調製
室温のシス−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３４５ｇ、１．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５Ｌ）および水（９５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｇ、２．４２ｍｏｌ）を、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、回転蒸発により除去すると、生成物が黄色がかったオイル（９０％）として得られた。
【０２４２】
トランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
室温のシス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２３６ｇ、０．７１ｍｏｌ）のエタノール（１．８Ｌ）溶液に、ＮａＯＥｔ（５０．７ｇ、０．７４５ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。次いで、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を回転蒸発により再び除去すると、トランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルがオイル（１００％）として得られた。
【０２４３】
室温のトランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２２０ｇ、０．６６ｍｏｌ）のメタノール（３．０Ｌ）、エタノール（２００ｍＬ）および水（２．２Ｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（５６ｇ、１．０ｍｏｌ）を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残りの水性層をＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去すると、生成物がオフホワイト色の固体（７６％）として得られた。固体は、ＬＣＭＳにより純度９５．１と判断され、ヘプタンから結晶化させることができる。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０；実測値３２８．２（Ｍ＋２３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ＝７．３４〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．３１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４の計算値：Ｃ６６．８６、Ｈ７．５９、Ｎ４．５９；実測値Ｃ６６．２４、Ｈ７．４４  Ｎ４．６５。
【０２４４】
シス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
攪拌されている１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２０５．４ｇ、０．５１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液に、ＫＯＨの水溶液（１．２Ｌ、２．５Ｍ）を加えた。ＬＣＭＳにより、出発物質の消費が示されるまで、反応混合物を加熱還流した（約４８時間）。オイルが形成するまで、反応混合物を真空濃縮した。溶液を濃ＨＣｌにより、ｐＨ１〜２に酸性化し、生じた固体を真空濾過により集めた。酸を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４５】
１−ベンジル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（０．５１７ｍｏｌ）をＴＨＦおよび水の１：１混合物（全部で２．６Ｌ）に、反応容器中で懸濁させた。この懸濁液に、ＰｔＯ２（１９ｇ、１０重量％添加）を加えた。反応容器に水素ガス（５０ｐｓｉ）を導入し、反応物を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトパッドで、窒素下に濾過した（１：１のＴＨＦ／水ですすいだ）。シス−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（約６Ｌ）を含有する濾液を、次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０２４６】
シス−３−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５１７ｍｏｌ）を含有する濾液に、炭酸カリウム（１４２．７ｇ、１．０３４ｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１１８．３ｇ、０．５４３ｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより、出発物質の消費が示されるまで、反応物を攪拌した（４〜６時間）。反応混合物を濃ＨＣｌ（約８６ｍＬ）によりｐＨ１〜２に、ジクロロメタン（４Ｌ）で抽出した。有機相を濾過すると、生成物（４６ｇ）が得られた。有機相を真空濃縮し、濾過すると、追加の生成物（６４ｇ）が得られた。回収された物質を合わせ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で摩砕すると、シス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｇ、５４．４％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０；実測値３２８．２（Ｍ＋２３）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ＝７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．０５（ｂｒ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４の計算値：Ｃ６６．８６、Ｈ７．５９、Ｎ４．５９；実測値Ｃ６５．８１、Ｈ７．５０、Ｎ４．７７。
【０２４７】
４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルの調製
磁気攪拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、無水エタノール１２５ｍＬ、γ−ブチロラクトン５．０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）および活性化Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５樹脂２５ｇを入れた（樹脂を、２．０ＮのＨＣｌ約２５０ｍＬで２回、ＴＨＦ約２５０ｍＬで１回、エタノール２５０ｍＬで１回洗浄することにより活性化し、明灰色および液体になるまで真空下に乾燥させた）。反応物をキャッピングし、室温で９６時間、穏やかに攪拌した。樹脂を、濾過により反応から除去し、樹脂を洗浄し（エタノール）、ｐＨ紙により中性になるまで、濾液を固体Ｋ２ＣＯ３で処理した。濾液を減圧下に濃縮すると（水浴２０℃）、白色の固体スラリーが得られた。スラリーをエーテルに溶かし、セライトプラグで濾過し、固体をエーテルで２回洗浄し、濾液を減圧下に濃縮すると（水浴２０℃）、所望の４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（５．８５ｇ、７６．２％、純度約７０％）または（４．１８ｇ、５４％）が透明なオイルとして、５：２の比で出発物質と共に得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、３．５９〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）。
【０２４８】
４−エトキシカルボニルメトキシ−酪酸エチルエステルの調製
磁気攪拌棒、付加漏斗および窒素ブランケットを備えた１．０Ｌ丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（１９．０８ｇ、７０％、１００ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）（４４５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４００ｍＬ）を入れた。塩化メチレン（１００ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１８．１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を付加漏斗を介して１．５時間にわたって滴加し、反応物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過し、プラグを塩化メチレンで洗浄し、濾液を明黄色のオイルまで濃縮した。粗製のオイルを分別蒸留により、減圧下に精製した。約１トルで７０〜８０℃で沸騰するフラクションを集めると、生成物（１９．２０ｇ、８７％）が透明なオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２２〜１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）
【０２４９】
５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気攪拌棒および窒素ブランケットを備えた１．０Ｌ丸底フラスコに、４−エトキシカルボニルメトキシ−酪酸エチルエステル（１５．０１ｇ、６８．７７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３００ｍＬ）を入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液の１．０Ｍ溶液（８２．０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を反応に、シリンジを介して、１０分にわたって室温で加え、１８時間攪拌した。反応物を１．０ＮのＨＣｌ３００ｍＬに注ぎ、有機相を分離し、水性相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のオイル１１．２１ｇが得られた。粗製のオイルをフラッシュクロマトグラフィーにより、３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムで、１：１９の酢酸エチル：ヘプタンを用いて精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、生成物が明黄色のオイル（７．２１ｇ、６０．９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，３Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．１２〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、１１．８５（ｓ，１Ｈ）
【０２５０】
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気攪拌棒、隔壁および窒素ブランケットを備えた１２５ｍＬ三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２７５ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の懸濁液）を入れた。水素化ナトリウムをヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、フラスコに無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を入れた。攪拌懸濁液に、５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、５．９８ｍｍｏｌｓ）の無水エーテル（５ｍＬ）溶液を滴加し、室温で１時間攪拌した。反応に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０１ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮すると、生成物（１．６３ｇ、８９％）が黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，３Ｈ）、２．６１〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）
【０２５１】
５−ビフェニル−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
磁気攪拌棒、凝縮器および真空／窒素入口を備えた３５ｍＬ丸底フラスコに、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル（７９２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および４−ジフェニルボロン酸（５６６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた。反応物を窒素および真空で交互に５回パージし、その間、激しく攪拌した。反応に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で窒素ブランケット下に２４時間加熱した。反応物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機層を水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、暗黄色のオイルが得られ、これをシリカゲルに予め添加し、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラム（９：４６の酢酸エチル：ヘプタン）で精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、透明なオイルが得られ、これを固化すると、生成物（７１１ｍｇ、８８．６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｔ，３Ｈ）、２．５５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜４．００（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，４Ｈ）
【０２５２】
シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
２５０ｍＬ  Ｐａｒｒボトルに、５−ビフェニル−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル（７１１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、炭素上１０％Ｐｄ（７０ｍｇ）および無水エタノール（３０ｍＬ）を入れた。反応物をＰａｒｒ振盪機上、水素５０ｐｓｉで、室温で一晩振盪した。反応のＴＬＣ（１：２の酢酸エチル：ヘプタン）により、出発物質の存在が示された。反応に、追加の炭素上の１０％Ｐｄ７０ｍｇを加え、反応物をＰａｒｒ振盪機上、水素７０ｐｓｉでさらに６時間振盪した。反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮すると、生成物（７０５ｍｇ、９８％）が明茶色のオイルとして得られ、これを、粗製で、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，３Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｑ，１Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステの調製
磁気攪拌棒、還流凝縮器および窒素ブランケットを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および無水エタノール（７ｍＬ）を入れた。反応に、２１％ｗｔ／ｗｔのＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ溶液（０．６９５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、明茶色のオイルが得られ、これを、固化させると、粗製生成物（４３４．４ｍｇ、７９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ分析により、これは、エステル加水分解副生成物を含有することが示され、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，２Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｑ，１Ｈ）、３．５１〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０２５４】
調製  トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
磁気攪拌棒および還流凝縮器を備えた３５ｍＬ丸底フラスコに、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、メタノール（６．５ｍＬ）、エタノール（０．５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。反応物を４時間加熱還流し、熱から外し、室温で７２時間攪拌した。反応物をスラリーに濃縮し、水で希釈し、エーテル（廃棄）で２回洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで、ｐＨ＝１にし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（３７５ｍｇ、９５％）が明茶色の泡として得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔｄ，１Ｈ）、３．１６（ｔｄ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，１Ｈ）、３．５４（ｔｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）。
【０２５５】
トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの調製
磁気攪拌棒、凝縮器、窒素ブランケットを備えた３５ｍＬ丸底フラスコに、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（３６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．４１９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトルエン（７ｍＬ）を入れた。ＤＰＰＡ（０．３３８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を反応に加え、反応物を油浴中、８５℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）および２．０ＮのＮａＯＨ（３．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３．５時間激しく攪拌した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、黄色のオイルが得られた。生じたオイルをカラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、１：１９のＭｅＯＨ中１．０ＮのＮＨ３：塩化メチレンを用いて精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、明黄色のオイルが得られ、これをそのまま固化させると、生成物（２４５ｍｇ、７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６２〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，１Ｈ）、３．５２〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝２５４．１。
【０２５６】
（実施例１５）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
隔壁キャップおよび磁気攪拌棒を備えた８ｍＬバイアルに、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２７．１ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、ＤＢＵ（３２μＬ、２１０μｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５０ｍＬ）を入れた。反応物を０℃に氷／水浴中で冷却し、塩化イソプロピルスルホニルを反応に加えた。反応物を０℃で５分間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに３０分間攪拌した。反応物を飽和ビカルボネート溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、メタノール調節された（１×４ｍＬ）Ｗａｔｅｒｓ  ＭＣＸ  ＳＰＥカラムに添加した。有機層を厚め、カラムを塩化メチレン（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮すると、白色の泡３２ｍｇが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムで、１：２の酢酸エチル：ヘプタン中で精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、生成物が白色の固体（１９ｍｇ、４９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｄｄ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３６０．２。
【０２５７】
（実施例１６）
エタンスルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
隔壁キャップおよび磁気攪拌棒を備えた８ｍＬバイアルに、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２６．８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（４６．１μＬ、２６５μｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５０ｍＬ）を入れた。反応に塩化エチルスルホニル（２０．２μＬ、２１２μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ビカルボネート溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、次いで、メタノール調節された（１×４ｍＬ）Ｗａｔｅｒｓ  ＭＣＸ  ＳＰＥカラムに添加した。有機層を集め、カラムを塩化メチレン（３ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮すると、白色の泡３２ｍｇが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムで、１：２の酢酸エチル：ヘプタン中で精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、生成物が白色の固体（２３．５ｍｇ、６４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｔ，３Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄｑ，１Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄｄ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３４６．２。
【０２５８】
シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の調製
表題化合物をトランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸での手順と同様の方法で、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルから、ＮａＯＨ水溶液を使用して調製した。シスおよびトランス酸ならびに２８％の表題化合物の混合物で生じた反応物を、カラムクロマトグラフィーにより、氷酢酸を加えられている１：１の酢酸エチル：ヘプタンを用いて、約１０％のトランス異性体を含有するオフホワイト色の固体として単離し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７６〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｑ，１Ｈ）、３．６０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．４８〜７．５８（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ−１＝２８１．３。
【０２５９】
シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンでの手順と同様の方法で、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から調製すると、生成物が明茶色のゴムとして得られ、精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７２〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｑ，１Ｈ）、３．４６〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，３Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５４．３。
【０２６０】
（実施例１７）
プロパン−２−スルホン酸（シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
表題化合物を、シス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンから、実施例１５で記載された手順と同様の方法で調製すると、生成物４０％が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，２Ｈ）、３．９７〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝３６０．２。
【０２６１】
５−ビフェニル−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の調製
表題化合物を、５−ビフェニル−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステルから、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸の調製と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分での分取ＨＰＬＣ精製の後に、生成物１６％が白色の結晶質固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２。
【０２６２】
トランス−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
上記の方法と同様に、エチルＮ−ベンジル−３−オキソ−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド（３００ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１１４．７ｇ、０．９４ｍｏｌ）を使用して、生成物（４０ｇ）を白色の固体として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）ｄ＝７．３〜７．１（ｍ，５Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（２，９Ｈ）。
【０２６３】
トランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルの調製
磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、トランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５２８ｇ、５．００４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（２５ｍＬ）を入れた。反応物を、０℃に氷浴中で冷却し、ＴＬＣにより、反応中に酸が存在しなくなるまでヘキサン中２．０ＭのＴＭＳ−ジアゾメタン溶液を加えた（ＴＭＳ−ジアゾメタン溶液約７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）。反応物を０℃で３０分間攪拌し、氷酢酸２滴でクエンチし、濃縮した。粗製の反応物を、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍで、１：４の酢酸エチル：ヘプタンで精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、明黄色のオイルが得られ、これを固化すると、生成物（１．４０ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、２．７２〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．１４〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３２０．２。
【０２６４】
トランス−３−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルの調製
磁気攪拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、トランス−３−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１６０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）を入れた。ヨウ素（１２９ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ素が溶けるまで、反応物を室温で攪拌した（約５分）。ＰｈＩ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５分間攪拌した。反応物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、黄色がかった茶色のオイルが得られ、これを、ヘキサンと共に摩砕した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラムで、３：１７の酢酸エチル：ヘキサンを用いて精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、生成物（１２６．７ｍｇ、５６．８％）が、約２０％の脱ヨード物質を含有する黄色のオイルとして得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，１１Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、２．６６〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．８５〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）。
【０２６５】
トランス−３−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トランス−３−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（５４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（６ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、生じた残渣を水およびエーテルに分配した。水性層を、１．０ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ＝１４にし、エーテル（廃棄）で抽出した。水性層を１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝２にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、生成物（５１０ｍｇ、９７％）が約１０％の脱ヨード物質を含有するオフホワイト色の固体として得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．５５（ｓ，１１Ｈ）、０．５８〜０．６７（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，１Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、１１．２６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ−１＝４３０．１。
【０２６６】
トランス−４−アミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンの調製と同様の方法で調製すると、生成物９２％が、約１５％の脱ヨード化合物を含有する茶色のオイルとして得られ、粗製でさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４０３．１。
【０２６７】
トランス−３−（４−ヨード−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、実施例１５の調製と同様の方法で調製すると、生成物８６％が、約１５％の脱ヨード化合物を含有する明茶色の泡として得られ、粗製でさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４０３．１。
粗製１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，１２Ｈ）、１．５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０２６８】
トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
攪拌棒および隔壁キャップを備えた８ｍＬバイアルに、トランス−３−（４−ヨード−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４６．１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．４５ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）およびトルエン（０．９０ｍＬ）の混合物を充填した。反応物を真空／窒素で交互に３回パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を反応に加えた。反応物を、真空／窒素で交互に３回再びパージし、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を廃棄し、有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムで、１：４の酢酸エチル：ヘプタンを用いて精製した。合わせた生成物フラクションを標的化合物（９１ｍｇ、８４％）に、モノフェニル化合物の少量の不純物を含有するオフホワイト色の固体として濃縮し、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｄ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｄｄ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，１Ｈ）、２．４９（ｔ，１Ｈ）、２．５８（ｔｄ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，２Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４０３．２。
【０２６９】
トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分でのＨＰＬＣ精製の後に、生成物４６％がオフホワイト色の固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４８４．２。
【０２７０】
トランス−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分でのＨＰＬＣ精製の後に、生成物２０％が得られた。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４８４．２。
【０２７１】
トランス−３−（２’−カルバモイル−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製の間に単離される副生成物として調製した。生成物を、ＨＰＬＣ精製により、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分で単離した。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝５０２．２。
【０２７２】
トランス−３−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分でのＨＰＬＣ精製の後に、生成物４９％が得られた。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４９３．１。
【０２７３】
トランス−３−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
表題化合物を、トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分でのＨＰＬＣ精製の後に、生成物４６％が得られた。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝５２７．１。
【０２７４】
（実施例１８）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド
トランス−３−ビフェニル−４−イル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．３ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、ＨＰＬＣにより、Ｓｈｉｍａｄｚｕで、次の条件下に精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分。濃縮生成物フラクションをメタノールに溶かし、Ｗａｔｅｒｓ  ＭＣＸ  ＳＰＥカラム（ＭｅＯＨ４ｍＬで調節）に掛け、カラムをＭｅＯＨ４ｍＬで洗浄し、生成物を１．０ＮのＮＨ４／ＭｅＯＨ４ｍＬで溶離した。溶離フラクションを乾燥するまで濃縮すると、生成物（９．０ｍｇ、６３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６６（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｄ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３５９．２。
【０２７５】
（実施例１９）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（０．７５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物を室温で０．７５時間攪拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、メタノールに溶かし、Ｗａｔｅｒｓ  ＭＣＸ  ＳＰＥカラム（ＭｅＯＨ４ｍＬで調節）に添加し、カラムをＭｅＯＨ４ｍＬで洗浄し、生成物を１．０ＮのＮＨ４／ＭｅＯＨ４ｍＬで溶離した。溶離フラクションを乾燥するまで濃縮すると、生成物（１３．５ｍｇ、９５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，１Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３８４．２。
【０２７６】
（実施例２０）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製と同様の方法で調製すると、生成物９０％が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、１．６０〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，１Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３８４．２。
【０２７７】
（実施例２１）
４’−［トランス−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−ビフェニル−２−カルボン酸アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製と同様の方法で調製すると、生成物９６％が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，３Ｈ）、３．０６〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４０２．２。
【０２７８】
（実施例２２）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製と同様の方法で調製すると、生成物９６％が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．６０〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，１Ｈ）、２．２８〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄｔ，２Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３９３．２。
【０２７９】
（実施例２３）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製と同様の方法で調製すると、生成物９７％が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，１Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，２Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝４２７．１。
【０２８０】
（実施例２４）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−アミド
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドのＴＦＡ塩（１０．４ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（７．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０μＬ、０．０５７４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．７ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０．３５ｍＬ）の混合物を、ＬＣ／ＭＳにより、すべての出発物質が消費されるまで、８ｍＬＲＢバイアル中、室温で振盪した。反応物を飽和ビカルボネート水溶液でクエンチし、有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮すると、白色の泡が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１９のメタノール：酢酸エチルを用いて精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、生成物（４．５ｍｇ、５４％）が透明なガラスとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）、２．２９〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．７３〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３９８．２。
【０２８１】
（実施例２５）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−アミドでの手順と同様の方法で調製すると、次の条件下でのＨＰＬＣによる精製の後に、生成物４５％が白色の固体として得られた：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラム、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６６（ｄ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）：Ｍ＋１＝３７３．３。
【０２８２】
（実施例２６）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドのＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（７．７μＬ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２８．６μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１．０ｍＬ）の混合物を８ｍＬバイアル中で、室温で３時間振盪し、この時点で、ＬＣ／ＭＳで、出発物質は存在しなかった。反応物を飽和ビカルボネート水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の膜が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムで、１：１の酢酸エチル：ヘプタンで精製した。合わせた生成物フラクションを白色の固体に濃縮したが、これは、ＬＣ／ＭＳ分析によると、主に、所望の生成物であり、モノフェニル生成物に対応する少量の不純物を伴った。生じた固体をさらに、ＨＰＬＣにより、次の条件下に精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラム、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分。濃縮された生成物フラクションにより、標的化合物（１０．５ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｔ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４３７．１。
【０２８３】
（実施例２７）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−１−アセチル−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド
プロパン−２−スルホン酸（トランス−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドのＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（７．１μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２８．６μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１．０ｍＬ）の混合物を、８ｍＬバイアル中で、室温で３時間振盪し、この時点で、ＬＣ／ＭＳによると出発物質は存在しなかった。反応物を飽和ビカルボネート水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮すると、オフホワイト色の膜が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムで、酢酸エチルで精製した。合わせた生成物フラクションを濃縮すると、透明なオイルが得られたが、これは、ＬＣ／ＭＳ分析によると、主に、所望の生成物であり、モノフェニル生成物に対応する少量の不純物を伴い、これをさらに、ＨＰＬＣにより、次の条件下に精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラム、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分。濃縮された生成物フラクションにより、標的化合物（１２．５ｍｇ、４８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６７（ｄｄ，３Ｈ）、０．９８〜１．０５（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄ，３Ｈ）、２．２１〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４０１．２。
【０２８４】
（実施例２８）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸（トランス−１−アセチル−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドでの手順と同様の方法で調製すると、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分でのＨＰＬＣの後に、収率６１％で生成物が透明なガラスとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｄｄ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，３Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、４．５４〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４２６．２。
【０２８５】
（実施例２９）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
表題化合物をプロパン−２−スルホン酸（トランス−１−アセチル−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドでの手順と同様の方法で調製すると、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｓカラムで、酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーの後に、収率４７％で、生成物が透明なガラスとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｔ，３Ｈ）、０．９９〜１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ））。質量スペクトル（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４２６．２。
【０２８６】
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）をヘキサンで洗浄して、鉱油を除去した。次いでこれを、炭酸ジメチル（３５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を６０℃に、攪拌しながら加熱した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して、攪拌懸濁液にＮ２下に滴加した。次いで、数滴の無水メタノールを加えて、反応を開始させた。生じた懸濁液を６時間還流させた。注意：当初の沸騰は、滑らかではなかった。懸濁液は、凝縮器の１／３に及んだ。５００ｍｌフラスコおよび長い凝縮器が、この規模では提案される。
【０２８７】
反応混合物を室温に冷却した。次いでこれを、２．５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物に移した。内容物を抽出した。有機層を分離した。水性層（ｐＨ６〜７）を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  シリカゲルカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離して精製すると、所望のβ−ケトエステル生成物（１．８８ｇ、２２％）がオイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、これが、主にエノール形態で存在することを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ＝１１．７（ｓ，エノールＯＨ）、４．２４（ｔ，２Ｈ，エノール型）、４．１７〜４．２０（ｍ，ケト型）、４．０６〜４．１０（ｍ，ケト型）、３．９４〜４．００（ｍ，ケト型）、３．８２（ｔ，２Ｈ，エノール型）、３．７５（ｓ，ケト型）、３．７３（ｓ，３Ｈ，エノール型）、２．６１〜２．６４（ｍ，ケト型）、２．５０〜２．５５（ｍ，ケト型）、２．３４〜２．３８（ｍ，２Ｈ，エノール型）。
【０２８８】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．１９ｇ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶かした。溶液を氷浴で冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５６ｇ、１当量）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ２Ｏ）（１．２７ｍＬ、１当量）をシリンジを介して加えた。生じた反応混合物を０℃で攪拌した。０．５時間後に、氷浴を外し、攪拌を、Ｎ２下に室温で、さらに１８時間続けた。反応混合物を濾過して、トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム塩を除去した。フラスコおよび沈澱物をＤＣＭで洗浄した。濾液を半固体に濃縮した。これを、エーテル（全部で８０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、さらに、塩副生成物を除去した。次いで、濾液を濃縮すると、生成物２．１１ｇがオイル（９７％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．４４（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
（実施例３０）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミドの調製
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（５４３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２８．１ｍｇ、２．４当量）および４−ビフェニルボロン酸（３７４．７ｍｇ、１当量）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れた。混合物を、Ｎ２で２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６．５ｍｇ、０．０３当量）を加え、生じた反応混合物を６５℃で６時間１５分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  シリカカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を用いて精製すると、生成物（３０４ｍｇ、収率５５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５８〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄｔ，２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２３５（ｄｄ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
トランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（４７０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０重量％）（３５０ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物をＨ２圧５０ｐｓｉ下に室温で２１．５時間水素化した。触媒をセライトで濾過した。濾液を濃縮すると、白色の固体が得られた。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓシリカカラムでフラッシュすると、所望の生成物（１３６ｍｇ、単離収率２９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５３〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３１５（ｄ，１Ｈ）、４．２１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．５９（ｄｔ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（広幅ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｄｑ，１Ｈ）、１．７６５（広幅ｄ，１Ｈ）。
【０２９１】
トランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンの調製
トランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に加熱しながら溶かした。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（２３．２ｍｇ、１当量）を温溶液に徐々に加えた。生じた反応混合物を５時間加熱還流した。出発エステルおよび対応する酸の１：１混合物が生じ、これを濃縮し、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）に再溶解させ、さらに水（１．３ｍＬ）中の粉末化ＫＯＨ（４１．２ｍｇ、２．１当量）で、６５℃で２．５時間、次いで、室温で１４時間３５分加水分解した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を、１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出すると、所望の酸が白色の固体（１０１．８ｍｇ、１００％）として得られた。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測質量：２８３．１３（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ純度：１００％。ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤ純度：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５２〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５１〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄｔ，１Ｈ）、２．９２（ｄｔ，１Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
上記で得られた酸を、無水トルエン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ＴＥＡ（８４μｌ、２当量）およびＤＰＰＡ（１３０μｌ、２当量）を加えた。内容物を８０℃で２．５時間振盪した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。２ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。内容物を室温で１時間攪拌した。２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、体積で約２ｍＬに濃縮した。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓシリカカラムで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてフラッシュすると、所望の生成物（９７．３ｍｇ、多少の（ＰｈＯ）２ＰＯＯＨでまだ汚染されていた）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．３７〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５２（ｄｔ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，１Ｈ）、２．６２（ｄｔ，１Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３０）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド
無水ＤＣＥ（０．４ｍＬ）をトランス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン（トルエン／ＥｔＯＡｃ０．１ｍｌ中２５ｍｇ）に加えた。生じた透明な溶液を０℃に冷却した。ＤＢＵ（４０μｌ、２．７当量）を加え、続いて、塩化イソプロピルスルホニル（３０μｌ、２．７当量）を滴加した。生じた反応混合物をＮ２下に、０℃から室温で２．５時間攪拌した。これを、カラムクロマトグラフィーによりに、シリカゲルカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用いて精製すると、所望の生成物（１６．３ｍｇ、収率４５％）が得られた。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測質量：３６０．１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５（ｔ，４Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８８５（広幅ｄ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）、０．６１（ｄ，３Ｈ）。
【０２９４】
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の調製
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１５７．１ｍｇ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした。５ＭのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、４０当量）を、続いて、ＤＭＥ（１ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を９０℃で２１．５時間振盪した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。濃縮すると、所望の生成物が複数のバッチで溶液から沈澱した。これらを、ＭｅＯＨで摩砕し、沈澱物を集めた。純粋な所望の生成物８１．８ｍｇが、白色の固体（単離収率５４％）として得られた。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測質量：２８１．１２（Ｍ＝Ｈ）。ＬＣＭＳ／ＵＶ純度：９５．４８％。ＬＣＭＳ／ＥＬＳＤ純度：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５６〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、２．５１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
（実施例３１）
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（２５６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８２．４ｍｇ、２．４当量）および４−ビフェニルボロン酸（１８６．４ｍｇ、１．１当量）を無水ＴＨＦ（５．５ｍＬ）に入れた。混合物をＮ２で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．９ｍｇ、０．０３当量）を加え、生じた反応混合物を６０℃で１７時間１０分加熱した。水（３ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、濃縮すると、茶色がかった残渣３７１．２ｍｇが得られた。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を用いて精製すると、所望の生成物（１１５ｍｇ、収率４４％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｔ，２Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、２．５２〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０２９６】
シス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸の調製
４−ビフェニル−４−イル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０重量％）（８６．５ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物をＨ２圧５０ｐｓｉ下に室温で１８時間水素化した。触媒を濾過した。濾液を濃縮した。ＬＣＭＳにより、反応が半分しか完了していないことが示された。ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に再び溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０重量％）（１２０ｍｇ）を加えた。生じた反応混合物をＨ２圧５０ｐｓｉ下に室温で２２時間、再び水素化した。反応は、完了まで進行した。触媒を濾過した。濾液を濃縮すると、所望のシスエステル中間体が得られ、これを、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）に溶かした。５ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を９０℃で１２時間振盪した。これを、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測値２８３．１３（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ純度：１００％。ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤ純度：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６２（ｄｔ，１Ｈ）、３．１２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（広幅ｓ，１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７３（広幅ｄ，１Ｈ）。
【０２９７】
シス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンの調製
シス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（７０ｍｇ）を無水トルエン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。ＴＥＡ（７９μｌ、２．３当量）およびＤＰＰＡ（１２２μｌ、２．２当量）を加えた。内容物を８０℃で３時間振盪した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶かした。２ＭのＮａＯＨ（１．４ｍＬ）を加えた。内容物を室温で１時間攪拌した。トルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１、６ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を抽出した。有機層を分離した。水性層をトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１、６ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を濃縮し、トルエン（１．５ｍＬ）に再び溶かし、２ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）で再抽出した。両方の層をシリカＳＰＥカートリッジに添加し、初めはＥｔＯＡｃで、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶離すると、所望のシスアミン生成物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２９８】
（実施例３１）
プロパン−２−スルホン酸（シス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド
無水ＤＣＥ（０．３ｍＬ）をシス−４−ビフェニル−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン（２０ｍｇ）に加えた。生じた透明な溶液を０℃に冷却した。ＤＢＵ（３７μｌ、３当量）を、続いて、塩化イソプロピルスルホニル（２７μｌ、３当量）を加えた。生じた反応混合物を、Ｎ２下に、０℃から室温で、２時間４０分攪拌した。これを、分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（４．５ｍｇ、収率１６％）が得られた。ＡＰＣＩ  ＬＣＭＳ：実測値３６０．１６（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ純度：１００％。ＬＣ／ＭＳ／ＥＬＳＤ純度：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５６（ｔ，４Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．０９〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄｔ，１Ｈ）、３．１１５（ｔｄ，１Ｈ）、２．１３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，１Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，３Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３２〜３８の調製）
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（８８６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７３．６ｍｇ、２．３当量）および４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（７５６．６ｍｇ、１．１当量）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れた。混合物をＮ２で０．５時間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６５．７ｍｇ、０．０５当量）を加え、生じた反応混合物を６５℃で１７時間、Ｎ２下に加熱した。水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、濃縮した。これをカラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  シリカカラムで、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いて精製すると、４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（６４０ｍｇ、収率６６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５０１５ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０重量％）（１．１ｇ）を加えた。生じた反応混合物をＨ２圧５０ｐｓｉ下に室温で２３時間４０分水素化した。触媒を濾過した。濾液を濃縮すると、粗製のシス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル１．１９８９ｇがピンク色がかった固体として得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、４．１３５（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｔｄ，１Ｈ）、２．８６（広幅ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｄｑ，１Ｈ）、１．６１５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３０１】
シス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（５８３．５ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させた。ｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、１２２．４ｍｇ、０．２当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、６５０μｌ、２．９当量）を加えた。生じた透明な溶液を室温で６４時間１５分攪拌した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍシリカカラムで、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から５０：５０）を用いて精製すると、シス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルが白色の固体（５５３．１ｍｇ、２ステップで単離収率７０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．０１５（ｔｄ，１Ｈ）、２．８４（広幅ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｄｑ，１Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３０２】
シス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（５４５．６ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１２０ｍｇ、１当量）を加えた。生じた反応混合物を２時間加熱還流した。これを濃縮すると、トランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステルが得られ、これを、さらに精製することなく、後続のステップでそのまま使用した。
【０３０３】
上記で得られたトランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸エチルエステルをＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かした。水（６ｍＬ）中の粉末化ＫＯＨ（１００ｍｇ、１．０５当量）を加えた。生じた懸濁液を６５℃で１６時間４０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を１ＭのＨＣｌ（２．３ｍＬ）でｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、トランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸（５１７．３ｍｇ、９９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，１Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｔ，１Ｈ）、２．８４（ｄｔ，１Ｈ）、１．６２〜１．８３（ｍ，７Ｈ）。
【０３０４】
上記で得られたトランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸をトルエン（２×３ｍＬ）と共に摩砕し、使用する前に濃縮した。次いで、これを、無水トルエン（７ｍＬ）に懸濁させた。ＴＥＡ（４５６μｌ、２当量）およびＤＰＰＡ（７０７μｌ、２当量）を加えた。内容物を８０℃で、Ｎ２下に３時間振盪した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。２ＭのＮａＯＨ（８．２ｍＬ、１０当量）を加えた。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、体積で約２ｍＬに濃縮した。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓシリカカラムで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３（９５：５）でフラッシュすると、トランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンが白色の固体（３０８ｍｇ、６８％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１４（ｄｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，２Ｈ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０１５（ｄｔ，２Ｈ）、３．９１（ｄｔ，１Ｈ）、３．５８５（ｔｄ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，１Ｈ）、２．９５（ｄｔ，１Ｈ）、２．３３（ｄｔ，１Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０３０５】
無水ＤＣＥ（７ｍＬ）をトランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン（３５１．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に加えた。生じた透明な溶液を、０℃に冷却した。ＤＢＵ（４７５μｌ、２．５当量）を加え、続いて、塩化イソプロピルスルホニル（３５５μｌ、２．５当量）をＮ２下に滴加した。氷浴を外した。生じた反応混合物を室温にし、１７時間攪拌した。これを、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を用いて精製すると、プロパン−２−スルホン酸｛トランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−アミド（３１５ｍｇ、ＴＨＰを部分損失）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．２２（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄｔ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，１Ｈ）、３．５６（ｔｄ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，１Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，１Ｈ）、２．５６（ｄｔ，１Ｈ）、２．３２〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．００６（ｄ，３Ｈ）、０．６０６（ｄ，３Ｈ）。
【０３０６】
プロパン−２−スルホン酸｛トランス−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−アミド（１８４．８ｍｇ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かした。水（２５μｌ、２．９当量）およびＰＰＴＳ（２２．５ｍｇ、０．１９当量）を加えた。生じた反応混合物を室温で１７時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去した。水（５ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミドが白色の固体（１３９．８ｍｇ、収率９７％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，１Ｈ）、３．３１〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，１Ｈ）、２．５１５（ｄｔ，１Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｑ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、０．６２（ｄ，３Ｈ）。
【０３０７】
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に懸濁させた。２，６−ルチジン（１１９μｌ、１．７当量）およびＤＭＡＰ（１０．８ｍｇ、０．１５当量）を加えた。内容物を０℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（１７２μｌ、１．７当量）をシリンジを介して、Ｎ２下に滴加した。生じた反応混合物を０℃から室温で２０．５時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えた。内容物を抽出した。有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製生成物３１５ｍｇが得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９、２×１０ｍＬ）と共に摩砕すると、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［トランス−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−フェニルエステルが得られた。これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、２．７２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ，１Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，３Ｈ）。
【０３０８】
一般的手順Ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸アリール（５０μｍｏｌ）、アリールボロン酸（３当量）、リン酸カリウム（２．５当量）および臭化カリウム（１．５当量）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に入れた。内容物を、Ｎ２で数分間脱酸素した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Ｓｔｒｅｍから、０．０５当量）を加えた。生じた反応混合物を５時間加熱還流（１００から１０５℃）した。ジオキサンにわずかしか溶けないボロン酸では、溶解を補助するために、補助溶媒ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。反応進行を、ＬＣＭＳによりチェックした。所望の生成物がほとんど見られなかったら、追加のアリールボロン酸（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加え、反応混合物をさらに５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣで、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ  ５μｍ  １９×１００ｍｍカラムで、６分にわたる勾配：８５％のＡ：１５％のＢから１００％のＢ、さらに２分間の保持（Ａ＝水中０．０５％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％のＴＦＡ）、流速：３５ｍＬ／分で精製した。生成物を、必要な場合にはＣｏｍｂｉＦｌｕｓｈ  ＲｅｄｉＳｅｐ  シリカフラッシュカラムでさらにクリーニングすると、所望の生成物が得られた。単離収率は、１４から２４％である。
【０３０９】
（実施例３２）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４８〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．５０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｄｑ，１Ｈ）、１．８９５（ｄｄ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．６６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝８２．６％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ３Ｓの計算値：３７７．１、Ｍ＋実測値３７８．１。
【０３１０】
（実施例３３）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、６．９６〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｄｄ，１Ｈ＋ｑ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｑ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．６２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝９７％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓの計算値：４０３．２、Ｍ＋実測値４０４．２。
【０３１１】
（実施例３４）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄｑ，１Ｈ）、１．９１６（ｄｄ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝７８％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：３８４．２、Ｍ＋実測値３８５．２。
【０３１２】
（実施例３５）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、４．３７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．５０〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄｑ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）、０．７２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝８５％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：３８４．２、Ｍ＋実測値３８５．２。
【０３１３】
（実施例３６）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４２〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．４８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｑ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）、０．６８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝９５％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯ３Ｓの計算値：３９３．１、Ｍ＋実測値３９４．１。
【０３１４】
（実施例３７）
プロパン−２−スルホン酸［トランス−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８５（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．５０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄｑ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．７１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝８３％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５Ｓ２の計算値：４３７．１、Ｍ＋実測値４３８．１。
【０３１５】
（実施例３８）
４’−［トランス−３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、６．１３（広幅ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨプロトン）、４．３８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨプロトン）、３．５０〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄｑ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．６７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝９６％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：４１６．２、Ｍ＋実測値４１７．２。
【０３１６】
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
トラン−３−フェニル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、エチルＮ−ベンジル−３−オキソ−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリドから、本明細書に記載の手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６０〜７．２２１（ｍ）、４．１８９（ｂｓ）、３．８１５〜３．７７２（ｍ）、３．５９８〜３．５２４（ｍ）、３．０８９〜３．０５９（ｍ）、２．５３９〜２．４８４（ｍ）、２．４６１〜２．３９２（ｍ）、２．３５４〜２．３１１（ｍ）、１．６２３（ｓ）、１．４４１（ｓ）、１．３９１〜１．２６４（ｍ）、１．２４６〜１．２３８（ｄ）、１．１７７〜１．０８４（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝８１．６５％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３８２．５３、Ｍ＋実測値３８３．３。
【０３１７】
トラン−３−フェニル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のニトロメタン（７２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ、１３．５当量）中のＨＮＯ３（１．９ｍＬ、６当量）の３３％溶液を０℃に冷却し、ニトロメタン溶液に滴加した。溶液を０℃で２時間攪拌した。生じた溶液を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬおよび１ＭのＮａＯＨで、水性層がｐＨ＝１０〜１１になるまで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１．８４６ｇの粗製収量が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．１９５〜８．１７９（ｍ）、７．５７０〜７．５３４（ｍ）、２．８２２〜２．８０２（ｍ）、２．７９３〜２．７８０（ｍ）、２．６４４〜２．６０９（ｍ）、１．８３６〜１．８２５（ｍ）、１．６５０〜１．６３９（ｍ）、１．３０５〜１．２９９（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝４７．８８％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値３２７．４、Ｍ＋実測値３２８．２。
【０３１８】
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（９５６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）およびトリエチルアミン（４８９μＬ、１．２当量）中の溶液に、塩化アセチル（２４９μＬ、１．２当量）およびＤＣＭ（５．５ｍＬ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、生じた溶液をＤＣＭ２０ｍＬ、１ＭのＮａＯＨ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで抽出した。水性層をＤＣＭ２×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１ＭのＮＨ３）により精製すると、生成物（１０４．８ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．２２７〜８．１９９（ｍ）、７．６３４〜７．５８７（ｍ）、４．０９３〜４．０７６（ｄ）、３．７６１〜３．７５１（ｍ）、３．４４５〜３．４１５（ｍ）、３．３８０〜３．３０９（ｍ）、２．８７１〜２．７２２（ｍ）、２．７１３〜２．６３１（ｍ）、２．６２０〜２．６１４（ｍ）、２．１３８〜２．０９２（ｄ）、１．０８１〜１．０５７（ｍ）。
【０３１９】
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド３７．５９ｍｇおよびメタノール中のＰｄ／Ｃ触媒を水素１ｂａｒ圧で、７０℃で処理した。次いで、生じた溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物（１８．８ｍｇ、５５％）が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．０８３〜７．０３７（ｍ）、６．７１３〜６．６８４（ｍ）、４．４７８〜４．４４５（ｍ）、３．５７４〜３．５３９（ｍ）、２．７５２〜２．６８８（ｍ）、２．３９２〜２．３１８（ｍ）、２．１０９（ｓ）、２．０６１（ｓ）、１．９９５（ｓ）、１．２４０〜１．２０３（ｍ）、１．０４１〜１．０２４（ｍ）、０．６９５〜０．６７８（ｍ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝６９．７９％、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値３３９．４６、Ｍ＋実測値３４０．３。
【０３２０】
（実施例３９）
Ｎ−｛４−［トランス−１−アセチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（９．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３１２μＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（３．８５μＬ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（５．７９μＬ、１．２当量）を加えた。溶液をキャップして１時間攪拌した。生じた溶液を水１ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ３×３ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物（５．６ｍｇ、４６％）が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．１６０〜８．１４３（ｍ）、８．１３９〜７．７３５（ｍ）、７．７１７〜７．５６５（ｍ）、７．５５０〜７．４８０（ｍ）、７．３８０〜７．３３２（ｍ）、２．４４２（ｍ）、２．１３２（ｄ）、２．０８９（ｄ）、１．０５７〜１．０４０（ｍ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝７６．９８％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４４３．５７、Ｍ＋実測値４４４．１。
【０３２１】
（実施例４０）
Ｎ−｛４−［トランス−１−アセチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド
化合物Ｎ−｛４−［トランス−１−アセチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミドの調製と同様の方法で、プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−アセチル−３−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（９．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を塩化ジフルオロベンゾイル（４．８９μＬ、１．２当量）で処理した。収率（４．２ｍｇ、３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６６２〜７．３６１（ｍ）、２．１３２〜２．０８８（ｄ）、１．２７３〜１．０３７（ｄ）；ＬＣ／ＭＳ純度＝８９．９７％、ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＝１００％、Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値４７９．５５、Ｍ＋実測値４８０．１。
【０３２２】
【化３７】
2010523540.tif 000042
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド（実施例４１）およびプロパン−２−スルホン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド（実施例４２）の調製：
３−ブロモ−テトラヒドロピラン−４−オンの調製：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８７ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．０５当量）を、テトラヒドロピラン−４−オン（１００ｇ、１ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．７ｇ、０．１ｍｏｌ、０．１当量）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の懸濁液に０℃でＮ２下に徐々に加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％のヘキサン中のエーテルで溶離）を使用して精製すると、表題化合物１３０ｇ（７３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，５．０，１．２Ｈｚ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ）、４．１７〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １９８．４，７３．７，６８．４，５１．５，４１．４）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８０／１７８（Ｍ＋）
【０３２３】
２−（４−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
フタルイミドカリウム（４４．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を３−ブロモ−テトラヒドロピラン−４−オン（３５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ−ＤＭＦ（３：１、６００ｍＬ）溶液に室温で徐々に加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。生じた粗製生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜６０％のＥｔＯＡＣで溶離）を使用して精製すると、表題化合物２５ｇ（５０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．９Ｈｚ）、４．３７〜４．２１（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ）、２．８３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１９９．３，１６７．７，１３４．５，１３４．４，１３２．０，１２３．８，１２３．７，６８．４，６７．６，５６．０；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋）
【０３２４】
２−（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製
２−（４−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４．５ｇ、１００ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、エチレングリコール（１６．７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン（５００ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて５日間加熱還流した。反応が完了したら、溶液を室温に冷却し、トルエンを減圧下に除去した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ）と共に摩砕すると、表題化合物２４ｇ（８３％）が灰色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ）、３．８９〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ  １６８．２，１３４．３，１３１．８，１２３．５，１０７．８，６６．７，６６．４，６５．２，６５．１，５４．０，３６．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．２（Ｍ＋１）。
【０３２５】
１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イルアミンの調製：
ヒドラジン水和物（２０．２ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ、５当量）を２−（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（２４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）懸濁液に室温で徐々に加えた。添加が完了したら、内容物を一晩還流させた。重い沈澱が観察された。反応混合物を室温に冷却し、上澄みをデカンテーションした。固体をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮して残渣にした。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と共に摩砕して、残りの副生成物を固体として除去した。溶液をオイル（１１ｇ、純度９０％、収率８３％）に濃縮し、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ）、３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ）、２．１０〜１．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６０．０（Ｍ＋１）。
【０３２６】
プロパン−２−スルホン酸（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イル）−アミドの調製
トリエチルアミン（１９．３ｍＬ、１３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（８．４ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソ−プロピルスルホニルクロリド（１５．４７ｍＬ、１３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イルアミン（１１ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に０℃で順次加えた。内容物を、室温に徐々に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、層を分離した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、表題化合物２．１ｇ（１１％）がオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１６〜３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．８４〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋１）。
【０３２７】
Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
プロパン−２−スルホン酸（１，４，８−トリオキサ−スピロ［４．５］デク−６−イル）−アミド（２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１．０ｇ）のアセトン（８０ｍＬ）−水（３４ｍＬ）溶液を一晩還流させた。生成物形成は観察されなかった。追加のＰＴＳＡ（２．０ｇ）をフラスコに加え、生じた混合物を３日間還流させた。反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析により、５％のみの変換が示された。濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を複数回で３日間にわたって、完全な脱保護が観察されるまで加えた。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶離）を使用して精製すると、表題化合物１．２ｇ（６９％）がオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ５．３１〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．２０〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３７（ｍ，３Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋１）。
【０３２８】
プロパン−２−スルホン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド（実施例４１）およびプロパン−２−スルホン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミドの調製：
臭化ビフェニルマグネシウム（０．５Ｍ溶液、１２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ−（４−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で徐々に加え、生じた混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、表題化合物０．２６ｇ（２３％）が異性体の混合物（約２：１）として、白色の固体として得られた。この混合物を、ＨＰＬＣにより、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×１００  ＯＢＤ  Ｃ１８カラムで、０．１％ＴＦＡ調節剤を用いて、次の方法で分離した：
時間（分）／％水／％アセトニトリル
０／５０／５０
１／５０／５０
８／８０／８０
９．５／５／９５
１０／５／９５
【０３２９】
この方法により、プロパン−２−スルホン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド７０ｍｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６２〜７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，１．５Ｈｚ）、４．００〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、０．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋１）。
およびプロパン−２−スルホン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミド３．６ｍｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６５〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．１５〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋１）が得られた。
【０３３０】
（実施例４３）
プロパン−２−スルホン酸（トランス−１−アセチル−４−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−３−イル）−アミド
表題化合物を、プロパン−２−スルホン酸（トランス−１−アセチル−３−ビフェニル−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドでの手順と同様の方法で調製すると、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に（９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、生成物が収率４３％で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５９２〜７．５３４（ｍ）、７．４６４〜７．４２５（ｍ）、７．３８０〜７．３４３（ｍ）、４．７７９〜４．７４５（ｄ）、４．４８２〜４．４４３（ｄ）、３．９４９〜３．９２９（ｄ）、２．９９６〜２．９３７（ｍ）、２．６５９〜２．５６７（ｍ）、２．１９９（ｓ）、１．９９４〜１．９６３（ｍ）１．８６１〜１．８２８（ｍ）、１．５７８（ｓ）、１．２６９〜１．２３３（ｍ）、１．１１５〜１．０９９（ｄ）、０．５９０〜０．０６０（ｄ）；ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝８６．９１％、ＬＣＭＳ−ＥＬＳＤ純度＝１００％、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値４００．５、Ｍ＋実測値４０１．２。
【０３３１】
（実施例４４）
Ｎ−｛４−［トランス−１−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
実施例２の調製と同様の手順を使用して、プロパン−２−スルホン酸［トランス−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド（８８９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を表題化合物９３ｍｇに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．２２７〜８．１９９（ｍ）、７．６３４〜７．５８７（ｍ）、３．５６〜３．４３（ｍ）、２．９８〜２．８３（ｍ）、２．６６〜２．５８（ｍ）、２．３３（ｓ）２．３３〜２．２４（ｍ）、２．２３〜２．１９（ｍ）、１．８２〜１．７３（ｍ）、１．０５〜１．０６（ｄ）、０．７８〜０．７９（ｄ）。
【０３３２】
Ｎ−｛４−［トランス−１−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミドの調製
実施例４０の調製と同様の手順を使用して、プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドを、表題化合物に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．１６１〜８．１３７（ｄのｄ）、７．９２５〜７．９００（ｄのｄ）、７．７５６〜７．７１６（ｍ）、７．６６７〜７．６０１（ｍ）、７．５８６〜７．５４９（ｍ）、７．５１７〜７．４７９（ｍ）、７．３２７〜７．３０６（ｄのｄ）、３．４８〜３．３９（ｍ）、２．８５〜２．９９（ｍ）、２．８１〜２．７３（ｍ）、２．４４１〜２．４２５（ｍ）、２．３２５（ｓ）、２．２２〜２．１８（ｍ）、１．８１〜１．７２（ｍ）、１．２７３（ｓ）、１．０５２〜１．０３５（ｄ）、０．７２０〜０．７０３（ｄ）；ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝１００％。
【０３３３】
（実施例４５）
３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［トランス−１−メチル−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピペリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
実施例４０の調製と同様の手順を使用して、プロパン−２−スルホン酸［トランス−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドを表題化合物に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．７４５〜７．７２３（ｄのｄ）、７．５８〜７．５４（ｄのｄ）、７．３９５〜７．３７３（ｄのｄ）、７．３７〜７．２８（ｍ）、３．７９〜３．６８（ｍ）、３．６１〜３．５０（ｍ）、２．９１〜３．０１（ｍ）、２．３９〜２．４８（ｍ）、１．８３〜１．９９（ｍ）、１．０５２〜１．０３５（ｄ）、０．７２０〜０．７０３（ｄ）；ＬＣＭＳ−ＵＶ純度＝１００％
【０３３４】
前記の実施例に加えて、次は、本発明に包含される化合物の例である：
【０３３５】
【化３８−１】
2010523540.tif 000043
【０３３６】
【化３８−２】
2010523540.tif 000044
【０３３７】
【化３８−３】
2010523540.tif 000045
【０３３８】
【化３８−４】
2010523540.tif 000046
【０３３９】
表１は、本発明による化合物の例を示している。
【０３４０】
【表２−１】
2010523540.tif 000047
【０３４１】
【表２−２】
2010523540.tif 000048
【０３４２】
【表２−３】
2010523540.tif 000049
【０３４３】
【表２−４】
2010523540.tif 000050
【０３４４】
【表２−５】
2010523540.tif 000051
【０３４５】
【表２−６】
2010523540.tif 000052
【０３４６】
【表２−７】
2010523540.tif 000053
【０３４７】
【表２−８】
2010523540.tif 000054
【０３４８】
【表２−９】
2010523540.tif 000055
【０３４９】
Ｏ．生物学的プロトコル
材料および方法
ＥＳ細胞の増殖および維持
使用したマウスＥＳ細胞系は、Ｓｏｘ１遺伝子が発現されるとＧ４１８耐性を示すＳｏｘ１遺伝子の標的突然変異、神経外胚葉マーカーを有するＥ１４−Ｓｘ１−１６Ｃであった（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ＥＳ細胞を、既に記載されている通り（Ｒｏａｃｈ）未分化のまま維持した。簡単に述べると、１５％のＥＳ用ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）および０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｌ（Ｓｉｇｍａ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の塩基性培地を有するＳＣＭＬ培地中で、ＥＳ細胞を増殖させた。ＥＳ細胞を、ゼラチンコーティングされたシャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に播種し、培地を毎日代え、細胞を０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１日おきに分離した。
【０３５０】
ＥＳ細胞の神経ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化
胚葉体形成：胚葉体（ＥＢ）形成の前に、ＥＳ細胞をＫｎｏｃｋｏｕｔ  Ｓｅｒｕｍ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＫＳＲ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上でＦＢＳから離脱させた。ＥＢを形成するために、ＥＳ細胞を単一細胞懸濁液に分離し、次いで３×１０６細胞を細菌用シャーレ（Ｎｕｎｃ  ４０１４）に播種し、懸濁培養として、１０％のＫＳＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）、０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｌ（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ培地中で増殖させた。プレートを、Ｓｔｏｖａｌｌ  Ｂｅｌｌｙ  Ｂｕｔｔｏｎ振盪機上で、常圧酸素インキュベーター中に入れた。培地を、ＥＢ形成の２日目にＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉに、４日目にＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ（ＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ＋１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ［Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ］）に変えた。
【０３５１】
ニューロン前駆体選択および膨張：ＥＢ形成の５日目に、ＥＢを０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡで分離し、４×１０６細胞／１００ｍｍシャーレを、Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレ上で、Ｎ２サプリメントを補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２と、Ｂ２７サプリメントで補充したＮｅｕｒｏＢａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍとの１：１混合物の塩基性培地および０．１ｍＭのＬ−ＧｌｕｔａｍｉｎｅからなるＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中で平板培養した（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）。次いで、塩基性培地に、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ、５００ｎｇ／ｍｌのＳＨＨ−Ｎ、１００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−８ｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充して、Ｓｏｘ−１を発現するニューロン前駆体を選択した。プレートを、２％の酸素を含有するインキュベーターに入れ、これらの条件下に維持した。６日間の選択期間の間、ＮｅｕｒｏＩＩ培地を毎日変えた。６日目に、生存しているニューロン前駆体フォーカスを、０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡで分離し、細胞を、１．５×１０６細胞／Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされたシャーレ１００ｍｍの密度で、ＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中に播種した。細胞を１日おきに分離して膨張させ、継代３または４で凍結保存のために調製した。凍結保存培地は、５０％のＫＳＲ、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ）および４０％のＮｅｕｒｏＩ−Ｇ４１８Ｉ培地を含有した。ニューロン前駆体を、４×１０６細胞／ｍｌおよび１ｍｌ／クライオバイアルの濃度で、制御速度冷凍機中で一晩凍結保存し、次いで、超低温冷凍機または液体窒素に、長期保存のために移した。
【０３５２】
ニューロン分化：凍結保存されたＥＳ細胞由来ニューロン前駆体を、急速解凍法により、３７℃水浴中で解凍した。細胞を、クライオバイアルから、２％酸素インキュベーター中で平衡させておいたＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８を既に含有する１００ｍｍ  Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレに移した。培地を、新鮮なＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８に翌日に変えた。細胞を、膨張のために上記の通り１日おきに分離して、スクリーニングのために播種するのに十分な細胞を生じさせた。スクリーニングのために、細胞を、３８４ウェルのポリ−ｄ−リシンコーティングされた組織培養シャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、自動ＳｅｌｅｃＴにより、６Ｋ細胞／ウェルの細胞密度で、１μＭのｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）、２００μＭのＡｓｃｏｒｂｉｃ  Ａｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充した４：１の比のＮｅｕｒｏＢａｓａｌＭｅｄｉｕｍ／Ｂ２７：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２／Ｎ２を含有する分化培地ＮｅｕｒｏＩＩＩ中に播種した。プレートを、２％の酸素を伴うインキュベーターに入れ、分化プロセスを７日間で完了させた。次いで、細胞を５日間にわたって、高処理スクリーニングのために使用することができた。
【０３５３】
インビトロアッセイ
ＡＭＰＡ  ＥＳ細胞  ＦＬＩＰＲスクリーニングのための手順
ＦＬＩＰＲ法およびデータ分析：
アッセイの当日に、ＦＬＩＰＲアッセイを次の方法を使用して行う：
アッセイ緩衝液：
【０３５４】
【表３】
2010523540.tif 000056
【０３５５】
ｐＨを、１ＭのＮａＯＨで７．４に調節する。Ｆｌｕｏ−４，ａｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）色素の２ｍＭ（約）のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製する（５０μｇバイアル当たりＤＭＳＯ２２μｌ（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ））。ＤＭＳＯ中２０％のプルロニック酸（ＰＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２２μｌを各５０μｇバイアルに加えることにより（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ）、バイアル当たり１ｍＭ（約）のｆｌｏｕ−４、ＰＡ作業溶液を製造する。２５０ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液を調製する。２５０μｇバイアルの内容を、グルタミンを伴わないＤＭＥＭ高グルコース１１ｍｌにそれぞれ加えることにより（１ｍｇバイアル当たりＤＭＥＭ２２０ｍｌ）、４μＭ（約）の色素インキュベーション培地を製造する。プロベネシドストック１１０μＬを培地１１ｍｌにそれぞれ加える（２．５ｍＭ最終濃度）。アゴニストまたはポテンシエーター薬理学を変更することなく、色素２μＭから８μＭの範囲の色素濃度を使用することができる。緩衝液１１ｍｌ当たりプロベネシドストック１１０μｌで、プロベネシドを、細胞洗浄のために使用される（薬物調製ではない）アッセイ緩衝液に加える。
【０３５６】
はじくことにより、細胞プレートから成長培地を除去する。色素溶液５０μｌ／ウェルを加える。３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベーションする。色素溶液を除去し、アッセイ緩衝液＋プロベネシド（緩衝液１０ｍＬ当たりプロベネシド１００μｌ）で３回洗浄し、３０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液を残した。少なくとも１０〜１５分待つ。化合物およびアゴニスト攻撃添加を、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で行う。第１添加は、試験化合物に関し、これを、４×濃度１５μＬとして加える。第２添加は、アゴニストまたは攻撃の４×濃度１５μＬである。これにより、第２添加の後に初めて、すべての化合物の１×濃度が達成される。化合物を、アゴニスト添加の少なくとも５分前に前処理する。
【０３５７】
複数の基線イメージを、化合物添加の前にＦＬＩＰＲで集め、イメージを化合物添加の少なくとも１分後に集める。化合物またはアゴニスト添加後の最小蛍光ＦＬＩＰＲ値をアゴニスト添加後のＦＬＩＰＲ応答のピーク蛍光値から引くことにより、蛍光変化を得て、結果を分析する。次いで、蛍光変化（ＲＦＵ、相対蛍光単位）を、標準曲線フィッティングアルゴリズムを使用して分析する。陰性対照は、ＡＭＰＡ攻撃単独により規定され、陽性対称は、ＡＭＰＡ攻撃＋最大濃度のシクロチアジド（１０μＭまたは３２μＭ）により規定される。
【０３５８】
化合物は、ＤＭＳＯストックまたは粉末として送達する。粉末を、ＤＭＳＯ中で可溶化する。次いで、化合物をアッセイ薬物緩衝液に、４０μＬのトップ［濃度］（４×トップスクリーニング濃度）として加える。このアッセイでの標準的なアゴニスト攻撃は、３２μＭのＡＭＰＡである。
【０３５９】
本発明の化合物のＥＣ５０値は、好ましくは、１０マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、なおより好ましくは１００ナノモル未満である。
【０３６０】
本発明の要素またはその例示的な実施形態を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することとする。「含む」、「包含する」および「有する」との用語は、包括的であることが意図されていて、挙げられている要素以外の追加の要素が存在することを意味している。本発明を、具体的な実施形態に関して記載したが、これらの実施形態の詳細は、本発明の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。
【国際調査報告】
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2010523540.tif 000066
2010523540.tif 000067
2010523540.tif 000068