(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の５−フルオロ−２−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アセチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩を提供する。2010537951.tif 000009
2010537951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010537951.tif 000008
で示される、５−フルオロ−２−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アセチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
治療物質として用いるための、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節により媒介される疾患または症状の治療に用いるための、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
疾患または症状が精神障害である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
精神障害が統合失調症である、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
精神障害の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
その必要とするヒトでの精神障害の治療方法であって、該ヒトに治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項８】
精神障害が統合失調症である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、精神障害の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および精神障害、例えば統合失調症などのＧ蛋白結合型代謝調節性亜型５受容体（ｍＧｌｕＲ５）の陽性アロステリック調節により媒介される疾患および症状を治療するピペラジン誘導体に関する。加えて、本発明は、該誘導体を含有する組成物およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタマートは神経系における主たる興奮性神経伝達物質であり、リガンド依存性イオンチャネルおよびＧ−蛋白結合した代謝調節性受容体（ｍＧｌｕＲ）の両方を介してその作用を発揮する。ｍＧｌｕ受容体が、一般にシナプス後レベルで存在し、主に前脳辺縁領域に分布しているとの証拠が示唆されている。異常なグルタミン酸神経伝達（グルタマート受容体の過度の活性化ならびにグルタマート受容体結合およびｍＲＮＡ発現の異常性による）が数種の神経障害および精神障害に関与している。特に、統合失調症に存するグルタミン酸低作動性状態を緩和するのにグルタミン酸神経伝達をモジュレートすることが過去２、３年にわたって広く支持されており、伝統的なドパミン療法に対する補完的方法を提供する可能性がある。
【０００３】
今日まで、多くのｍＧｌｕＲ５アゴニストおよびアンタゴニストが同定されており、それらはオルトステリック結合部位で結合するが、この領域の配列相同性が高いことに起因して亜型選択性に乏しい。ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節が、統合失調症などの神経および精神障害を治療するためのオルトステリックモジュレータについての治療的有用性を提供する可能性のあることを示唆する（Kinneyら、J.Pharmacol.And Exp.Ther., (2005), 313(1), 199-206; Lindsleyら、J.Med.Chem. (2004), 47(24), 5825-8)。ｍＧｌｕＲファミリ内でのリガンド結合領域の保存に起因して、７回膜貫通領域がｍＧｌｕＲ亜型の間であまり保存されていないため、アロステリックモジュレータはオルトステリックモジュレータよりも大きな選択性を提供する必要がある。加えて、オルトステリック結合部位に結合するアゴニストは、プロけいれん物質（Chapman et al., Neuropharmacol. (2000), 39(9), 1567-74）、発痛物質（Walketら、Neuropharmacol (2001), 40(1), 1-9）、神経障害物質（Blaabjergら、(2001) 898(1), 91-104）および不安惹起物質（Perez de la Moraら、Eur.J.Neurosci. (2006) 23(10), 2749-59）であることを示唆するものであり、受容体のアロステリック調節をより魅力的な提案とする。アロステリックモジュレータは内因性リガンドの正常な生理学的作用を模倣するのに内因性アゴニストの存在を必要とし、飽和状態であり、そのことは患者がアロステリックモジュレータを過剰に摂取した作用がオルトステリックモジュレータを過剰摂取したことでないことを示唆する。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、、神経障害および精神障害、例えば統合失調症などのＧ蛋白結合型代謝調節性亜型５受容体（ｍＧｌｕＲ５）の陽性アロステリック調節により媒介される疾患および症状を治療するための化合物を提供することである。
【０００５】
かくして、第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010537951.tif 000003
で示される、５−フルオロ−２−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アセチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、医薬的に、または獣医学的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、あるいは有機スルホン酸とで形成される非毒性の酸付加塩を形成してもよい。一例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩または亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸、酒石酸、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。適当な医薬用の塩を評価するには、Bergeら、J. Pharm、Sci.  ６６、１−１９、１９７７；PL Gould、International Journal of Pharmaceutics、３３ （１９８６）、２０１−２１７；およびBighleyら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、Marcel Dekker Inc、New York １９９６、Volume １３、page ４５３−４９７を参照のこと。
【０００７】
以下、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を「本発明の化合物」という。
当業者であれば、最終の脱保護段階に入る前に製造されうる、本発明の保護された誘導体、それ自体は薬理活性を有しないが、特定の場合において、経口または非経口投与され、体内で代謝されると、薬理的に活性である、第一の態様にて定義される化合物を形成する可能性のあることが判るであろう。かかる誘導体は、かくして、「プロドラッグ」と記載することもできる。第一の態様にて定義される化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物についての適当なプロドラッグの例がDrugs of Today、Volume 19、Number 9、1983、pp 499−538およびTopics in Chemistry、Chapter 31、pp 306−316および「Design of Prodrugs」、 H. Bundgaard、Elsevier、1985、Chapter 1（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。当業者であれば、「前部分」として当業者に知られている特定の部分、例えば「Design of Prodrugs」（出典明示により本明細書の一部とする）にてH. Bundgaardにより記載されている部分が、適当な官能性が第一の態様にて定義される化合物にある場合に、かかる官能性を有しうることがさらに判るであろう。
【０００８】
本発明の化合物は溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。
本発明の化合物あるいは該化合物または塩の溶媒和物／水和物は、１または複数の多形態にて存在してもよい。
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適当な同位体の変形物を包含する。本発明の化合物の同位体の変形物は、少なくとも１個の原子が原子数は同じであるが、天然にて通常見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子と置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体変形物、例えば、その中に３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものが、薬物および／または基質の組織分布実験にて有用である。三重水素、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃの同位体が、その調製および検出が容易であるため、特に好ましい。さらには、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体と置換することで、代謝安定性の向上に由来する特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加または投与量の減少が得られ、そのためにある環境では好ましいかもしれない。本発明の化合物の同位体の変形物は、一般に、実施態様の方法、または適切な試薬の適当な同位体変形物を用いる後記する実施例および調製例に記載の調製によるなどの慣用的操作により調製され得る。
【００１０】
上記したように、ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節は、神経障害および精神障害、例えば統合失調症を治療しうると考えられる。
したがって、一の実施形態によれば、該発明は医薬として、好ましくはヒト用医薬として用いるための本発明の化合物を提供する。
【００１１】
さらなる態様によれば、本発明は、ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節により媒介される疾患または症状を治療または防止するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１２】
一の実施形態において、ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節により媒介されうる疾患または症状は、以下の群より選択される［以下に列挙された疾患の後の括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードをいう］。
【００１３】
ｉ）精神障害、例えば統合失調症（亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；分裂情動障害（２９５．７０）（亜型の双極型およびうつ型を含む）；妄想性障害（２９７．１）（亜型の色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型を含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的健康状態に基づく精神障害（妄想および幻覚を伴う亜型を含む）；物質誘発性精神障害（妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む）；および特定不能の精神障害（２９８．９）：
【００１４】
ｉｉ）不安障害、例えば社会不安障害；パニック発作；広場恐怖症、パニック障害；パニック障害の既往歴がない広場恐怖症（３００．２２）；特異性恐怖症（３００．２９）（亜型の動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他の型を含む）；社会的恐怖症（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的健康状態による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；および特定不能の不安障害（３００．００）：
【００１５】
ｉｉｉ）睡眠異常、例えば、睡眠異常症などの一次性睡眠障害（一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；睡眠時随伴症などの一次性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に関連する睡眠障害（別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般的健康状態による睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型の不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型を含む）：
【００１６】
ｉｖ）注意力欠如／多動性障害（亜型の注意力欠如／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意力欠如／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意力欠如／多動性障害多動−衝動性優位型（３１４．０１）および特定不能の注意力欠如／多動性障害（３１４．９）を含む）；多動性障害；行為障害などの破壊的行動障害（亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに特定不能の破壊的行動障害を含む）；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）：
【００１７】
ｖ）亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害：
【００１８】
ｖｉ）統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害、および認識機能障害に伴う精神病的症状、例えばアルツハイマー病などの他の疾患における認識機能障害の治療を含む認識機能の強化。
【００１９】
本明細書中の「治療」への言及は、症状（軽度、中程度または重度のいずれであっても）の再発を予防、防止すること、症状を抑制または緩和すること、ならびに確立された症状を治療することにまで及ぶ。本発明の化合物は原料の化学物質として投与されてもよいが、活性成分は医薬処方として服用されるのが適当である。
【００２０】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて、精神障害を治療または予防するのに用いてもよい：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬物、例えば抗コリン作用剤（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリデンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、およびドパミン作用剤（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ剤；ｉｖ）不安解消剤；およびｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【００２１】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて、双極性疾患を治療または予防するのに用いてもよい：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
【００２２】
本発明の化合物は、以下の薬剤と組み合わせて、不安障害を治療または予防するのに用いてもよい：ｉ）不安解消薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
【００２３】
抗精神病薬は、定型抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリペラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
【００２４】
抗うつ薬は、セロトニン再摂取阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキシチン、セルトラリン、フェロキセチン、フルボキサミン、インダルピンおよびジメルジン）；二元性セロトニン／ノルアドレナリン再摂取阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再摂取阻害剤（例えば、レボキセチンおよびベンラファキシン）；三環状抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他の薬物（例えば、ブロプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。
【００２５】
気分安定剤は、バルプロ酸リチウム、ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロキシ、カルバムアゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンを包含する。
不安解消剤はベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
【００２６】
加えて、本発明の化合物は、５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミド）；セロトニンアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ラウボルスチン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；およびＮＫ−１アンタゴニストと組み合わせて投与することもできる。
【００２７】
本発明の化合物または組成物は、同時に（同じか、または異なる医薬処方のいずれかにて）、別々に、あるいは連続的に投与されうる。
【００２８】
本明細書中の「治療」への言及は、症状（軽度、中程度または重度のいずれであっても）の再発を予防、防止すること、症状を抑制または緩和すること、ならびに確立された症状を治療することにまで及ぶ。
本発明の化合物は、通常、必須ではないが、適当な経路により患者に投与される前に医薬組成物に処方されるであろう。したがって、もう一つ別の態様にて、本発明は、本発明の化合物および１または複数の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される賦形剤」は、本発明の化合物類以外の、医薬組成物または剤形中に存在するいずれかの医薬上許容される材料を意味する。典型的には、該材料は医薬組成物に対して形態、不変性および効能を付与する。
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の一の化合物を含有する。しかしながら、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は複数の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１または複数の付加的な医薬上活性な化合物を含んでいてもよい。
【００３０】
このような本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の本発明の化合物を調剤して、患者が散剤またはシロップのように服用できる、バルク形態にて調製かつ梱包されてもよい。また、本発明の医薬組成物は、その各々の物理的に別々の剤形が安全かつ有効量の本発明の化合物を含有する剤形として調製かつ梱包されてもよい。したがって、もう一つ別の態様にて、本発明は、本発明の医薬組成物を含む剤形を提供する。各々別個の剤形は１ｍｇないし５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。もう一つ別の態様にて、各々別個の剤形は５ｍｇないし４００ｍｇの本発明の化合物を含有する。もう一つ別の態様にて、各々別個の剤形は１０ｍｇないし３００ｍｇの本発明の化合物を含有する。もう一つ別の態様にて、各々別個の剤形は２０ｍｇないし３００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００３１】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適量および間隔が、治療すべき症状の特性および程度、投与する形態、経路および部位、治療される個々の哺乳動物により決定され、かかる最適量が通常の技法により決定されうることを認識するであろう。当業者であれば、治療の最適コース、すなわち所定の日数の間、一日当たりに投与される本発明の化合物の投与回数が、治療決定試験の一般的コースを用いて当業者により決定されうることもわかるであろう。
【００３２】
本発明の組成物は、典型的には、所望の投与経路により患者に投与されるのに適する剤形に処方されるであろう。例えば、剤形は、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、散剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、液剤、エマルジョン、サシェおよびカシェなどの経口投与に適する剤形；（２）滅菌液剤、懸濁剤、インプラントおよび復元用散剤などの非経口投与に適する剤形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適する剤形；（４）坐剤、ペッサリーおよびフォームなどの直腸および膣投与に適する剤形；（５）乾燥散剤、エアロジル、懸濁剤および液剤（スプレーおよび滴剤）などの吸入および経鼻投与に適する剤形；（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、滴剤、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適する剤形；（７）滴剤、軟膏、スプレー、懸濁剤およびインサートなどの眼内投与に適する剤形；（８）ロゼンジ、パッチ、スプレー、滴剤、チューインガムおよび錠剤などのバッカルおよび舌下投与に適する剤形を包含する。
【００３３】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択される個々の剤形に応じて変化するであろう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それが組成物に供する特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、均質な剤形の製造を容易にする能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、安定した形態の製造を容易にする能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者に投与されると、体の一の器官または一部から、体の別の器官または一部へ本発明の化合物類がキャリーまたは移動することを容易にする能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを強化する能力について選択されてもよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、症状を治療するのに適当な割合で本発明の化合物を放出することを容易にする能力について選択されてもよい。
【００３４】
適当な医薬上許容される賦形剤は、以下の型の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、風味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、速度修飾剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性化剤および緩衝剤を包含する。当業者は、特定の医薬上許容される賦形剤が複数の機能に供しうること、処方中にどの程度の賦形剤が存在するかで、処方中にどのような別の賦形剤が存在するかで別の機能に供しうることを認識するであろう。
【００３５】
当業者は、適当な医薬上許容される賦形剤を本発明の化合物と一緒に使用するための適量を決定することを可能とする知識および技術を有している。加えて、当業者に利用可能であって、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用でありうる、多くのリソースもある。一例として、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives （Gower Publishing Ｌimited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients （the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。本発明の医薬組成物は当業者に知られている技法および方法を用いて調製されうる。当該分野にて一般的に使用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【００３６】
一の態様にて、本発明は、安全かつ有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口用剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、イモ澱粉、糊化澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウムを包含する。経口用固体剤形はさらに結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、イモ澱粉および糊化澱粉）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を包含する。経口用固体剤形はさらに、崩壊剤を含んでいてもよい。適当な崩壊剤は、澱粉、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを包含する。経口用固体剤形はさらに滑沢剤を含んでもよい。適当な滑沢剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ドデシル硫酸ナトリウムを包含する。経口用固体剤形はさらに、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの滑剤を含んでもよい。経口用固体剤形はさらに、化粧または機能特性を有してもよい、外側コーティング剤を含んでもよい。
【００３７】
本発明が以下のさらなる態様を包含することが認識されよう。上記した疾患および症状は、必要に応じて、これらのさらなる態様にまで及ぶものである。その態様として、
ｉ）ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節が介在する疾患または症状の治療または予防に有用な本発明の化合物；
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリック調節が介在する疾患または症状の治療または予防方法
が挙げられる。
【００３８】
５−フルオロ−２−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アセチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリルの調製
【化２】
2010537951.tif 000004
｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝酢酸（中間体１）（２．９８ｇ、１６．０７ミリモル）および５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリル（中間体２）（３．６３ｇ、１７．６８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍｌ、３２．１ミリモル）中混合物を室温で攪拌した。ＨＡＴＵ（７．０３ｇ、１８．４８ミリモル）を少しずつ添加した。該混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで室温で一夜放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和溶液の間に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲル（４０＋Ｍ）上イソヘキサン中酢酸エチル（イソヘキサン中５％酢酸エチルないし８０％酢酸エチル）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。クリーンなフラクションを合し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得、それをペトロール／エーテルでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（２．９９ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ）、７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２４（３Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．０７（４Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３９】
中間体１：｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝酢酸
【化３】
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４−フルオロベンジルアルコール（９．３４ｇ、７４．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（３．５６ｇ、８９ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中懸濁液に室温にて４５分間にわたってゆっくりと添加した。ついで、該混合物を室温にて１０分間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のクロロ酢酸（３．５ｇ、３７．０ミリモル）を１５分間にわたってゆっくりと加え、沈殿物を発生させた。該混合物を６０℃で一夜（１７時間）アルゴン流の下で加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（ｘ３）で洗浄し、水相を５Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、４．９ｇの淡黄色油を得た。ＮＭＲ分析はクロロ酢酸の存在を示した。該油をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄した（ｘ４）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物を極淡黄色油として得た（２．９６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｓ）：ｍ／ｚ：１８３［Ｍ−Ｈ］。
【００４０】
中間体２：５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
【化４】
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ピペラジン（０．５０ｇ、５．８ミリモル）および２，５−ジフルオロベンゾニトリル（０．８３ｇ、６ミリモル）のＮＭＰ（８ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は目的物質に部分的に変換したことを示したので、再びマイクロ波反応器を用いて該混合物を１５０℃でさらに１０分間加熱した。該混合物をＳＣＸカラムを通し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出して生成物を集めた。蒸発により溶媒を除去し、黄色油を得、これをジクロロメタンに再度溶かして濾過した。蒸発により溶媒を除去し、標記化合物を黄色油として得た（０．７２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．２８（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１０（８Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０６。
【００４１】
上記の操作において、各出発物質の後に、中間体に対する言及がなされることが多い。これは単に化学者に対する補助のために提供されるにすぎない。出発物質は必ずしも言及されているバッチより調製される必要はない。
【００４２】
化合物はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化合物の名称付けソフトウェア（Advanced Chemistry Development Inc.、Toronato、Ontario、M5H2L3、Canada）を用いて命名された。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置を用い、３００、４００または５００ＭＨｚで、あるいはBruker装置を用い、３００または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。化学シフトは、内部標体として残留溶媒線を用いてｐｐｍ（δ）で報告される。分裂パターンをｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして作成する。ＮＭＲスペクトルを２５ないし９０℃の範囲の温度で記録した。２以上の配座異性体が検出されたならば、最も豊富な異性体の化学シフトを報告する。
【００４３】
マススペクトル（ＭＳ）を４  ＩＩ三連四重極マススペクトロメーター（Micromass UK）で、あるいはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにて操作されるAgilent ＭＳＤ１１００マススペクトロメーター、あるいはまたＨＰＬＣ装置のAgilent１１００シリーズを装着したＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにて操作されるAgilent ＬＣ／ＭＳＤ１１００マススペクトロメーターで記録した［ＬＣ／ＭＳ −ＥＳ（＋）：分析は Waters Atlantis column（５０ｘ４.６ｍｍ）で行った；固定相の粒径は３μｍであった；移動相Ａ：水相＝水＋０.０５％ギ酸；移動相Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸］。方法は次のとおりである：
【表１】
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【００４４】
上記した方法は３ｍＬ／分の流速を有する。注入容量は５μＬである。カラム温度は３０℃である。ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
マイクロ波照射を用いる反応では、Biotage Initiatorを用いた。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーはシリカゲル２３０−４００メッシュ（Merck AG Darmstadt、Germanyより供給）または予め充填されているBiotageシリカカートリッジを用いた。
【００４５】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジはVarianより提供された。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いた溶出駅はメタノールであり、つづいてメタノール中２Ｎアンモニア溶液であった。
多くの調製物にて、Biotageマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Flash＋）またはオートマチックフラッシュクロマトグラフィー（Horizon）システムのいずれかを用いて精製を行った。これらの装置はすべてBiotage Silecaカートリッジで動作する。
ＳＰＥ−ＳｉカートリッジはVarianから提供された。
【００４６】
略語
以下の表にて使用した略語を列挙する：
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ  −  （Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
【００４７】
生物学的アッセイ 
皮質星状細胞初代培養
グリア細胞初代培養を出産後２日のスプレーグドーリラット（ＣＤ１−帝王切開によるラット）の皮質より調製した。皮質を切り取り、ついでパパイン（３０Ｕ／ｍＬ、Worthington Laboratories）、０．２４ｍｇ／ｍＬのＬ−システイン（Sigma）、４０μｇ／ｍＬのＤＮＡｓｅＩタイプＩＶ（Sigma）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（１０００ｍｇ／Ｌのグルコースを含有するＤ−ＭＥＭ、Invitrogen）にてトリチュレートすることで解離させた。１ｍｇ／ｍＬのトリプシン阻害剤（Sigma）、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ（Sigma）および４０μｇ／ｍＬのＤＮＡseＩタイプＩＶ（Sigma）を補足したＤ−ＭＥＭを用いてパパイン処理を停止させた。得られた細胞ホモジナートを、１５％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．２ｍＬグルコース、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補足したＤ−ＭＥＭ中、ポリ−Ｄ−リシン（分子量：＞３０００００、Sigma）を予めコーティングしたＴ１７５フラスコ中の平板培地に置き、３７℃、５％ＣＯ２の下でインキュベートした。平板培養して３日後に、培地を新しい増殖培地（上記）と交換した。３日後、該培地を１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．２ｍＬグルコース、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補足したＤ−ＭＥＭと６時間の間交換した。ついで、フラスコを３７℃で激しく一夜振とうし、フラスコに付着した星状細胞を放出する乏突起膠細胞を除去した。翌日、１０％透析熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．２ｍＬグルコース、ペニシリンおよびストレプトマイシンおよび成長因子（塩基性線維芽細胞成長因子（５ｎｇ／ｍＬ）および上皮成長因子（１０ｎｇ／ｍＬ））を補足したＤ−ＭＥＭ中、ウェル当たり１００００個の細胞密度で、ポリ−Ｄ−リシンを予め被覆した３８４ウェルのプレート上で、細胞をトリプシン処理によるサブプレートに付し、アッセイの前に３７℃および５％ＣＯ２下で４８時間インキュベートした。成長因子に暴露すると、ラット培養の星状細胞は高レベルのｍＧｌｕ５受容体を発現する。
【００４８】
ヒトｍＧｌｕＲ５ｂを発現するＣＨＯ細胞
ヒトｍＧｌｕＲ５ｂを発現するＣＨＯ細胞（pSwitchベクター、Invitrogen）を１０％ウシ胎児血清、０.００５％ヒグロマイシン、プロリン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ゼオチン（０.００５％）と一緒にＤＭＥＭ培地に維持した。継代培養の間に培地を交換し、受容体脱感作を惹起しうる過剰なグルタマート構築を取り除いた。アッセイを行う２４時間前に、３８４ウェルの黒色の底が平坦な透明プレートにて細胞を培養し、０．０１ｎＭミフェプリストンを添加してｍＧｌｕＲ５発現を誘導した。該プレートを３７℃でインキュベートし、８０％の密集度の単層を得た。
【００４９】
ＦＬＩＰＲアッセイ
組織培養培地をTecanパワー・ウォッシャーを用いて吸引した。細胞を３０μｌのハンクス平衡塩（ＨＢＳＳ）＋２．５Ｍプロベニシド＋２μＭ  Ｆｌｕｏ−４＋２５０μＭブリリアント・ブラック＋０．０１％プルロン酸（Pluronic acid）と一緒にローディングした。細胞を３７℃で２時間インキュベートし、ダイＦｌｕｏ−４ＡＭを細胞質の中に摂取させ、Ｆｌｕｏ−４が細胞から遊離することを妨げるＡＭ領域を切断する天然エステラーゼによりダイＦｌｕｏ−４ＡＭをＦｌｕｏ−４に変換した。
【００５０】
化合物の調製
１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶かすことで試験すべき化合物を調製した。これらの溶液をさらに３８４ウェルの化合物プレートにてBiomek FX（Beckman Coulter）を用いてＤＭＳＯで希釈した。各希釈を１μＬのアリコートにてさらなる化合物プレートに移し、アッセイ緩衝剤（ＨＢＳＳ＋２．５Ｍプロベニシド）を加えて５０μＬの容量とし、該アッセイにおける１１．８μＭの最終アッセイ濃度とした。
【００５１】
約ＥＣ２０濃度のグルタマート（内因性リガンド）の評価
グルタミン酸の０．３８Ｍ溶液を水中にて調製した。これをさらにＤＭＳＯで希釈し、２５５ｍＭの濃度とした。一連の濃度のグルタマートをアッセイ緩衝剤にて調製し、Multidrop（Thermolabsystems）を用いて、３８４ウェルの化合物プレートに分注した。選択された標体陽性調節物を３８４ウェル化合物プレートにおいてＤＭＳＯ中１ｍＭの濃度で調製した。Biomek FXを用いてＤＭＳＯにて連続希釈を行った。１μＬの各希釈体をさらなる化合物プレートに移し、それを５０μＬのアッセイ緩衝剤で希釈した。この操作で４μＭの最終アッセイ濃度を得る。この化合物プレートの１０μＬを「オンライン」にてＦＬＩＰＲのローディングされた細胞プレートに加えた。蛍光の読み取りを行った。化合物を加えた細胞を３７℃で１０分間インキュベートし、その後で一連のグルタマート濃度を含有するプレートを第二の「オンライン」ＦＬＩＰＲ添加の細胞に加えた。第二の蛍光の読み取りを行った。約ＥＣ２０の濃度の肉眼選択を得られた生データから行った。選択された濃度のグルタマートをMultidropを用いて３８４ウェルの化合物のプレートに分注した。その濃度は、調節をマスクするほど高濃度ではなく、調節の観察を可能とするほどに十分に高濃度であった。
【００５２】
アッセイの実施
化合物を「オンライン」にて細胞に加え、第一のＦＬＩＰＲの読み取りを行って作動性を評価した。ついで、細胞プレートを３７℃で５−１０分間インキュベートし、その後で選択されたＥＣ２０グルタマートを「オンライン」にて添加し、第二のＦＬＩＰＲの読み取りを行い、調節を評価した。調節能を基準としてのＥＣ２０グルタマート応答および全体としてのＥＣ１００グルタマート応答に対して標準化した。
【００５３】
５−フルオロ−２−［４−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アセチル）−１−ピペラジニル］ベンゾニトリルは、ヒトｍＧｌｕＲ５ｂ陽性モジュレータアッセイにて、６．０より大きなｐＥＣ５０値の活性を示した。
【国際調査報告】
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