(57)【要約】本開示は、統合失調症を有する患者の処置のためのビフェプルノックスの日用量に関する。そのような用量は、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる統合失調症を処置する方法において効果的に使用され、他の効果の中でも、体重増加なし、非空腹時トリグリセリドレベルおよび／もしくは総コレステロールレベルの改善のような統合失調症処置と関連する副作用の軽減をもたらす。処置効果は、例えば患者におけるＰＡＮＳＳ合計スコアの減少および統合失調症の増悪までの時間の増加および精神病症状の改善である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
用量が２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である、ＣＮＳ障害を有する患者の処置のためのビフェプルノックスの日用量。
【請求項２】
統合失調症を有する患者の処置のための請求項１の用量。
【請求項３】
用量が毎日１回の用量である請求項１もしくは２の用量。
【請求項４】
統合失調症を有する患者の長期処置のための請求項１〜３のいずれか１項の用量。
【請求項５】
統合失調症を有する患者における臨床的安定を維持するための請求項１〜４のいずれか１項の用量。
【請求項６】
用量が２０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である請求項５の用量。
【請求項７】
用量が３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である請求項５の用量。
【請求項８】
急性増悪統合失調症を有する患者の処置のための請求項１〜３のいずれか１項の用量。
【請求項９】
用量が２０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である請求項８の用量。
【請求項１０】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項１〜９のいずれか１項の用量。
【請求項１１】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプスノックスのアルファ多形である請求項１０の用量。
【請求項１２】
統合失調症を有する患者の処置における使用のための３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
統合失調症を有する患者の処置における使用のための２０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
統合失調症を有する患者の長期処置における使用のための請求項１２もしくは１３の製薬学的組成物。
【請求項１５】
統合失調症を有する患者における臨床的安定を維持するために使用する請求項１２〜１４のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項１６】
急性増悪統合失調症を有する患者の処置のために使用する請求項１２もしくは１３の製薬学的組成物。
【請求項１７】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項１２〜１６のいずれか１項の製薬学的組成物。
【請求項１８】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項１７の製薬学的組成物。
【請求項１９】
統合失調症を有する患者の長期処置における使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２０】
安定した統合失調症を有する患者の処置における請求項１９に記載の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２１】
安定した統合失調症を有する患者の処置における使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２２】
２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される請求項１９〜２１のいずれか１項の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２３】
２０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される請求項２２の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２４】
３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される請求項２２の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２５】
急性増悪統合失調症を有する患者の処置における使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２６】
２０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される請求項２５の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２７】
３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される請求項２５の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２８】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物が気分安定剤リチウムと組み合わせて投与される請求項１９〜２７のいずれか１項の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項２９】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物が気分安定剤リチウムと組み合わせて投与される精神病および気分障害を有する患者の処置における使用のためのビフェプルノックス。
【請求項３０】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物が抗欝剤と組み合わせて投与される請求項１９〜２７のいずれか１項の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項３１】
抗欝剤がパロキセチンである請求項３０の使用のためのビフェプルノックス。
【請求項３２】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項１９〜３１のいずれか１項のビフェプルノックス。
【請求項３３】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項３２のビフェプルノックス。
【請求項３４】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる組成物および気分安定剤リチウムを含んでなる組成物を含んでなる精神病および気分障害を有する患者の処置のためのキット。
【請求項３５】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる組成物および抗鬱剤を含んでなる組成物を含んでなるＣＮＳ障害を有する患者の処置のためのキット。
【請求項３６】
抗欝剤がパロキセチンである請求項３５のキット。
【請求項３７】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項３４〜３６のいずれか１項のキット。
【請求項３８】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項３７のキット。
【請求項３９】
２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与され、そして該処置が好ましい代謝プロフィールをもたらす、統合失調症を有する患者の処置用の薬剤の製造のためのビフェプルノックスの使用。
【請求項４０】
統合失調症を有する患者のビフェプルノックスでの処置が、体重増加、トリグリセリドレベルおよび／もしくは総コレステロールレベルの障害、高血糖および／または１つもしくはそれ以上の糖尿病関連有害事象の発生から選択される副作用を防ぎそして／もしくは軽減する請求項４０の使用。
【請求項４１】
２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される、安定した統合失調症を有する患者の処置用の薬剤の製造のためのビフェプルノックスの使用。
【請求項４２】
２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の日用量が患者に投与される、急性増悪統合失調症を有する患者の処置用の薬剤の製造のためのビフェプルノックスの使用。
【請求項４３】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスである請求項３９〜４２のいずれか１項の使用。
【請求項４４】
ビフェプルノックス化合物がメシル酸ビフェプルノックスのアルファ多形である請求項４３の使用。
【請求項４５】
体重の問題を有するかもしくは体重の問題を起こしやすい統合失調症を有する患者の処置における使用のためのビフェプルノックス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症を有する患者の処置のためのビフェプルノックスの日用量、安定した統合失調症を有する患者のそして統合失調症の急性増悪を有する患者のビフェプルノックスでの処置に、そして少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の用量を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【０００２】
統合失調症は、陽性および陰性症状、認知障害および鬱病を包含する重篤なそして変わりやすい症状を特徴とする生涯にわたる日常生活に支障をきたす精神障害である。疾患の経過は４つの主要な時期：発病前、急性、安定／維持および後期経過に分けられることができる。発病前期は、陽性症状の発症前に起こる症状をさす。急性期中に患者は妄想および幻覚のような明白な陽性症状を経験する。安定／維持期は２つの亜期（ｓｕｂｐｈａｓｅ）に分けることができる。疾患の最初の５〜１０年は陽性症状の多数の増悪を特徴とすることが多く、より安定な期間が急性エピソードの間に散在する。この亜期の後に症状の安定化および増悪の数の減少を特徴とするプラトー期が続く。維持期中の重要な処置目標は、地域社会への患者の復帰を促進しそして長期の維持計画を定めることである。疾患の後期経過期において、陽性症状は年齢とともに減少する傾向があり、そして長期的な障害を有する多数の患者はある程度の社会的および職業的能力を取り戻し、しかしながら、長年の機能障害の影響はめったに克服されない。
【０００３】
統合失調症の維持および後期経過期において、患者の大部分は、再発の防止；認知機能の維持；体重増加、高血糖および脂質異常症の予防；ならびに生活の質の改善を包含する、さらなる症状改善および精神病症状の長期制御の必要性のような多数の問題に直面し続ける。さらに、陽性症状は、各々の続いて起こるエピソードで処置に対してより耐性になり得る。この概念と一致して、統合失調症を有する患者の８５％〜９０％は臨床的増悪を経験する。さらに、抗精神病薬を与えられた患者の少なくとも半分は処方された処置処方計画を順守せず、従って、再発の危険がある。従って、処置を改善することを目指す熱心な努力にもかからず、統合失調症を有する患者の大部分は重篤な障害を有し；再発することが多く、そして入院を必要とし得る。
【０００４】
統合失調症を処置するために現在使用される化合物は、いくつかの望ましくない副作用と関連している。これらの副作用には体重増加、高プロラクチン血症、上昇したトリグリセリドレベル、メタボリック症候群（マーカー：糖尿病、高脂血症、高血圧および肥満）、延長したＱＴｃ間隔、グルコース異常ならびに錐体外路症状の表出が包含される。例えば、延長したＱＴｃ間隔、すなわち、心電図における補正ＱＴ間隔は、問題のある心律動もしくは心臓不整脈をもたらし得る。同様に、リスペリドンおよびオランザピンのような従来の非定型抗精神病薬で認められる体重増加は、心臓血管疾患および糖尿病の増加した危険性と関連している。
【０００５】
さらに、薬剤を用いる統合失調症処置は長期間にわたってであり得る。そのようなものとして、これらの望ましくない副作用は日常的にならびに彼らの長期の健康に寄与して患者に影響を及ぼす。これらの副作用はまた、患者の処置処方計画の不順守にもつながり得る。処置が限られたそして／もしくは短い期間にわたってである場合でさえ、副作用は処置処方計画を順守しようとする患者の意欲に影響を及ぼす。
【０００６】
従って、これらの望ましくない副作用を防ぎそして／もしくは軽減するならびに統合失調症処置を受けている患者のベースライン症状を維持し、軽減しそして／もしくは改善する方法の必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の用量、特に２０〜３０ｍｇの日用量を含んでなる（製薬学的組成物）で統合失調症患者を処置することは、これらの副作用の１つもしくはそれ以上および統合失調症の１つもしくはそれ以上の症状を軽減しそして／もしくは防ぐことを可能にすることを本発明者等は見出した。本発明の態様において、用量は毎日１回投与される。特定の用量の態様は、２０ｍｇ用量および３０ｍｇ用量である。特に好ましいのは、２０ｍｇの日用量である。
【０００８】
この処置の好ましい効果には、患者における陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアの減少、体重の維持、トリグリセリドレベルおよび／もしくは総コレステロールレベルの維持および／もしくは改善、特に慢性の安定した統合失調症を有する患者における統合失調症の臨床的安定の維持（処置効果は、例えば増悪までの時間の増加である）、１つもしくはそれ以上の精神病症状の改善または投与前のベースライン測定と同様の錐体外路兆候および症状（ＥＰＳ）プロフィールの維持および／もしくは減少が包含されるがこれらに限定されるものではない。他の好ましい効果は、高血糖および／または１つもしくはそれ以上の糖尿病関連有害事象の発生の減少である。
【０００９】
本発明の態様において、ビフェプルノックスは、特に２０〜３０ｍｇの日用量において、統合失調症を有する患者の長期処置に使用される。「長期処置」という用語は、例えば少なくとも３ヶ月もしくは少なくとも６ヶ月の処置をさす。
【００１０】
本明細書に開示される態様は、本開示の様々な態様のいくつかの一般的な概説を提供するが、いかなる方法によっても本開示の範囲を限定するものではない。
【００１１】
ビフェプルノックス化合物は米国特許第６，２２５，３１２号および米国特許第７，０３０，２４１号に記述され、これらの内容は引用することにより本明細書に組み込まれる。この化合物（７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（ビフェプルノックス）の塩酸塩はＷＯ９７／３６８９３に記述されそして請求され、そしてモノメタンスルホン酸塩はＷＯ０２／０６６４４９に記述されそして請求される。これらの特許公開の第二のものにおいて、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタノール）−ｍ−フェニルベンジルアミンの反応性メシル酸エステルと７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロンとの間の反応によるモノメタンスルホン酸塩の直接形成が開示される。ビフェプルノックスモノメタンスルホン酸塩の安定な多形は、ＷＯ２００５／０１６８９８に開示されそして請求される。また「ビフェプルノックス化合物」という用語に包含されるのは、ビフェプルノックスＮ−オキシドである。ビフェプルノックスＮ−オキシドは、ＷＯ２００７／０２３１４１に開示されそして請求される。
【００１２】
ビフェプルノックス化合物は、統合失調症、他の精神病性障害（特に精神病）およびパーキンソン病を包含するＣＮＳ（中枢神経系）障害の処置に適応される。本発明の枠組みにおいて、投薬量強度（もしくは用量）はビフェプルノックス塩基（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ  ｂａｓｅ）に相当する量で表される。本明細書において用いる場合、「ビフェプルノックス塩基」という用語は以下の式：
【００１３】
【化１】
2010501626.tif 000002
【００１４】
を有する化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン（ＩＮＮビフェプルノックス）をさす。
【００１５】
本明細書において用いる場合、「ビフェプルノックス化合物」という用語は活性化合物７−［４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン、そのＮ−オキシドおよび製薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物および水和物をさす。Ｎ−オキシドがビフェプルノックス化合物として用いられる場合、ミリグラム単位の量は、当業者が酸化物なしのビフェプルノックス化合物に選択する量と同じ量である。さらに、ビフェプルノックスもしくはそのＮ−オキシドの製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において周知である標準的な方法を用いて、例えば、本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸もしくは有機酸と混合することにより得ることができる。
【００１６】
本開示は、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物の用量を含んでなる製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与することにより統合失調症の処置と関連する症状を維持し、軽減しそして／もしくは改善するための統合失調症の処置におけるビフェプルノックスの使用に関する。例えば、製薬学的組成物は、１０ｍｇ〜４０ｍｇもしくはさらに例えば２０ｍｇ〜３０ｍｇのビフェプルノックス化合物のような５ｍｇ〜４０ｍｇの間の量の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる。１つの態様において、ビフェプルノックスは体重の問題を有するかもしくは体重の問題を起こしやすい統合失調症を有する患者の処置において用いられる。
【００１７】
本発明の態様は、用量が２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である、統合失調症を有する患者の処置のためのビフェプルノックスの日用量に関する。特に、該用量は、安定した統合失調症およびさらに特に慢性の安定した統合失調症を有する患者において臨床的安定を維持するために有用である。その態様は、それぞれ２０ｍｇの用量および３０ｍｇの用量である。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、用量が２０〜３０ｍｇの少なくとも１種のビフェプルノックス化合物である、急性増悪統合失調症を有する患者の処置のためのビフェプルノックスの日用量に関する。その態様は、好ましい副作用で該処置において用いられる、それぞれ２０ｍｇの用量および３０ｍｇの用量である。
【００１９】
本発明の態様は、ビフェプルノックス（すなわち、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物）が気分安定剤リチウムと組み合わせて投与される、精神病および気分障害を有する（特に統合失調症を有する）患者の処置における使用のためのビフェプルノックスおよび該使用のためのキットに関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物が抗鬱剤（特にＳＳＲＩ、特にパロキセチン）と組み合わせて投与される、ＣＮＳ障害を有する（特に統合失調症を有する）患者の処置における使用のためのビフェプルノックスおよび該使用のためのキットに関する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、それぞれ、ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤（例えばフルコナゾール）と、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えばケトコナゾールおよびカルバマゼピン）と、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えばパロキセチン）とそしてＨ２−アンタゴニスト（例えばファモチジン）とビフェプルノックスとの共投与（のための方法）および該処置のためのキットに関する。
【００２２】
本開示の態様において、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物はメシル酸ビフェプルノックスを含んでなる。好ましくは、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物はメシル酸ビフェプルノックスである。メシル酸ビフェプルノックスは、α、γもしくはδ結晶多形形態およびその混合物から選択することができる。例えば、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物は、αおよびγ多形形態から選択される少なくとも１種の多形形態を含んでなる。
【００２３】
本開示によるαメシル酸ビフェプルノックスの結晶多形形態は、ＷＯ２００５／０１６８９８に開示されるような少なくとも物理化学パラメーターにより定義される。
【００２４】
別の態様において、本開示は、少なくとも約５０重量パーセント（ｗｔ．％）、少なくとも約６０ｗｔ．％、少なくとも約７０ｗｔ．％、少なくとも約８０ｗｔ．％、少なくとも約９０ｗｔ．％もしくは少なくとも約９５ｗｔ．％のメシル酸ビフェプルノックスが多形α形態であるメシル酸ビフェプルノックスを提供する。別の態様において、製薬学的組成物は、メシル酸ビフェプルノックスのあらゆるγもしくはδ多形形態を実質的に欠いている。別の態様において、本開示により提供されるメシル酸ビフェプルノックスは１０ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、２．５ｗｔ．％未満のγもしくはδ多形形態のメシル酸ビフェプルノックスを含んでなる。別の態様において、少なくとも約９９ｗｔ．％のメシル酸ビフェプルノックスは多形α形態である。
【００２５】
多形形態αの製造は、ＷＯ２００５／０１６８９８に記述される方法に従って実施することができる。
【００２６】
本開示の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物は、活性物質が当該技術分野において既知である方法により固形形態で存在する投与形態物に調合することができる。該投与形態物の例は（場合によりコーティングされていてもよい）錠剤、カプセル剤、粒状エアロゾル、座薬および懸濁剤である。そのような投与形態物は、少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を不活性の製薬学的に許容しうる賦形剤および担体と混合することにより製造することができる。
【００２７】
本開示の製薬学的組成物は少なくとも１種の製薬学的賦形剤を含んでなることができる。適当な賦形剤の限定されない例には、沈殿防止剤（例えば、ゴム、キサンタン、セルロース誘導体および糖）、保湿剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スパン（Ｓｐａｎ）、ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）およびセチルピリジン）、防腐剤、酸化防止剤（例えば、パラベン、ならびにビタミンＥおよびＣ）、固化防止剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、安定剤、抗微生物剤、抗真菌もしくは抗菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸）、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム）、増粘剤（例えば、メチルセルロース）、香料（例えば、チョコレート、ザルマンチン（ｔｈａｌｍａｎｔｉｎ
）、アスパルテーム、ルートビアもしくはスイカまたはｐＨ７〜９で安定な他の香料）、消泡剤（例えば、シメチコン、Ｍｙｌｉｃｏｎ(R)）、崩壊剤、流動助剤（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）、潤滑剤、添加剤、着色剤、希釈剤、湿潤剤、防腐剤、担体、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のセルロース系材料および澱粉）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖、澱粉、第二リン酸カルシウムならびにセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、澱粉ポリマーおよびセルロース系材料）、流動促進剤および不水溶性もしくは水溶性潤滑剤もしくは平滑剤が包含される。
【００２８】
１つの実例となる投与形態物は、活性物質（本明細書に記述されるようなビフェプルノックス）の粉砕しそしてふるいにかけた用量のほかに、ラクトース１水和物、微晶質セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えばタイプＡ）、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によりコロイド状無水シリカを含んでなる。１つの態様において、ラクトースは、錠剤コアの総重量に基づいて約２０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約９０重量％もしくは約７５重量％〜約８５重量％の量で存在する。微晶質セルロースは、錠剤コアの総重量に基づいて約５重量％〜約９０重量％、約１０重量％〜約１５重量％もしくは約１１重量％〜約１２重量％の量で存在する。澱粉グリコール酸ナトリウム（例えばタイプＡ）は、錠剤コアの総重量に基づいて約０．１重量％〜約２．５重量％、約０．３重量％〜約０．７重量％もしくは約０．５重量％の量で存在する。ステアリルフマル酸ナトリウムは、錠剤コアの総重量に基づいて約０．１重量％〜約１．５重量％、約０．６重量％〜約１．３重量％もしくは約１．０重量％の量で存在する。コロイド状無水シリカは、粉末の流動特性を向上するために場合により製剤に加えてもよい。所望に応じて、コロイド状無水シリカは、錠剤コアの総重量に基づいて約０．０５重量％〜約０．５重量％もしくは約０．４重量％の量で典型的に存在する。任意のコーティングの量は、錠剤コアの総重量に基づいて約２．０重量％〜約５．０重量％、約３．０重量％〜約４．０重量％もしくは約３．５重量％である。
【００２９】
少なくとも１種の態様において、本開示の少なくとも１種のビフェプルノックス化合物を含んでなる製薬学的系組成物は、それを必要とする患者、例えばヒト患者に投与することができる。
【００３０】
本開示はまた、患者におけるＰＡＮＳＳ合計スコアを減らすこと、体重を維持すること、トリグリセリドレベルおよび／もしくは総コレステロールレベルを維持することおよび／もしくは改善すること、統合失調症の臨床的安定を維持すること、１つもしくはそれ以上の精神病症状を改善することまたは投与前のベースライン測定と同様のＥＰＳプロフィールを維持することにも関するが、これらに限定されるものではない。本開示はまた、高血糖および／もしくは糖尿病関連有害事象の発生を減らす方法にも関する。これらの方法は、以下に提供される下記の臨床実施例において例示される。
【００３１】
米国特許出願第１０／９２０，３６１号、第１０／９２０，３８６号および第１１／３５４，６５２号は、それらの全部が本明細書に引用することにより本明細書に組み込まれる。本明細書における全てのデータは概算であり、そして例えば使用した装置ならびにピーク位置およびピーク強度に影響を及ぼす他のパラメーターにより通常の測定誤差を受けることが理解される。他に特に定義されないかもしくは他に文脈が要求しない限り、「約」という用語は本明細書において用いる場合に列挙した値の±５％を一般に意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】パネル３４  ＰＡＮＳＳ陽性スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）を示す。
【図２】パネル３５  ＰＡＮＳＳ陰性スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）を示す。
【図３】パネル３６  ＰＡＮＳＳ総合精神病理スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）を示す。
【図４】パネル４２  ＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも２５％の減少を有する患者の割合を示す（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）。
【図５】パネル４３  ２以下のＣＧＩ−Ｉスコアを有する患者の割合を示す（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）。
【実施例】
【００３３】
以下の実施例は、より詳細に本開示をさらに説明することを意図するだけであり、従って、これらの実施例は決して本開示の範囲を限定すると見なされない。
【００３４】
実施例１．統合失調症の処置におけるビフェプルノックスの効能
統合失調症の処置におけるビフェプルノックスの固定用量の効能および安全性を評価するために６週の無作為化二重盲検プラセボ対照およびリスペリドン参照研究を用いた。合計５９９人の患者を無作為抽出した。
【００３５】
処置は少なくとも３日の単純盲検プラセボ導入期間から開始し、その後にビフェプルノックス処置患者には０．２５ｍｇから３０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日までのビフェプルノックスの滴定を続けた。リスペリドン処置患者は３日の期間にわたって毎日２ｍｇから６ｍｇまで滴定され、そして処置期間の残りの間６ｍｇ／日で維持された。
【００３６】
ＰＡＮＳＳ合計スコアのベースラインからエンドポイントまでの変化を測定するために、評定尺度評価は５週目を除いて毎週行った。他の評価には：ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコア、ＢＰＲＳ合計スコア、ＢＰＲＳ精神病スコア、ＣＧＩ−Ｓスコア、ＣＧＩ−Ｉスコア、ＰＡＮＳＳ合計スコアに基づくレスポンダー率および統合失調症のためのカルガリー鬱病評価尺度（Ｃａｌｇａｒｙ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）（ＣＤＳＳ）が包含された。
【００３７】
安全性および耐容性測定には、身体所見（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ）、体重、ウエスト囲、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価（血液学、生化学、検尿、プロラクチン、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３、甲状腺機能の特定の検査評価）、二重盲検処置期間の間の抗コリン作用薬処置の必要性、併用薬使用、有害事象モニタリングおよび正常な動き（ｎｏｒｍａｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）の評価が包含された。
【００３８】
２０ｍｇビフェプルノックス処置群は、ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化の主要評価項目についてプラセボとの統計的に有意な差を示した。ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均的変化（標準偏差）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−１３．５（２０．１）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−１０．３（２０．５）、プラセボ群について−７．７（１９．２）、そしてリスペリドン群について−１９．７（１９．３）であった。
【００３９】
３０ｍｇビフェプルノックス群は、ＣＧＩ−Ｓスコア、ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアおよびＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアについてプラセボとの顕著な差を示した。顕著な差はまた、ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコア、ＢＰＲＳ合計スコア、ＢＰＲＳ精神病クラスター（ｃｌｕｓｔｅｒ）スコア、ＰＡＮＳＳレスポンダー率およびＣＧＩ−Ｉレスポンダー率におけるベースラインからエンドポイントまでの変化についても３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で認められた。本研究において、ＰＡＮＳＳレスポンダーは、そのＰＡＮＳＳ合計スコアがベースラインからエンドポイントまで２０％以上減少した患者をさす。ＣＧＩ−Ｉレスポンダーは、エンドポイントでＣＧＩ全般改善度評価尺度において「著明改善」もしくは「中等度改善」と分類された患者をさす。
【００４０】
４０ｍｇビフェプルノックス群は、ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアおよびＢＰＲＳ
精神病クラスタースコアにおける変化についてプラセボとの顕著な差を示した。
【００４１】
プラセボおよびリスペリドン処置群における増加と対照的にビフェプルノックス処置群において体重の減少が見られた。
【００４２】
ビフェプルノックス群は、プラセボおよびリスペリドン群と比較してトリグリセリド、ＶＬＤＬおよびＬＤＬにおけるＮ→Ｈシフト（Ｎ  ｔｏ  Ｈ  ｓｈｉｆｔｓ）のより低い発生率ならびに総コレステロールおよびＶＬＤＬにおけるＮ→Ｌシフトのより高い発生率を有した。
【００４３】
実施例２．統合失調症の処置におけるビフェプルノックスに関する臨床研究
実施例２ａ−臨床研究１
目的：本臨床研究の主要目的は、主要アウトカム評価尺度として陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアのベースラインからエンドポイントまでの変化を用いて、５ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇのビフェプルノックスでの６週の処置が統合失調症を有する成人患者においてプラセボでの処置より優れているかどうかを調べることであった。二次的目的は、ＰＡＮＳＳの陽性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの陰性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの総合精神病理下位尺度、ＰＡＮＳＳ由来の簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳ由来のＢＰＲＳ精神病、臨床全般印象疾患重症度スコア（ＣＧＩ−Ｓ）、臨床全般印象改善度スコア（ＣＧＩ−Ｉ）、ならびにＰＡＮＳＳ合計スコアに基づくレスポンダー率およびＣＧＩ−Ｉレスポンダー率を用いて統合失調症を処置することにおけるビフェプルノックスの効能を評価することであった。身体所見、体重、バイタルサイン（脈拍数および最高／最低血圧（ＢＰ）−横たわって５分後そして立って２分後の両方（ｂｏｔｈ  ｌｙｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｆｉｖｅ  ｍｉｎｕｔｅｓ  ａｎｄ  ｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｆｔｅｒ  ｔｗｏ  ｍｉｎｕｔｅｓ）、ならびに口腔温を包含する）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、血液学、生化学および検尿を包含する安全性検査評価、二重盲検処置期間中の抗コリン作用薬処置の必要性、併用薬使用、有害事象モニタリング、ならびにシンプソン・アンガス評価尺度（ＳＡＳ）、バーンズ・アカシジア評価尺度（ＢＡＳ）および異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）を包含する異常運動の評価を用いてビフェプルノックスの安全性および耐容性を評価することもまた本研究の目的であった。
【００４４】
方法論：これは、統合失調症を有する成人患者における無作為化二重盲検固定用量プラセボ対照リスペリドン参照並行群多施設研究であった。本研究には５つの処置群があった。処置群は下記のとおりであった：ビフェプルノックス５ｍｇ、ビフェプルノックス１０ｍｇ、ビフェプルノックス２０ｍｇ、リスペリドン６ｍｇおよびプラセボ。研究薬剤は、毎日１回投与した。ベースライン測定を行った後に、滴定期を開始した。ビフェプルノックス処置患者は、標準化滴定スケジュール（１日：０．１２５ｍｇ、２日：０．２５ｍｇ、３日：０．５ｍｇ、４日：１．０ｍｇ、５日：２．０ｍｇ、６日：５．０ｍｇ、７日：１０．０ｍｇ、８日：２０ｍｇ）に従って５ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇまで滴定された。指定用量に到達すると、患者は６週の処置期間の残りの間その用量で維持された。リスペリドン処置患者は、毎日１回の処方計画を用いて３日にわたって６ｍｇまで滴定された（１日：２ｍｇ、２日：４ｍｇ、３日：６ｍｇ）。
【００４５】
患者数（計画し、スクリーニングし、無作為抽出し、そして分析した）：統合失調症を有する合計５７５人の患者を研究に包含することを計画した。合計８３６人の患者を４０の施設でスクリーニングし、そして合計５８９人の患者（５ｍｇビフェプルノックス：１１５人の患者；１０ｍｇビフェプルノックス：１２０人の患者；２０ｍｇビフェプルノックス：１１５人の患者；プラセボ：１１９人の患者；リスペリドン：１２０人の患者）を３７の施設で無作為抽出した。
【００４６】
試験製品、用量および投与形態：ビフェプルノックス錠剤、総日用量０．１２５ｍｇ〜２０ｍｇ、毎日１回の投与処方計画を用いて経口投与する。
【００４７】
参照治療、用量および投与形態：プラセボおよびリスペリドン、２ｍｇ〜６ｍｇ、毎日１回の投与処方計画を用いて経口投与する。
【００４８】
効能結果：２０ｍｇのビフェプルノックス用量は、ＰＡＮＳＳ合計および下位尺度スコアの分析からの統計的に有意な比較により示されるようにプラセボと比較して統合失調症の陽性および陰性症状の両方を軽減することならびに総合精神病理を減少させることにおいて有効であった。２０ｍｇビフェプルノックス群における患者は、プラセボ患者と比較してＰＡＮＳＳ合計スコアにおいてベースラインからの５．８ポイント大きい改善を有した。ビフェプルノックスのより低い用量は有効ではなかった。１０ｍｇ用量のビフェプルノックスは、いずれの効能評価項目についても統計的により大きい改善を示さなかった。５ｍｇ用量は、プラセボと比較していくつかの副次的効能評価尺度に関してより大きい改善を示したが、主要効能評価項目（ＰＡＮＳＳ合計スコア）についてプラセボに対する優位性を示さなかった。リスペリドン６ｍｇは本研究における活性対照（ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）として用いられ、そしてプラセボ群からの明らかな分離を示した。一般に、２０ｍｇビフェプルノックス群において見られる改善の大きさは、大部分の効能評価項目についてリスペリドン群において見られるものより小さかった。
【００４９】
安全性結果：少なくとも１種の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する患者の割合は処置群にわたって同様であった：５ｍｇビフェプルノックス群において８９％（１０２人の患者）、１０ｍｇビフェプルノックス群において８７％（１０４人の患者）、２０ｍｇビフェプルノックス群において８３％（９５人の患者）、プラセボ群において８５％（１０１人の患者）、そしてリスペリドン群において８９％（１０７人の患者）。全体で、ビフェプルノックスで処置した３４９人の患者から、最も頻繁に報告されるＴＥＡＥは頭痛、消化不良、不眠、悪心、嘔吐ＮＯＳ、便秘および激越であった。プラセボ群（Ｎ＝１１９人の患者）と比較して２０ｍｇビフェプルノックス群（Ｎ＝１１４人の患者）においてより高い発生率（＞５％の差）を有するＴＥＡＥには、便秘、消化不良および嘔吐ＮＯＳが包含された。プラセボと比較して２０ｍｇビフェプルノックス群においてより高い発生率（＞５％の差）を有する関連ＴＥＡＥは、便秘、嘔吐ＮＯＳおよび頭痛ＮＯＳであった。少なくとも１種の重篤なＴＥＡＥを有する患者の割合は、２０ｍｇビフェプルノックス群（１１人の患者、１０％）において最も低く、続いてプラセボ群（１５人の患者、１３％）であった。残りの群について、少なくとも１種の重篤なＴＥＡＥを有する患者の割合は１６％〜１８％の間であった。重篤であると考えられるＴＥＡＥの発生率は、全てのＴＥＡＥについて２０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボ群間で同様であった（＜５％の差）。任意の事象について認められる全発生率、関連ＴＥＡＥの発生率もしくは重篤なＴＥＡＥの発生率においてビフェプルノックス群における用量依存的傾向はなかった。
【００５０】
少なくとも１種のＳＡＥを有する患者の総数は、プラセボ群（９％）と比較して積極的処置群において高かった（ビフェプルノックス群：１２〜１５％、リスペリドン群：１６％）。最も一般的に報告されるＳＡＥ（任意の処置群において＞５％）は、増悪精神病および増悪統合失調症ＮＯＳであった。プラセボおよびリスペリドン（各々５人の患者、４％）と比較して２０ｍｇビフェプルノックス群（８人の患者、７％）において増悪統合失調症ＮＯＳのわずかに高い発生があった。自殺未遂は１０ｍｇビフェプルノックス群における１人の患者（＜１％）、２０ｍｇビフェプルノックス群における２人の患者（２％）、プラセボ群における０人の患者およびリスペリドン群における０人の患者について報告された。自殺念慮の重篤な有害事象は、１０ｍｇビフェプルノックスおよびリスペリドン
群における各々１人の患者（＜１％）について報告された（２０ｍｇビフェプルノックス群における１人のさらなる患者は、自殺念慮の非重篤な有害事象を経験した）。任意のＳＡＥの発生率における用量依存的増加の傾向は、ビフェプルノックス群について認められなかった。ビフェプルノックスは、全ての用量レベルで安全でありそして良好な耐容性を示した。中止につながる少なくとも１種のＡＥを有する患者の総数は、処置群間で同様であった（５ｍｇビフェプルノックス：１３人の患者、１１％；１０ｍｇビフェプルノックス：１７人の患者、１４％；２０ｍｇビフェプルノックス：１１人の患者、１０％；プラセボ：１５人の患者、１３％；リスペリドン：１７人の患者、１４％）。中止につながる最も一般的な（任意の処置群における患者の＞２％により報告される）ＡＥは、激越、増悪精神病および増悪統合失調症ＮＯＳであった。２０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボ群との間で研究薬剤の中止につながるＡＥの発生率の処置群差はなかった。ビフェプルノックス群において中止につながるＡＥの発生率の用量依存的増加の傾向はなかった。臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧおよび身体所見結果の評価は、いかなる予想外の安全性懸念も引き起こさなかった。ビフェプルノックス患者は、プラセボ群と比較してプロラクチンの減少を示した。軽度の体重減少はビフェプルノックス群において認められたが、プラセボもしくはリスペリドン群においては認められなかった。
【００５１】
ＢＡＳ、ＳＡＳもしくはＡＩＭＳスコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化の処置群間の顕著な差はなかった。ビフェプルノックスで処置した患者に対する抗コリン作用薬の使用は、プラセボでの患者のものと同様であり、そしてリスペリドンでの患者におけるよりも少なかった。
【００５２】
結論：本研究の１つの結論は、６週間毎日１回与えるビフェプルノックスの２０ｍｇ用量が統合失調症の陽性および陰性症状の両方を軽減することにおいて有効であったことである。全体で、ビフェプルノックスの全ての用量は安全でありそして統合失調症患者により良好な耐容性が示された。安全性／耐容性の用量反応関係は見られなかった。
【００５３】
実施例２ｂ−臨床研究２
主要目的：主要アウトカムとして陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアのベースラインからエンドポイントまでの変化を用いて、ビフェプルノックスの固定用量（３０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日）での６週の処置が統合失調症を有する成人患者においてプラセボと比較して優れた効能を示すことができるかどうかを調べること。
【００５４】
二次的目的：ＰＡＮＳＳの陽性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの陰性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの総合精神病理下位尺度、ＰＡＮＳＳ由来の簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳ由来のＢＰＲＳ精神病スコア、臨床全般印象疾患重症度スコア（ＣＧＩ−Ｓ）、臨床全般印象改善度スコア（ＣＧＩ−Ｉ）、ＰＡＮＳＳ合計スコアに基づくレスポンダー率、統合失調症のカルガリー鬱病評価尺度（ＣＤＳＳ）および患者満足度を用いて統合失調症を処置することにおけるビフェプルノックスの効能を評価すること。統合失調症患者におけるビフェプルノックスの薬物動態（ＰＫ）データもまた評価し、そして別個の報告において提示する（研究Ｓ１５４３００３からのデータと合わせて）。身体所見、体重、ウエスト囲、バイタルサイン（脈拍数および最高／最低血圧［ＢＰ］−横たわって５分後そして立って２分後の両方、ならびに口腔温）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価（血液学、生化学、検尿、プロラクチン、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３および甲状腺機能についての特定の検査評価）、二重盲検処置期間の間の抗コリン作用薬処置の必要性、併用薬使用、有害事象（ＡＥ）モニタリング、ならびにシンプソン・アンガス評価尺度（ＳＡＳ）、バーンズ・アカシジア評価尺度（ＢＡＳ）および異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）を包含する異常運動の評価を用いてビフェプルノックスの安全性および耐容性を評価すること。
【００５５】
方法論：これは、統合失調症を有する成人患者におけるビフェプルノックスの効能、耐容性および安全性の第ＩＩＩ相６週無作為化二重盲検プラセボ対照リスペリドン参照並行群多施設研究であった。本研究を完了した患者は、長期で継続する選択肢を有した。処置群は：ビフェプルノックス３０ｍｇ／日、ビフェプルノックス４０ｍｇ／日、リスペリドン６ｍｇ／日およびプラセボであった。少なくとも３日の単純盲検プラセボ導入期間を完了した後に、ビフェプルノックス処置患者は８日の期間にわたって標準化滴定スキームに従って０．２５ｍｇから３０ｍｇ／日もしくは４０ｍｇ／日まで滴定された。指定用量に到達すると、患者は６週の処置期間の残りの間その用量で維持された。リスペリドン処置患者は、３日の期間にわたって毎日２ｍｇから６ｍｇまで滴定され、そして次に処置期間の残りの間６ｍｇ／日で維持された。効能および異常運動障害の評定尺度評価は、５週目を除いて毎週行われた。安全性評価はスクリーニングで、処置の間にそして研究の最後で行われた。研究薬剤での患者満足度は６週で評価された。血液のサンプルは、血漿中のビフェプルノックスの測定用に２、４および６週で得られた。血液サンプルはまた、臨床検査評価用にスクリーニング／ベースライン、３週および６週でも得られた。
【００５６】
患者数（計画し、承認し、任意抽出し、そして分析した）：統合失調症を有する合計５７６人の患者を研究に包含することを計画した。７８３人のスクリーニングした患者のうち、合計５９９人の患者を無作為抽出した（３０ｍｇビフェプルノックス：１４８人の患者、４０ｍｇビフェプルノックス：１４８人の患者、プラセボ：１４９人の患者；リスペリドン：１５４人の患者）。
【００５７】
診断および包含のための主な基準：（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に従って）統合失調症を有する１８〜７５歳の男性もしくは女性患者。患者は、７０〜１２０の間のＰＡＮＳＳでの合計スコアを有していなければならず；４つのＰＡＮＳＳ項目（概念の統合障害、幻覚による行動、猜疑心、不自然な思考内容）の少なくとも２つがスコア＞４を有していなければならず；そしてＣＧＩ−Ｓでのスコアが少なくとも４でなければならなかった。
【００５８】
参照治療、用量および投与形態：プラセボおよびリスペリドン、６ｍｇ、毎日１回経口投与する。
【００５９】
効能結果：３０ｍｇビフェプルノックス処置群は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正したｐ値（補正したｐ＝０．０２０）に基づいてＰＡＮＳＳ合計スコア（ＬＯＣＦ）におけるベースラインからエンドポイントまでの変化の主要評価項目についてプラセボとの統計的に有意な差を示した。４０ｍｇビフェプルノックス処置群は、主要効能評価項目についてプラセボ群と有意に異ならなかった（補正したｐ＝０．１５６）。ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−１３．５（２０．１）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−１０．３（２０．５）、プラセボ群について−７．７（１９．２）、そしてリスペリドン群について−１９．７（１９．３）であった。ビフェプルノックスとプラセボとの間の差に対応する処置効果値（エンドポイント［ＬＯＣＦ］でのベースラインからの平均変化について）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−５．９、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−３．２であった。計画されたステップダウン法に基づく統計的に有意な差は、プラセボと比較して３０ｍｇビフェプルノックス処置群についてＣＧＩ−Ｓのベースラインからエンドポイントまでの変化において見られなかった。従って、ＰＡＮＳＳ陰性症状およびＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化に関するプラセボと３０ｍｇビフェプルノックス群との間の差は、プラセボと比較した統計的有意性についてステップダウン法を用いて評価されなかった。３０ｍｇビフェプルノックス群は、ＣＧＩ−Ｓスコア（公称（ｎｏｍｉｎａｌ）ｐ＝０．０２８）、ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコア（公称ｐ＝０．０２７）およびＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコア（公称ｐ＝０．０１０）についてプラセボとの顕著な差を示した。
【００６０】
顕著な差は、ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコア（ｐ＝０．０２５）、ＢＰＲＳ合計スコア（ｐ＝０．０１９）、ＢＰＲＳ精神病クラスタースコア（ｐ＝０．００２）、ＰＡＮＳＳ（３０％）レスポンダー率（ｐ＝０．０１９）およびＣＧＩ−Ｉレスポンダー率（ｐ＝０．０３９）におけるベースラインからエンドポイントまでの変化について３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で認められた。エンドポイントでの顕著な差は、患者満足度（ｐ＝０．０５１）、ＣＧＩ改善度スコアもしくはＣＤＳＳスコアについて３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で認められなかった。４０ｍｇビフェプルノックス群について、プラセボとの統計的に有意な差は主要効能パラメーターについて見られなかった。プラセボとの顕著な差は、ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコア（ｐ＝０．０２０）およびＢＰＲＳ精神病クラスタースコア（ｐ＝０．０３１）を除いて副次的効能パラメーターのいずれについても４０ｍｇビフェプルノックス群では認められなかった。
【００６１】
安全性結果：少なくとも１種のＴＥＡＥを有する患者の割合はビフェプルノックス用量群において同程度であり（７４％〜７６％）、そしてプラセボ群（６４％）より高かったが、リスペリドン群（７８％）におけるよりもわずかに低かった。プラセボ群と比較してビフェプルノックス群においてより高い（＞５％の差）発生率を有する処置下で発現したＡＥには、悪心、嘔吐、便秘、消化不良、下痢および眩暈が包含された。ビフェプルノックス処置群間の差は、ビフェプルノックス群における個々のＴＥＡＥの発生率において一般に認められなかった。任意の処置群における患者の少なくとも５％において起こるＴＥＡＥのうち、３０ｍｇビフェプルノックス群と比較して４０ｍｇビフェプルノックス群においてより高い（＞２％の差）発生率を有するものには、悪心、嘔吐、歯痛、食欲不振、静座不能、眩暈、頭痛および不眠が包含された。対照的に、口渇、唾液分泌過多、食欲減退、鎮静、傾眠、不安および膣炎は、４０ｍｇビフェプルノックス群と比較して３０ｍｇビフェプルノックス群においてより高い（＞２％の差）発生率で起こった。重篤なＴＥＡＥの発生率は、精神病性障害（＜６％）および統合失調症（ビフェプルノックスおよびプラセボ群において各々３％そしてリスペリドン群において２％）のＴＥＡＥを除いて一般に低かった（＜１％の発生率）。重篤なＴＥＡＥの発生率は処置群にわたって一般に同程度であり、そして任意の事象について重篤なＴＥＡＥの発生率におけるビフェプルノックス処置群間の差はなかった。特定の興味深いＴＥＡＥはデータベースロックの前に定義され、そして自殺、自殺未遂、性機能障害、失神、血管迷走神経性発作および起立性低血圧に関連する事象が包含された。全体で合計７６人の患者（１３％）が研究中に少なくとも１種の特定の興味深いＴＥＡＥを報告した。少なくとも１種の特定の興味深いＴＥＡＥを有する患者の割合は、プラセボ群（６％）と比較してビフェプルノックスおよびリスペリドン処置群（１２％〜１６％）において高かった。特定の興味深いＴＥＡＥの大部分は、任意の処置群における患者の＜１％において起こった。眩暈は最も一般的に報告され、そして他の２つの群と比較してビフェプルノックス処置群においてわずかに高い発生率で起こった。
【００６２】
全体で合計６０人の患者（１０％）は８１のＳＡＥ（死亡を包含する）を経験した。大部分のＳＡＥは、患者の＜１％において起こった。例外は、精神病性障害（＜５％）および統合失調症（４つの処置群の各々において３％）であった。ＳＡＥの発生率は、ビフェプルノックス群およびプラセボ間で同程度であった。異常運動の評価尺度（ＢＡＳ、ＳＡＳもしくはＡＩＭＳスコア）で処置群間の顕著な差はなかった。ビフェプルノックスで処置した患者に対する抗コリン作用薬の使用は、プラセボで処置した患者のものと同様であった。全体で、ビフェプルノックスで臨床検査パラメーター、身体所見結果もしくはＥＣＧ読み取りにおける臨床的に有意な変化はなかった。ビフェプルノックス群は、プラセボおよびリスペリドン群と比較してトリグリセリド、ＶＬＤＬおよびＬＤＬにおけるＮ→Ｈシフトのより低い発生率ならびに総コレステロールおよびＶＬＤＬにおけるＮ→Ｌシフト
のより高い発生率を有した。著しく異常な総コレステロール値の発生率は、処置群にわたって同様であった（１％〜２％）。著しく異常なトリグリセリド値は、他の群と比較して４０ｍｇビフェプルノックス群においてわずかに少ない患者により報告された。プラセボ（４％）および４０ｍｇビフェプルノックス（５％）群と比較して３０ｍｇビフェプルノックスおよびリスペリドン群（各々６％）におけるトリヨウ素サイロニンのＮ→Ｈシフトのわずかに大きい発生率ならびにプラセボ（２％）およびリスペリドン（＜１％）群と比較して３０ｍｇビフェプルノックス（４％）および４０ｍｇビフェプルノックス（５％）におけるＴＳＨのＮ→Ｌシフトのわずかに大きい発生率があった。プラセボおよびリスペリドン処置群における増加と対照的にビフェプルノックス処置群において体重のわずかな同程度の減少が見られた。体重の著しく異常な減少の発生率はプラセボおよびリスペリドン群に対してビフェプルノックス処置群の両方においてわずかに高く、一方、体重の著しく異常な増加の発生率はビフェプルノックスおよびプラセボ群に対してリスペリドン処置群において高かった。
【００６３】
結論：本研究の１つの結論は、６週間毎日１回与えるビフェプルノックスの３０ｍｇ用量がＰＡＮＳＳ合計スコアの分析からの統計的に有意な比較により示されるように統合失調症の症状を軽減することにおいて有効であったことである。３０ｍｇビフェプルノックス群における患者は、ＬＯＣＦデータに基づいてプラセボ患者と比較してＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの５．９ポイント大きい改善を有した。主要および副次的効能パラメーターについて実対照薬、リスペリドンとプラセボ処置との間で認められる統計的に有意な差は、これが有効な研究であることを示す。
【００６４】
３０ｍｇビフェプルノックス処置群は、３つのキーとなる副次的効能評価項目、ＣＧＩ−Ｓ、ＰＡＮＳＳ陰性および陽性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化についてプラセボとの顕著な差を示し（公称ｐ値に基づいて）；これら３つのキーとなる副次的効能評価項目についてステップダウン法に基づいて統計的有意性は得られなかった。顕著な差は、他の副次的効能パラメーター（ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコア、ＢＰＲＳ合計スコアおよびＢＰＲＳ精神病クラスタースコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化）の大部分についてエンドポイントで３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で認められた。３０ｍｇビフェプルノックス用量とプラセボとの間の顕著な差はまた、ＰＡＮＳＳおよびＣＧＩ−Ｉレスポンダー率についてもエンドポイントで示された。４０ｍｇビフェプルノックス処置群は、主要効能パラメーターについてプラセボとの統計的に有意な差を示さなかった。ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度およびＢＰＲＳクラスタースコアを除いて副次的効能パラメーターのいずれについても４０ｍｇビフェプルノックスとプラセボ群との間で顕著な差はなかった。全体で、ビフェプルノックスの３０ｍｇおよび４０ｍｇ用量は安全であり、そして統合失調症患者により良好な耐容性が示された。
【００６５】
実施例２ｃ：臨床研究３
主要目的：主要アウトカムとして陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアのベースラインからエンドポイントまでの変化を用いて、ビフェプルノックスの固定用量（２０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日）での６週の処置が統合失調症を有する成人患者においてプラセボと比較して優れた効能を示すことができるかどうかを調べること。
【００６６】
二次的目的：ＰＡＮＳＳの陽性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの陰性症状下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳの総合精神病理下位尺度、ＰＡＮＳＳ由来の簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳ由来のＢＰＲＳ精神病スコア、臨床全般印象疾患重症度スコア（ＣＧＩ−Ｓ）、臨床全般印象改善度スコア（ＣＧＩ−Ｉ）、ＣＧＩ−Ｉレスポンダー率、ＰＡＮＳＳ合計スコアに基づくＰＡＮＳＳレスポンダー率、統合失調症のカルガリー鬱病評価尺度（ＣＤＳＳ）および患者満足度を用いて統合失調症を処置することにお
けるビフェプルノックスの効能を評価すること。身体所見、体重、ウエスト囲、バイタルサイン（脈拍数および最高／最低血圧［ＢＰ］ならびに口腔温）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価（血液学、空腹時インシュリンレベル、空腹時グルコース、空腹時脂質プロフィールを包含する生化学、検尿、プロラクチン、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３および甲状腺機能の特定の検査評価）、二重盲検処置期間中の抗コリン作用薬処置の必要性、併用薬使用、有害事象（ＡＥ）モニタリング、ならびにシンプソン・アンガス評価尺度（ＳＡＳ）、バーンズ・アカシジア評価尺度（ＢＡＳ）および異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）を包含する異常運動の評価を用いてビフェプルノックスの安全性および耐容性を評価すること。
【００６７】
方法論：これは、統合失調症を有する成人患者におけるビフェプルノックスの効能、耐容性および安全性の第ＩＩＩ相６週無作為化二重盲検プラセボ対照オランザピン参照並行群多施設研究であった。本研究には４つの処置群があった、処置群当たり約１４４人の患者。処置群は：ビフェプルノックス２０ｍｇ／日、ビフェプルノックス３０ｍｇ／日、オランザピン１５ｍｇ／日およびプラセボであった。少なくとも３日の単純盲検プラセボ導入期間を完了した後に、ビフェプルノックス処置患者はそれぞれ７もしくは８日の期間にわたって標準化滴定スキームに従って０．２５ｍｇから２０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日まで滴定された。指定用量に到達すると、患者は６週の処置期間の残りの間その用量で維持された。オランザピン処置患者は最初の７日の期間にわたって１０ｍｇ／日で投薬を開始し、そして次に処置期間の残りの間１５ｍｇ／日で維持された。スクリーニング来院（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｖｉｓｉｔ）から開始してベースライン後少なくとも１０日まで、研究参加資格が確認された後に患者を入院させた（すでに入院患者ではない場合）。患者は、研究者により医学上必要と見なされる場合には１０日より長く入院させることができた。効能および異常運動障害の評定尺度評価は、５週目を除いて毎週行われた。安全性評価はスクリーニングで、処置の間にそして研究の最後で行われた。研究薬剤での患者満足度は６週で評価された。全血のサンプルは、血漿におけるビフェプルノックスの測定用に２、４および６週で得られた。
【００６８】
患者数（計画し、承認し、任意抽出し、そして分析した）：統合失調症を有する合計５７６人の患者を研究に包含することを計画した。合計８１４人の患者を３２の施設でスクリーニングし、そして合計６０４人の患者（２０ｍｇビフェプルノックス：１５４人の患者、３０ｍｇビフェプルノックス：１５０人の患者；プラセボ：１５０人の患者；オランザピン：１５０人の患者）を３２の施設で無作為抽出した。
【００６９】
診断および包含のための主な基準：（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に従って）統合失調症を有する１８〜７５歳の男性もしくは女性患者。患者は、７０〜１２０の間のＰＡＮＳＳでの合計スコアを有していなければならず；４つのＰＡＮＳＳ項目（概念の統合障害、幻覚による行動、猜疑心、不自然な思考内容）の少なくとも２つがスコア＞４を有していなければならず；ＣＧＩ−Ｓでのスコアが少なくとも４でなければならない。
【００７０】
試験製品、用量および投与形態：ビフェプルノックス錠剤、総日用量２０ｍｇもしくは３０ｍｇ（１錠の２０ｍｇ錠剤および１錠の１０ｍｇ錠剤）、毎日１回の投与処方計画を用いて経口投与する。
【００７１】
参照治療、用量および投与形態：プラセボおよびオランザピン、５ｍｇおよび１５ｍｇ、毎日１回の投与処方計画を用いて経口投与する。
【００７２】
効能結果：２０ｍｇおよび３０ｍｇ処置群は両方ともエンドポイントでベースラインに対して改善を示したが、主要およびキーとなる副次的効能パラメーターに関してプラセボ群と比較した場合に効能を示さなかった。しかしながら、２０ｍｇビフェプルノックス群
は、副次的効能パラメーター、ＣＧＩ改善度スコア（公称ｐ＝０．０２７）におけるベースラインからエンドポイントまでの変化についてプラセボ群に対して顕著な改善を示した。さらに１つの他の副次的効能パラメーターにおいて、２０ｍｇビフェプルノックス群とアプローチしたプラセボ群との間の差は、ＰＡＮＳＳ−２０％レスポンダー率について顕著である（ｐ＝０．０６１）。しかしながら、副次的効能パラメーター間の顕著なそしてほぼ顕著な差のこれらの発生は、偶然、すなわち、処置比較の５％において起こると予想されるものを上回らない。全ての他の副次的およびキーとなる副次的パラメーターにおいて、ビフェプルノックス処置群はいずれも任意の効能評価項目についてプラセボ群に対して顕著な改善を示さなかった。１５ｍｇの用量のオランザピンは、本研究における活性対照として用いられた。オランザピンとプラセボとの間のＰＡＮＳＳ合計スコアの差は、感度分析に従って分析された。これらの結果は、オランザピンがプラセボと顕著に異なることを示した（ｐ＜０．００１）。一般に、ビフェプルノックス用量群において見られる改善の大きさはプラセボ群において見られるものより高かったが、大部分の効能評価項目についてオランザピン群において見られるものより低かった。
【００７３】
安全性結果：少なくとも１種の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する患者の割合は、２０ｍｇビフェプルノックス群（１２６人の患者、８２％）において最も高く、続いて３０ｍｇビフェプルノックス（１１５人の患者、７７％）、オランザピン（１１０人の患者、７３％）、そしてプラセボ（１０７人の患者、７２％）群であった。全体で、ビフェプルノックスで処置した３０４人の患者から、最も頻繁に報告されるＴＥＡＥは頭痛、悪心、嘔吐、消化不良および不眠であった。プラセボ群と比較してビフェプルノックス群においてより高い発生率（＞５％の差）を有するＴＥＡＥには、悪心、嘔吐および便秘が包含された。一般に、個々のＴＥＡＥの発生率の明らかな用量依存的増加はビフェプルノックス群において認められなかった。２０ｍｇビフェプルノックス群と比較して３０ｍｇビフェプルノックス群においてわずかに高い（＞２％の差）発生率を有するＴＥＡＥには、疲労、眩暈および鎮静が包含された。少なくとも１種の重篤なＴＥＡＥを有する患者の割合は、ビフェプルノックス処置群およびプラセボ群（９％〜１２％）において同程度であり、そしてオランザピン処置群（６％）においてわずかに少なかった。任意の事象についてビフェプルノックス群における重篤なＴＥＡＥの発生率の用量依存的増加の明示はなかった。特定の興味深いＴＥＡＥはデータベースロックの前に定義され、そして以下の事象：自殺、自殺未遂、性機能障害、失神、血管迷走神経性発作および起立性低血圧に関連する事象が包含された。全体で合計５８人の患者（１０％）が研究中に少なくとも１種の特定の興味深いＴＥＡＥを報告した。少なくとも１種の特定の興味深いＴＥＡＥを有する患者の総数は、プラセボ（１１人の患者、７％）もしくはオランザピン（１０人の患者、７％）群と比較してビフェプルノックス処置群（３０ｍｇビフェプルノックス；２０人の患者、１３％；２０ｍｇビフェプルノックス；１７人の患者、１１％）において高かった。特定の興味深いＴＥＡＥの大部分は、任意の処置群における患者の＜１％において起こった。最も一般的に報告される特定の興味深いＴＥＡＥは眩暈であり、それは他の２つの群と比較してビフェプルノックス処置群においてわずかに高い発生率を有した（３０ｍｇビフェプルノックス：１５人の患者、１０％；２０ｍｇビフェプルノックス：１３人の患者、８％；プラセボ：９人の患者、６％；オランザピン：８人の患者、５％）。処置群内の少なくとも２人の患者において起こる他の特定の興味深いＴＥＡＥには、血管迷走神経性失神（３０ｍｇビフェプルノックス：２人の患者）および起立性低血圧（３０ｍｇビフェプルノックス：３人の患者）が包含された。
【００７４】
少なくとも１種のＳＡＥを有する患者の割合は、オランザピン処置群（６人の患者、４％）において最も少なく、続いてビフェプルノックス群（２０ｍｇ：１５人の患者、１０％；３０ｍｇ：１２人の患者、８％）であり、ＳＡＥの最も高い発生率はプラセボ群（２０人の患者、１３％）において認められた。最も一般的に報告されるＳＡＥは、精神病性障害（全体で患者の４％）および統合失調症（全体で２％）であった。これらのＳＡＥの発生率は、プラセボ群と比較してビフェプルノックス群において同様であるかもしくは低かった。他の処置群における０人の患者と比較して３０ｍｇビフェプルノックス群における２人の患者は、血管迷走神経性失神のＳＡＥを有した。この起こり得る例外は別として、ビフェプルノックス群について認められる任意の他のＳＡＥの発生率の用量依存的増加の他の顕著な表示はなかった。ＡＥのために研究薬剤を中止した患者の割合はプラセボ群（１１％）において最も大きく、続いてビフェプルノックス群（各々８％）およびオランザピン処置群（６％）であった。研究終了につながる少なくとも１種のＡＥを有する患者の割合はプラセボ群（１２％）において最も大きく、同程度の割合の患者が２０ｍｇビフェプルノックス（８％）、３０ｍｇビフェプルノックス（７％）およびオランザピン（６％）処置群において研究終了につながる少なくとも１種のＡＥを有した。研究薬剤の中止につながる最も一般的な（任意の処置群における患者の＞２％により報告される）ＡＥは、精神病性障害および統合失調症であった。ビフェプルノックス群において研究薬剤の中止につながるＡＥの発生率の用量依存的増加の明らかな傾向はなかった。検査、バイタルサインおよびＥＣＧ結果の評価は、いかなる予想されない安全性の懸念も引き起こさなかった。ビフェプルノックス群における患者は、プラセボおよびオランザピン群における患者と比較してプロラクチンの減少を示した。体重の著しく異常な減少の発生率は、ビフェプルノックス処置およびプラセボ群間で同程度であり（５％〜６％）、そしてオランザピン処置群において低かった（＜１％）。体重の著しく異常な増加の発生率は、ビフェプルノックスおよびプラセボ群において同程度であり（１％〜３％）、そしてオランザピン群においてはるかに高かった（１９％）。ＢＡＳ、ＳＡＳもしくはＡＩＭＳスコアにおいてベースラインからエンドポイントまでの変化における処置群間の顕著な差はなかった。ビフェプルノックスで処置した患者に対する抗コリン作用薬の使用は、プラセボでの患者のものと同様であった。
【００７５】
説明および結論：これは、統合失調症を有する６０４人の患者の処置におけるオランザピンを活性参照とするビフェプルノックスの効能、耐容性および安全性の６週無作為化二重盲検固定用量プラセボ対照並行群多施設研究であった。本研究は米国（２６）、コロンビア（３）およびインド（５）における３２の施設で実施された。
【００７６】
これは、主要効能パラメーターについて実対照薬オランザピンとプラセボ処置間で統計的に有意な差を示す結果により証明される有効な研究であった。
【００７７】
２０ｍｇおよび３０ｍｇ処置群は両方ともエンドポイントでベースラインに対して改善を示したが、主要およびキーとなる副次的効能パラメーターに関してプラセボ群と比較した場合に効能を示さなかった。しかしながら、２０ｍｇビフェプルノックス群は副次的効能パラメーター、ＣＧＩ改善度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化についてプラセボ群に対して顕著な改善を示した（公称ｐ＝０．０２７）。さらに１つの他の副次的効能パラメーターにおいて、２０ｍｇビフェプルノックス群とアプローチしたプラセボ群との間の差はＰＡＮＳＳ−２０％レスポンダー率について顕著である（ｐ＝０．０６１）。しかしながら、副次的効能パラメーター間の顕著なそしてほぼ顕著な差のこれらの発生は、偶然、すなわち、処置比較の５％において起こると予想されるものを上回らない。全ての他の副次的およびキーとなる副次的パラメーターにおいて、ビフェプルノックス処置群はいずれも任意の効能評価項目についてプラセボ群に対して顕著な改善を示さなかった。
【００７８】
１５ｍｇの用量のオランザピンは、本研究における活性参照として用いられた。一般に、ビフェプルノックス用量群において見られる改善の大きさはプラセボ群において見られるものより高かったが、大部分の効能評価項目についてオランザピン群において見られるものより低かった。
【００７９】
対照的に、臨床研究１における大規模研究において、２０ｍｇビフェプルノックス用量は、ＰＡＮＳＳ合計および下位尺度スコアの分析からの統計的に有意な比較により示されるようにプラセボと比較して統合失調症の陽性および陰性症状の両方を軽減することならびに総合精神病理を減少することにおいて有効であった。本研究において、ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインから６週までの変化の観察値（ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｖａｌｕｅｓ）分析を用いて、結果は２０ｍｇビフェプルノックス（−２４．４２［１５．６］）、３０ｍｇビフェプルノックス（−２４．５６［１７．０２］）およびオランザピン（−２９．１１［１６．８８］）群間でさらに同様であり、しかしながら、プラセボ群もまた同様の結果（−２２．２９［１９．１４］）を示した。これは、６週間研究にとどまった患者がそれらの処置処方計画によく反応したことを示す。
【００８０】
ビフェプルノックスは、両方の用量レベルで良好な耐容性を示した。有害事象による離脱率は、プラセボ群と比較してビフェプルノックス群において低かった。プラセボ患者におけるよりもビフェプルノックス処置患者において頻繁に生じる有害事象は主に胃腸性のものであり、そして軽度〜中等度の重症度であった。２人の患者のみが（２０ｍｇビフェプルノックス群における）胃腸のＡＥのために研究薬剤を中止した（１人の患者は悪心のために中止し、１人の患者は悪心および嘔吐のために中止した）。少なくとも１種のＳＡＥを有する患者の割合は、プラセボ群（１３％）と比較してビフェプルノックス群（７％〜８％）において低かった。最も一般的に報告されるＳＡＥは精神病性障害（全体で４％）および統合失調症（全体で１％）であった。これらのＳＡＥの発生率は、プラセボ群と比較してビフェプルノックス群において同様であるかもしくは低かった。他の処置群における０人の患者と比較して３０ｍｇビフェプルノックス群における２人の患者は、血管迷走神経性失神のＳＡＥを有した。この起こり得る例外は別として、ビフェプルノックス群について任意の他のＳＡＥの発生率の用量依存的増加の他の顕著な表示はなかった。検査、バイタルサインおよびＥＣＧ結果の評価は、いかなる予想されない安全性の懸念も引き起こさなかった。ビフェプルノックスは、以前の研究において見られておりそして薬剤の部分ドーパミンアゴニストプロフィールに基づいて予想されているものと一致するプロラクチンの減少と関連し、そしていずれのＡＥとも関連しなかった。対照的に、プロラクチンの増加がプラセボおよびオランザピン群において認められた。平均体重のわずかな減少がビフェプルノックス群において認められ、一方、体重の増加がオランザピン群に認められた。体重の著しく異常な減少の発生率はビフェプルノックス処置およびプラセボ群間で同程度であり（５％〜６％）、そしてオランザピン処置群において低かった（１％）。体重の著しく異常な増加の発生率はビフェプルノックスおよびプラセボ群において同程度であり（１％〜３％）、そしてオランザピン（１９％）群においてはるかに高かった。これらの結果は他のビフェプルノックス研究において認められているものと一致し、そして体重増加は非定型抗精神病薬にとって問題でありそして心臓血管疾患および糖尿病の増加した危険性と関連することを考えれば注目に値する。
【００８１】
異常運動の評価尺度（ＢＡＳ、ＳＡＳもしくはＡＩＭＳスコア）に関して処置群間で顕著な差はなかった。ビフェプルノックスで処置した患者に対する抗コリン作用薬の使用は、プラセボでの患者のものと同様であった。錐体外路障害の発生率は、全ての群において低かった（ビフェプルノックス群：＜１％〜３％；オランザピン：１％；プラセボ：３％）。ビフェプルノックスの２０ｍｇおよび３０ｍｇ用量は、大部分の効能評価項目についてプラセボと比較して統計的に有意に大きい改善を示さなかった。より良いＣＧＩ改善度スコアは、プラセボ群と比較して２０ｍｇ（しかし３０ｍｇではそうでない）ビフェプルノックス群において見られた。
【００８２】
悪心、嘔吐および便秘は、プラセボに対してより顕著なＡＥであった。全体で、ビフェプルノックスの２０ｍｇおよび３０ｍｇ用量は安全であり、そして統合失調症を有する患者により良好な耐容性が示された。
【００８３】
実施例２ｄ−臨床研究４
主要目的：主要アウトカム評価尺度として無作為抽出から増悪までの時間を用いて、６ヶ月のビフェプルノックス処置が慢性統合失調症を有する患者においてプラセボでの処置より優れているかどうかを調べること。
【００８４】
二次的目的：アウトカム評価尺度として陽性および陰性症候群評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアにおけるベースラインからの変化を用いて、６週のビフェプルノックス処置後の急性効果がプラセボでの処置より優れているかどうかを調べること。
【００８５】
他の二次的目的：プラセボに対するビフェプルノックスの長期安全性および耐容性を評価すること。
【００８６】
方法論：本研究は、多国籍多施設無作為化二重盲検並行群プラセボ対照固定用量研究であった。研究は３〜６日の抗精神病薬を使わない導入期間からなり、その後に患者は固定用量のビフェプルノックス（２０ｍｇ／日（ＢＸ２０）もしくは３０ｍｇ／日（ＢＸ３０））もしくはプラセボ（ＰＢＯ）での６ヶ月の二重盲検処置に無作為抽出された。ＢＸ群に割り当てられた患者は、７日（ＢＸ２０）もしくは８日（ＢＸ３０）にわたって０．２５ｍｇ／日から漸増され、そして次に研究の残りの間これらの用量で続けられた。効能評価はベースラインで（ＣＧＩ−Ｉを除く）、そして１、２、４、６および９週で、そして３、４、５および６ヶ月で行われた。安全性評価はスクリーニングで、処置の間に、そして研究の最後で行われた。既定の時間点で、血液サンプルがＢＸおよびその主要代謝物（ＢＸの３’−および４’−硫酸抱合体）の薬剤濃度分析用に得られ、そして医薬品経済性評価が行われた。
【００８７】
計画しそして分析した患者数：参加が計画された合計４９５人の患者があった：各処置群において１６５人。
【００８８】
診断および主な包含基準：スクリーニングおよびベースラインでＰＡＮＳＳ合計スコア＞６０およびＣＧＩ−Ｓスコア＞４（中等症）を有し；スクリーニングおよびベースラインでＰＡＮＳＳ項目Ｐ７（敵意）およびＧ８（非協調性）スコア＜４（中等度）を有し；１８〜６５歳の間であり（極値を包含する）；入院患者であるか、部分入院しているか、もしくは９０日以内にデイケアプログラムにおいて追跡される外来患者であり；そしてスクリーニングの前にスクリーニングの前の１ヶ月以内に抗精神病薬の改変を有さなかった、２年より多くにわたって、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準に従って、統合失調症の一次診断を有する患者。
【００８９】
治験製品、用量および投与形態、バッチ番号：ビフェプルノックス−毎日１回２０もしくは３０ｍｇまで７（２０ｍｇ）もしくは８日（３０ｍｇ）にわたって漸増；カプセル封入錠剤、経口的。
【００９０】
参照治療、用量および投与形態：プラセボ−カプセル封入錠剤、経口的。
【００９１】
効能結果：主要効能変数は増悪までの時間であり、そして分析はＦＡＳに基づいた。主要効能分析は、３つの処置群における統合失調症の増悪までの等しい時間の仮説を退けた（Ｃｏｘモデル、ｐ＝０．００８）。続いてＢＸ群の各々とＰＢＯ群の対比較により、ＢＸ群における患者はＰＢＯ群における患者よりも統合失調症の増悪までの統計的に有意に長い期間を有することが示された（ＢＸ２０：ｐ＝０．００８およびＢＸ３０：ｐ＝０．００６）。増悪した患者の割合はＰＢＯ群において５９％、ＢＸ２０群において４１％、そしてＢＸ３０群において３８％であった。Ｃｏｘ比例ハザードモデルは、ＰＢＯと比較して０．６６（ＢＸ２０）および０．６５（ＢＸ３０）の概算ハザード比を与え；すなわち、増悪の危険性は、ＢＸ２０もしくはＢＸ３０群における患者に対してよりもＰＢＯ群における患者に対して約１．５倍高かった。ビフェプルノックスはまた、ＰＰＳに基づく増悪までの時間の分析においてもＰＢＯより統計的に有意に優れていた。ＰＰＳにおける患者の大部分は研究の大部分に参加したので、得られる概算ハザード比およびｐ値の両方について、結果は主要分析の結果に非常に近かった。これは、主要効能分析の結論のロバスト性を説明する。副次的効能変数は、６週でのＰＡＮＳＳ合計スコアであった。各ＢＸ群のＰＡＮＳＳ合計スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）におけるベースラインから６週までの補正した平均変化（ＢＸ２０：−４．０；ＢＸ３０：−２．７）は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ法によればＰＢＯ群のもの（１．１）より統計的に有意に大きかった（ＢＸ２０：ｐ＝０．００２；ＢＸ３０：ｐ＝０．０１７）。
【００９２】
ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ陽性および総合精神病理下位尺度スコア、ＢＰＲＳ合計スコアならびにＢＰＲＳ精神病クラスタースコア（全てＦＡＳ、ＬＯＣＦ）における経時的な進展について、同じ一般的パターンが見られ：最初に（６もしくは９週まで）、平均スコアは減少し、そして次にそれらは両方のＢＸ群において安定し、一方、ＰＢＯ群において、平均スコアは２もしくは４週まで減少し、その後にスコアは着実に増加した。これらの変数の各々について、ＬＯＣＦ（ＡＮＣＯＶＡ）を用いたＦＡＳについてのＰＢＯ群とＢＸ群の各々との対比較により、ＢＸ（いずれかの用量）での処置は６もしくは９週以降ＰＢＯでの処置より一般に統計的に有意に優れていることが示された。
【００９３】
平均ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は６週まで両方のＢＸ群において減少し、その後にスコアは安定した。ＰＢＯ群において、スコアは４週まで減少し、その後にスコアは増加する傾向があった。平均ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの来院ごとの（ｐｅｒ−ｖｉｓｉｔ）ＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、両方のＢＸ用量での処置は、ＢＸ３０群についての２および４週を除いて、全ての時間点でＰＢＯでのものより統計的に有意に優れていた。
【００９４】
全ての処置群について、平均ＣＤＳＳ合計スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は最初に減少し（ベースライン〜２週）、その後にスコアは安定なままであるか（両方のＢＸ群）もしくは経時的に増加した（ＰＢＯ群）。平均ＣＤＳＳ合計スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、任意の時間点でＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群との間に統計的に有意な差はなかった。この結果は、低レベルの鬱病症状を反映して、ベースラインＣＤＳＳスコアが低かったこととの関連において見られるべきである。
【００９５】
平均ＣＧＩ−Ｓスコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は両方のＢＸ群において６週まで減少し、その後にスコアは安定した。ＰＢＯ群において、平均ＣＧＩ−Ｓスコアは４週まで減少し、その後にスコアは増加する傾向があった。平均ＣＧＩ−Ｓスコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、ＢＸ群はＢＸ２０については３、４、５および６ヶ月そしてＢＸ３０については５および６ヶ月でＰＢＯ群より統計的に有意に優れていた。
【００９６】
平均ＣＧＩ−Ｉスコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は両方のＢＸ群において６週まで減少し、その後にスコアは安定した。ＰＢＯ群において、スコアは２週までごくわずか減少し、その後にスコアは着実に増加した。平均ＣＧＩ−Ｉスコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、両方のＢＸ用量は６週以降ＰＢＯより統計的に有意に優れていた。
【００９７】
主に陰性の症状の基準を満たした少数の患者（ＰＢＯ：２５人の患者；ＢＸ２０：３２人の患者；ＢＸ３０：３６人の患者）について、ＰＡＮＳＳ合計スコア（全ての群）にお
けるそしてＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコア（ＰＢＯおよびＢＸ２０）におけるベースラインからの補正した平均変化は一般に同じパターンをたどり、そして全集団のものと同じ範囲内であった。対照的に、ＢＸ３０で処置した患者のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアにおけるベースラインからの補正した平均変化は全集団のと経時的に同じパターンをたどったが、変化はより大きかった。ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（全ての群）におけるベースラインからの補正した平均変化は全集団と経時的に同じパターンをたどり；しかしながら、平均変化は全集団と比較してこの集団において一般に２倍大きかった。ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアおよびＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＡＮＣＯＶＡ）において、ＢＸ２０は任意の時間点でＰＢＯと統計的に有意に異ならなかった。ＢＸ３０は６週以降にＰＡＮＳＳ合計スコアにおいてそして２週以降にＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアにおいてＰＢＯより統計的に有意に優れており、一方、ＢＸ３０はＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアにおいて２週以降ＰＢＯと統計的に有意に異ならなかった。
【００９８】
主に鬱病の症状の基準を満たした少数の患者（ＰＢＯ：１８人の患者；ＢＸ２０：１５人の患者；ＢＸ３０：２２人の患者）について、ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアおよびＣＤＳＳ合計スコアは全集団のものと一般的に同様の全体的パターンをたどった。ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコア、ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアおよびＣＤＳＳ合計スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＡＮＣＯＶＡ）において、おそらく少数の患者およびベースラインで存在する鬱病症状の低いレベルのために、この亜集団における任意の時間点でＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【００９９】
ＢＸ２０群におけるＰＡＮＳＳ合計スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）の少なくとも２５％の減少を有する患者の割合は、９週以降ＰＢＯ群におけるものより統計的に有意に大きく、一方、ＢＸ３０群におけるレスポンダーの割合は５ヶ月でのみＰＢＯ群におけるものより統計的に有意に大きかった。
【０１００】
わずかな割合（０％〜８％）の患者（処置にかかわらず）は、ＰＡＮＳＳ合計スコアの減少＞３５％、＞４５％もしくは＞５５％を有した。特定の減少を有する患者の割合における分布に関して処置群間もしくは内で傾向はなかった。
【０１０１】
６週および６ヶ月でＣＧＩ−Ｉスコア＜２（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）を有する患者の割合は、ＰＢＯ群（６週：１１％；６ヶ月：９％）におけるよりもＢＸ群（６週：ＢＸ２０  １７％；ＢＸ３０  １９％；６ヶ月：ＢＸ２０  ２２％；ＢＸ３０  ２０％）において大きかった。ＢＸ群とＰＢＯ群との間の差は９週以降（ＢＸ２０）そして３ヶ月を除いて９週以降（ＢＸ３０）統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０１０２】
計算される平均総コレステロールおよび平均ＬＤＬは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず（非空腹時ＰＢＯ患者を除いて）全ての群においてベースラインから６ヶ月まで減少した。計算される平均ＶＬＤＬおよびトリグリセリドは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず（非空腹時ＢＸ３０患者を除いて）全ての群においてベースラインから６ヶ月まで減少した。平均ＨＤＬは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての群においてベースラインから６ヶ月まで増加した。補正した平均ＨＤＬコレステロール値は、空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての３つの処置群においてベースラインから６ヶ月まで増加した（ＰＢＯ：０．０４／０．０６（空腹時／非空腹時）；ＢＸ２０：０．０７／０．０８；ＢＸ３０：０．０７／０．０８ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【０１０３】
補正した平均トリグリセリド値は、空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての３つの処
置群においてベースラインから６ヶ月まで減少した（ＰＢＯ：−０．０６／−０．２２（空腹時／非空腹時）；ＢＸ２０：−０．１６／−０．２１；ＢＸ３０：−０．３７／−０．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＢＸ群のいずれか（ＢＸ３０（空腹時）を除いて）とＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【０１０４】
補正した平均空腹時グルコース値は全ての３つの処置群においてベースラインから６ヶ月まで増加し（ＰＢＯ：０．１０；ＢＸ２０：０．１３；ＢＸ３０：０．０９ｍｍｏｌ／Ｌ）、そしてＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【０１０５】
ベースラインから６ヶ月までの補正した平均体重変化（ＡＰＴＳ、ＯＣ、ＡＮＣＯＶＡ）はＰＢＯ群において−０．８ｋｇ、ＢＸ２０群において−０．３ｋｇ、そしてＢＸ３０群において−０．５ｋｇであった。ＢＸ２０およびＢＸ３０群における補正した平均体重減少は、ＰＢＯ群におけるものと統計的に有意に異ならなかった。
【０１０６】
全ての処置群において、悪心および／もしくは嘔吐も有した患者はより大きい体重減少を有したが（ＰＢＯ：−０．６対−１．９ｋｇ；ＢＸ２０：−１．０対−１．９ｋｇ；ＢＸ３０：−１．１対−２．３ｋｇ）、患者は悪心および／もしくは嘔吐を有するかどうかにかかわらず体重を減らした。
【０１０７】
研究中にメタボリック症候群の患者の状態へのＢＸ（いずれかの用量）の処置効果はなかった。約７５％（範囲：７０％〜８０％）の患者は、ベースラインでもしくは研究の最後でメタボリック症候群を有さなかった。メタボリック症候群の患者の状態における統計的に有意な処置差はなかった。
【０１０８】
臨床検査値、バイタルサイン、メタボリック症候群もしくはＥＣＧパラメーターにおける処置群内の臨床的に関連する変化もしくは処置群間の差はなかった。
【０１０９】
結論：本研究の１つの結論は、ビフェプルノックスの両方の用量（２０ｍｇ／日および３０ｍｇ／日）がプラセボより統計的に有意に良く統合失調症の増悪を防いだことである。慢性の安定した統合失調症を有する患者について、ベースライン症状は６週の処置後もしくは長期処置後のいずれかでＰＢＯでよりもＢＸ（両方の用量）で有意に良く維持された。ビフェプルノックスとプラセボとの安全性プロフィールの比較により、プラセボ群に対してビフェプルノックス群における胃腸系および眩暈と関連する有害事象のより高い発生率が示された。研究からの離脱につながる悪心および嘔吐ならびに異常運動の発生率は、ＢＸ２０群におけるよりもＢＸ３０群において高かった。好ましい代謝プロフィール（体重変化、血液脂質およびメタボリック症候群の存在／不在に基づく）は、ビフェプルノックスについて見られた。
【０１１０】
臨床研究１〜４に関連する結果
ＰＡＮＳＳ合計スコア
臨床研究１：ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（Ｓ．Ｄ．）は、ビフェプルノックス５ｍｇ群について−９．７（１７．５）、ビフェプルノックス１０ｍｇ群について−５．０（１８．３）、ビフェプルノックス２０ｍｇ群について−１１．３（１７．０）、プラセボ群について−５．３（１６．３）、そしてリスペリドン群について−１５．７（１４．９）であった。エンドポイント（ＬＯＣＦ）でのベースラインからのビフェプルノックスとプラセボ平均変化間の差に対応する処置効果値は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−４．１、０．６および−５．８であった。対比較から、エンドポイント（ＬＯＣＦ）での統計的に有意に大きい減少がプラセボに対して２０ｍｇビフェプルノックス群について見られた（多重比較のために補正したｐ値、ｐ＝０．０３１）。有意な処置群差は、それぞれプラセボと比較した５ｍｇビフェプルノックスおよび１０ｍｇビフェプルノックス処置群について見られなかった。
【０１１１】
【表１】
2010501626.tif 000003
【０１１２】
臨床研究２：ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−１３．５（２０．１）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−１０．３（２０．５）、プラセボ群について−７．７（１９．２）、そしてリスペリドン群について−１９．７（１９．３）であった（以下の表に示されるとおり）。ビフェプルノックスとプラセボとの間の差に対応する処置効果値（エンドポイント［ＬＯＣＦ］でのベースラインからの平均変化について）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−５．９、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−３．２であった。統計的に有意な処置群差は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正したｐ値（ｐ＝０．０２０）に基づいてエンドポイントでプラセボと比較して３０ｍｇビフェプルノックス処置群について見られた。３０ｍｇビフェプルノックスとプラセボ処置群間の差はまた、公称ｐ値（２週〜４週の各々でｐ＜０．００４）から２週〜４週でも認められた。さらに、処置効果は６週の研究にわたって一貫して増加した（効果の範囲：２週で−５．６そして４週で−６．３；表３．０．１）。４０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボ群との間の統計的に有意な差は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正したｐ値に基づいてエンドポイントで明らかではなかった。
【０１１３】
【表２】
2010501626.tif 000004
【０１１４】
臨床研究３：ＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−１３．８（１９．９）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−１３．１（２０．２）、プラセボ群について−１０．７（１９．４）、そしてオランザピン群について−２２．０（１８．２）であった（表１５）。ビフェプルノックスとプラセボとの間の差に対応する処置効果値（エンドポイント［ＬＯＣＦ］でのベースラインからの平均変化について）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−３．５、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−２．２であった。統計的に有意な処置群差は、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正したｐ値に基づいてプラセボ群と比較した２０ｍｇもしくは３０ｍｇビフェプルノックス処置群について見られなかった。同様に、研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。各来院について同じ評価者を有する患者についてのみデータを分析した場合、ＰＡＮＳＳ合計スコア（ＬＯＣＦ）におけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）の差は一次解析において認められるものと同様であった。オランザピンとプラセボとの間のＰＡＮＳＳ合計スコアの差は、感度分析に従って分析した。これらの結果は、オランザピンがプラセボと顕著に異なることを示した（ｐ＜０．００１）。
【０１１５】
【表３】
2010501626.tif 000005
【０１１６】
臨床研究４：各ＢＸ群のＰＡＮＳＳ合計スコアにおけるベースラインから６週までの補正した平均変化（ＢＸ２０：−４．０およびＢＸ３０：−２．７）は、ＰＢＯ（１．１）群のものより統計的に有意に大きかった（ＢＸ２０：ｐ＝０．００２；ＢＸ３０：ｐ＝０．０１７）。
【０１１７】
【表４】
2010501626.tif 000006
【０１１８】
ＰＡＮＳＳ陽性
臨床研究１：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでの平均ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−１．１、０．７、−１．５であった。エンドポイント（ＬＯＣＦ）での統計的に有意に大きい減少（未補正ｐ＝０．０３７）は、ビフェプルノックス２０ｍｇ群およびプラセボの処置効果概算の比較についてＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアにおいて見られた。
【０１１９】
【表５】
2010501626.tif 000007
【０１２０】
ベースラインからの変化の観察値分析について、ＰＡＮＳＳ合計スコアと同様の傾向が経時的なビフェプルノックス処置群におけるＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアのベースラインからの変化において見られた。ビフェプルノックスとプラセボ群との間の対比較は、統計的に有意ではなかった。
【０１２１】
臨床研究２：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでのＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの変化を提示する。ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−４．５（６．６）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−４．２（６．９）、プラセボ群について−２．５（６．０）、そしてリスペリドン群について−７．２（６．６）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群
について−１．９、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−１．７であった。ＳＥＰ１は有意な結果をもたらさず、従って、ＳＥＰ２およびＳＥＰ３は評価されなかった（７．４．１．１節を参照）。しかしながら、ビフェプルノックス３０ｍｇ処置群とプラセボとの間の顕著な差がエンドポイントで認められた（公称ｐ＝０．０１）。３０ｍｇビフェプルノックスとプラセボ処置群との間の顕著な差はまた、２週〜４週でも認められた（ｐ＜０．００６）。
【０１２２】
同様に、ビフェプルノックス４０ｍｇ処置群とプラセボとの間の顕著な差がエンドポイントで認められた（ｐ＝０．０２０）。プラセボに対する差はまた、１週〜３週でも認められた（ｐ＜０．０１３）。
【０１２３】
【表６】
2010501626.tif 000008
【０１２４】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでのＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの変化を提示する。ＰＡＮＳＳ陽性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−４．３（６．１）、３０ｍｇビ
フェプルノックス群について−４．２（６．８）、プラセボ群について−３．５（６．２）、そしてオランザピン群について−７．０（５．８）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−１．１、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．７であった。公称ｐ値（＜０．０５）での差は、６週／エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群とビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で認められなかった。
【０１２５】
【表７】
2010501626.tif 000009
【０１２６】
臨床研究４：平均ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は、９週まで両方のＢＸ群において経時的に減少し、その後にスコアはごくわずか増加した。ＰＢＯ群において、平均ＰＡＮＳＳ合計スコアは２週まで減少し、その後にスコアは着実に増加した（図１；パネル３４）。ＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、ＢＸ２０でもしくはＢＸ３０での処置は６週以降ＰＢＯでのものより統計的に有意に優れていた。
【０１２７】
ＰＡＮＳＳ陰性
臨床研究１：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでの平均ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ビフェプルノックス５ｍｇ、２０ｍｇおよびリスペリドン６ｍｇ群は、経時的に最も大きい改善を示した。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果（ビフェプルノックス−プラセボ）の概算は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−１．０、−０．３、−１．４であった。ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアにおける統計的に有意に大きい減少は、プラセボに対してビフェプルノックス２０ｍｇ群について３週（未補正ｐ＝０．０１３）でそしてエンドポイント（ＬＯＣＦ）（未補正ｐ＝０．０２６）で見られた。
【０１２８】
【表８】
2010501626.tif 000010
【０１２９】
ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化の観察値分析について、経時的なスコアの減少は、ビフェプルノックス処置群の各々における改善を示した。ビフェプルノックスの統計的に有意な処置効果は、プラセボと比較してビフェプルノックス５ｍｇ群について２週で認められた（ｐ＝０．０３２）。他の有意な差は認められなかった。
【０１３０】
臨床研究２：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでのＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの変化を提示する。ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−３．１（５．６）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−２．２（５．４）、プラセボ群について−１．８（５．６）、そしてリスペリドン群について−３．８（５．５）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−１．４、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−０．９であった。ＳＥＰ１は有意な結果をもたらさず、従って、ＳＥＰ２およびＳＥＰ３は評価されなかった。
【０１３１】
３０ｍｇビフェプルノックス処置群は、エンドポイントでプラセボとの顕著な差を示した（公称ｐ＝０．０２７）。３０ｍｇビフェプルノックスとプラセボ処置群との間の顕著な差はまた、２週〜４週でも認められた（ｐ＜０．０２１）。研究中の任意の時間点（１週〜６週）でプラセボと４０ｍｇビフェプルノックス用量群との間で差は認められなかった。
【０１３２】
【表９】
2010501626.tif 000011
【０１３３】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてベースラインでのＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの変化を提示する。ＰＡＮＳＳ陰性症状下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−３．３（５．０）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−３．１（５．２）、プラセボ群について−２．４（５．１）、そしてオランザピン群について−４．６（５．２）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．９、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６であった。公称ｐ値（＜０．０５）での差は、６週／エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群とビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で認められなかった。
【０１３４】
【表１０】
2010501626.tif 000012
【０１３５】
臨床研究４：平均ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は６週まで両方のＢＸ群において減少し、その後でスコアは安定した（図２；パネル３５）。ＰＢＯ群において、スコアは４週まで減少し、その後でスコアは増加する傾向があった（パネル３５）。
【０１３６】
平均ＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、ＢＸ２０でもしくはＢＸ３０での処置は、ＢＸ３０について２および４週を除いて、全ての時間点でＰＢＯでのものより統計的に有意に優れていた。
【０１３７】
臨床研究４のＰＡＮＳＳデータ
平均ＰＡＮＳＳ合計スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は９週まで両方のＢＸ群において経時的に減少し、その後でスコアは安定した（パネル２８）。ＰＢＯ群において、平均ＰＡＮＳＳ合計スコアは２週まで減少し、その後でスコアは着実に増加した（パネル２８）。
【０１３８】
ＰＡＮＳＳ合計スコア（パネル２８）のＬＯＣＦ分析により、最終観察値で補完すると、ＢＸ群におけるＰＡＮＳＳ合計スコアは安定なままであったことが示される。両方のＢＸ群における変化は、６週以降ＰＢＯ群におけるものより統計的に有意に優れていた。さらに、ＢＸ２０は４週以降ＰＢＯより統計的に有意に優れていた。ＰＡＮＳＳ合計スコアのＯＣ分析により、研究を続行した患者は経時的に改善したことが示される（パネル２９）。両方のＢＸ群における変化は６週を包含するが６ヶ月を除く多数の時間点でＰＢＯ群におけるものより統計的に有意に優れていた。
【０１３９】
ＬＯＣＦとＰＯＣＦ分析との間の差は、離脱した多数の患者がそれらのＰＡＮＳＳ合計スコアにおける増悪を有しそして増悪が見られた最初の来院で離脱したことを示す。これは、少なくともごくわずかでも悪くなった場合に研究から離脱するように患者に求める研究設計と一致する。
【０１４０】
他の効能変数について、効能スコアの経時的な進展の傾向は、研究に含まれる患者が鬱状態でなかったことをベースラインレベルが示すＣＤＳＳを除いて、同様であった。
【０１４１】
【表１１】
2010501626.tif 000013
【０１４２】
【表１２】
2010501626.tif 000014
【０１４３】
【表１３】
2010501626.tif 000015
【０１４４】
【表１４】
2010501626.tif 000016
【０１４５】
【表１５】
2010501626.tif 000017
【０１４６】
総合精神病理スコア
臨床研究１：総合精神病理スコアは、以下の表に示されるようにビフェプルノックス処置群の各々についてベースラインから６週まで減少した。ＬＯＣＦを用いたビフェプルノックスの処置効果の概算は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−２．２、０．４および−２．８であった。ビフェプルノックス２０ｍｇ群は、２週（未補正ｐ＝０．０２９）、３週（未補正ｐ＝０．０３２）そしてエンドポイント（ＬＯＣＦ）（未補正ｐ＝０．０１６）でプラセボより統計的に有意に大きい減少を有した。
【０１４７】
【表１６】
2010501626.tif 000018
【０１４８】
ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化の観察値分析について、経時的なスコアの減少はビフェプルノックス処置群の各々における改善を示した。プラセボに対するビフェプルノックスの統計的に有意な処置効果は、プラセボに対してビフェプルノックス２０ｍｇ群について２週で（ｐ＝０．０３８）そしてビフェプルノックス５ｍｇ群について６週で（ｐ＝０．０１７）認められた。他の有意な差は認められなかった。
【０１４９】
臨床研究２：ＩＴＴ集団（ＬＯＣＦ）についてのベースラインでの平均ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアおよび各ベースライン後来院でのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度におけるベースラインからの変化を以下の表に提示する。ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−６．０（１０．２）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−３．８（１０．１）、プラセボ群について−３．５（９．７）、そしてリスペリドン群について−８．６（９．８）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−２．５、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−０．７であった。２週〜エンドポイン
トで３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差が認められた（ｐ＜０．０２５）。研究中の任意の時間点（１週〜エンドポイント）で４０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差はなかった。
【０１５０】
【表１７】
2010501626.tif 000019
【０１５１】
臨床研究３：ＩＴＴ集団（ＬＯＣＦ）についてのベースラインでの平均ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアおよび各ベースライン後来院でのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアにおけるベースラインからの変化を以下の表に提示する。ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−６．１（１０．７）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−５．８（１０．３）、プラセボ群について−４．８（１０．０）、そしてオランザピン群について−１０．５（９．４）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−１．５、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．９であった。エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１５２】
【表１８】
2010501626.tif 000020
【０１５３】
臨床研究４：平均ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアは、ＰＡＮＳＳ合計スコアと同じパターンを一般にたどった。平均ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコア（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）は６週まで両方のＢＸ群において減少し、その後でスコアは安定した（図３；パネル３６）。ＰＢＯ群において、平均ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアは２週まで減少し、その後でスコアは着実に増加した（パネル３６）。
【０１５４】
ＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの来院ごとのＬＯＣＦ分析（ＦＡＳ、ＡＮＣＯＶＡ）において、ＢＸ２０およびＢＸ３０は両方とも９週以降ＰＢＯより統計的に有意に優れていた。さらに、ＢＸ２０は６週でＰＢＯより統計的に有意に優れていた。
【０１５５】
ＢＰＲＳ合計スコア
臨床研究１：以下の表に示されるように、ビフェプルノックス２０ｍｇ群はプラセボ群よりＢＰＲＳ合計スコアにおける大きい変化を示した。２週（未補正ｐ＝０．０４２）から始まるあらゆる時間点；３週（未補正ｐ＝０．０２０）；４週（未補正ｐ＝０．０２４）；エンドポイント（ＬＯＣＦ）（未補正ｐ＝０．０１２）でプラセボに対してビフェプルノックス２０ｍｇについて統計的に有意な処置群差が見られた。
【０１５６】
【表１９】
2010501626.tif 000021
【０１５７】
ＬＯＣＦ分析において認められる同様の傾向は、観察値を用いたＢＰＲＳ合計スコア分析におけるベースラインからの変化において認められた。プラセボに対するビフェプルノックス処置効果の比較は、５ｍｇ群のみについて６週で統計的に有意であった（ｐ＝０．０２４）。他の有意な比較は認められなかった。
【０１５８】
臨床研究２：以下の表は、ＩＴＴ集団（ＬＯＣＦ）についてベースラインでの平均ＢＰＲＳ合計スコア（ＰＡＮＳＳ由来）および各ベースライン後来院でのＢＰＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化を提示する。ＢＰＲＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−８．１（１２．３）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−６．５（１１．７）、プラセボ群について−４．９（１１．５）、そしてリスペリドン群について−１２．２（１１．７）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−３．２、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−１．９であった。２週〜エンドポイントで３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差が認められた（ｐ＜０．０１９）。研究中の任意の時間点（１週〜エンドポイント）で４０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕
著な差は見られなかった。
【０１５９】
【表２０】
2010501626.tif 000022
【０１６０】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団（ＬＯＣＦ）についてのベースラインでの平均ＢＰＲＳ合計スコア（ＰＡＮＳＳ由来）および各ベースライン後来院でのＢＰＲＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化を提示する。ＢＰＲＳ合計スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−８．５（１１．９）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−７．９（１２．０）、プラセボ群について−６．７（１１．７）、そしてオランザピン群について−１３．２（１０．７）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−２．１、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−１．１であった。エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１６１】
【表２１】
2010501626.tif 000023
【０１６２】
ＢＰＲＳ精神病クラスタースコア
臨床研究１：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−０．９、０．４、−１．１であった。ビフェプルノックスとプラセボのエンドポイント（ＬＯＣＦ）でのベースラインからの平均変化間の差における統計的に有意に大きい減少（未補正ｐ＝０．０４４）は、プラセボに対するビフェプルノックス２０ｍｇ群のＢＰＲＳ精神病クラスタースコアにおいて見られた。
【０１６３】
【表２２】
2010501626.tif 000024
【０１６４】
ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアにおけるベースラインからの変化の観察値分析について、プラセボと比較してスコアにおけるより大きい減少が、４週から始まり３つのビフェプルノックス処置群の各々について見られた。統計的に有意な差は認められなかった。
【０１６５】
臨床研究２：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−３．２（４．２）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−２．６（４．４）、プラセボ群について−１．８（３．５）、そしてリスペリドン群について−４．９（４．０）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−１．４、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−１．０であった。２週〜エンドポイントで３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差が認められた（ｐ＜０．００２）。エンドポイントで（ｐ＝０．０３１）そして２週および３週で（ｐ＜０．０３６）で４０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差が見られた。
【０１６６】
【表２３】
2010501626.tif 000025
【０１６７】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＢＰＲＳ精神病クラスタースコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−３．１（３．９）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−３．２（４．４）、プラセボ群について−２．６（４．０）、そしてオランザピン群について−４．９（４．０）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．５であった。エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１６８】
【表２４】
2010501626.tif 000026
【０１６９】
ＣＧＩ−Ｓ
臨床研究１：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＣＧＩ疾患重症度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は、それぞれビフェプルノックス５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ群について−０．３１、０．１２、−０．１９であった。対処置群比較により、２週（ｐ＝０．００８）、３週（ｐ＝０．０２０）および４週（ｐ＝０．０３２）でプラセボに対してビフェプルノックス２０ｍｇにおいて統計的に有意に大きい減少が示されたが、エンドポイント（ＬＯＣＦ）ではそうでなかった。ビフェプルノックス５ｍｇ対プラセボの処置群比較は、３週（ｐ＝０．０４９）、４週（ｐ＝０．０３３）およびエンドポイント（ＬＯＣＦ）（ｐ＝０．０１３）で有意であった。
【０１７０】
【表２５】
2010501626.tif 000027
【０１７１】
臨床研究２：以下の表は、ＩＴＴ集団（ＬＯＣＦ）についてのベースラインでの平均ＣＧＩ−ＳスコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＣＧＩ疾患重症度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６９（１．１９）、４０ｍｇビフェプルノックス群について−０．５４（１．１２）、プラセボ群について−０．３７（１．０７）、そしてリスペリドン群について−１．０６（１．２０）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．２８、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について−０．１８であった。ＣＧＩ−Ｓにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化の統計的に有意な差は、ステップダウン法に基づいてプラセボと比較して３０ｍｇビフェプルノックス処置群について見られなかった（補正したｐ＝０．０５６）。３０ｍｇビフェプルノックス群は、エンドポイントでプラセボとの顕著な差を示した（公称ｐ＝０．０２８）。３０ｍｇビフェプルノックスとプラセボ処置群との間の顕著な差はまた、２週〜４週でも認められた（ｐ＜０．０１５）。研究中の任意の時間点（１週〜４週）でプラセボと４０ｍｇビフェプルノックス用量群との間で差は認められなかった。
【０１７２】
【表２６】
2010501626.tif 000028
【０１７３】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＣＧＩ疾患重症度スコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＣＧＩ疾患重症度スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６３（０．９８）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６２（１．０３）、プラセボ群について−０．４９（１．０６）、そしてオランザピン群について−１．０３（１．００）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス−プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．１３、そして３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．０９であった。６週／エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群とビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で公称ｐ値（ｐ＜０．０５）では差は顕著でなかった。
【０１７４】
【表２７】
2010501626.tif 000029
【０１７５】
ＣＧＩ−Ｉ
臨床研究１：表２４に示されるように２０ｍｇビフェプルノックス処置群のＣＧＩ改善度スコアにおいて改善が認められた。処置群差は、ＬＯＣＦ分析においてプラセボに対してビフェプルノックス２０ｍｇ群について１週（ｐ＝０．０４０）および２週（ｐ＝０．０１６）で統計的に有意であったが、エンドポイントではそうでなかった。他の有意な差は認められなかった。
【０１７６】
【表２８】
2010501626.tif 000030
【０１７７】
臨床研究２：ベースラインからエンドポイント（ＬＯＣＦ）まで中等度もしくは著明改善を報告した患者の割合は：３０ｍｇビフェプルノックス群において３６％、４０ｍｇビフェプルノックス群において２８％、プラセボ群において２５％、そしてリスペリドン群において５２％であった（以下の表）。エンドポイントで、プラセボと２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められず；しかしながら、３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間の顕著な差は２週〜４週で見られた（ｐ＜０．０２４）。研究中の任意の時間点（１週〜エンドポイント）で４０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間で顕著な差は見られなかった。２週〜エンドポイントのデータを以下の表に要約する。
【０１７８】
【表２９】
2010501626.tif 000031
【０１７９】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのＬＯＣＦを用いた来院ごとのＣＧＩ改善度評価の７つのカテゴリーの頻度を提示する。平均ＣＧＩ改善度スコアに関する処置群間の統計的差は、修正リジットスコアを用いて７つのＣＧＩ改善度カテゴリーの頻度に適用したプールした施設により階層化されるＣＭＨ検定を用いて評価された。ベースラインからエンドポイントまで（表２３における対応する個々の割合を合計することにより得られる）、合わせた中等度もしくは著名改善を報告した患者の割合は：２０ｍｇビフェプルノックス群において３８％、３０ｍｇビフェプルノックス群において３４％、プラセボ群において３２％、そしてオランザピン群において４６％であった。エンドポイントでのプラセボ群に対する２０ｍｇビフェプルノックス群の比較は、顕著であることが見出された（ｐ＝０．０２７）。プラセボ群に対する３０ｍｇビフェプルノックス群の処置比較は、顕著ではなかった（ｐ＝０．１６２）。研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１８０】
【表３０】
2010501626.tif 000032
【０１８１】
ＰＡＮＳＳレスポンダー率
臨床研究１：ＰＡＮＳＳレスポンダー率は、プラセボ群と比較してビフェプルノックス処置群の各々について高かった。ＰＡＮＳＳレスポンダー率は、研究プロトコルから２０％定義を用いてそれぞれ３つの用量群について２８％、２４％および３４％であった。全ての４つの定義を用いるＰＡＮＳＳのレスポンダー率は、以下の表に提示される。
【０１８２】
【表３１】
2010501626.tif 000033
【０１８３】
ＬＯＣＦを用いたＰＡＮＳＳレスポンダー率の有意な差は、プラセボに対するビフェプルノックス５ｍｇの２５％定義を用いてそしてプラセボに対するビフェプルノックス２０ｍｇ群の２５％、３０％および３５％定義について見られた。
【０１８４】
臨床研究２：ＰＡＮＳＳレスポンダーは、そのＰＡＮＳＳ合計スコアがＬＯＣＦデータに基づいてベースラインからエンドポイントまで２０％以上減少した患者として定義された。探索的解析として、レスポンダー率はまたレスポンダーの３０％、３５％、４０％および５０％定義も用いて分析された。エンドポイント（ＬＯＣＦ）でのＰＡＮＳＳレスポンダー率の要約は、以下の表２５に提示される。
【０１８５】
ＰＡＮＳＳレスポンダー率は、プラセボ群と比較して２つのビフェプルノックス処置群についてわずかに高かった。ＰＡＮＳＳ２０％レスポンダー率は：３０ｍｇビフェプルノックス群において３６％、４０ｍｇビフェプルノックス群において３０％、プラセボ群において２６％、そしてリスペリドン群において５４％であった。しかしながら、３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間の差は顕著ではなかった（ｐ＝０．０５２）。ＰＡＮＳＳ  ３０％レスポンダー率は：３０ｍｇビフェプルノックス群において２４％、４０ｍｇビフェプルノックス群において２２％、プラセボ群において１４％、そしてリスペリドン群において３１％であった。３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間の差は顕著であった（ｐ＝０．０１９）。３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間の顕著な差はまた、３５％および５０％レスポンダー率についても見られた。
【０１８６】
【表３２】
2010501626.tif 000034
【０１８７】
臨床研究３：ＰＡＮＳＳレスポンダーは、そのＰＡＮＳＳ合計スコアがベースラインからエンドポイントまで２０％以上減少した患者として定義された。探索的解析として、レスポンダー率はまたレスポンダーの３０％、３５％、４０％および５０％定義も用いて分析された。エンドポイント（ＬＯＣＦ）でのＰＡＮＳＳレスポンダー率の要約を以下の表に提示する。２０％ＰＡＮＳＳレスポンダー率は、プラセボ群と比較して２つのビフェプルノックス処置群についてわずかに高く：２０ｍｇビフェプルノックス群における患者の４２％、３０ｍｇビフェプルノックス群における患者の３９％、プラセボ群における患者の３２％、そしてオランザピン群における患者の５４％は、ＰＡＮＳＳ合計スコアにおいてベースラインからエンドポイントまで２０％以上改善した。２０ｍｇビフェプルノックス群とアプローチしたプラセボ群との間の差は、顕著である（ｐ＝０．０６１）。しかしながら、レスポンダーの定義のさらに厳格な基準（３０％〜５０％）を用いた場合、２０ｍｇもしくは３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボ群との間の差は顕著ではなかった（全てｐ＞０．１１８）。
【０１８８】
【表３３】
2010501626.tif 000035
【０１８９】
臨床研究４：各来院でベースラインに対してＰＡＮＳＳ合計スコアの＞２５％、＞３５％、＞４５％もしくは＞５５％の減少を有する患者（ＰＡＮＳＳレスポンダー）の割合は、ＬＯＣＦにより示される（図４；パネル４２）。
【０１９０】
ＣＧＩレスポンダー率
臨床研究１：ＣＧＩレスポンダーは、ＣＧＩ改善度評価尺度で「著明改善」もしくは「中等度改善」と分類される患者として定義される。ビフェプルノックス５ｍｇおよび２０ｍｇ群のＣＧＩレスポンダー率は、プラセボ群のレスポンダー率より高かった。プラセボと比較した場合に３つのビフェプルノックス用量群のいずれについても統計的に有意な差は見られなかった。
【０１９１】
【表３４】
2010501626.tif 000036
【０１９２】
臨床研究２：ＣＧＩレスポンダーは、ＣＧＩ改善度評価尺度で「著明改善」もしくは「中等度改善」と分類される患者として定義される。エンドポイント（ＬＯＣＦ）でのＣＧＩ−Ｉレスポンダー率の要約を以下の表に提示する。ＣＧＩ−Ｉレスポンダー率は：３０ｍｇビフェプルノックス群において３６％、４０ｍｇビフェプルノックス群において２８％、プラセボ群において２５％、そしてリスペリドン群において５２％であった。３０ｍｇビフェプルノックス群とプラセボとの間の顕著な差が見られた（ｐ＝０．０３９）。
【０１９３】
【表３５】
2010501626.tif 000037
【０１９４】
臨床研究３：ＣＧＩレスポンダーは、ＣＧＩ改善度評価尺度で「著明改善」もしくは「中等度改善」と分類される患者として定義される。エンドポイント（ＬＯＣＦ）でのＣＧＩ−Ｉレスポンダー率の要約を表３．１０．０（ＬＯＣＦ）および表２６に提示する。ＣＧＩ−Ｉレスポンダー率は：２０ｍｇビフェプルノックス群において３８％、３０ｍｇビフェプルノックス群において３４％、プラセボ群において３２％、そしてオランザピン群において４６％であった。プラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの
間で顕著な差は認められなかった。
【０１９５】
【表３６】
2010501626.tif 000038
【０１９６】
ＣＤＳＳ
臨床研究２：統合失調症のカルガリー鬱病評価尺度スコアを以下の表に提示する。この表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＣＤＳＳスコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＣＤＳＳスコア（ＬＯＣＦ）におけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．６６（３．６４）、４０ｍｇビフェプルノックス群について０．０１（３．６６）、プラセボ群について−０．３９（３．４５）、そしてリスペリドン群について−０．８９（３．４２）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス、プラセボ）は：３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．３８、そして４０ｍｇビフェプルノックス群について０．２９であった。エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボと２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１９７】
【表３７】
2010501626.tif 000039
【０１９８】
臨床研究３：以下の表は、ＩＴＴ集団についてのベースラインでの平均ＣＤＳＳスコアおよびＬＯＣＦを用いた来院ごとのベースラインからの平均変化を提示する。ＣＤＳＳスコア（ＬＯＣＦ）におけるベースラインからエンドポイントまでの平均変化（ＳＤ）は、２０ｍｇビフェプルノックス群について−１．３０（３．８５）、３０ｍｇビフェプルノックス群について−０．７９（３．０２）、プラセボ群について−０．５９（４．２０）、そしてオランザピン群について−１．４７（３．９５）であった。エンドポイントＬＯＣＦでの処置効果値（ビフェプルノックス、プラセボ）は：２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．５４、そして２０ｍｇビフェプルノックス群について−０．３４であった。エンドポイントでもしくは研究中の任意の他の時間点（１週〜４週）でプラセボ群と２つのビフェプルノックス用量群のいずれかとの間で顕著な差は認められなかった。
【０１９９】
【表３８】
2010501626.tif 000040
【０２００】
臨床研究４：各来院でＣＧＩ−Ｉスコア＜２を有する患者（ＣＧＩ−Ｉレスポンダー；ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）の割合を表（図５；パネル４３）において以下に示す。
【０２０１】
ＥＰＳ
ＥＰＳは、静座不能、ジスキネジー、パーキンソン症候群などのような処置下で発現した有害事象ならびに／またはＳＡＳ、ＢＡＳおよび／もしくはＡＩＭＳのような公式評価尺度を用いて評価された。
【０２０２】
シンプソン・アンガス評価尺度１６（ＳＡＳ）
ＳＡＳは、抗精神病薬を投与された患者におけるパーキンソン症候群タイプ症状を測定するために用いられる。評価尺度は、各々０（症状が全くない）〜４（極端な形の症状の存在）の間の５点評価尺度で評価される１０項目からなる。ＳＡＳ合計スコアは全ての項目スコアの合計として定義され、そして範囲は０〜４０である。３までのＳＡＳ合計スコアは、正常と見なされる。
【０２０３】
バーンズ・アカシジア評価尺度１７（ＢＡＳ）
ＢＡＳは、薬剤誘発性静座不能の観察可能な落ち着きのない動きならびに落ち着きのなさの自覚および静座不能と関連する任意の苦痛を評価するために用いられる。評価尺度は、０（静座不能の症状なし）から３（重篤な静座不能）まで評価される３項目からなる。
ＢＡＳ合計スコアはこれら３つのＢＡＳ項目スコアの合計として定義され、そして範囲は０〜９である。さらに、静座不能の包括的（ｇｌｏｂａｌ）臨床評価は０（静座不能の症状なし）から５（重篤な静座不能）まで評価される。
【０２０４】
異常不随意運動評価尺度１８（ＡＩＭＳ）
ジスキネジー運動の発生を記録するために考案されたＡＩＭＳは、１２項目からなる。項目１〜７は、０（なし）〜４（重篤）の評価尺度で特定の不随意運動を測定する。項目８〜１０は、０（自覚なし）〜４（自覚する、重篤な苦痛）の評価尺度で異常運動の包括的評価を測定する。項目１１および１２は、イエス／ノーで答える、患者の歯の症状に関する質問である。合計スコアはＡＩＭＳ項目１〜１０を合計することにより計算され、そして０〜４０の間であり；非包括的合計スコアは項目１〜７を合計することにより計算される。
【０２０５】
臨床研究１：
【０２０６】
【表３９】
2010501626.tif 000041
【０２０７】
【表４０】
2010501626.tif 000042
【０２０８】
【表４１】
2010501626.tif 000043
【０２０９】
臨床研究２：
【０２１０】
【表４２】
2010501626.tif 000044
【０２１１】
【表４３】
2010501626.tif 000045
【０２１２】
臨床研究３：
【０２１３】
【表４４】
2010501626.tif 000046
【０２１４】
【表４５】
2010501626.tif 000047
【０２１５】
【表４６】
2010501626.tif 000048
【０２１６】
臨床研究４：
ＥＰＳに関連するＴＥＡＥを有する患者の割合は、ＢＸ群のいずれか（ＢＸ２０：１０％；ＢＸ３０：１５％）におけるよりもＰＢＯ群（４％）において低かった。ＰＢＯ群に対していずれかのＢＸ群において＞３人の患者がいたＥＰＳに関連するＴＥＡＥは：ＢＸ２０−静座不能；ＢＸ３０−ジスキネジー、静座不能、錐体外路障害を含んでなった。全体で、１５人の患者が離脱につながるＥＰＳに関連するＴＥＡＥを有した（ＰＢＯ群において２人；ＢＸ２０群において４人；ＢＸ３０群において９人）。
【０２１７】
【表４７】
2010501626.tif 000049
【０２１８】
ＳＡＳ、ＢＡＳおよびＡＩＭＳ
臨床研究１：シンプソン・アンガス評価尺度総合スコアは、ベースラインおよびエンドポイントで正常もしくは異常として評価された。各時間点で正常および異常スコアを有する患者の割合。ベースラインで、異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は８％〜１２％の間であった。エンドポイントで、異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は３％〜１０％の間であった。異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は、全ての処置群においてベースラインとエンドポイントとの間で減少した。ベースラインからエンドポイントまでカテゴリー
間でシフトする患者の割合において処置群間で統計的に有意な差はなかった（ｐ＝０．８００）。
【０２１９】
ＢＡＳスコアは客観的スコア、落ち着きのなさの自覚スコア、落ち着きのなさと関連する苦痛のスコア、３項目合計スコアおよび包括的臨床評価スコアからなる。客観的スコア、落ち着きのなさの自覚スコア、落ち着きのなさと関連する苦痛スコア、３項目合計スコアもしくは包括的臨床評価スコアについてベースラインもしくはエンドポイントで処置群間で統計的に有意な差はなかった。
【０２２０】
ＢＡＳ合計スコアもしくはＢＡＳ包括的臨床評価スコアにおいてベースラインからエンドポイントまでカテゴリー間でシフトする患者の割合において処置群間で統計的に有意な差はなかった。ベースラインもしくはエンドポイントで処置群間で統計的に有意な差はなかった。ベースラインからエンドポイントまでの変化の値において処置群間で統計的に有意な差はなかった。
【０２２１】
臨床研究２：シンプソン・アンガス評価尺度総合スコアは、ベースラインおよびエンドポイントで正常もしくは異常として評価された。ベースラインで、異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は：３０ｍｇビフェプルノックス群において１４％、４０ｍｇビフェプルノックス群において１１％、プラセボ群において７％、そしてリスペリドン群において６％であった。ベースラインとエンドポイントとの間で異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は、ビフェプルノックス群において減少し、プラセボ群において変化せず、そしてリスペリドン群において増加した。エンドポイントで、異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は、４０ｍｇビフェプルノックスおよびプラセボ群における７％からリスペリドン群における１４％までの間であった。
【０２２２】
ベースラインで正常からエンドポイントで異常へのシフトは、他の３つの処置群（３０ｍｇビフェプルノックス：１人の患者、＜１％；４０ｍｇビフェプルノックス：５人の患者、４％；プラセボ：６人の患者、４％）と比較してリスペリドン群（１９人の患者、１２％）において最も高かった。処置群間での統計的に有意な差（ｐ＜０．００１）が認められた。
【０２２３】
ＢＡＳスコアは客観的スコア、落ち着きのなさの自覚スコア、落ち着きのなさと関連する苦痛のスコア、３項目合計スコアおよび包括的臨床評価スコアからなる。客観的スコア（ｐ＝０．０９３）、落ち着きのなさの自覚スコア（ｐ＝０．３６８）、落ち着きのなさと関連する苦痛スコア（ｐ＝０．７７９）、３項目合計スコア（ｐ＝０．４３３）もしくは静座不能の包括的臨床評価スコア（ｐ＝０．５４１）についてエンドポイントで処置群にわたる統計的に有意な差はなかった。また、上記の評価尺度についてベースラインでも処置群にわたる統計的に有意な差はなかった（ｐ＞０．１６８）。
【０２２４】
ＢＡＳ合計スコア（ｐ＝０．４８２）もしくはＢＡＳ包括的臨床評価スコア（ｐ＝０．９１１）においてベースラインからエンドポイントまでカテゴリー間でシフトする患者の割合における処置群にわたる統計的に有意な差はなかった。
【０２２５】
ベースライン（平均範囲＝１．０〜１．２；ｐ＝０．９２３）もしくはエンドポイント（平均範囲＝０．９〜１．６；ｐ＝０．１３８）で処置群にわたる統計的に有意な差はなかった。ベースラインからエンドポイントまでの変化の値において処置群にわたる統計的に有意な差はなかった（平均範囲＝−０．３〜０．４；ｐ＝０．１３８）。
【０２２６】
臨床研究３：シンプソン・アンガス評価尺度総合スコアは、ベースラインおよびエンドポイントで正常もしくは異常として評価された。ベースラインで、異常ＳＡＳスコアを有
する患者の割合は６％〜１０％の間であった。エンドポイントで、異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は３％〜８％の間であった。異常ＳＡＳスコアを有する患者の割合は、全ての処置群においてベースラインとエンドポイントとの間で減少した。ベースラインからエンドポイントまでカテゴリー間でシフトする患者の割合において処置群間で統計的に有意な差はなかった（ｐ＝０．４６３）。ＢＡＳスコアは客観的スコア、落ち着きのなさの自覚スコア、落ち着きのなさと関連する苦痛のスコア、３項目合計スコアおよび包括的臨床評価スコアからなる。客観的スコア（ｐ＝０．４２１）、落ち着きのなさの自覚スコア（ｐ＝０．５８４）、落ち着きのなさと関連する苦痛スコア（ｐ＝０．２５４）、３項目合計スコア（ｐ＝０．８６５）もしくは包括的臨床評価スコア（ｐ＝０．５１８）についてエンドポイントで処置群間で統計的に有意な差はなかった。落ち着きのなさと関連する主観的苦痛スコアについてベースラインで処置群間で統計的に有意な差があったが（ｐ＝０．０２９）、任意の他のスコアについてはそうでなかった。
【０２２７】
ＢＡＳ合計スコア（ｐ＝０．８０８）もしくはＢＡＳ包括的臨床評価スコア（ｐ＝０．５２５）においてベースラインからエンドポイントまでカテゴリー間でシフトする患者の割合において処置群間で統計的に有意な差はなかった。
【０２２８】
ベースライン（ｐ＝０．３６２）もしくはエンドポイント（ｐ＝０．１８７）で処置群間で統計的に有意な差はなかった。ベースラインからエンドポイントまでの変化の値において処置群間で統計的に有意な差はなかった（ｐ＝０．１８７）。
【０２２９】
臨床研究４：
ＳＡＳ
ベースラインで、全ての３つの処置群における平均ＳＡＳ合計スコアは２．１７〜２．３３の間であった。
【０２３０】
研究中に全ての３つの処置群における平均ＳＡＳ合計スコアのわずかな変動があり、そして６ヶ月で、平均ＳＡＳ合計スコアは０．５７〜１．１６の間であり（ＡＰＴＳ、ＯＣ）；従って、ベースラインでそして６ヶ月で平均合計スコアは正常範囲内であった。ＳＡＳ合計スコアにおけるベースラインから６ヶ月までの補正した平均最大変化は、各処置群において＜１であった（ＡＰＴＳ、ＯＣ、ＡＮＣＯＶＡ）。ＳＡＳ合計スコアにおいて処置群のいずれかの間で臨床的に関連する差はなかった。
【０２３１】
ベースラインで、患者の大部分（ＰＢＯ：７４％；ＢＸ２０：７１％；ＢＸ３０：７２％）はＳＡＳ状態に関して正常であり、そして正常患者の割合は６ヶ月で増加していた（ＰＢＯ：８５％；ＢＸ２０：８９％；ＢＸ３０：７８％）。ＳＡＳ状態のシフトにおいて処置群のいずれかの間で統計的に有意な差はなかった（カテゴリー：不変；異常→正常；正常→異常）。
【０２３２】
ＢＡＳ
ベースラインで、全ての３つの処置群における平均ＢＡＳ合計スコアは０．４４〜０．４６の間であった。研究中に全ての３つの処置群における平均ＢＡＳ合計スコアのわずかな変動があり、そして６ヶ月で、平均ＢＡＳ合計スコアは０．０５〜０．１７の間であった（ＡＰＴＳ、ＯＣ）。ＢＡＳ合計スコアにおけるベースラインから６ヶ月までの補正した平均最大変化は、各処置群において＜０．６であった（ＡＰＴＳ、ＯＣ、ＡＮＣＯＶＡ）。ＢＡＳ合計スコアにおいて処置群のいずれかの間で臨床的に関連する差はなかった。
【０２３３】
ＢＡＳ包括的評価スコアについて、傾向は同様であり：研究中に全ての３つの処置群において平均ＢＡＳ包括的評価スコアのわずかな変動があり；平均スコアはベースラインで０．２２〜０．２６、そして６ヶ月で０．０７〜０．１４の間であった（ＡＰＴＳ、ＯＣ
）。６ヶ月でＢＡＳ包括的評価スコアにおいて処置群のいずれかの間で臨床的に関連する差はなかった（ＡＰＴＳ、ＯＣ）。ＢＡＳ項目１、２もしくは３の分布において処置群のいずれかの間で統計的に有意な差はなかった。
【０２３４】
ＡＩＭＳ
全ての３つの処置群における平均ＡＩＭＳ合計スコアは低く、そしてベースラインで１．０４〜１．３５の間であった。全ての処置群について補正した平均スコアの初期増加があり（ＢＸ３０群において最大）、その後で平均スコアは経時的に減少し；６ヶ月で、スコアは全ての３つの処置群においてベースラインレベルまで戻っていた（ＰＢＯ：０．１１；ＢＸ２０：１．０８；ＢＸ３０：０．８６（ＡＰＴＳ、ＯＣ））。ＢＸ２０（全ての時間点）およびＢＸ３０（５および６ヶ月）群におけるＡＩＭＳ合計スコアの補正した平均変化はＰＢＯ群におけるものと統計的に有意に異ならず、一方、ＢＸ３０（１週〜４ヶ月）群の補正した平均変化はそうでなかった。ＡＩＭＳ合計スコアにおけるベースラインから６ヶ月までの補正した平均最大変化は小さかった（ＰＢＯ：０．３９；ＢＸ２０：１．２１；ＢＸ３０：２．４５、ＡＰＴＳ、ＯＣ、ＡＮＣＯＶＡ）。差はいずれも臨床的に有意と見なされなかった。
【０２３５】
【表４８】
2010501626.tif 000050
【０２３６】
体重
臨床研究１：
体重のわずかな減少がビフェプルノックス処置群において認められたが、プラセボ処置群においてはそうでなかった。エンドポイントで、ビフェプルノックス処置群における患者の平均体重減少は約１ ｌｂ（５ｍｇビフェプルノックス、−１．０ ｌｂ；１０ｍｇビフェプルノックス、−１．３ ｌｂ；２０ｍｇビフェプルノックス、−０．６ ｌｂ）であった。プラセボ処置群は、１．９ ｌｂの平均体重増加を有した。
【０２３７】
体重におけるベースラインからの変化の統計的検定は、副次的効能パラメーターに使用するものと同様の方法論を用いて行われた（処置およびベースラインでの体重の因子を有するＡＮＣＯＶＡモデル）。プラセボに対するビフェプルノックス処置群の対比較は、ビフェプルノックスとプラセボのエンドポイントでの体重のベースラインからの平均変化間
の差について全て統計的に有意であった（ビフェプルノックス５ｍｇ［ｐ＝０．０２５］、ビフェプルノックス１０ｍｇ［ｐ＝０．００９］およびビフェプルノックス２０ｍｇ［ｐ＝０．０３１］）。
【０２３８】
リスペリドン処置群における患者の平均体重変化は、４．８ ｌｂの増加であった。
【０２３９】
体重の増加：ビフェプルノックス処置群におけるその体重が７％より多く増加した患者の割合（２〜４％）は、プラセボ処置群において認められる割合（５％）より少ないかもしくは同様であった。リスペリドン処置群において、患者の１３％はそれらの体重を＞７％増加した。
【０２４０】
体重の減少：その体重が７％より多く減少した患者の割合は、プラセボ処置群（３％）におけるよりもビフェプルノックス処置群（５ｍｇ、６％；１０ｍｇ、７％；２０ｍｇ、８％）において高かった。リスペリドン処置群にはそれらの体重を＞７％減少した患者はいなかった。
【０２４１】
臨床研究２：
平均体重のわずかな減少がエンドポイントでビフェプルノックス処置群およびプラセボ群において認められ、一方、リスペリドン処置群について増加が認められた（以下の表）。エンドポイントで、平均体重変化は：３０ｍｇビフェプルノックス群において−２．２ ｌｂ；４０ｍｇビフェプルノックス群において−１．９ ｌｂ；プラセボ群において０．５ ｌｂ；そしてリスペリドン群において３．２ ｌｂであった。ビフェプルノックス処置群において、６週での平均変化はエンドポイントでのものより高かった。
【０２４２】
【表４９】
2010501626.tif 000051
【０２４３】
臨床研究３：平均体重のわずかな減少がビフェプルノックス処置群およびプラセボ群において認められ、一方、オランザピン処置群について増加が認められた。エンドポイントで、平均体重変化は：２０ｍｇビフェプルノックス群において−２．３ ｌｂ；３０ｍｇビフェプルノックス群において−１．１ ｌｂ；プラセボ群において−１．３ ｌｂ、そしてオランザピン群において５．２ ｌｂであった。６週での平均変化は、エンドポイントでのものと同程度であった（以下の表）。
【０２４４】
体重の著しく異常な（＞７％）減少の発生率は、ビフェプルノックス処置およびプラセボ群間で同程度であり（２０ｍｇビフェプルノックス：６％；３０ｍｇビフェプルノックス：５％；プラセボ：５％）、そしてオランザピン処置群において低かった（＜１％）。体重の著しく異常な（＞７％）増加の発生率においては、これを経験した３０ｍｇビフェプルノックスにおける５％、２０ｍｇビフェプルノックスにおける１％、そしてプラセボ群における５％と比較してオランザピン処置群では１９％で逆のことが見られた。
【０２４５】
【表５０】
2010501626.tif 000052
【０２４６】
臨床研究４：
体重およびＢＭＩならびにベースラインに対するその変化を以下の表に要約する。全ての群において、補正した平均体重およびＢＭＩはベースラインから６ヶ月まで減少した。ベースラインから６ヶ月までの補正した平均体重変化（ＡＰＴＳ、ＯＣ、ＡＮＣＯＶＡ）は、ＰＢＯ群において−０．８ｋｇ、ＢＸ２０群において−０．３ｋｇ、そしてＢＸ３０群において−０．５ｋｇであった。ＢＸ２０およびＢＸ３０群における補正した平均体重減少は、ＰＢＯ群におけるものと統計的に有意に異ならなかった。
【０２４７】
減少した体重は、全ての処置群における患者についてＴＥＡＥとして報告された（ＰＢＯ：５％；ＢＸ２０：８％；ＢＸ３０：８％）（パネル４５）。増加した体重は、ＰＢＯ群（１．８％）におけるそしてＢＸ３０群（１．２％）における患者についてＴＥＡＥとして報告された。
【０２４８】
悪心および／もしくは嘔吐を有する／有さない患者におけるベースラインから６ヶ月までの補正した平均体重変化（ＡＰＴＳ、ＬＯＣＦ、ＡＮＣＯＶＡ）は、悪心および／もしくは嘔吐も有した患者はより大きい体重減少を有したが、全ての群における患者が、悪心および／もしくは嘔吐を有するかどうかにかかわらず体重を減少することを示した（ＰＢＯ：−０．６対−１．９ｋｇ；ＢＸ２０：−１．０対−１．９ｋｇ；ＢＸ３０：−１．１対−２．３ｋｇ）。
【０２４９】
【表５１】
2010501626.tif 000053
【０２５０】
【表５２】
2010501626.tif 000054
【０２５１】
増悪までの時間
臨床研究４：
主要効能変数は増悪までの時間であり、そして分析はＦＡＳに基づいた。主要効能分析は、３つの処置群における統合失調症の増悪までの等しい時間の仮説を退けた（ｐ＝０．００８）。増悪した患者の割合はＰＢＯ群において５９％、ＢＸ２０群において４１％、そしてＢＸ３０群において３８％であった。Ｃｏｘ比例ハザードモデルは、ＰＢＯに対して０．６６（ＢＸ２０）および０．６５（ＢＸ３０）の概算ハザード比を与え；すなわち、増悪の危険性はＢＸ２０もしくはＢＸ３０群における患者についてよりもＰＢＯ群における患者について約１．５倍高かった。
【０２５２】
次にＢＸ群の各々とＰＢＯ群との対比較により、ＢＸ群における患者はＰＢＯ群におけ
る患者よりも統合失調症の増悪までの統計的に有意に長い時間を有することが示された（ＢＸ２０：ｐ＝０．００８およびＢＸ３０：ｐ＝０．００６）。主要効能分析をＰＰＳについて繰り返した。ＰＰＳにおける患者の大部分は研究の大部分に参加したので、得られる概算ハザード比およびｐ値の両方について、結果は主要分析の結果に非常に近かった。これは、主要効能分析の結論のロバスト性を説明する。
【０２５３】
【表５３】
2010501626.tif 000055
【０２５４】
脂質プロフィール
臨床研究４：補正した平均ＨＤＬコレステロール値は、空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての３つの処置群においてベースラインから６ヶ月まで増加した（ＰＢＯ：０．０４／０．０６（空腹時／非空腹時）；ＢＸ２０：０．０７／０．０８；ＢＸ３０：０．０７／０．０８ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群の間で統計的に有意な差はなかった。補正した平均トリグリセリド値は、空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての３つの処置群においてベースラインから６ヶ月まで減少した（ＰＢＯ：−０．０６／−０．２２（空腹時／非空腹時）；ＢＸ２０：−０．１６／−０．２１；ＢＸ３０：−０．３７／−０．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）。ＢＸ群のいずれか（ＢＸ３０（空腹時）を除く）とＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【０２５５】
補正した平均空腹時グルコース値は全ての３つの処置群においてベースラインから６ヶ月まで増加し（ＰＢＯ：０．１０；ＢＸ２０：０．１３；ＢＸ３０：０．０９ｍｍｏｌ／Ｌ）、そしてＢＸ群のいずれかとＰＢＯ群との間で統計的に有意な差はなかった。
【０２５６】
以下のパネル５０は、空腹時および非空腹時患者におけるベースラインでの（平均値）そして６ヶ月での（ベースラインからの平均変化）脂質プロフィールを要約する。計算される平均総コレステロールおよび平均ＬＤＬは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての群（非空腹時ＰＢＯ患者を除く）においてベースラインから６ヶ月まで減少した。計算される平均ＶＬＤＬおよび平均トリグリセリドは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての群（非空腹時ＢＸ３０患者を除く）においてベースラインから６ヶ月まで減少した。平均ＨＤＬは、処置および空腹時／非空腹時条件にかかわらず全ての群においてベースラインから６ヶ月まで増加した。
【０２５７】
【表５４】
2010501626.tif 000056
【０２５８】
高血糖および糖尿病
ある場合に著明なそしてケトアシドーシスもしくは高浸透圧性昏睡もしくは死亡と関連する高血糖は、非定型抗精神病薬で処置した患者において報告されている。ビフェプルノックスで処置した患者における高血糖および糖尿病関連有害事象（高血糖、上昇した血糖、耐糖能異常、糖尿病、不十分に制御される糖尿病のような）の発生率は、６週のプラセボ対照試験において０．５％（５／１０５０）であり、そしてプラセボ処置患者においては０．６％（３／４６９）であった。２６週のプラセボ対照試験において、高血糖もしくは糖尿病関連有害事象を報告した患者はいなかった。非定型抗精神病薬使用とグルコール異常との間の関係の評価は、統合失調症を有する患者における糖尿病の増加した背景リスクの可能性および一般集団における糖尿病の増加する発生率により複雑化される。これらの交絡因子を考えると、非定型抗精神病薬使用と高血糖関連有害事象との間の関係は完全に理解されるわけではない。しかしながら、ビフェプルノックスを含まなかった疫学的研究は、これらの研究に含まれる非定型抗精神病薬で処置した患者における処置下で発現した高血糖関連有害事象の増加した危険性を示唆する。ビフェプルノックスはこれらの研究が行われた時点で市販されていなかったので、ビフェプルノックスがこの増加した危険性と関連するかどうかは知られていない。非定型抗精神病薬で処置した患者における高血糖関連有害事象の正確な危険性概算は利用可能でない。
【０２５９】
ＰＲ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＲＳ
臨床研究１：ベースラインとエンドポイントとの間の平均値の変化を評価することにより経時的なＰＲ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＲＳ間隔および心拍数の変化を評価した。任意の処置群においてベースラインとエンドポイントとの間のＰＲ、ＱＴｃもしくはＱＲＳ間隔の平
均値の変化はほとんどなかった。これらの間隔の平均変化は、約−２ｍｓｅｃ〜４ｍｓｅｃの間であった。処置群による平均変化の傾向はなかった。ベースラインとエンドポイントとの間の平均心拍数の変化は、−１．５ｂｐｍ〜０．９ｂｐｍの間であった。処置群による平均変化の傾向はなかった。
【０２６０】
臨床研究２：ベースラインとエンドポイントとの間の平均値の変化を評価することにより経時的なＰＲ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＲＳ間隔および心拍数の変化を評価した。任意の処置群においてベースラインとエンドポイントとの間のＰＲ、ＱＴｃもしくはＱＲＳ間隔の平均値の変化はほとんどなかった。処置群にわたる平均変化の範囲は：ＰＲ＝−２．５ｍｓｅｃ〜０．２ｍｓｅｃ；ＱＴ＝−２．８ｍｓｅｃ〜７ｍｓｅｃ；ＱＴｃ＝０．４ｍｓｅｃ〜３．９ｍｓｅｃ；ＱＲＳ＝−０．４ｍｓｅｃ〜１．４ｍｓｅｃであった。処置群による平均変化の傾向はなかった。処置群にわたるベースラインとエンドポイントとの間の平均心拍数の変化は、おおよそ−１．３ｂｐｍ〜１．７ｂｐｍの間であった。処置群による平均変化の傾向はなかった。
【０２６１】
臨床研究３：ベースラインとエンドポイントとの間の平均値の変化を評価することにより経時的なＰＲ、ＱＴ、ＱＴｃ、ＱＲＳ間隔および心拍数の変化を評価した。これらの要約について、Ｂａｚｅｔｔ補正したＱＴ間隔はＱＴｃとして提示された。任意の処置群においてベースラインとエンドポイントとの間のＰＲ、ＱＴｃもしくはＱＲＳ間隔の平均値の変化はほとんどなかった。これらの間隔の平均変化は、約３ｍｓｅｃ〜４ｍｓｅｃの間であった。処置群による平均変化の傾向はなかった。ベースラインとエンドポイントとの間の平均心拍数の変化は、−１ｂｐｍ〜１ｂｐｍの間であった。処置群による平均変化の傾向はなかった。
【０２６２】
実施例３ａ：ビフェプルノックスの薬物動態
本研究の目的は、ビフェプルノックスの薬物動態（ＰＫ）を評価することである。健常被験者におけるビフェプルノックスのＰＫを２１の臨床薬理学研究からのＰＫパラメーターのプールした分析に基づいて調べた。プールした分析には、それぞれ１３２および３９９人の被験者への単回および複数回投与後のＰＫプロフィールが包含され、そして年齢、性別、体重および人種の潜在的影響を調べた。さらに、第ＩＩ相研究中の３７６人の患者および第ＩＩＩ相研究中の４３４人の患者からのサンプルに基づく母集団ＰＫ法を用いて統合失調症を有する患者におけるＰＫを調べた。ビフェプルノックスは、経口投与後に迅速に吸収された（全ての用量レベルで１．５〜２時間のｔｍａｘ）。ビフェプルノックス複数回投与ＰＫは、２０〜４０ｍｇ／日の範囲で用量に比例した。定常状態の平均の見かけのクリアランスおよび見かけの分布容積は、それぞれ、６２．２Ｌ／ｈおよび１３００Ｌであった。ビフェプルノックスは、１４．４時間の平均血漿定常状態半減期で排出された。標準的な高脂肪食での４０ｍｇ用量の投与は、ｔｍａｘ（１．５時間）のわずかな遅延ならびにＣｍａｘ（１０％）およびＡＵＣ（２９％）のわずかな増加と関連した。ビフェプルノックスは、血清タンパク質に約９９％結合している。ビフェプルノックスは、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４そしてより少ない程度にＣＹＰ２Ｄ６により代謝される。ビフェプルノックス暴露は、フルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤）そしてわずかな程度にケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）との共投与により増加されたが、パロキセチン（ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤）およびファモチジン（Ｈ２アンタゴニスト）との共投与により増加されなかった。ビフェプルノックス暴露は、カルバマゼピン（ＣＹＰ３Ａ４誘導剤）の共投与により軽減された。ビフェプルノックスと狭い治療指数化合物ワーファリンおよびリチウムとの共投与（実施例３ｂを参照）は、いかなる関連する程度にもこれらの化合物のＰＫに影響を及ぼさなかった。ＣＹＰ２Ｃ９遅い／中間代謝個体において、正常酵素活性を有する被験者におけるよりも高い血漿レベルのビフェプルノックスが認められた。［１４Ｃ］で標識したビフェプルノックスの単回経口投与後に、放射活性の１３％および７４％はそれぞれ尿および便において排出された。ビフェプルノックスＰＫへの臨床的に有意な
年齢、性別、体重もしくは人種に関連する効果は認められなかった。統合失調症を有する患者におけるＰＫは、健常被験者においてみられるものと同様であった。
【０２６３】
本研究の１つの結論は、ビフェプルノックスが経口投与後に迅速に吸収され；平均排出半減期が約１４時間であることである。複数回投与ＰＫは、２０〜４０ｍｇの範囲で用量に比例した。ビフェプルノックスは、低い相互作用ポテンシャルを有する。
【０２６４】
実施例３ｂ：健常男性被験者におけるリチウムおよびビフェプルノックスの薬物動態学的相互作用
目的：ドーパミンＤ２および５−ＨＴ１Ａ受容体の部分アゴニスト、ビフェプルノックスは、統合失調症の処置用に開発されている。ビフェプルノックスは、精神病および気分障害を有する患者の処置のために気分安定剤リチウムと組み合わせて用いることができるので、リチウムの薬物動態（ＰＫ）プロフィールへのビフェプルノックスの複数回投与の影響を評価した。リチウムは、治療を複雑にし得る狭い治療指数を有し、そして１．５ｍｍｏｌ／Ｌより大きい血清レベルは、より低いレベルよりリチウム毒性のより大きい危険性を有する。方法：これは、４８人の健常男性被験者における単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照並列設計研究であった。全ての被検者は、１〜８日にそして血清レベルが５日〜７日に安定であっったならば９〜２０日に再び、毎日２回非盲検でリチウム（４５０ｍｇ）を服用する予定であった。血清レベルが５〜７日に安定であった被験者は、毎日２回リチウム４５０ｍｇに加えて、９〜１７日に毎日１回プラセボもしくは上昇する用量のビフェプルノックス（０．０２５〜４０ｍｇ）を、そして１８〜２１日にプラセボもしくはビフェプルノックス４０ｍｇを服用するように無作為抽出されたものに含まれた。リチウム４５０ｍｇの単回朝用量のみを２１日に投与した。投与間隔（０〜ｔ）にわたるリチウム、定常状態Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよび腎クリアランス（ＣＬ−Ｒ）値を８日に測定したリチウムのベースライン値を共変量としてＡＮＣＯＶＡを用いてビフェプルノックスとプラセボ群との間で比較した。結果：ビフェプルノックス群においてリチウムの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜ｔ）のわずかな増加があったが、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣＬ−Ｒの２つの処置の幾何最小二乗平均の比および９０％信頼区間（ＣＩ）は０．８０〜１．２５の所定範囲内であった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０〜ｔ）およびＣＬ−Ｒの処置比および９０％ＣＩは、それぞれ１．１１（９０％ＣＩ：１．０１〜１．２０）、１．１３（９０％ＣＩ：１．０６〜１．２１）および０．９４（９０％ＣＩ：０．８７〜１．０２）であった。１日あたり４０ｍｇまでのビフェプルノックスおよび毎日２回リチウム４５０ｍｇの組み合わせた投与は、良好な耐容性を示した。結論：リチウム定常状態薬物動態へのビフェプルノックスの複数回投与の共投与の臨床的に関連する影響はなかった。結果は、ビフェプルノックスとの同時投与中にリチウムの投薬量調整は必要とされないことを示唆する。
【０２６５】
実施例４：急性増悪統合失調症を有する患者の処置におけるビフェプルノックスの効能および安全性
目的：統合失調症を有する急性疾患患者の処置におけるビフェプルノックスの効能および安全性を評価すること。
【０２６６】
評価：６週の無作為化プラセボ対照リスペリドン参照用量設定研究には、統合失調症（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の急性増悪を有する５８９人の無作為抽出患者が含まれた。患者は、ビフェプルノックス５ｍｇ（ｎ＝１１５）、ビフェプルノックス１０ｍｇ（ｎ＝１２０）、ビフェプルノックス２０ｍｇ（ｎ＝１１５）、プラセボ（ｎ＝１１９）もしくはリスペリドン６ｍｇ（ｎ＝１２０）に無作為に割り当てられた。全てのビフェプルノックス用量での処置は目標用量、１日に０．１２５ｍｇの用量から開始して、２日に０．２５ｍｇ、３日に０．５ｍｇ、４日に１ｍｇ、５日に２ｍｇそして６日に５ｍｇ、７日に１０ｍｇもしくは８日に２０ｍｇまで滴定され、一方、リスペリドンでの処置は３日にわたって滴定された。ベースラインからエンドポイントまでの陽性および陰性症状評価尺度（ＰＡＮ
ＳＳ）合計スコアの変化は、主要アウトカム評価尺度であった。副次的効能評価尺度には：ＰＡＮＳＳ陽性、ＰＡＮＳＳ陰性、ＰＡＮＳＳ総合精神病理（ＧＰＰ）スコア、ＰＡＮＳＳ由来の簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）スコア、臨床全般印象疾患重症度（ＣＧＩ−Ｓ）、ＣＧＩ−Ｉ改善度（ＣＧＩ−Ｉ）スコアならびにレスポンダー率が包含された。安全性および耐容性評価には、錐体外路症状（ＥＰＳ）、体重増加、脂質プロフィールおよび血清プロラクチンが包含された。リスペリドンは、アッセイ感度用に含まれた。
【０２６７】
結果：ビフェプルノックスのＰＡＮＳＳ合計スコアの減少は、２０ｍｇ用量について３週および６週／エンドポイントでプラセボと比較して統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。ビフェプルノックス２０ｍｇのプラス効果はまた、副次的効能評価尺度ＰＡＮＳＳ陽性、陰性、ＧＰＰ下位尺度、ＢＰＲＳおよびレスポンダー率に対しても認められた。リスペリドン６ｍｇは、全ての効能評価尺度についてプラセボと比較してエンドポイントで統計的に有意であった。最も一般的な有害事象（発生率＞５％およびプラセボに対して２倍）には：消化不良、悪心、嘔吐および便秘が包含された。用量関係は、最も頻繁な有害事象のいずれについても明らかではなかった。ビフェプルノックスは、減少したプロラクチンレベルおよびプラセボと同程度であるＥＰＳの割合と関連した。さらに、ビフェプルノックスを服用する患者は、統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）体重減少を経験し、そしてプラセボと比較して非空腹時トリグリセリド（Ｐ＜０．００５）および総コレステロール（Ｐ＜０．００５）の統計的に有意な改善を示した。
【０２６８】
結論：本研究において、ビフェプルノックス２０ｍｇは急性統合失調症の処置において有効であることが示された。ビフェプルノックスは、体重の減少および脂質プロフィールの改善に起因する安全性利点を有し得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2010501626.tif 000061
【国際調査報告】
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2010501626.tif 000063
2010501626.tif 000064