(57)【要約】  本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)に関する。FXRは、リガンド活性化転写因子の核内受容体クラスのメンバーである。より詳細には、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤およびその治療的使用に関する。新規イソオキサゾール化合物は、肥満、糖尿病、胆汁鬱滞性肝疾患および代謝症候群等、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療のための医薬組成物の一部として開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2010529996.tif 000188
[式中、
環Aは、
【化２】
2010529996.tif 000189
から選択され、ここで、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキルおよび酸等価基から選択され、
R2はHまたは-OHであり、
Y1は、-CH2-、-NH-、-O-および-S-から選択され、
Y2は、-CH-および-NH-から選択されるか、または
環Aは、a=1の場合、置換ナフタレン:
【化３】
2010529996.tif 000190
であり、
Z1は-NH-または-S-であり、
aは0または1であり、
各R4は、ハロ、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
bは、0、1または2であり、ただし、bが2であり、Y3がCである場合、R4は環Bの2位または6位で結合しておらず、
Y3は-N-または-CH-であり、
Z2は、-O-、-S-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルならびに式D-i、D-iiおよびD-iiiから選択される部分:
【化４】
2010529996.tif 000191
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択される]
および製薬上許容されるその塩。
【請求項２】
環AがA-iii:
【化５】
2010529996.tif 000192
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Aが、
【化６】
2010529996.tif 000193
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環AがA-iv:
【化７】
2010529996.tif 000194
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Aが、
【化８】
2010529996.tif 000195
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1が-CO2Hである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
aが0である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
bが0である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Y3が-CH-である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Z2が-O-である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6が、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはC3〜6シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R6がイソプロピルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
dおよびeがいずれも0である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
dが1であり、R7がメチレンまたはエチレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Dが式D-iの部分:
【化９】
2010529996.tif 000196
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
環Dが式D-iの部分であり、nが、1、2または3であり、各R8がハロまたはアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
nが2である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Dが式D-iの部分であり、nが2であり、各R8がハロまたはアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
nが、1、2または3であり、R8がハロまたはアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化合物:
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
3-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸;
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボン酸;
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸;
8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボン酸;
4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
エチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシラート;
2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸;
から選択される化合物および製薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
それを必要とする哺乳動物における肥満の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２５】
それを必要とする哺乳動物における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２６】
それを必要とする哺乳動物における代謝症候群の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２７】
それを必要とする哺乳動物における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２８】
それを必要とする哺乳動物における臓器線維症の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２９】
それを必要とする哺乳動物における肝線維症の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３０】
それを必要とする哺乳動物における糖尿病の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３１】
それを必要とする哺乳動物における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法であって、該被験体に、治療上有効量の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)式(II)の化合物:
【化１０】
2010529996.tif 000197
を、式(III)の化合物:
【化１１】
2010529996.tif 000198
[式中、X1は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1はCO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
すべての他の変数は、上記請求項１で定義された通りである]
と反応させるステップを含む、上記方法。
【請求項３３】
療法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
それを必要とする被験体における肥満の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
それを必要とする被験体における糖尿病の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
それを必要とする被験体における代謝症候群の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
それを必要とする被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
それを必要とする被験体における臓器線維症の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
それを必要とする被験体における肝線維症の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
被験体における肥満の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
被験体における糖尿病の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
被験体における代謝症候群の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
被験体における臓器線維症の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
被験体における肝線維症の治療用の医薬の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
糖尿病、代謝症候群、胆汁鬱滞性肝疾患、臓器線維症および肝線維症から選択される状態の治療において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)に関する。より詳細には、本発明は、FXRのアゴニストとして有用な化合物、そのような化合物を含む医薬製剤およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
FXRは、リガンド活性化転写因子の核内受容体クラスのメンバーである。生理的濃度の胆汁酸は、FXRを結合し、活性化させる[Parks, D.J.ら、1999、Science、284:1365〜1368; Makishima, M.ら、1999、Science、284:1362〜1365]。胆汁酸は、ミセルを形成し、食物中の脂肪を乳化させる両親媒性分子である。この特性はまた、十分な濃度が達成されると胆汁酸を細胞毒性にし、故に、胆汁酸濃度が厳重に調節されることを確実にするようにメカニズムが進化してきた。FXRは、胆汁酸ホメオスタシスを調節する上で主要な役割を果たす[Makishima, M.、2005、J. Pharmacol. Sci.、97:177〜183; Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326]。
【０００３】
FXRは、肝臓、腸、腎臓および副腎に発現する[Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326]。肝細胞中のFXR標的遺伝子は、コレステロールの胆汁酸への変換における第１の律速ステップCYP7A1(コレステロール7α-ヒドロキシラーゼをコードする)、胆汁プールの疎水性を制御するCYP8B1(ステロール12α-ヒドロキシラーゼをコードする)および胆汁酸を門脈体循環から肝細胞へ取り込むNTCP(ナトリウム/タウロコール酸塩共輸送ポリペプチドをコードする、SLC10A1)等の遺伝子の転写を抑制する非定型核内受容体をコードする、小ヘテロ二量体パートナー(SHP、NR0B2)を含む[Goodwin, B.ら、2000、Mol. Cell、6:517〜526; del Castillo-Olivares, A.ら、2001、Nucleic Acids Res.、29:4035〜4042; Denson, L.A.ら、2001、Gastroenterology、121(1):140〜147]。肝臓で誘導される他のFXR標的遺伝子は、胆汁酸を肝細胞から胆汁中に輸送する小管輸送体BSEP(胆汁塩排出ポンプをコードする、ABCB11)、リン脂質を肝細胞から胆汁中に輸送する多剤耐性P糖タンパク質-3(MDR3)(小管リン脂質フリッパーゼをコードする、ABCB4)、ならびに抱合型ビリルビン、グルタチオンおよびグルタチオン抱合体を胆汁中に輸送するMRP2(多剤耐性関連タンパク質-2をコードする、ABCC2)を含む[Ananthanarayanan, M.ら、2001、J. Biol. Chem.、276:28857〜28865; Huang, L.ら、2003、J. Biol. Chem.、278:51085〜51090; Kast, H.R.ら、2002、J. Biol. Chem.、277:2908〜2915]。
【０００４】
腸内において、FXRはまた、胆汁酸の腸肝再循環の一部として胆汁酸を腸管腔から腸細胞中へ移動させる高親和性の頂端(apical)ナトリウム依存性胆汁酸輸送体をコードする頂端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT、SLC10A2)遺伝子の転写を抑制するSHPの発現を誘導する[Li, H.ら、2005、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.、288:G60〜G66]。回腸胆汁酸結合タンパク質(IBABP)遺伝子発現は、腸細胞中のFXRアゴニストによっても誘導される[Grober, J.ら、1999、J. Biol. Chem.、274:29749〜29754]。この回腸胆汁酸結合タンパク質の機能は、依然として研究中である。
【０００５】
胆汁鬱滞は、胆汁流量が減少または停止した状態である。消散されない胆汁鬱滞は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化性胆管炎(PSC)という二つの胆汁鬱滞性肝疾患に見られるもの等の肝臓損傷を招く。FXRアゴニストは、胆汁鬱滞性肝疾患のげっ歯類モデルにおいて肝臓を保護することが示された[Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687; Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、313:604〜612; Pellicciari, R.ら、2002、J. Med. Chem.、45:3569〜3572]。
【０００６】
FXRは、線維形成過程中における細胞外マトリックスの沈着において役割を果たす肝星細胞(HSC)にも発現する。培養HSCのFXRアゴニスト6-エチル-ケノデオキシコール酸(6EtCDCA)による処理は、α-平滑筋アクチンおよびα1(I)コラーゲン等の線維マーカーの発現の低下をもたらす。6EtCDCAは、この疾患の複数のげっ歯類モデルにおいて、肝線維症の発症を予防し消散を促進することも報告されている[Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512; Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595]。Fiorucciらによれば、この抗線維化作用は、JunのSHP不活化およびTIMP 1プロモーター上の活性化タンパク質1 (AP1)結合部位を介するその後のメタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤(TIMP 1)の抑制によるものである。
【０００７】
S. Kliewerは、米国肝臓病学会(AASLD)によって開催された消化器病週間(DDW)会議(2005)において、アゴニストGW4064によるFXRの活性化が、胆汁鬱滞および腸内細菌過剰増殖の胆管結紮マウスモデルにおいて、粘膜関門の強化および細菌過剰増殖の低下をもたらすことを示すデータを提示した。Kliewer博士は、GW4064で処置したマウスにおける腸間膜リンパ節への細菌の移行の低下を示すデータを示した。GW4064のこの作用は、FXRヌルマウスでは失われていた[Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925]。
【０００８】
FXRアゴニストGW4064は、結石形成性食を与えたマウスに投与されると、胆汁中におけるコレステロール結晶の形成を予防した。化合物のこの作用は、FXRヌルマウスでは失われていた。Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358。
【０００９】
GW4064は、げっ歯類の糖尿病およびインスリン耐性モデルにおいて、脂質およびグルコースのホメオスタシスならびにインスリン感受性を改善し得ることが示唆されている。Chenおよび共同研究者ら[2006、Diabetes、55、付録1: A200]は、高脂肪食を与えたマウスに投与されると、GW4064が、体重および体脂肪質量、血清中グルコース、インスリン、トリグリセリドならびに総コレステロールを低下させることを実証した。GW4064はまた、それらの動物におけるグルコース不耐性を補正した。加えて、GW4064は、ob/obマウスにおいて血清中インスリン濃度を低下させ、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を増強した[Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049]。別の研究では、GW4064が糖尿病db/dbマウスにおいて高血糖および脂質異常症を著しく改善することが報告された[Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011]。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Parks, D.J.ら、1999、Science、284:1365〜1368
【非特許文献２】Makishima, M.ら、1999、Science、284:1362〜1365
【非特許文献３】Makishima, M.、2005、J. Pharmacol. Sci.、97:177〜183
【非特許文献４】Kuipers, F.ら、2004、Rev. Endocrine Metab. Disorders、5:319〜326
【非特許文献５】Goodwin, B.ら、2000、Mol. Cell、6:517〜526
【非特許文献６】del Castillo-Olivares, A.ら、2001、Nucleic Acids Res.、29:4035〜4042
【非特許文献７】Denson, L.A.ら、2001、Gastroenterology、121(1):140〜147
【非特許文献８】Ananthanarayanan, M.ら、2001、J. Biol. Chem.、276:28857〜28865
【非特許文献９】Huang, L.ら、2003、J. Biol. Chem.、278:51085〜51090
【非特許文献１０】Kast, H.R.ら、2002、J. Biol. Chem.、277:2908〜2915
【非特許文献１１】Li, H.ら、2005、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.、288:G60〜G66
【非特許文献１２】Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687
【非特許文献１３】Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、313:604〜612
【非特許文献１４】Pellicciari, R.ら、2002、J. Med. Chem.、45:3569〜3572
【非特許文献１５】Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512
【非特許文献１６】Fiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595
【非特許文献１７】Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925
【非特許文献１８】Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358
【非特許文献１９】Chen, ら2006、Diabetes、55、付録1: A200
【非特許文献２０】Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049
【非特許文献２１】Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011
【発明の概要】
【００１１】
第１の態様として、本発明は、式(I)の化合物:
【化１】
2010529996.tif 000002
【００１２】
[式中、
環Aは、
【化２】
2010529996.tif 000003
【００１３】
から選択され、ここで、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキルおよび酸等価基(acid equivalent group)から選択され、
R2はHまたは-OHであり、
Y1は、-CH2-、-NH-、-O-および-S-から選択され、
Y2は、-CH-および-N-から選択されるか、または
環Aは、a=1の場合、置換ナフタレン:
【化３】
2010529996.tif 000004
【００１４】
であり、
Z1は-NH-または-S-であり、
aは0または1であり、
各R4は、ハロ、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
bは、0、1または2であり、ただし、bが2であり、Y3がCである場合、R4は環Bの2位または6位で結合しておらず、
Y3は-N-または-CH-であり、
Z2は、-O-、-S-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルならびに式D-i、D-iiおよびD-iiiから選択される部分:
【化４】
2010529996.tif 000005
【００１５】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択される]
および製薬上許容されるその塩を提供する。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、それを必要とする被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における肥満の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における糖尿病の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２０】
第６の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における代謝症候群の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２１】
第７の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２２】
第８の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における臓器線維症の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。一実施形態において、該臓器線維症は肝線維症である。
【００２３】
第９の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における肝線維症の治療方法を提供する。該方法は、被験体に治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【００２４】
第１０の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための方法を提供する。該方法は、
(a)式(II)の化合物:
【化５】
2010529996.tif 000006
【００２５】
を、式(III)の化合物:
【化６】
2010529996.tif 000007
【００２６】
[式中、X1は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物へ場合によって変換するステップと
を含む。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(II)の化合物:
【化７】
2010529996.tif 000008
【００２８】
を、式(IV)の化合物:
【化８】
2010529996.tif 000009
【００２９】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物へ場合によって変換するステップと
を含む。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(XI)の化合物:
【化９】
2010529996.tif 000010
【００３１】
を鈴木カップリング条件下で式(XLI)のボロン酸またはエステル化合物:
【化１０】
2010529996.tif 000011
【００３２】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
aは0であり、
X2は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
R9はHまたはアルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物へ場合によって変換するステップと
を含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(IV)の化合物:
【化１１】
2010529996.tif 000012
【００３４】
を塩基と反応させて、アニオンを調製するステップと、
(b)該アニオンを式(XLIII)の化合物:
【化１２】
2010529996.tif 000013
【００３５】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
Y3はNであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と縮合して、式(I)の化合物を調製し、式(I)の化合物を形成するステップと、
(c)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物へ場合によって変換するステップと
を含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための別の方法を提供する。この方法は、
(a)式(II-g)の化合物:
【化１３】
2010529996.tif 000014
【００３７】
を、式(III)の化合物:
【化１４】
2010529996.tif 000015
【００３８】
[式中、X1はクロリドであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]
と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を式(I)の異なる化合物へ場合によって変換するステップと
を含む。
【００３９】
別の態様において、本発明は、治療において使用するための式(I)の化合物を提供する。本発明は、被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における肥満の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における糖尿病の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における代謝症候群の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療において使用するための式(I)の化合物、被験体における臓器線維症の治療において使用するための式(I)の化合物および被験体における肝線維症の治療において使用するための式(I)の化合物も提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、肥満の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における糖尿病の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における代謝症候群の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用、被験体における臓器線維症の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用および被験体における肝線維症の治療用の医薬の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療において使用するための式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、下記の特定の実施形態、実施例および請求項の記述において記載される。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において使用される場合、「本発明の化合物」または「式(I)の化合物」もしくは「(I-A)」等は、式(I)(または(I-A))の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。同様に、例えば式(II)、(III)、(IV)、(V)、(XL)、(XLI)および(XLII)の化合物等の単離可能な中間体に関して、語句「式(数字)の化合物」は、該式を有する化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を含有する脂肪族直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。「アルキル」基の例は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含むがこれらに限定されない。
【００４５】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書において使用される場合、一つまたは複数のフルオロで置換されている上記で定義された通りのアルキルを指す。1つの特定の実施形態において、フルオロアルキルは、二つ以上のフルオロ(特にCF3)で置換されているアルキルを指す。
【００４６】
用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖のアルキル架橋、すなわち、基-アルキル-を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「ハロ」は、任意のハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子および少なくとも1つで最大3つの炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を指す。「アルケニル」基の例は、本明細書において使用される場合、エテニルおよびプロペニルを含むがこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、(異なる原子数が指定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合を有しない非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルキル」は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。特定のシクロアルキル基は、C3〜6シクロアルキルを含む。
【００５０】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、(異なる原子数が指定されていない限り)3〜8個の炭素原子および1〜3個の炭素-炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。特定のシクロアルケニル基は、C3〜6シクロアルケニルを含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「場合によって」は、その後に記載される事象(複数可)が発生してもしなくてもよく、発生する事象(複数可)および発生しない事象の両方を含むことを意味する。
【００５２】
本発明は、式(I)の化合物:
【化１５】
2010529996.tif 000016
【００５３】
[式中、
環Aは、
【化１６】
2010529996.tif 000017
【００５４】
から選択され、ここで、
R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキルおよび酸等価基から選択され、
R2はHまたは-OHであり、
Y1は、-CH2-、-NH-、-O-および-S-から選択され、
Y2は、-CH-および-N-から選択されるか、または
環Aは、a=1の場合、置換ナフタレン:
【化１７】
2010529996.tif 000018
【００５５】
であり、
Z1は-NH-または-S-であり、
aは0または1であり、
各R4は、ハロ、アルキルおよびフルオロアルキルから選択され、
bは、0、1または2であり、ただし、bが2であり、Y3がCである場合、R4は環Bの2位または6位で結合しておらず、
Y3は-N-または-CH-であり、
Z2は、-O-、-S-または-N(R5)-であり、ここで、R5はHまたはアルキルであり、
R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキル、アルケニル、C3〜6シクロアルケニルおよびフルオロ置換C3〜6シクロアルキルから選択され、
R7は-C1〜3アルキレン-であり、
Z3は、-O-、-S(O)c-または-NH-であり、ここで、cは、0、1または2であり、
dおよびeはいずれも0であるか、またはdは1であり、eは0もしくは1であり、
環Dは、C3〜6シクロアルキルならびに式D-i、D-iiおよびD-iiiから選択される部分:
【化１８】
2010529996.tif 000019
【００５６】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択される]
および製薬上許容されるその塩に関する。
【００５７】
本発明の1つの好ましい実施形態において、AはA-iii:
【化１９】
2010529996.tif 000020
【００５８】
である。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２０】
2010529996.tif 000021
【００６０】
である。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２１】
2010529996.tif 000022
【００６２】
である。
【００６３】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２２】
2010529996.tif 000023
【００６４】
である。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２３】
2010529996.tif 000024
【００６６】
である。
【００６７】
本発明の別の好ましい実施形態において、AはA-iv:
【化２４】
2010529996.tif 000025
【００６８】
である。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２５】
2010529996.tif 000026
【００７０】
である。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２６】
2010529996.tif 000027
【００７２】
である。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２７】
2010529996.tif 000028
【００７４】
である。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施形態において、Aは:
【化２８】
2010529996.tif 000029
【００７６】
である。
【００７７】
すべての実施形態において、R1は、-CO2H、-C(O)NH2、-CO2アルキルまたは酸等価基である。1つの好ましい実施形態において、R1は、-CO2Hもしくは-CO2CH2CH3等の-CO2アルキルまたはそれらの任意のサブセットである。別の好ましい実施形態において、R1は-CO2Hである。
【００７８】
本発明の一実施形態において、aは1であり、Z1は-S-である。別の実施形態において、aは1であり、Z1は-NH-である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、aは0である。別の実施形態において、aは1である。
【００８０】
本発明の一実施形態において、bは0である。bが1である本発明の実施形態において、R4は、ハロ(特にFまたはCl)、-CH3、-CF3、-CH2CH3またはそれらの任意のサブセットである。bが1である本発明の別の実施形態において、R4はハロである。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Y3は-CH-である。
【００８２】
本発明の一実施形態において、Z2は、-O-、-S-または-N(H)-である。1つの好ましい実施形態において、Z2は-O-である。
【００８３】
一実施形態において、R6は、アルキル、2,2,2-トリフルオロエチル、C3〜6シクロアルキルまたはそれらの任意のサブセットである。R6を定義する基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、n-ブチル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。一実施形態において、R6は、イソプロピル、イソブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはそれらの任意のサブセットである。一実施形態において、R6は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。1つの特定の実施形態において、R6はイソプロピルまたはイソブチルである。1つの好ましい実施形態において、R6はイソプロピルである。
【００８４】
1つの特定の実施形態において、本発明は、式I'の化合物[式中、dは0であり、eは0であり、故に、環Dは、式(I'):
【化２９】
2010529996.tif 000030
【００８５】
に示されている通り、イソオキサゾール環と直接的に結合しており、ここで、すべての他の変数は、その特定のおよび好ましい実施形態を含み上記で定義された通りである]を含む。
【００８６】
本発明は、式(I'')の化合物[式中、dは1であり、eは0または1であり、故に、環Dは、式(I''):
【化３０】
2010529996.tif 000031
【００８７】
に示されている通り、C1〜3アルキレン(R7)またはZ3(dが1である場合)に結合しており、ここで、すべての他の変数は、その特定のおよび好ましい実施形態を含み上記で定義された通りである]を含む。
【００８８】
dが1である一実施形態において、R7は、好ましくはメチレンまたはエチレンである。dおよびeがいずれも1である実施形態において、R7は、好ましくはメチレンである。一実施形態において、dは1であり、eは1であり、Z3はOである。1つの特定の実施形態において、式(I'''):
【化３１】
2010529996.tif 000032
【００８９】
に示されている通り、dは1であり、eは1であり、R7はメチレンであり、Z3はOであり、ここで、すべての他の変数は、上記で定義された通りである。本発明は、式I'''の化合物を含む。
【００９０】
環Dは、C3〜6シクロアルキルならびに式D-i、D-iiおよびD-iiiから選択される部分:
【化３２】
2010529996.tif 000033
【００９１】
から選択され、ここで、
nは、0、1、2または3であり、
各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロ、アルキル、アルケニル、-O-アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよび-OCF3から独立に選択される。
【００９２】
一実施形態において、環Dは式D-iの部分である。
【００９３】
環Dが式D-iの部分である一実施形態において、nは、1、2または3であり、各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロまたはアルキルである。環Dが式D-iの部分である1つの特定の実施形態において、nは、1、2または3であり、R8は同じであり、Fl、Clまたはメチルである。環Dが式D-iの部分である1つの好ましい実施形態において、nは、1、2または3であり、R8はClである。
【００９４】
一実施形態において、nは2である。環Dが式D-iの部分であり、nが2である1つの特定の実施形態において、各R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロまたはアルキルである。環Dが式D-iの部分であり、nが2である1つの特定の実施形態において、各R8は同じであり、F、Clまたはメチルである。環Dが式D-iの部分であり、nが2である1つの好ましい実施形態において、各R8はClである。
【００９５】
一実施形態において、nは、1、2または3であり、R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロまたはアルキルである。別の実施形態において、nは2であり、R8は、同じであるかまたは異なっており、ハロまたはアルキルである。別の実施形態において、nは、1、2または3であり、R8は、同じであるかまたは異なっており、F、Clまたはメチルである。1つの好ましい実施形態において、nは、1、2または3であり、R8はClである。別の好ましい実施形態において、nは2であり、R8はClである。
【００９６】
別の実施形態において、nは2または3であり、R8は同じであり、Fl、Clまたはメチルである。別の実施形態において、nは2または3であり、R8は同じであり、Clである。好ましい実施形態において、nは2であり、R8はClである。
【００９７】
本発明の特定の化合物の具体例は、
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸;
3-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸;
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸;
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボン酸;
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸;
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸;
8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボン酸;
4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;
エチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシラート;
2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸;
および製薬上許容されるその塩からなる群から選択される。
【００９８】
本発明の1つの好ましい化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。1つの特定の実施形態において、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩は、結晶形態である。1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸(すなわち、酸の形態)である。
【００９９】
式(I)のいくつかの化合物は、立体異性形態で存在し得る(例えば、それらは一つまたは複数の不斉炭素原子を含有し得る)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式(I)によって表される化合物の個々の異性体を、一つまたは複数のキラル中心が反転されているその異性体との混合物として網羅する。
【０１００】
本発明による適切な製薬上許容される塩は、当業者によって容易に決定され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよびカリウムtert-ブトキシド等の無機塩基、ならびにジエチルアミン、リシン、アルギニン、コリン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタミン)、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびエタノールアミン等の有機塩基から調製される塩を含む。
【０１０１】
医薬において使用される場合、式(I)の化合物の塩は、製薬上許容されるべきであるが、製薬上許容されない塩は、対応する遊離塩基または製薬上許容されるその塩を調製するために好都合に使用され得る。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩および化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒を含有する結晶形態を指す。溶媒は、例として、水(これにより水和物を生成する)、メタノール、エタノールまたは酢酸を含む。以後、式(I)の化合物への言及は、その特定の形態、塩または溶媒和物が指定されていない限り、該化合物の任意の物理的形態への言及である。
【０１０３】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩を調製するための方法は、当該技術分野において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、1巻: Principles And Practiceを参照されたい。
【０１０４】
当業者には明らかなように、式(I)の化合物の調製のための以下に記載される方法において、いくつかの中間体は、化合物の製薬上許容される塩の形態であってよい。それらの用語は、式(I)の化合物を調製する方法において用いられる任意の中間体に適用される場合、式(I)の化合物に関して上述したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩を調製するための方法は、当該技術分野において既知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩を調製するための方法に類似している。
【０１０５】
一実施形態において、式(I)の化合物はFXRアゴニストである。本明細書において使用される場合、用語「FXRアゴニスト」は、以下に記載されるFXR補因子動員アッセイにおいて、4より大きいpEC50を呈する化合物を指す。より詳細には、FXRアゴニストは、以下に記載されるFXR補因子動員アッセイにおいて5より大きいpEC50を呈する化合物である。
【０１０６】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における治療において有用である。特に、式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における、FXR活性の低下によって媒介される状態の治療において有用である。本明細書において使用される場合、用語「治療」は、被験体における状態または疾患の症状の発生の予防、被験体における状態または疾患の症状の再発の予防、被験体における状態または疾患の症状の再発の遅延、被験体における状態または疾患の表面的症状の重症度または頻度の低下、状態の進行を遅らせまたは解消すること、および被験体における疾患または状態の症状の部分的または全面的な解消を含む。
【０１０７】
FXR活性の低下によって媒介されることが報告されている状態は、脂質異常症(Sinai, C.ら、2000、Cell、102:731〜744; Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A.、103:1006〜1011);アテローム性動脈硬化症等の循環器疾患(Hanniman, E.A.ら、J. Lipid Res.、2005、46:2595〜2604);肥満(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200; Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049; Rizzo, G.ら、2006、Mot. Pharmacol.、70:1164〜1173);糖尿病(Duran-Sandoval, D.ら、2004、Diabetes、53:890〜898; Bilz, S.ら、2006、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、290:E716〜E722; Nozawa, H.、2005、Biochem. Biophys. Res. Commun.、336:754〜761; Duran-Sandoval, D.ら、2005、Biochimie、87:93〜98; Claudel, T.ら、2005、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、25:2020〜2030; Duran-Sandoval, D.ら、2005、J. Biol. Chem. 280:29971〜29979; Savkur, R. S.ら、2005、Biochem. Biophys. Res. Commun.、329:391〜396; Cariou, B.ら、2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049; Ma, K.ら、2006、J. Clin. Invest.、116:1102〜1109; Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.、103:1006〜1011);代謝症候群(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200);胆汁鬱滞性肝疾患(Liu, Y.ら、2003、J. Clin. Invest.、112:1678〜1687)およびコレステロール胆石疾患(Moschetta, A.ら、2004、Nat. Med.、10:1352〜1358)等の肝臓の障害;肝線維症(Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512)を含む臓器線維症(Fiorucci, S.ら、2004、Gastroenterology、127:1497〜1512およびFiorucci, S.ら、2005、J. Pharmacol. Exp. Ther.、314:584〜595);炎症性腸疾患(Inagaki, T.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci., U. S. A.、103:3920〜3925);ならびに肝再生(Huang, W.ら、2006、Science、312:233〜236)を含むがこれらに限定されない。
【０１０８】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における脂質異常症の治療に有用であると考えられている。本発明の化合物は、現在、胆汁酸の流量を増大させると考えられている。胆汁酸の流量の増大は、肝臓から腸への胆汁酸の流動を改善する。FXRヌルマウスは、FXRが胆汁酸ホメオスタシスにおいて役割を果たすだけでなく、脂質の異化および排泄に関与する酵素および輸送体の調節によって脂質ホメオスタシスにおいても役割を果たすことを実証する。
【０１０９】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体においてトリグリセリドを低減させるために有用であるとも考えられている。本明細書において使用される場合、「トリグリセリドを低減させること」は、それを必要とする被験体において、式(I)の化合物の投与前の該被験体におけるトリグリセリドの初期レベル未満にトリグリセリドを低減させることを意味する。例えば、式(I)の化合物は、脂肪吸収を低下させ、肝性トリグリセリド産生を低下させ、または肝性トリグリセリド分泌を低下させることにより、トリグリセリドを低減させることができる。式(I)の化合物は、血清中および肝性トリグリセリドを低減させることもできる。
【０１１０】
脂質異常症を治療することにより、式(I)の化合物は、現在、哺乳動物、特にヒト等の被験体における、アテローム性動脈硬化症等の高トリグリセリド血症および高コレステロール血症(hypercholesteronemia)関連循環器疾患の治療において有用であると考えられている。式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎の治療に有用であるとも考えられている(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200; Watanabe, M.ら、2004、J. Clin. Invest.、113:1408〜1418)。
【０１１１】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における肥満の治療に有用である。
【０１１２】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における糖尿病の治療にも有用である。例えば、式(I)の化合物は、2型糖尿病の治療に有用である。体重、グルコース耐性、血清中グルコース、血清中インスリン、血清中トリグリセリドおよび肝臓トリグリセリド含有量に対する、FXRアゴニストGW4064の経口投与による作用は、高脂肪食誘発性のインスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満マウスモデルにおいて観察された(Chen, L.ら、2006、Diabetes、55、付録1:A200)。雄20〜25gのC57BLマウス(Charles River、Indianapolis、IN)を、72°Fおよび50％の相対湿度、12時間の明暗周期で飼育し、標準的なげっ歯類の飼料(Purina 5001、Harlan Teklad、Indianapolis、IN)または高脂肪食(TD93075、Harlan Teklad、Indianapolis、IN)を7週間給餌した。2週間後、高脂肪食を与えたマウスをビヒクル群または処置群に無作為に分けた。グルコース負荷試験(GTT)では、ビヒクル群と処置群との間に、体重、体脂肪質量、血清中グルコースおよびインスリンならびにグルコースの曲線下面積(AUC)における有意差はなかった。4週目から開始し、マウスにビヒクルまたはGW4064(100mg/kg)のいずれかを1日2回経口で与えた。標準的なげっ歯類の飼料を与えたマウスにも、対照としてビヒクルを与えた。化合物処置の3週目の終わりに、GTTを実施し、定量的磁気共鳴(QMR)法を使用して身体組成を計測した。研究の終わり(化合物処置の4週目)に、下大静脈から血液試料を採取し、さらなる分析のために組織試料を収集した。GTT中の血中グルコースは、Bayer Glucometer Elite (登録商標) XLを使用して計測した。血清化学レベルは、Instrumentation Laboratory Ilab600TM臨床化学分析器(Instrumentation Laboratory、Boston、MA)を使用して計測した。肝臓トリグリセリド含有量は、メタノール-KOH鹸化法およびトリグリセリドアッセイキット(GPO-TRINDER、Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を使用して計測した。結果は、GW4064が高脂肪食誘発性の体重増加を減少させることを示した。この結果は、脂肪質量の低下によるものと考えられている。GW4064はまた、グルコース耐性を改善するように見受けられ、血清中グルコース、インスリンおよびトリグリセリドを低下させ、肝臓トリグリセリド含有量を減少させた。加えて、Cariouおよび共同研究者らは、雄ob/obマウスを腹腔内へのGW4064(30mg/kg)で処置した(2006、J. Biol. Chem.、281:11039〜11049)。GW4064処置は、体重および食物摂取量を変化させなかった。GW4064はob/obマウスにおける空腹時血中グルコースに影響を及ぼさなかったが、処置群におけるインスリン濃度を低下させた。GW4064で処置したob/obマウスは、対照群と比較して改善されたグルコース耐性および増強されたインスリン感受性も示した。別の研究では、GW4064は糖尿病db/dbマウスにおいて高血糖および脂質異常症を著しく改善することが報告された(Zhang, Y.ら、2006、Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.、103:1006〜1011)。経口GW4064(30mg/kg、1日2回)処置は、db/dbマウスにおける血中グルコース、血清中β-ヒドロキシブチレート、トリグリセリド、NEFAおよび総コレステロールを低下させた。GW4064処置がdb/dbマウスの肝臓におけるインスリンシグナル伝達およびグリコーゲン貯蔵を増強することも実証された。これらのデータは、式(I)の化合物を含むFXRアゴニストが、肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、糖尿病、脂肪肝疾患および代謝症候群の治療に使用され得ることを示唆している。
【０１１３】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における代謝症候群の治療にも有用である。代謝症候群は、1人の人物における一連の代謝リスク因子によって特徴付けられる。該因子は、腹部肥満(腹部内および周囲の過剰な脂肪組織)、アテローム形成性脂質異常症(atherogenic dyslipidemia)(高トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロールおよび高い低比重リポタンパク質(LDL)コレステロール)、血圧上昇、インスリン耐性またはグルコース不耐性、前血栓状態および前炎症状態を含む。代謝症候群の人々は、冠動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症関連疾患(例えば、脳卒中および末梢血管疾患)ならびに2型糖尿病のリスクが増大している。代謝症候群には、ATP III、WHOおよびAACE (米国臨床内分泌学会)を含むいくつかの臨床基準がある(表を参照、総説は、Grundy, S. M.ら、2004、Circulation、109:433〜438を参照)。本発明は、グルコース不耐性(glucose interance)の有無にかかわらず、腹部肥満、アテローム形成性脂質異常症およびインスリン耐性を特徴とする代謝症候群の治療方法を提供し、被験体における代謝症候群の他の構成要素に有益となり得る。
【表１】
2010529996.tif 000034
【表２】
2010529996.tif 000035
【表３】
2010529996.tif 000036
【０１１４】
式(I)の化合物は、胆汁鬱滞性肝疾患の治療に有用であると考えられる。例えば、式(I)の化合物は、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎の治療において有用であると考えられている。FXRは、したがって、複数の胆汁鬱滞性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎の治療の標的である。式(I)の化合物は、胆石の治療に有用であるとも考えられている。例えば、式(I)の化合物は、コレステロール胆石疾患の治療において有用であると考えられている。式(I)の化合物は、肝臓脂質蓄積を低下させるために有用であるとも考えられている。
【０１１５】
式(I)の化合物は、臓器線維症の治療に有用であるとも考えられる。線維性障害は、急性または慢性として特徴付けることができるが、正常組織が線維性組織によって置き換えまたは偏位されているため、過剰なコラーゲン蓄積および関連する機能喪失という共通の特徴を共有する。線維症の急性型は、外傷、感染症、外科手術、熱傷、放射線および化学療法に対する応答を含む。線維症の慢性型は、ウイルス感染、糖尿病、肥満、脂肪肝、高血圧症、強皮症および線維症を誘導する他の慢性状態による場合がある。
【０１１６】
線維症の影響を最も受けやすい臓器は、肝臓、腎臓および肺を含む。臓器線維症は、臓器機能の進行性喪失を引き起こし得る。後腹膜線維症(特発性腹膜後線維症を含む)は、いかなる主要組織にも由来しない場合があるが、腎臓等の臓器の機能に作用し、悪影響を与え得る。
【０１１７】
したがって、本明細書において使用される場合、線維症との用語は、病的状態または疾患による線維症、身体的外傷による線維症(「外傷性線維症」)、放射線損傷による線維症および化学療法への曝露による線維症を含む、認識されているすべての線維性障害を指す。本明細書において使用される場合、用語「臓器線維症」は、肝線維症、腎臓の線維症、肺の線維症および腸の線維症を含むがこれらに限定されない。「外傷性線維症」は、外科手術(手術による瘢痕)、偶発性の身体的外傷、熱傷および肥大性瘢痕に続発する線維症を含むがこれらに限定されない。
【０１１８】
一実施形態において、式(I)の化合物は、その治療を必要としている被験体、特にヒト等の哺乳動物における肝線維症の治療に有用である。本明細書において使用される場合、「肝線維症」は、B型またはC型肝炎ウイルスによるもの等のウイルス誘発性の肝線維症;アルコール(アルコール性肝疾患)、メトトレキサート、いくつかの化学療法剤を含むがこれらに限定されないいくつかの医薬化合物、ならびにヒ素またはビタミンAの大量投与による慢性接種、酸化的ストレス、癌の放射線療法または四塩化炭素およびジメチルニトロソアミンを含むがこれらに限定されないいくつかの工業化学物質への曝露を含むがこれらに限定されない任意の原因による肝線維症;ならびに、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎(primary sclerosing colangitis)、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎および脂肪性肝炎等の疾患をはじめとする、任意の原因による肝線維症を含む。肝線維症における現在の治療は、主として、病原体を除去すること、例えば、過剰鉄を除去すること(例えば、ヘモクロマトーシスの場合)、ウイルス量を低下させること(例えば、慢性ウイルス性肝炎の場合)、または毒素への曝露を解消しもしくは低下させること(例えば、アルコール性肝疾患の場合)を目的としている。コルチコステロイドおよびコルヒチン等の抗炎症薬は、肝線維症を招き得る炎症を治療するのに使用されることでも知られている。肝線維症を治療するための他の戦略は、開発中である(例えば、Murphy, F.ら、2002、Expert Opin. Invest. Drugs、11:1575〜1585; Bataller, R.およびBrenner, D.A.、2001、Sem. Liver Dis.、21:437〜451を参照)。故に、別の実施形態において、本発明は、被験体における肝線維症の治療方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物を肝線維症に伴う症状の治療に有用な別の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。肝線維症に伴う症状の治療に有用な治療剤の例は、コルチコステロイドおよびコルヒチン(cholchicine)を含む。
【０１１９】
肝細胞損傷に対する肝臓の応答は、他の組織における創傷治癒と同様に、炎症および組織再構築を、細胞外マトリックスの量および質における関連の変化とともに含む。I型およびIII型コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の進行性蓄積は、最終的に、線維性瘢痕を形成することによって肝臓の構造を変形させ、血流の途絶および最終的な肝機能の悪化をもたらす(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。肝星細胞(HSC)は、肝臓における線維形成過程の重要なメディエーターとして同定され、肝疾患に見られる過剰な細胞外マトリックスの合成を主として司ると考えられている。肝臓損傷は、休止しているHSCを活性化した筋線維芽細胞様細胞に変換させて、炎症細胞を増殖させ、移動させ、動員し、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックスタンパク質を合成し得る(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。形質転換増殖因子β(TGFβ)をはじめとする種々のサイトカインは、HSCを活性化させることが報告されている。肝臓損傷の後、HSCは移動応答の一部としてα-平滑筋アクチン(α-SMA)を合成し、結果として、活性な肝線維成長の領域にα-SMAの顕著な蓄積を見ることができる(Bissell, D. M.およびMaher, J. J.、「Hepatic Fibrosis and Cirrhosis.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、395〜416、Hanauske-Abel, H.M.、「Fibrosis of the Liver: Representative Molecular Elements and Their Emerging Role As Anti-Fibrotic Targets.」Zakim, D.およびThomas, D. B.編、第4版2巻、Philadelphia: Saunders、2003、347〜394)。胆管細胞損傷/増殖を特徴とする正常な上皮/間葉相互作用の撹乱は、細胞外マトリックス産生および進行性線維成長も招き得る(Pinzani, M.ら、2004、Digest. Liver Dis.、36:231〜242)。
【０１２０】
当該技術分野では既知であるように、肝線維症は、通常、生検標本の組織学的検査に基づいて、5段階の重症度(S0〜S4)に臨床的に分類できる。S0は線維症でないことを示し、一方、S4は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を段階分けするための種々の基準が存在するが、概して、線維症の初期段階は、肝臓の1つの門脈(ゾーン)における瘢痕の不連続の局所的領域によって識別され、一方、線維症の後期段階は、架橋線維症(肝臓のゾーンと交差する瘢痕)によって識別される。
【０１２１】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における炎症性腸疾患の治療にも有用である。炎症性腸疾患(IBD)は、腸(大腸または小腸)の一連の特発性再発性炎症性障害として定義される。IBDの病因は依然として不明であり、遺伝的、環境的および免疫学的因子が関与し得る(Drossman, D.A.、1999、Aliment Pharmacol. Ther.、13(s2):3〜14; Danese, S.ら、2004、Autoimmunity Reviews、3: 394〜400; Stokkers, P.C.F.およびHommes, D.W.、2004、Cytokine 28:167〜173)。最も一般的な種類の炎症性腸疾患は、潰瘍性結腸炎およびクローン病である。
【０１２２】
式(I)の化合物は、哺乳動物、特にヒト等の被験体における肝再生を増強するために有用であるとも考えられている。例えば、式(I)の化合物は、肝移植のための肝再生を増強するために有用であると考えられている。
【０１２３】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態、特にFXRアゴニストが有用となり得る状態の治療方法を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体におけるFXR活性の低下によって媒介される状態、特にFXRアゴニストが有用となり得る状態の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。
【０１２４】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体においてトリグリセリドを低減させるための方法も提供する。本発明は、被験体においてトリグリセリドを低減させるための医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１２５】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における肥満の治療方法を提供する。本発明は、被験体における肥満の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１２６】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における糖尿病の治療方法を提供する。本発明は、被験体における糖尿病の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１２７】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における代謝症候群の治療方法を提供する。本発明は、被験体における代謝症候群の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１２８】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療方法を提供する。本発明は、被験体における胆汁鬱滞性肝疾患の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１２９】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における臓器線維症の治療方法を提供する。本発明は、被験体における臓器線維症の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１３０】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒト等の被験体における肝線維症の治療方法を提供する。本発明は、被験体における肝線維症の治療用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、式(I)の化合物は、6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸または製薬上許容されるその塩である。
【０１３１】
本発明の方法のすべては、治療上有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。本明細書において使用される場合、用語「治療上有効量」は、投与する被験体において規定の効果を達成するのに十分な式(I)の化合物の量を指す。したがって、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される状態の治療に十分な量となる。ヒトにおける糖尿病の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける糖尿病の治療に十分な量となる。ヒトにおける代謝症候群の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける代謝症候群の治療に十分な量となる。ヒトにおける臓器(例えば、肝)線維症の治療方法において使用される式(I)の化合物の治療上有効量は、ヒトにおける臓器線維症の治療に十分な量となる。
【０１３２】
所望の治療的または生物学的効果を達成するために必要な式(I)の化合物の量は、使用の意図、投与の手段、レシピエント、ならびに治療されている状態または疾患の種類および重症度等の複数の要因によって決まり、最終的には担当(attendant)医または獣医の裁量によることになる。概して、ヒトにおけるFXR活性の低下によって媒介される疾患または状態の治療のための典型的な日用量は、例えば、70kgのヒトでは約0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲内であることが予期され得る。この用量は、単一の単位用量として、またはいくつかの別個の単位用量として、または持続注入として投与できる。同様の用量は、ヒトにおける糖尿病および肥満を含む他の疾患、状態および療法の治療に適用可能であろう。
【０１３３】
治療において使用する場合、治療上有効量の式(I)の化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、典型的には、医薬組成物または製剤の活性成分として提示される。したがって、本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、一つまたは複数の製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。担体(複数可)および/または希釈剤(複数可)は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。1つの特定の実施形態において、化合物は結晶形態である。本発明の別の態様に従って、式(I)の化合物を一つまたは複数の製薬上許容される担体および/または希釈剤と混和するステップを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【０１３４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。そのような単位は、治療有効用量の式(I)の化合物、または所望の治療有効用量を達成するために複数の単位剤形が所与の時間に投与されるような治療有効用量のごく一部を含有し得る。好ましい単位用量製剤は、上記で挙げた通り、日用量もしくは分割量の活性成分またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬製剤は、薬学技術分野において既知の方法のいずれかによって調製できる。
【０１３５】
医薬製剤は、任意の適切な経路によって、例えば、経口(口腔内または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下または経皮を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路によって、投与に適応できる。そのような製剤は、薬学の技術分野において既知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体(複数可)または賦形剤(複数可)と組み合わせることによって調製できる。
【０１３６】
経口投与に適応される医薬製剤は、カプセルまたは錠剤等の不連続単位;粉末または顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;食用の泡状物または起泡体;あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提示され得る。
【０１３７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の経口、非毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせてよい。粉末は、化合物を適切な微粒子サイズに粉砕し、食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトール等の同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤および着色剤を存在することができる。
【０１３８】
カプセル剤は、上述した通りの粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製される。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加してよい。カプセルが摂取された際の薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０１３９】
さらに、望ましいかまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトース等の天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、押圧して錠剤とすることによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、上述した通りの希釈剤または塩基と、また場合によって、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩(aliginate)、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶液遅延剤、第四級塩等の再吸収促進剤および/またはベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液等の結合剤で湿らせ、篩に押し通すことによって顆粒化できる。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤機に通してよく、結果として、形成不十分なスラグが砕かれて顆粒となる。錠剤形成鋳型への固着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって顆粒を潤滑化してよい。その後、潤滑化した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と合わせ、顆粒化またはスラグ化ステップを経ることなく直接的に錠剤に圧縮してもよい。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティングおよびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが提供され得る。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位用量を区別することができる。
【０１４０】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の経口輸液は、所与の分量が所定量の活性成分を含有するような用量単位形態で調製できる。シロップ剤は、適切に香味付けされた水溶液に化合物を溶解することによって調製でき、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化できる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油等の香味添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料等を添加してもよい。
【０１４１】
適切な場合には、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセル化してよい。該製剤は、例えば、粒子材料をコーティングし、またはポリマー、ワックス等に封入する等により、放出を延長しまたは持続するように調製することもできる。
【０１４２】
式(I)の化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクル等、リポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等、多様なリン脂質から形成できる。
【０１４３】
式(I)の化合物は、化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達してもよい。化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングし得る。
【０１４４】
経皮投与に適応される医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けることが意図される不連続なパッチとして提示され得る。例えば、活性成分は、概して1986、Pharmaceutical Research、3:318に記載されている通りのイオントフォレシスによってパッチから送達され得る。
【０１４５】
局所投与に適応される医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化され得る。
【０１４６】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療には、組成物を局所軟膏またはクリーム剤として塗布するのが好ましい。軟膏中に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性いずれかの軟膏基剤とともに用いられ得る。あるいはまた、活性成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリーム剤中に製剤化してよい。
【０１４７】
目への局所投与に適応される医薬組成物は点眼薬を含み、ここで、活性成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１４８】
口内の局所投与に適応される医薬組成物は、舐剤、香錠および洗口液を含む。
【０１４９】
直腸投与に適応される医薬組成物は、坐薬としてまたは浣腸剤として提示され得る。
【０１５０】
経鼻投与に適応される医薬組成物は、担体が固体である場合、例えば、約20ミクロン〜約500ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含み、嗅剤を摂取する様式で、すなわち、鼻に接近して保持した粉末の容器から、鼻腔を通る急速吸入によって投与される。担体が固体である場合、経鼻スプレーとしてまたは点鼻薬として投与するための適切な製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を含む。
【０１５１】
吸入による投与に適応される医薬組成物は、各種の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生成できる微粒子粉塵またはミストを含む。
【０１５２】
膣内投与に適応される医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物またはスプレー製剤として提示され得る。
【０１５３】
非経口投与に適応される医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含む。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内に提示でき、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存できる。即席の注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０１５４】
特に上述した成分に加えて、組成物は、対象となる製剤の種類を考慮して当該技術分野において慣例的な他の作用物質を含み得、例えば、経口投与に適切なものは香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【０１５５】
上記の治療および使用の方法において、式(I)の化合物は、単独で、一つまたは複数の他の式(I)の化合物と組み合わせて、または他の治療剤と組み合わせて用いてよい。故に、本発明は、一つまたは複数の治療剤をさらに含む医薬組成物も包含する。一実施形態において、医薬組成物は、一つまたは複数の脂質変性剤をさらに含む。脂質変性剤の例は、GlaxoSmithKlineによるPCT公開番号WO02/24632に記載されている肝臓X受容体(LXR)アゴニストを含むがこれらに限定されない。他の治療剤の例は、スタチン(アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチン)等の3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-CoAレダクターゼ阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤(BATi)、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン等のヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト、ならびにチアゾリジンジオン;クロフィブレート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロンジル(gemfibronzil)等のPPARαアゴニスト;PPARデュアルα/γアゴニスト;ロフェコキシブおよびセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤;トロンビン阻害剤;アシル補酵素A;選択的ACAT阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤;プロブコール、ナイアシン;コレステロール吸収阻害剤;胆汁酸金属イオン封鎖剤;LDL受容体誘導剤;糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン等の血小板凝集阻害剤;ビタミンB6および製薬上許容されるその塩;ビタミンB12;葉酸またはその製薬上許容される塩もしくはエステル; CおよびEならびにベータカロテン等の抗酸化ビタミン;ベータ遮断薬;ロサルタン等のアンジオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリルおよびカプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピンおよびジルチアザム(diltiazam)等のカルシウムチャンネル遮断薬;内皮(endothelian)アンタゴニスト;ATP-結合カセットトランスポーター-A1遺伝子発現を増強するLXRリガンド以外の作用物質;ならびにアレンドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート化合物を含むがこれらに限定されない。
【０１５６】
これらの組合せを用いる方法および使用は、任意の順序で順次にまたは別個のもしくは組み合わせた医薬組成物で同時にのいずれかで、式(I)の化合物および別の治療剤の投与を含み得る。同じ組成物中に組み合わせる場合、化合物は安定であり、互いにおよび組成物の他の構成要素と適合しなくてはならず、投与のために製剤化され得ることが理解される。別個に製剤化される場合、化合物は、そのような化合物に関して当該技術分野において既知であるような様式で、従来の製剤中に提供され得る。
【０１５７】
式(I)の化合物を別の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。適切な用量は、当業者には容易に理解される。式(I)の化合物(複数可)および他の治療活性剤(複数可)の適切な用量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択され、担当臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
【０１５８】
本発明の化合物は、有機化学の任意の適切な方法によって作製できる。当業者には明らかなように、また下記のスキームで描写される通り、各反応中のステップの順序は、本発明の方法の実践にとって重要ではない。各スキームで描写される反応ステップは、当業者の知識に基づいて、任意の適切な順序で行われ得る。
【０１５９】
さらに、いくつかの反応ステップは、反応前に保護基を導入することによって最も効率的に実施でき、その後これは除去されることが、当業者には明らかであろう。保護基の選定ならびにそれらの導入および除去の一般的技術は、当業者の技量の範囲内である。A環の一般的な環構造中に表されるいくつかの環系は、望ましくない副反応が発生する可能性を最小限にするために保護基の使用を必要とすることが、当業者には明らかであろう。保護基は、文献に収録されている方法によって容易に導入でき、もはや必要なくなると同様に除去できる。保護基を必要とし得る環系の例は、ベンズイミダゾール、インダゾールおよびインドールを含む。
【０１６０】
一方法によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム1で描写される方法を使用して調製できる:
【化３３】
2010529996.tif 000037
【０１６１】
[式中、X1は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０１６２】
概して、スキーム1で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと
を含む。
【０１６３】
任意の適切な方法によって調製された式(I)の化合物は、本明細書において以下に記載される技術および当該技術分野において慣例的な技術を使用して、製薬上許容されるその塩に変換でき、または式(I)の異なる化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に変換できる。
【０１６４】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(II)の化合物を式(III)の化合物と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下でN,N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中、周囲温度または昇温で反応させることによって調製できる。
【０１６５】
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物を適切な試薬と反応させて、所望の脱離基(X1)を有する化合物を調製することによって調製できる:
【化３４】
2010529996.tif 000038
【０１６６】
[式中、X1は、クロリド、ヨージド、ブロミド、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０１６７】
X1がハロゲン化物である実施形態において、反応は、式(IV)の化合物をハロゲン化することによって実施される。当該技術分野において慣例的である任意の適切なハロゲン化試薬を反応に用いてよい。適切なハロゲン化試薬の例は、塩化チオニルおよびトリフェニルホスフィンジクロリドを含むがこれらに限定されない。反応は、典型的には、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン等の非極性溶媒中、周囲温度で行われる。
【０１６８】
X1が、トリフレート、トシレートまたはメシレート(meslyate)である実施形態において、反応は、従来の方法によって行うことができる。Vedejs, E.ら、1977、J. Org. Chem.、42:3109〜3113; Handy, S. T.ら、2004、J. Org. Chem.、69:2362〜2366;およびCopp, F. C.ら、1955、J. Chem. Soc.、2021〜2027を参照されたい。
【０１６９】
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物を還元することによって調製できる:
【化３５】
2010529996.tif 000039
【０１７０】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０１７１】
式(V)の化合物は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤で処理してよい。
【０１７２】
別の実施形態において、式(V)の化合物を対応するカルボン酸に鹸化した後、ボラン等の適切な還元剤で還元して、式(IV)の化合物を調製することができる。加えて、カルボン酸を混合無水物に変換した後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元して、式(IV)の化合物を調製してもよい。
【０１７３】
式(V)の化合物は、複数の経路によって調製できる。一実施形態において、式(V)の化合物は、
(a)式(VI)の化合物を塩素処理するステップと、
(b)式(VII)のβ-ケトエステルで環化するステップと
を含む方法によって調製できる:
【化３６】
2010529996.tif 000040
【０１７４】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０１７５】
該方法は、Doyle, F.P.ら、1963、J. Chem. Soc.、5838〜5845によって記載されている方法によって慣例的に行われる。式(VII)のエステルは、市販されているか、または従来の技術を使用して調製できる。
【０１７６】
式(VI)の化合物は、式(VIII)の化合物をヒドロキシルアミンと縮合することによって調製できる:
【化３７】
2010529996.tif 000041
【０１７７】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０１７８】
この縮合反応に適した条件は、当該技術分野において慣例的である。
【０１７９】
式(VIII)の化合物は、市販されているか、または従来の技術を使用して調製できる。
【０１８０】
別の実施形態において、式(V)の化合物は、(a)式(IX)の化合物を式(VII)の化合物の存在下で塩化スズと反応させて、式(X)の化合物を調製するステップと、(b)式(X)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式(V)の化合物を得るステップとを含む方法によって調製できる。Singh, B.およびLesher, G.Y.、1978、Synthesis、829〜830を参照されたい。その後、式(V)の化合物を上述の様式で水素化ジイソブチルアルミニウム等の適切な還元剤によって還元し、式(IV)の化合物を調製することができる:
【化３８】
2010529996.tif 000042
【０１８１】
[式中、すべての変数は、上記で定義された通りである]。
【０１８２】
式(IX)の化合物は、商業的に入手できるか、または文献における手順によって調製できる。Guo, H.およびZhang, Y.、2000、Syn. Commun.、30:1879〜1885を参照されたい。
【０１８３】
式(II)の化合物は、従来の鈴木カップリング技術を使用し、式(XI)の化合物を式(XII)のボロン酸またはエステル化合物とカップリングすることによって調製できる:
【化３９】
2010529996.tif 000043
【０１８４】
[式中、X2は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
aは0であり、
Y3は-CH-であり、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
R9はアルキルまたはHであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０１８５】
例えば、式(II)の化合物は、式(XI)の化合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の適切なパラジウム錯体ならびに水および1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒の混合物中の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で式(XII)の化合物と昇温でカップリングすることによって調製できる。別の例において、式(II)の化合物は、水およびジオキサン等の溶媒中のリン酸カリウム等の塩基を使用し、式(XI)の化合物を酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィンの存在下で式(XII)の化合物と昇温でカップリングすることによって調製できる。
【０１８６】
式(XII)および式(XI)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。
【０１８７】
例えば、一実施形態において、X2がトリフレートである式(XI-a)の化合物は、式(XIII)のフェノールから合成できる。トリフレートを導入するのに適した試薬は、トリフル酸無水物(triflic anhydride)を含むがこれに限定されない。反応は、ジクロロメタン等の溶媒中およびピリジンまたはトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下で行うことができる:
【化４０】
2010529996.tif 000044
【０１８８】
[式中、X2はトリフレートであり、
Tf2Oはトリフルオロメチルスルホン酸無水物であり、
aは0であり、
R10はCO2tBuであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０１８９】
別の実施形態において、式(XI-a)の化合物は、式(XIII)の化合物をトルエンの懸濁液中で三塩基性リン酸カリウムの水溶液と反応させ、その後、トリフル酸無水物と反応させることによって調製できる。
【０１９０】
式(XIII)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。
【０１９１】
例えば、一実施形態において、(XIII-a)の式の化合物は、メタノールおよびクロロホルムのような溶媒系中の触媒量のパラジウム炭素を使用して、式(XIV)の化合物を水素と反応させることによって合成できる:
【化４１】
2010529996.tif 000045
【０１９２】
[式中、R10はCO2tBuであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０１９３】
式(XIV)の化合物は、式(XV)の化合物をテトラヒドロフランのような溶媒中でビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネートおよび触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンと室温で反応させることによって合成できる:
【化４２】
2010529996.tif 000046
【０１９４】
[式中、BOC2Oはビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネートであり、R10はCO2tBuであり、すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０１９５】
式(XV)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。
【０１９６】
別の実施形態において、式(XIII-b)の化合物は、以下のステップ:
(1)式(XVIII)の化合物をジクロロメタン等の溶媒中で三臭化ホウ素と反応させ、続いて重炭酸ナトリウムで水性ワークアップするステップと、
(2)その後、得られた混合物をメタノール等のアルコール溶媒および塩化チオニルまたは硫酸等の酸触媒とともに加熱することにより場合によって再エステル化し、式(XIII-b)の化合物を形成し得るステップと
によって合成できる:
【化４３】
2010529996.tif 000047
【０１９７】
[式中、Y1は、-O-、-S-または-NH-である]。
【０１９８】
例として、式(XVIII-a)の化合物は、式(XIX)の化合物をジクロロメタンのような塩素化溶媒中で塩化トリクロロアセチルおよび塩化アルミニウムの混合物と降温で反応させることによって調製できる。得られた三塩化物中間体を水酸化カリウム水溶液と反応させて、式(XVIII-a)の化合物を得ることができる:
【化４４】
2010529996.tif 000048
【０１９９】
式(XIX)の化合物は、式(XX)の化合物をジクロロメタンのような塩素化溶媒中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートの溶液と反応させることによって調製できる:
【化４５】
2010529996.tif 000049
【０２００】
[式中、Et=エチルである]。
【０２０１】
式(XX)の化合物は、式(XXI)の化合物をアセトンのような溶媒中でブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび炭酸カリウムのような塩基と反応させることによって調製できる:
【化４６】
2010529996.tif 000050
【０２０２】
[式中、Et=エチルである]。
【０２０３】
化合物(XXI)は、当業者に既知の方法によって作製できるか、または商業的に購入できる。
【０２０４】
さらなる実施形態において、式(XIII-c)の化合物は、式(XL)の化合物を酢酸中の臭化水素酸と最初に反応させることによって調製できる。その後、混合物を濃縮し、その後、アルコールおよび酸触媒または塩化チオニル等の酸触媒を生成し得る作用物質と反応させる:
【化４７】
2010529996.tif 000051
【０２０５】
[式中、nは1または2である]。
【０２０６】
式(XL)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献に記載されている方法によって合成できる。
【０２０７】
別の実施形態において、X2がクロロまたはブロモである式(XI-b)の化合物は、式(XVI)の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中でビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネートおよび触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンと室温で反応させることによって合成できる:
【化４８】
2010529996.tif 000052
【０２０８】
[式中、X2はクロロまたはブロモであり、
R10はCO2tBuであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２０９】
X2がクロロまたはブロモである式(XVI)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。
【０２１０】
式(XI-c)の化合物は、
(1)パラジウム炭素のような適切な金属触媒を使用して、式(XVII)の化合物を水素化するステップと、
(2)得られたフェノールをジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリエチルアミン等の塩基で処理することによってトリフレートに変換するステップと、
(3)インドール窒素をビス(1,1-ジメチルエチル)-ジカーボネートと反応させて、式(XI-c)の化合物を形成するステップと
によって合成できる:
【化４９】
2010529996.tif 000053
【０２１１】
[式中、X2はトリフレートであり、
TEA=トリエチルアミンであり、Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、
(BOC)2O=ビス(1,1-ジメチルエチル)-ジカーボネートであり、
DMAP=N,N-ジメチルアミノピリジンであり、
R10はCO2tBuであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２１２】
式(XI-f)の化合物は、式(XXII)の化合物を酢酸中の臭素でブロモ化し、中間体臭化物-カルボン酸を得ることによって調製できる。その後、中間体をメタノールのようなアルコール溶媒および塩化チオニルまたは硫酸等の酸触媒中で加熱することによってエステル化することができる:
【化５０】
2010529996.tif 000054
【０２１３】
[式中、AcOHは酢酸である]。
【０２１４】
式(XXII)の化合物は、当業者によって作製できるか、商業的に購入できる。
【０２１５】
式(XI-g)の化合物は、式(XXIX)の化合物を四塩化炭素のような溶媒中でN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルと反応させて、中間体三臭化物を得ることによって調製できる。その後、三臭化物をテトラヒドロフランのような溶媒中でジアルキルマロネートおよび水素化ナトリウムの混合物と反応させることができる:
【化５１】
2010529996.tif 000055
【０２１６】
式(XXIX)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献における手順を使用して作製できる。
【０２１７】
式(II)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(II-b)の化合物は、(式(XXIII)の化合物を三塩化ホウ素と反応させてベンジルエーテルを除去し、その後、インダゾールをジクロロメタンのような溶媒中でビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート、トリエチルアミンのような塩基および触媒量のジメチルアミノピリジンと反応させることによって調製できる:
【化５２】
2010529996.tif 000056
【０２１８】
[式中、(BOC)2O=ビス(1,1-ジメチルエチル)-ジカーボネートである]。
【０２１９】
式(XXIII)の化合物は、式(XXIV)の化合物を酢酸のような溶媒中で亜硝酸1,1-ジメチルエチルと昇温で反応させることによって調製できる:
【化５３】
2010529996.tif 000057
【０２２０】
[式中、tBuONO=亜硝酸tert-ブチルである]。
【０２２１】
式(XXIV)の化合物は、無水酢酸および酢酸中のパラジウム炭素のような金属触媒を使用して、式(XXV)の化合物を水素で還元し、フェノールを得て、これをN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムのような塩基と反応させ得ることによって調製できる:
【化５４】
2010529996.tif 000058
【０２２２】
[式中、Ac2O=無水酢酸であり、AcOH=酢酸であり、BnBr=臭化ベンジルである]。
【０２２３】
式(XXV)の化合物は、式(XLVIII)の化合物を標準的な鈴木カップリング条件下で式(XLIX)のボロン酸と反応させることによって合成できる。式(XLVIII)の化合物は、文献の手順によって調製できる。式(XLIX)の化合物は、文献の手順によって調製できるか、または商業的供給源から購入できる:
【化５５】
2010529996.tif 000059
【０２２４】
式(II)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(II-c)の化合物は、式(XXVI)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素と降温で反応させることによって生成できる:
【化５６】
2010529996.tif 000060
【０２２５】
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)の化合物を1,2-ジクロロメタンのような溶媒中でトリフェニルホスフィンオキシド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および4-(メチルオキシ)安息香酸の混合物と降温で反応させることによって調製できる:
【化５７】
2010529996.tif 000061
【０２２６】
[式中、P(O)(Ph)3=トリフェニルホスフィンオキシド(triphenlyphosphine oxide)であり、Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物である]。
【０２２７】
式(XXVII)の化合物は、エタノールのような溶媒中でパラジウム炭素のような触媒を使用して、式(XXVIII)の化合物を水素で還元することによって調製できる:
【化５８】
2010529996.tif 000062
【０２２８】
式(XXVIII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献における手順を使用して作製できる。
【０２２９】
式(II)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(II-d)の化合物は、式(XXX)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で三塩化ホウ素と反応させることによって調製できる:
【化５９】
2010529996.tif 000063
【０２３０】
式(XXX)の化合物は、式(XXXI)の化合物を標準的な鈴木反応条件下で{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸と反応させて中間体チエノピリジンを得て、これをn-ブチルリチウムで脱プロトン化し得ることによって調製できる。得られたアニオンをクロロギ酸アルキルでクエンチし、式(XXX)の化合物を得る:
【化６０】
2010529996.tif 000064
【０２３１】
[式中、アルキルOC(O)Clはクロロギ酸アルキルである]。
【０２３２】
式(XXXI)の化合物は、式(XXXII)の化合物をポリリン酸と反応させて、中間体アセトアミドを形成することによって調製できる。その後、アセトアミドをオキシ塩化リンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に添加し、式(XXXI)の化合物を得る:
【化６１】
2010529996.tif 000065
【０２３３】
[式中、PPA=ポリリン酸であり、DMF=N,N-ジメチルホルムアミドである]。
【０２３４】
式(XXXII)の化合物は、式(XXXIII)の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩およびエタノール中酢酸ナトリウム等の塩基の混合物と昇温で反応させることによって調製できる:
【化６２】
2010529996.tif 000066
【０２３５】
式(XXIII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献における手順を使用して作製できる。
【０２３６】
式(II)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(II-e)の化合物は、式(XXXIV)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素の溶液と降温、例えば約0℃で反応させることによって調製できる。得られた生成物は、酸触媒でアルコール中を場合によって還流させて、前の反応で加水分解された任意の材料を再エステル化し、式(II-e)の化合物の収率を最大化することができる:
【化６３】
2010529996.tif 000067
【０２３７】
式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中でチオグリコール酸アルキルおよびナトリウムアルコキシドの混合物と反応させることによって作製できる:
【化６４】
2010529996.tif 000068
【０２３８】
[式中、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである]。
【０２３９】
式(XXXV)の化合物は、式(XXXVI)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム等の塩基および式(XXXVII)の化合物の混合物と反応させることによって調製できる:
【化６５】
2010529996.tif 000069
【０２４０】
[式中、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである]。
【０２４１】
式(XXXVII)および(XXXVI)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献における手順を使用して作製できる。
【０２４２】
式(II)の化合物を調製するための方法の別の例として、式(II-f)の化合物は、式(XXXVIII)の化合物をジクロロメタン等の溶媒中で三臭化ホウ素の溶液と降温、例えば約0℃で反応させることによって調製できる:
【化６６】
2010529996.tif 000070
【０２４３】
式(XXXVIII)の化合物は、式(XXXIX)の化合物をトルエンのような溶媒中でp-アニシジン、炭酸セシウムならびにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルのようなパラジウム触媒の混合物と昇温で反応させることによって作製できる:
【化６７】
2010529996.tif 000071
【０２４４】
[式中、X2は、ブロモ、ヨードまたはトリフレートである]。
【０２４５】
式(XXXIX)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献における手順を使用して作製できる。
【０２４６】
別の実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム2で描写される方法を使用して調製できる:
【化６８】
2010529996.tif 000072
【０２４７】
[式中、
R1はCO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２４８】
概して、スキーム2で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと
を含む。
【０２４９】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物を光延反応条件下で式(II)の化合物と反応させることによって調製できる。例えば、式(I)の化合物は、式(II)の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸ジアルキルを加えたジクロロメタンまたはトルエンの溶液中の式(IV)のアルコールと昇温で反応させることによって調製できる。
【０２５０】
別の実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム3で描写される方法を使用して調製できる:
【化６９】
2010529996.tif 000073
【０２５１】
[式中、
R1は-CO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
aは0であり、
X2は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
R9はHまたはアルキルであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２５２】
概して、スキーム3の方法は、
(a)式(XI)の化合物を鈴木カップリング条件で式(XLI)のボロン酸またはエステル化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと
を含む。
【０２５３】
より具体的には、式(I)の化合物は、式(IX)の化合物を上記スキーム1に記載した通りの従来の鈴木カップリング反応条件下で式(XLI)の化合物と反応させて調製できる。式(XI)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０２５４】
式(XLI)の化合物は、式(XLII)の化合物を炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で式(III)の化合物と反応させることによって調製できる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中で行うことができる:
【化７０】
2010529996.tif 000074
【０２５５】
[式中、
X1は、クロロ、ヨード、ブロモ、トリフレート、トシレート、ノシレート、ベシレートまたはメシレート(好ましくはクロロ)であり、
Y3はCHであり、
R9はアルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２５６】
R9がアルキルである式(XLI)のボロン酸エステルは、必要に応じ、対応するボロン酸に場合によって加水分解してよい。
【０２５７】
式(XLII)の化合物は、当業者に既知の技術によって合成できるか、または商業的に購入できる。式(III)の化合物は、上述した通りに調製できる。
【０２５８】
別の実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム4で描写される方法を使用して調製できる:
【化７１】
2010529996.tif 000075
【０２５９】
[式中、R1はCO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
Y3はNであり、
Z2は-O-であり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２６０】
概して、スキーム4で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(IV)の化合物を塩基と反応させて、アニオンを調製するステップと、
(b)該アニオンを式(XLIII)の化合物と縮合して、式(I)の化合物を調製するステップと、
(c)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと、
(d)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと
を含む。
【０２６１】
より具体的には、式(I)の化合物は、2-メチル-2-プロパノールの溶液中の式(IV)の化合物をカリウムt-ブトキシドのような塩基と反応させ、形成されたアニオンを式(XLIII)の化合物と昇温で縮合することによって調製される。この縮合反応に適した条件は、当該技術分野において慣例的である。
【０２６２】
式(XLIII)の化合物は、従来の鈴木カップリング技術を使用して、式(XI)の化合物を式(XLIV)のボロン酸またはエステル化合物とカップリングすることによって調製できる。例えば、式(XLIII)の化合物は、式(XI)の化合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)等の適切なパラジウム錯体ならびに水および1,2-ジメトキシエタン等のエーテル溶媒の混合物中の炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で式(XLIV)の化合物と昇温でカップリングすることによって調製できる:
【化７２】
2010529996.tif 000076
【０２６３】
[式中、X2は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートであり、
R1はCO2アルキルであり、
AがA-viiiである場合、R2はHであり、
aは0であり、
Y3はNであり、
R9はHまたはアルキルであり、
すべての他の変数は、上記で定義された通りである]。
【０２６４】
式(XI)の化合物は、先に詳述した通りに合成できるか、または商業的供給源から購入できる。式(XLIV)の化合物は、商業的供給源から購入できる。
【０２６５】
別の実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下のスキーム5で描写される方法を使用して調製できる:
【化７３】
2010529996.tif 000077
【０２６６】
[式中、X1はクロリドであり、
すべての他の変数は、式(I)について上記で定義された通りである]。
【０２６７】
概して、スキーム1で描写される通りの式(I)の化合物を調製するための方法は、
(a)式(II-g)の化合物を式(III)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を調製するステップと、
(b)式(I)の化合物を製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと、
(c)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を式(I)の異なる化合物または製薬上許容されるその塩へ場合によって変換するステップと
を含む。
【０２６８】
より詳細には、式(I)の化合物は、式(II-g)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で式(III)の化合物と周囲温度または昇温で反応させることによって調製できる。
【０２６９】
式(II-g)の化合物は、式(III-c)の化合物から上述した通りに調製できる。
【０２７０】
式(XIII-c)の化合物は、式(XLV)の化合物をアルコールおよび酸触媒と昇温で反応させることによって合成できる:
【化７４】
2010529996.tif 000078
【０２７１】
式(XLV)の化合物は、式(XLVI)の化合物を塩酸および酢酸と昇温で反応させ、続いて臭化水素酸と昇温で反応させることによって合成できる:
【化７５】
2010529996.tif 000079
【０２７２】
式(XLVI)の化合物は、1,3-ジチアンのアニオンを式(XLVII)の化合物と反応させることによって合成できる。その後、得られた中間体第三級アルコールをパラ-トルエンスルホン酸のような酸と反応させ、トルエンのような溶媒中で加熱する。式(XLVII)の化合物は、商業的供給源から購入できるか、または文献の手順によって作製できる:
【化７６】
2010529996.tif 000080
【０２７３】
これらの例および本明細書に含まれる開示に基づいて、当業者は、式(I)の化合物を式(I)の他の化合物またはその塩へ容易に変換することができる。例えば、式(I)の化合物のエステルは、実施例10〜11、13〜17、19および21にあるように、式(I)の化合物の酸へ変換できる。
【実施例】
【０２７４】
下記の実施例は、説明のみを意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しておらず、本発明は請求項によって定義される。
【０２７５】
実施例において、下記の用語は指定された意味を有する:
aq=水溶液
atm=気圧
g=グラム
mg=ミリグラム
h=時間
min=分
L=リットル
mL=ミリリットル
M=モル濃度
mol=モル
N=規定
〜=約
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMR=核磁気共鳴
H=水素原子
Hz=ヘルツ、mHz=メガヘルツ
DMSO=ジメチルスルホキシド。
【０２７６】
実施例において使用される場合、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールは、以下に記載されるものと同様の手順によって調製できる:
【化７７】
2010529996.tif 000081
【０２７７】
塩化チオニル(123mL、202g、1.7mol)をジクロロメタン(550mL)中のベンゾトリアゾール(202g、1.7mol)の撹拌懸濁液に室温、N2下で30分間滴下添加した。得られた黄色溶液を添加漏斗に移し、ジクロロメタン(975mL)中の[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(372g、1.3mol、Maloney, P.R.ら、2000、J. Med. Chem.、43:2971〜2974)の撹拌溶液に1時間滴下添加した。反応温度は最高28℃まで徐々に上昇した。1時間後、得られた懸濁液をろ過して、ベンゾトリアゾール塩酸塩を除去した。ろ液を水(2×1L)、1NのNaOH(1L)、水(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールを淡黄色油(413g、80％)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (m, 3H)、4.47 (s, 2H)、3.45 (m, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 305 (M+H)+。
【０２７８】
実施例１
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化７８】
2010529996.tif 000082
【０２７９】
1a) 1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
【化７９】
2010529996.tif 000083
【０２８０】
ビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート(1.78g、8.13mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(83mg、0.68mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解されたエチル5-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-2-カルボキシレート(2.0g、6.77mmol)に室温で添加した。1.5時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濃縮し、その後、残渣をメタノール(40mL)およびクロロホルム(40mL)に溶かした。パラジウム炭素(10％、100mg)を添加し、混合物を水素(40psi)下でパール装置内で室温で1時間振とうした。溶液をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、濃縮した。ジクロロメタン(20mL)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.95mL、13.8mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(930μL、5.54mmol)を添加し、溶液を20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:4酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1.12g(38％)の1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートを透明なガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.29 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.07 (s, 1H)、4.39 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.62 (s, 9H)、1.39 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 438 (M+H)+。
【０２８１】
1b) 1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
【化８０】
2010529996.tif 000084
【０２８２】
ジオキサン(8mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(660mg、1.51mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(830mg、3.77mmol)、酢酸パラジウム(II)(17mg、0.08mmol)、トリフェニルホスフィン(99mg、0.38mmol)、リン酸カリウム(1.12g、5.28mmol)および水(120μL、7.54mmol)の混合物を130℃で1時間、密閉管内で撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:5酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、290mg(50％)の1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートを透明なガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.58 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.49 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.12 (s, 1H)、6.92 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.98〜4.77 (br s, 1H)、4.39 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.63 (s, 9H)、1.37 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２８３】
1c) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化８１】
2010529996.tif 000085
【０２８４】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)2-エチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(150mg、0.39mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(144mg、0.47mmol)および炭酸カリウム(82mg、0.59mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:5酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。この残渣に、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(2mL)および水(1mL)の混合物中の水酸化ナトリウム(110mg、2.77mmol)を添加し、その後、溶液を50℃で3時間撹拌した。溶液を1/3の体積まで濃縮し、その後、塩酸の撹拌溶液(0.5M水溶液、10mL)に添加した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、96mg(47％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.93 (s, 1H)、11.75 (s, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.61 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.55〜7.40 (m, 5H)、7.08 (s, 1H)、6.82 (d, J = 7 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.44 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.27 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 521 (M+H)+。
【０２８５】
実施例２
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
【化８２】
2010529996.tif 000086
【０２８６】
2a) メチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート
【化８３】
2010529996.tif 000087
【０２８７】
テトラヒドロフラン(30mL)中の1,3-ジチアン(2.37g、19.7mmol)の溶液を-15℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、7.40mL、18.5mmol)を添加した。-15℃で1時間撹拌後、テトラヒドロフラン(75mL)中の6-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(2.0g、12.3mmol)を滴下添加し、その後、混合物を3時間かけて室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン(75mL)に溶かし、パラ-トルエンスルホン酸(350mg、1.85mmol)を添加した。混合物をディーン・スターク装置内で1.5時間加熱還流し、その後、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、濃縮した。1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1.43g(の透明油)を得た。
【０２８８】
この油の一部分(1.42g)を酢酸(25mL)および塩酸(37％水溶液、10mL)の混合物中で16時間加熱還流した。臭化水素酸(酢酸中30％、20mL)を添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その後、水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。残渣をメタノール(40mL)に溶かし、塩化チオニル(790μL、10.7mmol)を滴下添加した。溶液を室温で72時間撹拌した。濃縮後、2:5酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、130mg(13％)のメチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレートを透明なガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.85 (s, 1H)、6.69 (d, J = 8 Hz, 1H)、3.99 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H)、3.73 (s, 3H)、3.02〜2.96 (m, 1H)、2.86〜2.78 (m, 1H)、2.46〜2.39 (m, 1H)、2.38〜2.30 (m, 1H)。
【０２８９】
2b) メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート
【化８４】
2010529996.tif 000088
【０２９０】
ジクロロメタン(4mL)中のメチル6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(130mg、0.68mmol)の溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(240μL、1.69mmol)、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物(140μL、0.81mmol)を滴下添加した。室温で30分間撹拌後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、その後、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、濃縮した。残渣をジオキサン(3mL)に溶かし、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(260mg、1.17mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(16mg、0.06mmol)、リン酸カリウム(435mg、2.05mmol)および水(50μL、2.94mmol)を添加し、混合物を90℃で20分間撹拌した。溶液をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、84mg(53％)のメチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレートを透明なガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H)、7.44 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.87 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.83 (s, 1H)、4.12〜4.08 (m, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.16〜3.08 (m, 1H)、2.97〜2.89 (m, 1H)、2.51〜2.40 (m, 1H)、2.39〜2.34 (m, 1H)。
【０２９１】
2c) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
【化８５】
2010529996.tif 000089
【０２９２】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(84mg、0.31mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(190mg、0.63mmol)および炭酸カリウム(175mg、1.25mmol)の溶液を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(1mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(36mg、0.89mmol)を添加した。室温で72時間撹拌後、溶液を1/3の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、5mL)中に注いだ。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、36mg(22％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.60 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.54〜7.48 (m, 2H)、7.38 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.34〜7.32 (m, 1H)、7.23 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.94〜3.90 (m, 1H)、3.47〜3.41 (m, 1H)、2.95〜2.90 (m, 1H)、2.83〜2.78 (m, 1H)、2.27〜2.19 (m, 2H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 522 (M+H)+。
【０２９３】
実施例３
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸
【化８６】
2010529996.tif 000090
【０２９４】
3a) 1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレート
【化８７】
2010529996.tif 000091
【０２９５】
クロロホルム(10mL)およびメタノール(5mL)中の、エチル6-[(フェニルメチル)オキシ]-1H-インドール-3-カルボキシレート[Bioorg. Med. Chem、9 (8) 2119 (2001)に従い調製できる](350mg、1.19mmol)およびパラジウム炭素(10％、100mg)の混合物を水素(1気圧)下で1.5時間激しく撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、濃縮した。残渣をジクロロメタン(8mL)に溶かし、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(250μL、1.78mmol)、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(240μL、1.42mmol)を添加した。室温で16時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かした。ビス(1,1-ジメチルエチル)-ジカーボネート(310mg、1.42mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12mmol)を添加し、その後、混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加した。溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:4酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、265mg(51％)の1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレートを淡黄色ガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H)、8.21 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.27 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.40 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.69 (s, 9H)、1.42 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２９６】
3b) 1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレート
【化８８】
2010529996.tif 000092
【０２９７】
ジオキサン(3mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレート(265mg、0.61mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(270mg、1.21mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(16mg、0.06mmol)、リン酸カリウム(450mg、2.12mmol)および水(50μl、3.03mmol)の混合物を90℃で8分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、140mg(61％)の1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.15 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.57〜7.53 (m, 3H)、6.92 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.41 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.69 (s, 9H)、1.42 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 382 (M+H)+。
【０２９８】
3c) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸
【化８９】
2010529996.tif 000093
【０２９９】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)3-エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,3-ジカルボキシレート(135mg、0.35mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(215mg、0.71mmol)および炭酸カリウム(200mg、1.42mmol)の溶液を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(1mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(80mg、1.92mmol)を添加した。溶液を50℃で16時間撹拌し、その後、追加の水酸化ナトリウム(40mg、0.96mmol)および水(0.5mL)を添加し、混合物を65℃でさらに24時間撹拌した。溶液を1/3の体積まで濃縮し、pHを塩酸(1.0M水溶液)で6.0に調整した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。残渣を最小限のメタノールに溶かし、その後、水に添加した。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、52mg(28％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-3-カルボン酸をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.93 (s, 1H)、11.80 (s, 1H)、7.99〜7.97 (m, 2H)、7.62 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.55〜7.49 (m, 4H)、7.35 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.85 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.83 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 521 (M+H)+。
【０３００】
実施例４
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化９０】
2010529996.tif 000094
【０３０１】
4a) メチル5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
【化９１】
2010529996.tif 000095
【０３０２】
ジクロロメタン(25mL)中の5-(メチルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2.0g、10.4mmol)の溶液を-15℃まで冷却し、その後、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、26.0mL、26.0mmol)を滴下添加した。-15℃で45分間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)でクエンチし、塩酸(1.0M水溶液)で酸性化し、その後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール(75mL)に溶かし、塩化チオニル(2.27mL、31.2mmol)を滴下添加した。溶液を80℃で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その後、飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1.91g(95％)のメチル5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.46 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.47 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.03 (s, 1H)、6.96 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)。
【０３０３】
4b) メチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
【化９２】
2010529996.tif 000096
【０３０４】
ジクロロメタン(10mL)中のメチル5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート(750mg、3.90mmol)の溶液を0℃まで冷却し、その後、トリエチルアミン(820μl、5.85mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(790μL、4.68mmol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。1:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1.12g(33％)のメチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66〜7.62 (m, 2H)、7.54 (s, 1H)、7.36 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 325 (M+H)+。
【０３０５】
4c) メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
【化９３】
2010529996.tif 000097
【０３０６】
ジオキサン(4mL)中の、メチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート(300mg、0.93mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(510mg、2.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(61mg、0.23mmol)、リン酸カリウム(690mg、3.24mmol)および水(75μL、4.63mmol)の混合物を100℃で15分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、98mg(40％)のメチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。ESI-LCMS m/z 269 (M+H)+。
【０３０７】
4d) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
【化９４】
2010529996.tif 000098
【０３０８】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート(複数のバッチから135mg、0.50mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(305mg、1.00mmol)および炭酸カリウム(280mg、2.01mmol)の溶液を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(2mL)、エチルアルコール(5mL)および水(2mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(160mg、4.01mmol)を添加した。溶液を50℃で16時間撹拌し、その後、1/3の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、5mL)中に注いだ。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて、132mg(50％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸を桃白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.55 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.72〜7.60 (m, 5H)、7.55〜7.51 (m, 3H)、6.86 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.48 (s, 2H)、3.44 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 522 (M+H)+。
【０３０９】
実施例５
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９５】
2010529996.tif 000099
【０３１０】
5a) メチル6-(ヒドロキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
【化９６】
2010529996.tif 000100
【０３１１】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、14.6mL、14.6mmol)を0℃でジクロロメタン(10mL)中のメチル6-(メチルオキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.0g、4.87mmol)の溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、14.6mL、14.6mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液、150mL)中に注ぎ、その後、pHを塩酸(37％水溶液)で6に調整した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、その後、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。残渣をメタノール(20mL)に溶かし、塩化チオニル(1.06mL、14.6mmol)を添加した。溶液を1時間加熱還流し、その後、濃縮し、3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、580mg(62％)のメチル6-(ヒドロキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.44 (s, 1H)、9.34 (s, 1H)、7.40 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.00 (s, 1H)、6.75 (s, 1H)、6.58 (d, J = 9 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。
【０３１２】
5b) 1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
【化９７】
2010529996.tif 000101
【０３１３】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(880μL、5.21mmol)を0℃でジクロロメタン(40mL)中のメチル6-(ヒドロキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(複数のバッチから830mg、4.34mmol)およびトリエチルアミン(910μL、6.51mmol)の溶液に添加し、その後、反応物を室温で30分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶かし、その後、ビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート(1.14g、5.21mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(55mg、0.43mmol)を添加した。室温で16時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1.42g(77％)の1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートを透明粘性油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H)、7.67 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.20 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.08 (s, 1H)、3.93 (s, 3H)、1.63 (s, 9H)。
【０３１４】
5c) 1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート
【化９８】
2010529996.tif 000102
【０３１５】
ジオキサン(4mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(330mg、0.78mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(340mg、1.56mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol)、トリフェニルホスフィン(51mg、0.19mmol)、リン酸カリウム(580mg、2.73mmol)および水(65μl、3.90mmol)の混合物を100℃で30分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、55mg(19％)の1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H)、7.62 (d, J=8 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.46 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.11 (s, 1H)、6.92 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.92 (s, 3H)、1.62 (s, 9H)。
【０３１６】
5d) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化９９】
2010529996.tif 000103
【０３１７】
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)2-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート(53mg、0.14mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(88mg、0.29mmol)および炭酸カリウム(80mg、0.58mmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:5酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(lmL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(56mg、1.40mmol)を添加した。溶液を50℃で16時間撹拌し、その後、1/2の体積まで濃縮した。pHを塩酸(1.0M水溶液)で6.0に調整し、その後、溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、49mg(65％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インドール-2-カルボン酸をベージュ色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO ): δ 12.91 (s, 1H)、11.74 (s, 1H)、7.66〜7.60 (m, 3H)、7.55〜7.45 (m, 4H)、7.26 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 1 Hz, 1H)、6.87 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.83 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 521 (M+H)+。
【０３１８】
実施例６
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
【化１００】
2010529996.tif 000104
【０３１９】
6a) メチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート
【化１０１】
2010529996.tif 000105
【０３２０】
N-ブロモスクシンイミド(4.35g、24.4mmol)および過酸化ベンゾイル(150mg)を四塩化炭素(30mL)中の4-ブロモ-1,2-ジメチルベンゼン(1.5mL、11.1mmol)に添加し、その後、80℃で6時間撹拌した。N-ブロモスクシンイミド(990mg、0.55mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:10酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶かし、室温で30分間予め撹拌したテトラヒドロフラン(10mL)中の水素化ナトリウム(60％を440mg、10.9mmol)およびマロン酸ジメチル(560μL、4.96mmol)の溶液に添加した。合わせた溶液を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、170mg(13％)のメチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H)、7.25 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 8 Hz, 1H)、3.72 (s, 3H)、3.36〜3.32 (m, 1H)、3.23〜3.14 (m, 4H)。ESI-LCMS m/z 256 (M+H)+。
【０３２１】
6b) メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート
【化１０２】
2010529996.tif 000106
【０３２２】
ジオキサン(3mL)中の、メチル5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(170mg、0.67mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(290mg、1.33mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(17mg、0.07mmol)、リン酸カリウム(495mg、2.33mmol)および水(55μL、3.33mmol)の混合物を90℃で6時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、88mg(50％)のメチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレートをベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 7 Hz, 2H)、7.42 (s, 1H)、7.37〜7.32 (m, 1H)、7.23 (s, 1H)、6.86 (d, J = 7 Hz, 2H)、4.82 (s, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.40〜3.34 (m, 1H)、3.31〜3.24 (m, 4H)。
【０３２３】
6c) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸
【化１０３】
2010529996.tif 000107
【０３２４】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート(85mg、0.32mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(195mg、0.63mmol)および炭酸カリウム(175mg、1.27mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(1mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(90mg、2.22mmol)を添加した。溶液を50℃で16時間撹拌し、その後、1/3の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、5mL)に滴下添加した。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、79mg(48％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸を薄灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.54〜7.50 (m, 1H)、7.44 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.37 (s, 1H)、7.30 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.21 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.40〜3.22 (m, 3H)、3.13〜3.09 (m, 2H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 522 (M+H)+。
【０３２５】
実施例７
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
【化１０４】
2010529996.tif 000108
【０３２６】
7a) メチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート
【化１０５】
2010529996.tif 000109
【０３２７】
テトラヒドロフラン(30mL)中の1,3-ジチアン(2.37g、19.7mmol)の溶液を-15℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、7.40mL、18.5mmol)を添加した。-15℃で1時間撹拌後、テトラヒドロフラン(75mL)中の5-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(2.0g、12.3mmol)を滴下添加し、その後、混合物を4時間かけて室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をトルエン(75mL)に溶かし、パラ-トルエンスルホン酸(350mg、1.85mmol)を添加した。混合物をディーン・スターク装置内で2時間加熱還流し、その後、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、濃縮した。1:4酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、2.24g(69％)の粘性油を得た。酢酸(25mL)および塩酸(37％水溶液、10mL)の混合物中のこの油の一部分(1.42g)の溶液を16時間加熱還流した。臭化水素酸(酢酸中30％、20mL)を添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をトルエンに溶かし、その後、蒸発させ、真空乾燥させた。残渣をメタノール(50mL)に溶かし、その後、塩化チオニル(3.05mL、41.8mmol)を滴下添加した。溶液を16時間加熱還流した。溶液をCelite(登録商標)のプラグに通してろ過し、その後、濃縮した。1:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かし、その後、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(240μL、1.69mmol)およびトリフルオロメチルスルホン酸無水物(140μL、0.81mmol)を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、205mg(8％)のメチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレートをベージュ色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.07 (d, J = 9 Hz, 1H)、4.50 (t, J = 8 Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.16〜3.08 (m, 1H)、2.98〜2.91 (m, 1H)、2.49〜2.36 (m, 2H)。
【０３２８】
7b) メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート
【化１０６】
2010529996.tif 000110
【０３２９】
ジオキサン(3mL)中の、メチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(200mg、0.62mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(270mg、1.23mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(16mg、0.06mmol)、リン酸カリウム(460mg、2.16mmol)および水(50μL、3.08mmol)の混合物を90℃で30分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、その後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、71mg(43％)のメチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレートを透明なガラスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.39 (m, 4H)、7. 33 (s, 1H)、6.86 (d, J = 8 Hz, 2H)、4.83 (s, 1H)、4.08 (t, J = 8 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.19〜3.11 (m, 1H)、3.00〜2.91 (m, 1H)、2.50〜2.38 (m, 2H)。ESI-LCMS m/z 269 (M+H)+。
【０３３０】
7c) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸
【化１０７】
2010529996.tif 000111
【０３３１】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、メチル5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボキシレート(69mg、0.26mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(157mg、0.51mmol)および炭酸カリウム(142mg、1.03mmol)の溶液を室温で72時間撹拌した。4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(80mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(70mg、0.52mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(1mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(40mg、1.00mmol)を添加した。溶液を50℃で16時間撹拌し、1/3の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、5mL)に滴下添加した。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、39mg(29％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボン酸を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.52 (s, 1H)、7.61 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.54〜7.52 (m, 1H)、7.49 (d, J = 7 Hz, 2H)、7.46〜7.40 (m, 2H)、7.36 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.83 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.42 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、3.01- 2.90 (m, 2H)、2.61〜2.55 (m, 1H)、2.08〜2.01 (m, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 538 (M+H)+。
【０３３２】
実施例８
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸
【化１０８】
2010529996.tif 000112
【０３３３】
8a) メチル(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アセテート
【化１０９】
2010529996.tif 000113
【０３３４】
マロン酸ジメチル(2.45mL、21.8mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(25mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60％分散を1.06g、26.7mmol)の撹拌懸濁液に室温で10分間かけて添加した。室温でさらに15分間撹拌後、溶液を0℃まで冷却し、2,5-ジブロモニトロベンゼン(5.0g、17.8mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を塩酸(1.0M水溶液、250mL)中に注ぎ、その後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を1-メチル-2-ピロリジノン(20mL)および水(2mL)の混合物に溶かし、その後、120℃で5時間撹拌した。混合物を塩酸(1.0M水溶液、250mL)中に注ぎ、その後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、2.51g(51％)のメチル(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アセテートを淡黄色油として得て、これを静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H)、7.71 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8 Hz, 1H)、3.98 (s, 2H)、3.71 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 275 (M+H)+。
【０３３５】
8b) メチル{3-ニトロ-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテート
【化１１０】
2010529996.tif 000114
【０３３６】
1,2-ジメトキシエタン(30mL)中の、メチル(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)アセテート(1.31g、4.78mmol)、{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(1.64g、7.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(550mg、0.48mmol)および炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、8.40mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、2:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1.49g(82％)のメチル{3-ニトロ-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテートを淡黄色固体として得た。ESI-LCMS m/z 378 (M+H)+。
【０３３７】
8c) メチル{3-(アセチルアミノ)-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテート
【化１１１】
2010529996.tif 000115
【０３３８】
酢酸(15mL)、無水酢酸(1.5mL)および水(100μL)の混合物中のメチル{3-ニトロ-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテート(355mg、0.94mmol)およびパラジウム炭素(10％、200mg)を水素雰囲気(30psi)下でパール装置内で室温で2時間振とうした。混合物をCelite(登録商標)およびシリカゲルのパッドに通してろ過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶かした。臭化ベンジル(100μL、0.84mmol)および炭酸カリウム(330mg、2.41mmol)を添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。3:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、130mg(36％)のメチル{3-(アセチルアミノ)-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテートをベージュ色の固体として得た。ESI-LCMS m/z 390 (M+H)+。
【０３３９】
8d) 1-(1,1-ジメチルエチル)3-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-1,3-ジカルボキシレート
【化１１２】
2010529996.tif 000116
【０３４０】
酢酸(3mL)中のメチル{3-(アセチルアミノ)-4'-[(フェニルメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}アセテート(130mg、0.33mmol)および亜硝酸1,1-ジメチルエチル(60μL、0.50mmol)の溶液を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、得られた固体を吸引ろ過によって収集し、酢酸およびヘキサンで洗浄し、その後、乾燥させた。ジクロロメタン(1.5mL)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、230μL、0.23mmol)を添加し、溶液を5分間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その後、5分間放置した。溶液を固体からデカントして除き、その後、固体を乾燥させた。乾燥した固体をジクロロメタン(2mL)に溶解した。ビス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート(51mg、0.23mmol)、トリエチルアミン(80μL、0.58mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(2mg、0.02mmol)を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、その後、水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、78mg(60％)の1-(1,1-ジメチルエチル)3-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-1,3-ジカルボキシレートをベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H)、8.28 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.69〜7.63 (m, 3H)、7.29 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.04 (s, 3H)、1.74 (s, 9H)。
【０３４１】
8e) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸
【化１１３】
2010529996.tif 000117
【０３４２】
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、1-(1,1-ジメチルエチル)3-メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-1,3-ジカルボキシレート(71mg、0.19mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(120mg、0.39mmol)および炭酸カリウム(94mg、0.68mmol)の溶液を室温で72時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(0.5mL)、エチルアルコール(1.5mL)および水(0.5mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(15mg、0.35mmol)を添加した。溶液を50℃で2時間撹拌し、その後、1/3の体積まで濃縮し、塩酸(0.5M水溶液、5mL)に滴下添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、14mg(14％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-インダゾール-3-カルボン酸を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.32 (s, 1H)、9.61 (s, 1H)、7.92 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.39〜7.28 (m, 3H)、7.25〜7.18 (m, 3H)、7.18〜7.09 (m, 1H)、6.86 (d, J = 9 Hz, 2H)、5.50 (s, 2H)、3.69 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 522 (M+H)+。
【０３４３】
実施例９
3-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸
【化１１４】
2010529996.tif 000118
【０３４４】
9a)メチル3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレート
【化１１５】
2010529996.tif 000119
【０３４５】
臭素(48μL、0.93mmol)を酢酸(4mL)中の1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸(150mg、0.84mmol)に添加した。その後、溶液を室温で4時間撹拌した。追加の臭素(48μL、0.93mmol)を添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。その後、溶液を激しく撹拌しながら水(30mL)中に注ぎ、得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣をメタノール(5mL)に溶かし、塩化チオニル(265μL、3.64mmol)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、その後、濃縮して、218mg(95％)のメチル3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレートを黄色油として得て、これを静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H)、8.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.90 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.51 (s, 1H)、3.98 (d, 3H)。
【０３４６】
9b) メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレート
【化１１６】
2010529996.tif 000120
【０３４７】
エチルアルコール(0.25mL)中の(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(102mg、0.74mmol)の溶液を、1,2-ジメトキシエタン(2mL)中の、メチル3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレート(100mg、0.37mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(21mg、0.02mmol)および炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、460μL、0.92mmol)の混合物に添加した。混合物を90℃で2.5時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、59mg(56％)のメチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H)、8.03 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.94 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.39 (s, 1H)、6.98 (d, J = 8 Hz, 2H)、5.02 (s, 1H)、3.93 (s, 3H)。
【０３４８】
9c) 3-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸
【化１１７】
2010529996.tif 000121
【０３４９】
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシレート(58mg、0.20mmol)、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(125mg、0.41mmol)および炭酸カリウム(85mg、0.61mmol)の溶液を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:3酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(1mL)、エチルアルコール(3mL)および水(1mL)の混合物に溶かした。水酸化ナトリウム(40mg、1.00mmol)を添加した。溶液を室温で72時間撹拌し、その後、1/2の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、5mL)に滴下添加した。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、80mg(73％)の3-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.34 (s, 1H)、8.05 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.63 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.55〜7.51 (m, 1H)、7.42 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.93 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.88 (d, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 538 (M+H)+。
【０３５０】
実施例１０
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸
【化１１８】
2010529996.tif 000122
【０３５１】
10a) 1-(3-チエニル)エタノンオキシム
【化１１９】
2010529996.tif 000123
【０３５２】
エチルアルコール(40mL)中の、3-アセチルチオフェン(2.0g、15.8mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.06g、31.7mmol)および酢酸ナトリウム(4.31g、31.7mmol)の溶液を70℃で24時間撹拌した。その後、溶液を撹拌しながら水(250mL)中に注いだ。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、1.45g(65％)の1-(3-チエニル)エタノンオキシムを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.31 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H)、2.38 (s, 3H)。
【０３５３】
10b) 5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン
【化１２０】
2010529996.tif 000124
【０３５４】
ポリリン酸(1.5mL)中の1-(3-チエニル)エタノンオキシム(250mg、1.77mmol)の溶液を100℃で30分間撹拌した。溶液を飽和炭酸ナトリウム(水溶液)中に注ぎ、その後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を1,2-ジクロロエタン(1.5mL)に溶かし、その後、0℃で1,2-ジクロロエタン(0.5mL)中のオキシ塩化リン(225μL、2.24mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(63μL、0.81mmol)の溶液に添加した。得られた固体を室温で15分間撹拌し、その後、16時間加熱還流した。その後、酢酸ナトリウム(550mg、4.05mmol)を含有する水(10mL)中に溶液を注ぎ、混合物を100℃で20分間撹拌した。冷却後、水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、115mg(38％)の5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジンを淡黄色油として得て、これを静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.80 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 5 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 9 Hz, 1H)。ESI-LCMS m/z 170 (M+H)+。
【０３５５】
10c) エチル5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【化１２１】
2010529996.tif 000125
【０３５６】
1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)中の、5-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(115mg、0.68mmol)、{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸(230mg、1.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(78mg、0.07mmol)および炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、1.20mL、2.37mmol)の混合物を70℃で30分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をCelite(登録商標)およびシリカゲルのパッドに通してろ過した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、156mgの黄褐色固体を得た。テトラヒドロフラン(1.5mL)中の黄褐色固体(78mg、0.40mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、170μL、0.43mmol)を-78℃で添加した。溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(0.25mL)中のクロロギ酸エチル(70μL、0.74mmol)を添加し、溶液を1時間かけて室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、50mg(26％)のエチル5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレートをベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.17〜8.12 (m, 2H)、8.05 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.41〜7.34 (m, 2H)、7.34〜7.32 (m, 1H)、7.15〜7.11 (m, 2H)、7.01 (s, 1H)、5.17 (s, 2H)、4.36 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.34 (t, J = 7 Hz, 3H)。ESI-LCMS m/z 390 (M+H)+。
【０３５７】
10d) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸
【化１２２】
2010529996.tif 000126
【０３５８】
三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、190μL、0.19mmol)を-20℃で1.0mLのジクロロメタン中のエチル5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート(49mg、0.13mmol)に添加し、その後、-20℃で5分間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、その後、水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶かし、その後、4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(77mg、0.25mmol)および炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、その後、濃縮した。3:2酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(0.5mL)、エチルアルコール(1mL)および水(0.25mL)の混合物に溶かし、その後、水酸化ナトリウム(10mg、0.23mmol)を添加した。溶液を60℃で5時間撹拌し、その後、1/3の体積まで濃縮し、塩酸(1.0M水溶液、4mL)に滴下添加した。得られた固体を吸引ろ過によって収集し、水で洗浄し、その後、乾燥させて、9mg(13％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.04 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.82 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.34〜7.30 (m, 1H)、6.95 (d, J = 8 Hz, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.33 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ESI-LCMS m/z 539 (M+H)+。
【０３５９】
実施例１１
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【化１２３】
2010529996.tif 000127
【０３６０】
11a) 1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼン
【化１２４】
2010529996.tif 000128
【０３６１】
1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼンは、S. L. Grahamら(J. Med. Chem. (1989)、32(12)、2548〜2554)によって記載されている一般的手順に従い、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(11mL、73.1mmol)、3-メトキシベンゼンチオール(10mL、80.6mmol)、炭酸カリウム(11.2g、81mmol)およびアセトン(100mL)を用いて、18.82gの1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼンを黄色液体として得ることによって調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０３６２】
11b) 6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン
【化１２５】
2010529996.tif 000129
【０３６３】
6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンは、S. L. Grahamら(J. Med. Chem. (1989)、32(12)、2548〜2554)に記載されている一般的手順に変更を加えたものに従って調製し、K. Takeuchiら(Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999)、9、759〜764)によって記載されている通りに精製した。ジクロロメタン(1000mL)中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(9.7mL、76.8mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(150mL)中の1-{[2,2-ビス(エチルオキシ)エチル]チオ}-3-(メチルオキシ)ベンゼン(18.8g)の溶液を室温で窒素雰囲気下で極めてゆっくり滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌した。撹拌した反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物にさらに500mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加し、反応混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を暗褐色〜橙色の液体として得た。ヘキサン:酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を部分的に精製し、8.3gのそれぞれ6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンおよび4-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンの約3:1混合物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(100:0〜95:5)勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる3:1混合物の精製では、所望の6-異性体を精製することができなかった。ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる不純生成物の精製により、4.86g(2ステップにわたり40％)の6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェンを無色液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.35 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。
【０３６４】
11c) 6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【化１２６】
2010529996.tif 000130
【０３６５】
細粉化した塩化アルミニウム(16.67g、125mmol)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(150mL)に懸濁させた。混合物を-75℃まで冷却し、ジクロロメタン(80mL)中の塩化トリクロロアセチル(22.73g、125mmol)の溶液を約30分間かけて滴下添加した。混合物を-40℃まで加温し、その温度でさらに45分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(80mL)中の6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン(20.53g、委託合成(contract synthesis)から購入した材料、125mmol)の溶液を1時間にわたって滴下添加した。反応混合物を0℃まで加温し、この温度で30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸でクエンチした。クエンチした反応混合物にジクロロメタンを添加した。有機相を分離し、水、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、粗2,2,2-トリクロロ-1-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-3-イル]エタノンを化合物の複合混合物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに塗布し、ヘキサン:酢酸エチル(95:5)で溶離して、約10gの出発材料(すなわち、6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン)および他の構成要素の混合物を得た。回収した出発材料を上述した通りの反応条件に再度付して、さらなる粗2,2,2-トリクロロ-1-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-3-イル]エタノンを得た。各反応から得られた粗2,2,2-トリクロロ-1-[6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチエン-3-イル]エタノンを合わせ、冷テトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。この冷溶液に、冷蔵した10％水酸化カリウム水溶液(200mL)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水酸化カリウム溶液とに分配した。有機相を分離し、水相のpHを1N塩酸でpH約3に調整した。酸性水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。ジクロロメタン:メタノール(97:3)を用いてシリカゲル上で粗生成物を精製し、固体を得た。固体を冷ジエチルエーテル下で細粉化し、混合物をろ過して、0.82gの6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.32 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.09 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 207 (M - H)-。
【０３６６】
11d) メチル6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【化１２７】
2010529996.tif 000131
【０３６７】
メタノール(15mL)中の6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(0.341g、1.63mmol)の混合物に、室温で窒素雰囲気下で撹拌しながら塩化チオニル(0.32mL、4.38mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を4時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。固体にトルエンを添加し、溶媒を真空下で除去した。トルエンの添加および真空下での溶媒の除去をさらに2回繰り返して、粗メチル6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを褐色固体(0.375g)として得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.31 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.10 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)、3.88 (s, 3H)。ESI- LCMS: m/z 223 (M+H)+。
【０３６８】
11e) メチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【化１２８】
2010529996.tif 000132
【０３６９】
ジクロロメタン(12mL)中のメチル6-(メチルオキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(0.366g、1.6mmol)の氷水で冷却した溶液に三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(7mL、7mmol)を窒素雰囲気下で撹拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を冷却しながら1時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、クエンチした混合物を水とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を固体として得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜50:50)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.174gのメチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを白色固体(2ステップにわたり50％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.29 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、4.83 (br s, 1H)、3.93 (s, 3H)。ESI-LCMS m/z 207 (M - H)-。
【０３７０】
11f) メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【化１２９】
2010529996.tif 000133
【０３７１】
ジクロロメタン(7mL)中のメチル6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(0.164g、0.787mmol)の氷水で冷却した懸濁液に、窒素雰囲気下で撹拌しながらピリジン(0.38mL、4.7mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を5分間撹拌させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.18mL、1.06mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を冷却しながら3時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.05mL、0.28mmol)を添加した。反応混合物を冷却しながら1時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸とジエチルエーテルとに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、0.27g(100％)のメチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを固体として得た。この生成物を冷凍庫に保存した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.46 (s, 1H)、7.81 (d, J = 2 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)。
【０３７２】
11g) メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【化１３０】
2010529996.tif 000134
【０３７３】
メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(0.27g、0.79mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.18g、1.3mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.052g、0.045mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(4mL、8mmol)および1,2-ジメトキシエタン(10mL)を合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、油を得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.17g(76％)のメチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.35 (s, 1H)、8.00 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.67 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.55 (m, 2H)、6.93 (m, 2H)、4.76 (br s, 1H)、3.96 (s, 3H)。ES LCMS m/z 283 (M - H)-。
【０３７４】
11h) メチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
【化１３１】
2010529996.tif 000135
【０３７５】
メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(0.085g、0.30mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P. R.ら、J. Med. Chem.、43、16、2000、2971〜2974を使用して調製したもの)(0.091g、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン上に結合したポリマー、1mmol/g)(0.34g、0.34mmol)およびジクロロメタン(10mL)を丸底フラスコ中で合わせ、窒素雰囲気下で室温で撹拌しながら反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.065mL、0.33mmol)をゆっくり滴下添加した。反応混合物を終夜撹拌し、ろ過し、樹脂をジクロロメタンで数回洗浄した。ろ液を濃縮して、油を得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜75:25)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.090g(54％)のメチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.35 (s, 1H)、7.98 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.64 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.42, (d, J = 1 Hz, 1H)、7.40 (s, 1H)、7.32 (m, 1H)、6.88 (m, 2H)、4.78 (s, 2H)、3.96 (s, 3H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 552 (M + H)+。
【０３７６】
11i) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
【化１３２】
2010529996.tif 000136
【０３７７】
1,4-ジオキサン(3mL)中のメチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(0.09g、0.16mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で室温で1N水酸化リチウム(0.32mL、0.32mmol)を添加した。4時間後、メタノール(0.75mL)を反応混合物に添加し、撹拌を23.5時間続けた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、水(3mL)、飽和硫酸水素ナトリウム(0.1mL)および酢酸エチル(10mL)に分配した。有機相を分離し、水(2mL)、続いてブライン(2mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、溶液を濃縮した。生成物を再度ジクロロメタンに溶解し、溶媒を真空下で除去した。生成物を60℃〜75℃の高真空下で乾燥させて、0.059g(69％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.90 (br s, 1H)、8.58 (s, 1H)、8.47 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.28 (d, J = 1 Hz, 1H)、7.71 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.62 (m, 4H)、7.53 (m, 1H)、6.88 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.85 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。AP-LCMS m/z 538 (M + H)+。
【０３７８】
実施例１２
5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１３３】
2010529996.tif 000137
【０３７９】
12a) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-({[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}メチル)イソオキサゾール
【化１３４】
2010529996.tif 000138
【０３８０】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェノール(1.0g、4.5mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P. R.ら、J. Med. Chem.、43、16、2000、2971〜2974を使用して調製したもの)(1.3g、4.5mmol)、トリフェニルホスフィン(ポリスチレン樹脂上に結合したポリマー、3mmol/g)(1.57g、4.7mmol)およびジクロロメタン(50mL)を合わせ、撹拌混合物を氷水浴中で冷却した。この冷混合物に窒素雰囲気下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9mL、4.57mmol)を滴下添加した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜70:30)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、1.2g(55％)の3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-({[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}メチル)イソオキサゾールを白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.39 (m, 2H)、7.30 (m, 1H)、6.76 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.32 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.41 (d, J = 7 Hz, 6H)、1.31 (s, 12H)。ES-LCMS m/z 488 (M + H)+。
【０３８１】
12b) 5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１３５】
2010529996.tif 000139
【０３８２】
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-({[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}メチル)イソオキサゾール(0.178g、0.36mmol)、5-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(0.114g、0.44mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.030g、0.026mmol)、炭酸ナトリウム(2M)(0.8mL、1.6mmol)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)を合わせ、窒素雰囲気下で撹拌しながら85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温で冷却した。反応混合物に水を添加し、水性混合物のpHを1N塩酸で2〜3(リトマス紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を褐色〜橙色の油として得た。修飾因子として0.05％トリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリル:水(50:50〜100:0)の勾配を使用する逆相分取HPLCによって粗生成物を精製し、白色非晶質固体を得て、これを50℃の高真空下で乾燥させて、0.019g(10％)の5-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸を白色非晶質固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 13.53 (br s, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.08 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.61 (m, 5H)、6.92 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.49 (七重線, J = 7 Hz , 1H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES-LCMS m/z 538 (M + H)+。
【０３８３】
実施例１３
6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボン酸
【化１３６】
2010529996.tif 000140
【０３８４】
13a) 6-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド
【化１３７】
2010529996.tif 000141
【０３８５】
この化合物は、M. A. Wuonolaら(J. Org. Chem.、(1994)、59、6823〜6827)によって記載されている一般的手順に従って調製した。氷水で冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に、温度を0℃〜8℃の間に維持しつつ、窒素雰囲気下で撹拌しながらオキシ塩化リン(3.2mL、34.6mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。冷反応混合物に、反応混合物の温度を0℃〜10℃の間に維持しつつ、N,N-ジメチルホルムアミド(28mL)中の6-ブロモインドール(5.5g、28.1mmol)の溶液をゆっくり添加した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌させた。粘性混合物を氷水(250g)中に注ぎ、冷水性混合物のpHを1N水酸化ナトリウムで約7(リトマス紙)に調整した。混合物を室温で終夜静置させた。混合物をろ過して、桃色固体を得て、これを水で洗浄し、エチルアルコールから再結晶させて、1.6g(25％)の6-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを淡黄褐色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.20 (br s, 1H)、9.91 (s, 1H)、8.31 (d, J = 3 Hz, 1H)、8.00 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)。
【０３８６】
13b) メチル6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート
【化１３８】
2010529996.tif 000142
【０３８７】
メタノール(70mL)中の6-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(1.6g、7.1mmol)の撹拌溶液に室温でシアン化ナトリウム(1.7g、34.7mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、その後、酸化マンガン(IV)(7.4g、85.1mmol)を2.5時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(75mL)を添加した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、パッドをジクロロメタンで洗浄した。濁ったろ液を真空下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.636g(回収した出発材料に基づき51％)のメチル6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.02 (br s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.90 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.31 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、3.78 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 252 (M - H)-。
【０３８８】
13c) メチル6-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-1H-インドール-3-カルボキシレート
【化１３９】
2010529996.tif 000143
【０３８９】
メチル6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.63g、2.48mmol)、2-フルオロピリジル-5-ボロン酸(0.435g、3.09mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g、0.012mmol)、2M炭酸ナトリウム(5mL、10mmol)および1,2-ジメトキシエタン(20mL)を合わせ、窒素雰囲気下で撹拌しながら15時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。ジクロロメタン:メタノール勾配(100:0〜97:3)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.606gのメチル6-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-1H-インドール-3-カルボキシレートを黄色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.09 (br s, 1H)、8.54 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.28 (dt, J = 8, 3 Hz, 1H)、8.13 (d, J = 3 Hz, 1H)、8.06 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.51 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、7.27 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 269 (M - H)-。
【０３９０】
13d)メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボキシレート
【化１４０】
2010529996.tif 000144
【０３９１】
メチル6-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.606g)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P. R.ら、J. Med. Chem.、43、16、2000、2971〜2974を使用して調製したもの)(0.71g、2.48mmol)および2-メチル-2-プロパノール(20mL)、続いてカリウムtert-ブトキシド(0.526g、4.69mmol)を合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温で終夜静置させた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水相のpHを10％クエン酸で約5〜6(リトマス紙)に調整した。弱酸性の水相を前述の酢酸エチル相と合わせ、混合物をかき混ぜた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、金黄色の粘性油を得た。ジクロロメタン:メタノール勾配(100:0〜96:4)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.235g(2ステップにわたり18％、すなわち、前の収率は粗収率であり、ステップ13cと13dとを合わせた収率が18％である)のメチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12.00 (br s, 1H)、8.25 (d, J = 2 Hz, 1H)、8.10 (d, J = 3 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.93 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、7.61 (m, 3H)、7.54 (m, 1H)、7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H)、6.67 (d, J = 9 Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.56 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。AP-LCMS m/z 558 (M + Na)+。
【０３９２】
13e) 6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボン酸
【化１４１】
2010529996.tif 000145
【０３９３】
丸底フラスコに、メチル6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボキシレート(0.102g、0.19mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)およびメタノール(2mL)、続いて1N水酸化ナトリウム(0.40mL、0.40mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で21時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム(0.80mL、0.80mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら50℃で加熱した。2時間後、1N水酸化ナトリウム(0.8mL、0.80mmol)を反応混合物に添加し、加熱を50℃で46時間続けた。メタノールおよびテトラヒドロフランを真空下で除去し、水性混合物を水(5mL)で希釈した。水性混合物のpHを10％クエン酸で約4〜5(リトマス紙)に調整した。酸性水性混合物にジクロロメタンを添加し、混合物をかき混ぜた。静置すると二層が最小限に分離した。ブラインを混合物に添加して、相分離を容易にした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体を得た。ジクロロメタン:メタノール勾配(100:0〜95:5)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.034g(34％)の6-[6-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)-3-ピリジニル]-1H-インドール-3-カルボン酸を白色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11.97 (br s, 1H)、11.87 (br s, 1H)、8.25 (d, J = 3 Hz, 1H)、8.02 (m, 2H)、7.93 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.53 (m, 1H)、7.37 (d, J = 9 Hz, 1H)、6.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.56 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (d, J = 7 Hz, 6H)。ES- LCMS m/z 522 (M + H)+。
【０３９４】
実施例１４
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸
【化１４２】
2010529996.tif 000146
【０３９５】
14a) エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート
【化１４３】
2010529996.tif 000147
【０３９６】
エチル-6-ヨード-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート(0.96g、2.8mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.60g、4.35mmol)、1,1'-(ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.10g、0.137mmol)、リン酸カリウム(2.4g、11.3mmol)および1,2-ジメトキシエタン(典型的には20〜40mL)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら85℃でフラスコ中で37時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜0:100)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を部分的に精製し、黄褐色固体を得た。ジクロロメタン:メタノール勾配(100:0〜99:1)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって黄褐色固体を精製し、0.117g(13％)のエチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレートを金黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.66 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.14 (s, 1H)、6.94 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.71 (s, 1H)、4.47 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.44 (t, J = 7 Hz, 3H)。AP-LCMS m/z 311 (M + H+)+。
【０３９７】
14b) 4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール
【化１４４】
2010529996.tif 000148
【０３９８】
ジクロロメタン(10mL)中の[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(Maloney, P. R.ら、J. Med. Chem.、43、16、2000、2971〜2974を使用して調製したもの) (0.25g、0.87mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で室温で塩化チオニル(0.2mL、2.74mmol)を滴下添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、溶液を真空下で濃縮した。これをさらに2回繰り返して、0.293g(>100％)の4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾールを黄色油として得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 7.64 (m, 2H)、7.58 (m, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０３９９】
14c) エチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート
【化１４５】
2010529996.tif 000149
【０４００】
エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート(AP-LCMSのダイオードアレイによれば79％純粋)(0.13g)、炭酸セシウム(0.256g、0.79mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を合わせ、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら65℃で2.5時間加熱した。油浴を除去し、反応混合物を室温で2時間静置させた。反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(2.4mL)中の4-(クロロメチル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)イソオキサゾール(0.158g、0.52mmol)の溶液を添加し、反応混合物を65℃で18時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水相を追加分の酢酸エチルで抽出した。有機相を分離した。混濁した水相にブラインを添加した。水相を酢酸エチルで再度抽出した。有機抽出物を合わせ、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。ヘキサン:酢酸エチル勾配(100:0〜60:40)を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.043gのエチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレートを黄色油として得て、これを静置すると凝固した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8 Hz, 2H)、7.32 (m, 1H)、7.13 (s, 1H)、6.86 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.77 (s, 2H)、4.47 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.35 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.44 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 578 (M + H+)+。
【０４０１】
14d) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸
【化１４６】
2010529996.tif 000150
【０４０２】
テトラヒドロフラン(2mL)およびエチルアルコール(1mL)中のエチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート(0.041g、0.071mmol)の溶液に、2M重炭酸ナトリウム(0.37mL、0.74mmol)を添加した。混濁した反応混合物を窒素雰囲気下で70℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、真空下で濃縮した。水(5mL)を粗生成物に添加し、水性混合物のpHを1N塩酸で約1(リトマス紙)に調整した。酸性水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を室温で終夜静置させた。ろ液を濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物にジクロロメタンを添加した。黄色固体をろ過し、50℃の高真空下で乾燥させて、0.0089g(23％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8.12 (m, 1H)、8.09 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.61 (m, 4H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、6.89 (m, 3H)、4.85 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０３】
実施例１５
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボン酸
【化１４７】
2010529996.tif 000151
【０４０４】
15a) エチル2-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-4-カルボキシレート
【化１４８】
2010529996.tif 000152
【０４０５】
ジクロロメタン(20mL)中のエチル7-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボキシレート(1.5g、6.40mmol)およびピリジン(3.1mL、38.4mmol)を0℃まで冷却した。ジクロロメタン(10mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3mL、7.69mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。その後、反応混合物を、水、続いてジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、エーテル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(30％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、2.05g(87％)のエチル2-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-4-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.31 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.83 (d, J = 3 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H)、7.00 (s, 1H)、4.39 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４０６】
15b) エチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボキシレート
【化１４９】
2010529996.tif 000153
【０４０７】
エチレングリコールジメチルエーテル(9mL)中の、エチル2-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-4-カルボキシレート(0.3g、0.819mmol)、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-({[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}メチル)イソオキサゾール(0.56g、1.15mmol)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)錯体(0.033g、0.040mmol)およびリン酸カリウム(0.695g、3.28mmol)を85℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、暗褐色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(30％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.16g(34％)のエチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボキシレートを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.68 (m, 4H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、6.89 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.84 (s, 1H)、4.86 (s, 2H)、4.40 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.34 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４０８】
15c) 7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボン酸
【化１５０】
2010529996.tif 000154
【０４０９】
2N重炭酸ナトリウム(0.14mL)を、エチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボキシレート(0.16g、0.277mmol)、テトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(4mL)の溶液に添加し、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物は出発材料しか含有していなかった。2N重炭酸ナトリウム(0.70mL)を添加し、反応混合物を撹拌した。4日後、反応はなく、2N水酸化カリウム(0.14mL)を混合物に添加し、反応物を2時間還流させた。反応物を濃縮して油とし、その後、1N塩酸および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油を得た。逆相HPLC、アセトニトリル:水(50〜100％アセトニトリル勾配)を使用して粗油を精製し、0.07g(46％)の7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-2-オキソ-2H-クロメン-4-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 14.34 (br s, 1H)、8.18 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.67 (m, 4H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (m, 1H)、6.89 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.80 (s, 1H)、4.86 (s, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C29H21Cl2NO6 m/z 550.0824 (M+H)+ 計算値; 550.0829 (M+H)+実測値。
【０４１０】
実施例１６
7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸
【化１５１】
2010529996.tif 000155
【０４１１】
16a) エチル4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4H-クロメン-2-カルボキシレート
【化１５２】
2010529996.tif 000156
【０４１２】
ジクロロメタン(20mL)中のエチル7-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート(1.5g、6.40mmol)およびピリジン(3.1mL、38.4mmol)を0℃にした。ジクロロメタン(10mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3mL、7.69mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、これを、水、続いてジエチルエーテルで希釈した。層を分離した。エーテル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(30％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、1.74g(74％)のエチル4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4H-クロメン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.21 (m, 2H)、7.66 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H)、7.00 (s, 1H)、4.38 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４１３】
16b) エチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート
【化１５３】
2010529996.tif 000157
【０４１４】
エチレングリコールジメチルエーテル(3mL)中の、エチル4-オキソ-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-4H-クロメン-2-カルボキシレート(0.1g、0.273mmol)、3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-({[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]オキシ}メチル)イソオキサゾール(0.19g、0.382mmol)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)錯体(0.011g、0.013mmol)およびリン酸カリウム(0.23g、1.09mmol)を85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離した。酢酸エチル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、暗褐色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(30％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.11g(70％)のエチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.80 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.75 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.61 (m, 2H)、7.53 (m, 1H)、6.94 (s, 1H)、6.90 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.88 (s, 2H)、4.38 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.46 (七重線, J = 7 Hz,, 1H)、1.34 (m, 9H)。
【０４１５】
16c) 7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸
【化１５４】
2010529996.tif 000158
【０４１６】
2N重炭酸ナトリウム(0.99mL)を、テトラヒドロフラン(5.4mL)およびエタノール(2.7mL)中のエチル7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート(0.11g、0.190mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。これを70℃でもう1時間撹拌した。2N炭酸ナトリウム(0.1mL)を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して白色固体とし、その後、水、続いて1N塩酸で希釈した。その後、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得た。黄色固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥させて、79.4mg(76％)の7-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 14.55 (br s, 1H)、8.03 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.77 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.73 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.61 (m, 2H)、7.53 (m, 1H)、6.91 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.86 (s, 1H)、4.87 (s, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４１７】
実施例１７
6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸
【化１５５】
2010529996.tif 000159
【０４１８】
17a) メチル6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート
【化１５６】
2010529996.tif 000160
【０４１９】
メタノール(23mL)中の6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸(0.5g、2.60mmol)を入れた丸底フラスコに塩化チオニル(0.38mL、5.2mmol)を添加し、反応混合物を3日間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、その後、濃縮した。粗材料を、水、続いて5％重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、0.5g(93％)のメチル6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.15 (s, 1H)、6.85 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.50 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.45 (s, 1H)、3.67 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.59 (s, 3H)、2.60 (m, 2H)、1.70〜1.98 (m, 3H)、1.55〜1.66 (m, 1H)。
【０４２０】
17b) メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート
【化１５７】
2010529996.tif 000161
【０４２１】
ジクロロメタン(7mL)中のメチル6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート(0.5g、2.42mmol)およびピリジン(1.2mL、14.5mmol)を入れた丸底フラスコを0℃まで冷却した。ジクロロメタン(3mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.49mL、2.91mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、氷浴中で撹拌させておいた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。その後、これを、水、続いてジエチルエーテルで希釈した。層を分離した。エーテル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(30％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.557g(68％)のメチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.21 (m, 2H)、3.91 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.62 (s, 3H)、2.77 (m, 2H)、2.01 (m, 1H)、1.92 (m, 1H)。1.73 (m, 2H)。
【０４２２】
17c) メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート
【化１５８】
2010529996.tif 000162
【０４２３】
1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の、メチル6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート(0.3g、0.887mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.147g、1.06mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.041g、0.035mmol)および2M炭酸ナトリウム(4mL)を80℃で加熱した。2時間の加熱後、反応物を室温まで冷却し、その後、水、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(0〜30％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.165g(66％)のメチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレートを白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.48 (s, 1H)、7.42 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.10 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.80 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.83 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.62 (s, 3H)、2.75 (m, 2H)、1.95 (m, 2H)、1.83 (m, 1H)、1.69 (m, 1H)。
【０４２４】
17d) メチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート
【化１５９】
2010529996.tif 000163
【０４２５】
0℃のジクロロメタン(9mL)中の、メチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート(0.165g、0.584mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.167g、0.584mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.153g、0.584mmol)の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.115mL、0.584mmol)を添加した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮して油とし、ヘキサン:酢酸エチル(25％酢酸エチル)を使用して精製し、0.147g(46％)のメチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレートを油として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.46 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.11 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.83 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.62 (s, 3H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz,, 1H)、2.75 (m, 2H)、1.96 (m, 2H)、1.81 (m, 1H)、1.69 (m, 1H)、1.36 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４２６】
17e) 6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸
【化１６０】
2010529996.tif 000164
【０４２７】
メチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボキシレート(0.14g、0.254mmol)を1N水酸化リチウム(1mL)および1,4-ジオキサン(1mL)の混合物に溶解し、室温で撹拌した。24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、白色固体を、水、続いて飽和硫酸水素ナトリウムで希釈した。反応物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(30％)を使用して粗材料を精製し、0.134g(99％)の6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンカルボン酸を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.37 (s, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.52 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.45 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.28 (m, 2H)、7.15 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.70 (t, J = 6 Hz, 1H)、3.43 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、2.74 (m, 2H)、2.00 (m, 1H)、1.85 (m, 2H)、1.69 (m, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H27Cl2NO4 m/z 536.1395 (M+H)+ 計算値; 536.1400 (M+H)+実測値。
【０４２８】
実施例１８
8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボン酸
【化１６１】
2010529996.tif 000165
【０４２９】
18a) メチル8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート
【化１６２】
2010529996.tif 000166
【０４３０】
メタノール(93mL)中の8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸(1.96g、10.4mmol)を撹拌しながら、塩化チオニル(1.5mL、21.04mmol)を添加した。塩化チオニルの添加後、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して薄褐色固体とし、その後、酢酸エチルに再溶解した。混合物を、5％重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2.17g(100％)のメチル8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレートを薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.55 (s, 1H)、8.81 (s, 1H)、7.91 (m, 2H)、7.42 (m, 2H)、6.93 (d, 7 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)。
【０４３１】
18b) メチル8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシレート
【化１６３】
2010529996.tif 000167
【０４３２】
ジクロロメタン(12mL)中のメチル8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(2.1g、10.4mmol)およびピリジン(5mL、62.3mmol)を入れた丸底フラスコを0℃まで冷却した。ジクロロメタン(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.1mL、12.5mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を氷浴中で1.5時間撹拌した。その後、これを、水、続いてジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、エーテル層を、水で数回、続いてブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(10％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、3.05g(88％)のメチル8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.59 (s, 1H)、8.23 (d, J = 9 Hz, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.13 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H)、7.79 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)。
【０４３３】
18c) メチル8-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボキシレート
【化１６４】
2010529996.tif 000168
【０４３４】
メチル8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシレート(0.5g、1.50mmol)、p-アニシジン(0.269g、2.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06g、0.066mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.06g、0.096mmol)および炭酸セシウム(0.8g、2.45mmol)を、トルエン(20mL)中で48時間加熱還流した。反応混合物を、1N塩酸(50mL)、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Celite(登録商標)のパッド上でろ過し、濃縮して、暗色油を得た。ヘキサン:酢酸エチル(20％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.33g(72％)のメチル8-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボキシレートを赤色油として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.98 (s, 1H)、8.35 (s, 1H)、7.92 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.13 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.03 (d, J = 7 Hz, 1H)、6.90 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)。
【０４３５】
18d) メチル8-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-ナフタレンカルボキシレート
【化１６５】
2010529996.tif 000169
【０４３６】
0℃のジクロロメタン(10mL)中のメチル8-{[4-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボキシレート(0.3g、0.976mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(3.9mL、3.90mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、その後、氷中に注ぎ、数分間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色油とした。ヘキサン:酢酸エチル(25％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.196g(68％)のメチル8-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-ナフタレンカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.11 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)、7.90 (m, 2H)、7.35 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.03 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)。
【０４３７】
18e) 8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボン酸
【化１６６】
2010529996.tif 000170
【０４３８】
メチル8-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-ナフタレンカルボキシレート(0.196g、0.668mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.191g、0.668mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.175g、0.668mmol)を0℃の撹拌したジクロロメタン(10mL)に添加し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.132mL、0.668mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応物を室温まで加温した。室温で2日間撹拌後、反応混合物を濃縮して油とした。ヘキサン:酢酸エチル(100:0〜95:5)を使用する二酸化ケイ素上でのフラッシュクロマトグラフィー、続いてヘキサン:ジクロロメタン(50％ジクロロメタン)を使用する二酸化ケイ素上での第2のフラッシュクロマトグラフィーカラムによって粗油を部分的に精製し、0.1gの不純メチル8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボキシレートを得た。不純エステル中間体をさらに精製することなく利用した。
【０４３９】
メチル8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボキシレート(0.1g、0.178mmol)および1N水酸化リチウム(1mL)をテトラヒドロフラン(1mL)中で2日間撹拌し、その後、1.4-ジオキサン(1mL)を添加し、反応混合物をもう1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、水、続いて飽和硫酸水素ナトリウムで希釈し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ジクロロメタン:メタノール(5％メタノール)を使用して粗材料を精製し、不純物を含んだ試料を得た。アセトニトリル:水(50〜100％アセトニトリル)を使用して、部分的に精製した試料を再精製し、0.007g(7.1％)の8-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]アミノ}-2-ナフタレンカルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.95 (s, 1H)、8.92 (s, 1H)、8.30 (s, 1H)、7.92 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、8.87 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.38 (m, 2H)、7.03 (m, 3H)、6.73 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.75 (s, 2H)、3.41 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.31 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C30H24Cl2N2O4 m/z 547.1191 (M+H)+ 計算値; 547.1195 (M+H)+実測値。
【０４４０】
実施例１９
4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１６７】
2010529996.tif 000171
【０４４１】
19a) 2-クロロ-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}ベンズアルデヒド
【化１６８】
2010529996.tif 000172
【０４４２】
N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)中の2-クロロ-6-ニトロベンズアルデヒド(2g、10.8mmol)および4-メトキシチオフェノール(1.3mL、10.8mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.49g、10.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。2日間の撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、その後、ろ過し、酢酸エチルをろ液に添加した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(15％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、1.2g(40％)の2-クロロ-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.51 (s, 1H) 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.40 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.08 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.63 (d, J = 8 Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。
【０４４３】
19b) メチル4-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１６９】
2010529996.tif 000173
【０４４４】
N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中のチオグリコール酸メチル(0.385mL、4.30mmol)および2-クロロ-6-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}ベンズアルデヒド(1.2g、4.30mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.233g、4.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。3日間の撹拌後、過剰なナトリウムメトキシド(0.23g、4.30mmol)およびチオグリコール酸メチル(0.39mL、4.30mmol)を反応混合物に添加した。撹拌を続けた。反応混合物には変化がなかった。反応混合物を65℃で3日間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して油とした。ヘキサン:アセトン(20％アセトン)を使用して粗油を精製し、0.399g(28％)のメチル4-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.09 (s, 1H) 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.44 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.40 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.00 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)。
【０４４５】
19c) メチル4-[(4-ヒドロキシフェニル)チオ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１７０】
2010529996.tif 000174
【０４４６】
0℃のジクロロメタン(12mL)中のメチル4-{[4-(メチルオキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート(0.39g、1.18mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(4.72mL、4.72mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で5.5時間撹拌し、その後、氷中に注ぎ、数分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色油とした。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.3g(81％)のメチル4-[(4-ヒドロキシフェニル)チオ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.89 (s, 1H)、8.09 (s, 1H) 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.41 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.32 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.98 (d, J = 7 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.87 (s, 3H)。
【０４４７】
19d) メチル4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート
【化１７１】
2010529996.tif 000175
【０４４８】
メチル4-[(4-ヒドロキシフェニル)チオ]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート(0.3g、0.948mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル}-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.27g、0.948mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.25g、0.948mmol)を0℃のジクロロメタン(15mL)中で撹拌し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.187mL、0.948mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応物を室温まで加温した。室温で2日間撹拌後、反応混合物を濃縮して油とした。ヘキサン:酢酸エチル(40％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.45g(82％)のメチル4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.07 (s, 1H)、7.96 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.50 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.43 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.30 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.86 (s, 3H)、3.41 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４４９】
19e) 4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
【化１７２】
2010529996.tif 000176
【０４５０】
メチル4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート(0.418g、0.715mmol)および1N水酸化リチウム(2.5mL)を、テトラヒドロフラン(1.5mL)および1,4-ジオキサン(1mL)の撹拌混合物に添加した。混合物を6.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、水、続いて飽和硫酸水素ナトリウムで希釈し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.18g(44％)の4-{[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]チオ}-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.62 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.94 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.50 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.41 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.29 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.07 (d, J = 8 Hz, 1H)、6.82 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.82 (s, 2H)、3.41 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.29 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C28H21Cl2NO4S2 m/z 570.0367 (M+H)+ 計算値; 570.0373 (M+H)+実測値。
【０４５１】
実施例２０
エチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレート
【化１７３】
2010529996.tif 000177
【０４５２】
20a) エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレート
【化１７４】
2010529996.tif 000178
【０４５３】
1,2-ジメトキシエタン(6mL)中の、エチル6-ブロモ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.34g、1.26mmol)、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(0.21、1.51mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.05mmol)および2M炭酸ナトリウム(5mL)を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水、続いて酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(0〜40％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、所望の生成物および所望の生成物の遊離酸の混合物、6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボン酸を得た。すべての画分を合わせ、濃縮した。その後、混合物をエタノールに溶解した。塩化チオニルを添加し、反応混合物を8日間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。濃縮材料を5％重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(0〜100％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.044g(13％)のエチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.76 (s, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.79 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 9 Hz, 2H)、6.88 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.47 (q, J = 7 Hz, 2H)、1.39 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０４５４】
20b) エチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレート
【化１７５】
2010529996.tif 000179
【０４５５】
エチル6-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.044g、0.155mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.044g、0.155mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.041g、0.155mmol)を0℃の撹拌したジクロロメタン(4mL)に添加し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.031mL、0.155mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応物を室温まで加温した。室温で3日間撹拌後、反応混合物を濃縮して黄色がかった油とした。ヘキサン:酢酸エチル(20％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、0.056g(65％)のエチル6-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.10 (s, 1H)、8.05 (d, J = 9 Hz, 1H)、7.79 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.61 (m, 2H)、7. 53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、6.91 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.87 (s, 2H)、4.47 (q, J = 7 Hz, 2H)、3.45 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.38 (t, J = 7 Hz, 3H)、1.32 (d, J = 7 Hz, 6H)。
【０４５６】
実施例２１
2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
【化１７６】
2010529996.tif 000180
【０４５７】
21a) メチル2,3-ジアミノベンゾエート
【化１７７】
2010529996.tif 000181
【０４５８】
10％パラジウム炭素(0.25g)を三口丸底フラスコに入れ、その後、窒素で洗い流し、排出した。これを数回繰り返し、その後、エタノール(100mL)をフラスコに添加した。エタノール(60mL)に部分的に溶解したメチル2-アミノ-3-ニトロベンゾエート(3.5g、17.8mmol)を添加し、反応混合物を窒素でパージし、排出した。反応混合物を水素(1.6L)下で撹拌させておいた。24時間撹拌後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッド上でろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して、3.4g(100％)のメチル2,3-ジアミノベンゾエートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.07 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H)、6.67 (m, 1H)、6.36 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.17 (br s, 2H)、4.74 (br s, 2H)、3.73 (s, 3H)。
【０４５９】
21b) メチル2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
【化１７８】
2010529996.tif 000182
【０４６０】
0℃の1,2-ジクロロエタン(68mL)中のトリフェニルホスフィンオキシド(12.6g、45.1mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.8mL、22.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、ジクロロメタン(23mL)中のメチル2,3-ジアミノベンゾエート(1.5g、9.03mmol)および4-(メチルオキシ)安息香酸(1.72g、11.28mmol)を0℃の反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌させた。反応混合物を、5％重炭酸ナトリウム、続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、部分的に精製した材料を得た。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して、この部分的に精製した材料を再精製し、非環化および環化化合物の混合物(0.95g)を得た。非環化および環化化合物の混合物を酢酸に溶解し、120℃で40分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷冷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄し、その後、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(70％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.64g(26％)のメチル2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, C6D6): δ 10.35 (s, 1H)、8.01 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.84 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.79 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.00 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.62 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.46 (s, 3H)、3.17 (s, 3H)。
【０４６１】
21c) メチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
【化１７９】
2010529996.tif 000183
【０４６２】
0℃のジクロロメタン(7mL)中のメチル2-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.30g、1.06mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(5.3mL、5.31mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を上記の温度で約2時間撹拌し、その後、氷中に注ぎ、数分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して粗材料を精製し、0.140g(49％)のメチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.32 (br s, 1H)、8.10 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.94 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.89 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.44 (t, J = 8 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 9 Hz, 2H)、3.97 (s, 3H)。
【０４６３】
21d) メチル2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
【化１８０】
2010529996.tif 000184
【０４６４】
メチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.14g、0.52mmol)、[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メタノール(0.15g、0.52mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.14g、0.52mmol)を0℃の撹拌したジクロロメタン(6mL)に添加し、その後、ジクロロメタン(2mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.103mL、0.52mmol)を反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温した。室温で18時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(50％酢酸エチル)を使用して粗油を精製し、部分的に純粋なメチル2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.14g)を得た。この不純なエステルをさらに精製することなく使用した。ES-LCMS (m/z) 534 (M - H+)-。
【０４６５】
21e) 2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
【化１８１】
2010529996.tif 000185
【０４６６】
メチル2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.14g、0.260mmol)および1N水酸化リチウム(1mL)をテトラヒドロフラン(1mL)中で24時間撹拌し、その後、1,4-ジオキサン(1mL)を添加した。反応混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、飽和硫酸水素ナトリウム、続いて水で希釈した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗材料を得た。ジクロロメタン:メタノール(9％メタノール)を使用して粗材料を精製し、部分的に純粋な試料を得た。アセトニトリル:水(50〜100％アセトニトリル)を使用して不純な試料を再精製し、0.0096g(7％)の2-[4-({[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾリル]メチル}オキシ)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H)、7.87 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 8 Hz, 1H)、7.62 (m, 2H)、7.53 (dd, J = 9, 7 Hz, 1H)、7.34 (br t, J = 8 Hz, 1H)、6.95 (d, J = 9 Hz, 2H)、4.92 (s, 2H)、3.47 (七重線, J = 7 Hz, 1H)、1.33 (d, J = 7 Hz, 6H)。HRMS C27H21Cl2N3O4 m/z 522.0987 (M+H)+ 計算値; 522.0984 (M+H)+実測値。
【０４６７】
生物学的実施例22: FXR補因子結合アッセイ
核内受容体ファルネソイドX受容体(FXR)とのリガンド結合を定量化するための、リガンド媒介性補因子ペプチド相互作用の測定。この方法は、精製した細菌発現FXRαリガンド結合ドメイン(LBD)とステロイド受容体活性化コアクチベーター-1(SRC-1)の残基676〜700に基づく合成ビオチン化ペプチド(LXXLL含有ドメイン2、ここで、Lはアミノ酸ロイシンであり、Xは任意の他のアミノ酸を示す(LCD2)、676〜700)との間の相互作用を調節する推定リガンドの能力を計測する。使用されるSRC-1ペプチドの配列は、Iannone, M.A.ら、2001、Cytometry、44:326〜337で公開されている通りであり、ここで、N末端はビオチン化されており(B)、C末端はアミド化されていた。会合複合体の検出は、時間分解蛍光(TRF)によって計測した。FXRの精製したLBDをビオチンで標識し、その後、化学量論量のアロフィコシアニン(APC)標識ストレプトアビジン(Molecular Probes)と混合した。その後、ビオチン化ペプチドを1/2化学量論量のユーロピウム標識ストレプトアビジン(Wallac Mc)と混合した。その後、それぞれを5倍過剰のビオチンでブロッキングし、15分間平衡化させた。等モル量の受容体およびペプチドを一緒に混合し、少なくとも30分間平衡化させた後、親和性を測定すべき異なる濃度または一定濃度いずれかの試料に添加した。平衡化後、蛍光プレートリーダーを使用して時間分解蛍光シグナルを定量化した。試験化合物の親和性は、添加した試験化合物の濃度に対する蛍光のプロットから推定した。
【０４６８】
基底レベルのFXR:ペプチド形成は、添加されるリガンドが存在しない場合に観察される。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性増加を誘導する。単量体FXRおよびFXR:ペプチド複合体の両方と等しく良好に結合する化合物は、シグナルを変化させないことが予期され、一方、単量体受容体と優先的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性減少を誘導することが予期されるであろう。
【０４６９】
方法および材料
事前調製:ヒトファルネソイドX受容体αリガンド結合ドメイン
ヒトFXRαリガンド結合ドメイン(FXRα LBD)を、アミノ末端ポリヒスチジンタグ融合タンパク質として大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)に発現させた。発現は、イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)誘導性T7プロモーターの制御下で行った。この組換えタンパク質をコードするDNAは、pRSET-A発現ベクター(Invitrogen)にサブクローニングされている。ヒトFXRα LBDのコード配列は、Genbank登録番号U 68233(アミノ酸237〜472)に由来するものであった。
【０４７０】
0.1mg/mLアンピシリンを加えた富栄養PO4培地中、10リットルの発酵バッチを25℃で12時間増殖させ、9℃まで冷却し、密度OD600=14になるまでその温度で36時間保持した。この細胞密度で、0.25mMのIPTGを添加し、誘導を9℃で24時間続行し、最終OD600=16とする。細胞を遠心分離(20分、3500×重力、4℃)によって回収し、濃縮された細胞スラリーをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に-8℃で保存した。
【０４７１】
受容体リガンド結合ドメインの調製
通常通りに、30〜40gの細胞ペースト(2〜3リットルの発酵バッチに相当)を、200〜250mLのトリス緩衝生理食塩水(TBS)、pH7.2(25mMのトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン(Tris)、150mMの塩化ナトリウム)に再懸濁させた。フレンチプレスに3回通過させることによって細胞を溶解させ、細胞残屑を遠心分離(30分、20,000×重力、4℃)によって除去した。澄んだ上清を粗い(cource)プレフィルターに通してろ過し、TBS、pH7.2、500mMのイミダゾールを添加して、50mMの最終イミダゾール濃度を得た。この溶解物を、セファロース[Ni++荷電]キレート化樹脂(Pharmacia)が充填され、TBS pH7.2/50mMのイミダゾールで予め平衡化したカラム(6×8cm)にロードした。ベースライン吸光度まで平衡化緩衝液で洗浄した後、90mMのイミダゾールを含有する1カラム体積のTBS pH7.2でカラムを洗浄した。FXRα LBDを365mMのイミダゾールで直接的に溶離した。カラム画分をプールし、0.5mMのEDTAおよび5mMのDTTを含有するTBS、pH7.2に対して透析した。透析したタンパク質試料を、Centri-prep 10K(Amicon)を使用して濃縮し、0.5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および5mMのジチオスレイトール(DTT)を含有するTBS、pH7.2で予め平衡化したセファロースS-75樹脂(Pharmacia)が充填されたカラム(3×90cm)を使用するサイズ排除に付した。
【０４７２】
FXRのビオチン化
精製したFXRα LBDを、脱塩/PD-10ゲルろ過カラムを使用してPBS[100mMのNa2PO4、pH7.2、150mMのNaCl]に緩衝液交換した。FXRα LBDをPBS中で約60μMに希釈し、5倍モル濃度過剰のNHS-LC-ビオチン(Pierce)を最小体積のPBS中で添加する。この溶液を室温で30分間穏やかに混合しながらインキュベートした。2000×モル濃度過剰のトリス-HCl、pH8の添加によってビオチン化修飾反応を停止させた。修飾されたFXRα LBDを、それぞれ少なくとも50体積の4回の緩衝液交換に対して透析し、PBSは、5mMのDTT、2mMのEDTAおよび2％スクロースを含有するものであった。その後、ビオチン化FXRα LBDを質量分光分析に付し、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにした。概して、約95％のタンパク質が少なくとも単一部位のビオチン化を有しており、ビオチン化の全体的な程度は、0〜4つの範囲の複数の部位の正規分布を伴っていた。
【０４７３】
ストレプトアビジン-(ユーロピウムキレート)-SRC1:ストレプトアブジン(Streptavdin)-(APC)-FXR複合体の調製
ビオチン化SRC-1(LCD2、676〜700)ペプチドおよび1/2化学量論量のストレプトアビジンコンジュゲート型ユーロピウムキレートを、10mMのDTTを含有するアッセイ緩衝液中で少なくとも30分間インキュベートした。化学量論量のビオチン化FXRおよびストレプトアビジンコンジュゲート型APCの第2の溶液を、10mMのDTTを含有するアッセイ緩衝液中で少なくとも30分間インキュベートした。その後、各溶液を5倍モル濃度過剰のビオチンでブロッキングし、少なくとも30分間平衡化させた。標識した受容体および補因子を混合し、再度、少なくとも30分間平衡化させ、例えばTitertek Multidrop 384を利用して化合物プレートに添加した。
【０４７４】
材料:
アッセイ緩衝液: 50mMの3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)pH7.5、50mMのNaF、50μMの3-[(3-コラミドプロピル)-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS)、0.1mg/mlのフラクション5脂肪酸フリーウシ血清アルブミン(BSA)、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)。アッセイにおいて使用する直前に固体DTTをアッセイ緩衝液に添加し、10mMの最終濃度とする。BSA、脂肪酸フリー
DTT
NaF
ユーロピウム標識ストレプトアビジン: (Wallac CR28-100)
384ウェルプレート。
【０４７５】
方法:
実験の詳細:
試験化合物および対照をDMSO中で連続希釈し、0.1μLを所望の濃度で384ウェルプレートに添加した。
【０４７６】
アッセイする各ウェルに、FXR-APCおよびユーロピウム標識SRC1の予め調製した溶液を0.1μLの試験化合物および対照に添加し、最終アッセイ体積を10μLとした。
【０４７７】
プレートを室温で少なくとも1時間インキュベートし、例えばWallac Viewlux ImagerまたはWallac Victor Multilabelカウンターを利用して、時間分解モードの蛍光リーダーで蛍光シグナルを測定した。
【０４７８】
データ整理:
各濃度の試験化合物に関して、各試験ウェルの結果を、式1によって算出した対照の％、Cとして表現する:
【数１】
2010529996.tif 000186
【０４７９】
ここで、Fsampleは特定の試料ウェルにおいて観察されるシグナルであり、Fstdは対照アゴニストの存在下で観察されるシグナルであり、Fbasalはリガンドが存在しない場合に観察される計数率である。FstdおよびFbasalに使用される値は、全プレート上に含まれる対応する対照ウェルの平均値である。結果は以下の表1において報告される。表1において、+は5〜5.99のpEC50を示し、++は6〜6.99のpEC50を示し、+++は7より大きいpEC50を示す。
【表４】
2010529996.tif 000187
【国際調査報告】
2010529996.tif 000199
2010529996.tif 000200