(57)【要約】本発明は、一般に、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を含む新規な組成物および方法に関する。該組成物および方法により、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患（アルツハイマー病および関連する神経変性疾患など）の処置において、有益な効果、特に、持続性の有益な効果がもたらされる。本発明は、シクロヘキサンヘキソールまたは類似化合物と併用するとアルツハイマー病の処置に特に有効であり得る類型の化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、各化合物単独と比べて相乗効果がもたらされる少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の治療有効量、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールが、式Ｉ：
【化１３】
2010510254.tif 000024
（式中、Ｘは、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏまたはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであるシクロヘキサンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、医薬組成物。
【請求項２】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含む医薬組成物であって、前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬は治療有効量で、前記医薬組成物の投与部位またはその隣接部位に、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減に対する相乗的治療効果がもたらされるのに充分な投与時間で存在する、医薬組成物。
【請求項３】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶａまたはＶｂ：
【化１４】
2010510254.tif 000025
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シクロヘキサンヘキソールが、式ＶＩ：
【化１５】
2010510254.tif 000026
（式中、任意選択で、１個、２個、３個、４個、５個または６個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている）
の化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物中の１個または２個のヒドロキシル基が、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）
で置き換えられている、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬が、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害を処置するのに必要とされる各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない用量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００、２００〜約２０００ｍｇまたは２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇのシクロヘキサンヘキソールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのセクレターゼ阻害薬を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
セクレターゼ阻害薬が表１に列挙した化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セクレターゼ阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソールを含むコンジュゲート。
【請求項１２】
シクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬とを含む単位投薬形態であって、前記シクロヘキサンヘキソールの投薬量が、約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００ｍｇ、２００〜約２０００ｍｇ、２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇであり、前記セクレターゼ阻害薬の投薬量が、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００〜約１６００ｍｇ、１００〜約１０００ｍｇ、２００〜約９００ｍｇまたは３００〜約９００ｍｇである、単位投薬形態。
【請求項１３】
対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと、治療有効量の少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の組合せを投与して、有益な効果をもたらすことを含む、対象における、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害が関与する疾患の処置方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールを、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の投与との組み合わせで投与することを含む、神経変性疾患の処置方法。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇またはピック病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組合せによって、神経変性疾患の少なくとも１つの症状の持続的低減がもたらされる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象への投与前に合わされる、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が、対象に逐次投与される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量が相乗的有効量である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の治療有効量を投与することを含む、アルツハイマー病の予防方法。
【請求項２１】
セクレターゼ阻害薬がβ−セクレターゼ阻害薬であり、シクロヘキサンヘキソールがｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物またはｅｐｉ−イノシトール化合物である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置のための医薬としての、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソールと少なくとも１種類とセクレターゼ阻害薬とを含む組成物の使用。
【請求項２３】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、容器ならびに、対象におけるタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置における使用のための使用説明書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を含む組成物、コンジュゲートおよび方法、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アミロイド−βペプチド（Ａβ）の異常な生成またはクリアランスの低下は、アルツハイマー病および他の同様の疾患の病因における中心的事象として広く認められている。アミロイド−βペプチドは、２つの形態：４０アミノ酸長ペプチドおよび４２アミノ酸長ペプチドで存在する。このペプチド長さの違いは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の識別的切断に起因する。４２アミノ酸ペプチドは、β−セクレターゼとγ−セクレターゼ両方によるＡＰＰの切断により生じる（非特許文献１）。ニューロン内に主なβ−セクレターゼは、アスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ１（Ａｓｐまたはメマプシンとしても知られる）であり、これは、ＡＰＰを切断してβ−アミロイドペプチドのＮＨ２末端を放出する（非特許文献２；特許文献１）。続いて、γ−セクレターゼによる切断により、ペプチドのＣＯＯＨ末端が放出される。γ−セクレターゼは、プレセニリン１（ＰＳ１）、成熟ニカストリン、ＡＰＨ−１およびＰｅｎ−２で構成される高分子量複合体である（非特許文献３）。β−およびγ−セクレターゼは、治療剤の開発のための標的とされている。
【０００３】
Ａβ除去の促進あるいはその凝集および／または毒性の抑制に基づく他の治療アプローチが開発中である。かかるアプローチの一例は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール化合物（ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物など）の投与を伴う（ＭｃＬａｕｒｉｎの特許文献２）。
【０００４】
アルツハイマー病などの神経変性疾患の処置または予防における現時点の関心事を鑑みると、このような疾患を処置するための新たな組成物および方法が所望され、当該技術分野に対して歓迎すべき貢献がなされよう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／１７３６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０７５８８２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＳｉｎｈａおよびＬｉｅｂｅｒｂｕｒｇ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６，１１０４９−１１０５３
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５５４
【非特許文献３】Ｋｉｍｂｅｒｌｙ，Ｗ．Ｔ．ら，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００，６３８２−６３８７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、シクロヘキサンヘキソールまたは類似化合物と併用するとアルツハイマー病の処置に特に有効であり得る類型の化合物に関する。該類型の化合物は、セクレターゼ阻害薬、特に、選択的β−セクレターゼ阻害薬および選択的γ−セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬である。
【０００８】
本発明は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特に１種類以上のβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、コンジュゲートおよび方法（例えば、併用療法）を提供する。一態様において、このような組成物、コンジュゲートおよび方法により、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および／またはセクレターゼ阻害薬が治療効果を有する疾患、例えば、アミロイド沈着を特徴とする疾患、特に、アルツハイマー病および同様の疾患の処置において有益な効果がもたらされる。
【０００９】
本発明は、治療有効量のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、特に、有益な効果がもたらされる治療有効量で含む、病状の予防、介入および／または処置のための組成物、コンジュゲートおよび方法に関する。
【００１０】
シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、コンジュゲートまたは方法（例えば、併用療法）により（最大治療有効性を得るために種々の機構が使用される）、治療に対する耐容性が改善され得、高用量または長期間での単独療法（すなわち、各化合物単独での治療）によって生じ得る副作用のリスクが低減される。本発明の処置により、低用量での各化合物の使用（特に、低用量のセクレターゼ阻害薬の態様）が可能となり得、各化合物の有害効果が低減される。最適以下の投薬量で、安全性を高めることがあり得、また、予防法および治療法を達成するのに必要な薬物のコストが削減され得る。また、単一の併用投薬単位を用いる処置法により、簡便性の増大がもたらされることがあり得、コンプライアンスの向上がもたらされ得る。組成物、コンジュゲートまたは併用療法の他の利点としては、分解や代謝に対する安定性が高い、作用持続期間長い、および／または特に低用量での作用もしくは有効性の持続期間が長いことが挙げられ得る。
【００１１】
より具体的には、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、コンジュゲートまたは方法（例えば、併用療法）により、脳内のβアミロイド沈着（β−アミロイド斑）および脳血管内のβアミロイド沈着（βアミロイド血管症）が有意に低減され得る。本発明の処置は数年にわたって持続させてもよく、それにより、疾患およびその合併症の重症度に対して大きな有益な影響が与えられる。
【００１２】
一態様において、本発明では、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、特に医薬組成物が想定される。医薬組成物には、任意選択で、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルが含まれ得る。
【００１３】
より具体的には、本発明は、神経変性疾患を処置するためおよびその発症を遅延させるための組成物を提供する。本発明の組成物は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールと、１種類以上のセクレターゼ阻害薬と、任意選択で１種類以上の薬学的に許容され得る担体とを有する。
【００１４】
また、本発明では、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、各化合物単独と比べて有益な効果がもたらされるように含む医薬組成物が想定される。本発明の組成物によってもたらされる有益な効果としては、治療効果の向上、特に、持続性の治療効果が挙げられ得る。本発明の組成物によってもたらされる有益な効果には、Ａβ細線維集合もしくは凝集、Ａβ毒性、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の抑制、低減もしくは逆転、および／または既に形成された細線維の分解の促進が包含され得る。また、有益な効果には、疾患の少なくとも１つの症状の低減、または疾患の少なくとも１つの症状の増大の抑制（あるいは増大の速度の低下）もしくは症状の発現の遅延が包含され得る。
【００１５】
本発明の組成物は、対象において、凝集しているＡβの破壊、アミロイドβの脳内蓄積、アミロイド斑の脳内沈着、脳内可溶性Ａβオリゴマー、グリア活性、炎症および／または認知低下の低減がもたらされる形態であり得る。組成物は、バイオアベイラビリティが増大したもの（より速やかに、およびより高度に吸収されるもの）、または治療効果の向上をもたらすものであり得る。
【００１６】
本発明の処置は、数日、数週間、数ヶ月または数年にわたって持続させ得、それにより、疾患およびその合併症の重症度に対して大きな有益な影響が与えられる。したがって、本発明はまた、治療有効量のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含み、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルにて処置後に持続性の有益な効果がもたらされる、疾患の処置のための医薬組成物に関する。一態様では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とβ−セクレターゼ阻害薬とを含み、対象への投与に適合されており、かつ疾患の処置に有益な効果をもたらす医薬組成物が提供される。一実施形態において、該組成物は、対象への投与により、処置の中止後、一定期間持続して対象におけるＡβレベルの低下がもたらされるような形態である。
【００１７】
一態様において、本発明は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、Ａβ細線維の集合もしくは凝集、Ａβ毒性、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の抑制、低減、逆転もしくは破壊に、および／または既に形成された細線維の分解の促進に、特に、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および該セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の投与後、一定期間持続して有効である投薬量で含む組成物を特色とする。
【００１８】
別の態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、特に、該組成物の投与後、一定期間持続して、Ａβの凝集の破壊、Ａβオリゴマーによって誘導される長期相乗作用の抑制の増大および／またはシナプス機能の維持に有効な投薬量で、および／または対象におけるアミロイドβの脳内蓄積、アミロイド斑の脳内沈着、脳内可溶性Ａβオリゴマー、グリア活性、炎症、および／または認知低下の低減に有効な投薬量で含む組成物を特色とする。
【００１９】
組成物は、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとのものであり得る。
【００２０】
本発明は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、特に医薬組成物であって、本明細書に開示した疾患、特に、タンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害の処置において有益な効果をもたらす組成物、特に医薬組成物を提供する。
【００２１】
一態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せであって、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、または該セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬のいずれかが治療効果を有すると実証されている病状、例えば限定されないが、アルツハイマー病および同様の疾患の処置において有益な効果をもたらす組合せを提供する。
【００２２】
シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬は、本発明の組成物または組合せにおいて、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および／またはセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の活性が増大し、有益な効果がもたらされるように選択された比であり得る。
【００２３】
シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せは、本発明の組成物において、予期しない相加効果または相加効果より大きい、すなわち相乗効果がもたらされるように選択され得る。
【００２４】
一態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含む医薬組成物であって、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の量が、本明細書に開示した疾患の予防または処置において有益な相加的または相乗的効果がもたらされるように選択される医薬組成物を提供する。
【００２５】
一態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含み、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の量が、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減において有益な効果がもたらされるように選択される医薬組成物であって、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病および同様の疾患）の処置における同時、個別または逐次使用のための併用調製物としての医薬組成物を提供する。
【００２６】
一態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含み、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の量が、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減において相加効果がもたらされるように選択される医薬組成物であって、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病および同様の疾患）の処置における同時、個別または逐次使用のための併用調製物としての医薬組成物を提供する。
【００２７】
一態様において、本発明は、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとの組合せで含み、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の量が、Ａβの凝集の抑制もしくは低減、シナプス機能の維持および／またはＡβ負荷の低減において相乗効果がもたらされるように選択される医薬組成物であって、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病および同様の疾患）の処置における同時、個別または逐次使用のための併用調製物としての医薬組成物を提供する。
【００２８】
一態様において、本発明は、処置を必要とする哺乳動物において神経変性疾患を処置するための相乗効果が組成物として得られる量のシクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
また、本発明は、特に、有益な効果がもたらされるように対象への同時または逐次投与が意図された、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬とを、ともに任意選択で、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物を別々の容器にて提供する。
【００３０】
本発明は、セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬と相互作用するか、または該阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物を含むコンジュゲートを提供する。コンジュゲートは、本明細書に記載の有益な効果をもたらすものであり得る。
【００３１】
また、本発明は、本発明の組成物およびコンジュゲートの調製方法であって、有益な効果を有する組成物およびコンジュゲートが得られる方法を提供する。
【００３２】
一態様において、本発明は、特に、処置後に有益な効果がもたらされるように、特に、持続性の有益な効果がもたらされるように適合させた、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む医薬組成物の調製方法を提供する。該方法は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬と、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクル、特に、シクロヘキサンヘキソール化合物（１種類または複数種）と１種類以上のセクレターゼ阻害薬を物理的に安定させるのに有効な薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとを混合することを含むものであり得る。組成物は、調製された後、適切な容器内に配置され、適応症状の処置に関してラベル表示され得る。本発明の組成物の投与に関して、かかるラベル表示には、量、頻度および投与方法が含まれ得る。別の態様において、本発明は、処置後に有益な効果がもたらされるように適合させた、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と、セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬との安定な医薬組成物の調製方法であって、シクロヘキサンヘキソールと、セクレターゼ阻害薬と、該シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬を物理的に安定させるのに有効な薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む組成物を調製することを含む方法を提供する。
【００３３】
また、本発明では、本明細書に開示した病状および／または疾患の疾患重症度、疾患症状、および／または再発の周期性の予防および／または改善するための、本発明の組成物、コンジュゲートまたは併用処置剤である１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の使用が想定される。さらに、本発明は、医薬としての１種類以上のシクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の使用に関する。医薬は、本明細書に開示した疾患の処置における使用に適したもの、または本明細書に開示した疾患を発症するリスクがある患者における使用に適したものであり得る。
【００３４】
また、本発明は、本発明の組成物、併用処置剤および／またはコンジュゲートであるシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を用いた、対象における疾患の予防および処置に関する。特に、本発明は、対象に、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、特に、有益な効果がもたらされるように投与することを含む、対象において疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。一態様において、本発明は、処置後に持続性の有益な効果がもたらされる処置を提供する。
【００３５】
一態様において、本発明は、対象に、シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の相乗的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、処置を必要とする対象における本明細書に開示した疾患、特に神経変性疾患の処置方法を提供する。
【００３６】
一態様において、本発明は、対象に、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを投与することを含む、対象における本明細書に開示した疾患の予防および／または介入のための方法を提供する。
【００３７】
本発明は、本発明の組成物、併用処置剤またはコンジュゲートである少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を、それを必要とする対象に投与し、それにより有益な効果をもたらすことを含む、疾患の処置方法を提供する。一実施形態において、該化合物、組成物および／またはコンジュゲートは、経口または全身性投与される。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を、処置を必要とする対象に投与して有益な効果をもたらすことを含む、対象における本明細書に記載の疾患の予防および／または介入のための方法を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を、処置を必要とする対象に共投与することを含む、対象における本明細書に記載の疾患の予防および／または介入のための方法を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、疾患の進行を改善するため、または疾患の重症な病期の低減を得るための方法であって、かかる疾患（例えば、アルツハイマー病）に苦しむ対象において、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明は、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を投与することを含む、疾患の進行（例えば、アルツハイマー病）を遅延させる方法に関する。
【００４２】
また、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を投与することを含む、疾患に苦しむ対象の生存期間を延ばす方法に関する。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を投与することを含む、疾患（例えば、アルツハイマー病）に苦しむ対象の寿命を向上させる方法に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、神経変性障害（アルツハイマー病またはＭＣＩ）と診断された患者を同定すること、ならびに該患者を有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソールおよび１種類以上のセクレターゼ阻害薬で処置することを含む、治療方法を提供する。
【００４５】
本発明の一態様では、神経変性障害を処置するための方法を提供する。この態様の方法によれば、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬が、かかる処置を必要とする個体に投与される。かかる処置を必要とする個体は、神経変性障害、神経変性障害に対する素因を有する個体、および／またはかかる障害に対する予防法もしくはかかる障害の遅滞が所望される個体であり得る。
【００４６】
本発明の具体的な態様において、神経変性障害は、アルツハイマー病、認知症、軽度認知障害、ならびにタウオパチー（例えば、大脳皮質基底核変性症、第１７染色体に連鎖した振せん麻痺を伴う前頭側頭型認知症および進行性核上性麻痺）からなる群より選択される。
【００４７】
本発明は、特に、アルツハイマー病および他の同様の疾患の予防および／または処置に適用される。一態様において、本発明は、治療有効量のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを投与することを含む、アルツハイマー病を予防および／または処置するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の症状を有する対象に投与すると有益な効果、特に持続性の有益な効果をもたらす治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を投与することを含む、アルツハイマー病の処置方法に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つのアルツハイマー病の症状を低減するため、またはアルツハイマー病の少なくとも１つの症状の増大の低減、抑制（増大の速度の低下）もしくは該症状の発現の遅延のための有効量で、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールと１種類以上のセクレターゼ阻害薬とを投与することを含む、アルツハイマー病の処置方法を提供する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病を予防および／または処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せを、Ａβ細線維の集合もしくは凝集、Ａβ毒性、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の抑制、低減もしくは逆転、および／または既に形成された細線維の分解の促進に充分な量で投与し、それにより疾患を予防および／または処置することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、本発明の組成物またはコンジュゲートを、対象におけるＡβ細線維の集合もしくは凝集、Ａβ毒性、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の抑制、低減もしくは逆転、および／または既に形成された細線維の分解の促進に充分な量で投与することにより、処置を必要とする患者のアルツハイマー病を処置するための方法を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、対象に治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、対象において認知欠損およびアミロイド斑神経病理発症後のアミロイド沈着および神経病理を逆転させる方法を提供する。
【００５２】
また、本発明では、疾患の予防および／または処置のための医薬の調製のための、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と、少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬とを含む組成物の使用が想定される。一実施形態において、本発明は、病状または疾患の予防および／または処置のための医薬の調製のための、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の相乗的有効量の使用に関する。本発明は、さらに、本明細書に開示した疾患の予防および／または処置のための医薬の調製における本発明の医薬組成物およびコンジュゲートの使用を提供する。本発明の一部の態様では、医薬により、処置後に有益な効果が、好ましくは持続性の有益な効果がもたらされる。
【００５３】
本発明は、一部、別々にまたはコンジュゲートとして投与され得る活性薬剤の組合せを含む処置方法に関するため、本発明はまた、本発明の医薬組成物またはコンジュゲートであるシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬をキット形態で含むキットに関する。一態様において、本発明は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。特に、本発明は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、容器ならびに使用に関する使用説明書を含む、疾患の予防および／または処置のためのキットを提供する。キットの組成物には、さらに、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルが含まれていてもよい。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物、容器ならびに使用に関する使用説明書を含む、アルツハイマー病および同様の疾患の予防および／または処置のためのキットを提供する。キットの組成物には、さらに、薬学的に許容され得る担体が含まれていてもよい。
【００５５】
本発明のこれらおよび他の態様、特徴および利点は、以下の詳細な説明から当業者に自明となろう。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
実施形態の詳細な説明
特記しない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００５７】
両端点によって本明細書に示す数値範囲は、その範囲内に含まれるすべての数および分数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４および５を含む）。また、すべての数およびその分数は、用語「約」によって加減されることが想定されることを理解されたい。用語「約」は、言及されている数の±０．１〜５０％、５〜５０％、または１０〜４０％、好ましくは１０〜２０％、より好ましくは１０％もしくは１５％を意味する。さらに、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことが明白に示されていない限り、複数の指示対象物を含むことを理解されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物に対する言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。
【００５８】
用語「処置する」は、かかる用語が適用される疾患またはかかる疾患の１つ以上の症状の進行の逆転、軽減または抑制をいう。対象の病状にもよるが、この用語は、疾患の予防にも言及しており、疾患の発症の予防または疾患に随伴する症状の予防が包含される。処置は、急性的または慢性的いずれかの様式で行なわれ得る。また、この用語は、疾患に罹患する前の該疾患またはかかる疾患に随伴する症状の重症度の低減にも言及する。かかる予防または罹患前の疾患の重症度の低減は、疾患に罹患した時点の投与でない対象への本発明の化合物または組成物の投与をいう。また、「予防する」は、疾患またはかかる疾患に随伴する１つ以上の症状の再発の予防をいう。用語「処置」および「治療（上）」は、処置するという行為をいい、ここで、「処置する」は上記規定のとおりである。予防および介入の目的は、疾患、病状または障害に対処することであり、症状もしくは合併症の発症を予防もしくは遅延するため、または症状もしくは合併症を軽減するため、または疾患、病状もしくは障害を解消するための活性化合物の投与が挙げられる。
【００５９】
用語「投与する」または「投与」は、本明細書に開示したシクロヘキサンヘキソールおよび／またはセクレターゼ阻害薬、組成物および／またはコンジュゲートが対象に、処置または予防目的で送達されるプロセスをいう。シクロヘキサンヘキソールおよび／またはセクレターゼ阻害薬、組成物および／またはコンジュゲートは、対象の臨床症状、投与の部位および方法、投薬量、患者の年齢、性別、体重、ならびに医師にはわかる他の要素を考慮して良好な医療行為に従って投与される。
【００６０】
「併用処置」および「組合せで投与する」は、活性成分が処置対象の患者に同時に投与されることを意味する。組合せで投与される場合、各成分は、同時、または任意の順序で異なる時点で逐次投与され得る。したがって、各成分を別々に投与してもよいが、所望の効果、特に、有益な相加または相乗効果がもたらされるように充分な時間的に近接させる。最初の化合物は、さらに第２の化合物での処置を含むレジメンにおいて投与してもよい。一部の態様において、この用語は、各々が一方の化合物を含む医薬の別々の投与、ならびに同時投与（化合物が１つの製剤に合わされていてもそうでなくても、または化合物が別々の製剤であってもそうでなくても）を含むシクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬の投与をいう。
【００６１】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の「相加効果」は、２つの個別の化合物の効果の総和に等しい効果をいう。
【００６２】
シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の「相乗効果」は、２つの個別の化合物の効果の総和により生じる相加効果よりも大きい効果をいう。
【００６３】
用語「会合」、「連結」、「相互作用する」、「相互作用」または「相互作用性」は、分子間の任意の物理的会合をいう。これらの用語は、好ましくは、例えば、静電気結合、疎水性結合、イオン結合、水素結合相互作用、または共有結合性の相互作用による２つの分子間の安定な会合をいう。
【００６４】
「有益な効果」は、本発明の特定のある態様では、有利または向上した薬理効果および／または治療効果、および／または改善された生物学的活性などのシクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬またはその組成物の効果をいう。本発明の一部の態様において、有益な効果としては、限定されないが、Ａβ細線維の集合もしくは凝集、Ａβ毒性、Ａβ４２レベル、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の抑制、低減、逆転または抑制、および／または既に形成された細線維の分解の促進が挙げられる。本発明の特別な実施形態では、有益な効果には、限定されないが、以下：凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの破壊；長期相乗作用の増大もしくは回復；シナプス機能の維持；Ａβ誘導型進行性認知低下および脳内アミロイド斑病理の抑制、低減もしくは逆転；認知の改善；寿命の増大；Ａβの脳内蓄積の低減；アミロイド斑の脳内沈着の低減；脳内可溶性Ａβオリゴマー（例えば、Ａβ４２）の低減；グリア活性の低下；炎症および／または認知低下の低減の１つ以上が含まれる。一態様において、有益な効果は、本発明の組成物／製剤の有利な特性であり、安定性の向上、半減期の延長、および／または血液脳関門を通過する取込みや輸送の向上が挙げられる。
【００６５】
一実施形態において、有益な効果は、処置終了後、有益な効果が長期間持続される「持続性の有益な効果」である。処置が数年間にわたって持続され得、それにより疾患およびその合併症の重症度に対して大きな有益な影響が及ぼされる。
【００６６】
本発明の一部の態様において、有益な効果は、処置後、少なくとも約２〜４週間、２〜５週間、３〜５週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１０週間、２〜１２週間、２〜１４週間、２〜１６週間、２〜２０週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヶ月、２週間〜１８ヶ月、２週間〜２４ヶ月、または数年間の長期間持続され得る。有益な効果が持続される期間は、処置の持続期間およびタイミングと相関させ得る。対象は連続的に約または少なくとも約２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１０週間、２〜１２週間、２〜１４週間、２〜１６週間、２週間〜６ヶ月、２週間〜１２ヶ月、２週間〜１８ヶ月、または数年間、定期的または連続的に処置され得る。
【００６７】
有益な効果は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の効果を、化合物なし、または個別の化合物での効果と比較したときの効果の統計解析に関して統計学的に有意な効果であり得る。「統計学的に有意な」または「有意に異なる」効果またはレベルは、標準より高いレベルまたは低いレベルを表し得る。本発明の一部の実施形態では、その差は、シクロヘキサンヘキソールおよび／またはセクレターゼ阻害薬なしで得られる効果と比べて、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０  ４０または５０倍高いか、または低いものであり得る。
【００６８】
用語「対象」、「個体」または「患者」は、本明細書に開示した疾患に罹患した、または該疾患を有する疑いのある、または該疾患に対する素因のある動物、例えば、哺乳動物などの温血動物をいう。哺乳動物としては、限定されないが、哺乳綱の任意の構成員が挙げられる。哺乳動物としては、限定されないが、哺乳綱の任意の構成員が挙げられる。一般に、この用語はヒトをいう。また、この用語には、食用に繁殖させた、またはペットとしての飼育動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、家禽、魚類、ブタ、ネコ、イヌ、ならびに動物園動物、ヤギ、サル（例えば、ゴリラもしくはチンパンジー）、ならびにラットおよびマウスなどの齧歯類が包含される。処置対象の典型的な対象としては、本明細書に開示した疾患に対して易罹患性であるか、該疾患に苦しんでいるか、もしくは該疾患に苦しんだことのある人が挙げられる。本発明の特別な態様では、対象は、認知欠損およびアミロイド斑神経病理の徴候を示す対象である。本発明の一部の実施形態において、対象は、アルツハイマー病に易罹患性であるかまたはアルツハイマー病に苦しんでいる対象である。本発明の一部の実施形態では、対象は、明白な認知欠損およびアミロイド神経病理の開始前のアルツハイマー病の発症前後期の対象である。
【００６９】
用語「薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクル」は、活性成分の有効性または活性に干渉せず、かつ投与対象の宿主に対して毒性でない媒体をいう。担体、賦形剤またはビヒクルとしては、希釈剤、結合剤、固結剤、滑沢剤、崩壊剤、増量剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および具体的な組成物を調製するために必要であり得る他の多種多様な物質（吸収剤など）が挙げられる。担体、賦形剤およびビヒクルの例としては、限定されないが、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびその組合せが挙げられる。活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルは、当該技術分野で使用されている任意の市販品から選択してもよく、特に、セクレターゼ阻害薬とシクロヘキサンヘキソールの医薬組成物に使用されているものから選択され得る。
【００７０】
「治療有効量」は、１つ以上の所望の有益な効果、例えば治療効果の向上、特に１つ以上の持続性の有益な効果がもたらされる本発明の活性化合物または組成物の量または用量に関する。物質の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびにその物質が個体において所望の応答を誘発する能力などの要素に応じて異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答（例えば、持続性の有益な効果）がもたらされるように調整され得る。例えば、いくつかに分割した用量を毎日投与してもよく、該用量を、治療状況の要件によって示されるとおりに比例的に減少させてもよい。
【００７１】
「最適以下の用量」または「最適以下の投薬量」は、単独療法で使用したとき、最適な用量または投薬量よりも少ない活性化合物の用量または投薬量をいう。
【００７２】
「シクロヘキサンヘキソール」は、本明細書に記載の１つ以上の有益な効果を完全に、または一部、直接または間接的にもたらす任意の化合物をいうと理解されたい。シクロヘキサンヘキソールには、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物、または類似体もしくは誘導体（例えば、機能性誘導体、化学的誘導体あるいは変種体）、その塩、プロドラッグ、多形、結晶性形態、溶媒和物もしくは水和物が包含される。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールはイノシトールである。
【００７３】
シクロヘキサンヘキソールには、薬学的に許容され得る塩が包含される。「薬学的に許容され得る塩（１種類または複数種）」は、薬学的に許容され得、所望の薬物動態特性を有する塩を意味する。薬学的に許容され得る塩により、対象または患者の組織との接触における使用に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応した塩が意図される。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１に記載されている。好適な塩としては、化合物中の酸性プロトンが無機塩基または有機塩基を反応し得る場合に形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムならびにアルミニウムと形成されるものが挙げられる。好適な有機塩としては、有機塩基、例えば、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと形成されるものが挙げられる。また、好適な塩として、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）ならびに有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカン−およびアレーン−スルホン酸（メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など））と形成される酸付加塩が挙げられる。酸性基が２つ存在する場合、薬学的に許容され得る塩は、一酸−一塩または二塩であり得、同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基の一部または全部が塩化され得る。
【００７４】
シクロヘキサンヘキソールには、機能性誘導体、化学的誘導体、または変種体も包含される。「機能性誘導体」は、本明細書に開示したシクロヘキサンヘキソールの活性と実質的類似の活性（機能的または構造的のいずれか）を有する化合物をいう。用語「化学的誘導体」は、通常、塩基分子の一部ではないさらなる化学的部分を含む分子を示す。用語「変種体」は、構造と機能がシクロヘキサンヘキソールまたはその一部と実質的類似である分子を示すことが意図される。分子がシクロヘキサンヘキソールと「実質的に同様」とは、両分子が実質的に同様の構造を有する場合、または両分子が同様の生物学的活性を有する場合である。用語「類似体」には、機能がシクロヘキサンヘキソールと実質的に同様である分子が包含される。「類似体」には、他のものと構造的には同様であるが、わずかに組成に差がある化学物質の化合物が包含され得る。その差としては、限定されないが、原子または官能基が、異なる元素の原子または官能基で置換されていることが挙げられる。類似体および誘導体は、市販のコンピュータモデル設計プログラムを用いたコンピュータによる方法を用いて同定され得る。
【００７５】
シクロヘキサンヘキソールには結晶性形態が包含され、該形態は多形として存在し得る。水または一般的な有機溶媒とともに形成される化合物の溶媒和物もまた、この用語に包含されることが意図される。また、化合物およびその塩の水和物形態も本発明に包含される。さらに、シクロヘキサンヘキソールの化合物のプロドラッグもこの用語に包含される。
【００７６】
用語「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体、または溶質（例えば、本明細書に開示したシクロヘキサンヘキソール）と溶媒（例えば、水、エタノールまたは酢酸）によって形成される可変的化学量論の複合体を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴うものであり得る。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離され得るものである。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものである。溶媒和物には、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方が包含される。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。シクロヘキサンヘキソール化合物の脱水和物、共結晶、無水または非晶質形態もまた本明細書において企図される。用語「水和物」は、溶媒分子（１つまたは複数）がＨ２Ｏである溶媒和物を意味し、その一水和物、二水和物および種々の多水和物が包含される。溶媒和物は、当該技術分野で知られた種々の方法を用いて形成され得る。
【００７７】
本明細書に開示したシクロヘキサンヘキソールの結晶性化合物は、遊離塩基、塩または共結晶の形態であり得る。遊離塩基化合物は、溶媒和物を形成させるために適切な溶媒の存在下で結晶化させ得る。シクロヘキサンヘキソールの酸塩化合物（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、安息香酸）もまた、溶媒和物の調製に使用され得る。例えば、溶媒和物は、酢酸または酢酸エチルの使用によって形成され得る。溶媒和物分子では、水素結合、ファン・デル・ワールス力もしくは分散力、または任意の２つの力もしくは３つすべての力の組合せによって結晶構造が形成され得る。
【００７８】
溶媒和物を作製するために使用される溶媒の量は、常套的な試験によって決定され得る。例えば、シクロヘキサンヘキソールの一水和物は、各当量のシクロヘキサンヘキソールに対して約１当量の溶媒（Ｈ２Ｏ）を有するものであり得る。しかしながら、所望される溶媒和物の選択肢に応じて、より多く、またはより少ない溶媒が使用され得る。
【００７９】
本発明における使用のためのシクロヘキサンヘキソールは、非晶質であってもよく、種々の結晶性多形（おそらく、種々の溶媒和状態もしくは水和状態で存在する）を有するものであってもよい。薬物の形態を変化させることにより、その物性を変更することが可能である。例えば、結晶性多形は、典型的には、互いに異なる可溶性を有し、そのため、熱力学的安定性の高い多形は、熱力学的安定性の低い多形よりも可溶性が低い。また、医薬用多形は、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、形態構造、蒸気圧、密度、色および圧縮性などの特性が異なり得る。
【００８０】
用語「プロドラッグ」は、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体または担体であって、少なくとも一部の生体内変化を受けた後、その薬理学的効果（１つまたは複数）を発揮するものを意味する。一般に、かかるプロドラッグは、代謝により切断可能な基を有し、例えば、血中での加水分解によってインビボで速やかに変換されて親化合物が生成するものであり、一般的に、親化合物のエステルおよびアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受容性やコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続期間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水可溶性の増大）および／または副作用（例えば、毒性）の低減の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれ自体は、生物学的活性が弱いか、または全くもたないものであり、通常の条件下で安定である。プロドラッグは親化合物から、当該技術分野で知られた方法、例えば、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｇｏｒｄｏｎ  ＆  Ｂｒｅａｃｈ、１９９１、特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら（編）、第４２巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５、特にｐｐ．３０９  ３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９５、特に第１巻ならびにｐｐ．１７２  １７８およびｐｐ．９４９  ９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ（編）、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７５；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８７に記載のものなどを用いて容易に調製され得る。
【００８１】
プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物上のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。
【００８２】
一般に、シクロヘキサンヘキソールのあらゆる物理形態が、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００８３】
シクロヘキサンヘキソールには、式Ｉ：
【００８４】
【化１】
2010510254.tif 000002
（式中、Ｘは、シクロヘキサン、特に、ｍｙｏ−、ｓｃｙｌｌｏ、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏまたはａｌｌｏ−イノシトールラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つ以上は、独立して、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の基本構造を有する化合物、特に実質的に純粋な式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、異性体、溶媒和物またはプロドラッグが包含される。本発明の一部の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つまたは５つまたは全部がヒドロキシルである。本発明の特別な態様では、Ｘがｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのラジカルまたはｅｐｉ−イノシトールのラジカルである式Ｉのシクロヘキサンヘキソールが使用される。
【００８５】
本発明の一部の態様では、式ＩＩ：
【００８６】
【化２】
2010510254.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はヒドロキシルであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである）
の類型のシクロヘキサンヘキソール、特に、単離された純粋な特に実質的に純粋な式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が使用される。
【００８７】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、本明細書に規定した実質的に純粋な式ＩまたはＩＩの化合物である、ただし、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアルキルまたはフッ素である場合、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つ以下がヒドロキシルである、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアミノまたはアジドである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の４つ以下がヒドロキシルである、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがアミノである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つ以下がヒドロキシルである、ならびに（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つがアミノ、カルボキシル、カルバミル、スルホニル、イソキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルである場合、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、すべてがヒドロキシルとはなり得ないものとする。
【００８８】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、式ＩＩＩ：
【００８９】
【化３】
2010510254.tif 000004
（式中、Ｘは、シクロヘキサン環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はヒドロキシルであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択され、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはヒドロキシルである）
の実質的に純粋な化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。本発明の特別な態様では、式ＩＩＩの化合物の異性体、より具体的には、ｓｃｙｌｌｏ−またはｅｐｉ−異性体が使用される。
【００９０】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、式ＩＶ：
【００９１】
【化４】
2010510254.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＩＩで規定のとおりである）
の実質的に純粋な化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９２】
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヒドロキシル」などのラジカルに関して本明細書で用いる用語は、非置換ラジカルと置換ラジカルの両方をいう。用語「置換された」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上の任意の１つ以上の部分（例えば、ヒドロキシル）が、選択した基で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定した原子の通常の原子価を超えないものとし、置換により安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／またはラジカルの組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容され得る。「安定な化合物」は、反応混合物から有用な純度まで単離すること、および有効な治療用薬剤に製剤化することに耐えるのに充分に強固な化合物をいう。
【００９３】
用語「アルキル」は、単独または「アリールアルキル」などの他の用語内のいずれかで一価の飽和炭化水素ラジカルを意味し、これは直鎖（すなわち、線状）または分枝鎖であり得る。本発明の特定のある態様では、アルキルラジカルには、約１〜２４個または１〜２０個の炭素原子、好ましくは約１〜１０個、１〜８個、３〜８個、１〜６個または１〜３個の炭素原子が含まれる。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドシル、ｎ−テトラコシルなど、ならびにその分枝鎖異形が挙げられる。本発明の特定のある実施形態において、アルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、トリブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルからなる群を含むまたはこれらからなる群より選択されるＣ１〜Ｃ６低級アルキルである。アルキルラジカルは、シクロヘキサンヘキソールの調製が有意に干渉されず、かつ該化合物の有効性を有意に低下しない位置で、置換基によって任意選択で置換されたものであってもよい。アルキルラジカルは、任意選択で置換されたものであってもよい。特定のある態様において、アルキルラジカルは、１〜５個の置換基、例えば、ハロ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、硫酸基、スルホキシド、置換カルボキシル、ハロゲン化低級アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、アリール（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および複素環式基（例えば、ピペリジニル、モルホリニル）で置換されたものである。
【００９４】
本発明の一部の態様において、「置換アルキル」は、例えば１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシアミノ、アラルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバミル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオール、アリールチオ、アラルキルチオ、スルホンアミド、チオアルコキシ、およびニトロなどで置換されたアルキル基をいう。
【００９５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む非環式の分枝鎖または直鎖不飽和炭化水素ラジカルをいう。アルケニルラジカルは、約２〜２４個または２〜１０個の炭素原子、好ましくは約３〜８個の炭素原子、より好ましくは約３〜６個または２〜６個の炭素原子を含むものであり得る。好適なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル（プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イルなど）、ブテン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。アルケニルラジカルは、アルキルと同様に、任意選択で置換されたものであってもよい。
【００９６】
本発明の一部の態様において、「置換アルケニル」は、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなどで置換されたアルケニル基をいう。
【００９７】
用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素ラジカルをいう。アルキニルラジカルは、約１〜２０個、１〜１５個または２〜１０個の炭素原子、好ましくは約３〜８個の炭素原子、より好ましくは約３〜６個の炭素原子を含むものであり得る。
【００９８】
本発明の一部の態様では、「アルキニル」は、１〜４個の三重結合を有する炭素数が２〜６の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。好適なアルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル（プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）、ブチニル（ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イルおよびブト−３−イン−１−イルなど）、ペンチニル（ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、および４−メトキシペンチン−２−イルなど）、ならびに３−メチルブチン−１−イル、ヘキシニル（ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イルおよびヘキシン−３−イルなど）、ならびに３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカルなどが挙げられる。このラジカルは、アルキルと同様に、任意選択で置換されたものであってもよい。用語「シクロアルキニル」は、環状のアルキニル基をいう。
【００９９】
本発明の一部の態様において、「置換アルキニル」は、例えば、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなどの置換基で置換されたアルキニル基をいう。
【０１００】
用語「アルキレン」は、約１〜１０個、１〜８個、１〜６個または２〜６個の炭素原子を有し、２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状または分枝鎖のラジカルをいう。かかるラジカルの例は、メチレン、エチレン、エチリデン、メチルエチレン、およびイソプロピリデンである。
用語「アルケニレン」は、約２〜１０個、２〜８個または２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合を有し、２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状または分枝鎖のラジカルをいう。かかるラジカルの例は、１，１−ビニリデン（ＣＨ２＝Ｃ）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、および１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【０１０１】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、特にフルオロまたはクロロをいう。
【０１０２】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、単独の−ＯＨ基をいう。
【０１０３】
用語「シアノ」は、窒素原子と共有される４つの共有結合のうち３つを有する炭素ラジカル、特に、−ＣＮをいう。
【０１０４】
用語「アルコキシ」は、炭素数が１〜約１０のアルキル部分を有する線状または分枝鎖のオキシ含有ラジカルをいい、置換されたものであってもよい。特定のアルコキシラジカルは、約１〜６個１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ラジカル（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に示す意味を有する）が挙げられる。アルコキシラジカルの実例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。「アルコキシ」ラジカルは、任意選択で、本明細書に開示した１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、例えば、アルキル原子（特に、低級アルキル）で置換して「アルキルアルコキシ」ラジカルとしたもの；ハロ原子（フルオロ、クロロまたはブロモなど）で置換して「ハロアルコキシ」ラジカル（例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシ）ならびに「ハロアルコキシアルキル」ラジカル（例えば、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロエトキシメチル）としたものであり得る。
【０１０５】
用語「アシル」は、単独または組合せで、例えば、任意選択で置換されているヒドリド、アルキル（例えば、ハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ（「アシルオキシ」例えば、アセチルオキシ、ブチリルオキシ、イソ−バレリルオキシ、フェニルアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、ならびに置換アシルオキシ（アルコキシアルキルおよびハロアルコキシなど）、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニルアルキル）、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルアルキル）、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアルキル、チオアリール、アミノ（例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ）、ならびにアラルコキシから選択されるラジカルに結合されたカルボニルまたはチオカルボニル基を意味する。「アシル」ラジカルの実例は、ホルミル、アセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【０１０６】
本発明の一部の態様において、「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９基（式中、Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである）をいう。例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【０１０７】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１６個または３〜１５個の炭素原子を有し、１、２、３または４個の環を含むラジカルをいい、ここで、かかる環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合されたものであり得る。本発明の一部の態様において、「シクロアルキル」は、１〜２個の環を含み、１つの環に３〜７個の炭素を含有し、任意選択で置換されている飽和炭化水素環系をいい、これは、さらに不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環式環と縮合したものであってもよい。シクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデシルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。本発明の特定のある態様において、シクロアルキルラジカルは、約３〜１０個、３〜８個、３〜６個、または３〜４個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。また、用語「シクロアルキル」には、シクロアルキルラジカルがアリールラジカルまたはヘテロシクリルラジカルと縮合したラジカルが包含される。シクロアルキルラジカルは、任意選択で置換されたものであってもよい。
【０１０８】
本発明の一部の態様において、「置換シクロアルキル」は、１〜５個（特に、１〜３個）の置換基、例えば限定されないが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、およびニトロを有するシクロアルキル基をいう。
【０１０９】
用語「シクロアルケニル」は、約２〜１６個、４〜１６個、２〜１５個、２〜１０個、４〜１０個、３〜８個、３〜６個または４〜６個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合、および１、２、３または４個の環を含むラジカルをいい、ここで、かかる環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合されたものであり得る。本発明の特定のある態様において、シクロアルケニルラジカルは、３〜７個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカル、特に、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。シクロアルケニルラジカルは、任意選択で、本明細書に開示した基で置換されたものであってもよい。
【０１１０】
用語「シクロアルコキシ」は、オキシラジカルに結合されたシクロアルキルラジカル（特に、３〜１５個、３〜８個または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル）をいう。シクロアルコキシラジカルの例としては、シクロヘキソキシおよびシクロペントキシが挙げられる。シクロアルコキシラジカルは、任意選択で、本明細書に開示した基で置換されたものであってもよい。
【０１１１】
用語「アリール」は、単独または組合せで、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系をいい、ここで、かかる環は、懸垂様式で一緒に結合されたもの、または縮合されたものであり得る。用語「縮合された」は、第１の環と共通の、または共有された隣接する２つの原子を有することにより第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味する。本発明の一部の態様において、アリールラジカルは、４〜２４個の炭素原子、特に、４〜１０個、４〜８個、または４〜６個の炭素原子を含む。用語「アリール」には、限定されないが、芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ジフェニル、アセフチレニル（ａｃｅｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどが包含され、好ましくは、フェニルである。アリールラジカルは、任意選択で、例えば、１〜４個の置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどで置換されたものであってもよい（すなわち、「置換アリール」）。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルでさらに置換されたものであってもよい。本発明の一部の態様において、アリールラジカルは、ヒドロキシル、アルキル、カルボニル、カルボキシル、チオール、アミノ、および／またはハロで置換されたものである。用語「アラルキル」は、アルキル基に直接結合したアリールまたは置換アリール基、例えば、ベンジルなどをいう。置換アリールラジカルの他の具体例としては、クロロベンジルおよびアミノベンジルが挙げられる。
【０１１２】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合された上記規定のアリールラジカルをいう。例示的なアリールオキシ基としては、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどが挙げられる。
【０１１３】
用語「アリールアルコキシ」は、本明細書で用いる場合、アルコキシ基に結合されたアリール基をいう。アリールアルコキシの代表例としては、限定されないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および５−フェニルペンチルオキシが挙げられる。
【０１１４】
用語「アロイル」は、本明細書に規定したカルボニルラジカルに結合された上記規定のアリールラジカルをいい、限定されないが、ベンゾイルおよびトルオイルが挙げられる。アロイルラジカルは、任意選択で、本明細書に開示した基で置換されたものであってもよい。
【０１１５】
用語「ヘテロアリール」は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される３〜１５個、３〜１０個、５〜１５個、５〜１０個、または５〜８個の環構成員を有し、その少なくとも１つの環内原子はヘテロ原子である完全に不飽和のヘテロ原子含有環形状の芳香族ラジカルをいう。ヘテロアリールラジカルは、１、２または３個の環を含むものであり得、該環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合されたものであり得る。「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、限定されないが、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなど；１〜５個の窒素原子を含有する縮合型不飽和複素環式基、特に、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど；酸素原子を含有する３〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、特に、２−フリル、３−フリルなど；イオウ原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、特に、２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、特に、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する縮合型不飽和複素環式基、特に、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリルなど；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する縮合型不飽和複素環式基（ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などが挙げられる。また、この用語には、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合したラジカル、特に、二環式ラジカル（ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなど）などが包含される。ヘテロアリールラジカルは、任意選択で、本明細書に開示した基で置換されたものであってもよい。
【０１１６】
用語「複素環式」は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される約３〜１５個、３〜１０個、５〜１５個、５〜１０個、または３〜８個の環構成員を有し、その少なくとも１つの環内原子はヘテロ原子である飽和および部分飽和ヘテロ原子含有環形状のラジカルをいう。複素環式ラジカルは、１、２または３個の環を含むものであり得、ここで、かかる環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合されたものであり得る。飽和複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；ならびに１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］などが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。実例としての複素環式ラジカルとしては、限定されないが、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【０１１７】
用語「硫酸基」は、単独または他の用語と連結して使用され、当該技術分野で認知されており、式：
【０１１８】
【化５】
2010510254.tif 000006
（式中、Ｒ１６は、電子対、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環式基、糖質、ペプチドまたはペプチド誘導体である）
で表され得る基が包含される。
【０１１９】
用語「スルホニル」は、単独または他の用語と連結して（アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルなど）使用され、二価のラジカル−ＳＯ２−をいう。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つ以上がスルホニル基である本発明の一部の態様において、スルホニル基は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式基、糖質、ペプチドもしくはペプチド誘導体に結合されたものであり得る。
【０１２０】
用語「スルホン酸基」は、当該技術分野で認知されており、式：
【０１２１】
【化６】
2010510254.tif 000007
（式中、Ｒ１６’は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環式基、糖質、ペプチドもしくはペプチド誘導体である）
で表され得る基が包含される。
【０１２２】
スルホン化アルキル基の例としては、エチル硫酸、エタンスルホン酸、２−アミノエタン−１−オール硫酸、１−プロパンスルホン酸、２−プロパンスルホン酸、１，２−ジエタンジスルホン酸、１，２−エタンジオール二硫酸、１，３−プロパンジスルホン酸、１−プロパノール硫酸、１，３−プロパンジオール二硫酸、１−ブタンスルホン酸、１，４−ブタンジオール二硫酸、１，２−エタンジオール二硫酸、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、３−ヒドロキシプロパンスルホン酸硫酸基、１，４−ブタンスルホン酸、１，４−ブタンジオール一硫酸、１−ペンタンスルホン酸、１，５−ペンタンジスルホン酸、１，５−ペンタンジオール硫酸、４−ヘプタンスルホン酸、１，３，５−ヘプタントリオール三硫酸基、２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール三硫酸基、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−プロパンジオール三硫酸基、１，３，５，７−ヘプタンテトラオール四硫酸基、１，３，５，７，９−ノナン五硫酸基、１−デカンスルホン酸、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１２３】
シクロアルキルスルホン化基の例としては、１，３−シクロヘキサンジオール二硫酸基、および１，３，５−ヘプタントリオール三硫酸基が挙げられる。
【０１２４】
アリールスルホン化基の例としては、１，３−ベンゼンジスルホン酸、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジスルホン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ナフタレンスルホン酸、３，４−ジアミノ−１−ナフタレンスルホン酸、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１２５】
複素環式スルホン化化合物の例としては、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸およびテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド−３，４−ジスルホン酸、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１２６】
スルホン化糖質の例は、スクロースオクタスルホン酸基、５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノース−５−スルホン酸またはそのアルカリ土類金属塩、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド２，３−二硫酸基、メチル４，−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド２，３−二硫酸基、２，３，４，３’，４’−スクロース五硫酸基、１，３：４，６−ジ−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−マンニトール２，５−二硫酸基、Ｄ−マンニトール２，５−二硫酸基、２，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンニトール四硫酸基、ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【０１２７】
用語「スルフィニル」は、単独または他の用語と連結して（アルキルスルフィニル（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−アルキル）もしくはアリールスルフィニルなど）使用され、二価のラジカル−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【０１２８】
用語「スルホキシド」は、ラジカル−Ｓ＝Ｏをいう。
【０１２９】
用語「アミノ」は、単独または組合せで、窒素原子（Ｎ）が、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはシリルの任意の組合せの３つの置換基に結合されたラジカルであって、一般化学式：−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シリル、ヘテロアリール、または複素環式（置換されたものであってもそうでなくてもよい）の任意の組合せであり得る）を有するラジカルをいう。任意選択で、窒素原子上の１つの置換基をヒドロキシル基（−ＯＨ）とし、ヒドロキシルアミンとして知られるアミンとしてもよい。アミノ基の実例は、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、アシルアミノ、シクロアミノ、アシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、および低級アルキルシリルアミノ、特に、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、ヒドロキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピペリジン、ベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリチルアミノ、トリメチルシリルアミノ、ならびにジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルアミノである。
【０１３０】
用語「チオール」は、−ＳＨを意味する。
【０１３１】
用語「スルフェニル」は、ラジカル−ＳＲ１２（式中、Ｒ１２は水素ではない）をいう。Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シリル、複素環式基、ヘテロアリール、カルボニル、またはカルボキシルであり得る。
【０１３２】
用語「チオアルキル」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）がアルキル（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。チオアルキル基の例は、チオメチル、チオエチル、およびチオプロピルである。
【０１３３】
用語「チオアリール」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）が、一般化学式：−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３はアリール基である）を有するアリール基（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。チオアリール基および置換チオアリール基の実例は、チオフェニル、パラ−クロロチオフェニル、チオベンジル、４−メトキシ−チオフェニル、４−ニトロ−チオフェニル、およびパラ−ニトロチオベンジルである。
【０１３４】
用語「チオアルコキシ」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）が、一般化学式−ＳＲ１５（式中、Ｒ１５はアルコキシ基である）を有するアルコキシ基（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。本発明の一部の態様において、「チオアルコキシ基」は、１〜６個の炭素原子を有し、−Ｓ−（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、上記規定の意味を有する）をいう。１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖チオアルコキシ基またはラジカル（Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシとしても知られる）の実例としては、チオメトキシおよびチオエトキシが挙げられる。
用語「カルボニル」は、酸素原子と共有される４つの共有結合のうち２つを有する炭素ラジカルをいう。
【０１３５】
用語「カルボキシル」は、単独または組合せで、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４−（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、または複素環（これは、任意選択で置換されたものであってもよい）である）をいう。本発明の一部の態様において、カルボキシル基は、エステル化された形態であり、エステル形成基として低級アルキル基を含むものであり得る。本発明の特別な態様では、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４により、エステルまたはアミノ酸誘導体がもたらされる。また、エステル化形態を、本明細書では特に「カルボン酸エステル」という。本発明の一部の態様において、「カルボキシル」は、置換されたものであってもよく、特に、アルキル（これは、任意選択で、アミノ、アミン、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシルまたは複素環式基の１つ以上で置換されたものである）で置換されたものであり得る。本発明の特別な態様では、カルボキシル基は、メトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、１つもしくは２つのアリールラジカル（例えば、限定されないが、フェニル（これは、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロおよび／またはニトロで任意選択で置換されたものである）を有するアリールメトキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ−カルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、ジ−（４−メトキシフェニル−メトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、または２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。エステル化形態のさらなるカルボキシル基は、シリルオキシカルボニル基、例えば、有機シリルオキシカルボニルである。かかる化合物におけるケイ素置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、および／またはハロ（例えば、塩素）で置換されたものであってもよい。ケイ素置換基の例としては、トリメチルシリルおよびジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルが挙げられる。
【０１３６】
用語「カルボキサミド」は、単独または組合せで、カルボニル基の２つの非共有結合の一方に結合されたアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、アルキルシクロアルキルアミノ、およびジシクロアルキルアミノラジカルをいう。
【０１３７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２−を意味する。
【０１３８】
シクロヘキサンヘキソール内のラジカルは、当業者に自明の１つ以上の置換基、例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルキレン、アルケニレン、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、複素環式基、ヘテロアリール、スルホニル、スルフェニル、アルキルスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アミノ、オキシ、ハロ、アジド、チオ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、ホスフィナト、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシルアルキル、アリールアセトアミドイル、アリールオキシ、アロイル、アラルカノイル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルコキシアルキル、チオアリール、アリールチオアルキル、アルコキシアルキル、およびアシル基で置換されたものであってもよい。本発明の一部の実施形態では、置換基として、アルキル、アルコキシ、アルキニル、ハロ、アミノ、チオ、オキシ、およびヒドロキシルが挙げられる。
【０１３９】
本発明における使用のために、シクロヘキサンヘキソールの広い定義を本明細書に記載しているが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの特定の化合物が、より具体的に記載され得る。
【０１４０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、単離された、特に純粋な、より特別には実質的に純粋な式Ｉの化合物であって、式中、Ｘは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールラジカル、ｅｐｉ−イノシトールラジカルならびにその立体配置異性体のラジカルであり、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はヒドロキシルであるか、または
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上または３つ以上が、独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである。
【０１４１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、単離された、特に純粋な、より特別には実質的に純粋な式ＩＩの化合物であって、式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はヒドロキシルであるか、または
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上または３つ以上が、独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである。
【０１４２】
本発明の特別な態様では、シクロヘキサンヘキソールには、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアルキルまたはフッ素である場合、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つより多くがヒドロキシルである、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアミノまたはアジドである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つより多くがヒドロキシルである、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがアミノである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つより多くがヒドロキシルである、ならびに（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６がイソプロピリデンである式ＩまたはＩＩの化合物は包含されない。
【０１４３】
本発明のいくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上がアルキル、アルコキシまたはハロであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は水素であるシクロヘキサンヘキソールが使用される。
【０１４４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、式ＩまたはＩＩの１位、２位、３位、４位、５位または６位の１ヶ所以上の水素が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関して本明細書に開示したラジカル、例えば、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特に、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルコキシ、アミノ、イミノ、チオール、ニトロ、シアノ、ハロまたはカルボキシルで置換された式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１４５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上または３つ以上が、独立して、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、スルホキシド、硫酸基、ニトロ、シアノ、イソシアナト、チオアリール、チオアルコキシ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１４６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、単離された、特に純粋な、より特別には実質的に純粋な式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ以上、２つ以上または３つ以上が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、スルホキシド、硫酸基、イソシアナト、チオアリール、チオアルコキシ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ヘテロアリール、複素環式基、アミノ、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ（例えば、Ｃｌ、ＩもしくはＢｒ）、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである。特別な態様では、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアルキルまたはフッ素である場合、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つ以下がヒドロキシルである、（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つがアミノである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つ以下がヒドロキシルである、（ｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがアミノである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つ以下がヒドロキシルである、ならびに（ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はイソプロピリデンではない。
【０１４７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２は、エクアトリアル位（ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）のヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１、２、３または４つが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルフェニル、スルホニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒであり、その他のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６がヒドロキシルである。
【０１４８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉの化合物であって、式中Ｒ２は、エクアトリアル位のヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも２つが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒであり、その他のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６がヒドロキシルである。
【０１４９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つもしくは４つまたはそれ以上が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。
【０１５０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つ以上が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシルまたはアシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、アミノ、イミノ、シアノ、イソシアナト、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイル、およびカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。
【０１５１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つ以上が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。
【０１５２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも３つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つま３つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。
【０１５３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つまたは２つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルホン酸基、スルフェニル、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。
【０１５４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである。一部の実施形態では、Ｒ３は、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、イミノ、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホキシド、硫酸基、チオアルコキシ、チオアリール、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミド、特に、アルコキシ、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホキシド、硫酸基、チオアルコキシ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドからなる群より選択される。特別な実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロおよびカルボン酸エステルからなる群より選択され、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、アジド、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロおよびカルボン酸エステルからなる群より選択される。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つが、各々、独立して、
（ａ）１〜２４個の炭素原子、特に、１〜１０個または１〜６個の炭素原子を有するアルキル；
（ｂ）３〜１６個の炭素原子、特に、３〜１０個または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；
（ｃ）２〜２４個の炭素原子、特に、２〜１０個または２〜６個の炭素原子を有するアルケニル；
（ｄ）４〜１６個の炭素原子、特に、４〜１０個または４〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル；
（ｅ）４〜２４個の炭素原子、特に、４〜１０個、４〜８個、または６個の炭素原子を有するアリール；
（ｆ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、またはアルケニルアリール；
（ｇ）３〜１０個、特に、３〜８個または３〜６個の環員と、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される少なくとも１個の原子とを含む複素環式基；
（ｈ）１〜６個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ、特にメトキシ、あるいは
（ｉ）ハロ、特に、フッ素、塩素または臭素、特に塩素
である。
【０１５７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つが、各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、クロロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、アリル、プロペニル、オクタジエニル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、ノナデセニル、オクタデカトリエニル、アラキドニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジル、フリル、またはチアゾリルである。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１がヒドロキシルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つが、各々、独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、クロロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、アリル、プロペニル、オクタジエニル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、オクタデカジエニル、ノナデセニル、オクタデカトリエニル、アラキドニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジル、フリル、またはチアゾリルである。
【０１５９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つまたは２つが、カルボキシル、カルバミル、スルホニル、またはＮ原子を含む複素環式基、より具体的には、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ−プロピルカルバミル、Ｎ−シアノカルバミル、アミノスルホニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルである。
【０１６０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される；ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６すべてがヒドロキシルではないものとする。
【０１６１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の４つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１６２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１６３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１６４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２がヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の４つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（Ｒ７）３、−ＯＳｉ（Ｒ７）３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１６５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記規定のとおりである）である；ならびに残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の４つ以下がヒドロキシルである。
【０１６６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記規定のとおりである）である；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つ以下がヒドロキシルである。
【０１６７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の３つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、＝ＮＲ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、または−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７Ｒ８は上記規定のとおりである）である；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つ以下がヒドロキシルである。
【０１６８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。
【０１６９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。
【０１７０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。
【０１７１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アルコキシ、アセチル、ハロ、カルボン酸エステル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。
【０１７２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。
【０１７３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つまたは３つが、各々、独立して−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドまたは糖質である。一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つまたは３つが、各々、独立して−ＯＲ１７であり、式中、Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最も特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１７４】
選択した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのシクロヘキサンヘキソールにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。
【０１７５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がメトキシである。
【０１７６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５がメトキシである。
【０１７７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４がメトキシである。
【０１７８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３がメトキシである。
【０１７９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２がメトキシである。
【０１８０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシであり、これらは、アルキル、ハロ（例えば、フルオロ）、置換アルキル（例えば、アルキルハロ、ハロアルキルハロ、アルキルハロアルキル）、シアノ、アミノ、ニトロまたはシクロアルキル、より具体的には、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、または３〜４員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されたものであってもよい。本発明の特別な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ２）３、またはシクロプロピルである）である。本発明の別の特別な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１がメトキシである。
【０１８１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の２つ、３つ、４つまたは５つがヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つは、任意選択で置換されているアルコキシである；ならびに残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、もしあれば、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ  −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１８２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の５つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つがＣ１〜Ｃ６アルコキシである；例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つがメトキシである。
【０１８３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＶの化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の２つ、３つまたは４つがヒドロキシルである；Ｒ１は、任意選択で置換されているアルコキシである；ならびに残りのＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ  −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択される。
【０１８４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＶの化合物であり、式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシである；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルである；例えば、Ｒ１がメトキシである。
【０１８５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１８６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたｔｅｒｔ−ブトキシである（これらは、置換されたものであってもよい）。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１８７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６が、ハロアルコキシアルキル、特に、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、またはトリフルオロエトキシメチルである。
【０１８８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１８９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１９０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１９１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１９２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１９３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、置換アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、アルキル、特に低級アルキル、より特別にはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１９４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１９５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１９６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１９７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１９８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０１９９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、アルコキシ、特に、約１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、より具体的には、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）で置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。特別な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１が、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、またはフルオロプロポキシである。
【０２００】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つがカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２０１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つがカルボン酸エステルである。
【０２０２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つがカルボン酸エステルである。
【０２０３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つがカルボン酸エステルである。
【０２０４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がカルボン酸エステルである。
【０２０５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２０６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２０７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２０８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２０９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２１０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。
【０２１１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１がカルボン酸エステルである。本発明の一部の態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシまたは複素環である）であり、これは、任意選択で置換されたものであってもよく、特に、アルキル、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシル、アリールまたは複素環式基の１つ以上で置換されたアルキルで置換されたものである。特別な実施形態では、Ｒ１４は、アミノ酸誘導体またはエステル誘導体が得られるように選択される。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１４は、以下：
【０２１３】
【化７】
2010510254.tif 000008
のうちの１つである。
【０２１４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の１つ、２つまたは３つが、各々、独立して、
【０２１５】
【化８】
2010510254.tif 000009
（式中、Ｒ３０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はヒドロキシルである）である。
【０２１６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、アルキル、ハロ、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、カルボキシル、特にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロである。
【０２１７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、各々、独立して、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｎ３、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮである、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つまたは５つがヒドロキシルであるものとする。
【０２１８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つ、より特別にはＲ２またはＲ３が、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、ＳＨ、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮからなる群より選択される。
【０２１９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つが、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＳｅＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮからなる群より選択される。
【０２２０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の４つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つは、各々、独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮの群より選択される。
【０２２１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の５つがヒドロキシルである；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択される。
【０２２２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つは、低級アルキル、特にメチル、エチル、ブチルまたはプロピル、好ましくは、メチルである。
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つは、低級シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
【０２２３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つ、３つ、４つまたは５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つはハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。
【０２２４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の２つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つはハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。
【０２２５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の３つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の少なくとも１つはハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。
【０２２６】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の４つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルホン酸基、スルフィニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、イソシアナト、ハロ、セレノ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバモイルもしくはカルボキサミド、特に、アルキル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、ニトロ、チオアルコキシ、シアノ、またはハロ、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アセチル、ハロ、またはカルボン酸エステルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。
【０２２７】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の２つ、３つ、４つまたは５つがヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはハロである；ならびに残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、もしあれば、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ  −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０Ｂ複素環式から選択される）である。
【０２２８】
さらに別の態様では、シクロヘキサンヘキソールは式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の４つがヒドロキシルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つはハロである；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８−、＝ＮＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＨ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｓｉ（ＲＰ７Ｐ）Ｂ３Ｂ、−ＣＯ２Ｒ７、オキソ、−ＰＯ３Ｈ  −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ならびに−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式から選択される）から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つはハロである。
【０２２９】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６の５つがヒドロキシルであり、その他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／またはＲ６はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。
【０２３０】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６はハロ、特に、フッ素、塩素または臭素、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がヒドロキシルであり、Ｒ６がクロロである。
【０２３１】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ５がクロロである。
【０２３２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ４がクロロである。
【０２３３】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ３がクロロである。
【０２３４】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ２がクロロである。
【０２３５】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１はハロ、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、より特別にはクロロである。本発明の特別な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がヒドロキシルであり、Ｒ１がクロロである。
【０２３６】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、特に、純粋または実質的に純粋なｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物である。
【０２３７】
「ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物」には、式ＶａまたはＶｂ：
【０２３８】
【化９】
2010510254.tif 000010
の構造を有する化合物が包含される。
【０２３９】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物には式ＶａまたはＶｂの化合物であって、式中、１〜６個、１〜５個、１個、２個、３個または４個、好ましくは、１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個のヒドロキシル基が、置換基、特に一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている化合物が包含される。本発明の一部の態様において、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物には、式ＶａまたはＶｂの化合物であって、式中、１個、２個、３個、４個、５個または６個、好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のヒドロキシル基が一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている化合物が包含される。好適な置換基としては、限定されないが、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）が挙げられる。
【０２４０】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、より特別にはメチル；アシル；クロロもしくはフルオロ；アルケニル；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；および−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキル、もしくは−ＳＯ３Ｈ、より特別には−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキル、もしくは−Ｏ３Ｈである）であるか、またはＲ４５は−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４１】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）、または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４２】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；アルコキシ；置換アルコキシ；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルであるか、もしくはＲ４５は−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４３】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；アルコキシ；置換アルコキシ；ハロゲン；またはチオールで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４４】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つが、アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、より特別にはメチルで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４５】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つが、ハロゲン、特に、クロロまたはフルオロ、より具体的にはフルオロで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４６】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つが、チオールで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２４７】
本発明の一部の実施形態では、ＡＺＤ−１０３／ＥＬＮＤ００５（Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で特定されるｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物を、本明細書に開示した製剤、投薬形態、方法および使用に用いられる。
【０２４８】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、メチル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである。
【０２４９】
【化１０】
2010510254.tif 000011
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソールは、１−クロロ−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである。
【０２５０】
【化１１】
2010510254.tif 000012
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、ｅｐｉ−イノシトール化合物、特に、純粋または実質的に純粋なｅｐｉ−イノシトール化合物である。
【０２５１】
「ｅｐｉ−イノシトール化合物」には、式ＶＩ：
【０２５２】
【化１２】
2010510254.tif 000013
の基本構造を有する化合物が包含される。
【０２５３】
ｅｐｉ−イノシトール化合物には、式ＶＩの化合物であって、式中、１〜６個、１〜５個、１個、２個、３個または４個、好ましくは、１個、２個または３個、より好ましくは１個または２個のヒドロキシル基が、置換基、特に一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている化合物が包含される。本発明の一部の態様では、ｅｐｉ−イノシトール化合物には、式ＶＩの化合物であって、式中、１個、２個、３個、４個、５個または６個、好ましくは１個または２個、最も好ましくは１個のヒドロキシル基が、一価の置換基で置き換えられているが、立体配置は保持されている化合物が包含される。好適な置換基としては、限定されないが、水素；アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；シクロアルキル；置換シクロアルキル；アルコキシ；置換アルコキシ；アリール；アラルキル；置換アリール；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）が挙げられる。
【０２５４】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、より特別にはメチル；アシル；クロロもしくはフルオロ；アルケニル；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；および−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキル、もしくは−ＳＯ３Ｈ、より特別には−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキル、もしくは−Ｏ３Ｈである）であるか、またはＲ４５は−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２５５】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）、または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；または−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルもしくは−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２５６】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；アルコキシ；置換アルコキシ；ハロゲン；チオール；−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１は、水素、アシル、アルキルである）または−Ｒ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３は、同じであるか異なっており、アシルもしくはアルキルを表す）；−ＰＯ３Ｈ２；−ＳＲ４４（式中、Ｒ４４は、水素、アルキルもしくは−Ｏ３Ｈである）；−ＯＲ４５（式中、Ｒ４５は、水素、アルキルであるか、または、Ｒ４５は、−ＳＯ３Ｈである）で置き換えられている化合物が用いられる。
【０２５７】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つ以上が、アルキル；置換アルキル；アシル；アルケニル；置換アルケニル；アルキニル；置換アルキニル；アルコキシ；置換アルコキシ；ハロゲン；またはチオールで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２５８】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つが、アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、より特別にはメチルで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２５９】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つが、ハロゲン、特に、クロロまたはフルオロ、より具体的には、フルオロで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２６０】
本発明の一部の特別な態様では、式ＶａまたはＶｂのｅｐｉ−イノシトール化合物であって、式中、ヒドロキシル基の１つがチオールで置き換えられている化合物が用いられる。
【０２６１】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールは、ｅｐｉ−イノシトール、特に、純粋または実質的に純粋なｅｐｉ−イノシトールである。
【０２６２】
本発明において使用されるシクロヘキサンヘキソールは、当業者に一般的に知られた反応および方法を用いて、知識と本出願書類の開示内容を考慮して調製され得る。反応は、使用する試薬と材料に適切で、実施される反応に適した溶媒中で行なわれる。有機合成の当業者には、化合物上に存在する官能基を、提案した反応工程に合わせるべきであることが理解されよう。このため、場合によっては、本発明の所望の化合物を得るため、合成工程の順序の変更、または別のものからの特定の１つのプロセススキームの選択が必要とされる。また、合成経路の開発における別の主な考慮事項は、本明細書に記載の化合物に存在する反応性の官能基の保護に使用する保護基の選択であることも認識されよう。当業者に多くの択一法を示す権威ある説明書は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）である。
【０２６３】
シクロヘキサンヘキソールの調製に使用される出発材料および試薬は、市販の供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）、もしくはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）から入手可能なもの、または当業者によく知られた方法によって、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および増補版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；ならびにＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９などの参考文献に記載された手順に従って調製されるもののいずれかである。
【０２６４】
出発材料、中間体、およびシクロヘキサンヘキソールは、慣用的な手法、例えば、沈殿、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを用いて単離および精製され得る。化合物は、慣用的な方法、例えば、物理定数および分光分析法、特に、ＨＰＬＣを用いてキャラクタライズされ得る。
【０２６５】
天然状態で塩基性であるシクロヘキサンヘキソールは、種々の無機酸および有機酸と多種多様な種々の塩を形成し得る。実際には、最初にシクロヘキサンヘキソールを反応混合物から薬学的に許容され得ない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に変換し、続いて、該遊離塩基を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することが望ましい。この塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択した無機酸または有機酸で、水性溶媒媒体または適当な有機溶媒（メタノールもしくはエタノールなど）中で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深くエバポレーションすると、所望の固形塩が得られる。
【０２６６】
天然状態で酸性のシクロヘキサンヘキソールは、種々の薬理学的に許容され得るカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩は、慣用的な手法によって、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容され得るカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより調製され得る。あるいはまた、塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を、先と同様にして蒸発乾固することにより調製され得る。いずれの場合も、典型的には、反応の完結および最大生成物収量が確実となるように化学量論量の試薬が使用される。
【０２６７】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物は、慣用的なプロセスを用いて調製され得るか、または市販の供給源から得られ得る。例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物は、化学的および／または微生物によるプロセスを用いて調製され得る。本発明の一部の態様において、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、Ｍ．ＳａｒｍａｈおよびＳｈａｓｈｉｄｈａｒ，Ｍ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，３３８，９９９−１００、Ｈｕｓｓｏｎ，Ｃ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０７（１９９８）１６３−１６５；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．およびＥ．Ｓ．Ｗａｌｌｉｓ，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＳ），１９４８，７０：２９３１−２９３５；Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ，Ａ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（ＵＳ），１９５８，２３：３２９−３３０；Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９９，７（１１）：２５７７−８９；またはＫｉｅｌｙ  Ｄ．Ｅ．およびＦｌｅｔｃｈｅｒ，Ｈ．Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＳ）１９６８，９０：３２８９−３２９０に記載；ＪＰ０９−１４０３８８，ＤＥ  ３，４０５，６６３（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧＭＢＨ）、ＪＰ０４−１２６０７５、ＪＰ０５−１９２１６３もしくはＷＯ０６１０９４７９に記載、またはＷＯ０５０３５７７、ＵＳ２００６０２４０５３４、ＥＰ１６７４５７８、ＪＰ９１４０３８８、ＪＰ０９１４０３８８、ＪＰ０２−１８４９１２、ＪＰ０３−１０２４９２（Ｈｏｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に記載のプロセス工程を用いて作製される。本発明の組成物および方法の特別な態様では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、Ｈｕｓｓｏｎ、Ｃ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０７（１９９８）１６３−１６５に記載の化学的プロセス工程を用いて調製される。本発明の組成物および方法の他の態様では、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、ＷＯ０５０３５７７４（ＥＰ１６７４５７８およびＵＳ２００６０２４０５３４）ＪＰ２００３１０２４９２、またはＪＰ０９１４０３８８（Ｈｏｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に記載のものと同様の微生物によるプロセス工程を用いて調製される。誘導体は、当業者によく知られた方法を用いて、ｃｙｌｌｏ−シクロヘキサンヘキソールに置換基を導入することにより作製され得る
本発明の一部の態様において、ｅｐｉ−イノシトールは、化学的および／または微生物によるプロセスを用いて調製され得る。例えば、ｅｐｉ−イノシトールは、Ｖ．Ｐｉｓｔａｒａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１，３２５３，２０００）、Ｍａｇａｓａｎｉｋ  Ｂ．およびＣｈａｒｇａｆｆ  Ｅ．（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９４８，１７４：１７３１８８）、米国特許第７，１５７，２６８号、またはＰＣＴ出願公開公報番号ＷＯ００７５３５５に記載のプロセスによって調製され得る。誘導体は、当業者によく知られた方法を用いて、ｅｐｉ−イノシトールに置換基を導入することにより作製され得る。
【０２６８】
シクロヘキサンヘキソールは、さらに、担体、例えば限定されないが、ポリマー、糖質、ペプチドまたはその誘導体の１つ以上を含むものであり得る。担体は、本明細書に記載の置換基、例えば限定されないが、１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール、チオアルキル、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホキシド、ヒドロキシル基で置換されたものであってもよい。担体は、直接または間接的に本発明の化合物に共有結合され得る。本発明の一部の態様において、担体は、アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、プロリン、メチオニン、セリン、トレオニン、またはアスパラギンである。他の態様では、担体は、ペプチド、例えば、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルである。
【０２６９】
また、担体には、シクロヘキサンヘキソールを特定の組織または器官に標的化させる分子が包含される。特に、担体は、能動輸送または受動輸送のいずれかによって、脳への本発明の化合物の輸送を助長または促進するものであり得る。
【０２７０】
「ポリマー」は、本明細書で用いる場合、同一の反復サブユニットまたは異なる反復サブユニットであり得る２つ以上のモノマーサブユニットを含む分子をいう。モノマーは、一般的に、単純な構造で低分子量の炭素含有分子で構成されたものである。ポリマーは、任意選択で置換されたものであってもよい。本発明において使用され得るポリマーの例は、ビニル、アクリル、スチレン、糖質由来ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン、ポリメチレングリコール、ポリ−トリメチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、およびコポリマー、塩、ならびにその誘導体である。本発明の特別な態様では、ポリマーは、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル，−１−プロパンスルホン酸−コアクリロニトリル、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）、ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（ナトリウム  ４−スチレンスルホン酸）；ならびにこれらから誘導されるスルフェートおよびスルホネート；ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ならびにポリ（ビニルアルコール）である。
【０２７１】
「糖質」は、本明細書で用いる場合、ポリヒドロキシアルデヒド、またはポリヒドロキシケトンおよびその誘導体をいう。最も単純な糖質は単糖類であり、これは、多くのヒドロキシル基が付加された（通常、官能基以外の各炭素上に１個）小分子で直鎖のアルデヒドおよびケトンである。単糖類の例としては、エリトロース、アラビノース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、トレオース、キシロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、アルドヘキソース、フルクトース、ケトヘキソース、リボース、およびアルドペントースが挙げられる。他の糖質は、単糖単位で構成されたもの、例えば、単糖単位の数に応じて、二糖類、オリゴ糖または多糖類である。二糖類は、共有結合性のグリコシド結合によって連接された２つの単糖単位で構成されている。二糖類の例は、スクロース、ラクトースおよびマルトースである。オリゴ糖および多糖類はグリコシド結合によって互いに結合された単糖単位の長鎖で構成されている。オリゴ糖は、一般的に、３〜９個の単糖単位を含むものであり、多糖類は、１０個より多くの単糖単位を含むものである。糖質基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物との結合位置以外の１、２、３または４つの位置が置換されていてもよく、例えば、糖質は、１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロ、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル基（これらは、任意選択で置換されたものであってもよい）で置換されたものであり得る。実例としての置換糖質は、グルコサミンンまたはガラクトサミンである。
【０２７２】
本発明の一部の態様において、糖質は、糖、特に、六炭糖または五炭糖であり、アルドースまたはケトースであり得る。糖は、ＤまたはＬ系列の一構成員であり得、アミノ糖、デオキシ糖、およびそのウロン酸誘導体が挙げられ得る。炭水化物が六炭糖である本発明の実施形態では、六炭糖は、グルコース、ガラクトースもしくはマンノース、または置換六炭糖残基、例えば、アミノ糖残基、例えば、ヘキソサミン、ガラクトサミン、グルコサミンン、特に、Ｄ−グルコサミンン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）もしくはＤ−ガラクトサミン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）などからなる群より選択される。好適な五炭糖としては、アラビノース、フコースおよびリボースが挙げられる。
【０２７３】
また、用語「糖質」には、糖タンパク質、例えば、レクチン（例えば、コンカナバリンＡ、コムギ胚芽凝集素、ピーナッツ凝集素（ｐｅａｎｕｔａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、血清ムコイドおよびオロソムコイド）ならびに糖脂質（セレブロシドおよびガングリオシドなど）などが包含される。
【０２７４】
本発明の実施における担体としての使用のための「ペプチド」には、ペプチド結合によって共有結合により連結された１個、２個、３個、４個もしくは５個またはそれ以上のアミノ酸を含むものが包含される。ペプチドは、１つ以上の天然に存在するアミノ酸、ならびにその類似体、誘導体および同族体で構成されたものであり得る。ペプチドは、その安定性、バイオアベイラビリティ、可溶性などが増大するように修飾されたものであってもよい。「ペプチド類似体」および「ペプチド誘導体」は、本明細書で用いる場合、ペプチドの化学構造を模倣し、該ペプチドの機能的特性を保持している分子を包含する。本発明の一部の態様において、担体は、アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、プロリン、メチオニン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、アスパラギンなどである。他の態様では、担体は、ペプチド、例えば、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルなどである。さらに他の態様では、担体は、ポリペプチド、例えば、アルブミン、抗トリプシン、マクログロブリン、ハプトグロビン、セルロプラスミン、トランスフェリン、α−もしくはβ−リポタンパク質、β−もしくはγ−グロブリンまたはフィブリノゲンなどである。
【０２７５】
ペプチド類似体、誘導体および模倣物の設計のためのアプローチは、当該技術分野で知られている。例えば、Ｆａｒｍｅｒ，Ｐ．Ｓ．ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０，第１０巻，第１１９〜１４３頁；Ｂａｌｌ．Ｊ．Ｂ．およびＡｌｅｗｏｏｄ，Ｐ．Ｆ．（１９９０）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ３：５５；Ｍｏｒｇａｎ，Ｂ．Ａ．およびＧａｉｎｏｒ，Ｊ．Ａ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：２４３；ａｎｄ  Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１０：２７０を参照のこと。また、Ｓａｗｙｅｒ，Ｔ．Ｋ．（１９９５）“Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”ｉｎ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｄ．およびＡｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．（編）Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第１７章；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１１１１３−１１１２３；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：９９４７−９９６２；ならびにＨｉｒｓｃｈｍａｎ，Ｒ．ら（１９９３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：１２５５０−１２５６８も参照のこと。
【０２７６】
ペプチド類似体、誘導体およびペプチド模倣物の例としては、１つ以上のベンゾジアゼピン分子（例えば、Ｊａｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．ら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１９３７−１９４２参照）で置換されたでペプチド、メチル化アミド結合を有するペプチド、および「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」ペプチド（Ｓｉｓｔｏの米国特許第４，５２２，７５２号参照）が挙げられる。
【０２７７】
ペプチド誘導体の例としては、アミノ酸側鎖、ペプチド主鎖、またはアミノもしくはカルボキシ末端が誘導体化されたペプチド（例えば、メチル化アミド結合を有するペプチド性化合物）が挙げられる。
【０２７８】
模倣物、特にペプチド模倣物という用語は、同配体を包含するものとする。用語「同配体」は、第１の構造の立体コンホメーションが第２の構造に特異的な結合部位に適合するため、第２の化学的構造で置換され得る化学的構造をいう。具体的には、この用語には、当業者によく知られたペプチド主鎖の修飾（すなわち、アミド結合模倣物）が包含される。かかる修飾としては、アミド窒素、α−炭素、アミドカルボニルの修飾、アミド結合の完全な置換、伸張、欠失、または主鎖の架橋が挙げられる。同配体の他の例としては、１つ以上のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチドが挙げられる（例えば、Ｊａｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．ら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：１９３７−１９４２参照）。
【０２７９】
考えられ得る他の修飾としては、Ｎ−アルキル（またはアリール）置換（［ＣＯＮＲ］）、主鎖の架橋によるラクタムおよび他の環状の構造の構築、化合物内の全Ｌ−アミノ酸を全Ｄ−アミノ酸で置換（「ｉｎｖｅｒｓｏ」化合物）またはｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏアミノ酸の組込み（［ＮＨＣＯ］）が挙げられる。「ｉｎｖｅｒｓｏ」により、配列のＬ−アミノ酸をＤ−アミノ酸で置き換えることが意図され、「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」または「ｅｎａｎｔｉｏ−ｒｅｔｒｏ」により、アミノ酸配列を逆転させて（「ｒｅｔｒｏ」）Ｌ−アミノ酸をＤ−アミノ酸で置き換えることが意図される。例えば、親ペプチドがＴｈｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒである場合、ｒｅｔｒｏ修飾形態はＴｙｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒであり、ｉｎｖｅｒｓｏ形態はｔｈｒ−ａｌａ−ｔｙｒであり、ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ形態はｔｙｒ−ａｌａ−ｔｈｒ（小文字はＤ−アミノ酸を示す）。親ペプチドと比較すると、ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏペプチドは逆の主鎖を有するが、実質的に元の側鎖の空間的コンホメーションを保持しており、親ペプチドと非常に類似したトポロジーを有するｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ異性体が得られる。Ｇｏｏｄｍａｎら“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｐｐ．２８３−２９４（１９８１）参照。また、「ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ」ペプチドのさらなる説明については、Ｓｉｓｔｏの米国特許第４，５２２，７５２号の参照のこと。
【０２８０】
ペプチドはシクロヘキサンヘキソールに、特定のアミノ酸（例えば、セリン）の側鎖上の官能基または他の適当な官能基によって結合され得る。本発明の一部の実施形態では、担体は、４つ以上のアミノ酸を含み、側鎖上の官能基によってアミノ酸の３つ以上に結合された基を有するものであり得る。別の実施形態において、担体は、１つのアミノ酸、特に、アミノ酸のスルホン酸誘導体、例えば、システイン酸である。
【０２８１】
「セクレターゼ阻害薬」は、Ａβの生成もしくは凝集、またはアミロイドβ沈着物もしくは斑と関連するセクレターゼの有効な阻害薬である化合物をいう。セクレターゼ阻害薬の例としては、β−セクレターゼ阻害薬およびγ−セクレターゼ阻害薬が挙げられる。
【０２８２】
「β−セクレターゼ阻害薬」は、β−セクレターゼおよび／またはＡβ生成の有効な阻害薬である、ＡＰＰのβ−セクレターゼ調節型切断を抑制する、および／またはアミロイドβ沈着物もしくは斑の低減に有効である薬剤をいう。本明細書に開示した疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置および予防が示唆されるすべてのβ−セクレターゼ媒介性処置が、用語β−セクレターゼ阻害薬に包含される。β−セクレターゼ阻害薬の実例および非限定的な例は、表１に列挙した参考文献に開示されている。本発明の一部の態様において、β−セクレターゼ阻害薬は、ＰＮＵ−３３３１２；大環状のペプチド模倣物阻害薬［Ｒｏｊｏ  Ｉら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００６  Ｊａｎ  １；１６（１）：１９１−１９５］、硫酸ヘパリン類似体［Ｐａｔｅｙ  ＳＪ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ．２００５  Ｏｃｔ；３３（Ｐｔ  ５）：１１１６−８］、１，２，３−トリガロイル−４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｔｅｌｌｉｍａｇｒａｎｄｉｎ  ＩＩ、Ｉ）または１，２，３，４，６−ペンタガロイル−β−Ｄ−グルコピラノシド［Ｌｅｅ  ＨＪら、Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２００５  Ｊｕｌ；２８（７）：７９９−８０３］、Ｔａｎｇ−Ｇｈｏｓｈヘプタペプチド阻害薬１（ＯＭ９９−２）［Ｇｈｏｓｈ  ＡＫ．、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００１  Ａｕｇ  ３０；４４（１８）：２８６５−８；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  Ｓ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ａｕｇ  １１；４８（１６）：５１７５−９０］、スタチン系テトラペプチドＢＡＣＥ阻害薬［Ｈｕ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００３  Ｄｅｃ  １５；１３（２４）：４３３５−９］、スルホンアミド阻害薬（例えば、ＢＭＳ−２９９８９７）、アゼピノン阻害薬（例えば、ＢＭＳ−４３３７９６）、大環状のアミド−ウレタン［Ｇｈｏｓｈ  ＡＫ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００５  Ｊａｎ  ３；１５（１）：１５−２０］、またはビス−スタチン系ペプチド模倣物阻害薬［Ｈｕ  Ｂ．、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００４  Ｊｕｌ  ５；１４（１３）：３４５７−６０］である。
【０２８３】
「γ−セクレターゼ阻害薬」は、γ−セクレターゼおよび／またはＡβ生成の有効な阻害薬である、ＡＰＰのγ−セクレターゼ媒介性切断を抑制する、および／またはアミロイドβ沈着物もしくは斑の低減に有効である薬剤をいう。本明細書に開示した疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置および予防が示唆されるすべてのγ−セクレターゼ媒介性処置が、本明細書で用いる用語γ−セクレターゼ阻害薬に包含される。γ−セクレターゼ阻害薬の実例および非限定的な例は、表２に列挙した参考文献に開示されている。本発明の一部の態様では、強力で選択的な細胞透過性のγ−セクレターゼ阻害薬が使用され、特に、（５Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−（４Ｒ）ヒドロキシ−（２Ｒ）ベンジルヘキサノイル）−Ｌ−ｌｅｕ−Ｌ−ｐｈｅ−アミドが使用される。他の態様において、γ−セクレターゼ阻害薬は、Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｌ−アラニンアミド（ＬＹ−４１１５７５）（Ｂｅｓｔ  ＪＤ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５  Ｍａｒ  ２；：Ｌａｎｚ  ＴＡ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ａｐｒ；３０９（１）：４９−５５）である。さらなる態様では、γ−セクレターゼ阻害薬は、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル［Ｄｏｖｅｙ  ＨＦ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００１  Ｊａｎ；７６（１）：１７３−８１］である。本発明の他の一部の態様では、γ−セクレターゼ阻害薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば限定されないが、クルクミンＣ３複合体［Ｙａｎｇ  Ｆら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５  Ｆｅｂ  １８；２８０（７）：５８９２−９０１；Ｌｉｍ  ＧＰら  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１  Ｎｏｖ  １；２１（２１）：８３７０−７］、イブプロフェン、インドメタシンおよびスリンダク硫化物［Ｗｅｇｇｅｎ、Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ．２００１  Ｎｏｖ  ８；４１４（６８６０）：２１２−６］およびセレコキシブ（例えば、ＣｅｌｅｂｒｅｘＴＭ）［ＭｃＡｄａｍ  ＢＦ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １９９９  Ｍａｙ  １１；９６（１０）：５８９０］である。本発明の一部の態様では、γ−セクレターゼ阻害薬は、チアゾールジアミド（Ｙｕｈｐｙｎｇ，Ｌ．Ｃｈｅｎら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７（２０）：５５１８−５５２２）またはテトラヒドロキノリンスルホンアミド（Ａｓｂｅｒｏｍ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（１）：２０５−２０７）である。本発明の一部の態様では、γ−セクレターゼ阻害薬は、ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）またはＭＲＫ−００３（Ｍｅｒｃｋ）である。
【０２８４】
シクロヘキサンヘキソールおよび／またはセクレターゼ阻害薬は、純粋または実質的に純粋であり得る。一般に、「純粋な」は、純粋さが９０％より良好、９２％、９４％、９５％、９８％または９９％であることを意味し、「実質的に純粋な」は、本明細書に記載の組成物または治療投薬量を考慮して利用可能にしたとき、慣用的な精製プロセスでは容易に除去され得ず、無理なく除去もされ得ない不純物のみが含まれるように合成された化合物を意味する。
【０２８５】
「疾患（１つまたは複数）」は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬のいずれかまたは両方によって治療効果がもたらされる１つ以上の病理学的症状または症候群をいう。「疾患（１つまたは複数）」には、異常なタンパク質のフォールディングもしくは凝集または異常なアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続、またはアミロイド脂質間相互作用を特徴とする病状が包含される。いくつかの態様では、この用語には、異常なタンパク質のフォールディングもしくは凝集またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続を特徴とする病状が包含される。特別な態様では、疾患は、中枢もしくは末梢神経系または全身の器官の病状である。より特別な態様では、この用語には、Ａβアミロイド、ＡＡアミロイド、ＡＬアミロイド、ＩＡＰＰアミロイド、ＰｒＰアミロイド、α２−ミクログロブリンアミロイド、トランスサイレチン、プレアルブミンおよびプロカルシトニンからなる群を含む、またはこれらからなる群より選択されるアミロイドタンパク質、特にＡβアミロイドおよびＩＡＰＰ  アミロイドを含むアミロイドまたはアミロイド細線維の形成、沈着、蓄積または存続と関連する病状が包含される。疾患は、異常に凝集したタンパク質を解離させること、および／または既に形成もしくは既に沈着したアミロイドもしくはアミロイド細線維を溶解または破壊することが望ましい病状であり得る。
【０２８６】
本発明の特定のある態様において、疾患はアミロイドーシスである。「アミロイドーシス」は、後天性または遺伝性起源であり、類似した特性を有するアミロイドと称される数種類の異なるタンパク質細線維の１種類の蓄積を特徴とするさまざまな疾患の一群をいう。アミロイドは、単一の器官に蓄積したり、全身に分散されたりし得る。この疾患は、その罹患領域（心臓、脳、腎臓および消化管が挙げられ得る）に深刻な問題を引き起こし得る。アミロイド沈着物の細線維性組成物は、種々のアミロイド疾患を識別する特徴である。主としてβアミロイドペプチド（β−ＡＰまたはＡβ）細線維で構成される脳内および脳血管内の沈着物は、アルツハイマー病（家族性および散発性両方の形態）の特徴であり、膵島アミロイドタンパク質ペプチド（ＩＡＰＰ；アミリン）は、ＩＩ型糖尿病と関連している膵臓の膵島細胞アミロイド沈着物内の細線維の特徴であり、β−２−ミクログロブリンは、長期間の血液透析処置の結果、形成されるアミロイド沈着物の主要成分である。プリオン関連疾患、例えば、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、スクレイピー、牛海綿状脳炎などは、プリオンタンパク質（ＡＳｃｒまたはＰｒＰ−２７で特定される）のプロテアーゼ抵抗性形態の蓄積を特徴とする。
【０２８７】
既存または合併疾患の徴候がないある種の障害は、原発性アミロイドーシスとみなされる。原発性アミロイドーシスは、典型的には、「アミロイド軽鎖型」（ＡＬ−型）タンパク質細線維の存在を特徴とする。続発性アミロイドーシスでは、根本的原因である慢性の炎症性または感染性疾患状態（例えば、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、ライター症候群、成人スティル病、ベーチェット症候群、クローン病、微生物による慢性の感染症（骨髄炎、結核、およびらい病など）、悪性新生物、例えば、ホジキンリンパ腫、腎癌、腸、肺および尿生殖路の癌、基底細胞癌、ならびにヘアリーセル癌）が存在する。続発性アミロイドーシスは、血清アミロイドＡタンパク質（ＡｐｏＳＳＡ）由来のＡＡ型細線維の沈着を特徴とする。遺伝性家族性アミロイドーシスは、ＡＴＴＲトランスサイレチン型の神経障害性、腎臓内または心臓血管内の沈着物を伴うことがあり得、種々のアミロイド成分を有する他の症候群（例えば、家族性地中海熱、これはＡＡ細線維を特徴とする）を包含する。他の形態のアミロイドーシスとしては、限局性で、多くの場合、単一の器官に存在する腫瘍様沈着物を特徴とする局所形態が挙げられる。また、アミロイドーシスは、加齢と関連しており、一般に、心臓または脳内での斑形成を特徴とする。アミロイドーシスには、全身性疾患、例えば、成人発症糖尿病、長期間の血液透析による合併症および慢性炎症または形質細胞異形成の帰結などが包含される。
【０２８８】
本発明の一部の態様において、本発明のシクロヘキサンヘキソール化合物とセクレターゼ阻害薬、組成物および方法を用いて処置および／または予防され得るアミロイド疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、ボクサー認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、Ｃ型ニーマン・ピック病、脳β−アミロイド血管症、皮質基底変性に関連する認知症、ＩＩ型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性疾患および家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫およびＢ細胞悪液質のアミロイドーシス、じんま疹および難聴を伴う腎症（マックル‐ウェルズ症候群）、全身性炎症性疾患に関連するアミロイドーシス、骨髄腫またはマクログロブリン血症に関連する特発性原発性アミロイドーシス；免疫担当細胞悪液質に関連するアミロイドーシス；単クローン性免疫グロブリン血症；潜在性悪液質；慢性炎症性疾患に関連する局所性結節性アミロイドーシス；数種類の免疫担当細胞悪液質に関連するアミロイドーシス；家族性アミロイド多発性神経障害；アミロイドーシスアルツハイマー病および他の神経変性疾患を伴う遺伝性脳出血、慢性血液透析およびインスリノーマに関連するアミロイドーシス、プリオン疾患（伝染性脳海綿症プリオン疾患）のアミロイドーシス、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ゲルストマン‐シュトロイスラー症候群、クールー、スクレイピー、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心臓アミロイドーシス、家族性アミロイド多発性神経障害、ならびに内分泌系腫瘍に関連するアミロイドーシス、特にアルツハイマー病および２型糖尿病が挙げられる。
【０２８９】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬、本発明の組成物および方法を用いて処置および／または予防され得る疾患としては、β−ひだ型シート状のタンパク質、タンパク質断片およびペプチド、細線維および／または凝集物もしくはオリゴマーの沈着をもたらす中枢または末梢神経系または全身器官の病状が挙げられる。特に、疾患は、アルツハイマー病、初老期および老人性形態；アミロイド血管症；軽度認知障害；アルツハイマー病関連認知症（例えば、血管性またはアルツハイマー認知症）；タウオパチー（例えば、嗜銀性グレイン認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症、カルシウム沈着を伴うびまん性の神経細線維もつれ、振せん麻痺を伴う前頭側頭型認知症、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン‐シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィ、Ｃ型ニーマン・ピック病、神経細線維もつれを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、脳アミロイド血管症、進行性皮質下性膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、および神経原線維型老年（ｔａｎｇｌｅ  ｏｎｌｙ）認知症）、α−シヌクレイン病（例えば、レヴィー小体を伴う認知症、グリア細胞質封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ‐ドレーガー症候群、脊髄小脳性運動失調（例えば、ＤＲＰＬＡまたはマチャド‐ジョセフ病）；線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、脳内鉄蓄積を伴う神経変性型Ｉ、嗅覚機能障害、および筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病（例えば、家族性または非家族性）；筋萎縮性側索硬化症；痙性対麻痺（例えば、シャペロンおよび／またはトリプルＡタンパク質の機能欠陥と関連）；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリードライヒ失調症；ポリグルタミン、ポリアラニンまたは対応する遺伝子内のトリ−もしくはテトラ−ヌクレオチドエレメントの病理学的拡大により生じる他の反復単位とのタンパク質の細胞内および／またはニューロン内凝集物と関連する神経変性疾患；脳血管の疾患；ダウン症候群；アミロイドβペプチドの外傷後蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患（クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、および変異型クロイツフェルト‐ヤーコブ病）；家族性英国型認知症；家族性デンマーク型認知症；痙性失調症を伴う初老期認知症；脳アミロイド血管症、英国型；痙性失調症を伴う初老期認知症、脳アミロイド血管症、デンマーク型；ニューロセルピン封入体（ＦＥＮＩＢ）を伴う家族性脳障害；アミロイドポリニューロパチー（例えば、老人性アミロイド多発性神経障害または全身性アミロイドーシス）；アミロイドβペプチドによる封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および炎症；ならびに膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）に関連するＩＩ型真性糖尿病である。
【０２９０】
選択された本発明の一部の態様では、疾患は、神経の障害（例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、病原性精神病的状態、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律神経機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧、発熱、睡眠調節機能障害、食欲不振、不安関連障害（例えば、鬱）、発作（例えば、癲癇）、薬物禁断症状およびアルコール依存症、認知機能障害および認知症などの障害）である。
【０２９１】
本発明の選択された特定のある態様では、疾患は、神経変性疾患または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、認知症、ＭＣＩ、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、ピック病などの疾患および障害、ならびに本明細書に開示した他の同様の疾患および障害である。
【０２９２】
また、シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬、本発明の組成物および方法は、α−シヌクレイン／ＮＡＣ細線維の形成を抑制もしくは予防する、α−シヌクレイン／ＮＡＣ細線維の成長を抑制もしくは予防する、および／または既に形成されたα−シヌクレイン／ＮＡＣ細線維やα−シヌクレイン／ＮＡＣ結合タンパク質沈着物の分解、破壊および／または解離をもたらす作用を行なうものであり得る。シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物での処置に適したシヌクレイン疾患またはシヌクレイン病の例は、シヌクレイン細線維、特にα−シヌクレイン細線維の形成、沈着、蓄積または存続と関連する疾患、例えば限定されないが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レヴィー小体病、レヴィー小体変異型アルツハイマー病、レヴィー小体を伴う認知症、多系統萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮、脳内鉄蓄積を伴う神経変性（Ｉ型）、嗅覚機能障害、およびグアム‐振せん麻痺認知症複合である。
【０２９３】
本発明の一態様において、疾患は、フィラメントならびにニューロフィラメントおよび／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の凝集物と関連する運動ニューロン疾患、シャペロンおよび／またはトリプルＡタンパク質の機能欠陥と関連する痙性対麻痺であり、脊髄小脳性運動失調は、ＤＲＰＬＡまたはマチャド‐ジョセフ病である。
【０２９４】
他の態様において、疾患は、プリオン疾患、例えば、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、および変異型クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ならびにアミロイドポリニューロパチー、例えば、老人性アミロイド多発性神経障害または全身性アミロイドーシスである。
【０２９５】
一実施形態において、疾患は、アルツハイマー病またはパーキンソン病（家族性および非家族性型を含む）である。本発明の特別な実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
【０２９６】
医療実務者にとって利用可能な、患者がアルツハイマー病を有するおよび／または発症する可能性の評価を補助する診断試験は多く存在する。このような試験としては、当該技術分野で知られている試験の中でとりわけ、例えば、当該技術分野でＭｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｔｅｓｔ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  認知症  Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）スケール、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（例えば、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｔａｇｉｎｇ（ＦＡＳＴ）スケールを使用）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）として知られている試験が挙げられる。多くの試験は、記憶、問題の解決、視覚と運動の協応、注意、および抽象的思考（頭の中での簡単な計算の実施など）の評価を中心としたものである。医師は、さまざまな評価および検査測定値を用いて診断を行なう。
【０２９７】
ＡＤを有する個体の脳は、老人性（またはアミロイド）斑、アミロイド血管症（血管内のアミロイド沈着物）および神経細線維もつれと称される特徴的な病変を示す。これらの病変、特にアミロイド斑と神経細線維もつれの多くは、一般的に、ＡＤを有する患者において、ヒトの脳の記憶と認知機能に重要ないくつかの領域に見られる。これらの病変は少数が、より限定的な解剖学的分布で、臨床的ＡＤを有しないかなり高齢の人の脳にも見られる。また、アミロイド斑およびアミロイド血管症は、２１トリソミー（ダウン症候群）およびオランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個体の脳の特徴でもある。ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなどを用いたかかる病変の検出もまた、ＡＤの診断に有用である。
【０２９８】
本発明の特定のある態様では、疾患は、アミロイド形成性タンパク質またはペプチドによるマクロファージの存在による炎症プロセスを特徴とするものであり得る。本発明の方法は、マクロファージ活性化の抑制および／または炎症プロセスの抑制を伴うものであり得る。本発明の方法は、患者においてマクロファージ浸潤または炎症の過程または程度を低減、遅滞、改善または逆転させることを含むものであり得る。
【０２９９】
疾患は、本発明の化合物により破壊または解離され得る分子相互作用と関連する病状であり得る。本発明の化合物により破壊または解離され得る分子相互作用としては、アミロイドタンパク質およびタンパク質または糖タンパク質を含む相互作用が挙げられる。アミロイドタンパク質を含む相互作用としては、アミロイドタンパク質−アミロイドタンパク質相互作用、アミロイド−プロテオグリカン相互作用、アミロイド−プロテオグリカン／グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）相互作用および／またはアミロイドタンパク質−グリコサミノグリカン相互作用が挙げられる。相互作用性タンパク質は、細胞表面、分泌型または細胞外タンパク質であり得る。
【０３００】
シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物を用いて処置または予防され得る疾患としては、アミロイドタンパク質および相互作用性化合物（例えば、タンパク質または糖タンパク質）を含む分子相互作用の破壊または解消の恩恵を被り得る疾患が挙げられる。本発明の化合物または組成物を用いて処置または予防され得る疾患の例としては、細菌、ウイルス、プリオンおよび真菌によって引き起こされる感染性疾患が挙げられる。かかる障害および／または疾患の例は、単純疱疹ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、百日咳菌、トラコーマクラミジア、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ、ライム病ボレリア、淋菌、ヒト結核菌、黄色ブドウ球菌、ミュータンス菌、ブタ連鎖球菌、熱帯熱マラリア原虫、アマゾンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉ）、クルーズトリパノソーマ、リステリア菌、肺炎マイコプラスマ、腸毒性大腸菌、尿路病原性大腸菌、および緑膿菌などの病原体と関連するものである。
【０３０１】
用語「相互作用」または「相互作用性（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ）」は、タンパク質、他の分子（脂質、糖質、ヌクレオチドなど）および他の細胞代謝産物間の任意の物理的会合をいう。相互作用の例としては、タンパク質−タンパク質相互作用が挙げられる。この用語は、好ましくは、例えば、生理学的条件下での静電気的結合、疎水結合、イオン結合および／または水素結合相互作用による２つの分子間の安定な会合をいう。ある種の相互作用性分子または会合分子は、その１つ以上が刺激（例えば、リン酸化）された後でのみ相互作用する。タンパク質と他の細胞性分子間の相互作用は、直接または間接的のいずれであってもよい。
【０３０２】
組成物およびコンジュゲート
１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬は、対象への投与のための医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特に、純粋または実質的に純粋なｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびβ−セクレターゼ阻害薬を含む製剤、例えば、限定されないが、丸剤、錠剤、カプレット剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）剤、カシェ剤、ベジカプセル剤（ｖｅｇｉｃａｐ）、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、もしくは液状媒体中）坐剤、滅菌注射用液剤、徐放製剤および／またはパッケージングされた滅菌粉剤であり得る。種々の送達系が知られており、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル等内への封入などを用いて、本発明の組成物が投与され得る。
【０３０３】
本発明の組成物は、本明細書に記載の薬学的に許容され得る塩として製剤化され得る。
【０３０４】
本発明の医薬組成物またはその一部分は、典型的には、意図される投与形態に基づいて選択され、かつ慣用的な製薬実務に一致する適当な薬学的に許容され得る担体、賦形剤およびビヒクルを含む。本発明の特別な組成物は、純粋または実質的に純粋なシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含むものであり得る。好適な医薬用担体、賦形剤およびビヒクルは、標準的な教科書Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版．２００５、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（編）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  （ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年発行）に記載されている。
【０３０５】
本発明の一部の態様において、組成物には、限定されないが、少なくとも１種類の緩衝剤または溶液が含まれる。緩衝剤の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン、ガラクツロン酸およびその混合物が挙げられる。また、さらなる薬剤、例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、イモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、水添食用脂肪、レシチン、アカシアゴム、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、分別植物油、メチル、プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などおよびその混合物の１種類以上を含めてもよい。緩衝剤には、さらに、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ  フルオロエタン、二酸化炭素、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびその混合物の１種類以上が含まれ得る。一実施形態において、緩衝剤は、少なくとも１種類の媒体、例えば限定されないが、懸濁液、溶液またはエマルジョンとして製剤化され得る。他の実施形態では、緩衝剤には、さらに、製剤用（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）剤、例えば限定されないが、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、懸濁剤、安定化剤または分散剤が含まれ得る。
【０３０６】
本発明の一部の態様において、疾患の処置のための、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬の経口投与のための医薬組成物が提供される。特別な態様では、実質的に純粋な式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、好ましくは、式ＶまたはＶＩの化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβセクレターゼ阻害薬を含む、異常なタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続を特徴とする疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置のための安定な経口医薬組成物が提供される。
【０３０７】
経口投与のための組成物はカプセル剤または錠剤の形態であり得、活性成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合わされ得る。液状形態での経口投与では、薬物成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わされ得る。また、適当な結合剤（例えば、ゼラチン、デンプン、コーン甘味料、天然糖類（例えば、グルコース）；天然および合成のゴムおよびワックス）、滑沢剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム）、フレーバー剤、ならびに着色剤を、組成物中またはその成分と合わせてもよい。本明細書に記載の組成物には、さらに、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含めてもよい。
【０３０８】
本発明の他の一部の態様では、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬の非経口投与のための医薬組成物が提供される。非経口用製剤は、水性もしくは非水性の液剤（例えば、水、等張性生理食塩水、等張性グルコース溶液、緩衝溶液、もしくは他の慣用的な溶媒）、シロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤および乳剤（綿実油、ココナッツ油、アーモンド油もしくはピーナッツ油などの食用油との）を含むものであり得る。また、非経口投与が意図される組成物には、慣用的な添加剤、例えば、安定剤、緩衝剤、保存料または分散剤もしくは懸濁剤、例えば、抗酸化剤（ヒドロキシ安息香酸メチルなど）などまたは同様の添加剤が含まれ得る。水性懸濁剤に使用され得る分散剤または懸濁剤としては、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギネート、アカシアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０３０９】
本発明の組成物の一部の態様では、セクレターゼ阻害薬に対するシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の比は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物またはβ−セクレターゼ阻害薬の活性が増大するように選択される。本発明の組成物の特別な態様では、シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬の比は、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、１：１〜１：５、および１：１である。他の態様では、シクロヘキサンヘキソールに対するセクレターゼ阻害薬の比は、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、および１：１〜１：５である。
【０３１０】
本発明は、セクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬に連結されたシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物を含むコンジュゲートを提供する。また、本発明は、本発明の単独の共有結合性コンジュゲート、および本発明の共有結合性コンジュゲートを含む組成物に関する。シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬のコンジュゲートは、介在するスペーサーまたはリンカーによりコンジュゲートまたは連結されたものであり得る。適当なスペーサーまたはリンカーは、単糖または二糖、アミノ酸、硫酸基、コハク酸基、酢酸基、またはかかる部分の１つ以上を含むオリゴマーポリマースペーサーまたはリンカーであり得る。
【０３１１】
また、本発明は、改善された薬物動態特性、生物学的活性および有益な効果を有するコンジュゲートが得られる上記の共有結合性コンジュゲートの調製方法を提供する。該方法は、シクロヘキサンヘキソール化合物とセクレターゼ阻害薬を、この２つの化合物間の共有結合の形成を可能にする条件下で、インキュベートすること、または反応させることを含む。したがって、本発明では、セクレターゼ阻害薬に共有結合により結合または連結されたシクロヘキサンヘキソールを含む共有結合性コンジュゲート調製方法であって、シクロヘキサンヘキソール化合物とセクレターゼ阻害薬を、該シクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬間の共有結合または連結の形成に充分な条件下およびｐＨおよび時間でインキュベートすること、または反応させること；ならびに共有結合性コンジュゲートを単離することを含む方法が想定される。シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬を含むコンジュゲートを調製するための上記の方法により、セクレターゼ阻害薬に共有結合された相当な量のシクロヘキサンヘキソール化合物を有するコンジュゲートが得られ得る。
【０３１２】
本発明は、さらに、シクロヘキサンヘキソール化合物またはセクレターゼ阻害薬単独と比べて有益な効果が、好ましくは持続性の有益な効果がもたらされる、セクレターゼ阻害薬に共有結合されたシクロヘキサンヘキソール化合物を含む実質的に純粋な共有結合性コンジュゲートの医薬製剤に関する。一実施形態において、本質的に、介在するスペーサーまたはリンカーなしでセクレターゼ阻害薬に共有結合されたシクロヘキサンヘキソール化合物を含む共有結合性コンジュゲートからなる医薬製剤が提供される。別の実施形態では、本質的に、介在するスペーサーまたはリンカーによりβ−セクレターゼ阻害薬に共有結合されたシクロヘキサンヘキソールを含む共有結合性コンジュゲートからなる医薬製剤が提供される。
【０３１３】
本発明の化合物、組成物またはコンジュゲートは、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過、組成物への滅菌剤の添加、組成物の放射線照射、または組成物の加熱によって滅菌され得る。あるいはまた、本発明の化合物または組成物は、滅菌固形調製物、例えば凍結乾燥粉末剤として提供され得、これは、使用直前に滅菌溶媒にすぐに溶解する。
【０３１４】
医薬組成物またはコンジュゲートは、調製されたら、適切な容器内に入れ、適応疾患または病状の処置のためのラベル表示がなされ得る。本発明の組成物の投与では、かかるラベル表示には、量、頻度および投与方法が含まれ得る。
【０３１５】
本発明の併用処置では、シクロヘキサンヘキソール化合物、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物は、ダイエタリーサプリメントとしての投与に適した形態であり得る。サプリメントには、任意選択で、不活性成分、例えば、希釈剤もしくは充填剤、粘度調整剤、保存料、フレーバー剤、着色剤など、または当該技術分野で慣用的な他の添加剤が含まれ得る。一例にすぎないが、慣用的な成分、例えば、蜜蝋、レシチン、ゼラチン、グリセリン、カラメルおよびカルミンなどを含めてもよい。ダイエタリーサプリメントは、液状ダイエタリーサプリメント（例えば、調剤可能な（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）液剤）として提供してもよく、あるいはまた、組成物を顆粒剤、カプセル剤または坐剤として製剤化してもよい。液状サプリメントには、いくつかの適当な担体および添加剤、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤などが含まれ得る。カプセル剤、顆粒剤または坐剤の形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容され得る担体と混合して製剤化される。ダイエタリーサプリメントは飲料として製剤化され得るが、顆粒剤、カプセル剤または坐剤の形態に製剤化してもよい。サプリメントはソフトジェルの形態で提示してもよく、これは慣用的な方法を用いて調製される。ソフトジェルは、典型的には、少量のサプリメントが封入されたゼラチン層を含むものである。また、サプリメントは、液剤が充填された密封ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、これは慣用的な方法を用いて作製され得る。
【０３１６】
シクロヘキサンヘキソール化合物、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物を含むカプセル剤、顆粒剤または坐剤形態のダイエタリーサプリメントを調製するためには、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール化合物、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物は、慣用的な製剤手法に従って薬学的に許容され得る担体と充分に混合され得る。固形経口調製物（カプセル剤および顆粒剤など）には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの適当な担体および添加剤が含まれ得る。
【０３１７】
また、本発明はキットを提供する。一態様において、キットは、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または本発明の医薬組成物またはコンジュゲートを含むものである。キットは、本発明の組成物を含む容器が収容され、また、対象への組成物の投与のための使用説明書も収容されたパッケージであってもよい。キットは、単回投薬形態を含むもであってもよく、２つの投薬形態（すなわち、一方に投与対象の各化合物）を含むものであってもよい。一態様において、キットは、固定された比の投薬量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とβ−セクレターゼ阻害薬を含むものである。
【０３１８】
本発明の一部の態様では、有益な効果、特に持続性の有益な効果をもたらす本発明の医薬組成物の成分の１種類以上が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。かかる容器（１つ以上）には、種々の書面資料、例えば、使用に関する説明書、または医薬品または生物製剤のラベル表示、製造、使用もしくは販売を規制する政府機関によって指示された形態の注意（この注意は、政府機関によるヒト投与のための製造、使用もしくは販売の承認を反映する）が付随され得る。
【０３１９】
適用用途
本発明では、疾患を処置するため、特に、本明細書に開示した疾患の疾患重症度、疾患症状、および／または再発の周期性を予防および／または改善するための１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、本発明の組成物またはコンジュゲートの使用が想定される。また、本発明では、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せ、本発明の組成物、コンジュゲートまたは処置剤を用いた、哺乳動物における疾患の予防および／または処置が想定される。本発明では、一部の実施形態において、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物であって、有益な効果、例えば、より大きな可溶性、安定性、有効性、効能および／または有用性、特に、より大きな可溶性および安定性をもたらす組成物が提供され得る。
【０３２０】
本発明の処置の有効性および効能がより大きいことにより、いくつかの態様では、処置の治癒比が改善され得、都合の悪い副作用および毒性が低減され得る。また、本発明の選択された方法により、症状が発現してからずっと後に処置を始めた場合であっても、長く続いている疾患（例えば、アルツハイマー病）が改善され得る。長期間有効な処置は、本発明により、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールとセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物の投与後に達成され得る。
【０３２１】
本発明の組成物または方法により、有益な効果、例えば、生化学的疾患マーカーの進行、斑の病理、生活の質の指標または任意の疾患パラメータの組合せの改善またはこれらの低下の減少がもたらされ得る。
【０３２２】
一態様において、本発明は、動物において、コンホメーションが改変されたタンパク質の集合もしくは凝集を予防または逆転させる方法であって、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールと１種類以上のセクレターゼ（その類似体もしくは誘導体を含む）、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、コンホメーションが改変されたタンパク質に導入することを含む方法を提供する。
【０３２３】
本発明のさらなる一部の態様では、動物において、コンホメーションが改変されたタンパク質の集合もしくは凝集を予防または逆転させる方法であって、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、コンホメーションが改変されたタンパク質に導入することを含む方法が提供される。
【０３２４】
またさらなる本発明の一部の態様では、動物において、コンホメーションが改変されたタンパク質の集合もしくは凝集を処置する方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼまたは本発明の組成物もしくはコンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。
【０３２５】
一態様において、本発明は、疾患（例えば、アルツハイマー病）に苦しむ対象において、障害および／または疾患の進行を改善するため、あるいは疾患の重症な病期の低減を得るための方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２６】
別の態様において、本発明は、疾患（例えば、アルツハイマー病）の進行を遅延させる方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法に関する。
【０３２７】
さらなる態様において、本発明は、障害および／または疾患に苦しむ対象の生存期間を延ばす方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法に関する。
【０３２８】
一実施形態において、本発明は、障害および／または疾患（例えば、アルツハイマー病）に苦しむ対象の寿命を向上させる方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０３２９】
本発明の一部の態様は、疾患（例えば、アルツハイマー病）の持続性処置に、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールと１種類以上のセクレターゼを使用するための改善された方法および組成物を提供する。本発明は、一実施形態において、１種類以上のシクロヘキサンヘキソールと１種類以上のセクレターゼを含む組成物であって、より大きな有効性、効能および有用性が得られる組成物を提供する。例えば、より大きな有効性は、処置の中止後に持続的改善および／または生存期間の増加をもたらす処置により、アルツハイマー病における認知低下および／または生存期間を改善または逆転させることにより示され得る。
【０３３０】
一態様において、本発明は、有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することにより、健常対象の記憶または加齢による記憶障害を有する対象の記憶を改善する方法を提供する。
【０３３１】
別の態様において、本発明は、さらに、記憶、特に短期記憶および加齢過程に伴う他の精神的機能不全を改善するための方法であって、有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法に関する。
【０３３２】
一実施形態において、記憶を障害あるいは減衰させることがわかっている疾患、障害、虚弱または病気と診断されていないが記憶の改善を必要とする哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物に、記憶改善有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、もしくは栄養補助的に許容され得るその誘導体、および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含むダイエタリーサプリメントを投与する工程を含む方法が提供される。
【０３３３】
本発明の別の態様において、対象において、タンパク質のフォールディングもしくは凝集、またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続における障害に伴う中枢もしくは末梢神経系または全身の器官の病状を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０３３４】
本発明は、特に、アミロイド沈着を特徴とする疾患の処置に適用され、特に、アミロイドーシス、より特別にはアルツハイマー病の処置に適用される。したがって、本発明は、アミロイド沈着を特徴とする疾患、より具体的にはアルツハイマー病の症状を有する対象に投与すると有益な効果が、好ましくは持続性の有益な効果がもたらされる治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む処置方法に関する。一実施形態において、有益な効果は、以下：凝集したＡβもしくはＡβオリゴマーの破壊、長期相乗作用の増大もしくは回復、および／またはシナプス機能の維持もしくは増大、および／またはＡβの脳内蓄積、アミロイド斑の脳内沈着、脳内可溶性Ａβオリゴマー、グリア活性、炎症および／または認知低下の減少の１つ以上によって実証される。
【０３３５】
さらなる態様において、本発明は、アミロイド形成、沈着、蓄積および／または存続を抑制する、および／または先在するアミロイドの解消／破壊をもたらす、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の治療用化合物、もしくはその薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を、対象に投与することを伴う方法を提供する。したがって、シクロヘキサンヘキソール化合物（１種または複数種）とセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）の組合せまたは本発明の組成物は、アミロイド沈着が起こる障害においてアミロイドーシスを抑制するために使用され得る。
【０３３６】
別の態様において、本発明は、対象において、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬により破壊または解離され得るアミロイド相互作用と関連する病状を処置するための方法であって、対象に、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３７】
一態様において、本発明は、対象において、アミロイドタンパク質の集合を予防、逆転、低減もしくは抑制するため、アミロイド沈着物のクリアランスを増強するため、またはアミロイド沈着物の沈着を遅滞させるための方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３８】
一態様において、本発明は、対象において、アミロイド細線維の形成、器官特異的機能障害（例えば、神経変性）または細胞毒性の予防、逆転、低減または抑制するための方法であって、対象に、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３９】
別の実施形態において、本発明は、神経変性障害（アルツハイマー病またはＭＣＩ）と診断された患者を同定すること、ならびに該患者を、有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートで処置することを含む治療方法を提供する。
【０３４０】
患者は、試験と観察結果の適当な組合せを用いて、神経変性障害などの疾患と診断され得る。例えば、軽度から中等度のアルツハイマー病の尤度を示す基準としては、ＭＭＳＥ試験で約１５〜約２６のスコアまたは認知機能の低下が挙げられる。
【０３４１】
さらなる実施形態において、本発明は、神経変性障害（アルツハイマー病もしくはＭＣＩ）またはかかる障害の１つ以上の症状の悪化に対する予防法を必要とする患者を同定すること、ならびに該患者を、有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートで処置することを含む予防方法を提供する。
【０３４２】
予防法を必要とする患者は、アッセイ可能な疾患マーカー（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール）のモニタリング、疾患に対する素因を付与する遺伝子ならびに他のリスクファクター（年齢、食事および他の関連疾患など）の検出によって評価され得る。疾患（例えば、アルツハイマー病）またはかかる疾患の１つ以上の症状の悪化に対する予防法が所望される患者は、疾患の症状の発現前または疾患のほんの初期段階に、本明細書に開示した組合せ、コンジュゲートまたは方法で処置され得る。
【０３４３】
一態様において、本発明は、対象においてシナプス機能を増大または維持するための方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４４】
一態様において、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を処置するための方法であって、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４５】
一実施形態において、本発明は、対象において認知欠損およびアミロイド斑神経病理発症後のアミロイド沈着および神経病理を低減または逆転させる方法であって、対象に、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４６】
別の実施形態において、本発明は、対象において認知欠損およびアミロイド斑神経病理発症後のアミロイド沈着および神経病理を低減または逆転させる方法であって、対象に、認知欠損およびアミロイド斑神経病理発症後のアミロイド沈着および神経病理の低減または逆転に有効な量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、その薬学的に許容され得る塩、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物と１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４７】
本発明の一部の特別な態様は、アルツハイマー病を処置するための方法であって、Ａβ、Ａβ凝集物またはＡβオリゴマー、特に、Ａβ４０もしくはＡβ４０凝集物もしくはオリゴマーおよび／またはＡβ４２もしくはＡβ４２凝集物もしくはオリゴマーを、対象において、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートと接触させることを含む方法に関する。
【０３４８】
一実施形態において、本発明は、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、投与後の長期間、凝集したＡβまたはＡβオリゴマーを破壊するのに充分な量で提供することによる、アルツハイマー病を処置するための方法を提供する。
【０３４９】
別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、アルツハイマー病を処置するための方法であって、個体に、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、長期相乗作用を増大もしくは回復させる、および／またはシナプス機能を維持するのに充分な用量（単回または反復）で投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置するための方法であって、哺乳動物に、投与後の長期間、Ａβの脳内蓄積、アミロイド斑の脳内沈着、脳内可溶性Ａβオリゴマー、グリア活性、および／または炎症が低減される量のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを投与すること、好ましくは経口または全身性投与することを含む方法を提供する。
【０３５０】
本発明は、一実施形態において、アルツハイマー病を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、認知低下が、特に投与後の長期間低減され、それによりアルツハイマー病が処置されるのに充分な量（１つまたは複数）で投与することを含む方法を提供する。
【０３５１】
本発明は、一実施形態において、アルツハイマー病を処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、シナプス機能が、特に投与後の長期間増大または維持され、それによりアルツハイマー病が処置されるのに充分な量（１つまたは複数）で投与することを含む方法を提供する。
【０３５２】
また、本発明は、アルツハイマー病を予防および／または処置するための方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、または本発明の組成物もしくはコンジュゲートを、凝集したＡβまたはＡβオリゴマーが、投与後の長期間破壊され、凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの量を測定し、それによりアルツハイマー病が処置されるのに充分な量（１つまたは複数）で投与することを含む方法を提供する。凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの量は、Ａβに特異的な抗体、または検出可能な物質、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、ルミナールなどの発光性標識、酵素標識（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ）もしくはビオチニル基などで標識されたｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを用いて測定され得る。
【０３５３】
本発明の一態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、β−セクレターゼ阻害薬またはγ−セクレターゼ阻害薬とともに、アルツハイマー病の処置に用いられる。したがって、アルツハイマー病は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの化合物およびβ−セクレターゼ阻害薬またはγ−セクレターゼ阻害薬を投与することにより処置され得る。かかる処置は、アルツハイマー病の変性効果、例えば、排他的ではないが具体的には、中枢神経系の衰え、精神機能の低下、短期記憶の喪失、および見当識障害を遅滞させるのに有効であり得る。
【０３５４】
一実施形態において、疾患がアルツハイマー病である場合、本発明の組成物、コンジュゲートまたは処置の有益な効果は、以下のａ）〜ｔ）の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５個または全部、特に、以下の５から１０個またはそれ以上、より特別には１５個またはそれ以上として顕現され得る。
【０３５５】
ａ）アルツハイマー病の症状を有する対象への投与後、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、および／またはセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の非存在におけるレベルと比べて、長期相乗作用が予防、増大または回復。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬により、対象において、長期相乗作用の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％の増大が誘導される。
【０３５６】
ｂ）アルツハイマー病の症状を有する対象への投与後、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物、および／またはセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の非存在におけるシナプス機能のレベルと比べて、シナプス機能が予防、増大または維持。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬により、対象において、シナプス機能の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％の増大が誘導される。
【０３５７】
ｃ）シナプトフィジンの増加。本発明の一部の態様において、シナプトフィジンの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％の増大がみとめられる。
【０３５８】
ｄ）シナプトフィジン反応性のボタンおよび細胞体の増加。本発明の一部の態様において、シナプトフィジン反応性のボタンおよび細胞体の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％、より特別には、約１００〜１５０％または１４０〜１５０％の増加がみとめられる。
【０３５９】
ｅ）アルツハイマー病の症状を有する対象への投与後、炎症症状、特に、Ａβ誘導型炎症性応答の予防、低減、遅滞または非存在。
【０３６０】
ｆ）アルツハイマー病の症状を有する対象において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の非存在で測定したレベルと比べて、アミロイドβの脳内蓄積が予防または低減。本発明の一部の態様において、この組合せにより、アミロイドβの脳内蓄積の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の低減が誘導される。
【０３６１】
ｇ）アルツハイマー病の症状を有する対象において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の非存在で測定したレベルと比べて、アミロイド斑の脳内沈着が予防または低減。本発明の一部の態様において、この組合せにより、アミロイド斑の脳内沈着の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の低減が誘導される。
【０３６２】
ｈ）斑の数の減少。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せにより、斑の数の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少が誘導される。特別な態様では、この組合せにより斑の数の５〜１５％または１０〜１５％の減少が誘導される。
【０３６３】
ｉ）斑の大きさの低減。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せにより、斑の大きさの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の低減が誘導される。特別な態様では、この化合物により、斑の大きさの５〜１５％または１０〜１５％の低減が誘導される。
【０３６４】
ｊ）斑で覆われた脳面積の割合の減少。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せにより、斑で覆われた脳面積の割合の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少が誘導される。特別な態様では、この組合せにより、斑で覆われた脳面積の割合の５〜１５％または１０〜１５％の減少が誘導される。
【０３６５】
ｋ）アルツハイマー病の症状を有する対象において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せの非存在で測定したレベルと比べて、脳内可溶性Ａβオリゴマーが減少。本発明の一部の態様において、この組合せにより、可溶性Ａβオリゴマーの少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少が誘導される。
【０３６６】
ｌ）Ａβ４０の脳内レベルの低下。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せにより、Ａβ４０の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少が誘導される。特別な態様では、この組合せにより、Ａβ４０の脳内レベルの１０〜５０％、２０〜４５％または２５〜３５％の低下が誘導される。
【０３６７】
ｍ）Ａβ４２の脳内レベルの低下。本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せにより、Ａβ４２の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少が誘導される。特別な態様では、この組合せにより、Ａβ４２の脳内レベルの１０〜５０％、１５〜４０％または２０〜２５％の低下が誘導される。
【０３６８】
ｎ）アルツハイマー病の症状を有する対象において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬の組合せの非存在で測定したレベルと比べて、脳内グリア活性が低下。好ましくは、この組合せにより、グリア活性の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の低下が誘導される。
【０３６９】
ｏ）処置後、シナプス機能が、長期間、特に、少なくとも５週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、２０週間、２４週間、３０週間、４０週間、５２週間、または７８週間、より特別には２〜４週間、２〜５週間、３〜５週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１０週間、２〜１２週間、２〜１６週間、２〜２０週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヶ月、または２週間〜２４ヶ月、ほぼ正常に維持。
【０３７０】
ｐ）アルツハイマー病を有する対象における疾患の進行速度の低減または遅滞。特に、アルツハイマー病を有する対象における認知低下の低減または遅滞。
【０３７１】
ｑ）認知欠損の予防、低減もしくは遅滞、または認知能力の改善。
【０３７２】
ｒ）アミロイド血管症の予防、低減または遅滞。
【０３７３】
ｓ）死亡率加速の低減。
【０３７４】
ｔ）アルツハイマー病の症状を有する対象における生存期間の増大。
【０３７５】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ、本発明の組成物、コンジュゲートまたは処置の有益な効果は、（ａ）および（ｂ）；（ａ）、（ｂ）および（ｃ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｈ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｉ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｊ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｋ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｌ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｍ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｎ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｏ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｐ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｑ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｒ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｓ）；（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）〜（ｔ）；（ａ）〜（ｄ）；（ａ）〜（ｅ）；（ａ）〜（ｆ）；（ａ）〜（ｇ）；（ａ）〜（ｈ）；（ａ）〜（ｉ）；（ａ）〜（ｊ）；（ａ）〜（ｋ）；（ａ）〜（ｌ）；（ａ）〜（ｍ）；（ａ）〜（ｎ）；（ａ）〜（ｏ）；（ａ）〜（ｐ）；（ａ）〜（ｑ）；（ａ）〜（ｒ）；（ａ）〜（ｓ）；ならびに（ａ）〜（ｔ）として顕現され得る。
【０３７６】
統計学的に有意な有益な効果、特に、上記（ａ）〜（ｔ）の１つ以上の統計学的に有意な有益な効果を有するシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、本発明の医薬組成物、コンジュゲートおよび方法が選択され得る。また、持続性の有益な効果、特に、統計学的に有意な持続性の有益な効果を有するシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、本発明の医薬組成物、コンジュゲートおよび方法が選択され得る。一実施形態において、統計学的に有意な持続性の有益な効果、特に、上記（ａ）〜（ｔ）の１つ以上の持続性の有益な効果を有し、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む併用処置または医薬組成物が提供される。本発明の一部の態様において、有益な効果の１つ以上により、慣用的な治療剤と比べて治療効果の向上がもたらされる。
【０３７７】
また、本発明には、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬または本発明の組成物を、１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば限定されないが、β−シート凝集／細線維形成／ＡＤＤＬ形成の他の阻害薬（例えば、Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンティン）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、栄養剤および食品サプリメント（例えば、イチョウ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ））、スタチンおよび他のコレステロール低下薬（例えば、ロバスタチンおよびシンバスタチ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネゼピル）、ムスカリン様作動薬（例えば、ＡＦ１０２Ｂ（Ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ、ＥＶＯＸＡＣ）、ＡＦ１５０（Ｓ）、およびＡＦ２６７Ｂ）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン）、抗鬱薬、例えば、三環系およびセロトニン再取り込み阻害剤（例えば、セルトラリンおよびシタロプラムＨｂｒ）、免疫療法剤およびＡβに対する抗体（例えば、ＥＬＡＮ  ＡＮ−１７９２）、ワクチン、ＴＡＵタンパク質をリン酸化するキナーゼ（ＣＤＫ５、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）の阻害薬（例えば、塩化リチウム）、Ａβ生成をモジュレートするキナーゼ（ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫキナーゼ）の阻害薬（例えば、塩化リチウムおよびイブプロフェン）、ネプリライシン（Ａβを分解する酵素）を上方調節する薬物；インスリン分解酵素（Ａβを分解する酵素）を上方調節する薬物、疾患に起因または関連する合併症の処置に使用される薬剤、あるいは副作用を処置または予防する一般適用薬物との併用処置において使用する方法が包含される。また、本発明には、１種類以上のさらなる処置剤、例えば限定されないが、ネプリライシン（Ａβを分解する酵素）を上方調節する遺伝子療法剤および／または薬物系アプローチ、インスリン分解酵素（Ａβを分解する酵素）を上方調節する遺伝子療法剤および／または薬物系アプローチ、あるいは幹細胞および他の細胞系療法剤との併用処置において本発明の組成物を使用する方法が包含される。
【０３７８】
さらに、本発明には、本発明のこの態様による活性成分の組合せを含む組成物が包含される。
【０３７９】
任意選択で１種類以上のさらなる治療剤を伴う本発明の併用療法により、以下：Ａβ細線維の集合もしくは凝集、Ａβ毒性、Ａβ４２レベル、異常なタンパク質のフォールディング、凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続および／またはアミロイド脂質間相互作用の予防、低減、逆転もしくは抑制、および／または既に形成された細線維の分解の促進の１つ以上において相加または相乗効果、特に相乗効果がもたらされ得る。より特別には、任意選択で１種類以上のさらなる治療剤を伴う本発明の併用療法により、以下：凝集したＡβまたはＡβオリゴマーの破壊；長期相乗作用の増大または回復；シナプス機能の維持；Ａβ誘導型進行性認知低下および脳内アミロイド斑病理の抑制、低減または逆転；認知の改善；Ａβの脳内蓄積の減少；アミロイド斑の脳内沈着の減少；脳および／または体液中の可溶性Ａβオリゴマー（例えば、Ａβ４２）の減少；グリア活性の低下；炎症および／または認知低下の低減の１つ以上において相乗効果がもたらされ得る。１種類以上のさらなる治療剤を伴う本発明の併用療法は、神経変性障害、特にアルツハイマー病の処置および予防に特に有効であり得る。
【０３８０】
一態様において、本発明では、疾患の処置における医薬の調製のための、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用が想定される。また、本発明では、疾患の予防および／または処置のための医薬の調製のための、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用が想定される。本発明は、さらに、本明細書に開示した疾患の予防および／または処置のための医薬の調製における、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用を提供する。上記医薬により、処置後に有益な効果が、好ましくは持続性の有益な効果がもたらされる。上記医薬は、薬の使用状況にかかわらずアミロイド形成、沈着、蓄積、および／または存続の抑制のために対象が摂取するための形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、ベジカプセル剤、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、もしくは液状媒体中）坐剤、滅菌注射用液剤、および／またはパッケージングされた滅菌粉剤などであり得る。
【０３８１】
一実施形態において、本発明は、疾患の処置において治療効果、特に、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果をもたらすための医薬の調製のための、治療有効量の１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用に関する。
【０３８２】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の長期間または持続性処置のための医薬の調製のための、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用を提供する。
【０３８３】
さらなる実施形態において、本発明は、異常なタンパク質のフォールディングおよび／または凝集、および／またはアミロイドの形成、沈着、蓄積もしくは存続を特徴とする障害の処置のために経口投与により使用される医薬組成物の調製のための、１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬、または１種類以上のシクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物および１種類以上のセクレターゼ阻害薬、特にβ−セクレターゼ阻害薬を含む組成物の使用を提供する。
【０３８４】
本発明の組成物、コンジュゲートおよび方法の治療有効性および毒性は標準的な製薬手順により、細胞培養物において、または実験動物を用いて、統計学的パラメータ、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）またはＬＤ５０（集団の５０％に対して致死性である用量）統計値を計算することなどにより測定され得る。治療指数は、毒性効果に対する治療効果の用量比であり、ＥＤ５０／ＬＤ５０比で示され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。１つ以上の治療効果、特に、本明細書に開示した有益な効果は、対象または疾患モデルにおいて示され得る。例えば、有益な効果は本明細書の実施例に記載のモデルにおいて示され得、特に、有益な効果は、アルツハイマー病の症状を有するＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて示され得る。
【０３８５】
投与
シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、本発明のコンジュゲートおよび組成物は、活性薬剤（１種または複数種）と対象または患者の体内の薬剤の作用部位との接触がもたらされ、治療効果、特に、有益な効果、特に持続性の有益な効果がもたらされる任意の手段によって投与され得る。活性成分は、同時または逐次、および任意の順序で異なる時点で所望の有益な効果がもたらされるように投与され得る。シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、および／または本発明の組成物は、徐放用、局所または全身送達用に製剤化され得る。治療効果、特に、有益な効果、より具体的には持続性の有益な効果がもたらされるように、本発明の組成物および処置の効果が最適化される投与の形態および経路を選択することは、当業者である医師または獣医の能力の範囲内である。
【０３８６】
シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、コンジュゲートおよび／または組成物は、経口投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤（各々が徐放製剤または時限放出製剤を含む）、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などで投与され得る。また、これらは、静脈内（ボーラスもしくは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与してもよく、これらはすべて、製薬分野の当業者によく知られた投薬形態が使用される。シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、コンジュゲートおよび／または組成物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用により鼻腔内経路によって投与してもよく、例えば慣用的な経皮皮膚用パッチ剤を用いて経皮経路によって投与してもよい。経皮送達系を使用する投与のための投薬プロトコルは、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的であり得る。また、徐放製剤も治療用薬剤に使用され得る。
【０３８７】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、コンジュゲートおよび／または組成物は、末梢投与によって、特に、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所的投与、経粘膜投与、または肺経由投与によって投与される。
【０３８８】
効果、特に、有益な効果、より特別には持続性の有益な効果がもたらされる特定の疾患の処置において有効なシクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、コンジュゲートおよび／または組成物の量は、疾患の性質に依存し、標準的な臨床的手法によって決定され得る。また、製剤に使用される正確な用量は、投与経路および疾患の重篤度に依存し、担当医師の判断および各患者の状況に応じて決定するのがよい。特に、本発明の投薬レジメンは、既知因子、例えば、薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および投与経路；患者の種、年齢、性別、健康状態、病状および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類、処置頻度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、ならびに所望の効果などによって異なる。
【０３８９】
投与に適した投薬量範囲は、治療効果、特に、有益な効果、より特別には持続性の有益な効果がもたらされるように具体的に選択される。投薬量範囲は、一般的に、所望の生物学的応答を誘発するのに有効な範囲である。
【０３９０】
シクロヘキサンヘキソールの投薬量範囲は、一般的に、約０．１ｍｇ〜約２ｋｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ〜約２ｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ〜約１ｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３９１】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の投薬量範囲は、１日１回、２回、３回またはそれ以上、特に１日１回または２回で投与され、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１〜約９０ｍｇ／ｋｇ、１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、１〜約７０ｍｇ／ｋｇ、１〜約６０ｍｇ／ｋｇ、１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、１〜約３５ｍｇ／ｋｇ、２〜約３５ｍｇ／ｋｇ、２．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ、３〜約３０ｍｇ／ｋｇ、３〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または３〜約１５ｍｇ／ｋｇである。本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの必要とされる用量は、１日２回で投与され、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、２．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ、３〜約４０ｍｇ／ｋｇ、３〜約３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約３〜約３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの必要とされる日用量は、約１〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、約１〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約２〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約３〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約４〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約６５ｍｇ／ｋｇ、または約６〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３９２】
本発明の一部の実施形態では、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の必要とされる用量は、１日２回で投与され、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１〜約４０ｍｇ／ｋｇ、２．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ、３〜約４０ｍｇ／ｋｇ、３〜約３５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約３〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【０３９３】
本発明の他の実施形態において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の必要とされる日用量は、約１〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、１〜約７０ｍｇ／ｋｇ、１〜約６５ｍｇ／ｋｇ、２〜約７０ｍｇ／ｋｇ、３〜約７０ｍｇ／ｋｇ、４〜約６５ｍｇ／ｋｇ、５〜約６５ｍｇ／ｋｇ、または６〜約６０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３９４】
シクロヘキサンヘキソールは、１日１回、１日２回、約５０〜約１００００ｍｇ、５０〜約２０００ｍｇ、７０〜約７０００ｍｇ、７０〜約６０００ｍｇ、７０〜約５５００ｍｇ、７０〜約５０００ｍｇ、７０〜約４５００ｍｇ、７０〜約４０００ｍｇ、７０〜約３５００ｍｇ、７０〜約３０００ｍｇ、１５０〜約２５００ｍｇ、１５０〜約２０００ｍｇ、２００〜約２５００、２００〜約２０００ｍｇ、２００〜約１５００ｍｇ、７００〜約１２００ｍｇまたは１０００ｍｇ、特に２００〜２０００ｍｇ、より特別には７００〜１２００ｍｇ、最も特別には１０００ｍｇを有する単回投薬単位または反復投薬単位（すなわち、錠剤またはカプセル剤）で提供され得る。
【０３９５】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、対象のＣＳＦ、脳および／または血漿中で約０．０５μＭ〜約１００μＭ、０．０５μＭ〜約９０μＭ、０．０５μＭ〜約８０μＭ、０．０５μＭ〜約７０μＭ、０．０５μＭ〜約６０μＭ、０．０５μＭ〜約５０μＭ、０．０５μＭ〜約４０μＭ、０．０５μＭ〜約３０μＭ、または０．０５μＭ〜約２０μＭの濃度をもたらすのに充分な量で投与される。一部の実施形態では、ＣＳＦ、脳および／または血漿中の化合物の濃度は、約０．１μＭ〜約１００μＭ、０．１μＭ〜約９０μＭ、０．１μＭ〜約８０μＭ、０．１μＭ〜約７０μＭ、０．１μＭ〜約６０μＭ、０．１μＭ〜約５０μＭ、０．１μＭ〜約４０μＭ、０．１μＭ〜約３０μＭ、０．１μＭ〜約２０μＭ、または０．１μＭ〜約１０μＭである。
【０３９６】
本発明の一部の態様において、シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、約１〜約１２５μｇ／ｍｌ、１〜約１００μｇ／ｍｌ、１〜約９０μｇ／ｍｌ、１〜約８０μｇ／ｍｌ、１〜約７０μｇ／ｍｌ、１〜約６０μｇ／ｍｌ、１〜約５０μｇ／ｍｌ、１〜約４０μｇ／ｍｌ、１〜約３０μｇ／ｍｌ、１〜約２０μｇ／ｍｌ、１〜約１０μｇ／ｍｌ、１〜約５μｇ／ｍｌ、５〜約１２５μｇ／ｍｌ、５〜約１００μｇ／ｍｌ、５〜約７０μｇ／ｍｌ、５〜約５０μｇ／ｍｌ、１０〜約１００μｇ／ｍｌ、１０〜約９０μｇ／ｍｌ、１０〜約８０μｇ／ｍｌ、１０〜約７０μｇ／ｍｌ、１０〜約６０μｇ／ｍｌ、１０〜約５０μｇ／ｍｌ、１０〜約４０μｇ／ｍｌ、１０〜約３０μｇ／ｍｌ、または１０〜約２０μｇ／ｍｌのピーク血漿濃度Ｃｍａｘがもたらされるのに充分な量で投与される。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、約１〜１２５μｇ／ｍｌ、１〜１００μｇ／ｍｌ、５〜７０μｇ／ｍｌ、５〜５０μｇ／ｍｌ、１０〜１００μｇ／ｍｌ、１０〜９０μｇ／ｍｌ、１０〜８０μｇ／ｍｌ、１０〜７０μｇ／ｍｌ、１０〜６０μｇ／ｍｌ、１０〜５０μｇ／ｍｌまたは１０〜４０μｇ／ｍｌである。特別な実施形態では、Ｃｍａｘは、約５〜約７０μｇ／ｍｌ、５〜約６５μｇ／ｍｌ、５〜約５０μｇ／ｍｌ、５〜約４０μｇ／ｍｌ、５〜約３０μｇ／ｍｌ、または５〜約２０μｇ／ｍｌである。
【０３９７】
シクロヘキサンヘキソールの望ましい血漿レベル（ｔ１／２）が達成されるまでの時間は、処置対象の個体に依存するが、一般的に、約１〜１００時間、１〜８０時間、１〜７０時間、１〜５０時間、１〜４２時間、１〜３３時間または３〜５０、１６〜３２個、５〜３０時間、１０〜３０時間、１〜２８時間、１〜２５時間、１０〜２５時間、１〜２４時間、１０〜２４時間、１３〜２４時間、１〜２３時間、１〜２０時間、１〜１８時間、１〜１５時間、１〜１４時間、１〜１３時間、１〜１２時間、１〜１０時間、１〜８時間、１〜７時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間または３〜５時間、特に、１〜５時間または３〜５時間である。
【０３９８】
セクレターゼ阻害薬の投薬量範囲は、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、５ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは１００ｍｇ〜約１４０ｍｇである。セクレターゼ阻害薬は、１日１回、１日２回、単回投薬単位または反復投薬単位で提供され得る。
【０３９９】
本発明の組成物の一部の態様では、シクロヘキサンヘキソールはセクレターゼ阻害薬との組み合わせで、約１：１．５〜１：１５０、好ましくは１：２〜１：５０の治療上有効な重量比で使用される。
【０４００】
シクロヘキサンヘキソール（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物（１種または複数種））およびセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）の併用投与では、単独で使用する場合に必要とされる任意の薬剤の一般的処方用量が少なくなり得る、およびまたは薬剤のいずれか、両方もしくは全部の投与頻度が少なくなり得る。本発明の組成物の一部の態様では、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬は、本明細書に開示した疾患を処置するのに必要とされる各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍少ない用量で存在させる。
【０４０１】
本発明の組成物または処置には、少なくとも１種類のシクロヘキサンヘキソール（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物）および少なくとも１種類のセクレターゼ阻害薬の単位投薬量が含まれ得、有益な効果、特に、本明細書に示した（ａ）〜（ｔ）の有益な効果の１つ以上がもたらされる。「単位投薬量」または「投薬単位」は、患者に投与することができ、かつ取り扱いおよびパッケージングが容易であり得る単一の、すなわち単回用量であって、活性薬剤がそのまま、または１種類以上の固形もしくは液状医薬用賦形剤、担体もしくはビヒクルとの混合物としてのいずれかで含まれる物理的および化学的に安定な単位用量として維持されるものをいう。
【０４０２】
対象は、シクロヘキサンヘキソールおよびセクレターゼ阻害薬、または本発明のコンジュゲートもしくは組成物で、実質的に任意の所望の計画にて処置され得る。シクロヘキサンヘキソール（例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物）、セクレターゼ阻害薬、または本発明のコンジュゲートもしくは組成物は、１日１回以上、特に、１日１回もしくは２回、１週間に１、２、３、４、５回もしくはそれ以上、１ヶ月に１〜２０回、１〜１５回、１〜１０回もしくは１〜５回、または連続的に投与され得る。しかしながら、対象は、これより少ない頻度（１日おき、もしくは１週間に１回など）で処置されることもあり、これより高い頻度で処置されることもあり得る。
【０４０３】
シクロヘキサンヘキソール、セクレターゼ阻害薬、または本発明のコンジュゲートもしくは組成物は対象に、約または少なくとも約１週間、２週間〜４週間、２週間〜６週間、２週間〜８週間、２週間〜１０週間、２週間〜１２週間、２週間〜１４週間、２週間〜１６週間、２週間〜６ヶ月、２週間〜１２ヶ月、２週間〜１８ヶ月、または２週間〜２４ヶ月、定期的または連続的に投与され得る。
【０４０４】
本明細書において論考した疾患を処置するための併用療法において、シクロヘキサンヘキソール化合物（１種または複数種）およびセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）は、同時または別々に間隔をあけて投与され得る。同時に投与される場合、シクロヘキサンヘキソール化合物（１種類または複数種）およびセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）を、単一の医薬組成物（例えば、併用療法医薬組成物）に組み込んでもよい。あるいはまた、２種類以上の別々の組成物、すなわち、一方がシクロヘキサンヘキソール化合物（１種類または複数種）を含み、他方（１つまたは複数）がセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）を含むものを同時に投与してもよい。
【０４０５】
別々に投与される場合、シクロヘキサンヘキソール化合物およびセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）を含む組成物の治療有効量は、異なる計画で投与される。投与と投与の時間間隔が治療上有効な間隔である限り、一方を他方の前に投与してもよい。治療上有効な間隔は、（ａ）シクロヘキサンヘキソール、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物または（ｂ）セクレターゼ阻害薬（１種もしくは複数種）のいずれか一方（１種もしくは複数種）が哺乳動物に投与されたときから始まり、（ａ）と（ｂ）の組合せによる処置対象の疾患の処置における有益な効果の限界で終わる期間である。シクロヘキサンヘキソール化合物（１種類または複数種）とセクレターゼ阻害薬（１種または複数種）の投与方法は異なってもよい。したがって、任意の薬剤が、経直腸、局所、経口、舌下または非経口で投与され得る。
【０４０６】
本発明を、具体的な実施例によって、より詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために示し、なんら本発明を限定することを意図しない。当業者には、さまざまな必須でないパラメータが、本質的に同じ結果が得られるように変更または修正することができることを容易に認識されよう。
【実施例】
【０４０７】
（実施例１）
以下の方法を用いて、本発明の組成物および併用処置を試験することができる。
【０４０８】
マウス．実験群のＴｇＣＲＮＤ８マウス［Ｃｈｉｓｈｔｉ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６、２１５６２−２１５７０（２００１）；Ｊａｎｕｓ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０８、９７９−９８２（２０００）］（Ｃ３Ｈ／Ｂ６異系交配背景）を、最初に、３０ｍｇ／日のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬で処置する。１ｍｇ／Ｋｇ／日〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日の用量を用いてこの試験を繰り返す。動物のコホート（ｎ＝１０マウス／処置アーム）を、５ヶ月齢で試験に参加させ、処置の１ヶ月後に、結果を解析する。体重、コート特性（ｃｏａｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）およびケージ内行動をモニタリングする。カロリー摂取量の変化の可能性のため、マンニトールを陰性対照として使用する。また、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物およびセクレターゼ阻害薬単独も対照に含める。
【０４０９】
行動試験：モーリス水迷路試験を、Ｊａｎｕｓ，Ｃ．ら，２０００に記載のようにして行なう。非空間的予備訓練後、マウスに識別訓練を、１日４回の試行で５日間行わせた後、キューを与えた可視プラットフォーム訓練（ｃｕｅｄ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）を行ない、通常の動機付けされた学習欠陥および運動問題を有するものを除外し、プローブトライアル（ｐｒｏｂｅ  ｔｒｉａｌ）を行なって記憶を評価する。対象間因子として処置（未処置、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬で処置）および遺伝子型（ＴｇＣＲＮＤ８対非Ｔｇ）について、データを反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）の混合型モデルに供する。運動活動に関するオープンフィールド試験は、既報（Ｖａｕｃｈｅｒ，Ｅ．ら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７５、３９８−４０６（２００２））のとおりに行なう。歩行、休止および身づくろいの持続時間を、自発運動活動の指標として解析する。感覚運動機能は、ＥｃｏｎｏｍｅｘＴＭ加速ロータロッド（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）を用いて、別途記載（Ｍｏｕｎｔ，Ｈ．Ｔ．Ｊ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８８：１４４９−１４５４）のようにして調べる。ロッドは、０．２ｒ．ｐ．ｍ．／ｓの初期速度から５  ｒ．ｐ．ｍ．の一定速度に加速されるように設定する。落下までの潜伏時間を毎日４回の試行（３０分間隔で実施）において記録する。マウスはすべて、試験前に７日間訓練を行なう。各動物の試験日の動作スコアを、４回の試行での落下までの潜伏時間を加算することにより得る。
【０４１０】
脳内アミロイド負荷．脳を取り出し、脳半球の一方を４％パラホルムアルデヒドで固定し、正中矢状面においてパラフィンワックス内に包埋する。系統的で均一なランダム切片の組を作製するため、５μｍの連続切片を脳半球全体にわたって収集する。５０μｍ間隔の切片の組を解析に使用する（１０〜１４切片／組）。ギ酸での抗原回復後に斑を同定し、抗Ａβ一次抗体（Ｄａｋｏ  Ｍ−０８７２）とともにインキュベートした後、二次抗体（Ｄａｋｏ  ＳｔｒｅｐｔＡＢＣ複合体／ホースラディッシュキット）とともにインキュベートする。最終生成物を、ＤＡＢで可視化し、ルクソールファストブルーで対比染色する。Ｌｅｉｃａ顕微鏡およびＨｉｔａｃｈｉ  ＫＰ−Ｍ１Ｕ  ＣＣＤビデオカメラとインターフェース接続させたＬｅｃｏ  ＩＡ−３００１画像解析ソフトウェアを使用し、アミロイド斑負荷を評価する。次いで、Ｏｐｅｎｌａｂ画像形成ソフトウェア（Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を使用し、顕微鏡写真を二値画像に変換して、斑の数および斑の面積を測定する。血管由来または血管周囲のアミロイドを血管アミロイド負荷と定義し、同様に解析する。
【０４１１】
血漿中および脳内Ａβ含量．半球脳試料を緩衝スクロース溶液中でホモジナイズした後、可溶性Ａβレベルのための０．４％ジエチルアミン／１００ｍＭ  ＮａＣｌ、または全Ａβの単離のための冷却ギ酸のいずれかを添加する。中和後、試料を希釈し、市販のキット（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、Ａβ４０およびＡβ４２について解析する。各脳半球を３連で解析し、平均値±ＳＥＭを報告する。Ａβ種解析用の尿素ゲルを使用し、すべての画分に対してウエスタンブロット解析を行なう（Ｗｉｌｔｆａｎｇ，Ｊ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８１，４８１−４９６（２００２））。Ａβは、６Ｅ１０（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）およびＥｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｎｓｃｅｎｃｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて検出する。
【０４１２】
グリオーシス定量．無作為に選択した等間隔の５つの矢状面の切片を、処置マウスおよび対照マウスのパラホルムアルデヒドで固定した凍結脳半球から採取する。切片を、星状細胞に対して抗ラットＧＦＡＰ  ＩｇＧ２ａ（Ｄａｋｏ；１：５０希釈）で、および小グリアに対して抗ラットＣＤ６８  ＩｇＧ２ｂ（Ｄａｋｏ；１：５０）で免疫標識する。Ｚｅｉｓｓ，Ａｘｉｏｓｃｏｐｅ  ２  Ｐｌｕｓ顕微鏡に搭載されたＣｏｏｌｓｎａｐデジタルカメラ（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ、Ｔｕｓｃｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ）を用いて、デジタル画像を取得する。Ｏｐｅｎｌａｂ  ３．０８画像形成ソフトウェア（Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ  ＭＡ）を用いて画像を解析する。
【０４１３】
生存個体数調査：生存確率は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法（Ｈａｃｃｏｕ，Ｐ．＆  Ｍｅｌｌｉｓ，Ｅ．，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄａｔａ，第１２０〜１８６頁、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ（１９９５））によって評価し、死亡の発生ごとに生存確率をコンピュータで計算し、かくして、これを、小サンプルサイズに適したものにする。Ｔａｒｏｎｅ−Ｗａｒｅ検定を用いて処置の効果を評価する。
【０４１４】
脳内ＡＰＰの解析．マウスの半球脳試料をホモジナイズし、１０９，０００×ｇでスピンし（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．２５Ｍスクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ中）、プロテアーゼ阻害薬カクテルを０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／１００ｍＭ  ＮａＣｌと混合する。上清みを、ウエスタンブロッティング（ｍＡｂ  ２２Ｃ１１を使用）によってＡＰＰレベルについて解析し、一方で、ペレット状物質を、ｍＡｂ  Ｃ１／６．１を用いて既報（Ｊａｎｕｓ、２０００；Ｃｈｉｓｈｔｉ，Ｍ、２００１）のとおりにＡＰＰホロタンパク質について解析する。
【０４１５】
可溶性Ａβオリゴマー解析．可溶性Ａβオリゴマーのレベルは、抗オリゴマー特異的抗体（Ｋａｙｅｄ，Ｒ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００、４８６−４８９（２００３））を用いたドットブロットアッセイによって測定する。簡単には、一方の半球脳由来のオリゴマーを、プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｓｉｇｍａ）の存在下、ＰＢＳ中で可溶化させる。７８，５００×ｇで１時間４℃にて遠心分離後、上清みを解析する。タンパク質含量を、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって測定する。２μｇの全タンパク質をニトロセルロース上にスポットし、１０％脱脂乳含有ＴＢＳでブロックした後、ビオチン化オリゴマー特異的抗体とともにインキュベーションする。ブロットを、ストレプトアビジン−ＨＲＰおよびＥＣＬ化学発光キットとともにインキュベートする。可溶性の細線維Ａβ４２を陰性対照として使用し、合成オリゴマーＡβ４２を陽性対照として使用する（Ｓｈｅｔｔｙ，Ｈ．Ｕ．＆  Ｈｏｌｌｗａｙ，Ｈ．Ｗ．、Ｂｉｏｌ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ．２３、４４０−４４４（１９９４））。オリゴマー抗体をストリッピングし、抗Ａβ抗体６Ｅ１０を用いて再プロービングした後、対照試料を再同定する。
【０４１６】
長期増強．フィールドポテンシャルを、マウス海馬のＣＡ１において、標準的な手順（Ｓａｒｖｅｙ  ＪＭら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８，１０９−１２４（１９８９）；Ｓｔａｎｔｏｎ  ＰＫ  ＆  Ｓａｒｖｅｙ  ＪＭ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ．１８、１１５−１１９（１９８７））によって記録する。年齢Ｐ１６〜Ｐ２６のＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスをイソフルレンで麻酔する。脳を速やかに取り出し、（ｍＭで）２４８  スクロース、２  ＫＣｌ、２  ＭｇＳＯ４、１．２４  ＮａＨ２ＰＯ４、１  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、２６  ＮａＨＣＯ３、１０  Ｄ−グルコース（ｐＨ７．４）、約３１５ミリオスモルを含有する氷冷酸素化スクロース−ＣＳＦ中に入れる（Ｍｏｙｅｒ  ＪＲ  Ｊｒ  ＆  Ｂｒｏｗｎ  ＴＨ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．８６、３５−５４（１９９８））。各脳半球の海馬を単離し、３５０μｍの冠状面の切片を作製する。この切片を、ＮａＣｌ−ＣＳＦ（ｍＭで：１２４  ＮａＣｌ、２  ＫＣｌ、２  ＭｇＳＯ４、１．２５  ＮａＨ２ＰＯ４、２  ＣａＣｌ２、２６  ＮａＨＣＯ３、１０  Ｄ−グルコース、ｐＨ７．４、約３１０ミリオスモル）を入れたホールドチャンバに移し、１時間より長く回復させる。切片は、チャンバ内に入れたら、オリゴマーＡβを保存するための１５ｍｌのＡＣＳＦを入れた閉ループで連続的に灌流する。２０分間ベースラインで安定したら、１ｍｌの１５倍濃縮７ＰＡ２ならし培地±１．２５μＭの各試験化合物を灌流ループに添加する。双極性刺激電極（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔ．）をＳｃｈａｆｆｅｒ側副枝内に配置し、ベースライン刺激およびテタヌスを送る。ホウケイ酸ガラス製の記録電極（２〜４ＭΩ）（ＡＣＳＦを含む）を、刺激電極からほぼ７５〜２００μｍに設置する。刺激の強度（典型的には、１０〜２０μアンプ）を、最大の２５〜４０％のフィールドポテンシャル応答が得られるように設定する。試験刺激を０．０５Ｈｚで送る。ＬＴＰを誘導するため、４回のテタヌス（１００Ｈｚを１秒間）を５分間隔で送る。Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂを用いて、フィールドポテンシャル応答を１０倍増幅させる。データを、１０ｋＨｚでサンプリングし、２ｋＨｚでフィルタリングする。ｐＣｌａｍｐ  ９．２を用いてトレースを解析する。全応答のほぼ１０〜６０％を用いて、フィールドポテンシャルの傾きを推定する。
【０４１７】
シナプトフィジン定量．
シナプトフィジンの免疫組織化学的染色を、処置マウスおよび対照マウスのパラホルムアルデヒド固定した３つの等間隔の矢状面の切片において行なう。切片をシナプトフィジンに対して抗シナプトフィジンＩｇＧ（１：４０；Ｒｏｃｈｅ、Ｌａｖａｌ、ＰＱ）で免疫標識する。上記のようにして、デジタル画像を取得し、解析する。各切片内で、無作為に選択した面積１００μｍ２の３つの海馬ＣＡ１領域で、シナプトフィジン反応性の細胞体およびボタンを計数する。結果を、１００μｍ２あたりの反応性の細胞体およびボタンの数の平均で示す（Ｐｈｉｎｎｅｙ，Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９０、１２０７−１２１６（１９９９）；Ｈｕ，Ｌ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２１、４２１−４３２（２００３））。
【０４１８】
結果
インビボ有効性を評価するため、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物を、本明細書に開示したセクレターゼ阻害薬との組み合わせで、アルツハイマー病マウスモデル（ＴｇＣＲＮＤ８）に投与する（Ｃｈｉｓｈｔｉ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６、２１５６２−２１５７０（２００１）；Ｊａｎｕｓ，Ｃ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０８、９７９−９８２（２０００））。ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非トランスジェニック同腹子を、性別および年齢が適合したコホートに割り当て、次いで、これらを用いて、併用療法の有効性を試験する。マウスを、活性化合物、モック療法剤（マンニトール）を受けるもの、または治療なしのものに無作為に割り当てる。エンドポイントは、認知機能、脳Ａβレベル、および神経病理とする。
【０４１９】
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬の組合せによって、充分確立されたＡＤ様表現型が消失され得るか否かを評価するため、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの処置の開始を、５ヶ月齢まで遅らせた。この月齢では、ＴｇＣＲＮＤ８マウスは有意な行動の欠陥を有し、大量のＡβペプチドおよび斑負荷を伴う（Ｃｈｉｓｈｔｉ，Ｍ．Ａ．ら，（２００１））。ＴｇＣＲＮＤ８のコホートおよび非Ｔｇ同腹子のコホート（１０マウス／コホート）を、２８日間ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬で処置するか、各化合物単独で処置するか、または未処置のままにするかのいずれかとする。これらの実験で用いた化合物の投薬量および経口投与、ならびに神経化学的アッセイおよび神経病理学的アッセイは、最初の予防実験で用いたものと同じとする。
【０４２０】
トランスジェニックマウスにおける空間学習を、本明細書に開示した化合物で処置した、または２８日間未処置とした６ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウス間で比較する。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬で２８日間処置した６ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスの動作の方が良好な行動動作となることが予測される。また、５ヶ月齢での２８日間の処置過程では、１）Ａβ４０およびＡβ４２の脳内レベルが低下する；ならびに２）斑の数、斑の大きさおよび斑で覆われた脳面積の割合が有意に減少することが予測される。この結果により、各化合物単独と比べて相加または相乗効果が示されることが予測される。
【０４２１】
化合物が脳内でのＡβオリゴマー化を抑制するという可能性に直接取り組むため、ドットブロットイムノアッセイ（Ｋａｙｅｄ，Ｒ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００、４８６−４８９（２００３））を用いて、処置および未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳内のＡβオリゴマーのレベルを測定する。このアッセイでは、オリゴマーＡβ種を選択的に同定する抗体を使用する（Ｋａｙｅｄ，Ｒ．ら，２００３）。可溶性Ａβオリゴマーのレベルは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールとセクレターゼ阻害薬の組合せで処置したマウスの脳において有意に低下していることが予測される。この結果により、各化合物単独と比べて相加または相乗効果が示されることが予測される。
【０４２２】
化合物がＡβオリゴマー誘導型神経毒性を抑制するという可能性に取り組むため、その効果を、マウス海馬切片における長期相乗作用（ＬＴＰ）、およびシナプス密度（ＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳内のシナプトフィジンの免疫反応性のレベルによって測定）の両方に関して調べる。海馬ＬＴＰは、シナプス柔軟性の尺度であり、天然の細胞由来オリゴマーＡβ種によって破壊されることが示されている（Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４１６、５３５−５３９（２００２））。ラットにおいて既報のように（Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４１６、５３５−５３９（２００２）；Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３０、５５２−５５７（２００２））、ヒトＡＰＰＶ７１７Ｆで安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（７ＰＡ２細胞）のならし培地中に分泌された可溶性Ａβオリゴマーにより、野生型マウス海馬切片においてＬＴＰが抑制された。しかしながら、７ＰＡ２−ならし培地をｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬で事前にインビトロ処理した場合、７ＰＡ２−ならし培地単独または各化合物単独を有する培地と比べて、ＬＴＰの回復が増強されることが予測される。切片培養物中でのＬＴＰの保護を、シナプス機能に対するインビボ効果と相関させるため、シナプトフィジンの免疫反応性レベルを、処置および未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスの海馬のＣＡ１領域において測定する。シナプトフィジンの免疫反応性は、シナプス機能と相関しているシナプス密度の尺度である。シナプトフィジンのレベルは増加することが予測される。したがって、化合物は、この海馬ＣＡ１領域において、シナプトフィジン反応性のボタンおよび細胞体の数を増加させることが予測される。この結果により、各化合物単独と比べて相加または相乗効果が示されることが予測される。
【０４２３】
（実施例２）
ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物とセクレターゼ阻害薬、特に、β−セクレターゼ阻害薬は、アルツハイマー病のＡｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  Ｌｅｖｅｒ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｒａｔｉｏラットモデルにおいて試験することができる（Ｏ’Ｈａｒｅ，Ｅ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７：７４２−７５３、（１９９６）；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，ＲＬら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：１−１０、（２００２））。このモデルにより、ラット脳内へのアミロイド−βオリゴマーの直接注射によって認知欠損が検出された。上記化合物は、認知に対して有害な影響を及ぼすことがわかっているＡβオリゴマーとともに同時投与され得、オリゴマー誘導型認知低下に反対作用する能力が評価され得る。
【０４２４】
Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｉｎｇ  Ｌｅｖｅｒ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｒａｔｉｏ（ＡＬＣＲ）試験では、２つのレバーのある実験用チャンバ内で餌強化を得るため、ラットに、まず、複雑なシーケンスのレバー押し要件を学習させなければならない。対象は、充分な飼料報酬が得られる最初のレバーを押した後、他のレバーを押すという切り替え作業を行わせることにより、２つのレバー間で交代させなければならない。各飼料報酬変化に必要とされる正確な押し回数は、飼料ペレットあたり２回の応答から、二次関数ｘ２−ｘに基づいて５６回まで増加させる。１回のサイクルは、このようなレバー押し要件の完全上行下行シーケンスとする（例えば、飼料報酬１回あたり２、６、１２、２０、３０、４２、５６、５６、４２、３０、２０、１２、６および２回押し）。毎日の各セッションの際、かかる完全サイクルを６回与える。対象が、レバーを押して充分な飼料報酬を得た後そのレバーに固執した（すなわち、交代しなかった）場合（固執エラー）、または対象がレバーに対する応答要件が完了する前にレバーを切り替えた場合（切替えエラー）、エラーをスコアリングする。
【０４２５】
方法：
オリゴマーＡβ：トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣細胞（７ＰＡ２細胞）から調製。この細胞はオリゴマーＡβを、培養培地（ＣＭ）中に生理学的レベルで分泌する。また、Ａβオリゴマーは、Ｔｇ２５７６マウス脳からも誘導され、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。オリゴマーＡβ試料は、ウエスタンブロット解析によってキャラクタライズされる。適切な対照化合物を作製し、活性な各Ａβオリゴマー立体配置について試験する。
【０４２６】
ラット：４０匹のラットを、ＡＬＣＲ下で、エラー率が安定するまでおよそ３ヶ月訓練する。訓練セッションは、各週５日間実施する。
【０４２７】
外科処置：訓練後、すべてのラットに、単一の２８ｇａ．カニューレを入れる。これは頭蓋骨に永続的に固定し、側脳室（左と右を等しく分ける）まで入れる。ラットを外科処置から５日間回復させる。
【０４２８】
試験：化合物を、認知機能を破壊することがわかっているＡβオリゴマーに対して試験する。２つの一般的な手順を組み込む。
【０４２９】
１．試験化合物をＡβオリゴマーを含む注入物媒体とともにインキュベートした後、その影響をＡＬＣＲにおいて評価する。適切な対照注射物は、インキュベートしていない（未処理）Ａβオリゴマー、ならびにＩＣＶ注射化合物を含む。
【０４３０】
２．ラットは、ＡＬＣＲ下で認知機能に影響を及ぼすことがわかったＡβオリゴマー調製物のＩＣＶ注射の試験前の少なくとも３日間、化合物を飲用水に投与して処置する。
【０４３１】
ＡＬＣＲ下での動作を、以下の試験条件下で評価する。
【０４３２】
１．ＩＣＶで、７ＰＡ２  ＣＭ単独
２．ＩＣＶで、両方の試験化合物単独
３．ＩＣＶで、各試験化合物単独
４．ＩＣＶで、両方の試験化合物とともにエキソビボインキュベートした７ＰＡ２  ＣＭ
５．ＩＣＶで、各試験化合物単独とともにエキソビボインキュベートした７ＰＡ２  ＣＭ
６．ＩＣＶで、ＰＯ試験化合物で処理した３日後の７ＰＡ２  ＣＭ
陰性対照としてのＰＯ試験化合物でさらに３日間処理する。
【０４３３】
エラー率解析：試験化合物でのすべてのエラー率を、ベースラインエラー率（注射前に少なくとも３日間の非処置間からなる）と比較する。これは、エラー率の変化の最大検出力がもたらされる対象設計内の反復測定値である。
【０４３４】
組織学検査：試験終了時、２０例のラット脳を保管する。その他の２０例の脳を、炎症、グリオーシスおよびカニューレ留置について、組織学的に評価する。これらの２０匹の動物由来の灌流固定脳をホルマリン中でドロップ固定し、脳の右半球と左半球を別々に処理する。ヘマトキシリンとエオシンで染色した連続切片を使用し、カニューレ留置を評価する。これらの同じ側の半球脳を、標準的なヘマトキシリン／エオシン染色ならびにグリオーシスの特異的マーカー（必要に応じて）を用いて、炎症（好中球／リンパ球／マクロファージ）、グリオーシス（小グリアおよび星状細胞）ならびにニューロン減少について評価する。
【０４３５】
反対側の脳半球は、共焦点免疫組織化学的蛍光顕微鏡写真（ＧＦＡＰ、Ｎｅｕ−Ｎ、ＤＡＰＩ、ヨウ化プロピジウム）のためにホルマリン中に保存し、炎症性変化は、Ｈ＆Ｅ解析時に有意とみなすべきである。
【０４３６】
【表１−１】
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【０４３７】
【表１−２】
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【０４３８】
【表１−３】
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【０４３９】
【表１−４】
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【０４４０】
【表１−５】
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【０４４１】
【表１−６】
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【０４４２】
【表１−７】
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【０４４３】
【表２−１】
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【０４４４】
【表２−２】
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【０４４５】
【表２−３】
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本明細書に記載の具体的な実施形態は本発明の一態様の単なる例示にすぎず、任意の機能的に等価な実施形態が本発明の範囲に含まれることを意図するため、本発明は、かかる実施形態の範囲に限定されない。実際、本明細書に図示および記載したものに加えて、本発明の種々の変形例が、前述の説明および添付の図面から当業者に自明となろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【０４４６】
本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全体が組み込まれる個の各刊行物、特許または特許出願が、あたかも具体的に個に示されているのと同程度に本明細書にその全体が組み込まれる。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および特許出願は、そこに報告された方法論などが、本発明の状況において使用され得ることを記載および開示する目的のために、引用により本明細書に組み込まれる。これらはいずれも、本発明が、かかる開示に先願発明によって先行しないという是認と解釈されるべきでない。
【国際調査報告】
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