(57)【要約】  吸収または薬物動態に大きく影響することなく、ピマバンセリンを食物と一緒にあるいは食物なしで投与可能であることが分かる。また、運動症状を大幅に増悪することなく、ピマバンセリンを使用してパーキンソン病精神障害を治療することもできる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物と、処方情報と、容器とを含むキットであって、前記医薬組成物が治療有効量のピマバンセリンを含み、前記処方情報が、前記医薬組成物を食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを患者に伝えるものである、キット。
【請求項２】
別の抗精神病薬を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項２に記載のキット。
【請求項４】
医薬組成物と、処方情報と、容器とを含むキットであって、前記医薬組成物が治療有効量のピマバンセリンを含み、前記処方情報が、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を患者に伝えるものである、キット。
【請求項５】
別の抗精神病薬を含む、請求項４に記載のキット。
【請求項６】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
治療用量のピマバンセリンを患者に与え、
ピマバンセリンを食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを前記患者に伝えることを含む、患者にピマバンセリンによる治療を施すための方法。
【請求項８】
前記患者に書面で伝える、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者に口頭で伝える、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
別の抗精神病薬を前記患者に与えることを含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療用量のピマバンセリンを患者に与え、
食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を前記患者に伝えることを含む、患者にピマバンセリンによる治療を施すための方法。
【請求項１３】
前記患者に書面で伝える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に口頭で伝える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
別の抗精神病薬を前記患者に与えることを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者にピマバンセリンを投与する方法であって、投与することが、ピマバンセリンを含む医薬組成物を、医薬組成物を食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを前記患者に伝える印刷ラベルの付された容器に入れて前記患者に提供することを含む、方法。
【請求項１８】
別の抗精神病薬を前記患者に与えることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者にピマバンセリンを投与する方法であって、投与することが、ピマバンセリンを含む医薬組成物を、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を前記患者に伝える印刷ラベルの付された容器に入れて前記患者に提供することを含む、方法。
【請求項２１】
別の抗精神病薬を前記患者に与えることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記別の抗精神病薬がリスペリドンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
精神障害の症候を呈するパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することを含む、パーキンソン病精神障害の治療方法。
【請求項２４】
前記精神障害が薬剤誘発性ではない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が前記患者の陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ）を小さくするのに十分なものである、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＳＡＰＳの低下が少なくとも約２０％である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＳＡＰＳの低下が少なくとも約３０％である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与が幻覚の重症度および／または頻度を下げるのに十分なものである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が妄想の重症度および／または頻度を下げるのに十分なものである、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度を小さくするのに十分なものである、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＧＩ尺度の低下が少なくとも約５％である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＧＩ尺度の低下が少なくとも約１０％である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のパートＩを小さくするのに十分なものである、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＵＰＤＲＳのパートＩの低下が少なくとも約１０％である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＵＰＤＲＳのパートＩの低下が少なくとも約２０％である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が運動症状の有意な増悪を生じない、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与が統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のパートＩＩまたはパートＩＩＩの有意な変化を生じない、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与がＵＰＤＲＳのパートＩＩおよびパートＩＩＩの約１０％未満の変化を引き起こす、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与がＵＰＤＲＳのパートＩＩおよびパートＩＩＩの約３％未満の変化を引き起こす、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ピマバンセリンを非運動症状の寛解に十分な量でパーキンソン病患者に投与することを含む、パーキンソン病の非運動症状の治療方法。
【請求項４１】
前記非運動症状が幻覚である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記非運動症状が睡眠障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記非運動症状が、鬱、痴呆、無気力、よだれ、便秘、痛み、泌尿生殖器の異常のうちの１つまたは複数からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与がＮＭＳＱＵＥＳＴの質問に表れる非運動症状を改善するのに十分なものである、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
パーキンソン病に羅患している被験者における睡眠障害の寛解方法であって、睡眠障害を訴えているパーキンソン病被験者にピマバンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項４６】
パーキンソン病に羅患している被験者における睡眠障害および精神障害の寛解方法であって、睡眠障害に羅患し、かつ精神障害の１つまたは複数の症候を呈しているパーキンソン病被験者に、ピマバンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項４７】
痴呆のあるパーキンソン病患者における精神障害の寛解方法であって、精神障害の１つまたは複数の症候と痴呆の１つまたは複数の症候とを呈しているパーキンソン病患者に、ピマバンセリンを投与することを含む、方法。
【請求項４８】
日中の眠気を訴えている被験者にピマバンセリンを投与することを含む、日中の眠気を低減する方法。
【請求項４９】
前記被験者にパーキンソン病がある、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与がＳＣＯＰＡ−睡眠尺度を改善するのに十分なものである、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
介護者の世話でパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することを含む、介護者の生活の質を改善する方法。
【請求項５２】
前記投与が介護者の介護者負担感尺度を小さくするのに十分なものである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
死亡の危険性を低減するのに十分な量で患者にピマバンセリンを投与することを含む、パーキンソン病患者の死亡率を低下させる方法。
【請求項５４】
前記患者がパーキンソン病精神障害に羅患している、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与されるピマバンセリンの量が１日１回４０ｍｇである、請求項１７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与されるピマバンセリンの量が１日１回１０ｍｇである、請求項１７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与されるピマバンセリンの量が１日１回２０ｍｇである、請求項１７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
抗パーキンソン病薬を同時投与することを含む、請求項１７〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗パーキンソン病薬がレボドパを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗パーキンソン病薬がＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗パーキンソン病薬がラサギリンである、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／９３８，９８５号ならびに２００７年６月８日に出願された同第６０／９４２，９９０号（いずれもその全体を本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、化学および医薬の分野に関する。特に、本明細書に開示されるのは、ピマバンセリンの投与方法および使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
一般的な進行性神経変性疾患のひとつにパーキンソン病（ＰＤ）がある。その臨床診断は、静止時振戦、動作緩慢、固縮、姿勢保持障害をはじめとする、中核となる神経症候の有無に基づいている。また、患者には、同等に対処すべき多数の非運動症状が認められる。これには、精神障害および行動障害、痛み、感覚症状、鬱、痴呆が含まれる。このうち、羅患率および生活の質の観点からおそらく最も重要であり、なおかつ最も治療が困難なのが、精神障害である。ＰＤが進行期にある患者の２０％から４０％に精神病的な症候が生じる。そして主に幻覚（ほとんどが目に見える）や妄想（通常はパートナーに対する偏執的な主題（ｐａｒａｎｏｉｄ  ｔｈｅｍｅ）と関連がある）としてパーキンソン病精神障害（ＰＤＰ）が現れる。初期症状は、存在感覚または通過感であることが多い。痴呆患者のほうがＰＤの精神障害になりやすい場合もある。
【０００４】
ＰＤの患者における精神障害の発症は進行性であって、介護施設への入所につながり、介護者に多大なるストレスを与え、患者集団での死亡の危険性を著しく高めることから、壊滅的であることが多い。ＰＤＰに関しては、安全性と有効性が証明された治療過程は存在しない。精神病的な症候が認められると、まずはドパミン系治療薬の投与量の低減が標準的な治療行為になることが多いが、この治療行為では必ずしも精神障害が軽減されるわけではなく、抗精神病的な利点が短期間のあいだ得られるだけである。また、運動機能不足の増大にもつながるのが普通である。
【０００５】
ＰＤの患者には共通して睡眠の問題が見られる。全体の８０％を超えるＰＤ患者に安眠できない睡眠障害があるとする研究もいくつか存在する。ＰＤ患者で一般的な睡眠の問題として、夜間睡眠分断、日中の過剰な眠気、下肢静止不能症候群、レム睡眠行動障害、睡眠時無呼吸、夢遊病、寝言、悪夢、夜驚症、パニック発作があげられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
抗精神薬およびドパミン受容体遮断薬が精神病的な症候の寛解に有効な場合がある。残念ながら、これらの化合物の多くは、ＰＤ患者のドパミン受容体遮断によるドパミン低下状態に付随して、患者の運動機能を大幅に低下させるものである。
【０００７】
食物の摂取によって薬剤の吸収や薬物動態が変化することもある。食事と一緒に服用することが推奨される薬剤もあれば、空腹時に服用しなければならない薬剤もある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に開示された一実施形態は、医薬組成物と、処方情報と、容器とを含むキットであって、医薬組成物が治療有効量のピマバンセリンを含み、処方情報が、医薬組成物を食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを患者に伝えるものである、キットを含む。
【０００９】
本明細書に開示された別の実施形態は、医薬組成物と、処方情報と、容器とを含むキットであって、医薬組成物が治療有効量のピマバンセリンを含み、処方情報が、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を患者に伝えるものである、キットを含む。
【００１０】
本明細書に開示された別の実施形態は、治療用量のピマバンセリンを患者に与え、ピマバンセリンを食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを患者に伝えることを含む、患者にピマバンセリンによる治療を施すための方法を含む。
【００１１】
本明細書に開示された別の実施形態は、治療用量のピマバンセリンを患者に与え、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を患者に伝えることを含む、患者にピマバンセリンによる治療を施すための方法を含む。
【００１２】
本明細書に開示された別の実施形態は、患者にピマバンセリンを投与する方法であって、投与することが、ピマバンセリンを含む医薬組成物を、医薬組成物を食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能であることを患者に伝える印刷ラベルの付された容器に入れて患者に提供することを含む、方法を含む。
【００１３】
本明細書に開示された別の実施形態は、患者にピマバンセリンを投与する方法であって、投与することが、ピマバンセリンを含む医薬組成物を、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を患者に伝える印刷ラベルの付された容器に入れて患者に提供することを含む、方法を含む。
【００１４】
本明細書に開示された別の実施形態は、パーキンソン病精神障害の治療方法であって、精神障害の症候を呈するパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することを含む、方法を含む。
【００１５】
本明細書に開示された別の実施形態は、パーキンソン病の非運動症状の治療方法であって、ピマバンセリンを非運動症状の寛解に十分な量でパーキンソン病患者に投与することを含む、方法を含む。
【００１６】
本明細書に開示された別の実施形態は、パーキンソン病に羅患している被験者における睡眠障害の寛解方法であって、睡眠障害を訴えているパーキンソン病被験者にピマバンセリンを投与することを含む、方法を含む。
【００１７】
本明細書に開示された別の実施形態は、パーキンソン病に羅患している被験者における睡眠障害および精神障害の寛解方法であって、睡眠障害に羅患し、かつ精神障害の１つまたは複数の症候を呈しているパーキンソン病被験者に、ピマバンセリンを投与することを含む、方法を含む。
【００１８】
本明細書に開示された別の実施形態は、痴呆のあるパーキンソン病患者における精神障害の寛解方法であって、精神障害の１つまたは複数の症候と痴呆の１つまたは複数の症候とを呈しているパーキンソン病患者に、ピマバンセリンを投与することを含む、方法を含む。
【００１９】
本明細書に開示された別の実施形態は、日中の眠気を訴えている被験者にピマバンセリンを投与することを含む、日中の眠気を低減する方法を含む。
【００２０】
本明細書に開示された別の実施形態は、介護者の世話でパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することを含む、介護者の生活の質を改善する方法を含む。
【００２１】
本明細書に開示された別の実施形態は、死亡の危険性を低減するのに十分な量で患者にピマバンセリンを投与することを含む、パーキンソン病患者の死亡率を低下させる方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】食物と一緒に投与した場合と食物なしで投与した場合のピマバンセリンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２３】
【図２】食物と一緒に投与した場合と食物なしで投与した場合のピマバンセリンのＣｍａｘ値を示すグラフである。
【００２４】
【図３】食物と一緒に投与した場合と食物なしで投与した場合のピマバンセリンのＡＵＣ値を示すグラフである。
【００２５】
【図４Ａ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時におけるＵＰＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩの尺度のベースラインの変化を示す棒グラフである。
【００２６】
【図４Ｂ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後のＵＰＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩの尺度を示す棒グラフである。
【００２７】
【図５Ａ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時におけるＵＰＤＲＳパートＩの尺度のベースラインの変化を示す棒グラフである。
【００２８】
【図５Ｂ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後のＵＰＤＲＳパートＩの尺度を示す棒グラフである。
【００２９】
【図６Ａ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時における、全体、幻覚および妄想でのＳＡＰＳの尺度のベースラインの変化を示す棒グラフである。
【００３０】
【図６Ｂ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後の全体のＳＡＰＳ尺度を示す棒グラフである。
【００３１】
【図６Ｃ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後の幻覚でのＳＡＰＳ尺度を示す棒グラフである。
【００３２】
【図６Ｄ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後の妄想でのＳＡＰＳ尺度を示す棒グラフである。
【００３３】
【図７Ａ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時におけるＣＧＩ尺度のベースラインの変化を示す棒グラフである。
【００３４】
【図７Ｂ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後のＣＧＩ尺度を示す棒グラフである。
【００３５】
【図７Ｃ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時におけるＣＧＩ尺度の増大または低下を経験している被験者の割合を示す棒グラフである。
【００３６】
【図８Ａ】ピマバンセリンまたは偽薬の投与時におけるＵＰＤＲＳパートＩＶの尺度のベースラインの変化を示す棒グラフである。
【００３７】
【図８Ｂ】ベースラインとピマバンセリンまたは偽薬の投与２８日後のＵＰＤＲＳパートＩＶの尺度を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−Ｎ’−［［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］メチル］−尿素、１−（４−フルオロベンジル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］尿素またはＡＣＰ−１０３としても知られるピマバンセリンは、式（Ｉ）の構造を有する。
【化１】
2010527938.tif 000002
【００３９】
ピマバンセリンの製造に適した方法は周知であり、たとえば、２００４年１月１５日に出願された米国特許出願公開第２００４−０２１３８１６号明細書ならびに、２００７年５月１５日に出願された同第２００７−０２６００６４号明細書（いずれもその全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００４０】
ピマバンセリンはセロトニン受容体で活性を呈し、５−ＨＴ２Ａ受容体の逆作動薬として作用する。５−ＨＴ２Ａ受容体のヒト表現型を一時的に発現する細胞で実施した実験では、このような受容体に作用するリガンドが他に存在しなければ、この受容体のシグナル伝達がピマバンセリンによって減弱されることが明らかになっている。このように、ピマバンセリンが５−ＨＴ２Ａ受容体で逆作動薬活性を持ち、この受容体の示す基本的な非作動薬刺激構成シグナル伝達応答を減弱できることが見いだされた。ピマバンセリンが５−ＨＴ２Ａ受容体の逆作動薬であるという観察結果から、ピマバンセリンには内因性作動薬または外来性の合成作動薬リガンドが媒介する５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化に拮抗する機能があることも分かる。ピマバンセリンは、５−ＨＴ２Ａ受容体に対してｐＫｉ＞９という高い親和性を呈する。ｉｎ  ｖｉｖｏでのヒトおよび非ヒト動物による研究から、ピマバンセリンが、抗精神病、抗ジスキネジア、抗不眠症活性を呈することも明らかになっている。ピマバンセリンのこのような特性が、発明の名称「ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ  ＳＥＲＯＴＯＮＩＮ  ２Ａ／２Ｃ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＩＮＶＥＲＳＥ  ＡＧＯＮＩＳＴＳ  ＡＳ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＤＥＧＥＮＥＲＡＴＩＶＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ」で２００４年１月１５日に出願された米国特許出願公開第２００４−０２１３８１６号明細書（その内容全体を、図面も含めて本明細書に援用する）に記載されている。
【００４１】
ピマバンセリンは、５−ＨＴ２Ａ受容体で選択的活性を呈する。具体的には、ピマバンセリンは、３６のヒトモノアミン受容体のうち、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６Ａ、５−ＨＴ７Ａ、アドレナリンα１Ａ、アドレナリンα１Ｂ、アドレナリンα１Ｄ、アドレナリンα２Ａ、アドレナリンα２Ｂ、アドレナリンβ２、ドパミンＤ１、ドパミンＤ２、ドパミンＤ３、ドパミンＤ４、ヒスタミンＨ１、ヒスタミンＨ２、ヒスタミンＨ３をはじめとする３１の受容体で機能的活性を欠く（ｐＥＣ５０またはｐＫｉ＜６）。このため、ピマバンセリンは、他のほとんどのモノアミン受容体とは親和性がほとんどないかまったくない状態で、５−ＨＴ２Ａ受容体で高い親和性を示す。
【００４２】
また、ピマバンセリンは安定性が高く、経口バイオアベイラビリティが良好で、半減期が長い。具体的には、ピマバンセリンはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトミクロソームからのクリアランス速度が遅く（＜１０μＬ／分・ｍｇ）、ヒトに経口投与したときの半減期が約５５時間である。
【００４３】
本明細書に記載の方法では、さまざまな形態のピマバンセリンを使用することが可能である。たとえば、ピマバンセリンの多数の塩および結晶形態を使用できる。塩の例としては、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）があげられる。特に上述したイオンを含むピマバンセリン塩が、発明の名称「ＳＡＬＴＳ  ＯＦ  Ｎ−（４−ＦＬＵＯＲＯＢＥＮＺＹＬ）−Ｎ−（１−ＭＥＴＨＹＬＰＩＰＥＲＩＤＩＮ−４−ＹＬ）−Ｎ’−（４−（２−ＭＥＴＨＹＬＰＲＯＰＹＬＯＸＹ）ＰＨＥＮＹＬＭＥＴＨＹＬ）ＣＡＲＢＡＭＩＤＥ  ＡＮＤ  ＴＨＥＩＲ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ」で２００５年９月２６日に出願された米国特許出願公開第２００６−０１１１３９９号明細書（その内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。酒石酸塩の２つの結晶形態は、それぞれ結晶形態Ａおよび形態Ｃと呼ばれ、発明の名称「ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＯＦ  Ｎ−（４−ＦＬＵＯＲＯＢＥＮＺＹＬ）−Ｎ−（１−ＭＥＴＨＹＬＰＩＰＥＲＩＤＩＮ−４−ＹＬ）−Ｎ’−（４−（２−ＭＥＴＨＹＬＰＲＯＰＹＬＯＸＹ）ＰＨＥＮＹＬＭＥＴＨＹＬ）ＣＡＲＢＡＭＩＤＥ  ＡＮＤ  ＩＴＳ  ＴＡＲＴＲＡＴＥ  ＳＡＬＴ  ＡＮＤ  ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ  ＦＯＲＭＳ」で２００６年９月２６日に出願された米国特許出願公開第２００６−０１０６０６３号明細書（その内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。各々が発明の名称「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＰＩＭＡＶＡＮＳＥＲＩＮ」で、２００７年５月１５日に出願された米国特許出願公開第２００７−０２６００６４号明細書ならびに、２００７年５月１５日に出願された同第２００７−０２６４３３０号明細書（その内容全体を本明細書に援用する）にさらに詳細に記載されているように、ピマバンセリン（酒石酸塩などを含む）を錠剤に処方してもよい。
【００４４】
同様に、単離された実質的に純粋なピマバンセリンの代謝物を使用してもよい。使用可能な好適な代謝物は、以下の式（ＩＩ）〜（Ｖ）に示す化学構造を有する。
【化２】
2010527938.tif 000003
【００４５】
本明細書で説明するような式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物は、さまざまな方法で調製できるものである。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物の一般的な合成経路をスキームＡ〜Ｄに示す。図示の経路は一例にすぎず、本発明の範囲をいかなる火達でも限定することを意図したものではなく、そのように解釈されるものでもない。当業者であれば、ここに開示の合成に対する改変例が分かるであろうし、本明細書の開示をもとに別の合成経路を考案できるであろう。このような改変と別の経路もすべて本発明の範囲内である。
【００４６】
（スキームＡ）
【化３】
2010527938.tif 000004
スキームＡは、式（ＩＩ）の化合物を形成するための一般的な反応スキームを示す。スキームＡに示されるように、二級アミンとイソシアネートを組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物の４−メトキシベンジル誘導体を生成することもできる。たとえば、三ハロゲン化ホウ素を用いて式（ＩＩ）の化合物を形成するなど、当業者間で周知の方法を使用し、メトキシ基をヒドロキシ基に変換することが可能である。
【００４７】
（スキームＢ）
【化４】
2010527938.tif 000005
式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための方法の例をスキームＢに示す。保護された４−ピペリドイノン（ｐｉｐｅｒｉｄｏｉｎｏｎｅ）および４−フルオロベンジルアミンに還元的アミノ化をほどこし、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−１−トリフルオロアセチルピペリジンを形成することが可能である。次に、こうして得られる二級アミンを適当なイソシアネートと反応させれば、窒素保護カルバミドを形成することができる。炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩を用いてアシル保護基を切断し、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することが可能である。
【００４８】
（スキームＣ）
【化５】
2010527938.tif 000006
式（ＩＶ）の化合物を合成するためのひとつの方法をスキームＣに示す。式（ＩＩ）の化合物をイソブチレンオキシドと反応させれば、エポキシドの求核的開環によって式（ＩＶ）の化合物を形成することができる。
【００４９】
（スキームＤ）
【化６】
2010527938.tif 000007
スキームＤは、式（Ｖ）の化合物を形成するための一般的な反応スキームを示す。スキームＤに示されるように、式（ＩＩ）の化合物をハロヒドリンと反応させれば、式（Ｖ）の化合物を形成することができる。本明細書に記載の化合物はいずれも、当業者間で周知の方法を用いて精製可能なものである。さらに、単離された実質的に純粋なピマバンセリンの代謝物である、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物は、発明の名称「Ｎ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＳＥＲＯＴＯＮＩＮ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＡＧＥＮＴＳ」で２００７年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９７４，４２６号明細書（その内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００５０】
特に明記しないかぎり、本明細書で使用するピマバンセリンには、化合物の遊離塩基、そのすべての塩、水和物、溶媒和物、多形、その単離された実質的に純粋な代謝物を、個々にまたは組み合わせで含む。一実施形態において、使用するピマバンセリンの形態がその酒石酸塩である。
【００５１】
（食物による影響）
驚くべきことに、食物と一緒にピマバンセリンを投与する場合と食物なしでピマバンセリンを投与する場合で、薬物動態には何ら有意な差異が認められないという発見があった。このため、いくつかの実施形態では、食物と一緒にあるいは食物なしでピマバンセリンを患者に投与する。いくつかの実施形態では、治療用量のピマバンセリンを患者に与え、患者は、書面または口頭で、その用量を食物と一緒にあるいは食物なしで服用可能である旨を伝えられる。いくつかの実施形態において、患者は、食物がピマバンセリンの吸収率または吸収の度合いのいずれにも影響しない旨を伝えられる。いくつかの実施形態では、患者への通知が、ピマバンセリン剤形を含む容器に付された印刷ラベルによってなされる。一実施形態は、ピマバンセリン製薬剤形と、容器と、上述した通知を含む処方情報とを含むキットを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、上述した通知に従ってピマバンセリンを別の抗精神病薬との組み合わせで投与する。たとえば、いくつかの実施形態では、ピマバンセリンをリスペリドンとの組み合わせで投与する。リスペリドンは、それ自体が食物と一緒にあるいは食物なしで薬物動態に有意な差異を生じることなく服用可能なものである。
【００５３】
（パーキンソン病精神障害）
また、ピマバンセリンを使用してパーキンソン病の非運動症状を治療できるという発見もあった。さまざまな実施形態では、非運動症状としては、鬱、痴呆、無気力、幻覚、よだれ、便秘、痛み、泌尿生殖器の異常、睡眠障害のうちの１つまたは複数があげられる。パーキンソン病の非運動症状については、当業者間で周知のＮＭＳＱＵＥＳＴの質問を用いて測定できる。このため、一実施形態では、ピマバンセリンをパーキンソン患者に投与して、ＮＭＳＱＵＥＳＴの質問に表れる非運動症状を改善する。
【００５４】
治療にあたってピマバンセリンが有効な非運動症状のひとつにパーキンソン病精神障害（ＰＤＰ）があるという発見があった。このため、一実施形態は、精神障害の症候を呈するパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することによるパーキンソン病精神障害の治療方法を含む。いくつかの実施形態では、ピマバンセリンで治療されるパーキンソン病精神障害が薬剤誘発性ではない。一実施形態では、投与が患者の陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ）を小さくするのに十分なものである。一実施形態では、投与が幻覚の重症度および／または頻度を下げるのに十分なものである。一実施形態では、投与が妄想の重症度および／または頻度を下げるのに十分なものである。さまざまな実施形態では、投与によって、ＳＡＰＳの総スコア、幻覚のサブスコアおよび／または妄想のサブスコアが少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％または５０％小さくなる。いくつかの実施形態では、パーキンソン病精神障害の低減を、臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度の低下によっても示す。さまざまな実施形態では、投与によって、ＣＧＩ尺度が少なくとも約５％、１０％、１５％または２０％小さくなる。いくつかの実施形態では、パーキンソン病精神障害の低減を、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のパートＩ（精神機能、行動および気分）の低下によって示す。さまざまな実施形態では、投与によって、ＵＰＤＲＳのパートＩが少なくとも約１０％、２０％、３０％または４０％小さくなる。
【００５５】
パーキンソン病のもうひとつの非運動症状に日中の眠気がある。一実施形態では、ピマバンセリンをパーキンソン病患者に投与して、日中の眠気を減少させる。一実施形態では、日中の眠気の減少をＳＣＯＰＡ−睡眠尺度の改善によって示す。
【００５６】
いくつかの実施形態は、介護者の世話でパーキンソン病患者にピマバンセリンを投与することによって介護者の生活の質を改善することを含む。一実施形態では、投与が介護者の介護者負担感尺度を小さくするのに十分なものである。
【００５７】
一実施形態では、ピマバンセリンを投与しても運動症状の有意な増悪を生じない。一実施形態では、運動症状の有意な増悪の欠如を、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、特に尺度のパートＩＩ（日常生活動作）およびＩＩＩ（運動能力検査）における有意な増悪の欠如によって示す。さまざまな実施形態では、パーキンソン病精神障害を改善するのに十分な薬用量のピマバンセリンを投与することで、パートＩＩおよびＩＩＩのＵＰＤＲＳスコアが約１５％未満、１０％未満、５％未満または３％未満で変化する。
【００５８】
一実施形態では、投与によってパーキンソン病患者の死亡率が低下する。一実施形態では、パーキンソン病患者がパーキンソン病精神障害に羅患している。
【００５９】
上述したようにして投与されるピマバンセリンの薬用量は、効果のある結果を得るのに適した薬用量であればよい。いくつかの実施形態では、ピマバンセリンを約５ｍｇ〜約１００ｍｇで１日１回投与する。一実施形態では、約４０ｍｇのピマバンセリンを１日１回投与する。一実施形態では、約１０ｍｇのピマバンセリンを１日１回投与する。一実施形態では、約２０ｍｇのピマバンセリンを１日１回投与する。
【００６０】
上述した方法のいくつかの実施形態では、ピマバンセリンを抗パーキンソン病薬と同時投与する。一実施形態では、抗パーキンソン病薬がレボドパを含む。一実施形態では、抗パーキンソン病薬がＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）（カルビドパ−レボドパの組み合わせ）を含む。一実施形態では、抗パーキンソン病薬がラサギリンである。
【実施例】
【００６１】
（実施例１−食物による影響）
８名の被験者で、単一施設無作為化非盲検比較第３相不完全クロスオーバーデザインでの試験を実施した。被験者は１日目にチェックインし、処置ごとに合計５．５日間にわたり施設で過ごした。１日目に、絶食条件下または食事条件下のいずれかで被験者全員にピマバンセリンを単回投与（１００ｍｇ）した。投薬２１６時間後まで単一の薬物動態サンプルを収集した。ピマバンセリンについては以下のとおり投与した。
処置Ａ：絶食条件下にて経鼻胃管経由でピマバンセリン１００ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬのピマバンセリン溶液５ｍＬ）
処置Ｂ：絶食条件下にてピマバンセリン１００ｍｇ（２０ｍｇの錠剤５個）を経口投与
処置Ｃ：食事条件下にてピマバンセリン１００ｍｇ（２０ｍｇの錠剤５個）を経口投与
【００６２】
各々被験者２名を無作為化し、以下の処置順のうちのひとつに割り付けた。ＡＢＣ、ＣＢＡ、ＢＡＣまたはＣＡＢ。食事下での処置の場合、高脂肪の朝食の直後に単回経口用量のピマバンセリンを投与した。処置と処置との間隔を少なくとも１４日間あけた。
【００６３】
ピマバンセリンについては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の経鼻胃管経由で溶液として、あるいは２０ｍｇの錠剤として投与した。溶液の場合、粉末のピマバンセリンを濃度２０ｍｇ／ｍＬまで水で再構成した。摂取後、被験者に十分な水を飲むよう求め、合計で２４０ｍＬの容量を摂取できるようにした。ピマバンセリン錠剤は２４０ｍＬの水と一緒に投与した。
【００６４】
（被験者）
体格指数（ＢＭＩ）１９〜２８ｋｇ／ｍ２で１８歳から４５歳までの喫煙をせず若くて健康な男性を、この試験への参加者に選んだ。臓器に著しい異常または疾患がある場合、スクリーニング時にバイタルサインまたは臨床検査結果に異常が認められた場合、あるいは試験開始前１年以内に重篤な身体の病気をしたことがある場合は、被験者から除外した。また、腎疾患、肝疾患、消化器疾患、循環器疾患または血液疾患、発作、癲癇、重度の頭部外傷、多発性硬化症または他の周知の神経症状、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎（あるいはＢ型肝炎表面抗原検査またはＣ型肝炎抗体検査で陽性）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）あるいはアルコール乱用または薬物乱用（またはスクリーニング時に尿中薬物検査またはアルコール検査で陽性）の既往歴がある場合、あるいは、試験期間中に外科手術を受けることを検討しているまたは外科手術を受ける予定になっている場合も、試験に参加する被験者から除外した。さらに、試験開始前３０日以内に血漿または血液を提供した被験者、試験開始前１４日以内に薬での治療が必要だった被験者、試験開始前３か月以内に周知の肝クリアランスまたは腎クリアランス調整剤を用いた被験者、試験開始前３か月以内に試験中の薬を摂取または試験中の装置を使用した被験者または特別な食事が必要な被験者も除外した。被験者には、法的な合意ができるだけの知能があることを要件とした。
【００６５】
合計で８名の健康で喫煙をしない男性被験者が試験に登録した。登録被験者の平均年齢は２８．３±７．４歳（１９〜４０歳の範囲）で、平均体重７４．９６±１１．７５ｋｇ（６３．０〜９６．９ｋｇの範囲）、平均身長１７６．３８±８．１９ｃｍ（１６３．０〜１８９．０ｃｍの範囲）であった。体格指数の平均は２４．１±２．３ｋｇ／ｍ２（２１〜２８ｋｇ／ｍ２の範囲）であった。参加した８名の健康な男性被験者のうち、７名（８７．５％）が白人で、１名（１２．５％）は白人、黒人、アジア人、東洋人以外の人種であった。
【００６６】
（手法）
組み入れ／除外基準を含めて各処置期間にチェックインする前に、病歴、健康診断、１２誘導ＥＣＧ、臨床検査結果、バイタルサイン、尿中薬物スクリーニング、血清スクリーニングを含むスクリーニング法を実施した。インフォームドコンセントについては、初回の処置期間の前に一度だけ得た。１日目に試験を開始する前に尿中薬物スクリーニング検査の結果を見直した。
【００６７】
処置ＡまたはＢ（絶食）が割り付けられる予定になっていた被験者は全員、１日目の夜に軽食を取った後に絶食を開始し、一晩中１０時間にわたって絶食した。１０時間の絶食後にピマバンセリンを投与した。処置Ｃ（食事）が割り付けられる予定になっていた被験者は、１日目の投薬３０分前に高脂肪の朝食を取った。処置Ｃの被験者には、朝食を２５分以内で完食するよう求めた（すなわち、薬剤投与の５分以内）。高脂肪の朝食の内訳は、卵２個をバターで目玉焼きにし、ベーコン２枚、バタートースト２枚、ハッシュブラウンポテト４オンス、全乳（脂肪約５５ｇ、タンパク質３３ｇ、炭水化物５８ｇ）８オンスとした。各処置期間の１日目には、全用量投与の厳密な時刻と朝食の時間を正確に記録した。各試験期間の１日目の昼食は、被験者全員に投薬の４時間後に与えた。それ以外の食事はいずれも、被験者全員に同じ時刻に与え、３つの期間のすべての用量群で特定の食事時間について同一の内容とした。水については、投薬２時間後以降は自由に飲めるようにしておいた。
【００６８】
血漿ピマバンセリン濃度の測定および臨床検査用に、血液サンプルを採取した。少なくとも１つの処置期間での薬物動態パラメータのデータのある被験者は全員を統計解析の対象にした。ヘパリン処理したヒト血漿中のピマバンセリン濃度の定量判断のための高速液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を確認した。確認後の方法では、ヘパリン処理したヒト血漿１００μＬを用いて、この分析物での標準曲線の範囲が０．５〜５００ｎｇ／ｍＬであった。
【００６９】
試験の間に以下の変数を収集し、安全性と組み入れ基準を評価した：変更を加えた健康診断；ベースライン（スクリーニング）で年齢、性別、人種、身長、体重を含む人口統計と病歴を収集した；３とおりの姿勢での血圧および脈拍数（仰臥位で５分、座位で１分、立位で３分）、呼吸数、口腔体温を含むバイタルサインを収集し、１２誘導ＥＣＧを記録し、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴ、ＱＴｃ間隔を含むＥＣＧの標準パラメータを測定した。また、ピマバンセリン投薬に続く最初の１２時間、ＩＩ誘導連続ＥＣＧモニタリングを実施した（神経学的検査、１２誘導ＥＣＧの測定、被験者がトイレ設備を利用するときはＩＩ誘導連続モニタリングを中断した）。スクリーニングでＨｅｐＢ、ＨｅｐＣおよびＨＩＶ抗体試験を実施した。スクリーニングおよび各処置期間へのチェックイン時に、定性尿中薬物（コカイン、アヘン、アンフェタミン、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、尿中クレアチニン）およびアルコール試験を実施した。
【００７０】
８時間の絶食後に臨床検査を実施したが、これには以下の項目を含めた。血液検査：ヘマトクリット、ヘモグロビン、赤血球数・指数（平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球ヘモグロビン濃度）、白血球数および絶対値での白血球百分率（好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球）、血小板（血小板数、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間）；血清生化学検査：アルブミン、アルカリホスファターゼ、血中尿素窒素、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、カルシウム、クレアチニン、グルコース、コレステロール（高密度リポ蛋白コレステロールおよび低密度リポ蛋白コレステロールを含む）、トリグリセリド、ホスフェート、カリウム、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ナトリウム、塩化物、ビリルビン（総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン）、総蛋白、尿酸；尿検査：肉眼的（ｐＨ、比重、グルコース、蛋白、ケトン、血液）および顕微鏡（ＲＢＣｓ／ｈｐｆ、ＷＢＣｓ／ｈｐｆ、細菌、円柱、上皮細胞、粘液糸、結晶）。
【００７１】
（薬物動態解析）
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルバージョン４．０１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、非コンパートメント解析によって、遊離塩基としてのピマバンセリンの血漿中濃度から薬物動態パラメータを算出した。Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳＡＳ（登録商標）バージョン８．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）またはＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）７．１０１（ＳＰＳＳ，Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を用いて画像を作成した。血漿薬物動態の算出はいずれも実際のサンプリング時間を基準におこなった。
【００７２】
自然対数変換したＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｚ、Ｃｍａｘを処置間で比較評価した。それぞれのパラメータについて、系列、系列でネストした被験者、時期、処置を要因とした分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。このＡＮＯＶＡから、処置ごとの最小二乗平均、処置間の差の推定値、処置間の差に対する９０％信頼区間を算出した。これらの対数変換結果を累乗法で正規スケールに変換して、調整平均、処置の比、これらの比に対する９０％信頼区間を得た。錠剤製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価するために、絶食した被験者への錠剤および溶液投与後の薬物動態パラメータのピマバンセリン比を算出した。溶液は参照基準として用いた。高脂肪の食事がピマバンセリンのＰＫに対しておよぼす影響について評価するために、錠剤「食事」処置のＰＫパラメータを錠剤「絶食」処置のＰＫパラメータと比較した。この場合、錠剤「絶食」を参照基準として用いた。一元配置の統計比較はＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘをもとにした。ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘの比に対する９０％信頼区間が７０〜１４３％の範囲に入れば、食物はピマバンセリンのＰＫに何ら影響しないという仮説を許容した。
【００７３】
（結果）
濃度の被験者間のばらつきは概して５０％未満であった。ピマバンセリンの平均血漿中濃度は投薬後約６時間で最高に達した後、単一指数的に下降した。処置間で全身曝露に差異はほとんどなかった。
【００７４】
Ｔｍａｘの中央値は、処置Ａおよび処置Ｂで６時間、処置Ｃで１０．５時間であった。平均Ｃｍａｘは、処置Ａで約５１ｎｇ／ｍＬ、処置Ｂで５７ｎｇ／ｍＬ、処置Ｃで５２ｎｇ／ｍＬであった。各処置群の平均薬物動態プロファイルを図１に示し、処置ごとの個別および平均Ｃｍａｘを図２に示す。処置Ａ、Ｂ、Ｃの平均ＡＵＣ０−∞値は、それぞれ３８４７、３８７１、４２６９ｎｇ×時間／ｍＬであった。処置ごとの個別および平均ＡＵＣ０−∞を図３に示す。半減期および経口クリアランスの値は処置間で同様であった。
【００７５】
処置Ｂ／処置Ａと処置Ｃ／処置Ｂの対について、統計的な一対比較を実施した。異なる処置条件でのピマバンセリン１００ｍｇの単回経口または経鼻胃投与後の血漿ピマバンセリン薬物動態パラメータを表１にあげておく。それぞれの比較で９０パーセント信頼区間（９０％ＣＩ）が８０〜１２５％の範囲内であったことから、錠剤製剤と溶液の生物学的同等性ならびに、ピマバンセリンの薬物動態に対する食物による影響がないことが分かる。錠剤製剤の相対的な生物学的同等性は９９．７％であった。
【表１】
2010527938.tif 000008
【００７６】
（考察）
ピマバンセリンの薬物動態への食物による影響はなかった。用量溶液に対する錠剤製剤の相対的な生物学的同等性は９９．７％であった。ピマバンセリンの薬物動態プロファイルは処置群間で一貫していた。ピマバンセリンはＴｍａｘの中央値が６時間、平均半減期が５５〜６０時間であった。ピマバンセリン１００ｍｇの投薬後、平均Ｃｍａｘが５０〜６０ｎｇ／ｍＬ、平均ＡＵＣ０−∞は３８００〜４３００時間×ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【００７７】
高脂肪食は錠剤製剤として投与した場合のＡＣＰ−１０３の全身曝露に何ら影響せず、その吸収、曝露またはクリアランスが食物で変わらないことが分かる。また、報告のあった概して軽度の有害事象も食事条件と絶食条件とで同様であった。
【００７８】
（実施例２−パーキンソン病第ＩＩ相試験）
この試験については、系列群において入院単一施設無作為化二重盲検偽薬制御用量漸増試験を実施した。各服用量について被験者６名ずつの２つの異なる群を登録し、偽薬（Ｎ＝２）またはピマバンセリン（Ｎ＝４／用量；２５ｍｇまたは１００ｍｇ）を与えた。この試験の開始用量は、健康な被験者で最大耐用量（ＭＴＤ）（１００ｍｇ）の四分の一に基づいて、２５ｍｇであった。第１群では反復投与１０日後に安全性変数の中間解析を実施し、第２群の用量を求めた。さらに、１日目の２４時間連続血液／血漿採取後のピマバンセリンの薬物動態（ＰＫ）を、第１の服用量で評価し、パーキンソン病被験者のピマバンセリン曝露と健康な被験者のピマバンセリン曝露とを比較した上で、第２の服用量に漸増した。２回以上参加した被験者はいなかった。
【００７９】
（被験者）
特発性パーキンソン病の臨床診断で健康状態が良好（静止時振戦、固縮、動作緩慢および／または無動症、パーキンソン病に典型的な姿勢保持障害という基本的特徴のうち少なくとも３つが該当し、別の説明または非定型の特徴がないと定義）でありさえすれば年齢と人種を問わない男性および女性の被験者が、試験への参加適任者であった。ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒ（Ｈ／Ｙ分類）尺度で疾患の重症度を評価し、５度であったらその被験者を除外した。女性は妊娠の可能性のない人でなければならず、あるいは受胎に対して二重にバリア保護する方法で集める必要があった。被験者全員、ミニメンタルステータス検査（ＭＭＳＡ）のスコアが２５以上であり、なおかつ試験１日目の少なくとも１週間前に抗パーキンソン薬で安定している必要があった。試験期間中、併用薬はいずれも安定したままであった。末期症状、臨床的に有意な発病前精神症状あるいは、有意な血液病、腎疾患、肝疾患、内分泌疾患、神経疾患（パーキンソン病以外）または心血管疾患が認められるか、過去３か月以内に既往歴がある場合には、その被験者を除外した。抗精神薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤またはパーキンソン病で承認された以外の精神神経薬ならびに周知の肝クリアランスまたは腎クリアランス調整剤を併用または最近使用した被験者も除外した。乱用薬物、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の検査で陽性であるか既往歴がある場合も除外対象とした。被験者には、試験に参加する前にインフォームドコンセントを提供するよう求めた。
【００８０】
この試験には合計１２名の被験者が登録し、１２名の被験者全員が大きなプロトコールの偏差なく試験手順を終えた。用量群での被験者の人口統計は、体重およびＢＭＩ以外は同様であった。ピマバンセリン１００ｍｇの用量群は、偽薬群よりも平均体重が約１７ポンド軽く、ピマバンセリン２５ｍｇの用量群よりも１３ポンド軽い被験者で構成し、ピマバンセリン１００ｍｇの用量群の平均ＢＭＩは偽薬群よりも約８％小さく、ピマバンセリン２５ｍｇの用量群よりも２１％小さかった。
【００８１】
８名（６６．７％）の被験者が男性、４名（３３．３％）が女性であった。登録被験者の平均年齢は６５．０±８．１歳（４８〜７８歳の範囲）で、平均体重７９．５３±１８．１１ｋｇ（６０．０〜１２４．７ｋｇの範囲）、平均身長１６７．３０±８．１３ｃｍ（１５０．０〜１７７．８ｃｍの範囲）であった。体格指数の平均は２８．５９±７．１６ｋｇ／ｍ２（２２．０〜４５．２ｋｇ／ｍ２の範囲）であった。１２名の被験者のうち、８名（６６．７％）が白色人種、２名（１６．７％）がヒスパニック、１名（８．３％）がアフリカ系アメリカ人、１名（８．３％）がイラン人であった。
【００８２】
１１名（９１．７％）の被験者が、１日目に尿中薬物およびアルコールスクリーン試験で陰性であった。１名の被験者はベンゾジアゼピン試験で陽性であり、試験への参加を免除された。
【００８３】
（試験手順）
試験薬を用いてから２１日以内に被験者をスクリーニングした。１日目に被験者を入院させ、合計で１８泊１９日拘束した。１日目のチェックイン後、これに続く投与日の予想ピマバンセリンＴｍａｘとほぼ同時に、被験者全員の選択安全性および薬力学的測定値を集めた。
【００８４】
１日目〜１４目には、経口用量の試験薬を毎朝被験者に投与した。試験薬は、５ｍｇ、２０ｍｇまたは偽薬の入った、視覚的に揃っているコート錠で構成した（２５ｍｇ群の被験者が５ｍｇの錠剤１個と２０ｍｇの錠剤１個または偽薬錠剤２個を摂取；１００ｍｇ群の被験者が２０ｍｇの錠剤５個または偽薬錠剤５個を摂取するなど）。朝食終了の１時間後に合計２４０ｍＬの水で各用量を投与した。
【００８５】
１日目に、投薬前（０時間）と試験薬の投与２時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後に連続血液サンプルを採取した。血漿中トラフ濃度を判断するために、７日目、１０日目および１３日目にも投薬前に血液サンプルを採取した。１４日目に、投薬前（０時間）と試験薬の投与２時間後、４時間後、６時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１４４時間後、２１６時間後に連続血液サンプルを採取した。試験の間をとおして、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）測定値、神経学的評価および臨床試験（８時間の絶食後に測定）を定期的に集めた。また、１日目（１日目の投薬の２４時間前）から２日目（ピマバンセリンまたは偽薬の初回投薬の２４時間後）にかけて４８時間連続の２誘導Ｈｏｌｔｅｒモニタリングを実施し、試験の７日目から９日目にかけて２回の投与間隔をあけてこのモニタリングを再度実施した。報告または観察された有害事象を集めた。
【００８６】
（データ解析）
各処置期間の１日目にピマバンセリン単回投薬後の血漿中濃度から算出したＰＫパラメータには、以下の項目を含めた：最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、線形台形法に基づく総和によって算出した反復投与（２４時間）で使用する時刻０から投薬間隔（τ）の終わりまでの血漿中濃度時間曲線下血漿面積［ＡＵＣ（０−τ）］。１４日目の最後の投薬後に血漿中濃度からの算出対象とするパラメータには以下の項目を含めた：定常状態の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）、定常状態の最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）、ＡＵＣ（０−τ）ｓｓを投与間隔（τ）で割って求めた定常状態の平均血漿中濃度（Ｃａｖｇ，ｓｓ）、定常状態での最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ，ｓｓ）、定常状態での最低血漿中濃度到達時間（Ｔｍｉｎ，ｓｓ）、線形台形法に基づく総和によって算出した時刻０から定常状態での投与間隔の終わり（τ＝２４時間）までの血漿中濃度時間曲線下面積［ＡＵＣ（０−τ），ｓｓ］、対数線形血漿中濃度時間曲線の終点の線形回帰で求めた定常状態での消失速度定数（λｚ，ｓｓ）、ｌｎ（２）／λｚ，ｓｓとして求めた定常状態での終末半減期（ｔ１／２，ｓｓ）、用量／ＡＵＣ（０−τ）ｓｓによって算出した見かけの経口クリアランス（ＣＬｐｏ，ｓｓ）、（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／Ｃａｖｇ，ｓｓ×１００％として算出した変動率（％Ｆｌｕｃｔ）、ＡＵＣ（０−τ）ｓｓ／ＡＵＣ（０−τ）として算出した蓄積比［ＡＲ（１）］、Ｃｍａｘ，ｓｓ／Ｃｍａｘとして算出した蓄積比［ＡＲ（２）］。補正係数２×４２７．５６１／１００５．２＝０．８５１を用いて、ピマバンセリン二塩基塩の用量の重さ（１００５．２ｇ／ｍｏｌ）を遊離塩基の重さに調節した（４２７．５６１ｇ／ｍｏｌ）。
【００８７】
少なくとも１用量の試験薬を用いた被験者から得られるすべての安全性データを安全性解析に含めた。有害事象の頻度を一覧にした。試験内と試験の終わりのベースライン、ベースラインの研究室データからの変化、バイタルサイン、ＥＣＧパラメータをまとめた。実験パラメータごとにシフトテーブルを作成した。
【００８８】
（結果）
１日目の２５ｍｇと１００ｍｇの投与２時間後に血漿中の平均ピマバンセリン濃度を測定した。１日目に血漿中の平均ピマバンセリン濃度が最大値に達するまでの時間は、２５ｍｇのピマバンセリン投与では約９時間後、１００ｍｇのピマバンセリン投与では１２時間後であった。１日目の血漿中の平均ピマバンセリン濃度は、２５ｍｇと１００ｍｇのピマバンセリン投薬後の２４時間後で定量化可能であった。
【００８９】
ピマバンセリン２５ｍｇおよび１００ｍｇの反復投与後、１４日目に血漿中の投薬前平均ピマバンセリン濃度を測定した。１４日目に血漿中の平均ピマバンセリン濃度が最大値に達するまでの時間は、ピマバンセリン用量２５ｍｇと１００ｍｇの両方で約９時間であった。１４日目の血漿中の平均ピマバンセリン濃度は、２５ｍｇと１００ｍｇの投薬後３１２時間で定量化可能であった。
【００９０】
変動係数の割合（ＣＶ％）で測定した濃度の被験者間のばらつきは、試験開始時（１日目および１４日目に投薬後最大６時間まで）と最後の用量後（７２時間から試験終了後まで）を除き、概してピマバンセリン用量２５ｍｇの場合で５０％未満であった。被験者間のばらつきは、ピマバンセリン用量１００ｍｇのほうがピマバンセリン用量２５ｍｇよりも概して小さかった。
【００９１】
各用量群についての１４日間の投薬期間（１５日目に集めた２４時間サンプルも含める）でのピマバンセリンの平均トラフ濃度の解析から、基本的には投与１０〜１３日以内で定常状態に達することが分かった。７日目、１０日目、１３日目、１４日目、１５日目に取得したトラフ濃度の統計解析から、７日目までにトラフ濃度が定常状態に達することが分かった。７日目の平均トラフ濃度は、１４日目と１５日目に観察された値の約２０％であった。サンプルサイズが小さい（用量群あたりＮ＝４）ため、統計解析では７日目とそれ以後のＰＫサンプリング日との間のトラフ濃度のわずかな差異を見極められなかった。
【００９２】
実際のサンプル収集時間を用いて非コンパートメント解析で血漿中ピマバンセリン濃度時間データを解析した。中央値Ｔｍａｘは、１日目にピマバンセリン用量２５ｍｇで１０．５８時間、１００ｍｇで１０．５３時間であった。ピマバンセリン２５ｍｇおよび１００ｍｇの投与後、１日目の平均Ｃｍａｘ値はそれぞれ１１．３７および４３．６５ｎｇ／ｍＬであり、平均Ｃｍａｘは用量の漸増に比例して増加するように見えた。１日目の平均ＡＵＣ（０−ｔ）値は、ピマバンセリン２５ｍｇの投与後に１９８．５ｎｇ×時間／ｍＬ、１００ｍｇの投与後に７６１．５ｎｇ×時間／ｍＬであった。ピマバンセリン用量１００ｍｇでピマバンセリン用量２５ｍｇの場合と比してＡＵＣ（０−ｔ）の４倍増が観察されたが、これは１日目のＡＵＣ（０−ｔ）が用量に比例して増加したことを示唆するものである。
【００９３】
１４日目に、中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ値は、ピマバンセリン用量２５ｍｇで７．５０時間、１００ｍｇで９．００時間であった。１日目のＴｍａｘの範囲よりも１４日目のＴｍａｘの範囲のほうが狭くなった（４．００から１２．００時間）。平均Ｃｍａｘ，ｓｓ値は用量２５ｍｇで５３．００、用量１００ｍｇで１４２．８ｎｇ／ｍＬであった。平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ値は用量２５ｍｇで３９．０８、用量１００ｍｇで９７．１５ｎｇ／ｍＬであった。平均Ｃａｖｇ，ｓｓ値は用量２５ｍｇで４６．７０、用量１００ｍｇで１２１．８ｎｇ／ｍＬであった。用量が４倍になると、これらの薬物動態パラメータの約２．６倍増が観察された。この比は、１００ｍｇと２５ｍｇの用量での平均ＡＵＣ（０−ｔ），ｓｓの比較結果（２９２０対１１２１ｎｇ×時間／ｍＬ）と一致した。しかしながら、この試験ではサンプルサイズが小さい（Ｎ＝４）ことを考慮すると、用量比例性の推論をすることはできない。
【００９４】
平均ｔ１／２，ｓｓは、用量２５ｍｇで７７．２時間、用量１００ｍｇで５０．９時間であり、用量とは無関係であるように見えた。平均経口クリアランス（ＣＬｐｏ，ｓｓ）は、用量２５ｍｇで２１．２３Ｌ／時間、用量１００ｍｇで２９．４３Ｌ／時間であった。この試験での最高濃度と最低濃度との間には変動がほとんどなかった。平均変動率３１％および３９％は、ピマバンセリン用量２５ｍｇと１００ｍｇで同様であった。
【００９５】
平均Ｃｍａｘ，ｓｓ対Ｃｍａｘ比は、ピマバンセリン２５ｍｇで４．８、１００ｍｇで３．５であった。平均ＡＵＣ（０−ｔ），ｓｓ対ＡＵＣ（０−ｔ）比は、２５ｍｇで５．８、１００ｍｇで４．１であった。どちらの用量群でも１４日目に有意なピマバンセリンの蓄積が観察された。
【００９６】
１９日間の拘束期間ならびに試験終了時とフォローアップ時をとおして、有害事象を連続的にモニタした。全体として有害事象は概して強度が穏やかであった。どの有害事象にも用量関連の増加は認められず、最大耐量には達しなかった。この試験の実施時に重大な有害事象は発生しなかった。
【００９７】
ピマバンセリンの用量を増やしながら投与して、臨床検査データ、血液学的な分析物、血清生化学分析物、尿検査結果またはバイタルサイン値に、臨床的に有意な変化または傾向は観察されなかった。安全性の値はピマバンセリン処置被験者と偽薬被験者で同様であった。１２名（１００．０％）の被験者が、１日目から１日目（４８時間）と７日目から９日目（４８時間）に実施したＩＩ誘導Ｈｏｌｔｅｒ  ＥＣＧモニタリングに異常なエピソードを少なくとも１回経験した。しかしながら、臨床的に重要であるとみなされたのは、これらの異常なＩＩ誘導Ｈｏｌｔｅｒ指標のうちの１つだけであり、その１つの事象は偽薬を投与された被験者で生じたものであった。１２誘導の機械読み取り式ＥＣＧの結果では有害事象は報告されず、臨床的に重要であるとされるＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＢまたはＱＴｃＦ間隔が認められた被験者はいなかった。いずれの処置群にも、５００ｍｓｅｃを超えるＱＴ、ＱＴｃＢまたはＱＴｃＦ間隔が認められた被験者はおらず、ベースラインからの６０ｍｓｅｃを超える変化と関連したＱＴｃＢまたはＱＴｃＦの境界値または延長が認められた被験者もいなかった。神経学的検査および運動機能評価では、ピマバンセリンに対する臨床的に有意な所見は何ら明らかにならなかった。
【００９８】
（考察）
パーキンソン病の患者においてピマバンセリンで得られた薬物動態結果は、健康な男性の被験者での前の反復用量試験で得られたものと一致した。交絡している疾患状態および／または併用薬とは関係なく、パーキンソン病の患者ではピマバンセリン薬物動態の被験者間のばらつきは小さかった。蓄積は、この試験で観察された５０〜８０時間の半減期ならびに、前の反復用量試験でのデータと一致した。７日目までに、平均トラフ濃度が１５日目に得られた値の約２０％以内になり、ピマバンセリン１日１回投与の１０〜１３日以内で定常状態に達した。
【００９９】
ピマバンセリンは、パーキンソン病の患者にとって安全かつ忍容性が高いと思われ、運動機能を増悪させなかった。本試験では、パーキンソン病の高齢の患者個体群でピマバンセリンが１日１回投与に合った薬物動態を呈し、忍容性も高いことが示唆される。
【０１００】
（実施例３−パーキンソン病精神障害第ＩＩ相試験）
処置誘導された精神障害のあるパーキンソン病の患者におけるピマバンセリンの抗精神病的有効性および安全性を測定するために、第ＩＩ相試験を実施した。治験には複数の臨床現場で６０名の患者が登録した。この試験では、安定したドパミン補充療法も受けている患者に対し、２８日間の期間にわたってピマバンセリンまたは偽薬のいずれかを１日１回経口投与した。この試験のデザインでは、最初のピマバンセリンの用量２０ｍｇを４０ｍｇに、続いて６０ｍｇへと、試験期間のあいだに２通りのあらかじめ定められた間隔で用量の漸増が可能であった。偽薬処置患者と比べてピマバンセリンでは用量を漸増させる患者が減り、ピマバンセリンの平均総用量は偽薬の平均総用量よりもかなり少なかった（ｐ＝０．０５）。治験での質問に答えた医師の回答では、２つの群でのこのような用量漸増の差は、主に忍容性がゆえに用量の制限ではなく漸増しなかった患者で陽性の臨床反応が出たことによるものであった。
【０１０１】
ピマバンセリン処置群と偽薬処置群との間に、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ−詳細については実施例４で後述）のサブセクションのパートＩＩ（日常生活動作）およびＩＩＩ（運動能力検査）で測定した場合の運動機能に統計差がない（ｐ＝０．２２）旨を示すことで、治験の主要エンドポイントが満たされた。主要エンドポイントでは、包括解析個体群についてＵＰＤＲＳのピマバンセリン群と偽薬群でのベースラインから試験２８日までの絶対的な変化を評価した。ピマバンセリンおよび偽薬の治療群について、ＵＰＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩのベースラインからの変化を図４Ａに示す。ベースラインと２８日目のＵＰＤＲＳパートＩＩおよびＩＩＩのスコアを図４Ｂに示す。この試験は、ＵＰＤＲＳのサブセクションパートＩＩおよびＩＩＩで測定した場合にピマバンセリンと偽薬との間の臨床的に有意な５ポイントの差を検出するために、統計的検出力９５％で設計した。ピマバンセリン群と偽薬処置群との間に統計的有意性が欠如していることから、ピマバンセリンが処置誘導された精神障害のあるパーキンソン病の患者の運動機能を増悪させないことが分かった。
【０１０２】
この試験には、以下の３つの異なる評価尺度を用いる抗精神病的有効性の副次エンドポイントも含めるようにした。精神障害の重症度を評価する項目を含む精神的欠陥を測定するＵＰＤＲＳのパートＩ；幻覚および妄想を測定する陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ−詳細については実施例４で後述）；精神疾患の患者の全体的な重症度についての一般的な評価を反映した臨床全般印象−病気の重症度の尺度（ＣＧＩ−Ｓ−詳細については実施例４で後述）。ピマバンセリンおよび偽薬治療群でのＵＰＤＲＳパートＩのスコアのベースラインからの変化を図５Ａに示す。ベースラインおよび２８日目のＵＰＤＲＳパートＩのスコアを図５Ｂに示す。ピマバンセリンでは、ＵＰＤＲＳパートＩに偽薬と比べて統計的に有意な改善が認められ（ｐ＜０．０５）、この結果は幻覚および妄想に対する影響に起因するものであった。
【０１０３】
ＳＡＰＳ尺度全体ならびに幻覚および妄想の下位尺度のベースラインからの変化を図６Ａに示す。ベースラインおよび２８日目のＳＡＰＳスコア全体を図６Ｂに示す。同様に、図６Ｃおよび図６Ｄは、それぞれベースラインおよび２８日目の幻覚と妄想の下位尺度を示す。ベースラインからの絶対的な変化で測定した場合に、ＳＡＰＳスコア全体で偽薬に比してピマバンセリンに統計的な傾向が認められた（ｐ＜０．０９）。事後解析を実施したところ、ＳＡＰＳのベースライン解析からの相対変化率（ｐ＝０．０５）を用いてピマバンセリンに偽薬とは有意な差が認められた。
【０１０４】
２つの処置治療群でのＣＧＩ−Ｓ尺度のベースラインからの変化を図７Ａに示す。ベースラインおよび２８日目のＣＧＩ−Ｓスコアを図７Ｂに示す。ＣＧＩ−Ｓでは偽薬と比べてピマバンセリンは有意な効果を示さなかった。しかしながら、図７Ｃに示されるように、偽薬処置群の患者（１８％）よりもピマバンセリン処置群の患者（４２％）のほうが、多くの人数でＣＧＩ−Ｓスコアが小さくなった。
【０１０５】
ピマバンセリンおよび偽薬処置群のベースラインから試験２８日までの平均変化スコアと平均ベースラインスコアを表２に示す平均変化の下にある負の数字は改善を示す。ｐ値はピマバンセリンと偽薬の差を反映している（ｎ．ｓ．＝有意ではない）。
【表２】
2010527938.tif 000009
【０１０６】
この試験では、臨床的変動（すなわちオン／オフ期間）、ジスキネジア、パーキンソン療法で用いられるドパミン系処置薬に共通する他の合併症を測定するＵＰＤＲＳパートＩＶを用いてパーキンソン病療法の他の合併症についても評価した。２つの処置治療群でのＵＰＤＲＳパートＩＶスコアのベースラインからの変化を図８Ａに示す。ベースラインと２８日目の絶対ＵＰＤＲＳパートＩＶスコアを図８Ｂに示す。ＵＰＤＲＳパートＩＶでは偽薬に対して、ピマバンセリンに改善の統計的な傾向が認められた（ｐ＜０．０６）ことから、ピマバンセリンがパーキンソン病のさまざまな機能障害の治療に有用ではないかと思われた。
【０１０７】
ピマバンセリンは、処置誘導された精神障害のあるパーキンソン病の患者にとって安全かつ忍容性が高かった。調査員らの申告によれば、試験では処置関連の重篤な有害事象は発生しなかった。有害事象の大半が事実上軽度から中程度で、有害事象の頻度もピマバンセリン処置群と偽薬処置群でほぼ同様であった。ピマバンセリンは、ＥＣＧ、バイタルサイン、血液学、尿検査および臨床化学をはじめとする試験時をとおして評価した広範囲にわたる臨床測定で安全であった。
【０１０８】
実施例４−パーキンソン病精神障害第ＩＩＩ相試験
パーキンソン病精神障害のある患者へのピマバンセリンの投与を含む偽薬制御された二重盲検多施設第ＩＩＩ相試験を実施する。各治療群に約９３名の被験者を無作為化して、２通りの服用量（１０ｍｇおよび４０ｍｇ）で６週間の処置期間にわたってピマバンセリンを投与し、アクティブな治療群各々を偽薬単剤治療群と比較する。この治験では、スクリーニング時、実験１日目（ベースライン）、実験８日目、実験１５日目、実験２９日目、実験４２日目に来院して、外来ベースで実施する。非盲検延長プロトコールを継続しない被験者では、最終日の調査薬の投与から４週間後にフォローアップでの来院（実験７０日目）を実施する。
【０１０９】
処置期間は６週間である。処置開始の２１日前を超えない範囲で被験者をスクリーニングし、さらに調査薬を最後に投与した日から４週間後にフォローアップをしてもよい。被験者ごとの最大試験期間は１３週間である。ピマバンセリンまたはマッチング偽薬を１０ｍｇ（２×５ｍｇの錠剤）または４０ｍｇ（２×２０ｍｇの錠剤）のいずれかの用量で錠剤の形にて１日１回経口投与する。
【０１１０】
（被験者）
試験個体群には、別の説明または非定型の特徴がなく、静止時振戦、固縮、動作緩慢および／または無動症、姿勢保持障害という基本的特徴のうちの少なくとも３つが該当するとして定義された特発性パーキンソン病の臨床診断が１年という最小期間でなされた、年齢４０歳以上の男性または女性の被験者を含む。被験者には、スクリーニングでの来院前の４週間のあいだに発生している幻覚および／または幻聴および／または妄想がある。これらの症候は、抗精神病薬での治療を正当化できるほど重篤である。精神病的な症候は１か月を超えて存在し、ＰＤの診断が確定したあとに発症する。被験者は、実験１日目（ベースライン）の１か月前ならびに治験時に抗パーキンソン薬を安定投与されている。
【０１１１】
（併用療法）
試験時には併用薬を最小限に維持する。被験者は実験１日目（ベースライン）の少なくとも１か月前に抗パーキンソン薬を安定投与されており、試験時をとおしてこの安定用量を維持する。
【０１１２】
（スクリーニング評価）
（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ））
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、認知を定量的に評価するのに用いられる３０点満点の簡単な質問である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  Ｍ，Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  Ｓ，ＭｃＨｕｇｈ  Ｐ．Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ．Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．Ｊ  Ｐｓｙｃｈ  Ｒｅｓ  １９７５；１２：１８９〜１９８）。ＭＭＳＥ試験には、試験の時間と場所、単語を繰り返したリスト、計算、言語使用能力および理解力、図形の書き写しなど、多くの分野の簡単な質問と課題が含まれる。この試験は、認知障害のスクリーニング、特定時点での認知障害の重症度の推測、個人における経時的な認知変化過程の追跡、治療に対する個人の応答の文書化に使用可能である。
【０１１３】
（神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ））
痴呆患者の精神病理を評価するために、神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ）が開発された（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＪＬ，Ｍｅｇａ  Ｍ，Ｇｒａｙ  Ｋ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ−Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｓ，Ｃａｒｕｓｉ  ＤＡ  ａｎｄ  Ｇｏｒｎｂｅｉｎ  Ｊ（１９９４）．Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４４：２３０８〜２３１４）。これは、痴呆に共通する１２項目の神経精神病学的障害すなわち、妄想、幻覚、動揺、不快、不安、無気力、易刺激性、多幸感、脱抑制、奇異な運動行動、夜間の行動障害、食欲、食行動異常を評価するものである。スクリーニング時には、ＮＰＩの幻覚と妄想のドメインを使って、その総スコア（幻覚の頻度×重症度＋妄想の頻度×重症度）が４以上になるような患者の精神障害の度合いを評価する。
【０１１４】
（有効性の評価）
（主要エンドポイント−陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ））
主要エンドポイントは、ＰＤＰの核になる症候である幻覚と妄想の重症度および／または頻度の低下を示す目安である。主要エンドポイントの評価にはＳＡＰＳを用いる（Ａｎｄｒｅａｓｏｎ，Ｎ．，Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，ＩＡ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，１９８４）。ＳＡＰＳは、特に統合失調症における精神病的な陽性症状を評価するために設計された。陽性症状としては、妄想、幻覚、言語および挙動の異常、思考過程障害があげられる。この治験では、ＳＡＰＳの２つの下位尺度である幻覚と妄想を用いる。これらのドメインの選択は主に、そのＰＤＰ個体群の特定症候との関連性、これらの症状の重症度評価での有用性（頻度と期間を反映）、評価者間信頼性の高さである。
【０１１５】
集中評価サービスを利用して、現場間の評価者間変動を制御するとともに、被験者の症状の重症度と変化についての「盲検」評価を得る。集中サービス業者の遠隔地の盲検評価者（すなわちメンタルヘルスを評価する者）が、ビデオ会議技術を用いてＳＡＰＳをリアルタイムに実施する。遠隔地の評価者には、試験の設計、組み入れ基準、訪問回数、処置の割付けは知らせない。このＳＡＰＳ評価は、実験１日目（ベースライン）、実験８日目、実験１５日目、実験２９日目、実験４２日目に実施する。
【０１１６】
主要エンドポイントは、ＳＡＰＳの幻覚と妄想の組み合わせスコアのベースライン（実験１日目）から実験４２日目までの平均変化である。対象となる比較は、ベースライン（実験１日目）からの変化に差がない帰無仮説を想定した２つのピマバンセリン用量治療群と偽薬治療群の比較である。このとき、ＡＮＯＶＡモデルからの二乗平均を用いて比較試験をする。２つのピマバンセリン用量治療群を偽薬と複数比較することからタイプＩの誤差が増加する可能性があるため、Ｈｏｌｍの逐次試験法を利用する。主要エンドポイントの２つの比較のうち最も有意なもので有意水準α＝０．０２５とする。この比較が、この水準で有意であれば、有意水準α＝０．０５で第２の比較試験を実施する。一次解析ではＩＴＴ個体群を用いる。
【０１１７】
主要エンドポイントの二次解析は、パープロトコール集団で実施する。測定可能なベースライン（実験１日目）スコアのある被験者で、スコアの各成分すなわち幻覚と妄想を別々に解析する。ＳＡＰＳの幻覚および妄想のスコアならびに個々の成分についても、実験８日目、実験１５日目および実験２９日目の他の試験時点で評価する。共変量解析および層別解析を実施し、病気の期間、ＰＤ治療期間、治療前ＭＭＳＥレベルが、ＳＡＰＳの幻覚および妄想のエンドポイント各々と全体に対しておよぼす影響を評価する。
【０１１８】
（副次エンドポイント）
ＰＤの運動症状、精神障害の重症度の臨床全般印象、精神障害の改善に、ピマバンセリンがおよぼす影響について扱うために、有効性の副次エンドポイントを設計する。ピマバンセリン用量治療群と偽薬のベースライン（実験１日目）からの平均変化の差について９５％両側信頼区間を構築して、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）パートＩＩ＆ＩＩＩでの評価を分析する。他の副次エンドポイント（臨床全般印象尺度（ＣＧＩ））については、各処置治療群の記述統計と一緒にまとめておく。ＡＮＯＶＡを用いてベースライン（実験１日目）からの変化について群の比較結果を評価する。
【０１１９】
（統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ））
ピマバンセリンがＰＤの運動症状におよぼす影響を評価して、ピマバンセリンの有効性がパーキンソニズムを許容できないほど増悪して得られるものではないことを保証する。ＵＰＤＲＳは、コロンビア尺度から導かれた運動および挙動指数の包括的なバッテリ（ｂａｔｔｅｒｙ）であり（Ｆａｈｎ  Ｓ，Ｅｌｔｏｎ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＰＤＲＳ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（１９８７）．Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ．Ｉｎ：Ｆａｈｎ  Ｓ，Ｍａｒｓｄｅｎ  ＣＤ，Ｃａｌｎｅ  ＤＢ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ａ，ｅｄｓ：Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，ＮＪ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｐｐ  １５３〜１６３）、信頼性の高いかなりの試験を経た明確な評価基準が得られる。実験１日目（ベースライン）と実験４２日目にＵＰＤＲＳの６つのパートをすべてスクリーニング時に適用し、被験者のＰＤを評価する。スクリーニング時および実験４２日目の評価は説明の目的である。パートＩＩ（日常生活動作）およびＩＩＩ（運動能力検査）だけは、実験８日目、実験１５日目、実験２９日目に適用する。
【０１２０】
（臨床全般印象尺度（ＣＧＩ））
臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度（Ｇｕｙ，Ｗ．，ＥＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌ  Ｎｏ  ＡＤＭ  ７６−３３８）．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＮＩＭＨ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｒａｎｃｈ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｍｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ，１９７６，ｐ．２１８〜２２２）を用いて、精神障害の重症度と改善に重点をおいて長手方向の変化（実験１日目（ベースライン）からの変化の割合と平均）を解析する。この尺度は、ＰＤＰの被験者で以前に使用したものである。ＣＧＩを用いると、研究者は、これらの被験者の精神病がどのくらい重症であるかを他のＰＤ被験者との関連で（ＣＧＩ−重症度；ＣＧＩ−Ｓ）、また、どれだけの改善が見られるか（ＣＧＩ−改善；ＣＧＩ−Ｉ）を、グローバルな観点で判断することができる。これは信頼できる尺度であり、研究者は、ベースラインの痴呆、性格特性、通常は臨床的な運動変動やＰＤの他の特殊な局面を伴う不安の「合理的な」度合いを無視することができる。
【０１２１】
（別の有効性評価）
介護者負担感尺度、ＳＣＯＰＡ−ＳｌｅｅｐおよびＮＭＳＱｕｅｓｔの目安を、それぞれの処置治療群の記述統計と一緒にまとめておく。ＡＮＯＶＡを用いてベースライン（実験１日目）からの変化について群の比較結果を評価する。
【０１２２】
（介護者負担感尺度）
介護者負担感尺度を被験者に付き添う介護者に適用する。これを用いると、ピマバンセリンが介護者のストレスを寛解する可能性を評価することができる（Ｚａｒｉｔ  ＳＨ，Ｒｅｅｖｅｒ  ＫＥ，Ｂａｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｊ．Ｒｅｌａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｅｌｄｅｒｌｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｆｅｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｂｕｒｄｅｎ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ  １９８０；２０：６４９〜５５）。この自己記入式の２２項目の質問は、痴呆患者集団の介護者、特にアルツハイマー病の被験者の介護者のあいだで一般に用いられている。とはいえ、ＰＤでも高い信頼性が得られることが報告されている。
【０１２３】
（ＳＣＯＰＡ−Ｓｌｅｅｐ）
睡眠断片化は、ＰＤの被験者に一般的であり、日中の眠気につながることがある。また、ＰＤ被験者は、ＰＤに伴う筋肉の痛みがゆえに夜間も頻繁に目を覚ます。ピマバンセリンが被験者の睡眠におよぼす影響をＳＣＯＰＡ−Ｓｌｅｅｐ尺度で評価する（Ｍａｒｉｎｕｓ  Ｊ；Ｖｉｓｓｅｒ  Ｍ；ｖａｎ  Ｈｉｌｔｅｎ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．ＳＬＥＥＰ  ２００３；２６（８）：１０４９〜５４）。
【０１２４】
（ＮＭＳＱｕｅｓｔ）
非運動症状の質問（ＮＭＳＱｕｅｓｔも使用する。ＮＭＳＱｕｅｓｔは特にＰＤ被験者用に開発された；この新たに開発された質問は自己記入式であり、鬱、痴呆、無気力、幻覚、よだれ、便秘、痛み、泌尿生殖器の異常および睡眠障害などの一定範囲の非運動症状（ＮＭＳ）の包括的な評価を可能にする（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，ＫＲ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｓｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｓｅｌｆ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ  ｎｏｎｍｏｔｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｆｏｒ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  ＮＭＳＱｕｅｓｔ  ｓｔｕｄｙ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００６）。
【０１２５】
（結果）
この試験から、ピマバンセリン（１０ｍｇまたは４０ｍｇを１日１回投与など）が、幻覚および／または妄想の重症度および／または頻度を含むパーキンソン病精神障害の治療に有効であるということが分かる。特に、ベースライン（実験１日目）から実験４２日目でのＳＡＰＳの幻覚と妄想のスコアの組み合わせにおける平均変化の改善が観察されることから、パーキンソン病精神障害の治療に有効であることが分かる。さらに、ＣＧＩ尺度の改善からも証拠が得られる。また、ＵＰＤＲＳ評価基準のパートＩＩおよびＩＩＩは、ベースラインから実験４２日目まで有意に増悪することがなく、ピマバンセリンがパーキンソニズムの有意な増悪なくパーキンソン病精神障害を改善することを示している。
【０１２６】
最後に、非運動症状の全体的な改善は、自己記入式のＮＭＳＱｕｅｓｔの質問での改善から明らかである。睡眠パターンの特定の改善は、ＳＣＯＰＡ−Ｓｌｅｅｐ尺度の改善から明らかである。また、介護者負担感尺度が改善されることからも分かるように、ピマバンセリンを投与することで主介護者にかかる負担が軽減される。
【０１２７】
以上、実施形態および実施例を参照して本発明について説明したが、本発明の主旨を逸脱することなく多数かつ多様な改変が可能であることは理解されたい。よって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
2010527938.tif 000010
【図２】
2010527938.tif 000011
【図３】
2010527938.tif 000012
【図４Ａ】
2010527938.tif 000013
【図４Ｂ】
2010527938.tif 000014
【図５Ａ】
2010527938.tif 000015
【図５Ｂ】
2010527938.tif 000016
【図６Ａ】
2010527938.tif 000017
【図６Ｂ】
2010527938.tif 000018
【図６Ｃ】
2010527938.tif 000019
【図６Ｄ】
2010527938.tif 000020
【図７Ａ】
2010527938.tif 000021
【図７Ｂ】
2010527938.tif 000022
【図７Ｃ】
2010527938.tif 000023
【図８Ａ】
2010527938.tif 000024
【図８Ｂ】
2010527938.tif 000025
【国際調査報告】
2010527938.tif 000026
2010527938.tif 000027
2010527938.tif 000028