(57)【要約】  本発明は、明細書に開示された意義を有する一般式（Ｉ）の５−オキソ−イソオキサゾール誘導体、薬学的に使用可能なその塩及び医薬としてのその使用に関する。    【化１】2010523504.tif 000042
2010523504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010523504.tif 000036
式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＦ5、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ2（Ｒ１１）、ＣＯ（Ｒ１２）、（ＣＲ１３Ｒ１４）x−Ｏ（Ｒ１５）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）で置換されてもよく、ここで、アリール又はヘテロアリールは、また、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＦ5、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ（Ｒ９ａ）、Ｎ（Ｒ１０ａ）ＳＯ2（Ｒ１１ａ）、ＣＯ（Ｒ１２ａ）、（ＣＲ１３ａＲ１４ａ）x'−Ｏ（Ｒ１５ａ）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６ａ）（Ｒ１７ａ）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１９ａ）で置換されてもよく；
ｘ、ｘ’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
又は、式Ｉａ：
【化２】
2010523504.tif 000037
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｏ−であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、Ｎ（Ｒ３４）ＣＯ（Ｒ３５）、Ｎ（Ｒ３６）ＳＯ2（Ｒ３７）、ＣＯ（Ｒ３８）、（ＣＲ３９Ｒ４０）x''−Ｏ（Ｒ４１）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
ｘ’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
又は、Ｒ２０及びＲ２６若しくはＲ２１及びＲ２７は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５又は６員環の飽和、部分的に不飽和、又は芳香族環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ４６−、−ＣＲ４６Ｒ４７−、＝（ＣＲ４６）−で代替されてもよく；
又は、Ｒ２２及びＲ２４若しくはＲ２３及びＲ２５は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環の５又は６員環であって、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ４６−、−ＣＲ４６Ｒ４７−、＝（ＣＲ４６）−で代替されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ４８）（Ｒ４９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５３）、Ｎ（Ｒ５４）ＳＯ2（Ｒ５５）、ＣＯ（Ｒ５６）、（ＣＲ５７Ｒ５８）x'''−Ｏ（Ｒ５９）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６０）（Ｒ６１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）であり；
ｘ’’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３は、同一か又は異なり  水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
の基であり；
Ｙ、Ｚは、同一か又は異なり、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであり、それらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3又はＯＨで１回置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、Ｚ−アリールであり、ここで、アリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で飽和又は部分的に不飽和の４〜８員環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−、＝（Ｃ−Ｒ６６）−、−ＮＲ６７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−シリーズからの、１〜３個の原子又は原子団で代替されてもよく、但し、−Ｏ−シリーズからの２つのユニットは隣接し得ず；
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７ は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、Ｎ（Ｒ７２）ＣＯ（Ｒ７３）、Ｎ（Ｒ７４）ＳＯ2（Ｒ７５）、ＣＯ（Ｒ７６）、（ＣＲ７７Ｒ７８）x''''−Ｏ（Ｒ７９）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８０）（Ｒ８１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８２）（Ｒ８３）であり；
ｘ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
但し、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ３＝フェニルである化合物は除外される；
の化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ12）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１個のヘテロ原子を含み、そしてフェニル又はヘテロアリールは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−フェニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−フェニル、Ｓ−フェニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＣＯ（Ｒ１２）で置換されてもよく、ここで、フェニル又はヘテロアリールは、また、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）ＣＯ（Ｒ１２ａ）置換されてもよく；
ｘ、ｘ’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１２ａは、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
又は、式Ｉｂ：
【化３】
2010523504.tif 000038
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｏ−であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
又は、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６及びＲ２７は、それらを有する炭素原子と一緒になって、縮合したベンゼン残基を形成し、それは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されてもよい；
の基であり；
Ｙ、Ｚは、同一か又は異なり、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それらは、１回、ＣＨ3又はＯＨで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、Ｚ−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、それは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１個のヘテロ原子を含み、ここで、フェニル又はヘテロアリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で、飽和の５〜７員環の環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−、＝（Ｃ−Ｒ６６）−シリーズからの１〜３個の原子団で代替されてもよく；
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、Ｎ（Ｒ７２）ＣＯ（Ｒ７３）、ＣＯ（Ｒ７６）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８０）（Ｒ８１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８２）（Ｒ８３）であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ8）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−ピリジル、Ｙ−チエニル、Ｙ−フリル、Ｙ−ベンゾチエニル、Ｙ−ベンゾフリルであり、ここで、フェニル又はヘテロ芳香族基は、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｃ
Ｏ（Ｒ１２）で置換されてもよく、そして１回、（Ｃ0−Ｃ1）−アルキレン−フェニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ1）−フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルで置換されてもよく、ここで、ヘテロ芳香族基又はフェニルは、また、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）、ＣＯ（Ｒ１２ａ）で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１２ａは、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
又は、以下のグループ：
【化４】
2010523504.tif 000039
からの基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、好ましくは、水素及びメチルであり；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それは１回、ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＨ2−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチエニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で、飽和の６〜７員環の環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−シリーズからの１〜３個の原子又は原子団で代替されてもよく；
Ｒ６４、Ｒ６５は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、ＣＯ（Ｒ７６）であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７６は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ２は、イソプロピルであり；そして
Ｒ３は、メチルである；
化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３は、フェニルであり、それは１回、Ｃｌで置換されてもよい；
化合物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である；
化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ7）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−チエニル、Ｙ−ベンゾチエニルであり、ここで、フェニル又はヘテロ芳香族基は、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3で置換されてもよく、そして、１回、フェニル、ピラゾリル又はチエニルで置換されてもよく、ここで、ヘテロ芳香族基又はフェニルは、同様に、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されてもよく；
又は以下のグループ：
【化５】
2010523504.tif 000040
からの基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、ＣＨ3であり；
Ｙは、−ＣＨ2−であり、それは１回、ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、−ＣＨ2−フェニルであり、ここで、フェニルは、４位において、Ｃｌで置換されてもよく；
Ｒ３は、メチル、フェニル、ピリジル、シクロプロピルであり、ここで、フェニルはＣｌで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１種又はそれ以上を含む医薬。
【請求項９】
脂肪酸代謝疾患及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
インスリン抵抗性が関与する疾患を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
異常脂質血症及びその続発症を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
代謝症候群に関連する状態を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
ＨＤＬ濃度の低下に関連する状態を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
インスリン抵抗性が関与する疾患を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、少なくとも1種の更なる活性成分と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１種又はそれ以上を含む医薬の製造方法であって、後者を薬学的に好適な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態に変換することを含む製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、式ＩＩの３−オキソイソオキサゾール誘導体を；
ａ）式ＩＩＩのカルバモイルクロリドでアシル化を行う；
又は
ｂ）初めに、ホスゲン、又はクロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル若しくはクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのホスゲン同等物と反応させ、そして第二工程で、式ＩＶのアミンと反応させる二段階の工程で反応させる；又は
ｃ）式Ｖのイソシナネート：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１、ここで、置換基は上記した意味を有する、と反応させる；
【化６】
2010523504.tif 000041
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの５−オキソイソオキサゾール、薬学的に使用可能なその塩及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
或る種の３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−カルボキサミドは、アシルペプチダーゼヒドロラーゼ阻害剤として特許文献１に記載されている。
【０００３】
非特許文献１には、ホルモン感受性リパーゼに対して活性を有する３−オキソイソオキサゾール−５−尿素誘導体が記載されている。言及された尿素アミノ基上に水素を有する例は、ホルモン感受性リパーゼに対して活性がないことが記されている。前述の例も、内皮リパーゼに対する活性はない。
【０００４】
内皮リパーゼに対して阻害作用を有する化合物は、先行技術に、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４又は特許文献５に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開公報第０１／４４２１１号
【特許文献２】国際公開公報第２００４／０９４３９４号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／０９４３９３号
【特許文献４】国際公開公報第２００４／０９３８７２号
【特許文献５】国際公開公報第２００６／１１１３２１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Lowe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004) 3155-3159
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、治療的に利用可能な作用を示す新規化合物を提供するという目的に基づいて為された。その目的は、特に高脂血症、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、ＬＤＬ、ＨＤＬの調節障害又は心臓血管障害の治療に好適な新規化合物を見出すことであった。
内皮リパーゼの阻害をもたらす化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010523504.tif 000003
式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＦ5、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ2（Ｒ１１）、ＣＯ（Ｒ１２）、（ＣＲ１３Ｒ１４）x−Ｏ（Ｒ１５）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）で置換されてもよく、ここで、アリール又はヘテロアリールは、また、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＦ5、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）、Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ（Ｒ９ａ）、Ｎ（Ｒ１０ａ）ＳＯ2（Ｒ１１ａ）、ＣＯ（Ｒ１２ａ）、（ＣＲ１３ａＲ１４ａ）x'−Ｏ（Ｒ１５ａ）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６ａ）（Ｒ１７ａ）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１９ａ）で置換されてもよく；
ｘ、ｘ’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
【０００９】
又は、式Ｉａ：
【化２】
2010523504.tif 000004
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｏ−であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ３２）（Ｒ３３）、Ｎ（Ｒ３４）ＣＯ（Ｒ３５）、Ｎ（Ｒ３６）ＳＯ2（Ｒ３７）、ＣＯ（Ｒ３８）、（ＣＲ３９Ｒ４０）x''−Ｏ（Ｒ４１）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
ｘ’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
又は、Ｒ２０及びＲ２６若しくはＲ２１及びＲ２７は、それらを有する炭素原子と一緒になって、５又は６員環の飽和、部分的に不飽和、又は芳香族環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ４６−、−ＣＲ４６Ｒ４７−、＝（ＣＲ４６）−で代替されてもよく；
又は、Ｒ２２及びＲ２４若しくはＲ２３及びＲ２５は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環の５又は６員環であって、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ４６−、−ＣＲ４６Ｒ４７−、＝（ＣＲ４６）−で代替されてもよく；
Ｒ４６、Ｒ４７は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、  ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ４８）（Ｒ４９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ５０）（Ｒ５１）、Ｎ（Ｒ５２）ＣＯ（Ｒ５３）、Ｎ（Ｒ５４）ＳＯ2（Ｒ５５）、ＣＯ（Ｒ５６）、（ＣＲ５７Ｒ５８）x'''−Ｏ（Ｒ５９）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６０）（Ｒ６１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２）（Ｒ６３）であり；
【００１０】
ｘ’’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３は、同一か又は異なり  水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
の基であり；
Ｙ、Ｚは、同一か又は異なり、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであり、それらは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3又はＯＨで１回置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、Ｚ−アリールであり、ここで、アリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で飽和又は部分的に不飽和の４〜８員環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−、＝（Ｃ−Ｒ６６）−、−ＮＲ６７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−シリーズからの、１〜３個の原子又は原子団で代替されてもよく、但し、−Ｏ−シリーズからの２つのユニットは隣接し得ず；
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７ は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、  Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、Ｎ（Ｒ７２）ＣＯ（Ｒ７３）、Ｎ（Ｒ７４）ＳＯ2（Ｒ７５）、ＣＯ（Ｒ７６）、（ＣＲ７７Ｒ７８）x''''−Ｏ（Ｒ７９）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８０）（Ｒ８１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８２）（Ｒ８３）であり；
ｘ’’’’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
但し、Ｒ１＝シクロヘキシル、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ３＝フェニルである化合物は除外される；
の５−オキソイソオキサゾール、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ12）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１個のヘテロ原子を含み、そしてフェニル又はヘテロアリールは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−フェニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−フェニル、Ｓ−フェニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＣＯ（Ｒ１２）で置換されてもよく、ここで、フェニル又はヘテロアリールは、また、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）ＣＯ（Ｒ１２ａ）置換されてもよく；
ｘ、ｘ’は、０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１２ａは、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
又は、式Ｉｂ：
【化３】
2010523504.tif 000005
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）−、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−Ｏ−であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
又は、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６及びＲ２７は、それらを有する炭素原子と一緒になって、縮合したベンゼン残基を形成し、それは、１回又はそれ以上、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されてもよい；
の基であり；
Ｙ、Ｚは、同一か又は異なり、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それらは、１回、ＣＨ3又はＯＨで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、Ｚ−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、それは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１個のヘテロ原子を含み、ここで、フェニル又はヘテロアリールは、場合により、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で、飽和の５〜７員環の環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−、＝（Ｃ−Ｒ６６）−シリーズからの１〜３個の原子団で代替されてもよく；
Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−ハロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、Ｎ（Ｒ７２）ＣＯ（Ｒ７３）、ＣＯ（Ｒ７６）、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８０）（Ｒ８１）、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８２）（Ｒ８３）であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩が好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ8）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−ピリジル、Ｙ−チエニル、Ｙ−フリル、Ｙ−ベンゾチエニル、Ｙ−ベンゾフリルであり、ここで、フェニル又はヘテロ芳香族基は、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６）（Ｒ７）、ＣＯ（Ｒ１２）で置換されてもよく、そして１回、（Ｃ0−Ｃ1）−アルキレン−フェニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ1）−フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルで置換されてもよく、ここで、ヘテロ芳香族基又はフェニルは、また、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ５ａ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ６ａ）（Ｒ７ａ）、ＣＯ（Ｒ１２ａ）で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１２ａは、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
又は、以下のグループ：
【化４】
2010523504.tif 000006
からの基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、好ましくは、水素及びメチルであり；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、それは１回、ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＨ2−フェニルであり、ここで、フェニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで置換されてもよく；
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニルであり、ここで、フェニル、ピリジル又はチエニルは、場合により、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらを有する炭素原子と一緒になって、単環で、飽和の６〜７員環の環系を形成し、その個々の環要素は、−ＣＨＲ６４−、−ＣＲ６４Ｒ６５−シリーズからの１〜３個の原子又は原子団で代替されてもよく；
Ｒ６４、Ｒ６５は、同一か又は異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ６８）（Ｒ６９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７０）（Ｒ７１）、ＣＯ（Ｒ７６）であり；
Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７６は、同一か又は異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩が特に好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物の特に好ましい実施態様において、
Ｒ２は、イソプロピルであり；そして
Ｒ３は、メチルである。
【００１４】
式Ｉの化合物の、更に特に好ましい実施態様において、
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３は、フェニルであり、それは１回、Ｃｌで置換されてもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物の、更に特に好ましい実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００１６】
式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ１は、（Ｃ5−Ｃ7）−アルキル、Ｙ−フェニル、Ｙ−チエニル、Ｙ−ベンゾチエニルであり、ここで、フェニル又はヘテロ芳香族基は、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3で置換されてもよく、そして、１回、フェニル、ピラゾリル又はチエニルで置換されてもよく、ここで、ヘテロ芳香族基又はフェニルは、同様に、１回、２回又は３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されてもよく；
又は以下のグループ：
【化５】
2010523504.tif 000007
からの基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９は、同一か又は異なり、水素、ＣＨ3であり；
Ｙは、−ＣＨ2−であり、それは１回、ＣＨ3で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、−ＣＨ2−フェニルであり、ここで、フェニルは、４位において、Ｃｌで置換されてもよく；
Ｒ３は、メチル、フェニル、ピリジル、シクロプロピルであり、ここで、フェニルはＣｌで置換されてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である；
化合物、その化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩が特に好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物に関する。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３の置換基におけるアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。
【００１９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、フッ素又は塩素である。ハロアルキルは、１回又はそれ以上、ハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。
【００２０】
アリール基は、フェニル、ナフチル、又はビフェニル基を意味する。
好ましいアリール基は、フェニルである。
【００２１】
アリール基は、１回又はそれ以上、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2、ＮＨ−（ＣＨ2）n−アリール、ＮＨ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環などの好適な基で置換されてもよく、ここで、ｎは、０〜６であり、そしてアリール基又はヘテロ環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されてもよい。
【００２２】
ヘテロ環は、環系の少なくとも１つの原子がＮ、Ｏ及びＳシリーズからのヘテロ原子である、５〜１２個の環要素を有する単環又は二環系である。この定義は、また、ヘテロ環がベンゼン核に縮合した環系をも含む。（Ｃ5−Ｃ7）−ヘテロ環は、単環であり、（Ｃ8−Ｃ12）−ヘテロ環は、二環系である。
【００２３】
好適な「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」としては、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルがある。
【００２４】
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの全てである。チエニルは、２−及び３−チエニルの両者である。フリルは、２−及び３−フリルの両者である。
【００２５】
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、即ち、例えば、１−オキシ−２−、３−、又は４−ピリジルも含まれる。
【００２６】
ヘテロアリールは、ヘテロ環のサブグループであり、そして、環系の少なくとも１つの原子がＮ、Ｏ及びＳシリーズからのヘテロ原子である、５〜１２個の環要素を有する単環又は二環系である。
【００２７】
好適な「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリール基」としては、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、１，２，３−ジアジアゾリル、１，２，４−ジアジアゾリル、１，２，５−ジアジアゾリル、１，３，４−ジアジアゾリル、チエニルがある。
【００２８】
好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル及びベンゾフラニルである。特に好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル及びフラニルがあり、そしてチエニルは、特別に好ましい。
【００２９】
ヘテロ環基又はヘテロ芳香族基は、１回又はそれ以上、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2、ＮＨ−（ＣＨ2）n−アリール、ＮＨ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環などの好適な基で置換されてもよく、ここで、ｎは、０〜６であり、そしてアリール基又はヘテロ環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されてもよい。
【００３０】
シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の環を含む環系であり、それは、飽和又は部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を有する）であり、そして炭素原子のみを含む環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はアダマンチルなどがある。シクロアルキル基は、１回又はそれ以上、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2、ＮＨ−（ＣＨ2）n−アリール、ＮＨ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環で置換されてもよく、ここで、ｎは、０〜６であり、そしてアリール基又はヘテロ環基は、１〜３回、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されてもよい。
【００３１】
薬学的に許容される塩は、水に対する溶解性が、最初の又は基本化合物のそれより大きいので、特に医学用途に好適である。これらの塩は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩がある。
【００３２】
薬学的に許容されないアニオン、例えば、トリフルオロアセテートも、また、薬学的に許容される塩の製造又は精製用として、及び／又は、非治療用途、例えば、インビトロ用途における有用な中間体として、本発明の枠組の範囲内に属する。
【００３３】
本明細書で使われる、用語「生理学的機能を有する誘導体」は、式Ｉの本発明の化合物の生理学的に許容される誘導体を意味し、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与した場合、（直接的に又は間接的に）式Ｉの化合物を、又はその活性な代謝物を生成することが可能なエステルである。
【００３４】
生理学的機能を有する誘導体としては、また、本発明の化合物の、例えば、H. Okada et al.、 Chem. Pharm. Bull. 1994、 42、 57-61に記載されたプロドラッグを含む。その様なプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身、活性であっても、不活性であってもよい。
【００３５】
本発明の化合物は、また、種々の多形体、例えば、非晶性及び結晶性多形体として存在することも可能である。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の枠組内に属し、そして本発明の更なる態様でもある。
【００３６】
「式Ｉの化合物」の全ての言及は、以後、上に記載した式Ｉの化合物、及びその塩、溶媒和物、並びに本明細書に記載した生理学的機能を有する誘導体を意味する。
【００３７】
用途
本発明の式Ｉの化合物は、内皮リパーゼ（ＥＬ）に対して驚くべき阻害作用を有する。ＥＬの好ましい基質は、抗アテローム性動脈硬化活性を有するＨＤＬである。ＨＤＬ濃度の低下は、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症、例えば、代謝症候群及び冠動脈性心疾患などを進行させる。ＥＬの阻害は、従って、アテローム性動脈硬化症の予防につながるはずである。
【００３８】
更に、本発明の式Ｉの化合物の阻害作用は、他のリパーゼ、例えば、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）などに関して選択的であることが見出されている。
【００３９】
式Ｉの化合物は、更に、少なくとも類似構造の化合物と同じくらい高い活性を保持したままで、水性媒体に対して改善した溶解性を示す。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、より高い代謝安定性及び血清安定性のような有利な特性が更に際立っている。
【００４０】
この種類の化合物は、下記の治療及び／又は予防に特に好適である：
１．異常脂質血症及び一般的な脂質代謝障害、並びに、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳血管障害などのその続発症、特に下記の要因の１つ又はそれ以上によって特徴付けられるもの（しかし、これらに限定されない）：
・高血漿トリグリセリド濃度（食後の高血漿トリグリセリド濃度)
・低ＨＤＬコレステロール濃度
・低アポリポタンパク質濃度
・高ＬＤＬコレステロール濃度
・低ＬＤＬコレステロール粒子密度
・高アポＢリポタンパク質濃度；
２．代謝症候群に関連する可能性のある種々の他の状態、例えば、
・中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
・血栓症、凝固性亢進及び前血栓症の段階（動脈及び静脈）
・高血圧症
・心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後の状態など（しかし、これらに限定されない）
・糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症（高血糖症、耐糖能障害、膵臓β細胞消失、大血管及び微小血管障害）の予防を含む；
３．他の疾患又は状態であって、例えば、炎症反応又は細胞分化が関与する下記のもの：
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症又は心筋梗塞を包含する冠動脈硬化症、脳卒中など（しかし、これらに限定されない）
・血管再狭窄又は再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎など
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫
・脂肪細胞腫瘍、例えば、脂肪肉腫など
・固形癌及び新生物、例えば、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の腫瘍、内分泌腫瘍、肺、腎臓及び尿路、生殖管の腫瘍、前立腺癌など（しかし、これらに限定されない）
・急性及び慢性の骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性の皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって変調される他の皮膚疾患及び皮膚科学的状態
・湿疹及び神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線過敏性皮膚炎
・角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘導角化症又は毛包性角化症など
・ケロイド及びケロイド予防
・いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを包含する
・ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、例えば、性病性乳糖腫、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白斑症など
・丘疹性皮膚疾患、例えば、扁平苔癬など
・皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫など
・局所的良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑など
・凍瘡
・高血圧症
・Ｘ症候群
・多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
・喘息
・変形性関節症
・紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチなど
・血管炎
・瘠痩（悪液質）
・痛風
・虚血／血液再潅流症候群
・急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）。
【００４１】
製剤
要求される生物学的効果の達成に必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与方法及び患者の臨床状態に依存する。一日量は、一般に１日当たり及び体重1キログラム当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、それは１キログラム当たり及び毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として好適に投与することができる。これらの目的のための好適な注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。単回用量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして経口的に投与できる単回投与製剤、例えば、錠剤又はカプセルは、例えば、０．０５〜１０００ｍｇ、典型的には０．５〜６００ｍｇを含有することができる。上記の状態を治療するために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用されてもよいが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合し、且つ、患者の健康には害を及ぼさないという意味で許容さければならない。担体は、固体若しくは液体又は両者であってよく、そして好ましくは本化合物を用いた単回投与量として、例えば、０．０５質量％〜９５質量％の活性成分を含有することができる錠剤として製剤化される。他の医薬的に活性な物質が、他の本発明の化合物を含めて、同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、基本的に成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る、公知の製薬方法の1つによって製造することができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に好適なものであるが、最も好適な投与方法は、それぞれの場合に、治療すべき状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆した製剤及び被覆した徐放性製剤も、また、本発明の範囲内に属する。好ましいものは、耐酸及び耐胃液性製剤である。好適な耐胃液性コーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００４３】
経口投与に好適な医薬製剤は、個別単位の形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤（suckable tablet）若しくは錠剤であって、それぞれが一定量の式Ｉの化合物を含有するもの；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液；又は水中油型若しくは油注水型の乳剤などであってよい。これらの組成物は、上記のように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分から成ってもよい）を接触させる工程を含む、任意の好適な製薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に、活性成分を液体及び／又は微粉化した固体担体と一様且つ均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１種又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は型出しすることにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態の化合物、例えば、粉末又は顆粒を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性な稀釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で打錠することにより製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態であって不活性液体稀釈剤で湿らせた化合物を、好適な機械で成形することにより製造することができる。
【００４４】
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物は、式Ｉの化合物を香味剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含むサッカブル錠剤、並びに化合物を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むトローチを包含する。
【００４５】
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の無菌水性製剤を含み、好ましくは意図する受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に０．１〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００４６】
直腸投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の従来の個体担体、例えば、カカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。
【００４７】
皮膚上の局所使用に好適な医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種類又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の０．１〜１５質量％、例えば、０．５〜２質量％の濃度で存在する。
【００４８】
経皮投与も可能である。経皮使用に好適な医薬組成物は、患者の表皮との長期の密接な接触に好適な単回パッチの形態をとることができる。そのようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散されるか又はポリマー中に分散された、適切な場合は緩衝された水溶液中に活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別な可能性は、活性成分を、例えば、Pharmaceutical Reserch, 2(6): 318(1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーシスにより放出させることである。
【００４９】
式Ｉの化合物は、脂質代謝障害に対する好ましい作用が際立っている。それは、脂質及び糖の代謝に有益に影響し、特にトリグリセリドの濃度を低下させ、そして２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に好適である。
【００５０】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１種又はそれ以上の更なる薬理活性成分と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の化合物は、それ自身と同様の薬理作用を有する有効成分と共に投与することができる。例えば、それらは、代謝性障害又はしばしばそれに関連する疾患に有利な作用を有する活性成分と組み合わせて投与することができる。そのような薬剤の例は、以下のとおりである：
１．血糖値を低下させる医薬、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症を治療するための有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化薬、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症活性成分、
６．悪性腫瘍を治療するための活性成分、
７．抗血栓活性成分、
８．高血圧を治療するための活性成分、
９．心不全を治療するための活性成分、
１０、糖尿病による又は糖尿病に関連する合併症を治療及び／又は予防するための活性成分、
１１．神経変性疾患の治療のための活性成分、
１２．中枢神経系の疾患の治療のための活性成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療のための活性成分、及び
１４．鎮痛薬。
【００５１】
それらは、特に効果を相乗的に向上させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を個別に投与するか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合製品の形態で投与するかの何れかによって行うことができる。
【００５２】
配合剤に特に好適な更なる活性成分は、Rote Liste 2006の第１２章の中で言及されるすべての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006の第１章の中で言及されるすべての体重軽減剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006の第５８章の中で言及されるすべての脂質低下剤である。それらは、特に効果を相乗的に向上させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を個別に投与するか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合製品の形態で投与するかの何れかによって行うことができる。以下に言及されるほとんどの有効成分は、USP Dictionary of USAN及び International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００５３】
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.comを参照）若しくはＨＭＲ−１９６４又は国際公開公報第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載されているもの；速効性インスリン（米国特許第６，２２１，６３３号を参照）；吸入可能インスリン、例えば、Exubera（登録商標）；又は経口インスリン、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOralyn（登録商標）（Generex Biotechnology）；ＧＬＰ−１誘導体、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/Sの国際公開公報第９８／０８８７１号若しくは国際公開公報第２００５０２７９７８号、Zealandの国際公開公報第０１／０４１５６号若しくはBeaufour-Ipsenの国際公開公報第００／３４３３１号に開示されているもの、酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）、及び経口的に有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００５４】
活性成分としては、好ましくは以下のものが挙げられる：
スルホニル尿素、
ビグアニド、
メグリチニド、
オキサジアゾリジンジオン、
チアゾリジンジオン、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化因子、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータ、
グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネルオープナーの、例えば、Novo Nordisk A/Sの国際公開公報第９７／２６２６５号及び国際公開公報第９９／０３８６１号に開示されているようなもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン抵抗性改善薬、
グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレータ、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム依存グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータ、
抗高脂血症活性成分及び抗脂質血症活性成分のような脂質代謝を変える化合物、
食物摂取を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲのモジュレータ、及び
β細胞のＡＴＰ依存カリウムチャンネルに作用する活性成分。
【００５５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルリン酸；Forbes Medi-Tech、国際公開公報第２００５０４２６９２号)、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、国際公開公報第２００５０２１４９７号）と組み合わせて、又は国際公開公報第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、国際公開公報第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくは国際公開公報第２００５０６１４５１号及び国際公開公報第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載される化合物、と組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）と組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４, ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、混合ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、又は国際公開公報第００／６４８８８号、国際公開公報第００／６４８７６号、国際公開公報第０３／０２０２６９号、国際公開公報第２００４０７５８９１号、国際公開公報第２００４０７６４０２号、国際公開公報第２００４０７５８１５号、国際公開公報第２００４０７６４４７号、国際公開公報第２００４０７６４２８号、国際公開公報第２００４０７６４０１号、国際公開公報第２００４０７６４２６号、国際公開公報第２００４０７６４２７号、国際公開公報第２００６０１８１１８号、国際公開公報第２００６０１８１１５号及び国際公開公報第２００６０１８１１６号又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されているものなどとの組み合わせによってに投与される。
【００６０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ−５０１５１６、又は国際公開公報第２００５０９７７８６号、国際公開公報第２００５０９７７６３号、国際公開公報第２００６０２９６９９号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと若しくはＭＢＸ−２０４４と、又は他の部分的ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、インプリタビド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又は国際公開公報第２００５０８５２２６号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブ（torcetrapib）又はＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６，２４５，７４４号、米国特許第６，２２１，８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）、例えば、ＨＭＲ１７４１又はドイツ特許第１０２００５０３３０９９．１号及びドイツ特許第１０２００５０３３１００．９号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン又はコレセベラム（colesevelam）などと組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（米国特許第６，３４２，５１２号を参照）、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又は国際公開公報第２００５０９７７３８号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００６８】
１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシミベ（avasimibe）と組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、酸化防止剤、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンと組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼモジュレータ、例えば、イブロリピム（ibrolipim）（ＮＯ−１８８６）と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、ＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、スクアレンシンセターゼ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又は国際公開公報第２００５０７７９０７号に記載のものなどと組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、リポ蛋白質（ａ）アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（gemcabene）（ＣＩ−１０２７）と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、例えば、ニコチン酸と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などと組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示されているもの、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル]メチル）−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、β細胞のＡＴＰ依存カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、上記の化合物の２種又はそれ以上の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又は国際公開公報第２００３０８４９２２号、国際公開公報第２００４００７４５５号、国際公開公報第２００５０７３２２９−３１号若しくは国際公開公報第２００５０６７９３２号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又は国際公開公報第２００４１００８７５号若しくは国際公開公報第２００５０６５６８０号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化因子、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（国際公開公報第２００４０６３１７９号)、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、Prosidionによる国際公開公報第２００４０７２０３１号、国際公開公報第２００４０７２０６６号、国際公開公報第０５１０３０２１号又は国際公開公報第０６０１６１７８号、Rocheによる国際公開公報第０００５８２９３号、国際公開公報第００１８３４６５号、国際公開公報第００１８３４７８号、国際公開公報第００１８５７０６号、国際公開公報第００１８５７０７号、国際公開公報第０１０４４２１６号、英国特許第０２３８５３２８号、国際公開公報第０２００８２０９号、国際公開公報第０２０１４３１２号、国際公開公報第０２４６１７３号、国際公開公報第０２４８１０６号、ドイツ特許第１０２５９７８６号、国際公開公報第０３０９５４３８号、米国特許第０４０６７９３９号又は国際公開公報第０４０５２８６９号、Novo Nordiskによる欧州特許第１５３２９８０号、国際公開公報第０３０５５４８２号、国際公開公報第０４００２４８１号、国際公開公報第０５０４９０１９号、国際公開公報第０５０６６１４５号又は国際公開公報第０５１２３１３２号、Merck/Banyuによる国際公開公報第０３０８０５８５号、国際公開公報第０３０９７８２４号、国際公開公報第０４０８１００１号、国際公開公報第０５０６３７３８号又は国際公開公報第０５０９０３３２号、Eli Lillyによる国際公開公報第０４０６３１９４号、又はAstra Zenecaによる国際公開公報第０１０２０３２７号、国際公開公報第０３０００２６２号、国際公開公報第０３０００２６７号、国際公開公報第０３０１５７７４号、国際公開公報第０４０４５６１４号、国際公開公報第０４０４６１３９号、国際公開公報第０５０４４８０１号、国際公開公報第０５０５４２００号、国際公開公報第０５０５４２３３号、国際公開公報第０５０５６５３０号、国際公開公報第０５０８０３５９号、国際公開公報第０５０８０３６０号又は国際公開公報第０５１２１１１０号に記載されているようなものなどと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えば、ＦＲ−２２５６５４と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレータ、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004) ）と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４１０１５２８号に記載されるようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ又は国際公開公報第２００３０７４５００号、国際公開公報第２００３１０６４５６号、国際公開公報第２００４５０６５８号、国際公開公報第２００５０５８９０１号、国際公開公報第２００５０１２３１２号、国際公開公報第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００８００５号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００８００２号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００８００４号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００８２８３号、ドイツ特許第１０２００５０１２８７４．２号又はドイツ特許第１０２００５０１２８７３．４号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、例えば、ＢＶＴ−２７３３又は国際公開公報第２００１９００９０−９４号、国際公開公報第２００３４３９９９号、国際公開公報第２００４１１２７８２号、国際公開公報第２００３４４０００号、国際公開公報第２００３４４００９号、国際公開公報第２００４１１２７７９号、国際公開公報第２００４１１３３１０号、国際公開公報第２００４１０３９８０号、国際公開公報第２００４１１２７８４号、国際公開公報第２００３０６５９８３号、国際公開公報第２００３１０４２０７号、国際公開公報第２００３１０４２０８号、国際公開公報第２００４１０６２９４号、国際公開公報第２００４０１１４１０号、国際公開公報第２００４０３３４２７号、国際公開公報第２００４０４１２６４号、国際公開公報第２００４０３７２５１号、国際公開公報第２００４０５６７４４号、国際公開公報第２００４０６５３５１号、国際公開公報第２００４０８９３６７号、国際公開公報第２００４０８９３８０号、国際公開公報第２００４０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４０８９８９６号、国際公開公報第２００５０１６８７７号又は国際公開公報第２００５０９７７５９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、例えば、国際公開公報第２００１１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１１７５１６号、国際公開公報第２００４５０６４４６号、国際公開公報第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／欧州特許第２００５／０１２９４号又はドイツ特許第１０２００４０６０５４２．４号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレータ、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０又は、例えば、国際公開公報第２００４００７５１７号、国際公開公報第２００４５２９０３号、国際公開公報第２００４５２９０２号、国際公開公報第２００５１２１１６１号、国際公開公報第２００５０８５２３７号、日本特許第２００４３５９６３０号若しくはA. L. HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤、例えば、国際公開公報第０１／１７９８１号、国際公開公報第０１／６６５３１号、国際公開公報第２００４０３５５５０号、国際公開公報第２００５０７３１９９号又は国際公開公報第０３／０５１８４２号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤、例えば、国際公開公報第１９９９４６２６２号、国際公開公報第２００３７２１９７号、国際公開公報第２００３０７２１９７号又は国際公開公報第２００５０４４８１４号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、例えば、国際公開公報第２００４０７４２８８号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤、例えば、米国特許第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００４０４６１１７号、国際公開公報第２００５０８５２３０号、国際公開公報第２００５１１１０１８号、国際公開公報第２００３０７８４０３号、国際公開公報第２００４０２２５４４号、国際公開公報第２００３１０６４１０号、国際公開公報第２００５０５８９０８号、米国特許第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５００９９９７号、米国特許第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５０００８３６号、国際公開公報第２００４１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４０１４９１０号、国際公開公報第２００３０７６４４２号、国際公開公報第２００５０８７７２７号又は国際公開公報第２００４０４６１１７号に記載されているものなどと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）の阻害剤、例えば、ルボキシスタウリン（ruboxistaurin）と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（avosentan）（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、「ＩカッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）、例えば、国際公開公報第２００１０００６１０号、国際公開公報第２００１０３０７７４号、国際公開公報第２００４０２２５５３号又は国際公開公報第２００５０９７１２９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレータ、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の更なる実施態様においては、式Ｉの化合物は、
ＣＡＲＴモジュレータ（「コカイン・アンフェタミン制御の転写物は、マウスのエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響を与える（Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metablolism, anxiety and gastric emptying in mice）」, Asakawa, et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）；
ＮＰＹアンタゴニスト、例えば、ナフタレン−１−スルホン酸[４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル]シクロヘキシルメチル]アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ)；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介して血清アルブミンと共役したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（生体内で血清アルブミンと共役するＰＹＹ３−３６の誘導体）、又は国際公開公報第２００５０８０４２４号に記載されているようなもの；
カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、例えば、リモナバント（rimonabant）、ＳＲ１４７７７８又は、例えば、欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５０８０３４５号、国際公開公報第２００５０８０３２８号、国際公開公報第２００５０８０３４３号、国際公開公報第２００５０７５４５０号、国際公開公報第２００５０８０３５７号、国際公開公報第２００１７０７００号、国際公開公報第２００３０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３０２７７６号、国際公開公報第２００３０４０１０７号、国際公開公報第２００３００７８８７号、国際公開公報第２００３０２７０６９号、米国特許第６，５０９，３６７号、国際公開公報第２００１３２６６３号、国際公開公報第２００３０８６２８８号、国際公開公報第２００３０８７０３７号、国際公開公報第２００４０４８３１７号、国際公開公報第２００４０５８１４５号、国際公開公報第２００３０８４９３０号、国際公開公報第２００３０８４９４３号、国際公開公報第２００４０５８７４４号、国際公開公報第２００４０１３１２０号、国際公開公報第２００４０２９２０４号、国際公開公報第２００４０３５５６６号、国際公開公報第２００４０５８２４９号、国際公開公報第２００４０５８２５５号、国際公開公報第２００４０５８７２７号、国際公開公報第２００４０６９８３８号、米国特許第２００４０２１４８３７号、米国特許第２００４０２１４８５５号、米国特許第２００４０２１４８５６号、国際公開公報第２００４０９６２０９号、国際公開公報第２００４０９６７６３号、国際公開公報第２００４０９６７９４号、国際公開公報第２００５０００８０９号、国際公開公報第２００４０９９１５７号、米国特許第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４１１０４５３号、国際公開公報第２００４１０８７２８号、国際公開公報第２００４０００８１７号、国際公開公報第２００５０００８２０号、米国特許第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５００９７４号、国際公開公報第２００４１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５０１６２８６号、国際公開公報第２００５００７１１１号、国際公開公報第２００５００７６２８号、米国特許第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５０２７８３７号、国際公開公報第２００５０２８４５６号、国際公開公報第２００５０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５０６１５０９号又は国際公開公報第２００５０７７８９７号に記載されているようなもの；
【０１０６】
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド（国際公開公報第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又は国際公開公報第２００５０６０９８５号、国際公開公報第２００５００９９５０号、国際公開公報第２００４０８７１５９号、国際公開公報第２００４０７８７１７号、国際公開公報第２００４０７８７１６号、国際公開公報第２００４０２４７２０号、米国特許第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５０５１３９１号、国際公開公報第２００４１１２７９３号、米国特許第２００５０２２２０１４号、米国特許第２００５０１７６７２８号、米国特許第２００５０１６４９１４号、米国特許第２００５０１２４６３６号、米国特許第２００５０１３０９８８号、米国特許第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４００５３２４号、国際公開公報第２００４０３７７９７号、国際公開公報第２００５０４２５１６号、国際公開公報第２００５０４０１０９号、国際公開公報第２００５０３０７９７号、米国特許第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５０１９２１号、国際公開公報第２００５０９１８４号、国際公開公報第２００５０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５０４７２５３号、国際公開公報第２００５０４７２５１号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４０７２０７６号、国際公開公報第２００４０７２０７７号若しくは国際公開公報第２００６０２４３９０号に記載されているようなもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、国際公開公報第２００１９６３０２号、国際公開公報第２００１８５６９３号、国際公開公報第２００４０８５４０３号若しくは国際公開公報第２００５０７５４５８号に記載されているようなもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号）又は国際公開公報第２０００６４８８４号、国際公開公報第２００５０８２８９３号に記載されているようなもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオロエン−４−イル］ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号））；
【０１０７】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０ 又は例えば国際公開公報第２００３１５７６９号、国際公開公報第２００５０８５２００号、国際公開公報第２００５０１９２４０号、国際公開公報第２００４０１１４３８号、国際公開公報第２００４０１２６４８号、国際公開公報第２００３０１５７６９号、国際公開公報第２００４０７２０２５号、国際公開公報第２００５０７０８９８号、国際公開公報第２００５０７０９２５号、国際公開公報第２００６０１８２８０号、国際公開公報第２００６０１８２７９号、国際公開公報第２００４０３９７８０号、国際公開公報第２００３０３３４７６号、国際公開公報第２００２００６２４５号、国際公開公報第２００２００２７４４号、国際公開公報第２００３００４０２７号若しくはフランス特許第２８６８７８０号に記載されているような化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（国際公開公報第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０)；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デキシフェンフルラミン）；
混合したセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、国際公開公報第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号））；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又は国際公開公報第２０００７７０１０号、国際公開公報第２００７７００１−０２号国際公開公報第２００５０１９１８０号、国際公開公報第２００３０６４４２３号、国際公開公報第２００２４２３０４号若しくは国際公開公報第２００５０８２８５９号に記載されているようなもの）；
５ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開公報第２００５０５８８５８号に記載されているようなもの；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト)；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進因子受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５０３０７３４号に記載されているようなもの；
【０１０８】
ＴＲＨアゴニスト（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照)；
脱共役タンパク質２又は３モジュレータ;
レプチンアゴニスト（Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際公開公報第００／４０５６９号に記載されているようなもの）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、米国特許第２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４０９４６１８号、国際公開公報第２０００５８４９１号、国際公開公報第２００５０４４２５０号、国際公開公報第２００５０７２７４０号、日本特許第２００５２０６４９２号又は国際公開公報第２００５０１３９０７号に記載されているようなもの；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又は国際公開公報第２００４００５２７７号に記載されているようなもの；
オキシントモジュリン；
オレオイルエストロン又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢ−２１１５又は国際公開公報第２００５８２７９号、国際公開公報第２００１７２６９２号、国際公開公報第２００１９４２９３号、国際公開公報第２００３０８４９１５号、国際公開公報第２００４０１８４２１号若しくは国際公開公報第２００５０９２３１６号に記載されているようなもの；
と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様においては、更なる活性成分はレプチンであり、例えば、「レプチンの治療的利用の展望（Perspectives in the therapeutic use of leptin）」、Salvador, Javier; Gomez-Ambrost, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照されたい。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様においては、更なる活性成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様においては、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１１２】
本発明の別の実施態様においては、更なる活性成分はシブトラミンである。
【０１１３】
本発明の１つの実施態様においては、更なる活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、Carob/Caromax（登録商標）（「高コレステロール血症を治療するためのイナゴマメパルプ製剤（Carob pulp preparation for treatment
of hypercholesterolemia）」, Zunft H J et al., ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6を参照）。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainが提供しているイナゴマメ含有製品である）。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤にして、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）の別々の投与によって可能である。Caromax（登録商標）は、また、これに関連して、食品製品の形、例えば、製パン製品又はミューズリーバーで投与することができる。
【０１１５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、国際公開公報第２００３／０７７９４９号又は国際公開公報第２００５０１２４８５号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）アゴニスト、例えば、国際公開公報第２００４０９４４２９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＣＢ２（カンナビノイド受容体）アゴニスト、例えば、米国特許第２００５／１４３４４８号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ヒスタミン１アゴニスト、例えば、国際公開公報第２００５１０１９７９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、国際公開公報第２００６０１７５０４号に記載されているようなブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、オピオイドアンタゴニスト、例えば、国際公開公報第２００５１０７８０６号又は国際公開公報第２００４０９４４２９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、国際公開公報第２００２０２５１３号、国際公開公報第２００２／０６４９２号、国際公開公報第２００２０４０００８号、国際公開公報第２００２０４００２２号又は国際公開公報第２００２０４７６７０号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、例えば、国際公開公報第２００２０４７６７０号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ナトリウム／水素交換阻害剤、例えば、国際公開公報第２００３０９２６９４号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレータ、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ニコチン受容体アゴニスト、例えば、国際公開公報第２００４０９４４２９号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＮＲＩｓ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）、例えば、国際公開公報第２００２０５３１４０号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、ＭＯＡ（Ｅβ−メトキシアクリレート）、例えば、セゲリン（segeline）、又は、例えば、国際公開公報第２００２０５３１４０号に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物は、抗血栓性活性成分、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の前記の化合物、並びに場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質のすべての好適な組合せは、本発明によって与えられる保護の範囲内に入ると見なすことは理解されるであろう。
【０１３０】
上記に言及された開発コードのいくつかの式を、以下に詳細に説明する。
【０１３１】
【化６】
2010523504.tif 000008
【０１３２】
【化７】
2010523504.tif 000009
【０１３３】
【化８】
2010523504.tif 000010
【０１３４】
【化９】
2010523504.tif 000011
【０１３５】
【化１０】
2010523504.tif 000012
【０１３６】
本発明の式Ｉの化合物の活性は、以下の酵素試験系で試験した。
【０１３７】
ＥＬ阻害アッセイ：
【０１３８】
ＥＬは、組み換え細胞株（ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３）によって、分泌タンパク質として細胞培養培地（馴化培地）中に高濃度に放出される。これを、濃縮した後、酵素溶液として用いる。
【０１３９】
ＥＬ活性アッセイ
内皮リパーゼの酵素活性と阻害剤の作用を明らかにするために、ホスホリパーゼ特異的基質の１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（メーカー：Molecular Probe）が使用される。酵素によるこのリン脂質のＡ１エステル結合の加水分解によって、蛍光色素Bodipyで標識された脂肪酸が解離され、それはＨＰＴＬＣプレート(シリカゲル６０、Merck)上の薄層クロマトグラフィーによって分離した後、又は反応容器内で直接、蛍光を測定することによって検出することができる。基質溶液は、１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（メーカー：Molecular Probe）（１００μｇ）をＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、それをＤＯＰ−コリン（１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）（２０ｍｇ／ｍＬ）を含むクロロホルム（３９３μＬ）に溶解したトリパルミチン（Sigma）（２．４ｍｇ）に加えて調製する。この脂質混合物（３９．３μＬ）を、新しい反応容器に移す。溶媒を蒸発させた後、脂質混合物を、ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（２００ｍＭ）、食塩（１５０ｍＭ）、ｐＨ＝７．４（４ｍＬ）に、超音波処理を２回行って溶解する。以下の酵素反応は、３７℃で９０分間行う。このために、基質溶液（２０μＬ）を、適切な濃度の阻害剤（１０％ＤＭＳＯに溶解、１０％濃度のＤＭＳＯ溶液をコントロールとして使用）（２μＬ）及び酵素溶液（馴化培地）（２μＬ）とインキュベートする。次に、アッセイ混合物（４μＬ）をＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Merck）に載せ、溶離液（ジエチルエーテル：石油ベンジン:酢酸［７８：２２：１］）を用いて、解離した蛍光色素を検出するために分離する。溶離液を蒸発させた後、プレートを蛍光スキャナーで読み取る。阻害のない反応における蛍光色素の放出の増加を、酵素活性の尺度として観察する。
【０１４０】
酵素活性は使用される阻害剤濃度の関数として換算し、最大半減酵素活性が観察される阻害剤濃度はＩＣ50と呼ばれる。
【表１】
2010523504.tif 000013
【０１４１】
他の試験モデル
本発明の化合物の活性医薬成分としての適切性は、さまざまな試験モデルを使うことによって可能である。そのような試験モデルの説明を、例として以下に示す。
【０１４２】
水系における溶解性
物質の水性溶媒系における適切な溶解性は、（再現性のある）薬理効果を得るための重要な条件である。水系における溶解度は、様々な方法によって測定することができる。好適な例は、溶液沈殿法（「動力学的溶解度」）及び平衡になるまでの固体試料の溶解を調べる方法（「熱力学的溶解度」） である。
【０１４３】
ａ）動力学的溶解度
試験化合物のＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＭ；０．５μＬ）を、９６ウェルマイクロタイタープレート内の水性試験溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、１０×、１Ｍ、Sigma、１０ｍＭ、ｐＨ７．４に調整）（２００μＬ）にピペットで加え、６．２５μＭの試験化合物に対して生じる理論濃度の濁度を、比濁計（例えば、Nephelostar Galaxy, BMG Labtech）を用いて測定する。次に、水性試験溶液中の試験化合物の濃度を、ＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＭ；０．５μＬ）を更に加えて理論的に１２．５μＭに高め、濁度測定を繰り返す。更なるＤＭＳＯ溶液の添加（１μＬ、２．５μＭ；０．５μＬ、１０μＭ；次に９×１μＬ、１０ｍＭで、理論濃度５０μＭ、１００μＭ、１５０μＭ、２００μＭ、２５０μＭ、３００μＭ、３５０μＭ、４００μＭ、４５０μＭ及び５００μＭを作る）とその間の濁度測定で測定プロセスは完了する。
評価：濁度計からの濁度値を水性試験溶液における試験化合物の理論濃度に対してプロットする。理論濃度で顕著な濁度（例えば、水性試験溶液のコントロール値の５倍を超える濁度）が検出され次第、それより低い濃度レベルは、試験溶液における試験化合物の溶解限度と記載される。従って、最大測定可能範囲は、＜６．２５μＭ、６．２５−５００μＭ及び＞５００μＭの値として現わされる。
本発明の好ましい化合物は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）において少なくとも１２．５μＭ；より好ましくは少なくとも５０μＭ、そして更により好ましくは少なくとも２５０μＭの動力学的溶解度を示す。
【０１４４】
ｂ）熱力学的溶解度
ＤＭＳＯ中の試験化合物の希釈系列（５００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ及び１μＭ）のＨＰＬＣにおけるＵＶ測定からの積分ＵＶ吸収は、検量線において濃度と線形相関を示す。試験化合物（５００μｇ）は水性試験溶液（２５０μＬ）と共に、密閉容器（容量：１．５ｍＬ）内で１６時間振とうする（Eppendorf thermoshaker,１４００ｒｐｍ、２５℃、遮光下）。次いで、試料を最大回転速度で遠心し、最後に、上清を濾過する。濾過した上清の試料は、直接、ＨＰＬＣのＵＶ測定で分析する（上記を参照）。更なる試料は、希釈（上清1容量部、試験溶液３９容量部）した後、分析する。
評価：未希釈上清中の試験化合物の濃度は、上清試料で得られた積分ＵＶ吸収から構築された検量線に基づいて計算され、それぞれの水性試験溶液に対する試験化合物の溶解度として提示される。水性試験溶液の例は、脱イオン水又はさまざまなｐＨ値（例えば、ｐＨ１．２；ｐＨ４．０；ｐＨ６．８；ｐＨ７．４；ｐＨ９．０）の水性リン酸緩衝液であり、それは市販の溶液（リン酸緩衝生理食塩水１０×、Sigma）から、標準的な方法でリン酸又は水酸化ナトリウム溶液を用いて希釈及び調整することによって調製することができる。本発明の好ましい化合物は、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）における溶解度が、少なくとも１２．５μＭ、より好ましくは少なくとも５０μＭ、そして更により好ましくは少なくとも２５０μＭを示す。
【０１４５】
代謝安定性
代謝安定性は、試験化合物（５μＭ）を、肝ミクロソーム画分（０．１％質量／体積のＢＳＡを含んだ１ｍｇ／ｍＬのタンパク質；ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）；ＤＭＳＯ（０．５％））と共に３７℃でインキュベートすることによって測定される。分析は、ＬＣＭＳ／ＭＳを用いて、インキュベーション時間０分及び２０分に行う。実験方法について、更に詳細なテストシステムの説明及び論及は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見ることができる。
【０１４６】
製造方法
本発明の式Ｉの化合物は、２段階の自体公知の方法によって製造される。
【０１４７】
置換されたイソオキサゾロンは、例えば、Bowden K., Crank C., Ross WJ., J. Chem. Soc. C 1968, 172-185に記載されているように、適切に置換されたアセト酢酸エステル誘導体ＩＩａをヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。アセト酢酸エステル誘導体ＩＩａは、一方では市販製品として入手できる、又は自体公知の方法によるアセト酢酸エステルのアルキル化によって製造することができる。
【化１１】
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【０１４８】
更なる工程で、本発明の式Ｉの化合物は、非置換の又は置換されたイソオキサゾロンＩＩの塩化カルバモイルＩＩＩによるアシル化（方法Ａ）によって、又は３−オキソイソオキサゾールＩＩとホスゲン若しくは同等物、例えば、トリクロロメチルクロロカーボネート、ジトリクロロメチルカーボネート若しくは４−ニトロフェニルクロロホルマートとの反応、及び生成したイソオキサゾロンカルボン酸誘導体とアミン類ＩＶとの更なる反応による２つの段階（方法Ｂ）によって、又はイソオキサゾロンＩＩを適切なイソシアネートＶ Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることによって製造される。
【０１４９】
これらの反応では通常酸が遊離されるので、促進剤としてピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩などの塩基を添加することが推奨される。反応は、広い温度範囲で行うことができる。通常、０℃から溶剤の沸点までの範囲で操作することが有利であると認められている。使用される溶媒の例は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件が採用される場合、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中の水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウム第三級ブトキシドのような強塩基が有用であることが同様に認められている。
【０１５０】
【化１２】
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【実施例】
【０１５１】
３−シクロプロピル−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オン
【化１３】
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３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチル（４．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を混合し、そして混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルを通して濾過した。
収率：３．２ｇ（７５．２％）。
【０１５２】
種々の置換基を３位に有し、又は４位に追加の置換基を有するイソオキサゾロンを、同様に製造した。これらの場合において、市販の置換アセト酢酸エステル誘導体を採用するか、又はそれ自身公知の方法によるアルキル化により、アセト酢酸エステルから製造した。
【０１５３】
５−オキソ−５Ｈ−イソオキサゾール−２−カルボキサミド
【化１４】
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【０１５４】
３−シクロプロピル−５−オキソ−５Ｈ−イソオキサゾール−２−チオフェン−２−イルメチルカルボキサミド
【化１５】
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ホスゲンのトルエン溶液（２０％、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。３−シクロプロピル−２Ｈ−イソオキサゾール−５−オン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をこの溶液に加え、そしてトリエチルアミン（１４０μＬ、１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、この溶液を２５℃で８時間撹拌した。その後、沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして２−チオフェン−２−メチルアミン（１１３．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣで精製した。
収率：６６ｍｇ（２５％）。
【０１５５】
同様に、３位及び４位に種々の置換基を有するイソオキサゾロンを種々のアミンと反応させ、対応する５−オキソ−５Ｈ−イソオキサゾール−２−カルボキサミドへ転換させた。
【０１５６】
以下に詳細に記述する実施例は、本発明を説明するためのものであるが、しかしそれらに限定するものではない。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
【表３】
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【０１５９】
【表４】
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【０１６０】
【表５】
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【０１６１】
【表６】
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【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
【表９】
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【０１６５】
【表１０】
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【０１６６】
【表１１】
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【０１６７】
【表１２】
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【０１６８】
【表１３】
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【０１６９】
【表１４】
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【０１７０】
【表１５】
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【０１７１】
【表１６】
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【０１７２】
【表１７】
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【０１７３】
【表１８】
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【国際調査報告】
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