(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、（Ａ）は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；Ｒ１は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり；Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２ＮＨ−であり；点線は、結合を意味するか、又は意味せず；ｎは、１又は２であり；ｍは、１、２又は３である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩、ならびに神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
2010501513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１３８】
2010501513.tif 000141
［式中、
【化１３９】
2010501513.tif 000142
は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２ＮＨ−であり；
点線は、結合を意味するか、又は意味せず；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが結合であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
【化１４０】
2010501513.tif 000143
が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルキルによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、そしてＲ１が、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されているアリール基である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−シアノ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−[（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル]−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−{[（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドである、
請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
【化１４１】
2010501513.tif 000144
が、ハロゲンによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｘが結合であり、そしてＲ１が、非置換であるか、又はニトロにより置換されているヘテロアリールである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
rac−チオフェン−３−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
チオフェン−３−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミドである、
請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘが、−ＣＨ２Ｏ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＣＨ２ＮＨ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物及びそれら薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、該方法が、
ａ）式II：
【化１４２】
2010501513.tif 000145
で示される化合物を、式III：
【化１４３】
2010501513.tif 000146
で示される化合物と活性化剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化１４４】
2010501513.tif 000147
［式中、置換基は請求項１と同義である］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｂ）式XV：
【化１４５】
2010501513.tif 000148
［式中、Ｘ＝−（ＣＨ２）ｎ−である］で示される化合物を、式XIV：
【化１４６】
2010501513.tif 000149
で示される化合物と、カップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、式Ｉ：
【化１４７】
2010501513.tif 000150
［式中、置換基は、請求項１と同義であり、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｃ）式VI：
【化１４８】
2010501513.tif 000151
［式中、Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ−である］で示される化合物を、式XIV：
【化１４９】
2010501513.tif 000152
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５０】
2010501513.tif 000153
［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法により又は同等な方法により調製された場合、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１３】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用のための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
疾病が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
本明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2010501513.tif 000003
［式中、
【０００３】
【化２】
2010501513.tif 000004
は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ又はニトロであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２ＮＨ−であり；
点線は、結合を意味するか、又は意味せず；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
本発明は、一般式Ｉの化合物、それらを含有する医薬組成物、及び神経疾患及び精神神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００５】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
【０００６】
統合失調症は、偶発的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神障害）及び持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻、注意障害及び社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4):507-518；Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98）。この薬理学的アプローチでは、機能的帰結の最良の予測因子である、陰性症状及び認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28):44-51）。
【０００７】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及びこの中の参考文献）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００８】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV及びCollingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature, 401: 63-69）。
【０００９】
したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【００１０】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、一方、グリシンはより一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する応答の故に受容体を調節／制御していると考えられる。
【００１１】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用して、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al., 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１２】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１３】
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソフォームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらアイソフォームのうちの２種のみが見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、それらの外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見出される（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。したがって、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734；Chen L. et al., 2003, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703）。
【００１４】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び神経精神障害の処置に適している。関係する疾患の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）、重症大鬱病性障害などの精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病又は鬱病のなどの精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans., 105: 525-535）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572）である。
【００１５】
したがって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病などの認知過程が損なわれた他の疾患を処置する薬剤につながりうる。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１７】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。
【００１８】
さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和又は部分飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルを意味する。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
【００２３】
用語「少なくとも１個の環が本質的に芳香族であるヘテロアリール」は、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族炭化水素ラジカル、例えば、ピリジル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル又はイソチアゾリルである。
【００２４】
用語
【００２５】
【化３】
2010501513.tif 000005
は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり、場合により、酸素、硫黄又は窒素からなる群より選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、チオフェニル、イソチアゾリル、ピリジル又はピリダジニルを意味する。
【００２６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基、例えば、以下の基：ＣＦ３，ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。
【００２７】
用語「低級アルコキシ」は、低級アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００２８】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子が上記と同義のハロゲンにより置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００３０】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、
【００３１】
【化４】
2010501513.tif 000006
が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は低級アルキルによりモノ置換されている６員芳香族基、優先的にはフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が優先的には水素であり、Ｘが優先的には結合であり、Ｒ１が優先的にはアリール基であり、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である：
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−シアノ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−[（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル]−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−{[（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミド。
【００３２】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、さらに、
【００３３】
【化５】
2010501513.tif 000007
が、ハロゲンによりモノ置換されている６員芳香族基、優先的にはフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が優先的には水素であり、Ｘが優先的には結合であり、Ｒ１が優先的にはヘテロアリールであり、非置換であるか又はニトロにより置換されている、化合物である。そのような化合物は、例えば、以下の化合物である：
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
rac−チオフェン−３−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
チオフェン−３−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様は、Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−又は−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＮＨ−であり、他の定義が上記の通りである、式Ｉの化合物である。
【００３５】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、下記の方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式II：
【００３６】
【化６】
2010501513.tif 000008
で示される化合物を、式III：
【００３７】
【化７】
2010501513.tif 000009
で示される化合物と、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの活性化剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【００３８】
【化８】
2010501513.tif 000010
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｂ）式XV：
【００３９】
【化９】
2010501513.tif 000011
［式中、Ｘ＝−（ＣＨ２）ｎ−である］で示される化合物を、式XIV：
【００４０】
【化１０】
2010501513.tif 000012
で示される化合物と、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩのようなカップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、式Ｉ：
【００４１】
【化１１】
2010501513.tif 000013
［式中、置換基は、上記と同義であり、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｃ）式VI：
【００４２】
【化１２】
2010501513.tif 000014
［式中、Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ−である］で示される化合物を、式XIV：
【００４３】
【化１３】
2010501513.tif 000015
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００４４】
【化１４】
2010501513.tif 000016
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
【００４５】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の適切な塩基の少なくとも化学量論的当量で処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００４６】
式Ｉの化合物を、方法の変法ａ）〜ｃ）に従い、以下のスキーム１〜７を用い、また実施例１．１〜１．９８を用いて調製してもよい。
【００４７】
出発物質は市販であるか、又は公知の方法に従って調製してもよい。
【００４８】
以下の略号をスキーム及び実施例において使用した：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝エチル−ジイソプロピル−アミン
【００４９】
スキーム１は、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることによる、式Ｉの化合物の調製を示しており、その反応は、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩなどの活性化剤の存在下で実施しうる。
【００５０】
【化１５】
2010501513.tif 000017
【００５１】
式IIの化合物は、市販されているか、それらの調製が化学文献に記載されているか、あるいは当技術分野で公知の方法により、例えばグリシン又はセリンを、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ又はＥＤＣＩのような活性化剤の存在下で有機酸とカップリングする（Ｘ＝−（ＣＨ２）ｍ−のとき）ことにより、あるいはグリシン又はセリンを、イソシアナートとカップリングする（Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ−のとき）ことにより、調製することができるかのいずれかである。
【００５２】
【化１６】
2010501513.tif 000018
【００５３】
式IIIの化合物は、市販されているか、それらの調製が化学文献に記載されているか、あるいは当技術分野で公知の方法により調製することができるかのいずれかである。これらの方法は以下を含む：
*  例えば、Baruahら、Synlett 1999, 409により記載のように、ケチミン又はオキシムの還元。
【００５４】
【化１７】
2010501513.tif 000019
*  Laurentら、Synthesis 2000, 667により記載のように、第２級アルコールをフェニルカルバマートと反応させること及び中間体カルバマートを脱保護すること。
【００５５】
【化１８】
2010501513.tif 000020
*  Dejaegherら、Synlett 2002, 113により記載のように、グリニャール試薬をニトリルへの添加すること及び中間体イミンを水素化ホウ素ナトリウムで還元すること。
【００５６】
【化１９】
2010501513.tif 000021
【００５７】
代替的には、式Ｉの化合物は、XIV型の化合物を、ＴＢＴＵ、ＤＣＣもしくはＥＤＣＩのようなカップリング試薬の存在下で有機酸と、又は酸ハロゲン化物とのいずれかと反応させる（Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−のとき）ことにより、あるいは化合物XIVをイソシアナートと反応させる（Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ−のとき）ことにより、調製することができる。
【００５８】
【化２０】
2010501513.tif 000022
【００５９】
化合物XIVは、Ｎ−保護グリシン又はセリン誘導体をIII型の化合物と反応させることにより調製することができる。次に、例えばＢＯＣ（Ｎ−tertブチルオキシカルボニル）である保護基を公知の手順により除去する。
【００６０】
【化２１】
2010501513.tif 000023
【００６１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物がグリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
【００６２】
化合物は、下記に示した試験に従って考察した。
【００６３】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）。
【００６４】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogen カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【００６５】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ  ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で塗布した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度である、ＩＣ５０）を計算するためのデータを生成した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートし、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、シンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計数した。
【００６６】
好ましい化合物について、以下のＩＣ５０データ（＜０．１μM）が示される:
【００６７】
【表１】
2010501513.tif 000024
【００６８】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、グリセリン、ポリオール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７０】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含むことができる。
【００７１】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、それらの製造方法も本発明の目的である。
【００７２】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００７３】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然各々の特定の症例における個々の要求に適応されなければならない。経口投与の場合、成人用の投与量を一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg又は薬学的に許容しうるその塩の対応する量で変えることができる。1日投与量は、単回用量として又は分割用量として投与してよく、加えて、必要性が見出される場合、上限を超えることもできる。
【００７４】
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００７５】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７６】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００７７】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７８】
以下の実施例は本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００７９】
実施例１．１
Ｎ−［（ベンズヒドリル−メチル−カルバモイル）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例
【００８０】
【化２２】
2010501513.tif 000025
【００８１】
アセトニトリル１０ml中のＮ−（ジフェニルメチル）メチルアミン２．０mmol、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）２．０mmol及びＤＩＰＥＡ ６．０mmolの溶液を、ＴＢＴＵ ２．２mmolで処理した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標記化合物を僅かに黄色を帯びた固体として得た。
収率＝４６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ−、１００％）。
【００８２】
実施例１．２
rac−Ｎ−［（２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イルカルバモイル）−メチル］−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例
【００８３】
【化２３】
2010501513.tif 000026
【００８４】
実施例１．１と同様にして、rac−２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イルアミン（CA[51065-24-8]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ−、１００％）。
【００８５】
実施例１．３
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【００８６】
【化２４】
2010501513.tif 000027
【００８７】
実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．３（ＭＨ−、１００％）。
【００８８】
実施例１．４
rac−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製例
【００８９】
【化２５】
2010501513.tif 000028
【００９０】
実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及びベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸（CA[1138-80-3]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋；４５％）。
【００９１】
実施例１．５
rac−（Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例
【００９２】
【化２６】
2010501513.tif 000029
【００９３】
実施例１．１と同様にして、rac−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−アミン（CA[118762-04-2]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ−、１００％）。
【００９４】
実施例１．６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−フェニル−アセトアミドの調製例
【００９５】
【化２７】
2010501513.tif 000030
【００９６】
実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及びフェニルアセチルアミノ−酢酸（CA[500-98-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ−、１００％）。
【００９７】
実施例１．７
rac−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例
【００９８】
【化２８】
2010501513.tif 000031
【００９９】
実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（実施例２．１）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１００】
実施例１．８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドの調製例
【０１０１】
【化２９】
2010501513.tif 000032
【０１０２】
実施例１．１と同様にして、rac−４−クロロベンズヒドリルアミン塩酸塩及び［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸（実施例２．２）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１０３】
実施例１．９
Ｎ−（｛［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例
【０１０４】
【化３０】
2010501513.tif 000033
【０１０５】
実施例１．１と同様にして、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチルアミン（CA[14212-38-5]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１０６】
実施例１．１０
rac−２−（３−ベンジル−ウレイド）−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミドの調製例
【０１０７】
【化３１】
2010501513.tif 000034
【０１０８】
ジオキサン２ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．２mmol及びＤＩＰＥＡ ０．２８mmolの溶液を、ベンジルイソシアナート ０．２mmolで処理した。混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮して、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾別し、ジクロロメタンに溶解し、クエン酸の希釈溶液で２回抽出した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝９３％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．４（ＭＨ−、１００％）。
【０１０９】
実施例１．１１
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例
【０１１０】
【化３２】
2010501513.tif 000035
【０１１１】
実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[154238-38-2]）及び（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１１２】
実施例１．１２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フェニル−ブチルアミドの調製例
【０１１３】
【化３３】
2010501513.tif 000036
【０１１４】
アセトニトリル５ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．３２mmolの懸濁液を、連続して４−フェニル酪酸０．３２mmol、ＤＩＰＥＡ １．６１mmol及びＴＢＴＵ ０．３５mmolで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール）に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝７１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１１５】
実施例１．１３
rac−３−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１１６】
【化３４】
2010501513.tif 000037
【０１１７】
ジクロロメタン５ml中のrac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）０．３２mmolの懸濁液を、トリエチルアミン１．６１mmolで処理した。得られたスラリーを０℃に冷却し、３−クロロベンゾイルクロリド０．３５mmolを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、加水分解した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝９７％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１１８】
実施例１．１４
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１１９】
【化３５】
2010501513.tif 000038
【０１２０】
実施例１．１３と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０（ＭＨ−、１００％）。
【０１２１】
実施例１．１５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−ベンズアミドの調製例
【０１２２】
【化３６】
2010501513.tif 000039
【０１２３】
実施例１．１３と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシベンゾイルクロリドから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．４（ＭＨ−、１００％）。
【０１２４】
実施例１．１６
rac−３−フェニル−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−プロピオンアミドの調製例
【０１２５】
【化３７】
2010501513.tif 000040
【０１２６】
実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｐ−トリル−メチルアミン（CA[55095-21-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１２７】
実施例１．１７
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フェニル−プロピオンアミドの調製例
【０１２８】
【化３８】
2010501513.tif 000041
【０１２９】
実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[13954-13-7]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１３０】
実施例１．１８
（−）−４−クロロ−Ｎ−（｛［（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１３１】
【化３９】
2010501513.tif 000042
【０１３２】
本化合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム＝Chiralcel OD；溶媒＝ヘプタン／エタノール ８５：１５）を使用して実施例１．１４からの鏡像異性体の分離により得た。比旋光度：−１９．４°（ｃ＝１；メタノール）。
【０１３３】
実施例１．１９
（＋）−４−クロロ−Ｎ−（｛［（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１３４】
【化４０】
2010501513.tif 000043
【０１３５】
本化合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム＝Chiralcel OD；溶媒＝ヘプタン／エタノール ８５：１５）を使用して実施例１．１４からの鏡像異性体の分離により得た。比旋光度：＋１７．６°（ｃ＝１；メタノール）。
【０１３６】
実施例１．２０
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
【０１３７】
【化４１】
2010501513.tif 000044
【０１３８】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−（トリフルオロメチル）安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１３９】
実施例１．２１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−イソプロピル−ベンズアミドの調製例
【０１４０】
【化４２】
2010501513.tif 000045
【０１４１】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−イソプロピル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１４２】
実施例１．２２
rac−４−アセチル−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１４３】
【化４３】
2010501513.tif 000046
【０１４４】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−アセチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１４５】
実施例１．２３
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例
【０１４６】
【化４４】
2010501513.tif 000047
【０１４７】
実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ、８０％）。
【０１４８】
実施例１．２４
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミドの調製例
【０１４９】
【化４５】
2010501513.tif 000048
【０１５０】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メチルスルホニル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１５１】
実施例１．２５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドの調製例
【０１５２】
【化４６】
2010501513.tif 000049
【０１５３】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１５４】
実施例１．２６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−シアノ−ベンズアミドの調製例
【０１５５】
【化４７】
2010501513.tif 000050
【０１５６】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−シアノ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１５７】
実施例１．２７
rac−３−フェニル−Ｎ−（｛［フェニル−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−プロピオンアミドの調製例
【０１５８】
【化４８】
2010501513.tif 000051
【０１５９】
実施例１．１と同様にして、（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−酢酸（CA[56613-60-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-62-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１．２８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−イソニコチンアミドの調製例
【０１６１】
【化４９】
2010501513.tif 000052
【０１６２】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びイソニコチン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１６３】
実施例１．２９
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０１６４】
【化５０】
2010501513.tif 000053
【０１６５】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１６６】
実施例１．３０
rac−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１６７】
【化５１】
2010501513.tif 000054
【０１６８】
実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１６９】
実施例１．３１
Ｎ−（｛［ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１７０】
【化５２】
2010501513.tif 000055
【０１７１】
実施例１．１と同様にして、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．１）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１７２】
実施例１．３２
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１７３】
【化５３】
2010501513.tif 000056
【０１７４】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ−、１００％）。
【０１７５】
実施例１．３３
rac−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１７６】
【化５４】
2010501513.tif 000057
【０１７７】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１７８】
実施例１．３４
rac−チオフェン−３−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１７９】
【化５５】
2010501513.tif 000058
【０１８０】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１８１】
実施例１．３５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メチル−ベンズアミドの調製例
【０１８２】
【化５６】
2010501513.tif 000059
【０１８３】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びｐ−トルイル酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ−、１００％）。
【０１８４】
実施例１．３６
rac−イソオキサゾール−５−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１８５】
【化５７】
2010501513.tif 000060
【０１８６】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びイソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１８７】
実施例１．３７
rac−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１８８】
【化５８】
2010501513.tif 000061
【０１８９】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（ＭＨ−、１００％）。
【０１９０】
実施例１．３８
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１９１】
【化５９】
2010501513.tif 000062
【０１９２】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．２）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１９３】
実施例１．３９
rac−Ｎ−（｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０１９４】
【化６０】
2010501513.tif 000063
【０１９５】
実施例１．１と同様にして、rac−Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．２）及び馬尿酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１９６】
実施例１．４０
rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０１９７】
【化６１】
2010501513.tif 000064
【０１９８】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．１（ＭＨ−、１００％）。
【０１９９】
実施例１．４１
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０２００】
【化６２】
2010501513.tif 000065
【０２０１】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド（実施例３．３）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２０２】
実施例１．４２
rac−４−クロロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０２０３】
【化６３】
2010501513.tif 000066
【０２０４】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド（実施例３．３）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ−、５３％）。
【０２０５】
実施例１．４３
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０２０６】
【化６４】
2010501513.tif 000067
【０２０７】
実施例１．１と同様にして、（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．４（ＭＨ−、１００％）。
【０２０８】
実施例１．４４
rac−４−シアノ−Ｎ−（｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０２０９】
【化６５】
2010501513.tif 000068
【０２１０】
実施例１．１と同様にして、（４−シアノ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（CA[90290-83-8]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２１１】
実施例１．４５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２１２】
【化６６】
2010501513.tif 000069
【０２１３】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．２（７％）及び３９６．２（２２％）、（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例１．４６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
【０２１５】
【化６７】
2010501513.tif 000070
【０２１６】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−トリフルオロメチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．２（６％）及び４４６．１（２４％）、（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例１．４７
Ｎ−［（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル］−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２１８】
【化６８】
2010501513.tif 000071
【０２１９】
実施例１．１と同様にして、ｐ−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びＣ，Ｃ−ジフェニルメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例１．４８
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−３−メチル−ベンズアミドの調製例
【０２２１】
【化６９】
2010501513.tif 000072
【０２２２】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシ−３−メチル安息香酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．８（ＭＨ−、１００％）。
【０２２３】
実施例１．４９
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミドの調製例
【０２２４】
【化７０】
2010501513.tif 000073
【０２２５】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．９（ＭＨ−、１００％）。
【０２２６】
実施例１．５０
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２２７】
【化７１】
2010501513.tif 000074
【０２２８】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，４−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．９（ＭＨ−、１００％）。
【０２２９】
実施例１．５１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドの調製例
【０２３０】
【化７２】
2010501513.tif 000075
【０２３１】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−フルオロ−３−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（ＭＨ−、１００％）。
【０２３２】
実施例１．５２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２３３】
【化７３】
2010501513.tif 000076
【０２３４】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，５−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．９（ＭＨ−、１００％）。
【０２３５】
実施例１．５３
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−メチル−ベンズアミドの調製例
【０２３６】
【化７４】
2010501513.tif 000077
【０２３７】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−３−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．０（ＭＨ、１００％）。
【０２３８】
実施例１．５４
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−２−メチル−ベンズアミドの調製例
【０２３９】
【化７５】
2010501513.tif 000078
【０２４０】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−メトキシ−２−メチル安息香酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．０（ＭＨ−、１００％）。
【０２４１】
実施例１．５５
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例
【０２４２】
【化７６】
2010501513.tif 000079
【０２４３】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−ジフルオロメトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２４４】
実施例１．５６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミドの調製例
【０２４５】
【化７７】
2010501513.tif 000080
【０２４６】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び３，５−ジメチル−４−メトキシ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２４７】
実施例１．５７
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドの調製例
【０２４８】
【化７８】
2010501513.tif 000081
【０２４９】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２５０】
実施例１．５８
rac−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０２５１】
【化７９】
2010501513.tif 000082
【０２５２】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，３−ジヒドロベンゾ（Ｂ）フラン−５−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２５３】
実施例１．５９
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製例
【０２５４】
【化８０】
2010501513.tif 000083
【０２５５】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−２−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２５６】
実施例１．６０
rac−キノキサリン−６−カルボン酸（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０２５７】
【化８１】
2010501513.tif 000084
【０２５８】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及びキノキサリン−６−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２５９】
実施例１．６１
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２６０】
【化８２】
2010501513.tif 000085
【０２６１】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４−ジフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２６２】
実施例１．６２
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２，４，５−トリフルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２６３】
【化８３】
2010501513.tif 000086
【０２６４】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４，５−トリフルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２６５】
実施例１．６３
rac−Ｎ−（｛［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２６６】
【化８４】
2010501513.tif 000087
【０２６７】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-14-2]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２６８】
実施例１．６４
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０２６９】
【化８５】
2010501513.tif 000088
【０２７０】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２，４−ジクロロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２７１】
実施例１．６５
rac−２−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２７２】
【化８６】
2010501513.tif 000089
【０２７３】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び２−クロロ−４−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０２７４】
実施例１．６６
rac−４−クロロ−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−メチル−ベンズアミドの調製例
【０２７５】
【化８７】
2010501513.tif 000090
【０２７６】
実施例１．１２と同様にして、rac−２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩（実施例３．１）及び４−クロロ−２−メチル安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０２７７】
実施例１．６７
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０２７８】
【化８８】
2010501513.tif 000091
【０２７９】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｍ−トリル−メチルアミン（CA[55095-20-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ、１９％）。
【０２８０】
実施例１．６８
rac−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛［フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−エチル）−ベンズアミドの調製例
【０２８１】
【化８９】
2010501513.tif 000092
【０２８２】
実施例１．１と同様にして、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（CA[214629-12-6]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（CA[70428-92-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．４（Ｍ＋Ｈ、７１％）。
【０２８３】
実施例１．６９
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０２８４】
【化９０】
2010501513.tif 000093
【０２８５】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-26-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（Ｍ＋Ｈ、１０％）。
【０２８６】
実施例１．７０
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２８７】
【化９１】
2010501513.tif 000094
【０２８８】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びＣ，Ｃ−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（CA[261925-16-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
実施例１．７１
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０２９０】
【化９２】
2010501513.tif 000095
【０２９１】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[2538-34-3]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例１．７２
rac−Ｎ−（｛［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２９３】
【化９３】
2010501513.tif 000096
【０２９４】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．３）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例１．７３
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２９６】
【化９４】
2010501513.tif 000097
【０２９７】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（実施例４．４）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９８】
実施例１．７４
rac−Ｎ−（｛［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０２９９】
【化９５】
2010501513.tif 000098
【０３００】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[13954-13-7]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
実施例１．７５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（２−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３０２】
【化９６】
2010501513.tif 000099
【０３０３】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン（CA[55095-24-4]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ、１６％）。
【０３０４】
実施例１．７６
rac−Ｎ−（｛［（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０３０５】
【化９７】
2010501513.tif 000100
【０３０６】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-70-0]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３０７】
実施例１．７７
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３０８】
【化９８】
2010501513.tif 000101
【０３０９】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．５）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３１０】
実施例１．７８
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３１１】
【化９９】
2010501513.tif 000102
【０３１２】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．６）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．３（ＭＨ−、１００％）。
【０３１３】
実施例１．７９
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−メトキシ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３１４】
【化１００】
2010501513.tif 000103
【０３１５】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．７）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３１６】
実施例１．８０
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３１７】
【化１０１】
2010501513.tif 000104
【０３１８】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン（実施例４．８）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ、３％）。
【０３１９】
実施例１．８１
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−チオフェン−２−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０３２０】
【化１０２】
2010501513.tif 000105
【０３２１】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン（CA[5693-42-5]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３２２】
実施例１．８２
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ｏ−トリル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０３２３】
【化１０３】
2010501513.tif 000106
【０３２４】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ｏ−トリル−メチルアミン（CA[2936-62-1]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２５】
実施例１．８３
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（イソチアゾール−５−イル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０３２６】
【化１０４】
2010501513.tif 000107
【０３２７】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（実施例４．９）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３２８】
実施例１．８４
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ピリジン−４−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０３２９】
【化１０５】
2010501513.tif 000108
【０３３０】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（CA[58088-57-6]）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３３１】
実施例１．８５
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３３２】
【化１０６】
2010501513.tif 000109
【０３３３】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（実施例４．１０）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３３４】
実施例１．８６
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３３５】
【化１０７】
2010501513.tif 000110
【０３３６】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ−、７８％）。
【０３３７】
実施例１．８７
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３３８】
【化１０８】
2010501513.tif 000111
【０３３９】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３４０】
実施例１．８８
シクロヘキサンカルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３４１】
【化１０９】
2010501513.tif 000112
【０３４２】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びシクロヘキサン−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３４３】
実施例１．８９
rac−４−フルオロ−Ｎ−｛［（フェニル−ピリダジン−３−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドの調製例
【０３４４】
【化１１０】
2010501513.tif 000113
【０３４５】
実施例１．１と同様にして、４−フルオロ−馬尿酸（CA[366-79-0]）及びrac−Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン（実施例４．１１）から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．３（ＭＨ−、１００％）。
【０３４６】
実施例１．９０
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製例
【０３４７】
【化１１１】
2010501513.tif 000114
【０３４８】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３４９】
実施例１．９１
rac−４−フルオロ−Ｎ−（｛［（３−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３５０】
【化１１２】
2010501513.tif 000115
【０３５１】
ＤＭＦ（２．０mL）中のrac−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンクロリド（[55095-25-5］、０．１ｇ）に、４−（フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（[366-79-0]、０．０７５ｇ）、ヒューニッヒ（Hunig's）塩基（０．５３mL）及びＴＢＴＵ（０．１２３ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、水を反応混合物に加え、沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物（０．１１ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３５２】
実施例１．９２
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−ベンズアミドの調製例
【０３５３】
【化１１３】
2010501513.tif 000116
【０３５４】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３５５】
実施例１．９３
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３−フルオロ−ベンズアミドの調製例
【０３５６】
【化１１４】
2010501513.tif 000117
【０３５７】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び３−フルオロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３５８】
実施例１．９４
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドの調製例
【０３５９】
【化１１５】
2010501513.tif 000118
【０３６０】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び４−ニトロ安息香酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３６１】
実施例１．９５
Ｎ−（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−イソニコチンアミドの調製例
【０３６２】
【化１１６】
2010501513.tif 000119
【０３６３】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びイソニコチン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３６４】
実施例１．９６
チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３６５】
【化１１７】
2010501513.tif 000120
【０３６６】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びチオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３６７】
実施例１．９７
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３６８】
【化１１８】
2010501513.tif 000121
【０３６９】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及び５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．２（ＭＨ−、１００％）。
【０３７０】
実施例１．９８
チオフェン−３−カルボン酸（｛［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−アミドの調製例
【０３７１】
【化１１９】
2010501513.tif 000122
【０３７２】
実施例１．１２と同様にして、２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド（実施例３．４）及びチオフェン−３−カルボン酸から調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３７３】
式IIの化合物に関する中間体
実施例２．１
［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸の調製例
【０３７４】
【化１２０】
2010501513.tif 000123
【０３７５】
水７ml中の水酸化ナトリウム２６mmolの溶液に、グリシン８．７mmolを加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ジオキサン１０ml中の３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルクロリド（CA[52085-96-8]）８．７mmolの溶液を、２０分間かけてゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。希釈した塩酸を加えることにより、水相を酸性化し、濾過した。ジエチルエーテル中の固体をトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝４２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３７６】
実施例２．２
［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸の調製例
【０３７７】
【化１２１】
2010501513.tif 000124
【０３７８】
実施例２．１と同様にして、グリシン及び３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルクロリド（CA[15893-42-2]）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．１（ＭＨ−、１００％）。
【０３７９】
式XIVの化合物に関する中間体
実施例３．１
２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例
ａ）（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３８０】
【化１２２】
2010501513.tif 000125
【０３８１】
アセトニトリル１００ml中のＣ−（４−クロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩（CA[5267-39-0]）７．９mmolの懸濁液を、連続してＮ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン７．９mmol、ＤＩＰＥＡ ３９mmol及びＴＢＴＵ ８．７mmolで処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／シクロヘキサン）に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝８４％。
【０３８２】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−アセトアミド塩酸塩
【０３８３】
【化１２３】
2010501513.tif 000126
【０３８４】
（｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル６．６mmolを、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液３０mlで処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターでジエチルエーテルを除去して、標記化合物を無色の固体として得た。収率＝１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．０（ＭＨ−、１００％）。
【０３８５】
実施例３．２
２−アミノ−Ｎ−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例
【０３８６】
【化１２４】
2010501513.tif 000127
【０３８７】
実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ−フェニル−Ｃ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩（CA[49703-60-8]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．３（ＭＨ−、１００％）。
【０３８８】
実施例３．３
２−アミノ−Ｎ−（フェニル−ｐ−トリル−メチル）−アセトアミド塩酸塩の調製例
【０３８９】
【化１２５】
2010501513.tif 000128
【０３９０】
実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ−フェニル−Ｃ−ｐ−トリル−メチルアミン（CA[164362-05-4]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３９１】
実施例３．４
２−アミノ−Ｎ−［ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アセトアミド塩酸塩の調製例
【０３９２】
【化１２６】
2010501513.tif 000129
【０３９３】
実施例３．１と同様にして、Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニルグリシン及びＣ，Ｃ−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチルアミン（CA[261925-16-0]）から出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３９４】
式IIIの化合物に関する中間体
実施例４．１
Ｃ，Ｃ−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミンの調製例
【０３９５】
【化１２７】
2010501513.tif 000130
【０３９６】
ジエチルエーテル１０ml中のマグネシウムの削りくず５mmolの懸濁液を、４−ブロモベンゾトリフルオリド５mmolで処理して、対応するグリニャール試薬を形成した。この試薬を、テトラヒドロフラン１０ml中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル５mmolの冷却した溶液に−７０℃でゆっくり加えた。−７０℃で１時間後、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次に一晩還流した。得られた混合物を０℃に再び冷却し、メタノール１０mlで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム１０mmolを加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を０．５M塩酸水溶液１００mlに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。希釈した水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、水相をｐＨ＝１０に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン／メタノール）に付して、標記化合物を僅かに褐色の泡状物として得た。
収率＝２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３９７】
実施例４．２
Ｃ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンの調製例
【０３９８】
【化１２８】
2010501513.tif 000131
【０３９９】
実施例４．１と同様にして、フェニルマグネシウムブロミド及び２，４−ジクロロベンゾニトリルから出発して調製した。収率＝５６％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．０（Ｍ＋ＮＨ３、１００％）
【０４００】
実施例４．３
Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４０１】
【化１２９】
2010501513.tif 000132
【０４０２】
工程１：（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンオキシム
エタノール（３０mL）中の３，５−ジフルオロベンゾフェノン（２．５ｇ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を還流下、４時間撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を白色の固体として得た（融点＝９１〜９３℃、収率＝８９％）、還流、４時間
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．３（Ｍ＋Ｈ）、
【０４０３】
工程２：Ｃ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩
メタノール（４０mL）中の（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンオキシム（１．０ｇ）に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N、５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この後、触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル１０mLに溶解し、ジエチルエーテル中の１０M ＨＣｌ溶液を加えることにより、対応する塩を形成した。更に５分間撹拌した後、微細沈殿物を濾過により単離して、標記化合物を白色の粉末として得た（０．９４４ｇ、８６．１％、融点：２９０〜２９５℃、（ＥＩ）：２１９．１（Ｍ）
【０４０４】
実施例４．４
Ｃ−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メチルアミンの調製例
【０４０５】
【化１３０】
2010501513.tif 000133
【０４０６】
本化合物を、Dejaegherら、Synlett 2002、113（スキーム４参照）の方法により調製した。
【０４０７】
実施例４．５
Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４０８】
【化１３１】
2010501513.tif 000134
【０４０９】
アルゴン雰囲気下、３−トリフルオロメチルベンジルマグネシウムブロミド（２０．３mL）を、ジエチルエーテル中の４−フルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ）溶液に滴下した。次に反応混合物を２時間還流し、放冷し、その後水素化アルミニウムリチウム溶液（１M、１０．８mL）を滴下した。次に反応物を一晩還流し、次に室温に放冷した。酢酸エチル３mlを加え、続いて水４mlを加えた。次に反応混合物を濾過し、生成物を、エーテル中の濃塩酸を加えながら濾液から沈殿した。標記化合物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１．４７ｇ、３０％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）２５５．２（２％）、２５４．２（１１）、２３５．１（１００％）
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 9.41 (3H, s, NH), 8.03 (1H, s), 7.89-7.87, (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76-7.70 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70-7.64 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.67-7.63 (H, t, J= 8.5 Hz), 7.32-7.26 (2H, t, J=8.9 Hz)。
【０４１０】
実施例４．６
Ｃ−ｐ−トリル−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４１１】
【化１３２】
2010501513.tif 000135
【０４１２】
実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−メチルベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（２％）、２４９．１（１００％）
【０４１３】
実施例４．７
Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４１４】
【化１３３】
2010501513.tif 000136
【０４１５】
実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−メトキシベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（２％）、２４９．１（１００％）
【０４１６】
実施例４．８
Ｃ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン；塩酸塩の調製例
【０４１７】
【化１３４】
2010501513.tif 000137
【０４１８】
実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド及び４−トリフルオロメトキシベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．２（２％）、２６６．２（２４）、２６５．２（１００％）
【０４１９】
実施例４．９
Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４２０】
【化１３５】
2010501513.tif 000138
【０４２１】
工程１：フェニル−チアゾール−２−イル−メタノン
本化合物を、A.J. Laytonら、J. Chem. SOC.(C), 1968, 611に記載の方法と同様にして調製した。
【０４２２】
工程２：フェニル−チアゾール−２−イル−メタノン オキシム
エタノール（６mL）中のフェニル−チアゾール−２−イル−メタノン（０．５ｇ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）及び炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に室温に放冷した。次に沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して、標記化合物を明灰色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．１（５）、２０６．１（１０）、２０５．１（１００％  Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２３】
工程３：Ｃ−イソチアゾール−５−イル−Ｃ−フェニル−メチルアミン塩酸塩
１，２−ジメトキシエタン（１．０mL）中のフェニル−チアゾール−２−イル−メタノンオキシム（０．１ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７８ｇ）を加えた。次にＴｉＣｌ４（１．０３mL）を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。次に氷冷水１０mLを加え、溶液を水酸化アンモニウム溶液でアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより、生成物を濾液からトリチュレートした。生成物を高真空下、４０℃で乾燥させて、標記化合物（０．０４１ｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７６．２（５％）、１７５．３（１０）、１７４．２（１００％）
【０４２４】
実施例４．１０
Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４２５】
【化１３６】
2010501513.tif 000139
【０４２６】
実施例４．５と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミド  及び３−フルオロ−ベンゾニトリルから出発して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．２（１１％）、２５３．１（１００％）
【０４２７】
実施例４．１１
Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩の調製例
【０４２８】
【化１３７】
2010501513.tif 000140
【０４２９】
工程１：フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノン  オキシム
フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノンオキシムを、フェニル−チアゾール−２−イル−メタノンオキシム（実施例４．９）と同様の方法で、フェニル−ピリダジン−３−イル−メタノン［60906-52-7］から形成した。
ＭＳ（ＥＩ）２０１．２（１５％）、２００．１（９８  Ｍ＋Ｈ＋）、１８３．１（１２）、１８２．１（１００％）
【０４３０】
工程２：Ｃ−フェニル−Ｃ−ピリダジン−３−イル−メチルアミン塩酸塩
ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンオキシム（０．２ｇ）を、メタノール（８mL）に溶解した。パラジウム−Ｃ（０．０４３ｇ）を加えて、懸濁液を形成し、フラスコ内の空気を排気した。反応がＴＬＣにより完了するまで、バルーンを介して水素ガスを４時間加えた。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。形成された生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、ジエチルエーテル中のＨＣｌを加えながら濾液から沈殿させた。固体の生成物を濾過し、高真空下、４０℃で５時間乾燥させて、標記化合物（０．１３４ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７３．２（９％）、１７１．２（３）、１７０．２（１４％）、１６９．１（１００％）
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月10日(2008.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１３８】
2010501513.tif 000154
［式中、
【化１３９】
2010501513.tif 000155
は、５員もしくは６員芳香族又は芳香族複素環であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７−シクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリール（ここで、少なくとも１個の環は、本質的に芳香族である）であり、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、ニトロもしくはシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルコキシ又はニトロであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキルであり；
Ｘは、結合、−（ＣＨ２）ｍ−、又は−ＣＨ２Ｏ−であり；
点線は、結合を意味するか、又は意味せず；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１、２又は３である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが結合であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
【化１４０】
2010501513.tif 000156
が、ハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルキルによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、そしてＲ１が、非置換であるか、又はフルオロ、シアノもしくはニトロにより置換されているアリール基である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物が、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−シアノ−Ｎ−（{[フェニル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−[（ベンズヒドリル−カルバモイル）−メチル]−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−{[（フェニル−ｍ−トリル−メチル）−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−Ｎ−（{[（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（４−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[（３−フルオロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
rac−４−フルオロ−Ｎ−（{[ｐ−トリル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−ベンズアミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
Ｎ−（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−４−ニトロ−ベンズアミドである、
請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
【化１４１】
2010501513.tif 000157
が、ハロゲンによりモノ置換されているフェニルであり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｘが結合であり、そしてＲ１が、非置換であるか、又はニトロにより置換されているヘテロアリールである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化合物が、
rac−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
rac−チオフェン−３−カルボン酸（{[（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド、
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミド又は
チオフェン−３−カルボン酸（{[ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メチル]−カルバモイル}−メチル）−アミドである、
請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｘが、−ＣＨ２Ｏ−であり、他の定義が請求項１と同義である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式Ｉの化合物及びそれら薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、該方法が、
ａ）式II：
【化１４２】
2010501513.tif 000158
で示される化合物を、式III：
【化１４３】
2010501513.tif 000159
で示される化合物と活性化剤の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化１４４】
2010501513.tif 000160
［式中、置換基は請求項１と同義である］で示される化合物を得る工程、あるいは
ｂ）式XV：
【化１４５】
2010501513.tif 000161
［式中、Ｘ＝−（ＣＨ２）ｎ−である］で示される化合物を、式XIV：
【化１４６】
2010501513.tif 000162
で示される化合物と、カップリング試薬の存在下で、又は酸ハロゲン化物と共に、反応させて、式Ｉ：
【化１４７】
2010501513.tif 000163
［式中、置換基は、請求項１と同義であり、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される化合物を得る工程を含み、かつ
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項１記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１１】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾病の処置用のための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
疾病が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010501513.tif 000164
2010501513.tif 000165
2010501513.tif 000166
2010501513.tif 000167