(57)【要約】  本発明は、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎｅ）−２（１Ｈ）−オン（Ｉ）のフッ素化誘導体、同物質の調製法および７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１、２−ジヒドロキノリン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎｅ）−１−アセトアミドの合成における中間体としてのこの使用に関する。本発明は、医薬として許容できるこれらの塩にも関する。2010512373.tif 000008
2010512373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５】
2010512373.tif 000007
の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび医薬として許容できるこれらの塩。
【請求項２】
水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
３−（アセチルオキシ）−５−［（３−フルオロフェニル）−アミノ］−５−オキソペント−２−エン酸（ＩＩＩ）が、４−（ピペラジン−１−イル）チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）と反応させられることを特徴とする、７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製法。
【請求項４】
７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）の合成における中間体としての、式（Ｉ）の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オンの使用。
【請求項５】
以下の段階：
ｉ）４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）と４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）との反応、
ｉｉ）７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ）の還元、
ｉｉｉ）ハロゲン化アルキル型のアルキル化剤による還元された化合物（Ｖ）の第２級アミンのアルキル化
を含むことを特徴とする、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン−２（１Ｈ）−オンの新規なフッ素誘導体、この調製法、および特に７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミドを合成するための合成中間体としてのこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下「化合物（ＩＩ）」と呼称される、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミドは、欧州特許第０８５０２３５号に記載されている。
【０００３】
この化合物は、治療的価値、特にセロトニンアンタゴニスト、より特に５ＨＴ１Ｂ受容体および５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとして知られている。この化合物は、動脈、静脈、肺、門脈、腎臓または眼の高血圧症、心臓、腎臓、眼もしくは脳の虚血または下肢虚血、心不全、心筋梗塞、狭心症、冠状動脈または末梢血管けいれん、血栓症（単独でまたは血栓溶解に対する補助剤として）、動脈炎、間欠性跛行、血管形成術後の再狭窄、およびアテローム性動脈硬化症、微小循環障害または肺機能不全に付随する様々な病理状態など、セロトニンが関与する様々な病理形態の治療および予防に使用できる。この化合物は、血管移植手順において、単独でまたは他の物質と組み合わせて使用することもできる。
【０００４】
欧州特許第０８５０２３５号に記載されているように、化合物（ＩＩ）の調製法は、以下の通り：
１）洗浄および乾燥後、３−（アセチルオキシ）−５−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−オキソペント−２−エン酸を得るための、周囲温度、純酢酸中での４−（アセチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ−ピラン−２，６−ジオンと３−フルオロアニリンとの反応、
２）４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（以下、化合物（ＩＩＩ）と称す。）を得るための、濃硫酸などの無機酸の存在下における取得済み前記化合物の環化、
３）メチル−７−フルオロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン４−アセテートを得るための、このようにして得られた前記酸のエステル化、
４）７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得るための、取得済み前記エステルの還元、
５）塩素化誘導体である４−（２−クロロエチル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得るための、塩化チオニルとの反応によるこのアルコールの活性化、
６）７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを得るための、このようにして得られた前記塩素化化合物と４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ＩＶ）と称す）との反応、
７）７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（以下、化合物（ＩＩ）と称す）を生じる、水酸化カリウムおよびテトラブチル臭化アンモニウムの存在下における、このようにして得られた前記化合物とブロモアセトアミドとのテトラヒドロフラン中での反応
である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第０８５０２３５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明者らは、新規の合成中間体を使用して、化合物（ＩＩ）を合成する新規の方法を実現することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010512373.tif 000003
の化合物および医薬として許容できるこれらの塩である。
【０００９】
実際に、式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、または酸もしくは塩基、特に医薬として許容できる酸もしくは塩基で塩形成された形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部である。
【００１０】
これらの塩は、医薬として許容できる酸で有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩も、本発明の一部である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つもしくは複数の水分子または溶媒との同伴または組合せの形態で存在することもできる。このような水和物または溶媒和物も、本発明の一部である。
【００１２】
この化合物は、キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の合成、特に欧州特許第０８５０２３５号に記載のように、以下の構造式を有する化合物（ＩＩ）の合成のために特に有用である。
【００１３】
【化２】
2010512373.tif 000004
【００１４】
欧州特許第０８５０２３５号に記載されている７段階法によれば、化合物（ＩＩ）は、出発生成物、すなわち４−（アセチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ−ピラン−２，６−ジオンおよび３−フルオロアニリンから１６％の最大化学収率で回収される。その上、７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンが塩素化（段階５）される上述の反応は、あまり選択的ではなく、以下に示す二塩素化副生化合物をモル量で２５％まで形成する。
【００１５】
【化３】
2010512373.tif 000005
【００１６】
したがって、段階数の減少を含み、所望化合物の充分な収率を提供する、化合物（ＩＩ）の調製法の開発は、議論の余地のない利点となっている。
【００１７】
今や、化合物（ＩＩ）を合成するために、新しい反応中間体である、化合物（Ｉ）として知られている７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを使用することが可能であることが発見された。中間体（Ｉ）を使用するこの新規な方法は、既知の従来方法と比較して段階数を減少させ、著しく改良した収率で化合物（ＩＩ）を合成することを可能にする。
【００１８】
本発明によれば、化合物（Ｉ）は、図１に従って合成することができる。
【００１９】
【化４】
2010512373.tif 000006
【００２０】
化合物（Ｉ）は、塩化ピバロイル、塩化チオニル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、好ましくはカルボニルジイミダゾールなど、過剰に存在するカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性極性溶媒中、４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）と４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）とを反応させることにより、段階（ｉ）で得ることができる。
【００２１】
出発化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、市販されもしくは文献、特に欧州特許出願第０８５０２３５号に記載されており、または本明細書に記載されもしくは当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００２２】
段階（ｉｉ）において、次いで、化合物（Ｉ）は、例えばテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン中の水素化アルミニウムリチウムなどの極性溶媒もしくは非極性溶媒中の水素化アルカリ金属、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素亜鉛、ＴｉＣｌ４もしくはＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下の水素化ホウ素ナトリウムまたはボランを用いて、当業者に知られている条件に従い、好ましくはテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて還元される。欧州特許第０８５０２３５号に記載の化合物（ＩＩ）の合成中に前述した７−フルオロ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）が得られる。
【００２３】
段階（ｉｉｉ）において、次いで、この第２級アミンは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中の炭酸カリウム、ジメチルホルムアミド中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、また臭素化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下または非存在下で、求電子剤またはアルキル化剤、例えば、２−ブロモアセトアミドまたは２−クロロアセトアミド型のハロゲン化アルキル、好ましくは２−クロロアセトアミドなどの式ハロゲン−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２を使用して、アルキル化される。この合成化合物（ＩＩ）が得られる。
【００２４】
したがって、本発明による新規の方法によれば、化合物（Ｖ）は、２段階で４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）および４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）から得られ、収率は各段階でそれぞれ９９．３％および６４．６％，これらの二段階の収率は６４％である。欧州特許第０８５０２３５号と比較して、化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩＩ）から４段階で得られ、全収率は３０．５％である。
【００２５】
以下に述べる実施例は、本発明を制限すること無しに本発明を例示している。微量分析およびＩＲ、ＮＭＲならびに質量スペクトルが、得られた化合物の構造を確認している。
【実施例】
【００２６】
実施例１：化合物（Ｉ）の合成
１．出発生成物の合成
１．１．４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）
４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１ｋｇ（１当量）、ピペラジン１．５ｋｇ（３当量）および１−ペンタノールまたはイソアミルアルコール８ｌを反応器に導入する。この混合物を５時間還流し、冷却し、形成した塩酸ピペラジンを濾過する。水２．４ｌを濾液に添加し、この混合物を濃塩酸で酸性にする。沈澱による分離後、この水性相を、３０％水酸化ナトリウム２．３ｌと水２．６ｌの溶液で塩基性ｐＨにし、次いでトルエン１．３ｌで２回抽出する。トルエン相を半分だけ濃縮し、メチルシクロヘキサン３．５ｌを添加する。この混合物を０℃に冷却し、濾過し、得られた生成物を５０℃、真空下で乾燥する。化合物（ＩＶ）の淡黄色粉末が得られる。
収率：７４％
分析：ＨＰＬＣ＝９９．２％
【００２７】
１．２．４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）
欧州特許第０８５０２３５号に記載のように、４−（アセチルオキシ）−２Ｈ，３Ｈ−ピラン−２，６−ジオン６２．３２ｋｇ（３６６．３ｍｏｌ）を、純酢酸１２５ｌ中の３−フルオロアニリン４０．７７ｋｇ（３６６．９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、少しずつ添加する。この反応媒体を３０℃で２時間攪拌し、放置して周囲温度に冷却し、脱塩水３７５ｌで希釈する。得られた固形物を回収し、スピンフィルター乾燥し、充分に水洗し、真空（４０℃）下で４８時間、オーブン内で乾燥する。
【００２８】
粉末形態の３−（アセチルオキシ）−５−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−オキソペント−２−エン酸６７．３８ｋｇが得られる。
収率：６５．４％
分析：融点＝１１７℃
【００２９】
３−（アセチルオキシ）５−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−オキソペント−２−エン酸６７．３８ｋｇ（２３９．６ｍｏｌ）量を、１５℃で強く攪拌しながら濃硫酸１８６ｌに少しずつ注ぎ、次いで反応媒体を、１００℃で９０分間加熱する。冷却後、この溶液を、１５℃で脱塩水３７１ｌにゆっくり注ぐ。このようにして得られた固形物を濾過する。この固形物を水洗する。含水生成物を、ＤＭＦ１５４ｌ中で懸濁し、混合物を、３０℃で１時間、強く攪拌する。この生成物を濾過し、ＤＭＦで洗浄する。化合物（ＩＩＩ）が得られる。
収率：８２．３％
分析：ＨＰＬＣ＝９７．３％
【００３０】
２．７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ）
４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）５６．９５ｋｇ（１当量）、次にＴＨＦ８５０ｌを、反応器に導入する。次いで、カルボニルジイミダゾール４９．２ｋｇ（１．１７当量）を攪拌しながら添加する。この混合物を、４５℃で１７時間加熱し、次いでＴＨＦ１１４ｌ中の４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）５６．９ｋｇ（１当量）の溶液に添加する。この混合物を、６０℃で１２時間攪拌する。混合物を２０℃に冷却し、濾過およびＴＨＦでの洗浄を行う。生成物（Ｉ）は、乾燥しないで、以下の段階に直接使用する。
収率：９９．３％
分析：ＨＰＬＣ＝９５．２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ  ３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；１１．７７（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
実施例２：７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）の合成
１．７−フルオロ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）
中間体７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ）１０７．７ｋｇ（１当量）、次にＴＨＦ３２３ｌを、反応器中のテトラヒドロフラン５８０ｌ中の水素化リチウムアルミニウム２２．２ｋｇ（２．３当量）の懸濁液に、１０℃で３０分間導入する。この混合物を、周囲温度で３時間攪拌し、次いで、反応が終了することを確認後、混合物を冷却し、水２１．５ｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム２１．５ｌおよび水１８０ｌを、１５℃を超えない温度で、この後に添加する。混合物を１時間攪拌し、無機塩を濾過する。混合物を、ＴＨＦの３容積に濃縮し、水１４００ｌに入れる。混合物を濾過するとペーストが水／ＴＨＦ混合物：３／７の１０００ｌ中に再形成される。この生成物を、５０℃、真空下で乾燥する。化合物（Ｖ）が得られる。
収率：６４．６％
分析値：ＨＰＬＣ＝９８．５％
【００３２】
２．７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）
７−フルオロ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｖ）６６．９ｋｇ、２−クロロアセトアミド１８．４ｋｇ（１．２当量）、炭酸カリウム５１．５ｋｇ（２当量）およびＤＭＦ３３５ｌを反応器に導入する。この混合物を、５０℃で２０時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、水１０００ｌを添加する。得られた懸濁液を濾過し、水洗するとペーストがエタノール３０７ｌ中で再形成される。この固形物を濾過する。乾燥基準での推定値である、白い固形物（ＩＩ）６０．７ｋｇが得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月13日(2009.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５】
2010512373.tif 000009
の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび医薬として許容できるこれらの塩。
【請求項２】
水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）が、４−（ピペラジン−１−イル）チエノ−［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）と反応させられることを特徴とする、７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製法。
【請求項４】
７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）の合成における中間体としての、式（Ｉ）の７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−キノリン−２（１Ｈ）−オンの使用。
【請求項５】
以下の段階：
ｉ）４−（酢酸）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩＩ）と４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＩＶ）との反応、
ｉｉ）７−フルオロ−４−［２−［４−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ）の還元、
ｉｉｉ）ハロゲン化アルキル型のアルキル化剤による還元された化合物（Ｖ）の第２級アミンのアルキル化
を含むことを特徴とする、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４−［チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド（ＩＩ）の調製方法。
【国際調査報告】
2010512373.tif 000010
2010512373.tif 000011
2010512373.tif 000012
2010512373.tif 000013
2010512373.tif 000014
2010512373.tif 000015
2010512373.tif 000016
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