(57)【要約】  特定の新規な置換ジアゼピンスルホンアミドは、ヒトのボンベシンレセプターのリガンドであって、特に、ヒトのボンベシンレセプターサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）の選択的リガンドである。従って、それらは、ＢＲＳ−３の調節に対して応答する疾患及び障害、例えば、肥満及び糖尿病の治療、制御又は予防に有用である。
2010512387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010512387.tif 000186
［式中
Ｘは、
（１）ＣＲ３、及び
（２）Ｎからなる群より選択され；
Ｙは、
（１）ＣＲ４、及び
（２）Ｎからなる群より選択され；
Ｒは、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−Ｃ１−８アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（３２）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（３４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（４０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（４１）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（４２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、
（４４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（４６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール、及び
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６は独立して、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲａは独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキルは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから選択される１〜４個の置換基で置換され；
各々のＲｃは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換され；
各々のＲｄは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲｅは独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（６）オキソ、
（７）チオ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯＲａ、
（１１）−（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒａ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲａ、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２２）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、オキソ及び非置換又は−ＯＨで置換される−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲｆは独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨ２Ｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯｍアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯｍヘテロアリール、
（２０）−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、
（２１）−ＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のｎは独立して、０、１、２、３、４又は５であり；
各々のｍは独立して０又は１であり；
各々のｐは独立して０、１又は２であり；そして
各々のｑは独立して０、１又は２である］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒが水素若しくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒが水素である請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ５が独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−ＳＣ１−８アルキル、−ＳＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素又は−（ＣＨ２）ｎハロゲンであり、ここで、（ＣＨ２）ｎが非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される請求項５に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ６がＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族環又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物；或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２】
2010512387.tif 000187
［式中
Ｘが、
（１）ＣＲ３、及び
（２）Ｎからなる群より選択され；
ＹがＣＲ４であり；
Ｒ、Ｒ２及びＲ５が水素であり；
Ｒ１がＣＦ３であり；
Ｒ３及びＲ４が各々独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６がフェニルであって、フェニルは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲａが、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキルは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲｅは独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａからなる群より選択され、
ここで、アルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、非置換であるか又は−ＯＨで置換される−Ｃ１−６アルキルで置換され；
各々のＲｆは独立して、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、及び
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のｎは独立して、０、１、２、３、４又は５であり；
各々のｍは独立して０又は１であり；
各々のｐは０又は１であり；そして
各々のｑは０又は１である］
の請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
【化３−１】
2010512387.tif 000188
【化３−２】
2010512387.tif 000189
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
【化４】
2010512387.tif 000190
である請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
【化５】
2010512387.tif 000191
である請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化６】
2010512387.tif 000192
である請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化７】
2010512387.tif 000193
である請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
【化８】
2010512387.tif 000194
である請求項１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
【化９】
2010512387.tif 000195
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１９】
医薬における使用のための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
必要な患者におけるボンベシンレセプターサブタイプ−３によって媒介される疾患の治療又は予防のために有用な医薬の製造のための請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
ボンベシンレセプターサブタイプ−３によって媒介される疾患が、肥満、真性糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害からなる群より選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
肥満は、西洋の社会では主な健康上の懸念である。米国では約９７００万の成人が過剰体重又は肥満であると見積もられている。疫学的研究によって、体重超過及び肥満の程度の増大が、平均余命の低下の重要な予測因子であるということが示されている。肥満は、他の疾患とは独立して及び他の疾患と関連して、両方とも、多くの健康上の問題を生じるか、又は悪化させる。重篤かつ生命にかかわり得る肥満に関連する医学的問題としては、高血圧；２型糖尿病；血漿インスリン濃度上昇；インスリン抵抗性；高インスリン血症；グルコース不耐性；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節炎；呼吸器合併症、例えば閉塞性睡眠時無呼吸；胆嚢炎；胆石症；痛風；胆石；胆嚢疾患；呼吸障害；精神障害（例えば、抑うつ、摂食障害、歪んだ身体イメージ及び自尊心低下）；動脈硬化症；心疾患；心拍リズム異常；狭心症；及び不整脈が挙げられる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５〜６４３（２０００））。肥満はさらに、早死に、並びに発作、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な上昇に関連する。現在の研究では、肥満及びその関連の健康リスクはまた、小児及び青年期にも影響することが見出されている。
【０００２】
肥満は現在、その関連の健康リスクを軽減するための治療を要する慢性疾患と捉えられている。肥満の治療についての重要な成果としては、体重減少、並びに心血管系及び代謝性の健康を改善し、かつ肥満関連の死亡率及び罹患率を低下させるための体重管理が挙げられる。５〜１０％の体重減少は、代謝値、例えば、血糖値、血圧及び脂質濃度を実質的に改善し得ることが示されている。従って、体重の５〜１０％の意図的な減少は、死亡率及び罹患率を低下し得ると考えられる。
【０００３】
げっ歯類の遺伝学及び薬理学によって、肥満及び糖尿病の発生においてはＢＲＳ−３とかかわっているとみなされている（Ｏｈｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５〜６９（１９９７））。ボンベシンレセプターサブタイプ３は、中枢神経系、特に食物摂取、代謝率及び体重の調節のための中枢神経系における主要な領域である視床下部において主に発現されるＧタンパク質結合レセプターである（Ｌｉｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  ４１：８１５４−８１６０（２００２））。ボンベシン、ボンベシン様ペプチド類及び関連のレセプターは、生理学的プロセスの多様な系列に関与する。ＢＲＳ−３レセプターの天然のリガンドはまだ特定されていないが、ボンベシン様ペプチド類は、中枢神経系及び胃腸管に広範に分布し、ここでそれらはボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）、ニューロメディンＢ及びガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ−Ｒ）レセプターに結合し、平滑筋収縮、外分泌及び内分泌プロセス、代謝及び行動を調節する。ＢＲＳ−３は、神経内分泌機能及びエネルギー代謝の調節に関与している（Ｏｈｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５〜６９（１９９７））。１つの研究によって、ボンベシンサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）レセプターを欠くマウスは、代謝の欠損及び肥満を発症することが示されている（Ｏｈｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：１６５〜６９（１９９７））。特に、機能的なＢＲＳ−３を欠くマウスは過食症であって、代謝率が低下しており、体幹温度が低下し、これが加齢とともに肥満の発症、インスリン抵抗性、糖尿病及び高血圧をもたらす。さらに、ボンベシン様ペプチド類は、いくつかのヒトのガンの病因に寄与し得る（概説については、Ｌｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅ’ｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｐｏｒｎ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．，編集，第９５巻、第７１〜１２４頁，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｎｉｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎを参照のこと）。又、細胞増殖及び創傷治癒におけるＢＲＳ−３の役割（Ｔａｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２７：１８５２〜５８（２００６））の証拠が存在し、ラットの胃腸管におけるその分布によって、腸運動性の調節における役割が示唆される（Ｐｏｒｃｈｅｒら，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ  ３２０：２１〜３１（２００５））。
【０００４】
肥満／糖尿病を治療するためのＢＲＳ−３アゴニストは、ＷＯ  ２００５／０８０３９０、ＷＯ  ２００５／０５６５３２及びＷＯ  ２００３／１０４１９６に開示される。肥満及び／又は糖尿病の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ  ０４／０５８１７６、ＷＯ  ０４／０７１４４７、ＷＯ  ０４／０４８３５１、ＷＯ  ０４／０４６０９１、ＷＯ  ０５／０３５５５１、米国特許出願公開第２００５／０１８７２７７号及び米国特許出願公開第２００５／０２７２７７８号に開示されている。他のイミダゾールは、ＷＯ  ９３／１７６８１、ＷＯ  ９８／２８２６９、ＷＯ  ９９／３２４５４、ＷＯ  ０４／００７４６４及び日本国特許７−２４３０６８に開示される。
【０００５】
肥満の治療のために現在用いられる体重減少薬物は、有効性が限られており有意な副作用がある。肥満及び糖尿病の治療で用いられる種々の薬剤の未解決の欠点のために、有効性が増大し、かつ所望されない副作用の少ない体重低下治療の必要性が継続している。本発明は、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害の治療及び予防に有用なボンベシンレセプターアゴニスト、特に、ボンベシンレセプターサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）の選択的アゴニストを提供することによってこの問題に取り組む。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2010512387.tif 000003
の新規な置換ジアゼピンに関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の選択的リガンドとして特に有効である。従って、それらは、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の調節に応答する障害、例えば、肥満、糖尿病、肥満関連障害及び糖尿病関連障害の治療及び／又は予防のために有用である。
【０００９】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の調節に応答する障害、疾患又は症状の治療又は予防のための方法であって、必要な哺乳動物に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法に関する。
【００１１】
本発明はさらに、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の調節に応答する障害、疾患又は症状の治療又は予防のために有用な医薬の調製における本発明の化合物の使用であって、必要な哺乳動物に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる方法に関する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、ボンベシンレセプター調節因子として、特に、選択的ボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストとして有用な置換ジアゼピンに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2010512387.tif 000004
［式中、
Ｘは、
（１）ＣＲ３、及び
（２）Ｎからなる群より選択され；
Ｙは、
（１）ＣＲ４、及び
（２）Ｎからなる群より選択され；
Ｒは、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル、及び
（３）−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−Ｃ１−８アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、
（２６）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、
（２８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、
（２９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、
（３０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（３２）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（３３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（３４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（３５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（４０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（４１）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（４２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（４３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、
（４４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、
（４５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（４６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール、及び
（４７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ６は独立して、
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲａは独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキルは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲｂは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（１０）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから選択される１〜４個の置換基で置換され；
各々のＲｃは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換され；
各々のＲｄは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲｅは独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、
（６）オキソ、
（７）チオ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯＲａ、
（１１）−（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒａ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲａ、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、及び
（２２）−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、オキソ及び非置換又は−ＯＨで置換される−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各々のＲｆは独立して、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨ２Ｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＯｍアリール、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯｍヘテロアリール、
（２０）−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、
（２１）−ＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、及び
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群より選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のｎは独立して、０、１、２、３、４又は５であり；
各々のｍは独立して０又は１であり；
各々のｐは独立して０、１又は２であり；そして
各々のｑは独立して０、１又は２である］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の化合物のさらなる実施態様では、式ＩＩ：
【００１５】
【化３】
2010512387.tif 000005
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
本発明の化合物のさらなる実施態様では、式ＩＩＩ：
【００１７】
【化４】
2010512387.tif 000006
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１８】
本発明の化合物のさらなる実施態様では、式ＩＶ：
【００１９】
【化５】
2010512387.tif 000007
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２０】
本発明の一実施態様では、Ｘは、ＣＲ３及びＮからなる群より選択される。この実施態様のあるクラスでは、ＸはＣＲ３である。この実施態様の別のクラスでは、ＸはＮである。
【００２１】
本発明の一実施態様では、Ｙは、ＣＲ４及びＮからなる群より選択される。この実施態様のあるクラスでは、ＹはＣＲ４である。この実施態様の別のクラスでは、ＹはＮである。
【００２２】
本発明の別の実施態様では、Ｒは、水素、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル及び−ＣＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒは、水素及び−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒは、水素及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２からなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。本発明の別の実施態様では、Ｒは、水素である。
【００２３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン、−ピペリジン、モルホリン、−ＣＨ２−モルホリン、テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−アジリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロトリアゾール、フェニル、オキサゾール、−オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、−（ＣＨ２）２ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）−アジリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジン、−Ｃ（Ｏ）−チアモルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イミダゾリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−トリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）−ピラゾールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン、−ピペリジン、モルホリン、−ＣＨ２−モルホリン、テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−アジリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロトリアゾール、フェニル、オキサゾール、−オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、−（ＣＨ２）２ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）−アジリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジン、−Ｃ（Ｏ）−チアモルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イミダゾリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−トリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）−ピラゾールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２は各々独立して非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−Ｃ１−８アルキル、−ＳＣ１−８アルキル及び−ＳＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ３からなる群より選択され、ここで、Ｒ１及びＲ２は非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１はＣｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆからなる群より選択され、ここで、Ｒ１は非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ１はＣｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＦ３からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ１は−ＣＦ３である。本発明の別の実施態様では、Ｒ１は−ＣＨ３である。本発明の別の実施態様では、Ｒ１は−Ｃｌである。本発明の別の実施態様では、Ｒ１は−ＣＮである。本発明の別の実施態様では、Ｒ１は水素である。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は独立して、水素及び−（ＣＨ２）ｎハロゲンからなる群より選択され、ここで（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ２は独立して、水素及びＦからなる群より選択される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒ２は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ２はＦである。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）１−２（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン、−ピペリジン、モルホリン、−ＣＨ２−モルホリン、テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−アジリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロトリアゾール、フェニル、オキサゾール、−オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、−（ＣＨ２）２ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）−アジリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジン、−Ｃ（Ｏ）−チアモルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イミダゾリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−トリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）−ピラゾールからなる群より選択され、ここで、Ｒ３及びＲ４は各々独立して非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、ここでＲ３及びＲ４又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ、窒素及びＮＲａから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、水素、−Ｃ１−８アルキル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素及びイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員の芳香族又は非芳香族環を形成してもよく、ここで、該３〜６員の芳香族環又は非芳香族環は、非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３５】
本発明の別の実施態様では、各々のＲ５は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２アリール、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃアリール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ−及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、各々のＲ５は各々独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＮＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｃ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ０−２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣ２−１２ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ−及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、各々のＲ５は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ＝ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）０−１ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−２ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテン、−ピペリジン、モルホリン、−ＣＨ２−モルホリン、テトラヒドロピラン、−ＣＨ２−アジリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロトリアゾール、フェニル、オキサゾール、−オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、−（ＣＨ２）２ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−Ｃ（Ｏ）−アジリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジン、−Ｃ（Ｏ）−チアモルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペラジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アゼパン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イミダゾリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−チアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−トリアゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピロール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）−ピラゾールからなる群より選択され、ここで、各々のＲ５は独立して非置換であるか、又はＲｅから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＦ２
、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン及び−Ｃ１−８アルキルからなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及び−ＣＨ３からなる群より選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は水素である。
【００３６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は独立して、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は独立して、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、ベンキソジオキソール（ｂｅｎｘｏｄｉｏｘｏｌｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、チアゾール、チオフェン及びピリジンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６は非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ６はフェニルであり、ここで、フェニルは非置換であるか、又はＲｆから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、各々のＲａは独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｂは独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＯ２Ｈから選択される１〜４個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒｂは水素である。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｃは独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｃは独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ及びＣ１−６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｄは独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒｄは独立して、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ）２及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｅは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、オキソ、チオ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、又は−ＯＨで置換される）から選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｅは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、オキソ、チオ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、又は−ＯＨで置換される）から選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｅは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８アルケニル、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、又は−ＯＨで置換される）で置換される。本発明の別の実施態様では、各々のＲｅは独立して、Ｆ、−（ＣＨ２）０−４ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、オキソ、−（ＣＨ２）０−４ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）０−４ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、ジオキソラン、アジリジン、オキサジアゾール、−（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２フェニル及び−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群より選択される。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｅは独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａからなる群より選択され、ここで、アルキル及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、又は−ＯＨで置換される）で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒｅは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｆは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯｍアリール、−（ＣＨ２）ｎＯｍヘテロアリール、−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｆは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｆは独立して、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＣｌ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−１２ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎＯｍアリール、−（ＣＨ２）ｎＯｍヘテロアリール、−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキル及び−ＳＯ０−２Ｃ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒｆは、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ２−８アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍアリール及び−ＳＯ０−２Ｃ１−８アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒｆは、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｏ−フェニル及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｆは独立して、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＯｍＣ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。この実施態様のあるクラスでは、Ｒｆは−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピル（ＣＦ３で置換される）である。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、各々のＲｆは独立して、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯｍＣＦ３及び−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、ｎは、０、１、２、３、４又は５である。この実施態様のあるクラスでは、ｎは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは、１である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは、２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは、３である。本発明の別の実施態様では、ｍは独立して０又は１である。この実施態様のあるクラスでは、ｍは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは、１である。本発明の別の実施態様では、ｐは０、１又は２である。この実施態様のあるクラスでは、ｐは１又は２である。この実施態様の別のクラスでは、ｐは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｐは１である。この実施態様の別のクラスでは、ｐは２である。本発明の別の実施態様では、ｑは０、１又は２である。この実施態様のあるクラスでは、ｑは１又は２である。この実施態様の別のクラスでは、ｑは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｑは１である。このクラスの別のサブクラスでは、ｑは２である。
【００５４】
ボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストとして有用な本発明の化合物の例示的な非限定的な例は、以下：
【００５５】
【化６−１】
2010512387.tif 000008
【００５６】
【化６−２】
2010512387.tif 000009
、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００５７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドとして有効であり、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の選択的リガンドとして特に有用である。従って、それらは、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の調節に応答する障害、例えば、肥満、糖尿病及び肥満関連障害を治療及び／又は予防するために有用である。さらに詳細には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の活性化に応答する障害、例えば、肥満、糖尿病の治療、及び胆石の治療のために有用な選択的ボンベシンレセプターサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）アゴニストである。
【００５８】
本発明の一態様は、必要な患者におけるボンベシンレセプターサブタイプ−３の調節に応答する障害、疾患又は症状の治療又は予防のための方法であって、この患者に治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様は、必要な患者に肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストをこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者に肥満の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に対して投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における食物摂取を減じるための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における満腹感を増大するための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における食欲を減じるための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における胃内容物排出を減じるための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における神経性過食症の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様は、必要な患者における真性糖尿病の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様は、必要な患者における脂質異常症の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、必要な患者における過食、過食症、高血圧症、上昇した血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、変形性関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、発作、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗症候群、性及び生殖機能不全、不妊、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連胃食道逆流性疾患、ピックウイック症候群、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心肥大、左心室肥大からなる群より選択される肥満関連障害の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、必要な患者における糖尿病の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様は、必要な患者における糖尿病関連障害の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様は、必要な患者における高血糖、グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロース血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症及びその続発症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、他の炎症性症状、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、Ｘ症候群（シンドロームＸ）及び卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）からなる群より選択される糖尿病関連障害の治療又は予防のための方法であって、治療上又は予防上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩をこの患者に投与することを包含する方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、この症状を治療又は予防するために有用であることが公知の治療上又は予防上有効な量の別の薬剤と組み合わせて投与することによる肥満を治療又は予防するための方法に関する。本発明はまた、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、この症状を治療又は予防するために有用であることが公知の治療上又は予防上有効な量の別の薬剤と組み合わせて投与することによる糖尿病を治療又は予防するための方法に関する。本発明はまた、本発明のボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニストを、この症状を治療又は予防するために有用であることが公知の治療上又は予防上有効な量の別の剤と組み合わせて投与することによる肥満関連障害を治療又は予防するための方法に関する。
【００６６】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル、及び治療上有効な量の以下：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラメート、フェンテルミン、ロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジド、又はＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストであって以下から選択される：リモナバント、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］−アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）−ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルからなる群より選択される少なくとも１つの薬剤又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル若しくはプロドラッグの使用であって、肥満、糖尿病、糖尿病関連障害又は肥満関連障害の治療の必要な患者において治療、制御又は予防するために有用な医薬の製造のための使用に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明のなお別の態様は、必要な患者におけるボンベシンレセプターサブタイプ−３によって媒介される疾患の治療若しくは予防、又は抑制に有用な医薬の製造のための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明のなお別の態様は、必要な患者におけるボンベシンレセプターサブタイプ−３によって媒介される疾患治療若しくは予防、又は抑制に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関し、該疾患は肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される。
【００７０】
本発明のなお別の態様は、胆石の治療又は予防の必要な患者における治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、脂質異常症の治療又は予防の必要な患者において、その治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、神経性過食症の治療又は予防の必要な患者において、その治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、便秘の治療又は予防の必要な患者において、その治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、過敏性腸症候群の治療又は予防の必要な患者において、その治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストの使用に関する。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、並びに治療上有効な量の、インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される薬剤の使用であって、治療の必要な患者における肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な医薬の製造のための使用に関する。本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト及び薬学的に許容されるその塩及びエステル、並びに治療上有効な量の、インスリン増感薬、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される薬剤の、肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療又は予防のための医薬の製造のための使用であって、有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト及び有効な量の薬剤を一緒に又は別々に含む使用に関する。本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト、若しくは薬学的に許容されるその塩；並びにインスリン増感薬、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される薬剤の治療上有効な量を、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別々又は連続した使用のための組み合わせた調製剤として含有する生成物に関する。
【００７２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、キットで提供されてもよい。このようなキットは典型的には、投与のための剤形として活性な化合物を含む。ある剤形は、一定間隔、例えば、１日以上の経過の間に、１日に１、２、３、４、５又は６回で患者に投与された場合、有益な効果を得ることができるように十分な量の活性化合物を含む。好ましくはキットは、体重減少のため（例えば、肥満を治療するため）の、この剤形の使用及び特定の時間にまたがって摂取される剤形の量を示す指示書を備える。
【００７３】
本出願にまたがって、以下の用語は示した意味を有する：
【００７４】
「アルキル」という用語及び接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の群、例えばアルコキシ、アルカノイルは、直鎖構造若しくは分枝構造、又はその組み合わせでもよい指定の長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどを含む。
【００７５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素間の二重結合を含み、かつ直鎖若しくは分枝、又はその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。
【００７６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、かつ直鎖若しくは分枝、又はその組み合わせでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【００７７】
「アルコキシ」という用語は、少なくとも１つのエーテル結合を含む指定の長さのアルキル鎖であって、このアルキル鎖の任意の炭素が酸素で置換されてもよく、直鎖若しくは分枝、又はその組み合わせであってもよいアルキル鎖を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メトキシメチル、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシなどを含む。
【００７８】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。「チオ」という用語は＝Ｓを意味する。
【００７９】
「アリール」という用語には、炭素原子のみを含む単環の芳香族環及び二環式芳香族環系を含み、少なくとも１つの環が炭素原子のみを含む芳香族環である。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ベンゾジオキソール及びベンゾシクロブテンを含む。
【００８０】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環の芳香族環、並びに窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香族環を含む二環式の複素環式芳香族環を包含する。これらの例としては限定はしないが、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどを含む。本発明の一実施態様では、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群より選択される。二環式の複素環式芳香族環には、限定はしないがベンゾチアジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；ベンゾピラゾール；ベンゾジオキソール；トリアゾロピリジン；及びベンゾピロールを含む。
【００８１】
「シクロアルキル」という用語には、炭素原子のみを含む単環又は二環の非芳香族環を包含する。シクロアルキルの例としては限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
【００８２】
「シクロアルケニル」という用語には、炭素原子のみを含み、かつ少なくとも１つの二重結合を含む単環又は二環の非芳香族環を包含する。シクロアルケニルの例としては限定はしないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環を包含する。ヘテロシクロアルキルの例としては限定はしないが、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、アゼパン；チアゾリジン；及びヘキサヒドロピリダジンを含む。
【００８４】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ少なくとも１つの二重結合を含む非芳香族複素環を包含する。ヘテロシクロアルケニルの例としては、限定はしないが、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；１，２−ジヒドロピリジン；及び１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを含む。
【００８５】
「オキソ」とは、酸素に対する二重結合を意味する。「チオ」という用語は、イオウに対する二重結合を意味する。
【００８６】
特定の上記の用語は、上記の式で２回以上生じてもよく、このような出現の際には、各々の用語は、他とは独立して規定されるべきである；従って、例えば、ＮＲ８Ｒ８は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などで存在する。
【００８７】
「患者」とは哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語の１実施態様は、「ヒト」であり、このヒトとは、男性又は女性である。本発明の化合物はまた、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するために有用である。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌのような愛玩動物を包含する。「その必要な哺乳動物（ｍａｍｍａｌ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定される治療又は予防の必要な哺乳動物をいう。
【００８８】
「組成物」という用語は、医薬組成物においてと同様、活性成分及び担体を形成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８９】
ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ−３）「アゴニスト」とは、ボンベシンサブタイプ３レセプターと相互作用し、かつボンベシンサブタイプ３レセプター活性化の特徴的な薬理学的又は生化学的な応答を惹起し得る内因性の薬物若しくは化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」特性は、下記の機能的アッセイで測定した。
【００９０】
「結合親和性」とは、ある化合物／薬物が、その生物学的標的に結合する能力、本発明においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が、ボンベシンサブタイプ３レセプターに結合する能力を意味する。本発明の化合物の結合親和性は、下記の結合アッセイで測定し、ＩＣ５０として表した。
【００９１】
「効力」とは、種々のアゴニストが、それらが同数のレセプターを占め、同じ親和性を有する場合の、生じる応答の相対強度である。有効性とは、応答の大きさを表す特性である。化合物の特性は、２つの群（レセプターとの会合を生じるもの（結合親和性）と刺激を生じるもの（有効性））に分類可能である。「効力」という用語は、アゴニストによって誘導される最大応答のレベルを特徴付けるために用いられる。すべてのレセプターのアゴニストが、同一レベルの最大応答を誘導し得るわけではない。最大応答は、レセプター結合の効力（すなわち、レセプターに対する薬物の結合から、所望の生物学的効果をもたらす事象のカスケード由来）に依存する。
【００９２】
本発明の化合物についてＥＣ５０及び「アゴニスト効力」として表される機能的活性は、下に記載される機能的アッセイで測定した。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、１つのキラル平面、１つ以上の不斉中心又はキラル中心を含んでもよく、異なる立体異性体型で、例えば、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物で存在してもよい。本発明の中間体及び化合物の全ての立体異性体型、並びにその混合物（ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物を含む）は、これは本明細書に考察される症状の治療において有用な特性を有するか、又はこのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体であるが、本発明の一部を形成する。
【００９３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、任意のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶化によって、或いは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、その個々のエナンチオマー及びジアステレオマーへ分けることができる。例えば、ラセミ混合物ＸＸは、キラルカラムで溶出するＨＰＬＣによって、速く溶出するエナンチオマーと、遅く溶出する方のエナンチオマーとに分けることができる。エナンチオマーＥ１及びＥ２は、キラル平面を有し、かつ重ね合わせできない鏡像である。絶対的な立体化学は、必要な場合絶対配置が公知の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００９４】
【化７】
2010512387.tif 000010
【００９５】
あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は絶対配置が公知の試薬を用いて立体特異的な合成によって得てもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非結晶型、並びに薬学的に許容されるその塩を包含することが理解される。
【００９７】
一般には、エナンチオマーの１つは、他のエナンチオマーよりも生物学的に活性である。ラセミ混合物は引き続いて、分割又はキラルクロマトグラフィーなどの標準的な条件を用いて各々のエナンチオマーに分けてもよい。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、光学活性の固定相を用いるキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶化によって、その物理的化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分けてもよい。絶対的な立体化学は、必要に応じて絶対配置が公知の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって、並びに適切な光学活性の化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、このジアステレオマーを分離すること及び個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって、分離されてもよい。あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は絶対配置が公知の試薬を用いて立体特異的な合成によって得てもよい。
【００９８】
本発明は、二重結合のＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体、並びにその混合物を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の全てのこのような異性体を包含することを意味する。本発明の多数の化合物及びその中間体は、互変異性を示し、従って、特定の条件下で異なる互変異性型で存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、エネルギー障壁の低さで互変可能な種々のエネルギーの立体異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、水素が環の窒素の間を移動し得るジアゼピン部分である。価数互変異性体としては、いくつかの結合電子の再構築による相互変換が挙げられる。全てのこのような互変異性型（例えば、ケト−エノール及びイミン−エナミン型）は、本発明の範囲内である。本明細書の任意の立体式における任意の特定の互変異性体型の描写は、その型に対して限定されず、ただし互変異性体セット全体の代表を意味する。
【００９９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一であり、ただし事実上、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置き換えられるという事実において、同位体標識された化合物を包含する。本発明の中間体又は化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌを含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに薬学的に許容されるその塩、このような化合物の及びこのようなプロドラッグの水和物及び溶媒和物（上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む）は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、その調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の延長又は必要な投薬量の減少）をもたらし得、従って、ある環境では好ましいかもしれない。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質のレセプター占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に非同位体標識の試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、本明細書の図及び／又は実施例に開示される手順と同様の手順に従って調製され得る。
【０１００】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和型で存在しても、水、エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒との溶媒和型で存在してもよく、溶媒和型及び非溶媒和型の両方が、本発明の範囲内に含まれる。本発明のこの方法の態様における使用のための溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒であるべきである。本発明の化合物としては、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非結晶型、並びに薬学的に許容されるその塩が挙げられることが理解される。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。無機の塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄（第二鉄）、二価鉄（第一鉄）、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガナウス（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性の塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性のイオン交換性樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【０１０２】
本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機及び有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを含む。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書において用いる場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩も含むことを意味することが理解される。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターリガンドであり、従って、１つ以上のボンベシンレセプターの調節に応答する疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、ボンベシンレセプターサブタイプ−３の活性化に応答する疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防において有用なボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は症状としては、限定はしないが、肥満（食物摂取を減じる、食欲を減じる、代謝速度を増大する、満腹感を増大する、炭水化物渇望を軽減する、胃内容排出を軽減することによる）、真性糖尿病（グルコース耐性を増強すること、インスリン抵抗性を減少することによる）、神経性過食症及び関連の摂食障害、脂質異常症、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆石、胆石症、胆嚢炎、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫、神経症、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、便秘、疼痛、神経保護及び認知及び記憶の増強（アルツハイマー病の治療を含む）を含む。このような疾患、症状及び障害としてはまた、肥満ではない体重超過状態及び正常な体重状態（肥満若しくは体重超過状態発症を妨げるために、又は健康な体重を維持するために、体重の制御若しくは管理が所望される）を含む。
【０１０４】
本発明の化合物及び組成物は、過剰な食物摂取に関連する障害、例えば、肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するために有用である。本明細書の肥満は、遺伝的又は環境的のいずれの原因に起因してもよい。
【０１０５】
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連するか、肥満によって生じるか、又は肥満の結果生じる。肥満関連障害の例としては、過食、過食症、神経性過食症、高血圧、２型糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、結腸癌、変形性関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆嚢炎、胆石、痛風、胆嚢疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、狭心症、突然死、卒中、メタボリック・シンドローム、精神的疾患（抑うつ、摂食障害、曲解された体重及び低い自尊心）、及び代謝活性の低下又は安静時エネルギー消費の減少を総除脂肪体重の割合として示す他の病的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児が挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、性及び生殖機能不全、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、不妊、男性の性腺機能低下症及び女性の多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸器障害、例えば肥満−低換気症候群（ピックウイック症候群）、心疾患、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎癌を含む。さらに本発明の化合物は、体重を低下するか又は食物摂取を減少させることが所望される任意の症状の治療に有用である。さらに本発明の化合物は、認知及び記憶を増強させることが所望される任意の症状、例えば、アルツハイマー病の治療に有用である。本発明の化合物はまた、肥満の二次的な結果のリスクを軽減するために、例えば、左心室肥大のリスクを軽減するために有用である。従って、本発明は、動物においてＢＲＳ−３レセプターアゴニストによって調節されるこのような疾患、症状及び／又は障害の治療又は予防の方法であって、このような治療の必要な動物に対して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を、特にその治療上又は予防上有効な量で投与することを包含する方法を提供する。
【０１０６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶによって包含されるいくつかのアゴニストは、ニューロメジン１（ＢＢ１）レセプター及びガストリン放出ペプチド（ＢＢ２）レセプターに比較してボンベシンレセプターサブタイプ−３（ＢＲＳ−３）に対して高い選択的親和性を示し、これによってそれらは、肥満、糖尿病及び肥満関連障害の予防及び治療に特に有用とする。
【０１０７】
「メタボリックシンドローム」という用語は、Ｘ症候群としても公知であって、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６〜３５９に定義されている。要するに、ある人が以下の症状のうちの３つ以上を有する場合、その人はメタボリックシンドロームを有すると定義される：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時血漿グルコース。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩで定義されている。
【０１０８】
本明細書において用いる「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、１型糖尿病としても知られているＩＤＤＭ）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られているＮＩＤＤＭ）の両方を含む。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇したレベルのインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に応答できないことによりもたらされると思われる。ほとんどの２型糖尿病患者は肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物又は組合せはまた、妊娠性糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１０９】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルの障害；又はグルコース耐性障害；又はインスリン抵抗性により特徴づけられる。前糖尿病患者とは、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）；又はグルコース耐性障害（≧１４０ｍｇ／ｄｌ及び＜２００ｍｇ／ｄｌの２時間血漿グルコースレベル）；又はインスリン抵抗性を有し、糖尿病を発症するリスクが結果として増大した患者である。
【０１１０】
「糖尿病関連障害」とは、２型糖尿病に関連する疾患、障害及び症状であって、従って、本発明の化合物での治療によって、以下が治療、制御又はある場合には予防され得る：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高グリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ値、（１１）高ＬＤＬ値、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性を要素とする他の障害。Ｘ症候群（メタボリックシンドロームとも言う）においては、肥満はインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧及び心血管リスクの増大を助長すると考えられる。従って、ＢＲＳ−３アゴニストはこの症状に関連する高血圧を治療するためにも有用であり得る。
【０１１１】
真性糖尿病の治療とは、糖尿病患者を治療するための本発明の化合物又は組み合わせの投与をいう。治療の一つの成果は、グルコース値が上昇している患者において、グルコース値を減少することであってもよい。治療の別の成果は、血糖コントロールの改善であってもよい。糖尿病の治療の別の成果は、上昇したインスリン値を有する患者において、インスリン値を減少することであってもよい。治療の別の成果は、上昇した血漿グルコース濃度を低下することである。糖尿病の治療の別の成果は、上昇したインスリン濃度を低下することである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、増大した血液トリグリセリド濃度を低下することである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、インスリン感受性を増加することである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、グルコース耐性を有する患者において、グルコース耐性を増強することであってもよい。糖尿病の治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性を減少することである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリン値を低くすることである。糖尿病の治療のさらに別の成果は、特に２型糖尿病において、血糖制御の改善である。
【０１１２】
真性糖尿病、特に肥満に関連する糖尿病の予防とは、必要のある患者に糖尿病の発症を防ぐか又は治療するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することをいう。糖尿病を予防する必要性のある患者とは、前糖尿病の患者である。
【０１１３】
「肥満」とは、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、体重指数（ＢＭＩ）に基づき、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」とは、それ以外は健康な患者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満患者」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。「肥満の危険性のある患者」とは、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの共存症を有する患者である。
【０１１４】
肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」とは、体重低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満患者」とは、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘導又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある患者」とは、２３ｋｇ／ｍ２を超えて２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１１５】
本明細書で使用される「肥満」という用語は、上記の肥満の定義を全て包含することを意味する。
【０１１６】
肥満誘発性又は肥満関連の共存症としては、限定はしないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常及び不妊症が挙げられる。特に、共存症としては以下が挙げられる：高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病及び他の肥満関連症状。
【０１１７】
肥満及び肥満関連障害の治療とは、肥満患者の体重を低減又は維持するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の肥満患者の体重に対して、その患者の体重を低減することであってもよい。治療の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことであってもよい。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を低減することであってもよい。治療は、好適には、総食物摂取量の減少、又は炭水化物若しくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少を含む、患者による食物又はカロリー摂取の低減；及び／又は栄養素吸収の阻害をもたらし；及びその必要性のある患者に体重の低減をもたらし得る。治療は、また、代謝率の低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらし；及び／又は体重低減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にし得る。
【０１１８】
肥満及び肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性のある患者の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前の肥満の危険性のある患者の体重に対して、その患者の体重を低減することであってもよい。予防の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性のある患者において、肥満発症前に治療が与えられる場合、肥満が生じるのを防ぐことであってもよい。予防の別の成果は、肥満の危険性のある患者において、治療が肥満発症前に与えられる場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を減少することであってもよい。更に、治療が既に肥満の患者において開始される場合、そのような治療は、限定はしないが動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、高血圧症、脂質異常症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発症、進行又は重篤度を防ぐことができる。
【０１１９】
化合物「の投与」又は化合物を「投与する（こと）」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある患者に提供することを意味すると理解されるべきである。本発明の治療を行うための本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防の必要な患者に対してこの化合物の治療上有効な量を投与することによって行われる。本発明の方法に従う予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用することにより決定される。
【０１２０】
本明細書において用いる「治療上有効な量」という用語は、治療されている障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により追求されている組織、系、患者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害用である。本明細書において用いる「予防上有効な量」という用語は、肥満又は障害の危険性のある患者において、障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって追求されている組織、系、患者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療上又は予防上有効な量は、最終分析で、場合に応じては医師によって決定され、ただし、治療されるべき正確な疾患などの要因、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は症状、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬物及び治療、並びに医師の判定における他の要因に依存する。
【０１２１】
投与及び用量範囲
患者又は哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用してもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用してもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、経口的に又は局所的に投与される。
【０１２２】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される具体的な化合物、投与形態、治療されている症状及び治療されている症状の重症度に応じて変化してもよい。当業者はこのような投与量を容易に確認し得る。
【０１２３】
肥満を、糖尿病及び／又は高血糖といっしょに又は単独で治療する場合、一般には満足な結果は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が、動物の体重の１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇの１日投薬量で投与され、好ましくは単一用量又は分割して１日に２〜６回、又は徐放性型で与えられる場合に得られる。７０ｋｇの成人の場合には、合計一日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。最適の治療応答を得るためにこの投薬レジメを調節してもよい。
【０１２４】
真性糖尿病及び／又は高血糖、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムという１日用量で、好ましくは単独投与又は分割投与で２〜６回に分けて、又は徐放型で投与する場合に一般に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合には、１日合計用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。最適の治療応答を得るためにこの投薬レジメを調節してもよい。
【０１２５】
脂質異常症、神経性過食症及び胆石を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムという１日用量で、好ましくは単独投与又は分割投与で２〜６回に分けて、又は徐放型で投与する場合に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合には、１日合計用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。最適の治療応答を得るためにこの投薬レジメを調節してもよい。
【０１２６】
経口の組成物が使用される場合、適切な投薬量の範囲は、例えば、１日あたり式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、さらに好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与については、この組成物は好ましくは、治療されるべき患者に対する投薬量の症候性の調節のために０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。
【０１２７】
鼻腔内投与のための組成物を使用する場合、許容される鼻腔内製剤中に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔内製剤を用いてもよい。
【０１２８】
静脈内投与のための組成物を使用する場合、適切な投薬量範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。最適の治療応答を得るためにこの投薬レジメを調節してもよい。ある場合にはこれらの限界外の投薬量を用いることが必要であるかもしれない。
【０１２９】
眼の疾患の治療のためには、許容される眼科製剤中に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の約０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼球投与のための眼科調製剤を用いてもよい。
【０１３０】
本発明の化合物の予防的又は治療的な投薬量の大きさは、当然ながら、使用される特定の化合物、投与方式、治療される症状及び治療される症状の重篤度に依存して変化する。これはまた、個々の患者の年齢、体重及び応答に依存して変化する。このような投薬量は、当業者には容易に確認できる。
【０１３１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は緩和に用いられる他の薬物と組み合わせて用いてもよい。このような他の薬物は、そのために通常用いられる経路でかつ量で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含む組成物が挙げられる。
【０１３２】
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物と組み合わされて、別々に又は同じ医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例としては、限定はしないが以下が挙げられる：
（ａ）抗糖尿病剤、例えば、（ｉ）グリタゾン（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、タウラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１，５−ＢＴＺＤ）、及びＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２；（２）ビグアニド、例えばブホルミン、メトホルミン及びフェンホルミン；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（４）スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメプリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリイソラミド、トラザミド及びトルブタミド；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドなど；（６）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４；（７）α−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド、Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル；（１０）α−２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン；（１１）インスリン及びインスリン模倣薬、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン・デテミア、インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン、インスリン・亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（１２）  非−チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１、フラグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）及びムラグリタザール；ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示される化合物；（１３）ＰＰＡＲ−α／γ二重アゴニスト、例えば、ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４；（１４）他のインスリン増感薬；（１５）ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト；（１６）グルコキナーゼ活性化因子；並びに（１７）ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標））、イソロイシンチアゾリジン（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ  ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ  ４７７１１８）。
【０１３３】
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチン、ＺＤ−４５２２など；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド及びエゼチミブのようなアゼチジノン；（５）アシルコエンザイムＡコレステロールアシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、エフルシミブ、ＫＹ５０５及びＳＭＰ７９７など；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１及びＳＣ７９５など；（７）スクアランシンターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えばプロブコール；（９）ＰＰＡＲ−αアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン、ゲムフィブロジル及び他のフィブリン酸誘導体、例えばＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びにＷＯ９７／３６５７９で記載される化合物など；（１０）ＦＸＲレセプターモジュレーター、例えばＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など；（１１）ＬＸＲレセプターリガンド、例えばＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８など；（１２）リポプロテイン合成阻害剤、例えばナイアシン；（１３）レニン／アンギオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲ−δ部分的アゴニスト；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；（１６）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５及びＷＯ９７／２８１４９に記載の化合物など；（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）ミクロソームのトリグリセリド輸送体（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６；（１９）転写調節因子、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘導物質；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；及び（２４）ナイアシンレセプターアゴニスト；並びに
【０１３４】
（ｃ）降圧剤、例えば、（１）利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロルフェンアミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド、トリアムテレン；アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン及びエピレノンなど；（２）β−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラット、カドクサトリル、エカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコールなど；（８）アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール；（１０）α１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０；（１１）α２作動薬、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンツ；（１２）アルドステロン阻害剤；並びに
【０１３５】
（ｄ）抗肥満剤、例えば（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質レセプターアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５並びに米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号及び同第２００２／０２２６３７号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／５６５９２及びＷＯ  ０２／３２８８８に開示されるもの；（２）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドレセプターリガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、並びにＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、及び米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ  ０１／５８８６９、ＷＯ  ０１／６４６３２、ＷＯ  ０１／６４６３３、ＷＯ  ０１／６４６３４，Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ  ０３／００７８８７、ＷＯ  ０４／０４８３１７及びＷＯ  ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されるもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号及びＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６及びＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ  ０１／７４７８２及びＷＯ  ０２／３２８９７に開示されるもの；（６）膵リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びリン酸ジエチルアンベリフェリル、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／７７０９４に開示されるもの；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７��ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許第６，００１，８３６号及びＰＣＴ特許公開番号ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ  ０１／８９５２８に開示されるもの；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、及び米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３５，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号；及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照によって本明細書に援用される）；欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号；及びＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２４７６８；ＷＯ  ９８／２５９０７；ＷＯ  ９８／２５９０８；ＷＯ  ９８／２７０６３、ＷＯ  ９８／４７５０５；ＷＯ  ９８／４０３５６；ＷＯ  ９９／１５５１６；ＷＯ  ９９／２７９６５；ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／１４３７６；ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２４８１５２及びＷＯ  ０２／４９６４８；ＷＯ  ０２／０９４８２５；ＷＯ  ０３／０１４０８３；ＷＯ  ０３／１０１９１；ＷＯ  ０３／０９２８８９；ＷＯ  ０４／００２９８６；及びＷＯ  ０４／０３１１７５に開示されるもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されるもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田）；及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／８２９２５、ＷＯ  ０１／８７８３４、ＷＯ  ０２／０５１８０９、ＷＯ  ０２／０６２４５、ＷＯ  ０２／０７６９２９、ＷＯ  ０２／０７６９４７、ＷＯ  ０２／０４４３３、ＷＯ  ０２／５１８０９、ＷＯ  ０２／０８３１３４、ＷＯ  ０２／０９４７９９、ＷＯ  ０３／００４０２７及び日本特許出願番号ＪＰ  １３２２６２６９号及び同第ＪＰ  ２００４−１３９９０９号に開示されるもの；（１１）メラニン凝集ホルモン２レセプター（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１レセプターアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０２／５１２３２及びＷＯ  ０２／５１８３８に開示されるもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン及び米国特許出願第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ０１／２７０６０及びＷＯ  ０１／１６２３４１に開示されるもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４レセプター）アゴニスト、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許出願公開第２００２／０１３７６６４号；同第２００３／０２３６２６２号；同第２００４／００９７５１号；同第２００４／００９２５０１号；及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９９／６４００２；ＷＯ  ００／７４６７９；ＷＯ  ０１／７０７０８；ＷＯ  ０１／７０３３７；ＷＯ  ０１／７４８４４；ＷＯ  ０１／９１７５２；ＷＯ  ０１／９９１７５２；ＷＯ  ０２／１５９０９；ＷＯ  ０２／０５９０９５；ＷＯ  ０２／０５９１０７；ＷＯ  ０２／０５９１０８；ＷＯ  ０２／０５９１１７；ＷＯ  ０２／０６７８６９；ＷＯ  ０２／０６８３８７；ＷＯ  ０２／０６８３８８；ＷＯ  ０２／０６７８６９；ＷＯ  ０２／１１７１５；ＷＯ  ０２／１２１６６；ＷＯ  ０２／１２１７８；ＷＯ  ０３／００７９４９；ＷＯ  ０３／００９８４７；ＷＯ  ０４／０２４７２０；ＷＯ  ０４／０７８７１６；ＷＯ  ０４／０７８７１７；ＷＯ  ０４／０８７１５９；ＷＯ  ０４／０８９３０７；及びＷＯ  ０５／００９９５０に開示されるもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び米国特許第３，９１４，２５０号及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／３６５９６、ＷＯ  ０２／４８１２４、ＷＯ  ０２／１０１６９、ＷＯ  ０１／６６５４８、ＷＯ  ０２／４４１５２、ＷＯ  ０２／５１８４４、ＷＯ  ０２／４０４５６及びＷＯ  ０２／４０４５７に開示されるもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＫＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３及び米国特許第５，７３９，１０６号に記載されるもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）アンタゴニスト／��ンバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願第ＷＯ０２／１５９０５に記載かつ開示されるもの及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９〜５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連の化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３〜６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５〜４３（２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／８７３３５及びＷＯ  ０２／０８２５０に開示されるもの；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９６／２３５１３、ＷＯ  ９６／２３５１４、ＷＯ  ９６／２３５１５、ＷＯ  ９６／２３５１６、ＷＯ  ９６／２３５１７、ＷＯ  ９６／２３５１８、ＷＯ  ９６／２３５１９及びＷＯ  ９
６／２３５２０に開示されるもの；（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６、β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示される化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８及びＷＯ  ９９／４３８１３に開示されるもの；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン、及び米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／２７０６８及びＷＯ  ０１／６２３４１に開示されるもの；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２又は−３活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９９／００１２３に開示されるもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ  ２０００２５６１９０に開示されるもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシルエストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：  ２０２−９  （２００１）に開示のオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４及びシタグリプチン；及び参照によって本明細書に援用される米国特許第６，６９９，８７１号；及び国際特許出願番号ＷＯ  ０３／００４４９８；ＷＯ  ０３／００４４９６；欧州特許第１  ２５８  ４７６号；ＷＯ  ０２／０８３１２８；ＷＯ  ０２／０６２７６４；ＷＯ  ０３／０００２５０；ＷＯ  ０３／００２５３０；ＷＯ  ０３／００２５３１；ＷＯ  ０３／００２５５３；ＷＯ  ０３／００２５９３；ＷＯ  ０３／０００１８０；及びＷＯ  ０３／０００１８１に記載の化合物；（４６）カルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７��グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）リン酸トランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；並びに（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；並びに（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，  Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３〜４８（１９９９））及び米国特許第５，０２６，６８５号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第５，５７４，０１０号、米国特許第５，６９６，０９３号、米国特許第５，９３６，０９２号、米国特許第６，０４６，１６２号、米国特許第６，０４６，１６７号、米国特許第６，０９３，６９２号、米国特許第６，２２５，４４５号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第４，００２，５３１号、米国特許第４，１７９，３３７号、米国特許第５，１２２，６１４号、米国特許第５，３４９，０５２号、米国特許第５，５５２，５２０号、米国特許第６，１２７，３５５、ＷＯ  ９５／０６０５８、ＷＯ  ９８／３２４６６、ＷＯ  ０３／０２６５９１、ＷＯ  ０３／０５７２３５、ＷＯ  ０３／０２７６３７及びＷＯ  ２００４／０６６９６６（参照によって本明細書に援用される）に開示されるもの；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）レセプターアゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなど；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば脾臓ペプチド（ＰＰ）（Ｂａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載される）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、及び薬学的に許容されるその塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ  ０１／８９５２８に開示されるもの；（５６）オピオイド拮抗薬、例えばナルメフェン（レベックス（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に開示されるもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３及びＷＯ  ０１／９００９１、ＷＯ  ０１／９００９０、ＷＯ  ０１／９００９２及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国特許出願公開第２００４−０１３３０１１号（���の全体が参照によって本明細書に援用される）に開示されるもの；並びに（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクルエキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メトアンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーマ５７；（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びそのアナログ若しくは誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びそのアナログ若しくは誘導体、（９１）ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号及び同第５，６３７，６９９号；並びに（９２）キネクサ（Ｑｎｅｘａ）；並びに
（ｅ）禁煙剤、例えばニコチンアゴニスト又は部分ニコチンアゴニスト、例えばバレニクリン、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、又はタバコ消費を止めることを助けるのに効力を示す別の活性成分、例えばブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンなどの抗うつ剤；又はブスピロン又はクロニジンなどの抗不安薬。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定の化合物としては以下を含む：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ロサルタンとヒドロクロロチアジド。本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては以下を含む：ＷＯ０３／０７７８４７に記載されるものであって、以下を含む：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩；並びにＷＯ０５／０００８０９に記載されるものであって、以下を含む：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるその塩；並びに：３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては以下を含む：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＡＣＣ−１／２阻害剤としては以下を含む：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物としては以下を含む：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又は薬学的に許容されるその塩。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては以下を含む：以下のＷＯ０５／０７７９０５に記載されるもの：３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるその塩。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストとしては以下を含む：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるその塩。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する特定のＭＣ４Ｒアゴニストとしては以下を含む：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及び薬学的に許容されるその塩。またさらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）レセプターアンタゴニストが好適には、本発明のＢＲＳ−３レセプターアゴニストとともに使用されてもよい。本発明で使用するＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、当該分野で詳細に記載されている。本発明で使用する特定のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストとしては以下を含む：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９���Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３．；又は薬学的に許容されるその塩。
【０１４４】
さらに、内分泌ホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）のペプチドアナログ及び模倣薬、例えば、オキシントモジュリン及びその誘導体もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。
【０１４５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物と組み合わせて使用され得る他の抗肥満剤の例は、「Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９〜８３１（２０００）；「Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７〜１３２６（２０００）；及び「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７〜１６９２（２００１）に開示される。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７〜１３４６（２０００）に考察される。カンナビノイドレセプターリガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３〜１５７１（２０００）に考察される。
【０１４６】
本発明はまた、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストの両方を第二の活性成分と組み合わせて含む単回投薬の医薬製剤の投与、並びに各々の活性剤の別個の医薬製剤での投与を包含する。別個の投薬の製剤を用いる場合、この組成物の個々の成分は、本質的に同じ時に、すなわち同時に投与されても、又は別々に交互の時点で、すなわち連続してこの組成物の他の成分の投与の前に若しくは後で投与されてもよい。従って、本発明は、全てのそのような同時又は交互治療のレジメを全て含むことが理解され、「投与」及び「投与する」という用語はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第二の活性な成分との組み合わせの有益な薬学的効果が患者で実質的に同時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような有益な効果は、好ましくは各々の活性薬剤の標的血液濃度値が実質的に同時に維持される際に達成される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストと第二の活性な成分との組み合わせは、１日１回用量スケジュールで同時に同時投与されることが好ましい；しかし、変化する投薬スケジュール、例えば、ＢＲＳ−３リガンド若しくはアゴニストを１日１回及び第二の活性な成分を１日１回、２回若しくはそれ以上、又はＢＲＳ−３リガンド若しくはアゴニストを１日３回及び第二の活性な成分を１日に１回、２回若しくはそれ以上というのも、本明細書に包含される。ＢＲＳ−３リガンド又はアゴニストの両方と第二の活性な成分から構成される単回経口投与製剤が好ましい。単回投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要であり得る糖尿病、又は肥満の患者とって特に重要な配慮である。
【０１４７】
本発明の組み合わせの化合物は、別々に投与されてもよく、従って、本発明はまた、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。本発明によるキットは、２つの別個の医薬組成物を含む：第一の単位剤形は、予防上若しくは治療上有効な量のボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を第一の単位剤形に含み、並びに第二の単位剤形は、予防上若しくは治療上有効な量の第二の活性成分若しくは薬物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を第二の単位剤形に含む。一実施態様では、このキットはさらに、容器を備える。このようなキットは特に、錠剤又はカプセルのような固体経口型の送達に適している。このようなキットは好ましくは多数の単位剤形を含む。このようなキットは、その意図される使用順序のための投薬指針を有するカードを備えてもよい。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装の業界では周知であって、医薬品の単位剤形をパッケージングするために広範に用いられている。所望の場合、記憶補助物が、例えば、数、文字若しくは他のマーキングの形態で、又はカレンダー挿入物の形態（その投薬量が投与され得る治療スケジュールで日数又は時間を示している）で提供されてもよい。
【０１４８】
本発明の別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を、活性成分又は薬学的に許容されるその塩として含み、さらに薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分も含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１４９】
この組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼内）、肺（経鼻又は口腔内の吸入）、又は経鼻投与に適した組成物を含むが、いかなる場合においても最も適切な経路は、治療されている症状の特性及び重篤度、並びに活性成分の性質に依拠する。これらの組成物は、単位剤形で都合よく与えられてもよく、薬剤学の当該技術分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。
【０１５０】
実際の使用では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、活性成分として、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接に混合して組み合わせてもよい。この担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤の形態に応じて、広範な種々の形態を取り得る。経口投与用の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤など；又は、例えば、粉末、硬カプセル及び軟カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体、などの任意の通常の医薬媒質を用いてもよく、ここで固体経口調製剤が液体調製剤より好ましい。
【０１５１】
その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が典型的な経口剤形であり、この場合には、典型的には固体医薬担体が使用される。必要に応じて、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら変化してもよく、都合よいことには単位のうち約２重量％〜約６０重量％であってもよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られる量である。活性な化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与されてもよい。
【０１５２】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤も含んでもよい。単位剤形がカプセル剤である場合には、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。種々の他の材料がコーティングとして、又は投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコートされてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ、オレンジ風味などの香味料を含んでもよい。
【０１５３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤又は懸濁液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製してもよい。分散液剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で及びオイル中のそれらの混合物中で調製してもよい。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これらの調製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【０１５４】
注射用に適切な剤形としては、無菌水溶液剤又は分散液剤及び無菌注射液又は分散液を即座に調製するための無菌の粉末を含む。全ての場合に、剤形は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流体でなければならない。この剤形は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１５５】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、適切な原料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製されてもよく、さらに以下の特定の実施例によって実証される。さらに、本明細書に記載の手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製し得る。しかし、本実施例に例示される化合物は、本発明で考えられる唯一の種類を形成するものと解釈されるべきではない。本実施例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製方法の条件及び過程の公知のバリエーションがこれらの化合物を調製するために用いられ得るということを容易に理解する。本発明の化合物は一般には、本明細書において以前に上記された塩の形態などの、薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離のアミン塩基は、適切な塩基、例えば、水性の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムでの中和、そして有機溶媒への遊離したアミン遊離塩基の抽出、その後のエバポレーションによって生成され得る。この方式で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒中での溶解、続いて適切な酸の添加及び引き続くエバポレーション、沈殿又は結晶化によって別の薬学的に許容される塩に変換されてもよい。全ての温度は、他に注記しない限り摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電気スプレーイオン質量分析によって測定した。
【０１５６】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という句は、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰなどの酸活性化剤を用いるカルボン酸とアミンとの結合を意味する。所望の反応を容易にし、かつ所望されない反応を最小限にするためのアミン及びカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、標準的なテキストブック、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１に見出される。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において一般に用いられる保護基であって、その除去条件は、当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、プロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、貴金属又はその酸化物、例えば活性炭上のパラジウムの存在下で触媒的な水素化によって除去され得る。触媒による水素化が他の潜在的に反応性の官能基の存在に起因して禁忌である場合には、ＣＢＺ基の除去はまた、酢酸中の臭化水素の溶液での処理、又はＴＦＡ及びジメチルスルフィドの混合物での処理によって達成され得る。ＢＯＣ保護基の除去は、強力な酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、塩化水素ガスを用いて、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中で行われる。
【０１５７】
反応スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの本発明の化合物の合成で使用される方法を例示する。全ての置換基は、他に示さない限り、上記のとおりである。
スキーム１
【０１５８】
【化８】
2010512387.tif 000011
【０１５９】
スキーム１では、適切に置換されたジアミン１及び酸２を、油浴を用いるか又はマイクロ波照射で加熱して、３と４との混合物を得た。アミドの還元によりアミン５を得て、これをスルホニルクロライドと反応させて、生成物６を得た。本発明の化合物は、添付のスキーム、中間体及び実施例に図示される手順によって調製してもよい。本発明を例示するために、以下の実施例を含む。これらの実施例は本発明を限定するものではない。それらは、単に本発明の実施する方法を示唆することを意味するに過ぎない。当業者に容易に明らかになる本発明を実施する他の方法を当業者は見出し得る。しかし、これらの方法はまた、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１６０】
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍカラムを利用し、２．５ｍＬ／分で４．５分間にわたって１０〜９５％のＢ、続いて０．５分、９５％のＢ：溶媒Ａ＝０．０６％  ＴＦＡ（水中）；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ（アセトニトリル中）という溶媒勾配で溶出する、ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣに連結されたＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析計を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、示されるように、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中の５００ＭＨｚ  ＶＡＲＩＡＮ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで得て、化学シフトは、参照として溶媒ピークを用いてδとして報告され、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１６１】
以下のスキームで用いられる略語、中間体及び実施例は以下である：Ａｃは、アセテートであり；ａｎｈｙｄｒ．又はａｎｈｙｄ．は無水であり；ａｑ．は水性（水溶性）であり；ＡＰＩ−ＥＳは、大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトルの用語）であり；ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＢＯＰは（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｂｎは、ベンジルであり、Ｂｕはブチルであり；ｔＢｕ、ｔ−Ｂｕ又はｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは、計算値であり；Ｃｅｌｉｔｅは、セライト（商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり；ｃａｔ．は触媒であり；ｃｏｎｃ又はｃｏｎｃ（斜体字）は、濃（縮）であり；ＤＡＳＴはジエチル  アミノイオウ三フッ化物であり；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＩＣはジイソプロピルカルボジイミドであり；ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり；ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロンスプレーイオン質量分析計であり、Ｅｔはエチルであり、ＥＰＡはエチレンポリアクリルアミド（プラスチック）であり；ｅｑは、当量であり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥＡ又はＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ｇはグラム（単数又は複数）であり；ｈ又はｈｒは、時間数であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｈｅｘはヘキサンであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾールであり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣ／ＭＳは高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；ｉｎ  ｖａｃｕｏは回転式エバポレーションであり；ＩＰＲ又はｉＰｒはイソプロピルであり；ＩＰＡＣは酢酸イソプロピルであり；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり；Ｌはリットルであり；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＣは液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、Ｍはモルであり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＣＮはシアン化メチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＦは分子式であり、ＭＷは分子量であり；ｍｉｎ又はｍｉｎ．は分であり；ｍｇはミリグラム（単数又は複数）であり；ｍＬはミリリットルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍｉｎは、分（単数又��複数）であり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ＭＳ又はｍｓは質量スペクトルであり；ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、Ｎはノルマルであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり、ＮＩＳはＮ−ヨードコハク酸イミドであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンであり；ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、ＰＣＣはピリジウムクロロクロメートであり；ＰＥは石油エーテルであり；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ｐｓｉは１平方インチあたりのポンドであり；ＰｙＢＯＰは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ｒａｃ又はｒａｃ（斜体字）はラセミ化合物又はラセミ混合物であり；ラセミ化合物又はラセミ混合物はエナンチオマーの等モル混合物であり；Ｒｔ又はＲｔは保持時間であり；ｒｔ，ｒ．ｔ．又はＲＴは室温であり；ｓａｔ，ｓａｔ．又はｓａｔ（斜体字）は飽和であり；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり；Ｓ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；ＳＥＭＣｌはトリメチルシリルエトキシメチルクロライドであり；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカルであり；Ｔｆ２Ｏはトリフリック無水物であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＣは１−トリフルオロメチルシクロプロピルであり；ＴＭＳはトリメチルシリルであり；ＴｏｓＭＩＣ又はＴＯＳＭＩＣはトシルメチルイソニトリルであり；ｖ：ｖ又はｖ：ｖ（斜体字）は容積対容積であり；ｖ：ｖ：ｖ又はｖ：ｖ：ｖ（斜体字）は容積対容積対容積であり；ｗｔ％は重量パーセントであり；Ｘａｎｔｐｈｏｓは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。
【０１６２】
以下の中間体及び実施例は、本発明を例示するために提供されるものであり、決して本発明範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６３】
中間体１
２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−オール
工程Ａ：２，３−ジアミノフェノール（７９ｇ、０．６４ｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｇ、０．４４ｍｏｌ）及びスルホラン（１Ｌ）の混合物を、窒素下で１５０℃で一晩加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を水に注いだ。その沈殿物を濾過によって収集して、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンを得た。
【０１６４】
工程Ｂ：ＴＨＦ（１．７Ｌ）中の７−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（１１３ｇ、０．３８ｍｏｌ）に０℃でＢＨ３（１Ｍ／ＴＨＦ、１．５Ｌ、１．５ｍｏｌ）を添加した。ガス発生が落ち着いた後、反応物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールにゆっくり注いだ。得られた溶液を部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中でスラリーにし、その固体を濾過によって収集して、表題の化合物を、２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オールとの１：１混合物として得た。
【０１６５】
中間体２
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−オール
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体１（２５．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（２３．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（２２．０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔでの１２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、その固体を濾過によって収集して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
中間体３
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の中間体２（２３．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．６０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．７５ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴｆ２Ｏ（９．４０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間の攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、その固体を濾過によって収集して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，３Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
中間体４
２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
表題の化合物は中間体２及び３について記載の手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドを４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
表題の化合物は中間体２及び３について記載の手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドを４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゼンスルホニルクロライドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
中間体６
２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート
表題の化合物は中間体２及び３について記載の手順に従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドを４−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホニルクロライドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体７
７−シアノ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
９９：１のＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体３（１３．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．０３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３．４０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３．１６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で１５分間攪拌し、次いでマイクロ波反応器中で１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）及び食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶して、表題のニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、２．８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
中間体８
Ｎ’−ヒドロキシ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
中間体７（１０．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ％溶液）（７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，３Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
中間体９
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
表題の化合物は、中間体７及び８に記載の手順に従って、２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体１０
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
表題の化合物は中間体７及び８について記載の手順に従って、６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
中間体１１
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
表題の化合物は中間体７及び８について記載の手順に従って、２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体１２
メチル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシレート
中間体３（３．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、１：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃でＣＯ雰囲気（バルーン）下にて一晩加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を食塩水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣を、７〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体１３
メチル  ２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシレート
表題の化合物は、中間体１２について記載の手順に従って中間体４から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体１４
メチル  ６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシレート
表題の化合物は、中間体１２に記載の手順に従って中間体５から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
中間体１５
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸
３：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体１２（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３８３ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１２時間加熱した。追加のＬｉＯＨ（８００ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で継続して７２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体１６
６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸
表題の化合物は、中間体１５に記載の手順に従って中間体１３から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
中間体１７
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸
表題の化合物は、中間体１５に記載の手順に従って、中間体１４から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
中間体１８
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体１５（５００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで３０分間攪拌し、ＮＨ３／ジオキサン（０．５Ｍ，１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体１９
７−（５−イソプロペニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］  ベンゾジアゼピン
ピリジン（８ｍｌ）中の中間体９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びメタクリロイルクロライド（１００μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
中間体２０
７−（５−イソプロペニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体１９に記載の手順に従って中間体８から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
中間体２１
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、８０℃でＭｅ３Ａｌ（２．０Ｍ／トルエン，１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液を得た。その溶液を０℃で冷却し、中間体１４を添加した。反応物を８０℃で１２時間加熱し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を食塩水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で濾過して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体２２
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキシイミダミド
表題の化合物は、中間体１２で出発して中間体２１について記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
中間体２３
７−エチニル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：Ｅｔ２ＮＨ／ＤＭＦ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の中間体３（７５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２３１ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波リアクター中で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（４１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，３Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．１（ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
中間体２４
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−エチニル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体５で開始して中間体２３に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体２５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体３０，２．６０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド（６．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．７ｍＬ）及びＤＭＡＰ（５００ｍｇ）を添加した。ｒｔでの１２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜８０％のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）によって精製して表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体２６
２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：１，２−ジアミノベンゼン（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１．２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を２−ブトキシエタノール（１５０ｍＬ）中、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、５０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＝８）にした。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で４５℃で乾燥し、ジアゼピノン生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：の工程Ａのジアゼピノンを、１００ｍＬのＴＨＦ中、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ３を℃で添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、反応物をＭｅＯＨを用いて０℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体２７
７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２．４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ブトキシエタノール（１４ｍＬ）中、マイクロ波リアクター中で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジアゼピノンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：１０ｍＬのＴＨＦ中の工程Ａのジアゼピノンに、ＴＨＦ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ３を０℃で添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、反応物をＭｅＯＨを用いて０℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体２８
７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２６に記載される手順に従って３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンから調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体２９
７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：３，４−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（トリフルオロ−メチル）ニコチン酸（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ブトキシエタノール（１５０ｍＬ）中、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、５０％のＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性（ｐＨ＝８）にした。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で４５℃で乾燥して、ジアゼピノンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｂ：１００ｍＬのＴＨＦ中の工程Ａのジアゼピノンに℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ３を添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、反応物をＭｅＯＨを用いて０℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して表題の化合物を得た。
【０１９３】
中間体３０
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の３−クロロ−２−ニトロアニリン（８．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｔ（ＩＶ）酸化物（０．９ｇ）とともに１ａｔｍの水素（バルーン）下で４時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過して、濾液を濃縮し３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
工程Ｂ：３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン及び２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、２−ブトキシエタノール（１５０ｍＬ）中、１５０℃で２２時間加熱した。反応混合物を濃縮してジアゼピノンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｃ：１００ｍＬのＴＨＦ中の工程Ｂのジアゼピノンに、０℃で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＨ３を添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、反応物をＭｅＯＨを用いて０℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体３１
２−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２６について記載される手順に従って２，６−ジクロロニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体３２
７−メチル−２−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２８について記載される手順に従って２，６−ジクロロニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
中間体３３
２−クロロ−７，８−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２９について記載される手順に従って２，６−ジクロロニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
中間体３４
２，７，８−トリメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２９について記載される手順に従って２−クロロ−６−メチルニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体３５
１−［２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］シクロプロパンカルボニトリル
工程Ａ：１−フェニルシクロプロパンカルボニトリル（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）に、濃硫酸（１００ｍｌ）中、０〜１０℃で濃硝酸（９．４ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を滴下して加えた。−５℃で１５分間攪拌した後、反応混合物を氷の上に注いで、水層のｐＨをＮａＯＨ水溶液を用いて７に調節した。沈殿物を濾過によって収集し所望の生成物を得た。
工程Ｂ：ＴＨＦ（２０００ｍｌ）中の工程Ａの生成物（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、ｒｔで４５ｐｓｉの水素のもとでＰｄ／Ｃ（５ｇ）とともに４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
【０１９９】
工程Ｃ：無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の工程Ｂの生成物（４５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に０℃で無水酢酸（３２．３ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）を滴下して加えた。１５℃で１８時間の攪拌後、その溶液を濃縮して所望の生成物を得た。
工程Ｄ：濃硫酸（８０ｍｌ）中の工程Ｃの生成物（２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、０〜１０℃で濃硝酸（５．４ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。−５℃で２０分間の攪拌後、反応混合物を氷に注いで、水層のｐＨをＮａＯＨ水溶液で７に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、所望の生成物を得た。
工程Ｅ：工程Ｄの生成物（２４ｇ、０．１ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２４ｇ、０．６ｍｏｌ）の混合物を、１０００ｍＬのメタノール中、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残渣を１：１のＤＣＭ：ＰＥで溶出するシリカゲルで精製して所望の生成物を得た。
工程Ｆ：窒素下、工程Ｅの生成物（３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．２ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９０ｍｌ）の混合物を、９５℃で２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残渣を２：１のＤＣＭ：ＰＥで溶出するシリカゲルで精製して所望の生成物を得た。
工程Ｇ：工程Ｆの生成物（６．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の酢酸エチル（７５０ｍｌ）及びエタノール（７５０ｍｌ）中の溶液を、１５ｐｓｉの水素下でＰｄ−Ｃ（１．４ｇ）を用いて３０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、残渣を２：１のＤＣＭ：ＰＥで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５２〜６．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５８〜１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２８〜１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０２００】
中間体３６
８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体２６，３．４３ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（５．７ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、ピリジン（４．２ｍＬ、５１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製してスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａのスルホンアミド（５．１７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、ＮＢＳ（２．０５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、ブロモ中間体を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：工程Ｂのブロモ中間体（４．２３ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．９８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を、ｒｔで１時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２〜１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体３７
８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、ＮＢＳの代わりにＮＩＳを用いて中間体３６について記載された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
中間体３８
２−クロロ−８−ヨード−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、ＮＢＳの代わりにＮＩＳを用いて中間体３６に記載された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体３９
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］プロパ−２−エン−１−オン
工程Ａ：中間体３（２．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．２７ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．４ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＴＨＦの混合物を、窒素下で７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４及びＫＦとともに２時間攪拌して、セライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）の添加後、反応物を２〜３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、メチルケトン生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａのメチルケトン（２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）及び粉末化４Ａモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で２．５時間、１１０℃で加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体４０
７，８−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２９に記載の手順に従って２−クロロニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体４１
２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体２９に記載の手順に従って２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体４２
３−メチル−２−トリフルオロメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＬＤＡ（０．０６ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間の攪拌後、Ｉ２（１５．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔまで２時間温め、水でクエンチした。反応混合物を水とエーテルとの間で分配させた。有機層を分離し、水、希塩酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物を得た。
工程Ｂ：ＴＨＦ中のＬＤＡの溶液に−７８℃で、無水ＴＨＦ中の工程Ａの生成物の溶液を添加し、反応物を−７８℃で２時間攪拌して、ＴＨＦ中のクロロギ酸エチルを添加した。反応物をｒｔまで３０分間温め、水でクエンチした。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＰＥで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。
工程Ｃ：工程Ｂの生成物（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ）及びＮＭＰの混合物を、５０℃まで１０分間加熱した。ＣｕＩ（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を５０℃でさらに１０分間攪拌した。ｒｔへの冷却後、Ｍｅ４Ｓｎ（３３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６５℃で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を１０：１のＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物を得た。
工程Ｄ：工程Ｃの生成物（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノベンゼン（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びスルホランの混合物を１４０℃で一晩及び１８０℃で８時間攪拌した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、所望の生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：無水ＴＨＦ中の工程Ｄの生成物（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下でＢＨ３−Ｓ（ＣＨ３）２複合体（１０Ｍ、３ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を一晩加熱還流した。ｒｔへの冷却後、ＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３時間加熱還流した。水層のｐＨをアンモニア水溶液を用いて９に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を２０：１のＰＥ：ＥＡで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、６．５−７．０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、４．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体４３
４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルクロライド
工程Ａ：１５０ｍＬのＴＨＦ中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ、４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物をｒｔで一晩攪拌し、１５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オールを得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｂ：１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（８．３ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（６．１ｍＬ、４６．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物をｒｔで一晩攪拌し、１００ｍＬの水を用いて０℃でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して１−ブロモ−４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ベンゼンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｃ：１−ブロモ−４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ベンゼンを、Ｔ．Ｈａｍａｄａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，８５２）に記載の手順に従って表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（２Ｈ，ｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄ）、１．７４（３Ｈ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
中間体４４
４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルクロライド
表題の化合物は、中間体４３、工程Ｃに記載の手順に従って２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリルから調製した。
【０２０９】
中間体４５
４−（１−シアノシクロプロピル）ベンゼンスルホニルクロライド
５ｍＬのクロロホルム中の１−フェニルシクロプロパンカルボニトリル（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＣｌＳＯ３Ｈを０℃で添加した。ｒｔで一晩攪拌した後、反応混合物を氷−水（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（２Ｈ，ｄ）、７．７７（２Ｈ，ｄ）、１．６０（２Ｈ，ｔ）、１．２１（２Ｈ，ｔ）。
【０２１０】
中間体４６
４−（１−シアノシクロブチル）ベンゼンスルホニルクロライド
表題の化合物は、中間体４５について記載の手順に従って１−フェニルシクロブタンカルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（２Ｈ，ｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
中間体４７
４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンスルホニルクロライド
工程Ａ：３−フェニルシクロブタノンを、中間体４３、工程Ｂに記載の手順に従って（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンに変換した。
工程Ｂ：中間体４５について記載の手順に従って、工程Ａの生成物を表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（２Ｈ，ｄ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
中間体４８
４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホニルクロライド
表題の化合物は、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンから、中間体４５について記載の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（２Ｈ，ｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
中間体４９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−スルホニルクロライド
５０ｍＬの３３％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏに、沈殿物が形成されるまで０℃でＣｌ２ガスをバブリングし、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−チオール（５．０ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの３３％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ中の懸濁液を、０．５時間にわたって添加した。Ｃｌ２のバブリングをさらに１５分間継続した。反応混合物を濾過して、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体５０
５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−スルホニルクロライド
表題の化合物は、中間体４５について記載の手順に従って２−（トリフルオロメチル）チオフェンから主要な位置異性体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（１Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｄ）。
【０２１５】
中間体５１
５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−スルホニルクロライド
表題の化合物は、中間体４５について記載の手順に従って２−（トリフルオロメチル）チオフェンからマイナーな位置異性体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１６】
中間体５２
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は、中間体５３について記載された手順に従って中間体３７から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
中間体５３
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（５．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ，中間体３６）、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルクロライド（１０．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３６６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで２４時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ及びヘキサンから再結晶化して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
中間体５４
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（０．８６０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ，中間体５３）、シアン化亜鉛（０．１１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９３ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（０．４４３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（６．５ｍＬ）中、窒素下において、ｒｔで０．５時間及び１００℃で一晩攪拌した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。濾液を、水（３×）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
中間体５５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシイミダミド
エタノール（６ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（０．６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ，中間体５４）の溶液に、ｒｔで、ヒドロキシルアミン（０．２４ｍＬの５０％水溶液）及び炭酸カリウム（０．０２ｍＬの０．８Ｍ水溶液）を添加した。ｒｔで４５分間の攪拌後、反応混合物を１０５℃で６５分間マイクロ波リアクター中で加熱した。ｒｔへの冷却後、沈殿物を濾過によって収集し表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
中間体５６
メチル６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシレート
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（０．１６８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ，中間体５３）の溶液に、窒素（バルーン）下で、酢酸パラジウム（０．０７２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を添加した。この窒素バルーンを、一酸化炭素バルーンに置き換え、反応混合物をｒｔで１時間及び８０℃で１５時間攪拌した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
中間体５７
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド
エタノール（１．０ｍＬ）中のメチル６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシレート（中間体５６，０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでヒドラジン水和物（０．４６０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱して、ｒｔまで冷却して、沈殿物を濾過によって収集し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０−７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．９０−６．９５（３Ｈ，ｍ）、４．４５−４．７０（２Ｈ，ｂｒ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。
【０２２２】
中間体５８
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
メチル６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシレート（９０ｍｇ、中間体５６）、水（０．６３ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１．２５ｍＬ）及び氷酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で２時間加熱した。ｒｔへの冷却後、４ＮのＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝６になるまで添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×）で抽出して、抽出物を乾燥し、濾過して、濃縮し表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９９（３Ｈ，ｍ）、６．７９（３Ｈ，ｍ）、４．４５−４．７０（２Ｈ，ｂｒ）、１．１１（９Ｈ，ｓ）。
【０２２３】
中間体５９
８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は中間体５３について記載された手順に従い、８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン及び［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−スルホニルクロライドを８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体３７）及び４−［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］ベンゼンスルホニルクロライド（中間体４８）で置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、１．３７−１．４０（４Ｈ，ｍ）、０．９５−１．０５（４Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
中間体６０
８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は中間体５３について記載された手順に従い、８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン及び［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−スルホニルクロライドを８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体３７）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライドで置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５９９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ）。
【０２２５】
中間体６１
８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は中間体５３について記載された手順に従い、８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体３７）で置換し、そして［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−スルホニルクロライドを４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドで置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）。
【０２２６】
中間体６２
８−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−オール
工程Ａ：Ｃｌａｙｃｏｐ（１３６ｍｇ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９０９に従って調製）のＣＣｌ４（０．８５ｍＬ）及び無水酢酸（０．４３ｍＬ）中の攪拌懸濁液に−１０℃で６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−オール（中間体２）をバッチで添加した。５℃で５時間の攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通じて濾過した。濾液を５％のＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕し、固体を濾過によって収集して、乾燥して、ニトロ中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａのニトロ中間体（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、水素化し（１０％のＰｄ／Ｃを触媒として、１０ａｔｍのＨ２、５０℃）、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。
【０２２７】
中間体６３
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
表題の化合物は中間体３６及び５３について記載の手順に従って調製した。
【０２２８】
中間体６４
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体２５，６０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２３．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び２〜３滴のＴＦＡを添加した。ｒｔで３時間の攪拌後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をエーテル中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体６５
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
工程Ａ：２−ブトキシエタノール（６０ｍｌ）中の３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の十分攪拌された混合物を、１４０〜１５０℃で６時間加熱した。次いで濃い色の溶液を砕いた氷上に注ぎ、得られた濃褐色の固体を収集し、水で洗浄し、乾燥した。５０％のジオキサン／水からの再結晶化によって、７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンを得た。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（２．４ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を濃塩酸を用いてｐＨ＝１まで酸性にした。３時間の還流後、反応混合物を希釈ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８まで中性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、粗アミンを得た。
工程Ｃ：ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の工程Ｂのアミン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルクロライド（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．０ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、分離し、希塩酸（１％）、水及び食塩水を用いて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗組成物を得た。クロロホルム及びメタノールからの再結晶によって６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．５１〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：ジクロロメタン（５ｍｌ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）中の工程Ｃの生成物（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌｍｏｌ）を少しづつ０℃で添加した。５℃で１２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配させた。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【実施例】
【０２３０】
実施例１
２−｛３−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オール
【０２３１】
【化９】
2010512387.tif 000012
【０２３２】
ピリジン（２００ｍＬ）中の中間体８（１０．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−アセトキシイソブチリルクロライド（３０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られたスラリーを５０℃で２時間加熱し、続いてさらにＫ２ＣＯ３（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、移動相として１５％のＭｅＯＨ／液体ＣＯ２を用いるキラルセルＯＤカラムでのＨＰＬＣによって分離した（ＳＦＣ条件）。早く溶出するエナンチオマー（Ｅ１）は４．７７分という保持時間であるが、遅いエナンチオマー（Ｅ２）は、５．８２分という保持時間である。Ｅ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例２
２−［３−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール
【０２３４】
【化１０】
2010512387.tif 000013
【０２３５】
表題の化合物は実施例１について記載された手順に従って、中間体９及びアセトキシイソブチリルクロライドから調製した。ラセミ混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ混合物は、移動相として１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルセルＯＤカラムでのＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１５．０分の保持時間であったが、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は２８．０分の保持時間である。
【０２３６】
実施例３
２−｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−オール
【０２３７】
【化１１】
2010512387.tif 000014
【０２３８】
表題の化合物は、実施例１に記載の手順に従い中間体１０及びアセトキシイソブチリルクロライドから調製した。ラセミ混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、移動相として１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルセルＯＤカラム上でＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１５．０分の保持時間であるが、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は２８．０分の保持時間を有する。
【０２３９】
実施例４
２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−プロパノール
【０２４０】
【化１２】
2010512387.tif 000015
【０２４１】
表題の化合物は、実施例１に記載の手順に従って中間体１１及びアセトキシイソブチリルクロライドから調製した。ラセミ混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，６Ｈ）、１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、移動相として１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１２分の保持時間を有するが、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１７分の保持時間を有する。
【０２４２】
実施例５
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール
【０２４３】
【化１３】
2010512387.tif 000016
【０２４４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジルオキシ酢酸（３．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｙ−ＢＯＰ（１２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、中間体１０の溶液（３．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を７０℃に加熱して、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。一旦反応が終了すれば、溶液を食塩水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。油状の残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、その溶液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製した。得られたベンジル保護された中間体をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５ｍＬ）で処理した。１５分後、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いでその溶液を、食塩水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物をキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣによって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は８．７分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１１．４分の保持時間を有する。
【０２４５】
実施例６
［３−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
【０２４６】
【化１４】
2010512387.tif 000017
【０２４７】
表題の化合物を、実施例５に記載の手順に従って中間体９及びベンジルオキシ酢酸から調製して、ラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＯＤカラム及び２０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを移動相として用いるＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は２０．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は３８．０分の保持時間を有する。
【０２４８】
実施例７
｛３−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール
【０２４９】
【化１５】
2010512387.tif 000018
【０２５０】
表題の化合物を、実施例５について記載した手順に従って中間体８及びベンジルオキシ酢酸から調製して、ラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＯＤ−Ｈカラム及び１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを移動相として用いるＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１２．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１７．０分の保持時間を有する。
【０２５１】
表１の化合物は、実施例５について記載の手順と同様の手順に従って適切な出発物質及び試薬を用いて調製した。
【０２５２】
【表１−１】
2010512387.tif 000019
【０２５３】
【表１−２】
2010512387.tif 000020
【０２５４】
【表１−３】
2010512387.tif 000021
【０２５５】
【表１−４】
2010512387.tif 000022
【０２５６】
【表１−５】
2010512387.tif 000023
【０２５７】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２は遅く溶出する方のエナンチオマーである。
【０２５８】
実施例７１
２−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル）−２−プロパノール
【０２５９】
【化１６】
2010512387.tif 000024
【０２６０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ３（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（１．６Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１３（５２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。その溶液を−７８℃で１時間維持し、その後に０℃まで温めた。１時間後、その溶液を２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、移動相として３０％のＭｅＯＨ／液体ＣＯ２を用いるキラルセルＯＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣによって分離した（ＳＦＣ条件）。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は２．４分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は３．６分の保持時間を有する。Ｅ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
表２の化合物は、実施例７１及び２４１に記載の手順と類似の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した：
【０２６２】
【表２−１】
2010512387.tif 000025
【０２６３】
【表２−２】
2010512387.tif 000026
【０２６４】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである；ラセミ混合物とはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をいう。
【０２６５】
実施例９３
２−｛３−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，２−プロパンジオール
【０２６６】
【化１７】
2010512387.tif 000027
【０２６７】
アセトン／Ｈ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ／２．０ｍＬ／０．８ｍＬ）中の中間体１９（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔでＮＭＯ（７５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、続いて１結晶のＯｓＯ４を添加した。ｒｔで一晩の攪拌後、その溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた濃い色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＡＤ−Ｈカラム及び２０％のｉＰｒＯＨ／ＣＯ２を移動相として用いるＨＰＬＣによって分離した（ＳＦＣ条件）。最も速く溶出する異性体（Ｅ１）は７．０分という保持時間を有し、二番目に溶出する異性体（Ｅ２）は、８．７分という保持時間を有し、三番目に溶出する異性体（Ｅ４）は９．４分という保持時間を有し、最後に溶出するエナンチオマー（Ｅ４）は１０．０分の保持時間を有する。
【０２６８】
実施例９４
２−｛３−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，２−プロパンジオール
【０２６９】
【化１８】
2010512387.tif 000028
【０２７０】
アセトン／Ｈ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ／２．０ｍＬ／０．８ｍＬ）中の中間体２０（１８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、ＮＭＯ（７５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、続いて１結晶のＯｓＯ４を添加した。ｒｔで一晩攪拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＡＤ−Ｈカラム及び２０％のｉＰｒＯＨ／ＣＯ２を移動相として用いるＨＰＬＣによって分離した（ＳＦＣ条件）。最も速く溶出する異性体（Ｅ１）は７．０分という保持時間を有し、二番目に溶出する異性体（Ｅ２）は８．７分という保持時間を有し、三番目に溶出する異性体（Ｅ４）は９．４分という保持時間を有し、最後に溶出するエナンチオマー（Ｅ４）は１０．０分の保持時間を有する。
【０２７１】
実施例９５
１−［３−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アセトン
【０２７２】
【化１９】
2010512387.tif 000029
【０２７３】
中間体９（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上に付し、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
表３の化合物は、実施例９５について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した：
【０２７５】
【表３−１】
2010512387.tif 000030
【０２７６】
【表３−２】
2010512387.tif 000031
【０２７７】
＊Ｅ１は、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２は遅く溶出する方のエナンチオマーである。エナンチオマーの２つ以上の対が存在する場合、最も速く溶出する異性体から最も遅く溶出する異性体までをＥ１〜Ｅ４を用いて示す。エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−Ｈカラム、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる。
【０２７８】
実施例１１２
３−｛３−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブタノール
【０２７９】
【化２０】
2010512387.tif 000032
【０２８０】
トルエン（２０ｍｌ）中の中間体８（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、メチル  ３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（７１３ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、３０％のＥｔＯＨ／ヘプタンを移動相として用いるキラルセルＯＤ−ＨカラムでのキラルＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は、１０．０分という保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は、１４分の保持時間を有する。
【０２８１】
表４の化合物は、実施例１１２について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した：
【０２８２】
【表４−１】
2010512387.tif 000033
【０２８３】
【表４−２】
2010512387.tif 000034
【０２８４】
＊Ｅ１は速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２は遅く溶出する方のエナンチオマーである。エナンチオマーの２つ以上の対が存在する場合、最も速く溶出する異性体から最も遅く溶出する異性体までをＥ１〜Ｅ４を用いて示す。エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−Ｈカラム、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる。
【０２８５】
実施例１２９及び実施例１３０
７−（４−モルホリニルカルボニル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン及びＮ−（４−モルホリニル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド
【０２８６】
【化２１】
2010512387.tif 000035
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体１５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にｒｔで塩化オキサリル（５０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦを添加した。得られた溶液をｒｔで２０分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた粗酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、１−アミノモルホリン（４３μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液をｒｔで２時間攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題のアミド１２９及び表題のヒドラジド１３０を得た。化合物１２９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。化合物１３０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
表５に記載の化合物は、実施例１２９及び１３０について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０２８９】
【表５−１】
2010512387.tif 000036
【０２９０】
【表５−２】
2010512387.tif 000037
【０２９１】
【表５−３】
2010512387.tif 000038
【０２９２】
【表５−４】
2010512387.tif 000039
【０２９３】
【表５−５】
2010512387.tif 000040
【０２９４】
【表５−６】
2010512387.tif 000041
【０２９５】
＊Ｅ１は速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２は遅く溶出する方のエナンチオマーである。エナンチオマーの２つ以上の対が存在する場合、最も速く溶出する異性体から最も遅く溶出する異性体までをＥ１〜Ｅ４を用いて示す。エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−Ｈカラム、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる。
【０２９６】
実施例２０５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−（３−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン
【０２９７】
【化２２】
2010512387.tif 000042
【０２９８】
４ｍＬの９９：１（ｖ：ｖ）のトルエン／Ｈ２Ｏ中の中間体２５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ）の４ｍＬの９９：１（ｖ：ｖ）のトルエン／Ｈ２Ｏ中の混合物を、１５０℃で４０分間マイクロ波リアクター中において加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＯＤ−Ｈカラム及び２０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを移動相として用いるＨＰＬＣによって分離した。最も速く溶出する異性体（Ｅ１）は１２．０分という保持時間を有し、遅く溶出する方の異性体（Ｅ２）は２０分の保持時間を有する。
【０２９９】
表６に記載の化合物は、実施例１、２０５及び４３９について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した：
【０３００】
【表６−１】
2010512387.tif 000043
【０３０１】
【表６−２】
2010512387.tif 000044
【０３０２】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−Ｈカラム、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出するエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである。
【０３０３】
実施例２２２
メチル  ２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−５−ピリミジンカルボキシレート
【０３０４】
【化２３】
2010512387.tif 000045
【０３０５】
工程Ａ：ＤＭＥ（１２．５ｍＬ）中の３，３−ジメトキシ−２−メチルプロピオネート（２．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸メチル（５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（８８０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を５０℃に３時間加熱して、その後にｒｔまで冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。白色固体沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥し、ナトリウム（１Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−オレートを得て、これを次の工程に直接用いた。
工程Ｂ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２２（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びナトリウム（１Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−オレート（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波リアクター中で１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を分離して、乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
表７に記載の化合物は、実施例２２１及び２３０について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３０７】
【表７】
2010512387.tif 000046
【０３０８】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出するエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである。
【０３０９】
実施例２２９
エチル２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【０３１０】
【化２４】
2010512387.tif 000047
【０３１１】
ＥｔＯＨ中の中間体１８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びエチルブロモピルベート（０．３８ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例２３０
２−｛２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝プロパン−２−オール
【０３１３】
【化２５】
2010512387.tif 000048
【０３１４】
表題の化合物は、エチル２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例２２９）へのメチルグリニヤール付加によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５９７．１（Ｍ−１８＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例２３１
エチル５−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０３１６】
【化２６】
2010512387.tif 000049
【０３１７】
ＣＨＣｌ３中の中間体２３（３０１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）にｒｔでエチル（２Ｚ）−クロロ（ヒドロキシルイミノ）アセテート（Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２４，４６，７３１）（４４４ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例２３２
２−｛５−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］イソオキサゾール−３−イル｝プロパン−２−オール
【０３１９】
【化２７】
2010512387.tif 000050
【０３２０】
表題の化合物は実施例２３３に記載の手順に従って、エチル５−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（実施例２３８）から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
表９の化合物は、実施例２３１及び２３２について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３２２】
【表８】
2010512387.tif 000051
【０３２３】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出するエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである。
【０３２４】
実施例２４０
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−７−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３２５】
【化２８】
2010512387.tif 000052
【０３２６】
ＴＨＦ（１．０Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の臭化ビニルマグネシウムの溶液に０℃で５ｍＬ中のＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、続いて中間体３（３２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１２０℃で１時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例２４１
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２−エタンジオール
【０３２８】
【化２９】
2010512387.tif 000053
【０３２９】
表題の化合物は、実施例７２に概説される手順に従って調製した。ラセミ混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例２４２
１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−１，２−エタンジオール
【０３３１】
【化３０】
2010512387.tif 000054
【０３３２】
表題の化合物は、実施例２４１について概説された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例２４３
（１Ｒ）−１−［５−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エタノール
【０３３４】
【化３１】
2010512387.tif 000055
【０３３５】
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の中間体１３、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）の溶液を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮して所望のヒドラジドを得た。
工程Ｂ：工程Ａ由来のヒドラジド（１８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルオキシプロピオン酸（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｐｙ−ＢＯＰ（５３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を食塩水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。油状の残渣をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を添加した。１時間の攪拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７〜６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得て、これをＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（５ｍＬ）で処理した。ｒｔで１５分の攪拌後、反応物を飽和重炭酸塩溶液でクエンチした。得られた溶液を、食塩水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物をキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣによって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１１．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１７．０分の保持時間を有する。
【０３３６】
実施例２４４
２−｛２−メチル−６−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−３−ピリジニル｝−２−プロパノール
【０３３７】
【化３２】
2010512387.tif 000056
【０３３８】
工程Ａ：中間体３９（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びエチルアセトアセテート（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１３時間加熱した。反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮してエステルを得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｂ：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の工程Ａ由来のエステルの溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物をキラルセルＡＤ−Ｈカラム上のＨＰＬＣによって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は４．８分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は６．０分の保持時間を有する。
【０３３９】
実施例２４５
４−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−２−ピリミジンアミン
【０３４０】
【化３３】
2010512387.tif 000057
【０３４１】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３９（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び塩酸グアニジン（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、０．０４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２．５時間加熱した。一旦ＬＣ／ＭＳにより完了すれば、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＡＤ−Ｈカラムを用いるＨＰＬＣによって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１０．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１４．８分の保持時間を有する。
【０３４２】
表１０の化合物は、実施例２３９及び２４４に記載される手順と同様の手順に従って、適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３４３】
【表９】
2010512387.tif 000058
【０３４４】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出するエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである。
【０３４５】
実施例２５０
６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３４６】
【化３４】
2010512387.tif 000059
【０３４７】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の中間体２６（３．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで連続して（４−トリフルオロメチル）スルホニルクロライド（９．７５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３６６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。固体残渣をＤＣＭ及びヘキサンから再結晶化して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｔ）、７．１０−６．９６（６Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例２５１
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３４９】
【化３５】
2010512387.tif 000060
【０３５０】
表題の化合物は実施例２５０に記載されたのと同じ手順に従って、中間体２９及び［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルクロライドから調製した。ラセミ混合物：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、７．０８（２Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、５．１９（１Ｈ，ｄ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＯＤカラムを用いるＨＰＬＣ（ヘプタン中１０％のＩＰＡ）によって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１０．６分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１２．６分の保持時間を有する。
【０３５１】
実施例２５２
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３５２】
【化３６】
2010512387.tif 000061
【０３５３】
中間体６５（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波リアクター中で１５０℃で３０分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物をキラルセルＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによって分離して、それぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１４．５分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は２１．２分の保持時間を有する。
【０３５４】
表１１の化合物は、実施例５及び２５２について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３５５】
【表１０−１】
2010512387.tif 000062
【０３５６】
【表１０−２】
2010512387.tif 000063
【０３５７】
【表１０−３】
2010512387.tif 000064
【０３５８】
＊Ｅ１は、エタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＡＤ、ＯＤ、ＡＤ−Ｈ若しくはＯＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、又はメタノール／液体ＣＯ２若しくはイソプロパノール／液体ＣＯ２で溶出する超臨界液体クロマトグラフィーによる、最も速く溶出するエナンチオマーであり、Ｅ２は２番目に速く溶出するエナンチオマーである。
【０３５９】
表１２の化合物は、実施例２５１について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３６０】
【表１１−１】
2010512387.tif 000065
【０３６１】
【表１１−２】
2010512387.tif 000066
【０３６２】
【表１１−３】
2010512387.tif 000067
【０３６３】
【表１１−４】
2010512387.tif 000068
【０３６４】
【表１１−５】
2010512387.tif 000069
【０３６５】
【表１１−６】
2010512387.tif 000070
【０３６６】
【表１１−７】
2010512387.tif 000071
【０３６７】
【表１１−８】
2010512387.tif 000072
【０３６８】
＊Ｅ１は、イソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２はイソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる遅く溶出する方のエナンチオマーである。
【０３６９】
実施例３１６
１３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−９−（トリフルオロメチル）−１２，１３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［２，３−ｆ］キノリン
【０３７０】
【化３７】
2010512387.tif 000073
【０３７１】
工程Ａ：５−アミノ−６−ニトロキノリン（６５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）及び１５ｍＬのＥｔＯＨの混合物をＨ２（バルーン）下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濾液を濃縮して５，６−ジアミノキノリンを得た。
工程Ｂ：５，６−ジアミノキノリンは、中間体２６について記載の手順に従って９−（トリフルオロメチル）−１２，１３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［２，３−ｆ］キノリンに変換した。
工程Ｃ：９−（トリフルオロメチル）−１２，１３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［２，３−ｆ］キノリンを、実施例２５０について記載の手順に従って、ラセミ混合物として表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（１Ｈ，ｄ）、８．７５（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、５．３８（１Ｈ，ｄ）、４．５３（１Ｈ，ｄ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物をキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣ（ヘキサン中３０％のＥｔＯＨ）によって分離して２つのエナンチオマーを得、これらはそれぞれＥ１については７．６分の保持時間、Ｅ２については１１．９分という保持時間であった。
【０３７２】
表１３の化合物は、実施例３１６について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３７３】
【表１２】
2010512387.tif 000074
【０３７４】
＊Ｅ１は、イソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２はイソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる遅く溶出する方のエナンチオマーである。
【０３７５】
実施例３２３
（１Ｒ）−１−（３−｛１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］シクロプロピル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノール
【０３７６】
【化３８】
2010512387.tif 000075
【０３７７】
表題の化合物は実施例４３７について記載の手順に従って、実施例３０６のニトリル及び（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパン酸から調製した。
【０３７８】
表１４の化合物は、実施例４７１について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３７９】
【表１３−１】
2010512387.tif 000076
【０３８０】
【表１３−２】
2010512387.tif 000077
【０３８１】
【表１３−３】
2010512387.tif 000078
【０３８２】
＊Ｅ１は、イソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２はイソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる遅く溶出する方のエナンチオマーである。
【０３８３】
実施例３５９
２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−１，３−ジオール
【０３８４】
【化３９】
2010512387.tif 000079
【０３８５】
工程Ａ：中間体５３を、Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．（ＪＯＣ  ２００２，６７，５４１〜５５５）に記載の手順に従ってマロン酸ジメチルと反応させて、所望の生成物を得た。
工程Ｂ：１ｍＬのＴＨＦ中の工程Ａの生成物（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３０分間の攪拌後、反応物をＦｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．（Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９６７，５８１〜５９５）に記載の手順に従ってクエンチした。生成物を逆相ＨＰＬＣ精製後に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２（ｓ，９Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、４．２（ＡＢ四重線，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｂｒ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｂｒ，２Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例３６０
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３８７】
【化４０】
2010512387.tif 000080
【０３８８】
工程Ａ：中間体５３（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び水（３滴）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１２０℃３０分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、活性炭上のパラジウムの混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中、ｒｔで水素（バルーン）下で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト及びシリカのパッドを通してろ過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
工程Ｃ：酢酸エチル（２ｍＬ）中の工程Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）にジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加した。反応物をｒｔで２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例３６１
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０３９０】
【化４１】
2010512387.tif 000081
【０３９１】
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（実施例３６０、４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．０１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２（ｓ，９Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｂｒ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例３６２
３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−１，２−ジオール
【０３９３】
【化４２】
2010512387.tif 000082
【０３９４】
１ｍＬのＴＨＦ中の中間体５２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に０℃でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．７７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（オキシラン−２−イルメトキシ）シラン（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をｒｔで３０分間攪拌し、その後にＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解して、１ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。ｒｔで２時間の攪拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４６（２Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＡＤカラム（ヘキサン中２０％ＥｔＯＨ）を用いてＨＰＬＣによって分離して、それぞれの保持時間が１８分及び２５分であるエナンチオマーをそれぞれ得た。
【０３９５】
表１５の化合物は、実施例３６２について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０３９６】
【表１４】
2010512387.tif 000083
【０３９７】
＊Ｅ１は、イソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる、速く溶出する方のエナンチオマーであり、Ｅ２はイソプロピルアルコール／ヘプタン又はエタノール／ヘキサンで溶出するキラルパックＯＤ又はＡＤ−ＨカラムでのＨＰＬＣによる遅く溶出する方のエナンチオマーである。
【０３９８】
実施例３７３
２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−メチルプロパン酸メチルエステル
【０３９９】
【化４３】
2010512387.tif 000084
【０４００】
トルエン（５ｍＬ）中のイソ酪酸メチル（１２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、１．４６ｍＬのＬｉＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中１．０Ｍ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで１０〜１５分の攪拌後、混合物を、カニューレによって、中間体５３（２２５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に移した。ｒｔで４８時間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液で抽出し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例３７４
２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−メチルプロパン酸
【０４０２】
【化４４】
2010512387.tif 000085
【０４０３】
実施例３７３のメチルエステル（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、３ｍＬのＨ２Ｏ／ＴＨＦ／アセトニトリル（１：１：１）中、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで４８時間の攪拌後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．１７（２Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、６．９１（２Ｈ，ｄ）、１．５８（６Ｈ，ｓ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例３７５
１−［６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］シクロブタンカルボキサミド及び１−［６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］シクロブタンカルボン酸
【０４０５】
【化４５】
2010512387.tif 000086
【０４０６】
エタノール（２ｍＬ）及び５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中のニトリル（実施例４６１について記載の手順に従って調製、１００ｍｇ）の溶液を、８０℃で２．５時間加熱した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％のアセトニトリル＋０．０５％のＴＦＡ水＋０．０５％のＴＦＡで溶出する）によって精製して、表題の化合物を得た。実施例３７５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８５−２．０５（ｂｒ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｂｒ，３Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例３７６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９−２．１（ｂｒ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
表１６の化合物は、実施例３７５及び３７６について上記される手順と同様の手順に従って、適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０４０８】
【表１５−１】
2010512387.tif 000087
【０４０９】
【表１５−２】
2010512387.tif 000088
【０４１０】
表１７の化合物は、実施例４３７について上記される手順と同様の手順に従って、適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０４１１】
【表１６−１】
2010512387.tif 000089
【０４１２】
【表１６−２】
2010512387.tif 000090
【０４１３】
表１８の化合物は、実施例２４６について記載される手順と同様の手順に従って、適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０４１４】
【表１７】
2010512387.tif 000091
【０４１５】
実施例４１３
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４１６】
【化４６】
2010512387.tif 000092
【０４１７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルバルデヒド（工程Ａ、実施例４５３、１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液にｒｔで、モルホリン（１０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１００ｍｇ）を添加した。ｒｔで一晩攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ，８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｂｒ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
表１９の化合物は、実施例１２９について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０４１９】
【表１８】
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【０４２０】
表２０の化合物は、実施例１３０について上記された手順と同様の手順に従って適切な出発原料及び試薬を用いて調製した。
【０４２１】
【表１９】
2010512387.tif 000094
【０４２２】
実施例４３２
｛５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メタノール
【０４２３】
【化４７】
2010512387.tif 000095
【０４２４】
表題の化合物は実施例４４７について記載の手順に従って、中間体５７及びメチル−２−（ベンジルオキシ）エタンイミドエートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例４３３
メチル｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート
【０４２６】
【化４８】
2010512387.tif 000096
【０４２７】
工程Ａ：中間体３を、Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，９８１３）に記載の手順に従ってボロン酸エステル生成物に変換した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、メチル（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（３滴）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１００℃３０分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例４３４
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
【０４２９】
【化４９】
2010512387.tif 000097
【０４３０】
メチル−｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート（実施例４３３，３．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで一晩攪拌した後、反応物を２ｍＬの食塩水、０．５ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（ｂｒｄ  ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒｄ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例４３５
２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］プロパン酸
【０４３２】
【化５０】
2010512387.tif 000098
【０４３３】
工程Ａ：中間体３（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、５０重量％）及びトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中において１００℃で１０分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（７５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセトニトリル（３５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ＺｎＦ２（１６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中において１８０℃で１時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（３７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波リアクター中で１００℃で１０分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：ベンジル保護基を、Ｏ．Ｌｏｈｓｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３８５）に記載の手順に従ってＴＭＳＣｌ／ＮａＩを用いて除去して、所望のニトリル生成物を得た。
工程Ｅ：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の工程Ｄの生成物（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間−７８℃での攪拌後、反応物を硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。
工程Ｆ：工程Ｅ由来の生成物を、Ｓ．Ａｋａｉら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４１１）に記載の手順に従って表題の化合物の酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例４３６
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３５】
【化５１】
2010512387.tif 000099
【０４３６】
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシイミダミド（中間体５５、０．０２０ｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．１ｍＬ）の混合物を１３０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ）、６．９７−６．９９（３Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０４３７】
実施例４３７
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール
【０４３８】
【化５２】
2010512387.tif 000100
【０４３９】
工程Ａ：６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシイミダミド（中間体５５、０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ酢酸（０．０６４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（０．０７３ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．８５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＯＨ、５％のクエン酸で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し所望の生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の工程Ａ由来の生成物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（０．４５ｍＬの１Ｍ‐ＴＨＦ溶液）を添加した。ｒｔで１時間の攪拌後、反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：クロロホルム（７ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（０．４８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０°でメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を１時間攪拌した。０℃まで冷却し戻して、ＥｔＯＡｃを添加し、反応をｐＨがほぼ７になるまで４ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０３−７．０５（３Ｈ，ｍ）、６．８５−６．８９（３Ｈ，ｍ）、４．５８−５．１０（２Ｈ，ｂｒ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、１．１５（９Ｈ，ｓ）。
【０４４０】
表２１の化合物は、実施例４３６に記載の手順に従って中間体５５及び適切な酸から調製した。
【０４４１】
【表２０】
2010512387.tif 000101
【０４４２】
実施例４３９
３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４４３】
【化５３】
2010512387.tif 000102
【０４４４】
工程Ａ：６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシイミダミド（中間体５５、０．０４０ｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中、０℃でピリジン（７．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（８．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで２時間以上かけて温めた。揮発物を除去し、残渣をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ｐ−キシレン（０．５ｍＬ）中の工程Ａ由来の生成物の溶液を、１３０℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０３−７．０５（３Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ）、４．５−５．０（２Ｈ，ｂｒ）、１．１４（９Ｈ，ｓ）。
【０４４５】
実施例４４０
｛６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４４６】
【化５４】
2010512387.tif 000103
【０４４７】
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７，０．０２３ｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（０．２５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）の混合物を、ｒｔで２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して４５分間攪拌し続けた。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．５９（２Ｈ，ｂｒ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０４４８】
実施例４４１
５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４４９】
【化５５】
2010512387.tif 000104
【０４５０】
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．０４０ｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でホスゲン（トルエン中〜２０％溶液、０．０８１ｍＬ）を滴下して加えた。−２０℃で一晩攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７，６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．０３−７．０４（３Ｈ，ｍ）、６．８６−６．８９（３Ｈ，ｍ）、４．５０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、１．１４（９Ｈ，ｓ）。
【０４５１】
実施例４４２
５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４５２】
【化５６】
2010512387.tif 000105
【０４５３】
ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４４１、１０ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．００１１ｍＬ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１．５時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ）、６．９４−６．９８（３Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６５−４．９５（２Ｈ，ｂｒ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０４５４】
実施例４４３
５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−３−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０４５５】
【化５７】
2010512387.tif 000106
【０４５６】
表題の化合物は、実施例４４２に記載の手順に従って、ヨードメタンをヨードエタンで置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例４４４
５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【０４５８】
【化５８】
2010512387.tif 000107
【０４５９】
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．０４０ｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でチオホスゲン（０．０１０ｍＬ）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７，８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０４６０】
実施例４４５
５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０４６１】
【化５９】
2010512387.tif 000108
【０４６２】
ジオキサン（０．７５ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．０４０ｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３の溶液（７ｍｇを０．１８７ｍＬの水）に、臭化シアン（０．０８４ｍＬのジオキサン中、９ｍｇ）を、５分にわたって４回等量で添加した。ｒｔで２時間の攪拌後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（１Ｈ，ｓ）、７，７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６−４．９（２Ｈ，ｂｒ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。
【０４６３】
実施例４４６
５  ６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４６４】
【化６０】
2010512387.tif 000109
【０４６５】
ＴＨＦ（０．６５ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．０４０ｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ）の溶液にｒｔで塩化アセチル（８．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＳｉＯ２カラムでクロマトグラフして、アセチル生成物を得て、これをＰＯＣｌ３（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．１４ｍＬ）と混合し、８０℃で３時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９６（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６５−４．９５（２Ｈ，ｂｒ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０４６６】
実施例４４７
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４６７】
【化６１】
2010512387.tif 000110
【０４６８】
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．０２５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（６．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクターの中で２００℃で１時間加熱した。反応物を水とＤＣＭとの間で分配し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、６．８７−６．９３（３Ｈ，ｍ）、４．４０−５．２０（３Ｈ，ｂｒ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
実施例４４８
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４７０】
【化６２】
2010512387.tif 000111
【０４７１】
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（中間体５８、６０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、アセトアミドオキシム（１０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、ｒｔで３時間攪拌した。その反応を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を５％のＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＮＭＰに溶解し、マイクロ波リアクター中で１２０℃で１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残渣のＳｉＯ２上のフラッシュカラム精製によって表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９７（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６５−４．９５（２Ｈ，ｂｒ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０４７２】
実施例４４９
｛５−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝メタノール
【０４７３】
【化６３】
2010512387.tif 000112
【０４７４】
工程Ａ：ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボヒドラジド（中間体５７、０．１７０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ酢酸（６０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で一晩加熱した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（１８ｍｇ）に、トルエン（０．１５ｍＬ）中、新鮮なＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（１５ｍｇ）を添加した。２時間の還流後、混合物をｒｔまで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
工程Ｃ：工程Ｂの生成物を、実施例４３７、工程Ｃの手順に従って脱ベンジル化して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７，８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９６（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６５−５．１５（２Ｈ，ｂｒ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、１．１７（９Ｈ，ｓ）。
【０４７５】
実施例４５０
１−｛［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール
【０４７６】
【化６４】
2010512387.tif 000113
【０４７７】
工程Ａ：６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸（中間体５８、１４ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）を、実施例１３、工程Ａに記載の手順に従って、３−ベンジルオキシアゼチジン塩酸塩（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰで処理した。所望の生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来の生成物を、実施例４３７、工程Ｃに記載の手順に従って処理し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７，６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．８７（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｍ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）。
【０４７８】
表２２に記載の化合物は、実施例４３６に記載の手順に従って、中間体５８及びアゼチジンから調製した。
【０４７９】
【表２１】
2010512387.tif 000114
【０４８０】
実施例４５２
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１０−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール
【０４８１】
【化６５】
2010512387.tif 000115
【０４８２】
ＤＣＭ中の｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール（実施例４３７、４９ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）（１．５ｍＬ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２１ｍｇ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌後、反応物を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．３０−５．０（２Ｈ，ｂｒ）、２．７５（１Ｈ，ｓ  ｂｒ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０４８３】
実施例４５３
８−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０４８４】
【化６６】
2010512387.tif 000116
【０４８５】
工程Ａ：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体５４、２１０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液、１．７ｍＬ）を添加した。１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアルデヒド生成物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来のアルデヒド生成物（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（０．３５ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩攪拌した。反応物を水でクエンチして、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ混合物で溶出）によって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６５−４．９（２Ｈ，ｂｒ）、３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０４８６】
実施例４５４
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン
【０４８７】
【化６７】
2010512387.tif 000117
【０４８８】
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解した８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体５３由来）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下でトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃１時間攪拌した。冷却した反応混合物を１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、２時間激しく攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６５−４．９（２Ｈ，ｂｒ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０４８９】
実施例４５５
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノンオキシム
【０４９０】
【化６８】
2010512387.tif 000118
【０４９１】
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン（実施例４５４，１９ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ）及びエタノール（０．１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１６０℃で１０分間加熱した。揮発物を除去し、残渣をヘキサン／ＤＣＭで粉砕した。固体を収集して乾燥し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．７０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。
【０４９２】
実施例４５６
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノンメトキシム
【０４９３】
【化６９】
2010512387.tif 000119
【０４９４】
表題の化合物は実施例４５５の手順に従って、ヒドロキシルアミン塩酸塩をメトキシルアミン塩酸塩で置き換えて得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例４５７
｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチルジヒドロゲンホスフェート
【０４９６】
【化７０】
2010512387.tif 000120
【０４９７】
工程Ａ：クロロホルム（１．０ｍＬ）中の｛３−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メタノール（実施例４３７，１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジエチルホスホラミダイト（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで一晩攪拌した後、反応混合物を−２５℃まで冷却して、過酢酸（０．１６ｍＬ）を滴下して加えた。ｒｔでさらに５時間攪拌した後、反応物を１０％のＮａＨＳＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出し、所望の保護ホスフェートエステルを得た。
工程Ｂ：工程Ａ由来のホスフェートエステル生成物に、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応物をｒｔで一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣をエーテル−ヘキサンで粉砕して、生成物を濾過によって得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１９−７．２３（３Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）。
【０４９８】
実施例４５８
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エチル｝アセトアミド
【０４９９】
【化７１】
2010512387.tif 000121
【０５００】
工程Ａ：ＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びチタニウムテトラ（イソプロポキシド）（２０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２４ｍＬ）中の１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン（実施例４５４，３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波リアクター中で１００℃で１０時間加熱した。ｒｔへの冷却後、混合物を、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ）の急速攪拌混合物に−７８℃で滴下して加えた。反応物をｒｔまで温め、ＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を食塩水及びＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製してスルフィンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ）中の工程Ａのスルホンアミド生成物に、ＥｔＯＡｃ中の２ＭのＨＣｌ（ｇ）溶液を添加した。ｒｔで２時間の攪拌後、揮発物を除去し残渣をエーテルで粉砕した。所望のアミン生成物を濾過によって収集した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：ピリジン（０．０７５ｍＬ）中、工程Ｂのアミンに、無水酢酸（０．０２５ｍＬ）を添加し、反応物をｒｔで５時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、ヘプタンとともに共沸させた。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２で精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．１２−５．１７（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５０１】
実施例４５９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エチル｝アセトアミド
【０５０２】
【化７２】
2010512387.tif 000122
【０５０３】
表題の化合物は実施例４５８に記載の手順に従って、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例４６０
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノール
【０５０５】
【化７３】
2010512387.tif 000123
【０５０６】
工程Ａ：ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン（実施例４５４，１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（０．７００ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加した。ｒｔで２時間攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却して、３ＮのＨＣｌでクエンチし、ｒｔで１時間攪拌を続けた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。このラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ−Ｈカラム（ヘキサン中、アイソクラチック１５％ＥｔＯＨ、８ｍＬ／分、２５４ｎＭ）で溶出するエナンチオマーに分け、これはそれぞれ２２分及び３３分の保持時間を有した。速い方のエナンチオマーＥ１：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。遅い方のエナンチオマーＥ２：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例４６１
２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンニトリル
【０５０８】
【化７４】
2010512387.tif 000124
【０５０９】
工程Ａ：ピリジン（０．４０ｍＬ）中の１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノール（実施例４５８，１０５ｍｇ）及び無水酢酸（０．１５ｍＬ）の混合物を、ｒｔで４時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、ヘプタンとともに共沸して、アセチル化した生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の工程Ａ由来の酢酸塩生成物（５４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ジエチルアルミニウムシアニド（トルエン中、１Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２で精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（３Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。このラセミ混合物をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＡＳカラム（ヘキサン中アイソクラチック３５％ＥｔＯＨ、８ｍＬ／分、２５４ｎＭ）で溶出することによって個々のエナンチオマーに分けた。速い方のエナンチオマーＥ１：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。遅い方のエナンチオマーＥ２：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例４６２
２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸
【０５１１】
【化７５】
2010512387.tif 000125
【０５１２】
ＥｔＯＨ（０．０２０ｍＬ）中の２−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンニトリル（実施例４６１，８ｍｇ）及びＫＯＨ（０．０１０ｍＬの１０Ｍ水溶液）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。混合物を、ｐＨ＝１になるまで６ＮのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＳｉＯ２で精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（１Ｈ，，ｍ）、７．５６（１Ｈ，，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０５１３】
実施例４６３
１−［６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０５１４】
【化７６】
2010512387.tif 000126
【０５１５】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５３，５４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の油状物なしのＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で窒素下で滴下した。０℃で１５分間の攪拌後、反応混合物を−７８℃に冷却して、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、１．７Ｍ溶液）を添加した。１５分後、トリフルオロ酢酸無水物（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８０（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、５．７０−６．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０５１６】
実施例４６４
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｅ：３’，４’−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０５１７】
【化７７】
2010512387.tif 000127
【０５１８】
工程Ａ：４−アミノ−３−ニトロピリジン（３３４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアルデヒド（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシュし、その後にｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１５時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、その濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＥｔＯＡｃ（５．５ｍＬ）中の工程Ａ由来の生成物（１１７ｍｇ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ）の混合物を、水素のバルーン下で４５℃で２時間攪拌した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを介して精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：工程Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）、４−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニルクロライド（５３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．２ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（０．０３０ｍＬ）及びｔ−アミルアルコール（０．３００ｍＬ）中、マイクロ波リアクター中で１２０℃で１．５時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．７０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０５１９】
実施例４６５
７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５２０】
【化７８】
2010512387.tif 000128
【０５２１】
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル（４００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、中間体７由来）、アジ化トリメチルスズ（８００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及びｐ−キシレン（２．０ｍＬ）の混合物をアルゴン下で１４０℃で２時間攪拌した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をメタノール中の過剰のＨＣｌで処理した。２０分間の攪拌後、揮発物を除去し、残渣をＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６０（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５３−７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０５２２】
実施例４６６Ａ及び実施例４６６Ｂ
７−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン及び７−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５２３】
【化７９】
2010512387.tif 000129
【０５２４】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（実施例４６２，２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間の攪拌後、混合物を−２５℃まで冷却し、ヨードメタン（６．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に０℃まで温めた。反応物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物４６６Ａ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡにおいて、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０）及び表題の化合物４６６Ｂ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡにおいて、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０）を得た。化合物４６６Ａ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６５（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ）、７．１４−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｍ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．２０（３Ｈ，ｓ）。化合物４６６Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５４（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８−７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０５２５】
表２３の化合物は、実施例４６６Ａ及び４６６Ｂについて記載の手順に従って、実施例４６５及び適切なアルキル化剤から調製した。
【０５２６】
【表２２】
2010512387.tif 000130
【０５２７】
実施例４６９Ａ及び実施例４６９Ｂ
１−｛５−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセトン及び２−メチル−１−｛５−［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾ−ジアゼピン−７−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝プロパン−２−オール
【０５２８】
【化８０】
2010512387.tif 000131
【０５２９】
ＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中のメチル｛５−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸塩（実施例４６７Ｂ，２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液にメチル臭化マグネシウム（０．２ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌をｒｔで６時間続けた。反応物を水でクエンチして、希クエン酸を用いてｐＨを中性に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４６９Ａ及び化合物４６９Ｂを得た。化合物４６９Ａ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（４Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、５．５１（２Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）。化合物４６９Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．０６−７．２４（３Ｈ，ｍ）、６．８６−７．０４（４Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０５３０】
実施例４７０
２−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンニトリル
【０５３１】
【化８１】
2010512387.tif 000132
【０５３２】
工程Ａ：８−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体３６，１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（６ｍＬ）中、ｒｔで、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して、ＳｉＯ２のパッドで濾過して、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
工程Ｂ：工程Ａ由来の生成物（２５ｍｇ）を、中間体５３について記載の手順に従って、４−［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］−ベンゼンスルホニルクロライド（中間体４８）で処理して、スルホニル化ケトンを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：工程Ｂ由来のスルホニル化ケトンを、実施例４６０の手順に従ってボラン−ＴＨＦ複合体で処理してアルコール生成物を得た。
工程Ｄ：工程Ｃ由来のアルコールを、実施例４６１、工程Ａの手順に従ってアセチル化して、アセテートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｅ：工程Ｄ由来のアセテートを、実施例４６１、工程Ｂに記載の手順に従って表題の化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０５３３】
実施例４７１
２−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−２−オール
【０５３４】
【化８２】
2010512387.tif 000133
【０５３５】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５９，１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイソプロピル臭化マグネシウム（エーテル中、２Ｍ溶液、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４０分間の攪拌後、アセトン（２０４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を徐々に室温にした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、１．６４（６Ｈ，ｓ）、１．３５−１．４２（４Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３０（４Ｈ，ｍ）。
【０５３６】
実施例４７２
２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−１−オール
【０５３７】
【化８３】
2010512387.tif 000134
【０５３８】
工程Ａ：２−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−２−オール（実施例４７１）を、実施例４６１、工程Ａの手順に従ってアセチル化した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来のアセチル化物質を、実施例４６１、工程Ｂの手順に従ってシアニドに変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：ＤＣＭ（０．２６ｍＬ）中の工程Ｂ由来のシアニドの溶液（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中、１Ｍ溶液）を滴下して加えた。２０分間の攪拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してアルデヒド生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：工程Ｃから得たアルデヒドを実施例４６０の手順に従ってアルコールに還元して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．２７−１．３０（４Ｈ，ｍ）、０．９４−１．０３（４Ｈ，ｍ）。
【０５３９】
実施例４７３
３−ヒドロキシ−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンニトリル
【０５４０】
【化８４】
2010512387.tif 000135
【０５４１】
工程Ａ：８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）−シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５９）を、実施例４７１の手順に従ってｔ−ブチルジメチルシロキシプロパノンと反応させて、三級アルコール生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ７０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａから得た生成物を、実施例４６１の手順に従ってアセチル化した。
工程Ｃ：工程Ｂ由来のアセチル化生成物を、実施例４６１、工程Ｂの手順に従ってシアニドに変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ７１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：工程Ｃ由来のシアニド生成物（１３ｍｇ）を、アセトニトリル及びＤＣＭ中で０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）によって脱シリル化した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２のプラグで精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、３．９１（２Ｈ，ｍ）、１．８０（６Ｈ，ｓ）、１．３５−１．４０（４Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３２（４Ｈ，ｍ）。
【０５４２】
実施例４７４
２−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル）プロパン−２−オール
【０５４３】
【化８５】
2010512387.tif 000136
【０５４４】
表題の化合物は実施例４７１の手順に従って、８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６０）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例４７５
３−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル）ブタン−２−オール
【０５４６】
【化８６】
2010512387.tif 000137
【０５４７】
工程Ａ：２−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル）プロパン−２−オール（実施例４７４由来）を、実施例４６１、工程Ａの手順に従ってアセチル化した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来のアセチル化生成物を、実施例４６１、工程Ｂの手順に従ってシアニドに変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：工程Ｂ由来のシアニド生成物を、実施例４７２、工程Ｃ由来の手順に従って、対応するアルデヒドに変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：ＴＨＦ（０．２０ｍＬ）中の工程Ｃ由来のアルデヒド（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中に０．１０ｍｍｏｌ、１．４Ｍ溶液、０．０７５ｍＬ）を滴下して加えた。２０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
このラセミの物質を、溶離液として１０％のイソプロピルアルコール及びヘキサン、及び９ｍＬ／分という流速を用い、ＡＤ−Ｈカラムによりそのエナンチオマーに分離し、これはそれぞれ２６分及び２７．５分という保持時間を有した。
【０５４８】
実施例４７６
２−ヒドロキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル）プロパン−１−オン
【０５４９】
【化８７】
2010512387.tif 000138
【０５５０】
工程Ａ：８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６０）を、実施例４７１の手順に従って、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオンアルデヒドとカップリングさせて、対応する一保護ジオールを得た。
工程Ｂ：工程Ａから得たジオール生成物（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．９０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．１１０ｍＬ）に溶解して、−７８℃まで冷却した。この急速攪拌溶液に、Ｎ−イソプロピルベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（１５ｍｇ）の事前に作製した１０％ＤＣＭ（０．１５０ｍＬ）溶液の０．０７３ｍＬを滴下して加えた。反応物を１％のＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチして、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をＳｉＯ２のプラグで精製してケトン中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：工程Ｂから得たケトン中間体を、実施例４７３、工程Ｄの手順に従って脱保護して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３−７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．７０−５．１０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５５１】
実施例４７７
２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−２−オール
【０５５２】
【化８８】
2010512387.tif 000139
【０５５３】
表題の化合物は実施例４１７の手順に従って、８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６１）から調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例４７８
２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンニトリル
【０５５５】
【化８９】
2010512387.tif 000140
【０５５６】
工程Ａ：２−［２−（トリフルオロメトキシ）−６−（｛４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン−２−オール（実施例４７７）を、実施例４６１、工程Ａの手順に従ってアセチル化した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａのアセチル化生成物を、実施例４６１、工程Ｂの手順に従って表題の化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．９０（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、１．８０（６Ｈ，ｓ）。
【０５５７】
実施例４７９
［１２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−８−（トリフルオロメチル）−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−２−イル］メタノール
【０５５８】
【化９０】
2010512387.tif 000141
【０５５９】
工程Ａ：２８−アミノ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−オール（中間体６２，３０ｍｇ）、ベンジルオキシ塩化アセチル（１１．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４．３５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びｐ−キシレン（０．２０ｍＬ）の混合物を１７０℃で８時間加熱した。揮発物を除去し、残渣をヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物で溶出するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル保護中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：このベンジル基を実施例４３７、工程Ｃに記載の手順を用いて除去し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７４（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．６８（２，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０５６０】
実施例４８０
２−メチル−１２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−８−（トリフルオロメチル）−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｇ］ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５６１】
【化９１】
2010512387.tif 000142
【０５６２】
表題の化合物は実施例４７９について記載の手順に従って、２−ベンジルオキシ塩化アセチルを塩化アセチルで置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
表２４の化合物は、適切な出発原料を用いて表１２の化合物と同様に調製した。
【０５６４】
【表２３】
2010512387.tif 000143
【０５６５】
実施例４９３
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル
【０５６６】
【化９２】
2010512387.tif 000144
【０５６７】
表題の化合物は中間体５４に記載の手順に従って、８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６３）から調製した。ラセミ混合物：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．００（２Ｈ，ｄ）、５．２０（１Ｈ，ｄ）、４．４５（１Ｈ，ｄ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。このラセミ混合物を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨで８．０ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムでのクロマトグラフィーにより個々のエナンチオマーに分離した。速く溶出する方のエナンチオマーＥ１は９．７７分の保持時間を有する。遅く溶出する方のエナンチオマーＥ２は１２．０４分の保持時間を有する。
【０５６８】
実施例４９４
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−８−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５６９】
【化９３】
2010512387.tif 000145
【０５７０】
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６３，１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、メチルスルフィン酸ナトリウム（５５．２ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）トリフレートベンゼン錯体（２７．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシュして、封をして、Ｎ，Ｎ’−ジメチル  エチレンジアミン（０．１２ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．６０ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で３６時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、濾液を水及び食塩水で洗浄して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物をラセミ混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．０２（２Ｈ，ｄ）、５．２１（１Ｈ，ｄ）、４．４５（１Ｈ，ｄ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）。このラセミ混合物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＨで、８．０ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムで分離した。速く溶出する方のエナンチオマーＥ１は１５．７分の保持時間を有する。遅く溶出する方のエナンチオマーＥ２は２８．５分の保持時間を有する。
【０５７１】
実施例４９５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５７２】
【化９４】
2010512387.tif 000146
【０５７３】
８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５３，５０ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３８．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８．４ｍｇ、０．２７７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）及び３滴の水の混合物を、マイクロ波リアクター中で１００℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、６．９０（２Ｈ，ｄ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０５７４】
実施例４９６
７−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（４−イソ−プロピルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５７５】
【化９５】
2010512387.tif 000147
【０５７６】
表題の化合物は、実施例４９５について記載の手順に従って、８−ブロモ−７−フルオロ−６−［（４−イソ−プロピルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンから調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
実施例４９７
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５７８】
【化９６】
2010512387.tif 000148
【０５７９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（中間体５４，２６ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１７．４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４．３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５８０】
実施例４９８Ａ及び実施例４９８Ｂ
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン及び６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５８１】
【化９７】
2010512387.tif 000149
【０５８２】
１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（実施例４９７、８ｍｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンを滴下して加えて、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して化合物４９８Ａ（速く溶出する方）及び化合物４９８Ｂ（遅く溶出する方）を得た。４９８Ａ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。４９８Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、１．２５（２Ｈ，ｄ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４０（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５８３】
実施例４９９
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５８４】
【化９８】
2010512387.tif 000150
【０５８５】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５３，１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（６２．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５，１４６３に従って調製）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．８ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６６（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｄ）、７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０５８６】
実施例５００
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５８７】
【化９９】
2010512387.tif 000151
【０５８８】
工程Ａ：８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５３，６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（２４．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．２ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）及び３滴の水の混合物を、マイクロ波リアクター中で１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製してカップリング生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．５６−７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
工程Ｂ：工程Ａのカップリング生成物を、実施例４９８の手順に従ってメチル化した。逆相ＨＰＬＣから単離した主な異性体は、実施例４９９で得た異性体と同じであった。表題の化合物はマイナーな異性体として単離された。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．５８−７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、６．９５（２Ｈ，ｄ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、４．６０−５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。
【０５８９】
実施例５０１
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５９０】
【化１００】
2010512387.tif 000152
【０５９１】
表題の化合物は、実施例４９５の手順に従って、８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６４）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。ラセミ混合物：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．４１（２Ｈ，ｄ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．００−７．１０（２Ｈ，ｄ）、５．１９（１Ｈ，ｄ）、５．５５（１Ｈ，ｄ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）。このラセミ混合物をヘキサン中２０％のＥｔＯＨを用い、８．０ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムで分離した。速く溶出する方のエナンチオマーＥ１は、４０分の保持時間を有した。遅く溶出する方のエナンチオマーＥ２は５０分の保持時間を有した。
【０５９２】
実施例５０２
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド
【０５９３】
【化１０１】
2010512387.tif 000153
【０５９４】
工程Ａ：８−ブロモ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６３）を、中間体５４について記載の手順に従って、８−シアノ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンに変換した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：１：１のジオキサン−水中、８−シアノ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１９９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５０．１ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１００℃で１５分間、続いて１２０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、５．１９（１Ｈ，ｄ）、４．４０（１Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０５９５】
実施例５０３
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５９６】
【化１０２】
2010512387.tif 000154
【０５９７】
工程Ａ：６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキサミド（実施例５０２，５６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１２０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮して、粗生成物をさらなる精製なしに用いた。
工程Ｂ：工程Ａの生成物（３１ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２ｍＬ）中の溶液にヒドラジン（０．００５ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．０３−７．０８（４Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｄ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、２．６１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）。
【０５９８】
実施例５０４
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−７−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０５９９】
【化１０３】
2010512387.tif 000155
【０６００】
実施例５０３、工程Ａの生成物（３１ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２ｍＬ）中の溶液にメチルヒドラジン（０．００８６ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を実施例５０３、工程Ｂに記載のとおり操作して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、７．２３（１Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｄ）、７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｄ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）。
【０６０１】
実施例５０５
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０６０２】
【化１０４】
2010512387.tif 000156
【０６０３】
工程Ａ：６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５２，１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．０２７ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１２０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水酸化アンモニウム中、塩化アンモニウムの混合物（１：９）に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムを用いて室温で０．５時間処理した。揮発物を除去し、残渣をエーテルと水との間で分配させた。このエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してアセチレン中間体を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来の生成物（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びアジドトリメチルすず（約１ｍＬ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、マイクロ波リアクター中で１２０℃で１時間、続いて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｄ）、７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ）、４．６０−５．０（２Ｈ，ｂｒ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０６０４】
実施例５０６
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０６０５】
【化１０５】
2010512387.tif 000157
【０６０６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−ヨード−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体５２，１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，２，３−トリアゾール（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１８０℃でマイクロ波リアクター中で１時間加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮して、油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
実施例５０７
６−（ブチルスルホニル）−７，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０６０８】
【化１０６】
2010512387.tif 000158
【０６０９】
表題の化合物は、実施例２５０について記載の同じ手順に従って、中間体２９及びブチルスルホニルクロライドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ）、５．１１（１Ｈ，ｄ）、４．４２（１Ｈ，ｄ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．６２−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．２０（２Ｈ，ｑ）、０．７７（３Ｈ，ｔ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例５０８
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−８−フルオロ−７−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］−［１，５］ベンゾジアゼピン
【０６１１】
【化１０７】
2010512387.tif 000159
【０６１２】
工程Ａ：２５ｍＬのｓｅｃ−ブトキシエタノール中の４−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で４時間加熱した。一旦終了したので、その溶液を減圧下で濃縮して必要なアミドを得て、これをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程Ａ由来のアミドの溶液を、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。その濃い色の溶液をｒｔまで温めた。１２時間後、その溶液をＭｅＯＨで注意深くクエンチした。一旦バブリングが終われば、その溶液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して所望のアミンを得た。
工程Ｃ：工程Ｂ由来のアミンを、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを用いて中間体２について前に記載のとおりスルホニル化して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。このラセミ混合物を、キラルセルＯＤ−Ｈカラムを用いてＨＰＬＣによって分離してそれぞれのエナンチオマーを得た。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は９．５分の保持時間を有し；遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は１３．５分の保持時間を有する。
【０６１３】
実施例５０９及び実施例５１０
エチル２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタノエート（５０９）及びエチルオキソ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート（５１０）
【０６１４】
【化１０８】
2010512387.tif 000160
【０６１５】
２ｍｌのＴＨＦ中の８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（７８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ，中間体６１）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（５．１２ｍｌ、１０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｍ）溶液を０℃で添加して、３０分間加熱した。次いで反応混合物を８ｍＬのトルエン中のシュウ酸ジエチル（４．３４ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、０℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を３．５ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び５ｍＬの氷−水に注ぎ、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。合わせた有機層を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１〜３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物５０９を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６３４（Ｍ＋１）。このカラムのさらなる溶出によって、表題の化合物５１０を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９０（Ｍ＋１）。
【０６１６】
実施例５１１
２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタン酸
【０６１７】
【化１０９】
2010512387.tif 000161
【０６１８】
４ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル  ２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタノエート（１５３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ，実施例５０９）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（２．５ｍｌ）の水溶液を添加し、その溶液をｒｔで４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳでは反応の終了を示した。反応物のｐＨを、１ＮのＨＣｌを用いて６〜７に調節し、混合物を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濾過し、塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を白色固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６０６（Ｍ＋１）。
【０６１９】
実施例５１２
オキソ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］酢酸
【０６２０】
【化１１０】
2010512387.tif 000162
【０６２１】
表題の化合物は、実施例５１１に記載の手順を用いて、エチルオキソ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート（実施例５１０）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０６２２】
実施例５１３
ヒドロキシ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］酢酸
【０６２３】
【化１１１】
2010512387.tif 000163
【０６２４】
工程Ａ：エチルヒドロキシ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート  ３ｍｌのＴＨＦ／ＥｔＯＨ中のエチルオキソ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート（６１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ，実施例５１０）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．７４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、その溶液を３０分間攪拌した。次いで反応混合物を０．３ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び０．３ｍＬの水でクエンチした。その溶液を濃縮して、粗残渣を直接次の工程に用いた。；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：ヒドロキシ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］酢酸  実施例５１１に記載の手順を用いてエチルヒドロキシ［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート（工程Ａの生成物）から調製：質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０６２５】
実施例５１４
エチル６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボキシレート
【０６２６】
【化１１２】
2010512387.tif 000164
【０６２７】
２ｍｌのＴＨＦ中の８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ，中間体６１）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（２Ｍ）溶液（１．５４ｍｌ，３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その溶液を０℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を３ｍＬのＴＨＦ中のエチルシアニドカルボネートの溶液に添加して、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、２ｍＬの２ＮのＨＣｌ及び５ｍＬの氷−水に注いで、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを０℃で７〜８に調節した。その溶液を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（６／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０６２８】
実施例５１５
２−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸
【０６２９】
【化１１３】
2010512387.tif 000165
【０６３０】
工程Ａ：エチル２−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパノエート  ＴＨＦ中のエチルオキソ［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセテート（１０３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ，実施例５１０）の溶液に、トルエン（１．４Ｍ）中のＭｅＭｇＢｒ（０．２５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その溶液を０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応がほぼ終了したことを示した。その溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いで反応をクエンチし、ｐＨを１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液で７〜８に調節した。混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と５ｍＬの水との間で分配させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を白色固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６０６（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：２−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸  実施例５１１に記載の手順を用いてエチル２−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパノエート（工程Ａの生成物）から調製；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７８（Ｍ＋１）。
【０６３１】
実施例５１６
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセトアミド
【０６３２】
【化１１４】
2010512387.tif 000166
【０６３３】
ＤＭＦ中のヒドロキシ［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］酢酸（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ，実施例５１３）、ＢＯＰ（６０．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（１２．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで２．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示した。溶液を濃縮して、残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）で溶出する質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５７６（Ｍ＋１）。
【０６３４】
実施例５１７及び実施例５１８
２−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタンアミド（５１７）及びＮ，３−ジメチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタ−２−エナミド（５１８）
【０６３５】
【化１１５】
2010512387.tif 000167
【０６３６】
ＤＭＦ中、２−ヒドロキシ−３−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］ブタン酸（７１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ，実施例５１１）、ＨＡＴＵ（７１．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（０．１１７ｍｌ、０．２３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、２Ｍ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．４６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで２．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。溶液を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１〜１０／９０／０．１）で溶出する質量−指向性ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物５１７を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１９（Ｍ＋１）。さらなる溶出によって表題の化合物５１８を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６０１（Ｍ＋１）。
【０６３７】
実施例５１９
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンアミド
【０６３８】
【化１１６】
2010512387.tif 000168
【０６３９】
表題の化合物は、実施例５１６に記載の手順を用いて２−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸（実施例５１５）から調製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９１（Ｍ＋１）。
【０６４０】
実施例５２０
１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン
【０６４１】
【化１１７】
2010512387.tif 000169
【０６４２】
５ｍｌのＴＨＦ中の６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル（７０２ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル臭化マグネシウム（４．８７ｍｌ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｍ）溶液を０℃で添加した。その溶液を８時間加熱還流し、続いてその溶液を室温まで冷却した。過剰のグリニヤール試薬を４ｍＬの２ＮのＨＣｌの添加によって分解し、その溶液をｒｔで１時間攪拌した。ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７〜８に調節した。得られた溶液を濾過して、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液に３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（６：１〜４：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９１（Ｍ＋１）。
【０６４３】
実施例５２１
Ｎ，２−ジメチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンアミド
【０６４４】
【化１１８】
2010512387.tif 000170
【０６４５】
表題の化合物は、実施例５１６に記載の手順を用いて２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸（実施例３８２）から調製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５８９（Ｍ＋１）。
【０６４６】
実施例５２２
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンアミド
【０６４７】
【化１１９】
2010512387.tif 000171
【０６４８】
表題の化合物は、実施例５１６に記載の手順を用いて、２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸（実施例３８２）及びイソプロピルアミンから調製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１７（Ｍ＋１）。
【０６４９】
実施例５２３
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパンアミド
【０６５０】
【化１２０】
2010512387.tif 000172
【０６５１】
表題の化合物は、実施例５１６に記載の手順を用いて２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］プロパン酸（実施例３８２）及びジメチルアミンから調製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６０３（Ｍ＋１）。
【０６５２】
実施例５２４
［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセトニトリル
【０６５３】
【化１２１】
2010512387.tif 000173
【０６５４】
ＮａＨのサンプル（２３．４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに入れて、１．５ｍＬのＤＭＳＯ（無水）を添加した。次いでエチルシアノアセテート（０．０６２ｍｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、Ｎ２下で２０分間攪拌した。次いで、ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）中の８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（２４０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ，中間体６１）の溶液を添加し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（１１１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０〜９５℃で２時間攪拌した。次いで、４ｍＬの水及び０．３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加して、反応混合物を８０〜８５℃で１時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／アセトン（６：１〜４：１）で溶出するシルカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１）。
【０６５５】
実施例５２５
２−（３−｛［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０６５６】
【化１２２】
2010512387.tif 000174
【０６５７】
工程Ａ：（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタンイミダミド  ４ｍＬのＥｔＯＨ中、［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］アセトニトリル（８６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、実施例５２４）、ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ，７．５７ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中５０％）及び数個の結晶のＫ２ＣＯ３の混合物を、１２０℃でマイクロ波中で２０分間加熱した。得られた溶液を濃縮し乾燥して黄色の固体を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：２−（３−｛［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール  ピリジン中の（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタンイミダミド（９２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ，工程Ａの生成物）の溶液に、２−アセトキシイソブチリルクロライド（０．２６８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで８０〜８４℃で１．５時間加熱し、次いでその溶液を濃縮してピリジンを除去した。明るいオレンジ色の残渣を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いでさらに０．５ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、その溶液をさらに２時間攪拌した。その溶液を濾過して固体を除き、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６３０（Ｍ＋１）。
【０６５８】
実施例５２６
２−（３−｛１−ヒドロキシ−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０６５９】
【化１２３】
2010512387.tif 000175
【０６６０】
工程Ａ：２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル  ベンゼン中の１−［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノン（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ，実施例５２０）、トリメチルシランカルボニトリル（２３．１５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び二ヨウ化亜鉛（５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで２４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。その溶液を濃縮して表題の化合物を得て、これを次の工程に直接用いた。
工程Ｂ：（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンイミダミド  ４ｍＬのＥｔＯＨ中の粗２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンニトリル（７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、工程Ａの生成物）、ＮＨ２ＯＨ（０．５ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）及び数個の結晶のＫ２ＣＯ３の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した。その溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６６４（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：２−（３−｛１−ヒドロキシ−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール  ピリジン中の無水（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパンイミダミド（１０８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、工程Ｂの生成物）の溶液に、２−アセトキシイソブチリルクロライド（０．２６８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。得られた混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで８０〜８４℃で１．５時間加熱した。この明るいオレンジ色の残渣を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いでさらに０．５ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、その溶液をさらに２時間攪拌した。溶液を濾過して固体を除き、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１〜２：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６６０（Ｍ＋１）。
【０６６１】
実施例５２７
１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノール
【０６６２】
【化１２４】
2010512387.tif 000176
【０６６３】
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド  ＣＨ２Ｃｌ２中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９９５ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１５３９ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８５６ｍｇ，３１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０２５ｍｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで１２時間攪拌した。混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１０ｍＬの水に注いで、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７．５に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（５：１〜３：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６６０（Ｍ＋１）。
工程Ｂ：（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノン  ５ｍｌのＴＨＦ中の８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（９５０ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ，中間体６１）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（３．４７ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｍ）溶液を０℃で添加した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで３ｍＬのトルエン中のＮ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２６１ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでｒｔまで一晩温めた。その反応を、４ｍＬの０．５ＮのＨＣｌの添加によってクエンチした。得られた粘性の残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）及びアセトン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下でエバポレートして、残渣をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
工程Ｃ：１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノール  ＴＨＦ中の（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノン（１０５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、工程Ｂの生成物）の溶液に、メチル臭化マグネシウム（０．７０ｍｌ、０．９７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４Ｍ）溶液を添加した。その溶液を０℃で１．５分間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチして、ｐＨを１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液を用いて７〜８に調節した。混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬの水に注ぎ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）で溶出する質量−指向性ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０６６４】
実施例５２８
（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノール
【０６６５】
【化１２５】
2010512387.tif 000177
【０６６６】
表題の化合物は、実施例５１１に記載の手順を用いて、（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノン（実施例５２７、工程Ｂの生成物）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６００（Ｍ＋１）。
【０６６７】
実施例５２９
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］エタノール
【０６６８】
【化１２６】
2010512387.tif 000178
【０６６９】
表題の化合物は、実施例５２７の工程Ａ〜Ｃの手順に従って、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び８−ヨード−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（中間体６１）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６２８（Ｍ＋１）。
【０６７０】
実施例５３０
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノール
【０６７１】
【化１２７】
2010512387.tif 000179
【０６７２】
表題の化合物は、実施例５１１に記載の手順を用いて（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）［６−｛［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−８−イル］メタノン（実施例５２９、工程Ｂの生成物）から調製した；質量スペクトル：ｍ／ｅ＝６１４（Ｍ＋１）。
【０６７３】
実施例５３１
２−（３−｛１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］シクロブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０６７４】
【化１２８】
2010512387.tif 000180
【０６７５】
工程Ａ：中間体３（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、５０重量％）及びトルエン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波リアクター中で１００℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１００ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｂ：工程Ａ由来の生成物（７５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  アセトニトリル（３５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ＺｎＦ２（１６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中において１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．６ｍｍｏｌ）及びジヨードプロパン（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１５分間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン中７〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｄ：ベンジル保護基を、Ｏ．Ｌｏｈｓｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３８５）によって記載された手順に従ってＴＭＳＣｌ／ＮａＩを用いて除去し、所望のニトリル生成物を得た。
工程Ｅ：表題の化合物は、中間体８について記載された手順に従って、工程Ｄの生成物及びヒドロキシルアミンから調製した。
工程Ｆ：表題の化合物は、実施例１について記載の手順に従って、工程Ｅの生成物及び２−アセトキシイソブチリルクロライドから調製した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、移動相として１５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は１０．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は２８．０分の保持時間を有する。Ｅ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６７０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例５３２
２−（３−｛１−メチル−１−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
【０６７７】
【化１２９】
2010512387.tif 000181
【０６７８】
表題の化合物及びそれぞれのエナンチオマーは、実施例５３１について記載された一般的手順に従って実施例４３５の中間体から調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
実施例５３３
２−メチル−２−［６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（トリフルオロメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−７−イル］プロパンアミド
【０６８０】
【化１３０】
2010512387.tif 000182
【０６８１】
実施例４３５の生成物（２１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（０．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ）（２．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔで一晩攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、油状物を得てこれをフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題の化合物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を２０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２を移動相として用いるキラルセルＯＤカラム上のＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ１）は４．０分の保持時間を有し、遅く溶出する方のエナンチオマー（Ｅ２）は４．６分の保持時間を有する。Ｅ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
以下の実施例は、実施例５３３について記載された一般的手順に従って調製した。
【０６８３】
【化１３１】
2010512387.tif 000183
【０６８４】
実施例５３６
１１−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］スルホニル］−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【０６８５】
【化１３２】
2010512387.tif 000184
【０６８６】
工程Ａ：ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中、６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙ  Ｎｉ（１ｇ）の混合物を、０℃で２時間、Ｈ２を充填した（５０ｐｓｉ）オートクレーブ中で攪拌した。ＴＬＣが反応の終了を示したとき、混合物を濾過し、濾液を濃縮して６−メチル−２，３−ピリジンジアミンを得た。
工程Ｂ：ＨＯＣ２Ｈ５ＯＢｕ中、６−メチル−２，３−ピリジンジアミン（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＣｕ（１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳが反応の終了を示したとき、混合物を濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これを冷却装置（ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）及び窒素バルーンを装備したフラスコ中でＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。ボラン−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１０ｍｌ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、滴下して加え、得られた混合物を２０時間還流して、その後に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にして、さらに３時間還流させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８まで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍｌ×３）。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルで精製して、生成物２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピンを得た。１Ｈ−ＮＭＲＡ２７１１１  Ｈ０２３９３−１１７−１（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
工程Ｃ：表題の化合物は、実施例２５０に記載の同じ手順に従って、２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１０、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジピリド［２，３−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン及び［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルクロライドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．２６（２Ｈ，ｄ）、７．２０（２Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
生物学的アッセイ
Ａ．ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）結合アッセイ
ヒトＢＲＳ−３を発現するヒト胚性腎臓（ＨＥＫ  ２９３）細胞をコンフルエンスまで培養して、培養培地を吸引し及びＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳを用いて２回リンスすることによって回収した。Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃｅｌｌｇｒｏｗ  ＃２５−０５６−Ｃｌ，３ｍＬ）を、全ての細胞が解離するまで各々のＴ−１７５フラスコに添加し、次いでさらにＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１５ｍＬ１×ＰＢＳを各々のフラスコに添加した。解離した細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって回収した。細胞ペレットを再懸濁し、４℃でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジネーター（設定、４０、２０ストローク）を用いて、Ｔ１７５フラスコあたり約１０ｍＬの膜調製緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ  ７．４、０．０１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ、１０μＭホスホラミドン及び４０μｇ／ｍＬのＢａｃｉｔｒａｃｉｎ）中でホモジネートした。２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）で１０分間の４℃での遠心分離後、この上清を、透明な遠心分離管に移して、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）で４℃で１５分間スピンした。膜を上記の膜調製緩衝液（１ｍＬ／Ｔ−１７５フラスコ）に再懸濁して、ホモジナイズし、分配し、液体窒素中で凍結して、−８０℃で保管した。
【０６８８】
［１２５Ｉ］−［Ｄ−Ｔｙｒ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］−ボンベシン（６−１４）、「［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチド」放射性リガンドアッセイについては、ヒトＢＲＳ３に対する［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドの特異的な結合を、９６ウェルプレート形式で濾過アッセイによって測定した。結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）中のレセプター膜（２μｇ／ウェル）を、ＤＭＳＯ（１％の最終濃度）中の化合物及び３０ｐＭ［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドを混合した。室温で１〜２時間のインキュベーション後、膜結合した［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドは、１％のＰＥＩ中に事前浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通じて濾過することによって、遊離の［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチドから分離した。濾液を氷冷洗浄緩衝液（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳ）で５回洗浄した。放射活性は、各々のプレートを室温で一晩乾燥又は５０℃に１時間おいた後に、１ウェルあたり３０μｌのマイクロシンチラント（ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加することによって決定した。
【０６８９】
放射性リガンド、［３Ｈ］−１−｛４−［（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシカルボニルフェニル）フェニル］｝−２−（４−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンを、他の種由来のＢＲＳ３で生成されたレセプター膜に対する結合のために用い、またヒトレセプターについて利用した。細胞膜（５〜２０μｇ／ウェル）を、ＤＭＳＯ（最終濃度１％）及び６６０ｐＭ［３Ｈ］−ビフェニル中の化合物を含む結合緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ及びプロテアーゼＩカクテル）に加えた。室温で１〜２時間のインキュベーション後、膜結合した［３Ｈ］−ビフェニルを、１％のＰＥＩ溶液中に事前浸漬したＧＦ／Ｃフィルターを通してろ過することによって遊離の放射性リガンドから分離した。このフィルターを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ  ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で５回洗浄した。放射活性は、各々のプレートを室温で一晩乾燥又は５０℃に１時間おいた後に、１ウェルあたり３０μｌのマイクロシンチラント（ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加することによって決定した。
【０６９０】
パッカード  トップ  カウントを用いてフィルタープレートを読み取った。データ（結合の阻害％）を、レセプターリガンド（化合物）の対数モル濃度に対してプロットした。ＩＣ５０は、得られたＳ字形曲線の変曲点として報告した。曲線を作成できない化合物について、試験した最高の化合物濃度で観察された最高阻害を報告した。ラット及びマウスのボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）についての結合アッセイは、同様の方式で行った。
【０６９１】
実施例１〜５０８のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを含む、本発明のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを試験して１０μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合することを見出した。実施例１〜５０８のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを含む、本発明の好ましいラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを試験して、１μＭ未満のＩＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターに結合することを見出した。
【０６９２】
Ｂ．ヒト、ラット及びマウスのＢＲＳ３発現細胞株の細胞培養
ヒトＢＲＳ３のｃＤＮＡを安定に発現するＮＦＡＴＣＨＯ細胞株を、標準的な細胞生物学的技術を用いて生成し、ヒト「［１２５Ｉ］−ｄＹ−ペプチド結合アッセイについてレセプター膜を調製するために用いた。この細胞株を、Ｔ１７５フラスコ中で、Ｌ−グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ  ＃１２４４０−０４６）（１０％のＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのナトリウムヒポキサンチン及び１６μＭのチミジン  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１０６７−０３０）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０８１）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２）及び１ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１０１３１−０２７）を補充）を含むＩｓｃｏｖｅの改変ダルベッコ培地中で培養した。
【０６９３】
ヒト、ラット又はマウスのいずれかのＢＲＳ３のｃＤＮＡを安定に発現するＨＥＫ２９３／ＡＥＱ細胞株を、標準的な細胞生物学的技術を用いて生成し、全ての機能的なアッセイについて及びラットＢＲＳ３結合アッセイのための膜を調製するために用いた。この細胞株は、慣用的に、Ｔ７５又はＴ１７５フラスコ中で、ダルベッコの改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６５−０８４）（１０％のＦＢＳ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）、０．５ｍｇ／ｍＬのジェネティシン及び５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＃１４９３７４００）を補充）中で培養した。マウスＢＲＳ３のｃＤＮＡの一過性のトランスフェクション及び他の種由来のＢＲＳ３のｃＤＮＡ（ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株中）は、推奨されるプロトコールに従ってリポフェクタミントランスフェクション法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００  ＃１１６６８−０２７）を用いて達成した。このトランスフェクトされた細胞を用いて、［３Ｈ］−ビフェニル結合アッセイのため及び機能的アッセイのための膜を調製した。この細胞は、ヒト及びラットの安定なＢＲＳ３  ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株について用いられる同じ条件下で培養物中で維持した。全ての細胞を、３７℃で５％ＣＯ２を用いてインキュベーター中で適切な培地のもとで組織培養フラスコ中で約９０％コンフルエンシーまで、付着した単層として増殖させた。細胞は、増殖の速度次第で、週に２回１：３〜１：５に継代した。
【０６９４】
Ｃ．ＢＲＳ３機能的アッセイ
１）細胞内Ｃａ＋＋を測定するためのエクオリン生物発光アッセイ
ＢＲＳ３を発現するアポエクオリン含有ＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞株を、３００ｍＭのグルタチオン及び０．１％のＦＢＳを含有する１２ｍＬのＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ＃１１７６５−０５４）を用いてコンフルエントなＴ７５をリンスすることによって、セレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃Ｃ−１４２６０）で最初にチャージした。２０μＭのセレンテラジンを含有する同じ培地（８ｍＬ）をこの細胞に加えて、３７℃で１時間インキュベートした。この培地を吸引して、フラスコを６ｍＬのＥＣＢ緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ，２０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．４）でリンスした。この細胞を、６ｍＬの新鮮なＥＣＢ緩衝液中でゴム先端のスクレーパーで剥がして、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって収集した。この細胞ペレットをＥＣＢ緩衝液中に２００，０００細胞／ｍＬの濃度まで再懸濁し、すぐ用いるか、又は最大６週まで−８０℃での貯蔵のために液体窒素中で急速凍結した。
【０６９５】
エクオリンアッセイ自体は、マイクロインジェクターモジュールを装備したワラック  マイクロベータ  ルミノメーター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）を用いて９６ウェル形式で行った。ＤＭＳＯ中の化合物（０．５％の最終濃度）を、０．１ｍＬの容積のＥＣＢ緩衝液中で２×濃度でプレート中で粉砕した。次いで、細胞（１ウェルあたり２０，０００個）を、０．１ｍＬのＥＣＢ緩衝液に注入して、バイオルミネセンスを３０秒間モニターした。あるいは、総バイオルミネセンスを１０分にわたって決定した。バイオルミネセンス読み取りを、レセプターリガンド（化合物）の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのＥＣ５０は、得られたＳ字形曲線の変曲点として報告した。
２）ＩＰ３蓄積を測定するためのイノシトールリン酸ＳＰＡアッセイ（ＩＰ）
ＩＰ機能的アッセイを９６ウェル形式で行った。ＢＲＳ３を発現するＨＥＫ２９３ＡＥＱ細胞を、ポリ−Ｄ−リジンプレートにプレートして（〜２５，０００細胞／０．１５ｍＬ）、培養物中で２４時間保持した。各々のウェルから培地を吸引して、細胞をＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まないＰＢＳで洗浄した。イノシトールなしのＤＭＥＭ培地からなるイノシトール標識培地（ＩＣＮ＃１６４２９５４）（１０％のＦＢＳ、１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２ｍＭのグルタミン、７０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液及び０．０２％のＢＳＡを補充）、ここに３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトール（ＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加して、結果として１ウェルあたり１５０μｌの培地中に１μＣｉの３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトールとした。標識の１８時間後、５μｌの３００ｍＭのＬｉＣｌを各々のウェルに添加し、混合して、３７℃で２０時間インキュベートした。化合物（ＤＭＳＯ中の１００×化合物  １．５μｌ）を添加して、さらに６０分、３７℃でインキュベートした。標識された培地を吸引して、室温で６０分間、６０μｌの１０ｍＭのギ酸の添加で細胞をリンスすることによってその反応を終わらせた。溶解液の２０μｌのアリコートを、各々のウェルから透明な底のＯｐｔｉ−プレート（これは、溶液７０μｌあたり１ｍｇのビーズで１０％グリセロールに懸濁した７０μＬのＲＮＡ結合ＹＳｉ  ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含む）に移した。混合後、プレートを室温に２時間おき、次いでワラック  マイクロベータ  ルミノメーターを用いてカウントした。データのｃｐｍ（１分あたりのカウント）は、レセプターリガンド（化合物）の対数モル濃度に対してプロットした。活性化についてのＥＣ５０は、得られたＳ字形曲線の変曲点として報告した。
【０６９６】
実施例１〜５０８のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを含む本発明のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを試験して、１０μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターをアゴナイズすることを見出した。実施例１〜５０８のラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを含む本発明の好ましいラセミ化合物及びキラルＨＰＬＣ分離エナンチオマーを試験して、１μＭ未満のＥＣ５０値でボンベシンサブタイプ３レセプターをアゴナイズすることを見出した。
【０６９７】
Ｄ．Ｃ５７肥満雄性ラットにおけるインビボの一晩の食物取り込み及び体重
方法：雄性Ｃ５７マウスを、６週齢で開始して、高脂肪食（脂肪のｋｃａｌが４５〜６０％）、例えば、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ１２４９２で維持することで肥満にさせた。肥満マウス（ほぼ２０〜５２週齢及び体重約４５〜６２ｇ）を個々に飼育して、試験前に数日間馴化させた。研究の日に、マウスに、ビヒクルのみ（１０％のＴｗｅｅｎ−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（種々の用量）のいずれかを経口投与した（ｎ＝６〜８／群）。公知のＣＢ１Ｒインバースアゴニスト、ＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を実験内及び実験間のコントロールのための陽性コントロールとして用いた。ＢＲＳ−３アゴニストを、暗サイクルの開始の前に約６０分間投与した。一晩の食物取り込み及び体重を、測定して分析した。全てのデータは平均±ＳＥＭとして示す。統計学的な相違を、スチューデントのｔ検定を用いて計算して、両側検定でｐ＜０．０５の場合、有意差とみなした。
【０６９８】
本発明で有用な化合物は、プラシーボに対して、一晩の食物取り込みを少なくとも１０％減らし、及び／又は一晩に少なくとも１％体重を減らす。
【０６９９】
Ｅ．Ｃ５７肥満雄性マウスにおける体重に対するインビボの慢性投与
方法：雄性Ｃ５７マウスを、６週齢で開始して、高脂肪食（脂肪のｋｃａｌが４５〜６０％）、例えば、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  ＲＤ１２４９２で維持することで肥満にさせた。肥満マウス（ほぼ２０〜５２週齢及び体重約４５〜６２ｇ）を個々に飼育して、試験前に数日間馴化させた。研究の間、マウスに、ビヒクルのみ（１０％のＴｗｅｅｎ−水）又はＢＲＳ−３アゴニスト（種々の用量）のいずれかを経口投与した（ｎ＝７〜９／群）。公知の食欲抑制剤、デクスフェンフルラミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ）を実験内及び実験間のコントロールのための陽性コントロールとして用いた。２用量（ＰＯ）のＢＲＳ−３アゴニストを、１４日間にわたって毎日投与した。初回の用量は、暗サイクルの開始の約６０分前に与え、二番目は、最初の用量の５時間後に与えた。デクスフェンフルラミンの単回用量を、暗サイクルの開始の約６０分前に与え、ビヒクルは、最初の用量の５時間後に、第二の用量について投与した。毎日の食物取り込み及び体重を測定して分析した。全てのデータは平均±ＳＥＭとして示す。統計学的な相違を、スチューデントのｔ検定を用いて計算して、両側検定でｐ＜０．０５の場合、有意差とみなした。
【０７００】
本発明で有用な化合物は、１４日目までに、プラシーボに対して、累積の食物取り込みを少なくとも１０％減らし、及び／又は少なくとも２％体重を減らす。
【０７０１】
本発明の化合物を、方法Ａ及び方法Ｃに従って試験して、試験した化合物は、ボンベシンサブタイプ−３レセプターに結合して作動（アンタゴナイズ）することを見出した。ＨＰＬＣ分離後のラセミ混合物又はより強力なエナンチオマーの結果を以下の表に示す。
【０７０２】
【表２４】
2010512387.tif 000185
【０７０３】
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の５ｍｇを、十分に微細に粉砕したラクトースとともに処方して、総量５８０〜５９０ｍｇとして、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを充てんする。
【０７０４】
本発明の化合物の経口組成物の別の特異的な実施態様として、実施例１の２．５ｍｇを、十分に微細に粉砕したラクトースとともに処方して、総量５８０〜５９０ｍｇとして、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを充てんする。
【０７０５】
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記載かつ例示してきたが、当業者は、種々の変化、改変及び置換が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本明細書でなされ得ることを理解する。例えば、本明細書に上記される好ましい用量以外の有効な投与量が、吸収によって生じる骨障害の重篤度について、又は上記で示される本発明の化合物についての他の適応について治療されている患者若しくは哺乳動物の応答におけるバリエーションの結果として許容され得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性な化合物、又は医薬的担体が存在するか否か、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方式に応じてかつ依存して変化し得、結果におけるこのような予想されるバリエーション又は相違は、本発明の実施を踏まえて考慮される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲にのみ限定され、かつこのような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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