(57)【要約】  本発明は、新規置換４−アミノ−３,５−ジシアノ−２−チオピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための該誘導体の使用、好ましくは高血圧症および他の心血管疾患の処置および／または予防のためのものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010510999.tif 000049
［式中、
環Ａは、窒素を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよい４員ないし７員の複素環を表し、そして、これは、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）からなる群からの５個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環Ａが、窒素を介して結合しており、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよい５員ないし７員の複素環を表し、そして、これは、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）からなる群からの５個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ａが、式
【化２】
2010510999.tif 000050
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
ＲＡ５は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
そして、
ＲＡ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素を表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化３】
2010510999.tif 000051
（式中、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す）
の基を形成している｝
の基を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、Ｒ２がＮＨ２を表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化４】
2010510999.tif 000052
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化５】
2010510999.tif 000053
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４に記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化６】
2010510999.tif 000054
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または、さらなる溶媒を用いずに、式（Ｖ）
【化７】
2010510999.tif 000055
（式中、環Ａは、請求項１ないし請求項４に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010510999.tif 000056
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性の非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、抗高血圧薬および抗血栓薬からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項９、請求項１０および請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換４−アミノ−３,５−ジシアノ−２−チオピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、その器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、およびＡ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの増加を導き、その細胞におけるｃＡＭＰ濃度の低下に至る。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１０】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有する双方のＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１１】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する作用の組合せは、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。脂質の低下は、次いで、代謝症候群および糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１２】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により決定できる［刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１３】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニターできる［刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１４】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られるこれらのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益を有する。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。未だ臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今のところ静脈内投与にのみ適する。
【００１５】
ＷＯ０１／２５２１０およびＷＯ０２／０７０４８５は、障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして、置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類を記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、アデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして開示しており、ＷＯ２００６／０２７１４２は、高血圧および他の心血管障害の処置用の双方のアデノシンＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして、置換フェニルアミノチアゾール誘導体を特許請求している。しかしながら、これらの化合物のいくつかは、それらの物理化学および／または薬物動態学的特性、例えば、それらの水および他の生理的媒体における溶解性またはそれらの体内での再吸収挙動に関して、欠点を有することが判明した。
【００１６】
ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体およびアデノシン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用を開示している。泌尿器系障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口固定薬としての置換３,５−ジシアノピリジン類の使用は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１に記載されている。様々なヘテロ環で置換されたピリジン誘導体および疾患の処置のためのそれらの使用は、ＷＯ９９／３２１１７、ＷＯ２００４／０５４５０５、ＷＯ２００５／０４６６０３およびＷＯ２００６／０３４４４６に記載されている。ＷＯ０２／５００７１は、癌並びに免疫性およびアレルギー性障害の処置用のチロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体を開示している。
【００１７】
アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、または、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、特に、高血圧および他の心血管障害の、代謝症候群の、糖尿病および異脂肪血症の処置および／または予防に適し、そしてまた、移植および外科的介入中の器官の保護に適し、そして、さらに先行技術から知られている物質と比較して改善された物理化学的かつ／または薬物動態学的プロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010510999.tif 000002
［式中、
環Ａは、窒素を介して結合しており、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよい４員ないし７員の複素環を表し、そして、これは、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）からなる群からの５個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）オキソ、チオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
【００１９】
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２１】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２５】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２６】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２７】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個、特に１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２８】
本発明の目的上、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいのものとして言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよびｎ−ブト−３−エン−１−イル。
【００２９】
本発明の目的上、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、３個ないし６個および３個ないし５個の環の環内炭素原子を各々有する単環式飽和炭素環を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００３０】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３１】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３２】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３３】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルケニルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アリルアミノ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、２−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、ブト−２−エン−１−イルアミノおよびブト−３−エン−１−イルアミノ。
【００３４】
本発明の目的上、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各場合で１個ないし４個の、特に好ましくは各場合で１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３５】
本発明の目的上、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分子鎖の、各場合で１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、アルキル基中に１個ないし４個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３６】
本発明の目的上、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３７】
本発明の目的上、４員ないし７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で４個ないし７個の環内原子を有する飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、および、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。好ましいのは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００３８】
本発明の目的上、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で５個ないし１０個の環内原子を有する単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３９】
本発明の目的上、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素およびフッ素である。
【００４０】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００４１】
本発明に関して特に重要なのは、式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
環Ａが、窒素を介して結合しており、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよい５員ないし７員の複素環を表し、そして、これは、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（これは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい）からなる群からの５個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
環Ａが、式
【化２】
2010510999.tif 000003
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、相互に独立して、水素またはメチルを表し、
ＲＡ５は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
そして、
ＲＡ６は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ３
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
【００４４】
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ４Ｒ５
｛式中、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノにより置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５は、水素を表すか、
または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化３】
2010510999.tif 000004
（式中、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す）
の基を形成している｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４５】
本発明は、さらに、式中、Ｒ２がＮＨ２を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化４】
2010510999.tif 000005
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化５】
2010510999.tif 000006
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化６】
2010510999.tif 000007
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中、または、さらなる溶媒を用いずに、式（Ｖ）
【化７】
2010510999.tif 000008
（式中、環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010510999.tif 000009
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４６】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化９】
2010510999.tif 000010
［第２の反応工程には、D. Briel et al., J. Chem. Res. Miniprint 7, 1841-1859 (1991) も参照]
【００４７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は、水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。溶媒としての使用に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００４８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
【００４９】
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【００５０】
一般に、この反応は、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５１】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。必要に応じて、この反応は、過剰の化合物（Ｖ）の存在下、さらなる溶媒を添加せずに、有利に実施することもできる。好ましくは、この反応は、溶媒のアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン中で実施する。
【００５２】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）は、一般的に、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物は、［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリルをシアノチオアセトアミドとトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、簡潔な方法で得ることができる。この方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム２
【化１０】
2010510999.tif 000011
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、例えば、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体は、各々アミド、チオアミドおよびチオウレア誘導体を、１,３−ジハロアセトンと反応させることにより得る（スキーム３参照）：
スキーム３
【化１１】
2010510999.tif 000012
【００５５】
化合物（ＩＩＩ−Ｃ）の場合、これらは、文献と同様に製造し、単離できるか［例えば、I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962) 参照］、または、それらは、その場で生成させ、式（ＩＩ）の化合物とさらに直接反応させることができる。好ましいのは、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはエタノール中で１,３−ジクロロアセトンを使用する、その場での生成である。製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に、＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５６】
式（Ｖ）の化合物は、同様に、購入できるか、文献に記載されてきたか、または、標準的な方法により製造できる［例えば、A. Ladenburg, Justus Liebigs Ann. Chem. 247, 1-98 (1888); H. Nienburg, Chem. Ber. 70, 635-638 (1937); E. Koenigs, L. Neumann, Chem. Ber. 48, 956-963 (1915) 参照]。
【００５７】
Ｒ２が基−ＮＲ４Ｒ５を表し、２つのラジカルＲ４およびＲ５の少なくとも１つが水素ではない本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、先ず塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルで、適する溶媒中、式（ＶＩ）
【化１２】
2010510999.tif 000013
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１３】
2010510999.tif 000014
（式中、
Ｒ４Ａは、上記Ｒ４の意味を有し、
Ｒ５Ａは、上記Ｒ５の意味を有し、
しかし、２つのラジカルＲ４ＡおよびＲ５Ａの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１４】
2010510999.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａおよび環Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
【００５８】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム４
【化１５】
2010510999.tif 000016
【００５９】
反応（Ｉ−Ａ）→（ＶＩ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
【００６０】
工程（Ｉ−Ａ）→（ＶＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００６１】
一般に、この反応は、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋８０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６２】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００６３】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００６４】
一般に、この反応は、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１５０℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造できる。
【００６６】
Ｒ２が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、適する溶媒中で、亜硝酸イソアミルと、触媒量の塩化銅（ＩＩ）の存在下で反応させることにより製造できる。この方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム５
【化１６】
2010510999.tif 000017
【００６７】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｃ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）０.０１ないし０.２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
【００６８】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｃ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００６９】
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋８０℃の範囲、特に＋１０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７０】
Ｒ２が置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された方法と同様に、式（ＶＩ）の化合物から製造できる［例えば、D. Mabire et al., J. Med. Chem. 48, 2134-2153 (2005)参照］。あるいは、Ｒ２が置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルキル化により得ることもできる（スキーム６参照）：
スキーム６
【化１７】
2010510999.tif 000018
【００７１】
一方、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法により、式（ＶＩ）または（Ｉ−Ａ）の化合物から得ることができる［例えば、G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004) 参照］。
【００７２】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。加えて、本発明による物質は、先行技術の化合物と比較して、改善された体内での再吸収挙動、水および他の生理的媒体中での改善された溶解性を有し、それは、例えば、製剤化の容易さ、および／または、非経腸投与のために有利である。
【００７３】
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の強力な選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストまたは選択的双方Ａ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
【００７４】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに心臓の保護に適する。
【００７６】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、特に、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、並びに、末梢循環の障害。
【００７７】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の低減、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００７８】
さらに、本発明による化合物は、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作などの血栓塞栓性障害および虚血の予防および／または処置に、また、例えば心臓での、移植および外科的介入中の器官の保護に、特に適する。
【００７９】
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、例えば喘息および炎症性皮膚疾患などの炎症性障害の、例えば卒中後の症状、アルツハイマー病などの中枢神経系の神経炎症性障害の、さらにまた、神経変性障害の、並びに、疼痛、新生物性疾患、および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【００８０】
さらなる適応症は、例えば、呼吸管の障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症などの予防および／または処置である。
【００８１】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に真性糖尿病の、糖尿病後遺症の、例えば、腎障害および神経障害の、代謝症候群の、そして異脂肪血症の予防および／または処置にも適する。
【００８２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明は、また、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法も提供する。
【００８３】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００８４】
組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００８５】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物、および、少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓剤を含む組合せを提供する。
【００８６】
好ましくは、本発明による化合物は、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００８７】
・Rote Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・降圧活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰ濃度を高める物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または、
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【００８８】
脂質代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０４】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１１】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネル−アゴニストと組み合わせて、または、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなどの窒素酸化物を放出する物質と共に、投与される。
【０１１９】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１２７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１２８】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１２９】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１３０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１３１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１３２】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３３】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１３４】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１３５】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2010510999.tif 000019
【０１３６】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器シグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１３７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４１】
方法６（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％ＴＦＡ０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：Ａ６２８ｍｌおよびＢ３７２ｍｌ。
【０１４２】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−６−メルカプト−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１８】
2010510999.tif 000020
［ビス（メチルチオ）メチレン］マロノニトリル１０ｇ（５８.７４ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド６.５ｇ（６４.６１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ２０ｍｌに加え、トリエチルアミン１６.４ｍｌ（１１７.５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加する。混合物を室温で８時間撹拌し、さらに２日間静置する。次いで、混合物を３Ｎ塩酸２５０ｍｌに添加する。得られる沈殿を吸引濾過し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥させる。これにより、黄色の粉末を得る。
収量: 12.9 g (理論値の99%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.98 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+.
【０１４６】
実施例２Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１９】
2010510999.tif 000021
２−アミノ−６−メルカプト−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル２５０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール４１２ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３７８ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で合わせ、室温で１２時間撹拌する。多量の固体が沈殿し、グラスフィルターを使用してその固体を濾過し、水で３回、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥させる。これにより、白色の粉末を得る。
収量: 474 mg (理論値の98%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
【０１４７】
実施例３Ａ
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２０】
2010510999.tif 000022
実施例３Ａは、実施例２Ａと同様に、２−アミノ−６−メルカプト−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよび４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−アミン塩酸塩（これは、４−フルオロフェニルチオウレアおよび１,３−ジクロロアセトンからその場で製造する（ＷＯ２００６／０２７１４２、実施例５Ａ参照））から、製造する。
収量: 理論値の95% 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.21 (s, 1H), 8.10 (br. s, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
【０１４８】
実施例４Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２１】
2010510999.tif 000023
実施例２の化合物２.３０ｇ（４.９３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル４０ｍｌ中の亜硝酸イソペンチル３.８５ｇ（２９.５５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３.９７ｇ（２９.５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を＋６０℃で３時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸２０ｍｌを反応溶液に添加する。水相を各場合で３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌで１回、そして、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：４）。
収量: 1.50 g (理論値の59%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.68-3.58 (br. s, 4H), 1.72-1.58 (br. s, 6H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 3.23 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０１４９】
下表に挙げる化合物は、実施例２Ａと同様に、適切な出発物質から製造する：
【表２】
2010510999.tif 000024
【０１５０】
実施例１０Ａ
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２２】
2010510999.tif 000025
実施例４Ａの化合物４００ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ８ｍｌに加える。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１０ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次いで、乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中のグリコール酸メチル７４ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 45 mg (理論値の20%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.54-3.44 (br. s, 4H), 1.68-1.56 (br. s, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 4.18 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
【０１５１】
実施例１１Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（メチルスルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２３】
2010510999.tif 000026
表題化合物を、実施例２Ａと同様に、適当な出発物質から製造する。
収量: 362 mg (理論値の88%)
LC-MS (方法 8): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
【０１５２】
実施例１２Ａ
２−アミノ−６−｛［（６−クロロ−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］スルファニル｝−４−（メチルスルファニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２４】
2010510999.tif 000027
表題化合物を、実施例２Ａと同様に、適当な出発物質から製造する。出発物質の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１−オキシドは、文献の方法に従って得ることができる [J.W. Tilley, P. Levitan, R.W. Kierstaed, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 333-337] 。
収量: 267 mg (理論値の54%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (d, 1H), 8.12-7.85 (br. s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
【０１５３】
実施例：
実施例１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２５】
2010510999.tif 000028
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（メチルチオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン１０００ｍｇ（９.８９ｍｍｏｌ）を、アセトン２ｍｌ中で合わせ、還流下で８時間撹拌する。次いで、混合物を、半濃縮塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に添加する。激しく混合した後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、グラスフィルターを使用して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を、先ずシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相：グラジエントトルエン／酢酸エチル３：１→１：１）により、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。表題化合物を白色の粉末として得る。
収量: 40 mg (理論値の36%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (br. s, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.68-3.75 (m, 3H), 3.25-3.35 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
【０１５４】
下表に挙げる化合物は、実施例１と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表３】
2010510999.tif 000029
【０１５５】
【表４】
2010510999.tif 000030
【０１５６】
【表５】
2010510999.tif 000031
【０１５７】
【表６】
2010510999.tif 000032
【０１５８】
【表７】
2010510999.tif 000033
【０１５９】
【表８】
2010510999.tif 000034
【０１６０】
【表９】
2010510999.tif 000035
【０１６１】
【表１０】
2010510999.tif 000036
【０１６２】
【表１１】
2010510999.tif 000037
【０１６３】
【表１２】
2010510999.tif 000038
【０１６４】
実施例２９
Ｎ−［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−ベータ−アラニン
【化２６】
2010510999.tif 000039
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例４Ａの化合物７０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびベータ−アラニン２７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで８時間撹拌する。次いで、混合物を＋９０℃で２時間撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 42 mg (理論値の57%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.26 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 2H), 1.68-1.57 (br. s, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 4.28 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
【０１６５】
下表に挙げる化合物は、実施例２９と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１３】
2010510999.tif 000040
【０１６６】
【表１４】
2010510999.tif 000041
【０１６７】
実施例３４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２７】
2010510999.tif 000042
実施例２の化合物８３.０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ４ｍｌに加える。亜硝酸イソペンチル１３０.７ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）２.２１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 20.0 mg (理論値の27%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.67-3.60 (br. s, 4H), 1.73-1.59 (br. s, 6H). 
LC-MS (方法 2): Rt = 3.14 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
【０１６８】
実施例３５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２８】
2010510999.tif 000043
実施例４Ａの化合物１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥メタノール２ｍｌに加える。ナトリウムメトキシド１２.２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を＋６５℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水２ｍｌ中に撹拌し、ＲＴで１時間撹拌する。形成される沈殿を吸引濾過し、冷水１ｍｌで洗浄する。分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製を実施する。
収量: 14.0 mg (理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96-7.91 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.62-3.53 (br. s, 4H), 1.68-1.48 (br. s, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 4.58 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
【０１６９】
実施例３６
エチル｛［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アセテート
【化２９】
2010510999.tif 000044
エチルヨードアセテート４３ｍｇを、先ず、乾燥トルエン２.４ｍｌに加える。次いで、実施例１０Ａの化合物４７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および炭酸銀１４ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を遮光して２４時間撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチル１ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを添加する。相の分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 35 mg (理論値の63%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.66-3.57 (br. s, 4H), 1.71-1.61 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 4.51 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
【０１７０】
実施例３７
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３０】
2010510999.tif 000045
表題化合物を、実施例１と同様に、適当な出発物質から製造する。
収量: 26 mg (理論値の12%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.71-7.52 (br. s, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.48 (br. s, 4H), 1.61 (br. s, 6H).
LC-MS (方法 9): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+.
【０１７１】
実施例３８
２−アミノ−６−｛［（１−オキシド−６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）メチル］スルファニル｝−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３１】
2010510999.tif 000046
実施例１２Ａの化合物８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、アセトン１.９ｍｌに懸濁し、ピペリジン１.１ｍｌ（１０.９９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 27 mg (理論値の26%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (d, 1H), 7.96-7.61 (br. s, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.51-3.43 (br. s, 4H), 3.23-3.14 (br. s, 4H), 1.67-1.51 (br. s, 12H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.41 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+.
【０１７２】
実施例３９
２−アミノ−６−｛［（１−オキシド−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）メチル］スルファニル｝−４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３２】
2010510999.tif 000047
表題化合物を、実施例３８と同様に、実施例１２Ａおよびピロリジンから製造する。
収量: 22 mg (理論値の23%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 1H), 7.70-7.32 (br. s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89-3.78 (br. s, 4H), 3.54-3.43 (br. s, 4H), 1.93-1.83 (br. s, 4H), 1.83-1.76 (br. s, 4H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
【０１７３】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０１７４】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０１７５】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表１５】
2010510999.tif 000048
【０１７６】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔されたラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０１７７】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０１７８】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０１７９】
Ｂ−５. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ９０.００ｇ、ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４１３.６１ｇｐ.ａ.（例えば、Merckより、Cat. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH より、Cat. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、所定量の水を満たし、約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウムｘ３Ｈ２Ｏ ５.４ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker より、Art. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０１８０】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の製造：試験物質約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば物質０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、溶解が完了するまで混合物をボルテックスで撹拌する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：原液３４.４μｌをＤＭＳＯ１０００μｌと混合し、ホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：較正溶液１ １００μｌをＤＭＳＯ７００μｌと混合し、ホモジナイズする。
【０１８１】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、物質５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１８２】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１８３】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１８４】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度制御振盪機（例えば、互換性ブロック Cat. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf サーモミキサー・コンフォート Cat. No. 5355 000.011）を使用して、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液の各々から１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマー遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、各場合で使用した溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で、１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈物からの一部をＨＰＬＣ分析に適する容器に分配する。
【０１８５】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。
【０１８６】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１８７】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１８８】
Ｂ−６. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、定められた時間で血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから血漿を遠心分離により得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０１８９】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１９０】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１９１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０１９２】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2010510999.tif 000057
2010510999.tif 000058
2010510999.tif 000059
2010510999.tif 000060
2010510999.tif 000061
2010510999.tif 000062