(57)【要約】  本発明は、新規４−シクロアルキル−および４−ヘテロシクロアルキル−３,５−ジシアノ−２−チオピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための該誘導体の使用、好ましくは高血圧症および他の心血管疾患の処置および／または予防のためのものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010510998.tif 000133
［式中、
環Ａは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル環を表すか、または、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個または２個の環構成員を含有する４員ないし７員の複素環を表し
｛ここで、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物、
但し、化合物２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは除く。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−３−エン−１−イルを表すか、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個の環構成員を含有する５員または６員の複素環を表すか、または、炭素を介して結合している式
【化２】
2010510998.tif 000134
の複素環を表し
｛ここで、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ａが、式
【化３】
2010510998.tif 000135
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
そして、
Ｒ３は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−アセトキシプロピルまたはヒドロキシアセチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチル、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されており、
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは式
【化４】
2010510998.tif 000136
の複素環により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化５】
2010510998.tif 000137
の基を形成しており、
ここで、各場合で、
＊＊は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルへの結合点を示し、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＮＨ２を表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
2010510998.tif 000138
（式中、環Ａは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
2010510998.tif 000139
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010510998.tif 000140
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ２が基−ＮＲ５Ｒ６を表し、２つのラジカルＲ５およびＲ６の少なくとも１つが水素ではない請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
2010510998.tif 000141
（式中、Ｒ１および環Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中、式（ＶＩ）
【化１０】
2010510998.tif 000142
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１１】
2010510998.tif 000143
（式中、
Ｒ５Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ５の意味を有し、
Ｒ６Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ６の意味を有し、
しかし、２つのラジカルＲ５ＡおよびＲ６Ａの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
2010510998.tif 000144
（式中、Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａおよび環Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性の非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、抗高血圧薬および抗血栓薬からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０、請求項１１および請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４−シクロアルキル−および４−ヘテロシクロアルキル−３,５−ジシアノ−２−チオピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは高血圧症および他の心血管障害の処置および／または予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００３】
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
【０００４】
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、その器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
【０００５】
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００６】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、およびＡ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
【０００８】
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの増加を導き、その細胞におけるｃＡＭＰ濃度の低下に至る。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
【０００９】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
【００１０】
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有する双方のＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
【００１１】
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する作用の組合せは、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。脂質の低下は、次いで、代謝症候群および糖尿病の患者において、脂質の低下は、インシュリン耐性の低下および症状の改善を導く。
【００１２】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により決定できる［刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１３】
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニターできる［刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする］。
【００１４】
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られるこれらのアデノシンリガンドの殆どは、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低いか、または経口投与後に非常に弱い活性しか有さないという不利益を有する。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。未だ臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今のところ静脈内投与にのみ適する。
【００１５】
ＷＯ０１／２５２１０およびＷＯ０２／０７０４８５は、障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして、置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類を記載している。ＷＯ０３／０５３４４１は、特異的に置換された２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類を、アデノシンＡ１受容体の選択的リガンドとして開示しており、ＷＯ２００６／０２７１４２は、高血圧および他の心血管障害の処置用の双方のアデノシンＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして、置換フェニルアミノチアゾール誘導体を特許請求している。しかしながら、これらの化合物のいくつかは、それらの物理化学および／または薬物動態学的特性、例えば、それらの水および他の生理的媒体における溶解性またはそれらの体内での再吸収挙動に関して、欠点を有することが判明した。
【００１６】
ＷＯ０１／６２２３３は、様々なピリジンおよびピリミジン誘導体並びにアデノシン受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用を開示している。泌尿器系障害の処置用のカルシウム依存性カリウムチャネル開口固定薬としての４−シクロアルキル−および４−ヘテロシクロアルキル−置換３,５−ジシアノピリジン類の使用は、ＥＰ１３０２４６３−Ａ１に記載されている。ＷＯ２００４／０５４５０５は、様々な障害の処置用のＭＫ−２阻害剤としての２−アミノ−３−シアノピリジン誘導体の使用を特許請求している。様々なヘテロ環で置換されたピリジン誘導体および疾患の処置のためのそれらの使用は、ＷＯ９９／３２１１７、ＷＯ２００５／０４６６０３、ＷＯ２００５／００７６４７およびＷＯ２００６／０３４４４６に記載されている。ＷＯ０２／５００７１は、癌並びに免疫性およびアレルギー性障害の処置用のチロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体を開示している。
【００１７】
アデノシンＡ１受容体の選択的アゴニストとして、または、アデノシンＡ１およびＡ２ｂ受容体の選択的双方アゴニストとして作用し、それ自体、特に、高血圧および他の心血管障害の、代謝症候群の、糖尿病および異脂肪血症の処置および／または予防に適し、そしてまた、移植および外科的介入中の器官の保護に適し、そして、さらに先行技術から知られている物質と比較して改善された物理化学的かつ／または薬物動態学的プロフィールを有する新規化合物を提供することが、本発明の目的であった。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010510998.tif 000002
［式中、
環Ａは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル環を表すか、または、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個または２個の環構成員を含有する４員ないし７員の複素環を表し
｛ここで、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
【００１９】
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
【００２０】
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供し、
但し、化合物２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは除く。
【００２１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、下記の式で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として下記で言及される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、下記で言及される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００２２】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００２３】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２６】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２７】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２８】
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびＣ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２９】
本発明の目的上、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、各々、４個ないし７個、３個ないし６個および３個ないし５個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３０】
本発明の目的上、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルは、４個ないし７個の環内炭素原子および１個の二重結合を有する単環式炭素環を表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロブト−２−エン−１−イル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、シクロヘキサ−３−エン−１−イルおよびシクロヘプタ−３−エン−１−イル。
【００３１】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００３２】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００３３】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位で結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００３４】
本発明の目的上、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシは、１位に二重結合した酸素原子を有し、さらなる酸素原子を介して１位で結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシおよびイソブチルオキシ。
【００３５】
本発明の目的上、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３６】
本発明の目的上、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３７】
本発明の目的上、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、各場合で１個ないし６個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一かまたは異なる直鎖または分子鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、アルキル基中に１個ないし４個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３８】
本発明の目的上、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、６個または１０個の環内炭素原子を有する芳香族性炭素環を表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００３９】
本発明の目的上、４員ないし７員の複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で４個ないし７個の環内原子を有する飽和複素環を表す。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、および、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。好ましいのは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
【００４０】
本発明の目的上、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、必要に応じて、環内窒素原子を介して結合している、全部で５個ないし１０個の環内原子を有する単環式または必要に応じて二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。以下のラジカルは、例として言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００４１】
本発明の目的上、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素およびフッ素である。
【００４２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
【００４３】
本発明の目的上、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
環Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−３−エン−１−イルを表すか、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個の環構成員を含有する５員または６員の複素環を表すか、または、炭素を介して結合している式
【化２】
2010510998.tif 000003
の複素環を表し
｛ここで、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
【００４５】
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４６】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
環Ａが、式
【化３】
2010510998.tif 000004
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
そして、
Ｒ３は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−アセトキシプロピルまたはヒドロキシアセチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチル、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されており、
【００４７】
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは式
【化４】
2010510998.tif 000005
の複素環により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化５】
2010510998.tif 000006
の基を形成しており、
ここで、各場合で、
＊＊は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルへの結合点を示し、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
本発明は、さらに、式中、Ｒ２がＮＨ２を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
【化６】
2010510998.tif 000007
（式中、環Ａは上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
2010510998.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘは、適する脱離基、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素を表すか、または、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010510998.tif 000009
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４９】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化９】
2010510998.tif 000010
【００５０】
本発明の方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は、水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。溶媒としての使用に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００５１】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類が含まれる。好ましいのは、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩である。
【００５２】
ここで、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量で用いることができる。
【００５３】
一般に、この反応は、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に０℃ないし＋５０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法と同様に、例えば、式（ＩＶ）
【化１０】
2010510998.tif 000011
（式中、環Ａは上記の意味を有する）
のアルデヒド類を、塩基の存在下で、２当量のシアノチオアセトアミドと反応させることにより、製造できる［スキーム２参照；例えば、Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014 1017 (1997), 34 (4), 557 563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic 化合物s 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)参照]。
【００５５】
スキーム２
【化１１】
2010510998.tif 000012
［ＥｔＯＨ＝エタノール、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン］。
【００５６】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、また、式（Ｖ）
【化１２】
2010510998.tif 000013
（式中、環Ａは上記の意味を有する）
の化合物から、アルカリ金属硫化物との反応により製造できる。この製造方法は、下記の式のスキームで例示的に図解できる：
スキーム３
【化１３】
2010510998.tif 000014
【００５７】
使用するアルカリ金属硫化物は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌｅにつき、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ないし５ｍｏｌ、特に１ないし４ｍｏｌの量の硫化ナトリウムである。
【００５８】
この目的に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、特に、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジンおよびアセトニトリルが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドの使用である。
【００５９】
一般に、この反応は、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物は、文献に記載の方法と同様に製造できる［例えば、Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006) 参照]。
【００６１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。従って、例えば、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｃ）の置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体は、各々アミド、チオアミドおよびチオウレア誘導体を、１,３−ジハロアセトンと反応させることにより得る（スキーム４参照）：
スキーム４
【化１４】
2010510998.tif 000015
【００６２】
化合物（ＩＩＩ−Ｃ）の場合、これらは、文献と同様に製造し、単離できるか［例えば、I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962) 参照］、または、それらは、その場で生成させ、式（ＩＩ）の化合物とさらに直接反応させることができる。好ましいのは、溶媒としてのジメチルホルムアミドまたはエタノール中で１,３−ジクロロアセトンを使用する、その場での生成である。製造は、一般的に、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の範囲で、特に、＋６０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００６３】
式（ＩＶ）のアルデヒドは、購入できるか、文献に記載されたか、または、既知の出発物質から標準的な方法で製造できる。
【００６４】
本発明は、さらに、Ｒ２が基−ＮＲ５Ｒ６を表し、２つのラジカルＲ５およびＲ６の少なくとも１つが水素ではない本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、先ず塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルで、適する溶媒中、式（ＶＩ）
【化１５】
2010510998.tif 000016
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１６】
2010510998.tif 000017
（式中、
Ｒ５Ａは、上記Ｒ５の意味を有し、
Ｒ６Ａは、上記Ｒ６の意味を有し、
しかし、２つのラジカルＲ５ＡおよびＲ６Ａの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１７】
2010510998.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａおよび環Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００６５】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム５
【化１８】
2010510998.tif 000019
【００６６】
反応（Ｉ−Ａ）→（ＶＩ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
【００６７】
工程（Ｉ−Ａ）→（ＶＩ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
【００６８】
一般に、この反応は、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋８０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００６９】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）は、一般的に、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌにつき、式（ＶＩＩ）の化合物１ないし８ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
【００７０】
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００７１】
一般に、この反応は、０℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１５０℃の範囲、特に＋２０℃ないし＋１００℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、購入できるか、当業者に知られているか、または、常套の方法により製造できる。
【００７３】
Ｒ２が水素を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、適する溶媒中で、亜硝酸イソアミルと、触媒量の塩化銅（ＩＩ）の存在下で反応させることにより製造できる。この方法は、以下の反応スキームにより例示説明できる：
スキーム６
【化１９】
2010510998.tif 000020
【００７４】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｃ）は、一般的に、式（Ｉ−Ａ）の化合物１ｍｏｌにつき、塩化銅（ＩＩ）０.０１ないし０.２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比で実施する。
【００７５】
反応（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｃ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩素化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００７６】
一般に、この反応は、−７８℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋８０℃の範囲、特に＋１０℃ないし＋４０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば０.５ないし５バールの範囲で）。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７７】
Ｒ２が置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された方法と同様に、式（ＶＩ）の化合物から製造できる［例えば、D. Mabire et al., J. Med. Chem. 48, 2134-2153 (2005)参照］。あるいは、Ｒ２が置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルキル化により得ることもできる（スキーム７参照）：
スキーム７
【化２０】
2010510998.tif 000021
【００７８】
一方、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献から知られている方法により、式（ＶＩ）または（Ｉ−Ａ）の化合物から得ることができる［例えば、G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004) 参照］。
【００７９】
本発明によるさらなる化合物は、必要に応じて、上記の方法で得られる式（Ｉ）の化合物で出発して、個々のラジカルおよび置換基の官能基、特に、Ｒ１およびＲ２並びに環Ａについて挙げたものを変換することによっても製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法を使用して実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、アルキル化、アシル化、アミノ化、カルボキサミドおよびカルボン酸エステルの形成、エステル加水分解、エーテル化、エーテル開裂並びに一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。
【００８０】
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬学的活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。加えて、本発明による物質は、先行技術の化合物と比較して、改善された体内での再吸収挙動、水および他の生理的媒体中での改善された溶解性を有し、それは、例えば、製剤化の容易さ、および／または、非経腸投与のために有利である。
【００８１】
本発明による化合物の薬理活性は、アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の強力な選択的リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストまたは選択的双方Ａ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。
【００８２】
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第一にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種もしくはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、様々な障害、例えば、特に、高血圧症および他の心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに心臓の保護に適する。
【００８４】
本発明に関して、心血管系の障害または心血管障害は、高血圧症に加えて、例えば、特に、以下の障害を含むものと理解すべきである：末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心不全、頻拍症、不整脈、心房および心室細動、並びに、末梢循環の障害。
【００８５】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋領域の低減、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００８６】
さらに、本発明による化合物は、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作などの血栓塞栓性障害および虚血の予防および／または処置に、また、例えば心臓での、移植および外科的介入中の器官の保護に、特に適する。
【００８７】
本発明による化合物を使用し得るさらなる適応症は、例えば、特に、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、例えば喘息および炎症性皮膚疾患などの炎症性障害の、例えば卒中後の症状、アルツハイマー病などの中枢神経系の神経炎症性障害の、さらにまた、神経変性障害の、並びに、疼痛、新生物性疾患、および癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
【００８８】
さらなる適応症は、例えば、特に、呼吸管の障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症などの予防および／または処置である。
【００８９】
最後に、本発明による化合物は、例えば、特に、真性糖尿病、糖尿病後遺症、例えば、腎障害および神経障害、代謝症候群並びに異脂肪血症の予防および／または処置にも適する。
【００９０】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、また、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。
本発明は、また、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法も提供する。
【００９１】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００９２】
適する活性化合物の組合せは、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００９３】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物、および、少なくとも１種の脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓剤を含む組合せを提供する。
【００９４】
好ましくは、本発明による化合物は、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝を調節する活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００９５】
・Rote Liste 2004/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・降圧活性化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰ濃度を高める物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または、
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【００９６】
脂質代謝を調節する活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１２】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な低血糖活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１９】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネル−アゴニストと組み合わせて、または、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなどの窒素酸化物を放出する物質と共に、投与される。
【０１２７】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１３５】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１３６】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３７】
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
【０１３８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
【０１３９】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１４０】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４１】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１４２】
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１４３】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2010510998.tif 000022
【０１４４】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：Hewlett Packard Series 1050；カラム：Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm；流速：１.５ｍｌ／分；移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ；停止時間：６.０分；注入量：１０μｌ；ダイオードアレイ検出器シグナル：２１４および２５４ｎｍ。
【０１４５】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４７】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４９】
方法６（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％ＴＦＡ０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：Ａ６２８ｍｌおよびＢ３７２ｍｌ。
【０１５０】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５１】
方法８（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１５２】
方法９（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【０１５３】
方法１０（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン５０％、メタノール５％、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４５％；流速：１５ｍｌ／分。
【０１５４】
方法１１（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン５０％、２−プロパノール５０％；流速：１５ｍｌ／分。
【０１５５】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５６】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５７】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５８】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５９】
方法１６（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：ＴＢＭＥ８０％、メタノール２０％；流速：１５ｍｌ／分。
【０１６０】
方法１７（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：ＴＢＭＥ８０％、メタノール２０％；流速：１.０ｍｌ／分。
【０１６１】
方法１８（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン５０％、ＴＢＭＥ４５％、メタノール５％；流速：１５ｍｌ／分。
【０１６２】
方法１９（キラルＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Daicel Chiralpak IA, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン４０％、ＴＢＭＥ５４％、メタノール６％；流速：１.０ｍｌ／分。
【０１６３】
方法２０（ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ： DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 C 18, 5 μm, 250 mm x 20 mm；移動相：０.２％強度酢酸２５％、アセトニトリル７５％；流速：２５ｍｌ／分。
【０１６４】
方法２１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６５】
方法２２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１６６】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化２１】
2010510998.tif 000023
４−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸１.００ｇ（５.４９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよび乾燥エタノール３０ｍｌに溶解し、アルミナ上のロジウム１.１３ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋５０℃、水素圧５０ｂａｒで１２時間水素化する。次いで、混合物を＋６０℃、水素圧８０ｂａｒでさらに４８時間水素化する。濾過後、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をさらに精製せずに、次の反応に直接使用する。
収量: 1.00 g (理論値の84%、純度87%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3 (br. s, 1H), 4.52 (br. s, 1H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 8H).
GC-MS (方法 8): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+.
【０１６７】
実施例２Ａ
メチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化２２】
2010510998.tif 000024
実施例１Ａの粗生成物をメタノール４０ｍｌに溶解し、Dowex 50 WX8-100 イオン交換剤（事前に２Ｍ塩酸各２０ｍｌで７回、メタノール各２０ｍｌで７回洗浄する）２００ｍｇを添加する。混合物を＋６４℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、イオン交換剤を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用する。
収量: 1.00 g (理論値の79%、純度76%)
GC-MS (方法 8): Rt = 5.26 分; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]+.
【０１６８】
実施例３Ａ
メチル４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化２３】
2010510998.tif 000025
実施例２Ａの粗生成物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.８３ｍｌ（５.９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１.５４ｍｌ（５.９３ｍｍｏｌ）を添加する。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４.２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の添加後、混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いで、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液各１０ｍｌを添加する。相を分離し、次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→２０：１）。
収量: 1.90 g (理論値の87%、シス/トランス混合物、純度87%)
GC-MS (方法 8): Rt = 10.36 分 および 10.44 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+NH4]+.
【０１６９】
実施例４Ａ
［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）シクロヘキシル］メタノール
【化２４】
2010510998.tif 000026
実施例３Ａの化合物１.９０ｇ（３.７５ｍｍｏｌ、純度８７％）をジエチルエーテル１５ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル１５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１７０.９ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加する。次いで、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、さらに１３６.７ｍｇ（３.６０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを添加し、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。次いで、混合物を水２５７μｌおよび１５％強度水酸化カリウム水溶液２５７μｌでトリチュレートする。さらに１０ｍｌの水を添加し、相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）。
収量: 1.20 g (理論値の72%、純度93%、シス/トランス混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71-7.63 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 6H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00-1.56 (m, 3H), 1.48-0.78 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.10 分 および 3.16 分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+Na]+.
【０１７０】
実施例５Ａ
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）シクロヘキサンカルボアルデヒド
【化２５】
2010510998.tif 000027
塩化オキサリル５５３.７ｍｇ（４.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。ジメチルスルホキシド６８１.６ｍｇ（８.７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。次いで、ジクロロメタン１０ｍｌ中の実施例４Ａの化合物１.２０ｇ（２.９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン２.０ｍｌ（１４.５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間かけて室温に温まらせる。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの１：１混合物２０ｍｌに添加する。相の分離後、水相を酢酸エチル各１０ｍｌでもう２回抽出する。合わせた有機相から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）。
収量: 1.00 g (理論値の84%、シス/トランス 混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.57, 9.53 (2 s, 1H, シス/トランス), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.49-7.38 (m, 6H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 5H), 1.29-1.15 (m, 2H), 0.98 (s, 9H).
GC-MS (方法 8): Rt = 9.95 分 and 9.98 分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+NH4]+.
【０１７１】
実施例６Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）シクロヘキシル］−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２６】
2010510998.tif 000028
実施例５Ａの化合物１.００ｇ（２.４４ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール１０ｍｌに溶解し、シアノチオアセトアミド５１２.１ｍｇ（５.１１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン５１７.３ｍｇ（５.１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で６時間、次いで室温で２０時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる粗生成物２９０ｍｇを、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。これにより、シス／トランス異性体を純粋な形態で得る。ＨＰＬＣ分離の繰り返しにより、粗生成物の残りを精製することも可能である；しかしながら、次の反応にはそれを異性体混合物として使用する。
【０１７２】
トランス異性体:
収量: 14 mg (理論値の1%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (br. s, 1H), 8.09-7.60 (br. s, 2H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.50-7.39 (m, 6H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.55 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+NH4]+.
シス異性体:
収量: 33 mg (理論値の2%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (br. s, 1H), 7.82-7.56 (br. s, 2H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 6H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.65 分; MS (ESIneg): m/z = 555 [M-H]-.
【０１７３】
実施例７Ａ
２−アミノ−４−［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）シクロヘキシル］−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２７】
2010510998.tif 000029
実施例６Ａの化合物（異性体混合物）３００ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２.４ｍｌに溶解し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール９５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１０９ｍｇを添加し、混合物を室温で８時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製し、シス／トランス異性体をその過程で分離する。
【０１７４】
トランス異性体:
収量: 35 mg (理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21-7.82 (br. s, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.23-1.11 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.76 分; MS (ESIpos): m/z = 764 [M+H]+.
シス異性体:
収量: 43 mg (理論値の17%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16-7.22 (br. s, 2H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.49-7.38 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.61 (br. s, 1H), 3.50 (t, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 4H), 0.99 (s, 9H).  
LC-MS (方法 4): Rt = 3.80 分; MS (ESIpos): m/z = 764 [M+H]+.
【０１７５】
実施例８Ａ
メチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化２８】
2010510998.tif 000030
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸５.００ｇ（３４.６８ｍｍｏｌ）を、メタノール８０ｍｌに溶解し、濃硫酸２ｍｌをゆっくりと添加する。混合物を還流下で２０時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を注意深く酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌの混合物に注ぐ。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応で直接使用する。
収量: 4.5 g (理論値の74%、純度90%)
LC-MS (方法 13): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]+.
【０１７６】
実施例９Ａ
メチル４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化２９】
2010510998.tif 000031
実施例８Ａの粗生成物２.００ｇ（１１.３８ｍｍｏｌ）（純度９０％）を、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、イミダゾール１.４７ｇ（２１.６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２.４０ｇ（１５.９３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、ジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液各４０ｍｌを混合物に添加する。相分離の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 3.9 g (理論値の100%、純度80%)
GC-MS (方法 9): Rt = 7.30 分; MS (ESIpos): m/z = 215 [M-C4H9]+.
【０１７７】
実施例１０Ａ
（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メタノール
【化３０】
2010510998.tif 000032
実施例９Ａの粗生成物２００ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）（純度８０％）を、ジエチルエーテル１.５ｍｌに溶解する。室温で、この溶液をジエチルエーテル１.５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１３.４ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、水１２μｌ、１５％強度水酸化カリウム水溶液１２μｌおよびジエチルエーテル３ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を、シリカゲル２.４ｇおよび Extrelut ２.４ｇを充填したカートリッジで濾過する（移動相：ジクロロメタン／エタノール１０：１）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１）。
収量: 88 mg (理論値の61%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (t, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 7H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
GC-MS (方法 9): Rt = 6.94 分; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+.
【０１７８】
実施例１１Ａ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボアルデヒド
【化３１】
2010510998.tif 000033
塩化オキサリル０.９３ｇ（７.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド１.１４ｇ（１４.６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。次いで、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解した実施例１０Ａの化合物（後続の合成を含む）１.４９ｇ（４.８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン３.４ｍｌ（２４.３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１時間かけて室温に温める。次いで、酢酸エチル５０ｍｌおよび重炭酸ナトリウム溶液３０ｍｌを混合物に添加する。相を分離し、水相を各２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）。
収量: 690 mg (理論値の56%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.53 (s, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
GC-MS (方法 9): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z = 185 [M-C4H9]+.
【０１７９】
実施例１２Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３２】
2010510998.tif 000034
実施例１１Ａの化合物６９０ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド５９８ｍｇ（５.９８ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン６０４ｍｇ（５.９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋９０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を室温でさらに２０時間撹拌する。形成される沈殿を吸引濾過し、０℃に冷却したエタノール３ｍｌで洗浄する。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製し、シス／トランス異性体をこの過程で分離する。
【０１８０】
シス異性体:
収量: 197 mg (理論値の17%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, 1H), 7.99-7.57 (br. s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
トランス異性体:
収量: 23 mg (理論値の2%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.99-12.82 (br. s, 1H), 8.10-7.57 (br. s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC-MS (方法 13): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０１８１】
実施例１３Ａ
２−アミノ−４−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３３】
2010510998.tif 000035
実施例１２Ａの化合物（トランス異性体）２３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに加え、室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 25 mg (理論値の71%)
LC-MS (方法 5): Rt = 5.33 分; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+.
【０１８２】
実施例１４Ａ
２−アミノ−４−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３４】
2010510998.tif 000036
実施例１２Ａの化合物（シス異性体）３５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール２３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム２６ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに加え、室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 24 mg (理論値の51%)
LC-MS (方法 5): Rt = 5.40 分; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+.
【０１８３】
実施例１５Ａ
２−アミノ−４−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３５】
2010510998.tif 000037
実施例１２Ａの化合物（シス異性体）９７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンメチルクロリド塩酸塩４６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を、先ず乾燥ＤＭＦ２ｍｌに加え、室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 80 mg (理論値の72%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.20-7.72 (br. s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.36 (dq, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.03 分; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.
【０１８４】
実施例１６Ａ
２−アミノ−４−（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３６】
2010510998.tif 000038
４−フルオロフェニルチオウレア４３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン３１ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、＋８０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、実施例１２Ａの化合物（シス異性体）９３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７８ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 66 mg (理論値の43%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (s, 1H), 8.05-7.87 (br. s, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.48-2.71 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). 
LC-MS (方法 13): Rt = 3.49 分; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+.
【０１８５】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−メルカプトピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
2010510998.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート３.００ｇ（１４.０７ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド２.８２ｇ（２８.１３ｍｍｏｌ）を、エタノール３２ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン２.８５ｇ（２８.１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下に４時間、次いで室温でさらに８時間撹拌する。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール５０：１→５：１）。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応で使用する。
収量: 2.59 g (理論値の32%、純度63%)
LC-MS (方法 13): Rt = 2.02 分; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H]-.
【０１８６】
実施例１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］ピリジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
2010510998.tif 000040
実施例１７Ａの化合物（純度７０％）１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−アミン（４−フルオロフェニルチオウレアおよび１,３−ジクロロアセトンより）１３０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２.５ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム１００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 40 mg (理論値の32%、純度88%)
LC-MS (方法 13): Rt = 2.89 分; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+.
【０１８７】
実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2010510998.tif 000041
実施例１８Ａと同様に、実施例１７Ａおよび４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾールから、表題化合物を得る。
収量: 理論値の41% 
LC-MS (方法 13): Rt = 3.20 分; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+.
【０１８８】
実施例２０Ａ
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン
【化４０】
2010510998.tif 000042
４−ピペリジンメタノール５.００ｇ（４３.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、そして、トリエチルアミン９.１ｍｌ（６５.１１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２１２ｍｇ（１.７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１６.９ｍｌ（６５.１２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。ジクロロメタン５０ｍｌの添加後、混合物を水２０ｍｌで１回、飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 21.16 g (理論値の96%、純度70%)
LC-MS (方法 4): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
【０１８９】
実施例２１Ａ
２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセテート
【化４１】
2010510998.tif 000043
実施例２０Ａの粗生成物５ｇを、ジクロロメタン２４ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。アセトキシアセチルクロリド１.８８ｇ（１３.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.９ｍｌ（４２.４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。ジクロロメタン２５ｍｌの添加後、混合物を水１０ｍｌで１回、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１：１）。
収量: 4.04 g (理論値の84%)
LC-MS (方法 4): Rt = 3.21 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
【０１９０】
実施例２２Ａ
２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセテート
【化４２】
2010510998.tif 000044
実施例２１Ａの化合物４.０４ｇ（８.９１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６９ｍｌに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド溶液９.８ｍｌ（９.８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→１：１）。
収量: 800 mg (理論値の42%)
GC-MS (方法 8): Rt = 6.59 分; MS (ESIpos): m/z = 216 [M+H]+.
【０１９１】
実施例２３Ａ
２−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート
【化４３】
2010510998.tif 000045
実施例２２Ａの化合物６００ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、粉末状モレキュラー・シーブ（４Å）１.５ｇおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド４９０ｍｇ（４.１８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム４９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に直接精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール１００：１→２０：１）。
収量: 194 mg (理論値の33%)
GC-MS (方法 8): Rt = 6.78 分; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.
【０１９２】
実施例２４Ａ
２−［４−（２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−メルカプトピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアセテート
【化４４】
2010510998.tif 000046
実施例２３Ａの化合物１９４ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１８２ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥エタノール２ｍｌに加え、４−メチルモルホリン１８４ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋７８℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに８時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２０：１→１：１）。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 102 mg (理論値の17%、純度55%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
【０１９３】
実施例２５Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチルアセテート
【化４５】
2010510998.tif 000047
実施例２４Ａの化合物３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１.２ｍｌに溶解し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、水約０.５ｍｌを濾液に添加する。形成される沈殿を吸引濾過し、減圧下に＋５０℃で乾燥させる。
収量: 29 mg (理論値の74%、純度88%)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+.
【０１９４】
実施例２６Ａ
３−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピルアセテート
【化４６】
2010510998.tif 000048
実施例２０Ａの化合物５.００ｇ（１２.４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５７ｍｌに溶解し、３−ブロモプロピルアセテート４.５１ｇ（２４.８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３.４４ｇ（２４.８９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋８０℃で８時間撹拌する。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル５０ｍｌに取り、水１０ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 6.38 g (理論値の93%、純度82%)
LC-MS (方法 2): Rt = 4.64 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
【０１９５】
実施例２７Ａ
３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロピルアセテート
【化４７】
2010510998.tif 000049
実施例２６Ａの粗生成物６.３８ｇ（１４.０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１０８ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド４.０４ｇ（１５.４７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に直接精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２０：１→１：１）。
収量: 1.59 g (理論値の53%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.39 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 1H), 1.17-1.02 (m, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 216 [M+H]+.
【０１９６】
実施例２８Ａ
３−（４−ホルミルピペリジン−１−イル）プロピルアセテート
【化４８】
2010510998.tif 000050
実施例２７Ａの化合物１.３６ｇ（６.３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン１４ｍｌに溶解し、モレキュラー・シーブ（４Å）３.３９ｇ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１.１１ｇ（９.４４ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１１１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に直接精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール１００：１→１０：１）。
収量: 634 mg (理論値の48%)
GC-MS (方法 8): Rt = 5.53 分; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+.
【０１９７】
実施例２９Ａ
３−［４−（２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−メルカプトピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］プロピルアセテート
【化４９】
2010510998.tif 000051
実施例２８Ａの化合物５０８ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド４７７ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール５ｍｌに加え、４−メチルモルホリン４８２ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋７８℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに８時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を珪藻土に吸着させ、次いでシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール５０：１→３：１）。
収量: 435 mg (理論値の48%)
LC-MS (方法 14): Rt = 2.09 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
【０１９８】
実施例３０Ａ
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド
【化５０】
2010510998.tif 000052
２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１０００ｍｇ（８.６１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン２７ｍｌに溶解し、粉末状モレキュラー・シーブ（４Å）１.５ｇおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド１.５ｇ（１２.９１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム１５１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒の除去後、混合物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に予精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→２０：１）。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 502 mg (理論値の51%)
GC-MS (方法 8): Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z = 114 [M+H]+.
【０１９９】
実施例３１Ａ
２−アミノ−６−メルカプト−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５１】
2010510998.tif 000053
実施例３０Ａの粗生成物３７０ｍｇ（２.６６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド９２１ｍｇ（９.２０ｍｍｏｌ）を、エタノール８.２ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン９３０ｍｇ（９.２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋７８℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに８時間撹拌する。溶媒の除去後、混合物をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に直接予精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→２０：１）。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 387 mg (理論値の26%、純度76%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+.
【０２００】
実施例３２Ａ
２−アミノ−６−メルカプト−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５２】
2010510998.tif 000054
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド［E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 120, 13000-13001 (1998) の方法により製造できる］６７０ｍｇ（５.８７ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.２３ｇ（１２.３３ｍｍｏｌ）を、エタノール１１ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン１.２３ｇ（１２.３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋７８℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに８時間撹拌する。これは、黄色の沈殿の形成をもたらす。この沈殿を濾過し、珪藻土に吸着させ、シリカゲル６０でクロマトグラフィー的に予精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→１：１）。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 564 mg (理論値の25%、純度69%)
LC-MS (方法 7): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+.
【０２０１】
実施例３３Ａ
２−アミノ−４−シクロヘキシル−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５３】
2010510998.tif 000055
シクロヘキシルカルボアルデヒド４.００ｇ（３５.６６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド７.１４ｇ（７１.３２ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン７.２１ｇ（７１.３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋７８℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をこの温度でさらに８時間撹拌する。形成される沈殿を吸引濾過し、次いで、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残っている残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール１００：１→２０：１）。
収量: 7.78 g (理論値の82%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (br. s, 2H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 3H), 1.37-1.08 (m, 3H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+.
【０２０２】
実施例３４Ａ
２−アミノ−６−メルカプト−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５４】
2010510998.tif 000056
テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド６００ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１.０５ｇ（１０.５０ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン１.０６ｇ（１０.５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋８０℃で３時間撹拌する。形成される沈殿を濾過し、さらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 720 mg (理論値の45%、純度87%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.94 (br. s, 1H), 7.82 (br. s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.60 (d, 2H).
LC-MS (方法 12): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]+.
【０２０３】
実施例３５Ａ
［６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル］メタノール
【化５５】
2010510998.tif 000057
４−アミノピリジン１.３５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール１.３４ｇ（７.１ｍｍｏｌ）を、１５０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、アセトニトリル５０ｍｌを添加し、反応混合物を２０分間撹拌する。形成される沈殿を０℃で吸引濾過し、アセトニトリル１０ｍｌで洗浄する。
収量: 1.25 g (理論値の39%、純度89%)
LC-MS (方法 14): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+.
【０２０４】
実施例３６Ａ
６−（クロロメチル）−Ｎ−ピリジン−４−イルピリジン−２−アミン
【化５６】
2010510998.tif 000058
実施例３５Ａの化合物５０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル５３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、先ず、０℃でジクロロメタン１.５ｍｌに加え、室温に温めた後、この温度で１２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残っている生成物をさらに直接反応させる。
収量: 65 mg (理論値の99%、純度74%)
LC-MS (方法 14): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+.
【０２０５】
実施例３７Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−シクロヘキシルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５７】
2010510998.tif 000059
亜硝酸イソペンチル１.６３ｇ（１３.９１ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）１.８７ｇ（１３.９１ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル１８ｍｌに加え、実施例２９の化合物１.０８ｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を＋６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを反応混合物に添加する。水相を酢酸エチル各３０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで１回、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌで１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→５：１）。
収量: 626 mg (理論値の56%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.04-1.78 (m, 6H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.42-1.11 (m, 2H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
【０２０６】
実施例３８Ａ
２−アミノ−４−シクロヘキサ−３−エン−１−イル−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５８】
2010510998.tif 000060
実施例３３Ａと同様に、シクロヘキサ−３−エン−１−カルボアルデヒドを２当量のシアノチオアセトアミドと４−メチルモルホリンの存在下で反応させることにより、表題化合物を得ることができる。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.91 (s, 1H), 8.09-7.56 (br. s, 2H), 5.82-5.71 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.29-2.03 (m, 4H), 1.78 (d, 1H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.82 分; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+.
【０２０７】
実施例３９Ａ
２−アミノ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５９】
2010510998.tif 000061
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド８７０ｍｇ（７.６２ｍｍｏｌ）、マロノニトリル５０４ｍｇ（７.６２ｍｍｏｌ）および３−アミノクロトノニトリル６２６ｍｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール８.４ｍｌに溶解する。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド４１２ｍｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を室温に温め、１０分間撹拌する。次いで、混合物を還流で１０時間加熱する。冷却後、形成される茶色の沈殿を吸引濾過し、全部で１００ｍｌのエタノールで３回洗浄し、次いで５０℃、減圧下で乾燥させる。生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。精製は、分取ＨＰＬＣ（カラム: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により実施してもよい。
収量: 610 mg (理論値の20%、純度61%)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.45 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.
【０２０８】
実施例４０Ａ
２−クロロ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６０】
2010510998.tif 000062
実施例３９Ａの化合物６１０ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル４４ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル５９０ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）６７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸４０ｍｌを混合物に添加し、混合物を酢酸エチル各１００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 471 mg (理論値の53%、純度75%)
LC-MS (方法 4): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
【０２０９】
実施例４１Ａ
２−メチル−６−スルファニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６１】
2010510998.tif 000063
実施例４０Ａの化合物４７１ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ４ｍｌに加え、硫化ナトリウム１２６ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→５：１）。
収量: 232 mg (理論値の64%)
LC-MS (方法 4): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 260 [M+H]+.
【０２１０】
実施例４２Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化６２】
2010510998.tif 000064
１,３−ジクロロアセトン４０８ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアミド５００ｍｇ（３.２１ｍｍｏｌ）を合わせ、１３５℃で１時間撹拌する。次いで、混合物を室温に冷却し、濃硫酸１.１ｍｌを注意深く添加し、混合物を５分間撹拌する。混合物を注意深く氷に注ぐ。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。乾燥後、粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 426 mg (理論値の49%、純度85%)
LC-MS (方法 14): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
【０２１１】
実施例４３Ａ
ｒａｃ−２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化６３】
2010510998.tif 000065
亜硝酸イソペンチル２４４ｍｇ（２.０８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）２８０ｍｇ（２.０８ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル２６ｍｌに加え、実施例５８の化合物４７０ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを反応溶液に添加する。混合物を酢酸エチル各２０ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をエタノール２０ｍｌに懸濁し、沈殿を吸引濾過する。得られる固体を減圧下で乾燥させる。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。分取ＨＰＬＣによる精製が可能である（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）。
収量: 239 mg (理論値の40%、純度82%)
LC-MS (方法 2): Rt = 6.45 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
【０２１２】
実施例４４Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１,３−オキサゾール
【化６４】
2010510998.tif 000066
４−フルオロ−３−メチルベンズアミド２.００ｇ（１２.８０ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１.７９ｇ（１４.０８ｍｍｏｌ）を１３０℃で２日間撹拌し、融液の形成をもたらす。次いで、混合物を室温に冷却し、濃硫酸３.０ｍｌをこの温度で注意深く添加し、混合物を１５分間撹拌する。得られる懸濁液を氷水２０ｍｌに注ぎ、室温で終夜撹拌する。形成される沈殿を濾過し、真空乾燥キャビネット中、４０℃で終夜乾燥させる。
収量: 2.05 g (理論値の64%、純度90%)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+.
【０２１３】
実施例の合成に使用される他の４−（クロロメチル）−２−アリール−１,３−オキサゾール類は、適当な購入できる出発物質から、同様の方法で製造する。
【０２１４】
実施例４５Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化６５】
2010510998.tif 000067
ジアセチルモノキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、先ず、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に加える。次いで、反応混合物を氷冷しながら、塩化水素ガスを３０分間導入する。次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、ジエチルエーテル各２ｍｌで２回洗浄する。沈殿を水約５ｍｌに再懸濁し、アンモニアを使用して懸濁液を塩基性にする。次いで、混合物をジクロロメタン各１０ｍｌで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 1.85 g (理論値の84%)
LC-MS (方法 5): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０２１５】
実施例４６Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化６６】
2010510998.tif 000068
実施例４５Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、先ず、クロロホルム１５ｍｌに加え、塩化ホスホリル１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。撹拌しながら、反応混合物を還流で３０分間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、アンモニアの添加により僅かに塩基性にする。混合物を酢酸エチル各２０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水各５ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をさらに精製せずに次の段階で使用する。
収量: 1.33 g (理論値の96%、純度78%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０２１６】
実施例４７Ａ
メチル３−シアノベンゾエート
【化６７】
2010510998.tif 000069
３−シアノ安息香酸１００ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、先ず、トルエン４ｍｌおよびメタノール３.５ｍｌに加え、ｎ−ヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン溶液０.５１ｍｌ（１.０２ｍｎｍｏｌ）を室温で添加する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を減圧下で乾燥させる。生成物を純粋な形態で得、さらに直接反応させる。
収量: 116 mg (理論値の100%)
LC-MS (方法 4): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 162 [M+H]+.
【０２１７】
実施例４８Ａ
メチル３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエート
【化６８】
2010510998.tif 000070
実施例４７Ａの化合物１.００ｇ（６.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ１８ｍｌに加える。次いで、ナトリウムアジド２.４２ｇ（３７.２３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム１.９９ｇ（３７.２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２０℃で２.５時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を氷水３０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｍｌの混合物に注ぐ。亜硝酸ナトリウム２.５７ｇ（３７.２３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、過剰のアジドを破壊する。６Ｎ塩酸の添加により、次いで、ｐＨを１−２に調節し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を酢酸エチルとＴＨＦの１：１混合物各２０ｍｌで３回抽出する。形成される沈殿を吸引濾過し、減圧下で乾燥させる。より多くの生成物を単離するために、分離した有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液各１０ｍｌで１回ずつ洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。両方の固体を合わせ、次の段階に使用する。
収量: 1.18 g (理論値の91%)
LC-MS (方法 5): Rt = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z = 205 [M+H]+.
【０２１８】
実施例４９Ａ
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メタノール
【化６９】
2010510998.tif 000071
水素化リチウムアルミニウム４３８ｍｇ（１１.５６ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌに加え、０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ中の実施例４８Ａの化合物１.１８ｇ（５.７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を室温に温まらせ、この温度で２時間撹拌する。０℃で、水素の発生が止まるまで、４Ｍ塩酸を反応混合物に注意深く添加する。次いで、溶液を酢酸エチル各１０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液各１０ｍｌで１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を減圧下で乾燥させる。生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 0.80 g (理論値の77%)
LC-MS (方法 5): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]+.
【０２１９】
実施例５０Ａ
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジルメタンスルホネート
【化７０】
2010510998.tif 000072
実施例４９Ａの化合物５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド３３μｌ（０.４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０６ｍｌ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、水、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液各５ｍｌで１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、固体を得、さらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 65 mg (理論値の40%、純度44%)
LC-MS (方法 4): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
【０２２０】
実施例５１Ａ
メチルシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化７１】
2010510998.tif 000073
メタノール２.９５ｌおよび濃硫酸９.７ｍｌを先ず加え、シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸１７５.０ｇ（１.２１ｍｏｌ）を少しずつ室温で添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、ほぼ全ての溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの１：１混合物２ｌに取る。相を分離し、有機相を１０％強度塩化アンモニウム水溶液１ｌで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントの酢酸エチル／石油エーテル３：７→１：１）。
収量: 128.4 g (理論値の60%、純度89%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 8H).
GC-MS (方法 8): Rt = 4.10 分; MS (ESIpos): m/z = 140 [M-H2O]+.
【０２２１】
実施例５２Ａ
メチルシス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化７２】
2010510998.tif 000074
実施例５１Ａの化合物９９.０ｇ（０.６３ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１３２.０ｇ（０.８８ｍｏｌ）およびイミダゾール８０.９ｇ（１.１９ｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで溶媒を殆ど乾燥するまでロータリーエバポレーターで除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物２ｌに取る。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 160.3 g (理論値の94%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.55-1.41 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
GC-MS (方法 8): Rt = 4.96 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+.
【０２２２】
実施例５３Ａ
（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メタノール
【化７３】
2010510998.tif 000075
水素化リチウムアルミニウム２.８ｇ（７３.９６ｍｍｏｌ）を、先ず、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌ中の実施例５２Ａの化合物２２.９ｇ（８４.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して室温で添加する。混合物を４０℃で１６時間撹拌する。次いで、さらに０.７ｇ（１８.４４ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を還流で１０時間加熱する。室温に冷却後、水２０ｍｌを注意深く添加する。次いで、１５％強度水酸化カリウム水溶液２０ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる生成物をさらに精製せずに次の反応に使用する。
収量: 21.1 g (理論値の100%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.96-3.91 (br. s, 1H), 3.48-3.40 (br. s, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 8H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
GC-MS (方法 8): Rt = 4.77 分; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+.
【０２２３】
実施例５４Ａ
シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボアルデヒド
【化７４】
2010510998.tif 000076
塩化オキサリル１６.４ｇ（１２９.４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。次いで、ジメチルスルホキシド２０.２ｇ（２５８.９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を５分間撹拌する。ジクロロメタン２００ｍｌ中の実施例５３Ａの化合物２１.１ｇ（８６.３２ｍｍｏｌ）の溶液の添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン６０ｍｌ（４３１.５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。次いで、１時間かけて、反応混合物を室温に温め、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを添加する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントの石油エーテル→石油エーテル／酢酸エチル９：１）。
収量: 15.6 g (理論値の75%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.90-3.82 (br. s, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【０２２４】
実施例５５Ａ
２−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−スルファニルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７５】
2010510998.tif 000077
実施例５４Ａの化合物１５.６ｇ（６４.３５ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド１３.５３ｇ（１３５.１３ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール４５０ｍｌに加え、４−メチルモルホリン９.８６ｇ（１３５.１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流で４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌する。沈殿が形成され、それを吸引濾過する（これは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで保護された標的化合物に相当する）。濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製する。
収量: 2.55 g (理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.95-12.83 (br. s, 1H), 8.06-7.52 (br. s, 2H), 4.88-4.46 (br. s, 1H), 3.46-3.22 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.28-1.12 (m, 3H).
LC-MS (方法 21): Rt = 0.53 分; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+.
【０２２５】
実施例：
実施例１
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７６】
2010510998.tif 000078
実施例７Ａの化合物（トランス異性体）３５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド１８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、酢酸エチル１５ｍｌを混合物に添加する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液各３ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 19 mg (理論値の79%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32-7.77 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.86 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
【０２２６】
実施例２
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７７】
2010510998.tif 000079
実施例７Ａの化合物（シス異性体）４３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド２２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、酢酸エチル１５ｍｌを混合物に添加する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液各３ｍｌで２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物を先ずクロマトグラフィー的に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＧＥＬＯＤＳ−ＡＱＳ−５／１５μｍ；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により、次いで、もう一度シリカゲル６０（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール２００：１→１０：１）により精製する。
収量: 21 mg (理論値の68%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18-7.82 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 4H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.89 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
【０２２７】
実施例３
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７８】
2010510998.tif 000080
実施例１３Ａの化合物（トランス異性体）２５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１ｍｌに溶解し、４０％強度フッ化水素酸０.１ｍｌ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 20 mg (理論値の99%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21-7.81 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.65 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
【０２２８】
下表に挙げる化合物は、実施例３と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表２】
2010510998.tif 000081
【０２２９】
【表３】
2010510998.tif 000082
【０２３０】
実施例７
２−アミノ−６−［（｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−イル｝メチル）チオ］−４−ピペリジン−４−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化７９】
2010510998.tif 000083
実施例１８Ａの化合物４０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.９ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液０.９ｍｌを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 17 mg (理論値の52%)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27 (s, 1H), 8.20-7.72 (br. s, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.12 (dd, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.54 (d, 2H). 
LC-MS (方法 12): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
【０２３１】
実施例８
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−ピペリジン−４−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８０】
2010510998.tif 000084
同様の方法で、実施例１９Ａから表題化合物を得る。
収量:理論値の57%
LC-MS (方法 12): Rt = 1.74 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０２３２】
実施例９
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８１】
2010510998.tif 000085
実施例２５Ａの化合物２９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）をジオキサン１.５ｍｌおよび水０.８ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム２.４ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 13 mg (理論値の47%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29-7.83 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
【０２３３】
実施例１０
３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］ピペリジン−１−イル｝プロピルアセテート
【化８２】
2010510998.tif 000086
実施例２９Ａの化合物６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール４６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム５３ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 65 mg (理論値の72%)
LC-MS (方法 3): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+.
【０２３４】
下表に挙げる化合物は、実施例１０と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表４】
2010510998.tif 000087
【０２３５】
実施例１３
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８３】
2010510998.tif 000088
実施例１０の化合物６５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサン３.５ｍｌと水１.７ｍｌの混合物に加え、水酸化リチウム１１ｍｇを添加する。混合物を先ず室温で８時間撹拌する。次いで、さらに２２ｍｇの水酸化リチウムを添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を酢酸エチル１０ｍｌに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３ｍｌで１回洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのジクロロメタン／エタノール５０：１→１０：１）。
収量: 12 mg (理論値の19%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25-7.77 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (br. s, 1H), 3.42 (br. s, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
【０２３６】
実施例１４
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８４】
2010510998.tif 000089
実施例３１Ａの化合物３３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール２９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３３ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌに懸濁する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 30 mg (理論値の66%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27-7.82 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 5H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.15 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
【０２３７】
実施例１５および実施例１６
ｅｎｔ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボニトリル（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化８５】
2010510998.tif 000090
実施例１４の化合物２０ｍｇをメタノール０.５ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４.５ｍｌに溶解し、キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１０）によりエナンチオマーに分離する：
実施例１５（エナンチオマー１）：
収量: 8 mg 
HPLC (方法 10): Rt = 8.13 分; ee >98%.
実施例１６（エナンチオマー２）：
収量: 9 mg
HPLC (方法 10): Rt = 8.62 分; ee >98%.
【０２３８】
下表に挙げる化合物は、実施例１４と同様に、適当な出発物質からラセミ体で製造する：
【表５】
2010510998.tif 000091
【０２３９】
実施例２０および実施例２１
ｅｎｔ−エチル４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化８６】
2010510998.tif 000092
実施例１９の化合物５００ｍｇを、約４０℃で２−プロパノール３５ｍｌに溶解し、キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１１）によりエナンチオマーに分離する：
実施例２０（エナンチオマー１）：
収量: 231 mg 
HPLC (方法 11): Rt = 9.70 分; ee >99%
旋光度: -0.059°(c = 0.45 g / 100 ml, クロロホルム).
実施例２１（エナンチオマー２）：
収量: 209 mg
HPLC (方法 11): Rt = 11.74 分; ee >98%
旋光度: +0.054°(c = 0.49 g / 100 ml, クロロホルム).
【０２４０】
実施例２２
ｒａｃ−４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化８７】
2010510998.tif 000093
実施例１９の化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１６ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン４ｍｌ、エタノール１ｍｌおよび水４ｍｌの混合物に溶解する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒の除去後、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.１％塩酸を添加する）により直接精製する。
収量: 29 mg (理論値の61%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26-7.85 (br. s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 5H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.53 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
【０２４１】
下表に挙げるエナンチオマーは、同様の方法で、実施例２０または実施例２１から得る：
【表６】
2010510998.tif 000094
【０２４２】
実施例２５
ｒａｃ−２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８８】
2010510998.tif 000095
実施例１４の化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ５ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル１６７ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。さらに３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の塩化銅（ＩＩ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸６ｍｌを混合物に添加する。水相を酢酸エチル各１０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで１回洗浄する。次いで、混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 43 mg (理論値の44%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.81 (s, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 4H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.
【０２４３】
実施例２６
ｒａｃ−２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化８９】
2010510998.tif 000096
実施例３２Ａの化合物５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール３９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ３ｍｌに加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 37 mg (理論値の58%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-7.83 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.23 (dq, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.77-1.56 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.98 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
【０２４４】
下表に挙げる化合物は、実施例２６と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表７】
2010510998.tif 000097
【０２４５】
実施例２９
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−シクロヘキシルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９０】
2010510998.tif 000098
実施例３３Ａの化合物２.００ｇ（５.４２ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ１１１ｍｌに加え、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール１.４６ｇ（５.９６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１.８２ｇ（２１.６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、混合物を水２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル各１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィー的に精製する（移動相：グラジエントのシクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２：１）。
収量: 1.08 g (理論値の40%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-7.80 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 3H), 1.37-1.10 (m, 3H).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
【０２４６】
下表に挙げる化合物は、実施例２９と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表８】
2010510998.tif 000099
【０２４７】
【表９】
2010510998.tif 000100
【０２４８】
実施例３３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−シクロヘキシル−６−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９１】
2010510998.tif 000101
実施例３７Ａの化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン３０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ０.７ｍｌに溶解する。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 35 mg (理論値の58%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 6H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.39-1.14 (m, 3H), 0.89 (t, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 4.66 分; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+.
【０２４９】
下表に挙げる化合物は、実施例３３と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１０】
2010510998.tif 000102
【０２５０】
【表１１】
2010510998.tif 000103
【０２５１】
【表１２】
2010510998.tif 000104
【０２５２】
実施例４３
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−シクロヘキサ−３−エン−１−イルピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９２】
2010510998.tif 000105
実施例３８Ａの化合物５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール５２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４９ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ２.５ｍｌに加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; 移動相 グラジエント: アセトニトリル/水 10:90 → 95:5）により直接精製する。
収量: 42 mg (理論値の46%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26-7.86 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 5.81-5.71 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 4H), 1.83-1.76 (m, 1H).
LC-MS (方法 13): Rt = 3.20 分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+.
【０２５３】
下表に挙げる化合物は、実施例４３と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１３】
2010510998.tif 000106
【０２５４】
実施例４６
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９３】
2010510998.tif 000107
実施例３４Ａの化合物１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール８３ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム５７ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＤＭＦ５ｍｌに加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をアセトニトリル約２ｍｌでトリチュレートする。これは、沈殿の形成をもたらし、それを吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 72 mg (理論値の45%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.61 (d, 2H).
LC-MS (方法 15): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
【０２５５】
下表に挙げる化合物は、実施例４６と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１４】
2010510998.tif 000108
【０２５６】
実施例４９
メチル３−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］チオ｝メチル）ベンゾエート
【化９４】
2010510998.tif 000109
重炭酸ナトリウム４８ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例３１Ａの化合物５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル４８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製する。
収量: 44 mg (理論値の53%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.25-7.77 (br. s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (pseudo-dd, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 1.97-1.85 (br. s, 1H), 1.73-1.51 (m, 5H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.79 分; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
【０２５７】
下表に挙げる化合物は、実施例４９と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１５】
2010510998.tif 000110
【０２５８】
実施例５２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化９５】
2010510998.tif 000111
実施例４１Ａの化合物５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール４０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４５ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２.８ｍｌ中で、実施例１４の化合物の製造と同様に反応させる。
収量: 32 mg (理論値の50%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.00-1.89 (br. s, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 4H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０２５９】
実施例５３
ｒａｃ−エチル４−［４−（｛［３,５−ジシアノ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート
【化９６】
2010510998.tif 000112
実施例５２と同様に、適当な出発物質から表題化合物を得る。
収量: 192 mg (理論値の37%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (d, 4H), 7.81 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.07 (dd, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.34 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.32 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
【０２６０】
実施例５４および実施例５５
ｅｎｔ−エチル４−［４−（｛［３,５−ジシアノ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化９７】
2010510998.tif 000113
実施例５３の化合物１９０ｍｇを、約３０℃でメタノール４ｍｌおよびＴＢＭＥ１０ｍｌに溶解し、キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１６）によりエナンチオマーに分離する：
実施例５４（エナンチオマー１）：
収量: 90 mg 
HPLC (方法 17): Rt = 5.44 分; ee >99%
旋光度: +0.073°(c = 0.50 g / 100 ml, クロロホルム).
実施例５５（エナンチオマー２）：
収量: 82 mg
HPLC (方法 17): Rt = 5.83 分; ee >98%.
【０２６１】
実施例５６
（＋）−４−［４−（｛［３,５−ジシアノ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化９８】
2010510998.tif 000114
実施例２２と同様に、実施例５４の化合物から表題化合物を得る。
収量: 17 mg (理論値の19%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.22-13.13 (br. s, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 4H). 
LC-MS (方法 4): Rt = 2.84 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
旋光度: +0.009°(c = 0.17 g / 100 ml, メタノール).
【０２６２】
実施例５７
（−）−４−［４−（｛［３,５−ジシアノ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化９９】
2010510998.tif 000115
実施例２２と同様に、実施例５５の化合物から表題化合物を得る。
収量: 11 mg (理論値の12%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.22-13.11 (br. s, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.70 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 4H). 
LC-MS (方法 22): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+.
【０２６３】
実施例５８
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１００】
2010510998.tif 000116
実施例１４と同様に、実施例３２Ａの化合物２００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および実施例４２Ａの化合物１９７ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る。
収量: 324 mg (理論値の95%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, 1H), 8.28-7.88 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
【０２６４】
実施例５９
ｒａｃ−エチル４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート
【化１０１】
2010510998.tif 000117
実施例１４と同様に、実施例３２Ａの化合物２８２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）およびエチル４−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート２９０ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。
収量: 181 mg (理論値の47%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33-7.89 (br. s, 2H), 8.08 (s, 4H), 7.96 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.35 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
【０２６５】
実施例６０および実施例６１
ｅｎｔ−エチル４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾエート（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
【化１０２】
2010510998.tif 000118
実施例５９の化合物１８０ｍｇを、約３０℃でメタノール５ｍｌおよびＴＢＭＥ２０ｍｌに溶解し、キラル相の分取ＨＰＬＣ（方法１８）によりエナンチオマーに分離する：
実施例６０（エナンチオマー１）：
収量: 59 mg 
HPLC (方法 19): Rt = 9.11 分; ee >99%
旋光度: +0.057°(c = 0.455 g / 100 ml, クロロホルム).
実施例６１（エナンチオマー２）：
収量: 77 mg
HPLC (方法 19): Rt = 10.29 分; ee >99%.
【０２６６】
実施例６２
（＋）−４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化１０３】
2010510998.tif 000119
実施例２２と同様に、実施例６０の化合物から表題化合物を得る。
収量: 18 mg (理論値の48%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.23-13.10 (br. s, 1H), 8.35-7.83 (br. s, 2H), 8.05 (s, 4H), 7.96 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
【０２６７】
実施例６３
（−）−４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化１０４】
2010510998.tif 000120
実施例２２と同様に、実施例６１の化合物から表題化合物を得る。
収量: 30 mg (理論値の53%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.22-13.13 (br. s, 1H), 8.29-7.88 (br. s, 2H), 8.04 (s, 4H), 7.95 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
旋光度: -0.050°(c = 0.495 g / 100 ml, メタノール/ジクロロメタン 1:1).
【０２６８】
実施例６４
ｒａｃ−４−［４−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化１０５】
2010510998.tif 000121
実施例２２と同様に、実施例５９の化合物６９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。
収量: 51 mg (理論値の78%) 
LC-MS (方法 5): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
【０２６９】
実施例６５
ｒａｃ−４−［４−（｛［３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）−１,３−チアゾール−２−イル］安息香酸
【化１０６】
2010510998.tif 000122
実施例６４の化合物５１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、先ず、乾燥ＴＨＦ２.６ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル８４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）１.４３ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸４ｍｌを混合物に添加し、水相を酢酸エチル各１０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで１回、飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５、０.３％塩酸を含む）により精製する。これにより白色の固体を得る。
収量: 7 mg (理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.45 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.
【０２７０】
実施例６６
ｒａｃ−メチルＮ−［６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルグリシネート
【化１０７】
2010510998.tif 000123
実施例４３Ａの化合物２３９ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６ｍｌに溶解し、次いで、サルコシンメチルエステル塩酸塩１１６ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２６ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製する。
収量: 123 mg (理論値の55%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.97-3.81 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+.
【０２７１】
実施例６７
ｒａｃ−３−（｛［６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イル］スルファニル｝メチル）ベンズアミド
【化１０８】
2010510998.tif 000124
乾燥ＤＭＦ２.０ｍｌ中の実施例３１Ａの化合物５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ベンズアミド３６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４８ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、実施例１４の化合物の製造と同様に反応させる。
収量: 23 mg (理論値の29%)  
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-7.82 (br. s, 2H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 1.95-1.85 (br. s, 1H), 1.73-1.50 (m, 5H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.12 分; MS (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+.
【０２７２】
実施例６８
ｒａｃ−２−アミノ−６−｛［（２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１０９】
2010510998.tif 000125
乾燥ＤＭＦ２.０ｍｌ中の実施例３１Ａの化合物５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−アミン３９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４８ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、実施例１４の化合物の製造と同様に反応させる。
収量: 35 mg (理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20-7.79 (br. s, 2H), 7.08-6.93 (br. s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (dd, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
【０２７３】
実施例６９
メチル３−｛［（６−アミノ−３,５−ジシアノ−４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）スルファニル］メチル｝ベンゾエート
【化１１０】
2010510998.tif 000126
乾燥ＤＭＦ２.０ｍｌ中の実施例３３Ａの化合物１４０ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート１３７ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム１８２ｍｇ（２.１７ｍｍｏｌ）を、実施例２９の化合物の製造と同様に反応させる。
収量: 30 mg (理論値の14%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23-7.78 (br. s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.39-1.13 (m, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 4.05 分; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
【０２７４】
下表に挙げる化合物は、実施例６９と同様に、適当な出発物質から製造する：
【表１６】
2010510998.tif 000127
【０２７５】
【表１７】
2010510998.tif 000128
【０２７６】
【表１８】
2010510998.tif 000129
【０２７７】
【表１９】
2010510998.tif 000130
【０２７８】
実施例８０
ｒａｃ−２−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化１１１】
2010510998.tif 000131
実施例３１Ａの化合物５５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、実施例５０Ａの化合物６５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム４１ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１.７ｍｌに懸濁し、室温で１０時間撹拌する。次いで、混合物を水２ｍｌに注ぎ、少量の１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ４に調節する。茶色の沈殿が形成され、それを濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm；移動相グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）によりさらに精製する。
収量: 5 mg (理論値の7%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.96-16.76 (br. s, 1H), 8.18-7.86 (br. s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 5H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.
【０２７９】
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞を薬理的に特徴解析するために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
【０２８０】
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)。
【０２８１】
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
【表２０】
2010510998.tif 000132
【０２８２】
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔されたラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、その弛緩特性に関する試験物質のＥＣ５０値として示す。
【０２８３】
Ｂ−３. 覚醒しているラットの血圧および心拍の測定
様々な投与量の試験物質を、血圧および心拍の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているＳＨＲラット（自然発症高血圧ラット）に経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を２４時間にわたり記録する。
【０２８４】
Ｂ−４. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍の両方を持続的に測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
【０２８５】
Ｂ−５. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ９０.００ｇ、ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４１３.６１ｇｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH より、Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、所定量の水を満たし、約１時間撹拌する；
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウムｘ３Ｈ２Ｏ ５.４ｇ、分析用等級（例えば、Merckより、Cat. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker より、Art. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０２８６】
較正溶液の調製：
較正溶液用の出発溶液（原液）の製造：試験物質約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば物質０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、溶解が完了するまで混合物をボルテックスで撹拌する。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：原液３４.４μｌをＤＭＳＯ１０００μｌと混合し、ホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：較正溶液１ １００μｌをＤＭＳＯ７００μｌと混合し、ホモジナイズする。
【０２８７】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、物質５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０２８８】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０２８９】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：試験物質約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf セーフ−ロックチューブ (Eppendorf より、Cat. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば物質５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０２９０】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、温度制御振盪機（例えば、互換性ブロック Cat. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf サーモミキサー・コンフォート Cat. No. 5355 000.011）を使用して、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液の各々から１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマー遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、各場合で使用した溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で、１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈物からの一部をＨＰＬＣ分析に適する容器に分配する。
【０２９１】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。分析順序：１）較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）較正溶液２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液１：５；４）サンプル溶液１：１００；５）サンプル溶液１：１０００。
【０２９２】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０２９３】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０２９４】
Ｂ−６. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈内投与し、経口投与は液剤または懸濁剤として胃管栄養法により行う。物質の投与後、定められた時間で血液を動物から取り、ヘパリン処理し、次いでそこから血漿を遠心分離により得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態学的パラメーターを、有効な薬物動態学のコンピュータープログラムを利用して算出する。
【０２９５】
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２９６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２９７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
【０２９８】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
2010510998.tif 000145
2010510998.tif 000146
2010510998.tif 000147
2010510998.tif 000148
2010510998.tif 000149
2010510998.tif 000150