(57)【要約】【課題】腫瘍細胞の増殖を抑制する新規の化合物の提供【解決手段】本発明に係るナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、ヒストン脱アセチルの酵素活性を効果的に阻害して腫瘍細胞の増殖を抑制するのに効果的に用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化１】
2010509208.tif 000029
前記式において、
Ｒ１は非置換されたり、ジＣ１−３アルキルアミノ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、メトキシピロリジニル、Ｃ１−３アルキルピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、テトラヒドロフラン、Ｃ３−８シクロアルケニル、フラニル、およびチオフェニルからなる群から選択された置換基に置換されたＣ１−６アルキルと、フルオロフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、またはメトキシフェニルに置換されたＣ１−６アルキルと、Ｃ１−６アルキルに置換されたピペリジニルと、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【請求項２】
下記化合物で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド。
【請求項３】
下記化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化２】
2010509208.tif 000030
前記式において、
Ｒ１’は、非置換されたり、ハロフェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、シクロヘキサニル、フラニル、チオフェニル、イミダゾル、イミダゾリジルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、オキソピロリジニル、チオフェニル、Ｃ１−３アルコキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニ、およびトリフルオロメトキシフェニルから構成された群から選択された１つ以上の置換体に置換されたＣ１−３アルキルと、非置換されたり、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルに置換されたピペリジンと、フラニルと、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【請求項４】
下記化合物から構成された群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド。
【請求項５】
下記化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化３】
2010509208.tif 000031
前記式において、
Ｒ１’’は、非置換されたり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、ハロフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、シアノメチル、ピペラジニル、ジＣ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ピペリジニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、モルホリノＣ１−３アルキル、ピペラジノＣ１−３アルキル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、Ｃ１−３アルキルピロリジニル、イミダゾル、イミダゾリルＣ１−３アルキル、チオフェニルから構成された群から選された１つ以上の置換体に置換されたＣ１−３アルキルである。
【請求項６】
下記化合物から構成された群から選されることを特徴とする請求項５に記載の化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロフィルアミノ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロフィルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロフィルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロフィルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロフィルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、（Ｚ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロフィルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ））−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ−）メチル）オクト−６−エナミド。
【請求項７】
下記化式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化４】
2010509208.tif 000032
前記式において、
Ｒは、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１’’’は、非置換されたり、ジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルピロリジニル、イミダゾリル、メトキシ、およびチオフェニルからなる群から選された置換基に置換されたＣ１−６アルキルと、ヒドロキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、メトキシフェニル、またはトリフルオロメトキシフェニルに置換されたＣ１−６アルキルと、非置換されたり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジルまたはＣ３−８シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルに置換されたピペリジンと、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【請求項８】
下記化合物から構成された群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−３−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アルリルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロフィルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロフィルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ））−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド。
【請求項９】
活性成分として下記化学式１〜４のうちから選択されるナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩を含む抗癌用組成物。
【化５】
2010509208.tif 000033
前記式において、Ｒ１は、請求項１で定義したとおりである。
【化６】
2010509208.tif 000034
前記式において、Ｒ１’は、請求項３で定義したとおりである。
【化７】
2010509208.tif 000035
前記式において、Ｒ１’’は、請求項５で定義したとおりである。
【化８】
2010509208.tif 000036
前記式において、ＲおよびＲ１’’’は、請求項７で定義したとおりである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のナフタレニルオキシプロペニル誘導体およびこれを含む抗癌剤用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンは真核細胞の核内ＤＮＡと結合している塩基性タンパク質であり、ヒストンの各分子のうちの特定位置のリジン残基のアミノ基に可逆的なアセチル化が起こる。このようなヒストンのアセチル化反応は、染色質（ｃｈｒｏｍａｔｉｎ）の高次構造形成や細胞分裂周期などと関係があるため遺伝子情報の発現調節に関与し、ヒストンアセチル基転移酵素（ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ）（ＨＡＴｓ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）によって安定して調節される。このような酵素は、ヒストンのアミノ末端に存在するリジン残基（Ｈ４の場合は４個）の陽電荷をアセチル化によって中和させて転写活性を誘導したり、脱アセチル化させて再び電荷を付与して転写を抑制したりすることによってヒストンのアセチル化水準の平衡を誘導し、転写水準で遺伝子発現を調節するものとして知られている。
【０００３】
ＨＤＡＣは、低酸素症、低ブドウ糖、細胞癌化などの劣悪な環境条件において高発現し、細胞増殖抑制因子の発現を阻害することによって細胞増殖を促進させる役割をすることが最近明らかになりながら、細胞の癌化および分化を調節するにおいて重要な因子として認識されている。すなわち、染色質の高いアセチル化状態が細胞の増殖を抑制して分化を促進すれば、ＨＤＡＣはヒストンの脱アセチル化を介して細胞増殖を誘導するのに決定的な役割を行う。このような事実は、ＨＤＡＣ抑制因子（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を処理すれば細胞の増殖や血管新生が抑制されるという結果によって裏付けられる。
【０００４】
ＨＤＡＣ活性の異常と癌生成との関連性を最も適切に示しているものが急性前骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＰＬ）の場合であるが、非正常的なヒストン脱アセチル化の調節が急性白血病を引き起こす重要な原因の１つとして知られている（Ｌｉｎ  Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：７２０４，２００１；Ｚｅｌｅｎｔ  Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：７１８６，２００１）。このため、ＨＤＡＣ活性の非正常的な調節によって引き起こる腫瘍タンパク質（ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の不適切な転写抑制と染色質構造における異常が正常な細胞分化に影響を及ぼして癌形成を誘導するようになる。したがって、ＨＤＡＣは、遺伝子発現の抑制因子としてだけではなく、新たな抗癌剤開発の標的分子として極めて重要な研究対象となっており、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌細胞の増殖を抑制させる画期的な抗癌剤として開発される可能性が極めて高い。
【０００５】
最近になって染色質リモデリングを用いた抗癌剤の研究が始まり、ＳＡＨＡまたはアピシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）のようなＨＤＡＣ抑制因子を処理する場合、癌細胞の増殖が抑制されて分化が誘導されるという研究結果が発表されながら、抗癌剤の開発がより活発に進められている（Ｍｕｎｓｔｅｒ  Ｐ．Ｎ．ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１：８４９２，２００１；Ｈａｎ  Ｊ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０：６０６８，２０００）。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤として最初に用いられた化合物はｎ−酪酸（ｎ−ｂｕｔｙｒａｔｅ）であり、この物質は現在も大腸癌の治療に適用されているだけではなく、ＨＤＡＣ酵素阻害剤として生化学や分子生物学の実験に用いられている。しかしながら、ｎ−酪酸は、その有効濃度がミリモル（ｍｉｌｌｉｍｏｌａｒ、ｍＭ）水準と高く、細胞内の他の酵素や細胞骨格、細胞膜などにも影響を及ぼすなどＨＤＡＣ機能の解釈に適合しない性質を有しており、より選択的かつ薬効が優れたＨＤＡＣ阻害剤の開発が求められている。１９８８年に日本東京大学のヨシダ（Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａ）とテルヒコ（Ｂ．Ｔｅｒｕｈｉｋｏ）は、フレンドマウス白血病（Ｆｒｉｅｎｄ  ｍｕｒｉｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋｅｍｉａ、ＭＥＬ）細胞の分化を誘導して動物細胞の増殖を阻止する活性物質としてトリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ＴＳＡ）を発見し、この細胞内の標的分子がＨＤＡＣであることを明らかにした（Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４７：３６８８，１９８７；Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．＆  Ｂｅｐｐｕ  Ｔ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  １７７：１２２，１９８８；Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４，１９９０）。
【０００７】
したがって、未来型の抗癌剤として見なされているＨＤＡＣ抑制剤化合物の発掘に対する必要性が極めて増加している実情にある。これにより、本発明者は、ＨＤＡＣ抑制剤化合物を発掘するために研究努力を重ねた結果、化学式１〜４に示すナフタレニルオキシプロペニル誘導体が極めて強力な細胞増殖抑制力を有するという事実を発見し、これが癌治療に有効に用いられることを確認することによって本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を効果的に阻害することによって腫瘍細胞の増殖を抑制する新規の化合物を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は、上記の化合物を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物を提供することを他の目的とする。
【００１０】
さらに、本発明は、一実施形態によって下記化学式１〜４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容が可能な塩を提供することをさらに他の目的とする
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化１】
2010509208.tif 000002
【００１２】
前記式において、
Ｒ１は、非置換されたり、ジＣ１−３アルキルアミノ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、メトキシキソピロリジニル、Ｃ１−３アルキルピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、テトラヒドロフラン、Ｃ３−８シクロアルケニル、フラニル、およびチオフェニルからなる群から選択された置換基に置換されたＣ１−６アルキルと、フルオロフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、またはメトキシフェニルに置換されたＣ１−６アルキルと、Ｃ１−６アルキルに置換されたピペリジニルと、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００１３】
【化２】
2010509208.tif 000003
【００１４】
前記式において、
Ｒ１’は、非置換されたり、ハロフェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、シクロヘキサニル、フラニル、チオフェニル、イミダゾル、イミダゾリジルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、オキソピロリジニル、チオフェニル、Ｃ１−３アルコキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、およびトリフルオロメトキシフェニルで構成された群から選択された１つ以上の置換体に置換されたＣ１−３アルキルと、非置換されたり、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルに置換されたピペリジンと、フラニルと、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００１５】
【化３】
2010509208.tif 000004
【００１６】
前記式において、
Ｒ１’’は、非置換されたり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、ハロフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、シアノメチル、ピペラジニル、ジＣ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、ピペリジニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、モルホリノＣ１−３アルキル、ピペラジノＣ１−３アルキル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、Ｃ１−３アルキルピロリジニル、イミダゾル、イミダゾリルＣ１−３アルキル、チオフェニルで構成された群から選択された１つ以上の置換体に置換されたＣ１−３アルキルである。
【００１７】
【化４】
2010509208.tif 000005
【００１８】
前記式において、
Ｒは、水素またはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１’’’は、非置換されたり、ジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルオキソピロリジニル、イミダゾリル、メトキシ、およびチオフェニルからなる群から選択された置換基に置換されたＣ１−６アルキルと、ヒドロキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、メトキシフェニル、またはトリフルオロメトキシフェニルに置換されたＣ１−６アルキルと、非置換されたり、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルに置換されたピペリジンと、Ｃ３−８シクロアルキルである
【００１９】
また、本発明は、活性成分として化学式１〜４のうちから選択されるナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩を含む抗癌剤用薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を効果的に阻害することによって腫瘍細胞の増殖を抑制する新規の化合物を提供することができる。
【００２１】
また、本発明は、上記した化合物を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物を提供することができる。
【００２２】
さらに、本発明は、一実施形態によって化学式１〜４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容が可能な塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明に係る化学式１〜４の化合物は、酸または塩基の薬学的に許容される塩形態で用いることができる。
【００２４】
このような薬学的に許容される塩の製造に用いられる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸のような無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸が含まれる。薬学的に許容される塩の製造に用いられる塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例：重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム）などのような無機塩基、およびアミノ酸のような有機塩基が含まれる。
【００２５】
本発明に係る化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体の好ましい化合物としては、
（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
を例示することができる。
【００２６】
本発明に係る化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、下記ようなステップを介して製造することができる。
【００２７】
１−１）下記化学式Ｉの化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下でアルキルアクリレートと反応させて下記化学式ＩＩの化合物を製造するステップと、
１−２）化学式ＩＩの化合物を有機溶媒中で三臭化リン（ＰＢｒ３）と反応させて下記化学式ＩＩＩの化合物を製造するステップと、
１−３）化学式ＩＩＩの化合物を１−ナフタレンアルコールと反応させて下記化学式ＩＶの化合物を製造するステップと、
１−４）化学式ＩＶの化合物を無機酸または有機酸に加水分解して下記化学式Ｖの化合物を製造するステップと、
１−５）化学式Ｖの化合物をアミン（Ｒ１ＮＨ２）とアシル化反応させて下記化学式ＶＩの化合物を製造するステップと、
１−６）化学式ＶＩの化合物を無機塩基処理によって加水分解反応させて下記化学式ＶＩＩの化合物を製造するステップと、
１−７）化学式ＶＩＩの化合物をテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて下記化学式ＶＩＩＩの化合物を製造するステップと、
１−８）化学式ＶＩＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル基を除去する脱保護反応を実行するステップ。
【化５】
2010509208.tif 000006
【００２８】
前記式において、Ｒ１は前記化学式１で定義したとおりであり、ＹはＣ１−４アルキルである。
【００２９】
前記製造方法は下記反応式１で示すことができ、これをステップ別に説明すれば次のとおりとなる。
【００３０】
（反応式１）
【化６】
2010509208.tif 000007
【００３１】
前記反応式において、Ｒ１は前記化学式１で定義したとおりであり、ＹはＣ１−４アルキルである。
【００３２】
ステップ１−１）は、４−（メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（化学式Ｉ）を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下にＣ１−４アルキルアクリレートと０〜２５℃で５〜７日間ベイリス・ヒルマン（Ｂａｙｌｉｓ  Ｈｉｌｌｍａｎ）反応を実行してヒドロキシ化合物（化学式ＩＩ）を製造するステップであり、アルキルアクリレートとしてエチルアクリレート、イソブチルアクリレート、またはｔ−ブチルアクリレートを用いることができる。
【００３３】
ステップ１−２）は、前記ヒドロキシ化合物（化学式ＩＩ）を有機溶媒中で臭素化物と反応させて臭素化合物（化学式ＩＩＩ）に転換させるステップであり、有機溶媒としてはエチルエーテル、ジクロロメタン、ヒドロフランなどを、臭素化物としては三臭化リン（ＰＢｒ３）、四臭化炭素（ＣＢｒ４）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などを用いることができる。
【００３４】
ステップ１−３）は、前記ブロモ化合物（化学式ＩＩＩ）を炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウム存在下にアセトン、アセトニトリルなどで１−ナフタレンアルコールと反応させて１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＩＶ）を製造するステップである。
【００３５】
ステップ１−４）は、前記１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＩＶ）をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で無機酸または有機酸とエステル加水分解反応させて有機酸化合物（化学式Ｖ）に転換させるステップであり、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸などを、有機酸としては酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを例示することができる。
【００３６】
ステップ１−５）は、前記有機酸化合物（化学式Ｖ）をアミン（Ｒ１ＮＨ２）とアシル化反応させてアルキルアミド化合物（化学式ＶＩ）を製造するステップであり、このとき、アシル化反応は、非プロトン性溶媒中でアシル化剤を触媒として用いて効果的に実行することができるが、非プロトン性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができ、アシル化剤としてはＮ−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＭＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢｔ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）などを用いることができる。
【００３７】
ステップ１−６）は、前記アルキルアミド化合物（化学式ＶＩ）を水溶性アルコールまたはテトラヒドロフラン中で無機塩で加水分解させて有機酸化合物（化学式ＶＩＩ）を製造するステップである。このとき、無機塩としては水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いることができる。
【００３８】
ステップ１−７）は、有機酸化合物（化学式ＶＩＩ）を有機溶媒中でテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて化学式ＶＩＩＩの化合物を製造するステップであり、アシル化反応はＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢｔ）と１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）存在下になされる。このとき、有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを用いることができる。
【００３９】
ステップ１−８）は、化学式ＶＩＩＩの化合物を溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル基を除去する脱保護反応ステップであり、溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを用いることができる。
【００４０】
本発明に係る化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体の好ましい化合物としては、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニルエタノール）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジニル−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルオキソピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジニル−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミドと、
を例示することができる。
【００４１】
本発明に係る化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、下記ようなステップを介して製造することができる。
【００４２】
２−１）下記化学式ＩＸの化合物を硫酸で処理した後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）と反応させて下記化学式Ｘの化合物を製造するステップと、
２−２）化学式Ｘの化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下でアルキルアクリレートと反応させて下記化学式ＸＩの化合物を製造するステップと、
２−３）化学式ＸＩの化合物を有機溶媒中で臭素化物と反応させて下記化学式ＸＩＩの化合物を製造するステップと、
２−４）化学式ＸＩＩの化合物を１−ナフタレノールと反応させて下記化学式ＸＩＩＩの化合物を製造するステップと、
２−５）化学式ＸＩＩＩの化合物を無機酸または有機酸で加水分解して下記化学式ＸＩＶの化合物を製造するステップと、
２−６）化学式ＸＩＶの化合物をアミン（Ｒ１’ＮＨ２）化合物と反応させて下記化学式ＸＶの化合物を製造するステップと、
２−７）化学式ＸＶの化合物を無機塩処理によって加水分解させて下記化学式ＸＶＩの化合物を製造するステップと、
２−８）化学式ＸＶＩの化合物をテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）と反応させて化学式ＸＶＩＩの化合物を製造するステップと、
２−９）化学式ＸＶＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル保護基を除去するステップ。
【化７】
2010509208.tif 000008
【００４３】
前記式において、Ｒ１’は前記化学式２で定義したとおりであり、ＹはＣ１−４アルキル基である。
【００４４】
前記製造方法は下記反応式２で示すことができ、これをステップ別に説明すれば次のとおりとなる。
【００４５】
（反応式２）
【化８】
2010509208.tif 000009
【００４６】
ステップ２−１）は、ε−カプロラクトン（化学式ＩＸ）をメタノールに溶かした後に濃い硫酸で処理して６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステルを取得した後、これをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）が溶解された溶媒に添加した後に１〜２時間、好ましくは２時間反応させて６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル化合物（化学式Ｘ）を製造するステップであり、溶媒としてはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
【００４７】
ステップ２−２）は、前記６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（化学式Ｘ）を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下にＣ１−４アルキルアクリレートと０〜２５℃で５〜７日間ベイリス・ヒルマン反応を実行してヒドロキシ化合物（化学式ＸＩ）を製造するステップであり、アルキルアクリレートとしてはエチルアクリレート、イソブチルアクリレート、またはｔ−ブチルアクリレートを用いることができる。
【００４８】
ステップ２−３）は、前記ヒドロキシ化合物（化学式ＸＩ）を有機溶媒中で臭素化物と反応させてブロモ化合物（化学式ＸＩＩ）に転換させるステップであり、有機溶媒としてはエチルエーテル、ジクロロメタン、ヒドロフランなどを用いることができ、臭素化物としては三臭化リン（ＰＢｒ３）、四臭化炭素（ＣＢｒ４）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などを例示することができる。
【００４９】
ステップ２−４）は、前記ブロモ化合物（化学式ＸＩＩ）を炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウム存在下にアセトン、アセトニトリルなどで１−ナフタレノールと反応させて１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＸＩＩＩ）を製造するステップである。
【００５０】
ステップ２−５）は、前記１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＸＩＩＩ）をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中で無機酸または有機酸とエスト加水分解反応させて有機酸化合物（化学式ＸＩＶ）に転換させるステップであり、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸などを、有機酸としてはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、クエン酸などを例示することができる。
【００５１】
ステップ２−６）は、前記有機酸化合物（化学式ＸＩＶ）をアミン化合物（Ｒ１’ＮＨ２）とアシル化反応させてアルキルアミド化合物（化学式ＸＶ）を製造するステップであり、このとき、アシル化反応は、非プロトン性溶媒中でアシル化剤を触媒として用いて効果的に実行することができるが、非プロトン性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができ、アシル化剤としてはＮ−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＭＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）などを用いることができる。
【００５２】
ステップ２−７）は、前記アルキルアミド化合物（化学式ＸＶ）を水溶性アルコールまたはテトラヒドロフラン中で無機塩で加水分解させて有機酸化合物（化学式ＸＶＩ）を製造するステップである。このとき、水溶性アルコールとしてはメタノール、エタノール、イソプロパン、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはこれらの水溶液などを用いることができ、無機塩としては水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いることができる。
【００５３】
ステップ２−８）は、前記有機酸化合物（化学式ＸＶＩ）を有機溶媒中でテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて化学式ＸＶＩＩの化合物を製造するステップであり、アシル化反応は、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢＴ）および１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）存在下になされる。このとき、有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを用いることができる。
【００５４】
ステップ２−９）は、化学式ＸＶＩＩを溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させてテトラヒドロピラニル基を除去する脱保護反応ステップであり、溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを用いることができる。
【００５５】
前記化学式２の化合物の製造に出発物質として用いられる化学式ＩＸの化合物は、商業的に市販されるものを購入して用いることもできる。
【００５６】
本発明に係る化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体の好ましい化合物としては、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ））−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミドと、
を例示することができる。
【００５７】
本発明に係る化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、下記ようなステップを介して製造することができる。
【００５８】
３−１）下記化学式ＩＸの化合物を硫酸で処理した後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）と反応させて下記化学式Ｘの化合物を製造するステップと、
３−２）化学式Ｘの化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下でアルキルアクリレートと反応させて下記化学式ＸＩの化合物を製造するステップと、
３−３）化学式ＸＩの化合物を有機溶媒中で臭素化物と反応させて下記化学式ＸＩＩの化合物を製造するステップと、
３−４）化学式ＸＩＩの化合物を１−ナフタレノールと反応させて下記化学式ＸＩＩＩの化合物を製造するステップと、
３−５）化学式ＸＩＩＩの化合物を無機酸または有機酸で加水分解して有機酸化合物に転換した後、これを還元剤の存在下にクロロギ酸エチル（ＥＣＣ）と反応させて下記化学式ＸＶＩＩＩの化合物を製造するステップと、
３−６）化学式ＸＶＩＩＩの化合物を有機溶媒中でトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）と反応させて下記化学式ＸＩＸの化合物を製造するステップと、
３−７）化学式ＸＩＸの化合物をアルキルアミン（Ｒ１’’ＮＨ２）と反応させて下記化学式ＸＸの化合物を製造するステップと、
３−８）化学式ＸＸの化合物を無機塩基処理によって加水分解して下記化学式ＸＸＩの化合物を製造するステップと、
３−９）化学式ＸＸＩの化合物を有機溶媒中でアシル化剤存在下にテトラヒドロピラニルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）と反応させて下記化学式ＸＸＩＩの化合物を製造するステップと、
３−１０）化学式ＸＸＩＩの化合物を水溶性無機酸または有機酸と反応させてテトラヒドロピラニル保護基を除去するステップ。
【化９】
2010509208.tif 000010
【００５９】
前記式において、Ｒ１’’は前記化学式３で定義したとおりであり、ＹはＣ１−４アルキル基である。
【００６０】
前記製造方法は下記反応式３で示すことができ、これをステップ別に説明すれば次のとおりとなる。
【００６１】
（反応式３）
【化１０】
2010509208.tif 000011
【００６２】
前記式において、Ｒ１’’は前記化学式３で定義したとおりであり、ＹはＣ１−４アルキル基である。
【００６３】
ステップ３−１）は、ε−カプロラクトン（化学式ＩＸ）をメタノールに溶かした後に濃い硫酸で処理して６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステルを取得した後、これをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）が溶解された溶媒に添加した後に１〜２時間、好ましくは２時間の間反応させて６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル化合物（化学式Ｘ）を製造するステップであり、溶媒としてはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
【００６４】
ステップ３−２）は、前記６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（化学式Ｘ）を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下にＣ１−４アルキルアクリレートと０〜２５℃で５〜７日間ベイリス・ヒルマン反応を実行してヒドロキシ化合物（化学式ＸＩ）を製造するステップであり、アルキルアクリレートとしてはエチルアクリレート、イソブチルアクリレート、またはｔ−ブチルアクリレートを用いることができる。
【００６５】
ステップ３−３）は、前記ヒドロキシ化合物（化学式ＸＩ）を有機溶媒中で臭素化物と反応させてブロモ化合物（化学式ＸＩＩ）に転換させるステップであり、このとき、反応は氷冷下でなされる。有機溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができ、臭素化物としては三臭化リン（ＰＢｒ３）、四臭化炭素（ＣＢｒ４）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などを例示することができる。
【００６６】
ステップ３−４）は、前記ブロモ化合物（化学式ＸＩＩ）を有機溶媒中で有機塩基または無機塩基の存在下に１−ナフタレノールと反応させて１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＸＩＩＩ）を製造するステップであり、有機溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどを、無機塩基としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００６７】
ステップ３−５）は、前記１−ナフタレンアルコール化合物（化学式ＸＩＩＩ）をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような溶媒中で無機酸または有機酸とエスト加水分解反応させて中間段階の有機酸化合物に転換し、これを溶媒中で還元剤の存在下にクロロギ酸エチル（ＥＣＣ）と還元反応させてアルコール化合物（化学式ＸＶＩＩＩ）に転換させるステップである。このとき、還元剤処理時に水を滴下することが好ましく、前記還元反応は氷冷下でなされることが好ましい。前記加水分解反応に用いられる無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸などを、有機酸としてはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、クエン酸などを用いることができる。還元反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどを用いることができ、還元剤としては水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウムなどを用いることができる。
【００６８】
ステップ３−６）は、前記アルコール化合物（化学式ＸＶＩＩＩ）を有機溶媒中でトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）と反応させてブロモ化合物（化学式ＸＩＸ）に転換させるステップであり、有機溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
【００６９】
ステップ３−７）は、前記ブロモ化合物（化学式ＸＩＸ）をアルキルアミン（Ｒ１’’ＮＨ２）とアシル化反応させてアルキルアミド化合物（化学式ＸＸ）を製造するステップであり、このとき、アシル化反応は、有機溶媒中で有機塩基または無機塩基の存在下になされるが、有機溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどが、無機塩基としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００７０】
ステップ３−８）は、前記アルキルアミド化合物（化学式ＸＸ）を無機塩基で加水分解反応させて化学式ＸＸＩの化合物を製造するステップであり、加水分解反応は水溶性アルコールまたはテトラヒドロフラン中でなされ、このとき、水溶性アルコールとしてはメタノール、エチルアルコール、イソプロパン、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはこれらの水溶液などを用いることができ、無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
【００７１】
ステップ３−９）は、化学式ＸＸＩの化合物を有機溶媒中でテトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて化学式ＸＸＩＩの化合物を製造するステップであり、有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを用いることができ、アシル化剤としてはＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、またはこれらの混合物を用いることができる。
【００７２】
ステップ３−１０）は、化学式ＸＸＩＩの化合物を溶媒中で水溶性無機酸または有機酸と反応させてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基を除去する脱保護反応ステップであり、有機溶媒としてはメタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、およびトルエンなどがあり、水溶性無機酸としては塩酸、硫酸、またはリン酸などを用いることができ、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、酢酸、またはクエン酸などを用いることができる。
【００７３】
前記化学式３の化合物の製造に出発物質として用いられる化学式ＩＸの化合物は、商業的に市販されるものを購入して用いることができる。
【００７４】
本発明に係る化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体の好ましい化合物としては、
（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−３−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アルリルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（オキソピロリジニル−３−イルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピペリジニル−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミドと、
（Ｚ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ））−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドと、
を挙げることができる。
【００７５】
本発明に係る化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、下記ようなステップを介して製造することができる。
【００７６】
４−１）下記化学式Ｉの化合物を１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）存在下でアルキルアクリレートと反応させて下記化学式ＸＸＩＩＩの化合物を製造するステップと、
４−２）化学式ＸＸＩＩＩの化合物を有機溶媒中で三臭化リン（ＰＢｒ３）と反応させて化学式ＸＸＩＶの化合物を製造するステップと、
４−３）化学式ＸＸＩＶの化合物を１−ナフタレノールと反応させて化学式ＸＸＶの化合物に転換させるステップと、
４−４）化学式ＸＸＶの化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で加水分解反応させてカルボキシプロペニル安息香酸メチルエステルを製造した後、クロロギ酸エチル（ＥＣＣ）で処理して還元剤で還元させて化学式ＸＸＶＩの化合物を製造するステップと、
４−５）化学式ＸＸＶＩの化合物を非極性溶媒に溶かした後、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）とテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）を添加して臭素化反応させて化学式ＸＸＶＩＩの化合物を製造するステップと、
４−６）化学式ＸＸＶＩＩの化合物をアミン（ＲＲ１’’’ＮＨ）と反応させて化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を製造するステップと、
４−７）化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を無機塩基処理によって加水分解反応させて化学式ＸＸＩＸの化合物を製造するステップと、
４−８）化学式ＸＸＩＸの化合物を有機溶媒中でＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）の存在下にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて化学式ＸＸＸの化合物を製造するステップと、
４−９）化学式ＸＸＸの化合物を水溶性無機酸または有機酸で処理してテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ保護基を除去するステップ。
【化１１】
2010509208.tif 000012
【００７７】
前記式において、ＲおよびＲ１’’’はそれぞれ前記化学式４で定義したとおりである。
【００７８】
前記製造方法は下記反応式４で示すことができ、これをステップ別に説明すれば次のとおりとなる。
【００７９】
（反応式４）
【化１２】
2010509208.tif 000013
【００８０】
前記式において、Ｒ１’’’およびＲはそれぞれ前記化学式４で定義したとおりである。
【００８１】
ステップ４−１）では、ベイリス・ヒルマン反応によってアルデハイドとアルキルアクリレートがＤＡＢＣＯ存在下で反応してアルコキシカルボニルヒドロキシアリール化合物が生成されるが、アルキルアクリレートとしてはエチルアクリレート、イソブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレートなどを用いることができる。
【００８２】
ステップ４−２）の反応は、有機溶媒としてエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジクロロエタンなどを用いて氷冷下でなされることが好ましい。
【００８３】
ステップ４−３）の反応は、有機溶媒中で有機塩基または無機塩基の存在下でなされることが好ましいが、有機溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどが、無機塩基としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００８４】
ステップ４−４）で、ＥＣＣとの反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどのような溶媒を用いて氷冷下でなされ、還元剤として水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、または水素化ほう素リチウムを入れて水を滴下しながらなされることが好ましい。
【００８５】
ステップ４−５）の臭素化反応で、非極性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
【００８６】
ステップ４−６）のアミン反応は、有機溶媒中で有機塩基または無機塩基を用いてなされるが、有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどが、無機塩基としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００８７】
ステップ４−７）の加水分解反応は、アルコール水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中で無機塩基を用いてなされるが、アルコール水溶液としてはメタノール、エチルアルコール、イソプロパン、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール水溶液などを用いることができ、無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
【００８８】
ステップ４−８）で使用可能な有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを例示することができる。
【００８９】
ステップ４−９）は、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、およびトルエンなどの有機溶媒中で実行され、水溶性無機酸としては塩酸、硫酸、またはリン酸などを用いることができ、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、酢酸、またはクエン酸などを用いることができる。
【００９０】
また、前記化学式４の化合物で、Ｒが水素である場合に該当する本発明のさらに他の製造方法は、
５−１）下記化学式ＸＸＶＩＩの化合物を１次アミン（Ｒ１’’’ＮＨ２）と反応させて下記化学式ＸＸＶＩＩＩ−１の化合物を製造するステップと、
５−２）化学式ＸＸＶＩＩＩ−１の化合物を非極性溶媒に溶かしてｔ−ブチルジカルボン酸を用いてアミンを保護して下記化学式ＸＸＸＩの化合物を製造するステップと、
５−３）化学式ＸＸＸＩの化合物を無機塩基処理によって加水分解反応させて下記化学式ＸＸＸＩＩの化合物を製造するステップと、
５−４）化学式ＸＸＸＩＩの化合物を有機溶媒中でＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（ＦＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）の存在下にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）とアシル化反応させて下記化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物を製造するステップと、
５−５）化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物を水溶性無機酸または有機酸で処理してテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ基（−ＯＴＰＨ）とｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ−）を除去するステップと、
を含む。
【化１３】
2010509208.tif 000014
【００９１】
前記式において、Ｒ１’’’は、前記化学式４で定義したとおりである。
【００９２】
前記製造方法は下記反応式５で示すことができ、これをステップ別に説明すれば次のとおりとなる。
【００９３】
（反応式５）
【化１４】
2010509208.tif 000015
【００９４】
前記式において、Ｒ１’’’は、前記化学式４で定義したとおりである。
【００９５】
ステップ５−１）の反応は、有機溶媒中で有機塩基または無機塩基を用いてなされるが、溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどが、無機塩基としては炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどを用いることができる。
【００９６】
ステップ５−２）は、非極性溶媒中で有機塩基と触媒を用いてなされるが、非極性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはジクロロエタンなどを用いることができ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができ、この反応は触媒として４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いることが好ましい。
【００９７】
ステップ５−３）の加水分解反応は、アルコール水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中でなされることが好ましく、このとき、アルコール水溶液としてはメタノール、エチルアルコール、イソプロパン、Ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール水溶液などを用いることができ、また、好ましい無機塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
【００９８】
ステップ５−４）で使用可能な有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなどを例示することができる。
【００９９】
ステップ５−５）で使用可能な有機溶媒としてはメタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、およびトルエンなどがあり、水溶性無機酸としては塩酸、硫酸、またはリン酸などを用いることができ、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、酢酸、またはクエン酸などを用いることができる。
【０１００】
前記化学式４の化合物の製造に出発物質として用いられる化学式Ｉの化合物は通常的な方法で容易に製造可能であり、必要であれば商業的に市販されるものを購入して用いることもできる。
【０１０１】
本発明の化学式１〜４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を効果的に抑制して腫瘍細胞の末期分化を選択的に誘導することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。
【０１０２】
したがって、本発明では、活性成分で化学式１〜４の化合物および薬剤学的に許容可能な運搬体を含む抗癌剤組成物を提供する。
【０１０３】
追加で、本発明は、有効量の化学式１〜４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体を活性成分として含み、薬剤学的に許容可能な運搬体を含む骨粗鬆症および中枢神経系疾患（例：アルツハイマー）などのようなヒストン脱アセチル化酵素酵素活性で誘発される疾患の予防および治療用組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の薬学組成物には、活性成分である化学式１〜４の化合物が組成物の総重量を基準として０．１〜７５重量％、好ましくは１〜５０重量％の量で含有することができる。
【０１０５】
本発明の薬学組成物は、多様な経口または非経口投与形態で剤形化することができる。経口投与用の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、硬・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤などがあるが、これらの剤形は有効成分の他に運搬体として希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）、滑剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸、およびこのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含むことができる。錠剤はさらに、マグネシウムケイ酸アルミニウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポルリビニルオキソピロリジニルのような結合剤を含むことがあり、場合によってはでんぷん、寒天、アルギン酸、またはこのナトリウム塩のような崩壊剤、または沸騰混合物、および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含むこともある。さらに、非経口投与用の剤形の代表的なものは注射用剤形であり、等張性水溶液または懸濁液が好ましい。
【０１０６】
前記組成物は滅菌されて／されたり防腐剤、安定化剤、水和剤、または油和促進剤、浸透圧調節のための塩、および／または緩衝剤などの補助剤、およびその他の治療学的に有用な物質を含むことができ、通常的な混合、顆粒化、またはコーティング方法によって製剤化することができる。
【０１０７】
有効成分として、化学式１〜４の化合物は、人間を含む哺乳動物に対して１日に２．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で１日１回または分割し、経口または非経口的経路を介して投与することができる。
【０１０８】
以下、下記製造例および実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記製造例および実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれにのみ限定されることはない。
【０１０９】
化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体
【０１１０】
製造例１−１：ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）プロピオン酸（化学式ＩＩの化合物）
４−（メトキシカルボニル）ベンズアルデヒド（３．３ｇ、２０ｍＭ）、ｔ−ブチルアクリレート（３．５ｍｌ、２４ｍＭ）、および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４４９ｍｇ、４ｍＭ）を室温の密閉された容器で５日間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで抽出した後、２Ｎ塩酸溶液、水、および炭酸水素ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これから取得した乾燥物をろ過、減圧蒸溜して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１９）で精製して白色固体の標題化合物４．１ｇ（収率７３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋）、２７８、２３９、２２０、１８７、１２４、１１８、１０２；
融点：７０℃
【０１１１】
製造例１−２：４−（３−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル）安息香酸メチルエステル（化学式ＩＩＩの化合物）
前記製造例１−１で製造されたｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）プロピオン酸（９９４ｍｇ、３．４ｍＭ）をエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かして０℃に冷却させた。ここに三臭化リン（０．３５ｍｌ、３．７４ｍＭ）をゆっくり加えて室温で１時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を−１０℃に冷却して氷水を加えてエチルエーテルで抽出した。これから取得した抽出物を塩水で洗浄した後に乾燥（ＭｇＳＯ４）およびろ過して減圧下に溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して薄緑色固体の標題化合物８３１ｍｇ（収率７１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ、ＯＣＨ３）、３．８８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）；
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋）、３３８、２９６、２７８、２５９、２１９、１８７、１４３、１１５；
融点：７８℃
【０１１２】
製造例１−３：４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル］安息香酸メチルエステル（化学式ＩＶの化合物）    
前記製造例１−２で製造された４−（３−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル）安息香酸メチルエステル（３５５ｍｇ、１．００ｍＭ）をアセトン（５ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍＭ）および１−ナフタレノール（１４４ｍｇ、１．００ｍＭ）を加えて３時間沸騰させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して白色固体の標題化合物４４１ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．９６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５３（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．８９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）
【０１１３】
製造例１−４：４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−カルボキシプロペニル］安息香酸メチルエステル（化学式Ｖの化合物）
前記製造例１−３で製造された４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル］安息香酸メチルエステル（３７２ｍｇ、０．８９ｍＭ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．９０ｍｌ、１．００ｍＭ）を０℃でゆっくり加えて室温で３０分間反応させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣に余分のジクロロエタノールを加えて精製して茶色固体の標題化合物３１５ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０１１４】
また、実施例１−１〜１−２３に用いられたアミン化合物（Ｒ１ＮＨ２）は、商業的に市販されるものを購入して用いることもでき、通常的な方法で容易に製造して用いることもできる。
【０１１５】
このようなアミン化合物のうち、Ｃ１−６アルキルに置換されたピペリジニルに置換された化合物を下記反応式６のように製造して用いた。
【０１１６】
（反応式６）
【化１５】
2010509208.tif 000016
【０１１７】
前記式において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
【０１１８】
前記アミン化合物の製造例を下記のように記述した。
【０１１９】
製造例１−ｉ：ｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１２の化合物）の製造
２５０ｍｌ反応容器に出発物質１−ベンジルピペリジニル−４−アミン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５．８ｍｌ）とｔ−ブタノール（３２ｍｌ）に溶かして撹拌させながらｔ−ブチル−ジカルボン酸（（ｔＢｏｃ）２Ｏ；３．７９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間反応した後、エチルアセテートで２回抽出して０．１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄した。残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物３．８０ｇ（８２．８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９１
【０１２０】
製造例１−ｉｉ：ｔ−ブチルピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１３の化合物）の製造
１００ｍｌ反応容器に前記製造例１−iで合成されたｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジニル−４−イルカルバマート（３．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２６ｍｌのメタノールに溶かした後、触媒量の１０％活性パラジウム／カーボンを入れて水素下で反応させた。１２時間後に反応が完結したことを確認した後、セルライトパッドでろ過して活性パラジウム／カーボンを除去し、溶媒を減圧蒸溜して除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物２．６４ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０１
【０１２１】
製造例１−ｉｉｉ：ｔ−ブチル−１−Ｒ−ピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１４の化合物）の製造
【０１２２】
（１−ｉｉｉ−１）ｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４ａ）
方法Ａ：１００ｍｌ反応容器に前記製造例１−iiで合成されたｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバマート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かして撹拌しながらアセトン（７．７０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を入れた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３；１．８８ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を４回に渡って滴下して１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、氷水を入れて撹拌させた後にエチルアセテートで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過後に減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物２．６４４ｇ（収率７３．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４３
【０１２３】
（１−ｉｉｉ−２）ｔ−ブチル−１−メチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４ｂ）
前記製造例１−ｉｉで合成されたｔ−ブチル−ピペリジニル−４−イルカルバマート（１．６７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチルを出発物質として用いたことを除いては、前記製造例（１−ｉｉｉ−１）の方法と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．４３ｇ（収率７９．４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５
【０１２４】
（１−ｉｉｉ−３）ｔ−ブチル−１−エチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４ｃ）
方法Ｂ：２５ｍｌの反応フラスコに出発物質（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で１９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２当量）とヨウ化エチル（０．６０ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、０℃から室温に上げて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧下で濃縮した。取得した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．３４ｇ（収率７８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９
【０１２５】
製造例１−ｉｖ：１−Ｒ−ピペリジニル−４−アミン（化学式１５の化合物）の製造
【０１２６】
（１−ｉｖ−１）１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（１５ａ）
２５０ｍｌの反応容器に前記製造例（１−ｉｉｉ−１）で合成された出発物質（１４ａ）（２．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かして撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；４．０６ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下した後、１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、減圧蒸溜して濃縮した後、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）で３回公比減圧蒸溜して２Ｎ水酸化カリウム水溶液（ＫＯＨ（ａｑ）；２０ｍｌ）で塩基化した後、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）で３回抽出した。続いて、塩水で洗浄して乾燥およびろ過した後に減圧蒸溜して黄色オイル形態の標題化合物１．２３ｇ（７９．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４３
【０１２７】
（１−ｉｖ−２）１−メチルピペリジン−４−アミン（１５ｂ）
前記製造例（１−ｉｉｉ−２）で合成された出発物質（１４ｂ）（１．８０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、前記製造例（１−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物８２０ｍｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１１５
【０１２８】
（１−ｉｖ−３）１−エチルピペリジン−４−アミン（１５ｃ）
前記製造例（１−ｉｉｉ−３）で合成された出発物質（１４ｃ）（１．３４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、前記製造例（１−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６７２ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２９
【０１２９】
実施例１−１：（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化学式１の化合物）
【０１３０】
（１−１−１）（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル（化学式ＶＩの化合物）
前記製造例１−４で製造された４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−カルボキシプロペニル］安息香酸メチルエステル（３６２ｍｇ、１．００ｍＭ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かしてトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾル（ＦＯＢｔ；２２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ；２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および前記製造例（１−ｉｖ−２）で製造した１−メチルピペリジン−４−アミン（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌して室温で１８時間撹拌した。続いて、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えてエチルアセテート（２０ｍｌ、１５ｍｌ×２）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過した後に減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ法で精製して標題化合物３０７ｍｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５９
【０１３１】
（１−１−２）（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸（化学式ＶＩＩの化合物）
前記実施例（１−１−１）で製造された（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６５ｍＭ）を水（１ｍｌ）に溶解させた。ここに水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９５ｍＭ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を加えて常温で１０分間撹拌し、５０℃で３時間再び撹拌した。反応が完結したことを確認した後、室温で冷却して氷水を加えて減圧下に溶媒を除去した。これを再び５℃に冷却して２Ｎ塩酸溶液で酸性化（ｐＨ４）した後、物層はクロロホルム／メタノール＝４／１で３回抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後に減圧濃縮して標題化合物２８１ｍｇ（収率９７％）を取得した。
【０１３２】
（１−１−３）（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化学式ＶＩＩＩの化合物）
前記実施例（１−１−２）で製造された（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸（３３９ｍｇ、０．５６ｍＭ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かして０℃で冷却させた。ここにトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１４ｍＭ）およびＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾル（ＦＯＢｔ；１７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ；１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２と、１０７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃でそれぞれ添加して常温で１２時間撹拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（２０ｍｌ、１５ｍｌ×２）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。続いて、無水硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧下に溶媒を除去した後、残りの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物３３３ｍｇ（収率８０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４−１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．８１−２．０２（ｍ、５Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４４
【０１３３】
（１−１−４）（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（化学式１の化合物）
前記実施例（１−１−３）で製造された（Ｅ）−４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（３３３ｍｇ、０．６１ｍＭ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かして０℃に冷却させた。
【０１３４】
トリフルオロ酢酸（０．２３ｍｌ、５当量）をゆっくり加えた後、室温で１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後に減圧下に溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）して白色固体の標題化合物２５０ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６０
【０１３５】
実施例１−２：（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１３６】
（１−２−１）（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．６Ｈｚ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ）、７．４０−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９７−８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）
【０１３７】
（１−２−２）（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−２−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３６１ｍｇ（収率５６％）を取得した。
【０１３８】
（１−２−３）（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−２−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率８５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．６Ｈｚ）、２．８７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．７１−７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８３−７．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、７．６Ｈｚ）、８．１８−８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１３９】
（１−２−４）（Ｅ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−２−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物２４８ｍｇ（収率８７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、３．９５−４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．６Ｈｚ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ）、７．６８−７．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ）、７．７５−７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０８−８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４０】
実施例１−３：（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１４１】
（１−３−１）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−メトキシフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物１１０ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７９−２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．５３−６．５７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７１−６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９５−７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．６０−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ）、８．１３−８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１４２】
（１−３−２）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−３−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物８５ｍｇ（収率９７％）を取得した。
【０１４３】
（１−３−３）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−３−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．６２（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．５７（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝１４．６、７．４Ｈｚ）、６．７３−６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９３−６．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．４、７．４Ｈｚ）、７．２８−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８８−７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４４】
（１−３−４）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−３−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物５４ｍｇ（収率８７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．７３−２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４、７．４Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．７６−６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．００−７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１１−７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３８−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．７３−７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８７−７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０５−８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４１−８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１４５】
実施例１−４：（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１４６】
（１−４−１）（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３３１ｍｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｓ、６Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３２−７．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ）、７．４４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８０−７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３−７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１４７】
（１−４−２）（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−４−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物４７７ｍｇ（収率９３％）を取得した。
【０１４８】
（１−４−３）（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−４−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｓ、６Ｈ）、１．５４−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、９Ｈ）、２．１３−２．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３２−３．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５５−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６９−７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９−７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３−７．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ）、８．２６−８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１４９】
（１−４−４）（Ｅ）−４−（３−（３−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−４−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１８０ｍｇ（収率８８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．００（ｓ、６Ｈ）、２．６３−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．８２−６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ）、７．３７−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ）、８．０９−８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１５０】
実施例１−５：（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１５１】
（１−５−１）（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物１５５ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．８４（ｄ、１２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．６０−２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３７−３．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７６−６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３０−７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８０−７．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３−７．９６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２６−８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１５２】
（１−５−２）（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−５−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１２０ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０１５３】
（１−５−３）（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−５−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０−１．２２（ｄ、１２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．５０−１．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７２−１．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１３−２．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．７３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．９、７．８Ｈｚ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、８．０６−８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１５４】
（１−５−４）（Ｅ）−４−（３−（２−ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−５−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物８４ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１５−１．２７（ｍ、１２Ｈ）、３．６０−３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８−３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．８１−６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２６−７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３８−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．４８−７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８−７．７８（ｍ、３Ｈ）、８．０９−８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１５５】
実施例１−６：（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１５６】
（１−６−１）（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−メトキシプロパン−２−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３５０ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０−１．２３（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８、７．６Ｈｚ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９１−６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２９−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．８０−８．００（ｍ、４Ｈ）、８．２６−８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１５７】
（１−６−２）（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−６−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３１２ｍｇ（収率９９％）を取得した。
【０１５８】
（１−６−３）（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−６−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．４、７．４Ｈｚ）、３．７８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、６．７３−６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７３−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８０−７．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１５９】
（１−６−４）（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−６−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１６４ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２０−１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．８６−６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．７５−７．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１７−８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１６０】
実施例１−７：（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１６１】
（１−７−１）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−メトキシベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物５１０ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７０−６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７６−６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７−７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３０−７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ、４Ｈ）、８．０３−８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１６２】
（１−７−２）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−７−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物４５０ｍｇ（収率９２％）を取得した。
【０１６３】
（１−７−３）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−７−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７６−６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．６９−７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９−７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、８．０４−８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１６４】
（１−７−４）（Ｅ）−４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−７−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物３０１ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．７０−６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．６８−７．７６（ｄｄ、３Ｈ、Ｊ＝１５．４、７．８Ｈｚ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、８．０２−８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１６５】
実施例１−８：（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１６６】
（１−８−１）（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−フルオロフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３８８ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７７−２．８４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ）、３．５９−３．６５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、４Ｈ）、６．９５−６．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ）、７．３９−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．９２−７．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、８．１０−８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５０−８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１６７】
（１−８−２）（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−８−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１６４ｍｇ（収率８７％）を取得した。
【０１６８】
（１−８−３）（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−８−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率８１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５−７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９０−７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０１−８．０９（ｍ、２Ｈ）
【０１６９】
（１−８−４）（Ｅ）−４−（３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−８−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１５８ｍｇ（収率９７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．７６−２．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ）、３．４７−３．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７７−６．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９−７．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．６５−７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７５−７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０６−８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１７０】
実施例１−９：（Ｅ）−４−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１７１】
（１−９−１）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３６２ｍｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．５７−１．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７５−１．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９７−４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２５−８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１７２】
（１−９−２）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１−プロペニル）安息香酸
前記実施例（１−９−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３２５ｍｇ（収率９０％）を取得した。
【０１７３】
（１−９−３）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１−プロペニル））−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−９−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５４−１．６０（ｑ、５Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７５−１．９３（ｍ、７Ｈ）、３．３５−３．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．０１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２、７．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８１−７．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１７４】
（１−９−４）（Ｅ）−４−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−９−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１６８ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５２−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４−７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１０−８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１７５】
実施例１−１０：（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１７６】
（１−１０−１）（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに２−シクロヘキセニルエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３７１ｍｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４４−３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．７５−６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．８０−７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９５−７．９８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２４−８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１７７】
（１−１０−２）（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１０−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３３５ｍｇ（収率８１％）を取得した。
【０１７８】
（１−１０−３）（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１０−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率８８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６０−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６−６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３３−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６８−７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８３−７．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１７９】
（１−１０−４）（Ｅ）−４−（３−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１０−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１９２ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３４−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．３５−３．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５−７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３５−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７４−７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０９−８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１８０】
実施例１−１１：（Ｅ）−４−（３−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１８１】
（１−１１−１）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）プロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物２６６ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９−１．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９０−１．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２６−２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２３−３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．７８−６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８−７．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４−７．９７（ｄ、２Ｈ）、８．２２−８．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１８２】
（１−１１−２）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）プロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１１−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物２１１ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０１８３】
（１−１１−３）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１１−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１.９２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２９−２．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８７−２．９７（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．２７−３．３０（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９７−５．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７８−６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．２１（ｍ、１Ｈ）
【０１８４】
（１−１１−４）（Ｅ）−４−（３−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１１−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１７０ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．６６−１．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．８４−１．９２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、７．４Ｈｚ）、２．１８−２．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９−３．２３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２７−３．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．０１−７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７−７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．７３−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８６−７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０４−８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０１８５】
実施例１−１２：（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１８６】
（１−１２−１）（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにフラン−２−イルメタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物２４０ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．２０−６．２５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、６．６９−６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２４−７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２９−７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．７７−７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３−７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１３−８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１８７】
（１−１２−２）（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１２−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１２４ｍｇ（収率８６％）を取得した。
【０１８８】
（１−１２−３）（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１２−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２５−６．２８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、６．７０−６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０２−７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５−７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．６８−７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１８９】
（１−１２−４）（Ｅ）−４−（３−（フラン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１２−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物８９ｍｇ（収率９１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ４．４９−４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．３３−６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２−７．６８（ｍ、７Ｈ）、７．７９−７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２−７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０６−８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．９３−８．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１９０】
実施例１−１３：（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ−）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１９１】
（１−１３−１）（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ−）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物４２６ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．４９−４．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．８１−７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９５−８．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０４−８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、７．６Ｈｚ）
【０１９２】
（１−１３−２）（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１３−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物２６８ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０１９３】
（１−１３−３）（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１３−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、３．６５−３．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４７−４．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７８−６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４−７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．７１−７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８０−７．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０７−８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１９４】
（１−１３−４）（Ｅ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１３−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１０８ｍｇ（収率９１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．７１（ｓ、６Ｈ）、４．１５−４．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．５７−６．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８１−６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９９−７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２０−７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．５６−７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６８−７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５−７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１９５】
実施例１−１４：（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０１９６】
（１−１４−１）（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３８４ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、７．６Ｈｚ）、３．５１−３．５２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８、７．６Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．７９−７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．８２−７．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２７−８．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１９７】
（１−１４−２）（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１４−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３３５ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０１９８】
（１−１４−３）（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１４−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３３５ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５７−３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．９１（ｍ、３Ｈ）、８．２４−８．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１９９】
（１−１４−４）（Ｅ）−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１４−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１７１ｍｇ（収率９１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．００−７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３７−７．５９（ｍ、６Ｈ）、７．７３−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８７−７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０４−８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４０−８．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０２００】
実施例１−１５：（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２０１】
（１−１５−１）（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物４３０ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．４９−６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７５−６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３５−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．８３−７．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．２３−８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０２０２】
（１−１５−２）（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１５−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物４０５ｍｇ（収率９１％）を取得した。
【０２０３】
（１−１５−３）（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１５−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３３５ｍｇ（収率９０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１１−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８５−１．９７（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．６、７．４Ｈｚ）、２８７−２．９４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ）、３．５９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７４−６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．２０−８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０２０４】
（１−１５−４）（Ｅ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１５−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物２９９ｍｇ（収率９３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１５−１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．００−７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．７４−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８６−７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１５−８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０２０５】
実施例１−１６：（Ｅ）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２０６】
（１−１６−１）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）プロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにチオフェン−２−イルメタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物４４１ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．７４−４．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７３−６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９１−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２６−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．８１−７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９８−８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１０−８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０２０７】
（１−１６−２）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）プロペニル）安息香酸
前記実施例（１−１６−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３０６ｍｇ（収率９５％）を取得した。
【０２０８】
（１−１６−３）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−１−プロペニル））−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１６−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３９２ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８６−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７４−６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．７１−７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８１−７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．８Ｈｚ）
【０２０９】
（１−１６−４）（Ｅ）−４−（３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１６−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１４６ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５０（ｓ、２Ｈ）、４．５９−４．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．９５−６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０１−７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８４−７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０１−８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０２１０】
実施例１−１７：（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２１１】
（１−１７−１）（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに前記製造例１−（ｉｖ−３）で製造した１−エチルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物２２６ｍｇ（収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７３
【０２１２】
（１−１７−２）（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−１７−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１５０ｍｇ（収率７３％）を取得した。
【０２１３】
（１−１７−３）（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１７−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物１６０ｍｇ（収率８８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５８
【０２１４】
（１−１７−４）（Ｅ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１７−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物８０ｍｇ（収率８１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４
【０２１５】
実施例１−１８：（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２１６】
（１−１８−１）（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−モルホリノプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物５３３ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８９
【０２１７】
（１−１８−２）（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−１８−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３７６ｍｇ（収率８１％）を取得した。
【０２１８】
（１−１８−３）（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１８−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物３８０ｍｇ（収率８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．５９（ｍ、７Ｈ）、７．７３（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７４
【０２１９】
（１−１８−４）（Ｅ）−４−（３−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１８−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物２７８ｍｇ（収率９１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．  ９７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９０
【０２２０】
実施例１−１９：（Ｅ）−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２２１】
（１−１９−１）（Ｅ）−４−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物２１１ｍｇ（収率４２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０１
【０２２２】
（１−１９−２）（Ｅ）−４−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−１９−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１２２ｍｇ（収率９９％）を取得した。
【０２２３】
（１−１９−３）（Ｅ）−４−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−１９−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物２２７ｍｇ（収率９０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８６
【０２２４】
（１−１９−４）（Ｅ）−（３−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−１９−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物４０ｍｇ（収率８４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．０２（ｄｄ、Ｊ＝３６．０、６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０２
【０２２５】
実施例１−２０：（Ｅ）−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２２６】
（１−２０−１）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物３０５ｍｇ（収率６４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７３
【０２２７】
（１−２０−２）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−２０−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物２７０ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０２２８】
（１−２０−３）（Ｅ）−４−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−２０−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物２８０ｍｇ（収率８５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５８
【０２２９】
（１−２０−４）（Ｅ）−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−２０−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物２１０ｍｇ（収率８２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．８８（ｍ、６Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４
【０２３０】
実施例１−２１：（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２３１】
（１−２１−１）（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−エトキシプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物４３４ｍｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４８
【０２３２】
（１−２１−２）（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−２１−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物３５０ｍｇ（収率９１％）を取得した。
【０２３３】
（１−２１−３）（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−２１−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物４１４ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、６Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｂｒ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３３
【０２３４】
（１−２１−４）（Ｅ）−４−（３−（３−エトキシプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−２１−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１１０ｍｇ（収率９０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４９
【０２３５】
実施例１−２２：（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２３６】
（１−２２−１）（Ｅ）−４−（３−（２−（１−１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物５０１ｍｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７３
【０２３７】
（１−２２−２）（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）安息香酸
前記実施例（１−２２−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物４９１ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．６５−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１．Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５９
【０２３８】
（１−２２−３）（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−２２−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物１７０ｍｇ（収率４６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５８
【０２３９】
（１−２２−４）（Ｅ）−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−１−プロペニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−２２−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物１３０ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４
【０２４０】
実施例１−２３：（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【０２４１】
（１−２３−１）（Ｅ）−４−（３−（１−１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸メチルエステル
アミンとして１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに前記製造例（１−ｉｖ−１）で製造した１−イソプロピルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（１−１−１）と同じ方法で標題化合物１０７ｍｇ（収率２９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８７
【０２４２】
（１−２３−２）（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソ−プロプ−１−エニル）安息香酸
前記実施例（１−２３−１）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−２）と同じ方法で標題化合物１０５ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７３
【０２４３】
（１−２３−３）（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド
前記実施例（１−２３−２）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−３）と同じ方法で標題化合物１０５ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．６１−１．９８（ｍ、８Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７２
【０２４４】
（１−２３−４）（Ｅ）−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−オキソプロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
前記実施例（１−２３−３）で製造された化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（１−１−４）と同じ方法で標題化合物４８ｍｇ（収率５６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８８
【０２４５】
実験例１−１：ＨＤＡＣ阻害活性の分析
【０２４６】
ＨＤＡＣ活性分析は、バイオモル（ＢＩＯＭＯＬ）社のＱｕａｎｔｉｚｙｍｅＴＭ分析システムに基づいて実行した。分析は２つのステップでなされるが、第１ステップはＨＤＡＣと基質が反応する酵素反応ステップであり、このステップではＨＤＡＣ阻害剤を入れてＨＤＡＣ酵素活性の阻害程度を測定した。まず、反応混合物を製造するために、９６−ウェルプレートに４２μｌの反応緩衝溶液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を添加して２５０μＭの蛍光表示リジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ）基質５μｌを添加した。このとき、ＨＤＡＣ酵素活性阻害剤として前記実施例１−１〜１−２３の化合物をそれぞれ０．０１、０．１、１、１０、および１００μＭの濃度で２．５μｌずつ添加した。ＨＤＡＣ酵素源としてはＨｅＬａ細胞核抽出物（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｔｒａｃｔ）を用いたが、最終濃度が１００ｎＭとなるようにＨｅＬａ細胞核抽出物（１０μＭ）を０．５μｌ添加して１時間酵素反応を実行した。
【０２４７】
続いて、第２ステップは検出ステップであって、５０μｌの蛍光表示リジンデベロッパ（Ｆｌｏｕｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）に２μＭのトリコスタチンＡを入れて室温で１５分間反応させた。前記蛍光物質から３５５ｎｍで励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）されて４６０ｎｍで放出される光を蛍光測定用基板読取機（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）で検出した。
【０２４８】
このとき、酵素活性が高いほど４６０ｎｍで放出される蛍光度が大きくなり、ＨＤＡＣ阻害剤が含まれていない場合と含まれている場合とで検出された蛍光度を比べてＨＤＡＣ阻害効果を測定した。このとき、対照群としては、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡ（Ｂｉｏｍｏｌ）を同じ濃度で用いた。
【０２４９】
前記実施例で製造された代表的な化合物のＨＤＡＣ阻害活性（ＩＣ５０）程度を下記表１に示した。
【０２５０】
【表１】
2010509208.tif 000017
【０２５１】
前記表１から、本発明によって製造された化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物が、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡと類似したり数等に優れたＨＤＡＣ阻害活性を示すことを確認した。
【０２５２】
実験例１−２：癌細胞増殖抑制効果の確認
【０２５３】
前記実施例１−１〜１−２３で製造されたナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物の癌細胞増殖抑制効果をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ）分析方法で測定した。本実験では、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ  １０００２）と大腸癌細胞であるＨＣＴ１１６（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ  １０２４７）を用いて癌細胞増殖抑制効果を測定した。
【０２５４】
まず、単細胞に分離した癌細胞の数を数え、９６−ウェルプレートの１ウェルあたり１×１０３〜３×１０３細胞数となるように細胞を分けた。５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持した細胞培養装置で２４時間癌細胞を培養した。癌細胞培養が完了すれば、試験化合物を０．２、１、５、２５、または１００μＭの濃度別に処理した後、４８時間細胞培養装置でこれを培養した。癌細胞抑制効果は、癌細胞培養後に細胞気質内のタンパク質をＳＲＢで染色した後、化合物を処理していない癌細胞におけるタンパク質量と化合物を濃度別に処理した癌細胞におけるタンパク質量とを比べることによって測定した。
【０２５５】
具体的に、培養完了後に培地を除去して細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回程度洗浄した。ここに５０％ＴＣＡ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）冷却溶液５０μｌ／ウェルを添加した後、４℃で１時間細胞を固定させた。細胞固定後に蒸溜水で５回洗浄して空気中で乾燥させた。
【０２５６】
１％の酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）で製造された０．４％ＳＲＢ溶液５０μｌを各ウェルに添加した後、室温で１時間程度染色した。１時間後に１％酢酸で５回程度洗浄した後、空気中で乾燥させた。ここに１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）を１５０μｌ／ウェルで添加した後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。試験化合物を処理していない細胞の吸光度を基準として試験化合物が濃度別に処理された場合、減少する吸光度の程度を測定して癌細胞の増殖を５０％抑制する化合物の濃度をＥＣ５０（μＭ）として決定し、その結果を下記表２に示した。
【０２５７】
一方、ＨＤＡＣ抑制剤を癌細胞に処理すれば、ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）が阻害されてアセチル化されたヒストンの量が増加するようになるが、本発明の化合物処理後にこのように増加したアセチル化ヒストン（ａｃｅｔｙｌ−ｈｉｓｔｏｎｅ）の量を測定するために、ウエスタンブロッティングを実行した。
【０２５８】
まず、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ細胞を６−ウェルプレートに１．５×１０８細胞／ウェルの濃度で分けた後、５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持した細胞培養装置で一晩中培養した。ＨＤＡＣ抑制剤としての効能をスクリーニングするために、各試験化合物と対照群であるＳＡＨＡを１０μＭ濃度で添加した後、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養装置で細胞を培養した。
【０２５９】
化合物が添加された状態で培養された細胞を取得し、これらから核を分離するために分画（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）を実行した。保存液で細胞を脹らました後に細胞を冷凍させて解凍させる過程を繰り返して細胞を破壊した後、１，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して核のみを分離した。これから取得された核は、タンパク質抽出物（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔ）を取得するために溶解緩衝溶液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、２５％グリセロール、４２０ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解（ｌｙｓｉｓ）させた。ウエスタンブロッティングを実行するために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥをかけてタンパク質を大きさ別に分離した後に膜に転移させ、この後の過程は通常的なウエスタンブロッティング方法によって実行した。抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（Ａｎｔｉ−ａｃｅｔｙｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｕｐｓｔａｔｅ、ＵＳＡ）を用いてアセチル化したヒストンＨ４の量を測定した。ＳＡＨＡおよび試験化合物の処理時に増加したヒストンＨ４の量を比べて本発明に係る化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての効能を評価し、その結果を下記表２に示した。
【０２６０】
【表２】
2010509208.tif 000018
【０２６１】
前記表２から、本発明に係る化学式１のナフタレニルオキシプロペニル誘導体が、癌細胞において極めて優れたＨＤＡＣ阻害活性と癌細胞増殖抑制効果を示すことが分かった。
【０２６２】
化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体
【０２６３】
製造例２−１：６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル
ε−カプロラクトン（１２．５０ｇ、１０９．５１ｍＭ）をメタノール（１２５ｍｌ）に溶かした後、硫酸溶液（１ｍｌ、０．０１ｍＭ）をゆっくり加えた後に常温で２日間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、減圧および濃縮してメタノールを除去した。続いて、冷水を加えてエチルエーテルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した後に減圧および濃縮し、このように取得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製して標題化合物１０．１８ｇ（収率６４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．３３〜１．４２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４〜１．７４（ｔ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）
【０２６４】
製造例２−２：６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（化学式Ｘの化合物）の製造
クロロクロム酸ピリジニウム（１６．２７ｇ、７５．４８ｍＭ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）に溶かした後、前記製造例２−１で取得した６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（１０．０３ｇ、６８．６１ｍＭ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かして３０分間滴下した後、２５〜３０℃で２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物をエチルエーテルで希薄させた。続いて、シリカゲルを敷いてろ過、減圧および濃縮し、取得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製して標題化合物５．７７ｇ（収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．３３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、９．７４（Ｓ、１Ｈ、ＣＨ）．
【０２６５】
製造例２−３：３−ヒドロキシ−２−メチレン−ジノナノエート−１−ｔ−ブチル−９−メチルエステル（化学式ＸＩの化合物）の製造
前記製造例２−２で取得した６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（２０ｇ、１６８．７２ｍＭ）を水とジオキサン（１：１）の混合液（１００ｍｌ）に溶かした後にアクリル酸ｔ−ブチル（６０．９６ｍｌ、４６１．１７ｍＭ）を加え、ここに水とジオキサン（１：１）（６３ｍｌ）に溶かした１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１５．５６ｇ、１３８．７２ｍＭ）の溶液をゆっくり加えた後、０〜２５℃で７日間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物に氷水を加えてエチルエーテルで抽出し、この抽出物を２Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した後に乾燥し、減圧および濃縮した。取得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して標題化合物２１．７ｇ（収率５７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４７（Ｓ、９Ｈ、３ＣＨ３）、１．６２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．９６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．０９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）
【０２６６】
製造例２−４：２−ブロモメチル−２−ジオクタン酸−１−ｔ−ブチル−８−メチルエステル（化学式ＸＩＩの化合物）の製造
前記製造例２−３で取得した３−ヒドロキシ−２−メチレン−ジノナノエート−１−ｔ−ブチル−９−メチルエステル（１０．４０ｇ、３８．２０ｍＭ）をエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かして０℃で冷却させた。ここに三臭化リン（３．９３ｍｌ、４２．０２ｍＭ）をゆっくり加えて室温で１時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、前記反応混合物を−１０℃で冷却して氷水を加えた後にエチルエーテルで抽出した。これから取得した抽出物を塩水で洗浄した後に乾燥（ＭｇＳＯ４）およびろ過し、減圧下に溶媒を除去した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して標題化合物６．３０ｇ（収率４９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．６５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．２７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）
【０２６７】
製造例２−５：２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸１−ｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（化学式ＸＩＩＩの化合物）の製造
前記製造例２−４で取得した２−ブロモメチル−２−ジオクタン酸−１−ｔ−ブチルエステル−８−メチルエステル（１１．２ｇ、３３．４１ｍＭ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（６．９３ｇ、５０．１１ｍＭ）および１−ナフタレノール（５．３０ｇ、３６．７５ｍＭ）を加えて３時間沸騰させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１５）で精製して白色固体の標題化合物１１．５ｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．６５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．８０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．６４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．４０（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．７７（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）．
【０２６８】
製造例２−６：２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸−８−メチルエステル（化学式ＸＩＶの化合物）の製造
前記製造例２−５で取得した２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸１−ｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５．００ｇ、１２．５５ｍＭ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（６．７７ｍｌ、８７．８３ｍＭ）を０℃でゆっくり加えて室温で７時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製して標題化合物２．０８ｇ（収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、２．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．９４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ）、７．２７〜７．４７（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）
【０２６９】
また、実施例２−１〜２−３０に用いられたアミン化合物（Ｒ１’ＮＨ２）は、商業的に市販されるものを購入して用いることもでき、通常的な方法で容易に製造して用いることもできる。
【０２７０】
このようなアミン化合物中で置換されたオキソピロリジニルまたはピペリジニルアミン化合物を下記反応式７および８のように製造して用いた。
【０２７１】
（反応式７）
【化１６】
2010509208.tif 000019
【０２７２】
前記式において、Ｒ１’は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。
【０２７３】
（反応式８）
【化１７】
2010509208.tif 000020
【０２７４】
前記式において、Ｒ１’はＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、またはＣ３−８シクロアルキルカルボニルである。
【０２７５】
前記アミン化合物の製造例を下記のように記述した。
【０２７６】
製造例２−ｉ：ｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバマート（化学式１２の化合物）の製造
２５０ｍｌの反応容器に１−ベンジルピペリジニル−４−アミン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３５．８ｍｌ）およびｔ−ブタノール（３２ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらｔ−ブチルジカルボン酸（（ｔＢｏｃ）２Ｏ；３．７９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１２時間反応させた後、エチルアセテートで２回抽出し、０．１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄した。残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物３．８０ｇ（収率８２．８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９１
【０２７７】
製造例２−ｉｉ：ｔ−ブチル−ピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１３の化合物）の製造
１００ｍｌ反応容器に前記製造例２−ｉで取得したｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジニル−４−イルカルバマート（３．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２６ｍｌのメタノールに溶かした後、触媒量の１０％活性パラジウム／カーボンを入れて水素下で反応させた。１２時間後に反応が完結した後、セルライトパッドでろ過して活性パラジウム／カーボンを除去し、溶媒を減圧蒸溜して除去した。続いて、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物２．６４ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０１
【０２７８】
製造例２−ｉｉｉ：ｔ−ブチル−１−Ｒ−ピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１４’の化合物）の製造
【０２７９】
（２−ｉｉｉ−１）ｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’ａ）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例２−ｉｉで取得したｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらアセトン（７．７０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を入れた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３；１．８８ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を４回に渡って滴下して１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後に氷水を入れて撹拌させた後、エチルアセテートで抽出して炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。残った有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物２．６４４ｇ（７３．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４３
【０２８０】
（２−ｉｉｉ−２）ｔ−ブチル−１−シクロプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’ｂ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロプロパンを用いたことを除いては、前記製造例（２−ｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物０．７２ｇ（収率６０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４１
【０２８１】
（２−ｉｉｉ−３）ｔ−ブチル−１−シクロペンチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’ｃ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロペンタンを用いたことを除いては、前記製造例（２−ｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．１６ｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、１．８１−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６９
【０２８２】
（２−ｉｉｉ−４）ｔ−ブチル−１−エチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’ｄ）
方法Ｂ：２５ｍｌの反応フラスコに製造例２−ｉｉで取得したｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で１９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして撹拌しながら、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２当量）とヨウ化エチル（０．６０ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加して０℃から室温に上げて４時間反応させた。
反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧して濃縮した。取得した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．３４ｇ（収率７８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９
【０２８３】
製造例２−ｉｖ：１−Ｒ−ピペリジン−４−アミン（化学式１５の化合物）の製造
【０２８４】
（２−ｉｖ−１）１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（１５’ａ）
２５０ｍｌの反応容器に前記製造例（２−ｉｉｉ−１）で取得したｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルバマート化合物（２．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かして撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；４．０６ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下した後、１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、減圧蒸溜して濃縮した後にクロロホルム（ＣＨＣｌ３）で３回公比減圧蒸溜し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（ＫＯＨ（ａｑ）；２０ｍｌ）で塩基化した。続いて、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）で３回抽出して塩水で洗浄して乾燥およびろ過した後、減圧蒸溜して黄色オイル形態の標題化合物１．２３ｇ（収率７９．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４３
【０２８５】
（２−ｉｖ−２）１−シクロプロピルピペリジニル−４−アミン（１５’ｂ）
前記製造例（２−ｉｉｉ−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記製造例（２−ｉｖ−１）と同じ方法で黄色オイル形態の標題化合物２８６ｍｇ（収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４１
【０２８６】
（２−ｉｖ−３）１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン（１５’ｃ）
前記製造例（２−ｉｉｉ−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記製造例（２−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８９ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、１．８１−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６９
【０２８７】
（２−ｉｖ−４）１−エチルピペリジン−４−アミン（１５’ｄ）
前記製造例（２−ｉｉｉ−４）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記製造例（２−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６７２ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２９
【０２８８】
製造例２−ｖ：ｔ−ブチル−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１７の化合物）の製造
５００ｍｌの反応容器に１−ベンジルピロリジン−３−アミン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（ａｑ）（２１ｍｌ）とｔ−ブタノール（１１４ｍｌ）に溶かし、撹拌させながらｔ−ブチル−ジカルボン酸（（ｔＢｏｃ）２Ｏ；１３．０７ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間反応させた。この反応物をエチルアセテートで２回抽出し、０．１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄した。残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物１５．２５ｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７７
【０２８９】
製造例２−ｖｉ：ｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１８の化合物）の製造
５００ｍｌの反応容器に製造例２−１１で取得したｔ−ブチル−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（１５．７５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を１１４ｍｌのメタノールとテトラブチルフラン（４：１）に溶かした後、触媒量の１０％活性パラジウム／カーボンを入れて水素下で反応させた。１２時間後に反応が完結したことを確認した後、セルライトパッドでろ過して活性パラジウム／カーボンを除去し、溶媒を減圧蒸溜して除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物９．５１ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８７
【０２９０】
製造例２−ｖｉｉ：ｔ−ブチル−１−Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１９の化合物）の製造
【０２９１】
（２−ｖｉｉ−１）ｔ−ブチル−１−イソプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（１９ａ）
方法Ａ：２５０ｍｌの反応容器に前記製造例２−ｖｉで取得したｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（１．２４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶かして撹拌しながらアセトン（３．４４ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１９ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を入れた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３；８４２ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を４回に渡って滴下して１８時間反応した。反応が完結したことを確認した後、氷水を入れて撹拌させた後にエチルアセテートで抽出し、炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過、減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物８９７ｍｇ（収率５８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９
【０２９２】
（２−ｖｉｉ−２）ｔ−ブチル−１−シクロプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（１９ｂ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロプロパンを用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物７．１７ｇ（収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２７
【０２９３】
（２−ｖｉｉ−３）ｔ−ブチル−１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルカルバマート（１９ｃ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにシクロヘキサノンを用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．１０ｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６９
【０２９４】
（２−ｖｉｉ−４）ｔ−ブチル−１−エチルピロリジン−３−イルカルバマート（１９ｄ）
方法Ｂ：１００ｍｌの反応フラスコに前記製造例２−ｖｉで取得したｔ−ブチルオキソピロリジン−３−イルカルバマート（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃で２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌しながら炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２当量）とヨウ化エチル（０．６４ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、０℃から室温に上げて１２時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．１３ｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５
【０２９５】
（２−ｖｉｉ−５）ｔ−ブチル−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバマート（１９ｅ）
方法Ｃ：５０ｍｌの反応フラスコに前記製造例２−ｖｉで取得したｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で１４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）とシクロヘキシルカルボニルクロライド（０．７９ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、０℃から室温にあげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。取得した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．５７ｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９７
【０２９６】
製造例２−ｖｉｉｉ：１−Ｒ−ピロリジン−３−アミン（化学式２０の化合物）の製造
【０２９７】
（２−ｖｉｉｉ−１）１−イソプロピルピロリジン−３−アミン（２０ａ）
５０ｍｌの反応容器に前記製造例（２−ｖｉｉ−１）で取得したｔ−ブチル−１−イソプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（０．９０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１．４５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下した後に１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、減圧蒸溜して濃縮した後、クロロホルムで３回公比減圧蒸溜した。続いて、２Ｎ水酸化カリウム水溶液２０ｍｌで塩基化した後にクロロホルムで３回抽出した。抽出物を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して減圧蒸溜して黄色オイル形態の標題化合物４３３ｍｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈｚ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２９
【０２９８】
（２−ｖｉｉｉ−２）１−シクロプロピルピロリジン−３−アミン（２０ｂ）
前記製造例（２−ｖｉｉ−２）で取得された化合物を用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４７７ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２７
【０２９９】
（２−ｖｉｉｉ−３）１−シクロヘキシルオキソピロリジニル−３−アミン（２０ｃ）
前記製造例（２−ｖｉｉ−３）で取得された化合物を用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物５１３ｍｇ（収率７４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６９
【０３００】
（２−ｖｉｉｉ−４）１−エチルピロリジン−３−アミン（２０ｄ）
前記製造例（２−ｖｉｉ−４）で取得された化合物を用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４７７ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１１５
【０３０１】
（２−ｖｉｉｉ−５）（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン（２０ｅ）
前記製造例（２−ｖｉｉ−５）で取得された化合物を用いたことを除いては、前記製造例（２−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．５１ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７
【０３０２】
実施例２−１：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド（化学式２の化合物）の製造
【０３０３】
（２−１−１）：（Ｅ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル（化学式ＸＶの化合物）の製造
前記製造例２−６で取得した２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸−８−メチルエステル（３４３ｍｇ、１．００ｍＭ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かして０℃で冷却した後、トリエチルアミン（２０９μｌ、１．５０ｍＭ）およびＮ−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（４２０ｍｇ、１．５０ｍＭ）を加えて０℃で３０分間撹拌した。ここに、３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミン（１５５μｌ、１．３０ｍＭ）をゆっくり加えて室温で１時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後に反応混合物を室温で冷却して氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した後に１Ｎ塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム、および塩水で洗浄した。その後、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧下に溶媒を除去した。続いて、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）して黄色固体の標題化合物４４９ｍｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５３−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．３６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５０．２３
【０３０４】
（２−１−２）：（Ｅ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸（化学式ＸＶＩの化合物）の製造
前記実施例（２−１−１）で取得した（Ｅ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７７ｍＭ）を水（１ｍｌ）に溶解させた。ここに水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、２．３１ｍＭ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加えて常温で１０分間撹拌した後、５０℃で３時間再び撹拌した。反応が完結したことを確認した後、室温で冷却して氷水を加えた後に減圧の下に溶媒を除去した。これを再び５℃に冷却して２Ｎ塩酸溶液で弱酸性化（ｐＨ４）した後にろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して白色固体の標題化合物３５０ｍｇ（収率８５％）を取得した。
【０３０５】
（２−１−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド（化学式ＸＶＩＩの化合物）の製造
前記実施例（２−１−２）で取得した（Ｅ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸（２８６ｍｇ、０．６５ｍＭ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１３６μｌ、０．９８ｍＭ）を加えた後に０℃で冷却した。ここに、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾール（１４４ｍｇ、０．７２ｍＭ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６２ｍｇ、０．８５ｍＭ）、およびテトラヒドロピラニルオキシアミン（１１４ｍｇ、０．９８ｍＭ）を加え、常温で１８時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧下で濃縮した。取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物２２０ｍｇ（収率６３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．７５（ｍ、１１Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３５．２８
【０３０６】
（２−１−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド（化学式２の化合物）の製造
前記実施例（２−１−３）で取得した（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド（２０３ｍｇ、０．３８ｍＭ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（１４６μｌ、１．９０ｍＭ）を０℃でゆっくり加えて室温で１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：メチルアルコール／ジクロロメタン＝１／９）で精製して標題化合物６３ｍｇ（収率３７％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：４６ｍｇ（純度：９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５１．２３
【０３０７】
実施例２−２：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３０８】
（２−２−１）：（Ｅ）−８−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−ヒドロキシフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４６１ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒ、１Ｈ）、６．５３−６．５９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１２．２０
【０３０９】
（２−２−２）：（Ｅ）−８−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４３９ｍｇ（収率９２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．６４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．９７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）
【０３１０】
（２−２−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３９４ｍｇ（収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．８５（ｍ、１２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）７．１８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９７．２６
【０３１１】
（２−２−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１２１ｍｇ（収率７８％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６１ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４８−１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２０
【０３１２】
実施例２−３：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド
【０３１３】
（２−３−１）：（Ｅ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４５４ｍｇ（収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｓ、６Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０５．２７
【０３１４】
（２−３−２）：（Ｅ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−３−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３３９ｍｇ（収率９３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．８０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．０１（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．２９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．９５（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２）、６．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６．６、９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４６（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．８２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１８（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）
【０３１５】
（２−３−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−３−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３０４ｍｇ（収率５２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｓ、６Ｈ）、１．４９−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９０．３２
【０３１６】
（２−３−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド
前記実施例（２−３−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１４４ｍｇ（収率７４％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１０１ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９８（ｓ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０６．２６
【０３１７】
実施例２−４：（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド
【０３１８】
（２−４−１）：（Ｅ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−８−オキソ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４２０ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１９．２８
【０３１９】
（２−４−２）：（Ｅ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−８−オキソ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−６−オクタン酸
前記実施例（２−４−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４２０ｍｇ（収率７８％）を取得した。
【０３２０】
（２−４−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−４−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３１９ｍｇ（収率５０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｂｒ、９Ｈ）、１．５０−１．９５（ｍ、１０Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０４．３４
【０３２１】
（２−４−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクテンジアミド
前記実施例（２−４−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１４５ｍｇ（収率８５％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５９ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、９Ｈ）、１．４６−１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２０．２８
【０３２２】
実施例２−５：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３２３】
（２−５−１）：（Ｅ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として１−メトキシプロパン−２−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４１３ｍｇ（収率８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４．２２
【０３２４】
（２−５−２）：（Ｅ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−５−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３４６ｍｇ（収率８１％）を取得した。
【０３２５】
（２−５−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−５−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２８９ｍｇ（収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１−１．８９（ｍ、１０Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９９．２７
【０３２６】
（２−５−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−５−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１２５ｍｇ（収率８８％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６３ｍｇ（純度：９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ４）δ１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ、４Ｈ）、１０．３５（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１５．２２
【０３２７】
実施例２−６：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３２８】
（２−６−１）：（Ｅ）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−メトキシベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４６１ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２．２２
【０３２９】
（２−６−２）：（Ｅ）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−６−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４５４ｍｇ（収率８６％）を取得した。
【０３３０】
（２−６−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−６−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３７８ｍｇ（収率８５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．９５（ｍ、１０Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４７．２７
【０３３１】
（２−６−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−６−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１４２ｍｇ（収率８０％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：８１ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６３．２２
【０３３２】
実施例２−７：（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３３３】
（２−７−１）：（Ｅ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−フルオロフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４６３ｍｇ（収率９３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６４．２１
【０３３４】
（２−７−２）：（Ｅ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−７−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４３４ｍｇ（収率８６％）を取得した。
【０３３５】
（２−７−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−７−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３６２ｍｇ（収率６５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８−１．８９（ｍ、１０Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４９．２７
【０３３６】
（２−７−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−７−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物８３ｍｇ（収率７６％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：３６ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６５．２１
【０３３７】
実施例２−８：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３３８】
（２−８−１）：（Ｅ）−７−（（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４２６ｍｇ（収率８７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．９９（ｍ、８Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２６．２２
【０３３９】
（２−８−２）：（Ｅ）−７−（（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−６−オクタン酸
前記実施例（２−８−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３７０ｍｇ（収率９０％）を取得した。
【０３４０】
（２−８−３）：（Ｅ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−８−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３２３ｍｇ（収率６５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．９５（ｍ、１４Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１１．２７
【０３４１】
（２−８−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−８−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物８５ｍｇ（収率８５％）を合成した。
ＨＰＬＣ精製：３２ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２７．２２
【０３４２】
実施例２−９：（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３４３】
（２−９−１）：（Ｅ）−８−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として２−シクロヘキセニルエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４４９ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｂｒ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５０．２６
【０３４４】
（２−９−２）：（Ｅ）−８−（２−シクロヘキセニルエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−９−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４０１ｍｇ（収率９５％）を取得した。
【０３４５】
（２−９−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−９−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３７０ｍｇ（収率８２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３５−２．０２（ｍ、１６Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３５．３１
【０３４６】
（２−９−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−９−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１１２ｍｇ（収率９１％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６２ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３６−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．３４（ｂｒ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５１．２５．
【０３４７】
実施例２−１０：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミド
【０３４８】
（２−１０−１）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として３−（２−オキソピロリジン）−１−プロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４６６ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、６Ｈ）、３．２１（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６７．２５
【０３４９】
（２−１０−２）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）−６−オクタン酸
前記実施例（２−１０−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３７０ｍｇ（収率８８％）を取得した。
【０３５０】
（２−１０−３）：（Ｅ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１０−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３１６ｍｇ（収率８０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．９０（ｍ、１２Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５２．３０
【０３５１】
（２−１０−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１０−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１６６ｍｇ（収率８２％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：４９ｍｇ（純度：９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、２０６（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、６Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６８．２４．
【０３５２】
実施例２−１１：（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３５３】
（２−１１−１）：（Ｅ）−８−（フラン−２−イルメチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物としてフラン−２−イルメタンアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４２１ｍｇ（収率８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０８．１７
【０３５４】
（２−１１−２）：（Ｅ）−８−（フラン−２−イルメチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１１−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３５３ｍｇ（収率９０％）を取得した。
【０３５５】
（２−１１−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１１−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３０６ｍｇ（収率５５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９３．２３
【０３５６】
（２−１１−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１１−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１５６ｍｇ（収率７９％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６８ｍｇ（純度：９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０９．１７
【０３５７】
実施例２−１２：（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３５８】
（２−１２−１）：（Ｅ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５４７ｍｇ（収率７２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７５
【０３５９】
（２−１２−２）：（Ｅ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１２−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３９７ｍｇ（収率９９％）を取得した。
【０３６０】
（２−１２−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−ジメチルアミノ）ベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１２−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３８０ｍｇ（収率９６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６０
【０３６１】
（２−１２−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１２−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物３０５ｍｇ（収率９２％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：２８７ｍｇ（純度：９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６．２５
【０３６２】
実施例２−１３：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３６３】
（２−１３−１）：（Ｅ）−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物３９９ｍｇ（収率８５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４００．２０
【０３６４】
（２−１３−２）：（Ｅ）−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１３−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３３９ｍｇ（収率９５％）を取得した。
【０３６５】
（２−１３−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１３−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３１３ｍｇ（収率７０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１−１．９７（ｍ、１０Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５．２６
【０３６６】
（２−１３−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１３−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物８７ｍｇ（収率６８％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：４２ｍｇ（純度：９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０１．２０
【０３６７】
実施例２−１４：（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３６８】
（２−１４−１）：（Ｅ）−８−（シクロヘキシルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物としてシクロヘキシルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４２３ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．７９（ｍ、８Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２４．２４
【０３６９】
（２−１４−２）：（Ｅ）−８−（シクロヘキシルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１４−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３９７ｍｇ（収率６７％）を取得した。
【０３７０】
（２−１４−３）：（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１４−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２５７ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−２．００（ｍ、１６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．２９
【０３７１】
（２−１４−４）：（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１４−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１２２ｍｇ（収率８３％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：７８ｍｇ（純度：９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１１−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．７１（ｍ、７Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２５．２４
【０３７２】
実施例２−１５：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド
【０３７３】
（２−１５−１）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物としてチオフェン−２−イルメチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４３８ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３８．１７
【０３７４】
（２−１５−２）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−６−オクタン酸
前記実施例（２−１５−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４３８ｍｇ（収率９２％）を取得した。
【０３７５】
（２−１５−３）：（Ｅ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−Ｎ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１５−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３９０ｍｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．９４（ｍ、１０Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、５Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２３．２２
【０３７６】
（２−１５−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１５−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１６８ｍｇ（収率８７％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５５ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３９．１６
【０３７７】
実施例２−１６：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３７８】
（２−１６−１）：（Ｅ）−８−（４−メトキシフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−メトキシフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４７６ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６．２４
【０３７９】
（２−１６−２）：（Ｅ）−８−（４−メトキシフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１６−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４７６ｍｇ（収率９０％）を取得した。
【０３８０】
（２−１６−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１６−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物４１５ｍｇ（収率９３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６１．２９
【０３８１】
（２−１６−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１６−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１５５ｍｇ（収率８４％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５０ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７８．２３
【０３８２】
実施例２−１７：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミド
【０３８３】
（２−１７−１）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５１５ｍｇ（収率５７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．７１（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１６．１９
【０３８４】
（２−１７−２）：（Ｅ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）−６−オクタン酸
前記実施例（２−１７−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２９３ｍｇ（収率９５％）を取得した。
【０３８５】
（２−１７−３）：（Ｅ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−Ｎ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１７−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２９１ｍｇ（収率６０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．７９（ｍ、８Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０１．２４
【０３８６】
（２−１７−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１７−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物７４ｍｇ（収率５２％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１５ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１７．１９
【０３８７】
実施例２−１８：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３８８】
（２−１８−１）：（Ｅ）−８−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として１−（シクロヘキシルメチル）オキソピロリジニル−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５０６ｍｇ（収率２６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ、４Ｈ）、１．０５−１．３３（ｍ、８Ｈ）、１．４２−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、
４．５３（ｂｒ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０７．３１．
【０３８９】
（２−１８−２）：（Ｅ）−８−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１８−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物１３５ｍｇ（収率８９％）を取得した。
【０３９０】
（２−１８−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１８−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物１１７ｍｇ（収率５３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、１２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．６１−２．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９２．３７
【０３９１】
（２−１８−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１８−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物５８ｍｇ（収率７７％）を取得した。
ＰＨＬＣ精製：２４ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、８Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０８．３１
【０３９２】
実施例２−１９：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３９３】
（２−１９−１）：（Ｅ）−８−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｉｖ−３）で取得した１−シクロペンチルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４９２ｍｇ（収率５５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３−１．０４（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．７０（ｍ、８Ｈ）、１．９２−２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９３．３０
【０３９４】
（２−１９−２）：（Ｅ）−８−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−１９−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２７４ｍｇ（収率９６％）を取得した。
【０３９５】
（２−１９−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１９−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２５７ｍｇ（収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．７７（ｍ、２２Ｈ）、１．９３−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７８．３５
【０３９６】
（２−１９−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−１９−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１２２ｍｇ（収率７０％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：４２ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．７８（ｍ、１２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９４．２９
【０３９７】
実施例２−２０：（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０３９８】
（２−２０−１）：（Ｅ）−８−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として１−ベンジルオキソピロリジニル−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５０１ｍｇ（収率７０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０１．２７
【０３９９】
（２−２０−２）：（Ｅ）−８−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２０−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３５２ｍｇ（収率５５％）を取得した。
【０４００】
（２−２０−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２０−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物１８８ｍｇ（収率６７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．７７（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．３７（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８６．３２
【０４０１】
（２−２０−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２０−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物６４ｍｇ（収率６８％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：２３ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｍ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、８Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０２．２６
【０４０２】
実施例２−２１：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４０３】
（２−２１−１）：（Ｅ）−８−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−１４−１）で取得した１−イソプロピルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４５２ｍｇ（収率４１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．２７
【０４０４】
（２−２１−２）：（Ｅ）−８−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２１−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物１８４ｍｇ（収率８３％）を取得した。
【０４０５】
（２−２１−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２１−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物１５１ｍｇ（収率６９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、６Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３８．３２
【０４０６】
（２−２１−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２１−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１０１ｍｇ（収率８２％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：３９ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５４．２６
【０４０７】
実施例２−２２：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４０８】
（２−２２−１）：（Ｅ）−８−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５２０ｍｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．７６（ｍ、１４Ｈ）、２．１６−２．３５（ｍ、７Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２１．２９
【０４０９】
（２−２２−２）：（Ｅ）−８−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２２−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３４２ｍｇ（収率７８％）を取得した。
【０４１０】
（２−２２−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２２−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２６２ｍｇ（収率４０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．７７（ｍ、１６Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０６．３５
【０４１１】
（２−２２−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２２−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１５４ｍｇ（収率８０％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６７ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１８−１．６９（ｍ、１４Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２２．２９
【０４１２】
実施例２−２３：（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４１３】
（２−２３−１）：（Ｅ）−３−（８−メトキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
アミン化合物として３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５１０ｍｇ（収率８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１１．２７
【０４１４】
（２−２３−２）：（Ｅ）−８−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２３−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４２３ｍｇ（収率７７％）を取得した。
【０４１５】
（２−２３−３）：（Ｅ）−３−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミノ）−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前記実施例（２−２３−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３２０ｍｇ（収率７２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｂｒ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９６．３３
【０４１６】
（２−２３−４）：（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前記実施例（２−２３−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物２５５ｍｇ（収率９５％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１２．２７
【０４１７】
実施例２−２４：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミド
【０４１８】
（２−２４−１）：（Ｅ）−３−（８−メトキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
アミンとして３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物５１０ｇ（収率８３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１１．２７
【０４１９】
（２−２４−２）：（Ｅ）−８−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２４−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物４２３ｍｇ（収率７７％）を取得した。
【０４２０】
（２−２４−３）：（Ｅ）−３−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミノ）−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前記実施例（２−２４−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−４−３）と同じ方法で標題化合物３２０ｍｇ（収率７２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｂｒ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９６．３３
【０４２１】
（２−２４−４）：（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクテンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前記実施例（２−２４−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−４−４）と同じ方法で標題化合物２５５ｍｇ（収率９５％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１２．２７．
【０４２２】
（２−２４−５）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２４−４）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−４−４）と同じ方法で標題化合物１７２ｍｇ（収率９２％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：５８ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１２．２２
【０４２３】
実施例２−２５：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４２４】
（２−２５−１）：（Ｅ）−８−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｖｉｉｉ−３）で取得した１−シクロヘキシルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４９２ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．７８（ｍ、１０Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９３．３０
【０４２５】
（２−２５−２）：（Ｅ）−８−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２５−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２６９ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０４２６】
（２−２５−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２５−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２６９ｍｇ（収率４３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ４Ｈ）、１．１３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．８９（ｍ、１２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７８．３５
【０４２７】
（２−２５−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２５−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１４０ｍｇ（収率８８％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１６ｍｇ（純度：９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４−１．３４（ｍ、８Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９４．２９
【０４２８】
実施例２−２６：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４２９】
（２−２６−１）：（Ｅ）−８−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｖｉｉｉ−２）で取得した１−シクロプロピルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４５０ｍｇ（収率７８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．９３（ｍ、８Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５１．２５
【０４３０】
（２−２６−２）：（Ｅ）−８−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２６−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物３５５ｍｇ（収率９８％）を取得した。
【０４３１】
（２−２６−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２６−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３３４ｍｇ（収率６１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１６（ｍ、２Ｈ）、０．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．８３（ｍ、１２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３６．３０．
【０４３２】
（２−２６−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２６−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１５４ｍｇ（収率８９％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：６５ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．４２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ、１Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）．
【０４３３】
実施例２−２７：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４３４】
（２−２７−１）：（Ｅ）−８−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｉｖ−２）で取得した１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４６４ｍｇ（収率４７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３３−０．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．７３（ｍ、９Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６５．２７
【０４３５】
（２−２７−２）：（Ｅ）−８−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２７−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２２１ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０４３６】
（２−２７−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２７−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２２１ｍｇ（収率５１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．９４（ｍ、１８Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５０．３２
【０４３７】
（２−２７−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２７−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１５０ｍｇ（収率９０％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１０７ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ０．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｑ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６６．２６
【０４３８】
実施例２−２８：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４３９】
（２−２８−１）：（Ｅ）−８−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｉｖ−５）で取得した１−エチルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４５２ｍｇ（収率６２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）、１．２６−１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．９２−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．２７
【０４４０】
（２−２８−２）：（Ｅ）−８−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２８−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２７９ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０４４１】
（２−２８−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２８−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２７９ｍｇ（収率８０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．９４−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３８．３２
【０４４２】
（２−２８−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２８−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１４６ｍｇ（収率９４％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１１４ｍｇ（純度：９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．９３−２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５４．２６
【０４４３】
実施例２−２９：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４４４】
（２−２９−１）：（Ｅ）−８−（１−エチルオキソピロリジニル−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｖｉｉｉ−４）で取得した１−エチルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物４３８ｍｇ（収率５２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．７３（ｍ、６Ｈ）、２．１６−２．４７（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６９．３０
【０４４５】
（２−２９−２）：（Ｅ）−８−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−２９−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２２４ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０４４６】
（２−２９−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２９−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物２２４ｍｇ（収率６９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．４１−２．２０（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２４．３０
【０４４７】
（２−２９−４）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−２９−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１８４ｍｇ（収率９１％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：１２８ｍｇ（純度：９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２２（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、６Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４０．２５
【０４４８】
実施例２−３０：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
【０４４９】
（２−３０−１）：（Ｅ）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸メチルエステル
アミン化合物として前記製造例（２−ｉｖ−１）で取得した１−イソプロピルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（２−１−１）と同じ方法で標題化合物２８３ｍｇ（収率４２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５−１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６７
【０４５０】
（２−３０−２）：（Ｅ）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−６−オクタン酸
前記実施例（２−３０−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−２）と同じ方法で標題化合物２７８ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３
【０４５１】
（２−３０−３）：（Ｅ）−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−３０−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−３）と同じ方法で標題化合物３５０ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８−１．８４（ｍ、１２Ｈ）、１．８５−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５２
【０４５２】
（２−３０−４）：（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクテンジアミド
前記実施例（２−３０−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（２−１−４）と同じ方法で標題化合物１６８ｍｇ（収率５７％）を取得した。
ＨＰＬＣ精製：７８ｍｇ（純度：９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３−１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．０９−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６８
【０４５３】
実験例２−１：ＨＤＡＣ阻害活性の分析
【０４５４】
ＨＤＡＣ活性分析は、バイオモル社のＱｕａｎｔｉｚｙｍｅＴＭ分析システムに基づいて実行した。分析は２つのステップでなされたが、第１ステップはＨＤＡＣと基質が反応する酵素反応ステップであり、このステップではＨＤＡＣ阻害剤を入れてＨＤＡＣ酵素活性阻害を測定した。まず、反応混合物を製造するために、９６−ウェルプレートに反応緩衝溶液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を４２μｌ添加して２５０μＭ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ基質を５μｌ添加した。このとき、ＨＤＡＣ酵素活性阻害剤として前記実施例２−１〜３０の化合物をそれぞれ０．０１、０．１、１、１０、１００μＭの濃度で２．５μｌ添加した。ＨＤＡＣ酵素源としてはＨｅＬａ細胞核抽出物（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｔｒａｃｔ）を用いたが、最終濃度が１００ｎＭとなるようにＨｅＬａ細胞核抽出物（１０μＭ）を０．５μｌ添加して１時間酵素反応を実行した。続いて、第２ステップは検出ステップであり、５０μｌ蛍光表示リジンデベロッパ（Ｆｌｏｕｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）に２μＭのトリコスタチンＡを入れて室温で１５分程度反応させた。前記蛍光物質から３５５ｎｍで励起されて４６０ｎｍで放出される光を蛍光測定用の基板読取機（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）で検出した。このとき、酵素活性が高いほど４６０ｎｍで放出されて出る蛍光度が大きくなり、ＨＤＡＣ阻害剤が含まれない場合と含まれた場合とで検出された蛍光度を比べてＨＤＡＣ阻害効果を測定した。このとき、対照群としては、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡ（Ｂｉｏｍｏｌ）を同じ濃度で用いた。
【０４５５】
前記実施例２−１〜２−３０で製造された代表的な化合物のＨＤＡＣ阻害活性（ＩＣ５０）の程度を下記表３に示した。
【０４５６】
【表３】
2010509208.tif 000021
【０４５７】
前記表３から、本発明によって製造された化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物が、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡよりも数等に優れたＨＤＡＣ阻害活性を示すことを確認した。
【０４５８】
実験例２−２：癌細胞増殖抑制効果の確認
【０４５９】
前記実施例２−１〜２−３０で製造されたナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物の癌細胞増殖を抑制する効果をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ）分析方法で測定した。本実験例では、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ細胞（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ１０００２）と大腸癌細胞であるＨＣＴ１１６細胞（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ１０２４７）を用いて癌細胞増殖抑制効果を測定した。
【０４６０】
まず、単細胞に分離した癌細胞の数を数え、９６−ウェルプレートの１ウェルあたり１×１０３〜３×１０３細胞数となるように細胞を分けた。５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で２４時間癌細胞を培養した。癌細胞培養が完了すれば、試料化合物を０．２、１、５、２５、または１００μＭで処理した後、４８時間細胞培養装置でこれを培養した。癌細胞抑制効果は、癌細胞培養後に細胞基質内のタンパク質をＳＲＢで染色した後に、化合物を処理しなかった癌細胞におけるタンパク質の量と化合物を濃度別に処理した癌細胞におけるタンパク質量とを比べることによって測定した。
【０４６１】
具体的に、培養完了後、培地を除去して細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回程度洗浄した。ここに５０％ＴＣＡ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）冷却溶液５０μｌ／ウェルを添加した後、４℃で１時間細胞を固定させた。細胞固定後、蒸溜水で５回洗浄して空気中で乾燥させた。
【０４６２】
１％酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）で製造された０．４％ＳＲＢ溶液５０μｌを各ウェルに添加した後、室温で１時間程度染色した。１時間後に１％の酢酸で５回程度洗浄した後、空気中で乾燥させた。ここに１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）１５０μｌ／ウェルを添加した後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。試料化合物を処理しなかった細胞の吸光度を基準として試料化合物が濃度別に処理された場合、減少する吸光度の程度を測定し、癌細胞の増殖を５０％抑制する化合物の濃度をＩＣ５０（μｍ）と決定し、その結果を下記表４に示した。
【０４６３】
一方、ＨＤＡＣ抑制剤を癌細胞に処理すれば、ヒストン脱アセチル化（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）が阻害されてアセチル化されたヒストンの量が増加するようになるが、本発明の化合物処理後にこのように増加されたアセチル−ヒストン（ａｃｅｔｙｌ−ｈｉｓｔｏｎｅ）の量を測定するために、ウエスタンブロッティングを実行した。
【０４６４】
まず、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ細胞を６−ウェルプレートに１．５×１０８細胞／ウェルの濃度で分けた後、５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で一晩中培養した。ＨＤＡＣ抑制剤としての効能をスクリーニングするために、各試験化合物と対照群であるＳＡＨＡを１０μＭの濃度で添加した後、２４時間３７℃、５％ＣＯ２細胞培養装置で細胞を培養した。
【０４６５】
化合物が添加された状態で培養された細胞を収穫し、これらから核を分離するために分画（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）を実行した。保存液で細胞を脹らました後に細胞を冷却させて解凍させる過程を繰り返して細胞を破壊した後、１，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して核のみを分離した。これから取得された核は、タンパク質抽出物（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔ）を取得するために溶解緩衝溶液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、２５％グリセロール、４２０ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解（ｌｙｓｉｓ）させた。ウエスタンブロッティングを実行するために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥをかけてタンパク質を大きさ別に分離した後に膜に転移させ、この後の過程は通常的なウエスタンブロッティング方法によって実行した。抗−アセチルヒストンＨ４抗体（Ａｎｔｉ−ａｃｅｔｙｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｕｐｓｔａｔｅ、ＵＳＡ）を用いてアセチル化されたヒストンＨ４の量を測定した。ＳＡＨＡおよび試験化合物の処理時に増加したヒストンＨ４の量を比べて本発明に係る化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての効能を評価し、その結果を下記表４に示した。
【０４６６】
【表４】
2010509208.tif 000022
【０４６７】
前記表４から、本発明に係る化学式２のナフタレニルオキシプロペニル誘導体が、癌細胞で極めて優れたＨＤＡＣ阻害活性と癌細胞増殖抑制効果を示すことが分かった。
【０４６８】
化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体
【０４６９】
製造例３−１：６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル
ε−カプロラクトン（１２．５０ｇ、１０９．５１ｍＭ）をメタノール（１２５ｍｌ）に溶かした後、硫酸溶液（１ｍｌ、０．０１ｍＭ）をゆっくり加えた後、常温で２日間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、減圧および濃縮してメタノールを除去した後、冷水を入れてエチルエーテルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した後に減圧および濃縮した。このように取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製して標題化合物１０．１８ｇ（収率６４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．３３〜１．４２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４〜１．７４（ｔ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）
【０４７０】
製造例３−２：６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（化学式Ｘの化合物）の製造
クロロクロム酸ピリジニウム（１６．２７ｇ、７５．４８ｍＭ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）に溶かした後、前記製造例３−１で取得した６−ヒドロキシ−ヘキサン酸メチルエステル（１０．０３ｇ、６８．６１ｍＭ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かして３０分間滴下した後、２５〜３０℃で２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物をエチルエーテルで希薄させた後、シリカゲルを敷いてろ過して減圧および濃縮した。取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製して標題化合物５．７７ｇ（収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．３３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、９．７４（Ｓ、１Ｈ、ＣＨ）
【０４７１】
製造例３−３：３−ヒドロキシ−２−メチレン−ジノナノエート−１−ｔ−ブチル−９−メチルエステル（化学式ＸＩの化合物）の製造
前記製造例３−２で取得した６−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル（２０ｇ、１６８．７２ｍＭ）を水とジオキサン（１：１）の混合液（１００ｍｌ）に溶かした後にアクリル酸ｔ−ブチル（６０．９６ｍｌ、４６１．１７ｍＭ）を加え、ここに水とジオキサン（１：１）（６３ｍｌ）に溶かした１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１５．５６ｇ、１３８．７２ｍＭ）の溶液をゆっくり加えた後、０〜２５℃で７日間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物に氷水を加え、エチルエーテルで抽出し、この抽出物を２Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で洗浄した後に乾燥および減圧濃縮した。取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して標題化合物２１．７ｇ（収率５７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４７（Ｓ、９Ｈ、３ＣＨ３）、１．６２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．９６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．６７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．０９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）．
【０４７２】
製造例３−４：２−ブロモメチル−２−ジオクタン酸−１−ｔ−ブチル−８−メチルエステル（化学式ＸＩＩの化合物）の製造
前記製造例３−３で取得した３−ヒドロキシ−２−メチレン−ジノナノエート−１−ｔ−ブチルエステル−９−メチルエステル（１０、４０ｇ、３８．２０ｍＭ）をエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かして０℃で冷凍させた。ここに三臭化リン（３．９３ｍｌ、４２．０２ｍＭ）をゆっくり加えて室温で１時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、前記反応混合物を−１０℃で冷却して氷水を加えた後にエチルエーテルで抽出した。これから取得した抽出物を塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）およびろ過して減圧下に溶媒を除去した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製して標題化合物６．３０ｇ（収率４９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．６５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．２７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）
【０４７３】
製造例３−５：２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸−１−ｔ−ブチル８−メチルエステル（化学式ＸＩＩＩの化合物）の製造
前記製造例３−４で取得した２−ブロモメチル−２−ジオクタン酸−１−ｔ−ブチル８−メチルエステル（１１．２ｇ、３３．４１ｍＭ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（６．９３ｇ、５０．１１ｍＭ）および１−ナフタレノール（５．３０ｇ、３６．７５ｍＭ）を加えて３時間沸騰させた。反応が完結したことを確認した後に反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１５）で精製して白色固体の標題化合物１１．５ｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．６５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．８０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．６４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．４０（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．７７（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）．
【０４７４】
製造例３−６：（Ｚ）−メチル−８−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート（化学式ＸＶＩＩＩの化合物）の製造
【０４７５】
ステップ１：２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸−８−メチルエステルの製造
前記製造例３−５で取得した２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸１−ｔ−ブチル−８−メチルエステル（５．００ｇ、１２．５５ｍＭ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（６．７７ｍｌ、８７．８３ｍＭ）を０℃からゆっくり加えて室温で７時間反応させた。反応が完結したことを確認した後に反応混合物を常温で減圧して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製して標題化合物２．０８ｇ（収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、２．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．９４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ）、７．２７〜７．４７（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、ＡｒＨ）
【０４７６】
ステップ２：（Ｚ）−メチル−８−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエートの製造
前記製造例３−６のステップ１で取得した２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−２−ジオクタン酸−８−メチルエステル（２ｇ、５．０２ｍＭ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（１．０５ｍｌ、７．５３ｍＭ）とクロロギ酸エチル（０．７２ｍｌ、７．５３ｍＭ）をゆっくり滴下して１時間撹拌した。前記反応混合物に水素化ほう素ナトリウム（１．２６４ｇ、２０．０８ｍＭ）と蒸溜水（１０ｍｌ）を順にゆっくり加えて常温で２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を用いて反応混合物のｐＨを２で調節した後に酢酸エチルで抽出した。これから取得した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、取得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して薄黄色オイルの標題化合物１．００ｇ（収率６１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
【０４７７】
製造例３−８：（Ｅ）−メチル−８−ブロモ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート（化学式ＸＩＸの化合物）の製造
前記製造例３−７で取得した（Ｚ）−メチル−８−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート（２ｇ、６．０ｍＭ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６ｍＭ）を加えて０℃に冷凍させた後、テトラブロモメタン（２．１９ｇ、６．６ｍＭ）を添加して６時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物１．８１ｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
【０４７８】
実施例３−１：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−モルホリノエチルアミノ−）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド（化学式３の化合物）の製造
【０４７９】
（３−１−１）：（Ｚ）−メチル−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）−メチル）オクト−６−エンオエート（化学式ＸＸの化合物）の製造
２５ｍｌの反応フラスコに前記製造例３−８で取得した（Ｅ）−メチル−８−ブロモ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）−メチル）オクト−６−エンオエート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）と２−モルホリノエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、温度を室温まであげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物２７８ｍｇ（収率４９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４１
【０４８０】
（３−１−２）：（Ｚ）−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸（化学式ＸＸＩの化合物）の製造
２５ｍｌの反応容器に前記実施例（３−１−１）で取得した（Ｚ）−メチル−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート（２７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を２．５２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして撹拌した。この混合物に水酸化リチウム１水化物（７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３当量）を０．６３ｍｌの水に溶かして加えた後、室温で約１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、エチルアセテートで水層を洗浄し、６Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化（ｐＨ＝４）した。余液を減圧蒸溜してエチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過し、溶媒を減圧蒸溜して除去した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して薄黄色泡形態の標題化合物２６８ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２７．
【０４８１】
（３−１−３）：（Ｚ）−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド（化学式ＸＸＩＩの化合物）の製造
２５ｍｌの反応容器に前記実施例（３−１−２）で取得した（Ｚ）−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸（２６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を３．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルポルマルに溶かして撹拌しながら、Ｎ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾル（ＦＯＢｔ；１４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ；１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２；１１１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でそれぞれ添加して常温で１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、１０％の炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３（ｅｑ））を加えてエチルアセテート（ＥＡ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して濃い黄色泡形態の標題化合物１４２ｍｇ（収率４３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ、１Ｈ）、５．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２６
【０４８２】
（３−１−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド（化学式３の化合物）の製造
前記実施例（３−１−３）で取得した（Ｚ）−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド（６３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶かしてトリフルオロ酢酸（０．０４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた後、室温で８時間脱ＴＨＰ反応させた。反応が完結したことを確認した後に減圧下で濃縮し、取得された残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して薄オレンジ色オイル形態の標題化合物２１ｍｇ（分析用、収率５３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４２
【０４８３】
実施例３−２：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０４８４】
（３−２−１）：（Ｚ）−メチル−８−（１−メチルオキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして１−メチルオキシプロパン−２−イルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３５７ｍｇ（収率７０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４００．
【０４８５】
（３−２−２）：（Ｚ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−２−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３４２ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８６
【０４８６】
（３−２−３）：（Ｚ）−８−（１−メチルオキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−２−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２４０ｍｇ（収率５６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３−１．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｂｒ、１Ｈ）、５．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５
【０４８７】
（３−２−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−２−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２８ｍｇ（分析用、収率６２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０１
【０４８８】
実施例３−３：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
【０４８９】
（３−３−１）：（Ｚ）−メチル−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−オキソピロリジン−１−イルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２４ｍｇ（収率５６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、６Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３
【０４９０】
（３−３−２）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−３−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３３３ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３９
【０４９１】
（３−３−３）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド）
前記実施例（３−３−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２１０ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒ、１Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３８
【０４９２】
（３−３−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−３−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で標題化合物１８ｍｇ（分析用、収率４７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５４
【０４９３】
実施例３−４：（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０４９４】
（３−４−１）：（Ｚ）−メチル−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして１Ｈ−イミダゾル−２−イルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２４０ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）．４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３６
【０４９５】
（３−４−２）：（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−４−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１６５ｍｇ（収率７１％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２２
【０４９６】
（３−４−３）：（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−４−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１０９ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．７３−２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２１
【０４９７】
（３−４−４）：（Ｚ）−８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−４−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２３ｍｇ（分析用、収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３７．
【０４９８】
実施例３−５：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０４９９】
（３−５−１）：（Ｚ）−メチル−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−メチルピペリジン−１−イルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１０５ｍｇ（収率２３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．６９（ｍ、１０Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６７
【０５００】
（３−５−２）：（Ｚ）−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−５−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９３ｍｇ（収率９６％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５３
【０５０１】
（３−５−３）：（Ｚ）−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−５−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９３ｍｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．８４（ｍ、１６Ｈ）、２．０１−２．４２（ｍ、７Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５２
【０５０２】
（３−５−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−５−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物７．１ｍｇ（分析用、収率６８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８１−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６８
【０５０３】
実施例３−６：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５０４】
（３−６−１）：（Ｚ）−メチル−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−オキソピロリジン−１−イルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８ｍｇ（収率１７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１３
【０５０５】
（３−６−２）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−６−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物６３ｍｇ（収率４１％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３９９
【０５０６】
（３−６−３）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−６−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物６３ｍｇ（収率８７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７−１．８５（ｍ、８Ｈ）、２．２２（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９８
【０５０７】
（３−６−４）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−６−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１１ｍｇ（分析用、収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１４
【０５０８】
実施例３−７：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５０９】
（３−７−１）：（Ｚ）−メチル−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１０１ｍｇ（収率２９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４１
【０５１０】
（３−７−２）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−７−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９９ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２７
【０５１１】
（３−７−３）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−７−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９８ｍｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｓ、６Ｈ）、１．４３−１．８８（ｍ、１０Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２６
【０５１２】
（３−７−４）：（Ｚ）−８−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−７−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１２ｍｇ（分析用、収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４２
【０５１３】
実施例３−８：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（オキソピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５１４】
（３−８−１）：（Ｚ）−メチル−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−ピロリジン−１−イルエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２５６ｍｇ（収率４９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０５１５】
（３−８−２）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−８−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９９ｍｇ（収率８７％）を取得した。
【０５１６】
（３−８−３）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル））−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−８−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１３２ｍｇ（収率３５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．６７（ｍ、１２Ｈ）、２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．７２（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
【０５１７】
（３−８−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−８−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２１ｍｇ（分析用、収率４４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．３５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）
【０５１８】
実施例３−９：（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−エナミド
【０５１９】
（３−９−１）：（Ｚ）−メチル−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして４−フルオロフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３５５ｍｇ（収率６９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０５２０】
（３−９−２）：（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−オキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−９−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１７５ｍｇ（収率５０％）を取得した。
【０５２１】
（３−９−３）：（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−９−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２０１ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０５２２】
（３−９−４）：（Ｚ）−８−（４−フルオロフェネチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−エナミド
前記実施例（３−９−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−９−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物５４ｍｇ（分析用、収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０５２３】
実施例３−１０：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５２４】
（３−１０−１）：（Ｚ）−メチル−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３０１ｍｇ（収率４３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０５２５】
（３−１０−２）：（Ｚ）−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−１０−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２４８ｍｇ（収率６５％）を取得した。
【０５２６】
（３−１０−３）：（Ｚ）−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１０−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１８０ｍｇ（収率６１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｍ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
【０５２７】
（３−１０−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（２−メトキシエチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１０−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３８ｍｇ（分析用、収率７２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
【０５２８】
実施例３−１１：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５２９】
（３−１１−１）：（Ｚ）−メチル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２４ｍｇ（収率４１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）
【０５３０】
（３−１１−２）：（Ｚ）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−１１−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３１５ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０５３１】
（３−１１−３）：（Ｚ）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１１−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３４０ｍｇ（収率７６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、８Ｈ）、１．７５（ｓ、４Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、８Ｈ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
【０５３２】
（３−１１−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１１−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４３ｍｇ（分析用、収率６４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）
【０５３３】
実施例３−１２：（Ｚ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５３４】
（３−１２−１）：（Ｚ）−メチル−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして３−ジエチルアミノ−プロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１８７ｍｇ（収率３８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．５６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
【０５３５】
（３−１２−２）：（Ｚ）−メチル−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−１２−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１７７ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０５３６】
（３−１２−３）：（Ｚ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１２−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２０２ｍｇ（収率８０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．２１（ｍ、６Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０５３７】
（３−１２−４）：（Ｚ）−８−（３−（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１２−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１９ｍｇ（分析用、収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）
【０５３８】
実施例３−１３：（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ））−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５３９】
（３−１３−１）：（Ｚ）−メチル−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとして２−ジイソプロピルアミノ−エチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３４４ｍｇ（収率７８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８０（ｍ、７Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５５．３２
【０５４０】
（３−１３−２）：（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−１３−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３３８ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０５４１】
（３−１３−３）：（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクト）−６−エナミド
前記実施例（３−１３−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３４１ｍｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（ｍ、７Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．７５（ｍ、１０Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４０．３７
【０５４２】
（３−１３−４）：（Ｚ）−８−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ））−Ｎ−ヒドロキシ−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１３−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２３ｍｇ（分析用、収率８５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８６（ｍ、８Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．１１（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６．３１
【０５４３】
実施例３−１４：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
【０５４４】
（３−１４−１）：（Ｚ）−メチル−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エンオエート
アルキルアミンとしてチオフェン−２−イルメチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（３−１−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３５８ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２４．１９
【０５４５】
（３−１４−２）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−３−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エン酸
前記実施例（３−１４−１）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−２）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３４９ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．７０
【０５４６】
（３−１４−３）：（Ｚ）−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−４−２）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−３）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３２１ｍｇ（収率８２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．２４
【０５４７】
（３−１４−４）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−８−（ナフタレン−１−イルオキシ）−７−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）オクト−６−エナミド
前記実施例（３−１４−３）で取得した化合物を出発物質として用いたことを除いては、前記実施例（３−１−４）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８ｍｇ（分析用、収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４７（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２５．１８．
【０５４８】
実験例３−１：ＨＤＡＣ阻害活性の分析
【０５４９】
ＨＤＡＣ活性分析は、バイオモル社のＱｕａｎｔｉｚｙｍｅＴＭ分析システムに基づいて実行した。分析は２つのステップでなされたが、第１ステップはＨＤＡＣと基質が反応する酵素反応ステップであり、このステップでＨＤＡＣ阻害剤を入れてＨＤＡＣ酵素活性阻害を測定した。まず、反応混合物を製造するために、９６−ウェルプレートに反応緩衝溶液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍｍ  ＭｇＣｌ２）を４２μｌ添加して２５０μＭのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ基質を５μｌ添加した。このとき、ＨＤＡＣ酵素活性阻害剤として前記実施例３−１〜１４の化合物をそれぞれ０．０１、０．１、１、１０、１００μＭの濃度で２．５μｌ添加した。ＨＤＡＣ酵素源としてはＨｅＬａ細胞核抽出物（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｔｒａｃｔ）を用いたが、最終濃度が１００ｎｍとなるようにＨｅＬａ細胞核抽出物（１０μＭ）を０．５μｌ添加して１時間酵素反応を実行した。続いて、第２ステップは検出ステップであり、５０μｌの蛍光表示リジンデベロッパ（Ｆｌｏｕｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）に２μＭのトリコスタチンＡを入れて室温で１５分程度反応させた。前記蛍光物質から３５５ｎｍで励起されて４６０ｎｍで放出される光を蛍光測定用基板読取機で検出した。このとき、酵素活性が高いほど４６０ｎｍで放出される蛍光度が大きくなり、ＨＤＡＣ阻害剤が含まれない場合と含まれた場合とで検出された蛍光度を比べてＨＤＡＣ阻害効果を測定した。このとき、対照群としては、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡ（Ｂｉｏｍｏｌ）を同じ濃度で用いた。
【０５５０】
前記実施例３−１〜３−１４で製造された代表的な化合物のＨＤＡＣ阻害活性（ＩＣ５０）の程度を下記表５に示した。
【０５５１】
【表５】
2010509208.tif 000023
【０５５２】
前記表５から、本発明によって製造された化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物が、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡよりも数等に優れたＨＤＡＣ阻害活性を示すことを確認した。
【０５５３】
実験例３−２：癌細胞増殖抑制効果の確認
【０５５４】
前記実施例３−１〜３−１４で製造されたナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物の癌細胞増殖を抑制する効果をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ）分析方法で測定した。本実験例では、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ細胞（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ１０００２）と大腸癌細胞であるＨＣＴ１１６細胞（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ１０２４７）を用いて癌細胞増殖抑制効果を測定した。
【０５５５】
まず、単細胞に分離された癌細胞の数を数え、９６−ウェルプレートの１ウェルあたり１×１０３〜３×１０３細胞数となるように細胞を分けた。５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で２４時間癌細胞を培養した。癌細胞培養が完了すれば、試料化合物を０．２、１、５、２５、または１００μＭで処理した後、４８時間細胞培養装置でこれを培養した。癌細胞抑制効果は、癌細胞培養後の細胞基質内のタンパク質をＳＲＢで染色した後、化合物を処理しなかった癌細胞におけるタンパク質量と化合物を濃度別に処理した癌細胞におけるタンパク質量とを比べることによって測定した。
【０５５６】
具体的に、培養完了後、培地を除去して細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回程度洗浄した。ここに５０％ＴＣＡ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）冷却溶液５０μｌ／ウェルを添加した後、４℃で１時間細胞を固定させた。細胞固定後、蒸溜水で５回洗浄して空気中で乾燥させた。
【０５５７】
１％の酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）で製造された０．４％ＳＲＢ溶液５０μｌを各ウェルに添加した後、室温で１時間程度染色した。１時間後に１％の酢酸で５回程度洗浄した後、空気中で乾燥させた。ここに１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）１５０μｌ／ウェルを添加した後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。試料化合物を処理しなかった細胞の吸光度を基準として試料化合物が濃度別に処理された場合、減少する吸光度の程度を測定し、癌細胞の増殖を５０％抑制する化合物の濃度をＥＣ５０（μＭ）で決定し、その結果を下記の表６に示した。
【０５５８】
一方、ＨＤＡＣ抑制剤を癌細胞に処理すれば、ヒストン脱アセチル化（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）が阻害され、アセチル化されたヒストンの量を増加するようになるが、本発明の化合物処理後にこのように増加したアセチル−ヒストン（ａｃｅｔｙｌ−ｈｉｓｔｏｎｅ）の量を測定するために、ウエスタンブロッティングを実行した。
【０５５９】
まず、子宮頸部癌細胞であるＨｅＬａ細胞を６−ウェルプレートに１．５×１０８細胞／ウェルの濃度で分けた後、５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で一晩中培養した。ＨＤＡＣ抑制剤としての効能をスクリーニングするために、各試験化合物と対照群であるＳＡＨＡを１０μＭ濃度で添加した後、２４時間３７℃、５％ＣＯ２細胞培養装置で細胞を培養した。
【０５６０】
化合物が添加された状態で培養された細胞を取得してこれらから核を分離し出すために、分画（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）を実行した。保存液で細胞を脹らました後に細胞を冷凍させて解凍させる過程を繰り返して細胞を破壊した後、１，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して核のみを分離した。これから取得された核は、タンパク質抽出物（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔ）を取得するために溶解緩衝溶液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、２５％グリセロール、４２０ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解（ｌｙｓｉｓ）させた。ウエスタンブロッティングを実行するために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥをかけてタンパク質を大きさ別に分離した後に膜に転移させ、この後の過程は通常的なウエスタンブロッティング方法によって実行した。抗−アセチルヒストンＨ４抗体（Ａｎｔｉ−ａｃｅｔｙｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｕｐｓｔａｔｅ、ＵＳＡ）を用いてアセチル化されたヒストンＨ４の量を測定した。ＳＡＨＡおよび試験化合物の処理時に増加したヒストンＨ４の量を比べて本発明に係る化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての効能を評価し、その結果を下記表６に示した。
【０５６１】
【表６】
2010509208.tif 000024
【０５６２】
前記表６から、本発明に係る化学式３のナフタレニルオキシプロペニル誘導体が、癌細胞において極めて優れたＨＤＡＣ阻害活性と癌細胞増殖抑制効果を示すことが分かった。
【０５６３】
化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体
【０５６４】
製造例４−１：ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］プロピオン酸（化学式ＸＸＩＩＩの化合物）
４−（メトキシカルボニル）−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、２０ｍＭ）、ｔ−ブチルアクリレート（３．５ｍｌ、２４ｍＭ）、および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４４９ｍｇ、４ｍＭ）を室温の密閉された容器で５日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出して２Ｎ塩酸溶液、水、および炭酸水素ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物４．２ｇ（収率７３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋）、２８３、２５５、２４１、２２７、２０１、１８９、１７９、１５０、１３５
融点：７０℃
【０５６５】
製造例４−２：４−（３−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル）−安息香酸メチルエステル（化学式ＸＸＩＶの化合物）
前記製造例４−１で製造されたｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−（４−メトキシカボニルフェニル）−プロピオン酸（９９４ｍｇ、３．４ｍＭ）をエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かして０℃で冷却した後、三臭化リン（０．３５ｍ、ｌ３．７４ｍＭ）をゆっくり滴下して室温で１時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を氷水に注いでエチルエーテルで抽出して有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これから取得した乾燥物をろ過、減圧蒸溜して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して薄緑色固体の標題化合物９４３ｍｇ（収率７１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（Ｓ、９Ｈ、ＯＣＨ３）、３．８８（Ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９７（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋）、３３８、２９６、２７８、２５９、２１９、１８７、１４３、１１５
融点：７８℃
【０５６６】
製造例４−３：４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（化学式ＸＸＶの化合物）
製造例４−２で製造された４−（３−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロペニル）−安息香酸メチルエステル（３５５ｍｇ、１ｍＭ）をアセトン（５ｍｌ）に溶かして炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍＭ）と１−ナフタレノール（１４４ｍｇ、１ｍＭ）を加えた後、３時間加熱還流させた。反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温で冷却させた後にろ過して溶媒を除去し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物４３８ｍｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４９（Ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．８９（Ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．９６（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５３（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．８９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）
【０５６７】
製造例４−４：４−［２−ヒドロキシメチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（化学式ＸＸＶＩの化合物）
前記製造例４−３で製造された４−（２−カルボキシ−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ、５．５２ｍＭ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリエチルアミン（１．１５ｍｌ、８．２７ｍＭ）とクロロギ酸エチル（０．７９２ｍｌ、８．２７９ｍＭ）をゆっくり滴下して１時間撹拌した。前記反応混合物に水素化ほう素ナトリウム（１．４６２ｍｇ、３８．６４ｍＭ）と蒸溜水（１０ｍｌ）を順にゆっくり加え、常温で２．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を用いて反応混合物のｐＨを２で調節した後、酢酸エチルで抽出した。これから取得した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して取得した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物１．５８ｇ（収率８２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８９（Ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．５５（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．８８（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９６（Ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、７．２８−７．５４（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）
【０５６８】
製造例４−５：４−［２−ブロモメチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（化学式ＸＸＶＩＩの化合物）
前記製造例４−４で製造された４−［２−ヒドロキシメチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（１．５７ｇ、４．５２ｍＭ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７９ｍＭ）を加えて０℃で冷凍させた後、テトラブロモメタン（２．２５ｇ、６．７９ｍＭ）を添加して６時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフで精製して白色固体の標題化合物１．３６ｇ（収率７３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９１（Ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．４２（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．９８（Ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．０５（Ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．３０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）
【０５６９】
また、実施例４−１〜４−２４に用いられたアミン（ＲＲ１’’’ＮＨ）化合物は、商業的に市販されるものを購入して用いることもでき、通常的な方法で容易に製造して用いることもできる。
【０５７０】
前記アミン化合物のうち、Ｃ１−６アルキルに置換されたピペリジニルまたはオキソピロリジニルに置換された化合物を下記反応式９または１０でのように製造して用いた。
【０５７１】
（反応式９）
【化１８】
2010509208.tif 000025
【０５７２】
（反応式１０）
【化１９】
2010509208.tif 000026
【０５７３】
前記式において、Ｒ１’’’はＣ１−６アルキルである。
【０５７４】
前記アミン化合物の製造例を下記のように記述した。
【０５７５】
製造例４−ｉ：ｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジニル−４−イルカルバマート（化学式１２の化合物）
２５０ｍｌの反応容器に出発物質１−ベンジルピペリジン−４−アミン（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３５．８ｍｌ）とｔ−ブタノール（３２ｍｌ）に溶かし、撹拌させながらｔ−ブチル−ジカルボン酸（（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏ；３．７９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間反応した後にエチルアセテートで２回抽出し、０．１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄した。残った有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物３．８０１ｇ（収率８２．８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９１
【０５７６】
製造例４−ｉｉ：ｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバマート（化学式１３の化合物）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例４−ｉで製造したｔ−ブチル−１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバマート（３．８０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２６ｍｌのメタノールに溶かした後、触媒量の１０％活性パラジウム／カーボンを入れて水素下で反応させた。１２時間後に反応が完結したことを確認した後、セルライトパッドでろ過して活性パラジウム／カーボンを除去し、溶媒を減圧蒸溜して除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物２．６４ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０１
【０５７７】
製造例４−ｉｉｉ：ｔ−ブチル−１−Ｒ−ピペリジン−４−イルカルバマート（化学式１４’’’の化合物）
【０５７８】
（４−ｉｉｉ−１）ｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ａ）
方法Ａ：１００ｍｌの反応容器に前記製造例４−ｉｉで製造したｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルカルバマート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらアセトン（７．７０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３；１．８８５ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を４回に渡って滴下して１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後に氷水を入れて撹拌させた後、エチルアセテートで抽出して炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。残った有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物２．６４４ｇ（収率７３．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４３
【０５７９】
（４−ｉｉｉ−２）ｔ−ブチル−１−シクロプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ｂ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロプロパンを用いたことを除いては、前記実施例（４−ｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物０．７１６ｇ（収率６０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４１
【０５８０】
（４−ｉｉｉ−３）ｔ−ブチル−１−シクロペンチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ｃ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロペンタンを用いたことを除いては、前記実施例（４−ｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．１６ｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、１．８１−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６９
【０５８１】
（４−ｉｉｉ−４）ｔ−ブチル−１−メチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ｄ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにヨウ化メチルを用いたことを除いては、前記実施例（４−ｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．４３ｇ（収率７９．４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５
【０５８２】
（４−ｉｉｉ−５）ｔ−ブチル−１−エチルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ｅ）
方法Ｂ：２５ｍｌの反応フラスコに前記製造例４−ｉｉで製造したｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で１９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌しながら炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、２当量）とヨウ化エチル（０．６０ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、０℃から室温にあげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．３３７ｇ（収率７８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９
【０５８３】
製造例４−ｉｖ：１−Ｒ−ピペリジン−４−アミン（化学式１５’’’の化合物）
【０５８４】
（４−ｉｖ−１）１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（１５’’’ａ）
２５０ｍｌの反応容器に前記製造例（４−ｉｉｉ−１）で製造したｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イルカルバマート（１４’’’ａ）（２．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；４．０６ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下した後に１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、減圧蒸溜して濃縮した後、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）で３回公比減圧蒸溜して２Ｎ水酸化カリウム水溶液（２０ｍｌ）で塩基化した。続いて、クロロホルムで３回抽出して塩水で洗浄して乾燥した後、ろ過および減圧蒸溜して黄色オイル形態の標題化合物１．２２９ｇ（収率７９．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４３
【０５８５】
（４−ｉｖ−２）１−シクロプロピルピペリジン−４−アミン（１５’’’ｂ）
前記製造例（４−ｉｉｉ−２）で製造した化合物（７１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２８６ｍｇ（収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１４１
【０５８６】
（４−ｉｖ−３）１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン（１５’’’ｃ）
前記製造例（４−ｉｉｉ−３）で製造した化合物（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８９ｍｇ（収率９５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０−１．８０（ｍ、８Ｈ）、１．８１−２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６９
【０５８７】
（４−ｉｖ−４）１−メチルピペリジン−４−アミン（１５’’’ｄ）
前記製造例（４−ｉｉｉ−４）で製造した化合物（１．８０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物８２０ｍｇ（収率８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１１５
【０５８８】
（４−ｉｖ−５）１−エチルピペリジン−４−アミン（１５’’’ｅ）
前記製造例（４−ｉｉｉ−５）で製造した化合物（１．３４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｉｖ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６７２ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２９
【０５８９】
製造例４−ｖ：ｔ−ブチル−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１７の化合物）
５００ｍｌの反応容器に１−ベンジルピロリジン−４−アミン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ）とｔ−ブタノール（１１４ｍｌ）に溶かし、撹拌させながらｔ−ブチル−ジカルボン酸（（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏ；１３．０７ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間反応させた後にエチルアセテートで２回抽出し、０．１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄した。残った有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物１５．２５ｇ（収率９７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７７
【０５９０】
製造例４−ｖｉ：ｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１８の化合物）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例４−ｖで製造したｔ−ブチル−１−ベンジルピロリジン−３−イルカルバマート（１５．７５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を１１４ｍｌのメタノールとテトラブチルフラン（４：１）に溶かした後、触媒量の１０％活性パラジウム／カーボンを入れて水素下で反応させた。１２時間後に反応が完結したことを確認した後、セルライトパッドでろ過して活性パラジウム／カーボンを除去して溶媒を減圧蒸溜して除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して標題化合物９．５１ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１８７
【０５９１】
製造例４−ｖｉｉ：ｔ−ブチル−１−Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバマート（化学式１９’’’の化合物）
【０５９２】
（４−ｖｉｉ−１）ｔ−ブチル−１−イソプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ａ）
方法Ａ：２５０ｍｌの反応容器に前記製造例４−ｖｉで製造したｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルカルバマート（１．２４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらアセトン（３．４４ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１９ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を入れた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３；８４２ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を４回に渡って滴下して１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、氷水を入れて撹拌させた後、エチルアセテートで抽出して炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。残った有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過および減圧蒸溜して濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して白色固体の標題化合物８９７ｍｇ（収率５８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈｚ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２９
【０５９３】
（４−ｖｉｉ−２）ｔ−ブチル−１−シクロプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ｂ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにブロモシクロプロパンを用いたことを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物７．１７ｇ（収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２７
【０５９４】
（４−ｖｉｉ−３）ｔ−ブチル−１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ｃ）
アミン置換基としてアセトンの代わりにシクロヘキサノンを用いたことを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．１０３ｇ（収率７７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６９
【０５９５】
（４−ｖｉｉ−４）ｔ−ブチル−１−エチルピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ｄ）
方法Ｂ：１００ｍｌの反応フラスコに前記製造例４−ｖｉで製造したｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルカルバマート（１．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃で２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌しながら炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３；２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２当量）とヨウ化エチル（０．６４ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、０℃から室温にあげて１２時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物１．１３ｇ（収率６６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２１５
【０５９６】
（４−ｖｉｉ−５）ｔ−ブチル−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ｅ）
方法Ｃ：５０ｍｌの反応フラスコに前記製造例４−ｖｉで製造したｔ−ブチル−ピロリジン−３−イルカルバマート（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で１４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）とシクロヘキシルカルボニルクロライド（０．７９ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して０℃から室温にあげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をジクロロメタンロ抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物（１９’’’ｅ、１．５７ｇ）を９８％の収率で取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９７
【０５９７】
製造例４−ｖｉｉｉ：１−Ｒ−ピロリジン−３−アミン（化学式２０’’’の化合物）
【０５９８】
（４−ｖｉｉｉ−１）１−イソプロピルピロリジン−３−アミン（２０’’’ａ）
５０ｍｌの反応容器に前記製造例（４−ｖｉｉ−１）で製造したｔ−ブチル−１−イソプロピルピロリジン−３−イルカルバマート（１９’’’ａ、０．８９７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１．４５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり滴下した後に１８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、減圧蒸溜して濃縮した後にクロロホルムで３回公比減圧蒸溜し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液２０ｍｌで塩基化した。続いて、クロロホルムで３回抽出して塩水で洗浄して乾燥した後、ろ過および減圧蒸溜して黄色オイル形態の標題化合物４３３ｍｇ（２０’’’ａ、８６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈｚ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２９
【０５９９】
（４−ｖｉｉｉ−２）１−シクロプロピルピロリジン−３−アミン（２０’’’ｂ）
前記製造例（４−ｖｉｉ−２）で製造した化合物（１．１２９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４７７ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１２７
【０６００】
（４−ｖｉｉｉ−３）１−シクロヘキシルピロリジン−３−アミン（２０’’’ｃ）
前記製造例（４−ｖｉｉ−３）で製造した化合物（１．１０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物５１３ｍｇ（収率７４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６９
【０６０１】
（４−ｖｉｉｉ−４）１−エチルピロリジン−３−アミン（２０’’’ｄ）
前記製造例（４−ｖｉｉ−４）で製造した化合物（１．１２９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４７７ｍｇ（収率７９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１１５
【０６０２】
（４−ｖｉｉｉ−５）（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン（２０’’’ｅ）
前記製造例（４−ｖｉｉ−５）で製造した化合物（１．５７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることを除いては、前記実施例（４−ｖｉｉｉ−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１．５１ｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９７
【０６０３】
製造例４−６：化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物の製造
【０６０４】
（４−６−１）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩａ）
１００ｍｌの反応フラスコに４−［２−ブロモメチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（４１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）と１−エチルピペリジン−４−アミン（１２８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、０℃から室温にあげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物２１１ｍｇ（収率４６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｍ、５Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５９
【０６０５】
（４−６−２）（（Ｚ）−メチル４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｂ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−エチルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１６０ｍｇ（収率３６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４５
【０６０６】
（４−６−３）（Ｚ）−メチル４−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｃ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４２１ｍｇ（収率９２％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）Ｒｆ０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．５０（ｍ、８Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０６
【０６０７】
（４−６−４）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アルリルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＸＸＶＩＩＩｄ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−（メトキシカルボニル）フェニルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４６６ｍｇ（収率９８％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／１２）Ｒｆ０．４５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１７
【０６０８】
（４−６−５）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｅ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−（シクロヘキサンカルボニル）オキソピロリジニル−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４０１ｍｇ（収率７９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／１２）Ｒｆ０．２５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｍ、５Ｈ）、２．０９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２７
【０６０９】
（４−６−６）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｆ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−シクロペンチルピペリジン−４アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４３３ｍｇ（収率８６％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｍ、９Ｈ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９９
【０６１０】
（４−６−７）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチルプロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｇ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４７７ｍｇ（収率９０％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ、３Ｈ）、１．０７−１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、５Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１３
【０６１１】
（４−６−８）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−ベンジルオキソピロリジニル−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチルプロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｈ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−ベンジルオキソピロリジニル−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４８５ｍｇ（収率９４％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／１２）Ｒｆ０．２５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０７
【０６１２】
（４−６−９）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｉ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２０ｍｇ（収率３０％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６１３】
（４−６−１０）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｊ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−シクロプロピルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３９４ｍｇ（収率６０％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／１２）Ｒｆ０．８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．３８（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６１４】
（４−６−１１）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｋ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−シクロヘキシルピロリジン−３−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４６３ｍｇ（収率９５％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／１２）Ｒｆ０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６１５】
（４−６−１２）（Ｚ）−メチル４−（３−（エチル（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｌ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりにエチル（２−モルホリノエチル）アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４０１ｍｇ（収率６９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／９）Ｒｆ０．９０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、６Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６１６】
（４−６−１３）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩｍ）
アミンとして１−エチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−メトキシプロパン−２−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−６−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２４０ｍｇ（収率５７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２０
【０６１７】
製造例４−７：化学式ＸＸＩＸの化合物の製造
【０６１８】
（４−７−１）（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸａ）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例（４−６−１）で製造した（Ｚ）−メチル４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩａ；２１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３ａｑ）を０．４ｍｌの水に溶かして加えた後、室温で約１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、エチルアセテートで水層を洗浄し、６Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化（ｐＨ＝４）した。余液を減圧蒸溜してエチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過して溶媒を減圧蒸溜して除去した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して薄黄色泡形態の標題化合物２００ｍｇ（収率９８％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．２５
【０６１９】
（４−７−２）（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｂ）
出発物質として前記製造例（４−６−２）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１４９ｍｇ（収率９６％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４０
【０６２０】
（４−７−３）（Ｚ）−４−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｃ）
出発物質として前記製造例（４−６−３）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１６４ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．２５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９２
【０６２１】
（４−７−４）（Ｚ）−４−（３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｄ）
出発物質として前記製造例（４−６−４）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２０１ｍｇ（収率９８％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
【０６２２】
（４−７−５）（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｅ）
出発物質として前記製造例（４−６−５）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１４４ｍｇ（収率８７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．１５
【０６２３】
（４−７−６）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｆ）
出発物質として前記製造例（４−６−６）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物９６ｍｇ（収率１６％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．２０
【０６２４】
（４−７−７）（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｇ）
出発物質として前記製造例（４−６−７）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１２５ｍｇ（収率４２％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
【０６２５】
（４−７−８）（Ｚ）−４−（３−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｈ）
出発物質として前記製造例（４−６−８）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２３２ｍｇ（収率９６％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
【０６２６】
（４−７−９）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｉ）
出発物質として前記製造例（４−６−９）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２５０ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．３０
【０６２７】
（４−７−１０）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｊ）
出発物質として前記製造例（４−６−１０）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１９８ｍｇ（収率６７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
【０６２８】
（４−７−１１）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｋ）
出発物質として前記製造例（４−６−１１）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１６０ｍｇ（収率６７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．３０
【０６２９】
（４−７−１２）（Ｚ）−４−（３−（エチル（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｌ）
出発物質として前記製造例（４−６−１２）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２０１ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／９）Ｒｆ０．３５
【０６３０】
（４−７−１３）（Ｚ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＩＸｍ）
出発物質として前記製造例（４−６−１３）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−７−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２１０ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０６
【０６３１】
製造例４−８：化学式ＸＸＸの化合物の製造
【０６３２】
（４−８−１）（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸａ）
５０ｍｌの反応容器に出発物質として前記製造例（４−７−１）で製造した化合物（ＸＸＩＸａ；２０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルポルマルに溶かし、撹拌しながらＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾル（ＦＯＢｔ；１０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ；１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２；８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃でそれぞれ添加し、常温で１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、１０％の炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えてエチルアセテート（ＥＡ、２０ｍｌ×３）で抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。続いて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して濃黄色泡形態の標題化合物１４３ｍｇ（収率４１．３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８０−２．０８（ｍ、６Ｈ）、２．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４４
【０６３３】
（４−８−２）（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｂ）
出発物質として前記製造例（４−７−２）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１２０ｍｇ（収率６４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−２．０２（ｍ、８Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３０
【０６３４】
（４−８−３）（Ｚ）−４−（２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｃ）
出発物質として前記製造例（４−７−３）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１８９ｍｇ（収率９９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．７０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９１
【０６３５】
（４−８−４）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカバモイル）フェニル）アルリルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＸＸＸｄ）
出発物質として前記製造例（４−７−４）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１８４ｍｇ（収率９０％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、８Ｈ）、３．４０−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．６９−７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０２
【０６３６】
（４−８−５）（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｅ）
出発物質として前記製造例（４−７−５）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１７０ｍｇ（収率８９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．８２（ｍ、８Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、６Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、７Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１２
【０６３７】
（４−８−６）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｆ）
出発物質として前記製造例（４−７−６）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１２２ｍｇ（収率５４％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．５９（ｍ、９Ｈ）、２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８４
【０６３８】
（４−８−７）（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチルプロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｇ）
出発物質として前記製造例（４−７−７）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物２０４ｍｇ（収率９３％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８３（ｍ、３Ｈ）、１．１４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９８
【０６３９】
（４−８−８）（Ｚ）−４−（３−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｈ）
出発物質として前記製造例（４−７−８）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１９６ｍｇ（収率９０％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．６０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９２
【０６４０】
（４−８−９）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｉ）
出発物質として前記製造例（４−７−９）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物９２ｍｇ（収率４３％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４１（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６４１】
（４−８−１０）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｊ）
出発物質として前記製造例（４−７−１０）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物２４４ｍｇ（収率１００％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．６０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６４２】
（４−８−１１）（Ｚ）−４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｋ）
出発物質として前記製造例（４−７−１１）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１４６ｍｇ（収率７７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．６０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｍ、５Ｈ）、１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．７９（ｍ、７Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６４３】
（４−８−１２）（Ｚ）−４−（３−（エチル（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシメチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアミド（ＸＸＸｌ）
出発物質として前記製造例（４−７−１２）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色泡形態の標題化合物１８６ｍｇ（収率９３％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．３０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６４４】
（４−８−１３）（Ｚ）−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸｍ）
出発物質として前記製造例（４−７−１３）で製造した化合物を用いたことを除いては、前記実施例（４−８−１）と同じ方法を用いて薄黄色オイル形態の標題化合物２０９ｍｇ（収率７８．８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０５
【０６４５】
製造例４−９：化学式ＸＸＶＩＩＩ−１の化合物の製造
【０６４６】
（４−９−１）（Ｚ）−メチル４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ａ）
１００ｍｌの反応フラスコに４−［２−ブロモメチル−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（４１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）と２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミン（Ｒ１’’’ＮＨ２；０．２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、０℃から室温にあげて４時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、溶媒を減圧蒸溜して残った余液をエチルエステルで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物２２０ｍｇ（収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５９
【０６４７】
（４−９−２）（Ｚ）−メチル４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｂ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに１−イソプロピルピペリジン−４−アミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２５５ｍｇ（収率５４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７３
【０６４８】
（４−９−３）（Ｚ）−メチル４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｃ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに１Ｈ−イミダゾル−１−プロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２６３ｍｇ（収率５８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５６（ｍ、７Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６
【０６４９】
（４−９−４）（Ｚ）−メチル４−（３−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｄ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに４−ヒドロキシフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２７１ｍｇ（収率５２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６８
【０６５０】
（４−９−５）（Ｚ）−メチル４−（３−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｅ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２８ｍｇ（収率７１％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６１
【０６５１】
（４−９−６）（Ｚ）−メチル４−（３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｆ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３１６ｍｇ（収率６７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７５
【０６５２】
（４−９−７）（Ｚ）−メチル４−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｇ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２３９ｍｇ（収率５９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３３８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０６
【０６５３】
（４−９−８）（Ｚ）−メチル４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｈ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに３−シクロヘキシルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３００ｍｇ（収率７０％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３０
【０６５４】
（４−９−９）（Ｚ）−メチル４−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）メチル）−３−（（ナフタレン−１−イルオキシプロプ）−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｉ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２４ｍｇ（収率７７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）Ｒｆ０．１０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．００（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８１
【０６５５】
（４−９−１０）（Ｚ）−メチル４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｊ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに２−チオフェン−２−メチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３０１ｍｇ（収率６１％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）Ｒｆ０．３０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４４
【０６５６】
（４−９−１１）（Ｚ）−メチル４−（２−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ｋ）
アミンとして２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミンの代わりに４−メトキシフェネチルアミンを用いたことを除いては、前記実施例（４−９−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３５０ｍｇ（収率７７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝２／１）Ｒｆ０．３５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ、１Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８２
【０６５７】
製造例４−１０：化学式ＸＸＸＩの化合物の製造
【０６５８】
（４−１０−１）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩａ）
１００ｍｌの反応フラスコに前記製造例（４−９−１）で製造した（Ｚ）−メチル４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＶＩＩＩ−１ａ；２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で２ｍｌのジクロロメタンに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔ−ブチル−ジカルボン酸（（ｔ−Ｂｏｃ）２Ｏ；１２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；４ｍｇ、０．０５当量）を加えた後、０℃から室温にあげて１２時間反応させた。反応が完結したことを確認した後、ジクロロメタンで抽出して有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。取得された反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して薄黄色オイル形態の標題化合物２５２ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．６１−２．２４（ｍ、８Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５９
【０６５９】
（４−１０−２）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｂ）
前記製造例（４−９−２）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｂ、２５５ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１５８ｍｇ（収率５２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７３
【０６６０】
（４−１０−３）（Ｚ）−メチル４−（３−（（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｃ）
前記製造例（４−９−３）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｃ、２５３ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１７４ｍｇ（収率５３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５６（ｍ、７Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５６
【０６６１】
（４−１０−４）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｄ）
前記製造例（４−９−４）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｄ、２７１ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３２ｍｇ（収率１２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６８
【０６６２】
（４−１０−５）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｅ）
前記製造例（４−９−５）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｅ、３２８ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１４８ｍｇ（収率３７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９７（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．５９（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６１
【０６６３】
（４−１０−６）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｆ）
前記製造例（４−９−６）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｆ、３１６ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２７７ｍｇ（収率７２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７５
【０６６４】
（４−１０−７）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｇ）
前記製造例（４−９−７）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｇ、２３９ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２６２ｍｇ（収率８８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０６
【０６６５】
（４−１０−８）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｈ）
前記製造例（４−９−８）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｈ、３００ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２８９ｍｇ（収率９４％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３０
【０６６６】
（４−１０−９）（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｉ）
前記製造例（４−９−９）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｉ、２１０ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１８１ｍｇ（収率５１％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）Ｒｆ０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８１
【０６６７】
（４−１０−１０）（Ｚ）−メチル４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｊ）
前記製造例（４−９−１０）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｊ、１８０ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１６２ｍｇ（収率５５％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）Ｒｆ０．７０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ、９Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ、１Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４４
【０６６８】
（４−１０−１１）（Ｚ）−メチル４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェネチル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩｋ）
前記製造例（４−９−１１）で取得した出発物質（ＸＸＶＩＩＩ−１ｋ、２６２ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１０−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２５５ｍｇ（収率７５％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）Ｒｆ０．５０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．５１（ｍ、７Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８２
【０６６９】
製造例４−１１：化学式ＸＸＸＩＩの化合物の製造
【０６７０】
（４−１１−１）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩａ）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例（４−１０−１）で製造した（Ｚ）−メチル４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンゾエート（ＸＸＸＩａ；２５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして撹拌した。水酸化リチウム一水和物（５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を０．４ｍｌの水に溶かして加えた後、室温で約１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、エチルアセテートで水層を洗浄して６Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化（ｐＨ＝４）した。余液を減圧蒸溜してエチルアセテートで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過および減圧蒸溜して溶媒を除去した。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して薄黄色泡形態の標題化合物２４５ｍｇ（収率１００％）を取得した。
【０６７１】
（４−１１−２）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｂ）
前記製造例（４−１０−２）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｂ、１５８ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１４５ｍｇ（収率９３％）を取得した。
【０６７２】
（４−１１−３）（Ｚ）−４−（３−（（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｃ）
前記製造例（４−１０−３）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｃ、１７４ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１６７ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３０（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４２
【０６７３】
（４−１１−４）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｄ）
前記製造例（４−１０−４）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｄ、３２ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物３１ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５４
【０６７４】
（４−１１−５）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｅ）
前記製造例（４−１０−５）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｅ、１４８ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１４２ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４７
【０６７５】
（４−１１−６）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｆ）
前記製造例（４−１０−６）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｆ、２７７ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２６７ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｂｒ、１２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６１
【０６７６】
（４−１１−７）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｇ）
前記製造例（４−１０−７）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｇ、２６２ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２２５ｍｇ（収率８９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９２
【０６７７】
（４−１１−８）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｈ）
前記製造例（４−１０−８）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｈ、２８９ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物８１ｍｇ（収率２３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１６
【０６７８】
（４−１１−９）（Ｚ）−４−（３−（（ｔ−ブトキシカルボニル（４−ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｉ）
前記製造例（４−１０−９）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｉ、１８１ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１７６ｍｇ（収率９９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．２０
【０６７９】
（４−１１−１０）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｊ）
前記製造例（４−１０−１０）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｊ、１６２ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１５６ｍｇ（収率９９％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．８０
【０６８０】
（４−１１−１１）（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェネチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩｋ）
前記製造例（４−１０−１１）で取得した出発物質（ＸＸＸＩｋ、２５５ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１１−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２２８ｍｇ（収率９３％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｓ、９Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．５９−６．６９（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０６８１】
製造例４−１２：化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造
【０６８２】
（４−１２−１）（Ｚ）−ｔ−ブチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ））−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩａ）
１００ｍｌの反応容器に前記製造例（４−１１−１）で製造した（Ｚ）−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）安息香酸（ＸＸＸＩＩａ；３０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルポルマルに溶かし、撹拌しながらＮ−ヒドロキシ−６−トリフルオロベンゾトリアゾル（ＦＯＢｔ；１２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ；１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシアミン（ＴＨＰＯＮＨ２；９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でそれぞれ添加し、常温で１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後、１０％炭酸カリウム水溶液を加えてエチルアセテートで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと塩水で洗浄した。続いて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、取得された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ方法で精製して濃黄色泡形態の標題化合物１７０ｍｇ（収率４６％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４１−２．１２（ｍ、１４Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４４
【０６８３】
（４−１２−２）（Ｚ）−ｔ−ブチル−１−イソプロピルピペリジン−４−イル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｂ）
前記製造例（４−１１−２）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｂ、１４５ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物１２２ｍｇ（収率７３％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、７Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５８
【０６８４】
（４−１２−３）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｃ）合成
前記製造例（４−１１−３）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｃ、１７６ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色泡形態の標題化合物２０５ｍｇ（収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．８ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ０、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５９（ｍ、７Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４１
【０６８５】
（４−１２−４）（Ｚ）−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェネチル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｄ）
前記製造例（４−１１−４）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｄ、３１ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３６ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５３
【０６８６】
（４−１２−５）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｅ）
前記製造例（４−１１−５）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｅ、１５９ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１８７ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４６
【０６８７】
（４−１２−６）（Ｚ）−ｔ−ブチル−２−（ジイソプロピルアミノ）エチル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｆ）
前記製造例（４−１１−６）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｆ、２６７ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物３１７ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）．７．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６０
【０６８８】
（４−１２−７）（Ｚ）−ｔ−ブチル−２−メトキシエチル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｇ）
前記製造例（４−１１−７）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｇ、２２５ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２７４ｍｇ（収率１００％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ．４Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９２
【０６８９】
（４−１２−８）（Ｚ）−ｔ−ブチル−シクロヘキシル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｈ）
前記製造例（４−１１−８）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｈ、８１ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１０９ｍｇ（収率９８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．６９−１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１６
【０６９０】
（４−１２−９）（Ｚ）−ｔ−ブチル−４−（ジメチルアミノ）ベンジル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｉ）
前記製造例（４−１１−９）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｉ、１７６ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２１０ｍｇ（収率９８％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．２７（ｔ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、３．９３−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１６
【０６９１】
（４−１２−１０）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アリール（チオフェン−２−イルメチル）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｊ）
前記製造例（４−１１−１０）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｊ、１５６ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１９４ｍｇ（収率９７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．８５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６７−４．７０（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２９
【０６９２】
（４−１２−１１）（Ｚ）−ｔ−ブチル−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）カルバモイル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アリール（４−メトキシフェネチル）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩｋ）
前記製造例（４−１１−１１）で取得した出発物質（ＸＸＸＩＩｋ、２２８ｍｇ）を用いたことを除いては、前記実施例（４−１２−１）と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２８３ｍｇ（収率９８％）を取得した。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ）Ｒｆ０．９０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６７
【０６９３】
実施例４−１：（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ａ）
前記製造例（４−８−１）で製造された出発物質（ＸＸＸａ、１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶かしてトリフルオロ酢酸（０．０７ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた後、室温で８時間反応させて脱保護（ＴＨＰ）反応を実行した。反応が完結したことを確認した後、減圧下で濃縮し、取得された残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して薄オレンジ色泡形態の標題化合物３７ｍｇ（分析用）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６０
【０６９４】
実施例４−２：（Ｚ）−４−（３−（１−エチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｂ）
前記製造例（４−８−２）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｂ、１２０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物５６ｍｇ（分析用）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４６
【０６９５】
実施例４−３：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｃ）
前記製造例（４−８−３）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｃ、１８０ｍｇ）で用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物９２ｍｇ（分析用）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０７
【０６９６】
実施例４−４：（Ｚ）−３−（３−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）アルリルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル（４ｄ）
前記製造例（４−８−４）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｄ、１８０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物８４ｍｇ（分析用、収率８１％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．７５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．５１ｍ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１８
【０６９７】
実施例４−５：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｅ）
実施例４−４で製造された出発物質（４ｄ、１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶かしてトリフルオロ酢酸（０．０７ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた後、室温で８時間反応させた。反応が完結したことを確認した後に減圧下で濃縮し、取得された残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して薄オレンジ色泡形態の標題化合物３７ｍｇ（分析用）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／４）Ｒｆ０．５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．７３（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１８
【０６９８】
実施例４−６：（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（１ｆ）
前記製造例（４−８−５）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｅ、１６０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８ｍｇ（分析用、収率７１％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．４５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８−１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．６３（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２８
【０６９９】
実施例４−７：（Ｚ）−４−（３−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｇ）
前記製造例（４−８−６）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｆ、１２０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物７７ｍｇ（分析用、収率４４％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５００
【０７００】
実施例４−８：（Ｚ）−４−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｈ）
前記製造例（４−８−７）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｇ、２００ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１２１ｍｇ（分析用、収率６４％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．５０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５１４
【０７０１】
実施例４−９：（Ｚ）−４−（３−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｉ）
前記製造例（４−８−８）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｈ、１８０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物９４ｍｇ（分析用、収率７７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．３５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．５８（ｍ、１１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０８
【０７０２】
実施例４−１０：（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｊ）
前記製造例（４−８−９）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｉ、９０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物４４ｍｇ（分析用、収率５７％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．２５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０７０３】
実施例４−１１：（Ｚ）−４−（３−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｋ）
前記製造例（４−８−１０）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｊ、２００ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１２１ｍｇ（分析用、収率７１％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．５５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０７０４】
実施例４−１２：（Ｚ）−４−（３−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｌ）
前記製造例（４−８−１１）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｋ、１３０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６８ｍｇ（分析用、収率５５％）を取得した。
ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＭＣ＝１／６）Ｒｆ０．３５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０７０５】
実施例４−１３：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｍ）
前記製造例（４−８−１３）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸｍ、２０９ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１７０ｍｇ（分析用、収率９９％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２１
【０７０６】
実施例４−１４：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｎ）
前記製造例（４−１２−１）で製造された（Ｚ）−ｔ−ブチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）フェニル）アリール）カバーメート（ＸＸＸＩＩＩａ、１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた後、室温で８時間反応させて脱保護（ＴＨＰ）反応を実行した。反応が完結したことを確認した後に減圧下で溶媒を除去し、残った残渣をトリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ）／ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶かして１２時間撹拌した。反応が完結したことを確認した後に減圧下で濃縮し、取得された残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して薄オレンジ色泡形態の標題化合物６８ｍｇ（分析用、収率５８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６０
【０７０７】
実施例４−１５：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｏ）
前記製造例（４−１２−２）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｂ、１２２ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物５５ｍｇ（分析用、収率６２％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７４
【０７０８】
実施例４−１６：（Ｚ）−４−（３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｐ）
前記製造例（４−１２−３）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｃ、２０５ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物７０ｍｇ（分析用、収率４７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５７
【０７０９】
実施例４−１７：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｑ）
前記製造例（４−１２−４）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｄ、３６ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１８ｍｇ（分析用、収率６７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．００（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６９
【０７１０】
実施例４−１８：（Ｚ）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｒ）
前記製造例（４−１２−５）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｅ、１８７ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６５ｍｇ（分析用、収率４８％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２９（ｓ、６Ｈ）、２．９３（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４６２
【０７１１】
実施例４−１９：（Ｚ）−４−（３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｓ）
前記製造例（４−１２−６）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｆ、３１７ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１７１ｍｇ（分析用、収率７５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１２Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７６
【０７１２】
実施例４−２０：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（２−メトキシエチルアミノ−）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｔ）
前記製造例（４−１２−７）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｇ、２７４ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物８５ｍｇ（分析用、収率４５％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ．Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０７
【０７１３】
実施例４−２１：（Ｚ）−４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｕ）
前記製造例（４−１２−８）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｈ、９８ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２６ｍｇ（分析用、収率３７％）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３１
【０７１４】
実施例４−２２：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｖ）
前記製造例（４−１２−９）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｉ、１３０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物６ｍｇ（分析用）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４５
【０７１５】
実施例４−２３：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）ベンズアミド（４ｗ）
前記製造例（４−１２−１０）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｊ、１５０ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物２０ｍｇ（分析用）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８３
【０７１６】
実施例４−２４：（Ｚ）−４−（３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ））−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プロプ−１−エニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（４ｘ）
前記製造例（４−１２−１１）で製造された化合物を出発物質（ＸＸＸＩＩＩｋ、２１１ｍｇ）として用いたことを除いては、前記実施例４−１４と同じ方法で薄黄色オイル形態の標題化合物１９ｍｇ（分析用）を取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．０６（ｓ、６Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８２
【０７１７】
実験例４−１：ＨＤＡＣ活性分析
【０７１８】
ＨＤＡＣ活性分析は、バイオモル社のＱｕａｎｔｉｚｙｍｅＴＭ分析システムに基づいて実行した。分析は２つのステップでなされるが、第１ステップはＨＤＡＣと基質が反応する酵素反応ステップであり、このステップでＨＤＡＣ阻害剤を入れてＨＤＡＣ酵素活性の阻害程度を測定した。まず、反応混合物を製造するために、９６−ウェルプレートに４２μｌの反応緩衝溶液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を添加して２５０μＭの蛍光表示リジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭ）基質５μｌを添加した。このとき、ＨＤＡＣ酵素活性阻害剤として前記実施例４−１〜４−２４の化合物をそれぞれ０．０１、０．１、１、１０、および１００μＭの濃度で２．５μｌずつ添加した。ＨＤＡＣ酵素源としてはＨｅＬａ細胞核抽出物（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｔｒａｃｔ）を用いたが、最終濃度が１００ｎＭとなるようにＨｅＬａ細胞核抽出物（１０μＭ）を０．５μｌ添加して１時間酵素反応を実行した。続いて、第２ステップは検出ステップであり、５０μｌ蛍光表示リジンデベロッパ（Ｆｌｏｕｒ  ｄｅ  ＬｙｓＴＭｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）に２μＭのトリコスタチンＡを入れて室温で１５分間反応させた。前記蛍光物質から３５５ｎｍで励起されて４６０ｎｍで放出される光を蛍光測定用基板読取機で検出した。このとき、酵素活性が高いほど４６０ｎｍで放出される蛍光度が大きくなり、ＨＤＡＣ阻害剤が含まれていない場合と含まれている場合とで検出された蛍光度を比べてＨＤＡＣ阻害効果を測定した。このとき、対照群としては、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡ（Ｂｉｏｍｏｌ）を同じ濃度で用いた。
【０７１９】
前記実施例４−１〜４−２４で製造された代表的化合物のＨＤＡＣ阻害活性（ＩＣ５０）の程度を下記の表７に示した。
【０７２０】
【表７】
2010509208.tif 000027
【０７２１】
前記表７から、本発明によって製造された化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物が、既存のＨＤＡＣ阻害剤として知られたＳＡＨＡと類似したり数等に優れたＨＤＡＣ阻害活性を示すことを確認した。
【０７２２】
実験例４−２：癌細胞増殖抑制効果の確認
【０７２３】
前記実施例４−１〜４−２４で製造されたナフタレニルオキシプロペニル誘導体化合物の癌細胞増殖抑制効果をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ）分析方法で測定した。本実験では、大腸癌細胞であるＨＣＴ１１６（韓国細胞バンク、ＫＣＬＢ１０２４７）を用いて癌細胞増殖抑制効果を測定した。
まず、単細胞に分離された癌細胞の数を数え、９６−ウェルプレートの１ウェルあたり１×１０３〜３×１０３細胞数となるように細胞を分けた。５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で２４時間癌細胞を培養した。癌細胞培養が完了すれば、試験化合物を０．２、１、５、２５、１００μＭの濃度別に処理した後、４８時間細胞培養装置でこれを培養した。癌細胞抑制効果は、癌細胞培養後に細胞基質内のタンパク質をＳＲＢで染色した後に、化合物を処理していない癌細胞におけるタンパク質量と化合物を濃度別に処理した癌細胞におけるタンパク質量を比べることによって測定した。
【０７２４】
具体的に、培養完了後、培地を除去して細胞をＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回程度洗浄した。ここに５０％のＴＣＡ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）冷却溶液５０μｌ／ウェルを添加した後、４℃で１時間細胞を固定させた。細胞固定後、蒸溜水で５回洗浄して空気中で乾燥させた。
【０７２５】
１％の酢酸で製造された０．４％ＳＲＢ溶液５０μｌを各ウェルに添加した後、室温で１時間程度染色した。１時間後に１％の酢酸で５回位洗浄した後、空気中で乾燥させた。ここに１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ１０．５）１５０μｌ／ウェルを添加した後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。試験化合物を処理していない細胞の吸光度を基準として試験化合物が濃度別に処理された場合、減少する吸光度の程度を測定し、癌細胞の増殖を５０％抑制する化合物の濃度をＥＣ５０（μＭ）で決定し、その結果を下記の表８に示した。
【０７２６】
一方、ＨＤＡＣ抑制剤を癌細胞に処理すれば、ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）が阻害されてアセチル化されたヒストンの量が増加するようになるが、本発明の化合物処理後、このように増加したアセチル−ヒストン（ａｃｅｔｙｌ−ｈｉｓｔｏｎｅ）の量を測定するためにウエスタンブロッティングを実行した。
【０７２７】
まず、試験細胞を６−ウェルプレートに１．５×１０８細胞／ウェルの濃度で分けた後、５％ＣＯ２濃度と３７℃を維持する細胞培養装置で一晩中培養した。ＨＤＡＣ抑制剤としての効能をスクリーニングするために各試験化合物と対照群であるＳＡＨＡを１０μＭ濃度で添加した後、２４時間３７℃、５％ＣＯ２細胞培養装置で細胞を培養した。
【０７２８】
化合物が添加された状態で培養された細胞を取得し、これらから核を分離するために分画を実行した。保存液で細胞を脹らました後に細胞を冷凍させて解凍させる過程を繰り返して細胞を破壊した後、１，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して核のみを分離した。これから取得された核は、タンパク質抽出物（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔ）を取得するために溶解緩衝溶液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、２５％グリセロール、４２０ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に溶解（ｌｙｓｉｓ）させた。ウエスタンブロッティングを実行するために、ＳＤＳ−ＰＡＧＥをかけてタンパク質を大きさ別に分離した後に膜に転移させ、この後の過程は通常的なウエスタンブロッティング方法によって実行した。抗−アセチルヒストンＨ４抗体（Ａｎｔｉ−ａｃｅｔｙｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ４  ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｕｐｓｔａｔｅ、ＵＳＡ）を用いてアセチル化されたヒストンＨ４の量を測定した。ＳＡＨＡおよび試験化合物の処理時に増加したヒストンＨ４の量を比べて本発明に係る化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての効能を評価し、その結果を下記の表８に示した。
【０７２９】
【表８】
2010509208.tif 000028
【０７３０】
前記表８から、本発明に係る化学式４のナフタレニルオキシプロペニル誘導体が、癌細胞において極めて優れたＨＤＡＣ阻害活性と癌細胞増殖抑制効果を示すことを知ることができる。
【０７３１】
本発明は、好ましい実施形態について記載しているが、添付の請求範囲によって定義された本発明の範疇内において本発明と関連する当分野において熟練した当業者によって多様な変形および変更が可能である。
【国際調査報告】
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