(57)【要約】  本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式(I)：【化１】2010529002.tif 000185の化合物およびその塩に関する。本発明の化合物は、キナーゼ活性、特に、IKK2活性の阻害剤である。
2010529002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2010529002.tif 000182
[式中、
Aは窒素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および必要に応じて、窒素である1個のさらなるヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環であり；
R1は水素またはメチルであり；
R2は-SO2NR4R5であり；
R3は-CR6R7R8、シクロプロピルまたはピペリジニルであり；
R4は水素またはメチルであり；
R5は-OHおよび-NH2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、または酸素、窒素およびS(O)aから選択される1個のヘテロ原子を含む5もしくは6員のヘテロシクリルであるか、または
R4およびR5は結合して、酸素、窒素およびS(O)bから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい5もしくは6員のヘテロシクリルを形成し；
R6、R7およびR8は各々独立に水素、フッ素またはメチルであり；
aおよびbは各々独立に0〜2から選択される整数である]
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Aがチエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3がシクロプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R5が-OHおよび-NH2から独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R4およびR5が結合して、S(O)bである1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい5または6員のヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
実施例1〜144のいずれか1つに実質的に記載の化合物、またはその生理学的に機能的な誘導体。
【請求項９】
以下の化合物：
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[5-(1-ピロリジニルスルホニル)-2-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-チオフェンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1-メチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンヒドロクロリド; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンスルフェート; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
またはその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、1以上の製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医学的治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１２】
IKK2活性により媒介される障害の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１３】
不適当なIKK2活性を特徴とする障害の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
安全かつ有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、不適当なIKK2活性により媒介される障害を治療する方法。
【請求項１５】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が癌または悪液質である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が炎症性または組織修復障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が自己免疫疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息、鼻炎、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶、器官拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む感染および特定のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、変形性関節症、骨粗鬆症、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、慢性関節リウマチ、COPD、喘息または鼻炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、慢性関節リウマチである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、COPDである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、喘息である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
不適当なIKK2活性により媒介される障害が、鼻炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
触媒の存在下で、式(II)：
【化２】
2010529002.tif 000183
(式中、R1aおよびR2aが請求項１で定義されたR1およびR2であるか、またはR1およびR2に変換可能な基であり、Xは脱離基である)
の化合物と、式(IIIA)または(IIIB)：
【化３】
2010529002.tif 000184
(式中、Pは水素または保護基であり、R3aは請求項１で定義されたR3であるか、またはR3に変換可能な基である)
の化合物とを反応させることを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である特定の新規化合物に関する。より具体的には、この化合物はIKK2阻害剤である。IKK2阻害剤である化合物は、不適当なIKK2(IKKβとしても知られる)活性と関連する障害の治療、特に、炎症性および組織修復障害などのIKK2機構により媒介される障害の治療および予防において有用であり得る。そのような障害としては、慢性関節リウマチ、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
酵素の重要な巨大ファミリーは、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。現在では、約500種の異なる公知のタンパク質キナーゼが存在する。しかしながら、ヒトゲノムの3〜4％がタンパク質キナーゼ形成に関するコードであるため、ヒトの体内には数千もの異なる別々のキナーゼが存在するかもしれない。タンパク質キナーゼは、アミノ酸側鎖へのATP-Mg2+複合体のγ-リン酸の転移により、種々のタンパク質中のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するように働く。これらの酵素は細胞内部の大部分のシグナル伝達プロセスを制御し、それによって、タンパク質中のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞機能、増殖、分化および破壊(アポトーシス)を管理する。研究により、タンパク質キナーゼが、シグナル伝達、転写調節、細胞移動、および細胞分裂などの多くの細胞機能の重要な調節因子であることが示された。また、いくつかの癌遺伝子がタンパク質キナーゼをコードすることも示され、これはキナーゼが腫瘍形成において役割を果たすことを示唆している。これらのプロセスは、しばしば、それぞれのキナーゼが、それ自身1個以上のキナーゼにより調節される複雑な互いにかみ合った経路により高度に調節される。結果として、異常な、または不適当なタンパク質キナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性と関連する疾患状態の発生の原因となり得る。その生理学的関連性、多様性および普遍性に起因して、タンパク質キナーゼは、生化学的および医学的研究において最も重要かつ広く研究されたファミリーの酵素の1つになった。
【０００３】
タンパク質キナーゼファミリーの酵素は、典型的には、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、2つの主要なサブファミリー：タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ(PSTK)としては、サイクリックAMP-およびサイクリックGMP-依存的タンパク質キナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存的タンパク質キナーゼ、カルシウム-およびカルモジュリン-依存的タンパク質キナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期タンパク質キナーゼなどが挙げられる。これらのキナーゼは通常、細胞質性であるか、またはおそらくタンパク質を固定することにより、細胞の粒子状画分と結合する。異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性は、慢性関節リウマチ、感染、敗血症ショック、骨喪失、多くの癌および他の増殖性疾患などのいくつかの病状に関与するか、またはそれらの病状において疑われる。従って、セリン／トレオニンキナーゼおよびそれらがその一部であるシグナル伝達経路は、薬剤設計のための重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節において同等に重要な役割を果たしている。これらのキナーゼとしては、増殖因子およびホルモンなどの分子のいくつかの受容体、例えば、上皮増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などが挙げられる。研究により、多くのチロシンキナーゼが、細胞の外側に位置し、そのキナーゼドメインが内側に位置するその受容体ドメインを有する膜貫通タンパク質であることが示された。また、同様にチロシンキナーゼのモジュレーターを同定するための多くの研究が進行中である。
【０００４】
核因子κB(NF-κB)は、様々な組合せのRel/NF-κBファミリーのポリペプチドから構成される密接に関連するダイマー性転写因子複合体のファミリーである。このファミリーは、哺乳動物における5種の個々の遺伝子産物、RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、NF-κB(p52/p100)、c-Rel、およびRelBからなり、全てヘテロまたはホモダイマーを形成することができる。これらのタンパク質は、DNA結合ドメインとダイマー化ドメインを含む高度に相同性の300アミノ酸の「Rel相同性ドメイン」を有する。NFκBはまた、細胞質から核へのNF-κBの輸送において重要であるRel相同性ドメインのC末端の近くに核局在化配列を担持する。さらに、p65およびcRelは、そのC末端に強力なトランス活性化ドメインを有する。
【０００５】
NF-κBの活性は、阻害因子IκBファミリーのタンパク質のメンバーとのその相互作用により調節される。この相互作用は、NF-κBタンパク質上の核局在化配列を効率的に遮断し、かくして、ダイマーの核への移動を阻害する。様々な刺激原が、複数のシグナル伝達経路である可能性があるものを介してNF-κBを活性化する。含まれるのは、細菌産物(LPS)、いくつかのウイルス(HIV-1、HTLV-1)、炎症性サイトカイン(TNFα、IL-1)、環境および酸化ストレスならびにDNA損傷剤である。しかしながら、全ての刺激原にとって明らかに共通なのは、IκBのリン酸化とその後の分解である。IκBαおよびβは、例えば、最近同定されたIκBキナーゼ(IKK-αおよびIKK-β)により2個のN末端セリン上でリン酸化されるが、IκB様C末端領域を担持するNF-κB2はIKK-αによりNおよびC末端セリン上でリン酸化される。IKK-βはIKK2としても知られており、前炎症性刺激に応答する迅速なNFκB活性化にとって必須であることが今では広く受け入れられている。IKK2は、セリン／トレオニンキナーゼの一例である。部位特異的突然変異誘発試験により、一度リン酸化されたら、タンパク質はユビキチン-プロテアソーム経路を介する分解について合図されるという点で、これらのリン酸化がNF-κBのその後の活性化にとって重要であることが示される。IκBを含まない、活性なNF-κB複合体は、それらが選択的な様式で好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列に結合する核に転座することができる。NF-κBにより調節される遺伝子に含まれるのは、いくつかのサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期タンパク質、免疫調節タンパク質、エイコサノイド代謝酵素ならびに抗アポトーシス遺伝子である。
【０００６】
NF-κBは、TNF、IL-1β、IL-6およびIL-8などのサイトカイン、ICAMおよびVCAMなどの細胞接着分子、ならびに誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの多くの前炎症メディエーターの発現調節において重要な役割を果たすことがよく知られている。そのようなメディエーターは、炎症部位での白血球の動員において役割を果たすことが知られており、iNOSの場合、いくつかの炎症性疾患および自己免疫疾患における器官破壊を誘導し得る。
【０００７】
炎症性障害におけるNF-κBの重要性は、NF-κBが活性化されることが示された、喘息などの気道炎症の研究によりさらに強化される。この活性化は、これらの障害に特徴的なサイトカイン産生および白血球浸潤の増加の根拠をなす。さらに、吸入ステロイドは、気道過敏症を減少させ、喘息の気道における炎症応答を抑制することが知られている。NF-κBの糖質コルチコイド阻害に関する最近の知見に照らせば、当業者であれば、これらの効果がNF-κBの阻害により媒介されることを推測できる。
【０００８】
炎症性障害におけるNF-κBの役割に関するさらなる証拠は、リウマチ性滑膜の研究に由来する。NF-κBは通常は不活性な細胞質複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究により、NF-κBが核中に存在し、従って、リウマチ性滑膜を含む細胞中で活性化することが示された。さらに、NF-κBは、TNF-αまたはIL-1βによる刺激に応答してヒト滑膜細胞中で活性化されることが示された。そのような分布は、この組織に特徴的なサイトカインおよびエイコサノイド産生の増加のための基礎となる機構であり得る。Roshak, A. K.ら、J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996)を参照されたい。IKK-βの発現が、慢性関節リウマチ患者の滑膜細胞中で示されており、遺伝子導入試験により、これらの細胞中での刺激された炎症メディエーター産生におけるIKK-βの中心的な役割が示されている。Aupperele, K. R.ら、J. Immunology, 1999., 163:427-433およびAupperle, K. R.ら、J. Immunology, 2001, 166:2705-11を参照されたい。より最近では、野生型IKK-βアデノウイルス構築物の関節内投与は、足の腫れを引き起こすことが示されたが、ドミナントネガティブIKKβの関節内投与は、ラットにおけるアジュバント誘導性関節炎を阻害した。Tak, P. P.ら、Arthritis and Rheumatism, 2001, 44:1897-1907を参照されたい。
【０００９】
NF-κB/RelおよびIκBタンパク質も、新生物形質転換および転移において重要な役割を果たす可能性がある。ファミリーメンバーは、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再配列または転座の結果としてのin vitroおよびin vivoでの細胞形質転換と関連する。さらに、これらのタンパク質をコードする遺伝子の再配列および／または増幅が、特定のヒトリンパ系腫瘍の20〜25％に見られる。さらに、NF-κBは、ヒト腫瘍において最も一般的な欠陥である癌遺伝子rasにより活性化され、NF-κB活性化の遮断はrasにより媒介される細胞形質転換を阻害する。さらに、アポトーシスの調節におけるNF-κBの役割は、腫瘍細胞増殖の調節におけるこの転写因子の役割を強化することが報告されている。TNF、イオン照射およびDNA損傷剤は全て、NF-κBを活性化し、次いでいくつかの抗アポトーシスタンパク質の発現の上方調節を誘導することが示されている。逆に、NF-κBの阻害は、いくつかの腫瘍細胞型においてこれらの薬剤によるアポトーシス性殺傷を増強することが示されている。これは同様に化学療法に対する腫瘍細胞耐性の主要な機構であるため、NF-κBの阻害剤は単一の薬剤または補助療法として有用な化学療法剤であってよい。最近の報告により、骨格細胞分化の阻害剤ならびにサイトカイン誘導性筋肉消耗の調節因子としてのNF-κB(Guttridge, D. C.ら、Science, 2000, 289: 2363-2365)が、新規癌治療としてのNFκB阻害剤の潜在能力をさらに支持することが示されている。
【００１０】
いくつかのNF-κBおよびIKK阻害剤が、Wahl, C.ら、J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998); Sullivan, R. W.ら、J. Med. Chem., 41, 413-419 (1998); Pierce, J. W.ら、J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997); およびCoish, P. D. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents, 2006, vol 16(1) 1-12に記載されている。
【００１１】
海洋天然産物ヒメニアルジシンは、NF-κBを阻害することが知られる。Roshak, A.ら、JPET, 283, 955-961 (1997)); ならびにBreton, J. J.およびChabot-Fletcher, M. C., JPET, 282, 459-466 (1997)を参照されたい。
【００１２】
IKK2活性を阻害する化合物を調製するための試みが為されており、いくつかのそのような化合物が当業界で開示されている。しかしながら、IKK2により媒介される病理学的応答の数を考慮すれば、様々な症状の治療において用いることができるIKK2の阻害剤の継続的必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、キナーゼ活性、特に、IKK2活性の阻害剤である新規化合物を見出した。IKK2阻害剤である化合物は、不適当なキナーゼ活性、特に、不適当なIKK2活性と関連する障害の治療、例えば、IKK2機構により媒介される障害の治療および予防において有用であり得る。そのような障害としては、炎症および組織修復障害(慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息ならびに鼻炎など)、線維性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷など)、自己免疫疾患(シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶など)、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病など)、悪液質、感染および特定のウイルス感染(後天性免疫不全症候群(AIDS)など)に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【００１４】
一実施形態においては、前記化合物は、他のキナーゼよりもIKK2に対する選択性を示し得る。
【００１５】
本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式(I)：
【化１】
2010529002.tif 000003
【００１６】
(式中、R1、R2およびR3は以下に定義される通りである)
の化合物、およびその塩(以後、「本発明の化合物」と呼ぶ)に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、IKK2活性の阻害剤である。IKK2阻害剤である化合物は、慢性関節リウマチ、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎(季節性鼻炎、季節性鼻炎(例えば、花粉症)もしくは通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎または血管運動神経性鼻炎など)などの不適当なIKK2(IKKβとしても知られる)活性に関連する障害の治療において有用であり得る。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、IKK2活性を阻害する方法および式(I)の化合物もしくはその製薬上許容し得る塩、または式(I)の化合物もしくはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物を用いる、それに関連する障害の治療に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
一実施形態においては、本発明は、式(I)：
【化２】
2010529002.tif 000004
【００１９】
[式中、
Aは窒素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および必要に応じて、窒素である1個のさらなるヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール環であり；
R1は水素またはメチルであり；
R2は-SO2NR4R5であり；
R3は-CR6R7R8、シクロプロピルまたはピペリジニルであり；
R4は水素またはメチルであり；
R5は-OHおよび-NH2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキル、または酸素、窒素およびS(O)aから選択される1個のヘテロ原子を含む5もしくは6員のヘテロシクリルであるか、または
R4およびR5は結合して、酸素、窒素およびS(O)bから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい5もしくは6員のヘテロシクリルを形成し；
R6、R7およびR8は各々独立に水素、フッ素またはメチルであり；
aおよびbは各々独立に0〜2から選択される整数である]
の化合物、ならびにその塩に関する。
【００２０】
一実施形態においては、Aはチエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。別の実施形態においては、Aはチエニル、例えば、
【化３】
2010529002.tif 000005
【００２１】
である。
【００２２】
さらなる実施形態においては、Aはピリジニル、例えば、
【化４】
2010529002.tif 000006
【００２３】
である。
【００２４】
一実施形態においては、R1は水素である。
【００２５】
一実施形態においては、R3は-CR6R7R8である。別の実施形態においては、R3はシクロプロピルである。さらなる実施形態においては、R3はピペリジニル、例えば、3-ピペリジニルである。
【００２６】
一実施形態においては、R4は水素である。
【００２７】
一実施形態においては、R5は-OHおよび-NH2から独立に選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルである。さらなる実施形態においては、R5は1個の-OHにより置換されたC1-6アルキルである。
【００２８】
一実施形態においては、R5は酸素、窒素およびS(O)aから選択される1個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロシクリルである。
【００２９】
一実施形態においては、R4およびR5は結合して、S(O)bである1個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい5または6員のヘテロシクリルを形成する。
【００３０】
一実施形態においては、R6、R7およびR8は各々水素である。別の実施形態においては、R6、R7およびR8は各々フッ素である。別の実施形態においては、R6、R7およびR8は各々メチルである。別の実施形態においては、R6およびR7は各々フッ素であり、R8は水素である。さらなる実施形態においては、R6およびR7は各々メチルであり、R8は水素である。
【００３１】
一実施形態においては、aは0である。さらなる実施形態においては、aは2である。
【００３２】
一実施形態においては、bは2である。
【００３３】
本発明は、本明細書に上記された置換基の全ての組合せを包含することが理解されるべきである。
【００３４】
本発明の化合物としては、実施例1〜144の化合物およびその塩が挙げられる。
【００３５】
一実施形態においては、本発明の化合物は、
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[5-(1-ピロリジニルスルホニル)-2-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-チオフェンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1-メチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンヒドロクロリド; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンスルフェート; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
またはその塩である。
【００３６】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[5-(1-ピロリジニルスルホニル)-2-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-チオフェンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1-メチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンヒドロクロリド; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンスルフェート; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド;  
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;  
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
またはその塩である。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明の化合物は、
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[5-(1-ピロリジニルスルホニル)-2-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
2-メチル-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-チオフェンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(ジフルオロメチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド; 
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート; 
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド;
5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-4-ピペリジニル-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1-メチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-6-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-ピリジンスルホンアミド;
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド;
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンヒドロクロリド; 
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンスルフェート; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド;  
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド;  
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド; 
N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド; 
またはその塩である。
【００３８】
さらなる実施形態においては、本発明の化合物は、
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド;
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンスルホンアミド;
またはその塩である。
【００３９】
用語および定義
「アルキル」とは、特定数の員原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルとは、1〜6員、例えば、1〜4員の原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書に定義される1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は直鎖状または分枝状であってよい。代表的な分枝状アルキル基は、1、2、または3個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、およびt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、ならびにヘキシルが挙げられる。一実施形態においては、アルキルはエチルである。さらなる実施形態においては、アルキルはt-ブチルである。
【００４０】
「鏡像異性体的に富化された」とは、鏡像異性体過剰量が0より大きい生成物を指す。例えば、鏡像異性体的に富化されたとは、鏡像異性体過剰量が50％ eeより大きい、75％ eeより大きい、および90％ eeより大きい生成物を指す。
【００４１】
「鏡像異性体過剰量」または「ee」は、一方の鏡像異性体が他方よりも過剰であることであり、％で表される。結果として、ラセミ混合物中では両方の鏡像異性体が等量に存在するため、鏡像異性体過剰量は0(0％ ee)である。しかしながら、一方の鏡像異性体が生成物の95％を構成するように富化された場合、鏡像異性体過剰量は90％ eeであろう(富化された鏡像異性体の量、95％ - 他方の鏡像異性体の量、5％)。
【００４２】
「鏡像異性体的に純粋」とは、鏡像異性体過剰量が99％ ee以上である生成物を指す。
【００４３】
「半減期」とは、物質の量の半分が、in vitroまたはin vivoで別の化学的に異なる種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、別途定義しない限り、環中に員原子として1〜4個のヘテロ原子を含む芳香環を指す。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に定義された1個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であるか、または融合された、スピロ、もしくは架橋された二環系である。単環式ヘテロアリール環は、5または6員の原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、7〜11員の原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して、融合された、スピロ、もしくは架橋された二環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール環が結合して、融合された、スピロ、もしくは架橋された二環系を形成する環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シノリニル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。例えば、1〜4個の窒素原子を有する5員ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル)ならびにテトラゾリルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロ原子」とは、別途定義しない限り、窒素、硫黄、または酸素原子を指す。指摘される場合、硫黄ヘテロ原子は1または2個のオキソ基で置換されていてもよい。
【００４６】
「ヘテロシクリル」とは、別途定義しない限り、環中に員原子として1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクリル環は芳香族ではない。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義される1個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、4〜7員の原子を有する単環系である。特定の実施形態においては、ヘテロシクリルは飽和している。他の実施形態においては、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクリルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、およびアゼチジニルが挙げられる。
【００４７】
「員原子」とは、鎖または環を形成する原子を指す。2個以上の員原子が鎖中に、かつ環内に存在する場合、各員原子は鎖または環中の隣接する員原子に共有結合している。鎖または環上で置換基を作る原子は、該鎖または環中の員原子ではない。
【００４８】
「置換されていてもよい」とは、アルキルなどの基が本明細書で定義される1個以上の置換基で置換されていないか、または置換されていることを示す。
【００４９】
基を参照して「置換された」とは、基内の員原子に結合した水素原子が置換されることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が、置換された原子と置換基の許容される価数と一致し、置換が安定な化合物(すなわち、再配列、環化、または脱離などによる転換を自発的に受けない化合物)をもたらすような暗黙の条件を含むことが理解されるべきである。特定の実施形態においては、1個の原子は、そのような置換が原子の許容される価数と一致する限り、2個以上の置換基で置換されていてもよい。好適な置換基を、それぞれ置換された、または置換されていてもよい基に関して、本明細書で定義する。
【００５０】
「製薬上許容し得る」とは、適切な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を示さずに、合理的な利益／危険比で釣り合った、ヒトおよび動物の組織との接触における使用にとって好適である化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
【００５１】
本明細書で用いられる、これらのプロセス(方法)、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣例は、同時期の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられるものと一致する。一般的には、アミノ酸残基を指名するには、標準的な一文字または三文字の省略形を使用し、これは別途注記しない限り、L-配置にあるものとする。別途注記しない限り、全ての出発材料を、商業的な供給者から取得し、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例において、および明細書を通して、以下の省略形を用いることができる：
Ac (アセチル); 
Aq (水性);
ATP (アデノシン三リン酸);
BOC (tert-ブチルオキシカルボニル);
BSA (ウシ血清アルブミン);
Bu (ブチル);
nBu (n-ブチル);
CHAPS (3[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-プロパンスルホン酸);
DCM (ジクロロメタン);
DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン);
DMF (N,N-ジメチルホルムアミド);
DMSO (ジメチルスルホキシド);
dppf (1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン); 
DTT (1,4-ジチオトレイトール);
EDTA (エチレンジアミン四酢酸);
Et (エチル);
EtOAc (酢酸エチル);
g (グラム);
HPLC (高速液体クロマトグラフィー);
H (時間);
Hz (ヘルツ);
IMS (工業用変性アルコール);
IPA (イソプロピルアルコール);
L (リットル);
LDA (リチウムジイソプロピルアミド);
M (モル濃度);
MCPBA (メタ-クロロ過安息香酸);
MDAP (質量指向性自動調製的HPLC);
Me (メチル);
MeOH (メタノール);
mg (ミリグラム);
MHz (メガヘルツ);
Min (分);
mlまたはmL(ミリリットル);
μlまたはμL (マイクロリットル);
mM (ミリモル濃度); 
mmol (ミリモル);
mol (モル);
Ph (フェニル);
iPr (イソプロピル);
rt (保持時間);
SPE (固相抽出);
TBAF (テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド); 
TEA (トリエチルアミン);
TFA (トリフルオロ酢酸);
THF (テトラヒドロフラン);
TLC (薄層クロマトグラフィー);
TMAB (テトラメチルアンモニウムブロミド); および
Ts (トシルまたはp-トルエンスルホニル)。
【００５２】
エーテルに対する全ての参照は、ジエチルエーテルであり、塩水はNaClの飽和水溶液を指す。
【００５３】
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物およびその塩の全ての溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体および光学異性体である。
【００５４】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は結晶もしくは非結晶形態で、またはその混合物として存在してもよい。結晶形態にある本発明の化合物については、当業者であれば、製薬上許容し得る溶媒和物が形成され、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子中に組込まれ得ることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、およびEtOAcなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子中に組込まれる溶媒である溶媒和物を、典型的には「水和物」と呼ぶ。水和物としては、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む組成物が挙げられる。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。
【００５５】
当業者であれば、種々のその溶媒和物などの結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形性(すなわち、異なる結晶構造を生じる能力)を示してもよいことをさらに理解するであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知られる。本発明は、そのような多形体の全てを含む。多形体は同じ化学的組成を有するが、包装、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性において異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有してもよい。多形体は、典型的には、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折パターンを示し、同定に用いることができる。当業者であれば、異なる多形体を、例えば、前記化合物を作製するのに用いられる反応条件または試薬を変化または調整することにより製造することができることを理解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化は、多形体をもたらし得る。さらに、1個の多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
【００５６】
本発明はまた、1個以上の原子が、天然で最も一般的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子により置換されるという事実について、式(I)の化合物およびその塩と同一である同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物中に組込むことができる同位体の例としては、3H、11C、14Cおよび18Fなどの水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。
【００５７】
式(I)に従う化合物は、1個以上の非対称中心(キラル中心とも呼ばれる)を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形態として、またはその混合物として存在してもよい。また、キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式(I)、または本明細書に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は任意の立体異性体とその全ての混合物を包含すると意図される。かくして、1個以上のキラル中心を含む式(I)に従う化合物を、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
【００５８】
1個以上の非対称中心を含む式(I)に従う化合物の個々の立体異性体を、当業者には公知の方法により分解することができる。例えば、そのような分解を、(1)ジアステレオ異性塩、複合体もしくは他の誘導体の形成、(2)例えば、酵素的酸化もしくは還元による立体異性体特異的試薬を用いる選択的反応；または(3)キラル環境中、例えば、結合したキラルリガンドを含むシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマトグラフィーにより実行することができる。当業者であれば、所望の立体異性体を、上記の分離手順の1つにより別の化学物質に変換する場合、所望の形態を遊離させるにはさらなる工程が必要であることを理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる非対称合成によるか、または非対称転換により一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することにより合成することができる。
【００５９】
式(I)に従う化合物はまた、幾何学的非対称の中心を含んでもよい。式(I)、または本明細書に例示された任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学が特定されない場合、その構造はトランス(E)幾何学的異性体、シス(Z)幾何学的異性体、および全てのその混合物を包含すると意図される。同様に、全ての互変異性型も、そのような互変異性体が平衡中に存在するか、主に一方の形態で存在するかに関係なく、式(I)に含まれる。
【００６０】
式(I)の化合物およびその塩に対する本明細書における参照は、遊離塩基として、またはその塩として、例えば、製薬上許容し得るその塩として式(I)の化合物を包含することが理解されるべきである。
【００６１】
当業者であれば、式(I)に従う化合物の製薬上許容し得る塩を調製することができることを理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態においては、式(I)に従う化合物の製薬上許容し得る塩が、対応する遊離塩基または遊離酸よりも好ましいが、これはそのような塩が、該分子により高い安定性または溶解性を与えることにより、剤形中への製剤化を容易にするからである。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物および製薬上許容し得るその塩に関する。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「製薬上許容し得る塩」とは、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小の望ましくない毒性作用を示す塩を指す。これらの製薬上許容し得る塩を、該化合物の最終的な単離および精製の間にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ、好適な塩基もしくは酸と別々に反応させることにより調製することができる。
【００６３】
製薬上許容されない対抗イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)の他の化合物およびその製薬上許容し得る塩の調製における中間体としての使用について、本発明の範囲内にある。かくして、本発明の一実施形態は、式(I)の化合物およびその塩を包含する。
【００６４】
特定の実施形態においては、式(I)に従う化合物は、酸性官能基を含んでもよい。好適な製薬上許容し得る塩は、そのような酸性官能基の塩を含む。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの製薬上許容し得る金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの製薬上許容し得る金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンならびにメチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどのヒドロキシアルキルアミンなどの製薬上許容し得る有機一次、二次、および三次アミンが挙げられる。
【００６５】
特定の実施形態においては、式(I)に従う化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、従って、好適な酸を用いる処理により製薬上許容し得る酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、製薬上許容し得る無機酸および製薬上許容し得る有機酸が挙げられる。代表的な製薬上許容し得る酸付加塩としては、塩酸塩(ヒドロクロリド)、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩(スルフェート)、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩(アセテート)、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩(メシラート)、エタンスルホン酸塩(エシラート)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシラート)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシラート)、およびナフタレン-2-スルホン酸塩が挙げられる。
【００６６】
化合物の調製
本発明の化合物を、標準的な化学などの様々な方法により作製することができる。任意の以前に定義された変数は、別途指摘しない限り、継続して以前に定義された意味を有するであろう。例示的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例の節に記載のように調製する。
【００６７】
本発明の一実施形態においては、式(I)の化合物、およびその塩を、式(II)：
【化５】
2010529002.tif 000007
【００６８】
(式中、R1aおよびR2aは、上記で定義されたR1およびR2であるか、またはR1およびR2に変換可能な基であり、Xは塩素もしくは臭素などの脱離基である)
の化合物と、式(IIIA)または(IIIB)：
【化６】
2010529002.tif 000008
【００６９】
(式中、Pは水素または保護基であり、R3aは上記で定義されたR3もしくはR3に変換可能な基である)
の化合物とを、触媒、例えば、パラジウム(II)錯体の存在下で反応させることを含むプロセスにより調製することができる。
【００７０】
上記プロセスを行った後、必要に応じて、得られる化合物を1つ以上の下記操作：
i)保護基Pの除去、
ii)R1aからR1への変換、
iii)R2aからR2への変換、
iv)R3aからR3への変換、および
v)得られる式(I)の化合物のその塩への変換、
にかけることができる。
【００７１】
基を保護することができる方法および得られる保護された誘導体を切断する方法の包括的考察は、例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Son, Inc., 1991ならびにP.J. Kocienski、Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994(参照により本明細書に組み入れられるものとする)により与えられている。好適な保護基Pの例としては、フェニルスルホンおよび4-メチルフェニルスルホンが挙げられる。そのような保護基を、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、塩基性条件下で除去することができる。
【００７２】
本発明のさらなる実施形態においては、式(I)の化合物、およびその塩を、式(I)の一方の化合物の式(I)の別の化合物への変換により調製することができる。
【００７３】
式(I)の一方の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、またはR1aからR1、R2aからR2もしくはR3aからR3に変換するのに好適な官能基転換は、当業界でよく知られており、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、A. R. Katritzky, C. W. ReesおよびE. F. V. Scriven(編) (Pergamon Press,1996)、Comprehensive Organic Functional Group Transformations、A.R. Katritzky, O. Meth-CohnおよびC.W. Rees(編) (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)、Comprehensive Organic Chemistry、D. BartonおよびW.D. Ollis(編) (Pergamon Press, Oxford, 1979)、ならびにComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている。
【００７４】
式(II)の化合物を、好適な条件下で、例えば、妨げられた有機塩基、例えば、TEAもしくはDIPEAの存在下、および不活性溶媒、例えば、DCM中での必要なアミンとの反応により、式(IV)：
【化７】
2010529002.tif 000009
【００７５】
(式中、R1aおよびXは上記で定義された通りであり、Yは脱離基、例えば、塩素もしくは活性化されたイミダゾールである)
の化合物から調製することができる。スルホニルクロリド基を、チオニルクロリドなどの塩素処理試薬を用いて、スルホン酸から取得することができる。活性化イミダゾール基を、スルホニルクロリドおよびイミダゾールから取得した後、メチルトリフラートなどのアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。
【００７６】
式(IIIA)または(IIIB)の化合物を、触媒、例えば、パラジウム(II)錯体の存在下での、トリイソプロピルボレートまたはビス(ピナコラト)ジボロンとの反応により、式(V)：
【化８】
2010529002.tif 000010
【００７７】
(式中、R3aおよびPは上記で定義された通りであり、Zはハロゲン、例えば、臭素である)
の化合物から調製することができる。
【００７８】
式(IIIA)の化合物を、水素化ナトリウム、ブチルリチウムおよびトリイソプロピルボレートとの反応により、式(V)(式中、R3aは上記で定義された通りであり、Pは水素であり、Zはハロゲン、例えば、臭素である)の化合物から調製することもできる。
【００７９】
Pが保護基である式(V)の化合物を、グリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドとの反応、次いで、好適な求電子試薬との反応により、式(VI)：
【化９】
2010529002.tif 000011
【００８０】
(式中、Pは保護基であり、Zは上記で定義された通りであり、Lはハロゲン、例えば、ヨウ素などの脱離基である)
の化合物から取得することができる。
【００８１】
Pが保護基である式(V)の化合物を、低温、例えば、-78℃での、強く妨げられた塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドを用いる2位の陰イオンの生成、次いで、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルなどの求電子試薬、またはホルミル化試薬、例えば、ジメチルホルムアミドとの反応を介して、式(VII)：
【化１０】
2010529002.tif 000012
【００８２】
(式中、Pは保護基であり、Zは上記で定義された通りである)
の化合物から取得することもできる。
【００８３】
あるいは、式(V)の化合物を、好適なハロゲン化試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸無水物を用いて、式(VIII)：
【化１１】
2010529002.tif 000013
【００８４】
(式中、PおよびR3aは上記で定義された通りである)
の化合物から取得することができる。
【００８５】
式(VIII)の化合物を、好適な溶媒、例えば、EtOAc中での、式(IX)：
【化１２】
2010529002.tif 000014
【００８６】
(式中、R3aは上記で定義された通りである)
の化合物と、好適な酸化剤、例えば、メタクロロ過安息香酸との反応により調製することができる。
【００８７】
式(IX)の化合物を、不活性溶媒、例えば、THF中、低温、例えば、-4〜0℃で、式(X)：
【化１３】
2010529002.tif 000015
【００８８】
の化合物と、好適な強塩基、例えば、ブチルリチウムとを反応させた後、低温、例えば、0〜10℃でN,N-ジメチルアミドまたはN-メチル-N-メトキシ(Weinreb)アミドと反応させることにより調製することができる。式(IX)の化合物の調製を、低温、例えば、0〜5℃で、強い鉱物酸、例えば、塩酸を用いて酸性化した後、高温、例えば、50〜90℃で加熱することにより完了することができる。
【００８９】
本発明の化合物および本発明の化合物の調製において有用な中間体を、例えば、以下のスキーム1〜23に従って調製することができる。
【００９０】
スキーム1：
【化１４】
2010529002.tif 000016
【００９１】
条件
a. TsCl/Bu4NHSO4/DCM、水性NaOH
b. i)LDA/THF
ii)I2。
【００９２】
スキーム2：
【化１５】
2010529002.tif 000017
【００９３】
条件
a. PhSO2Cl / NaOH / NaBuHSO4 / DCM / ジオキサン
b. (i)  LDA / THF 
(ii) MeI  
c. PdCl2(dppf)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF
d. TEA / DCM / アミン 
e. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水 / Biotage Initiatorマイクロ波または2-(ジメチルアミノ)-2-ジフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン / リン酸カリウム / ジオキサン：水  / Biotage Initiatorマイクロ波
f. MeOH / THF中の3M NaOHまたはNaOH / Biotage Initiatorマイクロ波。
【００９４】
スキーム3：
【化１６】
2010529002.tif 000018
【００９５】
条件
a. PhSO2Cl / NaOH / NaBuHSO4 / DCM / ジオキサン
b. (i)  LDA / THF
(ii) MeI 
c. TEA / DCM / アミン
d. (i)  PdCl2(dppf)2 / ピナコルジボラン/ KOAc / DMF 
(ii) 水/ブロミド 
e. NaOH / ジオキサン / 水 / Biotage Initiatorマイクロ波
f. TFA / DCM。
【００９６】
スキーム4：
【化１７】
2010529002.tif 000019
【００９７】
条件
a. (i)   iPrMgCl / THF 
(ii)  ビニルトリフラート/ Pd(PPh3)4
(iii) MeOH
b. Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン/ KOAc / DMF 
c. TEA / DCM / アミン
d. i) 2-(ジメチルアミノ)-2-ジフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン / リン酸カリウム/ ジオキサン：水/ Biotage Initiatorマイクロ波
ii) 5M NaOH / THF /MeOHまたはNaOH / Biotage Initiatorマイクロ波
e. i) H2 / 70％DMF-MeOH / H-Cube / 1ml-分
ii) TFA / 水。
【００９８】
スキーム5：
【化１８】
2010529002.tif 000020
【００９９】
条件
a. アミン / TEA / DCM 
b. Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF 
c. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水(4:1) / Biotage Initiatorマイクロ波
d. NaOH / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１００】
スキーム6：
【化１９】
2010529002.tif 000021
【０１０１】
条件
a. アミン / TEA / DCM 
b. Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF 
c. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水(4:1) / Biotage Initiatorマイクロ波
d. NaOH / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１０２】
スキーム7：
【化２０】
2010529002.tif 000022
【０１０３】
条件
a) TEA/DCM
b) PdCl2(dppf)2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１０４】
スキーム8：
【化２１】
2010529002.tif 000023
【０１０５】
条件
c) TEA/DCM
d) PdCl2(dppf)2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１０６】
スキーム9：
【化２２】
2010529002.tif 000024
【０１０７】
条件
a. アミン / TEA / DCM 
b. Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF 
c. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水(4:1) / Biotage Initiatorマイクロ波
d. TBAF /THF / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１０８】
スキーム10：
【化２３】
2010529002.tif 000025
【０１０９】
条件
a. PhSO2Cl / NaOH / NaBuHSO4 / DCM / ジオキサン
b. (i) LDA /THF (ii) DMF
c. DeoxyFluor /DCM。
【０１１０】
スキーム11：
【化２４】
2010529002.tif 000026
【０１１１】
条件
a. TEAまたはDIPEA / DCM
b. i)トリス(1-メチルエチル)ボレート / nBuLi / THF
ii) HCl
c. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水(4:1) / Biotage Initiatorマイクロ波
d. PdCl2(dppf)2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波
e. TBAF / THF
f. HCl / ジオキサン。
【０１１２】
スキーム12：
【化２５】
2010529002.tif 000027
【０１１３】
条件
a. アミン/TEAまたはDIPEA / DCM
b. i)トリス(1-メチルエチル)ボレート / nBuLi / THF
ii) HCl
c. PdCl2(dppf)2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波
d. TBAF / THF
e. HCl / ジオキサン。
【０１１４】
スキーム13：
【化２６】
2010529002.tif 000028
【０１１５】
条件
a. アミン/TEA / DCM
b. Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF
c. PdCl2(dppf)2 / Na2CO3(s) / ジオキサン：水(4:1) / Biotage Initiatorマイクロ波
d. TBAF / THF / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１１６】
スキーム14：
【化２７】
2010529002.tif 000029
【０１１７】
条件
a. リン酸カリウム三塩基／2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン／ジオキサン／水(5:1)／Biotage Initiatorマイクロ波
b. NaOH/ Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１１８】
スキーム15：
【化２８】
2010529002.tif 000030
【０１１９】
a. (i)nBuLi / THF / N,N'-ジメチルピバラミド
(ii)5M HCl(水性)
b. MCPBA / EtOAc
c. テトラメチルアンモニウムブロミド／DMF／メタンスルホン酸無水物
d. i)NaH / THF
ii)nBuLi
iii)トリイソプロピルボレート
e. PdCl2(dppf)2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１２０】
スキーム16：
【化２９】
2010529002.tif 000031
【０１２１】
条件
a. (i) nBuLi / THF / N-メトキシ-N-メチルトリフルオロアセトアミド
(ii) 5M HCl(水性) 
b. MCPBA / EtOAc 
c. CH3SO2Cl / DMF 
d. 4M HCl / ジオキサン、次いでNaI / アセトニトリル
e. NaH / THF / 次いで、n-ブチル-リチウム / 次いで、トリイソプロピルボレート。
【０１２２】
スキーム17：
【化３０】
2010529002.tif 000032
【０１２３】
条件
a. TEAまたはDIPEA / DCM
b. リン酸カリウム／2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン／ジオキサン／水／Biotage Initiatorマイクロ波
c. TFA。
【０１２４】
スキーム18：
【化３１】
2010529002.tif 000033
【０１２５】
条件
a. TEAまたはDIPEA / DCM
b. リン酸カリウム／2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン／ジオキサン／水／Biotage Initiatorマイクロ波
c. TFA。
【０１２６】
スキーム19：
【化３２】
2010529002.tif 000034
【０１２７】
条件
a. i) Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン / KOAc / DMF / ピナコルジボラン 
ii) MeOH / HCl 
b. Pd(dppf)Cl2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波
c. TFA
d. THF / TBAF / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１２８】
スキーム20：
【化３３】
2010529002.tif 000035
【０１２９】
条件
a. i) Pd(OAc)2 / ピナコルジボラン/ KOAc / DMF / ピナコルジボラン 
ii) MeOH / HCl 
b. Pd(dppf)Cl2 / NaHCO3 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波
c. TFA
d. THF / TBAF / Biotage Initiatorマイクロ波。
【０１３０】
スキーム21：
【化３４】
2010529002.tif 000036
【０１３１】
条件
a. イミダゾール / TEA / CHCl3
b. Na2CO3 / Pd(dppf)2Cl2 / ジオキサン / 水 / Biotage Initiatorマイクロ波
c. i)メチルトリフラート
ii)アミン
iii)TFA(BOC保護された場合)
d. TBAF / THF / DMSO。
【０１３２】
スキーム22：
【化３５】
2010529002.tif 000037
【０１３３】
条件
a) TEA / アミン / DCMまたはCHCl3
b) NaHCO3 / Pd(dppf)2Cl2 / IPA / Biotage Initiatorマイクロ波
c) TFA(BOC保護された場合)。
【０１３４】
スキーム23：
【化３６】
2010529002.tif 000038
【０１３５】
条件
a. (i) nBuLi / THF / N,2-ジメチル-N-(メチルオキシ)プロパンアミド
(ii) 5M HCl(水性)
b. MCPBA / DCM 
c. i) TMAB/ DMF
ii) メタンスルホン酸無水物
d. NaH / THF / 次いで、n-ブチル-リチウム / 次いで、トリイソプロピルボレート。
【０１３６】
使用方法
本発明の化合物は、IKK2の阻害剤である。IKK2の阻害剤である化合物は、基礎となる病状が(少なくとも部分的には)、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎などの不適当なIKK2(IKKβとしても知られる)活性に帰する障害の治療において有用であり得る。「不適当なIKK2活性」とは、特定の患者において期待される正常なIKK2活性から逸脱する任意のIKK2活性を指す。不適当なIKK2活性は、例えば、活性の異常な増加、もしくはタイミングの逸脱および／またはIKK2活性の制御の形態を取ってもよい。次いで、そのような不適当な活性は、例えば、不適当な、または制御されない活性をもたらすタンパク質キナーゼの過剰発現または突然変異の結果生じてもよい。従って、別の態様においては、本発明は、そのような障害を治療する方法に関する。
【０１３７】
そのような障害としては、炎症性および組織修復障害(慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎)、線維性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷)、自己免疫疾患(シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶など)、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病など)、悪液質、感染および特定のウイルス感染(後天性免疫不全症候群(AIDS)など)に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【０１３８】
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することにより、上記障害のいずれか1つを治療する方法を含む。
【０１３９】
本明細書で用いられる、障害に関連する「治療する」とは、(1)障害もしくは障害の1つ以上の生物学的兆候を軽減もしくは防止すること、(2)(a)障害を誘導するか、もしくはその原因となる生物学的カスケードにおける1個以上の点もしくは(b)障害の1つ以上の生物学的兆候を妨害すること、(3)障害に関連する1つ以上の症候もしくは効果を軽減すること、または(4)障害もしくは障害の1つ以上の生物学的兆候の進行を遅延させることを意味する。
【０１４０】
上記に示されるように、障害の「治療」は、障害の予防を含む。当業者であれば、「予防」は絶対的な用語ではない。医学においては、「予防」とは、障害もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重篤度を実質的に減少させるか、またはそのような障害もしくはその生物学的兆候の開始を遅延させるための薬剤の予防的投与を指すと理解される。
【０１４１】
本明細書で用いられる場合、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩または他の製薬上活性な薬剤に関連する「安全かつ有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内にある、患者の症状を治療するには十分であるが、重篤な副作用を回避するには十分に低い化合物の量(合理的な利益／危険比)を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物(例えば、化合物の効力、効能、および半減期)；選択される投与経路；治療される障害；治療される障害の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、および身体的症状；治療しようとする患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子に応じて変化するであろうが、それにも関わらず、当業者であれば日常的に決定することができる。
【０１４２】
本明細書で用いられる、「患者」とは、ヒト(成人および子供)または他の動物を指す。
【０１４３】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、全身投与および局所投与などの任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与とは、腸内または経皮以外の投与経路を指し、典型的には、注射または輸液によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または輸液が挙げられる。局所投与としては、皮膚への適用ならびに眼内、耳、膣内、吸入および鼻内投与が挙げられる。吸入とは、口を介する吸入にしろ、鼻通過を介する吸入にしろ、患者の肺への投与を指す。一実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、経口投与することができる。別の実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、吸入により投与することができる。さらなる実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、鼻内投与することができる。
【０１４４】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、1回または数回の用量を所与の期間に渡って変化する間隔で投与する投与計画に従って投与することができる。例えば、用量を、1日あたり1回、2回、3回、または4回投与することができる。一実施形態においては、用量を1日1回投与する。さらなる実施形態においては、用量を1日2回投与する。用量を、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩のための好適な投与計画は、当業者であれば決定することができる、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態特性に依存する。さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩に関する、そのような計画を投与する期間などの好適な投与計画は、治療する障害、治療する障害の重篤度、治療する患者の年齢および身体条件、治療しようとする患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、当業者の知識および専門知識の範囲内の因子などに依存する。好適な投与計画は、該投与計画に対する個々の患者の応答または個々の患者が変化を必要とする時間を考慮して調整する必要があることがそのような当業者によってさらに理解されるであろう。
【０１４５】
典型的な日用量は、選択された特定の投与経路に依存して変化してもよい。経口投与のための典型的な日用量は、総体重のkgあたり0.001〜50 mg、例えば、総体重のkgあたり1 mg〜10 mgの範囲である。例えば、経口投与のための日用量は、患者あたり10 mg〜1 gなどの、患者あたり0.5 mg〜2 gであってよい。
【０１４６】
さらに、式(I)の化合物を、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で用いられる、式(I)の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与の際に、in vivoで式(I)の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。当業者であれば、プロドラッグとしての式(I)の化合物の投与により、1個以上の下記項目：(a)in vivoで該化合物の開始を改変すること；(b)in vivoで該化合物の作用期間を改変すること；(c)in vivoで該化合物の輸送もしくは分布を改変すること；(d)in vivoで該化合物の溶解性を改変すること；および(e)該化合物を用いる場合に遭遇する副作用もしくは他の困難を克服することを可能にすることができる。プロドラッグを調製するのに用いられる典型的な機能的誘導体は、in vivoで化学的または酵素的に切断される化合物の改変を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むそのような改変は、当業者にはよく知られている。
【０１４７】
かくして、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、不適当なIKK2活性により媒介される障害を治療する方法を提供する。
【０１４８】
一実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、炎症性および組織修復障害(慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎)、線維性疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷)、自己免疫疾患(シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶など)、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌(ホジキン病など)、悪液質、感染および特定のウイルス感染(後天性免疫不全症候群(AIDS)など)に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症からなる群より選択される。
【０１４９】
別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息、鼻炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織拒絶、器官拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病、悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症からなる群より選択される。
【０１５０】
別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、炎症性または組織修復障害である。別の態様においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、慢性関節リウマチ、COPD、喘息または鼻炎である。別の態様においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、慢性関節リウマチである。別の態様においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、COPDである。別の態様においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、喘息である。さらなる態様においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、鼻炎(季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎など)である。
【０１５１】
別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、自己免疫疾患である。別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎である。さらなる実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、または強直性脊椎炎である。
【０１５２】
別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、および毛細血管拡張性運動失調症からなる群より選択される。
【０１５３】
別の実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、癌または悪液質である。さらなる実施形態においては、不適当なIKK2活性により媒介される障害は、癌である。
【０１５４】
本明細書で用いられる用語「鼻炎」とは、季節性鼻炎(例えば、花粉症)もしくは通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎または血管運動神経性鼻炎などのあらゆる型の鼻炎を指す。
【０１５５】
本発明はまた、医学的治療、および特に、IKK2活性により媒介される障害の治療における使用のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩も提供する。かくして、さらなる態様においては、本発明は、不適当なIKK2活性を特徴とする障害の治療における使用のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩の使用に関する。
【０１５６】
不適当なIKK2活性を特徴とする特定の障害としては、タンパク質キナーゼIKK2の阻害の結果としての、炎症および組織修復障害、特に、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、喘息および鼻炎；変形性関節炎、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線照射(UV)誘導性皮膚損傷などの皮膚疾患；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および器官拒絶などの自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病などの癌、悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)などの、感染および特定のウイルス感染に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【０１５７】
組成物
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、通常、必須ではないが、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化することができる。従って、別の態様においては、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、1種以上の製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１５８】
本発明の医薬組成物を、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を抽出した後、粉末またはシロップなどと共に患者に与えることができるバルク形態で調製および包装することができる。あるいは、本発明の医薬組成物を、それぞれの物理的に個別の単位が安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む単位投与剤形で調製し、包装することができる。単位投与剤形中で調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、0.5 mg〜1 g、または1 mg〜700 mg、または5 mg〜100 mgの式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含んでもよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、典型的には、1種の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。しかしながら、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、2種以上の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。例えば、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、2種の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。さらに、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、1種以上の追加の製薬上活性な化合物をさらに含んでもよい。
【０１６０】
本明細書で用いられる、「製薬上許容し得る賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与えるのに関与する製薬上許容し得る材料、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれの賦形剤は、患者に投与した場合に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩の効力を実質的に低下させ得る相互作用および製薬上許容されない医薬組成物をもたらし得る相互作用が回避されるように混合した場合、医薬組成物の他の成分と共存可能でなければならない。さらに、それぞれの賦形剤は勿論、それを製薬上許容し得るものにするために十分に高い純度のものでなければならない。
【０１６１】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、製薬上許容し得る賦形剤とを、典型的には、所望の投与経路による患者への投与のために適合させた剤形に製剤化する。例えば、剤形としては、(1)錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ剤、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液、乳濁液、サチェット、およびカシェットなどの経口投与；(2)再構成のための滅菌溶液、懸濁液、および粉末などの非経口投与；(3)経皮パッチなどの経皮投与；(4)坐剤などの直腸投与；(5)エアロゾル、溶液、および乾燥粉末などの吸入；ならびに(6)クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、気泡、およびゲルなどの局所投与のために適合させたものが挙げられる。
【０１６２】
好適な製薬上許容し得る賦形剤は、選択された特定の剤形に依存して変化するであろう。さらに、好適な製薬上許容し得る賦形剤を、それらが前記組成物中で働き得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の製薬上許容し得る賦形剤を、均一な剤形の製造を容易にするその能力について選択することができる。特定の製薬上許容し得る賦形剤を、安定な剤形の製造を容易にするその能力について選択することができる。特定の製薬上許容し得る賦形剤を、一度、1つの器官、もしくは身体の一部から、別の器官、もしくは身体の一部に患者に投与したら、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を運搬または輸送するのを容易にするその能力について選択することができる。特定の製薬上許容し得る賦形剤を、患者のコンプライアンスを増強するその能力について選択することができる。
【０１６３】
好適な製薬上許容し得る賦形剤としては、以下の型の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香料、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の製薬上許容し得る賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得ること、および製剤中にどのくらいの分量の賦形剤が存在し、他の成分が製剤中に存在するかに応じて、代替的な機能を果たし得ることを理解するであろう。
【０１６４】
当業者であれば、本発明における使用のための適当な量の好適な製薬上許容し得る賦形剤の選択を可能にするための当業界における知識および技術を有する。さらに、製薬上許容し得る賦形剤を記載し、好適な製薬上許容し得る賦形剤の選択において有用であり得る、当業者にとって利用可能であるいくつかの資源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物を、当業者には公知の技術および方法を用いて調製する。当業界で一般的に用いられるいくつかの方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１６６】
従って、別の態様においては、本発明は、成分を混合することを含む、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、1種以上の製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物の調製方法に関する。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物を、例えば、周囲温度および大気圧での混合により調製することができる。
【０１６７】
一実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、経口投与のために製剤化することができる。別の実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、吸入投与のために製剤化することができる。さらなる実施形態においては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、鼻内投与のために製剤化することができる。
【０１６８】
一態様においては、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、希釈剤または充填剤とを含む錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および予めゼラチン化されたデンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結合剤をさらに含んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および予めゼラチン化されたデンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤をさらに含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、潤滑剤をさらに含んでもよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１６９】
必要に応じて、経口投与のための剤形製剤を、マイクロカプセルに封入することができる。前記組成物を、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中でコーティングするか、または組込むことにより、放出を延長するか、または持続させるために調製することもできる。
【０１７０】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋された、または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１７１】
別の態様においては、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液体を、所与の量が所定量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含むような剤形中で調製することができる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を好適に風味付けされた水性溶液中に溶解することによりシロップを調製することができるが、エリキシル剤については非毒性アルコールビヒクルの使用を介して調製する。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を非毒性ビヒクル中に分散させることにより、懸濁液を製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味用添加物または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【０１７２】
別の態様においては、本発明は、吸入による患者への投与のために適合させた剤形に関する。例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液組成物が挙げられる。
【０１７３】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微細に分割された粉末としての1種以上の製薬上許容し得る賦形剤と共に、微細に分割された粉末としての式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む。乾燥粉末における使用のために特に適合させた製薬上許容し得る賦形剤は、当業者には公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、およびモノ-、ジ-、およびポリサッカリドが挙げられる。微細に分割された粉末を、例えば、微粒子化および製粉により調製することができる。一般的には、サイズを低下させた(例えば、微粒子化された)化合物を、約1〜約10μmのD50値により定義することができる(例えば、レーザー回折を用いて測定する)。
【０１７４】
乾燥粉末を、複数回分(非定量式)の乾燥粉末形態の薬剤を保存するのに好適な容器を有する携帯型乾燥粉末吸入器(RDPI)を介して患者に投与することができる。RDPIは、典型的には、容器から送達位置への各薬剤用量を測定するための手段を含む。例えば、測定手段は、カップに容器から薬剤を充填することができる第1の位置から、測定された薬剤用量を吸入のために患者に利用可能にする第2の位置に移動可能である測定カップを含んでもよい。
【０１７５】
あるいは、複数回投与乾燥粉末吸入器(MDPI)における使用のために、乾燥粉末をカプセル(例えば、ゼラチンもしくはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパック中で提供することができる。MDPIは、薬剤が複数回分の規定量(もしくはその一部)の薬剤を含む(もしくはさもなければ担持する)複数回投与パック内に含まれる吸入器である。乾燥粉末をブリスターパックとして提供する場合、それは乾燥粉末形態の薬剤の含有のための複数のブリスターを含む。典型的には、ブリスターを、そこからの薬剤の放出を容易にするために規則的な様式で配置する。例えば、ブリスターを、一般的には、円盤形態のブリスターパック上に環状の様式で配置することができるか、またはブリスターを、例えば、ヒモまたはテープを含む形態の細長いものであってよい。それぞれのカプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg〜10 mgの式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含んでもよい。
【０１７６】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、液体化された推進剤に懸濁するか、または溶解することにより、エアロゾルを形成させることができる。好適な推進剤としては、ハロカーボン、炭化水素、および他の液体化された気体が挙げられる。代表的な推進剤としては、トリクロロフルオロメタン(推進剤11)、ジクロロフルオロメタン(推進剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(推進剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含むエアロゾルを、典型的には、定量式吸入器(MDI)を介して患者に投与することができる。そのような装置は、当業者には公知である。
【０１７７】
エアロゾルは、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒および製剤の物理的安定性を改善し、バルブの性能を改善し、溶解性を改善するか、または味を改善するための他の賦形剤などのMDIと共に典型的に用いられる追加の製薬上許容し得る賦形剤を含んでもよい。
【０１７８】
かくして、本発明のさらなる態様として、必要に応じて、界面活性剤および／または共溶媒と組合わせた、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、推進剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを含む医薬エアロゾル製剤が提供される。
【０１７９】
本発明の別の態様に従えば、推進剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびその混合物から選択される医薬エアロゾル製剤が提供さえる。
【０１８０】
本発明の製剤を、好適な緩衝剤の添加により緩衝化することができる。
【０１８１】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩の吸入のための粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤とを含む、例えば、ゼラチンの吸入器における使用のためのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、20μg〜10 mgの式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含んでもよい。あるいは、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、ラクトースなどの賦形剤を用いずに提供することができる。
【０１８２】
本発明に従う局所組成物中の式(I)の活性化合物またはその製薬上許容し得る塩の割合は、調製しようとする製剤の正確な型に依存するが、一般的には、0.001〜10重量％の範囲内にあるであろう。一般的には、多くの型の調製物について、用いられる割合は0.005〜1％、例えば、0.01〜0.5％の範囲内にあるであろう。しかしながら、吸入用の粉末においては、用いられる割合は通常、0.1〜5％の範囲内にあるであろう。
【０１８３】
それぞれの一定量または「パフ」のエアロゾルが20μg〜10 mg、好ましくは、20μg〜2000μg、より好ましくは、約20μg〜500μgの式(I)の化合物を含むように、エアロゾル製剤を配置するのが好ましい。投与は、1日1回または1日数回、例えば、毎回1、2もしくは3回用量を与える、例えば、2、3、4もしくは8回であってよい。エアロゾルを含む全体の日用量は、100μg〜10 mg、好ましくは、200μg〜2000μgの範囲内にあるであろう。吸入器中のカプセルおよびカートリッジにより送達される全体の日用量および一定量は、一般的には、エアロゾル製剤と共に送達されるものの2倍であろう。
【０１８４】
懸濁エアロゾル製剤の場合、粒子状(例えば、微粉化された)薬剤の粒子径は、エアロゾル製剤の投与の際に実質的に全ての薬剤の肺への吸入を許容するようなものであるべきであり、かくして、100μm未満、望ましくは、20μm未満、および特に、1〜10μm、例えば、1〜5μm、より好ましくは2〜3μmの範囲にあるであろう。
【０１８５】
本発明の製剤を、例えば、超音波処理または高剪断混合装置を援用して、好適な容器中、選択された推進剤中に薬剤および式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を分散または溶解することにより調製することができる。このプロセスを、制御された湿度条件下で実行するのが望ましい。
【０１８６】
本発明に従うエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに製薬上の許容性を、当業者にはよく知られた技術により決定することができる。かくして、例えば、前記成分の化学的安定性を、例えば、生成物を長期間保存した後、HPLCアッセイにより決定することができる。物理的安定性データを、例えば、漏出試験、バルブ送達アッセイ(1回の作動あたりの平均発射重量)、用量再現性アッセイ(1回の作動あたりの活性成分)およびスプレー分布分析などによる、他の従来の分析技術から獲得することができる。
【０１８７】
本発明に従う懸濁エアロゾル製剤の安定性を、例えば、バックライト散乱装置を用いて凝集径分布を測定するか、またはカスケードインパクションによるか、もしくは「ツインインピンジャー」分析プロセスにより粒子経分布を測定することにより、従来の技術により測定することができる。本明細書で用いられる「ツインインピンジャー」アッセイに対する参照は、British Pharmacopaeia 1988、A204-207頁、添付物XVII Cに定義された「装置Aを用いる加圧吸入において放出される用量の蓄積の決定(Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A)」を意味する。そのような技術により、エアロゾル製剤の「呼吸できる画分」を算出することができる。「呼吸できる画分」を算出するのに用いられる1つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いる1回の動作あたり送達される活性成分の総量の％として表される、1回の動作あたり、より低い衝突区画中に回収された活性成分の量である「微粒子画分」に対する参照である。
【０１８８】
用語「定量式吸入器」またはMDIは、缶、缶を覆う保護キャップおよびキャップ中に据え付けられた製剤計量バルブを含むユニットを意味する。MDI系は、好適なチャネリング装置を含む。好適なチャネリング装置は、例えば、バルブ作動装置およびマウスピース作動装置などの、薬剤を計量バルブを介して充填されたキャニスターから患者の鼻もしくは口に送達することができる円筒状もしくは円錐状の通路を含む。
【０１８９】
MDIキャニスターは一般的には、プラスチックもしくはプラスチックコーティングされたガラスボトルまたは好ましくは、金属製の缶、例えば、必要に応じて、陽極酸化され、ラッカー塗装され、および／もしくはプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウムもしくはその合金(例えば、内部表面の一部または全部を、必要に応じて、1種以上の非フルオロカーボンポリマーと共に1種以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングする、参照により本明細書に組み入れられるものとするWO 96/32099)などの、用いられる推進剤の蒸気圧に耐えることができる容器であって、計量バルブを用いて閉じられる前記容器を含む。キャップを、超音波溶接、ねじ込み継ぎ手または圧接を介して缶上に固定することができる。本明細書に教示されるMDIを、当業界の方法により調製することができる(例えば、Byron、上記およびWO 96/32099を参照)。好ましくは、キャニスターをキャップアセンブリで固定し、薬剤計量バルブをキャップ中に据え付け、該キャップを定位置に圧接する。
【０１９０】
本発明の一実施形態においては、缶の金属内部表面を、より好ましくは、非フルオロポリマーと混合された、フルオロポリマーでコーティングする。本発明の別の実施形態においては、缶の金属内部表面を、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマー混合物でコーティングする。本発明のさらなる実施形態においては、缶の金属内部表面の全体を、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマー混合物でコーティングする。
【０１９１】
計量バルブを、動作あたり所定量の製剤を送達し、バルブを介する推進剤の漏出を防止するためのガスケットを含むように設計する。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒白ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどの任意の好適なエラストマー材料を含んでもよい。好適なバルブは、エアロゾル産業においてよく知られる製造業者、例えば、Valois, France (例えば、DF10, DF30, DF60)、Bespak plc, UK (例えば、BK300, BK357)および3M-Neotechnic Ltd, UK (例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。
【０１９２】
様々な実施形態においては、MDIを、限定されるものではないが、米国特許第6,119,853号; 第6,179,118号; 第6,315,112号; 第6,352,152号; 第6,390,291号; および第6,679,374号に記載のものなどの、MDIを保存し、含有させるためのオーバーラップパッケージならびに限定されるものではないが、米国特許第6,360,739号および第6,431,168号に記載のものなどの用量計測ユニットなどの他の構造物と共に用いることもできる。
【０１９３】
医療用エアロゾル製造の当業者にはよく知られた従来のバルク製造方法および機械を、充填されたキャニスターの商業生産のための大規模バッチの調製に用いることができる。かくして、例えば、懸濁エアロゾル製剤を調製するための1つのバルク製造方法においては、軽量バルブをアルミニウム缶上に圧接して、空のキャニスターを形成する。粒子状薬剤を装填容器に添加し、任意的な賦形剤と共に液体化された推進剤を、装填容器を通して製造容器中に加圧充填する。薬剤懸濁液を、充填装置への再循環の前に混合した後、薬剤懸濁液のアリコートを計量バルブを通してキャニスター中に充填する。1つの例示的な溶液エアロゾル製剤を調製するためのバルク製造方法においては、計量バルブをアルミニウム缶上に圧接して、空のキャニスターを形成する。任意的な賦形剤と共に液体化された推進剤と、溶解された薬剤とを、装填容器を通して製造容器中に加圧充填する。
【０１９４】
代替的なプロセスにおいては、液体化された製剤のアリコートを、製剤が蒸発しないことを確保するのに十分に冷たい条件下で開いたキャニスターに添加した後、計量バルブをキャニスター上に圧接する。
【０１９５】
典型的には、医薬としての使用のために調製されたバッチにおいては、それぞれの充填されたキャニスターの重量を量り、バッチ番号で符号化し、放出試験の前に保存のための皿の中に詰める。
【０１９６】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む懸濁液および溶液を、噴霧器を介して患者に投与することもできる。噴霧のために用いられる溶媒または懸濁剤は、水、水性塩水、アルコールもしくはグリコールなどの任意の製薬上許容し得る液体、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはその混合物であってよい。塩水溶液は、投与後に薬理活性をほとんど示さないか、全く示さない塩を用いる。アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩などの両有機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などを、この目的に用いてもよい。
【０１９７】
他の製薬上許容し得る賦形剤を、懸濁液または溶液に添加することができる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸；EDTAもしくはクエン酸およびその塩などの錯化剤；またはビタミンEもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により安定化することができる。これらを単独で、または一緒に用いて、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を安定化することができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性剤を添加することができる。これらのものとしては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸ジナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが挙げられる。
【０１９８】
さらなる態様においては、本発明は、鼻内投与のために適合させた剤形に関する。
【０１９９】
鼻への投与のための製剤は、加圧エアロゾル製剤および圧力ポンプにより鼻に投与される水性製剤を含んでもよい。加圧されず、鼻腔に局所投与するのに適合させた製剤が、特に目的のものである。好適な製剤は、この目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与のための水性製剤を、緩衝剤、等張性改変剤などの従来の賦形剤と共に提供することができる。水性製剤を、噴霧により鼻に投与することもできる。
【０２００】
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、液体ディスペンサー、例えば、使用者により加えられる力を液体ディスペンサーのポンプ機構に適用する際に一定量の液体製剤が分配される分配ノズルまたは分配開口部を有する液体ディスペンサーからの送達のための液体製剤として製剤化することができる。一般的には、そのような液体ディスペンサーを、連続的なポンプ動作の際に分配可能である複数回分の一定用量の液体製剤の容器と共に提供する。分配ノズルまたは開口部を、液体製剤の鼻腔へのスプレー分配のために使用者の鼻孔へ挿入するために配置することができる。上記の型の液体ディスペンサーは、WO 05/044354(その全内容が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載および例示されている。前記ディスペンサーは、液体製剤を含有させるための容器上に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体放出装置を格納する筺体を有する。この筺体は、筺体に関して内部に移動可能であり、筺体中で容器を上方にカムして、ポンプを圧縮し、筺体の鼻ノズルを通してポンプの幹の外側に一定量の製剤をポンプで送るのを引き起こす、少なくとも1本の指で操作可能な側面レバーを有する。一実施形態においては、液体ディスペンサーは、WO 05/044354の図30〜40に例示された一般的な型のものである。
【０２０１】
担体が固体である鼻内投与のために適合させた医薬組成物としては、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻道を介する迅速な吸入により投与される、例えば、20〜500μmの粒子径を有する粗粉末が挙げられる。鼻スプレーまたは鼻ドロップとしての投与のための、担体が液体である好適な組成物としては、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩の水性溶液または油性溶液が挙げられる。
【０２０２】
経皮投与のための適合させた医薬組成物を、長期間、患者の表皮との緊密な接触を維持することを意図された個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されたイオントフォレシスによりパッチから送達することができる。
【０２０３】
局所投与のために適合させた医薬組成物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化することができる。
【０２０４】
軟膏、クリームおよびゲルを、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。かくして、そのような基剤としては、例えば、水および／または液体パラフィンもしくはラッカセイ油もしくはヒマシ油などの野菜油などの油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて用いることができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに／またはモノステアリン酸グリセリルならびに／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０２０５】
ローションを、水性または油性基剤を用いて製剤化することができるが、一般的には、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤をも含むであろう。
【０２０６】
外部適用のための粉末を、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを援用して形成させることができる。ドロップを、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または保存剤をも含む水性または非水性基剤と共に製剤化することができる。
【０２０７】
局所調製物を、罹患した領域に1日あたり1回以上の適用により投与することができる；皮膚領域に渡って、閉鎖包帯を用いるのが有利である。連続的送達または長時間の送達を、粘着性容器系により達成することができる。
【０２０８】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、前記組成物を局所軟膏またはクリームとして適用することができる。軟膏中で製剤化する場合、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、パラフィン性または水と混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を、水中油クリーム基剤または油中水基剤と共にクリーム中で製剤化することができる。
【０２０９】
非経口投与のために適合させた医薬組成物としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図されるレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤と増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。前記組成物を、1回投与または複数回投与容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中で提供し、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば、注入用の水を添加するだけでよい凍結-乾燥(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時注入溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２１０】
本発明に従う化合物および医薬製剤を、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質もしくは抗ウイルス剤などの抗感染症剤、または抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療剤と共に使用するか、または該製剤はそれを含んでもよい。かくして、本発明は、さらなる態様においては、例えば、コルチコステロイドもしくはNSAIDなどの抗炎症剤、抗コリン剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質もしくは抗ウイルス剤などの抗感染症剤、または抗ヒスタミン剤から選択される1種以上の他の治療上活性な薬剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン剤、および／またはPDE-4阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを包含する。
【０２１１】
本発明の一実施形態は、1または2種の他の治療剤を含む組合せを包含する。
【０２１２】
必要に応じて、他の治療成分を、該治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば、溶解性を最適化するために、塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル、例えば、低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば、水和物として用いることができることが当業者には明らかであろう。また、必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
【０２１３】
一実施形態においては、本発明は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを包含する。
【０２１４】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール(ラセミ体もしくはR-エナンチオマーなどの単一の鏡像異性体であってよい)、サルブタモール(ラセミ体もしくはR-エナンチオマーなどの単一の鏡像異性体であってよい)、フォルモテロール(ラセミ体もしくはR,R-ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってよい)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態においては、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間以上、有効な気管支拡張作用を提供する化合物である。
【０２１５】
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193およびWO 03/042160に記載されたものが挙げられる。
【０２１６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシl-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド; 
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン; および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
が挙げられる。
【０２１７】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-もしくは3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-もしくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸および4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容し得る酸を用いて形成された塩の形態にあってもよい。
【０２１８】
好適な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と組合わせて用いることができる好適なコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルもしくは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレゾニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3- テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルおよび6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態においては、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
【０２１９】
コルチコステロイドの例としては、WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599およびWO2006/072600に記載のものが挙げられる。
【０２２０】
トランス活性化よりも転写抑制に対する選択性を有し、組合せ療法において有用であり得る糖質コルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド化合物としては、以下の特許：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651およびWO03/08277に包含されるものが挙げられる。さらなる非ステロイド化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398およびWO2006/015870に包含される。
【０２２１】
抗炎症剤の例としては、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)が挙げられる。
【０２２２】
NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)もしくはサイトカイン合成の阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS(誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤)は、経口投与にとって好ましい。iNOS阻害剤の例としては、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に開示されたものが挙げられる。CCR3阻害剤の例としては、WO02/26722に開示されたものが挙げられる。
【０２２３】
一実施形態においては、本発明は、特に、吸入のために適合させた製剤の場合、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組合わせた式(I)の化合物およびその製薬上許容し得る塩の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られるか、またはPDE4阻害剤として、例えば、PDE4Bおよび／もしくはPDE4Dの阻害剤として働くことが発見された任意の化合物であってよいが、PDE3およびPDE5、ならびにPDE4などのPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２２４】
化合物としては、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。また、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載された、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態も挙げられる；この特許およびそれが開示する化合物は、参照により完全に本明細書に組み入れられるものとする。
【０２２５】
他の化合物としては、Elbion社製のAWD-12-281 (Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9); NCS-613 (INSERM)と命名された9-ベンジルアデニン誘導体; ChiroscienceおよびSchering-Plough社製のD-4418; CI-1018 (PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤; WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体; Kyowa Hakko社製のK-34; Napp社製のV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Byk-Gulden社製のロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする); Byk-Gulden、現在はAltanaにより調製および発行された混合PDE3/PDE4阻害剤である(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミドであるプマフェントリン; Almirall-Prodesfarma社により開発中のアロフィリン; Vernalis社製のVM554/UM565; またはT-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、およびT2585が挙げられる。
【０２２６】
さらなる化合物が、公開国際特許出願WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)およびWO04/103998 (Glaxo Group Ltd)(例えば、そこに開示された例399または544)に開示されている。さらなる化合物が、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353、およびWO2005/090354(全てGlaxo Group Limitedの名における)にも開示されている。
【０２２７】
抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして働く化合物、特に、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3もしくはM2/M3受容体の二重アンタゴニストまたはM1/M2/M3受容体のパンアンタゴニストである化合物である。吸入を介する投与のための化合物の例としては、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、アトロベントの名称の下で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、スピリバの名称の下で販売されている)が挙げられる。また、レバトロパート(例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8)およびWO 01/04118に開示されているLAS-34273も目的のものである。経口投与のための化合物の例としては、ピレンゼピン(CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(臭化水素酸塩としてエナブレックスの名称の下で販売されているCAS 133099-04-4もしくはCAS 133099-07-7)、オキシブチリン(CAS 5633-20-5、ジトロパンの名称の下で販売されている)、テロジリン(CAS 15793-40-5)、トルテロジン(酒石酸塩としてデトロールの名称の下で販売されているCAS 124937-51-5、もしくはCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、臭化物として、スパスモメンの名称の下で販売されているCAS 26095-59-0)、塩化トロスピウム(CAS 10405-02-4)およびソリフェナシン(YM-905としても知られるコハク酸塩としてのCAS 242478-37-1、もしくはCAS 242478-38-2、およびベシケアの名称の下で販売されている)が挙げられる。
【０２２８】
さらなる化合物が、参照により本明細書に組み入れられるものとする、WO 2005/037280、WO 2005/046586およびWO 2005/104745に開示されている。本発明の組合せとしては、限定されるものではないが、
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(3-エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン臭化物; および
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
が挙げられる。
【０２２９】
他の抗コリン剤としては、米国特許出願第60/487981号に開示された化合物、例えば、
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホン酸;
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物; および／または
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
が挙げられる。
【０２３０】
さらなる抗コリン剤としては、米国特許出願第60/511009号に開示された化合物、例えば、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-ロピオンアミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセタミド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンザミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ウレア;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド; および／または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
が挙げられる。
【０２３１】
さらなる化合物としては、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物; および／または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物、
が挙げられる。
【０２３２】
一実施形態においては、本発明は、H1アンタゴニストと共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。H1アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、アメレキサノックス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられる。さらなる実施形態においては、本発明は、H3アンタゴニスト(および／または逆アゴニスト)と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。H3アンタゴニストの例としては、例えば、WO2004/035556およびWO2006/045416に開示された化合物が挙げられる。式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と共に用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト(および／または逆アゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示された化合物が挙げられる。
【０２３３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３４】
かくして、本発明は、さらなる態様において、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３６】
かくして、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド系GRアゴニストと共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３７】
かくして、本発明は、さらなる態様において、抗コリン剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２３９】
かくして、本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２４０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、抗コリン剤およびPDE4阻害剤と共に式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む組合せを提供する。
【０２４１】
上記の組合せを、医薬組成物の形態での使用のために都合よく提供することができ、かくして、製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に上記で定義された組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。
【０２４２】
そのような組合せの個々の化合物を、個別の、または組合わせた医薬製剤中で連続的または同時的に投与することができる。一実施形態においては、個々の化合物を、組合せた医薬製剤中で同時に投与することができる。当業者であれば、好適な用量の公知の治療剤を容易に理解するであろう。
【０２４３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と別の治療上活性な薬剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４４】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、PDE4阻害剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、β2-アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、コルチコステロイドとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４７】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、非ステロイド系GRアゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４８】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、抗コリン剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２４９】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、抗ヒスタミン剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２５０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、PDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２５１】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩と、抗コリン剤およびPDE4阻害剤との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０２５２】
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【０２５３】
（実施例）
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されるのではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための当業者に対するガイダンスを提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更および改変を行うことができることを理解するであろう。
【０２５４】
別途注記しない限り、全ての出発材料を商業的な供給者から取得し、さらに精製することなく用いた。別途指摘しない限り、全ての温度を℃(摂氏)で表す。別途注記しない限り、全ての反応を室温で不活性雰囲気下で行う。エーテルに対する全ての参照は、ジエチルエーテルである；塩水はNaClの飽和水溶液を指す。
【０２５５】
1H NMRスペクトルを、テトラメチルシランを参照して、Bruker DPX 400 MHzを用いて記録する。
【０２５６】
LC/MSを、方法Aまたは方法Bを用いて行った。
【０２５７】
方法A：LC/MS(5分系)を、水中の0.1％ HCO2Hおよび0.01 M酢酸アンモニウム(溶媒A)ならびにアセトニトリル中の0.05％ HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出するSupelcosil LCABZ + PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)上、3 ml/分の流速で、以下の溶出勾配：0.0〜0.7分、0％のB、0.7〜4.2分、0〜100％のB、4.2〜4.6分、100％のB、4.6〜4.8分の100〜0％のBを用いて行った。質量スペクトルを、電子スプレー陽性および陰性モード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Waters ZQ質量分析装置上で記録した。
【０２５８】
方法B：LC/MS(2分系)を、水中の0.1％ HCO2Hおよび0.01 M酢酸アンモニウム(溶媒A)ならびにアセトニトリル中の0.05％ HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出する、40℃のAcquity UPLC BEH C18カラム(5.0 cm x 2.1 mm)上、1 ml/分の流速で、以下の溶出勾配：0.0〜0.1分、3％のB、0.1〜1.4分、3〜100％のB、1.4〜1.9分、100％のB、1.9〜2分、3％のBを用いて行った。質量スペクトルを、陽性／陰性スイッチ(ES+veおよびES-ve)を備えた電子スプレーを用いて、Waters ZQ質量分析装置上で記録した。
【０２５９】
本明細書に報告されるLCMSデータにおいては、質量イオンを最も近い整数に数学的に四捨五入した。
【０２６０】
「質量指向性自動調製」／「MDAP」／「調製的質量指向性HPLC」を、好適な溶出勾配を用いて、水中の0.1％蟻酸もしくはTFA(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.1％蟻酸もしくはTFA(溶媒B)で溶出する、10 cm 2.54 cm ID ABZ+カラム上の、拡張ポンプ頭部を備えたWaters 600ポンプ、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996ダイオードアレイおよびGilson 202分画回収装置を含むWaters FractionLynx系などの系上で行った。質量スペクトルを、電子スプレー陽性および陰性モード、代替スキャンを用いるMicromass ZMD質量分析装置上で記録した。用いたソフトウェアは、OpenLynxおよびFractionLynxオプションを含むか、または等価な代替系を用いるMassLynx 3.5であった。
【０２６１】
「疎水性フリット」とは、Whatmanにより販売されている濾過チューブを指す。SPE(固相抽出、SCX-2およびアミノプロピル)とは、International Sorbent Technology Ltdにより販売されているカートリッジの使用を指す。Flashmaster IIは、使い捨ての通常の相のSPEカートリッジ(2 g〜100 g)を用いる、Argonaut Technologies Ltdから入手可能な、自動化マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィー系である。それは、勾配法を実行することができる四変数オンライン溶媒混合を提供する。サンプルを、溶媒、流速、勾配プロフィールおよび回収条件を管理する、多機能オープンアクセスソフトウェアを用いてクエンチする。この系は、Knauer可変波長uv-検出器ならびに自動ピーク切断、回収および追跡を可能にする2個のGilson FC204分画回収装置を装備している。
【０２６２】
シリカクロマトグラフィー技術は、予め包装されたカートリッジ(SPE)または手動で包装されたフラッシュカラム上での自動化(Flashmaster)技術または手動クロマトグラフィーを含む。
【０２６３】
マイクロ波化学を、典型的には、密閉された容器中で実施し、Biotage Initiator(商標)Microwave Synthesiserなどの好適なマイクロ波反応器系を用いて照射した。
【０２６４】
商業的な供給者の名称が化合物または試薬の名称の後に与えられる場合、例えば、「化合物X(Aldrich)」または「化合物X/Aldrich」は、化合物Xが名称を付した商業的な供給者などの商業的な供給者から取得可能であることを意味する。H cubeは、例えば、Asyntから商業的に入手可能な水素発生器である。例えば、ジクロロメタンとの複合体である、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)を、Acrosから購入し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の1 M溶液)およびトリフルオロ酢酸をAldrichから購入することができる。
【０２６５】
同様に、文献または特許参考文献が化合物の名称の後に与えられる場合、例えば、化合物Y(EP 0 123 456)は、化合物の調製が名称を付した参考文献中に記載されていることを意味する。
【０２６６】
実施例の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を用いる構造から取得されたものである。
【０２６７】
中間体1
4-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化３７】
2010529002.tif 000039
【０２６８】
塩化トルエンスルホニル(219.0 g、1.126 mol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(9.8 g、28.0 mmol)を、DCM (2.8 L)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(Org Letts, 2003, 5, 5023に記載のように調製することができる)(111.0 g、0.563 mol)の溶液に添加した。次いで、これに水(281.2 mL)中の水酸化ナトリウム(67.56 g、1.59 mol)の溶液を30分間に渡って滴下しながら添加し、得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、水(562 mL)を添加し、有機相を分離し、水で洗浄し(2 x 562 mL)、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を取り、還流下でヘキサン(1.24 L)中で2回加熱した後、室温まで冷却させた。次いで、得られた沈降物を濾過により回収し、ヘキサン(2 x 570 mL)で洗浄し、乾燥させた。次いで、1:1のMeOH/水(304 mL)中でスラリーを形成させた後、もう一度濾過し、1:1のMeOH/水(2 x 304 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。このプロセスをさらに数回繰り返し、ヘキサン(1.14 L)中でスラリーを形成させた後、褐色の固体として4-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(158.9 g、80％)を得た。
【０２６９】
中間体2
4-ブロモ-2-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化３８】
2010529002.tif 000040
【０２７０】
n-ブリチウム(ヘキサン中の2.5 M溶液63.2 mL、0.158 mol)を、0℃で無水THF(717 mL)中のジイソプロピルアミン(23.8 mL、0.17 mol)の溶液にシリンジにより添加し、完全な添加の際に、混合物を-78℃に冷却した。4-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(52.8 g、0.15 mol)を添加し、得られた反応混合物を-78℃で1.5時間攪拌した後、ヨウ素(50.13 g、0.196 mol)を添加した。さらに20分間、-78℃で攪拌させた後、反応混合物を-20℃に温め、飽和NH4Cl溶液(226 mL)の添加によりクエンチした。室温に到達した際、有機相を分離し、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去したところ、粗生成物が得られた。MeOH(3 x 190 mL)中、5℃でスラリー化を繰り返すことによりこれを精製したところ、融点140〜143℃の褐色の固体として、4-ブロモ-2-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(50.23 g、70％)が得られた。
【０２７１】
中間体3
テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オンオキシム
【化３９】
2010529002.tif 000041
【０２７２】
無水酢酸ナトリウム(16.25 g、18.86 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(7.72 g、10.66 mmol)を、エタノール(100 ml)および水(100 ml)中の4-オキソチアン(10.02 g、。8.2 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を攪拌し、還流下で56時間加熱した。冷却された反応混合物を水(200 ml)で希釈し、エーテル(2 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、乾燥するまで蒸発させたところ、無色の固体(12.8 g)として表題の化合物が得られた。
【０２７３】
MH+ = 132, rt = 1.56分。
【０２７４】
中間体4
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
【化４０】
2010529002.tif 000042
【０２７５】
THF(100 ml)中の2.3 M水素化リチウムアルミニウムを、窒素下で1リットルの三つ口フラスコに移し、乾燥THF(130 ml)で希釈して、1 M水素化リチウムアルミニウム溶液を作製した。乾燥THF(90 ml)中のテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オンオキシム(12.8 g、97.6 mmol)の溶液を滴下して添加しながら、溶液を窒素下で攪拌した。この添加は発熱性であり、反応物が25℃以下に留まるように水浴中で反応物を冷却しながら、この添加をゆっくりと行った。添加を2時間かけて行った。添加後、混合物をさらに0.5〜1時間、周囲温度で攪拌し、還流下で注意深く温めた。還流下での攪拌を一晩継続した。反応物を冷却し、乾燥THF(130 ml)の添加により希釈し、氷／水浴中で10℃未満に冷却した。温度を20℃未満に保ちながら、水(10 ml)をゆっくり添加することによりクエンチした(非常に発熱的であり、混合物はかなり濃くなる)。温度を20℃未満に保ちながら、水酸化ナトリウム水溶液(15％ w/v、10 ml)をゆっくりと滴下しながら添加した。水(26 ml)を滴下しながら添加した。混合物をしばらく攪拌した後、固体を濾過除去し、フラスコおよび固体をTHFで洗浄した。溶媒を除去し、得られた黄色の油を減圧下で一晩乾燥したところ、無色の固体(6.3 g)として表題の化合物が得られた。
【０２７６】
MH+ = 118, rt = 0.32分。
【０２７７】
中間体5
1,1-ジメチルエチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルカルバメート
【化４１】
2010529002.tif 000043
【０２７８】
テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン(5.8 g、49.5 mmol)をジオキサン(55 ml)中に溶解した。2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。ジ-tert-ブチジカルボナート(21.6 g、99 mmol)を、30℃未満の温度を保ちながら(氷／水浴)、一部ずつ添加した。最後の部分を少量のジオキサンで洗浄した。混合物を周囲温度でさらに2時間攪拌した。それを水(100 ml)で希釈し、EtOAc(3 x 200 ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(100 ml)、塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させ、乾燥(減圧下)したところ、粗材料(18 g)が得られた。これをDCM(60 ml)中に溶解し、9 cm直径のガラムカラムに適用した。カラムを9：1のシクロヘキサン：EtOAc中で充填した。それを9：1のシクロヘキサン：EtOAcで溶出した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させたところ、表題の化合物(9.5 g)が得られた。
【０２７９】
MH+ = 218, rt = 2.81分。
【０２８０】
中間体6
1,1-ジメチルエチル(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート
【化４２】
2010529002.tif 000044
【０２８１】
メタノール(300 ml)中の1,1-ジメチルエチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルカルバメート(9.5 g、44 mmol)の溶液を攪拌し、氷／IMS浴中で0〜5℃に冷却した。水(300 ml)中のオキソン(43.6 g、70.9 mmol)の溶液を、温度を10℃未満に保ちながら、2時間に渡って滴下しながら添加した。添加が完了した後、水を冷却バスに添加した。混合物を周囲温度にゆっくり温めながら、一晩攪拌した。混合物を、攪拌しながら、攪拌した炭酸カリウム水溶液(10％ w/v、650 ml)に注いだ。水(200 ml)を添加し、混合物をEtOAc(3 x 500 ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水(500 ml)、塩水(300 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させ、乾燥(減圧下)したところ、白色の固体(9.9 g)として表題の化合物が得られた。
【０２８２】
ELSD MH+250, MNH4+ = 267, rt = 2.14分で見る。
【０２８３】
中間体7
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミンヒドロクロリド
【化４３】
2010529002.tif 000045
【０２８４】
1,1-ジメチルエチル(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート(9.9 g、40 mmol)を、1,4-ジオキサン(210 ml)中に溶解し、溶液を窒素下で攪拌した。5 MのHCl水溶液(105 ml、525 mmol)を、温度を25℃未満に保ちながら(氷／水浴)、滴下しながら添加した。攪拌を周囲温度で一晩継続した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、再度蒸発させて水およびHClを除去し、ジオキサンから共沸化合物を得た。残留した白色粉末を乾燥(減圧下)し、減圧オーブン(40℃)に一晩入れたところ、表題の化合物(7.2 g)が得られた。
【０２８５】
MH+ = 150, rt = 0.31分。
【０２８６】
中間体8
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化４４】
2010529002.tif 000046
【０２８７】
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(Org Letts, 2003, 5, 5023中に記載のように調製することができる)(15.0 g、76 mmol)を、DCM(300 ml)および1,4-ジオキサン(100 ml)中に懸濁し、50％水酸化ナトリウム水溶液(23 ml)を添加した後、NaBu4HSO4溶液(7.5 ml)を添加した。混合物を激しく攪拌し、ベンゼンスルホニルクロリド(14.6 ml、115 mmol)を滴下して添加しながら、氷中で冷却した。反応混合物を激しく攪拌しながら5日間放置した。それを乾燥するまで蒸発させ、得られた固体を水(100 ml)、次いで、メタノール(50 ml)で洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥した。淡黄色の固体(23.5 g、92％)として表題の化合物が得られた。
【０２８８】
MH+ 337/339, rt = 3.35分。
【０２８９】
中間体9
4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化４５】
2010529002.tif 000047
【０２９０】
-35℃で攪拌した乾燥THF(100 ml)中の4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(9.4 g、28.0 mmol)の溶液に、ヘプタン／THF／エチルベンゼン(28.0 ml、56.0 mmol)中の2 M LDAを添加し、反応物を-35℃で30分間攪拌した。ヨウ化メチル(10.5 ml、168.0 mmol)を溶液に滴下しながら添加し、混合物を室温まで2時間かけて温めた。反応物を塩化アンモニウム水溶液(100 ml)でクエンチし、EtOAc(3 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(相分離装置)し、減圧下で濃縮した。EtOAc-シクロヘキサン(0〜100％勾配)を用いてシリカゲル(2 x 70 g)上でFlashMasterにより精製したところ、白色の固体(7.85 g、80％)として表題の化合物が得られた。
【０２９１】
MH+ 351/353, rt = 3.45分。
【０２９２】
中間体10
2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化４６】
2010529002.tif 000048
【０２９３】
4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.500 g、1.42 mmol)を、乾燥DMF(10 ml)中、室温で攪拌し、溶液を10分間脱気した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.723 g、2.85 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムIIクロリド(0.058 g、0.07 mmol)および酢酸カリウム(0.447 g、4.56 mmol)を添加し、反応物を窒素下で4時間、80℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(100 ml)、水(50 ml)および飽和クエン酸(50 ml)の間に分配した。有機相を水(50 ml)で洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜100％のEtOAc-シクロヘキサンを用いるFlashmaster (シリカ、50 g)により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮したところ、白色の固体(0.362 g、64％)として表題の化合物が得られた。
【０２９４】
MH+ = 399, rt = 3.69分。
【０２９５】
中間体11
5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化４７】
2010529002.tif 000049
【０２９６】
エタノールアミン(12.69 ml、210.28 mmol)、TEA (79.94 ml、573.5 mmol)および無水DCM(200 ml)を合わせ、0℃に冷却した。DCM (50 ml)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(50 g、191.17 mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(750 ml)で希釈した。有機相を1 M水酸化ナトリウム(250 ml)、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮したところ、クリーム状の固体(26.68 g、48％)として表題の化合物が得られた。
【０２９７】
MH+ = 288, M-H+ = 284/286, rt = 2.37分。
【０２９８】
中間体12
5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化４８】
2010529002.tif 000050
【０２９９】
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミンヒドロクロリド(3.856 g、21 mmol)およびTEA (12.97 ml、95 mmol)を、窒素下で2時間、DCM (25 ml)中、室温で攪拌した。DCM (25 ml)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(5 g、19 mmol)の溶液を混合物にゆっくり添加し、攪拌を20時間継続した。DCM (25 ml)、クエン酸(100 ml)およびEtOAc(25 ml)を添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100 ml)、水(100 ml)および塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(3.4 g、48％)が得られた。
【０３００】
M-H+ = 374, rt = 2.57分。
【０３０１】
中間体13
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化４９】
2010529002.tif 000051
【０３０２】
ジオキサン(3.5 ml)および水(0.7 ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.260 g、0.653 mmol)、5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド(0.366 g、0.979 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムIIクロリド(0.053 g、0.065 mmol)および炭酸ナトリウム(0.207 g、1.959 mmol)の混合物を、Biotage Initiatorマイクロ波中、150℃で30分間加熱した。暗い溶液をDCM：EtOAc(1:1、25 ml)と水：飽和クエン酸(1:1、25 ml)との間に分配した。有機相を合わせ、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で減少させた。0〜100％のEtOAc-シクロヘキサンで溶出するシリカゲル上でのFlashMasterにより精製を行った。所望の画分を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(0.159 g、43％)が得られた。
【０３０３】
MH+ = 566, rt = 1.1分。
【０３０４】
中間体14
1,1-ジメチルエチル(2-{[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート
【化５０】
2010529002.tif 000052
【０３０５】
1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバメート(33.29 ml、210.28 mmol)およびTEA (79.94 ml、573.5 mmol)を、DCM(250 ml)中に溶解し、DCM (250 ml)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(50 g、191.17 mmol)を添加した。反応は発熱性であった。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0.5 M塩酸(500 ml)で希釈した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮したところ、クリーム状の固体(70.73 g、96％)として表題の化合物が得られた。
【０３０６】
MH+ 385/387 rt = 3.11分。
【０３０７】
中間体15
1,1-ジメチルエチル{2-[({5-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]エチル}カルバメート
【化５１】
2010529002.tif 000053
【０３０８】
4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.250 g、0.712 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.902 g、3.55 mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムIIクロリド(0.058 g、0.07 mmol)および酢酸カリウム(0.348 g、3.55 mmol)を、乾燥DMF(7.5 ml)中、窒素下で室温で4時間、80℃で2時間攪拌した。水(1.5 ml)を添加し、反応物を80℃で10分間加熱した。1,1-ジメチルエチル(2-{[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート(0.409 g、1.068 mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。反応物をDCM (50 ml)と水(50 ml)の間に分配した。水相をDCM (15 ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮し、0〜100％のEtOAc-シクロヘキサンで溶出するシリカゲル上でのFlashMaster IIにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮したところ、黄色の固体(0.187 g、45％)として表題の化合物が得られた。
【０３０９】
MH+ = 577, rt = 1.23分。
【０３１０】
中間体16
1,1-ジメチルエチル[2-({[5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チエニル]スルホニル}アミノ)エチル]カルバメートトリフルオロアセテート
【化５２】
2010529002.tif 000054
【０３１１】
ジオキサン/水(5：1、3.5 ml: 0.7 ml)中の1,1-ジメチルエチル{2-[({5-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]エチル}カルバメート(0.180 g、0.313 mmol)および水(0.5 ml)中の10M水酸化ナトリウムの混合物を、150℃で10分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応混合物をEtOAc(20 ml)、水(10 ml)の間に分配し、飽和クエン酸を添加してpH 6にした。水相をEtOAc(10 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮し、MDAPにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮したところ、黄色のガラスとして表題の化合物(0.092 g、53％、TFA塩)が得られた。
【０３１２】
MH+ = 437, rt = 1.01分。
【０３１３】
中間体17
1,1-ジメチルエチル5-{4-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５３】
2010529002.tif 000055
【０３１４】
-15℃のTHF(12.5 ml)中の4-ブロモ-2-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3 g、6.29 mmol)を、イソプロピルマグネシウムグリニャール溶液(2M/THF、3.77 ml、7.55 mmol)で滴下しながら処理し、-15℃〜-20℃で30分間攪拌した。1,1-ジメチルエチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート(Tetrahedron, Vol. 52, No. 27, p9101-9110, 1996に記載のように調製することができる)(2.5 g、7.55 mmol)を添加した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.145 g、0.126 mmol)を添加し、溶液を室温まで温めた。それを還流下で10分間加熱した。反応物をMeOH(10 ml)でクエンチし、減圧下で減少させ、0〜100％のEtOAc-シクロヘキサンで溶出する100 gのシリカのFlashMaster IIにより60分間かけて精製したところ、表題の化合物(3.28 g、98％)が得られた。
【０３１５】
MH+ = 532/534, rt = 3.92分。
【０３１６】
中間体18
1,1-ジメチルエチル5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５４】
2010529002.tif 000056
【０３１７】
窒素下のDMF (30 ml)中の1,1-ジメチルエチル5-{4-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート(1.5 g、2.8 mmol)、酢酸カリウム(0.83 g、8.45 mmol)および酢酸パラジウム(0.034 g、0.14 mmol)を、DMF (6 ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン(1.72 g、6.8 mmol)で処理した。反応物を40℃で20分間、次いで50℃で2時間攪拌した。反応物を減圧下で減少させ、水(100 ml)で希釈し、DCM (2 x 100 ml)で抽出した。有機相を乾燥(相分離装置)し、減圧下で濃縮し、固体をシクロヘキサンで磨砕したところ、純粋でない表題の化合物(1.06 g)が得られた。
【０３１８】
MH+ = 580, rt = 4.09分。
【０３１９】
中間体19
1,1-ジメチルエチル5-[4-(5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５５】
2010529002.tif 000057
【０３２０】
ジオキサン(2.5 ml)および水(0.5 ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート(0.200 g、0.34 mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン(0.010 g)、リン酸カリウム三塩基(0.220 g、1.04 mmol)および5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド(0.119 g、0.408 mmol)を、140℃で40分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物を水(20 ml)中に注ぎ入れ、DCM (2 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離装置)し、減圧下で減少させたところ、0.350 gの粗材料が得られ、これをTHF (3 ml)およびMeOH (1.5 ml)で希釈し、5M水酸化ナトリウム(0.7 ml)で処理した。反応物を18時間攪拌した。反応物を水(20 ml)中に注ぎ入れ、DCM (2 x 25 ml)で抽出した。有機相を減圧下で減少させ(0.300 g)、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(0.035 g、20％)が得られた。
【０３２１】
MH+ = 505, rt = 3.16分。
【０３２２】
中間体20
1,1-ジメチルエチル5-{4-[5-({[2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)-2-チエニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５６】
2010529002.tif 000058
【０３２３】
ジオキサン (2.5ml)および水(0.5ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.200g, 0.34mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン (0.010g)、リン酸カリウム三塩基 (0.220g, 1.04mmol)および1,1-ジメチルエチル(2-{[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート (0.160g, 0.408mmol)を、140℃で40分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物を水(20ml)中に注ぎ入れ、DCM (2x25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離装置)し、減圧下で減少させたところ、0.500 gの粗材料が得られ、これをTHF (3ml)およびMeOH (1.5ml)で希釈し、5M水酸化ナトリウム(0.7 ml)で処理した。反応物を18時間攪拌した。反応物を水(20 ml)に注ぎ入れ、DCM (2x25ml)で抽出した。有機相を減圧下で減少させ(0.445 g)、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(0.065 g)が得られた。
【０３２４】
MH+ = 604, rt = 3.56分。
【０３２５】
中間体21
5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化５７】
2010529002.tif 000059
【０３２６】
(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミンヒドロクロリド (36.1g, 210.28mmol)、TEA (79.94ml, 573.50mmol)および無水DCM (300ml)を混合した後、DCM (200ml)中の5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (50g, 191.17mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を窒素下で5時間攪拌した。それを水(500 ml)で希釈した後、0.5 M塩酸(500 ml)で希釈した。破壊された固体を濾過除去した(25.46g, 37％)。濾過物相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮したところ、クリーム状の固体(33.31g, 48％)として表題の化合物が得られた。
【０３２７】
M-H+ = 356, rt = 2.55分。
【０３２８】
中間体 22
1,1-ジメチルエチル5-[4-(5-{[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５８】
2010529002.tif 000060
【０３２９】
ジオキサン (2.5ml)および水(0.5ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.200g, 0.34mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン (0.010g)、リン酸カリウム三塩基 (0.220g, 1.04mmol)および5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド (0.150g, 0.408mmol)を、120℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物を水(20ml)に注ぎ入れ、DCM (2x25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離装置)し、減圧下で減少させ(0.370 g)たところ、粗材料が得られ、これをTHF (3ml)およびMeOH (1.5ml)で希釈し、5M 水酸化ナトリウム (0.7ml)で処理した。反応物を18時間攪拌した。反応物を水 (20ml)に注ぎ入れ、DCM (2x25ml)で抽出した。有機相を減圧下で減少させ (0.460g)、MDAPにより精製したところ、表題の化合物 (0.051g)が得られた。
【０３３０】
MH+ = 579,  rt = 3.33分。
【０３３１】
中間体23
1,1-ジメチルエチル5-[4-(5-{[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート
【化５９】
2010529002.tif 000061
【０３３２】
ジオキサン (2ml)および水(0.4ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.150g, 0.26mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン (0.0073g)、リン酸カリウム三塩基 (0.165g, 0.776mmol)および5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド (0.114g, 0.311mmol)を、140℃で40分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム (0.07g)を添加し、反応物を140℃で40分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物を水(40 ml)で希釈し、塩酸でpH8まで酸性化し、DCM (2x40ml)で抽出した。有機相を合わせ、相分離装置を通過させ、減圧下で減少させた。残渣をMeOH中で磨砕したところ、表題の化合物(0.032g, 21％)が得られた。濾液を減圧下で減少させ、MeOH(10 ml)中で磨砕したところ、さらなるバッチの表題の化合物 (0.008g, 5％)が得られた。
【０３３３】
MH+ = 593, rt = 3.25分。
【０３３４】
中間体24
6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化６０】
2010529002.tif 000062
【０３３５】
無水DCM (10ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (0.500g, 2.358mmol)、(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミン (0.352g, 2.358mmol)およびTEA (0.657ml, 4.716mmol)の混合物を、窒素下で19時間、室温で攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、EtOAc (50ml)と水 (25ml)の間で分配し、相を分離し、水相をEtOAc (25ml)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体 (0.705g, 92％)として表題の化合物が得られた。
【０３３６】
M-H+ = 323/325,  rt = 2.04分。
【０３３７】
中間体25
2-クロロ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン
【化６１】
2010529002.tif 000063
【０３３８】
DCM (6ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (0.300g, 1.41mmol)、ピロリジン(0.210g, 1.41mmol)およびTEA (0.393ml, 2.82mmol)の混合物を、窒素下で18時間、室温で攪拌した。反応混合物を水 (20ml)で洗浄した後、DCM (20ml)で希釈した。相を分離させ、DCMを減圧下で蒸発させたところ、白色の固体 (0.328g, 95％)として表題の化合物が得られた。
【０３３９】
MH+ = 247/249,  rt = 2.6分。
【０３４０】
中間体26
5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化６２】
2010529002.tif 000064
【０３４１】
無水DCM (6ml)中の5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (0.300g, 1.17mmol)、(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミン (0.175g, 1.17mmol)およびTEA (0.326ml, 2.34mmol)の混合物を、窒素下で2時間、室温で攪拌した。反応混合物をDCM (20ml)で希釈し、濾過し、水 (20ml)で洗浄したところ、白色の固体 (0.220g)として表題の化合物が得られた。
【０３４２】
DCM 抽出物を水性(疎水性フリット)から分離し、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体 (0.107g)として表題の化合物が得られた。
【０３４３】
MH+ = 371, M-H+367/369, rt = 2.17分。
【０３４４】
中間体27
5-ブロモ-2-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン
【化６３】
2010529002.tif 000065
【０３４５】
方法A
無水DCM (6ml)中の5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (0.300g, 1.17mmol)、ピロリジン(0.0976ml, 1.17mmol)およびTEA (0.326ml, 2.34mmol)の混合物を、窒素下で一晩、室温で攪拌した。反応混合物をDCM (20ml)と水(20ml)の間に分配し、相を分離し、DCMを減圧下で蒸発させたところ、淡褐色の固体 (0.367g)として表題の化合物が得られた。
【０３４６】
MH+ = 293, rt = 2.74分。
【０３４７】
方法B
0℃の無水ジクロロメタン(25 mL)中の5-ブロモ-2-[(フェニルメチル)チオ]ピリジン (0.6g, 2.14mmol)の溶液に、20分間に渡って塩素ガスを添加した。反応物に水(10mL)を添加した。有機相を分離し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、黄色の油が得られた。この油をジクロロメタン(10mL)、ピロリジン(0.55mL, 6.53mmol)で処理し、30分間攪拌した。反応物をジクロロメタン (15mL)で希釈し、水 (25mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (25mL)、飽和クエン酸水溶液(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、固体 (0.6g)が得られた。クロマトグラフィーによる精製(シリカ20g、シクロヘキサン中の0-25％酢酸エチルで40分間)により、白色の固体(339mg, 63％)として表題の化合物が得られた。
【０３４８】
LCMS MH+ = 291/293, rt = 2.77分。
【０３４９】
中間体28
5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-3-チオフェンスルホンアミド
【化６４】
2010529002.tif 000066
【０３５０】
無水DCM (20ml)中の5-ブロモ-2-メチル-3-チオフェンスルホニルクロリド (1.32g, 4.79mmol)の溶液を、トリエチルアミン (1.33ml)、次いで、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (0.714g, 4.78mmol)で処理し、N2下で20時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をDCM (30ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄し、DCM抽出物を減圧下で蒸発させ、フロリシル上に予備吸収させ、20分に渡って0-100％ EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20％ MeOH/DCMで溶出するFlashmaster SPE (シリカ、10 g)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させたところ、白色の油性固体 (0.091g)として表題の化合物が得られた。
【０３５１】
MH+ = 388/390, rt = 2.84分。
【０３５２】
中間体29
2-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
【化６５】
2010529002.tif 000067
【０３５３】
2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロリド (0.2g, 0.862mmol)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (0.129g, 0.862mmol)、無水DCM (5ml)およびトリエチルアミン (0.24ml)の混合物をN2下で2時間、室温で攪拌し、DCM (10ml)で希釈し、水 (10ml)で洗浄した後、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM (10ml)中に溶解し、2M HCl (15ml)で洗浄した。DCM抽出物を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油として表題の化合物が得られ、これを黄色の固体 (0.164g)に固体化させた。
【０３５４】
MH- = 343/345, rt = 2.4分。
【０３５５】
中間体30
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-5-ピリミジンスルホンアミド
【化６６】
2010529002.tif 000068
【０３５６】
無水DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.2g, 3.42mmol)の溶液を、15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下でさらに4時間、65℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水 (100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (3.21g)が得られた。無水DCM (6ml)中の2-クロロ-5-ピリミジンスルホニルクロリド (0.3g, 1.41mmol)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (0.21g, 1.41mmol)、トリエチルアミン (0.393ml, 2.82mmol)の混合物を、N2下で18時間、室温で攪拌した。反応混合物を水 (20ml)で洗浄した後、DCM (20ml)で希釈し、相を分離させた。水相をEtOAc (20ml)で抽出し、2M HClで洗浄し、減圧下で蒸発させたところ、2-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド (0.038g)が得られた。DCM抽出物を減圧下で蒸発させ、20分間に渡って0-100％ EtOAc/シクロヘキサンで溶出させるFlashmaster SPE(シリカ、10 g)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させたところ、2-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド(0.078g)が得られた。ジオキサン (4ml)、水(0.6ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.17g, 0.179mmol)、2-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド (0.116g, 0.358mmol)、炭酸ナトリウム (0.038g, 0.358mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0073g, 0.00998mmol)の混合物を、150℃で60分間、Biotage Initiatorマイクロ波中、密封されたチューブ中で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライト(10gカートリッジ)を通して濾過し、減圧下で蒸発させ、MDAPにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(0.037g)が得られた。
【０３５７】
MH+ = 562, rt = 3.16分。
【０３５８】
中間体31
1,1-ジメチルエチル4-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート
【化６７】
2010529002.tif 000069
【０３５９】
無水DCM (15ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 4.716mmol)、1,1-ジメチルエチル4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート (0.944g, 4.716mmol)、トリエチルアミン (1.31ml, 9.43mmol)の混合物を、N2下で4時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をDCM (50ml)で希釈し、水 (50ml)で洗浄した。DCM抽出物を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM (50ml)中に溶解し、2M HCl (50ml)で洗浄し、DCM抽出物を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体に気泡化する無色の油として表題の化合物が得られた(1.64g)。
【０３６０】
MNH4+ = 393/395, rt = 3.13分。
【０３６１】
中間体32
1,1-ジメチルエチル4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジニル}スルホニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
【化６８】
2010529002.tif 000070
【０３６２】
1,1-ジメチルエチル4-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート (0.083g, 0.22mmol)、[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.071g, 0.2mmol)、IPA (1.8ml)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.011mmol)、1M重炭酸ナトリウム(0.6ml)の混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、マイクロ波中、密封チューブ中で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をMeOH、次いで2M NH3/MeOHで溶出するSCX (5 g)により精製した。MeOH画分を減圧下で蒸発させたところ、褐色の油として表題の化合物(0.099g)が得られた。
【０３６３】
MH+ = 648, rt = 3.69分。
【０３６４】
中間体33
6-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化６９】
2010529002.tif 000071
【０３６５】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.147g, 0.417mmol)、6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (0.1487g, 0.458mmol)、炭酸ナトリウム(0.088g, 0.834mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0208g, 0.028mmol)、ジオキサン (4ml)、水(1ml)の混合物を、150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中、密封チューブ中で加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した(セライトカートリッジ、10g)。濾液を減圧下で蒸発させ、MDAPにより精製したところ、明褐色の固体として表題の化合物 (0.0217g)が得られた。
【０３６６】
MH+ = 597, rt = 3.21分。
【０３６７】
中間体34
4-[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]チオモルホリン1,1-ジオキシド
【化７０】
2010529002.tif 000072
【０３６８】
無水DCM (15ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 4.716mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド (0.636g, 4.716mmol)、トリエチルアミン (1.31ml, 9.433mmol)の混合物を、N2下で21時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をDCM (50ml)で希釈し、水 (50ml)で洗浄し、相を分離させ、DCM抽出物を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物 (0.172g)が得られた。水相を濾過したところ、白色の固体 (1.24g)として表題の化合物が得られた。
【０３６９】
[M+蟻酸-H]- = 355/357 LCMS rt = 2.26分。
【０３７０】
中間体35
1,1-ジメチルエチル4-{[(5-ブロモ-2-ピリジニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート
【化７１】
2010529002.tif 000073
【０３７１】
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (1.02g, 3.97mmol)、1,1-ジメチルエチル4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート (0.97g, 4.84mmol)およびDIPEA (0.756g, 5.85mmol)を、DCM (20ml)中に溶解し、窒素雰囲気下で1.5時間、反応を起こさせた。混合物を分離漏斗に取り、炭酸ナトリウム (100ml)およびDCM (500ml)の飽和溶液を用いる抽出にかけた。有機相を回収し、相分離装置を通過させ、溶媒を蒸発させたところ、表題の化合物 (1.8512g)が得られた。
【０３７２】
MH+ 421/419, rt = 3.11分。
【０３７３】
中間体36
6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド
【化７２】
2010529002.tif 000074
【０３７４】
6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (0.503g, 2.37mmol)、N-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (0.467g, 2.86mmol)およびDIPEA (0.617ml, 3.53mmol)を、DCM (15ml)中に溶解した。窒素雰囲気下で60分間、反応を起こさせた。混合物を分離漏斗に入れ、DCM (150ml)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(30 ml)を用いる抽出にかけた。有機相を回収し、相分離装置を通過させ、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH (5ml)中に溶解し、シリカ中で吸収させ、0-100％ EtOAc/シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー(Flashmaster、シリカ、50g)にかけた。生成物を含む画分を単離したところ、表題の化合物 (0.729g)が得られた。
【０３７５】
MH+ = 339/341, rt = 2.64分。
【０３７６】
中間体37
5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド
【化７３】
2010529002.tif 000075
【０３７７】
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (0.503g, 1.96mmol)、N-メチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (0.384g, 2.35mmol)およびDIPEA (0.509ml, 2.92mmol)を、DCM (15ml)中に溶解した。窒素雰囲気下で60分間、反応を起こさせた。混合物を分離漏斗に取り、DCM (150ml)および炭酸ナトリウムの飽和溶液(50ml)を用いる抽出にかけた。有機相を回収し、相分離装置を通過させ、溶媒を蒸発させたところ、表題の化合物(0.695g)が得られた。
【０３７８】
MH+ = 385/383,  rt = 2.69分。
【０３７９】
中間体38
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド
【化７４】
2010529002.tif 000076
【０３８０】
DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.2g, 3.42mmol)の溶液を、15分間脱気した後、酢酸パラジウム (0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下で65℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離させ、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体(3.21g)として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンが得られた。ジオキサン (2.4ml)および水(0.6ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.2g, 0.212mmol)、6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (0.082g, 0.254mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g, 0.424mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0086g, 0.0106mmol)の混合物を、150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中、密封チューブ中で加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、セライト(10g カートリッジ)を通して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をMDAPにより精製したところ、淡褐色の固体として表題の化合物 (0.0274g)が得られた。
【０３８１】
MH+ = 561, rt = 3.15分。
【０３８２】
中間体39
4-(6-フルオロ-3-ピリジニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化７５】
2010529002.tif 000077
【０３８３】
イソプロパノール(14.2ml)中の(6-フルオロ-3-ピリジニル)ボロン酸(0.224 g, 1.587 mmol)、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.350 g, 1.587 mmol)、1M重炭酸ナトリウム (4.76 ml, 4.76 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.0648 g, 0.079 mmol)の混合物を5分間脱気した後、120℃で60分間、Biotage Initiatorマイクロ波中、密封チューブ中で加熱した。反応混合物をMeOHで希釈した後、濾過したところ、薄灰色の固体(0.275g)が得られた。0.225gの薄灰色の固体をDCM (30ml)と水 (30ml)の間に分配し、相を分離した。水相をEtOAc (30ml)で抽出し、合わせたDCMおよびEtOAc抽出液を減圧下で蒸発させたところ、明褐色の固体として表題の化合物 (0.133g)が得られた。濾液を減圧下で蒸発させ、フロリシル上に予備吸収させ、0-100％ EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20％ MeOH/DCM で30分間に渡って溶出するFlashMaster SPE (シリカ、20 g)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物(0.050g)が得られた。
【０３８４】
MH+ = 282, rt = 3.15分。
【０３８５】
中間体40
1,1-ジメチルエチル(2-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート
【化７６】
2010529002.tif 000078
【０３８６】
無水DCM (15ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 4.716mmol)、1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバメート (0.754g, 4.716mmol)、トリエチルアミン (1.31ml, 9.433mmol)の混合物を、N2下で21時間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をDCM (50ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄し、相を分離し、DCM抽出物を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物 (1.48g)が得られた。
【０３８７】
MH- = 334/336, rt = 2.79分。
【０３８８】
中間体41
5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化７７】
2010529002.tif 000079
【０３８９】
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 3.9mmol)、2-アミノエタノール (0.35ml, 5.9mmol)およびDIPEA (1.3ml, 7.8mmol)を、N2下で30分間、室温でDCM中で一緒に混合した。反応混合物を30 mlの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、相分離装置上で乾燥し、減圧下で減少させたところ、表題の化合物 (0.838g)が得られた。
【０３９０】
MH+ = 281/283,  rt = 1.91分。
【０３９１】
中間体42
4-[(5-ブロモ-2-ピリジニル)スルホニル]チオモルホリン1,1-ジオキシド
【化７８】
2010529002.tif 000080
【０３９２】
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 3.899mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド (0.633g, 4.678 mmol)およびDIPEA (0.756g, 5.849mmol)をDCM (30ml)中に溶解し、室温で2時間、反応を起こさせた。混合物を分離漏斗中に取り、炭酸ナトリウムの飽和溶液(50 ml)とDCM/EtOAc (1:1, 150ml)の混合物を用いる抽出にかけた。有機相を回収し、相分離装置を通過させ、溶媒を蒸発させた。水相をDCM:EtOAc (250ml)で抽出し、より多くの生成物を抽出した。両抽出液を合わせ、表題の化合物 (1.278g)を得た。
【０３９３】
MH+ = 356/354, rt = 2.35分。
【０３９４】
中間体43
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド
【化７９】
2010529002.tif 000081
【０３９５】
[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]アミン (0.76ml, 5.85mmol)、5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 3.9mmol)、DIPEA (1.3ml, 7.8mmol)を、N2下で1時間、室温でDCM (20ml)中で一緒に攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム (20ml)で抽出し、相分離装置上で乾燥し、減圧下で減少させたところ、黄色の固体として表題の化合物(0.629g)が得られた。
【０３９６】
MH+ 351/353, rt = 2.58分。
【０３９７】
中間体44
6-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化８０】
2010529002.tif 000082
【０３９８】
無水DCM (15ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (1g, 4.716mmol)、2-アミノエタノール(0.284ml, 4.716mmol)、TEA (1.31ml, 9.433mmol)の混合物を、N2下で5時間、室温で攪拌した。反応混合物をDCM (50ml)で希釈し、水 (50ml)で洗浄し、相を分離し、DCM抽出液を減圧下で蒸発させたところ、無色の油が得られ、これを静置して固体化させた。これをDCM (50ml)中に再溶解し、2M HCl (50ml)で洗浄し、DCM抽出液を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物(0.272g)が得られた。水相をEtOAc (100ml)で抽出し、EtOAc抽出液を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物 (0.545g)が得られた。
【０３９９】
MH+ = 237/239, rt = 1.85分。
【０４００】
中間体45
6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化８１】
2010529002.tif 000083
【０４０１】
無水DCM (6ml)中の6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (0.3g, 1.41mmol)、(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミン (0.19g, 1.41mmol)、TEA (0.393ml)の混合物を、N2下で17時間、室温で攪拌した。混合物をDCM (20ml)で希釈し、水 (20ml)で洗浄し、相を分離し、DCM抽出液を減圧下で蒸発させたところ、白色の固体として表題の化合物 (0.358g)が得られた。
【０４０２】
MH- = 309/311, rt = 2.11分。
【０４０３】
中間体46
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８２】
2010529002.tif 000084
【０４０４】
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (Org Letts, 2003, 5, 5023に記載のように調製することができる) (15.0g, 76mmol)を、DCM (300ml)中に懸濁し、1,4-ジオキサン (100ml)および50％水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を添加した後、NaBu4HSO4溶液(7.5ml)を添加した。混合物を激しく攪拌し、ベンゼンスルホニルクロリド (14.6ml, 115mmol)を滴下して添加しながら、氷浴中で冷却した。反応混合物を激しく攪拌しながら5日間放置した。それを乾燥するまで蒸発させ、得られた固体を水 (100ml)で洗浄した後、メタノール (50ml)で洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥した。表題の化合物を、淡黄色の固体 (23.5g, 92％)として得た。
【０４０５】
MH+ 337 / 339, rt = 3.35分。
【０４０６】
中間体47
4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
【化８３】
2010529002.tif 000085
【０４０７】
乾燥THF (50ml)中の4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (3.37g, 10.0mmol)の溶液に、窒素下、-25℃〜-40℃で、ヘプタン/THF/エチルベンゼン (10ml, 20.0mmol)中の2M LDAを添加した。反応物をこの温度で40分間攪拌した。DMF (2ml)を-30℃で滴下しながら添加し、室温まで温めた。反応物を2M HCl水溶液に注ぎ入れ、DCM (3x50ml)で抽出し、蒸発させたところ、粗材料が得られ、これをDCMで溶出するシリカSPEカートリッジ(50 g)を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させたところ、クリーム状の気泡として表題の化合物(0.8g, 22%)が得られた。
【０４０８】
MH+365 / 367, rt= 3.31分。
【０４０９】
中間体48
4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８４】
2010529002.tif 000086
【０４１０】
DCM (10ml)中の4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(0.420g, 1.15mM)の溶液に、室温でDeoxyfluor(商標)(0.64ml, 3.48mM)を添加した。反応を2時間攪拌し、一晩放置した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ入れた。有機相を分離し、塩水 (20ml)および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットで乾燥し、溶媒を減圧下で除去したところ、黄色の固体が脱離した。固体をDCM (20ml)中に溶解し、HCl (1M, 20ml x 2)および水 (20ml x 2)で洗浄し、相分離装置を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させたところ、黄色の固体として4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.380g)が得られた。
【０４１１】
MH+ = 387/389, rt = 3.55分。
【０４１２】
中間体49
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸
【化８５】
2010529002.tif 000087
【０４１３】
乾燥THF (50mL)中の4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.0g, 5.17 mmol)の溶液に、攪拌しながら窒素下、-78℃で、トリス(1-メチルエチル)ホウ酸 (1.9 mL, 8.3 mmol)、次いで、n-ブチルリチウム (4.1ml、ヘキサン中の1.6M、6.6 mmol)を10分かけて滴下しながら添加した。-78℃で1時間攪拌した後、3時間かけて周囲温度まで温めた。-78℃に冷却し、窒素下で5分かけて2M水性塩酸(100 ml)を添加した後、100 ml DCMを添加した。次いで、分離した有機相を、酢酸エチル(50 ml)で水相を抽出した。両有機抽出液を合わせ、相分離カートリッジを通して乾燥し、蒸発させたところ、淡褐色の気泡が得られた。気泡をジエチルエーテル(100 mL)で磨砕した。得られた淡褐色の固体 (900mg)を、60℃で2時間、減圧下で乾燥した。
【０４１４】
MH+=353, rt = 3.06分。
【０４１５】
中間体50
2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８６】
2010529002.tif 000088
【０４１６】
1,1-ジメチルエチル(3-メチル-2-ピリジニル)カルバメート (Synthesis, 1996, 7, 877) (5.2g, 25mmol)を乾燥THF (60ml)中で攪拌し、氷浴(氷/塩)中で-4℃に冷却した。混合物を、温度を0℃未満に維持しながら、窒素下で滴下しながら45分間に渡って、シクロヘキサン(25ml, 50mmol)中の2M-Buリチウムで処理した。赤色の懸濁液を-3℃で1時間攪拌した後、N-メトキシ-N-メチルトリフルオロアセトアミド(4.71g, 30mmol)で処理した。20℃の温度上昇があった。暗赤色の溶液を2℃に冷却した後、1時間かけて10℃に温めた。暗橙色の溶液を3℃で30分間かけて5M HCl (55ml)に添加した。次いで、混合物を60℃で1時間加熱した。反応物を80℃でさらに1時間加熱した。相を分離し、水相を10M水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。混合物をEtOAc (2x50ml)で抽出した。有機相を乾燥した後、蒸発させたところ、淡橙色の固体が得られ、これをDCM〜DCM: エーテル 9:1で溶出するシリカ(70 g)を通して濾過した。主要な画分を蒸発させたところ、淡黄色の結晶性固体として表題の化合物(2.66g, 57％)が得られた。
【０４１７】
MH+ = 187, rt = 2.73分。
【０４１８】
中間体51
2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド
【化８７】
2010529002.tif 000089
【０４１９】
EtOAc (35ml)中の2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.86g, 10mmol)の攪拌、冷却(0℃氷/塩)した溶液を、EtOAc (35ml)中のm-クロロペルオキシ安息香酸(2.78g, 12.2mmol)の溶液で30分かけて滴下しながら処理した。反応温度を、添加の間に5℃未満に維持した。反応を2時間かけて10℃に温めた。反応物を0℃に冷却し、EtOAc (10ml)中のMCPBA (0.700g, 4mmol)のさらなる部分で処理した。反応物を2時間かけて室温まで温めた。固体沈降物を回収したところ、白色の固体として表題の化合物 (0.950g, 47％)が得られた。
【０４２０】
MH+ = 203, rt = 0.68分。
【０４２１】
中間体52
4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８８】
2010529002.tif 000090
【０４２２】
2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド (1.26g, 6.25mmol)を、ジメチルホルムアミド (7.5ml)に懸濁し、50℃に加熱した。混合物をメタンスルホニルクロリド (2.5ml)で滴下処理した。固体をスルホニルクロリドの添加の際に溶液中に入れたところ、60℃の温度上昇があった。反応物を70℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を水(50ml)に注ぎ入れ、10M水酸化ナトリウムで中和した。固体を回収し、空気乾燥したところ、(1.24g)が得られた。この材料を温水性エタノールで磨砕し、回収し、減圧下で乾燥(50℃)したところ、クリーム状の固体として表題の化合物 (1.1g, 80％)が得られた。
【０４２３】
MH+ = 221, rt = 3.22分。
【０４２４】
中間体53
4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化８９】
2010529002.tif 000091
【０４２５】
温めた1,4-ジオキサン (120ml, 5倍量)中に溶解した4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (23.92g, 0.108モル)に、ジオキサン (30ml、0.119モル、1.1当量)中の4M HClを添加した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、濾過により固体を回収し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。次いで、固体を無水アセトニトリル(480ml, 20倍量)に懸濁した後、ヨウ化ナトリウム(97.7g、0.652モル、6当量)を添加した。次いで、混合物を80℃に加熱し、その温度で一晩維持した。次いで、それを室温まで冷却し、混合物が塩基性になるまで2M NaOHを添加した。次いで、相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮したところ、褐色の固体として表題の化合物(9.98g, 29％)が得られた。
【０４２６】
MH+ = 313, rt = 1.19分。
【０４２７】
次いで、硫酸マグネシウムを酢酸エチル中に懸濁し、混合物を65℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、クリーム状の固体として表題の化合物の第2の一団(15.8g, 47％)が得られた。
【０４２８】
MH+ = 313, rt = 1.19分。
【０４２９】
中間体54
[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸
【化９０】
2010529002.tif 000092
【０４３０】
200℃の無水テトラヒドロフラン (20mL)中の4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.0g, 3.2mmol)の脱気した溶液に、鉱物油上での60％分散物として水酸化ナトリウム(160mg 4mmol)を添加し、200℃で75分間攪拌した。混合物を脱気し、-78℃に冷却した後、10分間かけてヘキサン中のn-ブチル-リチウム1.5 M (4.91mL, 7.36mmol)を添加した。反応物を-78℃で20分間攪拌した。トリイソプロピルホウ酸(2.26mL, 9.6mmol)を5分間かけて添加した。反応物を1.5時間かけて200℃に温め、水 (20mL)を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。水相をpH = 7 (クエン酸)に調整し、酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体が得られた。アミノプロピルカートリッジ(10g、溶離剤メタノール中の4Mアンモニア)により精製したところ、淡黄色の固体として表題の化合物 (343mg, 47％)が得られた。
【０４３１】
MH+ = 231, rt = 0.76分。
【０４３２】
中間体55
2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化９１】
2010529002.tif 000093
【０４３３】
1,1-ジメチルエチル(3-メチル-2-ピリジニル)カルバメート (5.2g, 25mmol)を無水THF(60 ml)中に懸濁した。この懸濁液を窒素下で-5℃に冷却した。懸濁液が赤色になるまで(45分間滴下)、滴下漏斗を介してn-ブチルリチウム (ヘキサン中の約1.25M; 19.5ml, 24mmol)を、添加した。さらなる部分のn-ブチルリチウム(19.5ml)を、-5℃で20分かけて添加した。懸濁液をさらに40分間攪拌した。N,N'-ジメチルピバラミド(3.87g, 30mmol)を一部ずつ添加した。明橙色への色の変化があった。30分後、反応物を室温まで温めた。さらに30分後、5M塩酸(55ml)を添加し、二相混合物を60℃に2時間加熱した。有機相を除去し、水相を10M水酸化ナトリウム水溶液(40 ml)で処理し、EtOAc (2x55ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮したところ、(4.35g)が得られた。この固体をFlorisil上に予備吸収させ、DCM中の0〜100％ EtOAcで40分かけて溶出するシリカ(100 g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、非常に淡い黄色の結晶性固体として表題の化合物(2.34g, 54％)が得られた。
【０４３４】
MH+ = 175, rt = 0.99分。
【０４３５】
中間体56
2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド
【化９２】
2010529002.tif 000094
【０４３６】
EtOAc (50ml)中の2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.34g, 13.4mmol)の溶液を0℃に冷却した。EtOAc (50ml)中のMCPBA (5.2g, 22.8mmol)の溶液を、30分かけて滴下しながら添加した。添加が完了したら、反応物を2時間かけて13℃に温めた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(100 ml)、次いで飽和メタ重硫酸(100 ml)で連続的に洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、橙色のゴムが得られた。DCM中の0-25％ MeOHで溶出するシリカゲル(100 g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、黄色のゴム／ガラスとして純粋でない材料(2.7g)が得られた。シクロヘキサンを用いて磨砕したところ、白色の固体として表題の化合物(0.572g, 22％)が得られた。残留物を再度精製(100g、シリカ、0-25％ MeOH/DCM、60分)したところ、粘性の油 (1.729g)が得られ、水(10 ml)と飽和炭酸カリウム水溶液(7 ml)の混合物中、加熱しながら磨砕した。固体を濾過し、減圧下で乾燥したところ、非常に淡い黄色の固体として表題の化合物(0.864g, 33.5％)のさらなるバッチが得られた。
【０４３７】
MH+ = 191, rt = 0.84分。
【０４３８】
中間体57
4-ブロモ-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化９３】
2010529002.tif 000095
【０４３９】
2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド (11g, 58mmol)およびテトラメチルアンモニウムブロミド(13.49g, 87mmol)を、DMF (78ml)中に入れた。混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物(20.2g,116mmol)を一部ずつ添加しながら処理した。反応物を5℃で1時間攪拌した後、室温まで温めた。混合物をさらに4時間攪拌し、固体を回収した(3.4g)。
【０４４０】
MH+ = 255, rt = 1.27分。
【０４４１】
中間体58
2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化９４】
2010529002.tif 000096
【０４４２】
0℃、窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(300mL)中の1,1-ジメチルエチル(3-メチル-2-ピリジニル)カルバメート(30g, 144mmol)の攪拌した懸濁液に、90分かけてn-ブチル-リチウム (2.3M, 123mL)を添加した。0℃で30分後、N,2-ジメチル-N-(メチルオキシ)プロパンアミド(22.7g, 173mmol)を添加した。0℃でさらに60分後、反応物を周囲温度まで温め、5M水性塩酸(300mL)に添加し、60℃に1.5時間加熱した。有機相を分離した。水相を10M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、橙色の結晶性固体として表題の化合物(22.04g, 95％)が得られた。
【０４４３】
MH+= 161, rt = 2.38分。
【０４４４】
中間体59
2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド
【化９５】
2010529002.tif 000097
【０４４５】
0℃のジクロロメタン (500mL)中の2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (28.59g, 0.178mol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン (500mL)中のメタ-クロロ過安息香酸(46.25g, 0.268mol)の溶液を添加した。1時間45分後、メタクロロ過安息香酸(5g, 0.03mol)を添加した。反応物を16時間かけて周囲温度に温めた。メタクロロ過安息香酸(10g, 0.06mol)を添加し、反応物を0℃で1時間攪拌した。反応物を飽和メタ重硫酸ナトリウム水溶液(600 mL)、飽和炭酸カリウム水溶液(1 L)で洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、暗赤色の油が得られた。ジエチルエーテルで磨砕し、濾過したところ、表題の化合物(5.8g, 18.5％)が得られた。減圧下で濾液を濃縮した後、クロマトグラフィー(シリカ200g、ジクロロメタン中の0〜50％メタノール)を行ったところ、橙色の固体が得られた。ジエチルエーテルを用いて磨砕したところ、第2のバッチの表題の化合物(3.02g, 10％)が得られた。
【０４４６】
MH+ = 177, rt = 2.29分。
【０４４７】
中間体60
4-ブロモ-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化９６】
2010529002.tif 000098
【０４４８】
無水ジメチルホルムアミド(7.5mL)中の2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド (0.75g, 4.26mmol)の攪拌溶液に、テトラメチルアンモニウムブロミド[TMAB] (0.94g, 6.13mmol)を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。反応物をメタンスルホン酸無水物(1.48g, 8.52mmol)で処理し、反応物を16時間かけて周囲温度に温めた。反応物をさらにTMAB (0.33g, 2.13mmol)およびメタンスルホン酸無水物 (0.37g, 2.13mmol)で処理した。1時間後、反応物を水 (10mL)に注ぎ入れ、10M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた黄色の固体を濾過により回収した。クロマトグラフィー(シリカ50g、シクロヘキサン中の0-25％酢酸エチル)により精製したところ、白色の固体として表題の化合物(0.498g, 48％)が得られた。
【０４４９】
MH+ = 239, rt = 3.34分。
【０４５０】
中間体61
2-(ジフルオロメチル)-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-2-チエニル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化９７】
2010529002.tif 000099
【０４５１】
4:1のジオキサン:水 (10mL)中の[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (400mg, 1.14mmol)、1-[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]-1H-イミダゾール (400mg, 1.36mmol)および炭酸ナトリウム(361mg, 3.4mmol)の脱気した懸濁液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (50mg, 0.06mmol)を添加し、1200℃に30分間加熱した(Biotage Initiatorマイクロ波)。反応物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン (2x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、褐色の油が得られた。クロマトグラフィー(シリカ50g、シクロヘキサン中の0-100％酢酸エチル、40分間)により精製したところ、淡橙色の気泡として表題の化合物(203mg)が得られた。
【０４５２】
LCMS MH+ = 521 rt = 1.29分。
【０４５３】
中間体62
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化９８】
2010529002.tif 000100
【０４５４】
0℃の無水テトラヒドラフラン(1 mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-2-チエニル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (65mg, 0.125mmol)の溶液に、メチルトリフラート(16μL, 0.137mmol)を添加した。30分後、1,1-ジメチルエチル(2-アミノエチル)カルバメート (22μL, 0.137mmol)を添加し、周囲温度まで温めた。反応物を濃縮し(窒素ブローダウン)、トリフルオロ酢酸(2 mL)で処理した。さらに30分後、反応物を再度濃縮した(窒素ブローダウン)。MDAPにより精製したところ、表題の化合物(23mg)が得られた。
【０４５５】
LCMS MH+ = 513, rt = 1.00分。
【０４５６】
中間体63
5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化９９】
2010529002.tif 000101
【０４５７】
0℃の無水テトラヒドラフラン(1 mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-2-チエニル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (65mg, 0.125mmol)の溶液に、メチルトリフラート (16μL, 0.137mmol)を添加した。30分後、テトラヒドロ-3-チオフェンアミン1,1-ジオキシド(例えば、SALOR社から市販されている、19mg、0.137mmol)を添加し、周囲温度まで温めた。30分後、N-メチルピロリジン (0.5mL)を添加し、さらに30分間、攪拌を継続した。反応物を濃縮した(窒素ブローダウン)。MDAPにより精製したところ、表題の化合物(17mg)が得られた。
【０４５８】
LCMS MH+ = 588, rt = 1.18分。
【０４５９】
中間体64
5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１００】
2010529002.tif 000102
【０４６０】
0℃の無水テトラヒドラフラン(1 mL)中の2-(ジフルオロメチル)-4-[5-(1H-イミダゾール-1-イルスルホニル)-2-チエニル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (65mg, 0.125mmol)の溶液に、メチルトリフラート (16μL, 0.137mmol)を添加した。30分後、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン1,1-ジオキシド (20mg, 0.137mmol)を添加し、周囲温度まで温め、30分後、反応物を濃縮した(窒素ブローダウン)。MDAPにより精製したところ、表題の化合物(40mg)が得られた。
【０４６１】
LCMS MH+ = 602, rt = 1.18分。
【０４６２】
中間体65
5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１０１】
2010529002.tif 000103
【０４６３】
クロロホルム(25mL)中の1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール (0.716g, 8.03mmol)およびトリエチルアミン (1.17mL)の攪拌溶液に、2分間に渡って5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (2.0g, 7.65mmol)を添加し、周囲温度で2時間攪拌した。反応物を水(50mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和クエン酸水溶液 (50mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、減圧下で濃縮したところ、白色の結晶として表題の化合物(1.788g)が得られた。
【０４６４】
LCMS MH+ = 314/316 rt = 0.95分。
【０４６５】
中間体66
5-ブロモ-N-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化１０２】
2010529002.tif 000104
【０４６６】
クロロホルム (25mL)中の[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]アミン (1.04mL, 8.03mmol)およびトリエチルアミン (1.17mL)の攪拌溶液に、2分間に渡って5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (2.0g, 7.65mmol)を添加し、周囲温度で1時間攪拌した。反応物を水(50mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和クエン酸水溶液 (50mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、減圧下で濃縮したところ、白色の結晶として表題の化合物(2.546g)が得られた。
【０４６７】
LCMS MH+ = 356/358, rt = 1.08分。
【０４６８】
中間体67
1,1-ジメチルエチル4-{[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート
【化１０３】
2010529002.tif 000105
【０４６９】
クロロホルム (25mL)中の1,1-ジメチルエチル4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート (1.6g, 8.03mmol)およびトリエチルアミン (1.17mL)の攪拌溶液に、2分間に渡って5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (2.0g, 7.65mmol)を添加し、周囲温度で1.5時間攪拌した。反応物を水(50mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和クエン酸水溶液 (50mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させたところ、白色の固体として表題の化合物(2.46g)が得られた。
【０４７０】
LCMS MH+ = 425/427 rt = 3.38分。
【０４７１】
中間体68
5-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１０４】
2010529002.tif 000106
【０４７２】
クロロホルム (25mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.84g, 8.03mmol)およびトリエチルアミン (1.17mL)の攪拌溶液に、5分間に渡って5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (2.0g, 7.65mmol)を添加し、周囲温度で24時間攪拌した。反応物を水(50mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和クエン酸水溶液 (50mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させたところ、白色の固体として表題の化合物 (2.245g)が得られた。
【０４７３】
LCMS MH+ = 326/328, rt = 2.78分。
【０４７４】
中間体69
[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸
【化１０５】
2010529002.tif 000107
【０４７５】
200℃の無水テトラヒドラフラン(25 mL)中の4-ブロモ-2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.0g, 3.95mmol)の脱気した溶液に、鉱物油上の60％分散物として水酸化ナトリウム(190mg 4.74mmol)を添加し、200℃で50分間攪拌した。混合物を脱気し、-78℃に冷却した後、ヘキサン中のn-ブチル-リチウム1.5 M(3.16mL, 4.74mmol)を10分間かけて添加した。反応物を-78℃で1時間攪拌した。トリイソプロピルホウ酸(2.57mL, 11.85mmol)を5分間かけて添加した。反応物を200℃に1時間かけて温め、NH4Cl (20mL)を添加した。水相をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体(1.2g)が得られた。アミノプロピルカートリッジ (20g、溶離剤メタノール中の2Mアンモニア)により精製したところ、クリーム状の固体として表題の化合物 (566mg)が得られた。
【０４７６】
LCMS MH+ = 219, rt = 2.64分。
【０４７７】
中間体70
[2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸
【化１０６】
2010529002.tif 000108
【０４７８】
200℃の無水テトラヒドラフラン(40 mL)中の4-ブロモ-2-(1-メチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.57g, 6.57mmol)の脱気した溶液に、鉱物油上の60％分散物として水酸化ナトリウム (329mg 8.21mmol)を添加し、200℃で50分間攪拌した。混合物を脱気し、-78℃に冷却した後、ヘキサン中のn-ブチル-リチウム1.5 M(6.57mL, 9.85mmol)を10分間かけて添加した。反応物を-78℃で45分間攪拌した。トリイソプロピルボレート (4.64mL, 19.7mmol)を5分間に渡って添加した。反応物を200℃に1.5時間かけて温め、水(50 mL)を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。水相をpH = 7 (クエン酸)に調整し、酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、黄色の油が得られた。アミノプロピルカートリッジ(20g、溶離剤メタノール中の7Mアンモニア)により精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(630mg)が得られた。
【０４７９】
LCMS MH+ = 204, rt = 0.67分。
【０４８０】
中間体71
6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化１０７】
2010529002.tif 000109
【０４８１】
周囲温度のクロロホルム(25mL)中のテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン (1.16g, 9.9 mmol)および6-クロロ-3-ピリジンスルホニルクロリド (2.0g, 9.43mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン (1.45mL, 10.3 mmol)を添加した。1時間後、反応物を水(50mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和クエン酸水溶液 (50mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(疎水性フリット)、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体として表題の化合物(2.46g)が得られた。
【０４８２】
LCMS MH+ = 293, rt = 1.01分。
【０４８３】
中間体72
[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸
【化１０８】
2010529002.tif 000110
【０４８４】
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (50mL)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (10g, 0.028mol)、酢酸パラジウム(314mg, 1.4mmol)および酢酸カリウム (8.2g, 0.084mol)の混合物を、窒素下、室温で攪拌した。反応混合物を脱気した後、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (50mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (18g, 0.071mol)をゆっくり添加した。反応混合物を窒素下、60℃で24時間加熱した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (7.2g, 0.028mol)を添加し、反応混合物を窒素下、80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン (250mL)と水(200mL)の間に分配した。2相に分離させた後、水相をジクロロメタン (100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル勾配(0-100％)で溶出するシリカカラム(2x 100g FlashMasterカラム)上でのクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で溶媒を蒸発させたところ、ベージュ色の固体(19.8g)が得られた。固体をメタノール：ジクロロメタン (1:1, 10mL)に溶解し、2つに分け、2本のイオン交換カラム(SCX型、70gカラム)を通して溶出させた。カラムをメタノール：ジクロロメタン (1:1, 200mL)で洗浄した後、所望の化合物をメタノール：ジクロロメタン(2:1, 250mL)中の2Mアンモニアを用いる溶出により放出させた。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮したところ、6.8gのベージュ色の固体が得られた。固体をメタノール(50mL)に溶解し、2M塩酸(16mL)で処理した。反応混合物を45℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(150mL)と水(100mL)の間に分配した。水相のpHを、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて6に調整した。2相に分離した後、水相をジクロロメタン (150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、明黄色の固体として表題の化合物(6.3g)が得られた。
【０４８５】
MH+ = 317, rt = 2.85分。
【０４８６】
中間体73
1-[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]-1H-イミダゾール
【化１０９】
2010529002.tif 000111
【０４８７】
イミダゾール (2.6g, 38.2mmol)を、クロロホルム (100ml)中に溶解し、トリエチルアミン (5.86ml)で処理した。5-ブロモ-2-チオフェンスルホニルクロリド (10g, 38.2mmol)を10分かけて一部ずつ添加した。2時間後、反応物を水 (200ml)および飽和重炭酸ナトリウム (200ml)で洗浄し、乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(11.255g)が得られた。
【０４８８】
MH+ = 293/295, rt = 1.02分。
【０４８９】
中間体74
1,1-ジメチルエチル{2-[({6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジニル}スルホニル)アミノ]エチル}カルバメート
【化１１０】
2010529002.tif 000112
【０４９０】
[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸(140mg, 0.61mmol)、1,1-ジメチルエチル(2-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート (225mg, 0.67mmol)、および2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウムIIクロリドジノルボルニルホスフィン (5mg, 0.0089mmol)を、20 mlのマイクロ波容器に添加した後、リン酸カリウム (400mg, 1.89 mmol)、ジオキサン (8 ml)および水(2 ml)を添加した。得られた混合物を、120℃で30分間攪拌しながら、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。得られた混合物をDCM (50 ml)および水(20 ml)に溶解した。有機相を分配し、減圧下で蒸発させたところ、黄色の固体として表題の化合物 (600mg)が得られ、これをさらに精製することなく用いた。 
MH+ 486, rt = 1.10分。
【０４９１】
中間体75
5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１１１】
2010529002.tif 000113
【０４９２】
5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリド (1.57g, 3.962 mmol)を無水DCM (35ml)中に溶解した。5mlのこの溶液(0.566mmol)に、0℃に冷却した5-ブロモ-2-ピリジンスルホニルクロリドの溶液を添加し、トリエチルアミン (0.157 mL, 1.130 mmol)および3-アミノ-3-メチル-2-ブタノールヒドロクロリド (79mg. 0.565mmol)を、無水DCM (2ml)中に懸濁した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、室温で1日間静置した。次いで、反応混合物をDCM (10ml)で希釈し、塩酸 (5ml、2M水溶液の10.00 mmol)で洗浄し、相を分離した(疎水性フリット)。DCM抽出物を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に入れ、シクロヘキサン：酢酸エチル10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 0:1, 10％MeOH/酢酸エチルで溶出するシリカ(Si)5 g上でのSPEにより精製した(それぞれ2カラム容量)。好適な画分を合わせ、減圧下で蒸発させたところ、黄色の油として表題の化合物が得られ、これを固体化したところ、黄色の固体(70mg)が得られた。
【０４９３】
MH+ = 324.96, rt = 2.44分。
【０４９４】
以下も同様に調製した。
【０４９５】
中間体76
5-ブロモ-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-ピリジンスルホンアミド
【化１１２】
2010529002.tif 000114
【０４９６】
表題の化合物が無色の油(102mg)として得られた。
【０４９７】
MH+ = 308.94/310.97, rt = 2.24分。
【０４９８】
中間体77
5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１１３】
2010529002.tif 000115
【０４９９】
表題の化合物が淡黄色の油(131mg)として得られた。
【０５００】
MH+ = 324.96, rt = 2.29分。
【０５０１】
実施例1
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１１４】
2010529002.tif 000116
【０５０２】
ジオキサン/水 (5:1, 5ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.200g, 0.5mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン (0.014g, 0.025mmol)、リン酸カリウム三塩基 (0.320g, 1.5mmol)および5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-チオフェンスルホンアミド (0.286g, 1mmol)を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム(0.085g, 10当量)をマイクロ波バイアルに導入し、混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物を減圧下で減少させ、水 (30ml)および塩水 (10ml)で希釈し、DCM (3x30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(相分離装置)し、減圧下で減少させ、MDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物 (0.0314g)が得られた。
【０５０３】
MH+ = 338, rt = 2.63分。
【０５０４】
実施例2
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１１５】
2010529002.tif 000117
【０５０５】
THF (7ml)中のN-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド (0.153g, 0.271mmol)およびMeOH中の3M水酸化ナトリウム(0.108ml, 0.325mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10ml)でクエンチし、DCM : EtOAc (1:1, 20ml)で抽出した。水相をDCM : EtOAc (1:1, 15ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮し、残渣をMDAPにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、MDAPにより再精製したところ、黄色の固体として表題の化合物 (0.016g, 14％)が得られた。
【０５０６】
MH+ = 426, rt= 0.83分。
【０５０７】
実施例3
N-(2-アミノエチル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１１６】
2010529002.tif 000118
【０５０８】
DCM (5ml)中の1,1-ジメチルエチル[2-({[5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チエニル]スルホニル}アミノ)エチル]カルバメートトリフルオロアセテート (0.090g, 0.163mmol)の懸濁液を、TFA (0.125ml, 1.63mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、黄色の残渣をMDAPにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮したところ、黄色のゴム (0.058g)が得られた。このゴムをMeOH (2ml)中に溶解し、NH2カートリッジを通して溶出して、TFAを除去した。カラムを2倍容量のMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.039g, 71％)が得られた。
【０５０９】
MH+ = 337, rt = 0.66分。
【０５１０】
実施例4
蟻酸-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド (1:1)
【化１１７】
2010529002.tif 000119
【０５１１】
70％ DMF / MeOH (2ml)中の1,1-ジメチルエチル5{4[5({[2({[(1,1ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}スルホニル)-2-チエニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.035g, 0.069mmol)を、H-cube (流速=1ml/分、H2フル、加熱なし)を用いて水素化した。70％ DMF / MeOHを用いて、生成物を洗浄した。反応混合物を窒素を用いてブローダウンし、TFA (2ml)および水(0.2ml)に溶解した。反応物を40分間攪拌し、窒素下で減少させ、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(0.010g, 32％)が得られた。
【０５１２】
MH+ = 407, rt= 2.08分。
【０５１３】
実施例5
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化１１８】
2010529002.tif 000120
【０５１４】
70％ DMF / MeOH (2ml)中の1,1-ジメチルエチル5-{4[-5-({[2-({[(1,1ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}-スルホニル)-2-チエニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-3,4-ジヒドロ-1(2H)ピリジンカルボキシレート(0.065g, 0.108mmol)を、H-cube (流速=1ml/分、H2フル、加熱なし)を用いて水素化した。70％ DMF / MeOHを用いて生成物を洗浄した。反応混合物を窒素を用いてブローダウンし、TFA (2ml)および水 (0.2ml)に溶解した。反応物を40分間攪拌し、窒素下で減少させ、MDAPにより精製したところ、純粋でない材料 (0.016g)が得られた。この材料を、MeOH中の10％アンモニアで溶出する調製的TLCにより精製した。生成物をMeOH中の10％アンモニアを用いてシリカから抽出し、減圧下で減少させたところ、表題の化合物 (0.0074g, 17％)が得られた。
【０５１５】
MH+ = 406, rt = 1.86分。
【０５１６】
実施例6
蟻酸-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド(1:1)
【化１１９】
2010529002.tif 000121
【０５１７】
70％ DMF / MeOH (3ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[4-(5-{[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.051g, 0.088mmol)を、H-cube (流速=1ml/分、H2フル、加熱なし)を用いて水素化した。70％DMF / MeOHを用いて生成物を洗浄した。反応混合物を窒素を用いてブローダウンし、TFA (2ml)および水(0.2ml)に溶解した。反応物を40分間攪拌し、窒素下で減少させ、MDAPにより精製したところ、表題の化合物 (0.029g, 63％)が得られた。
【０５１８】
MH+ = 481, rt = 2.17分。
【０５１９】
実施例7
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-[2-(3-ピペリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化１２０】
2010529002.tif 000122
【０５２０】
70％ DMF / MeOH (2ml)中の1,1-ジメチルエチル5-[4-(5-{[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]スルホニル}-2-チエニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート (0.040g, 0.067mmol)を、H-cube (流速=1ml/分、H2フル、加熱なし)を用いて水素化した。70％ DMF / MeOHを用いて生成物を洗浄した。回収した最初の画分を減圧下で減少させ、TFA (2.5ml)および水(0.25ml)で処理した。反応物を30分間攪拌し、減圧下で減少させ、MDAPにより精製したところ、純粋でない化合物 (0.012g)が得られた。これをシリカ調製的TLC (1:1 MeOH:EtOAc + 5％アンモニア溶液)により精製したところ、表題の化合物(0.0048g, 15％)が得られた。
【０５２１】
MH+ = 481, rt= 2.17分。
【０５２２】
実施例8
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化１２１】
2010529002.tif 000123
【０５２３】
無水DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.2g, 3.42mmol)の溶液を、15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下、65℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (3.21g)が得られた。ジオキサン (1.2ml)および水(0.3ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.100g, 0.106mmol)、6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (0.069g, 0.212mmol)、炭酸ナトリウム (0.023g, 0.217mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0049g, 0.006mmol)の混合物を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム(0.045g, 1.12mmol)を添加し、混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物を減圧下で濃縮した後、DCM (15ml)、水(10ml)および塩水(5ml)の間に分配した。相を分離し(疎水性フリット)、水相をDCM (2x15ml)で抽出した。水相をEtOAc (2x15ml)で抽出した。合わせたDCMおよびEtOAc抽出物を減圧下で蒸発させた後、MDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.0037g)が得られた。
【０５２４】
MH+ = 421, rt = 2.67分。
【０５２５】
実施例9
2-メチル-4-[5-(1-ピロリジニルスルホニル)-2-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１２２】
2010529002.tif 000124
【０５２６】
無水DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.2g, 3.42mmol)の溶液を、15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下、65℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3.21g)が得られた。ジオキサン (2.4ml)および水(0.6ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.200g, 0.212mmol)、2-クロロ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン (0.102g, 0.424mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g, 0.424mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0086g, 0.0106mmol)の混合物を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム(0.089g, 2.22mmol)を添加し、混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物をMeOH (10ml)で希釈し、セライト(10gカートリッジ)を通して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を水 (10ml)とDCM (30ml)の間に分配し、相を分離し、水相をDCM (30ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を減圧下で蒸発させ、MDAPにより精製したところ、明褐色の固体として表題の化合物 (0.0164g)が得られた。
【０５２７】
MH+ = 343, rt= 2.89分。
【０５２８】
実施例10
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１２３】
2010529002.tif 000125
【０５２９】
無水DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.2g, 3.42mmol)の溶液を、15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下、65℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水 (100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (3.21g)が得られた。ジオキサン (2.4ml)および水(0.6ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.200g, 0.212mmol)、5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド (0.156g, 0.424mmol)、炭酸ナトリウム(0.045g, 0.424mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0086g, 0.0106mmol)の混合物を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応物をさらなるアリコートの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.009g, 0.011mmol)および炭酸ナトリウム(0.045g, 0.424mmol)と共に150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した後、150℃でさらに30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム(0.085g-0.090g, 2.12mmol-2.25mmol)を添加し、反応混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物をMeOHで希釈し、セライトカートリッジ(10gカートリッジ)を通して濾過し、減圧下で蒸発させ、DCM (30ml)と水(30ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (30ml)およびEtOAc (30ml)で抽出した。合わせたDCMおよびEtOAc抽出物を減圧下で蒸発させ、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(0.006g)が得られた。
【０５３０】
MH+ = 420, rt = 2.42分。
【０５３１】
実施例11
2-メチル-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１２４】
2010529002.tif 000126
【０５３２】
方法A
無水DCM (60ml)中の4-ブロモ-2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.2g, 3.42mmol)の溶液を15分間脱気した後、酢酸パラジウム(0.0384g, 0.171mmol)および酢酸カリウム(1.006g, 10.26mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で5分間攪拌した。4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (2.18g, 8.55mmol)を添加し、反応物を窒素でフラッシュし、65℃で6時間加熱し、室温で一晩攪拌した後、窒素下、65℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を水 (100ml)とDCM (100ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (2x100ml)で抽出した。合わせたDCM抽出物を濾過した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンで磨砕し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、黄色の油性固体として2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3.21g)が得られた。ジオキサン (2.4ml)および水 (0.6ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.200g, 0.212mmol)、5-ブロモ-2-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン (0.123g, 0.424mmol)、炭酸ナトリウム (0.045g, 0.424mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.0086g, 0.0106mmol)の混合物を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム (0.085g-0.090g, 2.12mmol-2.25mmol)を添加し、反応混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物をMeOHで希釈し、セライトカートリッジ(10gカートリッジ)を通して濾過し、減圧下で蒸発させ、DCM (30ml)と水 (30ml)の間に分配した。相を分離し、水相をDCM (30ml)およびEtOAc (30ml)で抽出した。合わせたDCMおよびEtOAc抽出物を減圧下で蒸発させ、MDAPにより精製したところ、明褐色の固体として表題の化合物(0.026g)が得られた。
【０５３３】
MH+ = 343, rt = 2.86分。
【０５３４】
方法B
また、表題の化合物を、実施例23と同様に調製した。
【０５３５】
MH+ = 343, rt = 2.9分。
【０５３６】
実施例12
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-チオフェンスルホンアミド
【化１２５】
2010529002.tif 000127
【０５３７】
[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.047g, 0.205mmol)、5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メチル-3-チオフェンスルホンアミド (0.09g, 0.23mmol)、イソプロピルアルコール(2.07ml)、1M重炭酸ナトリウム (0.69ml)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド (0.0094g, 0.0115mmol)の混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。濾過された固体および蒸発させた濾液をMDAPにより精製により精製したところ、白色の固体として表題の化合物(0.029g)が得られた。
【０５３８】
MH+ = 494, rt = 3.08分。
【０５３９】
実施例13
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
【化１２６】
2010529002.tif 000128
【０５４０】
イソプロパノール(1.8 ml)中の2-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド (0.069g, 0.2 mmol)、[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.046g, 0.2mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.00732g, 0.01mmol)および1M重炭酸ナトリウム(0.6ml, 0.6mmol)の混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた後、MDAPにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(0.023g)が得られた。
【０５４１】
MH+ = 495, rt = 3.08分。
【０５４２】
実施例14
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-ピリミジンスルホンアミド
【化１２７】
2010529002.tif 000129
【０５４３】
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-5-ピリミジンスルホンアミド (0.035g, 0.062mmol)、THF (2ml、無水)、TBAF (THF中の1M溶液の0.124 ml)の溶液を、室温で1.5時間攪拌した後、70℃で0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を50℃で30分間、次いで、70℃で60分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。TBAF (THF中の1M溶液の0.124 ml)を添加し、反応混合物を70℃で1時間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した後、140℃で1時間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物を、MeOH、次いで2M NH3/MeOHで溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOHで磨砕したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.016g)が得られた。
【０５４４】
MH+ = 422, rt = 2.58分。
【０５４５】
実施例15
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化１２８】
2010529002.tif 000130
【０５４６】
無水THF (2ml)中の6-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (0.0217g, 0.0364mmol)の懸濁液を、TBAF (THF中の1M溶液の0.0728ml)で処理し、N2下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をMeOHおよび2M NH3/MeOHで溶出するSCX (2 g)により精製した。アンモニア画分をブローダウンにより蒸発させた後、MeOHで磨砕したところ、褐色の固体として表題の化合物(0.00905g)が得られた。
【０５４７】
MH+ = 457, rt = 2.72分。
【０５４８】
実施例16
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-3-ピリジンスルホンアミド
【化１２９】
2010529002.tif 000131
【０５４９】
無水THF (4ml)中の1,1-ジメチルエチル4-[({6-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンイル}スルホニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート (0.099g, 0.15mmol)の溶液を、TBAF (THF中の1M溶液の0.306ml)で処理し、N2下、室温で4時間攪拌した後、反応混合物をMeOH、2M NH3/MeOHで溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させたところ、明褐色の固体が得られ、これをMeOH (5ml)で処理した後、HCl/ジオキサン(4M溶液; 0.075ml)を添加し、混合物を室温で30分間静置した後、HCl/ジオキサン(4M溶液; 0.075ml)を添加し、混合物を室温で一晩静置した。混合物を減圧下で蒸発させた後、MeOH、2M NH3/MeOHで溶出するSCX (2 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させたところ、褐色の固体が得られ、これをMDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.0205g)が得られた。
【０５５０】
MH+ = 408, rt = 2.72分。
【０５５１】
実施例17
2-(ジフルオロメチル)-4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-2-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１３０】
2010529002.tif 000132
【０５５２】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.0704g, 0.2mmol)、4-[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]チオモルホリン1,1-ジオキシド (0.0924g, 0.22mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.01mmol)、0.6mlの1M重炭酸ナトリウムおよび1.8mlのIPAの混合物を5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。固体をDCMで洗浄したところ、これは生成物を含んでいたので、全ての濾液と合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣に無水THF (4ml)とTBAF (THF中の1M溶液の0.4ml)を添加した。混合物をN2下、室温で6時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、MeOH：DMF (1：1)、次いでMeOH：DMF (1：1)中の2M NH3で溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させた後、MDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.00482g)が得られた。
【０５５３】
MH+ = 443, rt = 2.79分。
【０５５４】
実施例18を同様に調製した。
【０５５５】
実施例18
2-(ジフルオロメチル)-4-{6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１３１】
2010529002.tif 000133
【０５５６】
表題の化合物を、黄色の固体(0.0087g)として得た。
【０５５７】
MH+ = 443, rt = 3.22分。
【０５５８】
実施例19
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-4-ピペリジニル-2-ピリジンスルホンアミド
【化１３２】
2010529002.tif 000134
【０５５９】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.0704g, 0.2mmol)、1,1-ジメチルエチル4-{[(5-ブロモ-2-ピリジニル)スルホニル]アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート(0.0924g, 0.22mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.01mmol)、0.6mlの1M重炭酸ナトリウムおよび1.8mlのIPAの混合物を5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液をMeOH、2M NH3/MeOHで溶出するSCX (5 g)により精製した。メタノール画分を減圧下で蒸発させた。残渣に無水THF (4ml)とTBAF (THF中の1M溶液の0.386ml)を添加した。混合物をN2下、室温で6時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、MeOH、次いで2M NH3/MeOHで溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させた。残渣にTFA (2ml)を添加し、混合物を室温で2時間静置した後、減圧下で蒸発させ、MeOH、次いで2M NH3/EtOHで溶出するSCX (2 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させた後、残渣をMDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.0192g)が得られた。
【０５６０】
MH+ = 408, rt = 2.3分。
【０５６１】
実施例20
6-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド
【化１３３】
2010529002.tif 000135
【０５６２】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.0704g, 0.2mmol)、6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-3-ピリジンスルホンアミド (0.0745g, 0.22mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.01mmol)、0.6mlの1M重炭酸ナトリウムおよび1.8mlのIPAの混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をブローダウンにより蒸発させたところ、褐色の固体が得られた。褐色の固体に、無水THF(4ml)、TBAF (THF中の1M溶液の0.4ml)を添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を、MeOH、2M NH3/EtOH：DMF (1:1)で溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、残渣をMDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.015g)が得られた。
【０５６３】
MH+ = 471, rt = 2.93分。
【０５６４】
実施例21
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド
【化１３４】
2010529002.tif 000136
【０５６５】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.0704g, 0.2mmol)、5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-N-メチル-2-ピリジンスルホンアミド(0.0842g, 0.22mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.01mmol)、0.6mlの1M重炭酸ナトリウムおよび1.8mlのIPAの混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をブローダウンにより蒸発させたところ、褐色の固体が得られた。この褐色の固体に、無水THF(4ml)、TBAF (THF中の1M溶液の0.4ml)を添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOH、2M NH3/EtOH：DMF (1:1)で溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、残渣をMDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.016g)が得られた。
【０５６６】
MH+ = 471, rt = 2.87分。
【０５６７】
実施例22
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１３５】
2010529002.tif 000137
【０５６８】
[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸(0.0704g, 0.2mmol)、5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミド (0.082g, 0.22mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.0082g, 0.01mmol)、0.6mlの1M重炭酸ナトリウムおよび1.8mlのIPAの混合物を、5分間脱気した後、120℃で30分間、密封チューブ中、マイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物をブローダウンにより蒸発させたところ、褐色の固体が得られた。この褐色の固体に、無水THF(4ml)、TBAF (THF中の1M溶液の0.4ml)を添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を、MeOH、2M NH3/EtOH、2M NH3/EtOH:DMF (1:1)で溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分中には非常に少ない生成物が存在していた。MeOH画分を減圧下で蒸発させ、出発材料を回収した後、これを無水THF(0.4ml)中に再溶解し、TBAF (THF中の1M溶液の0.4ml)で処理し、3時間攪拌した。反応混合物を、MeOH、2M NH3/EtOH、2M NH3/EtOH:DMF (1:1)で溶出するSCX (5 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させた後、MDAPにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物(0.009g)が得られた。
【０５６９】
MH+ = 457, rt = 2.6分。
【０５７０】
実施例23
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド
【化１３６】
2010529002.tif 000138
【０５７１】
方法A
無水THF (2ml)中のN-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド (0.0274g, 0.0489mmol)、TBAF (THF中の1M溶液の0.098ml)の混合物を、140℃で1時間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物を、MeOH、2M NH3/MeOHで溶出するSCX (2 g)により精製した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させた後、MeOHで磨砕したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.0156g)が得られた。
【０５７２】
MH+ = 421, rt = 2.43分。
【０５７３】
方法B
乾燥イソプロパノール中の[2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸の溶液(900μL)を、DCM 1:1 (0.4mol％)を含む4-[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]チオモルホリン1,1-ジオキシド (34mg, 1.1mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を含むマイクロ波容器に添加した。炭酸水素ナトリウムの溶液(1M, 300μL)を添加し、反応混合物をマイクロ波中、120℃で30分間加熱した。反応混合物をC18カートリッジ(500 mg、アセトニトリルで予め平衡化されたもの)に直接加え、アセトニトリル中の0.1％TFA (3 x 1mL)で溶出した後、ブローダウンにより濃縮した。残渣をTHF (1mL)中に再懸濁し、TBAF (THF中の1M, 300μL)で処理し、マイクロ波中、140℃で1時間加熱した。残渣をブローダウンにより濃縮し、質量指向性HPLCにより精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０５７４】
MH+ = 421, rt = 2.53分。
【０５７５】
以下も同様に調製した。
【０５７６】
2010529002.tif 000139
【０５７７】
2010529002.tif 000140
【０５７８】
実施例31
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１３７】
2010529002.tif 000141
【０５７９】
ジオキサン/水 (5:1, 5ml)中の2-メチル-1-(フェニルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.200g, 0.5mmol)、2-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルパラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン (0.014g, 0.025mmol)、リン酸カリウム三塩基 (0.320g, 1.5mmol)および5-ブロモ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド (0.36g, 1mmol)を、150℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。水酸化ナトリウム(0.085g, 10当量)をマイクロ波バイアルに導入し、混合物を150℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物を減圧下で減少させ、水(30ml)および塩水(10ml)で希釈し、DCM (3x30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(相分離装置)、減圧下で減少させ、MDAPにより精製して、保護された生成物を回収した。これにNaOH (0.065g, 0.01625mmol)、ジオキサン/水 (5:1, 3ml)を添加し、120℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物を減圧下で減少させ、水 (30ml)で希釈し、HCl (2M、約3ml)で中和し、EtOAc (3x30ml)で抽出した。有機相を合わせ、相分離装置上で乾燥し、減圧下で減少させ、MDAPにより精製したところ、黄色の固体として表題の化合物(0.0061g)が得られた。
【０５８０】
MH+ = 412, rt = 2.68分。
【０５８１】
実施例32
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１３８】
2010529002.tif 000142
【０５８２】
5-ブロモ-2-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン (0.06739g, 0.2314mmol)、[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.0555g, 0.2546mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (0.0189g, 0.02314mmol)および1M重炭酸ナトリウム (0.695ml)を、マイクロ波バイアル(5 ml)に移した。混合物をイソプロパノール (4ml)に溶解し、反応物を120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。混合物を分離漏斗に取り、DCM (50ml)および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(25 ml)を用いる抽出にかけた。有機相を回収し、相分離装置を通過させ、DCMを蒸発させた。乾燥した残渣をDMSO中に溶解し、MDAPにより精製した。次いで、溶媒を蒸発させた。乾燥した残渣をDCM:MeOHの混合物(1:1, 10ml)に溶解し、同じ溶離剤で予め条件化されたイオン交換カートリッジ(NH2、1 g)を通過させた。次いで、カラムを同じ混合物(2x10ml)で洗浄し、溶媒を蒸発させたところ、表題の化合物(0.032g)が得られた。
【０５８３】
MH+ = 385, rt = 3.34分。
【０５８４】
実施例33
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド
【化１３９】
2010529002.tif 000143
【０５８５】
方法A
[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.1g, 0.43mmol)、1,1-ジメチルエチル(2-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート (0.175g, 0.52mmol)、リン酸カリウム (0.275g, 1.29mmol)、2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウム(ii)-クロリド-ジノルボルニルホスフィン錯体 (0.025g, 0.043mmol)を、ジオキサン：水(5:1, 5ml)に溶解し、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応混合物をDCM：MeOH (9：1, 20ml)および水(20ml)で抽出し、相分離装置上で乾燥し、減圧下で減少させたところ、黄色の固体が得られた。固体をDCM中に溶解し、TFA (0.16ml)を添加し、反応させた。さらにTFA (0.32ml)を添加し、LCMS生成物が存在するまで反応を継続させた。混合物を減圧下で減少させ、DMSOに溶解し、MDAPにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ブローダウンにより減少させた。残渣をDCM：MeOHに溶解し、NH2カートリッジを通過させた。溶出した画分をブローダウンにより減少させたところ、表題の化合物 (0.052g)が得られた。
【０５８６】
MH+ = 386, rt = 2.44分。
【０５８７】
方法B
また、表題の化合物を実施例35と同様に調製した。
【０５８８】
MH+ = 386, rt = 2.3分。
【０５８９】
実施例34
N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化１４０】
2010529002.tif 000144
【０５９０】
[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (0.04g, 0.17mmol)、1,1-ジメチルエチル(2-{[(6-クロロ-3-ピリジニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート (0.07g, 0.2mmol)、リン酸カリウム(0.036g, 0.17mmol)、および2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウム(ii)-クロリド-ジノルボルニルホスフィン錯体 (0.011g, 0.02mmol)を、ジオキサン：水(5:1, 5ml)に溶解し、120℃で30分間、密封チューブ中、Biotage Initiatorマイクロ波中で加熱した。反応混合物を水(5ml)で処理し、DCM：EtOAc (1：1, 3 x 10 ml)で抽出し、相分離装置を用いて乾燥し、減圧下で減少させたところ、褐色の油が得られ、これをDCM (2ml)中に溶解した。TFA (2ml)を添加し、反応混合物をN2下で約1時間15分間、室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、DMSO (2ml)中に溶解し、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(0.033g)が得られた。
【０５９１】
MH+ = 386, rt = 2.45分。
【０５９２】
実施例35
N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド
【化１４１】
2010529002.tif 000145
【０５９３】
ジオキサン(0.8mL)中の[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (21mg, 0.1mmol)の溶液を、2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウムIIクロリドジノルボルニルホスフィン錯体(0.25mg, 0.5 mol％)および6-クロロ-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (32mg, 0.1mmol)を含むマイクロ波容器に添加した。水(200μl)中のリン酸カリウム(64mg, 0.3mmol)の溶液を添加し、反応混合物を120℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をC18カートリッジ(500mg)に直接加え、アセトニトリル中の0.1％TFA (3 x 1mL)で溶出した。ブローダウンにより濃縮した後、質量指向性HPLCにより精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０５９４】
MH+ = 476, rt = 2.89分。
【０５９５】
2010529002.tif 000146
【０５９６】
2010529002.tif 000147
【０５９７】
2010529002.tif 000148
【０５９８】
2010529002.tif 000149
【０５９９】
2010529002.tif 000150
【０６００】
2010529002.tif 000151
【０６０１】
2010529002.tif 000152
【０６０２】
2010529002.tif 000153
【０６０３】
実施例70
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１４２】
2010529002.tif 000154
【０６０４】
方法A
5:1のジオキサン:水 (10.8mL)中の[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸(150mg, 0.69mmol)、5-ブロモ-2-(1-ピロリジニルスルホニル)ピリジン (240mg, 0.826mmol)およびリン酸カリウム(146mg, 0.69mmol)の脱気した溶液に、2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体 (39mg, 0.07mmol)を添加し、反応物を120℃で30分間加熱した(Biotage Initiatorマイクロ波)。反応物を水(15mL)上に注ぎ入れ、1:1のクロロホルム：酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮したところ、黄色の固体が得られた。クロマトグラフィー(シリカ20g、シクロヘキサン中の0-100％酢酸エチル、40分間)により精製したところ、白色の固体として表題の化合物(65mg)が得られた。
【０６０５】
LCMS MH+ = 385, rt =1.17分。
【０６０６】
方法B
また、表題の化合物を、実施例35と同様に調製した。
【０６０７】
MH+ = 386, rt = 3.3分。
【０６０８】
実施例71
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンヒドロクロリド
【化１４３】
2010529002.tif 000155
【０６０９】
メタノール(2mL)中の2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (20mg, 0.052mmol)の溶液に、ジオキサン (13.2μL)中の4M塩酸を添加した。窒素ブローダウンにより濃縮したところ、表題の化合物(21mg)が得られた。
【０６１０】
LCMS MH+ = 385, rt = 3.33分。
【０６１１】
実施例72
2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンスルフェート
【化１４４】
2010529002.tif 000156
【０６１２】
メタノール(2mL)中の2-(1,1-ジメチルエチル)-4-[6-(1-ピロリジニルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (16mg, 0.052mmol)の溶液に、メタノール(0.25mL)中の0.19M硫酸を添加した。窒素ブローダウンにより濃縮したところ、表題の化合物(16mg)が得られた。
【０６１３】
LCMS MH+ = 385, rt = 3.33分。
【０６１４】
実施例73
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド
【化１４５】
2010529002.tif 000157
【０６１５】
テトラヒドロフラン (2mL)およびD6ジメチルスルホキシド (0.5mL)中のN-(2-アミノエチル)-5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミド (23mg, 0.04mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (0.1mL)中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、周囲温度で1.5時間攪拌した。反応物をSCX-IIカートリッジ (2g、メタノールで洗浄、メタノール中の2Nアンモニアで溶出する)上に載せ、溶出物を濃縮し(窒素ブローダウン)、ジクロロメタンで磨砕し、上清を廃棄し、固体を乾燥したところ、表題の化合物(7.5mg)が得られた。
【０６１６】
LCMS MH+ = 373, rt = 0.74分。
【０６１７】
実施例74
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１４６】
2010529002.tif 000158
【０６１８】
テトラヒドロフラン (2mL)およびD6ジメチルスルホキシド (0.5mL)中の5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-3-チエニル)-2-チオフェンスルホンアミド (17mg, 0.03mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン(0.06mL)中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、周囲温度で1.5時間攪拌した。反応物をSCX-IIカートリッジ (2g、メタノールで洗浄、メタノール中の2Nアンモニアで溶出する)上に載せ、溶出物を濃縮(窒素ブローダウン)したところ、表題の化合物(12mg)が得られた。
【０６１９】
LCMS MH+ = 448, rt = 0.92分。
【０６２０】
実施例75
5-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド
【化１４７】
2010529002.tif 000159
【０６２１】
テトラヒドロフラン (2mL)およびD6ジメチルスルホキシド (0.5mL)中の5-[2-(ジフルオロメチル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-チオフェンスルホンアミド (40mg, 0.07mmol)の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (0.14mL)中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、周囲温度で1.5時間攪拌した。反応物をSCX-IIカートリッジ (2g、メタノールで洗浄、メタノール中の2Nアンモニアで溶出する)上に載せ、溶出物を濃縮し(窒素ブローダウン)、メタノールで磨砕し、上清を廃棄し、固体を乾燥したところ、表題の化合物(18mg)が得られた。
【０６２２】
LCMS MH+ = 462, rt = 0.92分。
【０６２３】
実施例76
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロ酢酸(塩)
【化１４８】
2010529002.tif 000160
【０６２４】
イソプロパノール(1.95mL)および1M重炭酸ナトリウム水溶液 (0.65mL)中の[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (50mg, 0.217mmol)、および5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-チオフェンスルホンアミド (82mg, 0.26mmol)の攪拌した懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(9mg, 0.011mmol)を添加した後、120℃で30分間加熱した(Biotage Initiator Microwave)。反応を水 (10mL)で希釈し、1:1の酢酸エチル：クロロホルム(20mL)で抽出した。抽出物を濃縮し(窒素ブローダウン)、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(14mg, 28％)が得られた。
【０６２５】
LCMS MH+ = 419, rt = 3.03分。
【０６２６】
実施例77および78を同様に調製した。
【０６２７】
実施例77
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロ酢酸(塩)
【化１４９】
2010529002.tif 000161
【０６２８】
(41mg) LCMS MH+ =392, rt = 2.87分。
【０６２９】
実施例78
N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化１５０】
2010529002.tif 000162
【０６３０】
(16mg) LCMS MH+ = 432, rt = 3.11分。
【０６３１】
実施例79
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロ酢酸(塩)
【化１５１】
2010529002.tif 000163
【０６３２】
イソプロパノール(1.95mL)および1M重炭酸ナトリウム水溶液 (0.65mL)中の[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (50mg, 0.217mmol)、および5-ブロモ-N-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-チオフェンスルホンアミド (93mg, 0.26mmol)の攪拌した懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (9mg, 0.011mmol)を添加した後、120℃で30分間加熱した(Biotage Initiator Microwave)。反応物を水(10mL)で希釈し、1:1の酢酸エチル：クロロホルム(20mL)で抽出した。抽出物を濃縮し(窒素ブローダウン)、残渣をメタノール中に懸濁し、2M塩酸水溶液で16時間処理し、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(51mg)が得られた。
【０６３３】
LCMS MH+ =422, rt = 2.70分。
【０６３４】
実施例80
N-(2-アミノエチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化１５２】
2010529002.tif 000164
【０６３５】
イソプロパノール(1.95mL)および1M重炭酸ナトリウム水溶液 (0.65mL)中の[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (50mg, 0.217mmol)、および1,1-ジメチルエチル(2-{[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}エチル)カルバメート(100mg, 0.26mmol)の攪拌した懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(9mg, 0.011mmol)を添加した後、120℃で30分間加熱した(Biotage initiator)。反応物を水 (10mL)で希釈し、1:1の酢酸エチル：クロロホルム(20mL)で抽出した。抽出物を濃縮し(窒素ブローダウン)、残渣をトリフルオロ酢酸で16時間処理し、MDAPにより精製したところ、表題の化合物(52mg)が得られた。
【０６３６】
LCMS MH+ = 391, rt = 2.60分。
【０６３７】
実施例81を同様に調製した。
【０６３８】
実施例81
N-4-ピペリジニル-5-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-チオフェンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化１５３】
2010529002.tif 000165
【０６３９】
(55mg) LCMS MH+ = 431, rt = 2.72分。
【０６４０】
実施例82
蟻酸-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド (1:1)
【化１５４】
2010529002.tif 000166
【０６４１】
5:1のジオキサン：水(2.4mL)中の6-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-3-ピリジンスルホンアミド (61mg, 0.21mmol)、[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ボロン酸 (40mg, 0.174mmol)およびリン酸カリウム(37mg, 0.174mmol)の溶液に、2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニル-パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体 (14mg, 0.02mmol)を添加し、反応物を120℃で30分間加熱した(Biotage Initiatorマイクロ波)。反応物を水(10mL)で希釈し、1:1のクロロホルム：酢酸メチル (2x20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(疎水性フリット)し、減圧下で濃縮した。MDAPにより2回精製したところ、白色の固体として表題の化合物(4mg)が得られた。
【０６４２】
LCMS MH+ = 443, rt = 3.29分。
【０６４３】
実施例83
蟻酸-N-(2-アミノエチル)-6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジンスルホンアミド
【化１５５】
2010529002.tif 000167
【０６４４】
1,1-ジメチルエチル{2-[({6-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-3-ピリジニル}スルホニル)アミノ]エチル}カルバメート (600mg, 1.2 mmol)の溶液を、DCM (5 ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸 (3 ml)を滴下しながら添加した。3時間後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、エーテル (20 ml)で磨砕した。得られる固体を質量指向性自動調製により精製したところ、クリーム状の固体として表題の化合物(68mg)が得られた。
【０６４５】
MH+ 386, rt = 2.43分。
【０６４６】
調製したさらなる化合物は以下の通りである。
【０６４７】
2010529002.tif 000168
【０６４８】
2010529002.tif 000169
【０６４９】
2010529002.tif 000170
【０６５０】
2010529002.tif 000171
【０６５１】
2010529002.tif 000172
【０６５２】
2010529002.tif 000173
【０６５３】
2010529002.tif 000174
【０６５４】
2010529002.tif 000175
【０６５５】
2010529002.tif 000176
【０６５６】
2010529002.tif 000177
【０６５７】
調製した他の化合物は以下の通りである。
【０６５８】
実施例141
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１５６】
2010529002.tif 000178
【０６５９】
表題の化合物を、黄色の固体(15.8mg)として得た。
【０６６０】
MH+ = 401.10, rt = 2.86分。
【０６６１】
実施例142
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル)-2-ピリジンスルホンアミド
【化１５７】
2010529002.tif 000179
【０６６２】
表題の化合物を褐色のゴムとして取得し、これを褐色の固体 (23mg)に固体化した。
【０６６３】
MH+ = 401.16, rt = 2.79分。
【０６６４】
実施例143
5-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-ピリジンスルホンアミド
【化１５８】
2010529002.tif 000180
【０６６５】
表題の化合物を、黄色の固体 (18mg)として得た。
【０６６６】
MH+ = 387.10, rt = 2.74分。
【０６６７】
実施例144
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-ピリジンスルホンアミドトリフルオロ酢酸(塩)
【化１５９】
2010529002.tif 000181
【０６６８】
生物学的データ
IKK2アッセイ
組換えヒトIKKβ(残基1〜737)を、C末端GST-タグ付融合タンパク質としてバキュロウイルス中で発現させ、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)アッセイを用いてその活性を評価した。簡単に述べると、アッセイバッファー(50 mM HEPES、10 mM MgCl2、1 mM DTTおよび0.01％ w/v BSAを含む1 mM CHAPS pH 7.4)中に希釈されたIKKβ(0.5〜4 nM最終濃度)を、様々な濃度の化合物またはDMSOビヒクル(1.7％ v/v最終濃度)を含むウェルに添加した。反応を、6μlの全量で、GST-IκBα基質(25 nM最終濃度)/ATP(1μM最終濃度)の添加により開始した。反応物を室温で15分間インキュベートした後、W-1024ユーロピウムキレート(Wallac OY, Turku, Finland)で標識された抗ホスホセリン-IκBα-32/36モノクローナル抗体クローン12C2(Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)、およびAPCで標識された抗GST抗体(Prozyme, San Leandro, California, USA)を含むバッファー(100 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaClおよび0.1％ w/v BSA)中の50 mM EDTAを3μl添加することにより反応を終結させた。反応物をさらに室温で60分間インキュベートし、GST-IκBαのリン酸化の程度を、Rubystarプレートリーダー(BMG Instruments, Aylesbury, UK)を用いて、特異的な665 nmのエネルギー転移シグナルと参照ユーロピウムの620 nmシグナルとの比として測定した。
【０６６９】
結果
実施例1〜106および実施例108〜144の化合物を、IKK2に対する活性について試験したところ、これらの化合物は5.0以上のpIC50効力を有するIKK2の阻害剤であることがわかった。
【国際調査報告】
2010529002.tif 000186
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