(57)【要約】  本発明は、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３およびｎが特許請求の範囲に示された意味を有し、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節する、式（Ｉ）のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの誘導体で、価値ある薬理学的に活性な化合物に関する。  特に、式（Ｉ）の化合物は、酵素内皮型ＮＯシンターゼの発現をアップレギュレーションし、上記酵素の発現の増加またはＮＯレベルの増加または減少したＮＯレベルの正常化が望まれる状態において適用され得る。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、および内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するため、またはアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全のような心臓血管障害を含む種々の疾患の処置のための式Ｉの化合物の使用に関する。  【化１】2010510182.tif 000035
2010510182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するための、式Ｉ；
【化１】
2010510182.tif 000032
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５、ＣＯＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接位置に存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールおよび−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールから選択され、ここでアリール残基およびヘテロアリール残基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつＲ６とＲ７とを連結する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和、部分的に不飽和または芳香族の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；
ｏおよびｐは、独立して０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物またはその生理学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２】
心臓血管疾患、安定狭心症もしくは不安定狭心症、冠動脈性心疾患、冠状動脈疾患、プリンズメタル型狭心症、急性冠症候群、心機能不全、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎症、網膜症、新脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、制限された記憶能力もしくは制限された学習能力を処置する、または閉経後の女性のもしくは避妊剤摂取後の心血管系リスクを低下させる、薬剤を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
慢性心不全、安定狭心症、冠動脈性心疾患、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化または糖尿病合併症を処置する薬剤を製造するための、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩において、
Ｒは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５、ＣＯＯＨおよびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよび−（ＣＨ2）p−チアゾリルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和複素環式環を形成し；
ｎは、０および１から選択され；
ｐは、０および１から選択される；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
から選択される、またはその生理学的に受容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
薬剤として使用するための、式Ｉａ；
【化２】
2010510182.tif 000033
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル−オキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素ならびに（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールおよび−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールから選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつＲ６とＲ７とを連結する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和、部分的に不飽和または芳香族の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；
ｏおよびｐは、独立して０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項７】
薬剤として使用するための、
Ｒは、ハロゲンから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよび−（ＣＨ2）p−チアゾリルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和複素環式環を形成し；
ｎは、１であり；
ｐは、０および１から選択される；
請求項６で定義された式Ｉａの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
から選択される、薬剤として使用するための請求項１で定義された式Ｉの化合物またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項９】
有効用量の請求項６〜８のいずれか一項で定義された少なくとも１つの化合物またはその生理学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、請求項６および７で定義された式Ｉａの化合物またはその生理学的に受容可能な塩である、請求項１〜３のいずれ一項に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉｂ；
【化３】
2010510182.tif 000034
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル−オキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）
−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒは、ハロゲンから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
ｎは、１である；
請求項１１に記載の式Ｉｂの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
から選択される、請求項１で定義された式Ｉの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
有効用量の請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその生理学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、請求項１１および１２に記載の式Ｉｂの化合物またはその生理学的に受容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内皮型一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節し、価値ある薬理学的に活性な化合物である式Ｉ：
【化１】
2010510182.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３およびｎは、以下に示す意味を有する）
のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの誘導体に関する。特に、式Ｉの化合物は、酵素、内皮型ＮＯシンターゼの発現をアップレギュレーションし、該酵素の発現の増加またはＮＯレベルの増加または低下したＮＯレベルの正常化が望まれる状態に適用され得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、および内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するための、または例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心機能不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）のような心臓血管障害を含む種々の疾患を処置するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
内皮型ＮＯシンターゼ（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩＩ）は、アルギニンの酸化によって酸化窒素（一酸化窒素、ＮＯ）を産生する３つのイソ酵素の一群に属する。内皮に放出されるＮＯは、多数の重要な心臓血管機構の中心的重要性を有する。それは血管拡張作用を有し、そして血小板の凝集、内皮への白血球の接着および内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００３】
内皮型ＮＯシンターゼは、転写および転写後のレベルの両方で生理学的調節および病態生理学的調節の対象となる。すでに内皮に存在する酵素は、特異的なアミノ酸のリン酸化を通してだけでなく、特異的タンパク質との直接的相互作用によっても、カルシウム依存性およびカルシウム非依存性の活性化を受け得る。この通常一時的なＮＯ放出の刺激因子は、細胞外アルギニン、１７β−エストロゲン、および血流によって内皮の内腔表面に及ぼされる機械的刺激（ずり応力）である。さらに、後者は転写レベルでｅＮＯＳの調節をもたらす。それ故、例えばＳｅｓｓａらは、運動トレーニングおよびそれに伴うずり応力の増加によってｅＮＯＳの著しい増加を得ることができた（非特許文献１）。
【０００４】
転写後のレベルでの調節がインビボで関係があるかどうかは明白には証明されていない。従って、例えば冠動脈性心疾患患者における高アルギニン用量を投与しても、続いて一時的な内皮依存性血管弛緩の改善しか生じない。
【０００５】
他方、ｅＮＯＳタンパクのアップレギュレーションの意義は科学的に受け入れられている。従って、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤シンバスタチンの保護特性は、インビボで、脂質低下効果に加え、一部ｅＮＯＳ発現の増加に起因している可能性があることを示す所見が存在する（非特許文献２）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子（「ｅＮＯＳプロモータ」）の５’−フランキング領域における単一の点突然変異、およびそれと関連したｅＮＯＳ遺伝子転写速度の低下が、日本人集団において、冠状動脈痙攣のリスクの増加と関連していることが知られている（非特許文献３）。
【０００６】
従って現在の仮定は、ｅＮＯＳ調節の転写および転写後のメカニズムが、多数の障害、特に心血管障害において著しく妨げられているということである。多種多様な心血管障害において非常に初期の段階でさえ、血管内側を覆う内皮のこのタイプの機能不全が生理活性ＮＯの欠乏をもたらす可能性があり、それは、測定可能な病態生理学的および形態的変化の形で、障害の進行につれて現われる。このように、初期アテローム発生の決定的に重要な段階が、例えば低密度リポタンパクの酸化、血管内膜における単核細胞のリクルートメントおよび沈着ならびに内膜細胞の増殖のような、内皮ＮＯ放出の減少によって促進される。アテローム発生の帰結は血管の内側でのプラーク発生であり、これは次に、ずり応力の減少を通して、内皮ＮＯ放出のさらなる減少および病理のさらなる悪化につながる。内皮ＮＯはまた血管拡張因子であるので、その減少はしばしば高血圧をもたらし、それは独立危険因子としてさらなる器官損傷を引き起こし得る。
【０００７】
従って、これらの障害の処置に対する治療的アプローチの目標は、内皮ＮＯ発現を増加させることによって事象のこの連鎖を中断することでなければならない。事実、インビトロで予め損傷した血管においてＮＯシンターゼの過剰発現をもたらす遺伝子導入実験が、説明したプロセスに拮抗し得るものであり、従って、このアプローチの正しさの証拠である（非特許文献４）。
【０００８】
細胞培養において、ｅＮＯＳ転写および発現に対して直接的効果をもたらし得るいくつかの低分子量化合物が、文献に記載されている。スタチンについては、すでに言及されているように、これまでのところ副作用としてインビボでｅＮＯＳの増加を示すことが可能である。しかし、この種類の物質の公知の範囲の副作用を考慮しても、どの程度までのこの作用の使用が、毒物学的に問題のない用量でなされ得るかは不明である。Ｌｉａｏらは、特許文献１および特許文献２において、内皮細胞においてｅＮＯＳを増加させるため、および例えば発作（stroke）または肺高血圧のような種々の障害を治療する（しかしながら、これを達成する具体的な方法は示していない）ための、ｒｈｏＧＴＰアーゼ阻害剤およびアクチン細胞骨格の構築に影響する薬剤の使用を特許請求している。内皮ＮＯシンターゼの発現をアップレギュレーションする特定のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環または芳香族複素環に縮合しているＮ−シクロアルキルアミドが、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９に記載されている。内皮ＮＯシンターゼの発現をアップレギュレーションする特定のトリアザ−アントラセンジオン誘導体およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体は、特許文献１０に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ９９／４７１５３
【特許文献２】ＷＯ００／０３７４６
【特許文献３】ＷＯ０２／０６４１４６
【特許文献４】ＷＯ０２／０６４５４５
【特許文献５】ＷＯ０２／０６４５４６
【特許文献６】ＷＯ０２／０６４５６５
【特許文献７】ＷＯ２００４／０１４３６９
【特許文献８】ＷＯ２００４／０１４３７２
【特許文献９】ＷＯ２００４／０１４８４２
【特許文献１０】ＷＯ２００４／０９４４２５
【特許文献１１】ＷＯ２００６／００８５５６
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７４（１９９４）３４９−３５３
【非特許文献２】Ｅｎｄｒｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）８８８０−８８８５
【非特許文献３】Ｎａｋａｙａｍａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９９（１９９９）２８６４−２８７０
【非特許文献４】Ｖａｒｅｎｎｅら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１１（２０００）１３２９−１３３９
【非特許文献５】Ｍａｔｓｕｋａｗａら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ７１（１９５１），７５６−７５９
【非特許文献６】Ｐｙｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６５７（１９６２），１１３−１２０
【非特許文献７】Ａｂｅら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８０），２２３−２２４
【非特許文献８】Ａｂｅら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ５３（１９８０），３３０８−３３１２
【非特許文献９】Ａｂｅら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ５５（１９８２），２００−２０３
【非特許文献１０】Ａｂｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９９），３２２−３２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
内皮型ＮＯシンターゼの発現をアップレギュレーションし、有利な特性プロフィルを有し、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患または心機能不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）のような種々の疾患の処置のための薬剤として有用であるさらなる化合物に対する必要性が未だなお存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚いたことに、今や式Ｉの化合物が内皮型ＮＯシンターゼの転写のモジュレーターであり、特にｅＮＯＳの発現を刺激またはアップレギュレーションし、かつ上述の心臓血管障害のような種々の疾患の処置に有用であることを発見した。
【００１３】
Ｒ３が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたはＣＯＯＨとして定義される式Ｉに含まれる特定の化合物は、以下を含む多くの文書に記載されている：特許文献１１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９および非特許文献１０。ｅＮＯＳの転写または発現に対する式Ｉのこれらの既知の化合物の刺激効果およびそのような効果に基づく疾患の処置におけるこれらの使用は未だ開示されていない。
【００１４】
本発明の主題は、内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するため、およびそのような刺激またはＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患もしくは心不全のような心臓血管障害または本明細書中の上述もしくは以下に述べる任意の他の疾患を処置するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の、式Ｉ
【化２】
2010510182.tif 000004
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５、ＣＯＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル−オキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールおよび−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールから選択され、ここでアリール残基およびヘテロアリール残基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、１つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつＲ６とＲ７とを接続する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和、部分的に不飽和または芳香族の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；
ｏおよびｐは、独立して０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩の使用である。
【００１５】
本発明の１つの実施形態は、内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するため、およびそのような刺激またはＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患もしくは心不全のような心臓血管障害または本明細書中の上述もしくは以下に述べる任意の他の疾患を処置するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の、式Ｉ
［式中、
Ｒは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５、ＣＯＯＨおよびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよび−（ＣＨ2）p−チアゾールイルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和複素環式環を形成し；
ｎは、０および１から選択され；
ｐは、０および１から選択される］
の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩の使用に関する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するため、およびそのような刺激またはＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患もしくは心不全のような心臓血管障害または本明細書中の上述もしくは以下に述べる任意の他の疾患を処置するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩の使用であって、ここで式Ｉの化合物が以下：
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
から選択される使用に関する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、内皮型ＮＯシンターゼの発現を刺激する薬剤を製造するため、およびそのような刺激またはＮＯレベルの増加が望まれる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患もしくは心不全のような心臓血管障害または本明細書中の上述もしくは以下に述べる任意の他の疾患を処置するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩の使用であって、ここで式Ｉの化合物は以下に定義する式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物である、使用に関する。
【００１８】
本発明の別の主題は、薬剤として使用するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の、式Ｉａ；
【化３】
2010510182.tif 000005
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル−オキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールおよび−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールから選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール残基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつＲ６とＲ７とを接続する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つまたは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和、部分的に不飽和または芳香族の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択され；
ｏおよびｐは、独立して０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、薬剤として使用するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の、式Ｉａの化合物であって、ここで、
Ｒは、ハロゲンから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニルおよび−（ＣＨ2）p−チアゾリルから選択されるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和複素環式環を形成し；
ｎは、１であり；
ｐは、０および１から選択される；
化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、薬剤として使用するための、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉの化合物であって、ここで式Ｉの化合物が以下：
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
から選択される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、医薬品として使用するためのあらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉａの化合物であって、ここで式Ｉａの化合物が以下に定義されるような式Ｉｂの化合物である、式Ｉａの化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明の別の主題は、
あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉｂ；
【化４】
2010510182.tif 000006
［式中、
Ｒは、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され；
Ｒ１は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキルカルボニル−オキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル−オキシ、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−オキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニルから選択され、ここで全てのアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシから選択されるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員を含んでいてよい、飽和または部分的に不飽和の４員〜７員の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される］
の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２３】
本発明の実施形態は、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の、式Ｉｂの化合物であって、ここで、
Ｒは、ハロゲンから選択され；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｂｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシであり；
ｎは、１である
化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、あらゆる立体異性体の形態または任意の比率の立体異性体の形態の混合物の式Ｉの化合物であって、ここで式Ｉの化合物が以下：
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、
６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン、
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、および
６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
から選択される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
【００２５】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物において、例えばＲ、Ｒ１、アルキル基などのような任意の基、置換基、環員、数または他の特徴が何回も出現する場合、それらは全て互いに独立して、示されたいずれかの意味を有し得、そしてそれぞれ個々の場合において互いに同一でも異なっていてもよい。たとえば、ジアルキルアミノ基において、これらのアルキル基は同一でも異なっていてもよい。式Ｉａの化合物は、式Ｉｂの化合物を包含する。式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物および式Ｉａの化合物を包含する。
【００２６】
アルキル残基は、線形、すなわち直鎖または分枝鎖の非環式、または環式であり得る。これはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、すなわちアルキル−Ｏ−基）、アルキルカルボニル基もしくはアルキル−置換アミノ基の一部である場合、またはそれらが置換されている場合にも当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたは３，３−ジメチルブチルである。本発明の１つの実施形態において、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基である。置換アルキル基は、任意の所望の位置に存在し得る１つまたはそれ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）の同一かまたは異なる置換基（例えばＦ）によって置換されてよい。適用可能である限り、アルキル基に関する前述の説明は、２価のアルキル基、すなわちアルカンジイル基およびメチレン基のようなアルキレン基に対して同様に適用される。
【００２７】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。置換シクロアルキル基は、任意の所望の位置に存在し得る１つまたはそれ以上、例えば１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの同一であるかまたは異なる置換基によって置換され得る。
【００２８】
（Ｃ6−Ｃ14）−アリール残基の例は、フェニルおよびナフチルである。非置換であるかまたは置換された（Ｃ6−Ｃ14）−アリール残基（例えば、フェニルまたはナフチル）が１つまたはそれ以上の置換基によって置換される場合、一般的にはそれは１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの同一または異なる置換基（例えば、１つまたは２つの置換基）を保持し得る。この置換基は、任意の所望の位置に存在し得る。これは同様に、例えば、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールオキシカルボニルまたは（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルのような基における（Ｃ6−Ｃ14）−アリール残基に適用される。一置換フェニル基において、その置換基は２位、３位または４位に位置することができる。二置換フェニル基において、それらの置換基は２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位に位置することができる。三置換フェニル残基において、それらの置換基は２，３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位または３，４，５位に位置することができる。ナフタレニル（＝ナフチル）は、ナフタレン−１−イル（＝１−ナフチル）またはナフタレン−２−イル（＝２−ナフチル）であり得る。一置換ナフタレン−１−イル基において、置換基は、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位に位置することができ、一置換ナフタレン−２−イル基において、置換基は、１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位に位置することができる。同様に、二置換ナフタレニル基において、それらの置換基は、ナフタレニル基がそれを経て結合される環の、および／またはもう一方の環の任意の所望の位置に存在し得る。
【００２９】
ヘテロアリール基は、好ましくは５員もしくは６員の単環式芳香族複素環式基であるか、または９員もしくは１０員の二環式芳香族複素環式基であって、ここでこの二環式基は、５員環に縮合した６員環または２つの縮合した６員環を含む。二環式ヘテロアリール基において、１つまたは両方の環が、芳香族環であってもよく、かつ１つまたは両方の環が、ヘテロ環員を含んでもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、１つ、２つまたは３つ、たとえば、１つまたは２つの同一であるかまたは異なるヘテロ環員を含む。このヘテロアリール基中の環ヘテロ原子は、一般的にはＮ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｎは、ピロール、ピラゾールもしくはイミダゾールのような５員芳香族ヘテロ環の事例のように、水素原子または任意の置換基を保持する環窒素原子を含む。ヘテロアリール基中のヘテロ環員は、任意の所望の位置に配置されてよいが、ただし、結果として生ずるヘテロ環式系がこの分野において知られており、かつ原薬におけるサブグループとして安定であり、適していることを条件とする。ヘテロアリール基および他のヘテロ環式基の親複素環の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール（＝１，３−オキサゾール）、イソオキサゾール（＝１，２−オキサゾール）、チアゾール（＝１，３−チアゾール）、イソチアゾール（＝１，２−チアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソール（＝１，２−メチレンジオキシベンゼン）、１，３−ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、１，４−ベンゾジオキサン（＝１，２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１，８−ナフチリジンである。ヘテロアリール基の好ましい例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾールおよびチアゾール、特にチアゾールである。
【００３０】
Ｒ４およびＲ５が、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって形成され得る複素環式環は、４員、５員、６員または７員であり得、かつ部分的に不飽和であるかまたは芳香族、特に部分的に不飽和であり、例えば１つ、２つ、または３つの二重結合をその環内に含み得るが、ただしそのそれぞれの環系は、その技術分野において、原薬におけるサブグループとして安定であり、かつ適していることが知られていることを条件とする。Ｒ４およびＲ５が、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって形成され得る複素環式環は、−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｏ−）を含むが、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず、そしてそのそれぞれの環系は、その技術分野において、原薬におけるサブグループとして安定であり、かつ適していることが知られていることを条件とする。Ｒ４およびＲ５が、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって形成され得る複素環式環は、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換されてよい。Ｒ４およびＲ５が、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって形成される複素環式環の残基の例としては以下が挙げられる：イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、ピリミジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ジアゼピン、ジヒドロ−ジアゼピン、テトラヒドロ−ジアゼピン、ジアゼト−オン、オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサジアゾール、オキサジアゾール−オン、チアジアゾール、ジヒドロ−チアジアゾール、チアジアゾール−オン、トリアゾール、ジヒドロ−トリアゾール、ジヒドロ−トリアゾール−オン、ジヒドロ−ジオキソ−チアジアゾール、ジヒドロ−オキソ−チアジアゾール、ジオキソ−チアジアゾール、ジヒドロ−テトラゾール、テトラゾール、テトラヒドロ−トリアジン、ジヒドロ−トリアジン、トリアジン、テトラヒドロ−テトラジン、ジヒドロ−テトラジン、テトラジン、ジヒドロ−オキサジアジン、ジオキサジアジン、オキサジアジン、ジヒドロ−チアジアジン、ジチアジアジン、チアジアジン、ジヒドロ−オキサジアジン−オン、オキサジアジン−オン、ピリミジン−ジオン、テトラヒドロ−オキサジアゼピン、ジヒドロ−オキサジアゼピン、オキサジアゼピン、テトラヒドロ−チアジアゼピン、ジヒドロ−チアジアゼピン、チアジアゼピン、テトラヒドロ−トリアゼピン、ジヒドロ−トリアゼピンまたはトリアゼピンの残基。
【００３１】
Ｒ６およびＲ７がそれらを保持する窒素原子と一緒になって形成され得る複素環式環は、４員、５員、６員または７員であり得、かつ飽和、部分的に不飽和、または芳香族、特に飽和であり、例えば１つ、２つ、または３つの二重結合をその環内に含み得るが、ただしそのそれぞれの環系は、その技術分野において、原薬におけるサブグループとして安定であり、かつ適していることが知られていることを条件とする。Ｒ６およびＲ７が、それらを保持する窒素原子と一緒になって形成され得る複素環式環は、Ｒ６とＲ７とを接続する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｏ−）を含んでいてよいが、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず、そしてそのそれぞれの環系は、その技術分野において、原薬におけるサブグループとして安定であり、かつ適していることが知られていることを条件とする。Ｒ６およびＲ７が、それらを保持する窒素原子と一緒になって形成され得る複素環式環は、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｒ１によって置換され得る。Ｒ６およびＲ７が、それらを保持する窒素原子と一緒になって形成され得る複素環式環の残基の例としては以下が挙げられる：アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロ−アゼト、アゼト、ジヒドロ−ピロール、ピロール、テトラヒドロ−ピリジン、ジヒドロ−ピリジン、ピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、ジヒドロ−アゼピン、アゼピン、イミダゾリン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジヒドロ−イミダゾール、テトラヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ジアゼピン、イミダゾール、ジヒドロ−ピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ピラジン、ジヒドロ−ジアゼピン、ジアゼピン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサジナン、オキサゼパン、オキサゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアジナン、チオモルホリン、オキサゼピン、チアゼピン、チアゼパン、１，１−ジオキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソ−チアジナン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チアゼパン、ピロリジノン、ピペリジノンまたはアゼパノン、好ましくは、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンの残基である。
【００３２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素または塩素であり、例えばフッ素である。
【００３３】
オキソ基は、炭素原子に結合した場合、親系の炭素原子上の２つの水素原子と置き換わる。従って、ＣＨ2基がオキソによって（すなわち二重結合した酸素原子によって）置換される場合、Ｃ（＝Ｏ）基となる。明らかに、オキソ基は、芳香族環中の炭素原子上の置換基としては出現し得ない。
【００３４】
本発明は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物ならびにそれらの塩の全ての立体異性形を含む。各キラル中心に関しては、その他のキラル中心と独立して、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は、Ｓ配置もしくは実質的にＳ配置で存在し得るかまたは、Ｒ配置もしくは実質的にＲ配置で存在し得るか、または任意の比率でのＳ異性体とＲ異性体との混合物として存在し得る。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての比率におけるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明の化合物は、左旋性鏡像異性体および右旋性鏡像異性体として両方とも鏡像異性的に純粋な形態で、ならびに全ての比率の２つのエナンチオマーのラセミ化合物を含む混合物形態で、存在し得る。Ｅ／Ｚ異性またはシス／トランス異性の場合（例えば、二重結合または環上）、本発明は全ての比率のこれらの形態の混合物に加え、Ｅ形およびＺ形の両方かまたはシス形およびトランス形の両方を含む。個々の立体異性体の製造は、例えば従来の方法による異性体混合物の分離によるか、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化によるか、合成における立体化学的に同じ出発物質の使用によるか、または立体選択的合成によって行なうことができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離の前に行ない得る。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物の段階で、または合成の間の出発物質もしくは中間体の段階で行ない得る。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびそれらの塩の全ての互変異性型を含む。例えば、本発明は、Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５基の互変異性体を含む：
【化５】
2010510182.tif 000007
【００３６】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物が１つまたはそれ以上の酸性基および／もしくは塩基性基（すなわち塩形成基）を含む場合に、本発明はまた、それらの対応する生理学的または毒物学的に受容可能な塩（すなわち、非毒性塩）、特にそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。従って、酸性基を含む式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物はこのようなグループ上にあり得、そして本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として用いられ得る。このような塩のより詳細な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との酸の付加塩を含む。塩基性基（すなわち陽子を加えることができる基）を含む式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物はこのようなグループ上にあり得、そして例えば、無機酸または有機酸との付加塩の形で本発明に従って使用され得る。適切な酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に公知の他の酸を含む。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物が同時に分子内に酸性基および塩基性基を含む場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、内部塩またはベタインまたは双性イオンを含む。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の塩は、当業者にとって公知の従来の方法、例えば溶媒もしくは希釈剤中で式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることによって、または別の塩からの陰イオン交換もしくは陽イオン交換によって、得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、薬剤における使用には直接に適していないが、例えば化学反応のためまたは生理学的に受容可能な塩の製造のための中間体として使用できる式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の全ての塩を含む。
【００３７】
本発明はさらに、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の全ての溶媒和化合物、例えば水和物またはアルコール付加物、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の活性代謝物、ならびにインビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さないが、生体内で薬理学的に活性な化合物に転換される式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグおよび誘導体（例えばカルボン酸基のエステルまたはアミド）を含む。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中のＲ基は、ハロゲン、１つまたはそれ以上のフッ素原子によって置換され得る（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、１つまたはそれ以上のフッ素原子によって置換され得る（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、およびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノから選択され、後者の基はまた、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノとして示され得る。式Ｉの化合物において、Ｒは、好ましくはハロゲン（例えばＦおよびＣｌ）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（例えば、メチル）およびジ−（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ（例えば、ジエチルアミノ）から選択される。式ＩａおよびＩｂの化合物において、Ｒは好ましくはハロゲンから選択され、例えばＦであり得る。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中の数ｎが０（ゼロ）である場合、Ｒ基を保持しているフェニル基は、５つの水素原子を保持するので未置換のフェニル基である。この数ｎが０とは異なる、つまりフェニル基は１つまたはそれ以上のＲ基によって置換されている場合、Ｒ基を保持していないフェニル基の全ての位置が水素原子を保持する。例えば、ｎが１の場合、このフェニル基は１つのＲ基に加えて４つの水素原子を保持する。数ｎの定義で、０とは異なる意味に加えて意味０を含め、かつＲ基の定義で水素と異なる意味のみを含めるかわりに、数ｎの定義で０とは異なる意味のみを含め、かつＲ基の定義で水素と異なる意味に加えて水素の意味を含めることによって、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物を同様に定義することができる。
【００３９】
１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中のＲ１は、水素、およびメチルから選択され、好ましくは水素である。
【００４０】
１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中のＲ２は、水素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは水素およびメチルから選択される。
【００４１】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物中のＲ３の（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから選択される。式Ｉの化合物において、Ｒ３は、好ましくはＢｒ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択され、より好ましくはＢｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択される。本発明の１つの実施形態において、式Ｉａの化合物中のＲ３は、Ｂｒ、シアノおよび−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択される。本発明の別の実施形態において、式Ｉａの化合物中のＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７から選択される。本発明の１つの実施形態において、式Ｉｂの化合物中のＲ３は、Ｂｒおよびシアノから選択される。本発明の別の実施形態において、式Ｉｂの化合物中のＲ３は、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５から選択される。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物において、Ｒ３がＢｒと定義される場合Ｒ２は水素と定義される。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物においてＲ３がＣＯＯＨと定義される場合、Ｒ２は水素またはメチルと定義される。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物において、Ｒ３がシアノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７と定義される場合、Ｒ２はメチルと定義される。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉａの化合物においてＲ３がシアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７と定義される場合、Ｒ２はメチルと定義される。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉｂの化合物においてＲ３がシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨＲ５と定義される場合Ｒ２はメチルと定義される。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物においてＲ４は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルと定義され、好ましくは水素である。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物においてＲ５は水素またはヒドロキシと定義され、好ましくはヒドロキシである。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中のＲ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって、１つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつ−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基の一部である窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員を含んでいてよい、４員〜７員、例えば、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ない。例えば、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物中のＲ４およびＲ５は、それらを保持する−Ｎ＝Ｃ−ＮＨ−基と一緒になって以下から選択される環の残基を形成する：イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、ピリミジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ジアゼピン、ジヒドロ−ジアゼピン、テトラヒドロ−ジアゼピン、ジアゼト−オン、オキサジアゾール、ジヒドロ−オキサジアゾール、オキサジアゾール−オン、チアジアゾール、ジヒドロ−チアジアゾール、チアジアゾール−オン、トリアゾール、ジヒドロ−トリアゾール、ジヒドロ−トリアゾール−オン、ジヒドロ−ジオキソ−チアジアゾール、ジヒドロ−オキソ−チアジアゾール、ジオキソ−チアジアゾール、ジヒドロ−テトラゾール、テトラゾール、テトラヒドロ−トリアジン、ジヒドロ−トリアジン、トリアジン、テトラヒドロ−テトラジン、ジヒドロ−テトラジン、テトラジン、ジヒドロ−オキサジアジン、ジオキサジアジン、オキサジアジン、ジヒドロ−チアジアジン、ジチアジアジン、チアジアジン、ジヒドロ−オキサジアジン−オン、オキサジアジン−オン、ピリミジン−ジオン、テトラヒドロ−オキサジアゼピン、ジヒドロ−オキサジアゼピン、オキサジアゼピン、テトラヒドロ−チアジアゼピン、ジヒドロ−チアジアゼピン、チアジアゼピン、テトラヒドロ−トリアゼピン、ジヒドロ−トリアゼピンおよびトリアゼピン。
【００５０】
１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物中のＲ６は、水素および（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され、好ましくは水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。
【００５１】
１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物中のＲ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（ＣＨ2）o−アリールおよび−（ＣＨ2）p−ヘテロアリールから選択され、ここでアリール残基およびヘテロアリール残基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されてもよい。好ましくは、式ＩおよびＩａの化合物において、Ｒ７は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（例えば、シクロプロピル、フェニル）または−（ＣＨ2）p−チアゾリル（例えば、チアゾリルまたはチアゾリルメチル）と定義される。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物中のＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、１つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基Ｒ１によって置換されていてよく、かつＲ６とＲ７とを連結する窒素原子に加えて、＝Ｎ−、−ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい１つもしくは２つのさらなる環員を含み得る、４員〜７員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環を形成し、ただし、系列−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−由来の２つの環員は、環の隣接する位置に存在し得ず、そして例えば、式ＩおよびＩａの化合物中のＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロ−アゼト、アゼト、ジヒドロ−ピロール、ピロール、テトラヒドロ−ピリジン、ジヒドロ−ピリジン、ピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、ジヒドロ−アゼピン、アゼピン、イミダゾリン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジヒドロ−イミダゾール、テトラヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ジアゼピン、イミダゾール、ジヒドロ−ピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ピラジン、ジヒドロ−ジアゼピン、ジアゼピン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサジナン、オキサゼパン、オキサゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアジナン、チオモルホリン、オキサゼピン、チアゼピン、チアゼパン、１，１−ジオキソ−チアゾリジン、１，１−ジオキソ−チアジナン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チアゼパン、ピロリジノン、ピペリジンノンおよびアゼパノンから、好ましくは、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンから選択される環の残基を形成する。本発明の１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物中のＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和、部分的に不飽和または芳香族の複素環式環、特に飽和または部分的に不飽和の環を形成し、好ましくはＲ６およびＲ７は、それらを保持する窒素原子と一緒になって４員〜７員の飽和複素環式環、例えばピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンの残基を形成する。
【００５３】
１つの実施形態において、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物において数ｎは０、１および２から、好ましくは、０および１から選択される。別の実施形態において、ｎは１である。
【００５４】
１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物において数ｏは０および１から選択され、好ましくは０である。
【００５５】
１つの実施形態において、式ＩおよびＩａの化合物において数ｐは０、１および２から、好ましくは０および１から選択される。
【００５６】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびそれらの前駆体は、それぞれ、文献にて公表されている方法または同様の方法に従って製造され得る。たとえば、式Ｉの化合物（ＩａおよびＩｂの化合物を含む）は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることによって製造され得る。
【化６】
2010510182.tif 000008
【００５７】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、可変部Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式Ｉの化合物と同じように定義され、かつＸは、ハロゲン（特にＢｒ）のような脱離基である。式ＩＩとＩＩＩの化合物の反応は、不活性溶媒中で行なうことができ、それは、プロトン性または非プロトン性であってよく、かつ水性または非水性であり得、例えばヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ））、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、水もしくはアセトニトリル、または水と水に混和性もしくは不混和性の有機溶媒との混合物を含む２種類もしくはそれ以上の溶媒の混合物である。あるいは、この反応は溶媒なしの条件下で行なわれ得る。この反応はルイス酸の存在下またはマイクロ波照射を用いて行なうこともできる。式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の反応は、広範囲の温度域で行なわれ得る。通常、その反応を行なうには約−２０℃から用いる溶媒のおおよそ沸点まで、好ましくは約０℃〜約１４０℃、より好ましくは溶媒のおおよそ沸点で行うのが有利である。従来どおり、溶媒、塩基の添加、温度、添加順序、モル比および他のパラメーターを含む特定の製造の詳細な条件は、出発化合物および目標化合物の特徴を考慮して、当業者によって型どおりに選択される。適切な方法は、例えば、Ｐｙｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６４３（１９６１），１４５−１５３；Ｐｙｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６５７（１９６２），１０８−１１３；Ｐｙｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６５７（１９６２），１１３−１２０；Ｓａｙｅｄら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２（２００２），４８１−４９５．に公表されている。
【００５８】
式Ｉの化合物の上記合成に用いられる全ての反応は、それ自体当業者によく知られており、そして文献、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載される手順に従うかまたは同様の標準条件下で行なわれ得る。個々の場合の状況の如何により、化合物の合成の際の不必要な反応過程または副反応を避けるために、保護基を導入することにより一時的に官能基をブロックすること、およびその合成の後の段階でそれらを脱保護するか、または後の反応工程において所望の官能基に変換される前駆基の形態の官能基を導入することが、一般的に必要であるかまたは有利であり得る。保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミノ保護基、ならびにｔｅｒｔ−ブチルエステル（これはトリフルオロ酢酸での処理で脱保護され得る）、またはベンジルエステル（これは接触水素化によって脱保護され得る）のようなエステルとして保護され得るカルボン酸基の保護基が挙げられる。前駆基の例としては、還元（例えば接触水素化）によってアミノ基に変換され得るニトロ基を挙げることができる。このような合成戦略ならびに特定のケースにおいて適している保護基および前駆基は、当業者に公知である。別の型の変換は、Ｒ３がカルボン酸エステル基である式Ｉの化合物から出発する。文献に記載される標準的な手順によって、このエステル基をアンモニアもしくはアミンとの直接反応によって、またはエステル基のけん化および遊離カルボン酸とアンモニアもしくはアミンとの反応によって非直接的に、アミド基に移すことができる。アンモニアで得られた第１級アミドを脱水し、対応するニトリルを得ることができる。このようなタイプの反応を行なうための多くの手順が文献に記載されている（例えば、Ｄ．Ｓ．Ｂｏｓｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）、６４−６５）。ニトリルは、アミンまたはヒドロキシルアミンのような窒素含有化合物を付加させることによってアミジンまたはヒドロキシ−アミジンのような付加物に容易に変換される。多くのこのような手順が文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩ／２，ｐｐ．３９−，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｇ．Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ２９（１９７４），１２−１５；Ｚ．Ｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８（２００５），６１６９−６１７３；Ｍ．Ｄ．Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄら，Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１７（１９８０），８１９−８２１）。
【００５９】
所望ならば、得られた式Ｉの化合物および任意の中間化合物は、従来の精製手順、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによって精製できる。式Ｉの化合物の製造のための式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は、市販されているかまたは文献の手順もしくはそれと同様の方法によって製造され得る。
【００６０】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は、内皮型ＮＯシンターゼの発現を調節する、より詳細には内皮型ＮＯシンターゼの発現または転写をアップレギュレーションまたは刺激し、種々の疾患の処置のための薬剤または薬剤の活性成分として使用され得る、価値ある薬理学的に活性な化合物または薬学的に活性な化合物である。本発明との関係において、処置は、当然ながら、疾患および疾患症状の緩和および治癒を含む治療、ならびに例えば喘息疾患症状の出現（ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の予防または心筋梗塞もしくは罹患患者の心筋再梗塞の予防のような疾患および疾患症状の防止または予防、の両方を含む。疾患または疾患症状は、急性または慢性であり得る。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物によって処置することができる疾患としては、例えば、安定および不安定狭心症のような心臓血管疾患、冠動脈性心疾患、冠状動脈疾患、プリンズメタル型狭心症（痙攣）、急性冠症候群、心機能不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、ＰＴＣＡ（＝経皮的経管的冠動脈形成術）後の内皮障害、本態性高血圧、肺高血圧および二次性高血圧（腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧、勃起障害および心室不整脈が挙げられる。さらに、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は、閉経後の女性のまたは避妊剤摂取後の心血管系リスクを低下させる。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物はさらに、糖尿病および糖尿病合併症（腎症または網膜症など）、新脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶能力または制限された学習能力の治療および予防を含む処置において使用され得る。好ましい効能は、安定狭心症、冠動脈性心疾患、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化および糖尿病合併症である。
【００６１】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は、他の薬学的に活性な化合物または薬剤、好ましくは式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の作用を増強することができる化合物と組み合わせて使用することができる。そのような他の化合物の例は以下を含む：スタチン；ＡＣＥ阻害剤；ＡＴ１アンタゴニスト；アルギニナーゼ（ａｒｇｉｎｉｎａｓｅ）阻害剤；ＰＤＥ  Ｖ阻害剤；カルシウムアンタゴニスト；α遮断薬；β遮断薬；メチマゾールおよび類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣおよびビタミンＢ６；ナイアシン。
【００６２】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、場合により他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、動物に、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトに、単独での薬剤として、互いの混合物の薬剤として、または薬剤組成物の形態で、投与され得る。従って、本発明のさらなる主題はまた、薬剤として使用するための式ＩａおよびＩｂの化合物およびその薬学的に受容可能な塩、調節剤として、特に例えば患者において内皮型ＮＯシンターゼの発現の増加またはＮＯレベルの増加または減少したＮＯレベルの正常化が望まれる状態における、内皮型ＮＯシンターゼの発現または転写の刺激剤またはアップレギュレーション剤としての式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の使用、および特に上述の疾患または症候群の治療および予防を含む処置におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的の薬剤を調製または製造するためのそれらの使用である。さらに、本発明の主題は、有効用量の少なくとも１つの式ＩａおよびＩｂの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能な担体、すなわち１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な担体物質および／または添加物を含有する薬剤組成物（または薬学製剤）である。
【００６３】
本発明による薬剤は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー掛け錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性の液剤、シロップ剤、乳剤、もしくは懸濁剤の形態で経口投与されるか、または例えば坐剤の形態で直腸投与され得る。投与はまた、非経口的に、例えば皮下に、筋肉内にまたは静脈内に、例えば、注射または注入のための液剤の形態で行われ得る。他の適切な投与形態は、例えば軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤もしくは経皮治療システムの形態で、例えば経皮投与もしくは局所投与であるか、もしくは鼻スプレー剤もしくはエアゾール混合物の形態での吸入投与であるか、または例えばマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドである。特に好ましい投与形態は、治療しようとする疾患およびその重症度に依存する。
【００６４】
薬剤組成物中の式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物および／または薬学的に受容可能な塩の量は、一用量あたり通常、約０．２ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であるが、薬剤組成物の種類の如何によってそれはより高用量もあり得る。薬剤は、通常、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を約０．５質量％〜約９０質量％含有する。薬剤組成物の製造は、それ自体公知の方法で行われ得る。このために、１つもしくはそれ以上の、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、１つまたはそれ以上の固体または液体の薬剤担体物質（ビヒクル）および／または添加物（または助剤物質）、および組み合わせ薬剤が望まれる場合、治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物と共に、ヒトまたは獣医学における薬剤として使われ得る適切な投与形態または投薬形態にする。
【００６５】
丸剤、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤の製造のために、例えば、ラクトース、デンプン（例えば、メイズスターチ）、デンプン誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤および坐剤は例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油もしくは硬化油等を含み得る。液剤（例えば注射用液剤）、または乳剤もしくはシロップ剤の調製に適した担体物質は、例えば水、生理食塩水溶液、エタノールのようなアルコール、グリセリン、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびその薬学的に受容可能な塩を凍結乾燥すること、および例えば注射または注入用の組成物を調製するためにその得られた凍結乾燥物を使用することもまた可能である。マイクロカプセル剤、インプラントまたはロッドのための適切な担体は、例えばグリコール酸と乳酸のコポリマーである。本発明の一つまたは複数の化合物および担体物質に加えて、薬剤組成物はまた、添加物、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤もまた含むことができる。
【００６６】
投与される式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投薬量は、個体の症例の如何により、そして慣例的であるように、最適効果を達成するために個体の状況に適合されなければならない。従ってそれは、処置しようとする障害の性質および重症度、ならびにまた処置しようとするヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個体の反応性、使用される化合物の作用の効能および持続時間、その使用が急性もしくは慢性的疾患の治療もしくは予防のためかどうか、または他の活性な化合物が式ＩまたはＩａ、Ｉｂの化合物に加えて投与されるかどうかの如何による。一般に、所望の結果を得るために一日量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（いずれの場合においても体重１ｋｇあたりのｍｇ）が、約７５ｋｇの成人に投与するのに適している。一日量は、単回で投与することができ、または特に多量に投与する場合は数回、例えば２回、３回または４回の個々の投与量に分割して投与することができる。場合によっては個体の応答に応じて、所定の一日用量から上方または下方に逸脱させることが必要であり得る。
【００６７】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物はまた、上記に示す目的以外の目的に使われ得る。その非限定的な例としては、診断目的、例えば生物学的サンプル中の内皮型ＮＯシンターゼの活性を測定するための方法における使用、生化学ツールとしての使用およびさらなる化合物、例えばさらなる薬学的に活性な化合物の製造するための中間体としての使用が含まれる。
【００６８】
略語のリスト：
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ              逆相
ＲＴ              室温
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ          Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
【実施例】
【００６９】
実施例１：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化７】
2010510182.tif 000009
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１８６．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのエタノール中で９５℃で５時間加熱した。８０ｍｇの２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンを加えた後、さらに９５℃で９時間加熱し、その混合物を蒸発させた。硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水  ０．１％ＴＦＡ）によって精製し、８１ｍｇ（３２％）の所望生成物を得た。ＭＳ（質量スペクトル）：Ｍ＋Ｈ+＝３０５．０７。
【００７０】
実施例２：６−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化８】
2010510182.tif 000010
この化合物を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノンを用いて実施例１と同じように合成した。収率：３０％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３２１．０１。
【００７１】
実施例３：３−メチル−６−ｐ−トリル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９】
2010510182.tif 000011
この化合物を、２−ブロモ−１−ｐ−トリル−エタノンを用いて実施例１と同じように合成した。収率：２６％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３０１．０２。
【００７２】
実施例４：３−メチル−６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
2010510182.tif 000012
この化合物を、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンを用いて実施例１と同じように合成した。収率：３６％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２８７．２３。
【００７３】
実施例５：６−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１１】
2010510182.tif 000013
この化合物を、２−ブロモ−１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−エタノンを用いて実施例１と同じように合成した。収率：８５％．ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３５８．１８。
【００７４】
実施例６：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
【化１２】
2010510182.tif 000014
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（実施例７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−フェニル−アミン（２９．１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（６３．３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００．６μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌ  ＤＭＦ中で室温にて８時間攪拌した。その混合物を蒸発させた。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水  ０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、９ｍｇ（１４％）の所望生成物を得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３６５．９４）。
【００７５】
実施例７：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
【化１３】
2010510182.tif 000015
エタノール１００ｍｌおよび水１００ｍｌ中の水酸化リチウム（１８４．４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）に、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１、２．１３ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間攪拌後、この混合物を濾過し、その濾液を部分的に蒸発させた。この水溶液を、塩酸を用いてｐＨ４に酸性化し、分離した生成物を濾過し、乾燥した。収率：１．１１ｇ（５７％）。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２７７．０１。
【００７６】
実施例８：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド
【化１４】
2010510182.tif 000016
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（実施例７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（６３．３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００．６μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌ  ＤＭＦ中で室温にて８時間攪拌した。その混合物を蒸発させた。酢酸エチルおよび水を加え、その有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水０．１％  ＴＦＡ）によって精製して１４ｍｇ（２８％）の所望生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２７６．０３。
【００７７】
実施例９：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化１５】
2010510182.tif 000017
この化合物を、塩酸ジメチルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：４６％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３０４．０５。
【００７８】
実施例１０：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化１６】
2010510182.tif 000018
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：４８％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３３２．０５。
【００７９】
実施例１１：アゼチジン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノン    
【化１７】
2010510182.tif 000019
この化合物を、アゼチジンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：２２％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３１５．９６。
【００８０】
実施例１２：［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化１８】
2010510182.tif 000020
この化合物を、ピペリジンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：２７％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３４３．９７。
【００８１】
実施例１３：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸ジエチルアミド
【化１９】
2010510182.tif 000021
この化合物を、塩酸ジエチルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：３９％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３３２．０７。
【００８２】
実施例１４：［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化２０】
2010510182.tif 000022
この化合物を、ピロリジンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：２２％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３２９．９６。
【００８３】
実施例１５：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【化２１】
2010510182.tif 000023
この化合物を、チアゾール−２−イルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：１２％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３５８．９０。
【００８４】
実施例１６：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２２】
2010510182.tif 000024
この化合物を、シクロプロピルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：１６％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３１５．９８。
【００８５】
実施例１７：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
【化２３】
2010510182.tif 000025
この化合物を、ジイソプロピルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：１１％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３６０．０９。
【００８６】
実施例１８：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸フェニルアミド
【化２４】
2010510182.tif 000026
この化合物を、フェニルアミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：１１％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３５１．９６。
【００８７】
実施例１９：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド
【化２５】
2010510182.tif 000027
この化合物を、（チアゾール−２−イルメチル）−アミンを用いて実施例８と同じようにして合成した。収率：１８％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝３７２．９１。
【００８８】
実施例２０：６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル
【化２６】
2010510182.tif 000028
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸アミド（実施例８、１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１９１．８μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温まるにまかせた。３当量を超えるトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、この混合物を各々の添加後１時間攪拌した。この反応物を水を添加することによってクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を、食塩水および希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収率：８５％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２５８．０４。
【００８９】
実施例２１：６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミジン
【化２７】
2010510182.tif 000029
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル（実施例２０、１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２６．９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２９μｌ、３．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのイソプロパノール中で９０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、水を加えた。固形物を濾過し、希塩酸および水で洗浄し、乾燥させた。収率：６３％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２９１．１５。
【００９０】
実施例２２：２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
【化２８】
2010510182.tif 000030
１００ｍｌのエタノール中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（２ｇ、９．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（２．３９６ｇ、９．２１５ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピルアミン（１．１９ｇ、９．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で８時間攪拌し蒸発させた。その残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、５３２ｍｇ（２０％）の所望生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２９６．９６。
【００９１】
実施例２３：６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
【化２９】
2010510182.tif 000031
５ｍｌ  ＴＨＦ中の２−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（実施例２２、１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ）２００μｌを−６０℃で加えた。この混合物を１０分間攪拌し、固体二酸化炭素を加え、その混合物を室温で温まるにまかせた。この溶液をメタノールおよび水でクエンチし、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル／水０．１％  ＴＦＡ）で精製し、９ｍｇ（１０％）の所望生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝２６３．０３。
【００９２】
生物活性の測定
Ａ）ｅＮＯＳ転写の活性化
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Ｌｉら「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ／ｏｒ  ｅｐｓｉｌｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｇｅｎｅ」，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；５３：６３０〜６３７に詳細に記載されているとおりに測定した。簡潔に云えば、ｅＮＯＳ遺伝子の出発コドンの３．５ｋＢ長の５’フラグメントをクローン化し、配列決定し、そしてホタルのルシフェラーゼ発現プラスミド中にクローン化して、レポーター遺伝子活性によってｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物を安定にトランスフェクションしかつこれを発現しているヒト内皮細胞株を、化合物試験に使用した。細胞を、この化合物とともに１８時間インキュベートした。
【００９３】
全ての化合物を、滅菌ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。完全培地中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘導を、製造業者の指示に従って標準的なルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃａｔ．ＮｏＥ１５０）を使用して測定した。化合物とともにインキュベートした細胞におけるルシフェラーゼ誘導を、溶媒単独でインキュベートしたものと比較した。両方の活性の比（転写誘導比、ＴＩＲ）を、化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、ＴＩＲ値は、化合物の効果を示さない、１の比の低濃度で始り、そしてｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値（ＴＩＲ（ｍａｘ））まで達した。化合物濃度の関数としての転写誘導比のＥＣ50値を、グラフで決定した。
【００９４】
本発明の多数の化合物を、上記アッセイによって試験し、タンパク質転写を増加させることを見出した。一般的には、試験した化合物は、約５０μＭより小さいＥＣ50値を示した。好ましい化合物は、約５μＭ〜約０．５μＭのＥＣ50値を示した。より好ましい化合物（例えば、実施例１、２、３、１０および２２の化合物）は、０．５μＭよりも小さいＥＣ50値を示した。
【００９５】
ｅＮＯＳ−転写への化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく二次アッセイにおいて確認した。一次ヒト臍帯静脈コード内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、標準的な手順に従って単離し、そして培養した。コンフルエント細胞を、化合物とともに１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を、定量的なウェスタンブロッティング手順によって測定した。化合物のインキュベーション後、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、１％  ＳＤＳ）およびプロテアーゼインヒビターを含む氷冷溶解バッファー中に溶解させた。このライゼートを、標準的な変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、そしてニトロセルロース膜にブロットした。特異的一次モノクローナル抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＫ）およびアルカリホスファターゼ標識された二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）を使用して、特異的なｅＮＯＳタンパク質のバンドを可視化し、そして化学蛍光検出方法に基づいて定量した。
【００９６】
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の効果はまた、以下の動物モデルで調べることができる（動物実験は、ドイツ動物保護法、ならびに米国の国立衛生研究所の「実験動物の管理および使用のためのガイド」に定められた実験動物の使用のためのガイドラインに従って行なわれる）。
【００９７】
動物および処置（実験Ｂ〜Ｅ）
ＡｐｏＥおよびｅＮＯＳ欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  バックグラウンド、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍｅ）を使用する。全ての動物は、１０〜１２週齢であり、体重が２２〜２８ｇである。手術３日前にマウスを４群に分け（ａｐｏＥコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いたａｐｏＥ、ｎ＝１０〜１２；ｅＮＯＳコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いたｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２）、そしてこれらのマウスに、標準的なげっ歯類の餌（４％脂肪および０．００１％コレステロールを含む；以下でプラセボ群として示される）または標準的なげっ歯類の餌プラス試験化合物（１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．）のいずれかを摂餌させる。
【００９８】
Ｂ）ＡｐｏＥノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
テイル−カフ・コンピューター・システム系（Ｖｉｓｉｔｅｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｐｅｘ，Ｎｃ）を使用して、意識のあるマウスの血圧を測定する。試験化合物によるＡｐｏＥ欠損マウスおよびｅＮＯＳ欠損マウスの処置後、それらの血圧を、プラセボ処理により得られた結果と比較する。
【００９９】
Ｃ）新生内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）形成およびアテローム形成の阻害（大腿動脈カフ）
それぞれの化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／日（餌の中に詰める））を用いたＡｐｏＥ欠損マウスの処置の３日後、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内注射に続き、キシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により動物に麻酔して、Ｍｏｒｏｉら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１（１９９８）１２２５）に記載されているように、大腿動脈のまわりにカフを取り付ける。簡単には、左大腿動を切開する。ＰＥ５０チュービング（内径０．５６ｍｍ、外径０．９６５ｍｍ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａ）からなる非閉塞性の２．０ｍｍポリエチレンカフを、その動脈のまわりに取り付け、２つの７−０縫合糸で所定の位置に結ぶ。右大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは取り付けない。それぞれの化合物を用いた処置を、手術後１４日間続ける。次いで、この動物を犠牲にする。定量的ウェスタンブロッティングによる血管ｅＮＯＳ発現の測定のために、動脈を採取する。大腿動脈の両方を採取し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋する。２０個の横断切片（１０μｍ）を、左大腿動脈のカフ部分および右動脈の対応するセグメントから切り出す。標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に切片を供する。形態計測分析を、画像分析コンピュータプログラム（ＬｅｉｃａＱＷｉｎ，Ｌｅｉｃａ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＧＢ）を用いて行なう。各横断切片について、内腔、新生内膜および中膜の面積を測定する。この目的を達成するために、新生内膜を、内腔と内部弾性膜との間の面積として規定し、そして中膜を、内部弾性膜と外部弾性膜との間の面積として規定する。新生内膜の面積と中膜の面積との間の比を、新生内膜／中膜の比として表す。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られたものと比較する。
【０１００】
Ｄ）慢性処置のアテロームプラーク形成の予防
ＡｐｏＥ欠損マウスを、餌に圧入した（ｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ）それぞれの化合物を用いて１６週間処理し、最後に犠牲にする。大動脈を各マウスから取り出し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋する。プラーク形成を、大動脈中の脂質病変形成を介して測定し（大動脈弓〜横隔膜）、オイルレッドＯ染色により分析する。血管ｅＮＯＳ発現に対するそれぞれの化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験に使用する。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られた結果と比較する。
【０１０１】
Ｅ）罹患したＡｐｏＥ欠損マウスにおける冠動脈機能の改善
老いた雄の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｗｉｇａ  ＧｍｂＨ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ）、および６ヶ月齢で体重が２８〜３６ｇのａｐｏＥ欠損マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  バックグラウンド、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍｅ）を実験に使用する。マウスを３群に分け（Ｃ５７ＢＬ／６、ｎ＝８；ａｐｏＥコントロール、ｎ＝８；それぞれの化合物を用いたａｐｏＥ、ｎ＝８）、そして標準的なげっ歯類の餌（４％脂肪および０．００１％コレステロールを含む）または標準的なげっ歯類の餌とそれぞれの化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ  ｐ．ｏ．）のいずれかを８週間摂餌させる。ペントバルビトンナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）でマウスを麻酔し、心臓を急いで切開し、そして氷冷灌流バッファー中に置いた。大動脈にカニューレを挿入し、そして灌流装置に接続する（Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（この装置を、６０ｍｍＨｇの一定の灌流圧で直ちに起動させる）。改変クレブスビカルボネートバッファーを用いて、逆行様式で心臓を灌流し、９５％  Ｏ2および５％  ＣＯ2で平衡化し、そして３７．５℃に維持する。斜端（ｂｅｖｅｌｅｄ）小チューブ（ＰＥ５０）を肺静脈から左心室に通し、心室壁を通して引き出し、溝付きの末端により先端部に固定し、そしてチップ−ミクロマノメーター（Ｍｉｌｌａｒ  １．４  Ｆｒｅｎｃｈ）につなぐ。左心房に同じ肺静脈を通じてカニューレを挿入し、そして心臓を一定のプレロード圧力（１０ｍｍＨｇ）およびアフターロード圧力（６０ｍｍＨｇ）による作業モードに切り換える。大動脈の流出量および心房の流入量を、超音波フロープローブ（ＨＳＥ／Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を使用して継続的に測定する。冠動脈フローを、心房フローと大動脈フローとの間の差として計算する。全ての血流力学データを、１０００Ｈｚのサンプリング速度でデジタル化し、そして専門のソフトウェア（ＨＥＭ，Ｎｏｔｏｃｏｒｄ）を使用してＰＣで記録する。
【０１０２】
心臓を３０分間安定化させる。全ての関数的血流力学的データを、定常状態の間ならびに容積負荷および圧力負荷の間で測定する。左心室の関数曲線を、プレロード圧力を変化させることにより構築する。プレロード曲線を得るために、アフターロードを６０ｍｍＨｇにセットし、そしてプレロードを５〜２５ｍｍＨｇの範囲にわたって５ｍｍＨｇ段階で調整する。心臓を圧力負荷と容積負荷との間のベースライン状態で安定化させる。
【国際調査報告】
2010510182.tif 000036
2010510182.tif 000037
2010510182.tif 000038