(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、かかる調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、式Ｉ：
【化１】
2010501561.tif 000022
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり；
Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｘ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−であり；
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２およびＲ３Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式または炭素環式環を形成し、
Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、または
Ｒ３ＡまたはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し；
ｍは１−３であり；
ｎは１−３であり；そして
ｑは０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｘ１が−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が−ＣＲ’３ＡＲ’３Ｂ−である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１が−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｘ１が−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃがそれぞれ、水素である。）である、請求項１−３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｘ３が、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ、水素である。）である、請求項１−４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｘ４が、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ、水素である。）である、請求項１−５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項１−６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、またはＣ１−１２アルキニルから選択される、所望により置換されていてよい基である、請求項１−７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１−８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、または３−メチルブチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項１−１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族または所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい３−９員の単環式シクロ脂肪族である、請求項１−１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望によりハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アミノ、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてよい。）である、請求項１−１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項１−１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキル、または所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項１−１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−イル、およびビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イルから選択される、所望により置換されていてよい基である、請求項１−１６のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、アルケニルオキシカルボニル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項１−１９のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１−２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル；シクロヘプタン−イル；シクロヘキシルメチル；Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；ネオヘキシル；シクロオクタン−３−イル；シクロヘキシルメチル；および、２−メチルブチルから選択される１個である、請求項１−２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
各Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項１−２４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
各Ｒ２が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項１−２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
各Ｒ２が水素である、請求項１−２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢが、それぞれ独立して、結合であるか、または独立して、かつ所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢＣＯ−により置換されていてよく；Ｒ６が、ＲＢであり；そして、各ＲＢが、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である、請求項１−２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃがそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項１−２８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢが、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ６が、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である、請求項１−２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、水素、アミノカルボニル、メチル、メチルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１個である）であり；そして、Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃがそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項１−３０のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
Ｘ４が、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ−（ここで、Ｒ’４ＡおよびＲ’４Ｂがそれぞれ、水素である。）である、請求項１−３１のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３Ａが、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロシクロ脂肪族を形成する、請求項１−３２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３Ａが、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のシクロ脂肪族を形成する、請求項１−３３のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項１−３４のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
ｑが０または４である、請求項１−３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、以下のもの：
【表１】
2010501561.tif 000023
【表２】
2010501561.tif 000024
【表３】
2010501561.tif 000025
から選択される化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項３８】
式Ｉ：
【化２】
2010501561.tif 000026
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり；
Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｘ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−であり；
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２およびＲ３Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式環を形成し、
Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、または
Ｒ３ＡまたはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し；
ｍは１−３であり；
ｎは１−３であり；そして
ｑは０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が、−ＣＲ’３ＡＲ’３Ｂ−である、請求項３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項３８または３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃがそれぞれ、水素である。）である、請求項３８−４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ１が、−ＣＲ３ＢＲ３Ｃ−であり、Ｘ２が、−ＮＲ’３Ａ−である、請求項３８−４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ１が、−ＣＲ３ＢＲ３Ｃ−（ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃが、それぞれ水素である。）であり、Ｘ２が、−ＮＲ’３Ａ−であり、Ｘ３が、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）であり、そして、Ｘ４が、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ、水素である。）である、請求項３８−４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である、請求項３８−４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、またはＣ１−１２アルキニルから選択される、所望により置換されていてよい基である、請求項３８−４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項３８−４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、または３−メチルブチル（その各々が、所望により置換されていてよい。）から選択される、請求項３８−４６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である、請求項３８−４７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい単環式シクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい二環式シクロ脂肪族である、請求項３８−４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい３−９員の単環式シクロ脂肪族である、請求項３８−４９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望によりハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アミノ、カルボキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてよい。）である、請求項３８−５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である、請求項３８−５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルキル、または所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項３８−５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１が、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−イル、およびビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イルから選択される、所望により置換されていてよい基である、請求項３８−５３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３８−５４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３８−５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である、請求項３８−５６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３８−５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３８−５８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３８−５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル；シクロヘプタン−イル；シクロヘキシルメチル；Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；ネオヘキシル；シクロオクタン−３−イル；シクロヘキシルメチル；および、２−メチルブチルから選択される１個である、請求項３８−６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である、請求項３８−６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２が、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である、請求項３８−６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢが、それぞれ独立して、結合であるか、または独立して、かつ所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢＣＯ−により置換されていてよく、Ｒ６が、ＲＢであり、各ＲＢが、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である、請求項３８−６３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃが、それぞれ水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項３８−６４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢがそれぞれ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ６が水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である、請求項３８−６５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ１が、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａが、水素、アミノカルボニル、メチル、メチルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１個であり；そして、Ｘ２が、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃがそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃが、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である、請求項３８−６６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ４が、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ−（ここで、Ｒ’４ＡおよびＲ’４Ｂがそれぞれ、水素である。）である、請求項３８−６７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６９】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項３８−６８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
ｑが０または４である、請求項３８−６９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
以下のもの：
【表４】
2010501561.tif 000027
【表５】
2010501561.tif 000028
【表６】
2010501561.tif 000029
から選択される化合物。
【請求項７２】
哺乳動物におけるムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該哺乳動物に請求項３８−７１のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項７４記載の方法。
【請求項７４】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項７４記載の方法。
【請求項７５】
患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関連する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒から選択され、該方法が、該患者と、請求項３８−７３のいずれか一項記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
【請求項７６】
請求項３８−７１のいずれか一項記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本特許出願は、２００６年８月１８日出願の米国仮特許出願第６０／８３８，７０１号の利益を主張し、それは参照により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体の調節剤に関する。本発明はまた、そのような調節剤を含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２タイプのコリン作動性受容体：ニコチン受容体のイオンチャネル型ファミリーおよびムスカリン受容体の代謝型ファミリーに結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体の５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が多くの種からクローン化され、配列決定されており、種および受容体サブタイプを超えて顕著に高い相同性を示している。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、感覚プロセシング、および運動制御を含む多くの生理的機能に関与する副交感神経系に優勢に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストは、一世紀以上公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見についてはほとんど進歩しておらず、故に、個々の受容体への特定の機能の割り当てが困難となっている。例えば、その開示内容を参照により本明細書に包含させる、DeLapp, N. et al., “Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System,” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000); Hulme, E. C. et al., “Muscarinic Receptor Subtypes,” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990); Caulfield, M. P. et al., “Muscarinic Receptors −Characterization, Coupling, and Function,” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993); Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors,” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー病(ＡｃｈＥ阻害剤)のための主導的薬剤（leading drug）を含む、多くの疾患に使用される多数の薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬剤は、副交感自律系の顕著な活性化および有害作用の高い発生率と共にこれらの薬剤の選択性の欠如により、制限されている。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のイソ型の生理学的役割の同定が、最近、選択的ムスカリンリガンドの新しい可能性を提示し、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの確立を促進している。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５の調節剤が必要とされている。また、ムスカリン受容体仲介疾患の処置法が必要とされている。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に関して選択的なムスカリン受容体の調節剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010501561.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎおよびｑは、下記に記載の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いて、ムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５またはそれらの組合せ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
詳細な説明
Ｉ.定義：
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照により本明細書に包含させる。
【００１０】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば活性の、測定可能な量の増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加させることによりムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させることによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと称される。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)を内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００１２】
“ムスカリン受容体仲介疾患を処置するか、または重篤度を低下させる”という記載は、ムスカリン活性により直接的に引き起こされる疾患を処置すること、およびムスカリン活性により直接的には引き起こされない疾患の症状を軽減することの両方を意味する。症状がムスカリン活性により影響され得る疾患の例は、認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ不調、および創傷治癒を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、それらはそれぞれ、下記の通り所望により置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６個または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、または、ヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい（すなわち、所望により置換されていてよい。）。置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、またはハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いる“アルケニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、または（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルケニルのいくつかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６個または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、またはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルまたは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。単独でまたは他の基と関連して用いるとき、これらの用語は、末端に用いるとき−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、ならびに内部に用いるとき−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、下記に定義の通りである。｝のようなアミド基を意味する。アミド基の例は、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００１９】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ(ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、その各々が本明細書で定義の通りであり、そして所望により置換されていてよい。）を意味する。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基ではないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記の定義と同じ意味を有する。）により表される。
【００２０】
本明細書で用いる、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”もしくは“アリールオキシアルキル”のような大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および、三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系｛ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。｝を意味する。該二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−またはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；または、カルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールは、非置換でもよい。
【００２１】
置換アリールの限定しない例は、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ,ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール；（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または、（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００２２】
本明細書で用いる“アラルキル”基のような“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、本明細書中に定義される。アラルキル基のような芳香脂肪族の例はベンジルである。
【００２３】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含むアルキル、アルケニルまたはアルキニル］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、または、カルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
本明細書で用いる“二環式環系”は、２環を形成する８−１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、ここで、該２環は、少なくとも１個の原子を共通して含む（例えば、２個の原子が共通である）。二環式環構造は、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００２５】
本明細書で用いる“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.３.２.］デシル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本明細書で用いる“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０個（例えば、４−８個）の炭素原子の、非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２.２.２］オクテニルまたはビシクロ［３.３.１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む。
【００２８】
本明細書で用いる用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基（それぞれ、下記の通りに所望により置換されていてよい。）を含む。
【００２９】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）である、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（octahydropyrindinyl）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル（thiopheneyl）、２−オキサ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、そして１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単環式または二環式（例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３０】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４ないし１５個の環原子を有し、１個以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、そして単環式環系が芳香族性であるか、または二環式もしくは三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４員ないし８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。
【００３２】
限定しないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３３】
限定しないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベクソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリル（quinazolyl）、キノキサリニル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けされる。
【００３４】
ヘテロアリールは、所望により脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上の）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。あるいは、ヘテロアリールは非置換でもよい。
【００３５】
置換ヘテロアリールの非限定例は、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００３６】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は、上記で定義されている。
【００３７】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルのようなハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３８】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、“アルキルカルボニル”とも称する）を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は、上記に定義の通りである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００３９】
本明細書で用いる“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の通り所望により置換されていてよい。
【００４０】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基（“アルキル”は上記で定義の通りである。）を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸおよびＲＹは上記で定義の通りであり、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。）を有する基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“カルボキシ”基は、末端基として用いるとき、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを意味し；内部基として用いるとき、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族“基は、１−３個のハロゲンで置換された脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４４】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる“スルホ”基は、末端に用いるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）３−を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義の意味を有する。）。
【００４７】
本明細書で用いる“スルホンアミド”基は、末端に用いるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを意味し；内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）。
【００４８】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００４９】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルフィニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などを含む。
【００５０】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、末端に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｓ（Ｏ）２−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。スルホニル基の例は、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などを含む。
【００５１】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、末端で用いるとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを意味し、内部に用いるとき−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を意味する（式中、ＲＸは上記で定義されている。）。
【００５２】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる、単独でまたは他の基と関連して用いられる、用語カルボキシを包含する“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記で定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる“カルボニル”は−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５７】
本明細書で用いる“アミノアルキル”は構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造（ＮＣ）−アルキル−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味し、内部に用いるとき構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−（ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記で定義されている。）を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる“グアニジン”基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６１】
本明細書で用いる用語“アミジノ”基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）｛ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。｝を意味する。
【００６２】
一般に、用語“ビシナル”は、複数の置換基が隣接炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６３】
一般に、用語“ジェミナル”は、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味する。
【００６４】
用語“末端に”および“内部に”は、置換基内の基の位置を意味する。基は、該基が、他の化学構造にさらに結合しない置換基の末端に存在するとき末端である。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いるカルボキシ基の例である。基は、該基が、置換基内部に、または他の化学構造に結合する置換基の末端に存在するとき内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で用いられるカルボキシ基の例である。
【００６５】
本明細書で用いる“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記で定義されている。）を含む、単環式、二環式および三環式環系を含む。
【００６６】
本明細書で用いる“架橋二環式環系”は、二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味し、該環系は、架橋されている。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボロニル（norbornanyl）、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.２.３］ノニル、２−オキサビシクロ［２.２.２］オクチル、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ［３.３.１.０３,７］ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望によりアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルようなハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６７】
本明細書で用いる“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−（ここで、ｖは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換される直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−または−［ＣＱＱ］ｖ−（ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも一例において、脂肪族基でなければならない。）を有する。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは上記で定義されている。
【００６８】
“所望により置換されていてよい”という記載は、“置換または非置換”という記載と互換的に用いられる。本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、一般的に上記の説明または例示のように、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により、所望により１個以上の置換基で置換されていてよい。本明細書に記載の通り、本明細書中に包含される式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の可変基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ならびに他の可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。他に特記されない限り、本明細書中に包含される可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ならびに他の可変基についての特定の基はそれぞれ、所望により本明細書に記載の１個以上の置換基で置換されていてよい。特定の基の置換基はそれぞれ、所望によりさらに１ないし３個のハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルで置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合するとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合する原子（複数可）と一体となって環を形成し得る。
【００６９】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は、定義において前記であり、かつ化合物の記載およびその実施例において後記である。他に特記しない限り、所望により置換されていてよい基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、そして、ある構造において２個以上の位置を、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されていてよいとき、該置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が１個の共通原子を共有する。当業者には認識され得る通り、本発明により計画される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７０】
本明細書で用いる“安定なまたは化学的に実行可能な”という記載は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変化しない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学反応条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
【００７１】
本明細書で用いる“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトの投与量の相互関係（体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７２】
他に特記しない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体、ならびに互変異性体を含むことも意図する。故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。加えて、他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外の本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７３】
ＩＩ.方法
Ａ.一般的説明
本発明は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、式Ｉ：
【化２】
2010501561.tif 000003
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり；
Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｘ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−であり；
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
【００７４】
Ｒ２およびＲ３Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式または炭素環式環を形成し、
Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
【００７５】
Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、または
Ｒ３ＡまたはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し；
ｍは１−３であり；
ｎは１−３であり；そして
ｑは０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法を提供する。
【００７６】
Ｂ．特定の説明
１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【００７７】
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【００７８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である。別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニルまたはＣ１−１２アルキニルから選択される、所望により置換されていてよい基である。さらに別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルである。いくつかの例において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、または３−メチルブチル（その各々が、所望によりシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノ、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）で置換されていてよい。）から選択される。
【００７９】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族から選択される、所望により置換されていてよい基である。別の例において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）から選択される、所望により置換されていてよい基である。
【００８０】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、７−１０員の二環式シクロアルキルまたは７−１０員の二環式シクロアルケニルから選択される、所望により置換されていてよい基である。別の例において、Ｒ１は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）から選択される、所望により置換されていてよい基である。
【００８１】
いくつかの態様において、Ｒ１は、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族から選択される所望により置換されていてよい基である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。別の例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８２】
いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である。別の例において、Ｒ１は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【００８３】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、水素；シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；および、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イルから選択される１個である。
【００８４】
２．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；ここで、Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、またはＲ３ＡもしくはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族環または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族環を形成する。
【００８５】
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり、Ｘ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−である；ここで、Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＡＲ’３Ｂ−である。例えば、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり、ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。別の例において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり、ここでＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃの一方は、水素である。
【００８７】
いくつかの態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または独立して、かつ所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲＢＣＯ−により置換されていてよく、Ｒ６は、ＲＢであり、そして各ＲＢは、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。例えば、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ６は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。別の例において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ６は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。
【００８８】
いくつかの態様において、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃはそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である。
【００８９】
他の態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、水素、アミノカルボニル、メチル、メチルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１個であり；そしてＸ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃはそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である。
【００９０】
他の態様において、Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ、水素である。）である。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｘ４は、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ−（ここで、Ｒ’４ＡおよびＲ’４Ｂはそれぞれ、水素である。）である。
【００９２】
３．Ｒ２基
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ２およびＲ３ＡまたはＲ３Ｂのうち１個は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式または炭素環式環を形成する。
【００９３】
いくつかの態様において、各Ｒ２は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【００９４】
他の態様において、各Ｒ２は水素である。
【００９５】
４．群数ｍ、ｎおよびｑ
ｍは、１−３である。
ｎは、１−３である。
ｑは、０−４である。
【００９６】
いくつかの態様において、ｍは、１、２または３である。
【００９７】
他の態様において、ｎは、１、２または３である。例えば、ｍ＋ｎは、４である。別の例において、ｍおよびｎは、２である。
【００９８】
いくつかの態様において、ｑは、０、１、２、３または４である。例えば、ｑは、０または４である。
【００９９】
Ｃ．下位の方法
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、式Ｉ−Ａ：
【化３】
2010501561.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、ｍ、ｎおよびｑは、上記の式Ｉで定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０１００】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、式Ｉ−Ｂ：
【化４】
2010501561.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、ｍ、ｎおよびｑは、上記の式Ｉで定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０１０１】
ＩＩＩ．化合物
Ａ．一般的説明
本発明は、式Ｉ：
【化５】
2010501561.tif 000006
［式中、
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり；
Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり；
Ｘ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−であり；
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり；
【０１０２】
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく、
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ２およびＲ３Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式または炭素環式環を形成し、
Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく、
Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
【０１０３】
Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、または
Ｒ３ＡまたはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族を形成し；
Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく、
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕であるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成し；
ｍは、１−３であり；
ｎは、１−３であり；そして
ｑは、０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
Ｂ．特定の説明
１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、−ＺＤＲ８〔ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−１２脂肪族鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族である。〕である。
【０１０６】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−１２脂肪族である。別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニルまたはＣ１−１２アルキニルから選択される、所望により置換されていてよい基である。さらに別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルである。いくつかの例において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、または３−メチルブチル（その各々が、所望によりシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アルキルスルファニル、アルコキシ、アミノ、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）で置換されていてよい。）から選択される。
【０１０７】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、単環式シクロ脂肪族または二環式シクロ脂肪族から選択される、所望により置換されていてよい基である。別の例において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロヘプチル、またはシクロオクチル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロ脂肪族、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）から選択される、所望により置換されていてよい基である。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、７−１０員の二環式シクロアルキルまたは７−１０員の二環式シクロアルケニルから選択される、所望により置換されていてよい基である。別の例において、Ｒ１は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはビシクロ［３．３．１］ノナン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）から選択される、所望により置換されていてよい基である。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｒ１は、単環式ヘテロシクロ脂肪族または二環式ヘテロシクロ脂肪族から選択される、所望により置換されていてよい基である。いくつかの例において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロ脂肪族である。別の例において、Ｒ１は、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−イル、ピロリジン−イル、イミダゾリジン−イル、１，４−ジオキサン−イル、モルホリン−イル、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル、ピラゾリジン−イル、またはチオモルホリン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、アミド、アシル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１１０】
いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい７−１０員の二環式ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい７−１０員の架橋二環式ヘテロシクロ脂肪族または所望により置換されていてよい７−１０員の縮合二環式ヘテロシクロ脂肪族である。別の例において、Ｒ１は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、またはアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル（その各々が、所望により１−３個のハロ、脂肪族、ヒドロキシ、アミノ、アシル、またはそれらの組合せで置換されていてよい。）である。
【０１１１】
いくつかの別の態様において、Ｒ１は、水素；シクロヘキシルメチル；３，３−ジメチルブチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル；シクロヘプト−１−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；８−エトキシカルボニル−８アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；３−メチルブチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル；４（メチル（スルファニル））ブチル；３，７−ジメチル−７−メトキシオクチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンチル；（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル；Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル；１−（シクロプロピル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（プロプ−２−イノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；ピペリジン−４−イル；プロポキシカルボニルピペリジン−４−イル；（プロプ−２−エノキシ（カルボニル））ピペリジン−４−イル；（モルホリン−４−イル（カルボニル））ピペリジン−４−イル；および、１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−ｅｎ−２−イルメチル；および、イソプロピルカルボニルピペリジン−４−イルから選択される１個である。
【０１１２】
２．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基
Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−であり；ここで、Ｒ３Ａ、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それぞれ独立して、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＢ）ＮＲＢ−または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ２およびＲ３Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式を形成するか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、またはＲ３ＡもしくはＲ’３Ｂのうち１個およびＲ４Ａは、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい３−１０員のシクロ脂肪族環または所望により置換されていてよい３−１０員のヘテロシクロ脂肪族環を形成する。
【０１１３】
Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ−であり、そしてＸ４は、−ＣＲ’４ＣＲ’４Ｂ−であり；ここで、Ｒ４Ａ、Ｒ’４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ’４Ｂは、それぞれ独立して、−ＺＣＲ７〔ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＣ）ＮＲＣ−または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよく；Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＡＲ’３Ｂ−である。例えば、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である。別の例において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−であり、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃの一方は、水素である。）である。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるか、または独立して、かつ所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＲＢＣＯ−により置換されていてよく、Ｒ６は、ＲＢであり、そしてＲＢはそれぞれ、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。例えば、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢはそれぞれ、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ２−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ６は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。他の例において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、−ＺＢＲ６〔ここで、ＺＢは、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ６は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−３脂肪族である。〕である。）である。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃはそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である。
【０１１７】
他の態様において、Ｘ１は、−ＮＲ３Ａ−（ここで、Ｒ３Ａは、水素、アミノカルボニル、メチル、メチルカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１個である。）であり；そして、Ｘ２は、−ＣＲ’３ＢＲ’３Ｃ−（ここで、Ｒ’３ＢおよびＲ’３Ｃはそれぞれ、水素であるか、またはＲ’３ＢおよびＲ’３Ｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成する。）である。
【０１１８】
他の態様において、Ｘ３は、−ＣＲ４ＡＲ４Ｂ（ここで、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成するか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ、水素である。）である。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｘ４は、−ＣＲ’４ＡＲ’４Ｂ−（ここで、Ｒ’４ＡおよびＲ’４Ｂはそれぞれ、水素である。）である。
【０１２０】
３．Ｒ２基
Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＺＡＲ５〔ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるか、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＡ）ＮＲＡ−または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよく；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕である。あるいは、Ｒ２およびＲ３ＡまたはＲ３Ｂのうち１個は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４−１０員のヘテロ環式または炭素環式環を形成する。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ２は、水素または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはそれらの組合せ（その各々が、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２２】
４．群数ｍ、ｎおよびｑ
ｍは、１−３である。
ｎは、１−３である。
ｑは、０−４である。
【０１２３】
いくつかの態様において、ｍは、１、２または３である。
【０１２４】
他の態様において、ｎは、１、２または３である。例えば、ｍ＋ｎは４である。別の例において、ｍおよびｎは、２である。
【０１２５】
いくつかの態様において、ｑは、０、１、２、３または４である。例えば、ｑは、０または４である。
【０１２６】
Ｃ．下位化合物
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するのに有用な、式Ｉ−Ａ：
【化６】
2010501561.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、ｍ、ｎおよびｑは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２７】
本発明の別の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するのに有用な、式Ｉ−Ｂ：
【化７】
2010501561.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３Ａ、ｍ、ｎおよびｑは、上記の式Ｉに定義の通りである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２８】
ＩＶ．態様の組合せ
他の態様は、上記の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎ、ｑおよび本明細書中に包含される他の可変基の何らかの組合せを含む。
【０１２９】
Ｖ．例示的化合物
式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の特定の例示的化合物を、以下の表１に示す。
表１．式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の例示的化合物
【表１】
2010501561.tif 000009
【表２】
2010501561.tif 000010
【表３】
2010501561.tif 000011
【０１３０】
ＶＩ．製剤、投与、および使用
本発明は、その範囲内に本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。好ましいプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与したときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、または親化合物と比較して、親化合物の生物学的区画への送達を高めるものである。
【０１３１】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビークル”は、それらと共に製剤される本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビークルを意味する。本発明の組成物において使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。適当な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に使用され得る。
【０１３３】
適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水溶性もしくは油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたはインプラントした貯蔵部を介して投与できる。本明細書で用いる用語“非経腸”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、気管内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物を経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技術に従い製剤できる。滅菌注射可能製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用い得る許容されるビークルおよび溶媒は、とりわけ水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。
【０１３５】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む何らかの非刺激性(bland)固定油を用い得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化形態と同様に、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に一般的に使用される類似の分散剤も含み得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１３６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない何れかの経口に許容される投与形態で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために必要であるとき、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望のとき、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加し得る。
【０１３７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与用坐薬の形で投与できる。これらは、本薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤との混合により製造できる。かかる物質はカカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１３８】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所投与により容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的にも投与できる。適する局所用製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０１３９】
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬製剤（上記参照）または適する浣腸製剤により行い得る。局所的経皮パッチも使用できる。
【０１４０】
局所投与のために、薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適当な軟膏に製剤できる。本発明の化合物の局所投与用担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１種以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む、適当なローションまたはクリームに製剤できる。適当な担体は、鉱油、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
眼内使用のために、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を添加し、または添加しない、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の微粉化（micronized）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調節した滅菌食塩水の溶液として製剤できる。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容される組成物を、軟膏、例えばワセリン中に製剤できる。
【０１４２】
本発明の薬学的に許容される組成物を、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与できる。このような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従い製造し、食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造できる。
【０１４３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は経口投与用に製剤される。
【０１４４】
単一投与形態の組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に依存して変化してよい。好ましくは、本組成物は、０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の調節剤の投与量を、これらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤すべきである。
【０１４５】
ある特定の患者のための具体的投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、医薬組合せ、および処置医の判断および処置する特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存し得る。
【０１４６】
処置または予防すべき特定の状態または疾患によって、その状態を処置または予防するために通常投与される付加的な治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態のために適当である”ことが知られている。
【０１４７】
好ましい態様によって、式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物はＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的調節剤である。より好ましくは、式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物は、Ｍ１および／またはＭ４の選択的調節剤である。さらにより好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的調節剤である。または、好ましくは、ある式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的調節剤である。
【０１４８】
本発明者らは、本発明の化合物がムスカリン受容体の活性を調節する能力は、これらの化合物のムスカリン受容体への親和性に由来すると考えている。本発明者らは、かかる親和性は、ムスカリン受容体を活性化するか（すなわち、アゴニスト）、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０１４９】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、あるムスカリン受容体サブタイプを調節する測定可能な顕著な能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）での化合物のアゴニスト活性と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用する測定可能な顕著な能力を有する化合物を意味する。
【０１５０】
別の態様によって、本発明は哺乳動物、例えばヒトにおけるムスカリン受容体仲介疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物を含む組成物、またはその態様を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５１】
他の態様によって、本発明は、ムスカリン受容体により仲介される疾患の処置方法であって、本明細書に記載の通りに、該哺乳動物に式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物を含む組成物またはその他の態様の組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、該疾患はＭ１によって仲介されるか、または該疾患はＭ４によって仲介される。
【０１５２】
さらに他の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が認知障害、注意欠損過活動障害(ＡＤＨＤ)、肥満、アルツハイマー病、血管性認知症のような種々の認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来病状、緑内障における眼内圧の低下のような末梢障害およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの治療であって、該方法が、該患者と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１５３】
別の態様によって、本発明は患者における疾患を処置するか、または重篤度を低下させる方法であって、該疾患が、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚、および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ不調から選択される、方法を提供する。
【０１５４】
好ましい態様によって、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置または重篤度の低下に有用である。
【０１５５】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に包含される。
【実施例】
【０１５６】
ＶＩＩ．製造例および実施例
本明細書に記載の本発明をより完全に理解可能なように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的とし、如何なる方法によっても本発明を限定するものと解釈すべきではないことが理解されるべきである。
【０１５７】
製造例Ａ：３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ｅ）の合成
【化８】
2010501561.tif 000012
【０１５８】
エタノール（５０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＡ（１．２４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を水中に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＢ（１．３２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）、２７５．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３）。Ｒｔ＝３．３５分。1H−NMR (500MHz, CDCl3): 8.01 (d, 0.25 H), 7.93 (d, 0.75 H), 7.41−7.34 (m, 2H), 7.23−7.19 (m, 1H), 3.95−3.92 (m, 2 H), 3.04−2.96 (m, 2H), 2.87 (t, 0.5H), 2.82 (t, 1.5 H), 2.3 (br. s, 1H), 1.93−1.84 (m, 4H), 1.54 −1.52 (d, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１５９】
０℃にて、６Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍｌ）中、ヒドロキシイミンＢ（１．３２ｇ、４ｍｍｏｌ）および塩化トシル（８４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３時間維持した。反応混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＣ（１．６６ｇ）を８５％収率で白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）、２５７．１（Ｍ＋Ｈ−ＯＴｓ−Ｃ（ＣＨ３）３、１００％）。Ｒｔ＝４．０１分。
【０１６０】
−７８℃にて、塩化アルミニウム（１．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、トシルオキシイミンＣ（１．６６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間維持した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ１１まで処理し、ジクロロメタンで抽出した（ＨＰＬＣにより観察）。合わせた抽出物を濃縮し、Ｂｏｃ２Ｏ（１ｇ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ）で１時間処理した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２〜７：３）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＤ（８３０ｍｇ）を７３％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ）、２７５．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、１００％）。Ｒｔ＝２．７９分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 9.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (t, 1 H), 7.14 (t, 1H), 6.99 (d, 1 H), 3.33 (m, 4H), 2.14 - 2.10 (m, 4H), 2.10 (dd, J＝5.1, 11.3 Hz, H), 1.94−1.89 (m, 2H), 1.86−1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.41 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.54−3.49 (m, 2H), 3.43 (ddd, 2H), 2.38 (t, 2 H), 2.21 (t, 2 H), 2.10 (ddd, 2H), 1.98−1.94 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０１６１】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、Ｂｏｃ保護したベンゾアゼピン（２００ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルで共蒸発させて、ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を塩水（約２０ｍｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンＥ（１３９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．０（Ｍ＋Ｈ、１００％）。Ｒｔ＝０．７９分。
【０１６２】
製造法Ｂ：１−（３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）エタノン（Ｈ）の合成
【化９】
2010501561.tif 000013
【０１６３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２−オキソ−ベンゾ［ｂ］アゼピンＤ（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン混合物（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５ｍｌ）と共に３時間、加熱還流した。さらなるボラン−テトラヒドロフラン混合物（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、さらに２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄した（水素ガスが放出された）。水層を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＦ（５２０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、１００％）。Ｒｔ＝３．０５分。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 7.15 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 3.47−3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.87 (br. s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.89−1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 2 H), 1.67−1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2−1.26 (m, 9H)。
【０１６４】
ジメチルカルバメートＪ（以下参照）は、ＴＨＦおよびＨＭＰＡ中、還流下で、ヒューニッヒ塩基（３当量）または水素化ナトリウム（３当量）の存在下で、塩化ジメチルカルバミル（１．５−４当量）とアゼピンＦ（１８０ｍｇ）で処理することにより合成されなかった。混合物を塩化アセチル（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）で処理して、ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＧ（２５７ｍｇ、粗物質）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）、３０３．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３）。Ｒｔ＝３．２７分。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.02 (dd, 1 H), 4.67 (br. d, 1H), 3.85−3.82 (m, 1H), 3.38−3.31 (m, H), 3.09 (s, H), 3.05 (d, J＝2.8 Hz, H), 2.99 (s, H), 2.92 (d, J＝9.0 Hz, H), 2.84 (s, H), 2.77 (s, H), 2.67 (dd, J＝2.4, 9.7 Hz, H), 2.59 (s, H), 2.56 (s, H), 2.52 (d, J＝11.7 Hz, H), 2.23 (s, H), 2.20−2.14 (m, H), 2.09−2.02 (m, H), 1.93−1.90 (m, H), 1.85 (d, J＝2.3 Hz, H), 1.63 (s, H), 1.60−1.55 (m, H), 1.42 (s, H), 1.39−1.35 (m, H), 1.32 (s, H), 1.30 (s, H), 1.19 (s, H)。
【０１６５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、Ｂｏｃ保護したピペリジンＧ（２５７ｍｇ）の溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理して、化合物ＤからＥの変換に関する後処理後に、１−（３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．０（Ｍ＋Ｈ）３、１００％）。Ｒｔ＝１．３５分。
【０１６６】
製造法Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｋ）および３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｍ）の合成
【化１０】
2010501561.tif 000014
【０１６７】
０℃にて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ジホスゲン（３４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、アゼピンＦ（４１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間維持した。反応混合物を等しく２分した。
【０１６８】
第一の部分を、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で一晩（１５時間）処理した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（ジメチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＪ（粗物質、２７８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋１）、３３２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、１００％）。Ｒｔ＝３．５０分。Ｂｏｃ保護したＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドＪ（２７８ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理し、Ｈの製造に関する後処理を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミドＫ（１６９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．１（Ｍ＋１、１００％）。Ｒｔ＝１．３９分。
【０１６９】
第二の部分を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、アンモニアガスを１０分間バブリングした。反応混合物を３時間撹拌した。上記の後処理により、ｔｅｒｔ−ブチル １−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＬ（粗物質、４８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ＋１）、３０４．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、１００％）。Ｒｔ＝２．８８分。Ｂｏｃ保護したカルボキサミドＬ（４８０ｍｇ）とジクロロメタン（５ｍｌ）中、ＴＦＡ（１ｍｌ）を１時間処理し、ＧからＨを製造するのと同様の処理を行い、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミドＭ（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．１（Ｍ＋１、１００％）。Ｒｔ＝１．０２分。
【０１７０】
製造法Ｄ：１−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Ｏ）の合成
【化１１】
2010501561.tif 000015
【０１７１】
ＤＭＦ中、ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートＤ（０．５１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＨ（ヘキサン中６０％分散液（１３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いでＭｅＩ（０．１９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物をＲＴまで温め、３日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０％ ＮａＨＣＯ３（２×）および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物（５９５ｍｇ）を得て、それを直接次工程に用いた。
【０１７２】
粗生成物（１．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＴＦＡを添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２と共沸した（３×）。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｏを黄色油状物として得た（０．４６３ｇ、定量的）。ＦＩＡ ｍ／ｅ＝２４５．４。
【０１７３】
還元的アミノ化
方法Ｉ：アルデヒドを用いる還元的アミノ化
【化１２】
2010501561.tif 000016
【０１７４】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンＥ（２０ｍｇ）および３，３−ジメチルブタナール（２０ｍｇ）の溶液を、４０℃で３時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）で１時間処理し、室温まで冷却して、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。蒸発後、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１’−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン３６をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。Ｒｔ＝１．６１分。
【０１７５】
方法ＩＩ：ケトンを用いる還元的アミノ化
【化１３】
2010501561.tif 000017
【０１７６】
１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中、３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンＥ（８００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびシクロヘプタノン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンテトライソプロポキシド（２．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０℃で１５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で１時間処理し、室温まで冷却して、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、塩水および６Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）の混合物で洗浄した。水層（懸濁液）をジクロロメタンで抽出した（３×）。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２）により精製して、１’−シクロヘプチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。Ｒｔ＝１．５７分。1H−NMR(500MHz, DMSO(d6)): 9.46 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.51 (m , 2H),  2.44−2.35 (m, 3H), 2.08 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49−1.39 (m, 6H), 1.35−1.29 (m, 2H)。
【０１７７】
上記の生成物を、水中に溶解し、濾過し、固体を希１Ｎ ＨＣｌ（６ｍｌ）中に溶解し、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩２４（７２３ｍｇ）を得た。２個の配座異性体を、約１：２比で得た。1H−NMR (500MHz, DMSO−d6): 10.03 (m, 1H);9.61, 9.57 (2s, 1H);7.42 (d, 0.35H), 7.38 (d, 0.65H);7.31, 7.26 (2t, 1H);7.21, 7.16 (2t, 1H);7.05, 7.01 (2t, 1H);3.29 (d, 2H), 3.21 (q, 2H), 2.73 (d, 0.7H), 2.28 (d, 1.3 H), 2.63−2.57 (m, 1H), 2.22−1.98 (m, 8H), 1.89−1.84 (m, 1H), 1.73−1.60 (m, 3H), 1.55−1.33 (m, 7H)。
【０１７８】
方法ＩＩＩ：ケトンを用いる還元的アミノ化
【化１４】
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【０１７９】
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、１−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンＯ（６０ｍｇ）およびビシクロ［３．２．１．］オクタン−３−オン（２０ｍｇ）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（０．１６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物をＲＴで５日間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、遠心した。有機層をデカントし、蒸発させ、次いで、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１’−（ビシクロ［３．２．１．］オクタン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］アゼピン−５，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．９分。
【０１８０】
下記の表２は、式Ｉの例示的化合物を製造するために用いられる合成方法を説明する。
【表４】
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【０１８１】
本発明の選択化合物の分析データを、下記の表３に示す。
【表５】
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【０１８２】
ＶＩＩＩ．化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体(Ｍ１ないしＭ５)を発現するＣＨＯ細胞を、単層として組織培養フラスコ中、３７℃にて５％ＣＯ２含有加湿雰囲気下で培養し、３−５日毎に継代する。増殖培地は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone, cat＃ SH30071.03）、０.１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO, Cat＃ 11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO Cat＃ 11360−070）、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO Cat# 15140−122）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM, Gibco Cat＃ 12430−054）)である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、２５μｇ／ｍｌゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２.５μｇ／ｍｌブラスチシジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で抗生物質圧下に増殖させる。
【０１８３】
細胞を、Versene（GIBCO Cat＃ 15040−066）を使用して８０−９０％コンフルエンスで回収し、遠心により集め、播種して１８−２４後に黒色壁、透明底３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、Cat＃ 356663）中５,０００−１０,０００細胞／ウェルの密度でカルシウムアッセイを行う。実験の日に、細胞をプレート洗浄機（Bioteck Instruments, ELX 405）で、１ｍＭプロベネシド含有浴１緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４.５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７.４）を使用して洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（２５μｌ／ウェルのＦｌｕｏ−３ ＡＭ、４μＭ、Molecular Probes F−1241、１ｍＭ プロベネシド含有浴１緩衝液中）を、プレート洗浄後に各ウェルに残っている２５μｌの浴１に添加し、色素を３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０から９０分間負荷する。蛍光色素を、１ｍＭプロベネシド含有浴１でのプレート洗浄により除去し、洗浄後にこの溶液を２５μｌ／ウェル残す。あるいは、細胞をMolecular Devices（Calcium 3 Assay Reagents, Cat＃ R7181）からのカルシウムインディケーターで、１ｍＭプロベネシド含有浴１中の５μｌの５×溶液色素（２０×溶液を製造するために、１０ｍｌ／色素フラスコcat＃ R7182）を２０μｌの同じ緩衝液へ添加することにより、負荷し得る。６０分間の負荷後、実験を色素を除去することなく行い得る。
【０１８４】
化合物を、１ｍＭプロベネシド含有浴１中で予めスポットした化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning cat＃ 3656）中に２倍濃度で製造する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％であり、ＤＭＳＯの量をアッセイプレートを通して標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト作用を決定するために、再構成した化合物を、FLIPR 3装置（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）の多チャネル自動システムを使用して、細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。ムスカリン受容体に対する化合物の機能的阻害作用を決定するために、再構成した化合物をアッセイプレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、１５分間プレインキュベートし、その後２５μｌのカルバコールを各ムスカリンサブタイプに対する３×ＥＣ８０で添加する。あるいは、化合物をアゴニストと同時に添加してよい。両方のアッセイモードにおいて、蛍光を６０秒（励起波長４８８ｎＭおよび放出波長５４０ｎｍ）、FLIPR 3 instrumentを用いて記録する。
【０１８５】
ムスカリン化合物の効力、効果および選択性を、全ファミリー(Ｍ１からＭ５細胞)にわたり化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物を、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するために、他のタンパク質、例えば他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルに対する活性についてもスクリーニングした。
【０１８６】
本発明の化合物は、他の受容体タイプよりもＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を選択的に調節することが明らかとなった。
【０１８７】
Ｍ１およびＭ４受容体調節に対する式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）のムスカリン化合物の活性および効果の例を、下記の表４に示す。Ｍ１およびＭ４に対する化合物活性を、活性が２.０μＭ未満で測定されたとき“＋＋＋”、活性が２.０μＭないし１０.０μＭで測定されたとき“＋＋”、活性が１０.０μＭ以上で測定されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。Ｍ１およびＭ４調節に対する効果を、効果が１００％以上であると計算されたとき“＋＋＋”、効果が１００％ないし２５％と計算されたとき“＋＋”、効果が２５％未満であると計算されたとき“＋”、およびデータが得られないとき“−”として記載する。１００％効果は、カルバコール対照で得られる最大応答であることに注意すべきである。
【０１８８】
表４：式（Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂ）の化合物の活性および効果
【表６】
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【０１８９】
他の態様
本発明はその詳細な記載と関連して記載されているが、上記の記載は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点、および修飾は特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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