(57)【要約】  本発明は、治療を必要とするヒト対象のGERDを治療する方法に関する。この方法は、前記対象に、構造式Iのチエノ[3,2-b]ピリジン化合物、またはその医薬として許容される塩もしくはN-酸化物誘導体の有効量を経口投与するステップを含み、その有効量は、前記化合物の1日約1回〜約3回投与する用量であり、またその用量は約0.2mg〜約0.5mgである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
GERDの治療を必要とするヒト対象のGERDを治療する方法であって、前記対象に以下の構造で表される化合物、
【化１】
2010529125.tif 000018
またはその医薬として許容される塩の有効量を経口投与するステップを含み、前記有効量は前記化合物の1日約1回〜約3回投与する用量であり、前記用量は約0.2mg〜約0.5mgである、方法。
【請求項２】
対象がn-GERDに罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
アスタリスクが付いている炭素原子が(R)の立体配置を取る、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が一塩酸塩の形態である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が1日1回投与する用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項６】
前記用量が約0.5mgである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
単回用量が対象の就眠に合わせて投与される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が1日に2回投与される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１１】
前記用量が約0.5mgである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が1日に3回投与される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１５】
前記用量が約0.5mgである、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が対象の朝食、昼食、および就眠に合わせて投与される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
GERD治療を必要とするヒト対象のGERDを治療する方法であって、前記対象にDDP-733の有効量を経口投与するステップを含み、前記有効量はDDP-733の1日1回投与する用量であり、前記用量は約0.2mg〜約0.5mgである、方法。
【請求項２０】
対象がn-GERDに罹患している、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
1日1回投与する用量が約0.5mgである、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
単回用量が対象の就眠に合わせて投与される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
GERD治療を必要とするヒトのGERDを治療する方法であって、前記対象にDDP-733の有効量を経口投与するステップを含み、前記有効量はDDP-733の1日2回または3回投与する用量であり、前記用量は約0.2mg〜約0.5mgである、方法。
【請求項２６】
前記化合物が1日に2回投与される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が1日に3回投与される、請求項25に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が対象の朝食、昼食、および就眠に合わせて投与される、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
プロトンポンプ阻害剤を併用投与するステップを更に含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
n-GERDの治療を必要とするヒト対象のn-GERDを治療する方法であって、前記対象にDDP-733の有効量およびプロトンポンプ阻害剤を経口投与するステップを含み、0.5mgのDDP-733およびプロトンポンプ阻害剤が単一の組成物中に存在している、方法。
【請求項３４】
前記単一組成物が2つの異なる部分を含み、第1の部分が約0.5mgのDDP733を含み、第2の部分がプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
第2の部分が即時放出するように製剤されている、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
第1の部分が、即時放出および遅延放出の両方を実現するように製剤されている、請求項35に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2007年6月7日に出願された米国特許仮出願第60/933,535号の優先権を主張するものである。上記出願の全教示を本明細書中で参考として援用する。
【背景技術】
【０００２】
胃食道逆流は、胃内容物(例えば、胃酸)が胃から食道に逆流あるいは逆戻りする健康状態である。逆流エピソードが頻繁に生じる(例えば、週に2回以上)と、胃食道逆流疾患(GERD)として知られているより重大な問題を引き起こす可能性がある。GERDの最も一般的な症状は、灼熱感あるいは胸骨(breastboneまたはsternum)背後の不快感で、消化不良あるいは胸焼けと呼ばれている。消化不良は、心筋梗塞または重度の狭心症の症状にも類似する可能性がある。GERDのその他の症状として、嚥下障害、嚥下痛、出血、呑酸、および喘息、反復性肺炎、慢性の咳、胃酸の吸引に起因した断続的な喘鳴などの呼吸器の徴候、および/または迷走神経の刺激、耳痛、嗄声、喉頭炎および咽頭炎が挙げられる。
【０００３】
GERDを引き起こす逆流エピソードは、日中(すなわち、対象が覚醒状態にあるとき)、夜間(すなわち、対象が非覚醒状態にあるとき)あるいは両時間帯(複合逆流患者)において罹患者に生じる可能性がある。夜間に生じるGERDを夜間型(nocturnal)GERDと呼んでいる。したがって、GERD罹患者には3つの異なる患者母集団が存在する:すなわち、日中(または昼間型(diurnal))GERD罹患者、夜間型または夜間型GERD罹患者、および複合型GERD罹患者(すなわち、夜間および日中)。
【０００４】
夜間型GERDは、日中または昼間型GERDと、逆流エピソードの時期だけでなく、逆流の結果として生じる傷害の重篤度においても異なる。より具体的には、夜間型GERDは特に咽頭および喉頭に傷害をもたらす可能性があり、夜間型GERDと喘息との間には強い関係がある。夜間型GERDに関連して傷害が増大するが、これは、患者の就眠中に生じる逆流に対する防御を正常に助ける生来の機構(例えば、唾液の生成および嚥下)が低減するためである。この機構が低減すると、食道は傷害に対してより影響を受けやすくなり、微量誤嚥を増大させるおそれがある。更に、就眠中では、身体は胃内容物を食道から排除する重力の影響が消滅する臥位となる。また、睡眠障害は夜間型GERDにも関係して日中の眠気を引き起こし、全体的な生活の質を顕著に低下させる。
【０００５】
慢性的には、GERDは食道に潰瘍形成または食道炎を生じさせ、食道のびらん、食道閉塞、顕著な失血、および食道の穿孔などのより重度の合併症を引き起こす可能性がある。重度の食道潰瘍形成は、65歳を超えた患者の20〜30%に発生する。食道のびらんや潰瘍形成に加え、食道粘膜が長期にわたり胃酸に曝されると、バレット食道として知られている状態が引き起こされる可能性がある。バレット食道は、正常な扁平上皮が異常な円柱上皮に置き換わることにより特徴付けられる食道障害である。組織構造のこのような変化は、重度の逆流の兆候のみならず癌の兆候としても臨床的に重要である。
【０００６】
GERDの発現には、多くの因子が寄与すると考えられている。いくつかの因子は下部食道括約筋(LES)の機構が正しく機能しないことに関連する。このような因子として、例えば、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の増大、および下部食道括約筋(LES)の休止時緊張状態(resting tone)の低減が挙げられる。LESは、食道の下部3cmを含む生理学的、非解剖学的領域であり、身体のその他の平滑筋性括約筋(例えば、肛門および膀胱の)と同様に、LESは逆流を防止するために緊張的に収縮する。健常者では、筋肉は食物の通過を可能にするために嚥下時にのみ弛緩し、またTLESRと知られている現象においても1時間に平均3〜4回弛緩する。GERD罹患者では、TLESRの頻度はかなり高くなる可能性があり、例えば1時間に8回以上にもなり、またLESの脆弱性が逆流を生じさせてしまう。GERDに寄与しうるその他の因子として、胃内容物の排出遅延、食道クリアランスの効果不全が挙げられる。
【０００７】
したがって、GERDの範囲と重篤度は、胃食道逆流の存在のみならず、逆流に関わる胃液の量、逆流物質の効力、逆流物質が食道に貯留する間隔、および損傷に耐え、損傷後に食道そのものを修復するための食道組織の能力を含む諸因子にも依存する。
【０００８】
GERDを治療するための最新の方法には、体重減少などのライフスタイルの変更、GERDの症状を助長させる特定の食物を避けること、および過度の屈曲を避けることが含まれる。ベッドの頭部側を挙上させることも夜間逆流の低減に役立つ。このような回避戦略も有用となりうるが、GERDの治療としてライフスタイルを改善するのみでは、その有効性は支援されない。
【０００９】
GERDを治療するための医薬品として、例えば、短期的な緩和のみをもたらすTUMS(登録商標)およびROLAIDS(登録商標)といった従来型の制酸剤が挙げられる。H2受容体拮抗薬、例えば、ニザチジン(AXID(登録商標))、ラニチジン(ZANTAC(登録商標))、ファモチジン(PEPCID(登録商標)およびPEPCID COMPLETE(登録商標))、ロキサチジン(ROTANE(登録商標)またはZORPEX(登録商標))およびシメチジン(TAGAMET(登録商標))は、GERDの症状を制御するのにより効果的ではあるが、基礎疾患を治療しない。しかし、H2受容体拮抗薬の投与を受けている患者は、薬剤に対して耐性を発現し、薬剤が酸の分泌を阻害する能力を無効にしてしまう(Facklerら、Gastroenterology、122(3):625〜632頁(2002))。
【００１０】
プロトンポンプ阻害剤、例えば、エソメプラゾール(NEXIUM(登録商標))、オメプラゾール(PRILOSEC(登録商標)およびRAPINEX(登録商標))、ランソプラゾール(PREVACID(登録商標))、ラベプラゾール(PARIET(登録商標)、ACIPHEX(登録商標))、およびパントプラゾール(PROTONIX(登録商標))などのより強力な分泌阻害剤は、H2受容体拮抗薬よりも効果的ではあるが、非常に高価で、またその有効性は食事によって刺激される能動的プロトンポンプの阻害に依存しており、このことから夜間型GERDの発現に対してほとんど、またはまったく効果を有さない。
【００１１】
消化管運動改善薬（prokinetic drug）消化管運動改善薬は、GERDの治療に用いられるもう1つ別の種類の薬剤である。消化管運動改善薬は、胃腸運動を刺激するように作用する。刺激は、平滑筋に直接作用することにより、または筋層間神経叢に作用することによって生じうる。胃腸管の運動機能は、ドパミンにより主として制御される阻害機構と、アセチルコリンの放出により主として制御される刺激イベントとの間で生じる平滑筋細胞レベルでのバランスの発現である。したがって、胃腸運動は、メトクロプラミドやドンペリドンなどのドパミン拮抗薬によって、またはメトクロプラミドまたは5-HT4受容体作動薬であるシサプリド(PROPULSID(登録商標))などのアセチルコリンを放出させる物質によって刺激され、またはベタネコールなどの平滑筋細胞のムスカリン受容体に結合するコリン作動性薬剤により直接的に刺激されうる。消化管運動改善薬は、運動の刺激、および胃腸管の異なる部位間で生じる活動の調整の両方を可能にする。
【００１２】
効果的かつ安全で、市場において入手可能な消化管運動改善薬は現在存在しない。消化管運動改善薬として最適なシサプリドを服用した患者では、例えば、心室性頻拍、心室細動、多形性心室頻拍およびQT延長を含む重篤な心不整脈が報告されている。その結果、この薬剤の処方には厳しい制約が課せられている。更に、ドパミン拮抗薬であるメトクロプラミドおよびドンペリドンの使用は、患者の寛容性の欠如、ジスキネジーなどの有害なCNS効果、およびQT延長などの有害な心血管系効果に関連している。
【００１３】
GREDにおける使用について文献に記載されている他の消化管運動改善薬としてプモセトラグ(CAS番号:194093-42-0)が挙げられ、これはDDP733(Dynogen開発プログラム733)およびMKC-733としても知られている。例えば、Yamazakiの米国特許第6,967,207号は、プモセトラグは、消化管運動改善活性に加え胃酸抑制活性を有しており、GERD治療に有利なものにしていることを報告している。しかし、他の文献(例えば、Coleman,N.S.ら、「Effect of a Novel 5-HT3 Receptor Agonist MKC-733 on Upper Gastrointestinal Motility in Humans」、Aliment Pharmacol Ther 2003;18(10):1039〜1048頁)は、プモセトラグは用量4.0mgで胃内容物の排出を遅延させ、基底部を弛緩させる(両方ともGERD治療において有害な効果)が、用量0.2mgおよび1.0mgでは胃内容物の排出の増加(胃内容物の排出を増加させることはGERD治療において好ましい効果である)または基底部に対する顕著な効果は認められないことを報告している。したがって、この文献全体を考慮すれば、GERDを治療するための適切な用量の範囲は、1回の投与につき1.0mgよりも多く(胃内容物の排出の増大を実現させるために)、また4.0mg未満(基底部の弛緩、および胃内容物の排出遅延を防ぐために)であると予想されるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許仮出願第60/933,535号
【特許文献２】米国特許第6,967,207号
【特許文献３】米国特許第5,352,685号
【特許文献４】米国特許第6,132,768号
【特許文献５】米国特許出願公開US2004/0058896A1号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Flacklerら、Gastroenterology、122(3):625〜632頁(2002)
【非特許文献２】Coleman,N.S.ら、「Effect of a Novel 5-HT3 Receptor Agonist MKC-733 on Upper Gastrointestinal Motility in Humans」、Aliment Pharmacol Ther 2003;18(10):1039〜1048頁
【非特許文献３】Neuropharm.、33:261〜273頁(1994)
【非特許文献４】Pharm.Rev.、46:157〜203頁(1994)
【非特許文献５】Cappelliら、J.Med.Chem.、42(9):1556〜1575頁(1999)
【非特許文献６】GoodmanおよびGilmanの「The Pharmacological basis of Therapeutics」第9版、901〜915頁(1996)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記を考慮すれば、GERDのより良い選択肢が、特にn-GERDでは必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、1回の用量が1mgよりも有意に少ないDDP733の用量がGERDの治療において特に有用であることの発見に基づく。
【００１８】
本発明は、治療を必要としている対象のGERDの治療方法に関する。この方法は、前記対象に構造式Iのチエノ[3,2-b]ピリジン化合物、あるいはその医薬として許容される塩(例えば、DDP733)またはN-酸化物誘導体を有効量投与するステップを含む。詳細な実施形態においては、GERDはn-GERDである。
【００１９】
より具体的には、本発明は、GERDの治療を必要としている対象におけるGERDの治療方法であって、構造式I：
【００２０】
【化１】
2010529125.tif 000002
【００２１】
[式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C6〜C12アリール基、またはC7〜C18アラルキル基を表し、
R2は水素、C1〜C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ基、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ基、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C6アルキルチオ基を表し、
Yは-O-または
【００２２】
【化２】
2010529125.tif 000003
【００２３】
（式中、R3は水素、またはC1〜C6アルキル基を表す）
を表し、
Aは
【００２４】
【化３】
2010529125.tif 000004
【００２５】
（式中、nは1〜約4の整数であり、R4は水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、またはC7〜C18アラルキル基を表す）
で表される]
で表される化合物、または、その医薬として許容される塩もしくはN-酸化物誘導体の有効量を前記対象に投与するステップを含む治療方法に関し、ここで、この有効量とは前記化合物の1日約1回〜約3回投与する用量であり、またその用量は約0.2mg〜約0.5mgである。
【００２６】
構造式Iの具体的な実施形態においては、Yは-O-または
【００２７】
【化４】
2010529125.tif 000005
【００２８】
を表し、R1は水素、C1〜C6アルキル基、C6〜C12アリール基、またはC7〜C18アラルキル基を表し、R2は水素、C1〜C6アルキル基、またはハロゲンを表し、Aは
【００２９】
【化５】
2010529125.tif 000006
【００３０】
（式中、nは2または3であり、R4はC1〜C6アルキル基を表す）
で表される。
【００３１】
より具体的な実施形態においては、本発明で使用する化合物は構造式Iで表され、式中、R1は水素、またはC1〜C3アルキル基を表し、R2は水素、C1〜C3アルキル基、またはハロゲンを表し、R3は水素を表し、R4はC1〜C3アルキル基を表し、nは2または3の整数である。
【００３２】
別の実施形態においては、5-HT3受容体作動薬は、構造式V：
【００３３】
【化６】
2010529125.tif 000007
【００３４】
または、その医薬として許容される塩で表される。
【００３５】
より具体的な実施形態においては、構造式Vの化合物は、アスタリスク(*)で指定された不斉炭素原子で(R)の立体配置を取る。指定された不斉炭素で(R)の立体配置を取る、構造式Vで表される化合物の化学名は、(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドである。
【００３６】
最も具体的な実施形態においては、(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドは、一塩酸塩の形態を取り、MKC-733、Dynogen開発プログラム733(DDP733)およびプモセトラグ(CAS番号:194093-42-0)と呼ばれることがある。
【００３７】
別の実施形態では、投与は経口である。
【００３８】
別の実施形態では、対象はヒトである。具体的な実施形態では、ヒト対象は女性である。別の具体的な実施形態では、ヒト対象は男性である。
【００３９】
更なる実施形態では、化合物は約0.2〜約0.5mgの1日1回投与する用量で投与される。なおも更なる実施形態では、用量は0.5mgである。
【００４０】
本発明は、治療を必要としているヒト対象のGERDを治療する方法であって、次の構造:
【００４１】
【化７】
2010529125.tif 000008
【００４２】
で表される化合物、またはその医薬として許容される塩を有効量、対象に経口投与するステップを含む方法も提供し、ここで、この有効量とは、前記化合物の1日約1〜約3回投与する用量であり、その用量が約0.2mg〜約0.5mgである。
【００４３】
具体的な実施形態では、投与対象化合物のアスタリスクの付いた炭素原子は(R)の立体配置を取る。より具体的な実施形態では、(R)の立体配置を取る化合物は一塩酸塩の形態を取る。
【００４４】
本発明は、治療を必要としているヒト対象のGERDを治療する方法であって、DDP733を有効量、対象に経口投与するステップを含む方法も提供し、ここで、この有効量は、本化合物の1日約1〜約3回投与する用量であり、その用量が約0.2mg〜約0.5mgである。詳細な実施形態では、有効量は、本化合物の1日1回投与する用量であり、用量が約0.2mg〜約0.5mgである。より詳細な実施形態では、有効量は、DDP733の1日1回投与する用量であり、用量は約0.5mgである。なおもより詳細な実施形態では、有効量は、DDP733の1日1回投与する用量であり、用量は約0.5mgであり、対象はn-GREDに罹患している。
【００４５】
本発明の方法の詳細な実施形態では、対象はn-GREDに罹患している。
【００４６】
1つの実施形態では、本明細書に記載する化合物(例えば、構造式Vの化合物)は、約0.2mg〜約0.5mgの1日1回投与する用量で投与される。詳細な実施形態では、この単回用量は約0.5mgである。具体的な実施形態では、この単回用量は対象の就眠に合わせて投与される。別の実施形態では、制酸剤が1日1回投与する用量と併用投与される。詳細な実施形態では、制酸剤はプロトンポンプ阻害剤(PPI)である。具体的な実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択されうる。より詳細な実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、対象の就眠に合わせて(すなわち、対象の1日の最後の食事と対象の就眠との間の時間に)投与される約0.2mg〜約0.5mg(例えば、約0.5mg)の単回用量と併用投与される。
【００４７】
別の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1日に2回または3回投与される。例えば、投与は、各投与につき約0.2mg〜約0.5mgで1日に2回または3回である。具体的な実施形態では、約0.5mgの量が1日に3回で1日に合計約1.5mgが投与される。より具体的な実施形態では、1日3回投薬は、対象の朝食に合わせて、対象の昼食に合わせて、および対象の就眠に合わせて行われる。また別の実施形態では、制酸剤が1日2回または3回投与する用量のうち1回または全部の用量と併用投与される。具体的な実施形態では、制酸剤はプロトンポンプ阻害剤(PPI)である。具体的な実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群より選択されうる。
【００４８】
対象の朝食または昼食に合わせることには、最大食事開始前2時間または食事終了後2時間が含まれる。対象の就眠に合わせることには、対象の1日の最後の食事と対象の就眠との間の時間が含まれる。
【００４９】
更に本発明は、治療を必要としているヒト対象のGERD、特にn-GERD治療用の薬剤を製造するために、本明細書に記載する化合物(例えば、DDP733などの構造式Iの化合物)の使用に関連し、前記薬剤は、経口投与するための単位投与剤形の形態を取り、化合物を約0.2mg〜約0.5mg含む。詳細な実施形態では、構造式Iの化合物はDDP733である。なおより詳細な実施形態では、DDP733は約0.5mgで存在する。
【００５０】
更に本発明は、治療を必要としている対象のGERDを治療するのに有用な医薬組成物に関する。医薬組成物は、本明細書に記載する化合物(例えば、DDP733などの構造式Iの化合物)を約0.2mg〜約0.5mg、および医薬として許容される担体を含む。詳細な実施形態では、医薬組成物の化合物はDDP733である。なおより詳細な実施形態では、DDP733の量は約0.5mgである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図1は、逆流誘発性の食事を摂取後にDDP733を0.5mg、0.8mg、1.4mg、およびプラセボを投与された対象について、マルチチャンネル管腔内インピーダンス法(multichannel intraluminal impedance)を用いて測定した逆流イベントの平均総数を示すグラフである。
【００５２】
前述の内容は、添付図面に示す本発明の実施例に関する以下のより詳細な説明で明らかになるはずであり、添付図面においては、異なる図面を通して使用されている参照符号は、同一の部分を指す。図面は必ずしも縮尺どおりではなく、むしろ本発明の実施形態を示すことに重点が置かれている。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の実施態様の説明を下記に示す。
【００５４】
構造式Iのチエノ[3,2-b]ピリジン化合物は米国特許第5,352,685号に記載されており、同特許の全文を本明細書中で参考として援用する。構造式Iのチエノ[3,2-b]ピリジン誘導体化合物は、5-HT3受容体作動薬活性を有することが知られている。
【００５５】
5-HT3受容体作動薬
神経伝達物質であるセロトニンは1948年に初めて発見され、その後、重要な科学研究の対象となってきた。セロトニンは5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)とも呼ばれ、個々の5-HT受容体に対して中枢的にも、末梢的にも両様に作用する。現在、セロトニン受容体には少なくとも14種類のサブタイプが知られており、7つのファミリー、5-HT1から5-HT7に分類されている。これらのサブタイプは配列相同性を共有しており、特定のリガンドに対する特異性において何らかの類似性を示す。これらの受容体はすべてセロトニンに結合する一方、異なる情報伝達経路を開始して異なる機能を果たす。例えば、セロトニンは5-HT1Pおよび5-HT4受容体を介して粘膜下内在神経を活性化し、その結果、例えば、蠕動反射や分泌反射を開始させることが知られている。しかし、セロトニンは5-HT3受容体を介して外在神経も活性化し、その結果、例えば、悪心、膨満感、および疼痛を含む不快な腸の感覚の開始および知覚を引き起こすことも知られている。5-HT受容体の命名法および分類に関するレビューは、Neuropharm.、33:261〜273頁(1994)およびPharm.Rev.、46:157〜203頁(1994)に見出されうる。
【００５６】
5-HT3受容体は、その他の末梢位置や中枢位置のみならず、ヒト胃腸管の腸ニューロンにも幅広く分布するリガンド依存性イオンチャンネルである。これらのチャンネルの活性化、およびその結果引き起こされた神経細胞脱分極は、内臓痛および結腸通過の制御に影響を及ぼすことが見出されている。5-HT3受容体の拮抗薬は、腸の感覚機能および運動機能に影響を及ぼす可能性がある。
【００５７】
本明細書で使用する5-HT3受容体は、天然の5-HT3受容体(例えば、哺乳動物の5-HT3受容体(例えば、ヒト(ホモサピエンス)5-HT3受容体、ネズミ科(例えば、ラット、マウス)の5-HT3受容体、ネコ科(例えば、ネコ)の5-HT3受容体))、および対応する天然の5-HT3受容体のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有するタンパク質(例えば、リコンビナントタンパク質)を指す。この用語には、多形変異体または対立遺伝子変異体およびスプライシング変異体などの天然の変異体も含まれる。
【００５８】
本明細書で使用する5-HT3受容体作動薬は、5-HT3受容体の少なくとも1つの機能特性を促進(誘発または増強)する物質(例えば、分子、化合物)を指す。1つの実施形態では、5-HT3受容体作動薬は5-HT3受容体に結合する(すなわち、5-HT3受容体作動薬である)。いくつかの特定の実施形態では、作動薬は部分作動薬である。本明細書で使用する部分作動薬とは、どんなに高い濃度を使用しても、5-HT3受容体を最大に活性化することができない作動薬を指す。5-HT3受容体作動薬(例えば、5-HT3受容体作動薬)は、任意の適当な方法によって識別可能で、また活性も評価可能である。例えば、5-HT3受容体に対する5-HT3受容体作動薬の結合親和力は、ラットの皮質膜から[3H]グラニセトロンを置換する化合物の能力によって決定可能である(Cappelliら、J.Med.Chem.、42(9):1556〜1575頁(1999))。更に、化合物の作動薬活性は、例えば、Cappelliらの記載に従い、NG108-15細胞における5-HT3受容体依存性[14C]グアニジニウム取込み量に基づきインビトロで評価可能である。
【００５９】
本発明で使用するのに適するチエノ[3,2-b]ピリジン誘導体化合物は、構造式I：
【００６０】
【化８】
2010529125.tif 000009
【００６１】
[式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C6〜C12アリール基、またはC7〜C18アラルキル基を表し、
R2は水素、C1〜C6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ基、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ基、ニトロ、メルカプト、またはC1〜C6アルキルチオ基を表し、
Yは-O-または
【００６２】
【化９】
2010529125.tif 000010
【００６３】
（式中、R3は水素、またはC1〜C6アルキル基を表す）
を表し、
Aは
【００６４】
【化１０】
2010529125.tif 000011
【００６５】
（式中、nは1〜約4の整数であり、R4は水素、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、またはC7〜C18アラルキル基を表す）
で表される]、
またはその医薬として許容される塩として表される。
【００６６】
構造式IのR1が水素であるとき、構造式IAで表される互変異性型の化合物は、構造式Iの定義の範囲に含まれることが理解される。
【００６７】
【化１１】
2010529125.tif 000012
【００６８】
同様に、構造式IAは、R1が水素であるときの構造式Iで表される互変異性型を含むことが理解される。
【００６９】
1つの実施形態では、構造式Iで表される5-HT3受容体作動薬は、N-酸化物誘導体でありうる。
【００７０】
構造式Iの別の実施形態においては、Yは-O-または
【００７１】
【化１２】
2010529125.tif 000013
【００７２】
を表し、R1は水素、C1〜C6アルキル基、C6〜C12アリール基、またはC7〜C18アラルキル基を表し、R2は水素、C1〜C6アルキル基、またはハロゲンを表し、Aは
【００７３】
【化１３】
2010529125.tif 000014
【００７４】
（ここで、nは2または3であり、R4はC1〜C6アルキル基を表す）
で表される。
【００７５】
詳細な実施形態では、5-HT3受容体作動薬は、構造式Iで表され、式中、R1は水素、またはC1〜C3アルキル基を表し、R2は水素、C1〜C3アルキル基、またはハロゲンを表し、R3は水素を表し、R4はC1〜C3アルキル基を表し、nは2または3の整数である。
【００７６】
より詳細な実施形態では、5-HT3受容体作動薬は、構造式V、
【００７７】
【化１４】
2010529125.tif 000015
【００７８】
またはその医薬として許容される塩として表される。
【００７９】
更に別の実施形態では、構造式Vで表される化合物はN-酸化物誘導体である。
【００８０】
最も詳細な実施形態では、構造式Vの化合物は、アスタリスク(*)で指定された不斉炭素原子で(R)の立体配置を取る。指定された不斉炭素で(R)の立体配置を取る、構造式Vで表される化合物の化学名は、(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドである。この化合物が一塩酸塩の形態を取るとき、これはMKC-733、Dynogen開発プログラム733(DDP733)およびプモセトラグ(CAS番号:194093-42-0)として知られている。構造式Vの化合物が、アスタリスク(*)で指定された不斉炭素原子で(S)の立体配置を取るとき、化学名は、(S)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドである。
【００８１】
構造式Vは、構造式VAで表される互変異性型を含むことが理解される。
【００８２】
【化１５】
2010529125.tif 000016
【００８３】
同様に、構造式VAは、構造式Vで表される互変異性型を含むことが理解される。
【００８４】
例えば、構造式Vが指定された不斉炭素で(R)の立体配置を取るとき、この化合物は、(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドと呼ばれ、これは互変異性型である(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドを含むことが理解される。
【００８５】
同様に、構造式VAが指定された不斉炭素で(R)の立体配置を取るとき、この化合物は、(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル)-7-ヒドロキシチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドと呼ばれ、これは互変異性型である(R)-N-1-アザビシクロ[2,2,2]オクト-3-イル-4,7-ジヒドロ-7-オキソチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキサミドを含むことが理解される。
【００８６】
本明細書で使用する用語「化合物」は、その任意の溶媒和物および水和物を含むものとする。したがって、任意の化合物が名称および構造により引用される場合には、その溶媒和物および水和物が含まれることと理解されるべきである。
【００８７】
胃酸抑制剤
胃酸抑制剤は胃腸管での胃酸分泌を抑制する薬剤である。傍細胞表面上に存在するヒスタミン、ガストリン、またはムスカリン受容体のいずれか1つの阻害剤(例えば、拮抗薬)として作用する薬剤は、胃酸分泌を抑制することができる。胃酸分泌を抑制するその他の薬剤は、酵素であるプロトンカリウム(H+-K+)ATPアーゼを阻害することにより作用し、一般的にプロトンポンプと呼ばれ、傍細胞に見出される。
【００８８】
ヒスタミン受容体の拮抗薬は、一般的にH2受容体拮抗薬と呼ばれ、シメチジンやラニチジンなどの薬剤が含まれる。ムスカリン受容体の拮抗薬として、ピレンゼピンやプロパンテリンなどの薬剤が挙げられる。また、ガストリン受容体の拮抗薬としては、プログルミドなどの薬剤が挙げられる。プロトンカリウムATPアーゼ酵素系の拮抗薬には、エソメプラゾール(NEXIUM(登録商標))、およびソラプラザンまたはAZD0865など、それぞれ可逆的および非可逆的阻害剤の両方が含まれる。
【００８９】
プロトンカリウムATPアーゼ(プロトンポンプ)の阻害剤
プロトンカリウムATPアーゼの阻害剤は、胃の酵素であるプロトンカリウムATPアーゼを阻害し、その結果胃液の酸性度を調節することにより、胃腸管の疾患を治療するのに利用可能な化合物である。より具体的には、これらの阻害剤は、胃の傍細胞に存在するプロトンカリウムATPアーゼを特異的に阻害することにより、酸生成の最終ステップである胃酸分泌を抑制する。プロトンカリウムATPアーゼ(プロトンポンプ)の阻害剤は、非可逆的および/または可逆的に結合することができる。プロトンポンプ阻害剤(PPI)と呼ばれる薬剤には、一般的に不可逆的阻害剤が含まれる。酸ポンプ拮抗薬(APA)と呼ばれる薬剤には、一般的に可逆的阻害剤が含まれる。
【００９０】
プロトンポンプ阻害剤(PPI)として、例えば、エソメプラゾール(NEXIUM(登録商標))、オメプラゾール(PRILOSEC(登録商標)およびRAPINEX(登録商標)(制酸剤と組み合わせたオメプラゾールの経口懸濁液))、ランソプラゾール(PREVACID(登録商標))、ラベプラゾール(PARIET(登録商標)、ACIPHEX(登録商標))、およびパントプラゾール(PROTONIX(登録商標))などのベンズイミダゾール化合物が挙げられる。これらのプロトンポンプ阻害剤は、置換ベンズイミダゾールとピリジン環の間に位置するスルフィニル基を含む。中性pHでは、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールは、化学的に安定で、脂溶性の、阻害活性を有さない弱塩基である。これらの非荷電性弱塩基は、血液から傍細胞に到達し、分泌細管内に拡散し、そこでこれらの薬剤はプロトン化され、その結果トラップされる。プロトン化された種は、転移してスルフェン酸およびスルフェンアミドを形成し、後者の種はプロトンカリウムATPアーゼのスルフヒドリル基と相互作用することができる。酵素1分子当たり阻害物質2分子によって完全な阻害が生ずる。プロトンポンプ阻害剤の効果の特異性は、a)プロトンカリウムATPアーゼが選択的に分布していること;b)反応性阻害物質の生成を触媒するために酸性条件を必要とすること;およびc)プロトン化した薬剤、およびカチオン性スルフェンアミドが、酸性細管内および標的酵素近傍でトラップされることに由来すると考えられている。GoodmanおよびGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第9版、901〜915頁(1996)。
【００９１】
酸ポンプ拮抗薬(APA)は、そのプロトンカリウムATPアーゼ阻害様式においてPPIと異なる。例えば、酸によって誘発される変換を必要とせず、酵素動力学は、一般的にAPAの酵素との結合について可逆性を示す。更に、APAは投与後、PPIよりも迅速に作用する。ふさわしいAPAには、Sachsらの米国特許第6,132,768号、および米国特許出願公開US2004/0058896A1号に記載されているAPAがこれらに限定されることなく含まれるが、それぞれの内容を本明細書中で参考として援用する。ふさわしいAPAの例として、YH1885(Yuhan Co.);CS-526(Sankyo);AZD0865(AstraZeneca);およびソラプラザン(Altana AG)が挙げられる。但し、これらに限定されない。
【００９２】
H2受容体拮抗薬
H2受容体拮抗薬は、ヒスタミン、その他のH2受容体作動薬であるガストリン、および、それほどではないがムスカリン作動薬により誘発される胃酸分泌を阻害する。また、H2受容体拮抗薬は、基礎酸分泌および夜間酸分泌も阻害する。
【００９３】
H2受容体拮抗薬は、ヒスタミンとH2受容体との相互作用を競合的に阻害する。この拮抗薬は選択性が高く、H1受容体にはほとんど、またはまったく効果を有さない。H2受容体は血管平滑筋や気管支平滑筋を含め、多くの組織に存在するが、胃酸分泌以外には生理的機能の調節において最低限の役割しか果たしていないように見える。H2受容体拮抗薬は、分泌される胃液量およびその水素イオン濃度の両方を低減する。しかし、その良好な抗分泌特性にもかかわらず、H2受容体拮抗薬は、胃保護薬として手放しで認められているわけではない。H2受容体拮抗薬には、ニザチジン(AXID(登録商標))、ラニチジン(ZANTAC(登録商標))、ファモチジン(PEPCID COMPLETE(登録商標)、PEPCID(登録商標))、ロキサチジン(ROTANE(登録商標)またはZORPEX(登録商標))およびシメチジン(TAGAMET(登録商標))が含まれる。GoodmanおよびGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第9版、901〜915頁(1996)。しかし、H2受容体拮抗薬の投与を受けた患者は、薬剤に対して耐性を発現して、薬剤が酸分泌を阻害する能力を無効にしてしまうのである(Facklerら、Gastroenterology、122(3):625〜632頁(2002))。
【００９４】
投与方法
本発明の方法で使用する化合物は、経口、経皮、舌下、口腔内、非経口、直腸内、鼻腔内、気管支内または肺内投与用として製剤されうる。経口投与が好ましい。経口投与用として、本化合物は、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ);崩壊剤(例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容される賦形剤と共に、従来法により調製される錠剤またはカプセルの形態を取りうる。望ましければ、適当な方法およびColorcon、West Point、PAより入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えば、OPADRY(登録商標)OYタイプ、OY-Cタイプ、有機性腸溶性OY-Pタイプ、水溶性腸溶性OY-Aタイプ、OY-PMタイプおよびOPADRY(登録商標)White、32K18400)のなどのコーティング材料を用いて錠剤をコーティングすることができる。
【００９５】
詳細な実施形態においては、経口形態は、DDP733およびOPADRY(登録商標)フィルムコーティングを用いてコーティングされた不活性成分のマンニトール、コーンスターチ、微結晶セルロース、コロイダル二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。例えば、DDP733の用量が0.5mgの場合、DDP733を0.5mg、マンニトールを89.9mg、コーンスターチを24.7mg、微結晶セルロースを6.8mg、コロイダル二酸化ケイ素を0.7mg、ポリビニルピロリドンを2.7mg、タルクを0.7mg、ステアリン酸マグネシウムを4.0mg、およびOpadry white 32K18400を6.5mg含むことができる(コア総計=130.0mg、コーティング総計=136.5mg)。
【００９６】
経口投与のための液体製剤は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取ることができる。液体製剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素添加食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性媒体(例えば、アーモンドオイル、油状エステル、またはエチルアルコール)、および防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、あるいはソルビン酸)などの医薬として許容される添加剤と共に、従来法により調製されうる。
【００９７】
口腔内投与の場合、本発明の方法で使用する化合物は、従来法で製剤された錠剤またはトローチ剤の形態を取りうる。
【００９８】
非経口投与の場合、本発明の方法で使用する化合物は、注射用または輸液用として、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下への注射用もしくは輸液用として、あるいはボーラス投与および/または持続輸液での投与用として製剤されうる。懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などのその他の製剤化剤を任意選択的に含む油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンが使用可能である。
【００９９】
直腸内投与の場合、本発明の方法で使用する化合物は、坐薬または浣腸剤の形態を取りうる。
【０１００】
舌下投与の場合、従来法で錠剤を製剤することができる。
【０１０１】
鼻腔内、気管支内、または肺内投与の場合、従来製剤を採用することができる。
【０１０２】
更に、本発明の方法で使用する化合物は、徐放性製剤として製剤することができる。例えば、化合物は、有効成分化合物に対して徐放特性および/または制御放出特性を付与する、適当なポリマーまたは疎水性材料と共に製剤することができる。したがって、本発明の方法で使用する化合物は、微粒子の形態で例えば注射により、またはウェハーまたはディスクの形態で植込みにより投与可能である。
【０１０３】
併用投与
追加的治療薬を、GERDの治療方法および本明細書に記載する本発明の組成物で使用することができる。本発明で使用するのに適する追加的治療薬には、制酸剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、および酸ポンプ拮抗薬)および、アンタシド、例えばTUMS(登録商標)およびROLAIDS(登録商標)などの酸中和剤が含まれるが、これらに限らない。一般的に、追加的治療薬は、GERD治療に有用なものである。追加的治療薬は、治療効果を消失させることがなく、および/または一次投与の効果を増強させるのが好ましい。追加的治療薬(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、または酸ポンプ拮抗薬などの胃酸抑制剤)の治療上有効量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の病状に依存する。当業者は、上記要因およびその他の要因に基づき適当な用量を決定することができるはずである。追加的治療薬が承認薬の場合には、一般的に推奨用量を用いることができる。
【０１０４】
本発明の方法に併用投与が含まれる場合には、併用投与とは、第1の量の構造式Iの化合物またはその医薬として許容される塩(例えば、DDP733)を第1と、第2の量の追加的治療薬を投与することを意味する。特定の実施形態では、追加的治療薬は、胃酸抑制剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、または酸ポンプ拮抗薬)である。
【０１０５】
併用投与には、第1の量の式Iの化合物(例えば、DDP733)と追加的治療薬を、単一の医薬組成物、例えば、1番目の量および2番目の量の固定された比を有するカプセルまたは錠剤、あるいは複数のそれぞれについて分離したカプセルまたは錠剤の形態などで、本質的に同時に投与することが含まれる。更に、このような併用投与には、任意の順番で連続して各化合物を使用することも含まれる。第1の量の式Iの化合物またはその医薬として許容される塩(例えば、DDP733)と、第2の量の追加的治療薬(例えば、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗薬、または酸ポンプ拮抗薬などの胃酸抑制剤)を別々に投与することが併用投与に含まれる場合には、これらの化合物は、所望の治療効果が得られるように十分に近接した時間内で投与される。例えば、所望の治療効果をもたらしうる各投与間の時間は、分単位から時間単位までの範囲を取ることができ、また、効能、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期、および動力学的プロフィールなどの、各化合物の特性を考慮に入れながらこの時間を決定することができる。
【０１０６】
詳細な実施形態では、併用投与が、第1の量の式Iの化合物(例えば、DDP733)と、第2の量の胃酸抑制剤を単一組成物として経口投与することを含む場合には、胃酸抑制剤が最初に放出され、式Iの化合物がこれに続く。薬剤の放出は、胃、十二指腸、またはその両方で起こりうる。例えば、単一の経口組成物は、構造式Iの化合物(例えば、DDP733)および胃酸抑制剤が胃、十二指腸、またはその両方で放出されるように製剤されうる。更に、この組成物は、最初に胃酸抑制剤が放出され、式Iの化合物(例えば、DDP733)がこれに続くように製剤されうる。薬剤の段階的放出は、上記で述べたようなあらゆる適当な製剤技法を用いれば、単一組成物において実現可能である。例えば、コーティングの厚さを変えること、および/またはコーティング剤を変えることにより、単一組成物からの薬剤の段階的放出、および上部胃腸管の所望の位置での放出を実現することができる。詳細な実施形態では、2つの部分を有する単一組成物を調製することができる。部分1は、胃酸抑制剤となることができ、また、部分2は式Iの化合物(例えば、DDP733)となることができる。投与後の最初のステップとして、単一組成物は個々の部分に分離する。部分1は、即時に放出を開始することができ、また部分2は、即時に放出する、遅延して放出する、あるいは即時および遅延(段階的)の両様で放出するように製剤されうる。
【０１０７】
併用投与が、式Iおよび胃酸抑制剤を個別の組成物として、同時あるいは連続的のいずれかで投与することを含む場合には、これらの個別の組成物は、所望の放出プロフィールを実現するように製剤されうる。例えば、個別の組成物は、胃の酸性環境よりも十二指腸で主として放出されるように製剤されうる。更に、個別の組成物は、個別の組成物について行う投与間の時間量を考慮に入れながら、胃酸抑制剤が最初に放出され、式Iの化合物がこれに続くように製剤されうる。胃内保持技法、コーティング技法、および適切な賦形剤および/または担体の使用などの様々な製剤技法を、所望の放出を実現するために利用することができる。
【０１０８】
投薬
式I(例えば、DDP733)の化合物の有効量は、この化合物の1日約1倍〜約3倍投与する用量の範囲(例えば、1日2回〜3回投与する用量)でありえ、このときの用量は約0.2mg〜約0.5mg(例えば、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mgまたは約0.5mg)である。式Iの化合物(例えば、DDP733)の投与は、1日24時間において等間隔(例えば、8時間毎に1日3回)で、あるいは1日24時間において異なる時間間隔で投与することができる。
【０１０９】
単回用量を使用する場合には、この単回用量は、対象の朝食に合わせて、対象の昼食に合わせて、または対象の就眠に合わせて投与可能である。詳細な実施形態では、この単回用量は対象の就眠に合わせて投与される。より詳細な実施形態では、この単回用量は、制酸剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤)と共に併用投与される。更に別の実施形態では、制酸剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤)は、約0.2mg〜約0.5mg(例えば、0.5mg)の単回用量と共に併用投与される。詳細な実施形態では、制酸剤(例えば、プロトンポンプ阻害剤)は、対象の就眠に合わせて(すなわち、対象のその日の最後の食事と対象の就眠との間の時間に)投与される約0.2mg〜約0.5mg(例えば、0.5mg)の単回用量と共に併用投与される。具体的な実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群から選択することができる。
【０１１０】
複数回用量を使用する場合には、この投与は、各回投与につき約0.2mg〜約0.5mgで、1日に2回または3回である。具体的な実施形態では、約0.5mgの量が1日に3回、1日の合計量として1.5mgが投与される。より具体的な実施形態では、1日に3回の投薬が、対象の朝食に合わせて、対象の昼食に合わせて、または対象の就眠に合わせて実施される。更に別の実施形態では、プロトンポンプ阻害剤(PPI)が、3回の用量のうち1回または複数回併用投与される。具体的な実施形態では、プロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびパントプラゾールからなる群から選択することができる。
【０１１１】
対象の朝食または昼食に合わせることには、最大食事開始前2時間または食事終了後2時間が含まれる。対象の就眠に合わせることには、対象の1日の最後の食事と対象の就眠との間の時間が含まれる。
【０１１２】
本発明の方法で使用する化合物を、単位投与剤形として製剤することができる。用語「単位投与剤形」とは、治療を受ける対象への単位用量として適する物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を発揮するように計算された所定の量の活性物質を含み、任意選択的に適当な医薬担体と関連付けられる。単位投与剤形は、1日1回投与する用量または1日複数回投与する用量(例えば、1日約2回または3回)のうちの1つ用でありうる。1日複数回投与する用量を使用する場合、単位投与剤形は、各用量について同一でありえ、または異なることができる。
【０１１３】
式Iの化合物の場合、各用量は、一般的に約0.2mg〜約0.5mgを含むことができる。好ましい実施形態では、式Iの化合物はDDP733で、単回用量、あるいは2回または3回投与する用量において、単位投与剤形中に約0.2mg〜約0.5mg(例えば、0.5mg)存在する。
【０１１４】
GERDはGORD(胃食道逆流疾患)と同義であることは理解される。
【０１１５】
本明細書で使用する「対象」とは、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、あるいはその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類またはネズミ科の種を含む哺乳動物などの動物を指すが、これらに限らない。詳細な実施形態では、対象はヒトである。
【０１１６】
本明細書で使用する治療することおよび治療とは、GERDに関連する少なくとも1つの症状における軽減を指す。例えば、対象は、胸焼け、酸味、逆流、嚥下障害、嚥下痛、出血、呑酸、食道のびらん、食道閉塞の症状、および喘息、反復性肺炎、咳、断続的な喘鳴、耳痛、嗄声、喉頭炎および咽頭炎などの呼吸器の徴候のうちの任意の1つまたは複数において軽減を経験することができる。
【０１１７】
本明細書で使用する有効量とは、所望の生物学的応答を引き出すに十分な量を指す。本発明では、所望の生物学的応答とは、GERDに関連する少なくとも1つの症状の軽減(完全または部分的)である。あらゆる治療と同様に、特に、GERDなどの多症状障害の治療では、対象が経験する多くの障害関連症状として治療することが有利となる。
【０１１８】
更に、本発明にはGERD、特にn-GERDを治療するためのキットが含まれる。このキットは、各用量が約0.2mg〜約0.5mgである、式Iの化合物の約1回〜約3回投与する用量、および本発明の方法による本化合物の投与に関する添付書類を含む。詳細な実施形態では、式Iの化合物はDDP733である。最も詳細な実施形態では、キットは約0.5mgのDDP733用量約0.5mgを提供し、これは1日1回投与する用量である。
【０１１９】
本明細書で使用する医薬として許容される塩とは、その無機酸および有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製される投与対象化合物の塩を指す。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸である。適当な有機酸は、例えば、脂肪酸、芳香族酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択されうるが、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸などである。
【０１２０】
臨床試験
ここで報告する臨床試験は、フェーズ1b、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験であった。この試験では、健常なボランティア28名が、DDP733(0.5、0.8および1.4mg)およびプラセボの投与を受け、次いで逆流誘発性の食事を摂取した。逆流誘発性の食事を完了後2時間にわたり、食道内インピーダンス法を用いて逆流イベントを測定した。
【０１２１】
臨床試験の結果によれば、DDP733の0.5mgの用量は、逆流イベント数の低減とした一次臨床エンドポイントについて、プラセボと比較して統計的有意性を実現したことが明らかにされる。図は、DDP733を0.5mg投与された対象について、逆流イベントがプラセボと比較して40%低減したことを示している。0.8mgおよび1.4mgの用量は、逆流イベント数の低減について、プラセボと比較して統計的有意性を示さなかった(図)。
【０１２２】
Colemanらの研究に基づけば、0.5mgの用量で有意な効果を実現したことは意外であった(Coleman,N.S.ら、「Effect of a Novel 5-HT3 Receptor Agonist MKC-733 on Upper Gastrointestinal Motility in Humans」、Aliment Pharmacol Ther 2003;18(10):1039〜1048頁)。より具体的には、Colemanらは、DDP733は、4.0mgの用量で胃内容物の排出を遅延させ、また基底部を弛緩させる(両方はGERD治療において好ましくない効果である)が、0.2mgおよび1.0mgの用量では基底部、または胃内容物の排出の増大(胃内容物の排出の増大は、GERDの治療において望ましい効果である)に対して有意な効果は認められないことを報告している。したがって、この文献全体を考慮すれば、GERDを治療するための適切な投与範囲は、1回の投与につき1.0mgよりも多く(胃内容物の排出の増大を実現するために)、また4.0mgよりも少ない(基底部の弛緩、および胃内容物の排出遅延を防ぐために)と予想されるはずである。しかし、本発明の発明者は、胃内容物の排出または基底部の弛緩に対して有意な効果をまったく有さない量として文献で報告されている用量よりも有意に少ない用量が、特にGERDの治療に有用であることを、逆流イベント数を低減するその能力に基づき発見した。
【０１２３】
試験の詳細:
-フェーズ1b、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験
-健常なボランティア28名
-3つの試験期間:通院総回数=4
(1)10日間のスクリーニング期間(通院2回);
(2)2週間の治療期間(第1〜14日目)(通院2回:2回目のスクリーニング通院と同じ日である第1日目、および第8日目);および
(3)試験期間最後の1日(通院1回)。
【０１２４】
被験者は、第1日目(スクリーニング期間の2回目の通院と同じ日)に治療群にランダムに割り付けられた。この試験では、各被験者はDDP733の複数ある用量レベルのうちの1つ(すなわち、0.5mg、0.8mg、および1.4mg)およびプラセボに、無作為化された順序で曝露されて、2種類の投薬計画(DDP733およびプラセボ)のそれぞれについて約1週間の投薬を完了した。6種類の治療順序は以下の通りであった。
【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
例えば、本試験ではDDP733を0.5mgの用量で投与された被験者が7名いた。投薬期間1の開始時において、0.5mg群の被験者3名はプラセボの投与を受け、被験者4名は薬剤0.5mgの投与を受けた。投薬期間2の開始時において、薬剤投与をすでに受けていた被験者3名は次いでプラセボの投与を受け、当初プラセボの投与を受けた被験者4名は薬剤投与された。同様のランダム化が、0.8mg群(14被験者)および1.4mg群(7被験者)にも適用された。
【０１２７】
ランダム化後、被験者は治験薬の最初の投与を受けた(第1日目)。この薬剤は監督下で投与され、次に、被験者は、LES位置および圧力を評価するためにマノメトリー法により、また、逆流誘発性の食事(ソーセージおよび卵の朝食サンドイッチ、および8オンスカップでコーヒー1杯)を摂取した後の逆流イベント数を測定するために、マルチチャンネル管腔内インピーダンス-pH(MII-pH)法により評価を受けた。監督下での投与は、本検査初日(第1日目)に実施された投与のみであった。被験者は、更に5日投薬を継続し、次いで、第8日目の次回通院のために再来院する前の1日は、治験薬の投与を受けなかった。同様の手順が、治療期間の第8日目(すなわち、2回目の投薬期間の初日)に実施された。
【０１２８】
第1日目および8日目に薬力学エンドポイントを評価するための上記手順の要約を以下に示す:
-絶食8時間
-治験薬投与;
-マノメトリー法:標準プルスルー、および下部食道括約筋の位置(治験薬投与後45分);
-15分間の休止LESP測定(治験薬投与後45分〜60分)
-マノメトリーカテーテルの抜去およびMII-pHプローブの挿入(治験薬投与後1時間);
-逆流誘発性の食事;
-2時間のMII/pH測定(食事完了5分後に開始)
【０１２９】
LESPおよび逆流イベント数の評価に加えて、被験者は次の症状の頻度を決めるために第1日目と8日目に評価を受けた。逆流誘発性の食事に関連した胸焼け、逆流、および酸味。
【０１３０】
1回目の投薬期間の第2〜6日目、および2回目の投薬期間の第8〜13日目に、被験者は朝食、昼食、および夕食の前1時間に、治験薬0.5を3回自己投与した。第7日目(2回目の評価の1日前)は、第1週目の治療をウォッシュアウトするために薬剤投与を行わなかった。
【０１３１】
試験の目的
-逆流誘発性の食事を摂取後に、ボランティアに生じた逆流エピソード、下部食道括約筋圧力、および特定の症状(胸焼け、逆流、酸味)の変化を含め、DDP733が食道に関連した薬力学的測定に与える影響を特徴付けする。
-ボランティアにおけるDDP733の安全性、および寛容性を特徴付けする。
【０１３２】
臨床エンドポイント測定
-一次:MII-pHで測定したときの、誘発手順(逆流誘発性の食事後)中の食道逆流の低減。
-二次:(a)逆流誘発性の食事の摂取に関連した逆流関連症状(胸焼け、逆流、酸味)の変化。
(b)下部食道括約筋圧力の変化。
【０１３３】
結果:
図は、DDP733の0.5mgの用量は、逆流イベント数の低減とした一次臨床エンドポイントについて、プラセボと比較して統計的有意性(p=0.0313)を実現したことを示している。特に、逆流イベントが約40%低減したことは、臨床的に有意である。0.8mgおよび1.4mgの用量は、逆流イベント数の低減について、プラセボと比較して統計的有意性を示さなかった。統計解析を、ウィルコクソン符号順位検定を用いて、対のデータについて実施した。
【０１３４】
二次エンドポイントであるLESPおよび逆流に関連した症状については、プラセボと比較してDDP733(0.5mg、0.8mg、および1.4mg)の投与を受けた治療群において、統計的に有意な差異は認められなかった。
【０１３５】
安全性の測定
安全性の測定には、バイタルサインおよび有害事象の監視、臨床検査試験、および心電図(ECG)の成績が含まれた。DDP733は、すべての用量において安全で忍容性も良好であった。重大な有害事象(SAE)報告、および中止をもたらす有害事象(AE)もなかった。
【０１３６】
薬剤に関連した有害事象(吐気、嘔吐、掻痒、発疹、斑状皮疹、紅潮/顔面紅潮、および腹痛/不快感)はすべて軽度/中程度で、1〜5日以内に消散し、投薬を必要としなかった。肝臓異常または心臓異常はまったく認められなかった。
【０１３７】
本発明はその実施例を参照しながら具体的に示され、また記載されているが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細事項について様々な変更が本発明に加えられうることを、当業者により理解されるはずである。
【図１】
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【国際調査報告】
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