(57)【要約】  本発明は式(1)【化１】2010523467.tif 000223（式中、ＸはSO又はSO2、好ましくはSOを表し、かつR1、R2及びR3は明細書に表された意味を有する）の新規ジヒドロチエノピリミジンだけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（これらは呼吸系もしくは胃腸の病気もしくは疾患、関節、皮膚、もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患、又は癌の治療に適している）だけでなく、この化合物を含む医薬組成物に関する。
2010523467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2010523467.tif 000214
［式中、
ＸはSO又はSO2を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2はＨ又はC1-10-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルの中から選ばれた基［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3（これらは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］であり、
R2.1はＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10-複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3は互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R2は単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要により分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2は一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R3はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、SO2-CH3、COOR2.1、ニトリル基及びC3-10複素環-C1-6-アルキレンの中から選ばれ、そのC3-10複素環は単環式又は二環式であってもよく、必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基であり、これは必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3は基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C3-10複素環、C3-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3は基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和、部分飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R3は必要によりモノ-又はジ-N-置換スルホンアミド基SO2-NR3.5R3.6を表し、
R3.5及びR3.6は夫々互いに独立にC1-6-アルキル又はC6-10-アリールであってもよい］
【請求項２】
ＸがSOを表し、
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレンもしくはC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨであり、又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれ、これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
ＸがSOを表し、かつ
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R2が単環式又は多環式C5-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-3-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C5-10複素環、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
R2がフェニルを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環及び単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１及び２記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
R1がＨ又はメチルである、請求項１から３に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
NR1R2が一緒になってピロリジン環を表し、これは必要によりOH、OR2.1、CH2-OH、CH2-CH2-OH、オキソ、Cl、Ｆ、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
R2がフェニルを表し、これはあらゆる所望の位置でOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されている、請求項１から５に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
R2がフェニルを表し、これは二つのメタ位の少なくとも一つでOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１から６に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
R2がフェニルであり、これは二つのメタ位の少なくとも一つでメチル、Ｆ、Cl、OH、OR2.1、COOR2.1、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されている、請求項１から７に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
R2がC1-6-アルキルであり、これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、その第二の群からの基は順にOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４の１項に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
R2がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１から４及び９の１項に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
R2がC1-6-アルキルであり、これはOH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-アルキル、フェニル、シクロプロピル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、C1-3-アルカノール、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されている、請求項１から４の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１２】
R2がC1-6-アルキルであり、これはOH、フェニル、COOR2.1、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されており、そのフェニルが順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１３】
R2が式２の基であり、
【化２】
2010523467.tif 000215
式中、R7はOH又はNH2であり、かつ
R6はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC6-10-アリール、好ましくはフェニルの中から選ばれた基であり、これは必要によりハロゲン、OH、COOR2.1、OR2.1、NH2、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４及び１１から１２の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１４】
R2が式２の基であり、
【化３】
2010523467.tif 000216
式中、R7がOH又はNH2であり、かつ
R6がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、請求項１３記載の式１の化合物。
【請求項１５】
R2が単環式C3-7-シクロアルキル環であり、これはそのスピロ位で-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、分岐又は非分岐C3-6-アルカノール、-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びハロゲンの中から選ばれた基により置換されていてもよく、R2.1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選ばれてもよい、請求項１から４の１項記載の式１の化合物。
【請求項１６】
R2が単環式の、飽和３員、４員、５員、６員又は７員複素環（夫々の場合にＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式の、飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式のC3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から４の１項記載の式１の化合物。
【請求項１７】
R3がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はCNを表す、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１８】
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１９】
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から１６及び１８の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２０】
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２１】
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から１６及び２０の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２２】
式３
【化４】
2010523467.tif 000217
（式中、R1、R2及びR3は請求項１から２１の１項に従って定義される）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２３】
式４
【化５】
2010523467.tif 000218
（式中、R1及びR2は請求項１から２１の１項に従って定義される）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２４】
式５
【化６】
2010523467.tif 000219
（式中、R3は請求項１から２１の１項に従って定義される）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２５】
式６
【化７】
2010523467.tif 000220
（式中、R1及びR2は請求項１から２１の１項に従って定義され、かつ
ＹはＨ、メチル又はエチルを表す）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２６】
式７
【化８】
2010523467.tif 000221
（式中、R1及びR2は請求項１から２１の１項に従って定義される）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２７】
式８
【化９】
2010523467.tif 000222
（式中、R1及びR2は請求項１から２１の１項に従って定義される）
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２８】
医薬組成物としての請求項１から２１の１項記載の化合物。
【請求項２９】
PDE4酵素の抑制により治療し得る疾患の治療のための薬物を調製するための、請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
呼吸系又は胃腸の病気又は疾患、そしてまた関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌だけでなく、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
増大された粘液生成により伴なわれる呼吸系疾患又は肺疾患、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のための薬物を調製するための請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
胃腸道の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳への損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から２１の１項記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１から２１の１項記載の一種以上の式１の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【化１】
2010523467.tif 000003
（式中、ＸはSO又はSO2を表すが、SOであることが好ましい）
の新規ジヒドロチエノピリミジンだけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（これらは呼吸系又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している）だけでなく、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第3,318,881号及びBE 663693は心血管特性及び鎮静特性を有するジヒドロチエノ[3.2-d]ピリミジンの調製を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くことに、式１のジヒドロチエノピリミジン、特にＸがSOを表す化合物は炎症性疾患の治療に適していることが今わかった。
それ故、本発明は式１
【化２】
2010523467.tif 000004
【０００４】
の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
式中、
ＸはSO又はSO2、好ましくはSOを表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2はＨ又はC1-10-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルの中から選ばれた基［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3（これらは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］であり、
R2.1はＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10-複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3は互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
【０００５】
R2は単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要により分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2は一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
【０００６】
R3はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、SO2-CH3、COOR2.1、ニトリル基及びC3-10複素環-C1-6-アルキレンの中から選ばれ、そのC3-10複素環は単環式又は二環式であってもよく、必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基であり、これは必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3は基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C3-10複素環、C3-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3は基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
【０００７】
R3.3はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和、部分飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R3は必要によりモノ-又はジ-N-置換スルホンアミド基SO2-NR3.5R3.6を表し、
R3.5及びR3.6は夫々互いに独立にC1-6-アルキル又はC6-10-アリールであってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は
ＸがSOを表し、
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレンもしくはC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨであり、又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれ、これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
【０００９】
R2が単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１０】
ＸがSOを表し、かつ
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R2が単環式又は多環式C5-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-3-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C5-10複素環、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
【００１１】
R2がフェニルを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環及び単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物がまた好ましい。
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物がまた特に好ましい。
【００１２】
本発明はまた
R1がＨ又はメチルである、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
NR1R2が一緒になってピロリジン環を形成し、これは必要によりOH、OR2.1、CH2-OH、CH2-CH2-OH、オキソ、Cl、Ｆ、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2がフェニルを表し、これはあらゆる位置でOH、SHもしくはハロゲン及び／又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されている、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１３】
本発明はまた
R2がフェニルを表し、これは二つのメタ位の少なくとも一つでOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2がフェニルであり、これは二つのメタ位の少なくとも一つでメチル、Ｆ、Cl、OH、OR2.1、COOR2.1、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されている、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2がC1-6-アルキルであり、これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順にOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2がメチル、エチル又はプロピルである、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１４】
本発明はまた
R2がC1-6-アルキルであり、これは必要によりOH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-アルキル、フェニル、シクロプロピル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、C1-3-アルカノール、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2がC1-6-アルキルであり、これはOH、フェニル、COOR2.1、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されており、そのフェニルが順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2が式２の基であり、
【００１５】
【化３】
2010523467.tif 000005
式中、R7はOH又はNH2であり、かつ
R6はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC6-10-アリール、好ましくはフェニルの中から選ばれた基であり、これは必要によりハロゲン、OH、COOR2.1、OR2.1、NH2、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2が式２の基であり、
【００１６】
【化４】
2010523467.tif 000006
式中、R7がOH又はNH2であり、かつ
R6がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、式１の上記化合物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2が単環式C3-7-シクロアルキル環であり、これはそのスピロ位で-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、分岐又は非分岐C3-6-アルカノール、-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びハロゲンの中から選ばれた基により置換されていてもよく、R2.1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選ばれてもよい、式１の上記化合物に関することが好ましい。
本発明はまた
R2が単環式の、飽和３員、４員、５員、６員又は７員複素環（夫々の場合にＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式の、飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式のC3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、式１の上記化合物に関することが好ましい。
本発明はまた
R3がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はCNを表す、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１７】
本発明はまた
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1が水素又はメチルであり、かつ
R3.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１８】
本発明はまた
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
【００１９】
本発明はまた
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3が水素又はメチルであり、かつ
R3.4がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表す、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R1がＨであり、かつ
R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、
【００２０】
【化５】
2010523467.tif 000007
【００２１】
【化６】
2010523467.tif 000008
【００２２】
【化７】
2010523467.tif 000009
の中から選ばれ、かつ
R3が塩化物、シアン化物、
【００２３】
【化８】
2010523467.tif 000010
【００２４】
及び臭化物の中から選ばれる、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
本発明はまた
R1がＨであり、かつ
NR1R2が
【００２５】
【化９】
2010523467.tif 000011
【００２６】
の中から選ばれ、かつ
R3がフッ化物、塩化物、臭化物、ニトリル又はヒドロキシである、式１の上記化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関することが好ましい。
更に、本発明は式
【化１０】
2010523467.tif 000012
【００２７】
（式中、R1、R2及びR3は前記されたように定義される）
の合成スキーム１の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は式
【化１１】
2010523467.tif 000013
【００２８】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の合成スキーム２の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は式
【化１２】
2010523467.tif 000014
【００２９】
（式中、R3は先に定義されたとおりである）
の合成スキーム３の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は式
【化１３】
2010523467.tif 000015
【００３０】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつ
ＹはＨ、メチル又はエチルを表す）
の合成スキーム４の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は式
【化１４】
2010523467.tif 000016
【００３１】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の合成スキーム５の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は式
【化１５】
2010523467.tif 000017
【００３２】
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の合成スキーム６の中間体生成物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
更に、本発明は医薬組成物としての式１の上記化合物に関する。
更に、本発明はPDE4酵素を抑制することにより治療し得る疾患の治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は呼吸系又は胃腸の病気又は疾患だけでなく、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は増大された粘液生成により伴なわれる呼吸系疾患又は肺疾患、炎症及び／又は呼吸道の閉塞性疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は胃腸道の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は一種以上の式１の上記化合物を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【００３３】
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中の置換基として複数のC1-6-アルキル基があり得る場合、三つの置換基C1-6-アルキルの場合には、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク（*）はその分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。更に、結合位置に続く置換基の原子は位置番号１の原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)は以下のように示される。
【００３４】
【化１６】
2010523467.tif 000018
置換基の構造式中にアステリスク（*）がない場合、夫々の水素原子が夫々の水素原子の置換基の位置で除去されてもよく、こうして自由にされた原子価が分子の残部への結合部位として利用できるかもしれない。こうして、例えば、VIは2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表し得る。
【化１７】
2010523467.tif 000019
【００３５】
“C1-10-アルキル”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は１〜10個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、それ故、“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。それ故、“C1-4-アルキル”は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。必要により、略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
【００３６】
“C1-6-アルキレン”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒になって３個、５個又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは、とりわけ、下記の環の例を含む。
【００３７】
【化１８】
2010523467.tif 000020
“C2-6-アルケニル”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-ブテニル、2-ブテニル及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“C2-6-アルケニレン”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、“C2-4-アルケニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
“C2-6-アルキニル”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味するが、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、またブチニルは1-ブチニル、2-ブチニル及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
【００３８】
“C2-6-アルキニレン”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
“アリール”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は６〜10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特にことわらない限り、その芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“アリール-C1-6-アルキレン”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系により置換されている１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、ベンジル、1-もしくは2-フェニルエチル又は1-もしくは2-ナフチルエチルが挙げられる。特にことわらない限り、その芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール-C1-6-アルキレン”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は、“アリール-C1-6-アルキレン”に既に含まれたが、１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基（これらはヘテロアリールにより置換されている）を意味する。
この種のヘテロアリールとして、５員もしくは６員複素環芳香族基又は5-10員、二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含んでもよい）が挙げられる。下記の基が５員又は６員複素環芳香族基の例である。
【００３９】
【化１９】
2010523467.tif 000021
【００４０】
特にことわらない限り、これらのヘテロアリールは芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
下記の基がヘテロアリール-C1-6-アルキレンの例である。
【化２０】
2010523467.tif 000022
【００４１】
“C1-6-ハロアルキル”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
“C3-7-シクロアルキル”（その他の基の一部であるものを含む）という用語は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“C3-10-シクロアルキル”という用語は、加えて、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基そしてまた７〜10個の炭素原子を有する二環式アルキル基又は少なくとも一つのC1-3-炭素ブリッジによりブリッジされている単環式アルキル基を意味する。
“複素環”という用語は５員、６員又は７員の、飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、同時にその環が炭素原子又は窒素原子（利用できる場合）により分子に結合されていてもよい）を意味する。“複素環”という用語に含まれるが、“非芳香族複素環”という用語は５員、６員又は７員不飽和環を表す。例として、下記のものが挙げられる。
【００４２】
【化２１】
2010523467.tif 000023
“複素環”という用語の中に含まれるが、“芳香族複素環”又は“ヘテロアリール”という用語は５員もしくは６員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含んでもよい）を特定する。下記の基が５員又は６員芳香族複素環基の例である。
【００４３】
【化２２】
2010523467.tif 000024
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。下記の基がこれの例である。
【化２３】
2010523467.tif 000025
【００４４】
“シクロアルキル”に既に含まれたが、“二環式シクロアルキル”という用語は一般に８員、９員又は10員二環式炭素環を表す。例として、下記のものが挙げられる。
【化２４】
2010523467.tif 000026
【００４５】
“複素環”に既に含まれたが、“二環式複素環”という用語は一般に８員、９員又は10員二環式環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個以上のヘテロ原子、好ましくは1-4個、更に好ましくは1-3個、更に好ましくは1-2個、特に１個のヘテロ原子を含んでもよい）を表す。同時に、その環は環の炭素原子又は環の窒素原子（利用できる場合）によりその分子に結合されてもよい。下記の基が例として挙げられる。
【化２５】
2010523467.tif 000027
【００４６】
“アリール”に既に含まれたが、“二環式アリール”は芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含む5-10員二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。
“ヘテロアリール”に既に含まれたが、“二環式ヘテロアリール”は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでもよく、芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含む5-10員二環式ヘテロアリール環を意味する。
“二環式シクロアルキル”又は“二環式アリール”という用語により含まれるが、“縮合シクロアルキル”又は“縮合アリール”という用語は環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式環を特定する。下記のものが縮合二環式シクロアルキルの例として挙げられる。
【００４７】
【化２６】
2010523467.tif 000028
“二環式複素環”又は“二環式ヘテロアリール”という用語により含まれるが、“縮合二環式複素環”又は“縮合二環式ヘテロアリール”という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、かつ環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式5-10員複素環を特定する。“縮合二環式ヘテロアリール”はまた芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含む。例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記の式のものが挙げられる。
【００４８】
【化２７】
2010523467.tif 000029
“スピロ複素環”（スピロ）という用語は必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい5-10員スピロ環を意味し、同時にその環は炭素原子又は窒素原子（利用できる場合）により分子に結合されてもよい。特にことわらない限り、スピロ環はオキソ基、メチル基又はエチル基を備えていてもよい。これの例として、下記のものが挙げられる。
【００４９】
【化２８】
2010523467.tif 000030
“ハロゲン”は本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
一般式１の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式１の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として生じてもよい。
前記のように、式１の化合物はこれらの塩、特に医薬用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式１の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方では、Ｒが水素である場合、式１の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンを含む生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式１の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらのうちアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、ナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
【００５０】
所望により、一般式(1)の化合物は無機酸又は有機酸とのこれらの塩、特に医薬用のために、薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。好ましい化合物はラセミ体又は(S)形態として生じる化合物である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
合成の方法
表１にリストされた実施例を調製するための合成スキーム１、２、３、４、５及び６が以下に説明される。
1.  スキーム１
【００５１】
【化２９】
2010523467.tif 000031
【００５２】
1.1  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン、実施例21の合成（スキーム１を参照のこと）
【００５３】
【化３０】
2010523467.tif 000032
1.1.1  (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン（スキーム１、工程Ａ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン1.25gをジメチルホルムアミド5mlに入れ、最初にジイソプロピルエチルアミン1.05ml、次いで3-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン（J. Med. Chem. 1990, 33, 327）0.960gを添加する。その反応混合物を60℃で20時間撹拌し、次いで冷却後に蒸発させる。残渣をジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチルで結晶化する。生成物1.28gを粉末として得る。
【００５４】
【化３１】
2010523467.tif 000033
1.1.2  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン（スキーム１、工程Ｂ）
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン1.09g、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン1.77g及びジイソプロピルエチルアミン1.03mlをジオキサン12mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で１時間にわたって160℃で加熱する。次いで水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。相移動カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をメタノールで結晶化する。生成物を粉末として得る（融点177℃-178℃）。
【００５５】
【化３２】
2010523467.tif 000034
1.1.3  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン（スキーム１、工程Ｃ）
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アミン313.80mgを氷酢酸2.70mlに入れ、10℃に冷却する。過酸化水素（35％）57μlを滴下して添加し、次いでその混合物を0.25時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水30ml中で撹拌し、冷アンモニア溶液で塩基性にする。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。粗生成物を石油エーテル及びジエチルエーテルで抽出し、吸引濾過し、乾燥させる。生成物をクロマトグラフィー（クロマボンドSi-OHカートリッジ10g）により精製する。生成物140.0mgを粉末として得る（融点244℃-248℃）。
1.2  (R)-N2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-3-メチル-ブタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸塩、実施例141の合成（スキーム１を参照のこと）
【００５６】
【化３３】
2010523467.tif 000035
1.2.1  (R)-2-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブチルアミド（スキーム１、工程Ａ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン800mg及びD-バリンアミド塩酸塩800mgをジオキサン8mlに入れ、次いでジイソプロピルエチルアミン2.7mlを添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で２時間にわたって120℃に加熱する。残渣を水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物820mgを粉末として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：RT=2.64分。
【００５７】
【化３４】
2010523467.tif 000036
1.2.2  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-ブチルアミド（スキーム１、工程Ｂ）
(R)-2-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブチルアミド400mg、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン750mg及びジイソプロピルエチルアミン1.2mlをジオキサン9mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で１時間45分にわたって160℃で加熱する。次いで水を添加する。生成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物550mgを粉末として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：RT=3.03分。
【００５８】
【化３５】
2010523467.tif 000037
1.2.3  (R)-N2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-3-メチル-ブタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸塩
(R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-ブチルアミド400mgを無水テトラヒドロフラン15mlに入れ、氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液(1M)3.5mlを添加する。その反応混合物を４時間にわたって撹拌しながら還流する。数滴の1N NaOHを残渣に添加し、それを乾燥させ、セライトにより濾過する。有機相を蒸発、乾燥させる。生成物を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物90mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：RT=2.90分。
【００５９】
【化３６】
2010523467.tif 000038
1.2.4  (R)-N2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-3-メチル-ブタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸塩（スキーム１、工程Ｃ）
(R)-N2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-3-メチル-ブタン-1,2-ジアミントリフルオロ酢酸塩86mgを氷酢酸1.2mlに入れ、10℃に冷却する。過酸化水素（35％）18μlを滴下して添加し、次いでその混合物を周囲温度で2.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水30ml中で撹拌し、冷アンモニア溶液で塩基性にする。粗生成物をジクロロメタンで抽出する。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ａ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例141）20mg及びジアステレオマー２ 52mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：ジアステレオマー１：RT=2.75分；ジアステレオマー２：RT:2.87分。
1.3  (1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンチル)-メタノール、実施例158及び159の合成（スキーム１を参照のこと）
【００６０】
【化３７】
2010523467.tif 000039
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及びシクロロイシノールから出発して、(1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンチル)-メタノールを実施例21に記載されたように調製し得る（スキーム１を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.29分。
その２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％）／エタノール(70/30)、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=4.00分（実施例159）；鏡像体２：RT=5.35分（実施例158）。
2.  スキーム２
【００６１】
【化３８】
2010523467.tif 000040
2.1  4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルベンゾールスルホンアミド、実施例28の合成（スキーム２を参照のこと）
【００６２】
【化３９】
2010523467.tif 000041
2.1.1  (2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン（スキーム２、工程Ａ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン4.00gをジメチルホルムアミド15mlに入れ、次いで最初にジイソプロピルエチルアミン4.50ml、次いで3-フルオロ-アニリン2.50mlを添加する。その反応混合物を120℃で７時間撹拌し、冷却後に蒸発させる。残渣をジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（NP MPLC、バイオテージカートリッジ（4*15cm））により精製する。生成物2.60gを粉末として得る。
【００６３】
【化４０】
2010523467.tif 000042
2.1.2  2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン（スキーム２、工程Ｂ）
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン2.60gを氷酢酸40mlに入れ、過酸化水素（35％）1.80mlを滴下して添加し、次いでその混合物を２時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水中で撹拌し、アンモニア溶液で塩基性にする。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物2.40gを粉末として得る。
【００６４】
【化４１】
2010523467.tif 000043
2.1.3  4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド（スキーム２、工程Ｃ）
2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン180mg、N,N-ジメチル-4-ピペラジン-1-イル-ベンゼンスルホンアミド（WO 03/105853）360mg及びジイソプロピルエチルアミン230μlをジオキサン2mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.75時間にわたって160℃で加熱する。次いで水を添加し、生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。粗生成物を分取HPLCにより精製する（方法Ａ）。生成物109mgを粉末として得る。分析HPLC（方法Ａ）：RT=3.73分。
2.2  (R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール、実施例160及び161（スキーム２を参照のこと）
【００６５】
【化４２】
2010523467.tif 000044
2.2.1  メチル(R)-アミノ-(4-フルオロ-フェニル)-アセテート
(R)-4-フルオロフェニルグリシン4gをメタノール80ml中で懸濁させる。氷浴で冷却しながら、塩化チオニル3.28mlを徐々に滴下して添加し、その結果、温度を15℃〜20℃に維持する。その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。生成物5.1gを塩酸塩として得る。
【００６６】
【化４３】
2010523467.tif 000045
2.2.2  メチル(R)-(4-フルオロ-フェニル)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-アセテート
メチル(R)-アミノ-(4-フルオロ-フェニル)-アセテート5.1gを無水テトラヒドロフラン36.5mlに入れ、次いでトリエチルアミン3.9mlを添加する。その反応混合物を-70℃に冷却する。次いで無水トリフルオロ酢酸3.9mlを徐々に滴下して添加し、その結果、温度が-60℃を超えない。その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水と混合する。次いで発泡が最早見られなくなるまで炭酸水素カリウムを添加する。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物6.2gを油として得る。
【００６７】
【化４４】
2010523467.tif 000046
2.2.3  2,2,2-トリフルオロ-N-[(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-アセトアミド
メチル(R)-(4-フルオロ-フェニル)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-アセテート6.2gを無水テトラヒドロフラン195.1mlに入れ、その反応混合物を+3℃に冷却する。メチルマグネシウムヨージド溶液（3M）37.2mlを徐々に滴下して添加し、その結果、温度が+10℃より上に上昇しない。その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで氷水中で撹拌する。塩化アンモニウムを添加し、その結果、沈殿が溶解する。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物5.6gを油として得る。
【００６８】
【化４５】
2010523467.tif 000047
2.2.4  (R)-1-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
2,2,2-トリフルオロ-N-[(R)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-アセトアミド5.6g及びKOH2.27gをメタノール61.1ml中で懸濁させる。その反応混合物を60℃で20時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンと合わせ、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物3.2gを油として得る。
【００６９】
【化４６】
2010523467.tif 000048
2.2.5  (R)-1-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール（スキーム２、工程Ａ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン533mg、(R)-1-アミノ-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール850mg及びジイソプロピルエチルアミン1.3mlをジオキサン9.8ml中で懸濁させる。その反応混合物を２時間にわたってマイクロウェーブ中で80℃で撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。残渣を水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル100/0〜60/40）により精製する。生成物260mgを固体として得る。
【００７０】
【化４７】
2010523467.tif 000049
2.2.6  (R)-1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール（スキーム２、工程Ｂ）
(R)-1-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール300mgを酢酸2.0mlに入れる。その反応混合物を+10℃に冷却する。過酸化水素（35％）127μlを滴下して添加する。その反応混合物を+10℃で１時間撹拌し、次いで氷水中で撹拌する。次いでそれをアンモニア溶液で塩基性にする。生成された沈殿を吸引濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル50/50〜0/100、次いで酢酸エチル／メタノール50/50）により精製する。生成物70mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.17分。
【００７１】
【化４８】
2010523467.tif 000050
2.2.7  (R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール（スキーム２、工程Ｃ）
(R)-1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール50.0mg、1-(4-クロロフェニルピペラジン)76.4mg及びジイソプロピルエチルアミン99μlをジオキサン850μlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃で加熱する。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例160）10.5mg及びジアステレオマー２（実施例161）13.3mgを固体として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：ジアステレオマー１：RT=1.31分；ジアステレオマー２：RT=1.40分。
2.3  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン、実施例181の合成（スキーム２を参照のこと）
【００７２】
【化４９】
2010523467.tif 000051
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び4-アミノテトラヒドロピランから出発して、{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンを実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.23分。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（80/20）、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=9.54分；鏡像体２：RT=11.81分（実施例181）。
2.4  (1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノール、実施例189の合成（スキーム２を参照のこと）
【００７３】
【化５０】
2010523467.tif 000052
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び1-アミノ-シクロプロパンメタノールから出発して、(1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノールを実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.20分。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel IA、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（80/20）、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=17.8分；鏡像体２：RT=21.9分（実施例189）。
2.5  (3-フルオロ-フェニル)-{2-[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、実施例202の合成（スキーム２を参照のこと）
【００７４】
【化５１】
2010523467.tif 000053
2.5.1  2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン（2.1.2を参照のこと）
2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミンを実施例28に記載されたように調製する（スキーム２、2.1.2を参照のこと）。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／（エタノール＋メタノール(1/1)）（80/20）、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=5.9分；鏡像体２：RT=7.4分。
【００７５】
【化５２】
2010523467.tif 000054
2.5.2  (3-フルオロ-フェニル)-{2-[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン
2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン鏡像体１及び1-(4-(メチル-スルホニル)フェニル)ピペラジンから出発して、実施例202を実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２、工程Ｃ、2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.24分。
2.6  (S)-5-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-メチル-ピペリジン-2-オン、実施例203の合成（スキーム２を参照のこと）
【００７６】
【化５３】
2010523467.tif 000055
2.6.1  (S)-5-ジベンジルアミノ-ピペリジン-2-オン
4-(S)-アミノ-デルタ-バレロラクタム塩酸塩600mg、臭化ベンジル970μl及び炭酸水素ナトリウム1.5gをエタノール30ml中で懸濁させる。次いでその反応混合物を80℃で８時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。残渣を水中で懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。次いで生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール100/0〜95/5）により精製する。生成物500mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.01分。
【００７７】
【化５４】
2010523467.tif 000056
2.6.2  (S)-5-ジベンジルアミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン
(S)-5-ジベンジルアミノ-ピペリジン-2-オン500mgをテトラヒドロフラン15ml中で懸濁させる。氷浴で冷却しながら、カリウム-tert-ブトキシド175mgを添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、ヨウ化メチル95μlを添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで飽和NaCl溶液及び酢酸エチルと合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物450mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.07分。
【００７８】
【化５５】
2010523467.tif 000057
2.6.3  (S)-5-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン
(S)-5-ジベンジルアミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン450mgをメタノール25ml中で懸濁させ、３バールの圧力のもとに60℃の温度でPd/C（10％）150mgで水素化する。16時間後、触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。生成物190mgを油として得る。
【００７９】
【化５６】
2010523467.tif 000058
2.6.4  (S)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オン
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び(S)-5-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オンから出発して、(S)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オンを実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２、2.1.2を参照のこと）。
２種のジアステレオマーをキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（70/30）、流量：1ml/分）により分離し得る：ジアステレオマー１：RT=8.84分；ジアステレオマー２：RT=15.7分。
【００８０】
【化５７】
2010523467.tif 000059
2.6.5  (S)-5-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-メチル-ピペリジン-2-オン
(S)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オンジアステレオマー１（2.6.4を参照のこと）から出発して、実施例203を実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２、工程Ｃ、2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.18分。
2.7  (R)-5-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-メチル-ピペリジン-2-オン、実施例204の合成（スキーム２を参照のこと）
【００８１】
【化５８】
2010523467.tif 000060
2.7.1  (R)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オン
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び(R)-5-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン（実施例203に記載されたように4-(R)-アミノ-デルタ-バレロラクタム塩酸塩から調製した（2.6を参照のこと））から出発して、(R)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オンを実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２、2.1.2を参照のこと）。
２種のジアステレオマーをキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（70/30）、流量：1ml/分）により分離し得る：ジアステレオマー１：RT=9.4分；ジアステレオマー２：RT=21.8分。
【００８２】
【化５９】
2010523467.tif 000061
2.7.2  (R)-5-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-1-メチル-ピペリジン-2-オン
(R)-5-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-ピペリジン-2-オンジアステレオマー１から出発して、実施例204を実施例28に記載されたように調製し得る（スキーム２、工程Ｃ、2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.19分。
2.8  (R)-2-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-ブタン-1-オール、実施例208の合成（スキーム２を参照のこと）
【００８３】
【化６０】
2010523467.tif 000062
2.8.1  (R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オール（スキーム２、工程Ｂ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及びD-バリノールから出発して、(R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オールの２種のジアステレオマーを実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.2を参照のこと）。
ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ａ）により分離し得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１：RT=2.13分；ジアステレオマー２：RT=2.25分。
【００８４】
【化６１】
2010523467.tif 000063
2.8.2  (R)-2-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-ブタン-1-オール（スキーム２、工程Ｃ）
(R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オールジアステレオマー１（2.8.1を参照のこと）から出発して、実施例208を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.21分。
2.9  (1-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノール、実施例211の合成（スキーム２を参照のこと）
【００８５】
【化６２】
2010523467.tif 000064
2.9.1  [1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロプロピル]-メタノール（スキーム２、工程Ｂ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び1-アミノ-シクロプロパンメタノールから出発して、[1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロプロピル]-メタノールの２種の鏡像体を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.2を参照のこと）。鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel IA、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（80/20）、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=11.1分；鏡像体２：RT=16.5分。
【００８６】
【化６３】
2010523467.tif 000065
2.9.2  (1-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロプロピル)-メタノール（スキーム２、工程Ｃ）
[1-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロプロピル]-メタノール鏡像体１（2.9.1を参照のこと）から出発して、実施例211を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.18分。
2.10  エチル4-{4-[4-((R)-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾエート、実施例212の合成（スキーム２を参照のこと）
【００８７】
【化６４】
2010523467.tif 000066
(R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オールジアステレオマー１（実施例208、2.8.1を参照のこと）から出発して、実施例212を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.2分。
2.11  エチル4-{4-[5-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)- 6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾエート、実施例214の合成（スキーム２を参照のこと）
【００８８】
【化６５】
2010523467.tif 000067
2.11.1  (2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン（スキーム２、工程Ｂ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び4-アミノテトラヒドロピランから出発して、(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミンの２種の鏡像体を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.2を参照のこと）。鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel AS-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／エタノール（80/20）、流量：1ml/分）により分離し得る：鏡像体１：RT=7.51分；鏡像体２：RT=12.3分。
【００８９】
【化６６】
2010523467.tif 000068
2.11.2  エチル4-{4-[5-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)- 6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾエート（スキーム２、工程Ｃ）
(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン鏡像体１（2.11.1を参照のこと）から出発して、実施例214を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.2分。
2.12  (R)-2-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ペンタン-1-オール、実施例216の合成（スキーム２を参照のこと）
【００９０】
【化６７】
2010523467.tif 000069
2.12.1  (R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ペンタン-1-オール（スキーム２、工程Ｂ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及びD-ノルバリノールから出発して、(R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ペンタン-1-オールの２種のジアステレオマーを実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.2を参照のこと）。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。分析HPLC（方法Ｂ）：ジアステレオマー１：RT=2.43分；ジアステレオマー２：RT=2.56分。
【００９１】
【化６８】
2010523467.tif 000070
2.12.2  (R)-2-{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ペンタン-1-オール（スキーム２、工程Ｃ）
(R)-2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ペンタン-1-オールジアステレオマー１（2.12.1を参照のこと）から出発して、実施例216を実施例28に記載されたように調製し得る（2.1.3を参照のこと）。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.23分。
2.13  2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フルオロ-3-メチル-ブタン-1-オール、実施例187の合成（スキーム２を参照のこと）
【００９２】
【化６９】
2010523467.tif 000071
2.13.1  2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-フルオロ-3-メチル-ブタン-1-オール（スキーム２、工程Ｂ）
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び3-フルオロ-DL-バリノール（J.Org. Chem. 2000, 5037）から出発して、2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-フルオロ-3-メチル-ブタン-1-オールの立体異性体の混合物を実施例28に記載されたように調製する（2.1.2を参照のこと）。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ａ）により分離する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：ジアステレオマー１：RT=0.92分；ジアステレオマー２：RT=0.99分。２種のジアステレオマーをラセミ体として得る。
【００９３】
【化７０】
2010523467.tif 000072
2.13.2  2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フルオロ-3-メチル-ブタン-1-オール（スキーム２、工程Ｃ）
2-(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-3-フルオロ-3-メチル-ブタン-1-オールジアステレオマー２（2.13.1を参照のこと）から出発して、実施例187を実施例28に記載されたように調製する（2.1.3を参照のこと）。生成物をラセミ体として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.26分。
3.  スキーム３
【００９４】
【化７１】
2010523467.tif 000073
【００９５】
3.1  (3R,5S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-オール、実施例124の合成（スキーム３を参照のこと）
【化７２】
2010523467.tif 000074
【００９６】
3.1.1  2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール（スキーム３、工程Ａ）
1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン20.45gを氷酢酸5.95ml（104ミリモル）に入れ、180℃に加熱する。2-メチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール8.01gを添加し、撹拌できない反応混合物を2.5時間にわたって180℃に加熱する。冷却後、水を添加し、沈殿を吸引濾過し、空気中で乾燥させる。物質を超音波のもとにエタノールで処理し、吸引濾過し、乾燥させる。生成物12.95gを粉末として得る。
【００９７】
【化７３】
2010523467.tif 000075
3.1.2  4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン（スキーム３、工程Ｂ）
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール12.95g及びオキシ塩化リン50.89ml（546ミリモル）を４時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣を水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。粗生成物をメタノールとともに撹拌し、吸引濾過する。生成物11.78gを粉末として得る。
【００９８】
【化７４】
2010523467.tif 000076
3.1.3  4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（スキーム３、工程Ｃ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン14.69gを氷酢酸140mlに入れ、10℃に冷却する。過酸化水素（35％）3.79mlを滴下して添加し、次いでその混合物を２時間撹拌する。更に１当量の過酸化水素を添加し、その混合物を周囲温度で８時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水中で撹拌し、アンモニア溶液で塩基性にする。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物11.90gを粉末として得る。
【００９９】
【化７５】
2010523467.tif 000077
3.1.4  (3R,5S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-オール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド220mg（0.57ミリモル）、(3R,5S)-5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-オールトリフルオロ酢酸塩（市販のBoc-トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリノールから調製した）159.23mg（0.69ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン197.52μl（1.15ミリモル）をジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。生成物200.3mg（75％）をラセミ混合物として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：RT=2.26分。
3.2  メチル(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボキシレート、実施例125及び126の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１００】
【化７６】
2010523467.tif 000078
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）500mg、メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボキシレート284.19mg及びジイソプロピルエチルアミン691.65μlをジオキサン8mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例125）200mg及びジアステレオマー２（実施例126）160mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１、RT=2.51分、ジアステレオマー２、RT=2.57分。
3.3  (2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、実施例128の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１０１】
【化７７】
2010523467.tif 000079
3.3.1  (2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
ジアステレオマー（実施例125を参照のこと）の混合物としてのメチル(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボキシレート1.12g及び１モルの水酸化ナトリウム溶液11.38mlをメタノール10mlに入れ、次いで４時間にわたって撹拌しながら還流する。得られる懸濁液を蒸発させ、残渣を冷却し、２モルの塩酸で酸性にし、その懸濁液を再度蒸発させる。生成物を分取クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製する。生成物1.12gを粉末として得る。
【０１０２】
【化７８】
2010523467.tif 000080
3.3.2  (2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸アミド
(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸80mgをN,N-ジメチルホルムアミド2.00mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン86.77mg及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)76.20mgと合わせる。その混合物を周囲温度で0.25時間撹拌し、次いでアンモニア溶液（ジオキサン中0.5M）334μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで酸性にし、水を添加する。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１ 11.7mg及びジアステレオマー２（実施例128）15.3mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１、RT=1.49分、ジアステレオマー２、RT=1.49分。
3.4  (2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド、実施例129の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１０３】
【化７９】
2010523467.tif 000081
ジアステレオマー１ 13.9mg及びジアステレオマー２（実施例129）23.9mgを、実施例128に記載されたように、(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸80mg及びジメチルアミン83.7μlから粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１、RT=4.61分、ジアステレオマー２、RT=4.61分。
3.5  (2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルアミド、実施例130の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１０４】
【化８０】
2010523467.tif 000082
生成物19.8mgを、実施例128に記載されたように、(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸70mg及びメチルアミン溶液（THF中2.0M）73.0μlから粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：RT=1.57分。
3.6  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-ブタン-1-オール、実施例54及び57の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１０５】
【化８１】
2010523467.tif 000083
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）220mg、(R)-(-)-2-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オール118.43mg及びジイソプロピルエチルアミン197.52μlをジオキサン4mlに入れ、その混合物をマイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例54）25.5mg及びジアステレオマー２（実施例57）40.5mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１、RT=3.61分；ジアステレオマー２、RT=3.71分。
3.7  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-2-フェニル-エタノール、実施例49及び56の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１０６】
【化８２】
2010523467.tif 000084
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）220mg、(R)-(-)-2-フェニルグリシノール157.48mg及びジイソプロピルエチルアミン197.52μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例49）52.8mg及びジアステレオマー２（実施例56）42.0mgを粉末として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO):ジアステレオマー１：7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 2H); ジアステレオマー２：7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.99-6.92 (m, 2H)
3.8  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-4-メチル-ペンタン-1-オール、実施例53及び69の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１０７】
【化８３】
2010523467.tif 000085
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）220mg、D-ロイシノール134.53mg及びジイソプロピルエチルアミン197.52μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例53）43.9mg及びジアステレオマー２（実施例69）46.9mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：ジアステレオマー１、RT=1.86分、ジアステレオマー２、RT=1.90分。
3.9  (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール、実施例127の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１０８】
【化８４】
2010523467.tif 000086
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）220mg、2,3-O-イソプロピリデン-ベータ-D-リボフラノシルアミンp-トルエンスルホン酸塩414.9mg及びジイソプロピルエチルアミン395.0μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱し、更に0.6時間にわたって130℃に加熱する。次いでその反応混合物を水及び酢酸エチルと合わせ、抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物を分取HPLC（方法Ｂ）により精製する。生成物7mgを油として得る。HPLC-MS（方法Ａ）：RT=2.26分。
3.10  tert-ブチル[5-({2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-チオフェン-2-イルメチル]-カルバミデート、実施例101の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１０９】
【化８５】
2010523467.tif 000087
3.10.1  5-N-Boc-アミノメチル-2-シアノチオフェン塩酸塩
5-アミノメチル-2-シアノチオフェン塩酸塩（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 743）17.5g及びBoc-酸無水物21.8gをクロロホルム250mlに回分添加する。冷水50mlをその懸濁液に徐々に注ぐ。NaOH（50％）8g及び水25mlを周囲温度で徐々に滴下して添加する。次いでその懸濁液を一夜撹拌する。次いでその反応混合物をクロロホルムで抽出する。生成物42.10gを油として得る。
【０１１０】
【化８６】
2010523467.tif 000088
3.10.2  5-N-Boc-アミノメチル-2-アミノメチルチオフェン塩酸塩
5-N-Boc-アミノメチル-2-シアノチオフェン23.8gをエタノール１リットル及びメタノール性アンモニア50mlに入れ、40バールの圧力のもとにラネーニッケル40gで水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をtert-ブチルメチルエーテルに吸収させ、氷で冷却しながらイソプロパノール/HClで塩酸塩として慎重に沈殿させる。生成物32.8gを粉末として得る。
【０１１１】
【化８７】
2010523467.tif 000089
3.10.3   tert-ブチル[5-({2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-チオフェン-2-イルメチル]-カルバミデート（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、5-N-Boc-アミノメチル-2-アミノメチルチオフェン塩酸塩436.6mg及びジイソプロピルエチルアミン269.4μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合する。沈殿した物質を吸引濾過し、水洗する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物130mgを粉末として得る。分析HPLC-MS、（方法Ｂ）：RT=2.06分。
3.11  (5-アミノメチル-チオフェン-2-イルメチル)-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、実施例122の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１１２】
【化８８】
2010523467.tif 000090
tert-ブチル[5-({2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-チオフェン-2-イルメチル]-カルバミデート（実施例101を参照のこと）100mgをジクロロメタン1ml中で懸濁させ、トリフルオロ酢酸315μlを添加し、その混合物を周囲温度で２日間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させる。生成物134mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：RT=2.34分。
3.12  5-({2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール、実施例110の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１１３】
【化８９】
2010523467.tif 000091
3.12.1  メチル(Z)-4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-メトキシ-ブト-2-エノエート
カリウムフタルイミド18.5gをDMF50ml中で懸濁させ、その混合物を60℃に加熱し、DMF50ml中のメチル4-クロロ-3-メトキシ-ブト-2-エノエート16.5gを添加する。２日後、その反応混合物を水500mlに注ぐ。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗する。残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、その溶液を蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルですり砕く。生成物21.77gを粉末として得る。
【０１１４】
【化９０】
2010523467.tif 000092
3.12.2  メチル4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-オキソ-ブチレート
濃硫酸7.4gを塩化メチレン100ml中で懸濁させ、メチル(Z)-4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-メトキシ-2-エン-ブチレート21.0gを添加する。その懸濁液を周囲温度で撹拌する。12時間後、その反応混合物をエーテル１リットルに添加し、30分間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、エーテルで洗浄する。生成物16.69gを粉末として得る。
【０１１５】
【化９１】
2010523467.tif 000093
3.12.3  2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン
メチル4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-オキソ-ブチレート10.0gを60℃でエタノール200mlに溶解し、メチルヒドラジン1.94gを添加する。その反応混合物を冷却し、更に周囲温度で撹拌する。５時間後、沈殿した物質を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。生成物7.91gを粉末として得る。
【０１１６】
【化９２】
2010523467.tif 000094
3.12.4  5-アミノメチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール
2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオン7.88gを塩酸（6M）150ml中で懸濁させ、還流温度で撹拌する。４時間後、その反応混合物を冷却し、０℃で一夜放置する。沈殿した物質を濾過する。濾液を蒸発させ、エーテル／メタノール中で結晶化する。生成物4.9gを粉末として得る。
【０１１７】
【化９３】
2010523467.tif 000095
3.12.5  5-({2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、5-アミノメチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール313.3mg及びジイソプロピルエチルアミン359.25μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって130℃に加熱し、更に0.3時間にわたって130℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合する。沈殿した物質を吸引濾過し、水洗する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物130mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=1.61分。
3.13  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル)-アミン、実施例104の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１１８】
【化９４】
2010523467.tif 000096
3.13.1  tert.ブチル[(4-アミノ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミデート
N-Boc-グリシン16.05g及びカルボニルジイミダゾール16.34gを窒素雰囲気下でDMF100mlに溶解し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌する。3,4-ジアミノピリジン10.0g及びN-メチルモルホリン22.16mlを添加する。２日後、その反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。水相を蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2/EtOH95/5〜60/40）により精製する。生成物23.46g（70％）を油として得る。
【０１１９】
【化９５】
2010523467.tif 000097
3.13.2  tert.ブチル(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル)-カルバミデート
tert.ブチル[(4-アミノ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-メチル]-カルバミデート23.0gをDMF80ml中で懸濁させ、氷酢酸3.45mlを添加する。アルゴン雰囲気下で、その反応混合物を撹拌しながら還流する。４時間後、その懸濁液をわずかに冷却し、酢酸3mlを添加する。その反応混合物を撹拌しながら還流する。12時間後、その反応混合物を蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2/EtOH100/0〜70/30）により精製する。生成物14.15gを得る。
【０１２０】
【化９６】
2010523467.tif 000098
3.13.3  C-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-メチルアミン
tert.ブチル(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル)-カルバミデート14.15gをエタノール性HCl 100ml中で懸濁させ、周囲温度で撹拌する。その反応混合物を蒸発させる。生成物12.8gを得る。TLC（シリカゲル、CH2Cl2/EtOH80/20、Rf=0.07）
【０１２１】
【化９７】
2010523467.tif 000099
3.13.4  {2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル)-アミン（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、C-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-メチルアミン346.22mg及びジイソプロピルエチルアミン359.24μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱し、更に0.3時間にわたって120℃で加熱する。次いでその反応混合物を水と混合する。沈殿した物質を吸引濾過し、水洗する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物50mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=1.55分。
3.14  [(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、実施例106の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１２２】
【化９８】
2010523467.tif 000100
3.14.1  (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、無水THF74ml及び無水メタノール6mlの混合物を-70℃に冷却し、水素化ナトリウム（55-65％の分散液）2gを添加する。その懸濁液を周囲温度で0.4時間撹拌する。窒素雰囲気下で、N-Boc-L-セリン2.05gを無水THF100ml中で懸濁させ、調製されたナトリウムエトキシド溶液40mlを添加する。その懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、ヨウ化メチル1mlを添加する。１時間後、ナトリウムエトキシド溶液の残部及びヨウ化メチル更に2mlを添加する。18時間後、その反応混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を水及びエーテルで洗浄し、抽出する。水相を酸性にし、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出する。生成物0.52gを得る。
【０１２３】
【化９９】
2010523467.tif 000101
3.14.2  tert.ブチル[(S)-1-(2-アミノ-4/5-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミデート
窒素雰囲気下で、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸6.65g及び4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン4.33gを無水THF100ml中で懸濁させ、５℃に冷却する。無水THF50ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド6.26gを徐々に滴下して添加する。その反応混合物を0.5時間にわたって５℃で撹拌し、次いで周囲温度で撹拌する。18時間後、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル次いで石油エーテル／酢酸エチル(90/10)、(80/20)、(50/50)及び(30/70)）により精製する。生成物1.85gを異性体の混合物として得る。
【０１２４】
【化１００】
2010523467.tif 000102
3.14.2  tert.ブチル[(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミデート
異性体の混合物としてのtert.ブチル[(S)-1-(2-アミノ-4/5-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミデート5.0gを氷酢酸60ml中で懸濁させ、55℃で撹拌する。４時間後、氷酢酸を蒸留して除いて容積の1/4を残す。その懸濁液を冷却し、アンモニア(2N)で塩基性（pH8）にする。沈殿した生成物を濾過し、水洗し、エタノール／酢酸エチル／エーテル／石油エーテル(1/1/1/1)40mlとともに撹拌する。生成物3.95gを粉末として得る。
【０１２５】
【化１０１】
2010523467.tif 000103
3.14.3  (R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン
tert.ブチル[(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミデート1.4gをジクロロメタン10ml中で懸濁させ、氷浴で冷却しながらトリフルオロ酢酸3.5mlと合わせる。その反応混合物を周囲温度で撹拌し、２時間後にそれをジクロロメタン50ml及び水200mlと合わせ、抽出する。水相をエーテル50mlで抽出し、濃アンモニアで塩基性（pH9.5）にし、酢酸エチル150mlで抽出する。残渣をエーテル中ですり砕く。生成物450mgを粉末として得る。
【０１２６】
【化１０２】
2010523467.tif 000104
3.14.4  [(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチル]-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン235mg及びジイソプロピルエチルアミン179.62μlをジオキサン4mlに入れ、その混合物をマイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物113mgを粉末として得る。分析HPLC-MS、（方法Ｂ）：RT=1.88分。
3.15  (1R,2R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-プロパン-2-オール、実施例107の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１２７】
【化１０３】
2010523467.tif 000105
3.15.1  tert.ブチル[(1S,2R)-1-(2-アミノ-4/5-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミデート
(L)-トレオニン3.48g及び4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン2.15gをTHF50ml中で懸濁させ、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)5.14gを添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチル150mlに溶解し、クエン酸（５％）2x50ml及びNaOH（2M）2x50mlで洗浄する。粗生成物をtert-ブチルメチルエーテル／石油エーテルから再結晶する。生成物1.93gを異性体の混合物として得る。
【０１２８】
【化１０４】
2010523467.tif 000106
3.15.2   tert.ブチル[(1S,2R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミデート
異性体の混合物としてのtert.ブチル[(1S,2R)-1-(2-アミノ-4/5-クロロ-フェニルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミデート1.80gを氷酢酸15ml中で懸濁させ、60℃で撹拌する。１時間後、その反応混合物をNaOH溶液（水100ml中NaOH10g）に添加する。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル(50/50)）により精製する。生成物1.7gをフォームとして得る。
【０１２９】
【化１０５】
2010523467.tif 000107
3.15.3  (1R,2R)-1-アミノ-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロパン-2-オール
tert.ブチル[(1S,2R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミデート1.65gをジクロロメタン5ml中で懸濁させ、トリフルオロ酢酸5.0mlと合わせる。その反応混合物を周囲温度で撹拌し、３時間後に水と混合する。水相をNaOHで塩基性にし、生成物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出する。生成物1.04gを粉末として得る。
【０１３０】
【化１０６】
2010523467.tif 000108
3.15.4  (1R,2R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-プロパン-2-オール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、(R)-1-(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-エチルアミン353.41mg及びジイソプロピルエチルアミン179.62μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で2x0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物150mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=1.90分。
3.16  C-((R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩、実施例224の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１３１】
【化１０７】
2010523467.tif 000109
3.16.1  tert.ブチル((R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミデート、実施例219（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）200mg、(R)-2-N-BOC-アミノメチルピロリジン314mg及びジイソプロピルエチルアミン179.6μlをDMF4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、水と混合する。生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により分離する。生成物（実施例219）68mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=2.0分。
【０１３２】
【化１０８】
2010523467.tif 000110
3.16.2  C-((R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩
tert.ブチル((R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバミデート38mgをジクロロメタン1ml中で懸濁させ、トリフルオロ酢酸86μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で撹拌し、12時間後に蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ａ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例224）7.6mg及びジアステレオマー２ 8.3mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：ジアステレオマー１：RT=1.56分；ジアステレオマー２：RT=1.61分。
3.17  C-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミン、実施例225及び226の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１３３】
【化１０９】
2010523467.tif 000111
3.17.1  9H-フルオレン-9-イルメチル((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-カルボキシレート（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）3.0g、(S)-2-N-FMOC-アミノメチルピロリジン2.8g及びジイソプロピルエチルアミン2.7mlをDMF24mlに入れる。その反応混合物を３つに分け、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。濾液を蒸発、乾燥させる。生成物6.6gを油として得る。
【０１３４】
【化１１０】
2010523467.tif 000112
3.17.2  C-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩（スキーム３を参照のこと）
9H-フルオレン-9-イルメチル((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-カルボキシレート6.6gをジクロロメタン80ml中で懸濁させ、ピペリジン5.5mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで水及び飽和NaCl溶液と合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例225）880mg及びジアステレオマー２（実施例226）880mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：ジアステレオマー１：RT=1.07分；ジアステレオマー２：RT=1.12分。
3.18  メチル(2S,4R)-4-アミノ-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩、実施例229及び230の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１３５】
【化１１１】
2010523467.tif 000113
3.18.1  メチル(2S,4R)-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-カルボキシレート硫酸塩
1-tert.ブチル(2S,4R)-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート850mg及び硫酸60μlを無水メタノール12mlに入れる。次いでその反応混合物を撹拌しながら48時間還流し、次いで蒸発、乾燥させる。生成物1.0gをフォームとして得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=1.80分。
【０１３６】
【化１１２】
2010523467.tif 000114
3.18.2  メチル(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）280mg、メチル(2S,4R)-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-カルボキシレート600mg及びジイソプロピルエチルアミン450μlをジオキサン3mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、分取HPLC（方法Ｂ）により精製する。生成物200mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=3.6分。
【０１３７】
【化１１３】
2010523467.tif 000115
3.18.3  メチル(2S,4R)-4-アミノ-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の合成
メチル(2S,4R)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-2-カルボキシレート200mgをジクロロメタン5ml中で懸濁させ、ピペリジン300μlと合わせる。その反応混合物を周囲温度で撹拌し、４時間後に蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例229）52.8mg及びジアステレオマー２（実施例230）49.5mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：ジアステレオマー１：RT=2.79分；ジアステレオマー２：RT=2.83分。
3.19  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ペンタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩、実施例143及び144の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１３８】
【化１１４】
2010523467.tif 000116
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）400mg、(R)-(-)-2-アミノ-1-ペンタノール321.9mg及びジイソプロピルエチルアミン362.3μlをジオキサン10mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例143）180mg及びジアステレオマー２（実施例144）110mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：ジアステレオマー１：RT=1.21分；ジアステレオマー２：RT=1.22分。
3.20  ((1R,2R)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、実施例61（ジアステレオマーの混合物）、実施例151（ジアステレオマー１）及び実施例152（ジアステレオマー２）の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１３９】
【化１１５】
2010523467.tif 000117
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）及び(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミンから出発して、((1R,2R)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミンを実施例124に記載されたように調製する。生成物を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。分析HPLC-MS（方法Ａ）：RT=3.09分。
２種のジアステレオマーをキラルHPLC（カラム：Diacel IB、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／EtOH(60/40)、流量：1ml/分）により分離し得る。ジアステレオマー１：RT=5.97分（実施例151）；ジアステレオマー２：RT=7.92分（実施例152）
3.21  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-2,3-ジメチル-ブタン-1-オール、実施例153の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１４０】
【化１１６】
2010523467.tif 000118
3.21.1  (R)-2-アミノ-2,3-ジメチル-ブタン-1-オール
アルゴン雰囲気下で、ホウ水素化ナトリウム140mgをテトラヒドロフラン4mlに入れ、次いでH-α-メチル-D-バリノール200mgを添加する。氷浴で冷却しながら、THF2ml中のヨウ素390mgを徐々に滴下して添加する。その反応混合物を撹拌しながら還流し、12時間後にメタノールを添加し、次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をKOH水溶液（20％）中で懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌する。次いで生成物をジクロロメタンで抽出する。油相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物160mgを油として得る。
【０１４１】
【化１１７】
2010523467.tif 000119
3.21.2  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-2,3-ジメチル-ブタン-1-オール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）及び(R)-2-アミノ-2,3-ジメチル-ブタン-1-オールから出発して、(R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-2,3-ジメチル-ブタン-1-オールをジアステレオマーの混合物として調製する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.27分（実施例153）。
3.22  tert.ブチル(R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-カルボキシレート、実施例170及び{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(R)-ピロリジン-3-イル-アミン、実施例171及び172の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１４２】
【化１１８】
2010523467.tif 000120
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）400mg、(R)-(+)-1-BOC-3-アミノピロリジン320mg及びジイソプロピルエチルアミン370μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.3時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物１（実施例170）80mgをジアステレオマーの混合物として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.39分。
生成物１をジクロロメタン2ml中で懸濁させ、次いでトリフルオロ酢酸1.5mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。ジアステレオマー１（実施例171）96mg及びジアステレオマー２（実施例172）85mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：ジアステレオマー１：RT=2.62分；ジアステレオマー２：RT=2.66分。
3.23  4-((R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノール、実施例175の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１４３】
【化１１９】
2010523467.tif 000121
3.23.1  (R)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-エチルアミン
D-チロシノール塩酸塩100mgをジメチルホルムアミド2mlに入れ、次いでイミダゾール135mgを添加する。その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、tert-ブチルジメチルクロロシラン187mgをその後に添加する。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで水及びジエチルエーテルと合わせる。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物208mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.76分。
【０１４４】
【化１２０】
2010523467.tif 000122
3.23.2  4-((R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124を参照のこと）350mg、(R)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-エチルアミン600mg及びジイソプロピルエチルアミン350μlをジオキサン4mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.2時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸中で懸濁させ、周囲温度で３時間撹拌する。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｄ）により分離する。分析HPLC-MS（方法Ｅ）：ジアステレオマー１：RT=1.20分；ジアステレオマー２：RT=1.25分。
ジアステレオマー１クロマトグラフィー画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、トリフルオロ酢酸600μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンと合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物（実施例175）145mgを固体として得る。分析HPLC-MS（方法Ｅ）：RT=0.60分。
3.24  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フラン-3-イル-プロパン-1-オール、実施例206及び207の合成（スキーム３を参照のこと）
【０１４５】
【化１２１】
2010523467.tif 000123
3.24.1  tert-ブチル((R)-1-フラン-3-イルメチル-2-ヒドロキシ-エチル)-カルボキシレート
(R)-2-アミノ-3-フラン-3-イル-プロピオン酸（DE3829451）から出発して、(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フラン-3-イル-プロピオン酸を調製する。アルゴン雰囲気下で、(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フラン-3-イル-プロピオン酸420mgをジメトキシエタン2.5ml中で懸濁させる。その反応混合物を-30℃に冷却する。N-メチルモルホリン220μlを添加し、次いでジメトキシエタン1.5ml中のイソブチルクロロホルメート240μlを滴下して添加する。その反応混合物を-5℃に上昇させ、沈殿を迅速に濾過する。濾液を-15℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム100mg及び二三滴の水を添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチル中で懸濁させる。その反応混合物を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物370mgを固体として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.21分。
【０１４６】
【化１２２】
2010523467.tif 000124
3.24.2  (R)-2-アミノ-3-フラン-3-イル-プロパン-1-オールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル((R)-1-フラン-3-イルメチル-2-ヒドロキシ-エチル)-カルボキシレート970mgをジクロロメタン3mlに入れ、トリフルオロ酢酸3mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。生成物830mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=0.28分。
【０１４７】
【化１２３】
2010523467.tif 000125
3.24.3  (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フラン-3-イル-プロパン-1-オール（スキーム３、工程Ｄ）
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124、3.1.3を参照のこと）及び(R)-2-アミノ-3-フラン-3-イル-プロパン-1-オールトリフルオロ酢酸塩から出発して、 (R)-2-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-3-フラン-3-イル-プロパン-1-オールの２種のジアステレオマーを実施例124（3.1.4を参照のこと）に記載されたように調製する。ジアステレオマーを分取HPLC（方法Ｂ）により分離する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：ジアステレオマー１：RT=1.23分（実施例206）；ジアステレオマー２：RT=1.24分（実施例207）。
3.25  (1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-ジメチル-アミン、実施例223の合成（スキーム３、工程Ｄを参照のこと）
【０１４８】
【化１２４】
2010523467.tif 000126
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-5-オキサイド（実施例124、3.1.3を参照のこと）及びジメチル-ピロリジン-2-イルメチル-アミン（Chem. Pharm. Bull. 1970, 1731）から出発して、(1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-ジメチル-アミンの立体異性体の混合物を実施例124（3.1.4を参照のこと）に記載されたように調製する。ジアステレオマーを半分取HPLC（方法Ａ）により分離する。分析HPLC-MS（方法Ａ）：ジアステレオマー１：RT=2.29分；ジアステレオマー２：RT=2.38分（実施例223）。実施例223をラセミ体として得る。
４  スキーム４
【０１４９】
【化１２５】
2010523467.tif 000127
【０１５０】
4.1  4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、実施例11の合成（スキーム４を参照のこと）
【化１２６】
2010523467.tif 000128
【０１５１】
4.1.1  エチル4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾエート（スキーム４、工程Ｃ）
(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-クロロ-フェニル)-アミン（実施例28に記載されたように2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び3-クロロアニリンから調製した、スキーム２を参照のこと）5.44g、エチル4-ピペラジン-1-イル-ベンゾエート8.00g及びジイソプロピルエチルアミン4.80mlをジオキサン54mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.7時間にわたって160℃に加熱する。次いでその反応混合物を冷却し、水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、石油エーテル／酢酸エチル1:1とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。生成物6.90gを粉末として得る。
【化１２７】
2010523467.tif 000129
【０１５２】
4.1.2  4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-安息香酸（スキーム４、工程Ｄ）
エチル4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾエート6.90g及び１モルの水酸化ナトリウム溶液70mlをメタノール40ml及びテトラヒドロフラン40mlに入れ、次いで1.5時間にわたって撹拌しながら還流する。得られる溶液を蒸発させ、残渣を冷却し、２モルの塩酸でわずかに酸性にする。生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。物質を酢酸エチル／メタノール9:1とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。生成物3.90gを粉末として得る。
【化１２８】
2010523467.tif 000130
【０１５３】
4.1.3  4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（スキーム４、工程Ｅ）
4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-安息香酸241.99mgをジメチルホルムアミド4mlに入れ、トリエチルアミン69.31μl及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HATU)190.10mgを添加する。その混合物を周囲温度で0.25時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド1ml中のメチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン96.16mgの溶液を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを蒸発させる。生成物を分取HPLC（方法Ｃ）により精製する。生成物213.9mg（60％）をトリフルオロ酢酸塩として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.94-7.88 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H)
4.2  4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、実施例81（ラセミ体）、実施例145（鏡像体２）及び実施例146（鏡像体１）（スキーム４、工程Ｅを参照のこと）
【化１２９】
2010523467.tif 000131
【０１５４】
4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-安息香酸（実施例11に記載された様式と同様の様式で調製した）50mg、ジイソプロピルエチルアミン44.39μl及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HATU)39.24mgをテトラヒドロフラン2mlに入れ、ジメチルスルホキシド1mlを添加する。次いでジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２モル）43μを添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。相移動カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。粗生成物を半分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物13.2mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC-MS（方法Ｂ）：RT=1.72分。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel IA、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：tBuOMe/EtOH(75/25)、流量：1ml/分）により分離し得る。鏡像体１：RT=20.4分（実施例146）；鏡像体２：RT=24.3分（実施例145）。
5.  スキーム５
【０１５５】
【化１３０】
2010523467.tif 000132
【０１５６】
5.1  4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾニトリル、実施例32の合成（スキーム５を参照のこと）
【化１３１】
2010523467.tif 000133
【０１５７】
5.1.1  (3-フルオロ-フェニル)-(5-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（スキーム５、工程Ｃ）
2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン（実施例28、スキーム２を参照のこと）0.500g及びピペラジン1.30gをジオキサン5mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.3時間にわたって130℃に加熱する。次いでその反応混合物を冷却し、水と混合する。生成された沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。母液中に含まれる生成物をジクロロメタンによる抽出により得る。その二つの粗生成物を合わせ、分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物360mgを粉末として得る。
【化１３２】
2010523467.tif 000134
【０１５８】
5.1.2  4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾニトリル（スキーム５、工程Ｄ）
アルゴン雰囲気下で、(3-フルオロ-フェニル)-(5-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アミン315mg、4-ブロモ-ベンゾニトリル165mg、酢酸パラジウム(II)21mg、キサントフォス80mg及び炭酸セシウム415mgを脱気したトルエン2.50ml中で24時間にわたって80℃で撹拌する。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物146mg（36％）を得る。HPLC（方法Ａ）：RT=3.83分。
5.2  4-[4-(5-オキソ-4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾニトリル、実施例34（ラセミ体）及び実施例148（鏡像体１）の合成（スキーム５、工程Ｄを参照のこと）
【化１３３】
2010523467.tif 000135
【０１５９】
アルゴン雰囲気下で、(5-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピルアミン（実施例32に記載された様式と同様の様式で調製した）400mg、4-ブロモベンゾニトリル245mg、酢酸パラジウム(II)321mg、キサントフォス120mg及び炭酸セシウム620mgを脱気したトルエン2.50ml中で５時間にわたって80℃で撹拌する。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物282mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ａ）：RT=2.37分。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel OD-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／EtOH(65/35)、流量：1ml/分）により分離し得る。鏡像体１：RT=7.9分（実施例148）；鏡像体２：RT=9.6分。
6.  スキーム６
【０１６０】
【化１３４】
2010523467.tif 000136
【０１６１】
6.1  6-アミノ-N-(4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩、実施例114の合成（スキーム６を参照のこと）
【化１３５】
2010523467.tif 000137
【０１６２】
6.1.1  (3-クロロ-フェニル)-{2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン（スキーム６、工程Ｄ）
(2-クロロ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-(3-クロロ-フェニル)-アミン（実施例28に記載されたように2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン及び3-クロロアニリンから調製した；スキーム２を参照のこと）1.60g、1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン2.30g及びジイソプロピルエチルアミン1.00mlをジオキサン10mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.75時間にわたって160℃に加熱する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成された沈殿を吸引濾過する。沈殿を最小に水、次いでエタノールで抽出する。生成物2.47gを粉末として得る。
【化１３６】
2010523467.tif 000138
【０１６３】
6.1.2  {2-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-クロロ-フェニル)-アミントリフルオロ酢酸塩（スキーム６、工程Ｃ）
(3-クロロ-フェニル)-{2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン1.00gをメタノール20ml及びテトラヒドロフラン40mlに入れ、７時間にわたって3.5kg/cm2（50psi）の圧力下で周囲温度でラネーニッケル100mgを用いて水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をアセトニトリル／水及びトリフルオロ酢酸に溶解し、分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物0.60gをトリフルオロ酢酸塩として得る。
【化１３７】
2010523467.tif 000139
【０１６４】
6.1.3  6-アミノ-N-(4-{4-[4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩（スキーム６、工程Ｅ）
{2-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(3-クロロ-フェニル)-アミントリフルオロ酢酸塩200mgをジメチルスルホキシド2.50mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン100μl及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HATU)150mgと合わせる。その混合物を周囲温度で0.25時間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン100μl中の6-アミノニコチン酸50mgを添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸で酸性にし、水2mlを添加する。得られる塩を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物140mgをトリフルオロ酢酸塩として得る。分析HPLC（方法Ｂ）：RT=2.74分。
6.2  2-ジメチルアミノ-N-(4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-アセトアミド、実施例133（ラセミ体）、実施例149（鏡像体２）及び実施例150（鏡像体１）の合成（スキーム６を参照のこと）
【化１３８】
2010523467.tif 000140
【０１６５】
2-ジメチルアミノ-N-(4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-アセトアミドを実施例114に記載されたように調製し得る。生成物を分取HPLC（方法Ｂ）により精製し得る。分析HPLC（方法Ｂ）：RT=2.60分。
２種の鏡像体をキラルHPLC（カラム：Diacel AD-H、250x4.6mm、５μｍ、溶離剤：（ヘキサン＋シクロヘキシルアミン（0.2％））／EtOH(35/65)、流量：1ml/分）により分離し得る。鏡像体１：RT=17.9分（実施例150）；鏡像体２：RT=37.1分（実施例149）
7.  スキーム７
【化１３９】
2010523467.tif 000141
【０１６６】
7.1  N-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-プロピオンアミド、実施例231の合成（スキーム７を参照のこと）
【化１４０】
2010523467.tif 000142
【０１６７】
プロピオン酸17μlをジメチルスルホキシド800μlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン78μl及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)94mgを添加する。その混合物を周囲温度で0.3時間撹拌し、次いでジメチルスルホキシド700μl中のC-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー２（実施例226）（スキーム３、3.17.2を参照のこと）100mgの溶液を添加する。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンと合わせる。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物84mgを油として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.19分。
7.2  ((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-(R)-テトラヒドロ-フラン-2-イル-メタノン、実施例196の合成（スキーム７を参照のこと）
【化１４１】
2010523467.tif 000143
【０１６８】
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(R)-ピロリジン-3-イル-アミンジアステレオマー１（実施例171）（スキーム３、3.22を参照のこと）及び(R)-(+)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸から出発して、実施例196を実施例231に記載されたように調製する（スキーム７を参照のこと）。生成物を分取HPLC（方法Ｂ）により精製する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.18分。
7.3  ((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メタノン、実施例197の合成（スキーム７を参照のこと）
【化１４２】
2010523467.tif 000144
【０１６９】
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(R)-ピロリジン-3-イル-アミンジアステレオマー１（実施例171）（スキーム３、3.22を参照のこと）及び1-メチルピロール-2-カルボン酸から出発して、((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-メタノンを実施例231に記載されたように調製する（スキーム７を参照のこと）。生成物を分取HPLC（方法Ｂ）により精製する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.25分。
7.4  ((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-(S)-テトラヒドロ-フラン-2-イル-メタノン、実施例198の合成（スキーム７を参照のこと）
【化１４３】
2010523467.tif 000145
【０１７０】
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(R)-ピロリジン-3-イル-アミンジアステレオマー１（実施例171）（スキーム３、3.22を参照のこと）及び(S)-(-)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸から出発して、((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-(S)-テトラヒドロ-フラン-2-イル-メタノンを実施例231に記載されたように調製する（スキーム７を参照のこと）。生成物を分取HPLC（方法Ｂ）により精製する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.17分。
8.  スキーム８
【化１４４】
2010523467.tif 000146
【０１７１】
８  N-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド、実施例234の合成（スキーム８を参照のこと）
【化１４５】
2010523467.tif 000147
【０１７２】
C-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー２（実施例226）（スキーム３、3.17.2を参照のこと）100mgをジクロロメタン2mlに入れる。氷浴で冷却しながら、トリエチルアミン38μl、そして５分後に、メタンスルホニルクロリド18μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水と混合する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物120mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.20分。
9.  スキーム９
【化１４６】
2010523467.tif 000148
【０１７３】
９  1-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-3-フェニル尿素、実施例237の合成（スキーム９を参照のこと）
【化１４７】
2010523467.tif 000149
【０１７４】
C-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー２（実施例226）（スキーム３、3.17.2を参照のこと）100mgをジクロロメタン2mlに入れ、フェニルイソシアネート30μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。生成物を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。生成物64mgを粉末として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.33分。
10.  スキーム10
【化１４８】
2010523467.tif 000150
【０１７５】
10.1  モルホリン-4-カルボン酸((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イルメチル)-アミド、実施例239の合成（スキーム10を参照のこと）
【化１４９】
2010523467.tif 000151
【０１７６】
C-((S)-1-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピロリジン-2-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー２（実施例226）（スキーム３、3.17.2を参照のこと）100mgをジクロロメタン2mlに入れる。氷浴で冷却しながら、トリエチルアミン38μl及び4-モルホリンカルボニルクロリド28μlを添加する。その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで水と混合する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物121mgを固体として得る。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.18分。
10.2  ((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン、実施例193の合成（スキーム10を参照のこと）
【化１５０】
2010523467.tif 000152
【０１７７】
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-(R)-ピロリジン-3-イル-アミンジアステレオマー１（実施例171）（スキーム３、3.22を参照のこと）及び4-モルホリンカルボニルクロリドから出発して、((R)-3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピロリジン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンを実施例239に記載されたように調製する（スキーム10を参照のこと）。生成物を分取HPLC（方法Ａ）により精製する。分析HPLC-MS（方法Ｄ）：RT=1.16分。
【０１７８】
クロマトグラフィー方法
上記スキームに従って調製された実施例化合物を、それらの融点（表１を参照のこと）を測定することにより、又は下記のクロマトグラフィー方法（これらは、行なわれる場合に、表１に明記される）を使用することにより特性決定した。
分析HPLC-MS、方法Ａ：
条件：
ウォーターズZMD、アライアンス2690/2695 HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器  使用した移動相は下記のとおりであった。
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.0         95    5     1.00
0.1         95    5     1.00
3.1         2     98    1.00
4.5         2     98    1.00
5.0         95    5     1.00
使用した静止相はカラムXTerra（登録商標）、MS C18 2.5μｍ、4.6mm x 30mm（カラム温度：25℃で一定）であった。ダイオードアレイ検出を波長範囲210-400nmで行なった。
【０１７９】
分析HPLC-MS、方法Ｂ：
条件：
ウォーターズZMD、アライアンス2690/2695 HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器  使用した移動相は下記のとおりであった。
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.00        95    5     2.00
0.10        95    5     2.00
2.10        2     98    2.00
3.00        2     98    2.00
3.25        95    5     2.00
使用した静止相はメルク・クロモリスTMスピードROD RP-18eカラム、4.6mm x 50mm（カラム温度：25℃で一定）であった。ダイオードアレイ検出を波長範囲210-400nmで行なった。
分析HPLC-MS、方法Ｃ：
条件：
ウォーターズZMD質量分光分析装置、アライアンス2790+996DAD、2700オートサンプラー
調節パラメーター：ES+
ニードル    3.0kボルト
コーン：    30ボルト
HPLCパラメーター                      勾配
移動相：                              時間［分］  Ａ％  Ｂ％  流量
Ａ％0.1％のTFAを含むH2O              0.00       95.00   5.00  1.000
Ｂ％0.1％のTFAを含むACN              0.10       95.00   5.00  1.000
静止相：                             5.10        2.00  98.00  1.000
X-Terra MS C18 4.6x50mm、3.5μｍ     6.50        2.00  98.00  1.000
カラム温度（℃）40.0                 7.00       95.00   5.00  1.000
準備パラメーター
MS積分及びDADデータに使用した保持時間範囲：1.00-7.00分
面積％を測定するのに使用した波長範囲：210-500nm
MS及びUVピークピーク振幅のためのセッティング：2000
ウィンドーサイズを含む二つの“スムース”(Savitzky Golay)（スキャン）  DAD及びMSクロマトグラムについて±２
【０１８０】
分析HPLC-MS、方法Ｄ：
条件：
ウォーターズZMD、アライアンス2690/2695 HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器  使用した移動相は下記のとおりであった。
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流量（ml/分）
0.00        95    5     2.50
0.20        95    5     2.50
1.50        2     98    2.50
1.70        2     98    2.50
1.90        95    5     2.50
2.20        95    5     2.50
使用した静止相はメルク・クロモリスTMフラッシュRP-18eカラム、4.6mm x 25mm（カラム温度：25℃で一定）であった。ダイオードアレイ検出を波長範囲210-400nmで行なった。
【０１８１】
分析HPLC-MS、方法Ｅ：
条件：
装置    ウォーターズ・アライアンス2695
PDA検出器2996
ウォーターズ・ミクロマスZQ
勾配
時間        ％水＋0.13％のTFA      ％アセトニトリル    流量[ml/分]
0.00         95                     5                   4.25
0.01         95                     5                   4.25
0.89         2                      98                  4.25
0.90         2                      98                  4.25
0.95         95                     5                   4.25
1.05         95                     5                   4.25
1.10         95                     5                   0.1
パラメーター              検出器            カラム
波長開始                  210           ウオーターズＸブリッジC18
波長終了                  380           粒子サイズ3.5μｍ
サンプリング速度          20            長さ20mm
解像度                    1.2            内径4.6mm
フィルター応答            0
自己暴露                  あり
内挿656nm                 あり
パラメーター              積分
ピーク幅                  15
閾値                      465
最小面積                  0
最小高さ                  0
質量(m/z)                 120-850
【０１８２】
分析HPLC、方法Ａ
条件：
【０１８３】
【表１】
2010523467.tif 000153
【０１８４】
【表２】
2010523467.tif 000154
【０１８５】
流量[ml/分]            １
【表３】
2010523467.tif 000155
【０１８６】
【表４】
2010523467.tif 000156
【０１８７】
分析HPLC、方法Ｂ
条件：
【０１８８】
【表５】
2010523467.tif 000157
【０１８９】
【表６】
2010523467.tif 000158
【０１９０】
流量[ml/分]            1.5
【表７】
2010523467.tif 000159
【０１９１】
【表８】
2010523467.tif 000160
【０１９２】
分取HPLC、方法Ａ
条件：
勾配分取HPLC
方法Ａ
【０１９３】
【表９】
2010523467.tif 000161
【０１９４】
カラム材料：ミクロソーブRP C18、60Å、８μｍ
溶離剤：アセトニトリル＋0.1％TFA、水＋0.13％TFA
流量[ml/分]            120
【０１９５】
【表１０】
2010523467.tif 000162
【０１９６】
ピッチ[％／分]        6.3
Vg勾配容積[ml]      1704
Vsカラム容積[ml]    336.4
【０１９７】
分取HPLC、方法Ｂ
カラム材料及び溶離剤データは方法Ａと同じである。勾配パターンは方法Ａに基づいているが、アイソクラティック工程が含まれ、これは分離すべき特別な物質の分析保持時間により決められる。
分取HPLC、方法Ｃ
条件：
溶媒：
Ａ％  0.1％TFAを含むH2O
Ｂ％  0.1％TFAを含むACN
勾配：
時間[分]  Ａ％  Ｂ％    流量（ml/分）
0.00     95.00  5.00     0
0.30     95.00  5.00     0
0.40     95.00  5.00     5
0.45     95.00  5.00    40
1.00     95.00  5.00    40
16.00    40.00 60.00    40
17.00     5.00 95.00    40
20.00     5.00 95.00    40
22.00    95.00  5.00    40
25.00    95.00  5.00    40
静止相：
50g YMC-ゲルODS-A RP-18 10μｍ
内径25mmを有するMODCOLスプリングカラムで充填
カラム温度22℃
準備パラメーター
検出に使用した波長：215nm＆254nm
【０１９８】
分取HPLC、方法Ｄ
カラム材料：ＸブリッジRP C18、５μｍ
溶離剤：アセトニトリル、水＋0.13％TFA
流量：120ml/分
【０１９９】
【表１１】
2010523467.tif 000163
【０２００】
勾配
【表１２】
2010523467.tif 000164
【０２０１】
半分取HPLC、方法Ａ
条件：
勾配半分取HPLC
方法Ａ
【０２０２】
【表１３】
2010523467.tif 000165
【０２０３】
カラム材料：ミクロソーブRP C18、300Å、10μｍ
溶離剤：アセトニトリル＋0.1％TFA、水＋0.13％TFA
【０２０４】
【表１４】
2010523467.tif 000166
【０２０５】
ピッチ[％／分]       4.9
Vg勾配容積[ml]      455
Vsカラム容積[ml]    89.9
比Vg/Vs             5.06
【実施例】
【０２０６】
下記の実施例を前記合成の方法と同様にして（表に明記されたように）調製した。これらの化合物はPDE4-インヒビターとして適しており、１μモル以下のIC50値を有する。
実施例は下記の式３の化合物に関する。
【化１５１】
2010523467.tif 000167
【０２０７】
（式中、基R1、R2及びR3は表１に示された意味を有する）
化合物を表１に明記されるものに従って、スキーム１〜スキーム10に従って調製した。
表１：
【０２０８】
【表１５】
2010523467.tif 000168
【０２０９】
【表１６】
2010523467.tif 000169
【０２１０】
【表１７】
2010523467.tif 000170
【０２１１】
【表１８】
2010523467.tif 000171
【０２１２】
【表１９】
2010523467.tif 000172
【０２１３】
【表２０】
2010523467.tif 000173
【０２１４】
【表２１】
2010523467.tif 000174
【０２１５】
【表２２】
2010523467.tif 000175
【０２１６】
【表２３】
2010523467.tif 000176
【０２１７】
【表２４】
2010523467.tif 000177
【０２１８】
【表２５】
2010523467.tif 000178
【０２１９】
【表２６】
2010523467.tif 000179
【０２２０】
【表２７】
2010523467.tif 000180
【０２２１】
【表２８】
2010523467.tif 000181
【０２２２】
【表２９】
2010523467.tif 000182
【０２２３】
【表３０】
2010523467.tif 000183
【０２２４】
【表３１】
2010523467.tif 000184
【０２２５】
【表３２】
2010523467.tif 000185
【０２２６】
【表３３】
2010523467.tif 000186
【０２２７】
【表３４】
2010523467.tif 000187
【０２２８】
【表３５】
2010523467.tif 000188
【０２２９】
【表３６】
2010523467.tif 000189
【０２３０】
【表３７】
2010523467.tif 000190
【０２３１】
その他の実施例は下記の式３の化合物に関する。
【化１５２】
2010523467.tif 000191
（式中、基R1、R2及びR3は表１に示された意味を有する）
化合物を表１に明記されたように、スキーム１〜スキーム10に従って夫々調製した。
【０２３２】
【化１５３】
2010523467.tif 000192
【０２３３】
【化１５４】
2010523467.tif 000193
【０２３４】
更なる実施例は下記の式３の化合物に関する。
【化１５５】
2010523467.tif 000194
（式中、基R1、R2及びR3は表１に示された意味を有する）
化合物を夫々の場合に表１に明記されたように、スキーム１〜スキーム10に従って調製した。
【０２３５】
【化１５６】
2010523467.tif 000195
【０２３６】
【化１５７】
2010523467.tif 000196
【０２３７】
【化１５８】
2010523467.tif 000197
【０２３８】
【化１５９】
2010523467.tif 000198
【０２３９】
【化１６０】
2010523467.tif 000199
【０２４０】
【化１６１】
2010523467.tif 000200
【０２４１】
【化１６２】
2010523467.tif 000201
【０２４２】
【化１６３】
2010523467.tif 000202
【０２４３】
【化１６４】
2010523467.tif 000203
【０２４４】
【化１６５】
2010523467.tif 000204
【０２４５】
【化１６６】
2010523467.tif 000205
【０２４６】
【化１６７】
2010523467.tif 000206
【０２４７】
【化１６８】
2010523467.tif 000207
【０２４８】
更なる実施例は下記の式３の化合物に関する。
【０２４９】
【化１６９】
2010523467.tif 000208
【０２５０】
（式中、基R1、R2及びR3は表１に示された意味を有する）
化合物を表１に明記されたように、スキーム１〜スキーム10に従って夫々調製した。
【０２５１】
【化１７０】
2010523467.tif 000209
【０２５２】
【化１７１】
2010523467.tif 000210
【０２５３】
【化１７２】
2010523467.tif 000211
【０２５４】
【化１７３】
2010523467.tif 000212
【０２５５】
【化１７４】
2010523467.tif 000213
【０２５６】
指示
判明したように、式１の化合物は治療分野におけるそれらの広い適用範囲を特徴とする。式１の本発明の化合物がPDE4インヒビターとしてのそれらの医薬効力を考慮して好ましくは適している適用が特に挙げられるべきである。例として、呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、そしてまた末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴われる気道及び肺の疾患の予防及び治療が特に挙げられるべきである。例として、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、肺線維症、ARDS（急性成人呼吸困難症候群）、気管支水腫、肺水腫、気管支炎、種々の原因、例えば、吸引、毒性ガスの吸入により誘発される肺炎又は間質性肺炎、又は心不全、照射、化学療法、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はアルファ1-アンチトリプシン欠乏の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が挙げられる。
また、特に挙げられるものに値するのは胃腸道の炎症性疾患の治療である。例として、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎、腸壁のう胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び凝塊における急性又は慢性の炎症性変化が挙げられ、また関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療のためである。
癌の治療がまた優先的に挙げられるべきである。例として、急性及び慢性の白血病、例えば、急性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び慢性骨髄性白血病、並びに骨腫瘍、例えば、骨肉腫の全ての形態並びにグリオーマ、例えば、乏枝膠腫及びグリア芽細胞腫の全ての型が挙げられる。
【０２５７】
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療が優先的に挙げられるべきである。これらの例として、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷が挙げられる。
本発明は肺を含む上部及び下部の呼吸道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張、膵のう胞性繊維症、特発性肺線維症、線維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関することが特に好ましい。
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために式１の化合物を使用することが最も好ましい。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の治療のために式１の化合物を使用することが好ましい。
本発明の格別の局面は副作用の低減されたプロフィールである。これは、本発明の範囲内で、患者に嘔吐、好ましくは悪心、最も好ましくは倦怠感を誘発しないで或る用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の各段階で、嘔吐又は悪心を誘発しないで治療有効量の物質を投与することができることが特に好ましい。
【０２５８】
組み合わせ
式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と連携して使用し得る。所望により、式１の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。この目的のために、例えば、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、MRP4-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの中から選ばれた活性物質又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせ、例えば、式１の化合物と
−ベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
−抗コリン作用薬、ベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及び LTD4-アンタゴニスト、
−PDE4-インヒビター、コルチコステロイド、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビター、PDE4-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニスト、
−CCR3-インヒビター、iNOS-インヒビター（誘導亜酸化窒素シンターゼインヒビター）、(6R)-L-エリスロ-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン（以下、“BH4”と称される）及びWO 2006/120176に記載されたようなこれらの誘導体並びにSYK-インヒビター（脾臓チロシンキナーゼインヒビター）、
−抗コリン作用薬、ベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター及びMRP4-インヒビター
の中から選ばれた１種又は２種の化合物との組み合わせを使用することが好ましい。
また、本発明は夫々上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれた、３種の活性物質の組み合わせを含む。
【０２５９】
使用されるベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
【０２６０】
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２６１】
ベータミメチックスはバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸��加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０２６２】
特に好ましいベータミメチックスはフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０２６３】
これらのベータミメチックスの中で、本発明の特に好ましいものはホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）である。
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
【０２６４】
使用される抗コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2,2-ジフェニル-プロピオネート メトブロミド、スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニル-アセテート メトブロミド、トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニル-アセテート メトブロミド、トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド, トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド, スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネート - メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、メチル -シクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド（必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２６５】
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学上の活性成分である。アニオンとして、上記塩は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを好ましくは含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物（これはWO 02/30928から知られている）の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド（これはWO 03/000265から知られている）を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル)  6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２６６】
フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
【０２６７】
使用し得るその他のPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、 (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート, 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２６８】
PDE4-インヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281 (GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
PDE4-インヒビターはロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、AWD-12-281 (GW-842470)、 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０２６９】
使用し得るLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ [3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸及び[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) （必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
【０２７０】
使用されるEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２７１】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
【０２７２】
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン, 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２７３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２７４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２７５】
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２７６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２７７】
好ましいEGFRインヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
【０２７８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
【０２７９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
【０２８０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２８１】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２８２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０２８３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、
【０２８４】
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２８５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２８６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれるこれらのEGFR-インヒビターを使用することが本発明の範囲内で特に好ましい。
【０２８７】
本発明の特に好ましいEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２８８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物である。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０２８９】
使用し得るドーパミンアゴニストの例として、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩及び必要によりこれらの水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬上許される塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選ばれた化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
【０２９０】
使用されるMRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コレート、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-s-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルビプロフェン、フォレート、N5-ホルミル-テトラヒドロフォレート、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571（(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸）、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
好ましくは、本発明はPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０２９１】
更に好ましくは、本発明は本発明のPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等）を使用して行ない得る。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はPDE4B-インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
【０２９２】
使用されるiNOSインヒビターはS-(2-アミノエチル)イソチオ尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA（Nω-ニトロ-L-アルギニン）、L-NAME（Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル）、L-NMMA（NG-モノメチル-L-アルギニン）、L-NIO（Nω-イミノエチル-L-オルニチン）、L-NIL（Nω-イミノエチル-リシン）、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド(SC-51)（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、1400W、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(GW274150)（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(BYK191023)（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えば、AR-C102222（J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916）、(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-2-エン-3-イルアミン(ONO-1714)（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、4-アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-［4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル］-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド(FR260330)（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-［2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ］-2-フェニル-ピリジン(PPA250)（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、メチル3-{［（ベンゾ［1.3］ジオキソール-5-イルメチル）-カルバモイル］-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(BBS-1)（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ベンゾ［1.3］ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド(BBS-2)（Drugs Future 2004, 29, 45-52）及びこれらの医薬塩、プロドラッグ又は溶媒和物の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２９３】
本発明の範囲内で使用し得るその他のiNOSインヒビターはアンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSコーディング核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、WO 01/52902はアンチセンスオリゴヌクレオチド、特にiNOSの発現を変調するために、iNOSコーディング核酸を結合する、アンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。特にWO 01/52902に記載されたこれらのiNOSアンチセンスオリゴヌクレオチドは、それ故また、iNOSインヒビターと同様のそれらの活性に基づいて本発明のPDE4-インヒビターと組み合わされてもよい。
SYKインヒビターとして使用し得る化合物は2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド; 
6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン; 
N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン
7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン; 
N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]- 1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
【０２９４】
N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン; 
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン; 
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
【０２９５】
3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン; 
1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン; 
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン; 
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
【０２９６】
N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン, 
N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
【０２９７】
1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
【０２９８】
N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン, (1R.2S)-rel-.
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ベンゼンジメタンアミン;
N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
N-[7-[3',5'-ビス(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル].3-プロパンジアミン;
N-[7-(3'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-ブタノール;
【０２９９】
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]- 1,4-シクロヘキサンジアミン;
7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[7-[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N-[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン; 
N-[7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン;
4-[[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
N-[7-[3-ブロモ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
N,N-ジメチル-4-[5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
4-[[7-[4-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-シクロヘキサノール;
N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
1,1-ジメチルエチル [3-[[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ]プロピル]-カルバメート
の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０３００】
製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量％から90重量％まで、好ましくは0.5重量％から50重量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤はそれらが上記好ましい実施態様の式１の一種以上の化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【０３０１】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
【０３０２】
また、式１の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式１の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法が従来技術により知られている。
【０３０３】
噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の１を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０３０４】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明の式１の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【０３０５】
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む囲まれた記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月1日(2010.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2010523467.tif 000224
［式中、
ＸはSO又はSO2を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2はＨ又はC1-10-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルの中から選ばれた基［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3（これらは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］であり、
R2.1はＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10-複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3は互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R2は単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要により分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2は単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2は一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R3はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、SO2-CH3、COOR2.1、ニトリル基及びC3-10複素環-C1-6-アルキレンの中から選ばれ、そのC3-10複素環は単環式又は二環式であってもよく、必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC3-10-シクロアルキルの中から選ばれた基であり、これは必要によりOH、ハロゲン、オキソ、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R3は基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C3-10複素環、C3-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3は基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和、部分飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R3は必要によりモノ-又はジ-N-置換スルホンアミド基SO2-NR3.5R3.6を表し、
R3.5及びR3.6は夫々互いに独立にC1-6-アルキル又はC6-10-アリールであってもよい］
【請求項２】
ＸがSOを表し、
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-アリール、単環式又は二環式C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレンもしくはC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨであり、又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C6-10-アリール、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれ、これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は多環式C3-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-6-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10複素環、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C3-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は多環式C6-10-アリールを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-シクロアルキル、C3-10複素環、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
ＸがSOを表し、かつ
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン又はC5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、かつ
R2がＨ又はC1-6-アルキル［これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］であり、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-10-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C5-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、又は
R2が単環式又は多環式C5-10シクロアルキルを表し、これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基によりブリッジされていてもよく、またこれは必要によりOHもしくはハロゲン又は分岐又は非分岐C1-3-アルカノール、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C5-10複素環、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、又は
R2がフェニルを表し、これは必要によりOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環及び単環式又は二環式C5-6-ヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、これはＳ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み、必要によりハロゲン、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、C1-6-アルカノール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
NR1R2が一緒になって複素環のC4-7環を表し、これは必要によりブリッジされてもよく、これはＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、またこれは必要によりOH、OR2.1、C1-6-アルカノール、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１及び２記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
R1がＨ又はメチルである、請求項１から３に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
NR1R2が一緒になってピロリジン環を表し、これは必要によりOH、OR2.1、CH2-OH、CH2-CH2-OH、オキソ、Cl、Ｆ、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-アルキル、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
R2がフェニルを表し、これはあらゆる所望の位置でOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されている、請求項１から５に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
R2がフェニルを表し、これは二つのメタ位の少なくとも一つでOH、SHもしくはハロゲン又はOR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-シクロアルキル、C5-10複素環、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10複素環-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及びSO2-NR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１から６に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
R2がフェニルであり、これは二つのメタ位の少なくとも一つでメチル、Ｆ、Cl、OH、OR2.1、COOR2.1、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されている、請求項１から７に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
R2がC1-6-アルキルであり、これは必要によりハロゲンにより置換されていてもよく、またこれは必要によりOR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、フェニル、単環式又は二環式C5-10複素環、C5-6-ヘテロアリール、単環式又は二環式C5-10-シクロアルキル、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、その第二の群からの基は順にOH、ハロゲン、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４の１項に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
R2がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１から４及び９の１項に記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
R2がC1-6-アルキルであり、これはOH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-アルキル、フェニル、シクロプロピル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、C1-3-アルカノール、CH2-NR2.2R2.3及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されている、請求項１から４の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１２】
R2がC1-6-アルキルであり、これはOH、フェニル、COOR2.1、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されており、そのフェニルが順に必要によりOH、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OR2.1、C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2及びN(CH3)2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１３】
R2が式２の基であり、
【化２】
2010523467.tif 000225
式中、R7はOH又はNH2であり、かつ
R6はC1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール及びC6-10-アリール、好ましくはフェニルの中から選ばれた基であり、これは必要によりハロゲン、OH、COOR2.1、OR2.1、NH2、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びC1-6-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から４及び１１から１２の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１４】
R2が式２の基であり、
【化３】
2010523467.tif 000226
式中、R7がOH又はNH2であり、かつ
R6がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである、請求項１３記載の式１の化合物。
【請求項１５】
R2が単環式C3-7-シクロアルキル環であり、これはそのスピロ位で-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、分岐又は非分岐C3-6-アルカノール、-OR2.1、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びハロゲンの中から選ばれた基により置換されていてもよく、R2.1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選ばれてもよい、請求項１から４の１項記載の式１の化合物。
【請求項１６】
R2が単環式の、飽和３員、４員、５員、６員又は７員複素環（夫々の場合にＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、OH、オキソ及びSHの中から選ばれた１個以上の基又はOR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-アルカノール、C3-10-シクロアルキル、フェニル、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環、C5-10-ヘテロアリール及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基（これは順に必要によりOH、OR2.1、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びNR2.2R2.3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C1-3-ハロアルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール及び単環式の、飽和又は不飽和５員、６員又は７員複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.2及びR2.3が互いに独立にＨ又はハロゲン、C1-6-アルキル、単環式又は二環式C3-10シクロアルキル、フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、フェニル、単環式又は二環式のC3-10複素環、単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、SO2(C1-C2-アルキル)、CO-R2.1及びCOOR2.1の中から選ばれた基（これは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニル及びCOOR2.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から４の１項記載の式１の化合物。
【請求項１７】
R3がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はCNを表す、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１８】
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１９】
R3が基-CO-NR3.1R3.2を表し、
R3.1及びR3.2が互いに独立にＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルキニレン、C5-6-ヘテロアリール-C1-6-アルケニレン、単環式又は二環式の、C5-10複素環、C5-10複素環-C1-6-アルキレン及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その基は夫々の場合に必要によりOH、オキソ、ハロゲン、C1-6-アルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から１６及び１８の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２０】
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-アリール；C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C3-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、NR2.2R2.3、ハロゲン、C1-6-アルキル及びC6-10-アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から１６の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２１】
R3が基-NR3.3-CO-R3.4を表し、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C5-10複素環及びC5-10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）であり、かつ
R3.4がＨ又はC1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-アルキル、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、フェニル；フェニル-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、単環式又は二環式の、飽和又は不飽和C5-10複素環（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）及び単環式又は二環式C5-10-ヘテロアリール（Ｓ、Ｏ及びＮの中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基（これは必要によりOH、OR2.1、オキソ、NH2、N(CH3)2、ハロゲン、C1-6-アルキル及びフェニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）である、請求項１から１６及び２０の１項記載の式１の化合物だけでなく、これらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２２】
呼吸系又は胃腸の病気又は疾患、そしてまた関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患及び閉塞性疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から２１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010523467.tif 000227
2010523467.tif 000228
2010523467.tif 000229
2010523467.tif 000230