(57)【要約】  例えば、心電図などの生物医学信号を、信号のサブセクションの隠れマルコフモデルを用いて分析する方法である。心電図の場合、２つの隠れマルコフモデルを用いて、ＱＴ間隔の開始点と終了点を各々検出する。ＱＴ間隔と心拍数との間の関係を計算し、この関係の勾配の同時発生する値が、現在の心拍に基づき、スライドする時間ウインドウ内の全ての心拍に関して、ＱＴ間隔とＲＲ間隔との間の関係を計算することにより求められる。一日の同一時間に時間ウインドウを選択し、これらの時間ウインドウ内の類似の心拍を探し出すことにより、異なる日に得られた心電図の部分同士を、効率的かつ正確に比較することができる。
2010510850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の識別可能な時系列セグメントと、少なくとも一つの認識可能な周期信号特徴とを有する生物医学信号の分析のための、コンピュータに組み込まれた方法であって、
隠れマルコフモデルを用いて信号をセグメント分割するステップであって、該モデルが信号の連続したセグメントに対応した複数の状態を有する前記ステップを含む方法であり、
セグメント分割は、前記複数の識別可能な時系列セグメントのサブセットに対応した、２つ又はそれ以上の数の状態を用いて行われ、前記サブセットは、前記信号の開始点及び終了点の間の部分を形成し、
前記開始点及び終了点の少なくとも一つの位置は、前記周期信号特徴に基づき推定され、
前記セグメント分割は、前記推定された位置に基づいた場所にある前記信号の前記部分に対してのみ行われることを特徴する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記周期信号特徴により推定した開始点又は終了点の位置と、前記セグメント分割から得られた位置との間の差に基づき、信頼度指標を計算する方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の方法において、ＨＭＭから得られたセグメント分割の確率に基づき、信頼度指標を計算する方法。
【請求項４】
請求項２又は３記載の方法において、前記生物医学信号のアーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔ）を自動的に棄却するために信頼度指標を用いる方法。
【請求項５】
請求項１、２、３又は４記載の方法において、信号の一部は、心電図（ＥＣＧ）のＱonsetからＴoffsetまでの期間であるＥＣＧのＱＴ間隔である方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法において、ＱＴ間隔の前記終了点としてＴoffsetを推定した位置に基づき、セグメント分割を行う方法。
【請求項７】
請求項５又は６記載の方法において、周期信号特徴は、Ｒピーク又はＪ点である方法。
【請求項８】
請求項５、６又は７記載の方法において、心拍数とＱＴ間隔との間の関係から、ＱＴ間隔の終了点の位置を求める方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、セグメント分割する心拍に先立つ期間に渡る心電図（ＥＣＧ）信号の分析により、心拍数とＱＴ間隔との間の関係を求める方法。
【請求項１０】
心拍数の変化により引き起こされる心電図（ＥＣＧ）のＱＴ間隔の変動を補正する方法であって、ＱＴ間隔とは、心電図（ＥＣＧ）でのＱonsetからＴoffsetまでの時間であり、
該方法は、
ＱＴ間隔の値と、現在の心拍に渡る時間間隔内の複数の心拍の各々に対応する心拍間時間とを求めるステップであって、前記心拍間時間は、各心拍のＲピークと、隣接する心拍のＲピークとの間の時間間隔であるステップと、
ＱＴ間隔と心拍間時間との間の関係を計算するために、ＱＴ間隔と、前記時間間隔の対応する心拍間時間とに対して回帰分析を行うステップと、
前記関係を用いて、現在の心拍に対するＱＴ間隔を補正するステップとを含む方法であり、
その時刻での現在の心拍に渡る新しい時間間隔に基づき、前記回帰分析を周期的に繰り返し実行する方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、各心拍に渡る時間間隔に基づき、各心拍に対して前記回帰分析を繰り返す方法。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の方法において、現在の心拍に渡る前記時間間隔は、現在の心拍の前２時間から３時間から、現在の心拍の後２時間から３時間までの時間間隔である方法。
【請求項１３】
心電図（ＥＣＧ）を分析する方法であって、
心電図の複数の心拍の各々に対して、ＱＴ間隔とＲ−Ｒ間隔との間の関係の勾配の現在値を求めるステップであって、
ＱＴ間隔は、心電図（ＥＣＧ）での心拍のＱonsetからＴoffsetまでの時間であり、
Ｒ−Ｒ間隔は、対応する心拍のＲピークと、隣接する心拍のＲピークとの間の時間であり、
各前記複数の心拍の各々に渡る各時間間隔での心拍に対するＱＴ間隔の値と対応するＲ−Ｒ間隔の値に対して回帰分析を行うことにより、勾配の各現在値を求めるステップを含むものであり、
更に、前記複数の心拍の各々に対し計算された現在の勾配値を表示し、ホルター心電図記録が継続している間、前記勾配の変動を表示するステップを含む方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記各時間間隔は、各々、前記複数の心拍の個々に渡る４時間から６時間の時間間隔である方法。
【請求項１５】
異なる日に得られた、一人の患者の２つの生物医学信号を分析する方法であって、
前記異なる日の各々の同一の時間間隔に得られた前記生物医学信号の各々の部分を選択するステップと、
２つの部分のサブセクション間の類似度を測定するために、信号の一つあるいはそれ以上の数の特徴に基づき、類似度関数を定義するステップと、
前記類似度関数を用いて、類似した２つの部分の各々サブセクションを選択するステップと、
前記選択されたサブセクションに対し比較分析を行い、信号の前記一つあるいはそれ以上の数の特徴とは異なる、信号の特徴の変化を決定するステップとを含む方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法において、前記異なる日の各々の同一時間間隔に得られた前記生物医学信号の各々の部分を選択するステップは、日の中の時間を選択し、該時間に関する時間ウインドウを、前記時間間隔として設定するステップを含む方法。
【請求項１７】
請求項１５又は１６記載の方法は、さらに、日の中の複数の時間を選択し、該時間の各々に関する時間ウインドウを設定するステップを含む方法。
【請求項１８】
請求項１５乃至１７記載のいずれかに記載の方法において、前記類似度関数は、前記生物医学信号の波形の形状を測定する方法。
【請求項１９】
請求項１５乃至１８記載のいずれかに記載の方法において、前記生物医学信号は、心電図（ＥＣＧ）である方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法において、前記比較分析は、ＱＴ間隔測定である方法。
【請求項２１】
請求項１９又は２０記載の方法において、前記類似度関数は、心拍数を測定する方法。
【請求項２２】
請求項１９、２０又は２１記載の方法において、前記比較分析のために選択されたサブセクションは、前記信号の前記部分の最も類似した個々の心拍のいくつかである方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、３つの心拍が選択される方法。
【請求項２４】
請求個１５乃至２３のいずれかに記載の方法において、前記比較分析は、前記２つのサブセクションの各々で平均化された、前記生物医学信号の特徴の値に基づく方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心電図（ＥＣＧ）等の生物医学信号や他の生物医学信号の解析のための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒト又は動物の状態又は体調を表す生物医学信号には様々なものがあり、これらは、監視計装を用いることにより、侵襲的又は非侵襲的に得られる。典型的な生物医学信号の例としては、心電図（ＥＣＧ）、脳電図（ＥＥＧ）、心拍血圧、光電式容積脈波計（ＰＰＧ）、インピーダンス・プレチスモグラフ、呼吸数、インピーダンス・ニューモグラム、血中酸素飽和度があるが、これらは全て、周期的なパタンを繰り返している。例えば、ヒト又は動物の健康状態、例えば、薬剤などの治療がヒト又は動物へ及ぼす効果などを判定するために、通常、これらの信号は専門家が検査する。しかし、このような専門家による分析は、時間を要し、費用も高い。従って、生物医学信号を分析する自動化手法を提供するため、過去数年間にわたり、かなりの努力が積み重ねられてきた。このような信号は、ノイズ成分が多く、複雑で、時間とともに、また人により変動することが多い。従って、自動的な分析は困難であり、長期間にわたり一個体から記録した信号から生成できる多量のデータは、たとえ高速プロセッサを有するコンピュータを用いたとしても、そのデータの全てを分析することは非現実的なものとなる。
【０００３】
心電図をセグメント分割するための信号自動分析方法の一例が、ＷＯ２００５／１０７５８７に開示されている。本引例は、トレーニングされた隠れマルコフモデルを用いて、心電図（ＥＣＧ）の個々の心拍をセグメント分割することを開示している。ＥＣＧ（又は、同義語であるＥＫＧとして知られている）は、心臓の電気的活動を測定する重要な非侵襲的信号である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１０７５８７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ヒューズ  ＮＰ、タラセンコ  Ｌ著、”信頼度指標を用いたＱＴ間隔の自動解析”、心臓学におけるコンピュータ（２００４）
【非特許文献２】ヒューズ  ＮＰ、タラセンコ  Ｌ、ロバート  Ｓ著、”自動ＥＣＧ間隔分析のためのマルコフモデル”、スラン  Ｓ、ソール  Ｌ、ショルコフ  Ｂ編集、神経情報処理システムの最新技術、第１６巻、ＭＩＴ出版局
【非特許文献３】ビショップ  Ｃ．Ｍ．著、”パタン認識のためのニューラルネットワーク（第２章）”、オックスフォード大学出版局、オックスフォード、１９９５年、ＩＳＢＮ  ０  １９  ８５３８６４
【非特許文献４】パーシバル  Ｄ．Ｂ．、ウォルデン  Ａ．Ｔ．著、”時系列分析のためのウェーブレット手法”、ケンブリッジ大学出版局発行
【非特許文献５】デンプスター  Ａ．Ｐ．、レアード  Ｎ．、ルビン  Ｄ．著、”ＥＭアルゴリズムによる不完全データからの最大尤度”、１９７７年、王立統計学会学会誌、Ｂ編、３９：−３８
【非特許文献６】ナブニー  Ｉ．Ｔ．著、”ＮＥＴＬＡＢ  −  パタン認識のためのアルゴリズム（３）”、シュプリンガー出版、ロンドン、ＩＳＢＮ  １−８５２３３−４４０−１
【非特許文献７】Ｊ．パン、Ｗ．Ｊ．トンプキンス著、”実時間ＱＲＳ検出アルゴリズム”、米国電気電子学会（ＩＥＥＥ）、生物医学工学学会誌、ＢＭＥ−３２（３）、ｐｐ．２３０−２３６、１９８５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
個々の心拍は、明確に分かれた複数の心臓病理学的段階から構成されており、これらは、ＥＣＧ波形の中で、明確に分かれた特徴の集合を生じるものとなっている。これらの特徴は、心臓の特定の領域の筋肉細胞の脱分極（電気放電）又は再分極（電気再充電）のいずれかを表すものである。図１は、ヒトのＥＣＧ波形と、その関連する特徴を示すものである。ＥＣＧ波形の標準的な特徴は、Ｐ波、ＱＲＳ群、Ｔ波である。さらに、（Ｔ波の後に続く）小さなＵ波が、時折存在する。
【０００７】
心周期は、Ｐ波（その開始点及び終了点は、各々Ｐon及びＰoffsetと称する）から始まり、その波は、心臓の心房脱分極の期間に相当する。その後、ＱＲＳ群が続き、ＱＲＳ群は、通常、ＥＣＧ波形の最も認識可能な特徴であり、（心房再分極をマスクする）心室脱分極の期間に相当する。ＱＲＳ群の開始点及び終了点は、各々、Ｑonset及びＪ点と称される。Ｔ波は、ＱＲＳ群の後に続き、Ｔ波は、心室再分極の期間に相当する。Ｔ波の終了点は、Ｔoffsetと称され、（Ｕ波が存在しないと仮定した場合）心周期の終了点を表す。ＥＣＧ信号を詳細に検査すると、特徴的なＥＣＧ波形からは、多くの有意義な測定値を得ることができる。さらに、これらの測定値を用いて心臓の状態を評価し、心調律に存在する変化や潜在的な異常を検出することができる。
【０００８】
特に重要な測定値は、“ＱＴ間隔”であり、これは、ＱＲＳ群の開始点からＴ波の終了点までの時間、すなわちＴoffset−Ｑonsetとして定義される。この時間軸上の間隔は、心房の電気的活動（脱分極と再分極の両者）の全持続時間に相当する。
【０００９】
ＱＴ間隔は、ある種の医学的状態を示す良好な指標であり、また、臨床検査で新しい薬剤物質を治験者によって試験する際に監視する必要があり、このＱＴ間隔は、特に重要である。従来の臨床検査では、このような治験者に対しては、比較的短期間（例えば、１０秒間など）だけ、一定間隔で、そのＥＣＧを監視、記録していた。例えば、治験薬の投与に際して、薬の投薬（地点ゼロ）から、３０分後、１時間後、１．５時間後などで、一日後までに１０秒間のＥＣＧ記録を行い、６時間を過ぎた後は、通常、記録の頻度を下げる。通常、制御として、治験者が薬を投与されない日と、治験者がプラシボを投与された日の各々対応した時にも、ＥＣＧ記録を行う。治験者の心臓への薬の影響について、例えば、ＱＴ間隔を延長化するものであるか、更に、その延長化はどの程度のものであるかを、短時間のＥＣＧ記録を専門家が検討して評価するものとなっていた。
【００１０】
しかし、最近になって、一日の間、所定の時間間隔で短時間のＥＣＧ記録を行うことは、ある種の影響を見逃してしまうという懸念が生じており、全２４チャンネルの記録（いわゆる、ホルター心電図記録）が続けられるようになった。この方法では、ＥＣＧのデータ量が膨大となる。上述したような一定の時間間隔で短時間の記録であれば、手作業での解析は可能であるが、連続したホルター心電図記録では、２４時間の分析には、１チャンネル当たり１００，０００オーダー（６０ｂｐｍ×６０分×２４時間＝８６，４００）の心拍数の分析が必要となる。この場合、専門家による既存の分析方法や、自動分析の多くの方法は非現実的なものとなる。
【００１１】
ＥＣＧ分析で発生する更に別の問題としては、ＱＴ間隔が心拍数に応じて変動する問題がある。すなわち、心拍数が減少すると、ＱＴ間隔が増加する。心拍数の変化に伴う、ＱＴ間隔の増減は、薬剤物質により引き起こされる変化よりも大きい。また、心拍数は、呼吸周期に応じて周期的に変化し、この周期もＱＴ間隔に影響を与える。従って、通常は、ＥＣＧで測定したＱＴ間隔の値は、ＱＴ間隔の測定値を、秒単位の心拍間隔（１つのＲピークと、次のＲピークとの間の時間）の三乗根または二乗根で割ることにより補正する。しかし、この補正は、特に正確であるというものではない。
【００１２】
さらに心拍数の変動の影響を減らすためには、異なる日に採取したＥＣＧを評価する際に、各日の同一の時間に得られたＥＣＧを比較することが一般的である。しかし、これも特に正確であるというものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第一の態様が提供するものは、複数の識別可能な時系列セグメントと、少なくとも一つの認識可能な周期信号特徴とを有する生物医学信号の分析のための、コンピュータに組み込まれた方法である。この方法は、隠れマルコフモデルを用いて信号をセグメント分割するステップであって、該モデルが信号の連続したセグメントに対応した複数の状態を有するステップを含む方法であり、
セグメント分割は、前記複数の識別可能な時系列セグメントのサブセットに対応した、２つ又はそれ以上の数の状態を用いて行われ、サブセットは、前記信号の開始点及び終了点の間の部分を形成し、
前記開始点及び終了点の少なくとも一つの位置は、前記周期信号特徴に基づき推定され、
セグメント分割は、前記推定された位置に基づいた場所にある前記信号の前記部分に対してのみ行われることを特徴とした方法である。
【００１４】
従って、時系列の状態は、隠れマルコフモデルの状態に対応する。周期信号特徴は、標準的な手順により認識可能な特徴である。
従って、本発明の本態様によれば、生物医学信号の部分に対応した２つ又はそれ以上の数の状態を含む隠れマルコフモデルを用いて、該部分のみのセグメント分割を行うことが可能となる。これにより、セグメント分割の処理は、プロセッサに対してより少ない処理負荷を要求するものとなり、その結果、処理はより高速になる。
【００１５】
ＷＯ２００５／１０７５８７に示されるように、隠れマルコフモデルを用いることにより、トレーニングセット中の波形分布の中から取り出されるセグメント分割した波形の確立に対する値が得られる。この値は、信頼度指標として用いることができる。
【００１６】
しかし、本発明は、セグメント分割された信号の所定の特徴の位置の予測値と、隠れマルコフモデルによるセグメント分割を用いて検出した位置との間の差に基づき、別の信頼度指標を提供することができる。
【００１７】
本発明は、心電図に適用することができる、セグメント分割される信号の一部は、例えば、ＱonsetからＴoffsetまでのＱＴ間隔などの、心拍動の標準的な心臓病学的段階のいずれか一つである。この場合、Ｒピーク又はＪ点などの波形の突出部を検出することにより（これは、Ｒピークの位置が既知であれば、検出及び識別は容易である）、最初に推定された位置を有するＴoffsetの推定位置に基づき、その後、心拍数とＱＴ間隔との間の関係を用いて、セグメント分割を行う。この関係は、標準的な関係であってもよいし、あるいは、セグメント分割する心拍に先立つ期間に、心電図信号自身を分析することにより推定することもできる。
【００１８】
例えばＥＣＧの場合、分析のために、生物医学信号を、３０秒の区間などの連続する区間に分割することが好ましい。その区間の最後の部分は、次の区間と（例えば、ＥＣＧの場合１０秒間）重なるように構成する。これにより、セグメント分割の後でも、区間の最後で見られる過渡又はエッジ効果の問題が起きないように、各区間の中央部を取り出すことができる。
【００１９】
本発明の第二の態様は、心拍数の変化により引き起こされる心電図（ＥＣＧ）のＱＴ間隔の変動を補正する既存の方法に対して、拡張を図るものである。ここで、ＱＴ間隔とは、心電図（ＥＣＧ）でのＱonsetからＴoffsetまでの時間である。本方法は、ＱＴ間隔の値と、現在の心拍に渡る時間間隔内の複数の心拍の各々に対応する心拍間時間とを求めるステップであって、心拍間時間は、各心拍のＲピークと、以前又は次の心拍のＲピークとの間の時間間隔であるステップと、ＱＴ間隔と心拍間時間との間の関係を計算するために、ＱＴ間隔と、前記時間間隔の対応する心拍間時間とに対して回帰分析を行い、この関係を用いて、現在の心拍に対するＱＴ間隔を補正するステップと、その時刻での現在の心拍に渡る新しい時間間隔に基づき、回帰分析を繰り返し実行するステップとを含むものである。従って、ＲＲ間隔とＱＴ間隔との関係は、その心拍に渡る時間ウインドウ（ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗ）に基づき、各心拍に対して同じく適応したものとなる。これにより、ＱＴ間隔に対する、適応型の同時個別補正が提供される。時間間隔は、４時間から６時間の範囲とすることが好ましく、これは、現在の心拍の前後、２時間から３時間の間、ＥＣＧを観測し、各々連続した４時間から６時間に渡り、一度に一つあるいはそれ以上の数の心拍を扱うように時間を進めながら、ＱＴ−ＲＲ回帰分析を行うことにより実現される。
【００２０】
本発明の第三の態様は、その中の分析手法として、上述したＱＴ−ＲＲ関係を用いる。従って、本発明の本態様は、心電図（ＥＣＧ）を分析する方法を提供するものであり、本方法は、心電図の複数の心拍の各々に対して、ＱＴ間隔とＲ−Ｒ間隔の間の関係の勾配の現在値を求めるステップであって、ＱＴ間隔とは、心電図（ＥＣＧ）での心拍のＱonsetからＴoffsetまでの時間であり、Ｒ−Ｒ間隔とは、対応する心拍のＲピークと、隣接する心拍のＲピークとの間の時間であり、各前記複数の心拍の各々に渡る各時間間隔での心拍に対するＱＴ間隔の値と対応するＲ−Ｒ間隔の値に対して回帰分析を行うことにより、勾配の各現在値を求めるステップを含むものであり、本方法は、更に、前記複数の心拍の各々に対し計算された現在の勾配値を表示し、以って、ホルター心電図記録が継続している間、前記勾配の変動を表示するステップを含むものである。
【００２１】
例えば、ＱＴ−ＲＲ関係の勾配は、個々の状況に応じて変化することが分かる。例えば、ある薬剤物質が、勾配に変動を引き起こす恐れがある場合、それに対し、本発明の本態様は、心臓の活動での変化を検出し監視する方法を提供するものとなる。
【００２２】
上述したように、各時間間隔は、４時間から６時間とすることが好ましいが、異なるアプリケーションでは、他の時間間隔を適用することもできる。
【００２３】
本発明の他の態様は、異なる日に、一人の患者の２つの生物医学信号を分析する方法を提供するものであり、本方法は、前記異なる日の各々の同一の時間間隔に得られた前記生物医学信号の各々の部分を選択するステップと、２つの部分のサブセクション間の類似度を測定するために類似度関数を定義するステップと、類似度関数を用いて、類似した２つの部分の各々サブセクションを選択するステップと、前記選択されたサブセクションに対し比較分析を行うステップとを含んでいる。
【００２４】
従って、本発明の本態様によれば、選択されたサブセクションは、必ずしも一日の中の時間が厳密に対応しあうものから選ぶ必要はない。それに代えて、２つのＥＣＧに対して、一日の中の同一の時間に、時間ウインドウを定義し、これらの時間ウインドウの中で、互いに類似となるサブセクションを、後の比較分析のために選択することもできる。
【００２５】
類似度関数は、信号の一つ又はそれ以上の数の特徴に基づき、類似性を測定するものであり、一方、比較分析は、信号の異なる特徴における差異を判定するものである。サブセクションは、時間ウインドウ内で最大の類似性を有するものであることが好ましい。
【００２６】
ＥＣＧの場合、類似度関数として心拍数又は心拍波形を測定して、類似したものと判定された心拍に対する比較分析は、ＱＴ間隔を比較するものであってよい。すなわち、ＥＣＧの場合は、類似した波形を有する心拍に対し、あるいは、心拍数が同一の（又は、できるだけ類似の）ＥＣＧの部分から得られた心拍に対し、ＱＴ間隔を比較する。
【００２７】
ＥＣＧの場合、２つの部分の各々から選択されたサブセクションは、最も類似した個別の心拍のいくつか、例えば、３組の心拍とすることができるが、それに代えて、選択されたサブセクション全体の特徴の平均値に基づき、比較分析を行うこともできる。
【００２８】
本発明は、デジタル化した生物医学信号を処理するコンピュータプログラムの形で実装することができ、本発明は、このようなプログラム自身及びこのようなプログラムを記憶する記憶媒体並びに本方法を実行するようにプログラムされたコンピュータシステムに適用することができる。
本発明は、添付の図面を参照して更に例示される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】心電図における単一の心拍波形を図示した図である。
【図２】本発明の一実施例による、心電図の分析手順を示すフローチャートである。
【図３】本発明の一実施例における、ＥＣＧのセクションが、分析のためにどのようにウインドウ分割されるかを示す図である。
【図４】本発明の一実施例を用いて、雑音を含むＥＣＧ信号をセグメント分割した結果を示す図である。
【図５（ａ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｂ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｃ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｄ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｅ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｆ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｇ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図５（ｈ）】臨床試験の２つの異なる手順を施した治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴと心拍数をグラフ化した図である。
【図６】ＱＴ／ＲＲ関係の一例を示す図である。
【図７（ａ）】心臓の活動に影響する薬物の投与を受けた治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴ間隔とＱＴ／ＲＲ勾配とを比較してグラフ化した図である。
【図７（ｂ）】心臓の活動に影響する薬物の投与を受けた治験者に関し、本発明の一実施例を用いて得られた、ＱＴ間隔とＱＴ／ＲＲ勾配とを比較してグラフ化した図である。
【図８】２つの異なる日の対応する時間ウインドウで、一致する心拍を見つける処理の概略を示す図である。
【図９】第一のＨＭＭのスキャンウインドウの位置を示す図である。
【図１０】第二のＨＭＭのスキャンウインドウの位置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
上述した様々な特徴を適用し、１２チャンネルの心電図（ＥＣＧ）を２４時間のホルター心電図で記録し分析する本発明の実施例を、以下説明する。
【００３１】
以下の例では、ＥＣＧセグメント分割は、隠れマルコフモデルを用いることに依っている。特許出願公開ＷＯ２００５／１０７５８７（特許文献１）、ヒューズ  ＮＰ、タラセンコ  Ｌ著、”信頼度指標を用いたＱＴ間隔の自動解析”、心臓学におけるコンピュータ（２００４）（Ｈｕｇｈｅｓ  ＮＰ，Ｔａｒａｓｓｅｎｋｏ  Ｌ，（２００４），”Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ＱＴ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ”，Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｐｐ．３１−３４）（非特許文献１）、およびヒューズ  ＮＰ、タラセンコ  Ｌ、ロバート  Ｓ著、”自動ＥＣＧ間隔分析のためのマルコフモデル”、スラン  Ｓ、ソール  Ｌ、ショルコフ  Ｂ編集、神経情報処理システムの最新技術、第１６巻、ＭＩＴ出版局（Ｈｕｇｈｅｓ  ＮＰ，Ｔａｒａｓｓｅｎｋｏ  Ｌ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  Ｓ，（２００４），”Ｍａｒｋｏｖ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ＥＣＧ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，ｖｏｌ．１６，Ｔｈｒｕｎ  Ｓ，Ｓａｕｌ  Ｌ，Ｓｃｈｏｌｋｏｐｆ  Ｂ（ｅｄｓ），ＭＩＴ  Ｐｒｅｓｓ）（非特許文献２）は、参照によってここに取り込まれる。これらは、図１に示すように、ヒトの心拍波形の全体に隠れマルコフモデルを適用する方法を記載している。この方法は、様々な状態の間の遷移に対応する、図１の様々な時点、特に、Ｐonset、Ｑonset、Ｊ及びＴoffsetを検出する。ここでは、全てのＥＣＧ波形を処理し、ＰＲ間隔と、ＱＲＳ間隔と、Ｔ波と、Ｔonsetと次のＰ波onsetとの間の基線領域とに関して、各々独立した状態モデルを有することにより検出が行われる。
【００３２】
本発明の本実施例では、ＱＴ間隔が得るために、Ｑonset及びＴoffsetの各点を検出することのみが目的となる。これは、個別の２つの隠れマルコフモデルを用いることにより達成され、一方のモデルはＱonset点を検出するものであり、他方のモデルはＴoffset点を検出するものであり、２つのモデルは独立である。
【００３３】
Ｑonset点を検出するモデルは、Ｑonset点よりも前の波形の部分（通常は５０ｍｓ）と、Ｑonset点よりも後の同様の波形の部分（ＱＲＳ群の部分を含む）とに対応した状態を有している。一方、Ｔoffset点を検出するモデルは、Ｔ波の終点よりも前の波形の部分（通常は６０ｍｓ）と、Ｔ波の終点よりも後の同様の波形の部分とに対応した状態を有している。これらのモデルは、ＷＯ２００５／１０７５８７及び上述した論文に記載された完全モデルに対応した方法により、手動でアノテーション付けされたＥＣＧのトレーニングセットを用いてトレーニングされる。
【００３４】
隠れマルコフモデルは、簡潔に言うと、次のものを含んでいる。
・遷移モデル  隠れ状態の初期確率と、次の観測時に、ある特定の状態から別の特定の状態に遷移する確率を与える確率行列とを提供する。測定と測定の間で状態が変化しない場合は、“自己遷移”となる。
・観測モデルの集合  各々の状態に対して一つのモデルがあり、各モデルは、任意の所定の時点でなされた観測に対して、前記状態となる確率を与える。
【００３５】
本実施例において、“遷移モデル”は、手動でアノテーション付けされたトレーニングデータの集合から容易に求められるが、各状態は、臨床医によりアノテーション付けされた点の間の時間軸上のセグメントにより定義されているため、このトレーニングデータの集合は、モデルがどの状態にあるのか（例えば、Ｐ波、ＱＲＳ群、Ｔ波）を厳密に定義するものとなる。従って、時間軸上の各セグメントに対して、手動でアノテーション付けされた心拍毎に、該セグメント内の時間サンプルの全数として自己遷移の数を計測することができ、また、アノテーション付けされた点により与えられた当該状態から次の状態への単一の遷移を計測することもできる。この処理は、各状態のサンプルの全計数（これにより、初期状態確率が求められる）と遷移の各種類のテーブルカウント（これにより、遷移確率が求められる）を求めるために、各状態及びアノテーション付けされた各心拍に対して繰り返される。
【００３６】
”観測モデル”は、多変量ガウス混合モデル（ビショップ  Ｃ．Ｍ．著、”パタン認識のためのニューラルネットワーク（第２章）”、オックスフォード大学出版局、オックスフォード、１９９５年、ＩＳＢＮ  ０  １９  ８５３８６４  （Ｂｉｓｈｏｐ  Ｃ．Ｍ．（１９９５），”Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  （Ｃｈａｐｔｅｒ  ２）”，ＯＵＰ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９５，ＩＳＢＮ  ０  １９  ８５３８６４）（非特許文献３）参照）に基づくものであり、このモデルは、完全共分散行列、あるいは多層パーセプトロンなどの人工ニューラルネットワークを用いており、”ソフトマックス（Ｓｏｆｔｍａｘ）”機能（ビショップ  Ｃ．Ｍ．著、”パタン認識のためのニューラルネットワーク”（ｐｐ．２３８−２４０），オックスフォード大学出版局、オックスフォード、１９９５年、ＩＳＢＮ  ０  １９  ８５３８６４  参照）を用いて、事後クラス確率を出力するようにトレーニングされる。観測ベクトルは、間引きなしの（ｕｎｄｅｃｉｍａｔｅｄ）ウェーブレット変換係数及びそれらの導関数から構成されている（パーシバル  Ｄ．Ｂ．、ウォルデン  Ａ．Ｔ．著、”時系列分析のためのウェーブレット手法”、ケンブリッジ大学出版局発行（Ｐｅｒｃｉｖａｌ，Ｄ．Ｂ．，Ｗａｌｄｅｎ，Ａ．Ｔ．，（２０００），”Ｗａｖｅｌｅｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｍｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）（非特許文献４）参照）。各状態モデルのトレーニングデータを、所定時刻の前後のアノテーション点により定義された所定時刻でのサンプルに対応する状態に関し、トレーニングセットから再び抽出する。多変量ガウス混合モデルは、標準的なＥＭ（期待値最大化）アルゴリズムによりトレーニングすることができる（デンプスター  Ａ．Ｐ．、レアード  Ｎ．、ルビン  Ｄ．著、”ＥＭアルゴリズムによる不完全データからの最大尤度”、１９７７年、王立統計学会学会誌、Ｂ編、３９：−３８（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ，  Ａ．Ｐ．，Ｌａｉｒｄ，Ｎ．，  Ｒｕｂｉｎ，  Ｄ．（１９７７），”Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｆｒｏｍ  ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｄａｔａ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ＥＭ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ，３９：−３８）（非特許文献５）参照）。観測モデルとして多層パーセプトロンを用いることができる場合には、スケール化共役勾配法などの非線形最適化手順によりトレーニングすることができる。ＥＭアルゴリズムとスケール化共役勾配法に基づく非線形化手順の実装例は、ナブニー  Ｉ．Ｔ．著、”ＮＥＴＬＡＢ  −  パタン認識のためのアルゴリズム（３）”、シュプリンガー出版、ロンドン、ＩＳＢＮ  １−８５２３３−４４０−１（Ｎａｂｎｅｙ，Ｉ．Ｔ．（２００２），ＮＥＴＬＡＢ  −  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  （３），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＩＳＢＮ  １−８５２３３−４４０−１）（非特許文献６）に示されている。
【００３７】
トレーニングされた隠れマルコフモデルを、入力波形に適用し、ＷＯ  ２００５／１０７５８７で完全モデルが適用されたのと同じ方法で、入力波形をセグメント分割するが、その方法と異なるのは、以下に詳説するように、２つのモデルの各々を、ＥＣＧ信号の一部にのみ適用するという点である。例えば、本発明のモデルは、ビタビアルゴリズムを用いて、最確状態シーケンス（ｉ）とそのシーケンスの確率を求める。シーケンスの確率の対数値は、信頼度指標を求めるために用いる。
【００３８】
本実施例におけるセグメント分割の主要な特徴は以下である
１）識別可能な周期的な特徴は、波形のＲピークであり、このピークは、標準的なアルゴリズム（パン−トンプキンス（Ｐａｎ−Ｔｏｍｐｋｉｎｓ）アルゴリズム）により検出する。（なお、他の実施例においては、Ｊ点など、他の識別可能な特徴を用いることもできる。）
２）一つのＨＭＭを用いて、Ｑonset点を検出する。
３）さらに、ＲＲとＱＴとの間の既知の概ね線形の関係を用いて、Ｔoffset点の初期推定を行う。この点は、Ｔoffset点の位置を示す、第二ＨＭＭのための、開始点と終了点との間の中間点を形成する。
４）さらに、各ＱＴ間隔を独立して扱うのではなく時系列として考慮することにより、この推定を精緻化し、現在又は過去のＱＴ間隔に基づき、カルマンフィルタなどの再帰的予測アルゴリズムを用いて次のＱＴ間隔を予測する。これにより、現在のＱＴの延長部を追跡し、標準的なＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係に関して、現在のオフセットが得られる。
５）最後に、以上により得られた開始点及び終了点を用いて、Ｔoffset点の直前と直後の波形のセグメントに対応した２つの状態を有する、第二（２状態）ＨＭＭにより、Ｔoffsetを推定する。第一状態から第二状態への遷移は、決定されたＴoffset点をマーク付けするものとなる。
【００３９】
図２は、本発明の本実施例の全体のフローチャートを示すものである。先ず、ステップ０において、デジタル化したＥＣＧからなる入力データを、分離したセグメント又は“レコード（ｒｅｃｏｒｄｓ）”に分割する。各レコードを生成するために、ＥＣＧの３０秒長セグメントを、ＥＣＧデータファイルから読取る。しかし、図３に示すように、セグメントは、各終了部で１０秒だけ重なり合う。セグメントの終端部から比較的離れた２０秒長の中央部のみを取り出すために、この手法により、信号処理における“エッジ効果”を除去する。このようにして、図３に示すように、第二レコードは、第一レコードが終了してから２０秒後に開始するデータから構成される。その結果、２０秒長セグメントが連続したストリームが得られる。ホルター心電図におけるデータの最初の５秒間は、分析の対象としない。
【００４０】
ステップ１において、標準的なパン−トンプキンス（Ｐａｎ−Ｔｏｍｐｋｉｎｓ）アルゴリズム（Ｊ．パン、Ｗ．Ｊ．トンプキンス著、”実時間ＱＲＳ検出アルゴリズム”、米国電気電子学会（ＩＥＥＥ）、生物医学工学学会誌、ＢＭＥ−３２（３）、ｐｐ．２３０−２３６、１９８５年（Ｊ．Ｐａｎ，Ｗ．Ｊ．Ｔｏｍｐｋｉｎｓ，”Ａ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＱＲＳ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．，Ｂｉｏｍｅｄ．，Ｅｎｇ．，ＢＭＥ−３２（３），２３０−２３６，１９８５）（非特許文献７）参照）を用いて、波形のＲピークを特定する。また、本例では、９個のＲＲ測定の連続したウインドウでの、ＲＲ間隔の中央値を求めることにより、ＲＲ間隔を測定する。この段階では、これらのＲＲ間隔の各測定値が、中央値から２０％以上ずれている場合には、心拍は無効として扱われる（この状況は、異所性の心拍や他のアーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔ）の結果として生じる）。
【００４１】
ステップ２において、２つの隠れマルコフモデルを適用し、Ｑonset点及びＴoffset点を検出する。Ｑonsetを検出するために、図９において陰影で示された、検出されたＲ波の前のＥＣＧの小さな部分セグメントを、第一隠れマルコフモデルによりスキャンする。スキャンするセグメント長は、通常、６０ｍｓである。
【００４２】
Ｔoffset点を検出するために、先行するＲＲ間隔の値を用いて、Ｔoffset点の位置を推定する。この推定は、手動でアノテーション付けされたＥＣＧ波形のトレーニングセットから求めた、ＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係を用いて行う。ＲＲ間隔とＱＴ間隔との関係により、前のＲＲ間隔から、ＱＴ間隔の平均値と標準偏差を推定することができる。推定したＴoffset点を用いて、ＥＣＧの部分セグメントをスキャンし、推定したＴoffset点の両側の３つの標準偏差を求める。図１０において、第一スキャンウインドウと共に、この第二スキャンウインドウは陰影で示されている。
【００４３】
本例でのＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係は、薬を投与されていない患者からのみ求められるため、ＱＴ間隔を人工的に延長させるような薬物の影響はない。従って、本実施例では、Ｔoffset点の位置の期待（平均）値に対する現在のＱＴのシフト量を追跡するカルマンフィルタを用いる。この予測されたシフト量は、上述したＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係により得られた初期推定値に加えられる。
【００４４】
このように、２つのモデルは、検出されたＱonset点及びＴoffset点を提供し、これらの点に基づき、ＱＴ間隔を計算する。
【００４５】
上述したように、セグメント分割に隠れマルコフモデルを適用して、セグメント分割の信頼値が得られる。ステップ３において、０．７を下回る信頼値となるセグメント分割を破棄する。
【００４６】
特定したＴoffset点と、ＱＴ間隔とＲＲ間隔との間の関係（及び、カルマンフィルタに基づく現在のＱＴ延長の追跡）から求めた推定位置とを比較することにより、信頼値の第二推定が得られる。標準偏差の２倍を上回る差を有する任意の波形は、異常値として棄却する。
【００４７】
上記のステップにより、ＱＴ間隔の測定値の時系列が得られる。モデルをトレーニングするために用いる手作業での測定値の変動や、信号中に存在するアーチファクト（ａｒｔｅｆａｃｔ）及びノイズ、さらに、モデル化に伴う偶発的な誤差に起因して、これらの測定値は、必然的にノイズを含みやすい。ＱＴ間隔の測定値は、時間軸上で比較的緩やかに変化することが期待される量を表し、この特徴を用いて、測定値の中に含まれるノイズをある程度除去する。
【００４８】
ステップ４は、ＱＴ間隔の測定値をフィルタリングする２つの方法を示している。すなわち、移動平均による方法と、カルマンフィルタによる方法である。移動平均フィルタリングは、例えば、各ＱＴ間隔の測定値が、心拍の１０個の心拍ウインドウの平均値となるように、単純な１０点移動平均により行うことができる。上述したステップにおいて、心拍が棄却されることがあり、その場合、心拍が欠落するため、その欠落した心拍に対するＱＴ値は、単に、以前の心拍と同じ値を用いることができる。移動平均による方法に代えて、カルマンフィルタを用いることができ、よく知られているように、カルマンフィルタはＱＴ値の予測値を保持し、この予測値は、現在の予測値と現在の測定値との差に比例した因子により常に補正され続ける。従って、カルマンフィルタは、平滑化されたＱＴ間隔の推定を与える。
【００４９】
また、ＱＴ間隔は、６０ｂｐｍの有効な心拍数に関して補正される。この補正に用いられる式には、バゼット（Ｂａｚｅｔｔ）式（補正値は、ＱＴｃＢと称する）、フリーデリシア（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）式（補正値は、ＱＴｃＦと称する）、個別同時補正式（ＱＴｃＩｃと称する）、さらに、以下に示す適応型ＱＴｃＩｃなど、いくつかの既知の式がある。これらの式を用いた、いずれかの方法により補正されたＱＴ間隔は、以下、ＱＴｃと称する。
【００５０】
ステップ４で平滑化されたＱＴ値は、平均値と心拍毎にプロットされるトレンドとを得るために、ステップ６に直接送られる。このように、アルゴリズムが高速であり、低い信頼値の心拍が自動的に廃棄されるため、２４時間連続した心拍記録の自動分析が可能となる。
【００５１】
一方、ＱＴｃの中央値は、以下に示すように計算しプロットすることができる。
【００５２】
中央値が必要となる場合には、ステップ５において、データの各２０秒ウインドウに対してＱＴｃ間隔の中央値を求める。この中央値は、それまでのステップで廃棄されなかったＱＴｃ間隔をランク付けし、もし、心拍データ数が奇数の場合は、データ系列の中のちょうど中央のデータ値を選択することにより求め、もし、心拍データ数が偶数の場合は、中央の二つのデータの平均値を計算することにより求められる。有効なＱＴｃ間隔のデータ数が３より少ない場合には、ＱＴｃ間隔の中央値は求めずに、無効データを生成するものとして主ウインドウをマーク付けする。
【００５３】
ＱＴ間隔は心拍数に応じて変化することが、よく知られている。しかし、心拍数が十分速く変化する際には、新しい心拍数に合わせてＱＴ間隔の長さが安定化する前に、調整期間を設ける。オプションとして、図２の方法は、心拍数に合わせた調整期間の間に得られた測定値をフィルタリングして取り除くステップ５ａを含んでいる。このような心拍数の変動（ＨＲＶ）のフィルタリングは、１分間に渡り、心拍数変動のインデックスを計算することにより行うことができる。ＨＲＶの指標としては、時間領域及び周波数領域で定義された、多くの既知の指標が存在する。心拍数変動の一つの指標としては、所定の１分間の全ての心拍に対し、心拍数の標準偏差を平均心拍数で割って得られる指標がある。この指標の値が、通常は０．１に定めた閾値を越えると、当該の１分間の全ての心拍と、次の１分間の全ての心拍とを棄却する。この方法は、ステップ４のＱＴｃ間隔値あるいはステップ５の中央値に適用できる。
【００５４】
ステップ５で平滑化された中央データ値、あるいは、ステップ５ａでフィルタリングされたデータ値を用いて、ステップ６において、平均ＱＴｃ間隔を計算する。これらの平均値は、例えば、３０秒の長さを有する処理ウインドウ内で求められる。これらの処理ウインドウは、一度に一つ（又は、数個）の心拍に対して、データをスキャンし、全体（例えば、１００，０００点の心拍記録）の各心拍について平均ＱＴｃ間隔を求める。これらの平均値は、グラフィック表示のために一覧表にまとめグラフ化する。
【００５５】
ステップ７において、ＱＴｃのデルタ値（すなわち、治験薬又はプラシボを投与された異なる日でのＱＴｃ値の差）を計算し、さらに、分析対象となる時間幅（例えば、３０秒間）にわたり、ＱＴｃのデルタ値の平均値と標準偏差とを求める。これらの値は、臨床試験手順で必要となる測定値である。
【００５６】
図４は、ノイズを含むＥＣＧ信号でのＱＴ間隔の検出の一例を図示したものである。ＥＣＧには、多くのノイズ成分と基線変動が見られるが、Ｑonsetの位置は、一定の間隔で現れており、正しい位置が見つけられたことを示している。これは、確実に検出されたＲピークに基づき心拍を正確に識別できていることによる、本発明の利点の一つであり、隠れマルコフモデルは、ＥＣＧの限定された部分にのみ適用し、これらの部分以外のノイズからは影響を受けないことを意味している。これにより、本発明は、他の手法よりも高い信頼度指標で心拍をセグメント分割することができる。
【００５７】
図５（ａ）〜（ｈ）は、薬剤物質の臨床試験での治験者に関する、ＱＴ間隔の延長化の図解例を図示したものである。図５（ａ）及び図５（ｂ）は、各々、薬剤物質の臨床試験での手順１による治験者に関する、リード（ｌｅａｄ）ＩＩの各２分間での補正されたＱＴ間隔値と心拍値とを図示したものである。基準日（治験薬又はプラシボの投与なし）の値は、青点でプロットし、治験薬又はプラシボを投与した日の値は、赤点でプロットしてある。図５（ｃ）及び図５（ｄ）は、臨床試験での手順２による同一の治験者に関する、上記と対応した値を示すものである。図５（ｅ）及び図５（ｆ）は、同一の治験者のＥＣＧのリードＶ２から得られた手順１の結果を示すものであり、図５（ｇ）及び図５（ｈ）は、ＥＣＧのリードＶ２から得られた手順２の値を示すものである。両方のリードでの手順１では、治験薬又はプラシボを投与した日の補正されたＱＴ間隔値を示す赤点は、基準日の補正されたＱＴ間隔値よりも一貫して大きいことが分かる。この効果は、手順２では見られない。手順１での結果は、ＱＴｃのデルタ値の平均値が、リードＩＩ及びリードＶ２に関して、各々、７．５８ｍｓと６．２７ｍｓである。手順２での結果は、ＱＴｃのデルタ値の平均値が、リードＩＩ及びリードＶ２に関して、各々、−２．５８ｍｓと１．１２ｍｓである。このように、これらのプロットから、本臨床試験での手順１による、治験薬又はプラシボを投与した日の、薬剤物質によるＱＴ間隔の延長化の作用の検出に成功したことがわかる。
【００５８】
心拍マッチング
上述した特定の例では、ステップ５において（オプションとして、ステップ５ａでフィルタ化して）求めた補正されたＱＴ間隔の中央値を用いて、各々連続した２分間の部分でのデータに関して、補正されたＱＴ間隔の平均値とプロットを求めた。しかし、主体（患者又は治験者）の活動と、実質的な記録の開始時刻は、日によって異なる。この変動に対して、異なる日の間でＥＣＧデータを比較するための現状のやり方を可能とするために、比較しようとする各日の、同一の時間に特定の時間枠を設定する。例えば、各日の定義された開始時刻と、その後の３０分、６０分、９０分等で、１０分間の時間枠でデータを検査する。臨床検査の場合、開始時刻は、治験薬の投与又は制御の時刻、あるいは、投与前の設定時刻であってよく、時間枠の間隔は、一日の中で次第に増加してもよい。しかし、データには変動がありノイズが含まれるため、このような比較は不正確となることもある。
【００５９】
この問題を解決するために、本発明の一実施例においては、（例えば、数分間の）時間枠を、一日の中の各標準時点を跨ぐように定義し、これらの時間枠内で、マッチング対象となる一組の心拍を見つける。この手順を、図８に図示する。このように、補正されたＱＴ間隔を、他の特徴ができるだけ合致する２つの心拍の間で比較する。これらの２つの心拍は、一日の中の同一時刻に必ずしも正確に起こらないこともあるが、同一の時間枠内に収まるものとなる。マッチングする心拍を見つける方法には、以下の２つがある。
（１）各日の（例えば、１０分間の）対応する時間セグメントから、高い信頼値をもつ全ての心拍を考慮する。異なる２つの日の各心拍の類似度を表す何らかの特徴（例えば、ＲＲ間隔又は何らかの形状指標）を計算する。２つの日に時間セグメントの組合せ集合に関する、特徴の中央値を求める。さらに、時間セグメントの各々に対し、計算で求めた特徴の共通の中央値からの差に基づき、心拍をランク付けする。各セグメントについて、特徴の中央値に最も近い特徴をもつ心拍のみを選択する（例えば、中央値から外れる１０％の心拍を棄却する）。さらに、時間セグメントの各々に残る各心拍の、ＱＴｃの平均値又は中央値を計算し、２つの値の差を求める。
（２）第一の時間セグメントに含まれる全ての心拍と、第二の時間セグメントに含まれる全ての心拍の間で、一対毎に類似度を比較する。各心拍について、当該心拍のＱＴｃ値と、他のセグメントで最も一致する一つの心拍（あるいは複数の心拍）のＱＴｃ値とを差を計算する。最後に、上記で得られた全ての対のＱＴｃ比較の平均値と標準偏差を計算する。
【００６０】
改良されたＱＴ間隔とＲＲ間隔との間の関係
上述した例では、ＱＴ間隔を予測するために、ＥＣＧのトレーニングセットから得られたＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係を用いている。
【００６１】
しかし、本発明の一態様は、継続的に更新されるＱＴ間隔とＲＲ間隔との間の関係を、心臓の活動での変化を検出する指標として用いている。例えば、ＥＣＧデータの集合に含まれる各心拍に対して、現在の心拍の時間軸上の両側の２時間又は３時間のウインドウに含まれる全ての心拍のＲＲ間隔とＱＴ間隔の間を、プロットする。図６は、ホルター心電図記録の最初の６時間分のプロットを図示したものであり、回帰分析を用いて、この関係の勾配を計算し、図６に示すような回帰線を求める。
【００６２】
ＥＣＧの心拍毎に、この処理を繰り返し、各心拍に関して、例えば、２時間、３時間、４時間又は６時間だけ加算、減算したスライドウインドウに対して、ＲＲ間隔とＱＴ間隔との間の関係の勾配の値を求める。
【００６３】
この関係は、この段階で、各心拍に対して同時性を有するものとなっており、この関係を用いて、図２のステップ２で得られたＱＴ間隔を以下の式を用いて補正し、ＱＴの個別同時補正推定値を、ここではＱＴclcと記し、この値を求める。同時補正推定値ＱＴclcは、以下のように計算して求める。
ＱＴclc＝ＱＴ＋Δ（ＱＴ／ＲＲ）×（１０００−ＲＲ）
ここで、Δ（ＱＴ／ＲＲ）は、注目する時間期間におけるＱＴ−ＲＲ関係の線形回帰の勾配であり、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔はミリ秒で表す。
【００６４】
ＱＴ／ＲＲ勾配を、ＥＣＧデータの持続時間に渡って、時間軸上でプロットする。プロットの例を、（上述したように同時補正した）ＱＴ間隔のプロットと重ね合わせて、図７（ｂ）に図示する。図７（ａ）は、本例において、治験薬の投与後、約４時間に渡り、ＱＴ間隔が延長化していることを図示したものであり、図７（ｂ）は、時間遅れを伴ってＱＴ／ＲＲ勾配に増加が見られ、治験薬の投与後、約５．５時間後に、最大となることを図示したものである。このように、ＱＴ／ＲＲ勾配値の継続的な監視結果は、心臓の活動における変動を示す指標として用いることができる。
【図１】
2010510850.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５（ａ）】
2010510850.tif 000007
【図５（ｂ）】
2010510850.tif 000008
【図５（ｃ）】
2010510850.tif 000009
【図５（ｄ）】
2010510850.tif 000010
【図５（ｅ）】
2010510850.tif 000011
【図５（ｆ）】
2010510850.tif 000012
【図５（ｇ）】
2010510850.tif 000013
【図５（ｈ）】
2010510850.tif 000014
【図６】
2010510850.tif 000015
【図７（ａ）】
2010510850.tif 000016
【図７（ｂ）】
2010510850.tif 000017
【図８】
2010510850.tif 000018
【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
2010510850.tif 000021
2010510850.tif 000022
2010510850.tif 000023
2010510850.tif 000024
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