(57)【要約】被験者の健康状態は、少なくとも１つの埋め込み可能な装置を使用して自動的に評価または予測される。種々の実施例において、健康状態は、その存在、不存在、または基礎変化が、切迫疾患に関連付けられる概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を感知または受信し、このようなリズムを基礎概日リズム予測基準と比較することによって判断される。概日リズム以外の時間生物学的リズムを使用してもよい。基礎予測基準は、被験者または無病の健康状態の被験者の集団のうちの１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られてもよい。予測処理は、少なくとも１つの埋め込み可能な装置によって、またはそれと通信する外部装置によって実行されてもよい。例えば、予測された切迫心不全の結果を予防または最小限に抑えるために、健康状態に応答して療法を呼び出すためのシステムおよび方法についても説明される。
2010508065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の時間生物学的リズム予測基準に関する情報を格納するように適合される予測基準モジュールと、
時間生物学的リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を感知または受信するように適合される生理的情報収集装置であって、該時間生物学的リズムの存在、不存在、または変化が統計的に病態と関連付けられる、生理的情報収集装置と、
該１つ以上の時間生物学的リズム予測基準を受信するために該予測基準モジュールに連結され、かつ、該少なくとも１つの生理的過程の該時間生物学的リズムを受信するために該生理的情報収集装置に連結される切迫病態予測モジュールであって、該１つ以上の時間生物学的リズム予測基準および該少なくとも１つの生理的過程の該時間生物学的リズムを使用して切迫疾患の発生を予測するように適合される、切迫病態予測モジュールと、
埋め込み可能な部分を含む、該予測基準モジュール、該生理的情報収集装置、または該切迫病態予測モジュールのうちの少なくとも１つと
を備える、システム。
【請求項２】
前記切迫病態予測モジュールは、特定の予測期間中における前記切迫疾患の発生を予測するように適合される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの生理的過程に関する前記情報は、埋め込み可能な装置またはセンサを少なくとも部分的に使用して、感知または受信される、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１つの生理的過程は、体温、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、１回換気量、活動、血圧、姿勢、睡眠パターン、胸部インピーダンス、または少なくとも１つの心音のうちの１つ以上を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも１つの生理的過程の前記時間生物学的リズムに、関連した収集時間を提供するために、前記生理的情報収集装置に連結されるタイミング回路を備え、
該関連した収集時間は、前記切迫疾患の発生を予測するために、前記切迫病態予測モジュールによって使用される、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
不整脈出現に関する情報を感知または受信するように適合される不整脈検出器を備え、
該不整脈出現の時間は、前記切迫疾患の発生を予測するために、前記切迫病態予測モジュールに使用される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
前記予測された切迫疾患の発生は、１つ以上の格納された重み係数を使用して計算され、各重み係数は、前記少なくとも１つの生理的過程のうちの異なるものの時間生物学的リズムに対応する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記時間生物学的リズム予測基準は、無病状態の被験者からの１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記予測された切迫疾患の発生を使用して、療法を調整または開始するように適合される療法制御モジュールを備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
１つ以上の薬物供給命令を受信するために、前記療法制御モジュールに連結される埋め込み可能な薬物ポンプを備える、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
１つ以上の神経刺激供給命令を受信するために、前記療法制御モジュールに連結される神経刺激回路を備える、請求項９または１０に記載のシステム。
【請求項１２】
１つ以上の心刺激供給命令を受信するために、前記療法制御モジュールに連結される心室刺激回路または心房刺激回路のうちの少なくとも１つを備える、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
時間生物学的リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を、埋め込み可能な装置において感知または受信することであって、該時間生物学的リズムの存在、不存在、または変化が統計的に病態と関連付けられる、ことと、
１つ以上の時間生物学的リズム予測基準を得ることと、
該少なくとも１つの生理的過程の該時間生物学的リズムを、該１つ以上の時間生物学的リズム予測基準と比較することと、
該比較を使用して、疾患の発生を予測すること、検出すること、または識別することのうちの少なくとも１つと
を含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患の発生を予測することは、特定の予測期間中において発生する切迫疾患の発生を予測することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの生理的過程に関する前記情報を感知または受信することは、体温、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、１回換気量、活動、血圧、姿勢、睡眠パターン、胸部インピーダンス、または少なくとも１つの心音のうちの少なくとも１つを感知または受信することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの不整脈出現に関する情報を感知または受信することを含み、
前記疾患の発生を予測することは、該不整脈出現の時刻を使用することを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えることを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えることは、前記少なくとも１つの生理的過程の前記時間生物学的リズムを使用して、薬物供給時間を判断することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えることは、類似の療法前疾患状態の被験者からの１つ以上の過去の療法後時間生物学的リズム観測を使用して得られる被験者反応薬物供給時間を使用することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えるために取られる措置の有効性を監視することを含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許出願第１１／５５４，９８６号（２００６年１０月３１日出願）に基づく利益を主張するものであり、この出願はその全体を参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本特許文献は、概して、医療のシステムおよび方法に関する。より具体的には、本特許文献は、１つ以上の埋め込み可能な装置を使用する疾患および薬物の管理のための、概日リズム等の時間生物学的リズムの監視に関するがこれに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
心不全（「Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ；ＨＦ」）は、被験者の心臓が必要な量の血液を被験者の他の器官に送り出すことができずに、心臓の後方が鬱血する状態である。ＨＦは、米国における主な死亡原因の１つであり、また、６５歳を超える人口における生命の質の低下の主な原因である。現在、米国だけで約５百万人以上のＨＦに関する症例があり、そのうちの約百万人は、毎年入院している。６５歳以上の被験者の人口が増加するにつれ（つまり、ベビーブームの世代が歳を取る中で）、ＨＦによって、罹患率および死亡率の劇的な増加の恐れがあるとともに、米国および他の国々における医療基金の損失の増大のおそれがある。
【０００４】
ＨＦ被験者に関する多くの必要性のうちのいくつかは、病期の進行前に心不全代償不全を的確に予測、監視、および治療することである。心不全、および、より具体的には、心不全代償不全は、瀕死または少なくとも広範な入院介入の必要性を意味する。十分な警告により、薬物療法または電気刺激療法を含む段階を開始または調整して、このような進行したＨＦ結果のいずれかからＨＦ被験者を救うことができる。残念ながら、一般的なＨＦ検出に関連する時間は、疾患過程において末期であるため、多くの場合、深刻な臨床的介入（例えば、入院）または死亡を予防することができない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
被験者の健康状態は、少なくとも１つの埋め込み可能な装置を使用して自動的に評価または予測される。種々の実施例において、健康状態は、その存在、不存在、または基礎（ｂａｓｅｌｉｎｅ）変化が、切迫疾患に関連付けられる概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を、感知または受信し、そして、このようなリズムを基礎概日リズム予測基準と比較することによって判断される。概日リズム以外の時間生物学的リズムを使用してもよい。基礎予測基準は、被験者または無病健康状態の被験者の集団のうちの１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られてもよい。予測処理は、少なくとも１つの埋め込み可能な装置によって、または埋め込み可能な装置と通信する外部装置によって実行されてもよい。例えば、予測された切迫心不全の結果を予防または最小限に抑えるために、健康状態に応答して療法を呼び出すためのシステムおよび方法についても説明される。
【０００６】
実施例１において、システムは、１つ以上の時間生物学的リズム予測基準に関する情報を格納するように適合される予測基準モジュールと、その存在、不存在、または変化が統計的に病態に関連付けられる時間生物学的リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を、感知または受信するように適合される生理的情報収集装置と、１つ以上の時間生物学的リズム予測基準を受信するために予測基準モジュールに連結され、かつ少なくとも１つの生理的過程の時間生物学的リズムを受信するために、生理的情報収集装置に連結される切迫病態予測モジュールであって、１つ以上の時間生物学的リズム予測基準および少なくとも１つの生理的過程の時間生物学的リズムを使用して、切迫疾患の発生を予測するように適合される切迫病態予測モジュールと、埋め込み可能な部分を含む予測基準モジュール、生理的情報収集装置、または切迫病態予測モジュールのうちの少なくとも１つを備える。
【０００７】
実施例２において、実施例１のシステムは、切迫病態予測モジュールが、特定の予測期間中に切迫疾患の発生を予測するように適合されるように選択によって構成される。
【０００８】
実施例３において、実施例１〜２のうちの少なくとも１つに関するシステムは、少なくとも１つの生理的過程に関する情報が、埋め込み可能な装置またはセンサを少なくとも部分的に使用して、感知または受信されるように選択によって構成される。
【０００９】
実施例４において、実施例１〜３のうちの少なくとも１つのシステムは、少なくとも１つの生理的過程は、体温、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、１回換気量、活動、血圧、姿勢、睡眠パターン、胸部インピーダンス、または少なくとも１つの心音のうちの１つ以上を含むように選択によって構成される。
【００１０】
実施例５において、実施例４のシステムは、少なくとも１つの生理的過程の時間生物学的リズムに、関連した収集時間を提供するために、生理的情報収集装置に連結されるタイミング回路を選択によって備え、関連した収集時間は、切迫疾患の発生を予測するために、切迫病態予測モジュールによって使用される。
【００１１】
実施例６において、実施例１〜５のうちの少なくとも１つのシステムは、不整脈出現に関する情報を感知または受信するように適合される不整脈検出器を選択によって備え、不整脈出現の時間は、切迫疾患の発生を予測するために、切迫病態予測モジュールによって使用される。
【００１２】
実施例７において、実施例１〜６のうちの少なくとも１つのシステムは、切迫疾患に関して予測された発生が、１つ以上の格納された重み係数を使用して計算されるように選択によって構成され、各重み係数は、少なくとも１つの生理的過程の異なるものに関する時間生物学的リズムに対応する。
【００１３】
実施例８において、実施例１〜７のうちの少なくとも１つのシステムは、時間生物学的リズム予測基準が、無病状態の被験者からの１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られるように選択によって構成される。
【００１４】
実施例９において、実施例１〜８のうちの少なくとも１つのシステムは、切迫疾患に関して予測された発生を使用して、療法を調整または開始するように適合される療法制御モジュールを選択によって備える。
【００１５】
実施例１０において、実施例９のシステムは、１つ以上の薬物供給命令を受信するために、療法制御モジュールに連結される埋め込み可能な薬物ポンプを選択によって備える。
【００１６】
実施例１１において、実施例９〜１０のうちの少なくとも１つのシステムは、１つ以上の神経刺激供給命令を受信するために、療法制御モジュールに連結される神経刺激回路を選択によって備える。
【００１７】
実施例１２において、実施例９〜１１のうちの少なくとも１つのシステムは、１つ以上の心刺激供給命令を受信するために、療法制御モジュールに連結される心室刺激回路または心房刺激回路のうちの少なくとも１つを選択によって備える。
【００１８】
実施例１３において、方法は、その存在、不存在、または変化が統計的に病態に関連付けられる時間生物学的リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を、埋め込み可能な装置において感知または受信するステップと、１つ以上の時間生物学的リズム予測基準を得るステップと、少なくとも１つの生理的過程の時間生物学的リズムを、１つ以上の時間生物学的リズム予測基準と比較するステップと、比較を使用して、疾患の発生を予測するステップ、検出するステップ、または識別するステップのうちの少なくとも１つとを含む。
【００１９】
実施例１４において、実施例１３の方法は、疾患の発生を予測するステップが、特定の予測期間中に発生する切迫疾患の発生を予測するステップを含むように選択によって構成される。
【００２０】
実施例１５において、実施例１３〜１４のうちの少なくとも１つの方法は、少なくとも１つの生理的過程に関する情報を感知または受信するステップが、体温、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、１回換気量、活動、血圧、姿勢、睡眠パターン、胸部インピーダンス、または少なくとも１つの心音のうちの少なくとも１つを感知または受信するステップを含むように選択によって構成される。
【００２１】
実施例１６において、実施例１３〜１５のうちの少なくとも１つの方法は、少なくとも１つの不整脈出現に関する情報を感知または受信ステップを選択によって含み、疾患の出現を予測するステップは、不整脈出現の時刻を使用するステップを含む。
【００２２】
実施例１７において、実施例１３〜１６のうちの少なくとも１つの方法は、予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えるステップを選択によって含む。
【００２３】
実施例１８において、実施例１７の方法は、予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えるステップが、少なくとも１つの生理的過程の時間生物学的リズムを使用して、薬物供給時間を判断するステップを含むように選択によって構成される。
【００２４】
実施例１９において、実施例１７〜１８のうちの少なくとも１つの方法は、予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えるステップが、類似の療法前疾患状態の被験者からの１つ以上の過去の療法後時間生物学的リズム観測を使用して得られた被験者反応薬物供給時間を使用するステップを含むように選択によって構成される。
【００２５】
実施例２０において、実施例１７〜１９のうちのいずれかの方法は、予測、検出、または識別された疾患の発生を予防または最小限に抑えるように取られる措置の有効性を監視するステップを選択によって含む。
【００２６】
有利には、本システムおよび本方法は、被験者の生理的過程に関連付けられる１つ以上の概日リズムを監視することによって、切迫心不全または他の病態の予測、監視、または処理を可能にする。実用的には、ヒトの身体における各生理的過程は、概日リズムを明示することから、概日リズムの監視は、とりわけ、心不全または心不全代償不全等の切迫病態を予測、監視、または処理するための十分な手段を提供する。さらに、本システムおよび本方法は、切迫心不全または他の病態の積極的予測に関する警報を、被験者または被験者のケア提供者に提供する。さらに、本システムおよび本方法は、療法（例えば、薬物療法または神経刺激）を調整（または開始）することにより、予測を使用して切迫病態を予防または最小限に抑えてもよく、また、このような療法の有効性を監視してもよい（被験者の回復の監視を含む）。本システムおよび本方法に関するこれらのおよび他の実施例、利点、および特徴は、以下の発明を実施するための形態において部分的に記載される。本概要は、本特許文献の主題に関する概要を提供するように意図される。本発明についての排他的または網羅的な説明を提供するようには意図されない。発明を実施するための形態には、本特許文献に関するさらなる情報を提供することが含まれる。
【００２７】
必ずしも一定の縮尺で描かれていない図面において、同一の数字は、いくつかの図面において実質的に類似する構成要素を記述する。図面は、概して、本書において説明する種々の実施形態を一例として示すものであって、これらに限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するように適合されるシステムを示す概略図である。
【図２】図２は、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するように適合されるシステムの一概念例を示すブロック図である。
【図３】図３は、リズム収集モジュールの一概念例を示すブロック図である。
【図４】図４は、切迫病態予測モジュールの一概念例を示すブロック図である。
【図５】図５は、療法制御モジュールの一概念例を示すブロック図である。
【図６】図６は、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するために使用され得る概日リズムを有する例示的な生理的過程を示すブロック図である。
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｃは、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するために、被験者またはケア提供者が使用し得るグラフ図である。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｃは、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するために、被験者またはケア提供者が使用し得るグラフ図である。
【図７Ｃ】図７Ａ〜７Ｃは、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するために、被験者またはケア提供者が使用し得るグラフ図である。
【図８】図８は、被験者における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ＨＦおよび他の病態は、特に、被験者が代償不全である場合に、１つ以上の概日リズムの損失または基礎変化に関連付けられる。被験者の身体は、比較的健康である場合（つまり、無病状態である場合）、１００を超える概日リズムを有する。各概日リズムは、独特であって、とりわけ、体温（中心または末梢）、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、活動、血圧、姿勢、１回換気量、睡眠の質もしくは睡眠時間、胸部インピーダンス、または心音等の、ほぼ２４時間周期の被験者の生理的過程である。
【００３０】
本システムおよび本方法は、概日リズムまたは他のリズム監視を使用して、心不全の発生の可能性等の、被験者の切迫病態を予測、監視、または処理してもよい。特定の実施例において、被験者の切迫病態を治療するステップは、１つ以上の療法（例えば、薬物療法または神経刺激）を調整するステップまたは開始するステップを含み、例えば、このように予測された切迫病態を予防、軽減、または最小限に抑えるか、あるいはこのように適用された療法の有効性を監視する。特定の実施例において、被験者の切迫病態を監視するステップは、適用された療法の観点から、被験者の切迫病態からの回復を監視するステップを含む。
【００３１】
後述のように、切迫病態の予測、監視、または処理は、被験者の生理的過程に関連付けられる１つ以上の概日リズム（または他の時間生物学的リズム）を感知または受信して、このようなリズムを、ケア提供者（例えば、医師）によって、または無病状態の少なくとも１人の被験者から得られる１つ以上の基礎時間生物学的リズム予測基準と比較することによって、行なわれることが可能である。有利には、心不全等の切迫病態の予測、監視、または処理は、病院介入の必要性を低減または排除することができ、代償不全危機を回避して、心不全被験者を比較的安定した状態に適切に管理するために有用であり得る。
【００３２】
（実施例）
本システムおよび本方法の手法は、埋め込み型の医療装置（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ；ＩＭＤ）を伴う用途において使用されてもよく、この装置には、ペースメーカ等の埋め込み型の心律動管理（ｃａｒｄｉａｃ  ｒｈｙｔｈｍ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；ＣＲＭ）システム、選択的除細動器／緊急除細動器、ペースメーカ／緊急除細動器、心臓再同期療法（ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ；ＣＲＴ）装置等の２心室もしくは他の多部位再同期もしくは調整装置、患者監視システム、神経調節システム、ならびに薬物供給システムが含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載のシステムおよび方法は、非埋め込み型装置に用いられてもよく、この装置には、このような装置が感知、受信、予測処理、または療法を提供するために使用されるか否かに関わらず、外部ペースメーカ、中性刺激剤、選択的除細動器／緊急除細動器、ペースメーカ／緊急除細動器、２心室もしくは他の多部位再同期もしくは調整装置、モニタ、プログラマ、およびレコーダが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
図１は、その存在、不存在、または基礎変化が、統計的に病態に関連付けられる概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関して、感知または受信された情報を使用して、被験者１１０における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するように適合されるシステム１００と、システム１００が使用され得る環境とに関する一例を示す概略図である。図１に示されるように、システム１００は、ＣＲＭ装置等のＩＭＤ１０２を含んでもよく、これは、少なくとも１つのリード線１０８によって心臓１０６または被験者１１０の迷走神経１０７等の遠心性副交感神経に連結可能である。ＩＭＤ１０２は、被験者の胸部、腹部、またはその他の場所に皮下的に埋め込まれてもよい。少なくとも１つのリード線１０８の各々は、リード線の近位部分１１４からリード線の遠位部分１１２に延出する。
【００３４】
また、例示的なシステム１００は、図１に示される生理的情報収集装置１０４、リモート部分（例えば、近接の外部ユーザインターフェース１２０または遠隔の外部ユーザインターフェース１２２）、薬物供給システム（例えば、薬物ポンプ１１６）、および警告装置１１８も含む。生理的情報収集装置１０４のリモート部分１２０、１２２は、無線通信をＩＭＤ１０２に提供してもよく、テレメトリ１５０または他の既知の通信法を使用して相互に提供してもよい。一実施例において、切迫心不全または他の病態の発生の予測、監視、または処理は、概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程に関する情報を遠隔受信し（例えば、近接１２０または遠隔１２２の外部ユーザインターフェースにおいて）、概日リズムまたはその欠落を表す信号を処理するためにＩＭＤ１０２に通信することによって、少なくとも部分的に行なわれる。特定の実施例において、生理的情報収集装置１０４のリモート部分は、システム１００の動作、発見（例えば、１つ以上の概日リズムの損失または基礎変化、１つ以上の概日リズムの回復）、または予測に関する情報を被験者１１０またはケア提供者にテキストまたはグラフで中継するために、ＬＣＤまたはＬＥＤディスプレイ等の視覚的ディスプレイまたは他のディスプレイ１２４を含む。
【００３５】
薬物ポンプ１１６または別の投薬装置は、１つ以上の療法薬剤の被験者１１０への供給を制御するために、または既に実行している場合には、供給された薬物の投薬量を調整または終了するために、ＩＭＤ１０２に付加して提供され得る。薬物療法の有効性は、生理的情報収集装置１０４によって感知または受信された少なくとも１つの生理的過程の概日リズムにおいて変化があれば、変化に基づいて評価されてもよい。例えば、システム１００が、被験者の概日リズムのうちの１つ以上の損失または基礎変化を最初に検出し（例えば、１つ以上の基礎概日リズム予測基準に対して）、その後、薬物ポンプ１１６を方向付けて、正常な（または無病のような）概日リズムを取り戻すために、利尿薬または他の薬物を供給する場合、このような利尿薬療法の有効性および被験者１１０の回復状態は、少なくとも１つの生理的過程の療法後概日リズムを監視することによって評価され得る。同様に、神経刺激療法等の電気刺激療法の有効性が評価されてもよい。
【００３６】
システム１００が、概日リズムの監視に基づいて、被験者１１０の予測された将来期間中に心不全（例えば）が発生する可能性があるという結論を出す場合、被験者またはそのケア提供者に１つ以上の警告信号が出され得る。警告信号は、心不全または他の病態の発現について、被験者１１０またはそのケア提供者に通知するように、内部警告装置１１８または外部のユーザインターフェース１２０、１２２のどちらかを使用して生成されてもよい。内部警告装置１１８は、知覚可能な刺激を被験者１１０に提供する振動式または可聴式の装置であってもよく、心不全の任意の有意な進行について被験者に警報を出して、被験者がケア提供者にすぐに相談できるようにする。外部ユーザインターフェース１２０、１２２は、テキスト表示またはグラフ表示として被験者１１０に警告するために、可聴警告信号を提供してもよい。さらに、切迫心不全がシステム１００によって予測されると、予測に使用された情報（例えば、１つ以上の概日リズムの損失）は、ＩＭＤ１０２内に格納されるか、またはケア提供者が再考するために遠隔の外部ユーザインターフェース１２２に送信される。必要である場合、ケア提供者は、（刺激または薬物）療法を開始もしくは修正するか、またはＩＭＤ１０２または薬物ポンプ１１６の制御パラメータを調整してもよい。
【００３７】
図２は、被験者１１０（図１）における切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理するように適合される、システム１００の一つの概念例を示す簡略化されたブロック図を提供する。特定の実施例において、切迫ＨＦまたは他の病態を治療するステップは、電気刺激療法または薬物療法等の１つ以上の療法を、調整するステップまたは開始するステップを含む。特定の実施例において、切迫ＨＦまたは他の病態を監視するステップは、適用された療法の観点から、被験者１１０の切迫疾患からの回復を監視するステップを含む。
【００３８】
図２は、複数のリード線１０８Ａ、１０８Ｂ、１０８Ｃ、具体的には、被験者１１０の心臓１０６内部、心臓１０６上、または心臓１０６近傍のリード線の遠位端部分の例示的な配置をさらに示す。図示されるように、心臓１０６は、（とりわけ）右心房２００Ａ、左心房２００Ｂ、右心室２０２Ａ、および左心室２０２Ｂを含む。本実施例において、心房リード線１０８Ａは、心臓１０６の右心房２００Ａにおいて、その周辺において、またはその近傍に配置される電極を含み、例えば、信号を感知するための（例えば、心房感知回路２５０を介して）またはペーシング療法もしくは他の刺激療法を右心房２００Ａに供給するための（例えば、心房刺激回路２５２を介して）、リング電極２０４およびチップ電極２０６等である。また、心房リード線１０８Ａは、例えば、心房または心室の選択的除細動／緊急除細動またはペーシング療法を心臓１０６に供給するための追加の電極を含んでもよい。
【００３９】
図２において、右心室リード線１０８Ｂも図示され、１つ以上の電極を含み、例えば、信号を感知するための（例えば、心室感知回路２５４を介して）またはペーシング療法もしくは他の刺激療法を供給するための（例えば、心室刺激回路２５６を介して）、チップ電極２０８およびリング電極２１０等である。また、右心室リード線１０８Ｂは、心房または心室の選択的除細動／緊急除細動またはペーシング療法を心臓１０６に供給するための、１つ以上のコイル電極２１２Ａまたは２１２Ｂ等の追加の電極を含んでもよい。さらに、図２のシステム１００は、信号を感知するための、またはペーシング療法もしくは他の刺激療法を供給するための、チップ電極２１４およびリング電極２１６等の１つ以上の電極を提供する左心室リード線１０８Ｃも含む。また、左心室リード線１０８Ｃは、心房または心室の選択的除細動／緊急除細動またはペーシング療法を心臓１０６に供給するための、コイル電極２１８Ａまたは２１８Ｂ等の１つ以上の追加の電極を含んでもよい。
【００４０】
図示されるように、ＩＭＤ１０２は、缶２２０等の密閉された筐体に囲まれる電子回路部品を含む。追加の電極は、缶２２０、絶縁ヘッダ２２２、またはＩＭＤ１０２の他の部分における、遠心性副交感神経もしくは求心性神経において、またはその近傍に位置してもよく、例えば、心臓１０６の内部に、心臓１０６において、または心臓１０６の近傍に配置される電極の有無に関わらず、感知するため、または神経刺激、ペーシング、もしくは緊急除細動エネルギーを提供するためのものである。他の形式の電極には、心臓１０６の部分に適用されるか、または身体の他の部位に埋め込まれてＩＭＤ１０２が生成する電流を案内するのに役立つメッシュおよびパッチが含まれる。例えば、絶縁ヘッダ２２２における警告電極１１８を使用して、切迫疾患の予測に関する警報／警告を被験者１１０に提供するために、局部筋肉組織を刺激してもよい。本システムおよび本方法は、図２に示す電極構成の他に、多種多様の電極構成において、また多種多様の電気接点または電極によって作動するように適合される。
【００４１】
システム１００の種々のモジュール、回路、およびインターフェースに関する概念構造は、図２において１つだけしか示されておらず、システム１００は、ハードウェアにおいて、またはマイクロプロセッサもしくは他の制御器で実行される１つ以上の配列のステップとして実装されることに留意されたい。このようなモジュール、装置、およびインターフェースは、概念を明確にするために別々に示される。しかしながら、図２の種々のモジュール、装置、およびインターフェースは、別々に具現化される必要はないが、組み合わせてもよく、または別様に実装されてもよいことを理解されたい。ＩＭＤ１０２は、具体的には、電池等の電源２３０によって電力を供給されてもよく、この電源２３０は、図２に示す全てのＩＭＤ内部モジュールおよび回路に動作電力を提供する。特定の実施例において、電源２３０は、長期間にわたって低電流ドレインで動作可能であり、また、被験者１１０（図１）が衝撃パルスを必要とする際に、高電流パルス（コンデンサ充電のための）を提供することが可能であるべきである。
【００４２】
本実施例において、システム１００は、その存在、不存在、または基礎変化が統計的に病態に関連付けられる概日リズムを有する、少なくとも１つの生理的過程に関する情報を感知または受信するように適合される、生理的情報収集装置１０４をさらに含む。種々の実施例において、少なくとも１つの生理的過程は、体温（中心または末梢）、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、活動、血圧、姿勢、１回換気量、睡眠の質もしくは睡眠時間、胸部インピーダンス、または心音のうちの１つ以上を含む。少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムを表す信号は、切迫心不全または他の病態の発生の予測、監視、または処理を実行するために、プログラム可能な制御器２２４に出力されてもよい。付加的または代替的に、概日リズムを表す信号の収集、臨床事象、または不整脈出現（心房または心室）の時間は、プログラム可能な制御器２２４に出力されて、予測、監視、または処理に使用されてもよい。例えば、肺水腫等の特定の疾患が、１日または１週間の特定の時間に、少なくとも１つの生理的過程の概日リズムを混乱させる（つまり、損失または基礎から変更する）傾向にあることが発見されている。このような情報を使用して、関係者（例えば、ケア提供者またはＩＭＤ１０２自体）は、切迫疾患をより容易に治療することができる。
【００４３】
図示されるように、生理的情報収集装置１０４は、心房感知回路２５０、心室感知回路２５４、第１の情報センサモジュール２２６、第２の情報センサモジュール２２８、通信モジュール２３２、（近接）外部ユーザインターフェース１２０（例えば、家庭用ステーション装置）、外部通信中継器２３６、インターネットもしくは他の通信ネットワーク接続２３８、算出医療データ記憶装置２４０、または（遠隔）外部ユーザインターフェース１２２（例えば、医師用ステーション装置）を含んでもよい。
【００４４】
心房２５０および心室２５４の感知回路、第１の情報センサモジュール２２６、ならびに通信モジュール２３２は、プログラム可能な制御器２２４に直接連結されてもよく、一方、第２の情報センサモジュール２２８、（近接）外部ユーザインターフェース１２０、および外部通信中継器２３６は、テレメトリを介して通信モジュール２３２に通信可能に連結されることによって、プログラム可能な制御器２２４と通信してもよい。本実施例において、通信モジュール２３２は、例えば、外部通信中継器２３６およびインターネット／電話接続２３８を使用することによって、コンピュータ処理医療データ記憶装置２４０または（遠隔）外部ユーザインターフェース１２２と無線通信可能である。一実施例において、近接１２０または遠隔１２２の外部ユーザインターフェースは、ＩＭＤ１０２からの情報を制御、負荷、または回収し、また、このように得られた情報を処理および表示する（例えば、テキストまたはグラフで）ように適合される。
【００４５】
心房２５０および心室２５４の感知回路は、心臓１０６の４つの室のうちの各々における内因性心臓活動の存在を検出するために、電極構成切り替え回路２４４を介して、心房リード線１０８Ａ、右心室リード線１０８Ｂ、または左心室リード線１０８Ｃに選択的に連結されてもよい。一般的には、これらの内因性心臓活動信号は、循環系を通って伝播する脱分極を含む。脱分極は、循環系を通って血液を送り出すための心収縮をもたらす。心房２５０および心室２５４の感知回路は、復極または他の有用情報を内因性心臓活動信号から抽出するために、専用の感知増幅器、多重増幅器、共有増幅器、または他の信号処理回路を含んでもよい。例えば、心房２５０および心室２５４の感知回路の各々は、プログラム可能な利得もしくは自動利得、帯域フィルタ、または閾値検出回路を含む１つ以上の低出力の精度増幅器を用いて、関心の心臓信号を選択的に感知してもよい。
【００４６】
不整脈検出２４６について、ＩＭＤ１０２は、リズムが正常か、または病的であるかを判断するように心臓信号を感知するために、心房２５０および心室２５４感知回路を利用する。
【００４７】
胸部インピーダンス検出について、ＩＭＤ１０２は、既知の値または達成可能値の電気刺激電流を、１つ以上の埋め込み可能な電極に投入し（例えば、心室２５６または心房２５２刺激回路を介して）、１つ以上の他の埋め込み可能な電極を使用して、結果として生じる電圧を測定してもよい（例えば、心室２５４および心房２５０感知回路を介して）。電流および結果として生じる電圧に関する情報を使用して、ＩＭＤ１０２は、結果として生じる電圧の投入電流に対する比率を考慮することによって、インピーダンスを計算してもよい。この測定は、経時的に繰り返されて、インピーダンスの変化（ひいては肺における流体量）を検出してもよい。胸部インピーダンスの低下は、肺内部の流体の増加の存在を示す。反対に、肺における流体減少は、感知される胸部インピーダンスの増加に対応する。
【００４８】
図２において、第１の２２６および第２の２２８情報センサモジュールは、温度センサ２６０、血圧センサ２５８、呼吸数／呼吸数変動センサ２６２、１回換気量／ＭＶセンサ２６４、活動センサ２７０、心拍数／心拍数変動センサ２６６、姿勢センサ２６８、または加速度計もしくはマイクロホン２６７等の、１つ以上の生理学的過程センサを含む。一実施例において、各情報センサモジュール２２６、２２８は、１つ以上の制御信号を受信し、受信したセンサ信号を前処理する１つ以上のインターフェース回路も含む。別の実施例において、第１の２２６および第２の２２８情報センサモジュールは、単一のモジュールとして組み合わせられる。
【００４９】
プログラム可能な制御器２２４に関連付けられて図示される睡眠検出器２７２は、種々の生理的情報センサ２５８〜２７０または近接の外部ユーザインターフェース１２０からの信号を入力して、被験者１１０が睡眠状態であるか否かを判断し、睡眠状態である場合に、この睡眠の質を判断する。いくつかの実施例において、プログラム可能な制御器２２４は、被験者が、姿勢センサ２６８を介して判断可能である臥位であるか否かに基づいて、被験者１１０が眠ろうとしているか否かを判断する。いくつかの実施例において、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡される名称が「ＳＬＥＥＰ  ＳＴＡＴＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」であるＤａｌａｌらによる米国特許出願第１１／４５８，６０２号に記載のような睡眠状態検出システムを使用して、被験者１１０が睡眠状態であるか否かを判断する。
【００５０】
被験者１１０（図１）が眠ろうとしているときを、プログラム可能な制御器２２４が識別し得る他の方式は、次の通りである。一実施例において、プログラム可能な制御器２２４は、例えば、近接の外部ユーザインターフェース１２０および通信モジュール２３２を介して被験者から受信する表示に基づいて、被験者１１０が眠ろうとし始める時間を識別してもよい。別の実施例において、プログラム可能な制御器２２４は、活動センサ２７０を介して判断する被験者の活動レベルに基づいて、被験者１１０が眠ろうとし始める時間を識別する。活動センサ２７０には、体動、足の接地もしくは他の衝撃事象、およびその同等物等の被験者の活動パターンの関数として信号を生成する１つ以上の加速度計、ジャイロスコープ、または接着された圧電結晶が含まれてもよい。付加的にまたは代替的に、活動センサ２７０は、被験者１１０の活動レベルを表示し得る筋肉の電気的活動の関数として筋電図（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｍ；ＥＭＧ）信号を生成する１つ以上の電極を含んでもよい。電極は、歩行、走行、またはその同等物に関連付けられる筋肉活動を検出するために、例えば、被験者１１０の脚、腹部、頬、背中、または臀部に位置してもよい。
【００５１】
プログラム可能な制御器２２４は、種々の機能モジュール、回路、および検出器を含み、その１つの概念構造が図２に示される。とりわけ、プログラム可能な制御器２２４は、制御回路、ＲＡＭまたはＲＯＭメモリ２７４、被験者１１０（図１）の生理的過程に関連付けられる概日リズムを表す信号を感知または受信するタイミングを追跡する、論理およびタイミング回路２７７、例えば、ならびにＩ／Ｏ回路を含んでもよい。さらに、プログラム可能な制御器２２４は、その存在、不存在、または基礎変化が病態に関連付けられる概日リズムを有する、少なくとも１つの生理的過程に関する情報を生理的情報収集装置１０４から受信するリズム収集モジュール２７６を含んでもよい。リズム収集モジュール２７６は、このような概日リズムを表す信号を格納するメモリ２７４を含んでもよく、また、体温（中心または末梢）、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、活動、血圧、姿勢、１回換気量、睡眠の質もしくは睡眠時間、胸部インピーダンス、または心音のうちの１つ以上に関連付けられるようなリズムをさらに分類してもよい。
【００５２】
本実施例において、プログラム可能な制御器２２４は、１つ以上の基礎概日リズム予測基準を格納するように適合される予測基準モジュール２７８も含む。一実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、無病健康状態（つまり、比較的健康な状態）の被験者の１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られる。別の実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、無病健康状態の集団の１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られる。さらなる実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、例えば、外部ユーザインターフェース１２０、１２２を介して、ＩＭＤ１０２の被験者１１０における埋め込み前、埋め込み中、または埋め込み後にＩＭＤ１０２にロードされる。
【００５３】
切迫心不全または他の病態の発生の予測、監視、または処理のために、プログラム可能な制御器２２４は、切迫病態予測モジュール２８０および療法制御モジュール２８２を含む。切迫病態予測モジュール２８０は、１つ以上の基礎概日リズム予測基準を受信するために予測基準モジュール２７８に連結され、また、少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムを表す信号を受信するために、生理的情報収集装置１０４に連結される（リズム収集モジュール２７６を介して）。切迫病態予測モジュール２８０は、例えば、１つ以上の基礎概日リズム予測基準と、感知または受信された少なくとも１つの生理的過程に関連付けられた概日リズムを表す信号とを使用して、将来の心不全の可能性を予測する。より具体的には、切迫病態予測モジュール２８０は、少なくとも１つの生理的過程の概日リズムが損失または変化したか否かに関する判断に基づいて（例えば、基礎概日リズム予測基準に対して）、切迫心不全の可能性を予測する。
【００５４】
療法制御モジュール２８２は、例えば、切迫疾患（例えば、心不全）に関して予測された発生について、その可能性を低下させるため、または予防するために、最適に反応する療法（または療法の組み合わせ）を（利用可能な一連の療法から）選択するようにプログラミングされる。一実施例において、療法制御モジュール２８２は、切迫病態予測モジュール２８０が計算した切迫病態の発生確率がこのような投与を必要とするか否かを判断した後に、選択された療法の供給を起動させる。
【００５５】
一実施例において、このような療法は、例えば、心臓１０６に関連付けられるか、または自律神経系の交感神経部分または副交感神経部分等の被験者の神経系の部分に関連付けられる、電極を介して提供される。このような一実施例において、電極は、迷走神経１０７（図１）または圧受容体と電気的に接触している神経刺激回路２５７を介して、神経刺激を提供し、それによって、自律神経系の緊張を調整して、正常な概日リズムを表示する緊張を回復させる。迷走神経１０７は、交感神経活動の増加の効果に拮抗する副交感神経刺激を心臓１０６（図１）に提供し、節前部位または節後部位のいずれかにおける迷走神経１０７の刺激は、冠状動脈の拡張と、心臓１０６に対する作業負荷の低減とをもたらす。圧受容体は、流体圧力増加によって刺激される心臓１０６および血管系に位置する知覚神経末端である。圧受容体の刺激により、インパルスは、球心路を介して、副交感神経活性化および交感神経抑制をもたらす脳幹における核に中継される。
【００５６】
被験者１１０の自律平衡は、概日リズムに従って変動する。この目的のために、神経刺激回路２５７（療法制御モジュール２８２を介する）は、有益な効果を高めるために、被験者の概日リズムに従って神経刺激の供給をスケジュール化するようにプログラミングされてもよい。神経刺激回路２５７（療法制御モジュール２８２を介する）は、このような供給をスケジュール化することによって、または感知または受信された概日リズムを表す信号の効果を考慮する開ループまたは閉ループ方式で神経刺激のレベルを調整することによって、神経刺激の供給を漸増するようにプログラミングされてもよい。
【００５７】
別の実施例において、このような療法は、他の場所に提供され（例えば、近接の外部ユーザインターフェース１２０に通信される、または薬物ポンプ１１６（図１）を介して供給される）、例えば、薬物投与量、食事療法、または水分摂取療法を含む。いずれの場合においても、プログラム可能な制御器２２４は、被験者の概日リズムに関する任意の検出された回復またはさらなる損失もしくは変化を考慮して、提供された療法を制御してもよい。例えば、プログラム可能な制御器２２４は、被験者の概日リズムが基礎予測基準に対してさらに損失する場合に療法を増大するか、または被験者の概日リズムが回復する場合（つまり、取り戻される場合）に療法を軽減または終了させるように命令してもよい。さらに、プログラム可能な制御器２２４を使用して、例えば薬物ポンプ１１６を介して、被験者１１０に投与される任意の薬物または他の療法の有効性を判断してもよい。
【００５８】
さらに、プログラム可能な制御器２２４、具体的には、療法制御モジュール２８２は、被験者１１０（図１）の概日リズムに関する知識を使用して、（１）被験者が療法を最も必要とするとき、または（２）被験者が療法に最も反応するとき（つまり、被験者反応薬物の供給時間）を判断して、次に、そのように療法を供給することが可能である。例えば、臨床前研究において、胸部インピーダンスが、低い夕刻／夜間インピーダンスのパターン（被験者における流体が多いことを表示する）に従い、その後、日中／昼間インピーダンスの増加（被験者における流体が少ないことを表示する）に従うことが発見されている。したがって、日中に利尿薬を検体に与える場合、深夜に利尿薬を与える場合よりも観測される効果が大きかった。結果的に、観測される効果が大きいことから、このような情報を使用して、日中に利尿薬または他の薬物の消費を指示することが可能である。代替的にまたは付加的に、期待される薬物効果を判断して投与される時刻を指示するために、この知識が使用されてもよい。
【００５９】
近接１２０および遠隔１２２の外部ユーザインターフェースは、とりわけ、ＩＭＤ１０２のプログラミングに使用され得る。簡単に説明すると、ユーザインターフェースにより、ケア提供者または他のユーザは、ＩＭＤ１０２の動作をプログラミングし、ＩＭＤ１０２から受信した情報を読み出し、表示（例えば、テキストまたはグラフで）することが可能になる。外部ユーザインターフェース１２０、１２２の具体的なプログラミングに依存して、各インターフェースは、ＩＭＤ１０２から受信したデータを処理および分析することが可能であってもよく、例えば、切迫病態予測をレンダリングしてもよい。
【００６０】
図３は、リズム収集モジュール２７６の一部の一概念例を示すブロック図である。一実施例において、リズム収集モジュール２７６は、分類モジュール３０２および検出処理モジュール３０４を含む。このような実施例において、リズム収集モジュール２７６は、心房感知回路２５０、心室感知回路２５４、第１の情報センサモジュール２２６、または通信モジュール２３２（第２の情報モジュール２２８、（近接）外部ユーザインターフェース１２０、および外部通信中継器２３６に通信可能に連結される）によって感知または受信された少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムを表す信号の存在、時間（タイミング回路２７７を介する）、および大きさを反復的に受信、格納、および検出するようにプログラミングされる。分類モジュール３０２は、受信した概日リズムを表す信号を、体温（中心または末梢）、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、活動、血圧、姿勢、１回換気量、睡眠の質もしくは睡眠時間、胸部インピーダンス、または心音等の１つ以上の関連付けられる生理的過程カテゴリに分ける。次に、分類された概日リズムを表す信号は、受信した信号の存在、時間、または大きさを検出するように適合される検出処理モジュール３０４に出力される。概日リズムを表す信号は、リズム収集装置２７６から切迫病態予測モジュール２８０に出力される。
【００６１】
図４は、切迫病態予測モジュール２８０の一部の一概念例を示すブロック図である。一実施例において、切迫病態予測モジュール２８０は、確率処理モジュール４０２および予測処理モジュール４０４を含む。切迫病態予測モジュール２８０は、少なくとも１つの概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）をリズム収集モジュール２７６から受信する入力部を含み、また、基礎概日リズム予測基準を予測基準モジュール２７８から受信する入力部を含む。選択により、切迫病態予測モジュール２８０は、不整脈検出器２４６または外部ユーザインターフェース１２０、１２２から、不整脈出現または臨床事象の時刻を受信する入力部を含む。
【００６２】
一実施例において、確率処理モジュール４０２は、重み付けモジュール４０６および確率比較器４０８を含む。切迫病態予測モジュール２８０に入力後、少なくとも１つの概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）および基礎概日リズム予測基準が、確率処理モジュール４０２によって受信される。確率比較器４０８は、１つ以上の概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）値を、同様の時刻に感知され、かつ同一の生理的過程に関連付けられる１つ以上の値等の１つ以上の対応する基礎概日リズム予測基準（Ｃ１、Ｃ２、．．．、ＣＮ）値と比較する。別の実施例において、少なくとも１つの概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）は、同一の生理的過程に関連付けられる少なくとも１つの他の概日リズムを表す信号に対して分析される。
【００６３】
感知または受信された概日リズムのデータ分析および比較は、グラフィック手法および数値手法の両方を伴ってもよく、また、例えば、平均／中央レベル、振幅、位相、周期、波形、またはロバスト性のうちの１つ以上によってさらに特徴付けられてもよい。例えば、切迫疾患の発生の予測に使用され得るデータ分析および比較手法は、とりわけ、リズムスペクトルの概日ピークの強度または幅、２４時間同期平均値算出、日中／夜間較差、日間最小／最大較差、上位四分位点対下位四分位点の較差等の順序統計量、２４時間の位相遅れ／ドリフト／安定、または覚醒／睡眠較差等のスペクトル解析を含む。
【００６４】
一実施例において、基礎予測基準値（Ｃ１、Ｃ２、．．．、ＣＮ）または一連の値から特定量を超えて異なり、概日リズムの喪失を表示する、信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）値または一連の時系列概日リズム値を代表する各概日リズムに対して、確率比較器４０８は、心不全等の切迫疾患の発生に関する確率表示を集約し（例えば、ロジスティック回帰を介して）、予測処理モジュール４０４に出力する。比較は、離散的または連続的であってもよい。
【００６５】
別の実施例において、重み付けモジュール４０６は、重み係数（Ｗｅｉｇｈｔ１、Ｗｅｉｇｈｔ２、．．．、ＷｅｉｇｈｔＮ）を格納し、各重み係数は、確率処理モジュール４０２によって受信された概日リズムを代表する信号のうちの異なる信号に対応する（つまり、各重み係数は、感知または受信された異なる生理的過程に対応する）。重み係数は、各生理的過程の概日リズムが確率表示の一部になる度合いを提供することによって、心不全等の切迫病態の発生の確率表示を計算するために使用され得る。一実施例において、各重み付け（Ｗｅｉｇｈｔ１、Ｗｅｉｇｈｔ２、．．．、ＷｅｉｇｈｔＮ）は、例えば、切迫心不全の発生に感知または受信された生理的過程の対応する概日リズムに関する履歴データを使用して計算される。１つのこのような実施例において、履歴データは、生理的過程の概日リズム情報が感知または受信される同一の被験者１１０から得られる。別のこのような実施例において、履歴データは、概日リズム情報（つまり、概日リズムを表す信号）が得られた少なくとも1人の異なる被験者から得られる。さらなるこのような実施例において、履歴データは、被験者の集団から得られる。
【００６６】
各重みは、概日リズムがどの生理的過程に関連付けられるかという情報を用いて計算されてもよいだけでなく、どの他の生理的過程または他のいくつの生理的過程の概日リズムが、切迫心不全または他の病態の発生の予測に使用されるかということに関する情報を使用して計算されてもよい。例示的な実施例として、感知または受信された概日リズムＡおよびＢの各々が０．１の重みを有すると仮定すると、０．２の結合された予測重みがもたらされる。しかしながら、別の実施例において、これらのリズムが、切迫疾患の発生の予測に個別に使用される場合、概日リズムＡおよびＢの各々は０．１の重みを有するが、両方のリズムが存在する場合、異なる（例えば、より大きいか小さい）重みを有する（例えば、ＡおよびＢの両方が十分に存在し、切迫疾患の発生の予想に使用される場合、０．５であるより強い重み）。つまり、重みの値は、２つ以上の概日リズム間の相互相関に依存してもよい。さらなる実施例において、重みの値は、切迫疾患に関して予測された発生を計算するために、いくつの概日リズムを使用するかということに依存する。例示的な実施例として、切迫心不全代償不全の発生を予測するために単独で使用される場合に、概日リズムＡが０．５の重みであると仮定される。しかしながら、別の実施例において、異なる生理的過程に関連付けられる１つの他の概日リズム（例えば、概日リズムＢまたは概日リズムＣ等）と概日リズムＡを結合して使用する場合、０．２５の重みを有する。
【００６７】
一実施例において、予測処理モジュール４０４は、確率処理モジュール４０２からの確率表示出力を使用して、予測後の特定の期間中に切迫疾患の発生が生じるという確率表明または記述を生成する。このような確率表明または記述の例は、切迫心不全代償不全の発生が予測生成の５日間に発生する確率が５０％である。この予測の表明または記述は、大きさ（５０％）と、予測が適用可能な明確に定義された期間（５日）との両方を含む。
【００６８】
切迫病態予測モジュール２８０は、切迫病態予測を療法制御モジュール２８２に出力し、次に、この療法制御モジュール２８２は、病態予測に基づいて予防療法または他の療法を制御する。一実施例において、上述のように、切迫病態予測モジュール２８０、より具体的には、予測処理モジュール４０４から出力する切迫病態予測は、一連の１つ以上の確率表明または記述を含む。各確率記述は、確率の大きさ（例えば、５０％確率の切迫心不全代償不全が存在する）と、それに関連付けられる特定の将来期間（例えば、５日以内に発生する）との両方を含む。別の実施例において、各確率記述は、どの概日リズムを代表する信号であり、ひいてはどの生理的過程がその大きさに寄与したかも識別する。
【００６９】
代替例において、切迫病態予測モジュール２８０からの切迫病態予測の計算および出力は、名称が「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＷＩＴＨ  ＡＲＲＨＹＴＨＭＩＡ  ＰＲＥＤＩＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ」であるＳｗｅｅｎｅｙらによる米国特許第６，２７２，３７７号、名称が「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＰＲＥＤＩＣＴＩＮＧ  ＣＯＮＧＥＳＴＩＶＥ  ＨＥＡＲＴ  ＦＡＩＬＵＲＥ  ＳＴＡＴＵＳ」であるＧｉｒｏｕａｒｄらによる米国特許出願第１０／２１３，２６８号、または名称が「ＥＸＰＥＲＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＰＡＴＩＥＮＴ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ  ＡＮＡＬＹＳＩＳ」であるＢｒｏｃｋｗａｙらによる米国特許出願第１０／８８９，３５３号に記載されているように、条件付き確率計算の形を取り、これらの特許出願の各々は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃに譲渡されており、将来事象の発生確率を予測するための条件付き確率の使用について列挙している。本内容において、将来事象は心不全等の病態であり、感知または受信された概日リズムは、トリガ／マーカ、またはより一般的には、条件付き事象としての役割を果たす。各概日リズムを表す信号を将来の病態と相関させる重みは、上述の組み込まれるＳｗｅｅｎｅｙらの文献に記載のように、代替的に比率として表現してもよい条件付き確率である。
【００７０】
図５は、療法制御モジュール２８２の一概念例を示すブロック図であり、この療法制御モジュール２８２を使用して、切迫病態に関する予測された発生に応答して１つ以上の療法を被験者１１０（図１）に開始してもよい。療法制御モジュール２８２は、切迫病態予測モジュール２８０が出力した確率表明または記述を受信する入力部を含む。一実施例において、予測スケジューラ５０２は、心不全等の切迫疾患の予測をスケジュール化する。療法決定モジュール５０４は、療法が必要とされるか否かを決定する。療法選択モジュール５０６は、１つ以上の適切な療法を選択する。制御モジュール５０８は、例えば、心房刺激回路２５２、心室刺激回路２５６、神経刺激回路２５７、近接の外部ユーザインターフェース１２０、または薬物ポンプ１１６のうちの１つ以上への出力を介して、選択された療法を調整する。
【００７１】
療法制御モジュール２８２は、療法リスト５１０をさらに含み、この療法リストは、例えば、切迫心不全の発生の予測の際に切迫病態予測モジュール２８０が使用した概日リズムに、療法リスト５１０の療法を関連付ける手段を含んでもよい。療法制御モジュール２８２における種々のサブモジュールは、概念目的のためだけに上述のように説明されたが、しかしながら、これらのサブモジュールは、切迫病態予測モジュール２８０またはその他の場所に代替的に組み込まれてもよい。図６に関連して後述のように、適用した療法に対する被験者１１０（図１）の反応は、被験者の療法後において概日リズムを介して監視され得る。
【００７２】
一実施例において、療法選択モジュール５０６は、療法決定モジュール５０４からの出力を使用して心不全予防療法を選択する。療法決定モジュール５０４が切迫病態予測における程度および信頼度がいくつかの療法を必要とすることを判断する場合、療法選択モジュール５０６は、療法リスト５１０のうちの呼び出されるべき項目を選択する。別の実施例において、療法選択モジュール５０６は、予測された病態に２次的にだけ関連する療法を選択する。
【００７３】
別の実施例において、療法リスト５１０は、システム１００（図１）が被験者１１０に供給または通信し得る、全ての可能な病態予防療法または２次的に関連する療法を含む。療法リスト５１０は、ハードウェア、ファームウェア、またはソフトウェアのいずれかにおいてＩＭＤ１０２にプログラミングされてもよい。さらに別の実施例において、療法リスト５１０は、即時、短期、中期、または長期の心不全予防療法を含む。即時の心不全予防療法は、一実施例として、埋め込み可能な薬物ポンプ１１６を介して被験者１１０に投与される薬物療法、または１つ以上の電極付きリード線１０８を介して被験者１１０へ与えられる電気刺激を開始または変更するステップを含む。短期の心不全予防療法は、一実施例として、持続陽空気圧（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｉｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ；ＣＰＡＰ）用量を被験者１１０に投与するステップまたは被験者の薬物治療プログラムを開始または変更することをケア提供者に通知するステップを含む。中期の心不全予防療法は、一実施例として、被験者１１０（図１）の生活習慣を調整するステップ（例えば、塩分または水分の消費を減少させる）を含む。最後に、長期の心不全予防療法は、一実施例として、被験者に作用するように長期摂取する薬物（例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤）を変更することを被験者１１０またはケア提供者に通知するステップ、またはＣＲＴを被験者に投与するステップを含む。
【００７４】
療法リスト５１０の各項目は、必要な作用時間と関連付けられてもよく、療法が効果的である時間またはその後に療法が効果的でなくなる時間のうちの１つ以上を含む。したがって、一実施例において、予測スケジューラ５０２は、予測期間に相当する時間枠内で効果的であると期待できる療法リスト５１０の項目のみを考慮する。別の実施例において、療法リスト５１０の１つの項目のみが任意の特定の時間に呼び出される。さらなる実施例において、異なる療法の組み合わせが、実質的に同じ時間に提供される。
【００７５】
図６は、概日リズムを有する被験者１１０（図１）の例示的な生理的過程を示すブロック図であり、概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全または他の病態の発生に関連付けられ得る。種々の実施例において、生理的過程６０２〜６２８に関連付けられる概日リズムのうちの１つ以上を使用して、被験者１１０における切迫心不全の発生を予測、監視、または処理する。特定の実施例において、概日リズムを代表する感知または受信された信号、不整脈発生、または臨床事象等の時間検出器が、付加的または代替的に使用されて、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理する。その存在、不存在、または基礎変化が統計的に切迫心不全の発生に関連付けられる概日リズムを有する例示的な生理的過程６０２〜６２８について以下に説明するが、このリストは、網羅的であるとは意味されず、本明細書において説明されない他の過程６２２を含んでもよい。
【００７６】
一実施例において、被験者の末梢体温または中心体温６０２は、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、ヒトの体温は、明確な概日リズムに従う。例えば、夕方に健常者の体温は、朝よりも２°Ｆ程度高くなり得る。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり始めるか、または変化し始め得る。このような事例において、体温に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の体温に関連付けられる概日リズムは、皮下に埋められる温度カプセル等の温度センサ２６０（図２）によって測定される。
【００７７】
別の実施例において、被験者の心拍数または心拍数変動（ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ；ＨＲＶ）６０４は、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。ＨＲＶを有する健常者では、心拍数間隔が概日リズムを有し、ＨＲＶは、一般的に睡眠時間中に増加する。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり、より不規則になり、または変化し得る。このような事例においてＨＲＶを監視し、この変動を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、ＨＲＶに関連付けられる概日リズムは、標準偏差、分散、または変動を表示する他の特徴によって判断される。別の実施例において、ＨＲＶに関連付けられる概日リズムは、心拍数／心拍数変動センサ２６６（図２）によって測定される。
【００７８】
同様に、被験者の心拍数も切迫心不全の予測に使用され得る。健常者では、心拍数は、一定の概日リズムに従う。例えば、健常者の心拍数は、一般的には、覚醒時間中よりも睡眠時間中に低くなる。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに、喪失または基礎から変更され得る。多くの事例において、睡眠中の心拍数６０４は、病態の発現前に実際に増加し、異常な交感神経活性に関連付けられるＨＲＶ６０４の低周波数成分も増加し得る。
【００７９】
別の実施例において、被験者の血圧６０６が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、血圧は概日リズムに従う。例えば、血圧は、一般的には、朝に増加し、夕方まで上昇したままであり、夕方に、降下して夜にその最低点に達する。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり始めるか、または変化し始め得る。このような事例において血圧に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の血圧に関連付けられる概日リズムは、血圧センサ２５８（図２）によって測定される。
【００８０】
別の実施例において、被験者の呼吸数または呼吸数変動（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｒａｔｅ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ；ＲＲＶ）６０８が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、呼吸数変動は概日リズムに従う。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに喪失または基礎から変化させられ得る。概日リズムの喪失または基礎変化に関する表示は、被験者の呼吸数の低周波数成分の減少（被験者が活動的である可能性が低い）と、高周波数成分の増加とを含んでもよい。このような事例において呼吸数を監視し、変動を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、ＲＲＶに関連付けられる概日リズムは、呼吸数センサ２６２（図２）によって測定される。１つのこのような実施例において、呼吸数センサ２６２は、埋め込み可能な呼吸数モジュールを含み、この呼吸数モジュールは、呼吸周期中に１回以上の既知の回数を発生する呼吸信号における基準点を検出するように適合される基準点検出器と、それぞれの連続基準点間の時間間隔を測定するタイマとを含む。別のこのような実施例において、呼吸数センサ２６２は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃに譲渡される名称が「ＳＬＥＥＰ  ＳＴＡＴＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」であるＤａｌａｌらによる米国特許出願第１１／４５８，６０２号に記載されるように、呼吸がもたらすピーク検出、レベル検出、またはインピーダンス変化を検出する埋め込み型の経胸壁インピーダンスセンサを含む。
【００８１】
別の実施例において、被験者の１回換気量または分時換気量（ｍｉｎｕｔｅ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ；ＭＶ）６１０が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、１回換気量およびＭＶは、概日リズムに従う。例えば、事象数対ＭＶ総数のヒストグラムグラフに描かれる場合、ＭＶヒストグラムの上部は、昼間のＭＶを表し、下部は、夜間ＭＶを表す。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり始めるか、または変化し始め得る。このような事例において１回換気量または分時換気量に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の１回換気量または分時換気量に関連付けられる概日リズムは、速度検出器およびインピーダンスセンサ等の内部センサ２６２（図２）によって測定される。
【００８２】
別の実施例において、被験者の活動レベル６１２が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、活動レベルは、概日リズムに従う。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり始めるか、または変化し始め得る。概日リズムの喪失または基礎変化に関する表示は、被験者の活動レベルにおける減少を含み得る。このような事例において活動レベルに関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の活動レベルに関連付けられる概日リズムは、活動レベルセンサ２７０（図２）によって測定される。別の実施例において、被験者の活動レベルに関連付けられる概日リズムは、被験者による近接の外部ユーザインターフェース１２０（図２）への活動レベル入力の表示を少なくとも部分的に使用して測定される。
【００８３】
別の実施例において、被験者の姿勢６１４が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、姿勢は、概日リズムに従う。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり、より不規則になり、または変化し始め得る。概日リズムの喪失または基礎変化に関する表示は、被験者の仰臥した姿勢の増加を含み得る。このような事例において、姿勢に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の姿勢に関連付けられる概日リズムは、米国マサチューセッツ州のノーウッドにあるＡｎａｌｏｇ  Ｄｅｖｉｃｅ，Ｉｎｃ．によって製造される型式番号がＡＤＸＬ２０２Ｅである２軸加速度計等の姿勢センサ２６８（図２）によって測定される。別の実施例において、被験者の姿勢は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡される名称が「ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＣＯＮＧＥＳＴＩＯＮ  ＦＲＯＭ  ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ  ＰＡＴＩＥＮＴ  ＲＥＳＰＯＮＳＥ  ＴＯ  ＲＥＣＵＭＢＥＮＴ  ＰＯＳＩＴＩＯＮ」であるＨａｔｌｅｓｔａｄらによる米国特許出願第１０／２６７，９８２号に記載される手法を使用して測定される。
【００８４】
別の実施例において、被験者の覚醒／睡眠周期６１８のパターンが、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、睡眠パターンは、系統的な概日リズムに従う。健常者では、睡眠パターンは、系統的な概日リズムに従う。例えば、最低体温であるときに人の睡眠は最も深い可能性があり、早朝において、午前６：００〜８：００前後に体温が上昇し始める場合に覚醒している可能性が高い。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに非系統的になり始め得る。このような事例において睡眠パターン６１８に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。
【００８５】
被験者の覚醒／睡眠周期６１８に関連付けられる概日リズムは、内部睡眠検出器２７２（図２）によって測定されてもよく、この内部睡眠検出器２７２は、いくつかの実施例において、被験者の睡眠の質と量の両方を判断する。睡眠検出器の一実施例は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された名称が「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＵＳＩＮＧ  ＴＩＭＥ−ＤＯＭＡＩＮ  ＨＥＡＲＴ  ＲＡＴＥ  ＶＡＲＩＡＢＩＬＩＴＹ  ＩＮＤＩＣＩＡ」であるＣａｒｌｓｏｎらによる米国特許出願第０９／８０２，３１６号に記載される。睡眠検出器の別の実施例は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された名称が「ＳＬＥＥＰ  ＳＴＡＴＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」であるＤａｌａｌらによる米国特許出願第１１／４５８，６０２号に記載される。睡眠検出器のさらに別の実施例は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された名称が「ＳＬＥＥＰ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＡＮ  ＡＤＪＵＳＴＡＢＬＥ  ＴＨＲＥＳＨＯＬＤ」であるＮｉらによる米国特許出願第１０／３０９，７７１号に記載される。あるいは、被験者１１０またはケア提供者は、睡眠の質または睡眠時間に関する表示を外部ユーザインターフェース１２０または１２２（図２）に入力してもよい。
【００８６】
別の実施例において、被験者の胸部インピーダンス６２４が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、胸部インピーダンス６２４は、夜間および早朝にインピーダンスが低く、午後の半ばから夕方の間に高くなるという概日リズムに従う。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までにシフトし、顕著でなくなり、または変化し始め得る。胸部インピーダンス６２４に関連付けられる概日リズムを監視し、その結果を、無病状態の１人以上の被験者から得られた１つ以上の基礎予測基準と比較することによって、切迫心不全の発生を予測、監視、または処理するためのツールが提供される。一実施例において、被験者の胸部インピーダンス６２４に関連付けられる概日リズムは、既知の値または達成可能な値の電気刺激電流を１つ以上の埋め込み可能な電極に投入し（例えば、心室２５６または心房２５２の刺激回路を介して）、１つ以上の他の埋め込み可能な電極を使用して、結果として生じる電圧を測定することによって（例えば、心室２５４および心房２５０の感知回路を介して）測定される。電流および結果として生じる電圧に関する情報を使用して、ＩＭＤ１０２は、結果として生じる電圧の投入された電流に対する比率を考慮してインピーダンスを計算してもよい。
【００８７】
さらに別の実施例において、被験者の心音６２８（例えば、当技術において心音はＳ１、Ｓ２と呼ばれ、特に当技術において心音はＳ３と呼ばれる）が、一定の概日リズムを有する生理的過程として使用され、この概日リズムは、喪失または基礎から変更された場合に、切迫心不全に関連付けられ得る。健常者では、心音６２８は、概日リズムに従う。しかしながら、この概日リズムは、心不全等の病態の発現前の数時間から数日までに顕著でなくなり、周波数を変更し、または変化し始め得る。一実施例において、被験者の心音６２８に関連付けられる概日リズムは、埋め込み可能な加速度計、マイクロホン、または他の埋め込み可能なセンサによって測定され、例えば、名称が「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＳＥＬＥＣＴＩＮＧ  Ａ−Ｖ  ＤＥＬＡＹ  ＢＡＳＥＤ  ＯＮ  ＩＮＴＥＲＶＡＬ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＡＴＲＩＡＬ  ＤＥＰＯＬＡＲＩＺＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＩＴＲＡＬ  ＶＡＬＶＥ  ＣＬＯＳＵＲＥ」であるＬｉｎｃｏｌｎらによる米国特許第６，６６５，５６４号に記載されるシステムおよび方法、または名称が「ＣＡＲＤＩＡＣ  ＲＨＹＴＨＭ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＵＳＩＮＧ  ＴＩＭＥ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＭＩＴＲＡＬ  ＶＡＬＶＥ  ＣＬＯＳＵＲＥ  ＡＮＤ  ＡＯＲＴＩＣ  ＥＪＥＣＴＩＯＮ」に記載のＬｉｎｃｏｌｎらによる米国特許出願第１０／０９９，８６５号に記載されるシステムおよび方法を使用して測定され、これらのうちの各々は、Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．に譲渡されている。別の実施例において、心音６２８は、被験者が横向きに寝る間に、ケア提供者によって測定され、振幅の心音周波数を表示する数値は、ケア提供者によって外部ユーザインターフェース１２０、１２２（図２）に入力される。
【００８８】
代替的にまたは付加的に、概日リズムを表す感知または受信され信号、不整脈出現、または臨床事象を使用して、切迫疾患の発生を予測、監視、または処理してもよい。一実施例として、被験者の臨床事象の時間を、外部ユーザインターフェース１２０、１２２に入力して、切迫疾患の発生を予測、監視、または処理するために使用される。急性心筋梗塞に関連付けられない肺水腫の緊急治療室への入院は、午前８：００〜正午の間および午後８：００〜午前１２：００の間が最も高く、正午から午後８：００の間が最も低い。したがって、夕方に体温６０２の低下を併発する入院は、例えば、心不全等の病態の発現を表示し得る。
【００８９】
別の実施例として、被験者の不整脈または異常呼吸の出現（例えば、無呼吸、低呼吸、または周期性呼吸）の時間を使用して、切迫疾患の発生を予測、監視、または処理する。心不整脈出現は、心拍数またはリズムのなんらかの障害である。１つ以上の心不整脈の存在は、切迫心不全の発生に相関し得る。一実施例において、上述のように、ＩＭＤ１０２（図２）は、心房２５２（図２）および心室２５４（図２）の感知回路を利用して、リズムが正常または病的であるかを判断するための心臓信号を感知してもよい。別の実施例において、被験者またはケア提供者は、心エコー図または他の撮像要素を使用して発見された１つ以上の心不整脈の検出された存在を、外部ユーザインターフェース１２０または１２２（図２）に入力する。
【００９０】
図７Ａ〜７Ｃは、システム１００によって生成され得る例示的なグラフを示し、これは、感知または受信された少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムと、１つ以上の基礎概日リズム予測基準との間で行なわれ得る概日リズム比較を示す。これらの図は、外部ユーザインターフェース１２０、１２２のディスプレイ画面（図１）に表示される場合に、例えば、被験者１１０（図１）またはケア提供者が使用して、切迫心不全または他の病態の発生を予測、監視、または処理してもよい。
【００９１】
図７Ａは、呼吸数（呼吸／分）対時間（時間）のグラフに描かれる呼吸数６０８（図６）に関連付けられる概日リズムを示す。図示されるように、健常者７００の呼吸概日リズムは、顕著で規則的なパターンを含むが、一方、非健常者７０２の呼吸概日リズムは、顕著でない不規則なパターンを含む。より具体的には、非健常者は、健常者に比べて、最大呼吸数、平均／中央呼吸数が高く、最低／平均／中央呼吸数の変動が少ない。非健常者７０２の呼吸概日リズムは、健常者の基礎概日リズム７００に対して喪失または変更されることから、心不全等の切迫疾患の予測は、そのような喪失または変化がなされ得るとすぐに、合理的な程度の確実性をもって非健常者に対して適合し得る。
【００９２】
図７Ｂは、健常者および非健常者の呼吸数６０８（図６）に関連付けられる概日リズムをグラフで示す代替方法を示す。図７Ｂにおいて、呼吸数の日間変動に関して概念的に説明する（つまり、非現実な）データが、呼吸数の日間中央値に対して描かれる。本概念化において、健常者７００は、非健常者７０２に比べて、中央呼吸数が低く、また、平均呼吸数の変動が高く維持される。とりわけ、健常者のこのような特徴は、非健常者よりも、容易な時間呼吸およびより多くの活動レベルを表示し得る。
【００９３】
図７Ｃは、被験者の覚醒／睡眠周期６１８（図６）に関連付けられる概日リズムを示す。最初に、第１〜３日において、被験者は、実質的に規則的な睡眠スケジュールに従い、毎日およそ午前１２：００〜５：００の睡眠を含む。このような規則的な睡眠スケジュールは、健常者７００を表示している。対照的に、第４〜８日において、被験者は、非常に不規則な睡眠スケジュールに従う。例えば、第４日において、被験者は、約午前１２：００〜１：００および午前４：３０〜５：３０に睡眠する。次に、第５日において、被験者は、約午後９：００〜午前１２：００、午前１：００〜４：３０、および午前５：３０〜６：００に睡眠する。このような不規則睡眠スケジュールは、非健常者７０２を表示している。
【００９４】
多くの場合、重症心不全の被験者は、肺の鬱血による睡眠障害または仰臥位不耐性を患う。さらに、睡眠研究からの証拠によると、人が瀕死状態である場合、被験者が睡眠する時間は、さらに断片的になる。睡眠規則性（または、場合により不規則性）を視覚的に見ることによって、ケア提供者（または被験者自身）は、被験者の健康状態が、病態の潜在的悪化により変化しているか否かを判断可能であり得る。非健常者７０２の睡眠概日リズムが喪失または健常者の基礎概日リズム７００に対して変化することから、心不全等の切迫疾患の予測は、合理的な程度の確実性をもって、このような喪失（不規則性により示される）がなされ得るとすぐに非健常者に適合し得る。
【００９５】
図８は、被験者における心不全等の切迫疾患の発生を予測、監視、または処理する方法８００に関する一実施例を示す。８０２において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準が格納される。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、ＩＭＤを被験者に埋め込む前、埋め込み中、埋め込み後にＩＭＤにロードされる。１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、多数の方式で確立されてもよい。一実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、無病健康状態の被験者の１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られる。別の実施例において、１つ以上の基礎概日リズム予測基準は、無病健康状態の集団の１つ以上の過去の生理的過程観測を使用して得られる。
【００９６】
８０４において、その存在、不存在、または基礎変化が統計的に病態に関連付けられる概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程が感知または受信される。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程は、生理的情報収集装置を介して感知または受信される。感知または受信された概日リズムを表す信号は、体温（中心または末梢）、心拍数、心拍数変動、呼吸数、呼吸数変動、分時換気量、活動、血圧、姿勢、１回換気量、睡眠の質または睡眠時間、胸部インピーダンス、または心音等の、種々の生理的過程に関連付けられ得る。
【００９７】
８０６において、感知または受信された少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムは、１つ以上の基礎概日リズム予測基準と比較される。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、切迫病態予測モジュールの確率比較器は、１つ以上の感知または受信された概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）値を、対応する基礎概日リズム予測基準（Ｃ１、Ｃ２、．．．、ＣＮ）値と比較する。感知または受信された概日リズムを表す信号の値が、基礎概日リズム予測基準から特定の量を超えて異なり、それによって、概日リズムの喪失または基礎変化を表示する場合に、８０８において、切迫心不全の発生に関する積極的な確率表示がもたらされる。感知または受信された概日リズムを表す信号の値が、基礎概日リズム予測基準に実質的に類似するため、概日リズムの実質的な喪失または基礎変化を表示しない場合には、８１０において、切迫心不全の発生に関する否定的な確率表示がもたらされ、８０４に過程は戻る。
【００９８】
選択により、８１２において、対応する基礎概日リズム予測基準（Ｃ１、Ｃ２、．．．、ＣＮ）値から特定量を超えて異なる各概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）値は、重み付けされる。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、対応する基礎概日リズム予測基準（Ｃ１、Ｃ２、．．．、ＣＮ）値から特定量を超えて異なる、各概日リズムを表す信号（Ｓ１、Ｓ２、．．．、ＳＮ）値に対して、切迫病態予測モジュールの重み付けモジュールは、重み係数（Ｗｅｉｇｈｔ１、Ｗｅｉｇｈｔ２、．．．、ＷｅｉｇｈｔＮ）を格納する。別の実施例において、各重み係数（Ｗｅｉｇｈｔ１、Ｗｅｉｇｈｔ２、．．．、ＷｅｉｇｈｔＮ）は、対応する基礎概日リズム予測基準から特定の量を超えて異なる各概日リズムを表す信号が、８１４において計算される確率表示の一部になる程度を提供する。さらに別の実施例において、各重みは、概日リズムが関連するどの生理的過程に関連するかという情報を使用するだけでなく、概日リズムを有する他のどの生理的過程が切迫心不全の発生の予測に使用されているかという情報も使用して計算される。
【００９９】
８１６において、切迫心不全に関する確率表明または記述が行なわれる。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、切迫病態予測モジュールの予測処理モジュールは、確率表示出力を使用して、心不全が発生する（例えば、予測後の特定の期間内に）という確率表明または記述を生成する。別の実施例において、感知または受信するステップ、比較するステップ、または予測するステップのうちの少なくとも１つが、少なくとも部分的に埋め込み可能なように実行される。
【０１００】
８１８において、切迫心不全代償不全に関して予測された発生の警報は、被験者またはケア提供者に提供される。警報は、多数の方式で通信されてもよい。一実施例において、可聴音が鳴らされる。別の実施例において、被験者は、リモート監視システムに連結され（例えば、通信中継器を介して）、それによって、警報は、再検討するためにケア提供者に電子的に通信されることが可能になる。さらに別の実施例において、被験者内のＩＭＤの局所における筋肉組織が刺激される。さらなる実施例において、警報は、切迫心不全に関して予測された発生に関する情報と、外部ユーザインターフェースに予測を行なうために使用される情報とを伝送するステップを含む。このように、予測を行なうために使用される情報は、インターフェースのＬＣＤまたは他のディスプレイおいて被験者またはケア提供者に提示され得る。
【０１０１】
８２０において、１つ以上の適切な療法が選択される（例えば、薬物療法または神経刺激）。一実施例において、１つ以上の心不全予防療法が選択される。別の実施例において、心不全に２次的に関連する１つ以上の療法が選択される。療法選択は、多数の方式で達成され得る。一実施例において、療法選択モジュールは、１つ以上の適切な予防療法または他の療法を選択する。８２２において、切迫心不全に関して予測された発生（例えば、特定の予測期間内での）を使用して療法が開始される。これは、多数の方式で達成されてもよい。一実施例において、制御モジュールは、心房刺激回路、心室刺激回路、神経刺激回路、または薬物ポンプへの出力を介して、選択された療法を起動する。
【０１０２】
療法後の概日リズムを監視することによって、療法の有効性および必要量が判断され得る。この目的のために、８２４において、その存在、不存在、または基礎変化が統計的に病態に関連付けられる概日リズムを有する少なくとも１つの生理的過程が感知または受信される。これは、８０４において、方法に関して述べられたもの等の多数の方式で達成されてもよい。８２６において、感知または受信された少なくとも１つの生理的過程に関連付けられる概日リズムは、８０６におけるように、１つ以上の基礎概日リズム予測基準と比較される。感知または受信された概日リズムを表す信号の値が、基礎概日リズム予測基準から特定の量を超えて異なる場合、選択された療法の量における増加が８２８において必要とされ得る。感知または受信された概日リズムを表す信号の値が、基礎概日リズム予測基準に実質的に類似する場合、８２８において、選択された療法についての滴定が根拠とされ得る。さらに、該当する場合には、８３０において、被験者の退院が、合理的であり得る。
【０１０３】
（結論）
心不全は、特に高齢者において一般的な臨床事象であるが、異常な胸部流体の心臓の後方における鬱血等の、関連する身体症状疾患が疾患過程末期に検出されるまで治療されない場合が多い（仮にあったとしても）。有利には、本システムおよび本方法は、被験者の生理的過程に関連付けられる１つ以上の概日リズムを監視することによって、切迫心不全または他の病態の予測、監視、または処理を可能にする。実用的には、ヒトの身体における各生理的過程は、概日リズムを明示することから、概日リズムの監視は、とりわけ、心不全または心不全代償不全等の切迫病態を予測、監視、または処理するための十分な方法を提供する。
【０１０４】
予測によって提供される時間節約（検出とは対照的に）は、費用のかかる入院を軽減または排除し、代償不全危機を回避して、心不全被験者を、例えば、比較的安定した状態に適切に管理するために有用であり得る。さらに、本システムおよび本方法は、切迫心不全または他の病態の積極的予測に関する警報を、被験者または被験者のケア提供者に提供する。さらにまた、本システムおよび本方法は、療法（例えば、薬物療法または神経刺激）を調整（または開始）して、予測を使用して切迫病態を予防または最小限に抑えてもよく、また、このような療法の有効性（被験者の回復の監視を含む）を監視してもよい。
【０１０５】
（終わりに）
上記の発明を実施するための形態は、添付の図面の参照を含み、この図面は、発明を実施するための形態の一部を成す。本図面は、本発明が実施できる具体的な実施形態を、例示として示す。また、これらの実施形態は、本明細書において「実施例」とも呼ばれる。本書において参照される全ての公報、特許、および特許文献は、参照によって個別に組み込まれるように、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。本書と、参照により組み込まれる文献との間に矛盾した使用がある場合、組み込まれた参照における使用は、本書の使用に対して補助的であると考えられるべきであり、相反する矛盾については、本書における使用が支配する。
【０１０６】
本書において、用語の単数形は、特許文献においてよく見られるように、「少なくとも１つ」または「１つ以上」の任意の他の実施例または用法に依存せずに、単数形または複数形を含む。本書において、用語の「または」は、非排他的であるように言及するために使用され、あるいは「ＡまたはＢ」は、他に指示の無い限り、「ＡだがＢではない」、「ＢだがＡではない」、ならびに「ＡおよびＢ」を含むように使用される。
【０１０７】
添付の請求項において、用語の「含む」および「そこにおいて（ｉｎ  ｗｈｉｃｈ）」は、それぞれの用語「備える」および「そこで（ｗｈｅｒｅｉｎ）」の普通の英語の同等物として使用される。また、以下の請求項において、用語の「含む」および「備える」は、非制約型であって、つまり、請求項においてこのような用語の後に列挙されるものの他に要素を含むシステム、装置、製品、または過程は、依然として請求項の範囲内にあるように見なされる。さらに、以下の請求項において、用語の「第１」、「第２」、および「第３」等は、単にラベルとして使用され、その目的に数的要件を課すように意図されない。
【０１０８】
上記説明は、例示的であるように意図され、制限的であるように意図されない。例えば、上述の実施例（または、その１つ以上の特徴）を、相互に組み合わせて使用してもよい。他の実施形態は、上記説明を再考することによって当業者等によって使用可能である。また、上記の発明を実施するための形態において、種々の特徴は、開示を合理化するために、まとめてグループ化されてもよい。これは、未請求の開示特徴が任意の請求項に必須であることを意図するように解釈されるべきではない。むしろ、発明の主題は、特定の開示実施形態の全ての特徴にあるわけではない。さらに、本システムおよび本方法を使用して、概日、概週、概月、概年、休日、平日、週末、または月経等の多種多様の周期、総称して「時間生物学的リズム」に関する過程リズムを監視してもよいが、前述の説明の大部分は、例示的な目的のために、概日リズム監視の観点から形成される。しかしながら、このような説明は、発明の主題の範囲を制限するように決して意図されない。さらに、時間生物学的（例えば、概日）リズムの喪失または基礎変化は、単なる心不全以外の切迫病態の発生を意味する。例えば、時間生物学的リズムの破壊は、一般的な病気（例えば、インフルエンザまたは風邪）、神経疾患、精神疾患、もしくは肺疾患、ウイルス感染もしくは細菌感染、他の循環器疾患（例えば、糖尿病）、または癌の間に発生し得る。したがって、本特許文献は、これらの追加の実施形態に及ぶ範囲において相応であるように意図される。したがって、以下の請求項は、本明細書によって、発明を実施するための形態に組み込まれ、各請求項は、別々の実施形態として独立している。本発明の範囲は、このような請求項が権利を有する同等物の全範囲とともに、添付の請求項を参照して判断されるべきである。
【０１０９】
要約は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．７２（ｂ）を順守するように提供され、技術的開示の性質を読み手が迅速に確認できるようにする。これは、請求項の範囲または意味を解釈または制限するように使用されないことを理解して提示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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