(57)【要約】  式（Ｉ）2010501537.tif 000086の化合物又はその医薬的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用。
2010501537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010501537.tif 000083
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中：
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化２】
2010501537.tif 000084
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙ１がＣＲ８であり、Ｙ２がＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮである、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及びＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、及び３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルより選択される基である、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルである、請求項１２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、５若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、６員アリールと５若しくは６員ヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及びＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換され、そして、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである、請求項１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、
【化３】
2010501537.tif 000085
［式中、Ａ１とＡ２は、ＣＨ又はＮより選択され、但し、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つは、ＣＨである］である、請求項１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１７が水素である、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１８が、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１８が、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１８が、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルより選択される基である、請求項２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１８が、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、及び４−フルオロフェニルより選択される基である、請求項２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
「実施例」のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
増殖性疾患の治療における医薬品として使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための使用。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項３０】
抗増殖効果をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
癌、炎症性疾患、閉塞気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
医薬品として使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリノピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法における、例えば癌のような増殖性疾患、特にｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により仲介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
今日、腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば細胞増殖の増加又は細胞生存の増加により、悪性腫瘍の形成に寄与することは、よく理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有して、これらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患において原因因子になることも知られている。
【０００３】
マクロライド抗生物質、ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物の標的は、酵素のｍＴＯＲである。この酵素は、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、これには、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びｈＳＭＧ−１も含まれる。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有しないが、その代わりにセリン／スレオニンキナーゼとして作用する。ｍＴＯＲシグナル伝達についての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンは、１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）へ初めに結合して、この複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定レプレッサードメイン、及びＮ末端の２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴ  Ｃ末端ドメインからなる（Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377）。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた（Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子のような）や栄養素（アミノ酸及びグルコースのような）からのシグナルを統合して、細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子により、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して活性化される。哺乳動物細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特性決定された機能は、２つの経路を介した翻訳の調節、即ち、５’−末端オリゴピリミジン系（tract）（ＴＯＰ）を担うｍＲＮＡの翻訳を高めるリボソームＳ６Ｋ１の活性化と、ＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑制である。
【０００５】
一般的には、研究者は、ラパマイシンと細胞内標的としてのｍＴＯＲへのその特異性に基づいた関連ラパマイシン類似体での阻害を使用して、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。しかしながら、最新のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して多様な阻害作用を表示することを示唆して、ｍＴＯＲキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより達成されるより実質的により広い抗癌活性を表示する可能性があることを示唆する（Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460）。この理由からすれば、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力で選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【０００６】
今日、ＰＩ３Ｋ経路のようなｍＴＯＲの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。例えば、異なるヒト腫瘍において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の要素には、増殖因子受容体の活性化変異と、、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現が含まれる。
【０００７】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化により刺激される（Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する効果を介してＶＥＧＦ合成を一部制御すると考えられている（Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と間質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成によるものと、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、２つのやり方でｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存するのかもしれない。
【０００８】
上記の知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌が含まれる）及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
【０００９】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、一群の過誤腫症候群においてある役割を果たすという証拠がある。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制タンパク質がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達をしっかり制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の損失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、多様な過誤腫状態をもたらす（Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子上の関連が確定された症候群には、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バンナヤン−ライリー−ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−デュクロ（Lhermitte-Duclos）病、及び結節硬化症（ＴＳＣ）が含まれる（Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。これらの症候群を有する患者は、特徴的に、多数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を発症する。
【００１０】
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにした（Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、抗原誘発性のＴ細胞、Ｂ細胞の増殖と抗体産生を阻害することによって、強力な免疫抑制薬であることが証明された（Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）ので、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、有用な免疫抑制薬でもあり得る。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、即ち、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答した血管構造中の正常細胞の望ましくない増殖の制御にも有用であるかもしれない（Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。さらに、ラパマイシン類似体のエベロリムスは、心臓の同種移植片脈管障害の重症度及び発症を抑えることができる（Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心不全の重要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増加の結果である、心肥大症と関連づけられてきた（Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【００１１】
また、いくつかのこれらモルホリノピリミジン誘導体は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼファミリーのキナーゼに対して阻害活性を有する可能性があると考えられている。
【００１２】
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達因子としても、構成的な細胞内膜とタンパク質転送経路においても機能する普遍的な脂質キナーゼである。すべてのＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドを３−ヒドロキシ部位でリン酸化する脂質キナーゼ活性と、さほどよく特性決定されていないプロテインキナーゼ活性のある、二重特異性酵素である。ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２］、及びホスファチジルイノシトール３−モノリン酸［ＰＩ（３）Ｐ］を含んでなるＰＩ３Ｋ触媒反応の脂質産物は、細胞増殖、接着、生存、細胞骨格再構成、及び小胞輸送に必須な経路が含まれる、多様なシグナル伝達経路のセカンドメッセンジャーを構成する。ＰＩ（３）Ｐは、すべての細胞に構成的に存在して、そのレベルは、アゴニスト刺激の後でも劇的に変化しない。逆に、ＰＩ（３，４）Ｐ２とＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、通常、ほとんどの細胞で非存在であるが、それらは、アゴニスト刺激により急速に蓄積される。
【００１３】
ＰＩ３Ｋに産生される３−ホスホイノシチドセカンドメッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインや最近同定されたＦＹＶＥ及びｐｈｏｘドメインのような３−ホスホイノシチド結合ドメインを含有する標的分子により仲介される。ＰＩ３Ｋの十分に特性決定されたタンパク標的には、ＰＤＫ１とプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）が含まれる。さらに、Ｂｔｋ及びＩｔｋのようなチロシンキナーゼも、ＰＩ３Ｋ活性に依存している。
【００１４】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、その生理学的な基質特異性に従って、３つの群へ分類することができる（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］をともにリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質セカンドメッセンジャー、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生する。脂質キナーゼスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ（上記に考察した）やＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼの中で最も研究されて理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する、３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般に、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激（その調節サブユニットＳＨ２ドメインの、活性化受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用を介する）に応答して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞型で構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限定されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体系（ＧＰＣＲｓ）に応答して活性化されて、その発現は、白血球と心筋細胞に限られているらしい。
【００１６】
今日、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、直接的又は間接的に、多種多様なヒト癌の腫瘍形成に寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102）や頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744）の腫瘍のような一部の腫瘍で増幅されている。より最近になって、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内の活性化変異が結腸直腸領域や乳房及び肺の腫瘍のような様々な他の腫瘍と関連づけられてきた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣や結腸の癌のような癌でも、ｐ８５α調節サブユニットにおいて腫瘍関連性の変異が確認されている（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接的な効果に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントに寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋ仲介経路の活性化をもたらす、多様な腫瘍における受容体チロシンキナーゼ、ｅｒｂＢ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）とｒａｓ腫瘍遺伝子の過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与する場合がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻し変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ仲介性の産生の脱調節を介して、ごく広い範囲の腫瘍に関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ仲介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に仲介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍に関連した間質細胞における腫瘍形成に寄与するという証拠がある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような血管新生促進因子へ応答して、内皮細胞における血管新生イベントに仲介する上で重要な役割を担うことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して、療法上の利益を提供するはずである。さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症性細胞の腫瘍形成促進効果に寄与する免疫細胞の調節に重要な役割を担う（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１８】
上記の知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる異なる形態の癌疾患が含まれる様々な疾患の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）、及び前立腺癌と、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に療法的に有用であるはずである。
【００１９】
クラスＩｂ  ＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、この酵素を欠くマウスにおいて最終的に実証されたように、ＧＰＣＲにより活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損動物に由来する好中球及びマクロファージは、プロテインチロシンキナーゼ共役型受容体を介したクラスＩａ  ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達がインタクトである一方で、様々な化学走化性の物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、及びＭＩＰ−１ａのような）での刺激に応答してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができなかった（Hirsch et al., Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287 (5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science, 2002, 287 (5455), 1040-1046）。さらに、ＰＩ３Ｋγ−ヌル細胞においては、ＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３仲介性リン酸化がこれらのＧＰＣＲリガンドにより惹起されなかった。まとめると、上記の結果は、少なくとも安定期の造血細胞では、ＰＩ３ＫγがＧＰＣＲにより in vivo で活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを実証した。野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウス由来のマウス骨髄由来好中球と腹膜マクロファージについて in vitro で試験したとき、化学走化性及び接着のアッセイでは、低下したが、完全には抑制しないパフォーマンスが観測された。しかしながら、このことは、組織へのＩＬ−８推進性の好中球浸潤の強い損害へ翻訳された（Hirsch et al., Science, 2000, 287, (5455), 1049-1053）。最近のデータは、ＰＩ３Ｋγを欠く細胞ではランダム遊走が損なわれなかったので、ＰＩ３Ｋγが、運動への機械力の産生ではなく、むしろ経路発見プロセスに関与することを示唆している（Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8）。ＰＩ３Ｋγを呼吸疾患の病理へ結びつけるデータは、ＰＩ３Ｋγが内毒素誘発性の肺浸潤と急性の肺損傷をもたらす好中球の活性化の調節において中心的な役割を担うという実証よりもたらされた（Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8）。ＰＩ３Ｋγが白血球では高度に発現されているものの、その損失が造血に干渉するするようには見えないという事実と、ＰＩ３Ｋγ−ヌルマウスが生存可能であり、生殖能があるという事実は、このＰＩ３Ｋアイソフォームを潜在的な薬物標的としてさらに意義付けるものである。ノックアウトマウスを用いた研究も、ＰＩ３Ｋγが肥満細胞活性化に必須の増幅因子であることを立証した（Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451）。
【００２０】
このように、腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患においてある役割を担うとする証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに免疫系の細胞において重要な役割を担う（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症とアレルギーの適応症への療法上の標的になる。最近の報告は、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを欠失しているマウスが生存可能であるが、弱化した炎症及びアレルギー応答を有することを実証している（Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11）。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果を介して、又は直接的には心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのにも有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。従って、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待される。
【００２１】
ＰＩ３Ｋとホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩ３ＫＫ）を阻害する、ウォルトマンニンとクエルセチン誘導体、ＬＹ２９４００２が含まれる、いくつかの化合物が同定されている。これらの化合物は、他のキナーゼよりＰＩ３Ｋ及びＰＩ３ＫＫの適度に特異的な阻害剤であるが、それらは、効力が不足して、ＰＩ３Ｋファミリー内での選択性をほとんど表示しない。
【００２２】
従って、癌、炎症性又は閉塞性の気道疾患、免疫又は心臓血管系の疾患の治療における使用にさらに有効なｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することは、望ましいであろう。
【００２３】
当該技術分野では、モルホリノピリミジン誘導体とＰＩ３Ｋ阻害剤が知られている。
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用である化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物とは、そのアリールアミノ及びヘテロアリールアミノ置換基に関して異なる、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノ置換ピリミジンである。これらの置換基は、本発明の−ＸＲ１置換基と同等ではない。癌の治療に有用なＰＩ３Ｋ活性の阻害剤がヨーロッパ特許出願１  ２７７  ７３８号に開示され、それは、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ置換二環系ヘテロアリール化合物と４−モルホリノ置換三環系ヘテロアリール化合物に言及するが、単環系ピリミジン誘導体には言及しない。
【００２４】
４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジンや４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリンのようないくつかの化合物がケミカル・アブストラクトのデータベースに登録されているが、有用性は示されておらず、これらの化合物がｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害活性、又は有用な療法特性を有することへの示唆はない。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
驚くべきことに、我々は、ある種のモルホリノピリミジン誘導体が有用な療法特性を保有することを見出した。理論上の束縛に縛られたくはないが、この誘導体の療法上の有用性は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素のような）へのその阻害活性に由来すると考えられている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路は、増殖や生存が含まれる数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を担うので、そしてこれらの経路の脱調節が広範囲のヒト癌や他の疾患の原因因子となるので、上記の誘導体は、療法上有用であることが期待される。特に、上記の誘導体は、抗増殖及び／又はアポトーシス特性を有することが期待され、そのことは、それらが癌のような増殖性疾患の治療に有用であることを意味する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような様々な非悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害することにも有用であるかもしれない。
【００２６】
全般に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼに対して強力な阻害活性を保有するが、該化合物は、１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素のような）に対しても強力な阻害活性を保有する可能性がある。
【００２７】
本発明の側面により、増殖性疾患の治療における医薬としての使用のための、式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2010501537.tif 000003
【００２９】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］。
【００３０】
本発明の別の側面により、増殖性疾患の治療における医薬としての使用のための、式（Ｉ）：
【００３１】
【化２】
2010501537.tif 000004
【００３２】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］を提供する。
【００３３】
本発明の別の側面により、増殖性疾患の治療における医薬としての使用のための、式（Ｉ）：
【００３４】
【化３】
2010501537.tif 000005
【００３５】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］を提供する。
【００３６】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
【００３７】
【化４】
2010501537.tif 000006
【００３８】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００３９】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
【００４０】
【化５】
2010501537.tif 000007
【００４１】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００４２】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）：
【００４３】
【化６】
2010501537.tif 000008
【００４４】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］の、増殖性疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
【００４６】
【化７】
2010501537.tif 000009
【００４７】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］も提供する。
【００４８】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
【００４９】
【化８】
2010501537.tif 000010
【００５０】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］も提供する。
【００５１】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）：
【００５２】
【化９】
2010501537.tif 000011
【００５３】
の化合物、又はその医薬的に許容される塩［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、及びＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、そして、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４より独立して選択され；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又はＲ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の炭素環式又は複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１８は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい］も提供する。
【００５４】
式（Ｉ）のある化合物は、立体異性型で存在することが可能である。本発明には、式（Ｉ)の化合物のすべての幾何異性体及び光学異性体と、ラセミ体が含まれるその混合物が含まれると理解される。互変異性体とその混合物も、本発明の側面を形成する。溶媒和物とその混合物も、本発明の側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の好適な溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はその代替量の水和物である。
【００５５】
本発明は、本明細書に定義されるような式（Ｉ)の化合物、並びにその塩に関する。医薬組成物に使用の塩は医薬的に許容される塩であろうが、式（Ｉ)の化合物とその医薬的に許容される塩の生成には、他の塩も有用であり得る。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生成するのに十分に塩基性である、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を含めてよい。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、及びマレイン酸と、リン及び硫と生成される塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、又は有機アミン（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸）塩が含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、in vivo 加水分解可能エステルとして提供してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸又はアルコールを産生する、医薬的に許容されるエステルである。そのようなエステルは、試験動物へ（例えば静脈内に）試験対象の化合物を投与して、その後で試験動物の体液を検査することによって同定することができる。
【００５７】
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ；本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で生成してもよい。
【００５８】
ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステルには、リン酸エステル（ホスホロアミドの環状エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びに、エステル分解の in vivo 加水分解の結果として、元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、例えば、エトキシカルボニル；ジＣ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジＣ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）；ジＣ１−４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、並びに、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（ここでＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル、又はフェニルである）が含まれる。そのようなエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらすプロドラッグの形態で投与してもよい。当該技術分野では、様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al. 監修（アカデミック・プレス、1985）；
ｂ）「医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００６０】
本明細書において、一般用語「Ｃｐ−ｑアルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョン（即ち、ｎ−プロピル及びイソプロピル）だけに特定されて、「ｔｅｒｔ−ブチル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。
【００６１】
Ｃｐ−ｑアルキルや他の用語中の接頭語Ｃｐ−ｑ（ここでｐとｑは、整数である）は、該基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピル及びイソプロピルのようなプロピル）、及びＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル）が含まれる。
【００６２】
用語Ｃｐ−ｑアルコキシは、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
用語Ｃｐ−ｑアルカノイルは、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
用語ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００６３】
「カルボシクリル」は、３〜１４の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。「カルボシクリル」には、「アリール」、「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」、及び「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」が含まれる。
【００６４】
「アリール」は、芳香族の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系である。
「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系のカルボシクリル環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
【００６５】
「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」は、飽和の単環系、二環系、又は三環系カルボシクリル環系であり、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される３〜１４の環原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系の環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」、及び「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、芳香族の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリルであり、ここで環の窒素又はイオウは、酸化されてよい。
【００６７】
「シクロヘテロアルケニル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、不飽和又は一部飽和の単環系、二環系、又は三環系ヘテロシクリル環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
【００６８】
「シクロヘテロアルキル」は、１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される５〜１０の環原子を特に有する、飽和の単環系、二環系、又は三環系の複素環式環系であり、該環は、炭素連結でも窒素連結でもよく、ここで環窒素又はイオウ原子は、酸化されてよく、ここで環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
【００６９】
本明細書は、合成語を利用して、１より多い官能基を含んでなる基について記載する場合がある。本明細書において他に記載しなければ、そのような用語は、当該技術分野で理解されているように解釈されたい。例えば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルにより置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルにより置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、そしてビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同じでも異なってもよい２つのＣｐ−ｑアルキル基により置換されたアミノを含む。
【００７０】
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１以上のハロ置換基、特に１、２又は３のハロ置換基により置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシのような、ハロを含有する他の一般用語は、１以上のハロ置換基、特に１、２又は３のハロ置換基を含有してよい。
【００７１】
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１以上のヒドロキシル置換基により、特に１、２又は３のヒドロキシ置換基により置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシのような、ヒドロキシを含有する他の一般用語は、１以上、特に１、２又は３のヒドロキシ置換基を含有してよい。
【００７２】
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３のＣｐ−ｑアルコキシ置換基により置換されるＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシのようなＣｐ−ｑアルコキシを含有する他の一般用語は、１以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基、特に１、２又は３のＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含有してよい。
【００７３】
任意選択の置換基が、「１又は２」、「１、２又は３」、又は「１、２、３又は４」の基又は置換基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基（即ち、すべての置換基は同じである）、又は特定基の２以上より選択される置換基（即ち、置換基は同じでない）が含まれると理解されたい。
【００７４】
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  バージョン８．０）の支援により命名した。
「増殖性疾患」には、癌のような悪性腫瘍疾患、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患のような非悪性腫瘍疾患が含まれる。
【００７５】
あらゆるＲ基、又はそのような基のあらゆる部分又は置換基に適した意義には：
Ｃ１−４アルキルに：メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルに：Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、及びヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルに：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルに：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル；
アリールに：フェニル、及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルに：ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、及びナフチルエチル；
カルボシクリルに：アリール、シクロヘキセニル、及びＣ３−６シクロアルキル；
ハロに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
Ｃ１−４アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシに：Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、及びヘキシルオキシ；
Ｃ１−６アルカノイルに：アセチル、プロパノイル、及び２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールに：ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、及びベンゾチエニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルに：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル、及びオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルに：ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００７６】
この記載に使用する用語について与えた例は、限定的ではないことに留意すべきである。
ｍ、Ｘ、１Ｙ及びＹ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本発明のあらゆる側面、又はその一部と、そして本明細書で規定する定義、特許請求項、又は態様のいずれにも関連して、適宜使用してよい。
【００７７】
ｍ
本発明の１つの側面において、ｍは、０、１、２又は３である。
別の側面において、ｍは、０、１又は２である。
さらなる側面において、ｍは、０又は１である。
なお別の側面において、ｍが０であるときは、Ｒ３は非存在である。
なお別の側面において、ｍは１であり、Ｒ３はメチルである。
【００７８】
１Ｙ及びＹ２
本発明の１つの側面において、１ＹはＮであり、Ｙ２はＣＲ８である。
別の側面において、１ＹはＮであり、Ｙ２はＣＨである。
なお別の側面において、１ＹはＣＲ８であり、Ｙ２はＮである。
さらなる側面において、１ＹはＣＨ又はＣＦであり、Ｙ２はＮである。
なおさらなる側面において、１ＹはＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【００７９】
Ｘ
本発明の１つの側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基である。
【００８０】
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８１】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８２】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−より選択される連結基である。
【００８３】
なお別の側面において、Ｘは、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−より選択される連結基である。
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８４】
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８５】
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基である。
【００８６】
別の側面において、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択される連結基である。
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８７】
さらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基である。
【００８８】
なおさらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基である。
【００８９】
なおさらなる側面において、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−より選択される連結基である。
別の側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【００９０】
別の側面において、Ｘは、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＳＣ（ＣＨ３）２−である。
別の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００９１】
別の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
別の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
別の側面において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００９２】
Ｒ１
本発明の１つの側面において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロへテロアルキル、ヘテロアリール、シクロへテロアルキルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の基により置換されていてもよい。
【００９３】
別の側面において、Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよい。
【００９４】
さらなる側面において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び、−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい。
【００９５】
なお別の側面において、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、及び３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルより選択される基である。
なお別の側面において、Ｒ１は、メチルである。
【００９６】
Ｘ−Ｒ１
１つの態様において、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨである。
１つの態様において、Ｘ−Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである。
【００９７】
Ｒ２
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【００９８】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【００９９】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、５若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１００】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、５若しくは６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、６員アリールと５若しくは６員ヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び、ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０２】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、６員アリールと５若しくは６員ヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及びＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０３】
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０４】
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０５】
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０６】
別の側面において、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０７】
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【０１０８】
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【０１０９】
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１０】
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
別の側面において、Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルである。
【０１１１】
別の側面において、Ｒ２は、
【０１１２】
【化１０】
2010501537.tif 000012
【０１１３】
［式中、Ａ１とＡ２は、ＣＨ又はＮより選択され、但し、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つは、ＣＨである］である。
別の側面において、Ｒ２は、
【０１１４】
【化１１】
2010501537.tif 000013
【０１１５】
［式中、Ａ１とＡ２は、ＣＨ又はＮより選択され、但し、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つは、ＣＨである］である。
【０１１６】
Ｒ４
本発明の１つの側面において、Ｒ４は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ４は、水素である。
【０１１７】
Ｒ４及びＲ１
本発明の別の側面において、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５〜１０員の複素環式の環を形成し、ここで１、２又は３の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１１８】
本発明の別の側面において、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで１の環炭素原子は、Ｎ又はＯに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１１９】
Ｒ５
本発明の１つの側面において、Ｒ５は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ５は、水素である。
別の側面において、Ｒ５は、メチルである。
【０１２０】
Ｒ６
本発明の１つの側面において、Ｒ６は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ６は、水素である。
別の側面において、Ｒ６は、メチルである。
【０１２１】
Ｒ７
本発明の１つの側面において、Ｒ７は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ７は、水素である。
別の側面において、Ｒ７は、メチルである。
【０１２２】
Ｒ８
本発明の１つの側面において、Ｒ８は、水素又はハロである。
別の側面において、Ｒ８は、水素又はフルオロである。
さらなる側面において、Ｒ８は、水素である。
【０１２３】
Ｒ９
本発明の１つの側面において、Ｒ９は、水素、又はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノより選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【０１２４】
別の側面において、Ｒ９は、水素、又は１、２又は３のハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
さらなる側面において、Ｒ９は、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである。
【０１２５】
Ｒ１０
本発明の１つの側面において、Ｒ１０は、水素である。
Ｒ１１
本発明の１つの側面において、Ｒ１１は、水素、又はＣ１−４アルキル、アリール、及びシクロへテロアルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノより選択される１、２又は３の基により置換されていてもよい。
【０１２６】
別の側面において、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、又はピロリジニルである。
別の側面において、Ｒ１１は、水素又はメチルである。
【０１２７】
Ｒ１２
本発明の１つの側面において、Ｒ１２は、水素又はメチルである。
Ｒ１７
本発明の１つの側面において、Ｒ１７は、水素、又はＣ１−４アルキル、アリール、及びシクロへテロアルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノより選択される１、２又は３の基により置換されていてもよい。
【０１２８】
別の側面において、Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、又はピロリジニルである。
別の側面において、Ｒ１７は、水素又はメチルである。
別の側面において、Ｒ１７は、水素である。
【０１２９】
Ｒ１８
本発明の１つの側面において、Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３０】
本発明の１つの側面において、Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フェニルＣ１−６アルキル、ナフチルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、イミダゾリルＣ１−６アルキル、イソキサゾリルＣ１−６アルキル、ピラゾリルＣ１−６アルキル、フラニルＣ１−６アルキル、チエニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピリミジニルＣ１−６アルキル、ピリダジニルＣ１−６アルキル、アザインドリルＣ１−６アルキル、インドリルＣ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ベンズイミダゾリルＣ１−６アルキル、ベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ジベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ベンゾチエニルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３１】
本発明の１つの側面において、Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３２】
本発明の１つの側面において、Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルより選択される基である。
【０１３３】
本発明の１つの側面において、Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、及び４−フルオロフェニルより選択される基である。
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の亜集合、又はその医薬的に許容される塩を提供し；
ｍは、０、１又は２であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の基により置換されていてもよい；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、メチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
又は、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで１の環炭素原子は、Ｎ又はＯに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３４】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物の亜集合、又はその医薬的に許容される塩を提供し；
ｍは、０、１又は２であり；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、５若しくは６員のアリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ３は、存在するとき、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルである；
又は、Ｘが−ＮＲ４ＣＨ２−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで１の環炭素原子は、Ｎ又はＯに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の別の特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
ｍは、０又は１であり；
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
又は、−ＸＲ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びチアゾリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、存在するとき、メチルであり；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物のさらに特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
ｍは、１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；
Ｒ３は、メチルであり；そして
Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物のさらに特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
ｍは、１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、及び３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルより選択される基であり；
Ｒ２は、
【０１３８】
【化１２】
2010501537.tif 000014
【０１３９】
［式中、Ａ１とＡ２は、ＣＨ又はＮより選択され、但し、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つは、ＣＨである；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルより選択される基である］であり、そして
Ｒ３は、メチルである。
【０１４０】
本発明の１つの側面において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０１４１】
【化１３】
2010501537.tif 000015
【０１４２】
の化合物の亜集合、又はその医薬的に許容される塩を提供し；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４とＲ５は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；又は
Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで１の環炭素原子は、Ｎ又はＯに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１７は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１４３】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０１４４】
【化１４】
2010501537.tif 000016
【０１４５】
の化合物の亜集合、又はその医薬的に許容される塩を提供し；
１ＹとＹ２は、独立して、Ｎ又はＣＲ８であり、但し、１ＹとＹ２の一方がＮであって、他方がＣＲ８であり；
Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、及び−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０より選択される１、２又は３の置換基により置換されていてもよく；
又は、Ｘ−Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、５若しくは６員のアリール及びヘテロアリールより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルである；
又は、Ｘが−ＮＲ４ＣＨ２−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４は、それらが付く単数又は複数の原子と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、ここで１の環炭素原子は、Ｎ又はＯに置き換わっていてもよく、そして該環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１４６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０１４７】
【化１５】
2010501537.tif 000017
【０１４８】
の化合物の別の特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
又は、−ＸＲ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びチアゾリルより選択され、該基は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−ＮＲ１１ＣＯＲ１２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ１１とＲ１２は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノより選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；そして
Ｒ１８は、水素、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、及びヘテロアリールＣ１−６アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１４９】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０１５０】
【化１６】
2010501537.tif 000018
【０１５１】
の化合物のさらに特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、及びピラジニルエチルより選択される基であり、該基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＮＨＣＨ３より選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１８により置換されて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２より独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ３は、メチルであり；そして
Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルより選択される基であり、該基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１５２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０１５３】
【化１７】
2010501537.tif 000019
【０１５４】
の化合物のさらに特別な群、又はその医薬的に許容される塩において：
ｍは、１であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−より選択される連結基であり；
１ＹはＣＨであって、Ｙ２はＮであり；
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、及び３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルより選択される基であり；
Ｒ２は、
【０１５５】
【化１８】
2010501537.tif 000020
【０１５６】
［式中、Ａ１とＡ２は、ＣＨ又はＮより選択され、但し、Ａ１又はＡ２の少なくとも１つは、ＣＨである；
Ｒ１７は、水素であり；そして
Ｒ１８は、水素、又はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソキサゾリル−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルより選択される基である］であり、そして
Ｒ３は、メチルである。
【０１５７】
本発明の別の側面は、「実施例」のいずれか１つから選択される化合物、又は化合物の組合せ、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０１５８】
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を水及びエタノールの混合溶媒系において室温で使用することによって、Ｘ＝ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物を酸化することによって製造することができる。
【０１５９】
【化１９】
2010501537.tif 000021
【０１６０】
Ｒ１Ｘ＝Ｒ１ＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、任意選択的にトリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＩ）の化合物とＲ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１６１】
【化２０】
2010501537.tif 000022
【０１６２】
Ｒ１Ｘ＝Ｒ１Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、任意選択的にトリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＩ）の化合物とＲ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の反応によって；又は、ＮａＣＮＢＨ３のような好適な還元剤の存在下での、式（ＩＩＩ）の化合物とＲ１Ｘ＝ＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１６３】
【化２１】
2010501537.tif 000023
【０１６４】
Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、任意選択的にトリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式（Ｖ）の化合物とＬ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＶ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１６５】
【化２２】
2010501537.tif 000024
【０１６６】
Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、エタノールのような好適な溶媒中での、チオ尿素とＬ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＶ）の化合物の反応により式（ＶＩ）の化合物を生成してから、これを引き続き、水酸化ナトリウムのような好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に式（ＩＩ）の化合物と反応させて製造することができる。
【０１６７】
【化２３】
2010501537.tif 000025
【０１６８】
Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式：Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンと式（ＶＩＩ）の化合物の反応に続く、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の使用又は塩化アシルへの変換のような文献に知られた方法による、該カルボン酸の好適な活性化によって製造することができる。
【０１６９】
【化２４】
2010501537.tif 000026
【０１７０】
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基の存在下での、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物との連続反応に続く、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＸ）の化合物との反応によって製造することができる。
【０１７１】
【化２５】
2010501537.tif 000027
【０１７２】
Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒における、グリニャール試薬のような式（ＸＩ）及び式（ＸＩＩ）の好適な有機金属試薬と式（Ｘ）の化合物の反応により製造することができる。Ｒ６とＲ７が異なる場合、式（Ｘ）の化合物のワインレブ（Weinreb）アミドへの変換と式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応に次ぐ、後続の工程での式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応といった、文献に知られた技術を使用することが可能であり得る。
【０１７３】
【化２６】
2010501537.tif 000028
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物は、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中の好適な金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在下に、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物と好適な有機金属試薬（ホウ酸：Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はホウ酸エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２、等のような）より製造することができる。あるいは、Ｒ２が窒素、酸素、又はイオウ原子を介してピリミジン環へ連結する場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物より、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下での、必要とされるアミン、アルコール、又はチオールとの反応によって製造することができる。
【０１７５】
【化２７】
2010501537.tif 000029
【０１７６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上記に列挙されるか、あるいは文献に知られている、酸化、アルキル化、還元アミノ化、等のような技術によって、式（ＸＩＩＩ）の別の化合物へ変換することができると理解されよう。
【０１７７】
Ｘ１＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、任意選択的にトリエチルアミンのような好適な塩基とテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下での、式（Ｖ）の化合物とＬ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１７８】
【化２８】
2010501537.tif 000030
【０１７９】
Ｘ＝−ＳＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、エタノールのような好適な溶媒中での、チオ尿素とＬ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物の反応により式（ＸＶ）の化合物を生成してから、これを引き続き、水酸化ナトリウムのような好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下に式（ＩＩ）の化合物と反応させて製造することができる。
【０１８０】
【化２９】
2010501537.tif 000031
【０１８１】
Ｘ＝−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式：Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンと式（ＸＶＩ）の化合物の反応に続く、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の使用又は塩化アシルへの変換のような文献に知られた方法による、該カルボン酸の好適な活性化によって製造することができる。
【０１８２】
【化３０】
2010501537.tif 000032
【０１８３】
Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような好適な塩基の存在下での、Ｘ＝−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物との連続反応に続く、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＸ）の化合物との反応によって製造することができる。
【０１８４】
【化３１】
2010501537.tif 000033
【０１８５】
Ｒ１Ｘ＝ＨＯＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好適な溶媒における、グリニャール試薬のような式（ＸＩ）及び式（ＸＩＩ）の好適な有機金属試薬と式（ＸＶＩＩ）の化合物の反応により製造することができる。Ｒ６とＲ７が異なる場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物のワインレブアミドへの変換と式（ＸＩ）の有機金属試薬との反応に次ぐ、後続の工程での式（ＸＩＩ）の有機金属試薬との反応といった、文献に知られた技術を使用することが可能であり得る。
【０１８６】
【化３２】
2010501537.tif 000034
【０１８７】
式（ＩＶ）の化合物は、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中の好適な金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在下に、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）であり、Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物と好適な有機金属試薬（ホウ酸：Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はホウ酸エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２、等のような）より製造することができる。あるいは、Ｒ２が窒素、酸素、又はイオウ原子を介してピリミジン環へ連結する場合、式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物より、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下での、必要とされるアミン、アルコール、又はチオールとの反応によって製造することができる。
【０１８８】
【化３３】
2010501537.tif 000035
【０１８９】
式（Ｘ）の化合物は、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中の好適な金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在下に、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）であり、Ｒが水素又はＣ１−４アルキル基である式（ＸＶＩＩ）の化合物と好適な有機金属試薬（ホウ酸：Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はホウ酸エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２、等のような）より製造することができる。あるいは、Ｒ２が窒素、酸素、又はイオウ原子を介してピリミジン環へ連結する場合、式（Ｘ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＶＩＩ）の化合物より、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下での、必要とされるアミン、アルコール、又はチオールとの反応によって製造することができる。
【０１９０】
【化３４】
2010501537.tif 000036
【０１９１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中の好適な金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在下に、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物と好適な有機金属試薬（ホウ酸：Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はホウ酸エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２、等のような）より製造することができる。あるいは、Ｒ２が窒素、酸素、又はイオウ原子を介してピリミジン環へ連結する場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物より、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下での、必要とされるアミン、アルコール、又はチオールとの反応によって製造することができる。
【０１９２】
【化３５】
2010501537.tif 000037
【０１９３】
式（ＸＸ）の化合物は、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中の好適な金属触媒（パラジウム又は銅のような）の存在下に、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物と好適な有機金属試薬（ホウ酸：Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２又はホウ酸エステル：Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２、等のような）より製造することができる。あるいは、Ｒ２が窒素、酸素、又はイオウ原子を介してピリミジン環へ連結する場合、式（ＸＸ）の化合物は、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物より、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下での、必要とされるアミン、アルコール、又はチオールとの反応によって製造することができる。
【０１９４】
【化３６】
2010501537.tif 000038
【０１９５】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（Ｉ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１９６】
【化３７】
2010501537.tif 000039
【０１９７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、上記に列挙されるか、あるいは文献に知られている、酸化、アルキル化、還元アミノ化、等のような技術によって、式（ＸＸＩＩ）の別の化合物へ変換することができると理解されよう。
【０１９８】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＩＶ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＶ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０１９９】
【化３８】
2010501537.tif 000040
【０２００】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｒが水素又はＣ１−４アルキル基である式（Ｘ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２０１】
【化３９】
2010501537.tif 000041
【０２０２】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２０３】
【化４０】
2010501537.tif 000042
【０２０４】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＸ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２０５】
【化４１】
2010501537.tif 000043
【０２０６】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２０７】
【化４２】
2010501537.tif 000044
【０２０８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上記に列挙されるか、あるいは文献に知られている、酸化、アルキル化、還元アミノ化、等のような技術によって、式（ＸＩＩＩ）の別の化合物へ変換することができると理解されよう。
【０２０９】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＶ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＸ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２１０】
【化４３】
2010501537.tif 000045
【０２１１】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）であり、Ｒが水素又はＣ１−４アルキル基である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２１２】
【化４４】
2010501537.tif 000046
【０２１３】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＩＸ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２１４】
【化４５】
2010501537.tif 000047
【０２１５】
Ｌ１が脱離基（ハロ、トシル、メシル、等のような）であり、Ｌ２が脱離基（ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、等のような）である式（ＸＸＩ）の化合物は、任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中のトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の反応によって製造することができる。
【０２１６】
【化４６】
2010501537.tif 000048
【０２１７】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、エタノールのような好適な溶媒中、水素ガスとパラジウム担持カーボンのような好適な触媒での水素化のような還元によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物より製造することができる。
【０２１８】
【化４７】
2010501537.tif 000049
【０２１９】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、例えば、水−エタノール混合物のような好適な溶媒中の水酸化ナトリウムでの加水分解によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物より製造することができる。
【０２２０】
【化４８】
2010501537.tif 000050
【０２２１】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である式（Ｉ）の化合物は、有機金属試薬（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）との反応によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物より製造することができる。
【０２２２】
【化４９】
2010501537.tif 000051
【０２２３】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＨ２−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、エタノールのような好適な溶媒中、水素ガスとパラジウム担持カーボンのような好適な触媒での水素化のような還元によって、式（ＸＩＸ）の化合物より製造することができる。
【０２２４】
【化５０】
2010501537.tif 000052
【０２２５】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、水−エタノール混合物のような好適な溶媒中の水酸化ナトリウムでの加水分解によって、式（ＸＩＸ）の化合物より製造することができる。
【０２２６】
【化５１】
2010501537.tif 000053
【０２２７】
Ｒ１Ｘ＝Ｈ２ＮＣＲ６Ｒ７−である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、有機金属試薬（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）との反応によって、式（ＸＩＸ）の化合物より製造することができる。
【０２２８】
【化５２】
2010501537.tif 000054
【０２２９】
Ｒ２基は、はじめは炭素環式又は複素環式アミン（窒素で保護してもよく、そのような保護基には、限定しないが、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、カルバメート、等が含まれる）としてどの段階でも導入して、合成中の後続の段階で（適正な脱保護化の後で）、好適な塩基の存在下での塩化スルホニル（又は他の好適に活性化された種）との反応、又は文献に知られているスルホンアミドを形成する他の方法によってスルホンアミドへ変換することができると理解されよう。
【０２３０】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に言及する方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準の芳香族置換反応によるか又は慣用の官能基修飾によって式（Ｉ）のさらなる化合物へ変換することができる。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０２３１】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的な実践に従って使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは、該基を保護することが望ましい場合がある。
【０２３２】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。
【０２３３】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【０２３４】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外すことができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外すことができる）である。
【０２３５】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも外してよい。
本明細書に定義する中間体の多くは新規であり、これらを本発明のさらなる特徴として提供する。
【０２３６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤としての効果を測定することができる。
【０２３７】
（ａ）In Vitro ｍＴＯＲキナーゼアッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２３８】
Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 に記載のように、ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｌ３４０７５）が含まれるｍＴＯＲのＣ末端トランケーションをＨＥＫ２９３細胞においてＦＬＡＧタグ付き融合物として安定的に発現させた。このＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞系を、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＣＳ；シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ０３９２）、１％  Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号：２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、イギリス、カタログ番号：１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：４１９６６−０２９）において、３７℃、５％  ＣＯ２で、７０〜９０％の集密度まで定型的に維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系における発現に続き、発現したタンパク質を、標準の精製技術を使用して、ＦＬＡＧエピトープタグを利用して精製した。
【０２３９】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルへ入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ社）、ＡＴＰ（２０μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の３０μｌ混合物を室温で９０分間撹拌した。
【０２４０】
試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって、完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液を室温で２時間インキュベートした。
【０２４１】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナーとプロテインＡアクセプタビーズ（２００ｎｇ；パーキンエルマー、それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器を使用して読み取った。
【０２４２】
ｍＴＯＲ仲介性リン酸化の結果として、リン酸化したビオチニル化ペプチドが in situ 生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナービーズと会合したリン酸化ビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタビーズと会合したｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を生成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が低下する。
所与の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
【０２４３】
（ｂ）In Vitro ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２４４】
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を単離した。選択したＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作成した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δのＩａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δについて、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ファウンテンドライブ、ペイズリー、イギリス）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適応バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γアイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ８３３６Ａ）の切断型と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入れ番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターへサブクローニングした。このＩａ型ｐ１１０コンストラクトをｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準バキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、標準の精製技術を使用して、Ｈｉｓエピトープタグを利用して、発現タンパク質を精製した。
【０２４５】
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインへのヒトの一般的な受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを単離した。生じるＤＮＡ断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313:234-245 に記載されるように、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク、エセックス州レインハム、イギリス）へサブクローニングした。標準技術を使用して、ＧＳＴタグ付きＧｒｐ１  ＰＨドメインを発現させて、精製した。
【０２４６】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，グローセスター州ストーンハウス、イギリス、カタログ番号：７８４０７５）のウェルへ入れた。それぞれの選択した組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，コロンバス、アメリカ、カタログ番号：９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を室温で２０分間振り混ぜた。
【０２４７】
試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ノッチンガム、イギリス、カタログ番号：６８１６７５）を加えることによって、完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分間振り混ぜた。
【０２４８】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めた。
【０２４９】
ビオチニル化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、カタログ番号：１０７）、組換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  抗ＧＳＴドナー及びアクセプタビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，バークシャー州パングボーン、イギリス、カタログ番号：６７６０６０３Ｍ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を使用して読み取った。
【０２５０】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ仲介性リン酸化の結果として in situ 生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと会合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプタビジンアクセプタビーズと会合したビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。この酵素的に産生されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合に関して、ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成してその後ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合するＰＩ３Ｋ酵素活性は、シグナルの低下をもたらす。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在時には、シグナル強度が回復される。
所与の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
【０２５１】
（ｃ）In Vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０２５２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、１０％加熱不活性化ＦＣＳと１％  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて、７０〜９０％の集密度まで、３７℃、５％  ＣＯ２で定型的に維持した。
【０２５３】
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号：ＡＴ１０４）を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離し、培地に再懸濁させて、１．７×１０５細胞／ｍｌを得た。黒色Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェルプレート（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ、カタログ番号：６００５１８２）の内側６０ウェルのそれぞれへアリコート（９０μｌ）を播いて、約１５０００細胞／ウェルの密度を得た。培養基のアリコート（９０μｌ）を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０２５４】
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、求められる最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）を（同一３検体で）ウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、各プレートに、１００μＭ  ＬＹ２９４００２（カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号：４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答の対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％  ＤＭＳＯを含めた。インキュベーションに続き、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ１６３５）で、室温で１時間の処理により、プレートの内容物を固定した。
【０２５５】
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄機（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ、カタログ番号：１００１００１５）で洗浄した。このプレートの内容物を、ＰＢＳ及び０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞浸透化緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、室温で１０分間処理した。「浸透化」緩衝液を除去して、ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中５％乾燥スキムミルクからなるブロッキング緩衝液［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，スタッフォード、イギリス］のアリコート（５０μｌ）の室温で１時間の処理により、非特異的な結合部位を遮断した。「ブロッキング」緩衝液を除去して、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／細胞；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス、カタログ番号：９２７７）とともにこの細胞を室温で１時間処理した。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物において、細胞を３回洗浄した。引き続き、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：Ａ１１００８）とともに細胞を室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で細胞を３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
【０２５６】
各化合物について入手した蛍光の用量応答データを解析して、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０２５７】
（ｄ）In Vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を本明細書の生物学的アッセイ（ｂ）に記載のように定型的に維持した。
【０２５８】
この増殖アッセイでは、Ａｃｃｕｔａｓｅを使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、１００μｌの完全増殖培地において８０００細胞／ウェルの密度で黒色Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルプレートの内側６０ウェルへ播いた。外側ウェルには、１００μｌの滅菌ＰＢＳを含めた。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０２５９】
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％  ＣＯ２とともに３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）をウェルに入れて、この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２日間インキュベートした。各プレートに試験化合物のない対照ウェルを含めた。
【０２６０】
４日目、ＢｒｄＵ標識化試薬（シグマ、カタログ番号：Ｂ９２８５）を１：１０００の最終希釈で加えて、この細胞を３７℃で２時間インキュベートした。培地を除去して、各ウェル中の細胞をエタノール及び氷酢酸の混合物（９０％エタノール、５％氷酢酸、及び５%水）の１００μｌでの室温で３０分間の処理により固定化した。各ウェル中の細胞をＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。各ウェルへ塩酸水溶液（２Ｍ，１００μｌ）を加えた。室温で２０分後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。過酸化水素（３％，５０μｌ；シグマ、カタログ番号：Ｈ１００９）を各ウェルへ加えた。室温で１０分後、このウェルをＰＢＳで再び洗浄した。
【０２６１】
ＢｒｄＵ取込みは、１％  ＢＳＡ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで４０倍希釈したマウス抗ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Ｃａｌｔａｇ，カリフォルニア州バーリンゲーム、アメリカ、カタログ番号：ＭＤ５２００）との室温で１時間のインキュベーションによって検出した。非結合の抗体をＰＢＳの２回の洗浄で除去した。取り込まれたＢｒｄＵの可視化のために、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８−標識化ヤギ抗マウスＩｇＧの１０００倍希釈液を含有するＰＢＳ（５０μｌ）及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液で細胞を室温で１時間処理した。細胞核の可視化のために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，カタログ番号：Ｈ３５７０）の１０００倍希釈液を加えた。次いで、各プレートをＰＢＳで洗浄した。引き続き、各ウェルへＰＢＳ（１００μｌ）を加えて、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓアレイスキャンを使用してプレートを分析して、全細胞数とＢｒｄＵ陽性細胞の数を評価した。
【０２６２】
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、全般に、式（Ｉ）の化合物により保有される活性は、上記の試験（ａ）〜（ｄ）の１以上において以下の濃度又は用量で実証し得ると考えられている：
試験（ａ）：ｍＴＯＲキナーゼに対するＩＣ５０は、多くの化合物で１０μＭ未満、特に５μＭ未満；実施例４では、ＩＣ５０を３つの場合で測定して、その数値は、３．３２、２．４９、及び２．２５μＭであった。
【０２６４】
試験（ｂ）：ｐ１１０γ  Ｉｂ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は、１０μＭ未満；そして、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は、１０μＭ未満；実施例４では、ＩＣ５０を３つの場合で測定して、その数値は、＞１３４、５４、＞６９８μＭであり、本化合物が選択的ｍＴＯＲ阻害剤であり得ることを示した。
【０２６５】
試験（ｃ）：Ａｋｔ中のＳｅｒ４７３に対するＩＣ５０は、多くの化合物で１００μＭ未満、特に３５μＭ未満；実施例４では、ＩＣ５０を３つの場合で測定して、その数値は、１１．２９、２４．０５、及び＞３１．８８μＭであった。
【０２６６】
試験（ｄ）：２０μＭ未満のＩＣ５０。
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又はクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδ）とクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）のようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の酵素を調節する（特に、阻害する）。より特別には、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼを調節する（特に、阻害する）。より特別には、本発明の化合物は、１以上のＰＩ３Ｋ酵素を調節する（特に、阻害する）。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書に示す試験手順を使用して、そして実験の部において実証し得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素により、そして特にｍＴＯＲキナーゼにより仲介される、ヒト及び非ヒト動物の状態／疾患の治療（療法的又は予防的）に使用し得る。
【０２６７】
本発明はまた、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２６８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０２６９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２７０】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と配合される。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割用量が求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２７３】
本明細書に述べるように、ｍＴＯＲキナーゼ及びＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成だけでなく、他の数多くの疾患において種々の役割を担うことが知られている。我々は、式（Ｉ）の化合物が、ｍＴＯＲキナーゼ、及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
【０２７４】
故に、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本発明の化合物は、固形及び／又は液性腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖、アポトーシス、及び／又は抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ及び／又はクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部仲介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、該化合物は、ｍＴＯＲ酵素阻害効果をそのような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。ある種の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をそのような治療を必要とする温血動物において産生するために使用することができる。
【０２７５】
上記に述べたように、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌と特に癌腫及び肉腫のような固形腫瘍、並びに白血病とリンパ様悪性腫瘍のような増殖性疾患の治療に、そして特に、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【０２７６】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における医薬品としての使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２７７】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２７８】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２７９】
本発明のさらなる特徴により、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２８０】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための使用を提供する。
【０２８１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２８２】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生のための使用を提供する。
【０２８３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアポトーシス効果の産生における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２８４】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２８５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において産生するための方法であって、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２８６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において産生するための方法であって、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２８７】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２８８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における癌のような増殖性疾患の予防又は治療の方法であって、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２８９】
本発明のさらなる側面により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１以上のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法であって、該方法は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２９２】
本発明のさらなる側面により、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすことにおける使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすことに使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２９４】
本発明のさらなる側面により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果及び／又はＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすための方法も提供する。
【０２９５】
本発明のさらなる特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９６】
本発明のさらなる特徴により、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍の治療における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９７】
本発明のさらなる特徴により、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９８】
本発明のさらなる特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用のための、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２９９】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０３００】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０３０１】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０３０２】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用のための医薬品の製造おける使用を提供する。
【０３０３】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、又は心臓血管系疾患をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０３０４】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病、及びリンパ様悪性腫瘍をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０３０５】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌が含まれる）と前立腺癌をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０３０６】
本発明のさらなる特徴により、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０３０７】
本明細書で述べたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮されてよい。
【０３０８】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を、腫瘍疾患の制御に使用の別の治療と同時に、又は連続的に、又はそれとの組合せ調製物として投与する、組合せ療法に関する。
【０３０９】
特に、本明細書に定義される治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。従って、本発明の化合物は、癌の治療用の既存の療法剤との組合せにおいても使用し得る。
【０３１０】
組合せに使用し得る好適な薬剤には以下が含まれる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、パクリタキセル及びタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、並びに、ＭＥＫ及び／又はＡｋｔキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０３１１】
これから本発明を、以下の例示の実施例を参照してさらに説明する。
他に述べなければ、出発材料は、市販品を利用可能であった。溶媒と市販試薬はいずれも研究用グレードであり、受け取ったままに使用した。
【０３１２】
実施例において、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）機器又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）機器で記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ２．５０ｐｐｍ）、又はアセトン−ｄ６（δＨ２．０５ｐｐｍ）の中央ピークを内部標準として使用した。以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
【０３１３】
シリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。全般に、アセトニトリル及び水［０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する］の混合物を溶出液として１０ｍｌ／分の流速で使用する分取用ＨＰＬＣにＫｒｏｍａｓｉｌ  ＫＲ−１００−５−Ｃ１８逆相カラム（２５０×２０ｍｍ，Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）を使用した。
【０３１４】
以下の方法を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析に使用した：
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）。
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ。
【０３１５】
ＨＰＬＣカラム
使用した標準ＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ，５０×２ｍｍである。
【０３１６】
酸性ＨＰＬＣ法
使用した移動相は、移動相Ａ：     水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：５０：５０  水：ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）中の１％ギ酸である。
各方法の後に、５ｍｌ流速を０．４５分間使用する迅速平衡化を行う。
【０３１７】
４種の一般的なＨＰＬＣ法が利用可能である：
５分モニター酸性法
【０３１８】
【表１】
2010501537.tif 000055
【０３１９】
早期溶出化合物のための早期酸性法
【０３２０】
【表２】
2010501537.tif 000056
【０３２１】
中期溶出化合物のための中期酸性法
【０３２２】
【表３】
2010501537.tif 000057
【０３２３】
後期溶出化合物のための後期酸性法
【０３２４】
【表４】
2010501537.tif 000058
【０３２５】
塩基性ＨＰＬＣ法
いくつかの事例では、化合物イオン化又は求められるクロマトグラフィー分離のいずれかのために標準の酸性法が不適切である場合がある。そのような場合、４種の同等の塩基性ＨＰＬＣ法が利用可能である。
【０３２６】
使用した移動相は、移動相Ａ：     水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｄ：アセトニトリル中の０．１％  ８８０アンモニアである。
各方法の後に、５ｍｌ流速を０．４５分間使用する迅速平衡化を行う。
【０３２７】
モニター塩基性法
【０３２８】
【表５】
2010501537.tif 000059
【０３２９】
早期溶出化合物のための早期塩基性法
【０３３０】
【表６】
2010501537.tif 000060
【０３３１】
中期溶出化合物のための中期塩基性法
【０３３２】
【表７】
2010501537.tif 000061
【０３３３】
後期溶出化合物のための後期塩基性法
【０３３４】
【表８】
2010501537.tif 000062
【０３３５】
以下の方法を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析に使用した：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」２．１×３０ｍｍ；化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用する質量スペクトル分析；流速：０．７ｍｌ／分；吸収波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ；溶媒勾配：１５〜９５％溶媒Ｂ、２．７分間に続いて９５％溶媒Ｂ、０．３分間。
【０３３６】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカ、１００×３ｍｍ，５μｍ粒径；溶媒Ａ：０．１％  ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．０８％  ＴＦＡ／アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分；溶媒勾配：１０〜１００％溶媒Ｂ、２０分間に続いて１００％溶媒Ｂ、１分間；吸収波長：２２０、２５４、及び２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を注記した。
【０３３７】
方法Ｂ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ８逆相シリカ、１００×３ｍｍ，５μｍ粒径；溶媒Ａ：水中０．０１５Ｍアンモニア、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流速：１ｍｌ／分、溶媒勾配：１０〜１００％溶媒Ｂ、２０分間に続いて１００％溶媒Ｂ、１分間；吸収波長：２２０、２５４、及び２８０ｎｍ。全般に、生成物の保持時間を注記した。
【０３３８】
本明細書において、又は以下の例示の実施例において、以下の略語を使用する：
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＯＡＴ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＣＩ  ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＭｅＣＮ  アセトニトリル；
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＲＴ      室温（ほぼ１７〜２５℃）；
ｔＲ      保持時間；
ｍ／ｚ    質量／電荷比。
化学名は、ＩＵＰＡＣ準拠名を作成する、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（www.eyesopen.com）からのＬｅｘｉｃｈｅｍ  Ｔｏｏｌｋｉｔ（ｖ．１．４０）を使用するソフトウェアによって作成した。
【実施例】
【０３３９】
実施例１：Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０３４０】
【化５３】
2010501537.tif 000063
【０３４１】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ）、酢酸カリウム（２６３ｍｇ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（２７３ｍｇ）の混合物を５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４４ｍｇ）を加えて、この反応物を８０℃まで３時間加熱した。２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２６１ｍｇ）、エタノール（０．７５ｍｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２．７ｍｌ）、及び追加の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５４ｍｇ）を加えて、この加熱をさらに３時間続けた。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶かして、ＳＣＸ−２カラム上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、化合物をメタノール中７Ｎアンモニアで取り出した。この溶液を真空で濃縮して、残渣をＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。生じる固形物をジエチルエーテルで摩砕して、所望の材料（６２ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０３４２】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.07 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.74 (8H, s), 4.53 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.44 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.23-8.26 (1H, m), 8.43 (1H, s), 9.10 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 457。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  ５μＭ。
【０３４３】
Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミドの製造について以下に記載する：
Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３４４】
【化５４】
2010501537.tif 000064
【０３４５】
５−ブロモ−２−メタンスルホンアミド−安息香酸メチル（１．３４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。この溶液へ水素化アルミニウムリチウム（８．７ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１５分にわたりゆっくり加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて２時間撹拌した後で、水でクエンチして濾過した。この溶液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ中２．５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（３３３ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０３４６】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.01 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.40 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.45-7.48 (1H, m), 7.62 (1H, d), 9.05-9.05 (1H, m)。
質量スペクトル; M-H+ 280。
【０３４７】
５−ブロモ−２−メタンスルホンアミド−安息香酸メチル
【０３４８】
【化５５】
2010501537.tif 000065
【０３４９】
メタノール（４０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の２−（ビス（メチルスルホニル）アミノ）−５−ブロモ−安息香酸メチル（１．６８ｇ）撹拌溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（６５９ｍｇ）を０℃で少量ずつ加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、そのまま２時間撹拌した。他の分量の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加えて、そのまま１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）と炭酸ナトリウム（２Ｍ）（５ｍｌ）を加えて、反応をクエンチした。この反応物を真空乾燥させて、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分画した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥させて、所望の材料（１．３４ｇ）を白い固形物として得た。
【０３５０】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.14 (3H, d), 3.89 (3H, s), 7.52-7.57 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.99 (1H, d)。
質量スペクトル; M-H+ 306。
【０３５１】
２−（ビス（メチルスルホニル）アミノ）−５−ブロモ−安息香酸メチル
【０３５２】
【化５６】
2010501537.tif 000066
【０３５３】
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍｌ）に溶かした。この混合物を氷浴中で０℃へ冷やして、塩化メタンスルホニル（１ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応物をそのまま０℃で１５分間撹拌してから、そのまま室温で１９時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチして、真空で濃縮した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分画し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の材料（１．６８ｇ）を白い固形物として得た。
【０３５４】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.52 (6H, s), 3.87 (3H, s), 7.58 (1H, d), 7.94-7.97 (1H, m), 8.10 (1H, d)。
質量スペクトル; M+H+ 386。
【０３５５】
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジンの製造について以下に記載する。
【０３５６】
２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
【０３５７】
【化５７】
2010501537.tif 000067
【０３５８】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１０．５６ｇ）のＤＣＭ（２３０ｍｌ）懸濁液を（窒素下に）磁気で撹拌して、−５℃へ冷やした。トリエチルアミン（６．７８ｍｌ）を加えた後、反応温度を−５℃以下に維持しながら、モルホリン（３．８５ｍｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を滴下により加えた。この反応物を室温で１時間撹拌してから、この有機混合物を水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて茶褐色の固形物とし、これをＤＣＭ中５０％酢酸エチルで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（６．８１ｇ）を白い固形物として得た。
【０３５９】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)。
質量スペクトル: MH+ 292。
【０３６０】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０３６１】
【化５８】
2010501537.tif 000068
【０３６２】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２．７２ｇ）をオキシ塩化リン（１２５ｍｌ）に懸濁させて、窒素下に還流で１４時間加熱した。この溶液を冷やして、真空で濃縮した。この残渣へ氷水（２５０ｍｌ）をゆっくり加えてから、生成物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。この有機物を真空で濃縮して、所望の材料（１０．５６ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０３６３】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.88 (1H, s)。
質量スペクトル: (M-H)- 239。
【０３６４】
６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０３６５】
【化５９】
2010501537.tif 000069
【０３６６】
６−（クロロメチル）ウラシル（１０．００ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かして、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（７．６４ｇ）を加えた。この反応物を１２５℃で１時間加熱した。この反応物をそのまま冷やし、濾過し、濾液を真空で濃縮して、所望の材料（１２．７２ｇ）を黄色い固形物として得た。
【０３６７】
NMR スペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.10 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.63 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.16 (1H, s)。
【０３６８】
実施例２：Ｎ−［［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド
【０３６９】
【化６０】
2010501537.tif 000070
【０３７０】
［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミン（７２ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に懸濁させて、トリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）で処理した。次いで、塩化メタンスルホニル（０．０２４ｍｌ）を滴下して、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水（２ｍｌ）の添加によりクエンチして、層を分離させた。水層をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で抽出して、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、エバポレートして緑色のオイルとし、これを塩基性の分取用ＨＰＬＣシステムで精製した。生成物含有分画をメタノールで予め溶出させたＳＣＸカラム上へロードし、メタノールで洗浄してから、メタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。所望の分画を真空でエバポレートして、所望の材料（２０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０３７１】
LCMS スペクトル: MH+ 441.58, 保持時間 1.41 方法: モニター酸性。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.25 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.34 (m, 2H)。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  ６．８μＭ。
【０３７２】
出発材料の［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミンは、以下のように製造した。
【０３７３】
［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミン
【０３７４】
【化６１】
2010501537.tif 000071
【０３７５】
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（２２８ｍｇ）、［４−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸（３１０ｍｇ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（３７３ｍｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）をマイクロ波容器へ加えてから、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。この系を密封して、マイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した。さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を加えて、この反応物を１３０℃まで２０分間加熱した。この混合物を、先にメタノールで溶出させたＳＣＸカラムへ移した。次いで、このＳＣＸカラムをメタノールでフラッシュした後、所望の材料をメタノール中７Ｎアンモニアで溶出させた。この分画を蒸発させて、所望の化合物（１２９ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０３７６】
LCMS スペクトル: MH+ 363.55, 保持時間 0.83 方法: モニター酸性。
【０３７７】
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン
【０３７８】
【化６２】
2010501537.tif 000072
【０３７９】
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール（１５ｇ，６３．９７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１００ｍｌ）において還流でほぼ１時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させ、残渣を水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル中へ抽出した。次いで、生じる混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させて、粗製のクロロ生成物を得た。次いで、これをＤＣＭに溶かし、モルホリン（３１９ｍｍｏｌ、２８ｍｌ）を加えて、反応物を室温で撹拌した。完了時に、生じる沈殿を白い固形物として採取した。濾液の濃縮によりさらなる固形物を得て、合わせて１３．７ｇの収量を得た。
【０３８０】
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.45 (s, 3H), 3.49-3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm。
LCMS スペクトル: MH+ 304.50, 保持時間 1.49分、方法 : モニター塩基性。
【０３８１】
２−メチルスルファニル−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−オール
【０３８２】
【化６３】
2010501537.tif 000073
【０３８３】
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１９．０７ｇ，１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁させた。この撹拌懸濁液へメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１２．２５５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、この反応物を１００℃まで加熱して黒ずんだ懸濁液を得て、ＬＣＭＳによりモニタリングした。完了したらすぐに、溶媒を除去し、生じる生成物に１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えて、酢酸（１０ｍｌ）で酸性化した。生じる沈殿を採取し、水（２００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題化合物（１６．４５ｇ）を白い固形物として得た。
【０３８４】
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm。
LCMS スペクトル: MH+ 235.2, 保持時間 0.5 分, 方法: ５分早期塩基性。
【０３８５】
６−（クロロメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール
【０３８６】
【化６４】
2010501537.tif 000074
【０３８７】
Ｓ−メチル−２−チオシュード尿素硫酸塩（２０ｇ，７１．８５ｍｍｏｌ）、４−クロロアセト酢酸エチル（１０．７５５ｍｌ，７９．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３．９２５ｇ，１０７．７８ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。反応はＴＬＣによりモニタリングして、完了したらすぐに、反応沈殿を採取し、上清を６Ｎ塩酸で中和してさらに多くの反応沈殿を得て、これも採取した。次いで、合わせた沈殿を水（×３）で洗浄して、オフホワイトの固形物を入手した。これを６０℃の真空で４８時間乾燥させて、所望の化合物（４３．２ｇ）を薄黄色／白色の固形物として得た。
【０３８８】
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm。
質量スペクトル: M+ 190。
【０３８９】
実施例３：Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］シクロプロパンスルホンアミド
【０３９０】
【化６５】
2010501537.tif 000075
【０３９１】
ピリジン（４ｍｌ）中の４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン（５２ｍｇ）へシクロプロパンスルホニルクロリド（５３ｍｇ）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物へＰＳ−トリスアミン樹脂（２００ｍｇ）を加えて、この混合物を２時間振り混ぜてから、濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機物をエバポレートして乾固させてから、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶かし、極性が減少する水及びアセトニトリル（２％ギ酸を含有する）の混合物を溶出液として使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径２１．２ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を使用する分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物．（３３ｍｇ）を得た。
【０３９２】
LCMS スペクトル: M+H+ 453.45; 保持時間 2.59 方法: モニター酸性。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  ０．８８μＭ。
【０３９３】
以下の化合物は、適正な塩化スルホニルを使用する、類似したやり方で製造した。
【０３９４】
【表９】
2010501537.tif 000076
【０３９５】
実施例３ａ：試験（ａ）平均ＩＣ５０  １．４μＭ。
実施例３ｂ：試験（ａ）平均ＩＣ５０  ４μＭ。
実施例３ｃ：試験（ａ）平均ＩＣ５０  ６μＭ。
実施例３ｄ：試験（ａ）平均ＩＣ５０  ７．１μＭ。
【０３９６】
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリンの製造について以下に記載する：
４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン
【０３９７】
【化６６】
2010501537.tif 000077
【０３９８】
２−メチルスルファニル−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン（１．００ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸（９０４ｍｇ，６．６０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１．６４ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５３ｍｇ，０．０４当量、０．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器へ加えて、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。この系をＮ２で脱気し、密封し、マイクロ波反応器において１３０℃で１時間加熱した。冷却後すぐにこの反応物を水へ注いで、生じる沈殿を濾過により採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（９８８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３９９】
LCMS スペクトル: MH+ 349.41, 保持時間 1.43 方法: モニター酸性。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (3H, s), 3.61-3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
【０４００】
実施例４：Ｎ−［４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０４０１】
【化６７】
2010501537.tif 000078
【０４０２】
ピリジン（３ｍｌ）中の４−［４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アニリン（５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）へ塩化メタンスルホニル（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物へ水（１０ｍｌ）を加えて、沈殿を濾過により採取した。この固形物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望の材料（２９ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４０３】
LCMS スペクトル: M+H+ 427.4; 保持時間 1.38 方法: モニター酸性。
NMR スペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.08 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.57 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.33 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.12 (1H, s)。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  ２．６μＭ。
【０４０４】
実施例５：Ｎ−［［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド
【０４０５】
【化６８】
2010501537.tif 000079
【０４０６】
［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（０．０３８ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．０２１ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を室温で２時間撹拌した。この有機物を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。この粗製材料を、ＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカで精製して、所望の材料（９０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４０７】
LCMS スペクトル: M+H+ 455; 保持時間 1.61 方法: モニター塩基性。
NMR スペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ1.36 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.36 (d, 2H)。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  ４．５μＭ。
【０４０８】
［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミンの製造について以下に記載する。
【０４０９】
［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンアミン
【０４１０】
【化６９】
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【０４１１】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を７：３：２  ＤＭＥ：水：エタノールの混合物中１８％  ＤＭＦ溶液（９ｍｌ）に溶かした。次いで、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（０．９２ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（１１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をこの溶液へ加えて、窒素雰囲気下に９０℃で１６時間還流した。この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、酢酸エチルと水の間で分画した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。この粗製オイルをＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理して、所望の材料（４００ｍｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０４１２】
LCMS スペクトル: M-H- 375; 保持時間 1.58 方法: モニター塩基性。
NMR スペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.33 (d, 2H)。
【０４１３】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン
【０４１４】
【化７０】
2010501537.tif 000081
【０４１５】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３０ｇ，０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、−５℃で撹拌した（窒素下）。トリエチルアミン（１７．４ｍｌ，０．１３ｍｏｌ）を加えて、澄明な茶褐色の溶液を得た。（３Ｓ）−３−メチルモルホリンをジクロロメタンに溶かし、反応物を−５℃に保ちながら滴下した。次いで、冷却浴を外して、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を還流で２時間加熱してから、反応混合物を水で洗浄し、乾燥させてから、蒸発させた。この粗製材料を分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望の材料（１９．３ｇ）を固形物として得た。
【０４１６】
NMR スペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)。
LCMS スペクトル: MH+ 306, 保持時間 1.42 分、方法 ５分酸性。
【０４１７】
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジンの製造については先に記載した。
【０４１８】
実施例６：Ｎ−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０４１９】
【化７１】
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【０４２０】
２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を７：３：２  ＤＭＥ：水：エタノールの混合物中１８％  ＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）に溶かした。次いで、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（０．７４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をこの溶液へ加えて、窒素雰囲気下に９０℃で１６時間還流した。この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、酢酸エチルと水の間で分画した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させた。この粗製固形物をＤＣＭに溶かし、不溶性の不純物を濾過により除去してから、濾液を分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（８７ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４２１】
NMR スペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.93 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.43 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.17 (2H, d), 8.21 (2H, d)。
LCMS スペクトル: M+H+ 441; 保持時間 1.45 方法: モニター酸性。
試験（ａ）平均ＩＣ５０  １μＭ。
【国際調査報告】
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