(57)【要約】本発明は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を調製するための方法に関するものである。化合物２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンは製薬産業のための中間生成物として有用であり、特にフレカイニド及び薬剤として許容しうる塩類を調製するための中間生成物として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式［ＩＩ］の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン。
【化１】
2010508330.tif 000007
【請求項２】
以下の式［ＩＩ］の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを調製する方法であって、
【化２】
2010508330.tif 000008
その方法は、以下の式［ＩＶ］の２，５−ジハロトルエンを、アルカリ金属及び銅含有物質の存在下で、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させるものであり、
【化３】
2010508330.tif 000009
その式［ＩＶ］中、Ｘ1とＸ2はハロゲンであり、そのＸ1、Ｘ2置換基は同じでも異なっていてもよく、できればＸ1とＸ2はＢｒであることが望ましく、Ｒはメチルである、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンの調製方法。
【請求項３】
その反応を、硫酸銅（ＩＩ）の存在下で実施する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルカリ金属が金属ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
その反応を、非プロトン性の溶媒の中で実施する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記非プロトン性の溶媒が、双極性非プロトン性溶媒もしくは窒素含有複素環式化合物またはそれらの混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
双極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２，５−ジハロトルエンと２，２，２−トリフルオロエタノールの間のモル比が１：２から１：１０の間であり、できれば１：６のモル比であることが望ましい、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は以下の式（Ｉ）の置換した１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを調製するための新規な方法に関するものである。
【化１】
2010508330.tif 000002
但し、式中Ｒはメチルである。
【０００２】
以下の式［ＩＩ］の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンは、製薬業界において新規な中間生成物として有用である。
【化２】
2010508330.tif 000003
【０００３】
例えば、抗不整脈剤のフレカイニド［ＩＩＩ］と、薬剤として許容しうるその塩類とを合成するための新規な中間生成物として用いられる。
【化３】
2010508330.tif 000004
【背景技術】
【０００４】
背景技術
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンは、１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの誘導体であって、それもまた、フレカイニドを合成するための中間生成物として用いられる。
【０００５】
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンが、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びヨウ化第一銅の存在下で、１，４−ジブロモベンゼンを２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより得られるということは、ＲＩＫＥＲ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳによる１９８０年３月１８日出願の英国特許出願公開第２０４５７６０号明細書により知られていることである。
【０００６】
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを生成するのに１，４−ジブロモベンゼンを用いることには深刻な欠点があり、それは、その方法では、理論的には２当量しか要らない筈なのに、実際には８当量の２，２，２−トリフルオロエタノールを反応させる必要があるということである。２，２，２−トリフルオロエタノールの使用量が８当量未満だと、出発物質と、主な不純物としての１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンとで、１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンへの変換が不完全なものになってしまう。この混合物から、所望の生成物を分離して精製するのは、工業的規模では実際的でない。
【０００７】
１，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（ＩＩＩ）を得るためのもう一つの方法は、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＣｕＢｒ2の存在下で、４−フルオロ−１−ブロモベンゼンを２，２，２−トリフルオロエタノールと、約１００〜１０５℃で反応させることによるものである。ＮＡＲＣＨＥＭ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮによる２００２年２月２０日出願の国際公開第０２／０６６４１３号パンフレット参照。
【０００８】
この方法の欠点は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＮａＨのシステムでは、制御不能なほど発熱を伴って分解しかねないため、大規模の工業的合成を行うには安全上のリスクが高いということである。ＢＵＣＫＬＥＹ，Ｊ．．  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｎｅｗｓ．１９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．２８，ｐ．５．、  ＰＯＮＤ，Ｄ．．  Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ  ａｎｄ  ＤＭＦ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｎｅｗｓ．１９８２，ｖｏｌ．６０，ｎｏ．３７，ｐ．５，４３参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このような方法は、どちらも、三つの手順を踏んで主な中間生成物である２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸を得て、それにより、フレカイニドを調製するというものである。開示されている幾つもの手順を踏む方法の欠点は、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の収率が下がるということである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の開示
以上の目標を、本発明では、以下の式［ＩＩ］の２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを調製する新規な方法を提供することにより、達成する。
【００１１】
【化４】
2010508330.tif 000005
【００１２】
この方法では、以下の式［ＩＶ］の２，５−ジハロトルエンを反応させる。
【００１３】
【化５】
2010508330.tif 000006
【００１４】
上記の式中、Ｘ1とＸ2はハロゲンであり、そのＸ1とＸ2の置換基は同じでも異なっていてもよく、Ｒはメチルである。
【００１５】
その２，５−ジハロトルエンを、アルカリ金属及び銅含有物質の存在下で、２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させる。
【００１６】
２，５−ジハロトルエンを出発物質として用いて２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを調製する方法には以下のような利点がある。
【００１７】
１．水素化ナトリウムの代わりに金属ナトリウムを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを双極性非プロトン性溶媒として用いるのは、工業生産においてより安全度の高い方法である。
【００１８】
２．所望の最終生成物を高い収率で生産すること。
【００１９】
３．大規模生産に適しており、しかも特殊な設備も必要としないこと。
【００２０】
本発明の方法は、要するに、アルカリ金属及び銅含有物質の存在下で２，５−ジハロトルエンを２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させることにより、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを新規にまず調製する方法である。２，２，２−トリフルオロエタノールが、約２から１０倍モル過剰の２，５−ジハロトルエン中で反応し、それにより、２，５−ジハロトルエン芳香族ハロゲン置換基をトリフルオロエトキシ基で置き換える。その反応を可能にする塩基としては、例えば金属ナトリウムのようなアルカリ金属がある。その反応で触媒として用いられる銅含有物質には例えば硫酸銅（ＩＩ）がある。反応をなし遂げるために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを双極性非プロトン性溶媒として用いてもよい。その反応を実施する態様で最善なのは、約８５から１０５℃の温度である。
以上に述べたように、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンは、フレカイニド及び薬剤として許容しうる塩類を８２％にも及ぶ高い収率で調製するための新規な中間生成物として利用可能なものである。フレカイニドの調製は、２，５−ジブロモトルエンから始めて、以下の四つの手順を順番に組み合わせて進行させることができる。
１．  その２，５−ジブロモトルエン芳香族臭素置換基をトリフルオロエトキシ基で置換し、それにより、２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンまたは中間置換生成物２−ブロモ−５−トリフルオロエトキシトルエン及び５−ブロモ−２−トリフルオロエトキシトルエンのいずれかを調製する、
２．  ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウムで酸化して、２，５−ビス（トリフルオロエトキシ）安息香酸を生成する、
３．  ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸をインサイチュでクロロ蟻酸塩で活性化し、その残留炭酸塩基を２−（アミノメチル）ピリジンで置換し、そして
４．  ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（ピリド−２−イル−メチル）ベンズアミドを水素化して、酢酸フレカイニドを得る。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明を実施する最善の態様
本発明を、以下の例を参照しつつ、更に詳細に説明していくが、そのような例は、単に代表的なものにすぎず、本発明の範囲を制限するために用いるべきものではない。
【００２２】
２，５−ジブロモトルエンからの２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンの調製
【００２３】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５５．０ｇ、０．５５０モル）を還流冷却器付きのガラス容器の中のジオキサン（１２５ｍｌ）に加えた。ナトリウム金属（１１．５ｇ、０．５００モル）をその溶液に２〜３グラムずつに分けて加えた結果、２２℃から９０℃にまで温度が上昇した。その溶液を、ナトリウムが完全に溶解するまで、８５〜１０５℃で攪拌し、そこで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を加え、その後に、２，５−ジブロモトルエン（Ｉ）（４２．５ｇ、０．１７０モル）と無水硫酸銅（ＩＩ）（２．９ｇ、０．０１８モル）を加えた。その反応混合物を９５〜１００℃で４時間攪拌し、つぎに２５〜３０℃に冷却して、低温（５〜１０℃）の４０％メタノール水溶液９００ｍｌに注いだ。
【００２４】
濃縮塩酸をｐＨ＝１〜２になるまで加えた（〜２５ｍｌ、０．３００モル）。その結晶化懸濁液を−５から０℃で１時間攪拌し、その固体白色沈殿物を濾過し、その後で、その反応容器とその濾過器の上の生成物の塊を５０ｍｌの水ですすいだ。その中間生成物２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン（ＩＩ）を室温、大気圧で５時間、つぎに２２から２４℃で減圧して４時間、乾燥させた。そうして得られた２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンは白色またはオフホワイトの粉末（４５．５ｇ、９２％）で、その融点は３７℃から４２℃である。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
産業への応用
２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエン［ＩＩ］は製薬業界において中間生成物として利用可能である。例えば、フレカイニド［ＩＩＩ］及び薬剤として許容しうる塩類を得るために有用な中間生成物として用いることができる。２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トルエンを中間生成物として用いることにより、フレカイニド［ＩＩＩ］及び薬剤として許容しうる塩類の収率を８６％にまで高めることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】英国特許出願公開第２０４５７６０号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０６６４１３号パンフレット
【国際調査報告】
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