(57)【要約】グルココルチコイド受容体，ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節に関連する疾患、例えば、炎症および免疫疾患、肥満症および糖尿病の治療に有用である、式Ｉ：2010508358.tif 000236［式中、  Ｘは、2010508358.tif 000237であり；または  Ｘは、2010508358.tif 000238であり、または  Ｘは、2010508358.tif 000239であり；2010508358.tif 000240は、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；  Ｅは、−Ｎ−、−ＮＲ1−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＣＲ2−であり；  Ｆは、−Ｎ−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ2−または−ＣＲ2a−であり；  Ｇは、Ｎ、−ＮＲ1b−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ2−または−ＣＲ2b−であるが、但し、形成されたＥ−Ｆ−Ｇを含むヘテロ環は、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含んでおらず、かつＥ、ＦおよびＧの少なくとも一つはヘテロ原子であり；  Ｊ、Ｊa、Ｍ、Ｍa、Ｑ、Ｒx、Ｒy、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ3〜Ｒ21、Ｚ、Ｚa、Ｚb、およびＺcは上記と同義である］の構造を有する新規非ステロイド化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、もしくは水和物が提供される。
2010508358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010508358.tif 000167
［式中、
側鎖基
【化２】
2010508358.tif 000168
は、５もしくは６位で二環式環
【化３】
2010508358.tif 000169
に結合し；
（Ａ）  Ｘは、
【化４】
2010508358.tif 000170
であり；
（Ｂ）  Ｘは、
【化５】
2010508358.tif 000171
であり；あるいは
（Ｃ）  Ｘは、
【化６】
2010508358.tif 000172
であり；
【化７】
2010508358.tif 000173
は、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｅは、−Ｎ−、−ＮＲ1−、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、および−ＣＲ2−から選択され；
Ｆは、−Ｎ−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、ＳＯ2−、および−ＣＲ2a−から選択され；
Ｇは、Ｎ、−ＮＲ1b−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、ＳＯ2−、および−ＣＲ2b−から選択されるが、但し、形成されたＥ−Ｆ−Ｇを含むヘテロ環は、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含んでおらず、かつＥ、ＦおよびＧの少なくとも一つはヘテロ原子であり；
Ｊは、ＣまたはＮであり；
Ｊaは、ＣまたはＮであるが、但し、ＪおよびＪaの一つだけはＮであってもよく、かつＪおよびＪaの各々はＣであってもよく；並びに、該二環式環がインダゾールである場合、ＪaはＣであり；
Ｍは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｍaは、ＣとＭの間のリンカーであり、
結合；
Ｃ1−Ｃ5アルキレン；
鎖内のいずれの位置で、ａ）アルキルで置換された窒素、ｂ）酸素、ｃ）硫黄、またはｄ）ＳＯ2基を含むＣ1−Ｃ5アルキレン；
−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）−；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm1）Ｃ（Ｒm2）（Ｒm3）−；
−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒm3）−；
−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒm1）Ｃ（Ｒm2）（Ｒm3）−；および
−Ｎ（Ｒm1）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm2）−から選択され；
ここで、Ｒm1、Ｒm2およびＲm3は同一であるかまたは異なっており、各々独立してＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲm1およびＲm2は一緒になって、Ｃ3-6炭素環またはヘテロ環を形成し；
（ｉ）  Ｑは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
（ｉｉ）  ＱおよびＲ6は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、３〜６員シクロアルキルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）  Ｑおよび−Ｍa−Ｍは、それらに結合する炭素と共に一緒になって、０、１もしくは２個のヘテロ原子（同一であるかまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、および
【化８】
2010508358.tif 000174
からなる群から独立して選択される）を含む３〜７員環を形成し、その環は、０〜２個のＲ3基またはカルボニルで適宜置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、
【化９】
2010508358.tif 000175
、および−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から選択され；
Ｚaは、ＮとＺの間のリンカーであり、
結合；
Ｃ1−Ｃ5アルキレン；
鎖内のいずれの位置で、アルキルまたはＳＯ2基で置換された窒素を含むＣ1−Ｃ5アルキレン；
−Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒz3）−；および
−Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒz3）−；
（ここで、Ｒz1およびＲz2は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロゲンから選択され、並びにＲz3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）；
【化１０】
2010508358.tif 000176
（その中で、該鎖
【化１１】
2010508358.tif 000177
内の各Ｃについて、Ｒz1およびＲz2は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンであり、各Ｚa基の右側は、Ｚに結合している）から選択され；
Ｚbは、Ｈ、アルキルまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｚc、Ｒx、Ｒy、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ1bは、同一であるかまたは異なっており、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bは同じであるかまたは異なっており、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ10Ｃ（Ｓ）ＯＲ11、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ3は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｓ）ＯＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ4アルコキシから選択され；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ16、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ17、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ18、−ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ7がＨであり、かつＲ6がアリールである場合、それは置換フェニルであり；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ20、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ21、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19およびＲ20は、同一であるかまたは異なっており、
（ｉ）  各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）  Ｚに関して、Ｒ8はＲ9と一緒になって；および／またはＲ3に関して、Ｒ13はＲ14と一緒になって；および／またはＲ6に関して、Ｒ16はＲ17と一緒になって；および／またはＲ7に関して、Ｒ19はＲ20と一緒になって、その各々は、４〜６員ヘテロアリール、およびヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ12、Ｒ15、Ｒ18、およびＲ21は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ22は、アルキルおよびアルコキシから選択され；
ｐは、０、１または２であるが；
但し、
１）  Ｘが、
【化１２】
2010508358.tif 000178
である場合、Ｑ、Ｍa−Ｍ、Ｒ6およびＲ7の少なくとも一つは、水素以外でなければならず；
２）  生じた二環式環がインドールであるように、ＥがＮＲ1であり、ＦがＣＲ2aであり、およびＧがＣＲ2bであるか、あるいはＧがＮＲ1bであり、ＦがＣＲ2aであり、およびＥがＣＲ2である場合、Ｒ1a、Ｒ2aおよび／またはＲ2bは、−ＮＨ2にはなり得ず；
３）  生じた二環式環がインダゾールであるように、ＥがＮＲ1であり、ＦがＮであり、およびＧがＣＲ2bであるか、あるいはＧがＮＲ1bであり、ＦがＮであり、およびＥがＣＲ2である場合、Ｒ1、Ｒ1b、Ｒ2およびＲ2aは、ＮＨ2にはなり得ず；
４）  −Ｚa−Ｚは、Ｈ以外であり；
５）  ＱおよびＲ6が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、３〜６員シクロアルキルを形成する場合、−Ｚa−Ｚは、アルキルにはなり得ず；
６）  Ｚa−Ｚは、置換および無置換４−ピペリジニル基にはなり得ず；
７）  Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bの各々は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＮＯ2以外であり；
８）  該二環式環がインダゾールであり、かつＱおよびＭ−Ｍa（およびそれらに結合する炭素）が一緒になって、５もしくは６員環を形成する場合、−Ｚa−Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2にはなり得ず；
９）  ＱおよびＲ6（およびそれらに結合する炭素）が一緒になって、置換もしくは無置換３〜６員炭素環を形成する場合、ＺaとＺのいずれも、Ｈおよびアルキルにはなり得ず；
１０）  該二環式環がベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリルまたはイソインドリルである場合、ＺaはＣＨ2以外であり、かつＺaとＺのいずれも、シクロアルキルまたはシクロアルケニルではなく；あるいは
１１）  −Ｚa−Ｚがアルキルである場合、
ａ）  −Ｍa−Ｍ、Ｑ、Ｒ6、Ｒ7、ＲxおよびＲyの少なくとも一つは、Ｈおよびアルキル以外であり、
ｂ）  ＱはＨ以外であり、
ｃ）  Ｒ6およびＲ7は各々、Ｈ以外であり、または
ｄ）  ＲxおよびＲyは各々、Ｈ以外である］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２】
Ｘが、
【化１３】
2010508358.tif 000179
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
【化１４】
2010508358.tif 000180
が、
【化１５】
2010508358.tif 000181
［式中、上記環構造の各々には、適宜Ｒ4基が含まれていてもよい］
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４】
該環構造
【化１６】
2010508358.tif 000182
が
【化１７】
2010508358.tif 000183
である、請求項２の化合物。
【請求項５】
該環構造
【化１８】
2010508358.tif 000184
が
【化１９】
2010508358.tif 000185
であり、
Ｘが
【化２０】
2010508358.tif 000186
であり；
ａ）  −Ｍa−Ｍがアルキルであり、かつ−Ｚa−Ｚが
【化２１】
2010508358.tif 000187
である場合、−ＮＲ8Ｒ9または
【化２２】
2010508358.tif 000188
は、
【化２３】
2010508358.tif 000189
［式中、単独でまたは別の基の一部としての用語「アルキル」とは、無置換直鎖もしくは分枝鎖アルキルをいう］
以外であり；
ｂ）  −Ｍa−Ｍが、−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）Ｈである場合、−Ｚa−Ｚは
【化２４】
2010508358.tif 000190
以外であり；
ｃ）  −Ｚa−Ｚが、−ＳＯ2Ｒ8または−ＳＯ2Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｈである場合、−Ｍa−Ｍは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）Ｈ以外であり；
ｄ）  Ｑおよび／またはＭa−Ｍが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＲ6およびＲ7が独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＲxおよびＲyが独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＺa−ＺがＳＯ2Ｒ8である場合、Ｒ8は、アリールおよびヘテロアリール以外であり；
ｅ）  −Ｍa−Ｍが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである場合、−Ｚa−Ｚは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキル、−ＳＯ2−アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、両方のアルキルは独立して、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、両方のアルキルは独立して、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2にはなり得ず；あるいは
ｆ）  該二環式環が、
【化２５】
2010508358.tif 000191
であり、かつ−Ｍa−Ｍがアリールまたはアルキルである場合、−Ｚa−Ｚは、−ＳＯ2−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、−Ｚa−Ｚ基のアルキル部分は、置換直鎖アルキルまたは置換分枝鎖アルキル（ここで、該置換基はアルキル以外である）である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｅが、ＣＲ2またはＮＲ1であり；
Ｆが、Ｎ、ＮＲ1aまたはＣＲ2aであり；並びに
Ｇが、ＮＲ1bまたはＣＲ2bであり；並びに
ＪaまたはＪの一方が、適宜Ｎであり；
Ｒ1bが、Ｈ、アリール、アルキル、ヘテロシクロ、アルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロキシアルキルオキシアルキルから選択され；
（Ａ）  Ｘが、
【化２６】
2010508358.tif 000192
であり；
Ｒxが、Ｈ、無置換アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒyが、Ｈ、無置換アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｍ−Ｍa−が、無置換アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり；
Ｑが、Ｈまたはアルキルであり；あるいは
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素が一緒になって、ヘテロシクロ環またはシクロアルキルを形成してもよく、あるいは
Ｑ、Ｒ6およびそれらに結合する炭素が一緒になって、ヘテロシクロ環またはシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｚaが、結合またはアルキルであり；並びに
Ｚが、Ｈ、アミノ、無置換アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、カルボキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、シアノアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル（もしくはシクロヘテロアルキルアルキルカルボニル）、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシアリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホニルアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルシクロアルキルカルボニル、ハロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキルスルホニル、ハロアルキルアリールスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、ジアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルチオアルキル（アルコキシカルボニル）アミノカルボニル、アルキルシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、（ヒドロキシルアリール）（アルコキシアルキル）アミノカルボニル、アルキル（ヒドロキシアルキル）（アミノカルボニル）アミノカルボニル、ヒドロキシヘテロシクロアミノカルボニル、アリールアルキルヘテロシクロアミノカルボニル、（ハロアリールアルキル）（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ハロアルキルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルキル（アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキルは同一であるかもしくは異なっている）、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、
【化２７】
2010508358.tif 000193
、ヒドロキシアルキルヘテロシクロカルボニル、アミノヘテロシクロカルボニル、アミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルヘテロシクロ、ジヒドロキシアルキル（アルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシル）アルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、シアノヘテロシクロアミノカルボニル、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルカルボニル、アルキル（ヒドロキシル）アルキルカルボニル、アルケニルヘテロシクロアミノカルボニル、またはヒドロキシアルキル（アルキル）アミノアルキルアミノカルボニルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｅが、ＣＲ2またはＮＲ1であり；
Ｆが、Ｎ、ＮＲ1a、またはＣＲ2aであり；並びに
Ｇが、ＮＲ1bまたはＣＲ2bであり；
Ｊが、Ｃであり；
Ｊaが、Ｃであり；
（Ｂ）  Ｘが、
【化２８】
2010508358.tif 000194
であり、ここで、
Ｒ1bは、アリールであり；
Ｒ6は、アルキルまたはＨであり；
Ｒ7は、アルキルまたはＨであり；
Ｒxは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒyは、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり；
Ｚbは、Ｈ、
【化２９】
2010508358.tif 000195
であり；
Ｍ−Ｍaは、アリールであり；並びに
Ｑは、Ｈであり；あるいは
（Ｃ）  Ｘが、
【化３０】
2010508358.tif 000196
であり、ここで、
Ｒ1bは、アリールであり；
Ｍ−Ｍaは、アリールであり；並びに
Ｚcは、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ1bが、置換アリール（ハロアルキルアリールである）、ハロアルキル、ハロアルキルアルキル（ハロ）アリール、アルコキシアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、カルボキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、Ｈ、ヘテロアリール、無置換ヘテロシクロ、アルキルヘテロシクロ、無置換アルキル、置換アルキル（それは、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｚが、無置換ヘテロアリール、アルコキシカルボニルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アミノヘテロアリール、シアノヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、アルキルチオヘテロアリール、ジアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキル、およびハロアルキルカルボニルから選択され；
Ｚが、同一であるかまたは異なっている１つ、２つもしくは３つの基で置換された置換ヘテロアリールであり、該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ1c、ＮＲ1aＲ1b、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1c、ＣＯ2Ｒ1c、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1c、ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）Ｒ1b、ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）ＯＲ1b、ＮＲ1aＣ（＝Ｓ）ＯＲ1b、Ｓ（Ｏ）p1Ｒ1c、ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、ＳＯ2ＮＲ1aＲ1b、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
（ｉ）  Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cが、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）  可能であれば、Ｒ1aが、Ｒ1bと共に一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
ｐ1が、０、１または２であり；
Ｚaが、結合、アルキル；
【化３１】
2010508358.tif 000197
であり；
Ｍ−Ｍaが、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリール、またはハロアリールであり；
Ｑが、Ｈまたはアルキルであり、あるいは
Ｑ、Ｒ6およびそれらに結合する炭素が一緒になって、
【化３２】
2010508358.tif 000198
を形成してもよく；
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素が一緒になって、
【化３３】
2010508358.tif 000199
を形成してもよい、請求項５の化合物。
【請求項９】
該環構造が、
【化３４】
2010508358.tif 000200
［式中、
該側鎖は、該環構造の５位で結合しており、並びに
Ｒ1bは、無置換フェニルまたはｐ−フルオロフェニルである］
であり；並びに
（Ｂ）  Ｘが、
【化３５】
2010508358.tif 000201
［式中、
Ｚbは、ＨまたはＣＦ3ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−であり、並びに
ＲxおよびＲyは独立して、Ｈ、ＣＨ3、フェニル、
【化３６】
2010508358.tif 000202
、ＣＦ3、シクロプロピル、またはベンジルから選択される］
であり；
Ｍa−Ｍが、フェニルであり、並びに
Ｑが、Ｈであり；あるいは
（Ｃ）  Ｘが、
【化３７】
2010508358.tif 000203
［式中、Ｚcは、ＣＨ3、ＣＦ3、フェニル、シクロプロピルまたは
【化３８】
2010508358.tif 000204
である］
であり；
Ｍ−Ｍa−が、フェニルであり；並びに
Ｑが、Ｈである、請求項５の化合物。
【請求項１０】
Ｅが、ＣＨであり、
Ｆが、ＮまたはＣＨであり、並びに
Ｇが、ＮＲ1bであり；
（Ａ）  Ｘが、
【化３９】
2010508358.tif 000205
であり；
Ｒ1bが、
【化４０】
2010508358.tif 000206
であり；
Ｒ6が、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ7が、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ6Ｈ5、
【化４１】
2010508358.tif 000207
、ｉ−Ｃ3Ｈ7、または−ＣＨ2−ＣＮ＝ＣＨ2であり；あるいは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、
【化４２】
2010508358.tif 000208
を形成し；
Ｒ4が、Ｈであり；
Ｒxが、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒyが、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｍ−Ｍaが、
【化４３】
2010508358.tif 000209
であり；あるいは
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素が一緒になって、
【化４４】
2010508358.tif 000210
を形成し；あるいは
Ｑが、ＨまたはＣＨ3であり；
−Ｚa−Ｚが、
【化４５−１】
2010508358.tif 000211
【化４５−２】
2010508358.tif 000212
【化４５−３】
2010508358.tif 000213
【化４５−４】
2010508358.tif 000214
【化４５−５】
2010508358.tif 000215
であり、あるいは
（Ｂ）  Ｘが、
【化４６】
2010508358.tif 000216
であり、ここで、ＥはＣＨであり、ＦはＮであり、およびＧは
【化４７】
2010508358.tif 000217
［式中、Ｒ1bは、
【化４８】
2010508358.tif 000218
である］
であり、
Ｒ6が、ＣＨ3またはＨであり、
Ｒ7が、ＣＨ3またはＨであり、
Ｒxが、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＦ3であり、
Ｒyが、ＣＨ3、フェニル、シクロプロピル、
【化４９】
2010508358.tif 000219
、ベンジル、またはＣＦ3であり、
Ｚbが、Ｈまたは
【化５０】
2010508358.tif 000220
であり、
Ｍ−Ｍaが、フェニルであり、
Ｑが、Ｈであり；あるいは
（Ｃ）  Ｘが、
【化５１】
2010508358.tif 000221
であり、ここで、ＥはＣＨであり、ＦはＮであり、およびＧは
【化５２】
2010508358.tif 000222
［式中、Ｒ1bは、
【化５３】
2010508358.tif 000223
である］
であり；
ＺcがＣＨ3、フェニル、シクロプロピル、
【化５４】
2010508358.tif 000224
、またはＣＦ3であり、
Ｍ−Ｍa−が、フェニルである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
構造：
【化５５】
2010508358.tif 000225
を有する請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化５６−１】
2010508358.tif 000226
【化５６−２】
2010508358.tif 000227
【化５６−３】
2010508358.tif 000228
【化５６−４】
2010508358.tif 000229
【化５６−５】
2010508358.tif 000230
【化５６−６】
2010508358.tif 000231
【化５６−７】
2010508358.tif 000232
【化５６−８】
2010508358.tif 000233
【化５６−９】
2010508358.tif 000234
【化５６−１０】
2010508358.tif 000235
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、代謝疾患および炎症もしくは免疫疾患から選択される疾患または障害の治療方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物、並びに免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、高脂血症治療薬、脂質調節剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬であって、その中で、
該抗糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドの１つ、２つ、３つもしくはそれ以上であり、
該抗肥満薬は、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または摂食障害剤であり、
該高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
該降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬
である組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体、および/またはAP-1、および/またはNF-κB活性の有効な調節剤であり、したがって炎症性疾患または免疫関連疾患などの疾患の治療に役立つ、新しい非ステロイド化合物、並びにこれらの疾患および関連疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
転写因子NF-κBおよびAP-1は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。NF-κBは、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、接着分子（例えばE-セレクチン）およびケモカイン（例えばランテス）を含む遺伝子の転写を調節する。AP-1は、サイトカインTNF-α、IL-1、IL-2、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。TNF-α（その発現がNF-κBとAP-1の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってNF-κBおよびAP-1は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107:3 (2001)；Firestein, G.S.およびManning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42:609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin. in Biotech., 8:467 (1997)を参照されたい。
【０００３】
AP-1およびNF-κBの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼJNKは、AP-1複合体（fos/c-jun）を構成するサブユニットの一つであるc-junのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。JNKを阻害する化合物は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning, A.M.およびDavis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., 2:554 (2003)を参照されたい。NF-κBの活性化に極めて重要なキナーゼは、IκBキナーゼ（IKK）である。このキナーゼは、IκBのリン酸化に重要な役割を果たす。IκBはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるNF-κBの放出につながる。IKKの阻害剤BMS-345541は、炎症性疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5):720-728 (Sep. 2003)を参照されたい。
【０００４】
グルココルチコイド受容体は、NF-κBおよびAP-1の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってNF-κBおよびAP-1の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（GR）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)；Weinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)を参照されたい。
【０００５】
GRと相互作用するグルココルチコイドは、50年以上にわたって炎症性疾患の治療に使用されてきた。グルココルチコイドは、GRによる転写因子NF-κBおよびAP-1の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。GRによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、NF-κBおよびAP-1の転写刺激能力を阻害する。Jonat, C.ら, Cell, 62:1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62:1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249:1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol., 9:401 (1995)を参照されたい。GRによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamei, Y.ら, Cell, 85:403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383:99 (1996)を参照されたい。
【０００６】
グルココルチコイドとGRとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、GRによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactＩＶation）と呼ばれる。転写活性化にはGRの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（GRE）への結合が必要である。
【０００７】
DNAを結合することができないトランスジェニックGR二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、GRの転写活性化（DNA結合）活性はGRの転写抑制（非DNA結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、DNA結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというGRの能力によるものであることも示している。Reichardt, H.M.ら, Cell, 93:531 (1998)およびReichardt, H.M., EMBO J., 20:7168 (2001)を参照されたい。
【０００８】
AP-1およびNF-κB活性を調節する化合物は、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病などの障害の治療に役立つだろう。
【０００９】
また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることも知られている。しかしながら、それらの全身使用は副作用によって制限される。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症性疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。
【００１０】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの治療に役立ちうる。
【００１１】
さらに、GRに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の治療に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。
【００１２】
（発明の説明）
本発明は、グルココルチコイド受容体、および／またはＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の有効な調節剤であり、したがって炎症性疾患または免疫関連疾患、および／または肥満症および糖尿病などの疾患の治療に役立つ、新しい非ステロイド化合物（例えば式ＩおよびＩＡの化合物）、並びにこれらの疾患および関連疾患を治療するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【００１３】
本発明の一つの態様に従って、式Ｉ：
【化１】
2010508358.tif 000003
［式中、
側鎖基
【化２】
2010508358.tif 000004
は、５もしくは６位で二環式環
【化３】
2010508358.tif 000005
に結合し；
（Ａ）  Ｘは、
【化４】
2010508358.tif 000006
（ＩＡ）
であり；
（Ｂ）  Ｘは、
【化５】
2010508358.tif 000007
（ＩＢ）
であり；あるいは
（Ｃ）  Ｘは、
【化６】
2010508358.tif 000008
（ＩＣ）
であり；
【化７】
2010508358.tif 000009
は、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｅは、−Ｎ−、−ＮＲ1−、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、および−ＣＲ2−から選択され；
Ｆは、−Ｎ−、−ＮＲ1a−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、ＳＯ2−、および−ＣＲ2a−から選択され；
Ｇは、Ｎ、−ＮＲ1b−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、ＳＯ2−、および−ＣＲ2b−から選択されるが、但し、形成されたＥ−Ｆ−Ｇを含むヘテロ環は、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含んでおらず、かつＥ、ＦおよびＧの少なくとも一つはヘテロ原子であり；
Ｊは、ＣまたはＮであり；
Ｊaは、ＣまたはＮであるが、但し、ＪおよびＪaの一つだけはＮであってもよく、かつＪおよびＪaの各々はＣであってもよく；並びに、該二環式環がインダゾールである場合、ＪaはＣであり；
Ｍは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｍaは、ＣとＭの間のリンカーであり、
結合；
Ｃ1−Ｃ5アルキレン；
鎖内のいずれの位置で、ａ）アルキルで置換された窒素、ｂ）酸素、ｃ）硫黄、またはｄ）ＳＯ2基を含むＣ1−Ｃ5アルキレン；
−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）−；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm1）Ｃ（Ｒm2）（Ｒm3）−；
−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒm3）−；
−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒm1）Ｃ（Ｒm2）（Ｒm3）−；および
−Ｎ（Ｒm1）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm2）−から選択され；
ここで、Ｒm1、Ｒm2およびＲm3は同一であるかまたは異なっており、各々独立してＨおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか、あるいはＲm1およびＲm2は一緒になって、Ｃ3-6炭素環またはヘテロ環を形成し；
（ｉ）  Ｑは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
（ｉｉ）  ＱおよびＲ6は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、３〜６員シクロアルキルを形成し；あるいは
（ｉｉｉ）  Ｑおよび−Ｍa−Ｍは、それらに結合する炭素と共に一緒になって、０、１もしくは２個のヘテロ原子（同一であるかまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、および
【化８】
2010508358.tif 000010
からなる群から独立して選択される）を含む３〜７員環を形成し、その環は、０〜２個のＲ3基またはカルボニルで適宜置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、
【化９】
2010508358.tif 000011
、および−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9から選択され；
Ｚaは、ＮとＺの間のリンカーであり、
結合；
Ｃ1−Ｃ5アルキレン；
鎖内のいずれの位置で、アルキルまたはＳＯ2基で置換された窒素を含むＣ1−Ｃ5アルキレン；
−Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒz3）−；および
−Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒz3）−；
（ここで、Ｒz1およびＲz2は各々独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびハロゲンから選択され、並びにＲz3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）；
【化１０】
2010508358.tif 000012
（その中で、該鎖
【化１１】
2010508358.tif 000013
内の各Ｃについて、Ｒz1およびＲz2は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンであり、各Ｚa基の右側は、Ｚに結合している）から選択され；
Ｚbは、Ｈまたはアルキルアミノカルボニルであり；
Ｚc、Ｒx、Ｒy、Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ1bは、同一であるかまたは異なっており、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bは同じであるかまたは異なっており、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、−ＮＲ10Ｃ（Ｓ）ＯＲ11、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ3は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＯ2Ｒ13、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｓ）ＯＲ14、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ15、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ4アルコキシから選択され；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ16、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ17、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ18、−ＮＲ16ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｒ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ20、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ20、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ21、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるが、但し、Ｒ6がＨであり、かつＲ7がアリールである場合、Ｒ7は置換フェニルであり；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらに結合する炭素と共に一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロ基を形成し；
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19およびＲ20は、同一であるかまたは異なっており、
（ｉ）  各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）  Ｚに関して、Ｒ8はＲ9と一緒になって；および／またはＲ3に関して、Ｒ13はＲ14と一緒になって；および／またはＲ6に関して、Ｒ16はＲ17と一緒になって；および／またはＲ7に関して、Ｒ19はＲ20と一緒になって、その各々は、４〜６員ヘテロアリール、およびヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ12、Ｒ15、Ｒ18、およびＲ21は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ22は、アルキルおよびアルコキシから選択され；
ｐは、０、１または２であるが；
但し、
１）  Ｘが、
【化１２】
2010508358.tif 000014
である場合、Ｑ、Ｍa−Ｍ、Ｒ6およびＲ7の少なくとも一つは、水素以外でなければならず；
２）  生じた二環式環がインドールであるように、ＥがＮＲ1であり、ＦがＣＲ2aであり、およびＧがＣＲ2bであるか、あるいはＧがＮＲ1bであり、ＦがＣＲ2aであり、およびＥがＣＲ2である場合、Ｒ1a、Ｒ2aおよび／またはＲ2bは、−ＮＨ2にはなり得ず；
３）  生じた二環式環がインダゾールであるように、ＥがＮＲ1であり、ＦがＮであり、およびＧがＣＲ2bであるか、あるいはＧがＮＲ1bであり、ＦがＮであり、およびＥがＣＲ2である場合、Ｒ1、Ｒ1b、Ｒ2およびＲ2aは、ＮＨ2にはなり得ず；
４）  −Ｚa−Ｚは、Ｈ以外であり；
５）  ＱおよびＲ6が、それらに結合する炭素と共に一緒になって、３〜６員シクロアルキルを形成する場合、−Ｚa−Ｚは、アルキルにはなり得ず；
６）  Ｚa−Ｚは、置換および無置換４−ピペリジニル基にはなり得ず；
７）  Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ2bの各々は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＮＯ2以外であり；
８）  該二環式環がインダゾールであり、かつＱおよびＭ−Ｍa（およびそれらに結合する炭素）が一緒になって、５もしくは６員環を形成する場合、−Ｚa−Ｚは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2にはなり得ず；
９）  ＱおよびＲ6（およびそれらに結合する炭素）が一緒になって、置換もしくは無置換３〜６員炭素環を形成する場合、ＺaとＺのいずれも、Ｈおよびアルキルにはなり得ず；
１０）  該二環式環がベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリルまたはイソインドリルである場合、ＺaはＣＨ2以外であり、かつＺaとＺのいずれも、シクロアルキルまたはシクロアルケニルではなく；あるいは
１１）  −Ｚa−Ｚがアルキルまたはアリールアルキルである場合、
ａ）  −Ｍa−Ｍ、Ｑ、Ｒ6、Ｒ7、ＲxおよびＲyの少なくとも一つは、Ｈおよびアルキル以外であり、
ｂ）  ＱはＨ以外であり、
ｃ）  Ｒ6およびＲ7は各々、Ｈ以外であり、または
ｄ）  ＲxおよびＲyは各々、Ｈ以外である］
の構造を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩、もしくは水和物が提供される。
【００１４】
したがって、本発明の化合物には、
【化１３】
2010508358.tif 000015
の化合物が含まれる。
【００１５】
Ｘが、
【化１４】
2010508358.tif 000016
であることが好ましい。
【００１６】
化学基
【化１５】
2010508358.tif 000017
がヘテロアリール環であることが好ましい。
【００１７】
式Ｉの化合物に用いられる環構造
【化１６】
2010508358.tif 000018
には、以下の環構造：
【化１７】
2010508358.tif 000019
［式中、上記環構造の各々には、適宜Ｒ4基が含まれていてもよい］
が含まれる。
【００１８】
また、本発明の式Ｉの化合物において、該環構造
【化１８】
2010508358.tif 000020
が
【化１９】
2010508358.tif 000021
であり、次いでＸが
【化２０】
2010508358.tif 000022
である場合、
ａ）  −Ｍa−Ｍがアルキルであり、かつ−Ｚa−Ｚが
【化２１】
2010508358.tif 000023
である場合、−ＮＲ8Ｒ9または
【化２２】
2010508358.tif 000024
は、
【化２３】
2010508358.tif 000025
［式中、単独でまたは別の基の一部としての用語「アルキル」とは、無置換直鎖もしくは分枝鎖アルキルをいう］
以外であり；
ｂ）  −Ｍa−Ｍが、−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）Ｈである場合、−Ｚa−Ｚは
【化２４】
2010508358.tif 000026
以外であり；
ｃ）  −Ｚa−Ｚが、−ＳＯ2Ｒ8または−ＳＯ2Ｃ（Ｒz1）（Ｒz2）Ｈである場合、−Ｍa−Ｍは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよび−Ｃ（Ｒm1）（Ｒm2）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒm3）Ｈ以外であり；
ｄ）  Ｑおよび／またはＭa−Ｍが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＲ6およびＲ7が独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＲxおよびＲyが独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5ハロアルキルであり、並びにＺa−ＺがＳＯ2Ｒ8である場合、Ｒ8は、アリールおよびヘテロアリール以外であり；
ｅ）  −Ｍa−Ｍが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである場合、−Ｚa−Ｚは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキル、−ＳＯ2−アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、両方のアルキルは独立して、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、両方のアルキルは独立して、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル（ここで、アルキルは、無置換直鎖アルキルもしくは無置換分枝鎖アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2にはなり得ず；あるいは
ｆ）  該二環式環が、
【化２５】
2010508358.tif 000027
であり、かつ−Ｍa−Ｍがアリールまたはアルキルである場合、−Ｚa−Ｚは、−ＳＯ2−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アルキルであり、−Ｚa−Ｚ基のアルキル部分は、置換直鎖アルキルまたは置換分枝鎖アルキル（ここで、該置換基はアルキル以外である）である。
【００１９】
式Ｉの化合物において、
Ｅが、ＣＲ2またはＮＲ1であり；
Ｆが、Ｎ、ＮＲ1aまたはＣＲ2aであり；
Ｇが、ＮＲ1bまたはＣＲ2bであり；および
ＪaまたはＪの一方が、適宜Ｎであるか；あるいは
ＥがＣＲ2であり、ＦがＮであり、およびＧが
【化２６】
2010508358.tif 000028
であるか、あるいはＥがＮＲ1であり、ＦがＣＲ2aであり、およびＧがＣＲ2bであることが好ましい。
【００２０】
該二環式環が、構造
【化２７】
2010508358.tif 000029
のインダゾールである場合、該側鎖基が５位に結合しており、かつ６位に結合していないことが好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物において、
【化２８】
2010508358.tif 000030
が
【化２９】
2010508358.tif 000031
であることが好ましい。
【００２２】
式Ｉの化合物のより好ましい態様において、
Ｇは、ＮＲ1bであり、Ｒ1bは、Ｈ、アリール、アルキル、ヘテロシクロ、アルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシアルキルオキシアルキルであり；
Ｚは、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、またはハロアルキルカルボニルであり；
Ｍaは、結合であり；
Ｍは、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヒドロキシヘテロアリールであり；
Ｑは、水素またはアルキルであり、あるいは
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素は一緒になって、ヘテロシクロ環、シクロアルキル環を形成してもよく、あるいは
Ｑ、Ｒ6およびそれらに結合する炭素は一緒になって、ヘテロシクロ環、シクロアルキル環を形成してもよい。
【００２３】
本発明の別の好ましい態様において、
（Ａ）  Ｘが、
【化３０】
2010508358.tif 000032
であり、
Ｅが、ＣＨであり、
Ｆが、ＮまたはＣＨであり、
Ｇが、−ＮＲ1bである場合；
Ｒ1bは、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ハロアルキルアルキル（ハロ）アリール、アルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、Ｈ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ、アルキルヘテロシクロ、アルキルスルホニルアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアリール、アルコキシアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアリール、またはカルボキシアリールであり；
Ｚは、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシカルボニルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アミノヘテロアリール、シアノヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、アルキルチオヘテロアリール、ジアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ヒドロキシシクロアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキル、およびハロアルキルカルボニルから選択され；
Ｚaは、結合；アルキル；
【化３１】
2010508358.tif 000033
であり；
Ｍは、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、アルキルアリールアルキル、アルキルアリール、またはハロアリールであり；
Ｍaは、結合であり；
Ｑは、Ｈまたはアルキルであり；あるいは
Ｑ、Ｒ6およびそれらに結合する炭素は一緒になって、
【化３２】
2010508358.tif 000034
を形成してもよく；並びに
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素は一緒になって、
【化３３】
2010508358.tif 000035
を形成してもよい。
【００２４】
本発明のより好ましい化合物において、Ｘが、
【化３４】
2010508358.tif 000036
である場合、
Ｒxは、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒyは、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｍは、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、またはアルケニルであり；
Ｍaは、結合であり；
Ｑは、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｚaは、結合またはアルキルであり；並びに
Ｚは、Ｈ、アミノ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル（好ましくは、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3または
【化３５】
2010508358.tif 000037
）、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、カルボキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、シアノアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルスルホニルアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル（またはシクロヘテロアルキルアルキルカルボニル）、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシアリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホニルアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルシクロアルキルカルボニル、ハロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキルスルホニル、ハロアルキルアリールスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、ジアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルチオアルキル（アルコキシカルボニル）アミノカルボニル、アルキルシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、（ヒドロキシルアリール）（アルコキシアルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシヘテロシクロアミノカルボニル、アリールアルキルヘテロシクロアミノカルボニル、（ハロアリールアルキル）（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル、ハロアルキルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルキル（アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキルは同一であるかまたは異なっている）、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、
【化３６】
2010508358.tif 000038
、ヒドロキシアルキルヘテロシクロカルボニル、アミノヘテロシクロカルボニル、アミノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルヘテロシクロ、ジヒドロキシアルキル（アルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシル）アルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、シアノヘテロシクロアミノカルボニル、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、ハロアリールアルキルカルボニル、アルキル（ヒドロキシル）アルキルカルボニル、アルケニルヘテロシクロアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノアルキルアミノカルボニルである。
【００２５】
本発明の別の好ましい態様において、
（Ｂ）  Ｘは、
【化３７】
2010508358.tif 000039
であり、
Ｅは、ＣＨであり、
Ｆは、ＮまたはＣＨであり、
Ｇは、−ＮＲ1b［式中、Ｒ1bは、アリールである］であり；
Ｒ6は、アルキルまたはＨであり；
Ｒ7は、アルキルまたはＨであり；
Ｒxは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒyは、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり；
Ｚbは、Ｈまたは
【化３８】
2010508358.tif 000040
であり；
Ｍ−Ｍaは、アリールであり；並びに
Ｑは、Ｈであり；あるいは
（Ｃ）  Ｘは、
【化３９】
2010508358.tif 000041
であり、
Ｅは、ＣＨであり、
Ｆは、ＮまたはＣＨであり、
Ｇは、−ＮＲ1b［式中、Ｒ1bは、アリールである］であり；
Ｍ−Ｍaは、アリールであり；
Ｚcは、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールである。
【００２６】
式Ｉの化合物のさらにより好ましい態様において、
Ｚは、同一であるかまたは異なっている１つ、２つもしくは３つの基で置換された置換ヘテロアリールであり、該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ1c、ＮＲ1aＲ1b、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1c、ＣＯ2Ｒ1c、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1aＲ1b、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1c、ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）Ｒ1b、ＮＲ1aＣ（＝Ｏ）ＯＲ1b、ＮＲ1aＣ（＝Ｓ）ＯＲ1b、Ｓ（Ｏ）p1Ｒc、ＮＲ1aＳＯ2Ｒ1b、ＳＯ2ＮＲ1aＲ1b、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択され；
（ｉ）  Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cは、同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；あるいは
（ｉｉ）  可能であれば、Ｒ1aは、Ｒ1bと共に一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；並びに
ｐ1は、０、１または２である。
【００２７】
本発明のより好ましい式Ｉの化合物
【化４０】
2010508358.tif 000042
において、
Ｅは、ＣＨであり；
Ｆは、ＮまたはＣＨ、好ましくはＮであり；
Ｇは、
【化４１】
2010508358.tif 000043
であり；
Ｒ1bは、
【化４２】
2010508358.tif 000044
であり；
Ｒ6は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ6Ｈ5、
【化４３】
2010508358.tif 000045
、ｉ−Ｃ3Ｈ7、または−ＣＨ2−ＣＮ＝ＣＨ2であり；あるいは
Ｒ6およびＲ7は一緒になって、
【化４４】
2010508358.tif 000046
を形成し；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒyは、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｍaは、結合であり；
Ｍ−Ｍaは、
【化４５】
2010508358.tif 000047
であり；あるいは
Ｑ、Ｍ−Ｍaおよびそれらに結合する炭素は一緒になって、
【化４６】
2010508358.tif 000048
を形成し；
Ｑは、ＨまたはＣＨ3であり；
−Ｚa−Ｚは、
【化４７−１】
2010508358.tif 000049
【化４７−２】
2010508358.tif 000050
【化４７−３】
2010508358.tif 000051
【化４７−４】
2010508358.tif 000052
【化４７−５】
2010508358.tif 000053
【化４７−６】
2010508358.tif 000054
である。
【００２８】
式ＩＢの本発明の好ましい化合物において、
（Ｂ）  Ｘは、
【化４８】
2010508358.tif 000055
であり、ここで、ＥはＣＨであり、ＦはＮであり、およびＧは
【化４９】
2010508358.tif 000056
［式中、Ｒ1bは、
【化５０】
2010508358.tif 000057
である］
であり；
Ｒ6は、ＣＨ3またはＨであり、
Ｒ7は、ＣＨ3またはＨであり、
Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＦ3であり、
Ｒyは、ＣＨ3、フェニル、シクロプロピル、
【化５１】
2010508358.tif 000058
、ベンジル、またはＣＦ3であり、
Ｚbは、Ｈまたは
【化５２】
2010508358.tif 000059
であり、
Ｍ−Ｍaは、フェニルであり、
Ｑは、Ｈである。
【００２９】
式ＩＣの本発明の好ましい化合物、またはその医薬的に許容される塩において、
（Ｃ）  Ｘは、
【化５３】
2010508358.tif 000060
であり、ここで、ＥはＣＨであり、ＦはＮであり、およびＧは
【化５４】
2010508358.tif 000061
［式中、Ｒ1bは、
【化５５】
2010508358.tif 000062
である］
であり、
Ｚcは、ＣＨ3、フェニル、シクロプロピル、
【化５６】
2010508358.tif 000063
、またはＣＦ3であり、
Ｍ−Ｍa−は、フェニルである。
【００３０】
より好ましいのは、構造
【化５７】
2010508358.tif 000064
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、ここで、
Ｅは、ＣＨであり、
Ｆは、ＣＨまたはＮであり、並びに
Ｇは、
【化５８】
2010508358.tif 000065
［式中、Ｒ1bは、フェニルまたは４−置換フェニルである］
であり；
Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ6は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ7は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｑは、Ｈであり；
Ｍは、フェニルであり；
Ｍaは、結合であり；
Ｚは、ハロアルキルであり；
Ｚaは、ＳＯ2またはＣＯであり；
Ｒxは、Ｈであり；
Ｒyは、Ｈである。
【００３１】
以下の化合物：
【化５９】
2010508358.tif 000066
またはその医薬的に許容される塩は、本発明の好ましい態様を表す。
【００３２】
また、以下の式ＩＡの化合物の範囲内にある本発明の化合物については、
【化６０】
2010508358.tif 000067
Ｒ8は、以下に列記される
【化６１】
2010508358.tif 000068
が提供される。
【００３３】
本発明のもう一つの態様では、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、代謝疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および腫瘍性疾患の治療、ならびに本明細書に記載する他の使用に有用な医薬組成物であって、治療上の有効量（使用に依存）の本発明の式（I）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物が提供される。
【００３４】
さらにもう一つの態様として、本発明は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、代謝疾患（糖尿病および／または肥満）、および腫瘍性疾患の治療方法を提供する。グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患、またはAP-1および/またはNF-κB誘導性転写に関連する疾患、またはAP-1および/またはNFκB依存性遺伝子発現に関連する疾患であり、該疾患は、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連し（炎症性疾患および免疫疾患ならびに後述する障害を含む）、それは治療上の有効量の本発明の式（I）の化合物を、患者に投与する段階を含むことを特徴とする。
【００３５】
本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはAP-1および/もしくはNF-κB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は、
ａ）  グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連するかまたはそれによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法、または
ｂ）  AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）誘導性転写に関連するかまたはそれによって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法、または
ｃ）  AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）依存性遺伝子発現に関連するかまたはそれによって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、該疾患が、AP-1および/またはNF-κB（特にAP-1）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連するかまたはそれによって媒介される（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関するものであり、それは、本発明の式（ＩＡ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とし、それは、式
【化６２】
2010508358.tif 000069
を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、そのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩、もしくは水和物であり、その中で：
側鎖基
【化６３】
2010508358.tif 000070
は、５もしくは６位で二環式環
【化６４】
2010508358.tif 000071
に結合し；
【化６５】
2010508358.tif 000072
は、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；並びに
上記式中、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｊa、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒx、Ｒy、Ｍa、Ｍ、Ｑ、ＺaおよびＺは上記と同義である。本発明の式Ｉの化合物について上記で定義した条件１）〜１１）は、本発明のこの態様には適用しない。
【００３７】
化合物ＩＡにおける好ましい態様において、−Ｚa−Ｚは、
【化６６】
2010508358.tif 000073
または
【化６７】
2010508358.tif 000074
［上記式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒz1、Ｒz2およびＲz3は上記と同義である］
である。
【００３８】
本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の状態、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
本明細書で使用する用語「治療（処置）」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または状態の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、そのような疾患、障害または状態を発達させる危険がある人の治療を示す。
【００４０】
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「NHR」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。
【００４１】
本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)およびWeinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら, EMBO J., 5:2513 (1986)に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら, J. Mol. Endocrinol., 8:173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, S.M.ら, Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, C.M.ら, J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されているもの）。
【００４２】
本明細書で使用する「AP-1および/またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および/またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；ならびに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００４３】
「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の状態、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる状態のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片（例えば熱傷の治療に用いられる）、心臓弁異種移植）、血清病、および移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenum)、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎(eye uveitis)、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼乾燥／口渇）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑(viteligo)（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症(autoimmune hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
Ｔ細胞媒介過敏症疾患(T-cell mediated hypersensitivity disease)、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；
炎症性疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎(acute pancreatis)、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、並びに炎症性および／または増殖性成分(proliferatory component)を有する血管病、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化(artherosclerosis)。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症(post-traumatic osteroarthritis)、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎(allergic conjuncivitis)、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス(symptomatic sarcoidosis)、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植片拒絶反応、および敗血症。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、治療されるべき疾患は、上記で定義した炎症性もしくは免疫疾患もしくは障害である。
【００４５】
したがって、本発明の一つの態様は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患および代謝疾患から選択される疾患または障害の治療方法であって、式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする方法である。
【００４６】
本発明の方法に従って治療されるべき代謝疾患には、ＩＩ型糖尿病および／または肥満症が含まれていてもよい。Ｉ型糖尿病および若年性糖尿病もまた、代謝疾患として考えられてもよく、それ自体も、本発明の方法によって治療されてもよい。
【００４７】
好ましい態様において、治療されるべき疾患または障害は、
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植の移植片拒絶、血清病、および移植片対宿主疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎から選択される炎症性もしくは自己免疫疾患；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患である。
【００４８】
さらにより好ましい態様において、治療されるべき疾患または障害は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される。
【００４９】
さらにまた、本発明によれば、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）に関連する疾患を治療する方法であって、AP-1誘導性および/またはNF-κB誘導性転写（特にAP-1誘導性転写）のNHR転写抑制を誘導し、その結果としてその疾患を治療するために、その疾患にかかる危険がある患者に、本発明の式（I）の化合物を治療上の有効量で投与する方法も提供される。
【００５０】
本方法では、他の治療剤（例えば後述するもの）を本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法では、そのような他の治療剤を、本発明の化合物の投与に先だって投与するか、本発明の化合物の投与と同時に投与するか、本発明の化合物の投与後に投与することができる。
【００５１】
特定の態様では、本発明の化合物が、上述した代表的障害の治療に、その病因にかかわらず（例えば移植拒絶、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびウイルス感染症などの治療に）役立つ。
【００５２】
さらに別の態様において、組合せ医薬は、請求項１の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、またはそのそのプロドラッグエステル、またはその医薬的に許容される塩、並びに、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬を含む組合せ医薬を含むものと意図され、その中で
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、食欲低下剤であり、
高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(upregulator)、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である。
【００５３】
より好ましい組合せは、抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
高脂血症治療薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
降圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ*，Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート）またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤であり；
イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ベシル酸アムロジピン、プラゾシン ＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジン ＨＣｌ（その中で、血小板凝集阻害剤は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである）；
免疫抑制剤が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６またはＡｎｔ．−ＩＬ−２であり；
抗癌剤が、アザチプリン、５-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり；
抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり；並びに
抗炎症剤が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである場合である。
【００５４】
本発明は、その精神または本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で具体化されうる。本発明はまた、本明細書で述べた本発明の別の態様(aspect、embodiment)のすべての組合せも含む。いずれのおよびすべての態様を、いずれの他の態様と併用して、本発明の別の態様を記載してもよいことが理解される。さらに、態様のいずれの要素を、いずれの態様からのいずれのおよびすべての他の要素と組み合わせて、別の態様を記載することが意図される。
【００５５】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用することのできる多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物を製造するための一般合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者には明白であるだろう。また、合成時のさまざまな段階は、所望の化合物または化合物群を得るために、別の順序で行ってもよい。一般スキームで説明する方法によって製造される本発明の化合物の例を、後述の製造例および実施例に記載する。実施例の化合物は、典型的にはラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に知られている技術によって実行されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例の化合物を公知の方法によって製造して、鏡像異性体を濃縮した生成物(enantiomerically enriched product)を得てもよい。これらの技術には、これらに限らないが、キラル補助官能基をラセミ中間体に組み入れることが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立ち、キラル補助基を開裂させると、エナンチオ濃縮した生成物が得られる。
【００５６】
合成
本発明の新規化合物は、このセクションで記載の反応および技法を用いて製造しうる。反応は、使用する試薬や材料に適した溶媒中で行ない、変換（transformatoin）を行なうのに適する。また、下記の合成法の説明で、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含む提案した反応条件の全ては、当業者が容易に容認すべきである、その合ったものに選択されることを理解すべきである。分子の種々の部分に存在する官能基が、提案した試薬や反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者によって理解される。反応条件に適合する置換基の限定は、当業者にとって容易に明らかであり、そして代わりの方法も使用しなければならない。
【００５７】
反応式１に示されるように、式Ｉの化合物への経路における中間体を、ベンゼン環のあるヘテロ環アルデヒドＩＩ(benzannulated heterocyclic aldehyde II)から合成してもよく、それは、文献に報告されているかまたは当業者によって合成される。グリニャールまたはアリール（アルキル）リチウム試薬の添加によって、アルコールＩＩＩが得られる。この化合物をＴｉＣｌ4の存在下でシリルケテンアセタールＩＩＩ−Ａと反応させて、アルキル化生成物ＩＶを得て、最終的に酸Ｖに加水分解（例えば、ＮａＯＨ、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ）してもよい。あるいは、化合物ＩＩＩを、適当な酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）を用いてケトン／アルデヒドＶＩＩに酸化し、次いで様々なエノラート類と反応させるか（アルドール反応）、またはＢＦ3ＯＥｔ2のようなルイス酸の存在下でシリルケテンアセタールＩＩＩ−Ａと反応させて（向山アルドール反応）、化合物ＶＩＩＩを得てもよい。化合物ＶＩＩＩを、トリエチルシランの存在下でトリフルオロ酢酸を用いて（またはバートン脱酸素化：Org Lett., 4:39-42 (2002); J. Org. Chem., 69:4124 (2004)で）容易に脱酸素化して化合物ＩＶを得るか、または加水分解して化合物ＩＸを形成してもよい。ベンゼン環のあるヘテロ環エステルＶＩを用いて開始することによって、ワインレブアミド化法を使用し、続いて有機金属を加えて、中間体ＶＩＩを合成してもよい。ＭおよびＱが同一である（または対称な環を形成する）場合、２等量のＭ−Ｍa−有機金属試薬を用いてアルコールＸを形成し（化合物ＶＩＩからも到達可能）、シリルケテンアセタールを用いてＴｉＣｌ4を介したアルキル化を行い、続いて先のように加水分解して、酸ＸＩＩを得ることで、並行な経路を用いてもよい。
反応式１
【化６８】
2010508358.tif 000075
【００５８】
反応式１における中間体のヘテロ環置換基の多くは、有機合成の当業者によって合成されうる。反応式１の場合を補足する他の官能基の操作は、反応式２および３に示される。
反応式２
【化６９】
2010508358.tif 000076
【００５９】
反応式２は、いかにして化合物ＸＩＩＩのようなフェノール中間体がトリフレートに変換され、続いてパラジウムを介したカルボニル化によって、エステルＶＩが形成されうるかを示す。エステル官能基は、アルデヒド（化合物ＩＩ）または反応式１に示される他の基に置き換えられてもよい。
【００６０】
反応式３は、いかにして無置換ヘテロ環ＸＩＶが、古典的なフリーデル・クラフツアシル化（J. Med. Chem., 26:806 (1983)を参照）の修飾を用いて、中間体ＶＩＩに官能基化されうるかを示す。
反応式３
【化７０】
2010508358.tif 000077
【００６１】
反応式１で概説される合成反応式のより具体的な実行は、代表的なヘテロ環としてインダゾールを用いて反応式４で示される。出発物質のアニリンＸＶは、標準的な文献の方法（Sun et al., J. Org. Chem., 62:5627-5629 (1997)）を用いて、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールＸＶＩ−Ａに変換される。バックウォルド(Buchwald)アリール化法（J. Org. Chem., 69:5578-5587 (2004); J. Am. Chem. Soc., 123:7727-7729 (2001)）によるインダゾールＮ−１窒素（またはＮ−２窒素、示されていない）の官能基化を、合成反応式の間の複数の点で行って、最後に式Ｉの化合物を得てもよい。あるいは、適当な溶媒中で塩基およびＲ1アルキル化剤（ＳＮ２反応を受けうる多様な求電子試薬、例えば、三級でないヨウ化もしくは臭化アルキル、エポキシドなどとして本明細書で定義される）を用いた、インダゾールＮ−１ｂ窒素（またはＮ−２窒素）のアルキル化はまた、式Ｉの化合物への経路における中間体も提供しうる。したがって、化合物ＸＶＩ−Ａをバックウォルドアリール化法またはアルキル化を用いて官能基化して、化合物ＸＶＩ−Ｂを得てもよい。
反応式４
【化７１】
2010508358.tif 000078
【００６２】
適当な酸化剤（例えば、デス・マーチン試薬）を用いて化合物ＸＶＩＡ／Ｂを酸化し、続いてグリニャール試薬またはアリール／アルキルリチウム試薬を加えて、それぞれ化合物ＸＶＩＩ−Ａ／Ｂを得る。バックウォルドアリール化法またはアルキル化を用いて、この段階で化合物ＸＶＩＩ−Ａを化合物ＸＶＩＩ−Ｂに変換してもよく、化合物ＸＶＩＩ−Ａ／Ｂを、ＴｉＣｌ4の存在下でシリルケテンアセタールＩＩＩ−Ａと反応させて、生成物ＸＶＩＩＩ−Ａ／Ｂを得てもよい。再度、バックウォルド法またはアルキル化を用いて、この段階で化合物ＸＶＩＩＩ−Ａを化合物ＸＶＩＩＩ−Ｂに適宜変換してもよい。次いでＸＶＩＩＩ−Ａ／Ｂを加水分解し、アンモニアとカップリングさせて、カルボキシアミドを得てもよく、それを同様に還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ4またはボラン−ＴＨＦ）で還元して、化合物ＸＩＸ−Ａ／Ｂを得てもよい。下記の反応式１１のカップリング条件を用いて、これらの中間体を式Ｉの化合物に変換してもよい。バックウォルドアリール化法またはアルキル化を用いて、化合物ＸＩＸ−Ａを化合物ＸＩＸ−Ｂに変換してもよい。
【００６３】
式Ｉへの前駆体を製造するための反応式１への補足的な経路を反応式５に示す。ケトン／アルデヒドＶＩＩを、ホーナー・ワズワース・エモンズ法を用いてホモロゲートして(homologate)、α，β−不飽和エステルＸＸを製造してもよく、それをパラジウム触媒下で水素化し、次いで加水分解して、化合物ＸＸＩＩ（化合物Ｖと同様、ここでＲ6、Ｒ7＝Ｈ）を形成してもよい。あるいは、中間体ＸＸを、多様なＱ(Q diversity)を含むキュプレート試薬(cuprate reagent)（ＸＸ−Ａ）で処理して化合物ＸＸＩＩＩを得て、次いで化合物ＸＸＩＶに加水分解してもよい。ＬＤＡに続いてＲ6求電子試薬（例えばヨウ化アルキル）を用いて、化合物ＸＸＩＩＩをアルキル化し、加水分解後に化合物ＸＸＶＩを得る。中間体ＸＸＶを、Ｒ7求電子試薬を用いて再びアルキル化して、加水分解後に酸ＸＩＩを得てもよい。
反応式５
【化７２】
2010508358.tif 000079
【００６４】
式Ｉの化合物への経路における中間体の別の製造方法を反応式６に示す。アルキルリチウム試薬を用いた化合物ＸＸＶＩＩの金属−ハロゲン交換に続いて、ケトンまたはアルデヒドで処理することによって化合物Ｘを得て、それを反応式１において先に記載したように化合物ＸＩＩに置き換えてもよい。
反応式６
【化７３】
2010508358.tif 000080
【００６５】
反応式７は、式Ｉの化合物への前駆体を製造するための合成方法を説明する。ニトリルを含むホーナー・エモンズ試薬で化合物ＶＩＩを処理し、続いて水素およびパラジウムで還元することによって、一級アミンＸＸＶＩＩＩを得る。
反応式７
【化７４】
2010508358.tif 000081
【００６６】
上記の合成反応式１、２、３、５および６は、カルボン酸（式Ｉの化合物への前駆体）を製造する合成手順を詳述する。最終の手順には、反応式８に示されるように、カルボン酸のカルボキシアミドＸＸＩＸへの変換が含まれ、それについては文献に多くの方法が存在する（Humphrey, Chem. Rev., 97:2243-2266 (1997)）。カルボキシアミドを、ＬｉＡｌＨ4もしくはボランまたは他の適当な試薬を用いて一級アミンに還元することによって、化合物ＸＸＸを得る。
反応式８
【化７５】
2010508358.tif 000082
【００６７】
反応式９は、低温ＤＩＢＡＬ還元で直接アルデヒドＩＣ’に変換するか、または還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ4）を用いて一級アルコールまで還元し、続いて多数の試薬（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）を用いてアルデヒドに酸化することによって、アルデヒドＩＣ’に変換されうる多数のエステルＩＶ、ＶＩＩＩなど（メチルを示すが、他のものであってもよい）を示す。還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ3）の存在下、アルデヒドをアミンで処理することによって還元的アミノ化を行って、式Ｉの化合物を得る。また中間体ＩＣ’をヒドロキシルアミンと縮合させてオキシムを得て、それをＬｉＡｌＨ4のような還元剤で還元して、化合物ＸＸＸを得てもよい。
反応式９
【化７６】
2010508358.tif 000083
【００６８】
あるいは、化合物ＩＣ’を用いて、アミンへの置換基αを有する化合物を合成してもよい（反応式１０）。化合物ＩＣ’をスルフィンアミドと縮合させることによってスルフィニルイミンを得て、それを求核剤と反応させ、続いて加水分解して、化合物ＸＸＸＩＩを得てもよい。エルマン(Ellman)の方法（McMahon, J.P.; Ellman, J.A., Org. Lett., 7:5393-5396 (2005);  Cogan, D.A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B.J.; Ellman, J.A., J. Am. Chem. Soc., 120:8011 (1998); Kawano, Y.; Mukaiyama, T., Chem. Lett., 34:894-895 2005）を用い、キラルスルフィンアミドを用いて絶対立体化学を制御してもよい。アルデヒドＸＸＸＩをケトンＩＣ”に変換し、続いて同じスルフィニルイミンの手順によって、アミンへのＲxおよびＲy置換基αを有する化合物ＸＸＸＩＶを得る。
反応式１０
【化７７】
2010508358.tif 000084
【００６９】
反応式１１は、上記の反応式で詳述した方法を用いて合成した多数の最後から２番目のアミンを説明し、それを様々な試薬を用いてアシル化して、式ＩＡの化合物を得てもよい。
反応式１１
【化７８】
2010508358.tif 000085
【００７０】
出発物質のアミンＸＸＸをカルボニルジイミダゾールと反応させて、中間体イソシアネートＸＸＸＶを形成し、続いてアミンと反応させて、式ＩＡ’の目的の尿素を得ることによって、出発物質のアミンＸＸＸから尿素側鎖を有する式ＩＡ’の化合物を合成しうる別経路が、反応式１２によって示される。
反応式１２
【化７９】
2010508358.tif 000086
【００７１】
反応式１３は、一連の式Ｉの化合物（すなわち、式ＩＢおよびＩＣの化合物）についての一般的な合成を概説する。当業者によく知られている方法の一つによって、有機金属化合物（例えばグリニャール試薬Ｚc−ＭｇＢｒ）を化合物１Ｃ’に加えて化合物１Ｂ’を得ることによって、式ＩＢおよびＩＣの化合物を製造する。二級アルコールをケトンに酸化する多くの方法の一つ、例えばデス・マーチン・ペルヨージナンによって化合物１Ｂ’を酸化して、化合物ＩＣ”を得る。Ｒx−Ｙ［式中、Ｙは、リチウム、ＭｇＢｒ、もしくはＭｇＣｌ、またはトリアルキルシリル基、例えばＳｉＭｅ3である］を化合物１Ｃ”に加えることによって、式ＩＢ”の化合物を得る。本発明に従って、化合物ＩＢ”をＣＤＩで処理し、続いてアミンＺbＮＨ2（ここで、Ｚbはアルキルアミノカルボニルである）で処理することによって、化合物ＩＢ’’’を得る。
反応式１３
【化８０】
2010508358.tif 000087
【００７２】
ヘテロ環コアのための保護基
上記の合成反応式１〜８を通じて、必要に応じて保護基を利用してもよいことは理解されるべきである。アミン含有ヘテロ環（ここで、式ＩにおけるＥ、Ｆ、またはＧは窒素であり、例えば、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾールなど）のための共通の保護基は、尿素、スルホンアミド、カルバメート、およびアルキル基（例えば４−メトキシベンジル）である。保護基の賢明な使用は当業者に知られており、Greene et al., 保護基 in Organic Synthesis, Vol.3に記載されている。
【００７３】
定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。
【００７４】
単独または別の基の一部としての用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ0-2）アルキルまたは（Ｃ0-2）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。
【００７５】
「アルキル」には、「無置換」および「置換アルキル」が含まれ、ここで、該アルキルは、以下に示す置換アルキルについてのいずれの置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基を示し、その中でＲaおよびＲbは、同一であるかまたは異なっており、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（アルキル）、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールから独立して選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成するように結合してもよく、並びにＲcはＲaおよびＲbと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲaおよびＲb基、並びに各Ｒc基は、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は、同一であるかまたは異なっており、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環系は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有していてもよいが、これもまた以下に定義され、および／または置換アルキルについて定義される。
【００７７】
記号「ＣＯ2」が本明細書中で用いられる場合は、これは
【化８１】
2010508358.tif 000088
基をいうことを意味すると当業者に理解されている。
【００７８】
例えば「アリールアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の基と一緒に使用される場合、この連係は、置換アルキルが含有するであろう置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義している。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えばベンジル）であるような上に定義した置換アルキル基を指す。したがって、「アリール（Ｃ0-4）アルキル」という用語は、少なくとも一つのアリール置換基を持つ置換低級アルキルを包含すると共に、別の基に直接結合したアリール（すなわちアリール（Ｃ0）アルキル）も包含する。
【００７９】
単独または別の基の一部としての用語「アルケニル」（無置換または置換アルケニルを含む）とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。
【００８０】
単独または別の基の一部としての用語「アルキニル」（無置換または置換アルキニルを含む）とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。
【００８１】
単独または別の基の一部としての用語「アルキレン」（無置換または置換アルキレンを含む）は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えば、｛−ＣＨ2−｝nであり、その中でｎは１から１２であり、好ましくは１〜８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。
【００８２】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。
【００８３】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」（無置換および「置換ヘテロアルキレン」を含む）とは、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうために本明細書中で用いられ、その中で直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ2−から選択されるヘテロ原子によって置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−Ｓ−（ＣＨ2）1-5ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）1-5Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−ＮＨＳＯ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ2-3ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ1-2ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−０−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2などの化学基が含まれうる。
【００８４】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ1−Ｑ−Ａ2−Ｒhから選択される化学基で置換され、その中でＡ1は結合、Ｃ1-2アルキレン、またはＣ2-3アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲd−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲd−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲd−、−ＣＯ2−、または−ＮＲdＣＯ2−であり；Ａ2は結合、Ｃ1-3アルキレン、Ｃ2-3アルケニレン、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲd−、−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲdＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1-4アルキレン−ＳＯ2−、または−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ2アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；Ｒhは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲdは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ1、Ｑ、およびＡ2がそれぞれ結合である場合は、置換ヘテロアルキレンについてＲhは水素ではない。Ｒ16がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換される。
【００８５】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義される無置換アルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、化学基−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−（Ｃ1-6アルキレン）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルなどが含まれる。
【００８６】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの硫黄原子を有する上記で定義される無置換アルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」には、化学基−Ｓ−Ｃ1-12アルキル、−（Ｓ−Ｃ1-6アルキレン）−Ｓ−Ｃ1-6アルキルなどが含まれる。
【００８７】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの窒素（−ＮＲ−）原子を有する上記で定義される無置換アルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アミノアルキル」には、化学基−ＮＲ−Ｃ1-12アルキル、−ＮＲ−Ｃ1-6アルキレン−ＮＲ−Ｃ1-6アルキルなどが含まれる（ここで、Ｒは好ましくは水素であるが、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルを含みうる）。下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ1-2アミノアルキルには、化学基−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、および−Ｎ−（ＣＨ3）2が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。
【００８８】
「アミノ」とはＮＨ2基をいう。
【００８９】
単独または別の基の一部である用語「置換アミノ」とは、−ＮＲaＲb基（またはＮ原子に結合したＲaおよびＲb以外の他の置換基）をいい、その中で、ＲaおよびＲb基、並びに他の置換基は、置換アルキル基の定義において上記で定義される。
【００９０】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキル、−Ｃ1-6アルキレン−０−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ1-12アルキレン−、−Ｃ1-6アルキレン−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン−、−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−などのような化学基が含まれる。
【００９１】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示すものと意図される。
【００９２】
アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルの選択は当業者によってなされ、安定な化合物を提供することが理解されるべきである。したがって、例えば、式Ｉの化合物において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8が環Ｂの窒素原子（Ｎ*）に結合し、アルコキシ基またはアルキルチオ基から選択される場合、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は、（Ｎ*で）環Ｂに直接結合した少なくとも一つの炭素原子を有し、該酸素原子または硫黄原子は、前記窒素原子から少なくとも１原子離れている。
【００９３】
単独または別の基の一部としての用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、Ｃ（＝Ｏ）Ｒe基、並びに二価の化学基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe−を示し、これらは有機基または式Ｉの化合物における環に結合する。Ｒe基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。したがって、式Ｉの化合物において、Ｒ1からＲ8が「アシル」であってもよいことが記載される場合、これには、Ｒ1からＲ8として−Ｃ（＝Ｏ）−を選択することが含まれ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒe−または−ＲeＣ（＝Ｏ）−基を選択することもまた含まれるものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００９４】
単独または別の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）が有機基に結合したもの（ＣＯ2Ｒe）、並びに式Ｉの化合物において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ2−、−ＣＯ2Ｒe−を示し、その中でＲeはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ2−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ2−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、「アルコキシカルボニル」は、−ＣＯ2Ｒe−または−ＲeＣＯ2−基を含むものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００９５】
単独または別の基の一部としての用語「アミド」または「アミジル」とは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb基（またはＮ原子に結合したＲaおよびＲb以外の他のＲ基）をいい、その中でＲaおよびＲb基は、置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように定義される。
【００９６】
単独または別の基の一部としての用語「スルホニル」とは、式Ｉの化合物において有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価のＳ（Ｏ）1-2−Ｒe基、または式Ｉの化合物において有機基に結合した二価の−Ｓ（Ｏ）1-2−基をいう。したがって、式Ｉの化合物において、「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ2−、並びに−Ｓ（＝Ｏ）Ｒe−、−ＲeＳ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2Ｒe−、または−ＲeＳＯ2−基を含むものと意図され、その中で、この例において、Ｒe基はアシル基およびアルコキシカルボニル基として上記で列挙されるものから選択される。
【００９７】
単独または別の基の一部としての用語「スルホンアミジル(sulfonamidyl)」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲb基（またはＮ原子に結合したＲaおよびＲb以外の他のＲ基）を示し、その中で化学基ＲaおよびＲbは、置換アルキル基として上記で定義される。また、スルホンアミジル(sulfonamidyl)基は二価であり、その場合にＲa基およびＲb基の一つは結合である。したがって、式Ｉの化合物において、スルホンアミジル(sulfonamidyl)は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa−基を意味するものと意図される。
【００９８】
単独または別の基の一部としての用語「シクロアルキル」（無置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルを含む）とは、３から１５個、好ましくは３から１０個の炭素原子の、完全に飽和および一部不飽和の炭化水素環をいう。したがって、用語「シクロアルキル」には、シクロアルケニル（例えばシクロヘキセニル）環が含まれるものと意図される。用語「シクロアルキル」には、単環式、二環式および三環式環が含まれ、このような環は、置換基を有さないか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有しており、その中でＲa、ＲbおよびＲcは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように適宜置換される。用語「シクロアルキル」にもまた、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環が含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の一つから二つで適宜置換される。
【００９９】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環構造：
【化８２】
2010508358.tif 000089
などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されうる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化８３】
2010508358.tif 000090
が含まれる。
【０１００】
単独または別の基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードをいう。
【０１０１】
単独または別の基の一部としての用語「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【０１０２】
単独または別の基の一部としての用語「ハロアルコキシ」は、一つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ3が含まれる。
【０１０３】
単独または別の基の一部としての用語「アリール」（無置換アリールおよび置換アリールを含む）とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２-ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲa、Ｒb、およびＲcは上記の置換アルキル基で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように、または上記で示したアルキルについてのいずれの置換基で適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１つから４つ、好ましくは１つもしくは２つで適宜置換される。
【０１０４】
したがって、アリール基の例には：
【化８４】
2010508358.tif 000091
などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。
【０１０５】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環状」または「シクロヘテロアルキル」は、置換および無置換の、非芳香族性の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、並びに１０〜１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとも呼ばれる）。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換される。
【０１０６】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基には、
【化８５】
2010508358.tif 000092
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【０１０８】
単独または別の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１〜１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲa、ＳＲa、（＝Ｓ）、−ＮＲaＲb、−Ｎ（アルキル）3+、−ＮＲaＳＯ2、−ＮＲaＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2Ｒc、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa（ＳＯ2）Ｒb、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキレン）ＮＲaＲb、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＮＲa（Ｃ1-4アルキレン）ＣＯ2Ｒb、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲa、ＲbおよびＲcは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、ＯＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）3+、ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の１から２つで適宜置換される。
【０１０９】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【０１１０】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【０１１１】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロシクロ基には、
【化８６】
2010508358.tif 000093
などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。
【０１１３】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０から２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【０１１４】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【０１１５】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【０１１６】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【０１１７】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【０１１８】
用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式Ｉの化合物、並びに／あるいはその塩および／または溶媒和化合物を生ずる化合物をいう。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式Ｉの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式Ｉの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ1-6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ−Ｃ1-6アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキル、（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。
【０１１９】
プロドラッグエステルの例には、以下の化学基：
（１−アルカノイルオキシ）アルキル、例えば、
【化８７】
2010508358.tif 000094
［式中、Ｒz、ＲtおよびＲyは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである；しかしながら、ＲzＯは、ＨＯでありえない］
が含まれる。
【０１２０】
このようなプロドラッグエステルの例には、
【化８８】
2010508358.tif 000095
が含まれる。
【０１２１】
適当なプロドラッグエステルの他の例には、
【化８９】
2010508358.tif 000096
［式中、Rzは、H、アルキル（例えばメチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）であることができ；Rvは、H、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ruは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、n1は、0、1または2である］
が含まれる。
【０１２２】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、
a）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, 112:309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
b）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；ならびに
c）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)
を参照されたい。
【０１２３】
用語「互変異性体」とは、互変異性型で存在しうる式（I）の化合物およびその塩をいい、互変異性型では、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。
【０１２４】
医薬的に許容される「塩」という用語は、無機塩基および有機塩基によって形成される塩基性塩を指す。そのような塩には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましい）；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばアミン様の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、およびヒドラバミン塩）；および例えばアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」などがある。無毒性の医薬的に許容される塩は好ましいが、他の塩も、例えば生成物の単離または精製などに役立つ。
【０１２５】
医薬的に許容される「塩」という用語は、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはHClもしくはHBrなどのハロゲン化水素酸）によって形成されるか、強い有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子を持ち、無置換であるか、またはハロゲンなどで置換されている、アルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギン）、または安息香酸によって形成されるか、有機スルホン酸、例えば無置換であるか、またはハロゲンなどによって置換された、(C1-C4)アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などによって形成される。
【０１２６】
本発明の化合物の立体異性体は全て、混合物の形態にあるもの、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にあるものが予想される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ちうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、それらを、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの、通常の方法によって分離することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は遊離型または溶媒和物（例えば水和物）型であることができる。
【０１２８】
組合せ
所望であれば、構造Iの化合物を、1以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ剤、血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、血小板凝集阻害剤、および/または抗骨粗鬆症剤などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ製剤で経口投与するか、別個の経口製剤で投与するか、または注射によって投与することができる。
【０１２９】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、FK-506または抗IL-2などがある。
【０１３０】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル(5-fluorouracel)、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。
【０１３１】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。
【０１３２】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、cox-2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、TNF-α阻害剤、例えばテニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（Rapamune））またはその誘導体、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標））、セントコア社(Centocor, Inc.)）、CTLA-4Ig、LEA29Y、抗体、例えば抗ICAM-3、抗IL-2受容体（抗Tac）、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3（OKT-3）、抗CD4、抗CD80、抗CD86、モノクローナル抗体OKT3、CD40とCD154（別名「gp39」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばCD40および/またはCD154に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、CD40および/またはCD154gp39から構築される融合タンパク質（例：CD40IgおよびCD8gp39）、NF-κB機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（DSG）などがある。
【０１３３】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。
【０１３４】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。
【０１３５】
適宜、本発明の式Iの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、FK506（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。
【０１３６】
適宜、本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または脂質低下剤または脂質調節剤としては、1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、ならびに/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【０１３７】
ここで使用されるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願；現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。
【０１３８】
上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３９】
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤として、米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号、ならびに米国特許第5,760,246号に記載されている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【０１４０】
最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド
【化９０】
2010508358.tif 000097
である。
【０１４１】
血中脂質降下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているイタバスタチン(itavastatin)（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-Astra/Zenecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４２】
さらにまた、ここでの使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB 2205837に開示されている。
【０１４３】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 31(10):1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４４】
さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、Ortiz de Montellano, P.ら, J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、ならびにCapson, T.L., 博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約（1987年6月）に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
【０１４５】
ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））およびコレスタゲル（cholestagel）（三共/Geltex）、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１４６】
血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；Nicolosiら,「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998), Ghiselli, G.,「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998)；Smith,C.ら,「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996)；Krauseら,「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」, Inflammation: Mediators Pathways, 発行社：CRC, フロリダ州ボカラトン, 編集者: Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger, Mannfred A., pp. 173-198 (1995); Sliskovicら,「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」, Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994)；Stoutら,「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.6. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤.7. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)に開示されているもの、またはTS-962 （アセトアミド, Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（大正製薬）であってもよい。
【０１４７】
血中脂質降下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン, ３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）（大正製薬）およびLY295427（コレスタン −３−オール，４−（２−プロペニル）−，（３ａ，４ａ，５ａ）−）（Eli Lilly）であってもよい。
【０１４８】
血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-Ploughのエゼチミベ（SCH58235）およびSCH48461、ならびにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41:973 (1998)に開示されているものであってもよい。
【０１４９】
血中脂質降下剤は、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。
【０１５０】
脂質調節剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）阻害剤、例えばPfizerのCP529,414（トルセトラピブ）（WO/0038722およびEP818448）ならびにPharmaciaのSC-744およびSC-795を挙げることができる。
【０１５１】
本発明の組合せに使用することができるATPクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているものを挙げることができる。
【０１５２】
好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチン(visastatin)ならびにZD-4522である。
【０１５３】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「Physicians' Desk Reference」および/または上述の特許に示されているとおりになるだろう。
【０１５４】
本発明の式Iの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約500：1〜約1：500、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１５５】
投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、製剤、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【０１５６】
血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【０１５７】
使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「Physicians' Desk Reference」の最新版に記載されているとおりになるだろう。
【０１５８】
経口投与の場合は、MTP阻害剤を、約0.01mg〜約500mg（好ましくは約0.1mg〜約100mg）の範囲の量で、毎日1〜4回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１５９】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【０１６０】
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「Physician's Desk Reference」に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。
【０１６１】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg（好ましくは約25mg〜約200mg）の範囲の量の投薬量で使用することができる。
【０１６２】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を約0.1〜約100mg、好ましくは約0.5〜約80mg、より好ましくは約1〜約40mgの量で含有するだろう。
【０１６３】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量で含有するだろう。
【０１６４】
血中脂質降下剤は、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)に開示されている15-LO阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。
【０１６５】
式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口製剤で、または同時に服用される個別の経口製剤で、一緒に使用することができる。
【０１６６】
上述の組成物は、上述の製剤で、1回量として、または毎日1〜4回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで患者に開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。
【０１６７】
好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
【０１６８】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、1、2、3またはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善剤を含む）、または他の抗糖尿病剤（好ましくは本発明の式Iの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、aP2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤、SGLT2阻害剤、および/またはメグリチニド(meglitinide)類、ならびにインスリン、および/またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を含めることができる。
【０１６９】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドであることができる。
【０１７０】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.001：1〜約10：1、好ましくは約0.01：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１７１】
また、他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口製剤または別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１７２】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.02：1〜約5：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１７３】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口製剤に入れて投与することができる。
【０１７４】
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１７５】
構造Ｉの化合物は、PPARγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤、または他のインスリン抵抗性改善剤（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン（米国特許第4,572,912号に開示されているWarner-Lambertのレズリン（Rezulin（登録商標）））、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570（ファルグリタザル(farglitazar)）、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（レグリタザル(reglitazar)）（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（リボグリタゾン）（三共/WL）、NN-2344（バラグリタゾン(balaglitazone)）（Dr. Reddy/NN）もしくはYM-440（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。
【０１７６】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１７７】
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。
【０１７８】
構造Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、ならびにAC2993（エクセナチド）（Amylin）およびLY-315902（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト），Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Lilly）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。
【０１７９】
メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「Physicians' Desk Reference」（PDR）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。
【０１８０】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約500〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または毎日1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１８１】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜約2000mg/日の範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり1〜4回の分割量で投与することができる。
【０１８２】
インスリンが存在する場合、それは「Physicians' Desk Reference」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。
【０１８３】
GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。
【０１８４】
また、他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト(PPAR α/γ dual agonist)、例えばAR-HO39242（テサグリタザル）（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（ベンズアミド, ５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（杏林Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善剤．ズッカー肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響）」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。
【０１８５】
抗糖尿病剤は、2000年10月4日出願の米国特許出願第09/679,027号に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１８６】
抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および2000年3月6日出願の米国特許出願第09/519,079号に開示されているようなaP2阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。
【０１８７】
抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えば2001年2月16日出願の米国特許出願第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36):11597-11603 (1999)に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22):1163-1166および2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。
【０１８８】
適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（ミチグリニド）（PF/キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【０１８９】
式Ｉの化合物は、メグリチニド、PPARγアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、aP2阻害剤、DP4阻害剤またはSGLT2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.05：1〜約10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【０１９０】
適宜、式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、aP2阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび/または食欲抑制剤を含む、1、2、3またはそれ以上の抗肥満剤であってもよい。
【０１９１】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストとして、AJ9677（ラファベグロン(rafabegron)）（武田/大日本）、L750355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）(Merck)、もしくはCP331684（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3アゴニストを挙げることができ、AJ9677、L750,355（ベンゼンスルホンアミド, Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびCP331648は好ましい。
【０１９２】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【０１９３】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【０１９４】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、WO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、WO00/039077（KaroBio）、および米国仮特許出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、KaroBio出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。
【０１９５】
適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【０１９６】
上述したさまざまな抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ製剤で、または異なる製剤で、当技術分野またはPDRで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。
【０１９７】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗高血圧剤には、例えばACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、NEP/ACE阻害剤、ならびにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの抗高血圧剤（利尿剤を含む）がある。
【０１９８】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（-S-）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ondettiらの米国特許第4,046,889号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第4,316,906号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。
【０１９９】
ここで使用することができるメルカプト含有ACE阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 10:131 (1983)に開示されているレンチアプリル（フェンチアプリル（fentiapril）、参天）ならびにピボプリルおよびYS980がある。
【０２００】
ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第4,374,829号に開示されているもの（N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第4,452,790号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第4,168,267号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第4,337,201号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第4,432,971号に開示されているホスホンアミデートがある。
【０２０１】
ここで使用することができるACE阻害剤の他の例には、欧州特許出願第80822号および同第60668号に開示されているBeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol., 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第2103614号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンゾアゼピン-1酢酸HCl）および米国特許第4,473,575号に開示されているCGS16,617（3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-エタン酸）；Eur. Therap. Res., 39:671, 40:543 (1986)に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res., 40:74 (1986)に開示されているラミプリル（Hoechst）；Arzneimittelforschung, 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol., 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett., 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第4,385,051号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol., 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol., 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol., 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第4,344,949号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist, 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（[3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸HCl）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。
【０２０２】
好ましいACE阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０２０３】
NEP/ACE阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したNEP/ACE阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、同第5,366,973号、同第5,225,401号、同第4,722,810号、同第5,223,516号、同第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599444号、同第0481522号、同第0599444号、同第0595610号、欧州特許出願第0534363号A2、同第534396号および同第534492号、ならびに欧州特許出願第0629627号A2に開示されているものがある。
【０２０４】
上記の特許/特許出願において好ましいとされているNEP/ACE阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート、BMS189,921（[S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（ゲモパトリラート(gemopatrilat)））およびCGS30440は、最も好ましい。
【０２０５】
ここでの使用に適したアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。
【０２０６】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ACE阻害剤またはAIIアンタゴニストを、約0.1ないし約500mg、好ましくは約5〜約200mg、より好ましくは約10〜約150mgの範囲の量で含有するだろう。
【０２０７】
非経口投与の場合、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはNEP/ACE阻害剤は、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの範囲の量で使用されるだろう。
【０２０８】
薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のベヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに製剤化されるだろう。
【０２０９】
本明細書に開示するACE阻害剤およびAIIアンタゴニストならびに他の抗高血圧剤の好ましい投薬量が「Physicians' Desk Reference」（PDR）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。
【０２１０】
ここでの使用に適した好ましい抗高血圧剤の他の例には、オマパトリラート（バンレブ（Vanlev（登録商標））、ベシル酸アムロジピン（ノルバスク（Norvasc（登録商標））、プラゾシンHCl（ミニプレス（Minipress（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンHCl（カタプレス（Catapres（登録商標））がある。
【０２１１】
式Iの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。
【０２１２】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。
【０２１３】
抗血小板薬はPDRに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に記載の量で使用することができる。
【０２１４】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば MK-217（アレンドロネート）（フォサマックス（Fosamax（登録商標））などがある。
【０２１５】
上記の薬物については「Physicians' Desk Reference」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。
【０２１６】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「SEDDS」）、例えばd(-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Tween）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα-、β-およびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調節剤の送達を増進するために使用することができる。
【０２１７】
本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って製剤化することができる。
【０２１８】
本発明の化合物は任意の適当な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。
【０２１９】
代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；ならびに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および/または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および/またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を製剤化したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（PEG）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（SCMC）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。
【０２２０】
代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。
【０２２１】
代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適当な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。
【０２２２】
代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および/または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。
【０２２３】
局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。
【０２２４】
本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、1日あたり体重1kgあたり約0.1〜500mgの活性化合物を含むか、または1日あたり5〜2000mgの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば1日に1〜5回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその状態の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。
【０２２５】
典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、No.1のゼラチンカプセルに充填する。
【０２２６】
典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。
【０２２７】
実施例の化合物は、ＡＰ−１活性の阻害剤であり、および／またはグルココルチコイド受容体の公知のリガンドと競合する。
【０２２８】
本発明の化合物（本明細書の実施例に記載された化合物を含む）は、下記のアッセイの少なくとも一つにおいて試験されており、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）／デキサメタゾン（Ｄｅｘ）阻害活性および／またはＡＰ−１阻害活性を有する。
【０２２９】
アッセイ
ＧＲ結合アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（Ｉ）
ヒトグルココルチコイド受容体についての試験化合物の親和性を評価するために、市販品として入手可能なキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、インビトロジェン パート＃２８９３）。簡単に述べると、精製したヒト組換え完全長グルココルチコイド受容体（２ｎＭ）を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ(Fluormone) ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。暗闇の中、室温で２時間インキュベートした後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）および５μＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない（がベヒクルの存在下で）混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次いで、試験化合物の阻害百分率を、５μＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験化合物は８．５Ｅ−０５μＭ〜５μＭの濃度範囲で分析した。
【０２３０】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（ＩＩ）
グルココルチコイド受容体上の化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、パンベラ社(Panvera Co.)、ウィスコンシン州マディソン、Ｐ２８１６）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ）と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ１）および１ｍＭ デキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、１ｍＭ デキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験分子は２．４ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。
【０２３１】
細胞転写抑制アッセイ
AP-1誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している7×AP-1 DNA結合部位を含有するプラスミド（pAP-1-Lucプラスミド、ストラタジーン社、カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたA549細胞を使用した。10ng/mlのミリスチン酸ホルボール（PMA）±試験分子で細胞を7時間活性化した。7時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に10分間インキュベートした後、TopCount発光カウンターで発光を測定した。AP-1活性の抑制を、PMAのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は0.1nM〜40μMの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（マイクロソフト社）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、EC50を決定した。EC50は、転写の最大阻害の50％抑制、すなわちAP-1活性の50％低下が起こるような、試験分子濃度である。EC50がない場合に、記録された最大％阻害は、１０μＭの化合物濃度でのＡＰ−１の阻害である。
【０２３２】
細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。NF-κB活性が測定される同様のアッセイが行われる。NF-κB DNA結合部位を含有するプラスミドを用い、例えばpNF-kB-Luc（Stratagene, カリフォルニア州ラホーヤ）、PMAまたは他の刺激、例えばTNF-αまたはリポ多糖を使って、NF-κB経路を活性化する。Yamamoto, K.ら, J. Biol. Chem., 270(52):31315-31320 (1995年12月25日)に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用してもよい。
【０２３３】
上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のNHRによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、AP-1またはNF-κBによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばPMA、リポ多糖、TNF-αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。
【０２３４】
さらにまた、ARが媒介する転写抑制は、Palvimo J.J.ら, J. Biol. Chem., 271(39):24151-24156 (1996年9月27日)に記載のアッセイによって測定することができ、PRが媒介する転写抑制は、Kalkhoven, E.ら, J. Biol. Chem., 271(11):6217-6224 (1996年3月15日)に記載のアッセイによって測定することができる。
【０２３５】
略号
以下の製造と実施例において、以下の略号を使用する。
ACN＝アセトニトリル
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
t-Bu＝3級ブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
TMS＝トリメチルシリル
TMSN3＝トリメチルシリルアジド
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF＝テトラヒドロフラン
Et2O＝ジエチルエーテル
hex＝ヘキサン類
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
i-PrOH＝イソプロパノール
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DME＝1,2-ジメトキシエタン
DCE＝1,2-ジクロロエタン
HMPA＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOAcまたはAcOH＝酢酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
TFAA＝無水トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt＝ジイソプロピルエチルアミン
Et3N＝トリエチルアミン
NMM＝N-メチルモルホリン
DMAP＝4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
DIBALH＝水素化アルミニウムジイソブチル
LAHまたはLiAlH4＝水素化アルミニウムリチウム
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
LDA＝リチウムジイソプロピルアミド
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO2＝酸化白金
KOH＝水酸化カリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
LiOH＝水酸化リチウム
K2CO3＝炭酸カリウム
NaHCO3＝重炭酸ナトリウム
DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
EDC（もしくはEDC.HCl）またはEDCI（もしくはEDCI.HCl）またはEDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
HOBTまたはHOBT.H2O＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph3P＝トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2＝酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Cbz-Cl＝クロロギ酸ベンジル
CAN＝硝酸セリウムアンモニウム
SAX＝強陰イオン交換体
SCX＝強陽イオン交換体
Ar＝アルゴン
N2＝窒素
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
rtまたはRT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
逆相HPLC＝YMC ODS S5 カラムおよび２成分 溶媒A/溶媒B 溶離液を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー
溶媒A＝10% MeOH - 90% H2O - 0.1% TFA
溶媒B＝90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA；または
溶媒A＝0.1% TFAを含むH2O
溶媒B＝0.1% TFAを含むACN
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
NMRスペクトルデータ：s＝一重線；d＝二重線；m＝多重線；br＝幅広；t＝三重線
mp＝融点
【０２３６】
（実施例）
以下の実施例によって、本発明の化合物および出発物質の態様が図示され、本特許請求の範囲に限ることは意図されない。
【０２３７】
製造
以下で述べる製造は、市販品の供給源から得られない試薬を合成するためのものであり、本発明の式Ｉの化合物の製造のために用いられた。特に断りがなければ、表および反応式中のすべてのキラル化合物はラセミ体である。
【０２３８】
逆相分取高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）を、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ カラム（２０×１００、２０×２５０、または３０×２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いた島津 ８Ａ 液体クロマトグラフを用いて行った。グラジエント溶離を、０．１％ トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下でメタノール（「ＭｅＯＨ」）／水の混合物を用いて行った。
【０２３９】
実施例の評価に用いた分析用ＨＰＬＣ法
分析用ＨＰＬＣを、以下の方法を用いた島津 ＬＣ１０ＡＳ 液体クロマトグラフにおいて行った：
方法Ａ（特に断りがなければ、すべての場合において用いた）：
４分（「min」）かけて０〜１００％ 溶媒Ｂの直線グラジエントを行い、１００％ Ｂで１分（「min」）保持。
２２０ナノメートル（「nm」）で紫外（「UV」）可視化
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ バリスティック(Ballistic) ４．６×５０ｍｍ
流速：４ミリリットル（「mL」）／分
溶媒Ａ：０．２％ リン酸、９０％ 水、１０％ メタノール
溶媒Ｂ：０．２％ リン酸、９０％ メタノール、１０％ 水
方法Ｂ：
カラム：フェノメネクス Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、４．６×５０ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０ メタノール：水；（Ｂ）９０：１０ メタノール：水
緩衝液：０．１％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％ Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍでＵＶ
検出器２：ＭＳ （ＥＳＩ+）
検出器３：ＥＬＳＤ
【０２４０】
最終的な式Ｉの化合物の精製
一つ以上のキラル中心を含む下記のすべての実施例は、標準またはキラルＨＰＬＣクロマトグラフィを用いて分割されうる。ジアステレオマーまたは位置異性体の精製を、ＨＰＬＣ（フェノメネクス Ｌｕｎａ カラム：３×２５ｃｍ ５ｍＭ Ｃ１８；溶媒：水（０．５％ ＴＦＡを含む）にアセトニトリル（０．５％ ＴＦＡを含む）を２５分かけて増加させたグラジエント；流速：４０ｍＬ／分；２１５ｎＭでｕｖ検出）を用いて行った。別のＨＰＬＣ法は、ＹＭＣ Ｓ５ コンビスクリーン(CombiScreen) カラム：４．６×５０ｍｍ Ｃ１８；溶媒：０．２％ リン酸を含む１０〜９０％ メタノール水（４分かけて行う）；流速：４ｍＬ／分；２２０ｎＭでのｕｖ検出を使用する。
【０２４１】
エナンチオマーのキラル分離を、分取キラルセルＡＤ、ＯＪ、もしくはＡＳカラム、およびヘプタンを混合したＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨのアイソクラチック移動相を用いて行った。あるいは、同じキラルセルカラムを、移動相（例えばＣＯ2、ＭｅＯＨ、およびジエチルアミン）によるＳＦＣ法を用いて行ってもよい。エナンチオマーを、合成の最終段階の後に分離するか、または合成経路におけるいずれの中間体キラル前駆体での初期段階で分離し、次いで合成手順の最後に鏡像異性的に純粋に利用してもよいことに留意。
合成中間体Ｉ
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化９１】
2010508358.tif 000098
反応式Ａ
【化９２】
2010508358.tif 000099
（ａ）  Sunら（J.Org.Chem., 62:5627-5629 (1997)）の一般的な手順に従って、４−アミノ−３−メチル−ベンジルアルコール（３６．８ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム（１Ｌ）に溶解し、続いて酢酸カリウム（５３ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（８３ｇ、８１０ｍｍｏｌ）を溶解した。２時間後、反応液を３時間還流し、次いで室温に冷却し、終夜攪拌した。
（ｂ）  次の日、１８−クラウン−６ エーテル（３．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸イソアミル（７１．３ｇ、６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０時間還流し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。最初に５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、次いで２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液でＳｉＯ2プラグにクルードの油を通し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサンでトリチュレートして、固形物であるビスアセチル化生成物を得た（２３．３ｇ）。上澄みを濃縮し、滴定手順を２回繰り返して、さらに１２．２ｇを得た。全収率：３５．５ｇ（収率５７％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２３３．
（ｃ）  固形物をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１５０ｍＬ）で処理した。終夜攪拌した後、ＭｅＯＨを減圧留去し、残渣を濃ＨＣｌでｐＨ ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールを得た（２０．１ｇ、９０％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝１４９．
（ｄ）（１Ｈ−インダゾール−５イル）メタノール（２．７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ステンレススチール圧力管内で乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、次いでＫ3ＰＯ4（６．９７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応器を密封し、２４時間１００℃で加熱した。反応器を冷却し、内容物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯＡｃでＳｉＯ2プラグに通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を３１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィに供して、淡黄色油の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（４．２５ｇ、収率９６％）を得て、それを静置すると凝固した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４３．
（ｅ）（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２．４６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、市販品として入手可能なデス・マーチン・ペルヨージナン（４．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が２時間で完了し、ＤＣＭ／ヘキサン（３：１）を用いてＳｉＯ2プラグに通して濾過し、濃縮して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアルデヒドを得た（２．４７ｇ、１００％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４１．
（ｆ）  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２．４７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃の氷浴中で冷却し、ＰｈＭｇＢｒ（４．６ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、４．５８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノールを得た（３．２ｇ、１００％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１９．
（ｇ）（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（１６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、ＴｉＣｌ4（６０ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、６０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、次いで３０分攪拌した。フラスコをロータリーエバポレーターに取り付け、ＴＨＦが蒸留し始まるまでＨＣｌを脱気し、次いで反応液を１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシロキシ）プロペン（１７．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。反応を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭを用いたクロマトグラフィに供して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た（１６．２ｇ、収率８１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０３．
（ｈ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１６．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１：１）の混合物中で終夜１００℃に加熱した。次の日、反応液を冷却し、ＨＣｌでｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、酸である３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を得た（１５．４ｇ、収率９９％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８９．
（ｉ）（ｊ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニル−プロパン酸）（１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３００ｍＬ）に、フッ化シアヌル（１．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、対応のクルードの酸フッ化物を得た。この中間体をＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲを用いて評価した。−７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイルフルオライド（１．６５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、ＮＨ3（ｇ）を１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド（１．６２ｇ、収率１００％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
（ｋ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミド（１．６２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１００ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（合成中間体Ｉ）（１．３ｇ、収率８２％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
【０２４２】
反応式Ｂは、一般的なカップリングの方法Ａ、Ｂ、またはＣを用いた、アミン前駆体（例えば、合成中間体Ｉ〜ＩＶ）の式Ｉの化合物への変換を説明する。
反応式Ｂ
【化９３】
2010508358.tif 000100
【０２４３】
一般的なカップリング法Ａ
Ｒ8−ＣＯ2Ｈ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１〜２ｍＬ）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。１０分間攪拌した後、合成中間体Ｉ〜ＩＶ（例えば、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３〜２４時間攪拌する。反応液を冷却し、反応液をＨＰＬＣによって精製する。生成物をＭＳによって同定し、一致した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４４】
一般的なカップリング法Ｂ
合成中間体Ｉ〜ＩＶ（例えば、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン）（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍＬ）に無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、またはイソシアネート（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターによって濃縮した。ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製し、最終生成物をＭＳによって同定し、一致した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。
一般的なカップリング法Ｃ
合成中間体Ｉ〜ＩＶ（例えば、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン−１−アミン）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、これにＣＤＩ（１９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌して、中間体イソシアネートを形成した。Ｒ8（Ｒ9）ＮＨ（３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を６時間５０℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＶＰ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製した。目的の画分を集め、濃縮して、以下の表２に示される目的の式Ｉの化合物を得た。最終化合物をＭＳによって同定し、一致した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４５】
実施例１〜２４
合成中間体Ｉおよび表中に示されるアシル化剤を用いて、表１における化合物を、反応式Ｂに示される変換によって合成した。
表１
【表１−１】
2010508358.tif 000101
【表１−２】
2010508358.tif 000102
【表１−３】
2010508358.tif 000103
【表１−４】
2010508358.tif 000104
合成中間体ＩＩ
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン−１−アミン
【化９４】
2010508358.tif 000105
反応式Ｃ
【化９５】
2010508358.tif 000106
（ａ）  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、実験１（ｅ）より）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、２．０Ｍ 臭化イソブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルブタン−１−オールを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９９．
（ｂ）  ０℃の１−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチルブタン−１−オール（０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍＬ）に、１Ｍ ＴｉＣｌ4のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（０．２４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に加温し、終夜攪拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン酸メチルを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８３．
（ｃ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン酸メチル（０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、１ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、終夜１００℃で加熱した。反応を飽和ＫＨ2ＰＯ4でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン酸を得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６９．
（ｄ）（ｅ）  上記の合成中間体Ｉについての方法と同一の方法を用いて、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン酸（０．２ｍｍｏｌ）を酸フッ化物に変換した。−７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサノイルフルオライド（１．６５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、ＮＨ3（ｇ）で１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサンアミド（１．６２ｇ、収率１００％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
（ｆ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサノイルフルオライド（１．６２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１００ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，５−トリメチルヘキサン−１−アミン（合成中間体ＩＩ）（１．３ｇ、収率８２％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
【０２４６】
実施例２５〜８１
合成中間体ＩＩおよび表中に示されるアシル化剤を用いて、表２における化合物を、反応式Ｂに示される変換によって合成した。
表２
【表２−１】
2010508358.tif 000107
【表２−２】
2010508358.tif 000108
【表２−３】
2010508358.tif 000109
【表２−４】
2010508358.tif 000110
【表２−５】
2010508358.tif 000111
【表２−６】
2010508358.tif 000112
【表２−７】
2010508358.tif 000113
【表２−８】
2010508358.tif 000114
【表２−９】
2010508358.tif 000115
*ｔＢｕエステルのＴＦＡ脱保護によって、最終化合物を完成した。
合成中間体ＩＩＩ
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化９６】
2010508358.tif 000116
反応式Ｄ
【化９７】
2010508358.tif 000117
（ａ）  （１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２９ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、市販品として入手可能なデス・マーチン・ペルヨージナン（１００ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物の１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドを得た（２８．６ｇ、１００％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝１４７．
（ｂ）  １Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）およびＴＭＥＤＡ（２５ｍＬ）に溶解し、ＰｈＭｇＢｒ（８００ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８００ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クルードの残渣をＤＣＭ／エーテルから結晶化し、固形物を集め、乾燥して、生成物の１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノールを得た（２８．８ｇ、６４％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１９．
（ｃ）  （１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（１２．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシロキシ）プロペン（４３．６、２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｉＣｌ4（６０ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１２時間後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、食塩水に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィに供して、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１１．１ｇ、収率６６％）を得て、それをキラルクロマトグラフィによって分離した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９．
（ｄ）  アンモニア（ｇ）を−７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）に通して３０分間バブリングし、続いてＡｌＭｅ3（１０ｍＬの１．０Ｍ ヘキサン溶液、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、次いでキシレン（２０ｍＬ）を加え、続いて（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１．６４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。煮沸してＤＣＭを取り除いた後、反応液を還流するまで加熱した。１２時間後、反応を確認し、部分的に完了していた。１２時間後、反応液を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで１：２〜１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いたＳｉＯ2クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンニトリルを得た（７７０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２７６．
（ｅ）  （Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンニトリル（２４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。反応混合物を加熱還流した。室温で２時間攪拌した後、混合物を冷却し、次いでＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（合成中間体ＩＩＩ）を得た（２４０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８０．
【０２４７】
実施例８２および８３
合成中間体ＩＩＩおよび表中に示されるアシル化剤を用いて、表３における化合物を反応式Ｂに示される変換によって合成した。
表３
【表３】
2010508358.tif 000118
反応式Ｅ
【化９８】
2010508358.tif 000119
【０２４８】
反応式Ｅで概説した方法を用いて、実施例８４および８５を合成した。
実施例８４
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【化９９】
2010508358.tif 000120
（ａ）  （Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンニトリル（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。室温で１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。生じたＮ１およびＮ２付加物をＨＰＬＣによって分離して、目的のＮ１付加物の（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリルを得た（５４ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９０．
（ｂ）（ｃ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。一般的なカップリング法Ａを用いて、粗生成物を３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを得た（４０ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０４．
実施例８５
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【化１００】
2010508358.tif 000121
（ａ）（ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。一般的なカップリング法Ｂを用いて、粗生成物を２，２，２−トリフルオロエタン塩化スルホニル（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６．
反応式Ｆ
【化１０１】
2010508358.tif 000122
【０２４９】
反応式Ｆで概説した方法を用いて、実施例８６および８７を合成した。
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【化１０２】
2010508358.tif 000123
（ａ）  （Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。室温で１０分間攪拌した後、ヨウ化イソプロピル（０．０３５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。生じたＮ１およびＮ２付加物をＨＰＬＣによって分離して、目的のＮ１付加物（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−イソプロピルメチル(sopropmethyl)−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリルを得た（４７ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１８．
（ｂ）（ｃ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。一般的なカップリング法Ａを用いて、粗生成物を３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１０ｍｇ、０．０．７８ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを得た（１３ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２．
NMR(CDCl3) δ 8.04 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.38-7.45 (m, 2H); 7.32-7.34 (d, 1H); 7.23-7.27 (t, 2H); 7.14-7.18 (m, 2H); 4.74-4.82 (m, 1H), 3.84 (s, 1H); 3.24-3.25 (d, 2H); 2.89-2.97, (q, 2H); 1.52 (s, 3H); 1.50 (s, 3H); 1.02-1.04 (d, 6H).
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【化１０３】
2010508358.tif 000124
（ａ）（ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンニトリル（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。一般的なカップリング法Ｂを用いて、粗生成物を２，２，２−トリフルオロエタン塩化スルホニル（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８．
反応式Ｇ
【化１０４】
2010508358.tif 000125
【０２５０】
反応式Ｇで概説した方法を用いて、実施例８８および８９を合成した。
実施例８８
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メチル）プロパンアミド
【化１０５】
2010508358.tif 000126
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、市販品として入手可能なデス・マーチン・ペルヨージナン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物の（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノンを得た（１．２ｇ、１００％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１７．
（ｂ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌ（数滴）を加え、加熱還流した。１２時間後、反応液を減圧濃縮して、定量的収率のＮ’−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジドを得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４８５．
（ｃ）（ｄ）  Ｎ’−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．８２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５０％、２０ｍＬ）に溶解し、８５℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を次の段階に用いた。クルードの残渣をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解し、アクリロニトリル（４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流するまで加熱した。２時間後、反応液を食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＨＰＬＣによって精製して、２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボニトリルを得た（２７５ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５４．
（ｅ）  ２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボニトリル（２７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で１２時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨでクエンチし、食塩水(sodium brine)（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メタンアミンを得た（１４２ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８．
（ｆ）  一般的なカップリング法Ａを用いて、（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メタンアミン（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メチル）プロパンアミドを得た（６０ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４６８．
実施例８９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メチル）エタンスルホンアミド
【化１０６】
2010508358.tif 000127
【０２５１】
一般的なカップリング法Ｂを用いて、（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メタンアミン（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタン塩化スルホニル（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルシクロプロピル）メチル）エタンスルホンアミドを得た（６０ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝５０４．
合成中間体ＩＶ
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化１０７】
2010508358.tif 000128
反応式Ｈ
【化１０８】
2010508358.tif 000129
（ａ）（ｂ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（１−メトキシプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（１ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ＴｉＣｌ4（２．５ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。クルードの３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルを、２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１：１）の混合物中で終夜１００℃に加熱した。次の日、反応液を冷却し、ＨＣｌでｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、酸である３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（７７０ｍｇ、収率８２％、２段階）を得て、それをキラルＨＰＬＣによってその４つの異性体に分離してもよい。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７５．
（ｃ）（ｄ）  上記の合成中間体Ｉについての方法と同一の方法を用いて、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を酸フッ化物に変換した。
（ｅ）  −７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパノイルフルオライド（０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、ＮＨ3（ｇ）で１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド（１１５ｍｇ、収率１００％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
（ｆ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（合成中間体ＩＶ）（１１５ｍｇ、収率１００％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
【０２５２】
実施例９０〜９７
合成中間体ＩＶおよび表中に示されるアシル化剤を用いて、表４における化合物を反応式Ｂに示される変換によって合成した。
表４
【表４−１】
2010508358.tif 000130
【表４−２】
2010508358.tif 000131
一般的なシリルケテンアセタール方法Ａ
【０２５３】
−７８℃のＬＤＡ（１当量）のＴＨＦ溶液（１０〜２０ｍＬ）に、エステル（１２〜３６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、ＴＭＳ−Ｃｌ（２当量）を加え、反応液を徐々に２５℃に加温した。焼結ガラス漏斗に通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン中でトリチュレートし、固形物を再び濾去した。濾液を減圧濃縮し、次の段階に用いた。
反応式Ｉ
【化１０９】
2010508358.tif 000132
【０２５４】
反応式Ｉで概説した方法を用いて、実施例９８を合成した。
実施例９８
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブチル）エタンスルホンアミド
【化１１０】
2010508358.tif 000133
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（１−メトキシブタ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（３２ｍｍｏｌ）（一般的なシリルケテンアセタール法Ａを用いて製造した）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴｉＣｌ4（０．８ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いたＭＰＬＣによってＳｉＯ2で精製して、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン酸メチルを得た（２００ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０３．
（ｂ）  ２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン酸メチルを、２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１：１）の混合物中で終夜１００℃に加熱した。次の日、反応液を冷却し、ＨＣｌでｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、酸である２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン酸を得た（１８０ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８９．
（ｃ）（ｄ）  上記の合成中間体Ｉについての方法と同一の方法を用いて、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン酸（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を酸フッ化物に変換した。−７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−３−フェニルプロパノイルフルオライド（０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、ＮＨ3（ｇ）で１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−３−フェニルプロパンアミドを得た。
（ｅ）  クルードの３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−エチル−３−フェニルプロパンアミドの無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン−１−アミンを得た（５０ｍｇ、収率８８％、３段階）。
（ｆ）  一般的なカップリング法Ｂを用いて、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブタン−１−アミン（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブチル）エタンスルホンアミドを得た（１１ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．
反応式Ｊ
【化１１１】
2010508358.tif 000134
【０２５５】
反応式Ｊで概説した方法を用いて、実施例９９を合成した。
実施例９９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンチル）エタンスルホンアミド
【化１１２】
2010508358.tif 000135
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（１−メトキシペンタ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（１６ｍｍｏｌ）（一般的なシリルケテンアセタール法Ａを用いて製造した）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴｉＣｌ4（０．５ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いたＭＰＬＣによってＳｉＯ2で精製して、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン酸メチルを得た（１６０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１７．
（ｂ）２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン酸メチルを、２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１：１）の混合物中で終夜１００℃に加熱した。次の日、反応液を冷却し、ＨＣｌでｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、酸である２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン酸を得た（１４０ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０３．
（ｃ）（ｄ）  上記の合成中間体Ｉについての方法と同一の方法を用いて、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を酸フッ化物に変換した。−７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−３−フェニルプロパノイルフルオライド（０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、ＮＨ3（ｇ）で１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−３−フェニルプロパンアミドを得た。
（ｅ）  クルードの３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−プロピル−３−フェニルプロパンアミドの無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン−１−アミンを得た（４５ｍｇ、収率９４％、３段階）。
（ｆ）  一般的なカップリング法Ｂを用いて、２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ペンタン−１−アミン（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブチル）エタンスルホンアミドを得た（１１ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０．
反応式Ｋ
【化１１３】
2010508358.tif 000136
【０２５６】
反応式Ｋで概説した方法を用いて、実施例１００を合成した。
実施例１００
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロピル）エタンスルホンアミド
【化１１４】
2010508358.tif 000137
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−フェニルビニルオキシ）トリメチルシラン（３ｍｍｏｌ）（一般的なシリルケテンアセタール法Ａを用いて製造した）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴｉＣｌ4（１．０ｍＬの１．０Ｍ ＤＣＭ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで１時間攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを用いたＭＰＬＣによってＳｉＯ2で精製して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロピオン酸メチルを得た（３７６ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５１．
（ｂ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロピオン酸メチル（３４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１：１）の混合物中で終夜１００℃に加熱した。次の日、反応液を冷却し、ＨＣｌでｐＨ ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、酸である３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパン酸を得た（２４５ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８９．
（ｃ）（ｄ）  上記の合成中間体Ｉについての方法と同一の方法を用いて、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパン酸（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を酸フッ化物に変換した。−７８℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパノイルフルオライドの無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、ＮＨ3（ｇ）で１０分間バブリングした。反応混合物を密封し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温で１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−アミドを得た。
（ｅ）  クルードの３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパンアミドの無水ＴＨＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−１−アミンを得た（５０ｍｇ、収率６５％、３段階）。
（ｆ）  一般的なカップリング法Ｂを用いて、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メチル）ブチル）エタンスルホンアミドを得た（４ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８．
実施例１０１〜１０６
【０２５７】
反応式Ｃで概説した方法と同じ方法を用い、表中または所定の実験に示されるＭ−Ｍa−ＭｇＢｒ試薬を用いて、以下の表５における実施例１０１〜１０６を製造した。一般的なカップリング法Ｂを用いて、尿素を製造した。
表５
【表５】
2010508358.tif 000138
実施例１０７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキシル）尿素
【化１１５】
2010508358.tif 000139
【０２５８】
０℃の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルヘキサ−５−エニル）尿素（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、９−ＢＢＮ（５０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌し、次いでＮａＯＨ溶液（１０％、０．２ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（３０％、１ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、クロマトグラフィによって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキシル）尿素を得た（３．２ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５５．
実施例１０８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−シクロプロピル−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルブチル）尿素
【化１１６】
2010508358.tif 000140
【０２５９】
−１０℃の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルヘキサ−５−エニル）尿素（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ溶液（２ｍＬ）に、ジエチル亜鉛溶液（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および二ヨウ化メチル(methyldiiodide)（２４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ＨＰＬＣによって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−シクロプロピル−３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルブチル）尿素を得た（１１ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５１．
反応式Ｌ
【化１１７】
2010508358.tif 000141
【０２６０】
反応式Ｌで概説した方法を用いて、実施例１０９を合成した。
実施例１０９
Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化１１８】
2010508358.tif 000142
（ａ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（２．０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物をＭｅＯＨで注意してクエンチし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール（１．３ｇ、収率６７％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
（ｂ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2攪拌溶液（１５０ｍＬ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で何回かに分けて加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。クルードの残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶離するシリカゲルで精製して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナール（１．０３ｇ、収率７９％）を得て、そのＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致していた。
（ｃ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナール（４１９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ攪拌溶液（２０ｍＬ）に、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（０．３５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を１時間８５℃で加熱し、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間８５℃で加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製して、Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（９５ｍｇ、収率１９％）を得て、それは一致した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８．
NMR(CDCl3) δ 11.3 (bs, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.52-7.55 (m, 2H); 7.48 (s, 1H); 7.39-7.41 (d, 2H); 7.11-7.23 (m, 5H); 4.16 (s, 1H), 3.09-3.18 (q, 2H); 1.18 (s, 6H).
反応式Ｍ
【化１１９】
2010508358.tif 000143
【０２６１】
反応式Ｍで概説した方法を用いて、実施例１１０、１１１、および１１２を合成した。
実施例１１０
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）エタンスルホンアミド
【化１２０】
2010508358.tif 000144
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノール（実施例１（ｆ））（２．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。次の日、反応液をＤＣＭ（勢いよく振とうする）（×３）でＮａＯＨ（２Ｍ）から抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮して、（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノンを得た（２．４ｇ、１００％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４０．
（ｂ）  （シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムヘキサジメチルシラザン（２．４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）（フェニル）メタノン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間攪拌した。次の日、冷却した反応液を、エーテル（×３）を用いて食塩水から抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を２５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して、幾何異性体の１．３：１ 混合物の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルアクリロニトリル（５００ｍｇ；９２％）を透明油として得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７３．
（ｃ）（ｄ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルアクリロニトリル（５００ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｍ）に溶解した。Ｐｄ炭素（１０％、１７０ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、パール瓶(Parr bottle)中で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、純粋な３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（４９２ｍｇ、１００％）を黄色油として得た。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６．
一般的なカップリング法Ｂを用いて、この生成物（２８ｍｇ、遊離塩基）を２，２，２−トリフルオロエタン塩化スルホニルとカップリングさせて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）エタンスルホンアミドを得た（２０ｍｇ、５０％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４９２．
実施例１１１
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）プロパンアミド
【化１２１】
2010508358.tif 000145
【０２６２】
一般的なカップリング法Ａを用いて、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロピオン酸から製造して、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）プロパンアミドを得た（２４ｍｇ、９７％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５６．
実施例１１２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）アセトアミド
【化１２２】
2010508358.tif 000146
【０２６３】
一般的なカップリング法Ｂの条件を用いて、２，２，２−トリフルオロエタン塩化スルホニルを加えることによって、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミンＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から製造した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニルプロピル）アセトアミドを得た（２２ｍｇ、８２％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２．
反応式Ｎ
【化１２３】
2010508358.tif 000147
【０２６４】
反応式Ｎで概説した方法を用いて、実施例１１３を合成した。
実施例１１３
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロピル）プロパンアミド
【化１２４】
2010508358.tif 000148
（ａ）  市販品として入手可能な５−アミノインダゾール（１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、ステンレススチール耐圧瓶中で乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、続いてｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２７．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を密封し、Ｎ2で覆って７２時間１２０℃で加熱した。溶離液が透明になるまで（〜１Ｌ）、フリット漏斗(fritted funnel)上で、ＥｔＯＡｃを用いて反応液を大きなＳｉＯ2プラグに通して濾過した。溶液を減圧濃縮し、暗褐色固形物を熱ＥｔＯＡｃ（〜１５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサンを加えて、沈殿を引き起こした。暗黒色固形物を濾過し、減圧乾燥して、純粋なＮ１−（４−フルオロフェニル）−５−アミノインダゾールを得た（２８ｇ、７３％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝２２８．
（ｂ）  ＨＣｌ（５００ｍＬ、６Ｍ）に懸濁し、０℃に冷却したＮ１−（４−フルオロフェニル）−５−アミノインダゾール（２５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（８．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の水溶液（７５ｍＬ）を何回かに分けて加えた。３時間後、水（８０ｍＬ）に溶解したヨウ化カリウム（２２．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜攪拌した。次の日、反応液をビーカーに移し、固形物の炭酸ナトリウムを加えることによって注意してクエンチした。中和し、水を加えた後、水相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、熱ＥｔＯＡｃから濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭを用いた３３０ｇ ＳｉＯ2 ＭＰＬＣカラムで精製した。１−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾールを得た（１３．２ｇ、３９％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３９．
（ｃ）  １−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、臭化イソプロピルマグネシウム（１．６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理し、次いで室温でＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、０．７２ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応を水、次いでＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣を精製して、透明油として４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１２５ｍｇ、３９％）を得て、それを静置すると凝固した。（Ｍ＋Ｈ）+＝３１３．
（ｄ）  ４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に、ＴｉＣｌ4（０．４４ｍｍｏｌ；０．４４ｍＬの１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加えた。沈殿物がすぐに形成した。反応液を約１ｍＬの容積に減圧濃縮し、１−メトキシ−２−メチル−１−（トリメチルシロキシ）プロペン（０．２３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応は均一となり、完了した。反応をＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を２５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたＳｉＯ2クロマトグラフィによって精製して、２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルを得た（１５５ｍｇ、９９％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝３９７．
（ｅ）  ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロピオン酸メチル（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中でピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（１０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（２１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を密封し、６０分間１７０℃に加熱した。反応液をＨＰＬＣによって直接精製して、２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロパン酸を得た（１００ｍｇ、６７％）。（Ｍ＋Ｈ）+＝３８３．
（ｆ）（ｇ）  ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）、ピリジン（３２μＬ）に溶解し、フッ化シアヌル（２７μＬ）で処理した。１時間後、反応液を、ＥｔＯＡｃ（×３）を用いてＮａＨＣＯ3から抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１００μＬ）およびＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｇ）で処理した。反応液をＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロパンアミドを得た（２３ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２．
（ｈ）（ｉ）  ２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロパンアミド（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ4（０．２ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理し、１８時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃでクエンチし、ＴＦＡを加え、反応液をＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３６８．
一般的なカップリング法Ａを用いて、この物質を３，３，３−トリフルオロプロピオン酸とカップリングさせた。１６時間後、反応液をＨＰＬＣによって精製して、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルプロピル）プロパンアミドを得た（６ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ）+＝４７８．
反応式Ｏ
【化１２５】
2010508358.tif 000149
【０２６５】
反応式Ｏで概説した方法を用いて、実施例１１４を合成した。
実施例１１４
Ｎ−（３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１２６】
2010508358.tif 000150
（ａ）  ３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、合成中間体ＩＩＩ（ｃ）において製造した）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、続いてブロモシクロヘプタン（４４６μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜８５℃で加熱した。反応をＴＦＡでクエンチし、ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た（３９３ｍｇ、６０％）。（Ｍ＋Ｈ）+＝４０５．
（ｂ）  ３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（３９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１０当量 ＮａＯＨの３：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）と共に加熱することによって加水分解した。ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を得た（３９３ｍｇ）。（Ｍ＋Ｈ）+＝３９１．
（ｃ）（ｄ）（ｅ）（ｆ）  ３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１３０ｍＬ）およびフッ化シアヌル（１２７μＬ）で処理し、終夜攪拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃ（×３）を用いてＨＣｌ（１Ｍ）から抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、アンモニアガスを１分間バブリングした。反応液を室温に加温した。３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパンアミドに定量的に変換した。（Ｍ＋Ｈ）+＝３９０．
この化合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ4（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理し、３時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃでクエンチし、次いでＮａＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチした。３０分攪拌した後、反応液を食塩水 ＥｔＯＡｃ（４×）から抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６．
この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ無水酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。３時間後、反応液をロータリーエバポレーターで蒸発させ(rotovapped down)、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（１−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（４段階について１８２ｍｇ、３８％）。（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２．
反応式Ｐ
【化１２７】
2010508358.tif 000151
【０２６６】
反応式Ｐで概説した方法を用いて、表６における実施例１１５〜１１８を合成した。
実施例１１５
１−（３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブチル）−３−（チアゾール−２−イル）尿素
【化１２８】
2010508358.tif 000152
（ａ）  （１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン攪拌溶液（１０ｍＬ）に、ジョーンズ試薬（３ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、析出する固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率８９％）。
（ｂ）  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）攪拌懸濁溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２Ｍ ジエチルエーテル溶液、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸をゆっくり加えることによって注意してクエンチした。減圧濃縮し、メタノールで滴定することによって、白色固形物として１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルを得た（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率７３％）。
（ｃ）  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（５ｍＬ）に、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ ジエチルエーテル溶液、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって注意してクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、シロップとして２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オールを得た（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１００％）。
（ｄ）  ２−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（０．５ｍＬ）の無水ジクロロメタン攪拌溶液（３ｍＬ）に、四塩化チタン（ＩＶ）（１Ｍ トルエン溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で１時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってクエンチした。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いでそれを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン酸メチルを得た（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９４％）。
（ｅ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン酸メチル（３３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ エクスプローラー マイクロ波反応器中、窒素下で、３０分間１７０℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）と混合し、１０％ クエン酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン酸（３１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、それをさらに精製することなくその次の段階にそのまま用いた。
（ｆ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン酸（２３０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（５ｍＬ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２５ｍｇ、１．７ｍｍｌ）の攪拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で２２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物をを合わせて、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2カラム、１０〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液）によって、白色固形物として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタンアミドを得た（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率７４％）。
（ｇ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタンアミド（１５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、ＬＡＨの溶液（１Ｍ ジエチルエーテル溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。混合物を同じ温度で１時間攪拌し、室温で２２時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた後、混合物を０．５時間攪拌し、セライトパッドに通して濾過し、次いでそれをジクロロメタンですすいだ。濾液をジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、黄色泡状固形物として３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン−１−アミン（１７３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ、収率１１０％）を得て、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
（ｈ）  ２−アミノチアゾール（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、クロロギ酸フェニル（３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で加えた。混合物を同じ温度で５分間攪拌し、室温で終夜攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。ヘプタン（３０ｍＬ）と混合した後、混合物を３０分間攪拌した。固形物を濾過し、水（３×３ｍＬ）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固形物としてチアゾール−２−イルカルバミン酸フェニルを得た（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率７５％）。
（ｉ）  ３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルブタン−１−アミン（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−イルカルバミン酸フェニル（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、および無水アセトニトリル（０．１ｍＬ）の混合物を、反応が完了するまで（約３０分）、窒素下、８０℃で攪拌した。混合物をメタノールおよびＴＦＡに溶解した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ２０×１００ｍｍ、１０分実行、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ2Ｏ：０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）を用いた精製によって、白色固形物として標題の化合物を得た（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）+＝４５２．
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=8.90, 4.83 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.10, 1.70 Hz, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 3 H) 6.91 (d, J=4.07 Hz, 1 H) 5.56 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 3.28 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 1.52 (s, 6 H) 0.96 (s, 6 H).
【０２６７】
実施例１１６〜１１８
表中のアシル化剤を用い、反応式Ｐにおいて概説したものと同じ方法を用いて、表６における化合物を製造した。
表６
【表６】
2010508358.tif 000153
【０２６８】
反応式Ｑにおいて概説した方法を用いて、実施例１１９〜１２０を合成した。
実施例１１９
４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オール
【化１２９】
2010508358.tif 000154
（ａ）  ０℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナール（実施例１１６（ｂ）より、２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、１．４Ｍ 臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１ｍＬ、１．４Ｍ）を滴下して加えた。１時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オールを得た（２４ｍｇ、収率９２％）。それは１：１の比のジアステレオマーの混合物である。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=5.09 Hz) 7.96 (1 H, d, J=9.16 Hz) 7.68 - 7.75 (2 H, m) 7.59 - 7.67 (2 H, m) 7.53 (2 H, dd, J=7.63, 2.54 Hz) 7.23 - 7.35 (4 H, m) 7.14 - 7.20 (1 H, m) 4.40 (1 H, s) 3.50 - 3.60 (1 H, m) 1.10 (3 H, 2 一重線) 1.05 (3 H, s) 0.99 (3 H, 2 一重線).  LC/MS (m/z) 389.3 [(M+1)+]; HPLC Rt:  3.96分.
実施例１２０
４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オン
【化１３０】
2010508358.tif 000155
（ｂ）  ４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オール（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を、市販品として入手可能なデス・マーチン・ペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理した。４５分で反応が完了し、ＤＣＭ／ヘキサン（３：１）を用いてＳｉＯ2プラグに通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１４％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色泡として４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オンを得た（１５ｍｇ、定量的収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, s) 7.81 (1 H, s) 7.70 (2 H, dd, J=9.16, 4.58 Hz) 7.60 (1 H, d, J=8.65 Hz) 7.38 (1 H, dd, J=8.65, 1.53 Hz) 7.23 - 7.35 (6 H, m) 7.19 (1 H, t, J=7.12 Hz) 4.67 (1 H, s) 2.05 (3 H, s) 1.26 (6 H, d, J=5.09 Hz). LC/MS (m/z) 387.20 [(M+1)+]; HPLC Rt:  3.758分.
【０２６９】
実施例１２１〜１２７
実施例１１９に類似する方法で、適当な有機金属試薬を３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナールに加え、続いてケトンに酸化することによって、実施例１２０〜１２７を製造した。最終化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物である。
表７
【表７−１】
2010508358.tif 000156
【表７−２】
2010508358.tif 000157
実施例１２８
１，１，１−トリフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，３，３−トリメチル−４−フェニルブタン−２−オール
【化１３１】
2010508358.tif 000158
【０２７０】
０℃の実施例１２０の化合物、４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オン（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（０．０３１ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温で４５分間攪拌した。追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後攪拌を２時間継続した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として実施例１３５の化合物を得た（１０ｍｇ、収率７１％）。それは１：１の比のジアステレオマーの混合物である。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (1 H, s) 7.98 (1 H, d, J=16.79 Hz) 7.68 (3 H, dd, J=8.90, 4.83 Hz) 7.58 (2 H, d, J=8.14 Hz) 7.54 (1 H, d, J=7.63 Hz) 7.20 - 7.33 (4 H, m) 7.12 (1 H, t, J=7.12 Hz) 4.55 (1 H, d, J=5.09 Hz) 1.31 (3 H, 2 一重線) 1.22 (3 H, 2 一重線) 1.13 (3 H, 2 一重線).  LC/MS (m/z) 387.20 [(M+H)+]; HPLC Rt:  3.758分.
実施例１２９
１，１，１−トリフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−２，４−ジフェニルブタン−２−オール
【化１３２】
2010508358.tif 000159
【０２７１】
実施例１３５について用いたものと同じ方法を用いて、この化合物を実施例１２５から製造した。（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２．
実施例１３０
１，１，１−トリフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニル−２−（チオフェン−２−イル）ブタン−２−オール
【化１３３】
2010508358.tif 000160
【０２７２】
実施例１３５について用いたものと同じ方法を用いて、この化合物を実施例１２７から製造した。（Ｍ＋Ｈ）+＝４７２．
実施例１３１
１，１，１−トリフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オン
【化１３４】
2010508358.tif 000161
【０２７３】
０℃の３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパナール（実施例１０９（ｂ）より、（１４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２６７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（０．３７６ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。ＨＣｌ（４Ｎ）でクエンチした後、反応液を３０分間攪拌し、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、クルードの１，１，１−トリフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジメチル−４−フェニルブタン−２−オールを得た。クルードのアルコールのＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を、市販品として入手可能なデス・マーチン・ペルヨージナン（１８７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）で処理した。４５分で反応が完了し、ＤＣＭを用いてそれをＳｉＯ2プラグに通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、無色の粘性の油として実施例６の化合物を得た（９０ｍｇ、収率７０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (1 H, s) 7.85 (1 H, s) 7.70 (2 H, dd, J=9.16, 4.58 Hz) 7.63 (1 H, d, J=8.65 Hz) 7.43 (1 H, dd, J=8.90, 1.78 Hz) 7.37 (2 H, d, J=7.12 Hz) 7.27 - 7.33 (4 H, m) 7.22 (1 H, t, J=7.12 Hz) 4.80 (1 H, s) 1.43 (6 H, d, J=5.09 Hz).   LC/MS (m/z) 441.24 [(M+H)+]; HPLC Rt:  4.066分.
実施例１３２
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピル ２，２，２−トリフルオロエチルカルバメート
【化１３５】
2010508358.tif 000162
【０２７４】
３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン−１−オール（実施例１（ｇ）における３−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸メチルのＬｉＡｌＨ4還元から製造した）（３７ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、室温で終夜カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液に、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４時間で５０℃加熱した。追加の２，２，２−トリフルオロエタンアミン２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、その後１４時間攪拌を継続した。反応を濃縮した。粗物質を、１０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、実施例１４の化合物を得た（４ｍｇ、収率１０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, s) 7.97 (1 H, s) 7.71 (2 H, dd, J=9.16, 4.58 Hz) 7.63 (2 H, s) 7.54 (2 H, d, J=7.12 Hz) 7.26 - 7.34 (4 H, m) 7.19 (1 H, t, J=7.38 Hz) 4.26 (1 H, s) 3.73 - 3.82 (4 H, m) 1.11 (6 H, d, J=3.05 Hz).  LC/MS (m/z) 500.29 [(M+H)+]; HPLC Rt:  3.871分. 
【０２７５】
生物活性データ
実施例１〜１３２のＡＰ−１活性は、ＡＰ−１ ＥＣ50が１μＭ未満である場合に得られる。ＡＰ−１ ＥＣ50が１μＭを超える場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性（Ｋｉ）が得られる。以下に与えられるデータは、表中に記載し、上記のアッセイの節において本明細書に記載したアッセイを用いて得られた。
表８
【表８−１】
2010508358.tif 000163
【表８−２】
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【表８−３】
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【表８−４】
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【国際調査報告】
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