(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドールまたはこの医薬的に許容される塩：式中、環Ａは、縮合ピラゾール、ピリジンまたはピリミジンを表し、2010527324.tif 000081は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかを意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されたとおりである。本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物、および細胞増殖性障害を治療する方法である。実際、式（Ｉ）の化合物は、療法において、癌のような、プロテインキナーゼ活性の調節不全、特にＣｄｃ７およびＡＫＴキナーゼ活性の調節不全に関連する疾患の治療において有用である。
2010527324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化７３】
2010527324.tif 000077
（式中、環Ａは、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化７４】
2010527324.tif 000078
の縮合複素環を表し；
Ｒ１は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子または式−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１について上記に定義された意味の１つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または式−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子またはＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり；
【化７５】
2010527324.tif 000079
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−）のいずれかを意味する。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
（但し、
−Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、Ｒ３は水素原子でなく、
−環Ａが式ＩＩＩの縮合環であり、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり、
【化７６】
2010527324.tif 000080
が炭素−炭素二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する場合、Ｒ２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔではなく、
−化合物１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサルデヒドは除かれる。）。
【請求項２】
Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基を表し、Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は請求項１に記載である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子または場合によって置換されたアルキルを表し；Ｒ２が水素原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す。）を表し；Ｒ３は水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素原子または（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表す）を表し；Ｒ４は水素原子またはＮＨ２を表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸；
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−アミド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；および
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
容易に入手できる出発物質から出発する段階、一般的に知られている方法および手順を用いる段階、望ましくない反応を防止するために特定の官能基を必要に応じて従来通り保護し、次いで脱保護する段階、および得られた式Ｉの化合物を別の異なる式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩によく知られている反応により場合によって変換する段階を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこの医薬的に許容される塩を調製する方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、下記の治療を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項７】
Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼの変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
細胞増殖性障害が、癌腫、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄性系の造血器腫瘍；間葉由来の腫瘍；中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫から選択される癌である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性薬と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンを、これを必要とする哺乳動物に施す段階をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記キナーゼを有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる段階を含む、Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩、ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩、または請求項１３に記載のこの医薬組成物、および抗癌療法における同時、別個または順次の使用のための併用製剤としての１種または複数の化学療法薬を含む製品またはキット。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療するための医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドール、これらを調製する方法、これらを含む医薬組成物および治療剤としての、特に癌および細胞増殖性障害の治療における治療薬としてのこれらの使用に関する。これらの化合物は、治療において、プロテインキナーゼ活性の調節不全、より特に、Ｃｄｃ７もしくはＣｄｃ７／ＣｄｋｓおよびＡＫＴ活性の調節不全に起因するならびに／または関連する疾患の大多数に対する薬剤として有用である。
【０００２】
特に、本発明は、プロテインキナーゼ阻害活性、特にＣｄｃ７またはＣｄｃ７／ＣｄｋｓおよびＡＫＴ阻害活性を賦与された三環式インドールならびに（４，５−ジヒドロ）インドールを提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。ヒト癌に関与する腫瘍遺伝子およびガン原遺伝子の大部分は、ＰＫをコードする。ＰＫの活性増強は、多くの非悪性疾患にも関係する。ＰＫの機能不全または調節不全の一般的な参照については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９９、３、４５９−４６５頁を参照されたい。いくつかの化合物が、プロテインキナーゼ阻害剤として当分野で知られている。特に、発明者らは、インドール（例えば、国際公開第０５／００５４１４号パンフレットに開示されたピラゾイル−インドール誘導体、国際公開第０５／１０５７８８号パンフレットに開示されたヒドロキシインドール誘導体および国際公開第０１／０３０７７４号パンフレットに記載されたインドールカルボキサミド）、米国特許出願公開第２００５／１４８６０３号明細書および国際公開第０５／０３７８４３号パンフレットにおいて特許を請求されたアミノピリミジン誘導体によって示されるキナゾリンおよびイソキノリン、国際公開第０５／００５４３８号パンフレットに示されるチアゾロ−、オキサゾロ−およびイミダゾロ−キナゾリン化合物、国際公開第０５／００９３７０号パンフレットに特許を請求されたベータ−カルボリン化合物および類似体ならびに国際公開第０４／１０４００７号パンフレットに記載されたピラゾロキナゾリンを参照する。最終的に、発明者らは、インダゾール、例えば、国際公開第０４／０１４９２２号パンフレットに報告された３−（カルボニル）−１Ｈ−インダゾールならびに国際公開第０３／０７０７０６号パンフレットおよび国際公開第０３／０７０２３６号パンフレットに特許を請求された三環式ピラゾールを参照する。ＤＡＮ複製は、細胞増殖の基本的過程である。Ｓ期への移行を調節する機構およびＤＮＡ合成の適切な実行は、悪性細胞でしばしば変えられると同時に、抗腫瘍薬の開発にとって魅力的な標的である。ＤＮＡ複製は、２段階の過程である：第１に、その初期反応の間に、最初のＤＮＡに結合したタンパク質は複製フォークを組み立てるためにリン酸化によって活性化され、第２に、伸長の間に、ＤＮＡポリメラーゼは、補助因子と一緒に、新たなＤＮＡ鎖を合成する。主要な細胞周期調節因子であるＣｄｃ７キナーゼは、進化的に保存されたセリン−トレオニンキナーゼであり、細胞周期調節をゲノム複製に結びつける中枢の役割を果す。Ｓ期において、Ｃｄｃ７は、前のＧ１の間に最初の配列で動員されるタンパク質をリン酸化することによってＤＮＡ複製起点の始動を可能にさせる。したがって、Ｃｄｃ７依存性リン酸化は、休止状態の複製前複合体を２つの活性複製フォークに変換するのに必須である（Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ  Ｄｕｔｔａ，Ａ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２、７１、３３３−３７４頁）。サイクリン依存性キナーゼ様であるＣｄｃ７キナーゼは、代替的調節サブユニット、Ｄｂｆ４およびＤｒｆ１の結合によって活性化される（Ｋｕｍａｇａｉ，Ｈ．、Ｓａｔｏ，Ｎ．、Ｙａｍａｄａ，Ｍ．、Ｍａｈｏｎｙ，Ｄ．、Ｓｅｇｈｅｚｚｉ，Ｗ．、Ｌｅｅｓ，Ｅ．、Ａｒａｉ，Ｋ．ａｎｄ  Ｍａｓａｉ，Ｈ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ���．１９９９、１９、５０８３−５０９５頁；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｂｏｓｏｔｔｉ，Ｒ．、Ｖｉｌｌａ，Ｆ．、Ｒｉａｌｌａｎｄ，Ｍ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｃ．、Ｂｅｒｔｈｅｌｓｅｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２、２１、３１７１−３１８１頁）。Ｃｄｃ７、Ｄｂｆ４およびＤｒｆ１のｍＲＮＡは、いくつかの腫瘍細胞系で過剰発現される（Ｈｅｓｓ，Ｇ．Ｆ．、Ｄｒｏｎｇ，Ｒ．Ｆ．、Ｗｅｉｌａｎｄ，Ｋ．Ｌ．、Ｓｌｉｇｈｔｏｍ，Ｊ．Ｌ．、Ｓｃｌａｆａｎｉ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｈｏｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ，Ｒ．Ｅ．Ｇｅｎｅ  １９９８、２１１、１３３−１４０頁；Ｋｕｍａｇａｉ，Ｈ．、Ｓａｔｏ，Ｎ．、Ｙａｍａｄａ，Ｍ．、Ｍａｈｏｎｙ，Ｄ．、Ｓｅｇｈｅｚｚｉ，Ｗ．、Ｌｅｅｓ，Ｅ．、Ａｒａｉ，Ｋ．ａｎｄ  Ｍａｓａｉ，Ｈ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９、１９、５０８３−５０９５頁；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｂｏｓｏｔｔｉ，Ｒ．、Ｖｉｌｌａ，Ｆ．、Ｒｉａｌｌａｎｄ，Ｍ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｍｅｒｕｒｉｏ，Ｃ．、Ｂｅｒｔｈｅｌｓｅｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２、２１、３１７１−３１８１頁）。Ｃｄｃ７キナーゼは、抗癌剤の開発にとって可能性のある優れた標的である。実際、Ｃｄｃ７の機能は、ヒト細胞のＤＮＡ複製および細胞増殖に不可欠である：特異的な抗Ｃｄｃ７抗体のマイクロインジェクションは、ＤＮＡ複製を阻止する（Ｊｉａｎｇ，Ｗ．、ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｄ．、Ｈｏｐｅ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９、１８、５７０３−５７１３頁）およびｓｉＲＮＡによるＣｄｃ７キナーゼの遺伝子下方制御は、ＤＮＡ合成をブロックし、いくつかの癌細胞系においてｐ５３非依存性細胞死をもたらす（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｔｅｎｃａ，Ｐ．、Ｓｏｌａ，Ｆ．、Ｃａｒｐａｎｉ，Ｄ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ａｌｂａｎｅｓｅ，Ｃ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４、６４、７１１０−７１１６頁）。さらに、Ｃｄｃ７阻害は、特定のリン酸化部位で関連細胞基質（ＭＣＭ２タンパク質）のリン酸化を消失させる（Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｖａｌｓａｓｉｎａ，Ｂ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｔｒｏｉａｎｉ，Ｓ．、Ｒａｉｎｏｌｄｉ，Ｓ．、Ｔｅｎｃａ，Ｐ．、Ｍｏｌｉｎａｒｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１、１０２８１−１０２９０頁）。本発明は、ＡＫＴにより仲介される疾患を治療するために有用な三環式（４，５−ジヒドロ）インドール化合物にも関する。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＲａｃ−ＰＫ−ベータとしても知られている）およびその遺伝子ファミリー産物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼとして同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１、９８、１０９８３−１０９８５頁；Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．２００１、１１４、２９０３−２９１０頁；Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００、８６、１５−２３頁）。ＰＫＢの３つのアイソフォーム、ＰＫＢα（ＡＫＴ１）、ＰＫＢβ（ＡＫＴ２）および��ＫＢγ（ＡＫＴ３）が現在知られている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２、８９、９２６７−９２７１頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、９１３３−９１３６頁）。ＰＫＢは、腫瘍増殖およびアポトーシスの阻害に対するＩＧＦ−１および他の成長因子の多数の効果を仲介する（Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．２００２、１４、３８１−３９５頁）。ＰＫＢは、細胞増殖、アポトーシスおよびインスリンへの応答において重要な役割を果す。これらの理由のために、ＰＫＢの調節は、腫瘍発症、異常細胞増殖および糖尿病の治療に重要である。ＰＫＢの分子構造は、そのポリペプチドのカルボキシ末端近くの調節部位、トレオニンを含む活性化ループを有する触媒ドメイン、およびアミノ末端プレクストリン相同ドメインを含む。プレクストリン相同ドメインは、リン脂質との相互作用による酵素の細胞膜への固定を可能とし、ＰＫＢの活性化を誘発する。プレクストリン相同ドメインの役割は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼＰＩ３Ｋ、すなわち、活性化受容体チロシンキナーゼ、特にＩＧＦ−１Ｒと結合するＳＨ２ドメインタンパク質を介してＤ−３位でホスファチジルイノシトールのリン酸化を必要とする。特に、受容体チロシンキナーゼによって活性化される場合、ホスホイノシトール−３−キナーゼは、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸およびホスアチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸の合成を触媒する。プレクストリン相同ドメインは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子による刺激後にＰＩ３Ｋによって合成される３−ホスホイノシチドに結合する（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１７、１５９５−１６０６頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２７５、６２８−６３０；Ｇｅｎｅｖ．Ｄｅｖ．１９９９、１３、２９０５−２９２７頁）。プレクストリン相同ドメインへの脂質の結合は、原形質膜へのＰＫＢの移動を促進する。ＰＫＢのさらなる活性化は、ＰＫＢアイソフォーム１，２および３それぞれに、Ｔｈｒ３０９、およびＴｈｒ３０５での別のプロテインキナーゼ、ＰＤＫ１によるリン酸化によって生じる。活性化の第３の段階は、ＰＫＢ／ＡＫＴ−１、−２および−３それぞれのＣ末端尾部におけるＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２をリン酸化するキナーゼによって触媒される。Ｓｅｒ４７３キナーゼ活性は、原形質膜に関連していることが同定され、ＰＫＢおよびＰＤＫ１キナーゼ活性によるものではない（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２００２、１２、１２５１−１２５５頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８、２１６１５−２１６２２頁）。この過程は、ＰＫＢの完全に活性化された形態を生じる。ＰＫＢの活性化は、前立腺癌を含む多くの癌において通常不活性化される膜関連ＦＹＶＥフィンガーホスファターゼであるＤ−３ホスホイノシチド特異的ホスファターゼ、ＰＴＥＮを阻害することによっても生じ得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９、２６３、６０５−６１１頁；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７、５７、２１２４−２１２９頁）。
【０００４】
ＰＫＢの触媒ドメインは、標的タンパク質におけるセリンまたはトレオニンのリン酸化に関与する。
【０００５】
ＰＫＢは、活性化されると、増殖、細胞成長、および生存促進を含むいくつかの細胞機能を仲介する。
【０００６】
ＰＫＢの抗アポトーシス機能は、ＢＡＤ、カスパーゼ９、ＩＫＫ−、およびフォークヘッド転写因子ＦＫＨＲＬ１を含むアポトーシス調節分子をリン酸化するその能力によって仲介されることが報告されている。ＰＫＢシグナルは、臓器の大きさの生理的調節（Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９、１、５００−５０６頁）、グルコース恒常性（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、１８６５−１８６８頁）、血管運動の調子（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９、１０６、４９３−４９９頁）、および血管形成（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０００、６、１００４−１０１０頁）にも関与している。
【０００７】
ＰＫＢ調節の変化の顕在化は、傷害および疾患の両方に現れ、最も重要な役割は癌におけるものである。ＰＫＢキナーゼ活性は、ＰＴＥＮ突然変異、ＰＩ３−キナーゼ４突然変異および過剰発現、ならびに受容体チロシンキナーゼ過剰発現とともに腫瘍において恒常的に活性化される。ＰＫＢは、成長因子シグナル伝達に応じた正常な細胞機能のメディエーターでもある。ＡＫＴ遺伝子の発現は、ヒト卵巣癌症例の１５％で増幅されることが見いだされた（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２、８９、９２６７−９２７１頁）。ＡＫＴは、膵癌の１２％においても過剰発現される（Ｐｒｏｃ．Ａａｄ．Ｓｃｉ．１９９６、９３、３６３６−３６４１頁）。特に、ＡＫＴ−２は、卵巣癌の１２％および未分化型腫瘍の５０％においても過剰発現され、ＰＫＢが腫瘍攻撃性と関連し得ることを示唆する（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５、６４、２８０−２８５頁）。ＰＫＢは、正常な細胞機能のメディエーターでもある（Ｎａｔｕｒｅ  １９９９、４０１、３３−３４頁；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００、１９、２３２４−２３３０頁；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００、２０、２８７５−２８８６頁）。
【０００８】
成長の増加およびアポトーシスの阻害におけるＰＫＢの役割の解明は、ＢＡＤ、フォークヘッド（ＦＯＸＯファミリー）、ＧＳＫ３、ツベリン（ＴＳＣ２）、ｐ２７Ｋｉｐ１、ｐ７０６ｓｋ、プロテインキナーゼＣ−、横紋筋肉腫におけるフォークヘッド、Ｒａｆ、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３、ｍ−ＴＯＲ、およびアンドロゲン受容体を含む、ＰＫＢの多くのタンパク質基質によって複雑化される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．２００１、９８、７２００−７２０５頁；Ｎａｔｕｒｅ  ２００１、４１１、３５５−３６５頁；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２、２、４８９−５０１頁）。
【０００９】
様々なＰＫＢは、異なる哺乳動物細胞種類においてそれらの豊富さが変化する。例えば、ＰＫＢβは、褐色脂肪を含む高度にインスリン応答性の組織に特に富む。
【００１０】
小分子によるＰＫＢの調節は、１種または複数のＰＫＢに結合し、それらを活性化しまたは阻害する化合物を同定することによって達成され得る。
【００１１】
より具体的には、本発明の化合物は、様々な癌［限定されないが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮細胞を含む）；リンパ球系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄性系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含む］の治療に有用である。
【００１２】
細胞増殖の調節におけるＰＫの重要な役割のために、これらの三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドールは、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの様々な細胞増殖性障害の治療にも有用である。
【００１３】
一部のピロロ（イソ）キノリン誘導体は、当分野において知られており、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとして（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、１６（３）、６７７−６８０頁を参照）、細胞毒性薬として（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００２）、１７（３）、１３９−１４３頁）、増殖抑制薬として（Ｆａｒｍａｃｏ（１９９１）、４６（６）、８３３−８頁および（１９８９）、４４（１２）、１１４１−５５頁）研究された。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンおよび一部のその誘導体の合成は、例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸、エチルエーテルとして、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８４）、（４）、４９０−４頁においてＰｏｎａｓｅｎｋｏｖａ，Ｔ．Ｆ．らによって記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第０５／００５４１４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／１０５７８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０３０７７４号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／１４８６０３号明細書
【特許文献５】国際公開第０５／０３７８４３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／００５４３８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５／００９３７０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／１０４００７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０１４９２２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０７０７０６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０７０２３６号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９９、３、４５９−４６５頁
【非特許文献２】Ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｐ．ａｎｄ  Ｄｕｔｔａ，Ａ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２、７１、３３３−３７４頁
【非特許文献３】Ｋｕｍａｇａｉ，Ｈ．、Ｓａｔｏ，Ｎ．、Ｙａｍａｄａ，Ｍ．、Ｍａｈｏｎｙ，Ｄ．、Ｓｅｇｈｅｚｚｉ，Ｗ．、Ｌｅｅｓ，Ｅ．、Ａｒａｉ，Ｋ．ａｎｄ  Ｍａｓａｉ，Ｈ．、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９、１９、５０８３−５０９５頁
【非特許文献４】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｂｏｓｏｔｔｉ，Ｒ．、Ｖｉｌｌａ，Ｆ．、Ｒｉａｌｌａｎｄ，Ｍ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｍｅｒｃｕｒｉｏ，Ｃ．、Ｂｅｒｔｈｅｌｓｅｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２、２１、３１７１−３１８１頁
【非特許文献５】Ｈｅｓｓ，Ｇ．Ｆ．、Ｄｒｏｎｇ，Ｒ．Ｆ．、Ｗｅｉｌａｎｄ，Ｋ．Ｌ．、Ｓｌｉｇｈｔｏｍ，Ｊ．Ｌ．、Ｓｃｌａｆａｎｉ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｈｏｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ，Ｒ．Ｅ．Ｇｅｎｅ  １９９８、２１１、１３３−１４０頁
【非特許文献６】Ｋｕｍａｇａｉ，Ｈ．、Ｓａｔｏ，Ｎ．、Ｙａｍａｄａ，Ｍ．、Ｍａｈｏｎｙ，Ｄ．、Ｓｅｇｈｅｚｚｉ，Ｗ．、Ｌｅｅｓ，Ｅ．、Ａｒａｉ，Ｋ．ａｎｄ  Ｍａｓａｉ，Ｈ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９、１９、５０８３−５０９５頁
【非特許文献７】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｂｏｓｏｔｔｉ，Ｒ．、Ｖｉｌｌａ，Ｆ．、Ｒｉａｌｌａｎｄ，Ｍ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｍｅｒｕｒｉｏ，Ｃ．、Ｂｅｒｔｈｅｌｓｅｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２、２１、３１７１−３１８１頁
【非特許文献８】Ｊｉａｎｇ，Ｗ．、ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｄ．、Ｈｏｐｅ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９、１８、５７０３−５７１３頁
【非特許文献９】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｔｅｎｃａ，Ｐ．、Ｓｏｌａ，Ｆ．、Ｃａｒｐａｎｉ，Ｄ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ａｌｂａｎｅｓｅ，Ｃ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４、６４、７１１０−７１１６頁
【非特許文献１０】Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，Ａ．、Ｖａｌｓａｓｉｎａ，Ｂ．、Ｂｒｏｔｈｅｒｔｏｎ，Ｄ．、Ｔｒｏｉａｎｉ，Ｓ．、Ｒａｉｎｏｌｄｉ，Ｓ．、Ｔｅｎｃａ，Ｐ．、Ｍｏｌｉｎａｒｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｃａｎａｌｅ，Ｃ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１、１０２８１−１０２９０頁
【非特許文献１１】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１、９８、１０９８３−１０９８５頁
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．２００１、１１４、２９０３−２９１０頁
【非特許文献１３】Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００、８６、１５−２３頁
【非特許文献１４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２、８９、９２６７−９２７１頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、９１３３−９１３６頁
【非特許文献１６】Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．２００２、１４、３８１−３９５頁
【非特許文献１７】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１７、１５９５−１６０６頁
【非特許文献１８】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２７５、６２８−６３０；Ｇｅｎｅｖ．Ｄｅｖ．１９９９、１３、２９０５−２９２７頁
【非特許文献１９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２、１２、１２５１−１２５５頁
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８、２１６１５−２１６２２頁
【非特許文献２１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９、２６３、６０５−６１１頁
【非特許文献２２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７、５７、２１２４−２１２９頁
【非特許文献２３】Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９、１、５００−５０６頁
【非特許文献２４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、１８６５−１８６８頁
【非特許文献２５】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９、１０６、４９３−４９９頁
【非特許文献２６】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０００、６、１００４−１０１０頁
【非特許文献２７】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２、８９、９２６７−９２７１頁
【非特許文献２８】Ｐｒｏｃ．Ａａｄ．Ｓｃｉ．１９９６、９３、３６３６−３６４１頁
【非特許文献２９】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５、６４、２８０−２８５頁
【非特許文献３０】Ｎａｔｕｒｅ  １９９９、４０１、３３−３４頁
【非特許文献３１】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００、１９、２３２４−２３３０頁
【非特許文献３２】Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００、２０、２８７５−２８８６頁
【非特許文献３３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．２００１、９８、７２００−７２０５頁
【非特許文献３４】Ｎａｔｕｒｅ  ２００１、４１１、３５５−３６５頁
【非特許文献３５】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２、２、４８９−５０１頁
【非特許文献３６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、１６（３）、６７７−６８０頁
【非特許文献３７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００２）、１７（３）、１３９−１４３頁
【非特許文献３８】Ｆａｒｍａｃｏ（１９９１）、４６（６）、８３３−８頁
【非特許文献３９】Ｆａｒｍａｃｏ（１９８９）、４４（１２）、１１４１−５５頁
【非特許文献４０】Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８４）、（４）、４９０−４頁
【発明の概要】
【００１６】
本発明者らは、一部の三環式インドールおよび（４，５−ジヒドロ）インドールが、複数のプロテインキナーゼ阻害活性を有し、したがって、プロテインキナーゼの調節不全に起因および／または関連する疾患の治療における療法に有用であることを今や発見した。
【００１７】
特に、本発明の化合物は、例えば、Ｃｄｃ７、Ｃｄｋｓ、ＡＫＴ、ＰＫＡ、異なるアイソフォームにおけるプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウィールキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｎｅｋ、ＣＫ２、ＧＳＫ３、ＳＵＬＵ、ＰＫＣ、ＰＤＫ、ＲＥＴ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＴＲＫＡなどのプロテインキナーゼの阻害剤として活性であり、したがって、これらのおよび他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効であり得る。
【００１８】
したがって、第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2010527324.tif 000003
（式中、環Ａは、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【００２０】
【化２】
2010527324.tif 000004
の縮合複素環を表し、
Ｒ１は、水素原子を表し、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリルオキシ−アルキルおよびアルコキシカルボニル基から選択される場合によって置換された基を表し；
Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子または式−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１について上記に定義された意味の１つ、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ３は、水素原子または式−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ５もしくは−ＣＯＮＨＲ５の基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子またはＮＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素原子または場合によって置換されたアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基であり；
【００２１】
【化３】
2010527324.tif 000005
は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合（−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−）のいずれかを意味する。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
（但し、
−Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基である場合、Ｒ３は水素原子ではなく、
−環Ａが式ＩＩＩの縮合複素環であり、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、
【００２２】
【化４】
2010527324.tif 000006
が二重炭素−炭素結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する場合、Ｒ２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔでなく、
−化合物１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサルデヒドは除かれる。）を提供する。
【００２３】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれる従来の技術によって実施されるよく知られている反応を含む合成プロセスによって得ることができる。
【００２４】
本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
有効量の上記の式（Ｉ）の化合物を、これを必要としている哺乳動物、好ましくはヒトに投与する段階を含む、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法も提供される。治療される細胞増殖性障害は好ましくは、Ｃｄｃ７またはＡＫＴキナーゼの変化に起因および／または関連するものである。
【００２６】
本発明の方法は、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンを、これを必要としている哺乳動物に施す段階をさらに含むこともできる。
【００２７】
本発明は、上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩、または上記のこの医薬組成物、および抗癌療法における同時、別個または順次の使用のための併用製剤としての１種または複数の化学療法薬を含む製品またはキットも提供する。
【００２８】
本発明の別の目的は、好ましくは、プロテインキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療するための医薬品として使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供することである。
【００２９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素もしくはハロゲン原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基を表し、Ｒ３が水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりであることを特徴とする。
【００３０】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素原子または場合によって置換されたアルキルを表し；Ｒ２が水素原子または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロシクリル基または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表し；Ｒ３が、水素原子または−ＣＯＮＨＲ５基を表し、ここで、Ｒ５は、水素原子または（Ｓ）−３−フェニル−プロパン−１−アミノ−２−イル基を表し；Ｒ４が、水素原子またはＮＨ２を表すことを特徴とする。
【００３１】
医薬的に許容される塩の形態において適切であるときはいつでも、本発明の式（Ｉ）の特定の、限定しない、好ましい化合物は以下である：
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸（Ｂ２）；
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｂ３）；
２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｃ１）；
１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−ａｓ−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｃ２）；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ６）；
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ７）；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｅ１０）；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（Ｅ１１）；
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｅ１２）；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１４）；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１５）；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ２１）；
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ１）；
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｆ５）；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｇ３）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｇ５）；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｇ６）；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｇ７）；
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−アミド（Ｇ９）；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｈ１）；
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｈ３）；
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸（Ｌ２）；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド（Ｌ６）；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド（Ｌ９）；
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ４）；
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ９）および
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ１０）。
【００３２】
上記のように、有効量の上記の式Ｉの化合物を、これを必要としている哺乳動物に投与することによってキナーゼ活性の変化に起因および／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法も提供される。
【００３３】
上記方法の好ましい実施形態において、細胞増殖性障害は癌である。
【００３４】
治療され得る特定の種類の癌には、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄細胞系またはリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本説明において、特に断らない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００３６】
アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、便宜のために「シクリル」として集合的に定義されることもある。
【００３７】
「アルキル」または「Ａｌｋ」という用語は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。「置換アルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基を有するアルキル基を指す。
【００３８】
「シクロアルキル」は、一例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどを含む、単環式または多環式環を有する３から１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。
【００３９】
「置換シクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１から５個の置換基を有するシクロアルキルを指す。
【００４０】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。このような基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどによって例示される。
【００４１】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、但し、いずれのヒドロキシル置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００４２】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、但し、任意のヒドロキシル置換はアセチレン（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００４３】
「アルコキシ」は、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどを含む基「アルキル−Ｏ−」を指す。
【００４４】
「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル−Ｏ−」を指す。
【００４５】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されたとおりである。
【００４６】
「アシルアミノ」は、それぞれのＲ’が、水素、アルキル、置換アルキル、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、それぞれのＲ’が、結合して窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル環を形成することができる基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されたとおりである。
【００４７】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義されたとおりである。
【００４８】
「置換アミノ」は、Ｒ’が上記に定義されたとおりであり、但し、両方のＲ’が水素であることはないことを条件とする基−ＮＲ’Ｒ’を指す。Ｒ’が水素であり、他のＲ’がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ’の両方がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノを指す場合、Ｒ’のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノを指す場合、Ｒ’のいずれも水素でないことが意味される。
【００４９】
「アミノアシル」は、Ｒ’が上記に定義されたとおりである、基−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、および−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）置換ヘテロシクリルを指す。
【００５０】
「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはこの塩を指す。
【００５１】
「カルボキシルエステル」または単に「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アリールを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書において見なされるとおりである。
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」または「Ｘ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００５３】
「アリール」または「Ａｒ」は、縮合環が芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよい単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５４】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）および置換アミノスルホニルからなる群から選択される、１から３個の置換基で置換されているアリール基を指す。
【００５５】
「アリールオキシ」は、一例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む基アリール−Ｏ−を指す。
【００５６】
「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。
【００５７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、１から１０個の炭素原子および環内の窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子の単環または多縮合環を有する飽和または不飽和基を指し、ここで、縮合環系において、１つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであることができ、但し、結合点はヘテロ環式環によることを条件とする。
【００５８】
「置換ヘテロシクリル」または「置換ヘテロシクロアルキル」は、１から３個の、置換シクロアルキルについての定義と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。
【００５９】
ヘテロシクリルの例には、限定されないが、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル、アゼチジニル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルおよびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００６０】
ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを指す場合、存在し得る任意の窒素または硫黄原子は場合によって酸化されていてもよいことが留意されるべきである。
【００６１】
上記全てから、例えば、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどとして定義されている任意の基または置換基は、それらが由来する基の名称から解釈されなければならないことが当業者に明らかである。
【００６２】
この点において、例として、アリールアルキルとして同定される任意の基は、アリールによってさらに置換されているアルキル基として意図されなければならず、ここで、アリールおよびアルキルの両方は上記に定義されたとおりである。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有することができ、したがって、個々の光学異性体として、ラセミ混合物としてまたは２つの光学異性体の一方を多く含む任意の他の混合物として存在することができ、これらは全て、本発明の範囲内に含まれると意図されるべきである。
【００６４】
化合物が互変異性型、例えば、ケト−エノール互変異性体で存在し得る場合、平衡にまたは１つの型に優勢に存在しているかにかかわらず、それぞれの互変異性型は本発明の範囲内に含まれていると企図される。
【００６５】
同様に、全ての可能な異性体およびこれらの混合物の、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝産物および医薬的に許容されるバイオプレカーサー（医薬的に許容されるプロドラッグと別に呼ばれる）の両方の、抗癌剤としての使用も本発明の範囲内である。
【００６６】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属の塩を指す。これらの塩は、式Ｉの化合物の最終的な単離および精製の間その場で、または塩基もしくは酸機能を、それぞれ好適な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させることによって調製され得る。代表的な塩には、限定されないが、以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチルなど）、硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの作用物質を用いて四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。
【００６７】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、過塩素酸、リン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸、酢酸、三フッ化酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、イセチオン酸およびサリチル酸などの有機酸が含まれる。
【００６８】
塩基性付加塩は、式Ｉの化合物の最終的な単離および精製の間にその場で、またはカルボン酸部分を医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基またはアンモニア、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることより別個に調製され得る。医薬的に許容される塩には、限定されないが、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩など）、ならびにアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオン（限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【００６９】
本明細書で用いられるような「医薬的に許容されるプロドラッグ」および「医薬的に許容されるバイオプレカーサー」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを有さずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っており、それらの意図された使用に有効であり、ならびに可能な場合に、本発明の化合物のツヴィテルイオン型である、本発明の化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中の加水分解によってなどで、インビボで急速に変換されて、インビボで、式（Ｉ）による活性親薬剤を生じる化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにおいて、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅａ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において検討が与えられており、これらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
前に示されたように、本発明のさらなる目的は、上記の式（Ｉ）の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩を調製する方法であり、この方法は、容易に入手できる出発物質から出発する段階、一般的に知られた方法および操作を用いる段階、必要に応じて、望ましくない反応を防止するために特定の官能基を従来通りに保護し、次いで脱保護する段階、ならびによく知られている反応によって、得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に変換する段階を含む。様々な官能基に対する好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【００７１】
標準的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力）が与えられる場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒とともに変わり得るが、このような条件は、日常的な最適化操作により当業者によって決定され得る。
【００７２】
より詳細には、本発明は、
−式ＶＩ：
【００７３】
【化５】
2010527324.tif 000007
（式中、Ｒ５はアルキル基であり、Ｒ２は−ＣＯＯＲ’５基であり、ここで、Ｒ’５は不安定カルボキシ保護基であり、Ｒ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を溶媒中で、酸で処理する段階；
−式ＶＩＩ：
【００７４】
【化６】
2010527324.tif 000008
（式中、Ｐｇは、Ｎ保護基であり、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）
の保護誘導体を得るために得られた式Ｉの化合物のピラゾール環の任意の２個の窒素原子を場合によってＮ保護する段階；
−式Ｉの化合物または上記の式ＶＩＩの保護化合物を酸化する段階；
−得られた式ＶＩＩＩまたはＩ：
【００７５】
【化７】
2010527324.tif 000009
（式中、Ｐｇ、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を塩基で加水分解する段階；
−得られた式ＩＸまたはＩ：
【００７６】
【化８】
2010527324.tif 000010
（式中、ＰｇおよびＲ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）のアミノ化合物と反応させる段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１は前に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＣＯＮＨＲ５基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式Ｘ：
【００７７】
【化９】
2010527324.tif 000011
（式中、Ｐｇ、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物からＮ保護基を除去する段階；
または、代替として、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１は前に定義されたとおりであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、上記の式ＶＩの化合物を酸化し、得られた式Ｉ：
【００７８】
【化１０】
2010527324.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２は上記に定義されたとおりであり、Ｒ５はアルキル基である。）の化合物からＲ２が表すカルボキシ保護エステル基を除去する段階；
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉの化合物（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１が水素原子でない。）を調製する第１の方法を提供する。
【００７９】
以下のスキーム１は、式ＶＩの出発化合物の調製法の一例を示す：
【００８０】
【化１１】
2010527324.tif 000013
【００８１】
式１Ａのオキソ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−酢酸エチルエステルは、国際公開第２００３／０７０２３６号パンフレットにＤ’Ａｌｅｓｓｉｏらによって記載されるように１，３−シクロヘキサンジオンから調製される。Ｔａｋａｙａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、３、４２１によって記載されるように、Ｖのピラゾロインドール核は、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアノアセテートと化合物１Ａとの間のロジウム錯体触媒環化縮合（段階Ｉａ）によって生じる。反応は、トルエンのような芳香族溶媒において約８０℃で２−５時間加熱して行う。ピロールのＮ−アルキル化（段階Ｉｂ）は、Ｖを都合のよいアルキル化剤で、ほとんどの場合、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で、塩基、例えば、炭酸セシウムのような炭酸アルカリの存在下、ハロゲン化アルキルで処理し、約７０℃で数時間加熱することによって行われる。この繰り返される手順は、以後「標準法」と呼ばれる。
【００８２】
以下のスキーム２は、Ｒ’５が、式Ｉ、式ＶＩＩおよび式ＶＩＩＩのエステル化合物を調製するための、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｐｇがベンジル基である上記方法の一例を示す。
【００８３】
【化１２】
2010527324.tif 000014
【００８４】
ジエステルＶＩは、酸性媒体中で、例えば、エタノール中２Ｎ塩酸の存在下で、還流において加熱することによって同時に脱保護および脱炭酸され（段階ＩＩａ）、還流ジオキサン中ジクロロジシアノキノンによって完全に芳香族性エステルＩに直接酸化され得るまたは標準法でベンジル化された化合物ＶＩＩとして保護され（段階ＩＩｂ）、ＶＩＩＩに芳香族化され得る（段階ＩＩｃ）。
【００８５】
以下のスキーム３は、式Ｉのカルボキシおよびカルボキサミド化合物を調製するための、Ｐｇがベンジル基である上記方法の一例を示す。
【００８６】
【化１３】
2010527324.tif 000015
【００８７】
塩基性条件でのＩまたはＶＩＩＩのエステル鹸化（段階ＩＩＩａ）は、多くの手順によって、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを用いて室温でアミド化され得る酸ＩまたはＩＸを与える。一級アミドの調製に本明細書で用いられるこの反応には、それにもかかわらず、二級アミドを形成するために様々なアミンを添加することができ、ここで、Ｒ５は水素でない。最終的に、誘導体Ｘは、Ｈａｄｄａｃｈら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３９９頁によって記載されるように、塩基性条件でベンジル基の酸化除去によりＩに脱保護され得る（段階ＩＩＩｄ）。
【００８８】
上記代替的な方法の一例は、スキーム４に示され、ここで、式ＶＩの化合物は、スキーム２に既にみられる手順で直接酸化され、そのように得られたジエステル化合物Ｉは、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて２位において室温で選択的に加水分解される（段階ＩＶｄ）。
【００８９】
【化１４】
2010527324.tif 000016
【００９０】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、Ａは（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はＨまたは−ＣＯＯＲ５基であり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＨＲ５基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得ることができる。
【００９１】
好ましくは、上記方法によって調製され得る化合物は、以下である：
Ａ１：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｂ１：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｂ２：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸；
Ｂ３：１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド；
Ｃ３：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル；
およびＣ４：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸３−エチルエステル。
【００９２】
より詳細には、本発明は、
−ピロール環上の式ＸＩ
【００９３】
【化１５】
2010527324.tif 000017
（式中、Ｐｇは上記に定義されたとおりであり、Ｒ２はハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、Ｒ５はアルキル基である。）の化合物を標準法でアルキル化する段階；
−得られた式ＸＩＩ
【００９４】
【化１６】
2010527324.tif 000018
（式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｐｇ、Ｒ２およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を酸化する段階；
−得られた式ＸＩＩＩ
【００９５】
【化１７】
2010527324.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｐｇ、Ｒ２およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を加水分解する段階；
−得られた式ＸＩＶ
【００９６】
【化１８】
2010527324.tif 000020
（式中、Ｒ１、ＰｇおよびＲ２は上記に定義されたとおりである。）の酸化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；
および得られた式ＸＶ
【００９７】
【化１９】
2010527324.tif 000021
（式中、Ｐｇ、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりであり、Ｒ２は、ハロゲンまたはアリールもしくはヘテロアリール基である。）の化合物を場合によって（ヘテロ）アリール化する段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１は前に定義されたとおりであり、Ｒ２はハロゲンまたはアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ３はＣＯＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、上記の式ＸＶまたは式ＸＶＩの化合物からＮ保護基を除去する段階；および
−得られた式Ｉの得られた化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表す。）の化合物を調製する第２の方法を提供する。
【００９８】
以下のスキーム５は、式ＸＩの出発物質の調製法の一例を示す。
【００９９】
【化２０】
2010527324.tif 000022
【０１００】
テトラヒドロ−インダゾール−４−オン２Ａは、国際公開第２００３／０７０２３６号パンフレットにおいてＤ’Ａｌｅｓｓｉｏらによって記載されるように１，３−シクロヘキサンジオンから調製される。酢酸中２Ａを臭素で臭素化すると（段階Ｖａ）、ブロモ−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン２Ｂを生じ、これは保護基、例えば、ベンジル基を与えられ（段階Ｖｂ）、２Ｃを得る。シアノエステル２Ｄは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸カリウム存在下でシアノアセテートの使用に基づいて、Ｍｕｒｉｎｅｄｄｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２、５０、７５４によって記載されるものと同様の方法を用いて、ブロモをエチルシアノアセテートで置換することによって得られる（段階Ｖｃ）。これに続く、化合物ＸＩの環化およびピロール環形成（段階Ｖｄ）は、Ｆｏｌｅｙら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、５９８９頁によって発表された手順である、（塩酸または臭化水素酸のいずれかで）酸性媒体における［ピナー様環化（Ｐｉｎｎｅｒ−ｌｉｋｅ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）］によって得られる。
【０１０１】
下記スキーム６は、式ＸＶの重要な中間化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１０２】
【化２１】
2010527324.tif 000023
【０１０３】
化合物ＸＩのピロールのＮ−アルキル化（段階ＶＩａ）は、標準法で達成され、得られた化合物ＸＩＩのＸＩＩＩへの酸化（段階ＶＩｂ）は、還流においてジオキサン中ＤＤＱで処理することによって得られる。塩基性条件でのエステル鹸化（段階ＶＩｃ）は、多くの手順によって、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを用いて室温でＸＶにアミド化され得る（段階ＶＩｄ）酸ＸＩＶを与える。第一級アミドの調製のためにここで用いられるこの反応には、それにもかかわらず、第二級アミドを形成するために様々なアミンを添加することができ、ここで、Ｒ５は水素でない。
【０１０４】
以下のスキーム７は、式Ｉの最終化合物を調整するための上記方法の一例を示す。
【０１０５】
【化２２】
2010527324.tif 000024
【０１０６】
アミドＩを得るためのベンジル保護基の除去（段階ＶＩＩｄ）は、ジメチルスルホキシド中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて塩基性酸化条件で行われる。
【０１０７】
化合物ＸＶＩで表される２−アリールまたはヘテロアリール系列への接近は、当該分野でよく知られているＳｕｚｕｋｉカップリングプロトコルによって、ハロゲン化物ＸＶを触媒としてパラジウムおよび塩基として炭酸ナトリウムの存在下、ボロン酸誘導体で処理することにより達成されるビアリール連結形成によって確実にされる。この反応には、様々な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸を添加することができる。この手順は、Ｉを得るためのベンジル基除去によって終了される（段階ＶＩＩｄ）。
【０１０８】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、Ａは（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）であり、Ｙは二重結合であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロゲンまたは（ヘテロ）アリール基であり、Ｒ３はＣＯＮＨＲ５である。）の化合物を得ることができる。
【０１０９】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：Ｃ１：２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド；およびＣ２：１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド。
【０１１０】
より詳細には、本発明は、
−式ＸＶＩＩ
【０１１１】
【化２３】
2010527324.tif 000025
（式中、Ｐｇは上記に定義されたとおりであり、Ｒ２は−ＣＯＯＲ’５であり、ここで、Ｒ’５は上記に定義されたとおりである。）の化合物をアルキル化する段階；
−得られた式ＸＶＩＩＩ
【０１１２】
【化２４】
2010527324.tif 000026
（式中、Ｒ１はアルキルであり、ＰｇおよびＲ２は、上記に定義されたとおりである。）の化合物を脱保護する段階；
−得られた化合物Ｉ
【０１１３】
【化２５】
2010527324.tif 000027
（式中、Ｒ１、ＰｇおよびＲ２は、上記に定義されたとおりである。）を酸化する段階；
−得られた式Ｉ
【０１１４】
【化２６】
2010527324.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである。）の化合物を塩基で加水分解する段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１は前に記載されたとおりであり、Ｒ２はＣＯＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式Ｉ
【０１１５】
【化２７】
2010527324.tif 000029
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩａまたは式ＩＩｂの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素原子でない。）の化合物を調製する第３のプロセスを提供する。
【０１１６】
下記スキーム８は、式ＸＶＩＩの出発化合物の調製法の一例を示す。
【０１１７】
【化２８】
2010527324.tif 000030
【０１１８】
オキシム形成は、国際公開第２００３／０７０２３６号パンフレットにおいてＤ’Ａｌｅｓｓｉｏらによって記載されるような１，３−シクロヘキサンジオンから調製され得る、例えば、トリチル誘導体として保護されたテトラヒドロ−インダゾール−４−オン３Ａ上で引き起こされる（段階ＶＩＩＩａ）。オキシム３Ｂは、ジメチルスルホキシド中プロピオール酸メチルと室温で反応させ（段階ＶＩＩＩｂ）、得られたＯ−ビニルオキシム３Ｃは、約１５０℃で、正味で加熱される場合、転移および環化を受け（段階ＶＩＩＩｃ）、Ｐｉｎｎａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  １９９０、１１、３６０頁によって記載されるものと同様の条件で、骨格ＸＶＩＩをもたらす。
【０１１９】
下記スキーム９は、式Ｉの最終化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１２０】
【化２９】
2010527324.tif 000031
【０１２１】
化合物ＸＶＩＩのピロールでのＮ−メチル化（段階ＩＸａ）は、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを用いて室温で処理することによって生じ、反応には、様々な異なるハロゲン化物を添加することができる。酸性媒体中での化合物ＸＶＩＩＩのトリチル基の標準的な除去（段階ＩＸｂ）は、Ｉをもたらし、これは、還流においてジオキサン中ジクロロジシアノキノンによって酸化される（段階ＩＸｃ）。エステル加水分解（段階ＩＸｄ）は、還流においてメタノール中水酸化ナトリウムを用いて標準的な塩基性加水分解で行われ、一方アミド化（段階ＩＸｅ）は、例えば、アセトニトリル中Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで、酸の活性化後に濃アンモニア水溶液を用いて達成される。第一級アミドの調製のためにここで用いられるこの反応には、それにもかかわらず、第二級アミドを形成するために様々なアミンを添加することができ、ここで、Ｒ５は水素でない。
【０１２２】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、Ａは（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はＣＯＯＲ５またはＣＯＮＨＲ５基であり、Ｒ３は水素である。）の化合物を得ることができる。
【０１２３】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は、以下である：
Ａ２：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル；
Ｄ１：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル；
Ｄ２：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸；
およびＤ３：１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸アミド。
【０１２４】
より詳細には、本発明は、
−式ＸＩＸ
【０１２５】
【化３０】
2010527324.tif 000032
（式中、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基である。）の化合物をホルミル化する段階；
−得られた式Ｉ
【０１２６】
【化３１】
2010527324.tif 000033
（式中、Ｒ２は上記に定義されたとおりである）の化合物を酸化する段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ２は前に定義されたとおりであり、Ｒ３はＣＯＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式Ｉ
【０１２７】
【化３２】
2010527324.tif 000034
（式中、Ｒ２は上記に定義されたとおりである。）の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は水素原子またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはその医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素原子を表す。）の化合物を調製する第１の方法を提供する。
【０１２８】
以下のスキーム１０は、式ＸＩＸの出発化合物の調製法の一例を示す。
【０１２９】
【化３３】
2010527324.tif 000035
【０１３０】
安定な結晶性Ｎ−アリールベンゾフェノンヒドラゾン４Ａは、触媒として酢酸パラジウムおよび塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄプロトコルによって、市販されている５−ブロモ−イソキノリンおよびベンゾフェノンヒドラゾンから調製される（段階Ｘａ）。
【０１３１】
Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成条件に従う場合、ヒドラゾン４Ａは、Ｗａｇａｗら、ＪＡＣＳ、１９９９、１２１、１０２５１頁により報告されたものと同様である手順によって、酸性条件で（ヘテロ）アリールエタノンと一緒に加熱される場合、化合物ＸＩＸ（ここで、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基である。）（段階ＸｂおよびＸｃ）、または酸性媒体中でピルビン酸エチルと一緒に加熱される場合、化合物Ｉ（式中、Ｒ２はＲ５アルキルを有するエステル基である。）を生じる（段階Ｘｄ）。
【０１３２】
化合物ＸＩＸにおいてＲ２がハロアリール基、例えば、４−ブロモフェニルである場合、Ｂｕｃｈｗａｌｄプロトコルによって、酢酸パラジウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンの存在下、化合物ＸＩＸを加熱して、ハロゲン遊離基は、アミン、例えば、４−メチル−ピペラジンまたは４−モルホリンで置換することができ（段階Ｘｅ）、これは様々な異なるアミンを添加することができるよく知られている反応であり、式ＸＸ（ここで、Ｒ２はアミノアリール基である。）の化合物を与える。
【０１３３】
以下のスキーム１１は、化合物ＸＩＸから式Ｉの様々な化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１３４】
【化３４】
2010527324.tif 000036
【０１３５】
化合物ＸＩＸ（ここで、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基である。）は、ジクロロメチルメチルエーテルおよび三塩化アルミニウムでＲｉｅｃｈｅ反応によってホルミル化される（段階ＸＩａ）。アルデヒドＩは、穏やかな中性Ｐｉｎｎｉｃｋ条件下で、亜塩素酸ナトリウム、スルファミン酸およびリン酸二水素ナトリウムでカルボン酸Ｉに酸化される（段階ＸＩｂ）。アミド化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、室温で、酸Ｉを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体または都合のよいアミンのいずれかと反応させることによって最終的に確保される（段階ＩＸｃ）。報告された事例では、使用されたアミンは、保護基、例えば、Ｂｏｃ基を含むことができ、これは一連の反応を終了させるために酸加水分解によって除去され得る。
【０１３６】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、ＡはＩＩＩであり、Ｙは二重結合であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣＯＯＲ５または（ヘテロ）アリール基であり、Ｒ３は、水素、ホルミル、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＨＲ５である。）の化合物を得ることができる。
【０１３７】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は、以下である：
Ｇ１：２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
Ｇ２：２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｇ３：２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
Ｇ４：２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
Ｇ５：２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｇ６：２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
Ｇ７：２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
Ｇ８：｛（Ｓ）−３−フェニル−２−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｇ９：２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル）−アミド；
Ｈ１：２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド；
Ｈ２：２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｈ３：２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
である。
【０１３８】
より詳細には、本発明は、
−式Ｉｍｉｘ：
【０１３９】
【化３５】
2010527324.tif 000037
（式中、Ｒ５はアルキル基である。）
の化合物の混合物をクロマトグラフィーによって分離する段階；
−得られた式Ｉ
【０１４０】
【化３６】
2010527324.tif 000038
（式中、Ｒ５はアルキル基である。）
の２つの個別の位置異性体エステル化合物を場合によってアルキル化する段階；および
−得られた式Ｉ
【０１４１】
【化３７】
2010527324.tif 000039
（式中、Ｒ１は水素またはアルキル基のいずれかであり、Ｒ５はアルキル基である。）
の化合物を加水分解する段階
−得られた式Ｉ：
【０１４２】
【化３８】
2010527324.tif 000040
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を、アミノ保護基を場合によって含む式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は水素原子またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；および
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ２は水素原子またはＣＯＮＨＲ５基のいずれかであり、Ｒ３は水素原子またはＣＯＮＨＲ５基のいずれかであり、Ｒ５は水素原子またはアルキル基である。）の化合物を得るために、アミノ保護基を場合によって含む、得られた式Ｉ
【０１４３】
【化３９】
2010527324.tif 000041
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりであり、Ｒ５は水素原子またはアルキル基である。）の化合物のＲ５基からＮ保護基を場合によって除去する段階；および
−式Ｉ［式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１は上記に定義されたとおりであり、Ｒ２はＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は水素である。）であり、Ｒ３は水素である。］の化合物を得るために、得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階：
または式Ｉ
【０１４４】
【化４０】
2010527324.tif 000042
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルのいずれかであり、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の後者の位置異性体を式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は水素である。）のアミン化合物と場合によって反応させる段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表す。）の化合物を調製する第２の方法を提供する。
【０１４５】
以下のスキーム１２は、式Ｉｍｉｘの出発混合物の調製法の一例を示す。
【０１４６】
【化４１】
2010527324.tif 000043
【０１４７】
市販のテトラヒドロイソキノリン５Ａは、Ｌａｒｄｅｎｏｉｓら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６、２６、２３０５頁によって記載された手順を用いることによって、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて５Ｂに直接オキシム化される（段階ＸＩＩａ）。ジメチルスルホキシド中５Ｂとプロピオール酸メチルとの反応（段階ＸＩＩｂ）は、Ｏ−ビニルオキシム５Ｃをもたらし、これは、Ｐｉｎｎａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  １９９０、１１、３６０頁に記載されたものと同様の条件で、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にキシレン中に還流後（段階ＸＩＩｃ）に再配置および環化して、２つの位置異性体ジヒドロピロロイソキノリン骨格Ｉｍｉｘを得る。
【０１４８】
以下のスキーム１３、１４および１５は、式Ｉの化合物を調製し、これらを式Ｉの他の化合物に変換するための上記方法の一例を示す。
【０１４９】
【化４２】
2010527324.tif 000044
【０１５０】
【化４３】
2010527324.tif 000045
【０１５１】
【化４４】
2010527324.tif 000046
【０１５２】
２つの位置異性体Ｉは、カラムクロマトグラフィーによって分離され得る（段階ＸＩＩＩａ）。
【０１５３】
位置異性体ジヒドロピロロイソキノリンエステルＩは、同じ手順によって、所望のアミドＩに独立して変換され、これは、ピロール環のＮ−アルキル化が場合によって先行され（段階ＸＩＶｃおよびＸＶｃ）、ハロゲン化アルキルまたはトリフルオロメタンスルホン酸塩および水素化ナトリウムを用いて完了される塩基性条件でのエステル加水分解（段階ＸＩＶｂおよびＸＶｂ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、室温で、酸Ｉと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体または都合のよいアミンのいずれかと反応させることによって行われるアミド化（段階ＸＩＶｄおよびＸＶｄ）の順である。必要な場合、Ｒ５基に存在するＢｏｃ  Ｎ保護基の加水分解（段階ＸＩＶｅおよびＸＶｅ）により一連の反応を終了する。代替として、２位に置かれたエステル基を有する式Ｉの化合物は、密封容器中で濃アンモニア水溶液と一緒に加熱してアミドＩに直接変換され得る（段階ＸＶｆ）。
【０１５４】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、ＡはＩＩＩであり、Ｙは単結合であり、Ｒ１は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ２は、水素原子、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＨＲ５基であり、Ｒ３は、水素原子、ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＨＲ５基である。）の化合物を得ることができる。
【０１５５】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：
Ｅ１：メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート；
Ｅ３：メチル１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート；
Ｅ４：メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート；
Ｅ５：メチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート；
Ｅ６：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ７：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ８：１−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ９：１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ１０：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
Ｅ１１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート；
Ｅ１２：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート；
Ｅ１３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−（｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル］プロピル｝カルバメート；
Ｅ１４：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｅ１５：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｅ１６：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｅ１７：メチル１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート；
Ｅ１８：（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ１９：１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｅ２０：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート；
Ｅ２１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｌ１：メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキシレート；
Ｌ２：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸；
Ｌ３：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸アミド；
Ｌ４：２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸；
Ｌ５：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート；
Ｌ６：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｌ８：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート；
Ｌ９：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
およびＬ１０：メチル１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキシレート。
【０１５６】
より詳細には、本発明は、
−式ＸＸＩ：
【０１５７】
【化４５】
2010527324.tif 000047
（式中、Ｒ５はアルキル基である。）の化合物をハロゲン化水素酸および酢酸と反応させる段階；
−得られた式Ｉ
【０１５８】
【化４６】
2010527324.tif 000048
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ５はアルキル基である。）のハロピロール化合物をいずれか一方で脱ハロゲン化する段階；および
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はＣＯＯＨである。）の化合物を得るために、得られた式Ｉ
【０１５９】
【化４７】
2010527324.tif 000049
（式中、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を加水分解する段階；
および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階；
−または式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３はＣＯＯＲ５基であり、ここで、Ｒ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、上記の式Ｉａのハロピロール化合物を（ヘテロ）アリール化する段階；および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素である。）の化合物を調製する第３の方法を提供する。
【０１６０】
以下のスキーム１６は、式ＸＸＩの出発化合物の調製法、および式Ｉａの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１６１】
【化４８】
2010527324.tif 000050
【０１６２】
シクロヘキサノン誘導体８Ａは、オキシム５Ｂ（スキーム１２において上記のように調製される、段階ＸＶＩａ）の酸性加水分解後に単離される。ケトンに対してアルファ位における臭素化（段階ＸＶＩｂ）は、１００℃でマイクロ波照射の補助とともに酢酸中臭素または酢酸中ピリジニウムボロミドペルブロミドを用いて得られる。ブロモは、Ｍｕｒｉｎｅｄｄｕら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２、５０、７５４頁によって記載されたように、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中エチルシアノアセテートの縮合によってＣ−３単位で置換される（段階ＸＶＩｃ）。ハロピロール（Ｉａ）のその後の形成（段階ＸＶＩｄ）（ここで、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ５はアルキルである。）は、Ｆｏｌｅｙら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４、３５、５９８９頁によって前に用いられた方法論によって、ハロゲン化水素酸および酢酸を用いて得られる。
【０１６３】
以下のスキーム１７は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１６４】
【化４９】
2010527324.tif 000051
【０１６５】
ハロピロール（Ｉａ）は、（Ｉ）に、いずれか一方で脱ハロゲン化され（段階ＸＶＩＩａ）、塩基性条件で加水分解されて（段階ＸＶＩＩｂ）酸Ｉを与えるまたは当分野でよく知られているＳｕｚｕｋｉカップリング法を用いることによって２−（ヘテロ）アリール類似体（Ｉ）に（ヘテロ）アリール化される（段階ＸＶＩＩｃ）。この反応には、様々な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸を添加することができる。上記一般的な方法によれば、式Ｉ（式中、ＡはＩＩＩであり、Ｙは単結合であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）の化合物を得ることができる。
【０１６６】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は、以下である：
Ｅ２：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｅ６：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸；
Ｆ１：２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩；
Ｆ２：２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
およびＦ３：２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
【０１６７】
より詳細には、本発明は、
−式Ｉ
【０１６８】
【化５０】
2010527324.tif 000052
（式中、Ｒ２はハロゲンまたは（ヘテロ）アリールのいずれかであり、Ｒ５はアルキルである。）の化合物を保護する段階；
−得られた式ＸＸＩＩ
【０１６９】
【化５１】
2010527324.tif 000053
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記に記載されたとおりである。）の化合物をアルキル化する段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は上記に記載されたとおりであり、Ｒ３はＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は上記に記載されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式ＸＸＩＩＩ
【０１７０】
【化５２】
2010527324.tif 000054
（式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ５は上記に記載されたとおりである。）の化合物を脱保護する段階；
−または塩基性媒体中で上記の式ＸＸＩＩＩの化合物を加水分解する段階；および得られた式ＸＸＩＶ
【０１７１】
【化５３】
2010527324.tif 000055
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりであり、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基である。）の酸化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；および
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式ＸＸＶ
【０１７２】
【化５４】
2010527324.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物から保護基を除去する段階；
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＩＩの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素でない。）の化合物を調製する第４の方法を提供する。
【０１７３】
以下のスキーム１８は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１７４】
【化５５】
2010527324.tif 000057
【０１７５】
ピロールをＮ−アルキル化するために、最初にピリジン核を保護することが必要であり、予防措置は、例えば、Ｒ２がハロゲンである場合、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムを用いて室温でベンジル化する段階（段階ＸＶＩＩＩａ）、およびＲ２がアリールである場合、塩基なしで、マイクロ波照射で加熱する段階（段階ＸＶＩＩＩｂ）によって達成される。Ｈａｄｄａｃｈら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３９９頁により報告されたとおりに、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムを用いて室温でＮ−メチル化（段階ＸＶＩＩＩｂ）後に、ベンジル基は塩基性条件で酸化的に除去される（段階ＸＶＩＩＩｃ）。
【０１７６】
以下のスキーム１９は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０１７７】
【化５６】
2010527324.tif 000058
【０１７８】
代替として、化合物ＸＸＩＩＩはカルボン酸ＸＸＩＶに塩基性条件で加水分解され（段階ＸＩＸｄ）、この酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体またはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での都合のよいアミンのいずれかと室温で反応させることによってアミド化され（段階ＸＩＸｅ）、反応には様々なアミンを添加することができる。塩基性酸化条件における脱ベンジル化（段階ＸＩＸｃ）は、最終の２−（ヘテロ）アリール化合物Ｉを与える。
【０１７９】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ［式中、ＡはＩＩＩであり、Ｙは単結合であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロゲン、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３はＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５はアルキルである。）またはＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）である。］の化合物を得ることができる。
【０１８０】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：
Ｆ４：１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｆ５：１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド；
およびＦ６：２−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
【０１８１】
より詳細には、本発明は、
−式ＸＸＶＩ
【０１８２】
【化５７】
2010527324.tif 000059
（式中、Ｒ５およびＲ１はカルボニルに対してアルファ位にエナミン化によるアルキル基であり、Ｒ２は−ＣＯＯＲ’５であり、ここで、Ｒ’５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を活性化し；得られた化合物をグアニジンで環化する段階；
−得られた式Ｉ
【０１８３】
【化５８】
2010527324.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を酸で加水分解する段階；
−得られた式Ｉ
【０１８４】
【化５９】
2010527324.tif 000061
（式中、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物をハロ脱炭酸する段階；
−得られた式Ｉ
【０１８５】
【化６０】
2010527324.tif 000062
（式中、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物をパラジウム酸触媒で脱ハロゲン化する段階；
−得られた式Ｉ
【０１８６】
【化６１】
2010527324.tif 000063
（式中、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を塩基性条件で加水分解する段階；および
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｒ２は水素であり、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式Ｉ
【０１８７】
【化６２】
2010527324.tif 000064
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）と反応させる段階；
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素でない。）の化合物を調製する第１の方法を提供する。
【０１８８】
以下のスキーム２０は、式ＸＸＶＩの出発化合物の調製法、および上記方法による式Ｉの所望の化合物へのこれらの変換法の一例を示す。
【０１８９】
【化６３】
2010527324.tif 000065
【０１９０】
国際公開第２００４／１０４００７号パンフレットにおいてＴｒａｑｕａｎｄｉらによって記載されたような市販の２−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンから得られる化合物１２Ａは、Ｔａｋａｙａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、３、４２１頁によって記載されたようなロジウム触媒環縮合によって１２Ｂのテトラヒドロインドロン核に変換される（段階ＸＸａ）。ピロールは、標準法によってシクロヘキサノン誘導体ＸＸＶＩにアルキル化され（段階ＸＸｂ）、これは、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８３、３１、４３５５頁のものと同様の手順を用いて、カルボニルに対してアルファ位のエナミン化による活性化（段階ＸＸｃ）後に、グアニジンで環化され（段階ＸＸｄ）、三環Ｉを与える。この反応には、水素と異なるＲ６を担う式Ｉの化合物を形成するために様々なＮ置換グアニジンを添加することができる。
【０１９１】
以下のスキーム２１は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す：
【０１９２】
【化６４】
2010527324.tif 000066
【０１９３】
化合物Ｉの２位に存在する都合のよい（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）エステルの選択的加水分解（段階ＸＸｅ）は、酸性媒体で得られ、Ｉの脱炭酸は、Ｋｌｅｉｎｓｐｅｈｎら、ＪＡＣＳ、１９５４、７６、５６４１頁によって開拓された反応である、水性アルコール中ヨウ素、ヨウ化カリウムおよび塩基での脱炭酸ヨード化（段階ＸＸＩｆ）を介して、２段階で完了され、その後、Ｌｅｕｇら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９９、４０、７１８９頁によって記載されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中パラジウムテトラキスおよびギ酸ナトリウムを用いて行われて、Ｉへ脱ヨード化される（段階ＸＸＩｇ）。エステル鹸化（ＸＸＩｈ）は、塩基性条件で達成され、アミド化（段階ＸＸＩｉ）は、酸ＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体またはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での都合のよいアミンのいずれかと室温で反応させることによって、通常通り達成される。
【０１９４】
上記一般的な方法によれば、式Ｉ［式中、ＡはＩＶであり、Ｙは単結合であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、またはＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は水素またはアルキルである。）であり、Ｒ３は、ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである。）またはＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は水素である。）である。］の化合物を得ることができる。
【０１９５】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：
Ｍ１：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｍ２：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；
Ｍ３：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ１：８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ５：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル；
Ｎ６：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル；
およびＮ７：８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸３−エチルエステル。
【０１９６】
より詳細には、本発明は、
−上記のように調製された、式Ｉ
【０１９７】
【化６５】
2010527324.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ５はアルキルである。）の化合物を塩基で加水分解する段階；
−得られた式Ｉ
【０１９８】
【化６６】
2010527324.tif 000068
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりである。）の化合物を式Ｒ５−ＮＨ２（式中、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）のアミン化合物と反応させる段階；
−得られた式Ｉ
【０１９９】
【化６７】
2010527324.tif 000069
（式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりであり、Ｒ５は水素またはアルキル基である。）の化合物を（ヘテロ）アリール化する段階（段階ｃ）；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｙは二重結合であり、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、得られた式Ｉ
【０２００】
【化６８】
2010527324.tif 000070
（式中、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとおりであり、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基である。）の化合物を酸化する段階；および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｒ１は水素でない。）の化合物を調製する第２の方法を提供する。
【０２０１】
以下のスキーム２２は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０２０２】
【化６９】
2010527324.tif 000071
【０２０３】
スキーム２１で示される脱ヨード反応に対する代替として、ヨードエステルＩは塩基性条件で加水分解され（段階ＸＸＩＩａ）、酸Ｉを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩およびヒドロキシベンゾトリアゾール−アンモニア錯体またはヒドロキシルベンゾトリアゾールの存在下での都合のよいアミンのいずれかと室温で反応させることによって通常通りアミド化される（段階ＸＸＩＩｂ）。よく知られているＳｕｚｕｋｉカップリング法による、ヨードアミドＩと都合のよいボロン酸誘導体およびパラジウム酸触媒、例えば、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウムとの（ヘテロ）アリール化反応は、化合物Ｉを与える。この反応には、様々な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸を添加することができる。完全に芳香族の化合物Ｉへの場合による酸化（段階ＸＸＩＩｄ）は、還流キシレン中炭素上のパラジウムで達成される。好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：
Ｎ２：８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；
Ｎ３：８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ４：８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
およびＮ１０：８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド。より詳細には、本発明は、
−式ＸＸＶＩＩ
【０２０４】
【化７０】
2010527324.tif 000072
［式中、Ｒ２は（ヘテロ）アリール基であり、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、アルキルである。）またはＣＯＮＨＲ’５基（ここで、Ｒ’５は水素またはアルキルである。）である。］の化合物のヘテロ芳香族環をＳｔｉｌｌｅ反応プロトコルによって架橋する段階；
−式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｙは二重結合であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されたとおりである。）の化合物を得るために、式ＸＸＶＩＩＩ
【０２０５】
【化７１】
2010527324.tif 000073
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記とおりである。）の化合物も含む得られた混合物からその容易な単離後に、得られた式Ｉの化合物をアルキル化する段階；および
−得られた式Ｉの化合物を式Ｉの別の異なる化合物および／またはこの医薬的に許容される塩に場合によって変換する段階
を含む、式Ｉ（式中、Ａは上記の式ＩＶの縮合複素環を表し、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基である。）の化合物を調製する第３の方法を提供する。
【０２０６】
出発ヨードブロモピロールＸＸＶＩＩは、欧州特許第０６１１１７６６号明細書に記載されたように、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノンおよび３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから得られる。
【０２０７】
以下のスキーム２３は、式Ｉの化合物を調製するための上記方法の一例を示す。
【０２０８】
【化７２】
2010527324.tif 000074
【０２０９】
Ｓｔｉｌｌｅ反応条件に曝された（段階ＸＸＩＩＩａ）、化合物ＸＸＶＩＩは、異性体化合物のＩおよびＸＸＶＩＩＩの１：１混合物を生じ、これはクロマトグラフィーによって容易に分離され得る。最終的に、式Ｉの化合物は、標準的な手順でアルキルすることができ（段階ＸＸＩＩＩｂ）、アミドＩを与える。
【０２１０】
好ましくは、この方法によって調製され得る化合物は以下である：
Ｎ８：８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ９：８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド；
およびＮ１０：８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド。
【０２１１】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無制御な増殖を制限するために有用である。
【０２１２】
療法において、これらは、前に報告したものなどの様々な腫瘍の治療において、ならびに乾癬、アテローム性動脈硬化を伴う血管平滑細胞増殖、術後狭窄および再狭窄などの他の細胞増殖性障害の治療においておよびアルツハイマー病の治療において使用され得る。
【０２１３】
Ｃｄｃ７活性の阻害アッセイ
推定Ｃｄｃ７阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力は、Ｄｏｗｅｘ樹脂捕捉技術の使用に基づくアッセイ法によって決定される。
【０２１４】
このアッセイは、キナーゼによる放射能標識リン酸塩部分の受容体基質への移動からなる。得られた３３Ｐ標識生成物は、未反応トレーサーから分離され、シンチレーションカクテル中に移動させ、放射された光はシンチレーションカウンターで測定される。
【０２１５】
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下の手順によって行われる。
【０２１６】
ＭＣＭ２基質は、γ３３−ＡＴＰでトレースされるＡＴＰの存在下でＣｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体によってトランスリン酸化される。この反応はギ酸の存在下でＤｏｗｅｘ樹脂の添加により停止される。Ｄｏｗｅｘ樹脂粒子は、未反応γ３３−ＡＴＰを捕捉し、それをウェルの底部に移すが、３３Ｐリン酸化ＭＣＭ２基質は溶液中に依然として存在する。上清は集められ、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅプレート中に移され、基質リン酸化の程度はβ計数によって評価される。
【０２１７】
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下の手順によって９６ウェルプレートで行われた。
【０２１８】
プレートの各ウェルに以下を加えた。
−１０μｌの試験化合物（用量−反応曲線を生成するためのｎＭからμＭの範囲で増加する１０個の濃度）。試験化合物用の溶媒は、３％ＤＭＳＯを含んだ。（最終濃度１％）
−１０μｌの基質ＭＣＭ２（最終濃度６μｌ）、冷ＡＴＰ（最終濃度２μＭ）および放射性ＡＴＰ（冷ＡＴＰとモル比１／５０００）の混合物。
−反応を開始した１０μｌの酵素（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４、最終濃度２ｎＭ）。この反応の緩衝液は、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａＶＯ３、２ｍＭのグリセロリン酸塩および０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）からなった。
−室温で６０分間インキュベーション後、１５０ｍＭのギ酸の存在下で１５０μｌのＤｏｅｗｘ樹脂を各ウェルに加えることによって反応を停止させた。さらに６０分のインキュベーション後、５０μｌの懸濁液を抜き取り、１５０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を含む９６ウェルのＯＰＴＩＰＬＡＴＥに移した；５−１０分振とう後、これらのプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能リーダーで１分間読み取った。
【０２１９】
ＩＣ５０決定：阻害剤を０．０００５から１０μｌＭの範囲の異なる濃度で試験した。実験データを４パラメータロジスティック式：
ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇｌＣ５０−ｘ）＊傾き））
（式中、ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり；ｙは最低値より開始して、シグモイド状に最高値に向かう。）を用いるコンピュータプログラムＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒによって解析した。
【０２２０】
本発明の式（Ｉ）の大部分の化合物は、低マイクロモル範囲でＣｄｃ７／Ｄｂｆ４に対するＩＣ５０値を示した。
【０２２１】
特に、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ１０、Ｆ１、Ｇ７、Ｇ９、Ｌ２、Ｎ４とコードされた化合物は、１ミクロモルより低いＣｄｃ７／Ｄｂｆ４に対するＩＣ５０値を示したが、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｆ５、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ３、Ｎ９、Ｎ１０とコードされた化合物は、１００ｎＭより低いＣｄｃ７／Ｄｂｆ４に対するＩＣ５０値を示した。
【０２２２】
さらに、選択された化合物は、多くの他のキナーゼ（これらの中には、Ｃｄｋ２Ａ、ＩＧＦ１−Ｒ、Ａｕｒｏｒａ−２、ＡＫＴ１、ＰＬＫ１、ＳＵＬＵ１、ＥＲＫ２、ＣＫ２、ＧＳＫ３β、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲがある）のパネルに対する特異性について特徴づけした。
【０２２３】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１．５μＭのヒストンＨ１基質、２５μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス同時発現Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、最終容量１００μｌ緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、７．５ｍＭのＤＴＴ）中１０μＭの阻害剤を９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃でインキュベーション１０分後に、反応を２０μｌのＥＤＴＡ１２０ｍＭで停止させた。
【０２２４】
捕捉：１００μｌを各ウェルからＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートをＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まない１５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムでろ過した。
【０２２５】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで、１００μｌ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、３３Ｐ標識ヒストンＨ１をＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置において放射能計数によって検出した。
【０２２６】
結果：データを解析し、酵素の総活性（＝１００％）を基準として阻害％として表した。
【０２２７】
５０％以上の阻害を示す全ての化合物を、効力（ＩＣ５０）ならびにＫｉ計算による阻害剤の速度論プロファイルを試験および規定するためにさらに解析した。
【０２２８】
ＩＣ５０決定：用いた手順は、上記と同じであり、阻害剤は、０．００４５から１０μＭの範囲の異なる濃度で試験した。実験データを４パラメータロジスティック式：ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇｌＣ５０−ｘ）＊傾き））（式中、ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり；ｙは最低値より開始して、シグモイド状に最高値に向かう）を用いてコンピュータブログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍにより解析した。
【０２２９】
Ｋｉ計算：ＡＴＰおよびヒストンＨ１基質のいずれかの濃度を次のように変化させた：ＡＴＰ（比例的に希釈したＰ３３γ−ＡＴＰを含む）について４、８、１２、２４、４８μＭおよびヒストンについて０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭを、２種の適切に選択した阻害剤濃度の非存在下および存在下で用いた。
【０２３０】
実験データは、ランダム２反応物系式：
【０２３１】
【数１】
2010527324.tif 000075
（式中、Ａ＝ＡＴＰ、Ｂ＝ヒストンＨ１）を用いて、Ｋｉ決定のためにコンピュータプログラム「ＳｉｇｍａＰｌｏｔ」により解析した。
【０２３２】
Ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量１００μｌの緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２  、７．５ｍＭのＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）中１．５μＭのヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ）、１５ｎｇのバキュロウイルス同時発現ｃｄｋ２／ＧＳＴ−サイクリンＥ、適切な濃度の阻害剤を９６Ｕ型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃でインキュベーション１０分後に、反応を２０μｌの１２０ｍＭのＥＤＴＡで停止させた。
【０２３３】
捕捉：１００μｌを各ウェルからＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートをＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まない１５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムでろ過した。
【０２３４】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで、１００μｌ／ウェルのシンチラントを添加し、３３Ｐ標識ヒストンＨ１をＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置において放射能計数によって検出した。
【０２３５】
Ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量１００μｌの緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、７．５ｍＭのＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）中１．５μＭのヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ＃Ｈ−５５０５）基質、２５μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス同時発現Ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、適切な濃度の阻害剤を９６Ｕ型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃でインキュベーション１０分後に、２０μｌの１２０ｍＭのＥＤＴＡで反応を停止させた。
【０２３６】
捕捉：１００μｌを各ウェルからＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートをＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まない１５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムでろ過した。
【０２３７】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで、１００μｌ／ウェルのシンチラントを添加し、３３Ｐ標識ヒストンＨ１をＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置において放射能計数によって検出した。
【０２３８】
Ｃｄｋ４／サイクリンＤ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量５０μｌの緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、７．５ｍＭのＤＴＴ＋０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）中０．４μＭマウスＧＳＴ−Ｒｂ（７６９−９２１）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ製＃  ｓｃ−４１１２）基質、１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、１００ｎｇのバキュロウイルス同時発現ＧＳＴ−Ｃｄｋ４／ＧＳＴ−サイクリンＤ１、適切な濃度の阻害剤を９６Ｕ型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃でインキュベーション４０分後に、２０μｌの１２０ｍＭのＥＤＴＡにより反応を停止させた。
【０２３９】
捕捉：６０μｌを各ウェルからＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０μｌ／ウェルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムでろ過した。
【０２４０】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、次いで、１００μｌ／ウェルのシンチラントを添加し、３３Ｐ標識ＲｂフラグメントをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置において放射能計数によって検出した。
【０２４１】
Ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
Ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイを以下の手順によって行った。
【０２４２】
キナーゼ反応：最終容量１００μｌの緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＤＴ）中１．０μＭのビオチン化ヒストンペプチド基質、０．２５μＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ、４ｎＭのＣｄｋ５／ｐ２５複合体、０−１００μＭの阻害剤を９６Ｕ型底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃でインキュベーション２０分後に、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０  ＭのＡＴＰおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝生理食塩水中５００μｇのＳＰＡビーズを添加することによって反応を停止させた。ビーズを沈降させ、３３Ｐ標識ペプチドに取り込まれた放射能をＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで検出した。
【０２４３】
結果：データを解析し、式：
１００×（１−（未知数−バックグラウンド）／（酵素対照−バックグラウンド））
を用いて阻害％として表した。
【０２４４】
ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック式：
Ｙ＝１００／［１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き）］
（式中、Ｘ＝ｌｏｇ（  Ｍ）およびＹ＝阻害％）
の変動を用いて計算した。
【０２４５】
ＡＫＴキナーゼ阻害アッセイの方法：Ｄｏｗｅｘ技術
キナーゼ阻害アッセイの一般的な原理
特定のペプチドまたはタンパク質基質は、３３Ｐγ−ＡＴＰで追跡されたＡＴＰの存在下およびこれら自体の最適緩衝液および補助因子の存在下で、これらの特定のセリン−トレオニンまたはチロシンキナーゼによってトランスリン酸化される。
【０２４６】
リン酸化反応の終了時に、過剰のイオン交換ダウエックス樹脂によって９８％を超える冷ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを捕捉する；次いで、樹脂は反応プレートの底部に重力で沈降する。
【０２４７】
リン酸化基質を含む上清をその後に引き抜き、計数プレート中に移し、次いで、β計数によって評価する。
【０２４８】
反応剤／アッセイ条件
ダウエックス樹脂調製
５００ｇの含水樹脂（ＳＩＧＭＡ、注文調製樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５ｋｇ）を量り分け、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）中２ｌに希釈する。
【０２４９】
この樹脂を沈殿させ（数時間）、次いで、上清を捨てる。
【０２５０】
数日かけて上記のとおり三回洗浄後に、樹脂を沈降させ、上清を捨て、１容量のペレット当たり２容量の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を添加する。
【０２５１】
次いで、ｐＨを測定し、約３．００でなければならない。
【０２５２】
この洗浄樹脂は、１週間を超える間安定である；原料樹脂は使用前に４℃で保存する。
【０２５３】
キナーゼ緩衝液（ＫＢ）：
トリス５０ｍＭ、ｐＨ７．５
ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ
ＤＴＴ  １ｍＭ
ＮａＶＯ３  ３  Ｍ
ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ
ＡＫＴ１のアッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度（ＡＫＴ１）＝５ｎＭ
基質濃度（ＰＲＩＭＭ製、Ａｋｔｉｄｅ、１４残基ペプチド）＝３０μＭ
ＡＴＰ＝１３２μＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝０．８８ｎＭ
【０２５４】
ロボット化ダウエックスアッセイ
「試験」混合物は、以下からなる：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝液３×で行われる）、５μｌ／ウェル
２）３×基質およびＡＴＰ混合物（ＤＤＨ２Ｏ中で行われる）、３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒、５μｌ／ウェル
３）３×試験化合物（ＤＤＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈される）−５μｌ／ウェル
【０２５５】
化合物の希釈
試験化合物は以下の指定濃度で１００％ＤＭＳＯ溶液として受けいれる。
【０２５６】
ｉ−阻害％試験のために、１ｍＭ、１００μＭおよび１０μＭでの個々の希釈プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ＤＤＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中３×濃度（３０、３および０．３μＭ）で希釈した。希釈および試験プレート中への化合物ピペット採取にＭｕｌｔｉｍｅｋ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する。
【０２５７】
ｉｉ−ＩＣ５０決定のために、マイクロタイタープレート（Ａ１からＧ１）、１００μｌの第１カラム中にプレーティングされた、１ｍＭ、１００％ＤＭＳＯ溶液として化合物を受けいれた。
【０２５８】
ウェルＨ１は、内部標準阻害剤、スタウロスポリンのために空のままとする。
【０２５９】
Ｂｉｏｍｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）は、カラムＡ１からＡ１０の、水、３％ＤＭＳＯ中の連続的な１：３希釈について、およびプレート中の７種全ての化合物について使用する。標準的な実験において、全ての化合物の最も高濃度は３０μＭであり、次いで、最終試験混合物において１０μＭまで下方へ希釈する。
【０２６０】
カラム１１および１２は、総活性基準およびバックグラウンド評価に利用可能なままとする。
【０２６１】
アッセイスキーム
５μｌの化合物希釈（３Ｘ）を有して、３８４−ウェルプレート、Ｖ型底（試験プレート）を準備し、次いで、酵素混合物（３Ｘ）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３Ｘ）用の１つの容器と一緒にＰｌａｔｅＴｒａｋ１２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；このロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット採取ヘッドに加えて樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する）上に載せる。
【０２６２】
実験の開始時に、ロボットは５μｌのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ（３μｌ）内に空隙を作り、５μｌのＡＫＴ混合物を吸引する。プレート中へのこれに続く分注は、ロボット自体により行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始することを可能とさせる。
【０２６３】
この時点で、全ての反応剤について適正濃度が回復される。
【０２６４】
ロボットは室温で６０分間プレートをインキュベートし、次いで、７０μｌのダウエックス樹脂懸濁液を反応混合物中にピペットで取ることによって反応を停止させる。この樹脂の添加直後に３サイクルの混合が行われる。
【０２６５】
樹脂懸濁液は、その沈降速度が極めて速いために、反応停止の全段階の間注意深く撹拌されなければならない。
【０２６６】
樹脂懸濁液は極めて濃く；チップの動きが悪くならないように、広い穴径のチップを使って樹脂を分注する。
【０２６７】
全てのプレートが停止させられた後に、別の混合サイクルを行い、この時、正常のチップを使用する：次いで、ＡＴＰ捕捉を最大化するためにプレートは約１時間静止にさせる。この時点で、２０μｌの上清は、７０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と一緒に３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中に移す；プレートを５分軌道振とうして、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読み取る。
【０２６８】
データを、第１のアッセイについて阻害％または第２のアッセイ／ヒット確認ルーチンについて、ＩＣ５０決定のための１０−希釈曲線のＳ字状フィッティングのいずれかを与える内部的に特別注文されたバージョンのＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」によって解析する。
【０２６９】
同様に、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３の阻害活性を以下の比較アッセイ条件を用いることによって行った：
ＡＫＴ２のアッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度（ＡＫＴ２）＝１０ｎＭ
基質濃度（ＰＲＩＭＭ製、Ａｋｔｉｄｅ、１４個の残基ペプチド）＝８．５  Ｍ
ＡＴＰ＝３９６μＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝０．８８ｎＭ
ＡＫＴ３のアッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度（ＡＫＴ２）＝２．５ｎＭ
基質濃度（ＰＲＩＭＭ製、Ａｋｔｉｄｅ、１４個の残基ペプチド）＝３０μＭ
ＡＴＰ＝１８０μＭ
３３Ｐ−γ−ＡＴＰ＝０．８８ｎＭ
【０２７０】
ＭＣＦ７  ＧＦＰ−Ｆｏｘｏ３ａＤＴ細胞を用いるＧＦＰ−Ｆｏｘｏ３ａ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ
細胞
ＭＣＦ７  ＧＦＰ−Ｆｏｘｏ３ａＤＴは、ＥＧＦＰ（このベクターの完全ヌクレオチド配列は、本文書の末尾にテキスト形式で添付する。）のＣ末端にフレーム単位で融合したヒトＦＯＸＯ３ａのアミノ酸残基１−５９３個からなる融合タンパク質をコードする哺乳動物発現ベクター（ｐＥＧＦＰ−Ｃ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で安定にトランスフェクトされたＭＣＦ−７ヒト乳腺癌細胞（ＥＣＡＣＣ（欧州細胞カルチャーコレクション）、Ｃａｔ．＃８６０１２８０３）である。発現蛍光タンパク質は通常、原形質に存在するが、ＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ経路の阻害剤の存在下で核に転移する。
【０２７１】
ＭＣＦ７  ＧＦＰ−Ｆｏｘｏ３ａＤＴ細胞（クローン４−２Ａ）は、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ＋１％ＮＥＡＡ＋４００μｇ／ｍｌのＧ４１８中に維持する。培養液は週に２回約１：３に分割し、Ｔ７５組織培養フラスコ当たり合計２０ｍｌの培地中に１．５×１０６個の細胞を播種する。
【０２７２】
反応剤
ＤＡＰＩ：４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール、二乳酸塩、Ｓｉｇｍａ
ＥＭＥＭ：Ｅａｒｌｅ’ｓ修飾Ｅａｇｌｅ’ｓ培地：Ｇｉｂｃｏ
ＦＢＳ、ウシ胎仔血清：Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ
Ｇ４１８、ジェネティシン：Ｇｉｂｃｏ
Ｈｏｅｃｈｓｔ：Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（ビスベンズイミド）、Ｓｉｇｍａ
レプトマイシンＢ（Ｌｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）：Ｓｉｇｍａ
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（１００×溶液）：Ｇｉｂｃｏ
ＬＹ−２９４００２：Ｓｉｇｍａ
ＮＰ−４０、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０非イオン性界面活性剤：Ｓｉｇｍａ
ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、１００×溶液）：Ｇｉｂｃｏ
ボルトマニン（Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）：Ｓｉｇｍａ
【０２７３】
アッセイプロトコル
１）ＭＣＦ７  ＧＦＰ−Ｆｏｘｏ３ａＤＴ細胞のセミコンフルエント／ほぼコンフルエントな培養物をトリプシナイズして、１．５×１０５個細胞／ｍｌの密度でＥＭＥＭ／１０％ＦＣＳ／１％ＮＥＡＡ中洗浄細胞ペレットを再懸濁する。９６ウエルアッセイプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＶｉｅｗＰｌａｔｅ  ｃａｔ．＃６００５１８２）に１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液をプレーティングして、処理前に２４時間インキュベートする（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２、１００％相対湿度）。このインキュベーション後に、細胞は指数増殖期になければならない。
【０２７４】
２）試験化合物の適切な濃度（すなわち、３×最終所望濃度）を含有する５０μｌＥＭＥＭ／１０％ＦＣＳ／１％ＮＥＡＡを添加してウェルを処理する。正の対照として、１０μＭのボルトマニンおよび／または５０μＭのＬＹ−２９４，００２（ＰＩ−３キナーゼ経路の阻害剤）、ならびに３ｎｇ／ｍｌのレプトマイシンＢ（核外移行の阻害剤）を用いて別個のウェルを設ける。
細胞をインキュベータに４時間戻す。
【０２７５】
３）インキュベーション後、培地を温和に除去し、ＤＮＡの対比染色のために２μｇ／ｍｌのＤＡＰＩを含有する１００μｌの固定液（ＰＢＳ／３．７％ホルムアルデヒド／０．３％ＮＰ−４０：各アッセイについて新たに調製）をゆっくりと添加する。２μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２をＤＡＰＩの代替として使用できる。３７℃で１５分間インキュベートする。固定液を除去し、プレートをＰＢＳで２回洗浄する。
【０２７６】
４）２回目の洗浄後、１００μｌ／ウェルのＰＢＳを添加し、Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ  ｔｏ  Ｎｕｃｌｅｉトランスロケーションアルゴリズムを用いてＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ装置上でプレートを読み取る。ＡｒｒａｙＳｃａｎ装置が存在しない場合、プレートを読み取るために、従来の蛍光顕微鏡または同等の技術を使用できる。発明者らは、以下の基準を有するフィルターセットを使用する：
【０２７７】
【表１】
2010527324.tif 000076
【０２７８】
本発明の式（Ｉ）の多くの化合物は、低いマイクロモル範囲のＡＫＴ−１に対するＩＣ５０値を示した。
【０２７９】
特に、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ２１、Ｇ９、Ｌ６、Ｌ９とコードされた化合物は５００ｎＭ以下のＡＫＴ−１に対するＩＣ５０値を示した。
【０２８０】
本発明の化合物は、単剤として、または他に、細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせて放射線治療もしくは化学療法レジメンなどの知られている抗癌治療と組み合わせてのいずれかで投与され得る。
【０２８１】
固定用量として製剤される場合、このような組合せ製品は、下記される投薬量範囲内の本発明の化合物および承認された投薬量範囲内の他の医薬活性剤を用いる。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ製剤が不適切である場合、知られている抗癌剤と順次に使用され得る。
【０２８３】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な、本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投薬量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。
【０２８４】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合した好適な投薬量は、用量当たり約１０から約１０００ｍｇ、１日１回から１０回の範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルム被覆錠剤、溶液または懸濁液の形態で；直腸内に、坐薬の形態で；非経口的に、例えば、筋内に、または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内に注射または輸液によって投与され得る。
【０２８５】
本発明には、担体または希釈剤であり得る医薬的に許容される賦形剤と共同して、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は通常、従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
【０２８７】
例えば、固形経口剤型は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、サッカロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；沸騰混合剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および、一般に、医薬製剤中で使用される非毒性の、薬理学的に不活性な物質を含み得る。これらの医薬製剤は、よく知られている方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、またはフィルム被覆処理によって製造され得る。
【０２８８】
経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であり得る。
【０２８９】
一例として、シロップは、担体として、サッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールと一緒のサッカロースを含み得る。
【０２９０】
懸濁液および乳濁液は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。
【０２９１】
筋内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および、必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含み得る。
【０２９２】
静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、滅菌水を含むことができまたは好ましくは、これらは、滅菌、水性、等張性の食塩水溶液の形態であることができ、もしくは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０２９３】
坐薬は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含み得る。
【０２９４】
本発明をよりよく説明する目的で、これにいかなる限定も課すことなく、以下の実施例をこれから示す。
【０２９５】
（実施例）
場合によって医薬的に許容される塩の形態である、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物を参照するために、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。以下に続く実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載される方法または当分野でよく知られている他の方法を用いて合成された。
【０２９６】
一般的な方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  等級９３９５、６０Ａ）で行った。特定された場合、クロマトグラフィー分離は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム上で行った。マイクロ波補助反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ／ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｙｒＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（商標）を用いて行った。ＨＰＬＣは、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器および電子スプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル４重極質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステムを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５  ｍ）カラム上で行った。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸／アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。８分で１０から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂで２分保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ検出。流量１ｍＬ／分。注入容量１０  Ｌ。フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった；発生源温度は１２０℃であった；コーン電圧は１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで、分で与えられる。質量はｍ／ｚ比として与えられる。化合物は、必要に応じて、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル４重極質量分析計、電子スプレーイオン化、正モードを備えた、Ｗａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５  ｍ）カラム上で分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水０．０１％ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分で１０から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂで２分保持。流量２０ｍＬ／分。異なって報告されない限り、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は、特に指定しない限り、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えた、４００．４５ＭＨｚで作動するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００上で行った。化学シフトはδ（ｐｐｍ）として表し、結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚで表し、溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６である。
【０２９７】
これらの実施例および他の部分において、略語は以下の意味を有する：
ＡｃＯＨ＝氷酢酸
ａｑ＝水性
ＡＮ＝アセトニトリル
ｂｄ＝ブロード二重項
ＢＩＮＡＰ＝（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝ブロード一重項
ｂｔ＝ブロード三重項
ｃｏｎｃ＝濃
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝ｏ−ジクロロジシアノベンゾキノン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ｅｑ＝当量
ＥＳ＝電子スプレーイオン化
Ｅｔ＝エチル
ｈ＝時間
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ・ＮＨ３＝ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ＝２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＷ＝マイクロ波照射
ＮａＨ＝鉱油中水素化ナトリウム、６０％
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム水溶液
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモ−スクシニミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロ−スクシニミド
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨード−スクシニミド
ｒｔ＝室温
ＴＢＡＢ＝臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｒ＝トリチル＝トリフェニルメチル
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
μＬ＝マイクロリットル
μＭまたはｕＭ＝マイクロモル
【実施例１】
【０２９８】
７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（Ｖ、Ｒ２＝ＣＯＯｔＢｕ、Ｒ’３＝ＣＯＯＥｔ）
オキソ−（４−オキソ−２−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル（２．０９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中溶液に、テトラロジウムドデカカルボニル（０．０２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルイソシアノアセテート（２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）により精製した。表題化合物を４０％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０２，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．７８（ｂｓ，４Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０２，２Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ，６Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ，９Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、１３．４３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０２９９】
１−メチル−７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（ＶＩ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ＣＯＯｔＢｕ、Ｒ’３＝ＣＯＯＥｔ）
７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＶ（０．７８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管中、７０℃で３時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た（９８％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．７８（ｂｓ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．０６−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ，９Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０３００】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１）
１−メチル−７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＶＩ（２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物に、２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、この反応物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ヘキサンで２回洗浄した。表題化合物を固体（９８％収率）として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｔ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｄｔ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０３０１】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（Ｃ３）
１−メチル−７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＶＩ（１．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、ＤＤＱ（１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この暗色溶液を１００℃で４時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で、および２０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：３）により精製して、６６％収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０９，３Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０９，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、１３．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０３０２】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸３−エチルエステル（Ｃ４）
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＣ３（０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を定量的収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２８６。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、１３．４６（ｂｓ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０３０３】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１）
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＡ１（１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中混合物にアルゴン下、ＤＤＱ（１．２ｅｑ）を加え、この反応物を１００℃で２時間維持した。溶媒蒸発後に得た残渣をＡｃＯＥｔで溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎシステム（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２：８）を用いて精製した。表題化合物を固体（３０％収率）として得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、１３．２８（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０３０４】
ベンジル−１−メチル−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩ、Ｐｑ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ５＝エチル）
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＡ１（２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３．１４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をＤＣＭに懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この位置異性体の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ３：７）にかけて、表題生成物を得た（８３％収率）。
【０３０５】
７−ベンジル−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３０６】
６−ベンジル−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）。
【実施例８】
【０３０７】
ベンジル−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（ＶＩＩＩ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ５＝エチル）
ベンジル−１−メチル−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＶＩＩ（２．３５ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、ＤＤＱ（２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この暗色溶液を１００℃で３０分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣をＤＣＭに溶解させ、水でおよび２０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。位置異性体混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：３）により精製して、表題化合物を得た（８９％収率）。
【０３０８】
７−ベンジル−１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２７，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
６−ベンジル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）。
【実施例９】
【０３１０】
７−ベンジル−１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸および６−ベンジル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸（ＩＸ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）
ベンジル−１−メチル−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＶＩＩＩ（２．０５ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（５ｅｑ）を加えた。この溶液を加熱して１２時間還流させ、次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水に溶解させ、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、混合物として表題位置異性体を得た（９５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）３０４。
【０３１１】
好適なエステルＢ１から出発する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を得た：
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸（Ｂ２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２１４。１Ｈ  ＮＭＲ：４．１２（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）、１３．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０３１２】
ベンジル−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｘ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）
ベンジル−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸ＩＸ（１．７４ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（３．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、２０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により表題化合物を得た（８５％収率）。
【０３１３】
６−ベンジル−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：４．０８（ｓ，３Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｂｓ，２Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
７−ベンジル−１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ＋）。
【実施例１１】
【０３１５】
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｂ３）
ベンジル−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミドＸ（１．６４ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を乾燥空気で５時間泡立てた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により表題化合物を得た（７０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｂｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、１３．１９（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０３１６】
１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｂ３）
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸Ｂ２（０．２３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．４６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）にかけた。表題化合物を６０％収率で得た。
【実施例１３】
【０３１７】
５−ブロモ−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（２Ｂ）
トリチル誘導体として場合によって保護した、２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（５．２８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｂｒ２（１０．５６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。次いで、この溶液を６０℃で１時間加熱し、次いで、有機溶媒を蒸発させて、白色沈殿物をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、ろ過し、乾燥させた。表題化合物を８０％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０３１８】
ベンジル−５−ブロモ−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（２Ｃ）
５−ブロモ−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン２Ｂ（９．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、炭酸セシウム（１４．７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、白色固体をろ過により除去し、得られた溶液を精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０３１９】
（ベンジル−４−オキソ−テトラヒドロ−インダゾール−５−イル）−シアノ−酢酸エチルエステル（２Ｄ）
ベンジル−５−ブロモ−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン２Ｃ（９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、エチルシアノアセテート（７８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、２０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３：７）により精製して、２ｇの表題化合物を得た（６０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【０３２０】
ベンジル−２−クロロ−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＩ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ２＝クロロ、Ｒ５＝エチル）
（ベンジル−４−オキソ−テトラヒドロ−インダゾール−５−イル）−シアノ−酢酸エチルエステル２Ｄ（５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、２０ｍＬのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物を８時間撹拌した。次いで、窒素を混合物中に泡立て、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１）により精製して、表題化合物を４８％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【０３２１】
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＩＩ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝クロロ、Ｒ５＝エチル）
ベンジル−２−クロロ−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＸＩ（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管中６０℃で３時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た（収率：定量的）。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ４：１）により位置異性体の混合物を精製して、表題化合物を得た。
【０３２２】
７−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
６−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０３２４】
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＩＩＩ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝クロロ、Ｒ５＝エチル）
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＸＩＩ（０．４２ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にアルゴン下、ＤＤＱ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で３０分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、水でおよび２０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）により位置異性体の混合物を精製して、表題化合物を得た（７１％収率）。
【０３２５】
７−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１５，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１５，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２６】
６−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０２，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０３２７】
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸（ＸＩＶ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝クロロ）
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸エチルエステルＸＩＩＩ（２．１１ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱して１８時間還流させ、次いで、室温に冷却させ、溶媒を蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水に溶解させ、この溶液をジクロロメタンで洗浄した。この水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（６０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）３３８。
【実施例２０】
【０３２８】
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（ＸＶ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝クロロ、Ｒ５＝Ｈ）
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸ＸＩＶ（０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させ、表題化合物を得た（９２％収率）。クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）により表題化合物を得た（７８％収率）。
【０３２９】
７−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９。
【０３３０】
６−ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９；１Ｈ  ＮＭＲ：４．０６（ｓ，３Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９６，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９６，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０３３１】
２−クロロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｃ１）
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−１−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミドＸＶ（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を乾燥空気で２時間泡立てた。クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２３：２）により表題化合物を得た（７８％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．０７（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｂｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、１３．３１（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０３３２】
ベンジル−１−メチル−２−フェニル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（ＸＶＩ、Ｐｇ＝ベンジル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝フェニル、Ｒ５＝Ｈ）
ベンジル−２−クロロ−１−メチル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミドＸＶ（０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０４１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．４１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．５４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波照射を用いて１２０℃で（同時に冷却して）４０分間加熱した。蒸発乾固後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、表題化合物を得た（３６％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）６．００（ｂｓ，１Ｈ）６．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０−７．８０（ｍ，１０Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０３３３】
１−メチル−２−フェニル−１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミド（Ｃ２）
ベンジル−１−メチル−２−フェニル−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−３−カルボン酸アミドＸＶＩ（０．１１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を乾燥空気で１０分間泡立てた。揮発物を除去し、残渣をＤＣＭに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により所望の化合物を得た（７０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｂｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．７３，１Ｈ）、７．５１−７．６５（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、１３．２４（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０３３４】
２−トリチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン  オキシム（３Ｂ）
２−トリチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびピリジン（０．１６ｍＬ）中溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．２ｅｑ）を加え、この混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ろ過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が９０％収率で得られた。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，１５Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０３３５】
３−［２−トリチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−（４Ｅ）−イリデンアミノオキシル］−アクリル酸メチルエステル（３Ｃ）
２−トリチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン  オキシム３Ｂ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および触媒量のピリジン中溶液に、プロピオール酸メチル（１．１ｅｑ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、スラリーをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得た（９４％）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．７３−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ，１５Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０３３６】
７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル（ＸＶＩＩ、Ｐｇ＝トリチル、Ｒ２＝ＣＯＯＭｅ）
３−［２−トリチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−（４Ｅ）−イリデンアミノオキシル］−アクリル酸メチルエステル３Ｃ（６．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下撹拌しながら１５０℃で１５時間加熱した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：３）にかけて、表題化合物を２０％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：２．５０−２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．３１（ｍ，１５Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０３３７】
１−メチル−７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル（ＸＶＩＩＩ、Ｐｇ＝トリチル、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ＣＯＯＭｅ）
７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステルＸＶＩＩ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２ｅｑ）を加え、この混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗物質をエタノールと一緒に粉砕し、ろ過した。表題化合物が得られた（７６％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．３１（ｍ，１５Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０３３８】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル（Ａ２）
１−メチル−７−トリチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステルＸＶＩＩＩ（０．７４ｍｍｏｌ）を３％ＨＣｌのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒除去後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１、次いでＡｃＯＥｔおよびＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ４：１）にかけた。表題化合物が８０％収率で得られた。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０３３９】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１）
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステルＡ２（１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１ｅｑ）の乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら１．５時間還流させた。溶媒除去後、スラリーを激しい撹拌下、水で処理した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が得られた（６７％）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７１，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７１，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、１３．３２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０３４０】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸（Ｄ２）
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸メチルエステルＤ１（０．６７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウムのＭｅＯＨ中に溶解させ、２．５時間還流させた。溶媒除去後、スラリーを激しい撹拌下、過剰の２Ｎ塩酸で処理した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。表題化合物が得られた（９７％）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２１４。１Ｈ  ＮＭＲ：４．３５（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．７５，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１３．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０３４１】
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸アミド（Ｄ３）
１−メチル−１，６−ジヒドロ−１，６，７−トリアザ−アス−インダセン−２−カルボン酸Ｄ２（０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ）中溶液に、最初にＴＢＴＵ（２ｅｑ）、１０分後に３０％水酸化アンモニウム水溶液（２ｅｑ）を激しい撹拌下、室温で加えた。室温で２時間後に、この混合物を水中に注ぎ入れ、スラリーをＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：９）により精製した。表題化合物を得た（１０％）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．３６（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｂｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７３，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７３，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１３．３２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０３４２】
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン（４Ａ）
５−ブロモイソキノリン（３２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥および脱気トルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に、１６ｍＬの乾燥、脱気トルエンと一緒にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ジエチルエーテルですすぎ洗いした。粗生成物を半自動シリカゲル液体クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７：３）により精製して、表題化合物を得た（６５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３６（ｄ，Ｊ＝６．１０，１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，８Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９７，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０３４３】
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（ＸＩＸＡ、Ｒ２＝フェニル）
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン４Ａ（１．４ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、ｐＴＳＡ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で１時間マイクロ波にかけた。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いで、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ４：６）により精製して、表題化合物を得た（５８％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２０，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４５，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８１，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．３２，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６２，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６２，１Ｈ）、９．２２（ｂｓ，１Ｈ）、１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
同様な方法で作業し、適切な（Ｈｅｔ）アリールエタノンから出発することによって、以下の化合物を調製した：
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（ＸＩＸＢ、Ｒ２＝４−ブロモ−フェニル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０７，１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝６．５８，１Ｈ）、８．９１（ｄ，Ｊ＝６．５８，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、１３．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（ＸＩＸＣ、Ｒ２＝ピリジン−４−イル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝６．１０，２Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝６．２２，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、１２．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０３４６】
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（ＸＸＡ、Ｒ２＝４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル）
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンＸＩＸＢ（１．５４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１５４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１５．４６ｍｍｏｌ）に、脱気ＤＭＦ（５ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波に１５０℃で１５分間かけ、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ３水溶液  ９２：８：１）により精製して、表題化合物を得た（７９％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．４６，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９０，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５４，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５４，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９０，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．８５，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４７】
同様な方法で作業し、モルホリンを用いることによって、以下の化合物を調製した：
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン（ＸＸＢ、Ｒ２＝４−モルホリン−４−イル−フェニル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：３．２０−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０７，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９０，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９０，３Ｈ）、８．５２−８．６１（ｍ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０３４８】
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｇ１）
０℃に冷却した、２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリンＸＩＸＡ（２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）およびニトロメタン（１３ｍＬ）中溶液に、塩化アルミニウム（８．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩４℃に維持し、撹拌された氷冷水中に一滴ずつ注いだ。固体生成物をろ過し、層を分離した。水層をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、前に記載した固体と一緒にさせて、５１％収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５５，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝６．３５，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝６．３５，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
同様の方法で作業し、適切なピロロイソキノリン（それぞれ、ＸＩＸＢ、ＸＸＢおよびＸＩＸＣ）から出発することによって、以下のアルデヒドを調製した：
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｇ４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．８９（ｓ，４Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝６．１５，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝６．４５，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、１３．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｇ７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：３．２５−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９０，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７８，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４９，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．８５，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、１３．０９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（Ｈ１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．９０（ｄ，Ｊ＝５．９８，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４０，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝５．７３，２Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、１３．４５（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３６】
【０３５２】
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｇ２）
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒドＧ１（０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中懸濁液に、スルファミン酸（０．９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（０．９５ｍｍｏｌ、最少量の水に溶解）を加えた。撹拌２４時間の間に、ｅｑの酸化剤を他に２回加え、次いで、反応物をろ過し、固体生成物を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を９４％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２８７。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１７，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１７，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１３．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
同様の方法で作業し、適切なアルデヒド（それぞれ、Ｇ４およびＨ１）から出発することによって、以下の酸を調製した：
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｇ５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）３６６。１Ｈ  ＮＭＲ：７．７４−７．８３（ｍ，４Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、１３．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０３５４】
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｈ２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２８８。１Ｈ  ＮＭＲ：７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５１，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５１，２Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１７，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１７，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１３．５４（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３７】
【０３５５】
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｇ３）
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸Ｇ２（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ塩酸塩（０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温での撹拌を一晩維持した。酢酸エチルおよび水を加え、層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水でおよび１ＮＮａＯＨで洗浄した。次いで、これらを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。少量のメタノールで処理して生成物の沈殿を生じさせ、これをろ過して表題化合物を得た。このアミドをメタノール中に懸濁させ、ｐＨが１になるまで４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中で処理した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た（４３％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．３６（ｂｄ，Ｊ＝３９．６３，２Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１３．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５６】
同様の方法で作業し、適切なカルボン酸（それぞれＧ５およびＨ２）から出発することによって、以下の化合物を調製した：
２−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｇ６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．５３（ｂｓ，２Ｈ）、７．７５−７．８６（ｍ，４Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、８．９６（ｔ，Ｊ＝６．２２，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、１３．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｈ３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：７．８０（ｂｄ，Ｊ＝７４．５０，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９０，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４９，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝６．３４，２Ｈ）、９．２６（ｄ，Ｊ＝６．５８，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、１３．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０３５８】
｛（Ｓ）−３−フェニル−２−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ８）
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸Ｇ２（０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣｌ塩酸塩（０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩維持した。懸濁液をろ過し、固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でおよび水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を４３％収率で単離した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．４０（ｓ，９Ｈ）２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６２，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝９．００，１Ｈ）８．７２（ｓ，２Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１１．７２（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３９】
【０３５９】
２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−アミド（Ｇ９）
｛（Ｓ）−３−フェニル−２−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇ８）（０．０３ｍｍｏｌ）を１：１混合物ＴＦＡ／ＤＣＭと一緒に溶解させた。２０分撹拌後、溶媒を除去し、残渣を対イオン交換のためにＭｅＯＨおよびメタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌで処理した。濃縮後、ジエチルエーテルを加え、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た（９５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８２−３．１５（ｍ，４Ｈ）、４．５３−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９０，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９０，１Ｈ）、８．１０（ｂｓ，３Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ）、８．４１（ｂｄ，Ｊ＝３５．９７，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝６．５８，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝６．１０，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）、１３．３７（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例４０】
【０３６０】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｌ７）
Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−イソキノリン−５−イル−ヒドラジン４Ａ（０．１２ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、９６％硫酸３滴を加え、この混合物をマイクロ波に１５０℃で１５分かけた。溶媒を除去し、残渣をＡｃＯＥｔおよび１ＮＮａＯＨで処理した。層を分離させ、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトン  ９５：２．５：２．５）により精製して、表題化合物を得た（３５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０３，３Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０３，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．１７，２Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【０３６１】
７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン、オキシム（５Ｂ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、この混合物を透明溶液が得られるまで撹拌した。５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を急速に加え、この混合物を１５時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴中で冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ブラインを加え（１０ｍＬ）、この混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、結晶性残渣をトルエンと一緒に粉砕した。ろ過により粗生成物を得て、５０％ＥｔＯＨ水溶液から再結晶させて、表題化合物を得た（８３％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  １６４（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ：１．７−１．９（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４２】
【０３６２】
メチル（２Ｅ，Ｅ）−３−｛［（５Ｚ，Ｅ）−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−イリデンアミノ］オキシ｝アクリレート（５Ｃ）
７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン、オキシム５Ｂ（０．６２ｍｍｏｌ）の、数滴のＴＥＡを含む乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、プロピオール酸メチル（１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を粉砕氷中に注ぎ入れ、水層をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、茶色の残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）により精製して、（Ｅ，Ｅ）および（Ｚ，Ｅ）異性体の混合物として表題化合物を得た（８０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ：１．８６（ｔｔ，Ｊ＝５．９７，６．５８，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９７，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５８，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ，Ｚ）、３．６８（ｓ，３Ｈ，Ｅ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１２．５６，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５６，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４３】
【０３６３】
メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（Ｅ１）およびメチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキシレート（Ｌ１）
メチル（２Ｅ，Ｅ）−３−｛［（５Ｚ，Ｅ）−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−イリデンアミノ］オキシ｝アクリレート５Ｃ（１．８７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエンに溶解させ、得られた溶液を撹拌下１５０℃で１６時間加熱した。ｐＴＳＡ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同じ状態に４時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶解させ、希ＮＨ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、ＸＸＩを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１）により分離して、Ｅ１（０．５ｍｍｏｌ）およびＬ１（０．２７ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９（ＭＨ＋）。
Ｅ１−１Ｈ  ＮＭＲ：２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（Ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１２．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
Ｌ１−１Ｈ  ＮＭＲ：２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５８，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５８，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８３，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．０１，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０１，１Ｈ）、８．３９（ｂｓ，１Ｈ）、１２．４７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４４】
【０３６４】
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド（Ｌ３）
メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキシレートＬ１（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および３０％ＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）を密封容器中８０℃で８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た（５０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１９，１Ｈ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．３３−８．４４（２ｍ，２Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４５】
【０３６５】
メチル−１（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（Ｅ３）
メチル４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレートＥ１（０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中トリフルオロエチルトリフラート（０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩維持し、次いで、氷水中へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／アセトン  ９：１）により精製して、表題化合物を得た（６５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８２（ｔ，Ｊ＝７．７０，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７０，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｑ，Ｊ＝８．９０，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
適切なハロゲン化アルキルまたはトリフラートを使用する以外は同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
メチル１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（Ｅ４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．３８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
メチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（Ｅ５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．８３（ｔｔ，Ｊ＝６．７１，６．７１，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．９５，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．３０，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３９，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
メチル１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（Ｅ１７）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
メチル１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキシレート（Ｌ１０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．４９（ｂｓ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．１３，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９５，１Ｈ）。
【実施例４６】
【０３７０】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ７）
メチル１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレートＥ３（０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ  ８：１：１中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８時間還流させ、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、溶液を希硫酸水素カリウム水溶液で中和し、ＤＣＭ／水９：１で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルと一緒の粉砕により表題化合物を得た。水層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ３  ９０：９：１）にかけた。表題化合物を６０％全収率で単離した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９７（ＭＨ＋）。ＭＳ（ＥＳ−）２９５。１Ｈ  ＮＭＲ：５．４３（ｑ，Ｊ＝８．９８，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝５．７３，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６１，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０３７１】
対応するエステルを使用する以外は同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２１３。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５６，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、１２．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７２】
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸（Ｌ２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２１３。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．００，７．００，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５６，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０７，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸（Ｌ４）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２９７。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｂｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７５，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、１２．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７４】
１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ１８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２５７。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８２−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、１２．０８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
１−（カルボキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）２７１。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５６，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）３７０。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｑｄ，Ｊ＝６．７９，６．５８，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５０，２Ｈ）、２，９０（ｔ，Ｊ＝７．５０，２Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝６．１０，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０１，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝５．０６，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例４７】
【０３７７】
１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ１９）
メチル１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレートＥ１７（１．４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬ混合物ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ８：１：１中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に再溶解させ、ＫＨ２ＰＯ４水溶液で中和した。所望の生成物をＤＣＭ／メタノール  ９：１で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た（６３％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ＋）；ＭＳ（ＥＳ−）３４１。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３０−１．５５（ｍ，６Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．６１，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．０６（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例４８】
【０３７８】
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｅ１０）
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸Ｅ６（０．０９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．３７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ１０／ＡＮ  ９５／５、相Ｂ：ＡＮ；勾配相Ｂ０−５０％  ８分、収率３０％）により精製した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８３（ｔ，Ｊ＝７．９３，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０５，２Ｈ）、６．６１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．８０，１Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ，２Ｈ）、１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３７９】
適切なカルボン酸Ｌ２を使用する以外は同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボン酸アミド（Ｌ３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１９，１Ｈ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．３３−８．４４（２ｍ，２Ｈ）、１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｅ１２）
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸Ｅ７（０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルアミン塩酸塩（０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、表題化合物を得た（６５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｑ，Ｊ＝９．１５，２Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２９，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
対応するカルボン酸を使用する以外は同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（Ｅ１１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝５．５５，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２９，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．８０，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（Ｌ５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝５．５５，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７８，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｌ８）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６６，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−（｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−１−イル］プロピル｝カルバメート（Ｅ１３）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１Ｈ）、１．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．３０，７．３０，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．３４，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝７．４４，２Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５．９７，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５４，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６１，１Ｈ）、８．３５。
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（Ｅ２０）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３６（ｓ，９Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．７９，２Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔｑ，Ｊ＝６．９３，１Ｈ）、６．８４（ｑ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２９，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３７，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０３８６】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１４）
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメートＬ８（０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製して、ジエチルエーテルと一緒の粉砕後、表題化合物を得た（７５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ：４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｑ，Ｊ＝８．９８，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
対応する保護アミドを使用する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．３６（Ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．９７（ｂｓ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２２，１Ｈ）、１２．７２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８８】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｌ６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７３（ｄ，Ｊ＝４．２７，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．０４（ｂｓ，３Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．２２，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５−８．７（ｍ，３Ｈ）、１２．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−カルボキサミド（Ｌ９）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝５．３０，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３０，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ２１）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：３．７９（ｔ，Ｊ＝５．３７，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．４３，２Ｈ）、５．２０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、７．９９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、１４．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］−１−（３−アミノプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド（Ｅ１６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．０８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝７．１９，２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、８．００−８．２０（３  ｂｓ，７Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝６．４６，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５１】
【０３９２】
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン塩酸塩（８Ａ）
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オンオキシム（５０ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１６０ｍＬ）中溶液を加熱して１５時間還流させた。溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解させた。得られた固体をろ過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を９５％収率で回収した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  １４８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．１０（ｑ，Ｊ＝１２．５３，６．２３，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝６．１９，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１０，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５２】
【０３９３】
６−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン臭化水素酸塩（８Ｂ）
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン８Ａ（１３．３ｍｍｏｌ）およびピリジニウムブロマイドペルブロマイド（１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷酢酸（１５ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射を用いて１００℃に１５分間加熱した。形成された固体をろ過して、８３％収率で黄色固体として表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．３９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，４．９４，１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．７５−８．８５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５３】
【０３９４】
シアノ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−酢酸エチルエステル（８Ｃ）
エチルシアノアセテート（５２．２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン８Ｂ（６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌した冷（４℃）溶液に、ＤＩＥＡ（１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にさせて、４時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭに溶解させた残渣を水で繰り返して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、９５％収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１５−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．８２（ｍ，３Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．６４−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．７５−８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５４】
【０３９５】
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩（Ｆ１）
撹拌した、冷（４℃）の、３３％ＨＢｒの酢酸（２７ｍＬ）中に、酢酸（２２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２２ｍＬ）中に溶解させたシアノ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−酢酸エチルエステル８Ｃ（７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。黄色沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで繰り返して洗浄して、８９％収率で表題生成物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１９，３Ｈ）、３．０２−３．３３（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．２２，１Ｈ）、８．６１−８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）、１３．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例５５】
【０３９６】
２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ３）
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルＦ１（０．４９７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中懸濁液に、ｏ−トリルボロン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（１．７４ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（３．５ｍｇ）を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で１５分間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により表題化合物（８５％収率）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４０，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３０，２Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．２２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１２，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．１８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
フェニルボロン酸を使用する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を調製した：
２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ２）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．３３−８．３８（ｍ，２Ｈ）、１２．１３（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例５６】
【０３９８】
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅ２）
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルＦ１（０．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．００５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射を用いて１５０℃に２０分間加熱した。溶媒を除去し、ＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。表題化合物を５０％収率で得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．８３−３．００（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．００，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．１７，１Ｈ）、８．２９−８．４２（ｍ，２Ｈ）、１２．２２（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例５７】
【０３９９】
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（Ｅ６）
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルＥ２（０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＫＯＨ（２０ｅｑ）を加え、この混合物を６０℃で４時間加熱した。溶媒を除去後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、沈殿物をろ過し、乾燥させて、５６％収率で表題化合物を得た。
【実施例５８】
【０４００】
７−ベンジル−３−エトキシカルボニル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイド（ＸＸＩＩＡ、Ｒ２＝ｏ−トリル、Ｒ５＝エチル）
２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルＦ３（０．３３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射を用いて１２０℃に３０分間加熱した。揮発物を除去し、この混合物にジエチルエーテルを加えて、表題化合物を７８％収率で固体として単離した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）。
【０４０１】
ブロモエステルＦ１から出発する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を調製した：
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＩＩＢ、Ｒ２＝ブロモ、Ｒ５＝エチル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（ＭＨ＋）。
【実施例５９】
【０４０２】
７−ベンジル−３−エトキシカルボニル−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイド（ＸＸＩＩＩＡ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ｏ−トリル、Ｒ５＝エチル）
７−ベンジル−３−エトキシカルボニル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイドＸＸＩＩＡ（０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた粗表題化合物をいかなるさらなる精製もなしにそのようなものとして使用した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７（ＭＨ＋）。
【実施例６０】
【０４０３】
７−ベンジル−２−ブロモ−３−エトキシカルボニル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイド（ＸＸＩＩＩＢ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ブロモ、Ｒ５＝エチル）
２−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルＸＸＩＩＢ（１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた粗反応生成物［９Ａ、ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（ＭＨ＋）］を次の工程でそのようなものとして使用し、したがって、ＮａＨ（１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．６ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物（１．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【実施例６１】
【０４０４】
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ４）
７−ベンジル−３−エトキシカルボニル−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイドＸＸＩＩＩＡ（１．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を乾燥空気で一晩泡立てた。揮発物を除去し、残渣をＤＣＭに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、４．２（ｓ，３Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
同様に、対応するＮ−ベンジル−イソキノリニウムブロマイド（ＸＸＩＩＩＢ）から出発して、以下の生成物を得た：
２−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｆ６）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１９，３Ｈ）、３．０２−３．３３（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｓ，３Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．２２，１Ｈ）、８．６１−８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６２】
【０４０６】
７−ベンジル−３−カルボキシ−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイド（ＸＸＩＶ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ｏ−トリル）
７−ベンジル−３−エトキシカルボニル−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイドＸＸＩＩＩＡ（０．４ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、水（０．６ｍＬ）中２５％ＮａＯＨ溶液を加えた。この溶液を６０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水に溶解させ、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた（５３％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ＋）。
【実施例６３】
【０４０７】
７−ベンジル−３−カルバモイル−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイド（ＸＸＶ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ｏ−トリル、Ｒ５＝Ｈ）
７−ベンジル−３−カルボキシ−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイドＸＸＩＶ（０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．８１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をさらに精製することなくそのようなものとして使用した。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋）。
【実施例６４】
【０４０８】
１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸アミド（Ｆ５）
７−ベンジル−３−カルバモイル−１−メチル−２−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７−イウム；ブロマイドＸＸＶ（１．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を乾燥空気で一晩泡立てた。揮発物を除去し、残渣をＤＣＭに懸濁させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により所望の化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｓ，３Ｈ）、６．１（ｂｓ，１Ｈ）、６．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．４（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６５】
【０４０９】
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１２Ｂ、Ｒ２＝ＣＯＯｔＢｕ、Ｒ５＝エチル）
（３−エトキシ−２−オキソ−シクロヘックス−３−エニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２０．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、テトラロジウムドデカカルボニル（０．３２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルイソシアノアセテート（２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた残渣に１ｍＬの氷酢酸を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、有機溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２）により２４％収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（ＭＨ＋）。
【０４１０】
好適なイソシアネートを使用する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を得た：
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２Ｄ、Ｒ２＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ５＝エチル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（ＭＨ＋）。
【実施例６６】
【０４１１】
１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（ＸＸＶＩＡ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ＣＯＯｔＢｕ、Ｒ５＝エチル）
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル１２Ｂ（０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管中６０℃で１時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、定量的収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ＋）。
【０４１２】
１２Ｄについて同じ方法を用いて、以下の化合物を得た：
１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（ＸＸＶＩＢ、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝ＣＯＯＥｔ、Ｒ５＝エチル）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（ＭＨ＋）。
【実施例６７】
【０４１３】
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（Ｎ６）
１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＸＸＶＩＡ（４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２ｍＬ）を加え、この溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、塩酸グアニジン（１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間加熱した。有機溶媒を蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）により表題化合物（８０％収率）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
ＸＸＶＩＢに対して同じ方法を用いて、以下の化合物を得た：
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（Ｎ５）
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、６．４２（ｂｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６８】
【０４１５】
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸３−エチルエステル（Ｎ７）
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルＮ６（３．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この溶液を還流で５時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ＋）。ＭＳ（ＥＳ−）３１５。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０８，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６８，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６８，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０８，２Ｈ）、７．９６（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例６９】
【０４１６】
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｎ１）
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２，３−ジカルボン酸３−エチルエステルＮ７（３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、激しい撹拌下５０℃で、ＮａＨＣＯ３（９．４８ｍｍｏｌ）ならびにヨウ素（４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、有機層を分離し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ７：３）により表題化合物を得た（３０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６８，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６８，２Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、６．３４（ｂｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７０】
【０４１７】
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｍ１）
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステルＮ１（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にアルゴン下、ＨＣＯＯＮａ（１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １：１）により表題化合物を得た（８３％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．７０，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．７０，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０７，２Ｈ）、６．３５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７１】
【０４１８】
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸（Ｍ２）
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステルＭ１（０．５１ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱して１０時間還流させて、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、氷ＡｃＯＨで酸性にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を乾燥させて、表題化合物を得た（７５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６５（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｂｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例７２】
【０４１９】
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｍ３）
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸Ｍ２（０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（０．１６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を１０ｍＬの水に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た（５５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７３（ｔ，Ｊ＝７．４４，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．４４，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、６．９４（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｓ，３Ｈ）。
【実施例７３】
【０４２０】
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸（Ｎ２）
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステルＮ１（１．２８ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して１０時間還流させ、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、氷ＡｃＯＨで酸性にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を乾燥させて、表題化合物を得た（９５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６３（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、６．３３（ｂｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１２．２６（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例７４】
【０４２１】
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ３）
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸Ｎ２（０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ・ＮＨ３（１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水に懸濁させ、ろ過し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、表題化合物を得た（６０％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６０，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６０，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、６．２８（ｂｓ，２Ｈ）、７．０７（ｂｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７５】
【０４２２】
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ４）
８−アミノ−２−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミドＮ３（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液にアルゴン下、フェニルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）および（Ｐｈ３）２ＰｄＣｌ２（７ｍｇ）を加えた。この混合物を１００℃で１０時間加熱し、次いで、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により表題化合物を得た（７４％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．８０，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．２１（ｂｓ，２Ｈ）、６．２７（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７６】
【０４２３】
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ１０）
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミドＮ４（０．２５ｍｍｏｌ）および炭素上１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）のキシレン（１０ｍＬ）中懸濁液を加熱して、１５時間還流させた。この混合物を、セライトパッドを通してろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物を得た（８５％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．２１（ｓ，３Ｈ）、６．１５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｓ，２Ｈ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７７】
【０４２４】
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｎ８）
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＸＶＩＩＡ、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液にアルゴン下、ビニルトリブチル錫（０．０９９ミルモル）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．００４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、沈殿物を、セライトパッドを通してろ過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ４：１）にかけ、表題化合物（０．０３ｍｍｏｌ、３０％収率）、ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０３，３Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０３，２Ｈ）、６．５５（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６０，１Ｈ）、７．５３−７．７０（ｍ．，５Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６０，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、１２．９３（ｓ，１Ｈ）、および５−アミノ−８−メチレン−２−フェニル−３，８−ジヒドロ−３，４，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２４ｍｍｏｌ）（ＸＸＶＩＩＩ、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝ＣＯＯＥｔ）を得た。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．３２，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．３２，１Ｈ）、６．５７（ｂｓ，２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０４２５】
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−４−ヨード−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（ＸＸＶＩＩＢ、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）から出発する以外は同じ方法を用いて、以下の化合物を得た：
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ９）、
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：６．５０（ｂｓ，２Ｈ）、７．２０（ｂｓ，２Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、および
５−アミノ−８−メチレン−２−フェニル−３，８−ジヒドロ−３，４，６−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−１−カルボン酸アミド（ＸＸＶＩＩＩ、Ｒ２＝フェニル、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：５．８７（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｂｓ，２Ｈ）、７．２５（ｂｓ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３５，１Ｈ）、７．４３（ｂｔ，Ｊ＝７．３５，２Ｈ）、７．６５（ｂｄ，Ｊ＝７．３５，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、１２．３８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７８】
【０４２６】
８−アミノ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミド（Ｎ１０）
８−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−１，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボン酸アミドＮ９（０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封管中７０℃で１時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。固体残渣を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（７８％収率）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ：４．２１（ｓ，３Ｈ）、６．１５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｓ，２Ｈ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、７．５２−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2010527324.tif 000082
2010527324.tif 000083
2010527324.tif 000084
2010527324.tif 000085