(57)【要約】本発明は、式Ｉ：      （Ｉ）2010518016.tif 000112の化合物並びに該化合物を用いる組成物および方法を包含する。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、またＨＣＶに感染した患者を治療するのに有用である。
2010518016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010518016.tif 000104
［式中：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ１２、ＣＯＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、またはＳＯ２Ｒ１６であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ５は、シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１２は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか；
あるいはＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれはアルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１２は、
【化２】
2010518016.tif 000105
であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか；
あるいはＲ１３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３は、
【化３】
2010518016.tif 000106
であり；
Ｒ１４は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ１６は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであるか；
あるいはＲ１６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、およびベンジルオキシカルボニルから選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１６は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される、フェニルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ベンジル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルＳＯ２、またはピリジニルであり；並びに
Ｘは、存在しないか、結合か、またはメチレンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びに
Ｒ８が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣＯＲ１２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＯＣＯＲ１３である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｒ１６である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２またはＲ１３がジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピペラジニル、トリメチルピペラジニルであるか、あるいは
【化４】
2010518016.tif 000107
でＲ１７がアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項１４】
【化５】
2010518016.tif 000108
【化６】
2010518016.tif 000109
【化７】
2010518016.tif 000110
【化８】
2010518016.tif 000111
からなる群より選択される請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶに対して治療効果を有する少なくとも一つの付加化合物をさらに含み、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ進入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
患者に請求項１の化合物の治療上の有効量を投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【請求項１８】
ＨＣＶに対して治療効果を有する少なくとも一つの付加化合物をさらに投与することを特徴とし、該化合物がインターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ進入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項１７の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年２月２日に出願された米国仮出願番号６０／８８７，８４６、および２００７年３月１４日に出願された米国仮出願番号６０／８９４，８８１の利益を主張する。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人が感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染する人の数のおおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者は多くの割合で、深刻な進行性肝疾患（例えば、肝硬変および肝細胞癌）に進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列および５’非翻訳領域の広範囲にわたる類似性の比較に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーの固有の属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーのメンバーは全て、単一の中断されていない翻訳領域の翻訳を介して、あらゆる公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムが含まれる、覆われたビリオンを有する。
【０００４】
ＨＣＶゲノムの至るところでは、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列の中に、かなりの不均一性が見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型はそれらの分布において世界中で異なり、臨床的に主要なＨＣＶの遺伝的不均一性は、病原における遺伝子型の考えられる効果および療法の多くの研究にも係わらず、分かりにくいままである。
【０００５】
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸からなる単一の長鎖ポリタンパク質をコードする、単一の翻訳領域（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼによって多様な部分で開裂し、構造的なおよび非構造的な（ＮＳ）タンパク質を産生する。ＨＣＶの場合、成熟した非構造的なタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによってもたらされる。１つ目はメタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で開裂し；２つ目はセリンプロテアーゼで、ＮＳ３（ＮＳ３プロテアーゼともいわれる）のＮ末端領域内に含まれており、後に続くあらゆるＮＳ３下流の開裂を、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部分）、およびトランス（残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部分）の両方において媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化の補助をする。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体形成は、プロセシングイベント（processing event）に必要と思われ、全ての部分においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも言われる）は、ＨＣＶの複製に係わる、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242 に記載されている。
【０００６】
現在、最も効果的なＨＣＶ療法として、αインターフェロンおよびリバビリンの併用が用いられており、４０％の患者で持続効果がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単剤療法で用いる未修飾のαインターフェロンよりも優れていることを示す（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンおよびリバビリンの併用に係わる実験的な治療投与計画をもってでさえも、患者の多くは持続的なウィルス量の減少を有さない。したがって、ＨＣＶ感染の治療をする効果的な治療法を開発するための、明確かつ重要な必要性が存在する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2010518016.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ１２、ＣＯＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、またはＳＯ２Ｒ１６であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ５は、シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１２は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
あるいはＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれはアルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１２は、
【化２】
2010518016.tif 000004
であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか；
あるいはＲ１３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３は、
【化３】
2010518016.tif 000005
であり；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１６は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであるか；
あるいはＲ１６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、およびベンジルオキシカルボニルから選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１６は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される、フェニルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ベンジル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルＳＯ２、またはピリジニルであり；並びに
Ｘは、存在しないか、結合か、またはメチレンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の別の態様は、Ｒ１がＣＯＮＲ７Ｒ８；Ｒ７がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２；およびＲ８が水素である式Ｉの化合物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、Ｒ２がＣＯＲ１２である、式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｒ２がＣＯＣＯＲ１３である、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｒ２が（Ｒ１４）（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｒ１６である、式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｒ４が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｒ４がメトキシである、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｒ５がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、Ｒ１２またはＲ１３がジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピペラジニル、トリメチルピペラジニルであるか、または
【化４】
2010518016.tif 000006
のＲ１７がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｘが存在しない、式Ｉの化合物である。
【化５】
2010518016.tif 000007
【００１８】
本発明の別の態様は、以下の立体化学を有する、Ｘが存在しない式Ｉの化合物である。
【化６】
2010518016.tif 000008
【００１９】
本発明の別の態様は、以下の立体化学を有する、Ｘが存在しない式Ｉの化合物である。
【化７】
2010518016.tif 000009
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｘが結合である、式Ｉの化合物である。
【化８】
2010518016.tif 000010
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｘがメチレンである、式Ｉの化合物である。
【化９】
2010518016.tif 000011
【００２２】
本発明の別の態様は、以下の立体化学を有する、Ｘがメチレンである式Ｉの化合物である。
【化１０】
2010518016.tif 000012
【００２３】
本発明の別の態様は、以下の立体化学を有する、Ｘがメチレンである式Ｉの化合物である。
【化１１】
2010518016.tif 000013
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＸが含まれる記号のいずれの範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と独立して用いることができる。
【００２５】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素で構成される単環式環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分に１〜６個の炭素原子で構成される直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくられた(Parenthetic)および複数の括弧でくくられた(multiparenthetic)用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることが意図されている。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、アルキル置換基がさらに置換基Ｒで置換されていることを意味する。
【００２６】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩の形態が全て含まれる。医薬的に許容される塩とは、対イオンが該化合物の生理学的活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機学的な技術に従って製造することができる。陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)が含まれる。陽イオン塩の形態には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
【００２７】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、以下の構造）。本発明には、あらゆる立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにラセミ体のような立体異性体の混合物など）が含まれる。いくつかの立体異性体は、当該技術分野で公知の方法を用いて生成することができる。化合物および関連中間体の、立体異性体の混合物は、当該技術分野で公知の方法に従って個々の異性体に分離することができる。
【化１２】
2010518016.tif 000014
【００２８】
（合成方法）
化合物は、当技術分野で公知の方法によって製造することができ、以下に記載されているものが含まれる。いくつかの試薬および中間体は、当技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、市販の物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって製造することができる。化合物の合成を記述するのに用いる記号（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、製造方法を説明するためだけに意図されており、特許請求の範囲または明細書の他の箇所で用いられる記号と混同されるべきではない。反応式の中で用いられる略語は、一般に、当該技術分野で用いられている慣例に従う。
【００２９】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを加水分解して、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸にすることができる（反応式１を参照）。この化合物は、例えば無水ＴＨＦ溶液中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］７−ウンデセンと組み合わせて用いて、様々なスルホニル尿素と縮合することができる。結果として得られたアシルスルファミドは、多様な２−ホルミルボロン酸またはエステルと公知のカップリング反応をさせて（例えば、スズキカップリング条件を用いる）、示されているタイプの環状ヘミアミナール中間体を提供できる。これらの化合物は、炭酸セシウムの影響下で、ＤＭＦ溶液中、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチルで処理し、連続したマイケル（Michael）反応およびホルナー・エモンズ（Horner Emmons）反応により、インドロベンズアゼピン（indolobenzazepines）誘導体に変換することができる。
【００３０】
関連の縮合シクロプロピルエステル誘導体は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＤＭＳＯ溶液中、強塩基性条件下で、トリメチルスルホキソニウムアイオダイドでインドロベンズアゼピンエステルを処理することが含まれる）によって生成できる。結果として得られた縮合シクロプロパンにおいて脂肪族エステル残余部分は、加水分解することができ、酸生成物は様々なアルキル架橋ピペラジンと縮合できる。例えば、ＤＭＳＯ溶液中で、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンにより、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。
【化１３】
2010518016.tif 000015
【００３１】
本発明の化合物のいくつかの合成に関して有用である中間体には、反応式２に示される、ｔｅｒｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンの合成が含まれる。
【化１４】
2010518016.tif 000016
【００３２】
この手順には、示されているインドールメチルエステルの塩基触媒加水分解、続いて、塩化チオニルおよびカリウム第三級ブトキシドによる反応、または炭酸銀および第三ブチル臭化物によるアルキル化が含まれる。結果として得られた化合物は、既に概説したのと化学的に類似する方法を用いて変換し、上で示されている混合エステルインドロベンズアゼピンを提供できる。
【００３３】
これらの中間体は別の手順において有用であり、それは、反応式４に示されているように、アシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル架橋ピペラジンの製造において用いることができる。中間体ｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピンのシクロプロパン化およびｔ−ブチルエステル基の続いて起こる開裂は、酸を生成することができ、その酸は多様なスルホンアミドおよびスルホニル尿素と結合することができる。続いて起こる加水分解により関連脂肪酸を得て、反応式３で下に示すように、それはアミンに、次いで本発明のオキサミドに変換することができる。例えば、オキサミド酸への最終工程であるアミンのカップリングでは、ＤＭＦ溶液中で、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いることができ、そして該オキサミドを得ることができる。
【化１５】
2010518016.tif 000017
【化１６】
2010518016.tif 000018
【００３４】
反応式５および６では、化合物のいくつかの立体異性混合物について、合成および分離を説明する。
【化１７】
2010518016.tif 000019
【化１８】
2010518016.tif 000020
【００３５】
いくつかのジアステレオマーアミドは、逆相ＨＰＬＣを用いて分離することができる。加水分解後、結果として得られた光学活性酸は、架橋ピペラジン誘導体と結合することができる（反応式７）。例えば、ＤＭＳＯ溶液中で、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。他の標準的なアミノ酸（acid amine）カップリング方法もまた、光学活性カルボキサミドを得るために用いることができる。
【化１９】
2010518016.tif 000021
【００３６】
いくつかのインドール−Ｃ６−アシルスルホンアミド類似体の製造は、反応式８で図解されている。
【化２０】
2010518016.tif 000022
【００３７】
（生物学的方法）
該化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、それは以下のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイにより決定した。
【００３８】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶのＮＳ ５Ｂタンパク質をコード化するｃＤＮＡ、遺伝子型１ｂは、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターでクローン化した。該タンパク質を、溶解度を高めるために１８アミノ酸Ｃ末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が、６００ｎｍで２.０の光学密度に達するまで、培養物を３７℃で〜４時間育成させた。該培養物を２０℃に冷却し、ＩＰＴＧ（１ｍＭ）で誘導した。新たなアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、細胞を２０℃で終夜育成した。
【００３９】
細胞ペレット（３Ｌ）を精製のために溶解し、精製ＮＳ５Ｂを得た（１５〜２４ｍｇ）。該溶解緩衝液は、トリス−ＨＣｌ（２０ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＮａＣｌ（５００ｍＭ）、０.５％トリトンＸ−１００、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、２０％グリセロール、リゾチーム（０.５ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、デオキシリボヌクレアーゼＩ（１５μｇ／ｍｌ）、およびコンプリートＴＭプロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解緩衝液の添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーにより再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、溶解物（lysate）のアリコートをブランソン・ソニケーター（Branson sonicator）に付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した溶解物（lysate）を４℃で１時間１００，０００×ｇで遠心分離し、０.２μｍフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
【００４０】
該タンパク質を、２つの一連のクロマトグラフィー工程：ヘパリンセファロースＣＬ−６ＢおよびポリＵセファロース４Ｂ（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィー緩衝液は溶解緩衝液と一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２またはプロテアーゼ阻害剤が含まれず、また緩衝液のＮａＣｌ濃度は、カラム上に該タンパク質を満たす必要量に応じて調節した。各カラムは、カラムのタイプにより５〜５０カラム量の長さで変化するＮａＣｌグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィー工程後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づき、得られた酵素の純度＞９０％である。該酵素をアリコートし、−８０℃で保存した。
【００４１】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６００）中、６０μＬの最終量で行った。該アッセイ緩衝液は、Ｈｅｐｅｓ（２０ｍＭ）、ｐＨ７.５、ＫＣｌ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２.５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）（１.６Ｕ）、ＢＳＡ（ＳｉｇｍａＢ６９１７）（０.０１ｍｇ／ｍｌ）、および２％グリセロールからなる。全ての化合物はＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイ中のＤＭＳＯ最終濃度が２％になるように、さらに水中で希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を、２８ｎＭの最終濃度で用いた。ポリＡテンプレートを６ｎＭで用い、ビオチン標識された（biotinylated）オリゴ−ｄＴ１２プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ２７−４１１０）。ビオチン標識された（biotinylated）プライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。３Ｈ−ＵＴＰを０.６μＣｉ（０.２９μＭ、全ＵＴＰ）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、６０分間３０℃でインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含むＥＤＴＡ（５０ｍＭ、２５μＬ）を加えて停止した。プレートは、室温で１時間より多くインキュベートした後、パッカードトップカウント(Packard Top Count)ＮＸＴで読み取った。
【００４２】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、標準的な酵素アッセイで記載されているように実施したが、但し以下の点を除く。プライマーおよびビーズをアッセイ緩衝液中で混ぜて、室温で１時間インキュベートすることにより、ビオチン標識された（biotinylated）オリゴｄＴ１２プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたＳＰＡビーズ上であらかじめ捕獲した（precaptured）。非結合のプライマーを、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズをＨｅｐｅｓ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７.５）中で再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０.６７μｇ／μｌビーズの最終濃度でアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１.７５ｎＭ）を希釈した化合物に加え、続いてテンプレート（０.３６ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０.６μＣｉ、０.２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した；示した濃度は最終濃度。反応は３０℃で４時間続けた。
【００４３】
化合物のＩＣ５０値を、７つの異なる［Ｉ］を用いて決定した。ＩＣ５０値は、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、阻害から計算した。
【００４４】
ＦＲＥＴアッセイプレパレーション
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを、９６ウェル細胞培養プレートで行った。ＦＲＥＴペプチド（アナスペック社）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）には、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳ、そしてもう一方の末端付近に受容体、ＤＡＢＣＹＬが含まれる。該ペプチドの蛍光発光を、ドナーと受容体との間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）でクエンチするが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを開裂することによって、生成物はＲＥＴクエンチングから免れ、ドナーの蛍光がはっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製した。プロメガ（＃Ｅ１５３Ａ）の、５倍濃縮した細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを加えて最終濃度１５０ｍＭにし、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭストックから最終濃度２０μＭに希釈した。
【００４５】
プレートを調製するために、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するかまたは有していないＨＣＶレプリコン細胞をトリプシン処理し、滴定した試験化合物と共に９６ウェルプレートにのせて、カラム３〜１２に加えた；カラム１および２は対照化合物（ＨＣＶ対照（control）阻害剤）を含み、一番下の列はＤＭＳＯのみの細胞を含んだ。次いで、該プレートを３７℃のＣＯ２インキュベーター中に置いた。
【００４６】
アッセイ
上記の試験化合物（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）の添加後に、様々な時点でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue)溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を加えて、細胞毒性の測定をした。サイトフロアー(Cytoflour)４０００装置（ＰＥバイオシステムズ）に読み込み後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで上記（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬をウェルあたり３０μｌ添加して、ＦＲＥＴアッセイに用いた。次いで、該プレートをサイトフロアー(Cytoflour)４０００装置中に置き（３４０励起／４９０発光）、２０サイクルまで自動モードに、またキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的に、読み取り後のエンドポイント分析を用いたノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いでプロメガ・デュアル−グロ(Promega Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムまたはプロメガ・エンドュレン（Promega EnduRen）生細胞基質アッセイを用いて、ルシフェラーゼアッセイに使用した。
【００４７】
化合物分析は、相対ＨＣＶレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量により行った。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを１００％無毒として設定した。次いで、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを平均対照シグナルで割り、１００％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値（background value）を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶ対照阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値は、ｎａｉｖｅ Ｈｕｈ−７細胞から得たものと類似した。次いで、バックグランド値を対照ウェルから得られた平均シグナルで引き、この数値を１００％活性として用いた。次いで、各化合物試験ウェルの個々のシグナルを、バックグランドで引いた後に平均対照値で割り、１００％で掛けて、パーセント活性を決定した。ＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性において５０％減少を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートに関して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、さらなる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いた。
化合物の代表的なデータを表１で報告する。
【表１−１】
2010518016.tif 000023
【表１−２】
2010518016.tif 000024
【表１−３】
2010518016.tif 000025
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
2010518016.tif 000029
【００４８】
（医薬組成物および治療方法）
該化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体が含まれる組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がさらに含まれる組成物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである、組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
【００５１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンである、組成物である。本発明の別の態様は、サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである場合である。
【００５２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される、組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果的である、組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンが含まれる組成物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンを式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００５７】
本発明の別の態様は、化合物またはそれの医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併用して（前に、後に、または同時に）、化合物またはそれの医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンである、方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンである、方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群より選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果的である、方法である。
【００６５】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果的である、方法である。
【００６６】
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者によって理解されているように、患者に有意義な利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
【００６７】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスによって感染され、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者によって理解されているように、療法に適している人を意味する。
【００６８】
「治療」、「療法」、「方式（regimen）」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者によって理解されているように用いられる。
【００６９】
本発明の化合物は、一般に、化合物またはそれの医薬的に許容される塩の治療上の有効量、および医薬的に許容される担体が含まれる医薬組成物として提供され、また通常の賦形剤を含んでもよい。治療上の有効量とは、患者に有意義な利益を提供するために必要な量である。医薬的に許容される担体とは、許容される安全性プロファイルを有する、通常知られている担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenges）、および散剤が含まれる）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために用いられる。
【００７０】
固形組成物は通常、投与単位で製剤化され、そして投与量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。いくつかの投与量の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の薬剤が、臨床的に使用されるそのクラス（class）の薬剤と同様な単位範囲（unit range）で存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００７１】
液体組成物は通常、投与量単位範囲にある。一般に、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位投与量範囲にある。投与量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の薬剤は、臨床的に使用されるそのクラス（class）の薬剤と同様な単位範囲（unit range）で存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００７２】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；その中でも経口および非経口の方法が好ましい。一般に、その投与方式は、臨床的に用いられる他の薬剤と同様である。典型的に、その１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。一般に、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、非経口的にはより少ない。しかしながら、具体的な投与方式は、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００７３】
本発明はまた、該化合物が併用療法として用いられる方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびＨＣＶ感染の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて（但し、別々にする）用いることができる。これらの併用方法において、該化合物は一般に、他の薬剤と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与えられる。他の薬剤は通常、治療上用いられる量で与えられる。しかしながら、具体的な投与方式は、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００７４】
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。
【表２−１】
2010518016.tif 000030
【表２−２】
2010518016.tif 000031
【表２−３】
2010518016.tif 000032
【００７５】
（具体的態様の説明）
特に断りがなければ、以下の中間体および実施例について、分析ＬＣＭＳデータを以下のカラムおよび条件を用いて得た。
停止時間：グラジエント時間＋１分；
開始濃度：特に断りがなければ、０％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥについて）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣについて）；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡ、ＤおよびＥについて）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣについて）；
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μｍ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８；
カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １０μｍ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８ １０μｍ；
カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８。
【００７６】
プレパラティブＨＰＬＣデータ。
グラジエント：特に断りがなければ、２０分間の直線的グラジエント；
開始濃度：特に断りがなければ、１５％Ｂ；
最終濃度：１００％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍ。
【００７７】
中間体１
【化２１】
2010518016.tif 000033
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，メチルエステル
新たに再結晶したピリジニウムトリブロミド（熱ＡｃＯＨ（５ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、冷ＡｃＯＨですすぎ、高減圧下、ＫＯＨで乾燥）を、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４／０６５３６７に記載されている手順を用いて製造）のＣＨＣｌ３／ＴＨＦ攪拌溶液（１：１、１.２５Ｌ）に、２℃で何回かに分けて（１０分かけて）加えた。反応溶液を０〜５℃で２．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１Ｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた褐色の油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、濃縮した。得られた桃色の固形物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、部分的に濃縮した。固形物を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。母液を乾固するまで濃縮し、この手順を繰り返した。固形物を合わせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，メチルエステルを、綿状の桃色の固形物として得て（６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、８２％）、それをさらなる精製をせずに用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.４，８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｔｔ，J＝３.７，１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.７２（ｍ，７Ｈ）、１.５０−１.２７（ｍ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８.２、１３５.６、１３０.２、１２３.１、１２０.８、１２０.３、１１８.７、１１２.８、１１０.７、５２.１、３７.０、３２.２（２）、２７.０（２）、２６.１。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３３４（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３.３４分、カラムＡ、４分間グラジエント。
【００７８】
中間体２
【化２２】
2010518016.tif 000034
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３.８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）溶液を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴内で冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜１６０ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥して、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−を得て（定量）、それをさらなる精製をせずに用いた。
【００７９】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−を提供するために用いることができる別の方法を以下に記載する。
【００８０】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１７ｇ、３４９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６.４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１.８Ｌ）溶液を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴内で〜２℃まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、〜６５０ｍＬ）で中和し（温度が５℃を超えないような速度で加え）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、攪拌し、同時に周囲温度まで加温した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−のモノ（mono）ＴＨＦ溶媒和物を黄色の固形物として得て（１３５.５ｇ、３４５ｍｍｏｌ、９９％）、それをさらなる精製をせずに用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７４（ｍ，４Ｈ）、２.８９（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.７２（ｍ，１１Ｈ）、１.５０−１.２４（ｍ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２.７、１３５.５、１３０.７、１２２.３、１２０.９（２）、１１８.８、１１３.３、１１１.１、６７.９（２）、３７.０、３２.２（２）、２７.０（２）、２６.１、２５.５（２）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３２０（Ｍ−Ｈ）−、保持時間２.２１分、カラムＡ、４分間グラジエント。
【００８１】
中間体３
【化２３】
2010518016.tif 000035
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（６ｍＬ）に２２℃で加えた。瞬間的にＣＯ２が発生し、それがゆっくりになると、溶液を５０℃で１時間加熱し、次いで２２℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.９４ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ｇ、８.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して加えた。攪拌を２４時間継続した。混合物を、酢酸エチルおよび希ＨＣｌで分液処理した。酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を乾固するまで濃縮し、表題生成物を淡黄色のもろい（friable）発泡体として得た（２.０ｇ、７４％、＞９０％純度、ＮＭＲから測定）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.２８−１.４９（ｍ，３Ｈ）１.５９−２.０４（ｍ，７Ｈ）２.７４−２.８２（ｍ，１Ｈ）２.８８（ｓ，６Ｈ）７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.４２，１.４６Ｈｚ，１Ｈ）７.７４（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）７.９１（ｓ，１Ｈ）１１.７１（ｓ，１Ｈ）１２.０８（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−の製造に関する別の方法を、以下に記載した。
【００８３】
機械攪拌機、温度調節器、Ｎ２注入口、および冷却器を備えた、１Ｌの４つ口丸底フラスコに、Ｎ２下で、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０２.０ｇ、０.２５９ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＣＤＩ（５０.３ｇ、０.３１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。３０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（４１.７ｇ、０.３３６ｍｏｌ）を一度に加え、続いてＤＢＵ（５４.１ｍＬ、０.３６２ｍｏｌ）を１時間にわたり滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ（１：１，２Ｌ）で分液処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（１.５Ｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（１１１.０g）。粗生成物を、６０℃のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で懸濁した。懸濁液にヘプタン（２Ｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を攪拌し、０℃まで冷却した。次いで、それを濾過した。濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、家庭用真空装置で２日間乾燥した。生成物を白色の固形物として回収した（９２.０ｇ、８３％）。１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７.８９（ｓ，Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４および１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，６Ｈ）、２.７３−２.９５（ｍ，１Ｈ）、１.８１−２.０５（ｍ，８Ｈ）、１.３９−１.５０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
中間体４
【化２４】
2010518016.tif 000036
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.２８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２.７ｇ、０.０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ、０.０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１.２ｍｇ）、および炭酸カリウムの細かい粉末（finely ground）（４.２４ｇ、０.０２ｍｏｌ）のトルエン混合液（３０ｍＬ）を還流下および窒素下で３０分間攪拌し、そのときＬＣ／ＭＳ分析は反応が完了していることを示した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで過剰の希ＨＣｌで酸性化した。次いで、酢酸エチル層を回収し、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮してゴム状物を得た。該ゴム状物をヘキサン（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を２２℃で２０時間攪拌し、その間に該生成物は鮮黄色の粒状固形物に変換され（４.８g）、それをさらなる精製をせずにそのまま用いた。
【００８５】
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−の製造に関する別の方法を、以下で提供する。
【００８６】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−インドール−６−カルボキサミド（５４.０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２９.５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１３.３ｇ、３１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／トルエン（１：１、１Ｌ）スラリー溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４０.１ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の水溶液（３８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分攪拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素でフラッシュし、７０℃で終夜加熱し（内部モニタリング）、次いで室温まで冷却した。反応液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ）で注意深く洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で１時間攪拌し、濾過により回収して、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−を黄色の粉末として得て（５２.８ｇ、１０９ｍｍｏｌ、８７％）、それをさらなる精製をせずに用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，d６−ＤＭＳＯ）δ１１.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝１.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝２.６，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２２−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，６Ｈ）、２.００−１.７４（ｍ，７Ｈ）、１.６０−１.３８（ｍ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５.７、１５８.８、１４７.２、１３９.１、１３４.３、１３２.０、１２３.４、１２２.０、１１９.２、１１８.２、１１４.８、１１２.３、１１０.４、１０９.８、７９.６、４５.９、３７.２（２）、３４.７、３２.０（２）、２５.９（２）、２４.９。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４８２（Ｍ−Ｈ）−、保持時間２.５６分、カラムＡ、４分間グラジエント。
【００８７】
中間体５
【化２５】
2010518016.tif 000037
６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド，１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−エトキシ−８−メトキシ−
温度調節器、冷却器、Ｎ２注入口および機械攪拌機を備えた、５Ｌの４つ口丸底フラスコに、トルエン（９００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（９０ｇ、０.２１ｍｏｌ）、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４９.２ｇ、０.２７３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２２.１ｇ、０.５２５ｍｏｌ）を満たした。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングした。Ｎａ２ＣＯ３（６６.８ｇ、０.６３ｍｏｌ）の水溶液（６７５ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ２でさらに（１０分間）バブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７.０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２０時間加熱した。３５℃まで冷却後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１.５Ｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を６Ｌの分液漏斗で移し、ＥｔＯＡｃ（１.５Ｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の固形物を得て、それを２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（４５０ｍＬ、５０℃〜０℃）でトリチュレートし、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを黄色の固形物として得た（６５.９g）。ＨＰＬＣ純度、９８％。
【００８８】
トリチュレーションからの母液を、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で３時間還流させた。次いで、溶液を０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、冷ＴＢＭＥ（５℃）（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを家庭用真空装置で乾燥し、表題化合物のさらなる量を、白色の固形物として得た（１６.０g）。ＨＰＬＣ純度、９９％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８.７５（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４および１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４および２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，６Ｈ）、２.９２−３.１３（ｍ，３Ｈ）、１.８５−１.９３（ｍ，７Ｈ）、１.４０−１.４２（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
中間体６
【化２６】
2010518016.tif 000038
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−
１１−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−エトキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミドを、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ＨＣｌ溶液（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ２下の室温で１６時間激しく攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、冷ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。濾過ケーキを減圧下で終夜乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度、９９％。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１１.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.５および１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.１４−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，６Ｈ）、１.７５−１.９９（ｍ，７Ｈ）、１.４８−１.６０（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
中間体７
【化２７】
2010518016.tif 000039
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステル
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４.８ｇ、０.０１ｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（９.７ｇ、０.０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７.１ｇ、０.０２ｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（２８ｍＬ）を５５℃の温度の油浴で２０時間攪拌した。混合物を氷−水の中に注ぎ、希ＨＣｌで酸性化して、粗生成物を沈殿させた。固形物を回収し、乾燥し、酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液（２％酢酸が含まれる）を用いて、ＳｉＯ２（１１０ｇ）でフラッシュ・クロマトグラフィーした。均一なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３.９ｇ、収率７１％）。ＭＳ：５５２（Ｍ＝Ｈ＋）。
【００９１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステルの製造に関する別の方法を、以下で提供する。
【００９２】
１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド（環状ヘミアミナール（cyclic hemiaminal））（６３.０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｇ、３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍＬ）を、６０℃で（浴の温度）４．５時間加熱した。さらに２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１.２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却した。攪拌反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ、８００ｍＬ）でゆっくり中和し、３時間攪拌し、次いで沈殿物を濾過により回収した。固形物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥して、メチル７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステル（７０.２ｇ、１２７ｍｍｏｌ、９８％）を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製をせずに用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝２.６，８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５−５.５１（ｍ，１Ｈ）、４.２９−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，６Ｈ）、２.８７−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.１２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５５０（Ｍ−Ｈ）−、保持時間３.２１分、カラムＡ、４分間グラジエント。
【００９３】
中間体８
【化２８】
2010518016.tif 000040
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，１，１−ジメチルエチルエステル
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｇ、０.２４ｍ）の、乾燥二塩化メチレン（１.２Ｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）機械的攪拌溶液に、活性モレキュラ・シーブス（４Ａ、８０ｇ）および炭酸銀（２７５ｇ、０.９９ｍ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、臭化ｔ−ブチル（１４２ｇ、１.０４ｍ）を滴下して加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７）によりモニターした。ブロモ酸が少しでも変換されずに残っていれば、さらに炭酸銀を１０％加え、攪拌をさらに２〜４時間継続した。完了後、反応混合物をセライト（celite）の薄層を通して濾過した。該濾取を二塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、そのように得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（２３０〜４００メッシュ、ｐｅｔエーテル０〜２％溶液中、酢酸エチルのグラジエントで溶離）。均一なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（８０ｇ、８５％）。ＨＰＬＣ：９０.１％（保持時間＝６.５６分）、カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ、（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ＴＦＡ水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速０.８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：９９.８％（保持時間＝４.４４分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８ ５０×４.６ｍｍ移動相：０.１％ギ酸水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ−１＝３７６.５；１ＨＮＭＲＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ１.３７−１.４０（ｍ，３Ｈ，シクロヘキシル）、１.６２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.８０−１.９４（ｍを２セット、それぞれ３Ｈ＆４Ｈ、シクロヘキシル部分）、２.８１（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシルベンジルのＣＨ）、７.７０−７.７５（ｍ、２Ｈ、インドール−Ｈ４＆５）、８.０４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ７）、８.５２（ｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）。
【００９４】
中間体９
【化２９】
2010518016.tif 000041
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７２ｇ、０.１９ｍ）を、トルエンおよびエタノール（７２０ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、脱気した。次いでＬｉＣｌ（２３.９ｇ、０.５１ｍ）を加え、続いて炭酸ナトリウム（７２０ｍＬ、１.０Ｍ溶液を別々に脱気）およびＰｄ−テトラキス（１３.１ｇ、０.０１１ｍ）を加えた。０.２５時間攪拌した後、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４１.１ｇ、０.２２ｍ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。次いで、反応液をＴＬＣでモニターした（ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.５５）。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１.０Ｌ）を加え、続いて酢酸エチル（１.０Ｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た。収率７５ｇ（７４％）。ＨＰＬＣ：９９.７％（保持時間＝６.３０分）、カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、ＳＣ−３０７、移動相：０.１％ＴＦＡ水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速０.８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：９８.０％（保持時間＝５.２８分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ギ酸水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ−１＝４３２.２；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（４００ＭＨｚ）δ１.４０−１.４８（ｍ，３Ｈ，シクロヘキシル）、１.５７（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.８４−１.９０（ｍ，７Ｈ，シクロヘキシル部分）、３.０９（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ベンジルのＣＨ）、３.８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、６.５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，アリールＨ２'）、７.０６（ｄ，１Ｈ，アリールＨ３'）、７.０８（ｓ，１Ｈ，アリールＨ６'）、７.２３（ｄ，１Ｈ，インドール−Ｈ５）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ、インドール−Ｈ４）、７.７０−７.７５（ｍ、２Ｈ、ＮＨ＋インドール−Ｈ７）、８.０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【００９５】
中間体１０
【化３０】
2010518016.tif 000042
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６２.５ｇ、０.１４４ｍ）を乾燥ＤＭＦ（１.２Ｌ）に溶解し、機械的に攪拌した。次いで、炭酸セシウム（８４ｇ、０.１７ｍ）および２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６５〜７０％ＧＣ純粋、５６.２ｇ、０.１８ｍ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱し、反応液をＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル８０：２０、Ｒｆ（生成物）＝０.７）によりモニターした。完了後、混合物を室温まで冷却し、次いで水（１.０Ｌ）でクエンチした。黄色の固形物を沈殿させ、それを濾過により回収し、空気乾燥した。次いで、この物質をメタノール中でスラリーし、濾過し、減圧下で乾燥して、黄色の粉末を生産物として得た（７０ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：９９.１％（保持時間＝６.４５分）、カラム：Ｃ１８ ＢＤＳ（４.６×５０ｍｍ）、移動相：０.１％ＴＦＡ水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（３０→１００→３０）、流速０.８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：１００％（保持時間＝７.００分）、カラム：Ｇｅｎｅｉｓ、Ｃ１８（５０×４.６ｍｍ）、移動相：０.１％ギ酸水溶液のグラジエント：ＡＣＮ（７０→９５→７０）、流速：０.８ｍＬ／分；Ｍ＋１＝５０２.２；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ１.１０〜１.３０（ｍ，３Ｈ，シクロヘキシル）、１.６４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.７７〜２.０７（ｍ，７Ｈ，シクロヘキシル部分）、２.８０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ベンジルのＣＨ）、３.８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３.９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３）、４.１５＆５.６５（２つのｂｒピーク、それぞれ１時間、アリルのＣＨ２）、６.９５（ｓ，１Ｈ，アリールＨ６'）、７.０１（ｄ，１Ｈ，アリールＨ２'）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，アリールＨ３'）、７.７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ５）、７.８４（ｓ＋ｄ，２Ｈ，オレフィンのＨ＋インドール−Ｈ４）、８.２４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ７）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１００.０ＭＨｚ）δ１６６.９２、１６５.７１、１５８.９６、１４２.２８、１３６.４７、１３.５０、１３４.６１、１３２.４３、１３２.０１、１２９.７３、１２４.７８、１２４.６８、１２０.３３、１１９.３９、１１９.０４、１１５.６２、１１５.０５、１１１.２７、８０.２７、５５.４９、５２.５０、３９.０９、３６.８１、３３.４０、２８.３８、２７.１５、２６.２８。
【００９６】
中間体１１
【化３１】
2010518016.tif 000043
２−プロペン酸，２−（ジメトキシホスフィニル）−，メチルエステル
機械攪拌機、冷却器、温度調節器およびＮ２注入口を備えた、５Ｌの４つ口丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド（４０.５ｇ、１.３５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を満たした。反応混合物をＮ２下で３時間加熱還流した。５０℃まで冷却後、２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１５０ｇ、０.８２４ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１８時間継続して還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮して、透明無色の油状物を得た。この油状物を、温度調節器、Ｎ２注入口、磁気攪拌器およびディーン・スターク装置を備えた、３Ｌの４つ口丸底フラスコ内で乾燥トルエン（１Ｌ）に溶解した。溶液にＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５.２ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を共沸騰的に１８時間還流して、メタノールを除去した。室温まで冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得て、それを減圧蒸留（１５０〜１５５℃／０.２ｍｍＨｇ）して、生成物を無色の油状物として得た（１３５.０ｇ）。純度、９０％（１ＨＮＭＲに基づく）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７.０（ｄｄ，Ｊ＝４２.４および１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，Ｊ＝２０.５および１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，６Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
中間体１２
【化３２】
2010518016.tif 000044
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン，３−メチル−８−（フェニルメチル）−
シス−１−ベンジル−２，５−ビス（クロロメチル）ピロリジン塩酸塩（３７.５ｇ、０.１３ｍｏｌ）（ＰＣＴ公開特許出願：ＷＯ２００２３２９０２に記述されているように製造した）を、機械攪拌機、還流冷却器、および温度計が備えられた、５Ｌの３口丸底フラスコ内で、ＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）中で懸濁した。攪拌懸濁液を５０℃に加温し、ＮａＨＣＯ３（９７ｇ、１.１ｍｏｌ）を加え、懸濁液を７０℃に加温した。ＮａＩ（５０ｇ、０.３３ｍｏｌ）を加え、７０℃で５分間攪拌し、そして滴下ロートを冷却器の上に装着した。滴下ロートに、４０％のＭｅＮＨ２水（４８ｍＬ、０.５５ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８５０ｍＬ）中で加え、この溶液を滴下して加えた（加える速度は、１０〜１５ｍｌ／分の間で維持した）。添加は７５分後に完了し、その時点で反応液を室温まで冷却し、固形物を濾去し、溶媒を〜８００ｍＬまで濃縮した。反応液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）の中へ注ぎ、ＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）で２回洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回、再び抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（６２０ｇ）上に移し、２.８％ＭｅＯＨ／０.４％濃ＮＨ４ＯＨのＣＨＣｌ３溶液（総量６Ｌ）で溶離した。純粋なフラクションを回収した（２Ｌ〜４Ｌ）。濃縮物から、表題化合物を茶色の油状物として得た（８.７６ｇ、収率３２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１.７９−１.８７（ｍ，２Ｈ）１.９２−１.９９（ｍ，２Ｈ）２.２３（ｓ，３Ｈ）２.２７−２.３７（ｍ，２Ｈ）２.５４−２.６３（ｍ，２Ｈ）３.１０（ｓ，２Ｈ）３.５２（ｓ，２Ｈ）７.２０−７.２６（ｍ，１Ｈ）７.３０（ｔ，Ｊ＝７.３０Ｈｚ，２Ｈ）７.３６−７.４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０％、
最終％Ｂ＝１００、
流速＝４ｍｌ／分、  
グラジエント時間＝２分、
ランタイム（Run time）＝３分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μｍ Ｃ１８ ５０ｍｍ×３.０ｍｍ、
室温＝０.２３分；
ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７.３。
さらに６.１ｇの混合フラクションを、カラムから得た（１ＨＮＭＲ積分（integraiton）により、＞８０％純粋）。
【００９８】
中間体１３
【化３３】
2010518016.tif 000045
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン，３−メチル−，二塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルビシクロジアミン（１４.２２ｇ、６５.７ｍＭｏｌ）をメタノール（６５０ｍｌ）に溶解し、塩酸水（１７ｍｌ、１２Ｍ）を加えた。溶液を窒素下で２Ｌのパールボトル（Parr bottle）に移し、２０％水酸化パラジウム炭素（３.６６ｇ）を反応液に加えた。混合物を、水素（６０ｐｓｉｇ）下で、１７時間パールシェイカー（Parr shaker）にかけた。反応液を、ＴＬＣ分析（９０容量部のクロロホルムに溶解した１０容量部の２Ｍアンモニアメタノール溶液による、シリカゲルプレートで溶離）によって全部評価した。反応液をセライトのプラグ（plug）を通して濾過し、次いでそれを連続して水およびメタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、メタノールおよびベンゼンを加え、均一溶液を得た。次いで、塩酸（７５ｍＬ、２.０Ｍ）を、ジエチルエーテル中で加えた。揮発物を、減圧下で生産物溶液から除去した。最終的に淡黄色の固形物を、メタノール／ベンゼン混合物を用いて、生産物溶液から、水の共沸を繰り返すことにより、得た。固形生産物、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを減圧下で終夜乾燥し、吸湿性の固形物を得た（１１.９８g（９１％））。該生産物をフラスコから除去し、それが吸湿性であることから、窒素下でグローブバッグ（glove bag）中瓶詰めした。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.９６−２.１４（ｍ，２Ｈ）２.３４（ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，２Ｈ）２.６６（ｓ，３Ｈ）３.４６（ｄ，Ｊ＝１１.９０Ｈｚ，２Ｈ）３.５８（ｓ，３Ｈ，Ｈ２Ｏを含む）４.１７（ｓ，２Ｈ）９.９２（ｓ，１Ｈ）１０.２１（ｓ，１Ｈ）１１.３９（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２４.０４（ｓ，１Ｃ）４３.４９（ｓ，１Ｃ）５２.５０（ｓ，１Ｃ）５４.４７（ｓ，１Ｃ）。
【００９９】
中間体１４および１５
【化３４】
2010518016.tif 000046
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸，フェニルメチルエステルおよび３−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
トリエチルアミン（１.４４ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を８−ｂｏｃ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２.０ｇ、９.４２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に加えた。クロロギ酸ベンジル（１.４６ｍＬ、１０.３６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で０.５時間攪拌し、次いで室温に加温し、攪拌を３日間継続した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色の濃い（thick）油状物を粗生成物として得た。次いで、この物質（７０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒およびＴＦＡを蒸発させ、二つの表題化合物の混合物を無色の濃い（thick）油状物として得た。
【０１００】
中間体１６
【化３５】
2010518016.tif 000047
３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
シクロヘキサノン（９６ｍＬ、０.９２６ｍｏｌ）を、メチルインドール−６−カルボン酸（５０.０ｇ、０.３３５ｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（９２０ｍＬ）に、２２℃で加えた。メタノール性（methanolic）ナトリウムメトキシド（２５％ｗ／ｗの４１６ｍＬ、１.８２ｍｏｌ）を、何回かに分けて１０分かけて加えた。混合物を還流下で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、冷水で希釈し、３６％ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、五酸化リン（０.１ｍｍ）で乾燥し、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（８０.９ｇ、収率９７．５％）。
【０１０１】
中間体１７
【化３６】
2010518016.tif 000048
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３８ｇ）を、パールボトル（Parr bottle）に加え、続いてメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。該ボトルをアルゴンでフラッシュし、１０％パラジウム炭素（１.２ｇ）を加えた。次いで、フラスコを真空にし（evacuated）、続いて５５ｐｓｉの圧力でＨ２を満たし、得られた混合物を室温で１８時間振盪した。次いで、セライト（celite）を通して触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮して、目的生成物を薄紫色の固形物として得た（３０.６ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
中間体１８
【化３７】
2010518016.tif 000049
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
塩化チオニル（１ｍＬ）を、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３０.４ｇ、０.１２５ｍｏｌ）のメタノール攪拌混合液（３００ｍＬ）に加えた。混合物を還流下で１８時間攪拌し、脱色炭素で処理し、濾過した。濾液を、結晶化が起こる約１５０ｍＬまで濃縮した。濾液を室温まで冷却し、濾過した。固形物を冷メタノールで洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄し、目的生成物を薄紫色の固形物として得た（２２.２ｇ、収率６９％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２５８（ＭＨ＋）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１.３５（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｓ，１Ｈ）、１.７８（ｍ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝８.０５Ｈｚ，２Ｈ，３.９０（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
中間体１９
【化３８】
2010518016.tif 000050
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジアゾメタンのエーテル溶液（６２０ｍＬ）を、冷却下で（−１５℃）、６−インドールカルボン酸（４５ｇ、０.２７ｍｏｌ）のジエチルエーテル攪拌懸濁液（２５０ｍＬ）にゆっくり加えた。加えた後、酢酸（５０ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応液をクエンチした後、反応混合物をさらに１時間−１５℃で攪拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＭＤＣを用いてシリカ上の（６０〜１２０）フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。
【０１０４】
中間体２０
【化３９】
2010518016.tif 000051
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
シクロヘキサノン（４２.４６ｍＬ、０.４０ｍｏｌ）を一回で、インドール−６−カルボン酸メチル（４７.８ｇ、０.２７ｍ）の乾燥ジクロロメタン攪拌溶液（５００ｍＬ）に加えた。次いで、反応混合物を１０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（６３.１３ｍＬ、０.８ｍ）を滴下して加え、続いてトリエチルシラン（１７４.５ｍＬ、１.０９ｍ）を加えた。加えた後、それをさらに１２時間攪拌し、温度を室温に戻した。次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（９.５：０.５）混合物を溶離液として用いて、シリカ（６０〜１２０）上のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。均一なフラクションを合わせ、蒸発させ、目的生成物を得た（６０ｇ、８５％）。この物質の解析データは、上述した別のルートにより製造したサンプルで確認されたものと一致している。
【０１０５】
中間体２１
【化４０】
2010518016.tif 000052
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−２−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
乾燥ピリジニウムトリブロミド（１２.０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（７.７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびクロロホルム（８０ｍＬ）の混合で、攪拌し、冷却した（氷／水浴）溶液に一度に加えた。冷却浴からフラスコを除去し、攪拌を室温で２時間継続した。混合物を連続して、ＮａＨＳＯ３（１Ｍ、５０ｍＬ）で２回洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過により回収し、目的生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（５.８ｇ、５８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.８５（ｍ，７Ｈ）、２.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
ヘキサン母液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）に溶解した。溶液を、同じ溶媒でシリカゲルのパッド（pad）に通過させた。溶離液を濃縮し、続いてヘキサン（１０ｍＬ）を加えて付加生成物を沈殿させ、それを濾過により回収して、目的生成物を得た（２.８ｇ、２８％）。
【０１０７】
中間体２２
【化４１】
2010518016.tif 000053
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１０.１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５.４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３.８ｇ（９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.６ｇ、１.３８ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、４０ｍＬ）およびＥｔＯＨ−トルエン（１：１、１８０ｍＬ）攪拌混合液を、８５℃の窒素下で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（１００ｍＬ）。抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た（１３.３ｇ）。この物質をＤＣＭおよびヘキサンでトリチュレートし、純粋な目的生成物を得た（７.５２ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６０（Ｍ−Ｈ）；３４４（Ｍ−１７）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１.３３−１.６０（ｍ，４Ｈ）１.７７−２.０１（ｍ，６Ｈ）２.８０（ｄ，Ｊ＝１１.８３Ｈｚ，１Ｈ）３.０２−３.１８（ｍ，１Ｈ）３.８９（ｓ，３Ｈ）６.４９（ｄ，Ｊ＝１１.３３Ｈｚ，１Ｈ）７.３４（ｔ，Ｊ＝７.５５Ｈｚ，１Ｈ）７.４６（ｔ，Ｊ＝７.５５Ｈｚ，１Ｈ）７.６２（ｄ，Ｊ＝７.３０Ｈｚ，１Ｈ）７.６６−７.７４（ｍ，２Ｈ）７.７７（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ）８.２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
中間体２３
【化４２】
2010518016.tif 000054
１３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル（３.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３.９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−ホスホノ酢酸トリメチル（２.８６ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（４０ｍＬ）を、６０℃の窒素下で３時間加熱した。得られた黄色の懸濁液を室温まで冷却し、激しく攪拌しながら水を加えた。黄色の沈殿物を形成させ、それを濾過により回収した。固形物を水で洗浄し、次いで空気で終夜乾燥し、表題化合物を黄色の粉末として得た（４.１２４ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３０（ＭＨ＋）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１.３０−１.４６（ｍ，Ｊ＝１４.８６Ｈｚ，２Ｈ）１.５５（ｓ，２Ｈ）１.７７（ｓ，２Ｈ）１.８５−２.１８（ｍ，４Ｈ）２.７６−２.８９（ｍ，１Ｈ）３.８４（ｓ，３Ｈ）３.９５（ｓ，３Ｈ）４.１９（ｓ，１Ｈ）５.６８（ｓ，１Ｈ）７.３８−７.６３（ｍ，４Ｈ）７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.４４，１.３９Ｈｚ，１Ｈ）７.８１−７.９８（ｍ，２Ｈ）８.２９（ｄ，Ｊ＝１.０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
中間体２４
【化４３】
2010518016.tif 000055
１３−シクロヘキシル−６−（カルボキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸メチル（３０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１７３ｍｇ、７.２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物に１０％ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。沈殿物が形成し、それを濾過により回収し、空気乾燥して、表題化合物を鮮黄色の固形物として得た（２９０ｍｇ、９７％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］＝４１５。
【０１１０】
特に断りがなければ、以下の一般的な方法を、以下の実験手順で用いた。ＬＣＭＳデータ：
停止時間：グラジエント時間＋１分；
開始濃度：特に断りがなければ、０％Ｂ；
溶離液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡおよびＤ）；１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（カラムＡおよびＤ）；９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ（カラムＢおよびＣ）；
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８；
カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １０μ ３.０×５０ｍｍ； 
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４.６×５０ｍｍ Ｃ１８ １０μ； 
カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μ ３.０×５０ｍｍ； 
カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ ４.６×５.０ｍｍ Ｃ１８。
【０１１１】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４.３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（３.０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２.２ｇ、５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／トルエンスラリー溶液（１：１、１００ｍＬ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１.４ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、次いでＮａ２ＣＯ３水（１Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素でフラッシュし、１００℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。反応液を濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、固形物を濾過により回収し、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチルを黄色の固形物として得て（３.０ｇ、８.０ｍｍｏｌ、６３％）、それをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３.０９分、カラムＢ、３分間グラジエント。
【０１１２】
中間体２５
【化４４】
2010518016.tif 000056
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル（２.９ｇ、７.４ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（２.６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３.６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。攪拌反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過により回収し、ジメチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレートを黄色の固形物として得て（３.３ｇ、７.１ｍｍｏｌ、９７％）、それをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３.３５分、カラムＢ、３分間グラジエント。
【０１１３】
中間体２６
【化４５】
2010518016.tif 000057
テトラブチル水酸化アンモニウム溶液（１ＭのＭｅＯＨ溶液、２.２ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を、ジメチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（１.０ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（７５ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を〜３０ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水（０.５Ｍ、５０ｍＬ）で２回洗浄し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮し、メチル７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート，１３−シクロヘキシル，３−メトキシ，６−カルボン酸を黄色の固形物として得て（１.０ｇ、２.２ｍｍｏｌ、定量）、それをさらなる精製をせずに用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１.５４分、カラムＡ、２分間グラジエント。
【０１１４】
中間体２７
【化４６】
2010518016.tif 000058
ＮａＯＨ水（１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、メチル１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボキシレート−１０−カルボキサミド（９００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１：１、１４ｍＬ）に加え、反応混合物をマイクロ波照射により８５℃のシールド管内で３０分間加熱した。反応液を冷却し、ＨＣｌ水（１Ｍ、５ｍＬ、５.０ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏでスラリーし、固形物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏでフラッシュし、乾燥し、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド−６−カルボン酸を黄色の固形物として得た（８０７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５３６（Ｍ−Ｈ）−、保持時間２.１８分、カラムＡ、４分間グラジエント。
【０１１５】
下記の一般的な方法は、表３の化合物の実験データに関する。ＬＣＭＳデータ：
グラジエント時間：２分；
流速：４ｍＬ／分； 
停止時間：グラジエント時間+２分；
開始濃度：０％Ｂ；
溶離液Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；
溶離液Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ；
カラム１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍ。 
【表３−１】
2010518016.tif 000059
【表３−２】
2010518016.tif 000060
【０１１６】
中間体２８
【化４７】
2010518016.tif 000061
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１９９ｍｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３８ｍｇの６０％油分散液、０.９５３ｍｍｏｌ）の混合物に、丸底フラスコ内で加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−，メチルエステル（１２５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで５０℃でさらに３時間攪拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化した。次いで、粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、それを濾過により回収し、空気乾燥した（１０６ｍｇ、収率８３％）。次いで、この物質（６ｍｇ）をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１.８ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）、保持時間：３.８５０分、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０.２８（ｍ，０.３６Ｈ）１.１９−２.２０（ｍ，１１.６４Ｈ）２.７０−３.０２（ｍ，２Ｈ）３.０３（ｓ，２.１６Ｈ）３.０５（ｓ，３.８４Ｈ）３.４９（ｄ，Ｊ＝１５.２６Ｈｚ，０.６４Ｈ）３.５４（ｓ，１.９２Ｈ）３.８３（ｓ，１.０８Ｈ）３.９１（ｓ，３Ｈ）４.０８（ｄ，Ｊ＝１５.２６Ｈｚ，０.３６Ｈ）５.２９（ｄ，Ｊ＝１５.２６Ｈｚ，０.３６Ｈ）５.５０（ｄ，Ｊ＝１４.９５Ｈｚ，０.６４Ｈ）６.９８−７.０６（ｍ，１Ｈ）７.１６（ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，０.３６Ｈ）７.２３（ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，０.６４Ｈ）７.３０（ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，０.６４Ｈ）７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，０.３６Ｈ）７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.５５，１.５３Ｈｚ，０.６４Ｈ）７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.５５，１.５３Ｈｚ，０.３６Ｈ）７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，０.６４Ｈ）７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，０.３６Ｈ）８.１２（ｓ，０.３６Ｈ）８.３３（ｄ，Ｊ＝１.５３Ｈｚ，０.６４Ｈ）。
【０１１７】
別の手順
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（６.８５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ混合液（３５ｍＬ）に、Ｎ２下の室温でＮａＨ（１.３７ｇ、３４ｍｍｏｌ、６０％油溶液（in oil））を３回に分けて加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。次いで、この混合物に、オレフィン（７.８２ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３５ｍＬ、次いで３０ｍＬ、さらに３５ｍＬ洗浄）を、Ｎ２流の下で漏斗により加えた。次いで、褐色の混合物を５５℃で２時間４５分攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで氷−水浴で冷却し、ゆっくり塩酸（１５０ｍＬ、１Ｎ）を加え、さらに水（１００ｍＬ）で希釈した。黄色の沈殿物を濾過し、塩酸（５０ｍＬ、１Ｎ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで乾燥した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、シクロプロパン化生成物をオフ・ホワイトの固形物として得た（４.２５ｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６.４１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９８５分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８、５μｍ、３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６.２１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.５６８分。
【０１１８】
中間体２９
【化４８】
2010518016.tif 000062
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−
（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［（４−モルホリニルカルボニル）アミノ］−メチルエステル（１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）に、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１.０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃のマイクロ波条件下で５分間加熱した。次いで、それを濃縮し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、目的生成物を淡黄色の固形物として得た（５９ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ＋）、保持時間：３.８５０分。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ０.２５（ｍ，０.３８Ｈ）１.１４−２.２２（ｍ，１１.６２Ｈ）２.６９−２.９８（ｍ，２Ｈ）３.０２（ｓ，２.２８Ｈ）３.０２（ｓ，３.７２Ｈ）３.４１（ｄ，Ｊ＝１５.００Ｈｚ，０.６２Ｈ）３.８８（ｓ，３Ｈ）４.０１（ｄ，Ｊ＝１５.００Ｈｚ，０.３８Ｈ）５.２６（ｄ，Ｊ＝１５.００Ｈｚ，０.３８Ｈ）５.４５（ｄ，Ｊ＝１４.６４Ｈｚ，０.６２Ｈ）６.９４−７.０２（ｍ，１Ｈ）７.１３（ｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，０.３８Ｈ）７.２１（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，０.６２Ｈ）７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，０.６２Ｈ）７.３０（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，０.３８Ｈ）７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.４２，１.４６Ｈｚ，０.６２Ｈ）７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.６０，１.６５Ｈｚ，０.３８Ｈ）７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，０.６２Ｈ）７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，０.３８Ｈ）８.１０（ｓ，０.３８Ｈ）８.２８（ｄ，Ｊ＝１.４６Ｈｚ，０.６２Ｈ）。
【０１１９】
別の手順
８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（０.６１ｇ、１.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合液（１：１、４.５ｍＬ／４.５ｍＬ）に、Ｎ２下の室温で水酸化ナトリウム水（３.４ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ、１Ｎ）を加え、混合物を室温で６時間１５分攪拌した。混合物を塩酸（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１Ｎ）でクエンチし、乾固するまで蒸発させた。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、回した。半固形物を濾過し、水で２回洗浄し（１０ｍＬ）、固形物を得て、次いでそれを乾燥させた。酸生成物を、さらなる精製をせずに用いた。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。ＨＰＬＣ方法： 
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２.０７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９２２分。
【０１２０】
中間体３０
【化４９】
2010518016.tif 000063
８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボニルアジド
酸化合物、８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（１ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ混合液（１８ｍＬ）に、Ｎ２下の室温で、トリエチルアミン（０.３８ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（０.５９ｍＬ、２.７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、揮発物を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエント溶離、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アシルアジド化合物、８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボニルアジド（７２５.４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７.２９、
ＨＰＬＣ保持時間＝２.０１５分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７.１８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６３３分。
【０１２１】
中間体３１
【化５０】
2010518016.tif 000064
１，１−ジメチルエチル（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメート
アジド化合物、８−シクロヘキシル−５−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボニルアジド（１０２ｍｇ）のＰｈＭｅ混合液（２ｍＬ）を、Ｎ２下の１２０℃で１時間３５分攪拌し、室温まで冷却し、次いで濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）を加え、１２０℃で１時間４５分攪拌し、次いで蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し（グラジエント溶離０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１，１−ジメチルエチル（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメートを淡黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３.４５、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９５７分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３.３７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６２８分。
【０１２２】
中間体３２
【化５１】
2010518016.tif 000065
１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメート（７５.３ｍｇ）に、Ｎ２下の室温でＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０.５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を３時間３５分間攪拌し、蒸発させて、アミン化合物、１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドの塩酸塩を得て、それをさらなる精製をせずに用いた。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３.３９、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６３２分。
【０１２３】
中間体３３
【化５２】
2010518016.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメートを、対応するキラル酸化合物、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸から、上述したのと同じような方法で製造した。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３.１６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９８０分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３.４８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６００分。
平均比旋光度＝−５６.５５°（１.２９ｍｇ／ｍｌのＭｅＯＨ溶液；波長５８９ｎｍ；１００ｍｍ／セル）。
【０１２４】
中間体３４
【化５３】
2010518016.tif 000067
（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドの塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメートから、上述したのと同じような方法で製造した。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３.２６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６４０分。
平均比旋光度＝−３６.９５°（１.１９ｍｇ／ｍｌのＭｅＯＨ溶液；波長５８９ｎｍ；５０ｍｍ／セル）。
【０１２５】
中間体３５
【化５４】
2010518016.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメートを、対応するキラル酸化合物、（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸から、上述したのと同じような方法で製造した。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３.１０、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９３５分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋＝６２１.２６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６５３分。
平均比旋光度＝５６.０７°（２.５７ｍｇ／ｍｌのＭｅＯＨ溶液；波長５８９ｎｍ；５０ｍｍ／セル）。
【０１２６】
中間体３６
【化５５】
2010518016.tif 000069
（１ａＳ，１２ｂＲ）−１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
（１ａＳ，１２ｂＲ）−１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドの塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルバメートから、上述したのと同じような方法で製造した。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３.３２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６０３分。
【０１２７】
中間体３７
【化５６】
2010518016.tif 000070
一般的な手順
セプタムを備えた、１００ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）内のカルボン酸（１.０ｇ）に窒素下で、乾燥ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）を加えた。次いでこの溶液に、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１.２当量）を一度に加え、続いてトリエチルアミン（３当量）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応の進行を、分析的Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳにより行った。粗混合物をＤＣＥで、２４ｇのＳｉｌｉＣｙｃｌｅ−Ｉｓｃｏ（登録商標）シリカゲル・カートリッジに通過させて、溶媒除去後に、アシルアジドを橙色の発泡体として得た（収率５０〜６５％）。アシルアジドは３ヶ月間までは、減圧デシケーター内の室温で、安定であることが分かった。ＲＢＦ（５０ｍＬ）に、アシルアジド（０.２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液（５.０ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃の油浴で１５分間加熱し、次いで急速に室温まで冷却した。次いで、この混合物にアミン（３.０当量）を加え、フラスコを油浴に戻し、１２０℃で６０分間加熱した。次いで、粗反応混合物をほとんど乾固するまで排除し、メタノール（１.２ｍＬ）に取り、ＳｈｉｍａｄｚｕプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、メメタノール／水および０.１％トリフルオロ酢酸緩衝液を用い、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２１ｍｍ×１００ｍｍ １０μｍカラムで、４０〜１００％Ｂ（ここで、Ａ＝１０％ＨＰＬＣ グレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／９０％ＨＰＬＣ グレード水およびＢ＝９０％ＨＰＬＣ グレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣ グレード水）のグラジエント、２５ｍＬ／分の流速で、５〜１０分ホールド（hold）を伴い１０分かけて行い、ジメチルアミノスルファミド尿素を黄色のアモルファス固形物として得た（収率３５〜５０％）。後精製ＬＣ／ＭＳデータを、２２０ｎｍで、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分析的ＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ（ＥＳＩ＋）により得て、それには以下の 一連の条件を用いた：カラムＩ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μｍ Ｃ１８、４.６×３０ｍｍ）、溶媒系Ｉ（０〜１００％Ｂのグラジエント、ここでＡ＝１０％ＨＰＬＣ グレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／９０％ＨＰＬＣ グレード水、およびＢ＝９０％ＨＰＬＣ グレードメタノール／０.１％トリフルオロ酢酸／１０％ＨＰＬＣグレード水）、５ｍＬ／分の流速で、１分ホールド（hold）を伴い２分間行った。
【０１２８】
中間体３８
【化５７】
2010518016.tif 000071
１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボニルアジド
酸化合物、１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（４２７.２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）の、ＰｈＭｅ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物の混合液（６ｍＬ／２ｍＬ）に、Ｎ２下の室温で、トリエチルアミン（１１７ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（３２０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。次いで揮発物を蒸発させた。残渣を塩酸（１０ｍＬ、１Ｎ）で３回トリチュレートし、乾燥し、粗アジド化合物、１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボニルアジドを、さらなる精製をせずに用いた。ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、 
最終％Ｂ＝１００、 
グラジエント時間＝２分、 
流速＝５ｍｌ／分、 
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ； 
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５.２１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９８８分。
【０１２９】
中間体３９
【化５８】
2010518016.tif 000072
１，１−ジメチルエチル （１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）カルバメート
粗アジド化合物、１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボニルアジド（約０.７９ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール混合液（１０ｍＬ）を、Ｎ２下でマイクロ波反応菅内に入れ、１００℃のＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）内でマイクロ波照射下に置き、吸収レベルを通常の２０分間に設定した。次いで混合物を蒸発させ、水でトリチュレートし、残渣を乾燥させた。次いで、残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュ・クロマトグラフィー（グラジエント溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１，１−ジメチルエチル（１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）カルバメートを得た。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６３３.２３、
ＨＰＬＣ保持時間＝２.０１８分。
【０１３０】
中間体４０
【化５９】
2010518016.tif 000073
６−アミノ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
６−アミノ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミドの塩酸塩を、ＨＣｌ（４Ｎ）の１，４−ジオキサン溶液を用いて、１，１−ジメチルエチル（１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）カルバメートの脱保護から製造した。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１.２２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６５８分。
【０１３１】
実施例１
【化６０】
2010518016.tif 000074
（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸メチル
（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸メチルを記述したのと同じような方法で、但し２−メトキシ−２−オキソ酢酸を用いて製造し、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝５０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：６.１４〜６.８１分（２２０ｎｍでＵＶ検出）； 
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９.１２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８４５分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０９.３９、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.１０３分。
【０１３２】
実施例２
【化６１】
2010518016.tif 000075
（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸
酸化合物、（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸について、（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸メチルのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）混合液を、ＮａＯＨ（１Ｎ）で加水分解することにより得た。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５.０６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８３２分。
【０１３３】
実施例３
【化６２】
2010518016.tif 000076
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１ａ−（（４−モルホリニル（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
アミンの塩酸塩である、１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、７１.５μｍｏｌ）に、Ｎ２下の室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ、１０５.５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）および２−モルホリノ−２−オキソ酢酸（１７.１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μl、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間１５分間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈し、以下の分離方法を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝５０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：６.１０〜６.７７分（２２０ｎｍでＵＶ検出）、
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１ａ−（（４−モルホリニル（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４.５４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８３７分。
ＨＰＬＣ分析方法：  
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４.３５、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３５２分。
【０１３４】
実施例４
【化６３】
2010518016.tif 000077
Ｎ’−（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
Ｎ’−（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミドを記述したのと同じような方法で、但し２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸を用いて製造し、以下の分離方法を用いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：６.９４〜７.３７分（２２０ｎｍでＵＶ検出）； 
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２.５１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８５５分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２.３１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３６２分。
【０１３５】
実施例５
【化６４】
2010518016.tif 000078
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１ａ−（（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドについて、酸化合物、（（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸とともに、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を、室温のＤＭＦ溶液中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＴＢＴＵをカップリング試薬として用いてカップリングすることにより製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｓ１０ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：６.５５〜６.７２分（２２０ｎｍでＵＶ検出）； 
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３.２６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６８５分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３.５３、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.０８５分。
【０１３６】
実施例６
【化６５】
2010518016.tif 000079
Ｎ’−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
Ｎ’−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミドを、記述したシクロプロピル類似体と類似する方法で製造した。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０.４７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８７３分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０.２８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４２７分。
【０１３７】
実施例８
【化６６】
2010518016.tif 000080
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（４−メチル−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で、ＴＦＡ塩として製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ； 
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７.１８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６９３分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７.６４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.２８０分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.０５分。
【０１３８】
実施例９
【化６７】
2010518016.tif 000081
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（オキソ（１−ピロリジニル）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４８.２２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８８３分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４８.５８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４２８分。
【０１３９】
実施例１０
【化６８】
2010518016.tif 000082
Ｎ’−（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
キラルシクロプロピル酸化合物、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸から、ラセミであるＮ’−（８−シクロヘキシル−５−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミドと同じような方法で、製造した。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２.１８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８６０分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.４８分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.２７分。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２つの異性体の混合物（約８８：１２の比）として）δ 主要な異性体７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５，１Ｈ）、７.１７（ブロードｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.８，１Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｄ，Ｊ＝１５.５，１Ｈ）、３.０３（ｓ，６Ｈ）、２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝２.１，３Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ブロードｔ，１Ｈ）、２.２０−１.９１（ブロードにオーバーラップしたｍ，４Ｈ）、１.８７−１.７５（ブロードにオーバーラップしたｍ，２Ｈ）、１.７０（ブロードｄ，１Ｈ）、１.５５−１.４２（ブロードｍ、３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝５.８，１Ｈ）、１.３６−１.２３（ｍ，１Ｈ）。旋光度［α］＝−３７.７１、ｃ＝１.４１ｍｇ／ｍｌ（ＭｅＯＨ）、５８９ｎｍ、１００ｍｍ／セル。
【０１４０】
実施例１１
【化６９】
2010518016.tif 000083
Ｎ’−（（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
正反対のキラルシクロプロピル酸化合物、（１ａＳ，１２ｂＲ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸から、上述したのと同じような方法で製造した。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２.４９、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８４７分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.１１分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.０１分。
旋光度［α］＝＋４２.３９、ｃ＝２.５７ｍｇ／ｍｌ（ＭｅＯＨ）、５８９ｎｍ、５０ｍｍ／セル。
【０１４１】
実施例１２
【化７０】
2010518016.tif 000084
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（オキソ（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例５と同じような方法で、ＴＦＡ塩として製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０５.１８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.７１７分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.９６分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝９.１３分。
【０１４２】
実施例１３
【化７１】
2010518016.tif 000085
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（（２，６−シス−ジメチル−４−モルホリニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
既に記述したのと同じような方法で、但し２−（２，６−シス−ジメチルモルホリノ）−２−オキソ酢酸（２，６−シス−ジメチルモルホリン（mopholine）をクロロオキソ酢酸メチルとカップリングし、続いて加水分解（１ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ）することにより製造し；他の、市販されていない２−オキソ酢酸も同じように製造した）を用いて製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９２.２４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９０８分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９２.３２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.５１８分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１２.２７分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.９９分。
【０１４３】
実施例１４
【化７２】
2010518016.tif 000086
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４.１３、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８６８分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝６６２.２８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４７２分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.５５分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.３６分。
【０１４４】
実施例１５
【化７３】
2010518016.tif 000087
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、４５.２μｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１ｍＬ）に、Ｎ２下の室温で、ＮａＨ（９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、６０％油溶液（in oil））を加え、約１０分間攪拌し、全ての固形物を溶解した。次いで、ＭｅＩ（１３ｍｇ、９１.６μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.２ｍＬ）を該混合物に加え、次いでそれを２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質が該生成物に完全に変換したことを示した。混合物を塩酸（０.４ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、蒸発させ、次いで過剰の水を加えた。淡橙色の固形物を濾過し、水で３回洗浄し（２ｍＬ）、ヘキサンで３回洗浄し（２ｍＬ）、次いで乾燥して生成物を得た（２２.１ｍｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７８.１４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.７３２分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝６７６.２６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４６３分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.７５分； 
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.４４分。
【０１４５】
実施例１６
【化７４】
2010518016.tif 000088
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（オキソ（３−フェニル−４−モルホリニル）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
既に記述したのと同じような方法で、製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝３０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４０.０１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９３２分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝７３８.２２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.５８８分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１２.３４分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.１４分。
【０１４６】
実施例１７
【化７５】
2010518016.tif 000089
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（メチル（オキソ（３−フェニル−４−モルホリニル）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドについて記述したのと同じような方法で製造した。ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５４.１４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９６３分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝７５２.２１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６３３分。
【０１４７】
実施例１８
【化７６】
2010518016.tif 000090
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７０.１１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９０５分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝ ７７０.０２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.５４３分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１１.８３分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝１０.７７分。
【０１４８】
実施例１９
【化７７】
2010518016.tif 000091
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で、ＴＦＡ塩として製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１.１５、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６７８分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１.０８、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３１８分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.４９分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.６６分。
【０１４９】
実施例２０
【化７８】
2010518016.tif 000092
８−シクロヘキシル−１ａ−（（１，４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノン−４−イル（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
実施例３と同じような方法で、ＴＦＡ塩として製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝３０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
停止時間＝８分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３.１４、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６７３分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３.１３、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.２８３分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝７.８６分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.５４分。
【０１５０】
実施例２１
【化７９】
2010518016.tif 000093
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
Ｎ’−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（（ジメチルアミノ）スルホニル）アミノ）カルボニル）−３−（メチルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミドについて記述したのと同じような方法で、ＴＦＡ塩として製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝１２分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１.５２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６８２分。
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１.５０、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.４４３分。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.８８分；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
保持時間＝８.９６分。
【０１５１】
以下のスルホンアミド類似体を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−（１，１−ジメチルエチル）６−メチルエステルから、上で示した反応式に従って製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝３０（または１０）、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝１２分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ（２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、並びに以下で示すＨＰＬＣ方法ＡおよびＢを用いて行った。
方法Ａ：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
方法Ｂ：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
停止時間＝３分、
流速＝５ｍｌ／分 （または、 述べているように４ｍｌ／分）、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ。
分析ＨＰＬＣを、２５４ｎｍおよび２５６ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行った。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝１０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝１０分、
停止時間＝２０分、
流速＝１ｍｌ／分、
カラムＡ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ、
カラムＢ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５μｍ。
【０１５２】
実施例２２
【化８０】
2010518016.tif 000094
Ｎ’−（８−シクロヘキシル−５−（（イソブチルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
方法Ａ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５.４０、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８９５分。
方法Ｂ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５.４２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.２３８分。
分析ＨＰＬＣ
カラムＡ：保持時間＝１１.４５分；
カラムＢ：保持時間＝１０.２７分。
【０１５３】
実施例２３
【化８１】
2010518016.tif 000095
Ｎ’−（８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
方法Ａ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１.３１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８２０分。
方法Ｂ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１.３７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.２１３分。
分析ＨＰＬＣ
カラムＡ：保持時間＝１１.００分；
カラムＢ：保持時間＝９.９３分。
【０１５４】
実施例２４
【化８２】
2010518016.tif 000096
Ｎ’−（５−（（シクロブチルスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
方法Ａ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３３.２６、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８５７分。
方法Ｂ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３３.４１、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.１８３分。
分析ＨＰＬＣ
カラムＡ：保持時間＝１１.３５分；
カラムＢ：保持時間＝１０.１８分。
【０１５５】
実施例２５
【化８３】
2010518016.tif 000097
Ｎ’−（８−シクロヘキシル−５−（（（２，２−ジメチルプロピル）スルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
方法Ａ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４９.３２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９４０分
方法Ｂ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４９.４２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.３４８分（流速＝４ｍｌ／分）。
分析ＨＰＬＣ
カラムＡ：保持時間＝１１.８６分；
カラムＢ：保持時間＝１０.５５分。
【０１５６】
実施例２６
【化８４】
2010518016.tif 000098
Ｎ’−（５−（（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）カルバモイル）−８−シクロヘキシル−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
方法Ａ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５.４５、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８４７分
方法Ｂ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５.４２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.２１８分（流速＝４ｍｌ／分）。
分析ＨＰＬＣ
カラムＡ：保持時間＝１１.３６分；
カラムＢ：保持時間＝１０.１９分。
【０１５７】
実施例２７
【化８５】
2010518016.tif 000099
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１.１９−１.２８（ｍ，３Ｈ）、１.３５−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.８０（ｍ，５Ｈ）、１.８６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９９−２.０８（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝１２.２１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｓ，６Ｈ）、３.１３（ｄ，Ｊ＝１２.２１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｄ，Ｊ＝１２.２１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７−３.４３（ｄ，Ｊ＝１４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，２Ｈ）、５.１５（ｄ，Ｊ＝１４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.５５，２.４４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.３９，１.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝１.５３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ６７５.１８（ＭＨ＋）、保持時間１.８２分、９８.０％純度。
【０１５８】
実施例２８
【化８６】
2010518016.tif 000100
８−シクロヘキシル−１ａ−（（（７，９−ジベンジル−３，７，９−トリアザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：０.１６（ｍ，０.２０Ｈ）、０.８４（ｍ，０.２０Ｈ）、１.１９−１.２９（ｍ，２.８０Ｈ）、１.３３−１.４３（ｍ，２.８０Ｈ）、１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｍ，０.８０Ｈ）、２.３１（ｍ，０.２０Ｈ）、２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，６Ｈ）、３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｄ，Ｊ＝１４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、５.２４（ｄ，Ｊ＝１４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.５５，２.７４Ｈｚ，０.２０Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.５５，２.７４Ｈｚ，０.８０Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，０.２０Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，０.８０Ｈ）、７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，９Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，０.８０Ｈ）、８.０７（ｓ，０.２０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ８５７.１２（ＭＨ＋）、保持時間１.９６分、９４.０％純度。
【０１５９】
実施例２９〜３１では、以下の手順を用いる。分析ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、２２０ｎｍでのＵＶ検出によるＳｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
【０１６０】
実施例２９
【化８７】
2010518016.tif 000101
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（４−モルホリニルスルホニル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
１ａ−アミノ−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−１１−（メチルオキシ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、５３.７μｍｏｌ）の塩酸塩に、Ｎ２下の室温で、モルホリン−４−スルホニルクロリド（３２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（総量１ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（４１μl、２９４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９.５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：６.９９〜７.５８分 （２２０ｎｍでＵＶ検出）。
８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（４−モルホリニルスルホニル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ； 
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７２.１２、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.８９２分。
【０１６１】
実施例３０
【化８８】
2010518016.tif 000102
８−シクロヘキシル−１ａ−（（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド
８−シクロヘキシル−１ａ−（（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドを、８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（４−モルホリニルスルホニル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドと同じような方法で製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：７.０６〜７.６６分 （２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２３.０７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９４８分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２３.１７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.５９２分。
【０１６２】
実施例３１
【化８９】
2010518016.tif 000103
４−（（８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）スルファモイル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
４−（（８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）スルファモイル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを、８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（４−モルホリニルスルホニル）アミノ）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドと同じような方法で製造した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣにより精製し、以下の分離方法を用いた：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝３０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝６分、
流速＝３０ｍＬ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ３０×５０ｍｍ、
フラクション・コレクション：７.０４〜７.６４分 （２２０ｎｍでＵＶ検出）。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０４.１０、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.９９０分。
ＨＰＬＣ分析方法：
溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、
開始％Ｂ＝０、
最終％Ｂ＝１００、
グラジエント時間＝２分、
流速＝５ｍｌ／分、
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μｍ ３.０×５０ｍｍ；
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ−）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋＝８０２.２７、
ＨＰＬＣ保持時間＝１.６５８分。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月9日(2009.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010518016.tif 000113
［式中：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ２は、ＣＯＲ１２、ＣＯＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、またはＳＯ２Ｒ１６であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ５は、シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１１）ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；並びに
Ｒ１２は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか；
あるいはＲ１２は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれはアルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１２は、
【化２】
2010518016.tif 000114
であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか；
あるいはＲ１３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルコキシ、およびフェニル（フェニルはシアノ、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される）から選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１３は、
【化３】
2010518016.tif 000115
であり；
Ｒ１４は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ１６は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであるか；
あるいはＲ１６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、そしてそれは、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、およびベンジルオキシカルボニルから選択される０〜３つの置換基で置換されるか；
あるいはＲ１６は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３つの置換基で置換される、フェニルであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ベンジル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルＳＯ２、またはピリジニルであり；並びに
Ｘは、存在しないか、結合か、またはメチレンである］
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びに
Ｒ８が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣＯＲ１２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＯＣＯＲ１３である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）またはＳＯ２Ｒ１６である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２またはＲ１３がジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ピペラジニル、トリメチルピペラジニルであるか、あるいは
【化４】
2010518016.tif 000116
でＲ１７がアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
【化５】
2010518016.tif 000117
【化６】
2010518016.tif 000118
【化７】
2010518016.tif 000119
【化８】
2010518016.tif 000120
からなる群より選択される請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１５】
患者に請求項１の化合物の治療上の有効量を投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【国際調査報告】
2010518016.tif 000121
2010518016.tif 000122
2010518016.tif 000123