(57)【要約】  患者がＩＡＰ阻害化合物に応答し得るかどうかを予測する方法であって、ａ）ＩＡＰ阻害化合物を患者に投与する工程、およびｂ）ＴＮＦ−αまたはＩＬ−８レベルを測定する工程を含む、予測方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が、ＩＡＰ阻害化合物に応答し得るかどうかを予測する方法であって、
ａ）ＩＡＰ阻害化合物を患者に投与する工程、および
ｂ）ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−８レベルを測定する工程
を含む、方法。
【請求項２】
Ｄ）該患者が、相関係数が−未満であるとき、非応答者であり得ることを決定する工程
をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ＩＡＰ阻害化合物が、式Ｉ：
【化１】
2010507096.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は、非置換または置換されていてよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＩ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく；
Ａは、非置換または置換されていてよいｈｅｔであり；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、Ｏ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、またはＳ（Ｏ）ｒ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換アリール、または非置換もしくは置換されていてよいｈｅｔであり、ここで、アリールおよびｈｅｔ上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５−７員の単環式ヘテロ環式環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員の単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系であり、ここでｈｅｔは、非置換または置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ここで、ｍ＝１または２である。）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；または、ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換され、そして
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上の置換基により置換され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４（ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。）であり、そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。］
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する個体の、ＩＡＰ阻害化合物での処置に対する反応性を決定するための方法であって、
ａ）ＩＡＰ阻害化合物を患者に投与する工程、および
ｂ）ＴＮＦ−αまたはＩＬ−８レベルを測定する工程
を含む、方法。
【請求項５】
構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置方法であって、
ａ）ＩＡＰ阻害化合物を投与する工程、およびｂ）ＴＮＦ−αレベルを測定する工程、を含む、方法。
【請求項６】
該ＩＡＰ阻害化合物が、式Ｉ：
【化２】
2010507096.tif 000004
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１が、非置換または置換されていてよく；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２が、非置換または置換されていてよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環が、非置換または置換されていてよく；
Ｚが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４が、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基が、非置換または置換されていてよく；
Ａが、非置換または置換されていてよいｈｅｔであり；
Ｄが、Ｃ１−Ｃ７アルキレンもしくはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、Ｏ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、またはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基が、非置換または置換されていてよく；
ｒが、０、１または２であり；
Ａ１が、置換アリールまたは非置換もしくは置換されていてよいｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔ上の置換基が、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
Ｑが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールが、非置換または置換されていてよく；
ｎが、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５−７員の単環式ヘテロ環式環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員の単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系であって、ここでｈｅｔが、非置換または置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ここで、ｍ＝１または２である。）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールが、非置換または置換されていてよいか；または、Ｒ１１およびＲ１２が、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２が、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基が、Ｃ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＣＦ；または、ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換され、そして
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基上の置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４（ここで、Ｒ８およびＲ１４が、同一か、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４が、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環が、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。）であり、そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。］
で示される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
該ＩＡＰ阻害化合物が、Ｎ−１−シクロヘキシル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−［シクロヘキシル−（エチル−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびその薬学的に許容される塩である、請求項１、４または５記載の方法。
【請求項８】
構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる増殖性疾患の処置における、ＩＡＰ阻害化合物の使用。
【請求項９】
構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置における、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用であって、ここで式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化３】
2010507096.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ１は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＲ２は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は、非置換または置換されていてよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここでＣ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく；
Ａは、非置換または置換されていてよいｈｅｔであり；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンもしくはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、Ｏ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、またはＳ（Ｏ）ｒＣ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換アリールまたは非置換もしくは置換されていてよいｈｅｔであり、ここでアリールおよびｈｅｔ上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５−７員の単環式ヘテロ環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員の単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系であって、ここでｈｅｔは、非置換または置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ここで、ｍ＝１または２である。）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＣＦ；または、ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換され、そして
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４（ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。）であり、そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。］
で示される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項１０】
構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項９記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
薬学的に有効量の、請求項９記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置方法。
【請求項１２】
該式Ｉの化合物が、Ｎ−１−シクロヘキシル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−［シクロヘキシル−（エチル−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
該式Ｉの化合物が、Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−［シクロヘキシル−（エチル−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−［シクロヘキシル−（エチル−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該疾患が増殖性疾患である、請求項９記載の使用。
【請求項１６】
該疾患が、固形腫瘍および血液伝播性腫瘍のような癌；鬱血性心不全のような心疾患；ならびに、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性疾患から選択される、請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、炎症により、および免疫刺激物質に応答して単核食細胞により、最初に放出されるサイトカインである。ＴＮＦ−αは、分化、動員、増殖、およびタンパク質分解のような、ほとんどの細胞過程を増強し得る。低レベルにおいて、ＴＮＦ−αは、感染体、腫瘍、および組織損傷に対する保護を与える。しかしながら、ＴＮＦ−αはまた、多くの疾患において役割を有する。ヒトのような哺乳動物に投与されるとき、ＴＮＦ−αは、急性感染およびショック状態中に見られる症状と同様の、炎症、熱、心血管作用、出血、凝固、および急性期反応を引き起こすか、または悪化させる。ＴＮＦ−α産生の増大または無制御は、多くの疾患および医学的状態、例えば、固形腫瘍および血液伝播性腫瘍のような癌；鬱血性心不全のような心疾患；ならびに、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性疾患に関与している。
【０００２】
単剤として、ＩＡＰ（アポトーシス阻害タンパク質）へのＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する化合物（以下、“ＩＡＰ阻害化合物”）に高感受性（ＩＣ５０＜５００ｎＭ）である腫瘍細胞株において、抗腫瘍活性が、アポトーシス促進性自己分泌ＴＮＦ−αシグナル伝達ループの阻害剤の放出によりもたらされることが見出された。この阻害剤の放出の調整の影響は、ＴＮＦαの産生の増大およびＴＮＦα仲介アポトーシスの促進である。本発明の範囲内の増殖性疾患は、ＴＮＦαシグナル伝達が構成的に活性である疾患である。
【０００３】
ＩＡＰ阻害化合物がＴＮＦ−αのレベルをどのように制御するかは、現時点では知られていない。しかしながら、サイトカインＩＬ−８がＴＮＦ−αに応答して産生されるため、血流中のサイトカインレベル（すなわち、ＩＬ−８）は、ＩＡＰ阻害化合物の治療効果を反映し、故に、バイオマーカーとして用いられ得る。
【０００４】
本発明はまた、ＴＮＦ−α応答性疾患を有する患者の、ＩＡＰ阻害化合物に対する応答性を予測する方法に関する。特に、本発明は、ＴＮＦ−αレベルを、可能であれば処置前および処置後に測定することにより、ＩＡＰ阻害化合物に対する患者の応答を予測することに関する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
以下に記載のとおり、本発明は、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する個体が、ＩＡＰ阻害化合物での処置に応答し得るかどうかを決定する方法を提供することにより、ＩＡＰ阻害化合物の使用の欠点を克服する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置のための、ＩＡＰへのＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する化合物（“ＩＡＰ阻害剤”）の使用、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を処置するための医薬の製造方法、およびヒトを含む温血動物の処置方法であって、ＩＡＰ阻害剤を、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患、とりわけ癌、関節炎、敗血症、カヘキシーと関係する癌、クローン疾患および他の炎症性障害のようなサイトカイン産生によりもたらされる増殖性疾患を有する温血動物に投与する方法、に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者において、患者が、ＩＡＰ阻害化合物に応答するかどうかを予測する方法であって、
ａ）患者にＩＡＰ阻害化合物を投与する工程、および
ｂ）該患者において、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−８レベルを測定する工程
を含む、方法を提供する。
【０００８】
患者におけるＴＮＦ−αレベルがＩＡＰ阻害化合物の投与により増大するとき、このことは、該化合物が作用することを示唆する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置のための医薬を製造するための、ＩＡＰへのＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する化合物（“ＩＡＰ阻害剤”）の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、ＩＡＰ阻害剤と、ＴＮＦ−α、インターフェロン−αもしくはインターフェロン−γ、またはＴＮＦ−αシグナル伝達を調節する他の物質を併用投与することにより、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を処置する方法に関する。
【００１１】
本発明における使用のためのＩＡＰ阻害剤の例には、式Ｉ：
【化１】
2010507096.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、非置換または置換されていてよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は、非置換または置換されていてよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＩ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ０−１０アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく；
Ａは、非置換または置換されていてよいｈｅｔであり；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレンまたはＣ２−Ｃ９アルケニレン、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｒ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、Ｏ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキル、またはＳ（Ｏ）ｒ−Ｃ０−Ｃ１０アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく；
ｒは、０、１または２であり；
Ａ１は、置換アリール、または非置換もしくは置換されていてよいｈｅｔであり、ここで、アリールおよびｈｅｔ上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＮＯ２またはＳＲ５であり；
【００１２】
Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）０−６アリール、（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ２）１−６ｈｅｔ、−ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、またはＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５−７員の単環式ヘテロ環式環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員の単環式ヘテロ環式環を含む８−１２員の縮合環系であり、ここでｈｅｔは、非置換または置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１２（ここで、ｍ＝１または２である。）、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ（Ｓ）ＯＲ１１であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；ここで、Ｒ１１およびＲ１２のアルキル置換基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換シクロアルキル置換基は、Ｃ２−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；または、ＮＲ１１Ｒ１２から選択される１個以上の置換基により置換され、そして
【００１３】
Ｒ１１およびＲ１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上の置換基により置換され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ＡおよびＡ１基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、（Ｒ９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１３、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−ＮＲ８Ｒ１４（ここで、Ｒ８およびＲ１４は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。）であり、そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１４】
式（Ｉ）の範囲内の化合物およびその製造方法は、参照により本明細書中に包含されるＵＳ６０／８３５，０００に記載される。好ましい化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（化合物ＩＩ）；（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロヘキシル−（エチル−｛（Ｓ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−３−イル］−プロピル｝カルバモイル）−メチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（化合物ＩＩＩ）；（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；ならびに、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１５】
他のＩＡＰ阻害剤の例には、参照により本明細書中に包含される、２００５年１０月２０日刊行のＷＯ０５／０９７７９１に記載の化合物が含まれる。式（Ｉ）の範囲内の好ましい化合物は、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（以下、化合物ＩＩ）である。
【００１６】
ＩＡＰ阻害剤には、ＷＯ０４／００５２８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３９８４、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２１８５０（それらは全て、参照により本明細書中に包含される。）に記載の化合物がさらに含まれる。
【００１７】
本発明の使用のための他のＩＡＰ阻害化合物には、ＷＯ０６／０６９０６３、ＷＯ０５／０６９８８８、ＵＳ２００６／００１４７００、ＷＯ０４／００７５２９、ＵＳ２００６／００２５３４７、ＷＯ０６／０１０１１８、ＷＯ０５／０６９８９４、ＷＯ０６／０１７２９５、ＷＯ０４／００７５２９、ＷＯ０５／０９４８１８に記載のものが含まれる。
【００１８】
特許出願の引用文献が上記で記載されるそれぞれの場合において、化合物に関する対象は、参照により本明細書中に包含される。上記の化合物の、その薬学的に許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、ならびに対応する結晶修飾体、存在するとき、例えば、その中で記載される溶媒和物、水和物および多形体もさらに包含される。本発明の組合せ剤において活性成分として用いられる化合物は、それぞれ該引用文献に記載の通りに製造および投与され得る。上記の通り、３個以上の個々の活性成分の組合せ剤もまた、本発明の範囲内であり、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せ剤は、３個以上の活性成分を包含し得る。
【００１９】
用語（とりわけ、チロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患または障害の）“処置”または“治療”は、該疾患の、とりわけ、以下に記載の疾患の予防的、または好ましくは治療的（一時的緩和、治癒、症状−緩和、症状−軽減、キナーゼ−制御および／またはキナーゼ−阻害を含むが、これらに限定されない）処置を意味する。
【００２０】
温血動物（または、患者）は、好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
【００２１】
下記または上記に用語“使用”が、（動詞または名詞として）記載されるとき（ＩＡＰ阻害剤の使用と関係して）、これは、（文脈中、他に示されないか、または他に示唆されないとき）、それぞれ、何れか１個以上の本発明の以下の態様（他に特に記載がないとき）：適当かつ便宜であって、他に記載がないとき、疾患（とりわけ、過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患）の処置における使用、過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした使用、過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により仲介される疾患の処置における１個以上のＩＡＰ阻害剤の使用方法、過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する該疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる該疾患の処置のための１個以上のＩＡＰ阻害剤を含む医薬品の用途、ならびに過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する該疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる該疾患の処置における１個以上のＩＡＰ阻害剤、を包含する。特に、処置すべき疾患および故に、ＩＡＰ阻害剤の“使用”に好適な疾患は、過剰なＴＮＦ−αにより仲介されるか、もしくは悪化する疾患、または構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患から選択される。
【００２２】
腫瘍もしくは癌疾患から選択される増殖性障害（とりわけ、それは、構成的ＴＮＦ−αシグナル伝達により特徴付けられる）の、とりわけ好ましくは、良性、またはとりわけ悪性腫瘍もしくは癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎腺、膀胱、胸部、胃（とりわけ、胃腫瘍）、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞もしくは大細胞肺癌腫）、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）または消化器癌、とりわけ結腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、例えば頭頸部の扁平上皮癌腫、例えば乳癌腫の場合、とりわけ上皮性の新生物を含み；上皮過形成（癌以外）、とりわけ乾癬；前立腺肥大；または、白血病、とりわけ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対する、治療（予防を含む）におけるＩＡＰ阻害剤の使用が好ましい。
【００２３】
用いるべきＩＡＰ阻害化合物の正確な投与量は、宿主、処置すべき状態の性質および重症度、投与方法を含むいくつかの因子によって変化する。ＩＡＰ阻害化合物は、経口的、非経腸的、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内もしくは直腸内、または経腸的投与を含む何らかの経路により投与され得る。好ましくは、ＩＡＰ阻害化合物は、好ましくは１−３００ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で、またはより大きな哺乳動物について、５０−５０００、好ましくは５００−３０００ｍｇの一日投与量で経口的に投与される。好ましい一日経口投与量は、１−７５ｍｇ／ｋｇ体重であるか、またはより大きな哺乳動物について、１０−２０００ｍｇの一日投与量であり、一回用量で投与されるか、または複数回用量で、例えば一日２回に分割して投与される。
【００２４】
通常、少量が最初に投与され、投与量は、処置下の宿主に最適な投与量が決定されるまで、徐々に増加される。投与量の上限は、副作用により定めされ、そして処置される宿主の臨床試験により決定され得る。
【００２５】
投与量レジメンは、特定の適応症、患者の年齢、体重、および一般的健康状態、ならびに所望の応答性により漸増されるべきであるが、一般的に、用量は、一回または複数回一日投与において、必要に応じて、約１０ないし約５００ｍｇ／日であり得る。一般的に、初期処置レジメンは、本発明の化合物により他のＴＮＦ−α仲介疾患状態に対してＴＮＦ−α活性を妨げるのに有効であるとして公知のものからコピーされ得る。処置した個体は、Ｔ細胞数およびＴ４／Ｔ８比、ならびに／または逆転写酵素もしくはウイルスタンパク質のレベルのようなウイルス血症対策について、および／またはカヘキシーまたは筋肉変性のような問題と関係するサイトカイン仲介疾患の進行について定期的に検査され得る。通常の処置レジメン後に直ちに効果がないとき、投与されるサイトカイン活性阻害剤の量を、例えば１週間で５０％増大させる。
【００２６】
ＩＡＰ阻害化合物は、１個以上の薬学的に許容される担体、および所望により、１個以上の他の常套の薬学的アジュバントと組み合わされてよく、経腸的、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤などの形態で経口的に、または非経腸的、例えば滅菌注射溶液もしくは懸濁液の形態で腹腔内もしくは静脈内に、投与され得る。経腸および非経腸組成物は、常套法により製造され得る。
【００２７】
ＩＡＰ阻害化合物でのＴＮＦ−αの産生は、抗ＴＮＦ−α抗体を用いて常套的にアッセイされ得る。例えば、プレート（Nunc Immunoplates, Roskilde, DK）は、５μｇ／ｍＬの精製したウサギ抗ＴＮＦ−α抗体で、４℃で１２ないし１４時間、処理される。その後、該プレートを、５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ含有ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎで、２５℃にて２時間、ブロッキングする。洗浄後、１００μＬの未知物質ならびに対象を適用し、該プレートを、４℃にて１２ないし１４時間、インキュベートする。該プレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ（西洋わさび）とマウス抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体の複合体でアッセイして、０．０１２％過酸化水素を含むリン酸−クエン酸緩衝液中、ｏ−フェニレンジアミンで発色させて、４９２ｎｍで読み取る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
図面の説明
【図１】図１は、（ａ）腫瘍細胞株のパネル内の、化合物ＩＩに対する感受性およびＴＮＦ ｍＲＮＡレベルの相関関係、（ｂ）ＩＡＰ阻害化合物に対して感受性の腫瘍細胞株が、その応答の一部として、ＴＮＦ ｍＲＮＡレベルの増大をもたらすこと、を示す。
【図２】図２は、用量依存的方法での、ＳＫＯＶ−３細胞における化合物ＩＩおよびＩＩＩに対応するＴＮＦα ｍＲＮＡの増大を示す。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、説明のために提供され、本発明の範囲を制限することを意図しない。
実施例１
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−（２−｛２−［（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（以下、化合物ＩＩ）を、図Ｉに示した細胞株数で試験した。示した腫瘍細胞株それぞれを、１ｕＭの化合物ＩＩで１８時間処理した。ｍＲＮＡを、QiagenのTurboCapture ｍＲＮＡ単離キットを用いて集めた。ｃＤＮＡを、BioRad iScript ｃＤＮＡ合成キットを用いて合成した。次いで、ｃＤＮＡによりコード化されるＴＮＦαに特異的なプライマーを用いて、Applied Biosystems TaqMan Universal PCR Master Mixを用いて各サンプルからＴＮＦ ｃＤＮＡをＰＣＲ増幅させた。データをＢ−アクチン ｍＲＮＡで標準化し、ＴＮＦ ｍＲＮＡの相対レベルとして表した。
【００３０】
図１は、感受性細胞株（７２時間 ＩＣ５０＜１ｕＭ）が、より高いベースラインレベルでＴＮＦ ｍＲＮＡを発現し、ＴＮＦ ｍＲＮＡの発現増加により化合物ＩＩ処理に応答することを示す。これらの発見により、ＴＮＦレベルが、Ｓｍａｃ模倣化合物に対する感受性を予測するのに用いられ得ること、および上昇するＴＮＦレベルの評価が、治療応答をモニターするための方法として可能性を有し得ることが示される。
【００３１】
図２は、ＳＫＯＶ−３細胞において、どのように化合物ＩＩおよびＩＩＩにより、用量依存的方法でＴＮＦα ｍＲＮＡが誘導されるかを示す。ＴＮＦα誘導は、ＭＧ１３２（Ｐｌ）により阻害されるため、プロテオソーム活性を必要とした。ＴＮＦα誘導は、カスパーゼ活性を必要としない（ＺＶＡＤにより阻害されない）が、可溶性ＴＮＦα受容体（ＳＴＲ）で阻害されるため、自己分泌ＴＮＦαシグナル伝達を必要とする。
【００３２】
化合物ＩＩによるＴＮＦ誘導を示す図は、未処理細胞と比較してＴＮＦの倍数増加についての９つのバーを含む。左から右へ見ると、第一のバーは、未処理細胞を示す（およそ０−１倍）。第二のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩ処理を示す（およそ１２０−１３０倍増加）。第三のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩ処理を示す（およそ５０倍増加）。第四のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩ＋Ｐｌを示す（およそ２５−３０倍増加）。第五のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩ＋Ｐｌを示す（およそ１５−２０倍増加）。第六のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩ＋ＺＶＡＤを示す（およそ１２５−１３０倍増加）。第七のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩ＋ＺＶＡＤを示す（およそ９５−１００倍増加）。第八のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩ＋ｓＴＮＦＲを示す（およそ０−５倍増加）。第九のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩ＋ｓＴＮＦＲを示す（およそ０−１倍増加）。
【００３３】
化合物ＩＩＩによるＴＮＦ誘導を示す図は、未処理細胞と比較してＴＮＦの倍数増加についての９つのバーを含む。左から右へ見ると、第一のバーは、未処理細胞を示す（およそ０−１倍増加）。第二のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩＩを示す（およそ１０５−１１５倍増加）。第三のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩＩを示す（およそ８５−９５倍増加）。第四のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋Ｐｌを示す（およそ３０−４０倍増加）。第五のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋Ｐｌを示す（およそ１５−２０倍増加）。第六のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋ＺＶＡＤを示す（およそ７５−８０倍増加）。第七のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋ＺＶＡＤを示す（およそ８５−９５倍増加）。第八のバーは、１０００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋ｓＴＮＦＲを示す（およそ０−１倍増加）。第九のバーは、１００ｎＭの化合物ＩＩＩ＋ｓＴＮＦＲを示す（およそ０−３倍増加）。
【００３４】
本明細書に記載される変形、修飾、および他の実施は、本発明の教示の精神および本質的特徴から逸脱することなく、当業者に行われ得る。従って、本発明の範囲は、上記の説明的記載によって定義されるべきではなく、代わりに添付の特許請求の範囲により定義され、そして、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内に含まれるすべての変化が、本明細書に包含されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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