(57)【要約】  式（Ｉ）：2010523668.tif 000114（式中、記号は本明細書に記載の通りである）のヘテロアリールアミド類似体を提供する。このような化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで特定の受容体活性を調節するのに使用され得るリガンドであり、ヒト、飼い慣らされた伴侶動物および家畜動物の病的受容体活性化と関連する症状の治療に特に有用である。このような障害を治療するためにこのような化合物を使用する医薬組成物および方法と同様に、このようなリガンドを受容体の位置特定試験に使用する方法を提供する。
2010523668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010523668.tif 000091
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｔ、ＵおよびＶは、
（ｉ）Ｔ、ＵおよびＶの正確に１つがＣＲＡであり；
（ｉｉ）ＸがＣＨ２であり、Ｙがフェニルであり、ＵおよびＶが両方とも置換された炭素である場合、ＴはＮではない；
ように、ＣＲ３、ＣＲＡ、およびＮから独立して選択され；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、存在しないか、又は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉ）一緒に３員〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシクロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｚ１およびＺ３は、独立してＮ又はＣＲ２であり；
Ｚ２は、Ｎ、ＣＲ２又はＣＲＡであり；
各Ｒ２および各Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、又は、炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重又は三重結合で置換することにより任意に変性されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンが、任意にオキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉｚａｏｌｏｎｅ）で置換されており；
Ａは、存在しないか、又は、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、又は（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン（式中、Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり）であり；および
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員〜１０員の炭素環基、４員〜１０員の複素環基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらはそれぞれ、任意に置換されており、且つこれらはそれぞれ好ましくはオキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
【化２】
2010523668.tif 000092
が、
【化３】
2010523668.tif 000093
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
【化４】
2010523668.tif 000094
が、
【化５】
2010523668.tif 000095
である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
各Ｒ３が、独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、および（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；これらがそれぞれ：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、およびＣＯＯＨ；並びに
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニルおよび４員〜７員の複素環基（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６シアノアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、又は（４員〜７員の複素環基）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、これらがそれぞれアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４員〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ＲＡが、式：
【化６】
2010523668.tif 000096
の基であり、式中：
Ｌは存在しないか、又は任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
【化７】
2010523668.tif 000097
は、任意にフェニルに又は５員若しくは６員のヘテロアリールに融合している４員〜７員のヘテロシクロアルキルを表し；および
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、およびＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４員〜７員の複素環基（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；
（ｉｉｉ）一緒に式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して０又は１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳである）の連結基を形成する置換基；および
（ｉｖ）オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているスピロ４員〜７員のヘテロシクロアルキル環を一緒に形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ＲＡが、式：
【化８】
2010523668.tif 000098
の基であり、式中：
Ｌは任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
ＧはＣＨＲ８、ＮＨ又はＯであり；
ｓおよびｔは、ｓとｔの合計が２〜５の範囲になるように、独立して０、１、２、３又は４であり；および
Ｒ８は
（ｉ）水素、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、又は４員〜７員の複素環基（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
ＲＡが：
【化９】
2010523668.tif 000099
であり；
式中：
ＪはＣＨ又はＮであり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、ＣＨ２、ＮＨ、およびＯから独立して選択され；および
Ｒ９は：
（ｉ）アミノ、アミノカルボニル、およびＣＯＯＨ；並びに
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、およびＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜２個の置換基を表す、
請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、又は、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルであり、これらがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、任意にハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されているフェニル、および、任意にＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
ＲＡが、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルであり、これらがそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｌが存在し；
Ａが存在せず；および
Ｍがフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｌが、任意にオキソ又はＣＯＯＨで置換されているＣ０〜Ｃ３アルキレンであり；
Ａが存在せず；および
Ｍが、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｌが、任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；
Ａが存在せず；および
Ｍが、５員又は６員のヘテロアリールで置換されているモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノであり、前記ヘテロアリールがそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
前記５員又は６員のヘテロアリールが：
（ｉ）ピリジル又はピリミジニル（これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；又は
（ｉｉ）
【化１０】
2010523668.tif 000100
（これらはそれぞれ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている）から選択されるヘテロアリール
である、請求項１２又は１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がそれぞれＣＲ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がそれぞれＣＲ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
Ｚ２がＮであり、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＣＲ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
各Ｒ２が、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
【化１１】
2010523668.tif 000101
が、
【化１２】
2010523668.tif 000102
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
【化１３】
2010523668.tif 000103
が、
【化１４】
2010523668.tif 000104
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
【化１５】
2010523668.tif 000105
が、
【化１６】
2010523668.tif 000106
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
Ｘがメチレン又はエチレンであり、これらがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニル、および、一緒に３員〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
Ｙが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はアダマンチルであり、これらがそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
−Ｗ−Ｘ−Ｙが：
【化１７】
2010523668.tif 000107
であり；
式中：
ｎが０、１又は２であり；
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか；又はＲ１で表される２個の置換基が、一緒にＣ１〜Ｃ３アルキレン連結基又は融合若しくはスピロ３員〜７員炭素環若しくは複素環を形成し；および
各Ｒ５が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであるか；又は２個のＲ５が一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する、
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
化合物が、式：
【化１８】
2010523668.tif 000108
を有する、請求項２５に記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
化合物が式：
【化１９】
2010523668.tif 000109
を有する、請求項２５に記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
Ｙがフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール（これらはそれぞれ任意に５員〜７員の炭素環又は複素環に融合している）であり、前記Ｙがそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
−Ｗ−Ｘ−Ｙが：
【化２０】
2010523668.tif 000110
であり；
式中：
【化２１】
2010523668.tif 000111
が５員〜７員の炭素環又は複素環であり；
【化２２】
2010523668.tif 000112
が５員又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか；又はＲ１で表される２個の置換基が一緒に融合若しくはスピロ３員〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し；
各Ｒ５が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであるか；又は、２個のＲ５が一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｑが、ＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；および
ｍが０又は１である、
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３０】
化合物が、式：
【化２３】
2010523668.tif 000113
を有し；
式中、ＫはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか；又はＲ１で表される２個の置換基が一緒に融合若しくはスピロ３員〜７員の炭素環若しくは複素環を形成し；
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、又は、いずれかのＲ５と一緒に４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ５が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであるか；又はＲ４と結合して４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、２個のＲ５が一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；そして
ＲＡが、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌが、存在しないか、又は、炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重又は三重結合で置換することにより任意に変性されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、前記アルキレンが、任意にオキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉｚａｏｌｏｎｅ）で置換されており；
Ａが、存在しないか、又は、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、又は（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；式中、Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員〜１０員の炭素環基、４員〜１０員の複素環基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらはそれぞれ、任意に置換されており、且つこれらはそれぞれ好ましくはオキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
である、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
化合物が：
４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝酢酸；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝酢酸エチルエステル；
｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝酢酸；
４−（２−アダマンタン−１−イルアセチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−シアノ−ビニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（２−シアノエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−ピリジン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
エチルＮ−（｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシネート；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
エチルＮ−（｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルグリシネート；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［（１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［（２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−ピリジン−４−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
エチルＮ−（｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）グリシネート；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メチル−２−フェニルペンチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛４−［（４−メチル−２−フェニルペンチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］カルバメート；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メチル−２−フェニルペンチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［メチル（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−シクロヘキシル−４−メチルペンチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−シクロヘキシル−２−フェニルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−メチル−２−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル）］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
４−Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
４−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−２−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
２−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−Ｎ−メチル−４−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸４−｛［（２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド｝２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］−４｛［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド｝；
２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］アセトアミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル］アセトアミド；
４−［（アダマンタン−１−イルアセチル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
ｒｅｌ−２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−［（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド；
２−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−フェニルプロピオン酸；
３−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝酪酸；
３−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フェニルプロピオン酸；
３−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−４−フェニル酪酸；
４−｛８−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］インドリジン−２−イル｝安息香酸；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（４−シアノベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（４−カルバモイルベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド；
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］インドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−シアノベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−カルバモイルベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド；又は
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（４−カルバモイルフェニル）インドリジン−８−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３２】
前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで検出可能な作動薬活性を示さない、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３３】
Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセイで、前記化合物が２０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示す、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、注入可能な流体、エアゾール、クリーム、軟膏、経口用液体、錠剤、トローチ、ロゼンジ、スプリンクル、粉末、分散性粉末、顆粒、丸薬、カプセル、ゲル、ペースト、フォーム、ローション、水性液体、乳濁液、シロップ、坐剤、又は経皮パッチとして配合されている、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を請求項１〜３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩と、Ｐ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な条件と量で接触させることを含む方法。
【請求項３７】
患者における体内でＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞を請求項１〜３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩と、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な量で接触させ、それによって患者におけるＰ２Ｘ７受容体の活性を変化させることを含む方法。
【請求項３８】
前記患者がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者におけるＰ２Ｘ７受容体調節に反応する症状を治療する方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を治療に有効な量、患者に投与し、それによって患者の症状を緩和することを含む方法。
【請求項４０】
前記症状が疼痛である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疼痛が、関節炎に関する疼痛、神経障害性疼痛症候群、内蔵痛、歯科疼痛、頭痛、断端痛、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、神経および根の損傷に関連する疼痛、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術関連疼痛、筋骨格痛、中枢神経系疼痛、脊椎痛、シャルコー病疼痛、耳痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、手根管症候群、急性および慢性背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛症候群、癌関連疼痛、毒液暴露に関連する疼痛、外傷に関連する疼痛、自己免疫疾患又は免疫不全障害に関連する疼痛、一過性熱感、火傷、日焼け、又は熱、寒冷若しくは外部化学刺激への暴露の結果起こる疼痛である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記症状が、炎症、神経障害又は神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記症状が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は間質性線維症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩を治療に有効な量、患者に投与し、それによって患者の網膜神経節細胞の死を阻害することを含む、患者の網膜神経節細胞の死を阻害する方法。
【請求項４６】
前記患者がヒトである、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が放射標識される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４８】
（ａ）試料を請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、Ｐ２Ｘ７受容体活性を有する化合物による調節を可能にする条件で接触させる工程；および
（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する化合物又はその塩のレベルを示すシグナルを検出し、それからサンプル中にＰ２Ｘ７受容体が存在するか又は存在しないかを測定する工程、
を含む、サンプル中にＰ２Ｘ７受容体が存在するか又は存在しないかを測定する方法。
【請求項４９】
（ａ）容器内の請求項３４に記載の医薬組成物；および
（ｂ）疼痛を治療する組成物を使用するための使用説明書
を含む、包装された薬学的製剤。
【請求項５０】
（ａ）容器内の請求項３４に記載の医薬組成物；および
（ｂ）炎症、神経障害又は神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害を治療する組成物を使用するための使用説明書
を含む、包装された薬学的製剤。
【請求項５１】
Ｐ２Ｘ７受容体調節に反応する症状を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項５２】
前記症状が、疼痛、神経障害性疼痛、炎症、神経障害又は神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害である、請求項５１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年４月１０日に出願された米国仮出願第６０／９１０，８６４号の利益を主張し、前記明細書は、本明細書では省略されている前記明細書中のどのような事柄に関しても、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、全般的に、有用な薬学的特性を有するヘテロアリールアミド類似体に関する。本発明は、更に、Ｐ２Ｘ７受容体活性化に関する症状を治療するための、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する他の薬剤を識別するための、およびＰ２Ｘ７受容体の検出および位置特定のためのプローブとしての、このような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
痛覚、又は侵害受容は、「侵害受容器」と称される特殊な感覚ニューロンの一群の末梢終末によって媒介される。様々な物理的および化学的刺激は哺乳類のこのようなニューロンの活性化を誘導し、有害な可能性がある刺激が認識される。しかし、侵害受容器の不適切な又は過剰な活性化の結果、衰弱性の急性痛又は慢性痛が起こることがある。
【０００４】
典型的には神経系の損傷から生じる神経障害性疼痛は、刺激がない状態での疼痛シグナル伝達、通常無害の刺激による疼痛（アロディニア）、および通常有痛性の刺激による疼痛の増加（痛覚過敏）を含む。ほとんどの場合、神経障害性疼痛は、末梢神経系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患による）後の末梢神経系および中枢神経系の感作のために起こると考えられる。神経障害性疼痛は、典型的には、灼熱性で、疼き、強さが軽減せず（ｕｎｒｅｌｅｎｔｉｎｇ）、それを誘導した初期損傷又は疾患過程よりも衰弱性である可能性がある。
【０００５】
神経障害性疼痛の現在の治療は、一般に最適とは言えない。モルヒネなどのアヘン剤は効能のある鎮痛薬であるが、身体的耽溺および禁断性、並びに、呼吸抑制、気分の変化、および、便秘、吐気、嘔吐、および内分泌系と自律神経系の変化を伴う腸管運動性の低下などの副作用のため、それらの有用性は限られている。更に、神経障害性疼痛は、従来のオピオイド鎮痛薬療法に、又はガバペンチンなどの他の薬物を用いた治療に反応しないか又は部分的にしか反応しないことが多い。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート拮抗薬ケタミン又はα（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを使用する治療は、急性痛又は慢性痛を減少させることができ、オピオイド摂取の低減を可能にするが、これらの薬剤は副作用のため許容性が低いことが多い。
【０００６】
現在の療法が不十分である又は問題である別の一般的症状は、炎症である。一過性の炎症は、侵入する病原体から哺乳類を保護する有益な機構である。しかし、制御不能の炎症は組織の損傷や疼痛を引き起こし、喘息、並びに他のアレルギー性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、および特発性疾患を含む、多くの病気の根本的な原因となる。現在の治療は、低い、遅い又は一時的に過ぎない効力、望ましくない副作用、および／又は選択性の欠如を示すことが多い。免疫抑制のために、又は、アレルギー性障害、自己免疫障害、線維形成性障害を含む炎症性障害、並びに多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患の治療又は予防に現在使用されている薬物の欠点の１つ以上を克服する新規な薬物が引き続き必要とされている。
【０００７】
Ｐ２Ｘ７受容体（「Ｐ２Ｘ７」）は、ＡＴＰによって活性化され、中枢神経系の小膠細胞、並びに、炎症および免疫系機能に関与する細胞を含む様々な種類の細胞に存在するリガンド依存性イオンチャンネルである。特に、Ｐ２Ｘ７は、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）の放出の増加に繋がるリンパ球および単球／マクロファージの活性化に関与する。最近の研究から、炎症（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、ぶどう膜炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および炎症性腸疾患など）又は間質性線維症の状態でＰ２Ｘ７の活性化を阻害すると、治療効果が現れることが分かっている。これらおよび他の研究から、Ｐ２Ｘ７拮抗薬が、急性痛、慢性痛、および神経障害性疼痛を含む疼痛、並びに、変形関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および内臓の線維症（例えば、間質性線維症）を含む他の様々な症状の治療および予防に使用され得ることが分かる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，１３３，４３４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００７０５４７号明細書
【特許文献３】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，０３４，７５８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０７７，４０７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０８８，８６４号明細書
【特許文献７】米国特許第４，７８３，３３７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０７１，６０７号明細書
【特許文献９】米国特許第４，６６８，２３２号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，５７２，８３３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５８７，１１７号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，６０６，９０９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，６１０，８７０号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，６８４，５１６号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，７７７，０４９号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，９９４，２７６号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９９６，０５８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１２８，１４３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２０２，１２８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，３７６，３８４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，３８４，１３３号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，４４５，８２９号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，５１０，１１９号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，６１８，５６０号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，６４３，６０４号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，８９１，４７４号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，９５８，４５６号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，０３９，９８０号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，１４３，３５３号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１２６，９６９号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，１５６，３４２号明細書
【特許文献３２】米国特許第６，１９７，３４７号明細書
【特許文献３３】米国特許第６，３８７，３９４号明細書
【特許文献３４】米国特許第６，３９９，０９６号明細書
【特許文献３５】米国特許第６，４３７，０００号明細書
【特許文献３６】米国特許第６，４４７，７９６号明細書
【特許文献３７】米国特許第６，４７５，４９３号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，４９１，９５０号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，５２４，６１５号明細書
【特許文献４０】米国特許第６，８３８，０９４号明細書
【特許文献４１】米国特許第６，９０５，７０９号明細書
【特許文献４２】米国特許第６，９２３，９８４号明細書
【特許文献４３】米国特許第６，９２３，９８８号明細書
【特許文献４４】米国特許第６，９１１，２１７号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら  （１９８８）  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ４９（２−３）：４３３−９
【非特許文献２】Ｇｒｅｅｎｅ  および  Ｗｕｔｓ，  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"  （２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１）
【非特許文献３】Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  "Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，"  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，  Ｉｎｃ．  １９８９）
【非特許文献４】Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）
【非特許文献５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ（２００５）
【非特許文献６】Ｋｕｈａｒ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのセクション８．１．１〜８．１．９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
小分子であるＰ２Ｘ７拮抗薬は、このような療法に望ましい。本発明はこの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉのヘテロアリールアミド類似体：
【化１】
2010523668.tif 000003
並びに、このような化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Ｉ中：
Ｔ、ＵおよびＶは、ＣＲ３、ＣＲＡ、およびＮから独立して選択され；ある実施形態では、Ｔ、ＵおよびＶの正確に１つがＣＲＡであり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、存在しないか、又は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）一緒に３員〜７員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシクロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されており、且つこれらはそれぞれ好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｚ１およびＺ３は、独立してＮ、ＣＨ、又は置換された炭素（例えば、ＣＲ２）であり；
Ｚ２は、Ｎ、ＣＨ又は置換された炭素（例えば、ＣＲＡ又はＣＲ２）であり；
各Ｒ２および各Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、又は、炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重又は三重結合で置換することにより任意に変性されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのアルキレンは、任意にオキソ、又は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、又はオキサジアゾロン（ｏｘａｄｉｚａｏｌｏｎｅ）などの酸性部分で置換されており；
Ａは、存在しないか、又は、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン、又は（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり；式中、Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員〜１０員の炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）、４員〜１０員の複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらはそれぞれ、任意に置換されており、且つこれらはそれぞれ好ましくはオキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；
である。
【００１２】
ある態様では、Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシクロアルキル、６員〜１６員のアリール、又は５員〜１６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている。
【００１３】
ある態様では、式Ｉのヘテロアリールアミド類似体は、Ｐ２Ｘ７拮抗薬活性を測定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでＩＣ５０値が２０マイクロモル以下、１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、又は１００ナノモル以下のＰ２Ｘ７拮抗薬である。ある実施形態では、このようなＰ２Ｘ７拮抗薬は、Ｐ２Ｘ７活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで（即ち、本明細書の実施例４に記載のアッセイで）、ＩＣ５０に等しい濃度、ＩＣ５０の１０倍の濃度、又はＩＣ５０の１００倍の濃度で、および／又は２，５００ｎＭの濃度で検出可能な作動薬活性を示さない。
【００１４】
ある態様では、本明細書に記載のヘテロアリールアミド類似体は、検出可能なマーカーで標識される（例えば、放射標識又は蛍光標識（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）される）。
【００１５】
本発明は、更に、他の態様では、本明細書に記載の少なくとも１つのヘテロアリールアミド類似体を生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様では、Ｐ２Ｘ７を発現する細胞（例えば、小膠細胞、星状細胞、又は末梢マクロファージ又は単球）を本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７調節因子と接触させることを含む、細胞Ｐ２Ｘ７活性化又は活性を調節する（例えば、低減する）方法を提供する。このような接触は、ｉｎ  ｖｉｖｏで行っても又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで行ってもよく、一般に、（実施例４に記載のアッセイを使用して測定される）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰ２Ｘ７活性を検出可能に変化させるのに十分な濃度のＰ２Ｘ７調節因子を使用して実施される。
【００１７】
本発明は、更に、患者に、本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７拮抗薬を治療に有効な量、投与することを含む、患者のＰ２Ｘ７調節に反応する症状を治療する方法を提供する。
【００１８】
他の態様では、疼痛のある（又は、そのリスクがある）患者に、本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７拮抗薬を治療に有効な量、投与することを含む、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００１９】
他の態様では、炎症のある（又はそのリスクがある）患者に、本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７拮抗薬を治療に有効な量、投与することを含む、患者の炎症を治療する方法を提供する。
【００２０】
患者の変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼の症状（例えば、緑内障）、硬変、狼瘡、強皮症、又は内臓の線維症（例えば、間質性線維症）を治療する方法であって、前述の症状の１つ以上がある（又はそのリスクがある）患者に、本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７拮抗薬を治療に有効な量、投与することを含む方法を更に提供する。
【００２１】
更に他の態様では、本発明は、患者に本明細書に記載の少なくとも１つのＰ２Ｘ７拮抗薬を治療に有効な量、投与することを含む、患者の網膜神経節細胞の死を阻害する方法を提供する。
【００２２】
（ａ）Ｐ２Ｘ７を本明細書に記載のヘテロアリールアミド類似体である標識された化合物と、Ｐ２Ｘ７への化合物の結合を可能にする条件で接触させ、それによって標識され結合した化合物を生成する工程；（ｂ）試験薬剤が存在しない状態で標識され結合した化合物の量に対応するシグナルを検出する工程；（ｃ）標識され結合した化合物を試験薬剤と接触させる工程；（ｄ）試験薬剤の存在下で標識され結合した化合物の量に対応するシグナルを検出する工程；および（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較した工程（ｄ）で検出されたシグナルの減少を検出する工程を含む、Ｐ２Ｘ７に結合する薬剤を識別する方法を更に提供する。
【００２３】
他の態様では、本発明は、（ａ）Ｐ２Ｘ７活性を有する化合物による調節を可能にする条件で、サンプルを本明細書に記載の化合物と接触させる工程、および（ｂ）Ｐ２Ｘ７活性を調節する化合物のレベルを示すシグナルを検出する工程を含む、サンプル中にＰ２Ｘ７が存在するか又は存在しないかを測定する方法を提供する。
【００２４】
本発明は、また、（ａ）容器に入った本明細書に記載の医薬組成物；および（ｂ）（ｉ）疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼の症状（例えば、緑内障）、硬変、狼瘡、強皮症、および／又は内臓の線維症（例えば、間質性線維症）などのＰ２Ｘ７調節に反応する１つ以上の症状を治療するために、又は（ｉｉ）網膜神経保護を提供する（例えば、網膜神経節細胞の死を阻害する）ために、組成物を使用するための使用説明書を含む、包装された医薬品も提供する。
【００２５】
更に別の態様では、本発明は、中間体を含む本明細書に開示される化合物を調製する方法を提供する。
【００２６】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照して明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
前述のように、本発明は、ヘテロアリールアミド類似体を提供する。このような化合物は、様々な状況でＰ２Ｘ７活性を調節するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで使用され得る。
【００２８】
用語
本明細書では、化合物は、全般的に標準的命名法を使用して記載される。不斉中心を有する化合物では、（他に明記されない限り）光学異性体およびこれらの混合物が全て包含されることを理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じる可能性があり、他に明記されない限り、化合物の全ての異性体型が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体型で存在する場合、記載される化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されるのではなく、全ての互変異性体型を包含することが意図されている。ある一定の化合物は、本明細書では、記号（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）（例えば、Ｒ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を使用して記載される。他に明記されない限り、このような式中の各記号は、他の任意の記号と独立して定義され、式中に２回以上記載される記号はいずれも記載ごとに独立して定義される。
【００２９】
「ヘテロアリールアミド類似体」の語句は、本明細書で使用される時、式Ｉの全ての化合物および本明細書に記載される他の式の化合物（任意の鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体を含む）およびこれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。ある実施形態では、本明細書に記載される置換ピリミジノンは、残留有機溶媒を実質的に含まないように単離される（即ち、製剤中の任意のこのような溶媒は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）によってその溶媒に対して設定された限界以下の量で存在する）。
【００３０】
本明細書に記載される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、過剰な毒性又は発癌性がなく、且つ好ましくは刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト又は動物の組織と接触して使用するのに好適な酸性塩又は塩基性塩である。このような塩としては、アミンなどの塩基性基の鉱酸塩および有機酸塩、並びに、カルボン酸などの酸性基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。塩の生成に使用される具体的な薬学的に許容可能なアニオンとしては、酢酸、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、安息香酸、重炭酸、臭化物、エデト酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｄｅｔａｔｅ）、炭酸、塩化物、クエン酸、二塩酸、二リン酸、二酒石酸、エデト酸、エストレート（エチルコハク酸）、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、臭化メチル、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミド酸、スルファニル酸、硫酸、ベシル酸（ベンゼンスルホン酸）、カムシル酸（カンファースルホン酸）、エジシル酸（エタン−１，２−ジスルホン酸）、エシル酸（エタンスルホン酸）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、メシル酸（メタンスルホン酸）、トリフル酸（トリフルオロメタンスルホン酸）、およびトシル酸（ｐ−トルエンスルホン酸）を含むスルホン酸類、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、およびトリエチオダイドが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、塩の生成に使用される薬学的に許容可能なカチオンとしては、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、並びに、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの金属が挙げられるが、これらに限定されない。当業者には、本明細書に記載される化合物の他の薬学的に許容可能な塩が分かる。一般に、薬学的に許容可能な酸性塩又は塩基性塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から任意の従来の化学的方法により合成することができる。簡潔には、このような塩は、これらの化合物の遊離した酸又は塩基の形態を化学量論的量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中で、又は２つの混合物中で反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。
【００３１】
本明細書に記載される化合物およびこれらの塩は、水和物として配合され得るが必ずしもその必要はなく、このような水和物は、本明細書に記載される式、名称および構造に包含されることが明らかである。更に、本明細書に記載される化合物の様々な非水和溶媒和化合物、非共有結合性複合体、結晶形態および多形が本発明の範囲に入る。また、記載される式の化合物のプロドラッグも本明細書に記載される。「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物の構造的要求を完全には満たさない可能性があるが、患者に投与した後、ｉｎ  ｖｉｖｏで、本明細書に記載される式の化合物を生成するように修飾された化合物である。例えば、プロドラッグは、このような化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、哺乳類被験者に投与されたとき、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を形成する任意の基にヒドロキシ基、アミン基、又はスルフヒドリル基が結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書に記載される化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ベンゾエートおよびペプチド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、一般に、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて親化合物が得られるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。
【００３２】
本明細書で使用される時、「アルキル」の用語は、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基としては、炭素数１〜８（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどが挙げられる。「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、単結合（Ｃ０）又は炭素数１〜ｎのアルキル基を指し；例えば、「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。幾つかの場合、アルキル基の置換基が具体的に示されている。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；「Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル」は、少なくとも１つの−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキルは、少なくとも１つの−ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００３３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖アルケン基を指す。アルケニル基としては、それぞれ炭素数２〜８、２〜６、又は２〜４のＣ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えば、エテニル、アリル、又はイソプロペニルなどが挙げられる。「Ｃ２〜Ｃ６シアノアルケニル」は、少なくとも１つの−ＣＮで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１つが三重結合である１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖又は分岐鎖アルキン基を指す。アルキニル基としては、それぞれ炭素数２〜８、２〜６、又は２〜４のＣ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
【００３５】
「アルキレン」は、前述のような２価のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ２アルキレンは、メチレン又はエチレンであり；Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単結合又は炭素数１、２、３又は４のアルキレン基であり；Ｃ０〜Ｃ２アルキレンは単結合、メチレン又はエチレンである。「炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合又は三重結合で置換することによって任意に変性されたＣ１〜Ｃ６アルキレン」は、前述のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基、又は２価のＣ２〜Ｃ６アルケン又はＣ２〜Ｃ６アルキンである。
【００３６】
「シクロアルキル」は、全ての環員が炭素である１つ以上の飽和環および／又は部分飽和環を含む基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ミルタニル、およびこれらの部分飽和された変形、例えば、シクロヘキセニルなどである。シクロアルキル基は、芳香環又は複素環を含まない。ある一定のシクロアルキル基は、シクロアルキル基が３〜７個の環員（その全てが炭素である）を有する単環を含有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。「（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。
【００３７】
「（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２つの単結合を介して２つの特定の部分に結合している２価の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、１つの単結合は環状の部分に配置され、他方は、存在する場合、アルキレン部分に配置されるか；或いは、アルキレン基が存在しない場合、両方の単結合は異なる環員上にある。例えば、ＲＡ基に関して、Ａが（Ｃ６シクロアルキル）Ｃ２アルキレンであり、ＭがＣＯＯＨである場合、そのようにして形成された１つのＲＡ部分は次の通りである：
【化２】
2010523668.tif 000004
【００３８】
「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素連結基（ｂｒｉｄｇｅ）を介して結合した前述のアルキル基を意味する。アルコキシ基としては、それぞれ炭素数１〜６又は１〜４のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシは典型的なアルコキシ基である。
【００３９】
「オキソ」の用語は、本明細書では、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する炭素原子の酸素置換基を指すのに使用される。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基によって−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−に転換される。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基によって−ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−に転換され、芳香族性を失うことがある。
【００４０】
「アルカノイル」の用語は、炭素原子が直鎖又は分岐鎖アルキル配置であり、結合がケト基の炭素によるアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基は表示される炭素原子数を有し、ケト基の炭素は数えられた炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。アルカノイル基としては、例えば、それぞれ炭素数２〜８、２〜６、又は２〜４のＣ２〜Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイル基が挙げられる。「Ｃ１アルカノイル」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指し、それは、（Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル」の用語に包含される。
【００４１】
「アルキルエーテル」は、直鎖又は分岐鎖エーテル置換基（即ち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）を指す。アルキルエーテル基としては、それぞれ炭素数２〜８、６、又は４のＣ２〜Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル基、およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基が挙げられる。Ｃ２アルキルエーテル置換基は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」の用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）連結基で結合したアルコキシ基（即ち、一般構造式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指す。アルコキシカルボニル基としては、基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、６、又は４であるＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙げられる（即ち、ケト連結基の炭素は表示された炭素原子数に含まれていない）。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し；Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を指す。
【００４３】
「アルカノイルオキシ」は、本明細書で使用される時、酸素連結基を介して結合したアルカノイル基（即ち、一般構造式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指す。アルカノイルオキシ基としては、基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、６、又は４であるＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ基が挙げられる。例えば、「Ｃ１アルカノイルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００４４】
同様に、「アルカノイルアミノ」は、本明細書で使用する時、窒素連結基を介して結合したアルカノイル基（即ち、一般構造式−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指し、式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルカノイルアミノ基としては、アルカノイル基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、６、又は４であるＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ基が挙げられる。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を指し、式中、イオウ原子は結合点である。アルキルスルホニル基としては、それぞれ炭素数１〜６、又は１〜４のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げられる。メチルスルホニルは１つの典型的なアルキルスルホニル基である。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルスルホニル」は、炭素数１〜４であり、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキルスルホニル基（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）である。
【００４６】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキルの基を指し、式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、窒素原子は結合点である。アルキルスルホニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６、又は１〜４のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。メチルスルホニルアミノは、典型的なアルキルスルホニルアミノ基である。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ」は、炭素数１〜６であり、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキルスルホニルアミノ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ）である。
【００４７】
「アミノスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を指し、式中、イオウ原子は結合点である。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」の用語は、式−（ＳＯ２）−ＮＲ２を満たす基を指し、式中、イオウ原子は結合点であり、１つのＲはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合したアルキルアミノ基（即ち、一般構造式−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を指し、式中、各アルキルは、アルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される。アルキルアミノアルキル基としては、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン基を介して結合したモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。次は、典型的なアルキルアミノアルキル基である：
【化３】
2010523668.tif 000005
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」の用語に使用される「アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含む、他の全てのアルキル含有基に使用される「アルキル」の定義とは異なることが明らかである。
【００４９】
「アミノカルボニル」の用語は、アミド基（即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２の基を指し、式中、カルボニルは結合点であり、１つのＲはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５０】
「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、水素原子の１つ又は両方がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており、単結合を介して結合しているアミノカルボニル基（即ち、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノカルボニル基（即ち、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の水素原子がこのようにして置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても又は異なってもよい。
【００５１】
「アミノスルホニル」の用語は、スルホンアミド基（即ち、−（ＳＯ２）ＮＨ２）を指す。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を指し、式中、イオウ原子は結合点であり、１つのＲはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００５２】
「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、水素原子の１つ又は両方がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており、単結合を介して結合しているアミノスルホニル基（即ち、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル）又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノスルホニル基（即ち、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（ＳＯ２）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の水素原子がこのようにして置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても又は異なってもよい。
【００５３】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１つ以上の独立して選択されるハロゲンで置換されているアルキル基である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は、炭素数１〜６である）。ハロアルキル基の例としては、モノ−、ジ−、又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−、又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；および、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」の用語は、酸素連結基を介して結合している前述のハロアルキル基を指す。
【００５５】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子で結合している。
【００５６】
「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、全部炭素−炭素結合により形成された少なくとも１つの環（本明細書では炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）と称される）を含み、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）を含有しない。他に明記されない限り、炭素環基の各環は、独立して、飽和していても、部分飽和していても又は芳香族であってもよく、任意に、示されるように置換されている。炭素環基は、一般に、１〜３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、任意に、１つ以上のアルキレン連結基を更に含有し；ある実施形態の炭素環基は１つの環又は２つの縮合環を有する。典型的には、各環は、環員数３〜８（即ち、Ｃ３〜Ｃ８）であり；ある実施形態では、Ｃ５〜Ｃ７環が記載される。縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む炭素環基は、典型的には環員数９〜１６である。ある典型的な炭素環基は、前述のようなシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ））である。他の炭素環基は、アリールである（即ち、１つ以上の追加の芳香環および／又はシクロアルキル環を有する又は有していない、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有する）。このようなアリール炭素環基としては、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、フルオレニル、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００５７】
本明細書に記載される、ある一定の炭素環基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ０〜Ｃ８アルキル基（即ち、少なくとも１つの芳香環を含む６員〜１０員の炭素環基が単結合又はＣ１〜Ｃ８アルキレン基を介して結合している基）である。単結合又はＣ１〜Ｃ２アルキレン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニル−エチル）と称される。
【００５８】
「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）」は、１〜３個の縮合環、ペンダント環、又はスピロ環を有し、その少なくとも１つが複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）（即ち、１つ以上の環原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）である。他の環は、存在する場合、複素環であっても又は炭素環であってもよい。典型的には、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み；ある実施形態では、各複素環は環１個当たり１個又は２個のヘテロ原子を有する。各複素環は、一般に環員数３〜８であり（ある実施形態では、環員数４又は５〜７の環が記載されている）、縮合環、ペンダント環、又はスピロ環を含む複素環基は、典型的には環員数９〜１４である。ある一定の複素環基は、環員としてイオウ原子を含み；ある実施形態では、イオウ原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。他に明記されない限り、複素環基は、一般に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環原子を含む４員〜７員のヘテロシクロアルキルなどのヘテロシクロアルキル基（即ち、各環は飽和又は部分飽和されている）であっても；又は、５員〜１０員のヘテロアリール（単環式であっても又は二環式であってもよい）又は６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル又はピリミジル）などのヘテロアリール基（即ち、基の中の少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよい。Ｎ−結合した複素環基は、構成要素である窒素原子を介して結合している。
【００５９】
「複素環基Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合した複素環基である。「（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合している環員数４〜７のヘテロシクロアルキル環である。
【００６０】
「（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２つの単結合を介して２つの特定の部分に結合している２価の（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、１つのこのような単結合は、環状の部分に位置し、他方は、存在する場合、アルキレン部分に位置するか；或いは、アルキレン基が存在しない場合、両方のこのような単結合は異なる環員上に位置する。例えば、ＲＡ基に関して、Ａが（ピペリジニル）Ｃ２アルキレンであり、ＭがＣＯＯＨである場合、このようにして形成された１つのＲＡ部分は次の通りである：
【化４】
2010523668.tif 000006
【００６１】
「置換基」は、本明細書で使用する時、目的の分子中の原子に共有結合している分子部分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は、環員である原子（好ましくは、炭素又は窒素原子）に共有結合している他の基などの部分であってもよい。芳香族基の置換基は、一般に、環炭素原子に共有結合している。「置換」の用語は、指定された原子の原子価を超えないように、且つ、化学的に安定な化合物（即ち、単離でき、特性評価でき、生物活性を試験できる化合物）が置換によって生じるように、分子構造中の水素原子を置換基と置き換えることを指す。
【００６２】
「任意に置換されている」基は、置換されていないか、又は水素以外によって１つ以上の使用可能な位置で、典型的には１、２、３、４又は５つの位置で１つ以上の好適な基（同じであっても又は異なってもよい）によって置換されている。任意の置換は、また、「０〜Ｘの置換基で置換されている」の語句によって示され、ここでＸは可能な置換基の最大数である。ある一定の任意に置換された基は、０〜２、３又は４個の独立して選択される置換基で置換されている（即ち、置換されていないか、又は記載された最大数までの置換基で置換されている）。他の任意に置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている（例えば、１〜２、３又は４個の独立して選択される置換基で置換されている）。
【００６３】
「Ｐ２Ｘ７」の用語は、以下で、任意のＰ２Ｘ７受容体、好ましくは特許文献１に開示されているヒト又はラットＰ２Ｘ７受容体などの哺乳類の受容体、並びに、他の種に見られるそれらの相同物を指す。
【００６４】
本明細書で「調節因子」とも称される「Ｐ２Ｘ７調節因子」は、Ｐ２Ｘ７活性化および／又はＰ２Ｘ７によって媒介される活性（例えば、シグナル伝達）を調節する化合物である。本明細書に具体的に記載されるＰ２Ｘ７調節因子は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩である。調節因子は、Ｐ２Ｘ７作動薬又は拮抗薬であってもよい。
【００６５】
調節因子は、それがＰ２Ｘ７によって媒介されるシグナル伝達を検出可能に阻害する（例えば、実施例４に記載される典型的なアッセイを使用）場合、「拮抗薬」と考えられ；一般にこのような拮抗薬はＰ２Ｘ７活性化を阻害し、実施例４に記載のアッセイでＩＣ５０値が２０マイクロモル未満、好ましくは１０マイクロモル未満、より好ましくは５マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル未満、更により好ましくは５００ナノモル未満、最も好ましくは１００ナノモル未満である。Ｐ２Ｘ７拮抗薬としては、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストが挙げられる。
【００６６】
Ｐ２Ｘ７の「インバースアゴニスト」は、他のリガンドが存在しない状態でＰ２Ｘ７の活性をその基礎活性レベル未満に低減する化合物である。Ｐ２Ｘ７のインバースアゴニストは、また、Ｐ２Ｘ７におけるリガンドの活性および／又はＰ２Ｘ７へのリガンドの結合を阻害し得る。Ｐ２Ｘ７の基礎活性、並びにＰ２Ｘ７拮抗薬の存在によるＰ２Ｘ７活性の低減は、カルシウム動員アッセイ（例えば、実施例４のアッセイ）から測定され得る。
【００６７】
Ｐ２Ｘ７の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７におけるリガンドの活性を阻害するが、Ｐ２Ｘ７の基礎活性を著しく変化させない化合物である（即ち、リガンドが存在しない状態で実施される実施例４に記載のカルシウム動員アッセイで、Ｐ２Ｘ７活性の低下が１０％以下、好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下であり、最も好ましくは検出可能な活性の低下がない）。Ｐ２Ｘ７のニュートラルアンタゴニストはＰ２Ｘ７へのリガンドの結合を阻害し得る。
【００６８】
本明細書で使用する時、「Ｐ２Ｘ７作動薬」は、Ｐ２Ｘ７の活性をＰ２Ｘ７の基礎活性レベルより高くする（即ち、Ｐ２Ｘ７活性化および／又はシグナル伝達などのＰ２Ｘ７によって媒介される活性を高める）化合物である。Ｐ２Ｘ７作動薬活性は、実施例４に記載される典型的なアッセイを使用して検出され得る。Ｐ２Ｘ７作動薬としては、ＡＴＰおよび２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（ＢｚＡＴＰ）が挙げられる。
【００６９】
「治療に有効な量」（又は用量）は、患者に投与した時、患者に対する認識可能な効果を生じる（例えば、治療される少なくとも１つの症状を検出可能に緩和する）量である。このような緩和は、疼痛などの１つ以上の徴候の軽減を含む任意の適切な基準を使用して検出され得る。治療に有効な量又は用量は、一般に、Ｐ２Ｘ７によって媒介されるシグナル伝達を変化させる（実施例４に記載されるアッセイを使用）のに十分な体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、髄液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿など）中の化合物の濃度を生じる。患者に対する認識可能な効果は、１回用量を投与した後に現れ得るか、又は、化合物が投与される適応症に応じ所定の治療計画に従って治療に有効な用量を繰り返し投与した後に現れ得ることが明らかになる。
【００７０】
「統計学的に有意な」は、本明細書で使用する時、結果が、ステューデントＴ検定などの統計学的有意性の標準パラメータ検定を使用して測定した時、対照からｐ＜０．１の有意水準で変化していることを意味する。
【００７１】
「患者」は、本明細書に記載の化合物で治療される任意の個体である。患者としては、ヒト、並びに、伴侶動物（例えば、犬および猫など）および家畜類などの他の動物が挙げられる。患者は、Ｐ２Ｘ７調節に反応する症状の１つ以上の徴候があってもよく、又はこのような徴候がなくてもよい（即ち、このような徴候を発現するリスクがあると考えられる患者では、治療は予防的であってもよい）。
【００７２】
ヘテロアリールアミド類似体
前述のように、本発明は、式Ｉのヘテロアリールアミド類似体を提供する。ある態様では、このような化合物は、疼痛などのＰ２Ｘ７調節に反応する症状の治療を含む、様々な状況で使用され得る調節因子である。このような調節因子は、また、Ｐ２Ｘ７の検出および位置特定のためのプローブとして、並びにＰ２Ｘ７によって媒介されるシグナル伝達アッセイの標準として有用である。
【００７３】
式Ｉ中、ヘテロアリール核：
【化５】
2010523668.tif 000007
は、示されているように、少なくとも１つの窒素原子を含み、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２および／又はＺ３の１つ以上に任意に追加の窒素原子を含む。ある実施形態では、Ｚ３はＣＲ２であり；他の実施形態では、Ｚ３はＣＨである。他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＣＲ２である。核の５員環部分：
【化６】
2010523668.tif 000008
は、ある実施形態では、
【化７】
2010523668.tif 000009
である。
【００７４】
存在する場合、各Ｒ３は、概ね前述の通りであり；ある一定の化合物では、各Ｒ３は独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７５】
記号ＲＡは、前述の環置換基である。ある一定の化合物では、Ｔ、ＵおよびＶのうち正確に１つがＣＲＡである（即ち、Ｔ、ＵおよびＶのうち１つが、および１つだけが、ＲＡで置換されている炭素原子である）。典型的なＲＡ基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル（例えば、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル）、（４員〜７員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、および（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが挙げられ、これらはそれぞれ、（ｉ）オキソ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、およびＣＯＯＨ；並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニルおよび４員〜７員の複素環基（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００７６】
ある実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６シアノアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、又は（４員〜７員の複素環基）Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；これらはそれぞれ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４員〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員又は６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００７７】
他の実施形態では、ＲＡの「Ｍ」部分は、Ｎ結合したヘテロシクロアルキルである。ある一定のこのようなＲＡ基は、次式を満たし：
【化８】
2010523668.tif 000010
式中、Ｌは存在しないか、又は任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
【化９】
2010523668.tif 000011
は、任意にフェニルに又は５員若しくは６員のヘテロアリールに融合している４員〜７員のヘテロシクロアルキルを表し；およびＲ７は、（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、およびＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４員〜７員の複素環基（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；（ｉｉｉ）一緒に式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは独立して０又は１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳである）の連結基を形成する置換基；および（ｉｖ）オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているスピロ４員〜７員のヘテロシクロアルキル環を一緒に形成する置換基；から独立して選択される０〜４個の置換基を表す。
【００７８】
ある一定のこのようなＲＡ部分は、更に、次式を満たし：
【化１０】
2010523668.tif 000012
式中：Ｌは任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；ＧはＣＨＲ８、ＮＨ又はＯであり；ｓおよびｔは、独立して、ｓとｔの合計が２〜５の範囲になるように、０、１、２、３又は４であり；Ｒ８は（ｉ）水素、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−若しくは又ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、若しくは４員〜７員の複素環基であり；これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００７９】
他のこのようなＲＡ部分は、更に、次式の１つを満たし：
【化１１】
2010523668.tif 000013
式中、ＪはＣＨ又はＮであり；Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、ＣＨ２、ＮＨ、およびＯから独立して選択され；およびＲ９は、（ｉ）アミノ、アミノカルボニル、およびＣＯＯＨ；並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、およびＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜２個の置換基を表す。
【００８０】
他の実施形態では、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、又は、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、任意にハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されているフェニル、および、任意にＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。典型的なこのようなＲＡ基としては、例えば、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルが挙げられ、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００８１】
更に他の実施形態では、ＲＡは、前述の式Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中、Ｌは存在し；Ａは存在せず；Ｍはフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。ある一定のこのような化合物では、Ｍは５員又は６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されている。ある一定のこのような５員又は６員のヘテロアリール部分としては、例えば、次のものが挙げられる：
（ｉ）イミダゾールイル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、ピリジル、ピリダジニル、又はピリミジニル（これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉ）
【化１２】
2010523668.tif 000014
（これらはそれぞれ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている）。
【００８２】
他の実施形態では、ＲＡは、式Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中、Ｌは任意にオキソ又はＣＯＯＨで置換されているＣ０〜Ｃ３アルキレンであり；Ａは存在せず；Ｍは、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニルである。
【００８３】
他の実施形態では、ＲＡは、式Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中、Ｌは任意にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；Ａは存在せず；Ｍは５員又は６員のヘテロアリールで置換されているモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノであり、そのヘテロアリールはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４員〜７員の複素環基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。典型的な５員又は６員のヘテロアリールは、前述の通りである。
【００８４】
前述のように、式Ａ又は式Ｉ中の記号Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ、一般にＮ、ＣＨ、又は置換された炭素である。ある実施形態では、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がそれぞれＣＲ２であるか；Ｚ１がＮであり、Ｚ２およびＺ３がそれぞれＣＲ２であるか；Ｚ２がＮであり、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＣＲ２であるか；Ｚ３がＮであり、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＣＲ２であるか；又は、Ｚ１およびＺ３がＮであり、Ｚ２がＣＲ２である。ある一定のこのような化合物では、各Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８５】
ある典型的なヘテロアリール核：
【化１３】
2010523668.tif 000015
としては、例えば、次のものが挙げられる：
【化１４】
2010523668.tif 000016
【００８６】
前述の記号「Ｗ」は、一般に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−である。これらの基の向きが維持されることが意図されていることが明らかであり；例えば、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−である化合物では、Ｗのカルボニルは二環式の核の６員環に直接結合しており、Ｗの窒素はＸに直接結合している。Ｒ４は、概ね前述の通りであり；ある実施形態では、Ｒ４は水素又はメチルである。
【００８７】
記号「Ｘ」は、概ね前述の通りであり；ある実施形態では、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキレン（例えば、メチレン又はエチレン）であり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニル、および、一緒に３員〜７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００８８】
記号「Ｙ」は、概ね、任意に置換されている環状の部分である。ある一定の化合物では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はアダマンチルなどのシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ任意に前述のように置換されており；ある一定のこのような化合物では、各Ｙ部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００８９】
本明細書に記載される、ある一定のヘテロアリールアミド類似体では、−Ｗ−Ｘ−Ｙは次の通りであり：
【化１５】
2010523668.tif 000017
式中、ｎは０、１又は２であり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか；又はＲ１で表される２つの置換基は一緒にＣ１〜Ｃ３アルキレン連結基又は融合若しくはスピロ３員〜７員の炭素環又は複素環を形成し；各Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであるか；又は２つのＲ５は一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。ある一定のこのような化合物は、更に次式を満たす：
【化１６】
2010523668.tif 000018
【００９０】
他の化合物では、Ｙは、（ｉ）フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール（これらはそれぞれ任意に５員〜７員の炭素環又は複素環に融合している）；又は（ｉｉ）
【化１７】
2010523668.tif 000019
などの芳香族部分であり；Ｙはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。ある一定の化合物では、−Ｗ−Ｘ−Ｙは次の通りであり：
【化１８】
2010523668.tif 000020
式中、
【化１９】
2010523668.tif 000021
は５員〜７員の炭素環又は複素環であり；
【化２０】
2010523668.tif 000022
は５員又は６員のヘテロアリールであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか；又はＲ１で表される２個の置換基は一緒に融合又はスピロ３員〜７員の炭素環又は複素環を形成し；各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はフェニルであるか；又は、２つのＲ５は一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；Ｑは、ＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；ｍは０又は１である。ある一定のこのような化合物は、更に次式を満たし：
【化２１】
2010523668.tif 000023
式中、ＫはＣＨ又はＮである。ＫがＣＨであるとき、Ｋの位置にある炭素原子はＲ１で表される置換基で置換されてもよいが、必ずしもその必要はないことが明らかである。
【００９１】
本明細書に記載される典型的なヘテロアリールアミド類似体としては、実施例１〜３に具体的に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される具体的な化合物は典型例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことが明らかである。更に、前述のように、本発明の全ての化合物は遊離酸若しくは塩基として、又は薬学的に許容可能な塩として存在し得る。更に、このような化合物の水和物およびプロドラッグなどの他の形態も本発明により明確に考慮される。
【００９２】
本発明のある態様では、本明細書に記載されるヘテロアリールアミド類似体は、本明細書の実施例４に記載されるアッセイなどのアッセイを使用して測定されるように、Ｐ２Ｘ７活性を検出可能に変化させる（調節する）。この目的に使用され得る他のアッセイとしては、ＩＬ−１β放出を測定するアッセイ；ＹＯ−ＰＲＯ１などの膜不透過性蛍光色素の吸収量を測定するアッセイ；ルシファーイエローの吸収量を測定するアッセイ；エチジウムブロミドの吸収量を測定するアッセイ；および、Ｐ２Ｘ７活性を検出するためにカルシウム画像化（ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｍａｇｉｎｇ）を使用するアッセイが挙げられ、これらのアッセイは全て当該技術分野で周知である。本明細書に記載される、ある一定の調節因子は、マイクロモル濃度で、ナノモル濃度で、又はナノモル濃度以下でＰ２Ｘ７活性を検出可能に調節する。
【００９３】
前述のように、ある実施形態では、Ｐ２Ｘ７拮抗薬である化合物が好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例４に記載の標準ｉｎ  ｖｉｖｏＰ２Ｘ７媒介カルシウム動員アッセイを使用して測定され得る。簡潔には、Ｐ２Ｘ７を発現する細胞を目的の化合物と、および細胞間カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４又はＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）などの膜透過性カルシウム感受性色素、これらはそれぞれ、Ｃａ＋＋に結合したとき、蛍光シグナルを発生させる）と接触させる。このような接触は、好ましくは、溶液中に化合物と指示薬のどちらか又は両方を含む緩衝液又は培地中で細胞のインキュベーションを１つ以上行うことによって実施される。接触は、色素が細胞に入ることを可能にするのに十分な時間（例えば、１〜２時間）、維持される。細胞を洗浄又は濾過して過剰な色素を除去した後、Ｐ２Ｘ７作動薬（例えば、作動薬のＥＣ５０に等しい濃度の、例えば、ＡＴＰ又は２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸）と接触させ、蛍光反応を測定する。作動薬に接触した細胞を、Ｐ２Ｘ７拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光反応は一般に、試験化合物が存在しない状態で作動薬と接触する細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％低減する。ＩＣ５０は、５０％阻害濃度、即ち、アッセイで受容体（例えば、Ｐ２Ｘ７）の活性を５０％阻害する化合物の濃度を表す。特定の受容体で化合物のＩＣ５０値が低ければ、その受容体における化合物の効能が高く、ＩＣ５０値が高ければ、その受容体における効能が低いことに留意されたい。ある実施形態では、本明細書に記載されるＰ２Ｘ７拮抗薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＰ２Ｘ７作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）アッセイで、ＩＣ５０に等しい化合物濃度で検出可能な作動薬活性を示さない。ある一定のこのような拮抗薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＰ２Ｘ７作動作用アッセイでＩＣ５０より１００倍高い化合物濃度で検出可能な作動薬活性を示さない。
【００９４】
Ｐ２Ｘ７調節活性は同様に、又はその代わりに、実施例５に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ鎮痛アッセイを使用して評価され得る。本明細書に記載の調節因子は、好ましくは、このような機能アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓａｙ）でＰ２Ｘ７活性に統計学的に有意な特定の効果を有する。
【００９５】
ある実施形態では、好ましい調節因子は非鎮静である。換言すれば、鎮痛を測定するための動物モデル（本明細書の実施例５に記載されるモデルなど）で痛覚消失を提供するのに十分な最小用量の２倍の用量の調節因子では、鎮静の動物モデルアッセイで（非特許文献１により記載されている方法を使用）、一過性の（即ち、鎮痛が続く時間の１／２以下持続する）鎮静しか起こらないか、又は好ましくは統計学的に有意な鎮静は起こらない。好ましくは、痛覚消失を提供するのに十分な最小用量の５倍の用量では、統計学的に有意な鎮静が起こらない。より好ましくは、本明細書に記載の調節因子は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量で、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で、鎮静を引き起こさない。
【００９６】
必要に応じて、本明細書に記載の化合物のある一定の薬学的特性、例えば、以下に限定されないが、経口バイオアベイラビリティ（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で治療に有効な化合物濃度が達成されること可能にする程度、経口バイオアベイラビリティがある）、毒性（好ましい化合物は、治療に有効な量が被験者に投与されるとき、非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、治療に有効な量の化合物が被験者に投与されるとき、生じる副作用がプラセボと同等である）、血清タンパク質結合並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期（好ましい化合物は、１日４回以下の投与、好ましくは１日３回の投与、より好ましくは１日２回の投与、最も好ましくは１日１回の投与を可能にするｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を示す）などが評価され得る。更に、血液脳関門の透過性が異なる化合物を選択することが望ましい可能性がある。ＣＮＳ  Ｐ２Ｘ７活性を調節することによる疼痛又は神経変性疾患の治療に使用される調節因子では、前述のような１日の総経口用量が、治療に有効な程度、このようなＣＮＳの調節を提供するように血液脳関門の透過性が高いことが好ましく、血液脳関門の透過性が低く、その結果、脳内の調節因子レベルが低い化合物は、末梢神経によって媒介される疼痛又はある一定の末梢炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）の治療に好ましい可能性がある。好ましくは、このような用量で血液脳関門の透過性がこのように低い化合物は、臨床上又は治療に有効な程度までＰ２Ｘ７活性を調節するのに十分な脳（例えば、ＣＳＦ）内化合物レベルを提供しない。当該技術分野で周知の常用のアッセイを使用してこれらの特性を評価し、特定の用途に優れた化合物を識別してもよい。例えば、バイオアベイラビリティを予測するのに使用されるアッセイとしては、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含む、ヒトの腸細胞単層膜での透過性が挙げられる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過性は、化合物を投与された（例えば、静脈注射で）実験動物における脳内の化合物レベルから予測されてもよい。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測されてもよい。化合物の半減期は、化合物を投与する頻度に反比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、例えば、の実施例７に記載のミクロソーム半減期のアッセイから予測されてもよい。
【００９７】
前述のように、本明細書に記載される好ましい化合物は、非毒性である。一般に、「非毒性」の用語は、相対的な意味に理解されるものとし、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関してＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（「ＦＤＡ」）によって認可された、又は、確立された基準を満たし、哺乳類（好ましくはヒト）への投与に関してＦＤＡによる認可を受けることができる任意の物質を指すことが意図されている。更に、非常に好ましい非毒性化合物は、一般に、次の基準の１つ以上を満たす：（１）用量が細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）用量が心臓ＱＴ間隔を著しく延長しない；（３）用量が相当な肝臓の肥大を引き起こさない；又は（４）用量が肝臓酵素の相当な放出を引き起こさない。
【００９８】
本明細書で使用する時、細胞ＡＴＰ生成を実質的に阻害しない化合物は、特許文献２の実施例８に記載の基準を満たす化合物である。換言すれば、１００μＭのこのような化合物で前述の特許文献に記載されているように処理された細胞は、未処理の細胞中で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい実施形態では、このような細胞は、未処理の細胞中で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【００９９】
心臓のＱＴ間隔を著しく延長しない化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度が得られる用量を投与した時、モルモット、ミニ豚、又は犬の心臓のＱＴ間隔（心電図で測定される）の統計学的に有意な延長が起こらない化合物である。ある好ましい実施形態では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇの用量（非経口投与又は経口投与）で、心臓のＱＴ間隔の統計学的に有意な延長が起こらない。
【０１００】
化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度が得られる用量で５〜１０日間実験用げっ歯類（例えば、マウス又はラット）を毎日処置した結果、肝臓対体重比の増加が対応する対照の１００％以下である場合、化合物は相当な肝臓肥大を引き起こさない。更に非常に好ましい実施形態では、このような用量は、対応する対照より７５％又は５０％超の肝臓肥大を引き起こさない。げっ歯類以外の哺乳類（例えば、犬）を使用する場合、このような用量によって、対応する未処置の対照より５０％超、好ましくは２５％超、より好ましくは１０％超の肝臓対体重比の増加が起こってはならない。このようなアッセイに好ましい用量としては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇ（非経口投与又は経口投与）が挙げられる。
【０１０１】
同様に、Ｐ２Ｘ７で化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度が得られる最小用量の２倍の投与によって、実験動物（例えば、げっ歯類）のＡＬＴ、ＬＤＨ、又はＡＳＴの血清レベルが、対応するモック処置（ｍｏｃｋ−ｔｒｅａｔｅｄ）対照より１００％超上昇しない場合、化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。更に非常に好ましい実施形態では、このような用量は、このような血清レベルを、対応する対照より７５％又は５０％超上昇させない。或いは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイで、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝細胞と接触し、一緒にインキュベートされる培地又は他のこのような溶液中）によって、対応するモック処置対照細胞の培地中に見られるベースラインレベルを超える、培地へのこのような肝臓酵素のいずれかの検出可能な放出が起こらない場合、化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。更に非常に好ましい実施形態では、このような化合物濃度が化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍であるとき、ベースラインレベルを超える培地へのこのような肝臓酵素のいずれかの検出可能な放出がない。
【０１０２】
他の実施形態では、ある一定の好ましい化合物は、Ｐ２Ｘ７で化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度でＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性、又はＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームのチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘導しない。
【０１０３】
ある一定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度で、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核アッセイ、エームズ（Ａｍｅｓ）小核アッセイ、又は螺旋小核アッセイ（ｓｐｉｒａｌ  ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ  ａｓｓａｙ）などを使用して測定される時）。他の実施形態では、ある一定の好ましい化合物は、このような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞で）を誘導しない。
【０１０４】
以下に更に詳細に記載されるように、検出の目的で、本明細書に記載される調節因子を同位体標識又は放射標識してもよい。重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位元素での置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量（ｄｏｓａｇｅ）の低減などの、より大きい代謝安定性から生じる、ある一定の治療上の利点をもたらすことができ、従って、状況によっては好ましい可能性がある。
【０１０５】
ヘテロアリールアミド類似体の調製
ヘテロアリールアミド類似体は、一般に、標準的な合成方法を使用して調製され得る。出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）などの供給業者から市販されているか、又は、確立された手順を使用して市販の前駆体から合成されてもよい。例として、以下のスキームのいずれかに示されているものに類似の合成経路を、合成有機化学の分野で既知の合成方法と共に使用してもよい。幾つかの場合、調製中に保護基を必要とする可能性がある。このような保護基は、非特許文献２に記載の方法などの当業者に周知の方法で除去することができる。幾つかの場合、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，  Ｉｎｃ．  １９８９）に記載の方法などの当業者に周知の方法を使用して、更に有機変換を行ってもよい。以下のスキームの各記号は、本明細書に記載の化合物の説明と一致した任意の基を指す。以下のスキームで使用される典型的な反応条件を、実施例に記載する。
【０１０６】
以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で使用されるある一定の略称としては、次のものが挙げられる：
Ａｃ              アセチル
ａｑ．            水性
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｕ              ブチル
δ                化学シフト
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ              ヘルツ
ｉＰｒ            イソプロピル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
Ｍｓ              メタンスルホニル
（Ｍ＋１）        質量＋１
Ｐｈ３Ｐ          トリフェニルホスフィン
ＰＴＬＣ          分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ              室温
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【化２２】
2010523668.tif 000024
【０１０７】
スキームＩでは、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステルの存在下で３−ピリジルカルビノール類似体とＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを反応させることによりジカルボン酸ジメチルエステル１を調製する。１とＨ２ＳＯ４水溶液との反応により４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸類似体を得、これを、無水エタノール中で塩化アセチルと反応させることによりエチルエステル２に転換する。ジョーンズ試薬で２を酸化させることによりカルボン酸３を得、これを、ＢＯＰの存在下で適切なアミンと反応させることによりアミド４に転換する。
【化２３】
2010523668.tif 000025
【０１０８】
スキームＩＩでは、エステル４を加水分解し、カルボン酸５を得る。アミド６は、ＢＯＰの存在下で適切なアミンと反応させることによって調製される。
【化２４】
2010523668.tif 000026
【０１０９】
スキームＩＩＩではエステル４をアルコール７に還元し、これをメシレート８に転換する。次いでメシレート８を使用して、炭酸カリウムの存在下で適切なアミンと反応させることによってアミン１０を生成するか、又はシアン化ナトリウムとの反応によりシアノメチル誘導体９を生成する。
【化２５】
2010523668.tif 000027
【０１１０】
スキームＩＶは、適切な臭素化試薬との反応による、アルコール７の様々なエーテル部分１１のいずれかへの転換を示す。
【化２６】
2010523668.tif 000028
【０１１１】
スキームＶでは、３−アミノピリジン類似体とＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを反応させることによってジカルボン酸ジメチルエステル１２を調製する。１２とＨ２ＳＯ４水溶液との反応により４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸類似体１３を得、これを、適切なカルボン酸との反応によりアミド４に転換する。
【化２７】
2010523668.tif 000029
【０１１２】
スキームＶＩは、前述のエステル４からの、式Ｉのある典型的な化合物の合成を示す。ＤＩＢＡＬとの反応によりホルミル誘導体を生成し、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＮを使用してシアノビニル誘導体（Ｚ異性体とＥ異性体の混合物）に転換する。標準的方法を使用して異性体を分離することができる。シアノビニル化合物を（例えば、Ｐｄ／Ｃおよび１気圧のＨ２で）還元することによりシアノエチル誘導体を得、これを、図示されているカルボン酸およびテトラゾールイルエチル化合物を含む様々な化合物に転換することができる。
【化２８】
2010523668.tif 000030
【０１１３】
スキームＶＩＩでは、プロパルギル（ｐｒｏｐａｒｇｙｌｌｉｃ）エステル誘導体の存在下で３−ピリジルカルビノール類似体１５とＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを反応させることによってカルボン酸メチルエステル１６を調製するが、式中、Ｒは水素、又は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール（これらはそれぞれ任意に置換されている）などの任意の好適な基である。１６とＨ２ＳＯ４水溶液との反応により４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１７を得る。ジョーンズ試薬で１７を酸化させることによってカルボン酸１８を得、これを、ＢＯＰの存在下で適切なアミンと反応させることによりアミド１９に転換する。
【化２９】
2010523668.tif 000031
【０１１４】
スキームＶＩＩＩでは、プロパルギル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｐａｒｐａｒｇｅｌｌａｔｅ）誘導体の存在下で３−アミノピリジン類似体２０をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンと反応させることによってカルボン酸メチルエステル２１を調製する。２１とＨ２ＳＯ４水溶液との反応により４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸類似体２３を得、これを、適切なカルボン酸と反応させることによって、アミド２４に転換する。或いは、２１を適切なカルボン酸と直接反応させて、アミド２２を得ることができる。
【化３０】
2010523668.tif 000032
【０１１５】
スキームＩＸでは、室温又は高温のＥｔＯＨ中でアンモニアなどの任意の好適な方法を使用して、窒素含有複素環ハロゲン化物２５をアミノ複素環化合物２６に転換する。アミノ複素環化合物２６をα−ハロカルボニル化合物と反応させ、置換イミダゾ複素環化合物２８を得る。α−ハロアルデヒド２９をアミノ複素環化合物２６と反応させ、非置換イミダゾ複素環化合物３０を得た後、これを、所望のイミダゾ複素環化合物３１に転換することができるイミダゾ官能基の求電子置換反応により、置換イミダゾ複素環化合物３１に転換する（例えば、臭素化により臭化物を得る）ことができる。
【化３１】
2010523668.tif 000033
【０１１６】
スキームＸでは、例えば、室温又は高温のＥｔＯＨ中でヒドラジンを反応させることなどの任意の好適な方法を使用して、窒素含有複素環ハロゲン化物２５をヒドラジノ複素環化合物３２に転換する。室温又は高温で、溶媒なしで又は溶媒を用いて酸３３と反応させることによって中間体３２をトリアゾロ複素環化合物３４に転換する。
【化３２】
2010523668.tif 000034
【０１１７】
スキームＸＩでは、３５をイソチオシアネート３６と反応させて３７を生成する。化合物３７の一級アミンをモノ又はジアリル化又はアシル化して化合物３８を得ることができる。酸性条件下で３８（ＱがＣＮ又はエステルのとき）を加水分解することにより、３９を得る。或いは、Ｑがハロゲンである場合、３８をアンモニウムで処理し、４０を得る。３９および４０は、前述の式Ｉの化合物に容易に転換される。
【化３３】
2010523668.tif 000035
【０１１８】
スキームＸＩＩでは、３５を、例えば、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）と室温で反応させる。次いで、アルデヒド４１とＫＯＨ水溶液を添加し、中間体４２を得る。酸性条件下で４２（ＱがＣＮ又はエステルのとき）を加水分解することにより、４３を得る。或いは、Ｑがハロゲンの場合、４２をアンモニウムで処理することにより、４４を得る。４３および４４は、前述の式Ｉの化合物に容易に転換される。
【化３４】
2010523668.tif 000036
【０１１９】
スキームＸＩＩＩでは、メチル置換窒素複素環カルボン酸エステル４５をα−ハロカルボニル化合物と反応させ、中間体スラット（ｓｌａｔ）を水酸化アンモニウムで処理し、エステル４６を得る。これは、標準条件で標的化合物４７に転換される。
【化３５】
2010523668.tif 000037
【０１２０】
スキームＸＩＶでは、ハロゲン化された窒素含有複素環ハロゲン化物４６をシアン化カリウムと反応させ、得られるニトリルを水素化して４７を得る。４７を酸４８と融合して複素環化合物４９を得、これを前述の方法により５０に転換する。
【０１２１】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物が異なる立体異性体型で存在し得るように、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよい。このような異性体型は、例えば、ラセミ体又は光学活性な異性体型であってもよい。前述のように、全ての立体異性体が本発明に包含される。それにも関わらず、単一の鏡像異性体（即ち、光学活性な異性体型）を得ることが望ましい場合がある。単一の鏡像異性体を調製する標準的方法は、不斉合成およびラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、光学分割剤の存在下での結晶化、又はキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法で達成することができる。
【０１２２】
放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を使用して合成を行うことにより、化合物を放射標識してもよい。各放射性同位体は、好ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、イオウ（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。また、トリチウム標識酢酸中での白金触媒による交換、トリチウム標識トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、又は、化合物を基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）として使用するトリチウムガスとの不均一系触媒による交換により、トリチウム標識された化合物を触媒を用いて調製してもよい。更に、ある一定の前駆体を、適宜、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換しても、不飽和結合をトリチウムガスで還元しても、又は三重水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元してもよい。放射標識された化合物の調製は、放射標識されたプローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体供給業者により簡便に行われてもよい。
【０１２３】
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載される１つ以上の化合物、並びに少なくとも１つの生理学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝食塩水など）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭化水素（例えば、ブドウ糖、マンノース、ショ糖、デンプン、マンニトール、又はデキストラン）、タンパク質、補助剤、ポリペプチド、又は、グリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンなどのキレート化剤、および／又は防腐剤の１つ以上を含んでもよい。更に、他の活性成分が、本明細書に記載の医薬組成物中に含まれてもよい（しかし、必ずしもその必要はない）。
【０１２４】
医薬組成物は、例えば、局所投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、経膣投与、又は非経口投与を含む任意の適切な投与方法に合うように配合されてもよい。非経口の用語は、本明細書で使用する時、皮下、皮内、脈管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内および腹腔内注射、並びに、任意の類似の注射又は注入法を含む。ある実施形態では、組成物は坐剤として調製されてもよい。他の実施形態では、経口用途に好適な組成物が好ましい。このような組成物としては、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳濁液、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤が挙げられる。更に他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥物として配合されてもよい。ある一定の症状には（例えば、火傷又は痒みなどの皮膚症状の治療には）局所投与用配合物が好ましい場合がある。尿失禁および過活動膀胱を治療するためには、膀胱に直接投与（膀胱内投与）される配合物が好ましい場合がある。
【０１２５】
経口用途が意図されている組成物は、魅力のある且つ美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および／又は保存剤などの１つ以上の成分を更に含んでもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な生理学的に許容可能な賦形剤と混合して含有する。このような添加剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤は、乾式造粒（ｄｒｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、直接圧縮、および湿式造粒を含む標準的方法を使用して形成されてもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、又は既知の方法でコーティングされてもよい。
【０１２６】
経口用途の配合物は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１２７】
水性懸濁液は、活性物質を、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）；および分散剤又は湿潤剤（例えば、天然のホスファチド（レシチンなど）、アルキレンオキサイドと脂肪酸との融合生成物（ポリオキシエチレンステアレートなど）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの融合生成物（ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど）、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドとの融合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、又は、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドとの融合生成物（ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど））などの好適な添加剤と混合物して含有する。水性懸濁液は、また、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１つ以上の保存料、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および／又は、ショ糖若しくはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１２８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）中に又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって配合されてもよい。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。美味な経口製剤を提供するため、前述のものなどの甘味剤および／又は香味剤を添加してもよい。このような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存されてもよい。
【０１２９】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤および懸濁剤の例としては、既に前述したものが挙げられる。また、甘味剤、香味剤、および着色剤などの追加の添加剤が存在してもよい。
【０１３０】
医薬組成物は、また水中油型乳濁液として配合されてもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、天然のガム（例えば、アカシアガム又はトラガカントガム）、天然のホスファチド（例えば、大豆レシチン、および、脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））、および、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの融合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））が挙げられる。乳濁液は、また、１つ以上の甘味剤および／又は香味剤を含んでもよい。
【０１３１】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と一緒に配合されてもよい。このような配合物は、また、１つ以上の粘滑剤、保存料、香味料および／又は着色剤を含んでもよい。
【０１３２】
局所投与用配合物は、典型的には、追加の任意成分と一緒に又は追加の任意成分なしで活性剤と組み合わせられる局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクルおよび追加の成分は当該技術分野で周知であり、ビヒクルの選択は特定の物理的形態および送達方式に依存することが明らかである。局所ビヒクルとしては、水；アルコール（例えば、エタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンなどの有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒の混合物、およびアルコールとグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの油および天然由来又は合成の脂肪を含む）などの脂質ベースの物質、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックス；コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質ベースの物質；シリコーンベースの物質（不揮発性と揮発性の両方）；および、マイクロスポンジおよびポリマーマトリックスなどの炭化水素ベースの物質が挙げられる。組成物は、更に、安定剤、懸濁剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存料、酸化防止剤、皮膚浸透賦活剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）および徐放性材料などの、適用される配合物の安定性又は有効性を改善するように構成された１つ以上の成分を含んでもよい。このような成分の例は、非特許文献４および非特許文献５に記載されている。配合物は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子又はナノカプセルを含んでもよい。
【０１３３】
局所配合物は、例えば、固体、ペースト、軟膏、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、および乳濁液を含む様々な物理的形態のいずれかで調製されてもよい。このような薬学的に許容可能な形態の物理的外観および粘度は、配合物中に存在する乳化剤および粘度調節剤の存在および量に支配され得る。固体は、一般に、固く、注入不可能（ｎｏｎ−ｐｏｕｒａｂｌｅ）であり、一般にバー又はスティックとして、又は粒子状の形態で配合され；固体は不透明であっても又は透明であってもよく、任意に溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の効力を増加又は向上させる他の活性成分を含有することができる。クリームとローションは互いに類似していることが多く、主にそれらの粘度が異なり；ローションとクリームは両方とも不透明であっても、半透明であっても、又は透明であってもよく、乳化剤、溶媒および粘度調整剤、並びに、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の効力を増加又は向上させる他の活性成分を含有することが多い。ゲルは、濃い又は高い粘度から薄い又は低い粘度までの範囲の粘度を有するように調製することができる。これらの配合物もローションやクリームのもののように、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の効力を増加又は向上させる他の活性成分を含有してもよい。液体は、クリーム、ローション、又はゲルより薄く、乳化剤を含有しないことが多い。液体の局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の効力を増加又は向上させる他の活性成分を含有することが多い。
【０１３４】
局所用配合物に使用される好適な乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレート、およびグリセリルステアレートのような非イオン性乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な粘度調節剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、微結晶ワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの保護コロイド又は非イオン性ガムが挙げられるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクアテルニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はアンモニア化グリチルリジネートなどのゲル化剤の添加により形成されてもよい。好適な界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、イオン性界面活性剤、およびアニオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド、およびラウレス硫酸アンモニウムの１つ以上を局所用配合物中に使用してもよい。好適な保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸およびホルムアルデヒドなどの抗微生物剤、並びに物理的安定剤、およびビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、および没食子酸プロピルなどの酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿剤としては、乳酸および他のヒドロキシ酸およびそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な皮膚軟化剤としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、イソステアリルネオペンタノエート、および鉱油が挙げられる。好適な香料および着色料としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０およびＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５が挙げられるが、これらに限定されない。局所用配合物中に含まれ得る他の好適な追加の成分としては、表皮剥離剤（ａｂｒａｓｉｖｅｓ）、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、およびカミツレエキスなどのハーブエキス）、結合剤／添加剤、緩衝剤、キレート化剤、皮膜形成剤、コンディショニング剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、噴射剤、不透明化剤、ｐＨ調節剤、および保護剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ゲルの配合に好適な局所用ビヒクルの一例は、ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０イソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；および、ポリソルベート８０（１．９％）である。フォームとして配合するのに好適な局所用ビヒクルの一例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）；Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ５２（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；Ｅｔｈａｎｏｌ  ９５  ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素噴射剤（４．３０％）である。パーセントは全て重量による。
【０１３６】
局所用組成物の典型的な送達方式としては、指を使用する塗布；布、ティシュー、綿棒、スティック又はブラシなどの物理的アプリケータを使用する塗布；スプレー（ミスト、エアゾール又はフォームスプレーを含む）；ドロッパー塗布；まき散らし（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ）；浸漬；および洗浄が挙げられる。
【０１３７】
医薬組成物は、滅菌された注入可能な水性又は油性懸濁液として調製されてもよい。本明細書に記載される化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解され得る。このような組成物は、前述のものなどの、好適な分散剤、湿潤剤および／又は懸濁剤を使用して、既知の方法に従って配合されてもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、１，３−ブタンジオール、リンガーの溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌した不揮発性油を溶媒又は懸濁媒として使用してもよい。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。更に、オレイン酸などの脂肪酸を注入可能な組成物の調製に使用し、局所麻酔薬、保存料および／又は緩衝剤などの補助剤をビヒクル中に溶解させることができる。
【０１３８】
医薬組成物は、また、坐剤（例えば、経直腸投与用）として配合されてもよい。このような組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体である、従って直腸内で融解し薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することによって調製することができる。好適な添加剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
吸入用組成物は、典型的には、乾燥粉末として又は従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を使用してエアゾールの形態で投与され得る溶液、懸濁液、又は乳濁液の形態で提供することができる。
【０１４０】
医薬組成物は、所定の速度で放出されるように配合されてもよい。例えば、舌下投与（即ち、活性成分が消化管ではなく舌下の血管により急速に吸収されるような口による投与）によって、即時放出が達成されてもよい。制御放出配合物（即ち、投与後に活性成分の放出を緩速にするおよび／又は遅延させるカプセル、錠剤又はコート錠などの配合物）は、例えば、口腔、直腸、若しくは皮下埋植により、又は、標的部位に埋植することにより投与されてもよい。一般に、制御放出配合物は、胃腸管（又は埋植部位）での崩壊および吸収を遅延させるマトリックスおよび／又はコーティングを含み、それによって遅延された作用又はより長い期間にわたる持続作用を提供する。制御放出配合物の１つのタイプは、少なくとも１つの活性成分がある時間にわたって一定の速度で連続的に放出される徐放性配合物である。好ましくは、治療剤は、血液（例えば、血漿）濃度が治療範囲内で毒性レベル未満に少なくとも４時間にわたって、好ましくは少なくとも８時間にわたって、より好ましくは少なくとも１２時間にわたって維持されるような速度で放出される。このような配合物は、一般に、周知の方法を使用して調製され、例えば、口腔、直腸、若しくは皮下埋植により、又は所望の標的部位に埋植することにより投与されてもよい。このような配合物中に使用される担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよく；好ましくは、配合物は、比較的一定なレベルの調節因子を放出する。徐放性配合物中に含有される調節因子の量は、例えば、埋植部位、速度、および期待される放出持続時間、並びに、治療又は予防される症状の性質に依存する。
【０１４１】
制御放出は、活性成分と、それ自体が放出速度を変化させるマトリックス材料を組み合わせることにより、および／又は制御放出コーティングの使用により達成されてもよい。（ａ）コーティングの厚さ又は組成を変えること、（ｂ）コーティング中の可塑剤の添加量又は添加方法を変えること、（ｃ）放出調整剤などの追加の成分を含むこと、（ｄ）マトリックスの組成、粒度、又は粒子の形状を変えること、および（ｅ）コーティングを通る１つ以上の通路を設けること含む、当該技術分野で周知の方法を使用して、放出速度を変えることができる。徐放性配合物中に含有される調節因子の量は、例えば、投与方法（例えば、埋植部位）、放出の速度および期待される持続時間、並びに治療又は予防される症状の性質に依存する。
【０１４２】
それ自体制御放出機能を果たしても又は果たさなくてもよいマトリックス材料は、一般に、活性成分を支持する任意の材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。剤形（例えば、錠剤、カプセル、トローチ、又はスプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ））を形成する前に、活性成分をマトリックス材料と組み合わせてもよい。或いは、又は更に、活性成分は、マトリックス材料を含む粒子、顆粒、球、マイクロスフェア、ビーズ、又はペレットの表面にコーティングされてもよい。このようなコーティングは、活性成分を水又は他の好適な溶媒中に溶解させ、スプレーすることなどの従来の手段で達成されてもよい。任意に、（例えば、マトリックス材料への活性成分の結合を補助するために、又は溶液を着色するために）コーティング前に追加の成分が添加される。次いで、制御放出コーティングを塗布する前にマトリックスをバリア剤でコーティングしてもよい。多層コーティングされたマトリックスユニットを、必要に応じて、カプセル化し最終剤形を生じさせてもよい。
【０１４３】
ある実施形態では、制御放出は、制御放出コーティング（即ち、水性媒体中に制御された速度で活性成分を放出することを可能にするコーティング）の使用により達成される。制御放出コーティングは、平滑で、顔料および他の添加物を支持することができ、非毒性で、不活性で、粘着性がない強度のある連続したフィルムでなければならない。調節因子の放出を調整するコーティングとしては、ｐＨ−非依存コーティング、ｐＨ−依存コーティング（胃内に調節因子を放出するのに使用され得る）、腸溶コーティング（配合物が胃をそのまま通過して小腸に入り、そこでコーティングが溶解し、内容物が身体に吸収されることを可能にする）が挙げられる。（例えば、胃内で用量の一部を放出し、一部を更に胃腸管に沿って放出することを可能にするため）多層コーティングを使用してもよいことが明らかである。例えば、活性成分の一部は腸溶コーティング上にコーティングされ、それによって胃内で放出されてもよく、マトリックスコア中の活性成分の残りは、腸溶コーティングによって保護され、胃腸管の更に下で放出される。ｐＨ依存コーティングとしては、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体およびゼインが挙げられる。
【０１４４】
ある実施形態では、コーティングは、好ましくは、投与後にゲル化剤の水和を緩速にするのに有効な量で使用される疎水性材料である。好適な疎水性材料としては、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メタクリル酸アルカミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、アンモニオメタクリレート共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（無水メタクリル酸）およびメタクリル酸グリシジル共重合体）およびこれらの混合物が挙げられる。エチルセルロースの典型的な水性分散体としては、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  ＰＡ）が挙げられ、これらは両方とも、製造業者の使用説明書に従って基材に塗布することができる。典型的なアクリルポリマーとしては、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）ポリマーが挙げられ、これらは、製造業者の使用説明書に従って、所望の放出プロファイルに応じて単独で又は組み合わせて使用され得る。
【０１４５】
１つ以上の可塑剤を添加することにより、疎水性材料の水性分散体を含むコーティングの物理的性質を改善してもよい。アルキルセルロースに好適な可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。アクリル酸ポリマーに好適な可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、およびトリアセチンが挙げられる。
【０１４６】
制御放出コーティングは、一般に、水性分散体の形態でスプレーすることなどの従来の方法を使用して適用される。必要に応じて、コーティングは、活性成分の放出を促進するために空孔又はチャンネルを含んでもよい。空孔およびチャンネルは、使用環境中でコーティングから溶解、抽出又は浸出される有機又は無機材料を添加することを含む周知の方法で生じさせてもよい。ある一定のこのような空孔形成材料としては、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、およびポリエチレンオキサイド）、水溶性ポリデキストロース、糖類および多糖類などの親水性ポリマー、およびアルカリ金属塩が挙げられる。或いは、又は更に、制御放出コーティングは、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８に記載されるものなどの方法で形成され得る１つ以上のオリフィスを含んでもよい。制御放出は、また、従来技術を使用し、経皮パッチを使用することによって達成されてもよい（例えば、特許文献９を参照されたい）。
【０１４７】
制御放出配合物およびその成分の他の例は、例えば、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３および特許文献４４に見られ、それらはそれぞれ、これによって制御放出剤形の調製の教示に関して参照により組み込まれる。
【０１４８】
上記の投与方式に加えて又は上記の投与方式と共に、本明細書に記載される化合物は、食物又は飲料水に簡便に添加されてもよい（例えば、伴侶動物（犬や猫など）および家畜類を含むヒト以外の動物に投与するため）。動物用餌および飲料水組成物は、動物が食餌と一緒に適切な量の組成物を摂取するように配合されてもよい。また、餌又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物を提供することが好都合な場合もある。
【０１４９】
化合物は、一般に、治療に有効な量で投与される。好ましい全身用量は、１日当たり体重１キログラム当たり５０ｍｇ以下（例えば、１日当たり体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲）であり、経口用量は、一般に、静脈内用量より約５〜２０倍高い（例えば、１日当たり体重１キログラム当たり０．０１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲）。
【０１５０】
１投与単位を作り出すために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、例えば、治療される患者、特定の投与方式、および他の任意の同時投与される薬物に応じて変わる。投与単位は、一般に、活性成分を約１０μｇ〜約５００ｍｇ含有する。最適な投与量は、常用の試験、および当該技術分野で周知の手順を使用して確立され得る。
【０１５１】
Ｐ２Ｘ７調節に反応する症状（例えば、疼痛、炎症、神経変性又は本明細書に記載の他の症状）を治療するための医薬組成物は、包装されてもよい。包装された医薬組成物は、一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１つの調節因子を含む医薬組成物を保持する容器、および（ｉｉ）収容された組成物が患者のＰ２Ｘ７調節に反応する症状を治療するために使用され得ることを示す使用説明書（例えば、ラベル又は包装挿入物）を含む。
【０１５２】
使用方法
本明細書に記載のＰ２Ｘ７調節因子は、様々な状況で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方でＰ２Ｘ７の活性および／又は活性化を変化させるために使用され得る。ある態様では、Ｐ２Ｘ７拮抗薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでＰ２Ｘ７へのリガンド作動薬の結合を阻害するのに使用され得る。一般に、このような方法は、水溶液中でリガンドの存在下で、および他にリガンドがＰ２Ｘ７に結合するのに好適な条件で、Ｐ２Ｘ７を本明細書に記載の１つ以上のＰ２Ｘ７調節因子と接触させる工程を含む。調節因子は、一般に、Ｐ２Ｘ７によって媒介されるシグナル伝達を変化させる（実施例４に記載のアッセイを使用）のに十分な濃度で存在する。Ｐ２Ｘ７は、溶液若しくは懸濁液中に（例えば、単離された膜（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）若しくは細胞標本（ｃｅｌｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中に）、又は、培養された若しくは単離された細胞中に存在し得る。ある実施形態では、Ｐ２Ｘ７は、患者の体内に存在する細胞によって発現され、水溶液は体液である。好ましくは、調節因子が動物の少なくとも１つの体液中に２０マイクロモル以下、１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、又は１マイクロモル以下の治療に有効な量で存在するような量で、１つ以上の調節因子を動物に投与する。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ体重未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては１ｍｇ／ｋｇ未満の治療に有効な用量で投与され得る。
【０１５３】
また、シグナル伝達活性（例えば、カルシウムコンダクタンス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ））などの細胞Ｐ２Ｘ７活性化および／又は活性を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書に記載される。このような調節は、調節因子をＰ２Ｘ７に結合させるのに好適な条件でＰ２Ｘ７を（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで）本明細書に記載の１つ以上の調節因子と接触させることによって達成され得る。調節因子は、一般に、本明細書に記載されるようにＰ２Ｘ７によって媒介されるシグナル伝達を変化させるのに十分な濃度で存在する。Ｐ２Ｘ７は、溶液中若しくは懸濁液中に、培養若しくは単離された細胞標本中に、又は患者の体内の細胞中に存在し得る。例えば、動物の体内でｉｎ  ｖｉｖｏで細胞を接触させてもよい。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンコンダクタンス（カルシウム動員又はカルシウム流入とも称される）に対する影響を検出することによって評価され得る。シグナル伝達活性の調節は、或いは、本明細書に記載の１つ以上の調節因子で治療される患者の徴候（例えば、疼痛又は炎症）の変化を検出することによって評価され得る。
【０１５４】
本明細書に記載のＰ２Ｘ７調節因子は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口又は局所投与され、動物の少なくとも１つの体液中に存在し、Ｐ２Ｘ７シグナル伝達活性を調節する。
【０１５５】
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ７調節に反応する症状を治療する方法を提供する。本発明の文脈では、「治療」の用語は、疾患修飾（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）治療と対症療法の両方を包含し、そのどちらも予防的であっても（即ち、徴候の発現前に、徴候を予防する、遅延させる又はその重篤度を低減するため）、又は治療的（即ち、徴候の発現後に、徴候の重篤度および／又は徴候の持続時間を低減するため）であってもよい。局所的に存在するＰ２Ｘ７作動薬の量に関わらず症状が不適切なＰ２Ｘ７活性を特徴とする場合、および／又はＰ２Ｘ７活性の調節の結果、症状又はその兆候の軽減が起こる場合、症状は「Ｐ２Ｘ７調節に反応する」。このような症状としては、例えば、疼痛、炎症、心血管障害、眼障害、神経変性障害、および呼吸器障害（咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および、季節性又は通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎、および非アレルギー鼻炎を含む鼻炎など）、線維症、並びに、以下により詳細に記載される他の症状が挙げられる。このような症状は、当該技術分野で確立された基準を使用して診断および監視され得る。患者としては、ヒト、飼いならされた伴侶動物および家畜類が挙げられ、投与量は前述の通りである。
【０１５６】
治療計画は、使用される化合物および治療される特定の症状に応じて変わり得るが；ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。急性痛の治療には、有効な濃度に迅速に到達する１回用量が望ましい。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間（ｔｉｍｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが分かる。一般に、有効な療法を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。一般に、治療又は予防される症状に好適な医学的又は獣医学的基準を使用して患者の治療の有効性を監視してもよい。
【０１５７】
本明細書に記載の調節因子を使用して治療され得る疼痛としては、例えば、急性痛、慢性痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられる。本明細書に記載されるように治療され得る具体的な疼痛適応症としては、変形性関節症又は関節リウマチに関連する疼痛；様々な神経障害性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、口腔神経障害性疼痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、筋筋膜疼痛症候群、ＭＳ関連神経障害、ＨＩＶ又はＡＩＤＳ関連神経障害、および化学療法起因性および他の医原性神経障害）；内蔵痛（胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、腸内ガス、婦人科障害（例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛、分娩陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症、心臓の痛み、および腹部痛）および泌尿器科障害に関連するものなど）；歯科疼痛（例えば、歯痛、義歯痛、神経根痛、歯周病から起こる疼痛、手術痛および術後痛を含む歯科手術による疼痛）；頭痛（例えば、末梢神経活動に伴う頭痛、副鼻腔性頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、群発頭痛（即ち、片頭痛様（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛）、緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛）；断端痛；感覚異常性大腿神経痛；口腔内灼熱症候群；末梢神経障害（例えば、神経絞扼および腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害（両側末梢神経傷害、三叉神経疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎を含む）、灼熱痛、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ）神経炎、およびゴンボー（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ）神経炎を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、前述のもの、頚腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様態神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、およびヴィディアン神経痛）に関連する疼痛を含む、神経および根の損傷に関連する疼痛；手術関連疼痛；筋骨格疼痛；中枢神経系疼痛（例えば、脳幹損傷、坐骨神経痛、および強直性脊椎炎による疼痛）；および、脊髄損傷関連疼痛を含む脊椎痛；が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書に記載のように治療できる他の疼痛症状としては、シャルコー病疼痛（Ｃｈａｒｃｏｔ’ｓ  ｐａｉｎ）、耳痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛（例えば、歯痛）、手根管症候群、急性および慢性背部痛（例えば、腰部痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、「非有痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、原発性（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ  ｐａｉｎ）および異所性疼痛、例えば、癌関連疼痛と称されることが多い癌腫に関連する疼痛（例えば、骨肉腫を有する患者の）、毒液暴露（例えば、ヘビ咬傷、クモ咬傷、又は昆虫刺傷による）に関連する疼痛（および炎症）、および外傷に関連する疼痛（例えば、術後疼痛、会陰切開痛、切傷による疼痛、筋骨格痛、打撲傷および骨折、および火傷痛、とりわけそれに関連する一次痛覚過敏）が挙げられる。本明細書に記載のように治療され得る他の疼痛症状としては、自己免疫疾患、又は免疫不全障害、一過性熱感、火傷、日焼けに関連する疼痛、および熱、寒冷又は外部化学刺激に暴露した結果起こる疼痛が挙げられる。
【０１５９】
本明細書に記載の調節因子を使用して治療され得る炎症および／又は免疫系障害に関連する症状としては、関節炎（変形性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎を含む）；嚢胞性線維症；ぶどう膜炎；全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）；脊椎関節症；乾癬；強膜炎；アレルギー症状（アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、湿疹および接触皮膚炎を含む）、再灌流障害（例えば、心臓および腎臓再灌流障害）、呼吸器系障害（気道の反応性亢進、咳、喘息例えば、気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（例えば、アスピリン又はＮＳＡＩＤ誘発性）および塵埃誘発性喘息を含む、急性早期喘息発作およびこのような喘息発作に続く後晩期反応の両方を予防又はその重篤度を減少させるため）、反応性気道疾患、気腫、急性（成人）呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（例えば、感染性および好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺型サルコイド、農夫肺、過敏性肺炎および肺線維症を含む）、ウイルス感染、真菌感染、細菌感染、クローン病、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｒｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連する糸球体腎炎および肺出血）、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、好中球減少、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、中毒性ショック症候群、アルツハイマー病、重度の火傷に関連する炎症、肺損傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、特発性血小板減少性紫斑、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、らい病、セザリー症候群、傍腫瘍性症候群、マックル−ウェルズ症候群、扁平苔癬、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、大腸炎、破裂性腹部大動脈瘤、および多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。また、インスリン依存型糖尿病に関連する病的続発症（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、および他の形態の糸球体腎炎、黄斑変性、接触過敏症反応、および、例えば、体外透析後症候群などの血液の体外循環中に（例えば、血液透析中に又は人工心肺により、例えば、冠状動脈バイパス移植術又は心臓弁置換術などの血管手術と関連して）起こるような血液と人工表面との接触から起こる炎症、又は他の人工血管又は容器表面（例えば、補助心臓、人工心臓、輸血用チューブ、血液貯蔵バッグ、血漿瀉血、および血小板分離等）との接触に関連するものも挙げられる。
【０１６０】
本明細書に記載の調節因子を使用して治療され得る更に他の症状としては、以下のものが挙げられる：
心血管疾患、発作、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全などの心血管障害；
緑内障などの眼障害；
以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体痴呆、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経外傷、脳アミロイド血管症、および脳炎を含む進行性中枢神経系障害；癲癇および発作障害；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳動脈硬化症；血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；神経サルコイドーシス；並びに、悪性、感染性、又は自己免疫プロセスの中枢および末梢神経系合併症に関連する神経変性症状などの神経障害（例えば、神経変性）；本明細書に記載される調節因子を使用して神経再生を促進してもよい；
うつ、躁うつ、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害などの中枢性神経精神障害；および
硬変症、間質性線維症、前立腺、膀胱、および腸機能不全（例えば、尿失禁、尿躊躇、直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大症）；痒み／掻痒症；肥満；脂質障害；癌；高血圧；腎障害；異常創傷治癒；筋芽細胞白血病（ｍｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）；糖尿病；髄膜炎；静脈瘤；筋変性（ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）；悪質液；再狭窄；血栓症；脳マラリア；骨および関節の障害（例えば、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの緩み、および他の前述したもの）；表皮水疱症；眼血管形成；角膜損傷；角膜瘢痕化；および組織潰瘍化などの他の障害。
【０１６１】
また、本明細書に記載の調節因子を視神経の神経保護に使用してもよい（例えば、患者の網膜神経節細胞の死を阻害するため）。
【０１６２】
他の態様では、本明細書に記載の調節因子を、Ｐ２Ｘ７調節に反応する症状（例えば、疼痛および／又は炎症性成分を含む症状）を治療するための組み合わせ療法に使用してもよい。このような症状としては、例えば、自己免疫障害、および、炎症性成分を有することが既知の病的自己免疫反応、例えば、以下に限定されないが、関節炎（とりわけ関節リウマチ）、乾癬、クローン病、エリトマトーデス、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶などが挙げられる。他のこのような症状としては、外傷（例えば、頭部又は脊髄の損傷）、心血管および脳血管疾患、並びに、ある一定の感染性疾患が挙げられる。
【０１６３】
このような組み合わせ療法では、調節因子は第２の治療剤（例えば、鎮痛剤および／又は抗炎症剤）と一緒に患者に投与される。調節因子と第２の治療剤は同じ医薬組成物中に存在してもよく、又はどちらかの順番で別々に投与されてもよい。抗炎症剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、非特異的およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチステロイド、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリンＡ、ＩＭゴールド、ミノサイクリン、アザチオプリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、可溶性ＴＮＦα受容体（エタネルセプト）、抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）、抗Ｃ５抗体、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬（例えば、アナキンラ又はＩＬ−１トラップ）、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（例えば、アバタセプト）、抗ヒトＩＬ−６受容体モノクローナル抗体（例えば、トシリズマブ）、ＬＦＡ−３−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、アレファセプト）、ＬＦＡ−１拮抗薬、抗ＶＬＡ４モノ抗体（例えば、ナタリズマブ）、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）、抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体、抗ＩＬ−１５モノクローナル抗体、ＣＤＰ４８４、ＣＤＰ８７０、ケモカイン受容体拮抗薬、選択的ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬、血管形成阻害剤、およびＴＭＩ−１二重阻害剤が挙げられる。他の抗炎症剤としては、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびチリコキシブが挙げられる。
【０１６４】
ＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの一部類は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなり；このような化合物としては、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンマグネシウムなどのサリチレート、およびサルサレート、並びに、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げられる。
【０１６５】
このような組み合わせ療法のＰ２Ｘ７調節因子に好適な投与量は、概ね前述の通りである。抗炎症剤の投与量および投与方法は、例えば、製造業者の使用説明書にＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができる。ある実施形態では、調節因子と抗炎症剤を組み合わせて投与した結果、治療効果を生じさせるのに必要な抗炎症剤の投与量が低減する（即ち、治療に有効な最小量が減少する）。従って、好ましくは、組み合わせ又は組み合わせ治療方法における抗炎症剤の投与量は、調節因子を組み合わせて投与しない場合の抗炎症剤の投与に関して製造業者が勧告する最大用量よりも少ない。より好ましくは、この投与量は、最大用量の３／４未満、更により好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、最も好ましくは用量は、調節因子と組み合わせて投与されることなく投与されるとき抗炎症剤の投与に関して製造業者が勧告する最大用量の１０％未満である。所望の効果を達成するのに必要な組み合わせの調節因子成分の投与量は、同様に、抗炎症剤の同時投与によって低減し得ることが明らかである。
【０１６６】
ある好ましい実施形態では、調節因子と抗炎症剤の組み合わせ投与は、１つ以上の調節因子と１つ以上の抗炎症剤を同じパッケージに、パッケージ内の別々の容器に、又は、同じ容器に１つ以上の調節因子と１つ以上の抗炎症剤の混合物として包装することによって達成される。好ましい混合物は、経口投与用に（例えば、丸薬、カプセル、又は錠剤等として）配合される。ある実施形態では、包装は、１つ以上の調節因子と１つ以上の抗炎症剤が炎症性疼痛症状の治療のために一緒に服用され得ることを表示する表示を有するラベルを含む。
【０１６７】
他の態様では、本明細書に記載される調節因子は、１つ以上の追加の鎮痛薬と組み合わせて使用されてもよい。ある一定のこのような薬剤はまた抗炎症剤であり、前述されている。他のこのような薬剤は、典型的には１つ以上のオピオイド受容体サブタイプ（例えば、μ、κおよび／又はδ）で、好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する麻酔剤を含む鎮痛剤である。このような薬剤としては、アヘン剤、アヘン誘導体およびオピオイド、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩および水和物が挙げられる。麻酔性鎮痛剤の具体例としては、好ましい実施形態では、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジアセチルジヒドロモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘンエキス、アヘン流エキス剤、アヘン末、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、アヘン安息香チンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、スルフェンタニル、テバイン、並びに前述の薬剤の薬学的に許容可能な塩および水和物が挙げられる。
【０１６８】
麻酔性鎮痛剤の他の例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール（ａｌｐｈｒａｃｅｔｙｌｍｅｔｈａｄｏｌ）、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベタセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロミド、コデイン−Ｎ−オキサイド、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｕｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネ、メチルプロミド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｍｉｄｅ）、メチルスルホン酸モルヒネ、モルヒネ−Ｎ−オキサイド、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎ）、ナロキソン、ナルチヘキソン（ｎａｌｔｙｈｅｘｏｎｅ）、ニココジン（ｎｉｃｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃａｉｎｅ）、フェナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタジン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｏｉｎｅ）、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩および水和物が挙げられる。
【０１６９】
他の具体的な典型的鎮痛剤としては、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）；アスピリンおよび他の前述のＮＳＡＩＤ；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン拮抗薬；抗片頭痛剤；オキシカルバゼピンおよびカルバマゼピンなどの抗痙攣薬；抗うつ薬（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、Ｐ物質拮抗薬など）；脊椎麻酔；ペンタゾシン／ナロキソン；メペリジン；レボルファノール；ブプレノルフィン；ヒドロモルホン；フェンタニル；スフェンタニル；オキシコドン；オキシコドン／アセトアミノフェン、ナルブフィンおよびオキシモルホンが挙げられる。更に他の鎮痛剤としては、ＡＭ１２４１などのＣＢ２−受容体作動薬、カプサイシン受容体拮抗薬、並びに、ガバペンチンおよびプレガバリンなどの電位依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに結合する化合物が挙げられる。
【０１７０】
本明細書に記載の調節因子と組み合わせて使用される典型的な抗片頭痛剤としては、ＣＧＲＰ拮抗薬、カプサイシン受容体拮抗薬、エルゴタミン、および、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ）、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタンなどの５−ＨＴ１作動薬が挙げられる。
【０１７１】
更に他の態様では、本明細書に記載の調節因子は、例えば、喘息などの肺障害の治療に、１つ以上のβ（２）−アドレナリン作動性受容体作動薬又はロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を阻害する薬剤）と組み合わせて使用されてもよい。ＣｙｓＬＴ１拮抗薬としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストが挙げられる。
【０１７２】
網膜神経保護および眼障害の治療のために、Ｐ２Ｘ７調節因子を、例えば、ＡＴＰ放出を阻害する薬剤、ＡＴＰのアデノシンへの転換を増加させる薬剤および／又は網膜神経節細胞へのＣａ＋２流入を阻害する薬剤の１つ以上と組み合わせて目に投与してもよい。このような薬剤としては、例えば、アデノシンＡ３受容体作動薬、アデノシンＡ１受容体作動薬、エクトヌクレオチダーゼ作動薬、Ｃａ＋２キレート化剤およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬が挙げられる。
【０１７３】
このような組み合わせ療法のＰ２Ｘ７調節因子に好適な投与量は、概ね前述の通りである。他の鎮痛薬の投与量および投与方法は、例えば、製造業者の使用説明書にＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができる。ある実施形態では、調節因子と１つ以上の追加の鎮痛薬を組み合わせて投与した結果、治療効果を生じさせるのに必要な各治療剤の投与量が低減する（例えば、１つ又は両方の薬剤の投与量は、前述の又は製造業者が勧告する最大用量の３／４未満、１／２未満、１／４未満、又は１０％未満となり得る）。
【０１７４】
組み合わせ療法に使用するため、前述の医薬組成物は、更に、前述の１つ以上の追加の薬剤を含んでもよい。ある一定のこのような組成物では、追加の薬剤は鎮痛剤である。また、同じパッケージ内に１つ以上の調節因子と１つ以上の追加の薬剤（例えば、鎮痛剤）を含む包装された薬学的製剤も本明細書に記載される。このような包装された薬学的製剤は、一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１つの調節因子を含む医薬組成物を保持する容器；（ｉｉ）前述の少なくとも１つの追加の薬剤（鎮痛薬および／又は抗炎症薬など）を含む医薬組成物を保持する容器；および（ｉｉｉ）患者のＰ２Ｘ７調節に反応する症状（疼痛および／又は炎症が顕著である症状など）を治療又は予防するために組成物が同時に、別々に又は逐次的に使用され得ることを示す使用説明書（例えば、ラベル又はパッケージ挿入物）を含む。
【０１７５】
別々の態様では、本発明は、本明細書に記載される調節因子化合物の様々な非薬学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ用途を提供する。例えば、このような化合物を標識し、Ｐ２Ｘ７（細胞標本、又は組織切片、標本又はそのフラクションなどの試料中の）を検出および位置特定するためのプローブとして使用してもよい。更に、好適な反応基（アリールカルボニル基、ニトロ基又はアジド基など）を含む本明細書に記載の調節因子を受容体結合部位の光親和性標識法に使用してもよい。更に、本明細書に記載の調節因子を、受容体活性のアッセイのポジティブ対照として、又は放射性トレーサーとして（例えば、受容体マッピング法に）使用してもよい。例えば、様々な周知の方法のいずれかを使用して調節因子化合物を標識し（例えば、本明細書に記載のようにトリチウムなどの放射性核種で放射標識し）、培養細胞又は組織試料中のＰ２Ｘ７の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）のためのプローブとして使用してもよく、それは、非特許文献６に記載されているように実施されてもよく、そのセクションは参照により本明細書に組み込まれる。このような受容体マッピング法はまた、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像化又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの、生きた被験者のＰ２Ｘ７を特徴付けるのに使用され得る方法を含む。
【０１７６】
以下の実施例は例証のために記載され、限定を目的とするものではない。他に明記されない限り、試薬および溶媒は全て、標準的な商業用等級のものであり、更に精製することなく使用される。常用の修飾を使用して、出発物質を変化させ、追加の工程を使用して本明細書に記載の他の化合物を製造してもよい。
【実施例】
【０１７７】
本明細書に記載の質量分析データは、陽イオンモードで得られるエレクトロスプレーＭＳである。他に明記されない限り、このようなデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）を装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ  ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を使用して得られる。ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）、およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を有するＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）バージョン４．０ソフトウェアをデータ収集および解析に使用する。ＭＳ条件は次の通りである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒およびイオン源温度（ｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）＝各３５０℃および１２０℃；質量範囲＝１８１〜７５０、スキャン時間０．２２秒およびスキャン間遅延０．０５秒。
【０１７８】
「§」がついたデータでは、質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）を装備したＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＩＩ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用して得られる。ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）、およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を有するＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）バージョン４．０ソフトウェアをデータ収集および解析に使用する。ＭＳ条件は次の通りである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒およびイオン源温度＝各２５０℃および１００℃；質量範囲＝１００〜８００、スキャン時間０．５秒およびスキャン間遅延０．１秒。
【０１７９】
どちらの方法でも、試料容積１マイクロリットルを５０×４．６ｍｍのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、６ｍｌ／分の流量で２相線型勾配（２−ｐｈａｓｅ  ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）を使用して溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲で全吸光度カウントを使用して試料を検出する。溶出条件は：移動相Ａ−水９５％、０．０５％のＴＦＡを有するＭｅＯＨ５％；移動相Ｂ−水５％、０．０２５％のＴＦＡを有するＭｅＯＨ９５％である。次の勾配を使用する：０〜０．５分Ｂ１０〜１００％、１．２分までＢ１００％で保持、１．２１分でＢ１０％に戻す。注入間のサイクルは２．１５分である。
【０１８０】
表示される場合、保持時間（ＲＴ）は分で記載される。
【０１８１】
実施例１
典型的なヘテロアリールアミド類似体の調製
この実施例は、式Ｉの典型的なヘテロアリールアミド類似体、並びに、このような化合物の調製に有用なある一定の中間体の調製を説明する。実施例４Ａに記載されるように測定されるＰ２Ｘ７ＩＣ５０は、化合物１〜１５では２マイクロモル以下である。
【０１８２】
Ａ．４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１）
工程１．  ４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化３６】
2010523668.tif 000038
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、約３０〜３５％の水（１４．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を、３−ピリジルカルビノール（５．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に０℃で１滴ずつ４０分にわたって添加する。０℃で３０分後、氷浴を取り除き、溶液を周囲温度で２０分間攪拌する。減圧下で揮発性物質を留去し、Ｎ−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジニウムメシチルスルホネートを黄色の油として得る。ＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。水浴中で濃褐色の混合物を冷却する。ジメチルアセチレンジカルボキシレート（６．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ１０分にわたって添加する。１５分後、水浴を取り除き、混合物を空気下で１８時間激しく攪拌する。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した後（ＣＨ２Ｃｌ２洗浄）、減圧下で揮発性物質を留去する。残留物をＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過する（ＥｔＯＡｃ洗浄）。減圧下で揮発性物質を留去し、濃褐色の油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を淡黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：２８７．０８§。
【０１８３】
工程２．  ４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３７】
2010523668.tif 000039
５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（４００ｍＬ）を４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−カルボン酸ジメチルエステル（１１．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）に空気下で添加する。混合物を８０℃に加温する。３．５時間後、溶液を２Ｌのフラスコに移し、０℃に冷却する。溶液を１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和する。得られるスラリーを１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３の酸性にする。減圧下で揮発性物質を留去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＥｔＯＨで洗浄する。減圧下で揮発性物質を留去し、標記化合物を黄褐色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９３．０７。
【０１８４】
塩化アセチル（９．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に添加する。３０分後、その溶液を４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸が入ったフラスコに注ぎ入れる。混合物を５０℃に３．５時間加温する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を１滴ずつ添加して混合物を塩基性にする。減圧下で揮発性物質を留去する。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物を黄褐色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：２４２．９８§。
【０１８５】
工程３．  ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル
【化３８】
2010523668.tif 000040
２．６５Ｍのジョーンズ試薬溶液（２８ｍＬ）を１滴ずつ４０分にわたって、４−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）とアセトン（２４０ｍＬ）の溶液に空気下で、水浴で冷却して添加する。２０分後、イソプロパノール（３ｍＬ）を１滴ずつ添加する。３０分間攪拌した後、青緑色の混合物を濾過する（アセトン洗浄）。減圧下で有機物を濃縮する。残留物を水に溶解させる。Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物を１５分間攪拌する。得られる固体を濾過により捕集する。ろ液を乾燥させ、標記化合物を黄褐色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：２５７．０２§。
【０１８６】
工程４．  ４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2010523668.tif 000041
ＢＯＰ（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル（５．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、アダマンタン−１−イルメチルアミン（４．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２４０ｍＬ）のスラリーにＮ２下で添加する。反応容器を密封し、混合物を１５時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加する。溶液を５０％の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を淡黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣＬ３）δ：８．６２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．２；ＲＴ＝１．０９分。
【０１８７】
Ｂ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物２）
工程１．  ４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
【化４０】
2010523668.tif 000042
３ＭのＫＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）を、４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）の混合物に添加する。４時間後、減圧下で揮発性物質を留去する。水性残留物を水（２ｍＬ）で希釈した後、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２の酸性にする。固体を濾過により捕集した後、乾燥させて標記化合物を淡黄色の粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  （（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．８６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６９（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．０９。
【０１８８】
工程２．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化４１】
2010523668.tif 000043
ＢＯＰ（６８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（４１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（２４２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（６２０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加する。反応容器を密封し、混合物を２０時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加する。溶液をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で精製し（Ｒ）−（１−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色の固体として得る。ＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．７ｍＬ）を添加する。２０時間後、減圧下で揮発性物質を留去し、淡黄褐色の固体を得る。１５％のＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加する。溶液をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中１％のＮＨ４ＯＨ）で精製し標記化合物を黄褐色のフォームとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｂｔ，１Ｈ），３．４２−４．２０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．１４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．８８（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２２．３；ＲＴ＝１．２分。
【０１８９】
Ｃ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物３）
【化４２】
2010523668.tif 000044
ＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ４溶液（５．８ｍＬ）を、４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に０℃でＮ２下にて１滴ずつ添加する。１０分後、氷浴を取り除く。３時間後、更にＴＨＦ中２．０ＭのＬｉＢＨ４溶液（２．０ｍＬ）を添加する。４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を１滴ずつ添加する。減圧下で揮発性物質を留去する。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、濾過して固体を捕集する。固体をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中でスラリー化し、５０℃に４時間加温する。減圧下で揮発性物質を除去し、標記化合物を淡黄褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４０．３；ＲＴ＝１．２７分。
【０１９０】
Ｄ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物４）
工程１．  メタンスルホン酸４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルエステル
【化４３】
2010523668.tif 000045
メタンスルホニルクロライド（１４０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）アミド（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のスラリーにＮ２下で添加する。１時間後、混合物を濾過する（ＴＨＦ洗浄）。減圧下で揮発性物質を留去し、標記化合物を淡黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４４０．０４。
【０１９１】
工程２．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボキサミド
【化４４】
2010523668.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（４２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルエステル（６３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加する。３時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中１％のＮＨ４ＯＨ）で精製し（Ｒ）（１−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色のフォームとして得る。フォームをＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）中に溶解させる。６時間後、減圧下で揮発性物質を留去し、黄褐色のフォームを得る。１５％の飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中１％のＮＨ４ＯＨ〜４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２％のＮＨ４ＯＨ）で精製し標記化合物を黄褐色のフォームとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｂｔ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４５−２．０５（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０８．３；ＲＴ＝１．１５分。
【０１９２】
Ｅ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（シアノメチル）ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物５）
【化４５】
2010523668.tif 000047
シアン化ナトリウム（５２０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルエステル（７２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にＮ２下で添加する。混合物を６０℃に１時間加温する。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その後、５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し標記化合物を黄褐色のフォームとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７９（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４９．３；ＲＴ＝１．２８分。
【０１９３】
Ｆ．  ｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−２−イル｝酢酸（化合物６）
【化４６】
2010523668.tif 000048
濃ＨＣｌ（２．３ｍＬ）とＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）の溶液を２−シアノメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）アミドに添加する。溶液を６０℃に２０時間加温する。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中に溶解させる。溶液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄する。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約３の酸性にする。混合物を濾過し、ろ液を乾燥させて、標記化合物を淡黄褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｂｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．７０（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．３；ＲＴ＝１．２７分。
【０１９４】
Ｇ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−｛２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物７）
【化４７】
2010523668.tif 000049
ＢＯＰ（２５０ｍｇ、５７０ｍｍｏｌ）を、｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝酢酸（１６０ｍｇ、４３５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（９６ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．２ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加する。反応容器を密封し、溶液を１５時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加する。溶液をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し（Ｒ）（１−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝アセチル｝ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色のフォームとして得る。ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ）を添加する。１６時間後、減圧下で揮発性物質を留去し、淡黄褐色の固体を得る。１５％のＫ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加する。溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中１％のＮＨ４ＯＨ）で精製し標記化合物を黄褐色のフォームとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４６−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．６８−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，３Ｈ），１．４０−２．０４（ｍ，１９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５０．３；ＲＴ＝１．１７分。
【０１９５】
Ｈ．  ｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝酢酸エチルエステル（化合物８）
【化４８】
2010523668.tif 000050
ＴＨＦ中１．０ＭのｔＢｕＯＫ溶液（０．３ｍＬ）を、２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）アミド（７３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に０℃でＮ２下にて添加する。５分後、ブロモ酢酸エチル（３０μＬ、２８０μｍｏｌ）を添加する。冷浴を取り除き、混合物を２３時間攪拌する。５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＰＴＬＣ（２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し標記化合物を淡黄色のフィルムとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，１Ｈ），６．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．３；ＲＴ＝１．３１分。
【０１９６】
Ｉ．  ｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝酢酸（化合物９）
【化４９】
2010523668.tif 000051
３ＭのＫＯＨ水溶液（５０μＬ）を、｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ｝酢酸エチルエステル（１１ｍｇ、２５μｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２５０μＬ）の溶液に添加する。１８時間後、減圧下で揮発性物質を留去する。残留物をＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）で希釈した後、１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。濾過することにより、標記化合物を捕集する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ３）２ＳＯδ：８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．３；ＲＴ＝１．２６分。
【０１９７】
Ｊ．  ４−（２−アダマンタン−１−イルアセチルアミノ）ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１０）
工程１．  ４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
【化５０】
2010523668.tif 000052
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、約３０〜３５％の水、（１４．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を、３−アミノピリジン（４．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液に０℃で１滴ずつ３０分にわたって添加する。０℃で３０分後、氷浴を取り除き、溶液を室温で３０分間攪拌する。減圧下で揮発性物質を留去し、黄色の油であるＮ−アミノ−３−アミノピリジニウムメシチルスルホネートを得る。ＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。水浴中で濃褐色の混合物を冷却する。ジメチルアセチレンジカルボキシレート（６．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ１０分にわたって添加する。１５分後、水浴を取り除き、混合物を空気下で６６時間激しく攪拌する。減圧下で揮発性物質を留去する。残留物をＭｅＯＨ中でスラリー化し、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過する（ＭｅＯＨ洗浄）。減圧下で揮発性物質を留去し、濃褐色の油を得る。３３％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（６×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し標記化合物を橙赤色の油として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：２７２．０１。
【０１９８】
工程２．  ４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2010523668.tif 000053
【０１９９】
５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）を４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．４７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）に空気下で添加する。混合物を８０℃に加温する。６．５時間後、溶液を０℃に冷却した後、１０ＮのＮａＯＨ水溶液で中和する。得られるスラリーを１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３の酸性にする。減圧下で揮発性物質を留去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＥｔＯＨで洗浄する。減圧下で揮発性物質を留去し、Ｎａ２ＳＯ４中で４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７８．０１。濃Ｈ２ＳＯ４（６．０ｍＬ）とエタノール（１２０ｍＬ）の溶液を粗４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸に添加する。混合物を７５℃に３．５時間加温する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を１滴ずつ添加して混合物を塩基性にする。減圧下で揮発性物質を留去する。水性混合物を濾過する（ＥｔＯＡｃ洗浄）。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を濃褐色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：２２８．０３。
【０２００】
工程３．  ４−（２−アダマンタン−１−イルアセチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2010523668.tif 000054
トルエン中１．０Ｍのトリエチルアミン溶液（０．３ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の１−アダマンタン酢酸（１４ｍｇ、８０μｍｏｌ）と４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２ｍｇ、６０μｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加する。ＡＣＮ（０．３ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（２０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）の溶液を添加する。反応容器を密封し、混合物を５０℃に２時間加温する。混合物を室温に冷却する。５０％の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加する。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を淡黄褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣＬ３）δ：８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｑ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，１２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．１０。
【０２０１】
実施例２
他の典型的なヘテロアリールアミド類似体の合成
この実施例は、式Ｉの他の典型的なヘテロアリールアミド類似体、並びにこのような化合物の調製に有用なある一定の中間体の合成を説明する。
【０２０２】
Ａ．  ２−（２−シアノ−ビニル）−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（化合物１１）
工程１．  ２−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化５３】
2010523668.tif 000055
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−［（アダマンタン−１−イルメチル）−カルバモイル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却する。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（２５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を１滴ずつ添加する。混合物を２時間、−７８℃で攪拌する。飽和ロッシェル塩溶液を添加し、混合物を４時間、室温で攪拌する。混合物をＤＣＭ（４×７０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。フラッシュカラム（ＤＣＭ中２〜３％のＭｅＯＨで溶出）で精製し標記化合物を得る。
【０２０３】
工程２．  ２−（２−シアノ−ビニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化５４】
2010523668.tif 000056
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＮ（７３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に室温で添加する。混合物を２時間攪拌する。溶媒を除去し、得られるＺ異性体とＥ異性体の混合物をフラッシュカラム（ヘキサン中２０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）で、純粋なＺ異性体、純粋なＥ異性体および混合物（Ｚ／Ｅ）に分離する。
【０２０４】
Ｂ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−（２−シアノエチル）ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物１２）
【化５５】
2010523668.tif 000057
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を２−（２−シアノ−ビニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミドのＭｅＯＨ溶液に添加する。混合物を水素バルーン下で６時間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、セライトと溶媒を除去して標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６３。
【０２０５】
Ｃ．  ２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−エチル］−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（化合物１３）
【化５６】
2010523668.tif 000058
ＮａＮ３（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２−（２−シアノ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に室温で添加する。混合物を１３０℃に６時間加熱する。ＮａＮ３（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を更に添加し、混合物を１４時間加熱する。混合物を室温に冷却する。Ｈ２Ｏを添加し、ｐＨを約７に調節する。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去して乾燥させる。粗生成物をＰＴＬＣで精製（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出）し、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４９−８．４７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．６９（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．０７。
Ｄ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−シアノベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド（化合物１４）
【０２０６】
工程１．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−メチルニコチンアミド
【化５７】
2010523668.tif 000059
ＤＭＦ４０ｍＬに２−メチルニコチン酸（２．０６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン−１−イルメタンアミン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。得られる混合物を室温で１７時間攪拌する。次いで、混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を減圧濾過により捕集し、減圧下で乾燥させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得る。質量分析（２８５．１９，Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
工程２．  ３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１−［２−（３−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２−メチルピリジニウムブロミド
【化５８】
2010523668.tif 000060
アセトン１０ｍＬ中のＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−２−メチルニコチンアミド（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と３−（ブロモアセチル）ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５日間、還流攪拌する。室温に冷却した後、アセトンのほとんどを蒸発させ、残りの混合物を濾過する。捕集した固体を減圧下で乾燥させ、標記化合物を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｂｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｔ），６．６０（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｍ），１．５１（６Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
工程３．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−シアノベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド
【化５９】
2010523668.tif 000061
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１−［２−（３−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２−メチルピリジニウムブロミド（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を入れた混合物を１１０℃で３時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配）で精製し、標記化合物を黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｔ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．０１（２Ｈ，ｄ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｍ），１．５２（６Ｈ，ｓ）。質量分析（４３８．１９，Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
Ｅ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−カルバモイルベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド（化合物１５）
【化６０】
2010523668.tif 000062
氷冷したＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）にＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−（３−シアノ−ベンゾイル）インドリジン−８−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。均質になるまでこの混合物を０℃で攪拌し、その時、氷浴を取り除き、反応を室温まで加温する。１２時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、氷で急冷する。得られる溶液を５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて標記化合物を黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９２（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｔ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ）６．９４（１Ｈ，ｄ），３．００（２Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｍ），１．５２（６Ｈ，ｓ）。質量分析（４５６．２１，Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例３
他の典型的なヘテロアリールアミド類似体の合成
常用の修飾を使用して、出発物質を変え、追加の工程を使用して、本明細書に記載の他の化合物を生成してもよい。このような方法を使用して、表Ｉおよび表ＩＩに記載の化合物を調製する。「ＩＣ５０」と表示された表Ｉの列で、「＊」は、実施例４Ａに記載されるように測定されたＩＣ５０が２マイクロモル以下である（即ち、８０μＭの２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸に暴露された細胞の蛍光反応が５０％減少するのに必要なこのような化合物の濃度が、２マイクロモル以下である）ことを示す。
【０２１１】
質量分析データを表Ｉの「ＭＳ」の見出しをつけた列に（Ｍ＋１）として記載する。保持時間（単位、分）をＲＴの見出しをつけた列に記載する。
【０２１２】
【表１】
2010523668.tif 000063
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【０２１３】
【表２】
2010523668.tif 000088
2010523668.tif 000089
2010523668.tif 000090
【０２１４】
実施例４
Ｐ２Ｘ７アッセイ
この実施例は、試験化合物の作動薬および拮抗薬活性を評価するのに使用される典型的なアッセイを説明する。
【０２１５】
Ａ．高スループットＰ２Ｘ７カルシウム動員アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６６、（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を、１０％ＦＢＳ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を補ったＤＭＥＭ／Ｈｉｇｈ培地で、５％ＣＯ２下にて３７℃で培養する。実験の１日前に、９６ウェルの黒／透明ＴＣプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）内で１００，０００細胞／ウェルの密度で細胞を培養する。実験の初めに、培地を除去し、アッセイ溶液（５ｍＭのＫＣｌ、９．６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２８０ｍＭのショ糖、５ｍＭのブドウ糖、および０．５ｍＭのＣａＣｌ２；ｐＨはＮａＯＨで７．４に調節する）中２．３μＭのＦｌｕｏ−４  ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）５０μＬで１時間、３７℃で細胞をインキュベートする。１時間、色素でインキュベートした後、ウェルを５０μＬのアッセイ溶液で１回洗浄し、その後、試験化合物を含有する１００μＬのアッセイ溶液で１時間、室温でインキュベートする。試験化合物の最終濃度は、一般に１〜２５００ｎＭの範囲であり；正対照の細胞では、試験化合物を添加しない。１時間インキュベートした後、カルシウム動因分析のため、プレートをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移す。
【０２１６】
拮抗薬の活性を測定するため、最終作動薬濃度が８０μＭ（ほぼＥＣ５０）となるように、アッセイ溶液中のＰ２Ｘ７作動薬（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（ＢｚＡＴＰ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））５０μＬをＦＬＩＰＲを使用してプレートに移す。負対照の細胞では、作動薬を含まないアッセイ溶液５０μＬをこの段階で添加する。次いで、２分間にわたるピーク蛍光シグナルを測定する。
【０２１７】
データは次のように解析される。まず、負対照のウェル（作動薬なし）からの平均最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）反応を、他の実験ウェルのそれぞれについて検出された最大反応から引く。次に、正の対照のウェル（作動薬ウェル）について、平均最大ＲＦＵ反応を計算する。次いで、試験される各化合物の阻害率を、次式を使用して計算する：
阻害率＝１００−１００×（試験細胞のピークシグナル／対照細胞のピークシグナル）
阻害％データを試験化合物濃度の関数としてプロットし、例えば、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｒｅａｄｉｎｇ，  ＰＡ）を使用してデータを式に最良適合させて試験化合物のＩＣ５０を測定する：
ｙ＝ｍ１＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
式中、ｙは阻害率であり、ｍ０は作動薬の濃度であり、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ２は試験化合物のＩＣ５０（作動薬の存在下で且つ拮抗薬なしで観察される反応と比較して５０％減少させるのに必要な濃度）に対応し、ｍ３はＨｉｌｌ係数である。或いは、試験化合物のＩＣ５０は、線形回帰を使用して測定され、ｘはＩｎ（試験化合物の濃度）であり、ｙはＩｎ（阻害率／（１００−阻害率））である。９０％より高い又は１５％より低い阻害率を有するデータは拒絶され、回帰に使用されない。このようにして計算されるＩＣ５０は、ｅ（−切片／傾き）である。Ｐ２Ｘ７の拮抗薬では、計算されるＩＣ５０は、好ましくは２０マイクロモル未満、より好ましくは１０マイクロモル未満、更により好ましくは５マイクロモル未満、最も好ましくは１マイクロモル未満である。
【０２１８】
試験化合物の作動薬活性を測定するため、他の作動薬が存在しない状態で同様のアッセイを実施する。このようなアッセイでは、Ｐ２Ｘ７の作動薬として作用する試験化合物の能力は、試験化合物によって誘発される蛍光反応を化合物の濃度の関数として測定することによって決定される。検出可能な作動薬活性を示さないＰ２Ｘ７拮抗薬は、２，５００ｎＭの濃度で検出可能な蛍光反応を誘発しない。
【０２１９】
Ｂ．電気生理学的Ｐ２Ｘ７アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を補ったＤＭＥＭ／Ｈｉｇｈ培地で、５％ＣＯ２下にて３７℃で培養し、実験の１日前に、１３０Ｋ細胞／ディッシュの密度で３５ｍｍのディッシュの中の１２ｍｍの円形のＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ（ＰＤＬ）でコーティングされたカバーガラス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ， ＣＡ）上に分割する。Ａｘｏｐａｔｃｈ−２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で全細胞電位固定記録を行う。記録電極は、水平プラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ−８７）上のホウケイ酸ピペット（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｓａｒａｓｏｔａ，  ＦＬ）から引き出され、内部溶液が充填されているとき２〜３ＭΩの範囲の抵抗を有する。電位プロトコルは全てｐＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアを使用して発生させる。データを１又は５ｋＨｚでデジタル化し、ＰＣに記録して更に解析する。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ＷＡ）、およびＯｒｉｇｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭｉｃｒｏＣａｌ，  ＬＬＣ；Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を使用してデータを解析する。全細胞記録は全て室温で行う。内部溶液は、１００ｍＭのＫＦ、４０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する（ＫＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。外部溶液は、７０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、および１３４ｍＭのショ糖を含有する（ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。他の記載がない限り、化学物質は全てＳｉｇｍａ製である。
【０２２０】
Ｐ２Ｘ７は、２００μＭのＰ２Ｘ７の作動薬、ＢｚＡＴＰによって活性化される。−８０ｍＶの保持電位で、試験化合物が存在する状態と存在しない状態での活性化内向き電流を記録する。その後、次式を使用して、試験される各化合物の阻害率を計算する：
阻害％＝１００−１００×（化合物中の電流振幅／対照中の電流振幅）。
Ｐ２Ｘ７に関する試験化合物のＩＣ５０を電気生理学的に測定するため、化合物を幾つかの濃度で試験し、Ｐ２Ｘ７電流に対するそれらの阻害を前述のように計算する。Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ，  ＭＡ）を使用し、次の式を用いて、この用量−反応曲線を最良適合させる：
阻害率＝１００／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）Ｎ）
式中、Ｃは拮抗薬の濃度であり、ＮはＨｉｌｌ係数であり、ＩＣ５０はＰ２Ｘ７に対する化合物のＩＣ５０値を表す。
【０２２１】
実施例５
鎮痛を測定するためのカラゲナン誘導機械的痛覚過敏（肢圧（Ｐａｗ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ））アッセイ
この実施例は、試験化合物によって提供される鎮痛の程度を評価するための典型的な方法を示す。
【０２２２】
成体の雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，  Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮから入手される）を１２時間の明／暗サイクルで、食物と水に自由にアクセスできるようにして収容する。アッセイのため、動物は全て１回馴化され、２回ベースラインが測定され（ｂａｓｅｌｉｎｅｄ）、１回試験が行われるが、各手順は別々の日に行われる。それぞれの日の手順の前に、動物を手順の開始前に試験室で少なくとも１時間順応させる。馴化させるため、各動物を軽く拘束し、試験に必要であるように各後肢を動物の前に連続的に伸ばす。この手順は、後肢を交互にすることによって実施され、各後肢について３回繰り返される。次いで、連続した日に動物の第１のベースラインの測定、第２のベースラインの測定、および試験が行われる。各ベースラインの測定のため、動物は、馴化期間のように拘束され、肢圧試験装置（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔｏ，  ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．，  Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，  ＣＡ）を使用して肢が試験される。動物は、１０匹ずつのグループでベースラインの測定と試験が行われ、各動物は左右の後肢で１回試験された後、連続する次の動物を試験する。各後肢で合計３回測定するため、この手順を３回繰り返す。所与の後肢について、いずれかの個々の読みが他の２つのものと非常に異なる（差が約１００ｇより大きい）場合、後肢の４回目の試験を再び行い、３つの最も一致したスコアの平均を使用する。試験の日、試験の３時間前に、全ての動物に０．１ｍＬの足底内に（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）０．５％〜１．５％カラゲナン（食塩水に溶解される）を注射する。試験化合物又はビヒクルは、様々な経路で試験前の様々な時点で投与され得るが、任意の特定のアッセイでは、経路と時点は、試験化合物を投与された各処置群の動物（このような各群に異なる用量の試験化合物が投与されてもよい）と、ビヒクル対照を投与された処置群のものについて同じである。化合物が経口投与される場合、動物は、試験の前の夜は食物が与えられない。ベースラインに関して、各後肢を３回試験し、結果を記録して解析する。
【０２２３】
痛覚過敏の値（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）を各処置群について試験の日の左足の重量グラム（ｇｒａｍ−ｆｏｒｃｅ）スコア（左足のみ又はＬＦＯスコア）の平均として計算する。処置群間の統計学的優位性は、ＬＦＯスコアについてＡＮＯＶＡを行った後、最小優位差（ＬＳＤ）事後試験を行うことによって測定される。ｐ＜０．０５は、統計学的に優位な差であると考えられる。
【０２２４】
試験直前に１回のボーラスとして、又は７日間：試験前に毎日１回又は２回又は３回（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、経口、非経口、又は局所）投与されるとき、前述のように測定される痛覚過敏の値がビヒクル対照と比較して、化合物により統計学的に有意に低減する場合、化合物はこのモデルで疼痛を緩和すると称される。
【国際調査報告】
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