(57)【要約】  本発明は、活性成分を含有するナノ尿素の分散液、その製造方法およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物含有の水性ナノ尿素分散液の製造方法であって、以下の工程：
(Ａ)水性媒体中の親水性化ポリイソシアネートの反応により、尿素構造：-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-の形成を伴ってナノ尿素を形成させる工程；この際に
(Ｂ)工程(Ａ)における尿素の形成前、形成中または形成後に、少なくとも１つの活性化合物を添加する工程；
を含んでなる方法。
【請求項２】
工程(Ａ)における水性媒体が、少なくとも９５重量％の水を含有する含水混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
親水性化ポリイソシアネートが、非イオン的親水性化ポリイソシアネートであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
親水性化ポリイソシアネートが、専ら脂肪族結合または脂環式結合したイソシアネート基を有するポリイソシアネートまたはその任意の混合物に基づくことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
触媒を追加で尿素形成のために使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
触媒が第三アミンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
親水性化ポリイソシアネートのＮＣＯ基：水のモル比が１：３０〜１：１０であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程(Ａ)において、親水性化ポリイソシアネートを、水性媒体に少しずつ導入することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
分散液によって結合されなかった活性化合物を、後に分散液から除去することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
活性化合物の量を、活性化合物を導入した分散液において、分散液の全固形分を基準に５〜１５重量％の結合した活性化合物の含量が得られるように算出することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の方法によって得られる分散液。
【請求項１２】
活性化合物を含有することを特徴とする、レーザー相関分光法に従って測定した平均粒径が１０〜３００ｎｍであるナノ尿素粒子。
【請求項１３】
活性化合物濃度が５〜１５重量％であることを特徴とする請求項１２に記載のナノ尿素粒子。
【請求項１４】
請求項１１に記載の分散液あるいは請求項１２または１３に記載の粒子を用いて得られる被覆配合物、被覆、材料および成形物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物を含有するナノ尿素の分散液、その製造方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化合物によるプラスチックの仕上げは、活性化合物がプラスチックと適合せず、従って均一な導入が不可能であるという事実のゆえに、失敗することが多い。局所的に異なる活性化合物濃度は、これにより、活性化合物を含まず、従って不活性である領域が生じるので、大きな欠点である。さらに、プラスチックの機械的特性が、不均一な導入の場合に、非常に不利に影響を受けることがある。
【０００３】
活性化合物を溶解し、それを(所望により同様に溶解した)プラスチックと混合することによって、プラスチックを修飾しようとする場合、この方法は以下の欠点を有する：即ち、一方において、同等に適する溶媒を、全ての活性化合物およびプラスチックに対して見つけることができない；他方において、有機溶媒の使用は、特に、その残留物が生成物中に残存することができ、これが、例えば医療技術物品にとって許容できないという事実のゆえに、原則的に不利である。
【０００４】
しかし、活性化合物によるプラスチックの仕上げは、特に、医療技術の分野において重要である。例えば、医療技術物品(例えばカテーテル)の細菌コロニー形成は、これが、処置した患者の後の重篤な感染の最初の工程であることが多いので、大きな問題である。従って、カテーテルの抗微生物仕上げのための多くの方法が、提案されており、カテーテル材料それ自体の仕上げ(例えば、シリコーン、ポリウレタン、ラテックスまたはＰＶＣの仕上げ)、および抗微生物活性材料による被覆の両方が可能である。抗微生物活性な被覆として、例えば、ドープした銀の純粋な金属層を沈着させることが提案されている(特許文献１、特許文献２および特許文献３)。しかし、これらの(もろい)被覆のカテーテル材料への付着は劣ったものとなる。特殊な無機ガラス(ガラスの加水分解によって、Ａｇ、ＣｕまたはＺｎイオンを放出する)の被覆がさらに提案されている(特許文献４)。Ａｇ塩とスルホンアミド(特許文献５)またはトリクロサン(特許文献６)との混合物、および金属コロイドの使用がさらに提案されている。しかし、既に記載した欠点に加えて、上記した被覆の全ては、活性化合物の放出が、Ａｇイオンを例にとると、時間的に一定ではないという欠点、即ち、Ａｇイオンが初期に非常に迅速に溶出し、次いで放出が大きく減少し、そして抗微生物活性が失われるという欠点をさらに有する。初期活性化合物濃度の適切な増大による効果の埋め合わせは、それによって望ましくない副作用が生じることもあるので不可能である。従って、例えばカテーテルの場合、微生物汚染を減少させるために頻繁な交換が必要になる。
【０００５】
特許文献７は、活性化合物を含有し、これを徐々に放出する中空空間を有するインプラントを記載している。この形態の封入は非常に複雑であり、インプラントを、外科的介入によって挿入しなければならない。この解決方法を被覆またはプラスチックに移し替えるのは、この種の巨視的な「徐放性」の系を用いては不可能である。
【０００６】
特許文献８において、選択的な活性化合物放出のための、巨視的な経口医薬形態の被覆のためのｐＨ感受性ポリマーの使用が記載されている。その適用可能性は、活性化合物の放出が、環境におけるｐＨの選択的変化によってもたらされるべき領域に限定される。
【０００７】
特許文献９において、活性化合物を入れるために生分解性ポリマーが使用されている。その課題は、この種の化合物の加水分解または微生物分解に対する感受性のゆえに、水性系におけるこの種の化合物の安定性の欠如である。
【０００８】
特許文献１０は、水中に分散され、ゲル化剤を用いて固められる水不溶性ポリマーのミクロ粒子を記載している。後に乾燥すると、ポリマーペレットが得られる。その欠点は、非常に複雑な製造方法およびミクロ粒子と製剤由来の多くの添加剤(例えば、界面活性剤またはイオン荷電したポリマー)との不適合性である。
【０００９】
特許文献１１は、５０〜２０００μｍ直径のポリマービーズへの拡散による活性化合物の封入を記載している。この際に、ポリラクテートを使用すると、水分の存在下で貯蔵時に安定ではない系および微生物に対する不安定性が導かれる。
【００１０】
特許文献１２において、ある種のステロイドを含有し、遅延して放出することができる架橋ポリビニルピロリドンの徐放性配合物が記載されている。記載されている方法は、ある種のステロイドの使用に制限される。
【００１１】
記載されている全ての系は、特定の適用系およびある種の活性化合物に対してのみ適している。広スペクトルの活性化合物を対象とすることができる方法は記載されていない。さらに、それぞれの系の製造は一般に複雑であり、ある種の場合には、使用した溶媒の完全分離が可能ではない。プラスチックまたは被覆への導入は記載されていない。
【００１２】
サイズが１０〜４００ｎｍの尿素粒子を含有する水性ナノ尿素分散液の製造が、原理的に知られており、例えば、特許文献１３に記載されている。この方法において、親水性化ポリイソシアネートが、所望により触媒の存在下に水に添加され、これにより、本質的に分散した粒子内での架橋が尿素結合によって起こる。どの程度まで、該分散液が活性化合物と適合するか、および／または、該分散液をプラスチックの修飾のために使用することができるか(その中に含まれる活性化合物の制御された放出挙動を示す)は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５３２０９０８号明細書
【特許文献２】米国特許第５３９５６５１号明細書
【特許文献３】米国特許第５９６５２０４号明細書
【特許文献４】米国特許第６１４３３１８号明細書
【特許文献５】米国特許第４５８１０２８号明細書
【特許文献６】国際公開第２０００／５７９３３号パンフレット
【特許文献７】独国特許出願公開第６９７３４１６８号明細書
【特許文献８】独国特許出願公開第１０ ２００４ ０３０５０４号明細書
【特許文献９】独国特許出願公開第６９８１９１４５号明細書
【特許文献１０】独国特許第４１２２５９１号明細書
【特許文献１１】独国特許第１９９３０７９５号明細書
【特許文献１２】欧州特許第０４２９１８７号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００５／０６３８７３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の目的は、活性化合物に適合するプラスチックマトリックスであって、それから被覆および材料および成形物品を製造することができ、所望によりある期間にわたって遅延した「制御された放出挙動」(即ち、制御された放出特性)を示すプラスチックマトリックスを利用可能にすることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ここに、この目的が、放出を意図する活性化合物を含有する特別のナノ尿素分散液によって達成されることがわかった。
即ち、本発明は、活性化合物含有の水性ナノ尿素分散液の製造方法であって、以下の工程：
(Ａ)水性媒体中の親水性化ポリイソシアネートの反応により、尿素構造：-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-の形成を伴ってナノ尿素を形成させる工程；この際に
(Ｂ)工程(Ａ)における尿素の形成前、形成中または形成後に、少なくとも１つの活性化合物を添加する工程；
を含んでなる方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下において、活性化合物を、生物系、特に、プリオン、ウイルス、細菌、細胞、菌類および生物に作用を有する元素または化学的化合物と定義する。
【００１７】
その例は、例えば、殺虫、殺菌類、殺藻類、殺昆虫、除草、殺精子、殺寄生虫、抗細菌(細菌破壊性)、静菌、抗生物質、抗真菌(菌類破壊性)；抗ウイルス(ウイルス破壊性)、静ウイルスおよび／または抗微生物(微生物破壊性)作用を有する殺生物活性化合物である。活性化合物の組合せ、ならびに、例えば賦形剤、結合剤、中和剤または添加剤との組合せも可能である。他の活性化合物およびその組合せ、例えば、ヒト医薬または獣医薬の分野からの活性化合物を使用することもできる。
【００１８】
親水性化ポリイソシアネートとして、非イオン的に、(潜在的に)陰イオン的に、または(潜在的に)陽イオン的に親水性化されている当業者に知られる全てのＮＣＯ基含有化合物をそれ自体で使用することができる。好ましくは、親水性化ポリイソシアネートは、少なくとも１つの非イオン的に親水性化された構造単位を有する。特に好ましくは、ポリイソシアネートの親水性化は、専ら非イオン的に親水性化する基によって行う。
【００１９】
このような非イオン的に親水性化する基は、好ましくは、ポリエーテルとの反応によってポリイソシアネート中に導入し、これらのポリエーテルは、好ましくは、その中に含まれるＮＣＯ基に反応性である基に関して１官能である。このようなＮＣＯ反応性基の例は、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ官能基である。しかし、基本的にこれらは、１つを超えるＮＣＯ反応性基を含むこともできる。
【００２０】
親水性化のために使用する上記した種類のポリエーテルは、通常はポリオキシアルキレンエーテルであり、好ましくは、３０〜１００重量％のオキシアルキレン単位がオキシエチレン基であり、７０重量％までがオキシプロピレン単位である。
特に好ましくは、これらは上記した種類に対応し、統計学的平均で、１分子あたりに５〜７０個、好ましくは７〜５５個のオキシエチレン基を有する。
【００２１】
このようなポリエーテルは、適当な開始剤分子のアルコキシル化により、自体既知の方法で得ることができる[例えば、Ullmanns Encyclopaedie der technischen Chemie (Ullmannの工業化学辞典)、第4版、第19巻、Verlag Chemie、Weinheim、第31-38頁)。
【００２２】
適する開始剤分子は、例えば、以下に挙げるものである：飽和モノアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ｎ-ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、異性体のペンタノール、ヘキサノール、オクタノールおよびノナノール、ｎ-デカノール、ｎ-ドデカノール、ｎ-テトラデカノール、ｎ-ヘキサデカノール、ｎ-オクタデカノール、シクロヘキサノール、異性体のメチルシクロヘキサノールまたはヒドロキシメチルシクロヘキサン、３-エチル-３-ヒドロキシメチルオキセタンまたはテトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、不飽和アルコール、例えば、アリルアルコール、１,１-ジメチルアリルアルコールまたはオレイルアルコール、芳香族アルコール、例えば、フェノール、異性体のクレゾールまたはメトキシフェノール、アリール脂肪族アルコール、例えば、ベンジルアルコール、アニシルアルコールまたはシンナミルアルコール、第二モノアミン、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ビス(２-エチルヘキシル)アミン、Ｎ-メチル-およびＮ-エチルシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミン、ならびに、複素環式第二アミン、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ-ピラゾール。好ましい開始剤分子は、飽和モノアルコールである。特に好ましくは、メタノール、ブタノールおよびジエチレングリコールモノブチルエーテルを、開始剤分子として使用する。
【００２３】
アルコキシル化反応に適するアルキレンオキシドは、特に、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドであり、これらを、アルコキシル化反応において、任意の所望の順序でまたは混合物として使用することができる。
【００２４】
親水性化ポリイソシアネートは、分子あたりに１つを超えるＮＣＯ基および０.５〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％、特に好ましくは５〜２５重量％のイソシアネート含量を有する当業者には自体既知である脂肪族、脂環式、アリール脂肪族および芳香族ポリイソシアネートまたはこれらの混合物に基づく。
【００２５】
このような適するポリイソシアネートの例は、以下に挙げるものである：ブチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-１,３-および-１,４-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート(ＨＤＩ)、１-イソシアナト-３,３,５-トリメチル-５-イソシアナトメチルシクロヘキサン(イソホロンジイソシアネート、ＩＰＤＩ)、２,４,４-トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、イソシアナトメチル-１,８-オクタンジイソシアネート、メチレンビス(４-イソシアナトシクロヘキサン)、テトラメチルキシリレンジイソシアネート(ＴＭＸＤＩ)またはトリイソシアナトノナン(ＴＩＮ、４-イソシアナトメチル-１,８-オクタンジイソシアネート)および所望により他のジまたはポリイソシアネートとの混合物。原則的に、芳香族ポリイソシアネート、例えば、１,４-フェニレンジイソシアネート、２,４-および／または２,６-トルイレンジイソシアネート(ＴＤＩ)、ジフェニルメタン-２,４'-および／または４,４'-ジイソシアネート(ＭＤＩ)、トリフェニルメタン-４,４'-ジイソシアネート、ナフチレン-１,５-ジイソシアネートも適する。
【００２６】
上記したポリイソシアネートに加えて、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンおよび／またはオキサジアジントリオン構造を有する比較的高分子量の二次生成物を使用することもできる。このような二次生成物は、例えば、Laasら[J.prakt.Chem.、336、1994、185-200]に記載され、かつ既知であるモノマージイソシアネート修飾反応によって、既知のようにして得られる。
【００２７】
好ましくは、成分(Ａ)の親水性化ポリイソシアネートは、専ら脂肪族結合または脂環式結合したイソシアネート基を有する上記した種類のポリイソシアネートまたはポリイソシアネート混合物またはその任意の混合物に基づく。
【００２８】
特に好ましくは、親水性化ポリイソシアネートは、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネートまたは異性体のビス(４,４'-イソシアナトシクロヘキシル)メタンおよび上記ジイソシアネートの混合物に基づく。
【００２９】
ナノ尿素分散液の製造のために、触媒を追加で使用することができる。適する触媒は、例えば、第三アミン、スズ、亜鉛またはビスマス化合物あるいは塩基性塩である。
【００３０】
適する第三アミンは、以下に挙げるものである：トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルジアミノジエチルエーテル、ビス-(ジメチルアミノプロピル)尿素、Ｎ-メチル-およびＮ-エチルモルホリン、Ｎ,Ｎ'-ジモルホリノジエチルエーテル(ＤＭＤＥＥ)、Ｎ-シクロヘキシルモルホリン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルブタンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルヘキサン-１,６-ジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルピペラジン、Ｎ-ジメチルアミノエチルピペリジン、１,２-ジメチルイミダゾール、Ｎ-ヒドロキシプロピルイミダゾール、１-アザビシクロ-(２,２,０)-オクタン、１,４-ジアザビシクロ-(２,２,２)-オクタン(Dabco)およびアルカノールアミン化合物、例えば、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｎ-メチル-およびＮ-エチルジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエトキシ)エタノール、Ｎ,Ｎ',Ｎ-トリス-(ジアルキルアミノアルキル)ヘキサヒドロトリアジン、例えば、Ｎ,Ｎ',Ｎ-トリス(ジメチルアミノプロピル)-ｓ-ヘキサヒドロトリアジン、塩化鉄(II)、塩化亜鉛またはオクタン酸鉛。
【００３１】
上記した種類の第三アミン、スズ塩、例えば、スズジオクトエート、スズジエチルヘキソエート、ジブチルスズジラウレートおよび／またはジブチルジラウリルスズメルカプチド ２,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロピリミジン、水酸化テトラアルキルアンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドおよびカリウムイソプロポキシドおよび／または長鎖脂肪酸(１０〜２０個の炭素原子を有し、所望により側部ＯＨ基を有する)のアルカリ金属塩が好ましい。
【００３２】
特に好ましい触媒は、第三アミンであり、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンおよび１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンが特に好ましい。
【００３３】
これらの触媒は、得られる分散液の全固形分を基準に、通常は０.０１〜８重量％、好ましくは０.０５〜５重量％、特に好ましくは０.１〜３重量％の量で使用される。また、触媒の混合物を添加することもできる。
【００３４】
混合溶媒、例えば、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-エチルピロリドン、メトキシプロピルアセテート、ジメチルスルホキシド、メチルオキシプロピルアセテート、アセトンおよび／またはメチルエチルケトンなどを添加することができる。反応および分散の終了後に、揮発性溶媒、例えば、アセトンおよび／またはメチルエチルケトンを、蒸留によって除去することができる。溶媒を使用しない製造およびアセトンまたはメチルエチルケトンの使用が好ましく、溶媒を使用しない製造が特に好ましい。
【００３５】
分散液の製造のために、上記した親水性化ポリイソシアネートを、所望により触媒の存在下に、水性媒体中に分散させる。
分散および反応は、好ましくは、撹拌機による十分な混合によって、または他の種類の十分な混合、例えば、再循環、静的ミキサー、スパイクミキサー、ノズルジェットディスペンサー、回転子および固定子によって、または超音波の影響下で行う。
【００３６】
原則的に、分散中または分散後に、イソシアネート反応性化合物、例えば、第一または第二アミンおよび／または(ポリ)アルコールによるＮＣＯ基の修飾を行うことができる。
親水性化ポリイソシアネートのＮＣＯ基：水のモル比は、好ましくは１：１００〜１：５、特に好ましくは１：３０〜１：１０である。
【００３７】
原則的に、親水性化ポリイソシアネートを水中に一度で分散させることができる。親水性化ポリイソシアネートの連続添加、例えば、３０分間〜２０時間にわたる連続添加も可能である。しかし、少しずつの添加が好ましく、添加の数は２〜５０回、好ましくは３〜２０回、特に好ましくは４〜１０回であり、各添加は、同一または互いに異なる量であることができる。
【００３８】
個々の添加の間の待機時間は、通常は５分間〜１２時間、好ましくは１０分間〜８時間、特に好ましくは３０分間〜５時間である。
１〜２４時間、好ましくは２〜１５時間にわたる親水性化ポリイソシアネートの連続添加も同様に好ましい。
尿素粒子の製造において、容器温度は、通常は１０〜８０℃、好ましくは２０〜７０℃、特に好ましくは２５〜５０℃である。
【００３９】
好ましくは、親水性化ポリイソシアネートと水の反応に続いて、反応器を、内部温度０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃、特に好ましくは２５〜５０℃で排気する。この排気は、内部圧力１〜９００ｍバール、好ましくは１０〜８００ｍバール、特に好ましくは１００〜４００ｍバールまで行う。実際の反応に続くこの脱ガス時間は、通常は１分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜８時間である。排気をしない温度上昇による脱ガスも可能である。
好ましくは、排気と同時に、ナノ尿素分散液を、例えば撹拌によって十分に混合する。
【００４０】
工程(Ａ)に従って得られる分散液中に存在する尿素粒子の固形分は、通常は１０〜６０重量％、好ましくは２０〜５０重量％、特に好ましくは３０〜４５重量％である。
【００４１】
活性化合物の導入は、粒子の製造中または製造後に行うことができる。このために、活性化合物を、親水性化ポリイソシアネートの分散中にも存在させることができるか、またはこれと平行して添加することができるか、粒子の製造後に添加することができる。ここで、粒子中への活性化合物の少なくとも部分的な吸収が起こる。この粒子の内部および／または表面への吸収は、活性化合物の時間分散放出特性を導く。
【００４２】
添加した活性化合物が分散液中に完全に溶解しないかまたは吸収されない場合、残留する活性化合物を、例えば濾過によって分離することができる。
【００４３】
ナノ尿素に結合していない分散水中に溶解した活性化合物を除去するためには、分散液から、低分子量構成成分を、例えば、自体既知の方法に従って透析または限外濾過によって除去することができる。この際、膜の特定の排除限界を、溶解した活性化合物の流体力学的体積に従って選択すべきである。好ましい排除限界は、１,０００,０００ダルトン(＝ｇ／モル)未満、特に好ましくは１００,０００ダルトン(＝ｇ／モル)未満である。
【００４４】
活性化合物の量は、存在する尿素粒子の固形分を基準に、通常は０.０００１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは５〜１５重量％である。通常、活性化合物の量は、特定の適応に必要とされる特定の活性化合物の量に依存する。
【００４５】
水にわずかに可溶性または全く不溶性である活性化合物は、好ましくは、所望により共溶媒の助けを借りて親水性化ポリイソシアネートと混合し、次いで水性媒体中に分散させる。しかし、好ましくは、これらの活性化合物は、ＮＣＯ反応性基を含まないか、またはこのような基を含む場合には、尿素を与える反応を、ＮＣＯ基と活性化合物との目立った反応が起こらないように設計しなければならない。活性化合物の導入のために溶媒を使用する場合、好ましくは、導入後の蒸留によって溶媒を再び除去する。
活性化合物の導入の際に、好ましくは、２５〜１００℃の温度を選択する。
【００４６】
本発明の方法において、勿論、賦形剤および添加剤、例えば、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、中和剤、反応基の捕捉試薬、流れ助剤および／またはフリーラジカル捕捉剤などをさらに使用することができる。
【００４７】
本発明の方法によって得られる分散液およびそれに含まれる活性化合物含有ナノスケール尿素粒子は、本発明のさらなる対象である。
これらのナノ尿素粒子は、レーザー相関分光法によって測定した平均粒径が１０〜３００ｎｍ、好ましくは２０〜１５０ｎｍである。
【００４８】
これらの活性化合物含有ナノ尿素分散液を、当分野で自体普通の方法によって、例えば、蒸留、凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥することもできる。
【００４９】
本発明に従って得られる分散液およびそれに含まれる粒子の両方は、活性化合物含有の被覆剤、材料および成形物品(好ましくはポリウレタンに基づく)の製造のための有用な出発材料である。
【００５０】
被覆配合物中に導入するために、活性化合物含有ナノ尿素分散液を、そのまま使用することができる(特に、被覆配合物それ自体が水中に分散させた構成成分、例えば結合剤などを含有する場合)。
しかし、分散液を乾燥し、活性化合物含有ナノ尿素を固体として導入することもできる。溶媒に活性化合物を含むナノ尿素を導入することもできる。
【００５１】
このような被覆配合物における好ましい結合剤は、あらゆる種類のポリウレタン、ポリ(メタ)アクリレート、ポリエステルおよびシリコーンである。水性分散液、有機溶媒中の溶液または溶媒不含の形態で使用しうるポリウレタンが特に好ましい。ここで、１成分および２成分ポリウレタンを同様に使用することができる。
【００５２】
この被覆配合物を、任意の所望の方法で、例えば、噴霧、蒸発、ブラシがけ、浸漬、流し塗りによって、またはローラーおよびドクターブレードの助けを借りて、物品に適用することができる。適する基材は、例えば、金属、プラスチック、特に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリ(メタ)アクリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、木材、材料、織物またはガラスである。被覆配合物の適用ならびに乾燥および／または硬化は、物品の造形前、造形中または造形後に行うことができる。乾燥および／または硬化は、室温または高温で、所望により減圧下に行う。
【００５３】
本発明の分散液および粒子を用いて製造することができるか、または本発明の粒子を含有する被覆剤で被覆することができる材料および成形物品は、例えば、頻繁な接触(例えば、あらゆる種類のハンドル)のゆえに微生物暴露が起こる自体既知のあらゆる商品であるが、これらの中で、液体媒体の貯蔵、輸送(例えばパイプ)または加工のための物品も挙げることができる。しかし、医療技術分野の物品、例えば、カテーテル、チューブ、容器、オリフィス、インプラント、人工器官(身体の外側および内側)、装具、血管装具(ステント)、視覚補助具(例えばコンタクトレンズ)、内視鏡および傷被覆材などが好ましい。
【実施例】
【００５４】
異なって記載することがなければ、全てのパーセント値は重量％を意味する。
異なって記載することがなければ、全ての分析測定値は温度２３℃を意味する。
記載した粘度は、ＤＩＮ ５３０１９に従って回転粘度測定法により測定した[２３℃、Anton Paar Germany GmbH(Ostfildern、独国)からの回転粘度計を用いた]。
【００５５】
他に明示することがなければ、ＮＣＯ含量は、ＤＩＮ-ＥＮ ＩＳＯ １１９０９に従って容量分析により測定した。
記載した粒径は、レーザー相関分光法によって測定した[装置：Malvern Zetasizer 1000(Malver Inst. Limited)]。
固形分は、ＤＩＮ-ＥＮ ＩＳＯ ３２５１に従って測定した。
【００５６】
遊離ＮＣＯ基のチェックは、ＩＲ分光法(２２６０ｃｍ-1のバンド)により行った。
銀イオン濃度は、ＤＩＮ ＩＳＯ １７０２５に従って分光法により測定した。
透析は、Spectra/PorＲのFloat-A-LyzerＲ 浮遊透析管を用いて行った。管材料は、２５,０００ｇ／モルの名目排除限界を有するセルロースエステル膜であった。この膜を、使用前に脱イオン水で濯ぎ、水浴中でコンディショニングした。
【００５７】
化学物質
・BayhydurＲ VP LS 2336：ヘキサメチレンジイソシアネートに基づく親水性化ポリイソシアネート、溶媒不含、粘度 約６８００ｍＰａｓ、イソシアネート含量 約１６.２％、Bayer MaterialScienceAG (Leverkusen、独国)
・ImpranilＲ DLN：陰イオン的に親水性化された未架橋の脂肪族ポリエステルポリウレタンの水中分散液(固形分 約４０％を有する)、Bayer MaterialScience AG (Leverkusen、独国)
・IsofoamＲ 16：消泡剤、Petrofer-Chemie (Hildesheim、独国)
・他の化学物質は、Sigma-Aldrich GmbH (Taufkirchen、独国)のファインケミカル事業から得た。
【００５８】
活性化合物：
【表１】
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【００５９】
実施例１：活性化合物を含まないナノ尿素分散液の製造
BayhydurＲ VP LS 2336 (８２０.２０ｇ)、次いでIsofoamＲ 16 (０.３２ｇ)を、脱イオン水(４９５２ｇ)中のトリエチルアミン(２０.７２ｇ)の溶液に、３０℃で激しく撹拌しながら添加し、さらに撹拌した。３、６および９時間後に、BayhydurＲ VP LS 2336 (それぞれさらに８２０.２０ｇ)、次いでIsofoam 16 (それぞれ０.３２ｇ)を添加し、次いで混合物を３０℃でさらに４時間撹拌した。その後、これを２００ｍバールの真空下に３０℃でさらに３時間撹拌し、得られた分散液をビン詰めした。
【００６０】
得られた白色分散液は、以下の特性を有していた：
固形分：４０％
粒径(ＬＫＳ)：８３ｎｍ
粘度(粘度計、２３℃)：＜５０ｍＰａｓ
ｐＨ(２３℃)：８.３３
電荷測定：全電荷 ５７±６μｅｑ／ｇ、表面電荷 １５±１μｅｑ／ｇ
ゼータ電位(ｐＨ＝８)：２４.９±１.０
【００６１】
実施例２：その後のナノ尿素への活性化合物の導入
活性化合物を含有するナノ尿素分散液を製造するために、実施例１のナノ尿素分散液(それぞれ５０ｇ)を、固形分を基準に約３％濃度の活性化合物濃度が得られるような量の活性化合物１〜２１でそれぞれ処理した。混合物を、磁気撹拌機を用いて、１８時間激しく撹拌した。得られた分散液を濾過した後、得られた試料(それぞれ１０ｍｌ)を透析管に充填し、脱イオン水(それぞれ約１Ｌ)に対して２回透析した(全部で約２２時間)。試料をピペットにより透析管から抜き取り、活性化合物試験において使用した。
【００６２】
実施例３：活性化合物の存在下でのナノ尿素の製造
BayhydurＲ VP LS 2336 (４１０ｇ)およびショウノウ(４１.０ｇ)を、撹拌しながら反応容器中で混合した。次いで、この混合物を、約２３℃で激しく撹拌しながら、脱イオン水(１０５８ｇ)の添加によって分散させ、Isofoam 16 (０.０４ｇ)およびトリエチルアミン(２.５９ｇ)で処理した。その直後に、２００ｍバールの真空にし、混合物を約１０時間撹拌した。一方、この過程で温度は約３０℃に上昇した。得られた分散液をビン詰めした。
【００６３】
得られた白色分散液は、以下の特性を有していた：
固形分：２７％
粒径(ＬＫＳ)：９３ｎｍ
粘度(粘度計、２３℃)：＜５０ｍＰａｓ
ｐＨ(２３℃)：６.９８
【００６４】
実施例４：活性化合物の存在下でのナノ尿素の製造
操作は実施例３に記載した通りであったが、ショウノウの代わりにラセミ体メントールを使用した。
得られた白色分散液は、以下の特性を有していた：
固形分：２８％
粒径(ＬＫＳ)：８６ｎｍ
粘度(粘度計、２３℃)：＜５０ｍＰａｓ
ｐＨ(２３℃)：７.９０
【００６５】
実施例５：活性化合物を導入したナノ尿素分散液の細菌に対する作用の試験
Staphylococcus epidermidis 498およびBacillus subtilis 168の細胞を、３７℃で一晩のインキュベート後に、これらが寒天上に目に見える細胞叢を形成するように、寒天プレート上にプレーティングした。この寒天は、複合の富栄養培地を含有していた(Mueller-Hinton培地、ＯＤ600＝０.１セット；１プレートあたり２００μｌをプレーティング、室温で１時間乾燥)。それぞれ、プレートの中心に穴を開けた。実施例２と同様にして調製した、活性化合物が専ら結合形態で存在する、活性化合物含有ナノ尿素分散液(１００μｌ)を、該穴に充填した。一晩のインキュベート後に、抗生物質活性化合物の拡散[開けた穴の周りに失われた細胞叢(「阻害ハロー」)が観察される]について、寒天を調べた。これらの阻害ハローを、さらなる添加剤を含まない寒天プレートおよび活性化合物不含のナノ尿素分散液を含む寒天プレートと比較した。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
対照実験ＡおよびＢと比較して、活性化合物修飾したナノ尿素分散液(Ｃ〜Ｅ)を使用したときに抗微生物作用が存在することが観察された。
さらに、本発明の活性化合物を導入したナノ尿素分散液は、結合形態でその中に含まれる活性化合物に基づいて、制御された放出プロフィールを有する。このことは、検出された抗細菌作用によって理解することができる。これは、先行して行った透析のゆえに、使用した分散液それ自体がもはや遊離の未結合の活性化合物を全く含んでおらず、結合した活性化合物が再び放出されることによってのみ、抗細菌作用が現れるためである。
【００６８】
実施例６：活性化合物を導入したナノ尿素分散液の細菌に対する作用の試験
実施例５に記載した試験を、Staphylococcus epidermidis (ATC 14990)の一晩培養物において行った。一方、基礎となる活性化合物を導入した分散液Ｆ〜Ｋは、実施例２と同様にして調製した。比較Ｌ〜Ｏとして、種々濃度のシプロフロキサシン(Cipro)を含む水溶液を追加で試験した。
【００６９】
【表３】
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【００７０】
実施例７：活性化合物の遅延放出(徐放特性)を測定するための試験
(ａ)実施例１のナノ尿素分散液(それぞれ９００ｇ)を、ビーカー中で撹拌しながら硝酸銀(３６ｇ)で処理した。この分散液を室温で２４時間撹拌し、次いで密閉ビン中で５ヶ月間貯蔵した。
この混合物(１.０４ｇ；硝酸銀０.０４ｇに対応する)を、Impranil DLN (４０ｇ)中に混ぜ込んだ(８０分間)。次いで、ドクターブレード(ギャップ：２１０μｍ)を用いてガラスプレート上にフィルムを引き、室温で１時間乾燥した。このフィルムを引き離し、その中心から大きさが３×３ｃｍの試料片を切り出した。切り出したフィルムを、ネジ蓋ビン中の脱イオン水(１０ｍｌ)中に入れ、水が完全にフィルムの周りを流れるようにした。２４時間後に、水を交換して表面に付着した銀イオンを分離した。
次いで、３、７および５１日後に水を新たな脱イオン水に交換し(水の最初の交換から数える)、それぞれ銀イオン濃度を分析した。
(ｂ)操作は(ａ)と同様であったが、硝酸銀とナノ尿素分散液の混合物を新たに調製し、さらに２４時間の混合後に直接使用した。
(ｃ)(比較実験) 操作は(ａ)と同様であったが、硝酸銀とナノ尿素分散液の混合物の代わりに、硝酸銀(０.０４ｇ)をImpranil DLN 分散液中に直接混合した。
【００７１】
【表４】
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同一量の混合した銀イオンを用いて、ナノ尿素の添加がない比較実験(ｃ)の場合に、銀イオンの放出量は、ナノ尿素を添加した場合よりも明らかに速く減少することが観察された。７日と５１日の間の期間に、比較実験(ｃ)においては実験(ａ)および(ｂ)と比較して、約１／３の銀イオンが放出されるのみである。このことは、比較実験(ｃ)における抗微生物作用が、実験(ａ)および(ｂ)と比較して相当に低下することを示す。実験(ａ)および(ｂ)においては、硝酸銀イオンの所望の遅延放出が実現される。
【国際調査報告】
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