(57)【要約】ペメトレキセドは葉酸拮抗性抗腫瘍剤であり、細胞複製に必要不可欠な葉酸依存性代謝過程を乱すことによってその作用を発揮する。プリンおよびピリミジン生合成で必要とされる３つの酵素、すなわちチミジル酸合成酵素（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を抑制することによって機能すると考えられている。ペメトレキセドの多形体および非晶形、またはその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの作製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形である化合物。
【請求項２】
実質的に図１と合致しているＸ線粉末回折像を有するペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形の含水率が約１５％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形の含水率が、約５％（ｗ／ｗ）と約１０％（ｗ／ｗ）の間である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ペメトレキセド二ナトリウム塩を固体として含む組成物であって、少なくとも５０重量％の前記固体のペメトレキセド二ナトリウム塩がペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形である組成物。
【請求項６】
医薬品の有効成分として適した粉末の形である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも９５重量％の前記固体のペメトレキセド二ナトリウム塩が非晶形である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも２重量％の前記固体のペメトレキセド二ナトリウム塩が結晶形である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも５％（ｗ／ｗ）の前記固体のペメトレキセド二ナトリウム塩がペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩が、２θ角で表され、かつ銅Ｋα線源を装備した回折計で得られたＸ線回折像を有し、前記Ｘ線粉末回折像が、４．０±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、２０．４±０．２、２１．０±０．２、２９．０±０．２、および４３．３±０．２の２θ角を有するピークからなる群から選択された５本以上のピークを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
実質的に図８と合致しているＸ線粉末回折像を有する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
２θ角で表され、かつ銅Ｋα線源を装備した回折計で得られたＸ線回折像を有するペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形である化合物であって、前記Ｘ線粉末回折像が、４．０±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、２０．４±０．２、２１．０±０．２、２９．０±０．２、および４３．３±０．２の２θ角を有するピークからなる群から選択された５本以上のピークを含む化合物。
【請求項１３】
ペメトレキセド二ナトリウム塩の固体分散体であって、ｉ）非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩と、ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む固体分散体。
【請求項１４】
非晶形の含有量が約９５重量％以上である、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１５】
ペメトレキセド二ナトリウムの結晶形を実質的に含まない、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される担体がポリビニルピロリドンである、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される担体がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１３に記載の固溶体。
【請求項１８】
約１０％〜約９０％のペメトレキセド二ナトリウム塩と約９０％〜約１０％の前記担体を含む、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１９】
水中での溶解性が約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項２０】
非晶形のペメトレキセド二ナトリウムを調製する方法であって、
ｉ）溶媒中ペメトレキセド二ナトリウムの溶液を準備するステップと、
ｉｉ）溶媒を除去するステップと
を含む方法。
【請求項２１】
溶媒除去した後に単離された固体を乾燥するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が有機溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒が噴霧乾燥によって除去される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記除去ステップが、噴霧乾燥機を約１００℃以下の入口温度で使用することによって実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、水、またはそれらの混合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
準備するステップが、ペメトレキセド二ナトリウムおよび薬学的に許容される担体を溶媒に溶解するステップを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬学的に許容される担体がポリビニルピロリドンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬学的に許容される担体がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形と結晶形の混合物を含む固体を作製する方法であって、前記方法は、
ｉ）ペメトレキセド二ナトリウム塩の水溶液を準備するステップと、
ｉｉ）水と共沸混合物を生成することができる有機炭化水素溶媒を添加するステップと、
ｉｉｉ）固体が得られるまで共沸蒸留を実施するステップ
とを含む方法。
【請求項３１】
前記有機炭化水素溶媒がトルエンまたはキシレンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機炭化水素溶媒がトルエンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
約５．８、１２．４、１８．３、１８．６、１９．６、２０．４、２４．５、２４．９、２５．８、２８．９、２９．２、２９．６、および３２．８±０．２°の２θでピークをもつＸ線粉末回折像（ＸＲＰＤ）を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ａである化合物。
【請求項３４】
実質的に図１２と合致しているＸ線粉末回折像を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ペメトレキセド二酸の結晶形Ａを調製する方法であって、
ａ）ペメトレキセド二酸のエタノール溶液を準備するステップと、
ｂ）この塊を冷却して、固体の沈殿を引き起こすステップと、
ｃ）ペメトレキセド二酸の結晶形Ａである沈殿した固体を単離するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
固体を乾燥するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液を準備するステップが、
ｉ）ジメチルＮ−［４−（２−｛４−ヒドロキシ−６−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ＰＴＳＡ塩と水酸化ナトリウム水溶液を反応させるステップと、ｉｉ）反応塊を、ｐＨが約３に到達するまで外部酸で処理するステップとを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記外部酸が塩酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
約５．７、１２．１、１２．３、１７．７、１８．４、２０．２、２２．２、２２．５、２２．７、２４．７、２５．６、２５．８、２６．６、２８．２、３０．３、３１．３、および３１．８±０．２°の２θでピークをもつＸ線粉末回折像（ＸＲＰＤ）を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ｂである化合物。
【請求項４０】
実質的に図１６と合致しているＸ線粉末回折像を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂを作製する方法であって、
ａ）ペメトレキセド二酸のイソプロピルアルコール溶液を準備するステップと、
ｂ）この塊を冷却して、固体の沈殿を引き起こすステップと、
ｃ）ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂである沈殿した固体を単離するステップとを含む方法。
【請求項４２】
固体を乾燥するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記準備するステップが、ｉ）ジメチルＮ−［４−（２−｛４−ヒドロキシ−６−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ＰＴＳＡ塩と水酸化ナトリウム水溶液を反応させるステップと、ｉｉ）反応塊を、ｐＨが約３に到達するまで外部酸で処理するステップとを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記外部酸が塩酸である、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、ペメトレキセドの固体形およびその塩、ならびにそれを調製する方法に関する。本願はまた、非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩、およびその調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ペメトレキセド二ナトリウムは、式（Ｉ）の化学構造で表わされるＮ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウム塩七水和物と化学的には記述される。
【０００３】
【化１】
2010523589.tif 000002
ペメトレキセドは葉酸拮抗性抗腫瘍剤であり、細胞複製に必要不可欠な葉酸依存性代謝過程を乱すことによってその作用を発揮する。プリンおよびピリミジン生合成で必要とされる３つの酵素、すなわちチミジル酸合成酵素（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）を抑制することによって機能すると考えられている。ペメトレキセドは、商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）として市場で入手可能である。
【０００４】
Ｔａｙｌｏｒらは、米国特許第５，３４４，９３２号で、ペメトレキセド、その関連化合物、および薬学的に許容されるカチオンを説明している。
【０００５】
Ｃｈｅｌｉｕｓらは、特許文献１で、ペメトレキセド二ナトリウム水和物結晶形Ｉおよびその調製方法を開示している。
【０００６】
Ｃｈｅｌｉｕｓらは、特許文献２で、ペメトレキセド二ナトリウム七水和物結晶形ＩＩおよびその調製方法を開示している。
【０００７】
非特許文献１には、ペメトレキセド二酸の調製方法が説明されている。
【０００８】
Ｂｕｓｏｌｌｉらは、特許文献３で、ペメトレキセド二酸の薬学的に許容される塩の調製方法を開示している。
【０００９】
Ｂｕｓｏｌｌｉらは、特許文献４で、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇと表したペメトレキセド二酸の７つの結晶形、およびその調製方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０１／１４３７９号（Ａ２）パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６２７６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８０２１４１１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８０２１４０５号（Ａ１）パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、３巻、１９９９年、１８４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
十分に安定であるペメトレキセド二ナトリウムおよび二酸の新規固体形、ならびに生産量までスケールアップするのに適した調製方法が継続して求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（要旨）
一態様において、ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形である化合物を提供する。様々な実施形態および変形を提供する。
【００１４】
別の態様において、ペメトレキセド二ナトリウム塩を固体として含む組成物であって、固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の少なくとも５０重量％はペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形である組成物を提供する。様々な実施形態および変形を提供する。
【００１５】
別の態様において、２θ角で表され、かつ銅Ｋα線源を装備した回折計で得られたＸ線回折像を有するペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形である化合物であって、前記Ｘ線粉末回折像は、４．０±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．５±０．２、２０．４±０．２、２１．０±０．２、２９．０±０．２、および４３．３±０．２の２θ角を有するピークからなる群から選択された５本以上のピークを含む化合物を提供する。
【００１６】
さらに別の態様において、ペメトレキセド二ナトリウム塩の固体分散体であって、ｉ）非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩と、ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む固体分散体を提供する。
【００１７】
さらに別の態様において、非晶形のペメトレキセド二ナトリウムを調製する方法であって、
ｉ）溶媒中ペメトレキセド二ナトリウムの溶液を準備するステップと、
ｉｉ）溶媒を除去するステップと
を含む方法を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において、ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形と結晶形の混合物である固体を作製する方法であって、前記方法は、
ｉ）ペメトレキセド二ナトリウム塩の水溶液を準備するステップと、
ｉｉ）水と共沸混合物を生成することができる有機炭化水素溶媒を添加するステップと、
ｉｉｉ）固体が得られるまで共沸蒸留を実施するステップと
を含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様において、約５．８、１２．４、１８．３、１８．６、１９．６、２０．４、２４．５、２４．９、２５．８、２８．９、２９．２、２９．６、および３２．８±０．２°の２θでピークを含むＸ線粉末回折像（ＸＲＰＤ）を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ａである化合物を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、ペメトレキセド二酸の結晶形Ａを調製する方法であって、
ａ）ペメトレキセド二酸のエタノール溶液を準備するステップと、
ｂ）この塊を冷却して、固体の沈殿を引き起こすステップと、
ｃ）ペメトレキセド二酸の結晶形Ａである沈殿した固体を単離するステップと
を含む方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、約５．７、１２．１、１２．３、１７．７、１８．４、２０．２、２２．２、２２．５、２２．７、２４．７、２５．６、２５．８、２６．６、２８．２、３０．３、３１．３、および３１．８±０．２°の２θでピークを含むＸ線粉末回折像（ＸＲＰＤ）を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ｂである化合物を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂを作製する方法であって、
ａ）ペメトレキセド二酸のイソプロピルアルコール溶液を準備するステップと、
ｂ）この塊を冷却して、固体の沈殿を引き起こすステップと、
ｃ）ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂである沈殿した固体を単離するステップと
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１に従って調製されたペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形のＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図２】実施例１に従って調製された非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの熱重量分析曲線の具体例を示す図である。
【図３】実施例５に従って調製されたポビドンＫ−３０を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体のＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図４】実施例６に従って調製されたＨＰＭＣを含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体のＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図５】実施例７に従って調製されたペメトレキセド二ナトリウムのＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図６】実施例７に従って調製されたペメトレキセド二ナトリウムの熱重量分析曲線の具体例を示す図である。
【図７】実施例７に従って調製されたペメトレキセド二ナトリウムの赤外吸収スペクトルの具体例を示す図である。
【図８】実施例８に従って調製された固体のペメトレキセド二ナトリウム塩のＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図９】実施例８に従って調製された固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の熱重量分析曲線の具体例を示す図である。
【図１０】実施例８に従って調製された固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の赤外吸収スペクトルの具体例を示す図である。
【図１１】実施例８に従って調製された固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の示差走査熱量測定サーモグラムの具体例を示す図である。
【図１２】実施例９に従って調製されたペメトレキセドの結晶形ＡのＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図１３】実施例９に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ａの熱重量分析曲線の具体例を示す図である。
【図１４】実施例９に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ａの赤外吸収スペクトルの具体例を示す図である。
【図１５】実施例９に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線の具体例を示す図である。
【図１６】実施例１０に従って調製されたペメトレキセドの結晶形ＢのＸ線粉末回折像の具体例を示す図である。
【図１７】実施例１０に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ｂの熱重量分析曲線の具体例を示す図である。
【図１８】実施例１０に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ｂの赤外吸収スペクトルの具体例を示す図である。
【図１９】実施例１０に従って調製されたペメトレキセドの結晶形Ｂの示差走査熱量測定サーモグラムの具体例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（詳細な説明）
別段の定義がない限り、本明細書で使用される科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の技術者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載する方法および材料に類似または匹敵する方法および材料ならいずれでも、本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。
【００２５】
別の記載がない限り、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などの単語の使用はいずれも、「限定することなく含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」を意味し、その単語の前のいずれの一般的記述も、その直後に続く特定または類似の品目または物質に限定しないと解釈されるものとする。本発明の実施形態は相互に排他的ではなく、様々な組合せで実施してもよい。本発明の記載した実施形態および開示した実施例は、添付の特許請求の範囲に記載した本発明を限定する目的ではなく、例示の目的で記載する。
【００２６】
本発明では、次の用語を以下に定義する。
【００２７】
「薬学的に許容される」は、一般に無毒性であり、生物学的に望ましくないものではない医薬品を調製するのに有用であることを意味し、動物用途および／またはヒト用医薬品用途に許容されることが含まれる。
【００２８】
「化合物」という用語は、定義された化学構造の分子的実体を意味するために使用される。
【００２９】
「組成物」という用語としては、粉末、懸濁液、乳濁液、および／またはそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。組成物という用語は、指定された材料を指定された量で含有する生成物、および指定された材料の指定された量の組合せに直接または間接に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。「組成物」は、単一化合物、または化合物の混合物を含むことができる。医薬品有効成分に関して用いられているとき、「組成物」という用語は、同じ化合物の異なる固体形の混合物を定義することができる。
【００３０】
「医薬組成物」という用語は、有効成分、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤、および材料のうちいずれか２つ以上の組合せ、複合体、もしくは凝集、または材料のうち１つもしくは複数の解離、または材料のうち１つもしくは複数の他のタイプの反応もしくは相互作用に直接もしくは間接に由来する任意の生成物を含む生成物を包含するよう意図されている。したがって、本明細書に記載する医薬組成物は、有効成分、追加の有効成分、および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製された任意の組成物を包含する。
【００３１】
「賦形剤」という用語は、充填剤、希釈剤、担体など有効成分ではない医薬品の成分を意味する。医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤は、好ましくは一般に安全で無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物用途およびヒト用医薬品用途に許容される。本明細書および特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容される賦形剤」には、１つ以上のこのような賦形剤が含まれる。
【００３２】
化学反応またはプロセスに関するとき、本明細書では「処理している」、「接触させている」、および「反応させている」という用語は同義で使用され、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指示および／または所望した生成物を生じることを指す。指示および／または所望した生成物を生じる反応は、最初に添加された２つの試薬の組合せで直接起こるとは限らない可能性がある。すなわち、混合物中で生じる１つまたは複数の中間体が存在する可能性があり、最終的に指示および／または所望した生成物を生じることを理解されたい。さらに、「単離している」という用語は、化合物を混合物とする任意の望ましくない物質から単離された化合物の純度にかかわらず、単離中の化合物の分離を示すために使用される。したがって、単離または分離された化合物の純度は、「単離している」という状態に影響を与えない。
【００３３】
「含水率」という用語は、本明細書ではＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ試験など固体中の水を決定する伝統的技法で測定して、固体の重量に対する固体中に存在する水の量（％で表わす）を示すために使用される。
【００３４】
「固体分散体」という用語は、異なる化学的同一性を有する少なくとも２つの成分を含有し、それらの成分が相互に分子レベルで密接に混合されている均質な固体を示す。例えば、このような固体分散体は、２つの成分が溶媒中に液体溶液の溶質として存在するとき得られ、また溶媒蒸発した後に残渣として得られる。
【００３５】
「溶媒」という用語は、個々の溶媒または溶媒の混合物を含めて１つまたは複数の成分が溶解している任意の液体媒体を定義する。
【００３６】
単一化合物は、異なった物理的諸特性を有する種々の固体を生じる場合がある。同じ薬物の異なる固体形は、医薬品の有効成分としてのそれらの使用に関連して機能的な意味を有する特性を含めて、異なる特性を示す可能性がある。例えば、同じ薬物の多形体は、溶解速度およびバイオアベイラビリティのような医薬として重要な特性が実質的に異なる可能性がある。同様に、異なる多形体は、商業生産するための有効医薬としてのその適性に影響を及ぼす可能性がある吸湿性、流動性などの加工特性が異なる可能性がある。
【００３７】
本発明によって得られたすべてのＴＧＡ曲線は、ＴＧＡＱ５００Ｖ６２０．６  Ｂｕｉｌｄ  ３１機器で、勾配１０℃／分、３８０℃までで実施した。赤外（ＩＲ）スペクトルが記載されている場合はいつでも、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １モデル分光光度計またはＴｈｅｒｍｏ  Ｎｅｘｕｓ  ４７０分光計を用いて、４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１、臭化カリウムペレットで分解能４ｃｍ−１で記録し、試験化合物の濃度は１重量％である。示差走査熱量測定分析は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ  Ｑ２００  Ｖ２３  ９  Ｂｕｉｌｄ  ７８モデルまたはＤＳＣ  Ｑ２００  Ｖ２３  １０  Ｂｕｉｌｄ  ７９モデルで、勾配１０℃／分、３００℃までで実施した。
【００３８】
本明細書に報告されたＸＲＰＤデータはすべて、ＢｒｕｋｅｒまたはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて、波長１．５４１８Åを有するＣｕ  Ｋα線で得られた。２θ角および間隔ｄの指定には若干の誤差の許容範囲があり得るので、特定の結晶形を特定するためにＸ線粉末回折像を比較する好ましい方法は、未知の形のＸ線粉末回折像を既知の形のＸ線粉末回折像に重ね合わせることである。本願で述べるすべての分析データについて、特定の値は多くの要因、例えば特定の機器、試料調製および個々のオペレータに依存することに留意されたい。
【００３９】
本特許出願は、ペメトレキセド二ナトリウムの非晶形を提供する。大局的な観点から、ペメトレキセド二ナトリウム塩は、実質的に純粋な非晶形の状態で存在しようと混合物の一部分として存在しようといずれの非晶形も考えられる。特に、大部分、好ましくは９５重量％を超える非晶形部分とごく一部分、好ましくは２重量％を超える結晶形部分とを含むペメトレキセド二ナトリウム塩の固体が考えられる。非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの非溶媒和の形、ならびに溶媒和の形および水和物の形が考えられる。
【００４０】
図１は、ペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体のＸＲＰＤ像の一例を提供する。非晶形のペメトレキセド二ナトリウムは、図２に示すように約８．２６８％ｗ／ｗの重量減少に対応する特徴的な熱重量曲線（ＴＧＡ）を有する。ペメトレキセドの非晶形を作製する方法は別に考えられ、本明細書の以下にさらに詳細に記載する。
【００４１】
一実施形態において、ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形は、ｉ）非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩と、ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む固体分散体の成分として存在する。好ましくは、固体分散体は、約１０％〜約９０％のペメトレキセド二ナトリウム塩と約１０％〜約９０％の担体を含む。
【００４２】
固体分散体は、例えばペメトレキセド二ナトリウム塩および担体を溶媒に溶解し、溶媒を除去することによって調製することができる。好ましい溶媒は水である。固体分散体を作製する方法は別に考えられ、以下にさらに詳細に記載する。
【００４３】
好ましい担体としては、セルロース誘導体およびポリビニルピロリジンが挙げられる。一変形形態では、担体はセルロース誘導体である。セルロース誘導体は、担体として有用にするいくつかの特性を有するものと予想される。好ましくは、固体分散体中の担体として適したセルロース誘導体は、最終分散液中の成分の所望の比、および製造適合性を確保するのに十分なレベルで液体揮発性溶媒に溶解するのに十分な溶解性を有する。メタノール中での溶解性は、選ばれたセルロース誘導体の所望の溶解性を測定するのに有用な方法として使用することができる。適当なセルロース誘導体は、メタノール中での溶解性が０．０１ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．１ｇ／ｍｌ以上であることが好ましい。一変形形態では、セルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。図３に、ポビドン−Ｋ−３０を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体のＸＲＰＤを示す。図４に、ＨＰＭＣを含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体のＸＲＰＤを示す。
【００４４】
固体分散体は、医薬製剤での使用により適したものとするいくつかの限定された溶解性特性を有することが好ましい。好ましくは、固体分散体は、水中での溶解性が約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲である。別に考えられる特定の一変形形態では、非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩とＨＰＭＣを５０：５０の重量比で含み、水中での溶解性が約８３ｍｇ／ｍｌである固体分散体を提供する。別に考えられる特定の別の変形形態では、非晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩とＰＶＰを５０：５０の重量比で含み、水中での溶解性が約１３７ｍｇ／ｍｌである固体分散体を提供する。
【００４５】
ペメトレキセドナトリウム塩の非晶形を遊離の固体の形で、または少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む固体分散体として作製する方法も別に考えられ、この方法は、
ｉ）溶媒中ペメトレキセド二ナトリウムの単独または薬学的に許容される担体を組み合わせた溶液を準備するステップと、
ｉｉ）溶媒を除去するステップと
を含む。
【００４６】
ステップｉ）は、ペメトレキセド二ナトリウム溶液を準備するものである。ペメトレキセド二ナトリウム溶液の準備には、ペメトレキセド二ナトリウムの単独または場合によっては薬学的に許容される担体と組み合わせて溶媒または溶媒の混合物に溶解することが含まれ、あるいはこのような溶液は、ペメトレキセド二ナトリウムを生成する反応から直接得ることができる。溶媒和物および水和物を含めて結晶形または半晶質の形など結晶多形のいずれでも、使用することができる。
【００４７】
溶媒は、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、およびメタノールなどのアルコール；アセトン、エチルメチルケトン、およびメチルイソブチルケトンなどのケトン；ならびにそれらの混合物とすることができる。好ましい溶媒は、水またはアルコール性水溶液である。溶解温度は、約２０℃から約１００℃または溶媒の還流温度とすることができる。好ましくは、溶解は室温で実施する。
【００４８】
溶解に使用する溶媒の量は、溶媒、および方法のために選ばれた溶解温度に依存する。溶液中のペメトレキセド二ナトリウム濃度は、一般に溶媒中約０．１〜約１０ｇ／ｍｌとすることができる。
【００４９】
薬学的に許容される担体と一緒にペメトレキセド二ナトリウムの溶液を調製するとき、異なる材料を仕込む順序は、得られる生成物にとって重要ではない。特定の順序は、実際に使用する機器に対して好ましい場合があり、当業者によって容易に決定される。どんな場合でも、ペメトレキセド二ナトリウムは、溶媒中で完全に可溶でなければならず、透明な溶液を提供すべきである。溶解していない結晶が存在すると、完全には非晶質でない材料が形成される。ペメトレキセド二ナトリウムおよび使用する薬学的に許容される担体を同じ溶媒に溶解することができ、またはこれらを異なる溶媒に溶解し、次いで組み合わせて混合物を生成してもよい。
【００５０】
望むなら、溶液を濾過して、溶解していない粒子を除去してもよい。溶解していない粒子は、濾過、遠心、デカンテーション、および他の技法で適切に除去してもよい。溶液は、紙、ガラス繊維、もしくは他の膜材料、またはセライトなどの清澄剤を通過させることによって濾過することができる。使用する機器ならびに溶液の濃度および温度に応じて、濾過装置を予備加熱して、早過ぎる結晶化を回避する必要があり得る。
【００５１】
ペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体の調製に使用することができる薬学的に許容される担体としては、ポリビニルピロリドン（Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー；ポビドン）、ゴム類、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、マニトールなどを含む）、シクロデキストリン類、ゼラチン類、ヒプロメロースフタル酸エステル、糖類、多価アルコール類、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド類、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体などの医薬用親水性担体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。所望の放出プロファイルの実現または安定性の増強のために医薬用担体のうちの１つを超えるものの混合物を使用することは、本発明の範囲内である。さらに、すべての粘度グレード、分子量、市販の製品、それらのコポリマー、混合物も、すべて制限なく本発明の範囲内である。
【００５２】
溶媒および薬学的に許容される担体のこれらのリストは、使用することができるものの代表例にすぎず、リストは網羅するものではない。
【００５３】
ステップｉｉ）は、溶媒を除去するものである。溶媒の除去は、蒸発、常圧蒸留、または真空蒸留などの技法を使用して適切に実施することができる。溶媒除去に使用することができる適当な技法としては、噴霧乾燥、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒなどの回転式蒸発器装置を使用する蒸留、撹拌式薄膜乾燥（「ＡＴＦＤ」）などが挙げられる。これらの技法は、ペメトレキセド二ナトリウムおよびペメトレキセド二ナトリウムと薬学的に許容される担体とを含む混合物の水溶液と有機溶液に適用可能である。しかし、揮発性の高い有機溶媒を使用した溶液ほど、一般に加工が容易になる。
【００５４】
好ましくは、溶媒の除去は、ペメトレキセド二ナトリウムまたは薬学的に許容される担体を含むその混合物の溶液の噴霧乾燥によって行われる。
【００５５】
噴霧乾燥プロセスによって得られた非晶形のペメトレキセド二ナトリウムまたは薬学的に許容される担体を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体は、医薬組成物の調製に適切に利用することができる。
【００５６】
噴霧乾燥およびＡＴＦＤは、バッチサイズが約１００ｇまたは約１ｋｇ以上の工業規模生産により適している。Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａ−ｖａｐｏｒ乾燥および真空乾留など他の技法は、約１００ｇ未満の量などの実験室規模プロセスに適している場合がある。
【００５７】
溶媒の蒸発は、約１００ｍｍＨｇ未満〜約６００ｍｍＨｇ未満などの真空下、約−３０℃〜約１００℃などの温度で実施することができる。不純物レベルの増大および生成物特性の大きな変化がない限り、いずれの温度および真空条件も使用することができる。
【００５８】
ステップｉｉ）から得られた非晶形の材料は、掻き取りもしくは容器の振盪などの技法を使用して、または特定の装置に特異的な技法を使用して、機器から回収することができる。
【００５９】
生成物は、望むなら乾燥してもよい。
【００６０】
乾燥は、残留溶媒含有量がＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインによって記載されている限界内にある量に減少するまで減圧下で実施することができる。ガイドラインの溶媒レベルは、溶媒のタイプに依存するが、約５０００ｐｐｍ以下、または好ましくは約４０００ｐｐｍ以下、またはより好ましくは約３０００ｐｐｍ以下である。
【００６１】
乾燥は、約６５０ｍｍＨｇ未満または約５０ｍｍＨｇ未満などの減圧、約３５℃〜約７０℃などの温度で実施することができる。乾燥は、約１〜２０時間、またはそれ以上の時間など所望の結果を実現する任意所望の時間実施することができる。乾燥は、生成物仕様に応じてより短いまたはより長い時間実施することもできる。
【００６２】
乾燥は、棚型乾燥機、真空オーブン、空気オーブンなどの機器で、または流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、およびフラッシュ乾燥機を使用して適切に実施することができる。
【００６３】
急速乾燥を利用して、残留有機溶媒を含まない所望の非晶形を提供する場合が多いことは一般に好ましい。
【００６４】
ペメトレキセド二ナトリウムまたはその水和物またはその固体分散体として得られた非晶形の材料は、約１５％（ｗ／ｗ）以下の含水率を有してもよい。いくつかの広範な曝露状態で、最高約２１％の水分を得ることがあるが、非晶形は著しく保持されたままである。好ましい実施形態において、含水率は、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）とすることができる。
【００６５】
固体のペメトレキセド二ナトリウム塩を含有する組成物であって、組成物中のその固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の全重量に対して少なくとも５０％が非晶形である組成物が別に考えられる。この組成物のより好ましい形態では、固体のペメトレキセド二ナトリウム塩は、医薬品を製剤化する際に有効成分としての使用に適している。組成物中の固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の残部、すなわちペメトレキセド二ナトリウム塩の全重量の５０％以下は、結晶形であってもよい。結晶形の一例は、本明細書の以下に記載するペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形である。ペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形の他の例は、例えば米国特許出願公開第２００８／００４５７１１号（記載の目的のためにかつその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。一実施形態では、組成物は、組成物中の固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の全重量に対して少なくとも９０％のペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形を含むことができる。別の実施形態において、組成物は、組成物中の固体のペメトレキセド二ナトリウム塩の全重量に対して少なくとも９５％のペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形を含むことができる。この実施形態の特定の変形形態では、組成物は、２％を超えるペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形以外のいずれの形も実質的に含まない。
【００６６】
非晶形と結晶形の混合物を含む組成物は、例えば非晶形の部分と結晶形の部分を直接混合することによって調製することができる。さらに、以下に記載する特定の変形形態に関して、組成物は、以下に記載するように調製することができる。
【００６７】
Ｘ線回折は、固体混合物中の結晶形および／または非晶形の相対量を定量する好都合でかつ実用的な手段を提供する。Ｘ線回折は、混合物中の所与の化合物の回折ピークの強度が混合物中の対応する粉末部分に比例しているので、定量的用途に適用可能である。未知組成物中の結晶形のペメトレキセド二ナトリウム塩の組成（％）を決定することができる。好ましくは、固体粉末のペメトレキセド二ナトリウム塩について測定を行う。未知組成物のＸ線粉末回折像は、ペメトレキセド二ナトリウム塩の純粋な結晶形を含有する既知の定量用標準品と比較して、特定の結晶形の比（％）を特定する。非晶形が組成物の主要部分である場合、量を、さらに分析対象の固体の全重量と比較することができる。これは、未知の固体粉末組成物の回折像のピークの相対強度を純粋な既知試料のＸ線回折像に起因する較正曲線と比較することによって行われる。曲線は、ペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形の純粋な試料の最大ピークについてＸ線粉末回折像に基づいて較正することができる。較正曲線は、当業者に知られている方式で作製することができる。例えば、様々な量のペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形の５種以上の人為的混合物を調製することができる。非限定的な例では、このような混合物は、各結晶形に付き２％、５％、７％、８％、および１０％のペメトレキセド二ナトリウム塩を含有することができる。次いで、標準的Ｘ線回折技法を使用して、各人為的混合物についてＸ線回折像を得る。ピーク位置のわずかな変動がある場合それは、測定するべきピークの位置を調整することによって説明することができる。次いで、人為的混合物のそれぞれについて選択された特徴的ピークの強度を、結晶形の既知の重量百分率に対してプロットする。得られたプロットは、未知試料中のペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形の量の決定を可能にする較正曲線である。ペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形と非晶形の未知混合物については、混合物中の選択された特徴的ピークの強度は、較正用混合物中のこのピークの強度に比べたものであり、組成物中の所与の結晶形の百分率を決定するために使用することができ、残部は非晶形の材料である。全結晶化度は、以下の通り決定することができる。
【００６８】
結晶化度（％）＝（Ｃ／Ａ＋Ｃ−Ｂ）×１００、式中、Ｃは結晶形ピーク下面積であり、Ａはアモルファスハロー下面積であり、Ｂは空気散乱、蛍光などによるバックグラウンドノイズである。
【００６９】
特定の変形形態では、本特許出願は、多量のペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形と少量のペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形を含む組成物を提供する。好ましくは、組成物は、５０％を超えるペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形、および少なくとも５％のペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形を含む。この変形形態では、ペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶形は、表１に記載のピークを有するＸ線粉末回折像の多形体であることが特に考えられる。
【００７０】
【表１−１】
2010523589.tif 000003
【００７１】
【表１−２】
2010523589.tif 000004
図８は、上述したように組成物のＸＲＤの一例を示す。実質的に図８と合致しているペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形と結晶形の混合物を含む組成物は、別に考えられる。
【００７２】
本発明は特定の理論に拘泥するものではないが、二ナトリウム結晶形ＩＩＩの結晶形は、４．０、１７．３、１８．０、１９．５、２０．４、２１．０、２９．０、および４３．３±０．２°の回折角（２θ）で特徴的なピークを有すると考えられる。各ピークは±０．２°の測定許容誤差で示される。ペメトレキセド二ナトリウム塩のこの結晶形（本明細書で結晶形ＩＩＩと命名）は別に考えられる。ペメトレキセドの非晶形と結晶形の混合物を作製する方法、特に本明細書に記載する特定の変形を作製する方法を以下にさらに詳細に記載する。
【００７３】
ペメトレキセド二ナトリウム塩の非晶形と結晶形の混合物である組成物を作製する方法であって、この方法は
ｉ）ペメトレキセド二ナトリウム塩の水溶液を準備するステップと、
ｉｉ）水と共沸混合物を生成することができる有機炭化水素溶媒を添加するステップと、
ｉｉｉ）固体が得られるまで共沸蒸留を実施するステップと
を含む方法も提供する。
【００７４】
第１のステップは、ペメトレキセド二ナトリウム水溶液を準備するものである。これは、ペメトレキセド二ナトリウムを水または水と溶媒の混合物に溶解することによって実現することができ、あるいはこのような溶液は、ペメトレキセド二ナトリウムを生成する反応から直接得ることができる。溶媒和物および水和物を含めて結晶形または半晶質の形など結晶多形のいずれでも、使用することができる。溶解温度は、約２０℃から約１００℃または溶媒の還流温度とすることができる。好ましくは、溶解は室温で実施する。
【００７５】
溶解に使用する溶媒の量は、方法のために選ばれた溶媒および溶解温度に依存する。溶液中のペメトレキセド二ナトリウム濃度は、一般に溶媒中約０．１〜約１０ｇ／ｍｌとすることができる。
【００７６】
次いで、水は、有機炭化水素溶媒との共沸蒸留によって除去することができる。固体形の混合物を含む組成物の調製のための適当な有機炭化水素溶媒は、トルエン、キシレンなどから選択することができ、好ましくはトルエンとすることができる。
【００７７】
結晶形ＩＩＩの調製のための適当な温度は、ペメトレキセド二ナトリウム溶液の水と有機炭化水素溶媒の比に依存する。例えば、溶媒が水とトルエンの１２．２：８７．８（ｖ／ｖ）の比の混合物であるとき、温度は約１００〜１０５℃である。
【００７８】
望むなら、固体を乾燥して、所望の固体をもたらすことができる。乾燥は、残留溶媒含有量がＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインによって記載されている限界内にある量に減少するまで減圧下で実施することができる。ガイドラインの溶媒レベルは、溶媒のタイプに依存するが、約５０００ｐｐｍ以下、または好ましくは約４０００ｐｐｍ以下、またはより好ましくは約３０００ｐｐｍ以下である。
【００７９】
乾燥は、約６５０ｍｍＨｇ未満または約５０ｍｍＨｇ未満などの減圧、約３５℃〜約７０℃などの温度で実施することができる。乾燥は、約１〜２０時間、またはそれ以上の時間など所望の結果を実現する任意所望の時間実施することができる。乾燥は、生成物仕様に応じてより短いまたはより長い時間実施することもできる。
【００８０】
乾燥は、棚型乾燥機、真空オーブン、空気オーブンなどの機器で、または流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、およびフラッシュ乾燥機を使用して実施することができる。
【００８１】
急速乾燥を利用して、残留有機溶媒を含まない所望の結晶形を提供する場合が多いことは一般に好ましい。
【００８２】
本明細書に記載したように得られた結晶形ＩＩＩを含む固体のペメトレキセド二ナトリウムは、非晶形の含有量が約５０重量％を超える場合がある。一変形形態では、結晶形ＩＩＩを含むペメトレキセド二ナトリウムは、約５０重量％〜約６０重量％の非晶形の材料を含むことができる。
【００８３】
非晶形の固体と結晶形ＩＩＩの混合物を含むペメトレキセド二ナトリウムは、図９に示すように約２２％（ｗ／ｗ）の重量減少に対応する特徴的な熱重量曲線（ＴＧＡ）を有する。非晶形の固体と結晶形ＩＩＩの混合物を含むペメトレキセド二ナトリウムは、約３３４０、２９３０、２３５５、１５９６、１４０３、１０８９、および５９６±５ｃｍ−１におけるピークを含む臭化カリウムによる赤外吸収スペクトルを有する。非晶形の固体と結晶形ＩＩＩの混合物を含むペメトレキセド二ナトリウムの臭化カリウムを用いて記録された赤外吸収スペクトルは、実質的に図１０のスペクトルと合致している。さらに、非晶形の固体と結晶形ＩＩＩの混合物を含むペメトレキセド二ナトリウムは、実質的に図１１と合致しているそのＤＳＣサーモグラムを特徴とする。さらに、ペメトレキセド二ナトリウム半結晶形ＩＩＩは、約８６、２４４、および２７１℃において吸熱性ピーク、ならびに約２７８℃において発熱ピークを有するそのＤＳＣ曲線を特徴とする。
【００８４】
約５．８、１２．４、１８．３、１８．６、１９．６、２０．４、２４．５、２４．９、２５．８、２８．９、２９．２、２９．６、および３２．８±０．２°の２θで特徴的なピークを含むＸＲＰＤ像を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ａも提供する。実質的に図１２と合致しているＸＲＰＤ像を有するペメトレキセド二酸は、別に考えられる。ペメトレキセド二酸の結晶形Ａは、図１３に示すように約２６％（ｗ／ｗ）の重量減少に対応する特徴的な熱重量（ＴＧＡ）曲線を有する。ペメトレキセド二酸の結晶形Ａは、約３２８６、３２２８、２９４０、１６８５、１５４３．９、１３９９、１３４８、１３００、１２２６、および６６３±５ｃｍ−１におけるピークを含む臭化カリウムによる赤外吸収スペクトルを特徴とする。実質的に図１４のスペクトルと合致している臭化カリウムによる赤外吸収スペクトルを有するペメトレキセド二酸の結晶形Ａは、別に考えられる。さらに、ペメトレキセド二酸の結晶形Ａは、図１５に示す約７１および１６３℃で吸熱性ピークを有するそのＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００８５】
ペメトレキセド二酸の結晶形Ａの調製方法は、ジメチルＮ−［４−（２−｛４−ヒドロキシ−６−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ＰＴＳＡ塩と水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、続いてエタノールの存在下、酸でｐＨ約３まで中和するステップを含む。中和に利用する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエン硫酸などから選択することができる。反応を実施するのに適当な温度は、約２０℃〜約８０℃とすることができる。
【００８６】
約５．７、１２．１、１２．３、１７．７、１８．４、２０．２、２２．２、２２．５、２２．７、２４．７、２５．６、２５．８、２６．６、２８．２、３０．３、３１．３、および３１．８±０．２°の２θで特徴的なピークを含むＸＲＰＤ像を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ｂも提供される。実質的に図１６と合致しているＸＲＰＤ像を有するペメトレキセド二酸の結晶形Ｂは、別に考えられる。本発明のペメトレキセド二酸の結晶形Ｂは、約５％（ｗ／ｗ）の重量減少に対応する特徴的な熱重量（ＴＧＡ）曲線を有し、図１７に示す。さらに、ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂは、約３４２４、３３１０、３１９０、２９４１、２３５４、１６９４、１５２４、１３７４、１０８７、９４５、７７６、および６６２±５ｃｍ−１において特徴的な吸収ピークを有する臭化カリウムによる赤外吸収スペクトルを特徴とすることができる。実質的に図１８と合致している赤外スペクトルを有するペメトレキセド二酸の結晶形Ｂは、別に考えられる。さらに、ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂは、図１９に示す約１１４、１３４、１９５、および２４９℃で吸熱性ピークを有するそのＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００８７】
ペメトレキセド二酸の結晶形Ｂを調製する方法は、４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］安息香酸メチルエステルと水酸化ナトリウム水溶液を反応させ、その後イソプロピルアルコールの存在下、酸でｐＨ約３まで中和し、続いて先に本明細書に記載した通常の方法によって乾燥するステップを含む。中和に利用する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエン硫酸などから選択することができる。反応を実施するのに適当な温度は、約２０℃〜約８０℃とすることができる。乾燥した生成物を場合によっては粉砕して、所望の粒径を得ることができる。粉砕または微粒子化は、生成物を乾燥する前、または生成物の乾燥が完了した後に行うことができる。粉砕操作は、粒子を高速で相互に衝突させることによって、粒子のサイズを低減し、粒子の表面積を増大させる。粉砕は、エアージェットミルのようなジェット粉砕機器を使用して、または他の通常の粉砕機器を使用して適切に行うことができる。
【００８８】
さらに別の実施形態において、本発明の方法で生成された非晶形のペメトレキセド二ナトリウム、または少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体、またはペメトレキセド二酸もしくはその薬学的に許容される塩の多形体を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明の方法で得られた非晶形のペメトレキセド二ナトリウム、または少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体、またはペメトレキセドもしくはその薬学的に許容される塩の多形体を経口投与用の固体組成物としてカプセル、錠剤、丸剤、粉末、または顆粒の形で製剤化することができる。これらの組成物では、本発明による活性生成物と１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を混合する。原薬は、例えば溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル、および乳濁液を含めて、水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、または流動パラフィンなど不活性の希釈剤、溶媒、またはビヒクルを含有する経口投与向け液体組成物として製剤化することができ、使用してもよい。
【００９０】
非経口投与用の組成物は、懸濁液、乳濁液、または水性もしくは非水性滅菌溶液とすることができる。溶媒またはビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用してもよい。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、乳化剤、および分散化剤を含有することができる。滅菌は、数種類の方式、例えば細菌フィルターを使用して、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、照射することによって、または加熱することによって実施することができる。これらは、使用時に滅菌水または他の何らかの無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌組成物の形で調製することができる。
【００９１】
本発明において有用である薬学的に許容される賦形剤としては、デンプン、α化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、砂糖などの希釈剤；アカシア、グアーゴム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプンなどの結合剤；デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、α化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素などの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤；コロイダル二酸化ケイ素などの流動促進剤；アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などの溶解性または湿潤向上剤；様々なグレードのシクロデキストリンおよび樹脂などの錯形成剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々なグレードのメタクリル酸メチル、ワックスなどの放出速度調節剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の薬学的に許容される有用な賦形剤としては、フィルム形成要素、可塑剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、粘度向上剤、保存剤、酸化防止剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明をいくつかの特定の態様および実施形態について述べてきたが、本明細書を考慮すれば他の実施形態は当業者に自明となる。さらに、本発明は、いくつかの特定の態様および実施形態をさらに詳細に記載する下記の実施例を参照することにより明確に示されるが、実施例は、いかなる方式によっても本発明の範囲を限定するものではない。材料と方法の両方に対する多くの修正形態は、本発明の範囲から逸脱することなく実施できることは、当業者には明らかとなる。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）：噴霧乾燥機を使用した非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの調製（水とメタノールを７．４：９２．６の比で使用）
ペメトレキセド二ナトリウム（５ｇ）を、２５〜３５℃の温度でメタノール（２４０ｍｌ）と脱ミネラル水（１９ｍｌ）の溶媒混合物に溶解し、次いで溶液を濾過し、続いてメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。次の噴霧乾燥機パラメータを使用して、
入口温度：７５℃
ポンプ：２０％
アスピレータ：５０％
Ｎ２圧：５Ｋｇ／ｃｍ２
溶液の全量を完全に蒸発乾固させて、乾燥した表題化合物を得た。
収量：１．７ｇ。
ＴＧＡ：８．２６８％重量減少。
【００９４】
得られた試料を、封止したポリテン袋中に２０℃〜２５℃の温度で５８日間維持して、物理的安定性をチェックした。周囲室温で５８日間維持した後、材料は、元のＸＲＰＤ像の保持によって示されるように、その非晶性を保持することがわかった。
含水率：１１．５１％（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法）。
５８日後のＸＲＰＤおよび物理的観察−非晶形
（実施例２）：非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの調製（水とメタノールを６．９：９３．１の比で使用）
ペメトレキセド二ナトリウム（３ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、続いて脱ミネラル水（１０ｍｌ）を加えた。メタノール（２０ｍｌ）および脱ミネラル水（１ｍｌ）を、得られた懸濁液に加え、次いで懸濁液を５５℃の温度に加熱した。メタノール（２０ｍｌ）を懸濁液に添加した。溶液を濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。噴霧乾燥機を次の噴霧乾燥機パラメータで使用して、
入口温度：１００℃
ポンプ：２０％
アスピレータ：７０％
Ｎ２圧：５Ｋｇ／ｃｍ２
得られた全濾液を完全に蒸発させて、表題化合物を得た。
収量：０．７ｇ
ＴＧＡ：９．８１％重量減少。
【００９５】
（実施例３）：メタノール量を低減することによる非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの調製（水とメタノールを５０：５０の比で使用）
ペメトレキセド二ナトリウム（５ｇ）を脱ミネラル水（３５ｍｌ）に溶解した。メタノール（３５ｍｌ）を溶液に添加し、次いで濾過した。次の噴霧乾燥機パラメータを使用して、
入口温度：１００℃
ポンプ：１０％（３ｍｌ／分）
アスピレータ：７０％
Ｎ２圧：５Ｋｇ／ｃｍ２
得られた濾液を噴霧乾燥用乾燥機にかけ、続いて４５℃の温度で真空乾燥にかけて、表題の非晶形の材料を得た。
収量：１．８ｇ
含水率：６．０９％（ＫＦ法）
得られた試料を、封止したポリテン袋中に２０℃〜２５℃の温度で７日間維持して、物理的安定性をチェックした。７日間維持した後、材料は、元のＸＲＰＤ像の保持によって示されるように、その非晶形を保持することがわかった。
【００９６】
（実施例４）：非晶形のペメトレキセド二ナトリウムの調製（水とメタノールを３７．２：６８．８の比で使用）
ペメトレキセド二ナトリウム（２０ｇ）を脱ミネラル水（１４０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、メタノール（２８０ｍｌ）を２５〜３５℃の温度で添加し、濾過し、続いてメタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。噴霧乾燥機を使用して、得られた全濾液を蒸発乾固して、表題化合物を得た。
収量：１１．１４ｇ
含水率：６．４９％（ＫＦ法）
得られた試料を、封止したポリテン袋中に２０℃〜２５℃の温度で３日間維持して、物理的安定性をチェックした。３日間維持した後、材料は、元のＸＲＰＤ像の保持によって示されるように、その非晶形を保持することがわかった。
【００９７】
試料をペトリ皿に維持し、室温で２４時間貯蔵して、物理的安定性をチェックした。２４日間維持した後、材料は、元のＸＲＰＤ像の維持によって示されるように、その結晶多形を保持することがわかった。
【００９８】
（実施例５）：ポビドンＫ−３０を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体の調製
ペメトレキセド二ナトリウム（２．５ｇ）、ポビドン（Ｇｒａｄｅ  Ｋ−３０、２．５ｇ）、および脱塩水（３５ｍｌ）をフラスコに加え、混合物全体を５分間撹拌した。得られた懸濁液に、３０℃の温度でメタノール（７０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。次の噴霧乾燥機パラメータを使用して、
入口温度：１００℃
Ｎ２圧：５ｋｇ／ｃｍ２
アスピレータ：７０％
ポンプ：２０％
得られた全濾液を１００℃の温度で１時間噴霧乾燥にかけて、表題のポビドンＫ−３０を含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体を得た。
収量：２ｇ
含水率：７．５１重量％（ＫＦ）。
【００９９】
（実施例６）：ＨＰＭＣを含むペメトレキセド二ナトリウムの非晶形の固体分散体の調製
ＨＰＭＣ（２．５ｇ）を脱塩水（１７．５ｍｌ）中に懸濁した。ペメトレキセド二ナトリウム（２．５ｇ）、脱塩水（１７．５ｍｌ）、メタノール（６０ｍｌ）を、得られた懸濁液に２８℃の温度で添加し、溶液全体を２５分間撹拌した。得られた溶液を濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。噴霧乾燥機を次の噴霧乾燥機パラメータで使用して、
入口：１００℃
Ｎ２：５ｋｇ／ｃｍ２
アスピレータ：７０％
ポンプ：２０％
得られた濾液を１００℃の温度で３０分間蒸発させて、表題のＨＰＭＣを含むペメトレキセド二ナトリウムの分散液を得た。
含水率：７．６７重量％（ＫＦ）。
【０１００】
（実施例７）：ペメトレキセド二ナトリウムの調製（凍結乾燥方法を使用）
ペメトレキセド二ナトリウム（１．０ｇ）を水（７．５ｍｌ）に溶解し、溶液を約２４℃の凍結乾燥器に入れた。得られた溶液を−１５℃で約１５時間凍結乾燥にかけ、凍結乾燥が完了した後に固体が残る。固体を回収して、８８０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１０１】
ＴＧＡ重量減少：２０．８８％。
【０１０２】
（実施例８）：共沸蒸留によるペメトレキセド二ナトリウムの非晶形と結晶形ＩＩＩの混合物の調製
ペメトレキセド二ナトリウム（１．０ｇ）を水（７ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をＢｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒに加えた。トルエン（５０ｍｌ）を加え、続いて約１０３℃で水の共沸蒸留を行った。蒸留ステップを８回繰り返して、８００ｍｇの表題化合物を得た。
【０１０３】
ＴＧＡ重量減少：２１．９４％
結晶化度（％）＝２２．１重量％。
【０１０４】
（実施例９）：ペメトレキセドの結晶形Ａの調製
水酸化ナトリウム（６．９１ｇ）を水（１７２．８）に溶解し、次いで溶液を、窒素雰囲気中で丸底フラスコに加えた。ジメチルＮ−［４−（２−｛４−ヒドロキシ−６−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ＰＴＳＡ塩（２５ｇ）をフラスコに加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでエタノール（１７２．８ｍｌ）で希釈した。反応混合物を、２７℃で１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を用いて３．０５にｐＨ調整した。反応混合物を７０℃に加熱し、１０分間撹拌し、次いで２７℃まで放冷し、１５分間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、固体を水とエタノール（１：１（体積））の混合物（１５０ｍｌ）で洗浄した。濡れた固体を３０分間吸引乾燥し、６５０ｍｍＨｇの真空下、４５℃で乾燥して、１４．５ｇの表題化合物を得た。
【０１０５】
ＴＧＡ重量減少：２５．８％。
【０１０６】
（実施例１０）：ペメトレキセドの結晶形Ｂの調製
水酸化ナトリウム（１３．８ｇ）を水（３４５ｍｌ）に溶解し、次いで溶液を、窒素雰囲気中で丸底フラスコに加えた。ジメチルＮ−［４−（２−（４−ヒドロキシ−６−アミノピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチル）ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ＰＴＳＡ塩（５０ｇ）をフラスコに加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでイソプロピルアルコール（３４５ｍｌ）で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２５．８ｍｌ）で３．０１にｐＨ調整した。反応混合物を６５℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで２７℃まで放冷し、３０分間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、固体を水とイソプロピルアルコール（１：１（体積））の混合物（１６０ｍｌ）で洗浄した。濡れた固体を３０分間吸引乾燥し、６５０ｍｍＨｇの真空下、４５℃で乾燥して、３１ｇの表題化合物を得た。
ＴＧＡ重量減少：５．１％。
【０１０７】
上記の代替実施形態の大部分は相互に排他的ではなく、様々な組合せで実施してもよい。上記その他の変形および上記の特性の組合せは、特許請求の範囲によって定義される本発明から逸脱することなく利用することができるので、上記の実施形態の説明は、例示するためのものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものでないと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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2010523589.tif 000025
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