(57)【要約】  Ｓ‐メチルアデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の持続放出製剤ならびに持続放出ＳＡＭｅ製剤を用いる種々の障害の治療方法が提供される。持続放出製剤を用いて、肝障害、精神障害および関節障害を含めた種々の疾患を治療し得る。かくして、持続放出ＳＡＭｅ製剤を用いて、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患、肝炎、全般性不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、ならびにうつ病（例えば、臨床的大うつ病）および気分変調症のごときうつ病性障害を治療し得る。
2010518021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、
ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅの投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり）；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である該方法。
【請求項２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害を乱用するよりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である該持続放出製剤。
【請求項１９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である該キット。
【請求項２０】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項１９記載のキット。
【請求項２１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.９５であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である該方法。
【請求項２２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項３８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である該持続放出製剤。
【請求項３９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である該キット。
【請求項４０】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項３９記載のキット。
【請求項４１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である該方法。
【請求項４２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項４５記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項５８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である該持続放出製剤。
【請求項５９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である該キット。
【請求項６０】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項５９記載のキット。
【請求項６１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である該方法。
【請求項６２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項７１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項７８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である該持続放出製剤。
【請求項７９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である該キット。
【請求項８０】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項７９記載のキット。
【請求項８１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である該方法。
【請求項８２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項９１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項９７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である該持続放出製剤。
【請求項９９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態ｘ放出製剤を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である該キット。
【請求項１００】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項９９記載のキット。
【請求項１０１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である該方法。
【請求項１０２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１０３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１０４】
精神障害が、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項１０５】
精神障害がうつ病性障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項１０６】
うつ病性障害が、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病であることを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項１０７】
精神障害が、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項１０８】
精神障害が、双極性障害、乱用障害または依存障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項１０９】
精神障害が、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含むことを特徴とする請求項８８記載の方法。
【請求項１１０】
精神障害が境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項１１１】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１２】
Ｔｍａｘが持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間であることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１３】
用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１４】
患者が摂食したことを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１５】
１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１６】
１以上のさらなる化合物が、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含むことを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１１８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である該持続放出製剤。
【請求項１１９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む少なくとも１つの投薬形態ｘ放出製剤を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットであって、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である該キット。
【請求項１２０】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングした即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項９９記載のキット。
【請求項１２１】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項１２２】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項１２３】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出、および約８時間後に少なくとも約５０％の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項１２４】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出、および約８時間後に少なくとも約７０％の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項１２５】
治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤。
【請求項１２６】
少なくとも第１の投薬形態および第２の投薬形態を含む患者へのＳＡＭｅ投与用キットであって、ここに、該第１の投薬形態は、所望により腸溶コーティングを含んでいてもよい即時放出製剤であり；第２の投薬形態は持続放出投薬形態である該キット。
【請求項１２７】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する請求項１２６記載のキット。
【請求項１２８】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する請求項１２６記載のキット。
【請求項１２９】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、約６.８の最初のｐＨの水性の緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出および約８時間後にＳＡＭｅの少なくとも約５０％の放出を供する請求項１２６記載のキット。
【請求項１３０】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出および約８時間後にＳＡＭｅの少なくとも約７０％の放出を供する請求項１２６記載のキット。
【請求項１３１】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含む請求項１２６記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照および優先権主張）
本願は、２００７年１月３１日付けで出願した米国仮特許出願シリアル番号６０／８８７,５６５（ここに出典明示して本願明細書の一部とみなす）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（「ＳＡＭｅ」）は、身体全体にわたる組織中に存在する自然発生の化合物である。分子レベルにおいて、ＳＡＭｅは、（例えば、プトレシンからのスペルミジンおよびスペルミンのごときポリアミンの生成において）メチル基転移、含硫基移動およびアミノプロピル化を含めた種々の代謝経路に関与する。かくして、ＳＡＭｅは、種々のホルモンおよび神経伝達物質の生合成に関与する。ＳＡＭｅが関与する代謝プロセスが身体全体にわたって生じるが、大部分のＳＡＭｅは肝臓において生成される。
【０００３】
【化１】
2010518021.tif 000003
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン
（ＳＡＭｅ）
【０００４】
体内において、ＳＡＭｅは、アミノ酸、メチオニンおよび三リン酸塩ヌクレオチド、ＡＴＰから合成される。事実、水を除いて、ＳＡＭｅは、体内で、第２の最も一般的な代謝分子と考えられる（ＡＴＰは最も一般的である）。あいにく、ＳＡＭｅ生合成は、年齢とともに減少するようであり；ＳＡＭｅ生成の減少は、老化、痴呆、肝疾患、アルコール中毒およびうつ病に結び付けられている。事実、ＳＡＭｅは、関節炎、肝疾患およびうつ病を含めた種々の病気の治療についての多数の臨床試験に付されてきた。
【０００５】
ＳＡＭｅ補足は、製造、出荷および保存の間のＳＡＭｅイオンの不安定性により、非実用的であると最初は考えられていた。最終的にはＳＡＭｅの安定な塩が開発された（例えば、ＳＡＭｅトシラート二硫酸塩、ＳＡＭｅのブタンジスルフォナート塩、ＳＡＭｅのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩二硫酸塩、ＳＡＭｅのトリ−ｐ−トルエンスルホン酸塩）。ＳＡＭｅの安定な塩は米国特許第３,９５４,７２６号および第４,０５７,６８６号に記載され、それらの各々をここに出典明示してその全てを本願明細書の一部とみなす。多数の臨床試験は、肝疾患、うつ病および関節炎のごとき種々の疾患を治療するのためのＳＡＭｅの適合性を示唆した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
腸溶コーティングされたＳＡＭｅは、米国および他の国々における販売のための栄養サプリメントとして開発され；また、ＳＡＭｅは数十年間処方薬として欧州において入手可能である。しかしながら、持続放出ＳＡＭｅの使用は以前には報告がされていなく、疾患の治療のための持続放出ＳＡＭｅの使用は従前には報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願明細書中のいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅの投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり）；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は、境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害は、パーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生��学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含まれる。
【０００８】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【０００９】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００１０】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、患者に治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団においてＳＡＭｅの最大血漿濃度である、
［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００１１】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００１２】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００１３】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.５であり；Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.４である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００１４】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.５であり；Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.４である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害はアルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００１５】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.５であり；Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.４である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００１６】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、患者に治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）病気、苦痛病気および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物��上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００１７】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００１８】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００１９】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅの投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり）；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその��物学上許容される塩）、または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００２０】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００２１】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００２２】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含まれる。
【００２３】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００２４】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む少なくとも１つの投薬形態ｘ放出製剤を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.３〜約０.７である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００２５】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含まれる。
【００２６】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００２７】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む少なくとも１つの投薬形態ｘ放出製剤を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅ投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは患者集団へのＳＡＭｅ投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、Ｑは約２４時間で約０.５〜約０.７である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。
【００２８】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）またはその医薬上許容される塩を含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように、患者集団におけるＳＡＭｅについての血漿濃度−対−時間曲線を提供する：持続放出製剤の投与後の約２時間での０〜２００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、約４時間での約１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、および少なくとも約４時間での時間Ｔｍａｘに生じた１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ Ｃｍａｘ。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含まれる。
【００２９】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）またはその医薬上許容される塩を含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように、患者集団におけるＳＡＭｅについての血漿濃度−対−時間曲線を提供する：持続放出製剤の投与後の約２時間での０〜２００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、約４時間での約１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、および少なくとも約４時間での時間Ｔｍａｘに生じた１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ Ｃｍａｘ。
【００３０】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）またはその医薬上許容される塩を含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように、患者集団におけるＳＡＭｅについての血漿濃度−対−時間曲線を提供する：持続放出製剤の投与後の約２時間での０〜２００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、約４時間での約１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ血漿濃度、および少なくとも約４時間での時間Ｔｍａｘに生じた１００〜４００ｎｍｏｌ／ＬのＳＡＭｅ Ｃｍａｘ。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００３１】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように持続放出製剤の投与後時間Ｔでの血漿中の商Ｑ＝［ＳＡＭｅ］Ｔ／Ｃｍａｘを供し、Ｑは約４時間の時間Ｔで０〜約１.０であり、Ｑは約８時間の時間Ｔで約０.５〜約１.０であり、Ｑは約１２時間の時間Ｔで約０.５〜約０.８である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００３２】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように持続放出製剤の投与後時間Ｔでの血漿中の商Ｑ＝［ＳＡＭｅ］Ｔ／Ｃｍａｘを供し、Ｑは約４時間の時間Ｔで０〜約１.０であり、Ｑは約８時間の時間Ｔで約０.５〜約１.０であり、Ｑは約１２時間の時間Ｔで約０.５〜約０.８である。
【００３３】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように持続放出製剤の投与後時間Ｔでの血漿中の商Ｑ＝［ＳＡＭｅ］Ｔ／Ｃｍａｘを供し、Ｑは約４時間の時間Ｔで０〜約１.０であり、Ｑは約８時間の時間Ｔで約０.５〜約１.０であり、Ｑは約１２時間の時間Ｔで約０.５〜約０.８である。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００３４】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、患者への持続放出製剤の投与後約２時間、約４時間、約６時間および約８時間の時間Ｔで持続放出製剤により供された約ＳＡＭｅの血漿濃度（［ＳＡＭｅ］Ｔ、ＴはＳＡＭｅの患者集団への投与後の時間である）は、約４０〜１００パーセントのＣＭａｘである。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの具体例において、精神障害はうつ病性障害である。いくつかの具体例において、うつ病性障害は大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。いくつかの具体例において、精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの具体例において、精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、精神障害は境界性人格障害から選択された第２軸障害である。いくつかの具体例において、障害はパーキンソン症候群またはアルツハイマー病のごときＣＮＳ障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間である。いくつかの具体例において、用量は、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される。いくつかの具体例において、患者はＳＡＭｅ投与に先立って摂食する。いくつかの具体例において、方法は１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含む。いくつかの具体例において、１以上のさらなる化合物はビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む。いくつかの具体例において、少なくとも一部のＳＡＭｅは持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含有される。
【００３５】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を提供し、ここに、患者への持続放出製剤の投与後約２時間、約４時間、約６時間および約８時間の時間Ｔで持続放出製剤により供された約ＳＡＭｅの血漿濃度（［ＳＡＭｅ］Ｔ、ＴはＳＡＭｅの患者集団への投与後の時間である）は、約４０〜１００パーセントのＣＭａｘである。いくつかの具体例において、製剤はモノリシック（monolithic）持続放出コアを含む。
いくつかの具体例において、製剤はモノリシック持続放出コアおよび持続放出コーティングを含む。いくつかの具体例において、持続放出コーティングは孔形成剤（pore former）を含む。
【００３６】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キットを提供し、ここに、患者への持続放出製剤の投与後約２時間、約４時間、約６時間および約８時間の時間Ｔで持続放出製剤により供された約ＳＡＭｅの血漿濃度（［ＳＡＭｅ］Ｔ、ＴはＳＡＭｅの患者集団への投与後の時間である）は、約４０〜１００パーセントのＣＭａｘである。いくつかの具体例において、キットは、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む。
【００３７】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供し、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する。
【００３８】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供し、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する。
【００３９】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供し、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出、および約８時間後に少なくとも約５０％の放出を供する。
【００４０】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供し、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出、および約８時間後に少なくとも約７０％の放出を供する。
【００４１】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供する。
【００４２】
本願明細書に記載されたいくつかの具体例は、少なくとも第１の投薬形態および第２の投薬形態を含む患者へのＳＡＭｅ投与用キットを提供し、ここに、該第１の投薬形態は、所望により腸溶コーティングを含んでいてもよい即時放出製剤であり；第２の投薬形態は持続放出投薬形態である。いくつかの具体例において、キットは、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する。いくつかの具体例において、キットは、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供し、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供する。いくつかの具体例において、キットは、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、約６.８の最初のｐＨの水性の緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出および約８時間後にＳＡＭｅの少なくとも約５０％の放出を供する。いくつかの具体例において、キットは、治療上有効量のＳＡＭｅを含む患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出、約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出および約８時間後にＳＡＭｅの少なくとも約７０％の放出を供する。いくつかの具体例において、キットは、治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を提供する。
【００４３】
ＳＡＭｅの有望な治療プロフィールが与えられると、ＳＡＭｅの持続放出製剤は、様々な精神医学的、神経学的および他の医学的疾患、症状および疾患状態の治療におけるＳＡＭｅの使用についての有利な薬物動態学的特性を提供するであろうと考えられる。しかしながら、前記のごとく、持続放出ＳＡＭｅは従前に報告されていない。かくして、ＳＡＭｅの持続放出製剤ならびに、うつ病のごとき１以上の精神医学的または神経学的な疾患の治療のための持続放出製剤を用いる治療方法についての必要性が存在する。本発明の具体例は、この必要性に対処し、同様に関連する利点を提供する。
【００４４】
先のおよびさらなる目的は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する本発明の具体例により対処される。いくつかの具体例において、持続放出製剤は、以下のようなＳＡＭｅの血漿濃度を提供する：持続放出製剤の投与後の０〜２時間の０〜２００ｎｍｏｌ／Ｌ、２〜４時間の２００〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌ、および少なくとも約４時間での時間Ｔｍａｘに生じた３００〜２０００ｎｍｏｌ／ＬのＣｍａｘ。本発明のいくつかの特定の具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約７時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約５〜約１２時間である。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくらかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病（うつ病ＮＯＳ）である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害（摂食障害ＮＯＳ）よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は、双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食する。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００４５】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、持続放出製剤は、以下にような持続放出製剤の投与後の血漿における比率［ＳＡＭｅ］／［ＳＡＭｅ］ｍａｘを提供する：持続放出製剤の投与後の０〜４時間の０〜０.９５、４〜８時間の０.２５〜１.０および８〜１２時間の０.２５〜１.０。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は、治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００４６】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、製剤は：投与後の０〜４時間の治療上有効量の約０〜６０パーセント、投与後４〜８時間の治療上有効量の約２０〜８０パーセント、および投与後８〜３６（例えば、約８〜１２または約８〜２４）時間の治療上有効量の約３０〜１００パーセントを提供する。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００４７】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００４８】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかのかかる具体例において、持続放出製剤により供されるＳＡＭｅの血漿濃度は、患者への持続放出製剤の投与後０〜２４時間の期間にわたり、ＳＡＭｅの非持続放出製剤についてのＣｍａｘの約１５〜８５パーセントである。いくつかのかかる具体例において、持続放出製剤により提供されるＳＡＭｅのＣｍａｘは、ＳＡＭｅの非持続放出製剤についてのＣｍａｘの約１５〜約５５パーセントの範囲にある。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００４９】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかのかかる具体例において、方法は：投与後の０〜４時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約０〜６０パーセント、投与後４〜８時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約２０〜８０パーセント、および投与後８〜３６（例えば、８〜１２または８〜２４）時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約２５〜１００パーセントを提供する。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの特定の具体例において、うつ病改善効果は、患者へのＳＡＭｅ投与後の少なくとも約２４時間の期間の間患者において生成される。
【００５０】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、障害の治療用の持続放出製剤を提供し、ここに、製剤は、対象への投与後の０〜４時間の治療上有効量（ＡＵＣ）の約０〜６０パーセント、対象への投与後４〜８時間の治療上有効量の約２０〜８０パーセント、および対象への投与後８〜３６（例えば、８〜１２または８〜２４）時間の治療上有効量の約２５〜１００パーセントを提供する。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００５１】
いくつかの具体例において、本発明は治療上有効量のＳＡＭｅを含む、障害の治療用の持続放出製剤を提供し、ここに、製剤は、水溶液中のｉｎ ｖｉｔｒｏでの持続放出プロフィールを供し：治療上有効量の０〜６０パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後０〜４時間に水溶液に放出され、治療上有効量の約２０〜８０パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後４〜８時間に水溶液に放出され、および治療上有効量の約２５〜１００パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後８〜３６（例えば、８〜１２または８〜２４）時間後に水溶液に放出される。いくつかの具体例において、治療される障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のごとき炎症性の障害である。いくつかの具体例において、治療される障害は、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害はうつ病性障害である。いくつかのより特定の具体例では、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である。他の具体例において、治療される精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である。いくつかの具体例において、治療される精神障害は双極性障害、乱用障害または依存障害である。いくつかの特定の具体例において、治療される精神障害は、アルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む。いくつかの具体例において、患者は、治療上有効量の持続放出ＳＡＭｅ投与に先立って絶食し得る。他の具体例において、患者は治療上有効量のＳＡＭｅ投与に先立って摂食し得る。
【００５２】
（即時放出ＳＡＭｅと比較した）持続放出Ｓ−アデノシルメチオニンは、より迅速な作用開始により特徴付けでき、かくして、ＳＡＭｅ療法に対する応答の速度を増加させることにより、精神病患者における自殺行動、自殺企図または自殺の成功のリスクを低減し得ると考えられる。加えて、持続放出ＳＡＭｅでの治療は、副作用の低下、特に、高用量のＳＡＭｅと通常結び付く胃腸の副作用により特徴付け得る。かくして、本発明による持続放出ＳＡＭｅでの精神疾患の治療の結果、苦痛の低減および機能におけるより迅速な改善を生じ得る。
【００５３】
本発明の新規な特徴は、添付した特許請求の範囲において特に記載される。本発明の特徴および利点についてのより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な具体例を記載する以下の詳細な記載、ならびに添付図面に対する参照により得られるであろう。
【００５４】
（参照による組込み）
本願明細書に言及された全ての刊行物および特許出願をここに出典明示して、個々の刊行物または特許出願を特におよび個々に示して参照により取り込まれるかのような範囲まで、本願明細書の一部とみなす。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、エチルセルロース／孔形成剤コーティング（７０：３０および８０：２０のポリマー：孔形成剤比）でコーティングされたＳＡＭｅのモノリシックコアの溶解プロフィールを比較するグラフである。
【図２】図２は、７０：３０および６０：４０（ポリマー：孔形成剤）の比で孔形成剤と混合したエチルセルロースポリマーでコーティングした錠剤の溶解プロフィールを比較するグラフである。
【図３】図３は、ｐＨ６.８の緩衝液および１Ｎ ＨＣ１における種々の原型持続放出ＳＡＭｅ錠剤の溶解プロフィールを比較するグラフである。
【図４】図４は、０.１Ｎ ＨＣｌ中での２.０％、２.５％および４.０％でのエチルセルロース６０：４０でコーティングしたモノリシック持続放出錠剤の溶解プロフィールを示すグラフである。
【図５】図５は、即時放出腸溶コーティングしたＳＡＭｅについての血漿濃度−対−時間プロットを示すグラフである。各患者は、ＳＡＭｅの４×４００ｍｇ錠剤（合計１６００ｍｇ）を投与された。
【図６】図６は、モノリシック持続放出コア（０％コーティング）および２％、４％および６％でコーティングされたモノリシックコアについての血漿濃度−対−時間を示すグラフであり、ここに、コーティングは、６０：４０のエチルセルロース−対−孔形成剤の比で孔形成剤と混合したエチルセルロースである。各患者は、ＳＡＭｅの４×４００ｍｇ錠剤（合計１６００ｍｇ）を投与された。
【図７】図７は、即時放出、腸溶コーティングされたＳＡＭｅ、モノリシック持続放出コア（０％コーティング）および２％、４％および６％でコーティングされたモノリシックコアについての血漿濃度−対−時間を示すグラフであり、ここに、コーティングは、６０：４０のエチルセルロース−対−孔形成剤の比で孔形成剤と混合したエチルセルロースである。各患者は、ＳＡＭｅの４×４００ｍｇ錠剤（合計１６００ｍｇ）を投与された。
【図８】図８は、即時放出、腸溶コーティングされたＳＡＭｅ、モノリシック持続放出コア（０％コーティング）および２％、４％および６％でコーティングされたモノリシックコアについての血漿濃度下面積（ＡＵＣ）計算のグラフ比較であり、ここに、コーティングは、６０：４０のエチルセルロース−対−孔形成剤の比で孔形成剤と混合したエチルセルロースである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、例えば、１日１回（q.d.）処方でのうつ病の治療のためのＳＡＭｅの持続放出製剤、およびその使用方法に指向される。本願明細書に用いた「ＳＡＭｅ」なる用語は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（または、より簡単には、「Ｓ−アデノシルメチオニン」）をいう。前記の構造式に見ることができるように、ＳＡＭｅは、生理学的溶液中で２つの陽性および１つの陰性中心を有する帯電した種として出現する。その固形形態において、ＳＡＭｅは、塩として常に存在する。ＳＡＭｅの正味電荷が、それが塩化物のごとく単一な負に帯電した種と塩を形成できることを示唆するが、単独または１以上のさらなる塩形成基質（例えば、ミネラルまたは有機酸および／またはアミノ酸）と組み合わせて、例えば、陰性対イオンとしてのｐ−トルエンスルホン酸と、安定な塩形態においてＳＡＭｅを見出すことはより一般的である。（ここに出典明示してそのすべてを本願明細書の一部とみなす米国第３,８９３,９９９号参照）。他の安定なＳＡＭｅ塩は、米国第５,１２８,２４９号に記載され、それはＳＡＭｅの特定の安定な塩を教示する。かくして、本願明細書に用いたＳＡＭｅは、ｉｎ ｖｉｖｏで存在する場合のＳＡＭｅの安定な塩およびＳＡＭｅのイオン形態の双方をいう。質量、重量、濃度（例えば、重量％）または他の質量依存の単位（それは、分子または分母にＳＡＭｅの質量を含む大きさの単位である）を本願明細書にＳＡＭｅに関して用いる場合、特記しない限りは、それは、対陰イオンを除外するＳＡＭｅ陽イオンの質量に関連する。ＳＡＭｅ塩の質量が意図される場合、これが特記される。
【００５７】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のようにＳＡＭｅの血漿濃度を提供する：持続放出製剤の投与後０〜２時間の０〜２００ｎｍｏｌ／Ｌ、２〜４時間の２００〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌ、および少なくとも約４時間での時間ＴＭａｘに生じる３００〜２０００ｎｍｏｌ／ＬのＣｍａｘ。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の少なくとも約７時間である。いくつかの具体例において、Ｔｍａｘは持続放出製剤の投与後の約４〜約１２時間である。
【００５８】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤は、以下のように持続放出製剤の投与後の血漿において比率［ＳＡＭｅ］／［ＳＡＭｅ］ｍａｘを供する：持続放出製剤の投与後０〜４時間の０〜０.９５、４〜８時間の０.２３〜１.０、および８〜１２時間の０.２５〜１.０。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００５９】
いくつかの具体例において、本発明は、患者に治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、製剤は：投与後０〜４時間の治療上有効量の約０〜６０パーセント、投与後４〜８時間の治療上有効量の約２０〜８０パーセント、および投与後８〜３６（例えば、約８〜１２または約８〜２４）時間の治療上有効量の約３０〜１００パーセント。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６０】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、ここに、持続放出製剤により供されるＳＡＭｅの血漿濃度は、患者への持続放出製剤の投与後０〜２４時間の期間にわたり、ＳＡＭｅの非持続放出製剤についてのＣｍａｘの約１５〜８５パーセントである。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６１】
いくつかの具体例において、本発明は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供し、持続放出製剤により供されるＳＡＭｅのＣｍａｘは、ＳＡＭｅの非持続放出製剤についてのＣｍａｘの約１５〜約５５パーセントの範囲にある。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６２】
いくつかの具体例において、本発明は、投与後の０〜４時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約０〜６０パーセント、投与後４〜８時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約２０〜８０パーセント、および投与後８〜３６（例えば、約８〜１２または約８〜２４）時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約３０〜１００パーセントを供することによる治療上有効量のＳＡＭｅを患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６３】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者における障害の治療のための持続放出製剤を提供し、ここに、製剤は、対象への投与後の０〜４時間の治療上有効量（ＡＵＣ）の約０〜６０パーセント、対象への投与後４〜８時間の治療上有効量の約２０〜８０パーセント、および対象への投与後８〜３６（例えば、８〜１２または８〜２４）時間の治療上有効量のＳＡＭｅの約２５〜１００パーセントを供する。持続放出ＳＡＭｅ製剤は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、疼痛病気および肝障害のごとき種々の障害を治療するのに有用である。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６４】
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者における障害の治療のための持続放出製剤を提供し、ここに、製剤は、水溶液中のｉｎ ｖｉｔｒｏでの持続放出プロフィールを供し：治療上有効量の０〜６０パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後０〜４時間に水溶液に放出され、治療上有効量の約２０〜８０パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後４〜８時間に水溶液に放出され、および治療上有効量の約２５〜１００パーセントは、水溶液に持続放出製剤の導入後８〜３６（例えば、約８〜１２または約８〜２４）時間後に水溶液に放出される。いくつかの具体例において、障害は、線維筋痛、精神障害（うつ病性障害および不安障害のごとき）、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、障害は、アルコール性肝疾患、脂肪肝または肝炎から選択された肝障害である。いくつかの具体例において、障害は、うつ病性障害（例えば、うつ病または気分変調症）および不安障害から選択された精神障害である。いくつかのより特定の具体例において、障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害から選択された不安障害である。いくつかの特定の具体例において、精神障害は、うつ病（例えば、臨床的大うつ病）または気分変調症のごときうつ病性障害である。
【００６５】
持続放出ＳＡＭｅで治療される障害および疾患
本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は、線維筋痛、精神障害、疼痛障害および肝障害のごとき種々の生理学的障害および疾患状態の１以上の症状からの軽減を提供することが期待される。持続放出ＳＡＭｅ治療に有利に応答すると期待される精神障害には、うつ病（例えば、臨床的うつ病または気分変調症）および不安障害が言及され得る。持続放出ＳＡＭｅ療法にポジティブに応答すると期待される不安障害には、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害または強迫性障害が含まれる。持続放出ＳＡＭｅ療法に有利に応答すると期待される肝障害には、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患（非アルコール性）および肝炎（ウイルス性および非ウイルス性の双方）が含まれる。本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤により提供される有利さには、１日１回投薬による利便性および付随する改善された患者コンプライアンス、改善された副作用プロフィール（躁病エピソードについてのリスクがある躁うつ病患者または患者群における胃炎症の減少および躁病を誘発する傾向の潜在的な減少のごとき）、ならびに治療効果を達成するのに必要な相対的に高用量のＳＡＭｅ（典型的には、約４００〜約３２００ｍｇ／日、より典型的には約８００〜約１６００ｍｇ／日）と関連したまたは引き起こされた他の副作用が言及し得る。
【００６６】
本願明細書に用いた「治療効果」なる用語およびその文法的変形（例えば、「治療上有効な」）は、患者、典型的にはヒト患者、より典型的には成人ヒト患者における生理学的障害または疾患状態の症状を改善することを含む（いくつかの具体例において、ヒト小児患者は除外されないが）。本発明の文脈内で治療可能と考えられる特定の生理学的障害および疾患状態の種々の症状は、以下に詳細に記載される。しかしながら、当業者による種々の疾患状態の理解は固定的ではないことが認識されるべきである。かくして、以下の記載は、本発明による持続放出ＳＡＭｅ製剤を用いて治療し得る種々の障害、疾患状態および症状の例示であることが意図されるが、当業者ならば、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤での特定の障害および疾患状態の診断および治療における熟練した臨床医により一般的に所有される知識を適用することが期待されるであろう。特に、特記しない限りは、当業者が列挙した障害および疾患状態の１つと通常関連するであろう症状は、単にそれが本願明細書に特に言及されていないために、本開示から除外されるものではない。
【００６７】
変形性関節症
変形性関節症（ＯＡ）は、軽度の炎症の結果、関節内クッションを覆いおよびそれとして作用する軟骨の摩耗により引き起こされた関節の痛みを生じる疾患である。骨表面が軟骨によりあまり良好に保護されないようになると、患者は徒歩および起立を含めた体重負荷に際して痛みを経験する。疼痛のための運動の減少により、局所筋肉は萎縮しかねなく、靭帯はより緩慢になり得る。ＯＡは最も一般的な形態の関節炎である。「変形性関節症」なる語句は隣接した骨格により形成された関節の炎症を文字通りに示唆するが、ＯＡは炎症により特徴付けられる必要はない。
【００６８】
ＯＡの主症状は可動性の損失およびしばしば強堅を引き起こす慢性的疼痛である。ＯＡ関連疼痛は、鋭い痛み、または関連する筋肉および腱において灼熱感として一般的に記載される。罹患した関節が動くまたは触れられる場合にＯＡはクラックリング音（「捻髪音」と呼ばれる）を引き起こしかねなく；患者は、筋痙攣および腱における収縮を経験し得る。また、時々、関節は流体で満たされ得る。多湿の天候（特に、冷たく多湿の天候）は、多数の患者の痛みを増加させる。
【００６９】
理論的には、体内のいずれの関節も罹患しかねないが、ＯＡは一般的に手、足、脊椎および、股関節部および膝のごとき大きな荷重関節に影響する。ＯＡが進行するにつれ、罹患した関節はより大きく見え、堅くかつ有痛性であり、それらが日中により多く用いられるほど、通常悪く感じ、かくして、慢性関節リウマチと区別される。
【００７０】
指でのごとき小関節において、ヘバーデン結節（遠位指節間関節上で）および／またはブシャール結節（近位指節間関節上で）と呼ばれる硬骨性拡大は形成しかねなく、必ずしも痛くはないが、それらは指の運動を著しく制限する。つま先のＯＡはバニオンの形成に導き、それらを赤くまたは腫れさせる。
【００７１】
ＳＡＭｅは、変形性関節症の治療用の栄養サプリメントとして市販され、いくつかの臨床試験が完了し、ＳＡＭｅがＯＡの治療用の有効な治療剤であることが判明した。かくして、本発明は、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤を用いるＯＡの治療を考える。ＳＡＭｅが新しい軟骨の軟骨細胞媒介生成を引き起こすことが示されたので、本発明の持続放出ＳＡＭｅは慢性関節リウマチおよび関節に影響する他の障害および疾患の治療に有用であり得ると考えられる。アスピリンおよび他の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）はプロテオグリカン合成を抑制し、かくして、新しい軟骨および滑液の生成を阻害する傾向があるが、ＳＡＭｅは逆効果を有する。さらに、ＮＳＡＩＤはいくらかの患者においてネガティブな胃腸効果を有するが、ＳＡＭｅはいくらかの胃腸の保護効果を有することが示されている。かくして、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は、連続または併用療法のいずれかにおいて、アスピリン、イブプロフェンまたは他のＮＳＡＩＤのネガティブな効果の緩和、またはかかるネガティブな効果の予防に有用であることが期待される。結果的に、本発明のいくつかの具体例において、持続放出ＳＡＭｅ組成物は、変形性関節症または他の関節障害の治療用のアスピリンまたはイブプロフェンのごときＮＳＡＩＤ薬の治療上有効量を含み得る。他の具体例において、ＳＡＭｅは、変形性関節症または別の関節障害を治療するために、１以上の用量のＮＳＡＩＤと共投与し得る。
【００７２】
ＳＡＭｅは、臨床試験における変形性関節症および他の関節疾患の治療に有効であると立証された。かくして、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤も変形性関節症および他の関節疾患を治療するのに有効であることが期待される。変形性関節症および他の関節疾患の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられた投薬は、１日１回（または多くても１日２回）ベースで与えられた約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００７３】
精神障害
精神障害（うつ病性障害または不安障害）：本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤での治療に従うと考えられる多数の精神医学および心理学的疾患は同定された。これらの中のうつ病は現在好ましい適応症であり；しかしながら、他の適応症、特に、気分変調症、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害は、本発明による持続放出ＳＡＭｅ製剤についての適応症と考えられる。これらの各障害の症状および診断は、以下により詳細に説明される。かくして、当業者は本発明による持続放出ＳＡＭｅ製剤で１以上の精神障害を治療できるであろうことが期待される。１日１回（または多くても１日２回）のベースで与えたＳＡＭｅの約４００〜約３２００ｍｇ／日の用量は、うつ病性障害（例えば、臨床的うつ病または気分変調症）または不安障害（例えば、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害）のごとき精神障害に苦しむ患者に治療上の利益を提供するであろう。いくつかの現在の好ましい具体例において、持続放出ＳＡＭｅの用量は、１日１回ベースで与えた約８００〜約１６００ｍｇ／日である。
【００７４】
うつ病性障害
うつ病性障害は、臨床的うつ病（例えば、臨床的大うつ病）および気分変調症を含むことができる。これらの障害は以下により詳細に説明される。１日１回のベース（または多くとも１日２回）で与えたＳＡＭｅの約４００〜約３２００ｍｇ／日の用量は、臨床的うつ病および気分変調症のごときうつ病性障害に苦しむ患者に治療上の利益を提供するであろう。いくつかの現在の好ましい具体例において、持続放出ＳＡＭｅの用量は、１日１回のベースで与えた約８００〜約１６００ｍｇ／日である。
【００７５】
うつ病（臨床的うつ病；臨床的大うつ病）
臨床的うつ病は一般的な精神障害である。一般的には、臨床的うつ病は、それが患者の社会機能化にネガティブに影響するような重症度および／または期間の感覚的な憂鬱病または悲嘆である。臨床的うつ病は重症度および期間において変動しかねない。一般的集団における高パーセンテージの人が、彼らの生涯において少なくとも１回臨床的うつ病の症状を報告する。精神障害の診断および統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）によれば、大うつ病エピソードは、少なくとも５つの以下の症状が同一の２週間の期間の間に存在し、従前の機能からの変化を表す場合に診断され：少なくとも１つの症状が、憂うつな気分、関心の喪失または喜びの喪失（無快感症）である：（１）１日のほとんど、ほぼ毎日の憂うつな気分；（２）１日のほとんど、ほぼ毎日のすべてまたはほとんどすべての活動における関心または喜びの顕著な減少；（３）ダイエットまたは体重増加ではない場合のかなりの体重損失（例えば、１か月における５％を超える体重変化）、またはほぼ毎日における食欲の減少または増加；（４）ほぼ毎日の不眠症または過眠症；（５）ほぼ毎日の精神運動性激越または精神運動発達遅滞；（６）ほぼ毎日の疲労またはエネルギーの喪失；（７）ほぼ毎日の自己否定の感覚または過剰もしくは不適当な罪悪感（それは妄想であり得る）；（８）ほぼ毎日の思考もしくは集中する能力の低下または優柔不断；（９）死の再発性思考（死の恐れは全くない）、具体的な計画がない再発性自殺念慮、自殺企図または自殺を行うための具体的な計画。前記の症状に加えて、大うつ病エピソードの診断は、示された症状の全体が混合したエピソードについての基準を満たしていてはならなく、社会的、職業的または他の重要な領域の機能における臨床的に重要な苦痛または損傷を引き起こさなければならないことを必要とする。また、大うつ病エピソードは、症状が、直接的な生理的効果の物質（例えば、乱用薬物、医薬）、一般的な医学的疾患（例えば、甲状腺機能低下症）または死別によるものである場合には診断されない。臨床的大うつ病は、重篤な憂うつな気分が２週間を超えて続く場合に診断される。
【００７６】
本発明による持続放出ＳＡＭｅは、それを必要とする患者：すなわち、うつ病の病歴を有するかまたはうつ病のリスクがあるとみなされる患者を含めた、うつ病エピソードを現在受けているか、またはうつ病エピソードを受ける危険にさらされているとみなされるのいずれかの患者に投与し得る。患者に投与されるＳＡＭｅの医薬的な有効量は、約４００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得、一般的な用量は、約４００、８００、１２００、１６００、２０００および３２００ｍｇ／日である。ＳＡＭｅの有効量は、前記にリストされたうつ病の１以上の症状を軽減するであろう、それにより、部分的または完全に：患者の気分を明るくし；喜びを経験する患者の能力を回復させ；体重を獲得または損失する患者の傾向を標準化し；患者の正常な睡眠パターンを回復させ；患者の正常な精神運動性機能を回復させ；疲労を患者から軽減させ；患者の自己信頼の感情を回復させ；明らかに集中および／または思考する患者の能力を改善し；または患者の死への執念を緩和させる。特に、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤形態は、患者の気分を明るくし、喜びを感じる患者の能力を回復させ；および／または患者の正常な精神運動性の機能を回復させることが期待される。本発明のいくつかの特定の具体例において、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤の投与の結果、１〜４週間の投与内に始まる期間にうつ病の１以上の症状を改善する。持続放出Ｓ−アデノシルメチオニンは、１．より急速な作用開始；２．投薬の頻度低下によるより高度の堅持；３．副作用低下によるより高度の堅持（以下参照）；４．１、２および３による有益な治療効果を獲得する患者のより高パーセンテージ、ならびにＳＡＭｅのより定常でかつ持続性の血液レベルの独立した効果；および５．４による躁病または他の精神医学的もしくは神経学的な症状の誘発の割合の低下により特徴付けられ得ると考えられる。かくして、持続放出製剤は、理由１、２、３、４および５により罹患率を減少させ、理由１、２、３、４および５により自殺行動、自殺企図または自殺の成功のリスクを低下し得ると考えられる。上記と一致して、持続放出ＳＡＭｅにより達成されたより安定な血中レベルは、副作用、特に、胃腸効果（例えば、吐き気、下痢、ガス、便秘、拒食症（食欲不振））ならびに頭痛、不安、不眠症、痙縮、疲労、軽躁病および躁病のアンマスキングのごとき、高用量のＳＡＭｅと通常関連した副作用の減少により特徴付けられ得ると考えられる。
【００７７】
気分変調症
気分変調症または気分変調症性障害は、少なくとも２年間継続する、人生における楽しさ／喜びの欠乏により特徴付けられるある形態のうつ病である。気分変調症性障害の患者の症状は大うつ病性障害に関連したものほど重篤ではない；しかしながら、これらの症状の持続は非常に長い。気分変調症に苦しむものの症状は、臨床的なうつ病に苦しむものより重篤ではないが、一生涯にわたる気分変調症は重篤な影響：高率の自殺、仕事障害および社会的隔離を有しかねない。大うつ病エピソードが気分変調症に加えて発生する場合、臨床医は二重うつ病と得られた疾患をいい得る。
【００７８】
米国精神医学協会により公表された精神障害の診断および統計マニュアル（ＤＳＭ）は、慢性的うつ病として気分変調症性障害を特徴付けるが、大うつ病性障害より重篤ではない。本質的な症状は、大うつ病性障害に必要な基準なくして少なくとも２年間ほぼ毎日憂鬱な個体の感覚を含む。低エネルギー、睡眠または食欲における障害および低い自尊心は、典型的には同様な臨床像に寄与する。罹患者は、しばしば、それが診断される前に長年気分変調症を経験している。彼らの周囲の人々は、罹患者が「まさにふさぎ込んだ人」であると考えるようになる。以下の診断基準はＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲからのものであり、それは当業者によく知られている：（１）２年以上の間の日数の大部分に、患者は憂うつな気分を報告するか、またはその日のうちの大部分に他人に憂鬱なように見える；（２）憂鬱な場合、患者は、以下の２以上を有する：（ａ）食欲の減少または増加；（ｂ）睡眠の減少または増加；（ｃ）疲労または低エネルギー；（ｄ）貧弱な自己像；（ｅ）集中力の低下または優柔不断；（ｆ）絶望的に感じる；（３）この２年の期間に、前記症状は、２か月連続より長くは不存在ではない；（４）この症候群の最初の２年間に、患者は大うつ病エピソードを有しなかった；（５）患者は躁病、軽躁病または混合されたエピソードを有しなかった；（６）患者は、気分循環性障害の基準を満たさなかった；（７）障害は、（統合失調症または妄想性障害のごとき）慢性精神病のコンテキストにおいてだけに存在しない；（８）症状は、処方せん薬を含めた一般的な医学的疾患または物質の使用により直接的に引き起こされない；（９）症状は、臨床的に重要な苦悩または仕事、社会または個人的な機能を損なう。
【００７９】
他の形態のうつ病でのように、多数の治療が気分変調症につき存在する。医師は、認知療法を含めた精神療法を最も一般的に用いて、罹患した個体の思考様式を変更するのを助ける。加えて、医師は、種々の抗うつ性医薬を処方でき、気分変調症の大部分の個体は、ポジティブにフルオキセチンおよびイミプラミンに対して応答する。軽度または中等度のうつ病について、大うつ病性障害の患者のためのその２０００年の治療指針における米国精神医学協会は、恐らく適切なように、単独または抗うつ薬と組み合わせた精神療法を助言する。
【００８０】
ＳＡＭｅがうつ病（例えば、臨床的大うつ病）のごとき他のうつ病性障害の治療に有効であると判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤が気分変調症を治療するのに有効であることが期待される。気分変調症の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（または多くても１日２回）のベースで与えた約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００８１】
不安障害
本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は、不安障害のごとき精神障害の治療のために考えられる。本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤に示されると考えられる不安障害には、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害または強迫性障害が言及され得る。ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の精神障害の治療に有効であると判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は不安障害を治療するのに有効であろうことが期待される。不安障害の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えられる約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００８２】
全般性不安障害
心配の頻度、強度および期間は、心配の実際の源に不釣り合いであり、かかる心配はしばしば毎日の機能に干渉する。ＧＡＤの人々は、しばしば緊張、容易に驚かせられる傾向、落ち着きのなさ、活動亢進、心配、恐れおよび過剰な反芻のごとき種々の症状を有する。ＤＳＭ−ＵＶにより、症状はＧＡＤを構成するために少なくとも一日おきに持続し、少なくとも６か月間持続して一貫しなければならない。
【００８３】
一般的に、神経質で、憂鬱で、フラストレーションを寛容できず、抑制されるべき感情を経験できない患者は、ＧＡＤと診断される可能性があるようである。ＧＡＤの人々は、他者とのより多くの摩擦を有する傾向があり、彼ら自身に非常に厳しく、また、彼らは心配の恐れについての一般的な状況を回避する傾向がある。若年者において、ＧＡＤは、余りにも低レベルの社会的支援、学業成績不良、不完全雇用、物質使用および高い可能性の他の精神医学的なもの獲得にしばしば導く。ＧＡＤは、不安を誘発するか、または不安の近因であるようである明瞭な刺激がないという意味で、他の不安障害とは異なる。また、それは、恐怖症の明瞭な回避および逃避反応を欠き、大部分の障害に関連したパニック発作と異なり、ＧＡＤに関連した不安レベルは明瞭に中等度である。
【００８４】
診断および統計マニュアルＩＶ−テキスト改訂（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）により、以下の基準を全般性不安障害と診断される人について満たさなければならない：（１）（仕事または学校の成績のごとき）多数の事象または活動についての少なくとも６か月間ではないよりも多くの日数生じる過剰な不安および心配（懸念される期待）、（２）心配を制御することは困難であると分かる。（３）不安および心配は、以下の６つの症状のうちの３つ（またはそれを超える）と関係している：（ｉ）落ち着きのなさまたは緊張またはイライラする感情；（ｉｉ）容易に疲労すること（集中の困難さまたは空っぽの精神）；（ｉｉｉ）易刺激性；（ｉｖ）筋肉緊張；（ｖ）睡眠障害（入眠および睡眠の維持の困難さ、または落ち着かない満足させない睡眠）；（ｖｉ）過度の発汗；（４）不安および心配の焦点は第Ｉ軸障害の特徴に限定されない、例えば、不安または心配は、パニック発作（パニック障害においてのように）、公衆での当惑（社会恐怖症でのように）、汚染（強迫性障害でのように）、家または近親者から離れること（分離不安障害でのように）、体重増加（神経性食欲不振症でのように）、複数の身体的愁訴を有すること（身体化障害でのように）または重篤な病気を有する（心気症でのように）についてではなく、不安および心配は、単独に外傷性ストレス障害の間に発生しない；（５）不安、心配または身体的な症状は、社会、職業または他の重要な領域の機能における臨床的に重要な苦痛または損傷を引き起こす；（６）その妨害は、物質（例えば、乱用薬物、医薬）または一般的な医学的疾患（例えば、甲状腺機能亢進症）の直接的な生理的効果によらず、もっぱら気分障害、精神病性障害または広汎性発達障害の間に発生しない。
【００８５】
ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の精神障害の治療に有効であることが判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は、全般性不安障害を治療するのに有効であることが期待される。全般性不安障害の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えられた約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００８６】
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、高度に外傷的のものとして経験するストレスの多い経験への曝露のある種の心理学的結果またはその経験との対立についての用語である。経験は、実際または切迫する死、重篤な身体的傷害、または身体的および／または心理学的の完全性に対する脅威を含んでいるに違いない。それは患者側の先在する心理学的な弱さの明示よりはむしろ外傷的経験のルーチンの結果であることを強調するためにそれは時々外傷後ストレス反応と呼ばれる。
【００８７】
ＰＴＳＤの症状は以下のもの：悪夢、フラッシュバック、情緒的な分離または感情（情緒的な自らの苦行または解離）、不眠症、残留物の回避および残留物（「トリガー」）に対して曝露された場合の極度の苦悩、易刺激性、過覚醒、記憶喪失および過剰な驚愕反応、臨床的うつ病および不安、食欲の喪失を含むことができる。精神障害の診断および統計マニュアルにおいて公表されたＰＴＳＤについての現在の診断基準は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに見出すことができ、かくして、当業者に知られている。他の症状は、一般的な落ち着きのなさ、不眠症、攻撃性、うつ病、解離、情緒的分離および悪夢を含むことができる。潜在的な症状は、外傷性事象の態様についての記憶喪失である。また、他の基礎をなす心理状態の増幅が生じ得る。ＰＴＳＤに苦しむ幼い子供は、しばしば彼らの遊びを通じて外傷の態様を再現し、いずれの認識し得る内容も欠く悪夢をしばしば有し得る。
【００８８】
ＰＴＳＤと関連したいくつかの公知の症状クラスター：侵入、過覚醒、回避および解離が存在する。侵入は、外傷によりもたらされた極端な情動を処理する罹患者の無力さから発生し；彼らは再発性悪夢または日中のフラッシュバックにより悩まされ、その間に、彼らは映像で外傷を再度経験する。これらの再経験は高い不安レベルにより特徴付けられ、侵入症状と呼ばれる一部分のＰＴＳＤ症状クラスター三徴を構築する。
【００８９】
過覚醒とは、ＰＴＳＤ罹患者により経験された神経過敏の特有の状態をいい、その患者は、「戦闘または逃亡」に備える。高度の音または速い運動と組み合わせた「神経過敏」により特徴付けられた典型的な活動亢進の驚愕反応は、過覚醒症状と呼ばれるＰＴＳＤクラスターのもう一つの部分に典型的であり、また、不完全な処理に二次的なものであることができる。
【００９０】
回避とは、すべてのものおよび全ての人、彼ら自身の考えさえとの接触を回避するためのＰＴＳＤ罹患者の傾向をいい、それは外傷性事象の記憶を呼び起こすこともでき、かくして、侵入および過覚醒状態を誘発させる。罹患者は、制限された範囲の情緒応答で彼らの感情において分離されるようにして彼ら自身を分離し、いわゆる情緒的な分離（「無感覚」）を経験できる。この回避行動は、ＰＴＳＤ基準を構築する症状三徴の第３の部分である。
【００９１】
解離は、人が「別世界に」いて、極端な形態でいずれの記憶もなく（時間喪失）、見かけ上複数の人格および行動に関与できる離人症および現実感消失の感情、記憶および情緒間の切断のごとき種々の症状を含むもう一つの心理学的「防御」である。
【００９２】
ＰＴＳＤは、精神療法（認識行動療法、集団療法および接触療法が一般的である）および向精神薬療法（抗うつ性および非定型抗精神病薬、例えば、フルオキセチン、ベンラファキシン、セルトラリン、ミルタザピン、オランザピン、クエチアピンの組合せを用いて一般的に治療される。いくつかの研究により、ＰＴＳＤについての最も有効な精神治療学的な治療は、眼球運動による脱感作および再処理法（ＥＭＤＲ）である。ただ個々の罹患者が苦しむ外傷と折合うことを可能にし、心理をさらに損なわない方法で経験をうまく統合し得る限り、トークセラピーは有用と分かり得る。それらが回復するようなイメージトレーニングを通じて悪夢の内容を「書き直す」技術は、悪夢だけではなく他の症状も軽減できる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、トークセラピー・セッションと薬物ＭＤＭＡ（「Ｅｃｓｔａｓｙ」）を組み合わせる臨床試験計画書を最近承認した。
【００９３】
ＰＴＳＤは、うつ病および物質乱用のごとき他の精神障害としばしば共存性である。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲの２００６年改訂における複合的外傷後ストレスの包含は、現在、調査下である。これは、境界性人格特徴の突破口を含むＰＴＳＤの変形である。
【００９４】
ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の精神障害の治療に有効であり、ＰＴＳＤがうつ病と共通した（およびしばしば共存性の）症状を所有することが判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤はＰＴＳＤを治療するのに有効であることが期待される。ＰＴＳＤの治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えた約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００９５】
パニック障害
パニック障害（ＰＤ；心臓神経症としても知られている）は、罹患者に散発性パニック発作を経験させる精神状態である。
【００９６】
パニック障害は、パニック発作として知られている極端な不安の一連の極度のエピソードにより特徴付けられる。パニック発作は、特にストレス性の状況により誘発しかねず、またはそれは特定の理由なく発生し得る。これらの事象は、通常数分間持続する。いくらかの個体は、定期的に、時々毎日または毎週にこれらの事象に対処する。もう一つのパニック発作を有する一定の恐れのために、パニック障害の個体はしばしば社会情勢において非常に不快であり、共存症の広場恐怖症を経験し得る。
【００９７】
ＤＳＭ−ＩＶは、パニック障害を診断する以下の基準：（１）再発性予期しないパニック発作；（２）少なくとも１つの発作後に１か月（またはそれを超える）の１つの（またはそれを超える）以下のもの：（ｉ）さらなる発作を有することについての持続性の懸念；（ｉｉ）発作またはその結果の関連についての心配（例えば、制御喪失、心臓発作を有する、「発狂する」）（ｉｉｉ）発作に関連した行動におけるかなりの変化が続く；（３）パニック発作は広場恐怖症を伴い得る；（４）パニック発作は、物質（例えば、乱用薬物、医薬）または一般的な医学的疾患（例えば、甲状腺機能亢進症）の直接的な生理的効果によらない；（５）社会恐怖症（例えば、恐れた社会情勢への接触で発生した）、特定の恐怖症（例えば、特定の恐怖症状態への曝露で）、強迫性障害（例えば、汚染についての強迫を持つ者おける夾雑物への曝露で）、外傷性ストレス障害（例えば、厳しい有害因子に関連した刺激に応じた）または分離不安障害（例えば、家または近親者から離れていることに応じた）のごときもう一つの精神障害により良好には説明されないパニック発作を提供する。熟練した臨床医はＰＤに精通し、必要に応じてＰＤを診断できるであろうことが考えられる。
【００９８】
ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の精神障害の治療に有効であることが判明し、ＰＤがうつ病と共通の症状を共有するために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は、ＰＤを治療するのに有効であることが期待される。ＰＤの治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与える約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【００９９】
強迫性障害
強迫性障害（ＯＣＤ）は、妄想を中和することを試みる患者の強迫性、悲惨な、侵入的な思考および関連強迫（タスクまたは慣習）により特徴付けられる不安障害である。
【０１００】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによるＯＣＤの診断は、妄想および強迫のいずれかまたは双方を必要とする。妄想は、（１）侵入的および不適当なものとしての妨害の間のいくつかの時点で経験され、顕著な不安または苦悩を生じる再発性および持続性の思考、衝動またはイメージ；（２）その思考、衝動およびイメージが現実の問題についての単に過剰な心配ではない；（３）かかる考え、衝動またはイメージを無視または抑制するか、またはいくらかの他の思考または行動でそれらを中和することを試みる；（４）強迫的な思考、衝動またはイメージが彼または彼女自身の精神の産物であることを認識することにより定義される。
【０１０１】
強迫は、以下のもの：（１）強迫に応答して、または厳格に適用されなければならない規則により行うように駆動されると感じる反復性の行動または精神行為；（２）行動または精神の行為は、苦悩を防止または低下させる、あるいはいくらかの恐ろしい事象または状況を防止することを目的とし；しかしながら、これらの行動または精神の行為は現実的な方法で、中和または防止するように設計されたもの、または明確に過剰であるもののいずれかと関連付けられない；（３）これらの基準に加えて、障害の経過の間のいくらかのポイントにて、罹患者は、彼／彼女の強迫またはその人の強迫または強制が不合理または過剰であることを理解しなければならない；（４）強迫または強制は、時間消費（１日当たり１時間を超えて占める）であり、苦悩を生じ、社会的、職業的、学校の機能における障害を引き起こすに違いないことにより定義される。
【０１０２】
ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは当業者によく知られ；熟練した臨床医はそれに精通するか、またはＯＣＤの患者を診断する前にそれを調べるであろうことが考えられる。多数のケースにおいて、ＯＣＤはうつ病に関連したものに類似する感情を生じさせる。
【０１０３】
典型的なＯＣＤ罹患者は、強迫関連の不安からの軽減を求めるためにタスク（または強制）を行う。他のものに、これらのタスクは、奇妙で不必要に見え得る。しかし、罹患者については、かかるタスクは非常に重要に感じかねなく、恐ろしい結果を防ぎ、発生からのストレスを止める特定の方法で行うにちがいない。これらのタスクの例：駐車した自動車をそれから離れる前にロックすることを繰り返してチェックする；退出前にセット回数で照明をオンオフする；日中を通じて定期的間隔で繰り返して手を洗うこと。
【０１０４】
強迫は、罹患者が考えごとをすることをやめることができないという思考および考え方である。共通のＯＣＤ強迫は疾患に陥る、けがをする、誰かに危害を引き起こすという恐れを含む。強迫は、典型的には無意識で、頻繁で、悲惨であり、制御または終わらせることは困難である。自分自身または他者を傷つけることに心を奪われているＯＣＤの人々は、実際には、平均的な人よりもそのようにする可能性が少ない。
【０１０５】
強制は、最もしばしば繰り返して強迫を治させようとして、進んで行なう行動をいう。細菌または汚染にばかりに気をとられているＯＣＤ患者については、例えば、これらの強制は、しばしばごみおよび混乱の繰り返された洗浄または細心の回避を含む。通常、その作用は非常に規則的になるので、それは顕著な問題ではない。共通の強制は過剰な洗浄および清掃；チェック；貯蔵；接触、カウント、配置および順序付けのごとき反復行動；および人の感情が強迫を引き起こす機会を減少させる他の習慣的行動を含む。強制は、観察可能な、例えば、洗浄であることができるが、それらは言葉または語句を反復するかまたはカウントするごとき精神的な習慣であることができる。
【０１０６】
別々の疾患の強迫性人格障害（ＯＣＰＤ）に苦しむ人々は、彼ら自身についての異常なものに気づいていない；彼らは、それらの行動が合理的である理由を容易に説明し、そして、彼らを説得させることは通常不可能である。ＯＣＰＤに苦しむ人々は、彼らの強迫または強制から喜びを導き出す傾向があり、一方、ＯＣＤの人々は喜びを感じないが、不安と相乗りする。ＯＣＤは自我異和的であり、障害が罹患者の自己概念と相容れないことを意味する。自我異和的である障害が、彼／彼女自身の個人的な知覚に反対するために、それらは多数の苦悩を引き起こす傾向がある。他方、ＯＣＰＤは、この障害の結果として示された特徴が彼／彼女自身のイメージと適合するという個体の受入れにより特徴付けられた自我親和的である。自我親和的な障害は、苦悩をはっきりとは引き起こさない(K. Carter, PSYC 210 レクチャー, Apr. 11, 2006)。これはこれらの障害間のかなりの差である。
【０１０７】
ＯＣＤはギャンブル中毒および過食のごとき行動とは異なる。これらの障害を持つ人々は、典型的にはそれらの活動から少なくともいくらかの喜びを経験し；ＯＣＤ罹患者は、積極的に強制的なタスクを行ないたくも、そうすることから喜びを経験したくもない。
【０１０８】
ＯＣＤは不安クラスの精神病に入れられるが、多数の慢性ストレス疾患のように、それはやがて臨床的うつ病に導きかねない。その疾患の一定のストレスは、罹患者に精神、無感覚にするフラストレーションまたは絶望の感覚の鈍化を発生させかねない。日常生活、特に、その実質的な時間消費に対するＯＣＤの影響は、仕事、ファイナンスおよび関係での困難さを生成しかねない。
【０１０９】
ＯＣＤは、重症度において広範囲に広がる。ＯＣＤに対する公知の治療法はないが、それは抗うつ薬で治療できる。
【０１１０】
ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の精神障害の治療に有効であると判明し、ＯＣＤがうつ病と共通の症状を共有し、うつ病を誘発し得るために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤がＯＣＤを治療するのに有効であろうことが期待される。ＯＣＤの治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与える約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１１１】
疼痛障害
広範囲または持続性の痛みの共通要素を有する種々の（および多くのケースにおいて説明されない）病因の多数の疼痛障害が存在する。かかる疼痛障害は、慢性腰痛、慢性頭痛、線維筋痛、帯状疱疹、反射性交感神経性ジストロフィーおよび多発性神経炎を含む。慢性腰痛は、機械的、生化学的または心因性であり得る。その病因がいずれにしても、慢性腰痛は、いくつかの例において、アスピリン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、または非ＮＳＡＩＤ薬および、ヒドロコドンまたはオキシコドンのごときオピオイドの組合せのごとき鎮痛剤で治療し得る。
【０１１２】
線維筋痛
線維筋痛（ＦＭまたはＦＭＳ）は、散在性または特有の筋肉、関節または骨痛、倦怠感および広範囲の他の症状により特徴付けられる慢性の症候群である。線維筋痛の主要な症状は広範囲の散発性疼痛、しばしば皮膚の感受性の高まり（異痛症）、皮膚の刺痛（しばしば針様）、筋組織における痛み、筋痙縮の延長、四肢の脱力および神経痛を含む。
【０１１３】
また、慢性睡眠障害は線維筋痛に特有であり、いくつかの研究は、これらの睡眠障害がアルファ波中断睡眠パターンと呼ばれる睡眠障害の結果であることを示唆し、ここに、深い睡眠は、覚醒状態に類似する脳活動の爆発により頻繁に中断される。ＲＥＭ睡眠は線維筋痛睡眠障害の間にめったに到達しない。多数の線維筋痛患者が、「線維霧」として知られる「脳霧」を経験し、それは異常に遅い脳波および認識の欠損を示す。多数の専門家は、「脳霧」が線維筋痛の罹患者により経験された睡眠障害と直接的に関連するのではないかと考えている。患者が長期間（２時間以上）の「睡眠慣性」を経験することは珍しくない。
【０１１４】
線維筋痛（恐らくもう一つの共存症の障害による）にしばしば起因する他の症状は、慢性の感覚異常、肉体疲労、過敏性腸症候群、慢性膀胱疾患の間質性膀胱炎に関連したもののごとき尿生殖器の症状、皮膚科障害、頭痛、ミオクローヌス性単収縮および徴候性低血糖症である。線維筋痛の患者が広範囲の疼痛を経験することは一般的であるが、線維筋痛疼痛も、肩部、頚部、背部、股関節部または他の領域のごとき領域で局在化し得る。また、多数の罹患者は、変化する程度の顎関節（ＴＭＪ）障害を経験する。すべての患者がすべての症状を有するとは限らない。
【０１１５】
線維筋痛は、（交通事故のごとき）いくらかの外傷または大手術（通常、子宮摘出）の結果として出発しかねず、現在、特定のタイプのトリガーおよび線維筋痛の引き続いての開始の間の公知の強い相関性は存在しない。症状は遅い発病を有しかねなく、多数の患者は、成長痛のごとき、幼年期に始まる軽度の症状を有する。症状は、無関係な病気またはしばしば天候おける変化により悪化する。それらは、毎日または年のサイクルでより許容できるか、または少し許容できるようになりかねない；しかしながら、線維筋痛を持つ多数の人々は、少なくともいくらかの時間に、疾患は、自動車の運転または階段の登りのごとき通常の活動を行うことを抑制する。症候群は、関節炎で示されるような炎症を引き起こさないが、イブプロフェンおよびイオン浸透療法のごとき抗炎症の治療は一時的にいくらかの人々において疼痛症状を低下させることが知られている。
【０１１６】
患者の不快感の増加に関係するいくつかの要因は、寒冷な気候（特に湿潤な場合）；（寒冷前線の始まりのごとき）大気圧の変化；栄養失調、空腹または飢餓；身体活動；深い（ＲＥＭ）睡眠の不足；ストレスの増加を含む。線維筋痛の診断をする場合、開業医は患者の病歴、および内分泌障害、関節炎およびリウマチ性多発生筋痛のごとき他の疾患の排除を考慮するであろう。また、診断のための米国リウマチ学会により確立された２つの基準：３か月を超えて持続する広範囲の疼痛および圧痛点の病歴がある。１８の指定された可能な圧痛点（症候群を持った人は同様に他の領域において痛みを感じ得るが）がある。診断の間に、４キログラム力（４０ニュートン）の力を各１８点で働かせる；患者は考慮される線維筋痛についてこれらの点の１１以上で疼痛を感じなければならない。４キログラムの力は、爪を白く変化させるか、または前頭上で痛覚を感じるのに必要な圧力のおよその量である。この技術は、臨床的試験についての診断を確認する手段として米国リュウマチ学会により開発された。また、それは英国でも用いられる。近隣領域に対する圧力はめったにいかなる反応も誘発しない。また、線維筋痛患者は、体内のＰ物質のレベルを上昇させ、それは痛みおよび強度のレベルを増加させる。
【０１１７】
ＳＡＭｅがうつ病のごとき他の疾患、特に変形性関節症のごとき他の疼痛障害の治療において有効であることが判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤は線維筋痛を治療するのに有効であることが期待される。線維筋痛の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与える約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１１８】
他の疼痛障害
帯状疱疹は、水痘を引き起こす、同一のウイルスの帯状疱疹により生じる有痛性の疾患である。ウイルスは、患者が水痘から回復した後休止し、次いで、いくらかの説明されない理由で、数年間の休止後に再出現して、脊椎から分岐するニューロンを感染および炎症させる。患者は、発疹および極端な痛みを経験し、その後者は、発疹が消散した後何日、何週間または何ヶ月間持続し得る。現行の治療はコルチコステロイド注射を含む。
【０１１９】
片頭痛および群発頭痛のごとき慢性頭痛は広範囲の問題である。現行の治療は、強力な鎮痛剤、いわゆるトリガー（例えば、明るい光またはフラッシュ光）の回避および食事の調整を含む。
【０１２０】
反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）は散在した四肢の痛みにより特徴付けられる。ＲＳＤの症状は、（１）痛み−通常は痛くない刺激でさえ；（２）脱力感；（３）過敏症；（４）皮膚の変化；（５）腫脹；（６）冷感を含む。患者は、しばしば疼痛を軽度の不快感から、耐え難く容認し得ない感覚までの範囲にある灼熱感または痛みとして言及するであろう。
【０１２１】
ＲＳＤは、一般的には、四肢に対するいくらかの種の外傷から生起する。一旦患者がＲＳＤを経験し始めると、症状は元来の損傷のかなり後に継続する傾向がある。しばしば、症状は、元来損傷されない四肢の領域にさらに広がるであろう。ＲＳＤは非常に衰弱させかねない。
【０１２２】
有痛性多発性神経炎は、手または足における有痛性のしびれおよび灼熱感により特徴付けられる比較的一般的な症候群である。より重篤なケースにおいて、疼痛は筋衰弱に導いて、腕、脚または体幹までやがて広まり、筋力低下に導く。それは損傷した末梢神経により引き起こされる。損傷により身体に引き起こされる侵害受容性疼痛とは対照的に、神経障害性疼痛は神経自体への損傷の結果である。神経障害性疼痛は、通常の有痛性刺激の不存在下でさえ、損傷された神経が不発の場合に生じ、痛みのシグナルを送る。このタイプの痛みが慢性になる場合、神経障害性疼痛と呼ばれ；それが広範囲でかつ慢性になる場合には、多発性神経炎といわれる。
【０１２３】
有痛性多発性神経炎は、糖尿病、腎不全、アルコール中毒、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳおよび化学療法を含めた多数の異なる原因物質または事象から生起し得る。神経障害がこれらの原因物質または事象によりどのように引き起こされるかは知られていない。しかしながら、神経障害性疼痛は、神経繊維、またはそれらを囲むミエリン鞘に対する損傷により特徴付けられると考えられる。
【０１２４】
ＳＡＭｅが変形性関節症のごとき疼痛に関与する他の障害の治療に有効であると判明し、疼痛障害が変形性関節症と共通の症状を共有するために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤が疼痛障害を治療するのに有効であることが期待される。疼痛障害の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えられる約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１２５】
肝疾患
アルコール性肝疾患、脂肪肝（非アルコール性脂肪肝としても知られている）および肝炎を含めた種々の肝障害が同定され、持続放出ＳＡＭｅ療法に有利に応答すると期待される。肝炎（肝臓の炎症）は、ウイルス性および化学毒性の作用物質を含めた多数の原因作用物質により引き起こされかねない。ＳＡＭｅは、肝疾患の治療における効果につき広範囲にテストされ；本発明による持続放出ＳＡＭｅ製剤は肝疾患の１以上の症状からの軽減を供するであろうことが期待される。
【０１２６】
ＳＡＭｅが肝障害の治療に有効であると判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤が肝障害を治療するのにも有効であることが期待される。肝障害の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えられる約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１２７】
アルコール性肝疾患
アルコール乱用は世界中で疾病率および死亡率の主要原因である。米国において、男性の１０％および女性の３％ほどが、アルコールの使用と関係した持続的な問題に苦しむと推測される。米国精神医学会により公表された精神障害の診断および統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版は、アルコール使用障害を「アルコール依存症」および「アルコール乱用」に分割する。アルコール依存症は、飲酒の中止に際して耐性の証拠および／または振戦せん妄（ＤＴ）またはアルコール離脱性痙攣（ラム発作）のごとき離脱症状により示される。アルコールは身体の多数の臓器系に影響するが、おそらく、中枢神経系および肝臓が最も顕著に影響される。摂取されたアルコールのほとんどすべてが、肝臓で代謝され、過剰なアルコール使用は急性および慢性の肝炎に導きかねない。アルコール乱用に起因する肝硬変は、米国における１０の主要な死因のうちの１つである。
【０１２８】
剖検研究で得られたデータから、１０％〜１５％の間のアルコール中毒者が死亡時点で硬変を有するようである。いくらかのアルコール中毒者が肝疾患を発生し、他のものが発生しない理由は知られていない。１つの可能性は、いくらかのアルコール中毒者を肝疾患にかかり易くする遺伝因子が存在することである。また、いくらかのデータは、Ｃ型肝炎ウィルスでの慢性感染症のごとき共同要因がアルコール中毒者において硬変の進行のリスクを増加し得ることを示唆する。一般的には、等量のアルコールを飲む女性は、肝疾患の発生につき男性よりも高リスクにあり、これは恐らく、吸収に先立つ胃におけるアルコール性代謝の減少のためである。
【０１２９】
脂肪肝
脂肪肝（または脂肪肝臓症または脂肪変性肝炎）は、脂質の大きな液胞が肝細胞（肝臓の細胞）に蓄積する可逆的な疾患である。それは慢性アルコール中毒症および肥満症でのごとき各種疾患により引き起こされ得る。肝細胞中のトリグリセリド（脂肪）の蓄積は肝臓を拡大し得る。
【０１３０】
アルコールおよび薬物のごとき多数の化学薬品は脂肪肝を引き起こしかねない。また、脂肪肝は糖尿病、および妊娠（妊娠時の急性脂肪肝）において生じかねない。また、それは飢餓（特に急速な体重損失）および肥満症の双方で見ることができる。加えて、それは硬変への進行を示し得る肝炎の軽症の症状である。
【０１３１】
脂肪化は、トリグリセリド（中性脂肪）の細胞質内の蓄積を表わす。最初に、肝細胞は核の周囲の小さな脂肪液胞（リポソーム）、微小胞脂肪化を示す。後期では、液胞のサイズは増加し、核を細胞の周囲に押す−マクロ小胞脂肪化。これらのビヒクルは、良好に描写され、脂肪が組織プロセシング中に溶解するために光学的に空になる。大きな液胞は脂肪嚢胞を生成して合体し得る−それらは不可逆性の病変である。
【０１３２】
重症の脂肪肝は、脂肪性肝炎と呼ばれる状態である炎症を伴う。炎症の程度は、肝疾患のより重篤な形態の最終的に肝硬変へのその進行に関連する。これがウイルス性肝疾患がない非アルコール性の患者に生じるならば、その疾患は非アルコール性脂肪性肝炎と名付けられる。
【０１３３】
ＳＡＭｅが肝障害の治療に有効であると判明したために、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤が脂肪肝のごとき肝障害を治療するのに有効であることが期待される。脂肪肝の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与える約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１３４】
肝炎
肝炎は肝臓の炎症を特色とする消化器病学的疾患である。臨床的症状および予後ならびに療法は原因に依存する。肝炎は、倦怠感、関節痛、腹痛、最初の５日間に１日当たり２〜３回の嘔吐症状、食欲不振、暗色尿、発熱、肝腫大（肝臓の拡大）、および黄疸（目および皮膚が黄色になる黄疸）により特徴付けられる肝臓の炎症である。いくつかの慢性形態の肝炎はごくわずかのこれらの徴候を示し、長年の炎症が結合組織により肝細胞の置換に導いた場合に単に存在し；この疾患プロセスは肝硬変と呼ばれる。また、ある種の肝機能検査は肝炎を示すことができる。
【０１３５】
ウイルス性肝炎：急性肝炎のほとんどの症例はウイルス感染：Ａ型肝炎；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；Ｄ型肝炎；Ｅ型肝炎；Ｇ型肝炎による。肝炎ウイルスに加えて、他のいくつかのウイルスは、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、黄熱病等を含めた肝炎を引き起こしかねない。
【０１３６】
Ａ型肝炎：Ａ型肝炎または感染性黄疸は、汚染された食物のごとき方法を介してヒトに伝搬された口糞便経路により伝搬されたヘパトウイルス（元来エンテロウイルス属と考えられた）である。それは、急性形態の肝炎を引き起こし、慢性期を有さない。患者の免疫系は、将来の伝染に対する免疫を与えるＡ型肝炎に対する抗体を作製する。Ａ型肝炎の人々は、安静にし、水分補給するように保ち、アルコールを回避するように助言される。Ａ型肝炎から終身伝染を予防するワクチンが入手可能である。Ａ型肝炎は個人的接触、生のシーフードの消費または汚染水の飲用を介して広がりかねない。これが主として第三世界の国々で生じる。厳格な個人衛生および生および皮をむかれた食品の回避は、感染を予防するのに役立つことができる。感染した人は、第１の症状の出現の２週間後に便通でＡ型肝炎ウイルスを既に排泄し始める。伝染および病気の始まりの間の時間は、１５〜４５日間かかり、罹患者の約１５％は、最初の診断後６か月から１年に症状の再発を経験し得る。
【０１３７】
Ｂ型肝炎：Ｂ型肝炎は急性および慢性の肝炎の双方を引き起こしかねない。慢性肝炎は、最初の感染後にウイルスを除去できない患者の１５％に発症する。伝染の同定方法は、血液（輸血、今やまれである）、入れ墨（素人または専門的の双方で行われた）、性的（性交または血液もしくは体液との接触を介して）、または子宮内（ウイルスが胎盤を交差できるので、母親から彼女の胎児へ）を含む。しかしながら、約半分のケースにおいて、感染源は決定できなかった。血液接触は、静脈注射用薬物使用における注射器の共有、カミソリ刀のごとき髭剃り用付属品、または感染した人の創傷への接触により生じかねない。注射針交換プログラムは、予防の形態として多数の国々で創製された。米国において、患者の９５％は彼らの伝染を取り除き、Ｂ型肝炎ウイルスに対する抗体ができている。患者の約５％は伝染を取り除かず、慢性感染症を発生する；これらの人々だけがＢ型肝炎の長期的合併症のリスクがある。
【０１３８】
慢性Ｂ型肝炎の患者は、Ｂ型肝炎に対する抗体を有しているが、これらの抗体は罹患した肝細胞のＤＮＡにそれ自体を確立する伝染を取り除くのには十分ではない。抗体と結合したウイルスの連続した産生は、これらの患者で見られた免疫複合疾患が起こり得る原因である。Ｂ型肝炎から終身伝染を予防するワクチンは入手可能である。Ｂ型肝炎感染症の結果、慢性肝炎、硬変および肝細胞癌の合併症により世界中の１年当たり５００,０００〜１,２００,０００名が死亡する。Ｂ型肝炎は、多数の（主として東南アジア）国々において固有であり、肝硬変および肝細胞癌を大きなキラーとする。慢性Ｂ型肝炎伝染の人々につき利用可能な３つのＦＤＡ承認の治療オプション：アルファ−インターフェロン、アデホビルおよびラミブジンが存在する。治療上約４５％の人において、持続的な応答が達成する。
【０１３９】
Ｃ型肝炎：Ｃ型肝炎（元来「非Ａ非Ｂ型肝炎」）は、血液（２部分の血液が混合される場合の性的接触を介するものを含む）との接触を介して伝染しかねない。Ｃ型肝炎は、肝硬変で完結する慢性形態の肝炎に導き得る。それは１０〜２０年間無症候性のままとなりかねない。ワクチンは、Ｃ型肝炎についての入手可能なワクチンはない。Ｃ型肝炎の患者は、彼らがＡ型またはＢ型肝炎のいずれかにかかるならば、重篤な肝炎に陥り易く、したがって、彼らが既に免疫でないならば、全てのＣ型肝炎患者はＡ型肝炎およびＢ型肝炎に対して免疫になるべきである。しかしながら、Ｃ型肝炎はそれ自体非常に致死性のウイルスであり、肝臓の硬変を引き起こしかねない。そのウイルスは、早期に検出されれば、インターフェロンおよび抗ウイルス薬リバビリンの組合せにより治療できる。ウイルスの遺伝子型は、この治療方法に対する応答の割合を決定する。
【０１４０】
Ｅ型肝炎：Ｅ型肝炎はＡ型肝炎に類似する症状を生成するが、それはいくらかの患者、特に妊娠している女性において劇症のコースを取りかねなく；それはインド亜大陸においてより蔓延している。
【０１４１】
Ｇ型肝炎：もう一つのタイプの肝炎のＧ型肝炎は同定されており、恐らく血液および性的接触により広がる。しかしながら、それが肝臓において主として複製されないようであるので、それが肝炎を引き起こすか、または肝炎にまさに関係するかについての疑いがある。
【０１４２】
薬物誘発性肝炎：多数の薬物が肝炎を引き起こしかねない。糖尿病性治療薬トログリタゾンは肝炎を引き起こすために２０００年に回収された。しかしながら、多数の患者が、医薬を含めた多数の化学薬品を代謝するのに必要なチトクロームＰ−４５０酵素の１以上を欠いている。薬物性肝炎は、患者が薬剤を代謝できなく、次いで、それが肝臓において肝毒性レベルに蓄積するために、肝臓に一般的には有毒でない薬剤に曝露した外見上健康な患者において生起し得る。
【０１４３】
ＳＡＭｅが肝障害の治療に有効であると判明したので、本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤がまた肝炎、特にＡ型、Ｂ型、Ｃ型または薬剤誘発（化学毒性）の肝炎を治療するのに有効であることが期待される。肝炎の治療のための持続放出ＳＡＭｅ製剤の考えられる投薬は、１日１回（多くとも１日２回）ベースで与えられる約４００〜約３２００ｍｇ／日である。
【０１４４】
持続放出ＳＡＭｅ製剤
本発明は、１日２回(b.i.d.)またはいくらかの好ましい具体例においては１日１回(q.d.)投与用の持続放出ＳＡＭｅ組成物を提供する。種々の方法は、種々の薬物の持続放出組成物を調製するために用いられ；これらの方法の少なくとも１つが本発明により持続放出ＳＡＭｅ組成物を調製するために用いることができることが考えられる。例えば、米国特許第６,７５９,３９５号（その全体を本願明細書の一部とみなす）は、例えば、制御放出コーティングでコーティングしたＳＡＭｅのゼラチンカプセル顆粒内に含むことにより、所望により、アルギン酸ナトリウムおよび／またはステアリン酸のごとき脂肪酸のごとき孔形成剤、あるいはもう一つの水溶性孔形成剤を含むことにより、ＳＡＭｅの持続放出を提供するのに適合できるゼラチンカプセル剤を提供する。本発明の範囲内に考えられる持続放出ＳＡＭｅ組成物のタイプは、浸透投与形態、持続放出マトリックス、パルス放出製剤、および１以上の腸溶コーティングでコーティングされた持続放出製剤を含む。いくつかの具体例において、ＳＡＭｅを含有する持続放出マトリックス（モノリシックコア）は、持続放出コーティングでコーティングでき、それは所望により孔形成剤（アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸または双方のごとき）を含み得る。かくして、本発明によるＳＡＭｅのＥＲ製剤は、その製剤の実質的な部分として、ＳＡＭｅを含む持続放出成分−それは、約２時間を超える、特に約２〜２４、３〜２４または４〜２４時間の期間ＳＡＭｅを放出する成分である、を有するいずれかの処方を含むであろう。ＳＡＭｅが酸化に感受性であるので、いくつかの具体例において、酸化からＳＡＭｅを保護するコーティングでＳＡＭｅをコーティングすることが必要であると考えられる。コーティングは、ＳＡＭｅ顆粒に（例えば、腸溶コーティング、即時放出コーティング、持続放出コーティングまたはその組合せであり得る酸素不浸透性のコーティングを流動床のＳＡＭｅ顆粒にスプレーにより）直接的に適用でき、または例えば、ＳＡＭｅを含有する錠剤またはカプセル剤コアをスプレーまたは浸漬することにより錠剤、カプセル剤または他の投薬形態の外側に適用し得る。いくつかの具体例において、投薬形態は、マトリックスまたは浸透性コア中のＳＡＭｅを含有する錠剤またはカプレット剤であり、酸素不透層は、マトリックスまたは浸透コアの外側に酸素不透層をスプレーすることにより、またはマトリックスまたは浸透コアを酸素不透層材料を含有する溶液に浸漬するにより適用される。いくつかの具体例において、酸素不透層は腸溶コーティングである。いくつかの具体例において、腸溶コーティングが投薬形態上に腸溶コーティングをスプレーするかまたはコアをコーティング材料に浸漬することにより、投薬形態の外側に適用される前に、酸素不透層（例えば、即時放出層）は適用される。ＳＡＭｅおよび投薬形態の外側の間に介入する酸素不透層を生じるコーティングの方法は、適当な結果を生成するであろうと考えられる。
【０１４５】
ＳＡＭｅの顆粒剤：いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは投薬形態にそれを組み入れる前に造粒される。顆粒剤を用いて、さらに加工に適しているサイズおよび一貫性の粒子を形成でき、それは、粒子のコーティング、粒子の錠剤への圧縮、粒子と、マトリックス形成剤、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、凝結防止剤等の１以上の賦形剤との組合せを含み得る。
【０１４６】
いくつかの具体例において、造粒方法は湿式造粒法である。いくつかの具体例において、例えば、ＳＡＭｅの水溶性の塩は水のごとき適当な溶媒に溶解され、乾燥環境、例えば、乾燥空気の加熱した流れ）へスプレーされる。また、他の具体例も可能である。また、いくつかの具体例において、ＳＡＭｅの顆粒剤は１以上の乾式造粒法により達成し得る。いくつかのかかる具体例において、乾式造粒法はスラッギング法である。スラッギングは乾式造粒法であり、ここに、ＳＡＭｅは、所望により１以上の賦形剤と組み合わせて、最初に圧縮してスラッグを形成し、次いでミルして、さらに加工に適している粒子を形成する。いくつかの具体例において、造粒方法はローラーコンパクション法であり、ここに、粉末サイズ拡大は、所望により１以上の湿潤または乾燥賦形剤（例えば、結合剤）と組み合わせてＳＡＭｅを供給し、ローラ装置を通して、続いての乾燥（必要ならば）、ミルし、圧縮されたＳＡＭｅ混合物をサイズ処理して所望のサイズを有する顆粒を形成することにより、達成される。
【０１４７】
いくつかの具体例において、次いで、造粒されたＳＡＭｅは、酸素不浸透性コーティング材料、腸溶コーティング材料、顆粒からＳＡＭｅの放出を遅延させるコーティングまたはそれらの２以上の組合せのごときコーティング材料をＳＡＭｅにスプレーすることによりコーティングでき、次いで、適当な投薬形態に組み入れられ得る。例えば、造粒されたＳＡＭｅは最初に酸素不透層で、次いで腸溶コーティングでスプレーコーティングし、適当なサイズのゼラチンカプセルに導入し得るか、または１以上の賦形剤（例えば、１以上の結合剤、マトリックス形成剤、希釈剤、凝結防止剤等）と組み合わせて、浸透性持続放出製剤用の錠剤、カプレット剤またはコアに圧縮し得る。もう一つの例として、造粒したＳＡＭｅは、持続放出層でスプレーコーティングし、適当なサイズのゼラチンカプセルに導入するか、またはさらに１以上の賦形剤（例えば、１以上の結合剤、マトリックス形成剤、希釈剤、凝結防止剤等）と組み合わせて、浸透性持続放出製剤用の錠剤、カプレット剤またはコアに圧縮し得る。他の具体例において、造粒したＳＡＭｅは、酸素不透層でスプレーコーティングし、次いで、持続放出マトリックスに組み入れ、次いで、錠剤またはカプレット剤を形成するために圧縮後に、腸溶コーティング、即時放出コーティング、持続放出のコーティングまたはそれらの２以上のいくらかの組合せでコーティングし得る。他の具体例において、造粒したＳＡＭｅは、持続放出マトリックスに組み入れてコアを形成でき、次いで、酸素不透層として機能する即時放出コーティングのごときコーティングでコーティングされる。次いで、コーティングされたコアは、腸溶コーティングでコーティングし得るか、またはいくつかの具体例において、そのまま用いられ得る。他の具体例において、造粒したＳＡＭｅは、持続放出マトリックスに組み入れてコアを形成して、次いで、酸素不浸透性の腸溶コーティングでコーティングし得る。
【０１４８】
いくつかの具体例において、湿式または乾式圧縮法から得たＳＡＭｅの顆粒は、２つの集団に分割でき、その一方は、第１のコーティングを受け、他方は、第１のコーティングとは異なる特性を有する第２のコーティングを受ける。コーティングの異なった特性は化学的性質、物理的性質または双方の差による。化学的性質に関しては、コーティングは、組成（例えば、１つのコーティングは第１の組成を有する持続放出コーティングで、また、第２は異なった組成を有する持続放出コーティングであり得る）、物理的性質（例えば、１つのコーティングは他方より厚くできる）または双方の点で異なり得る。物理的性質に関しては、顆粒の集団の最終質量に関連したコーティングの質量（「相対的な質量」）は、容易に計算でき、２つの集団の粒子間のコーティングの厚みの差は、集団が同じ粒度分布を実質的に有し、２つのコーティングには同じ組成を実質的に有する場合に推測し得る。いくつかの具体例において、第１および第２コーティングがそれらの厚みおよび／または相対重量の点から異なる。いくつかの具体例において、第１および第２コーティングは同じ構成を有するが、それらの厚みおよび／または相対重量の点から異なる。いくつかの具体例において、第１および第２コーティングは、同一または同様の厚みおよび／または相対重量の双方であるが、組成において異なる。いくつかの具体例において、第１および第２コーティングは双方とも遅延放出コーティング（所望により酸素不浸透性でもあり得る）であるが、厚みおよび／または相対重量において異なる。次いで、いくつかの具体例において、顆粒の２つの集団はカプセル（例えば、ゲルカプセル）へ導入されるか、または錠剤またはカプレット剤へ圧縮し得る。いくつかの特定の具体例において、顆粒の第１の集団は、第１の厚みの持続放出または制御放出のコーティングでコーティングされ、第２の集団の顆粒は、第２の厚みの同じもしくは異なった持続放出または制御放出コーティングでコーティングされ；次いで、顆粒の２つの集団は、結合剤、希釈剤、凝結防止剤等のごとき１以上の賦形剤と組み合せ、次いで、圧縮して錠剤、錠剤コアまたはカプレット剤を形成する。錠剤コアは、例えば、腸溶コーティング、浸透性コーティング（孔形成剤および／またはレーザードリル穴を含み得る）、抗酸化コーティング、保護コーティングまたは他のコーティングで、さらにコーティングし得る。単回投薬形態（錠剤、コア、カプレット剤、カプセル剤等）における第１の集団の顆粒−対−第２の集団の比率を調節して、所望の放出プロフィールを達成し得る。いくつかの具体例において、第１の集団の顆粒−対−第２の集団の比率は、１：２０〜２０：１（ＳＡＭｅ重量による）の範囲にある。いくつかの具体例において、２つの集団の顆粒は、第３のコーティングまたは非コーティングの集団の顆粒と組み合わせ得る。第３集団の顆粒上のコーティングは、存在すれば、第１および第２集団の顆粒ものとは異なるであろう。いくつかのかかる具体例において、第１および第２、第２および第３ならびに第１および第３の顆粒の比率は、各々、１：２０〜２０：１、１：２０〜２０：１ならびに１：２０〜２０：１（ＳＡＭｅ重量による）であろう。
【０１４９】
いくつかの具体例において、湿式または乾式の圧縮方法から得たＳＡＭｅの顆粒は、２つの集団に分割でき、２つの集団の集団が単回投薬形態において組み合わせる前に、その一方は、さらにコーティングされない。コーティングされた集団は、あるコーティングを受け、次いで、カプセル（例えば、ゲルカプセル）に組み合わせるか、または錠剤、錠剤コアまたはカプレット剤へ圧縮し得る。錠剤、コアまたはカプレット剤の形成において、２つの集団の顆粒は、所望により結合剤、希釈剤、凝結防止剤等のごとき１以上の賦形剤と組合せ；次いで、賦形剤と所望により混合された顆粒は圧縮されて、錠剤、錠剤コアまたはカプレット剤を形成する。錠剤コアは、例えば、腸溶コーティング、浸透性コーティング（孔形成剤および／またはレーザードリル穴を含み得る）、抗酸化コーティング、保護コーティングおよび／または他のコーティングでさらにコーティングし得る。単回投薬形態（錠剤、コア、カプレット剤、カプセル剤等）における第１の集団の顆粒−対−第２の集団の比率を調節して、所望の放出プロフィールを達成し得る。いくつかの具体例において、第１の集団の顆粒−対−第２の集団の比率は、１：２０〜２０：１（ＳＡＭｅ重量による）の範囲にある。
【０１５０】
持続放出マトリックス：有効成分、増量剤、結合剤および種々の他のタイプの賦形剤を組込むマトリックス錠剤システムは、種々の活性医薬成分(ＡＰＩ)で使用して、持続放出投与形態を提供されている。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）は、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム等のごとき他のマトリックス成分と一緒に用いて、制御放出送達システムを形成している。（米国第４,６０１,８９４号；米国第４,６８７,７５７号；および米国４,６９５,５９１号（各々をここに出典明示して本願明細書の一部とみなす）参照。）また、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシビニルポリマーも用いられた。（ここに出典明示して本願明細書の一部とみなす米国第４,６８０,３２３号参照）。親水性マトリックスは、制御放出医薬の賦形剤として有用な流れるように動く直接的に圧縮可能な顆粒、複合多糖類および複合多糖類に架橋できる多糖材料を含む。（ここに出典明示して本願明細書の一部とみなす米国第４,９９４,２７６号参照。）実際に、種々の持続放出マトリックスは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース等のごとき１以上のアルキル化セルロース誘導体を用いて調製されている（米国第４,３８９,３９３号；米国第４,５２５,３４５号；米国第４,５５６,６７８号；米国第４,６９２,３３７号；米国第４,７５６,９１１号；米国第５,０７３,３８０号；米国第４,９６８,５０９号；米国第５,４６２,７４７号；  米国第５,５４３,１５４号；  米国第５,４３９,６８７号；米国第５,２６４,４４６号（その各々をここに出典明示してその全てを本願明細書の一部とみなす）参照。）いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは、マトリックス形成剤、所望により１以上の疎水性バリアー形成剤および／または１以上の凝結防止剤（例えば、微粉化された二酸化ケイ素および／またはケイ酸アルミニウムマグネシウム）と組み合わせる。いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、所望により軽質流動パラフィンおよび／またはステアリン酸マグネシウムの一方または双方と組み合せ、造粒（例えば、本願明細書に記載したスラッグまたはローラー圧縮）に付し、１以上の賦形剤（例えば、１以上の凝結防止剤）と組み合せ、次いで、圧縮して錠剤または錠剤コアを形成する。いくつかの特定の具体例において、ＳＡＭｅは、適当な量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質流動パラフィンおよびステアリン酸マグネシウムと組み合せ；次いで、その混合物をスラッグし、さらなるステアリン酸マグネシウムと組み合せ；最後に、その混合物を圧縮して錠剤または錠剤コアを形成する。
【０１５１】
浸透製剤
浸透タイプ持続放出錠剤は、従来の錠剤に外観において外部的に類似している。しかしながら、浸透製剤の内部は、半透膜に囲まれた浸透的な活性薬物コアを含む。コアは２層：薬物を含む「活性」層、および薬理学的に不活性の（しかし浸透的に活性な）成分を含む「プッシュ」層に分けられる。錠剤を囲む膜は水に対して浸透性であるが、薬物または浸透賦形剤に浸透性ではない。胃腸からの水が錠剤へ吸収されると、圧力は浸透層中で増加し、薬物層に対して「プッシュ」し、その結果、錠剤の薬物側の膜において小さく、レザードリルされた開口部を介して薬物を放出させる。薬物送達は、浸透勾配が一定のままである限りは本質的に一定であり、次いで徐々にゼロに落ちる。錠剤の生物学的に不活性な成分はＧＩ輸送の間に無傷のままであり、不溶性の殻として糞便中で排泄される。
【０１５２】
２層を含み、本願明細書の開口部を有する持続放出コーティングでコーティングされた浸透製剤を用いて、ゼロ次放出を提供している。一般的に、その製剤は、ＡＰＩおよび少なくとも１つのマトリックス成分を含む第２のマトリックス層でオーバーレイされた第１の浸透層により調製される。次いで、２つの層は半浸透性コーティングでコーティングされる。（半浸透性コーティングは水に浸透性であるが、ＡＰＩには浸透性ではない）。第１の半浸透性コーティングは、第２の半浸透性コーティングでコーティングでき、その場合には、内部の半浸透性コーティングは徐々に溶解する孔形成成分を取り込むことができ、それにより、経時的な水の進入の割合の増加を可能とする。次いで、開口部は水浸透性のコーティングまたはコーティング群を介して形成され、それは、水浸透性のコーティングまたはコーティング群を介して吸収された水の浸透の影響下でＡＰＩの退出を可能にする。（例えば、米国第２００５／０１５８３８２号参照。）
【０１５３】
他の浸透放出組成物は、ＡＰＩを不溶性膨潤剤と混合し、浸透コアを形成することにより形成され、それにつき、本願明細書の開口部を有する半浸透性コーティングを圧力形成される。（ここに出典明示して本願明細書の一部とみなす第６,３６５,１８５号参照。）
【０１５４】
腸溶コーティング：胃液（ｐＨ約１〜４）におけるＳＡＭｅの相対的な不安定性により、いくつかの具体例において、腸溶コーティングで本発明の持続放出ＳＡＭｅ組成物をコーティングすることが必要であり得る。一般的には、腸溶コーティングは、胃（ｐＨ約１〜４）において不溶性であるが、腸（ｐＨ約６〜８）の一般的なｐＨで可溶であるいずれかの医薬上許容されるコーティングであり得る。また、腸溶コーティングは、それがコーティングする錠剤の一部分に関して不活性であるべきである。この点では、即時放出コーティングのごとき中間コーティングで持続放出コアをコーティングし、次いで、腸溶コーティングで中間コーティングをコーティングできると考えられる。かくして、中間コーティング（例えば、即時放出コーティング）は、考えられる本発明のいくつかの具体例において、腸溶コーティングおよび持続放出コアの間の不活性なバリアーを提供できる。持続放出コアがマトリックスタイプまたは浸透コアタイプのいずれでも、このタイプの構造を用い得る。実際に、米国第２００５／０１５８３８２号は、持続放出コアと反応しない腸溶コーティング、または腸溶コーティングでコーティングした即時放出コーティングのいずれかでスプレーまたは浸漬コーティングし得る浸透性およびマトリックスタイプの持続放出コアの双方を記載する。
【０１５５】
パルス放出
いくつかの具体例において、本発明の製剤は、動物の胃腸管の近位小腸、遠位小腸または結腸領域に治療量のＳＡＭｅを送達できるＳＡＭｅを含む制御放出医薬組成物を含み得る。いくつかの具体例において、本発明は、下記成分を含み得るＳＡＭｅを含む制御放出医薬組成物を提供し、その各々は、ＳＡＭｅ：（Ａ）投与後約１時間以内に放出されるＳＡＭｅの即時放出（ＩＲ）成分；（Ｂ）投与後約２時間〜約２４時間、約３時間〜約２４時間または約４時間〜約２４時間の期間にわたり体内に放出されるＳＡＭｅを含む遅延放出（ＤＲ）成分を含む。いくつかの具体例において、本発明は、第１の集団のＳＡＭｅ含有粒子を含む第１の成分、および第２の集団のＳＡＭｅ含有粒子を含む第２の成分を含む複数粒子の制御放出組成物を考える。第１の成分は、第１の放出プロフィールを有する即時放出成分、制御放出成分または遅延放出成分であり得る。第２の成分の有効成分含有粒子は、制御放出コーティングでコーティングし得るか、または制御放出マトリックス材料中で提供し得る。第２の成分のＳＡＭｅ含有粒子が制御放出コーティングでコーティングされる具体例において、第２の集団の粒子に適用されたコーティングは、第１の集団の粒子からのＳＡＭｅの放出および第２の集団の粒子からのＳＡＭｅの放出間の遅延を引き起こす。同様に、第２の集団の粒子における制御放出マトリックス材料の存在は、第１の集団の粒子からのＳＡＭｅの放出および第２の集団の粒子からのＳＡＭｅの放出間の遅延を引き起こす。遅延の期間は、制御放出コーティングの組成および／または量の変更および／または利用された制御放出マトリックス材料の組成および／または量の変更により変動し得る。かくして、遅延の期間は、所望の血漿プロフィールを達成するように設計できる。経口送達に続いて、操作において組成物はパルス方法で有効成分または有効成分群を送達できる。
【０１５６】
より詳細に前記に言及されるように、複数粒子組成物は２以上の集団の顆粒を含み得る。
第１の集団の顆粒は、第１のコーティングでコーティングでき、第２の集団の顆粒は、第２のコーティングでコーティングできるか、またはコーティングを欠いてもよい。いずれの場合においても、第１の集団および第２の集団は、それらの各々のコーティングの物理的、化学的または物理化学的特性の点で相互に異なる。いくつかの具体例において、第１の集団の顆粒の溶解は、遅延放出または制御放出コーティングで顆粒をコーティングすることにより、第１の遅延期間だけ遅延でき、一方、第２の集団の顆粒の溶解は、より速い溶解のコーティング、より薄い層のコーティングまたは無コーティングで第２の集団をコーティングすることにより、より小さな遅延期間（遅延無しを含む）だけ遅延できる。いくつかの具体例において、ｐＨ６〜８での１を超える集団の顆粒を含む製剤の溶解プロフィールは、経時的な複数モードの溶解プロフィールを示すであろう。いくつかの具体例において、ｐＨ１〜４（例えば、ｐＨ１）での１を超える集団の顆粒を含む製剤の溶解プロフィールは、経時的な複数モードの溶解プロフィールを示すであろう。いくつかの具体例において、１を超える集団の顆粒を含む製剤の投与後に得たＳＡＭｅについての血漿濃度曲線は、経時的に複数モードとなるであろう。いくつかの具体例において、１を超える集団の顆粒を含む製剤の投与後に得たＳＡＭｅについての血漿濃度曲線は、本質的に平坦−すなわち、それは、少なくとも約６、８、１０または１２時間の期間にわたり（べースラインを超えて）約１０％、１５％、３０％または４０％未満で変動する、であるＳＡＭｅについての血漿濃度曲線を示すであろう。
【０１５７】
本発明の複数粒子の制御放出組成物は、さらに、ＳＡＭｅと互換性をもつ、および１を超えるさらなる有効成分ならば相互に互換性をもつ１以上のさらなる有効成分を含み得る。いくつかの具体例において、本発明の複数粒子の制御放出成分は、Ｂ１２、葉酸またはその双方と組み合わせた本発明のＳＡＭｅの治療上有効量の制御放出形態を含み得る。いくつかの典型的な具体例において、ＳＡＭｅ粒子は、ＳＡＭｅおよび／または葉酸間の相互作用を防止するためにＢ１２および／または葉酸を含有する粒子とは別々にコーティングし得る。Ｂ１２および／または葉酸は、例えば、Ｂ１２および／または葉酸を含有する粒子を適当な即時放出または制御放出コーティングでコーティングすることにより、即時放出または制御放出製剤に組み込み得る。
【０１５８】
投与に際して本発明の複数粒子の制御放出製剤により生成された血漿プロフィールが、連続して与えられた２以上の即時放出投与形態の投与により生成された血漿プロフィールに実質的に類似しているために、本発明の複数粒子の制御放出組成物は、かかる血漿プロフィールが望ましい有効成分を投与するのに特に有用である。いくつかの具体例において、１日２回投薬も考えられるが、制御放出組成物は１日１回投薬を支持するであろうことが考えられる。
【０１５９】
また、本発明は、発明による組成物を含むＳＡＭｅの固形経口投薬形態を提供する。本発明の固形経口投薬形態はさらにＢ１２、葉酸またはその双方を含み得る。
【０１６０】
各成分からのＳＡＭｅの放出についての時間放出特性は、存在し得る賦形剤またはコーティングのいずれかを改変することを含めた各成分の組成の改変により変更し得る。特に、かかるコーティングが存在するならば、ＳＡＭｅの放出は、粒子上での制御放出コーティングの組成および／または量の変更により制御し得る。１を超える制御放出成分が存在するならば、これらの各成分についての制御放出コーティングは、同じであっても異なっていてもよい。同様に、制御放出が制御放出マトリックス材料の包含により促される場合、ＳＡＭｅの放出は、利用される制御放出マトリックス材料の選択および量により制御し得る。制御放出コーティングは、各成分中で、個々の特定の成分の所望の遅延時間を生み出すのに十分であるいずれかの量で存在し得る。制御放出コーティングは、各成分中で、成分間の所望のタイムラグを生み出すのに十分であるいずれかの量で事前設定し得る。
【０１６１】
また、各成分からのＳＡＭｅの放出についての遅延は、存在し得るいすれかの賦形剤およびコーティングを改変することを含めた各成分の組成を改変することにより変更し得る。例えば、第１の成分は、ＳＡＭｅが小腸の入場に際して実質的に直ちに放出される即時放出成分であり得る。第２の成分は、例えば、ＳＡＭｅが長期間にわたる制御様式で放出される持続放出成分であり得る。
【０１６２】
当業者により十分に理解されるように、血漿濃度曲線の正確な性質は前記の要因のすべての組合せにより影響されるであろう。特に、各成分においてＳＡＭｅの送達（およびかくして作用開始）間の遅延は、存在するならば、各成分の組成およびコーティングを変更することにより制御し得る。かくして、各成分の組成の変更、および遅延の変更により、多数の放出および血漿プロフィールが得られ得る。各成分からのＳＡＭｅの放出間の遅延の期間および各成分からの放出の性質（すなわち、即時放出、徐放性等）に依存して、血漿プロフィールにおけるパルスは良好に分離され、明確に規定されたピークであり得る（例えば、遅延が長い場合）か、またはパルスは、ある程度重ね合し得る（例えば、遅延が短い場合）。
【０１６３】
もう一つの具体例において、本発明による複数粒子の制御放出組成物は、即時放出成分および少なくとも１つの制御放出成分を有し、即時放出成分は、第１の集団のＳＡＭｅ含有粒子を含み、制御放出成分は、第２および引き続いての集団のＳＡＭｅ含有粒子を含む。第２および引き続いての制御放出成分は、制御放出コーティングを含み得る。加えてまたは別法として、第２および引き続いての制御放出成分は制御放出マトリックス材料を含み得る。操作において、例えば、単一制御放出成分を有するかかる複数粒子の制御放出組成物の投与の結果、特有のパルス血漿濃度レベルのＳＡＭｅを生じ、ここに、組成物の即時放出成分は、血漿プロフィールにおける第１のピークを生じさせ、制御放出成分は、血漿プロフィールにおける第２のピークを生じさせる。１を超える制御放出成分を含む本発明の具体例は、血漿プロフィールにおけるさらなるピークを生じさせる。
【０１６４】
本発明による複数粒子の制御放出組成物は、パルス方法で有効成分の放出を促すいずれかの適当な投薬形態に組み込まれ得る。例えば、投薬形態は、即時放出および制御放出成分を構築する粒子を含有する集団の有効成分のブレンドであり得、そのブレンドは、硬または軟ゼラチンカプセルのごとき適当なカプセルに充填される。別法として、異なる個々の集団の有効成分含有粒子は、ミニ錠に（所望によりさらなる賦形剤と）圧縮され、適当な割合でカプセルに引き続いて充填し得る。もう一つの適当な投薬形態は多層錠のものであり、複数粒子の制御放出組成物の第１の成分を１層に圧縮して、第２の成分は、多層錠の第２の層として加える得る。
【０１６５】
好ましくは、操作において、本発明の組成物およびその組成物を含有する固形経口投薬形態は、第１の成分中に含有された有効成分の実質的にすべてが第２の成分からの有効成分の放出に先立って放出されるように、有効成分を放出する。第１の成分が即時放出成分を含み得る場合に、例えば、即時放出成分において有効成分の実質的にすべてが放出されるまで、第２の成分からの有効成分の放出が遅延することが望ましい。第２の成分からの有効成分の放出は、制御放出コーティングおよび／または改変された放出マトリックス材料の使用により前記のごとく遅延し得る。
【０１６６】
複数投薬単位での投薬
いくつかの具体例において、本発明は、治療上有効量のＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、またはその医薬上許容される塩を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される１以上の疾患の治療を提供する。いくつかの特定の具体例において、治療上有効量は、１日１回ベースで投与される。いくつかの具体例において、１日１回用量は単回投与単位−例えば、単回の錠剤、カプセル剤、カプレット剤等において投与し得る。他の具体例において、用量は、複数の錠剤、カプセル剤またはカプレット剤として投与し得る。いくつかの具体例において、例えば、１日当たり４００〜３２００ｍｇのＳＡＭｅの投薬は、単位用量当たり１００〜１６００ｍｇのＳＡＭｅの２、３、４、またはそれを超える錠剤、カプセル剤またはカプレット剤に分割し得る。いくつかの好ましい具体例において、一日用量は、１用量当たり１００〜８００ｍｇのＳＡＭｅの２、３、４またはそれを超える錠剤、カプセル剤またはカプレット剤である。言及し得る特定の投与計画は、１単位当たり２００、４００または８００ｍｇのＳＡＭｅの４単位；１単位当たり１００、１５０、２００、３００、４００、６００または１,０００ｍｇのＳＡＭｅの３単位；１単位当たり２００、４００、８００または１６００ｍｇの２単位である：各ケースにおいて、投薬単位の形態は、カプセル、錠剤、カプレット剤または他の適当な持続放出製剤単位であり得る。
【０１６７】
いくつかの具体例において、持続放出ＳＡＭｅは、複数の一日用量に分割し得る。いくつかの特定の具体例において、持続放出ＳＡＭｅは、２の一日用量に分割し得る。各用量は、単回投与単位、例えば、単回の錠剤、カプセルまたはカプレット剤として投与でき、複数の投薬単位に分割し得る。いくつかの具体例において、１用量当たり約１００〜約１６００ｍｇのＳＡＭｅの１日２回の用量は、１単位当たり約１００〜約８００ｍｇのＳＡＭｅの１〜４の投薬単位に分割し得る。各ケースにおいて、投薬単位の形態は、カプセル、錠剤、カプレット剤または他の適当な持続放出製剤単位であり得る。
【０１６８】
摂食−対−絶食時の投薬
本発明のいくつかの具体例において、患者が摂食したまたは絶食した（例えば、一晩に少なくとも約６、特に約８時間）ことを保証することは有利であり得る。本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤が患者に投与されると同時に、直前（すなわち、約３０分未満、特に約１５分未満）、または投与後すぐ（約１０分間未満）に投与された食物または炭酸飲料は、胃内容排出の速度を増加させて、かくして、持続放出製剤からのＳＡＭｅの摂取の速度を増加し得ることが考えられる。かくして、いくつかの具体例において、本発明は食物または炭酸飲料と共に本発明の持続放出ＳＡＭｅ製剤を投与することを考える。かかる場合には、ＳＡＭｅの作用開始が、持続放出ＳＡＭｅ製剤の長時間作用性の特徴にかなりには影響せずに促進されるであろうことが考えられる。
【０１６９】
他の有効成分とのＳＡＭｅの組合せ
本発明のいくつかの具体例において、ＳＡＭｅは、葉酸、Ｂ１２、１以上の以下のもの：変形性関節症、慢性関節リウマチ線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害の治療のための化合物のごとき１以上の有効成分と組み合せ得る。葉酸、Ｂ１２またはその双方のレベルの抑制がＳＡＭｅ生成の低下と関連するので、同時に、外因性の持続放出ＳＡＭｅでＳＡＭｅを捕捉しつつ身体の自然な能力を増強することにより、ＳＡＭｅの補足を増加し得ることが考えられる。いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは、単回投薬形態で、葉酸、Ｂ１２またはその双方のごときもう一つの有効成分または他の有効成分と組み合せ得る。他の具体例において、ＳＡＭｅは、葉酸、Ｂ１２または双方のごとき有効成分とは別々に投与し得る。いくつかのかかる具体例において、本発明による持続放出ＳＡＭｅ投薬形態は、葉酸、Ｂ１２または双方、１以上の以下のもの：変形性関節症、慢性関節リウマチ線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害の治療のための化合物のごときもう一つの有効成分を含む別々の製剤を含むキットに含まれ得る。また、かかるキットのいくつかの具体例において、キットは、ＳＡＭｅを共投与するおよび１以上のさらなる成分についての説明書を含む。
【０１７０】
ＳＡＭｅおよび葉酸での併用療法
本発明のいくつかの具体例において、ＳＡＭｅは単回投薬形態において葉酸（ビタミンＢ９）と組み合せ得る。また、単回の投薬形態は、後記されるように、Ｂ１２のごとき１以上のさらなる有効成分を含有し得る。葉酸についての参照一日摂取量（ＲＤＩ）は、健康な男性について約４００μｇ／日、妊婦について約６００μｇ／日および授乳中の女性については約５００μｇ／日の範囲にある。１０００μｇ／日以内の葉酸の補足が、本発明の持続放出ＳＡＭｅと共投与し得ることが考えられる。この点では、葉酸は本発明による持続放出ＳＡＭｅと混合でき、持続放出ＳＡＭｅ投薬形態の外側の即時放出コーティングに含有でき、持続放出ＳＡＭｅ投薬形態の内部の即時放出コアに含有し得ることは注目される。
【０１７１】
本発明のいくつかの具体例において、ＳＡＭｅおよび葉酸は別々の投与形態において投与し得る。別々の各投与形態は、後記されるごとく、Ｂ１２のごとき１以上のさらなる有効成分を含み得る。葉酸の投薬形態は、１日当たり約１〜約１０００μｇ、特に約２００〜約１０００μｇ、さらに特に約４００〜約６００μｇの葉酸を含有し得ることが考えられる。いくつかのかかる具体例において、持続放出ＳＡＭｅ製剤形態および葉酸投薬形態は、２つの投与形態の共投与用のキットに包装され得る。また、いくつかの特定の具体例において、キットは、２つの投与形態の共投与のための説明書を含み得る。２つの投与形態は、同時にまたはその日の異なる時間に投与し得る。
【０１７２】
ＳＡＭｅおよびＢ１２での併用療法
本発明のいくつかの具体例において、ＳＡＭｅは単回投薬形態においてＢ１２と組み合せ得る。また、単回投薬形態は、前記のごとく、１以上の、葉酸のごときさらなる有効成分を含み得る。Ｂ１２についての最小推奨毎日必要量は、欧州における１日当たり約１μｇから米国における１日当たり約２.４μｇの範囲にあり、１日当たり０.１〜約１０μｇの範囲が、Ｂ１２欠乏を直すための補足に提案されている。Ｂ１２は、肉、鶏肉、卵およびチーズのごとき食物中に一般的である。非菜食は１日当たり１〜２ｍｇのＢ１２と同じくらいを含み得る。Ｂ１２の耐容用量の上限がまだ決定されていないが、１日当たり約１〜約２０００μｇ、特に約２〜約１０００μｇ、さらに特に、約４〜約１００μｇのＢ１２は、本発明による持続放出ＳＡＭｅでのＢ１２の共投与に適する用量であろうことが考えられる。これに関して、Ｂ１２は、本発明による持続放出ＳＡＭｅと混合され得るか、または持続放出ＳＡＭｅ投薬形態の外側の即時放出コーティングに含有され得るか、または持続放出ＳＡＭｅ投薬形態の内部即時放出コアに含有され得ることが注目される。
【０１７３】
本発明のいくつかの具体例において、ＳＡＭｅおよびＢ１２は別々の投与形態中で投与し得る。別々の投与形態の各々は、前記のごとく、葉酸のごとき１以上のさらなる有効成分を含み得る。Ｂ１２投薬形態は、１日当たり約１〜約２０００μｇ、特に約２〜約１０００μｇ、さらに特に、約４は〜約１００μｇのＢ１２を含有し得ることが考えられる。いくつかのかかる具体例において、持続放出ＳＡＭｅ投薬形態およびＢ１２投薬形態は、２つの投与形態の共投与用のキットに包装され得る。また、いくつかの特定の具体例において、キットは、２つの投与形態の共投与のための説明書を含み得る。いくつかの具体例において、２つの形態は同時にまたはその日の異なった時間に投与し得る。
【０１７４】
いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは２以上の投与形態として投与し得る。いくつかの具体例において、投薬形態は即時放出および持続放出様式であり得る。いくつかの具体例において、即時放出様式は腸溶コーティングであり得る。いくつかの具体例において、投与形態は２つの別々の持続放出形態であり得る。いくつかの具体例において、投与形態は、２つの異なったコーティングまたは異なった厚み（または合計投薬に関しての相対重量）の同一コーティングでコーティングされた、２つの同一のモノリシックコアまたはカプセルであり得る。いくつかの具体例において、ＳＡＭｅは、第１のセットの１、２、３、４または５単位（例えば、錠剤またはカプレット剤）の即時放出、または０％〜４％の（持続または制御放出コーティング）コーティングされた持続放出コアおよび、第１のセットとは異なりかつ持続または制御放出コーティングで３％〜６％コーティングされた第２のセットの１、２、３、４または５ユニット（例えば、錠剤またはカプレット剤）として投与し得る。また、かかる持続または制御放出コーティングは、約５〜５０％または約１０〜４０％の孔形成剤を含み得る。
【０１７５】
実施例
実施例１：持続放出モノリシックマトリックス錠剤
ＳＡＭｅ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質流動パラフィンおよびステアリン酸マグネシウムを含む処方は、成分を混合し、半自動錠剤成形機でそれらを圧縮することにより調合した。湿度は３０％未満で維持され、温度は全製造工程の間に２０〜２５℃に維持した。成分の比率を以下の表１−１に記載する。
【０１７６】
【表１】
2010518021.tif 000004
【０１７７】
表１−１における処方は、３０％未満の合計の賦形剤でＳＡＭｅ錠剤の製造を可能にした。この処方に用いた顆粒は、良好な流れ特性を有し、圧縮の間に付着剥がれ（sticking picking）を示さなかった。
【０１７８】
実施例２：スラッギング手順
実施例１からのＳＡＭｅ製剤の圧縮性を改善するために、顆粒手順（スラッギング）を使用した。ＳＡＭｅは流動パラフィンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合した。得られたパウダー混合物は、Ｖブレンダーに負荷し、５０ＲＰＭで１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（下記表２−１を参照）の半量の２.９７ｇを、Ｖブレンダーに加え、そのステアリン酸マグネシウムをさらに１０分間混合した。
【０１７９】
得られたパウダーは、２０＃ふるいを通過させた。ブレンドは、４００〜５００ｍｇのスラッグに圧縮し、約８〜９ｋｐの硬度を有した。次いで、スラッグをミルにかけ、３０＃ふるいを通過させ、残りのステアリン酸マグネシウム（２.９７ｇ）と混合した。次いで、得られた混合物を１２〜１５ｋｐの硬度に圧縮した。
【０１８０】
【表２−１】
2010518021.tif 000005
【０１８１】
エチルセルロースコーティングをサードパーティのベンダー（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ａｑｕａｌｏｎ）により行った。特定のエチルセルロースコーティングおよびそれらのコーティングレベル（コーティングの際のパーセント重量増加）を以下の表２−２に示す。溶解試験をＵＳＰ ＩＩ溶解装置およびプロトコールを用いて、ｐＨ６.８ ＰＢＳ媒体中で行なった。
【０１８２】
【表２−２】
2010518021.tif 000006
【０１８３】
スラッギングプロセスの導入は、粉末の密度を増加させ、流れ特性を改善した。双方のコーティング試験はコーティング中の錠剤侵食、層間剥離または摩損度の報告なく成功した。
【０１８４】
実施例３：コーティング試験
前記の実施例２に開示したマトリックスコアＳＡＭｅ錠剤を種々の量の孔形成剤（ＮｕｔｒａｔｅｒｉｃＲ孔形成剤、アルギン酸ナトリウムおよび精製されたステアリン酸の組合せ）を有するエチルセルロースコーティングでコーティングした。コーティングのエチルセルロース部分は、精製水、Ｅｔｈｙｏｃｅｌ ２０ ｃＰ ＳＴＤ.Ｐｒｅｍ.エチルセルロースおよび２８％水酸化アンモニウムの組合せであった。テストされたコーティングは、重量で１００：０（エチルセルロース：孔形成剤）、８０：２０および７０：３０であった。錠剤は、コーティングされなかったか、または２.５％の７０：３０または８０：２０のエチルセルロース組成物のいずれかでコーティングされた。溶解は、ｐＨ６.８ ＰＢＳ緩衝液中でテストした。結果を表３−１中にまとめた：
【０１８５】
【表３】
2010518021.tif 000007
【０１８６】
この試験結果を図１にグラフで図示する。
【０１８７】
実施例４：第２のコーティング試験
実施例２に記載した錠剤コアを種々のコーティングレベルでの６０：４０のポリマー−対−孔形成剤にてエチルセルロースコーティングでコーティングした。重量増加により決定したコーティングレベルは、２.０、２.５、３.０、３.５および４.０％の重量増加であった。溶解試験は、ＵＳＰ ＩＩ溶解装置を用いてｐＨ６.８（出発ｐＨ）のＰＢＳおよび０.１Ｎ ＨＣｌ中で行った。この試験結果を表４−１、および図２、３および４にまとめる。表４−１において、ポリマー（エチルセルロース）−対−孔形成剤の比率は、比率（例えば、６０：４０、７０：３０）として表し、コーティングレベルは、コーティングされないコアに関する重量％の重量増加（例えば、２.０％、２.５％、４％）として表す。
【０１８８】
【表４】
2010518021.tif 000008
【０１８９】
ｐＨ６.８緩衝液において、７０〜７５％のＳＡＭｅは、２.０％の６０：４０のポリマー：孔形成剤の組成でコーティングされた錠剤から放出した。ｐＨ６.８溶液中のＳＡＭｅの分解は、試験の間に薬物の分解に導き、ｐＨ６.８で試験の経過中にＳＡＭｅの濃度を低下させることが考えられた。この仮定をテストするために、並列の試験をｐＨ１（０.１Ｎ ＨＣ１）溶液で行った。６０：４０、４％および７０：３０、２.５％のコーティングの双方は、持続放出の基準を満たすと考えられたｐＨ１溶液中の溶解プロフィールを供した。かかる組成物は、ヒトまたは動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ試験への前進に適当であると考えられる。
【０１９０】
実施例５：持続放出コーティングしたマトリックスコアのヒト（ｉｎ ｖｉｖｏ）投与
コーティングおよび非コーティングのモノリシックＳＡＭｅ錠剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出を理解するために、実施例２に記載した組成を有するＳＡＭｅコアを０％、２％、４％または６％のエチルセルロース（６０：４０のポリマー−対−孔形成剤比）でコーティングし、非盲検薬物動態試験においてヒト被験者に投与した。モノリシックコアで得た結果を、腸溶コーティングした製剤(Mood PlusＲ, 4×400 mg腸溶コーティング, 即時放出SAMe Nature MadeＲ)において商業的に入手可能なＳＡＭｅで得られたものと比較した。血液試料を以下の表５−１〜５−７に記載したＳＡＭｅの投与直前（ベースライン値を確立するため）およびその間隔で採取した。試験結果を図５、６および７にグラフで図示する。
【０１９１】
【表５−１】
2010518021.tif 000009
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max - [SAME]0
【０１９２】
【表５−２】
2010518021.tif 000010
【０１９３】
【表５−３】
2010518021.tif 000011
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max-[SAME]0
【０１９４】
【表５−４】
2010518021.tif 000012
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max-[SAME]0
【０１９５】
【表５−５】
2010518021.tif 000013
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max-[SAME]0
【０１９６】
【表５−６】
2010518021.tif 000014
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max-[SAME]0
【０１９７】
【表５−７】
2010518021.tif 000015
C = [SAME]T-[SAME]0
Cmax = [SAME]max-[SAME]0
【０１９８】
図５〜７から見ることができるように、実施例２に従うモノリシックコアは、ベースライン上のＳＡＭｅの血漿濃度における持続増大を提供し、一方、腸溶コーティング製剤は、血漿中のＳＡＭｅ濃度の急速な上昇を供し、続いて急激な下降を示した。表５−１〜５−４に記載した血中濃度プロフィールは、非常に平坦であり、これは、２時間および４時間、４時間および６時間、６時間および８時間、ならびに８時間および１２時間の間でほとんど変化を示さず、一方、腸溶コーティングしたＳＡＭｅ製剤は、２時間および４時間の間でほぼ３００％の変動、および４時間および６時間の間でほぼ２００％の変動を示した。表５−１〜５−４で得られた平坦な血漿濃度曲線は、経時的にＳＡＭｅのより均一な放出を提供する観点から望ましいと考えられる。
【０１９９】
前記に供されたデータを用いて、血漿濃度下の面積（ＡＵＣ）値を、即時放出（Nature MadeＲ）、持続放出（モノリシック）コアおよび６０：４０でコーティングした持続放出コア（２％、４％および６％）につき計算した。その値を以下の表５−７に記載する。
【０２００】
【表５−８】
2010518021.tif 000016
【０２０１】
前記データを図８にグラフで示す。
【０２０２】
本発明の好ましい具体例が本願明細書に示され記載されているが、かかる具体例は例示のみとして供されることは当業者には明らかであろう。多数の変形、変更および置換は、今や本発明から逸脱せずに当業者に生じるであろう。本願明細書に記載された発明の具体例に対する種々の代替物を本発明の実施において使用し得ることが理解されるであろう。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲ならびにこれらの特許請求の範囲内のその方法および構造の範囲を規定し、それによりその等価物がカバーされることが意図される。
【図１】
2010518021.tif 000017
【図２】
2010518021.tif 000018
【図３】
2010518021.tif 000019
【図４】
2010518021.tif 000020
【図５】
2010518021.tif 000021
【図６】
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【図７】
2010518021.tif 000023
【図８】
2010518021.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月29日(2009.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）を含む持続放出製剤を患者に投与することを含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害を治療する方法に用いるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンであって、
ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅの投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；
（ｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である；
（ｉｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.９５であり；Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である；
（ｉｉｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である；
（ｉｖ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である；
（ｖ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である；または
（ｖｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である該Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン。
【請求項２】
障害が、アルコール性肝疾患、脂肪肝疾患および肝炎よりなる群から選択される肝障害であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
障害が、うつ病性障害、摂食障害、双極性障害、乱用障害、依存障害、第２軸障害、精神病および不安障害よりなる群から選択される精神障害であり；特に、
（ｉ）精神障害は、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫性障害よりなる群から選択される不安障害である；
（ｉｉ）精神障害はうつ病性障害であり、特に、うつ病性障害は、大うつ病性障害、軽度うつ病、反復性短期抑鬱症、気分変調症または原因不特定のうつ病である；
（ｉｉｉ）精神障害は、神経性過食症、神経性食欲不振症、大食症、肥満症または原因不特定の摂食障害よりなる群から選択される摂食障害である；
（ｉｖ）精神障害は、双極性障害、乱用障害または依存障害であり、特に、精神障害はアルコール、コカイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンまたは他のアヘン剤の乱用またはそれらに対する依存を含む；または、
（ｖ）精神障害は、境界性人格障害から選択された第２軸障害であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）Ｔｍａｘが、持続放出製剤の投与後少なくとも約６時間である；
（ｉｉ）Ｔｍａｘが、持続放出製剤の投与後約４〜約１２時間である；
（ｉｉｉ）用量が、１〜４、１〜５または１〜６の別々の投薬単位で投与される；
（ｉｖ）患者が摂食した；
（ｖ）方法が、１以上のさらなる活性化合物を患者に投与することをさらに含み、特に、１以上のさらなる化合物は、ビタミンＢ１２（Ｂ１２）、葉酸（葉酸またはその生物学上許容される塩）または双方を含む；または、
（ｖｉ）少なくとも一部分のＳＡＭｅが、持続放出マトリックス、浸透性持続放出コアまたはパルス放出製剤内に含まれる
ことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む持続放出製剤であって、
ここに、持続放出製剤は、商Ｑ＝（（［ＳＡＭｅ］Ｔ−［ＳＡＭｅ］０）／Ｃｍａｘ）を供し、Ｃｍａｘ＝［ＳＡＭｅ］ｍａｘ−［ＳＡＭｅ］０、［ＳＡＭｅ］ｍａｘは、患者集団へのＳＡＭｅ投与後の患者集団におけるＳＡＭｅの最大血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］０は、患者集団へのＳＡＭｅの投与直前のＳＡＭｅの血漿濃度であり、［ＳＡＭｅ］Ｔは、患者集団へのＳＡＭｅの投与後の時間ＴでのＳＡＭｅの血漿濃度であり；
（ｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.５〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.９であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.１５〜約０.６である；
（ｉｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.９５であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.６５〜約０.９５であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９５であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.６５（特に、約０.５〜約０.６）である；
（ｉｉｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.７〜約０.９であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.９〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２５〜約０.４５である；
（ｉｖ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.２〜約０.７である；
（ｖ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.８であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.３〜約０.７である；または
（ｖｉ）Ｔが約２時間である場合、Ｑは約０.４〜約０.６であり；Ｔが約４時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７であり；Ｔが約６時間である場合、Ｑは約０.６〜約０.８であり；Ｔが約８時間である場合、Ｑは約０.８〜約１.０であり；また、Ｔが約１２時間である場合、Ｑは約０.５〜約０.７である該持続放出製剤。
【請求項６】
請求項５に記載の持続放出製剤を含む少なくとも１つの投薬形態を含む、患者における変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛、精神障害、炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、疼痛障害および肝障害よりなる群から選択される障害の治療用キット。
【請求項７】
キットが、即時放出ＳＡＭｅ製剤および腸溶コーティングされた即時放出ＳＡＭｅ製剤よりなる群から選択される少なくとも１つの投薬形態をさらに含む請求項６記載のキット。
【請求項８】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供し、特に、約６.８の最初のｐＨの水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約８時間後に少なくとも約５０％の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項９】
治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤であって、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供し、特に、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣ１中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約８時間後にＳＡＭｅの少なくとも約７０％の放出を供する該持続放出経口製剤。
【請求項１０】
治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤。
【請求項１１】
少なくとも第１の投薬形態および第２の投薬形態を含む患者へのＳＡＭｅ投与用キットであって、ここに、該第１の投薬形態は、所望により腸溶コーティングを含んでいてもよい即時放出製剤であり；第２の投薬形態は持続放出投薬形態である該キット。
【請求項１２】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供し、特に、約６.８の最初のｐＨを有する水性緩衝液中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約８時間後に少なくとも約５０％の放出を供する請求項１１記載のキット。
【請求項１３】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含み、ここに、経口製剤は腸溶コーティングされていなく、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約２時間後にＳＡＭｅの約７０％未満の放出、約３時後にＳＡＭｅの約８０％未満の放出および約４時間後にＳＡＭｅの約１００％未満の放出を供し、特に、約１の最初のｐＨを有する水性ＨＣｌ中のＵＳＰ ＩＩ溶解装置における経口製剤の溶解は、約８時間後に少なくとも約７０％の放出を供する請求項１１記載のキット。
【請求項１４】
キットが、治療上有効量のＳＡＭｅ、流動パラフィン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび、所望により孔形成剤を含んでいてもよい０〜６％の持続放出コーティングを含む、患者へのＳＡＭｅ投与用の持続放出経口製剤を含む請求項１１記載のキット。
【国際調査報告】
2010518021.tif 000025