(57)【要約】  本発明は、有効性および／または組織浸透性が改善されたウロカニン酸の誘導体に関する。本発明はさらに、個体における免疫関連疾患を調節する薬物における、そうした誘導体の使用を提供する。イミダゾール誘導体またはその塩は、以下の式Ｏ  ｜｜  Ｗ−Ｃ−Ｒ１  Ｈ−（式１）；ｏ  ｜｜  Ｗ−Ｃ−Ｒ１およびＨＮ  Ｎ  ｒ＜１  ＮＨ（式２）；Ｏ  Ｏ  Ｏ∨ ∧Ｗ−Ｃ−Ｒ１およびＨＮ  Ｎ（式３）から選択される。【化１】2010529189.tif 000025
2010529189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式から選択されるイミダゾール誘導体であって、
【化１】
2010529189.tif 000014
式中：
−Ｗは存在しないか、または（ＣＨ２）ｙおよびＣＨ＝ＣＨから選択され、ｙ＝１または２であり；
−Ｒ１は−Ｏ−Ｒ２および−Ｎ−（Ｒ３，Ｒ４）から選択され、Ｒ２は分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８炭化水素鎖であり；Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、あるいは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８炭化水素鎖を表す、
イミダゾール誘導体またはその塩。
【請求項２】
【表１】
2010529189.tif 000015
2010529189.tif 000016
2010529189.tif 000017
2010529189.tif 000018
2010529189.tif 000019
2010529189.tif 000020
2010529189.tif 000021
2010529189.tif 000022
2010529189.tif 000023
2010529189.tif 000024
表１に示される誘導体から選択される、イミダゾール誘導体。
【請求項３】
前記イミダゾール誘導体は式１に記載のイミダゾール環構造を含む、請求項１または請求項２に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項４】
Ｗが存在しない、請求項３に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項５】
ＷはＣＨ２である、請求項３に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項６】
前記誘導体はエチルイミダゾール−４−アセタートである、請求項５に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ４〜Ｃ８炭化水素鎖から選択される、式１に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項８】
前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を含む、請求項１〜５または７のいずれか１項に記載のイミダゾール誘導体。
【請求項９】
先行する請求項に記載のイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の薬物としての使用。
【請求項１０】
免疫関連疾患を調節する薬物の調製における、請求項１〜８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体の使用。
【請求項１１】
前記免疫関連疾患は皮膚疾患である、請求項９または請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記皮膚疾患は乾癬または湿疹である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体およびキャリア、希釈液または賦形剤を含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載のイミダゾール誘導体および薬学的に許容されるキャリア、希釈液または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
個体の免疫関連疾患を調節するための、請求項１４の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
免疫関連疾患の調節処置を必要とする個体の免疫関連疾患を調節する方法であって、前記方法は有効量の請求項１４に記載の医薬組成物で前記個体を処置することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効性および／または組織浸透性が改善したウロカニン酸の誘導体に関する。本発明はさらに、個体の免疫関連疾患を調節する薬物におけるこうした誘導体の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線照射（ＵＶ：ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ）、特にＵＶＢ範囲の紫外線照射は、免疫系を抑制する場合がある。ＵＶによる免疫抑制現象の説明として、ＵＶ照射の曝露時に変質する分子を、本来ならば皮膚の慢性的な炎症を引き起こす「非自己」ネオ抗原として認識できないようにすることが挙げられる。しかしながら、ＵＶによる免疫抑制の問題は、感染症の罹患リスクおよび皮膚癌の発症リスクが高まることにある。
【０００３】
ウロカニン酸（ＵＣＡ：ｕｒｏｃａｎｉｃ  ａｃｉｄ）は表皮における主要なＵＶ吸収発色団であり、ＵＶによる免疫抑制のイニシエーターの１つである。非曝露の表皮に存在するのはトランス−ＵＣＡであるが、皮膚がＵＶ曝露されると、シス−ＵＣＡに光異性化する場合がある（ノーバル（Ｎｏｒｖａｌ）ら著、１９９５年、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ）第６２巻：ｐ．２０９−２１７；ヌーナン（Ｎｏｏｎａｎ）およびデファーボ．（Ｄｅ  Ｆａｂｏ．）著、１００２、イムノロジートゥデイ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ）第１３巻：ｐ．２５０−２５４）。一般に、免疫応答の調節または抑制は、シス−ウロカニン酸自体ではなく、少なくとも３つのＵＯＰ（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｕｒｏｃａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、すなわち、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、イミダゾール−４−酢酸またはイミダゾール−４−カルボン酸を含むウロカニン酸（ＵＯＰ）の酸化生成物により行われる。
【０００４】
イミダゾール−４−酢酸（ＩｍＡｃ）については、表皮およびインビトロで光酸化によりトランスＵＣＡ異性体とシスＵＣＡ異性体とのどちらからでも形成される場合がある（カメヤー（Ｋａｍｍｅｙｅｒ）ら著、２００１年、バイオケミカエトバイオフィジカアクタ第１５２６巻：ｐ．２７７−２８５）。近年、ＩｍＡｃは、シス−ＵＣＡについて他の研究者（ノーバルら著、１９９５年、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー第６２巻：ｐ．２０９−２１７；ヌーナンおよびデファーボ．著、１９９２年、イムノロジートゥデイ第１３巻：ｐ．２５０−２５４）が明らかにしたように、マウスにおいて接触過敏症（ＣＨＳ：ｃｏｎｔａｃｔ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）応答を抑制することが明らかになった（カメヤーら著、２００４年、フォトケミストリーアンドフォトバイオロジー第８０巻：ｐ．７２−７７）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、有効性が改善された新しいクラスのイミダゾール誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）を提供する。この化合物はどれも、国際公開第０１／００１４５号のイミダゾールと比較してイミダゾール環のＣ４位が修飾された、イミダゾロンなどのイミダゾール誘導体である。したがって、本発明は、下記式からなる群から選択されるイミダゾール誘導体またはその塩を提供する。
【０００６】
【化１】
2010529189.tif 000003
【０００７】
式中：
−Ｗは存在しないか、または（ＣＨ２）ｙおよびＣＨ＝ＣＨから選択され、ｙ＝１または２であり；
−Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ２および−Ｎ−（Ｒ３，Ｒ４）から選択され、Ｒ２は分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８炭化水素鎖であり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、あるいは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ８炭化水素鎖を表す。
【０００８】
イミダゾロン誘導体などの本発明のイミダゾール誘導体は、特にウロカニン酸の酸化生成物など骨格は同じだがＲ１基が異なる誘導体と比較して、投与時に有効性および／または組織分布の改善を示す。さらに、本発明のイミダゾール誘導体は、組織浸透性も改善している。理論に束縛されるものではないが、こうしたイミダゾール誘導体のｐＫｏ／ｗ（Ｊ．  ガルスト（Ｇａｒｓｔ）著、ジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）第７３巻（１９８４年）ｐ．１６２３−１６２９）は０〜２と予想され、まさにこの特性により、ＩｍＡｃおよびウロカニン酸の他の酸化生成物と比較して有効性および／または組織浸透性の向上が可能になると考えられる。本発明のイミダゾール誘導体は細胞標的により効率的に到達し、および／または浸透し、免疫抑制的挙動の改善を示す。Ｃ４位の炭化水素鎖が長くなっているため、得られる化合物のｐＫｏ／ｗ値が高くなると予想される。驚いたことに、こうした修飾があっても、化合物の免疫抑制性は損なわれない。イミダゾロン誘導体などの本発明による好ましいイミダゾール誘導体を表１に示す。
【０００９】
特に、本発明による好ましいイミダゾール誘導体は、式１に記載のイミダゾール環構造を含むイミダゾール誘導体である。このイミダゾール環構造を含むイミダゾール誘導体は、皮膚におけるウロカニン酸（ＵＯＰ）の天然酸化生成物として同定されている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】２、４、７、９日目の反復誘発による耳介腫脹に対するバッチ１のＩｍＣＨ２ＣＯＯＥｔの相対的な作用を示す。１日目から実験最終日の１日前までほぼ午前１１時および午後１６時に被検溶液を１日２回局所投与した。
【図２】２、４、７、９日目の反復誘発による耳介腫脹に対するバッチ２のＩｍＣＨ２ＣＯＯＥｔの相対的な作用を示す。１日目から実験最終日の１日前までほぼ午前１１時および午後１６時に被検溶液を１日２回局所投与した。
【図３】２〜３回の実験で得られた、Ｐ−ＣＨＳ（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）応答に対するイミダゾール−４−カルボン酸のナトリウム塩（ＩｍＣＯＯ．Ｎａ）、Ｅｔ−ＩｍＡｃおよびプレドニゾロンの抑制作用の平均を示し、プラセボ（１００％耳介腫脹；直線）と比較する。
【図４】全血中のＩＬ−１０の産生に対するイミダゾール誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一態様では、本発明によるイミダゾール誘導体は、好ましくはＷが存在しない式１に記載の化合物である。
【００１２】
こうしたイミダゾール誘導体の好ましい例として、メチルイミダゾール−４−カルボキシラート、エチルイミダゾール−４−カルボキシラート、プロピルイミダゾール−４−カルボキシラート、イソプロピルイミダゾール−４−カルボキシラート、ブチルイミダゾール−４−カルボキシラート、ｓｅｃ  ブチルイミダゾール−４−カルボキシラート、ｔｅｒｔ  ブチルイミダゾール−４−カルボキシラート、ペンチルイミダゾール−４−カルボキシラート、ヘキシルイミダゾール−４−カルボキシラート、ヘプチルイミダゾール−４−カルボキシラート、オクチルイミダゾール−４−カルボキシラート、２，３−ジメチルペンチルイミダゾール−４−カルボキシラート、２，３−ジメチルペンチルイミダゾール−４−カルボキシラート、Ｎ−メチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−エチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−プロピルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−イソプロピルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ペンチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジペンチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ヘキシイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−ヘプチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−オクチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルイミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルペンチル）イミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（２，３−ジメチルペンチル）イミダゾール−４−カルボキシルアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルヘキシル）イミダゾール−４−カルボキシルアミドおよびＮ，Ｎ−ジ−（２，３−ジメチルヘキシル）イミダゾール−４−カルボキシルアミドがある。
【００１３】
本発明のこの態様による特に好ましい化合物は、エチルイミダゾール−４−カルボキシラートである。この化合物は特に有効性、組織浸透性、組織分布および／または免疫抑制特性に優れている
【００１４】
本発明の別の態様では、好ましい本発明のイミダゾール誘導体は、ＷがＣＨ２である式１に記載の化合物を含む。
【００１５】
本発明のこの態様によるそうしたイミダゾール誘導体の好ましい例として、メチルイミダゾール−４−アセタート、エチルイミダゾール−４−アセタート、プロピルイミダゾール−４−アセタート、イソプロピルイミダゾール−４−アセタート、ブチルイミダゾール−４−アセタート、ｓｅｃ  ブチルイミダゾール−４−アセタート、ｔｅｒｔ  ブチルイミダゾール−４−アセタート、ペンチルイミダゾール−４−アセタート、ヘキシルイミダゾール−４−アセタート、ヘプチルイミダゾール−４−アセタート、オクチルイミダゾール−４−アセタート、２，３−ジメチルペンチルイミダゾール−４−アセタート、２，３−ジメチルペンチルイミダゾール−４−アセタート、Ｎ−メチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−エチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−プロピルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−イソプロピルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ペンチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジペンチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ヘキシイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−ヘプチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−オクチルイミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルイミダゾール−４−アセトアミド、ならびにＮ−（２，３−ジメチルペンチル）イミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（２，３−ジメチルペンチル）イミダゾール−４−アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジメチルヘキシル）イミダゾール−４−アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジ−（２，３−ジメチルヘキシル）イミダゾール−４−アセトアミドなどのその分枝および／または飽和および不飽和誘導体がある。
【００１６】
本発明のこの態様による特に好ましい化合物は、エチルイミダゾール−４−アセタートである。この化合物は特に有効性、組織浸透性、組織分布および／または免疫抑制特性に優れている。
【００１７】
理論に束縛されるものではないが、Ｃ２からＣ８の長い炭化水素鎖を導入することで組織浸透性、分布および免疫抑制的作用が向上すると予想される。このため、本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が−Ｏ−Ｒ２および−Ｎ−（Ｒ３，Ｒ４）から選択される式１に記載の化合物を含む。式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ２〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ３〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ４〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ６〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ７〜Ｃ８炭化水素鎖、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ８炭化水素鎖から選択される。
【００１８】
Ｒ１が−Ｏ−Ｒ２および−Ｎ−（Ｒ３，Ｒ４）から選択される、式１に記載のイミダゾール誘導体は特に好ましい。式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、より好ましくは分枝または非分枝、飽和または不飽和Ｃ４〜Ｃ８炭化水素鎖から選択される。
【００１９】
不飽和鎖に対する皮膚浸透特性の改善およびｐＫｏ／ｗの増加を勘案して、本発明の好ましいイミダゾール誘導体は、分枝または非分枝飽和イミダゾール誘導体である。ただし、分枝または非分枝不飽和イミダゾール誘導体は、飽和イミダゾール誘導体と比較して微生物分解に対する耐性が向上している。したがって、イミダゾール誘導体の安定性を向上させる必要がある場合は、不飽和イミダゾール誘導体が好ましい。
【００２０】
別の態様では、本発明は、本発明によるイミダゾール誘導体の薬物としての使用を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、本発明によるイミダゾール誘導体の、免疫関連疾患を処置する薬物の調製における使用も提供する。本発明のイミダゾール誘導体は抗炎症特性を持つため、皮膚科、眼科および耳鼻咽頭科の局所薬として使用してもよい。また、本発明のイミダゾール誘導体は全身薬として開発して、様々な炎症性疾患において経口的に使用してもよい。
【００２２】
本発明のイミダゾール誘導体は、免疫抑制特性を持つことが明らかになった。免疫性炎症性疾患、感染症、免疫不全疾患および癌など、多くの免疫関連疾患が知られている。本発明のイミダゾール誘導体による免疫応答の抑制で効果が得られる免疫関連疾患の患者は、特に免疫性および炎症性疾患に罹患している患者である。そうした免疫性および炎症性疾患の好ましい例として、全身性エリテマトーデス、関節炎、強皮症、皮膚筋炎および多発性筋炎などの特発性炎症性筋疾患、クローン病ならびに湿疹および乾癬などの皮膚疾患が挙げられる。さらに、移植、ならびに多発性硬化症（ＭＳ：ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）のような神経変性障害における免疫応答の抑制に利用するのも有効である。
【００２３】
本発明による好ましい使用は、以下に限定されるものではないが、湿疹および乾癬などの免疫関連または炎症性の皮膚疾患を処置する薬物である。
【００２４】
本発明の薬物で処置してもよい湿疹の好ましい例には、アレルギー性接触湿疹および刺激性接触湿疹などの接触性湿疹、口囲皮膚炎、ポイズンアイビー皮膚炎、疱疹状皮膚炎、グローバー病；アトピー性湿疹またはアトピフォーム湿疹、円盤状湿疹、脂漏性（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃ）湿疹および静脈瘤湿疹がある。本発明の薬物で処置してもよい乾癬の例として、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、頭皮乾癬、生殖器乾癬および爪の乾癬が挙げられる。本発明の化合物および／または薬物で処置できる前述以外の好ましい皮膚の炎症性疾患として、紅斑性狼瘡、扁平苔癬および他の一般的な斑状皮膚症状がある。
【００２５】
したがって、さらに好ましい実施形態では、本発明は、本発明によるイミダゾール誘導体およびキャリア、希釈液または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２６】
本発明のイミダゾール誘導体の典型的なキャリアは、水、以下に限定されるものではないが、リン酸塩緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液、および水性アルコール溶液などの水性キャリアである。水性キャリアに界面活性剤などの助剤を加えて、本発明のイミダゾール誘導体の溶解性を高めてもよい。
【００２７】
本発明のイミダゾール誘導体の典型的な希釈液または賦形剤は、デンプンまたはセルロース誘導体などのバインダーを含む。さらに、前記希釈液には、着色添加剤または風味増強剤を含めてもよい。
【００２８】
したがって、本発明はさらに、本発明によるイミダゾール誘導体および薬学的に許容されるキャリア、希釈液または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
前記イミダゾール誘導体の製剤化に際しては、イミダゾール誘導体を適切な濃度に調整し、薬学的におよび／または獣医学的に許容されるキャリア、希釈液、賦形剤で製剤化する。薬学的に許容される典型的なキャリアは当該技術分野において公知であり、リン酸塩緩衝生理食塩水、以下に限定されるものではないが、鉱物油および植物油などの油、および、たとえば、カロボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビニルピロリドンの水溶液が挙げられる。
【００３０】
本発明はさらに、個体の免疫応答を抑制するための、本発明による医薬組成物の使用も提供する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明のイミダゾール誘導体を含む医薬組成物を皮膚に塗布する。前記医薬組成物は、前記イミダゾール誘導体を含む軟膏、ペースト、クリーム、ローション、液体、エアロゾル（噴霧）、薄膜またはラミネートとしてもよい。
【００３２】
このため、さらなる態様では、本発明は、本発明のイミダゾール誘導体を含む軟膏、ペースト、クリーム、ローション、液体、エアロゾル（噴霧）、薄膜および／またはラミネートを提供する。
【００３３】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、皮膚の保護に役立つことがある蜜蝋、酸化亜鉛、アラントインおよび／またはビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥなどの他の成分をさらに含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、アルコールおよびプロピレングリコールなどの溶媒をさらに含む。こうした溶媒は、皮膚層における薬剤の溶解性を高めることが知られており、経皮吸収型製剤の浸透促進剤として働くこともある。以下に限定されるものではないが、ラウロカプラム、メトールおよびビタミンＥなど、上記以外の当該技術分野において公知の浸透促進剤を前記医薬組成物に加えてもよい。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、前記イミダゾール誘導体の免疫抑制活性を増強する成分をさらに含む。免疫抑制の好適な促進剤として、コルチコステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシルシクロスポリン、ならびにタクロリムスおよびラパマイシンなどのその誘導体が挙げられる。
【００３６】
特に好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、コルチコステロイドをさらに含む。好適なコルチコステロイドとして、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニドおよびベタメタゾンが挙げられる。
【００３７】
本発明はまた、免疫応答の調節処置が必要な個体において免疫応答を調節する方法であって、本発明による有効量の医薬組成物で前記個体を処置することを含む、方法も提供する。
【００３８】
「有効量」という語は、実際の個々の目的を達成する、イミダゾール誘導体の濃度または量をいう。イミダゾール誘導体の「有効量」は、経験的に判定することができる。
【００３９】
本発明はさらに、造血細胞のＩＬ−１０の産生を刺激するための、本発明のイミダゾール誘導体またはその塩の使用も提供する。好ましくは、前記細胞は、血液細胞の膜の造血細胞である。好ましくは、前記イミダゾール誘導体は、ＩｍＣＯＯＨ、ＩｍＡｃまたはＥｔ−ＩｍＡｃである。特に好ましい実施形態では、前記イミダゾール誘導体はＥｔ−ＩｍＡｃである。
【実施例１】
【００４０】
エチルイミダゾール−４−アセタートの合成
【００４１】
化合物：
シンコム（ＳｙｎＣｏｍ）が合成し（サンプルコード４２５８３）、ケムショップ（Ｃｈｅｍｓｈｏｐ）、ウェールト（Ｗｅｅｒｔ）が提供するイミダゾール−４−酢酸（ＩｍＡｃ）とした。
フルカ（Ｆｌｕｋａ）から無色の液体としてアセチルクロリド（ｐｕｒｉｓｓ．）を入手した。
無水エタノール（リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｌｖｅ）、純度（ＧＣにより＞９９．９％）をＶＷＲ／メルク（Ｍｅｒｃｋ）（番号１．００９８３）から購入した。
【００４２】
手順：
ＩｍＡｃ（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのエタノールに溶解させた。アセチルクロリド（１１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）を滴下漏斗で滴下して加えた。この混合物を５時間反応させた。最初の３０分間で固形（出発）材料を完全に溶解させた。冷却後、エタノールを残りが約２０ｍｌになるまでロータベーパー（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）（商標）装置で蒸発させた。酸性度を８．４％重炭酸ナトリウムでｐＨ＝５に、１ＭのＮａＯＨまたは１０％Ｎａ２ＣＯ３で約８に中和した。この水相を激しく撹拌しながら、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離漏斗で分離し、溶液を撹拌しながら、集めた画分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。２時間後、ＥｔＯＡｃをロータベーパー（商標）装置で蒸発させた。この粗生成物（約６ｇ）は黄色の油性液体であり、６０℃に設定したスピードバック装置で３時間処理した。この最終生成物をＩｍＣＨ２ＣＯＯＥｔバッチ２（＝Ｅｔ−ＩｍＡｃ）とした。
【００４３】
生成物の詳細
収量：５．９４ｇ  融点：＜室温。外観：褐色透明油。
ＩＲ：
ＵＶ：λｍａｘ＝２１１ｎｍ（Ｈ２Ｏ）、２４０ｎｍを超えると吸収なし。
質量：Ｍ／Ｚ＝１５４確認済み。
ＨＰＬＣ：ＲＰカラム：フェノメネックスアクア（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｑｕａ）２５０×４．６ｍｍ、溶離液：アンモニウムホルマート２０ｍＭ  ｐＨ５．１、５％ＣＨ３ＣＮ、Ｄ：２２６ｎｍ、Ｆ：０．８ｍｌ／分。生成物の保持時間１１．９８分、６１８０７ＡＵ／ｎｍｏｌ。検出不純物として０．２％イミダゾール−４−酢酸。
【実施例２】
【００４４】
ＢＡＬＢ／ｃマウスを対象としたエチルイミダゾール−４−アセタートによる遷延性の接触過敏症（Ｐ−ＣＨＳ）の抑制。
【００４５】
局所被検化合物。
エチルイミダゾール−４−アセタートを濃度５％でエタノール／水１：１に溶解させた。エタノール／水１：１単独の局所塗布を著効対照とした。エタノール／水被検溶液をピペットで２０μＬ／耳のアリコートに局所塗布した。
【００４６】
遷延性の接触過敏症。
すべての実験の６日前にマウスの両耳の外側を１％オキサゾロンアセトン溶液１０μｌで感作した。０日目、マウスの両耳に０．５％オキサゾロンアセトン溶液１０μｌをチャレンジした。２、４、７、９日目に誘発を繰り返した。塗布するオキサゾロンアセトン溶液の濃度をそれぞれ０．５％、０．２５％、０．２５％、０．２５％とした。１日目から実験最終日の前日までほぼ午前１１時および午後１６時に被検溶液を１日２回局所投与した。０、１、３、５、８、１０および１１日目にその日の局所塗布の前に、耳の厚さを２回ずつ測定した。
【００４７】
マウス。
マウスの使用は、アムステルダム大学医療センターの実験動物取扱い委員会（Ｃｏｍｉｔｔｅｅ）により許可された。ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（８〜１０週齢）をチャールスリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）（ラルブレル（Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ）、フランス）から購入し、実験前の１〜２週間、光、湿度および温度が調節された動物施設の部屋で飼育した。マウスには、水およびＣＲＭ−Ｅフードバンスペシャルダイエッツサービス（ＳＤＳ（Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔｓ  ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ウィタム（Ｗｉｔｈａｍ）、エセックス、イギリス）を自由に摂取させた。
【００４８】
統計解析
被検化合物の投与で得られたデータポイントをビヒクル（エタノール／水１：１）の投与で得られたデータと比較し、ウエルチの対応のないｔ検定を用いて統計学的に処理した。
【００４９】
結果
２〜３回の実験で得られた、Ｐ−ＣＨＳ応答に対するイミダゾール−４−カルボン酸のナトリウム塩（ＩｍＣＯＯ．Ｎａ）、Ｅｔ−ＩｍＡｃおよびプレドニゾロンの抑制作用の平均を図３に示し、プラセボ（１００％耳介腫脹；直線）と比較する。化合物間の比較を行うと、高い有効性から低い有効性の順は以下のようになり得る：プレドニゾロン＞エチルイミダゾール−４−アセタート（Ｅｔ−ＩｍＡｃ）＞イミダゾール−４−酢酸（ＩｍＡｃ）＝イミダゾール−４−カルボン酸。
したがって、Ｅｔ−ＩｍＡｃは新しい免疫抑制剤であると結論される。Ｅｔ−ＩｍＡｃの免疫抑制的特性、たとえば、抗炎症特性は、ＩｍＡｃよりも強力である。これは、Ｅｔ−ＩｍＡｃの皮膚浸透性が向上し、類似の分子的実体がＩｍＡｃの局所塗布に比べて高濃度で免疫標的細胞に到達できるためと考えられる。この有効性は、弱から中程度の免疫抑制剤であるＩｍＡｃと古典的に強力な抑制薬であるプレドニゾロンとの間にあるようだが、さらに最適化が必要かもしれない。
【実施例３】
【００５０】
イミダゾール誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）のＩＬ−１０の産生に対する作用
ＩＬ−１０は、炎症免疫応答を抑制するサイトカインである。ＩｍＣＯＯＨ、ＩｍＡｃおよびＥｔ−ＩｍＡｃは、リポ多糖（ＬＰＳ：Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）刺激（１０ｎｇ／ｍｌ）に伴い全血中濃度が１０−４Ｍｏｌ／ｌでＩＬ−１０を上方制御する。また、陽性対照のヒスタミンの作用についても確認し、ＩＬ−１０産生に対する作用がイミダゾール誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）よりも強いことが示された。ＩｍＣＯＯＨ、ＩｍＡｃおよびＥｔ−ＩｍＡｃによるＩＬ−１０の上方制御は、湿疹、乾癬および他の炎症症状の疾患活性に対して好ましい作用を与えると予想される。インビトロでのこうした知見は、単一培養試験系よりも本明細書に用いた全血のような完全な試験系では重要性が大きくなる（図４）。
【００５１】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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