(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：2010508273.tif 000197（式中、各記号は明細書中に記載のとおりである）の新規なアニリノピペラジン誘導体、アニリノピペラジン誘導体を含む組成物、及び増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害を治療又は予防するためにアニリノピペラジン誘導体を使用するための方法に関する。１つの態様において、本発明は式（Ｉ）を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
2010508273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１４５】
2010508273.tif 000179
（式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、又は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により、そして独立して環炭素又は環窒素原子上においてハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール及び−（アルキレン）ｍ−アリールから選択される３個までの置換基により置換されていてよく；そしてここで何れかのアリール又はヘテロアリール置換基は５個までの置換基により置換されていてよく、それは同じか又は異なっていてよく、そして−ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、及び−Ｏ−アルキルから選択され；そしてここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基に縮合していてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はアリール部分又は−Ｃ（Ｏ）−アリール基は３個までの置換基で置換されていてよく、これは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択され；
Ｒ３の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、Ｒ３とそれが結合している環炭素原子とが一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ５の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ７はＨ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０及びＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１１及びそれが結合している環炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、そしてここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ３及びＲ４は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり、ここで両方のＲ５基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−インダニル、ピペラジニル又はピラゾリルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化１４６】
2010508273.tif 000180
であり、Ｇが−Ｈ、−ハロ又はアルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化１４７】
2010508273.tif 000181
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｈ又はアルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ３ａが各々−Ｈであり、Ｚが−Ｎ−である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＮＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが：
【化１４８】
2010508273.tif 000182
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが：
【化１４９】
2010508273.tif 000183
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがピリジルであり、Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
基：
【化１５０】
2010508273.tif 000184
が：
【化１５１】
2010508273.tif 000185
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が：
【化１５２】
2010508273.tif 000186
である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨ又はアルキルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１５３】
2010508273.tif 000187
（式中、
Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；
Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項１９】
式：
【化１５４】
2010508273.tif 000188
（式中、Ｗ及びｎは請求項１において定義される通りであり；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そしてＸａ及びＸｂの各々は独立してＣＨ又はＮである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２０】
ＸｂがＣＨであり、ＷがＮＨであり、Ｑ１がＣＯＯＨであり、そしてｎが１である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化１５５】
2010508273.tif 000189
（式中、Ｒ６はアルキル又はアリールであり、ここでアリール基は同じか又は異なっていてよく、独立して−ハロ、−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そしてＲ１及びＷは請求項１において定義される通りである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２２】
式：
【化１５６】
2010508273.tif 000190
（式中、Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２３】
構造：
【化１５７−１】
2010508273.tif 000191
【化１５７−２】
2010508273.tif 000192
【化１５７−３】
2010508273.tif 000193
【化１５７−４】
2010508273.tif 000194
【化１５７−５】
2010508273.tif 000195
【化１５７−６】
2010508273.tif 000196
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２４】
精製された形態の請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１の化合物とは異なる、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
有効量の少なくとも１つの請求項２３記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１８の化合物ではない請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３５】
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
患者におけるオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ａである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｂである請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｃである請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
患者におけるチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ及びＴＥＫよりなる群から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
チロシンキナーゼがＥＧＦＲである請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４６】
患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４７】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼがｃ−Ｍｅｔである請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
患者におけるＭＥＫキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項４９】
ＭＥＫキナーゼがＭＥＫ−１である請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項５１】
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１の化合物とは異なる請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
放射線療法を患者に施行することを更に含む請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの請求項２３記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項５６】
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１８の化合物とは異なる、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
放射線療法を患者に施行することを更に含む請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規なアニリノピペラジン誘導体、アニリノピペラジン誘導体を含む組成物、及び増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系の障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害を治療又は予防するためにアニリノピペラジン誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼはタンパク質、特にタンパク質中の特定のチロシン、セリン、又はスレオニン残基のヒドロキシル基のホスホリル化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは広範な種類の細胞プロセス、例えば代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存の調節における中核である。未制御の増殖は癌細胞の目印であり、そして２つの様式−促進遺伝子を活動亢進とすること、又は抑制遺伝子を不活性とすることの１つにおいて、細胞分裂周期の脱調節により顕在化する場合がある。プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤又はモジュレータはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えばＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２等）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ等のキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は特許文献１及び非特許文献１に記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼはセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期及び細胞増殖の背景にある駆動力である。ＣＤＫ機能の誤調節は多くの重要な固形腫瘍において高頻度で発生する。個々のＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８等は細胞周期の進行において異なる役割を果たしており、そしてＧ１Ｓ又はＧ２Ｍ期酵素の何れかとして分類できる。ＣＤＫ２及びＣＤＫ４はそれらの活性が広範な種類のヒトの癌において頻繁に誤調節されることから、特に興味深い。ＣＤＫ２活性は細胞周期のＧ１〜Ｓ期に渡る進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの重要な成分の１つである。チェックポイントは細胞周期事象の適切な順序を維持し、そして細胞が攻撃に対して、又は増殖シグナルに対して応答できるようにする働きを有するが、癌細胞における適切なチェックポイントの消失は腫瘍形成性に寄与する。ＣＤＫ２経路は腫瘍サプレッサ機能（例えばｐ５２、ＲＢ及びｐ２７）及び癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルにおいて腫瘍形成性に影響する。多くの報告がＣＤＫ２の同時活性化剤であるサイクリンＥと阻害剤であるｐ２７との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌及び他の癌において、それぞれ過剰又は過少発現されることを報告している。それらの改変された発現は増大したＣＤＫ２活性レベル及び不良な全体的生存性に相関することが示されている。この観察により、ＣＤＫ２及びその調節経路を癌治療の開発のための興味深い標的としている。
【０００４】
多くのアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合性有機低分子並びにペプチドが癌の潜在的治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献報告されている。特許文献２のコラム１の２３行〜コラム１５の１０行は種々のＣＤＫ及び癌の種々の型へのそれらの関連性に関して良好な説明を与えている。フラボピリドール（下記）は現在ヒト臨床治験が実施されている非選択性のＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。
【０００５】
【化１】
2010508273.tif 000003
他の既知のＣＤＫ阻害剤には、例えば、オロモーシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２４：７７１−７８６（１９９４））及びロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４３：５２７−５３６（１９９７））が包含される。米国特許６，１０７，３０５はＣＤＫ阻害剤として特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。’３０５特許の代表的な化合物は下記：
【０００６】
【化２】
2010508273.tif 000004
である。Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３９０５−３９２７（２００２）及びＷＯ０２／１０１６２はＣＤＫ阻害剤として特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００７】
プロテインキナーゼの別のシリーズは細胞周期の進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たしているものである。チェックポイントは例えばＤＮＡ損傷に応答した不適切な時点における細胞周期の進行を防止し、そして、細胞停止時に細胞の代謝バランスを維持し、そして一部の場合においてはチェックポイントの要件が満たされなかった場合にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することができる。チェックポイント制御はＧ１期（ＤＮＡ合成前）において、そして、Ｇ２において有糸分裂への進行の前に起こることができる。
【０００８】
チェックポイントの１つのシリーズはゲノムの一体性をモニタリングし、そしてＤＮＡ損傷を感知すれば、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」がＧ１及びＧ２期において細胞周期の進行をブロックし、そしてＳ期への進行を緩徐化する。この作用はＤＮＡ修復プロセスがゲノムの複製前にその役割を完遂できるようにし、そして、この遺伝子物質の新しい娘細胞への後続的分離が起こる。ＣＨＫ１の不活性化はＤＮＡ損傷感覚複合体からのシグナルを伝導することにより有糸分裂への進行を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、そして、抗癌剤又は内因性のＤＮＡ損傷の何れかにより与えられているＤＮＡ損傷により誘導されたＧ２停止を無効化し、そして結果として生じるチェックポイント欠損性細胞の優先的殺傷をもたらす。例えばＰｅｎｇ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１５０２−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１：８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈ等、Ｎａｔｕｒｅ，３６３：３６８−３７１（１９９３）；及びＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙ等、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５：１４７−１６０（１９９４）参照。
【０００９】
癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的な操作は癌の化学療法及び放射線療法の計画において広範な利用性を可能にし、更に、癌細胞の破壊のための選択的根拠として利用するべきヒト癌の「ゲノム不安定性」の共通の目印を与えることができる。多くの要因がＣＨＫ１をＤＮＡ損傷チェックポイント制御における中核的標的として位置付けている。これ及び機能的に関連するキナーゼ、例えばＳ期進行の調節においてＣＨＫ１と協調することが最近発見されたキナーゼであるＣＤＳ１／ＣＨＫ２（例えばＺｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ，３９５：５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２：１８９３−１８９７（１９９８））の阻害剤を解明することは、癌の治療のための価値ある新しい治療実体を与えることができる。
【００１０】
キナーゼの別のグループはチロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する）又は非受容体型（完全に細胞内である）のものであり得る。受容体型チロシンキナーゼは多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通受容体を含む。実際、約２０種の異なるサブファミリーが受容体型チロシンキナーゼについて同定されている。ＨＥＲサブファミリーと表記される１つのチロシンキナーゼのサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまで同定されている受容体のこのサブファミリーのリガンドは上皮成長因子、ＴＧＦ−アルファ、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを包含する。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインスリンサブファミリーであり、これはＩＳＮ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを包含する。ＰＤＧＦサブファミリーはＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩを包含する。ＦＬＫファミリーはキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察は、Ｐｌｏｗｍａｎ等、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照できる。
【００１１】
非受容体タンパク質チロシンキナーゼの少なくとも１つ、即ちＬＣＫは、架橋抗Ｃｄ４抗体との細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）の相互作用に由来するシグナルのＴ細胞における伝導を媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）に記載されている。チロシンキナーゼの非受容体型は又、多くのサブファミリー、例えばＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む。これらのサブファミリーの各々は更に種々の受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のものの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを包含する。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成性に関連付けられている。チロシンキナーゼの非受容体型のより詳細な考察は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照できる。
【００１２】
細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは又、既存血管から新しい毛細管が形成される機序である血管形成における重要な役割を果たしている。必要時には血管系は組織及び臓器の適切な機能遂行を維持するために新しい毛細管ネットワークを形成する潜在性を有する。しかしながら、成人においては、血管形成はかなり制限され、創傷治癒及び月経時の子宮内膜の血管新生の過程においてのみ起こる。一方、望ましくない血管形成は数種の疾患、例えば網膜症、乾癬、慢性関節リューマチ、加齢関連黄斑変性、及び癌（固形腫瘍）の目印である。血管形成過程に関与していることが示されているプロテインキナーゼは成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つのメンバー、即ちＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮成長因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）として、そしてＦＬＫ１としても知られている）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；及びＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）を包含する。
【００１３】
内皮細胞上にのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、そしてその細胞内キナーゼ活性の活性化を介してその後の情報伝達を媒介する。即ち、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接の阻害は、情報伝達を媒介することができないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で観察されている通り、内因性ＶＥＧＦの存在下であっても血管形成の低減をもたらすと予測される（Ｓｔｒａｗｎ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６：３５４０−３５４５（１９９６）参照）。Ｍｉｌｌａｕｅｒ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６：１６１５−１６２０（１９９６）。更に又、ＶＥＧＦ−Ｒ２の成人における機能はＶＥＧＦの血管形成活性を媒介することによるものを越えてはいないと考えられる。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤は殆ど毒性を呈さないことが期待される。
【００１４】
同様に、ＦＧＦＲは血管形成成長因子ａＦＧＦ及びｂＦＧＦに結合し、そして後の細胞内情報伝達を媒介する。特定の大きさに到達している固形腫瘍における血管形成を誘導する場合に、ｂＦＧＦ等の成長因子が重要な役割をはたしていることが近年示唆されている。Ｙｏｓｈｉｊｉ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７：３９２４−３９２８（１９９７）。しかしながらＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは身体全体に渡る多くの異なる細胞型において発現され、そして成人における他の正常な生理学的過程において重要な役割を果たす場合と果たさない場合がある。しかしなお、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害剤の全身投与は顕著な毒性を伴うことなくマウスにおいてｂＦＧＦ誘導血管形成をブロックしたことが報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄ等、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７：５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１５】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）は血管形成において役割を果たしていることがわかっている、内皮細胞上のみで発現される別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポエチン−１の結合はＴＥＫのキナーゼドメインの自己ホスホリル化をもたらし、そして内皮周囲の支持細胞との内皮細胞の相互作用を媒介すると考えられる情報伝達過程をもたらすことにより、新規に形成された血管の成熟化を促進する。一方、因子アンジオポエチン−２はＴＥＫ上のアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、血管形成を途絶させると考えられる。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：５５−６０（１９９７）。
【００１６】
キナーゼＪＮＫはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは炎症応答、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシス、及び腫瘍形成において重要な役割を果たしている。ＪＮＫキナーゼ活性は種々の刺激物質、例えばプロ炎症サイトカイン（ＴＮＦ−アルファ及びインターロイキン−１）、リンパ球同時刺激受容体（ＣＤ２８及びＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷性化学物質、放射線、及びＦａｓシグナリングにより活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスで得られた結果はＪＮＫがアポトーシス誘導及びＴヘルパー細胞の分化に関与していることを示している。
【００１７】
Ｐｉｍ−１は小型のセリン／スレオニンキナーゼである。Ｐｉｍ−１の上昇した発現レベルがリンパ様及び骨髄様の悪性疾患において検出されており、最近では、Ｐｉｍ−１は前立腺癌における予後マーカーとして認識されている。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，”Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ”，Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．ＤＯ  ｓａ−Ｔｏｍ．６１６（２００５年８月３０日）。ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は悪性細胞においては、細胞生存因子として機能し、アポトーシスを防止する場合がある。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ３：１７０−１８１（２００５）。
【００１８】
オーロラキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）は結腸癌、乳癌及び他の固形腫瘍等のヒトの癌において関与を示唆されているセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。Ａｕｒｏｒａ−Ａ（場合によりＡＩＫとも称される）は細胞周期を調節するタンパク質のホスホリル化事象に関与していると考えられている。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａは有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する場合に役割を果たし得る。細胞周期の誤調節は細胞増殖及び他の異常をもたらす場合がある。ヒト結腸癌組織においては、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃは過剰発現されることがわかっている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４３：１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６−１３７７１（１９９７）参照）。
【００１９】
ｃ−Ｍｅｔは肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）に対するチロシンキナーゼ受容体に関してコードする原癌遺伝子である。ｃ−Ｍｅｔタンパク質は上皮細胞において大部分が発現され、そしてその機能のために肝細胞成長因子受容体、即ちＨＧＦＲとしても知られている。ＨＧＦ／ＳＦがｃ−Ｍｅｔを活性化すると、後者が次に多くのキナーゼ経路、例えばＲａｓからＲａｆへ、そしてＭｅｋへ、そしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼＥＲＫ１へ、そして転写因子ＥＴＳ１への経路を活性化する場合がある。Ｍｅｔシグナリングはヒトの癌の病因及び悪性進行性に関与を示唆されている（Ｂｉｒｃｈｍｅｔｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４：９１５−９２５（２００３）；Ｚｈａｎｇ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８８：４０８−４１７（２００３）；及びＰａｕｍｅｌｌａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：２３０９−２３１９（２００２）参照）。
【００２０】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２又はＭＫ２）は多数のｐ３８ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は多くの急性又は慢性の炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチ及び炎症性腸疾患に関与している、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）等のサイトカインの生産の重要な細胞内調節剤である。ＭＫ２は非刺激細胞の核内に所在し、そして、刺激時には細胞質に転位し、チューブリン及びＨＳＰ２７をホスホリル化及び活性化する。ＭＫ２は心不全、脳虚血傷害、ストレス耐性の調節及びＴＮＦ−αの生産にも関与する（Ｄｅａｋ等、ＥＭＢＯ，１７：４４２６−４４４１（１９９８）；Ｓｈｉ等、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）；及びＳｈｉｒｏｔｏ等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，３８：９３−９７（２００５）参照）。
【００２１】
異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防するためのプロテインキナーゼの有効な阻害剤が必要とされている。更に、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性並びに他のプロテインキナーゼと対比した場合の高い選択性の両方を保有することが望ましい。容易に合成されてよく、そして細胞増殖の強力な阻害剤である低分子化合物は、例えばＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫ及びＣＤＫ／サイクリン複合体及び受容体型及び非受容体型の両方のチロシンキナーゼ等の、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤であるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２２２−２３６（２００３）
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：２９８６−２９９９（１９９８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：
【００２５】
【化３】
2010508273.tif 000005
（式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、又は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により、そして独立して環炭素又は環窒素原子上においてハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール及び−（アルキレン）ｍ−アリールから選択される３個までの置換基により置換されていてよく；そしてここで何れかのアリール又はヘテロアリール置換基は５個までの置換基により置換されていてよく、それは同じか又は異なっていてよく、そして−ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、及び−Ｏ−アルキルから選択され；そしてここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基に縮合していてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はアリール部分又は−Ｃ（Ｏ）−アリール基は３個までの置換基で置換されていてよく、これは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択され；
Ｒ３の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、Ｒ３とそれが結合している環炭素原子とが一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ５の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ７はＨ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０及びＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１１及びそれが結合している環炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、ここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ３及びＲ４は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）２−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり、ここで両方のＲ５基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【００２６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物（「アニリノピペラジン誘導体」）はプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得る。
【００２７】
別の態様において、アニリノピペラジン誘導体は増殖性障害、抗増殖性障害、炎症、関節炎、中枢神経系障害、心臓血管疾患、脱毛症、神経疾患、虚血性傷害、ウィルス性疾患、真菌感染症、又はプロテインキナーゼの活性に関連する障害（各々が「状態」である）を治療又は予防するために有用であり得る。
【００２８】
別の態様において、本発明は有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。組成物は患者における状態を治療又は予防するのに有用であり得る。
【００２９】
更に別の態様において、本発明は患者における状態を治療又は予防するための方法であって、有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体、及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを含み、ここで投与される量は一緒になって癌を治療するために有効である、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体及び／又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを提供する。アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。
【００３３】
定義及び省略形
上記及び本開示全体に渡って、特段の記載が無い限り以下の用語は下記意味を有すると理解するものとする。
【００３４】
「アシル」とは、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。１つの実施形態において、アシルは低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定例はホルミル、アセチル及びプロパノイルを包含する。
【００３５】
「アルコキシ」とは、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを包含する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定例はメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。親部分への結合はカルボニルを介する。
【００３７】
「アルキル」とは直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態においては、アルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を指す。アルキル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なっていてよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルよりなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルを包含する。１つの実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」である。
【００３８】
「アルキルアリール」とはアルキル及びアリーレンが前述の通りであるアルキル−アリーレン−基を意味する。１つの実施形態において、アルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合はアリーレン基を介する。
【００３９】
「アルキルスルホニル」とはアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。１つの実施形態において、基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
【００４０】
「アルキルチオ」とはアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定例は、メチルチオ及びエチルチオを包含する。アルキルチオ基は硫黄原子を介して親部分に結合する。
【００４１】
「アルケニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルケニル基は鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。アルケニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを包含する。
【００４２】
「アルキレン」とはアルキル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定例は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を包含する。１つの実施形態において、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は鎖状である。
【００４３】
「アルケニレン」とは上記定義したアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルケニレンの非限定例は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を包含する。
【００４４】
「アルキニル」とは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；別の実施形態においては、アルキニル基は鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルとは直鎖又は分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６個の炭素原子を指す。適当なアルキニル基の非限定例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを包含する。アルキニル基は未置換であるか、又は場合により同じか又は異なってよい１つ以上の置換基で置換されていてよく、各置換基は独立してアルキル、アリール及びシクロアルキルよりなる群から選択される。
【００４５】
「アルキニルアルキル」とはアルキニル及びアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、アルキニルアルキルは低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。親分子への結合はアルキルを介する。適当なアルキニルアルキル基の非限定例はプロパルギルメチルを包含する。
【００４６】
「アラルキルオキシ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定例はベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。
【００４７】
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定例はベンジルオキシカルボニルである。親分子への結合はカルボニルを介する。
【００４８】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」とはアリール及びアルキレンが前述の通りであるアリール−アルキレン基を意味する。１つの実施形態において、アラルキルは低級アルキレン基を含む。適当なアラルキル基の非限定例はベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを包含する。親分子への結合はアルキレン基を介する。
【００４９】
「アラルキルチオ」とはアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親分子への結合は硫黄を介する。
【００５０】
「アリール」とは約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は場合により１つ以上の「環系置換基」により置換されていてよく、これは同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書において定義する通りである。適当なアリール基の非限定例はフェニル及びナフチルを包含する。
【００５１】
「アリーレン」とはアリール基を意味し、アリール基の環炭素原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。
【００５２】
「アリールオキシ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定例はフェノキシ及びナフトキシを包含する。親分子への結合はエーテル酸素を介する。
【００５３】
「アリールオキシカルボニル」とはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定例はフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを包含する。親分子への結合はカルボニルを介する。
【００５４】
「アリールスルホニル」とはアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親分子への結合はスルホニルを介する。
【００５５】
「アリールチオ」とはアリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオの非限定例はフェニルチオ及びナフチルチオを包含する。親分子への結合は硫黄を介する。
【００５６】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルキル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインダニル及びテトラヒドロナフチレニルである。
【００５７】
「ベンゾ縮合シクロアルケニル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定例はインデニルを包含する。
【００５８】
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクリルの非限定例はインドリニル及び２，３−ジヒドロベンゾフランを包含する。
【００５９】
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」とはベンゼン環に縮合した上記定義のヘテロアリール部分を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールの非限定例はインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル及びベンゾチオフェニルである。
【００６０】
「組成物」とは特定量で特定成分を含む生成物、並びに、特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる何れかの生成物を意味する。
【００６１】
「シクロアルキル」とは約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、そして上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。適当な多環式シクロアルキルの非限定例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を包含する。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルキル部分を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定例はシクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を包含する。
【００６３】
「シクロアルケニル」とは約３〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニル基は約５〜約１０個の環炭素原子を有する。別の実施形態においては、シクロアルケニル基は約５〜約７個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基は場合により、同じか又は異なっていてよく、上記定義された１つ以上の「環系置換基」で置換されていてよい。適当な単環式シクロアルケニルの非限定例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を包含する。適当な多環式シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【００６４】
「シクロアルケニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したシクロアルケニル部分を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定例はシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を包含する。
【００６５】
「有効量」又は「治療有効量」とは、状態に罹患した患者に投与した場合に所望の治療、改善、抑制又は予防的な作用をもたらすことにおいて有効である、アニリノピペリジン誘導体及び／又は追加的治療薬、又はその組成物の量を意味する。本発明の複合療法においては、有効量とは各々の個々の薬剤、又は全体としての組み合わせを指すことができ、ここで、投与される全ての薬剤の量は共に有効であるが、組み合わせの成分薬剤は個々では有効量で存在しなくてもよい。
【００６６】
「ハロ」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは−Ｃｌ又は−Ｂｒを指す。別の実施形態においては、ハロは−Ｆを指す。
【００６７】
「ハロアルキル」とはアルキル基の水素原子の１つ以上がハロゲンで置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ハロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態においては、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子を有する。ハロアルキル基の非限定例は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３を包含する。
【００６８】
「ヘテロアリール」とは約５〜約１４個の環原子を含み、１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５〜６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結され、そして、ヘテロアリールの何れかの窒素原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシドとなることができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記定義したヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定例はピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを包含する）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施形態においては、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。
【００６９】
「ヘテロアリーレン」という用語は本明細書においては、ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基の環原子の１つに連結している水素原子が単結合で置き換えられている。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロアリール部分を意味する。適当なヘテロアリールの非限定例は２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を包含する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」とは１〜４個の環原子が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、そして残余の環原子が炭素原子である３〜約１０個の環原子を含有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は約５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５〜６個の環原子を有する。環系内には隣接する酸素及び／又は硫黄の原子は存在しない。ヘテロシクリル環中の何れかの−ＮＨ基は保護された、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として存在してよく；そのような保護されたヘテロシクリル基は本発明の部分とみなす。「ヘテロシクリル」という用語は、アリール（例えばベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合した上記定義のヘテロシクリルも包含する。ヘテロシクリル基は、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書後述において定義される１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。単環式ヘテロシクリル環の非限定例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を包含する。ヘテロシクリル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクリル基の代表例はピロリジニル：
【００７２】
【化４】
2010508273.tif 000006
である。
【００７３】
１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は５員のヘテロシクリルである。別の実施形態において、ヘテロシクリル基は６員のヘテロシクリルである。
【００７４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクリル部分を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を包含する。
【００７５】
「ヘテロシクレニル」とは、ヘテロシクリル基が３〜１０個の環原子及び少なくとも１つの環内炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有する上記定義したヘテロシクリル基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態においては、ヘテロシクレニル基は単環式であり、そして５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクレニル基は場合により１つ以上の環系により置換されていてよく、ここで「環系置換基」は上記定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−オキシドとなることができる。ヘテロシクレニル基の非限定例は１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を包含する。ヘテロシクレニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能性付与されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の代表例は：
【００７６】
【化５】
2010508273.tif 000007
である。
【００７７】
１つの実施形態において、ヘテロシクレニル基は未置換である。別の実施形態において、ヘテロシクレニル基は５員のヘテロシクレニルである。
【００７８】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは親のコアにアルキル部分（上記定義）を介して連結した上記定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
【００７９】
留意すべきは、本発明のヘテロ原子含有環系においてはＮ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ又はＳは存在しない。即ち、例えば環：
【００８０】
【化６】
2010508273.tif 000008
において、２及び５を付記した炭素に直接結合する−ＯＨは無い。
【００８１】
さらに留意すべきは、互変異性型、例えば部分：
【００８２】
【化７】
2010508273.tif 000009
は本発明の特定の実施形態において等価とみなす。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリール及びアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。１つの実施形態において、ヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定例はピリジルメチル、及びキノリン−３−イルメチルを包含する。親部分への結合はアルキルを介する。
【００８４】
「ヒドロキシアルキル」とはアルキル基の１つ以上の水素原子が−ＯＨ基により置き換えられている上記定義したアルキル基を意味する。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定例は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３を包含する。
【００８５】
「患者」とはヒト又は非ヒト哺乳類である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態においては、患者は非ヒト哺乳類、例えば限定しないがサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ又はウサギである。別の実施形態においては、患者は愛玩動物、例えば限定しないがイヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットである。１つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態においては、患者はネコである。
【００８６】
化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、又は天然に存在する原料から、又はその組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を指す。即ち、化合物に関する「精製された」、「精製された形態における」又は「単離及び精製された形態における」という用語は、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の標準的な分析手法により特徴付けされ得る十分な純度での、本明細書に記載するか、又は当該分野で周知の精製プロセス（例えばクロマトグラフィ、再結晶等）から得られた後の上記化合物の物理的状態を指す。
【００８７】
「環系置換基」とは例えば環系上の使用可能な水素を置き換える芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なっていてよく、各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−及びＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から選択され、ここでＹ１及びＹ２は同じかまたは異なっていてよく、そして独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及び−アルキレン−アリールよりなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの使用可能な水素（各炭素上に１Ｈ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もある。そのような部分の例はメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−等であり、これらは例えば：
【００８８】
【化８】
2010508273.tif 000010
等の部分を形成する。
【００８９】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が指定された群からの選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の状況下における指定された原子の正常な価数が超過されてはならず、そして置換により安定な化合物が生じることを条件とする。置換基及び／又は可変部の組み合わせはそのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び、効能のある治療薬への製剤化に対して存続可能である程度に十分頑健である化合物を意味する。
【００９０】
「場合により置換された」という用語は特定の基、ラジカル又は部分による任意の置換を意味する。
【００９１】
留意すべきは、本明細書に示す本文、スキーム、実施例及び表において満足されていない原子価を有する何れかの炭素原子又はヘテロ原子はその原子価を満足するために十分な数の水素原子を有するものとみなす。
【００９２】
化合物における官能基が「保護されている」と称される場合、このことは、その基が、化合物反応時に保護された部位における望ましくない副反応を排除するように修飾された形態にあることを意味する。適当な保護基は当業者に認識されており、そして標準的な参考書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することにより認識できる。
【００９３】
何れかの可変部（例えばアリール、複素環、Ｒ２等）が本明細書に記載する何れかの構成成分又は何れかの化学構造又は式において一回以上発生する場合、各々の発生に対するその定義は、他の各発生におけるその定義から独立している。
【００９４】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた本明細書において意図される。プロドラッグに関する考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語はインビボで変換されてアニリノピペラジン誘導体を与える化合物（例えば薬剤前駆体）又は該化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を意味する。変換は種々の機序（例えば代謝又は化学的なプロセス）により、例えば血中の加水分解を介して起こる場合がある。プロドラッグの使用の考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００９５】
例えばアニリノピペラジン誘導体又は化合物の製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子の、ある基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニルオキシ）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等による置き換えにより形成されたエステルを含むことができる。
【００９６】
同様に、アニリノピペラジン誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子の、ある基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルによる置き換えにより形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）等から選択される。
【００９７】
アニリノピペラジン誘導体がアミン官能基を取り込んでいる場合、プロドラッグはアミン基の水素原子の、ある基、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルによる置き換えにより形成することができ、ここでＲ及びＲ’は各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル、又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル等である。
【００９８】
１つ以上の本発明の化合物は非溶媒和型並びに製薬上許容しうる溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和型で存在してよく、そして、本発明は溶媒和型及び非溶媒和型の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」とは１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には種々の程度のイオン結合及び共有結合、例えば水素結合が関与している。特定の例においては、溶媒和物は例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合は、単離が可能となる。「溶媒和物」には溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方が包含される。適当な溶媒和物の非限定例はエタノレート、メタノレート等を包含する。「水和物」とは溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９９】
１つ以上の本発明の化合物は場合により溶媒和物に変換されていてよい。溶媒和物の製造は一般的に知られている。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中での、並びに、水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造はＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ等、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定プロセスでは、周囲温度より高温において所望量の所望の溶媒（有機性又は水又はその混合物）中に本発明の化合物を溶解し、そして結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次に結晶を標準的な方法で単離する。例えばＩＲ分光分析等の分析手法により溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【０１００】
アニリノピペラジン誘導体は本発明の範囲内にやはり包含される塩を形成できる。本明細書においてアニリノピペラジン誘導体に言及する場合は、特段の記載が無い限り、その塩も包含するものと理解される。本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸によって形成された酸性塩、並びに、無機塩基及び／又は有機塩基によって形成された塩基性塩を指す。更に又、アニリノピペラジン誘導体が塩基性部分、例えば限定しないがピリジン又はイミダゾール、及び、酸性部分、例えば限定しないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、そして本明細書において使用する場合は「塩」という用語に包含される。製薬上許容しうる（即ち非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、アニリノピペラジン誘導体を酸又は塩基のある量、例えば等量と、例えば塩が沈殿する媒体中で、又は水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することにより形成してよい。
【０１０１】
例示される酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等を包含する。更に、塩基性の医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ等、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｂｅｒｇｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウエブサイト上）により考察されている。これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
例示される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば有機アミン）による塩、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸による塩を包含する。塩基性の窒素含有基は低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）及び他のもの等の試薬を用いて四級化してよい。
【０１０３】
全てのこのような酸性塩及び塩基性塩は本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩であることが意図され、そして全ての酸性塩及び塩基性塩は本発明の目的のための相当する化合物の遊離の形態に等価であるとみなす。
【０１０４】
本発明の化合物の製薬上許容しうるエステルは以下の群、即ち：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は直鎖又は分枝鎖アルキル（例えばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル、場合により例えばハロゲンＣ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシ又はアミノにより置換されている）；（２）スルホネートエステル、例えばアルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル、又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステル、及び（５）モノ−、ジ−、又はトリホスフェートエステルを包含する。ホスフェートエステルは、例えばＣ１−２０アルコール又はその反応性誘導体により、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化しされていてよい。
【０１０５】
アニリノピペラジン誘導体、及びその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグはその互変異性型において（例えばアミド又はイミドエーテルとして）存在してよい。全てのそのような互変異性型は本発明の部分として意図される。
【０１０６】
アニリノピペラジン誘導体は不斉中心又はキラル中心を含有してよく、従って、異なる立体異性型として存在する。アニリノピペラジン誘導体の全ての立体異性型、並びにその混合物は、ラセミ混合物も含めて、本発明の部分を形成する。更に、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、アニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。
【０１０７】
ジアステレオマー混合物は当該分野で良く知られている方法により、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶により、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、場合により活性な適当な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、いくらかのアニリノピペラジン誘導体はアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の部分と考えられる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣを用いることにより分離できる。
【０１０８】
アニリノピペラジン誘導体は種々異なる互変異性型として存在してよく、そして全てのそのような形態は本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。
【０１０９】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを包含）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば種々の置換基上の不斉炭素によって存在してよいもの、例えばエナンチオマー型（不斉炭素不在下でも存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型、並びに位置異性体（例えば４−ピリジル及び３−ピリジル）が本発明の範囲に包含されるものとする（例えばアニリノピペラジン誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲に包含される。更に、例えば化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミンの形態も本発明に包含される。）。
【０１１０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含有していなくてよく、或いは、例えばラセミ混合物として、又は、全ての他の、又は他の選択された立体異性体と、混合されていてよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ配置又はＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語は本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ混合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【０１１１】
本発明は、天然に通常存在する原子の質量又は質量数とは異なる原子の質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられているという事実以外は本明細書に記載するものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを包含する。
【０１１２】
特定の同位体標識アニリノピペラジン誘導体（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（即ち３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）同位体は、それらが容易に調製及び検出できることから特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）による置換はより大きい代謝安定性（例えばインビボ半減期の増大、又は必要用量の低減）に起因する特定の治療上の利点をもたらす場合があり、そしてこのため、一部の状況においては好ましい場合がある。同位体標識アニリノピペラジン誘導体は一般的に後述するスキーム及び／又は実施例に開示する手順と類似のものに従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより、調製できる。
【０１１３】
アニリノピペラジン誘導体の、そしてアニリノピペラジン誘導体の塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体の多形体は本発明に包含されることを意図している。
【０１１４】
以下の省略形を後述において、そして以下の通りの意味において使用し、即ち、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ質量スペクトル分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＭＲは核磁気共鳴分析であり、ＰＢＳはリン酸緩衝食塩水であり、ＳＰＡはシンチレーション近接アッセイであり、Ｔｆはトリフレートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、Ｘａｎｔｐｈｏｓは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンとする。
【０１１５】
式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体
本発明は式（Ｉ）：
【０１１６】
【化９】
2010508273.tif 000011
（式中、破線は任意及び追加的な結合であり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ａｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｎ、及びｐ、は式（Ｉ）に関して上記定義する）のアニリノピペラジン誘導体、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０１１８】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキルである。
【０１２０】
別の実施形態においては、Ｒ１は−メチルである。
【０１２１】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アルケニルである。
【０１２２】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アルキニルである。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アリールである。
【０１２４】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アルキレン−アリールである。
【０１２５】
別の実施形態においては、Ｒ１は−フェニルである。
【０１２６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ヘテロアリールである。
【０１２７】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロアリールである。
【０１２８】
別の実施形態においては、Ｒ１は−ピラジニルである。
【０１２９】
別の実施形態においては、Ｒ１は−ピラゾリルである。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｒ１は：
【０１３１】
【化１０】
2010508273.tif 000012
である。
【０１３２】
なお別の実施形態において、Ｒ１は：
【０１３３】
【化１１】
2010508273.tif 000013
（式中Ｇは−Ｈ、−ハロ又はアルコキシである）である。
【０１３４】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ヘテロシクリルである。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ヘテロシクレニルである。
【０１３６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクリルである。
【０１３７】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクレニルである。
【０１３８】
別の実施形態においては、Ｒ１は−ピラゾリニルである。
【０１３９】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アリールアルキルである。
【０１４０】
別の実施形態においては、Ｒ１は−ベンジルである。
【０１４１】
別の実施形態においては、Ｒ１は−フェネチルである。
【０１４２】
１つの実施形態において、Ｒ１は−シクロアルキルである。
【０１４３】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ベンゾ縮合シクロアルキルである。
【０１４５】
別の実施形態においては、Ｒ１は−インダニルである。
【０１４６】
１つの実施形態において、Ｒ１は−ベンゾ縮合ヘテロアリールである。
【０１４７】
別の実施形態においては、Ｒ１は−ベンゾ縮合ヘテロシクリルである。
【０１４８】
更なる実施形態において、Ｒ１は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。
【０１４９】
別の実施形態においては、Ｒ１は−インダゾリルである。
【０１５０】
別の実施形態においては、Ｒ１は：
【０１５１】
【化１２】
2010508273.tif 000014
（式中Ｊは−Ｈ又は−ハロである）である。
【０１５２】
更なる実施形態において、Ｒ１は：
【０１５３】
【化１３−１】
2010508273.tif 000015
【０１５４】
【化１３−２】
2010508273.tif 000016
である。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【０１５６】
別の実施形態においては、Ｒ２は−アルキルである。
【０１５７】
別の実施形態においては、Ｒ２は−メチルである。
【０１５８】
１つの実施形態において、Ｒ２は−アリールである。
【０１５９】
１つの実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
【０１６０】
別の実施形態においては、Ｒ２は−アルキレン−ヘテロアリールである。
【０１６１】
別の実施形態においては、Ｒ２は−メチルである。
【０１６２】
別の実施形態においては、Ｒ２は−フェニルである。
【０１６３】
１つの実施形態において、Ｒ２は−アリールアルキルである。
【０１６４】
別の実施形態においては、Ｒ２は−ベンジルである。
【０１６５】
別の実施形態においては、Ｒ２は−ヘテロアリールである。
【０１６６】
なお別の実施形態において、Ｒ２は−チオフェニルである。
【０１６７】
更に別の実施形態において、Ｒ２は−チオフェン−３−イルである。
【０１６８】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。
【０１６９】
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０１７０】
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリールである。
【０１７１】
１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−イソプロピルである。
【０１７２】
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルである。
【０１７３】
別の実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、これは未置換であるかアルコキシ基で置換されていてよい。
【０１７４】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。
【０１７５】
別の実施形態においては、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０１７６】
１つの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。
【０１７７】
別の実施形態においては、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
【０１７８】
１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は−Ｈであり、他方は：
【０１７９】
【化１４】
2010508273.tif 000017
である。
【０１８０】
別の実施形態においては、Ｒ１及びＲ２の一方は−Ｈであり、他方は：
【０１８１】
【化１５】
2010508273.tif 000018
である。
【０１８２】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０１８３】
別の実施形態においては、Ｒ３は−アルキルである。
【０１８４】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０１８５】
別の実施形態においては、Ｒ３は−α−ＣＨ３である。
【０１８６】
別の実施形態においては、Ｒ３は−β−ＣＨ３である。
【０１８７】
更なる実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０１８８】
１つの実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【０１８９】
別の実施形態においては、Ｒ３は−α−ＮＨ２である。
【０１９０】
別の実施形態においては、Ｒ３は−β−ＮＨ２である。
【０１９１】
更なる実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０１９２】
更に別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１９３】
１つの実施形態において、Ｒ３及びそれが結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。
【０１９４】
１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【０１９５】
別の実施形態においては、Ｒ４ａは−Ｈである。
【０１９６】
別の実施形態においては、Ｒ４及びＲ４ａは各々−Ｈである。
【０１９７】
なお別の実施形態において、Ｒ４は−アルキルである。
【０１９８】
別の実施形態においては、Ｒ４はハロアルキルである。
【０１９９】
更に別の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシアルキルである。
【０２００】
１つの実施形態において、Ｒ４は−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０２０１】
別の実施形態においては、Ｒ４は−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９である。
【０２０２】
別の実施形態においては、Ｒ４は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０２０３】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０２０４】
別の実施形態においては、Ｒ４は−α−ＣＨ３である。
【０２０５】
別の実施形態においては、Ｒ４は−β−ＣＨ３である。
【０２０６】
１つの実施形態において、Ｒ４は−ＮＨ２である。
【０２０７】
別の実施形態においては、Ｒ４は−α−ＮＨ２である。
【０２０８】
別の実施形態においては、Ｒ４は−β−ＮＨ２である。
【０２０９】
更なる実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０２１０】
更に別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２１１】
１つの実施形態において、Ｒ４及びＲ４ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。
【０２１２】
別の実施形態においては、Ｒ４及びＲ４ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。
【０２１３】
別の実施形態においては、Ｒ４及びＲ４ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
【０２１４】
１つの実施形態において、Ｒ３及びＲ４ａは各々一Ｈである。
【０２１５】
別の実施形態においては、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４ａは一Ｈである。
【０２１６】
別の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ４はアルキルである。
【０２１７】
１つの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈである。
【０２１８】
別の実施形態においては、Ｒ１０ａは−Ｈである。
【０２１９】
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａは各々−Ｈである。
【０２２０】
なお別の実施形態において、Ｒ１０は−アルキルである。
【０２２１】
別の実施形態においては、Ｒ１０はハロアルキルである。
【０２２２】
更に別の実施形態において、Ｒ１０はヒドロキシアルキルである。
【０２２３】
１つの実施形態において、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【０２２４】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９である。
【０２２５】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２である。
【０２２６】
１つの実施形態において、Ｒ１０は−ＣＨ３である。
【０２２７】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−α−ＣＨ３である。
【０２２８】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−β−ＣＨ３である。
【０２２９】
１つの実施形態において、Ｒ１０は−ＮＨ２である。
【０２３０】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−α−ＮＨ２である。
【０２３１】
別の実施形態においては、Ｒ１０は−β−ＮＨ２である。
【０２３２】
更なる実施形態において、Ｒ１０は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０２３３】
更に別の実施形態において、Ｒ１０は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２３４】
１つの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成する。
【０２３５】
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル基を形成する。
【０２３６】
別の実施形態においては、Ｒ１０及びＲ１０ａ及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
【０２３７】
１つの実施形態において、Ｒ１１は−Ｈである。
【０２３８】
別の実施形態においては、Ｒ１１は−アルキルである。
【０２３９】
１つの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。
【０２４０】
別の実施形態においては、Ｒ１１は−α−ＣＨ３である。
【０２４１】
別の実施形態においては、Ｒ１１は−β−ＣＨ３である。
【０２４２】
更なる実施形態において、Ｒ１１は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０２４３】
１つの実施形態において、Ｒ１１は−ＮＨ２である。
【０２４４】
別の実施形態においては、Ｒ１１は−α−ＮＨ２である。
【０２４５】
別の実施形態においては、Ｒ１１は−β−ＮＨ２である。
【０２４６】
更なる実施形態において、Ｒ１１は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０２４７】
更に別の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２４８】
１つの実施形態において、Ｒ１１及びそれが結合している炭素原子はカルボニル基を形成する。
【０２４９】
１つの実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５０】
別の実施形態においては、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５１】
なお別の実施形態において、ｎ及びｐは各々１であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５２】
１つの実施形態において、Ｚは−Ｎ−であり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５３】
別の実施形態においては、Ｚは−Ｎ−であり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ３、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５４】
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｎ−であり；ｎ及びｐは各々１であり；そしてＲ３、Ｒ４ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は各々Ｈである。
【０２５５】
１つの実施形態において、Ａｒは−アリーレン−である。
【０２５６】
別の実施形態においては、Ａｒは−ヘテロアリーレン−である。
【０２５７】
別の実施形態においては、Ａｒは：
【０２５８】
【化１６】
2010508273.tif 000019
である。
【０２５９】
更に別の実施形態において、Ａｒは：
【０２６０】
【化１７】
2010508273.tif 000020
である。
【０２６１】
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−である。
【０２６２】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（アルキル）−である。
【０２６３】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（ＣＨ３）−である。
【０２６４】
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。
【０２６５】
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ３）−である。
【０２６６】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−ＮＳ（Ｏ）２アルキル）−である。
【０２６７】
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）−である。
【０２６８】
１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（−ＣＨ２ＮＨ２）−である。
【０２６９】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（−ＮＨアルキル）−である。
【０２７０】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−である。
【０２７１】
なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０２７２】
更に別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−である。
【０２７３】
更に別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−である。
【０２７４】
なお別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０２７５】
更なる実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
【０２７６】
１つの実施形態において、Ｗは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０２７７】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−である。
【０２７８】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）（アルキル）−である。
【０２７９】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（ＯＨ）（−アルキレン−ＯＨ）−である。
【０２８０】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０２８１】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｏ−である。
【０２８２】
なお別の実施形態において、Ｗは−Ｓ−である。
【０２８３】
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そして両方のＲ５基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってシクロアルキル基を形成する。
【０２８４】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そして両方のＲ５基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になってヘテロシクリル基を形成する。
【０２８５】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そして両方のＲ５基はそれらが結合している共通の炭素原子と共に一緒になって式：
【０２８６】
【化１８】
2010508273.tif 000021
を有する基を形成する。
【０２８７】
１つの実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そして各Ｒ５基は独立してＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、５又は６員のヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから選択される。
【０２８８】
別の実施形態においては、Ｗは−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そして各Ｒ５基は独立してＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０２８９】
１つの実施形態において、Ｙは−Ｈである。
【０２９０】
別の実施形態においては、Ｙは−ハロ、−アルキル又は−ＣＮである。
【０２９１】
別の実施形態においては、Ｙはメチルである。
【０２９２】
１つの実施形態において、Ｚは−ＣＲ７−である。
【０２９３】
別の実施形態においては、Ｚは−ＣＨ−である。
【０２９４】
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（アルキル）−である。
【０２９５】
更に別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（ＯＨ）−である。
【０２９６】
別の実施形態においては、Ｚは−Ｃ（アルコキシ）−である。
【０２９７】
なお別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（−ＣＦ３）−である。
【０２９８】
更なる実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。
【０２９９】
１つの実施形態において、ｎは０である。
【０３００】
別の実施形態においては、ｎは１である。
【０３０１】
別の実施形態においては、ｎは２である。
【０３０２】
１つの実施形態において、ｐは０である。
【０３０３】
別の実施形態においては、ｐは１である。
【０３０４】
１つの実施形態において、ｎ及びｐは各々１である。
【０３０５】
別の実施形態においては、ｎは０であり、ｐは１である。
【０３０６】
別の実施形態においては、ｎは２であり、ｐは１である。
【０３０７】
１つの実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３０８】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３０９】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３１０】
別の実施形態においては、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０３１１】
なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−Ｃ（ＮＨ２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０３１２】
更に別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−ＮＨ２である。
【０３１３】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−β−ＮＨ２である。
【０３１４】
更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−ＮＨ２である。
【０３１５】
更なる実施形態において、ｎは０であり、Ｗは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−α−ＮＨ２である。
【０３１６】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０３１７】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０３１８】
なお別の実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）（アルキル）−であり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ３ａは−Ｈである。
【０３１９】
１つの実施形態において、Ｙは−Ｈである。
【０３２０】
別の実施形態においては、Ｙは−ハロ、−アルキル又は−ＣＮである。
【０３２１】
別の実施形態においては、Ｙはメチルである。
【０３２２】
１つの実施形態において、Ｒ３は−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３２３】
別の実施形態においては、Ｒ３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３２４】
なお別の実施形態において、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３２５】
別の実施形態においては、Ｒ２は−アルキルであり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３２６】
更に別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｙは−Ｈであり、Ｚは−Ｎ−である。
【０３２７】
１つの実施形態において、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである。
【０３２８】
別の実施形態においては、Ｒ１は−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−インダニル、ピペラジニル又はピラゾリルである。
【０３２９】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；そして、Ｒ２は−Ｈ又はアルキルである。
【０３３０】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；Ｒ２は−Ｈ又はアルキルであり；Ｒ３及びＲ３ａは各々−Ｈであり；そしてＺは−Ｎ−である。
【０３３１】
別の実施形態においては、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；Ｒ２は−Ｈ又はアルキルであり；Ｒ３及びＲ３ａは各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；そしてＷはＮＨである。
【０３３２】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；Ｒ２は−Ｈ又はアルキルであり；Ｒ３及びＲ３ａは各々−Ｈであり；Ｚは−Ｎ−であり；そしてＷは−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０３３３】
１つの実施形態において、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３はＨであり、Ｚは−ＣＨ−である。
【０３３４】
特定の実施形態において、基：
【０３３５】
【化１９】
2010508273.tif 000022
は：
【０３３６】
【化２０−１】
2010508273.tif 000023
【０３３７】
【化２０−２】
2010508273.tif 000024
である。
【０３３８】
１つの実施形態において、Ｒ１は：
【０３３９】
【化２１−１】
2010508273.tif 000025
【０３４０】
【化２１−２】
2010508273.tif 000026
であり、そして基：
【０３４１】
【化２２】
2010508273.tif 000027
は：
【０３４２】
【化２３】
2010508273.tif 000028
である。
【０３４３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが相互に独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０３４４】
１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）：
【０３４５】
【化２４】
2010508273.tif 000029
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を有し、式中、
Ｒ１は−Ｈ、−アルキル、−アリール、−アリールアルキル、−シクロアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクレニル、−ベンゾ縮合ヘテロシクリル又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり、ここで−シクロアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクレニル、−ベンゾ縮合ヘテロシクリル又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルは場合により、そして独立して環炭素又は環窒素原子上において−ハロ、−アルキル、−アルコキシ及び−アリールから選択される３個までの置換基で置換されていてよく、そしてここでアリールは場合により、そして独立して−ハロ、−アルキル及び−アルコキシから選択される５個までの置換基で置換されていてよく；そしてＲ２は−Ｈ又は−アルキルである。
【０３４６】
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＡ）を有し、ここでＲ１は−アリール、−アリールアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−アルキルである。
【０３４７】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が相互に独立して選択される、式（ＩＡ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０３４８】
式（ＩＡ）のアニリノピペラジン誘導体の代表例は例えば限定しないが下記に列挙する化合物：
【０３４９】
【化２５】
2010508273.tif 000030
【０３５０】
【表１−１】
2010508273.tif 000031
【０３５１】
【表１−２】
2010508273.tif 000032
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を包含する。
【０３５２】
１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＢ）：
【０３５３】
【化２６】
2010508273.tif 000033
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を有し、ここでＷ及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関して上記した通り定義され；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そしてＸａ及びＸｂの各々は独立してＣＨ又はＮである。
【０３５４】
１つの実施形態において、Ｘａ及びＸｂは各々ＣＨである。
【０３５５】
別の実施形態においては、ＸａはＮであり、ＸｂはＣＨである。
【０３５６】
別の実施形態においては、ＸａはＣＨであり、ＸｂはＮである。
【０３５７】
１つの実施形態において、ｎは０である。
【０３５８】
別の実施形態においては、ｎは１である。
【０３５９】
１つの実施形態において、ＸはＣＨであり、ｎは１である。
【０３６０】
１つの実施形態において、Ｑ１はＨである。
【０３６１】
別の実施形態においては、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３６２】
別の実施形態においては、Ｑ１はヘテロアリールである。
【０３６３】
なお別の実施形態において、Ｑ１はテトラゾリルである。
【０３６４】
１つの実施形態において、Ｑ２はＨである。
【０３６５】
別の実施形態においては、Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３６６】
１つの実施形態において、Ｑ３はＨである。
【０３６７】
別の実施形態において、Ｑ３はアルキルである。
【０３６８】
１つの実施形態において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｑ２はＨである。
【０３６９】
別の実施形態においては、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｑ２及びＱ３は各々Ｈである。
【０３７０】
１つの実施形態において、Ｗは−ＮＨ−である。
【０３７１】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
【０３７２】
１つの実施形態において、ｎは０である。
【０３７３】
別の実施形態においては、ｎは１である。
【０３７４】
別の実施形態においては、ｎは１であり、Ｗは−ＮＨ−である。
【０３７５】
更なる実施形態において、ｎは１であり、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
【０３７６】
１つの実施形態において、本発明は、Ｗ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｘａ及びＸｂが各々独立して選択される、式（ＩＢ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０３７７】
式（ＩＢ）のアニリノピペラジン誘導体の代表例は例えば限定しないが下記に列挙する化合物：
【０３７８】
【化２７】
2010508273.tif 000034
【０３７９】
【表２−１】
2010508273.tif 000035
【０３８０】
【表２−２】
2010508273.tif 000036
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を包含する。
【０３８１】
１つの実施形態において、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＣ）：
【０３８２】
【化２８】
2010508273.tif 000037
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を有し、ここでＲ６はアルキル又はアリールであり、ここでアリール基は場合により、そして独立して、−ハロ、−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−アルコキシから選択される１〜３個までの置換基で置換されていてよく；そしてＲ１及びＷは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０３８３】
１つの実施形態において、Ｗは−ＮＨ−である。
【０３８４】
別の実施形態においては、Ｗは−ＣＨ（ＮＨ２）−である。
【０３８５】
１つの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【０３８６】
別の実施形態においては、Ｒ１はメチルである。
【０３８７】
１つの実施形態において、Ｒ６はアリールである。
【０３８８】
別の実施形態においては、Ｒ６はアルキルである。
【０３８９】
別の実施形態においては、Ｒ６はイソプロピルである。
【０３９０】
１つの実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【０３９１】
別の実施形態においては、Ｒ６はアルコキシ基により置換されたフェニルである。
【０３９２】
なお別の実施形態において、Ｒ６はメトキシ基により置換されたフェニルである。
【０３９３】
１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ６は各々アルキルである。
【０３９４】
別の実施形態においては、Ｒ１はアルキルであり、そしてＲ６はアリールである。
【０３９５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｗ、Ｒ１及びＲ６が各々独立して選択される、式（ＩＣ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０３９６】
式（ＩＣ）のアニリノピペラジン誘導体の代表例は例えば限定しないが下記に列挙する化合物：
【０３９７】
【化２９】
2010508273.tif 000038
【０３９８】
【表３】
2010508273.tif 000039
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を包含する。
【０３９９】
【表４−１】
2010508273.tif 000040
【０４００】
【表４−２】
2010508273.tif 000041
【０４０１】
【表４−３】
2010508273.tif 000042
【０４０２】
【表４−４】
2010508273.tif 000043
【０４０３】
【表４−５】
2010508273.tif 000044
【０４０４】
【表４−６】
2010508273.tif 000045
【０４０５】
【表４−７】
2010508273.tif 000046
【０４０６】
【表４−８】
2010508273.tif 000047
【０４０７】
【表４−９】
2010508273.tif 000048
【０４０８】
【表４−１０】
2010508273.tif 000049
【０４０９】
【表４−１１】
2010508273.tif 000050
【０４１０】
【表４−１２】
2010508273.tif 000051
【０４１１】
【表４−１３】
2010508273.tif 000052
【０４１２】
【表４−１４】
2010508273.tif 000053
【０４１３】
【表４−１５】
2010508273.tif 000054
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を包含する。
【０４１４】
別の実施形態においては、アニリノピペラジン誘導体は式（ＩＤ）：
【０４１５】
【化３０】
2010508273.tif 000055
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体でもあり、ここでＲ２は−Ｈ又は−アルキルである。
【０４１６】
１つの実施形態において、本発明は以下の式（Ｉ）の化合物：
【０４１７】
【化３１−１】
2010508273.tif 000056
【０４１８】
【化３１−２】
2010508273.tif 000057
【０４１９】
【化３１−３】
2010508273.tif 000058
【０４２０】
【化３１−４】
2010508273.tif 000059
【０４２１】
【化３１−５】
2010508273.tif 000060
【０４２２】
【化３１−６】
2010508273.tif 000061
【０４２３】
【化３１−７】
2010508273.tif 000062
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０４２４】
別の実施形態においては、本発明は以下の式（Ｉ）の化合物：
【０４２５】
【化３２】
2010508273.tif 000063
及びその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を提供する。
【０４２６】
アニリノピペラジン誘導体を製造するための方法
式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するために有用な方法をスキーム１〜９において以下に記載する。代替となる機構経路及び類似の構造は当業者の知る通りである。
【０４２７】
スキーム１は式２１の中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。
【０４２８】
スキーム１
【０４２９】
【化３３】
2010508273.tif 000064
式中、ＸａはＦ又はＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４３０】
式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体を、マイクロ波促進プロセスを用いながらジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下に式ｉｉのピペリジン化合物とカップリングさせることにより、カップリングした化合物ｉｉｉを得ることができる。
次に式ｉｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いながら還元することにより式ｉｖの中間体アミン化合物を得ることができる。
【０４３１】
スキーム２は式ｖｉｉの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。
【０４３２】
スキーム２
【０４３３】
【化３４】
2010508273.tif 000065
式中、ＸａはＦ又はＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４３４】
式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリールの誘導体はスキーム１に記載したＤＩＥＡカップリング方法を用いながら、式ｖの環式アミンとカップリングすることにより、カップリングされた化合物ｖｉを得ることができる。次に式ｖｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｖｉｉの中間体アミン化合物を得ることができる。
【０４３５】
スキーム３は式ｘｉの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。
【０４３６】
スキーム３
【０４３７】
【化３５】
2010508273.tif 000066
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ３であり；Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４３８】
式ｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体はＰｄ触媒カップリング法（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング又はＳｔｉｌｌｅカップリング）を用いながら式ｖｉｉｉのピペリジン化合物とカップリングすることにより、カップリングされた化合物ｉｘを得ることができる。次に式ｉｘの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｘの中間体アミン化合物を得ることができる。
【０４３９】
スキーム４は式ｘｉｖの中間体アミン化合物を製造するための方法を示す。
【０４４０】
スキーム４
【０４４１】
【化３６】
2010508273.tif 000067
式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−ＯＴｆであり；ＭはＢ（ＯＨ）２、ＺｎＸ又はＳｎＢｕ３であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ａｒ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４４２】
式ｖｉｉｉのニトロ置換アリール又はヘテロアリール誘導体はスキーム３に記載のＰｄ触媒カップリング法を用いながら式ｘｉｉの化合物とカップリングさせることにより式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。次に式ｘｉｉｉの化合物のニトロ基を適切な方法を用いて還元することにより、式ｘｉｖの中間体アミン化合物を得ることができる。
【０４４３】
スキーム５は、Ｗが−ＮＨ−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。
【０４４４】
スキーム５
【０４４５】
【化３７】
2010508273.tif 000068
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｎ及びＹは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４４６】
式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて式ｉｖのアミン化合物とカップリングすることにより式ｘｖｉのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｖｉの化合物をパラジウム触媒プロセスを用いて式ｘｖｉｉとカップリングさせることにより式ｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。ＴＦＡ又はギ酸等の酸を用いて式ｘｖｉｉｉの化合物からＢｏｃ保護基を除去することにより、Ｗが−ＮＨ−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。
【０４４７】
スキーム６は、Ｗが−Ｃ（Ｒ４）２−であり；ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。
【０４４８】
スキーム６
【０４４９】
【化３８】
2010508273.tif 000069
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｗ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４５０】
式ｘｖの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸化合物をスキーム５に記載したＨＡＴＵカップリング法を用いながら式ｖｉｉのアミン中間体とカップリングさせることにより式ｘｉｘのアミド中間体を得ることができる。次に式ｘｉｘの化合物をスキーム５に記載したパラジウムカップリング法を用いて式ｘｖｉｉのアミンとカップリングさせることにより、Ｗが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ＺがＮである式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。
【０４５１】
スキーム７はＷが−ＮＨ−であり、Ｚが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。
【０４５２】
スキーム７
【０４５３】
【化３９】
2010508273.tif 000070
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４５４】
スキーム５に記載の方法を使用して、中間体アミン化合物ｉｖを中間体アミン化合物ｘｉで置き換えて、ＷがＮＨであり、Ｚが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造できる。
【０４５５】
スキーム８は、Ｗが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｚが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造するための方法を示す。
【０４５６】
スキーム８
【０４５７】
【化４０】
2010508273.tif 000071
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｙ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４５８】
スキーム６に記載の方法を使用して、中間体アミン化合物ｖｉｉを中間体アミン化合物ｘｉｖで置き換えて、Ｗが−Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｚが炭素である式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を製造できる。
【０４５９】
スキーム９は式ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘ又はｘｘｉｉの中間体化合物に式ｘｘｉｉｉのアミン化合物をカップリングさせるための代替法を説明する。
【０４６０】
スキーム９
【０４６１】
【化４１】
2010508273.tif 000072
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）の化合物に関して上記定義した通りである。
【０４６２】
式ｘｘｉｉｉのアミド化合物（化合物ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘ又はｘｘｉｉの代表である）を、マイクロ波支援プロセスを用いてジシクロプロピルエチルアミンの存在下で式ｘｘｉｖのアミンにカップリングすることにより式ｘｘｖの化合物を得ることができる。次に式ｘｘｖの化合物をスキーム５〜８において上記した方法を用いて更に操作することにより、式（Ｉ）のアニリノピペラジン誘導体を得ることができる。
【実施例】
【０４６３】
一般的方法
市販の溶媒、試薬、及び中間体は入手状態で使用した。市販されていない試薬及び中間体は以下に記載する様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）上で取得し、そしてカッコ内に示すプロトン数、多重度、及びカップリング定数Ｈｚと共にＭｅ４Ｓｉからの化学シフトとしてｐｐｍで報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合は、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量スペクトル分析器及びＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて実施した。ＭＳデータはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｐｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤＳＬ又は１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量スペクトル分析器を用いて得た。最終化合物はＰｒｅｐＬＣによりＶａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ  Ｃ１８  １０μｍ  ２５０×２１．１ｍｍ及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら精製した。移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。移動相ＡとＢとの混合物は室温において２０ｍｌ／分の流量でカラムを経由して溶離させた。全ての最終的に個別化された化合物の純度はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ  Ｈａｉｓｉｌ  ＨＬ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら確認し、この場合、移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃の温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。中間体化合物はＬＣＭＳによりＨｉｇｇｉｎｓ  Ｈａｉｓｉｌ  ＨＬ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍカラム及び移動相ＡとＢとの溶離剤混合物を用いながら特徴付けし、この場合、移動相Ａの組成はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂの組成はＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）とした。カラムは６０℃のカラム温度で３ｍｌ／分の流量で溶離した。
【０４６４】
実施例１
化合物１の調製
【０４６５】
【化４２】
2010508273.tif 000073
２−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（０．１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ミリモル、８７μＬ）及びＨＡＴＵ（０．１０ミリモル、３８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１０ミリモル、２８ｍｇ）を添加した。得られた反応物を８０℃に加熱し、次にこの温度で１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた固体の残余をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を１０分間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１を得た。
【０４６６】
実施例２
化合物２の調製
【０４６７】
【化４３】
2010508273.tif 000074
Ｋ３ＰＯ４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）、並びにＰｄ２（ｄｂａ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ミリモル、５．８ｍｇ）及びアリールブロミド（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を撹拌棒の入った管内に入れた。管を窒素でフラッシュした。Ｎ−メチルアニリン（１１ｍｇ、０．１０ミリモル）をＮ２雰囲気下、シリンジで管内に添加した。管を密封し、１００℃の油浴中に置いた。反応混合物を１５時間１００℃で撹拌し、次に室温に冷却した。ジクロロメタンの助けにより混合物をセライトを通して濾過した。溶液を濃縮し、残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。所望の生成物は逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０４６８】
実施例３
化合物３の調製
【０４６９】
【化４４】
2010508273.tif 000075
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ミリモル、３５μＬ）及びベンジルメチルアミン（０．１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を１８０℃の温度で１５分間マイクロ波を用いて照射した。次に反応混合物を濃縮し、得られた残余を１０分間撹拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物３を得た。
【０４７０】
実施例４
化合物４の調製
【０４７１】
【化４５】
2010508273.tif 000076
実施例３に記載の方法を用い、ベンジルメチルアミンをフェニルアミンと置き換えて、化合物４を調製した。
【０４７２】
実施例５
化合物５の調製
【０４７３】
【化４６】
2010508273.tif 000077
実施例３に記載の方法を用い、ベンジルメチルアミンをベンジルアミンと置き換えて、化合物５を調製した。
【０４７４】
実施例６
化合物６の調製
【０４７５】
【化４７】
2010508273.tif 000078
実施例１に記載の方法を用い、２−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸と置き換えて、化合物６を調製した。
【０４７６】
実施例７
化合物７の調製
【０４７７】
【化４８】
2010508273.tif 000079
２−アミノピラジン（２０ｍｇ、０．２０ミリモル）、４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ミリモル、５．８ｍｇ）及びリン酸カリウム（０．２０ミリモル、４３ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して添加した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管を窒素気流下、テフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、そして１００℃の油浴中に置いた。１５時間１００℃で反応混合物を撹拌し、次に室温に冷却した。ジクロロメタンの助けによりセライトを通して混合物を濾過した。溶液を真空下で濃縮し、残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。所望の生成物である２−（ピラジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドを逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物７を得た。
【０４７８】
実施例８
化合物８の調製
【０４７９】
【化４９】
2010508273.tif 000080
工程１：中間体化合物Ａの調製
【０４８０】
【化５０】
2010508273.tif 000081
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）次いでＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）を添加した。得られた溶液に、４−（２−アミノフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．５６ｇ）を添加し、得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮して粗製残余を得た。粗製残余は溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４．５／１）を用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製し、黄色固体として化合物Ａを得た（７２％、０．６７ｇ）。
【０４８１】
【化５１】
2010508273.tif 000082
ＨＰＬＣ−ＭＳ保持時間＝２．３９分。ｍ／ｚ  ４６７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：中間体化合物Ｂの調製
【０４８２】
【化５２】
2010508273.tif 000083
ベンゾイルアセトニトリル（２．１８ｇ、１５．０ミリモル）及びｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２．１２ｇ、１７．０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ミリモル）を添加した。得られた反応物を還流下で加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、５％水性ＮａＯＨでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを順次水及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して粗製残余を得た。粗製残余をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させ、黄色固体として化合物Ｂを得た（１．４６ｇ、４５％収率）。
【０４８３】
【化５３】
2010508273.tif 000084
工程３：中間体化合物Ｃの調製
【０４８４】
【化５４】
2010508273.tif 000085
以下の物質、即ち化合物Ａ（４６ｍｇ、０．１ミリモル）、化合物Ｂ（４３ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ミリモル、５．８ｍｇ）及びリン酸カリウム（０．２０ミリモル、４３ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通してＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。Ｓｃｈｌｅｎｋ管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１００℃の油浴中に置いた。反応物を１００℃で撹拌し、ＬＣＭＳを用いてモニタリングした。１５時間後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンの助けによりセライトを通して反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた化合物Ｃを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：化合物８の調製
化合物Ｃ（８０ｍｇ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の溶液を１０分間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物８を得た。
【０４８５】
実施例９
化合物９の調製
【０４８６】
【化５５】
2010508273.tif 000086
以下の物質、即ち４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５０ミリモル、２３ｍｇ）、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピペラゾール−３−イル−アミン（０．１０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０マイクロモル、４．６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１０ミリモル、５．８ｍｇ）及びジオキサン（１ｍＬ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。次にＳｃｈｌｅｎｋ管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１００℃の油浴中に置いた。反応物を１００℃で撹拌し、ＬＣＭＳを用いてモニタリングした。１５時間後、反応物を室温に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を約８５０〜１１００ＲＰＭの速度で２時間遠心分離し、次に上澄みを収集し、真空下で濃縮した。得られた残余を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、次にＴＦＡ（０．５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。次にＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物９を得た。
【０４８７】
実施例１０
化合物１０の調製
【０４８８】
【化５６】
2010508273.tif 000087
実施例３に記載の方法を用い、ベンジルメチルアミンをインダン−２−イル−アミンと置き換えて、化合物１０を調製した。
【０４８９】
実施例１１
化合物１１の調製
【０４９０】
【化５７】
2010508273.tif 000088
撹拌棒の入った２０ｍＬ容のバイアルに４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７マイクロモル、５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．５当量、５．４マイクロモル、４．９ｍｇ）、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（０．１当量、１０．７マイクロモル、６．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２当量、２１４マイクロモル、４５．５ｍｇ）、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２当量、２１４マイクロモル、５１．８ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、キャップし、密封し、管を１４０℃の油浴中に置き、反応物をこの温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた残余をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残余をＴＦＡ：Ｈ２Ｏの９：１混合物（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を室温で約２時間振とうした。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）と共に凍結乾燥することにより二塩酸塩として化合物１１を得た（７．７５ｍｇ）。
【０４９１】
実施例１２
化合物１２の調製
【０４９２】
【化５８】
2010508273.tif 000089
実施例９に記載の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンと置き換えて化合物１２を調製した。
【０４９３】
実施例１３
化合物１３の調製
【０４９４】
【化５９】
2010508273.tif 000090
実施例９に記載の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを５−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンと置き換えて化合物１３を調製した。
【０４９５】
実施例１４
化合物１４の調製
【０４９６】
【化６０】
2010508273.tif 000091
実施例９に記載の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを５−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンと置き換えて化合物１４を調製した。
【０４９７】
実施例１５
化合物１５の調製
【０４９８】
【化６１】
2010508273.tif 000092
実施例９に記載の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アミンと置き換えて化合物１５を調製した。
【０４９９】
実施例１６
化合物１６の調製
【０５００】
【化６２】
2010508273.tif 000093
実施例９に記載の方法を用い、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンを５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アミンと置き換えて化合物１６を調製した。
【０５０１】
実施例１７
化合物１７の調製
【０５０２】
【化６３】
2010508273.tif 000094
撹拌棒の入った２０ｍＬ容のバイアルに４−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０７マイクロモル、５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．０５当量、５．４マイクロモル、４．９ｍｇ）、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（０．１当量、１０．７マイクロモル、６．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２当量、２１４マイクロモル、４５．５ｍｇ）、３−アミノインダゾール（２当量、２１４マイクロモル、２８．５ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）を投入した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、キャップし、密封し、１４０℃の油浴中に置き、反応物をこの温度で約１８時間撹拌した。この後のＬＣ／ＭＳ分析によれば２つの生成物の存在が示されている。次に反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残余をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＬＣ／ＭＳ（１０分ＴＦＡ）により特徴付けすることにより得られた化合物１７Ａ’及び化合物１７Ｂ’をＨＰＬＣで分離した。化合物１７Ａ’を９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を室温で約２時間振とうした。次に反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次に生成物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）と共に凍結乾燥することにより二塩酸塩として化合物１７を得た（２．０５ｍｇ）。
【０５０３】
実施例１８
化合物１８の調製
【０５０４】
【化６４】
2010508273.tif 000095
化合物Ｃ（８０ｍｇ、実施例８、工程３に記載の方法を用いて製造）及びギ酸（６ｍＬ）の溶液を９０℃に加熱し、この温度で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に真空下で濃縮し、得られた粗製残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物１８を得た。
【０５０５】
例示されるアニリノピペラジン誘導体のＬＣＭＳデータ及びＨＰＬＣ保持時間は以下の表に示す通りであり、表中の化合物番号は明細書における化合物のナンバリングに相当する。
【０５０６】
【表５−１】
2010508273.tif 000096
【０５０７】
【表５−２】
2010508273.tif 000097
。
【０５０８】
実施例１９
化合物１９Ａの調製
【０５０９】
【化６５】
2010508273.tif 000098
２−フェニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（２．０ミリモル、０．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ミリモル、０．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．０ミリモル、０．７６ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）予備混合溶液に［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ミリモル、０．６０ｇ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃で撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた残余をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１））で精製し、黄色固体として化合物１９Ａを得た（０．２７ｇ、２８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．３０分、式Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値質量４８０．０８、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例２０
化合物９８の調製
【０５１１】
【化６６】
2010508273.tif 000099
Ｋ３ＰＯ４（０．２０ミリモル、４２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０マイクロモル、６．４ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２０ミリモル、９．６ｍｇ）、化合物１９Ａ（０．１０ミリモル、４８ｍｇ）及び４−アミノピリジン（０．２０ミリモル）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１１０℃の油浴中に置いた。この温度で１５時間反応物を撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物９８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．２２分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
実施例２１
化合物１０６の調製
工程１：中間体化合物２１Ａの調製
【０５１３】
【化６７】
2010508273.tif 000100
ナトリウムｔ−ブトキシド（４．０ミリモル、０．４０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ミリモル、０．１１ｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．３０ミリモル、０．１４ｇ）及び３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（３．０ミリモル、０．５６ｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。ベンゾフェノンイミン（３．５ミリモル、０．５８ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１１０℃の油浴中に置いた。得られた反応物をこの温度で１２時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残余を２時間室温で撹拌しながらジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）と反応させた。混合物を濃縮し、残余をトリエチルアミン（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、濃縮した。残余をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：１）の溶離剤混合物を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製することにより、褐色油状物として中間体化合物２１Ａを得た（６０ｍｇ、１６％収率）。
【０５１４】
【化６８】
2010508273.tif 000101
工程２：化合物１０６の調製
【０５１５】
【化６９】
2010508273.tif 000102
Ｋ３ＰＯ４（０．２０ミリモル、４２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．０マイクロモル、６．４ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２０ミリモル、９．６ｍｇ）、化合物１９Ａ（０．１０ミリモル、４８ｍｇ）及び中間体化合物２１Ａ（０．２０ミリモル）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。トルエン（０．５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１１０℃の油浴中に置いた。得られた反応物をこの温度で１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物１０６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．１１分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
実施例２２
化合物１０５の調製
【０５１７】
【化７０】
2010508273.tif 000103
［１−（２−｛［２−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを一夜室温でトルエン（１ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．１０ミリモル、６．５ｍｇ）及びトリエチルアミン塩酸塩（０．１０ミリモル、１４ｍｇ）の混合物と共に撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製することにより化合物１０５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．５６分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１８】
実施例２３
化合物１２０の調製
【０５１９】
【化７１】
2010508273.tif 000104
化合物１９Ａ（０．０５０ミリモル、２４ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１０ミリモル、３３ｍｇ）、ヨウ化銅（５．０マイクロモル、１．０ｍｇ）及びシトシン（０．１０ミリモル、１１ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。２−アセチル−シクロヘキサノン（０．０１０ミリモル、１．４μＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加した。管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、９５℃の油浴中に置いた。得られた反応物をこの温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（１．０ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮した。残余をＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物１２０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．４３分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
実施例２４
化合物１２１の調製
【０５２１】
【化７２】
2010508273.tif 000105
実施例２３に記載の方法を用い、化合物１９Ａを２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸［２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドと置き換えて化合物１２１を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．９３分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
実施例２５
化合物１２２の調製
【０５２３】
【化７３】
2010508273.tif 000106
実施例２３に記載の方法を用い、化合物１９Ａを３’−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて化合物１２２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．６６分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例２６
化合物１２６の調製
【０５２５】
【化７４】
2010508273.tif 000107
実施例２３に記載の方法を用い、化合物１９Ａを２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ｔ−ブトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミドで置き換えて、化合物１２６を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．９３分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
実施例２７
化合物１２４の調製
【０５２７】
【化７５】
2010508273.tif 000108
Ｋ２ＣＯ３（０．１０ミリモル、１４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０マイクロモル、１．８ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．０マイクロモル、２．４ｍｇ）、化合物１９Ａ（０．０５０ミリモル、２４ｍｇ）及び４−アミノ−ピリジン−２−オールのＨＣｌ塩（０．１０ミリモル、１５ｍｇ）を撹拌棒の入ったＳｃｈｌｅｎｋ管内に投入した。管をゴム栓で蓋をし、脱気し、窒素を再充填した。ｔ−ブタノール（０．２５ｍＬ）をシリンジでセプタムを通して反応混合物に添加し、次に管を窒素気流下にテフロン（登録商標）のスクリューキャップで密封し、１００℃の油浴中に置いた。得られた反応物をこの温度で１５時間撹拌し、次に反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残余を１０分間ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と反応させた。ＴＦＡ溶液を真空下で濃縮し、得られた残余を逆相ＨＰＬＣで精製することにより化合物１２４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．８５分、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例２８
化合物２８Ａの調製
【０５２９】
【化７６】
2010508273.tif 000109
１−ベンジル−４−メチルアミノ−４−ピペリジンカルボキサミド（３．０３ミリモル、７５０ｍｇ）を１００ｍＬ容の丸底フラスコに投入した。これにメタノール４０ｍＬ、次いで３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。フラスコをセプタムで密封し、１０分間真空下で脱気した。水素ガスをバルーンで添加し、反応物を１８時間室温で撹拌した。ジクロロメタンの助けによりセライトを通して混合物を濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られた化合物２８Ａは更に精製することなく使用した。
【０５３０】
実施例２９
化合物２９Ａの調製
【０５３１】
【化７７】
2010508273.tif 000110
化合物２８Ａ（８．６５ミリモル、１．３６ｇ）及びＤＩＥＡ（９．５２ミリモル、１．６６ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液に２−フルオロニトロベンゼン（９．５２ミリモル、１．００ｍＬ）を添加した。得られた反応物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中１８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより化合物２９Ａを得た。
【０５３２】
実施例３０
化合物３０Ａの調製
【０５３３】
【化７８】
2010508273.tif 000111
化合物２９Ａ（７．１９ミリモル、２．００ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。フラスコをセプタムで密封し、１０分間真空下で脱気した。水素ガスをバルーンで添加し、反応物を１８時間室温で撹拌した。ジクロロメタンの助けによりセライトで混合物を濾過した。溶液を真空下で濃縮し、得られた化合物３０Ａは更に精製することなく使用した。
【０５３４】
【化７９】
2010508273.tif 000112
実施例３１
化合物３１Ａの調製
【０５３５】
【化８０】
2010508273.tif 000113
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（２．４０ミリモル、５００ｍｇ）、化合物３０Ａ（２．５２ミリモル、６２７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（２．５２ミリモル、９５９ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１８時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。次に化合物３１Ａをメタノール及びエーテルから再結晶させ、濾過することによりオフホワイトの固体を得た。
【０５３６】
【化８１】
2010508273.tif 000114
実施例３２
化合物１４２の調製
【０５３７】
【化８２】
2010508273.tif 000115
実施例２０に記載の方法を使用し、化合物１９Ａを化合物３１Ａと置き換えて、化合物１４２を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝１．７８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．３０であった）。
【０５３８】
実施例３３
化合物１４７の調製
【０５３９】
【化８３】
2010508273.tif 000116
マイクロ波反応バイアルに、化合物３１Ａ（０．０３４ミリモル、１５ｍｇ）、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（０．０１ミリモル、１４．２ｍｇ）、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１４７ミリモル、２６μＬ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中２００℃に加熱した。溶媒を真空下で、クロロベンゼンを用いて除去することによりＮＭＰを同時蒸発させた。残余を３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリルに溶解し、化合物１４７を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２６であった）。
【０５４０】
実施例３４
化合物１４５の調製
【０５４１】
【化８４】
2010508273.tif 000117
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩をテトラヒドロピラン−３−イルアミン塩酸塩と置き換えて、化合物１４５を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．７０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．３０であった）。
【０５４２】
実施例３５
化合物１４８の調製
【０５４３】
【化８５】
2010508273.tif 000118
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩をシス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩と置き換えて、化合物１４８を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２１であった）。
【０５４４】
実施例３６
化合物１４４の調製
【０５４５】
【化８６】
2010508273.tif 000119
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩をシス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩と置き換えて、化合物１４４を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２９であった）。
【０５４６】
実施例３７
化合物１４６の調製
【０５４７】
【化８７】
2010508273.tif 000120
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を３−アミノ−シクロヘキサノールと置き換えて、化合物１４６を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２１であった）。
【０５４８】
実施例３８
化合物１５４の調製
【０５４９】
【化８８】
2010508273.tif 000121
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を４−アミノテトラヒドロピランと置き換えて、化合物１５４を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．５３分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．２６であった）。
【０５５０】
実施例３９
化合物１５６の調製
【０５５１】
【化８９】
2010508273.tif 000122
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を（Ｒ）−５−アミノピペリジン−２−オン塩酸塩と置き換えて、化合物１５６を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．２４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２８であった）。
【０５５２】
実施例４０
化合物１５５の調製
【０５５３】
【化９０】
2010508273.tif 000123
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を（Ｓ）−５−アミノピペリジン−２−オン塩酸塩と置き換えて、化合物１５５を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．２４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２１であった）。
【０５５４】
実施例４１
化合物１４０の調製
【０５５５】
【化９１】
2010508273.tif 000124
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩と置き換えて、化合物１４０を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．１４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３２．２５であった）。
【０５５６】
実施例４２
化合物４２Ａの調製
【０５５７】
【化９２】
2010508273.tif 000125
実施例２８に記載の方法を使用し、１−ベンジル−４−メチルアミノ−４−ピペリジンカルボキサミドをベンジル−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−λ６−チオピラン−４−イル）−アミンと置き換えて、化合物４２Ａを調製した。
【０５５８】
実施例４３
化合物１４３の調製
【０５５９】
【化９３】
2010508273.tif 000126
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を化合物４２Ａと置き換えて、化合物１４３を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．２７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５０７．２０であった）。
【０５６０】
実施例４４
化合物１４１の調製
【０５６１】
【化９４】
2010508273.tif 000127
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩をトランス−４−アミノ−シクロヘキサノールと置き換えて、化合物１４１を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．４４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７３．２３であった）。
【０５６２】
実施例４５
化合物１３９の調製
【０５６３】
【化９５】
2010508273.tif 000128
実施例３３に記載の方法を使用し、トランス−２−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−λ６−チオフェン−３−イルアミンと置き換えて、化合物１３９を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．２５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４９３．２２であった）。
【０５６４】
実施例４６
化合物４６Ａの調製
【０５６５】
【化９６】
2010508273.tif 000129
２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸（１．００ｇ、４．８１ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、２−ｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（２９ミリモル、８．８ｇ）を添加した。得られた溶液を還流下で加熱し、１８時間還流下で撹拌した。１８時間後、沈殿を微細フリットで濾去し、溶質を真空下で減らした。残余をジクロロメタンに溶解し、化合物４６Ａをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５６６】
【化９７】
2010508273.tif 000130
実施例４７
化合物４７Ａの調製
【０５６７】
【化９８】
2010508273.tif 000131
４０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物４６Ａ（１．０ミリモル、２６４ｍｇ）、メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（２ミリモル、３１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．１ミリモル、９１．６ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．３ミリモル、１４１ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（２ミリモル、４２５ｍｇ）を投入した。このバイアルにトルエン（１０ｍＬ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン（登録商標）テープで密封した。反応物を１８時間１４０℃で振とうした。１８時間後、トルエンを真空下で除去し、残余をジクロロメタンに溶解した。次にこれをジクロロメタンの助けによりセライトを通して濾過することにより生成物を洗浄回収した。次に反応物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。次に生成物を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで再結晶させた。この溶液を一夜−４０℃で保存し、濾過することによりオフホワイトの結晶性固体として化合物４７Ａを得た。
【０５６８】
【化９９】
2010508273.tif 000132
実施例４８
化合物４８Ａの調製
【０５６９】
【化１００】
2010508273.tif 000133
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物４７Ａ（０．５９ミリモル、２００ｍｇ）、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００μＬ）を投入した。得られた溶液を室温で撹拌した。この時点で、反応物を真空下で減らし、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、再度真空下で減らし、次に高真空ポンプでポンプ乾燥した。化合物４８Ａは更に精製することなく使用した。
【０５７０】
実施例４９
化合物４９Ａの調製
【０５７１】
【化１０１】
2010508273.tif 000134
化合物４８Ａ（０．１５６ミリモル、５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（０．１７２ミリモル、４３ｍｇ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２ミリモル、３５μＬ）、ＥＤＣ（０．１７２ミリモル、３３ｍｇ）及びＨＯＢｔ（０．１７２ミリモル、２３ｍｇ）を添加した。この時点で、反応物を真空下で減らし、化合物４９Ａをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０５７２】
実施例５０
化合物１０３の調製
【０５７３】
【化１０２】
2010508273.tif 000135
化合物４９Ａ（０．１ミリモル、５１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（５０μＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液に添加し、２時間室温で撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残余を２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液をｐＨ＝１２となるまで１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）で塩基性化した。この溶液を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１０３を逆相ＨＰＬＣにより精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．９２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１１であった）。
【０５７４】
実施例５１
化合物１３４の調製
【０５７５】
【化１０３】
2010508273.tif 000136
２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（２２ｍｇ、０．０５０ミリモル）及びベンズアミド（１２ｍｇ、０．１０ミリモル）の無水トルエン（１．０ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５０ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．５ｍｇ、０．０２０）及びＫ３ＰＯ３（２１ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下一夜１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残余を２時間室温でＴＦＡによって処理し、次に濃縮した。残余をＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮの３：１混合物に溶解し、分取用ＬＣで精製することによりＴＦＡ塩として化合物１３４を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．６０分、式Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値質量４２２．１４、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
実施例５２
化合物１４９の調製
【０５７７】
【化１０４】
2010508273.tif 000137
実施例２３に記載した方法を用い、２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸［２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを（１−｛２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物１４９を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．１０分、式Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓに関する計算値質量４３０．２２、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
実施例５３
化合物１５０の調製
【０５７９】
【化１０５】
2010508273.tif 000138
実施例５２に記載の方法を用い、Ｃ−ピペリジン−４−イル−メチルアミンで１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを置き換えて、化合物１５０を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．５３分、式Ｃ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値質量４１５．２０、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
実施例５４
化合物１５１の調製
【０５８１】
【化１０６】
2010508273.tif 000139
実施例５２に記載の方法を用い、ピペリジン−４−イルアミンで１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを置き換えて、化合物１５１を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．６４分、式Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値質量４０１．１９、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
実施例５５
化合物１５２の調製
【０５８３】
【化１０７】
2010508273.tif 000140
実施例５２に記載の方法を用い、Ｃ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−メチルアミンで１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを置き換えて、化合物１５２を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．２２分、式Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓに関する計算値質量４１３．１５、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
実施例５６
化合物１５３の調製
【０５８５】
【化１０８】
2010508273.tif 000141
実施例５２に記載の方法を用い、Ｃ−ピロリジン−３−イル−メチルアミンで１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを置き換えて、化合物１５３を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．４８分、式Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値質量４０１．１９、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
実施例５７
化合物１２５の調製
【０５８７】
【化１０９】
2010508273.tif 000142
実施例５２に記載の方法を用いて化合物１２５を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．０５分、式Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値質量３９５．１４、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
実施例５８
化合物１５７の調製
【０５８９】
【化１１０】
2010508273.tif 000143
実施例５２に記載の方法を用いて化合物１５７を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．０５分、式Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値質量４０９．１６、観測されたＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例５９
化合物９５の調製
【０５９１】
【化１１１】
2010508273.tif 000144
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物９５を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．５３分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．１５であった）。
【０５９２】
実施例６０
化合物１０１の調製
【０５９３】
【化１１２】
2010508273.tif 000145
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを（Ｒ）−［１−（２−アミノ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物１０１を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．２２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．１０であった）。
【０５９４】
実施例６１
化合物９６の調製
【０５９５】
【化１１３】
2010508273.tif 000146
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを［１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルと置き換えて、化合物９６を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．５１分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．５８であった）。
【０５９６】
実施例６２
化合物１０９の調製
【０５９７】
【化１１４】
2010508273.tif 000147
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを（３’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物１０９を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４５．１２であった）。
【０５９８】
実施例６３
化合物１１３の調製
【０５９９】
【化１１５】
2010508273.tif 000148
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを［１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物１１３を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．６２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．０６であった）。
【０６００】
実施例６４
化合物１１９の調製
【０６０１】
【化１１６】
2010508273.tif 000149
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを４−ｔ−ブトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミンと置き換えて、化合物１１９を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．５６であった）。
【０６０２】
実施例６５
化合物９９の調製
【０６０３】
【化１１７】
2010508273.tif 000150
実施例４９及び実施例７３に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを［１−（２−アミノ−フェニル）−４−カルバモイル−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物９９を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．２７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４８７．１３であった）。
【０６０４】
実施例６６
化合物１２３の調製
【０６０５】
【化１１８】
2010508273.tif 000151
実施例６５に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを（３’−アミノ−４−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと置き換えて、化合物１２３を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．８９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４８８．１０であった）。
【０６０６】
実施例６７
化合物１５９の調製
【０６０７】
【化１１９】
2010508273.tif 000152
実施例４９に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを１−（２−アミノ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドと置き換えて、化合物１５９を調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。
【０６０８】
実施例６８
化合物１１２の調製
【０６０９】
【化１２０】
2010508273.tif 000153
化合物１５９（０．０５ミリモル、２６ｍｇ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．０６ミリモル、６０μＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１１２を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．３６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．０６であった）。
【０６１０】
実施例６９
化合物１１１の調製
【０６１１】
【化１２１】
2010508273.tif 000154
実施例４９及び実施例６８に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを１−（２−アミノ−フェニル）−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドと置き換えて、化合物１１１を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．０７であった）。
【０６１２】
実施例７０
化合物１０８の調製
【０６１３】
【化１２２】
2010508273.tif 000155
実施例４９及び実施例６８に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを１−（２−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドと置き換えて、化合物１０８を製造した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．９１分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．０６であった）。
【０６１４】
実施例７１
化合物１２７の調製
【０６１５】
【化１２３】
2010508273.tif 000156
実施例４９及び実施例６８に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを１−（２−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドと置き換えて、化合物１２７を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４２分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７４．１２であった）。
【０６１６】
実施例７２
化合物１２８の調製
【０６１７】
【化１２４】
2010508273.tif 000157
実施例７１に記載の方法を用いて、２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミンを１−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドと置き換えて、化合物１２８を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．２４分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．１８であった）。
【０６１８】
実施例７３
化合物９２の調製
【０６１９】
【化１２５】
2010508273.tif 000158
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに化合物５９Ａ（０．０８４ミリモル、４７ｍｇ）、次いで９：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を投入した。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、次に真空下で濃縮し、得られた化合物９２を更に精製することなく使用した。
【０６２０】
実施例７４
化合物１１５の調製
【０６２１】
【化１２６】
2010508273.tif 000159
化合物７４Ａ（０．０４２ミリモル、２３ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．１２６ミリモル、２２μＬ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０４６ミリモル、３．６μＬ）を添加した。この溶液を１８時間室温で撹拌した。次に中間体化合物２０４Ａをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中の１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．０７ミリモル、７０μＬ）で１８時間処理した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１１５を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．４９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５２２．０６であった）。
【０６２２】
実施例７５
化合物１１６の調製
【０６２３】
【化１２７】
2010508273.tif 000160
化合物９５（０．０４２ミリモル、１８．６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＥＡ（０．０９２ミリモル、１７μＬ）、次いで無水トリフルオロ酢酸（０．０９２ミリモル、１３μＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１１６を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．６１分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝５４０．１５であった）。
【０６２４】
実施例７６
化合物７６Ａの調製
【０６２５】
【化１２８】
2010508273.tif 000161
化合物４７Ａ（０．２９４ミリモル、１００ｍｇ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．３２ミリモル、３２０μＬ）を添加した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。次にＩＲ−１２０＋強酸樹脂を用いてｐＨ＝４まで溶液を酸性化した。樹脂を濾去し、溶媒を真空下で除去し、化合物７６Ａは更に精製することなく使用した。
【０６２６】
実施例７７
化合物７７Ａの調製
【０６２７】
【化１２９】
2010508273.tif 000162
化合物７６Ａ（０．０２９ミリモル、９５ｍｇ）を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＨ２Ｏ（２００μＬ）を添加した。この溶液を密封圧力バイアル内で１００℃にて１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、化合物７７Ａを更に精製することなく使用した。
【０６２８】
実施例７８
化合物７８Ａの調製
【０６２９】
【化１３０】
2010508273.tif 000163
化合物７７ＡをＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１−（２−アミノ−フェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．３ミリモル、１００ｍｇ）、ＥＤＣ（０．３ミリモル、５７．４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３ミリモル、４０．５ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．５ミリモル、８７μＬ）を添加した。この溶液を１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、化合物７８Ａをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０６３０】
実施例７９
化合物７９Ａの調製
【０６３１】
【化１３１】
2010508273.tif 000164
実施例７６に記載の方法を用いて、２−（２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを化合物７８Ａと置き換えて、化合物７９Ａを調製した。
【０６３２】
実施例８０
化合物１３１の調製
【０６３３】
【化１３２】
2010508273.tif 000165
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物７９Ａ（０．１２ミリモル、６５ｍｇ）、次いで１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を投入した。反応物を２時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１３１を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．９９分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．１１であった）。
【０６３４】
実施例８１
化合物１２９の調製
【０６３５】
【化１３３】
2010508273.tif 000166
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物７９Ａ（０．０４２ミリモル、２３ｍｇ）、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０８４ミリモル、４２μＬ）、ＥＤＣ（０．０８４ミリモル、１６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８４ミリモル、１２ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．０８４ミリモル、１５μＬ）を投入した。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。溶液を真空下で減らし、残余を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この溶液を２時間室温で振とうした。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、そして化合物１２９を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．１８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５７．１２であった）。
【０６３６】
実施例８２
化合物１３０の調製
【０６３７】
【化１３４】
2010508273.tif 000167
実施例８１に記載の方法を用いて、メチルアミンをシクロプロピルアミンと置き換えて、化合物１３０を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．３３分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．１６であった）。
【０６３８】
実施例８３
化合物１６０の調製
【０６３９】
【化１３５】
2010508273.tif 000168
実施例８１に記載の方法を用いて、メチルアミンをＯ−ｔ−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩と置き換えて、化合物１６０を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．０７分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５９．１１であった）。
【０６４０】
実施例８４
化合物１１４の調製
【０６４１】
【化１３６】
2010508273.tif 000169
２−（チオフェン−３−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸塩酸塩（０．０８８ミリモル、２５ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。この溶液に２−（４−ｔ−ブトキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（０．０９７ミリモル、２４．１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．０９７ミリモル、２０．３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０９７ミリモル、１４．３ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２５ミリモル、４３μＬ）を添加した。この溶液を１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残余を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（２５μＬ）中に溶解し、２時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物１１４を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．９５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４０１．１２であった）。
【０６４２】
実施例８５
化合物８５Ａの調製
【０６４３】
【化１３７】
2010508273.tif 000170
実施例３１に記載の方法を用いて化合物８５Ａを調製した。
【０６４４】
実施例８６
化合物８６Ａの調製
【０６４５】
【化１３８】
2010508273.tif 000171
２０ｍＬ容のシンチレーションバイアルに、化合物８５Ａ（０．０５ミリモル、２３．４ｍｇ）、メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（０．１０ミリモル、１５．７ｍｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．００５ミリモル、４．６ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１５ミリモル、７．０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１０ミリモル、２１ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、テフロン（登録商標）テープで密封し、超音波処理した。反応物を１８時間１１０℃に加熱した。次に反応物を真空下で減らし、ジクロロメタンの助けによりセライトで濾過した。次に化合物８６Ａをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０６４６】
実施例８７
化合物８８の調製
【０６４７】
【化１３９】
2010508273.tif 000172
化合物８６Ａ（０．０３ミリモル、１６ｍｇ）を９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、２時間室温で撹拌した。反応物を１：１  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物８８を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．７６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．２０であった）。
【０６４８】
実施例８８
化合物１６１の調製
【０６４９】
【化１４０】
2010508273.tif 000173
実施例８６及び実施例８７に記載の方法を用い、メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレートを５−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと置き換えて、化合物１６１を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝４．０６分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．２２であった）。
【０６５０】
実施例８９
化合物９０の調製
【０６５１】
【化１４１】
2010508273.tif 000174
化合物８８（０．０１４ミリモル、７．６ｍｇ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（ａｑ）（０．０３１ミリモル、３１μＬ）を添加した。溶液を１８時間室温で撹拌した。次に反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝４まで酸性化した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物９０を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．４１分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３０．１１であった）。
【０６５２】
実施例９０
化合物８９の調製
【０６５３】
【化１４２】
2010508273.tif 000175
実施例８９に記載の方法を用い、化合物８８を化合物１６１と置き換えて、化合物８９を調製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．７０分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４４４．３３であった）。
【０６５４】
実施例９１
化合物８５の調製
【０６５５】
【化１４３】
2010508273.tif 000176
化合物８５Ａ（０．０６４ミリモル、３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミン塩酸（０．１２８ミリモル、１９．３ｍｇ）及びＮａＨ（鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．２５６ミリモル、１０．３ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）予備混合溶液を添加した。得られた溶液を１８時間１００℃に加熱した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、液体窒素中で凍結した。次に溶媒を凍結乾燥機にて除去した。全ての氷を除去したとき、残余を９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、２時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物８５を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝３．０８分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４０１．１８であった）。
【０６５６】
実施例９２
化合物８４の調製
【０６５７】
【化１４４】
2010508273.tif 000177
化合物８５Ａ（０．０６４ミリモル、３０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７１ミリモル、１２．３μＬ）、次いでＣ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミン（０．０７１ミリモル、１１ｍｇ）を添加した。反応物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置中４０分間１８０℃に加熱した。反応物を真空下で減らし、残余を９：１  ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、そして２時間室温で撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、３：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル中に溶解し、化合物８４を逆相ＨＰＬＣで精製した。最終生成物はＬＣ／ＭＳを介して観測した（１０分ＴＦＡ、保持時間＝２．６５分、見かけの質量は（Ｍ＋Ｈ）＝４３４．２８であった）。
【０６５８】
実施例９３
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
酵素源としてのバキュロウィルス発現系において発現された組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１及び基質としてのＣＤＣ２５Ｃに基づいたビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を利用するインビトロアッセイを開発した。
材料及び試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ２１６  Ｃ−末端のビオチニル化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保存、受注合成元：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、２５９５．４ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保存。
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌ及びＭｇＣｌ非含有）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ，カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに添加し、５０ｍｇ／ｍＬのワーキング濃度とする。４℃で保存する。水和後、２週以内に使用する。
５）ボンデッドＧＦ／Ｂフィルタ付き９６ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６００５１７７
６）トップシール−Ａ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号６００５１８５
７）９６ウェル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃保存：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４８５％Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７
１６）ハイピュア細胞培養等級水、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼ緩衝剤：５０ｍＭトリスｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、所内ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃保存。
【０６５９】
６ｎＭが約５，０００ＣＰＭの陽性対照を得るために必要である。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：８μＬの２３５μｇ／ｍｌ（７．８３μＭ）保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより３１ｎＭの混合物が作成される。２０μＬ／ウェルを添加する。これにより最終反応濃度が６ｎＭとなる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチニル化ペプチド。
【０６６０】
ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）の保存液となるように希釈し、−２０℃で保存する。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍｇ／ｍＬペプチド保存液を２ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより１．９２５μＭの混合物が作成される。２０μＬ／ｒｘｎを添加する。これにより最終反応濃度が３８５ｎＭとなる。
４）ＡＴＰ混合物
１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（冷却）保存液及び２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を５ｍＬのキナーゼ緩衝剤中に希釈する。これにより２μＭ  ＡＴＰ（冷却）溶液が作成され；５０μｌ／ウェルを添加して反応を開始する。最終容量は１００μＬ／ｒｘｎであり、これにより最終反応濃度は１μＭ  ＡＴＰ（冷却）及び０．２μＣｉ／ｒｘｎとなる。
５）停止溶液：
１プレート当たりの添加量：１０ｍＬとなるまで洗浄緩衝剤２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）：１ｍＬＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）：１００μＬ／ウェルを添加。
６）洗浄緩衝剤１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄緩衝剤２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
アッセイ手順：
【０６６１】
【表６】
2010508273.tif 000178
＊アッセイに関する総反応容量、＊＊反応終了時における最終反応容量（停止溶液添加後）
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯ中所望の濃度まで希釈する。これによりｒｘｎ中１％の最終ＤＭＳＯ濃度となる。１０μＬ／ｒｘｎを適切なウェルに分注する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性対照（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）及び陰性対照（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）のウェルに添加する。
２）氷上で酵素を解凍する。酵素をキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中適切な濃度まで希釈し、各ウェルに２０μＬを分注する。
３）氷上でビオチニル化基質を解凍し、キナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。陰性対照ウェル以外に２０μＬ／ウェルを添加する。代わりに２０μＬのキナーゼ緩衝剤をこれらのウェルに添加する。
４）ＡＴＰ（冷却）及びＰ３３−ＡＴＰをキナーゼ緩衝剤（反応混合物参照）中に希釈する。５０μＬ／ウェルを添加して反応を開始する。
５）室温で２時間反応を進行させる。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物参照）を添加することにより反応を停止し、１５分間インキュベートしながら保持した後に採取する。
７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタプレートを真空フィルタ装置（Ｐａｃｋａｒｄプレート採取器）に入れ、２００ｍＬの水を吸引通過させることにより系を湿潤させる。
８）ブランクを取り出し、ＰａｃｋａｒｄＧＦ／Ｂフィルタプレートに入れる。
９）反応物をフィルタプレートを通して吸引する。
１０）洗浄：各洗浄２００ｍＬ；１×２Ｍ  ＮａＣｌ；１×２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４
１１）フィルタプレートを１５分間乾燥させる。
１２）フィルタプレートの上面にトップシール−Ａ接着剤を設置する。
１３）フィルタプレートをトップカウントで作動させる。
【０６６２】
設定：    データモード：ＣＰＭ、
放射性核種：マニュアルＳＰＡ：Ｐ３３、
シンチレータ：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ、
エネルギーレンジ：低
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二回で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
【０６６３】
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
【０６６４】
実施例９４
ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウィルの構築：ニッケル樹脂上の精製を可能とするためにアミノ末端において５ヒスチジン残基の付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）内にサイクリンＥをクローニングした。発現されたタンパク質は約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２は、カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）においてヘマグルチニンエピトープの付加を行いながらＰＣＲによりｐＶＬ１３９３内にクローニングした。発現されたタンパク質は約３４ｋＤａのサイズであった。
酵素の製造：サイクリンＥ及びＣＤＫ２を発現している組み換えバキュロウィルスを４８時間等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）においてＳＦ９細胞内に同時感染させた。１０分間１０００ＲＰＭにおいて遠心分離することにより細胞を採取し、ペレットをペレット容量の５倍の５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴ及びプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する溶解緩衝剤中で３０分間氷上で溶解させた。溶解物を１０分間１５０００ＲＰＭで遠沈させ、上澄みを得た。５ｍＬのニッケルビーズ（ＳＦ９細胞１リットルに対し）を溶解緩衝剤（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で三回洗浄した。イミダゾールを２０ｍＭの終濃度となるまでバキュロウィルス上澄みに添加し、次に４℃で４５分間ニッケルビーズと共にインキュベートした。タンパク質は２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝剤を用いて溶離した。溶出液は５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム及び２０％グリセロールを含有する２リットルのキナーゼ緩衝剤中で一夜透析した。酵素は−７０℃で小分けにして保存した。
【０６６５】
実施例９５
インビトロサイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイ
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において実施した。酵素は、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ及び０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝剤中５０μｇ／ｍｌの終濃度に希釈した。これらの反応において使用する基質はヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）に由来するビオチニル化ペプチドであった。基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝剤中２μＭに希釈した。化合物を所望の濃度となるように１０％ＤＭＳＯ中に希釈した。各キナーゼ反応につき、２０μＬの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）及び２０μＬの２μＭ基質溶液を混合し、次に試験用の各ウェル中の１０μＬの希釈された化合物と合わせた。キナーゼ反応は５０μＬの２μＭ  ＡＴＰ及び０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を添加することにより開始した。反応を室温で１時間進行させた。０．１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び５ｍｇ／ｍＬストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を含有する２００μＬの停止緩衝剤を１５分間添加することにより反応を停止した。次にＳＰＡビーズをフィルタメイトユニバーサルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）上に捕捉した。非特異的シグナルはビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで二回、次に１％リン酸含有２Ｍ  ＮａＣｌで二回洗浄することにより排除した。次にＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて放射性シグナルを計測した。
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８点連続希釈物に由来する各二連で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未投与試料のＣＰＭで割った投与試料のＣＰＭにより計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
【０６６６】
実施例９６
ＭＥＫ１キナーゼアッセイ
完全長活性ホスホリル化ＭＥＫ１を、タグ化されていない構成的に活性なＲａｆ−１を発現するバキュロウィルスで同時感染されたＨｉ−Ｆｉｖｅ細胞のバキュロウィルス感染により、６×ヒスチジンタグ化タンパク質（Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１）として発現させた。次に数ミリグラムの活性Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでゲル濾過クロマトグラフィにより精製した。アルギニンに突然変異したサブドメインＩＩ中のリジンを有する完全長ネズミ触媒的不活性化ＥＲＫ２ＫＲを基質として使用した。ＥＲＫ２ＫＲをビオチニル化６×ヒスチジンとしてＩＰＴＧ誘導ＢＬ２１Ｄ３大腸菌中のベクターｐＥＴ３２ａＲＣから発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィ、次いでＭｏｎｏＱイオン交換クロマトグラフィにより精製した。キナーゼ反応は、二回にわたって、９６ウェルプレート中、ウェルあたり３３μＬで、２５℃において１５分間実施し、そして２０ｎＭ  Ｈｉｓ６−ＭＥＫ１、２μＭ  ＥＲＫ２ＫＲ、２μＭ  ＡＴＰ、１０μＣｉ／μＬ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％β−オクチルグルコシド、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、３％ＤＭＳＯ及び２０μＭ〜０．０８ｎＭの範囲の被験化合物から成った。キナーゼ反応を３０μＬの１．５％  ｏ−リン酸を添加することにより停止し、ミリポアマルチスクリーン−ＰＨプレートに移し、そして５分間インキュベートすることによりＥＲＫ２ＫＲを結合させた。非特異的活性はウェル当たり３０μＬの１．５％  ｏ−リン酸を添加した後に酵素を添加した予備不活性化反応から推定した。停止プレートの洗浄は、０．７５％ｏ−リン酸を用いた真空濾過、次いで１００％エタノールによる二回の洗浄及び風乾により三回行った。５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、ＥＲＫ２ＫＲに取り込まれた３３ＰをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０ＪＥＴシンチレーションカウンタを用いて検出した。パーセント阻害、ＩＣ５０及びＨｉｌｌの傾きの値はＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを用いて計算した。
【０６６７】
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
【０６６８】
実施例９７
ＭＥＫ１Ｔ  ｄＦアッセイに関する基本手順
１μＭのタンパク質を白色９６ウェルＰＣＲプレートにおいて、マイクロモル濃度（通常１〜５０μＭ）の、２０μＬのアッセイ緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅ  ５ｘ）中の化合物と混合した。プレートを透明ストリップで密封し、サーモサイクラー（Ｃｈｒｏｍｏ４，ＢｉｏＲａｄ）中に入れた。蛍光強度は２５℃〜９５℃の溶融の間、各０．５℃の増分ごとにモニタリングする。データをエクセルシートにエクスポートし、カスタム曲線フィッティングのアルゴリズムに付すことにより、ＴｄＦ  Ｋｄ値を誘導する。全てのＴｄＦ値は結合のエンタルピー変化に関する不確実性による約５０％の許容誤差を有する。
【０６６９】
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１μＭ〜約１００μＭの範囲のＫｄ値をもたらした。
【０６７０】
実施例９８
ＭＥＫ１デルフィア酵素活性アッセイに関する基本手順
化合物の阻害作用を、化合物の個別のパーセント阻害及び用量応答曲線（ＩＣ５０測定）の両方を実施するＤＥＬＦＩＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）系酵素アッセイにおいて測定した。Ｈｅｐｅｓ、塩化マグネシウム、ジチオスレイトール及びＡＴＰ（２マイクロモル終濃度）を含有する緩衝剤中の活性化された組み換えヒトＭＥＫ１（５ナノモル終濃度）を１０分間予備インキュベートした後、ビオチン標識を含有する組み換えＭＥＫ１基質ＥＲＫ（１マイクロモル終濃度）を添加することにより反応を開始した。反応を６０分間２０℃で進行させ、その時点で反応アリコートをＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４００２−００１０）を含有するＲＯＣＨＥストレプトアビジンマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１１７３４７７６００１）に移すことにより反応を停止した。振とうさせながら室温で１時間結合させた後、プレートをＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝剤（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃４０１０−００１０）で洗浄し、その後ホスホチロシン特異的抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃ＡＤ００４０）を含有するＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝剤をプレートに添加し、１時間上記した通りインキュベートした。二回目の洗浄の後、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ増強溶液（＃４００１−００１０）を添加し、その後振とうしながら１０分間インキュベートすることによりプレートを現像した。ユーロピウムの蛍光はＶｉｃｔｏｒ１４２０蛍光プレートリーダで読み取った。パーセント阻害及びＩＣ５０の測定は、反応対照に対して化合物含有アッセイを比較することにより行った。
【０６７１】
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、このアッセイを用いて試験した場合に約１０ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値をもたらした。
【０６７２】
実施例９９
インビトロオーロラＴｄＦアッセイ
オーロラＡアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。被験化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、８ｎＭ酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅカタログ番号１４−５１１）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）から成った。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ  ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
【０６７３】
オーロラＢアッセイ
オーロラＡキナーゼアッセイを低タンパク質結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ）において実施した。全試薬を氷上で解凍した。化合物を所望の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。各反応物は、２６ｎＭ酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，５ＴＡＲＭＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）、及びキナーゼ緩衝剤（１０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）とした。各反応につき、１４μＬのＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴ及びキナーゼ緩衝剤含有物を１μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５μＬの希釈酵素を添加することにより開始した。反応を室温で２時間進行させた。反応を、６０μｌのＩＭＡＰビーズ（プログレッシブ（９４．７％緩衝剤Ａ；５．３％緩衝剤Ｂ）１×緩衝剤、２４ｍＭ  ＮａＣｌ中の１：４００ビーズ）を添加することにより停止した。更に２時間の後、アナリストＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光分極を計測した。
【０６７４】
ＩＣ５０測定
被験化合物の８点連続希釈物に由来する各二回で得た阻害データから用量応答曲線をプロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性に対してプロットし、蛍光分極の程度により計算した。ＩＣ５０値を生成するために、次に用量応答曲線を標準ジグモイド曲線に適合させ、そして非直線回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
【０６７５】
本発明の選択されたアニリノピペラジン誘導体は、オーロラＡ及びオーロラＢアッセイを用いて試験した場合に約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＫｄ値をもたらした。
【０６７６】
アニリノピペラジン誘導体の使用
アニリノピペラジン誘導体は患者における状態を治療又は予防するために有用であり得る。
【０６７７】
有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体の投与により治療可能な特定の疾患及び障害は、限定しないが、参考として本明細書中に援用される米国特許第６，４１３，９７４号明細書に開示されているものを包含する。
【０６７８】
心臓血管疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における心臓血管疾患を治療又は予防するために有用であり得る。
【０６７９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における心臓血管疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６８０】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な心臓血管疾患の代表例は、限定しないが、アテローム性動脈硬化症、欝血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環系ショック、左心室肥大、心室頻拍症、上室性頻拍症、冠動脈疾患、アンギナ、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー減少、深静脈血栓、大動脈狭窄、僧帽弁狭窄、肺狭窄及び三尖弁狭窄を包含する。
【０６８１】
１つの実施形態において、心臓血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【０６８２】
別の実施形態においては、心臓血管疾患は欝血性心不全である。
【０６８３】
別の実施形態においては、心臓血管疾患は冠動脈疾患である。
【０６８４】
ＣＮＳ疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療又は予防するために有用である。
【０６８５】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６８６】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なＣＮＳ障害の代表例は、限定しないが、中枢神経系の活動低下、中枢神経系の活動亢進、神経変性疾患、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クロイツフェルドヤコブ疾患、ハンチントン病、多発性硬化症、レーヴィ小体障害、チック障害、ツレット症候群、パーキンソン病、ピック病、プリオン疾患又は分裂病、癲癇、片頭痛、不安、双極性障害、欝病、注意欠陥活動亢進性障害（ＡＤＨＤ）及び痴呆症を包含する。
【０６８７】
１つの実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。
【０６８８】
別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はパーキンソン病である。
【０６８９】
別の実施形態においては、ＣＮＳ障害はＡＬＳである。
【０６９０】
ウィルス性疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるウィルス性疾患を治療又は予防するために有用である。
【０６９１】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるウィルス性疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６９２】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なウィルス性疾患の代表例は、限定しないが、ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルス及びアデノウィルスを包含する。
【０６９３】
１つの実施形態において、ウィルス性疾患はＨＩＶである。
【０６９４】
別の実施形態においては、ウィルス性疾患はＨＰＶである。
【０６９５】
真菌感染症の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における真菌感染症を治療又は予防するために有用である。
【０６９６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における真菌感染症を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０６９７】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な真菌感染症の代表例は、限定しないが、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、日和見カビ（コウボ及び糸状菌を包含）、ムコール菌症、菌腫、パラコキシジオイドミコーシス及びスポロトリクス症を包含する。
【０６９８】
１つの実施形態において、真菌感染症はカンジダ症である。
【０６９９】
プロテインキナーゼの活性に関連する疾患の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体はプロテインキナーゼの阻害剤、調節剤又はモジュレータであってよく、そして患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療又は予防するために有用である。
【０７００】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるプロテインキナーゼの活性に関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７０１】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能なプロテインキナーゼの活性に関連する疾患の代表例は、限定しないが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６及びＣＤＫ７、ＣＤＫ８；オーロラキナーゼ、例えばオーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃ；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）；ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、例えばｃ−Ｍｅｔ；Ｐｉｍ−１キナーゼ；チェックポイントキナーゼ、例えばＣｈｋ１及びＣｈｋ２；チロシンキナーゼ、例えばＨＥＲサブファミリー（例えばＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４）、インスリンサブファミリー（例えばＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲ及びＩＲ−Ｒ）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えばＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩ）、ＦＬＫファミリー（例えばキナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）；非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ；及び成長因子受容体チロシンキナーゼ、例えばＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ等を包含する。
【０７０２】
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者において１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を該患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７０３】
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０７０４】
別の実施形態においては、本発明は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【０７０５】
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０７０６】
１つの実施形態において、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ１である。別の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチェックポイントキナーゼはＣｈｋ２である。
【０７０７】
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７０８】
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０７０９】
別の実施形態においては、本発明は、チロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【０７１０】
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０７１１】
特定の実施形態においては、阻害、モジュレート又は調節すべきチロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ又はＴＥＫ又はこれらの組み合わせである。
【０７１２】
１つの実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７１３】
別の実施形態においては、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、治療有効量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０７１４】
別の実施形態においては、本発明は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【０７１５】
なお別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０７１６】
１つの実施形態においては、本発明は、オーロラキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体；及び少なくとも１つの追加的な抗癌剤を投与することを含み、該少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び該少なくとも１つの抗癌剤の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【０７１７】
別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における１つ以上のオーロラキナーゼに関連する疾患を治療又はその進行を緩徐化する方法であって、少なくとも１つの製薬上許容しうる担体及び少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体を組み合わせて含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０７１８】
１つの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、アニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体である第１の化合物のある量；及びアニリノピペラジン誘導体とは異なる抗癌剤である少なくとも１つの第２の化合物のある量を投与することを含み、第１の化合物及び第２の化合物の量が治療効果をもたらす方法を提供する。
【０７１９】
アニリノピペラジン誘導体は、プロテインキナーゼをコードする癌遺伝子を阻害するためにも有用であり得る。そのような癌遺伝子の非限定例はＣ−Ｍｅｔを包含する。
【０７２０】
増殖性障害の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における増殖性障害を治療又は予防するために有用である。
【０７２１】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における増殖性障害を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７２２】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な増殖性障害の代表例は、限定しないが、癌、アテローム性動脈硬化症、良性前立腺肥大、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成又は血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、特発性肺線維症、硬皮症及び肝硬変を包含する。
【０７２３】
アポトーシスの誘導又は阻害
アニリノピペラジン誘導体は患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するために有用である。
【０７２４】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者におけるアポトーシスを誘導又は阻害するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７２５】
アポトーシス応答は種々のヒト疾患において異常であり、そしてアポトーシスのモジュレータとしてのアニリノピペラジン誘導体は、癌、ウィルス感染症、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば限定しないが全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、慢性関節リューマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性真性糖尿病）、神経変性障害（例えば限定しないがアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋委縮及び小脳変性）、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中及び再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導又はアルコール関連の肝臓病、血液学的疾患（例えば限定しないが慢性貧血及び再生不良性貧血）、筋骨格系の変性疾患（例えば限定しないが骨粗鬆症及び関節炎）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患及び癌の疼痛の治療のために有用であり得る。
【０７２６】
癌の治療又は予防
アニリノピペラジン誘導体は患者における癌を治療又は予防するために有用である。
【０７２７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０７２８】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な癌の代表例は、限定しないが、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、及び巨細胞癌を包含する）、頭部頸部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺又は皮膚（扁平上皮癌及び黒色腫を包含する）の癌；リンパ系統の造血系の腫瘍（例えば限定しないが白血病、例えば急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病又は急性リンパ芽球性白血病）；リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫又はバーキットリンパ腫）；未知起源の癌；骨髄様系統の造血系の腫瘍、例えば限定しないが急性又は慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群及び前骨髄性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば限定しないが線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば限定しないが脳腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば多形性神経膠芽腫）又は神経鞘腫瘍；及び他の腫瘍、例えば精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫を包含する。アニリノピペラジン誘導体は原発及び／又は転移癌を治療するために有用である。
【０７２９】
アニリノピペラジン誘導体は癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防法とは開始突然変異誘発事象をブロックすることによるか、又は既に罹患している前悪性の細胞の進行をブロックすること、又は、腫瘍の再発を阻害することによるか、何れかにより侵襲性癌の発症を阻害することとして定義される。
【０７３０】
アニリノピペラジン誘導体は、腫瘍の血管形成及び転移の阻害においても有用であり得る。
【０７３１】
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、白血病及びリンパ腫から選択される。
【０７３２】
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌から選択される。
【０７３３】
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は乳癌である。
【０７３４】
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は肺癌である。
【０７３５】
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は結腸直腸癌である。
【０７３６】
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は前立腺癌である。
【０７３７】
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌は白血病である。
【０７３８】
なお別の実施形態において、治療又は予防すべき癌はリンパ腫である。
【０７３９】
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は固形腫瘍である。
【０７４０】
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は血液又はリンパの癌である。
【０７４１】
１つの実施形態において、治療又は予防すべき癌は原発癌である。
【０７４２】
別の実施形態においては、治療又は予防すべき癌は転移癌である。
【０７４３】
更なる実施形態において、患者は原発及び転移癌の両方について治療される。
併用療法
１つの実施形態において、本発明は患者における状態を治療するための方法であって、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な治療薬を患者に投与することを含み、投与される量は一緒になって状態を治療又は予防するために有効である方法を提供する。
【０７４４】
本発明の方法において有用な追加的な治療薬は例えば限定しないが、抗癌剤、心臓血管疾患を治療するために有用な薬剤、ＣＮＳ障害を治療するために有用な薬剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗増殖剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、プロテインキナーゼ関連障害の治療のために有用な薬剤、抗虚血剤又は２つ以上のこれらの薬剤の何れかの組み合わせを包含する。
【０７４５】
別の実施形態においては、他の治療薬はアニリノピペラジン誘導体の何れかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤である。そのような潜在的副作用は、例えば限定しないが、悪心、吐き気、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身疼痛、及び注射部位の疼痛を包含する。
【０７４６】
必要とする患者に併用療法を施行する場合、併用療法における治療薬又は治療薬を含む組成物は任意の順序で投与してよく、例えば逐次的、同時期、併用、同時等に投与する。そのような併用療法における種々の活性物質の量は種々の異なる量（異なる用量）又は同じ量（同じ用量）であってよい。
【０７４７】
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体は、追加的な治療薬がその予防的又は治療的な作用を呈している時期の間に投与され、又その逆もあり得る。
【０７４８】
別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量において投与される。
【０７４９】
別の実施形態においては、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬はそのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。
【０７５０】
さらに別の実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相乗的に作用し、そして、そのような薬剤が状態を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に使用される用量より低用量で投与される。
【０７５１】
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は同じ組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態においては、この組成物は静脈内投与に適している。
【０７５２】
１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬は相加的又は相乗的に作用することができる。相乗的組成物は併用療法において、１つ以上の薬剤の低用量の使用、及び／又は１つ以上の薬剤の低頻度の投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤の低用量又は低頻度の投与は、療法の薬効を低減することなく療法の毒性を低下させ得る。
【０７５３】
１つの実施形態において、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体および追加的な治療薬の投与は、１つ以上のこれらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害する場合がある。
【０７５４】
１つの実施形態において、追加的な治療薬はその既知の治療有効量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量で使用される。別の実施形態においては、追加的な治療薬はその通常の処方される用量又はその既知の治療有効量より低量で使用される。
【０７５５】
状態の治療又は予防のために本発明の併用療法において使用される他剤の用量及び用法は、担当医により、認可用量及び添付文書に記載されている用法；患者の年齢、性別及び全身状態；及びウィルス感染又は関連する疾患又は障害の型及び重症度を考慮しながら決定され得る。併用的に投与される場合、上記の疾患又は状態を治療するためのアニリノピペラジン誘導体および他剤は同時又は逐次的に投与できる。このことは、併用剤の成分が異なる投薬日程で与えられる、例えば１つの成分が１日１回投与され、そして他が６時間ごとに投与される場合、又は、組成物が異なる、例えば１つが錠剤で、１つがカプセルである場合に、特に有用である。従って、別個の剤型を含むキットが好都合である。
【０７５６】
一般的に、１つ以上のアニリノピペラジン誘導体及び追加的な治療薬の一日当たりの合計用量は、併用療法として投与される場合、一日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者及び投与経路に応じて変動が必要となる場合がある。１つの実施形態において、用量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。別の実施形態においては、用量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。なお別の実施形態において、用量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更に別の実施形態において、用量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、これは単回用量又は２〜４分割用量で投与される。更なる実施形態において、用量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、これは単回用量で又は２〜４分割用量で投与される。
【０７５７】
癌の治療のための併用療法
本発明の化合物は、１つ以上の別個の抗癌剤治療、例えば手術、放射線療法、生物学的療法（例えば抗癌ワクチン療法）、及び／又は、患者における癌の治療又は予防のためのアニリノピペラジン誘導体とは異なる少なくとも１つの追加的な抗癌剤の投与と組み合わせる（共に又は任意の順序で逐次的に投与する）際に有用であり得る。本発明の化合物は追加的な抗癌剤と同じ投与単位中、又は別個の投与単位中に存在し得る。
【０７５８】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適する追加的な抗癌剤（抗新生物剤としても知られている）の非限定例は、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば限定しないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチン及びドキソルビシン））；タキサン類（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド又はテニポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（又はＣＰＴ−１１）、カンプトスター又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えばＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド又はＳＣＨ６６３３６、入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）又はＲ１１５７７７、入手元：Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；情報伝達阻害剤（例えばイレッサ（入手元：Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、入手元：Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；インターフェロン、例えばイントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｅｇ−イントロン（入手元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ホルモン療法複合剤；アロマターゼ複合剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、及びゲムシタビンを包含する。
【０７５９】
他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、入手元Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ（登録商標）、入手元Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．）、アフィジコロン、リツキサン（入手元：Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、入手元：Ｐｆｉｚｅｒ）、ダサチニブ（又はＢＭＳ−３５４８２５、入手元：Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、テザシタビン（入手元：Ａｖｅｎｉｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（入手元：Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、ペントスタチン（入手元：ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ）、トリアピン（入手元：Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｄｉｄｏｘ（入手元：Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ）、トリミドックス（入手元：ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）及びゲムシタビンを包含する。
【０７６０】
他の有用な追加的な抗癌剤は、例えば限定しないが、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、入手元：Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アロプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５及びキャンパスを包含する。
【０７６１】
１つの実施形態において、他の抗癌剤は以下：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７から選択される。
【０７６２】
１つの実施形態において、他の抗癌剤は白金系薬剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンである。
【０７６３】
別の実施形態においては、他の抗癌剤はアルキル化剤である。
【０７６４】
別の実施形態においては、他の抗癌剤はビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン又はビンブラスチンである。
【０７６５】
なお別の実施形態において、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤である。
【０７６６】
別の実施形態においては、他の抗癌剤はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。
【０７６７】
更なる実施形態において、他の抗癌剤は代謝拮抗剤である。
【０７６８】
別の実施形態においては、他の抗癌剤は紡錘体阻害剤である。
【０７６９】
別の実施形態においては、他の抗癌剤は抗腫瘍抗生物質である。
【０７７０】
固定用量として製剤化される場合、そのような複合製品は本発明の化合物を本明細書に記載した用量範囲内において、そして他の薬学的に活性な薬剤又は治療法をその用量範囲内で使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンはアポトーシスの誘導において既知の細胞毒性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８．２９８７）。アニリノピペラジン誘導体は、複合製剤が不適切である場合は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤と逐次的に投与してよい。本発明は投与の順序について制限せず；アニリノピペラジン誘導体は既知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与の前又は後の何れかに投与してよい。例えばサイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞毒性活性は抗癌剤との投与の順序に影響される。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）５７，３３７５。そのような手法は当業者及び担当医の知る通りである。
【０７７１】
従って、ある態様において、本発明は、患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体のある量、及び１つ以上の他の抗癌治療様式を患者に施行することを含み、アニリノピペラジン誘導体の量／他の治療様式が所望の治療効果をもたらす方法を包含する。１つの実施形態において、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相乗的に作用する。別の実施形態においては、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体及び１つ以上の他の治療様式は相加的に作用する。
【０７７２】
１つの実施形態において、他の治療様式は手術である。
【０７７３】
別の実施形態においては、他の治療様式は放射線療法である。
【０７７４】
別の実施形態においては、他の治療様式は生物学的療法、例えばホルモン療法又は抗癌ワクチン療法である。
【０７７５】
本発明の化合物の薬理学的性質は多くの薬理学的アッセイにより確認され得る。本明細書において後述する例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグを用いて実施している。
【０７７６】
組成物及び投与
本発明は、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ及び少なくとも１つの製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。
【０７７７】
本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な製薬上許容しうる担体は固体又は液体の何れかであり得る。固体形態の調製品は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐薬を包含する。粉末及び錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含んでよい。適当な固体担体は当該分野で知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖又は乳糖が挙げられる。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用できる。製薬上許容しうる担体の例及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０７７８】
液体形態の調製品は、溶液、懸濁液及び乳液を包含する。例として、注射剤又は経口用溶液、懸濁液及び乳液用の甘味剤及び不透明化剤の添加のための水又は水−プロピレングリコール溶液である。液体形態の調製品はまた、鼻内投与のための溶液を包含し得る。
【０７７９】
吸入に適するエアロゾル調製品は溶液及び粉末形態の固体を包含し、これは製薬上許容しうる担体、例えば不活性の高圧ガス、例えば窒素と組み合わせ得る。
【０７８０】
経口又は非経口投与の何れかのために使用直前に液体形態の調製品に変換することを意図する固体形態の調製品も包含される。そのような液体形態は溶液、懸濁液及び乳液を包含する。
【０７８１】
本発明の化合物は、経皮的にも送達され得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／又は乳液の形態を取ることができ、そして、この目的のために当該分野で従来通りのマトリクス又はリザーバ型の経皮性のパッチ内に包含され得る。
【０７８２】
本発明の化合物はまた皮下送達され得る。
【０７８３】
好ましくは、化合物は経口、又は静脈内、又は髄腔内、又は何れかの適当なこれらの組み合わせで投与される。
【０７８４】
好ましくは、薬学的調製品は単位剤型である。そのような形態において、調製品は適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するために有効量を含有する適当な大きさの単位用量に細分される。
【０７８５】
調製品の単位用量における活性化合物の量は約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇで変動又は調整し得る。１つの実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇである。別の実施形態においては、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇである。なお別の実施形態において、調製品の単位用量中の活性化合物の量は約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【０７８６】
使用される実際の用量は患者の必要性及び治療すべき状態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況のための適切な用量レジメンの決定は当業者の知る通りである。簡便のために、一日当たりの総用量を分割し、必要に応じてその日の間に少しずつ投与し得る。
【０７８７】
本発明の化合物及び／又はその製薬上許容しうる塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態および体格、並びに治療すべき症状の重症度等の要因を考慮しながら、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される一日の用量レジメンはアニリノピペラジン誘導体約０．０１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。１つの実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約１００ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。なお別の実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態においては、経口投与のための一日の用量レジメンは約２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲である。更なる実施形態において、経口投与のための一日の用量レジメンは約１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日の範囲である。一日の用量は単回用量で投与してよく、あるいは、２〜４分割用量に分割できる。
【０７８８】
キット
１つの態様において、本発明は、有効量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及び製薬上許容しうる担体を含むキットを提供する。
【０７８９】
別の態様において、本発明は、ある量の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの上記した追加的な治療薬を含むキットであって、組み合わせた量は患者における状態を治療又は予防するために有効であるキットを提供する。
【０７９０】
併用療法レジメンの成分を複数の組成物で投与すべきである場合は、それらは１つ以上の容器を含有する単一のパッケージを含むキットにおいて提供することができ、この場合、１つの容器は製薬上許容しうる担体中の１つ以上のアニリノピペラジン誘導体を含有し、そして第２の別個の容器は製薬上許容しうる担体中に追加的な治療薬を含み、各組成物の活性成分は併用が治療上有効であるような量で存在する。
【０７９１】
本発明の別の態様において、本発明はある量の少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体又は該化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの抗癌剤治療及び／又は上記した追加的抗癌剤を含むキットであって、２種より多い成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
【０７９２】
本発明は実施例に開示した特定の実施形態により範囲を限定されるものではなく、それらは本発明の数種の態様の説明を意図しており、機能的に等価な如何なる実施形態も本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書に示し、そして開示したもの以外の種々の変形は関連する当該分野で知られており、そして添付請求項の範囲内に属することを意図している。
【０７９３】
多くの参考文献を参照したが、それらの全開示内容は、その全体が本明細書中に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月23日(2009.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１４５】
2010508273.tif 000198
（式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、又は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により、そして独立して環炭素又は環窒素原子上においてハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール及び−（アルキレン）ｍ−アリールから選択される３個までの置換基により置換されていてよく；そしてここで何れかのアリール又はヘテロアリール置換基は５個までの置換基により置換されていてよく、それは同じか又は異なっていてよく、そして−ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、及び−Ｏ−アルキルから選択され；そしてここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基に縮合していてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はアリール部分又は−Ｃ（Ｏ）−アリール基は３個までの置換基で置換されていてよく、これは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択され；
Ｒ３の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、Ｒ３とそれが結合している環炭素原子とが一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ５の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ７はＨ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０及びＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１１及びそれが結合している環炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、そしてここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ３及びＲ４は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり、ここで両方のＲ５基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−インダニル、ピペラジニル又はピラゾリルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化１４６】
2010508273.tif 000199
であり、Ｇが−Ｈ、−ハロ又はアルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化１４７】
2010508273.tif 000200
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｈ又はアルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ３ａが各々−Ｈであり、Ｚが−Ｎ−である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＮＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが：
【化１４８】
2010508273.tif 000201
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが：
【化１４９】
2010508273.tif 000202
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがピリジルであり、Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
基：
【化１５０】
2010508273.tif 000203
が：
【化１５１】
2010508273.tif 000204
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が：
【化１５２】
2010508273.tif 000205
である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨ又はアルキルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１５３】
2010508273.tif 000206
（式中、
Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；
Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項１９】
式：
【化１５４】
2010508273.tif 000207
（式中、Ｗ及びｎは請求項１において定義される通りであり；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そしてＸａ及びＸｂの各々は独立してＣＨ又はＮである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２０】
ＸｂがＣＨであり、ＷがＮＨであり、Ｑ１がＣＯＯＨであり、そしてｎが１である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化１５５】
2010508273.tif 000208
（式中、Ｒ６はアルキル又はアリールであり、ここでアリール基は同じか又は異なっていてよく、独立して−ハロ、−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そしてＲ１及びＷは請求項１において定義される通りである）
を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２２】
式：
【化１５６】
2010508273.tif 000209
（式中、Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）を有する請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２３】
構造：
【化１５７−１】
2010508273.tif 000210
【化１５７−２】
2010508273.tif 000211
【化１５７−３】
2010508273.tif 000212
【化１５７−４】
2010508273.tif 000213
【化１５７−５】
2010508273.tif 000214
【化１５７−６】
2010508273.tif 000215
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２４】
精製された形態の請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１の化合物とは異なる、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
有効量の少なくとも１つの請求項２３記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１８の化合物ではない請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項３２】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項３５】
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
患者におけるオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項３８】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ａである請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｂである請求項３７記載の組成物。
【請求項４０】
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｃである請求項３７記載の組成物。
【請求項４１】
患者におけるチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項４２】
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ及びＴＥＫよりなる群から選択される請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
チロシンキナーゼがＥＧＦＲである請求項４２記載の組成物。
【請求項４５】
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項４６】
患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項４７】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼがｃ−Ｍｅｔである請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
患者におけるＭＥＫキナーゼに関連する疾患を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項４９】
ＭＥＫキナーゼがＭＥＫ−１である請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
患者における癌を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項５１】
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１の化合物とは異なる請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である請求項５０記載の組成物。
【請求項５３】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項５１記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物が、放射線療法と組み合わせて投与されることによって特徴付けられる、請求項５０記載の組成物。
【請求項５５】
患者における癌を治療するための組成物であって、有効量の少なくとも１つの請求項２３記載の化合物を含む組成物。
【請求項５６】
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が請求項１８の化合物とは異なる、請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である請求項５５記載の組成物。
【請求項５８】
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される請求項５６記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物が、放射線療法と組み合わせて投与されることによって特徴付けられる、請求項５５記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
別の態様において、本発明は患者における癌を治療するための方法であって、少なくとも１つのアニリノピペラジン誘導体、及びアニリノピペラジン誘導体ではない少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを含み、ここで投与される量は一緒になって癌を治療するために有効である、方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化１４５】
2010508273.tif 000216
（式中、破線は任意及び追加的な結合を示し、
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、又は−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクレニルであり、ここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合により、そして独立して環炭素又は環窒素原子上においてハロ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール及び−（アルキレン）ｍ−アリールから選択される３個までの置換基により置換されていてよく；そしてここで何れかのアリール又はヘテロアリール置換基は５個までの置換基により置換されていてよく、それは同じか又は異なっていてよく、そして−ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、及び−Ｏ−アルキルから選択され；そしてここで何れかのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基は場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル基に縮合していてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここでアリール、ヘテロアリール又はアリール部分又は−Ｃ（Ｏ）−アリール基は３個までの置換基で置換されていてよく、これは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｏ−アルキルから選択され；
Ｒ３の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、Ｒ３とそれが結合している環炭素原子とが一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ４はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ３及びＲ３ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ４ａはＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ５の各々の存在は独立して、Ｈ、−アルキル、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＯＨ、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＨＯＨであり；
Ｒ７はＨ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ１０はＨ、−アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１０及びＲ１０ａは各々が結合している共通の炭素原子と共に一緒になってカルボニル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ１１の各々の存在は独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（アルキレン）ｍ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ９、又は−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ９）２であるか、又はＲ１１及びそれが結合している環炭素原子は一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ１２の各々の存在は独立して、Ｈ、−（アルキレン）ｍ−アリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ａｒはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ここでアリーレン又はヘテロアリーレンは何れかの２個のその隣接環炭素原子を介して連結し、そしてここでアリーレン又はヘテロアリーレン基は場合により４個までの置換基で置換されていてよく、それらは同じか又は異なっていてよく、そして独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−ＣＮ及びＮＯ２から選択され、それによりＡｒがテトラヒドロナフチレンである場合は、Ｒ３及びＲ４は各々水素以外であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５）２−であり、ここで両方のＲ５基及びそれらが結合している共通の炭素原子は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル基を形成することができ、それらの各々が更に置換されていてよく；
ＹはＨ、ハロ、アルキル又は−ＣＮであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−又は−Ｎ−であり、これにより任意の追加的な結合が存在する場合、Ｚは−Ｃ（Ｒ８）−であり；
ｍの各々の存在は独立して０又は１であり；
ｎは０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｐは０又は１である）
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２）
Ｒ１が−アリール、−アリールアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロシクレニルである項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−インダニル、ピペラジニル又はピラゾリルである項目２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が：
【化１４６】
2010508273.tif 000217
であり、Ｇが−Ｈ、−ハロ又はアルコキシである項目１記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が：
【化１４７】
2010508273.tif 000218
である項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が−Ｈ又はアルキルである項目２記載の化合物。
（項目７）
ｎが１である項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３及びＲ３ａが各々−Ｈであり、Ｚが−Ｎ−である項目７記載の化合物。
（項目９）
ＷがＮＨである項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｗが−ＣＨ（ＮＨ２）−、−Ｃ（Ｒ４）（ＮＨ２）−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である項目８記載の化合物。
（項目１１）
Ａｒが：
【化１４８】
2010508273.tif 000219
である項目１記載の化合物。
（項目１２）
Ａｒが：
【化１４９】
2010508273.tif 000220
である項目１記載の化合物。
（項目１３）
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がＨである項目１記載の化合物。
（項目１４）
Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒがピリジルであり、Ｒ３がＨである項目１記載の化合物。
（項目１５）
基：
【化１５０】
2010508273.tif 000221
が：
【化１５１】
2010508273.tif 000222
である項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が：
【化１５２】
2010508273.tif 000223
である項目１５記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２がＨ又はアルキルである項目１６記載の化合物。
（項目１８）
式：
【化１５３】
2010508273.tif 000224
（式中、
Ｒ１は−アリール、−アリールアルキル、−ベンゾ縮合シクロアルキル、−ヘテロアリール、−ベンゾ縮合ヘテロアリール又は−ベンゾ縮合ヘテロシクレニルであり；
Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）
を有する項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目１９）
式：
【化１５４】
2010508273.tif 000225
（式中、Ｗ及びｎは項目１において定義される通りであり；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は各々独立してＨ、アルキル、ヘテロアリール又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そしてＸａ及びＸｂの各々は独立してＣＨ又はＮである）
を有する項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２０）
ＸｂがＣＨであり、ＷがＮＨであり、Ｑ１がＣＯＯＨであり、そしてｎが１である項目１９記載の化合物。
（項目２１）
式：
【化１５５】
2010508273.tif 000226
（式中、Ｒ６はアルキル又はアリールであり、ここでアリール基は同じか又は異なっていてよく、独立して−ハロ、−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−アルコキシから選択される３個までの置換基で置換されていてよく；そしてＲ１及びＷは項目１において定義される通りである）
を有する項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２２）
式：
【化１５６】
2010508273.tif 000227
（式中、Ｒ２は−Ｈ又は−アルキルである）を有する項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２３）
構造：
【化１５７−１】
2010508273.tif 000228
【化１５７−２】
2010508273.tif 000229
【化１５７−３】
2010508273.tif 000230
【化１５７−４】
2010508273.tif 000231
【化１５７−５】
2010508273.tif 000232
【化１５７−６】
2010508273.tif 000233
を有する化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体。
（項目２４）
精製された形態の項目１記載の化合物。
（項目２５）
有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
（項目２６）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が項目１の化合物とは異なる、項目２５記載の組成物。
（項目２７）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目２６記載の組成物。
（項目２８）
有効量の少なくとも１つの項目２３記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体、及び製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
（項目２９）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤を更に含み、追加的な抗癌剤が項目１８の化合物ではない項目２８記載の組成物。
（項目３０）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、ビノレルビン、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、セレブレックス、スーテント、アラネスプ、ニューポゲン、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目２９記載の組成物。
（項目３１）
患者におけるサイクリン依存性キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である項目３１記載の方法。
（項目３３）
サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である項目３１記載の方法。
（項目３４）
患者におけるチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３５）
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である項目３４記載の方法。
（項目３６）
チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である項目３４記載の方法。
（項目３７）
患者におけるオーロラキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目３８）
オーロラキナーゼがオーロラ−Ａである項目３７記載の方法。
（項目３９）
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｂである項目３７記載の方法。
（項目４０）
オーロラキナーゼがオーロラ−Ｃである項目３７記載の方法。
（項目４１）
患者におけるチロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４２）
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫ及びＴＥＫよりなる群から選択される項目４１記載の方法。
（項目４３）
チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である項目４２記載の方法。
（項目４４）
チロシンキナーゼがＥＧＦＲである項目４２記載の方法。
（項目４５）
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４６）
患者におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４７）
ｃ−Ｍｅｔキナーゼがｃ−Ｍｅｔである項目４６記載の方法。
（項目４８）
患者におけるＭＥＫキナーゼに関連する疾患を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目４９）
ＭＥＫキナーゼがＭＥＫ−１である項目４８記載の方法。
（項目５０）
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目５１）
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、追加的な抗癌剤が項目１の化合物とは異なる項目５０記載の方法。
（項目５２）
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である項目５０記載の方法。
（項目５３）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目５１記載の方法。
（項目５４）
放射線療法を患者に施行することを更に含む項目５０記載の方法。
（項目５５）
患者における癌を治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの項目２３記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
（項目５６）
有効量の少なくとも１つの追加的な抗癌剤を患者に投与することを更に含み、追加的な抗癌剤が項目１８の化合物とは異なる、項目５５記載の方法。
（項目５７）
癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳の癌又は他の中枢神経系の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨髄腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌又はカポジ肉腫である項目５５記載の方法。
（項目５８）
少なくとも１つの追加的な抗癌剤が細胞増殖抑制剤、シスプラチン、アロプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン−Ａ、インターフェロン、インターロイキン、ａｒａ−Ｃ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、ゲムシタビン、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセローダ、プロフィマー、エルビツクス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、ドキシル、オンタック、デポシット、ミロターグ、カンパス、キューテント、アラネスプ、ニューラスタ、ケピバンス、ＳＵ１１２４８、及びＰＴＫ７８７よりなる群から選択される項目５６記載の方法。
（項目５９）
放射線療法を患者に施行することを更に含む項目５５記載の方法。
【国際調査報告】
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