(57)【要約】  化学式(I)の化合物、並びに、それらの互変異性体及びそれらの塩に関する。式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びWは、本明細書で定義するとおりである。これらの化合物は、ウロテンシンIIの阻害剤として有用であり、従って、心臓血管疾患のような、ウロテンシンIIとその受容体との相互作用を通じて仲介され、若しくは、維持される様々な疾患及び障害を治療するために有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療でのこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、及び、これらのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。2010527367.tif 000050                              (I)
2010527367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【化１】
2010527367.tif 000049
(I)
(式中、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、若しくは、ヘテロアリールであり；
Yが、-N(R8)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、-O-、若しくは、-S-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、それぞれメチレン基が、1個若しくは2個のC1-3-アルキル基で独立して置換されてもよく、nが0〜4であり；
R5及びR6が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、-CO2-C1-6-アルキル、アリール-C0-4-アルキル、若しくは、ヘテロアリール-C0-4-アルキルであり、ここで、それぞれアリール若しくはヘテロアリールが、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、アリール、アリールアミノ、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C0-1-アルキル-C(O)-、アリール-C0-1-アルキル-SO2-、-N(R8)SO2-C0-1-アルキルアリール、-N(R8)SO2-C0-1-ヘテロアリール、-SO2N(R8)-アリール、-SO2N(R8)-ヘテロアリール、アリール-C0-4-アルキルオキシ、ジアリールヒドロキシ-C1-3-アルキル、ジアリールメトキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリールSO2-、ヘテロアリール-C0-4-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C(O)N(R8)-、ヘテロアリール-N(R8)C(O)-、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、-CO2-C1-6-アルキル、OH、オキソ、及び、ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、それぞれアリール、ヘテロアリール、若しくは、アルキル基が1〜3個のR7で置換されてもよく；
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-NHC(O)-C1-6-アルキル、-NHSO2-C1-6-アルキル、-C(O)N(R8)(R9)、-NO2、若しくは、SO2N(R8)(R9)であり；そして、
R8及びR9が、それぞれ独立してH、若しくは、C1-6-アルキルである。)
【請求項２】
R1及びR2が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、若しくは、フェニルであり；
R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-O-、若しくは、-S-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、それぞれメチレン基が1個若しくは2個のC1-3-アルキル基で独立して置換されてもよく、nが0〜4であり；
R5及びR6が、それぞれ独立して、H、C1-6-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、若しくは、ピリジル-C0-4-アルキルであり、ここで、それぞれフェニル若しくはピリジルが、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニルアミノ、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C0-1-アルキル-SO2-、ベンズヒドリル-C0-1-アルキルSO2-、-ベンズヒドリル-CH2C(O)-、-NHSO2-フェニル、-SO2NH-フェニル、-SO2NH-ベンズヒドリル、フェニル-C0-4-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、ナフチリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-SO2-、-C1-6-アルコキシ、-CO2-C1-6-アルキル、OH、オキソ、及び、ハロゲンから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、若しくは、イミダゾリル基であり、ここで、それぞれフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、又は、アルキル基が、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、そして、
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、ハロゲン、-OH、-CN、CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-NHC(O)-C1-6-アルキル、-NHSO2-C1-6-アルキル、-C(O)NH2、-NO2、若しくは、SO2NH2である、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【請求項３】
R1及びR2が、それぞれ独立してH、若しくは、C1-6-アルキルであり；
R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-、-N(CH3)-、若しくは、-NHC(O)NH-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、nが0〜3であり；
R5及びR6が、それぞれ独立して、H、C1-6-アルキル、若しくは、1〜3個のR7で独立して置換されてもよいフェニルであり、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-SO2-、ベンズヒドリル-C0-1-アルキル-SO2-、-ベンズヒドリル-CH2C(O)-、-SO2NH-ベンズヒドリル、フェニル-C0-1-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキルSO2-、C1-6-アルコキシ、-CO2-C1-6-アルキル、及び、OHから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくは、アゼパニル基であり、ここで、それぞれフェニルが1〜3個のR7で独立して置換されてもよく；そして、
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、Cl、F、-OH、-OCF3、若しくは、CF3である、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【請求項４】
R1が、C1-3-アルキルであり；
R2、R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、nが2若しくは3であり；
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-SO2-、フェニル-C0-1-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、C1-3-アルキル、-CO2C1-6-アルキル、及び、OHから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくは、アゼパニル基であり、ここで、それぞれフェニルが1〜3個のR7で独立して置換されてもよく；そして
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、Cl、F、-OH、-OCF3、若しくは、CF3である、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【請求項５】
5-メチル-2-((R)-1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)-[1,6]ナフチリジン；
ジメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシエチル]アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン)エチル]ピペリジン-4-オール；
4-ベンジル-1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチルピペリジン-4-オール；
4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル-1-[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)エチル]アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
5-メチル-2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)-[1,6]ナフチリジン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-フェニル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-エチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン；
2-[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペリジン-1-イル)エチル]アミン；
5-メチル-2-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン；
5-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン；
ベンジルメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)プロピル]アミン；
[2,2-ジメチル-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)プロピル]ジメチルアミン；
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
2-(1-ベンジルピペリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
5-メチル-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン；
2-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
2-(1-エチルピロリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
2-((S)-1-ベンジルピロリジン-2-イルメトキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)エチル]イミダゾリジン-2-オン；
5-メチル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-[1,6]ナフチリジン；
5-メチル-2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-[1,6]ナフチリジン；
2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エトキシ]-5-メチル[1,6]ナフチリジン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メトキシ-7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミン；
((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
2,2,N,N-テトラメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン；
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン；
(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン；
1-[3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)プロピル]ピロリジン-2-オン；
N,N-ジイソプロピル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピロリジン-2-オン；
(2-アゼパン-1-イルエチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-(5-メチル-[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エチル]アミン；
(3-アゼパン-1-イルプロピル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミン；
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]メチル-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[3-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド；
{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン；
N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]アセトアミド；
N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]アセトアミド；
[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ジフェニルメタノール；
1-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)尿素；
[2-(4-ベンズヒドリルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-3-オール；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
4-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-スルホニル}ベンゾニトリル；
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-メトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(6-クロロピリジン-3-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェニルメタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]アミン；
{2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-クロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-C-フェニルメタンスルホンアミド；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-スルホン酸 ベンズヒドリルアミド；
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピロリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(2,2-ジフェニルエタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(ジフェニルメタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；及び、
1-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、
のいずれかである、請求項1に記載の化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【請求項６】
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン)エチル]ピペリジン-4-オール；
4-ベンジル-1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチルピペリジン-4-オール；
4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル；
[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル-1-[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)エチル]アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-フェニル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-エチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペリジン-1-イル)エチル]アミン；
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メトキシ-7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-ベンジルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン；
(2-アゼパン-1-イルエチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(3-アゼパン-1-イルプロピル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミン；
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]メチル(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[3-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン；
[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ジフェニルメタノール；
1-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)尿素；
[2-(4-ベンズヒドリルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
4-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-スルホニル}ベンゾニトリル；
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-メトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(6-クロロピリジン-3-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェニルメタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]アミン；
{2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-クロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン；
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-C-フェニルメタンスルホンアミド；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-ベンゼンスルホンアミド；
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-スルホン酸 ベンズヒドリルアミド；
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピロリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(2,2-ジフェニルエタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；
{2-[4-(ジフェニルメタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン；及び
1-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、
のいずれかである、請求項1に記載の化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウロテンシンIIの阻害剤として有用であり、従って、心臓血管疾患のような、ウロテンシンIIとその受容体との相互作用を通じて仲介され、若しくは、維持される様々な疾患及び障害を治療するために有用である、置換[1,6]ナフチリジン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療でのこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、及び、これらのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンII(U-II)は、ハゼ亜目Gillichthys mirabilisから最初に単離された環状ペプチドである(H.A. Bernら, Recent Prog. Horm. Res., 1995, 41, 533-552)。U-IIは、サカナにおける平滑筋及び血管を収縮させることが発見され、浸透度調節にも効果を有することが発見された。ハゼ亜目U-IIは、哺乳類平滑筋に様々な効果を有することが発見された。例えば、血管弛緩及び血管収縮の双方が、単離培養したラット大動脈で観察された(A. Gibson, Br. J. Pharmacol., 1987, 91, 205-212)。次いで、U-IIは、ヒトを含む他の種からクローン化された(Y. Coulouarnら, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1998, 95, 15803-15808)。哺乳類及び非哺乳類種を含む、様々な種からのU-IIは、アミノ末端で多少の変位があるにも関わらず、保存されたヘキサペプチドコア配列を有することが発見された(J.M. Conlonら, J. Exp. Zool., 1996, 275, 226-238)。
U-IIのヒト受容体であって、ラットGPR14に相同なGタンパク質共役受容体が、1999年に同定された(R.S. Amesら, Nature, 1999, 401, 282-286)。受容体(UT受容体)は、骨格筋、副腎、膵臓、甲状腺、肺、肝臓、睾丸、及び、神経系組織を含む他の組織にも存在するが、主に心腎臓系で発現することが発見された。血管において、UT受容体は、心臓組織及び動脈組織で発現するが、静脈組織では発現しないことが発見された。心臓血管組織中のU-II及びUT受容体の共発現は、2001年の研究で実証された(M. Matsushitaら, J. Hypertens., 2001, 19, 2185-2190)。
【０００３】
U-IIは、ラットから(R.S. Amesら, 1999, ibid)、ヒトから(J.J. Maguireら, Br. J. Pharmacol., 131, 441-446)、そして、他の種から(S.A. Douglasら, Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 1262-1274)、単離培養した大動脈における強力な血管収縮物質であることが発見された。上述のUT受容体発現パターンと一致して、ほとんど例外なしに、U-IIの血管収縮物質活性は、血管系の動脈部分に限定されている。U-IIに対する血管収縮物質反応によって起こる特異的なU-II/UT受容体相互作用は、該反応がUT受容体ノックアウトマウスの血管において生じなくなることを明らかにした2003年の研究で立証された(D.J. Behmら, Br. J. Pharmacol., 2003, 139, 464-472)。
U-IIの全身性作用は、種及び投与の方法によって多様でありうる。ある研究では、ラットにおいてU-IIの点滴ボーラス投与が、血圧及び心筋収縮能の用量依存的低下という結果をもたらした(G.S. Hassanら, Can. J. Physiol. Pharmacol., 2003, 81, 125-128)。しかしながら、近年の研究は、ラットにおけるU-IIの緩やかな点滴注入が、全身性動脈血圧及び内臓血管抵抗を増加させることを明らかにした(T. Bennetら, Br. J. Pharmacol., 2002, 135, 200)。麻酔をかけたサルを用いた研究において、ヒトU-IIの全身性投与が、重症の心筋抑制及び致命的な循環虚脱という結果をもたらした。300pmol/kgの用量で、全身性高血圧を誘発することなく、末梢抵抗が300％増加した(R.S. Amesら, 1999, ibid)。健康な状態のヒト有志におけるU-IIの皮内注射が、持続的血管収縮とともに血流の用量依存的低下するという結果をもたらした(S.J. Leslieら, Circulation, 2001, 102, Suppl. II, 542)。
【０００４】
上述した心臓血管作用に加えて、U-IIは、細胞分裂促進作用及び異常肥大作用を有することが発見された。ウサギ大動脈の血管平滑筋細胞において、U-IIは、Rho A及びRhoキナーゼの活性を通じて、細胞増殖を増加させることが発見された(V. Sauzeauら, Circ. Res., 2001, 88, 1102-1104)。更に、U-IIは、ラット心筋細胞中の細胞異常肥大を誘導することが発見された(Y. Zouら, FEBS Lett., 2001, 508, 57-60)。血管系における細胞増殖及び異常肥大は、高血圧及び心不全を起こす血管壁及び心筋組織のリモデリングと関係する。
上記のような実験は、U-IIが心腎臓系の血管系に複雑な作用を有し、それ故に、心臓血管の緊張、構造、及び、疾患に重要な役割を有しうることを示す。実際に、U-IIの組織発現若しくは循環及び尿レベルの臨床測定によって、多様な心腎臓疾患におけるU-II又はその受容体のアップレギュレーションが発見されている。ある研究において、高血圧又は腎尿細管異常を患う患者の尿のU-II濃度は、正常な個体において分かっている該濃度よりも有意に高かった(M. Matsushitaら, 2001, ibid)。別の研究において、実験対照と比較して、末期のうっ血性の心不全患者の損傷を受けた心臓組織中の心筋細胞、内皮細胞、及び、血管平滑筋細胞で、U-IIがアップレギュレートされていることが発見された。更に、UT受容体は、正常組織と比較して病変組織で、より高い結合密度を示した(S.A. Douglasら, Lancet, 2002, 359, 1990-1997)。その上、U-IIの血漿レベルも、正常対照においてよりも心不全患者において高いことが発見された(A.M. Richardsら, Lancet, 2002, 360, 545-546)。U-IIの増加レベルは、糖尿病を患う患者でも確認され(K. Totsuneら, Clin. Sci., 2003, 104, 1-5)、門脈高血圧及び肝硬変を患う患者でも確認された(J. Hellerら, J. Hepatol., 2002, 37, 767-772)。上記の研究は、これらの疾患におけるU-IIの関与の可能性を示唆する。
【０００５】
生理的特性、及び、疾患での関与の可能性を受けて、様々なU-II受容体アンタゴニストの報告が現在までに発表されている(例えば、S.A. Douglasら, Trends in Pharmacological Sciences, 2004, 25, 76-85; D. Dhanakら, Ann Rep. Med. Chem., 2003, 38, 99-110参照)。U-II受容体アンタゴニストのパロスランにおける2つの最近の刊行物は、そのアンタゴニストが、ストレプトゾトシン誘導糖尿病のラットモデルで、生存期間をのばすことができ、インシュリンを増加させることができ、血糖増加を緩やかにすることができ、腎障害を遅らせることができること(M. Clozelら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, 316, 1115-1121)、そして、該アンタゴニストが、腎臓虚血のラットモデルに対して有効であり、虚血後の腎臓血管収縮及び急性腎不全の双方を予防すること(M. Clozelら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006,316,1115-1121 (P. Sidhartaら, Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, 246-56.))を報告した。更に、臨床試験において、UTアンタゴニストのパロスランは、患者における24時間の尿のアルブミン排出率を24.3％調整することが発見された。これらの研究は、治療標的としてのU-IIの阻害の有効性を更に立証する。
【０００６】
心臓血管疾患を治療するための新薬の満たされていない医療ニーズが残っている。2003年に発表された研究により、米国の大人の人口のほぼ29％が1999-2000年に、高血圧を患っていることが推定された(I. Hajjarら, JAMA, 2003, 290, 199-206)。更に、この期間中に調べられた高血圧の個体の69％が、彼らの血圧を測定した時に、彼らの高血圧を管理していなかった。この数値は、糖尿病及び高血圧の患者で更に悪化し、調べられたそれらの患者の75％が彼らの血圧を目標レベルに管理していなかった。更に最近の別の研究は、同様の結果を示し、研究された高血圧の患者の三分の一未満しか目標レベルに血圧を管理していなかった(V. Andros, Am. J. Manag. Care, 2005, 11, S215-S219)。それ故に、高血圧を治療できる多くの医薬、例えば、利尿薬、βブロッカー、アンジオテンシン転換酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカー、及び、カルシウムチャネルブロッカーにも関わらず、高血圧は、多くの患者であまり制御されておらず、又は、従来の医薬に耐性がある。十分に治療しない場合に、高血圧は、他の心臓血管疾患、及び、冠動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、心不全、腎不全、及び、末梢動脈疾患を含む器官不全を引き起こしうる。
【０００７】
U-II及びその受容体は、心臓で共発現し、心機能障害の間アップレギュレートされる。UTの発現は、健康な心筋においては検出できないくらい少ないが、U-II及びその受容体は、中等度から末期の心不全を患う患者においてアップレギュレートされている。更に、UTの発現は、虚血性の、慢性の、低酸素の、心筋梗塞後のラット心筋でアップレギュレートされている。興味深いことに、低酸素ラット(hypoxic rat)の心筋でのUTアップレギュレーションは、持続性心室異常肥大に付随して生じる。インビボで、心筋細胞の短期間異常肥大成長は、心機能障害(心不全、高血圧)及び損傷(心筋梗塞)において心臓の排出量を増加させる適応反応である一方で、持続性異常肥大成長は、不適応であり、炎症、線維症、及び、心臓の心室異常肥大で特徴付けられる有害な心臓リモデリングを起こしうる。更に、UT阻害剤は、ラットCHFモデルに有効であることが発見された(N. Bousetteら, J. Mol. Cell. Cardiol. 2006, 41, 5-95; N. Bousetteら, Peptides 2006, 27, 19-2926)。この研究は、UTアンタゴニストを用いた治療が、全死亡率、左心室末期圧、肺水腫、右心室収縮期圧、中心静脈圧、心筋細胞肥大、及び、心室拡張の有意な低下をもたらすことを結論付けた。従って、経口活性小分子UTアンタゴニストが、CHF、末端器官障害、又は、高血圧の間に起こる病変を調整できる。
【０００８】
U-IIの発現増加が、アテローム性動脈硬化に関係することが分かっている。ヒトにおいて、U-II発現(免疫組織化学的染色)が、アテローム性動脈硬化プラーク(頚動脈及び大動脈双方のプラークの内皮細胞、平滑筋細胞、及び、炎症細胞)で増加し、該発現増加が、疾患進行と相互関連する(N. Bousette,ら, Athero. 2004, 176, 117-123)。アテローム性動脈硬化げっ歯モデル(apoE -/- マウス)において、アテローム性動脈硬化の大動脈に、mRNAウロテンシン受容体(U-IIでない)のアップレギュレーションが存在する(Z. Wangら, Peptides 2006, 27, 858-863)。インビトロでの様々な研究は、アテローム性動脈硬化の病変でU-IIの機能的役割を実証している。U-IIは、SR-Aによってではなく、UT受容体/G-タンパク質/c-Src/PKC/MEK及びROCK経路を介したACAT-1発現をアップレギュレートすることによって、マクロファージ由来の泡沫細胞の形成における新規の役割を有しうるために、高血圧でのアテローム性動脈硬化の比較的早急な進行の一因となる(T. Wantanabeら, Hypertension 2005, 46, 738-744)。U-II及び5-HTが、G-タンパク質-共役受容体/PKC/Srcチロシンキナーゼ/MAPK経路を介した誘導VSMC増殖での相乗的な相互作用を誘導でき、それ故に、高血圧性血管疾患のアテローム性動脈硬化の比較的早急な進行の一因となる(J. Hypertension 19, 2191-2196)。U-IIは、c-Src/PKC/MAPK経路を介した誘導VSMC増殖におけるmoxLDLと相乗的に作用し、このことは、高血圧及び高コレステロール血栓症を患う患者におけるアテローム性動脈硬化の比較的早急な進行を説明できる(T. Wantanabeら, Circulation 2001, 104, 16-18, 2001)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の簡単な概略
全体的な局面として、本発明は、以下の化学式(I)の化合物、並びに、それらの互変異性体及びそれらの塩を対象にする。
【００１０】
【化１】
2010527367.tif 000003
(I)
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びWは、本明細書で定義するとおりである。化学式(I)の化合物は、有益な医薬的特性、特に、U-IIの阻害活性を有することが発見された。
【００１１】
他の局面で、本発明は、上記化合物を個体に投与することを含む個体におけるU-II活性を阻害する方法を対象にする。
他の局面で、本発明は、上記化合物を個体に投与することを含むU-IIの活性に関係する疾患又は障害を治療する方法を対象にする。
他の局面で、本発明は、上記化合物を個体に投与することを含む心臓血管疾患若しくはこれに関する疾患を治療する方法を対象にする。治療されうる該疾患の例は、例えば高血圧、脳卒中、心不全、腎不全、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、及び、アテローム性動脈硬化を含む。
他の局面で、本発明は、上記化合物を個体に投与することを含む糖尿病若しくは肝硬変を治療する方法を対象にする。
又、更なる局面において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物を調製するためのプロセス、及び、これらのプロセスで用いられる中間体を対象にする。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ある実施態様において、化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩が提供される。
【化２】
2010527367.tif 000004
(I)
式中、
R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、若しくは、ヘテロアリールであり；
Yが、-N(R8)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)SO2-、-O-、若しくは、-S-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、それぞれメチレン基が、1個若しくは2個のC1-3-アルキル基で独立して置換されてもよく、nが0〜4であり；
R5及びR6が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、-CO2-C1-6-アルキル、アリール-C0-4-アルキル、若しくは、ヘテロアリール-C0-4-アルキルであり、ここで、それぞれアリール若しくはヘテロアリールが、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、アリール、アリールアミノ、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C0-1-アルキル-C(O)-、アリール-C0-1-アルキル-SO2-、-N(R8)SO2-C0-1-アルキルアリール、-N(R8)SO2-C0-1-ヘテロアリール、-SO2N(R8)-アリール、-SO2N(R8)-ヘテロアリール、アリール-C0-4-アルキルオキシ、ジアリールヒドロキシ-C1-3-アルキル、ジアリールメトキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリールSO2-、ヘテロアリール-C0-4-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C(O)N(R8)-、ヘテロアリール-N(R8)C(O)-、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル-SO2-、-CO2-C1-6-アルキル、OH、オキソ、及び、ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されてもよいヘテロシクリル基であり、ここで、それぞれアリール、ヘテロアリール、若しくは、アルキル基が1〜3個のR7で置換されてもよく；
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-NHC(O)-C1-6-アルキル、-NHSO2-C1-6-アルキル、-C(O)N(R8)(R9)、-NO2、若しくは、SO2N(R8)(R9)であり；そして、
R8及びR9が、それぞれ独立してH、若しくは、C1-6-アルキルである。
【００１３】
本発明の別の局面では、上記式中、R1及びR2が、それぞれ独立してH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、若しくは、フェニルであり；
R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-O-、若しくは、-S-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、それぞれメチレン基が1個若しくは2個のC1-3-アルキル基で独立して置換されてもよく、nが0〜4であり；
R5及びR6が、それぞれ独立して、H、C1-6-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、若しくは、ピリジル-C0-4-アルキルであり、ここで、それぞれフェニル若しくはピリジルが、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニルアミノ、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C0-1-アルキル-SO2-、ベンズヒドリル-C0-1-アルキルSO2-、-ベンズヒドリル-CH2C(O)-、-NHSO2-フェニル、-SO2NH-フェニル、-SO2NH-ベンズヒドリル、フェニル-C0-4-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、ナフチリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-SO2-、-C1-6-アルコキシ、-CO2-C1-6-アルキル、OH、オキソ、及び、ハロゲンから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、若しくは、イミダゾリル基であり、ここで、それぞれフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、又は、アルキル基が、1〜3個のR7で独立して置換されてもよく、そして、
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、ハロゲン、-OH、-CN、CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-SO2-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、-NHC(O)-C1-6-アルキル、-NHSO2-C1-6-アルキル、-C(O)NH2、-NO2、若しくは、SO2NH2である、化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩を含む。
【００１４】
本発明の更なる局面は、上記式中、R1及びR2が、それぞれ独立してH、若しくは、C1-6-アルキルであり；
R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-、-N(CH3)-、若しくは、-NHC(O)NH-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、nが0〜3であり；
R5及びR6が、それぞれ独立して、H、C1-6-アルキル、若しくは、1〜3個のR7で独立して置換されてもよいフェニルであり、又は、
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-SO2-、ベンズヒドリル-C0-1-アルキル-SO2-、-ベンズヒドリル-CH2C(O)-、-SO2NH-ベンズヒドリル、フェニル-C0-1-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、C1-6-アルキル、-C1-6-アルキルSO2-、C1-6-アルコキシ、-CO2-C1-6-アルキル、及び、OHから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくは、アゼパニル基であり、ここで、それぞれフェニルが1〜3個のR7で独立して置換されてもよく；そして、
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、Cl、F、-OH、-OCF3、若しくは、CF3である、化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩を含む。
【００１５】
また、本発明の別の局面は、R1が、C1-3-アルキルであり；
R2、R3及びR4が、それぞれHであり；
Yが、-NH-であり；
Wが、-(CH2)n-であり、ここで、nが2若しくは3であり；
R5及びR6が、それらが結合しているNと一緒に、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-SO2-、フェニル-C0-1-アルキルオキシ、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメトキシ、C1-3-アルキル、-CO2C1-6-アルキル、及び、OHから選択される1〜3個の基でそれぞれ独立して置換されてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくは、アゼパニル基であり、ここで、それぞれフェニルが1〜3個のR7で独立して置換されてもよく；そして
R7が、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、Cl、F、-OH、-OCF3、若しくは、CF3である、化学式(I)の化合物、又は、それらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩を含む。
以下の表は、本発明における化学式(I)の代表的化合物である。
【００１６】
【表１】
2010527367.tif 000005
【００１７】
【表２】
2010527367.tif 000006
【００１８】
【表３】
2010527367.tif 000007
【００１９】
【表４】
2010527367.tif 000008
【００２０】
【表５】
2010527367.tif 000009
【００２１】
【表６】
2010527367.tif 000010
【００２２】
【表７】
2010527367.tif 000011
【００２３】
【表８】
2010527367.tif 000012
【００２４】
【表９】
2010527367.tif 000013
【００２５】
【表１０】
2010527367.tif 000014
【００２６】
【表１１】
2010527367.tif 000015
【００２７】
【表１２】
2010527367.tif 000016
【００２８】
【表１３】
2010527367.tif 000017
【００２９】
【表１４】
2010527367.tif 000018
【００３０】
化学式(I)の好適な化合物は、以下を含む：
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン)エチル]ピペリジン-4-オール;
4-ベンジル-1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチルピペリジン-4-オール;
4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル;
[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル-1-[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)エチル]アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-フェニル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-エチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペリジン-1-イル)エチル]アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メトキシ-7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン;
(2-アゼパン-1-イルエチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(3-アゼパン-1-イルプロピル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミン;
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]メチル(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[3-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン;
[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ジフェニルメタノール;
1-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)尿素;
[2-(4-ベンズヒドリルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
4-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-スルホニル}ベンゾニトリル;
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-メトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(6-クロロピリジン-3-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェニルメタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]アミン;
{2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-クロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-C-フェニルメタンスルホンアミド;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-スルホン酸 ベンズヒドリルアミド;
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピロリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(2,2-ジフェニルエタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(ジフェニルメタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;及び
1-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン。
又は、これらの互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは、塩であってもよい。
【００３１】
本明細書で特に定義されていない用語は、開示内容及び前後関係を考慮して本分野の当業者によって与えられる意味として理解されるべきである。ただし、明細書及び添付された請求項で用いられる場合に、逆の意味に特定される場合を除いて、以下の用語は記載された意味を有し、以下の規約(conventions)は確定されている。
【００３２】
＜A.化学命名、用語、及び、規約＞
以下に定義する基、遊離基、又は、部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記されており、例えば、C1-C10-アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基又は遊離基を意味する。いずれかの炭素含有基に適用される用語"低級"は、その基に適合させて、1〜8個の炭素原子を含む基を意味する(言い換えれば、環状基は、環を構成するために少なくとも3個の原子を有しなければならない)。一般的に、2以上のサブ基を含む基に対して、最後に命名される基が、遊離基の結合点であり、例えば、"アルキルアリール"は、式Alk-Ar-の一価の遊離基を意味する一方で、"アリールアルキル"は、式Ar-Alk-の一価の遊離基を意味する(式中、Alkがアルキル基で、Arがアリール基である)。更に、二価の遊離基が適切である場合に、一価の遊離基を指し示す用語の使用は、その二価の遊離基を指し示すものと解釈され、逆もまた同様である。特別の定めのない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来の安定原子価は、全ての式及び基において推定され、達成される。
【００３３】
用語"アルキル"又は"アルキル基"は、分岐、若しくは、直鎖の飽和脂肪族炭化水素の一価の遊離基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)などのような基で例示される。これは"Alk"と略記することができる。
用語"アルケニル"又は"アルケニル基"は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分岐、若しくは、直鎖の脂肪族炭化水素の一価の遊離基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどのような基で例示される。
用語"アルキニル"又は"アルキニル基"は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分岐、若しくは、直鎖の脂肪族炭化水素の一価の遊離基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどのような基で例示される。
用語"アルキレン"又は"アルキレン基"は、特定の数の炭素原子を有する分岐、若しくは、直鎖の飽和脂肪族炭化水素の二価の遊離基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどのような基で例示され、もう一つの方法としては、同意義として、本明細書において-(アルキル)-として表されうる。
【００３４】
用語"アルケニレン"又は"アルケニレン基"は、特定の数の炭素原子、及び、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分岐、若しくは、直鎖の脂肪族炭化水素の二価の遊離基を意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレンなどのような基で例示され、もう一つの方法としては、同意義として、本明細書において、-(アルキレニル)-として表されうる。
用語"アルキニレン"又は"アルキニレン基"は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する分岐、若しくは、直鎖の脂肪族炭化水素の二価の遊離基を意味する。この用語は、
エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレンなどのような基で例示され、もう一つの方法としては、同意義として、本明細書において-(アルキニル)-として表されうる。
用語"アルコキシ"又は"アルコキシ基"は、式AlkO-の一価の遊離基を意味する(Alkがアルキル基である)。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシなどのような基で例示される。
用語"アミノ"又は"アミノ基"は、-NH2基を意味する。
用語"アルキルアミノ"又は"アルキルアミノ基"は、式(Alk)NH-の一価の遊離基を意味する(Alkがアルキルである)。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどが挙げられる。
【００３５】
用語"ジアルキルアミノ"又は"ジアルキルアミノ基"は、式(Alk)(Alk)N-の一価の遊離基を意味する(それぞれAlkが独立してアルキルである)。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどが挙げられる。
用語"置換アミノ"又は"置換アミノ基"は、式-NR2の一価の遊離基を意味する(それぞれRが独立して水素及び特定の置換基から選択される置換基(しかし、両方のRが水素であってはならない)である)。置換基の例としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどが挙げられる。
用語"ハロゲン"又は"ハロゲン基"は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又は、ヨード基を意味する。
用語"アリール"又は"アリール基"は、単環(例えば、フェニル若しくはフェニレン)、又は、複数の縮合環(例えば、ナフチル若しくはアントラニル)を有する6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環の一価の若しくは二価の遊離基を意味する。用語"アリール"は、ベンズヒドリル部分も包含する。特別の定めのない限り、アリール環は、安定した構造をもたらすいずれかの好適な炭素原子で結合でき、置換された場合は、安定な構造をもたらすいずれかの好適な炭素原子で置換されうる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。これは"Ar"と略記することができる。
【００３６】
用語"ヘテロアリール"又は"ヘテロアリール基"は、1以上の縮合環若しくは架橋環を含みうる、安定した芳香族の5-〜14-員環の単環又は多環の一価若しくは二価の遊離基を意味し、好ましくは、5-〜7-員環の単環、又は、7-〜10-員環の二環を意味し、その環中に、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、ここで、いずれかの硫黄ヘテロ原子が酸化されてもよく、そして、いずれかの窒素へテロ原子が酸化又は四級化されてもよい。特別の定めのない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらすいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で結合でき、そして、置換される場合には、安定した構造をもたらすいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で置換されうる。好適なヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドイル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及び、フェノキサジニルなどが挙げられる。
【００３７】
用語"ヘテロ環"、"ヘテロ環基"、"ヘテロシクリル"、又は、"ヘテロシクリル基"は、1以上の縮合環若しくは架橋環を含みうる、安定した非芳香族の5-〜14-員環の単環又は多環の一価若しくは二価の環を意味し、好ましくは、5-〜7-員環の単環、又は、7-〜10-員環の二環を意味し、その環中に、窒素、酸素、及び、硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、ここで、いずれかの硫黄ヘテロ原子が酸化されてもよく、そして、いずれかの窒素へテロ原子が酸化又は四級化されてもよい。特別の定めのない限り、ヘテロシクリル環は、安定な構造をもたらすいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で結合でき、そして、置換される場合には、安定した構造をもたらすいずれかの好適なヘテロ原子又は炭素原子で置換されうる。好適なヘテロ環の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどが挙げられる。
【００３８】
用語"本発明の化合物"及び等価表現は、本明細書で説明した化学式(I)の化合物、及び、状況が許す限り、例えば、それらの互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容される塩、及び、溶媒和物、及び、水和物を包含することを意味する。一般的に、好ましくは、本発明の化合物、及び、本発明の化合物を指定する化学式は、たとえ不安定な化合物が化合物の化学式に文言上は包含されるものと見なされうる場合でも、それらの安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除くことが理解される。同様に、中間体についての言及は、それ自体が請求項に記載されていてもいなくても、状況が許す限り、それらの塩若しくは溶媒和物を包含することを意味する。明瞭にするために、状況が許す限り、特別な例が、いくらか、本明細書で記載されるが、これらの例は、純粋に例示であり、これは状況が許す限り他の例を排除することを意図しない。
【００３９】
用語"てもよい"は、後に記載された事象又は状況が生じてもよいし、生じなくてもよいことを意味し、本記述は、事象又は状況が生じる場合と生じない場合とを含む。例えば、"置換されてもよいアリール"は、アリール遊離基が置換されてもよいし、されていなくてもよいことを意味し、本記述は、置換されたアリール遊離基及び置換基を有さないアリール遊離基の双方を含むことを意味する。
用語"安定した化合物"又は"安定した構造"は、反応混合物から有効な程度の純度での単離、及び、有効な治療用若しくは診断用薬中への調合に耐えられるほど十分に強い化合物を意味する。例えば、"ダングリングの価数(dangling valency)"を有する、又は、カルバニオンである化合物は、本発明で意図される化合物ではない。
【００４０】
用語"置換"は、基若しくは部分の原子における1以上の水素が、具体的に表示されていてもいなくても、原子の標準価数を超えずに、置換が安定化合物をもたらすという条件で、置換基の表示された基から選択されたもので置換されることを意味する。置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合と交差することを示す場合、そのとき、このような置換基は、環におけるいずれかの原子と結合しうる。置換基が、化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく記載された場合、該置換基は置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又は、テトラゾリルである場合に、特別の定めのない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、若しくは、テトラゾリル基は、ピペラジニル、ピペリジニル、又は、テトラゾリル基におけるいずれかの原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合しうる。概して、いずれかの置換基若しくは基は、いずれかの成分又は化合物中に1つより多く存在する場合に、各存在におけるその定義は、他の存在ごとにその定義から独立している。従って、例えば、基が0〜2個のR5で置換されることが示される場合、このとき該基は、2つまでR5で置換されてもよく、また、それぞれの存在において、R5は、可能なR5の所定のリストから独立して選択される。しかしながら、置換基及び/又は変数のこのような組合せは、安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４１】
特別な態様において、用語"約"若しくは"およそ"は、与えられた値若しくは範囲の20％以内、好ましくは10％以内、更に好ましくは5％以内を意味する。
本明細書に記載された反応のそれぞれの収率は、理論上の収率の割合として表される。
【００４２】
＜B.塩、プロドラッグ、誘導体、及び、溶媒和物の用語、並びに、規約＞
用語"プロドラッグ"は、その薬理学効果を現す前に、少なくともいくらか生体内変化を受ける親化合物または活性原薬の共有結合誘導体又は担体を意味する。概して、このようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、そして、例えば、血液中の加水分解によって、急激にインビボで転化して、親化合物を生み出し、概して、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、向上した化学安定性、改善された患者の許容性及びコンプライアンス、向上したバイオアベイラビリティ、作用の延長した持続時間、向上した器官選択性、向上した製剤(例えば、向上した水溶解度)、及び/又は、減少した副作用(例えば、毒性)の目的で調合される。概して、プロドラッグそれ自体は、生物的活性が弱いか、全く無く、通常の状態下では安定している。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されているような本分野において公知の方法を用いて、親化合物から容易に調製することができる。上記のそれぞれの文献は、全体として、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本明細書における用語"医学的に許容されるプロドラッグ"は、本発明における化合物のプロドラッグであって、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー性反応などを起こさずヒト及び下等動物の組織と接触させた使用に好適であり、適切な利点/欠点比でつりあっており、目的とする使用に有効であり、可能であれば双性イオンの形態であるものを意味する。
用語"塩"は、親化合物のイオン形、又は、親化合物の酸塩若しくは塩基塩を作るための好適な酸若しくは塩基と親化合物との反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的手法で、塩基性若しくは酸性成分を含む親化合物から合成されうる。概して、塩は、遊離塩基又は遊離酸の親化合物を、望ましい塩形態の無機又は有機の酸又は塩の理論量又は過剰量と、好適な溶媒又は溶媒の様々な組合せの中で、反応させることによって調製される。
【００４４】
用語"医薬的に許容される塩"は、本発明における化合物の塩であって、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを起こさずヒト及び下等動物の組織と接触させた使用に好適であり、適切な利点/欠点比でつりあっており、一般的に水若しくは油溶性又は分散性で、目的とする使用に効力を有するものを意味する。この用語は、医薬的に許容される酸付加塩、及び、医薬的に許容される塩基付加塩を含む。本発明の化合物は、遊離塩基及び塩形態の双方で有用であり、実際には、塩形態の使用は、結局、塩基形態の使用と同じこととなる。好適な塩のリストは、例えばS.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で確認でき、これは、全体として、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４５】
用語"医薬的に許容される酸付加塩"は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的及び他の点で有害でない、それらの塩を意味し、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフ酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸 (イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸(pamoic acid)、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と形成される。
【００４６】
用語"医薬的に許容される塩基付加塩"は、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的及び他の点で有害でない、それらの塩を意味し、アンモニア、又は、アンモニウム、又は、金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩、又は、炭酸水素塩と形成される。特に、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及び、マグネシウム塩が好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び、第三級アミンの塩、第四級アミン化合物、置換されたアミン(自然発生する置換アミンを含む)、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェンアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などを含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及び、カフェインである。
【００４７】
用語"溶媒和物"は、1以上の溶媒分子と化合物との物理的結合(physical association)、又は、溶質(例えば、化学式(I)の化合物)及び溶媒(例えば、水、エタノール若しくは酢酸)によって形成された可変の化学量論の複合体を意味する。この物理的結合は、変動するイオン結合及び共有結合(水素結合を含む)の度合いに関連してもよい。ある例において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に導入される場合、溶媒は単離できる。一般的に、選択される溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物は、溶液相及び単離されうる溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
用語"水和物"は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下で検討する本発明の化合物は、それらの遊離塩基若しくは酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、明確に規定若しくは記載されていないが、その構造中に酸化硫黄原子若しくは四級化窒素原子、特に、それらの医薬的に許容できる形態を含みうる。このような形態、特に医薬的に許容される形態は、添付の請求項によって包含されることを意図する。
【００４８】
＜C.異性体用語及び規約＞
用語"異性体"は、同じ数及び種類の原子を有し、従って、同じ分子量であるが、空間中における原子の配列又は配置に関しては異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体及び幾何異性体を含む。
【００４９】
"立体異性体"又は"光学異性体"は、少なくとも1つのキラル原子、又は、垂直な非対称面を生じさせる束縛回転を有し(例えば、一定のビフェニル、アレン及びスピロ化合物)、平面偏光を回転させることができる、安定な異性体を意味する。不斉中心及び他の化学構造は、立体異性を生じるかも知れない本発明の化合物中に存在するので、本発明は、立体異性体及びそれらの混合物も意図している。本発明の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、従って、単一の立体異性体、ラセミ体、及び鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物として存在してもよい。一般的に、そのような化合物は、ラセミ混合物として製造される。しかし、所望により、そのような化合物は、純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして、又は立体異性体豊富な混合物として、製造又は単離することができる。以下により詳細に記述するように、化合物の個々の立体異性体は、望ましいキラル中心を含有する光学活性な出発物質からの合成により、又はエンナンチオマー生成物の混合物の製造、その後の分離又は分割、例えばジアステレオマー混合物への変換、その後の分離又は再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムでの鏡像異性体の直接分離により調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか又は、下記の方法により製造され、当技術分野に公知の技術により分割される。
【００５０】
用語"鏡像異性体"は、互いに重ね合わせることができない鏡像である1対の立体異性体を意味する。
用語"ジアステレオ異性体"、又は、"ジアステレオマー"は、互いに鏡像でない光学異性体を意味する。
用語"ラセミ混合物"又は"ラセミ化合物"は、個々の鏡像異性体を同量部含む混合物を意味する。
用語"非ラセミ混合物"は、個々の鏡像異性体を非同量部で含む混合物を意味する。
【００５１】
用語"幾何異性体"は、二重結合(例えば、cis-2-ブテン及びtrans-2-ブテン)のまわりか、又は、環状構造(例えば、cis-1,3-ジクロロシクロブタン及びtrans-1,3-ジクロロシクロブタン)における自由回転の束縛により生じる安定異性体を意味する。炭素-炭素二重(オレフィン)結合、C=N二重結合、環状構造などは、本発明の化合物中に存在しうるため、本発明は、これらの二重結合のまわりに、そして、これらの環状構造中に置換基の配列から得られるそれぞれの様々な安定した幾何異性体、及び、それらの混合物も意図する。置換基及び異性体は、シス/トランスの規約(convention)を用いて、又は、E又はZ系を用いて表記され、その中で、用語"E"は、より高い順位の置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、用語"Z"は、より高い順位の置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する。E及びZ異性体の詳細な記述は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992で提供され、これは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の様々な実施例は、単一E異性体、単一Z異性体、及び、E/Z異性体の混合物を表す。E及びZ異性体の測定は、X線結晶学、1H NMR、及び、13C NMRのような分析方法でなされうる。
【００５２】
本発明のいくらかの化合物は、1以上の互変異性体の形態で存在しうる。上述のような本発明の化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
化合物の生物学的及び薬理学的活性は、化合物の立体化学に影響を受けやすいことが知られている。従って、例えば、鏡像異性体は、多くの場合、薬物動態学的特性における差異のような著しく異なる生物学的活性、例えば、代謝、タンパク質結合など、及び薬理学的特性、例えば、示される活性の型、活性の程度、毒性等を示す。従って、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体と比較して多い(enriched)場合又は他方の鏡像異性体から分離された場合に、より活性であるか或いは有益な効果を示すかも知れないということを、当業者は認識する。さらに、本発明の化合物の鏡像異性体をどのように分離し、濃縮し(enrich)、又は選択的に調製するかということを、当業者は、本開示内容及び先行技術の知識から知ることとなる。
【００５３】
従って、薬剤のラセミ形を使用してもよいが、それは多くの場合、等量の、鏡像異性体的に純粋な薬剤の投与よりも有効性が低い。実際には、ある場合では、一方の鏡像異性体は薬理動態的に不活性であるかも知れず、単純な希釈剤として単に働くに過ぎないであろう。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ化合物として投与されていたが、それは、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症薬として有効であることを示している(イブプロフェンの場合、R-異性体は非活性であるが、インビボでS-異性体に転換され、従って、薬剤のラセミ体の作用の速度は、純粋なS-異性体のものよりも低い)。さらに、鏡像異性体の薬物動態的活性は、はっきり区別できる生物学的な活性を有しうる。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬である一方で、R-ペニシラミンは、毒性である。実際に、精製された個々の異性体が、ラセミ混合物と比較して、更に速い経皮透過速度を有することが報告されているため、いくらかの純粋な鏡像異性体は、ラセミ化合物よりも有利である(米国特許番号第5,114,946及び4,818,541参照)。
従って、1つの鏡像異性体が、他方の鏡像異性体よりも、薬理学的に活性が高く、毒性が低いか、或いは体内での好ましい性質(disposition)を有する場合に、その鏡像異性体を優先的に投与することは、治療上、より有益であろう。従って、治療を受ける患者は、全量のより少ない薬剤に、また、より少量の、鏡像異性体であって場合によっては毒性であるか又は他の鏡像異性体の阻害剤であるものに曝露されるであろう。
【００５４】
純粋な鏡像異性体又は所望の鏡像体過剰率(ee)又は鏡像異性体の純度の混合物の調製は、(a)鏡像異性体の分離又は分割、又は、(b)当業者に公知のエナンチオ選択性合成、又はそれらの組合せでの複数の方法の1以上によって達成される。これらの分割方法は、一般的に、キラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択性ホスト-ゲスト複合体、キラル助剤を用いた分割又は合成、エナンチオ選択性合成、酵素的又は非酵素的速度論的分割、又は、自発的な(spontaneous)エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法は、一般的に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰率又は純度の定量化のための同様に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又は、NMRがあり、完全な配置及び配座については、例えば、CD ORD、X-線結晶結晶学、又は、NMRがある。
特定の立体化学体又は異性体が、化合物名若しくは構造で特に示されない場合に、一般的に、個々の幾何異性体、又は、立体異性体、又は、ラセミの若しくは非ラセミの混合物であっても、化学構造又は化合物の全ての互変異性体及び異性体及び混合物が意図される。
【００５５】
＜D.医薬的投与、並びに、診断及び治療用語及び規約＞
用語"患者"は、ヒト及び非ヒト哺乳類の双方を含む。
用語"有効量"は、本発明による化合物が投与されるか使用される状況において、望ましい作用又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況次第で、用語"有効量"は、医薬的有効量、又は、診断的有効量を含むか、或いはそれと同意語でありうる。
【００５６】
用語"医薬的有効量"又は"治療学的有効量"は、本発明の化合物を、それらを必要とする患者に投与する場合に、その化合物が有用である病状、状態、又は、疾患の治療に効果的であるのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究員又は臨床医によって、研究される組織、系、又は、患者の生物学的又は医薬的反応を生じさせるために十分な量である。治療学的有効量を構成する本発明における化合物の量は、例えば、化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出速度、治療の持続時間、治療される病状又は疾患のタイプとその重症度、本発明の化合物と組合せて又は同時に用いられる薬剤、並びに、患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び食習慣のような因子に依存して変動する。このような治療学的有効量は、当業者の知識、従来技術、及び、この明細書の開示について考慮して当業者が通常決定することができる。
【００５７】
用語"診断的有効量"は、本発明における化合物が、診断方法、装置、若しくはアッセイで用いられた場合に、診断の方法、装置、若しくはアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を達成するために十分である量を意味する。このような量は、診断の方法、装置、若しくはアッセイにおける生物学的若しくは医療的反応を引き起こすために十分であり、それらは研究員又は臨床医によって、研究される患者又はインビトロ若しくはインビボで組織若しくは系における生物学的又は医学的反応を含みうる。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、例えば、化合物及びその生物学的活性、用いられる診断方法、装置、若しくは、アッセイ、投与に用いられる組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出速度、投与の持続時間、本発明の化合物と組合せて又は同時に用いられる薬剤及び他の化合物、そして、患者が診断上投与の対象である場合には、該患者の年齢、体重、健康状態、性別、及び、食習慣のような因子に依存して変動する。このような治療学的有効量は、当業者の知識、従来技術、及び、この明細書の開示について考慮して当業者が通常決定することができる。
【００５８】
本発明の化合物の説明に関する用語"アンタゴニスト"は、U-II受容体と相互作用することで得られたU-II活性を、直接又は間接的に、阻害又は抑制する化合物を意味する。そのようなものとして、アンタゴニストは、部分的なアンタゴニスト及び完全なアンタゴニストを含む。
本発明に従った化合物の説明との関連で、用語"完全なアンタゴニスト"は、余分の(ふさがれていない)U-II受容体が存在する場合であっても、U-II/U-II受容体相互作用の最大阻害反応を誘発する化合物を意味する。
本発明に従った化合物の説明との関連で、用語"部分的なアンタゴニスト"は、存在するU-II受容体を飽和するために十分な濃度であっても、U-II/U-II受容体相互作用の最大阻害反応を誘発できない化合物を意味する。
【００５９】
用語"治療する"又は"治療"は、患者の病状の治療を意味し、以下を含む：
(i)患者に生じる病状の予防、特に、このような患者が遺伝的に又は別の理由で病状にかかりやすいが、まだかかっていると診断されていない場合において予防すること、
(ii)患者の病状を阻害又は寛解し、すなわち、その進行をとめる、又は、進行速度を緩めること、又は、
(iii)患者の病状を軽減する、すなわち、病状の退行又は治癒を生じさせること。
【００６０】
[一般的な合成方法]
本発明は、化学式(I)の化合物を作るための方法も提供する。全てのスキームにおいて、特別の定めのない限り、以下の式中R1〜R7は、上記明細書中記載した本発明の化学式(I)中のR1〜R7の意味を有する。本発明の化合物の調製で用いられる中間体は、市販入手できるか、当業者に公知の方法で簡単に調製される。
最適な反応条件と反応時間とは、用いられる特定の反応物に依存して変化しうる。特別の定めのない限り、溶媒、温度、圧力、及び、他の反応条件は、当業者によって簡単に選択されうる。特別な手順は実験例の項で提供される。典型的な場合、反応の進行は、必要に応じて、薄層クロマトグラフィー(TLC)で測定することができ、中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー、HPLCによって、及び/又は、再結晶化によって精製することができる。
化学式(I)の化合物はスキームIで概説する方法により調製されうる。
【００６１】
【化３】
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スキームI
【００６２】
スキームIで例示されるように、好適な塩基存在中で、2-クロロ-1,6-ナフチリジンをヌクレオフィル酸基YHを含むアミンで処理して、化学式(I)(Yが、-NH-, -O-, 若しくは、-S-)の好適な化合物を得る。例えば、Yが-NH-である化学式(I)の化合物を調製するために、2-クロロ-1,6-ナフチリジンをマイクロ波条件下で典型的に125℃で30分間、炭酸ナトリウム(Na2CO3)の2.0当量の存在下で、所望のジアミン(Yが-NH2)で、処理して、Yが-NH-である化学式(I)の所望の化合物を作り出すことができる。また、塩化アリールを、アセトニトリルのような好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンのような好適なアミン塩基の存在下で加熱して、又は、Pd触媒、好適な塩基の存在下で合成実施例の項で記載した通常の加熱をして、関係するアミンと結合できる。様々な置換1,6-ナフチリジン クロリドは、文献(Singhら, Synthesis, 1991, 10, 894; Baldevら, J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 2085; Hawesら, J. Heterocyclic Chem., 1974, 151; J. Med. Chem. 1973, 16, 7, 849)に記載されているように調製でき、以下の実施例1で5-メチル ナフチリジンについて詳述する。様々なアミン成分(N-エチルアミノ-4-ベンジル ピペリジン、及び、そのアナログ)は、以下の文献(J. Med. Chem., 1990, 33, 2970)の手順で調製することができる。Yが-O-若しくは-S-である化学式(I)の化合物は、NaHで、対応するアルコール前駆体(購入するか、標準合成経路で合成する)の脱プロトン化して、次いで、ナフチリジン クロリドで処理することによって合成することができる。Yが、-NHC(O)NH-若しくは-NHC(O)-である化学式(I)の化合物は、NH4OHを用いて塩化アリールの処理により調製して、対応するアリールアミンを製造でき、その後に、本分野で公知であって、合成例の項で例示されたアミンの更なる官能基化が続く。
【００６３】
本発明が更に十分理解されるために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、本発明の態様を説明するためのものであり、当業者によって理解されるように、特定の試薬又は条件が、個々の化合物について必要に応じて変更されうるので、いかなる場合においても、本発明の範囲を制限するように解釈されない。用いられる出発物質は、市販入手できるか、当業者によって市販入手できる物質から簡単に調製される。
【実施例】
【００６４】
[合成の実施例]
実施例1：2-クロロ-5-メチル[1,6]ナフチリジン中間体(1)の合成
【００６５】
【化４】
2010527367.tif 000020
メチル プロピオラート(0.11 mol)を、エナミン(0.1 mol)及びDMF(75 mL)の攪拌溶液に15分間かけて添加した。得られた溶液を室温で3.5時間攪拌し、次いで、24時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、淡い黄褐色の固体をろ過して、所望のピリジノン(47%)を得た。
ジオキサン中にピリジノン(0.26 mol)及びブレデレック試薬(Bredereck's reagent)(0.3 mol)を含む混合物を、2.5時間攪拌しながら加熱還流した。反応中に明るい黄色の固体を結晶化させた。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をろ過して回収し、所望の生成物(96%)を得た。
【００６６】
ピリジノン エナミン(0.18 mol)、アンモニウム アセタート(0.35 mol)、及び、DMF(250 mL)の混合物を、2時間攪拌しながら加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。淡い黄色の固体を回収し、エタノールで洗浄し、乾燥して、所望のナフチリジノン(98%)を得た。
ナフチリジノン(32 g, 0.2 mol)及びPOCl3(500 mL)の攪拌溶液にPCl5(42 g, 0.2 mol)を添加した。得られた混合物を7時間加熱還流し、次いで、ほとんどのPOCl3を、減圧下で除去した。暗色の残渣をCHCl3(500 mL)でスラリー状にし、氷浴で冷却したカリウム カルボナート(K2CO3; 138 g, 1 mol)及び水(300 mL)の激しく攪拌した混合物に、ゆっくりと注ぎ入れた。反応混合物に氷を添加することで、温度を10℃未満に保ち、更にカリウム カルボナートを添加して、反応混合物を塩基性で保った。有機相を分離し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(SiO2 600 g、5% MeOHを含むEt2O)で精製して、CHCl3を取り除いて37.8gの紫色の固体を得た。Et2O-ヘキサンからの再結晶で、淡黄色固体である化合物1(27.5 g, 77%)(mp = 98℃〜100℃)を得た。
他の類似物として用いられる様々な5-置換ナフチリジン-2-クロリド(エチル、イソプロピル、フェニル)を、好ましい開始材料を用いて、同様の合成方法に従って合成した。同様の方法を用いて、3-置換ナフチリジンを、既知の中間体から合成した(Hawesら, J. Heterocyclic Chem., 1974, 151)。
【００６７】
実施例2： 2-クロロ-5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン中間体(2)の合成
【００６８】
【化５】
2010527367.tif 000021
4-アミノ-2,6-ジメチルピリジン (2.29 g, 18.7 mmol)を、ジクロロメタン(100 mL)及びMeOH(30 mL)中にヨウ素(4.78 g, 18.8 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(8.1 g, 18.8 mmol)を含む溶液に添加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。反応を、飽和ナトリウム メタビスルファイト(metabisulphite)溶液(70 mL)及び飽和ナトリウム カルボナート溶液 (300 mL)の混合物の添加により和らげた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。溶媒を除き、生成物を30:1 ジクロロメタン：MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(998 mg, 21.2%)を得た。
DMF (10 mL)中にヨードピリジン(998 mg, 3.98 mmol)、エチル アクリラート (1.04 mL, 9.57 mmol)、Pd(OAc)2(22.5 mg, 0.1 mmol))、トリ(2-メチルフェニル)ホスフィン(22.5 mg, 0.074 mmol)、及び、トリエチルアミン (0.66 mL, 4.8 mmol)を含む攪拌混合物を130℃で16時間加熱した。溶媒を除き、生成物を30:1 ジクロロメタン:MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化ピリジン中間体(494 mg, 56.3%)を得た。
【００６９】
EtOH (10 mL)中に上記アルキル化ピリジン中間体(494 mg, 2.24 mmol)を含む攪拌溶液に、EtOH中に21% NaOEtを含む溶液(1.57 mg, 20.0 mmol)を、添加した。それを3時間加熱還流した。溶媒を取り除き、残渣を水(10mL)で希釈し、HCl(6N)の添加によりpH = 7に中和した。沈殿物をろ過により単離し、5,7-ジメチルナフチリジノン中間体(156 mg, 39.9%)を得た。
POCl3 (9.96 mL, 105 mmol)をアセトニトリル(10 mL)中に上記5,7-ジメチルナフチリジノン中間体(183 mg, 1.05 mmol)を含む攪拌混合物に添加した。混合物を4時間加熱還流した。溶媒を取り除き、残渣をエチルアセタート中に溶け込ませた。氷を加えて残っているPOCl3を急冷した。ナトリウム カルボナートを添加してpHを〜10に調整した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を取り除き、化合物2(203 mg, NMRによると純度90%, 90.3%)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60-7.68 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).  LCMS (EI) m/z 193 (M+1)。
7-置換-、及び、5-OMe-7-Me-置換- ナフチリジン クロリドを上記のように調製した(Singhら, Synthesis, 1991, 10, 894)。
【００７０】
実施例3：[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン(3)の合成
【００７１】
【化６】
2010527367.tif 000022
＜方法A＞
トルエン(10 mL)中に化合物1(300.00 mg, 1.68 mmol)、N-エチルアミノ-4-ベンジル ピペリジン (436.68 mg, 2.00 mmol)、Pd(OAc)2(22.45 mg, 0.10 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1-1'-ビナフチル(BINAP)(62.27 mg, 0.10 mmol)、及び、ナトリウム tert-ブトキシド (225.86 mg, 2.35 mmol)を含む攪拌混合物を、80℃で、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル(MeOH/ジクロロメタン = 1:10)でクロマトグラフィーにより精製し、化合物3(110.00 mg, 18.2%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (1H, d, J = 4.82 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.64 Hz), 7.12-7.37 (6H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.40 Hz), 5.75-5.85 (1H, m), 3.52-3.77 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.06 Hz), 2.55 (2H, d, 6.10 Hz), 1.93-2.06 (2H, m), 1.50-1.73 (3H, m), 1.25-1.42 (2H, m).  LCMS (EI) m/z 361 (M+1)。
【００７２】
＜方法B＞
また、化合物3を、マイクロ波バイアルに化合物1(207 mg, 1.16 mmol)、カリウム カルボナート(479 mg, 3.48 mmol)、N-エチルアミノ-4-ベンジル ピペリジン(379 mg, 1.74 mmol)、及び、水(3 mL)を充填して、調製した。該バイアルを密閉し、マイクロ波照射により100℃で30分間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥して蒸発させた。残渣をシリカゲル(MeOH/ジクロロメタン = 1/10)でクロマトグラフィーにより精製し、化合物3(241 mg, 58.4%)を得た。
【００７３】
実施例4：(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミン (4)の合成
【００７４】
【化７】
2010527367.tif 000023
4
化合物4を、実施例3の方法Aで記載された手順を用いて調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.85-5.95 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H).  LCMS (EI) m/z 271 (M+1)。
【００７５】
実施例5：1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-オール (5)の合成
【００７６】
【化８】
2010527367.tif 000024
5
化合物5を、化合物3のための方法Aで記載されたように調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.30-5.40 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 7H), 2.52 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H)。
【００７７】
実施例6：4-ベンジル-1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-オール(6)の合成
【００７８】
【化９】
2010527367.tif 000025
6
化合物6を、化合物3のための方法Aで記載されたように(但し、分取HPLCで精製され、TFA塩として単離されたことを除く)調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ  8.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.0-4.09 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.42-3.50 9m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.70-1.98 (m, 4H).  LCMS (EI) m/z 377 (M+1)。
【００７９】
実施例7：4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (7)の合成
【００８０】
【化１０】
2010527367.tif 000026
7
化合物7を、化合物3のための方法Aで記載されたように調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H, 5.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 5.50-5.65 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).  LCMS (EI) m/z 272 (M-tBu+1)。
【００８１】
以下の化合物を、実施例3に記載された方法と同様の手順を用いて生成した：
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-フェニル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-エチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペリジン-1-イル)エチル]アミン;
ベンジル(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メトキシ-7-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-ベンジルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミン;
((S)-1-ベンジルピロリジン-3-イル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
2,2,N,N-テトラメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N,N-ジメチル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
(1-エチルピロリジン-2-イルメチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミン;
1-[3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)プロピル]ピロリジン-2-オン;
N,N-ジイソプロピル-N’-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピロリジン-2-オン;
(2-アゼパン-1-イルエチル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチルアミノ]-[1,6]ナフチリジン-3-カルボニトリル;
(5-ベンジルピロリジン-2-イル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エチル]アミン;
(3-アゼパン-1-イルプロピル)-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロピル]アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミン;
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]メチル-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[3-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)プロピル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド;
{2-[4-(4-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン;
[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ジフェニルメタノール;
[2-(4-ベンズヒドリルオキシピペリジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン,
{2-[4-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-1-イル]エチル}アミン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-3-オール;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
4-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-スルホニル}ベンゾニトリル;
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-メトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(6-クロロピリジン-3-スルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェニルメタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]アミン;
{2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-クロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2,4,6-トリクロロベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン;
{2-[4-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-C-フェニルメタンスルホンアミド;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペリジン-4-スルホン酸 ベンズヒドリルアミド;
{2-[3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピロリジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(2,2-ジフェニルエタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン;
{2-[4-(ジフェニルメタンスルホニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン; 及び、
1-{4-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン。
【００８２】
実施例8：(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピペラジン-1-イルエチル)アミン (8)の合成
【００８３】
【化１１】
2010527367.tif 000027
8
化合物7(211 mg, 0.57 mmol)を、10mLのHClを含むジオキサン(4N)に添加した。これを室温で一晩攪拌した。溶液を除いて、HCl塩(236.90 mg, 100%)として化合物8を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.30-8.45 9m, 2H), 7.82 (d, 7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.63-3.73 (m, 6H), 2.79 (s, 3H).  LCMS (EI) m/z 272 (M+1)。
【００８４】
実施例9：[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン(9)の合成
【００８５】
【化１２】
2010527367.tif 000028
9
DMF(10 mL)中に化合物8(56.74 mg, 0.136 mmol)を含む攪拌溶液に、ベンズアルデヒド(21.65 mg, 0.204)、MP-トリアセトキシボロヒドリド(2.70 mmol/g, 302 mg, 0.816 mmol)、及び、酢酸 (24.5 mg, 0.408 mmol)を添加した。これを室温で一晩攪拌した。残渣をろ過により取り除いた。溶媒を取り除き、シリカゲルでクロマトグラフィーにより化合物9(46.0 mg, 93.6)を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.35 (m, 6H), 6.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.45-2.70 (m, 10H)。LCMS (EI) m/z 362 (M+1)。
【００８６】
実施例10：(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-[2-(4-フェネチルピペラジン-1-イル)エチル]アミン (10)の合成
【００８７】
【化１３】
2010527367.tif 000029
10
化合物10を、化合物9のために記載されたように、ベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いて、調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.40 (m, 6H), 6.85 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.65-3.75 (m, 2H), 2.50-2.90 (m, 17H)。LCMS (EI) m/z 376 (M+1)。
【００８８】
実施例11：(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-{2-[4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]エチル}アミン (11)の合成
【００８９】
【化１４】
2010527367.tif 000030
11
化合物11を、化合物9のために記載されたように、ベンズアルデヒドの代わりに3-フェニルプロピオンアルデヒドに用いて、調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.35 (m, 6H), 6.82 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.60-3.70 (m, 2H), 2.50-2.90 (m, 15H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H)。LCMS (EI) m/z 390 (M+1)。
【００９０】
実施例12：{2-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン (12)の合成
【００９１】
【化１５】
2010527367.tif 000031
12
化合物12を、化合物3のための方法Aに記載された方法を用いて、調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.20-7.25 9m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.65-3.72 9m, 2H), 3.18-3.23 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 6H)。LCMS (EI) m/z 382 (M+1)。
【００９２】
実施例13：[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン (13)の合成
【００９３】
【化１６】
2010527367.tif 000032
13
化合物13を、化合物3のための方法Aに記載された方法を用いて、調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.80 (m, 5H), 7.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.57-3.65 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 6H)。LCMS (EI) m/z 412 (M+1)。
【００９４】
実施例14：[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン (14)の合成
【００９５】
【化１７】
2010527367.tif 000033
14
化合物14を、化合物3のための方法Aに記載された方法(但し、分取HPLCで精製され、TFA塩として単離されたことを除く)を用いて、化合物2から、調製した。：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.03 9d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.40-3.47 (m 2H), 2.90-3.08 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.45-1.60 (m, 2H)。LCMS (EI) m/z 375 (M+1)。
【００９６】
実施例15：[2-(4-ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アミン (15)
【００９７】
【化１８】
2010527367.tif 000034
15
化合物15を、化合物3のための方法Aに記載された方法(但し、分取HPLCで精製され、TFA塩として単離されたことを除く)を用いて、化合物2から、調製した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60-7.85 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 6.95-7.00 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.27-3.75 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。LCMS (EI) m/z 426 (M+1)。
【００９８】
以下の実施例は、2-O-アルキオキシナフチリジンを調製するために用いられた方法を表す：
実施例16：5-メチル-2-(2-ピペリジン-1-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン (16)の合成
【００９９】
【化１９】
2010527367.tif 000035
2-ピペリジン-1-イルエタノール (43 mg, 0.34 mmol)を、2 mLのDMF中で、ミネラルオイル中における60％のNaHの分散物(17 mg, 0.42 mmol)で、処理した。混合物を20分間攪拌し、1,6-ナフチリジン クロリドを添加し、溶液を50℃で16時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、EtOAc及びH2Oで希釈した。有機相を分離し、飽和ナトリウム ビカルボナート水溶液(NaHCO3)及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過し、濃縮し、ジクロロメタン/MeOH/NH4OHのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、33 mg (41%)の化合物16を得た。LCMS (EI) m/z 274 (M+1)。
【０１００】
以下の化合物は、実施例16に記載された方法と同様の手順を用いて生成された：
5-メチル-2-((R)-1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)-[1,6]ナフチリジン;
ジメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシエチル]アミン;
5-メチル-2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ)-[1,6]ナフチリジン;
2-[3-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
5-メチル-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン;
ベンジルメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)エチル]アミン;
[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-(5,7-ジメチルキノリン-2-イル)アミン;
ジメチル-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)プロピル]アミン;
[2,2-ジメチル-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)プロピル]ジメチルアミン;
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
2-(1-ベンジルピペリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
5-メチル-2-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-[1,6]ナフチリジン;
2-(1-イソプロピルピロリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
2-(1-エチルピロリジン-3-イルオキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
2-((S)-1-ベンジルピロリジン-2-イルメトキシ)-5-メチル[1,6]ナフチリジン;
1-[2-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルオキシ)エチル]イミダゾリジン-2-オン;
5-メチル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-[1,6]ナフチリジン;
5-メチル-2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-[1,6]ナフチリジン;及び
2-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エトキシ]-5-メチル[1,6]ナフチリジン。
【０１０１】
実施例17：2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド (17)の合成
【０１０２】
【化２０】
2010527367.tif 000036
マイクロ波反応チューブの中で、5-メチルナフチリジン クロリド(998 mg, 5.59 mmol)及び20mLのアンモニウム ヒドロキシドの混合物を、マイクロ波照射下で150℃で60分間加熱した。溶液を濃縮し、得られた赤い固体(817 mg, 92%)を更に精製することなく用いた。
2mLのジクロロメタン中に2-アミノナフチリジン(130 mg, 0.82 mmol)を含む溶液に0℃で、ピリジン(0.093 mL, 1.18 mmol)を添加し、そして、ブロモアセチルクロリド(130 mg, 0.82 mmol)を、1mLのジクロロメタン中の溶液で滴下した。反応物を、30分間にわたって室温に暖めてから、次いで、環境温度で更に2時間攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、50mLのナトリウム ビカルボナート飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をろ過し、濃縮して、228 mg (99%)の生成物を得て、更に精製することなく用いた。
【０１０３】
ブロモアセトアミド中間体(50 mg, 0.2 mmol)を、アセトン(2 mL)中に4-ベンジルピペリジン(0.03 mg, 0.18 mmol)及びナトリウム カルボナート(0.028 mg, 0.268 mmol)を含む攪拌溶液に、0℃で添加した。次いで、それを室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた固体を水(5 mL)で練って、次いで、20 mLのエーテルで希釈し、10 mLの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をろ過し、濃縮し、ジクロロメタン/MeOH/NH4OHのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、27 mg (40%)の化合物17を得た。LCMS (EI) m/z 375 (M+1)。
【０１０４】
以下の化合物を実施例17で記載した方法と同じ手順を用いて生成した：
5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イルアミン;
N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]アセトアミド;及び
N-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル]アセトアミド。
【０１０５】
実施例18：1-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)エチル]-3-(5-メチル[1,6]ナフチリジン-2-イル)尿素 (18)の合成
【０１０６】
【化２１】
2010527367.tif 000037
10 mLのTHF中に2-アミノナフチリジン中間体(300 mg, 1.9 mmol)を含む攪拌溶液に、2-クロロエチルイソシアナート(0.298 mg, 2.83 mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。それを濃縮し、次いで、ジクロロメタン(10 mL)で希釈し、形成された沈殿物をろ過で単離した。生成物をジクロロメタン/MeOHのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、230 mg(47%)のオフホワイトの固体を得た。
【０１０７】
2 mlのDMF中にエチル尿素-ナフチリジン中間体(44 mg, 0.17 mmol)を含む攪拌した溶液に、4-ベンジルピペリジン(44 mg, 0.25 mmol)、及び、ナトリウム カルボナート(0.141 g, 1.33 mmol)を、添加した。反応混合物を50℃で48時間加熱した。混合物を水(10 mL)で希釈し、10 mlのジクロロメタンで2回抽出し、塩水(10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン/MeOH/NH4OHのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、18 mg(27%)の所望のものを得た。LCMS (EI) m/z 404 (M+1)。
【０１０８】
＜生物活性の評価＞
ヒトU-II受容体を発現するCHO細胞株におけるU-II誘導Ca2+動員を阻害するそれらの能力について、試験化合物を評価した。
[ヒトU-II受容体発現クローンにおけるCa2+動員の阻害(FLIPR アッセイ, IC50 測定)]
材料：Ham's F12(カタログ番号第1042120), Biomedicals, LLC(USA)；FBS(カタログ番号第100-106)、ピューロマイシン(カタログ番号第P7255)、及び、プロベネシド(カタログ番号第P8761), Sigma (USA)；G418(カタログ番号第16512-52)、及び、トリプシン/EDTA(カタログ番号第35554-64)ナカライテスク(日本)；DMSO(カタログ048-21985), 和光純薬工業株式会社(日本)。Fluo-4 AM (カタログ番号第F3111), 株式会社同仁化学研究所(日本); ギブコ(GIBCOTM) 10x ハンクス(Hanks')平衡塩溶液(HBSS)(カタログ番号第14065-056), Invitrogen (USA)；ヒト ウロテンシンII(カタログ番号第4365-v), 株式会社ペプチド研究所(日本)。96-ウェルブランククリアボトムプレート(カタログ番号第3603), Corning Corster (USA)。全ての他の材料は、市販で入手できる最上級のものだった。
ヒトウロテンシンII受容体を発現する組換えCHO細胞株(UroII-A5)をEuroscreen s.a.(ベルギー)から購入した。
【０１０９】
＜方法＞
培養培地：400 g/mL G418、5 g/mL ピューロマイシン、及び、10% FBSを含むHam's F12
アッセイバッファー：0.35 g/l NaHCO3、20 mM HEPES、及び、2.5 mM プロベネシド*を含むHBSS(*アッセイの日に1/100 (v/v)の250 mM プロベネシド(1.42 g/10 mLの0.1N NaOH)を添加)
Fluo-4ローディングバッファー：0.1% BSAを含むアッセイバッファー中に、4 μM Fluo-4 AMを含む
刺激用のリガンド溶液：ヒトU-IIを水に溶解して100μMでストック溶液を調製し、-20℃で保存した。ストック溶液を30 nMで0.1% BSA含むアッセイバッファーで希釈した。
ストック及びアッセイ用の試験化合物溶液：試験化合物を100％DMSOに溶解して3 mMでストック溶液を調製し、-20℃で保存した。ストック溶液をアッセイバッファーで連続希釈して、適切な濃度(最終濃度の2倍高い濃度)にした。
【０１１０】
＜FLIPRでのCa2+ 測定＞
実験の前の日に、UroII-A5細胞を、0.25%トリプシン及び1 mM EDTAを含むPBSで培養皿から剥離させ、10% FBSを添加したHam's F12中に2.5 x 105 細胞/mLとなるよう再懸濁させた。細胞を2.5 x 104 細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。
培養培地を排出し、ウェルをマイクロプレートウォッシャー(PW384, TECAN, オーストラリア)を用いてアッセイバッファーで洗浄した(20 μLで3回洗浄)。ウェルを50 μLのアッセイバッファーで満たし、最終濃度2 μMで、50 μLのFluo-4 AM 溶液を充填した。次いで、プレートを1時間37℃でインキュベートした。ウェルをアッセイバッファーで洗浄し(200 μLで7回)、余分な充填されなかった染料を除いて、100 μLのアッセイバッファー、又は、50 μLの化合物溶液及び50 μLのアッセイバッファーで満たした。プレートを更に20分間室温でインキュベートした。FLIPR96 (Molecular Devices, USA)にプレートを設置し、50 μLのヒトU-II溶液を最終濃度の1.0 nMで添加した。蛍光出力を500〜560 nmで測定した。
【０１１１】
データ分析：試験化合物のIC50 値をプログラムプリズム(GraphPad ソフトウェア, USA)を用いて非線形回帰で計算した。IC50 値の平均を3連又は4連での2つの独立した実験から得た。
好適な化合物は、このアッセイでIC50が10 μM未満だった。更に好適な化合物は、このアッセイでIC50が1 μM未満だった。
標識されたU-IIのその受容体との結合を阻害するそれらの能力について、試験化合物を評価した。
【０１１２】
＜ヒトU-II受容体への125I-U-II結合の阻害＞
材料：96-ウェルDynax microfluor 2 白色のU底のプレートをVWR (62402-970)から購入した。放射性リガンド125I-U-II(カタログ番号IM339；spec. act. 約2000 Ci/mmol)をアマシャム(Amersham)から購入した。ヒト組換えGPR14/U-II受容体を安定して発現するChem-2細胞からの膜をChemiconから購入した。
小麦麦芽凝集素(WGA)結合PVT SPA ビーズ(カタログ番号第NIF1633)をアマシャム(Amersham) Biosciencesから購入した。全ての他の材料は、市販で入手可能な、最上級のものだった。
方法：96ウェルプレート中に、7% DMSO-アッセイバッファー中に含まれる10 μLの試験化合物(化合物の最終濃度 10 μM；DMSO 1%)を、WGAビーズ(15 mg/mL)及びU-II膜(125 μg/mL)の20 μLの混合物、並びに、20 μLの125I-U-II リガンド(〜1,500,000 dpm/mL)と混合した。全ての溶液/懸濁液を、アッセイバッファーで調製した。次いで、プレートを密閉し、暗室にて室温で、少なくとも4時間インキュベートした。インキュベーション時間の後に、シンチレーション近接アッセイの膜結合放射線を、60秒/ウェルで、Topcount装置でプレート/ウェルのシンチレーション強度を読み込むことによって測定した。
アッセイバッファー: 25 mM トリス pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.3% BSA
【０１１３】
それぞれのアッセイのマイクロタイタープレートは、化合物の代わりの媒体対照(アッセイバッファー中1% DMSO)を全結合(100% CTL; 高値)の参照として含むウェル、及び、非特異的結合(0% CTL;低値)の対照としての膜を含まないウェルを含む。データの分析は、非特異的結合の控除の後の媒体対照の特異的結合放射能と比較して、試験化合物の存在下での特異的結合放射能の百分率の計算によって行われた。
% 阻害=    100-((IOD(サンプル)-IOD(非特異的))    
(IOD(全結合)-IOD(非特異的)*100))
放射性リガンド125I-U-IIの受容体結合の阻害剤によって、アッセイの変動性を考慮した後に0% 阻害〜100% 阻害(完全阻害)の間の値が得られた。100％CTLより高い値は、通常、化合物-特異的物理化学的特性(例えば、融解性、蛍光)、又は、アロステリック制御のような間接的な生化学的効果に関係した。
好適な化合物は、このアッセイでIC50が10 μM未満だった。
【０１１４】
[治療上の使用方法]
上述のように、本発明の化合物は、U-IIを阻害することにおいて有用である。そうすることで、これらの化合物は、U-IIで仲介される、又は、U-II活性の調節による効果を得ることができる、疾患の状態及び状況の治療において治療的用途を有する。
本発明の化合物がU-II活性を調節するので、それらは、非常に有用な活性を有し、それらは、薬剤として、特に、以下に記載する医薬組成物の形態で、疾患の状態及び状況の治療のために患者に用いることができる。
本発明における阻害剤化合物は、心臓血管、又は、それに関連する疾患の状態又は適応症の治療のための薬剤として患者に用いることができる。このような疾患の例は、例えば、高血圧、脳卒中、心不全、腎不全、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化を含む。
他の局面において、本発明は、上記の化合物を個体に投与することを含む糖尿病又は肝硬変を治療する方法を対象にする。
【０１１５】
[診断上の使用方法]
本発明の化合物は、診断での応用で、競合結合アッセイでの基準として商業的な他の目的でも用いられる。このような利用において、本発明の化合物は、化合物それ自体の形態で用いることができ、又、それらは、本分野の当業者によって公知であって、Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992,に記載されているように、ラジオアイソトープ、発光、蛍光ラベルなどと結合して修飾でき、ラジオアイソトープ、発光若しくは蛍光プローブを得ることができる。上記のそれぞれの文献は、全体として、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
[一般的な投与及び医薬組成物]
医薬として用いる場合に、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬分野においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1つ本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、単独でも投与でき、又は、本発明の化合物の安定性を向上させ、ある態様でそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、向上した溶解性又は分散性、向上した阻害剤活性を提供し、補助療法を提供するなどできるアジュバントと組合せて投与することもできる。本発明における化合物は、それら自体で用いることができ、又は、本発明における他の活性物質と組合せて用いることができ、又は、利尿剤、ベータブロッカー、アンジオテンシン転化酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカー、及び、カルシウムチャンネルブロッカーを含む他の薬理学的活性物質と組合せて用いることができる。一般的に、本発明の化合物は、治療学的な又は医薬的な有効量で投与されるが、診断又は他の目的のためにより低い量で投与することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で、又は、好ましい医薬組成物中で、医薬組成物の投与の許容される方法のいずれかを用いて行われうる。従って、投与は、例えば、経口的、口腔的(例えば、舌下)、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、又は、経直腸的に、例えば、タブレット、座薬、ピル、柔らかい弾力があるゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又は、エアロゾルなどのような固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は、液体投薬形態で、好ましくは正確な用量の単体投与に適したユニット用量の形態でなされうる。医薬組成物は、一般的に、従来型の医薬担体若しくは添加剤、及び、活性剤としての本発明の化合物を含み、更に、他の薬剤(medical agents)、医薬品(pharmaceutical agents)、担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤、又は、それらの組合せを含みうる。このような医薬的に許容される添加剤、担体、又は、添加物、並びに様々な様式又は投与のための医薬組成物を形成する方法は、本分野における当業者によく知られている。本分野の状況は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990に明示されている。上記のそれぞれの文献は、全体として、本分野の状況を更に詳細に記載するために、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
当業者が予測するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、効能ある製剤に求められる好適な物理特性(例えば水溶性)を有するもの(例えば塩)として選択される。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、香り付けした基剤、通常スクロース、及び、アカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含む錠剤(lozenges)、並びに、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活基剤中に該化合物を含むトローチ剤(pastilles)を含む。
【０１１９】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の滅菌水性製剤を含む。このような製剤は、好ましくは、静脈注射で投与されるが、投与が皮下、筋肉内、又は、皮内注射によって行われることもできる。注入可能な医薬製剤は、一般的に、本分野で公知である注入可能な生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液、又は、他の注入可能な担体をベースにして、概して、滅菌され、血液と等張な状態にされる。注入可能な医薬製剤は、従って、非毒性の非経口で許容できる希釈剤若しくは溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、合成モノ-若しくはジグリセリドのような固定油、オレイン酸のような脂肪酸などの中に含まれる滅菌の注入可能な溶液若しくは懸濁液として提供されうる。このような注入可能な医薬製剤は、好適な分散剤若しくは硬化剤及び懸濁化剤を用いた公知の技術に従って調合される。注入可能な組成物は、一般的に、本発明の化合物を0.1〜5％w/w含みうる。
【０１２０】
化合物の経口投与のための固体投薬形態は、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及び、顆粒を含む。このような経口投与において、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトラート、没食子酸プロピルなどの医薬品等級のような、通常用いられる添加剤のいずれかと合わせて形成される。このような固体医薬製剤は、制限はされないが、小腸のpHを変えることをベースとした投薬形態からのpH感受性徐放、タブレット又はカプセルの崩壊遅延、製剤の物理的特性をベースとした胃での滞留、腸管の粘膜内層への用量の生体接着(bioadhesion)、又は、投薬形態から活性薬剤の酵素遊離を含む様々なメカニズムによる消化管への薬剤の長期投与若しくは徐放を提供する、本分野で公知である製剤を含みうる。
本化合物の経口投与のための液体投薬形態は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような担体中の医薬的アジュバンドを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及び、エリキシルを含む。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び、香料剤のような追加のアジュバントを含んでもよい。
【０１２１】
化合物の局所投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼若しくは耳点滴、含浸包帯及びエアロゾルを含み、保存剤、薬剤の浸透性を補助する溶媒、及び、軟膏及びクリームに含まれる皮膚軟化剤のような好適な標準的な添加物を含みうる。局所的適用は、通常の医薬的考察に従って1日につき1回以上行われうる。更に、本発明の好適な化合物は、好適な鼻腔内賦形剤の局所的使用を通した鼻腔形態で投与されうる。製剤は、クリーム若しくは軟膏ベース、及び、ローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールのような相容性のある標準的な担体を含んでもよい。このような担体は、製剤の約1％〜約98％で存在することができ、更に一般的には、それらは、製剤の約80％以下で形成されうる。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたる受容体の表皮と密着し続けることに適した個別パッチとして提供されうる。経皮的送達システムの形態で投与するために、用量投与は、もちろん、用量レジメを通して断続的に行われるよりも寧ろ、持続的に行われる。このようなパッチは、好ましくは、粘着剤中に溶解及び/又は分散された、若しくはポリマー中に分散された、緩衝化されていてもよい水溶液中に本発明の化合物を含む。活性化合物の好適な濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。
【０１２２】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、推進ガスを必要としないポンプ式噴霧装置で、又は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、若しくは、他の好適なガスを利用した加圧型パック若しくはネブライザーで、エアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。いずれの場合においても、得られた定量吸入器(MDI)は、再現可能な制御された方法で本発明の化合物を投与するために用いられるように、エアロゾルスプレー用量ユニットは、定量を送達するバルブを備えることで測定される。このような吸入器、ネブライザー、又は、アトマイザー装置は、従来技術、例えば、PCT国際公開番号WO 97/12687 (特にその中の図6(市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの基礎である))、PCT国際公開番号WO 94/07607、PCT国際公開番号WO 97/12683、及び、PCT国際公開番号WO 97/20590で知られており、これらは本明細書中で参照され、上記のそれぞれの文献は、全体として、参照することにより本明細書に組み込まれる。
直腸投与は、ユニット用量座薬を用いて行うことができる。該ユニット中、該化合物は、脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、又は、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどのような低融点の水溶性又は不溶性固体と混合される。活性化合物は、通常、多くの場合、約0.05〜10質量％の微量成分で、残りはベース成分である。
【０１２３】
上記の医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は、許容される担体若しくは添加剤と調合される。用いられる担体若しくは添加剤は、もちろん、組成物の他の材料との適合性があるという意味で許容されなければならず、患者に有害であってはならない。担体若しくは添加剤は、固体若しくは液体、又は双方でありえ、好ましくは、ユニット用量組成物、例えば、活性化合物を0.05質量%〜95質量%含みうるタブレットとして本発明の化合物と調合される。このような担体若しくは添加剤は、不活なフィラー若しくは希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び、着色剤を含む。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、若しくは、アルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。
【０１２４】
一般的に、治療学的に効果的な1日用量は、1日当たり体重1kg当たり約0.001 mg〜約15 mgの本発明の化合物であり、好ましくは、1日当たり体重1kg当たり約0.1 mg〜約10 mgであり、最も好ましくは、1日当たり体重1kg当たり約0.1 mg〜約1.5 mgである。例えば、70kgの患者に投与する場合、用量の範囲は、1日当たり約0.07 mg〜約1050 mgの本発明の化合物であり、より好ましくは、1日当たり約7.0 mg〜約700 mgであり、最も好ましくは、1日当たり約7.0 mg〜約105 mgである。所定の用量の最適化の範囲は、最適な用量レベル及びパターンを決定するために必要とされうる。
医薬的に許容される担体及び添加剤は、全ての上述の添加物などを包含する。
【０１２５】
医薬製剤の例
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粉末状の活性物質、ラクトース、及び、一部のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。この混合物をふるいにかけ、次いで、ポリビニルピロリドン水溶液に浸し、こねて、湿式造粒し、乾燥する。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン、及び、ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて一緒に混合する。この混合物を圧縮して、好適な形と大きさのタブレットを製造する。
【０１２６】
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粉末状の活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、及び、ポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンと水とで顆粒を形成し、それを乾燥して、ふるいにかける。ナトリウム-カルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、混合物を圧縮して、好適な大きさのタブレットを形成する。
【０１２７】
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活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース、及び、ポリビニルピロリドンを十分に混合し、水に湿らせる。湿らせたかたまりを、1mmメッシュサイズのふるいに押し通し、約45℃で乾燥し、次いで、顆粒を同じふるいに押し通す。ステアリン酸マグネシウムをその中に混合してから、直径6mmの凸状のタブレットコアをタブレット形成機で圧縮する。こうして、製造されたタブレットコアを糖及びタルクから本質的になる被膜で、公知の方法で被覆する。得られた被覆タブレットをワックスで磨く。
【０１２８】
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物質及びトウモロコシデンプンを混合し、水に湿らせる。湿らせたかたまりをふるいにかけ、乾燥する。乾燥顆粒をふるいにかけて、ステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物をサイズ1のハードゼラチンカプセルにつめる。
【０１２９】
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活性物質をそれ自身のpHで水に溶解し、又は、pH5.5〜6.5で溶解してもよく、塩化ナトリウムを添加して、それを等張にする。得られた溶液をろ過してピロゲンを除き、ろ液を無菌状態下でアンプルに移し、次いで、該アンプルを殺菌し、融解することで密閉する。アンプルは、5 mg、25 mg、及び、50 mgの活性化合物を含む。
【０１３０】
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ハードファット(hard fat)を融解する。40℃で、細かい活性物質を均一にその中に分散させる。混合物を38℃に冷却し、少し冷硬させた座薬モールドに注ぎいれる。
【０１３１】
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計量バルブを備える従来のエアロゾルコンテナーに懸濁液を移す。好ましくは、50μLの懸濁液をスプレーで送達する。必要であれば高い用量で活性物質を定量することもできる(例えば0.02質量%)。
【０１３２】
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実施例H、I、J、及び、Kにおいて、吸入用の粉末は、それぞれの材料を一緒に混合することで、一般的な方法により製造される。
【国際調査報告】
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