(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）[式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書に定義したとおりであり、Ｇは、本明細書に定義したとおり、ベンゾイミダゾール、キノキサリン、 ベンゾトリアゾール、 ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン及び ジヒドロ−イソインドロン基である]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2010523517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５５】
2010523517.tif 000081
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピロリル、イミダゾリルならびに
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、そしてＲ２とＲ３は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｇは、下記基：
【化５６】
2010523517.tif 000082
（式中、
Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルコキシである）より選択される］
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、Ｏである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル及び２−プロピニルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリルならびに
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ピロリル、ハロゲンにより置換されているフェニル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素又はＣ１−７−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、そしてＲ２とＲ３が、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｇが、Ｇ１：
【化５７】
2010523517.tif 000083
[式中、Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ６は、−ＣＯＯＨである]で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、メチルである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｇが、Ｇ２：
【化５８】
2010523517.tif 000084
[式中、Ｒ７は、−ＣＯＯＨである]で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｇが、Ｇ３：
【化５９】
2010523517.tif 000085
[式中、Ｒ８は、−ＣＯＯＨである]で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｇが、Ｇ４：
【化６０】
2010523517.tif 000086
[式中、Ｒ９は、−ＣＯＯＨである]で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、Ｇ５：
【化６１】
2010523517.tif 000087
で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｇが、Ｇ６：
【化６２】
2010523517.tif 000088
[式中、Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルコキシである]で示される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、メトキシである、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
下記：
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
下記：
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化６３】
2010523517.tif 000089
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、
式III：
【化６４】
2010523517.tif 000090
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１と同義である］で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ：
【化６５】
2010523517.tif 000091
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること；又は、代替的には、
ｂ）式II：
【化６６】
2010523517.tif 000092
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV：
【化６７】
2010523517.tif 000093
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物でアルキル化して、式Ｉ：
【化６８】
2010523517.tif 000094
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること；又は、代替的には
ｃ）一般式II：
【化６９】
2010523517.tif 000095
［式中、Ｇは、請求項１と同義である］で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式Ｖ：
【化７０】
2010523517.tif 000096
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１と同義である］で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化７１】
2010523517.tif 000097
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
実質的に本明細書に上記の、新規な化合物、製造法及び方法、さらにはそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾトリアゾール、ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン及びジヒドロ−イソインドロン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2010523517.tif 000003
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピロリル、イミダゾリルならびに
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、そしてＲ２とＲ３は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｇは、下記基：
【０００４】
【化２】
2010523517.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルコキシである）より選択される］
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレータである。より詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００６】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関与する代謝障害、ならびに血管の構造及び機能の障害を特徴とする全身性疾患である。急性糖尿病の主たる症状は、高血糖であり、多くの場合、糖尿（尿中に多量のグルコースが存在）及び多尿症（多量の尿の排出）を伴う。慢性糖尿病では、血管壁の変性をはじめとする更なる症状が生じる。多くの様々なヒト臓器は、これらの血管変性による影響を受けるが、目及び腎臓が最も影響を受けやすいようである。そのため、長年にわたる糖尿病は、インスリンで処置しても、失明の主因となる。
【０００７】
糖尿病には認定されている型が３種ある。Ｉ型糖尿病又は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年性発症であるが、若年期により重篤な症状のケトン症を発症し、後にほぼ確実な血管障害になる可能性がある。Ｉ型糖尿病の制御は困難で、外因性インスリン投与の必要がある。II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトン症抵抗性であり、一般に晩年に発症し、軽度でよりゆっくりと発症する。妊娠糖尿病は、II型糖尿病に関係し、後にII型糖尿病を発症するリスクが高いことに関連する。III型糖尿病は、栄養失調に関連する糖尿病である。
【０００８】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、世界全体の糖尿病発生数の８５％超を占め、約１億６千万人が、ＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は、今後数十年で、特に発展途上国で著しく上昇すると予測される。ＮＩＤＤＭは、重篤な合併症、例えば心臓血管疾患により生じる罹患及び早期死亡に関連する（G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常に起因する空腹時及び食後両方の高血糖を特徴とする（G. C. Weir et al.上記参照）。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに罹患した患者の高血糖は、通常、最初に食事制限により処置するが、最終的には、ＮＩＤＤＭのほとんどの患者が、経口抗糖尿病薬及び／又はインスリン注射を受けて、血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に効果のある血糖降下剤の導入は、血糖値を低下させることによる、高血糖の処置における重要な発展であった。現在、最も広く用いられる経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリン分泌増加により作用するスルホニルウレア（H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529）、未知のメカニズムにより肝臓及び末梢で作用するビグアニド（例えばメトホルミン）（C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）、及び末梢の標的部位でインスリンの効果を高めるチアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン（rosiglitazone）／アバンディア（Avandia）（登録商標））（G. L.Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438）である。多様なビグアニド、スルホニルウレア及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存の経口治療は、血糖降下剤として臨床で用いられてきた。しかし、３種の化合物の全てに副作用が有る。ビグアニド（例えばメトホルミン）は、非特異的であり、特定の症例では、乳酸アシドーシスに関連し、そして長期間投与する必要があり、即ちそれらは、急性投与には適していない（C. J. Bailey et al., 上記参照）。スルホニルウレアは、良好な血糖降下活性を有するが、使用中には細心の注意が必要であり、なぜならスルホニルウレアが重篤な低血糖を引き起こすことが多く、そしておよそ１０年の期間にわたるとき最も効果的であるためである。チアゾリジンジオンは、長期投与により体重増加及び心臓血管機能の悪化を引き起こす場合があり（G. L. Plosker and D. Faulds，上記参照）、そしてトログリタゾンは、重篤な肝不全の発生に関連している。
【００１０】
したがって、新規な作用機序を有し、それにより既知の治療から生じる副作用を回避する抗糖尿病薬に対する、有意で増大する必要性が存在する。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を通して、いくつかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関与する。特にＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。ＧＬＰ−１もまた、インスリン産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１種であり、β細胞の栄養因子である。加えて、ＧＬＰ−１は直接、末梢グルコース処理を増加させる（例えば、D. A. D’Alessio, S. E. Kahn, C. R. Leusner and J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93, 2263-2266）。β細胞及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を作動させて、ヒト及び動物モデルのインスリン及びＧＬＰ−１分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Koehler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１１】
その結果、ＳＳＴの作用と拮抗することで末梢グルコース処理が増加し、そして血漿インスリン濃度が上昇する。加えて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔よりもインスリン感受性が高いことが実証された（M. Z. Strowski, M. Koehler et al., 上記参照）。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭの患者では、これらの効果が組み合わされることで、危険な高血糖が緩和され、したがって組織損傷のリスクが低下する。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４種のＳＳＴ受容体に対して十分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響を与えないことが期待される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性により、グルカゴン分泌への影響が回避される（K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療法に対する利点は、インスリン分泌を増加させること（直接的には膵臓β細胞へ、及び間接的にはＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介して）そしてグルコース処理を増加させることの二重作用機序であり、それによりＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者のインスリン抵抗性に有益な影響を及ぼす可能性がある。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長期にわたる十分に制御できない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待される。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、実験用動物、健常なボランティア及びＮＩＤＤＭ患者で示された通り、胃腸運動、及び食欲を低下させる食物摂取の内因性調節物質として既知であり（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Roessner and P. M. Hellstroem Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）、したがって、ＧＬＰ−１の上昇はまた、ＮＩＤＤＭに関連しそしてＮＩＤＤＭを招く典型的状態である肥満に対抗する。
【００１３】
ＧＬＰ−１は更に、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）と共局在する。したがって、ＰＹＹはまた、潜在的にＳＳＴＲ５アンタゴニストにより増加する可能性がある（K. Mortensen, L. L. Lundby and C. Orsov Annals N.Y. Acad. Sci. 2000, 921, 469-472）。ＰＹＹが満腹を増加させ、体重を減少させ、そして血糖コントロールを向上させるという証拠が存在する（N. Vrang, A. N. Madsen, C. M. Tang, G. Hansen and P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno, G. C. Brandt, B. M. Spann and S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006, 30, 68-72; C. J. Small and S. R. Bloom Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 647-653）。総合すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、肥満に作用する、またＰＹＹを介して作用する可能性がある。
【００１４】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌されるが、即ち、これもまた、結果としてＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は腸栄養性であり、短腸症候群などのある種の起源の吸収不良の患者に有益である（D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１５】
更に、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球におけるＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患などの免疫系障害を特徴とする疾患を処置するのに有用であることも立証することができる。
【００１６】
したがって、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。このようなアンタゴニストは、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１７】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことを指す。
【００１８】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００１９】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、単独で又は組合せで、オレフィン結合及び７個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
【００２０】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ３−７アルキニル」は、三重結合及び７個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル、２−ブチニル及び３−ブチニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００２１】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環式基のことを指す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基により例示され、シクロブチルが特に好ましい。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをい指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、前記と同義である）のことを指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２３】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことを指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２４】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことを指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことを指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２７】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことを指す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことを指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、さらには、２個のヒドロキシ基、例えば２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルを有する基である。
【００２９】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことを指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩のことを指す。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸により、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどにより形成される。さらにこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製しうる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
【００３１】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３３】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３４】
【化３】
2010523517.tif 000005
［式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピロリル、イミダゾリルならびに
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、そしてＲ２とＲ３は、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｇは、下記基：
【００３５】
【化４】
2010523517.tif 000006
（式中、
Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルコキシである）より選択される］
で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３６】
本発明の好ましい式Ｉの化合物は、またＡがＯである、化合物である。
【００３７】
式Ｉの化合物のさらなる群は、ＡがＮＨである、化合物である。
【００３８】
さらに好ましいのは、Ｒ１が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ３−７−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、本発明の式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル及び２−プロピニルからなる群より選択される式Ｉの化合物であり、Ｒ２がエチル又はイソプロピルである化合物が最も好ましい。
【００３９】
本発明のさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換のフェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン及びＣ１−７−アルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されているフェニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ピロリル、イミダゾリルならびに−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される化合物である。
【００４０】
より好ましいのは、Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ピロリル、ハロゲンにより置換されているフェニル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される、式Ｉの化合物であり、Ｒ２がハロゲンである化合物が、特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ２は、クロロである。
【００４１】
さらに、Ｒ３が水素又はＣ１−７−アルコキシである、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４２】
本発明の好ましい式Ｉの化合物の別の群は、Ｒ２とＲ３が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ２とＲ３が、一緒に−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。これらは、式Ｉｘ：
【００４３】
【化５】
2010523517.tif 000007
で示される化合物である。
【００４４】
好ましいのは、Ｇが、Ｇ１：
【００４５】
【化６】
2010523517.tif 000008
[式中、Ｒ５は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ６は、−ＣＯＯＨである]で示される、本発明の式Ｉのさらなる化合物である。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ５は、メチルである。
【００４７】
さらに、Ｇが、Ｇ２：
【００４８】
【化７】
2010523517.tif 000009
[式中、Ｒ７は、−ＣＯＯＨである]で示される、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００４９】
さらに好ましいのは、Ｇが、Ｇ３：
【００５０】
【化８】
2010523517.tif 000010
[式中、Ｒ８は、−ＣＯＯＨである]で示される、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５１】
さらに好ましいのは、Ｇが、Ｇ４：
【００５２】
【化９】
2010523517.tif 000011
[式中、Ｒ９は、−ＣＯＯＨである]で示される、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５３】
さらに好ましいのは、Ｇが、Ｇ５：
【００５４】
【化１０】
2010523517.tif 000012
で示される、本発明の式Ｉの化合物である。
【００５５】
さらに、Ｇが、Ｇ６：
【００５６】
【化１１】
2010523517.tif 000013
[式中、Ｒ１０は、水素又はＣ１−７−アルコキシである]で示される、本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
【００５７】
特に好ましいのは、Ｒ１０が、メトキシである、式Ｉの化合物である。
【００５８】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下：
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−アリルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−メトキシ−３−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−エトキシ−４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−シクロペンチルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−［１−（２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
特に好ましいのは、本発明の以下の式Ｉの化合物：
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−{１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−エトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸、
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、
１−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
１−［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００６０】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００６２】
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基にて誘導体化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を得てもよいことが理解される。生理学的に許容することができ、かつ代謝的に不安定な誘導体（インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる）もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の更なる態様は、上記の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【００６４】
【化１２】
2010523517.tif 000014
［式中、Ｇは、前記と同義である］で示されるピペリジンを、還元剤を用いて、式III：
【００６５】
【化１３】
2010523517.tif 000015
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である］で示されるアルデヒドと反応させて、式Ｉ：
【００６６】
【化１４】
2010523517.tif 000016
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること；又は、代替的には、
ｂ）式II：
【００６７】
【化１５】
2010523517.tif 000017
［式中、Ｇは、前記と同義である］で示されるピペリジンを、塩基性条件下、式IV：
【００６８】
【化１６】
2010523517.tif 000018
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸは、脱離基である］で示される化合物でアルキル化して、式Ｉ：
【００６９】
【化１７】
2010523517.tif 000019
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること；又は、代替的には、
ｃ）一般式II：
【００７０】
【化１８】
2010523517.tif 000020
［式中、Ｇは、前記と同義である］で示される化合物を、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下、式Ｖ：
【００７１】
【化１９】
2010523517.tif 000021
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、前記と同義である］で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００７２】
【化２０】
2010523517.tif 000022
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法である。
【００７３】
本発明はさらに、上記の方法により製造される、上記の式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
適切な還元剤は、好ましくは、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３からなる群より選択される。この反応は、酸性条件下で、酢酸もしくはギ酸などの酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用することにより、あるいは緩衝条件下（酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下）で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（あるいはその混合物）などの適切な溶媒中で、周囲温度又は高温にて、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用いて実施することができる。
【００７５】
適切な脱離基Ｘは、ハロゲン化物、メシラート又はトシラートあるいは別の脱離基を含むアルコールである。好ましい脱離基は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート及び塩化物からなる群より選択される。
【００７６】
適切なトリアルキルホスフィンは、トリブチルホスフィン及びトリフェニルホスフィンである。好ましいジアゾ化合物は、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートである。
【００７７】
上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００７８】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患とは、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、Ｉ型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、吸収不良、自己免疫病、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全症などの疾患である。微小血管の糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症を含むのに対し、大血管の糖尿病関係の合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び四肢切断のリスクの増大を招く。
【００７９】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬としての使用が好ましい。
【００８０】
したがって、本発明はまた、上記の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００８１】
さらには、本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記の化合物に関する。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。
【００８３】
本発明はさらに、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記の化合物の使用に関する。
【００８４】
さらに、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【００８５】
式Ｉの化合物は、後述の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は標準的な反応であって、当業者には既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００８６】
一般構造Ｉを有する化合物、特に式Ｉａ〜Ｉｆの化合物の合成を、スキーム１〜６に記載する。
【００８７】
式Ｉａの化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。１のような適切に置換されたパラフルオロ安息香酸から出発して、濃硫酸中の硝酸カリウムを用い、好ましくは室温でニトロ化して、ニトロ誘導体２を得る（スキーム１、工程ａ）。次に、アリルエステルなどの適切なカルボン酸保護基（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照）を導入して、誘導体３を得る（スキーム１、工程ｂ）。周囲温度又は高温で、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン（又はその混合物）などの適切な溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）を使用して、エステル化を行うことができる。適切に保護されたニトロフルオロ安息香酸３は、ＤＭＦなどの溶媒中で、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、好ましくは高温で、４−アミノ−ピペリジン４を用いた求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）を経て、中間体を得る（スキーム１、工程ｃ）。化合物５においてニトロ基を還元して対応するアニリン誘導体６を得ることは、弱酸の存在下、室温で又は加熱還流下でＺｎを用いる還元などの当業者に慣用のやり方で実施することができる（スキーム１、工程ｄ）。ベンゾイミダゾール誘導体７の形成は、酢酸銅（II）の存在下、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で、アセトアルデヒドを用いアニリン６を閉環し、加熱還流することにより、達成することができる。化合物７に存在するアルキルオキシカルボニル保護基を、好ましくは高温で、試薬として、例えば４８％臭化水素水溶液又は３７％塩酸水溶液を使用し除去して、カルバミン酸エチルを開裂するか、あるいはジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン又はＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは室温で、トリフルオロ酢酸又は塩酸を使用して、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を除去して（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照）、式８のピペリジンを得ることができる（スキーム１、工程ｆ）。
【００８８】
【化２１】
2010523517.tif 000023
【００８９】
ピリダジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下、酸性条件下（例えば、酢酸、ギ酸）で、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用することにより、あるいは緩衝条件下、例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（あるいはその混合物）などの適切な溶媒中で、周囲温度又は高温にて、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を使用し、遊離ピペリジン８をアルデヒド９で還元的Ｎ−アルキル化に付して、目的構造Ｉａを得る（スキーム１、工程ｇ）。カップリング工程において、式８のピペリジンは、それにより塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩として、あるいは対応する遊離アミンとして使用しうる。
【００９０】
式Ｉａの目的化合物はまた、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトンなどの溶媒中で、周囲温度又は高温にて、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法を使用し、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）を加え、適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、又は一般構造１０の他の適切な脱離基Ｘに変換されたアルコールを用いてピペリジン８を直接的アルキル化するか、あるいは類似のアルキル化反応により、製造することも可能である（スキーム１、工程ｈ）。代替的には、式Ｉａの目的構造は、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ等の、そのような変換に通常使用する溶媒中で、ホスフィン、例としては、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）等とジアゾ化合物、例えばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート等との混合物により活性化されたアルコール１１を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656)）により入手可能である（スキーム１、工程ｈ）。関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度まで試薬を溶解することができる限り、用いる溶媒の性質に特別な制限はない。反応は、周囲温度から用いる溶媒の還流温度に至る幅広い温度にわたって起こりうる。
【００９１】
目的構造Ｉｂはベンゾイミダゾール１２を介して入手可能であり、これは、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、トルエン、ＤＣＭ等の不活性溶媒中での、トリホスゲンなどの適切に活性化されたカルボニル源とのアニリン６の閉環反応により合成することができる（スキーム２、工程ａ）。反応は周囲温度又は高温で行ってよく、その場合より高い温度が好ましい。強酸触媒下での１２中のアルキルオキシカルボニル保護基の除去（スキーム２、工程ｂ）及び前述の条件下でのアルデヒド９を用いる還元的アルキル化もしくは中間体１０を用いる直接アルキル化により、目的化合物Ｉｂを入手する（スキーム２、工程ｃ）。代替的には、式Ｉｂの目的化合物はまた、適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート、又は一般構造１０の他の適切な脱離基Ｘに変換されたアルコールを用いるピペリジン１３の直接アルキル化により、あるいは類似のアルキル化反応により、製造することも可能である。式Ｉｂの目的構造はまた、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ等の、そのような変換に通常使用する溶媒中で、ホスフィン、例としては、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）等とジアゾ化合物、例えばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートなどとの混合物により活性化されたアルコール１１を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656)）により入手可能である。
【００９２】
【化２２】
2010523517.tif 000024
【００９３】
一般構造Ｉｃの目的化合物は、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、ＤＣＭ又はトルエン等の不活性溶媒中で、室温又は高温にて、ハロゲン化ブロモアセチル、優先的には塩化ブロモアセチルを用いるアニリン６のアミド結合形成により、達成することができる（スキーム３、工程ａ）。次に、テトラヒドロキノキサリン１５に至るアミド中間体１４の閉環反応は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミンの存在下、従来の加熱法、又はマイクロ波照射による加熱法により達成する（スキーム３、工程ｂ）。強酸触媒下での１５中のアルキルオキシカルボニル保護基の除去（スキーム３、工程ｃ）及び前述の条件下でのアルデヒド９を用いる還元的アルキル化もしくは中間体１０を用いる直接アルキル化により、目的化合物Ｉｃを入手する（スキーム３、工程ｄ）。式Ｉｃの目的構造はまた、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ等の、そのような変換に通常使用する溶媒中で、ホスフィン、例としては、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などとジアゾ化合物、例えばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート等との混合物により活性化されたアルコール１１を適用するMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656)）により入手可能である。
【００９４】
【化２３】
2010523517.tif 000025
【００９５】
一般構造Ｉｄの目的化合物は、強酸反応（例えば、塩酸）条件下で、亜硝酸ナトリウムを用いるアニリン６のジアゾ化により調製することができる（スキーム４、工程ａ）。インサイチュで形成されたジアゾニウム陽イオンは、ベンゾトリアゾール中間体１７へと自発的に閉環する。強酸触媒下での１７中のアルキルオキシカルボニル保護基の除去（スキーム４、工程ｂ）及び前述の条件下でのアルデヒド９を用いる還元的アルキル化もしくは中間体１０を用いる直接アルキル化により、目的化合物Ｉｄを入手する（スキーム４、工程ｃ）。代替的には、式Ｉｄの目的化合物はまた、アルコール１１を用いるMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）により製造することも可能である。
【００９６】
【化２４】
2010523517.tif 000026
【００９７】
目的構造Ｉｅの合成は、ＤＭＦなどの溶媒中で、適切な第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下、周囲温度又は高温にて、適切に置換された４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン１９の４−アミノ−ピペリジン４を用いる求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）により開始する（スキーム５、工程ａ）。中間体２０のニトロ基は、パラジウム担持炭素触媒下、周囲圧にて、又はわずかに高圧にて、メタノール又はエタノールなどの低沸点のアルコールを使用して、水素を用いる還元により、対応するアニリン誘導体２１に還元することができる（スキーム５、工程ｂ）。イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体２２の形成は、酸触媒（例えば、トルエン−４−スルホン酸）下で、トルエンなどの不活性溶媒中、周囲温度又は高温で、オルトギ酸トリエチルを用いるアニリン２１の処理により達成することができる（スキーム５、工程ｃ）。優先的には、反応は、トルエンの還流温度で行われる。
【００９８】
【化２５】
2010523517.tif 000027
【００９９】
化合物２２のピリジンオキシド２３への酸化は、室温又は高温で、ＤＣＭなどの溶媒中、３−クロロ−過安息香酸で処理することにより達成される（スキーム５、工程ｄ）。Ｎ−オキシド２３のイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン２４への酸素の移動は、無水酢酸の存在下での加熱還流により誘発される（スキーム５、工程ｅ）。同じ反応条件下で、２３中のtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基は、対応するアセトアミドに交換され、それを、強酸触媒下、好ましくは高温で取り除くことができる（スキーム５、工程ｆ）。前述の条件下でのアルデヒド９を用いるピペリジン２５の還元的アルキル化もしくは中間体１０を用いる直接アルキル化により、目的化合物Ｉｅを直接入手する（スキーム５、工程ｇ）。代替的には、式Ｉｅの目的化合物はまた、前に示したとおり、アルコール１１を用いるMitsunobu反応（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）により製造することも可能である。
【０１００】
一般構造Ｉｆの目的化合物は、例えばＮ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ジベンゾイル（開始剤として）の存在下、ＣＣｌ４中での加熱による２６中のメチル基のラジカル臭素化により開始して調製することができる（スキーム６、工程ａ）。次に、中間体２７と、適切に保護された４−アミノピペリジン４とのその後の閉環反応により２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン２８を得ることを、周囲温度又はわずかに加熱しながら、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下で、それらと反応させることにより達成する（スキーム６、工程ｂ）。強酸触媒下で２８中のアルキルオキシカルボニル保護基を除去して、ピペリジン２９を得て（スキーム６、工程ｃ）、前述の条件下でのアルデヒド９を用いる還元的アルキル化もしくは中間体１０を用いる直接アルキル化により、目的化合物Ｉｆを入手する（スキーム６、工程ｄ）。
【０１０１】
【化２６】
2010523517.tif 000028
【０１０２】
アルデヒド中間体の合成
不可欠なアルデヒドパートナーは、市販であるか、あるいはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はアセトンなどの極性溶媒及び適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）中、室温もしくは高温にて、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート又は他の適切な脱離基を含むアルコールを用いるアルキル化により；トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシラートとの混合物により活性化されたアルコールを用いるMitsunobu反応により；又は式３０のフェノールカルボン酸エステルもしくはフェノールカルボン酸の類似のアルキル化により、誘導することができる（スキーム７、工程ａ）。適切な還元剤（例えば、低温での水素化アルミニウムジイソブチル、又は低温、高温もしくは周囲温度でのＬｉＡｌＨ４を用いて）による、ＴＨＦなどの溶媒中での式３１のエステルの還元により、式３２の対応するベンジルアルコールを得て（スキーム７、工程ｂ）、次にそれを、好ましくはＤＣＭ中で酸化剤として活性化ＭｎＯ２を用いて、式９のアルデヒドに酸化することができる（スキーム７、工程ｃ）。
【０１０３】
代替的には、側鎖の導入を、式３３のフェノールベンズアルデヒドの直接アルキル化（非対称化合物について順次）により達成して、式９の所望の化合物を直接得ることができる（スキーム７、工程ｄ）。
【０１０４】
式９のベンズアルデヒドの合成に至るさらに十分に確立された経路は、低温で、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、水素化アルミニウムジイソブチルなどの適切な還元剤により、式３４の対応するベンゾニトリルを還元することにある（スキーム７、工程ｅ）。
【０１０５】
【化２７】
2010523517.tif 000029
【０１０６】
式IIのアルデヒドの更なる合成は、実施例に記載される。
【０１０７】
前述のとおり、式Ｉの化合物は、薬学的活性を持ち、特にそれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレーターであることが見出された。さらに詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが見出された。
【０１０８】
式Ｉの化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【０１０９】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞株（GenBankアクセッション番号Ｄ１６８２７）は、Euroscreenから入手した。細胞を培養して、結合及び機能アッセイに使用した。
【０１１０】
これらの細胞の膜は、プロテアーゼインヒビターの存在下での超音波処理と、それに続く分画遠心分離によって調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット（BCA kit, Pierce, USA）を用いて測定した。膜は使用時まで−８０℃で貯蔵した。解凍後、膜は、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ２及び０．２０％ ＢＳＡ）に希釈して、ダウンス（dounce）型ホモジェナイザーに付した。
【０１１１】
結合試験には、約６×１０−１５mol受容体に相当する０．１mL膜懸濁液を、０．０５nM １２５Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｙｒソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）及び種々の濃度の試験化合物か、非特異結合の測定用には０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと一緒に、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過と氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル（Microscint 40）の適用後に測定して、壊変毎分（dpm）として表した。
【０１１２】
受容体濃度は、事前の飽和実験において求めたが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした。これにより、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数（即ち、Ｂｍａｘ）を推定することができるが、典型的には１〜５pmol/mgの間である。
【０１１３】
放射標識トレーサーの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対ｄｐｍのグラフから概算した。結合親和性（Ｋｉ）は、単一結合部位に関するチェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）の式を適用することにより、ＩＣ５０から算出した。
【０１１４】
機能性実験については、５０，０００細胞を、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ ＢＳＡを補足したクレブス・リンガー（Krebs Ringer）ヘペス緩衝液（１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM ＭｇＳＯ4、２０mM ＮａＨＣＯ３及び１６mMヘペス、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を用いた。次に細胞を３７℃及び５％ ＣＯ2で２０分間インキュベートした。その後、細胞を溶解し、そして製造業者（HitHunter ｃＡＭＰ、DiscoverX）に従って蛍光ベースの市販キットを用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１１５】
最大値の半分の効果（即ち、ＥＣ５０）ならびに０．１５nMソマトスタチン−１４に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光（任意単位）のグラフから求めた。可能性あるアンタゴニズムの測定には、０．１５nMソマトスタチン−１４を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ５０）を、濃度対蛍光のグラフから推測した。
【０１１６】
本発明の化合物は、放射リガンド置換アッセイにおいて、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して０．１nM〜１０μMのＫｉ値、好ましくは０．１nM〜５００nM、より好ましくは０．１nM〜１００nMのＫi値を示す。以下の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。
【０１１７】
【表１】
2010523517.tif 000030
【０１１８】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１１９】
医薬製剤の製造は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１２０】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２１】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１２２】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１２３】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１２４】
本発明は、下記の例示的実施例を参照することによって更に説明する。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１２５】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、Celite＝濾過助剤、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
【０１２６】
実施例１
１−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
工程１：  ４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸
濃Ｈ２ＳＯ４（１８０ml）中の４−フルオロ安息香酸（５０．０ｇ、０．３６mol、１．０当量）の冷溶液に、硝酸カリウム（３９．７ｇ、０．３９mol、１．１当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に絶えず撹拌しながら砕氷（８００ｇ）に注いだ。得られた混合物を室温で一晩保持し、濾過し、水で十分に洗浄し、トルエンと共沸混合物を形成することにより最終的に乾燥させて、標記化合物５９．５ｇ（９０％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.69-7.74 (m, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.75 (br s, 1H)。
【０１２７】
工程２：  ４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル
ＤＭＦ（７７０ml）中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１１３．０ｇ、０．６１mol、１．０当量）の機械的に撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１６８．７ｇ、１．２２mol、２．０当量）を少量ずつ加えた。臭化アリル（１１０．８ｇ、０．９２mol、１．５当量）を反応混合物に加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を濾過し、濾液を水（４L）に注ぎ、２時間保持し、次に酢酸エチル（３×１L）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配（１００：０→９８：２）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１１４．１ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 4.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 17.2, 1H), 6.01-6.10 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
【０１２８】
工程３：  ４−（４−アリルオキシカルボニル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（５００mL）中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸アリルエステル（８４．３ｇ、０．３７mol、１．０当量）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５．０ｇ、０．３７mol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１１．３ｇ、０．８６mol、２．３当量）を加え、反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２L）に注いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、最後にＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物１２９．１ｇ（８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 3H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.00-6.06 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)。
【０１２９】
工程４：  ４−（４−アリルオキシカルボニル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−アリルオキシカルボニル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、４９．３３mmol、１．０当量）及びＺｎ（２３．２２ｇ、０．３６mol、７．２当量）の撹拌した懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（７．９１ｇ、０．１５mol、３．０当量）の飽和溶液を加え、反応混合物を加熱還流した。４５分後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。褐色を帯びた固体物質をヘキサン／酢酸エチル（９８：２）の混合物でさらに洗浄して、標記生成物１５．７ｇ（８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.24-1.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.01 (d, J = 7.5, 2H), 5.23 ( d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.00-6.06 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H)。
【０１３０】
工程５：  １−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル
エタノール（２５０mL）中の４−（４−アリルオキシカルボニル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５．０ｇ、３９．９５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、酢酸銅（II）（１４．５１ｇ、７９．９０mmol、２．０当量）及びアセトアルデヒド（４４．１mL、０．２０mol、５．０当量；２０％水溶液）を加え、反応混合物を３６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの勾配（３：７→１：９）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物７．２ｇ（４５％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.46 (s, 9H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.97 (br s, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.58 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。MS (ISP): 400.3 [M+H]+。
【０１３１】
工程６：  ２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（中間体Ａ１）
【０１３２】
【化２８】
2010523517.tif 000031
【０１３３】
ジオキサン（２０mL）中の１−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル（１．６０ｇ、４．０１mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 300.4 [M+H]+。
【０１３４】
工程７：  １−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
メタノール（０．８mL）及び水（０．４mL）中の２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（５５．８mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ａ１）の溶液に、１０M ＮａＯＨ（６０μL）、酢酸（８６μL、９０．３mg、１．５０mmol、１０当量）、３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．３mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ｂ１、下記参照）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）の溶液を加え、エタノール（０．５mL）に溶解した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１３．４mg（２２％）を得た。MS (ISP): 412.3 [M+H]+。
【０１３５】
ベンゾイミダゾール、テトラヒドロ−キノキサリン、ベンゾトリアゾール及びジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン中間体Ａ２〜Ａ５を、後述のように調製した。
【０１３６】
表１で使用されているベンゾイミダゾール、テトラヒドロ−キノキサリン、ベンゾトリアゾール及びジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン中間体Ａ２〜Ａ５の合成
【０１３７】
中間体Ａ２
２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
【０１３８】
【化２９】
2010523517.tif 000032
【０１３９】
工程１：  １−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル
トルエン（２００mL）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７．２１ｇ、１３３．１７mol、２．５当量）中の４−（４−アリルオキシカルボニル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、５３．２７mmol、１．０当量；実施例１／工程４）の撹拌した溶液に、トルエン（２００mL）中のトリホスゲン（１８．９７ｇ、６３．９２mmol、１．２当量）の溶液を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）の混合物でさらに洗浄して、標記生成物１５．５ｇ（７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.43 (s, 9H), 1.72 (d, J = 10.8, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 4.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 17.2 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 5.99-6.09 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 11.17 (s, 1H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 28.04, 28.43, 50.32, 64.78, 78.79, 108.13, 109.18, 117.70, 121.69, 121.71, 122.67, 128.20, 132.81, 133.39, 153.78, 153.82, 165.36。MS (ISP): 402.2 [M+H]+。
【０１４０】
工程２：  ２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の１−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル（１．４０ｇ、３．４９mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 302.1 [M+H]+。
【０１４１】
中間体Ａ３
３−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
【０１４２】
【化３０】
2010523517.tif 000033
【０１４３】
工程１：  ４−［４−アリルオキシカルボニル−２−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５０mL）中の４−（４−アリルオキシカルボニル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５．０ｇ、６６．５８mmol、１．０当量；実施例１／工程４）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１６．８４ｇ、１６６．４６mol、２．５当量）及びブロモアセチルクロリド（２０．９６ｇ、１３３．１７mol、２．０当量）を０℃でゆっくり加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に再び冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（６５：３５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２３．１ｇ（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.40 (s, 9H), 2.92 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 4.03 (d, J = 7.1, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.1, 2H), 5.24 (dd, J = 10.5 Hz, J = 1.0, 1H), 5.35 (dd, J = 16.6 Hz, J = 0.7, 1H), 5.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H)。
【０１４４】
工程２：  １−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸アリルエステル
トルエン（２５０mL）中の４−［４−アリルオキシカルボニル−２−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３．０ｇ、４６．３３mmol、１．０当量）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１．９８ｇ、９２．６７mmol、２．０当量）の混合物を、加熱還流した。８時間後、反応混合物を冷却し、水で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮し、ジクロロメタン／アセトン（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１０．０ｇ（５２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.41 (s, 9H), 1.65 (br s, 4H), 2.89 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 4.73 (d, J = 5.1, 2H), 5.25 (d, J = 10.4, 1H), 5.36 (dd, J =17.2 Hz, J =1.1 Hz, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 17.2 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 26.87, 28.02, 45.15, 53.36, 64.35, 78.67, 110.81, 115.77, 117.36, 118.04, 125.21, 126.61, 132.95, 132.99, 138.63, 153.70, 164.94, 165.00。MS (ISP): 416.2 [M+H]+。
【０１４５】
工程３：  ３−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の１−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸アリルエステル（１．４０ｇ、３．３７mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 316.1 [M+H]+。
【０１４６】
中間体Ａ４
１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
【０１４７】
【化３１】
2010523517.tif 000034
【０１４８】
工程１：  １−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アリルエステル
メタノール（４００mL）中の４−（４−アリルオキシカルボニル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０．０ｇ、１３３．１７mmol、１．０当量；実施例１／工程４）の溶液に、濃ＨＣｌ（２７．７mL、２６６．３３mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。濃ＨＣｌ（２７．７mL、２６６．３３mmol、２．０当量）のもう一つの部分を加え、撹拌をさらに３時間かけて続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水（２５mL）で希釈し、ＮａＮＯ２（１０．１１ｇ、１４６．４８mmol、１．１当量）の飽和溶液で処理して、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により塩基性化し、減圧下で蒸発により濃縮し、水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。有機溶媒を減圧下でかなりの程度まで蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。所望の生成物と脱−Ｂｏｃ化類似体の混合物である残留物を、ジクロロメタン（２００mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（２９．０６ｇ、１３３．１７mmol、１．０当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２０．６５ｇ、１５９．８０mmol、１．２当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配（９：１→４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３７．１ｇ（７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.44 (s, 9H), 2.02-2.16 (m, 4H), 3.05 (br s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.16-5.22 (m, 1H), 5.30 (d, J = 10.7, 1H), 5.45 (dd, J = 17.2 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 8.68 (s, 1H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 28.91, 32.21, 56.66, 66.25, 79.82, 112.04, 118.86, 122.44, 126.56, 128.09, 133.42, 135.42, 145.66, 154.72, 165.86。MS (ISP): 387.3 [M+H]+。
【０１４９】
工程２：  １−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の１−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アリルエステル（１．４０ｇ、３．６２mmol）及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 287.3 [M+H]+。
【０１５０】
中間体Ａ５
１−ピペリジン−４−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン二塩酸塩
【０１５１】
【化３２】
2010523517.tif 000035
【０１５２】
工程１：  ４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１００mL）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２５．０ｇ、１５７．６９mmol、１．０当量；市販）及びトリエチルアミン（１９．１５ｇ、１８９．２３mol、１．２当量）の溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１．５８ｇ、１５７．６９mmol、１．０当量；市販）を加え、無水ＤＭＦ（３０mL）に溶解し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷−冷水（１L）に注ぎ、２時間撹拌し、さらに２時間沈降させて、次に濾過した。橙色の固体を水で洗浄し、空気乾燥させた。粗物質を酢酸エチルから結晶化して、標記化合物４３．７ｇ（８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.41 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.93 (br s, 2H), 3.90-3.93 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.3 HZ, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【０１５３】
工程２：  ４−（３−アミノ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（３７５mL）中の４−（３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５．０ｇ、７７．５５mmol、１．０当量）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２．５ｇ、２．３５mmol、０．０３当量）を加え、反応物を水素（５０Psi）下でParr shakerに１６時間置いた。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、有機層をデカントし、固体物質を減圧下で乾燥させて、標記化合物１８．４ｇ（８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.25-1.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.89 (br s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.05 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H)。MS (ISP): 293.4 [M+H]+。
【０１５４】
工程３：  ４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水トルエン（７０mL）中の４−（３−アミノ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、３４．２０mmol、１．０当量）及びオルトギ酸トリエチル（１０．１４ｇ、６８．４０mmol、２．０当量）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸（０．５９ｇ、３．４２mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物７．６ｇ（７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.43 (s, 9H), 1.92-2.04 (m, 4H), 2.95 (br s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.64 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)。MS (ISP): 303.2 [M+H]+。
【０１５５】
工程４：  ４−（５−オキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水ジクロロメタン（１００mL）中の４−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、３３．０７mmol、１．０当量）の溶液に、３−クロロ−ペル安息香酸（７．４１ｇ、３３．０７mmol、１．０当量；純度７７％）を１０℃で加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノールの勾配（９５：５→７０：３０）で溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物８．２ｇ（７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.43 (s, 9H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.92 (br s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 4.63 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)。MS (ISP): 319.2 [M+H]+。
【０１５６】
工程５：  １−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
無水酢酸（１００mL）中の４−（５−オキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、３１．４１mmol、１．０当量）の溶液を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶離する中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．７ｇ（５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.79-1.82 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.67 (t, J = 11.8, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.17 (s, 1H)。MS (ISP): 261.2 [M+H]+。
【０１５７】
工程６：  １−ピペリジン−４−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン二塩酸塩
エタノール（４８mL）中の１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（６．００ｇ、２３．０５mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（２４mL）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS(ISP): 219.2 [M+H]+。
【０１５８】
アルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ２０を、先の文献に従って、又は先の文献と同様にして、又は後述のように調製した。
【０１５９】
表１及び表２で使用されているアルデヒド中間体Ｂ１〜Ｂ２０の合成
【０１６０】
中間体Ｂ１
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０１６１】
【化３３】
2010523517.tif 000036
【０１６２】
標記化合物を、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ２、下記参照）の合成に関して記載された手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、総収率７３％で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS (ISP): 186.1 [M+NH4]+。
【０１６３】
中間体Ｂ２
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ８５２５９−４６−７］
【０１６４】
【化３４】
2010523517.tif 000037
【０１６５】
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を、１５分かけてゆっくり加え、添加が完了した後で冷却浴を取り外し、反応物が０℃に達した。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、１M ＨＣｌ溶液（１０mL）を注意深く加えることにより過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を室温に温め、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０１６６】
中間体Ｂ３
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０１６７】
【化３５】
2010523517.tif 000038
【０１６８】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１９、下記参照）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させて調製した。MS (ISP): 237.1 [M+H]+。
【０１６９】
中間体Ｂ４
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１７０】
【化３６】
2010523517.tif 000039
【０１７１】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物に、ＮａＣｌ飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化して、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。MS (ISP): 198.6 [M+H]+。
【０１７２】
中間体Ｂ５
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ５７７２４−２６−２］
【０１７３】
【化３７】
2010523517.tif 000040
【０１７４】
標記化合物を、ＷＯ ０４／０００ ８０６ Ａ１（Elbion AG）に記載されているように、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製した。
【０１７５】
中間体Ｂ６
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ２１０４０４−３０−９］
【０１７６】
【化３８】
2010523517.tif 000041
【０１７７】
標記化合物を、ＷＯ ０１／０８３ ４７６ Ａ１（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０１７８】
中間体Ｂ７
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ １２０３５５−７９−５］
【０１７９】
【化３９】
2010523517.tif 000042
【０１８０】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１９、下記参照）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０１８１】
中間体Ｂ８
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ９４１６９−６４−９］
【０１８２】
【化４０】
2010523517.tif 000043
【０１８３】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物にＮａＣｌ飽和溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド０．５９ｇ（９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。MS (ISP): 223.1 [M+H]+。
【０１８４】
中間体Ｂ９
２，６−ジエトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチルエステル［ＣＡＳ ＲＮ ５５６８７−５５−３］
【０１８５】
【化４１】
2010523517.tif 000044
【０１８６】
標記化合物を、ＤＥ ２４３ ５９ ３４（Hoffmann-La Roche AG）に記載されているように調製した。
【０１８７】
中間体Ｂ１０
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０１８８】
【化４２】
2010523517.tif 000045
【０１８９】
工程１：  tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）を、Ａｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS (EI): 183.1 [M-tert-Bu]+。
【０１９０】
工程２：  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ溶液（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M 溶液）をＡｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル溶液（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）を３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸溶液（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）をゆっくり加え、続いて水中の３５％過酸化水素溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加えて、反応を０℃でさらに３０分間続けさせた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS (EI): 256.2 [M]+。
【０１９１】
工程３：  ２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）をＡｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後で冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS (EI): 370.2 [M]+。
【０１９２】
工程４：  ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ溶液（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中１．３M 溶液）をＡｒ下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内にゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸溶液（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）をゆっくり加え、続いて水中の３５％過酸化水素溶液（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加え、反応を０℃でさらに３０分間続けた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨ溶液（２×１００mL）及びＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS (EI): 329.2 [M-tert-Bu]+。
【０１９３】
工程５：  tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下で６０℃にて５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ISP): 329.3 [M+H]+。
【０１９４】
工程６：  （３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下で室温にて２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、標記化合物を定量的収量（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (EI): 214.2 [M]+。
【０１９５】
工程７：  ３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celを通して濾過して、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS (EI): 212.1 [M]+。
【０１９６】
中間体Ｂ１１
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０１９７】
【化４３】
2010523517.tif 000046
【０１９８】
工程１：  ４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％ ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載されているように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、１M ＮａＯＨの溶液の添加により粗反応混合物をｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS (ISP): 273.3 [M+H]+。
【０１９９】
工程２：  （４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中１．０M 溶液）を−３０℃に僅かな冷却をしながら１５分かけてゆっくり加えた。３０分後、過剰量の水素化物をメタノール（１０mL）及び水（２mL）の注意深い添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌ溶液を加え、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。
【０２００】
工程３：
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celを通して濾過し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS (EI): 229.4 [M]+。
【０２０１】
中間体Ｂ１２
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ３６３１６６−１１−４］
【０２０２】
【化４４】
2010523517.tif 000047
【０２０３】
標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載されているように４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。
【０２０４】
中間体Ｂ１３
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０２０５】
【化４５】
2010523517.tif 000048
【０２０６】
工程１：  （４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載されているように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量；ジクロロメタン中１．０M 溶液）をＡｒ下、０℃で１５分かけてゆっくり加え、添加完了後、冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウム（１０mL）飽和溶液の注意深い添加により過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS (ISP): 211.9 [M+H]+。
【０２０７】
工程２：  ４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、それにより標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。
【０２０８】
中間体Ｂ１４
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０２０９】
【化４６】
2010523517.tif 000049
【０２１０】
工程１：  ３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載されているように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間かけて加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化して、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS (ISP): 303.4 [M+H]+。
【０２１１】
工程２：  ３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）を２０℃に僅かな冷却をしながら１５分かけてゆっくり加えた。１時間後、水（１０mL）及び２８％ＮａＯＨ溶液（２mL）注意深い添加により、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celを通して濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮し、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）を、トルエン（２０mL）に溶解し、活性化ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celを通して濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 ( t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS (ISP): 260.1 [M+H]+。
【０２１２】
中間体Ｂ１５
２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【０２１３】
【化４７】
2010523517.tif 000050
【０２１４】
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；ＷＯ ０１／３２６ ３ Ａ１（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載されているように調製した；［ＣＡＳ ＲＮ ３３８４５４−０５−０］）を、トルエン（１８０mL）及び水（２０mL）にＡｒ下で溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）及び酢酸パラジウム（II）（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で連続して処理した。慎重に酸素を排除しながら反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、その時点でＧＣが出発物質のヨード化合物の非存在を示した。反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×１００mL）及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶として得た。MS(EI): 288.2 [M]+。
【０２１５】
中間体Ｂ１６４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ５９２２−５６−５］
【０２１６】
【化４８】
2010523517.tif 000051
【０２１７】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１９、下記参照）の調製と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、イソバニリンをＤＭＦ中のヨウ化プロピルと反応させて調製した。
【０２１８】
中間体Ｂ１７
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０２１９】
【化４９】
2010523517.tif 000052
【０２２０】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１９、下記参照）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させて調製した。MS (ISP): 209.1 [M+H]+。
【０２２１】
中間体Ｂ１８
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ ２２５９３９−３６−６］
【０２２２】
【化５０】
2010523517.tif 000053
【０２２３】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｂ１９、下記参照）と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の臭化アリルと反応させて調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照）。
【０２２４】
中間体Ｂ１９
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ＲＮ １５７１４３−２０−９］
【０２２５】
【化５１】
2010523517.tif 000054
【０２２６】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載された手順と同様にして、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０２２７】
中間体Ｂ２０
２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【０２２８】
【化５２】
2010523517.tif 000055
【０２２９】
工程１：  ２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（１２mL）中の３−エトキシ−４−ヨード−安息香酸エチルエステル（０．７６ｇ、２．３７mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４１６９９−０４−７］）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．４０ｇ、２．８６mmol、１．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．８６ｇ、４．０４mmol、１．７０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、０．０７１mmol、０．０３当量）をＡｒ下で加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．５１ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 289.3 [M+H]+。
【０２３０】
工程２：  （２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ（１０mL）中の２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．７３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．２mL、５．２０mmol、３．０当量；ヘキサン中１M 溶液）を−１０℃で滴下し、冷却浴を取り外した。室温でさらに６０分間撹拌した後、反応混合物を砕氷／希釈ＨＣｌに注意深く注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。標記化合物を定量的収量（０．４３ｇ）で無色の粘性油状物として単離し、それは次の工程に十分に純粋であった。MS (ISP): 229.3 [M+H-H2O]+。
【０２３１】
工程３：  ２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（２０mL）中の（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．４３ｇ、１．７５mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（３．０４ｇ、３４．９２mmol、２０．０当量）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分にすすいで、減圧下で蒸発乾固した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．３３ｇ（７７％）を白色の結晶として得た。MS (EI): 244.1 [M]+。
【０２３２】
実施例２〜１０２
実施例１／工程７の合成に関して記載された手順に従って、さらなるベンゾイミダゾール、テトラヒドロ−キノキサリン、ベンゾトリアゾール及びジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジノン誘導体を、表１に示したように、２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（中間体Ａ１）、２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（中間体Ａ２）、３−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（中間体Ａ３）、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩（中間体Ａ４）及び１−ピペリジン−４−イル−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン二塩酸塩（中間体Ａ５）、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果を表１にまとめ、実施例２〜実施例１０２を含む。
【０２３３】
【表２】
2010523517.tif 000056
2010523517.tif 000057
2010523517.tif 000058
2010523517.tif 000059
2010523517.tif 000060
2010523517.tif 000061
2010523517.tif 000062
2010523517.tif 000063
2010523517.tif 000064
2010523517.tif 000065
2010523517.tif 000066
2010523517.tif 000067
2010523517.tif 000068
2010523517.tif 000069
2010523517.tif 000070
2010523517.tif 000071
2010523517.tif 000072
2010523517.tif 000073
2010523517.tif 000074
2010523517.tif 000075
2010523517.tif 000076
【０２３４】
実施例１０３
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
工程１：  ４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（１２．５mL）及びトリエチルアミン（１．１０mL）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、６．５５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２４１７−７３−４］）の溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３８ｇ、６．８８mmol、１．０５当量；市販）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、標記化合物１．１２ｇ（５４％）を白色の結晶として得た。MS (ISP): 261.0 [M-tert-Bu+H]+。
【０２３５】
工程２：  ２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩（中間体Ａ６）
【０２３６】
【化５３】
2010523517.tif 000077
【０２３７】
ジクロロメタン（１５mL）中の４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．５８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０mL）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びトリフルオロ酢酸塩塩の形成をしたものとして、粗生成物（０．７１０ｇ）をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 217.4 [M+H]+。
【０２３８】
工程３：  ２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
イソプロパノール（３．４mL）中の２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩（１６４．０mg、０．２７mmol、１．０当量；前工程における質量バランスによると純度３６％）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（４４．８mg、０．２７mmol、１．０当量；中間体Ｂ１９）、チタニウムテトラ−イソプロポキシド（２３２．８mg、０．８２mmol、３．０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３mg、０．５５mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を一晩反応させ、次にシリカのカラムに直接注いだ。酢酸エチル／トリエチルアミン（９８：２）で溶離して、標記化合物２９．０mg（２９％）を白色の結晶として得た。MS (ISP): 365.1 [M+H]+。
【０２３９】
ジヒドロ−イソインドロン中間体Ａ７を後述のように調製した。
【０２４０】
表２に使用されているジヒドロ−イソインドロン中間体Ａ７の合成
【０２４１】
中間体Ａ７
５−メトキシ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩
【０２４２】
【化５４】
2010523517.tif 000078
【０２４３】
工程１：  ２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＣＣｌ４（１５mL）中の４−メトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ、８．１６mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６０ｇ、８．９７mmol、１．１当量）及びジベンゾイルペルオキシド（０．１９８ｇ、０．４５mmol、０．０５当量）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、その時点でＴＬＣは依然として多少の出発物質が残存していることを示した。したがって、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（０．１６ｇ、０．９０mmol、０．１１当量）及びジベンゾイルペルオキシド（０．０８０ｇ、０．４１mmol、０．１８当量）を加え、加熱を１時間続けた。反応混合物を冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．４３ｇ（６８％）を黄色の結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
【０２４４】
工程２：  ４−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（９mL）及びトリエチルアミン（０．８３mL）中の２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．２８ｇ、４．９４mmol、１．０当量）の溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０４ｇ、５．１９mmol、１．０５当量；市販）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を砕氷／希釈ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（３：７）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．８４ｇ（４９％）を白色の結晶として得た。MS (ISP): 347.3 [M+H]+。
【０２４５】
工程３：  ５−メトキシ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（８．５mL）中の４−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．４４mmol）の溶液に、トリフルオロ−酢酸（１．７mL）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びトリフルオロ酢酸塩塩の形成をしたものとして、粗生成物をさらに精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 247.3 [M+H]+。
【０２４６】
実施例１０４〜１１０
実施例１０３／工程３の合成に関して記載された手順に従って、さらなるジヒドロ−イソインドロン誘導体を、表２に示したように、２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩（中間体Ａ６）及び５−メトキシ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン トリフルオロ酢酸塩（中間体Ａ７）、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果を表２にまとめ、実施例１０４〜実施例１１０を含む。
【０２４７】
【表３】
2010523517.tif 000079
2010523517.tif 000080
【０２４８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２４９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２５０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２５１】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２５２】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム              最終ｐＨ７を得るように
注射用水                    １．０mlまで
【０２５３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０２５４】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２５５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０２５６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010523517.tif 000098
2010523517.tif 000099