(57)【要約】式Ｉの置換ピリミジンをベースとするエンドセリンモジュレータ、その調製プロセス、その医薬組成物、およびその使用の方法を本明細書において開示する。2010523694.tif 000134式Ｉ
2010523694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
【化１】
2010523694.tif 000113
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、塩化物および
【化２】
2010523694.tif 000114
から成る群から選択され、
Ｚは、
【化３】
2010523694.tif 000115
および
【化４】
2010523694.tif 000116
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは重水素である。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約２０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化５】
2010523694.tif 000117
【化６】
2010523694.tif 000118
【化７】
2010523694.tif 000119
【化８】
2010523694.tif 000120
【化９】
2010523694.tif 000121
【化１０】
2010523694.tif 000122
【化１１】
2010523694.tif 000123
【化１２】
2010523694.tif 000124
【化１３】
2010523694.tif 000125
【化１４】
2010523694.tif 000126
【化１５】
2010523694.tif 000127
【化１６】
2010523694.tif 000128
【化１７】
2010523694.tif 000129
【化１８】
2010523694.tif 000130
【化１９】
2010523694.tif 000131
【化２０】
2010523694.tif 000132
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化２１】
2010523694.tif 000133
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物、および１つもしくは複数の薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
別の治療薬をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、白金配位複合体化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開公報第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開公報第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開公報第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開公報第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開公報第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開公報第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開公報第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開公報第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開公報第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開公報第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開公報第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開公報第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開公報第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開公報第ＷＯ９３／０８７９９号から成る特許または特許出願の群において特定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン、四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１９に記載の化合物、および１つもしくは複数の薬剤として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
別の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、白金配位複合体化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開公報第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開公報第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開公報第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開公報第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開公報第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開公報第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開公報第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開公報第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開公報第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開公報第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開公報第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開公報第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開公報第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開公報第ＷＯ９３／０８７９９号から成る特許または特許出願の群において特定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン、四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、被験体におけるエンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項５５】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６０】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６１】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
治療上有効な量の請求項１９に記載の化合物を投与することによって、被験体におけるエンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項６８】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する、請求項６７に記載の方法：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７３】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項６７に記載の方法：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７４】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を、請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を、請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８３】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を、請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を、請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８７】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を、請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８８】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を、請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月１０日に出願の、米国仮出願第６０／９１１，０３６号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照することにより、その全体が本明細書に書かれているかのように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、チオフェンをベースとするエンドセリンモジュレータ、その薬剤として許容される塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびにエンドセリン媒介疾患の治療および／または管理のためのかかる化合物の医学的用途を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
シタクセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ（登録商標））（２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド）は、高血圧および心不全の治療のために、米国食品医薬品局によって承認された、選択的エンドセリン受容体Ａ（ＥＴＡ）拮抗薬であるとされている。この機構的分類の、ＥＭＡによって承認された最初のＥＴＡ選択的要素であるシタクセンタンは、神経ホルモンエンドセリン−１（ＥＴ−１）のＥＴＡへの結合を遮断する。この分類の別の成員である、ＴＢＣ３７１１（３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アセチル−４，６−ジメチル−フェニル）−アミド）は、現在臨床治験を受けているところである（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２００６，  ６０（４），  ４７５−４８１；  Ｓｏｕｚａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２００７，  ６１（１），  １５３−１５６；  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９）。
【化１】
2010523694.tif 000003
【０００４】
シタクセンタン投与の一般的かつ重篤な副作用は、肝毒性である。この肝毒性は、シタクセンタンの代謝に関連する可能性が高い。シタクセンタンのメチレンジオキシ部分は、さらに生体内変化を受けて、反応性の求電子性代謝物を形成し得る、酸化的代謝部位である可能性がある。そして、この求電子性代謝物が、肝毒性に関与すると考えられ得る。また、シタクセンタンは、その生体内酸化的変化に関与する酵素の１つであるＣＹＰ２Ｃ９を大幅に阻害することでも知られている。したがって、シタクセンタンは、他の薬物と併用投与されると、望ましくない薬物−薬物相互作用を生じ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
構造式Ｉを有する化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書に開示し、
【化２】
2010523694.tif 000004
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、塩化物および
【化３】
2010523694.tif 000005
から成る群から選択され、
Ｚは、
【化４】
2010523694.tif 000006
および
【化５】
2010523694.tif 000007
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、重水素である。さらに、エンドセリン受容体を調節する方法を、本明細書に開示する。
【０００６】
さらに、エンドセリン媒介性疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、治療上有効な量の、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与するステップを含む方法を、本明細書に開示する。
【０００７】
さらに、限定されないが、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる任意の疾患を含む疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法を開示する。
【０００８】
また、本明細書に開示される化合物を含む、製造品およびキットも本明細書に開示する。単に例として、キットまたは製造品は、本明細書に記載される所望の量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む、容器（ボトル等）を含み得る。さらに、そのようなキットまたは製造品は、本明細書に開示される該化合物（または化合物の医薬組成物）の使用説明書をさらに含み得る。説明書は、容器に取り付けられ得るか、または容器を収納するパッケージ（箱、またはプラスチックもしくはホイルバッグ）に含まれ得る。
【０００９】
別の態様は、エンドセリン受容体の調節が疾患の病理学および／または症候学に寄与する、被験体の疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物の使用である。さらなるまたは代替の実施形態において、該疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、いずれの疾患であるが、これらに限定されない。
【００１０】
別の態様は、本明細書に開示される化合物を、エンドセリン受容体モジュレータ、または塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ等の他の薬剤として許容される誘導体として調製するためのプロセスである。
【００１１】
また、本明細書に開示される化合物を有する医薬組成物を製剤化するプロセスも本明細書に開示する。
【００１２】
さらなる実施形態において、該医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、および１つもしくは複数の薬剤として許容される担体を含む。
【００１３】
ある実施形態において、該医薬組成物は、１つもしくは複数の放出制御賦形剤を含む。
【００１４】
他の実施形態において、該医薬組成物は、１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む。
【００１５】
ある実施形態において、該医薬組成物は、経口、非経口、または静脈内注入投与に好適である。
【００１６】
さらに他の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤またはカプセルを含む。
【００１７】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、０．５ミリグラムから１０００ミリグラムの用量で投与される。
【００１８】
さらにさらなる実施形態において、該医薬組成物は、別の治療薬をさらに含む。
【００１９】
他の実施形態において、該治療薬は、抗真菌剤、抗菌薬、抗ミコバクテリア剤、敗血症治療剤、ステロイド系薬物、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗血小板剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸抑制剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αアドレナリン作動薬、βアドレナリン作動薬、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤およびシクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、ならびに白金配位複合体から成る群から選択される。
【００２０】
他の実施形態において、該治療薬は、エンドセリン拮抗薬である。
【００２１】
さらなる実施形態において、該エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、ならびにシタクセンタンから成る群から選択される。
【００２２】
またさらなる実施形態において、該エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開公報第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開公報第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開公報第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開公報第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開公報第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開公報第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開公報第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開公報第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開公報第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開公報第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開公報第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開公報第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開公報第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２１２１９号、国際公開公報第ＷＯ９３／０８７９９号から成る特許または特許出願の群において同定されるエンドセリン拮抗薬から選択される。
【００２３】
他の実施形態において、該治療薬は、鬱血性心不全治療である。
【００２４】
さらに他の実施形態において、該鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物を投与することによって、被験体において、エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善する方法である。
【００２６】
他の実施形態において、該エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮から成る群から選択される。
【００２７】
さらなる実施形態において、エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である。
【００２８】
ある実施形態において、エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である。
【００２９】
他の実施形態において、該エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる。
【００３０】
他の実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３１】
またさらなる実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３２】
ある実施形態において、該化合物の代謝は、非同位体濃縮化合物と比較して、該被験体において、用量単位当たり、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームにより、減少する。
【００３３】
他の実施形態において、該チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される。
【００３４】
さらにさらなる実施形態において、該化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たり、該哺乳動物において少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少するということを特徴とする。
【００３５】
ある実施形態において、該チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される。
【００３６】
他の実施形態において、該方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら、疾患の治療に影響を与える。
【００３７】
またさらなる実施形態において、該診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態は、エンドセリンの、ＥＴＡまたはＥＴＢ受容体への結合を阻止するための方法であり、該受容体を本明細書に記載の化合物に接触させるステップを含む。
【００３９】
他の実施形態において、該エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態は、エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であり、エンドセリン受容体を、本明細書に記載の化合物と接触させるステップを含む。
【００４１】
（文献の引用）
背景技術の項にあるものを含む、本明細書に引用されるすべての出版物および参考文献は、参照することによりその全体が、本明細書に明確に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本明細書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られるいかなる同様または同一の用語に関しても、本明細書に明確に示される、それらの用語の定義または意味があらゆる点で優先される。
【発明の詳細な説明】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語が、以下に定義される。概して、本明細書で使用される命名法、および本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、薬理学における検査手技は、当技術分野において周知であり、一般的に用いられるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学用語は、概して、本開示が属する技術分野において一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用される用語に対して、複数の定義がある場合、別段の指定がない限り、本項の定義が優先する。
【００４３】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、具体的に別段の指定がない限り、複数のものを意味し得る。
【００４４】
「被検体」という用語は、霊長動物（例えば、ヒト、猿、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、家畜ブタ、ミニブタ）、ウマ科の動物、犬科の動物、猫科の動物等を含むがこれらに限定されない、動物を指す。「被検体」および「患者」という用語は、例えば、ヒト被検体等の哺乳動物被検体に関して、本明細書で同義的に用いられる。
【００４５】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患を緩和または消滅すること、該疾患に関連する症状のうちの１つもしくは複数を緩和または消滅すること、および／または該疾患自体の原因を緩和または消滅することを含むことを意味する。
【００４６】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患の発現を遅延または防止する方法、その付随する症状を遅延または防止する方法、被験体が疾患に罹患することから防御する方法、および／または被験体が疾患に罹るリスクを低減する方法を指す。
【００４７】
「治療上有効な量」という用語は、投与されると、治療される疾患の症状のうちの１つもしくは複数の発生を予防する、またはある程度緩和するのに十分である、化合物の量を指す。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められる、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導くに十分である、化合物の量も意味する。
【００４８】
「薬剤として許容される担体」、「薬剤として許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料等の、薬剤として許容される材料、組成物、または媒体を指す。各成分は、製剤配合の他の成分と混合可能であるという意味で、「薬剤として許容され」なければならない。それはまた、合理的なリスク対効果比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官と接触する際の使用に好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００４を参照されたい。
【００４９】
「重水素濃縮」という用語は、水素の代わりの、分子中の所与の位置における重水素の取り込みの割合（％）を意味する。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の自然発生的な分布が、約０．０１５６％であるため、非濃縮出発材料を用いて合成される化合物中の、任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知である従来の分析法を使用して、確定することができる。
【００５０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１等の分子中の所与の位置を記載するために使用される、「重水素である」という用語、または分子構造の図中の所与の位置を表すために使用される、記号「Ｄ」は、特定の位置が、重水素の自然発生的な分布上で、重水素で濃縮されることを意味する。一実施形態において、重水素濃縮は、特定の位置における、少なくとも約１％、別の実施形態において、少なくとも約５％、別の実施形態において、少なくとも約１０％、別の実施形態において、少なくとも約２０％、別の実施形態において、少なくとも約５０％、別の実施形態において、少なくとも約７０％、別の実施形態において、少なくとも約８０％、別の実施形態において、少なくとも約９０％、別の実施形態において、少なくとも約９８％の重水素である。
【００５１】
「同位体濃縮」という用語は、一元素のより一般的な同位体の代わりに、分子中の所与の位置に該元素のあまり一般的ではない同位体を取り込む割合（％）を指す。
【００５２】
「非同位体濃縮の」という用語は、様々な同位体の割合が、自然発生的な割合と実質的に同様である、分子を指す。
【００５３】
「実質的に純粋な」および「実質的に均質な」という用語は、限定されないが、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、および質量分析法（ＭＳ）を含む標準的な分析法により確定される、容易に検出できる不純物がないと思われるほど十分に均質性であること、またはさらなる精製が、物質の酵素および生物活性等の物理的および化学的特性、または生物学的および薬理学的特性を検出可能な程度に変更しないほど、十分純粋であることを意味する。一部の実施形態において、「実質的に純粋な」または「実質的に均質な」は、分子の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％が、標準的な分析法により確定される、そのラセミ混合物または単一立体異性体を含む単一化合物である、分子の集合体を意味する。
【００５４】
「約」または「およそ」という用語は特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは部分的に、その値がどのように測定または確定されたのかに依存する。特定の実施形態において、「約」は、１つ以上の標準偏差を意味し得る。
【００５５】
「活性成分」および「活性物質」という用語は、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１つもしくは複数の薬剤として許容される賦形剤および／または担体と組み合わせて、被験体に投与される化合物を指す。
【００５６】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法剤」という用語は、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するために、被験体に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
【００５７】
本明細書で使用される、「疾患」という用語は、すべてが、正常な機能を損ない、通常際立った兆候および症状が現れる、身体またはその部分のうちの１つの異常な病状を反映するという点において、「疾病」、「症候群」および「病態」（病状において見られるような）の用語と概して同義であることが意図され、同義的に用いられる。
【００５８】
「薬剤として許容される担体」、「薬剤として許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料等の、薬剤として許容される材料、組成物、または媒体を指す。各成分は、製剤配合の他の成分と混合可能であるという意味で、「薬剤として許容され」なければならない。それはまた、合理的なリスク対効果比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官と接触する際の使用に好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００４を参照されたい。
【００５９】
「放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することである、賦形剤を指す。
【００６０】
「非放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することを含まない、賦形剤を指す。
【００６１】
「エンドセリン」という用語は、エンドセリン−１、エンドセリン−２またはエンドセリン−３のアミノ酸配列を実質的に有し、強力な内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチドを指す。
【００６２】
「エンドセリン媒介疾患」という用語は、異常なエンドセリン活性を特徴とする疾患を指す。エンドセリン媒介疾患は、エンドセリンの、ＥＴＡおよびＥＴＢ等のその受容体との相互作用による、異常なエンドセリン活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、エンドセリン媒介疾患とは、例えば、ＥＴＡおよび／またはＥＴＢ拮抗薬または作用薬の投与が、治療を受けている患者のうちの少なくとも一部に何らかの改善をもたらすような、エンドセリン活性の調節が基礎疾患に何らかの影響をもたらすものである。
【００６３】
「エンドセリン受容体モジュレータ」という用語は、本明細書に開示される化合物の、エンドセリン受容体の機能を変化させる能力を指す。モジュレータは、エンドセリン受容体の活性を活性化することができるか、エンドセリン受容体に曝露される化合物の濃度により、エンドセリン受容体の活性を活性化または阻害することができるか、あるいはエンドセリン受容体の活性を阻害することができる。そのような活性化または阻害は、シグナル伝達経路の活性化等の特定の事象の発生に付随するものであり得、および／または特定の細胞型においてのみ現れ得る。「調節する」または「調節」という用語はまた、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に複合体が形成される可能性を増加または減少させることによって、エンドセリン受容体の機能を変化させることも指す。モジュレータは、このような複合体が、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を増加させ得、エンドセリン受容体に曝露される化合物の濃度に応じて、複合体が、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させ得、および／または複合体が、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を減少させ得る。一部の実施形態において、エンドセリン受容体の調節は、米国特許第５，７０７，７９８号に説明されるＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ−ＳＡＴ）を使用して評価することができ、この開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６４】
「エンドセリン拮抗薬」という用語は、例えば、エンドセリン受容体活性を部分的にまたは完全に、遮断、減少、阻止、阻害、または下方制御する化合物を指す。「エンドセリン拮抗薬」という用語はまた、ＥＴＡおよび／またはＥＴＢ等の１つもしくは複数のエンドセリン受容体に結合する、その活性化を遅延させる、それを不活性化させる、それを脱感作させる化合物も指す。エンドセリン拮抗薬は、エンドセリンの、１つもしくは複数のエンドセリン受容体との相互作用を妨害することによって作用し得る。
【００６５】
「保護基」または「除去可能な保護基」という用語は、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基の酸素原子、またはアミノ基の窒素原子等の、官能基に結合した際、その官能基で反応が生じることを阻止し、従来の化学的もしくは酵素的ステップによって、官能基を再建するために除去することができる基を指す。
【００６６】
「塩素化試薬」という用語は、塩素化反応に使用される反応性化学試薬を指し、これによって、塩素が基質に移動する。塩素化剤の例としては、塩化チオニル、塩素ガス、四塩化炭素、塩化シアヌル、ヘキサクロロ−２−プロパノン、Ｎ−クロロスクシンイミド、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化（Ｖ）リン、および塩化スルフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
「カップリング試薬」という用語は、カルボン酸のカルボニルを活性化し、エステルまたはアミド結合の形成を促進する、任意の試薬を指す。「カップリング試薬」の定義には、塩化アセチル、エチルクロロギ酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
「触媒」という用語は、化学反応の速度を高め、全体的な化学反応または生体反応においてそれ自体は消費されない物質を指す。より一般的には、場合によっては、プロセスを加速するすべてのものを「触媒」（「無効にする」または「解放する」あるいは「獲得する」を意味するギリシャ語のκαταλυεινより）と呼ぶことができる。「触媒」は、反応を生じさせるのではなく、生成物に代替の経路を提供し、該触媒経路は、無触媒反応よりも低い活性化エネルギーしか要しない。活性化エネルギーが低くなると、反応速度が高まる。触媒は、概して反応の過程で変化するが、再生される。
【００６９】
「不活性ガス」という用語は、通常の状況下では反応性ではない任意のガスを指す。希ガスと同様、無反応性である傾向は、すべての不活性ガスにおいて完全な、最外電子殻である価電子帯のためである。これは、希ガスと同様に傾向性であって規則ではなく、他の「不活性」ガスは反応して化合物を形成することができる。しかし希ガスとは異なり、不活性ガスには分子ガス、ならびに原子ガスが含まれる。不活性ガスはその無反応性のために、望ましくない化学反応が生じるのを防ぐためにしばしば有用である。一般的に使用される不活性ガスには、窒素、アルゴン、二酸化炭素、ヘリウム、ネオン、クリプトン、ラドン、キセノン、フッ化炭素（可燃性の形態を除く）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００７１】
重水素速度論的同位体効果
その循環系から治療薬等の異物を排除するために、動物体は、これらの異物と反応し、これらの異物を腎排泄のためにより極性の中間体または代謝物に変換するために、チトクロームＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼ等の様々な酵素を発現する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の中には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合のいずれかへの酸化を伴うものもある。得られた代謝物は、生理学的病態下で、安定または不安定であり得て、親化合物に対して、実質的に相違する薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期毒性プロフィールを有し得る。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は、概して急速であり、最終的に複数または高い日用量の投与をもたらす。
【００７２】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴにより定量化され得、Ｅａｃｔは、活性化エネルギーであり、Ｔは、温度であり、Ｒは、モル気体定数であり、ｋは、反応速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が、正しい配向でぶつかる可能性に左右される、各反応に特異的な定数である。アレニウスの式は、エネルギー障壁を越えるのに十分なエネルギーを有する分子の留分、すなわち、活性化エネルギーと少なくとも同等のエネルギーを有する分子の割合が、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、特定温度で分子が有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に左右されることを示す。
【００７３】
反応の遷移状態は、最初の結合がその限界に及んでいる間、反応経路に沿って持続の短い状態（約１０−１４秒）である。定義により、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要とされるエネルギーである。複数のステップを伴う反応は、必然的に多くの遷移状態を有し、これらの場合、反応に対する活性化エネルギーは、反応体と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一度遷移状態に達すると、分子が、元の状態に戻り得る、したがって、元の反応体を再形成し得るか、あるいは新しい結合が形成され、生成物をもたらす。前および後ろ両方の経路が、エネルギー放出をもたらすため、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを容易にする。酵素は、特定の遷移状態に達するために必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００７４】
炭素−水素結合は、本質的に共有化学結合である。同様の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子のいくつかを共有することにより、原子を結び付ける強さを生成する場合、そのような結合が形成される。この強さまたは結合力は、定量化され得て、エネルギーの単位で表され、そのようなものとして、様々な原子間の共有結合は、結合を切断するか、または２つの原子を分離するために、結合に印加されなければならないエネルギーの量に従い、分類され得る。
【００７５】
結合力は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られるが、結合を形成する原子の質量に左右される。結合を作る原子の１つまたは両方の質量が増加すると、ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、増加する。重水素（Ｄ）が、水素（Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合が、対応するＣ−Ｈ結合よりも強いという結果になる。Ｃ−Ｄ結合による化合物は、Ｈ２Ｏ中で無限に安定している場合が多く、同位体研究に広く使用されてきた。Ｃ−Ｈ結合が、化学反応中の律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）の間に切断される場合、その水素の重水素への置換により、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは、速度を落とす。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られ、約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな数に及び得て、水素が重水素に置換される場合、反応が、５０倍以上も遅くなり得ることを意味する。高ＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象に、ある程度起因し得る。トンネル現象の原因は、水素原子の小さいサイズにあると見なされ、プロトンを伴う遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーがない場合に形成され得る場合があるため、発生する。重水素はより大きく、この現象を受ける可能性が統計的にはるかに低い。水素の三重水素への置換は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
【００７６】
Ｕｒｅｙにより１９３２年に発見された重水素（Ｄ）は、水素の安定および非放射性同位体である。それは、純粋な形でその元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の質量を有し、地球上での水素の全質量（この用法では、すべての水素同位体を意味する）の約０．０２％を占める。２つの重水素原子が、１つの酸素と結合する際、重水素酸化物（Ｄ２Ｏまたは「重水」）が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏと同様の外観および味を有するが、異なる物理的性質を有する。それは、１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凝固する。その熱容量、融解熱、蒸発熱、およびエントロピーは、すべてＨ２Ｏよりも高い。それは、より粘性があり、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００７７】
純Ｄ２Ｏが齧歯動物に与えられる場合、それは容易に吸収され、通常、摂取される濃度の約８０％である、平衡レベルに達する。毒性を誘導するために必要とされる重水素の量は、非常に高い。体内の水分の０％から１５％ほどが、Ｄ２Ｏに置き換えられた際、動物は健康であるが、対照（未治療）群と同じぐらい速く体重を増加させることは不可能である。体内の水分の約１５％から約２０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、興奮性になる。体内の水分の約２０％から約２５％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は非常に興奮性になり、刺激を受けると頻繁な痙攣を起こす。皮膚病変、手足および鼻口部上の潰瘍、ならびに尾の壊死が、出現する。また、動物は、非常に攻撃的になり、雄は、ほとんど手に負えなくなる。体内の水分の約３０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、摂食を拒否し、昏睡状態になる。それらの体重は激減し、それらの代謝速度は、通常よりもはるかに減少し、約３０％から約３５％のＤ２Ｏによる置き換えでは、死に至る。該効果は、以前の体重の３０％以上がＤ２Ｏにより減少していない限り、可逆性である。研究はまた、Ｄ２Ｏの使用が、癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗癌薬の細胞毒性を増強させることを示している。
【００７８】
三重水素（Ｔ）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される、水素の放射性同位体である。三重水素の蛍光体との混合は、腕時計、コンパス、ライフル照準器、および出口標識に一般的に使用される技術である、連続光源をもたらす。それは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋにより１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応する際、上層大気中で自然に生成される。三重水素は、核内に２つの中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低濃度の環境で自然に発生し、無色および無臭の液体である、Ｔ２Ｏとして最も一般的に見いだされる。三重水素は、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することが不可能な低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被爆は、この同位体に関連する主要な危険有害性であるが、著しい健康上のリスクを生じさせるには大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、危険なレベルに到達するまでに、より少量の三重水素が摂取されなければならない。
【００７９】
薬物動態（ＰＫ）、薬理作用（ＰＤ）、および毒性プロフィールを改善させるための調合薬の重水素化は、いくつかの分類の薬物でこれまで実証されてきた。例えば、ＤＫＩＥは、トリフルオロアセチル塩化物等の反応種の生成を推定されるように制限することにより、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物分類には適用され得ない。例えば、重水素の取り込みは、代謝スイッチをもたらし得て、活性化Ｐｈａｓｅ  Ｉ酵素（例えば、チトクロームＰ４５０３Ａ４）から、より速い解離速度を有する酸化中間体をもたらし得る。代謝スイッチの概念は、異種（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、第Ｉ相酵素により隔離される場合、化学反応（例えば、酸化）前に、一時的に結合、かつ様々な構造で再結合し得ることを断言する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素中の比較的大きいサイズの結合ポケット、および多くの代謝反応の寛容な性質により支持される。代謝スイッチは、完全に新しい代謝物に加えて、既知の代謝物の異なる割合を潜在的にもたらし得る。この新しい代謝プロフィールは、より多い、またはより少ない毒性を与え得る。そのような落とし穴は自明ではなく、いかなる薬物分類に対しても、これまで先験的に実質的に予測可能ではなかった。
【００８０】
重水素化チオフェン誘導体
シタクセンタンは、置換チオフェンベースのエンドセリン受容体拮抗薬である。シタクセンタンの炭素−水素結合は、水素同位体の自然発生的な分布、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈまたは三重水素（１０１８プロチウム原子当たり、約０．５から６７の三重水素原子の範囲で）を含む。重水素の取り込みレベルの増加は、自然発生的なレベルの重水素を有する化合物と比較して、そのようなエンドセリン受容体モジュレータの薬物動態、薬理および／または毒性パラメータに影響を与え得る、検出可能な動力学同位体効果（ＫＩＥ）を生成する。
【００８１】
シタクセンタンは、そのメチレンジオキシ部分のメチレン基（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−部分上のＣＨ２基）で代謝される可能性が高い。この代謝物が、潜在的に反応性の求電子性代謝物に、さらに生体内変化を受ける可能性がある。これらの反応性代謝物が、シタクセンタン投与に見られる肝毒性に関与する可能性がある。このような代謝物の生成を制限することには、このような薬物の投与の危険性を減少させる潜在性があり、用量の増加および付随する効能の増加を可能にさえし得る。シタクセンタンは、多様に発現されたＣＹＰ２Ｃ９の基質および阻害剤であることが知られている。これが、観察されるシタクセンタンの用量反応の非線形性を部分的に説明している。様々な重水素化パターンを使用して、不要な代謝物を減少させるか、または排除するため、ｂ）薬物の半減期を増加させるため、ｃ）所望の効果を得るために必要とされる投与回数を減少させるため、ｄ）所望の効果を得るために必要とされる投与量を減少させるため、ｅ）形成される場合、活性代謝物の形成を増加させるため、かつ／またはｆ）特定組織内の有害な代謝物の生成を減少させ、および／またはポリファーマシーが意図的であるかないかにかかわらず、ポリファーマシーに対して、より効果的な薬物および／またはより安全な薬物を生成することができる。重水素化方法は、様々な酸化機構を介して、代謝の速度を落とし、患者間のばらつきを少なくする強い潜在能力を有する。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
一実施形態において、構造式Ｉを有する化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書で開示され、
【化６】
2010523694.tif 000008
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、塩化物および
【化７】
2010523694.tif 000009
から成る群から選択され、
Ｚは、
【化８】
2010523694.tif 000010
および
【化９】
2010523694.tif 000011
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは重水素である。
【００８３】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は、水素である。他の実施形態において、Ｒ５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１９は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２１は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２２は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ２３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２４は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２５は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２６は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ２８は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ２９は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ３０は、水素である。一部の実施形態において、Ｒ３１は、水素である。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ４は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ５は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１３は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は、重水素である。ある実施形態において、Ｒ１５は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１７は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ１８は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ１９は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２０は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２１は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２２は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ２３は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ２４は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２５は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２６は、重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２７は、重水素である。他の実施形態において、Ｒ２８は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ２９は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ３０は、重水素である。一部の実施形態において、Ｒ３１は、重水素である。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８８】
さらに別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、重水素である。
【００８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
2010523694.tif 000012
であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１】
2010523694.tif 000013
であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2010523694.tif 000014
であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３】
2010523694.tif 000015
であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化１４】
2010523694.tif 000016
であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化１５】
2010523694.tif 000017
であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化１６】
2010523694.tif 000018
であり、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化１７】
2010523694.tif 000019
であり、Ｒ９およびＲ１０は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、水素である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５またはＲ２６は、重水素である。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ５およびＲ２６は、重水素である。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１８】
2010523694.tif 000020
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１９】
2010523694.tif 000021
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２０】
2010523694.tif 000022
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２１】
2010523694.tif 000023
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２２】
2010523694.tif 000024
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２３】
2010523694.tif 000025
であり、Ｒ５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ５またはＲ２６は、水素である。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ５およびＲ２６は、水素である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、塩化物であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化２４】
2010523694.tif 000026
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化２５】
2010523694.tif 000027
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２６】
2010523694.tif 000028
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２７】
2010523694.tif 000029
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２８】
2010523694.tif 000030
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｚは、
【化２９】
2010523694.tif 000031
であり、Ｒ５およびＲ２６は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、独立して重水素である。
【０１２３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、塩化物である。
【０１２４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化３０】
2010523694.tif 000032
である。
【０１２５】
一部の実施形態において、Ｚは、
【化３１】
2010523694.tif 000033
である。
【０１２６】
一部の実施形態において、Ｚは、
【化３２】
2010523694.tif 000034
である。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化３３】
2010523694.tif 000035
【化３４】
2010523694.tif 000036
【化３５】
2010523694.tif 000037
【化３６】
2010523694.tif 000038
【化３７】
2010523694.tif 000039
【化３８】
2010523694.tif 000040
【化３９】
2010523694.tif 000041
【化４０】
2010523694.tif 000042
【化４１】
2010523694.tif 000043
【化４２】
2010523694.tif 000044
【化４３】
2010523694.tif 000045
【化４４】
2010523694.tif 000046
【化４５】
2010523694.tif 000047
【化４６】
2010523694.tif 000048
【化４７】
2010523694.tif 000049
【化４８】
2010523694.tif 000050
【０１２８】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化４９】
2010523694.tif 000051
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１２９】
他の実施形態において、Ｄで表される位置の少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する。
【０１３０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１３１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。
【０１３２】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。他の実施形態では、化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。
【０１３３】
本明細書に開示される重水素化化合物は、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない、他の元素のあまり一般的ではない同位体も含み得る
【０１３４】
ある実施形態において、いかなる学説にも束縛されることなく、式１の化合物におけるＣ−Ｄ結合のすべてが、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝および放出されると仮定して、本明細書に開示される化合物は、患者を最大約０．０００００５％Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％ＤＨＯに曝露し得る。この量は、循環におけるＤ２ＯまたはＤＨＯの自然発生的なバックグラウンド濃度のごくわずかである。ある実施形態において、動物における毒性を引き起こすことが示されるＤ２Ｏの濃度は、本明細書に開示される重水素濃縮化合物により、最大限度の曝露よりもはるかに大きい。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される重水素濃縮化合物は、重水素の使用により、いかなる追加の毒性も引き起こさないはずである。
【０１３５】
一実施形態において、本明細書に開示される重水素化化合物は、実質的に最大耐量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ、有効量を減少させ、したがって、非機構関連の毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を減少させる一方で、対応する非同位体濃縮分子の有益な面を維持する。
【０１３６】
同位体水素は、取り込み速度があらかじめ定められた、重水素化試薬を用いる合成技術により、かつ／または取り込み速度が平衡条件により確定され、反応条件に応じて、非常にばらつきがあり得る交換技術により、本明細書に開示される化合物に導入することができる。三重水素または重水素を、既知の同位体含有量を有する三重水素化または重水素化試薬により、直接かつ特異的に挿入する合成技術は、高い三重水素または重水素存在量をもたらし得るが、必要とされる化学的性質により制限され得る。一方で、交換技術は、多くの場合、分子上の多くの位置にわたって分布する同位体により、より低い三重水素または重水素の取り込みをもたらし得る。
【０１３７】
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知の方法、およびその日常的な修正形態、ならびに／または本明細書の実施例の項に説明するものと同様の以下の手順、およびその日常的な修正形態、ならびに／またはＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，  ４０（１１），  １６８２−１６８９，  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２９（２０），  ３５０９−３５１６、およびＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９、およびこれらの中で引用される参考文献、およびその日常的な修正形態に見出される手順によって調製することができる。本明細書に開示される化合物は、以下のスキームおよびその日常的な修正形態のいずれかにおいて示されるように、調製することもできる。
【０１３８】
例えば、本明細書に開示される特定の化合物は、スキーム１に示すとおり、調製することができる。
スキーム１
【化５０】
2010523694.tif 000052
【０１３９】
５−アミノ−イソオキサゾール２を、無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、チオフェン−３−スルホニルクロリド３と反応させて、チオフェン−メチルエステルを得、次いでこれを水酸化ナトリウム等の塩基で処理して、チオフェン−カルボン酸４を得る。カテコール５を、昇温で、窒素等の不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン等の適切な溶媒中、炭酸セシウム等の塩基で処理して、ベンゾジオキソール６を得、次いでこれをエーテル等の適切な溶媒中、塩酸等の酸の存在下、および臭化テトラブチルアンモニウム等の触媒の存在下、ホルムアルデヒドで処理して、クロロメチル−ベンゾジオキソール７を得る。化合物４を、無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン等のカップリング試薬で処理して、ワインレブアミド中間体を作製し、次いでこれを無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、化合物５から形成されたグリニャール試薬と反応させて、式Ｉのチオフェン８を得る。
【０１４０】
重水素は、適切な重水素化中間体を使用することにより、スキーム１に示されるような合成手順に応じて、合成的に異なる位置に取り込まれ得る。例えば、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールを使用することができる。Ｒ６およびＲ７から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリドを使用することができる。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３０、およびＲ３１から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用することができる。これらの重水素化中間体は、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法、または本明細書の[実施例]の項に記載されるものと類似した手順、およびその日常的な修正形態に従って調製することができる。
【０１４１】
式Ｉの特定の化合物は、スキーム２に示すとおり調製することができる。
スキーム２
【化５１】
2010523694.tif 000053
【０１４２】
アミノ−ジメチルイソオキサゾール８を、無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、チオフェン−３−スルホニルクロリド９と反応させて、チオフェン−メチルエステル１０を得る。次いで化合物１０を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ブロモメチルメチルエーテル等のＮ−保護基（ＰＧ）と反応させて、保護されたメチルエステルチオフェン中間体を得、次いでこれをテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で処理して、保護されたチオフェンカルボン酸１１を得る。化合物１１を、クロロホルムおよびテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ピリジン等の触媒の存在下、塩化オキサリル等の塩素化剤と反応させて、チオフェンカルボン酸塩化物１２を得る。アニリン１３を、Ｗｕ，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２９（２０），  ３５０９−３５１６で開示される手順に従ってアセトフェノン１４に変換し、次いでこれを無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、化合物１１と反応させて、保護されたチオフェン中間体を得、次いでこれを昇温でメタノール等の適切な溶媒中、塩酸等の酸で処理することにより脱保護して、式Ｉのチオフェン１５を得る。
【０１４３】
重水素は、適切な重水素化中間体を使用することにより、スキーム２に示されるような合成手順に応じて、合成的に異なる位置に取り込まれ得る。例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールを使用することができる。Ｒ６およびＲ７から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリドを使用することができる。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５から選択される１つもしくは複数の位置で重水素を導入するには、対応する重水素置換を有する２−アミノ−３，５−ジメチルアセトフェノンを使用することができる。これらの重水素化中間体は、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法、または本明細書の[実施例]の項に記載されるものと類似した手順、およびその日常的な修正形態に従って調製することができる。
【０１４４】
好適なＮ−保護基を形成および除去するための例示的な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９に見出すことができる。好適なＮ−保護基には、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、またはｔ−ブチル基から選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。さらに、ヘテロアリールスルホンアミド−ＮＨ部分は、カルボン酸と同様の反応性を有し、したがって、カルボン酸を保護するために使用される方法は、本明細書に記載されるスルホンアミドの窒素ＮＨの保護に適用可能であり得る。好適なカルボン酸保護基を形成および除去するための例示的な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９に見出すことができる。
【０１４５】
本明細書に開示される化合物は、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐｐ．１１１９−１１９０に記載されるような、１つ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル面を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心、キラル軸、およびキラル面は、（Ｒ）または（Ｓ）構成であり得るか、あるいはその混合物であり得る。
【０１４６】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含む組成物を、特徴付けるための別の方法は、偏光ビームへの組成物の効果による。平面偏光ビームが、キラル化合物の溶液を通過する際、現れる偏光面は、元の面に対して回転する。この現象は、光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は、光学活性があるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーは、偏光ビームを一方向に回転させ、他方のエナンチオマーは、光ビームを反対方向に回転させる。偏光を時計回りに回転させるエナンチオマーは、（＋）エナンチオマーであり、偏光を反時計回りに回転させるエナンチオマーは、（−）エナンチオマーである。本明細書で開示される化合物の０％から１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含む組成物が、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１４７】
本明細書に開示される化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、本明細書で開示される化合物は、単一互変異性体、または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含む本明細書で開示される化合物において、プロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。当然、単一化合物は、２つ以上の異性を示し得るということになる。
【０１４８】
本明細書で開示される化合物は、単一エナンチオマーもしくは単一ジアステレオマー等、エナンチオマー的に純粋であり得るか、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマー混合物等の、立体異性体混合物であり得る。したがって、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、生体内でエピマー化される化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを、当業者は認識する。個々のエナンチオマーの調製／分離のための従来の技術は、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化に続いて分離を使用する、好適な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物の分割を含む。
【０１４９】
本明細書に開示される化合物が、酸性または塩基性部分を含む場合、それは、薬剤として許容される塩としても開示され得る（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９；および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，」  Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照）。
【０１５０】
薬剤として許容される塩の調製での使用に好適な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸，（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸，（＋）（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸，（＋）Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸を含むがこれらに限定されない。
【０１５１】
薬剤として許容される塩の調製で使用する好適な塩基には、水酸化マグネシウム物、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基、ならびにＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級、脂肪族および芳香族アミン等の有機塩基を含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の機能的誘導体であり、生体内で親化合物に容易に変換可能である、プロドラッグとしても設計され得る。プロドラッグは、場合によっては、親化合物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合が多い。例えば、親化合物が経口投与により生物学的に利用不可能なのに対して、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、様々な機構により親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，  ４，  ２２１−２９４；  Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７；  “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８７；  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，  ５，  ２６５−２８７；  Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９７，  ２７，  ２３５−２５６；  Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９９８，  １１，  ３４５−３６５；  Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６７１−６９６；  Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １８５−２１８，  ２０００；  Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９０，  １５，  １４３−５３；  Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １８３−２０９；  Ｂｒｏｗｎｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，  ２０，  １−１２；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ８６，  １−３９；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，  １７，  １７９−９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，  ８，  １−３８；  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １１５−１３０；  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，  １１２，  ３６０−３８１；  Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８３，  ７���，  ３２４−３２５；  Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９１，  ８７５−８７７；  Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ４，  ４９−５９；  Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｐｒｏｐ．  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，  １９７７，  ４０９−４２１；  Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９３，  ４５，  ８６６−９４；  Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  ２４１−２７３；  Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  １９８５，  ２９，  ４５５−７３；  Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １１７−１５１；  Ｔａｙｌｏｒ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １３１−１４８；  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，  ２，  １４８−１５５；  Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  ６３−８０；  Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  １９８９，  ２８，  ４９７−５０７を参照されたい。
【０１５３】
医薬組成物
１つ以上の薬剤として許容される賦形剤または担体と組み合わせて、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、活性成分として本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を、薬剤として許容される媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの混合物として、一つ以上の薬剤として許容される賦形剤または担体と併用して、本明細書で開示する。
【０１５４】
単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに本明細書で開示される１つ以上の放出制御賦形剤もしくは担体を含む、調節放出剤形の医薬組成物を、本明細書で開示する。好適な調節放出投与媒体は、親水性または疎水性マトリックス装置、水溶性剥離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透性装置、多微粒子装置、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５５】
さらに、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに腸溶性剤形で使用するための１つもしくは複数の放出制御賦形剤もしくは担体を含む、腸溶性剤形の医薬組成物を、本明細書で開示する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５６】
さらに、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに腸溶性剤形で使用するための１つもしくは複数の放出制御賦形剤または担体を含む、発泡性剤形の医薬組成物を、本明細書に開示する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１５７】
さらに、即時放出成分および少なくとも１つの遅延放出成分を有し、０．１から最大２４時間まで時間的に隔てられた、少なくとも２つの連続したパルスの形態で、化合物の不連続放出を生じさせることが可能な剤形の、医薬組成物が開示される。医薬組成物は、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに破壊可能な半透膜に対して、および膨潤性物質として好適である賦形剤もしくは担体等の、１つ以上の放出制御および非放出制御の賦形剤もしくは担体を含む。
【０１５８】
また、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにアルカリで部分的に中和され、カチオン交換容量と胃液耐性外層とを有する、胃液耐性高分子層材料を含む中間反応層に封入される、１つもしくは複数の薬剤として許容される賦形剤もしくは担体を含む、被検体への経口投与のための剤形の医薬組成物も本明細書で開示する。
【０１５９】
約０．１〜約１０００ｍｇ、約１〜約８００ｍｇ、約２〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇの本明細書に開示される１つもしくは複数の化合物を、経口投与のためのフィルムコーティング錠剤として含む、医薬組成物を本明細書に開示する。該医薬組成物は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、エデト酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム、ステアリン酸、アナターゼ二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、および医薬用タルクをさらに含む。
【０１６０】
本明細書で開示される医薬組成物は、単回投与用量形態または複数回投与用量形態で開示され得る。本明細書で使用される単回用量形態は、当技術分野において既知であるとおり、ヒトおよび動物被験体への投与に好適であり、個々にパッケージングされる、物理的に分離した単位を指す。各単回投与用量は、必要とされる医薬担体または賦形剤に関連して、所望の治療効果を生むために十分な所定の量の活性成分を含む。単回投与用量形態の例は、アンプル、注射器、ならびに個々にパッケージングされた錠剤およびカプセル剤を含む。単位用量形態は、その分割または倍数単位で投与され得る。複数回投与用量形態は、分離された単回投与用量形態で投与されるように、単一容器にパッケージングされる複数の同一の単回投与用量形態である。複数回投与用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。
【０１６１】
本明細書に開示される化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の本明細書に開示される化合物、１つもしくは複数の他の活性成分と併用して投与され得る。本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所投与用の様々な剤形で配合され得る。医薬組成物はまた、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出を含む調節放出製剤、ならびに胃貯留剤形として配合され得る。これらの剤形は、当業者に既知である従来の方法および技術により、調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ２００２；  Ｖｏｌ．  １２６を参照）。
【０１６２】
本明細書で開示される医薬組成物は、一度、または時間をおいて複数回、投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および病態により異なり、既知の試験プロトコルを使用して、または生体内または生体外テストまたは診断データからの外挿法により、実験的に確定され得ることが理解される。いかなる特定の個人に対しても、具体的な用法用量は、個々の必要性、および製剤の投与を管理または指導する個人の専門的な判断に従い、経時的に調製されるべきであることが、さらに理解される。
【０１６３】
患者の病態が改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、患者の疾病、疾患、または病態の症状を改善、または別様に抑制もしくは制限するために、慢性的に、すなわち患者の一生を含む長期間投与され得る。
【０１６４】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断により、化合物を継続的に投与、または特定期間、一時的に投与を中断し得る（すなわち、「休薬期間」）。
【０１６５】
患者の病態の改善が見られるようになれば、維持量が、必要に応じて投与される。その後に、投与の量もしくは頻度、または両方は、症状に応じて、改善された疾病、疾患、または病態が保持されるレベルまで減少し得る。しかしながら、患者は、いかなる症状の再発によっても、長期的な間欠的治療を必要とし得る。
【０１６６】
Ａ．経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体剤形で製剤化され得る。本明細書で使用される、経口投与は、口腔、舌、および舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、ピル、トローチ、ドロップ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、粒剤、原末、発泡性または非発泡性散剤または粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、限定するわけではないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移動抑制剤、甘味剤、および香料添加剤を含む、１つ以上の薬剤として許容される担体または賦形剤を含み得る。
【０１６７】
結合剤またはグラニュレーターは、圧縮後錠剤が確実に原型を保つように、錠剤に粘着性を与える。好適な結合剤またはグラニュレーターには、デンプン（コーンデンプン、ジャガイモデンプン、および予備ゼラチン化デンプン（例えばデンプン１５００）等）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、および乳糖等）、天然および合成ガム（アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッチゴム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツのアラボガラクタン、トラガント末、およびグアーガム等）、セルロース（エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等）、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等）、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書で開示される医薬組成物において、約５０から約９９重量％で存在し得る。
【０１６８】
好適な希釈剤には、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖が含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、口腔での咀嚼による崩壊を可能にする特性を、一部の圧縮錠剤に与え得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブルタブレットとして使用され得る。
【０１６９】
好適な崩壊剤には、寒天、ベントナイト、セルロース（メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等）、木からの生成物、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガム（グアーガムおよびビーガムＨＶ等）、シトラスパルプ、クロスカルメロース等の交差結合セルロース、クロスポビドン等の交差結合ポリマー、交差結合デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム等の微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン（コーンデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、および予備ゼラチン化デンプン等）、粘土、アライン、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類により異なり、当業者には容易に識別され得る。本明細書で開示される医薬組成物は、約０．５重量％から約１５重量％または約１重量％から約５重量％の崩壊剤を含み得る。
【０１７０】
好適な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、石松子、シリカまたはシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）等）、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で開示される医薬組成物は、約０．１重量％から約５重量％の潤滑剤を含み得る。
【０１７１】
好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベスト不使用タルクを含む。着色剤は、アルミナ白に懸濁している、認可された、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料および不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料のいずれか、および顔料レーキ、ならびにその混合物を含む。顔料レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性染料の吸着による化合物であり、可溶性形態の染料をもたらす。香料添加剤は、果物等の植物から抽出される天然香味料、ならびにペパーミントおよびメチルサリチル酸等の好ましい味を生成する化合物の合成混合物を含む。甘味剤は、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルタム等の人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤を含む。懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。防腐剤は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。乳剤に使用される非水溶液の例は、鉱油および綿実油を含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。
【０１７２】
同一の製剤においても、多くの担体および賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを、理解されたい。
【０１７３】
本明細書に開示される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、複数圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠剤として製剤化され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に対して耐性を有するが、腸内で溶解または崩壊し、それによって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされる、圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、砂糖コーティングにより包まれている圧縮錠剤であり、好ましくない味または臭いの隠蔽、および酸化からの錠剤の保護に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、砂糖コーティングと同一の一般的特性を与える。複数圧縮錠剤は、層錠、およびプレスコーティングまたはドライコーティング錠剤を含む、２つ以上の圧縮サイクルで製造される圧縮錠剤である。
【０１７４】
錠剤剤形は、粉末、結晶、または粒状形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書で開示される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製され得る。香料添加剤および甘味剤は、チュアブルタブレットおよびドロップの形成において特に有用である。
【０１７５】
本明細書に開示される医薬組成物は、軟または硬カプセル剤として製剤化することができ、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られるが、２つの部分から成り、１つが他方の上を滑るように移動し、それによって、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の、軟性球形シェルであり、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含み得る。好適な防腐剤は、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されているような防腐剤である。本明細書で開示される液体、半固体、および固体剤形は、カプセル剤に封入され得る。好適な液体および半固体剤形は、プロピレンカーボネート中の溶液および懸濁液、植物油、またはトリグリセリドを含む。そのような溶液を含むカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように調製することができる。カプセル剤は、当業者には既知であるように、活性成分の溶解を修正または持続させるために、コーティングすることができる。
【０１７６】
本明細書に開示される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で製剤化され得る。乳剤は、二相系であり、１つの液体が、別の液体全体に微小球の形態で分散し、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬剤として許容される非水性液体もしくは溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬剤として許容される懸濁化剤および防腐剤を含み得る。アルコール水溶液は、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセタール（「低」という用語は、１から６の炭素原子を有するアルキルを意味する）等の、薬学的に許容されるアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明、甘味、および含水アルコール溶液である。シロップは、糖類、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投薬のために簡便に測定されるように、十分な量の薬剤として許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０１７７】
他の有用な液体および半固体剤形は、本明細書で開示される活性成分、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含む剤形を含むが、これらに限定されず、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する。これらの剤形は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート等の１つ以上の抗酸化物質をさらに含み得る。
【０１７８】
また、経口投与用の本明細書に開示される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形態でも製剤化され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
【０１７９】
本明細書に開示される医薬組成物は、液体剤形に再構成されるために、非発泡性または発泡性粒剤および散剤として製剤化され得る。非発泡性粒剤および散剤に使用される、薬剤として許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性粒剤および散剤に使用される、薬剤として許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１８０】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてで使用され得る。
【０１８１】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として配合され得る。
【０１８２】
本明細書で開示される医薬組成物は、所望の治療効果を与えない他の活性成分と、またはドロトレコギンαおよびヒドロコルチゾン等の所望の効果を補足する物質と同時に配合され得る。
【０１８３】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所的または全身投与のために、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書で使用される、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与を含む。
【０１８４】
本明細書で開示される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体を含む、非経口投与に好適ないかなる剤形でも配合され得る。そのような剤形は、薬科学の当業者に既知である従来の方法に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。
【０１８５】
非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガス（ただし必ずしもこれらに限定されない）を含む、１つ以上の薬剤として許容される担体および賦形剤を含み得る。
【０１８６】
好適な水性媒体は、水、食塩水、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンガー注射液を含むが、これらに限定されない。非水性媒体は、植物性固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、ならびにヤシ油およびパーム核油の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むが、これらに限定されない。水混和性媒体は、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。
【０１８７】
好適な抗菌剤または防腐剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。好適な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびブドウ糖を含むが、これらに限定されない。好適な緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。好適な抗酸化物質は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質である。好適な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、それに限定されない。好適な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン、を含む、本明細書に記載される懸濁化剤および分散剤である。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載される乳化剤を含む。好適な金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤は、ＥＤＴＡを含むが、それに限定されない。好適なｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。好適なｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書で開示される医薬組成物は、単回または複数投与用に配合され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、または注射器にパッケージングされる。複数投与の非経口製剤は、静菌または静真菌濃度で抗菌剤を含まなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野において既知であり、実践されているように、滅菌でなければならない。
【０１８９】
一実施形態において、該医薬組成物は、即使用可能な滅菌溶液として製剤化される。他の実施形態では、該医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性生成物として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌懸濁液として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、滅菌乾燥不溶性生成物として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌乳剤として製剤化される。
【０１９０】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として配合され得る。
【０１９１】
医薬組成物は、埋め込みデポ剤としての投与用に、懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として配合され得る。一実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、固体内部マトリックスに分散され、それは、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分が拡散することを可能にする高分子の外膜により包囲される。
【０１９２】
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、交差結合ポリビニルアルコール、および交差結合された、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
【０１９３】
好適な高分子の外膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンでの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０１９４】
Ｃ．局所投与
本明細書で開示される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される、局所投与は、経皮（皮内）、結膜、角膜内、眼内、経眼、経耳、経皮、経鼻、膣内、経尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０１９５】
本明細書で開示される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチを含む、局所的または全身的な効果のための局所投与に好適ないかなる剤形でも配合され得る。本明細書で開示される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびそれらの混合物も含み得る。
【０１９６】
本明細書で開示される局所製剤での使用に好適な、薬剤として許容される担体および賦形剤は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むが、これらに限定されない。
【０１９７】
また、医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、ならびにＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の極微針もしくは無針注射により、局所的に投与され得る。
【０１９８】
本明細書に開示される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で製剤化され得る。好適な軟膏媒体には、油性または炭化水素媒体（豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリン等を含む）、乳化可能もしくは吸収媒体（親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および脱水ラノリン等）、親水性軟膏等の水除去性媒体、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかの乳剤媒体（セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む）が含まれる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。これらの媒体は、皮膚軟化剤であるが、概して、抗酸化物質および防腐剤の添加を必要とする。
【０１９９】
好適なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリーム媒体は、水洗性であり得、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、概してワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから成る。水相は、必ずしもそうではないが通常、体積で油相を上回り、概して保湿剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン、陰イオン、陽イオン、または両性界面活性剤であり得る。
【０２００】
ゲルは、半固体、懸濁系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤は、交差結合されたアクリル酸ポリマー（カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等）、親水性ポリマー（ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等）、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等）、ガム（トラガカントおよびキサンタンゴム等）、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンを含む。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合、および／または撹拌により分散され得る。
【０２０１】
本明細書で開示される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、散剤、包帯剤、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、または浣腸の形態で、経直腸的、尿道的、膣内的、または膣周囲的に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に説明される従来のプロセスを使用して製造することができる。
【０２０２】
肛門、尿道、膣座剤は、身体開口部へ挿入するための固形物であり、通常の温度で固体であるが、開口部内で活性成分を放出するために、体温で融解または軟化する。直腸および膣座剤で用いられる薬剤として許容される担体は、本明細書で開示される医薬組成物と配合される際、体温に近い融点を生成する硬化剤等の基剤または媒体、ならびに亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質を含む。好適な媒体は、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄ろう、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル、グリセリンゼラチンを含むが、これらに限定されない。様々な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮方法または成形により調製され得る。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２ｇから約３ｇである。
【０２０３】
本明細書で開示される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用散剤、ゲル、眼内挿入、および移植の形態で、経眼的に投与され得る。
【０２０４】
本明細書で開示される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入により投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、または単独の、もしくは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な噴射剤と併用したネブライザーを使用した送達のために、エアロゾルまたは溶液の形態で製剤化され得る。医薬組成物は、単独の、または乳糖もしくはリン脂質等の不活性担体と併用した吸入用乾燥粉末、および鼻ドロップとしても提供され得る。鼻腔内使用のために、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
【０２０５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーでの使用のための溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書に開示される活性成分の放出を分散、可溶化、または持続させるために好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、および／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むように配合され得る。
【０２０６】
本明細書で開示される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下等の、吸入による送達に好適なサイズまで微粉化され得る。そのような粒径の粒子は、当業者に既知であるスパイラルジェットミリング、フルイドベッドジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥等の粉砕方法を使用して調製され得る。
【０２０７】
インヘイラーまたは吸入器での使用のためのカプセル剤、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書で開示される医薬組成物の混合粉体、乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤を含むように配合され得る。乳糖は、無水であり得るか、または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤または担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与のための本明細書で開示される医薬組成物は、メントールおよびレボメントール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含み得る。
【０２０８】
局所投与用の本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む、即時または調節放出になるように配合され得る。
【０２０９】
Ｄ．調節放出
本明細書で開示される医薬組成物は、調節放出剤形として配合され得る。本明細書で使用される「調節放出」という用語は、活性成分の放出速度または位置が、同一の経路で投与される場合、即時の剤形とは異なる剤形を意味する。調節放出剤形は、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出、ならびに胃貯留剤形を含む。調節放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびそれらの組み合わせを（ただし必ずしもこれらに限定されない）含む、当業者に既知である様々な調節放出装置および方法を使用して調製され得る。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒径およびポリモルフォリズムを変化させることにより調節され得る。
【０２１０】
調製放出の例には、米国特許番号第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
１．マトリックス制御放出装置
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、当業者に既知であるマトリックス制御放出装置を使用して加工され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｖｏｌ．  ２，  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  １９９９を参照）。
【０２１２】
一実施形態において、調節放出製剤における本明細書に開示される医薬組成物は、浸食性マトリックス装置を使用して配合され、合成ポリマーを含む水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマー、ならびに多糖類およびタンパク質等の自然発生的なポリマーおよび誘導体である。
【０２１３】
浸食性マトリックスの形成に有用な材料には、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン、寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーゴム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン、デキストリンおよびマルトデキストリン等のデンプン、ペクチン等の親水性コロイド、レシチン等のフォスファチド、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース誘導体（エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸、ならびに他のアクリル酸誘導体（ブチルメタクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩、エチルメタクリル酸塩、エチルアクリル酸塩、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、および（トリメチルアミノエチル）塩化メタクリル酸塩のホモポリマーおよびコポリマー等）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
さらなる実施形態では、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置で配合され得る。活性成分は、不活性マトリックス内で溶解または分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを通じた拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に好適な材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを有する塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー等の不溶性プラスチック、ならびにエチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン、および交差結合部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー、ならびにカルナバワックス、微結晶ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物を含むがこれらに限定されない。
【０２１５】
マトリックス制御放出システムにおいて、所望の放出速度は、例えば、用いられるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／または活性成分の粒径、ポリマーに対する活性成分の比、および組成物中の他の賦形剤または担体を介して、制御され得る。
【０２１６】
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、直接圧縮法、圧縮法が後続する乾式または湿式造粒法、圧縮法が後続する溶融造粒法を含む、当業者に既知の方法により調製され得る。
【０２１７】
２．浸透圧制御放出装置
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出装置を使用して加工され得る。概して、そのような装置は、（ａ）活性成分を含むコア、および（ｂ）コアを封入する、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜の、少なくとも２つの構成要素を有する。半透膜は、送達ポートを通じた押し出しにより薬物放出をもたらすために、使用中の水性環境からのコアへの水侵入を制御する。
【０２１８】
活性成分に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を生成する、浸透圧薬剤を任意に含む。浸透圧薬剤の１種類である、水膨潤性親水性ポリマーは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれるが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、交差結合されたＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む親性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【０２１９】
もう一方の部類の浸透圧薬剤は、オスモゲンであり、周囲のコーティングのバリアぜ全体の浸透圧勾配に影響を与えるために、水を吸収することが可能である。好適なオスモゲンとしては、無機塩（硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム，塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等）、糖類（ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等）、有機酸（アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等）、尿素、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
活性成分が剤形から初期に送達される速度に影響を与えるように、異なる溶解速度の浸透圧薬剤を用いることができる。所望の治療効果を迅速に生むために、初めの数時間のより速い送達、かつ長時間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持するために、残量の段階的および継続的放出を提供するために、例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の非晶質糖類を使用することができる。この場合、活性成分は、代謝および排出される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０２２１】
コアは、剤形の性能を強化するために、または安定性および処理を促進するために、本明細書に記載されているような、多種多様な他の賦形剤および担体も含み得る。
【０２２２】
半透膜の形成に有用な材料は、生理的に適切なｐＨで透水性および不水溶性であるか、あるいは架橋結合等の化学的変化により不水溶性にされやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。コーティングの形成に有用な、好適なポリマーの例は、可塑化、非可塑化、および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸塩、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡメチルスルホン酸、ＣＡブチルスルホン酸、ＣＡｐ−トルエンスルホン酸、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニル酢酸塩、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸ならびにエステルおよびポリ−（メタクリル）酸、ならびにそのエステルおよびコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスを含む。
【０２２３】
半透膜は、疎水性細孔膜であり得て、米国特許第５，７９８，１１９号で開示されるように、孔は、実質的にガスで充填され、水媒体により湿潤されないが、水蒸気に対して透過性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、通常は、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックス等の疎水性ポリマーから成る。
【０２２４】
半透膜上の送達ポートは、機械またはレーザー穿孔によりコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料の栓の浸食により、またはコア中のくぼみを覆う膜のより薄い部分の破裂により、原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。
【０２２５】
放出される活性成分の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび孔隙率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置を介して、実質的に調節され得る。
【０２２６】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるような、追加の従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。
【０２２７】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に既知である従来の方法および技術により、調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；  Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，  ３５，  １−２１；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，  ２６，  ６９５−７０８；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，  ７９，  ７−２７を参照）。
【０２２８】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として配合され、活性成分および他の薬剤として許容される賦形剤を含むコアをコーティングする、非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開公報第ＷＯ２００２／１７９１８号を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびディップコーティング法を含む、当業者に既知である従来の方法および技術に従い、調製され得る。
【０２２９】
ある実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として配合され、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬剤として許容される賦形剤を含むコアをコーティングする、浸透圧膜を含む。
【０２３０】
３．多粒子制御放出装置
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、多粒子制御放出装置により加工することができ、直径が約１０μｍから約３ｍｍ、約５０μｍから約２．５ｍｍ、または約１００μｍから約１ｍｍの範囲の、非常の多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラ圧縮、溶融凝固を含む、当業者に既知のプロセスにより、およびスプレーコーティングシードコアにより作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照されたい。
【０２３１】
本明細書に記載される他の賦形剤または担体は、多微粒子の処理および形成に役立つように、医薬組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体多粒子装置を構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマー等の様々なフィルム形成材料によりコーティングされ得る。多微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに処理され得る。
【０２３２】
４．標的送達
また、本明細書で開示される医薬組成物は、リポソーム、再密封赤血球、および抗体による送達系を含む、治療される被検体の特定組織、受容器官、または体の他の部位を標的とするように配合され得る。実施例は、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
使用方法
エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法を開示し、かかる疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２３４】
エンドセリン媒介疾患としては、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含まれるが、これらに限定されない。エンドセリン媒介疾患はまた、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤等の薬剤による治療に起因し、エンドセリンレベルを上昇させる、病態も含む。
【０２３５】
また、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む１つもしくは複数のエンドセリン受容体に関連する疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与することにより、かかる疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法も開示する。
【０２３６】
さらに、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む１つもしくは複数のエンドセリン受容体の調節に応じて、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、かかる疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む、方法も開示する。
【０２３７】
さらに、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む、１つもしくは複数のエンドセリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を、本明細書に開示される化合物、または薬剤として許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグのうちの１つもしくは複数と接触させるステップを含む、方法を本明細書に開示する。一実施形態において、該受容体は、細胞によって発現する。
【０２３８】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有すると疑われるヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、もしくはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２３９】
限定されないが、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる任意の疾患を含む疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、あるいは該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法であって、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを被験体に投与するステップを含み、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾病の治療中に該化合物の血漿中濃度またはその代謝物における個人間の変動の減少に影響を及ぼす、方法を本明細書に開示する。
【０２４０】
ある実施形態において、式１の化合物もしくはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％を超えて減少する。
【０２４１】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない疾患を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、該化合物の平均血漿中濃度の増加、もしくは投与単位あたりの該化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿中濃度の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２４２】
ある実施形態において、式１の化合物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％を超えて増加する。
【０２４３】
ある実施形態において、式１の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％を超えて減少する。
【０２４４】
本明細書に開示される化合物、またはその代謝物の血漿中濃度は、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，  １９，  １９４３−１９５０）により開示される方法を使用して、測定することができる。
【０２４５】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を有する、または有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、該疾患の治療中、被験体において、少なくとも１つのチトクロームＰ４５０もしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害、および／またはこれによる代謝の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２４６】
哺乳動物被検体におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１を含むが、これらに限定されない。
【０２４７】
哺乳動物被検体におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例は、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢを含むが、これらに限定されない。
【０２４８】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物による、チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％を超える。
【０２４９】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏらの方法により測定される（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４９，  ３４３−３５１）。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒらの方法により測定される（Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７）。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋらの方法により測定される（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９８，  ３１，  １８７−１９２）。
【０２５０】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／もしくはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾病の治療中に、被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームを介した代謝の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書に開示する。
【０２５１】
哺乳動物被検体における多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されない。
【０２５２】
ある実施形態において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、本明細書に開示される化合物の代謝の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％を超える。
【０２５３】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例９に記載される方法により測定される。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例１０、１１、および１２に記載される方法により測定される。
【０２５４】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を有する、または有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも１つの統計的に有意に改善された疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントに影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書に開示する。
【０２５５】
統計的に有意に改善された疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントの例としては、統計的に有意な平均血圧の減少、平均拡張期血圧の減少、平均収縮期血圧の減少、肺動脈圧の減少、生存率の増加、ならびに肝毒性に関する治療指数の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有すると疑われるヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、臨床効果の改善に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。改善された臨床的利点の例としては、臨床的利点の維持、統計的に有意な平均血圧の減少、平均拡張期血圧の減少、平均収縮期血圧の減少、肺動脈圧の減少、生存率の増加、ならびに肝毒性に関する治療指数の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない疾患を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、主な臨床的利点（平均血圧、平均拡張期血圧、収縮期血圧、および肺動脈圧の統計的に有意な異常の非存在、ならびに生存率の増加の維持、および／または肝毒性の非存在の維持を含む）としての、異常な心臓パラメータの再発予防に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２５８】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有することが疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、いかなる診断用肝胆機能エンドポイントの悪化を低減もしくは排除しつつ、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患に限定されない疾患の治療を可能にするように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２５９】
診断用肝胆機能エンドポイントの例は、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比，血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質を含むが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントを、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９で与えられているような、規定の正常値と比較する。これらのアッセイは、標準的なプロトコルに従い、正式に認可を受けた実験所により実行される。
【０２６０】
治療される疾病、疾患、または症状、および被検体の病態に応じて、本明細書に提供される式１の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、膣内、肛門、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与ルートにより投与され得、単独で、または各投与ルートに適切な、薬剤として許容される担体、アジュバント、および媒体と併せて好適な投与単位で製剤化され得る。
【０２６１】
用量は、１日に適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量の形態であり得る。用量またはサブ用量は、投与単位当たり、約０．１から約５００ミリグラム、約０．１から約２００ミリグラム、約０．５から約１００ミリグラムの活性成分を含む、投与単位の形態で投与され得て、患者の病態が必要とする場合は、用量は、代替手段として、持続注入として投与され得る。
【０２６２】
ある実施形態において、適切な投与量レベルは、１日当たりの患者の体重ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、単位または複数用量で投与される。好適な投与量レベルは、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、０．００５から０．０５、０．０５から０．５または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【０２６３】
併用療法
本明細書に開示される化合物はまた、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、分娩異常、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の分娩管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患、および／またはエンドセリンレベルを上昇させる、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤等の薬剤による治療に起因する疾患を含むが、これらに限定されない、本明細書に開示される化合物が有用である疾患の１つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは改善に有用な他の薬剤と組み合わせる、または併用され得る。
【０２６４】
そのような他の薬剤、または薬物は、その一般的に使用される経路および量で、本明細書に開示されるアミン塩と同時に、または連続して投与され得る。本明細書に開示される化合物が、１つもしくは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示される化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を、用いることができるが必須ではない。したがって、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０２６５】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む、１つもしくは複数のエンドセリン受容体の活性を調節することが知られている１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせることができる。他のエンドセリン拮抗薬の限定されない例としては、米国特許第６，８５２，７４５号、第６，６８６，３８２号、第６，６８３，１０３号、第６，４３２，９９４号、第６，２４８，７６７号、第５，９６２，４９０号、第５，７８３，７０５号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１８２１号、および第５，５１４，６９１号に説明されるものが挙げられる。
【０２６６】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ボセンタン、シクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−ｌｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＥ−１８２５７Ｂ）、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）（米国特許第５，１１４，９１８号および欧州特許第Ａ１  ０  ４３６  １８９号）等のＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド、ならびに例えば、米国特許第６，９５３，７８０号、第６，９４６，４８１号、第６，６８６，３８２号、第６，６８３，１０３号、第６，８５２，７４５号、第６，８３５，７４１号、第６，６７３，８２４号、第６，６７０，３６７号、第６，６７０，３６２号、第６，４３２，９９４号、第６，２４８，７６７号、第５，９６２，４９０号、第５，７８３，７０５号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１８２１号、第５，５１４，６９１号、第５，３５２，８００号、第５，３５２，６５９号、第５，３３４，５９８号、第５，２４８，８０７号、第５，２４０，９１０号、第５，１９８，５４８号、第５，１８７，１９５号、および第５，０８２，８３８号に特定される、他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡ拮抗薬を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の１つもしくは複数のエンドセリン拮抗薬と組み合わせることができる。
【０２６７】
これらの既知のエンドセリン拮抗薬はまた、他の環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミドを含む（加国特許出願第２，０６７，２８８号および第２，０７１，１９３号、欧州特許第Ａ１  ０  ５６９  １９３号、欧州特許第Ａ１  ０  ５５８  ２５８号、欧州特許第Ａ１  ０  ４３６  １８９号、米国特許第５，６１２，３５９号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１，８２１号、第５，５１４，６９６号、第５，５１４，６９１号、第５，４６４，８５３号、第５，３７８，７１５号、第５，２７０，３１３号、第５，２０８，２４３号、国際公開公報第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開公報第ＷＯ９７／２７９７９号、国際公開公報第ＷＯ９３／０８７９９号、Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９１，  ４４，  １３４８−１３５６；  Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  ７４−８；  Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  ２１３９−２１４２；  Ｃｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９３，  ３，  １５４−１６２；  Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  １０４１−１０４６；  Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  １０２９−１０４０；  Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９２，  ３０５，  ４１−４４；  欧州特許第Ａ１  ０  ４９６  ４５２号；  Ｃｌｏｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，  ３６５，  ７５９−７６１；  Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９９３，  ５２，  ７１７−７２４；  およびＢｅｎｉｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  １９９３，  ４４，  ４４０−４４４）。
【０２６８】
追加の既知のエンドセリン拮抗薬には、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，０８０，７７４号、第５，７８０，４７３号、第５，５４３，５２１号、第５，９６５，７３２号、第５，５７１，８２１号、第５，５５９，１０５号、第５，５４１，１８６号、第５，４８２，９６０号、第５，４２０，１２３号、第５，３８９，６２０号、第５，２９２，７４０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開公報第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開公報第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開公報第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開公報第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開公報第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開公報第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開公報第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開公報第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開公報第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開公報第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開公報第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開公報第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開公報第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開公報第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開公報第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開公報第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開公報第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開公報第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開公報第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開公報第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開公報第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開公報第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開公報第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開公報第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開公報第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開公報第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開公報第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開公報第ＷＯ９３／０８７９９号に説明されるものが含まれる。
【０２６９】
また、これらの既知のエンドセリン拮抗薬には、ＢＱ−１２３（Ｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９２，  ５０，  ２４７−２５５）、ＰＤ  １５６７０７（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９５，  ２７３，  １４１０−１４１７）、Ｌ−７５４，１４２（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９５，  ２７５，  １５１８−１５２６）、ＳＢ  ２０９６７０（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９４，  ９１，  ８０５２−８０５６）、ＳＢ  ２１７２４２（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７６，  ６０９−６１５）、Ａ−１２７７２２（Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７６，  ４７３−４８１）、ＴＡＫ−０４４（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７９，  ６７５−６８５  （１９９６）も含まれる。
【０２７０】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物には、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド、およびトルセミド等）、チアジド利尿薬（クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アミロリド、およびスピロノラクトン等）、長時間作用型硝酸塩（三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、およびモルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール等）、β遮断薬（アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、およびカルベジロール等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、およびパーヘキシリン等）、レニン阻害剤（アリスキレン、レミキレン等）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリル等）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン等）、ならびにアルドステロン拮抗薬（スピロノラクトンおよびエプレレノン等）が含まれるが、これらに限定されない、鬱血性心不全の治療に使用される、他の化合物と組み合わせることができる。
【０２７１】
本明細書に開示される化合物はまた、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、イフェトロバン等のトロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、ヒルジン等のトロンビン阻害剤、ＰＤＧＦ活性のモジュレータ等の成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、ならびにアスピリン等の抗血小板剤、ワルファリン等の抗凝血剤、エノキサパリン等の低分子量ヘパリン、ＶＩＩａ因子因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、オマパトリラトおよびゲモパリラト等のバソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる）等のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、クエストラン等の胆汁酸捕捉剤、ナイアシン、ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、アルファ−アドレナリン作動薬、カルベジロールおよびメトプロロール等のベータ−アドレナリン作動薬、抗不整脈剤、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン等の利尿薬、組織プラズミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニゾール結合（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラズミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲガンマ作用薬等の抗糖尿病剤、スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進因子、ａＰ２阻害剤、アスピリンおよびイブプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）、葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗薬、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬、ならびに酢酸オクトレオチド等のホルモン剤、エクチナサイジン等の微小管破壊剤、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエポシロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来の生成物、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ならびにシクロスポリン、プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド、アザチオプリンおよびシクロフォスファミド等の細胞毒性薬、テニダップ等のＴＮＦアルファ阻害剤、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミド等の抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等の白金配位複合体等の種々の薬剤を含むが、これらに限定されない、他の部類の化合物と併用投与することもできる。
【０２７２】
これらの他の治療薬は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示される、または当業者により別様に決定される量で、使用することができる。
【０２７３】
キット／製造品
本明細書に記載される治療用途で用いるために、キットおよび製造品もまた、本明細書に記載される。そのようなキットは、バイアル、チューブ等の１つ以上の容器を受容するように区分化されるキャリア、パッケージ、または容器を備え得て、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法で使用される、個々の要素の１つを備える。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。
【０２７４】
例えば、容器は、任意に本明細書に開示されるような別の薬剤との組成物において、または組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含み得る。容器は、滅菌アクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する、識別記述もしくはラベル、または説明書を有する化合物を任意に含む。
【０２７５】
キットは、典型的には１つ以上の追加の容器を備え、それぞれは、本明細書に記載される化合物の使用に対する、商業的および使用者の観点から望ましい、様々な材料の１つ以上を含む（任意に高濃度での試薬、および／または装置等）。そのような材料の限定されない例には、緩衝液、希釈剤、濾過器、針、注射器、キャリア、パッケージ、容器、内容および／または使用説明を記載するバイアルおよび／またはチューブラベル、ならびに使用説明の記載された添付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれる。
【０２７６】
ラベルは、容器上にあり得るか、または容器に付随し得る。ラベルを形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に添付、成形、またはエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり得て、例えば添付文書等、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随し得る。ラベルは、内容物が、特定治療用途に使用されるものとすることを示すために使用され得る。ラベルは、本明細書に記載される方法において等の、内容物の用法も示し得る。これらの他の治療薬は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示される、または当業者により別様に決定される量で、使用することができる。
【０２７７】
以下の実施例によって、本発明をさらに例証する。
【実施例】
【０２７８】
実施例１
２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
【化５２】
2010523694.tif 000054
ステップ１
【化５３】
2010523694.tif 000055
【０２７９】
５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール：  約０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中の５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、その後約２時間周囲温度に維持した。混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。標準的な抽出処理後、残渣物をヘキサンで洗浄し、生成物５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（０．５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
【化５４】
2010523694.tif 000056
【０２８０】
３−（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸：約０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４５８ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を約１０分間撹拌し、２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリド（１．９５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約４時間周囲温度に維持した。次いで混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。次いで沈殿物を１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、周囲温度で約１時間撹拌した。２Ｎの塩酸で約ｐＨ２に酸性化した後、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、黄色粉末として所望の生成物３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（１．２ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝３２３（ＭＨ）＋。
ステップ３
【化５５】
2010523694.tif 000057
【０２８１】
５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：  ４−メチルカテコール（１５ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の炭酸セシウム（５０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を真空下に置き、窒素で３回パージした。周囲温度でジクロロメタン（１５．４ｇ、１８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を約１１０℃で約２時間加熱した。周囲温度に冷却後、水（５００ｍＬ）で反応を停止し、エーテル−ペンタン（１：１比、３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物（５０ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７１−６．５９（ｍ，３Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝１３６（ＭＨ）＋。
ステップ４
【化５６】
2010523694.tif 000058
【０２８２】
５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：約０℃で、５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（５００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、０．７ｍＬ）を、ジクロロメタン（６．８ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ）、および濃塩酸（６．５ｍＬ）の混合物に順次添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで約４時間周囲温度に維持した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。標準的な抽出処理後、得られた固体残渣物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に加熱し、不溶物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、所望の生成物（４２０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化５７】
2010523694.tif 000059
【０２８３】
２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：１，１−カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（９００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で約１５分間撹拌し、その後イミダゾール（３８０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）で順次処理した。撹拌を継続しながら、混合物を約４時間周囲温度に維持した。溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣物をトルエンで処理し、再濃縮した。得られた赤色油を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却し、その後テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−クロロメチル−６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（８２６ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬で処理した。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで約２時間周囲温度に維持した。約０℃で、反応混合物の反応を濃塩酸（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物で停止した。混合物を約０℃で約１０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水性残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。粗生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離し、分取用ＴＬＣで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：１で溶出）、黄色固体として、２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）アミド（１５０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，３Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０２８４】
実施例２
ｄ２−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
【化５８】
2010523694.tif 000060
ステップ１
【化５９】
2010523694.tif 000061
【０２８５】
５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール：表題化合物を、実施例１のステップ１に記載される手順に従って、作製した。
ステップ２
【化６０】
2010523694.tif 000062
【０２８６】
３−（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸：表題化合物を、実施例１のステップ２に記載される手順に従って、作製した。
ステップ３
【化６１】
2010523694.tif 000063
【０２８７】
ｄ２−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：  ４−メチルカテコール（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を真空下に置き、窒素で３回パージした。次いで、ｄ２−ジクロロメタン（３．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を約１１０℃で約２時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水（４００ｍＬ）とエーテル−ペンタン（１：１比、６００ｍＬ）とに分割した。有機層を抽出し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望の生成物（２ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７１−６．５９（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
【化６２】
2010523694.tif 000064
【０２８８】
ｄ２−５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：約０℃で、ｄ２−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、４ｍＬ）を、ジクロロメタン（２６ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３２０ｍｇ）、および濃塩酸（２６ｍＬ）の混合物に順次添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで４時間周囲温度に維持した。標準的な抽出処理後、得られた固体残渣物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に加熱し、不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物（２ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝１８４（ＭＨ）＋。
ステップ５
【化６３】
2010523694.tif 000065
【０２８９】
ｄ２−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：  １，１’−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（４００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で約１５分間撹拌し、その後イミダゾール（１６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で順次処理した。撹拌を継続しながら、混合物を約４時間周囲温度に維持した。溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣物をトルエン（３０ｍＬ）で処理し、再濃縮した。得られた赤色油を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で約０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｄ２−５−クロロメチル−６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（８２６ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬で処理した。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで約２時間周囲温度に維持した。約０℃で、反応混合物の反応を濃塩酸（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物で停止した。約０℃で約１０分間撹拌を継続後、反応混合物を真空中で濃縮した。水性残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。粗生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離し、分取用ＴＬＣで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：１で溶出）、黄色固体として、ｄ２−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）アミド（１２０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ純度：９５％。
【０２９０】
実施例３
ｄ３−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
【化６４】
2010523694.tif 000066
ステップ１
【化６５】
2010523694.tif 000067
【０２９１】
５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール：表題化合物を、実施例１のステップ１に記載される手順に従って、作製した。
ステップ２
【化６６】
2010523694.tif 000068
【０２９２】
３−（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸：表題化合物を、実施例１のステップ２に記載される手順に従って、作製した。
ステップ３
【化６７】
2010523694.tif 000069
【０２９３】
ｄ３−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１．２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（２５１ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（３７６ｍｇ）、および重水（５ｍＬ）の混合物を、約１３５℃で約４８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ペンタン（３ラ５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空中で除去し、生成物ｄ３−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７２−６．６０（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４
【化６８】
2010523694.tif 000070
【０２９４】
ｄ３−５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：約０℃で、ｄ３−５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（９００ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１６０ｍｇ）、および濃塩酸（１３ｍＬ）の混合物に順次添加した。撹拌を継続しながら、得られた混合物を約１時間約０℃に、次いで約４時間周囲温度に維持した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。標準的な抽出処理後、固体残渣物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に加熱し、不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物（８００ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５
【化６９】
2010523694.tif 000071
【０２９５】
ｄ３−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：  １，１’−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（４００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約１５分間周囲温度に維持し、イミダゾール（１６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を約４時間周囲温度に維持した。溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣物をトルエン（２０ｍＬ）で処理し、再濃縮した。得られた赤色油を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｄ３−５−クロロメチル−６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（８２６ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬で処理した。撹拌を継続しながら、反応混合物を約１時間約０℃に、次いで約２時間周囲温度に維持した。約０℃で、反応混合物の反応を濃塩酸（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物で停止した。約０℃で約１０分間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。水性残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。粗生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離し、分取用ＴＬＣで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：  ＭｅＯＨ＝７：１で溶出）、黄色固体として、ｄ３−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）アミド（４０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，３Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５８（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０２９６】
実施例４
ｄ５−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
【化７０】
2010523694.tif 000072
ステップ１
【化７１】
2010523694.tif 000073
【０２９７】
５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール：表題化合物を、実施例１のステップ１に記載される手順に従って、作製した。
ステップ２
【化７２】
2010523694.tif 000074
【０２９８】
３−（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸：表題化合物を、実施例１のステップ２に記載される手順に従って、作製した。
ステップ３
【化７３】
2010523694.tif 000075
【０２９９】
ｄ２−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：表題化合物を、実施例２のステップ３に記載される手順に従って、作製した。
ステップ４
【化７４】
2010523694.tif 000076
【０３００】
ｄ５−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：  ｄ２−５−メチルベンゾ［ｄ］−［１，３］ジオキソール（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（８００ｍｇ）、および重水（１０ｍＬ）の混合物を、約１３５℃で約４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ペンタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空中で除去し、生成物ｄ５−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８００ｍｇ、３０％）を得、これをさらに精製を行わずに次の反応に直接使用した。
ステップ５
【化７５】
2010523694.tif 000077
【０３０１】
ｄ５−５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：  約０℃で、ｄ５−５−メチルベンゾ［ｄ］−［１，３］ジオキソール（８００ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１２０ｍｇ）、および濃塩酸（５ｍＬ）の混合物に順次添加した。撹拌を継続しながら、得られた混合物を約１時間約０℃に、次いで約４時間周囲温度に維持した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。標準的な抽出処理後、得られた固体をヘキサン（１００ｍＬ）と共に加熱し、不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物（７８０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ６
【化７６】
2010523694.tif 000078
【０３０２】
ｄ５−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：１，１−カルボニルジイミダゾール（１８．８ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。撹拌を継続しながら、混合物を約１５分間周囲温度に維持し、イミダゾール（１２６ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を約４時間周囲温度に維持した。溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣物をトルエンで処理し、再濃縮した。得られた赤色油を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｄ５−５−クロロメチル−６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（７５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（８００ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬で処理した。撹拌を継続しながら、反応混合物を約１時間約０℃に、次いで約２時間周囲温度に維持した。約０℃で、反応混合物の反応を濃塩酸（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物で停止した。約０℃で約１０分間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。水性残渣物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）とに分割した。粗生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離し、分取用ＴＬＣで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝７：１で溶出）、黄色固体として、ｄ５−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）アミド（９０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４６０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０３０３】
実施例６
ｄ１１−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
【化７７】
2010523694.tif 000079
ステップ１
【化７８】
2010523694.tif 000080
【０３０４】
ｄ３−５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール：重水（４０ｍＬ）中の５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（１０ｍｍｏｌ、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｃｉｔｙ，  ＮＪ）および炭素上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ）の混合物を、約２分間窒素流で混合物を泡立たせることにより脱気する。ギ酸ナトリウム（４００ｍｇ）を添加し、容器を密封して５〜４８時間反応物を８０〜１６０℃に加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物ｄ３−５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールを得る。
ステップ２
【化７９】
2010523694.tif 000081
【０３０５】
ｄ３−３−（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，  ４０（１１），  １６８２−１６８９のとおりに行われる。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、約０℃の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、ｄ３−５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を約１０分間撹拌し、２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリド（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ）を滴下して添加する。反応物を周囲温度で約４時間撹拌し、ヘキサン（６０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿物を１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解し、周囲温度で約１時間撹拌する。２Ｎの塩酸で約ｐＨ２に酸性化した後、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色粉末として表題化合物を得る。
ステップ３
【化８０】
2010523694.tif 000082
【０３０６】
ｄ３−５−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール：ｄ３−４−メチルカテコール（２３．９ｍｍｏｌ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１１．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物を取り除き、窒素で３回フラッシュする。ｄ２−ジクロロメタン（２．２９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、９９．９％Ｄ）を周囲温度で添加し、反応混合物を約１１０℃で約２時間加熱し、周囲温度に冷却し、水とエーテル−ペンタンにと分割する。表題生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離する。
ステップ４
【化８１】
2010523694.tif 000083
【０３０７】
ｄ５−５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，  ４０（１１），  １６９０−１６９７のとおり行われる。約０℃で、ｄ５−５−メチルベンゾ［ｄ］−［１，３］ジオキソール（８１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３０％、２０ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を、エーテル（１００ｍＬ）および濃塩酸（１００ｍＬ）の混合物に順次添加する。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで約４時間周囲温度に維持する。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈する。標準的な抽出処理後、固体残渣物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に加熱し、不溶物を濾過により除去する。濾液を濃縮し、白色固体として、ｄ５−５−メチルベンゾ［ｄ］−［１，３］ジオキソールおよびｄ５−５−（クロロメチル）−６−メチルベンゾ−［ｄ］［１，３］ジオキソール（７：３）の混合物を得る。
ステップ５
【化８２】
2010523694.tif 000084
【０３０８】
ｄ８−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，  ４０（１１），  １６９０−１６９７のとおりに行われる。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７６ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のｄ３−３−［（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）スルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（１５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を周囲温度で約１５分間撹拌してから、イミダゾール（２．１１ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３１ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を順次添加する。撹拌を継続しながら、混合物を約４時間周囲温度に維持し、溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチルと１Ｎの塩酸とに分割する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣物をトルエンで処理し、再濃縮する。得られた赤色油を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、約０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｄ５−５−クロロメチル−６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（８２．０２ｍｍｏｌ）および削り屑状マグネシウム（２．３ｇ、９５．６９ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬で処理する。撹拌を継続しながら、混合物を約１時間約０℃に、次いで約２時間周囲温度に維持する。冷却しながら、濃塩酸（２０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物で反応を停止する。混合物を約０℃で約１０分間撹拌し、次いで濃縮する。水性残留物を酢酸エチルと１Ｎの塩酸とに分割する。粗生成物を標準的な抽出処理法を用いて単離し、分取用ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として表題化合物を得る。
ステップ６
【化８３】
2010523694.tif 000085
【０３０９】
ｄ１１−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド：ｄ８−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド（０．０１４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのｄ４−メタノールに取り込み、重水（ｐＨ＝１１．４）中の炭酸ナトリウムの０．１Ｍの溶液に滴下して添加する。撹拌を継続しながら、溶液を１〜９６時間周囲温度に維持し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、生成物ｄ１１−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドを得る。
【０３１０】
実施例７
ｄ１７−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−アミド  
【化８４】
2010523694.tif 000086
ステップ１
【化８５】
2010523694.tif 000087
【０３１１】
ｄ６−２−アミノ−３，５−ジメチルアセトフェノン：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２９（２０），  ３５０９−３５１６のとおりに行われる。ｄ６−２，４−ジメチルアニリンは、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒｅ，  Ｑｕｅｂｅｃ）から入手可能である。
ステップ２
【化８６】
2010523694.tif 000088
【０３１２】
ｄ６−５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール：重水（４０ｍＬ）中の５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭素上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ）の混合物を、約２分間窒素流で混合物を泡立たせることにより脱気する。ギ酸ナトリウム（４００ｍｇ）を添加し、容器を密封して５〜４８時間反応物を８０〜１６０℃に加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物ｄ６−５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールを得る。
ステップ３
【化８７】
2010523694.tif 000089
【０３１３】
ｄ６−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル：  本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，  ４０（１１），  １６８２−１６８９のとおりに行われる。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、約０℃の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｄ３−５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。撹拌を継続しながら、得られた混合物を約１０分間約０℃に維持し、２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリド（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．  Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ）を滴下して添加する。撹拌を継続しながら、反応混合物を約４時間周囲温度に維持し、混合物をヘキサン（６０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物を得る。
ステップ４
【化８８】
2010523694.tif 000090
【０３１４】
ｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９のとおりに行われる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびブロモメチルメチルエーテル（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、約０℃の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｄ６−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加する。撹拌を継続しながら、反応物を約２時間約０℃に、次いで約６時間周囲温度に維持する。（過剰なブロモメチルメチルエーテルを除去するために）モルホリン（０．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度に維持し、約１時間撹拌する。混合物を濃縮し、得られた残渣物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎの塩酸（２×１５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
ステップ５
【化８９】
2010523694.tif 000091
【０３１５】
ｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９のとおりに行われる。１Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。撹拌を継続しながら、得られた混合物を約３時間周囲温度に維持し、次いで１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分割する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
ステップ６
【化９０】
2010523694.tif 000092
【０３１６】
ｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸塩化物：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９のとおりに行われる。０℃で、触媒量のピリジンおよび塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物中のｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸（４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、順次添加する。撹拌を継続しながら、混合物を約１５時間周囲温度に維持し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を得る。
ステップ７
【化９１】
2010523694.tif 000093
【０３１７】
ｄ１２−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−アミド：本手順は、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ４２（２２），  ４４８５−４４９９のとおりに行われる。ｄ６−３−［（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−メトキシメチル−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸塩化物（２．５４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｄ６−２−アミノ−３，５−ジメチルアセトフェノン（１０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。撹拌を継続しながら、混合物を約１５時間周囲温度に維持し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣物を、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分割する。有機層を濃縮し、残渣物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加する。反応物を約７０℃で約２時間加熱し、周囲温度に冷却し、次いで氷水（２５０ｍＬ）に注入する。得られた茶色の沈殿物を濾過によって回収し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。
ステップ８
【化９２】
2010523694.tif 000094
【０３１８】
ｄ１７−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−アミド：本手順は、実施例６のステップ６のとおりであるが、
ｄ１２−３−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−アミドを、ｄ８−２−［２−（６−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセチル］−チオフェン−３−スルホン酸（４−クロロ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミドに置き換えて行われる。
【０３１９】
以下の化合物は、概して、上に説明する方法を使用して作製することができる。作製の際、これらの化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、上の実施例において作製されたものと同様の活性を有することが予想される。
【化９３】
2010523694.tif 000095
【化９４】
2010523694.tif 000096
【化９５】
2010523694.tif 000097
【化９６】
2010523694.tif 000098
【化９７】
2010523694.tif 000099
【化９８】
2010523694.tif 000100
【化９９】
2010523694.tif 000101
【化１００】
2010523694.tif 000102
【化１０１】
2010523694.tif 000103
【化１０２】
2010523694.tif 000104
【化１０３】
2010523694.tif 000105
【化１０４】
2010523694.tif 000106
【化１０５】
2010523694.tif 000107
【化１０６】
2010523694.tif 000108
【化１０７】
2010523694.tif 000109
【化１０８】
2010523694.tif 000110
【化１０９】
2010523694.tif 000111
【０３２０】
その非同位体濃縮類似体と比較した、実施例１から７の化合物およびその類似体の代謝特性の変化を、以下のアッセイを使用して示すことができる。まだ作製および／または試験されていない上に列挙した他の化合物は、１つもしくは複数のこれらの分析によって示されるように、変化した代謝特性も有すると予測される。
【０３２１】
実施例８
体外肝ミクロソーム安定性アッセイ
２％ＮａＨＣＯ３中のＮＡＤＰＨ生成系（２．２ｍＭのＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭのグルコース６−リン酸塩、１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および３．３ｍＭのＭｇＣｌ２）を用いて、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝ミクロソームタンパク質における肝ミクロソーム安定性アッセイを行う。試験化合物を、２０％のアセトニトリル−水中の溶液として調製し、アッセイ混合物に添加し（最終アッセイ濃度、１ｍＬ当たり５マイクログラム）、３７℃でインキュベートする。本アッセイにおけるアセトニトリルの最終濃度は、＜１％であるべきである。０、１５、３０、４５、および６０分でアリコート（５０μＬ）を採取し、氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈し、反応を停止する。試料を１２，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。上清を微小遠心管に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために保管する。
【０３２２】
実施例９
ヒトチトクロームＰ４５０酵素を使用した体外代謝
チトクロームＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）を使用して、対応するヒトｃＤＮＡから発現される。１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸塩、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、および０．２ミリモルの式Ｉの化合物を含む０．２５ミリリットルの反応混合物、対応する非同位体濃縮化合物、または１００ミリモルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の標準もしくは対照を、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベート後、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加により反応を停止させ、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【表１】
2010523694.tif 000112
【０３２３】
実施例１０
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化的ターンオーバー
本手順は、Ｗｅｙｌｅｒ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７に説明されるとおりに行われる。４−ヒドロキシキノリンの形成を伴う、キヌラミンの酸化において、３１４ｎｍでの吸光度の増加を監視することによって、モノアミンオキシダーゼＡの活性を分光光度測定する。３０℃で、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）に加えて、１ｍＭのキヌラミン、および総量で１ｍＬの所望の量の酵素を含有する、５０ｍＭのＮａＰｉ緩衝液、ｐＨ７．２中で、測定を行う。
【０３２４】
実施例１１
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化的ターンオーバー
本手順は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，  ３１，  １８７−１９２に説明されるとおりに行われる。
【０３２５】
実施例１２
多血小板血漿および血小板の調製
健康な被験体からの静脈血を、夜間絶食後午前８：００〜８：３０の間に、ＥＤＴＡを含むバキュテイナー管（１１．６ｍｇ  ＥＤＴＡ／ｍＬ血液）へ採取する。
２０℃で１５分間、２５０×ｇで血液を遠心分離した後、上清の多血小板血漿（ＰＲＰ）を回収し、ＰＲＰ中の血小板の数を血球計数器（ＭＯＬＡＢ，  Ｈｉｌｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で計数する。ＰＲＰ（２ｍＬ）を１０分間１，５００ｘｇで回転させ、血小板ペレットを得る。ペレットを氷冷生理食塩水で３回洗浄し、２ｍＬのＳｏｅｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝液、ｐＨ７．４で再懸濁し、−１８℃で１日保管する。
【０３２６】
実施例１３
ＭＡＯアッセイ
新しいＰＲＰまたは冷凍された血小板懸濁液（１００μＬ）を、式Ｉの化合物の存在下または非存在下、３７℃で略１０分間、それぞれ１００μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液またはｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でプレインキュベートする。次いで、２−フェニルエチルアミン−［エチル−１−１４Ｃ］塩酸塩（ＰＥＡ）溶液（比活性度５６Ｃｉ／ｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、５０μＬ）を、最終濃度５μＭになるように添加し、インキュベーションを３０分間継続する。反応を５０μＬの４ＭのＨＣｌＯ４を添加して停止する。ＭＡＯの反応性生物、フェニルアセトアルデヒドを、２ｍＬのｎ−ヘキサンに抽出する。有機相のアリコートをシンチレータカクテルに添加し、液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を測定する。生成物の形成は、適切な血小板の数で、少なくとも６０分直線性である。空値は、インキュベーション混合液中に２ｍＭのパルギリンを含めることによって得られる。
【０３２７】
実施例１４
薬理作用−体外アッセイ
ＥＴＡおよびＥＴＢの調節の体外特性化は、Ｈｗａｎ−Ｓｏｏ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ４０，  ３２１７−３２２７に記載のとおりに行う。
【０３２８】
受容体結合アッセイ
すべての試料を膜単離のプロセス中４℃に保持する。ＭＭＱ細胞（ＥＴＡ受容体を含有することが既知であるプロラクチン分泌ラット下垂体細胞）、ブタ小脳組織（ＥＴＢ受容体を含有することが既知）、またはヒトＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体で永久にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、マイクロ超音波細胞破壊器（Ｋｏｎｔｅｓ）を使用して、０．２５Ｍのスクロースを含有する２５ｍＬの１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、および５マイクログラム／ｍＬのペプスタチンＡ、ならびに０．０２５％バシトラシン）中で均質化する。混合物を１，０００ｇで１０分間遠心分離する。上清を回収し、６０，０００ｇで６０分間遠心分離する。沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、再度遠心分離する。最終膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、使用まで−８０℃で保管する。タンパク質含有量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ染料結合タンパク質アッセイによって測定する。
【０３２９】
結合アッセイを、０．１％ＢＳＡで前調製した９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。膜を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）、０．２％ＢＳＡ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、５マイクログラム／ｍＬのペプスタチンＡ、０．０２５％バシトラシン、および５０ｍＭのＥＤＴＡを含む）中で１００倍に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質最終濃度にする。競合結合試験において、膜（０．０２ｍｇ）を、増加濃度の試験化合物の存在下、３時間２５℃で、緩衝液Ｂ（最終量：０．２  ｍＬ）中の０．１ｎＭの［１２５Ｉ］ＥＴ−１（ＭＭＱまたはＣＨＯ細胞でのＥＴＡアッセイ用）または［１２５Ｉ］ＥＴ−３（ブタ小脳またはＣＨＯ細胞でのＥＴＢアッセイ用）と共にインキュベートする。インキュベーション後、ＰＨＤ細胞採取器（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）のガラス繊維フィルタストリップを使用して、真空濾過方法によって、非結合リガンドを結合リガンドから分離し、生理食塩水（１ｍＬ）でフィルタストリップを３回洗浄する。
【０３３０】
非特異的結合は、１ミクロモルの非標識ＥＴ−１の存在下で測定する。ＩＣ５０値を少なくとも２つの個別の測定の平均を用いて算出する。
【０３３１】
ホスホイノシトール加水分解アッセイＥＴＡ
ＭＭＱ細胞（０．４×１０６細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ中１０マイクロキュリー／ｍＬの［３Ｈ］−ミオイノシトールで１６時間標識する。該細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液Ａ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、５ｍＭのグルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）、および１０ｍＭのＬｉＣｌと共に６０分間インキュベートする。該細胞を試験化合物と共に５分間インキュベートし、次いで、１ｎＭのＥＴ−１でチャレンジする。ＥＴ−１チャレンジは、１．５ｍＬの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノールを添加することによって終了した。全イノシトールリン酸を、クロロホルムおよび水を添加した後に抽出して、最終割合１：１：０．９（ｖ／ｖ／ｖ）のクロロホルム−メタノール−水を得る。上部の水相（１ｍＬ）を保持し、少量（１００マイクロリットル）を計数する。残りの水性試料を、アニオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、バッチクロマトグラフィによって分析する。
【０３３２】
ホスホイノシトール加水分解アッセイＥＴＢ
ヒトＥＴＢ受容体で永久にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、２４ウェル組織培養プレートで集密状態になるまで増殖させ、Ｆ−１２培地＋１０％ＦＢＳ＋１ｘＰ／Ｓ／Ｆ中、５マイクロキュリー／ウェルの［３Ｈ］ミオイノシトールで標識する。接着細胞をＰＢＳでそっと洗浄し、次いでＣＯ２インキュベータにおいて、プロテアーゼ阻害剤および１０ｍＭのＬｉＣｌを含む２００マイクロリットルの緩衝液Ａ中で、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、試験化合物を添加し、その後１ｎＭのＥＴ−１を添加し、３０分間３７℃でインキュベートする。次いで、５０マイクロリットルの１ＮのＮａＯＨを添加して細胞を可溶化し、次いで５０マイクロリットルの１ＮのＨＣｌを添加して中和する。可溶化した細胞懸濁液をガラス管に移し、１．５ｍＬの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノールを添加することによって抽出する。全イノシトールリン酸を抽出し、上記のアニオン交換樹脂上のバッチクロマトグラフィによって分析する。すべてのＩＣ５０値は、少なくとも２つの個別の測定の平均を用いて算出する。
【０３３３】
実施例１５
ヒトチトクロームＰ４５０酵素の体外阻害
ＣＹＰ２Ｃ９
溶液Ａ：ＮＡＤＰＨ再生系
氷上のガラス管に、順次、ＮＡＤＰ＋（２０ｍｇ）中の水（８ｍＬ）、グルコース−６−リン酸塩（２０ｍｇ）、塩化マグネシウム六水和物（１３．３ｍｇ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（６０単位）を添加する。
溶液Ｂ
氷上のガラス管に、順次、０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４、２．４ｍＬ）、水（８．９８８ｍＬ）、ＣＹＰ２Ｃ９（１ピコモル／マイクロリットルの６００μＬ）、およびジベンジルフルオレセイン（１００％アセトニトリル中２ｍＭ、１２マイクロリットル）を添加する。
【０３３４】
９６ウェル黒色プレートに、溶液Ａ（ウェル当たり８０マイクロリットル）、次いで１０％のアセトニトリル−水（ウェル当たり２０マイクロリットル）中の様々な濃度の化合物の溶液を移した。９６ウェルプレートの各ウェルに１００マイクロリットルの溶液Ｂを添加して、反応を開始した。暗所で４０分間、３７℃でプレートをインキュベートした。７５マイクロリットルの停止緩衝液（２ＮのＮａＯＨ）を各ウェルに添加して反応を停止し、３７℃で２時間インキュベートした。エンドポイントを、λｅｘ＝４８５ｎｍおよびλｅｍ＝５３８ｎｍの蛍光光度計プレート読取装置で測定した。スルファフェナゾールを陽性対照として使用した（ＩＣ５０＝１．４ミクロモル）。本アッセイで試験された構造式（Ｉ）を有する化合物は、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害するために、非同位体濃縮薬物と比較して２倍多い量の重水素化化合物を要することを示す。例えば、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害するために、非同位体濃縮シタクセンタン（ＩＣ５０  ０．１μＭ）の３．２倍の量の実施例２の化合物（ＩＣ５０  ０．３２μＭ）を要した。
【０３３５】
ＣＹＰ３Ａ４
溶液Ａ：ＮＡＤＰＨ再生系
氷上のガラス管に、順次、ＮＡＤＰ＋（２０ｍｇ）中の水（８ｍＬ）、グルコース−６−リン酸塩（２０ｍｇ）、塩化マグネシウム六水和物（１３．３ｍｇ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（６０単位）を添加する。
溶液Ｂ
氷上のガラス管に、順次、０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４、９．６ｍＬ）、水（２．３２８ｍＬ）、ＣＹＰ３Ａ４（１ピコモル／マイクロリットルの６０μＬ）、およびジベンジルフルオレセイン（１００％アセトニトリル中２ｍＭ、１２マイクロリットル）を添加する。
【０３３６】
９６ウェル黒色プレートに、溶液Ａ（ウェル当たり８０マイクロリットル）、次いで２０％のアセトニトリル−水（ウェル当たり２０マイクロリットル）中の様々な濃度の化合物の溶液を移した。９６ウェルプレートの各ウェルに１００マイクロリットルの溶液Ｂを添加して、反応を開始した。暗所で１０分間、３７℃でプレートをインキュベートした。７５マイクロリットルの停止緩衝液（２ＮのＮａＯＨ）を各ウェルに添加して反応を停止し、３７℃で２時間インキュベートした。エンドポイントを、λｅｘ＝４８５ｎｍおよびλｅｍ＝５３８ｎｍの蛍光光度計プレート読取装置で測定した。ケトコナゾールを陽性対照として使用した（ＩＣ５０＝５．７ナノモル）。本アッセイで試験された構造式（Ｉ）を有する化合物は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために、非同位体濃縮薬物と比較して２倍多い量の重水素化化合物を要することを示す。例えば、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために、非同位体濃縮シタクセンタン（ＩＣ５０  ９．１μＭ）の２．３倍の量の実施例２の化合物（ＩＣ５０  ２１．２μＭ）を要した。
＊  ＊  ＊  ＊  ＊
【０３３７】
上述の実施例は、請求する実施形態の作製方法および使用方法の完全な開示および説明を与えるために開示され、本明細書で開示されるものの範囲を限定するものではない。自明である修正形態は、以下の[特許請求の範囲]内にあるものとする。本明細書に挙げられるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかもそのような各出版物、特許、または特許出願が、参照することにより本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されるように、参照することにより本明細書に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本明細書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られるいかなる同様または同一の用語に関しても、本明細書に明確に示される、それらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優先される。
【国際調査報告】
2010523694.tif 000135
2010523694.tif 000136
2010523694.tif 000137