(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である化合物および医薬組成物、ならびに異常または脱制御のキナーゼ活性と関連する状態を処置、改善または予防するためのこのような化合物を使用するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、ＣＳＫ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ＳＡＰＫ２α、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼの異常活性化を含む疾患または障害を処置、改善または予防するためのこのような化合物を使用するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010529990.tif 000041
〔式中、
Ｌ１はＮＲ、ＮＲＣＯまたはＮＲＳＯ１−２であり；
Ｌ２は独立してＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯＮＲ、ＮＲＳＯ１−２またはＳＯ１−２ＮＲであり；
ＹはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは縮合環式Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、ＮＲ２またはハロであり；
Ｒ２は所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ３はハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル；所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ、ＸＲ８、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９、Ｏ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＸＮＲ６Ｒ７またはＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７、ＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＮＲＣＯＮＲ６Ｒ７またはＮＲＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルカノール、ＸＲ８またはＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９であるか；または、Ｒ６およびＲ７はＮＲ６Ｒ７中のＮと一体となって所望により置換されている環を形成し得；
Ｒ８およびＲ９は独立して所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員ヘテロ環式もしくはヘテロアリールであるか；または、Ｒ９はＨであり；
それぞれのＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｍは０−２であり；そして、
ｎおよびｐは独立して０−４である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２がＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが単環式もしくは縮合環式Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−１０員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはピロリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がハロ、所望によりハロ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１−６アルキル；所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ、ＸＲ８、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９、Ｏ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＸＮＲ６Ｒ７またはＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって所望により置換されているピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニルまたはイミダゾリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９が独立して所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、フラニル、ナフタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
該化合物が式（２）または（３）：
【化２】
2010529990.tif 000042
で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれの所望により置換されている環が所望によりハロ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ニトロ、シアノ、ＸＣＯ２Ｒ１０、ＸＯＲ１０、ＸＲ８、ＸＮＲＣＯＲ１０、ＸＮＲ２、ＸＮＳＯ１−２Ｒ、ＸＮＲＳＲ、ＸＮＲＣＯＮＲ２、ＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ２、ＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ、ＸＮＲ（Ｃ＝ＮＲ）ＮＲ２、ＸＣＯＮＲ２、ＸＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ２、ＸＳＯ２Ｒ８、ＸＳＯ１−２ＮＲ２またはＸＳＮＲ２で置換されており；ここで、Ｒ１０はＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する５−７員ヘテロ環式もしくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
該化合物が以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−（２−シアノブタン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
３−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
３−（１−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（モルホリノアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（モルホリノアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；および
３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１３に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の式（１）の化合物またはその医薬組成物を処置を必要とする系または対象に投与し、該状態を処置することを含む、細胞増殖性疾患を処置するための方法。
【請求項１７】
該化合物を細胞または組織系；またはヒトまたは動物対象に投与することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該細胞増殖性疾患が黒色腫、甲状腺癌、大腸癌、胆管癌または卵巣癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該細胞増殖性疾患が異常タンパク質キナーゼ活性が介在するものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を処置を必要とする系または対象に投与し、該状態を処置することを含む、Ｂ−Ｒａｆ−介在状態を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年６月１５日出願の米国仮特許出願番号６０／９４４，４５７（この出願を引用によりその全体を本明細書に包含させる）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤およびこのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞機能の制御の中心的役割を有する、多数のファミリーメンバーを含む。これらのキナーゼの部分的、非限定的の一覧は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦＲ）、神経増殖因子受容体、ＴｒｋＢ、Ｃ−Ｍｅｔおよび繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ−３）；非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ａｂｌおよび対応する融合キナーゼＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＢｍｘおよびＳｒｃ；ならびにセリン／スレオニンキナーゼ、例えばＢ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｓｙｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３を含む。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害、ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に由来する疾患を含む、多くの疾患状態で観察されている。したがって、これらのキナーゼの阻害は複数の治療適応性を有する。
【発明の概要】
【０００４】
発明の開示
本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり得る化合物およびその医薬組成物を提供する。
【０００５】
１つの局面において、本発明は式（１）：
【化１】
2010529990.tif 000002
〔式中、
Ｌ１はＮＲ、ＮＲＣＯまたはＮＲＳＯ１−２であり；
Ｌ２は独立してＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯＮＲ、ＮＲＳＯ１−２またはＳＯ１−２ＮＲであり；
ＹはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは縮合環式５−１０員アリールまたはＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、ＮＲ２またはハロであり；
Ｒ２は所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ３はハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル；所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ、ＸＲ８、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９、Ｏ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＸＮＲ６Ｒ７またはＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７、ＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＮＲＣＯＮＲ６Ｒ７またはＮＲＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルカノール、ＸＲ８またはＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９であるか；または、Ｒ６およびＲ７はＮＲ６Ｒ７中のＮと一体となって所望により置換されている環を形成し得；
Ｒ８およびＲ９は独立して所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、５−７員アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールであるか；または、Ｒ９はＨであり；
それぞれのＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｍは０−２であり；そして、
ｎおよびｐは独立して０−４である〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
上記式（１）において、Ｌ１はＮＨであり得る。他の例において、Ｌ２はＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨである。さらに他の例において、Ｒ１はＨであり得る。さらに他の例において、Ｒ２はＣＨ３である。
【０００７】
他の態様において、該化合物は式（２）または（３）：
【化２】
2010529990.tif 000003
で示される化合物である。
【０００８】
上記式（１）、（２）または（３）において、Ｙは単環式もしくは縮合環式５−１０員アリールまたはＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールであり得る。例えば、Ｙはフェニル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはピロリルであり得る。他の例において、Ｒ３はハロ、所望によりハロ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているＣ１−６アルキル；所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ、ＸＲ８、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９、Ｏ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＸＮＲ６Ｒ７またはＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７である。例えば、Ｒ６およびＲ７はＮと一体となって所望により置換されているピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニルまたはイミダゾリルを形成する。他の例において、Ｒ８およびＲ９は独立して所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリル、ピリジル、フェニル、フラニル、ナフタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはピラジニルである。
【０００９】
上記式（１）、（２）または（３）において、それぞれの所望により置換されている環は所望によりハロ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ニトロ、シアノ、ＸＣＯ１−２Ｒ１０、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ１０、ＸＳ（ＣＲ２）ｐＲ１０、ＸＲ８、ＸＮＲ１０（ＣＲ２）ｐＲ１０、ＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ２、ＸＮＲＣＯＲ１０、ＸＮＲＣＯＮＲ２、ＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＯＲ、ＸＮＲ（Ｃ＝ＮＲ）ＮＲ２、ＸＣＯＮＲ１０（ＣＲ２）ｐＲ１０、ＸＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ２、ＸＮＳＯ１−２Ｒ、ＸＮＲＳＲ、ＸＳＯ１−２Ｒ８、ＸＳＯ１−２ＮＲ１０（ＣＲ２）ｐＲ１０またはＸＳＮＲ２で置換されており；ここで、Ｒ１０はＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、５−７員アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールである。
【００１０】
他の局面において、本発明は式（１）、（２）または（３）を有する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、また、治療有効量の式（１）、（２）または（３）を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を処置を必要とする系または対象に投与し、該タンパク質キナーゼを調節することを含む、タンパク質キナーゼを調節するための方法を提供する。１つの態様において、本発明は治療有効量の式（１）、（２）または（３）の化合物を処置を必要とする系または対象に投与することを含む、キナーゼを阻害するための方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物を使用して調節または阻害され得るタンパク質キナーゼの例は、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼを含むが、これらに限定されない。さらに特に、式（１）、（２）または（３）の化合物はＢ−Ｒａｆを阻害するために使用され得る。
【００１３】
さらに他の局面において、本発明は処置を必要とする系または対象に有効量の式（１）、（２）または（３）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を所望により第２の治療剤と組み合わせて投与し、該状態を処置することを含む、タンパク質キナーゼが介在する状態、例えば、Ｂ−Ｒａｆ−介在状態を改善または処置するための方法を提供する。所望により化学療法剤と組み合わせた、例えば、本発明の化合物は、黒色腫、白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、骨肉腫、または乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮または消化器腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患を処置するために使用され得る。本発明の化合物は、また、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎または多発性硬化症を含むが、これらに限定されない自己免疫性疾患を処置するために使用され得る。
【００１４】
本発明の化合物を使用するための上記方法において、式（１）、（２）または（３）を有する化合物は細胞または組織を含む系に投与され得る。他の態様において、式（１）、（２）または（３）を有する化合物はヒトまたは動物対象に投与され得る。
【００１５】
本発明は、また、タンパク質キナーゼが介在する状態を処置するための薬剤の製造における式（１）、（２）または（３）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
定義
“アルキル”は、部分および他の基の構造成分、例えば、ハロ−置換されているアルキルおよびアルコキシに当て嵌められ、直鎖または分岐鎖であり得る。本明細書で使用する所望により置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されているか（例えば、ＣＦ３）、または、ヘテロ原子、例えば、ＮＲ、ＯまたはＳで置換されている、または、置き換えられている１個以上の炭素を有しても良い（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン等）。
【００１７】
“アリール”は炭素原子を含む単環式もしくは縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。
【００１８】
本明細書で使用する“ヘテロアリール”は１個以上の環員がヘテロ原子である上記アリールを定義する。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する“炭素環式環”は、所望により、例えば、＝Ｏで置換されていてもよい、炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する“ヘテロ環式環”は、１個以上の環炭素がヘテロ原子である上記炭素環式環を定義する。例えば、ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｎ＝、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲを含んでよく、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用する“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、一患者に選択された複数治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも複数薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００２２】
本明細書で使用する“医薬組合せ”なる用語は、活性成分の混合または組合せから得られる生産物を意味し、そして活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せの両方を含む。“固定された組合せ”なる用語は、複数の活性成分、例えば式（１）の化合物、および共薬剤両方が、単一の物または投与形で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ”なる用語は、複数の活性成分、例えば式（１）の化合物、および共薬剤両方が、同時に、または特定の時間制限なしに連続してのいずれかで、別々の物として投与することを意味し、このような投与は、治療有効量の活性成分を患者の体内に提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００２３】
“治療有効量”なる用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する対象化合物の量を意味する。
【００２４】
対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、処置を必要とする対象に本発明の化合物またはそのプロドラッグを提供することを意味する。
【００２５】
“キナーゼパネル”はＡｂｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＫＤＲ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ、Ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、Ｃ−Ｒａｆ、ＰＫＡ、ＣＳＫ、ＰＫＢα、Ｓｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ−３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦＲ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒｋＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１（ｈ）、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３−Ｋβを含むキナーゼのリストであるが、これらに限定されない。
【００２６】
発明を実施するための形態
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり得る化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００２７】
１つの局面において、本発明は、式（１）：
【化３】
2010529990.tif 000004
〔式中、
Ｌ１はＮＲ、ＮＲＣＯまたはＮＲＳＯ１−２であり；
Ｌ２は独立してＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯＮＲ、ＮＲＳＯ１−２またはＳＯ１−２ＮＲであり；
ＹはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは縮合環式５−１０員アリールまたはＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、ＮＲ２またはハロであり；
Ｒ２は所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ３はハロ、置換もしくは非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニル；所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ、ＸＲ８、ＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９、Ｏ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＸＮＲ６Ｒ７またはＸＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７、ＮＲ（ＣＲ２）ｐＮＲ６Ｒ７、ＮＲＣＯＮＲ６Ｒ７またはＮＲＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、所望によりハロゲン化されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルカノール、ＸＲ８またはＸＯ（ＣＲ２）ｐＲ９であるか；または、Ｒ６およびＲ７はＮＲ６Ｒ７中のＮと一体となって所望により置換されている環を形成し得；
Ｒ８およびＲ９は独立して所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、５−７員アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリールであるか；または、Ｒ９はＨであり；
それぞれのＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＸは結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｍは０−２であり；そして、
ｎおよびｐは独立して０−４である〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
１つの態様において、該化合物は式（２）または（３）：
【化４】
2010529990.tif 000005
で示される化合物である。
【００２９】
典型的な本発明の化合物は：
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
１−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−イソプロポキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
３−（２−シアノブタン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
３−（１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
【００３０】
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（６−（メトキシアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（３−モルホリノプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
３−（１−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−３−（１−（６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
【００３１】
４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）イソニコチンアミド；
３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（モルホリノアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（モルホリノアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（３−（メチルアミノ）−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
【００３２】
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；
１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
１−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）ウレア；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）ベンズアミド；または
３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−（１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
式（１）、（２）または（３）を有する化合物はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり得る。例えば、式（１）、（２）または（３）を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよびその異性体は、キナーゼ−介在状態または疾患、例えば、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼ、またはそれらの組合せが介在する疾患の処置のために使用し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、また、タンパク質キナーゼが介在する状態、例えば、Ｂ−Ｒａｆ−介在状態を改善するために、第２の治療剤と組み合わせて使用し得る。例えば、本発明の化合物はリンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸（大腸）、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮、消化器の腫瘍または胆管癌を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患を処置するために、化学療法剤と組み合わせて使用し得る。特定の態様において、本発明の化合物は黒色腫、甲状腺癌、大腸癌、胆管癌または卵巣癌を処置するために使用され得る（例えば、Davies et al., Nature 417:949-54 (2002); Brose et al., Cancer Res. 62:6997-7000 (2002); Tuveson et al., Cancer Cell 4:95-8 (2003); Karasides et al., Oncogene 23:6292-8 (2004)参照）。
【００３５】
本発明の組成物および方法で使用され得る化学療法剤の例は、アントラサイクリン、アルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗剤、葉酸類似体（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサート）、プリン類似体、ピリミジン類似体、酵素、ポドフィロトキシン、プラチン含有剤、インターフェロンおよびインターロイキンを含み、これに限定されない。本発明の組成物および方法で使用され得る既知の化学療法剤の特定の例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、塩酸メクロルエタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアナイン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アンサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルシン、ジアジクオン、エルホルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含み、これに限定されない。
【００３６】
薬理学および有用性
本発明の化合物はキナーゼパネル（野生型および／またはその変異型）に対してスクリーニングされ、少なくとも１つのキナーゼパネルメンバーの活性を調節し得る。本発明の化合物は、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および／または総体症状に関与する疾患または障害を処置するために有用であり得る。本明細書に記載の化合物および組成物により阻害でき、本明細書に記載の方法が有用であり得るキナーゼの例は、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼ、およびそれらの変異体を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。Ｒａｓはヒト癌の〜１５％で癌形に変異される。Ｒａｆファミリーはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼに属し、それは３個のメンバー、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（またはＲａｆ−１）を含む。薬剤標的はＲａｓの下流のエフェクターとしてＲａｆの関係に集中している。しかしながら、Ｂ−Ｒａｆは活性化Ｒａｓ対立遺伝子の関与が必要でないある腫瘍の形成において重要な役割を有し得る（Nature 417:949-954 (2002)）。特に、Ｂ−Ｒａｆ変異体は悪性黒色腫の多くにおいて検出された。黒色腫に対する医薬的処置はとりわけ後期黒色腫に対してそれらの有効性が制限される。本発明の化合物は、また、Ｂ−Ｒａｆキナーゼと関連する細胞過程を阻害し、ヒト癌、とりわけ黒色腫を処置するための新規治療機会を提供する。
【００３８】
ある種の異常増殖状態はＲａｆ発現と関連していると考えられており、したがって、Ｒａｆ発現の阻害に感受性であると考えられている。Ｒａｆタンパク質の異常高レベル発現は、また、異常細胞増殖に関与する。これらの異常増殖状態は、また、Ｒａｆキナーゼ発現の阻害に感受性であると考えられている。例えば、すべての肺癌腫細胞系の６０％が異常な高レベルのＣ−ＲａｆのｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、Ｃ−Ｒａｆタンパク質の発現は異常細胞増殖において役割を果たすと考えられている。異常増殖状態のさらなる例は過剰増殖性疾患、例えば、癌、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋細胞増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄である。Ｒａｆが関与する細胞シグナル経路は、また、例えば、Ｔ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）、例えば、組織移植拒絶反応、内毒素性ショックおよび糸球体腎炎により特徴づけられる炎症性疾患に関与する。
【００３９】
本発明の化合物は、また、Ｃ−Ｒａｆキナーゼに関する細胞過程を阻害し得る。Ｃ−Ｒａｆは広範なヒトの癌において変異しているＲａｓ腫瘍遺伝子により活性化される。したがって、Ｃ−Ｒａｆのキナーゼ活性の阻害はＲａｓ介在腫瘍増殖を予防するための方法を提供し得る［Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)］。
【００４０】
キナーゼのＳｒｃファミリーは癌、免疫系機能障害および骨再形成疾患に関与する。Ｓｒｃファミリーメンバーは下記哺乳動物の８個のキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋを含む。一般的な概説のために、Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49; Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717、参照。
【００４１】
Ｆｙｎは細胞増殖の制御に関与する膜関連チロシンキナーゼをコードする。
【００４２】
ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは胸腺細胞を発達させる能力が乏しい。ＬｃｋのＴ細胞シグナル伝達の正の活性因子としての機能は、Ｌｃｋ阻害剤がリウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患を処置するために有用であり得ることを示唆する。Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは骨髄性白血球におけるインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターとして同定された。Lowell et al., J. Leukoc. Diol., 65, 313 (1999)。したがって、これらのキナーゼメディエーターの阻害は炎症を処置するために有用であり得る。Boschelli et al., Drugs of the Future, 2000, 25(7), 717。
【００４３】
ＳｒｃファミリーのメンバーであるＬｙｎはＢ細胞免疫応答の制御において役割を果たす。Ｌｙｎ欠失マウスはＢ細胞機能破壊を示し、自己免疫および肥満細胞脱顆粒異常に至る。試験は、また、Ｌｙｎが種々の細胞系におけるアポトーシスの負のレギュレーターであることを示唆した。白血病細胞において、Ｌｙｎは構成的に活性化され、Ｌｙｎ発現の阻害は増殖を逆転させる。加えて、Ｌｙｎは大腸およびＰＣ細胞において発現され、大腸癌細胞系における優性活性Ｌｙｎの過剰発現は化学抵抗性を誘導することが示された。（Goldenberg-Furmanov et al., Cancer Res. 64:1058-1066 (2004))。
【００４４】
キナーゼｃ−Ｓｒｃは多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現はＣ−Ｓｒｃの構成的活性化に至り、これは悪性細胞に特徴的であるが、正常細胞には存在しない。一方、Ｃ−Ｓｒｃの発現を欠損するマウスは大理石骨病表現型を呈し、これは破骨細胞機能におけるＣ−Ｓｒｃの重要な関与および関連する障害への関わりの可能性を示している。Ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）は癌細胞、特に大腸癌の転移能に影響する。
【００４５】
Ｃ−ＫｉｔはＰＤＧＦ受容体およびＣＳＦ−１受容体（ｃ−Ｆｍｓ）と実質的に相同性を有する。種々の赤血球および骨髄細胞系の研究では分化の早期においてＣ−Ｋｉｔ遺伝子の発現を示す（Andre et al., Oncogene 4 (1989), 1047-1049）。特定の腫瘍、例えば、グリア芽腫細胞も同様にＣ−Ｋｉｔ遺伝子の顕著な発現を示す。
【００４６】
ＥｐｈＡおよびＥｐｈＢサブファミリーを含むＥｐｈ受容体は大多数の受容体チロシンキナーゼからなる。ＥｐｈＢは卵巣腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍ならびに黒色腫を含むいくつかの腫瘍で過剰発現することが見出された。ＥｐｈＢシグナル伝達の下方制御が腫瘍増殖および転移を阻害することを示された。したがって、ＥｐｈＢは抗腫瘍療法のための重要な標的であり得る。（Clevers et al., Cancer Res. 66:2-5 (2006); Heroult et al., Experimental Cell Res. 312: 642-650 (2006);およびBatlle et al., Nature 435:1126-1130 (2005)）。
【００４７】
キナーゼインサートドメイン含有受容体（以下“ＫＤＲ”と称する）［WO 92/14748; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 9026 (1991)］; Biochem. Biophys. Res. Comm., 187: 1579 (1992); WO 94/11499)およびＦｍｓ様チロシンキナーゼ（以下“Ｆｌｔ１”と称する）[Oncogene, 5: 519 (1990); Science, 255: 989 (1992)]は受容体型チロシンキナーゼファミリーに属する。ＶＥＧＦは具体的にＦｌｔ−１およびＫＤＲにＫｄ値２０ｐＭおよび７５ｐＭで結合し、Ｆｌｔ１およびＫＤＲは特定の様式で血管内皮細胞において発現することを報告された[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7533 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 8915 (1993)]。種々の疾患におけるＦｌｔ−１に関して、正常組織の血管内皮細胞と比較すると、Ｆｌｔ−１ｍＲＮＡの発現がヒトグリア芽腫組織の腫瘍血管内皮細胞[Nature, 359: 845 (1992)]およびヒト消化器癌組織の腫瘍血管内皮細胞[Cancer Research, 53: 4727 (1993)]において増加することを報告された。さらに、Ｆｌｔ−１ｍＲＮＡの発現がリウマチ性関節炎を有する患者の関節の血管内皮細胞におけるインサイチュハイブリダイゼーションにより観察されることが報告された[J. Experimental Medicine, 180: 341 (1994)]。試験は、また、Ｆｌｔ−１が腫瘍血管形成において重要な役割を果たすことを示唆する。
【００４８】
Ｆｌｔ３はタイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。Ｆｌｔ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ）は、また、Ｆｌｋ−２（胎児の肝臓キナーゼ２）としても既知である。Ｆｌｔ３遺伝子の異常発現は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む白血病および小児白血病の両方で報告されている。約２５％のＡＭＬにおいて、白血病細胞は細胞表面において構造的に活性な形態の自己リン酸化（ｐ）ＦＬＴ３チロシンキナーゼを発現する。ｐ−ＦＬＴ３の活性は白血病細胞の増殖および生存効果を与える。ｐ−ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害は白血病細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する。
【００４９】
アベルソンチロシンキナーゼ（すなわちＡｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、細胞サイクルの制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。Ａｂｌタンパク質は、種々の細胞外および細胞内供給源からのシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響を与える、細胞性モジュールとして複雑な役割を果たしているように見える。アベルソンチロシンキナーゼは脱制御されたチロシンキナーゼ活性を伴うキメラ融合体（オンコプロテイン）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体を含む。ＢＣＲ−Ａｂｌは９５％の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および１０％の急性リンパ性白血病の病因において重要である。
【００５０】
本発明の化合物は、Ａｂｌキナーゼ、例えば、ｖ−Ａｂｌキナーゼを阻害し得る。本発明の化合物は、また、野生型Ｂｃｒ−ＡｂｌキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼの変異体を阻害し得、故に、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病）のようなＢｃｒ−Ａｂｌ−陽性癌および腫瘍疾患ならびに他のＢｃｒ−Ａｂｌに関連する増殖性疾患を処置するために適当であり得る。本発明の化合物は、また、白血病性幹細胞に対して有効であり得、これらの細胞を該細胞の摘出後（例えば、骨髄摘出）インビトロで精製し、それらが癌細胞から浄化された後細胞を再移植する（例えば、精製骨髄細胞の再移植）ために有用である可能性がある。
【００５１】
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は造血および非造血腫瘍における腫瘍形成に関与している。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常発現は神経芽腫およびグリア芽腫において報告され；そして、ＡＬＫ融合タンパク質は未分化大細胞リンパ腫で生じている。ＡＬＫ融合タンパク質の試験は、また、ＡＬＫ−陽性悪性腫瘍を有する患者に対する新規治療処置の可能性をもたらした（Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004)）。
【００５２】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ、セリン／スレオニン有糸分裂キナーゼは、種々のヒトの癌で過剰発現し、その過剰発現が培養ヒトおよび齧歯動物細胞において異数性、中心体複製および腫瘍化を誘導する（Zhang et al., Oncogene 23:8720-30 (2004)）。
【００５３】
Ｂｍｘ／Ｅｔｋ非受容体チロシンタンパク質キナーゼはインビトロで内皮細胞移動および管形成に関与している。内皮および骨髄においてＢｍｘは、また、インビボで動脈形成および血管形成において重要な役割を果たし、Ｂｍｘが血管疾患、例えば、冠動脈疾患および末梢動脈疾患の処置のための新規標的であり得ることを示唆することが報告された。（He et al., J. Clin. Invest. 116:2344-2355 (2006)）。
【００５４】
ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）遺伝子は、ＢＣＲシグナル伝達の介在において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼをコードする（de Weers et al., J. Biol. Chem. 269:23857-23860 (1994); Kurosaki et al., Immunity. 12:1-5 (2000)）。ＢＴＫ遺伝子の欠損は、成熟Ｂリンパ球を生産する異常により特徴付けられ、Ｉｇ重鎖転位の異常と関連する、無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖免疫不全を引き起こす。
【００５５】
乳房腫瘍キナーゼ（Ｂｒｋ）は、大多数の乳癌、また、正常皮膚および腸上皮において過剰発現しているが、正常乳房上皮性細胞において過剰発現していない可溶性タンパク質−チロシンキナーゼである（Zhang et al., J Biol. Chem. 280:1982-1991 (2005)）。
【００５６】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）はＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫファミリーキナーゼの下流基質は転写（ＳＴＡＴ）タンパク質のシグナル伝達物質および活性化因子を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は多数の異常免疫応答、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患、例えば、移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、ならびに固形および血液悪性疾患、例えば、白血病およびリンパ腫の介在に関与している。
【００５７】
腫瘍血管形成の重要な因子は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは腫瘍血管系の体系を促進および維持させることができ、また、直接、腫瘍増殖を促進させることができる。ＶＥＧＦは血管内皮細胞（ＶＥＣ）および腫瘍細胞（ＴＣ）の有糸分裂誘発および走化性を誘導することができる。ほとんど全ての型のＴＣはＶＥＧＦを分泌することができるが、正常組織のＶＥＧＦの発現は非常に低い。４つのＶＥＧＦ受容体において、ＫＤＲはＶＥＧＦ機能の働きを与える主な受容体である。ＫＤＲは腫瘍ＶＥＣで高度に発現しているが、正常組織では低度で発現している。（Ren et al., World J. Gastroentrol. 8:596-601 (2002)）。
【００５８】
マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は転写因子、翻訳因子および様々な細胞外シグナルに応答する他の標的分子を活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫはマイトージェン−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）による配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有するデュアルリン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は細胞的事象、例えば、増殖、腫瘍形成、発生および分化と相関があった。したがって、これらの経路を介して（特にＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介して）シグナル伝達を調節する能力はＭＡＰＫシグナル伝達と関連するヒトの疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌に対する処置および予防治療の発達をもたらすことができた。
【００５９】
それぞれ異なる遺伝子によりコードされているｐ３８ＭＡＰＫの多数の型（α、β、γ、δ）は浸透ストレス、ＵＶ光およびサイトカイン介在事象を含む種々の刺激に対する細胞の応答に関与するキナーゼカスケードの部分を形成する。これらのｐ３８の４つのイソ型は細胞内シグナル伝達の異なる局面を調節すると考えられる。その活性化は炎症性サイトカイン様ＴＮＦαの合成および生産を引き起こすシグナル伝達事象のカスケードの部分である。Ｐ３８は他のキナーゼおよび転写因子を含む下流の基質をリン酸化することにより機能する。ｐ３８キナーゼキナーゼを阻害する薬剤は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βを含むが、これらに限定されないサイトカインの生産を妨害することを示した。末梢血単球（ＰＢＭＣ）は、インビトロでリポ多糖類（ＬＰＳ）で刺激されたとき、炎症性サイトカインを発現および分泌することが示されている。Ｐ３８阻害剤は、ＬＰＳでの刺激前にＰＢＭＣをこのような化合物であらかじめ処理したとき、効果的にこの作用を妨害する。Ｐ３８阻害剤は炎症性疾患の動物モデルにおいて有効である。多数の疾患状態の破壊的作用は、炎症性サイトカインの過剰生産により引き起こされる。この過剰生産を調節するｐ３８阻害剤の能力により、これらは疾患を調節する薬剤として有用である。
【００６０】
ｐ３８機能を妨害する分子は骨吸収、炎症ならびに他の免疫および炎症に基づく病状の阻止に有効であることが示されている。したがって、ｐ３８活性を阻害する本発明の化合物は、炎症、骨関節症、リウマチ性関節炎、癌、自己免疫性疾患の処置および他のサイトカイン介在疾患の処置のために有用である。
【００６１】
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は一般的に存在する増殖因子であり、発癌および血管の平滑筋細胞の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるように、正常細胞増殖および病的細胞増殖の両方において重要な役割を果たす。本発明の化合物はＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害でき、したがって、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍および結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適当である。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、小細胞肺癌における腫瘍を処置するために使用され得るだけでなく、また、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性疾患を処置するための薬剤として使用され得る。本発明の化合物は、また、例えば、５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性作用と戦うために幹細胞を保護するために、および喘息において使用され得る。本発明の化合物はとりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの過剰発現による疾患の処置に使用され得る。
【００６３】
本発明の化合物は、移植、例えば、同種移植に起因する障害、閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植の慢性拒絶のような、とりわけ組織拒絶反応の処置に有効であることを示し得る。ＯＢのない患者と比較して、ＯＢを有する者はしばしば気管支肺胞洗浄液中のＰＤＧＦ濃度の上昇を示す。
【００６４】
本発明の化合物は、また、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような血管平滑筋細胞移動および増殖（ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦＲがしばしば役割を果たす場所である）が関連する疾患に対して有効であり得る。血管平滑筋細胞インビトロおよびインビボにおけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、また、インビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。
【００６５】
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は発癌、腫瘍細胞転移およびアポトーシスに関する過程において機能する。ＰＫＣαは種々の癌と関連し、以前に抗エストロゲン耐性乳癌細胞系の４つのうちの３つで過剰発現することが見出されている。(Frankel et al., Breast Cancer Res Treat. 2006 Oct. 24 (ePub))。
【００６６】
ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）はｃ−Ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−Ｊｕｎにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の段階を表すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−Ｊｕｎは遺伝毒性障害により損傷を受けたＤＮＡの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。したがって、細胞におけるＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤はＤＮＡ修復を防止し、ＤＮＡ損傷を誘導するかもしくはＤＮＡ合成を阻害し、細胞のアポトーシスを誘導する、または細胞増殖を阻害する薬剤に細胞を感受性にする。
【００６７】
ＳＮＦ１ＬＫ座を含む領域（ＳＩＫとしても知られている）は、ダウン症候群を有する患者においてしばしば観察される先天的心臓欠陥に関与している。Ｓｎｆ１ｌｋは、また、９．５ｄｐｃの体節開始の骨格筋前駆細胞で発現され、筋肉増殖および／または分化の最初期におけるＳＮＦ１ＬＫのより一般的な役割を示唆する。(Genomics 83:1105-15 (2004))。
【００６８】
Ｓｙｋは、肥満細胞の脱顆粒および好酸球の活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。したがって、Ｓｙｋキナーゼは種々のアレルギー性疾患、特に喘息に関与する。ＳｙｋがＮ−末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲ１受容体のリン酸化されたガンマ鎖に結合し、下流シグナル伝達に重要であることが示されている。
【００６９】
Ｔｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインのアデノウイルス感染または注入中の腫瘍増殖および血管新生の阻害ならびに肺転移の減少が乳房腫瘍および黒色腫異種移植片モデルにおいて見出された。(Lin et al., J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 (1997)およびP. Lin, PNAS 95, 8829-8834, (1998))。Ｔｉｅ２阻害剤は新血管新生が不適切に起こっている状況（すなわち糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管新生、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌）において使用することができる。
【００７０】
ニューロトロフィン受容体のＴｒｋファミリー（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）は神経および非神経組織の生存、成長および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は小腸および大腸の神経内分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される。ＴｒｋＢタンパク質の発現はＷｉｌｍｓ腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行と関連している。さらに、ＴｒｋＢは癌前立腺細胞では発現されるが正常細胞では発現されない。Ｔｒｋ受容体のシグナル伝達経路下流はＳｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−ガンマ変換経路を介するＭＡＰＫの活性化のカスケード含む（Sugimoto et al., Jpn J. Cancer Res. 2001 Feb; 92(2):152-60）。
【００７１】
Ｃ−Ｆｍｓ、Ｃ−Ｋｉｔ、ＦＬＴ３、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲα）およびβ（ＰＤＧＦＲβ）を含むタイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は増加している悪性腫瘍の病因と関連すると報告されている（Blume-Jensen et al., Nature 411:355-565 (2001); Scheijin et al., Oncogene 21:3314-3333 (2002)）。
【００７２】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であり、治療的有効量の式（１）、（２）または（３）の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な用量は投与形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する（下記“投与および医薬組成物”参照）。
【００７３】
投与および医薬組成物：
一般的に、本発明の化合物は単独でまたは１種以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般的に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【００７４】
本発明の化合物は任意の慣用の経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与してもよい。
【００７５】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；および／またはｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールを一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。錠剤はさらにｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；そして所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含み得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造することができる。
【００７６】
該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり得る。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【００７７】
本発明の化合物は、治療有効量の１種以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ）で投与され得る。例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと一緒に使用されるとき、例えば、相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん、使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【００７８】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【００７９】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を製造するための一般的な方法は下記実施例に記載されている。記載されている反応において、最終産物において望ましい反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基をこれらの望ましくない反応の参加を避けるために保護され得る。慣用の保護基は標準的技法にしたがって使用し得る（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991、参照）。
【００８０】
本発明の化合物は遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、薬学的に許容される塩基付加塩の本発明の化合物は遊離酸形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造され得る。あるいは、塩形の本発明の化合物は出発物質または中間体の塩を使用して製造され得る。
【００８１】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物は対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造され得る。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩形の本発明の化合物は適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換され得る。
【００８２】
非酸化形の本発明の化合物は還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）と適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で０から８０℃で処理することによりＮ−オキシドの本発明の化合物から製造され得る。
【００８３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は当業者に既知の方法で製造され得る（例えば、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照）。例えば、適当なプロドラッグは本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造され得る。
【００８４】
本発明の化合物は本発明の工程中に溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造または形成され得る。水和物の本発明の化合物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造され得る。
【００８５】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体を使用することにより行い得る（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離され得る。ジアステレオマーはクロマトグラフィー、または溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割され得る。次に光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収される。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００８６】
手短に言えば、式（１）、（２）または（３）を有する化合物は実施例に記載の方法により製造され得る：
（ａ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｂ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｃ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｄ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｅ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｆ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｇ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導化形態への変換。
【００８７】
本発明は、また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のすべての適当な同位体化合物を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が原子質量が天然で通常見られる原子質量と異なっているが同じ原子番号を有する原子により置換されているものと定義する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例は水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の種々の同位体化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃを包含しているものは薬物および／または基質組織分布試験において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位体は製造および検出の容易さのために使用され得る。他の例において、同位体、例えば、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益、例えば、インビボで半減期の増加または必要用量の減少を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般的に適当な試薬の適当な同位体化合物を使用する慣用の方法により製造することができる。化合物の同位体化合物は化合物の代謝的運命を変化する、および／または物理特性、例えば、疎水性などのわずかな変化を創る可能性を有する。同位体化合物は効力および安全性を高め、バイオアベイラビリティおよび半減期を強化し、タンパク質結合を変化させ、生体内分布を変化させ、活性代謝物の割合を増加させ、および／または反応性もしくは毒性代謝物の形成を減少させる可能性を有する。
【００８８】
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【００８９】
下記実施例は説明するために提供するが、本発明を限定しない。
【実施例】
【００９０】
実施例１
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５）
【化５】
2010529990.tif 000006
【００９１】
２−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（１）
【化６】
2010529990.tif 000007
窒素パージフラスコに４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１１．３ｇ、０．１３４ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３．７ｇ、０．１３４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を加える。室温で２日間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、次に水（３×）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣を温ＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩維持する。望ましくない異性体を濾取し、濾過により除去する。濾液を黄色の固体が開始するまで７０℃でゆっくり濃縮し、濾取し、次に溶液を室温で一晩維持する。沈殿を濾過により回収し、ＴＬＣによりチェックし、必要なとき再結晶する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
［６−（５−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（２）
【化７】
2010529990.tif 000008
高圧チューブに化合物１（１．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中で１Ｍの溶液）を加える。混合物を５０℃に２時間加熱し、次に真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９：１］により精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.56 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
【化８】
2010529990.tif 000009
高圧チューブに化合物２（０．７０８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９０９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンタン（０．２１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加える。混合物を０℃で数分、Ｎ２でフラッシュし、９０℃に一晩加熱する。次に混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出する。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／４：６］により精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
４−メチル−Ｎ３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン（４）
【化９】
2010529990.tif 000010
化合物３（０．８０ｇ）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合に溶解する。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次にＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮し、黄色の固体を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５）
【化１０】
2010529990.tif 000011
バイアルに化合物４（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロ安息香酸（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＥｔＮ（ｉＰｒ）２（１１．７μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨＰＬＣにより精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例２
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８）
【化１１】
2010529990.tif 000012
【００９７】
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−安息香酸メチルエステル（６）
【化１２】
2010529990.tif 000013
ジオキサン（９５ｍＬ）中の２（１．８２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８２６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加える。フラスコをアルゴンでパージし、キャップし、９０℃で一晩加熱する。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルに抽出する。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１）に付し、化合物６を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−安息香酸（７）
【化１３】
2010529990.tif 000014
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ／３：１（２４ｍＬ）中の化合物６（８００ｍｇ、２．３６ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、大部分のＴＨＦを除去する。混合物を０℃に冷却し、濾過し、所望の生成物７をナトリウム塩として得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８）
【化１４】
2010529990.tif 000015
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の７（２７．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２１．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間撹拌を続ける。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、８を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）＋。
【０１００】
実施例３
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１１）
【化１５】
2010529990.tif 000016
【０１０１】
（Ｅ）−エチルＮ−シアノアセトイミデート（９）
【化１６】
2010529990.tif 000017
エタノール（６０ｍＬ）中のアセトイミド酸エチルエステル（５．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびシアナミド（８．６ｇ、２０５．１ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で窒素下で２時間加熱する。反応下で形成した塩化アンモニウムを濾取し、濾液を真空濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（Ｅ）−エチルＮ−シアノアセトイミデートを白色の固体として得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１０２】
６−（５−アミノ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）
【化１７】
2010529990.tif 000018
トルエン（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチルＮ−シアノアセトイミデート（１．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドラジニルピリミジン−４−イル（メチル）カルバメート（１．７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流する。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を白色の固体として得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
４−メチル−３−（３−メチル−１−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１１）
【化１８】
2010529990.tif 000019
ジオキサン（４．０ｍＬ）中の化合物１０（４６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（８４．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に２０分マイクロ波条件下で加熱する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.50-3.28 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例４
１−｛４−メチル−３−［２−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−フェニル｝−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１２）
【化１９】
2010529990.tif 000020
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４（２９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をトリホスゲン（１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にＮ２下で滴下する。混合物を室温で１５分撹拌する。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロパニルエチルアミン（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に２分にわたって滴下する。混合物を室温で３０分撹拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、化合物１２を得る。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
表１は上記実施例により得られた代表的な化合物を示す。
表１
【表１】
2010529990.tif 000021
【表２】
2010529990.tif 000022
【０１０６】
【表３】
2010529990.tif 000023
【表４】
2010529990.tif 000024
【０１０７】
【表５】
2010529990.tif 000025
【表６】
2010529990.tif 000026
【０１０８】
【表７】
2010529990.tif 000027
【表８】
2010529990.tif 000028
【０１０９】
【表９】
2010529990.tif 000029
【表１０】
2010529990.tif 000030
【０１１０】
【表１１】
2010529990.tif 000031
【表１２】
2010529990.tif 000032
【０１１１】
【表１３】
2010529990.tif 000033
【表１４】
2010529990.tif 000034
【０１１２】
【表１５】
2010529990.tif 000035
【表１６】
2010529990.tif 000036
【０１１３】
【表１７】
2010529990.tif 000037
【表１８】
2010529990.tif 000038
【０１１４】
【表１９】
2010529990.tif 000039
【表２０】
2010529990.tif 000040
【０１１５】
アッセイ
本発明の化合物を、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼを含むがこれらに限定されない一連のキナーゼを阻害する能力について測定するためにアッセイすることができる。
【０１１６】
Ｂ−Ｒａｆ（酵素アッセイ）
本発明の化合物をＢ−Ｒａｆの活性を阻害する能力について試験できる。アッセイを黒色壁かつ透明底の３８４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（NUNC）で行う。基質、ＩκＢαをＤＰＢＳ（１：７５０）で希釈し、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＭＢＬＡプレート洗浄機を使用して、３回ＴＢＳＴ（２５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０）で洗浄する。プレートをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（１５μｌ／ウェル）で３時間、室温でブロックし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。２０μＭのＡＴＰ（１０μｌ）含有アッセイバッファー、次に１００ｎｌまたは５００ｎｌの化合物をそれぞれのウェルに加える。Ｂ−Ｒａｆをアッセイバッファーで希釈し（２５μｌ中に１μｌ）、１０μｌの希釈したｂ−Ｒａｆをそれぞれのウェルに加える（０．４μｇ／ウェル）。プレートを室温で２．５時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを６回ＴＢＳＴで洗浄することにより停止させる。Ｐｈｏｓｐｈ−ＩκＢα（Ｓｅｒ３２／３６）抗体をＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ中で希釈し（１：１０，０００）、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。ＡＰ−結合ヤギ抗マウスＩｇＧをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋで希釈し（１：１，５００）、１５μｌをそれぞれのウェルに加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで６回洗浄する。１５μｌの蛍光Ａｔｔｏｐｈｏｓ  ＡＰ基質（Promega）をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温で１５分インキュベートする。プレートをＡｃｑｕｅｓｔまたはＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴで、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ（励起４５５ｎｍ、蛍光５８０ｎｍ）を使用して読む。
【０１１７】
Ｂ−Ｒａｆ（細胞アッセイ）
本発明の化合物をＡ３７５細胞でＭＥＫのリン酸化を阻害する能力に対して試験する。Ａ３７５細胞系（ＡＴＣＣ）はヒト黒色腫患者由来であり、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子にＶ５９９Ｅ変異を有する。リン酸化ＭＥＫのレベルがＢ−Ｒａｆ変異のため上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントＡ３７５細胞を化合物と２時間３７℃で無血清培地中でインキュベーションする。次に細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を含む溶解バッファーで溶解する。遠心分離後、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、次にニトロセルロース膜に移す。次に膜を抗リン酸−ＭＥＫ抗体（ｓｅｒ２１７／２２１）（Cell Signaling）でウエスタンブロッティングに付す。リン酸化ＭＥＫの量はニトロセルロース膜のリン酸−ＭＥＫバンドの密度によりモニタリングする。
【０１１８】
細胞性Ｂｃｒ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害（ハイスループット法）
マウス細胞系３２Ｄ造血前駆細胞系は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ  ｃＤＮＡで形質転換され得る。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％胎児ウシ血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）に維持する。形質転換されていない３２Ｄ細胞を、ＩＬ３の源として１５％のＷＥＨＩ馴化培地を添加して同様に維持する。
【０１１９】
５０μｌの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液を５０００細胞／ウェルの密度でＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレート（黒色）に播種する。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ貯蔵溶液中で１ｍＭ）をそれぞれのウェルに加える（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μｌの６０％Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ溶液（Tek diagnostics）をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで蛍光）でＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Molecular Devices）を使用して定量する。
【０１２０】
細胞性Ｂｃｒ−Ａｂｌ依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに１５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは４０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの光学密度を分光測光により定量し、ＩＣ５０値、５０％阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
【０１２１】
細胞サイクル分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５×１０６細胞／ウェルで播種し、１または１０μＭの試験化合物を添加する（ＳＴＩ５７１を対照として包含する）。細胞を次いで２４時間または４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨに１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ  Ａで３０分処置する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度をＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒＴＭシステム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でのフローサイトメトリーにより定量する。いくつかの態様において、本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対してアポトーシス作用を証明できるが、３２Ｄ親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
【０１２２】
細胞性Ｂｃｒ−Ａｂｌ自己リン酸化に対する効果
Ｂｃｒ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−Ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Ｅｌｉｓａで定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２×１０５細胞／ウェルで播種する。５０μＬの試験化合物の２倍連続希釈（Ｃｍａｘは１０μＭ）をそれぞれのウェルに添加する（ＳＴＩ５７１を陽性対照として包含する）。細胞を、９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を１時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む１５０μＬの融解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）で処理する。５０μＬの細胞融解物を、予め抗Ａｂｌ特異的抗体でコーティングし、ブロックした９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅに添加する。プレートを、４時間、４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０バッファーで洗浄後、５０μＬのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０バッファーで洗浄後、９０μＬの発光基質を添加し、発光をＡｃｑｕｅｓｔＴＭシステム（Molecular Devices）を使用して定量する。いくつかの態様において、Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性Ｂｃｒ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
【０１２３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌの変異型を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、Ｂｃｒ−Ａｂｌの野生型または、ＳＴＩ５７１に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のいずれかを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験できる。変異体Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のとおり（ＩＬ３欠如培地中で）１０、３．３、１．１および０．３７μＭで試験できる。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のＩＣ５０値を、上記のとおりに得た用量応答曲線から決定する。
【０１２４】
ＦＧＦＲ−３（酵素アッセイ）
精製ＦＧＦＲ−３（Upstate）でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー（３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、４．５ｍＭのＭｎＣｌ２、１５μＭのＮａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の０．２５μｇ／ｍＬの酵素および基質（５μｇ／ｍＬのビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（CIS-US, Inc.）および３μＭのＡＴＰ）を含む最終容量１０μＬで行う。２つの溶液を作る：５μｌの第１の溶液はキナーゼバッファー中にＦＧＦＲ−３酵素を含み、まず３８４−ウェルフォーマットＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（登録商標）（Perkin-Elmer）に分配し、次にＤＭＳＯ中に溶解させた５０ｎＬの化合物を加え、次に５μｌの第２の溶液はキナーゼバッファー中に基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で１時間インキュベートして反応させ、３０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．５ＭのＫＦ、５０ｍＭのＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（CIS-US, Inc.）および１５０ｎｇ／ｍＬのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体（CIS-US, Inc.）を含む１０μＬのＨＴＲＦ検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で１時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で読む。ＩＣ５０値は１２個の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）でそれぞれの化合物の阻害パーセントの線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１２５】
ＦＧＦＲ−３（細胞アッセイ）
本発明の化合物をＦＧＦＲ−３細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ−３細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ−３を培養培地として１０％の胎児ウシ血清を補ったＲＰＭＩ  １６４０を含む懸濁液中に８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。細胞を５０μＬの培養培地中に５０００細胞／ウェルで３８４ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、希釈する。一般的に１０ｍＭから０．０５μＭの範囲の濃度勾配を作るため、１：３連続希釈で１２点をＤＭＳＯ中に作る。細胞を５０ｎＬの希釈化合物と加え、４８時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるＡＬＡＭＡＲ  ＢＬＵＥ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を最終濃度１０％で細胞に加える。３７℃で細胞培養インキュベーター内でさらに４時間インキュベーション後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで蛍光）からの蛍光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量化する。ＩＣ５０値は１２個の濃度でそれぞれの化合物の阻害パーセントの線形回帰分析により計算する。
【０１２６】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβを使用して、上記ＦＧＦＲ３細胞活性に記載の方法と同様に実施できる。
【０１２７】
本発明の化合物を、ＦＬＴ３またはＰＤＧＦＲβ細胞キナーゼ活性に依存する、形質転換Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβ細胞増殖を阻害する能力に対して試験できる。Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβを、培養培地として１０％胎児ウシ血清を添加したＲＰＭＩ１６４０で、懸濁液中で８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。細胞を、５０μＬの培養培地中で５０００細胞／ウェルで３８４ウェルフォーマットプレートに分配する。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、希釈する。１２点１：３連続希釈物をＤＭＳＯに入れ、一般的に１０ｍＭから０．０５μＭの範囲の濃度勾配を作る。細胞を５０ｎＬの希釈された化合物に加え、細胞培養インキュベーターで４８時間インキュベートする。細胞が増殖することにより作られる還元環境をモニタリングするために使用することができるＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を、１０％の最終濃度で細胞に加える。細胞培養インキュベーターで３７℃でさらに４時間インキュベート後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）からの蛍光シグナル（励起５３０ｎｍ；発光５８０ｎｍ）をＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量する。ＩＣ５０値を１２濃度でそれぞれの化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。
【０１２８】
Ｃ−Ｋｉｔ
本発明の化合物を、９６ウェルフォーマットでｃ−Ｋｉｔを内在的に発現するＭｏ７ｅ細胞を使用して、ＳＣＦ依存増殖の阻害について試験することができる。簡潔には、２倍希釈した試験化合物（Ｃｍａｘ＝１０μＭ）をヒト組み換えＳＣＦで刺激されたＭｏ７ｅ細胞の抗増殖活性を評価する。４８時間３７℃でインキュベーション後、細胞生存をＰｒｏｍｅｇａのＭＴＴ比色分析アッセイを使用することにより測定する。
【０１２９】
Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ−放射酵素的フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバー（キナーゼの一部として、Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、ＳＩＫ、Ｓｒｃ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼを含むが、これらに限定されない）を阻害する能力についてアッセイできる。化合物を、一連の“Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化するキナーゼキナーゼバッファー組成物および基質を使用して、１０μＭの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼバッファー（２．５μＬ、１０×−必要であればＭｎＣｌ２含有）、キナーゼバッファー中の活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは．０１ｍｇ／ｍｌ）およびキナーゼバッファー（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフで混合する。Ｍｇ／ＡＴＰミックス（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭのＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭのＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３０℃で約１０分インキュベートする。反応混合物を２ｃｍ×２ｃｍのＰ８１（ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため）またはＷｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質のため）試験紙升目にスポット（２０μＬ）する。アッセイ升目を４回、それぞれ５分、０．７５％リン酸で、そして１回アセトンで５分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への３２Ｐ取り込み（ｃｐｍ）をＢｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
【０１３０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（１）、（２）または（３）の化合物は、例えば、本出願に記載のインビトロ試験法により示される通り、重要な薬理学的特性を示すことができる。これらの実験におけるＩＣ５０値は、阻害剤なしの対照を使用して得られる細胞数よりも５０％少ない細胞数となる対象の試験化合物の濃度である。一般的に、本発明の化合物は、１種以上の下記のキナーゼ：Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼに対して、１ｎＭから１０μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１３１】
いくつかの例において、本発明の化合物は０．０１μＭから５μＭのＩＣ５０値を有する。他の例において、本発明の化合物は０．０１μＭから１μＭ、またはさらに特に１ｎＭから１μＭのＩＣ５０値を有する。さらに他の例において、本発明の化合物は＜０−１００ｎＭ、１００−２５０ｎＭ、２５０−５００ｎＭ、または＞５００ｎＭのＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は、また、１ｎＭ未満またはさらに１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し得る。
【０１３２】
式（１）、（２）または（３）の化合物は、１０μＭの１種以上の下記のキナーゼ：Ａｌｋ、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＲＫ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−Ｓｒｃ、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＬＴ１、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｆｙｎ、ＦＲＫ３、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＫＣα、ｐ３８（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＳＡＰＫ２α）、Ｓｒｃ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢキナーゼに対して、５０％以上の阻害パーセントを示すことができるか、または約７０％以上の阻害パーセントを示すことができる。
【０１３３】
ここに記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、それらは本発明の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【国際調査報告】
2010529990.tif 000043
2010529990.tif 000044