(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−又は−Ｏ−であり；Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ−又は結合であり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｙは−ＣＨ２−であり；Ｚは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ−であり；ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ２は同じであるか又は異なっていてもよく；ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ３は同じであるか又は異なっていてもよい）で示される化合物及び薬学的に許容される酸付加塩に関する。式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）に対して、特にＴＡＡＲ１に関して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠障害及びサーカディアンリズム障害ならびに心血管障害の処置に使用することができる。
2010510184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９１】
2010510184.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ−又は結合であり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ−であり；
ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なっていてもよく；
ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ３は、同じであるか又は異なっていてもよい］で示される化合物、及び薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２であり、Ｙが結合である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（ＲＳ）−６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
７−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、又は
（−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、又は
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の製造方法であって、該工程が：
ａ）式II：
【化９２】
2010510184.tif 000096
で示される化合物及び、式III：
【化９３】
2010510184.tif 000097
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ：
【化９４】
2010510184.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ及びｍは、請求項１と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式IV：
【化９５】
2010510184.tif 000099
で示される化合物及び、式III：
【化９６】
2010510184.tif 000100
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−１：
【化９７】
2010510184.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、請求項１と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式VI：
【化９８】
2010510184.tif 000102
で示される化合物及び、式III：
【化９９】
2010510184.tif 000103
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−２：
【化１００】
2010510184.tif 000104
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である）で示される化合物を得て；そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法、又は同等の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの１個以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠障害及びサーカディアンリズム障害ならびに心血管障害の処置のための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
うつ病、精神障害、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１〜９のいずれか１項記載の１個以上の化合物を含有する、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠障害及びサーカディアンリズム障害ならびに心血管障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
明細書中に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2010510184.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ−又は結合であり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｙは、−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ−であり；
ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なっていてもよく；
ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ３は、同じであるか又は異なっていてもよい］で示される化合物及び薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００３】
本発明は、すべてのラセミ混合物、それらのすべての対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【０００４】
加えて、式Ｉの化合物のすべての互変異性型もまた、本発明により包含される。
【０００５】
式Ｉの化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）に対して、特にＴＡＡＲ１に関して良好な親和性を有することが見出された。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠障害及びサーカディアンリズム障害、ならびに心血管障害の処置に使用することができる。
【０００６】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び保存、ならびにそれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳密に制御されている。生体アミンのレベルにおける不均衡が、多くの病理学的な条件下において、変化した脳機能に関与することが知られている［２〜５］。第二のクラスの内在性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、それらは古典的な生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００７】
それらの調節異常症は、統合失調症及びうつ病のような様々な精神疾患［７］、ならびに注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の病状［８、９］と関連づけられている。
【０００８】
長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的な生体アミンの周知の機構、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのいずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバー、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定によって著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子が存在して（３種の偽遺伝子を含む）、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含有せず（一つだけ例外として、ＴＡＡＲ２はイントロン１個を含有する）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲ薬理作用団の類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３種の異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１−４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常症は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のような様々な疾患の病因論に貢献することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置に対して高い可能性を有する。
【０００９】
そのため、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。
【００１０】
使用した参考文献：
【００１１】
【表１】
2010510184.tif 000004
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびに、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧症、物質乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び吸収の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠障害及びサーカディアンリズム障害及び心血管障害のような疾病の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安神経症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられており、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、Ｙが結合であるものである。そのような化合物は、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
である。
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２であるものである。そのような化合物は、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（ＲＳ）−６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
７−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
である。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であるものである。そのような化合物は、
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、又は
（−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
である。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２ＣＨ２であるものである。そのような化合物は、
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、又は
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
である。
【００２３】
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野で既知の方法により、例えば、下記に記載される工程により調製することができ、該工程は：
ａ）式II：
【００２４】
【化２】
2010510184.tif 000005
で示される化合物及び、式III:
【００２５】
【化３】
2010510184.tif 000006
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ：
【００２６】
【化４】
2010510184.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ及びｍは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式IV：
【００２７】
【化５】
2010510184.tif 000008
で示される化合物及び、式III：
【００２８】
【化６】
2010510184.tif 000009
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−１：
【００２９】
【化７】
2010510184.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式VI：
【００３０】
【化８】
2010510184.tif 000011
で示される化合物及び、式III：
【００３１】
【化９】
2010510184.tif 000012
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−２：
【００３２】
【化１０】
2010510184.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物を得る工程；そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物は、上記の工程の変形及び以下のスキーム１〜４に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、そうでなければ化学文献において既知であるか、又は当該技術分野において周知の方法のいずれかに従って調製することができる。
【００３４】
方法１
【００３５】
【化１１】
2010510184.tif 000014
【００３６】
スキーム１は、アミン成分としての式IIの１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｘ＝ＣＨ２）又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｘ＝Ｏ）、及びカルボニル成分としての式IIIのイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド又は（イミダゾール−４−イル）−アルキル−ケトンを使用する、還元的アミノ化について記載する。
【００３７】
方法２
【００３８】
【化１２】
2010510184.tif 000015
【００３９】
スキーム２は、式IVのアミン成分としてのインドリン化合物、及びカルボニル成分としての式IIIのイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド又は（イミダゾール−４−イル）−アルキル−ケトンを使用する、還元的アミノ化について記載する。インドリン化合物は、式Ｖの対応するインドール類似物の還元により調製することができる。
【００４０】
方法３
【００４１】
【化１３】
2010510184.tif 000016
【００４２】
スキーム３は、アミン成分としての式VIのインドリン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−）又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−ＣＨ２−）又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−Ｏ−ＣＨ２−）、及びカルボニル成分としての式IIIのイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド又は（イミダゾール−４−イル）−アルキル−ケトンを使用する、還元的アミノ化について記載する。アミノ化合物は、グリニャール試薬の添加、その後の還元により、式VIIの対応する１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−）又は３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨ２−ＣＨ２−）又は２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン化合物（−Ｘ−Ｙ−＝−Ｏ−ＣＨ２−）から調製することができる。
【００４３】
方法４
【００４４】
【化１４】
2010510184.tif 000017
【００４５】
出発物質がアリール環上に反応性官能基（例えば、遊離ヒドロキシ基）を有する場合、還元的アミノ化工程を実施する前に官能基変換を行うことが可能であり得る。所望の官能基変換を実施するために、その後に還元的アミノ化工程への関与が必要である窒素原子を最初に保護することはしばしば有利であることがわかる。例えば、この窒素原子は、tert−ブチルカルバマート部分への変換により保護することができる。官能基変換の例は、水素化ナトリウムのような塩基及びハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤での処理により、ＦＧ１＝ヒドロキシからＲ３＝アルキルエーテルへの変換のような化学文献に既に記載されている一般的な官能基変換を含む。もう一つの可能な官能基変換は、Evansら（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940）の方法に従ってアリールボロン酸及び酢酸銅（II）での処理により、ＦＧ１＝ヒドロキシからＲ３＝アリールエーテルへの変換である。
【００４６】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせのような任意の適切な分離及び精製手法により達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び明細書中の実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法もまた、当然のことながら使用することができる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００４７】
式Ｉの化合物の塩類
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などによる処理により成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させて、酸を類似の溶媒中に加える。温度は０〜５０℃の間に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。
【００４８】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどによる処理によって、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００４９】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。
【００５０】
本化合物を、以下に示される試験に従って調べた。
【００５１】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、実質的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM ＭＧ２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物を、製造者の使用説明書に従ってｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ生成物を、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化して、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
【００５２】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC#CRL-1573）を、実質的にはLindemannら（２００５）が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドと共に、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、２４時間のトランスフェクション後、培地に１mg/ml Ｇ４１８(Sigma, Buchs, スイス)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅して、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay（ＥＩＡ）System (Amersham)を用いて、製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手法に従って微量アミン（化合物はすべてSigmaから購入）に対する応答性に関して試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降のすべての試験に使用した。
【００５３】
膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンス状態にある細胞を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋なしに、１０mM ＥＤＴＡを含有する氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離によりペレット化した。次に、ペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことにより直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に、細胞ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）２０mlに懸濁し、Polytron（PT 3000, Kinematica）を用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで３０分間、４℃で遠心分離して、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。次に、ホモジネートを４８，０００xgで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ ２０mlに再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。タンパク質濃度を、Pierce（Rockford, IL）の方法により決定した。次に、ホモジネートを４８，０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当りＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２  ｇタンパク質を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）及び２００において（２mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、Polytronを用いて１０，０００rpmで１０秒間ホモジナイズした。
【００５４】
結合アッセイは、最終容量１mlにおいて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算したＫｄ値６０nMと同等の濃度で使用して、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。競合リガンドを、広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。すべてのインキュベーションは、UniFilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃによる高速濾過、少なくとも２時間の０．３％ポリエチレンイミンへの予備浸漬、そしてFiltermate 96 Cell Harvester（Packard Instrument Company）を使用することにより終了した。次に、チューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸漬して、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）により数えた。
【００５５】
好ましい化合物は、下記の表に示されるように、０．００１〜０．１００の範囲でマウスのＴＡＡＲ１におけるＫｉ値（μM）を示す。
【００５６】
【表２】
2010510184.tif 000018
【００５７】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５９】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望ならば、他の治療上有益な物質の１種以上とを、１種以上の治療上不活性な担体と一緒に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むそれらの生産方法と同様に、本発明の目的でもある。
【００６１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安神経症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【００６２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然のことながら、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６３】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目      成分                  mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００６４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６５】
カプセルの処方
品目      成分                  mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００６６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６７】
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００６８】
実施例１
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００６９】
【化１５】
2010510184.tif 000019
【００７０】
１，２−ジクロロエタン（１２ml）中の２−メチルインドリン（０．５０ｇ、５．２０mmol）の溶液に、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．７５ｇ、７．８１mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３１ｇ、１５．６mmol）及び酢酸（０．０６ml、１．０４mmol）を順次加えた。反応混合物を４０℃で１６時間振とうし、次にトリエチルアミン（０．５ml）を加え、混合物をさらに５分間振とうした。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタンの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．２８ｇ、２５％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７１】
実施例１と同様にして下記を得た：
【００７２】
実施例２
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００７３】
【化１６】
2010510184.tif 000020
【００７４】
１，２−ジクロロエタン中のインドリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７５】
実施例３
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【００７６】
【化１７】
2010510184.tif 000021
【００７７】
１，２−ジクロロエタン中の１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７８】
実施例４
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００７９】
【化１８】
2010510184.tif 000022
【００８０】
１，２−ジクロロエタン中の５−ブロモインドリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２７８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８１】
実施例５
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００８２】
【化１９】
2010510184.tif 000023
【００８３】
１，２−ジクロロエタン中の６−（トリフルオロメチル）インドリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８４】
実施例６
（ＲＳ）−６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【００８５】
【化２０】
2010510184.tif 000024
【００８６】
１，２−ジクロロエタン中の６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８７】
実施例７
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【００８８】
【化２１】
2010510184.tif 000025
【００８９】
１，２−ジクロロエタン中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
実施例８
（ＲＳ）−２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００９１】
【化２２】
2010510184.tif 000026
【００９２】
１，２−ジクロロエタン中の２−メチルインドリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９３】
実施例９
２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【００９４】
【化２３】
2010510184.tif 000027
【００９５】
１，２−ジクロロエタン中の１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９６】
実施例１０
５−ブロモ−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【００９７】
【化２４】
2010510184.tif 000028
【００９８】
１，２−ジクロロエタン中の５−ブロモインドリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９２．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
実施例１１
１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１００】
【化２５】
2010510184.tif 000029
【０１０１】
１，２−ジクロロエタン中の６−（トリフルオロメチル）インドリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０２】
実施例１２
（ＲＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０１０３】
【化２６】
2010510184.tif 000030
【０１０４】
１，２−ジクロロエタン中の６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０５】
実施例１３
１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０１０６】
【化２７】
2010510184.tif 000031
【０１０７】
１，２−ジクロロエタン中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０８】
実施例１４
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１０９】
【化２８】
2010510184.tif 000032
【０１１０】
１，２−ジクロロエタン中の５−クロロインドリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１１】
実施例１５
５−クロロ−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１１２】
【化２９】
2010510184.tif 000033
【０１１３】
１，２−ジクロロエタン中の５−クロロインドリン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
実施例１６
（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１１５】
【化３０】
2010510184.tif 000034
【０１１６】
（ａ）（ＲＳ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１１７】
【化３１】
2010510184.tif 000035
【０１１８】
酢酸（７ml）中の５−クロロ−２−メチルインドール（１．００ｇ、６．０４mmol）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、１２．１mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び５N 水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物（１．００ｇ、１００％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１７０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、１６８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１９】
（ｂ）（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１２０】
【化３２】
2010510184.tif 000036
【０１２１】
１，２−ジクロロエタン中の（ＲＳ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２２】
実施例１６と同様にして下記を得た：
【０１２３】
実施例１７
（ＲＳ）−５−クロロ−２−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１２４】
【化３３】
2010510184.tif 000037
【０１２５】
１，２−ジクロロエタン中の（ＲＳ）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２６２．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０１２７】
実施例１８
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０１２８】
【化３４】
2010510184.tif 000038
【０１２９】
１，２−ジクロロエタン中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３０】
実施例１９
４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０１３１】
【化３５】
2010510184.tif 000039
【０１３２】
１，２−ジクロロエタン中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、２−メチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
実施例２０
１−（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０１３４】
【化３６】
2010510184.tif 000040
【０１３５】
ＴＨＦ中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２−ｎ−ブチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
実施例２１
１−（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１３７】
【化３７】
2010510184.tif 000041
【０１３８】
ＴＨＦ中のインドリン、２−ｎ−ブチル−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
実施例１６と同様にして下記を得た：
【０１４０】
実施例２２
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１４１】
【化３８】
2010510184.tif 000042
【０１４２】
酢酸中の２，３−ジメチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４３】
実施例２３
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１４４】
【化３９】
2010510184.tif 000043
【０１４５】
酢酸中の７−エチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４６】
実施例２４
６−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１４７】
【化４０】
2010510184.tif 000044
【０１４８】
酢酸中の６−クロロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４９】
実施例２５
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１５０】
【化４１】
2010510184.tif 000045
【０１５１】
酢酸中の４−クロロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
実施例２６
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１５３】
【化４２】
2010510184.tif 000046
【０１５４】
酢酸中の５−メトキシインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
実施例２７
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１５６】
【化４３】
2010510184.tif 000047
【０１５７】
酢酸中の６−メトキシインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５８】
実施例２８
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１５９】
【化４４】
2010510184.tif 000048
【０１６０】
酢酸中の７−メトキシインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６１】
実施例２９
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１６２】
【化４５】
2010510184.tif 000049
【０１６３】
酢酸中の５−メチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６４】
実施例３０
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１６５】
【化４６】
2010510184.tif 000050
【０１６６】
酢酸中の５−メトキシ−２−メチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１６７】
実施例３１
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１６８】
【化４７】
2010510184.tif 000051
【０１６９】
酢酸中の４−メトキシインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７０】
実施例３２
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１７１】
【化４８】
2010510184.tif 000052
【０１７２】
酢酸中の７−クロロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７３】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０１７４】
実施例３３
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０１７５】
【化４９】
2010510184.tif 000053
【０１７６】
１，２−ジクロロエタン中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、２９２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７７】
実施例１６と同様にして下記を得た：
【０１７８】
実施例３４
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１７９】
【化５０】
2010510184.tif 000054
【０１８０】
酢酸中の６−メチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８１】
実施例３５
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１８２】
【化５１】
2010510184.tif 000055
【０１８３】
酢酸中の３−メチルインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
実施例３６
５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１８５】
【化５２】
2010510184.tif 000056
【０１８６】
酢酸中の５−フルオロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
実施例３７
６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１８８】
【化５３】
2010510184.tif 000057
【０１８９】
酢酸中の６−フルオロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
実施例３８
５，６−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１９１】
【化５４】
2010510184.tif 000058
【０１９２】
酢酸中の５，６−ジフルオロインドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
実施例３９
（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１９４】
【化５５】
2010510184.tif 000059
【０１９５】
酢酸中の５−フルオロ−２−メチル−インドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
実施例４０
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０１９７】
【化５６】
2010510184.tif 000060
【０１９８】
酢酸中の７−メチル−インドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９９】
実施例４１
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０２００】
【化５７】
2010510184.tif 000061
【０２０１】
酢酸中の４−メチル−インドール及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０２】
実施例４２
１−（５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２０３】
【化５８】
2010510184.tif 000062
【０２０４】
（ａ）５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０２０５】
【化５９】
2010510184.tif 000063
【０２０６】
アルゴン雰囲気下、０℃でＤＭＦ（１５ml）中のＮａＨ（２７６mg；鉱油中５５％分散体）の撹拌した懸濁液に、５−フルオロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）を１０分（激しい泡立ち！）かけて少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、混合物（ほぼ清澄な明褐色の溶液）を室温で１時間３０分間撹拌した。混合物を氷浴で再び冷却し、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（１．２４ml）を５分間かけて加えた。次に混合物（室温にゆっくり温めた）を１６時間撹拌した。オフホワイトのスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ml）で逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により精製して、５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０７】
（ｂ）［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
【０２０８】
【化６０】
2010510184.tif 000064
【０２０９】
アルゴン雰囲気下、−７８℃でトルエン（１０ml）中の５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４００mg）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．７２ml；トルエン中２０重量％溶液）を１０分間（添加の間、温度は−７５℃未満）滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、エステルの変換が不完全であるとわかった。さらなるＤＩＢＡＬ溶液（１．１７ml．）を５分かけて加え、−７８℃で撹拌を１時間３０分間続けた。酒石酸ナトリウムカリウム濃水溶液１０mlを加えることにより混合物をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（３４６mg）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物をさらに精製しないで次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１０】
（ｃ）５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
【０２１１】
【化６１】
2010510184.tif 000065
【０２１２】
アルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタン（１５ml）中の［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（３３９mg）の撹拌した溶液に、ＭｎＯ２（１．２０ｇ）を加えた。黒色の懸濁液を加熱還流し、その温度で撹拌を１８時間続け、次に室温に冷まし、濾過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２６２mg）が明黄色で粘性の油状物として残った。粗生成物をさらに精製しないで次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＩ）：１７１．１（［Ｍ−Ｓｉ（Ｍｅ）３］）。
【０２１３】
（ｄ）１−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２１４】
【化６２】
2010510184.tif 000066
【０２１５】
アルゴン雰囲気下、室温でメタノール（１０ml）中の５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２０２mg）の撹拌した溶液に、塩化亜鉛（４０９mg）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１００mg）を加えた。清澄な明黄色の溶液を４時間半撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４１mg）を一度に加えた。混合物を６０℃に加熱し、その温度で撹拌を２２時間続けた。反応物をシリカゲルに直接吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６５：３５）により単離して、１−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２３８mg）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１６】
（ｅ）１−（５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０２１７】
【化６３】
2010510184.tif 000067
【０２１８】
アルゴン雰囲気下、室温でＴＨＦ（５ml）中の１−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０３mg）の撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ（１．１ml；ＴＨＦ中１M溶液）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、その温度で撹拌を２０分間続け、次に混合物をシリカゲルに直接吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→ＥｔＯＡｃ）により単離して、１−（５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３２mg）を明黄色の固体として得た。（ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１９】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０２２０】
実施例４３
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
【０２２１】
【化６４】
2010510184.tif 000068
【０２２２】
１，２−ジクロロエタン中の７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン塩酸塩（CAS:23561-82-2）、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
実施例４４
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
【０２２４】
【化６５】
2010510184.tif 000069
【０２２５】
１，２−ジクロロエタン中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２６】
実施例４５
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２２７】
【化６６】
2010510184.tif 000070
【０２２８】
（ａ）（ＲＳ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２２９】
【化６７】
2010510184.tif 000071
【０２３０】
テトラヒドロフラン（２０ml）中の２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．００ｇ、１３．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（１７．９ml、３M、５３．７mmol）のＴＨＦ溶液を５℃で滴下し、次に反応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。次に反応混合物を５℃に冷却し、酢酸２０mlを滴下することによりクエンチした。次に水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５mmol）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に得られた懸濁液を０℃に冷却し、混合物がｐＨ１０になるまで、３N 水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。次に酢酸エチルを加え、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物（０．９２ｇ、４６％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
（ｂ）（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２３２】
【化６８】
2010510184.tif 000072
【０２３３】
１，２−ジクロロエタン中の（ＲＳ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３４】
実施例４６
（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２３５】
【化６９】
2010510184.tif 000073
【０２３６】
キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD カラム；溶離剤  イソプロパノール／ヘプタン  １０：９０；流速  ３５ml min-1；圧力  １５bar；保持時間  ６５分）で、（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（実施例３）の鏡像異性体を分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ２０＝＋６．５４°（ｃ＝０．５２、ＭｅＯＨ）。
【０２３７】
実施例４７
（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２３８】
【化７０】
2010510184.tif 000074
【０２３９】
キラルＨＰＬＣ（Chiracel ODカラム；溶離剤  イソプロパノール／ヘプタン  １０：９０；流速  ３５ml min-1；圧力  １５bar；保持時間  ８７分）で、（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（実施例３）の鏡像異性体を分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ２０＝−６．２８°（ｃ＝０．５２、ＭｅＯＨ）。鏡像体過剰率９６％。
【０２４０】
実施例４８
（＋）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２４１】
【化７１】
2010510184.tif 000075
【０２４２】
キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD カラム；溶離剤  イソプロパノール／ヘプタン  １０：９０；流速  ３５ml min-1；圧力  １５bar；保持時間  ５９分）で、（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４５）の鏡像異性体を分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ２０＝＋３１．８°（ｃ＝０．６０、ＭｅＯＨ）。
【０２４３】
実施例４９
（−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２４４】
【化７２】
2010510184.tif 000076
【０２４５】
キラルＨＰＬＣ（Chiracel OD カラム；溶離剤  イソプロパノール／ヘプタン  １０：９０；流速  ３５ml min-1；圧力  １５bar；保持時間  ６７分）で、（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４５）の鏡像異性体を分離した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］Ｄ２０＝−２４．４°（ｃ＝０．５８、ＭｅＯＨ）。鏡像体過剰率７６％。
【０２４６】
実施例４５と同様にして下記を得た：
【０２４７】
実施例５０
（ＲＳ）−２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２４８】
【化７３】
2010510184.tif 000077
【０２４９】
テトラヒドロフラン中の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン及びエチルマグネシウムクロリドから出発し、次に酢酸及びテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５０】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０２５１】
実施例５１
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２５２】
【化７４】
2010510184.tif 000078
【０２５３】
１，２−ジクロロエタン中の６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例５２
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２５５】
【化７５】
2010510184.tif 000079
【０２５６】
（ａ）７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【０２５７】
【化７６】
2010510184.tif 000080
【０２５８】
ジクロロメタン（４０ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール（０．５０ｇ、３．３５mmol）の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．５４ｇ、７．０４mmol）及びトリエチルアミン（１．８６ml、１３．４mmol）を加え、反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。次に１０％クエン酸水溶液を加えて混合物をｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（４０ml）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（６．７０ml、１３．４mmol、２M）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した（０．３３ｇ、４０％）；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１９４．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋）。
【０２５９】
（ｂ）７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６０】
【化７７】
2010510184.tif 000081
【０２６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．４８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２３mg、０．５７mmol、油中６０％分散体）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．０４ml、０．６４mmol）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水（１０ml）を加えることにより混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物（５２mg、４１％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２０８．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋）。
【０２６２】
（ｃ）７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２６３】
【化７８】
2010510184.tif 000082
【０２６４】
０℃でジクロロメタン（７ml）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（５２mg、０．２０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２３ml、３．０１mmol）を滴下し、次に反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下することにより混合物をｐＨ９に塩基性化した。混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの１：１の混合物で３回抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を明褐色の油状物（３７mg、９２％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：１６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６５】
（ｄ）１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２６６】
【化７９】
2010510184.tif 000083
【０２６７】
１，２−ジクロロエタン中の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例５２と同様にして下記を得た：
【０２６９】
実施例５３
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２７０】
【化８０】
2010510184.tif 000084
【０２７１】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチル及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例５４
６−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２７３】
【化８１】
2010510184.tif 000085
【０２７４】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化ベンジル及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７５】
実施例５５
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２７６】
【化８２】
2010510184.tif 000086
【０２７７】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化ベンジル及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例５６
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２７９】
【化８３】
2010510184.tif 000087
【０２８０】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソプロピルブロミド及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８１】
実施例５７
７−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２８２】
【化８４】
2010510184.tif 000088
【０２８３】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の臭化ベンジル及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
実施例５８
７−エトキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２８５】
【化８５】
2010510184.tif 000089
【０２８６】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨードエタン及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例５９
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２８８】
【化８６】
2010510184.tif 000090
【０２８９】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール、ジ−tert−ブチルジカルボナート及びトリエチルアミンから出発し、次にメタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ブロモプロパン及び水素化ナトリウムで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例６０
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２９１】
【化８７】
2010510184.tif 000091
【０２９２】
（ａ）７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２９３】
【化８８】
2010510184.tif 000092
【０２９４】
ジクロロメタン １０ml中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール０．１５ｇ（１．０１mmol）の溶液に、フェニルボロン酸 ０．１９ｇ（１．５６mmol）、酢酸銅（ＩＩ）０．２７ｇ（１．４９mmol）、スパーテル量の４Åモレキュラーシーブ及びトリエチルアミン ０．６４ml（５．０３mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１５mg（７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
（ｂ）１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０２９６】
【化８９】
2010510184.tif 000093
【０２９７】
１，２−ジクロロエタン中の７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸から、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例６０と同様にして下記を得た：
【０２９９】
実施例６１
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【０３００】
【化９０】
2010510184.tif 000094
【０３０１】
ジクロロメタン中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−オール、フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びトリエチルアミンから出発し、次に１，２−ジクロロエタン中のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸で処理した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月15日(2008.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010510184.tif 000105
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、又はハロゲンにより置換されたＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−又は−Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は結合であり；Ｘが−Ｏ−である場合、Ｙは−ＣＨ２−であり；
Ｚは、−ＣＨ２−又は−ＣＨＲ２−であり；
ＣＨＲ２であるＸ及びＺについて、Ｒ２が同時に２回生じる場合、Ｒ２は、同じアルキルであるか又は異なっていてもよく；
ｎは、０、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ３は、同じであるか又は異なっていてもよい］で示される化合物及び薬学的に許容される酸付加塩［但し、下記化合物：
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン及び
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを除く］。
【請求項２】
ＸがＣＨ２であり、Ｙが結合である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
７−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（ＲＳ）−５−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（ＲＳ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（ＲＳ）−６−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
６−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
５−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
７−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、又は
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（ＲＳ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、又は
（−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２ＣＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、又は
１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物の製造方法であって、該工程が：
ａ）式II：
【化２】
2010510184.tif 000106
で示される化合物及び、式III：
【化３】
2010510184.tif 000107
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−２：
【化４】
2010510184.tif 000108
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ及びｎは、請求項１と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式IV：
【化５】
2010510184.tif 000109
で示される化合物及び、式III：
【化６】
2010510184.tif 000110
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ−１：
【化７】
2010510184.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びｎは、請求項１と同義である）で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式VI：
【化８】
2010510184.tif 000112
で示される化合物及び、式III：
【化９】
2010510184.tif 000113
で示される化合物を還元的にアミノ化して、式Ｉ：
【化１０】
2010510184.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、請求項１と同義である）で示される化合物を得る工程；そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの１個以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、物質乱用、ならびに睡眠障害及びサーカディアンリズム障害の処置のための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
うつ病、精神障害、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１〜９のいずれか１項記載の１個以上の化合物を含有する、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、物質乱用ならびに睡眠障害及びサーカディアンリズム障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
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