(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物の新規なマルチステップ合成に関する。
2010523614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
2010523614.tif 000008
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物の製造方法であって、
該方法は、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、
式（IV）：
【化７】
2010523614.tif 000009
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンを生成し、そして
続く式（IV）の化合物のビスリン酸化反応を、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いることによって行い、そして一ナトリウム塩、一水和物を形成することを含む、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化８】
2010523614.tif 000010
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物の製造方法であって、
該方法は、
（ａ）  Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合して、式（II）：
【化９】
2010523614.tif 000011
で示されるＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成すること；
（ｂ）  Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを、メチル化剤でＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへ変換すること；
（ｃ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンをメチルアクリラートで、
式（III）：
【化１０】
2010523614.tif 000012
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへ転換すること；
（ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、
式（IV）：
【化１１】
2010523614.tif 000013
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンを生成すること；
（ｅ）  式（IV）の化合物のビスリン酸化反応を、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いて行い、そして一ナトリウム塩、一水和物を形成すること
を含む、方法。
【請求項３】
工程ａ）における縮合を、適切な溶媒中、４０℃〜９０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）における変換を、８０℃〜１１０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）における変換を、メチル化剤として硫酸ジメチルを用いて実施することを特徴とする、請求項２〜４記載の方法。
【請求項６】
工程ｃ）における転換を、適切な溶媒中、１０℃〜６５℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項２〜５記載の方法。
【請求項７】
工程ｄ）における加水分解を、水中で９０℃〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
工程ｅ）におけるビスリン酸化反応を、溶媒なしで実施することを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
【請求項９】
工程ｅ）におけるビスリン酸化反応を、非芳香族溶媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜８記載の方法。
【請求項１０】
溶媒が炭酸ジエチルであることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｅ）におけるビスリン酸化反応に関して、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン／塩化ホスホリル／亜リン酸のモル比が、１，０：３，０：３，０〜１，０：１，４：２，４より選択されることを特徴とする、請求項１〜１０記載の方法。
【請求項１２】
工程ｅ）におけるビスリン酸化反応に関して、反応温度が、６０℃〜１００℃より選択されることを特徴とする、請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
一ナトリウム塩、一水和物の形成が、水酸化ナトリウム水性溶液を用いて水性反応混合物のｐＨを３．５〜６，０に調整することにより達成されることを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１４】
本明細書中に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010523614.tif 000003
を有する３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物（イバンドロナート）の製造方法に関する。
【０００３】
イバンドロナートは、破骨細胞活性を直接阻害し、そして高カルシウム血症を制御するための有効な薬理学的代替物を示す最も強力な再吸収抑制薬の一つである。イバンドロナートは、石灰化骨中のヒドロキシアパタイトに結合し、それをホスファターゼによる加水分解溶解に耐性を示す状態にして、それによって正常及び異常いずれもの骨吸収を阻害する。この薬剤は、骨量を増加させ、骨折の危険性を減少させて、したがって、例えば骨粗鬆症又は骨ページェット病のような骨及びカルシウム代謝疾患に特によく適用される（ＥＰ−Ａ ０２５２５０４）。
【０００４】
多くのイバンドロナートの製造方法は、当技術分野で公知である。
【０００５】
ＷＯ ２００６／０４５５７８は、イバンドロナートのマルチステップ製造方法を開示しており、それによるとビスリン酸化反応を実施することができる前に、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの加水分解の後にハロゲン化水素酸塩の形成が必要である。ハロゲン化水素酸塩の形成が、方法の全体的な有効性及び収率を低下させることが見出された。
【０００６】
したがって本発明の目的は、当技術分野で公知である方法の有効性及び収率をさらに改善することであった。
【０００７】
当該目的は、以下に概説した本発明の方法を用いて達成することができた。
【０００８】
一つの実施態様では、本発明の方法は、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、
式（IV）：
【０００９】
【化２】
2010523614.tif 000004
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンを生成し、そして
続く式（IV）の化合物のビスリン酸化反応を、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いることによって行い、そして一ナトリウム塩、一水和物を形成することを含む。
【００１０】
さらなる実施態様では、本発明の方法は：
（ａ）  Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合して、式（II）：
【００１１】
【化３】
2010523614.tif 000005
で示されるＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成すること；
（ｂ）  Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを、メチル化剤でＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへ変換すること；
（ｃ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンをメチルアクリラートで、
式（III）：
【００１２】
【化４】
2010523614.tif 000006
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへ転換すること；
（ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、
式（IV）：
【００１３】
【化５】
2010523614.tif 000007
で示されるＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンを生成すること；
（ｅ）  式（IV）の化合物のビスリン酸化反応を塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いて行い、そして水酸化ナトリウムの添加後、一ナトリウム塩、一水和物を形成することを含む。
【００１４】
本発明の方法の第一の工程ａ）は、Ｎ−ペンチルアミンとベンズアルデヒドとを縮合して、式（II）のＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを生成することを含む。
【００１５】
この縮合は、脂肪族アルコールなどの適切な溶媒中、４０℃〜９０℃の反応温度で、好ましくはメタノール中で、７０℃〜７５℃にて実施することができる。
【００１６】
本発明の方法の第二の工程ｂ）は、Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンを、メチル化剤でＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンへ変換することを含む。
【００１７】
メチル化剤としては、ハロゲン化メチル又は硫酸ジメチルなどが挙げられるが、好ましくは硫酸ジメチルを使用する。一般に、反応は、８０℃〜１１０℃の温度で、好ましくは９０℃〜１００℃で起こる。生成されたベンズアルデヒドを、場合により蒸気蒸留により除去することができ、そして得られたＮ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを当業者に公知の任意の手段により、例えば塩基を添加し、そして適切な有機溶媒（脂肪族エーテルなど、しかし好ましくはジイソプロピルエーテル）を用いて塩基性溶液を抽出することにより、水相から単離することができる。生成物を、例えば蒸留によりさらに精製することができる。
【００１８】
本発明の方法の第三の工程（ｃ）において、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、メチルアクリラートで、式（III）のＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルへ転換する。
【００１９】
この転換は、例えば、脂肪族アルコール、脂肪族エーテル又はエーテル／アルコールの混合物などの適切な溶媒中で、しかし好ましくはメタノール中で、１０〜６５℃の反応温度で、好ましくは１５℃〜２５℃で実施することができる。Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの単離は、蒸留などの当業者に公知の技術により実施することができる。
【００２０】
本発明の方法の工程（ｄ）は、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを加水分解して、式（IV）のＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンを生成することを必要とする。
【００２１】
加水分解は通常、少なくとも遊離エステルが全く検出できなくなるまで、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルを、希鉱酸中で、しかし好ましくは水中で、９０℃〜１００℃の温度で反応させることにより実施する。遊離塩基は、以下のいずれかにより単離することができる：蒸留により水を除去し、適切な溶媒、好ましくは炭酸ジエチルを添加し、そして共沸蒸留により残留水を除去する；又は、反応混合物を炭酸ジエチルなどの適切な溶媒を用いて抽出し、そして続く共沸蒸留により残留水を除去する。
【００２２】
このようにして得られたＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンの溶液は、続くビスリン酸化反応工程で直接使用することができる。
【００２３】
本発明の工程（ｅ）は、塩化ホスホリル及び亜リン酸を用いる式（IV）の化合物のビスリン酸化反応、そして一ナトリウム塩、一水和物の形成を含む。
【００２４】
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンのビスリン酸化反応は、非芳香族溶媒の非存在下か、又は適切な溶媒の存在下のいずれかで実行し得る。溶媒を使用することが好ましい。
【００２５】
適切な非芳香族溶媒は、リン酸エステル、ホスホン酸エステル又は炭酸エステルであり、好ましい溶媒は、炭酸ジエチルである。
【００２６】
リン酸化剤として、塩化ホスホリルと亜リン酸の混合物を使用する。Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン／塩化ホスホリル／亜リン酸のモル比は通常、１，０：３，０：３，０〜１，０：１，４：２，４、好ましくは１，０：１，６：２，４〜１：１，４：２，４より選択される規定である。
【００２７】
ビスリン酸化反応の間、反応温度を、６０℃〜１００℃、好ましくは８０℃〜９０℃の範囲内で適切に維持する。
【００２８】
非芳香族溶媒が使用される場合、反応混合物の加水分解の後で、理想的には、非芳香族溶媒は水相から分離により除去される。
【００２９】
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の一ナトリウム塩、一水和物を単離するために、残りの水性反応混合物のｐＨを、２０℃〜２５℃の範囲の温度で、水酸化ナトリウムの水性溶液を用いてｐＨ３，５〜６，０、好ましくは４，４〜４，５に調製する。
【００３０】
このようにして得られたイバンドロナートを、脂肪族アルコール／水又は脂肪族ケトン／水などの適切な溶媒中で、好ましくはエタノール／水及びアセトン／水中で結晶化させることができる。
【００３１】
実施例：
ａ）  Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミンの調製
Ｎ−ペンチルアミン１００ｇ（１，１５mol）を、メタノール２００mlに２２℃の温度で加えた。ベンズアルデヒド１２１，８ｇ（１，１５mol）を加えた。混合物を還流し、次いでメタノールを留去した。残留Ｎ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミン１９９，８ｇ（９９，４％）を、次の工程で使用した。
【００３２】
ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンの調製
硫酸ジメチル６０ｇ（４７５，７mmol）及びＮ−ベンジリデン−Ｎ−ペンチルアミン６７ｇ（３８２，２mmol）を、９０〜１００℃の温度で撹拌し、精製水１１７mlを混合物に加えた。生成されたベンズアルデヒドを、蒸気蒸留により除去した。ジイソプロピルエーテル１３３ml及び水酸化ナトリウム溶液（５０％）５４mlを加えた。水層を分離した。ジイソプロピルエーテルを留去した。水酸化ナトリウム片３，３ｇを残留物に加えて、残留水と結合させた。残留物、粗Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミンを、蒸留により精製した（２９，４ｇ；７６％）。
【００３３】
ｃ）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステルの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミン１０６ｇ（１，０５mol）を、０〜５℃の温度の冷却したメタノールに加えた。アクリル酸メチル１０８ｇ（１，２５mol）を溶液に加え、混合物を室温で８時間撹拌した。次に、メタノールを減圧下で留去し、残留物を蒸留により精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステル（９６，１％）１８８，６ｇを得た。
【００３４】
ｄ１）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンの調製（蒸留法）
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステル６８，８ｇ（３６７，４mmol）を、水１３８mlで還流することにより加水分解した。水を留去し、炭酸ジエチル３００mlを加え、続いて炭酸ジエチル／水（３０ml）の共沸蒸留を行って、残留水を除去した。
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン６３ｇを含有する炭酸ジエチル溶液約２９０mlを得て、それを続くビスリン酸化反応工程に直接使用することができた。
【００３５】
ｄ２）  Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンの調製（抽出法）
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニンメチルエステル６８，８ｇ（３６７，４mmol）を、水１３８mlで還流することにより加水分解した。水性反応混合物を、炭酸ジエチル３×１００mlで抽出し、続いて炭酸ジエチル／水（３０ml）の共沸蒸留を行って、残留水を除去した。Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン６０ｇを含有する炭酸ジエチル溶液約２９０mlを得て、それを続くビスリン酸化反応工程に直接使用することができた。
【００３６】
ｅ）  ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物の調製
炭酸ジエチル２９０mlに溶解したＮ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン６０ｇ、亜リン酸６８ｇ及びオキシ塩化リン４５，６mlを、段階的に８０℃に加熱した。加熱を続けながら反応時間２時間の後、混合物を６０℃に冷却し、精製水６００mlを加え、続いて水相の分離を行った。水／残留炭酸ジエチル２０mlを留去した。溶液を２４℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（５０％）を用いて２３℃で、ｐＨを４．４に調整した。その後、エタノール３２０mlを加え、結晶化を開始した。懸濁液を、２１〜２２℃で８時間撹拌した。次に、粗３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物を分離し、コールドエタノール／精製水（７／５）１００ml、次いでアセトン／精製水（５／２）１００mlで洗浄して、６０℃で乾燥させた。
【００３７】
収量：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩粗製物９７ｇ（７８％）
【００３８】
精製
粗３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物９７ｇを、精製水４２５mlに溶解した。水１３０mlを留去した。溶液を４９℃に冷却し、濾過した。アセトン３４０mlを濾液に加え、続いて２０℃に冷却し、８時間撹拌した。結晶化した純粋な３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物を、分離し、アセトン／精製水（１／１）１２０mlで洗浄した。次いでそれを、最初は４０℃で１２時間、次に６０℃で４６時間、減圧下乾燥させ、篩にかけて、混合した。
【００３９】
収率：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物７７，６ｇ（８０％）
【００４０】
アッセイ（錯滴定）：１００，７％
【国際調査報告】
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