(57)【要約】  式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｘ、Ｘ１、及びＹは、本明細書において同義である］で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染の予防及び治療、並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を提供する。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療、並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉで示される化合物を含有する組成物に関する。
2010523613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２０】
2010523613.tif 000030
［式中：
Ｘは、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一方が、ＣＨ２であり；そしてさらに、Ｘ１が、ＣＨであるとき、（ｉ）Ｒ１は、ＯＡｒ若しくはＣ（＝Ｏ）Ａｒであるか、又は（ｉｉ）Ｘは、ＮＨであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、ＯＡｒ、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、ＯＡｒ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲｂＮＨ２（ここで、Ｒｂは、フェニル又はＣ１−６低級アルキルである）であり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又はフッ素であり、そしてＲ２が、ＯＡｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロであり;
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そして、
Ｒ４及びＲａが、水素である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、式（ｉ）
【化２１】
2010523613.tif 000031
で示される部分であり、
Ｒ５が、シアノであり；そして、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘが、ＣＨ２であり、そしてＹが、ＣＨ２またはＯである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｏである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨ２である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＨ２であり、そしてＸが、ＮＨである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、ＣＨであり、そしてＸが、ＮＨである、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、Ｎであり；
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ１が、フルオロであり；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そして、
Ｒ４が、水素であり；
Ａｒが、式（ｉ）
【化２２】
2010523613.tif 000032
で示される部分であり、
Ｒ５が、シアノであり；
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルであり；そして、
Ｒａが、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ４が、フルオロであり；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そして、
Ｒａが、水素又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｎであり；
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｙが、ＣＨ２又はＯであり；
Ａｒが、式（ｉ）
【化２３】
2010523613.tif 000033
で示される部分であり、
Ｒ５が、シアノであり；そして、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが、水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
該化合物が、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素であり；
Ｒａが、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）又は水素であり；
Ａｒが、式（ｉ）
【化２４】
2010523613.tif 000034
で示される部分であり、
Ｒ５が、シアノであり；そして、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａが、水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり、そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａが、水素であり；
Ａｒが、式（ｉ）
【化２５】
2010523613.tif 000035
で示される部分であり、
Ｒ５が、シアノであり；そして、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、
請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、ハロゲンであり、そしてＲ３が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｎである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１〜２３いずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ＨＩＶ−１感染の処置、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置のための医薬として使用するための、請求項１〜２３いずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ＨＩＶ−１感染の処置、又はＨＩＶ−１感染の予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２３いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１〜２３いずれか一項記載の化合物、及び少なくとも一個の担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、特に、ＨＩＶｒｅを阻害する非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、新規な１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル及びインダゾリル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、単独療法又は併用療法においてこの化合物を用いる、ＨＩＶ−１介在性疾患の治療又は予防のための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、付随する日和見感染の罹患性がある、免疫系、特にＣＤ４+Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染はまた、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群である、前駆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）にも関連する。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードし、これらは、ウイルスプロテアーゼによりプロセシングされて、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を生じる。このプロセシングの中断は、通常は感染性のウイルスの産生を防止する。ウイルスによりコードされる酵素を阻害することによるＨＩＶの制御に向かって、かなりの努力が向けられてきた。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、二つの重要なウイルス酵素である、ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的にする。（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。二つの一般的な種類のＲＴＩ阻害剤、すなわちヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が同定されている。現在、抗ＨＩＶ化学療法のための潜在的ターゲットとしてＣＣＲ５コレセプターが出現している（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。Raltegravir（Merck）及びElvitegravir（Gilead Sciences and Japan Tobacco）により代表されるインテグラーゼ阻害剤を含む、新しい酵素ターゲットに向けられた薬物もまた、市場に参入しようとしている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴとの相互作用前にリン酸化されなければならない、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）アナログである。対応する三リン酸エステルは、ウイルスＲＴの競合的阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への取り込みの後、ヌクレオシドアナログは、鎖伸長過程を終止させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシドアナログを切断し、そして伸長を継続することによって、耐性株がこの遮断を克服できるようにするＤＮＡ編集能を有する。現在、臨床的に使用されているＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、及びテノフォビル（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位で可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変更するか、又はポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26）。ＮＮＲＴＩの三十を超える構造クラスが実験室で同定されているが、ＨＩＶ療法にはわずか三つの化合物、すなわちエファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンが承認されているのみである。
【０００７】
最初は有望な化合物クラスと考えられたが、インビトロ及びインビボ研究では、ＮＮＲＴＩが、薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対する低い障壁及びクラス特異的な毒性をもつことがすぐに明らかとなった。薬剤耐性は、ＲＴに点突然変異がただ一つあるだけで頻繁に発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ、及びＮＮＲＴＩを用いた併用療法は、多くの場合に、ウイルス量を劇的に低下させ、疾患の進行を遅延させるが、顕著な治療上の問題が残っている（R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193）。カクテルは、全ての患者で有効というわけではなく、潜在的に重篤な有害反応が頻繁に発生し、急速に複製しているＨＩＶウイルスが、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧妙に生み出すことが判明している。ＨＩＶの野生型及び通常存在する耐性株に対する活性を有するより安全な薬物が依然として必要である。
【０００８】
【化１】
2010523613.tif 000003
【０００９】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド化合物１ａ及び１ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665）。さらなるスクリーニングにより、関連化合物、例えば２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド２ａ及びスルホンアミド誘導体２ｂが同定されたが、これらもまた逆転写酵素を阻害した（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; K. Romimes et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster et al., WO01/17982）。P. Bonneauらによる２００６年３月３０日公開のＵＳ２００６００６９２６１において、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である、４−｛４−［２−（２−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン酸化合物３を開示している。
【００１０】
【化２】
2010523613.tif 000004
【００１１】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤４については、J. P. Dunnらによる２００４年３月２３日出願の米国特許出願公開において、及びJ. P. Dunnらによる２００５年３月２２日出願の米国特許出願公開第２００５０２１５５４号において記載された。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤５については、J. P. Dunnらによる２００４年３月２３日出願の米国特許出願公開第２００４０１９２７０４号に、及びJ. P. Dunnらによる２００５年６月２７日出願の米国特許出願公開第２００６００２５４６２号に開示されている。関連化合物は、Y. D. Saitoらによる２００６年９月２９日出願の米国特許出願公開第２００７００７８１２８号に開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤６については、J. P. Dunnらによる２００５年１０月２７日公開の米国特許出願公開第２００５０２３９８８１号に開示されており、そしてフェニルアセトアミド化合物を用いてレトロウイルス感染を処置するための方法は、J. P. Dunnらによる２００５年１０月２７日公開の米国特許出願公開第２００５０２３９８８０号に；T. Mirzadegan及びT. Silvaによる２００６年１０月１８日出願の米国特許出願公開第２００７００８８０１５号に；並びにZ. K. Sweeney及びT. Silvaによる２００６年１０月１８日の米国特許出願公開第２００７００８８０５３号に開示されている。これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１２】
新規な１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル及びインダゾリル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、及び単独療法又は併用療法においてこれらの化合物を用いる、ＨＩＶ−１介在性疾患の治療又は予防のための方法は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、J. Kennedy-Smithらによる２００７年８月１５日出願の米国特許出願第１１／８９３，３４９号に開示された。
【００１３】
【化３】
2010523613.tif 000005
【００１４】
２００６年６月２６日公開の国際公開公報第２００６／０６７５８７号において、L. H. Jonesらは、酵素である逆転写酵素に結合し、そのモデュレーター、特に阻害剤であるビアリールエーテル誘導体７及びそれらを含有する組成物を、開示している。２００７年１月２５日公開の米国特許出願公開第２００７／００２１４４２号において、S. A. Saggarらは、式８で示されるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を開示している。
【００１５】
本発明は、式Ｉ： 
【００１６】
【化４】
2010523613.tif 000006
［式中：
Ｘは、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであるが、ただし、Ｘ又はＹの少なくとも一方が、ＣＨ２であり；そしてさらに、Ｘ１が、ＣＨであるとき、（ｉ）Ｒ１は、ＯＡｒ若しくはＣ（＝Ｏ）Ａｒであるか、又は（ｉｉ）Ｘは、ＮＨであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、ＯＡｒ、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、ＯＡｒ、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲｂＮＨ２（ここで、Ｒｂは、フェニル又はＣ１−６低級アルキルである）であり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
式Ｉで示される化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することから、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を提供する。ＨＩＶ−１は、遺伝コードの突然変異を容易に起こす結果、現在の治療法の選択肢を用いた治療に対する感受性が低下した株を生じる。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉで示される化合物を含有する組成物にも関する。本発明はさらに、単独療法又は他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な、式Ｉで示される化合物に関する。
【００１８】
本明細書に使用するときの「a」又は「an」実体という語句は、その実体の一つ以上を表し；例えば、「a」化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を表す。そのような場合、「a」（又は「an」）、「一つ以上の」、及び「少なくとも一つの」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１９】
「本明細書において上記と同義の」という語句は、発明の概要又は最も広いクレームに提供されるものと同じ、各基についての最も広い定義を表す。下に提供された全ての他の実施態様において、各実施態様に存在しうる置換基であって、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要に提供された最も広い定義を有する。
【００２０】
本明細書に使用される技術用語及び科学用語は、特に定義しない限り、本発明が属する当業者により通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に公知の様々な方法及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的な参考書には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。本発明を実施するにあたり、当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を利用することができる。
【００２１】
本明細書で使用される移行句または特許請求の範囲本体のいずれにおいても、用語「を含む（comprise(s)）」および「を含む（comprising）」は、非限定的な意味を有するものとして解釈されるものである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも包含する」と同義的に解釈されるものである。方法の文脈で使用される場合、用語「を含む（comprising）」は、その方法が、少なくとも記載の工程を包含するが、追加の工程を包含しうることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用される場合、「を含む（comprising）」は、その化合物または組成物が、少なくとも記載の特徴または組成を包含するが、追加の特徴または組成をも包含しうることを意味する。
【００２２】
「約」という用語は、本明細書において、ほぼ、近く、ざっと、又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合に、それは、説明された数値の上下に境界を延ばすことにより、その範囲を改変する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上下に数値を２０％の変動だけ改変するために使用される。
【００２３】
本明細書に使用するときの「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こりうるが起こる必要はなく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が水素又は置換基を組み入れていてもよいことを意味する。
【００２４】
本発明に用いられた又は請求された化合物を描写及び記載している任意の部分又は式において、任意の可変記号（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が１回以上出現する場合に、各出現でのその定義は、他の全ての出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変記号の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容できる。
【００２５】
「安定な」化合物は、調製及び単離することができる化合物であって、本明細書に記載された目的（例えば対象への治療的又は予防的投与）のためにその化合物を使用するのに十分な時間、その構造及び性質が本質的に変化しないままであるか、又は変化しないままにすることができる化合物である。
【００２６】
別に明らかに述べない限り、本明細書に引用される全ての範囲は両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を有すると記載された複素環は、該環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を有しうることを意味する。本明細書に引用される任意の範囲は、その範囲内の全ての部分範囲を本明細書の範囲内に含むこともまた了解すべきである。したがって、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されたと記載されているアリール又はヘテロアリールには、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、及び５個の置換基で場合により置換された任意のアリールが含まれることが意図される。
【００２７】
結合の末端の符号「＊」または結合を通して引かれる「-------」は、それぞれ、それが一部である分子の残余への、官能基または他の化学的部分の結合点を指す。そこで、例えば下記である：
【００２８】
【化５】
2010523613.tif 000007
【００２９】
本明細書に記載された定義を付属して、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成させてもよいと考えられている。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」などの別の用語に続く接尾語として使用される場合に、これは、その他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表すことから、これには、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書に使用するときの「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、非置換のアルキル基又はアラルキル基のいずれかを表す。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを表す。
【００３０】
本発明の一実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物が提供される。
【００３１】
本発明の第２の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、水素又はフッ素であり、そしてＲ２は、ＯＡｒである］で示される化合物が提供される。
【００３２】
本発明の第３の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そしてＲ４及びＲａは、水素である］で示される化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４は、水素であり、そしてＲａは、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨである（式中、ｎは、２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００３４】
本発明の第４の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；そしてＡｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルである］で示される化合物が提供される。
【００３５】
本発明の第５の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；そしてＹは、ＣＨ２又はＯである］で示される化合物が提供される。
【００３６】
本発明の第６の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキル；Ｒ４及びＲａは水、素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；そしてＹはＯである］で示される化合物が提供される。
【００３７】
本発明の第７の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒａは、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；そしてＹは、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００３８】
本発明の第８の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｘは、ＮＨであり；そしてＹは、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００３９】
本発明の第９の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｘは、ＮＨであり；そしてＸ１は、ＣＨである］で示される化合物が提供される。
【００４０】
本発明の第１０の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；Ｒ１は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ４は、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；そしてＲａは、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨである（ここで、ｎは、２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第１１の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１及びＲ４は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そしてＲａは、水素又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨである（ここで、ｎは、２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第１２の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；Ｒ１及びＲ４は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そしてＲａは、水素又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨであり（ここで、ｎは、２〜５である）；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルである］で示される化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第１３の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘは、ＣＨ２であり；Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；Ｒ１及びＲ４は、フルオロであり；Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そしてＲａは、水素であり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルである］で示される化合物が提供される。
【００４４】
本発明の第１４の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４５】
本発明の第１５の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ４は、水素であり、そしてＲａは、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）又は水素であり；Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４６】
本発明の第１６の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ａｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４７】
本発明のなお別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ４は、水素であり；Ｒａは、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨであり（ここで、ｎは、２〜５である）；そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４８】
本発明の第１７の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；Ｘ１は、Ｎであり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第１８の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、ＯＡｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ４及びＲａは、水素であり；Ｘ１は、ＣＨであり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００５０】
本発明の第１９の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００５１】
本発明の第２０の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒａは、水素であり；そしてＲ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００５２】
本発明の第２１の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒａは、水素であり；Ｒ２は、ハロゲンであり；そしてＲ３は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］で示される化合物が提供される。
【００５３】
本発明の第２２の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ２は、ハロゲンであり；Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａは、水素であり；そしてＸ１は、Ｎである］で示される化合物が提供される。
【００５４】
本発明の第２３の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ａｒは、一方の置換基がシアノであり、及びもう一方の置換基が、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである、３，５−二置換フェニルであり；Ｒ２は、ハロゲンであり；Ｒ３は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒａは、水素であり；そしてＸ１は、ＣＨである］で示される化合物が提供される。
【００５５】
本発明の第２４の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、若しくはＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とするホストに、治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の第２５の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、若しくはＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とするホストに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の第２６の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、若しくはＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とするホストに、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物の治療有効量並びにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル又はエンフビルチドからなる群より選択される少なくとも一つの化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の第２７の実施態様では、ＨＩＶ−１に感染したホストにおけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物；又はその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の第２８の実施態様では、野生型ＨＩＶ１に比べて、少なくとも一つの突然変異を有する逆転写酵素を発現しているＨＩＶ−１の株に感染したホストにおけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物；又はその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の第２９の実施態様では、野生型逆転写酵素に比べて、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対して低下した感受性を有する逆転写酵素を発現しているＨＩＶ−１の株に感染したホストにおけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物；又はその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第３０の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びｎは、本明細書において上記と同義である］で示される化合物；又はその薬学的に供される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明に使用するときの「野生型」という用語は、逆転写酵素阻害剤に曝露されたことのない通常の集団に自然に存在する、ドミナントな遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を指す。本明細書に使用する「野生型逆転写酵素」という用語は、配列決定された、SwissProtデータベースにアクセッションナンバーＰ０３３６６で寄託された野生型株により発現される逆転写酵素を指す。
【００６２】
本明細書に使用するときの「低下した感受性」という用語は、同じ実験系において野生型ウイルスにより示される感受性に比べた、特定のウイルス単離株の感受性における約１０倍以上の変化を指す。
【００６３】
本明細書に使用するときの「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１のウイルスゲノムＲＮＡからＨＩＶ−１のプロウイルスＤＮＡへの転換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド並びにそのアナログを意味する。ＲＴＩ及びＰＩ阻害剤の開発における最近の進歩は、以下に総説されている：F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293；L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 and S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88。
【００６４】
A-M. Vandammeら（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、少なくとも三剤併用を含む、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現行のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、従来、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いた併用療法からなった。これらの化合物は、ウイルス複製に必要な生化学過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変えたが、高度に複雑な投薬方式及び非常に重症になりうる副作用を含む、現行療法の多くの欠点が依然として残っている（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。そのうえ、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を除去せず、長期処置は、通常、多剤耐性を招くが故に、長期療法におけるそれらの有用性は限られる。よりよいＨＩＶ−１処置を提供するための、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウイルス融合阻害剤と併用することができる新しい治療法の開発が、依然として優先事項である。
【００６５】
典型的で適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄＩ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標）)；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標）)；アバカビル（ZIAGEN（登録商標）)；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）]；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、欧州特許第０３５８１５４号及び欧州特許第０７３６５３３号に開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエムトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、欧州特許第０６５６７７８号に開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；並びにロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【００６６】
米国では、以下の三つのＮＮＲＴＩが承認されている:Boehringer Ingelheim（ＢＩ）から入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNR（登録商標）)；Pfizerから入手可能なデラビラジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標）)；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６、SUSTIVA（登録商標）)、ＢＭＳからのベンゾキサジン−２−オン。現在研究中の他のＮＮＲＴＩには、ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミド；カプラビリン（Ｓ−１１５３又はＡＧ−１５４９；Shionogi及びPfizerによる５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート）；Mitsubishi Chemical Co. 及びTriangle Pharmaceuticalsによるエミビリン（emivirine）［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；（＋）−カラノリドＡ（calanolide A）（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、Sarawak/Advanced Life Sciencesにライセンス供与された、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示されたクマリン誘導体；エトラビリン（ＴＭＣ−１２５；４−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）及びＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；Tibotec-Virco及びJohnson & Johnsonによる４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル）；Boehringer-IngleheimによるＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；Paradigm PharmaceuticalsによるＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）及びＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオウレア）が挙げられる。
【００６７】
典型的で適切なＰＩには、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ＴＭＣ１１４（ダルナビル、PREZISTA（登録商標））；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状ウレア；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代ＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbottにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Inc.により開発中のイミダゾールカルバメートが挙げられる。前臨床開発中の追加的なＰＩには、ＢＭＳによるＮ−シクロアルキルグリシン、Enanta Pharmaceuticalsによるα−ヒドロキシアリールブタンアミド；α-ヒドロキシ−γ−［［（炭素環−又は複素環−置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；Merckによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Pfizerによるジヒドロピロン誘導体並びにα−及びβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；並びにProcyonによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リシン誘導体が挙げられる。
【００６８】
ターゲット細胞へのＨＩＶの侵入には、ＣＤ−４細胞表面レセプター並びにＣＣＲ５（Ｍ指向性株）及びＣＸＣＲ４（Ｔ指向性株）ケモカインコレセプターが必要である。ケモカインへのウイルスの結合を遮断するケモカインアンタゴニストは、ウイルス感染の有用な阻害剤である。Takedaは、潜在的ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのＴＡＫ−７７９（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063；M. Babba et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びＴＡＫ−２２０（C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）を同定した。国際公開公報第００３９１２５号（D. R. Armour et al.）及び国際公開公報第０１９０１０６号（M. Perros et al.）は、強力で選択的なＣＣＲ５アンタゴニストである複素環化合物を開示している。マラビロク（miraviroc）（ＵＫ−４２７，８５７；ＭＶＣ）は、Pfizerによって第ＩＩＩ相臨床試験に進んでいるが、ＨＩＶ−１単離株及び実験株に活性を示す（P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732；A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271；C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282；M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。Scheringは、Ｓｃｈ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）を第Ｉ／ＩＩ相臨床試験に進め、より強力なフォローアップ化合物ビクリビロク（vicroviroc）（Ｓｃｈ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）の第Ｉ相試験への進展を報告した（S. W. McCrombie et al.、国際公開公報第０００６６５５９号；B. M. Baroudy et al.、国際公開公報第０００６６５５８号；A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342；J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346；J. A. Este, Cur. Opin. Investi. Drugs 2002 3(3):379-383；J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５レセプターに対して良好な親和性及び強力なＨＩＶ活性を有する（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド（１）及び関連誘導体の調製を開示した。（P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270；P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475；P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479；J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745；D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475；R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562。ＧＳＫ−８７３１４０（ＯＮＯ−４１２８、Ｅ−９１３、ＡＫ−６０２）は、Kumamoto Universityで開始されたプログラムで同定され（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200；H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）、臨床試験に進んだ。国際公開公報第００／１６６５２５号；国際公開公報第００／１８７８３９号；国際公開公報第０２／０７６９４８号；国際公開公報第０２／０７６９４８号；国際公開公報第０２／０７９１５６号、国際公開公報第２００２０７０７４９号、国際公開公報第２００３０８０５７４号、国際公開公報第２００３０４２１７８号、国際公開公報第２００４０５６７７３号、国際公開公報第２００４０１８４２５号において、Astra Zenecaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである、４−アミノピペリジン化合物を開示している。２００５年８月１１日公開の米国特許出願公開第２００５０１７６７０３号において、S. D. Gabriel及びD. M. Rotsteinは、ＨＩＶの細胞侵入を阻止することができる複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。２００６年１月１９日公開の米国特許出願公開第２００６００１４７６７号において、E. K. Leeらは、ＨＩＶの細胞侵入を阻止することができる複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。
【００６９】
付着阻害剤は、ウイルスエンベロープタンパク質とケモカインレセプター又はＣＤ４０タンパク質の間の相互作用を効果的に遮断する。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２上のコンフォメーションエピトープに結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である（L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87）。ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−及び二重／混成指向性ＨＩＶ−１株のウイルス結合を阻害することができる。(E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844；D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 4020)。
【００７０】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（pentafuside）が挙げられる。ジダノシンの活性に相乗作用を有することが示されたリボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤である、ヒドロキシウレア（Droxia）が、スタブジンと共に研究された。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、Ajinomotoの欧州特許第０１４２２６８号、Takedaの欧州特許第０１７６２９９号、並びにChironの米国特許第ＲＥ３３，６５３号、第４，５３０，７８７号、第４，５６９，７９０号、第４，６０４，３７７号、第４，７４８，２３４号、第４，７５２，５８５号、及び第４，９４９，３１４号に開示されている。ペンタフシド（FUZEON（登録商標））、アミノ酸３６個の合成ペプチドは、ターゲットの膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害する。３剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、ペンタフシド（３〜１００mg/日）が、エファビレンツ及び二つのＰＩと一緒にｓｃ連続注入又は注射として与えられる；１００mg/日の使用が好ましい。リバビリンは、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。マラビロク(Pfizer)及びビクリビロク(Schering)を含む、ウイルスの侵入を遮断するＣＣＲ５アンタゴニストもまた、承認に近づいている。
【００７１】
一般に使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、雰囲気（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts 登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む通常の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合に、それらの慣例的な意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
【００７２】
化合物及び調製
本発明に包含され、本発明の範囲内に入る代表的な化合物の例は、以下の表に提供される。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施することを可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するとしてではなく、単にその例示及び代表であるとみなすべきである。
【００７３】
一般に、本出願に使用される命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ系統的命名作成のためのBeilstein Instituteコンピュータシステムに基づく。描かれた構造と、その構造に与えられた名の間に矛盾があるならば、描かれた構造をより重視されたい。加えて、構造又は構造の部分の立体化学性が、例えば太線又は点線で表示されていないならば、その構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されたい。
【００７４】
【表１】
2010523613.tif 000008
2010523613.tif 000009
【００７５】
本発明の化合物は、以下に示され、説明される例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により製造することができる。これらの化合物を調製するときに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手することができるし、また、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に示される手順に準じて、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームは、様々な改変を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【００７６】
非限定的に濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技法を使用して、合成反応スキームの出発物質及び中間体を所望により単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルのデータを含む通常の手段を使用して特徴づけることができる。
【００７７】
別に明記しない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧の不活性雰囲気下で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は外界温度）で、例えば約２０℃で好ましくは行われる。
【００７８】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物を、一般化された置換基を用いて示すが、当業者には、本発明に考慮される様々な化合物を得るために、Ｒ基の性質及び数を変えうることが直ちに理解されよう。スキームにおける一般式は、例示的であることが意図され、添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲への限定を意味することは意図されない。そのうえ、反応条件は具体例であり、代替条件は周知である。以下の実施例における反応系列は、特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定するつもりはない。
【００７９】
ペンダントピラゾール鎖がアリールオキシ部分に対してメタ位である、本発明の化合物を、４−ニトロ−３−アリールオキシフェノール（Ａ−５）から調製する（スキームＡ）が、これは、適切に置換されたフェノールによる２−フルオロの芳香族求核置換、及びそれに続く、Ｎ−Ｏ結合の切断を招く条件でベンズアルデヒドオキシムを用いた４−フルオロの置換を含む二段階工程により２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン又は２，４−ジニトロベンゼンから調製することができる（R. D. Knudsen and H. R. Snyder, J. Org. Chem. 1974 39(23):3343-3346）。当業者には、アリール環上に多様な置換及び位置化学的性質が可能な様々なフェノールを用いてこの反応を実施できることが理解されよう。
【００８０】
【化６】
2010523613.tif 000010
【００８１】
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル部分の導入は、３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（Ａ−６、ＣＡＳＲＮ１７４１８０−７６−８）を用いたＡ−５のＯ−アルキル化により達成した。対応する１Ｈ−メチル−インダゾールアナログは、３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（ＣＡＳＲＮ１７４１８０−４２−８）と同様に調製することができる。
【００８２】
【化７】
2010523613.tif 000011
【００８３】
エチレンのリンカーを有する化合物は、適切に置換された２−アリール−プロピオン酸誘導体から調製することができた（スキームＢ）。Ｂ−２ａのホルミル化によりＢ−２ｂを得たが、これを還元し、ベンジルブロミドＢ−２ｄに転換し、それを酢酸tert−ブチルから得られた陰イオンのアルキル化を利用した従来のホモログ化（homologation）系列に供し、２−アリール−プロピオン酸エステルＢ−２ｅを得た。必要なピラゾール前駆体Ｂ−３ｂは、Ｂ−２ｅと、３位が脱離基で置換されたピリダジン−４−カルボン酸のクライゼン縮合により集合させる。これ及び関連する転換に利用された脱離基には、ハライドスルホン酸エステル及び置換アリールオキシエーテルが含まれる。好都合なプロトコールは、インサイツで活性化酸誘導体を産生するＣＤＩを用いてヘテロアリールカルボン酸を活性化することを伴うが、その誘導体を塩基の存在下でＢ−２ｅと共に縮合し、β−ケトエステルＢ−３ａを得て、それを脱炭酸してＢ−３ｂを得る。または、エステルＢ−２ｅを酸に転換し、ヒドラゾンに転換し、メチルイソシアネートでアシル化し、塩基触媒性環化に供することができよう。
【００８４】
本明細書に開示された縮合ピラゾールは、ヒドラジン又はヒドラジン代理物を用いた分子内環化によりＢ−３ｂから好都合に調製することができ、ヒドラジン又はヒドラジン代理物は、カルボニル中心でイミンを形成し、そしてヘテロアリール環の脱離基を置換して、本発明の化合物を形成することができる。
【００８５】
本発明の範囲内の他の化合物は、臭素の代わりに４位がアルキル又はシクロアルキル基で置換されている。アルキル及びアルケニル基は、有機亜鉛ハライド、ジアルキル亜鉛又はジアルケニル亜鉛とハロアレンの根岸カップリングを利用して導入することができる（E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。この反応は、パラジウムＰｄ（０）により触媒され、そしてパラジウムは、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２を含む二座配位子にライゲーションされる（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、この反応は、不活性非プロトン性溶媒中で行い、ジオキサン、ＤＭＥ及びＴＨＦを含む通常のエーテル溶媒が適する。この反応は、通常、高温で行う。根岸反応は、メチル及びエチル置換基を導入するために利用された。
【００８６】
４−シクロプロピル置換基は、臭化物のエテニルトリメチルスズ介在性置換及び結果として生じたオレフィンのシクロプロパン化による二工程で導入する。シクロプロパン化は、ジアゾメタンのＰｄ（ＯＡｃ）２触媒性環状付加により達成した。他のシクロプロパン化条件は、当技術分野で周知であり、この基質に適応することができた。
【００８７】
【化８】
2010523613.tif 000012
【００８８】
臭素置換基の代わりにエチレンリンカー及び塩素置換基を有する本発明の化合物は、ニトロ基に対してパラ位のフッ素置換基をマロン酸tert−ブチルメチルで置換することにより、Ａ−３から好都合に調製することができ、これは、対応するフェニル酢酸エステルＣ−１に転換される（スキームＣ）。この方法の詳細は、２００５年１０月２０日公開の米国特許出願公開第２００５／０２３４２３６号にD. J. Kerteszらによって開示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。酸の還元及びそのように得られたベンジルアルコールのプロピオン酸エステルへの転換及びピラゾールの導入は、スキームＢに記載された系列と全く類似している。
【００８９】
Ｃ−１のニトロ置換基は、対応するアミンへの還元により他の環置換基の代替経路をもたらし、そのアミンを多様な求核剤によりジアゾ化及び置換することができる。ニトロ基の還元は、多様な周知の還元剤を用いて実施することができる。還元剤は、例えば、活性化された鉄、亜鉛又はスズなどの活性化金属である（例えば鉄粉を希塩酸などの希酸溶液で洗浄することにより製造される）。還元はまた、白金又はパラジウムなどの、水素化反応を触媒するために有効な金属の存在下で、不活性溶媒の存在下で水素雰囲気で実施することができる。ニトロ化合物をアミンに還元するために使用された他の試薬には、ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３、ヒドラジン及び触媒、ＴｉＣｌ３、Ａｌ−ＮｉＣｌ２−ＴＨＦ、ギ酸及びＰｄ／Ｃ、並びにＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓ又はポリスルフィド（すなわちZinn反応）などの硫化物が挙げられる。芳香族ニトロ基は、ＮｉＣｌ２及びＣｏＣｌ２などの触媒の存在下で、ＮａＢＨ４又はＢＨ３を用いて還元されている。したがって、例えば還元は、Ｆｅなどの十分に活性化された金属、並びにＨ２Ｏ及びアルコール、例えば  ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒又は希釈剤の存在下で、５０〜１５０℃の範囲の温度で、好都合には約７０℃でニトロ基を加熱することにより果たすことができる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p1216）。
【００９０】
アリールアミンからアリールハライドへの転換は、アミンのジアゾ化により実施し、ハライドを用いた、結果として生じたジアゾニウム基の置換は、標準的なザントマイヤー条件で実施した。アリールアミンのジアゾ化は、アミンを亜硝酸で処理することにより達成するが、これは、通常、アミンの希ＨＣｌ溶液を０〜１０℃で亜硝酸ナトリウムの水溶液で処理することにより形成する。塩化物対イオンが望ましくないならば、硫酸及びリン酸などの他の鉱酸を使用することができる。アミンのジアゾ化は、亜硝酸ブチル及び亜硝酸ペンチルなどの亜硝酸エステルの存在下で、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ホルムアミド及びＤＭＦなどの有機溶媒中で実施することができる（K. Schank, Preparation of diazonium groups, In The chemistry of diazonium and diazo groups, Part 2；S. Patai, Ed.; John Wiley & Sons: New York, NY, 1978, p. 647-648）。結果として生じたジアゾニウム塩から塩素又は臭素への転換は、ＨＣｌ／Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ又はＨＢｒ／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ中で実施する。臭化アリール及び塩化アリールはまた、芳香族第一級アミンから、そのアミンを亜硝酸tert−ブチル及び無水ＣｕＣｌ２若しくはＣｕＢｒ２と６５℃で、又はチオ亜硝酸tert−ブチル若しくはチオ硝酸tert−ブチル及びＣｕＣｌ２若しくはＣｕＢｒ２とＲＴで処理することにより調製することができる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p 723）。
【００９１】
【化９】
2010523613.tif 000013
【００９２】
２−アリールオキシフェノールは、ピラゾール部分に融合したペンダントがアリールオキシ部分に対してオルト位である、本発明の化合物の前駆体である。２−アリールオキシ−フェノールは、当技術分野で公知の方法により調製することができる（スキームＤ）。ジアリールエーテルの調製が総説されている（J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。（ヘテロ）アリールオキシエーテルの導入は、しばしば脱離基及び電子陰性置換基で置換された芳香環での直接ＳＮＡｒ置換反応により達成することができる。本例において、脱離基を有する化合物の直接置換、例えばグアヤコール（guiacol）による３−フルオロ−イソ−フタロニトリル［ＣＡＳＲＮ４５３５６５−５５−４］並びに結果として生じたフェノールのその後の脱メチル化は、所望の中間体をもたらす。本発明の化合物に有用な他のフッ化アリールにはまた、非限定的に３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ３２７０５６−７３−５］、３−ジフルオロメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ８６７３６６−７７−６］及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ６４２４８−６３−１］が挙げられる（L. H. Jones and C. Mowbray, Syn. Lett. 2006, 9:1404-1406）。
【００９３】
アリールエーテルはまた、置換されたベンゼンボロン酸及びフェノールのＣｕ（ＯＡｃ）２触媒性縮合により効率的に調製することができる（D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2937-2940及びD. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936）。多様な他の置換基を有するベンゼンボロン酸を広く利用することができる。あるいは、Ｃｕ（Ｉ）塩を用いたUllmannジアリールエーテル合成の変形（J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540；E. Buck et al, Org. Lett. 2002 4(9): 1623-1626）又はパラジウム触媒カップリング手順もまた報告され（G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 :3224-3225）、記載されている。これらのプロトコールは、ＳＮＡｒ置換のためにフッ化アリールを活性化するために強電気陰性の置換基を必要としない。当業者には、最適な手順が、カップリングされるアリール環上の置換基の性質及び位置に応じて変動するものであり、カップリングに有用な条件を過度な実験なしに同定できることが理解される。
【００９４】
【化１０】
2010523613.tif 000014
【００９５】
ペンダント縮合ピラゾール鎖がアリールオキシ部分に対してオルト位である、本発明の化合物に至る代替経路（スキームＥ）は、オルトフルオロベンズアルデヒド誘導体Ｅ−１ｄを利用するが、Ｅ−１ｄを適切に置換されたフェノールで処理した結果、ホルミル置換基に対してオルト位のフッ素の置換が生じた。Baeyer-Villager酸化及びそれに続くギ酸エステルの加水分解により、ホルミル基はフェノールに転換されるが、スキームＡに示すように、これをピラゾールに転換することができる。
【００９６】
ペンダント１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル−メチルを有するアナログを、フェノールのＯ−Ｈ結合への２−ジアゾ−１−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリダジン−４−イル］−エタノンの挿入により調製して、ケトン（例えば５０、下記実施例９）を得て、このケトンをヒドラジンで環化することができたし、また、ジアゾケトンをα−クロロ−ケトンに転換し（例えば５２、実施例１０）、これを用いてフェノールをアルキル化してから、ヒドラジンで環化した。
【００９７】
【化１１】
2010523613.tif 000015
【００９８】
Ｒ２がＡｒＣ（＝Ｏ）である、本発明の化合物の前駆体である、２−アロイル−フェノール誘導体Ｆ−１の調製は、スキームＦに示すように置換アロイルクロリドを用いた置換フェノールのアシル化に続くフリース転位（系列ａ）又はアニソール誘導体のオルト−金属化及び適切に置換されたＮ，Ｏ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドを用いた縮合（系列ｂ）により調製することができる（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665; J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; K. Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. W. Andrews et al.、２００２年３月１５日公開の国際公開公報第０１／０１７９８２号;及びJ. H. Chan et al.、２００２年９月１２日公開の国際公開公報第０２／０７０４７０号）。これらの参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ｆ−１から本明細書に請求された化合物への転換は、ブロモメチル−ピラゾール誘導体Ａ−６を用いたフェノールのアルキル化によるか、又はスキームＢに示されるクライゼン／分子内環化系列に利用することができる酢酸誘導体を用いたフェノールのアルキル化により達成することができる。
【００９９】
投薬量及び投与
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形に、多様な担体に入れて製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でありうる。数ある投与経路のうち、連続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、口腔、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路で投与する場合に、本発明の化合物は有効である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整することができる、好都合な１日投薬方式を用いた経口である。
【０１００】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位服用量の形態に入れることができる。医薬組成物及び単位服用形態は、追加の活性化合物又は主薬の存在下又は不在下で、従来の比率の従来の成分から構成されてもよいし、単位服用形態は、意図する１日投薬範囲と釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。医薬組成物は、錠剤又は充填済みカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液体剤、又は経口使用のための充填済みカプセル剤、又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態、又は非経口使用のための滅菌注射液の形態として用いることができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（w/w）の活性化合物を含有するであろう。「製剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固形及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者には、活性成分がターゲット器官又は組織及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる製剤に存在しうることが理解されよう。
【０１０１】
本明細書に使用するときの「賦形剤」という用語は、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物を調製する上で有用な化合物を表し、この用語には、獣医学使用及びヒトの薬学的使用に許容され得る賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬学的慣習に関して選択された、一つ以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１０２】
「薬学的に許容され得る」物質は、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にもその他の点でも有害でない薬学的に医薬組成物を調製する上で有用であり、この物質には、ヒトの薬学的使用に許容され得るものが含まれる。
【０１０３】
活性成分の「薬学的に許容され得る塩」形態はまた、非塩形態に不在であった活性成分に望ましい薬物動態的性質を最初に付与することができ、身体における活性成分の治療活性に関してその薬力学に正の影響さえ与えうる。化合物の「薬学的に許容され得る塩」という語句は、薬学的に許容され得、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸tert−ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより交換されたか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。
【０１０４】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる一つ以上の物質でありうる。散剤において、担体は一般に、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂など挙げられる。固形製剤は、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有しうる。
【０１０５】
経口投与にも適する液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が挙げられる。これらには、使用直前に液体製剤に転換することが意図された固体製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液に入れて調製してもよいし、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、水に活性成分を溶解させ、適切な着色料、着香料、安定化剤、及び粘稠化剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘稠性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してもよいし、そしてアンプル、充填済みシリンジ、少量輸液に入れた単回量剤形で、又は保存料が添加された反復投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液などの剤形をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、そして、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０１０７】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤又はスプレー剤は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知の担体を含有する。
【０１０８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化してもよい。液剤又は懸濁剤は、従来の手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。これらの製剤は、単回又は多回剤形で提供することができる。後者のスポイト又はピペットの場合、これは、患者が液剤又は懸濁剤の適切な所定容量を投与することにより達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば定量スプレーポンプにより達成することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、特に呼吸器への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に製剤化してもよい。この化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどの適切な噴射剤、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体を用いて加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチンなどの界面活性剤もまた含有しうる。薬物の用量は、定量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適切な粉末基剤に入れたその化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位量形態として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０１１０】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続性又は徐放投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に入れて製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び患者の処置方式の遵守が重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚接着性固体支持体に結合される。当該化合物はまた、透過促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と混合することができる。持続性放出送達システムは、真皮下層に外科手術又は注射により皮下挿入される。真皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０１１１】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤に加えて、適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤学者は、本発明の組成物を不安定にせずに、また、それらの治療活性を損なわずに、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で、製剤を改変することができる。
【０１１２】
これらの化合物を水又は他のビヒクルにより可溶性にするための、これらの化合物の改変は、例えば、十分に当業者の範囲内である小さな改変（塩製剤、エステル化など）により容易に達成することができる。患者に最大の有益な効果を及ぼすためにこれらの化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬方式を改変することもまた十分に当業者の範囲内である。
【０１１３】
本明細書に使用するときの「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、各特定の場合における個別の必要性に合わせて調整される。投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身の健康状態、患者が処置されている他の併用薬、投与経路及び投与形態、並びに担当の医師の好み及び経験などの多数の要因に依存して、広い範囲内で変動しうる。経口投与について、１日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投薬量が、単剤療法及び／又は併用療法に適切である。好ましい１日投薬量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１日あたり１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトに投与するための投薬範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇである。１日投薬量は、単回投薬として、又は分割投薬で、典型的には１日に１〜５回投与することができる。一般に処置は、化合物の最適用量よりも低い小投薬量で開始される。その後、個別の患者に関して最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に記載された疾患を処置するにあたり、当業者は、過度の実験を行わずに、個人の知識、経験及び本出願の開示を信頼して、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。
【０１１４】
本発明の実施態様では、活性化合物又は塩は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩が別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合に、活性は、親化合物よりも増加しうる。処置が併用療法である場合に、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時又は連続的でありうる。したがって、本明細書に使用するときの「同時投与」には、一緒に、または別々に薬剤を投与することが含まれる。二つ以上の薬剤を一緒に投与することは、二つ以上の活性成分を含有する単一製剤により、又は単一の活性薬剤を有する二つ以上の投薬形態を実質的に同時に投与することにより達成することができる。本発明の実施態様では、活性化合物又は塩は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩が別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合に、その活性は、親化合物よりも増加しうる。処置が併用療法である場合に、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時又は連続的でありうる。したがって、本明細書に使用するときの「同時投与」には、一緒に、または別々に薬剤を投与することが含まれる。二つ以上の薬剤を一緒に投与することは、二つ以上の活性成分を含有する単一製剤により、又は単一の活性薬剤を有する二つ以上の投薬形態を実質的に同時に投与することにより達成することができる。
【０１１５】
本明細書において処置への言及は、現存する状態の予防及び治療に及ぶこと、並びに動物の処置にはヒト及び他の動物の処置が含まれることが理解されるであろう。さらに、本明細書に使用するときのＨＩＶ−１感染の処置にも、ＨＩＶ−１感染又はその臨床症状に伴う又は仲介される疾患又は状態の治療又は予防が含まれる。
【０１１６】
参考例１
フェノール
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ ４７３９２３−９７−６）の調製
工程１  −  １００ml丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（Ｒ−３ａ、７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５mL）を、窒素流下で入れた。溶液に、ナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加えて、得られた溶液を、さらに室温で２４時間撹拌した。反応が完了した時、１０％ ＨＣｌ水溶液を反応器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、酸性水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を得て、それをヘキサン／アセトンから再結晶化して、５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル５．９ｇ（８６％）を得た。
【０１１７】
工程２  −  ２５０mLフラスコに、５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００mL）を入れた。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加え、反応混合物を４時間加熱した。Ｒ−３ｂが消費された時、反応物を室温に冷まし、１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル６．０ｇ（９４％）を得た。
【０１１８】
５−ヒドロキシ−イソフタロニトリル［ＣＡＳＲＮ ７９３７０−７８−８］の調製
５−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを、２００４年３月２５日公開の国際公開公報第２００４０２４１４７号、C. E. Mowbary et al.により手順１〜３に記載されたとおりに調製した。
【０１１９】
３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノール［ＣＡＲＮ ８７４９７４−８５−３］の調製
工程１  −  １，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（ＣＡＳＲＮ １４３５−５１−４）、ＭｅＯＮａ（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去して、残留物をＥｔ２Ｏと水に分配した。有機相を、５％ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼンを得た。
【０１２０】
工程２  −  １，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）の−７８℃に冷却し、Ａｒ雰囲気下に保持した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中の２．５M）を３０分かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に、乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応物を３０分かけて−３０℃に温まるにまかせた。反応器を、氷水浴に置き、−１０℃に温めた。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００mL）にゆっくり加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それを静置して凝固させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（３〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０１２１】
工程３  −  ＤＭＦ（２mL）中の３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１mmol）の溶液を、ＤＭＦ（１５mL）中のＺｎ（ＣＮ）２（０．７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）（０．２当量）を含有する丸底フラスコに加えた。反応物をアルゴン雰囲気下、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１２２】
工程４  −  ＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を、NALGENE（登録商標）瓶に入っている３−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１５．１ｇ、９４mmol）及びＤＣＭ（１００mL）の溶液に、窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと加えた。泡立ちが停止した後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、３−ジフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の固体として得た。
【０１２３】
工程５  −  ３−ジフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを、脱メチル化が完了するまで、４８％ ＨＢｒ水溶液及び氷ＨＯＡｃの溶液中で脱メチル化し、１２０℃に加熱した。揮発性溶媒を除去し、水とＤＣＭに分配して、３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１２４】
３−ブロモ−５−シアノ−フェノール（ＣＡＳＲＮ ７７０７１８−９２−８）の調製
工程１  −  ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M溶液 ２．６mL、１．１当量）を、Ｅｔ２Ｏ（２０mL）中の１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ、３．８mmol、ＣＡＳＲＮ ７４１３７−３６−３）の−７８℃に冷却した溶液にＮ２雰囲気下、ゆっくりと加えた。溶液を、４５分間撹拌して、ＤＭＦをシリンジを介して加えた。溶液をゆっくりと室温に温め、飽和塩化アンモニウムに加えて、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１−ブロモ−３−ホルミル−ベンズアルデヒド０．８０ｇ（９８％）を得た。
【０１２５】
工程２  −  １−ブロモ−３−ホルミル−ベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．４ｇ、５当量）、ＥｔＯＨ（１００mL）及びピリジン（１０mL）の溶液を、６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸発させて、オキシム１２．４ｇ（９７％）を得た。この物質を、無水ジオキサン（１００mL）及びピリジン（２６mL、６当量）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１５mL、２当量）を加え、混合物を室温に温まるにまかせた。溶液を２日間撹拌し、６０℃に１時間温めた。混合物を室温に冷まし、氷水に注意深く加えた。混合物をＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を水、１M ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾニトリル１０．４ｇ（９０％）を得た。
【０１２６】
工程３  −  無水コリジン（１００mL）を、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１０．４ｇ、４９mmol）及びＬｉＩ（１９．６ｇ、３当量）を含有する乾燥フラスコに加えた。溶液を窒素下、１５０℃に一晩加熱し、室温に冷まし、氷冷１M ＨＣｌ溶液に注いだ。混合物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で抽出し、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル８．７ｇ（８９％）を得た。
【０１２７】
実施例１
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−３）（スキームＡ）
工程１  −  固体ＫＯｔＢｕ（９．７ｇ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（３５０mL）中のＡ−１（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、１２．７ｇ、８３mmol）の溶液に、０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、Ａ−２（１０mL、１．０５当量）を加えた。溶液を室温に温めて、２時間熟成させた。混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ＭｅＯＨから得られた固体を再結晶化して、Ａ−３を得た。
【０１２８】
工程２  −  乾燥ＤＭＳＯ（１２５mL）に、ＮａＨ（５５％懸濁液３．６ｇ、２．１当量）を加え、得られた懸濁液を７０℃に３０分間加熱した。溶液を加熱浴から迅速に取り出し、ベンズアルドキシム（９．５ｇ、２当量）を滴下した。混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。濃厚な黄色の溶液を室温に冷まし、Ａ−３（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、１２．２ｇ、３９mmol）及びＤＭＳＯ（１００mL）の溶液を滴下した。混合物を反応溶液が均質になるまで加熱した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水に注いだ。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、Ａ−５を固体として得て、それをＭｅＯＨ（８．５ｇ、７０％）から再結晶化した。
【０１２９】
工程３及び４  −  アセトン（４mL）中のＡ−６（Ｘ１＝ＣＨ、０．２５ｇ、１当量）及びＡ−５（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、０．２５ｇ、０．８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２当量）を加え、溶液を５０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、Ａ−７ａの０．４４ｇを褐色の油状物として得て、それをさらに精製しないで使用した。硫酸化Ｐｄ／Ｃ（１００mg）、バナジルアセチルアセトナート（３４mg）及びＡ−７ａのＴＨＦ溶液を、Ｈ２雰囲気下で３０時間撹拌した。混合物を、CELITE（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄して、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−７ｂ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル）０．１１ｇ（２５％）を得た。
【０１３０】
工程５  −  ＭｅＣＮ（１mL）中のＡ−７ｂ（０．１１ｇ、０．２mmol）の溶液に、ＭｅＣＮ（３mL）中のｔ−ＢｕＯＮＯ（０．０３mL、１．３当量）とＣｕＣｌ２（０．０４ｇ、１．３当量）の混合物を、６０℃で加えた。３時間後、反応混合物を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３の０．０２ｇ（２０％）を得た。
【０１３１】
実施例２
３−クロロ−５−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−４）
【０１３２】
【化１２】
2010523613.tif 000016
工程１  −  アセトン（２mL）中の２０（ＣＡＳＲＮ ８９５５７２−２４−４、０．１５ｇ、０．５４mmol）及びＡ−６（Ｘ１＝ＣＨ、０．１７ｇ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、２．５当量）を加えて、得られた溶液を５０℃に２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２２を得て、それをさらなる精製をしないで使用した。
【０１３３】
工程２  −  ２２及びジオキサン（１mL）の溶液に、４M ＨＣｌ（１mL）の溶液を加えた。溶液を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４の０．１００ｇ（４４％）を得た。
【０１３４】
３−クロロ−５−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−７）を同様に調製したが、ただし工程１で、３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えた。
【０１３５】
実施例３
３−クロロ−５−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾイル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２）
フラスコに、３−クロロ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ ３２９９４４−６５−２、０．０７５ｇ、０．２５８mmol）、Ａ−６（Ｘ１＝ＣＨ、０．０８ｇ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０７ｇ、２当量）を入れ、窒素でフラッシュした。アセトン（１mL）を加えて、反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノ−ベンゾイル）−フェノキシメチル］−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２４）０．１００ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
【０１３６】
工程２  −  ジオキサン（４．２mL）に溶解した２４（０．５ｇ、０．９５５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４M ２．３９mL、１０当量）を滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水性溶液をＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２の０．３３０ｇ（８２％）を白色の粉末として得た。
【０１３７】
実施例４
［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−フェニル−メタノン（Ｉ−１）
【０１３８】
【化１３】
2010523613.tif 000017
フラスコに、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（ＣＡＳＲＮ ８５−１９−８、０．０５ｇ、０．２１５mmol）、Ａ−６（Ｘ１＝ＣＨ、０．０６７ｇ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ、２当量）を入れ、窒素でフラッシュした。アセトン（１mL）を加え、反応物を５０℃に４時間、次に３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２６の０．０７０ｇ（７０％）を白色の固体として得た。
【０１３９】
工程２  −  ２６（０．０７ｇ、０．１５１mmol）及びジオキサン（３mL）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４M ０．４mL、１０当量）を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、反応混合物に加えた。水溶液を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１の０．０２５ｇ（４５％）を得た。
【０１４０】
実施例５
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−５）
【０１４１】
【化１４】
2010523613.tif 000018
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリダジン−４−カルボン酸（３０ｂ）の調製
工程１  −  ＤＣＭ（３０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の２８ａ（７．５ｇ、３８．９mmol、Aldrich）の０℃に冷却した溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０M）の溶液を、持続性の黄色が観察されるまで、ピペットを介してゆっくりと加えた。添加が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２８ｂの３．８９ｇ（８６％）を褐色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。
【０１４２】
工程２  −  水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．２７mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（７０mL）に懸濁し、０℃に冷却し、２，４−ジフルオロフェノール（３．３１mL、３４．９４mmol）を、シリンジを介して滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を３０分間取り外し、最後に溶液を再度０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の２８ｂ（６．８９ｇ、３３．２８mmol）の溶液を、カニューレを通して加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０mL）、続いて水（６０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２８ｃの８．１５ｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。
【０１４３】
工程３  −  ＭｅＯＨ（４０mL）中の２８ｃ（８．１５ｇ、１２７．１１mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（８．５５ｇ、１．１当量）、続いて１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００mg）を加えた。混合物を５０℃に２０分間、次に６０℃に３５分間加熱した。混合物を室温に冷まし、CELITE（登録商標）の２cmプラグを通して濾過し、それをＭｅＯＨで十分にすすいだ。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ（８０mL）とＨ２Ｏに分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ及び水（８０mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３０ａの５．５ｇ（７６％）を半粘性の黄色の油状物として得た。
【０１４４】
工程４  −  ＴＨＦ（４０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の３０ａ（５ｇ、１８．７８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２１．６mL、１M溶液）を加えた。混合物を１５分間撹拌した時、ＴＬＣ分析により反応が完了したと判定した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５mL）及びＴＨＦ（２０mL）で希釈して、次に１０％ ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。得られた固体を、濾過により回収し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄して、３０ｂの４．０８ｇ（８６％）を白色の粉末として得た。
【０１４５】
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−プロピオン酸tert−ブチル（工程番号はスキームＢを参照されたし）の調製
工程１  −  ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１５３mg、１mmol）及びＤＭＡ（１mL）の溶液に、ＮａＨ（４２mg、１．０５当量、６０％鉱油分散液）を加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。溶液にＢ−１（２．７ｇ、１０mmol）を加え、得られた混合物を１２５℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を、同量の１０％ Ｈ２ＳＯ４で洗浄した。有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−２ａの３３１mg（８２％）を得た。
【０１４６】
工程２  −  ＰｈＭｅ（４０mL）中のＢ−２ａ（２．００ｇ、４．９３mL）のＡｒ雰囲気下で保持し、−７８℃に冷却した溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２M、３．０８mL、６．１６mmol）の溶液を加えた。溶液を１時間撹拌し、次にＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１M、０．１mL）の溶液を加えた。得られた溶液を−５０℃で２時間撹拌し、次に反応混合物を、ＤＭＦ（０．５７mL、７．４mmol）及びＰｈＭｅ（１０mL）を含有するフラスコにカニューレにより加え、それを−７８℃に冷却した。混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固して、Ｂ−２ｂの１．５０ｇ（８６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１４７】
工程３  −  水素化ホウ素ナトリウムを、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）中のＢ−２ｂの撹拌した溶液に、室温で少量ずつ加えた。２４時間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−２ｃの０．２５ｇ（３１％）を得た。
【０１４８】
工程４  −  ＤＣＭ（１００mL）中のＢ−２ｃ（３．００ｇ、８．４１mmol）の撹拌した溶液に、ＰＢｒ３（ＤＣＭ中の１M、９．３mL）の溶液を加えた。Ｎ２下で室温にて２４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発乾固した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−２ｄの２．０ｇ（５７％）を白色の結晶として得た。
【０１４９】
工程５  −  ＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（１．１８mL、１当量）の０℃に冷却した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６M溶液 ５．４８mL、１当量）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、酢酸tert−ブチル（１．１８mL、１当量）を加えた。溶液を３０分間熟成させ、−５０℃に温め、ＴＨＦ（１０mL）中のＢ−２ｄ（３．６ｇ、８．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂ−２ｅの３．８ｇ（９６％）を黄色の油状物として得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１５０】
工程６  −  ＤＭＦ（１０mL）中のＢ４（６０５mg、２．４mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４１０mg、２．５mmol）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下、５０℃に１．５時間加熱した。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（５mL）中のＢ−２ｅ（１．１３ｇ、２．５mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。激しく撹拌しながら、ＮａＨ（３３６mg、８．４mmol、６０％鉱油分散液）を３回で２０分かけて加えた。橙色の溶液を、さらに１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（５０mL）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ｂ−３ａを得た。
【０１５１】
工程７  −  ＤＭＳＯ（８mL）中のＢ−３ａ（６７０mg、１．０６mmol）の溶液に、水（０．４mL）及びブライン（１０滴）を加えた。混合物を、Ａｒ雰囲気下で１４５℃（油浴温度）に１０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（６０mL）、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）を加えた。混合物を撹拌し、ＮａＣｌ（２gm）を加えた。混合物を再度撹拌し、有機相を回収し、ブライン溶液（５０％）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２×５０mL）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｂ−３ｂを得た。
【０１５２】
工程８  −  ＭｅＯＨ（２mL）中のＢ−３ｂ（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、カルバジン酸tert−ブチル（４５mg、２当量）及び氷ＨＯＡｃ（０．０３mL）を順次加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０mL）と５％ ＮａＨＣＯ３（２０mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×２０mL）で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。この残留物を、マイクロ波バイアル中でＴＨＦ（４mL）に溶解し、ＤＢＵ（０．０４mL、１．５当量）を加え、得られた溶液をマイクロ波中で１５０℃にて１０〜１２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）、水（３０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）中で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で再抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−５を得た。
【０１５３】
実施例６
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−６）
【０１５４】
【化１５】
2010523613.tif 000019
工程１  −  アセトン（６０mL）中のブロモ酢酸メチル（４．８５ｇ、１．５当量）及びＡ−５（６．０ｇ、１９．４mmol）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５．３ｇ、２当量）を加え、得られた溶液を６０℃に２時間加熱した。アセトンの大部分を蒸発により除去し、残留物質をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、揮発性物質を蒸発させて、３４を得た。
【０１５５】
工程２  −  ＴＨＦ（２３mL）中の３４（２．２８ｇ、５．７９mmol）、バナジルアセチルアセトナート（０．１８４ｇ、０．１２当量）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５２５ｇ、０．２３WT／当量）の混合物を、バルーンで保持されたＨ２雰囲気下で撹拌した。懸濁液を３６時間撹拌し、次にCELITE（登録商標）を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３６ａを得た。
【０１５６】
工程３  −  亜硝酸tert−ブチル（０．６７４mL、１．３当量）及び３６ａの溶液（１．６０ｇ、４．３８mmol）及びＭｅＣＮ（８mL）を、ＭｅＣＮ（２２mL）中のＬｉＣｌ（０．３７１ｇ、２当量）及びＣｕＣｌ２（０．７６５ｇ、１．３当量）の溶液に、順次加え、６０℃に加熱した。反応混合物を６０℃で２時間保持して、次に１N ＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３６ｂを得た。
【０１５７】
工程６  −  ＤＭＦ（１０mL）中の３０ｂ（６０５mg、２．４mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４１０mg、２．５mmol）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下で５０℃に１．５時間加熱した。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（５mL）中３６ｂ（１ｇ、２．５mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。激しく撹拌をしながら、ＮａＨ（３３６mg、８．４mmol）を３回で２０分かけて加えた。橙色の溶液をさらに１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、次に撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（５０mL）で洗浄して、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３８ａを得た。
【０１５８】
工程７  −  ＤＭＳＯ（８mL）中の３８ａ（６７０mg、１．０６mmol）の溶液に、水（０．４mL）及びブライン（１０滴）を加えた。混合物を、Ａｒ雰囲気下で１４５℃（油浴温度）に１０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（６０mL）、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）を加えた。混合物を撹拌して、ＮａＣｌ（２gm）を加えた。混合物を再度撹拌し、有機相を回収し、ブライン溶液（５０％）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２×５０mL）で再抽出した。合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３８ｂを得た。
【０１５９】
工程７  −  ＭｅＯＨ（２mL）中の３８ｂ（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、、カルバジン酸tert−ブチル（４５mg、２当量）及び氷ＨＯＡｃ（０．０３mL）を順次加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０mL）と５％ ＮａＨＣＯ３（２０mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×２０mL）で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。この残留物をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（４mL）に溶解し、ＤＢＵ（０．０４mL、１．５当量）を加え、得られた溶液をマイクロ波中で１５０℃にて１０〜１２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）、水（３０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で再抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用しプレートを展開して、ＳｉＯ２の分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−６を得た。
【０１６０】
実施例７
２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イルメチルエステル（４０ｃ）
【０１６１】
【化１６】
2010523613.tif 000020
工程１及び２  −  Ｉ−５（４．３mmol）、ＭｅＯＨ（９０mL）及び３７％ ＣＨ２Ｏ水溶液（１８mL）の溶液を、加熱還流した。１．５時間後、溶液を窒素流下で冷却した。反応物を濃縮し、容積が約３０mLに減少した時、固体が沈殿し、氷１０ｇを加えた。固体を濾過し、減圧下で５０℃にて一晩貯蔵して、４０ａを得た。４０ａ（３．０５mmol）、ＤＭＦ（５mL）の溶液に、ＴＥＡ（０．２当量）及びＤＭＦの溶液（１mL）並びにＮ−Ｂｏｃ−バリンＮ−カルボキシ無水物（ＣＡＳＲＮ １４１４６８−５５−５、３．６６mmol）及びＤＭＦの溶液（２mL）を順次加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡを含有するＭｅＯＨで展開する分取ＴＬＣにより精製して、４０ｂを得た。
【０１６２】
工程３  −  ４０ｂとＥｔ２ＯのＮ２雰囲気下で維持された混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液（３．５当量ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ中の１M溶液）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体を遠心分離機中で沈降させて、溶媒をデカントした。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回粉砕して、上澄みを廃棄した。固体を減圧下で乾燥させて、４０ｃを得た。
【０１６３】
工程４  −  コハク酸エステルを、以下のように調製した。ヒドロキシメチル付加物４０ａ（３．０５mmol）、無水コハク酸（３．２mmol）、ＤＭＡＰ（２０mg、０．１５mmol）、ＮＭＭ（０．４０mL、３．７mmol）を、ＤＣＭ（３５mL）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。混合物を０．５M ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを勾配（２：１〜３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３：１  ＥｔＯＡｃ／０．５％ ＨＯＡｃを有するヘキサン）で溶離するＳｉＯ２のパッドを通す濾過により精製して、４０ｄを得た。
【０１６４】
実施例８
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−８）
【０１６５】
【化１７】
2010523613.tif 000021
ＤＭＦ（２mL）中のＢ−２ｄ（０．０５０ｇ、０．１２mmol）の溶液に、４２（ＣＡＳＲＮ ６７５２−１６−５、０．０１９ｇ、０．１４mmol）を、続いてＫ２ＣＯ３（０．０２０ｇ、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−８の０．０１０ｇ（１８％）を黄色の固体として得た。
【０１６６】
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリルを同様に調製したが、ただし４２を１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（ＣＡＳＲＮ ２１２５−９４−２）に代えた。
【０１６７】
Ｉ−９を同様に調製したが、ただしＢ−２ｄを３−（３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（これは、実施例５の工程４に記載のように、Ｅ−２ｂから出発し、ＰＢｒ３で処理することにより調製した）に代えた。
【０１６８】
実施例９
３−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−６）
【０１６９】
【化１８】
2010523613.tif 000022
工程１  −  ＤＣＭ（３０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の３，６−ジクロロ−４−カルボキシ−ピリダジン（４６ａ、７．５ｇ、３８．９mmol、Aldrich）の０℃に冷却した溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０M）の溶液を、持続性の黄色が観察されるまで、ピペットを介してゆっくりと加えた。添加が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４６ｂの３．８９ｇ（８６％）を褐色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。
【０１７０】
工程２  −  水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．２７mmol）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（７０mL）に懸濁し、０℃に冷却して、２，４−ジフルオロフェノール（３．３１mL、３４．９４mmol）をシリンジを介して滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を３０分間取り外して、最後に溶液を再度０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の４６ｂ（６．８９ｇ、３３．２８mmol）の溶液を、カニューレを通して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０mL）、続いて水（６０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４６ｃの８．１５ｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。
【０１７１】
工程３  −  ＭｅＯＨ（４０mL）中の４６ｃ（８．１５ｇ、１２７．１１mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（８．５５ｇ、１．１当量）を、続いて１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００mg）を加えた。混合物を５０℃に２０分間、次に６０℃に３５分間加熱した。混合物を室温に冷まし、CELITE（登録商標）の２cmプラグを通して濾過して、それをＭｅＯＨで十分にすすいだ。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ（８０mL）とＨ２Ｏに分配した。ＤＣＭ層を分離して、水層をＤＣＭ及び水（８０mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４８ａの５．５ｇ（７６％）を黄色の半粘性の油状物として得た。
【０１７２】
工程４  −  ＴＨＦ（４０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の４８ａ（５ｇ、１８．７８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（２１．６mL、１M溶液）を加えた。混合物を１５分間撹拌した時、ＴＬＣ分析により反応が完了したと判定した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５mL）及びＴＨＦ（２０mL）で希釈して、次に１０％ ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。得られた固体を濾過により回収し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄して、４８ｂの４．０８ｇ（８６％）を白色の粉末として得た。
【０１７３】
工程５  −  乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の４８ｂ（５００mg、１．９８mmol）及びＮＭＭ（０．２４mL、２．２mmol）の氷冷溶液に、シリンジを介して、クロロギ酸イソブチル（０．２７mL、２．１mmol）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、０℃で５分間撹拌し、次に室温に温めた。１時間後、混合物をCELITE（登録商標）の短いプラグを通して濾過した。濾液に、エタノールフリーのジアゾメタンの０．３M溶液（８０mL、エーテル中）を加えて、混合物を３０分間熟成させた。水（１００mL）を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機相を単離して、水相をエーテル（８０mL）で再抽出した。合わせたエーテル相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４８ｃの０．２５０ｇを赤橙色の固体として得た。
【０１７４】
工程６  −  乾燥ベンゼン（３．５mL）中の３−クロロ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４９、１０２mg、０．３６mmol）及び酢酸ロジウム（II）二量体（８mg、０．０２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。この混合物に乾燥ベンゼン（２mL）中の４８ｃ（５０mg、０．１８mmol）の溶液を、シリンジポンプを介して４０分かけて加えた。添加が完了した後、混合物を２０分間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。ＥｔＯＡｃ相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で再抽出した。合わせた抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、４２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開した分取ＴＬＣプレート上のＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、半純粋な５０の１７mgを明黄色の粘性油状物として得た。
【０１７５】
工程７  −  ＩＰＡ（４mL）中の５０（５７mg、０７mmol、純度６５％）及びｐＴｓＯＨ一水和物（４４mg、０．２３mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（８mg、０．１４mmol）を加えた。混合物を８０℃に９時間加熱した。２０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）及び水（２mL）を加えて、混合物を５分間撹拌した。溶液を２０％ Ｎａ２ＣＯ３（２mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）及び合わせたＥｔＯＡｃ相で再抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開した分取ＳｉＯ２プレートにより、続いて７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開した第二のプレートにより精製して、Ｉ−６の０．００５ｇを白色の固体として得た。
【０１７６】
実施例１０
３−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−７）
【０１７７】
【化１９】
2010523613.tif 000023
工程１  −  ４８ｃ（１ｇ、３．６mmol）及びジオキサン（２．５mL）の溶液を、水浴中で徐々に温めて、物質を可溶化した。溶液が均質になった時、溶液を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ（１５mL）で希釈して、次に１０％ ＨＣｌ水溶液（３．５mL）を加えた。混合物を、４０分間激しく撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（４０mL）を加えて、混合物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水（６０mL）を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機相を単離して、ブライン（６０mL）で洗浄した。水相をエーテル（６０mL）で再抽出した。合わせたエーテル相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、生成物を橙褐色の半粘性の油状物として得て、それを次の工程で直ちに使用した。
【０１７８】
工程２  −  密閉したマイクロ波管において、ＤＣＥ（２．５mL）中の３−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（５３、４５mg、０．１４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４２mg、０．３mmol）及び５２（４０mg、０．１４mmol）の溶液を、１００℃に３０分間加熱した。５２（４５mg）及びＫ２ＣＯ３（４２mg）の追加量を加えて、混合物を１２０℃にさらに３０分間加熱した。ヨウ化カリウムを加えて、混合物を１２０℃に３０分間、次に１４０℃に１時間加熱した。溶液を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）に分配した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２０mL）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で再抽出して、合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。
【０１７９】
粗生成物を、ＳｉＯ２の分取クロマトグラフィーにより精製し、４７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して、５４の０．０３３ｇを赤色の油状物のとして得た。
【０１８０】
工程３  −  ＩＰＡ（１．５mL）中の５４（３３mg、１４mmol）及びｐＴｓＯＨ一水和物（２２mg、０．１２mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（８mg、０．１４mmol）を加えた。混合物を８時間、８０℃に加熱し、冷却し、２０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）及び水（２mL）を加えて、混合物を５分間撹拌した。２０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。相を分離し、水をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出し、ＥｔＯＡｃ相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２の分取クロマトグラフィーにより精製して、７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して、Ｉ−７の２mgをオフホワイトの固体として得た。
【０１８１】
実施例１１
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイ
ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化ｄＮＴＰ基質を使用して、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。ストレプトアビジンがコーティングされたScintillation Proximity Assay（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）にビオチン化プライマー分子を捕捉することにより、新たに合成されたＤＮＡを定量した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８nt ＤＮＡプライマー、５’−ビオチン／ＧＴＣ  ＣＣＴ  ＧＴＴ  ＣＧＧ  ＧＣＧ  ＣＣＡ−３’；  ４７nt ＲＮＡテンプレート、５’−ＧＧＧ  ＵＣＵ  ＣＵＣ  ＵＧＧ  ＵＵＡ  ＧＡＣ  ＣＡＣ  ＵＣＵ  ＡＧＣ  ＡＧＵ  ＧＧＣ  ＧＣＣ  ＣＧＡ  ＡＣＡ  ＧＧＧ  ＡＣ−３’であった。ビオチン化ＤＮＡプライマーは、Integrated DNA Technologies Inc.から入手し、ＲＮＡテンプレートは、Dharmaconが合成した。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（終容量５０μl）は、４５mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４５mM ＮａＣｌ、２．７mM Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％ w/v Triton X-100、０．９mM ＥＤＴＡ中に３２nMビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nM ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（それぞれ５μM）、１０３nM ［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μCi/mmol）を含有していた。反応物は、ＩＣ５０測定のために１００％ ＤＭＳＯ中に化合物の系列希釈物５μlを含有し、ＤＭＳＯの終濃度は１０％であった。反応は、ＨＩＶ−ＲＴ酵素（終濃度１〜３nM）３０μlの添加により開始した。タンパク質濃度は、少なくとも３０分のインキュベーションの間に直線的な産物形成をもたらすように調整した。３０℃で３０分間インキュベーション後に、５０μlの２００mM ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）及び２mg/ml ＳＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham、ＲＰＮＱ０００９、２０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００mM ＥＤＴＡ及び１％ ＢＳＡに入れて再構成）の添加により反応をクエンチした。ビーズを放置して一晩沈降させ、９６ウェルトップカウンター−ＮＸＴ（Packard）でＳＰＡのシグナルを計数した。GraphPadを使用したシグモイド回帰分析によりＩＣ５０値を得た。代表的な値を表IIに示す。
【０１８２】
【表２】
2010523613.tif 000024
【０１８３】
実施例１２
抗ウイルスアッセイ法：
Pawlsら（J. Virol. Methods 1988 20:309-321）の方法を当てはめて、抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を評価した。この方法は、化合物が、ＨＩＶ感染したＴリンパ芽球細胞（ＭＴ４細胞）を感染により仲介される細胞死から保護する能力に基づく。アッセイの終点は、培養物の細胞生存率が５０％だけ保たれた化合物濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として計算した。培養物の細胞生存率は、可溶性の黄色３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の取り込み、及び紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元により測定した。可溶化後に、分光光度法を使用して、ホルマザン産物の量を測定した。
【０１８４】
ＭＴ４細胞を対数期成長中になるように調製し、合計２×１０６個の細胞を、細胞１個あたりのウイルス感染多重度０．０００１、合計容積２００〜５００マイクロリットルでＨＩＶ  ＨＸＢ２株に感染させた。細胞をウイルスと共に３７℃で１時間インキュベーションしてからウイルスを除去した。次いで、細胞を０．０１Mリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．２）中で洗浄してから、培地に再懸濁し、被験化合物の系列希釈物と共に培養してインキュベーションする。使用した培地は、フェノールレッドを有さず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）であった。
【０１８５】
被験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に入れて２mM溶液として調製した。次いで、ＧＭ１０中の４回の繰り返し、系列２倍希釈を調製し、５０マイクロリットル量を６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲で９６ウェルプレートに入れた。次いで、５０マイクロリットルのＧＭ１０及び３．５×１０４個の感染細胞を各ウェルに加えた。細胞を有さない（ブランク）、未感染細胞（生存率１００％、４回の繰り返し）及び化合物を有さない感染細胞（合計ウイルス介在性細胞死、４回の繰り返し）を含有する対照培養物もまた調製した。次いで、これらの培養物を空気に５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で５日間インキュベーションした。
【０１８６】
５mg/mL ＭＴＴの新鮮溶液を０．０１Mリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．２）に入れて調製し、２０マイクロリットルを各培養物に添加した。前記と同様に、培養物をさらに２時間インキュベーションした。次いで、ピペットで吸入排出することにより、これらの培養物を酸性化イソプロパノール中のTriton X-100（濃ＨＣｌとイソプロパノールの１：２５０混合物に入れた１０％ v/v Triton X-100）１７０マイクロリットルと混合した。さらにかき混ぜることによりホルマザン沈着物が完全に溶解したとき、培養物の吸光度（ＯＤ）を波長５４０nm及び６９０nmで測定した（ウェル間のアーチファクトのためのブランクとして６９０nmの読み取り値を使用した）。次いで、処理された各培養物についての防御パーセントを次式から計算した：
【０１８７】
【数１】
2010523613.tif 000025
【０１８８】
ＩＣ５０は、ｌｏｇ１０薬物濃度に対して防御パーセントをグラフにプロットすることから得ることができる。代表的化合物についてのＩＣ５０のデータを表IIIに挙げる。
【０１８９】
【表３】
2010523613.tif 000026
【０１９０】
実施例１３
いくつかの経路で投与するための主題化合物の医薬組成物を、本実施例に記載するように調製した。
【０１９１】
【表４】
2010523613.tif 000027
【０１９２】
成分を混合し、カプセルに約１００mgずつ入れるように分配する；カプセル１個はおよそ総１日投薬量であろう。
【０１９３】
【表５】
2010523613.tif 000028
【０１９４】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、製剤を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成させる。
【０１９５】
【表６】
2010523613.tif 000029
【０１９６】
成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成させる。
【０１９７】
その特定の形態で、若しくは開示された機能を行うための手段により表現された前述の説明若しくは以下の特許請求の範囲に開示された特徴、又は開示された結果を必要に応じて達成するための方法若しくは工程は、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。
【０１９８】
明示及び理解のために、上記の発明を例示及び実施例により幾分詳細に説明した。変更及び改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることは当業者に明らかであろう。したがって、上記説明は限定ではなく、例示を意図することを了解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照してではなく、以下の添付の特許請求の範囲、及びそれが権利化されるところの等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１９９】
本明細書に参照された特許、公開された出願、及び科学文献は、当業者の知識を立証し、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み入れられると示すかの如く、それと同程度にその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に引用される任意の参照と本明細書の具体的な教示の間の任意の相反は、後者の利益となるように決定されるものとする。同様に、当技術分野で理解された語又は語句の定義と、本明細書で具体的に教示された語又は語句の定義の間の任意の相反は、後者の利益になるように決定されるものとする。
【国際調査報告】
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