(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物、疾患療法のためのそれらの組み合わせ及び使用に関する：【化１】2010509284.tif 000199(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘテロアリール；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、アルキル；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、カルボシクリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキルヘテロシクリルを独立して表し；但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。【選択図】なし
2010509284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体：
【化１】
2010509284.tif 000193
(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘテロアリール；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、アルキル；アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、カルボシクリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキルヘテロシクリルを独立して表し；
但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
【請求項２】
下記化合物が、式(I)の範囲から除外される、請求項1記載の化合物：
【化２】
2010509284.tif 000194
2010509284.tif 000195
2010509284.tif 000196
【請求項３】
前記R1が、-アルキルヘテロアリールを表す、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
前記R1が、3-イミダゾール-1-イル-プロピルを表す、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
前記R1が、-ヘテロアリールを表す、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項６】
前記R1が、二環式ヘテロアリールを表す、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
前記R1が、5-員のヘテロアリール環に縮合されたフェニル環を表し、ここでR1が、フェニル環を介して式(I)のコアへ連結されている、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
前記R1が、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
前記R2が、1個以上のアルキル基により任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表す、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
前記R2が、ヘテロアリールを表す、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
前記R2が、アリールを表す、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
前記R2が、置換フェニルを表す、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
前記R2が、1個以上のハロゲン原子により置換されたフェニルを表す、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
前記R3が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-C(O)R5を表す、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
前記R3が、アルキル、アリール又はヘテロアリールを表す、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
前記R3が、アリールを表す、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
前記R3が、ヘテロアリールを表す、請求項14記載の化合物。
【請求項１８】
前記R3が、-C(O)R5を表す、請求項14記載の化合物。
【請求項１９】
前記R5が、アルキルを表す、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
前記R5が、シクロアルキルを表す、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
実施例1-473に規定された化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２２】
実施例256、269、277、287、300、327、350、352、368、376、387、403、420、421、422、426、437、440、445、446もしくは457に規定された化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、請求項1〜22記載の化合物。
【請求項２４】
任意に1種以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２５】
神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を付加的に含有する、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質、からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を付加的に含有する、請求項24又は25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３１】
請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
【請求項３３】
ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項３５】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項３６】
式(II)の化合物：
【化３】
2010509284.tif 000197
又は、それらの保護された誘導体(式中、R1及びR2は、請求項1〜13、21及び22のいずれか1項に記載されている。)の、式(III)の化合物：
【化４】
2010509284.tif 000198
又はそれらの保護された誘導体(式中、R3は、請求項1及び14〜22のいずれか1項に記載され、かつLは脱離基である。)との反応を含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の論文、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。哺乳類のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示されている(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定上の生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した(Bockers, T. M.らの論文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの論文、1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063；Consalvo, A. P.らの論文、1988 Anal Biochem 175, 131-138；Gololobov, M. Y.らの論文、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしC.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳類由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物QCは新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)のに対し、哺乳類のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの論文、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)、このことは植物及び動物に由来するQCは、進化の起源が異なるという結論に繋がっている。
【０００４】
最近、組み換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC-活性は、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換は、およそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転換は、最適pH約8.0で生じるという知見は、最も特筆すべきことである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組み換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
最初のQC阻害薬は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548及びWO 2005/075436に開示されている。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードしているポリヌクレオチドに加え、これらによりコードされたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下する作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫薬として有用である。
【発明の概要】
【０００６】
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これは阻害薬の酵素への結合及び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは、所定の基質濃度で、50％酵素活性を生じる阻害薬濃度を反映している。
【０００７】
用語「DP IV-阻害薬」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」は、当業者に一般に公知であり、DP IV又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。
【０００８】
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳類の体の様々な組織において見つかったポスト-プロリン(より少ない程度にポスト-アラニン、ポスト-セリン又はポスト-グリシン)開裂セリンプロテアーゼであり、それらの場所でこれらは、プロリン又はアラニンがそれらの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、高い特異性で生物学的活性ペプチドのN-末端からジペプチドを除去する。
【０００９】
用語「PEP-阻害薬」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の触媒活性を阻害する、酵素阻害薬を意味する。
【００１０】
「PEP-活性」は、ペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性として定義され、このプロリンは、ペプチド又はタンパク質基質のN-末端から数えて、3位又はより高い位置のアミノ酸にある。
【００１１】
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、同じ又は類似した酵素活性を有し、更にQC活性として定義される。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なる。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(GenBank AB168255)、アカゲザル(GenBank XM_001110995)、イヌ(GenBank XM_541552)、ラット(GenBank XM_001066591)、マウス(GenBank BC058181)及びウシ(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)がある。
【００１２】
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアを遊離しながらの分子内環化として定義される。従ってスキーム1及び2を参照されたい。
【００１３】
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
【化１】
2010509284.tif 000003
スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
【化２】
2010509284.tif 000004
【００１４】
本明細書において使用される用語「EC」は、更にEC活性として定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照されたい。
【００１５】
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
【化３】
2010509284.tif 000005
用語「QC-阻害薬」、「グルタミニルシクラーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公知であり、かつグルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。
【００１６】
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が低いマイクロモル、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモルの範囲である阻害薬が意図されている。従って本明細書においては便宜上「QC阻害薬」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。
【００１７】
(QC阻害薬の分子量)
一般に、目的の方法又は医学的用途のQC阻害薬は、例えば、500g/mole以下、400g/mole以下、好ましくは350g/mole以下、更により好ましくは300g/mole以下、及び更には250g/mole以下である分子量を伴う小型分子であろう。
【００１８】
本明細書において使用される用語「被験者」は、治療、観察又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される組織システム、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘起する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含しており：例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び健康管理において許容し得る化合物を包含している。
【００２０】
本説明及び「特許請求の範囲」を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、好適にはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝してよい。好適なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)及びオクチル(例えばn-オクチル)を含む。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されなければならない。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)を含む。チオアルキル基の例は、メチルチオ-を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロアルキル、例えばCF3を含む。
【００２１】
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1個の二重結合を含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖又は分枝してよい。1個の二重結合を含むアルケニル基の例は、ビニル(すなわちエテニル)、プロペニル及びブテニルを含む。2個の二重結合を含むアルケニル基の例は、ペンタジエニル、例えば(1E, 3E)-ペンタジエニルを含む。
【００２２】
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1個の三重結合を含み、かつ同じく1個以上の二重結合を含んでも含まなくともよい。アルキニル基は、直鎖又は分枝してよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。
【００２３】
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。環炭素原子の最も好適な数は、3〜6個である。
【００２４】
表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C5-10シクロアルケニル基(すなわち5〜10個の環炭素原子)、より好適にはC5-8シクロアルケニル基、例えばC5-6シクロアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。環炭素原子の最も好適な数は、5〜6個である。
【００２５】
表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ3〜12個の環炭素原子を、好適には3〜10個の炭素原子を、より好適には3〜8個の炭素原子を含む、任意の環システムを意味する。カルボシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和であってよいが、芳香環は含まない。炭素環式基の例は、単環式、二環式、及び三環式の環システムを含み、特に単環式及び二環式の環システムである。他のカルボシクリル基は、架橋した環システム(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケニル基である。
【００２６】
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2又は3個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているカルボシクリル基をいう。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、より特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンを含み、並びに2個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、モルホリン及びピペラジンを含む。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
【００２７】
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリール基、より好適にはC6-8アリール基を意味する。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば1、2又は3個の環)を含むが、部分的又は完全に不飽和の環も含んでよい。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う芳香族基の例は、ナフチルを含む。部分的又は完全に不飽和の環を含むアリール基の例は、ペンタレン、インデン及びインダンを含む。
【００２８】
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているか、さもなければ5-員の芳香環が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されている1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個)の環原子を含む、アリール残基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジン(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール(例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イル)、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール(例えば、ピラゾール-3-イル)、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール又は1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、ピリダジン、ピラジン及びイソチアゾールを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、キノリン、ベンゾチオフェン、インドール(例えば1H-インドール-6-イル)、ベンズイミダゾール、インダゾール、プリン、クロメン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン(例えば2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)及びベンゾジオキセピンを含む。
【００２９】
前述のアリール基及びヘテロアリール基は、適宜、1個以上(例えば、1、2又は3個、好適には1又は2個)の一価又は多価の官能基により任意に置換されてよい。好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-チオアルキル(例えば-チオメチル)、-S02アルキル(例えばSO2Me)、アルコキシ-(例えばOMe)、シクロアルキル、-SO2シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、-C(O)-アルキル(例えばCOMe)、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル(例えば-C(O)OMe)、-NH2、-NHアルキル(例えば-NHMe)、-N(アルキル)2(例えばジメチルアミノ-)、-C(O)N(アルキル)2、-C(O)NH2、及び-C(O)NH(アルキル)を含む。より典型的には、置換基は、アルキル(例えばMe)、フルオロアルキル(例えばCF3)、アルコキシ(例えばOMe)、ハロゲン及びヒドロキシから選択されるであろう。更に好適な置換基は、-SOアルキル(例えばSOMe)及び-SOシクロアルキルを含む。別のヘテロアリール基に好適な置換基は、-C(NH)NH2である。
【００３０】
従って置換アリール基の例は、フルオロフェニル-(例えば、4-フルオロ-フェニル-又は3-フルオロ-フェニル-)、ペンタフルオロ-フェニル-、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロ-フェニル-、4-(トリフルオロメチル)-フェニル-及び4-アニリニル-基を含む。置換された単環式ヘテロアリール基の例は、メチルフラニル-を含む。置換された二環式ヘテロアリール基の例は、クロメン-4-オン、クロメン-2-オン及びメチルベンゾチオフェニルを含む。
【００３１】
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を意味する。-アルキルアリールの例は、以下を含む：-メチルアリール及び-エチルアリール(例えば、アリールエタ-1-イル又はアリールエタ-2-イル)；又は、任意に置換されてよいフェニルアルキル-。-アルキルアリール官能基の具体例は、以下を含む：フェニルメチル-(すなわちベンジル)、フェニルエチル-(例えば2-フェニルエタ-1-イル又は1-フェニル-エタ-1-イル)、p-トリル-メチル-、(p-トリル)-エチル-、(m-トリル)-メチル-、(m-トリル)-エチル-、(o-トリル)-メチル-、(o-トリル)-エチル-、2-(4-エチル-フェニル)-エタ-1-イル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,6-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-メチル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,6-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチル-、(2-エチル-フェニル)-メチル-、(3-エチル-フェニル)-メチル-、(4-エチル-フェニル)-メチル-、(2-エチル-フェニル)-エチル-、(3-エチル-フェニル)-エチル-、(4-エチル-フェニル)-エチル-、2-フルオロ-ベンジル、(1-メチル-2-フルオロ-フェニ-6-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-エチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-エチル-、1H-インデニル-メチル-、2H-インデニル-メチル-、1H-インデニル-エチル-、2H-インデニル-エチル-、インダニル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-エチル-、テトラリニル-メチル-、テトラリニル-エチル-、フルオレニル-メチル-、フルオレニル-エチル-、ジヒドロナフタリニル-メチル-、ジヒドロナフタリニル-エチル-、又は(4-シクロヘキシル)-フェニル-メチル-、(4-シクロヘキシル)-フェニル-エチル-。
【００３２】
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を意味する。-アルキルヘテロアリールの例は、-メチルヘテロアリール及び-エチルヘテロアリール(例えば、ヘテロアリールエチ-1-イル-及びヘテロアリールエチ-2-イル-)を含む。-アルキルヘテロアリール基の具体例は、ピリジニルメチル-、N-メチル-ピロール-2-メチル-N-メチル-ピロール-2-エチル-、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メチル-ピロール-1-メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル-、3-メチル-ピロール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チアゾール-2-イル)-エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エチル-、3-エチル-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピリジン-2-メチル-、4-メチル-ピリジン-2-イル-エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-、4-メチル-ピリジン-3-エチル-を含む。
【００３３】
表現「-アルキル(アリール)2」は、特に限定しない限りは、2個のアリール残基、例えばジフェニルメチル-により置換されているアルキル基(例えばC1-4アルキル基)を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)及び臭素(Br)を含む。
【００３４】
(立体異性体：)
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、従ってこれらはエナンチオマーとして存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、これらは加えてジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００３５】
(立体異性体の調製及び単離：)
本発明の化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるかもしくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。あるいは本化合物は、キラルHPLCカラムを用い、分割されてよい。
【００３６】
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩又は溶媒和物も、但しその状況下で可能又は適切であることを条件とし、意図されている。
【００３７】
式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びに医薬品中での使用に適しているそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るようなものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明に適した塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものを含む。医薬として許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイヒ酸、置換ケイヒ酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置換されたケイヒ酸、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-もしくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸から形成されたものを含む。医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのもののようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩を含む。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形の全ては、本発明の範囲により包含されることが意図されている。
【００３９】
(多形結晶形：)
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と(すなわち水和物)又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、それらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むことができる。
【００４０】
(プロドラッグ：)
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化合物の官能基誘導体(functional derivative)であろう。従ってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型であるが、被験者への投与後に前述の特定された化合物へインビボで転換する型による、説明された様々な障害の治療を包含している。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985年)に説明されている。
【００４１】
(保護基：)
本発明の化合物の調製プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、J.F.W. McOmie編集の文献「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry」」(Plenum Press、1973年)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991年)に説明されているもののような、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き続きの工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。
【００４２】
本明細書において使用される用語「組成物」は、治療的有効量の主張される化合物を含有する製品に加え、主張される化合物の組み合わせから直接又は間接に生じた任意の製品を包含することが意図されている。
【００４３】
(ガレン製剤のための担体及び添加剤：)
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含んでよい。
前述の混合物へ添加することができる担体は、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、コーティング、崩壊剤、色素及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
【００４４】
ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を実行する上で有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【００４５】
好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
(発明の概要)
本発明に従い、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物が提供される：
【化４】
2010509284.tif 000006
(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘテロアリール；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、アルキル；アルキル、ハロゲン、ハロアルキル-、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、カルボシクリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキルヘテロシクリルを独立して表し、
但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
【００４７】
本発明の化合物は、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)及びQC-様酵素の阻害薬として作用する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
(発明の詳細な説明)
本発明に従い、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、多形体もしくは溶媒和物が提供される：
【化５】
2010509284.tif 000007
(式中、R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
R2は、水素；ハロゲン；アルケニル；アルキニル；-アルケニルアリール；-アルケニルヘテロアリール；ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換されてよい、アルキル、又はカルボシクリル；-アルキルカルボシクリル；-アルキルヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；1個以上のアルキル基により任意に置換された、ヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキル(アリール)2、-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；ヘテロシクリル-アリール-；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール、及び-C(O)R4を表し；
R3は、ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1個以上の基により任意に置換された、アルキル；アリール；ヘテロアリール；-C(O)R5を表し；
R4及びR5は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、-アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-アルキルカルボシクリル及び-アルキルヘテロシクリルを独立して表し、
但し、R1がイミダゾリル、-カルボシクリル-イミダゾリル、-アルケニル-イミダゾリル又は-アルキル-イミダゾリルである場合、R3は-C(O)R5ではないことを条件とする。)。
【００４９】
US 2003/0149081 A(ZOUら)に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外されてよい：
【化６】
2010509284.tif 000008
【００５０】
WO 2007/008541 A(KALYPSIS社)に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外されてよい：
【化７】
2010509284.tif 000009
【００５１】
WO 2006/076009 A(PARATEK PHARMACEUTICALS社)に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外されてよい：
【化８】
2010509284.tif 000010
【００５２】
ARKIVOC, 2006, P224-255に開示されている、下記の化合物は、式(I)の範囲から除外されてよい：
【化９】
2010509284.tif 000011
【００５３】
前記R1がヘテロアリールを表す場合、例は、単環(例えば、5及び6員)及び二環(例えば、9及び10員、特に9員)のヘテロアリール環、特に窒素原子(例えば、1又は2個の窒素原子)を含む環である。好適な二環式ヘテロアリール環は、1又は2個の窒素原子を含む、9-員のヘテロアリール環、特に1又は2個の窒素原子を含む5-員環に縮合されたベンゼン環(例えば、1H-ベンゾイミダゾリル)である。最も好適には結合部位は、ベンゼン環を介し、例えばこの基は、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルである。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。
【００５４】
前記R1が-カルボシクリル-ヘテロアリールを表す場合、カルボシクリルの例は、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)及びシクロアルケニル(例えば、シクロヘキセニル)を含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾール-1-イルである。-カルボシクリル-ヘテロアリール基の例は、3-イミダゾール-1-イル-シクロヘキシル-である。
【００５５】
前記R1が-アルケニルヘテロアリール、例えばC2-6アルケニルヘテロアリールを表す場合、アルケニルの例は、C2-6アルケニル、特にC2-4アルケニル、特にプロペニルを含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾリル、特にイミダゾール-1-イルである。-アルケニルヘテロアリール基の例は、3-イミダゾール-1-イル-プロパ-2-エニル-である。
【００５６】
前記R1が-アルキルヘテロアリール、例えばC1-6アルキルヘテロアリールを表す場合、アルキルの例は、C1-6アルキル、特にC2-4アルキル、特にプロピルを含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これは最も典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、MeなどのC1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾール-1-イルである。特に好適な-アルキルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-プロピル-である。
【００５７】
前記R1ヘテロアリール基の特定の例は、2又は3個の窒素原子を含む5-員環であり、この環は、任意に例えば下記式により置換されてよい(例えば、特にメチル又は-C(NH)NH2などの、1又は2個の基により)：
【化１０】
2010509284.tif 000012
【００５８】
前記R1ヘテロアリール基の別の例は、2個の窒素原子を含む9-員の二環式環であり、この環は、任意に例えば下記式により置換されてよい：
【化１１】
2010509284.tif 000013
【００５９】
明らかに、先に示されたヘテロアリール基は、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールなどの、より大きいR1官能基の一部として存在してもよい。
【００６０】
前記R2がハロゲンを表す場合、例は、F、Cl、Brである。
前記R2がアルケニル、例えばC2-6アルケニルを表す場合、例は、ビニル、プロペニル(すなわち、プロペン-1-イル又はプロペン-2-イル)、ブテニル(例えば、ブテン-1-イル又はブテン-2-イル)、3-メチル-ブタ-1-エニル及びペンタ-1-エニル、特に3-メチル-ブタ-1-エニル及びペンタ-1-エニルである。
R2が-アルケニルアリール、例えばC2-6アルケニルアリールを表す場合、例は、スチリル(例えば、-スチリル及び-ビニルトリル)である。
【００６１】
前記R2がアルキル、例えばC1-6アルキルを表す場合、これは置換又は非置換であってよく、かつ分枝又は非分枝であってよい。非置換のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルを含む。置換アルキルの例は、以下を含む：
ハロゲン、例えば1、2又は3個のハロゲン原子により置換されたアルキル、例えばクロロメチル又はトリフルオロメチル；
ヒドロキシルにより置換されたアルキル、例えばヒドロキシメチル及び1,2-ジヒドロキシ-エチル；
-C(O)O-アルキル、例えば-C(O)O-C1-4アルキルにより置換されたアルキル、例えば-CH2C(O)OMe、-CH2CH2C(O)OMe、-CH2C(O)OEt、-CH2CH2C(O)OEt；
-C(O)OHにより置換されたアルキル、例えば-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH；
アルコキシ-により置換されたアルキル、例えばC1-4アルコキシ(例えばメトキシ-により置換されたアルキル、例えば-CH2OMe)；
-チオアルキルにより置換されたアルキル、例えばC1-4チオアルキル(例えば-チオメチルにより置換されたアルキル、例えば-CH2SMe)。
【００６２】
前記R2がカルボシクリルを表す場合、これは、置換又は非置換であってよい。非置換カルボシクリルの例は、シクロアルケニル(例えば、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-3-エニル)及びシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル)を含む。置換カルボシクリルの例は、以下により置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニルを含む：
-ハロゲン(例えば、1、2又は3個のハロゲン原子、例えばクロロシクロヘキシル)；
-ヒドロキシル(例えば、ヒドロキシシクロヘキシル-及び3,4-ジヒドロキシ-シクロヘキシル-)；
-C(O)O-アルキル、例えば、-C(O)O-C1-4アルキル(例えば、-C(O)OMe又は-C(O)OEtにより置換されたシクロヘキシル)；
-C(O)OH(例えば、-C(O)OHにより置換されたシクロヘキシル)；
-アルコキシ-、例えば、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ-により置換されたシクロヘキシル、又はメトキシ-により置換されたシクロヘキセニル)；
-チオアルキル、例えば、C1-4チオアルキル(例えば、-チオメチルなどの-チオアルキルにより置換されたシクロヘキシル)；
-ハロアルキル、例えば、C1-4ハロアルキル(例えば、-CF3などの-ハロアルキルにより置換されたシクロヘキシル)；
-アルキル、例えば、C1-4アルキル、特にメチル(例えば、1又は2個のメチル基により置換されたシクロヘキシル又はシクロヘキセニル、例えば2-メチル-シクロヘキシル-、2,3-ジメチルシクロヘキシル、2-メチル-シクロヘキセニル、2,3-ジメチル-シクロヘキセニル)。
【００６３】
前記R2が-アルキルカルボシクリルを表す場合、例は、-C1-4アルキルカルボシクリル、例えば-アルキルシクロアルキル(例えば、-メチルシクロヘキシル又は-エチルシクロヘキシル)及び-アルキルシクロアルケニル(例えば、-メチルシクロヘキセニル又は-エチルシクロヘキセニル)を含む。
前記R2が-アルキルヘテロシクリルを表す場合、例は、-C1-4アルキルヘテロシクリル、例えば-メチルピペリジニル、-エチルピペリジニル、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-エチル-2,4-ジヒドロピランを含む。
【００６４】
前記R2がアリールを表す場合、これは、単環又は二環であってよいが、単環が適している。特定の例は、フェニル(これは前述のように任意に置換されてよい)。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)及びアルコキシ-(例えば、メトキシ-、エトキシ-)から選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換フェニル基の例は、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-、5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-、2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル-、2,3,5-トリフルオロ-フェニル-、2,3-ジフルオロ-フェニル-、2,4-ジヒドロキシ-フェニル-、2,5-ジメチル-フェニル-、2-フルオロ-フェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル-、2-ヒドロキシ-フェニル-、3,4-ジクロロ-フェニル-、3,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-、3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-フェニル-、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-、3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル-、3-クロロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-、3-ヒドロキシ-フェニル-、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル-、4-ヒドロキシ-フェニル-、4-メトキシ-フェニル-、5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-、5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル-、m-トリル及びp-トリルを含む。更なる置換フェニル基の例は、2,3-ジクロロフェニル-、2,4,5-トリフルオロフェニル-、2,4-ジクロロフェニル-、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル-及び2,6-ジフルオロフェニル-である。更なる置換アリールの例は、2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル-である。あるいはR2は非置換フェニル又はナフチルを表し、特に非置換フェニルを表す。
【００６５】
前記R2がヘテロアリールを表す場合、例は、任意に置換されてよい、単環式環(例えば、5又は6員環)及び二環式環(例えば、9又は10員環)である。5員環の例は、ピロリル(例えば、ピロール-2-イル)及びイミダゾリル(例えば、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル)、フラニル(例えばフラン-2-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)である。6員環の例は、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)、アルコキシ-(例えばメトキシ-)、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHから選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された5員環の例は、4,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル-、6-メチル-ピリジン-2-イル-及びフラン-2-カルボン酸である。置換された6-員環の例は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。9員環の例は、1Hインドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾリル(例えばベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(例えばベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)である。10員環の例は、キノリニル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)、アルコキシ-(例えばメトキシ-)、-C(O)Oアルキル及び-C(O)OHから選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された9-員環の例は、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルである。置換された10員環の例は、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル(例えば4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルである。
【００６６】
前記R2がヘテロシクリルを表す場合、ヘテロシクリルの例は、5及び6員の複素環式環を含む。5-員複素環式環の例は、テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロ-フラン-3-イルである。6-員環の例は、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルである。ヘテロシクリルは、置換又は非置換であってよい。1個以上のアルキル(例えばMe)基により置換されたヘテロシクリルの例は、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル及び2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イルを含む。
【００６７】
前記R2が-アルキルアリールを表す場合、例は、-C1-4アルキルアリール、例えばベンジル及び2-フェニル-エチル-を含む。
前記R2が-アルキルヘテロアリールを表す場合、例は、-C1-4アルキルヘテロアリール、例えば-メチル-ピリジン、-メチル-フラン、-メチル-チオフェン及び-メチル-ピロールを含む。
【００６８】
前記R2が-アリールヘテロアリールを表す場合、例は、-(単環アリール)-(単環ヘテロアリール)、例えばピリジニル-フェニル-、例えば4-ピリジン-2-イル-フェニル-を含む。
前記R2が-ヘテロアリール-アリールを表す場合、例は、-ピリジニル-フェニルを含む。
前記R2がヘテロシクリル-アリール-を表す場合、例は、4-ピロリジン-1 -イル-フェニル-を含む。
前記R2が-アリール-アリールを表す場合、例は、-(単環アリール)-(単環アリール)、例えば(4-フェニル)-フェニル及び4-(トリル)-フェニルを含む。
【００６９】
前記R2が-C(O)R4を表す場合、R4が存在し得るヘテロアリールの例は、ベンゾチオフェン(例えば2-ベンゾ[b]チオフェン)、ピリジン(例えばピリジン-4-イル)、チオフェン(例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)を含み；R4が存在し得るアルキルの例は、C1-6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルを含み；R4が存在し得るカルボシクリルの例は、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み；R4が存在し得るアリールの例は、置換又は非置換のアリール(例えば、フェニル又は4-クロロフェニル)を含み；R4が存在し得るヘテロアリールの例は、置換又は非置換のヘテロアリール(例えばピリジニル)を含み；R4が存在し得るヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルを含み；R4が存在し得る-アルキル-カルボシクリルの例は、-C1-4アルキル-カルボシクリル、例えば-メチル-シクロヘキシル及び-エチル-シクロヘキシルを含み；R4が存在し得る-アルキル-ヘテロシクリルの例は、-C1-4アルキル-ヘテロシクリル、例えば-メチル-ピペリジニル、-エチル-ピペリジニル、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-エチル-2,4-ジヒドロピランを含む。
【００７０】
前記R3がハロゲンを表す場合、例は、F、Cl、Brを含む。
前記R3がアルキル、例えばC1-6アルキルを表す場合、非置換のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルを含む。置換アルキルの例は、ハロゲン、例えば1、2又は3個のハロゲン原子により置換されたアルキル、例えばクロロメチル又はトリフルオロメチル；ヒドロキシルにより置換されたアルキル、例えば、ヒドロキシメチル及び1,2-ジヒドロキシ-エチル；-C(O)OHにより置換されたアルキル、例えば、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH；アルコキシ-により置換されたアルキル(例えば、メトキシ-などのC1-4アルコキシにより置換されたアルキル、例えば、-CH2OMe)；-チオアルキルにより置換されたアルキル(例えば、-チオメチルなどのC1-4チオアルキルにより置換されたアルキル、例えば、-CH2SMe)を含む。R3がアルキルを表す場合、これは非置換、特に例えばメチル又はイソプロピルが適している。
【００７１】
前記R3がアリールを表す場合、特定の例は、任意に置換されたフェニルを含む。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)及びアルコキシ(例えばメトキシ)から選択される、1個以上の、例えば、1、2又は3個の基である。置換フェニル基の例は、3-ヒドロキシフェニル-及び4-ヒドロキシフェニル-を含む。あるいは、R3は、非置換のフェニル又はナフチル、特に非置換のフェニルを表してよい。
【００７２】
前記R3がヘテロアリールを表す場合、例は、任意に置換されてよい単環式環(例えば、5又は6員環)及び二環式環(例えば、9又は10員環)である。5員環の例は、ピロリル(例えば、2-ピロリル)及びイミダゾリル、例えば1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル、ピラゾリル、例えば1H-ピラゾール-3-イル、フラニル(例えばフラン-2-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル)、チオフェニル(例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)である。6員環の例は、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばメチル)、アルコキシ-(例えばメトキシ-)、及び-C(O)OHから選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された5員環の例は、4,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル-及びフラン-2-カルボン酸である。置換された6-員環の例は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。9員環の例は、1Hインドリル(例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル)、ベンゾチオフェニル(例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾリル(例えばベンゾ[c][1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル)、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(例えばベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)である。10員環の例は、キノリニル(例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル)及びオキソ-クロメニル(例えば、4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)である。言及され得る具体的置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えばMe)、アルコキシ(例えばメトキシ)、-C(O)Oアルキル及び-C(O)OHから選択される、1個以上の、例えば1、2又は3個の基である。置換された9-員環の例は、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルである。10員環の例は、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルである。
【００７３】
前記R3が-C(O)R5を表す場合、R5が存在し得るヘテロアリールの例は、ベンゾチオフェン(例えば2-ベンゾ[b]チオフェン)、ピリジン(例えばピリジン-4-イル)、チオフェン(例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル)を含み；R5が存在し得るアルキルの例は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル、ヘキシルのようなC1-6アルキルを含み；R5が存在し得るカルボシクリルの例は、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み；R5が存在し得るアリールの例は、置換又は非置換のアリール(例えば、フェニル又は4-クロロフェニル)を含み；R5が存在し得る-アルキルヘテロアリールの例は、-C1-4アルキルヘテロアリール(例えば-C1-4アルキルピリジニル)を含み；R5が存在し得る-アルキルアリールの例は、-C1-4アルキルアリール(例えばベンジル)を含み；R5が存在し得るヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルを含み；R5が存在し得る-アルキル-カルボシクリルの例は、-C1-4アルキル-シクロアルキル、例えば-メチル-シクロヘキシル及び-エチル-シクロヘキシルを含み；R5が存在し得る-アルキル-ヘテロシクリルの例は、-C1-4アルキルヘテロシクリル、例えばアルキル-ピペリジニル(例えば、-メチル-ピペリジニル、-エチル-ピペリジニル)、-アルキル-ジヒドロピラン(例えば、-メチル-2,4-ジヒドロピラン及び-エチル-2,4-ジヒドロピラン)を含む。
【００７４】
好適には、R1は、ヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表す。一実施態様において、R1は、-アルキルヘテロアリールを表す。別のより好ましい実施態様において、R1は、ヘテロアリールを表す。更に好適には、R1は、二環式ヘテロアリール、特に9-員の二環式ヘテロアリールを表す。より好適には、R1は、二環式ヘテロアリール環システム、特に1個以上の(例えば、1又は2個、好適には1個、より好適には2個)の窒素原子を含む5員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を表す。R1が二環式ヘテロアリールを表す場合、好ましくはヘテロアリール基はS原子を含まない。R1が5-員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を表す場合、好ましくはR1は、フェニル環を介して式(I)のコアへ連結される。好適にはR1は、非置換のヘテロアリールを表す。特に、R1は好適には、1H-ベンゾイミダゾリル、特に1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す。
【００７５】
好適には、R2は、水素；アルケニル；-アルケニルアリール；ハロゲン、ヒドロキシル及び-C(O)OHから選択される1個以上の基により任意に置換されてよいアルキル；アリール；カルボシクリル；ヘテロアリール；1個以上のアルキル(例えばMe)基により任意に置換されてよいヘテロシクリル；-アルキルアリール；-アルキルヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロシクリルアリール；及び、C(O)R4を表す。
【００７６】
より好適には、R2は、アリール、ヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、又は1個以上のアルキル(例えばMe)基により任意に置換されてよいヘテロシクリル、特にアリール(例えば任意に置換されたフェニル)、又はヘテロアリール、特にアリールを表す。
【００７７】
本発明の一実施態様において、R2は、アリール、特に単環式アリール(例えば任意に置換されたフェニル)を表す。R2がアリールを表す場合、R2は好ましくは、置換フェニル、例えば1個以上のハロゲン原子、例えば2又は3個のハロゲン原子、例えば少なくとも1個のF原子、例えば2もしくは3個のF原子又は1個のF原子及び1個のBr原子又はそうでなければ2個のCl原子により置換されたフェニルである。別の本発明の実施態様において、R2は、ヘテロアリール、例えば単環式ヘテロアリール、あるいは二環式ヘテロアリール(例えば、単環式ヘテロアリールへ縮合されたフェニル)を表す。第三の実施態様において、R2は、ヘテロシクリルを表し、これは任意に置換されてよい。R2が1個以上のアルキル(例えばMe)基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、この環は好適には、3〜7個の環員を有する単環であり、ここでこれらの1、2又は3個はヘテロ原子である。好適には、ヘテロシクリルは、酸素-含有環システム、特に2個の非隣接酸素原子を含む環を表す。好適には、ヘテロシクリルは、4〜6員の環、特に5-員の環である。R2が1個以上のアルキル基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、好適にはR2は、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル又は2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イルを表す。
【００７８】
好適には、R3は、ハロゲン；チオアルキル及び-C(O)OHから選択される1個以上の基により任意に置換されたアルキル；アリール；ヘテロアリール及び-C(O)R5、より好適にはハロゲン；チオアルキルにより任意に置換されたアルキル；アリール；ヘテロアリール；及び、-C(O)R5である。より好適には、R3は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は-C(O)R5、特にアリール(例えば任意に置換されたフェニル)、ヘテロアリール、又は-C(O)R5を表す。
【００７９】
一実施態様において、R3は、ハロゲン；チオアルキル及び-C(O)OHから選択される1個以上の基により任意に置換されたアルキル；アリール及びヘテロアリール、より好適にはロゲン；チオアルキルにより任意に置換されたアルキル；アリール及びヘテロアリールを表す。より好適には、R3は、アルキル、アリール又はヘテロアリール、特にアリール(例えば任意に置換されたフェニル)又はヘテロアリールを表す。
【００８０】
本発明の一実施態様において、R3は、アルキル、好適にはメチル又はイソプロピルを表す。本発明の第二の実施態様において、R3は、アリール、特に任意に置換されたフェニルを表す。例えばR3は、フェニル又は3-ヒドロキシ-フェニルを表す。別の本発明の実施態様において、R3は、ヘテロアリール、好適には二環式ヘテロアリールを表す。特に、R3は、10-員の二環式環、特に1個以上の窒素原子を含む10-員の複素環システム、例えばインドリル、特に1H-インドール-3-イルを表す。第四の実施態様において、R3は、C(O)R5を表す。
【００８１】
好適には、R4は、アルキル又はカルボシクリル、特にアルキル(例えばC1-6アルキル)又はシクロアルキル(例えばC3-6シクロアルキル)、特にC1-4アルキル又はシクロプロピルを表す。最も好適には、R4は、アルキル、例えばC1-4アルキル、特にプロピルを表す。
【００８２】
好適には、R5は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル(例えばシクロアルキル)を表す。より好適には、R5は、アルキル又はカルボシクリル、特にアルキル(例えばC1-6アルキル)又はシクロアルキル(例えばC3-6シクロアルキル)、特にC1-4アルキル(例えばC2-4アルキル又はあるいはメチル)又はシクロプロピルを表す。ひとつの好ましい実施態様において、R5は、シクロプロピルを表す。別の好ましい実施態様において、R5は、メチルを表す。更に好ましい実施態様において、R5は、-ブチルを表す。別の好ましい実施態様において、R5は、3-メチル-ブチル-を表す。あるいは好適にはR5は、アリール、例えば、任意に置換されたフェニル(例えば非置換のフェニル)を表す。
【００８３】
関心対象の化合物のセットは、実施例26、62、68、76、77、78、85、86、89、93、95、97、99、104、106、107、110、112、114、120、121、122、123、127、128、135、136、138、143、144、147、148、150、151、154、155、156、157、158、159、162、163、165、167、169、173、175、176、177、179、180、181、182、183、184、187、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、202、203、204、209、210、213、216、217、218、219、225、228、229、230、232、238、240、241、245、249、256、260、269、277、287、300、327、350、352、360、368、376、387、390、391、398、403、420、421、422、423、426、428、437、440、445、446、457、466、467、468及び471により規定されている。
【００８４】
特に関心のある化合物のセットは、実施例256、269、277、287、300、327、350、352、368、376、387、403、420、421、422、426、437、440、445、446及び457に規定されている。
【００８５】
本発明の化合物は、1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンとピロリジン-2,3-ジオンの間で、ケト-エノール-互変異性化を受ける。
【化１２】
2010509284.tif 000014
【００８６】
従って、式(I)の化合物の両方の互変異性体、ケト及びエノール互変異性体は、本発明に包含される。
【００８７】
先に条件付けた(proviso above)化合物は、WO 2005/027882に開示されており、例えば、式2、21及び22の化合物である。WO 2005/027882は、該化合物を、炎症-誘導した及び／又は免疫-媒介した骨量減少の予防又は治療のための11-β-HSD-1型及び／又は2型阻害薬として開示している。
【００８８】
更に本発明は、式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体の調製プロセスを提供し、これは式(II)の化合物：
【化１３】
2010509284.tif 000015
又は、それらの保護された誘導体(式中、R1及びR2は、先に規定されている。)の、式(III)の化合物：
【化１４】
2010509284.tif 000016
又はそれらの保護された誘導体(式中、R3は、先に規定されており、かつLは脱離基である。)との反応を含む。これらの試薬は、典型的には、極性プロトン性有機溶媒(例えば、エタノールなどのアルコール)中で、上昇した温度(例えば50℃)で一緒にされる。好適な脱離基Lは、アルコール(すなわち、式(III)の化合物はエステルである)を含み、例えばLはアルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)又はアリールアルコキシ(例えばベンジルオキシ)を表す。別の脱離基Lは、-OC(O)R(すなわち、式(III)の化合物は無水物である)を表し、例えばここでRは、アルキル又はアリールアルキルを表す。
【００８９】
式(II)の化合物又はそれらの保護された誘導体は、式(IV)の化合物：
【化１５】
2010509284.tif 000017
又はそれらの保護された誘導体(式中、R2は、先に規定されている。)の、式(V)の化合物：
【化１６】
2010509284.tif 000018
又はそれらの保護された誘導体(式中、R1は、先に規定されている。)との、好適なイミン-形成反応条件下での反応により調製されてよい。好適な条件は、これらの試薬を、周囲温度又は上昇した温度で、極性プロトン性溶媒中で一緒にすることを含む。
【００９０】
式(I)の化合物を調製する好適な方法において、式(II)の化合物は、その場で調製され、(III)との更なる反応の前には単離されない。
式(III)、(IV)及び(V)の化合物は、公知であるか、又はそれ自身公知の常法により調製することができる。
【００９１】
(治療的用途)
哺乳類におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照されたい。これらの化合物及び／又は本発明の組み合わせ及び少なくとも1種のQC(EC)阻害薬を含有する医薬組成物は、QC活性の変調により治療することができる状態の治療に有用である。
【００９２】
表1：最終のpGluへ環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を持つ生理活性ペプチドのアミノ酸配列
【表１】
2010509284.tif 000019
2010509284.tif 000020
2010509284.tif 000021
2010509284.tif 000022
2010509284.tif 000023
2010509284.tif 000024
【００９３】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11及び22位に認められる。それらの中で、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも、より細胞毒性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の論文、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429)。
【００９４】
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)及びAβ(11-42)は、β-セクレターゼ酵素である異なる部位でのβ-位アミロイド前駆体タンパク質-切断酵素(BACE)によるか (Huse JT.らの論文、2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284)、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼもしくはジペプチジルアミノペプチダーゼプロセシングにより、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
【００９５】
経上皮輸送細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を、胃内の食品到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物が、ガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、増殖因子と推定され；それらの生成物であるアミド化されたガストリンは、上皮細胞増殖、酸生成する壁細胞及びヒスタミン分泌するエンテロクロマフィン様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、更には酸分泌の急性の刺激を調節する。ガストリンは同じく、上皮増殖因子(EGF)ファミリーの一員の生成を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の成長は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した被験者において、血漿ガストリン濃度は上昇する(Dockray, G.J.の論文、1999 J Physiol 15 315-324)。
【００９６】
ペプチドホルモンガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンは、その完全にアミド化された型又はより少なくプロセシングされた型(プロガストリン及びグリシル化ガストリン(glycine-extended gastrin))の両方も胃腸管の増殖因子であることを示唆している。アミド化されたガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここでこれは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞の体積の増加を生じることは確立されている。他方で、より少なくプロセシングされたガストリン(例えばグリシル化ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, TJ.及びChen, D.の論文、2000 Regul Pept 9337-44)。
【００９７】
ニューロテンシン(NT)は、精神分裂病において誤調節されることが先に明らかにされた、神経伝達物質系を特異的に変調する精神分裂病の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、分裂病患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNTシステムの関与と調和した考えられ得る証拠も存在する。中枢性に投与されたNTの行動的及び生化学的作用は、全身性に投与された抗精神病薬の作用に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強した。この知見の結びつけは、NTは内在性抗精神病薬として機能するという仮説に繋がる。更に定型又は非定型抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変更し、かつこれらの作用は、各々の副作用の易罹病性及び有効性を予測する(Binder, E. B.らの論文、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。
【００９８】
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、これは精漿中に認められる。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPは、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。詳細には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子を「スイッチを入れる」よう刺激し、より迅速に受精するようにするが、次に受精能獲得を停止し、その結果精子は、自然誘発的な先体の喪失を受けず、従って受精能を失わない。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP生成を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、他は恐らく先体反応それ自身に関与しているような、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼす。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に認められるが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に対し類似した作用を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の作用を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はそれらの受容体の欠損のいずれかが、男性不妊に寄与している(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の論文、2001 Vitam Horm 63, 1-28)。
【００９９】
CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管炎、体液性及び細胞性免疫反応、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患及び静脈移植血管の不全などの、病態生理学的状態において重要な役割を果たす。
【０１００】
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチド-ベースのワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を伴う、Melan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキシアミド基は、容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、薬理学的特性を失うことなく、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わりにピログルタミン酸を持つ、医薬として興味深いいくつかのペプチドが、開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及び同じくN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起することに失敗した。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これらふたつの誘導体は、恐らく、特異的主要組織適合遺伝子複合体クラスIに関して、ELAよりもより低い親和性を有するであろう。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなけばならない(Beck A.らの論文、2001, J Pept Res 57(6):528-38)。
【０１０１】
オレキシンAは、恐らくこれらの相補的恒常性維持機能の複雑な行動的及び生理的反応の調整により、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において重要な役割を果たす神経ペプチドである。これは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡の恒常性調節、及び体液の調節においても役割を果たす。
【０１０２】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの論文、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序に関する文献には、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関連している、軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用及びそのブロックにおけるQYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化されたピログルタミン酸型pEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルをブロックし、軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、髄鞘形成された軸索において高密度で発現し、哺乳類の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位の伝達という必須の(obligatory)役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の病態生理のいくつかの面に関与していることが、推測される。
【０１０３】
更にQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは同じく哺乳類の脳、特にヒト脳内に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADのその前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。
【０１０４】
従って本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患を予防又は緩和又は治療するための医薬品の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
更に、本発明の化合物を哺乳類へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
加えて、本発明のQC阻害薬の投与は、男性不妊の抑制を導くことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC(EC)活性の阻害薬の使用を提供する。
【０１０６】
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳類、好ましくはヒトへ投与することを含む、前述の疾患を治療する方法も提供する。
最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳類、好ましくはヒトへ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためである。
【０１０７】
更に好ましくは、本発明は、関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。
更に好ましくは、本発明は、膵炎及び再狭窄の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。
【０１０８】
(医薬組み合わせ：)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害薬を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の作用物質と任意に組み合わせて含有する、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、該QC阻害薬は、本発明の式(I)の化合物である。
【０１０９】
より詳細には、前述の他の作用物質は、PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬；アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(Differin)(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン(trophoblastin))及びSAIK-MSからなる群から選択される。
更に前述の他の作用物質は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP-1アンタゴニストからなる群より選択されてよい。
【０１１０】
更に他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、抗不安薬又は抗うつ薬であってよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【０１１１】
更なる実施態様において、他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、多発性硬化症治療薬である：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279へ合成)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabへ合成)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacへ合成)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412へ合成)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonへ合成)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様Avonex、Betron(レビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコードしているプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害薬、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseへ合成)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001へ合成)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害薬、
q)カテプシンK阻害薬、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害薬ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害薬、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineへ合成)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1へ合成)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害薬、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251へ合成)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFへ合成)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンへ合成)、
hh)エタナミナム、例えば、SRI-62-834Λ(CRC-8605、NSC-614383へ合成)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフリン、CD-271へ合成)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害薬、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200へ合成)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害薬、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2へ合成)、
vv)カテプシンS-阻害薬、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害薬、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害薬、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
【０１１２】
更に、本発明は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬を、少なくとも1種の他の前述の作用物質と任意に組み合わせて含有する、例えば、非経口、経腸又は経口投与のための、医薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特定の恩恵のある作用を提供する。従ってこのような組み合わせは、前述の疾患の治療に効果がありかつ有用であることが示されている。従って、本発明は、これらの状態を治療する方法を提供する。
【０１１３】
本方法は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質の同時投与、又はそれらの連続投与を含む。
同時投与は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質を含有する製剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。
【０１１４】
好適なPIMTエンハンサーの例は、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示された、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンである。本発明に従い更に有用であるのは、WO 2004/039773に開示されたPIMT活性のモジュレーターである。
【０１１５】
βセクレターゼの阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849及びWO02/096897に開示されている。
【０１１６】
本発明の目的に適したβセクレターゼ阻害薬の例は、WY-25105(Wyeth社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH社)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex社)；GW-840736X(GlaxoSmithKline社)、及びDNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)である。
【０１１７】
γセクレターゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP1334085、EP1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144及びWO01/66564に開示されている。
【０１１８】
本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害薬は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly社)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA社)；及び、NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。
【０１１９】
本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。
【０１２０】
本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(Elan社)；Colostrinin (ReGen Therapeutics社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen/Merck社)；Transthyretin(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(ProteoTech社)；m266(Eli Lilly社)；EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。
【０１２１】
本発明の目的に適したPDE-4阻害薬は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト(idudilast)点眼薬、チペルカスト(tipelukast)、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(Elan社)；シロミラスト(GlaxoSmithKline社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN(Pfizer社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana AG)、テトミラスト(大塚製薬)；CC-10004(Celgene社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience社)；AVE-8112(Sanofi-Aventis社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害薬は、ロリプラムである。
【０１２２】
MAO阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890、及びWO92/21333に開示されている。
【０１２３】
本発明の目的に適したMAO-阻害薬は、例えば、リネゾリド(Pharmacia社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana AG社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(indantadol)(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(Roche Holding AG社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF AG社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(Pfizer社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。
【０１２４】
本発明の目的に適したヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、A-331440、A-349821(Abbott Laboratories社)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；(1S,2S)-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-5207852(Johnson & Johnson社)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
【０１２５】
PEP阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、JP01042465、JP03031298、JP04208299、WO00/71144、US5847155；JP09040693、JP10077300、JP05331072、JP05015314、WO95/15310、WO93/00361、EP0556482、JP06234693、JP01068396、EP0709373、US 5,965,556、US 5,756,763、US 6,121,311、JP63264454、JP64000069、JP63162672、EP0268190、EP0277588、EP0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP0303434、JP03056486、JP01143897、JP1226880、EP0280956、US 4,857,537、EP0461677、EP0345428、JP02275858、US5506256、JP06192298、EP0618193、JP03255080、EP0468469、US5118811、JP05025125、WO93/13065、JP05201970、WO94/12474、EP0670309、EP0451547、JP06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP0232849、EP0224272、JP62114978、JP62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP0201742、EP0201741、US 4,873,342、EP0172458、JP61037764、EP0201743、US 4,772,587、EP0372484、US 5,028,604、WO91/18877、JP04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO95/01352、JP01250370、JP02207070、US 5,221,752、EP0468339、JP04211648、WO99/46272、WO2006/058720、及びPCT/EP2006/061428である。
【０１２６】
本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本タバコ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
【０１２７】
好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience Corp (Pfizer社))；Ablynx/Boehringer Ingelheim社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド-特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(Eli Lilly社)；AAB-02(Elan社)；バピネオズマブ(Elan社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(Roche社)；ESBA-212(ESBATech AG社)；AZD-3102(AstraZeneca社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【０１２８】
好適なシステインプロテアーゼ阻害薬は、カテプシンBの阻害薬である。カテプシンB阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/060473、WO2006/042103、WO2006/039807、WO2006/021413、WO2006/021409、WO2005/097103、WO2005/007199、WO2004/084830、WO2004/078908、WO2004/026851、WO2002/094881、WO2002/027418、WO2002/021509、WO1998/046559、WO1996/021655に開示されている。
【０１２９】
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害薬、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害薬、VCAM-1遺伝子発現阻害薬、及び抗-C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
【０１３０】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265に開示されている。
【０１３１】
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma AG社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG社)；CC-11006(Celgene社)；SSR-150106(Sanofi-Aventis社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(AstraZeneca社)；2-メルカプトイミダゾール(Johnson & Johnson社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(Roche Holding AG社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(Johnson & Johnson社)がある。
【０１３２】
QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症疾患の治療に有用であってよい。
QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０１３３】
QC-阻害薬と組み合わせて本発明に従い使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣薬又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明に好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
好適なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン-誘導体化された化合物である。
【０１３４】
言及され得るNPY受容体アンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494及びWO 98/07420；WO 00/30674、米国特許US 5,552,411、US 5,663,192及びUS 5,567,714；US 6,114,336、日本国特許出願JP 09157253；国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161及びWO 99/15498；米国特許US 5,328,899；独国特許出願DE 393 97 97；欧州特許出願EP 355 794及びEP 355 793；並びに、日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。より好ましい化合物は、アミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420及びWO 99/15498；米国特許US 5,552,411、US 5,663,192及びUS 5,567,714；並びに、日本国特許出願JP 09157253に開示されたものを含んでよい。好ましいアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。
【０１３５】
特に好ましい化合物は、アミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸-ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 97/19914、又は好ましくはWO 99/15498に開示されているものである。好ましいアミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたものを含み、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドである(国際特許出願WO 99/15498の実施例4)。
【０１３６】
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2004/087158、WO91/10664に開示されている。
本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(GlaxoSmithKline社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(Eli Lilly社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(Wyeth社)、及びCI-101/(PD-151832)(Pfizer社)である。
【０１３７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034及びWO92/19238に開示されている。
【０１３８】
本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(Novartis AG社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(Johnson & Johnson社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm)；タクリン(Warner-Lambert社)；メトリホナート(Bayer社)、及びINM-176(Whanln社)である。
【０１３９】
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016及びWO93/25534に開示されている。
【０１４０】
本発明の目的に適したNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(Johnson & Johnson社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(besonprodil)(PD-196860, CI-1041)(Pfizer社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(Roche Holding AG社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec社)である。
【０１４１】
DP IV-阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、US 6,011,155；US 6,107,317；US 6,110,949；US 6,124,305；US 6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770、及びWO2006/068978に開示されている。
【０１４２】
本発明の目的に適したDP IV-阻害薬は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(Merck社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(GlaxoSmithKline社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(Bristol-Myers Squibb社)；PSN-9301((OSI) Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim社)；SK-0403(三和化学研究所)；及び、NNC-72-2138(Novo Nordisk社)である。
【０１４３】
他の好ましいDP IV-阻害薬は、以下である：
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害薬；
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害薬プロドラッグ；並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害薬。
【０１４４】
最も好ましくは、QC阻害薬は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202及びベタフェロン。
【０１４５】
特に下記の組み合わせが考慮される：
−アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、アトルバスタチンの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルの組み合わせ
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、AChE阻害薬、好ましくはドネペジルの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはAronexの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはレビフの組み合わせ
−多発性硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、コパクソンの組み合わせ。
【０１４６】
このような併用療法は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、更にはアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄及び膵炎の治療に特に有用である。
【０１４７】
そのような併用療法は、いずれかの作用物質単独で生じるものよりも、より良い治療作用(より少ない斑形成、より少ない増殖、更にはより少ない炎症、増殖の刺激)を生じる。
【０１４８】
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の作用物質の少なくとも1種と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。
【０１４９】
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１５０】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。
【０１５１】
これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１５２】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。
【０１５３】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
【０１５４】
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【０１５５】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１５６】
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。
【０１５８】
本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１５９】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１６０】
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。
【０１６１】
本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１６２】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。
【０１６３】
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の作用物質及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。
本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
【０１６４】
本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
【実施例】
【０１６５】
【表２】
2010509284.tif 000025
2010509284.tif 000026
2010509284.tif 000027
2010509284.tif 000028
2010509284.tif 000029
2010509284.tif 000030
2010509284.tif 000031
2010509284.tif 000032
2010509284.tif 000033
2010509284.tif 000034
2010509284.tif 000035
2010509284.tif 000036
2010509284.tif 000037
2010509284.tif 000038
2010509284.tif 000039
2010509284.tif 000040
2010509284.tif 000041
2010509284.tif 000042
2010509284.tif 000043
2010509284.tif 000044
2010509284.tif 000045
2010509284.tif 000046
2010509284.tif 000047
2010509284.tif 000048
2010509284.tif 000049
2010509284.tif 000050
2010509284.tif 000051
2010509284.tif 000052
2010509284.tif 000053
2010509284.tif 000054
2010509284.tif 000055
2010509284.tif 000056
2010509284.tif 000057
2010509284.tif 000058
2010509284.tif 000059
2010509284.tif 000060
2010509284.tif 000061
2010509284.tif 000062
2010509284.tif 000063
2010509284.tif 000064
2010509284.tif 000065
2010509284.tif 000066
2010509284.tif 000067
2010509284.tif 000068
2010509284.tif 000069
2010509284.tif 000070
2010509284.tif 000071
2010509284.tif 000072
2010509284.tif 000073
2010509284.tif 000074
2010509284.tif 000075
2010509284.tif 000076
2010509284.tif 000077
2010509284.tif 000078
2010509284.tif 000079
2010509284.tif 000080
2010509284.tif 000081
2010509284.tif 000082
2010509284.tif 000083
2010509284.tif 000084
2010509284.tif 000085
2010509284.tif 000086
2010509284.tif 000087
2010509284.tif 000088
2010509284.tif 000089
2010509284.tif 000090
2010509284.tif 000091
2010509284.tif 000092
2010509284.tif 000093
2010509284.tif 000094
2010509284.tif 000095
2010509284.tif 000096
2010509284.tif 000097
2010509284.tif 000098
2010509284.tif 000099
2010509284.tif 000100
2010509284.tif 000101
2010509284.tif 000102
2010509284.tif 000103
2010509284.tif 000104
2010509284.tif 000105
2010509284.tif 000106
2010509284.tif 000107
2010509284.tif 000108
2010509284.tif 000109
2010509284.tif 000110
2010509284.tif 000111
2010509284.tif 000112
2010509284.tif 000113
2010509284.tif 000114
2010509284.tif 000115
2010509284.tif 000116
2010509284.tif 000117
2010509284.tif 000118
2010509284.tif 000119
2010509284.tif 000120
2010509284.tif 000121
2010509284.tif 000122
2010509284.tif 000123
2010509284.tif 000124
2010509284.tif 000125
2010509284.tif 000126
2010509284.tif 000127
2010509284.tif 000128
2010509284.tif 000129
2010509284.tif 000130
2010509284.tif 000131
2010509284.tif 000132
2010509284.tif 000133
2010509284.tif 000134
2010509284.tif 000135
2010509284.tif 000136
【０１６６】
(合成実施例)
(合成スキーム1：)
前述の化合物は、全般的合成スキーム1に従い合成した。選択された実施例に関して、反応収量を示している。化合物の同一性は、質量分析により確認した。選択された実施例に関して、その構造は、1H-NMR及び元素分析により確認した。
【化１７】
2010509284.tif 000137
【０１６７】
エタノール中の0.2Mアミン(II)50μlを、96-ウェルプレートに分注した。次にエタノール中の0.2Mアルデヒド(III)50μlを添加した。これらのウェルプレートを、室温で30分間スタッキングした。引き続き、エタノール中の0.2Mの2-オキソ酸エステル(IV)50μlを添加した。この反応は、2-オキソ酸及びそれらのNa-塩としても作用する。これらのウェルプレートを密封し、50℃で24時間スタッキングした。完了後、溶媒を蒸発させた。
【０１６８】
全ての化合物を、プロトンの付加([M+H])又はナトリウムイオンの付加([M+Na])のいずれかとして、又は計算した質量(計算値)及び実験的に決定した質量(検出値)が0.1ダルトン以上異ならない場合は両方で、HPLC-MSにより検出した。
全ての化合物は、hQC阻害薬としてのそれらの活性について直ちに試験した。IC50値は、合成後直接(すなわち精製せずに)試験した場合、0.01〜50μMの範囲であることがわかった。
【０１６９】
(詳細な合成の説明)
(分取的合成)
本発明のある種の化合物は、パラレル合成に使用される本質的経路に従う分取的合成により調製した。
(全般的後処理)
適当なアミン(II)(1mmol)及びアルデヒド(II)(1mmol)を、エタノール(5ml, 無水)中で一緒にした。30分後、2-オキソ酸エステル(IV)(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、クロマトグラフィー法により精製した。
これらの化合物の純度は、HPLC-MSにより決定した。DP IVに対するIC50値は、蛍光アッセイを用いて測定した。
【０１７０】
(精製及び特徴決定)
得られた粗反応生成物を、望ましいピークで質量で誘起するサンプリングを行う、半分取的HPLC-MSを用い、自動的プロセスで精製した。
【０１７１】
(半分取的HPLC-MSによる精製)
器具：
2×Varian PrepStar SD-1
1×Dionex P580ポンプ1 チャネル(MakeUP I)
1×Dionex AXP-MS (MakeUP II)
1×Dionex MSQ
1×Dionex UVD 340V-プレップフローセル
Gilson 215リキッドハンドラー
カラム：
SunFire Prep C18 OBD 5μm 19×50mm
【０１７２】
方法：
カラム流量：30ml/分
溶媒A：メタノール、0.3％酢酸
溶媒B：水、0.3％酢酸
勾配のタイムテーブル：
【表３】
2010509284.tif 000138
検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)
【０１７３】
(化合物の証明)
分析的HPLC-MSによる化合物の証明は、下記の器具、カラム及び方法を用い、精製後に行った：
(化合物純度に関する分析法)
器具：
Agilent MSD 1100
カラム：
YMC ODS-A 2.1×50, 3μm
方法：
カラム流量：0.600ml/分
溶媒A：アセトニトリル、0.5％酢酸
溶媒B：90％水、10％アセトニトリル、0.5％酢酸
勾配のタイムテーブル：
【表４】
2010509284.tif 000139
検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)
【０１７４】
化合物77：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-5-p-トリル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１８】
2010509284.tif 000140
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：373.46 
RT-UV254nm (分)：3.05
IC50 hQC(nM)：1910
【０１７５】
化合物85：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(1H-インドール-5-イル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１９】
2010509284.tif 000141
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：398.47
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：640
【０１７６】
化合物86：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２０】
2010509284.tif 000142
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.46
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：1234
【０１７７】
化合物93：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２１】
2010509284.tif 000143
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-フェニル-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分取的実施例番号：29
分子量(g/mol)：365.44
RT-UV254nm (分)：2.93
IC50 hQC(nM)：1666
【０１７８】
化合物107：5-ブチル-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２２】
2010509284.tif 000144
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びペンタナール(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：339.44
RT-UV254nm (分)：3.09
IC50 hQC(nM)：524
【０１７９】
化合物110：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２３】
2010509284.tif 000145
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：377.42
RT-UV254nm (分)：2.95
IC50 hQC(nM)：740
【０１８０】
化合物112：3-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２４】
2010509284.tif 000146
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：375.43
RT-UV254nm (分)：2.79
IC50 hQC(nM)：1960
【０１８１】
化合物114：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-5-p-トリル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２５】
2010509284.tif 000147
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：412.50
RT-UV254nm (分)：3.04
IC50 hQC(nM)：266
【０１８２】
化合物123：5-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２６】
2010509284.tif 000148
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジメチル-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：426.52
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：562
【０１８３】
化合物127：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２７】
2010509284.tif 000149
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：398.47
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：434
【０１８４】
化合物128：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２８】
2010509284.tif 000150
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：404.47
RT-UV254nm (分)：2.82
IC50 hQC(nM)：804
【０１８５】
化合物143：5-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２９】
2010509284.tif 000151
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：432.91
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：134
【０１８６】
化合物144：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３０】
2010509284.tif 000152
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：416.46
RT-UV254nm (分)：2.98
IC50 hQC(nM)：1044
【０１８７】
化合物148：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-p-トリル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３１】
2010509284.tif 000153
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メチル-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.45
RT-UV254nm (分)：2.78
IC50 hQC(nM)：152
【０１８８】
化合物155：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(1H-インドール-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３２】
2010509284.tif 000154
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：414.47
RT-UV254nm (分)：2.49
IC50 hQC(nM)：370
【０１８９】
化合物156：3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３３】
2010509284.tif 000155
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：389.45
RT-UV254nm (分)：2.53
IC50 hQC(nM)：88
【０１９０】
化合物158：5-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３４】
2010509284.tif 000156
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジメトキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：403.48
RT-UV254nm (分)：2.97
IC50 hQC(nM)：214
【０１９１】
化合物163：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３５】
2010509284.tif 000157
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：381.43
RT-UV254nm (分)：2.56
IC50 hQC(nM)：559
【０１９２】
化合物180：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３６】
2010509284.tif 000158
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：393.42
RT-UV254nm (分)：2.69
IC50 hQC(nM)：344
【０１９３】
化合物191：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(5-メチル-フラン-2-イル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３７】
2010509284.tif 000159
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び5-メチル-フラン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：357.46
RT-UV254nm (分)：3.06
IC50 hQC(nM)：1746
【０１９４】
化合物193：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３８】
2010509284.tif 000160
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-メトキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：383.49
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：1042
【０１９５】
化合物210：3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-5-チオフェン-2-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化３９】
2010509284.tif 000161
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びチオフェン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：359.49
RT-UV254nm (分)：2.94
IC50 hQC(nM)：588
【０１９６】
化合物213：5-フラン-2-イル-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４０】
2010509284.tif 000162
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及びフラン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：343.43
RT-UV254nm (分)：2.96
IC50 hQC(nM)：1314
【０１９７】
化合物216：5-(3-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４１】
2010509284.tif 000163
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：387.91
RT-UV254nm (分)：3.26
IC50 hQC(nM)：236
【０１９８】
化合物217：5-(2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４２】
2010509284.tif 000164
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：371.46
RT-UV254nm (分)：3.08
IC50 hQC(nM)：1540
【０１９９】
化合物218：3-ヒドロキシ-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４３】
2010509284.tif 000165
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.47
RT-UV254nm (分)：2.89
IC50 hQC(nM)：613
【０２００】
化合物219：3-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-ペンチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４４】
2010509284.tif 000166
3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-オクタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.47
RT-UV254nm (分)：2.92
IC50 hQC(nM)：698
【０２０１】
化合物256：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-フラン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４５】
2010509284.tif 000167
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-メチル-フラン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：365.39
RT-UV254nm (分)：2.88
IC50 hQC(nM)：203
【０２０２】
化合物269：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４６】
2010509284.tif 000168
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：441.47
RT-UV254nm (分)：2.74
IC50 hQC(nM)：22.5
【０２０３】
化合物277：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４７】
2010509284.tif 000169
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：400.4
IC50 hQC(nM)：5.8
収量：0.112g (24％)；融点：174.00℃、1H NMR δ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 2.35 (s, 3H, CH3), 6.38 (s, 1H, CH-N), 6.99 (dd, 3J=7.6 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, 3J=8.3 Hz, 4J=1.3 Hz, 1H, Ar), 7.32 (t, 3J=8.0 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, 3J=8.6 Hz, 1H, Ar), 7.62 (d, 3J=9.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.78 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=2.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.11 (d, 3J=7.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 (d, 4J=1.6 Hz, 1H； MS m/z 401.0 (M+H)+, 計算値：C: 66.00, H: 4.03, N:13.99；実測値：C: 50.16, H: 3.69, N: 9.22、C22H16N4O4+1.5 C2HF3O2+1.5 H2Oに相当。HPLC (254nm)：保持時間2.6分(98.5％).
【０２０４】
化合物287：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４８】
2010509284.tif 000170
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：417.45
IC50 hQC(nM)：0.7
収量：0.05g(16％)；融点：270.00℃, 分解。1H NMR δ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): 0.66-0.71 (m, 1H, CH2), 0.77-0.84 (m, 2H, CH2), 0.89-0.95 (m, 1H, CH2), 2.91-2.95 (CH-CH2), 6.36 (s, 1H, CH-N), 7.45-7.50 (m, 3H, Ar), 7.85-7.87 (m, 2H, ベンズイミド), 8.12 (d, 4J=0.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 418.4 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.74分(100％)。
【０２０５】
化合物327：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-4-(3-メチル-ブチリル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化４９】
2010509284.tif 000171
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、6-メチル-2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：442.48
RT-UV254nm (分)：3.00
IC50 hQC(nM)：4.5
【０２０６】
化合物336：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルスルファニルメチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５０】
2010509284.tif 000172
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-クロロ2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-メチルスルファニル-2-オキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：401.87
RT-UV254nm (分)：2.85
IC50 hQC(nM)：156
【０２０７】
化合物350：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５１】
2010509284.tif 000173
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：369.33
IC50 hQC(nM)：30.3
収量：0.107g (29％)；融点：135℃, 1H NMR δ (500 MHz, DMSO-D6): 2.34 (s, 3 H, CH3), 6.34 (S, 1H, CH-N), 6.95-7.01 (m, 1H, Ar), 7.02-7.09 (m, 1H, Ar), 7.14 (q, 3J=8.3 Hz, 1H, Ar), 7.52 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.69 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.88 (d, 4J=1.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 369.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.59分(100％)。
【０２０８】
化合物372：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-シクロヘキサンカルボニル-5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５２】
2010509284.tif 000174
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び3,4-ジクロロベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：470.36
IC50 hQC(nM)：13.3
収量：0.004g (7％)；融点：294℃、 1H NMR δ 0.75 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 0.88-1.27 (m, 4H, CH2-シクロヘキシル), 1.57-1.70 (m, 4H, CH2-シクロヘキシル), 3.08-3.13 (m, 1H, CH-シクロヘキシル), 6.09 (s, 1H, CH-N), 7.19 (dd, 3J=6.2 Hz, 4J=2.1Hz, 1H, Ar), 7.34 (dd, 3J=6.7 Hz, 4J=2.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.37 (d, 3J=8.4 Hz, 1H, Ar), 7.47 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.58 (d, 4J=2.0 Hz, 1H, Ar), 7.74 (d, 4J=2.2 Hz, 1H, Bzth), 8.20 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 369.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 3.39分(100％)。
【０２０９】
化合物376：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５３】
2010509284.tif 000175
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：391.41
RT-UV254nm (分)：2.52
IC50 hQC(nM)：8.7
【０２１０】
化合物387：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-5-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５４】
2010509284.tif 000176
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び4-ピリジン-2-イル-ベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：438.49
RT-UV254nm (分)：2.79
IC50 hQC(nM)：1.2
収量：0.087g (20％)；融点：294℃、 1H NMR δ 0.77 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.44-1.49 (m, 2H, CH2-CH3), 2.72 (q, 3J=6.4 Hz, 4J=1.1Hz, 2H, C(O)CH2), 6.13 (s, 1H, CH-N), 7.25-7.28 (m, 1H, Ar), 7.33 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ar), 7.36 (dd, 3J=8.7 Hz, 4J=2.0 Hz, 1H, Ar), 7.45 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, Ar), 7.76 (dd, 3J=9.6 Hz, 4J=1.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.78-7.81 (m, 2H, Ar, ベンズイミド), 7.84 (d, 3J=8.5 Hz, 2H, Ar), 8.15 (s, 1H, ベンズイミド), 8.17 (s, 1H, ベンズイミド), 8.56-8.57 (m, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 439.3 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.79分(100％)。
【０２１１】
化合物403：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５５】
2010509284.tif 000177
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：375.35
IC50 hQC(nM)：28.34
収量：0.06g (16％)；融点：175℃、 1H NMR δ 2.37 (s, 3H, CH3), 6.36 (s, 1H, CH-N), 7.39 (dd, 3J=9.5 Hz, 4J=1.4 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.70 (d, 3J=1.2 Hz, 2H, Ar), 7.83 (dd, 3J=9.5 Hz, 4J=0.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.06 (t, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 8.20 (d, 4J=1.1Hz, 1H, ベンズイミド), 9.11 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 376.2 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.49分(100％)。
【０２１２】
化合物420：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-5-キノリン-3-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５６】
2010509284.tif 000178
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びキノリン-3-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：418.46
IC50 hQC(nM)：32
収量：0.162g (39％)；融点：108℃、 1H NMR δ 6.95 (s, 1H, CH-N), 7.16 (t, 3J=7.3 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, 3J=7.6 Hz, 2H, Ar), 7.50 (dt, 3J=7.0 Hz, 4J=0.9 Hz, 1H, Ar), 7.65 (dt, 3J=7.0 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.75-7.78 (m, 3H, 2H Ar, 1H ベンズイミド), 7.81-7.89 (m, 2H, 1H Ar, 1H ベンズイミド), 8.18 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.42 (d, 4J=2.1Hz, 1H, Ar), 8.87 (d, 4J=2.1Hz, 1H, Ar), 9.26 (s, 1H, ベンズイミド), 10.86 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 419.6 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.90分(100％)。
【０２１３】
化合物421：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-4-ブチリル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５７】
2010509284.tif 000179
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ヘプタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：403.40
RT-UV254nm(分)：2.9
IC50 hQC(nM)：246
収量：0.725g (18％)；融点：266℃, 1H NMR δ 0.75 (t, 3J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.41-1.49 (m, 2H, CH2-CH3), 2.74 (t, 3J=7.2 Hz, 2H, C(O)CH2), 6.35 (s, 1H, CH-N), 7.36 (dd, 3J=8.2 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.66 (s, 2H, Ar), 7.83 (d, 3J=9.4 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.01 (s, 1H, Ar), 8.18 (s, 1H, ベンズイミド), 8.99 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 404.0 (IVH-H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.90分(100％)。
【０２１４】
化合物422：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-(1H-インドール-3-イル)-5-キノリン-3-イル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５８】
2010509284.tif 000180
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びキノリン-3-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3-(1H-インドール-3-イル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：457.49
RT-UV254nm(分)：2.83
IC50 hQC(nM)：575
【０２１５】
化合物437：4-アセチル-1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化５９】
2010509284.tif 000181
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2,4-ジオキソ-ペンタン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：430.24
IC50 hQC(nM)：118
収量：0.137g (32％)；融点：195℃、 1H NMR δ 0.75 2.36 (s, 3H, CH3), 6.28 (s, 1H, CH-N), 7.00 (t, 3J=9.5 Hz, 1H, Ar), 7.31-7.34 (m, 2H, Ar), 7.55 (d, 3J=8.7 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.65 (d, 3J=8.9 Hz, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 430.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.77分(97％)。
【０２１６】
化合物440：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化６０】
2010509284.tif 000182
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及びベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、4-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：401.38
IC50 hQC(nM)：11.4
収量：0.032g (8％)；融点：170℃、 1H NMR δ 0.73-0.75 (m, 1H, CH2), 0.83-0.85 (m, 2H, CH2), 0.94-0.96 (m, 1H, CH2), 2.92-2.94 (CH-CH2), 6.37 (s, 1H, CH-N), 7.40 (dd, 3J=9.5 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.64-7.66 (m, 2H, Ar, ベンズイミド), 7.83 (d, 3J=9.5 Hz, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, ベンズイミド), 8.18 (s, 1H, ベンズイミド), 9.10 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 402.2 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.75分(100％)。
【０２１７】
化合物445：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-5-(2,3,5-トリフルオロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化６１】
2010509284.tif 000183
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3,5-トリフルオロベンズアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：421.38
IC50 hQC(nM)：2.6
収量：0.067g (16％)；融点：150℃、 1H NMR δ 6.89 (s, 1H, CH-N), 7.23 (t, 3J=7.0 Hz, 1H, Ar), 7.26-7.33 (m, 1H, Ar), 7.37 (t, 3J=7.5 Hz, 2H, Ar), 7.66-7.69 (m, 3H, 2H Ar, 1H ベンズイミド), 7.78 (d, 3J=9.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.00 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.16 (s, 1H, ベンズイミド), 10.83 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 422.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.6分(97％)。
【０２１８】
化合物446：1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-シクロプロパンカルボニル-3-ヒドロキシ-5-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化６２】
2010509284.tif 000184
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、3,4-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：426.44
IC50 hQC(nM)：1.35
収量：0.174g (41％)；融点：155℃、 1H NMR δ 0.67-0.71 (m, 1H, CH2), 0.77-0.85 (m, 2H, CH2), 0.88-0.93 (m, 1H, CH2), 2.85-2.96 (CH-CH2), 6.39 (s, 1H, CH-N), 6.99 (dd, 3J=6.4 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, 3J=7.0 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, 3J=7.8 Hz, 1H, Ar), 7.51 (d, 3J=8.6 Hz, 1H, Ar), 7.60 (d, 3J=9.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.75 (dd, 3J=9.0 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, Ar), 8.09-8.11 (m, 2H, ベンズイミド), 9.03 (s, 1H, ベンズイミド), 9.53 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 427.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：保持時間 2.81分(100％)。
【０２１９】
化合物466：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-ベンゾイル-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６３】
2010509284.tif 000185
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)及び2,3-ジフルオロフェニル-カルボアルデヒド(1mmol)を、エタノール(5ml)に添加した。30分後、フェニル-2,4-ジオキソ-酪酸エチルエステル(1mmol)を添加した。この反応液を50℃に加熱し、24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：431.39
Ki hQC (nM)：3.31
【０２２０】
化合物467：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６４】
2010509284.tif 000186
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸(propionsaure)ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.150g(46％)；1H-NMR (400 MHz, CD3OD), 1.78 (s, 3H, CH3), 6.06 (s, 1H, CH-N), 6.94-7.17 (m, 3H, aro), 7.74 (s, 2H, ベンズイミド), 8.08 (s, 1H, ベンズイミド), 9.27 (s, 1H, ベンズイミド)、MS m/z 342.1 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度100％。
分子量 (g/mol)：341.3
Ki hQC (nM)：11.6
【０２２１】
化合物468：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６５】
2010509284.tif 000187
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,3-ジクロロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.086g (23％)；1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6, 回転異性体): 1.62, 1.66 (d, 3J=0.9 Hz, 3H, CH3), 6.08, 6.28 (s, 1H, CH-N), 6.99, 7.69 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, Ar), 7.22, 7.39 (t, 3J=7.9 Hz, 1H, Ar), 7.33, 7.44 (dd, 3J=8.9 Hz, 4J=1.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.50, 7.53 (dd, 3J=7.9 Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, Ar), 7.63, 7.66 (d, 3J=8.0 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.86, 7.91 (d, 4J=1.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.92, 8.96 (s, 1H, ベンズイミド), 9.60, 9.72 (s, br., 1H, NH)；MS m/z 374.1 (M+H)+、Fp.：162-174℃；計算値：C: 57.77, H: 3.50, N: 11.23、実測値：C: 50.40, H: 4.90, N: 8.31、C18H13Cl2N3O2+1.0 H2O+1.0 HClに相当。HPLC (254nm)：純度94％。
分子量 (g/mol): 374.1 
Ki hQC (nM): 14.6
【０２２２】
化合物469：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６６】
2010509284.tif 000188
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.190g (53％)；1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6, 回転異性体): 1.69 (s, 3H, CH3), 6.00, 6.04 (s, 1H, CH-N), 7.48-7.55 (m, 1H, Ar), 7.61 (dd, 3J=8.5 Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, ベンズイミド), 7.75, 7.80 (d, 3J=8.9 Hz, 1H, ベンズイミド), 8.02, 8.06 (d, 4J=1.8 Hz, 1H, ベンズイミド), 9.40 (s, 1H, ベンズイミド), 9.71 (s, br., 1H, NH)； MS m/z 360.3 (M+H)+、Fp.：184℃；計算値：C: 60.17, H: 3.37, N: 11.69、実測値：C: 49.16, H: 4.25, N: 8.69、C18H12F3N3O2+2.0 H2O+1.0 HClに相当；HPLC (254nm)：純度96％。
分子量 (g/mol)：359.30
Ki hQC (nM)：53.6
【０２２３】
化合物470：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６７】
2010509284.tif 000189
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,4-ジクロロベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
分子量 (g/mol)：374.22
【０２２４】
化合物471：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６８】
2010509284.tif 000190
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、3-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.403g (51％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD, 1.78 (s, 3H, CH3), 6.00 (s, 1H, CH-N), 6.99-7.10 (m, 1H, aro), 7.36-7.44 (m, 1H, aro) 7.69-7.81 (3H, aro, ベンズイミド), 8.10 (s, 1H, ベンズイミド), 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 404.3 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度97％。
分子量 (g/mol)：402.21
Ki hQC (nM)：33.16
【０２２５】
化合物472：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化６９】
2010509284.tif 000191
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.092g (26％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD, σ：1.78-1.82 (2 s, 1H+2H, CH3), 6.35 (s, 0.4H, CH-N), 6.40 (s, 0.6H, CH-N), 6.90-7.00 (m, 0.6H, aro), 7.16-7.24 (m, 1.6H, aro) 7.68-7.79 (2H, ベンズイミド), 8.04-8.08 (2s, 0.6+0.4H, ベンズイミド), 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)；MS m/z 376.3 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度98％。
分子量 (g/mol)：375.751
Ki: hQC (nM)：55.79
【０２２６】
化合物473：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オン
【化７０】
2010509284.tif 000192
1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン(1mmol)を、無水EtOH 5mLに溶解し、2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(1mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、その後2-オキサル-プロピオン酸ジエチルエステル(1mmol)を添加し、この溶液を50℃で20時間攪拌した。その後この溶媒を蒸発させ、残留する油状物を、フラッシュクロマトグラフィー装置に供し、CHCl3/MeOH勾配により精製した。精製したカルボン酸エチルエステル誘導体を、HClの10％水溶液10mL中に懸濁し、還流温度で3時間維持した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。
収量：0.098g (28％)；1H-NMR 400 MHz, CD3OD,1.81 (s, 3H, CH3), 6.17(s, 1H, CH-N), 6.72-6.83 (m, 1H, aro), 6.93-7.08 (m, 1H, aro) 7.21-7.37 (m, 1H, aro), 7.74(m, 2H, ベンズイミド), 8.07 (s, 1H, ベンズイミド), 9.28 (s, 1H, ベンズイミド)。MS m/z 342.0 (M+H)+, HPLC (254nm)：純度99％。 
分子量 (g/mol)：341.31
Ki: hQC (nM)：29.2
【０２２７】
(本発明の実施例)
(実施例1：グルタミニルシクラーゼ活性のアッセイ)
蛍光分析
全ての測定値は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定により評価した。試料は、最終容積250μl中において、20mM EDTA及び適宜希釈したQCアリコートを含有する0.2Mトリス/HCl(pH8.0)中の、0.2mM蛍光発生基質、0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Unizyme、ホルショルム、デンマーク)からなった。励起/発光波長は、320/410nmであった。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、説明された条件下で、1分間にH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
【０２２８】
第二の蛍光分析において、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。この反応は、マイクロプレート用NOVOStarリーダー(BMG labtechnologies社)を用い、30℃で行った。これらの試料は、最終容積250μl中において、5mM EDTA及び適宜希釈したQCアリコートを含有する0.05Mトリス/HCl(pH8.0)中の、変動する濃度の蛍光発生基質、0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)からなった。励起/発光波長は、380/460nmであった。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。この反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２２９】
QCの分光光度アッセイ
この新規アッセイは、ほとんどのQC基質のための反応速度パラメータを決定するために用いた。QC活性は、補助酵素として、グルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の非連続アッセイを適応させることにより誘導した(Bateman, R. C. J.の論文、1989 J Neurosci Methods 30, 23-28)連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μl中に、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmで8〜15分間吸光度の減少をモニタリングすることにより、納得した(persued)。
【０２３０】
最初の速度を評価し、その酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFIuor Plus又はSunrise(両方ともTECAN社)リーダーを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２３１】
阻害薬アッセイ
阻害薬の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、各阻害薬4mM及び基質濃度1KMを含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害薬の補助酵素に対する影響を最初に調べた。各場合において、検出されたいずれの酵素についても影響はなく、従ってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、プログレス曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にフィッティングすることにより評価した。
【０２３２】
(実施例2：MALDI-TOF質量分析)
マトリクス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形時間の飛行解析装置を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行チューブを装備していた。検出器の操作は、陽イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに連結されたLeCroy 9350Mデジタル記憶オシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングした。試料(5μl)は、等量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水中1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1/1, v/v)中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより調製した、DHAP/DAHCを使用した。少量(〜1μl)のマトリックス-被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料調製アクセサリー)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃でインキュベーションした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で塗布し、0.2U QCを全部で24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。様々な時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ペプチドをZipTips(Millipore社)を製造業者の推奨に従い用いて抽出し、マトリックス溶液(1:1v/v)と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mMの式(I)の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
【０２３３】
第一のQC阻害薬は、WO 2004/098591及びWO 2005/075436に開示されていた。当該技術分野において公知のその他の強力なQC阻害薬は、存在しない。QC阻害薬を含有する神経疾患の治療のための組み合わせ及び組成物に関しても、同じことが言える。本発明の化合物及び組み合わせは、それらが、先行技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的、副作用がより少ない、より良い製剤特性及び安定性、より良い薬物動態特性、より多くのバイオアベイラビリティを有し、血液脳関門を通過することができかつ哺乳類の脳でより有効であり、他の薬物との組み合わせにおいてより相溶性があるかもしくは有効であり、又はより容易に合成される点で有利である。
【０２３４】
本明細書及び以下の「特許請求の範囲」を通じて、状況がそうでないことを必要としない限りは、語句「らを含む」並びに「を含む」及び「含んでいる」のような変形は、言及された整数、工程、整数の群又は工程の群を含むが、いずれか他の整数、工程、整数の群又は工程の群を除外するものではないことを暗示することは理解されるであろう。
【０２３５】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、先に引用された好ましい及びより好ましい群及び群の実施態様の全ての組み合わせを包含している。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月4日(2009.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
表1：最終のpGluへ環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を持つ生理活性ペプチドのアミノ酸配列
【表１】
2010509284.tif 000200
2010509284.tif 000201
2010509284.tif 000202
2010509284.tif 000203
2010509284.tif 000204
2010509284.tif 000205
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの論文、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)(配列番号:20)の作用機序に関する文献には、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関連している、軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用及びそのブロックにおけるQYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化されたピログルタミン酸型pEYNAD(配列番号:21)が活性型であり、これがナトリウムチャネルをブロックし、軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、髄鞘形成された軸索において高密度で発現し、哺乳類の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位の伝達という必須の(obligatory)役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の病態生理のいくつかの面に関与していることが、推測される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2010509284000001.app
【国際調査報告】
2010509284.tif 000206
2010509284.tif 000207
2010509284.tif 000208
2010509284.tif 000209
2010509284.tif 000210
2010509284.tif 000211
2010509284.tif 000212
2010509284.tif 000213
2010509284.tif 000214