(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物を提供する：    【化１】2010528036.tif 000090  式中  A、Y、R1、R1a、R2、及びR2aは、明細書に記載されているとおりである。式Iの化合物は、アルツハイマー病などの認知障害を治療し、及び／又は予防するのに有用である。本発明は、また、式Iの化合物を含む医薬組成物、式Iの化合物を製造する方法、及びアルツハイマー病などの認知障害を治療する方法を包含する。【選択図】      なし
2010528036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、その立体異性体、互変異性体、立体異性体及び／若しくは互変異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩:
【化１】
2010528036.tif 000079
(式中
Aは、C1-C6アルキル、アリール、C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、式中それぞれの環は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、C0-C3アルキル-C(O)OR'、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、又は-SO2-NR’R”の1つ以上で任意に置換され、かつ、式中
AがC1-C6アルキルであるときは、C1-C6アルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、C0-C3アルキル-C(O)OR'、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、又は-SO2-NR’R”の1つ以上で任意に置換され、
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共にオキソ基を形成し；
R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよく；
Yは、-SO2-、-SO2-O-、又はSO2-NR10-であり；並びに、
R10は、H、又はC1-C6アルキルである。)。
【請求項２】
以下の式を有する請求項1記載の化合物、又は塩：
【化２】
2010528036.tif 000080
(式中、
R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、又は-SO2-NR’R”であるか、又は、
R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素は、二環式アリール環、又はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルの基から選択されるヘテロアリール環を形成し、これらのそれぞれは、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC1-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換され、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されるか；又は、
R3、及びR4が環の一部ではないときは、R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素は、フェニル環、又はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルの基から選択されるヘテロアリール環を形成してもよく、これらのそれぞれは、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC1-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換され、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換され；かつ、
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換されており、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；並びに、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。)。
【請求項３】
以下の式を有する請求項1記載の化合物、又は塩：
【化３】
2010528036.tif 000081
。
【請求項４】
R5がハロゲン、又はCF3である、請求項3記載の化合物、又は塩。
【請求項５】
以下の式を有する請求項1記載の化合物、又は塩：
【化４】
2010528036.tif 000082
(式中、
C3-C8シクロアルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素原子の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；並びに、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよい。)。
【請求項６】
以下の式を有する請求項5記載の化合物、又は塩：
【化５】
2010528036.tif 000083
。
【請求項７】
以下の式を有する請求項1記載の化合物、又は塩：
【化６】
2010528036.tif 000084
(式中、
ヘテロアリール基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共にオキソ基を形成し；並びに、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよい。)。
【請求項８】
ヘテロアリール基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、又はモノ、若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノである1つ、又は2つの基で任意に置換されたピリジルである、請求項7の化合物、又は塩。
【請求項９】
ヘテロアリール基が独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、又はモノ、若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノである1つ、又は2つの基で任意に置換されたチエニルである、請求項7の化合物、又は塩。
【請求項１０】
ヘテロアリール基が
【化７】
2010528036.tif 000085
である、請求項7の化合物、又は塩。
【請求項１１】
以下の式を有する請求項7記載の化合物、又は塩：
【化８】
2010528036.tif 000086
。
【請求項１２】
以下の式を有する請求項1の化合物、又は塩：
【化９】
2010528036.tif 000087
(式中、
ヘテロシクリル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され、
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；並びに、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよい。)。
【請求項１３】
ヘテロシクリル基が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、又はイミダゾリジニルであり、そのそれぞれがハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換されている、請求項12の化合物、又は塩。
【請求項１４】
以下の式を有する請求項7記載の化合物、又は塩：
【化１０】
2010528036.tif 000088
。
【請求項１５】
以下の式を有する請求項1の化合物、又は塩：
【化１１】
2010528036.tif 000089
(式中、
C1-C6アルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；並びに、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよい。)。
【請求項１６】
以下である請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
4-シクロプロピル-6-(フルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
(R)-4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4,6-ジシクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
((4R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール;
6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4,6-ジシクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
((4R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール;
6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
(S)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
(R)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6(1H)-オン。
【請求項１７】
以下である請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール；及び、
6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール。
【請求項１８】
請求項1の化合物、又は塩、及び少なくとも1つの医薬として許容し得る溶媒、アジュバント、賦形剤、担体、結合剤、又は崩壊剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
βアミロイド状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に請求項1の化合物、又は塩の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記βアミロイド状態が、アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度認知障害、痴呆症、及びダウン症候群から選択される、請求項19の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により援用される2007年5月25日に出願された米国仮出願第60/931,840号による優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、γセクレターゼ、及びβアミロイドペプチド放出、並びに／又はその合成を阻害するピラゾロピロリジン化合物に関連する。従って、本発明の化合物は、認知障害に感受性の患者における認知障害の予防、及び／又は治療に、特に具体的には、アルツハイマー病、痴呆症、軽度認知障害、痴呆症、ダウン症候群、及びその他の類症などの神経変性障害の進行を予防し、治療し、及び／又は止めるのに有用である。また、本発明の化合物は、血管形成を開始し、又は増加させるためにも有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アルツハイマー病（AD）は、進行性の記憶、認識、推理、判断、及び情緒安定の喪失によって臨床的に特徴づけられる退行性脳障害であり、段階的に最重度精神荒廃に、及び最後に死に至る。
【０００４】
ADである個人の脳は、老年性（又はアミロイド）プラーク、アミロイド血管障害（血管におけるアミロイド沈着）、及び神経原線維変化と称される特徴的病変を示す。多数のこれらの病変、特にアミロイドプラーク、及び神経原線維変化が、AD患者において、記憶、及び認知機能にとって重要なヒトの脳のいくつかの領域で、一般に見いだされる。少数のこれらの病変は、より限定的な解剖学的分布で、臨床的にADを有さない大部分の高齢のヒトの脳においても見いだされる。また、アミロイドプラーク、及びアミロイド血管障害は、トリソミー21（ダウン症候群）、及びオランダ型（HCHWA-D）のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血である個体の脳も特徴づける。現在、ADの決定的な診断には、通常、本疾患によって死亡した患者の脳組織において、又はまれに、侵襲性の神経外科的手順の間に採取した脳組織の小さな生検試料において、上述した病変を観察する必要がある。
【０００５】
AD、及び前述のその他の障害に特徴的なアミロイドプラーク、及び血管アミロイド沈着（アミロイド血管障害）の主要な化学的成分は、βアミロイドペプチド（βAP）、又は時にはAβ、AβP、又はβ／A4と命名された約38-43アミノ酸のおよそ4.2キロダルトン（kd）のタンパク質である。Glenner, G.G.らの文献（Biochem. Biophys. Res. Commun., 120：885-890(1984)は、最初にβアミロイドペプチドを精製し、部分アミノ酸配列を提供した。単離手順、及び最初の28アミノ酸に関する配列データは、米国特許第4,666,829号に記述されている。
【０００６】
分子生物学的、及びタンパク質化学分析により、βアミロイドペプチドが、通常ヒトを含む種々の動物の多くの組織の細胞によって産生されるアミロイド前駆体タンパク質（APP）と称される非常に大きな前駆体タンパク質の小さな断片であることが示されている。APPをコードする遺伝子の構造についての知見から、βアミロイドペプチドは、プロテアーゼ酵素（群）によってAPPから切断されるペプチド断片として生じることが証明された。一般的にβ-、及びγ-セクレターゼといわれる酵素による前駆体タンパク質の連続的処理により、βアミロイドペプチド断片が生じる。両酵素は、すぐに分子クローニングされ、異なるレベルで特徴づけられた。
【０００７】
いくつかの一連の証拠は、βアミロイドペプチドの進行性の大脳沈着が、ADの病原性において重要な役割を果たし、認知症候に数年、又は数十年まで先行し得ることを示す。例えば、Selkoe, DJ.の文献Neuron, 6:487-498 (1991)を参照されたい。最も重要な一連の証拠は、APPの770アミノ酸アイソフォームのアミノ酸717におけるミスセンスのDNA突然変異を、ADの遺伝的に確定した（家族性）形態をもついくつかの家族の発症したメンバーにおいて見いだすことができるが、発症しないメンバーでは見いだすことができないという発見である（Goate, A.らの文献、Nature, 349:704-706 (1991); Chartier-Harlin, M.C.らの文献、Nature, 353:844-846 (1991); 及び Murrell, J.らの文献、Science, 254:97-99 (1991)。リジン595-メチオニン596をアスパラギン595-ロイシン596に変える二突然変異で構成されるスウェーデン変異体として知られる別のこのような突然変異（695アイソフォームに関して、スウェーデンの家族で見いだされた）が、1992に報告された（Mullan, M.らの文献、Nature Genet., 1：345-347(1992)。遺伝子連鎖解析では、これらの突然変異、並びにAPP遺伝子における特定のその他の突然変異は、このような家族の発症したメンバーにおけるADの原因となる特異的な分子であることを示した。加えて、APPの770アミノ酸アイソフォームのアミノ酸693における突然変異は、βアミロイドペプチド堆積疾患であるHCHWA-Dの原因として同定され、ADに似た表現型を生じさせるように見えるアミノ酸692におけるアラニンからグリシンへの変化は、一部の患者であるが、その他大勢ではHCHWA-Dである。これらの発見、及び遺伝子に基づいたADの症例におけるAPPのその他の突然変異は、APP代謝、及びその後のβアミロイドペプチド断片の沈着の変化がADを生じさせ得ることを示す。
【０００８】
AD、及びその他のβアミロイドペプチド関連疾患の根底にあるメカニズムを理解する際になされた進展にもかかわらず、疾患（群）の治療のための方法、及び組成物を開発する必要が残ったままである。理想的には、治療方法は、都合よくは、βアミロイド生体内ペプチド放出、及び／又はその合成を阻害することができる薬物に基づくであろう。
【０００９】
インビボでアミロイドペプチド合成を阻害することに向けられた1つのアプローチは、γセクレターゼを阻害することによるものであり、カルボキシ末端の切断を担う酵素により、長さが40、又は42残基のβアミロイドペプチド断片の産生を生じる。γセクレターゼのための直接の基質は、β切断された、並びにα切断されたAPPのカルボキシ末端の断片（CTF）である。β-、及びα-CTF断片でのγ-セクレターゼ切断部位は、APPの予測される膜貫通ドメインにおいて生じる。γ-セクレターゼの阻害剤は、トランスジェニックマウスモデルにおけるアミロイド病態に影響を及ぼすことが証明された（Dovey, H.Fらの文献、「機能的γ-セクレターゼ阻害剤は、脳におけるβ-アミロイドペプチドレベルを減少させる。（Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain.）」J Neurochem 76（1）：173-81（2001））。
【００１０】
γセクレターゼは、プレセニリン（PS1、又はPS2）、ニカストリン（Nicastrin）、Aph-1、及びPen2で構成される多サブユニット複合体であることが認識されている（De Strooper, B.の文献「プレセニリンと共にAph-1、Pen-2、及びニカストリンは、活性なγ-セクレターゼ複合体を産生する。（Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.）」Neuron 38(1): 9-12 (2003)；Edbauer, D.らの文献「γ-セクレターゼ活性の再構成。（Reconstitution of gamma-secretase activity.）」Nat Cell Biol 5（5）：486-8；(2003)；Kimberly, W.Tらの文献「γ-セクレターゼは、プレセニリン、ニカストリン、Aph-1、及びぺｎ-2で構成される膜タンパク質複合体である。（Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2.）」6382-7（2003）Proc Natl Acad sci USA 100（11））。多くの証拠は、PSが複合体の触媒部分を含むが、その他の同定されたサブユニットも、活性酵素複合体の適当な成熟、及び細胞下局在化のために必要なことを示す（De Strooper, B.の文献「プレセニリンと共にAph-1、Pen-2、及びニカストリンは、活性なγ-セクレターゼ複合体を産生する。（Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex.）」Neuron 38(1): 9-12 (2003)において概説されている。この仮説と一致し：PSノックアウトマウスは、βアミロイド産生の有意な減少を示す（De Strooper. Bらの文献、「プレセニリン-1の欠損は、アミロイド前駆体タンパク質の正常な切断を阻害する。（Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.）」Nature 391（6665）：387-90 (1998)；Haass, C. らの文献、「アルツハイマー病。アミロイド-βペプチドの技術的なKO。（Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide.）」Nature 391(6665) 339-40（1998）；Herreman, A., L. らの文献「プレセニリン欠損した胚性幹細胞におけるγ-セクレターゼ活性の総不活性化。（Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells.）」Nat Cell Biol 2（7）：461-2 (2000))；PS膜貫通ドメインの推定上の活性部位アスパラギン酸残基の点突然変異は、ドミナントネガティブ様式で細胞においてβアミロイド産生を阻害する（Wolfe, M.S.らの文献.「プレセニリン-1における2つの膜貫通のアスパラギン酸は、プレセニリンエンドタンパク質分解、及びγ-セクレターゼ活性のために必要だった。（The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation.）」Nature 398（6727）：513-7 (1999)；Kimberly, W.T.らの文献「プレセニリン1、及び2における膜貫通のアスパラギン酸は、γ-セクレターゼ活性、及びアミロイドβ-タンパク質産生のために必須である。（he transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation.）」J Biol Chem 275（5）：3173-8 (2000))；γセクレターゼを阻害するようにデザインされた基質に基づいた遷移状態等量式に向けた活性部位は、PSに直接結合する（Esler, W. P.,らの文献「γ-セクレターゼの遷移状態アナログ阻害剤は、直接プレセニリン-1に結合する。（Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1.）」Nat Cell Biol 2（7）：428-34 (2000)；Li,Y.M.らの文献、「活性部位に向けられた光活性化されたγ-セクレターゼ阻害剤は、プレセニリン1を共有結合性に標識する。（Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1.）」Nature 405（6787）：689-94 (2000).)；最後に、アロステリックγセクレターゼ阻害剤は、同様に、PSに直接結合することが証明された（Seiffert, D.,らの文献.「プレセニリン-1、及び-2は、γ-セクレターゼ阻害剤のための分子標的である。（Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors）」J Biol Chem 275(44) 34086-91 (2000)）。
【００１１】
現在の証拠は、βアミロイド合成を生じるAPPプロセシングに加えて、γ-セクレターゼは、またその他のI型膜貫通タンパク質の膜内切断を媒介することを示す。（Fortini, M. E. の文献「細胞表面受容体シグナリングにおけるγ-セクレターゼを媒介したタンパク質分解（Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.）」Nat Rev Mol Cell Biol 3 (9): 673-84 (2002)において概説されており、またStruhl, G.らの文献「Notch、及びその他の膜貫通タンパク質のプレセニリン依存的切断のための必要事項。（Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins.）」Mol Cell 6(3): 625-36. (2000)も参照されたい）。哺乳動物Notch1は、γ-セクレターゼの公知の基質の中で注目に値する。Notch1タンパク質は、発生の間の細胞運命決定、及び成人における組織恒常性にとって重要である。Notch外部ドメインを介したリガンド係合により、Notchは、APPに類似するシーケンシャルな細胞外、及び膜内プロセシングを受ける。γセクレターゼによって媒介されるNotchの膜内プロセシングは、Notch細胞内ドメイン（NICD）の放出を引き起こす。NICD断片は、核への転位置を介してNotchシグナリングを媒介し、そこでこれは、発生の間、並びに成人において、多くの組織における細胞の分化を媒介する遺伝子の発現を調節する。
【００１２】
遺伝子ノックアウト（KO）を介したNotchシグナリングの破壊は、マウスにおいて、胚性致死の表現型を生じる（Swiatekk P.Jらの文献「Notch1は、マウスにおける移植後発生のために必須である。（Notch1 is essential for postimplantation development in mice.）」Genes Dev 8 (6): 707-19 (1994)、及びConlon, R.Aらの文献「Notch1は、体節の同調的分節化のために必要とされる（Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites）」Development 121 (5): 1533-45 (1995)）。NotchKO表現型は、PS1 KOマウスにおいて観察される表現型と非常に類似し、PS1／PS2二重KOマウスによって正確に再現された（De Strooperらの文献「プレセニリン-1の欠損は、アミロイド前駆体タンパク質の正常な切断を阻害する。（Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein.）」Nature 391（6665）：387-90 (1998)；Donoviel, D. B.,らの文献.「両方のプレセニリン遺伝子を欠いているマウスは、初期胚のパターニング欠損を示す。（Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.）」Genes Dev 13(21): 2801-10 (1999)、及びHerremank A.,らの文献「プレセニリン欠損した胚性幹細胞におけるγ-セクレターゼ活性の総不活性化（Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells）」Nat Cell Biol 2（7）：461-2 (2000))。
【００１３】
また、γ-セクレターゼ阻害剤は、血管形成を増大することが示された。US2006/0264380を参照されたい。従って、本発明のγセクレターゼ阻害剤は、血管形成を促進するのにも有用である。
【００１４】
その他の研究では、γ-セクレターゼ阻害剤がNotch活性化を防止することができ、及びいくつかのヒト癌における増殖を減少させることを見いだした。Konishi J,らの文献、Cancer Res. 2007 Sep 1;67(17): 8051-7；Miele Lらの文献、Curr Cancer Drug Targets. 2006 Jun; 6(4): 313-23、「新規の癌治療標的としてのNotchシグナリング（NOTCH signaling as a novel cancer therapeutic target）」。
【発明の概要】
【００１５】
（本発明の概要）
広い態様において、本発明は、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、立体異性体、及び／若しくは互変異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩を提供する：
【００１６】
【化１】
2010528036.tif 000003
式中、
Aは、C1-C6アルキル、アリール、C3-C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、式中それぞれの環は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、C0-C3アルキル-C(O)OR'、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アロイル、又は-SO2-NR’R”の1つ以上で任意に置換され、及び式中、
Aが、C1-C6アルキルであるときに、C1-C6アルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、C0-C3アルキル-C(O)OR'、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アロイル、又は-SO2-NR’R”の1つ以上で任意に置換され、
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；
R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成し;
Yは、-SO2-、又は-SO2-O-、又はSO2-NR10-であり；並びに、
R10は、H、又はC1-C6アルキルである。
【００１７】
式Iの化合物は、βアミロイドペプチド放出、及び／又はその合成を阻害し、従って、ADに感受性の患者におけるアルツハイマー病（AD）の予防に、及び／又は彼らの状態のさらなる悪化を阻害するためにADである患者の治療に有用である。また、本発明は、式Iの化合物を含む医薬組成物、及び前駆アルツハイマー病を含むアルツハイマー病を含む認知疾患の治療におけるこのような化合物、又は組成物を使用する方法を包含する。
【００１８】
また、本発明は、式Iの化合物の治療上有効量の投与を含む、アルツハイマー病の発病を予防し、又は遅延させるのを補助するために、軽度認知障害（MCI）である患者を治療し、及びMCIからADに進行するであろう者におけるアルツハイマー病の発病を予防し、又は遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、オランダ型のアミロイド症である遺伝性脳溢血を有するヒトを治療するために、大脳アミロイド血管障害を治療し、及びその潜在的結果、すなわち単一、及び再発性大葉出血を予防するために、混合された血管、及び退行性起源の痴呆症、パーキンソン病と関連する痴呆症、進行性核上性麻痺と関連する痴呆症、皮質基底変性と関連する痴呆症、加齢黄斑変性症、又はアルツハイマー病の散在性レビ小体型を含むその他の退行性痴呆症を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患、又は状態を有する患者、並びにこのような治療の必要がある者を治療するか、又は患者が疾患、若しくは状態になるのを予防する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、細胞における、細胞群における、又は生物体における疾病状態に影響を及ぼす方法であって、細胞、細胞群、又は生物体に対して、少なくとも1つの式Iのγ-セクレターゼ阻害剤、若しくはγ-セクレターゼ経路阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含み、疾患は、また更に、癌、眼内障害（例えば、加齢黄斑変性症）、及び上記のタンパク質沈着関連疾患、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、大脳アミロイド血管障害、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、皮質基底変性と関連する痴呆症、加齢黄斑変性症、及びアルツハイマー病の散在性レビ小体型からなる群から選択される、方法を更に提供する。
【００２０】
更に、本発明は、細胞における、細胞群における、又は生物体における血管形成過程を増大させる方法であって、細胞、細胞群、又は生物体に対して、少なくとも1つの式Iのγ-セクレターゼ阻害剤、若しくはγ-セクレターゼ経路阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩の薬学的に有効な量を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００２１】
更に、本発明は、細胞における、細胞群における、又は生物体における血管形成過程を増大させる方法であって、細胞、細胞群、又は生物体に対して、少なくとも1つの式Iのγ-セクレターゼ阻害剤、若しくはγ-セクレターゼ経路阻害剤、又はその医薬として許容し得る塩の薬学的に有効な量を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、血管形成を増大することによって治療可能な状態を予防し、治療し、又は治癒させるために投与される、方法を提供する。
【００２２】
また更に、本発明は、高レベルのNotch2遺伝子を伴う髄芽腫、結直腸癌（本発明の化合物単独で、又はタキサンとの組み合わせで治療される）、肺癌、急性リンパ芽球性白血病、及びその他の血液学的癌（カポジ肉腫、乳癌、及びメラノーマ）を含むが、限定されない癌を治療する方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、血管形成を開始し、又は増加させる物質をスクリーニングするための方法であって、適切なモデルにおいて候補化合物の存在下でγ-セクレターゼ経路の活性を測定すること；候補化合物の非存在下でγ-セクレターゼ経路の活性を測定すること；及び候補化合物の非存在下で前記活性をもつ候補化合物の存在下において前記活性を比較することを含み、活性の変化は、前記候補が血管形成を開始し、又は増加させることを示す、方法を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、関心対象の化合物、並びに関心対象の化合物を製造する際に有用な中間体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
上述の通り、本発明は、式Iの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式2の化合物、すなわち式中R1、及びR2が独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR’である1つ以上の基で任意に置換されている、式Iの化合物を提供する。
【００２６】
更に別の態様において、本発明は、式3の化合物、すなわち式中R2が、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されており；かつR1、R1a、及びR2aが、独立してH、又はC1-C6アルキルである式Iの化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式3aの化合物、すなわち式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、かつ、R1a、及びR2aが水素である、式3の化合物を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式3bの化合物、すなわち式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり；R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり；R'がC1-C6アルキルであり;かつR1a、及びR2aが水素である、式3の化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式3cの化合物、すなわち式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1はヘテロアリールであり、かつ、R1a、及びR2aが水素である式3の化合物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式4の化合物、すなわち式中Aが1つ以上の置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換されており、式中それぞれのR'、及びR”が独立してH、又はC1-C6アルキルであるナフチルである、式Iの化合物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式4Aの化合物、すなわち、下記式を有する式Iの化合物を提供する：
【化２】
2010528036.tif 000004
式中、R3、R4、R5、R6、及びR7が独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、アリール（例えば、フェニル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、又は-SO2-NR’R”であるか、又は
R3、及びR4、及びこれらが結合される炭素が二環式アリール環、又はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC1-C4アルカノイルである、1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換され、式中アルカノイル基が、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されるか；又は、
R3、及びR4が環の一部でないときは、R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素がフェニル環、又はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれが独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC1-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換されており、式中アルカノイル基が、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されており；かつ、
R1、R1a、R2、及びR2aが、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されているか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aが、それらが結合される原子と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つがN、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環がC1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aが、それらが結合される炭素と共にオキソ基を形成し；かつ、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”が、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。
【００３２】
更に別の態様において、本発明は、式5の化合物、すなわち式中R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００３３】
更に別の態様において、本発明は、式5aの化合物、すなわち、式中R1がヘテロアリールである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル;1,3,4-オキサジアゾリル;フラニル;ピリジル、又はチエニルであり、そのそれぞれは、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、若しくはC1-C6アルキルであるか、又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、3-6員環を形成する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式5bの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル;1,3,4-オキサジアゾリル;フラニル;ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれがハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、-C(O)OR'である少なくとも1つの基で置換され、式中R’、及びR”が独立してH、又はC1-C4アルキルである、式5aの化合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式5cの化合物、すなわち式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが非置換である、式5aの化合物を提供する。
【００３６】
更に別の態様において、本発明は、式5dの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルであり；かつR1a、及びR2aが両方ともHである式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式5eの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである、式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式5fの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、Hである。別の実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に別の実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、かつR2は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともシクロプロピルである。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。
【００３９】
更に別の態様において、本発明は、式6の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、フェニル、又はフェニルC1-C6アルキルであり、式中それぞれのフェニル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1、2、3、4、又は5つの基で任意に置換されている、式4、4A、5、5a、5b、5c、5d、又は5eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【００４０】
更に別の態様において、本発明は、式6aの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルである、式4、4A、5、5a、5b、5c、5d、又は5eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【００４１】
更に別の態様において、本発明は、式6bの化合物、すなわち、式中、R2が水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ハロアルコキシであり、かつR1、R1a、及びR2aが独立して水素、又はC1-C6アルキルである、式4、又は4Aのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【００４２】
更に別の態様において、本発明は、式6cの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルである、式4、4A、5、5a、5b、5c、5d、又は5eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式6dの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が-C(O)OR'であり、R'がC1-C6アルキルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式6eの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がヘテロアリールであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式4、4A、又は5aの化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式6fの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が1,2,4-オキサジアゾリル、又は1,3,4-オキサジアゾリルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式4、4A、又は5aの化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、6g式の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がフラニル、ピリジル、又はチエニルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式4、4A、5、又は5aの化合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式7cの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が両方ともC1-C2ハロアルキルであり、かつ、R1a及びR2aが両方ともHである、式4、又は4Aの化合物を提供する。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。一つの実施態様において、R1、及びR2は、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3、又は-CF2CH3である。
【００４８】
更に別の態様において、本発明は、7d式の化合物、すなわち、式中、R1、R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００４９】
更に別の態様において、本発明は、式7eの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1、及びR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1、及びR2の少なくとも1つは、C3-シクロアルキルである。別の実施態様において、R1、及びR2は、C3-シクロアルキルである。
【００５０】
更に別の態様において、本発明は、式7fの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、エチルであり、かつR2は、C3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである。一つの実施態様において、R2は、C3シクロアルキルである。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式7gの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【００５２】
ある態様において、本発明は、式7hの化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである、式7gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００５３】
ある態様において、本発明は、式7iの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式7gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式7jの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【００５４】
ある態様において、本発明は、式7kの化合物、すなわち式中R2がH、又はC1-C4アルキルである式7gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【００５５】
ある態様において、本発明は、式7lの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4アルキルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【００５６】
ある態様において、本発明は、式7mの化合物、すなわち式中R2がHである式7lの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式7nの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００５７】
ある態様において、本発明は、式7oの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式7lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式7pの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【００５８】
ある態様において、本発明は、式7qの化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR1が水素である、式4、又は4Aの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式7rの化合物、すなわち、式中R2がHである式7qの化合物を提供する。
【００５９】
ある態様において、本発明は、式7sの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００６０】
ある態様において、本発明は、式7tの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式7qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００６１】
ある態様において、本発明は、式7uの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式7vの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ヒドロキシアルキルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【００６２】
ある態様において、本発明は、式7wの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式7xの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００６３】
ある態様において、本発明は、式7yの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式7vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００６４】
ある態様において、本発明は、式7zの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ハロアルキルである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R1は、CF3である。更に別の実施態様において、R1は、CH2Fである。
【００６５】
ある態様において、本発明は、式7z1の化合物、すなわち、式中R2がHである式7zの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式7z2の化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【００６６】
ある態様において、本発明は、式7z3の化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式7zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式7z4の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【００６８】
ある態様において、本発明は、式7z5の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００６９】
ある態様において、本発明は、式7z6の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式7z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００７０】
ある態様において、本発明は、式7z7の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【００７１】
ある態様において、本発明は、式7z8の化合物、すなわち、式中R1がH、又はC1-C4アルキルである式7z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【００７２】
ある態様において、本発明は、式7z9の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4アルキルである、式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【００７３】
ある態様において、本発明は、式7z10の化合物、すなわち、式中R1がHである式7z9の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式7z11の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００７４】
ある態様において、本発明は、式7z12の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式7z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００７５】
ある態様において、本発明は、式7z13の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式7z14の化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR2が水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００７６】
ある態様において、本発明は、式7z15の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００７７】
ある態様において、本発明は、式7z16の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式7z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００７８】
ある態様において、本発明は、式7z17の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【００７９】
ある態様において、本発明は、式7z18の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【００８０】
ある態様において、本発明は、式7z19の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式7z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【００８１】
ある態様において、本発明は、式7z20の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００８２】
ある態様において、本発明は、式7z21の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式7z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００８３】
ある態様において、本発明は、式7z22の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ハロアルキルである式4、又は4Aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R2は、CF3である。更に別の実施態様において、R2は、CH2Fである。
【００８４】
ある態様において、本発明は、式7z23の化合物、すなわち、式中R1がHである式7z22の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式7z24の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式7z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００８５】
ある態様において、本発明は、式7z25の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式7z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【００８６】
更に別の態様において、本発明は、式8の化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する、式4、又は4Aの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式8aの化合物、すなわち、式中R1がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1aがHである式8の化合物を提供する。
【００８７】
更に別の態様において、本発明は、式8bの化合物、すなわち、式中R1がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式8、又は8aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、メチル、又はエチルである。
【００８８】
更に別の態様において、本発明は、式8cの化合物、すなわち、式中R1がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式8、又は8aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、C3-シクロアルキルである。
更に別の態様において、本発明は、式8dの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００８９】
更に別の態様において、本発明は、式8eの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式8fの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、式8gの化合物、すなわち、式中R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式8fの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【００９１】
別の態様において、本発明は、式8hの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式8fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式8iの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式8fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2F、又はCH2Clである。
【００９２】
更に別の態様において、本発明は、式8jの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式4、又は4Aの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式8kの化合物、すなわち式中R2がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2aがHである、式8jの化合物を提供する。
【００９３】
更に別の態様において、本発明は、式8lの化合物、すなわち、式中R2がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式8j、又は8kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、メチル、又はエチルである。
【００９４】
更に別の態様において、本発明は、式8mの化合物、すなわち式中R2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式8j、又は8kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【００９５】
更に別の態様において、本発明は、式8nの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式8oの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
【００９６】
一つの態様において、本発明は、式8pの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2aが水素である式4、又は4Aの化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式8qの化合物、すなわち式中R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式8pの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【００９７】
別の態様において、本発明は、式8rの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式8pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式8sの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式8pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2F、又はCH2Clである。
【００９８】
更に別の態様において、本発明は、式9の化合物、すなわち、式中R3、R4、R5、R6、及びR7が互いに独立して水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はハロC1-C4アルコキシである、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【００９９】
更に別の態様において、本発明は、式9aの化合物、すなわち、式中R3、R4、R5、R6、及びR7が互いに独立してメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである式9の化合物を提供する。
【０１００】
更に別の態様において、本発明は、式9bの化合物、すなわち、式中R3、R4、R5、R6、及びR7が互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である式9の化合物を提供する。
【０１０１】
更に別の態様において、本発明は、式9cの化合物、すなわち、式中R5がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである式9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R6、及びR7は、また互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である。
【０１０２】
更に別の態様において、本発明は、式9dの化合物、すなわち、式中R5がH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である式9の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式9eの化合物、すなわちR5がクロロである式9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R6、及びR7は、また、互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である。
【０１０３】
更に別の態様において、本発明は、式9fの化合物、すなわち、式中R5がフルオロである式9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R6、及びR7は、また、互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である。
【０１０４】
更に別の態様において、本発明は、式9gの化合物、すなわち、式中R5がCF3である式9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R6、及びR7は、また、互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である。
【０１０５】
更に別の態様において、本発明は、式9hの化合物、すなわち、式中R5がOCF3である式9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R6、及びR7は、また、互いに独立してH、Cl、F、CF3、CHF2メトキシ、OCF3、又はOCHF2である。
【０１０６】
更に別の態様において、本発明は、式9h1の化合物、すなわち、式中R3、R4、R5、R6、及びR7が互いに独立して水素、ハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル）、-NR'R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルである、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7の1つは、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルである。別の実施態様において、R3、R4、R5、R6、及びR7の1つは、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルであるが、その他の可変部は、Hである。
【０１０７】
更に別の態様において、本発明は、式9iの化合物、すなわち、式中R3、R4、R6、及びR7がHである式9、9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、又は9h1の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式9jの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC1-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換されているフェニル環を形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されている、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニル環は、非置換である。
【０１０８】
更に別の態様において、本発明は、式9kの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が、そのそれぞれが独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、又はC2-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換されているチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルの群から選択されるヘテロアリール環を形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されている、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、式9lの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が、そのそれぞれが独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、又はC2-C4アルカノイルである1つ、又は2つの基で置換されている、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルの群から選択され、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されている、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、式9mの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が、チエニル、フラニル、及びピロリルの群から選択されるヘテロアリール環を形成する式9lの化合物を提供する。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、式9nの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルの群から選択されるヘテロアリール環を形成する、9l式の化合物を提供する。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、式9oの化合物、すなわち、式中R6、及びR7がHである式9j、9k、9l、9m、又は9nの化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式9pの化合物、すなわち、式中R5がF、Cl、CF3、又はHである式9oの化合物を提供する。一つの実施態様において、R5は、Hである。
【０１１３】
一つの態様において、本発明は、式9qの化合物、すなわち、式中R3、及びR4、及びそれらが結合される炭素が環を形成しないときに、R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素が、そのそれぞれが、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、又はC2-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換されているフェニル環、又は、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール環を形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換されている、式4Aから8sまでの、かつ8sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１１４】
一つの態様において、本発明は、式9rの化合物、すなわち、式中R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素が、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル（例えば、CF3、又はCH2F）、又はC2-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換されている、フェニル環を形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換される、式9qの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニル環は、非置換である。
【０１１５】
一つの態様において、本発明は、式9sの化合物、すなわち、式中R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素が、そのそれぞれが独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、又はC2-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換される、チエニル、フラニル、及びピロリルからなる群から選択されるヘテロアリールを形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換される、式9qの化合物を提供する。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、非置換である。
【０１１６】
一つの態様において、本発明は、式9tの化合物、すなわち、式中R4、及びR5、及びそれらが結合される炭素が、そのそれぞれが独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、C1-C2ハロアルキル、又はC2-C4アルカノイルである1つ、2つ、又は3つの基で任意に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール環を形成し、式中アルカノイル基は、3つまでのハロゲン原子で任意に置換される、式9qの化合物を提供する。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、非置換である。
【０１１７】
一つの態様において、本発明は、式9uの化合物、すなわち、式：
【化３】
2010528036.tif 000005
を有する4A〜9tのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１１８】
一つの態様において、本発明は、式9vの化合物、すなわち、式：
【化４】
2010528036.tif 000006
を有する4A〜9tのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１１９】
一つの態様において、本発明は、式9wの化合物、すなわち、式：
【化５】
2010528036.tif 000007
を有する4A〜9tのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１２０】
一つの態様において、本発明は、式9xの化合物、すなわち、式中R10がC1-C4アルキル、又はHである式9wの化合物を提供する。一つの実施態様において、R10は、メチルである。別の実施態様において、R10は、水素である。
【０１２１】
更に別の態様において、本発明は、式10の化合物、すなわち以下の式を有する式Iの化合物を提供する：
【化６】
2010528036.tif 000008
式中、C3-C8シクロアルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；かつ、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成してもよい。
【０１２２】
更に別の態様において、本発明は、式11の化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式10の化合物を提供する。
【０１２３】
更に別の態様において、本発明は、式11aの化合物、すなわち、式中R1がヘテロアリールである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；これらのそれぞれは、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか、又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に3-6員環を形成する。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、式11bの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、-C(O)OR'である少なくとも1つの基で置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C4アルキルである、式10の化合物を提供する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、式11cの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが非置換である、式10の化合物を提供する。
【０１２６】
更に別の態様において、本発明は、式11dの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式10の化合物を提供する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式11eの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである、式10の化合物を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、式11fの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、Hである。別の実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に別の実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、かつR2は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともシクロプロピルである。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。
【０１２９】
更に別の態様において、本発明は、式12の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、フェニル、フェニルC1-C6アルキルであり、式中それぞれのフェニル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの基で任意に置換される、式10、11、11a、11b、11c、11d、又は11eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１３０】
更に別の態様において、本発明は、式12aの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルである、式10、11、11a、11b、11c、11d、又は11eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１３１】
更に別の態様において、本発明は、式12bの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ハロアルコキシであり、かつR1a、及びR2aが独立して水素、又はC1-C6アルキルである、式10、11、11a、11b、11c、11d、又は11eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１３２】
更に別の態様において、本発明は、式12cの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルである、式10、11、11a、11b、11c、11d、又は11eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、式12dの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が-C(O)OR'であり、R'がC1-C6アルキルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式10に記載の化合物を提供する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式12eの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1はヘテロアリールであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式10の化合物を提供する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、式12f、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が1,2,4-オキサジアゾリル、又は1,3,4-オキサジアゾリルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式10の化合物、又は11aの化合物を提供する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、式12g、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がフラニル、ピリジル、又はチエニルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式10の化合物、又は11aの化合物を提供する。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、式13cの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が両方ともC1-C2ハロアルキル、及びR1aであり、かつR2aが両方ともHである、式10の化合物を提供する。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。一つの実施態様において、R1、及びR2は、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3、又は-CF2CH3である。
【０１３８】
更に別の態様において、本発明は、式13dの化合物、すなわち、式中R1、R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである、式10の化合物を提供する。
【０１３９】
更に別の態様において、本発明は、式13eの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1、及びR2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである、式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1、及びR2の一方は、C3-シクロアルキルである。別の実施態様において、R1、及びR2は、C3-シクロアルキルである。
【０１４０】
更に別の態様において、本発明は、式13fの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである、式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、エチルであり、かつR2は、C3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、式13gの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０１４２】
ある態様において、本発明は、式13hの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである、式13gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０１４３】
ある態様において、本発明は、式13iの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである、式13gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１４４】
ある態様において、本発明は、式13jの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０１４５】
ある態様において、本発明は、式13kの化合物、すなわち、式中R2がH、又はC1-C4アルキルである式13gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０１４６】
ある態様において、本発明は、式13lの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4アルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０１４７】
ある態様において、本発明は、式13mの化合物、すなわち、式中R2がHである式13lの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式13nの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０１４８】
ある態様において、本発明は、式13oの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式13lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式13pの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０１４９】
ある態様において、本発明は、式13qの化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR1が水素である式10の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式13rの化合物、すなわち、式中R2がHである式13qの化合物を提供する。
【０１５０】
ある態様において、本発明は、式13sの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０１５１】
ある態様において、本発明は、式13tの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式13qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１５２】
ある態様において、本発明は、式13uの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０１５３】
ある態様において、本発明は、式13vの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1はC1-C4ヒドロキシアルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０１５４】
ある態様において、本発明は、式13wの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式13xの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０１５５】
ある態様において、本発明は、式13yの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式13vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１５６】
ある態様において、本発明は、式13zの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ハロアルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R1は、CF3である。更に別の実施態様において、R1は、CH2Fである。
【０１５７】
ある態様において、本発明は、式13z1の化合物、すなわち、式中R2がHである式13zの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式13z2の化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０１５８】
ある態様において、本発明は、式13z3の化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式13zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、式13z4の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０１６０】
ある態様において、本発明は、式13z5の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０１６１】
ある態様において、本発明は、式13z6の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式13z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１６２】
ある態様において、本発明は、式13z7の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０１６３】
ある態様において、本発明は、式13z8の化合物、すなわち、式中R1がH、又はC1-C4アルキルである式13z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０１６４】
ある態様において、本発明は、式13z9の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4アルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０１６５】
ある態様において、本発明は、式13z10の化合物、すなわち、式中R1がHである式13z9の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式13z11の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０１６６】
ある態様において、本発明は、式13z12の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式13z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１６７】
ある態様において、本発明は、式13z13の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式13z14の化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR2が水素である式10の化合物を提供する。
【０１６８】
ある態様において、本発明は、式13z15の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０１６９】
ある態様において、本発明は、式13z16の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式13z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１７０】
ある態様において、本発明は、式13z17の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０１７１】
ある態様において、本発明は、式13z18の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０１７２】
ある態様において、本発明は、式13z19の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式13z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０１７３】
ある態様において、本発明は、式13z20の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０１７４】
ある態様において、本発明は、式13z21の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式13z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１７５】
ある態様において、本発明は、式13z22の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ハロアルキルである式10の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R2は、CF3である。更に別の実施態様において、R2は、CH2Fである。
【０１７６】
ある態様において、本発明は、式13z23の化合物、すなわち、式中R1がHである式13z22の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式13z24の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式13z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０１７７】
ある態様において、本発明は、式13z25の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式13z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０１７８】
更に別の態様において、本発明は、式14の化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式10の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式14aの化合物、すなわち、式中R1がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1aがHである式14の化合物を提供する。
【０１７９】
更に別の態様において、本発明は、式14bの化合物、すなわち式中R1がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである、式14、又は14aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、メチル、又はエチルである。
【０１８０】
更に別の態様において、本発明は、式14cの化合物、すなわち、式中R1がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである、式14、又は14aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、C3-シクロアルキルである。
【０１８１】
更に別の態様において、本発明は、式14dの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式14の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式14eの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式14の化合物を提供する。
【０１８２】
一つの態様において、本発明は、式14fの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1aが水素である式10の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式14gの化合物、すなわち、式中R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式14fの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、式14hの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式14fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式14iの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式14fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2F、又はCH2Clである。
【０１８４】
更に別の態様において、本発明は、式14jの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式10の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式14kの化合物、すなわち、式中R2はH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2aがHである式14jの化合物を提供する。
【０１８５】
更に別の態様において、本発明は、式14lの化合物、すなわち、式中R2がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式14j、又は14kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、メチル、又はエチルである。
【０１８６】
更に別の態様において、本発明は、式14mの化合物、すなわち式中R2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式14j、又は14kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０１８７】
更に別の態様において、本発明は、式14nの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式10の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式14oの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式10の化合物を提供する。
【０１８８】
一つの態様において、本発明は、式14pの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2aが水素である式10の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式14qの化合物、すなわち、式中R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式14pの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０１８９】
別の態様において、本発明は、式14rの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式14pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式14sの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式14pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2F、又はCH2Clである。
【０１９０】
更に別の態様において、本発明は、式15の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）がハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロプロピルである、式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロプロピル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロプロピル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロプロピル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロプロピル基は、非置換である。
【０１９１】
更に別の態様において、本発明は、式16の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）が、ハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロブチルである、式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロブチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。一つの実施態様において、シクロブチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロブチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロブチル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロブチル基は、非置換である。
【０１９２】
更に別の態様において、本発明は、式17の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）がハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロペンチルである式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロペンチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロペンチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロペンチル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロペンチル基は、非置換である。
【０１９３】
更に別の態様において、本発明は、式18の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）がハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロヘキシルである式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロヘキシル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロヘキシル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロヘキシル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロヘキシル基は、非置換である。
【０１９４】
更に別の態様において、本発明は、式19の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）がハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロヘプチルである、式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロヘプチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロヘプチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロヘプチル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロヘプチル基は、非置換である。
【０１９５】
更に別の態様において、本発明は、式20の化合物、すなわち、式中C3-C8シクロアルキル基（式Iの基A）がハロゲン、C1-C2アルキル、ハロC1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロC1-C2アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換されているシクロオクチルである、式10から14sまでの、かつ14sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、シクロオクチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで任意に置換される。別の実施態様において、シクロオクチル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、シクロオクチル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、シクロオクチル基は、非置換である。
【０１９６】
更に別の態様において、本発明は、式20aの化合物、すなわち以下の式を有する式：
【化７】
2010528036.tif 000009
を有する式10から20までの、かつ20を含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１９７】
更に別の態様において、本発明は、式20bの化合物、すなわち以下の式を有する式：
【化８】
2010528036.tif 000010
を有する式10から20までの、かつ20を含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１９８】
更に別の態様において、本発明は、式20cの化合物、すなわち以下の式を有する式：
【化９】
2010528036.tif 000011
を有する式10から20までの、かつ20を含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０１９９】
別の態様において、本発明は、式中Aが置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ヘテロアリール、アリール、又は-SO2-NR’R”で任意に置換されているヘテロアリールであり、式中それぞれのR'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルである、式Iの化合物を提供する。
【０２００】
更に別の態様において、本発明は、式21の化合物、すなわち以下の式をもつ式Iの化合物を提供する：
【化１０】
2010528036.tif 000012
式中
ヘテロアリール基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されているか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；かつ、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。
【０２０１】
更に別の態様において、本発明は、式21aの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである、式21の化合物を提供する。
【０２０２】
更に別の態様において、本発明は、式21bの化合物、すなわち、式中R1がヘテロアリールである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれは、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか、又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、3-6員環を形成する。
【０２０３】
別の態様において、本発明は、式21cの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれがハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、-C(O)OR'である少なくとも1つの基で置換されており、式中R’、及びR”が独立してH、又はC1-C4アルキルである、式21の化合物を提供する。
【０２０４】
別の態様において、本発明は、式21dの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが非置換である、式21の化合物を提供する。
【０２０５】
更に別の態様において、本発明は、式21eの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式21の化合物を提供する。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、式21fの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである、式21の化合物を提供する。
【０２０７】
別の態様において、本発明は、式21gの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、Hである。別の実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に別の実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、かつR2は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともシクロプロピルである。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。
【０２０８】
更に別の態様において、本発明は、式22の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、フェニル、フェニルC1-C6アルキルであり、式中それぞれのフェニル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの基で任意に置換される、式21、21a、21b、21c、21d、21e、又は21fのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２０９】
更に別の態様において、本発明は、式22aの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルである、式21、21a、21b、21c、21d、21e、又は21fのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２１０】
更に別の態様において、本発明は、式22bの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ハロアルコキシであり、かつR1a、及びR2aが独立して水素、又はC1-C6アルキルである式21、21a、21b、21c、21d、21e、又は21fのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２１１】
更に別の態様において、本発明は、式22cの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルである式21、21a、21b、21c、21d、21e、又は21fのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２１２】
別の態様において、本発明は、式22dの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が-C(O)OR'であり、R'がC1-C6アルキルであり、かつR1a、及びR2aが水素である式21の化合物を提供する。
【０２１３】
別の態様において、本発明は、式22eの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がヘテロアリールであり、かつR1a、及びR2aが水素である式21の化合物を提供する。
【０２１４】
別の態様において、本発明は、式22fの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が1,2,4-オキサジアゾリル、又は1,3,4-オキサジアゾリルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式21の化合物、又は21bの化合物を提供する。
【０２１５】
別の態様において、本発明は、式22gの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がフラニル、ピリジル、又はチエニルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式21の化合物、又は21bの化合物を提供する。
【０２１６】
別の態様において、本発明は、式23cの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が両方ともC1-C2ハロアルキル、及びR1aであり、かつR2aが両方ともHである式21の化合物を提供する。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。一つの実施態様において、R1、及びR2は、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3、又は-CF2CH3である。
【０２１７】
更に別の態様において、本発明は、式23dの化合物、すなわち、式中R1、R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式21の化合物を提供する。
【０２１８】
更に別の態様において、本発明は、式23eの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1、及びR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1、及びR2の一つは、C3シクロアルキルである。別の実施態様において、R1、及びR2の両方とも、C3-シクロアルキルである。
【０２１９】
更に別の態様において、本発明は、式23fの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、エチルであり、かつR2は、C3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０２２０】
別の態様において、本発明は、式23gの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０２２１】
ある態様において、本発明は、式23hの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０２２２】
ある態様において、本発明は、式23iの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式23gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２２３】
ある態様において、本発明は、式23jの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０２２４】
ある態様において、本発明は、式23kの化合物、すなわち、式中R2がH、又はC1-C4アルキルである式23gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０２２５】
ある態様において、本発明は、式23lの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4アルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０２２６】
ある態様において、本発明は、式23mの化合物、すなわち、式中R2がHである式23lの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23nの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０２２７】
ある態様において、本発明は、式23oの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式23lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２２８】
ある態様において、本発明は、式23pの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０２２９】
ある態様において、本発明は、式23qの化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR1が水素である式21の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23rの化合物、すなわち、式中R2がHである式23qの化合物を提供する。
【０２３０】
ある態様において、本発明は、式23sの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０２３１】
ある態様において、本発明は、式23tの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式23qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２３２】
ある態様において、本発明は、式23uの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０２３３】
ある態様において、本発明は、式23vの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０２３４】
ある態様において、本発明は、式23wの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式23xの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０２３５】
ある態様において、本発明は、式23yの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式23vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２３６】
ある態様において、本発明は、式23zの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ハロアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R1は、CF3である。更に別の実施態様において、R1は、CH2Fである。
【０２３７】
ある態様において、本発明は、式23z1の化合物、すなわち、式中R2がHである式23zの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23z2の化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである、式23zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０２３８】
ある態様において、本発明は、式23z3の化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式23zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２３９】
別の態様において、本発明は、式23z4の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０２４０】
ある態様において、本発明は、式23z5の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２４１】
ある態様において、本発明は、式23z6の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式23z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２４２】
ある態様において、本発明は、式23z7の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０２４３】
ある態様において、本発明は、式23z8の化合物、すなわち、式中R1がH、又はC1-C4アルキルである式23z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０２４４】
ある態様において、本発明は、式23z9の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4アルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０２４５】
ある態様において、本発明は、式23z10の化合物、すなわち、式中R1がHである式23z9の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23z11の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２４６】
ある態様において、本発明は、式23z12の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式23z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２４７】
ある態様において、本発明は、式23z13の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０２４８】
ある態様において、本発明は、式23z14の化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR2が水素である式21の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23z15の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２４９】
ある態様において、本発明は、式23z16の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式23z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２５０】
ある態様において、本発明は、式23z17の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０２５１】
ある態様において、本発明は、式23z18の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０２５２】
ある態様において、本発明は、式23z19の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式23z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０２５３】
ある態様において、本発明は、式23z20の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２５４】
ある態様において、本発明は、式23z21の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式23z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２５５】
ある態様において、本発明は、式23z22の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ハロアルキルである式21の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R2は、CF3である。更に別の実施態様において、R2は、CH2Fである。
【０２５６】
ある態様において、本発明は、式23z23の化合物、すなわち、式中R1がHである式23z22の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式23z24の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式23z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０２５７】
ある態様において、本発明は、式23z25の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式23z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０２５８】
更に別の態様において、本発明は、式24の化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式21の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式24aの化合物、すなわち、式中R1がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1aがHである式24の化合物を提供する。
【０２５９】
更に別の態様において、本発明は、式24bの化合物、すなわち、式中R1がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式24、又は24aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、メチル、又はエチルである。
【０２６０】
更に別の態様において、本発明は、式24cの化合物、すなわち、式中R1がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式24、又は24aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、C3シクロアルキルである。
【０２６１】
更に別の態様において、本発明は、式24dの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式21の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式24eの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式21の化合物を提供する。
【０２６２】
一つの態様において、本発明は、式24fの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1aが水素である式21の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式24gの化合物、すなわち、式中R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式24fの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０２６３】
別の態様において、本発明は、式24hの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式24fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式24iの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式24fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2F、又はCH2Clである。
【０２６４】
更に別の態様において、本発明は、式24jの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式21の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式24kの化合物、すなわち、式中R2がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2aがHである式24jの化合物を提供する。
【０２６５】
更にもう一つ態様において、本発明は、式24lの化合物、すなわち式中R2がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式24j、又は24kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、メチル、又はエチルである。
【０２６６】
更に別の態様において、本発明は、式24mの化合物、すなわち、式中R2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式24j、又は24kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０２６７】
更に別の態様において、本発明は、式24nの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式21の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式24oの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式21の化合物を提供する。
【０２６８】
一つの態様において、本発明は、式24pの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2aが水素である式21の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式24qの化合物、すなわち、式中R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式24pの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０２６９】
別の態様において、本発明は、式24rの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである24p式の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式24sの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式24pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2F、又はCH2Clである。
【０２７０】
更に別の態様において、本発明は、式25の化合物、すなわち、式中ヘテロアリール基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ,モノ、若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルである1つ、又は2つの基で任意に置換されたピリジルである、式21から24sまで、及び24sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、ピリジル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、ピリジル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、ピリジル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、ピリジル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、モノ、又はジ(C1-C4アルキル)アミノである1つ、又は2つの基で任意に置換される。
【０２７１】
更に別の態様において、本発明は、式25aの化合物、すなわち、式中ピリジルがハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、又はモノ、若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノである1つの基の化合物で置換されている、式25の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式25bの化合物、すなわち、式中ピリジルが4位にて置換されている、式25の化合物を提供する。
【０２７２】
更に別の態様において、本発明は、式25cの化合物、すなわち、式中ピリジルがハロゲンである1つの基で置換されている、式25の化合物を提供する。一つの実施態様において、ピリジルは、ピリド-2-イルである。別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-3-イルである。更に別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-4-イルである。
【０２７３】
更に別の態様において、本発明は、式25dの化合物、すなわち、式中ヘテロアリール基が以下の構造：
【化１１】
2010528036.tif 000013
を有する、式25の化合物を提供する。
【０２７４】
更に別の態様において、本発明は、式中ヘテロアリール基（式Iの基A）が非置換のピリジルである、式25eの化合物を提供する。一つの実施態様において、ピリジルは、ピリド-2-イルである。別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-3-イルである。更に別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-4-イルである。
【０２７５】
更に別の態様において、本発明は、式25fの化合物、すなわち、式中ピリジルがC1-C4ハロアルキルである1つの基で置換されている式25の化合物を提供する。一つの実施態様において、C1-C4ハロアルキル基は、CF3である。別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-2-イルである。更に別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-3-イルである。更に別の実施態様において、ピリジルは、ピリド-4-イルである。
【０２７６】
更に別の態様において、本発明は、式25gの化合物、すなわち、式中ヘテロアリール基が以下の構造：
【化１２】
2010528036.tif 000014
を有する式25の化合物を提供する。
【０２７７】
更に別の態様において、本発明は、式26の化合物、すなわちヘテロアリール基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、モノ、若しくはジ(C1-C4アルキル)アミノフェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、C1-C6アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルである1つ、又は2つの基で任意に置換されたチエニルである、式21から24sまでの、かつ24sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、チエニル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、C1-C4アルカノイル、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、チエニル基は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、又はベンゾイルで置換される。別の実施態様において、チエニル基は、-SO2-(C1-C4アルキル)、-NR’R”、又はC1-C4アルカノイルで置換される。更に別の実施態様において、チエニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、モノ、又はジ(C1-C4アルキル)アミノである1つ、又は2つの基で任意に置換される。
【０２７８】
更に別の態様において、本発明は、式26aの化合物、すなわちチエニル基がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、アミノ、又はモノ、又はジ(C1-C4アルキル)アミノである1つの基で置換された、式26の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式26bの化合物、すなわち、式中チエニル基が1つのハロゲンで置換されている、式26、又は26aの化合物を提供する。
【０２７９】
更に別の態様において、本発明は、式26cの化合物、すなわち、式中チエニル基は、式：
【化１３】
2010528036.tif 000015
を有する、式26bの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式26dの化合物、すなわち、式中チエニル基が非置換である式26の化合物を提供する。
【０２８０】
更に別の態様において、本発明は、式26eの化合物、すなわち、式中チエニル基が式：
【化１４】
2010528036.tif 000016
を有する式26dの化合物を提供する。
【０２８１】
別の態様において、本発明は、式26fの化合物、すなわち、以下の式：
【化１５】
2010528036.tif 000017
を有する式21から26eまで、及び26eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２８２】
別の態様において、本発明は、式26gの化合物、すなわち、以下の式：
【化１６】
2010528036.tif 000018
を有する式21から26eまで、及び26eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２８３】
別の態様において、本発明は、式26hの化合物、すなわち、以下の式：
【化１７】
2010528036.tif 000019
を有する式21から26eまで、及び26eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２８４】
別の態様において、本発明は、式中Aが置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ヘテロアリール、アリール、又は-SO2-NR’R”で任意に置換されたヘテロシクリルであり、式中それぞれのR'、及びR”が独立してH、又はC1-C6アルキルである式Iの化合物を提供する。
【０２８５】
別の態様において、本発明は、式27の化合物、すなわち以下の式を有する式Iの化合物を提供する：
【化１８】
2010528036.tif 000020
式中
ヘテロシクリル基は、置換可能な位置にてハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され、
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されているか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共にC3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環がC1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；かつ、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。
【０２８６】
更に別の態様において、本発明は、式28の化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式27の化合物を提供する。
【０２８７】
更に別の態様において、本発明は、式28aの化合物、すなわち式中R1がヘテロアリールである、式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれは、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか、又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に3-6員環を形成する。
【０２８８】
別の態様において、本発明は、式28bの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、-C(O)OR'である少なくとも1つの基で置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C4アルキルである、式27の化合物を提供する。
【０２８９】
別の態様において、本発明は、式28cの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが非置換である、式27の化合物を提供する。
【０２９０】
更に別の態様において、本発明は、式28dの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである、式27の化合物を提供する。
【０２９１】
別の態様において、本発明は、式28eの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである、式27の化合物を提供する。
【０２９２】
別の態様において、本発明は、式28fの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、Hである。別の実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に別の実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、かつR2は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともシクロプロピルである。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。
【０２９３】
更に別の態様において、本発明は、式29の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、フェニル、フェニルC1-C6アルキルであり、式中それぞれのフェニル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの基で任意に置換されている、式27、28、28a、28b、28c、28d、又は28eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２９４】
更に別の態様において、本発明は、式29aの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルである、式27、28、28a、28b、28c、28d、又は28eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２９５】
更に別の態様において、本発明は、式29bの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ハロアルコキシであり、かつR1、R1a、及びR2aが独立して水素、又はC1-C6アルキルである式27、28、28a、28b、28c、28d、又は28eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２９６】
更に別の態様において、本発明は、式29cの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルである式27、28、28a、28b、28c、28d、又は28eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、式29dの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がC(O)OR'であり、R'がC1-C6アルキルであり、かつR1a、及びR2aが水素である式27の化合物を提供する。
【０２９８】
別の態様において、本発明は、式29eの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がヘテロアリールであり、かつR1a、及びR2aが水素である式27の化合物を提供する。
【０２９９】
別の態様において、本発明は、式29f、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が1,2,4-オキサジアゾリル、又は1,3,4-オキサジアゾリルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式27の化合物を提供する。
【０３００】
別の態様において、本発明は、式29gの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がフラニル、ピリジル、又はチエニルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式27、又は28aの化合物を提供する。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、式30cの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が両方ともC1-C2ハロアルキル、及びR1aであり、かつR2aが両方ともHである式27の化合物を提供する。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。一つの実施態様において、R1、及びR2は、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3、又は-CF2CH3である。
【０３０２】
更に別の態様において、本発明は、式30dの化合物、すなわち、式中R1、R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式27の化合物を提供する。
【０３０３】
更に別の態様において、本発明は、式30eの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1、及びR2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1、及びR2の一方は、C3シクロアルキルである。別の実施態様において、R1、及びR2の両方が、C3-シクロアルキルである。
【０３０４】
更に別の態様において、本発明は、式30fの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1がメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルであり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、エチルであり、かつR2は、C3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである。一つの実施態様において、R2は、C3シクロアルキルである。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、式30gの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０３０６】
ある態様において、本発明は、式30hの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３０７】
ある態様において、本発明は、式30iの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式30gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式30jの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３０８】
ある態様において、本発明は、式30kの化合物、すなわち式中R2がH、又はC1-C4アルキルである式30gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０３０９】
ある態様において、本発明は、式30lの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4アルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
ある態様において、本発明は、式30mの化合物、すなわち式中R2がHである式30lの化合物を提供する。
【０３１０】
ある態様において、本発明は、式30nの化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３１１】
ある態様において、本発明は、式30oの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式30lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３１２】
ある態様において、本発明は、式30pの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３１３】
ある態様において、本発明は、式30qの化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR1が水素である式27の化合物を提供する
ある態様において、本発明は、式30rの化合物、すなわち、式中R2がHである式30qの化合物を提供する。
【０３１４】
ある態様において、本発明は、式30sの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３１５】
ある態様において、本発明は、式30tの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式30qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３１６】
ある態様において、本発明は、式30uの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式30vの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０３１７】
ある態様において、本発明は、式30wの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３１８】
ある態様において、本発明は、式30xの化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３１９】
ある態様において、本発明は、式30yの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式30vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３２０】
ある態様において、本発明は、式30zの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ハロアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R1は、CF3である。更に別の実施態様において、R1は、CH2Fである。
ある態様において、本発明は、式30z1の化合物、すなわち、式中R2がHである式30zの化合物を提供する。
【０３２１】
ある態様において、本発明は、式30z2の化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３２２】
ある態様において、本発明は、式30z3の化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式30zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３２３】
別の態様において、本発明は、式30z4の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０３２４】
ある態様において、本発明は、式30z5の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０３２５】
ある態様において、本発明は、式30z6の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式30z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３２６】
ある態様において、本発明は、式30z7の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０３２７】
ある態様において、本発明は、式30z8の化合物、すなわち、式中R1がH、又はC1-C4アルキルである式30z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０３２８】
ある態様において、本発明は、式30z9の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4アルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０３２９】
ある態様において、本発明は、式30z10の化合物、すなわち、式中R1がHである式30z9の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式30z11の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０３３０】
ある態様において、本発明は、式30z12の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式30z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３３１】
ある態様において、本発明は、式30z13の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式30z14の化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR2が水素である式27の化合物を提供する。
【０３３２】
ある態様において、本発明は、式30z15の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０３３３】
ある態様において、本発明は、式30z16の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式30z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３３４】
ある態様において、本発明は、式30z17の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０３３５】
ある態様において、本発明は、式30z18の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３３６】
ある態様において、本発明は、式30z19の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式30z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０３３７】
ある態様において、本発明は、式30z20の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０３３８】
ある態様において、本発明は、式30z21の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式30z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３３９】
ある態様において、本発明は、式30z22の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ハロアルキルである式27の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R2は、CF3である。更に別の実施態様において、R2は、CH2Fである。
【０３４０】
ある態様において、本発明は、式30z23の化合物、すなわち、式中R1がHである式30z22の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式30z24の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式30z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０３４１】
ある態様において、本発明は、式30z25の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式30z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３４２】
更に別の態様において、本発明は、式31の化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式27の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式31aの化合物、すなわち、式中R1がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1aがHである式31の化合物を提供する。
【０３４３】
更に別の態様において、本発明は、式31bの化合物、すなわち、式中R1がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式31、又は31aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、メチル、又はエチルである。
【０３４４】
更に別の態様において、本発明は、式31cの化合物、すなわち、式中R1がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式31、又は31aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、C3シクロアルキルである。
【０３４５】
更に別の態様において、本発明は、式31dの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式31の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式31eの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式31の化合物を提供する。
【０３４６】
一つの態様において、本発明は、式31fの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1aが水素である式27の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式31gの化合物、すなわち、式中R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式31fの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０３４７】
別の態様において、本発明は、式31hの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式31fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式31iの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式31fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2F、又はCH2Clである。
【０３４８】
更に別の態様において、本発明は、式31jの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式27の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式31kの化合物、すなわち、式中R2がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2aがHである式31jの化合物を提供する。
【０３４９】
更に別の態様において、本発明は、式31lの化合物、すなわち、式中R2がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式31j、又は31kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、メチル、又はエチルである。
【０３５０】
更に別の態様において、本発明は、式31mの化合物、すなわち、式中R2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式31j、又は31kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０３５１】
更に別の態様において、本発明は、式31nの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式27の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式31oの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式27の化合物を提供する。
【０３５２】
一つの態様において、本発明は、式31pの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2aが水素である式27の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式31qの化合物、すなわち、式中R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式31pの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０３５３】
別の態様において、本発明は、式31rの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式31pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式31sの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式31pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2F、又はCH2Clである。
【０３５４】
別の態様において、本発明は、式32の化合物、すなわち、式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、又はイミダゾリジニルであり、かつそのそれぞれが、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換されている、式27から31sまで、かつ31sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３５５】
更に別の態様において、本発明は、式32aの化合物、すなわち、式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ以上の基で任意に置換され、式中それぞれのR'、及びR”が独立してH、又はC1-C6アルキルである式27から32まで、かつ32を含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３５６】
更に別の態様において、本発明は、式32bの化合物、すなわち式中モルホリニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されていない式32aの化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式32cの化合物、すなわち式中モルホリニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されている式32aの化合物を提供する。
【０３５７】
更に別の態様において、本発明は、式33の化合物、すなわち、式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ以上の基で任意に置換され、式中それぞれのR'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルである式27から31sまで、かつ31sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３５８】
更に別の態様において、本発明は、式33aの化合物、すなわち式中チオモルホリニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されていない式33の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式33bの化合物、すなわちチオモルホリニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されている式33の化合物を提供する。
【０３５９】
更に別の態様において、本発明は、式34の化合物、すなわち、式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ以上の基で任意に置換されたチオモルホリニルS,S-ジオキシドであり、それぞれのR'、及びR”が独立してH、又はC1-C6アルキルである式27から31sまで、かつ31sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６０】
更に別の態様において、本発明は、式34aの化合物、すなわち式中チオモルホリニルS,S-ジオキシド基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されていない式34の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式34bの化合物、すなわち式中チオモルホリニルS,S-ジオキシド基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されている式34の化合物を提供する。
【０３６１】
更に別の態様において、本発明は、式35の化合物、すなわち式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ以上の基で任意に置換されたピペリジニルであり、式中それぞれのR'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルである式27から31sまで、かつ31sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６２】
更に別の態様において、本発明は、式35aの化合物、すなわちピペリジニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されていない式35の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式35bの化合物、すなわちピペリジニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されている式35の化合物を提供する。
【０３６３】
更に別の態様において、本発明は、式36の化合物、すなわち式中ヘテロシクリル基（式Iの基A）が独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ以上の基で任意に置換されたピペラジニルであり、式中それぞれのR'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルである式27から31sまで、かつ31sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６４】
更に別の態様において、本発明は、式36aの化合物、すなわちピペラジニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されていない式36の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式36bの化合物、すなわちピペラジニル基が環窒素を介してSO2基の硫黄に結合されている式36の化合物を提供する。
【０３６５】
別の態様において、本発明は、式36cの化合物、すなわち、式：
【化１９】
2010528036.tif 000021
を有する式27から36bまで、かつ36bを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６６】
別の態様において、本発明は、式36dの化合物、すなわち、式：
【化２０】
2010528036.tif 000022
を有する式27から36bまで、かつ36bを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６７】
別の態様において、本発明は、式36eの化合物、すなわち、式：
【化２１】
2010528036.tif 000023
を有する式27から36bまで、かつ36bを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３６８】
更に別の態様において、本発明は、式37の化合物、すなわち以下の式を有する式Iの化合物を提供する：
【化２２】
2010528036.tif 000024
式中、
C1-C6アルキル基は、置換可能な位置にて、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C1-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”で任意に置換され;
R1、R1a、R2、及びR2aは、独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、アリールC1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)OR'、-CONR’R”、C1-C6ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、アリールオキシC1-C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-OC(O)NR’R”、-C0-C6アルキル-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C0-C6アルキル-OC(O)-ヘテロシクリルであり、式中それぞれのアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換されるか；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、C3-C6シクロアルキル基を形成し、式中炭素の1つは、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で任意に置換され、かつ式中前記環は、C1-C6アルキルで任意に置換されていてもよく；又は、
R1、及びR1a、又はR2、及びR2aは、それらが結合される炭素と共に、オキソ基を形成し；かつ、
R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか；又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。
【０３６９】
更に別の態様において、本発明は、式38の化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルアルキル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、ヒドロキシC1-C4アルキル、CN、又は-C(O)OR'であり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式37の化合物を提供する。
【０３７０】
更に別の態様において、本発明は、式38aの化合物、すなわち、式中R1がヘテロアリールである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれは、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ以上の基で任意に置換され、式中R’、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルであるか、又はR'、及びR”は、それらが結合される原子と共に3-6員環を形成する。
【０３７１】
別の態様において、本発明は、式38bの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、-C(O)OR'である少なくとも1つの基で置換されており、式中R’、及びR”が独立してH、又はC1-C4アルキルである式37の化合物を提供する。
【０３７２】
別の態様において、本発明は、式38cの化合物、すなわち、式中R1が1,2,4-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；フラニル；ピリジル、又はチエニルであり；そのそれぞれが非置換である式37の化合物を提供する。
【０３７３】
更に別の態様において、本発明は、式38dの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである式37の化合物を提供する。
【０３７４】
別の態様において、本発明は、式38eの化合物、すなわち、式中R1が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式37の化合物を提供する。
【０３７５】
別の態様において、本発明は、式38fの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり；かつ、R1a、及びR2aが両方ともHである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、Hである。別の実施態様において、R1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。更に別の実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり、かつR2は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、又はC3-C6シクロアルキルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともエチルである。さらなる実施態様において、R1、及びR2は、両方ともシクロプロピルである。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。
【０３７６】
更に別の態様において、本発明は、式39の化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C6アルキル、フェニル、フェニルC1-C6アルキルであり、式中それぞれのフェニル基は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルカノイル、ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、-C(O)NR’R”、-NR’R”、ヒドロキシル、CN、又は-C(O)OR'である1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの基で任意に置換されている、式37、38、38a、38b、38c、38d、又は38eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３７７】
更に別の態様において、本発明は、式39aの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ;C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルC1-C6アルキルである式37、38、38a、38b、38c、38d、又は38eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３７８】
更に別の態様において、本発明は、式39bの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ハロアルコキシであり、かつR1、R1a、及びR2aが独立して水素、又はC1-C6アルキルである式37、38、38a、38b、38c、38d、又は38eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３７９】
更に別の態様において、本発明は、式39cの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルである式37、38、38a、38b、38c、38d、又は38eのいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０３８０】
別の態様において、本発明は、式39dの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が-C(O)OR'であり、R'がC1-C6アルキルであり、かつR1a、及びR2aが水素である式37の化合物を提供する。
【０３８１】
別の態様において、本発明は、式39eの化合物、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がヘテロアリールであり、かつR1a、及びR2aが水素である式37、又は38aの化合物を提供する。
【０３８２】
別の態様において、本発明は、式39f、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1が1,2,4-オキサジアゾリル、又は1,3,4-オキサジアゾリルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式37の化合物を提供する。
【０３８３】
別の態様において、本発明は、式39g、すなわち、式中R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシであり、R1がフラニル、ピリジル、又はチエニルであり、かつR1a、及びR2aが水素である、式37の化合物、又は38aの化合物を提供する。
【０３８４】
別の態様において、本発明は、式40cの化合物、すなわち、式中R1、及びR2が両方ともC1-C2ハロアルキルであり、かつR1a、及びR2aが両方ともHである式37の化合物を提供する。R1、及びR2は、互いに関してシス、又はトランスであってもよい。一つの実施態様において、R1、及びR2は、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3、又は-CF2CH3である。
【０３８５】
更に別の態様において、本発明は、式40dの化合物、すなわち式中R1、R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである、式37の化合物を提供する。
【０３８６】
更に別の態様において、本発明は式40eの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1、及びR2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1、及びR2の一方は、C3-シクロアルキルである。別の実施態様において、R1、及びR2は、C3-シクロアルキルである。
【０３８７】
更に別の態様において、本発明は、式40fの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、かつR2がC3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、エチルであり、かつR2は、C3、C4、C5、又はC6-シクロアルキルである。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０３８８】
別の態様において、本発明は、式40gの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０３８９】
ある態様において、本発明は、式40hの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３９０】
ある態様において、本発明は、式40iの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式40gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式40jの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３９１】
ある態様において、本発明は、式40kの化合物、すなわち式中R2がH、又はC1-C4アルキルである式40gの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０３９２】
ある態様において、本発明は、式40lの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4アルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０３９３】
ある態様において、本発明は、式40mの化合物、すなわち式中R2がHである式40lの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式40nの化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３９４】
ある態様において、本発明は、式40oの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式40lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
ある態様において、本発明は、式40pの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40lの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３９５】
ある態様において、本発明は、式40qの化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR1が水素である式37の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式40rの化合物、すなわち、式中R2がHである式40qの化合物を提供する。
【０３９６】
ある態様において、本発明は、式40sの化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０３９７】
ある態様において、本発明は、式40tの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式40qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０３９８】
ある態様において、本発明は、式40uの化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40qの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０３９９】
ある態様において、本発明は、式40vの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０４００】
ある態様において、本発明は、式40wの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０４０１】
ある態様において、本発明は、式40xの化合物、すなわち式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０４０２】
ある態様において、本発明は、式40yの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式40vの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４０３】
ある態様において、本発明は、式40zの化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR1がC1-C4ハロアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R1は、CF3である。更に別の実施態様において、R1は、CH2Fである。
【０４０４】
ある態様において、本発明は、式40z1の化合物、すなわち、式中R2がHである式40zの化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式40z2の化合物、すなわち、式中R2がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、シクロプロピルである。
【０４０５】
ある態様において、本発明は、式40z3の化合物、すなわち、式中R2がC1-C4ハロアルキルである式40zの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3である。別の実施態様において、R2は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４０６】
別の態様において、本発明は、式40z4の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０４０７】
ある態様において、本発明は、式40z5の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０４０８】
ある態様において、本発明は、式40z6の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式40z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４０９】
ある態様において、本発明は、式40z7の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０４１０】
ある態様において、本発明は、式40z8の化合物、すなわち、式中R1がH、又はC1-C4アルキルである式40z4の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R1は、メチルである。更に別の実施態様において、R1は、エチルである。
【０４１１】
ある態様において、本発明は、式40z9の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4アルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、メチル、又はエチル、又はn-プロピルである。別の実施態様において、R2は、メチルである。更に別の実施態様において、R2は、エチルである。
【０４１２】
ある態様において、本発明は、式40z10の化合物、すなわち、式中R1がHである式40z9の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式40z11の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０４１３】
ある態様において、本発明は、式40z12の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式40z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４１４】
ある態様において、本発明は、式40z13の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40z9の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
ある態様において、本発明は、式40z14の化合物、すなわち、式中R1a、R2a、及びR2が水素である式37の化合物を提供する。
【０４１５】
ある態様において、本発明は、式40z15の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０４１６】
ある態様において、本発明は、式40z16の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式40z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４１７】
ある態様において、本発明は、式40z17の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40z14の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０４１８】
ある態様において、本発明は、式40z18の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０４１９】
ある態様において、本発明は、式40z19の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式40z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
【０４２０】
ある態様において、本発明は、式40z20の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０４２１】
ある態様において、本発明は、式40z21の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式40z18の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４２２】
ある態様において、本発明は、式40z22の化合物、すなわち、式中R1a、及びR2aが水素であり、かつR2がC1-C4ハロアルキルである式37の化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CF3、CH2F、又はCH2Clである。別の実施態様において、R2は、CF3である。更に別の実施態様において、R2は、CH2Fである。
【０４２３】
ある態様において、本発明は、式40z23の化合物、すなわち、式中R1がHである式40z22の化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、式40z24の化合物、すなわち、式中R1がC3、C5、又はC6シクロアルキルである式40z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【０４２４】
ある態様において、本発明は、式40z25の化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式40z22の化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CF3である。別の実施態様において、R1は、CH2-F、又はCH2-Clである。
【０４２５】
更に別の態様において、本発明は、式41の化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式37の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式41aの化合物、すなわち、式中R1がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR1aがHである式41の化合物を提供する。
【０４２６】
更に別の態様において、本発明は、式41bの化合物、すなわち、式中R1がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式41、又は41aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、Hである。別の実施態様において、R1は、メチル、又はエチルである。
【０４２７】
更に別の態様において、本発明は、式41cの化合物、すなわち、式中R1がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである、式41、又は41aの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、C3-シクロアルキルである。
【０４２８】
更に別の態様において、本発明は、式41dの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式41の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式41eの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR1、及びR1aが水素である式41の化合物を提供する。
【０４２９】
一つの態様において、本発明は、式41fの化合物、すなわち、式中R2、及びR2aが結合してオキソを形成し、かつR1aが水素である式37の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式41gの化合物、すなわち、式中R1が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式41fの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０４３０】
別の態様において、本発明は、式41hの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ヒドロキシアルキルである式41fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2OHである。
別の態様において、本発明は、式41iの化合物、すなわち、式中R1がC1-C4ハロアルキルである式41fの化合物を提供する。一つの実施態様において、R1は、CH2F、又はCH2Clである。
【０４３１】
更に別の態様において、本発明は、式41jの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソ、又はC3-C6シクロアルキルを形成する式37の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式41kの化合物、すなわち、式中R2がH、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、かつR2aがHである式41jの化合物を提供する。
【０４３２】
更に別の態様において、本発明は、式41lの化合物、すなわち式中R2がH、メチル、エチル、又はイソプロピルである式41j、又は41kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、Hである。別の実施態様において、R2は、メチル、又はエチルである。
【０４３３】
更に別の態様において、本発明は、式41mの化合物、すなわち、式中R2がC3、C4、C5、又はC6シクロアルキルである式41j、又は41kの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、C3-シクロアルキルである。
【０４３４】
更に別の態様において、本発明は、式41nの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式37の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明は、式41oの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してシクロプロピルを形成し、かつR2、及びR2aが水素である式37の化合物を提供する。
【０４３５】
一つの態様において、本発明は、式41pの化合物、すなわち、式中R1、及びR1aが結合してオキソを形成し、かつR2aが水素である式37の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式41qの化合物、すなわち式中R2が1つのハロゲンで置換されているフェニルである式41pの化合物を提供する。一つの実施態様において、フェニルは、4位にて置換される。別の実施態様において、フェニルは、3位にて置換される。別の実施態様において、ハロゲンは、F、又はClである。更に別の実施態様において、それは、Fである。
【０４３６】
別の態様において、本発明は、式41rの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ヒドロキシアルキルである式41pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2OHである。
【０４３７】
別の態様において、本発明は、式41sの化合物、すなわち式中R2がC1-C4ハロアルキルである式41pの化合物を提供する。一つの実施態様において、R2は、CH2F、又はCH2Clである。
【０４３８】
別の態様において、本発明は、式42の化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である少なくとも1つ基で置換されている、式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。一つの実施態様において、R'、及びR”は、独立してH、又はC1-C6アルキルである。別の実施態様において、R'、及びR”は、それらが結合される原子と共に、任意にN、O、又はSなどのさらなるヘテロ原子を含む3-8員環を形成する。
【０４３９】
別の態様において、本発明は、式42aの化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）がハロゲン、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、又はベンゾイルである少なくとも1つ基で置換されている、式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４０】
別の態様において、本発明は、式42bの化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）がフェニルオキシ、又はベンゾイルで置換されている式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４１】
別の態様において、本発明は、式42cの化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）が非置換である式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４２】
別の態様において、本発明は、式42dの化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）がn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、及びヘキシ-2-イルからなる群から選択され、そのそれぞれが独立してハロゲン、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、及びベンゾイルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４３】
別の態様において、本発明は、式42eの化合物、すなわち、式中C1-C6アルキル基（式IのA基）がメチル、又はエチルであり、そのそれぞれが独立してハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、CN、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、-SO2-(C1-C6アルキル)、-NR’R”、C2-C6アルカノイル、ピリジル、フェニル、又は-SO2-NR’R”である1つ、又は2つの基で任意に置換されされている、式37から41sまで、かつ41sを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４４】
更に別の態様において、本発明は、式43の化合物、すなわち、式：
【化２３】
2010528036.tif 000025
を有する式37から42eまで、かつ42eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４５】
更に別の態様において、本発明は、式44の化合物、すなわち、式：
【化２４】
2010528036.tif 000026
を有する式37から42eまで、かつ42eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４６】
更に別の態様において、本発明は、式45の化合物、すなわち式：
【化２５】
2010528036.tif 000027
を有する式37から42eまで、かつ42eを含むいずれか1つに記載の化合物を提供する。
【０４４７】
別の態様において、本発明は、以下から選択される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、立体異性体、及び／若しくは互変異性体の混合物、又は医薬として許容し得る塩を提供する：
4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
メチル4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-カルボキシラート;
メチル4-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-カルボキシラート;
4-シクロプロピル-6-(ジフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール;
4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-カルボニトリル;
2-(4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
5-(-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール。
【０４４８】
以下の化合物は、本明細書に記述した方法、及び手順に従って作製した。
【表１】
2010528036.tif 000028
2010528036.tif 000029
2010528036.tif 000030
【０４４９】
以下の化合物は、本明細書に記述した方法、及び手順に従って作製される。
4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-4-シクロプロピル-6-(4-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-6-(4-フルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-6-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール;
5-(4-クロロフェニルスルホニル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール；及び、
4-(4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール。
【０４５０】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物、又は塩、及び少なくとも１つの医薬として許容し得る溶媒、アジュバント、賦形剤、担体、結合剤、又は崩壊剤を含む医薬組成物を提供する。
【０４５１】
別の態様において、本発明は、Aβ関連疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に式Iの化合物、又は塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５２】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度認知障害、痴呆症、又はダウン症候群を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に式Iの化合物、又は塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０４５３】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度認知障害、痴呆症、又はダウン症候群を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Iの化合物、又は塩と前記状態を治療し、又は予防するために使用される別の治療薬との組み合わせのの治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。このような薬剤には、アセチルコリンエスチラーゼ阻害剤、Aβ凝集阻害剤、グルタミン酸阻害剤、抗炎症薬、抗オキシダント、向神経薬、又はその他のγ、又はβセクレターゼ阻害剤を含む。
【０４５４】
(定義)
下記の定義、及び説明は、明細書、及び請求項の両方を含むこの全ての文書を通して使用される用語のためのものである。
【０４５５】
本明細書、及び添付の特許請求の範囲に使用される、留意すべきである。単数形「ある」、及び「該」には、内容が他にはっきりと指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。従って、例えば、「化合物」を含む組成物に対する言及には、2つ以上の化合物の混合物を含む。また、「又は」という用語は、内容が他にはっきりと指示しない限り、一般に「及び／又は」を含むその意味で使用されることに留意すべきである。
【０４５６】
複数の置換基が構造に結合されることが示されている場合、置換基は、同じか、又は異なることができることを理解すべきである。従って、例えば、「1つ、2つ、又は3つのRq基で任意に置換されたRm」は、例えばRmは、Rq基が同じか、又は異なることができる、1つ、2つ、又は3つのRq基で置換されることを示す。1つ以上の置換基を含む任意の基に関して、このような基には、立体的に非実用的であり、及び／又は合成的に可能ではない任意の置換、又は置換パターンを導入することが意図されないことが、当業者に理解されるであろう。
【０４５７】
APP、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば、米国特許第5,766,846号に開示したような、APP変異体、突然変異、及びアイソフォームを含む任意のAPPポリペプチドとして定義される。Aβ、アミロイドβペプチドは、39、40、41、42、及び43アミノ酸のペプチドを含み、かつβ-セクレターゼ切断部位からアミノ酸39、40、41、42、又は43まで延長する、β-セクレターゼを媒介したAPPの切断により生じる任意のペプチドとして定義される。
【０４５８】
医薬として許容し得るとは、毒物的、及び／又は安全的観点から患者に許容し得る特性、及び／又は物質をいう。
治療上有効な量は、治療される疾患の少なくとも１つの症候を減少させ、若しくは少なくし、又は疾患の1つ以上の臨床的マーカー、若しくは症候の発症を減少させ、又は遅延させる有効な量として定義される。
【０４５９】
「アルカノイル」とは、アシルラジカルAlk-C（O)-を意味し、式中Alkは、本明細書で定義したとおりのアルキルラジカルである。アルカノイルの例には、任意に置換されたアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、2-メチル-ブチリル、2,2-ジメチルプロピオニル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等を含む。
【０４６０】
本発明において「アルキル」、及び「C1-C6アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、及び3-メチルペンチルなどの1-6炭素原子を有する直鎖、又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基の（例えば、アルキル、アルコキシ、又はアルケニル基の）アルキル鎖が6炭素より短いか、又は長い場合、第2の「C」において、例えば、「C1-C10」が最大10炭素を示すものと示されるものと理解される。アルキル基は、ジラジカルであってもよく；本用語の意味は、それが使用される状況から明らかであろう。アルキル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６１】
「アルキレン」とは、アルキルが上記の通りであるジラジカルアルキル基を意味する。
本発明において「アルコキシ」、及び「C1-C6アルコキシ」とは、少なくとも１つの二価の酸素原子を介して結合された1-6炭素原子を有する直鎖、又は分枝鎖アルキル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び3-メチルペントキシ）を意味する。アルコキシ基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６２】
「アルケニル」、及び「C2-C6アルケニル」は、2〜6炭素原子、及び1〜3個の二重結合を有する直鎖、及び分枝の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニル等を含む。アルケニル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６３】
「アルキニル」、及び「C2-C6アルキニル」は、2〜6まで炭素原子、及び1つ、又は2つの三重結合を有する直鎖、及び分枝の炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イル等を含む。アルキニル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６４】
「アリール」とは、任意に一、二、又は三置換されている、単一の環（例えば、フェニル）、又は少なくとも1つが芳香族である複数の縮合環（例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラニリル、又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a］シクロヘプテニルである。アリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６５】
「アリールアルキル」、又は「アラルキル」とは、式中アルキレン、及びアリールが本明細書において定義されている、-アルキレン-アリール基を意味する。
「アリールオキシ」とは、アリールという用語が本明細書で定義したとおりである、-O-アリール基を意味する。
【０４６６】
「アリールアルキルオキシ」、又は「アラルキルオキシ」とは、アリール、及びアルキレンという用語が本明細書で定義したとおりである、-O-C1-4-アルキレン-アリール基を意味する。アリールアルキルオキシの例は、ベンジルオキシ（又は-O-CH2-フェニル）である。
【０４６７】
「シクロアルキル」とは、3〜12炭素原子を有する飽和、又は部分的に不飽和の炭素環ラジカルを意味する。シクロアルキルは、単環式、多環式融合系、又はアダマンチル、若しくはビシクロ[2.2.1］ヘプチルなどの二環、若しくは多環の架橋された系であることができる。このようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。シクロアルキル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４６８】
本発明における「ハロゲン」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及び／又はヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」とは、1つ以上の水素がハロゲンによって置換された、上記の通りの意味を有するアルキルラジカルを意味する。このようなハロアルキルの例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等を含む。
【０４６９】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも1つの、かつ4つまでの、窒素、酸素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子を含む9-11原子の融合された環系を含む、5、6、又は7員環の少なくとも1つ以上の芳香環系を意味する。本発明のヘテロアリール基には、以下を含む：ピリジル、ピリミジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルN-オキシド、ピリミジルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、ピラジニルN-オキシド、キノリニルN-オキシド、インドリルN-オキシド、インドリニルN-オキシド、イソキノリルN-オキシド、キナゾリニルN-オキシド、キノキサリニルN-オキシド、フタラジニルN-オキシド、イミダゾリルN-オキシド、イソオキサゾリルN-オキシド、オキサゾリルN-オキシド、チアゾリルN-オキシド、インドリジニルN-オキシド、インダゾリルN-オキシド、ベンゾチアゾリルN-オキシド、ベンズイミダゾリルN-オキシド、ピロリルN-オキシド、オキサジアゾリルN-オキシド、チアジアゾリルN-オキシド、トリアゾイルN-オキシド、テトラゾリルN-オキシド、ベンゾチオピラニルS-オキシド、ベンゾチオピラニルS,S-ジオキシド。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、及びピロリルを含む。より好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピロリルを含む。ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピロリル、及びチアゾリルは、更に好ましい。ヘテロアリール基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４７０】
「複素環」、又は「ヘテロシクリル」とは、少なくとも1つの、かつ4つまでの、窒素、酸素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子を含む9-11原子の融合環系を含む、4、5、6、又は7員環の1つ以上の環状炭素系を意味する。本発明の好ましい複素環には、以下を含む：モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニルS-オキシド。より好ましいは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、又はイミダゾリジニルである。ヘテロシクリル基は、置換されても、又は非置換であってもよい。
【０４７１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシエチル、又は3-ヒドロキシブチルなどの、ヒドロキシルで置換されたアルキルを意味する。
【０４７２】
大部分の化合物はBeilstein Information Systems, ,Inc,Englewood,Colorado、又はChemDraw v.9.0.1、又は10.0,(100Cambridge Park Drive,Cambridge,MA 02140のCambridgesoftから入手可能)から入手可能である、Autonom 2000 4.01.305を使用して命名した。或いは、名称は、IUPAC規則に基づいた作成した。本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、その結果、化合物は、異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラルな非ラセミ、又はジアステレオマーであることができる。これらの状況において、単一エナンチオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割薬の存在下における結晶化;キラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー；又は分割試薬でラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成すること、クロマトグラフィーを介してジアステレオマーを分離すること、分割薬を除去してエナンチオマー的に濃縮された形態の元の化合物を生成することなどの従来法によって達成されることができる。上記手順はいずれも、化合物の鏡像異性純度を増加させるために繰り返すことができる。
【０４７３】
無毒の医薬として許容し得る塩は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸などの無機酸の塩、又はギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタン硫酸、p-トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、及びステアリン酸などの有機酸の塩を含むが、限定されない。同様に、医薬として許容し得る陽イオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含むが、限定されない。当業者であれば、多種多様な無毒の医薬として許容し得る付加塩を認識するであろう。また、本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを包含する。
【０４７４】
また、本発明は、式Iの化合物のアシル化されたプロドラッグを包含する。当業者であれば、式Iによって包含される化合物の無毒の医薬として許容し得る付加塩、及びアシル化されたプロドラッグを製造するために使用してもよい種々の合成法を認識するであろう。
【０４７５】
「酸プロドラッグ基」という用語は、インビボで式Iの活性なカルボン酸化合物に変換される部分を意味する。このようなプロドラッグ基は、一般に当該技術分野において公知であり、ベンジルオキシ、ジ（C1-C6）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル、及びジ（C1-C6）アルキルアミノなどのN-モルホリノ、及びアミド形成基によって任意に置換された（C1-C6）アルコキシなどのエステルプロドラッグを形成するためのエステル形成基を含む。好ましいプロドラッグ基には、エステルを形成するC1-C6アルコキシ、及びM+が酸の塩を形成するような陽イオンを表すO-M+を含む。好ましい陽イオンには、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウムを含む。その他の陽イオンには、マグネシウム、及びカルシウムを含む。さらなる好ましいプロドラッグ基には、マグネシウム、又はカルシウムなどのM++が二価の陽イオンであるO=M++を含む。
【０４７６】
本明細書に記述した化合物が、オレフィン二重結合、又は幾何学的に非対称のその他の中心を含むとき、及び特に明記しない限り、化合物は、シス、トランス、Z-、及びE-配置を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型が含まれることが、また意図される。
【０４７７】
また、本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを包含する。当業者であれば、式Iによって包含される化合物の無毒の医薬として許容し得るプロドラッグを製造するために使用され得る種々の合成法を認識するであろう。当業者であれば、水、エタノール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシドなどの多種多様な無毒の医薬として許容し得る溶媒和物を認識するであろう。
【０４７８】
本発明の化合物は、患者にとって最高であるように、個々に、又は組み合わせて使用することもできる。本発明の方法に使用される化合物は、上記の状態を治療し、又は予防するために使用されるその他の治療薬、又はアプローチと、組み合わせて、互いに、又は共に使用することができる。このような薬剤、又はアプローチには、以下を含む：タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン（COGNEX（登録商標）として市販されている）、塩酸ドネペジル（ARICEPT（登録商標）として市販されている）、及びリバスチグミン（EXELON（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエスチラーゼ阻害剤；メマンチン（NAMENDA（登録商標）、フルリザン（Flurizan）、γ-セクレターゼ阻害剤、例えばE-2012、及びLY450139、並びにそれらの水和物、及び塩などのグルタメート媒介毒性の阻害剤；シクロオキシゲナーゼII阻害剤などの抗炎症薬;ビタミンEなどの抗酸化剤、トラミプロサート（tramiprosate）、及びサイロ-イノシトール（scyllo-inositol)などのAβ凝集阻害剤;並びにギンコリド（ginkolides）；例えばβペプチドでの免疫化、又は抗Aβペプチド抗体の投与などの免疫学的アプローチ;スタチン；将来の抗アミロイドワクチン、CEREBROLYSIN（登録商標）、NEOTROFIN（登録商標）（AIT-082）、及びその他の直接的、又は間接的な向神経薬などの向神経薬。γセクレターゼ阻害剤、及びこのパラグラフのその他の薬剤の1つ以上の組み合わせが、同じ医薬品剤形に含まれていてもよく、又は共に分離された投薬形態で、若しくは所望間隔で投与されてもよい。正確な投与の投薬量、及び頻度は、投与される本発明の方法に使用される特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の一般的な年齢、重量、身体状態に依存するであろうし、個々のその他の薬物療法は、本技術分野の当業者である医師には周知であるように行うことができるであろうことは、当業者に明らかなはずである。
【０４７９】
一般式Ｉの化合物は、通常の非毒性医薬として許容し得る担体、アジュバント、及び媒体を含有する投与単位製剤において、経口で、局所的に、非経口的に、吸入、若しくはスプレーによって、又は直腸に投与することができる。本明細書に使用される非経口的という用語は、経皮的、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、若しくはくも膜下腔内の注射、又は注入技術等を含む。加えて、一般式Iの化合物、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬品製剤が提供される。一般式Iの1つ以上の化合物は、無毒の医薬として許容し得る担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュバントの1つ以上、並びに必要に応じてその他の活性成分と共に結合して存在してもよい。一般式Iの化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性、又は油性懸濁液、分散可能粉末、若しくは顆粒、乳剤、硬、若しくは軟カプセル、又はシロップ、若しくはエリキシルとして、経口的使用のために適した形態であってもよい。
【０４８０】
経口的使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造用のための技術分野において公知の任意の方法に従って製造してもよく、このような組成物は、薬学的にすばらしく、かつ味のよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造のために適した無毒の医薬として許容し得る賦形剤との混合物で活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はナトリウムホスフェートなどの不活性希釈剤;顆粒化、及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア、並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、公知の技術によって被覆されていてもよい。場合によっては、このようなコーティングは、胃腸管における崩壊、及び吸収を遅延させるための公知の技術によって製造し、これにより、より長期間にわたって持続された作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン、又はジステアリン酸グリセリンなどの時間を遅らせる材料を使用してもよい。
【０４８１】
また、経口的使用のための製剤は、硬カプセルとして存在してもよく、この場合、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合され、又はソフトゼラチンカプセルとして、存在してもよく、この場合、活性成分は、水、又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される。
また、経口的使用のための製剤は、ロゼンジとして存在してもよい。
【０４８２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ハイドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤、又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸、及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキサイドの縮合物、又は脂肪酸、及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキサイドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、水性懸濁液は、1つ以上の防腐剤、例えばエチル、若しくはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香料、及びスクロース、又はサッカリンなどの1つ以上の甘味料を含んでいてもよい。
【０４８３】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、糊料、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味料、及び香料を、味のよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０４８４】
水の添加による水性懸濁液の製造のために適した分散可能な粉末、及び顆粒は、分散剤、又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ以上の防腐剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤、若しくは湿潤剤、又は懸濁剤は、上で既述したものによって例証される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料、及び着色剤が存在してもよい。
【０４８５】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、若しくは鉱油、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム質、例えばアラビアゴム、又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸、及びヘキシトールに由来するエステル、又は部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレアート、並びにエチレンオキサイドと前記部分エステルの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、乳剤は、甘味料、及び香料を含んでいてもよい。
【０４８６】
シロップ、及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、又はスクロースと共に製剤化してもよい。また、このような製剤は、粘滑薬、保存剤、香料（又は香料類）、及び着色剤を含んでいてもよい。医薬組成物は、無菌の注射用の水性、又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤、又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化してもよい。また、無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤、又は溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射用の溶液、又は懸濁液であってもよい。水、リンゲル液、及び等張食塩液は、使用してもよい許容し得る媒体、及び溶媒の一つである。加えて、無菌の、不揮発性油も、従来法で溶媒、又は懸濁媒として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド、又はジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造における使用がわかる。
【０４８７】
また、一般式Iの化合物は、例えば、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温にて固体であるが、直腸温にて液体であり、従って、直腸において融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって製造することができる。このような材料には、カカオ脂、及びポリエチレングリコールを含む。
【０４８８】
一般式Iの化合物は、無菌の媒体中で、非経口的に投与されてもよい。薬物は、使用される媒体、及び濃度に応じて、媒体に懸濁することも、又は溶解することもできる。好都合には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤などのアジュバントを、媒体に溶解させることができる。
【０４８９】
活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相には、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物などの、少なくとも30%w/wの多価アルコールを含んでいてもよい。局所製剤には、望ましくは、皮膚、若しくはその他の患部を介した活性成分の吸収、又は透過を増強する化合物を含んでいてもよい。このような経皮透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシド、及び関連した類似体を含む。また、本発明の化合物は、経皮装置を介して投与することができる。局所的投与は、貯蔵所、及び多孔性膜型の、又は固体マトリックス種の、いずれかのパッチを使用して達成されるであろう。いずれにせよ、活性薬剤は、レシピエントの皮膚、又は粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤内の膜を介して貯蔵所、又はマイクロカプセルから連続的に送達される。活性薬剤が皮膚を介して吸収される場合、活性薬剤の制御され、及び予め定められた流れがレシピエントに投与される。また、マイクロカプセルの場合、カプセル化薬が、膜として機能してもよい。経皮パッチは、アクリル乳剤、及びポリエステルパッチなどの接着剤系と共に適切な溶媒系に化合物を含んでもよい。本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相には、単に乳化剤だけを含んでいてもよいが、これは、脂肪、若しくは油と共に、又は脂肪、及び油の両方と共に少なくとも1つ乳化剤の混合物を含んでいてもよい。親水性の乳化剤は、安定剤としても作用する親油性の乳化剤と共に含まれる。また、油、及び脂肪の両方を含むことが好ましい。合わせると、乳化剤（類）は、安定剤（類）の有無にかかわらず、乳化蝋を構成し、かつ蝋は、油、及び脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これが、クリーム製剤の油性の分散相を形成する。本発明の製剤に使用するために適した乳化剤、及び乳化安定剤は、その中に、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。医薬品乳剤製剤に使用される可能性がある大部分の油における活性化合物の溶解度は、非常に低いので、製剤のために適した油、又は脂肪の選択は、所望のコスメチック特性の達成に基づく。従って、クリームは、チューブ、又は他の容器から漏れないように、適切な粘稠性を有する、油っぽくなく、汚れにくく、洗浄可能な生成物であることが好ましい。ジイソアジパート、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレイン酸塩、イソプロピルパルミテート、ステアリン酸ブチル、2-エチルヘキシルパルミタート、又は分枝鎖エステルの混合物などの、直鎖、又は分枝鎖の、モノ、又は二塩基アルキルエステルを使用してもよい。これらは、特性に応じて、単独で使用しても、又は組み合わせて必要だった。或いは、白い軟パラフィン、及び／若しくは流動パラフィンなどの高融点脂質、又はその他の鉱油を使用することができる。
【０４９０】
治療目的のために、結合発明の活性化合物は、通常、示された投与の経路に適した1つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、乳糖、スクロース、澱粉散剤、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸、及び硫酸のナトリウム塩、並びにカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合して、次いで投与に便利なようにタブレット化し、又はカプセル化してもよい。このようなカプセル、又は錠剤は、徐放性製剤を含んでもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散で提供されてもよい。非経口投与用製剤は、水性、若しくは非水性の等張性の無菌の注射溶液、又は懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液、及び懸濁液は、経口投与のための製剤に使用するために言及した担体、又は希釈剤の1つ以上を有する無菌の粉末、又は顆粒から製造してもよい。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリュル、エタノール、コーンオイル、綿種子油、ピーナッツオイル、セサミオイル、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液中に溶解させてもよい。その他のアジュバント、及び投与様式は、医薬品技術において、周知、かつ広く知られている。
【０４９１】
およそ約0.5mg〜約500mg／kg体重／日までの投薬量レベルが、上に示した状態の治療に有用である。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、及び特定の投与様式に依存して変動するであろう。用量単位形態は、一般に、約1mg〜約100mgの間の活性成分、より好ましくは約5〜約30mgの活性成分を含むであろう。1日量は、1日あたり1〜4回用量で投与することができる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所的製剤を1日あたり2〜4回患部に適用することが好ましいであろう。
【０４９２】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な服用レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性、食事、投与時間、投与の経路、及び、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び療法を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０４９３】
ヒト以外の動物に対する投与については、組成物は、また飼料、又は飲料水に添加してもよい。動物が、その食餌とともに組成物の治療的に適切な量を取り込むように、動物飼料、及び飲料水組成物を調合することも便利であろう。また、飼料、又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物が存在することも、便利であろう。
【０４９４】
特許を含む、本文書における全ての論文、及び参照の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の実施例によって更に例証してあり、本発明を、範囲、又は精神において、それらに記述された具体的手順に限定するものとして解釈されない。
出発材料、及び種々の中間体は、市販の供与源から得てもよく、市販の化合物から製造してもよく、及び／又は公知の合成方法を使用して製造してもよい。
【実施例】
【０４９５】
(一般的な合成手順)
本発明の化合物は、有機合成の技術分野において公知の方法を使用して製造することができる。本発明の化合物を製造するための代表的手順を、以下のスキームにおいて概説してある。
【０４９６】
加えて、当業者に公知であるように、特定の官能基が望まれない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要であろう。種々の官能基のための適切な保護基、並びに特定の官能基を保護し、及び脱保護するための適切な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基はT. W. Greene、及びG. M. Wutsの文献、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）、第2版、Wiley、New York, 1991、及びその中の引例において記述されている。
【０４９７】
本明細書に記述したスルファミン酸エステル（すなわち、式中Yが、-SO2-O-である場合、又は-SO2-O-が-ピロリジン環とA基との間に介在する場合）を製造するのに有用なクロロサルフェートは、Buncel、Erwin.の文献、「クロロサルフェート（Chlorosulfates）」Chemical Reviews (1970) Vol. 70, No. 3, pp. 323-337に開示される方法、並びに当該技術分野において公知のその他の方法を使用して製造してもよい。本明細書に記述したスルファミド（すなわち、式中Yが-SO2-NR10-である場合、又は-SO2-NR10-がピロリジン環とA基との間に介在する場合）を製造するのに有用なスルファミドは、当該技術分野において公知の方法を使用して製造してもよい。例えば、McDermott, Sean D.; Spillane, William J. の文献Synthesis and reactions ofsulfamides. A review. Organic Preparations and Procedures International (1984), 16(1), 49-77を参照されたい。
【０４９８】
明細書の全体にわたって使用される特定の略語は、以下の意味を有する：
t-Bocは、N-tert-ブトキシカルボニルをいう。
comc.は、濃縮されたことをいう。
DCMは、ジクロロメタンをいう。
デス-マーチン ペルヨージナンは、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オンをいう。
DMAPは、ジメチルアミノピリジンをいう。
DMFは、ジメチルホルムアミドをいう。
DMF-DMAは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをいう。
DMSOは、ジメチルスルホキシドをいう。
Et2O、又はエーテルは、ジエチルエーテルをいう。
EtOAcは、酢酸エチルをいう。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーをいう。
IC50は、その薬物についての最大の可能な阻害の50%を生じる薬物のモル濃度をいう。
LCMSは、液体クロマトグラフィー／質量分析計をいう。
MeOHは、メタノールをいう。
MNNGは、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジンをいう。
MSは、質量スペクトルを表す。
m／zは、質量電荷比をいう。
NMRは、核磁気共鳴をいう。
NaHMDSは、ナトリウムヘキサメチルジシラザンをいう。
H5IO6は、過ヨウ素酸をいう。
RTは、室温をいう。
sat.は、飽和されたことをいう。
TBSClは、t-ブチルジメチルシリルクロリドをいう。
THFは、テトラヒドロフランをいう。
TEAは、トリエチルアミンをいう。
TFAは、トリフルオロ酢酸をいう。
【０４９９】
【化２６】
2010528036.tif 000031
上記のスキームにおいて、Aは、式Iについて記述したとおりに定義される。当業者であれば、上記のスキームを単一のジアステレオマー、及び／又は単一のエナンチオマーを選択的に生成するために使用することができることを認識するであろう。
【０５００】
キラルな2-アルキル-4-ピロリジノンの製造は、以下に記述されている：Chang M.Y.らの文献、Heterocycles, 65(7), 1705-1711 (2005)。4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸1-1のエステル化、及びAが上記の通りである式A-SO2Clのスルホニルクロリドでのスルホン化により、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、化合物1-3を与えてもよい。化合物1-3のヒドロキシル基の保護、例えばtert-ブチルジメチルシリルクロリドでのシリル化により、式1-4の化合物を与えてもよく、これをエステル基の還元後に、式1-5の化合物を与えてもよい。DMSO、及び塩化オキサリルでのSwern酸化、続くWittig試薬メチレントリフェニルホスホラン（Ph3P=CH2）を使用するメチレン基の導入により、式1-6の化合物に与えてもよい。化合物1-6のアリル基を、Pd(C)と共に水素などの当該技術分野において周知方法によって還元させて、化合物1-7を与えてもよい。シリル基の除去、続く、例えばデス-マーチン ペルヨージナンでのヒドロキシル基の酸化により、化合物1-8を与えてもよい。式1-9の化合物は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ギ酸エチル、又はジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアシル化剤での3-オキソピロリジン1-8の処理、続く酢酸などの適切な溶媒中におけ得Rヒドラジンでの環化によって作製することができる。
【０５０１】
或いは、化合物1-6をジアゾメタンで処理して、シクロプロピルに化合物1-10を与えてもよく、これを保護シリル基の除去、及び酸化後、式1-11の化合物を与えてもよい。上記の化合物1-8について記述したように、アシル化剤での処理、続くヒドラジンでの環化により、式1-12の化合物を与えてもよい。加えて、式1-12の化合物を三酸化クロム、及び過ヨウ素酸で酸化させて、式1-13の化合物を形成してもよい。
【０５０２】
下記のスキーム2において、A、及びR2は、上記の通りの定義を含む。当業者であれば、上記のスキームを単一のジアステレオマー、及び／又は単一のエナンチオマーを選択的に生成するために使用することができることを認識するであろう。
【０５０３】
アルデヒド2-1を、Liu, G.;らの文献、J. Org. Chem., 64, 1278-1284 (1999)によって記述されているように、脱水条件下で、Lewis酸の存在下において、例えばチタンアルコキシドの存在下において、好ましくは脱水条件下のLewis酸であるTi（OEt）4の存在下において、t-ブチルスルフィニルアミドで処理して、式2-2のスルフィニルイミンを与える。
【０５０４】
【化２７】
2010528036.tif 000032
式2-6の化合物は、Davis, F. A.;らの文献、J. Org. Chem, 68, 5147-5152 (2003)に記載されているように、スルフィンイミン由来のδ-アミノα-ジアゾエステルの分子内金属カルベノイド挿入反応によって製造した。化合物2-2の、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（NaHMDS）などの塩基の存在下における、酢酸メチルでの処理によりN-スルフィニルδ-アミノβ-ケトエステル2-3を与え、市販の4-カルボキシベンゼンスルホニルアジド（4-CBSA）での処理により、N-スルフィニルδ-アミノα-ジアゾβ-ケトエステル2-4を与えた。ジアゾ化合物をトリフルオロ酢酸（TFA）などの酸で処理してスルフィニル基を除去して、Boc2O／Et3Nと反応させ、N-Boc保護された生成物2-5を与えた。Rh2（OAc）4の存在下における分子内環化により、t-Boc保護されたピロリジン2-6を与えた。塩酸などの酸でのBoc基の除去、及びAが上記の通りである式A-SO2Clの塩化スルホニルでのスルホン化により、ピリジンなどの塩基の存在下において、3-オキソピロリジン2-7を与えた。
【０５０５】
式2-8の化合物は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ギ酸エチル、又はジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどのアシル化剤での3-オキソピロリジン2-7の処理、続く酢酸などの適切な溶媒におけるヒドラジンで環化によって作製することができる。
【０５０６】
当業者であれば、上記のスキームを使用して、化合物2-8のエステル基の官能基付与によって、本発明のさらなる化合物を選択的に生成することができることを認識するであろう。
【０５０７】
スキーム3は、R1、及びR2にて二置換された種々の環への経路を提供し、その非水素置換基は、Aとともに、式Iについて上記したとおりである。当業者であれば、上記のスキームを、単一のジアステレオ異性、及び／又は単一の鏡像異性生成物を選択的に生成するために使用することができることを認識するであろう。
【０５０８】
【化２８】
2010528036.tif 000033
3-3によって表したピロリジンジオンは、EDCなどのカップリング試薬を使用してMeldrum酸（3-2）と保護されたアミノアルコール（3-1）の反応によって製造される（Hosseini, M；らの文献Org. Lett. 2006、8(10) 2103を参照されたい）。生じるケトンのNaBH4などの還元剤での還元により、アルコール3-4を与え（Fustero, S;らの文献、Org. Lett. 2002, 4(21), 3651を参照されたい）、次いでTBSなどの適切な保護基で保護して、式3-5の化合物を提供してもよい。グリニャール試薬の添加により、ケト形3-7で平衡ににある三級アルコール3-6を提供する（Yoda, H;らの文献、Tetrahedron Asymmetry 1995 6(11), 2669を参照されたい）。NaBH4などの還元剤、続くMsClとの反応により、ピロリジン3-8を与える。アルコールの脱保護を、当業者に周知の方法を使用して窒素保護基の酸化、及び除去によって行い、式3-10の化合物を得る。Aが式Iについて定義したとおりである、式A-SO2Clのスルホニルクロリドでのスルホニル化により、塩基の存在において、化合物3-11を提供する。上記の化合物1-8について記述したように、アシル化剤での処理により、ヒドラジンでの環化を行い、式3-12の化合物を与える。
【０５０９】
(実験手順)
本発明に含まれる化合物は、以下の実施例によって例証されており、これらは、この開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の類似の構造、及び代わりの合成経路が、当業者に明らかであろう。
【０５１０】
市販の供給元から得られる試薬、及び溶媒は、特に明記しない限り、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、プレコートした0.25mmのシリカゲルプレート（E. Merck、シリカゲル60、F254）で行った。可視化は、UV照明、又はリンモリブデン酸、ニンヒドリン、若しくはその他の一般的染色試薬での染色を使用して達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、Biotageフラッシュ40システム、及び充填済みのシリカゲルカラム、又は手充填カラム（E. Merckシリカゲル60、230-400メッシュ）のいずれかを使用して行った。分取HPLCは、Varian Prepstar高速液体クロマトグラフで行った。1H NMRスペクトルは、Varian Gemini300 MHｚ分光計、又はBruker Avance 300MHｚ分光計で記録した。化学シフトは、ppmで報告してあり（δ）、内部標準として非重水素化溶媒共鳴を使用して較正した。質量スペクトルは、Agilentシリーズ1100 HPLCに接続したAgilentシリーズ1100massの質量分析計で記録した。
【０５１１】
化合物の純度は、種々の分析法によって、HPLC／MS解析によって決定した：
[1] = 20%[B］：80%[A］〜70%[B］：1.75分の30%[A］の勾配、次いで2mL／分にて保持、式中、[A]=水中の0.1%トリフルオロ酢酸；[B]=Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cmカラムでの、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃にて、アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。
【０５１２】
[2］= 50%[B］：50%[A］〜95%[B］：2.5分の5%[A］の勾配、次いで2mL／分にて保持、式中、[A]=水中の0.1%トリフルオロ酢酸；[B]=Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cmカラムでの、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃にて、アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。
【０５１３】
[7］= 20%[B］：80%[A］〜70%[B］：10.0分の30%[A］の勾配、次いで1.5mL／分にて保持、式中、[A]=水中の0.1%トリフルオロ酢酸；[B]=Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cmカラムでの、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃にて、アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。
【０５１４】
[10］= 50%[B］：50%[A］〜95%[B］：10.0分の5%[A］の勾配、次いで1.5mL／分にて保持、式中、[A]=水中の0.1%トリフルオロ酢酸；[B]=Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cmカラムでの、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃にて、アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。
【０５１５】
（実施例1）
((R)-4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール)
工程1：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラートハイドロクロリド(2)
【化２９】
2010528036.tif 000034
【０５１６】
塩化チオニル（11.6ml、160mmol）を(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(10.0g,76.26mmol)(1)のメタノール(150ml)中の撹拌溶液に、-78℃にて10分間添加した。次いで、混合物を氷浴において30分間撹拌し、続いて室温にて30分間撹拌した。最後に、混合物を3時間還流して、真空にて濃縮して、白色固体として(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラートハイドロクロリド(2)(17.90g,95%)を与えた。更に精製することなく使用した。MS m／z 146.2（M+H）+；保持時間= 0.19分、方法[1］。
【０５１７】
工程2：(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(3)。
【化３０】
2010528036.tif 000035
【０５１８】
トリエチルアミン（TEA）（15.34ml、110.1mmol）、及び4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（8.97g、36.7mmol）を氷浴においてジクロロメタン（150ml）中の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシラートハイドロクロリド(2)(6.59g,36.7mmol)の溶液に添加した。混合物を室温に暖めて、室温にて一晩撹拌し、反応を真空中で濃縮して、EtOAcに溶解し、0.1mのHCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮し、白い半固体として(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキシラート)(3)(9.55g,73%)を得て、これを次の工程に更に精製することなく使用した。MS m／z 376.1（M+Na）+；保持時間= 1.691分、方法[1］。
【０５１９】
工程3：(2S,4R)-メチル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(4)。
【化３１】
2010528036.tif 000036
【０５２０】
t-ブチルジメチルシリルクロリド（TBSCl）（4.07g、27.03mmol）、及びイミダゾール（2.58g、37.8mmol）を室温にてDMF（60ml）中の(3)（9.55g、27.03mmol）の溶液に添加した。反応を4時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解して、0.1MのHCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮し、黄色の油として(2S,4R)-メチル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(4)(11.83g,94%)を得た。これを、次の工程において更に精製することなく使用した。MS m／z 490.2。（M+Na）+；保持時間= 3.159分、方法[1］。
【０５２１】
工程4：((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(5)。
【化３２】
2010528036.tif 000037
【０５２２】
塩化リチウム（1.21g、28.49mmol）、及び水素化ホウ素ナトリウム（1.08g、28.49mmol）を室温にてメタノール（50ml）中の（4.44g、9.49mmol）の(4)の溶液に添加した。反応を一晩撹拌して、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解して、0.1MのHCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び鹹水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。生じる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として((2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メタノール(5)(2.23g,53%)を得た。MS m／z 440.2（M+H）+；保持時間= 3.006分、方法[1］。
【０５２３】
工程5：(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-ビニルピロリジン(6)。
【化３３】
2010528036.tif 000038
【０５２４】
ジクロロメタン（30ml）中の塩化オキサリル（0.51ml、6.05mmol）の撹拌溶液をDMSO（0.71ml、10.0mmol)と-78℃にて混合した。溶液を-40℃に15分間温めて、-78℃に再冷却した。ジクロロメタン（15ml）中の(5)（2.20g、5.0mmol）の溶液を2時間にわたって、続いてトリエチルアミン（7.66ml、5.5mmol）を30分にわたって滴状に添加した。反応を室温に暖めて、飽和NH4Cl水溶液に注いで、ジクロロメタンを取り除き、EtOAcに溶解した。有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で濃縮し、黄色の油として粗製アルデヒド（2.18g、100%）を得て、これを置き、特性付け、又は更に精製することなく直ちに使用した。
【０５２５】
THF（40ml）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（3.94g、9.70mmol）の撹拌溶液に、n-BuLi（ヘキサン中の1.6M溶液、4.85ml、7.76mmol）を-78℃にて添加した。黄色の混合物をこの温度にて1時間撹拌し、続いてTHF（10ml）中有の粗製アルデヒド（1.41g、3.23mmol）の溶液を添加した。反応を-78℃にて8時間撹拌し、飽和NH4Cl（10ml）でクエンチした。反応を真空で濃縮し、残渣をEtOAcに吸収させ、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０５２６】
生じる沈殿物を濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体として(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2-ビニルピロリジン(6)(0.691g,32%)を得た。MS m／z 436.2（M+H）；保持時間= 2.641分、方法[2］。
【０５２７】
工程6：(2R,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン(7)。
【化３４】
2010528036.tif 000039
【０５２８】
EtOAc（5ml）中の(6)（0.663g、1.52mmol）の溶液に、10%のPd（C）の小さなへら先端を添加し、水素下で45PSIにてParrシェーカーに置いた。混合物を水素下で一晩振盪させた。更にEtOAcの添加後、混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮し、白い結晶質固体として(2R,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン(7)(0.575g,86%)を得た。MS m／z 438.1（M+H）；保持時間= 6.841分、方法[10］。
【０５２９】
工程7：(R)-5-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(8)。
【化３５】
2010528036.tif 000040
【０５３０】
THF（3ml）中の(2R,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン(7)(0.555g,1.27mmol)の溶液に、THF（3ml）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）（1M THF、1.52ml）の溶液を添加して、混合物を1時間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、粗製アルコール（0.388g、95%）を与え、更に精製することなく使用した。
【０５３１】
上記からのアルコールをジクロロメタン（5ml）に溶解して、デス-マーチン ペルヨージナン試薬（0.373g、.880mmol）を室温にて添加した。反応を90分間撹拌した。デス-マーチン試薬（0.150g、0.354mmol）のさらなる部分を添加して、反応を更に一晩撹拌した。ジクロロメタンの添加後、反応を1M NaOH、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として(R)-5-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(8)(0.200g,85%)を得た。MS m／z 322.1（M+H）+；保持時間= 6.534分、方法[7］。
【０５３２】
工程8：((R)-4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール)(9)。
【化３６】
2010528036.tif 000041
【０５３３】
上記からの(R)-5-エチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(8)をDMF-DMA（1.24ml、9.34mmol）に溶解して（0.200g、0.622mmol）、90℃に1時間加熱した。反応を真空中で濃縮して、エタノール／酢酸（1ml／0.2ml）中の（0.234g、0.622mmol）溶解した（0.234g、0.622mmol）のエノラートを得て、続いて水和ヒドラジン（0.151ml、3.11mmol）を添加した。2時間後に、MS／HPLC解析では、ごくわずかな生成物形成しか示さなかった。より多くの水和ヒドラジン（0.151ml、3.11mmol）を添加して、反応を60℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、DCM／MeOH勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ泡として((R)-4-エチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール)(9)を得た（50.5mg、2工程にわたって25%）。これは、R（96%）、及びS（4%）異性体の混合物であった。
【化３７】
2010528036.tif 000042
【０５３４】
（実施例2）
(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
工程1：(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン(10)。
【化３８】
2010528036.tif 000043
【０５３５】
ジアゾメタンのエーテル溶液は、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン（MNNG）（2.84g、19.3mmol）を二相性溶液（10ml 40%のKoh／5mlエーテル）に添加して、5分間0℃にて攪拌することによって調製した。二相性溶液を-78℃に冷却して水層を凍結した。ジアゾメタン溶液を5mlのエーテル中の(6)（0.841g、1.93mmol）の溶液を含むバイアルにデカントした。酢酸パラジウム(II)（43.3mg、0.193mmol）を添加して、反応を30分間撹拌した。ジアゾメタン溶液、続いてパラジウム触媒を添加するこの手順を、より多くの収率を得るために、更に2回繰り返した。ジクロロメタン（10ml）、続いて、飽和NaHCO3（5ml）を添加した。触媒を濾過して、有機層を単離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン(10)（0.520g,60%）を得た。これは、(R)（64%）、及び(S)（36%）異性体の混合物であった。MS m／z 449.1（M+H）+；保持時間= 7.069分（(R)-異性体）、及び7.292の（（S）異性体）；方法[10］。
【０５３６】
工程2：(S)-5-シクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(11)。
【化３９】
2010528036.tif 000044
【０５３７】
化合物(11)は、化合物(8)の調製のために使用したのと同一の様式で化合物(10)から調製した。MS m／z 334.1（M+H）+；7.216分保持時間=；方法[7］。
【０５３８】
工程3：(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(12)。
【化４０】
2010528036.tif 000045
【０５３９】
化合物(12)は、化合物(9)の調製に使用したものと同一の様式で化合物(11)から調製した。
【化４１】
2010528036.tif 000046
【０５４０】
(実施例3)
4,6-ジシクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール。
【０５４１】
工程1:(S)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3,5-ジオキソピロリジン-1-カルボキシラート(15)
【化４２】
2010528036.tif 000047
【０５４２】
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸(13)(5.47g,25.4mmol)、Meldrum酸(14)（4.02g、27.9mmol）、及びDMAP（4.34g、35.56mmol）を0℃にて窒素下でCH2Cl2（100mL）に添加した。30分後、EDAC（6.81g、35.56mmol）を添加した。反応を室温にて16時間撹拌して、EtOAc（300mL）に注ぎ、鹹水（200ml）、5%クエン酸（300mL）、及び鹹水（200mL）で再び洗浄した。次いで、有機相を1時間還流した。混合物を蒸発させて、黄色の油（4.0g、69%）として(S)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3,5-ジオキソピロリジン-1-カルボキシラート(15)を得て、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０５４３】
工程2：(2S,3R)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(16)。
【化４３】
2010528036.tif 000048
【０５４４】
(S)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3,5-ジオキソピロリジン-1-カルボキシラート(15)(4.0g,17.62mmol)をCH2Cl2（90mL）、及び酢酸（10mL）に溶解して、0℃に冷却した。NaBH4（1.33g、35.24mmol）を数部分で反応に添加し、室温にて16時間撹拌した。EtOAc（300mL）を添加して、有機物を飽和水NaHCO3（300mL）、鹹水（200mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。溶液真空中での濃度により、白色固体として(2S,3R)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(16)(1.34g,33%)の単離を至生じた。
【０５４５】
工程3：(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(17)。
【化４４】
2010528036.tif 000049
【０５４６】
(2S,3R)-tert-ブチル2-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(16)(1.34g,5.55mmol)を窒素下で炎乾燥フラスコに置いた。DMF（12mL）を添加して、溶解されるまで混合物を撹拌した。tert-ブチルクロロジメチルシラン(1.06g,7.02mmol)、及びイミダゾール(0.558g,8.19mmol)を添加して、反応を室温にて16時間撹拌した。DMFを真空中で除去して、EtOAc（100mL）を添加して、有機物を飽和NaHCO3（100mL）、鹹水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。生じる粗生成物を、EtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(17)(1.78g,90%)を得た。
【０５４７】
工程4：(4R,5S)-tert-ブチル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(18a)、及びtert-ブチル(1S,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,4-ジシクロプロピル-4-オキソブチルカルバメート(18b)。
【化４５】
2010528036.tif 000050
【０５４８】
THF（20mL）中の(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(17)(1.44g,4.05mmol)の溶液に、-78℃にて窒素下でシクロプロピル臭化マグネシウム(1M THF,20.25mL）を滴状に添加した。反応を-78℃に3 rtの間保持し、飽和NH4Cl水溶液（20mL）でクエンチングして、CH2Cl2（100mL）を添加した。有機物を鹹水（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として(4R,5S)-tert-ブチル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(18a)、及びtert-ブチル(1S,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,4-ジシクロプロピル-4-オキソブチルカルバメート(18b)(322mg,20%)の混合物を得た。
【０５４９】
工程5：(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピルピロリジン-1-カルボキシラート(19)。
【化４６】
2010528036.tif 000051
【０５５０】
(4R,5S)-tert-ブチル4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(18a)、及びtert-ブチル(1S,2R)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,4-ジシクロプロピル-4-オキソブチルカルバメート(18b)(774mg,1.95mmol)をMeOH（10mL）に溶解した。NaBH4（111mg、2.90mmol）を部分的に添加して、反応を10分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（10mL）でクエンチして、EtOAc（2×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、オレンジ油として推定される粗製アルコール18b（692mg）を与え、これをCH2Cl2（10mL）に溶解して、窒素下に置いた。混合物を-78℃に冷却して、Et3N（0.72mL、5.20mmol）を滴状に添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（0.147mL、1.90mmol）を添加した。反応を-78℃にて1 rtの間撹拌して、水（5mL）でクエンチした。有機層を単離して、真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油として(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピルピロリジン-1-カルボキシラート(19)（412mg、2工程にわたって55%）を得た。
【０５５１】
工程6：(2S)-tert-ブチル2,5-ジシクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(20)。
【化４７】
2010528036.tif 000052
(2S,3R)-tert-ブチル3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,5-ジシクロプロピルピロリジン-1-カルボキシラート(19)(412mg,1.08mmol)をTHF（1mL）に溶解して、窒素下に置いた。TBAF（1M THF、1.29mL）を添加して、反応を2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、更に精製することなく使用した。この材料をCH2Cl2（2mL）に溶解して、窒素下に置いた。デス-マーチン試薬（788mg、1.86mmol）を添加して、反応を飽和NaHCO3水溶液（2mL）、続いてTLCモニタリングによって完了したことが示されたときに、飽和Na2S2O3（2mL）によってにクエンチした。有機層を単離して、濃縮された真空中でであった。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として(2S)-tert-ブチル2,5-ジシクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(20)（128mg、2工程にわたって45%）を得た。
【０５５２】
工程7：(2S)-2,5-ジシクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(21)。
【化４８】
2010528036.tif 000053
【０５５３】
(2S)-tert-ブチル2,5-ジシクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(20)(127mg,0.480mmol)をジオキサン（0.5mL）中に置いて、ジオキサン（2.0mL）中の4N HClで処理した。反応が行われたことがTLCモニタリングによって示されたときに、これを真空で濃縮し、更に精製することなく使用した。この材料をCH2Cl2（3mL）に溶解して、窒素下に置いた。DMAP（12mg、0.096mmol）、及びEt3N（0.20mL、1.44mmol）を添加して、反応を0℃に冷却した。4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド（129mg、0.528mmol）を添加して、反応を16時間撹拌して0℃から室温まで加温した。反応を真空中で濃縮して、生じる粗製生成物を、EtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの58：42混合物として(2S)-2,5-ジシクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(21)（149mg、2工程にわたって83%）を得た。生成物は、透明な油であり、静置することにより凝固した。MS（m／z）374.1（M+H）+；保持時（210nM）= 8.329、及び8.500分（方法[7])。
【０５５４】
工程8：(6S)-4,6-ジシクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(22)。
【化４９】
2010528036.tif 000054
【０５５５】
(2S)-2,5-ジシクロプロピル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-3-オン(21)(149mg,0.399mmol)、及びDMF-DMA (0.059mL,0.439mmol)を窒素下で1.5時間60℃にて加熱した。反応を真空で濃縮して、次の工程に直接使用した。この材料をエタノール（1.5mL）、及び酢酸（0.075mL）に溶解した。水和ヒドラジン（0.1mL、20.0mmol）を滴状に添加し、反応を室温にて16時間撹拌した。反応を真空中で濃縮して、生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として(6S)-4,6-ジシクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(22)（30.7mg、2工程にわたって19.4%）を得た。
【化５０】
2010528036.tif 000055
【０５５６】
(実施例4)
(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6(1H)-オン
【化５１】
2010528036.tif 000056
【０５５７】
CH3CN（2mL）中の過ヨウ素酸（176mg、0.770mmol）に、酸化クロム(III)（2.1mg、0.021mmol）を添加した。反応を、これが蛍光オレンジに変わって全ての固体が溶解されるまで、数分撹拌した。反応を0℃に冷却して、CH3CN（1mL）中の(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(12)(50mg,0.14mmol)の溶液を添加した。TLCモニタリングが出発材料の消失を示すまで、反応を1時間撹拌した。反応を、セライトのプラグを通して濾過して、真空で濃縮した。残渣をEtOAc（2mL）に吸収させ、水（2mL）、5%のNaHSO3（2mL）、鹹水（2mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として(R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6(1H)-オン(23)(15mg,28%)を得た。
【化５２】
2010528036.tif 000057
【０５５８】
上記のスキーム4において、Aは、上記の式Iについて定義したとおりである。当業者であれば、上記のスキームを単一のジアステレオマー、及び／又は単一のエナンチオマーを選択的に生成するために使用することができることを認識するであろう。
【０５５９】
キラルなスルフィンアミドの調製は、以下に記述されている：Cogan, D.A; らの文献、J. Am. Chem. Soc.  1998, 120(32), 8011 及び Davis, F.A.; らの文献、J. Org. Chem.  1999, 64(4), 1403。Ti(OEt)4などのルイス酸を使用するアルデヒドと式4-1のスルフィンアミドの縮合によりスルフィンイミン化合物4-2を提供する。過剰な酢酸メチル、及び塩基でのスルフィンイミン 4-2の反応により、4-3に示したとおりの化合物を与える（以下を参照されたい：Davis、F.A.；らの文献Org. Lett. 2000、2(8) 1041）。（4-カルボキシベンゼン）スルホニルアジドでのエステル4-3の処理により、化合物4-4を提供する（以下を参照されたい：Davis、F.A.；らの文献Org. Lett. 2002、4(9) 1599）。カルバメート保護されたアミンは、一級アミンにもたらすための酸での化合物4-4の処理、続くジtert-ブチルジカルボナートなどの一級アミンからカルバメートを形成することができる試薬との反応によって得てもよい。ピロリジノンへの環化（4-6）は、Rh2（OAc）4などの、試薬での金属カルベノイドの形成によって達成することができる。ケトン、及びエステルの同時還元は、アルコール4-6を得るためのLiBH4などの還元剤で達成することができる。当業者によく知られている方法を使用して、選択的に第一級アルコールを保護して、その後に第二級アルコールをケトンに酸化させて、化合物4-8などの保護されたアルコールを得てもよい。上記の化合物1-8について記述したように、アシル化剤での処理、続くヒドラジンでの環化により、式4-9の化合物を与えてもよい。カルバメート保護基の除去、続くピリジンなどの塩基の存在下における、式中Aが上記の通りある式A-SO2Clのスルホニルクロリドでスルホニル化によって、化合物4-10を与えてもよい。アルコールのフルオライドへの変換は、化合物4-11にもたらすための、BASTなどの当業者によく知られている多数の試薬で達成してもよい。
【０５６０】
(実施例5)
(4R)-4-シクロプロピル-6-(フルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
工程1:(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
【化５３】
2010528036.tif 000058
【０５６１】
(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(25)(8.63g,71.3mmol)、及びTi(OEt)4(30mL,142.6mmol)をシクロプロピルカルボキシアルデヒド(24)(5g,71.3mmol)のTHF (142mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて17時間撹拌し、その後、鹹水（142mL）を添加して、生じる懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc（200mL）で抽出して、有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、12.7g（定量）の(R,E)-N-(シクロプロピルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(26)を与えた。保持時間（分）= 1.459方法[1］MS（m／z）174.1（M+H）+。
【０５６２】
工程2：(5S)-メチル5-シクロプロピル-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアート
【化５４】
2010528036.tif 000059
【０５６３】
NaHMDS（428mL、1Mヘキサン溶液）をTHF（356mL）に溶解して、生じる溶液を-78℃に冷却した。酢酸メチル（28.3mL、356mmol）を15分にわたっって添加して、反応混合物を-78℃にて1時間撹拌し、その後、THF（50mL）中の溶液(R,E)-N-(シクロプロピルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(26)(12.3g,71.3mmol)を15分にわたって添加した。反応混合物を-20℃に暖めて、この温度にて3時間撹拌し、その後、反応が完全であることをHPLCが示した。生じる溶液をEtOAc（400mL）で希釈して、飽和NaHCO3水溶液（200mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製し（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）、16.3g (79%)の(5S)-メチル5-シクロプロピル-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアート(27)を得た。保持時間（分）= 1.397方法[1］MS（m／z）290.2（M+H）+。
【０５６４】
工程3：(5S)-メチル5-シクロプロピル-2-ジアゾ-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアート
【化５５】
2010528036.tif 000060
【０５６５】
4-カルボキシベンゼンスルホニルアジド（28）（8.79g、38.7mmol）をCH3CN（230mL）中の(5S)-メチル5-シクロプロピル-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアート(27)(10.2g,35.2mmol)の溶液に添加して、生じる溶液を5時間室温にて撹拌した。生じる溶液をEtOAc（200mL）で希釈して、飽和鹹水（100mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮し、(5S)-メチル5-シクロプロピル-2-ジアゾ-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアート(29)を与えた。保持時間（分）= 1.634方法[1］、MS（m／z）316.2（M+H）+。
【０５６６】
工程4：(S)-メチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-シクロプロピル-2-ジアゾ-3-オキソペンタノアート
【化５６】
2010528036.tif 000061
【０５６７】
ジオキサン（4N、17mL）中のHClをMeOH（170mL）中の(5S)-メチル5-シクロプロピル-2-ジアゾ-5-[(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド]-3-オキソペンタノアートの溶液に添加して、生じる溶液を0.5時間、室温にて撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をジオキサン（50mL）に溶解した。水（50mL）、NaOH（2.78g、69.6mmol）、及びBoc2O（11.3g、52.2mmol）を添加して、生じる混合物を4時間室温にて撹拌した。反応混合物をEtOAc（150mL）で希釈して、鹹水（50mL）で洗浄した。有機相を乾燥させた（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製し（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）、10.4g (96%)の(S)-メチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-シクロプロピル-2-ジアゾ-3-オキソペンタノアート(30)を与えた。保持時間（分）= 2.029方法[1］MS（m／z）336.1（M+Na）+。
【０５６８】
工程5：(5S)-1-tert-ブチル2-メチル5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
【化５７】
2010528036.tif 000062
【０５６９】
(S)-メチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-シクロプロピル-2-ジアゾ-3-オキソペンタノアート(30)(2.75g,8.84mmol)をCH2Cl2（45mL）に溶解した。溶液を除去して、N2で3回パージ枝、その後、Rh2（OAc）4（195mg、0.44mmol）を添加した。生じる緑の溶液を1時間、室温にて撹拌して、その後真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）、1.75g（70%）の(5S)-1-tert-ブチル2-メチル5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(31)を与えた。保持時間（分）= 1.981方法[1］MS（m／z）306.2（M+Na）+。
【０５７０】
工程6：(5S)-tert-ブチル5-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
【化５８】
2010528036.tif 000063
【０５７１】
LiBH4（0.5g、23.3mmol）をTHF（20mL）中の(5S)-1-tert-ブチル2-メチル5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(31)(2.2g,7.76mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃にて18時間撹拌し、その後、反応が競合することをHPLCが示した。生じる溶液をEtOAc（20mL）で希釈して、飽和NaHCO3水溶液（20mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮し、(5S)-tert-ブチル5-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(32)を与えた。保持時間（分）= 1.484方法[1］MS（m／z）280.2（M+Na）+。
【０５７２】
工程7：(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
【化５９】
2010528036.tif 000064
【０５７３】
TBSCl（1.35g、9.00mmol）をピリジン（15mL）中の(5S)-tert-ブチル5-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(32)(1.93g,7.50mmol)の溶液に添加して、生じる溶液を18時間、室温にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（20mL）で希釈して、1N水HCl（10mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮し、(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(33)を与えた。保持時間（分）= 3.261方法[1］MS（m／z）394.2（M+Na）+。
【０５７４】
工程8：(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
【化６０】
2010528036.tif 000065
【０５７５】
(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(33)(2.72g,7.32mmol)をCH2Cl2（35mL）に溶解した。NaHCO3（2.76g、32.9mmol）、及びデス-マーチン ペルヨージナン（4.65g、10.98mmol）を添加して、生じる懸濁液を2時間、室温にて撹拌した。飽和NaHCO3水溶液、及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（20mL、1/1）の混合物を添加して、生じる溶液を15分間撹拌した。二相性混合物をCH2Cl2（30mL）で抽出して、有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムで精製し（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）、1.54g（56%、3工程）、(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(34)を与えた。保持時（分）= 2.628、方法[2］MS（m／z）392.2（M+Na）+。
【０５７６】
工程9：(4R)-tert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-シクロプロピル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H)-カルボキシラート
【化６１】
2010528036.tif 000066
【０５７７】
(5S)-tert-ブチル2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(34)(1.52g,4.11mmol)をDMF-DMA（5mL）に溶解して、1時間110℃に加熱された。反応混合物を真空下で濃縮して、生じる残渣にEtOH（8mL）、及びヒドラジン一水和物（0.99mL、20.5mmol）を添加した。生じる溶液を室温にて5時間撹拌した、その後、EtOAc（10mL）を添加した。溶液を鹹水（10mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、シリカゲルカラム（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）で精製し、1.41g（87%）の(4R)-tert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-シクロプロピル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H)-カルボキシラート(35)を与えた。保持時（分）= 2.086、方法[1］MS（m／z）394.2（M+H）+。
【０５７８】
工程10：((4R)-4-シクロプロピル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール
【化６２】
2010528036.tif 000067
【０５７９】
(4R)-tert-ブチル6-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-シクロプロピル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H)-カルボキシラート(35)(1.38g,3.51mmol)をジオキサン中のHCl（4N、5mL）でカバーした。 反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、これを真空下で濃縮して((4R)-4-シクロプロピル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール(36)を与えた。保持時（分）= 0.203、方法[1］MS（m／z）180.2（M+H）+。
【０５８０】
工程11：((4R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール
【化６３】
2010528036.tif 000068
【０５８１】
((4R)-4-シクロプロピル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール(36)(627mg,3.50mmol)、及び4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(2.57g,10.5mmol)をピリジン（5mL）に溶解して、生じる混合物を12時間室温にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（10mL）で希釈して、1NHCl水溶液（10mL）で洗浄した。水相を分離して、CH2Cl2（10mL）で一度抽出して、次いで合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をTHF（5mL）に溶解して、3N NaOH水溶液（3.5mL）を添加した。生じる混合物を18時間室温にて撹拌して、その後EtOAcで抽出した。次いで、有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、真空下で濃縮して、分取HPLCによって精製し、白色固体として((4R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール(37)を与えた。保持時（分）= 5.573、方法[7］MS（m／z）410.0（M+Na）+。
【０５８２】
工程12：(4R)-4-シクロプロピル-6-(フルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
【化６４】
2010528036.tif 000069
BAST（103μL、0.56mmol）をCH2Cl2（1.4mL）中の((4R)-4-シクロプロピル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6-イル)メタノール(37)(109mg,0.28mmol)の溶液に添加して、生じる溶液を0.5時間室温にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（5mL）で希釈して、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮されて、濾過して、次いで乾燥させ（Na2SO4）、残渣をシリカゲルカラム（溶出剤ヘキサン／EtOAc、9/1〜1/1）、及び分取HPLCで精製し、白色固体として(4R)-4-シクロプロピル-6-(フルオロメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(38)を与えた。保持時（分）= 7.253、方法[7］MS（m／z）390.1（M+H）+。
【０５８３】
【化６５】
2010528036.tif 000070
【０５８４】
上記のスキームにおいて、Aは、上記の式Iにおいて定義したとおりである。当業者であれば、上記のスキームを単一のジアステレオマー、及び／又は単一のエナンチオマーを選択的に生成するために使用することができることを認識するであろう。
【０５８５】
保護されたピラゾールアルデヒド5-1の製造は、WO2007143523に記述されている。Ti(OEt)4などのルイス酸を使用するアルデヒドでの式5-1のスルフィンアミドの縮合によりスルフィンイミン化合物5-2を提供する。NaBH4などの適切な還元剤でのイミドの還元により、スルホンアミド5-3を与える。（Boc）2Oを使用してBocなどの保護基をもつ得られたスルホンアミドの保護により、式5-4の化合物を得る。i-PrMgCl/n-BuLiなどの試薬でのハロゲン-金属交換、続くアルデヒドの付加により、式5.5のアルコールを得る（以下を参照されたい：Knochel、P.；らの文献Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42(36),4302)。TFAでカルバメート保護基の除去、続くMitsunobu反応などの反応を使用する環形成により、ピロリジン5-7を提供する。当業者によく知られている方法を使用するピラゾールの脱保護により、5-8によって表される化合物を与える。
【０５８６】
(実施例6) 
6-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
工程1:N-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチレン)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2010528036.tif 000071
【０５８７】
3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(39)(2.0g,7.52mmol)、及び4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(40)(1.69g,7.52mmol)を窒素下でTHF（20mL）に溶解した。チタン(IV)エトキシド（7.8mL、37.6mmol）を、注射器を介して添加して、反応を室温にて16時間撹拌した。反応を鹹水（50mL）に注いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc（3×50 mL）で抽出して、合わせた有機物を鹹水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、真空中でを濃縮し、透明な油としてN-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチレン)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(41)を与えて、これを更に精製することなく使用した。
【０５８８】
工程2：N-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2010528036.tif 000072
【０５８９】
N-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチレン)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(41)(7.41g,15.66mmol)をMeOH（20mL）に懸濁した。NaBH4を部分的に添加して、TLCモニタリングにより出発材料の消失が明らかになるまで、反応を3時間撹拌した。水（20mL）を添加して、MeOHを真空中で除去された。残渣をEtOAc（100mL）に吸収させて、飽和NaHCO3水溶液（100mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。反応を真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてN-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(42)（1.44g、2工程にわたって37%）を得て、これを静置することにより凝固した。
【０５９０】
工程3：tert-ブチル(3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート
【化６８】
2010528036.tif 000073
【０５９１】
ジ-tert-ブチルジカルボナート(825mg,3.78mmol)をN-((3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-スルホンアミド(898mg,1.89mmol)(42)、及びDMAP (46mg,0.378mmol)のCH2Cl2(15mL)中の撹拌溶液に16時間室温にて添加した。反応を真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてtert-ブチル(3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート(43)(985mg,91%)を得た。
【０５９２】
工程4：tert-ブチル(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート
【化６９】
2010528036.tif 000074
【０５９３】
窒素下で炎乾燥フラスコに、THF (3mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロリド(2M THF,0.708mL)を添加し、混合物を-10℃に冷却した。n-BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、1.77mL）を滴状に添加して、30分間撹拌した。反応を-78℃に冷却して、THF（3mL）中のtert-ブチル(3-ヨード-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート(43)(815mg,1.42mmol)を滴状に添加して、30分間撹拌した。4-フルオロベンズアルデヒド（0.91mL、8.52mmol）をそのまま添加して、1時間撹拌後、塩化アンモニウム水溶液（5mL）でクエンチングした。水層を廃棄して、反応を真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油としてtert-ブチル(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート(44)(447mg,55%)を得た。
【０５９４】
工程5：N-((3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2010528036.tif 000075
【０５９５】
tert-ブチル(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)カルバメート(44)(434mg,0.757mmol)をCH2Cl2（4mL）に溶解して、窒素下で室温にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（4mL）を添加して、1時間撹拌後、反応を真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてN-((3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(45)(120mg,35%)を得た。
【０５９６】
工程6：6-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
【化７１】
2010528036.tif 000076
【０５９７】
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(45μL,0.228mmol)をトリフェニルホスフィン(60mg,0.228mmol)、及びN-((3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(45)(90mg,0.190mmol)のTHF (5mL)中の撹拌溶液に0℃にて窒素下で滴下した。反応を室温に暖めて、16時間撹拌した。反応を真空中で濃縮した。生じる粗生成物をEtOAc／ヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として6-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(46)(64mg,71%)を得た。
【０５９８】
工程7：6-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール
【化７２】
2010528036.tif 000077
【０５９９】
6-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(46)(64mg,0.143mmol)をジオキサン（0.5mL）中の4MのHCl、及び6MのHCl（0.5mL）の溶液に溶解した。反応を70℃に加熱して、16時間撹拌した。反応を回転蒸発させて乾燥させ、粗製物質（55mg）を分取HPLCによって精製し、白色固体として6-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(47)(2.5mg,4.2%)を得た。
【０６００】
(生物学的実施例)
(γセクレターゼの選択的な阻害剤のためのNotchシグナリングアッセイ)
証拠の収斂により、プレセニリンサブユニットで構成されるγセクレターゼ複合体がアミロイド前駆体タンパク質（APP）、及びNotchファミリーのタンパク質の膜内切断を媒介することを示す（De Strooper, B.,らの文献、「プレセニリン-1の欠損は、アミロイド前駆体タンパク質の正常な切断を阻害する。」Nature 391（6665）：387-90 (1998)；De Strooper, Bらの文献、「プレセニリン-1依存的γ-セクレターゼ様プロテアーゼは、Notch細胞内ドメインの解放を媒介する。」Nature 398（6727）：518-22 (1999)；Mumm, J. S.らの文献、「リガンドで誘導される細胞外切断は、Notch1のγ-セクレターゼ様タンパク質分解の活性化を調節する。」Mol Cell 5(2)：197-206 (2000)；Zhang, Zらの文献、「プレセニリンは、β-APPのγ-セクレターゼ切断、及びNotch-1の膜貫通の切断のために必要とされる。」Nat Cell Biol 2（7）：463-5 (2000))。γセクレターゼによるAPPの切断は、β-アミロイド合成を引き起こす。γセクレターゼによるNotch1の切断は、Notch細胞内ドメイン（NICD）の放出を生じ、これが遺伝子発現を核に転位置して、活性化する（Jarriault, S.,らの文献「活性化された哺乳動物Notchの下流シグナリング」Nature 377（6547）：355-8 (1995)；Kopan, R.,らの文献「活性化されたNotchによるシグナル伝達：タンパク質分解プロセシングの重要性、及び細胞外ドメインによるその制御。」Proc Natl Acad sci USA 93（4）：1683-8 (1996)；Schroeter, E.らの文献「Notch-1シグナリングは、リガンドで誘導される細胞内ドメインのタンパク質分解性放出を必要とする」Nature 393（6683）：382-6 (1998))。特に、Notchシグナリングは、ショウジョウバエ（Drosophila）転写因である分裂のヘアリーエンハンサー（Hes）の哺乳動物相同体の転写を活性化する。Hes1の転写活性化は、核におけるNICDによる結合により、CBF1／RBPJkの脱抑制によって媒介される。これらの事実は、Notchシグナリングのためのリポーター遺伝子アッセイを開発するために利用されてきた。Hsieh J. J.らの文献、「切断された哺乳動物Notch1は、エプスタインバーウイルスEBNA2のものと類似のメカニズムによって、CBF1/RBPJk-抑制遺伝子を活性化する。」Mol Cell Biol 16（3）：952-9(1996)、及びLu, F. M.らの文献「構成的に活性なヒトNotch1は、転写因子CBF1に結合して、CBF1応答性のエレメントを含むプロモーターを介して、転写を刺激する」Proc Natl Acad sci USA 93（11）：5663-7 (1996)。
【０６０１】
γセクレターゼ阻害剤は、NICD形成を遮断すること、及びNotchシグナリングを阻害することが観察しされている（De Strooper, B.,らの文献.「プレセニリン-1依存的γ-セクレターゼ様のプロテアーゼは、Notch細胞内ドメインの解放を媒介する。」Nature 398（6727）：518-22 (1999))。細胞運命決定、並びに発生の間、及び成人における両方の組織分化におけるNotchシグナリングの重要性のため、γセクレターゼ阻害剤によるNotchシグナリングの阻害は、その治療的有用性の一部における限定要因であると考えられる。Notch以上のある程度の選択性をもつγセクレターゼ阻害剤を同定するために、我々は、Gerry Weinmaster博士、Los Angeles（UCLA）のCalifornia Universityによって提供された構成的に活性なラットNotch1構築物（ZEDN1）を使用して、及びShawber, C., D. Nofziger、J. J. Hsieh、C. Lindsell、O. Bogler、D. Hayward、及びG. Weinmaster「Notchシグナリングは、CBF1非依存的経路を介して筋細胞分化を阻害する。」Development 122（12）：3765-73(1996)に記載されているように、Notchシグナリングアッセイに基づいたリポーター遺伝子を、CBF1抑圧可能ルシフェラーゼレポーター遺伝子4xwtCBF1Luc（Hsieh, J. J.,らの文献「切断された哺乳動物Notch1は、エプスタインバーウイルスEBNA2のものと類似のメカニズムによって、CBF1/RBPJk-抑制遺伝子を活性化する。」Mol Cell Biol 16（3）：952-9 (1996)と組み合わせて使用した。
【０６０２】
4xwtCBF1ルシフェラーゼがNotchδE（ZEDN1）と同時トランスフェクトさせると、NotchδEのγ-セクレターゼ切断により、Notch細胞内ドメイン（NICD）を放出して、これが核へ転位置して、CBF1を媒介した転写抑制を脱抑制して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写を引き起こす。ルシフェラーゼ活性は、市販のキットを使用して細胞抽出物で容易にアッセイされる。リポーター遺伝子の活性は、NotchδEのγセクレターゼ切断と直接相関し、従って、ルシフェラーゼ活性の減少は、NotchδEのγセクレターゼ切断の阻害の便利な測定を提供する。Notchシグナリングの阻害対293sw細胞におけるβ-アミロイド産生の阻害についての化合物のIC50値の比較は、Notchシグナリングを最小限に阻害するβ-アミロイド合成の強力な阻害における所望の特性を有する化合物の選択のガイドのために使用される。
【０６０３】
(γ-セクレターゼアッセイ)
γ-セクレターゼAPP酵素アッセイは、Aβ40部位にてAPP基質（MBP-C125 Swe融合タンパク質）の特異的タンパク質分解性切断を測定するようにデザインした。本アッセイは、γ-セクレターゼ酵素製剤としてIMR-32細胞膜の部分的に精製した抽出物を、及び基質としてAPP（MBP-C125swe）のスウェーデン変異体のC末端125アミノ酸を含む組換え融合タンパク質を使用した。このアッセイには、ネオエピトープAβ40部位に特異的な固定された抗体で捕獲された切断産物を生じる酵素反応で開始する2工程を含んだ。次いで、捕獲された切断産物をAβ（17-28）に対して特異的なビオチン化されたリポータ抗体で、サンドイッチELISAアッセイで検出した。次いで、ストレプトアビジンに結びついたアルカリホスファターゼを添加し、これにより切断産物の量に比例して蛍光発光を生じるであろう。このアッセイを使用して、γ-セクレターゼの小分子阻害剤を発見した。
【０６０４】
(材料、及び方法)
簡潔には、149mg/mlのBIGCHAP洗浄剤の溶液を42℃にて水で作製して、次いで同じ温度にて30分間回転した。このBigCHAPS（N,N-ビス（3-D-グルコンアミドプロピル）胆汁アミド（cholamide））洗浄剤の暖めた溶液を使用して、Sigma（St. Louis,Mo.）からの脳抽出物V型（最小40%のホスファチジルエタノールアミンを含む脂質）を、8mg/mlの濃度に溶解した。次いで、BigCHAPS、及び脂質を8mg/mlにて含むこの溶液を、Hepes、及び塩化ナトリウムの事前に暖めた溶液で、0.53mg/mlの脂質に希釈した。Hepes緩衝液、塩化ナトリウム、BigCHAPS洗浄剤、及び脂質を含むこの最終溶液を使用してγ-セクレターゼ（25単位）、及びMBP-C125基質（0.05mg/ml）の使用液を作製する。
【０６０５】
次いで、γ-セクレターゼを96ウェルマイクロタイタープレートに添加して、次いで種々の濃度の阻害剤と37℃にて30分間インキュベートした。次いで、MBPC125基質を添加して反応を開始し、37℃にて2時間泳動させる。反応を0.1%の終濃度にSDSの添加でクエンチして、次いで100μlの反応混合物を捕獲ELISAプレートに移して、4℃にて一晩てインキュベートした。切断産物の検出は、標準的なサンドイッチELISAアッセイを使用して行い、6ポイント標準曲線を使用して定量化した。
【０６０６】
(結果)
本発明の化合物は、10mM以下のIC50値を有する。
いくつかの具体的化合物についてのデータは、以下の通りである。
【０６０７】
【表２】
2010528036.tif 000078
【０６０８】
本発明、並びにこれを製作し、及び使用する様式、及び方法は、今回、それが属する任意の当業者が同じものを製作し、及び使用することができるように、このような完全な、明らかな、簡潔な、及び正確な用語で記述してある。前述のものは、本発明の好ましい実施態様を記述すること、及び特許請求の範囲に記載したとおりの本発明の精神、又は範囲から逸脱することなく、修正をその中に行ってもよいことを理解すべきである。本発明に関する主題を特に指摘し、及び明確に主張するために、以下の特許請求の範囲により、本明細書を締めくくる。
【国際調査報告】
2010528036.tif 000091
2010528036.tif 000092
2010528036.tif 000093
2010528036.tif 000094