(57)【要約】  本発明は、βセクレターゼ酵素の阻害剤であり、βセクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用である式（Ｉ）を有するスピロピペリジン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のβセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療における使用に関する。2010508272.tif 000034
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２】
2010508272.tif 000032
［式中、
Ｘ１は
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ７
｛ここで、Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲンで置換されている）、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＯＨ、または
（ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲンで置換されている）
からなる群から選択される｝
からなる群から選択され；
Ｘ２は
（１）−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ
（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）アリール
からなる群から選択され、前記アルキルは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)アリール、または
(iv)−ＣＮ
で置換されており、前記アリールは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−Ｃ３−１２シクロアルキル、
(vi)−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
(vii)−Ｃｏ−６アルキル−アリール
で置換されており、或いは
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂはこれらが結合している窒素と一緒に連結して、３から９個の環炭素原子を含む環構造を形成し、前記環炭素原子の１個以上は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−６アルキル、
(v)−Ｃ２−６アルケニル、
(vi)−ＯＣ１−６アルキル、または
(vii)−Ｃ１−６ハロアルキル
で置換されている）、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ１−１０アルキニル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したＸ２アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルキニル部分は場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されており；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）４から８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式基、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
（ｌ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｍ）−ＳＯ２Ｒ６、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、または
（ｏ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）、
(vi)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(vii)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
(viii)−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＣＯ２Ｒ６、及び
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されており；
Ｑは結合または−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、及び
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ３−１２ヘテロ環式基（ここで、前記ヘテロ環式基は４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である）、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（１）−ＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル、
(vi)−ＮＲ６Ｒ６’、
(vii)−Ｃ２−６アルケニル、
(viii)−Ｃ１−６ハロアルキル、
(ix)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(x)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、または
(xi)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、ただしＱが結合のときにはＲ３は水素であり；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−４アルケニル、及び
（４）アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニルまたはアリールＲ４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は(i)水素、及び(ii)−アルキルからなる群から選択される）
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は(i)水素、(ii)ＯＨ、(iii)−Ｃ１−６アルキル、(iv)−ＯＣ１−６アルキル、及び(v)アリール
からなる群から選択される）
で置換されており；
Ｒ６及びＲ６’は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（６）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（７）ハロ、及び
（８）４から８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリールＲ６またはＲ６’部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）−ＮＯ２
で置換されている］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１はＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２はＮＲ１ＡＲ１Ｂ（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂはこれらが結合している窒素と一緒に連結して、３から９個の環炭素原子を含み、前記環炭素原子の１個以上が場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されている環構造を形成し、前記したアルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−Ｃ１−６アルキル、
(iii)−ＯＣ１−６アルキル、または
(iv)−Ｃ１−６ハロアルキル
で置換されている）
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２はＮＲ１ＡＲ１Ｂ（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々場合により置換されているＣ１−１０アルキルであるか、またはＲ１Ａはアリールであり、Ｒ１Ｂは場合により置換されているＣ１−１０アルキルである）である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上の(i)ハロ及び(ii)−ＯＨで置換されている）、及び
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
で置換されているアリールである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは−ＣＨ２−であり、Ｒ３は
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルキニル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）アリール、及び
（５）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は−Ｃ１−１０アルキルまたは−Ｃ３−４アルケニルである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４はメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）を有する化合物は式（ＩＩ）：
【化２３】
2010508272.tif 000033
［式中、Ｒ１０は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−６アルキル、
(v)−Ｃ２−６アルケニル、
(vi)−ＯＣ１−６アルキル、
(vii)−Ｃ１−６ハロアルキル、
(viii)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＳＯ２ＮＲ６ＮＲ６’、
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されている）
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
（１）−ＮＲ６Ｒ６’、及び
（ｍ）４から８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル、
(vi)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(vii)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
(viii)−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＣＯ２Ｒ６、及び
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されている］
を有する化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｘ１はＮである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂはこれらが結合している窒素と一緒に連結して、４から９個の環炭素原子を含み、該環炭素原子の１個以上が場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されている環構造を形成し、前記したアルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−Ｃ１−６アルキル、
(iii)−ＯＣ１−６アルキル、または
(iv)−Ｃ１−６ハロアルキル
で置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−ピロリジン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−４−ピペリジン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−ピロリジン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−４−［３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−４−（３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（２−プロピルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−ピペリジン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８−ブタ−２−イニル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−［２ＲＳ−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ブタ−２−イン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［２ＲＳ−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−［２ＲＳ−（３−イソブチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−ブタ−２−イン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−４−［２ＲＳ−（３−イソブチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−４−ピロリジン−１−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−［２−（２−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−［２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル］−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−４−［２−（４−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル］−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−（シクロブチルメチル）−４−［２−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−［２−（２−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル］−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−（３−ブロモフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
（５Ｒ，７Ｓ）−４−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニル）−８−（シクロブチルメチル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン、
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、或いはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー及び医薬的に許容され得る担体を投与することを含む前記患者におけるアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むアルツハイマー病の治療を要する患者においてアルツハイマー病を治療するための薬剤または組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、βセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、例えば、アルツハイマー病のβセクレターゼ酵素が関与する疾患治療に有用なスピロピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、記憶障害及び認知機能不全を特徴とする進行性神経変性障害である。アルツハイマー病は、病理学的にはアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態で脳に異常沈着することを特徴とする。
【０００３】
アミロイド蓄積の速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の組合せである。アミロイドプラークの主成分は、サイズの非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、別称Ａβ、βタンパク質及びβＡＰ）であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び、短い細胞質テールからなる受容体様構造を有している。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインの両方の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生成するために２つの異なるタンパク質分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離させ、ＡＰＰの可溶性のＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムには少なくとも２種類のものが存在する。ＡＰＰ及びそのフラグメントを膜から遊離させるプロテアーゼは“セクレターゼ”と称されている。多くのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質内で切断してα−ＡＰＰｓを遊離させ、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。ごく一部のＡＰＰｓはβセクレターゼ（“βセクレターゼ”）により遊離され、ＡＰＰのＮＨ２末端の近くで切断し、完全なＡβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦｓ）を生成する。
【０００４】
よって、βセクレターゼまたはβアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性は、アルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、βアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４；及びＫ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害し得る治療薬はアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。
【０００５】
本発明の化合物は、βセクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、よって不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３６７−１３６８
【非特許文献２】Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，２００２年９月，ｐ．１３８１−１３８９
【非特許文献３】Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４
【非特許文献４】Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、βセクレターゼ酵素の阻害剤として有用な一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2010508272.tif 000002
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００９】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、βセクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法、並びに前記した本発明の化合物及び医薬組成物の前記疾患の治療における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2010508272.tif 000003
［式中、
Ｘ１は
（１）Ｎ、及び
（２）ＣＲ７
｛ここで、Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲンで置換されている）、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）−ＯＨ、または
（ｅ）−ＯＣ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合によりハロゲンで置換されている）
からなる群から選択される｝
からなる群から選択され；
Ｘ２は
（１）−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ
（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）アリール
からなる群から選択され、前記アルキルは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)アリール、または
(iv)−ＣＮ
で置換されており、前記アリールは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−Ｃ３−１２シクロアルキル、
(vi)−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
(vii)−Ｃｏ−６アルキル−アリール
で置換されており、或いは
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂはこれらが結合している窒素と一緒に連結して、３〜９個の環炭素原子を含む環構造を形成し、前記環炭素原子の１個以上は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−６アルキル、
(v)−Ｃ２−６アルケニル、
(vi)−ＯＣ１−６アルキル、または
(vii)−Ｃ１−６ハロアルキル
で置換されている）、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）−Ｃ１−１０アルキニル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したＸ２アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルキニル部分は場合により１個以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール
で置換されており；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式基、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ２部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
（ｌ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｍ）−ＳＯ２Ｒ６、
（ｎ）−ＳＯ２Ｎ６Ｒ６’、または
（ｏ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
で置換されており、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは場合により１個以上のハロで置換されている）、
(vi)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(vii)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
(viii)−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＣＯ２Ｒ６、及び
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されており；
Ｑは結合または−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）アリール、及び
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており；
Ｒ３は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルケニル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ３−１２ヘテロ環式基（ここで、前記ヘテロ環式基は４〜８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素、硫黄及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である）、
（ｊ）アリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（１）−ＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル、
(vi)−ＮＲ６Ｒ６’、
(vii)−Ｃ２−６アルケニル、
(viii)−Ｃ１−６ハロアルキル、
(ix)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(x)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、または
(xi)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されており、ただしＱが結合のときにはＲ３は水素であり；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−４アルケニル、及び
（４）アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニルまたはアリールＲ４基は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は(i)水素、及び(ii)−アルキルからなる群から選択される）
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−１０アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は(i)水素、(ii)ＯＨ、(iii)−Ｃ１−６アルキル、(iv)−ＯＣ１−６アルキル、及び(v)アリールからなる群から選択される）
で置換されており；
Ｒ６及びＲ６’は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（６）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（７）ハロ、及び
（８）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子は窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアリールまたはヘテロアリールＲ６またはＲ６’部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）−ＮＯ２
で置換されている］
を有するスピロピペリジン化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｘ１はＮである。
【００１３】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｘ１はＮＲ１ＡＲ１Ｂ（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂはこれらが結合している窒素と一緒に連結して、３〜９個の環炭素原子を含み、前記環炭素原子の１個以上が場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃｏ−６アルキル−アリール
で置換されている環構造を形成し、前記したアルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−Ｃ１−６アルキル、
(iii)−ＯＣ１−６アルキル、または
(iv)−Ｃ１−６ハロアルキル
で置換されている）
である。
【００１４】
別の実施形態において、Ｘ２はＮＲ１ＡＲ１Ｂ（ここで、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々場合により置換されているＣ１−１０アルキル（適当にはＣ１−６アルキル）である。代替実施形態において、Ｒ１Ａはアリールであり、Ｒ１Ｂは場合により置換されているＣ１−１０アルキル（適当にはＣ１−６アルキル）である。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ２は、場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上の(i)ハロ、(ii)−ＯＨ、(iii)−ＳＯ２Ｒ６、及び(iv)−ＳＯ２ＮＲ６Ｎ６’
で置換されている）、及び
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール
で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｑは−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ２−）であり、Ｒ３は
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルキニル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（４）アリール、及び
（５）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールＲ３部分は場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物の１つの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル）または−Ｃ３−４アルケニルである。
【００１８】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することによるβセクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてβセクレターゼ酵素活性を阻害するための薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２１】
式（Ｉ）を有する化合物の属には、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化３】
2010508272.tif 000004
［式中、Ｘ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｑ、Ｒ３及びＲ４は上に記載されている通りであり、Ｒ１０は
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ０−６アルキル−アリール（ここで、前記アリールは場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−６アルキル、
(v)−Ｃ２−６アルケニル、
(vi)−ＯＣ１−６アルキル、
(vii)−Ｃ１−６ハロアルキル、
(viii)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＳＯ２ＮＲ６ＮＲ６’、
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されている）
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、
（ｉ）−ＮＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｊ）−ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ６Ｒ６’、
（ｋ）−ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
（ｌ）−ＮＲ６Ｒ６’、及び
（ｍ）４〜８個の環原子を有し、１個の環原子が窒素及び酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環式基
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル及びヘテロアリールＲ１０部分は場合により１個以上の
(i)ハロ、
(ii)−ＯＨ、
(iii)−ＣＮ、
(iv)−Ｃ１−１０アルキル、
(v)−ＯＣ１−１０アルキル、
(vi)−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(vii)−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、
(viii)−ＮＲ６ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、
(ix)−ＣＯ２Ｒ６、及び
(x)−ＣＯＮＲ６Ｒ６’
で置換されている］
を有する化合物の亜属及びその医薬的に許容され得る塩がある。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することによるＢＡＣＥ１酵素活性の阻害方法に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することによるＢＡＣＥ２酵素活性の阻害方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒトにおけるアルツハイマー病を治療するための薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００２６】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００２７】
例えば用語「−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール」中の用語「Ｃ０アルキル」は結合を指す。
【００２８】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定されている炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００２９】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定されている炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに適したアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００３０】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。
【００３１】
本発明で使用するのに適したシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。架橋シクロアルキル基の例にはアダマンチル及びノルボルニルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例にはデカヒドロナフタレンが含まれる。
【００３２】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロ環式」は、環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯ）で置換されている上に定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適した非芳香族ヘテロ環式基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びイミダゾリジニルが含まれる。１つの実施形態では、本発明で使用するためのヘテロ環式基は４〜８個の環原子及び１個の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
【００３３】
上に定義したヘテロ環式基が置換されている場合、置換基はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。置換基が環炭素原子に結合しているのが適当である。同様に、ヘテロ環式基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロ環式基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。１つの実施形態では、環炭素原子に結合している。
【００３４】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は、指定されている炭素原子数を有する芳香族または環式基を意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。用語「アリール」には多環系（例えば、縮合環系）及び単環系が含まれ、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環系も含まれる。本発明で使用するのに適した単環アリール基はフェニルである。適当な縮合環アリール基にはナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニルが含まれる。
【００３５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００３６】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」には多環系及び単環系が含まれる。適当なヘテロアリール基は５〜１２個の環原子を有する。ヘテロアリール基の例にはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００３７】
本明細書中に定義したヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。１つの実施形態では、置換基は環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書中で置換基として定義されている場合には、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあり得る。１つの実施形態では、環炭素原子に結合している。
【００３８】
本明細書中で使用されている用語「ベータ−セクレターゼ」または「βセクレターゼ」は、文献中でときどき「ＢＡＣＥ」、「ＢＡＣＥ１」（例えば、Ｖａｓｓａｒら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６：７３５−７４１参照）または「ＢＡＣＥ２」（例えば、Ｆａｒｚａｎら，２０００，ＰＮＡＳ，９７：９７１２−９７１７参照）として公知の酵素を指す。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβセクレターゼの公知の機能特性及び特徴をすべて有している。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも称されるＢＡＣＥ２は膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第２メンバーである。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２の違いを更に検討するためには、Ｒｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物はＢＡＣＥ１酵素及びＢＡＣＥ２酵素の両方の阻害剤である。
【００４０】
式（Ｉ）を有する化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。
【００４１】
不斉中心を有する化合物によりエナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生ずる。混合物の形態（純粋なまたは部分的に精製されている化合物として）の考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが式（Ｉ）の範囲に含まれる。
【００４２】
本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含み得、よってシス／トランス異性体及び他の立体配置異性体が生じ得る。式（Ｉ）を有する化合物は上記した考えられる異性体のすべて及び前記異性体の混合物を含む。
【００４３】
エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に記載されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のようになされ得る。その絶対立体化学は結晶性生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００４４】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーを分離する。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００４５】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的に合成することにより得られ得る。
【００４６】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質を用いて試薬及び慣用の合成手順により以下の反応スキーム（ここに記載されている変数は上に定義されている通りであるかまたは由来する）に従って製造され得る。それ自体有機合成業界の当業者に公知であるが、詳細に記載されていない変形を使用することも可能である。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成方法をも提供する。
【００４８】
スキーム１Ａは、タイプ１Ａ．８及び１Ａ．９の化合物の合成を概説している。４−メトキシピリジン（１Ａ．１）から出発して、ピペリジノン１Ａ．２はＣｂｚＣｌの存在下で適切なグリニャール試薬を用いて製造した後、Ｚｎ／ＨＯＡｃ還元すると、所望のピペリジノン１Ａ．２が生ずる。Ｃｂｚ保護ピペリジノンをＺｎ（ＣＮ）２の存在下でストレッカー反応にかけると、所望の立体異性体のストレッカー生成物が主要異性体として得られる。或いは、ＴＭＳＣＮ／ＨＯＡｃを用いてＪ．Ｃｏｓｓｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，１１，１３６８−１３７０に記載されているのと類似のストレッカー反応を実施し、生じたジアステレオマー生成物の混合物を加熱しながらＥｔＯＨ中でＴＭＳＣＮで処理すると、主要異性体が所望生成物であるように混合物を平衡化させ得る。適当な物質（例えば、トリクロロアセチルイソシアネート）を用いてアシル化した後、Ｒ．Ｓａｒｇｅｓら，ＪＯＣ，１９８２，４７，４０８１−４０８５に記載されているのと類似の手順でメタノール／水を用いて環化すると、分離できる中間体イミノヒダントイン１Ａ．６が生じ、これは適当なアミンと加熱することによりＲ１置換された中間体１Ａ．７に直接変換され得る。次いで、窒素保護基を除去するとタイプ１Ａ．８の化合物が得られ、またはアルキル化剤及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いてアルキル化すると、ＱＲ３置換基を有する化合物が得られる。或いは、Ｒ３ＣＯ２Ｈをカップリングして１Ａ．６とアミド結合を形成し、次いで適当な還元剤（例えば、ＬＡＨ）を用いて還元すると、Ｑがメチレンであるタイプ１Ａ．９の化合物が得られる。ホウ水素化物試薬の存在下で適当なアルデヒドまたはケトンを用いて還元アミノ化することを含む第３代替法によっても、化合物１Ａ．９が得られる。
【００４９】
【化４】
2010508272.tif 000005
【００５０】
中間体１Ａ．６の製造は国際特許出願ＷＯ  ２００７／０１１８３３に既に記載されている。１Ａ．６に適当なアミンを付加すると、中間体１Ａ．７が生ずる。還元水素化分解してＣｂｚを除去すると、タイプ１Ａ．８の化合物が生じ、これを穏和な塩基を用いてＲ３Ｑ−Ｘでアルキル化すると１Ａ．９の化合物が生じ、または適当な酸Ｒ３ＣＯ２Ｈとカップリングした後ＬＡＨで還元すると、タイプ１Ａ．９の別の化合物が生じ得る。
【００５１】
タイプ１Ｂ．５及び１Ｂ．６（Ｒ４＝Ｈ）の関連化合物はスキーム１Ｂに従って製造され得る。Ｂｏｃ保護されているピペリジノンから出発して、スキーム１Ａに示す類似のトランスフォーメーションは１Ｂ．４の脱保護まで利用される。１Ｂ．４をＴＦＡで脱保護すると、タイプ１Ｂ．５の化合物が得られる。１Ｂ．５をアルキル化または還元アルキル化すると、タイプ１Ｂ．６の別の化合物が得られる。
【００５２】
【化５】
2010508272.tif 000006
【００５３】
スキーム１Ｃは、Ｂｏｃ保護されている１Ｃ．１から出発して、各種ＮＲ１ＡＲ１Ｂ基を後段階で導入できるタイプ１Ｃ．４の化合物の製造を示す。ピペリジンベンジルカルバメート１Ｃ．１を標準方法を用いて直交脱保護した後、３つの標準方法（ａ、ｂまたはｃ）の１つを用いてＱＲ３を導入し、最後に各種ＨＮＲ１ＡＲ１Ｂを用いて置換／脱保護すると、タイプ１Ｃ．４の化合物が得られる。
【００５４】
【化６】
2010508272.tif 000007
【００５５】
スキーム２Ａは、Ｘ２がＣＨまたは置換炭素である本発明の化合物の形成を示す。Ｒ．Ｊｏｎｅｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４（４３），１９８３，４７５１−４７５４に記載されている方法と同様にして、適当に置換されている中間体に対してストレッカー反応を行うとニトリル２Ａ−１が生じ、これをアシル化すると２Ａ−２が生じ、更にまず塩基（例えば、ＮａＯＭｅ）で処理した後強い水性酸（例えば、６Ｎ  ＨＣｌ）で処理することにより２Ａ−３に環化され得る。次いで、２Ａ−３を適当なアミンで処理すると化合物２Ａ−４が生じ、フッ素化剤で処理してフッ素で置換すると化合物２Ａ−５が得られ得る。
【００５６】
【化７】
2010508272.tif 000008
【００５７】
スキーム３Ａは、Ｘ２が場合により置換されている炭素である化合物の製造を示す。アミン及びＴＭＳＣＮの存在下で中間体２Ａ−３からストレッカー付加物３Ａ−１が生ずる。３Ａ−１をアミノ酸３Ａ−２に加水分解した後、還元し、３Ａ−３に酸化する。次いで、アルデヒドを有機金属試薬（例えば、グリニャールまたはリチウム試薬）を用いて処理するか、またはＲｈ（Ｉ）触媒の存在下でアリールボロン酸で処理する。生じたアルコールを再酸化し、Ｆｒｉｅｓ，Ｇ．；Ｊａｓｓｍａｎｎ，Ｅ．；Ｋｏｗａｒｓｃｈ，Ｒ．；Ｂｅｋｋｅｒ，Ｈ．；Ｌｏｅｗ，Ｈ．Ｇｅｒ．（Ｅａｓｔ）（１９７４），９ｐｐ，ＧＥＸＸＡ８  ＤＤ  １０６３８０  １９７４０６１２に記載されている方法と同様にしてＫＯＣＮ及び熱を用いてヘテロ環３Ａ−４に閉環する。
【００５８】
【化８】
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【００５９】
スキーム４Ａは、Ｘ２及びＸ１が場合により炭素である化合物の製造、またはスキーム２Ａ（Ｘ２＝ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、Ｘ１＝炭素）の代替例として示す。ケトアミド２Ａ−３（国際特許出願ＷＯ  ２００６／０４４４９７及びこの中の実施例３９、ステップ３において既に報告されているケトアミドの製造についてのスキーム４Ｂを参照）をＴｆ２Ｏ及び塩基を用いてトリフレートとして４Ａ−１に、トシルクロリドを用いてトシレートに、またはＰＢｒ３を用いて臭化物に活性化する。その後、中間体４Ａ−１を触媒量の遷移金属（例えば、Ｎｉ（０）またはＰｄ（０））の存在下で各種のアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはアルキル有機金属試薬を用いて各種クロスカップリング条件で処理すると、タイプ４Ａ−４のカップリングした化合物が得られる。更に、タイプ４Ａ−１の中間体を、付加−脱離反応による２Ａ−４（Ｘ２＝ＮＲ１８ＮＲ１ｂである４Ａ−２）への代替製造方法として直接使用してもよい。前と同様にして、フルオロ化合物４Ａ−５（Ｘ２＝ＮＲ１３ＮＲ１６）は化合物４Ａ−４からフッ素化剤を用いて製造され得る。
【００６０】
【化９】
2010508272.tif 000010
【００６１】
用語「実質的に純粋」は、単離された物質が当業界で公知の分析技術によりアッセイして少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、更により好ましくは９９％の純度を有している。
【００６２】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００６３】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含むβセクレターゼ酵素活性またはβアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）活性の阻害を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）における上記活性の阻害剤としての前記化合物の使用に関する。用語「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」は本明細書中で互換可能に使用されている。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００６４】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、抑制または危険低減に有用である。例えば、本発明の化合物はアルツハイマー型認知症を予防するため、及びアルツハイマー型の初期、中期または後期認知症を治療するためにも使用され得る。本発明の化合物は、軽度のアルツハイマー病を治療するため、中程度のアルツハイマー病を治療するため、または重度のアルツハイマー病を治療するためにも使用され得る。本発明の化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常切断により媒介される疾患及びβセクレターゼを阻害することにより治療または予防され得る他の状態のリスクを治療、改善、抑制または危険低減させる際にも使用され得る。前記状態には、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物が投与される被験者または患者は通常、βセクレターゼ活性の阻害を望んでいる男性または女性のヒトであるが、βセクレターゼ活性の阻害または上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジーまたは他の類人猿、或いは霊長類も含まれ得る。
【００６６】
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と併用され得、こうした薬物の併用はいずれかの薬物の単独よりもより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性のリスクを治療、予防、コントロール、回復または軽減させる他の薬物の１つ以上と併用され得る。前記した他の薬物は、当該薬物について一般的に使用されているルート及び量で本発明の化合物と同時にまたは順次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合品の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の剤形で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００６７】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連するこの用語は、１つ以上の活性成分及び任意の不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００６８】
単位投与またはキットの形態での本発明の化合物と他の薬物の配合剤の例には、抗アルツハイマー病剤、例えば他のβセクレターゼ阻害剤またはγセクレターゼ阻害剤；アルファ７ニコチンアゴニスト、ＡＤＡＭ  １０リガンドまたはアクチベーター；グリシン輸送阻害剤；タウリン酸化阻害剤；ＬＸＲ  βアゴニスト；ＡｐｏＥ４立体配座モジュレーター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン及びネラメキサン；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネルブロッカー；ニューロンニコチンアゴニスト；ｍＧｌｕＲ２モジュレーター；ＨＤＡＣ阻害剤；微小管アフィニティー調節リガンド（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；或いは本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるかまたは本発明の化合物の望ましくない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に作用する他の薬物との配合剤が含まれる。配合剤の上記リストは例示にすぎず、決して限定的と意図されない。
【００６９】
医薬組成物には、本発明の化合物である活性化合物が疾患のプロセスまたは状態に対して所望効果を与えるのに十分な量で含まれている。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物が含まれる。
【００７０】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲のいろいろな形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００７１】
経口投与用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、この組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、本発明の化合物を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるために公知技術によりコーティングしてもよい。
【００７２】
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の本発明の化合物を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤は好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有しており、各カシェ剤またはカプセル剤は約０．１〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有している。
【００７３】
経口投与用組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または本発明の化合物が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００７４】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、本発明の化合物を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、賦形剤（例えば、甘味料及び着香料）を含んでいてもよい水中油型エマルジョン剤の形態をもとり得る。
【００７５】
医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射可能溶液または分散液を即時調合するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終注射可能形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、好ましくは微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されていなければならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であってもよい。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であってもよい。これらの製剤は慣用のプロセシング方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の本発明の化合物と混合することにより製造される。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態であってもよい。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【００７８】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００７９】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明の化合物を個人の身体に導入され得る形態で治療有用な形態及び治療有用な量で与えることを意味する。前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注入可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内座剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
【００８１】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明の化合物の投与を意味し、（１）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／または症候の更なる発現の停止）、または（２）疾患の病理または症候を患っているかまたは呈している動物における疾患の回復（すなわち、病理及び／または症候の逆転）が含まれる。用語「コントロールする」は、コントロールしようとする症状の治療、根絶、回復、または他の方法での重症の軽減を含む。
【００８２】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全投与成分が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけでよく、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合しなくてすむようにすべての活性成分及び不活性成分が適当なシステム中で組み合わされている１つの投与を意味する。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定的と意図されず、単位投与形態の典型例を表しているにすぎない。
【００８３】
本発明の化合物を含有する組成物は有利には、患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の投与形態を調製するための説明書と一緒に活性成分または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が用意されているキットとして提供され得る。前記キットには必要なすべての物質及び成分が収容されており、または患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含んでいてもよい。
【００８４】
本発明の化合物が適応されるアルツハイマー病または他の疾患のリスクを治療、回復、コントロールまたは軽減させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは１日１回で、２〜６回／日に分割して、または持続放出形態で投与すると満足な結果が得られる。全１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、全１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【００８５】
単一投与形態を生ずるように担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの本発明の化合物を含有し得、これは適切で便利な量の担体材料とコンパウンドされている。単位投与形態は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１〜３回投与される。
【００８６】
しかしながら、特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
【００８７】
本発明の化合物のβセクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。酵素阻害は以下のように調べられる。
【００８８】
ＥＣＬアッセイ：均一な終点電気化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイはビオチニル化ＢＡＣＥ基質を用いて実施する。基質のＫｍは１００μＭ以上であり、基質の溶解度の限界のために測定できない。典型的な反応物は約０．１ｎＭ  酵素、０．２５μＭの基質及びバッファー（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有し、反応物の全容量は１００μｌである。反応を３０分間進行させた後、２５μＬの１Ｍ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加することにより停止させる。生じた酵素産物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を添加することにより当該産物をアッセイする。ストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（メリーランド州ゲーサーズバーグに所在のＩｇｅｎ  Ｉｎｃ．）分析にかける。これらの条件下で、１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされる。本研究で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を調べるために、１００μＭから出発して３倍連続希釈して１２濃度の阻害剤を調製する。阻害剤をＤＭＳＯ中に含む溶液を反応混合物に導入する（最終ＤＭＳＯ濃度＝１０％）。実験はすべて室温で上記した標準反応条件を用いて実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、カーブフィッティングのために４パラメーター式を使用する。解離定数の再現時の誤差は典型的には２倍未満である。
【００８９】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてβセクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０は約１ｎＭ〜２００μＭである。これらの結果は、βセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性を示している。
【００９０】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を本明細書中のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知または本明細書中に例示されている手順に従って製造される。下記実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を決して限定するものと解釈されるべきでない。
【００９１】
中間体Ａ：トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル
【００９２】
【化１０】
2010508272.tif 000011
【００９３】
トランス−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル（２００６年７月１４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／２７５９４に既に記載されている１Ａ．６，２００ｍｇ，０．４８ミリモル）にアゼチジン（３３．０μｌ，０．４８ミリモル）を添加した。ニートな反応混合物を密封し、室温で１８時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗なトランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５１．１。
【００９４】
実施例１
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【００９５】
【化１１】
2010508272.tif 000012
【００９６】
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル（２２０ｍｇ，０．４９ミリモル）をメタノール（４．０ｍｌ）中に含む溶液に水酸化パラジウム（１５．０ｍｇ，２０％  Ｐｄ）を添加した。反応溶液を脱ガスし、水素ガスを充填した。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空中で濃縮して、トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカ−３−エン−２−オン（８２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７．２。
【００９７】
実施例２
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【００９８】
【化１２】
2010508272.tif 000013
【００９９】
トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）中に含む溶液に３−イソプロポキシベンジルクロリド（５８．４ｍｇ，０．３２ミリモル）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２．４ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ（３×１０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗な物質をフラッュクロマトグラフィー（シリカ，０〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）により精製して、トランス−４−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オンを白色泡状物（３６％）として得た。
【０１００】
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
以下の実施例は一般的スキーム１Ａ及び１Ｂに従って実施例１及び２と同様にして製造した。
【０１０２】
【表１】
2010508272.tif 000014
2010508272.tif 000015
2010508272.tif 000016
2010508272.tif 000017
2010508272.tif 000018
2010508272.tif 000019
【０１０３】
中間体Ｂ：（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル
【０１０４】
【化１３】
2010508272.tif 000020
【０１０５】
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル（国際特許出願ＷＯ  ２００７／０１１８３３に既に記載されている１Ａ．６，７ｇ，１７ミリモル）にＢｏｃ２Ｏ（４．１ｇ，１８．８ミリモル）を添加した。混合物を７０℃の油浴中に置き、１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、自動ＳｉＯ２フラッュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、５．６ｇの（５Ｒ，７Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジルを白色固体（６４％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０１０６】
中間体Ｃ：［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０７】
【化１４】
2010508272.tif 000021
【０１０８】
脱ガスＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体Ｂ（２．０ｇ，３．９２ミリモル）が装入されているフラスコにＰｄ（ＯＨ）２（２０％ｗｔ，１００ｍｇ）を添加した。このフラスコにＨ２バルーンをパージし、１気圧Ｈ２下で６時間維持した。この後、反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮乾固して、１．５ｇの［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７７（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０１０９】
中間体Ｄ：［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１０】
【化１５】
2010508272.tif 000022
【０１１１】
０℃で中間体Ｃ（１．４５ｇ，３．８５ミリモル）及びシクロブタンカルボキシアルデヒド（０．９７ｇ，１１．６ミリモル；ＴＰＡＰ／ＮＭＯを用いてアルコールから製造）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に含む溶液にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．２３ｇ，５．８ミリモル）を添加した。混合物を室温までゆっくり加温し、１８時間攪拌した。混合物を水性ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭで希釈した。有機層を単離し、水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固すると、２．６ｇの粗な物質が生じた。自動ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、１．５ｇの所望の［（５Ｒ，７Ｓ）−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５。
【０１１２】
実施例３１
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−［２−（２−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１１３】
【化１６】
2010508272.tif 000023
【０１１４】
シンチレーションバイアル中の中間体Ｄ（１８４ｍｇ，０．４１ミリモル）をジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中に含む溶液に２−（２−メチルベンジル）ピロリジン（２１８ｍｇ，１．２４ミリモル）を添加した。容器を密封し、１１０℃の油浴中に置き、２日間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、０．４５ミクロンフリットを用いて濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を凍結乾燥して、１０ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３。
【０１１５】
以下の実施例は一般的スキーム１Ｃに従って中間体Ｄを用いて実施例３１と同様にして製造した。
【０１１６】
【表２】
2010508272.tif 000024
2010508272.tif 000025
【０１１７】
表３中の下記実施例は、中間体１Ａ．６及び各種の代替Ｈ２ＮＲ２基を用いて一般的スキーム１Ｃに従って、中間体Ｄ（方法Ｃスキーム１Ａ）に類似のアルキル化条件を用いて実施例２のスキーム１Ａと同様にして製造した。
【０１１８】
【表３】
2010508272.tif 000026
【０１１９】
実施例３９
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−フェニル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【０１２０】
【化１７】
2010508272.tif 000027
【０１２１】
ステップ１  ストレッカー１Ａ．６のＣｂｚ除去：トランス−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１２２】
【化１８】
2010508272.tif 000028
【０１２３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のトランス−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ベンジル（国際特許出願ＷＯ  ２００７／０１１８３３に既に記載されている１Ａ．６，１９ｇ，５１．７ミリモル）に２０％  Ｐｄ／Ｃ（２２ｇ，１０ミリモル）を添加した。混合物を大気Ｈ２下に置き、室温で一晩攪拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮し、５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるＳｉＯ２フラッュクロマトグラフィーにより精製して未反応の出発物質を除去した後、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、９．９６ｇのトランス−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル及び５．９５ｇの関連シスジアステレオマーを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３４。
【０１２４】
ステップ２  還元アルキル化：トランス−１−（シクロブチルメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０１２５】
【化１９】
2010508272.tif 000029
【０１２６】
ステップ１からのトランス−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（９．９６ｇ，４２．７ミリモル）のＤＣＥ（１４２ｍＬ）溶液に酢酸（２．４４ｍＬ，４２．７ミリモル）を添加した。シクロブタンカルボキシアルデヒド（１４．３ｇ，８５ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０分間攪拌した後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１３．６ｇ，６４ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、８．０ｇの標記中間体を得た。生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
【０１２７】
ステップ３  ケトアミドへの環化：トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０１２８】
【化２０】
2010508272.tif 000030
【０１２９】
ステップ２からのトランス−１−（シクロブチルメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（８．０ｇ，２６．５ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にエチルマロニルクロリド（５０ｍＬ，３９ミリモル）を１滴ずつ添加した後、ＴＥＡ（５．５５ｍＬ，３９．８ミリモル）及びＤＭＡＰ（１６２ｍｇ，１．３ミリモル）を順次添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物画分を合わせ、蒸発させると、橙色油状物（１１ｇ）が生じた。生じた物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に再溶解し、ＮａＯＭｅ（１．７１ｇ，３１．８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。粗な混合物に６Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、反応物を４時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、ＫＯＨペレットを添加して中性とした。混合物をＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで繰り返し抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗な物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、真空中で乾燥して、標記生成物を淡色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４５。
【０１３０】
ステップ４  トシレートの形成：トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３１】
【化２１】
2010508272.tif 000031
【０１３２】
ステップ３からのトランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンケトアミド（２．３ｇ，６．７ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（０．５２ｇ，６．７ミリモル）及びトシルクロリド（１．３ｇ，６．７ミリモル）を順次添加した。反応物を３０分間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加して洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物画分を合わせ、濃縮して、淡ピンク色粉末を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９。
【０１３３】
ステップ５  実施例３９を得るためのＮｉ触媒のクロスカップリング
トランス−８−（シクロブチルメチル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）クロリド（４２ｍｇ，０．０８ミリモル）を脱ガスＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化フェニル亜鉛（１．２０ｍＬ，２．０Ｍ  ０．６０ミリモル）をシリンジを用いて添加した。混合物を５５℃に加熱し、一晩攪拌した。この後、３当量の追加１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）クロリド及び３当量のヨウ化フェニル亜鉛を添加した。混合物を室温まで冷却し、水及びＤＣＭで希釈した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗な生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を濃縮し、ＡＤ  Ｃｈｉｒａｌカラムを用いて更に精製した。２つの主要ピークが溶離し、Ｍ＋Ｈに基づいて生成物に一致する物質を含んでいることが判明した（このうちの１つはトランスジアステレオマー、他はシスと推定された）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０５。
【０１３４】
表１〜３中に塩基性基または酸性基を有する化合物を記載し、遊離塩基酸として命名されている。反応及び精製条件に基づいて、表１〜３中の塩基性基を有する各種化合物は遊離塩基形態または塩（例えば、ＨＣｌ塩）のいずれかの形態で、或いは遊離塩基及び塩の両方の形態で単離した。
【０１３５】
明細書を通じて以下の略号が使用されている。
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
Ｂｕ：ブチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｐｒ：プロピル、
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル、
Ａｃ：アセチル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ａｒ：アリール、
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ、
ＴＭＳ：トリメチルシリル、
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸、
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート、
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、
Ａｃ：アセチル、
ａｑ：水性、
ｒｔ：室温、
ｈ：時、
ｍｉｎ：分
【０１３６】
本発明を特定の実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく各種の変更、修飾及び置換を加え得ることを認識している。
【国際調査報告】
2010508272.tif 000035