(57)【要約】  シグマ‐２受容体に選択的に結合するフルオロアルコキシベンズアミド化合物を開示する。これらの化合物は、１８Ｆで標識化される場合、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による腫瘍の造影のための放射性トレーサとして使用することができる。さらに、これらの化合物は、１２３Ｉで標識化される場合、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）による腫瘍の造影のための放射性トレーサとして使用することができる。これらの化合物を合成する方法も開示する。
2010529044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2010529044.tif 000034
［式中：
ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群より選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群より独立して選択される］
で示されるフルオロアルコキシベンズアミド化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項３】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＢｒである、請求項１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項４】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＩである、請求項１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項５】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＯＣＨ３であり、Ｒ２がＩである、請求項１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項６】
構造式：
【化２】
2010529044.tif 000035
［式中、
ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群より独立して選択される］
で示される放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物、またはそれらの塩。
【請求項７】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項６記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項８】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＢｒである、請求項６記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項９】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＩである、請求項６記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＯＣＨ３であり、Ｒ２がＩである、請求項６記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩。
【請求項１１】
構造式：
【化３】
2010529044.tif 000036
で示されるフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法であって、
【化４】
2010529044.tif 000037
で示される化合物を
【化５】
2010529044.tif 000038
で示される化合物と反応させるステップを含み、式中、ｍが１〜約１０の整数であり、ｎが１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からそれぞれ独立して選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法であって、
【化６】
2010529044.tif 000039
および
【化７】
2010529044.tif 000040
を接触させ、それによって
【化８】
2010529044.tif 000041
を形成するステップと、をさらに含む、方法。
【請求項１３】
ｍ＝２であり、ｎ＝２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項１１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項１４】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＯＣＨ３およびＨから成る群から選択され、Ｒ２がＢｒ、ＣＨ３、およびＩから成る群から選択される、請求項１１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項１５】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＩである、請求項１１記載のフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項１６】
構造式：
【化９】
2010529044.tif 000042
の化合物を合成するための方法であって、構造式：
【化１０】
2010529044.tif 000043
の化合物をヨウ化するステップを含み、式中、ｍが１〜約１０の整数であり、ｎが１〜約１０の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、ＲがＨおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選択される、方法。
【請求項１７】
ｍ＝２であり、ｎ＝４である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも１つが、ｎ−ブチル部分、ｉｓｏ−ブチル部分、ｓｅｃ−ブチル部分、およびｔｅｒｔ−ブチル部分からなる群から選択されるブチル部分である、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が、それぞれｎ−ブチル部分であり、ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒがメトキシである、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
構造式：
【化１１】
2010529044.tif 000044
の化合物をスタニル化して、構造式：
【化１２】
2010529044.tif 000045
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
構造式：
【化１３】
2010529044.tif 000046
の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法であって、
ｉ）有機溶媒、ｉｉ）構造
【化１４】
2010529044.tif 000047
の化合物、ｉｉｉ）１８Ｆ−、ｉｖ）４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン、およびｖ）カリウム塩を含む混合物を形成するステップを含み、式中、ｍが１〜約１０の整数であり、ｎが１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｂｒ、ＢｌおよびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からそれぞれ独立して選択される、方法。
【請求項２２】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨおよびＯＣＨ３から成る群から選択され、Ｒ２がＣＨ３、ＢｒおよびＩから成る群から選択される、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２３】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＯＣＨ３であり、Ｒ２がＩである、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２４】
前記カリウム塩がＫ２ＣＯ３である、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２６】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２７】
前記混合物を加熱するステップをさらに含む、請求項２１記載の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための方法。
【請求項２８】
哺乳動物における腫瘍を造影する方法であって、
構造式：
【化１５】
2010529044.tif 000048
［式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群より独立して選択される］
で示される放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩を哺乳動物に投与するステップと、
前記哺乳動物をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）走査に供するステップと、を含む、方法。
【請求項２９】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨおよびＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２がＣＨ３、ＢｒおよびＩから成る群から選択される、請求項２８記載の腫瘍を造影する方法。
【請求項３０】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項２８記載の腫瘍を造影する方法。
【請求項３１】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＢｒである、請求項２８記載の腫瘍を造影する方法。
【請求項３２】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＩである、請求項２８記載の腫瘍を造影する方法。
【請求項３３】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、Ｒ１がＯＣＨ３であり、Ｒ２がＩである、請求項２８記載の腫瘍を造影する方法。
【請求項３４】
構造式：
【化１６】
2010529044.tif 000049
［式中、ｍは１から約１０の整数であり、ｎは１から約１０の整数であり、ＲはＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群より選択される］
で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項３５】
ｍ＝２であり、ｎ＝４である、請求項３４記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
ＲがＨおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
前記Ｃ１−４アルコキシがメトキシである、請求項３４記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
構造式：
【化１７】
2010529044.tif 000050
の化合物を合成するための方法であって、構造式：
【化１８】
2010529044.tif 000051
［式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、ＲはＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群から選択される］
で示される化合物を［１２３Ｉ］ＮａＩおよび酸化剤と反応させるステップを含み、方法。
【請求項３９】
ｍ＝２であり、ｎ＝４である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
ＲがＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記Ｃ１−４アルコキシがメトキシである、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
Ａ１、Ａ２およびＡ３の少なくとも１つが、ｎ−ブチル部分、ｉｓｏ−ブチル部分、ｓｅｃ−ブチル部分、およびｔｅｒｔ−ブチル部分から成る群から選択されるブチル部分である、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が、それぞれｎ−ブチル部分であり、ｍ＝２であり、ｎ＝４である、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
構造式：
【化１９】
2010529044.tif 000052
の化合物をスタニル化して、構造式：
【化２０】
2010529044.tif 000053
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
前記酸化剤が、過酢酸、過酸化水素、クロラミンＴ（Ｎ‐クロロ‐ｐ‐トルエンスルホンアミドナトリウム塩）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物における固体腫瘍を造影する方法であって、構造式：
【化２１】
2010529044.tif 000054
［式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒは、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２からなる群より選択される］
で示される放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはその塩を前記哺乳動物に投与するステップと、
前記哺乳動物をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）走査に供するステップと、を含む、方法。
【請求項４７】
ｍ＝２であり、ｎ＝４であり、ＲがＨおよびメトキシから成る群から選択される、請求項４６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年７月３１日に提出された米国仮出願第６０／４９１，５８２号に対する優先権を主張する、２００４年７月３０日に提出された米国出願第１０／９０３，７７１号の一部継続出願である、２００７年６月１日に提出された米国非仮出願第１１／７５７，２４６号からの優先権を主張する。これらの出願は、参照することによってそれら全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
シグマ受容体は、肝臓、腎臓、内分泌腺、および中枢神経系（ＣＮＳ）（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ４２：３５５-  ４０２  １９９０）を含む、多くの正常組織において発現される受容体のクラスである。少なくとも２つの種類のシグマ受容体、シグマ−１（σ１）およびシグマ−２（σ２）があることはよく確立されている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ４２，３５５-４０２，１９９０）。σ２受容体の過剰発現は、種々のヒトおよびマウス腫瘍において報告されている（Ｂｅｍ，Ｗ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５１：６５５８-６５６２，１９９１、Ｖｉｌｎｅｒ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？，Ｋａｍｅｎｋａ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｄｏｍｉｎｏ，Ｅ．Ｆ．，ｅｄ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ（Ｍｉｃｈ），７  ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ，ｐ．３４１-３５３，１９９２、Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：１５６-１６１，１９９７）。
【０００３】
σ２選択的リガンドの検索は、σ２対σ１受容体に対して中度から高度の選択性を有するいくつかの化合物の同定につながった（図５）。これらは、ＣＢ−１８４（１０）、ＣＢ−６４Ｄ（１１）、ＢＩＭＵ−１（１２）（Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７８：２５７-２６０，１９９５、Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６７：９６，１９９３）およびＰＢ−１６７（１３）（Ｃｏｌａｂｕｆｏ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７：１４５３−１４５９，２００５、Ｋａｓｓｉｏｕ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３：３６２３−３６２６，２００５、Ｂｅｒａｒｄｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：２３０８-２３１７）、ならびに所定のベンズアミドアナログ（１４−１６）（Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：２２５，２００３、Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：１８１５，２００１、Ｍａｃｈ  ｅｔ  ａｌに対する米国特許出願第１０／９０３，７７１号）を含む。我々は、雌のＥＭＴ‐６腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用していくつかの１１Ｃ、７６Ｂｒおよび１２５／１２３Ｉ放射性標識構造的可撓性ベンズアミドアナログの評価を以前に報告した（Ｔｕ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３２：４２３−４３０，２００５、Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５２５（１−３）：８−１７，２００５、Ｈｏｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｆｅｂ，３３：２０３−９，２００６）。５−メチル−２−［１１Ｃ］−メトキシ−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−ベンズアミドおよび５−［７６Ｂｒ］−ブロモ−２，３−ジメトキシ−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−ベンズアミドの初期の体内研究は、これらの化合物が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）により固体腫瘍およびそれらの増殖状態を造影するための潜在的放射性医薬品であったこと、を示した。しかしながら、７６Ｂｒおよび１１Ｃの放射性核種の特性のために、これらのアイソトープがＰＥＴ造影に非理想的になった。例えば、７６Ｂｒを放射性トレーサとして使用するＰＥＴによって作製される画像は、明瞭でない場合が多く（Ｌａｆｏｒｅｓｔ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４９：２１１９−２１２６，２００２）、１１Ｃ（ｔ１／２＝２０．４分）の短い半減期は、トレーサ合成にかかる時間および走査セッションの期間を制限する。腫瘍と正常組織との対比は、１１Ｃで標識されたσ２選択的放射性トレーサがＰＥＴ造影に使用される場合、満足できるものとは言えない。したがって、ＰＥＴ造営において放射性トレーサとして使用するための代替σ２選択的リガンドが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願第１０／９０３，７７１号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ４２：３５５-  ４０２  １９９０
【非特許文献２】Ｂｅｍ，Ｗ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５１：６５５８-６５６２，１９９１
【非特許文献３】Ｖｉｌｎｅｒ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ＰＣＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ、Ｋａｍｅｎｋａ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｄｏｍｉｎｏ，Ｅ．Ｆ．，ｅｄ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ（Ｍｉｃｈ），７  ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ，ｐ．３４１-３５３，１９９２
【非特許文献４】Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：１５６-１６１，１９９７
【非特許文献５】Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７８：２５７-２６０，１９９５
【非特許文献６】Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６７：９６，１９９３
【非特許文献７】Ｃｏｌａｂｕｆｏ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７：１４５３−１４５９，２００５
【非特許文献８】Ｋａｓｓｉｏｕ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３：３６２３−３６２６，２００５
【非特許文献９】Ｂｅｒａｒｄｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７：２３０８-２３１７
【非特許文献１０】Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：２２５，２００３
【非特許文献１１】Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：１８１５，２００１
【非特許文献１２】Ｔｕ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３２：４２３−４３０，２００５
【非特許文献１３】Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５２５（１−３）：８−１７，２００５
【非特許文献１４】Ｈｏｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｆｅｂ，３３：２０３−９，２００６
【非特許文献１５】Ｌａｆｏｒｅｓｔ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４９：２１１９−２１２６，２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、画像診断、特に腫瘍のポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）のための放射性標識として使用できる一連の化合物を開発した。該化合物は、選択的にシグマ受容体に結合し、特にシグマ‐１受容体に優先してシグマ‐２に結合する。該化合物は、選択的に腫瘍細胞にも結合し、したがって、腫瘍細胞を検出するためのトレーサとして使用することもできる。さらに、いくつかの実施形態では、該化合物は放射性同位体１８Ｆを含むため、ＰＥＴを使用して腫瘍を造影するための放射性トレーサとして使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態では、本教示のトレーサは、構造：
【化１】
2010529044.tif 000003
を有するフルオロアルコキシベンズアミド化合物であって、
式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２、またはそれらの塩から選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本教示の化合物は、少なくとも１つの１８Ｆアイソトープを含み得る。これらの実施形態の化合物は、構造：
【化２】
2010529044.tif 000004
を有する放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物であり得、
式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２、またはそれらの塩から選択される。
【０００９】
本教示の他の実施形態は、構造：
【化３】
2010529044.tif 000005
のフルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成する諸方法を含む。
これらの方法は、構造：
【化４】
2010529044.tif 000006
の化合物を
【化５】
2010529044.tif 000007
等のフッ素化化合物と反応させるステップを含み、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２から選択される。これらの実施形態のいくつかの態様では、ｍは２であり得、ｎは２であり得、Ｒ１はＨであり得、およびＲ２はＣＨ３であり得る。いくつかの態様では、これらの方法は、
【化６】
2010529044.tif 000008
を
【化７】
2010529044.tif 000009
と反応させて、それによって
【化８】
2010529044.tif 000010
を作製するステップをさらに含み得る。他の態様では、ｍは２であり得、ｎは４であり得、Ｒ１は、ＯＣＨ３およびＨから成る群から選択され得、Ｒ２はＢｒ、ＣＨ３、およびＩから成る群から選択され得る。さらに他の態様では、ｍ＝２、ｎ＝４、Ｒ１はＨ、およびＲ２はＩである。
【００１０】
本教示のさらに他の実施形態では、本発明者らは、構造：
【化９】
2010529044.tif 000011
の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を合成するための諸方法を開示する。これらの方法は、ｉ）有機溶媒、ｉｉ）構造：
【化１０】
2010529044.tif 000012
の化合物、ｉｉｉ）１８Ｆ−、ｉｖ）４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンおよびｖ）カリウム塩を含む混合物を作製するステップを含み、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２から選択される。これらの方法のいくつかの態様では、ｍは２であり得、ｎは４であり得、Ｒ１は、ＨおよびＯＣＨ３から成る群から選択され得、Ｒ２はＣＨ３、Ｂｒ、およびＩから成る群から選択され得る。これらの方法のさらに他の態様では、ｍ＝２、ｎ＝４、Ｒ１はＯＣＨ３、およびＲ２はＩである。さらに、種々の側面において、カリウム塩はＫ２ＣＯ３であり得、有機溶媒はジメチルスルホキシド、またはアセトニトリル、またはそれらの組み合わせであり得る。さらに、種々の側面において、該方法は、混合物を加熱するステップを含み得る。
【００１１】
本教示の追加実施形態では、本発明者らは、ヒト等の哺乳動物における腫瘍を造影する諸方法を開示する。これらの方法は、該哺乳動物に構造：
【化１１】
2010529044.tif 000013
の放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を投与するステップを含み、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２、またはそれらの塩から選択されるステップと、該哺乳動物をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）走査に供するステップと、を含む。いくつかの態様では、ｍは２であり得、ｎは４であり得、Ｒ１は、ＨおよびＯＣＨ３から成る群から選択され得、Ｒ２はＣＨ３、Ｂｒ、およびＩから成る群から選択され得る。Ｒ１は、ＨおよびＯＣＨ３から成る群から選択され得、Ｒ２は、ＣＨ３、Ｂｒ、およびＩから成る群から選択され得る。
【００１２】
上記実施形態の種々の側面では、フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはそれらの塩は、
【化１２】
2010529044.tif 000014
【化１３】
2010529044.tif 000015
【化１４】
2010529044.tif 000016
【化１５】
2010529044.tif 000017
またはそれらの塩等の特定の分子種を含み得る。
【００１３】
これらの実施形態の種々の側面では、放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物またはそれらの塩は、
【化１６】
2010529044.tif 000018
【化１７】
2010529044.tif 000019
【化１８】
2010529044.tif 000020
【化１９】
2010529044.tif 000021
またはそれらの塩等の特定の分子種を含み得る。
【００１４】
本教示の追加実施形態では、本発明者らは、構造：
【化２０】
2010529044.tif 000022
の化合物を合成するための諸方法を開示し、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、ＲはＨまたはメトキシ等のＣ１−４アルコキシである。これらの方法は、構造：
【化２１】
2010529044.tif 000023
の化合物をスタンニル化して、構造：
【化２２】
2010529044.tif 000024
の化合物を作製するステップと、構造：
【化２３】
2010529044.tif 000025
の化合物をヨウ化するステップと、を含む。いくつかの構成では、スタンニル化化合物は、構造：
【化２４】
2010529044.tif 000026
の化合物をスタンニル化することによって作製することができる。これらの方法のいくつかの態様では、ｍは２であり得、ｎは４であり得る。
【００１５】
本教示のさらに他の実施形態では、本発明者らは、構造：
【化２５】
2010529044.tif 000027
のヨウ素−１２３放射性標識フルオロアルコキシベンズアミド化合物を開示し、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、ＲはＨ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２、およびそれらの塩であり得る。種々の構成では、ｍは２であり得、ｎは４であり得、ＲはＨまたはメトキシ等のＣ１−４アルコキシであり得る。
【００１６】
関連実施形態では、本発明者らはこれらの放射性ヨウ化化合物を合成するための諸方法を開示する。種々の構成では、これらの方法は、構造：
【化２６】
2010529044.tif 000028
の化合物を［１２３Ｉ］ＮａＩおよび酸化剤と反応させるステップを含み、式中、ｍは１〜約１０の整数であり、ｎは１〜約１０の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルであり、ＲはＨから成る群、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから成る群から選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、およびＮＨ２であり得る。種々の側面では、ＲはＨまたはメトキシ等のＣ１−４アルコキシであり得、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ独立して、ｎ−ブチル部分、ｉｓｏ−ブチル部分、ｓｅｃ−ブチル部分、およびｔｅｒｔ−ブチル部分から選択されるブチル部分であり得る。いくつかの構成では、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれｎ−ブチル部分であり得、ｍは２であり得、およびｎは４であり得る。さらに、種々の側面では、該酸化剤は、過酢酸、過酸化水素、クロラミンＴ（Ｎ‐クロロ‐ｐ‐トルエンスルホンアミドナトリウム塩）またはそれらの組み合わせであり得る。
【００１７】
これらの実施形態のいくつかの態様では、その諸方法は、構造：
【化２７】
2010529044.tif 000029
の化合物をスタンニル化して、構造：
【化２８】
2010529044.tif 000030
の化合物を作製するステップをさらに含み得る。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本教示は、ヒト等の哺乳動物における固体腫瘍を造影する諸方法を含む。種々の構成では、これらの方法は、上述の放射性ヨウ化化合物を該哺乳動物に投与するステップと、該哺乳動物を単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影に供するステップと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本教示のいくつかの化合物の合成に関するスキームＩを示す。
【図２】本教示のいくつかの化合物の合成に関するスキームＩＩを示す。
【図３】本教示のいくつかの化合物の合成に関するスキームＩＩＩを示す。
【図４】本教示のいくつかの化合物の合成に関するスキームＩＶを示す。
【図５】いくつかのσ２選択的リガンドの構造および特性を示す。
【図６】ＥＭＴ−６腫瘍を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃマウスへの静脈注射後１時間（上図）および２時間（下図）の１８Ｆ標識σ２選択的リガンド、３ｃ−ｆの腫瘍：臓器比を示す。
【図７】担体が添加されていない場合、ならびにσ１およびσ２受容体が、１ｍｇ／ｋｇのＹＵＮ‐１４３で遮断（ブロック）される場合の［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆの腫瘍：脂肪および腫瘍：筋肉比の比較を示す。すべての値は、放射性トレーサの注射から１時間後に得た。
【図８】雌Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ−６腫瘍のマイクロＰＥＴおよびマイクロＣＴ画像を示す。すべてのマイクロＰＥＴ画像は、［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆのいずれかを静脈注射した１時間後に取得した。
【図９】［１８Ｆ］ＦＤＧと比較した本教示の［１８Ｆ］３ｆを使用する、神経膠腫の画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明者らは、画像診断、特に腫瘍のポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）造影のための放射性標識として使用できる、一連の化合物を開発した。該化合物は、シグマ受容体に選択的に結合し、特に、シグマ２受容体にシグマ１受容体に優先して結合する。該化合物は、腫瘍細胞にも選択的に結合し、したがって、腫瘍細胞を検出するためのトレーサとして使用することができる。理論に制限されることなく、概して、多くの種類の腫瘍細胞は、高密度のシグマ２受容体を有し、したがって、本教示の化合物は、シグマ２受容体の化合物の親和性に基づいて腫瘍を検出するための有効なトレーサであると考えられる。さらに、いくつかの実施形態では、該化合物は放射性同位体１８Ｆを含むため、ポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）による造影のための好適な同位体は、ヒトまたは他の哺乳動物において、腫瘍をＰＥＴ造影するための放射性トレーサとして有効である。さらに、いくつかの実施形態では、該化合物は、放射性同位体１２３Ｉ、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって造影するために好適な同位体を含む。これらの化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物において、腫瘍をＳＰＥＣＴ造影するための放射性トレーサとして有効である。
【００２１】
本発明者らは、σ２受容体に対して中度から高度の結合親和性および選択性を有するいくつかの新規立体配座可撓性ベンズアミドアナログを合成した（表Ｉ）。これらの化合物のうちの４つを、１８Ｆ標識ＰＥＴプローブを開発して、固体腫瘍のσ２受容体状態を造影するための候補として選択した。［１８Ｆ］３ｃ、［１８Ｆ］３ｄ、［１８Ｆ］３ｅ、および［１８Ｆ］３ｆを成功裏に合成し、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ‐６腫瘍を造影するための潜在的放射性トレーサとして評価した。４つの１８Ｆ標識アナログのうち、［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆは、最善の生体内分散動態および腫瘍：正常組織比を有した。遮断研究は、［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆの取り込みが、σ２受容体媒介であったことを確認した。当研究は、［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆを含む、本教示の種々の化合物が、固体腫瘍およびそれらのσ２受容体状態をＰＥＴを用いて検出および造影するために許容し得る薬剤であることを示した。
【００２２】
本発明は、本教示のσ２選択的リガンドを生成するための設計方策を考案した。本方策は、スキームＩ（図１）および以下の実施例に示されるように、１１Ｃ−標識ベンズアミドアナログ（Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１；５２５（１−３）：８−１７、２００５）のオルトメトキシ基を２−フルオロエチル基と置換するステップを含む。
【００２３】
以下の実施例は、本教示の種々の実施形態の例示である。実施例は、請求項の範囲を制限するもことを意図しない。本明細書に記載の方法は、熟練者によく知られる研究室技術を利用し、ガイダンスは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，２００１、Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９９８、およびＨａｒｌｏｗ，Ｅ．，Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９９９、Ｈｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７０、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｗ．，ａｎｄ  Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｉ．，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．，２００４、Ｃｕｒａｔｉ，Ｗ．Ｌ．，Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ．，１９９８、Ｗｅｌｃｈ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｒｅｄｖａｎｌｙ，Ｃ．Ｓ．，ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３等の研究室マニュアルおよび教科書において見出すことができる。
【００２４】
本明細書に記載される実験では、すべての試薬を市販業者から購入し、特に指定のない限りさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用する直前に水素化ナトリウムから蒸留した。無水トルエンは、使用する直前にナトリウム／トルエンから蒸留した。すべての無水反応は、特に指定のない限り、不活性窒素雰囲気下で、オーブン乾燥ガラス器具の中において実行した。  該反応にジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）、または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、またはエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を用いる抽出が含まれる場合、有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、回転蒸発器で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０ａ「４０  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｆｌａｓｈ」［３２−６３μｍ］（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用して行った。ＭＥＬ−ＴＥＭＰ３．０機器を使用して、溶解点を決定し、訂正しなかった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３を溶媒として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、３００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸスペクトロメータで記録した。すべての化学シフト値は、ｐｐｍ（□）で報告される。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．によって決定された。
実施例１
【００２５】
本実施例は、フルオロアルコキシ２−ヒドロキシベンズアミドアナログを生産する反応を示す。図１に示されるように、スキームＩは、化合物１ａおよび１ｂを置換サリチル酸で凝縮して、対応する置換２−ヒドロキシベンズアミドアナログ２ａ−ｅを生じるステップを含む。カルボン酸カリウムを塩基として使用して、オルトヒドロキシル基を２−ブロモ−１−フルオロエタンでアルキル化し、３ａ−ｅを中度から高度の収率で生産した。化合物３ｆは、標準スタニル化反応条件を使用して３ｂから調整された、対応するスズ前駆体３ｇのヨード化によって調整した。次いで、化合物３ａ−ｆを体外σ１およびσ２受容体結合アッセイのための塩酸またはシュウ酸塩のいずれかに変換した。
実施例２
【００２６】
本実施例は、本教示の１８Ｆ標識化合物を生成するための合成ステップを説明する。本実施例では、化合物３ｃ−ｆは、スキームＩＩ‐ＩＶ（それぞれ図２、３および４）に示されるように、１８Ｆで放射性標識した。スキームＩＩ（図２）は、放射性標識手順に必要なメシル化前駆体の合成を概説する。１‐酢酸ブロモエチルを用いる化合物２ｃ−ｅのオルトヒドロキシル基のアルキル化に続いて酢酸基の加水分解によって、対応する２−ヒドロキシエチルアナログ４ｃ−ｅを良好な収率で生産した。  次いで、化合物４ｃ−ｅは、トリエチルアミンを酸スカベンジャーとして使用してジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルで処理することによって、対応するメシル酸５ｃ−ｅに変換した。
実施例３
【００２７】
本実施例は、スキームＩＩＩ（図３）に示されるように、対応する５−ヨードアナログに対する前駆体の合成を説明する。５−ブロモ−２−メトキシサリチル酸のエステル化に続いて、１−酢酸ブロモエチルによるオルトヒドロキシ基のアルキル化、次いで、酢酸および安息香酸エステルの加水分解は、対応する２−ヒドロキシエチルアナログ９を生産した。アミンとの９の凝縮により１ｂを生産して、アミド４ｆを生じ、アナログ５ｃ‐ｅのための上述の条件を使用して、対応するメシル酸５ｆに変換した。  
実施例４
【００２８】
本実施例は、メシル酸前駆体からの［１８Ｆ］３ｃ、  ［１８Ｆ］３ｄ、［１８Ｆ］３ｅ、および［１８Ｆ］３ｆの合成を説明する。スキームＩＶ（図４）に示されるように（図４）、メシル酸前駆体である化合物５ｃ−ｆは、スルホン酸ジメチル（ＤＭＳＯ）を溶媒として使用し、［１８Ｆ］フルオリド／炭酸カリウムおよび４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（登録商標）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｆａｉｒｌａｗｎ，ＮＪ）で処理した。該反応混合物は、マイクロ波オーブンにおいて３０〜４０秒照射し、Ｃ−１８逆相Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）およびメタノールを溶出剤として使用して、未処理の［１８Ｆ］フルオリドから粗生成物を単離した。次いで、Ｃ−１８逆相カラムを使用し、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって粗生成物を精製した。全操作には約２時間を要し、放射性化学収率は、減衰を合成の開始に訂正して２０〜３０％であった。比放射能は１５００〜２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの範囲であった。
実施例５
【００２９】
本実施例は、本教示の化合物を用いた体外結合研究を説明する。本実施例では、σ１およびσ２受容体に対する標的化合物の親和性を測定するために体外結合研究を行った。
【００３０】
これらのアッセイでは、新規シグマリガンドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＤＭＳＯ、またはエタノールに溶解し、次いで、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中、ｐＨ７．４で希釈した後、σ１およびσ２受容体結合アッセイを行った。膜ホモジネートを単離し、σ１およびσ２受容体結合アッセイを行う諸手順が、以前に詳述されている（Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５２５（１−３）：８−１７，２００５）。つまり、モルモット脳膜ホモジネート（約３００μｇタンパク質）および約５ｎＭ［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（３４．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用し、９６ウェルプレートにおいて、σ１受容体結合アッセイを行った。該総培養時間は室温で９０分であった。非特異的結合は、１０μＭの冷ハロペリドルを含有する試料から決定した。９０分後、９６チャネルトランスファピペット（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用し、１５０μＬの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を添加することによって該反応を終了した。該試料を採取し、ｐＨ８．０の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液１００μＬに１時間予浸されている９６ウェルファイバーグラスろ板（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を介して迅速にろ過した。２００μＬの氷浴洗浄緩衝液で各フィルタを３回洗浄し、該フィルタをＷａｌｌａｃ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンタにおいてカウントした（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）。
【００３１】
σ２受容体結合アッセイは、σ１部位を遮断するための１μＭ（＋）−ペンタゾシンの存在下で、ラット肝臓膜ホモジネート（約３００μｇタンパク質）および約５ｎＭの［３Ｈ］ＤＴＧ（５８．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して実施した。該培養時間は室温で１２０分であった。非特異的結合は、１０μＭの冷ハロペリドルを含有する試料から決定した。すべての他の手順は、上記のσ１受容体結合アッセイに関して説明したものと同一であった。
【００３２】
競合的阻害実験から得たデータは、非線形回帰分析を使用してモデル化し、放射性リガンド（ＩＣ５０値）の特異的結合の５０％を阻害する濃度を決定した。競合的曲線は、1サイトフィットに最善に適合し、擬Ｈｉｌｌ係数０．６〜１．０を付与した。Ｋｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）の方法を使用して計算し、平均±１ＳＥＭとして表わされる。これらの計算の場合、［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンおよびモルモット脳にはＫｄ値７．８９ｎＭを使用し、［３Ｈ］ＤＴＧおよびラット肝臓には３０．７３ｎＭ２０を使用した。
【００３３】
該結合アッセイは、σ１受容体の場合、［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを使用し、σ２受容体の場合、１００ｎＭ（＋）−ペンタゾシンの存在下で、［３Ｈ］１，３−ジ（２−トリル）グアニジン（［３Ｈ］ＤＴＧ）を使用した。該Ｋｉ値は、スキャッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）プロットから決定した。化合物３ａ〜ｆの結合アッセイの結果を表Ｉに示す。２炭素（３ａ）から４炭素（３ｃ）のスペーサ基の長さを増大することによって、σ１受容体に対する親和性において６９倍の増大、σ２受容体に対する親和性において１５倍の増大、および化合物の親油性の尺度であるログＤ値において０．５単位の増加をもたらす（表Ｉ）。４つの炭素スペーサを持つ５つの化合物（３ｃ〜ｆ）のうちの４つは、２つの炭素スペーサ（Ｋｉ＝２２，７５０ｎＭ）を有する化合物（３ａ）よりもσ１受容体に対して高い親和性を有したが（それらのＫｉ値は３３０〜２，１５０ｎＭの範囲）、σ２受容体に対する３ｃ〜ｆの親和性は、比例してさらに増加し（それらのＫｉ値は０．２６〜６．９５ｎＭの範囲）、それらのσ２：σ１比における実質的な増加に至る（表Ｉ）。
【００３４】
化合物３ｃ〜ｆのσ２：σ１比は、  ４８〜８，１９０まで異なった。化合物３ｃ〜ｆの優れたσ２受容体親和性および中度から高度のσ２：σ１比は、それらの対応する１８Ｆ標識アナログが、ＰＥＴを用いた固体腫瘍のσ２受容体状態を造影するための有用な放射性トレーサとなることを示した。またそれらの親油性の尺度であるこれらの化合物のログＤ値は、固体腫瘍において高い取り込みに至るべき範囲内である（Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：５２５（１−３）：８−１７，２００５）。
【００３５】
【表１】
2010529044.tif 000031
実施例６
【００３６】
本実施例は、本教示の化合物の体内評価を説明する。すべての動物実験は、ワシントン大学動物研究委員会（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ’ｓ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって確立された研究動物のケアおよび使用のためのガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｉｍａｌｓ）に準拠して行った。ＥＭＴ−６マウス乳腺癌細胞（リン酸緩衝生理食塩水１００μＬ中５×１０５細胞）を雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの肩甲骨領域に皮下的に移植した（およそ２カ月齢および１７〜２２ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。生体内分布研究は、腫瘍サイズがおよそ０．２ｃｍ３（約２００ｍｇ）である場合に、移植から７〜１０日後に開始した。
【００３７】
生体内分布研究の場合、１００〜１５０μＬの生理食塩水中、１０〜１２０μＣｉの［１８Ｆ］３ｃ、［１８Ｆ］３ｄ、［１８Ｆ］３ｅまたは［１８Ｆ］３ｆを、尾静脈を介して、ＥＭＴ−６腫瘍を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに注射した。少なくとも４匹のマウス群を各時点に使用した。注射から５分、３０分、６０分および１２０分後に、マウスを安楽死させ、血液、肺、肝臓、腎臓、筋肉、脂肪、心臓、脳、骨、および腫瘍の試料を除去し、計量して、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｇａｍｍａ８０００ウェルカウンタにおいてカウントした。カウントした後、組織のグラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）を計算した。腫瘍／臓器比は、腫瘍の％ＩＤ／ｇを各臓器の％ＩＤ／ｇで割ることによって計算した。
【００３８】
ＥＭＴ−６腫瘍を担持するＢａｌｂ／ｃマウスにおける生体内分布研究の結果を表ＩＩに示す。すべての４つの標識化合物は、注射後５分で良好な腫瘍取り込みを示し、値はグラム当たりの注射容量の２．５〜３．７％（％ＩＤ／ｇ）の範囲であった。注射１時間後の腫瘍取り込みは、リガンド［１８Ｆ］３ｃ、［１８Ｆ］３ｄ、［１８Ｆ］３ｅおよび［１８Ｆ］３ｆのそれぞれに対して高く維持され（それぞれ１．１４、２．０９、２．７２、および２．１５％ＩＤ／ｇ）、正常組織、脂肪および筋肉のそれと比較して、注射２時間において比較的に高く維持された（それぞれ０．６４、０．９６、１．９２および１．１５％ＩＤ／ｇ）。これは、ＰＥＴ造影研究のための許容し得る腫瘍：正常組織比をもたらし、例えば、それぞれ注射後２時間で、腫瘍：筋肉比は３〜４の範囲、腫瘍：脂肪比は４．５ 〜８の範囲となった。また４つの標識化合物すべての低い骨取り込みも、３０分から１時間の時点の間に減少を続け、これらの化合物が体内で有意な脱フッ素を経ないことを示唆する。
【００３９】
化合物［１８Ｆ］３ｆは、静脈注射から２時間後に最高の腫瘍：筋肉比（約８）および腫瘍：脂肪比（約７）を有した（図６）。［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｄの腫瘍：脂肪比も高く、静脈注射から２時間後、それぞれ約８および約６に至った。しかしながら、［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｄの腫瘍：筋肉比は、［１８Ｆ］３ｆのそれよりもはるかに低かった。［１８Ｆ］３ｄおよび［１８Ｆ］３ｅの腫瘍取り込みは、注射から１時間後および２時間後の両方において［１８Ｆ］３ｃのそれより高いが、これらの放射性トレーサは、［１８Ｆ］３ｃよりも血液からはるかにゆっくりと除去され（表ＩＩ）、ＰＥＴ造影剤として［１８Ｆ］３ｃよりも望ましくない。中度から高度の腫瘍：正常組織比および［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆの迅速な血液からの除去は、これらの放射性トレーサがＰＥＴを用いる固体腫瘍の造影に対する最善の候補である可能性が高いことを示唆する。その結果、これら２つの放射性トレーサをさらなる研究のために選択して、ＰＥＴを用いて固体腫瘍を検出し、それらのσ２受容体を造影することに対する適切性を評価する。
【００４０】
【表２】
2010529044.tif 000032
実施例７
【００４１】
本実施例は、本教示の化合物によるσ２受容体の体内結合の特異性を説明する。
【００４２】
［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆの体内結合がσ２受容体に特異的であることを示すために、担体無添加用量のこれらの放射性トレーサを、ＥＭＴ−６腫瘍を担持するマウスに、σ１およびσ２受容体に対する高い親和性を示すシグマリガンドのＮ−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル−４−（３−ブロモフェニル）アセトアミド（ＹＵＮ−１４３）と、混注した。ＹＵＮ−１４３と［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆのいずれかを混注することによって、注射後１時間における腫瘍：筋肉比および腫瘍：脂肪比が有意に減少した（約５０％）（図７）。
【００４３】
腫瘍担持マウスにおけるこれらの遮断研究は、１ｍｇ／ｋｇの低温のＮ−（４−フルオロベンジル）ピペリジニル−４−（３−ブロモフェニル）アセトアミド（ＹＵＮ−１４３）を［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆと混注することによって行った。Ｙｕｎ−１４３は、σ１およびσ２受容体両方に対して高い親和性を有し、シグマ受容体遮断研究に日常的に使用される（Ｍａｃｈ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２８：４５１-４５８，２００１、Ｂｏｗｅｎ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７８：２５７-２６０，１９９５、Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６７：９６１，１９９３）。すべてのマウスを放射性トレーサの注射６０分後に安楽死させ、腫瘍：臓器比は、前述のように決定した。図７に表されるデータは、［１８Ｆ］３ｃおよび［１８Ｆ］３ｆ両方が、体内で選択的にσ２受容体に結合することを示す。
実施例８
【００４４】
本実施例は、造影剤としての本教示の放射性リガンドの使用を説明する。
【００４５】
本教示の放射性リガンドを、固体腫瘍のσ２受容体状態を決定するためのＰＥＴ造影剤として使用する実行可能性を確認するために、ＥＭＴ−６腫瘍を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆのいずれかを使用するＣＴ／ＰＥＴ研究をマイクロＰＥＴ−Ｆ２２０（ＣＴＩ−Ｃｏｎｃｏｒｄｅ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）およびＭｉｃｒｏＣＡＴ−ＩＩシステム（ＩｍＴｅｋ  Ｉｎｃ．）で行った。該マイクロＰＥＴ研究の場合、各マウスに約０．２５ｍＣｉの［１８Ｆ］３ｃまたは［１８Ｆ］３ｆのいずれかを尾静脈を介して注射し、１時間後に造影した。ＭｉｃｒｏＣＴ画像もＰＥＴ画像とともに取得および重ね合わせて、放射性トレーサの正確な解剖学的位置を決定した。
【００４６】
これらの研究において、ＥＭＴ−６腫瘍は、どちらの放射性リガンドを使用しても容易に同定でき、したがってこれらの放射性リガンドが固体腫瘍を検出し、それらのσ２受容体の状態をＰＥＴで造影するために許容される薬剤であることを示している（図８）。
実施例９
【００４７】
本実施例は、置換２−ヒドロキシ安息香酸アミド類、化合物２ａ−ｅ、特に化合物２ａの合成のための一般的な方法を説明する。
【００４８】
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（化合物２ａ）を合成するために、１，３−ジシクロヘキシカルボジイミド（４３２．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８３．８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却した、３０ｍｌジクロロメタン中の１ａ（４７２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（１５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。該反応混合物を一晩撹拌した後、２０％メタノールおよび８０％エチルエーテルを移動相として用いる薄層クロマトグラフィーを使用する産生物の解析は、該反応が完了したことを示した。該反応の完了後、別の５０ｍｌジクロロメタンを該混合物に添加した。次いで、有機溶媒を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で連続して洗浄した。該有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後に、２０％メタノールおよび８０％エチルエーテルを移動相として用いるカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。２ａの収率は３７．１％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，６Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．８３（ｓ，６Ｈ）、６．４８−６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８２−６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
【００４９】
本実施例は、５−ブロモ−Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物２ｂ）の合成を説明する。
【００５０】
化合物２ｂは、２ａに関して前述のように、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸および１ｂからから調製した。２ｂの収率は１６．７％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７３−１．７６（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．４８−６．５１（ｔ，１Ｈ）、６．５６−６．５９（ｔ，１Ｈ）、６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：４９３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
【００５１】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（化合物２ｃ）の合成を説明する。
【００５２】
化合物２ｃは、２ａに関して前述のように、２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸および１ｂから調製した。２ｃの収率は４５％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．７５-２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８２-２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４０-３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８５-６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１３-７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：３９９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
【００５３】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−ヒドロキシ−５−ブロモ−ベンズアミド（化合物２ｄ）の合成を説明する。
【００５４】
化合物２ｄは、２ａに関して前述のように、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸および１ｂから調製した。２ｄの収率は２８．０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７１-１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．８５（ｍ，６Ｈ）、３．４４-３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５８-３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８２-６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３０-７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）であった。Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ４．１．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例１３
【００５５】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−ｙｌ）−ブチル］−２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミド（２ｅ）の合成を説明する。
【００５６】
化合物２ｅは、２ａに関して前述のように、２−ヒドロキシ−５−ヨード−安息香酸および１ｂから調製した。２ｅの収率は、２７．０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６９-１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．５４-２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７５-２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４４-３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．７０-６．７４（ｄ，１Ｈ），７．５４-７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６５-７．６７（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）であった。Ａｎａｌ．（Ｃ２２Ｈ２７ＩＮ２Ｏ４．０．７５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例１４
【００５７】
本実施例は、置換２−（２−フルオロエトキシ）安息香酸アミド類、３ａ−ｅ、特に化合物３ａの合成のための一般的な方法を説明する。
【００５８】
［Ｎ−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド（化合物３ａ）を合成するために、炭酸カリウム（７９２．５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、アセトン（６０ｍＬ）中の２ａ（２７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フルオロエタン（６２０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５％メタノールおよび９５％エチルエーテルを移動相として用いる薄層クロマトグラフィーによって反応の完了が決定されるまで、該反応混合物を４８時間還流させた。該溶媒を蒸発させて、水３０  ｍｌをフラスコに添加し、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）を用いて混合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、５％メタノールおよび９５％エチルエーテルを移動相として使用する、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。３ａの収率は９０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ，６Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：４１７．２２（Ｍ＋Ｈ）。体外結合実験の場合は、遊離基を塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１５９−１６１℃。Ａｎａｌ．（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ４）。Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例１５
【００５９】
本実施例は、５−ブロモ−Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物３ｂ）の合成を説明する。
【００６０】
化合物３ｂは、３ａに関して前述のように、２ｂから調製した。収率は５０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６４（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５２（ｔ，３Ｈ）、２．６４−２．６６（ｔ，３Ｈ）、２．７４−２．７８（ｔ，３Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，９Ｈ）、４．１９−４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．２９−４．３２（ｔ，２Ｈ）、４．５８−４．６１（ｔ，２Ｈ）、４．７４−４．７７（ｔ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）であった。体外結合実験の場合は、遊離基をシュウ酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１２７−１２９℃。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：５９０．３０（Ｍ＋Ｌｉ）。Ａｎａｌ．（Ｃ２６Ｈ３３ＢｒＦＮ２Ｏ７）。
実施例１６
【００６１】
本実施例は、Ｎ−［６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド（化合物３ｃ）の合成を説明する。
【００６２】
化合物３ｃは、３ａに関して前述のように、２ｃから調製した。３ｃの収率は６７％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６７−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．５６（ｔ，３Ｈ）、２．６７−２．７２（ｔ，３Ｈ），３Ｈ）、２．７８−２．８２（ｔ，３Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３，８３（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．２４（ｔ，１Ｈ）、４．３０−４．３３（ｔ，１Ｈ）、４．６８−４．７１（ｔ，１Ｈ）、４．８４−４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７９−６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．８０（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：４４５．２５（Ｍ＋Ｈ）。体外結合実験の場合は、遊離基をシュウ酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１３１−１３３℃。Ａｎａｌ．（Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ２Ｏ６）。
実施例１７
【００６３】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ブロモ−ベンズアミド（化合物３ｄ）の合成を説明する。
【００６４】
化合物３ｄは、３ａに関して前述のように、２ｄから調製した。３ｄの収率は３８．９０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．５７-１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．７８−２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６０-３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３，８３（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．２５（ｔ，１Ｈ），４．３１−４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．７０−４．７４（ｔ，１Ｈ），４．８６−４．９０（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４８-７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）。体外結合実験の場合は、遊離基をシュウ酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１１９−１２１℃。Ａｎａｌ．（Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＦＮ２Ｏ６）。
実施例１８
【００６５】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ヨード−ベンズアミド（化合物３ｅ）の合成を示す。
【００６６】
化合物３ｅは、３ａに関して前述のように、２ｅから調製した。３ｅの収率は４１．４％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６１-１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４６-２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６７-２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７６-２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４１-３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．１９-４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２７-４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．６７-４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．８３-４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６２-６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．６２-７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４０-８．４１（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．１３（Ｍ＋Ｈ）。体外結合実験の場合は、遊離基をシュウ酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１２１−１２３℃。Ａｎａｌ．（Ｃ２５Ｈ３１ＦＩＮ２Ｏ６）。
実施例１９
【００６７】
本実施例は、置換５−ブロモ−安息香酸誘導体をそれらの置換５−トリブチルスタンナニル安息香酸誘導体、特に化合物３ｇに合成するための一般的な方法を説明する。
【００６８】
Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−３−メトキシ−５−トリブチルスタンニル−ベンズアミド（化合物３ｇ）を合成するために、２０ｍｌの新たに蒸留したトルエン中の３ｂ（２００ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を介して、窒素を５〜１０分間泡立てた。該システム全体をアルミホイルで被覆した。テトラキス（トリフェニルホシフィンパラジウム（０）［（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）］（４２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）［Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３］２（５７５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、油浴を用いて１１０℃で一晩加熱した。４５％ヘキサン、４５％エチルエーテル、および１０％メタノールを移動相として用いる薄層クロマトグラフィーを使用して、該反応がいつ完了したか評価した。該反応を停止させた後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、スズ中間物３ｇを単離した。３ｇの収率は６４％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、０．８７-１．５８（ｍ，２７Ｈ）、１．６１-１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．８１-２．８２（ｓ，２Ｈ）、３．４７-３．４９（ｄ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６２-４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．７８-４．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：  ７４７．６０（Ｍ−Ｈ）であった。
実施例２０
【００６９】
本実施例は、安息香酸誘導体のスズ前駆体をそれらの対応するヨード置換安息香酸誘導体、特に化合物３ｆに変換するための一般的な方法を説明する。
【００７０】
（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−３−メトキシ−５−ヨード−ベンズアミド（３ｆ）を合成するために、溶液の色が持続するまで、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ，０．５Ｍ）中のヨード溶液を、２０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２中のスズ前駆体３ｇ（２５８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。該反応物を室温で３０分間撹拌し、該溶液が無色になるまで、５％水性ＮａＨＳＯ３の溶液を添加した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、該有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムを使用して１５％メタノールおよび８５％エーテルを移動相として用いて精製し、３ｆを単離した。３ｆの収率は３６％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６０-１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０-２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１９-３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４０-３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：５８７．１４（Ｍ＋Ｈ）。体外結合実験の場合は、遊離基をシュウ酸塩に変換した。ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。Ａｎａｌ．（Ｃ２６Ｈ３３ＦＩＮ２Ｏ７）。
実施例２１
【００７１】
本実施例は、置換２−ヒドロキシ安息香酸誘導体をそれらの置換２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸アミド、特に化合物４ｃに変換するための一般的な方法を説明する。
【００７２】
Ｎ−［４−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−ブチル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド（化合物４ｃ）を合成するために、無水炭酸カリウム（５４６．０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトン中の２ｃ（２００．０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および２−酢酸ブロモエチル（５４７．０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。窒素下で、４８時間、該反応混合物を還流させた。４８時間後、１５％メタノールおよび８５％エーテルを移動相として用いる薄層クロマトグラフィーは、該反応が完了したことを示した。該溶媒を蒸発させた後、残渣を３０ｍｌの水に溶解し、酢酸エチル（２０×３ｍＬ）で抽出した。次いで、有機構成要素を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、最終産生物を精製して２−｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルカルバモイル］−４−メチル−フェノキシ｝−エチルエステルを単離した。この中間物の収率は８２．２％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７１-２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５０-３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．１８-７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）であった。
【００７３】
２０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬの水中のこの中間物（１８２ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで反応混合物を一晩撹拌した。次いで、０．３７５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加して、溶液を中和した。該溶媒を蒸発させた後、残渣を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。該溶液を最初に水、次いで、塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシルカゲルカラム上で精製した。４ｃの収率は９６％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６８−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０５-４．０８（ｔ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７９-６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１５-７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例２２
【００７４】
本実施例は、５−ブロモ−Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアミド（化合物４ｄ）の合成を示す。
【００７５】
化合物４ｄは、４ｃに関して前述のように、２ｄから調製した。化合物４ｄの収率は７０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６６-２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．５１-３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７２-３．８１（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０５-４．０９（ｔ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７７-６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４４-７．４８（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例２３
【００７６】
本実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ヨード−ベンズアミド（化合物４ｅ）の合成を説明する。
【００７７】
化合物４ｅは、４ｃに関して前述のように、２ｅから調製した。４ｅの収率は７７％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  は、１．６０-１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６３-２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５２-３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７９-３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０８-４．１０（ｔ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６７-６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６０-７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．４１（ｄ，１Ｈ）であった。
実施例２４
【００７８】
本実施例は、本教示の置換２−ヒドロキシ−エトキシ安息香酸アミドをそれらのメタンスルホン酸エステル、特に化合物５ｃに変換するための一般的な方法を説明する。
【００７９】
２−（２−（４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチルカルバモイル）−４−メチルフェノキシ）エチルメタンスルホン酸（化合物５ｃ）を合成するために、塩化メタンスルホン酸（１２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を氷浴冷却した３０ｍｌジクロロメタン中の４ｃ（３５４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５％メタノールおよび９５％ジクロロメタンを移動相として使用する薄層クロマトグラフィーが該反応の完了を示すまで、該反応混合物を３時間撹拌した。３時間後、２０ｍＬのジクロロメタンを添加し、溶液を最初に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）、次いで、塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、５ｃを単離した。５ｃの収率は８１．６％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、２．０７-２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８０-３．００（ｍ，２Ｈ）、３．０８-３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．８０-４．００（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．６０-４．６８（ｔ，２Ｈ）、４．９５-４．９７（ｔ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１５-７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５０-７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）であった。Ａｎａｌ．（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
実施例２５
【００８０】
本実施例は、２−（４−ブロモ−２−（４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）エチルメタンスルホン酸エチル（化合物５ｄ）の合成を説明する。
【００８１】
化合物５ｄは、５ｃに関して前述のように、４ｄから調製した。５ｄの収率は７７％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７２-１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．６１-２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、３．４２-３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７０-６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．４５-７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２２（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：５８５．１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
【００８２】
本実施例は、２−（２−（４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチルカルバモイル）−４−ヨードフェノキシ）メタンスルホン酸エチル（化合物５ｅ）の合成を説明する。
【００８３】
化合物５ｅは、５ｃに関して前述のように、４ｅから調製した。５ｅの収率は８０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．６０-１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５２-２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６７-２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７０-２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６-３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２３-４．２６（ｔ，２Ｈ）、４．５６-４．６０（ｔ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０-６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６４-７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．３９（ｄ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：６３３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
【００８４】
本実施例は、２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物７）の合成を説明する。
【００８５】
本化合物を調製するために、最初に１．０ｍＬの９８％濃縮硫酸を、５０ｍｌのメタノール中５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸（化合物６）（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。２０％酢酸エチルおよび８０％ヘキサンを移動相として使用する薄層クロマトグラフィーが該反応の完了を示すまで、該反応混合物を一晩還流させた。メタノールを蒸発させた後、残渣を６０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および次いで、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、該溶液を濃縮し、粗生成物をシルカゲルカラム上で精製して、中間物５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを単離した。この中間物の収率は９４％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、１０．９６（ｄ，１Ｈ）であった。
【００８６】
炭酸カリウム（２．９０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトン中の上記中間物（０．８４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および２−酢酸ブロモエチル（３．５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０％酢酸エチルおよび８０％ヘキサンを移動相として使用する薄層クロマトグラフィーが該反応の完了を示すまで、該反応混合物を７２時間還流させた。該溶媒を蒸発させた後、残渣を３０ｍＬの水に溶解し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×３）。該有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、再懸濁して、シリカゲル上で精製した。７の収率は７８％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２１-４．２４（ｔ，２Ｈ）、４．３８-４．４１（ｔ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例２８
【００８７】
本実施例は、２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−ヨード−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物８）の合成を説明する。
【００８８】
化合物８を合成するために、２０ｍＬの新たに蒸留されたトルエン中の２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物７）（２７０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を介して、窒素を５〜１０分間泡立てた。該反応システムは、アルミホイルで被覆した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）］（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびビス（トリブチルスズ）［Ｓｎ（Ｃ４Ｈ９）３］２（８９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に添加し、撹拌しながら油浴中１１０℃で一晩撹拌した。停止後、１５％酢酸エチルおよび８５％ヘキサンを移動相として使用する薄層クロマトグラフィーが該反応の完了を示した。次いで、産生物をシリカゲルカラム上で精製し、スズ前駆体２−（２−アセトキシ−エトキシ）−３−メトキシ−５−トリブチルスタンニル−安息香酸メチルエステルを単離した。該スズ前駆体の収率は３７．３％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、０．８-１．７５（ｍ，２７Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．２４-４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．３８-４．４１（ｔ，２Ｈ）、７．０９-７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）であった。
【００８９】
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ、０．５Ｍ）中のヨード溶液を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の上記スズ前駆体（６８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）溶液に、該溶液の色が持続するまで滴下添加した。次いで、該反応物を室温で３０分間撹拌し、該溶液が無色になるまで５％水性ＮａＨＳＯ３のクエンチ溶液を添加した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、該有機層を真空下で凝縮し、シリカゲルカラムを使用して、１５％酢酸エチルおよび８５％ヘキサンを移動相として用いて精製した。化合物８の収率は９０％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２１-４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．３７-４．４１（ｔ，２Ｈ）、７．２９-７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例２９
【００９０】
本実施例は、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ヨード−３−メトキシ−安息香酸（化合物９）の合成を説明する。
【００９１】
化合物９は、置換２−ヒドロキシ安息香酸誘導体をそれらの置換２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸アミドに変換するための一般的な方法において説明されるように、化合物８から調製した（実施例２１）。化合物９の収率は８１％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３-３．９６（ｔ，２Ｈ）、４．３３-４．３６（ｔ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例３０
【００９２】
この実施例は、Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−ヨード−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４ｆ）の合成を説明する。
【００９３】
化合物４ｆは、置換２−ヒドロキシ安息香酸アミド（実施例９）の合成のための一般的な方法において記載されるように、９および１ｂから調製した。４ｆの収率は２９％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７２-１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７５-２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８１-２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４９-３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５６-３．６０（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０６-４．１０（ｔ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７０-７．８０（ｓ，１Ｈ）であった。
実施例３１
【００９４】
本実施例は、２−（２−（４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブチルカルバモイル）−４−ヨード−６−メトキシフェノキシ）メタンスルホン酸エチル（化合物５ｆ）の合成を説明する。
【００９５】
化合物５ｆは、本教示の置換２−ヒドロキシ−エトキシ安息香酸アミドをそれらのメタンスルホン酸エステル（実施例２４）に変換するための一般的な方法において記載されるように、４ｆから調製した。５ｆの収率は６１％であった。精製された生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，２Ｈ）、２２．７６（ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，９Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）であった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ：６６３．２０（Ｍ＋Ｈ）。Ａｎａｌ．（Ｃ２５Ｈ３２ＦＩＮ２Ｏ５）Ｃ：算出値５１．２０、実測値３６．６１、Ｃ：算出値５．５０、実測値４．３４、Ｎ：算出値４．７８、実測値３．１２。
実施例３２
【００９６】
本実施例は、［１８Ｆ］フルオリドの生産を説明する。
【００９７】
［１８Ｆ］フルオリドは、ＪＳＷ  ＢＣ−１６／８（Ｊａｐａｎ  Ｓｔｅｅｌ  Ｗｏｒｋｓ）またはＣＳ−１５シクロトロン（Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ）のいずれかを使用し、濃縮１８Ｏ水（９５％）［反応：１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ］のプロトン照射によって、当施設で生産した。
実施例３３
【００９８】
本実施例は、置換２−（２−フルオロエトキシ）安息香酸アナログを、１８Ｆ、特に［１８Ｆ］（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−３−メトキシ−５−ヨード−安息香酸（化合物［１８Ｆ］３ｆ）で標識化するための一般的な方法を説明する。
【００９９】
この合成の場合、［１８Ｆ］フッ化物（１００〜１５０ｍＣｉ）を５−６ｍｇのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２および０．７５ｍｇのＫ２ＣＯ３を含有する１０ｍＬ  Ｐｙｒｅｘネジキャップチューブに添加した。ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（３×１．０ｍＬ）を使用して、アルゴン気流下１１０℃で、この混合物から水を共沸的に蒸発させた。すべての水を除去した後、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の前駆体５ｆ（１．５〜２．０ｍｇ）溶液を１８Ｆ／Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ混合物を含有する反応容器に添加した。３ｍｍガラスビードを該反応容器に添加して、試料をマイクロ波で照射する場合の均一な熱分散を保証し、特異的に設計された遠隔操作キャッピングステーション上で、該容器が固くキャップされるようにする。ボルテックスした後、２５％メタノールおよび７５％ジクロロメタン移動相を用いる薄層クロマトグラフィー走査が、取り込み収率が４０〜６０％であることを示すまで、該反応混合物をマイクロ波で３０〜４０秒間、媒体電力（６０ワット）で照射した。
【０１００】
６ｍＬの水を添加および振動させた後、水（５〜８ｍＬ）の５％メタノール溶液で以前に洗浄されているＣ−１８逆相Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓカートリッジ（ＨＬＢ−６ｃｃ）に該溶液を注入した。次いで、該試料を６ｍＬの水で３回洗浄し、未反応のフッ化物を排除した。保持された活性物を５〜８ｍＬのアセトニトリルで溶出した。アセトニトリルを容積０．５ｍＬ未満になるまで蒸発させた後、該試料をＣ−１８Ａｌｌｔｅｃｈ  ｅｃｏｎｏｓｉｌ半分取ＨＰＬＣカラム（２５０ｘ１０ｕｍ）上に載置した。２９％アセトニトリルおよび７１％の０．１Ｍギ酸アンモニウム緩衝液を用いて、流速４．５ｍＬ／分で生成物を溶出した。［１８Ｆ］３ｆの滞留時間は約３３分であった。［１８Ｆ］３ｆを含有する溶液を濃縮し、生理食塩水中で再懸濁して、１００μＬアリコートを生体内分布および画像研究に使用する前に、品質管理解析に送った。全操作には約２時間を要した。
【０１０１】
Ａｌｌｔｅｃｈ  ｅｃｏｎｏｓｉｌ逆相Ｃ−１８カラム（２５０ｘ４．６ｍｍ）から成る分析的ＨＰＬＣシステム上で、ｐＨ４．０〜４．５の３５％アセトニトリルおよび６５％０．１Ｍギ酸アンモニウム緩衝液の移動相を用いて、品質管理解析を行った。流速１．２ｍＬ／分で、［１８Ｆ］３ｆは、９９％より高い放射性化学的純度で、１３．２分で溶出した。標識収率は約３０％（減衰訂正）であって、比放射能は２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上であった。
実施例３４
【０１０２】
本実施例は、［１８Ｆ］（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド（化合物［１８Ｆ］３ｃ）の合成を示す。
【０１０３】
以下の例外を除いて、化合物［１８Ｆ］３ｃは、［１８Ｆ］３ｆに関して前述のように、５ｃから調製した。半分取ＨＰＬＣ移動相は、３９％のメタノールおよび６１％の０．１Ｍギ酸塩緩衝液であった。流速３．５ｍＬ／分において、［１８Ｆ］３ｃは、９９％以上の放射性化学的純度で、約３３分で溶出した。標識収率は約３５％（減衰訂正）であって、比放射能は１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上であった。全操作には約２時間を要した。
【０１０４】
［１８Ｆ］３ｃの化学的特性が、非放射性の標準３ｃと同一であるかを確認するために、両方の化合物を分析的ＨＰＬＣシステム上で、５２％メタノールおよび４８％の０．１Ｍギ酸塩緩衝液の移動相を用いて調べた。流速１．５ｍＬ／分において、２つの化合物は滞留時間最大４．７分で共溶出した。
実施例３５
【０１０５】
本実施例は、［１８Ｆ］（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ブロモ−ベンズアミド（化合物［１８Ｆ］３ｄ）の合成を示す。
【０１０６】
以下の例外を除いて、化合物［１８Ｆ］３ｄは、［１８Ｆ］３ｆに関して前述のように、５ｄから調製した。半分取ＨＰＬＣ移動相は、１３％のＴＨＦおよび８７％の０．１Ｍギ酸塩緩衝液であった。流速３．５ｍＬ／分において、［１８Ｆ］３ｄは、９８％以上の高い放射性化学的純度で、約２０分で溶出した。標識収率は約３０％（減衰訂正）であって、比放射能は１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上であった。全操作には約２時間を要した。
【０１０７】
［１８Ｆ］３ｄの化学的特性が、非放射性の標準３ｄと同一であるかを確認するために、両方の化合物を分析的ＨＰＬＣシステム上で、３８％アセトニトリルおよび６２％の０．１Ｍギ酸塩緩衝液の移動相を用いて調べた。流速１．５ｍＬ／分において、２つの化合物は滞留時間約８分で共溶出した。
実施例３６
【０１０８】
本実施例は、［１８Ｆ］（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−２−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ヨード−ベンズアミド（化合物［１８Ｆ］３ｅ）の合成を説明する。
【０１０９】
以下の例外を除いて、化合物［１８Ｆ］３ｅは、［１８Ｆ］３ｆに関して前述のように、５ｅから調製した。半分取ＨＰＬＣ移動相は、１５％ＴＨＦおよび８５％０．１Ｍギ酸塩緩衝液であった。流速６．０ｍＬ／分で、［１８Ｆ］３ｅは、９９％以上の放射性化学的純度で、約３５分で溶出した。標識収率は、約３０％（減衰訂正）であり、比放射能は１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上であった。全操作には約２時間を要した。
【０１１０】
［１８Ｆ］３ｅの化学的特性が、非放射性の標準３ｅと同一であるかを確認するために、両方の化合物を分析的ＨＰＬＣシステム上で、１３％アセトニトリルおよび８７％の０．１Ｍギ酸塩緩衝液の移動相を用いて調べた。流速２．０ｍＬ／分において、２つの化合物は滞留時間１５．２分で共溶出した。
実施例３７
【０１１１】
本実施例は、本教示の種々の化合物の元素分析を提供する。該データを表Ｖに表す。
【表３】
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実施例３８
【０１１２】
本実施例は、図９において、［１８Ｆ］ＦＤＧと比較した本教示の［１８Ｆ］３ｆを使用した神経膠腫の画像を示す。化合物［１８Ｆ］３ｆを放射性トレーサとして使用する場合にコントラストがより優れていることに留意されたい。
本明細書で論じられる特許および発行物は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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