(57)【要約】  形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より少ない形態Ｉと称される結晶形態のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法を記載する。本方法は、主として形態Ｉを含有する結晶生成物のシード添加工程及び分解工程を含む。また本発明は、前記結晶形態、それを含有する薬学的組成物、及び高血圧を処置する医薬を調製するためのその使用に関する。カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少ない場合、加速安定性条件下で良好な安定性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルコール、Ｃ１-Ｃ４アルコールと水の混合物、及びＣ３-Ｃ４ケトンと水の混合物からなる群から選択される溶媒にカンデサルタンシレキセチルを溶解させ、ここで、有機溶媒：水の比率が４：１〜１：１(ｖ／ｖ)を含み、
ｂ）冷却することにより、該溶媒から生成物を結晶化させる
ことを含む、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法において、
生成物と溶媒とを含有する混合物に、
ｃ）４０℃〜７０℃を含む温度で、主としてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含有する結晶をシード添加し、
ｄ）冷却前に、３０〜９０分からなる期間、４０℃〜７０℃からなる温度で保持する
ことを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
使用される溶媒がＣ３-Ｃ４ケトンと水の混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がアセトンと水の混合物であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒：水の比率が３．５：１〜２：１(ｖ／ｖ)を含むことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒：水の比率が３．２：１〜２．８：１(ｖ／ｖ)を含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生成物と溶媒を含有する混合物に５０℃〜６０℃からなる温度でシード添加されることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記シード添加が５４℃〜５８℃からなる温度で実施されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
種結晶中の形態Ｉの含有量が７５％より多いことを特徴とする請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
種結晶中の形態Ｉの含有量が９０％より多いことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
種結晶中の形態Ｉの含有量が９５％より多いことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
種結晶中の形態Ｉの含有量が９９％より多いことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）の期間が４５〜７５分からなることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ）の期間が５５〜６５分からなることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）の温度が５０℃〜６０℃からなることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）の温度が５４℃〜５８℃からなることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ。
【請求項１７】
形態ＩＩの含有量が０．５％ｗ／ｗより少ないことを特徴とする請求項１６に記載のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ。
【請求項１８】
形態ＩＩの含有量が０．１％ｗ／ｗより少ないことを特徴とする請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ。
【請求項１９】
請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の方法により得られたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ。
【請求項２０】
請求項１６ないし１９のいずれか一項に記載のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含有する薬学的組成物。
【請求項２１】
高血圧を処置する医薬を調製するための、請求項１６ないし１９のいずれか一項に記載のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形態のカンデサルタンシレキセチル、該形態の調製方法、これを含有する組成物、及び高血圧の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンシレキセチルは、次の構造式：
2010510294.tif 000002
を有する２-エトキシ-１-[[２'-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)[１,１'-ビフェニル]-４-イル]メチル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-７-カルボン酸，１-[[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ]エチルエステルのＩＮＮ(国際一般名)である。
【０００３】
カンデサルタンシレキセチルは、欧州特許出願第Ａ−０４５９１３６号に最初に開示された抗高血圧剤として使用される活性成分である。
前記特許出願の実施例１では、Ｃ型と称される結晶形態が、Ｘ線回析図及びＩＲスペクトル吸収振動数のデータにより同定されている。
また、Ｃ型結晶形態は、粗生成物、又は非晶質生成物、及び／又はＣ型結晶形態以外の結晶生成物を、−５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃からなる温度にて適切な溶媒中で攪拌することにより得られることも記載されている。適切な溶媒としては、短鎖アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)、短鎖アルコールと水の混合物、及び短鎖ケトン(例えば、アセトン)と水の混合物が報告されている。溶媒：水の比率は、好ましくは４：１〜１：１からなる。また前記特許出願は、溶媒の量は限定されるものではないが、一般に、結晶化される生成物の重量の２〜３０倍からなることも教示している。さらに、Ｃ型結晶形態が得られない場合は、結晶化を促進させるためにＣ型結晶をシードし得ることも報告されている。
Ｃ型結晶形態を調製する方法についての上記の一般的指示は別にして、前記特許出願は、このような結晶形態を得るための特定の実施態様は何ら提供していない。
【０００４】
２つの結晶形態、形態Ｉ及び形態ＩＩは、ＤＳＣサーモグラム、Ｘ線回析図、ＩＲスペクトル、及び固体１３Ｃ-ＮＭＲスペクトルにより、H. Matsunagaら Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(2), 182-186に記載されている。
欧州特許第Ａ−０４５９１３６号に記載されているＣ形態と、前記文献に記載されている形態Ｉのデータを比較すると、それらが同一の結晶多形であると結論付けることができる。
【０００５】
また、マツナガらは、形態Ｉが安定したカンデサルタンシレキセチル形態であり、アセトンと水(３：１ｖ／ｖ)の混合物中において任意の前記化合物を再結晶化することにより、非晶質形態又は形態ＩＩからこれが得られることを記載している。前記文献には、開示されたアッセイに使用した形態Ｉが、９９．４％の結晶学的純度を有することが報告されているが、それを得るための特定の方法は開示されていない。
【０００６】
本願の比較例２において、カンデサルタンシレキセチルの結晶化を、上述の文献の指示に従って３：１(ｖ／ｖ)の比率のアセトン／水の混合物中において再現したが、得られたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ結晶は、８０℃で実施された加速安定性試験において安定性を欠いていることを示し、前記加速安定性試験でそれ自体、高い不安定性を示す高含有量の形態ＩＩを不純物として含んでいることが観察された。
【０００７】
よって、活性成分のさらに良好な安定性を達成するために、適切な結晶学的純度を持つカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製する方法を提供することが必要とされている。
本発明者等は、改善された安定性を示し、薬学的組成物における使用に適している、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより低い結晶性カンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製する方法を開発した。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より低いカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製する方法にある。
さらに本発明の目的は、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より低いカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを包含する。
本発明の目的は、本発明の方法により得ることができるカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを包含する。
本発明の他の目的は、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より低いカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含有する薬学的組成物にある。
本発明の目的は、高血圧を処置する医薬の調製のための、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より低いカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの使用をさらに包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明によって調製されたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの粉末Ｘ線回折図を示す。縦座標はカウント数を表し、横座標はピーク位置を２θ角として表す。
【図２】本明細書に含まれる調製例１に従って調製されたカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩについての粉末Ｘ線回折図を示す。縦座標はカウント数を表し、横座標はピーク位置を２θ角として表す。
【図３】形態Ｉとの混合物中におけるカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩの含有量を定量するための較正曲線を示す。前記較正曲線は、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉと形態ＩＩの混合物について記録された粉末Ｘ線回折図の７°〜７．５°からなる２θ角でのピークに相当するカウントｘ°２θとして表される強度(面積)から作成した。縦座標は形態ＩＩにおけるパーセンテージを表し、横座標はカウントｘ°２θとして表される強度(面積)を表す。
【図４】原点から各縦座標及び横座標の２の値までに含まれる較正曲線の領域を拡大したものである。較正曲線は文字Ａで特定される。較正曲線の両側の文字Ｂにより特定される２本の曲線は、９９％信頼区間に相当し、較正曲線の両側に位置し、曲線Ｂよりさらに離れている文字Ｃによって示す曲線は、９９％予測限界に相当する。形態Ｉで存在している１％〜０．５％のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉに相当する縦座標からプロットされた水平の破線は、それぞれ２３及び１８．５カウントｘ°２θに相当する横座標値で、予測限界の曲線と交差している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の目的は、
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルコール、Ｃ１-Ｃ４アルコールと水の混合物、及びＣ３-Ｃ４ケトンと水の混合物からなる群から選択される溶媒中にカンデサルタンシレキセチルを溶解させ、ここで、有機溶媒：水の比率が４：１〜１：１(ｖ／ｖ)からなり、
ｂ）冷却することにより、前記溶媒から生成物を結晶化させる
ことを含む、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを調製するための方法において、
生成物と溶媒とを含有する混合物に、
ｃ）４０℃〜７０℃からなる温度で、主としてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含む結晶をシード添加し、
ｄ）冷却前に、３０〜９０分からなる期間、４０℃〜７０℃からなる温度に保持する、
ことを特徴とする方法にある。
【００１１】
本発明の方法に使用されるカンデサルタンシレキセチルは、例えば欧州特許出願公開第０４５９１３６号の実施例４４に記載された方法に従って得ることができる。前記実施例には、カラムクロマトグラフィーによる粗反応物の精製と、続く溶媒の蒸発からの、非晶質生成物の調製法が記載されている。同様に、エタノールからの非晶質生成物の結晶化による結晶生成物の調製が記載されている。
本発明の方法において出発物質として使用されるカンデサルタンシレキセチルは、非晶質又は結晶でありうる。結晶生成物は、一種のみの多形、又は多形の混合物、例えば形態Ｉと形態ＩＩの混合物を含んでいてもよい。
【００１２】
本発明の方法では、カンデサルタンシレキセチルが、Ｃ１-Ｃ４アルコール、Ｃ１-Ｃ４アルコールと水の混合物、及びＣ３-Ｃ４ケトンと水の混合物からなる群から選択される溶媒に溶解される。
本明細書を通して、「溶媒」なる用語は、一種のみの溶媒又は一種を越える溶媒を含む場合には溶媒の混合物のいずれかを意味する。
好ましくは、使用される溶媒は、Ｃ３-Ｃ４ケトンと水の混合物、より好ましくはアセトンと水の混合物である。
有機溶媒／水の混合物が使用される場合、有機溶媒：水の比率は、好ましくは３．５：１〜２：１(ｖ／ｖ)、より好ましくは３．２：１〜２．８：１(ｖ／ｖ)を含む。
【００１３】
好ましい実施態様では、カンデサルタンシレキセチルを還流条件下でアセトンに溶解させ、５５℃〜５７℃からなる温度を保持しつつ、水をゆっくりと添加する。通常、生成物の溶解は、添加される水の全量の１０％〜５０％に相当する量の水が添加された後に生じる。
本発明の方法に使用される溶媒の量は、通常、結晶化される生成物の重量の２〜３０倍、好ましくは４〜１０倍を含む。
【００１４】
本発明の方法は、生成物と溶媒を含有する混合物に、４０℃〜７０℃からなる温度、好ましくは５０℃〜６０℃、より好ましくは５４℃〜５８℃からなる温度でシード添加することを特徴とする。
当業者にとって、本発明の温度範囲で選択される溶媒系の適切な温度を決定することは常套的なことであるが、これは、使用される溶媒又は溶媒類の沸点のみを考慮すればよいためである。
【００１５】
本発明の方法では、生成物と溶媒の混合物に、主としてカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含有する結晶がシード添加される。好ましくは、前記結晶中の形態Ｉの含有量は、７５％より多く、より好ましくは９０％より多く、さらに好ましくは９５％より多く、最も好ましくは９９％より多い。
最初にシード添加プロセスを実施するためには、調製例２(以下参照)に記載した方法により得られるカンデサルタンシレキセチルを使用することができる。その後、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より少なく、通常は０．５％(ｗ／ｗ)より少ない本発明の方法で得られるカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを使用することができる。
一般に、結晶は、永久濁度が反応集団で得られるまで、シード添加される。
【００１６】
ついで、シード添加後、生成物／溶媒の混合物を、３０〜９０分、好ましくは４５〜７５分、より好ましくは５５〜６５分からなる期間、４０℃〜７５℃からなる温度で保持する。温度は、好ましくは５０℃〜６０℃、より好ましくは５４℃〜５８℃で保持される。
その後、混合物を冷却する。
一般に、混合物を、２０℃〜３０℃の室温まで冷却することで、多量の沈殿物が生成される。好ましくは、冷却過程を、０℃〜１０℃からなる温度に達するまで続け、この温度を約１時間保持する。この期間は、完全な沈殿を生じるように、さらに長くしてもよい。
沈殿が完全であると考えるとすぐに、結晶生成物を、例えば濾過により回収し、真空下で３０℃〜５０℃からなる温度のストーブで一般に乾燥させる。
【００１７】
本発明の方法により、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉが、一般に出発物質に対して８０％〜９５％からなる良好な収率で得られる。
本発明の方法により、形態ＩＩの含有量が１％(ｗ／ｗ)より少なく、一般には０．５％(ｗ／ｗ)より少なく、さらには０．１％(ｗ／ｗ)より少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを得ることができる。
【００１８】
得られる生成物の結晶学的純度は、以下に説明するように作成された較正曲線を使用して、粉末Ｘ線回析により定量的に測定することができる。
まず、本発明の方法(実施例２)に従って調製されたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ(図１)と、調製例１に従って調製されたカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩ(図２)の粉末Ｘ線回折図を記録した。
ついで、粉末Ｘ線回折図とそれらのピークリストを比較し、形態Ｉとは有意に異なった、７°〜７．５°からなる２θ角での形態ＩＩの特徴的なピークを同定した。該ピークは、１２．１５Åの間隔に相当するＣｕ Ｋα放射に対して７．２６°に正確に位置していた。
この推量は、形態ＩＩが、７．２８°の２θ角に特徴的なピークを有していることを開示しているマツナガらの上述の研究と偶然に一致しており、これは、形態ＩＩに対して粉末Ｘ線回折図における最も高い強度を示すピークである。
【００１９】
ついで、実施例２に従って得られたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉ、及び調製例１に従って得られたカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩを、０．５％、１％、２％、５％、１０％及び２０％ｗ／ｗ含有する標準サンプルを調製した。
サンプルを瑪瑙乳鉢で粉砕し、Ｘ線回折計の回転式サンプルホルダーに配し、各サンプルの粉末Ｘ線回折図を記録した。
粉末Ｘ線回折図を、銅管、グラファイト製モノクロメーター、及び自動スロットが装備されたＸＣＥＬＥＲＡＴＯＲ検出器を具備するＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ装置に記録し：管を電圧４０ｋＶ及び強度４０ｍＡで作動させた。回転式サンプルホルダーを、０．０５°のステップ幅で、２°〜４５°の２θ範囲において連続スキャンした。照射長は１２ｍｍであった。
【００２０】
Ｘ線回折に関連付けたコンピュータプログラムにより、他のデータの中でも、２θ角ピークと、各ピークに相当する面積として表される強度が示されるリストを得ることができる。面積として表される強度の単位はカウントｘ°２θであり、ここでカウントは、ピークの角範囲で測定される。表Ｉは、種々の重量パーセンテージの形態ＩＩを含むカンデサルタンシレキセチル形態Ｉサンプルに相当する７°〜７．５°からなる２θ角でのピークについての該強度の値を示す。
2010510294.tif 000003
【００２１】
これらのデータから、次の式：
Ｙ＝０．０００３Ｘ２＋０．１０３４Ｘ−０．１３５７
[ここで、Ｙは形態ＩＩの重量％であり、Ｘは７°〜７．５°からなる２θ角でのピーク面積として表される強度である]
に応答する、多項調節を使用する較正曲線が作成された。較正曲線の回帰係数は０．９９９５の(Ｒ２)であり、それを図３に示す。
【００２２】
本発明の目的に対して、較正曲線と９９％予測限界(図４を参照)を考慮すると、７°〜７．５°に位置する２θ角でのピーク面積として表される強度が、２３カウントｘ°２θより低い値を有するならば、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少ないと考えられる。同様に、７°〜７．５°に位置する２θ角でのピーク面積として表される強度が、１８．５カウントｘ°２θより低い値を有するならば、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、形態ＩＩの含有量が０．５％ｗ／ｗより少ないと考えられる。
【００２３】
図３の較正曲線は、ほぼ原点(点(０．０)を通過しており、これは、本発明の方法に従って調製されたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉが実施例２におけるように形態ＩＩを実質的に含有しない、すなわち形態ＩＩの含有量が０．１％ｗ／ｗよりさらに少ないと解釈できる。
【００２４】
本発明の目的は、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少なく、好ましくは０．５％より少なく、さらに好ましくは０．１％ｗ／ｗより少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを包含する。
また本発明は、本発明の方法により得られるカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを包含する。
【００２５】
筆者は、従来技術の開示に従い、いくつかの結晶化アッセイを実施し、５〜９日からなる期間、加速安定性試験の条件下で８０℃に維持された場合に、乏しい安定性を示す他の結晶形態、特に形態ＩＩが未精製のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを得た。
【００２６】
表ＩＩには、マツナガらによる上述の研究に報告されているような溶媒としてアセトン／水の混合物(３：１ｖ／ｖ)を使用するカンデサルタンシレキセチルの結晶アッセイの結果をまとめる。
2010510294.tif 000004
【００２７】
主として形態Ｉを含有する結晶生成物を用いてシード添加を実施し、３０〜９０分からなる期間、４０℃〜７０℃の範囲の温度で分解を実施した。
アッセイ１、２及び３では、結晶形態の混合物であるカンデサルタンシレキセチルが生じるが、本発明の方法に相当するアッセイ４では、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを生じることが分かる。
驚くべきことに、本発明者等は、主として形態Ｉを含有する結晶生成物をシード添加した後に分解工程を適用すると、形態ＩＩとして設計される多形を実質的に含有していないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉが得られ、それは、実施した加速安定性試験の条件下で維持される場合に高い安定性を示すことを見出した。
【００２８】
カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの安定性に対する形態ＩＩの影響を決定するために、種々の割合の形態ＩＩを含有するサンプルを調製し、９日間までの様々な期間、８０℃の温度で加速安定性試験を実施した。期間が経過してすぐ、実施例に記載した方法に従って、不純物の含有量を測定するため、サンプルをＨＰＬＣにより分析した。
上述の試験において得られた結果により、８０℃で５日間保持した後、ＨＰＬＣクロマトグラムの面積から算出して、不純物の含有量が６０％(ｗ／ｗ)であることが示されたため、カンデサルタンシレキセチル形態ＩＩそれ自体による、不安定度の上昇が明らかとなった。
他方、本発明の方法に従って調製されたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉは、８０℃で７日間保持した後も、２％ｗ／ｗ、さらには０．５％ｗ／ｗ以下の含有量の不純物であった。実施例３に記載するアッセイで示すように、混合物における形態ＩＩの割合が増加すると、加速試験研究後の不純物の含有量も増加する。
【００２９】
また本発明は、この発明の方法に従って得ることができ、形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少なく、好ましくは０．５％ｗ／ｗより少なく、さらに好ましくは０．１％ｗ／ｗより少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを含有する組成物を包含する。
本発明の生成物を含有する薬学的組成物は、当業者によく知られている従来からの方法に従い、提供形態の製剤化の目的で、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、ビヒクル、及び／又は希釈剤を含んでいてもよい。提供形態には、パウダー、顆粒、錠剤、カプセル、注入剤、シロップ、エマルション、エリキシル剤、懸濁剤、溶液、坐薬が含まれる。投与経路は、経口、非経口、吸入、直腸、又は局所的でありうる。
【００３０】
また本発明は、高血圧を処置する医薬を調製するための、本発明の方法に従い得ることができ、及び／又は形態ＩＩの含有量が１％ｗ／ｗより少なく、好ましくは０．５％ｗ／ｗより少なく、さらに好ましくは０．１％ｗ／ｗより少ないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの使用を包含する。
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための方法の特定の実施態様の詳細な記載を、当業者に提供するために与える。
【実施例】
【００３１】
調製例１    カンデサルタンシレキセチル形態ＩＩの調製
例えば、欧州特許出願公開第０４５９１３６号に記載の方法に従い得られた、１０．５ｇの粗カンデサルタンシレキセチルを計量し、６３ｍｌ(６容量)のアセトンに溶解させ、５５℃の温度での還流下で加熱した。
得られた溶液を、沈殿物が現れるまで、徐々に室温(２０℃〜３０℃)まで冷却した。沈殿物が現れない場合には、溶媒の半分を除去することにより、溶液を濃縮してもよい。
ついで、１時間、０℃〜１０℃の範囲の温度で、沈殿物と共に懸濁液を攪拌した。
濾過により生成物を分離し、４０℃のストーブで、真空下、乾燥させた。１０．１ｇの純粋なカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩを得た(９６．７％の収率)。
得られた結晶形態の生成物を、粉末Ｘ線回折図(図２)の記録により特徴付け、マツナガらの上述の論文に提供されている２θ角でのピークのリストと、粉末Ｘ線回折図とは、実質的に一致した。
【００３２】
調製例２    カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの種結晶の調製
例えば、欧州特許出願公開第０４５９１３６号に記載の方法に従い得られた、３２．８ｋｇの粗カンデサルタンシレキセチルを計量した。８３ｋｇ(１０５．３ｌ)のアセトン、及び１６ｋｇの精製水を添加し、混合物を還流下で加熱した。１時間後、還流温度は５５℃に達した。
ついで、５．２ｋｇの精製水を添加し、５５℃の温度での加熱を生成物が完全に溶解するまで維持し、約１５分間実施した。
【００３３】
偶発的な着色を除去するため、１ｋｇの活性炭と２ｋｇの濾過補助剤を使用し、得られた溶液を濾過した。
濾過された溶液を４０℃の温度で保持し、２８ｋｇ(３５．５ｌ)のアセトンと２６ｋｇの水を添加した。
結晶化に使用したアセトン：水の比率は３：１(ｖ／ｖ)であった。
溶液を５５℃で３０分加熱したところ、濁った。５５℃の温度に達してすぐに、反応物この温度で１時間保持した。
【００３４】
ついで、２時間、２４℃の温度まで冷却した。多量の沈殿物が出現し、−２℃まで５時間、冷却し続けた。
懸濁液を遠心分離し、固体状生成物を分離し、真空下、４０℃のストーブで乾燥させた。１９％(ｗ／ｗ)の形態ＩＩを含有する、２８．４ｋｇ(収率８７％)のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉが得られた。
形態ＩＩの含有量を、前記較正曲線に基づきＸ線回折により定量的に測定した。
【００３５】
実施例１    本発明のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
例えば、欧州特許出願公開第０４５９１３６号に記載の方法に従い得られた、１０ｇの粗カンデサルタンシレキセチルを計量し、４１ｍｌ(４．１容量)のアセトンに溶解させ、５５℃-５７℃の温度での還流下で、混合物を加熱した。ついで、１３．２５ｍｌ(１．３２容量)の水を徐々に添加し、温度を約５５℃で保持した。全水の１０−１５％を添加した後、生成物が完全に溶解したことを観察した。
使用したアセトン：水の比率は３．１：１(ｖ／ｖ)であった。
【００３６】
水の添加が終了してすぐ、永久濁度が得られるまで、調製例２で得られたカンデサルタンシレキセチルの結晶をシード添加した。
混合物を５５℃で１時間攪拌し、ついで、さらなる攪拌下、約１時間、室温(２０℃-３０℃)まで徐々に冷却した。多量の沈殿物の出現を観察した。
ついで、懸濁液を、約３０分、氷メタノール浴において、０℃-１０℃の範囲の温度まで冷却し、この温度で１時間攪拌した。
濾過により沈殿物を分離し、９．５ｍｌのアセトン／水の混合物(３：１ｖ／ｖ)で洗浄した。
真空下、４０℃のストーブにおいて、得られた生成物を乾燥させ、形態ＩＩの含有量が０．５％ｗ／ｗ以下である９．１ｇ(収率９１％)のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを得た。上述した較正曲線を使用し、この値を決定した。
【００３７】
実施例２    本発明のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
例えば、欧州特許出願公開第０４５９１３６号に記載の方法に従い得られた、２０ｇの粗カンデサルタンシレキセチルを計量し、６０ｍｌ(３容量)のアセトンに溶解させ、５５℃-５７℃の温度での還流下で、混合物を加熱した。ついで、２０ｍｌ(１容量)の水を徐々に添加し、温度を約５５℃で保持した。
水の添加が終了してすぐ、形態ＩＩの含有量が０．５％(ｗ／ｗ)以下であり、調製例１で得られたような、カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの結晶をシード添加した。
【００３８】
混合物を５５℃で１時間攪拌し、ついで、多量の沈殿物が生成するまで、攪拌下、室温(２０℃-３０℃)まで徐々に冷却した。
１９ｍｌのアセトン／水の混合物(３：１ｖ／ｖ)を添加し、懸濁液を０℃-１０℃を含む温度まで冷却し、攪拌下、該温度で１時間攪拌した。
濾過により沈殿物を分離し、１９ｍｌのアセトン／水の混合物(３：１ｖ／ｖ)で洗浄した。
真空下、４０℃で得られた生成物を乾燥させ、形態ＩＩを実質的に含有しない１８．４ｇ(収率９２％)のカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを得た。
この実施例で得られたカンデサルタンシレキセチル形態Ｉを、不純物として形態ＩＩを含有するサンプルの調製に使用し、それを含有するサンプル中の、形態ＩＩの含有量の定量的測定用の較正曲線を構築するために、粉末Ｘ線回折図の記録に使用した。
【００３９】
実施例３    加速安定性試験
種々の割合の形態ＩＩを含有するカンデサルタンシレキセチル形態Ｉのサンプルを、実施例２及び調製例１で得られた生成物から調製した。サンプルについて、９日間までの様々な期間、８０℃の温度で加速安定性試験を実施した。
期間が経過してすぐ、サンプルを、不純物の含有量を測定するため、ＨＰＬＣにより分析した。
次の保持時間：８．３、１０．４、１２．５、１４．１及び１６．４分に相当する不純物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーで同定した。
不純物のＨＰＬＣ分析を、温度３０℃、流量１ｍｌ／分、注入容量１０μｌ、及び２１０ｎｍでのＵＶ検出器で、米国薬局方命名法によるところのＬ１型カラムを用い、ＵＶ検出器(Waters Alliance)を具備するＨＰＬＣシステムにおいて実施した。
移動相を、溶液Ａ(ｖ／ｖ)(０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸の水性バッファー)とアセトニトリルの混合物により構成した。
分析中、５％の溶液Ａと９５％のアセトニトリルの混合物を使用する１５分〜２５分を含む期間を除き、移動相は４５％の溶液Ａと５５％のアセトニトリルを含有していた。
１ｍｌの移動相に０．２ｍｇのサンプルを溶解させることで、サンプルを調製した。
【００４０】
表ＩＩＩには、実施例２(形態Ｉ)、調製例１(形態ＩＩ)及び前記生成物を用いて調製された混合物に相当する、示された期間、８０℃の温度で実施された加速安定性試験の結果を示す：
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不純物の合計は、上述にて特定した保持時間で検出された分解不純物に相当する、ＨＰＬＣクロマトグラフィーに記録された面積の合計を称する。
【００４１】
本発明の方法に従い調製された、実質的に形態ＩＩを含有しないカンデサルタンシレキセチル形態Ｉは良好な安定性を示すが、形態ＩＩはそれ自体不安定で、加速安定性の条件下でテストした場合、かなりの量の不純物が生じることを観察することができる。
サンプル中のカンデサルタンシレキセチル形態ＩＩの割合が増加すると、加速安定性テスト中に生成される不純物のパーセンテージも増加することを観察することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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