(57)【要約】本発明は、以下の構造（Ｉ）および（ＩＩ）のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物：2010509242.tif 000103またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を含む、プロテインキナーゼインヒビターを提供し、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書に定義されるとおりである。癌および他のＰｉｍキナーゼ関連状態の処置において上記化合物を使用するための組成物および方法もまた、開示される。
2010509242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）：
【化６５】
2010509242.tif 000090
に従う構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ＸはＮＨであり；
ＲはＨ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ１は、フェニルまたは置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イルである、
化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨから選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は以下：
【化６６】
2010509242.tif 000091
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、アルキルから選択される１個または２個の置換基を有する、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イルまたは置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は以下：
【化６７】
2010509242.tif 000092
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は以下である、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２９）；
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３１）；
７−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３７）；または
Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３９）。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
【請求項１０】
以下の構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）：
【化６８】
2010509242.tif 000093
に従う構造を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ＸはＯであり；
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ１は、フェニルまたは置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは０、１、２、３もしくは４であり、上記部分の各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換される、
化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩；
あるいは以下から選択される構造：
【化６９】
2010509242.tif 000094
を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒは水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒはメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨから選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、以下：
【化７０】
2010509242.tif 000095
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、アルキルから選択される１個または２個の置換基を有する、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イルまたは置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、以下：
【化７１】
2010509242.tif 000096
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は以下：
【化７２】
2010509242.tif 000097
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は以下である、請求項１０に記載の化合物：
（Ｒ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタン−２−アミン（化合物７−１８）；
（Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタン−２−アミン（化合物７−１９）；
６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７−３３）；または
７−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（３（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７−３４）。
【請求項１９】
請求項１０に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
【請求項２０】
以下の構造（Ｉ）または構造（ＩＩ）：
【化７３】
2010509242.tif 000098
に従う構造を有する化合物またはその立体異性体もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、フェニルまたは置換されたフェニルであり；そして
Ｒ２は、２−ブタン−１−オール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分の各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に受容可能な塩；
あるいは以下から選択される構造：
【化７４】
2010509242.tif 000099
を有する化合物またはその立体異性体もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒは水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒはメチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨから選択される、少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、以下：
【化７５】
2010509242.tif 000100
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２は、アルキルから選択される１個または２個の置換基を有する、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イルまたは置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２は以下：
【化７６】
2010509242.tif 000101
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は以下：
【化７７】
2010509242.tif 000102
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２０に記載の化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
【請求項２９】
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項９に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現する癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項１９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現する癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法であって、該方法は、該処置の必要な被験体に、治療上有効な量の請求項２８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
前記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現する癌である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年１１月６日に出願された、米国仮特許出願第６０／８６４，５６６号、２００７年３月１日に出願された、米国仮特許出願第６０／８９２，５２３号、および２００７年８月２４日に出願された、米国仮特許出願第６０／９５７，９８８号に関し、これらの出願の各々は、その全体を本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、一般に、プロテインキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにこの化合物に関する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
癌（および他の増殖性疾患）は、制御されない細胞増殖によって特徴づけられる。この細胞増殖の正常な制御の喪失は、しばしば、細胞周期を介して進行を制御する細胞経路に対する遺伝的損傷の結果として現れるようである。上記細胞周期は、ＤＮＡ合成（Ｓ期）、細胞分裂または有糸分裂（Ｍ期）、ならびにギャップ１（Ｇ１）およびギャップ２（Ｇ２）といわれる非合成期からなる。このＭ期は、有糸分裂および細胞質分裂（２細胞への分離）から構成される。上記細胞周期における全ての工程は、タンパク質リン酸化の規則的なカスケードによって制御され、タンパク質キナーゼのいくつかのファミリーは、これらのリン酸化工程を実施することに関与する。さらに、多くのプロテインキナーゼの活性は、正常組織と比較して、ヒト腫瘍において増大し、この増大した活性は、多くの要因（キナーゼの増大したレベルあるいはコアクチベーターまたは阻害性タンパク質の発現における変化が挙げられる）に起因し得る。
【０００４】
細胞は、細胞周期のある期からもう一つの期への移行を支配するタンパク質を有する。例えば、サイクリンは、細胞周期全体を通じて濃度が増減するタンパク質のファミリーである。適切な時期に、サイクリンは、種々のサイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）を刺激し、このサイクリン依存性プロテインキナーゼは、細胞周期を介した進行に必須の基質をリン酸化する。特定の時間における特定のＣＤＫの活性は、開始および細胞周期を介して調整された進行の両方に必須である。例えば、ＣＤＫ１は、Ｍ期活性を調整する最も顕著な細胞周期レギュレーターである。しかし、Ｍ期に関与する多くの他の有糸分裂プロテインキナーゼが同定され、この有糸分裂性プロテインキナーゼとしては、ｐｏｌｏ、ａｕｒｏｒａ、およびＮＩＭＡ（Ｎｅｖｅｒ−Ｉｎ−Ｍｉｔｏｓｉｓ−Ａ）ファミリーのメンバー、ならびに有糸分裂チェックポイント、有糸分裂から出ること、および細胞質分裂に関与するキナーゼが挙げられる。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｐｉｍ−２キナーゼ、Ｐｉｍ−３キナーゼ）は、腫瘍形成性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。Ｐｉｍ−１キナーゼは、下流のエフェクタとして、多くのサイトカインシグナル伝達経路に関与することが公知である。一旦活性化されると、Ｐｉｍ−１キナーゼは、細胞周期の進行、アポトーシスの阻害、および他のシグナル伝達経路の調節（Ｐｉｍ−１キナーゼ自体のものを含む）を引き起こす。Ｐｉｍ−１キナーゼは、転写因子（例えば、ＮＦＡＴ、ｐ１００、ｃ−ＭｙｂおよびＰａｐ−１）の活性化、および他のもの（例えば、ＨＰ１）の阻害をもたらすことも公知である。Ｐｉｍ−１キナーゼの正常の発現は、造血起源の細胞（例えば、胎児肝、胸腺、脾臓および骨髄）において認められる。さらに、発現は、前立腺および口腔上皮細胞において認められる。Ｐｉｍ−１キナーゼは、悪性形質転換の開始または進行に関与し、悪性疾患（とりわけ、バーキットリンパ腫、前立腺癌、口腔癌、およびびまん性大細胞型リンパ腫が挙げられる）に至ると考えられる。
【０００６】
多くのヒト悪性疾患におけるそれらの関与に基づいて、Ｐｉｍキナーゼプロテインで媒介されるおよび／またはＰｉｍキナーゼプロテインと関連する、癌および他の状態の処置のための特定のかつ選択的インヒビターの合理的設計が必要である。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般に、化合物、および上記化合物を含む薬学的組成物に関し、ここで上記化合物は、以下の一般構造（Ｉ）および（ＩＩ）を有し：
【０００８】
【化１】
2010509242.tif 000003
（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書中に定義されるとおりである。
【０００９】
これら本発明の化合物は、広い範囲の治療的適用にわたる有用性を有し、プロテインキナーゼ活性によって少なくとも一部分媒介される疾患（例えば、癌）を処置するために使用され得る。従って、本発明の一局面において、本明細書に記載の化合物は、これが必要な被験体に投与するために薬学的に受容可能な組成物として処方される。
【００１０】
別の局面において、本発明は、プロテインキナーゼ媒介性疾患（例えば、癌）を処置または予防するための方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者に、治療有効量の本明細書に記載の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記プロテインキナーゼ媒介性疾患は、Ｐｉｍキナーゼ媒介性疾患（例えば、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現する癌）である。
【００１１】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、上記生物学的サンプルと、本明細書に記載の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物とを接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、上記プロテインキナーゼは、Ｐｉｍキナーゼである。
【００１２】
本発明の別の局面は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法に関し、この方法は、本明細書に記載の化合物または上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を上記患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、上記プロテインキナーゼは、Ｐｉｍキナーゼである。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を言及すれば明らかである。そのために、特定の特許および他の文書が、本発明の種々の局面をより具体的に示すために、本明細書に引用される。これら文書の各々は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、例示的化合物のＰｉｍ−１キナーゼ阻害活性を示す。
【図２】図２は、放射測定アッセイにおける一団のセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに対する選択性に関して、化合物７−２９（表ＶＩＩ）のスクリーニングの結果を示す。（ＳＧＩ−１７７６）のスクリーニング結果を示す。
【図３】図３は、化合物７−１９（ＳＧＩ−１７６３．ＨＣｌ）で処理したＭＶ−４−１１細胞に対するホスホ−Ｂａｄ染色についての結果を示す。
【図４】図４は、化合物７−２９（ＳＧＩ−１７７６．ＨＣｌ）で処理したＭＶ−４−１１細胞に対するホスホＢａｄ染色についての結果を示す。
【図５】図５は、化合物７−３１（ＳＧＩ−１７７８．ＨＣｌ）で処理したＭＶ−４−１１細胞に対するホスホ−Ｂａｄ染色についての結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の一般的局面によれば、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物、ならびに上記化合物に関する組成物および方法が提供される。本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）に示される構造：
【００１６】
【化２】
2010509242.tif 000004
（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）
を有し、
ここで
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ１は、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）、置換された炭素環、複素環、または置換された複素環であるか；あるいは以下から選択される構造：
【００１７】
【化３】
2010509242.tif 000005
であり、
ここでＲ１’は、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２．のうちの１個以上の存在によるｐ置換、ｏ置換またはｍ置換であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは０、１、２、３または４であり、かつ上記部分の各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されるか；あるいは以下：
【００１８】
【化４】
2010509242.tif 000006
から選択される構造で置換され、ここでＬは任意であり、そして存在する場合には、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ３は、１個以上の任意の置換基であり；そしてＣｙｃｌ１は炭素環、置換された炭素環、複素環または置換された複素環である。
【００１９】
別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下で議論される意味を有する：
「アルキル」とは、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、または２−プロピル）をいう。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；一方、飽和分枝鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシルなどが挙げられる；一方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキルとは、本明細書において「シクロアルキル」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣り合う炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」といわれる）。代表的な直鎖および分枝鎖のアルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方で、代表的な直鎖および分枝鎖のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００２０】
「アルキレン」とは、１個から６個の炭素原子の直鎖の飽和した二価の炭化水素基、または３個から６個の炭素原子の分枝鎖の飽和した二価の炭化水素基（例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど、好ましくは、メチレン、エチレン、またはプロピレンを意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」とは、３個から８個の炭素原子の飽和環式炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）をいう。
【００２２】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲａであって、Ｒａは、上記で定義されるとおりのアルキルであるもの（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）を意味する。
【００２３】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロおよびクロロを意味する。
【００２４】
「ハロアルキル」とは、１個以上の、好ましくは、１個、２個または３個の、同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など）を意味する。
【００２５】
「ハロアルコキシ」とは、基−ＯＲｂであって、Ｒｂは、上記で定義されるとおりのハロアルキルであるもの（例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２−ジクロロプロポキシなど）を意味する。
【００２６】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであって、Ｒｃは、水素、上記で定義されるとおりのアルキルまたはハロアルキルであるもの（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ブタのイルなど）を意味する。
【００２７】
「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する６個から１２個の炭素原子の、全炭素の単環式または縮合環の多環式（すなわち、隣り合う炭素原子対を共有する環）基をいう。アリール基の例としては、限定することなく、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルである。上記アリール基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、上記アリール基は、アルキル（ここで上記アルキルは、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されていてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（ここで上記アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環は、必要に応じて置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基（この用語は以下で定義されるとおりである）、より好ましくは、１個、２個または３個の置換基、さらにより好ましくは、１個または２個の置換基で置換される。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、Ｃであり、そしてさらに、完全に共役したπ電子系を有する、５個から１２個の環原子の単環式環または縮合環（すなわち、隣り合う原子対を共有する環）の基をいう。非置換のヘテロアリール基の例は、限定することなく、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。上記ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、上記ヘテロアリール基は、アルキル（ここで上記アルキルは、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されていてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（ここで上記アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環は、必要に応じて、置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される、１個以上の置換基（この用語は、以下で定義されるとおりである）、より好ましくは、１個、２個または３個の置換基、さらにより好ましくは、１個または２個の置換基で置換される。
【００２９】
「炭素環」とは、３個から１４個の環炭素原子を有する飽和、不飽和、または芳香族の環系をいう。用語「炭素環」はまた、飽和であろうが部分不飽和であろうが、必要に応じて置換されている環をいう。用語「炭素環」は、アリールを包含する。用語「炭素環」はまた、基または付着点が脂肪族環上にある１個以上の芳香族環もしくは非芳香族環に（デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような）縮合している脂肪族環を包含する。上記炭素環基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、上記炭素環基は、アルキル（ここで上記アルキルは、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されていてもよい）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（ここで上記アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環は、必要に応じて、置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される、１個以上の置換基（この用語は、以下で定義されるとおりである）、より好ましくは、１個、２個または３個の置換基、さらにより好ましくは、１個または２個の置換基で置換されている。
【００３０】
「複素環」とは、３個から１４個の環原子を有する飽和、不飽和、または芳香族環の環系であって、１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、その残りの環原子がＣである（ここで１個または２個のＣ原子が、必要に応じて、カルボニル基で置換されていてもよい）ものをいう。用語「複素環」は、ヘテロアリールを包含する。上記ヘテロ環式環は、必要に応じて、アルキル（ここで上記アルキルは、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されていてもよい）、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環（ここで上記アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環は、必要に応じて、置換されていてもよい）、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、および−ＣＯＲｄ（ここでＲｄはアルキルである）から選択される、１個以上の置換基（この用語は、以下において定義されるとおりである）、好ましくは、１個、２個、または３個の置換基で独立して置換され得る。より具体的には、用語は、ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、４−シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記複素環基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアミノ、飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアミノアルキル、またはジアルキルアミノから独立して選択される、１個または２個の置換基で置換される。
【００３１】
「任意の」または「必要に応じて」とは、後に記載される事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こらなくてもよく、かつその記載が、上記事象もしくは状況が起こる場合および起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「必要に応じて、アルキル基で置換される複素環式基」とは、上記アルキルが、存在していてもよいが、必ずしも存在する必要はなく、かつその説明が、上記複素環基がアルキル基で置換されている場合および上記複素環基がアルキル基で置換されていない場合を包含することを意味する。
【００３２】
最後に、用語「置換（される、された、されている）」とは、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されている上記基（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環など）のうちのいずれかを意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合では、２個の水素原子が置換されている。本発明の状況の範囲内の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、置換された複素環アルキル、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、―ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ（ここでＲｅおよびＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキルまたは置換された複素環アルキルである）が挙げられる。
【００３３】
本明細書に記載されるような使用のための、構造（Ｉ）および（ＩＩ）に従う特定の例示的化合物は、以下に記載される。
【００３４】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ１は、０〜３個のヘテロ原子（ここでこのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する５〜６員の飽和、部分飽和もしくは、完全不飽和の単環式環である。
【００３５】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、ピペラジンもしくはモルホリンのうちの１個以上の存在を有するｐ置換、ｏ置換もしくはｍ置換のフェニルである。
【００３６】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ１は、必要に応じて置換された、ピラゾリル、フリル、チオフェン、ピリジル、ピリミジル、またはインドリル基である。
【００３７】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ１は、以下の構造を有する：
【００３８】
【化５】
2010509242.tif 000007
ここでＲ１’は、１個以上の任意の置換基を表すか、またはより具体的な実施形態において、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２のうちの１個以上の存在を有するｐ置換、ｏ置換またはｍ置換である。
【００３９】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ２は、２−ブタン−１−オール、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４０】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ２は、必要に応じて置換された、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、または−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジルである。
【００４１】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ２は、以下から選択される構造を有する：
【００４２】
【化６】
2010509242.tif 000008
ここでＬは、任意であり、そして存在する場合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ３は、１個以上の任意の置換基であり；そしてＣｙｃｌ１は、炭素環、置換された炭素環、複素環または置換された複素環である。
【００４３】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【００４４】
【化７】
2010509242.tif 000009
ここでＬは任意であり、そして存在する場合には、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり；そしてＣｙｃｌ１は、炭素環、置換された炭素環、複素環または置換された複素環であり、そしてより具体的な実施形態において、Ｃｙｃｌ１は、０〜３個のヘテロ原子（ここでこのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式環である。
【００４５】
上記構造（Ｉ）および（ＩＩ）のより具体的な局面において、Ｒ２は、以下から選択される構造を有する：
構造（Ｉ）および（ＩＩ）のさらに具体的な実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｒ１は置換されたかまたは置換されていないフェニル（ここでＲは、上記で定義されるとおりであり、かつＲ１’は、存在しないかまたは１個以上の置換基を表す）であり、上記化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）を有する：
【００４６】
【化８】
2010509242.tif 000010
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）。
【００４７】
（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）のより具体的な実施形態において、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、そして上記化合物は、以下の構造（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）を有する：
【００４８】
【化９】
2010509242.tif 000011
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）。
【００４９】
（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下から選択される：
【００５０】
【化１０】
2010509242.tif 000012
（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル（例えば、以下から選択される部分：
【００５１】
【化１１】
2010509242.tif 000013
）である。
【００５２】
より具体的には、Ｒ２は、以下から選択される：
【００５３】
【化１２】
2010509242.tif 000014
構造（Ｉ）および（ＩＩ）のなおさらなる具体的実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないフェニル（ここでＲは上記で定義されるとおりであり、Ｒ１’は、存在しないかまたは１個以上の置換基を表す）であり、上記化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｂ）を有する：
【００５４】
【化１３】
2010509242.tif 000015
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）
（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒはアルキル（例えば、メチル）であり、そして上記化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）を有する：
【００５５】
【化１４】
2010509242.tif 000016
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）。
【００５６】
（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩＢ−ｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下から選択される：
【００５７】
【化１５】
2010509242.tif 000017
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２、−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分の各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されているか；または以下から選択される構造である：
【００５８】
【化１６】
2010509242.tif 000018
（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル（例えば、以下から選択される部分：
【００５９】
【化１７】
2010509242.tif 000019
）である。
【００６０】
より具体的には、Ｒ２は、以下から選択される：
【００６１】
【化１８】
2010509242.tif 000020
構造（Ｉ）および（ＩＩ）のなおさらなる具体的な実施形態において、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＲ１は、置換されているかまたは置換されていないフェニル（ここで以下のＲ１’は、存在しないかまたは１個以上の置換基を表す）であり、そして上記化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｃ）を有する：
【００６２】
【化１９】
2010509242.tif 000021
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）。
【００６３】
（Ｉ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒは、アルキル（例えば、メチル）であり、そして上記化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）を有する：
【００６４】
【化２０】
2010509242.tif 000022
（またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩）。
【００６５】
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態においてＲ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１個のｐ置換基、ｏ置換基またはｍ置換基を有する置換されたフェニルであり、そしてより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下から選択される：
【００６６】
【化２１】
2010509242.tif 000023
構造（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、ここでｎは、０、１、２、３または４であり、そして上記部分の各々は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換されているか；または以下から選択される構造である：
【００６７】
【化２２】
2010509242.tif 000024
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換された−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル（例えば、以下から選択される部分：
【００６８】
【化２３】
2010509242.tif 000025
）である。
【００６９】
より具体的には、Ｒ２は以下から選択される：
【００７０】
【化２４】
2010509242.tif 000026
上記構造（Ｉ）のより具体的な局面において、上記化合物は、表ＩＩ（化合物２−１から２−２２）に示される構造を有する。
【００７１】
上記構造（ＩＩ）のより具体的な局面において、上記化合物は、表ＩＩＩ（化合物３−１から３−１３）に示される構造を有する。
【００７２】
上記構造（ＩＩ）のより具体的な局面において、表ＩＶ（化合物４−１から４−２２）に示される構造を有する化合物が提供される。
【００７３】
上記構造（Ｉ）のより具体的な実施形態において、表ＶＩＩ（化合物７−１から７−５１）に示される構造を有する化合物が提供される。
【００７４】
同一の分子式を有するが、それら原子の結合の性質もしくは順番、または空間におけるそれら原子の配置において異なる化合物は、「異性体」といわれる。空間におけるそれら原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」といわれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」といわれ、互いに重ね合わせられない鏡像であるものは、「鏡像異性体」といわれる。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この化合物が、４つの異なる基に結合されている場合、１対の鏡像異性体が考えられる。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ得、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ，Ｒ．，Ｉｎｇｏｌｄ，Ｃ．，およびＰｒｅｌｏｇ，Ｖ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７８：４１３−４７，１９６６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．５：３８５−４１５，５１１，１９６６）のＲ−順位規則およびＳ−順位規則によって記載されるか、またはその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体または（−）−異性体）といわれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはこれらの混合物のいずれかとして存在し得る。上記鏡像異性体の等しい割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」といわれる。
【００７５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得る；従って、このような化合物は、個々の（Ｒ）−立体異性体または（Ｓ）−立体異性体として、あるいはこれらの混合物として生成され得る。別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載および命名は、個々の鏡像異性体およびこれらの混合物（ラセミ混合物または別の混合物）の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，１９９２の第４章における考察を参照のこと）。
【００７６】
本発明の化合物は、互変異性の現象および構造的異性を示し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、２−インドリノン部分をピロール部分につなぐ二重結合についてのＥ配置またはＺ配置を採用し得るか、またはＥおよびＺの混合物であり得る。本発明は、ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性を調節する能力を有する任意の互変異性体形態または構造異性体形態およびこれらの混合物を包含し、任意の１つの互変異性体形態にも構造異性体形態にも限定されない。
【００７７】
本発明の化合物は、生物（例えば、ヒト）の身体中の酵素によって代謝されて、プロテインキナーゼの活性を調節し得る代謝産物を生成することが企図される。このような代謝産物は、本発明の範囲内である。
【００７８】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、それ自体ヒト患者に投与され得るか、または前述の物質が適切なキャリアもしくは賦形剤と混合されている薬学的組成物において投与され得る。薬物の処方および投与の技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版において見いだされ得る。
【００７９】
「薬学的組成物」とは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグのうちの１種以上と、他の化学的成分（例えば、薬学的に受容可能な賦形剤）との混合物をいう。薬学的組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【００８０】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、化合物の投与をさらに促進するために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。賦形剤の例としては、限定されることなく、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、ならびにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。
【００８１】
「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩をいう。このような塩としては、（１）親化合物の遊離塩基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などと、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−リンゴ酸もしくは（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸など、好ましくは、塩酸もしくは（Ｌ）−リンゴ酸）との反応によって得られる酸付加塩；あるいは（２）親化合物において存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｅａｒｔｈ  ｉｏｎ）、またはアルミニウムイオン）で置換される場合に形成される塩；有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）との配位物（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）が挙げられ得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、プロドラッグとして作用し得るか、またはプロドラッグとして作用するように設計され得る。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、いくつかの状況において、プロドラッグは、親薬物より投与しやすい可能性があるからである。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対して、親化合物ではそうではないかもしれない。上記プロドラッグはまた、親薬物より薬学的組成物において改善された可溶性を有し得る。プロドラッグの例は、限定されることなく、エステル（上記「プロドラッグ」）、ホスフェート、アミド、カルバメートまたは尿素として投与される本発明の化合物である。
【００８３】
「治療上有効な量」とは、ある程度、障害の症状のうちの１種以上が処置されるように和らげられる、投与される化合物の量をいう。癌の処置に対する言及において、治療上有効な量とは、（１）腫瘍の大きさを縮小させる；（２）腫瘍転移を阻害する；（３）腫瘍増殖を阻害する；および／または（４）がんと関連する１種以上の症状を和らげる、という高価を有する量をいう。
【００８４】
用語「プロテインキナーゼ媒介性状態または疾患」とは、本明細書に記載される場合、プロテインキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「プロテインキナーゼ媒介性状態または疾患」とはまた、プロテインキナーゼインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、Ｐｉｍキナーゼ、特に、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現する癌、およびＰｉｍキナーゼ発現と関連する他の増殖性障害が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記癌は、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓または卵巣組織の癌である。
【００８５】
用語「Ｐｉｍキナーゼ媒介性状態または疾患」とは、本明細書において使用される場合、Ｐｉｍ  １キナーゼ、Ｐｉｍ  ２キナーゼおよび／またはＰｉｍ  ３キナーゼが発現されるおよび／または役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ｐｉｍキナーゼ媒介性状態または疾患」とはまた、Ｐｉｍキナーゼインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。
【００８６】
本明細書において使用される場合、「投与する」または「投与」とは、プロテインキナーゼ関連障害の予防もしくは処置の目的で、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を生物に送達することをいう。
【００８７】
適切な投与経路としては、経口投与、直腸投与、経粘膜投与もしくは非経口投与、または筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、鞘内注射、直接脳室内注射（ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、静脈内注射、ガラス体内注射、腹腔内注射、鼻内注射、または眼内注射が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、好ましい投与経路は、経口および静脈内である。
【００８８】
あるいは、全身的様式よりむしろ局所的様式において（例えば、固形腫瘍への化合物の直接注射を介して、しばしば、デポー処方物または徐放性処方物において）上記化合物を投与し得る。
【００８９】
さらに、標的化された薬物送達系において（例えば、腫瘍特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて）上記薬物を投与し得る。このようにして、上記リポソームは、腫瘍へ標的化され得かつ腫瘍によって選択的に取り込まれ得る。
【００９０】
本発明の薬学的組成物は、当該分野で周知のプロセスによって（例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠作製プロセス、すりつぶし（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、被包化（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）プロセス、捕捉プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって）製造され得る。
【００９１】
本発明に従って使用するための薬学的組成物は、１種以上の生理学的に受容可能なキャリア（活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へ処理するのを促進する賦形剤および補助物質を含む）を使用して、任意の従来の様式において処方され得る。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。
【００９２】
注射に関しては、本発明の化合物は、水溶液中に、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩水）中に処方され得る。経粘膜投与に関しては、透過されるべき障壁に適した浸透剤が、処方物において使用される。このような浸透剤は、当該分野で一般に公知である。
【００９３】
経口投与に関しては、上記化合物は、活性化合物と、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって処方され得る。このようなキャリアは、本発明の化合物が錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして、患者による経口摂取のために処方されることを可能にする。経口用途のための薬学的調製物は、固体賦形剤を使用して、必要に応じて、得られた混合物をすりつぶし、所望される場合には他の適切な補助物質を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって作製され得る。有用な賦形剤は、特に、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールが挙げられる）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、および馬鈴薯デンプン）、ならびに他の物質（例えば、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ））である。所望であれば、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸）が添加され得る。アルギン酸ナトリウムのような塩がまた、使用され得る。
【００９４】
糖衣錠コアは、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る。染料または顔料は、同定するために、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、上記錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００９５】
経口的に使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチンから作られた押し込みばめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作られた軟質の密封カプセル剤が挙げられる。上記押し込みばめカプセル剤は、増量剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて、安定化剤と混合して、上記活性成分を含み得る。軟質カプセル剤において、上記活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。安定化剤はまた、これらの処方物中に添加され得る。同様に使用され得る薬学的組成物としては、硬質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。上記カプセル剤または丸剤は、褐色ガラスまたはプラスチックボトルの中へとパッケージングされて、上記活性化合物を遮光し得る。上記活性化合物カプセル剤処方物を含む容器は、好ましくは、制御された室温（１５〜３０℃）で保存される。
【００９６】
吸入による投与に関しては、本発明に従って使用するための化合物は、加圧パックまたはネブライザおよび適切な推進剤（例えば、限定することなく、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素）を使用して、エアロゾルスプレーの形態で従来どおりに送達され得る。加圧エアロゾルの場合において、投与単位は、計測量を送達するためにバルブを提供することによって制御され得る。例えば、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのゼラチンのカプセル剤および薬包が処方され得、これらは、上記化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含む。
【００９７】
上記化合物はまた、非経口投与（例えば、ボーラス注射または連続注入による）のために処方され得る。注射用の処方物は、添加された保存剤とともに単位投与形態において（例えば、アンプル中、または複数用量容器において）、提示され得る。上記組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおいて、懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、処方する材料（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。
【００９８】
非経口投与のための薬学的組成物は、水溶性形態（例えば、限定することなく、上記活性化合物の塩）の水溶液を包含する。さらに、上記活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中に調製され得る。適切な親油性ビヒクルは、脂肪油（例えば、ごま油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）または脂肪性材料（例えば、リポソーム）を含む。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、上記懸濁液はまた、適切な安定化剤および／または上記化合物の溶解性を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含み得る。
【００９９】
あるいは、上記活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌の発熱物質を含まない水）で構成するために、粉末形態で存在し得る。
【０１００】
上記化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を使用して、直腸組成物（例えば、坐剤または保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）において処方され得る。
【０１０１】
先に記載される処方物に加えて、上記化合物はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長期作用性処方物は、移植によって（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与され得る。本発明の化合物は、適切なポリマー性または疎水性物質（例えば、薬理学的に受容可能な油とのエマルジョンにおいて）とともに、イオン交換樹脂とともに、または溶解度が乏しい誘導体（例えば、限定することなく、溶解度が乏しい塩）として、この投与経路のために処方され得る。
【０１０２】
本発明の疎水性化合物のための薬学的キャリアの非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相（例えば、ＶＰＤ共溶媒系）を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、３％  ｗ／ｖ  ベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％  ｗ／ｖ  ポリエチレングリコール３００の溶液（無水エタノールで容量になるように補われる）である。上記ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％  デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自体、全身投与の際に低毒性を生じる。当然のことながら、このような共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性の特徴を無効にすることなく、かなり変動し得る。さらに、共溶媒成分の本体は、変動し得る：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用され得る。ポリエチレングリコールの画分サイズは、変化し得、他の生物適合性ポリマーが、ポリエチレングリコールにとって代わり得る（例えば、ポリビニルピロリドン）。そして他の糖またはポリサッカリドが、デキストロースの代わりに使用され得る。
【０１０３】
あるいは、疎水性薬学的化合物のための他の送達系がまた、使用され得る。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。さらに、特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）がまた使用され得るが、しばしば、より大きな毒性という犠牲を払う。
【０１０４】
さらに、上記化合物は、徐放系（例えば、治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクス）を使用して送達され得る。種々の徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、数週間から最大１００日を超えるまで化合物を放出し得る。治療的試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなるストラテジーが、使用され得る。
【０１０５】
本明細書中の薬学的組成物はまた、適切な固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含み得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明のプロテインキナーゼ調節化合物の多くは、生理学的に受容可能な塩として提供され得る。ここで本願発明の化合物は、負に荷電した種または正に荷電した種を形成し得る。上記化合物が上記正に荷電した部分を形成する塩の例としては、４級アンモニウム（本明細書において定義されるとおりである）、塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。ここで上記４級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した、本発明の選択された化合物の窒素である。本発明の化合物が負に荷電した種を形成する塩としては、化合物中のカルボン酸基と、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など）との反応によって形成される、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明において使用するために適した薬学的組成物は、上記活性成分が、意図された目的（例えば、プロテインキナーゼ活性の調節および／またはプロテインキナーゼ関連障害の処置もしくは予防）を達成するに十分な量で含まれる組成物を含む。
【０１０８】
より具体的には、治療上有効な量とは、疾患の症状を予防、緩和または改善する、あるいは処置される被験体の生存を長期化させるに有効な、化合物の量を意味する。
【０１０９】
治療上有効な量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示に鑑みれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１０】
本発明の方法において使用される任意の化合物に関して、治療上有効な量または用量は、最初に、細胞培養アッセイから概算され得る。その後、投与量は、細胞培養物において決定されたＩＣ５０（すなわち、プロテインキナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて使用するために処方され得る。その後、このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。
【０１１１】
本明細書に記載の化合物の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物において標準的薬学的手順によって（例えば、対象化合物についてのＩＣ５０およびＬＤ５０（その両方とも、本明細書の他の箇所で考察される）を決定することによって）、決定され得る。これら細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を処方することにおいて使用され得る。上記投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、変動し得る。正確な処方、投与経路、および投与量は、患者の状態に鑑みて、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈ．３，第９版，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．およびＬｉｍｂａｒｄ，Ｌ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，１９９６，ｐ．４６を参照のこと）。
【０１１２】
投与量および投与間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分である活性種の血漿レベルを提供するために、個々に調節され得る。これら血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）といわれる。上記ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから概算され得る。例えば、キナーゼの５０〜９０％阻害を達成するために必要な濃度は、本明細書に記載されるアッセイを使用して確認され得る。上記ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿濃度を決定するために使用され得る。
【０１１３】
投与間隔はまた、ＭＥＣ値を使用して決定され得る。化合物は、その時間の１０〜９０％の間、好ましくは、３０〜９０％の間、および最も好ましくは、５０〜９０％の間に、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して、投与されるべきである。
【０１１４】
現時点で、本発明の化合物の治療上の有効量は、１日あたり、約２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲に及び得る。さらなる例示的な量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、および２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲に及ぶ。
【０１１５】
局所投与または選択的取り込みの場合に、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよく、当該分野で公知の他の手順は、正確な投与量および投与間隔を決定するために使用され得る。
【０１１６】
投与される組成物の量は、当然のことながら、処置される被験体、苦痛の重篤度、投与様式、指示する医師の判断などに依存する。
【０１１７】
上記組成物は、所望される場合、上記活性成分を含む１以上の単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認キット）において提示され得る。上記パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）を含み得る。上記パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示書が付随し得る。上記パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を管轄する政府当局によって指示される形態において容器に関連づけられた通知が付随し得、この通知は、上記組成物の形態の、またはヒトもしくは家畜（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）投与の機関による承認を示す。このような通知は、例えば、処方薬（ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ）に関する、または承認された製品挿入物の、米国食品医薬品局によって承認されたラベルの通知であり得る。適合性の薬学的キャリア中に処方される、本発明の化合物を含む組成物はまた、適切な容器中に調製され、配置され、そして示された状態の処置のためにラベルが貼られ得る。上記ラベルに示される適切な状態としては、腫瘍の処置、脈管形成の阻害、線維症の処置、糖尿病などが挙げられ得る。
【０１１８】
上記のように、本発明の化合物および組成物は、プロテインキナーゼによって媒介される広い範囲の疾患および状態（ａｕｒｏｒａ−２キナーゼによって媒介される疾患および状態が挙げられる）において有用性が見いだされる。このような疾患としては、例示であってかつ限定ではなく、癌（例えば、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭部および頸部の癌、皮膚黒色腫または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫または外陰部の癌腫）、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺癌、膵臓癌、上皮小体癌、または副腎癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌（特に、ホルモン無反応性）、慢性白血病もしくは急性白血病、幼児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、膀胱癌、腎臓癌もしくは尿管癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫）、小児科の悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、髄芽腫、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫）、バレット食道（前癌性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症、および良性前立腺肥大、糖尿病関連疾患（例えば、糖尿病性網膜症、網膜虚血、および網膜血管新生）、肝硬変、脈管形成、心血管疾患（例えば、アテローム性硬化症）、免疫学的疾患（例えば、自己免疫疾患）ならびに腎疾患が挙げられ得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、１種以上の他の化学療法剤と組み合わせて使用され得る。一実施形態において、上記化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン））、生物学的応答改変剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、抗ホルモン、抗脈管形成剤（例えば、ＭＭＰ−２インヒビター、ＭＭＰ−９インヒビターおよびＣＯＸ−２インヒビター）、抗男性ホルモン物質、白金配位錯体（シスプラチンなど）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）；メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）；副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト（例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン）、およびアロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール）、ならびにＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）からなる群より選択される。
【０１２０】
上記方法が組み合わせて実施され得るアルキル化の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）（単独で、またはロイコボリンとさらに組み合わせて）；他のピリミジンアナログ（例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の処置において使用される）、インプロスルファンおよびピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）およびウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン）；ならびにナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症、および非ホジキンリンパ腫の処置において使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、および横紋筋肉腫の処置において使用される）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリチン（ｎｏｖｅｍｂｒｉｃｈｉｎ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）およびウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の処置において使用される）；ならびにトリアジン（例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の処置において使用される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
上記方法が組み合わせて実施され得る代謝拮抗物質化学療法剤の例としては、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭部および頚部癌、ならびに骨肉腫の処置において使用される）およびプテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ））；ならびにプリンアナログ（例えば、急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性顆粒球性白血病の処置における用途が見いだされる、メルカプトプリンおよびチオグアニン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
上記方法が組み合わせて実施され得る天然産物ベースの化学療法剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（乳癌および精巣癌の処置において使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン）；エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシドおよびテニポシド）（これらはともに、精巣癌およびカポージ肉腫の処置において有用である）；抗生物質系化学療法剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頚癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌を処置するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌、および尿生殖路癌の処置において使用される）；ならびに酵素系化学療法剤（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例としては、Ｖｉｏｘｘ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、およびＣｏｘ  １８９が挙げられる。
【０１２４】
有用なマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願番号第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願番号第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願番号第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願番号第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年１月２５日公開）に記載されており、これらは全て、それら全体が本明細書に参考として援用される。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど有しないかまたは全く有しないものである。より好ましいのは、他のマトリクスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１２５】
本発明において有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、および以下から選択される化合物である：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにこれら化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【０１２６】
他の抗脈管形成剤、他のＣＯＸ−ＩＩインヒビターおよび他のＭＭＰインヒビターはまた、本発明において使用され得る。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、他のシグナル伝達インヒビター（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子レセプター）応答を阻害し得る薬剤（例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲインヒビターである分子）；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）インヒビター；およびｅｒｂＢ２レセプターインヒビター（例えば、ｅｒｂＢ２レセプターに結合する有機分子または抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）））とともに使用され得る。ＥＧＦＲインヒビターは、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）において記載され、このような物質は、本明細書に記載される本発明において使用される。
【０１２８】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．，Ａｎｎａｎｄａｌｅ，ＮＪ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
これらおよび他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において使用され得る。ＶＥＧＦインヒビター（例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ））はまた、本発明の化合物と組み合わせられ得る。ＶＥＧＦインヒビターは、例えば、ＷＯ０１／６０８１４  Ａ３（２００１年８月２３日公開）、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年１月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）において記載され、これらは全て、それら全体が本明細書に参考として援用される。本発明において有用ないくつかの具体的ＶＥＧＦインヒビターの他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；ならびに脈管酵素（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）の合成リボザイムである。これらおよび他のＶＥＧＦインヒビターは、本明細書において記載されるように、本発明において使用され得る。ｐＥｒｂＢ２レセプターインヒビター（例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ））、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ））は、本発明の化合物（例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されるもの（これらは全て、それら全体が本明細書に参考として援用される））とさらに組み合わせられ得る。本発明において有用なＥｒｂＢ２レセプターインヒビターはまた、米国特許第６，２８４，７６４号（２００１年９月４日発行）（その全体が本明細書に参考として援用される）に記載される。上���ｅｒｂＢ２レセプターインヒビター化合物および前述のＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮特許出願に記載される物質、ならびにｅｒｂＢ２レセプターを阻害する他の化合物および物質は、本発明に従って、本発明の化合物とともに使用され得る。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、癌を処置することにおいて有用な他の薬剤（抗腫瘍免疫応答を増強し得る薬剤（例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体が挙げられるが、これらに限定されない）、およびＣＴＬＡ４をブロックし得る他の薬剤；ならびに抗増殖性薬剤（例えば、他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター（例えば、米国特許第６，２５８，８２４  Ｂ１号の「背景」節に引用されている参考文献に記載されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター））とともに使用され得る。
【０１３１】
上記方法はまた、放射線療法と組み合わせて実施され得、ここで放射線療法との組み合わせにおける本発明の化合物の量は、上記疾患を処置することにおいて有効である。
【０１３２】
放射線療法を施すための技術は、当該分野で公知であり、これら技術は、本明細書に記載される併用療法において使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定され得る。
【０１３３】
本発明は、以下の非限定的実施例を考慮すればさらに理解される。
【実施例】
【０１３４】
（実施例１：コンピューターベースのリード同定）
バーチャルスクリーニング計算（ｖｉｒｔｕａｌ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）（Ｆｒｉｅｓｎｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，１７３９−１７４９，２００４；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ．Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ）；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ＬＬＣ．  Ｆｉｒｓｔ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅｓ；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｐｒｅｓｓ：Ｐｏｒｔｌａｎｄ，２００３）を、テンプレートとしてのＡＭＰ−ＰＮＰとの複合体においてＰＩＭ−１キナーゼの結晶構造に基づいて行った（Ｑｉａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，６１３０−６１３７，２００５；Ｊａｃｏｂｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，１３７２８，２００５；Ｋｕｍａｒら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８，１８３，２００５；Ｂｕｌｌｏｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，７６０４−７６１４，２００５；Ｒｙａｎら，ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０２４８９５；Ｊｅｒｅｍｙら，ＰＣＴ公開  ＷＯ２００４／０５８７６９）。Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＴｉｍＴｅｃ、ＢｉｏＦｏｃｕｓ、ＣｏｍＧｅｎｅｘおよびＡｍｂｉｎｔｅｒのライブラリーから絞ったおよび／または多様な薬物様化合物約１５０万個のコンピュータースクリーニングは、もっぱらＢｉｏＦｏｃｕｓライブラリー（ＢｉｏＦｏｃｕｓ，２４６４，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０，ＵＳＡ，ｗｗｗ．ｂｉｏｆｏｃｕｓ．ｃｏｍ）からの６３個の候補化合物の選択をもたらした。９つの化合物が、低マイクロモル範囲（８〜１０μＭ）で活性であることが見いだされ、そのうちの２個が、直接ＰＩＭ−１キナーゼ結合アッセイにおいて＜８μＭの活性であることが見いだされた。特異的Ｐｉｍ−１キナーゼ活性にとって重要な分子領域の同定のために最も活性な化合物は、両方とも、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｂｅｓｗｉｃｋら，ＰＣＴ公開ＷＯ１９９６／９６３１５０９；Ｒａｂｏｉｓｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，５８６９−５８７８，２００３）およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５，８６３−８６７，２００５）のクラスに属する。以下に記載されるように、バーチャルスクリーニングから選択された化合物を、結合様式、ＱｉｋＰｒｏｐ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ．Ｌ．Ｌ．Ｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ．ｃｏｍ）；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ＬＬＣ．ＱｉｋＰｒｏｐ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅｓ；Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｐｒｅｓｓ：Ｐｏｒｔｌａｎｄ，２００３）（溶解性、透過性）  Ｌｉｐｉｎｓｋｉ様基準（ＣＡ  Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２３，３，１９９７）および所望のファーマコア基の存在に基づいてフィルターにかけた。これらのクラスの化合物を、リード最適化、合成およびＰＩＭ−１キナーゼスクリーニングのためのテンプレート構造として供した。
【０１３５】
１．  三次元リガンドデータベースの前処理
Ｌｉｆｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１６１７３）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｈｉｔｆｉｎｄｅｒおよびスクリーニングコレクション；１６０００、５８８５５）、ＴｉｍＴｅｃ（Ａｃｔｉｍｏｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；８２０００）、ＢｉｏＦｏｃｕｓ（４５８４２）、ＣｏｍＧｅｎｅｘ（４５７３）およびＡｍｂｉｎｔｅｒ（５５３４）からのｓｄｆ形式ファイルにおける、ならびにｍａｅ形式におけるそれらの三次元座標の外部データベースを、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアパッケージ内のＬｉｇＰｒｅｐモジュールを使用して、ｓｄｆファイルの各々について生成した。最終座標を、マルチｍａｅファイルで保存した。ＬｉｇＰｒｅｐは、７．４の生理学的ｐＨでイオン化されると想定される、選択される全てのリガンドのイオン化可能基（例えば、アミン、アミド、カルボン酸）のプロトン化状態に関する特別な注意を使用する。ＱｉｋＰｒｏｐおよびＧｌｉｄｅバーチャルスクリーンに適切な別個のマルチｍａｅ形式ファイルを生成した。上記データベースの各々を、１，５４１２２分子の最終ライブラリーと一緒に、バーチャルスクリーニングに考究した。
【０１３６】
２．タンパク質座標の作成および活性部位の定義
Ｇｌｉｄｅバーチャルスクリーニングに使用される基準タンパク質座標を、ＡＭＰ−ＰＮＰとの複合体（ｐｄｂエントリー：１ＸＲ１）におけるＰＩＭ−１キナーゼのＸ線構造からとった。次いで、水分子を除去し、見えない結合順序（ｍｉｓｓｉｎｇ  ｂｏｎｄ  ｏｒｄｅｒ）および外面的形態（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を、編集した。水素原子を追加し、組み合わせた複雑な構造を、タンパク質調製計算のために供した。結合したＡＭＰ−ＰＮＰ分子を有する最終的に精密にした構造を、Ｇｒｉｄ計算にさらに供して、結合したリガンドを中心にした１２Å半径の球内に囲われるアミノ酸の集まりとして活性部位を定義した。
【０１３７】
３．Ｇｌｉｄｅを使用してＱｉｋＰｒｏｐフィルターをかけたライブラリーのバーチャルスクリーニング
代表的には、各マルチｍａｅファイル分子を、ＱｉｋＰｒｏｐ計算に供した。上記データベース内での類似化合物の選択基準としてのＴａｎｉｍｏｔｏ係数を実行し、このことにより、バーチャルスクリーニングに関する各データベースから、９２６７個、２６５９３個、１６３９４個、２９３９４個、１３２５８個および３９６４個の最終分子の選択がもたらされた。
【０１３８】
４．後処理および化合物選択基準
所望のＧｌｉｄｅスコア、水素結合形成および疎水性相互作用を有する化合物を、さらなる分析のために原子間距離によって評価した。各候補物の配座安定性も、複合体化した配座（ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）と自由に最小化した配座（ｆｒｅｅｌｙ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）との間の力場エネルギー差（ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）によって評価し、この範疇から最高のスコアを付けた化合物を、さらなる分析のために選択した。３つの範疇の各々における化合物を視覚的に調べて、理想的な水素結合ジオメトリーも、疎水性分子表面も、ねじれ角も有しない候補物を排除した。得られた２３６個の構造を、ＱｉｋＰｒｏを使用してさらに分析して、ｌｏｇＳ、透過性、ＭＷおよびＬｉｐｉｎｓｋｉ様基準を計算した。このことによって、化合物数を６９へとさらに減少させた。これら候補物をプールし、同じ化学構造を有する冗長なエントリーを、単一のエントリーによって示した。６個のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体および１３個のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を選択し、それらがインビトロアッセイにおいてＰＩＭ−１キナーゼ活性を阻害する能力を評価した。
【０１３９】
５．結果
ＢｉｏＦｏｃｕｓライブラリーのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、表Ｉおよび表ＩＩＩにまとめる。結合予想（ｄｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）からのこれらの足場の結合様式によって、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン部分がアデニンのものと同様に位置し、ヒンジ領域残基Ｇｌｕ１２１、Ａｒｇ１２２およびＰｒｏ１２３と相互作用することが明らかになった。Ｒ１位置の芳香族基と３位の種々の置換基とは、より有利であるようであり、かつＰＩＭ−１キナーゼポケットにおけるものに対してより安定な配座を示す。そのＣ−８置換は、Ｃ−６置換より都合がよい。これら２つの足場についてのコンピューターデータは、Ｒ１置換およびＲ２置換が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと比較した場合に強い結合エネルギーを示すことを示唆した。これらの分析に基づいて、本発明者らは、ＢｉｏＦｏｃｕｓライブラリーにおいて同定された化合物を最適化し、表ＩＩおよび表ＩＶに示される新たな化合物を創り出した。
表Ｉ  例示的イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＰＩＭ−１キナーゼインヒビター
【０１４０】
【表１】
2010509242.tif 000027
表ＩＩ  例示的イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＰｉｍ−１キナーゼインヒビター
【０１４１】
【表２−１】
2010509242.tif 000028
【０１４２】
【表２−２】
2010509242.tif 000029
【０１４３】
【表２−３】
2010509242.tif 000030
表ＩＩＩ  例示的ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰＩＭ−１キナーゼインヒビター
【０１４４】
【表３−１】
2010509242.tif 000031
【０１４５】
【表３−２】
2010509242.tif 000032
表ＩＶ  例示的ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＰｉｍ−１キナーゼインヒビター
【０１４６】
【表４−１】
2010509242.tif 000033
【０１４７】
【表４−２】
2010509242.tif 000034
【０１４８】
【表４−３】
2010509242.tif 000035
【０１４９】
【表４−４】
2010509242.tif 000036
。
【０１５０】
（実施例２：イミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジン化合物の合成）
本発明の特定の例示的化合物を、以下の反応スキームおよび詳細な合成実施例に示されるように作製した。
【０１５１】
【化２５】
2010509242.tif 000037
１．  ブロモアセトアルデヒド（２）の調製
【０１５２】
【化２６】
2010509242.tif 000038
１，４−ジブロモ−ｔｒａｎｓ−２−ブテン（１）（１０ｇ，０．０４６ｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、青色が消えずに残るまで（約３０分間）、オゾンガスを通気した。窒素流を、その青色が消失するまでその溶液に通し、無色の溶液を得た。トリフェニルホスフィン（１２．９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）を１時間にわたって、一部ずつ添加した。その反応混合物を０℃にし、冷凍庫中で１５時間保持した。溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２）をその反応混合物から（真空を適用することなく）除去し、その濃残渣を真空下（１ｍｍＨｇ）で、４０℃で蒸留（ｄｉｓｔｉｌｌ）し、−７８℃で、受容するフラスコの温度を維持した（蒸留の間、特別の注意を払って、冷水循環（約０℃から−５℃）を維持した）。そのブロモアセトアルデヒド（２）（２．８ｇ，収率＝５０％）を淡黄色液状物として得、これは非常に催涙性であった。
【０１５３】
２．  ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）
【０１５４】
【化２７】
2010509242.tif 000039
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１．５ｇ，０．０１１６ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ブロモアセトアルデヒド（２．８ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を添加した。その反応系を２０時間還流し、ｎ−ブタノールを減圧下で除去した。その反応混合物に、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）（６９０ｍｇ，収率＝４０％）を得た。
【０１５５】
３．  ３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）
【０１５６】
【化２８】
2010509242.tif 000040
上記６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）（５００ｍｇ，０．００３２ｍｏｌ）を、氷酢酸（５ｍｌ）中にとり、臭素（０．４ｍｌ）を室温でゆっくりと添加した。２０分後、固体が析出したので、濾過した。その固体をエーテル（３×１５ｍｌ）で洗浄し、風乾して、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）（４００ｍｇ，収率＝６０％）を得た。
【０１５７】
４．  ４−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−ジメチルアミン（６）
【０１５８】
【化２９】
2010509242.tif 000041
２つ首丸底フラスコの中に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．３１ｇ，０．００２０ｍｏｌ）を無水ＰｈＣＨ３（１．６ｍｌ）中にとった。その反応混合物にアルゴンを１０分間通気し、その後、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）、続いてボロン酸を添加した。その反応混合物を、２０時間還流した。溶媒を、減圧下でその反応混合物から除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中にとり、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、その残渣を得た。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって濾過して、［４−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−ジメチルアミン（６）（５０ｍｇ，収率＝３０％）を得た。
【０１５９】
５．  ２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル（±）−２−アミノ］ブタン−１−オール（７）
【０１６０】
【化３０】
2010509242.tif 000042
２つ首丸底フラスコの中に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００１ｇ，０．０００９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）およびリガンド（０．００１ｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）を、無水ＰｈＣＨ３中にとった。その反応混合物にアルゴンを１０分間通し、その後、［４−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−ジメチルアミン（６）（０．０５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および（±）−２−アミノ−１−ブタノール（０．０２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を２４時間還流した。その反応混合物から、減圧下でトルエンを除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中にとり、セライトを通して濾過した。その濾液を、減圧下で濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル（±）−２−アミノ］ブタン−１−オール（７）（１５ｍｇ，収率＝３１％，ＨＰＬＣ純度＝９７％）を得た。
【０１６１】
６．化合物９および化合物１０の合成についての一般的スキームおよび手順
スキーム３
【０１６２】
【化３１】
2010509242.tif 000043
２つ首丸底フラスコの中に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．００２０ｍｏｌ）を無水ＰｈＣＨ３（１．６ｍｌ）中にとった。その反応混合物にアルゴンを１０分間通気し、その後、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）、続いて、３−置換または４−置換のボロン酸を添加した。その反応混合物を２０時間還流した。その反応混合物から、減圧下で溶媒を除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中にとり、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、その残渣を得た。その残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６：４の比率で［３または４−（置換）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−ジメチルアミン９および１０を得た。
【０１６３】
７．  ２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル（±）−２−アミノ）−ブタン−１−オール（化合物７−１７）（ＳＧＩ−１７６３ＲＳ）の合成についてのスキーム
スキーム４
【０１６４】
【化３２】
2010509242.tif 000044
ａ．  ６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７−１２，７−１３））（ＳＧＩ−１７５９ａ，ＳＧＩ−１７５９ｂ）の合成
アルゴン下で脱気したＭｅＯＨ／トルエン（１：４，５ｍＬ）溶媒および２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．２１５ｍＬ，０．４３０ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、３−フルオロメトキシフェニルボロン酸（９８ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．９５ｍｇ，７．７４μＭ，０．０１８当量）を添加した。その得られた反応混合物を加熱して一晩（１２時間）還流した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，Ｒｆ＝０．２）によって、出発物質３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、および強い蛍光を有するさらに２つの新たなスポットの存在が示された。その反応混合物を濃縮し、その粗製生成物を、０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ４０分間（流速１８ｍＬ／分間で４ｇ  通常相ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈカラム）溶媒系を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し、２つの生成物を分離すると、化合物７−１２の６３ｍｇ（４６．７％）および化合物７−１３の１３ｍｇ（６．８８％）を得た。
【０１６５】
ｂ．  ２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−ブタン−１−オール（化合物７−１７）
（ＳＧＩ−１７６３ＲＳ）の合成
トルエン溶媒に、７−１２（３０ｍｇ）、２−アミノ−１−ブタノール（１８．０８μＭ，２当量）、リガンド（５．６５ｍｇ，０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５７，０．０５当量）およびＮａＯｔＢｕ（１３．０５ｍｇ，１．４２当量）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して一晩（１２時間）還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用ＴＬＣを１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系で行って、１０ｍｇのラセミ化合物７−１７（２８．５％）を得た。
【０１６６】
９．  化合物７−２７および（ＳＧＩ−１７７２）および化合物７−２８の合成のためのスキーム（ＳＧＩ−１７７３）の合成のためのスキーム
スキーム５
【０１６７】
【化３３】
2010509242.tif 000045
。
【０１６８】
１０．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物７−２７）（ＳＧＩ−１７７２）の合成
トルエン溶媒に、７−１２（１００ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（６８．３ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、リガンド（１８．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）およびＮａＯｔＢｕ（１．５当量）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して一晩（１２時間）還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用ＴＬＣを１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系で行って、８４ｍｇの７−２７（５３．６％）を得た。
【０１６９】
１１．  Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物７−２８（ＳＧＩ−１７７３））の合成
１ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＴＦＡ（０．０９８ｍｍｏｌ）を、７−２７（４８ｍｇ，０．０）に、順に添加した。その反応は、室温において１時間で完了した。ＴＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）  Ｒｆ＝０．１。濃縮してＴＦＡを完全に除去すると、粗製７−２８ＴＦＡ塩を得た。分取用ＴＬＣ（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、４８ｍｇ（９７％）の無色固体を得た。
【０１７０】
１２．  ７−２９（ＳＧＩ−１７７６）の合成についてのスキーム
スキーム６
【０１７１】
【化３４】
2010509242.tif 000046
１３．  Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２９）（ＳＧＩ−１７６６）の合成：
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、７−１２（ＳＧＩ−１７５９ａ）（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（２４．５３，０．１９１ｍｍｏｌ）、リガンド（７．５３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７６，９．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１７．４０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して一晩（１２時間）還流した。その粗製生成物を濃縮し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系で分取用ＴＬＣを行って、１７．６ｍｇの７−２３（ＳＧＩ−１７６６）（５０％）を得た。
【０１７２】
１４．  化合物７−３１の合成についてのスキーム
スキーム７
【０１７３】
【化３５】
2010509242.tif 000047
。
【０１７４】
１５．±Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３１）
（ＳＧＩ−１７７８）
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、７−１２（ＳＧＩ−１７５９ａ）（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、（±）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン（０．１９１ｍｍｏｌ）、リガンド（０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物を、アルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して一晩（１２時間）還流した。その粗製生成物を濃縮し、分取用ＴＬＣを、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いて行って、２２ｍｇの７−３１を得た。
（ＳＧＩ−１７７８）を得た。
【０１７５】
（実施例３：ＰＩＭ−１キナーゼ活性アッセイ）
Ａ．  Ｐｉｍ−１キナーゼ阻害アッセイ
Ｐｉｍ−１キナーゼ活性が決定され得る１つの例示的様式は、インビトロＰｉｍ−１キナーゼ反応の後に溶液中に残っているＡＴＰの量を定量することによる。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）は、このことを可能にする。キナーゼ反応の後に溶液中に残っているＡＴＰの量は、ルシフェラーゼがルシフェリンに触媒作用を起こして、オキシルシフェリンと１つの光子（ｐｈｏｔｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ）にする基質として働く。従って、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）によって読み取られる発光シグナルは、キナーゼ反応の後に存在するＡＴＰの量と相関し、キナーゼ活性（ｋｉｎａｓｅ  ａｃｉｔｉｖｉｔｙ）の量と逆相関する。このアッセイは、Ｐｉｍ−１キナーゼに対するキナーゼインヒビターのＩＣ５０値を決定することにおいて効率的である。これらのアッセイは、白色の平底９６ウェルプレートにおいて二連の５０μｌ容積において設定される。インヒビターを、１×キナーゼ緩衝液、１０μＭ  ＡＴＰ、１００μＭ  Ｐｉｍ−１特異的基質、５０ｎｇの活性Ｐｉｍ−１酵素、および水の溶液に（マイクロモル濃度からナノモル濃度に及ぶ段階希釈で）添加する。この溶液を、３０℃で３６０ｒｐｍにおいて２時間インキュベートする。インキュベートした後、５０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を各ウェル（全ての陽性コントロールウェルおよび陰性コントロールウェルを含む）に添加し、室温で１５分間インキュベートする。次いで、このプレートを、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで読み取り、その結果を、Ａｓｃｅｎｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  バージョン２．６でディスプレイする。次いで、そのＩＣ５０値を、各試験インヒビターについて計算し得る。
【０１７６】
あるいは、Ｐｉｍ−１キナーゼ活性を、別のインビトロアッセイにおいて既知のＰｉｍ−１基質のリン酸化を定量することによって決定し得る。Ｚ−Ｌｙｔｅプロテインキナーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ．）は、蛍光共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＦＲＥＴ）手順を使用して、このことを可能にする。簡潔には、既知のＰｉｍ−１基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのセリン−スレオニン基質７）（これは、対向する末端に２つの蛍光団（クマリンおよびフルオレセイン）を有する）を、Ｐｉｍ−１酵素および潜在的インヒビターとともにインキュベートする。この後に、キナーゼ反応を停止させ、発色試薬を添加する。この試薬（プロテアーゼ）は、リン酸化されていない基質のみを切断し、２つの蛍光団を分離し、それらの間に存在し得るＦＲＥＴの量を減少させる。次いで、ＦＲＥＴを、分光光度計（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて測定され得る。ＦＲＥＴにおける減少は、活性インヒビターの指標である。
【０１７７】
Ｂ．  細胞ベースのＰｉｍ−１キナーゼインヒビターアッセイ：
細胞培養物ベースのアッセイを、本発明の化合物が１つ以上の細胞活動（例えば、癌細胞増殖および／または生存）を阻害する能力を評価するために使用し得る。多くの癌細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）および他の供給源から入手し得る。簡潔には、細胞増殖の速度に依存して、１００μｌの適切な増殖培地（ＡＴＣＣによって決定される）中、１ウェルあたり５０００細胞から１００００細胞の間で、細胞を９６ウェルの組織培養処理した不透明の白色プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｖａｎｔａａ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に播種する。次いで、細胞を適切な濃度の薬物または等量のＤＭＳＯ（薬物希釈液）に曝し、９６時間それを存在させて増殖させる。この後に、１００μｌのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウェルに添加する。次いで、プレートを室温で２分間振盪して、細胞溶解を可能にし、そして室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させる。ＰｒｏｍｅｇａのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ試薬と同様に、この試薬は、ルシフェラーゼ酵素およびその基質であるルシフェリンの両方を含む。細胞溶解物においてＡＴＰによって活性化されるルシフェラーゼは、ルシフェリンの、オキシルシフェリンへの変換（発光させる反応）を触媒する。発光量は、細胞溶解物中のＡＴＰの量に比例し、ＡＴＰの量は、それ自体細胞数に比例し、細胞増殖の指標を与える。
【０１７８】
細胞培養物におけるＰｉｍ−１酵素の特異的阻害を検出するために、ウェスタンブロットアッセイもまた行う。このために、潜在的なＰｉｍ−１インヒビターで処理された細胞を、タンパク質の分離および貯蔵に特異的な緩衝液（１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１：５００プロテアーゼインヒビターカクテルＩＩＩ［Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ］、１００ｍＭ  ＮａＦ、１００ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム）で溶解する。次いで、これら溶解物中のタンパク質濃度を、ＢＣＡプロテインアッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して定量する。既知量のタンパク質（例えば、１０μｇ）を、１２％  ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルにのせ、還元型変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供する。電気泳動したタンパク質をニトロセルロース膜に転写し、次いで、この膜をｐ−２１に対する抗体およびホスホ（Ｔｈｒ  １４５）ｐ−２１でプローブする。ｐ−２１タンパク質のスレオニン−１４５はＰｉｍ−１の基質であるので、処理細胞におけるこの部位でのリン酸化の量の測定は、本発明者らのＰｉｍ−１インヒビターの効力を評価する手段を提供するはずである。
【０１７９】
Ｃ．  Ｐｉｍ−１キナーゼ比活性データ：
上記に本質的に記載される手順を使用して、例示的化合物を、Ｐｉｍ−１キナーゼ活性の阻害について試験した。図１は、Ｚ−ＬＹＴＥアッセイを使用して、１０μＭにおいてスクリーニングした例示的化合物についての結果を示す。値を、未処理コントロールに対する％として示す。図１に示されるように、上記化合物は、このアッセイによって、Ｐｉｍ−１キナーゼ活性を阻害するために有効であった。
【０１８０】
さらに、ＩＣ５０値を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイを使用して、Ｐｉｍ−１キナーゼに対する例示的化合物について決定した。その結果を、以下の表Ｖにまとめる。さらになお例示的化合物を、Ｐｉｍ−１を発現する細胞において細胞ベースの活性について評価した。ＩＣ５０値（細胞増殖を、未処理の５０％まで阻害するために必要とされる濃度を表す）を、以下の表ＶＩにおいてμＭで提供する。従って、複数アッセイによって、上記化合物は、Ｐｉｍ−１キナーゼの活性インヒビターを表し、細胞増殖を阻害し得る。
【０１８１】
表Ｖ  新規化合物のキナーゼインヒビター活性
【０１８２】
【表５】
2010509242.tif 000048
表ＶＩ  例示的化合物の細胞ベースの活性
【０１８３】
【表６】
2010509242.tif 000049
。
【０１８４】
（実施例４：イミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジン化合物の合成）
本発明の他の化合物（表ＶＩＩに示される例示的化合物を含む）を、以下の合成実施例に従って作製した。
【０１８５】
１．ブロモアセトアルデヒド（２）の調製
【０１８６】
【化３６】
2010509242.tif 000050
１，４−ジブロモ−ｔｒａｎｓ−２−ブテン（１）（１０ｇ，０．０４６ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、青色が消えずに残るまで（約３０分間）、オゾンガスを通気した。窒素流を、その青色が消失するまでその溶液に通し、無色の溶液を得た。トリフェニルホスフィン（１２．９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）を１時間にわたって、一部ずつ添加した。その反応混合物を０℃にし、冷凍庫中で１５時間保持した。溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２）をその反応混合物から（真空を適用することなく）除去し、その濃残渣を真空下（１ｍｍＨｇ）で、４０℃で蒸留し、−７８℃で、受容するフラスコの温度を維持した［注：蒸留の間、特別の注意を払って、冷水循環（約０℃から−５℃）を維持した］。そのブロモアセトアルデヒド（２）（２．８ｇ，収率＝５０％）を淡黄色液状物として得、これは非常に催涙性であった。
【０１８７】
２．  ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）
【０１８８】
【化３７】
2010509242.tif 000051
３−アミノ−６−クロロピリダジン（１．５ｇ，０．０１１６ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、ブロモアセトアルデヒド（２．８ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を添加した。その反応系を２０時間還流し、ｎ−ブタノールを減圧下で除去した。その反応混合物に、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）（６９０ｍｇ，収率＝４０％）を得た。
【０１８９】
３．  ３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）
【０１９０】
【化３８】
2010509242.tif 000052
上記６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４）（５００ｍｇ，０．００３２ｍｏｌ）を、氷酢酸（５ｍｌ）中にとり、臭素（０．４ｍｌ）を室温でゆっくりと添加した。２０分後、固体が析出したので、濾過した。その固体をエーテル（３×１５ｍｌ）で洗浄し、風乾して、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５）（４００ｍｇ，収率＝６０％）を得た。
【０１９１】
【化３９】
2010509242.tif 000053
４．  ６−クロロ−３−置換−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを作製する一般的手順
５ｍＬのトルエン−ＭｅＯＨ（４：１）中に、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４３ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＰ３）４（７．７４μｍｏｌ，０．０１８当量）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。その反応系を一晩還流した。その混合物を、ＭｇＳＯ４を通して濾過し、真空下で濃縮した。その残渣を、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０１９２】
５．  ３，６−二置換−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを作製する一般的手順
５ｍＬのトルエン中の、６−クロロ−３−置換−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０９６ｍｍｏｌ）、アミン（０．１９１ｍｍｏｌ）、リガンド（０．０１４ｍｍｏｌ，０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１７μｍｏｌ，０．０７５当量）およびＮａＯｔＢｕ（０．１３６ｍｍｏｌ，１．４当量）を含む反応混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。その混合物を一晩還流した。濃縮および分取用ＴＬＣ精製によって、所望の生成物を得た。
【０１９３】
１２−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（化合物７−４）（ＳＧＩ−１７５３）
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２６．１，２５５．２。
【０１９４】
２−（３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（化合物７−１０）
（ＳＧＩ−１７５７）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
２−（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール  （化合物  ７−１１）（ＳＧＩ−１７５８）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９６】
Ｎ−シクロペンチル−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−１５）
（ＳＧＩ−１７６１）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】
２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（化合物７−１７）
（ＳＧＩ−１７６３）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
（Ｒ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタン−２−アミン（化合物７−１８）
（ＳＧＩ−１７６３Ｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【０１９９】
（Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ブタン−２−アミン（化合物７−１９）
（ＳＧＩ−１７６３Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）。
【０２００】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２０）
（ＳＧＩ−１７６４）
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
Ｎ−（３−（６−（１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７−２３）
（ＳＧＩ−１７６６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（化合物７−２４）
（ＳＧＩ−１７６７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２５）
（ＳＧＩ−１７６８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート  化合物（７−２７）
（ＳＧＩ−１７７２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２８）
（ＳＧＩ−１７７３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−２９）
（ＳＧＩ−１７７６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）  ２．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０７】
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン  化合物（７−３０）
（ＳＧＩ−１７７７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
（実施例５：イミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジン化合物および７−メチル−イミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジン化合物の合成）
本発明のさらなる化合物（表ＶＩＩに示される例示的化合物を含む）を、以下の合成実施例に従って作製した。これらの実施例において、化合物７−１２を上記の実施例２に記載されるように調製し、その一方で、化合物１１を、以下のように調製した：
６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン７（ＳＧＩ−１７８１）：
【０２０９】
【化４０】
2010509242.tif 000054
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン６（１ｇ）を、５ｍＬのエタノールに溶解し、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。その得られた反応混合物を加圧ボトル中に密封し、１００℃に４８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、その溶媒をエバポレートし、ヘキサン／ＤＣＭ  ４０：６０溶媒系（流速１８ｍＬ／分で運転時間  分での４ｇ  正常相  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｆｌａｓｈカラム）を使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製して、０．６４０ｇ（７２．７％）の７を黄色固体として得た。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．０８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４３．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  ８（ＳＧＩ−１７８２）：
【０２１２】
【化４１】
2010509242.tif 000055
６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン７（０．６ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロアセトアルデヒド（０．３２８ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を６時間還流し、ｎ−ブタノールを減圧下で除去した。その粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン，７０：３０）によって精製して、化合物８（０．２３４ｇ，収率＝３３．４％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン９（ＳＧＩ−１７８３）：
【０２１５】
【化４２】
2010509242.tif 000056
上記６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン８（０．２３０ｇ，１．３７２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）中にとり、臭素（０．０７０ｍｌ，１．３７２ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくりと添加した。２０分後、その溶媒をエバポレートし、得られた褐色固体をエーテル（３×１５ｍｌ）で洗浄し、風乾させて、化合物９（０．２３６ｇ，収率６９．８％）を得た。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
６−クロロ−７−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１１（ＳＧＩ  １７８４）：
【０２１８】
【化４３】
2010509242.tif 000057
３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン９（１００ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、３−フルオロメトキシボロン酸１０（８４ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．３８ｍｇ，８．１１μＭ）およびＮａ２ＣＯ３（４７．３ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波を用いて加熱した。ＴＬＣ（６％ＭｅｏＨ／ＤＣＭ）は、反応の完了を示した。濃縮および分取用ＴＬＣ（６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、化合物１１を得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  −５９．０８。
【０２２０】
（Ｓ）−２−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（化合物７−３２）（ＳＧＩ−１７７９Ｓ）：
【０２２１】
【化４４】
2010509242.tif 000058
トルエン（１０ｍＬ）溶媒に、化合物７−１２（１００ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール１２（１２１ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、リガンド（１８．８２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４３．５ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．９０，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、１６５℃で１時間、マイクロ波にかけた。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、化合物１３および化合物７−３２を得た。ＮＭＲによって、７−３２はＢｏｃ除去された生成物であることが示された。その粗製生成物を濃縮し、分取用ＴＬＣを１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系で行ったところ、２７ｍｇの７−３２を黄色固体（２３．１２％）として得た。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７−３３）（ＳＧＩ−１７８０）：
【０２２４】
【化４５】
2010509242.tif 000059
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、化合物７−１２（５０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール１４（３０．９ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）、リガンド（９．４１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２１．７５ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０．９５，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して１２時間還流した。の濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、１７．６ｍｇの化合物７−３３を得た。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
７−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（３（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７−３４）（ＳＧＩ−１７８５）：
【０２２７】
【化４６】
2010509242.tif 000060
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、化合物１１（８０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール１４（４７．３ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、リガンド（１４．４１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３３．３ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６．７７，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、１６５℃においてマイクロ波で加熱した。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、１１１．５ｍｇ（１１．２  ％）の化合物７−３４を得た。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
Ｎ−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３５）（ＳＧＩ−１７８６）：
【０２３０】
【化４７】
2010509242.tif 000061
トルエン（１０ｍＬ）溶媒に、化合物７−１２（１０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタンアミン１５（７４．９ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、リガンド（１８．８２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４３．５ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．９０，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して１２時間還流した。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、１１ｍｇ（７．９６％）の化合物７−３５を得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，４Ｈ），０．２８６（２ｓ，２ＣＨ３）  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
シクロプロピル（４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物７−３６）（ＳＧＩ−１７８７）：
【０２３３】
【化４８】
2010509242.tif 000062
トルエン（１０ｍＬ）溶媒に、化合物７−１２（１０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、（１−シクロプロピルカルボニルピペリジン−４−イル）メタンアミン１６（６９．７ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７．９４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．８４，６．３８μＭ）を得た。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、加熱して、１２時間還流した。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、２９ｍｇ（１９．８％）の化合物７−３６を得た。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ），０．４（ｍ，２Ｈ），０．０２７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．２０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
７−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３７）（ＳＧＩ−１７８８）：
【０２３６】
【化４９】
2010509242.tif 000063
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、化合物１１（５７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン１７（２６．８ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、リガンド（１０．２７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２３．４０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．９５，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、１５０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、５．３ｍｇ（７．２６％）の化合物７−３７を得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  −５６．４５６，ＦＴＭＳ＋ｐ  ＭＡＬＤＩ：  ４２０．２０１１３  （Ｍ＋Ｈ）＋，理論精密質量：４２０．２０１１２。
【０２３８】
Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−７−メチル−３−（（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３８）
（ＳＧＩ−１７９１）
【０２３９】
【化５０】
2010509242.tif 000064
トルエン（５ｍＬ）溶媒に、  化合物１１（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、（１−エチルピペリジン−４−イル）メタンアミン１８（２６ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）、リガンド（９．０１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２０．５３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０．４８，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで、１５０℃において１．５時間、マイクロ波で加熱した。濃縮および分取用ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、１１．９ｍｇ（１７．９９％）の化合物７−３８を得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ８．３３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  −５６．４２３，  ＦＴＭＳ＋ｐ  ＭＡＬＤＩ：  ４３４．３６３６５  （Ｍ＋Ｈ）＋，理論精密質量：  ４３３．２０８９５。
【０２４１】
Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−３９）（ＳＧＩ−３７６２）：
【０２４２】
【化５１】
2010509242.tif 000065
トルエン（１０ｍＬ）中の、化合物７−１２（０．２５０ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）および（１−エチルピペリジン−４−イル）メタンアミン１８（０．１１３ｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４級ナトリウムブトキシド（０．１３８ｇ，１．４３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０３０ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１００℃において一晩加熱した。１６時間後、その得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。その固体を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（６ｇ  カラム）、溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１０−１００）中５％  ＴＥＡ（不純物除去）および酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）中の５％  ＴＥＡを使用することによってさらに精製して、化合物７−３９（８９％）を得た。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
化合物７−４０から化合物７−５１を、以下の一般的方法に従って調製した：
トルエン（５ｍＬ）中の、６−クロロ−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシル）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたは６−クロロ−３−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシル）−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１４９ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）およびアミン（０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４級ナトリウムブトキシド（０．０７５ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、１００℃において一晩加熱した。１６時間後、その得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。その固体を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（６ｇ  カラム）：溶出液：酢酸エチル／ヘキサン（１０−１００）中５％  ＴＥＡ（不純物除去）および酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）中５％  ＴＥＡ（所望のメトキシ生成物溶出）を使用することによって、さらに精製した。
【０２４５】
メトキシ基を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に上記メトキシ化合物（０．２２２ｍｍｏｌ）を溶解し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ（０．６６７ｍＬ）中１．０Ｍ）を−７８℃で添加し、室温において一晩攪拌することによって、除去した。１６時間後、その得られた暗褐色溶液を、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＨＰＬＣ分析によって、変換の完了が示された。ＤＣＭで抽出しかつ乾燥させた後、その残渣を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー，溶出液：メタノール／酢酸エチル（５％  ＴＥＡ），比率５〜５０％を使用することによって精製した。Ｒｆ＝０．２３，  ５０％  酢酸エチル（５％  ＴＥＡ）／ＣＨ３ＯＨ；その構造を、１Ｈ−ＮＭＲおよび質量分析法（ＭＳ）によって確認した。
【０２４６】
３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４０）（ＳＧＩ−３７４４）：
【０２４７】
【化５２】
2010509242.tif 000066
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）：  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  （ＥＳ＋，  ｍ／ｚ）：  ４８３．２  （Ｍ＋＋１，  １００．０）。
【０２４８】
３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４１）（ＳＧＩ−３７４８）：
【０２４９】
【化５３】
2010509242.tif 000067
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）：  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４６９．３  （Ｍ＋＋１，  １０．０）。
【０２５０】
３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４２）（ＳＧＩ−３７４７）：
【０２５１】
【化５４】
2010509242.tif 000068
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）：  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｍ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４３６．２（Ｍ＋＋１，１００．０）。
【０２５２】
３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４３）（ＳＧＩ−３７４９）：
【０２５３】
【化５５】
2010509242.tif 000069
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）：  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４２２．２  （Ｍ＋＋１，１００．０）。
【０２５４】
３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４４）（ＳＧＩ−３７５４）：
【０２５５】
【化５６】
2010509242.tif 000070
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４５０．２（Ｍ＋＋１，２０．０）。
【０２５６】
３−（２−ヒドロキシル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４５）（ＳＧＩ−３７５６）：
【０２５７】
【化５７】
2010509242.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）：  ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４３６．３（Ｍ＋＋１，２０．０）。
【０２５８】
Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４６）（ＳＧＩ−３７５５）：
【０２５９】
【化５８】
2010509242.tif 000072
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）：  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４５０．２（Ｍ＋＋１，２０．０）。
【０２６０】
Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４７）（ＳＧＩ−３７５７）：
【０２６１】
【化５９】
2010509242.tif 000073
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４３６．２（Ｍ＋＋１，１００．０）。
【０２６２】
Ｎ−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４８）（ＳＧＩ−３７５８）：
【０２６３】
【化６０】
2010509242.tif 000074
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４６４．２（Ｍ＋＋１，５０．０）。
【０２６４】
Ｎ−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−４９）（ＳＧＩ−３７６０）：
【０２６５】
【化６１】
2010509242.tif 000075
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４５０．２（Ｍ＋＋１，４０．０）。
【０２６６】
Ｎ−（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−５０）（ＳＧＩ−３７５９）：
【０２６７】
【化６２】
2010509242.tif 000076
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４６４．２（Ｍ＋＋１，２０．０）。
【０２６８】
Ｎ−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（化合物７−５１）（ＳＧＩ−３７６７）：
【０２６９】
【化６３】
2010509242.tif 000077
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００ＭＨｚ）：  ８．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：  ４３４．３（Ｍ＋＋１，４０．０）。
【０２７０】
（実施例６：例示的イミダゾ［１，２−Ｂ］ピリダジンＰＩＭ−１キナーゼインヒビター）
本発明に従って同定されかつ本明細書に記載の合成手順に従って合成されるさらなるＰｉｍ−１キナーゼインヒビターの構造は、以下の表ＶＩＩに示される。
【０２７１】
表ＶＩＩ  例示的イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  Ｐｉｍ−１キナーゼインヒビター
【０２７２】
【表７−１】
2010509242.tif 000078
【０２７３】
【表７−２】
2010509242.tif 000079
【０２７４】
【表７−３】
2010509242.tif 000080
【０２７５】
【表７−４】
2010509242.tif 000081
【０２７６】
【表７−５】
2010509242.tif 000082
【０２７７】
【表７−６】
2010509242.tif 000083
【０２７８】
【表７−７】
2010509242.tif 000084
。
【０２７９】
（実施例７：ＰＩＭ−１キナーゼ活性アッセイ）
ＩＣ５０値を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイを使用して、（例えば、表ＶＩＩの）例示的化合物について決定し、その結果を以下の表ＶＩＩＩにまとめる。さらに、例示的化合物を、Ｐｉｍ−１を発現する細胞において、細胞ベースの活性について評価した。ＩＣ５０値（細胞増殖を未処理のものの５０％まで阻害するのに必要とされる濃度を表す）を、以下の表ＩＸにおいてμＭ単位で提供する。従って、複数のアッセイによって、これら例示的化合物は、Ｐｉｍ−１キナーゼの活性なインヒビターを表し、腫瘍細胞増殖を阻害し得る。
【０２８０】
表ＶＩＩＩ  代表的化合物のキナーゼ阻害活性
【０２８１】
【表８−１】
2010509242.tif 000085
【０２８２】
【表８−２】
2010509242.tif 000086
【０２８３】
表ＩＸ  代表的化合物の細胞ベースの活性
【０２８４】
【表９−１】
2010509242.tif 000087
【０２８５】
【表９−２】
2010509242.tif 000088
。
【０２８６】
（実施例８：特定のプロテインキナーゼに対する化合物７−２９の選択性）
化合物７−２９（表ＶＩＩ）（ＳＧＩ−１７７６）を、１ｍＭにおいて、放射分析アッセイで、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼおよびチロシンキナーゼの一団に対する選択性について評価した。その結果を図２にまとめる。試験したＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼに対して、化合物７−２９は、他の試験したキナーゼより＞１００倍のＰｉｍ１キナーゼ選択性を示した。しかし、化合物７−２９は、Ｆｌｔ３，Ｍｅｋ１およびＴｒｋＡに対する選択性も示した。この化合物は、他のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、Ｐｌｋ３およびＮｅｋ２を含む）およびチロシンキナーゼ（Ａｂｌｅ、ｃ−Ｋｉｔ、ＥＧＦＲおよびＪａｋ２を含む）の一団に対する有意な選択性は示さなかった。
【０２８７】
（実施例９）
この実施例は、例示的化合物７−１９のＨＣｌ塩（ＳＧＩ−１７６３．ＨＣｌ）、化合物７−２９のＨＣｌ塩（ＳＧＩ−１７７６．ＨＣｌ）および化合物７−３１のＨＣｌ塩（ＳＧＩ−１７７８．ＨＣｌ）のＰｉｍ−１キナーゼ阻害活性を実証する。
【０２８８】
【化６４】
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Ｐｉｍ−１キナーゼの活性に対するＰｉｍ−１インヒビターの効果を決定するための１つの例示的様式は、セリン残基１１２（Ｓ１１２）におけるタンパク質Ｂａｄのリン酸化レベル（ホスホ−ＢａｄまたはｐＢａｄ）を測定することである。Ｐｉｍ−１は、Ｂａｄを不活性化しかつその抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーとの会合を阻害し、それによって、これらＢｃｌ−２ファミリーメンバーがアポトーシスシグナルをさらに阻害することを可能にするために、Ｓ１１２においてＢａｄのリン酸化を引き起こすことが公知である。
【０２８９】
簡潔には、ＭＶ−４−１１（二表現型のＢ骨髄単球性白血病）細胞を、１．５×１０５細胞／ｍｌにおいて無血清培地（ＳＦＭ）中、Ｔ２５フラスコにプレートし、２４時間増殖させた。２４時間後、Ｐｉｍ−１インヒビター（１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、または０．０１μＭ濃度）を、個々のフラスコに添加した。Ｐｉｍ−１インヒビターでの処理を、１時間の期間にわたって続けた。１時間の処理後に細胞を回収し、細胞溶解物を各サンプルについて作製した。上記溶解物から等量の総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析のために、１０％  Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上にのせた。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した後、ウェスタンブロットのために、それらをニトロセルロース膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に転写した。ホスホ−Ｂａｄ（Ｓ１１２）に対する一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ホスホ−Ｂａｄ（Ｓ１１２）のレベルについてプローブするために使用した。Ｂａｄ（Ｓ１１２）のリン酸化に対するインヒビターのＥＣ５０を計算するために、総Ｂａｄタンパク質レベルを決定した。これを行うために、もとのウェスタンブロットを、抗体のストリップに分け、Ｂａｄタンパク質のリン酸化状態を区別しない上記Ｂａｄタンパク質を認識する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて再プローブした。濃度計を使用して、上記ウェスタンブロット上の各バンドのレベルを定量し、そしてこれを使用して、ホスホ−Ｂａｄタンパク質レベルを変化させるＰｉｍ−１インヒビターのＥＣ５０を決定した。
【０２９０】
図３〜図５は、それぞれ、化合物７−１９、（ＳＧＩ−１７６３．ＨＣｌ）、化合物７−２９、および（ＳＧＩ−１７７６．ＨＣｌ）、および化合物７−３１の（ＳＧＩ−１７７８．ＨＣｌ）で処理したＭＶ−４−１１細胞に関するホスホ−染色の結果を示す。上記Ｐｉｍ−１インヒビターで１時間処理した後、ｐＢａｄのレベルは、用量依存性様式で減少し、最高レベルで、ｐＢａｄがほぼ完全にないことを示す。総Ｂａｄのレベルは、処置群にわたって類似であった。化合物７−１９、（ＳＧＩ−１７６３．ＨＣｌ）、化合物７−２９、および（ＳＧＩ−１７７６．ＨＣｌ）および化合物７−３１の（ＳＧＩ−１７７８．ＨＣｌ）についてのＥＣ５０値が、それぞれ、６３５ｎＭ、７．９ｎＭ、および５７．４ｎＭであると決定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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