(57)【要約】  式(Ｉ)：【化１】2010510985.tif 000122の化合物、またはその薬学的に許容される塩；それらを含む組成物、それらの製造方法および医学的治療におけるその使用(例えば温血動物におけるグルココルチコイド受容体の調節)。
2010510985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010510985.tif 000114
〔式中、
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルキルＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはＣ１−６アルキニルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−３アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＯＣ１−４アルキルＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨまたはＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｗは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て所望によりハロゲン、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−４アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨおよびＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ５Ｃ(Ｏ)、Ｒ５ＯＣ(Ｏ)、Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＳ(Ｏ)ｎ、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)、Ｃ１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成し；そして
ｎは、１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ３−６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が所望により１個以上のＢで置換されていてよいＣ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がフェニルであるか、またはＲ３がＢと一体となってジヒドロベンゾジオキシニル基を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｗがフルオロで置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、ＸがＯであり、そしてＲ３がＣ５−１０アリールであり、ここで、アリールが所望により１個以上のＢで置換されていてよい、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
次のものから選択される、化合物
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(ジメチルスルファモイルアミノ)−１−フェニル−プロポキシ]−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−２−スルホンアミド、
２−(１,３−ジオキソイソインドール−２−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−１−スルホンアミド、
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
メチル３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]スルファモイル]プロパノエート、
１−シクロペンチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロペンタンスルホンアミド、
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ヘキサン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−[１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−シクロペンチルインダゾール−５−イル)オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルホニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルホニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−キノリン−３−イル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−８−イル)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]ブタン−２−イル}アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、および
３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
グルココルチコイド受容体仲介疾患状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
炎症状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
喘息状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ＣＯＰＤの処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態、炎症状態、喘息性状態および／またはＣＯＰＤの処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ステロイド；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または、
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
から成る群から選択される１種以上の医薬を含む、組み合わせ。
【請求項１８】
式(Ｉ)の化合物を
ａ)  式(II)：
【化２】
2010510985.tif 000115
の化合物と式(III)：
【化３】
2010510985.tif 000116
〔式中、Ｌ１は脱離基である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下でカップリングさせることにより、製造する方法。
【請求項１９】
(II)の化合物を
ａ)  ＸがＯ、ＳまたはＮＨであるとき、式(IV)
【化４】
2010510985.tif 000117
〔式中、Ｒ４、ＷおよびＹは請求項１で定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化５】
2010510985.tif 000118
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＧはＲ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基でカップリングさせることにより、
ｂ)  式(VII)
【化６】
2010510985.tif 000119
の化合物と、式(VIII)
【化７】
2010510985.tif 000120
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、ＷおよびＹは請求項１で定義の通りであり、Ｇは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＬ３は、脱離基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く還元的アミノ化工程により、
ｃ)  式(VIII)の化合物と式(IX)
【化８】
2010510985.tif 000121
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであり、そしてＰＧは、ＢＯＣ、Ｍｓ、Ｎｓ、Ｔｓのような適当な保護基または関連カルボニルまたはスルホニル残基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く脱保護工程により
製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インダゾリルスルホンアミド誘導体、そのような誘導体を含む医薬組成物、そのような新規誘導体の製造方法および(例えば炎症性疾患状態の処置における)医薬としてのそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド誘導体は、ＷＯ２００４／０１９９３５およびＷＯ２００４／０５０６３１において抗炎症剤として開示されている。薬学的に活性なスルホンアミド類もまたArch. Pharm. (1980) 313 166-173, J.Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004、ＥＰ００３１９５４、ＥＰ１１９０７１０(ＷＯ２００１２４７８６)、ＵＳ５８６１４０１、ＵＳ４９４８８０９、ＵＳ３９９２４４１およびＷＯ９９／３３７８６に開示されている。
【０００３】
ある種の非ステロイド性化合物がグルココルチコイド受容体(ＧＲ)と相互作用し、この相互作用の結果、炎症の抑制を生じることが知られている(例えば、ＵＳ６３２３１９９参照)。このような化合物は、抗炎症性および代謝作用の明確な解離を示すことができ、それにより以前に報告されていたステロイド性および非ステロイド性グルココルチコイド類よりも優れている。本発明は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)としての、さらなる非ステロイド性化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010510985.tif 000003
〔式中、
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルキルＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはＣ１−６アルキニルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−３アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＯＣ１−４アルキルＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨまたはＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｗは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て、所望によりハロゲン、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−４アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨおよびＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ５Ｃ(Ｏ)、Ｒ５ＯＣ(Ｏ)、Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＳ(Ｏ)ｎ、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)、Ｃ１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、一体となって基−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成し；そして
ｎは１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
一つの態様は：
ＡがＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａが、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳ(Ｏ)２であり；
Ｙが、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成する、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００６】
一つの態様は：
Ａが、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１ａが、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳ(Ｏ)２であり；
Ｙが、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成する、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
他の態様は：
Ａが、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシまたはＣ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａが、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳ(Ｏ)２であり；
Ｙが、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成する、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
さらなる態様は：
Ａが、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１ａが、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳ(Ｏ)２であり；
Ｙが、水素またはハロゲンであり；そして
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成する、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
一つの態様は：
Ａが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルキルＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはＣ１−６アルキニルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂが、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−３アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＯＣ１−４アルキルＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨまたはＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルであり；
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て所望によりハロゲン、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−４アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨおよびＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘが、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙが、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ５Ｃ(Ｏ)、Ｒ５ＯＣ(Ｏ)、Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＳ(Ｏ)ｎ、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)、Ｃ１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成し；そして
ｎが、１または２である、
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
一つの態様は：
ＡがＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
さらなる態様において、ＡがＣ３−６シクロアルキルである。他の態様において、Ａがシクロプロピルまたはシクロペンチルである。
さらなる態様において、ＡがＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。さらに他の態様において、Ａがシクロペンチル−メチルである。
【００１２】
さらなる態様において、ＡがＣ１−１０アルキルである。一つの態様において、Ａがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルである。
【００１３】
さらなる態様において、Ａがメチルである。他の態様において、Ａがｎ−プロピルである。さらに他の態様において、Ａがｎ−ペンチルまたはｓ−ペンチルである。なおさらに他の態様において、Ａがｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。他の態様において、Ａがｎ−ヘキシルである。
【００１４】
一つの態様において、ＡがＣ１−６ハロアルキルであり、他の態様において、Ａが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルまたはトリフルオロプロピルである。他の態様において、Ａが、トリフルオロメチルである。さらに他の態様において、Ａが、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはトリフルオロプロピルである。
【００１５】
さらなる態様において、Ａが、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキルである。一つの態様において、Ａが、ジオキソイソインドリル−エチルである。
【００１６】
他の態様(mebodiment)において、Ａが、所望によりＢで置換されていてよいＣ５−６ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａが、所望によりＢで置換されていてよいイミダゾリルまたはイソキサゾリルである。さらなる態様において、Ａが、１個または２個のメチルで置換されているイミダゾリルまたはイソキサゾリルである。
【００１７】
一つの態様において、Ａが、所望によりＣ１−４アルコキシで置換されていてよいＣ５−６アリールＣ１−６アルコキシである。なおさらに他の態様において、Ａが、メトキシで置換されているフェニル−エトキシである。
【００１８】
他の態様において、Ａが、Ｃ１−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルである。一つの態様において、Ａが、Ｃ１−２アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−２アルキルである。他の態様において、Ａが、プロパノエートである。
【００１９】
一つの態様において、Ａが、Ｃ５−１０ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａが、ピリジニルである。
【００２０】
一つの態様は、Ｒ１およびＲ１ａが、独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、Ｒ１が、水素である。他の態様において、Ｒ１が、メチルである。
【００２１】
なおさらに他の態様において、Ｒ１ａが、水素である。
さらに他の態様において、Ｒ２が、水素である。
【００２２】
一つの態様は、Ｒ３が、所望により１個以上のＢで置換されていてよいＣ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルである、式(Ｉ)の化合物に関する。さらなる態様において、Ｒ３が、Ｃ５−６アリールである。他の態様において、Ｒ３が、フェニルである。さらなる態様において、Ｒ３が、Ｂで置換されているフェニルである。なおさらに他の態様において、Ｒ３が、ハロゲンまたはＲ５Ｓ(Ｏ)２で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ５がＣ１−４アルキルである。一つの態様において、Ｂが、フルオロである。他の態様において、Ｂが、メチル−Ｓ(Ｏ)２である。
【００２３】
なおさらに他の態様において、Ｒ３が、Ｃ５−６ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ３が、Ｂで置換されているピリジニルである。なおさらに他の態様において、Ｒ３が、Ｃ１−４アルコキシで置換されているピリジニルである。一つの態様において、Ｒ３が、メトキシで置換されているピリジニルである。
【００２４】
他の態様において、Ｒ３が、Ｂと一体となって、実施例４３における通りの、ジヒドロベンゾジオキシニル基を形成する。
【００２５】
一つの態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１ａが、水素であり、Ｒ２が、水素であり、そして、Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールであり、ここで、アリールが、所望により１個以上のＢで置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、Ｂが、ハロゲンまたはＲ５Ｓ(Ｏ)２である。
【００２６】
一つの態様は、Ｗが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物に関する。さらなる態様において、Ｗが、所望により、ハロゲンから選択される１個の置換基で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルである。さらに他の態様において、Ｗが、フェニルである。他の態様において、Ｗが、ハロゲンで置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｗが、フルオロで置換されている、フェニルである。
【００２７】
一つの態様において、Ｗが、シクロペンチルである。他の態様において、Ｗが、イソプロピルである。
さらに他の態様において、Ｗが、ピリジニルである。
【００２８】
一つの態様は、ＸがＯである、式(Ｉ)の化合物に関する。
他の態様において、ＸがＳである。さらなる態様において、ＸがＳ(Ｏ)２である。
【００２９】
一つの態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ１ａが、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ３が、Ｃ５−１０アリールであり、ここで、アリールが、所望により１個以上のＢで置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、Ｂが、ハロゲンまたはＲ５Ｓ(Ｏ)２である。
【００３０】
一つの態様は、Ｙが水素である、式(Ｉ)の化合物に関する。
他の態様において、Ｙが、ハロゲンである。さらなる態様において、Ｙが、クロロである。
【００３１】
一つの態様は、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、Ｒ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成する。
【００３２】
他の態様は、式(ＩＡ)
【化２】
2010510985.tif 000004
〔式中、Ａ、Ｒ３およびＷは上記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
一つの態様は、基：
【化３】
2010510985.tif 000005
が、インダゾリル環系の５位に結合している、式(Ｉ)の化合物に関する。
【００３４】
疑いを避けるために、本明細書において、基が‘前記で定義’、‘前記定義’または‘上記で定義’されていると述べられているとき、該基は、最初に出てくる、最も広い定義、ならびに、その基についての、他の各々のおよび全ての定義を包含することは理解すべきである。
【００３５】
疑いを避けるために、本明細書において、‘Ｃ０−６’は、０個、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、炭素基を意味する。
【００３６】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであってよく、これに限定されない。用語Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってよく、これに限定されない。用語“Ｃ０”は、炭素原子が存在しない状況を意味する。
【００３７】
用語“アルコキシ”は、他に記載がない限り、一般式−Ｏ−Ｒ(ここで、Ｒは、炭化水素ラジカルから選択される)のラジカルを意味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを含んでよく、これに限定されない。
【００３８】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、部分的にまたは完全に飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ１−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく、これに限定されない。
【００３９】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”は、フッ素、ヨウ素、塩素または臭素であり得る。
【００４０】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“ハロアルキル”は、上記で定義のハロゲンで置換された、上記で定義のアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６ハロアルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを含んでよく、これに限定されない。用語“Ｃ１−３ハロアルキルＯ”は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含んでよく、これに限定されない。
【００４１】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“Ｃ５−１０アリール”は、例えば、フェニルまたはナフチルのような、芳香族基を意味する。
【００４２】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“Ｃ５−１０ヘテロアリール”は、単または二環式芳香族性または部分的に芳香性の、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、環を意味する。ヘテロアリールの例は、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズフリルまたはベンゾチエニルである。ヘテロアリールはまたジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニルまたはイソキノリニルであってもよい。
【００４３】
フェニルがＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２で置換されているとき、これらの基は、フェニル環の隣接炭素に結合する。
【００４４】
Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルキルは、例えばベンジルである。Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルコキシは、例えば、フェニルで置換されているメトキシである。Ｃ１−４アルコキシＣ５−１０アリールは、例えば、メトキシで置換されているフェニルである。
【００４５】
本明細書を通して、本発明の化合物の環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択することは認識されよう。
【００４６】
本発明の化合物は、コンピュータソフトウエアの助けを借りて命名している(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))。
【００４７】
他の態様において、本発明の化合物は、次のものから選択される：
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(ジメチルスルファモイルアミノ)−１−フェニル−プロポキシ]−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−２−スルホンアミド、
２−(１,３−ジオキソイソインドール−２−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−１−スルホンアミド、
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
メチル３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]スルファモイル]プロパノエート、
１−シクロペンチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロペンタンスルホンアミド、
【００４８】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ヘキサン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−[１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−シクロペンチルインダゾール−５−イル)オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルホニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
【００４９】
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルホニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−キノリン−３−イル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−８−イル)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]ブタン−２−イル}アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、および
３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００５０】
他の局面において、本発明は、個別の化合物：
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、または溶媒和されていない形で存在でき、ならびに共結晶(cocrystalline)形態で存在でき、本発明は全てのこのような形態を含む。
【００５２】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩(sulfphate)、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩(mesytilenesulfonate)、硝酸塩、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸塩、ｐ−キシレンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩に変換し得る。
【００５３】
それらはまた塩基性付加塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、コリンまたは２−アミノエタノールまたはアミノ酸、例えばリシンまたはアルギニンの塩も含み得る。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物は不斉中心を含み得て、事実上、キラルであり得る。本化合物がキラルであるとき、それは、エナンチオマーのような一つの立体異性体の形であってよく、またはラセミ混合物を含む、任意の比率の立体異性体の混合物の形であってよい。それ故に、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用の技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用して、本化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。あるいは、光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得ることができる。
【００５５】
方法
式(Ｉ)の化合物は、文献に開示の方法を使用して、または適合させて、下記の実施例に開示の方法を使用して、または適合させて製造できる。製造方法のための出発物質は、市販されているか、または、文献方法を使用して、または適合させて、製造できる。
【００５６】
一つの態様において、本発明は、式(II)：
【化４】
2010510985.tif 000006
の化合物と、式(III)：
【化５】
2010510985.tif 000007
〔式中、Ｌ１は、脱離基(例えばハロゲン(例えばクロロ)またはメシレートまたはトシレート)である。〕
の化合物を、適当な溶媒(例えばピリジン、ＴＨＦまたはＤＭＦ)中、適当な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃)の温度で、カップリングさせることによる、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
【００５７】
一つの態様において、本発明は、
(ａ)  式(IV)
【化６】
2010510985.tif 000008
〔式中、Ｒ４、ＷおよびＹは、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＬ２は、脱離基(例えばハロゲンまたはトリフラート)である。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化７】
2010510985.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＧはＲ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体である。〕
の化合物をカップリングさせることにより、ここで、反応を、適当な溶媒(例えば芳香族性溶媒、例えばトルエン)または極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはブチロニトリル中、適当な塩基(例えばアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)または、炭酸セシウムの存在下、好ましくは、適当な金属触媒、例えば、ヨウ化銅(Ｉ)により仲介され、適当な温度(例えば８０°〜１２０℃の範囲)で行うことができ、
または
【００５８】
(ｂ)  式(VII)
【化８】
2010510985.tif 000010
の化合物と、式(VIII)
【化９】
2010510985.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、ＷおよびＹは、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｇは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＬ３は、脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である。〕
の化合物を反応させることにより、ここで、反応は、適当な溶媒(例えばＤＣＭ、ＤＭＦまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃の範囲)で行うことができ、続いて、文献方法を使用し、または適合させた、還元的アミノ化工程を行うことにより、
または
【００５９】
(ｃ)  式(VIII)の化合物と、式(IX)
【化１０】
2010510985.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＰＧは、適当な保護基、例えばＢＯＣ、Ｍｓ、Ｎｓ、Ｔｓまたは関連カルボニルまたはスルホニル残基である。〕
の化合物を反応させることにより、ここで、反応は、適当な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはトルエン中、適当な塩基、例えば、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕの存在下、行うことができ、続いて、文献方法を使用し、または適合させた、脱保護工程により
ＸがＯ、ＳまたはＮＨである、式(II)の化合物を製造する方法に関する。
【００６０】
式(Ｖ)の化合物の特別な場合、式(Ｘ)
【化１１】
2010510985.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧは、式(Ｖ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物を、式(II)の化合物の製造に使用しなければならない。
【００６１】
式(Ｘ)の化合物は、求核基Ｇ−Ｍと、式(XI)のカルボニル化合物の反応、続く還元およびその後の式(XII)の中間体の脱保護により製造し得る
【化１２】
2010510985.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａは、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、そしてＧは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＬは、脱離基(例えばアルコキシ、メトキシ(メチル)アミノ)である。Ｍは、金属、例えばＬｉまたはＭｇ−ハライドである。〕。
【００６２】
求核基の付加は、適当な非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、−１０〜５０℃の中程度の温度で行い得る。その後の還元および脱保護工程は、文献方法を使用して、または適合させて、実施すべきである。
【００６３】
あるいは、式(Ｘ)の化合物を、求核基(nuceophile)Ｇ−Ｍと、式(XIII)のアルデヒドの反応、および続く脱保護により製造し得る。
【化１３】
2010510985.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａは、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｇは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＰＧは保護基または水素である。Ｍは、金属、例えばアルカリ金属(例えばＬｉ)またはＭｇ−ハライドである。〕
本反応は、カルボアニオンのアルデヒドへの付加について以下に開示のプロトコールに従い、実施し得る。
【００６４】
式(Ｘ)の化合物を製造するための他の方法は、式(XIV)のニトロアルキルと、式(XV)のアルデヒドの反応、続くニトロ官能基の還元である
【化１４】
2010510985.tif 000016
〔式中、Ｒ１およびＲ１ａは、式(Ｉ)の化合物において定義の通りであり、Ｇは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＰＧは、保護基または水素である。〕。
両方の工程とも、文献の方法に従い、またはこれを適合させて実施し得る。
【００６５】
本発明は、式(Ｉ)の化合物ならびに中間体の製造方法に関する。
【００６６】
医学的使用
グルココルチコイド受容体に結合するそれらの活性により、式(Ｉ)の化合物は抗炎症剤として有用であり、そしてまた抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用を示すことができる。それ故、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えばヒト)における、以下の病的状態(疾患状態)の１種以上の処置または予防のための医薬として使用できる：
(ｉ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる肺疾患：
・  何らかの起源の閉塞性肺疾患、主に気管支喘息
・  種々の起源の気管支炎
・  拘束性(restructive)肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
・  全ての形態の肺浮腫、主に毒性肺浮腫
・  サルコイドーシス(sarcoidoses)および肉芽腫症(granulomatoses)、例えばベック病
【００６７】
(ii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きるリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変性関節疾患：
・  全ての形態のウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、コラーゲン症(collagenoses)
・  活動性関節炎
・  他の起源の炎症性軟組織疾患
・  変性関節疾患(関節症(arthroses))における関節炎症状
・  外傷性関節炎(arthritides)
・  他の起源のコラーゲン疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症(sclerodermia)、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
・  シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
【００６８】
(iii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きるアレルギー：
・  全ての形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬品、血液誘導体、対照媒体などに対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
【００６９】
(iv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる皮膚疾患：
・  アトピー性皮膚炎(主に小児)
・  乾癬
・  紅斑性疾患、異なる病毒により誘発、例えば照射、化学物質、熱傷など
・  酸熱傷
・  水疱性皮膚疾患
・  苔癬状グループの疾患
・  掻痒(例えばアレルギー性起源の)
・  例えば、アトピー性湿疹または脂漏性(seborrheal)湿疹のような全ての形態の湿疹
・  酒さ
・  尋常性天疱瘡
・  多形滲出性紅斑
・  結節性紅斑
・  亀頭炎
・  外陰炎
・  炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
・  皮膚Ｔ細胞リンパ腫
【００７０】
(ｖ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる腎症：
・  ネフローゼ症候群
・  全ての腎炎(nephritides)
【００７１】
(vi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる肝臓疾患：
・  急性肝臓細胞分解
・  種々の起源の急性肝炎、例えばウイルス、毒素または薬剤誘発
・  慢性攻撃性および／または慢性間欠性肝炎
【００７２】
(vii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる消化器疾患：
・  局所的腸炎(クローン病)
・  潰瘍性大腸炎
・  他の起源の胃腸炎、例えば自然発生(native)スプルー
【００７３】
(viii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる直腸肛門疾患
・  肛門湿疹
・  亀裂
・  痔核
・  特発性直腸炎
【００７４】
(ix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる眼疾患：
・  アレルギー性角膜炎、ブドウ膜(uvenitis)虹彩炎
・  結膜炎
・  眼瞼炎
・  視神経炎
・  脈絡膜炎
・  交感性眼炎
【００７５】
(ｘ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる耳鼻咽喉科領域の疾患：
・  アレルギー性鼻炎、枯草熱
・  例えば接触性皮膚炎、感染などが原因の、外耳炎
・  中耳炎
【００７６】
(xi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる神経学疾患：
・  大脳浮腫、主に腫瘍誘発大脳浮腫
・  多発性硬化症
・  急性脳脊髄炎
・  種々の形態の痙攣、例えば小児点頭癲癇
【００７７】
(xii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる血液疾患：
・  後天性溶血性貧血
・  特発性血小板減少症
【００７８】
(xiii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる腫瘍疾患：
・  急性リンパ性白血病
・  悪性リンパ腫
・  リンパ肉芽腫症(lymphogranulomatoses)
・  リンパ肉腫
・  主に乳房および前立腺癌における、広範な転移
【００７９】
(xiv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる内分泌疾患：
・  内分泌眼症(orbitopathy)
・  甲状腺クリーゼ
・  ドゥケルバン甲状腺炎
・  橋本甲状腺炎
・  甲状腺機能亢進症
【００８０】
(xv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる移植；
(xvi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる重篤なショック状態、例えばアナフィラキシーショック
【００８１】
(xvii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる補充療法：
・  生得的原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群
・  後天的原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性、腫瘍、転移など
・  生得的二次性副腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症
・  後天的二次性副腎不全、例えば後感染性、腫瘍など
【００８２】
(xviii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起きる嘔吐：
・  例えば細胞増殖抑制剤誘発嘔吐における、５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組み合わせ。
【００８３】
前記に偏見を持たずに、式(Ｉ)の化合物はまた、次のような障害にも使用できる：コニーズ(Conies)症候群、原発性および二次性高アルドステロン症、増加したナトリウム貯留、増加したマグネシウムおよびカリウム排泄(利尿)、増加した水貯留、高血圧(孤立性収縮期および複合収縮期／拡張期)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコラミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性腎症、浮腫および腹水症を伴う硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋肉弱化、皮膚の増加したメラニン色素沈着、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、高血圧、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫性障害、臓器移植と関連する組織拒絶、白血病およびリンパ腫のような悪性腫瘍、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および制御、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、卒中および脊髄傷害、高カルシウム血症、高血糖、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、大脳浮腫、血小板減少症、およびリトル(Little's)症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変(cinhosis)、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス  スイート病、１型活動性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑アクネ、多毛、毒性上皮性(epiderrnal)壊死、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精神病、認知障害(例えば記憶混乱)  気分障害(例えば鬱病および双極性障害)、不安障害および人格障害。
【００８４】
ここで使用する用語“鬱血性心不全”(ＣＨＦ)または“鬱血性心臓疾患”は、心臓が、身体組織および臓器系の要求を満たすのに適切な量の血液を充分にポンプ輸送できない、心血管系の疾患状態を意味する。典型的に、ＣＨＦは、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁心臓疾患、および心筋症を含む１種以上の心臓または心血管疾患状態に起因する根底の原因を有する、左室不全(収縮期機能不全)および肺における流体蓄積により特徴付けられる。用語“拡張期鬱血性心不全”は、心臓が適切に弛緩し、血液を満たす能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。逆に、用語“収縮期鬱血性心不全”は、心臓が適切に収縮し、血液を排出する能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。
【００８５】
当業者には認識される通り、生理学的障害は、“慢性”状態、または“急性”事象として存在し得る。ここで使用する用語“慢性”は、ゆっくり進行し、長く継続する状態を意味する。そのようなものとして、慢性状態は、それが診断されたときに処置し、処置は該疾患の経過を通して継続する。逆に、用語“急性”は、寛解期が後に続く、短い経過の増悪事象または発作を意味する。それ故、生理学的障害の処置は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象において、化合物を症状発症時に投与し、症状が無くなったら中止する。
【００８６】
他の局面において、本発明は、治療(例えば上記の治療)に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
さらに他の局面において、本発明は、グルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記の疾患状態)の処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８８】
さらなる局面において、本発明は、炎症性(例えば関節炎)状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８９】
さらに別の局面において、本発明は、喘息性状態の処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９０】
他の局面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９１】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態、炎症状態、喘息性状態および／またはＣＯＰＤの処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９２】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、具体的に異なる指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療に”および“治療的”もこれに従い解釈すべきである。
【００９３】
本明細書において、他に記載がない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、何らかの手段で、アゴニストの応答の産生に至る伝達経路を、部分的にまたは完全に遮断する化合物を意味する。用語‘アゴニスト’は、何らかの手段で、応答の産生に至る伝達経路を、部分的にまたは完全に刺激する化合物を意味する。
【００９４】
用語“障害”は、他に記載がない限り、グルココルチコイド受容体活性と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【００９５】
医薬組成物
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物の治療的処置に使用するために、該活性成分は、通常標準薬務に従い、医薬組成物に製剤される。
【００９６】
それ故に、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の形態によって、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ(例えば０.１０〜５０％ｗ)の活性成分を含み、全ての重量パーセンテージは全組成物に基づく。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患に標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与できる。それ故、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、エアロゾル、粉末(例えば乾燥または分散性)、錠剤、カプセル、シロップ、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤、または滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液に製剤できる。
【００９８】
適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適するもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、錠剤またはカプセルである。
【００９９】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、関節内または筋肉内注射に適するものである。
【０１００】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールまたは錯化剤、例えばヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンを製剤を助けるために使用してよい。
【０１０１】
上記製剤は、医薬分野で既知の慣用の方法により得ることができる。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するための、慣用の手段で、腸溶性コーティングし得る。
【０１０２】
本発明は、式(Ｉ)のＧＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、または式(Ｉ)のＧＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記疾患状態のいずれかの処置のための１種以上の薬剤と、同時に(可能であれば同じ組成物で)または連続的に投与することを含む、組み合わせ治療または組み合わせ組成物に関する。
【０１０３】
例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明のＧＲアゴニストを、そのような状態の処置のための１種以上の薬剤と組み合わせることができる。このような組み合わせが吸入により投与するものであるならば、１種以上の薬剤は：
・  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・  ステロイド(例えばブデソニド)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または、
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
から成る群から選択される。
【０１０４】
このような組み合わせがＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のためである、本発明の他の態様において、式(Ｉ)のＧＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を吸入により、または経口経路で投与でき、これは、吸入または経口経路で投与できるキサンチン(例えばアミノフィリンまたはテオフィリン)との組み合わせである。式(Ｉ)のＧＲアゴニストおよびキサンチンは一緒に投与してよい。それらは連続的に投与してよい。またはそれらを別々に投与してよい。
【実施例】
【０１０５】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下の略語を実施例において使用する：
【表１】
2010510985.tif 000017
【０１０６】
一般法
ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２７ppm)、アセトン(Ｈ  ２.０５ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(Ｈ  ５.３２ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部標準として使用した。
【０１０７】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
【０１０８】
以下の方法をＧＣ−ＭＳ分析に使用した：
低解像度マススペクトルおよび精密マス測定を、Hewlett-Packard GCで記録した。ＭＳシステムは、ＥＩイオン化チャンバー、７０eVを備えた。
【０１０９】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：
方法Ａ. 装置Agilent 1100；カラム：Kromasil C18 100 x 3 mm、５μ  粒子径、溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０.０８％ＴＦＡ／アセトニトリル流：１mL／分、
勾配１０−１００％／Ｂ  ２０分、１００％Ｂ  １分。吸収を２２０、２５４および２８０nmで測定した。
【０１１０】
Kromasil KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)混合物で、１０mL／分の流速を分取ＨＰＬＣに使用した。
他に記載がない限り、出発物質は市販されていた。全ての溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【０１１１】
実施例１
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化１５】
2010510985.tif 000018
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(１ａ、１６mg、０.０４４mmole)を、乾燥ピリジン(２mL)に溶解し、０℃に冷却した。シクロプロパンスルホニルクロライド(１６μl、０.０５６mmole)を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで追跡した(R.Ｐ C-18、ＣＨ３ＣＮの水溶液の２０−９０％勾配、０.１％ＴＦＡ)。４５および７５分後、さらにシクロプロパンスルホニルクロライド(各５および６μl)を添加した。反応が非常にゆっくり進行したため、トリエチルアミン(２７μl、０.２mmol)を、合計２.５時間の撹拌後に添加した。撹拌を、環境温度でさらに１８.５時間続け、次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水性塩酸(１.７Ｍ)に分配した。有機相を２回水性塩酸(１.７Ｍ)、次いで水そして最後に塩水で洗浄した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配)および最後にジオキサンから凍結乾燥して、１５mol％のジオキサンを含む表題化合物(７mg、３３％)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16(1H,s), 7.76-7.73(2H, m), 7.70(1H, d), 7.44-7.34(7H, m), 7.28(1H, t, further coupled), 7.11(1H, d)7.24(1H, dd), 5.33(1H, d), 3.73(1H, m), 2.39-2.33(1H, m), 1.24(3H, d), 0.89-0.79(4H, m)。
19F-NMR(DMSO-d6): -115.8(tt, unresolved)
APCI-MS m/z: 466.0 [MH+]。
【０１１２】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(１ａ)
【化１６】
2010510985.tif 000019
副題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法により製造した。
１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(４３mg、０.１２mmole)、(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン(１６mg、０.１mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.２mg、５mol％)および炭酸セシウム(８４mg、０.２６mmole)を、ブチロニトリル(１ml)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を１２５℃で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣで追跡した(R.Ｐ C-18、ＣＨ３ＣＮの水溶液の２０−９０％勾配、０.１％ＴＦＡ)。７.５時間後、さらに(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン(７０mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(１６mg)および炭酸セシウム(１３６mg)を添加し、撹拌を１２５℃で続けた。２時間後、全１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾールが消費され、混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液の０−３０％勾配)により、副題化合物を得た(１９mg、４１％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6+D2O, TFA added) δ 8.16(1H, d), 7.76-7.68(3H, m), 7.43-7.28(8H, m), 7.12(1H, d), 5.64(1H, d), 3.70(1H, qd), 1.16(3H, d)。
19F-NMR(DMSO-d6): δ -115.97(tt, unresolved)。
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+]。
【０１１３】
実施例２
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド
【化１７】
2010510985.tif 000020
撹拌している(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(１ａ、１８mg、５０μmol)のアセトニトリル(１ml)溶液に、トリエチルアミン(１００μl)、続いてプロパン−１−スルホニルクロライド(２１mg、１５０μmol)を添加した。撹拌を一夜続けた。次いで混合物を水(３００μl)で希釈し、表題化合物を分取ＨＰＬＣにより単離して、２３mg(８３％)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン) δ 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77(m, 2H), 7.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.29(m, 5H), 7.27(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.47(d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 2.86(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.33(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92(t, J = 7。
APCI-MS m/z: 468 [MH+]
【０１１４】
実施例３
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化１８】
2010510985.tif 000021
実施例１に記載のプロトコールに従い、(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(１ａ、３０mg、０.０８mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(２２μl、０.２１mmol)を使用して製造した。収量：２０mg(５３％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 7.77(td, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.35(m, 6H), 7.31 - 7.20(m, 3H), 6.40(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77(m, 1H), 2.43 - 2.35(m, 1H), 1.31(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.79(m, 4H)。
APCI-MS: 466 m/z [MH+]
【０１１５】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(３ａ)
１ａについて記載のプロトコールに従い、４−ヨード−(４−フルオロフェニル)インダゾール(３ｂ、３３２mg、０.９８mmol)および(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン(７４２mg、４.９mmol)から出発して製造した。収量：１５０mg(４２％)。
APCI-MS:362 m/z [MH+]
【０１１６】
４−ヨード−(４−フルオロフェニル)インダゾール(３ｂ)
４−ブロモ−(４−フルオロフェニル)インダゾール(２９１mg、１mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(９.５mg、０.０５mmol)、ヨウ化ナトリウム(３００mg、２mmol)および(１Ｒ,２Ｒ)−(Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(１４.２mg、０.１mmol)のジオキサン(１ml)溶液を混合し、アルゴン中１１０℃で撹拌した。全出発物質は、２４時間後に消費された。混合物を冷却し、アンモニア(５ml、２８％水溶液)および水(２０ml)を添加し、続いてＤＣＭ(２×１５ml)で抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(３２２mg、９８％)。
APCI-MS m/z: 339 [MH+]。
【０１１７】
実施例４
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化１９】
2010510985.tif 000022
実施例１に記載のプロトコールに従い、１−[(６−フルオロ−１−ピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(２０mg、０.０６mmol)およびシクロプロピルスルホンクロライド(１８μl、０.１７mmol)を使用して製造した。収量：５mg(７１％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H), 8.36(ddd, J = 9.1, 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.78(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34(m, 6H), 7.30 - 7.25(m, 2H), 7.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.70(m, 1H), 2.40 - 2.31(m, 1H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 - 0.80(m, 4H)
APCI-MS: 466 m/z [MH+]
【０１１８】
１−[(６−フルオロ−１−ピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−アミン(４ｂ)
４−ヨード−(６−フルオロ−１−ピリジン−３−イル)インダゾール(４ｃ、１９１mg、０.５６mmol)、(１Ｒ,２Ｓ)−ノルエフェドリン(４２６mg、２.８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１３９mg、０.７３mmol)および炭酸セシウム(１.８ｇ、５.６mmol)のブチロニトリル(３ml)を混合し、アルゴン中、１２５℃で２時間撹拌した。出発物質は、ＬＣ−ＭＳにより消費された。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／メタノール)、続いて分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水／１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物(２０mg、１０％)を得た。
APCI-MS m/z: 363 [MH+]。
【０１１９】
４−ヨード−(６−フルオロ−１−ピリジン−３−イル)インダゾール(４ｃ)
４−ブロモ−(６−フルオロ−１−ピリジン−３−イル)インダゾール(１８４mg、０.６３mmol)、ヨウ化ナトリウム(１８９mg、１.２６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(６mg、０.０３mmol)および(１Ｒ,２Ｒ)−(Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(８.５mg、０.０６mmol)のジオキサン(１ml)を混合し、１１０℃でアルゴン中撹拌した。アンモニア(５ml、２８％水溶液)および水(２０ml)を添加し、混合物を２×１５ml  ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物(１９１mg、８９％)を得た。
APCI-MS m/z: 340 [MH+]。
【０１２０】
実施例５
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化２０】
2010510985.tif 000023
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１１mg。
APCI-MS m/z: 440 [MH+]
【０１２１】
実施例６
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２１】
2010510985.tif 000024
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量５.７mg。
APCI-MS m/z: 516 [MH+]
【０１２２】
実施例７
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化２２】
2010510985.tif 000025
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量９.５mg。
APCI-MS m/z: 494 [MH+]
【０１２３】
実施例８
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(ジメチルスルファモイルアミノ)−１−フェニル−プロポキシ]−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール
【化２３】
2010510985.tif 000026
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１２.３mg。
APCI-MS m/z: 469 [MH+]
【０１２４】
実施例９
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−２−スルホンアミド
【化２４】
2010510985.tif 000027
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１.２mg。
APCI-MS m/z: 468 [MH+]
【０１２５】
実施例１０
２−(１,３−ジオキソイソインドール−２−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド
【化２５】
2010510985.tif 000028
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量２.８mg。
APCI-MS m/z: 599 [MH+]
【０１２６】
実施例１１
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−１−スルホンアミド
【化２６】
2010510985.tif 000029
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１１.３mg。
APCI-MS m/z: 590 [MH+]
【０１２７】
実施例１２
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド
【化２７】
2010510985.tif 000030
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１０.６mg。
APCI-MS m/z: 454 [MH+]
【０１２８】
実施例１３
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−２−スルホンアミド
【化２８】
2010510985.tif 000031
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量０.４mg。
APCI-MS m/z: 496 [MH+]
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−２−スルホンアミド
【化２９】
2010510985.tif 000032
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量０.９mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【０１３０】
実施例１５
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド
【化３０】
2010510985.tif 000033
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１.２mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【０１３１】
実施例１６
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミド
【化３１】
2010510985.tif 000034
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量７.２mg。
APCI-MS m/z: 482 [MH+]
【０１３２】
実施例１７
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−１−スルホンアミド
【化３２】
2010510985.tif 000035
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量８.８mg。
APCI-MS m/z: 496 [MH+]
【０１３３】
実施例１８
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド
【化３３】
2010510985.tif 000036
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１６.４mg。
APCI-MS m/z: 522 [MH+]
【０１３４】
実施例１９
メチル３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]スルファモイル]プロパノエート
【化３４】
2010510985.tif 000037
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量８mg。
APCI-MS m/z: 512 [MH+]
【０１３５】
実施例２０
１−シクロペンチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化３５】
2010510985.tif 000038
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量９.１mg。
APCI-MS m/z: 508 [MH+]
【０１３６】
実施例２１
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロペンタンスルホンアミド
【化３６】
2010510985.tif 000039
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量０.７mg。
APCI-MS m/z: 494 [MH+]
【０１３７】
実施例２２
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド
【化３７】
2010510985.tif 000040
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量６.７mg。
APCI-MS m/z: 508 [MH+]
【０１３８】
実施例２３
１−シクロヘキシル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化３８】
2010510985.tif 000041
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量５.６mg。
APCI-MS m/z: 522 [MH+]
【０１３９】
実施例２４
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ヘキサン−１−スルホンアミド
【化３９】
2010510985.tif 000042
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量５.３mg。
APCI-MS m/z: 510 [MH+]
【０１４０】
実施例２５
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ピリジン−３−スルホンアミド
【化４０】
2010510985.tif 000043
実施例２に記載の方法を使用して製造および精製した。収量１８.６mg。
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
【０１４１】
実施例２６
(Ｒ)−Ｎ−(２−メチル−１−フェニル−１−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化４１】
2010510985.tif 000044
Ｎ−(１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド(２６−ｒａｃ、１０mg)のラセミ混合物を、Thales SFC、Chiralpak IAカラム(７０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ)で分離し、最初に溶出するピークを回収した。収量：４mg(４０％)
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８  [ＭＨ＋]
キラル分析を、CHIRALPAK(登録商標) IB、150x0.46mmカラム、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２、３.５mL／分、ＵＶ＝２５４nm：＞９８％ｅｅ、Ｒｔ＝９.０分を使用して行った。
【０１４２】
(ＲＳ)−Ｎ−(２−メチル−１−フェニル−１−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド(２６−ｒａｃ)
【化４２】
2010510985.tif 000045
シクロプロパンスルホニルクロライド(１５５μｌ、１.５２mmol)を、１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン(２６ａ、０.０７０ｇ、０.１９mmol)、トリエチルアミン(８０μｌ、０.５７mmol)のＭｅＣＮ(３ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を一夜撹拌し、濃縮し、０％ＮａＨＳＯ４(ａｑ)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％ＮａＨＳＯ４(ａｑ)で洗浄した。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製した。収量２５mg(３０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(s, 1H), 7.73(dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.67(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 5.46(s, 1H), 2.56(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.27(s, 3H), 0.89(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
【０１４３】
１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン(２６ａ)
【化４３】
2010510985.tif 000046
副題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
２−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール(２６ｂ、２３１mg、１.３９mmol)、１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(４７mg、１.３９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(３８.１mg、０.２０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.３ｇ、４.２０mmol)のブチロニトリル(２０mL)中の混合物を、５時間、１００℃で、アルゴンでフラッシュした密封バイアル中で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(５mL)に分配し、有機相を塩水で洗浄した。粗生成物をＨＰＬＣで精製した。収量７０mg(１４％)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
【０１４４】
２−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール(２６ｂ)
【化４４】
2010510985.tif 000047
３７％塩酸(１mL)を、撹拌している２−メチル−２−ニトロ−１−フェニルプロパン−１−オール(２６ｃ、０.１２ｇ、０.６mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)および水(５mL)中の溶液に添加した。亜鉛粉末(０.２４１ｇ、３.６mmol)をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を４時間、＋７０℃で撹拌した。混合物を濾過して、固体亜鉛残渣を除去し、蒸発により１／３体積まで濃縮し、水(５０mL)で希釈し、エーテル(１２５mL)で洗浄した。酸性水相をＫＯＨ(ａｑ)溶液を使用して塩基性にし、形成したスラリーをエーテル(３×１５０mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製した。収量６０mg(６０％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.27(m, 5H), 6.14(s, 1H), 5.47(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 1.26(s, 3H), 1.00(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 164 [MH+]
【０１４５】
２−メチル−２−ニトロ−１−フェニルプロパン−１−オール(２６ｃ)
丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(３.５ｇ、２９mmol)および２−ニトロプロパン(１６ml)を添加した。フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後ベンズアルデヒド(１.３ml、１３.１mmol)を添加した。５分間撹拌後、２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン,２,８,９−トリス(１−メチルエチル)(３９５mg、１.３mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル)で精製した。収量０.８ｇ(３０％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.35(m, 5H), 6.07(d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.08(d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.39(s, 3H), 1.33(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
【０１４６】
実施例２７
Ｎ−[(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化４５】
2010510985.tif 000048
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミン(２７ａ、１１mg、０.０２mmol)のラセミ混合物をＴＨＦ(１.５mL)に溶解した。過剰のＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.１８５mL、１.１mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(０.０６３mL、０.６２mmol)を、３時間にわたり、少しずつ添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、水の添加によりクエンチし、ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルＨＰＬＣを、Chiralpak IBＴＭ、150x0.46mmカラム、１５％ＥｔＯＨのイソヘキサン溶液、０.５mL／分、ＵＶ＝２５４nmを使用して行った。２個のピークが１：１比で見られた。
収量６mg(５８％)
キラルＨＰＬＣ：２個のピーク、１：１比、Ｒｔ＝３０.６４＋３２.９２分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.78-7.66(m, 3H), 7.44-7.30(m, 5H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.11(d, 1H), 5.28(d, J=4.38Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.42(m, 1H), 1.24(d, J=6.76Hz, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+]。
【０１４７】
(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミン(２７ａ)
【化４６】
2010510985.tif 000049
ラセミ副題化合物を、実施例１ａに記載の通り、製造した。ラセミ(１ＲＳ,２ＳＲ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール(４９mg  ０.２５mmol)、１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(２７ｂ−エリトロ、１００mg、０.３mmol)、ＣｕＩ(５mg、０.０３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６３mg、０.５mmol)のブチロニトリル(０.５mL)溶液から出発して、混合物を＋１２５℃で一夜撹拌した。後処理およびＨＰＬＣでの精製後、副題化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離し、この物質に対してＮＭＲを行わず、ＬＣ／ＭＳを同定のために使用し、全ての得られた物質を直接次工程に使用した。収量１１mg(８％)
APCI-MS m/z: 408.1 [MH+- TFA]
【０１４８】
(１ＲＳ,２ＳＲ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール＆(１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール(２７ｂ−エリトロ)
【化４７】
2010510985.tif 000050
３７％塩酸(１３mL、１６６mmol)を、撹拌している１−[４−(メチルチオ)フェニル]−２−ニトロプロパン−１−オール(２.１４ｇ、９.４１mmol)のＥｔＯＨ(６０mL)および水(３０mL)溶液に添加した。亜鉛粉末(３.７ｇ、５６.６mmol)をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を４時間、＋７０℃で撹拌した。混合物を濾過して、固体亜鉛残渣を除去し、蒸発により１／３体積まで濃縮し、水(５０mL)で希釈し、エーテル(１２５mL)で洗浄した。酸性水相をＫＯＨ(ａｑ)溶液を使用して塩基性にし、形成したスラリーをエーテル(３ｘ１５０mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製し、その２個のジアステレオマー対に分割した。
【０１４９】
各対の小サンプルをＤＣＭ／ＴＨＦに溶解し、１mol当量１−１'−カルボニルジイミダゾールで処理し、対応するオキサゾリジオンに環化し、それを単離し、ＮＭＲで分析した。シフトおよびカップリング定数を、既知立体化学のノルエフェドリンから製造したオキサゾリジオンの文献値(Tetrahedron assym, 1993, vol 4. no 12, pp 2513-2516 & Org. lett, 2005, 7, 13, 2755-2758)と比較することにより、得られたラセミ体の相対的立体化学を決定した。
副題化合物の純度分析をXterra(登録商標)C18、5um、3.0x100mmカラム、１０％ＭｅＣＮの１５mM  ＮＨ３／水溶液から１００％ＭｅＣＮの２０分勾配、１mL／分、ＵＶ＝２５４nmを使用して行った。
得られたラセミ副題化合物２７ｂ−エリトロ：
収量２４３mg(１３％)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９分。９９.３％ｄ.ｅ.
APCI-MS m/z: 198.2 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.22(m, 4H), 5.14(vbrs, 1H, -OH), 4.28(d, J=4.78Hz, 1H), 3.26(vbrs, 3.3H -NH2+水), 2.86(brm, 1H), 2.45(s, 3H), 0.84(d, J=6.37Hz, 1H)
【０１５０】
上記物質を対応するラセミオキサゾリジオンに環化させた：
(４Ｒ＊,５Ｓ＊)−４−メチル−５−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン。
【化４８】
2010510985.tif 000051
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.２７分。１００％ｄ.ｅ.
APCI-MS m/z: 223.9 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.25(m, 4H), 5.68(d, J=7.83Hz, 1H), 5.45(brs, 1H), 4.19(m, 1H), 2.51(s, 3H), 0.83(d, J=6.63Hz, 3H)。
【０１５１】
(１ＲＳ,２ＲＳ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール(２７ｂ−トレオ)
【化４９】
2010510985.tif 000052
２７ｂ−エリトロに関して上記の通り２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オールのジアステレオマーの分離により、二番目に溶出する異性体として単離した。収量４１８mg(２２％)
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.５分。９６.４％ｄ.ｅ.
APCI-MS m/z: 198.2 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.21(m, 4H), 5.22(vbrs, 1H, -OH), 4.07(brd, 1H), 2.75(brm, 1H), 2.45(s, 3H), 1.51(vbrs, 2H, -NH2), 0.76(brd, 3H)
【０１５２】
上記物質を、対応するラセミオキサゾリジオンに環化した：
(４Ｒ＊,５Ｒ＊)−４−メチル−５−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン。
【化５０】
2010510985.tif 000053
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.４１分。１００％ｄ.ｅ.
APCI-MS m/z: 224.0 [MH+]。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.29(m, 4H), 5.59(brs, 1H), 5.01(d, J=7.43Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.38(d, J=6.11Hz, 3H)
【０１５３】
１−[４−(メチルチオ)フェニル]−２−ニトロプロパン−１−オール(２７ｃ)
【化５１】
2010510985.tif 000054
２,８,９−トリイソプロピル−２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ−[３.３.３]ウンデカン(３９５mg、１.３mmol)のニトロエタン(８mL)溶液を、撹拌している無水ＭｇＳＯ４(３.５ｇ)および４−(メチルチオ)ベンズ(bens)アルデヒド(２ｇ、１３.１mmol)のニトロエタン(８mL)懸濁液に、室温で添加した。黄色スラリーを一夜撹拌し、エーテルで希釈し、短シリカプラグを通して濾過し、それをエーテルで洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、０％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配を使用して精製した。生成物を油状物として得て、それは静置により結晶化した。ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ／ＭＳでは、所望の質量に対応するｍ／ｚは何も得られなかった。ＮＭＲは構造を支持し、１０：１９のジアステレオマー混合物を示した。収量２.４ｇ(８１％)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.29(m, 4H), 5.36(d, J=3.74 Hz, 0.35H), 5.00(d, J=9 Hz, 0.65H), 4.81-4.63(m, 1H), 2.51+2.50(s+s, total 3H), 2.39(vbrs, 1H), 1.52(d, J=6.84 Hz, 1.02H), 1.33(d, J=6.84 Hz, 1.98H)
【０１５４】
実施例２８
Ｎ−[(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化５２】
2010510985.tif 000055
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミン(２８ａ、３２mg、０.０６mmol)のラセミ混合物をＴＨＦ(２mL)に溶解した。過剰のＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.２８５mL、１.７mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(０.０６９mL、０.６８mmol)を、３時間にわたり、少しずつ添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、水の添加によりクエンチし、ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルＨＰＬＣを、Chiralpak IBＴＭ、１５０ｘ０.４６mmカラム、１５％ＥｔＯＨのイソヘキサン溶液、０.５mL／分、ＵＶ＝２５４nmを使用して行った。２個のピークが１：１比で見られた。収量９mg(２９％)
キラルＨＰＬＣ：２個のピーク、１：１比、Ｒｔ＝３０.０７＋３５.５９分。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.78-7.64(m, 3H), 7.44-7.34(m, 4H), 7.30-7.13(m, 5H), 5.25(d, J=5.57Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.14(d, J=6.77Hz, 3H), 0.90-0.81(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 512.1 [MH+]。
【０１５５】
(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミン(２８ａ)
【化５３】
2010510985.tif 000056
ラセミ副題化合物を実施例１に記載の通り、製造した。ラセミ(１ＲＳ,２ＲＳ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール(２７ｂ−トレオ、４６mg  ０.２３mmol)、１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(９５mg、０.２８mmol)、ＣｕＩ(５mg、０.０３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６３mg、０.５mmol)のブチロニトリル(０.５mL)から出発して、＋１２５℃で一夜。後処理およびＨＰＬＣでの精製後、副題化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離し、この物質に対してＮＭＲを行わず、ＬＣ／ＭＳを同定のために使用し、全ての得られた物質を直接次工程に使用した。収量３２mg(２６％)
APCI-MS m/z: 408.2 [MH+- TFA]
【０１５６】
実施例２９
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド。
【化５４】
2010510985.tif 000057
(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミン(２９ａ、１００mg、０.２４mmol)をＭｅＣＮ(３mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.１０４mL、０.７５mmol)を添加し、続いてシクロプロパンスルホニルクロライド(０.０２５mL、０.２５mmol)を添加した。反応をＬＣ／ＭＳで追跡した。１時間後、約５０％変換が検出され、さらに試薬シクロプロパンスルホニルクロライド(０.０２５mL、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.０７mL、０.５０mmol)を変換を高める試みで添加したが、成功しなかった。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ(ａｑ)の添加によりクエンチし、濃縮した。残留物質をＨＰＬＣで精製し、回収フラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。キラルＨＰＬＣを、Chiralpak IBＴＭ、150x0.46mmカラム、１５％ＥｔＯＨのイソヘキサン溶液、０.５mL／分、ＵＶ＝２５４nmを使用して行い、３２.３９分(９９.７％)に一つの主ピークおよび３０.６９分(０.３％)に一つの副ピークであった。
収量４８mg(３９％)。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３２.３９分、９９.４％ｅ.ｅ.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d, 1H), 7.79-7.66(m, 3H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.28-7.18(m, 3H), 7.11(d, 1H), 5.28(d, J=4.34Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.41(m, 1H), 1.24(d, 3H), 0.89-0.81(m, 4H)
APCI-MS m/z: 512.2 [MH+]。
【０１５７】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−{[１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−２−アミンヒドロクロライド(２９ａ)
【化５５】
2010510985.tif 000058
副題化合物を実施例１に記載の通り製造した。
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オール(５９５mg、３mmol)、１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(９１３mg、２.７mmol)、ＣｕＩ(２８mg、０.１５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.９５ｇ、６mmol)のブチロニトリル(５mL)およびトルエン(２mL)溶液で、＋１２５℃で６時間。後処理およびＨＰＬＣでの精製後、副題化合物を、６−７Ｎ  ＨＣｌ／２−プロパノール溶液の添加により塩酸塩として単離し、ＭｅＣＮからの反復蒸発により、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量３００mg(２５％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40(brs, 3H), 8.20(d, 1H), 7.79-7.71(m, 3H), 7.45-7.24(m, 7H), 7.14(d, 1H), 5.69(d, J=2.92 Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.19(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 408.0 [MH+-HCl]
【０１５８】
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]プロパン−１−オールヒドロクロライド(２９ｂ)
【化５６】
2010510985.tif 000059
題化合物を、Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843により記載の方法に従い製造した。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(メチルチオ)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２９ｃ、２.７ｇ、９.１４mmol)、アルミニウムイソプロポキシド(０.３７３ｇ、１.８３mmol)および２−プロパノール(７.７５mL、１００.５４mmol)のトルエン(１１.５mL)中の混合物を、＋５０℃でアルゴン下、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および０.５Ｎ  ＨＣｌ(６０mL)を添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２.６５ｇの粗生成物を無色固体として得た。
粗生成物をさらにシリカフラッシュクロマトグラフィーで、１０％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液の勾配で、続いてアイソクラチック最終濃度で、全生成物が溶出するまで精製した。得られた２.１８ｇの中間体ＢＯＣ保護副題化合物を無色固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０.１、１９８.１、２２４.１[ＭＨ＋−ＢＯＣ−水、ＭＨ＋−ＢＯＣ、ＭＨ＋−ｔＢｕ−水]。得られた物質をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、１.５Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(４０ml、６０.００mmol)で、＋７０℃で９０分間処理した。溶媒を蒸発により除去し、固体残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)およびＥｔ２Ｏ(１００mL)に懸濁し、塩を濾過により回収し、エーテル(５０mL)で洗浄した。収量１.６８ｇ(７８％収率)
APCI-MS m/z: 198.1 [MH+]
1H-NMR(400 Mhz, DMSO-d6): δ 8.05(brs, 3H), 7.30(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.02(d, J=4.24Hz, 1H), 4.89(t, 1H), 3.35(m, 1H), 2.47(s, 3H), 0.94(d, 3H)
【０１５９】
上記物質のサンプルを、１mol当量の１−１'−カルボニルジイミダゾールおよびトリエチルアミンのＤＣＭ溶液で対応するオキサゾリジオンに環化した。
ＮＭＲ分析および、シフトおよびカップリング定数の既知立体化学のノルエフェドリンから製造したオキサゾリジオンの文献値(Tetrahedron assym, 1993, vol 4. no 12, pp 2513-2516 & Org. lett, 2005, 7, 13, 2755-2758)との比較により、相対的立体化学、およびその結果副題化合物の絶対立体化学を決定した。
【０１６０】
(４Ｓ,５Ｒ)−４−メチル−５−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン。
【化５７】
2010510985.tif 000060
APCI-MS m/z: 224.0 [MH+]
1H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.27(d, 2H, Ar-H), 7.22(d, 2H), 5.77(brs, 1H, -NH), 5.68(d, J=7.96 Hz, 1H, PhCH-), 4.19(m, 1H, -CH(Me)-), 2.50(s, 3H, Ar-SCH3), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H, -CH3)ppm。
【０１６１】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(メチルチオ)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２９ｃ)
【化５８】
2010510985.tif 000061
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２.３２ｇ、９.９９mmol)を乾燥ＴＨＦ(２０mL)に懸濁し、アルゴンで不活性化した。スラリーを氷／アセトン浴を使用して−１５乃至−１０℃に冷却し、ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの２.０Ｍ溶液(４.７４mL、９.４９mmol)をゆっくり添加した。添加後、透明溶液を得て、その溶液にＴＨＦ中４−チオアニソールマグネシウムブロマイドの０.５Ｍ溶液(２４mL、１２.００mmol)をゆっくり添加し、添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応をそれを１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)に注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２５０mL)を混合物に添加した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、水相を１回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒勾配を使用した。１００％ヘプタン〜５０％ヘプタン／ＤＣＭ＋５％ＭｅＯＨ、次いで、最終溶媒比を生成物が溶出するまで維持。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒蒸発させて、副題化合物を無色固体として得た。収量２.７ｇ(９２％)
LC/MS(APCI): (M+1)=295.9
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.89(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.28(d, 1H), 5.00(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.35(s, 9H), 1.21(d, 3H)
APCI-MS m/z: 295.9, 195.9 [MH+, MH+-BOC]
【０１６２】
実施例３０
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化５９】
2010510985.tif 000062
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−１−フェニルプロパン−２−アミン(３０ｂ、３１mg、１００μmol)およびメタンスルホニルクロライド(３４mg、３００μmol)から実施例２ｂに記載の通り製造した。収量２８mg(７２％)。
APCI-MS: m/z 388 [MH+]
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.75(s, 1H), 7.50(m, 3H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29(m, 1H), 7.15(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.88(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.47(dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 6H), 1.32(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０１６３】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−１−フェニルプロパン−２−アミン(３０ｂ)
【化６０】
2010510985.tif 000063
５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(３０ｃ、４６１mg、１.２６mmol)、(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール(２８６mg、１.８９mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２５mg、１３０μmol)、および炭酸セシウム(１.４５ｇ、３.８mmol)のブチロニトリル(５ml)の混合物を１２５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、無機物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した(酢酸エチル／メタノール)。収量２００mg(５１％)の褐色油状物。
APCI-MS: m/z 310 [MH+]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6/D2O/TFA)δ 7.80(s, 1H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.08(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.03(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.86(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.15(quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41(dd, J = 6.4, 5.5 Hz, 6H), 1.06(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０１６４】
５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(３０ｃ)
【化６１】
2010510985.tif 000064
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(４８８mg、２mmol)、イソプロピルブロマイド(２４４mg、２mmol)、およびＫＯｔＢｕ(３３６mg、３mmol)の乾燥ＤＭＦ(４ml)中の混合物を、室温で一夜撹拌した。次いでそれを酢酸エチル(５０ml)で希釈し、水(２×５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでの精製(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル)により、副題化合物(２９８mg、５２％を５−ヨード−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール(２２７mg、４０％)と共に得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.11(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83(septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
APCI-MS: m/z 287 [MH+]
【０１６５】
実施例３１
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化６２】
2010510985.tif 000065
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド(２９、２０.５mg、０.０４mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＣＭ(０.１mL)に溶解した３−クロロ過安息香酸(７０−７５％)(１０mg、０.０４mmol)を添加した。反応を３０分間撹拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液(０.５mL)の添加によりクエンチした。ＨＰＬＣでの精製および生成物含有フラクションの凍結乾燥により、表題化合物を無色固体として得た。収量１７mg(８０％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(d, 1H), 7.78-7.58(m ,7H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.25(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 5.40(d, J=4.51Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.42(m, 1H), 1.25(d, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 528.1 [MH+]
【０１６６】
実施例３２
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−シクロペンチルインダゾール−５−イル)オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化６３】
2010510985.tif 000066
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−１−フェニルプロパン−２−アミン(３２ｂ、１７mg、５１μmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(３４mg、１５３μmol)から、実施例２ｂに記載の通り製造した。収量１０mg(４５％)。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.73(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.37(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.47(d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06(quintet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.42(m 1H), 1.88(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.33(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 - 0.83(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 440 [MH+]
【０１６７】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−１−フェニルプロパン−２−アミン(３２ｂ)
【化６４】
2010510985.tif 000067
１−シクロペンチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(３７ｃ、１５８mg、５００μmol)から、３０ｂについて記載の通り製造した。収量３４mg(２０％)。
APCI-MS: m/z 336 [MH+]
【０１６８】
１−シクロペンチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(３２ｃ)
【化６５】
2010510985.tif 000068
２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド(５００mg、２mmol)、シクロペンチルヒドラジン(２７３mg、２mmol)、および炭酸セシウム(１.９１ｇ、５mmol)のＮＭＰ(５ml)の混合物を、１００℃で一夜撹拌した。次いでＫＯｔＢｕ(５６０mg、５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)を添加し、混合物を１５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、水(３×５０ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発により黒色残渣を得て、それをアセトニトリル(５０ml)に溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル)により、黄色油状物を得た、１５８mg(２５％)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 9.4 Hz, 1H, partially covered tiwh the signal of solvent), 4.95(quintet, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.75(m, 2H)。
APCI-MS: m/z 313 [MH+]
【０１６９】
実施例３３
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化６６】
2010510985.tif 000069
表題化合物を、(１Ｒ,２Ｓ)−１−[(１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]−１−フェニルプロパン−２−アミン(３０ｂ、３１mg、１００μmol)およびシクロプロパンｌスルホニルクロライド(４２mg、３００μmol)から実施例２ｂに記載の通り製造した。収量３３mg(８０％)。
1H NMR(400 MHz, d6-アセトン)δ 7.74(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28(m, 1H), 7.16(dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.88(septet, J = 6.7 Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 2.42(m, 1H), 1.48(dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 6H), 1.33(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01-0.83(m, 4H)。
APCI-MS: m/z 414 [MH+]
【０１７０】
実施例３４
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルホニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド。
【化６７】
2010510985.tif 000070
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド(２９、１９mg、０.０３７mmol)を酢酸(１.５mL)に溶解し、３５％Ｈ２Ｏ２(１mL)を添加し、混合物を＋６０℃で４５分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む回収したフラクションを凍結乾燥した。得られた表題化合物を無色固体として得た。収量１６mg(５７％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17(d, 1H), 7.94(d, 2H), 7.78-7.65(m, 5H), 7.49-7.35(m, 3H), 7.26(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 5.45(d, J=4.51 Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 3.20(s, 3H), 2.45(m, 1H), 1.25(d, 3H), 0.90-0.80(m, 4H)
APCI-MS m/z: 544.1 [MH+]
【０１７１】
実施例３５
Ｎ−[(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化６８】
2010510985.tif 000071
実施例１に記載の方法に従い、(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−アミン(３５ａ−ｒａｃ−２、５５mg、０.１３mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(４２μl、０.４mmol)から出発して製造した。収量：２mg(３％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.02(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(td, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.48(dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.31(ddd, J = 12.4, 8.5, 3.7 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.11(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90(dt, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 2.39(tt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.41(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 - 0.99(m, 2H), 0.92 - 0.87(m, 2H)。
APCI-MS: 518 m/z [MH+]
【０１７２】
１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−アミン(３５ａ)
【化６９】
2010510985.tif 000072
１−{[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(４−フルオロフェニル)アセトン(５００mg、１.２１mmol)、酢酸アンモニウム(３５ｂ、９３４mg、１２.１１)およびポリマー支持体上のシアノボロハイドライド(１.８２ｇ、３.６３mmol)を、メタノール(３ml)中で混合し、マイクロ中、１４０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで処理した。有機相を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いてＥｔＯＡｃ／メタノール)。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ(Kromasilカラム、２ｇ  ＮＨ４ＯＡｃ／ｌで緩衝化した水、ＨＯＡｃでｐＨ５.５に設定、およびＭｅＣＮ、２５％−７５％)で分離して、ｓｙｎ−異性体(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−アミン(３５ａ−ｒａｃ−１)を最初に溶出する異性体として得た(１Ｈ−ＮＭＲにより指定)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.05(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(tt, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.26(m, 3H), 7.13(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
APCI-MS: 414 m/z [MH+]。
【０１７３】
ａｎｔｉ−異性体(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−アミン(３５ａ−ｒａｃ−２)が２番目に溶出した。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.02(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 7.31(dd, J = 20.8, 3.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.10(m, 3H), 5.41(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.46(dt, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.27(d, J = 6.5 Hz, 3H)。
APCI-MS: 414 m/z [MH+]。
【０１７４】
１−{[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]オキシ}−１−(４−フルオロフェニル)アセトン(３５ｂ)
【化７０】
2010510985.tif 000073
４−フルオロフェニルアセトン(３８８μl、２.９mmol)のＤＣＭ(１２ml)を０℃に冷却し、臭素(６７２mg、２.９mmol)をゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗中間体を、実施例４に製造が記載されている６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−オール(７６２mg、２.９mmol)および炭酸カリウム(８０４mg、５.８mmol)のＴＨＦ(１２ml)の混合物に添加した。混合物を４時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、生成物が４０％ＥｔＯＡｃで溶出)で精製して、表題化合物を得た(１.０６ｇ、８８％)を得た。
APCI-MS: 413 m/z [MH+]。
【０１７５】
実施例３６
Ｎ−[(１ＲＳ,２ＲＳ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド
【化７１】
2010510985.tif 000074
実施例１に記載の方法に従い、(１ＲＳ,２ＳＲ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−アミン(３５ａ−ｒａｃ−１、３５mg、０.０８mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロライド(２７μl、０.２５mmol)から出発して製造した。収量：２mg(５％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.67(td, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.31(ddd, J = 15.6, 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.10(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04(dt, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 2.52(tt, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 - 0.90(m, 4H)。
APCI-MS: 518 m/z [MH+]
【０１７６】
実施例３７
(Ｒ)−Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化７２】
2010510985.tif 000075
Ｎ−(１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルチオ)−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド(３７−ｒａｃ、１０mg)のラセミ混合物を、Thales SFC、Chiralpak IAカラム(７４％ＣＯ２、２６％ＭｅＯＨ)で分離し、最初に溶出するピークを回収した。収量：４mg(４０％)。
APCI-MS: m/z 376.2 [MH+]
キラル分析を、CHIRALPAK(登録商標)IB、150x0.46mmカラム、２６％ＭｅＯＨ／７４％ＣＯ２、３.５mL／分、ＵＶ＝２５４nm：＞９８％ｅｅ、Ｒｔ＝６.７８分を使用して行った。
【０１７７】
Ｎ−(２−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルチオ)−２−フェニルエチル)シクロプロパンスルホンアミド(３７ａ)
【化７３】
2010510985.tif 000076
シクロプロパンスルホニルクロライド(７μｌ、０.０６８mmol)を、２−フェニル−２−(４−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−エチルアミン(３７ｂ、０.０１ｇ、０.０２７mmol)、トリエチルアミン(１５μｌ、０.１１mmol)のＭｅＣＮ(１ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、１０％ＮａＨＳＯ４(ａｑ)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１０％ＮａＨＳＯ４(ａｑ)で洗浄した。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製した。収量１２mg(９５％)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.33(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78(dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43(s, 3H), 7.31(d, J = 4.2 Hz, 6H), 4.43(t, J = 22.1 Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 2.41(m, 1H), 0.78(s, 4H)。
APCI-MS: m/z 468 [MH+]
【０１７８】
２−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルチオ)−２−フェニル−エチルアミン(３７ｂ)
【化７４】
2010510985.tif 000077
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−チオール(３７ｃ、０.０６８ｇ、０.２８mmol)、(Ｅ)−(２−ニトロビニル)ベンゼン(０.０５５ｇ、０.３７mmol)およびＤＭＡＰ(触媒量)のＴＨＦ(５ml)溶液を、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を水／ＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥させ、減圧下蒸発させた。この混合物に、ＥｔＯＨ(５ml)、水(３ml)、濃ＨＣｌ(１ml)およびＺｎ(０.２６ｇ)を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水(１５ml)を添加し、ＥｔＯＨを蒸発させた。混合物のｐＨをＮａＯＨ(５Ｎ、ａｑ)でｐＨ１０に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した(３×２５ml)。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。精製をＨＰＬＣで行った。収量０.０１０ｇ(１０％)
APCI-MS: m/z 364 [MH+]
【０１７９】
１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−チオール(３７ｃ)
【化７５】
2010510985.tif 000078
Ｓ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルベンゾチオエート(３７ｄ、０.０４６ｇ、０.１３mmol)のメタノール(３mL)溶液に、炭酸カリウム(０.０１１mL、０.２０mmol)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで水を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ(２ml)およびＥｔＯＡｃで抽出し(２×２０ml)、乾燥させ、蒸発させ、次いでＨＰＬＣで精製した。関連フラクションを集め、凍結乾燥させ、ＬＣ／ＭＳで分析した。
APCI-MS: m/z 245 [MH+]
【０１８０】
Ｓ−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルベンゾチオエート(３７ｄ)
【化７６】
2010510985.tif 000079
１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(０.２２４ｇ、０.６６mmol)、チオ安息香酸(０.０９３ml、０.７９mmol)、３,４,７,８−テトラメチル−１,１０−フェナントロリン(０.０３１ｇ、０.１３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(０.２２０ml、１.３２mmol)のトルエン(２.５ml)溶液に、銅(Ｉ)ヨウ素(２.２４５μl、０.０７mmol)を添加した。得られた混合物を１１０Ｃで一夜撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒蒸発させ、次いでＨＰＬＣで精製した。関連フラクションを回収し、凍結乾燥させて、４５mg(２０％)の生成物を得て、それをＬＣ／ＭＳで分析した。
APCI-MS: m/z 349 [MH+]
【０１８１】
実施例３８
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルチオ)−１−フェニルプロパン−２−イル)メタンスルホンアミド
【化７７】
2010510985.tif 000080
(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−１−(メチルスルホニル)−３−フェニルアジリジン(３８ａ、０.０３ｇ、０.１４mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液に、１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−チオール(３７ｃ、０.０３８ｇ、０.１６mmol)および水素化ナトリウム(５.１１mg、０.２１mmol)を、氷浴上、撹拌しながら添加した。氷浴を外し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、混合物をＨＰＬＣで精製した。収量０.００７ｇ(１１％)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.27(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74(m, 2H), 7.66(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40(m, 5H), 7.29(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19(m, 2H), 4.42(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 1.35(s, 3H)。
APCI-MS: m/z 456 [MH+]
【０１８２】
(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−１−(メチルスルホニル)−３−フェニルアジリジン(３８ａ)
【化７８】
2010510985.tif 000081
(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−フェニルアジリジン(３８ｂ、０.０８ｇ、０.６０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３ml)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルメチル(methy)アミン(０.２１９ml、１.３２mmol)を添加し、反応混合物を−１０℃に冷却し、その後メタンスルホニルクロライド(０.０５１ml、０.６６mmol)を添加し、混合物を３０分間、−１０℃で、次いで室温で１時間撹拌した。粗サンプルをChromasil C18カラムに添加し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５−７０％で、２０分間溶出した。
収量０.０５５ｇ(４３％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.36(m, 5H), 3.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.13(s, 3H), 3.03(m, 1H), 1.64(d, J = 6.0 Hz, 3H)。
APCI-MS: m/z 253.1 [MH+]
【０１８３】
(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−３−フェニルアジリジン(３８ｂ)
【化７９】
2010510985.tif 000082
(１Ｒ,２Ｓ)−(−)−ノルエフェドリン(１ｇ、６.６１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１.９８ml、７.９４mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(１.４０１ml、７.２７mmol)およびトリエチルアミン(２.６ml、１８.８mmol)を添加し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカで、ヘプタン／ＥｔＰＡｃ  １＋４〜ＥｔＯＡｃ１００％およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５＋５％で溶出して、精製し、生成物を含むフラクションを回収して、２.５ｇの、ＬＣ／ＭＳに従い大量のＰ(Ｐｈ)３Ｏを含む固体を得た。この固体をヘキサン(５０ml)中で一夜撹拌し、Celite 545のパッドを通して濾過し、０.６ｇの油状物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.32(m, 5H), 2.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 1.45(d, J = 5.5 Hz, 3H)
APCI-MS m/z 134.1 [MH+]
【０１８４】
実施例３９
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イルチオ]スルホニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド
【化８０】
2010510985.tif 000083
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルチオ)−１−フェニルプロパン−２−イル)メタンスルホンアミド(実施例３８、３.００mg、６.５９μmol)をＨ２Ｏ２(０.５ml、１６.３２mmol)および酢酸(０.５ml)に溶解し、５０℃で１２０分間撹拌した。溶媒蒸発後、混合物をＨＰＬＣで精製した。収量０.００１５ｇ(４６％)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ 8.51(s, 1H), 8.19(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.75(q, J = 4.6 Hz, 3H), 7.56(m 1H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.40(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.46(d, J = 6.6 Hz, 3H)。
APCI-MS: m/z 505 [MH++18]
【０１８５】
実施例４０
Ｎ−[(２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化８１】
2010510985.tif 000084
実施例１に記載の方法に従い、[(１Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−エタン−２−アミン(４０ａ、３１mg、０.０９mmol)シクロプロピルスルホンクロライド(２８μl、０.２７mmol)から製造した。収量：１０mg(２５％)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01(s, 1H), 7.68 - 7.63(m, 2H), 7.58(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.24(m, 4H), 7.14(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41(dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.47(m, 2H), 2.51(tt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.90(m, 4H)。
APCI-MS: 452 m/z [MH+]
【０１８６】
[(１Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−エタン−２−アミン(４０ａ)
(１Ｒ)−１−フェニル−エタン−２−アミン(２９４mg、２.１５mmol)および１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(４８４mg、１.４３mmol)から、１ａのプロトコールに従い、製造した。収量：１２５mg(１７％)。
APCI-MS: 348 m/z [MH+]
【０１８７】
実施例４１
Ｎ−[(２Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド
【化８２】
2010510985.tif 000085
実施例１に記載の方法に従い、[(１Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−エタン−２−アミン(４１ａ、３１mg、０.０９mmol)シクロプロピルスルホンクロライド(２８μl、０.２７mmol)から製造した。収量：２２mg(５４％)。
【０１８８】
[(１Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−エタン−２−アミン(４１ａ)
(１Ｓ)−１−フェニル−エタン−２−アミン(２９４mg、２.１５mmol)および１−(フルオロフェニル)−５−ヨードインダゾール(４８４mg、１.４３mmol)から、１ａのプロトコールに従い、製造した。収量：１７５mg(２３％)。
APCI-MS: 348 m/z [MH+]
【０１８９】
実施例４２
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−１−(キノリン−３−イル)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化８３】
2010510985.tif 000086
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−１−(キノリン−３−イル)プロパン−２−アミンビス(２,２,２−トリフルオロアセテート)(４２ａ、６５mg、０.１０mmol)をＴＨＦ(１.５mL)に溶解し、トリエチルアミン(７５μl、０.５４mmol)、続いてシクロプロパンスルホニルクロライド(１５μl、０.１５mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌し、１.５時間後、さらにトリエチルアミン(７５μl、０.５４mmol)および過剰のシクロプロパンスルホニルクロライド(５０μl、０.４９mmol)を添加した。反応混合物を一夜、室温で放置した。溶媒を蒸発により除去し、残留物質をＨＰＬＣで精製した。収量１８mg(３４％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.80-7.66(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.48-7.22(m, 5H), 5.53(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.35(d, 3H), 0.89-0.74(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
【０１９０】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−１−(キノリン−３−イル)プロパン−２−アミンビス(２,２,２−トリフルオロアセテート)(４２ａ)
【化８４】
2010510985.tif 000087
実施例１に記載の方法に従う。(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(キノリン−３−イル)プロパン−１−オールジヒドロクロライド(４２ｂ、２５０mg、０.８０mmol)、１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(３４０mg、１.０１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１０７０mg、３.２８mmol)およびＣｕＩ(３６mg、０.１９mmol)のブチロニトリル(４mL)から出発して、反応容器を密封し、アルゴンでフラッシュし、得られたスラリーを＋１２５℃で５時間撹拌し、次いで温度を１００℃に下げ、混合物を一夜、１６時間撹拌した。後処理およびＨＰＬＣによる精製により、副題化合物を吸湿性の黄色粉末として得た。収量２００mg(３９％)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.26(brs, 3H), 8.17(d, 1H), 8.02(t, 2H), 7.84-7.68(m, 4H), 7.64(m, 1H), 7.44-7.34(m, 3H), 7.28(d, 1H), 5.89(d, J=3.32 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 1.26(d, 3H)
APCI-MS m/z: 413.1[MH+-2TFA]
【０１９１】
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(キノリン−３−イル)プロパン−１−オールジヒドロクロライド(４２ｂ)
【化８５】
2010510985.tif 000088
２９ｂの製造について記載の方法に従った。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(キノリン−３−イル)プロパン−２−イルカルバメート(４２ｃ、１.６ｇ、５.３３mmol)、アルミニウムイソプロポキシド(０.６８ｇ、３.３３mmol)および２−プロパノール(４.５mL、５９.１６mmol)のトルエン(７mL)溶液から出発して、アルゴンでフラッシュした密封反応管中、＋５０℃で１６時間撹拌した。後処理および中間体ＢＯＣ保護アミンの脱保護により、副題化合物を無色固体として得た。収量１.２９ｇ(８８％)。
1H-NMR(400 Mhz, DMSO-d6): δ 9.23(d, 1H), 8.97(s, 1H), 8.42-8.24(m, 5H), 8.06(t, 1H), 7.89(t, 1H), 6.68(vbrs,1H), 5.28(d, J=3.72 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 1.10(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 203 [MH+-2HCl]
【０１９２】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(キノリン−３−イル)プロパン−２−イルカルバメート(４２ｃ)
【化８６】
2010510985.tif 000089
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２.５ｇ、１０.７６mmol)をＴＨＦ(５mL)に懸濁し、−１０℃で撹拌し、ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの２.０Ｍ溶液(５.４ml、１０.８０mmol)を添加し、溶液が形成した。この溶液に、３−ブロモキノリン(１.４７１ml、１０.８１mmol)からSylvain Dumouchel et al. in Tetrahedron 59(2003)8629-8640の方法に従い製造したリチウムトリ(３−キノリニル)マグネシエート(magnesiate)のＴＨＦ／ヘキサン溶液を添加した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、室温に到達させ、一夜、１５時間撹拌した。透明赤色溶液の反応混合物を、氷冷１Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ)(１００mL)にゆっくり注いだ。ＥｔＯＡｃ(１５０mL)を添加し、混合物を数分間撹拌し、水相を１回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ溶液をさらに飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)および塩水で洗浄した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、０％〜４０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を使用して精製した。得られた物質をＨＰＬＣでさらに精製して、副題化合物を黄色粘性油状物として得た。収量１.６ｇ(４９％)
1H-NMR(400 Mhz, CDCl3): δ 9.44(d, 1H), 8.81(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.89(t, 1H), 7.67(t, 1H), 5.53(brd, 1H), 5.42(m, 1H), 1.48(d, 3H), 1,47(s, 9H)。
APCI-MS m/z: 301.1 [MH+]
【０１９３】
実施例４３
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化８７】
2010510985.tif 000090
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−アミン(４３ａ、１０２mg、０.２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１７０μL、０.９７mmol)をＮＭＰ(２mL)に溶解した。シクロプロパンスルホニルクロライド(４０μL、０.３９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し(２×１０mL)、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、油性残渣(ＮＭＰ残渣)を得た。粗物質をＨＰＬＣでさらに精製した。収量８０mg(６２％)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18(d, 1H), 7.79-7.67(m, 3H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.21(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.89-6.81(m, 3H), 5.21(d, 1H), 4.20(s, 4H), 3.67(m, 1H), 2.39(m ,1H), 1.22(d, 3H), 0.90-0.81(m, 4H)。
APCI-MS m/z: 524.1 [MH+]
【０１９４】
(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−アミントリフルオロアセテート(４３ａ)
【化８８】
2010510985.tif 000091
副題化合物を実施例１に記載の方法に従い製造した。(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(４３ｂ、１.４６ｇ、５.９４mmol)、１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール(２.４ｇ、７.１０mmol)、炭酸セシウム(５.８ｇ、１７.８０mmol)およびＣｕＩ(０.２３ｇ、１.２１mmol)のブチロニトリル(１８mL)溶液から出発した。反応管を蓋し、アルゴンでフラッシュし、反応混合物を＋１００℃で１６時間撹拌した。最終精製をＨＰＬＣで行った。収量１.１６ｇ(３６％)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22(d, 1H), 8.13(brs, 3H), 7.79-7.69(m, 3H), 7.41(m, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 6.94-6.82(m, 3H), 5.51(d, J=3.32 Hz, 1H), 4.21(s, 4H), 3.68(m, 1H), 1.17(d, 3H)
APCI-MS m/z: 420.1 [MH+-TFA]
【０１９５】
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(４３ｂ)
【化８９】
2010510985.tif 000092
２９ｂの製造について記載の方法に従った。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(４３ｃ、３.７６ｇ、１２.２３mmol)、２−プロパノール(１２mL、１５７.７５mmol)およびアルミニウムイソプロポキシド(０.５ｇ、２.４５mmol)のトルエン(２２mL)から出発し、＋５０℃でアルゴン下、１６時間撹拌した。後処理およびフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン(１：２))により、３.１９ｇ(８４％)の中間体ＢＯＣ保護副題化合物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３６、２１０、１９２、化合物はＬＣ／ＭＳ系で安定ではなかった。
【０１９６】
ＢＯＣ基の脱保護により、副題化合物を吸湿性塩として得た。
収量２.１０ｇ(７０％)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01(brs, 3H), 6.87-6.75(m, 3H), 5.93(brd, 1H), 4.79(brt, 1H), 4.22(s, 4H), 3.32(m, 1H), 0.95(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 210 [MH+-HCl]
【０１９７】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(４３ｃ)
【化９０】
2010510985.tif 000093
ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの２Ｍ溶液(６.５mL、１３.００mmol)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(３ｇ、１２.９２mmol)のＴＨＦ(３０mL)懸濁液に、温度を−１０℃以下に維持しながら添加した。ＴＨＦ中(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)マグネシウムブロマイドの０.７Ｍ溶液(２０mL、１４.００mmol)を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ(３００mL)を氷浴で＋１０℃に冷却し、反応混合物を酸性水溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。濾過および溶媒の蒸発により粗生成物を僅かに黄色の油状物として得て、それをフラッシュクロマトグラフィーでＴＢＭＥ：ヘプタン＝１：２を溶離剤として使用して精製した。
僅かに黄色の粘性の油状物／ガムとして収量３.７６ｇ(９５％)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.30(m, 4H), 1.36(s, 9H), 1.19(d, 3H)。
APCI-MS m/z: 208 [MH+-BOC]
【０１９８】
実施例４４
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド
【化９１】
2010510985.tif 000094
撹拌している１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[１−(ピリジン−２−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン(５０mg、１３０μmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、トリエチルアミン(４４μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(２８mg、２００μmol)およびＤＭＡＰ(１.６mg、１３μmol)を添加した。撹拌を２０分間室温で続け、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量２４mg(３７％)。
ESI+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.74(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.24(d, 0.5H), 8.20(d, 0.5H), 8.01(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7. 80(ddd, 1H), 7.66(dd, 0.5H), 7.59(dd, 0.5H), 7.21(dd, 0.5H), 7.18(dd, 0.5H), 7.13(m, 1H), 7.0(d, 0.5H), 6.98(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.42(d, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 4.66(d, 0.5H), 4.58(d, 0.5H), 3.94(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.43(dddd, 0.5H), 2.18(dddd, 0.5H), 1.45(d, 1.5H), 1.33(d, 1.5H), 1.20-0.78(m, 4H)。
【０１９９】
１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[１−(ピリジン−２−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン
【化９２】
2010510985.tif 000095
表題化合物を、本質的にJob & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法により製造した。
５−ヨード−１−(２−ピリジニル)インダゾール(２.８２ｇ、８.８mmole)、２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−２−オール(１.６ｇ、８.８mmol、ジアステレオマー混合物)、ヨウ化銅(Ｉ)(１６７mg、０.８８mmol)および炭酸セシウム(５.７２ｇ、１７.６mmole)をブチロニトリル(６mL)およびトルエン(１２mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を１３０℃で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパスを通して濾過した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量１.２ｇ(３６％)。
ESI+MS: m/z 376 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.70(d, 0.5H), 8.68(d, 0.5H), 8.47(d, 1H), 8.20(d, 0.5H), 8.17(d, 0.5H), 7.99(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7. 79(ddd, 1H), 7.62(dd, 0.5H), 7.59(dd, 0.5H), 7.20(dd, 1H), 7.12(m, 1H), 7.03(d, 0.5H), 6.98(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.08(br., 0.5H), 4.91(br., 0.5H), 3.91(s, 3H), 3.50(br., 3H), 1.24(br., 1.5H), 1.11(br., 1.5H)。
【０２００】
２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−２−オール
【化９３】
2010510985.tif 000096
１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−ニトロ−プロパン−１−オール(２.２０ｇ、１０.３７mmol)をメタノール(４１０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃのカードリッジを備えたH-CubeＴＭ水素化リアクター(THALES nanotechnology)で水素化した。流速を０.８mL／分、温度８０℃およびフルモードでのフル水素産生に設定。溶液蒸発後、ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ(XTerrra C１８、19x50mm)で、５−３０％アセトニトリルの水溶液(＋１％ＮＨ３)の勾配を使用して分離でき、純粋副題化合物(４４８mg、２４％)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05(1H, d); 7.63(1H, dd); 6.76(1H, d); 4.29(1H, d); 3.82(3H, s); 2.90(1H, quintet); 0.87(3H, d)。
APCI-MS: m/z 183.0 [MH+]。
【０２０１】
１−(６−メトキシピリジン−３−イル)−２−ニトロ−プロパン−１−オール
【化９４】
2010510985.tif 000097
丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(４.７７ｇ、４０mmol)およびニトロエタン(１５ml)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後６−メトキシニコチンアルデヒド(２.３７ｇ、５mL  ニトロエタン中１８mmol)を添加した。５分間撹拌後、２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン,２,８,９−トリス(１−メチルエチル)(１０８２mg、３.６mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル)。収量２.２２ｇ、５８％。
APCI-MS: m/z 213.1 [MH+]。
【０２０２】
５−ヨード−１−(２−ピリジニル)インダゾール
【化９５】
2010510985.tif 000098
炭酸セシウム(２９.８６ｇ、９１.６mmol)を、２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド(１１.４５ｇ、４５.８mmol)および２−ピリジルヒドラジン(５ｇ、４５.８mmol)の２３０mL  Ｎ−メチルピロリドン懸濁液に添加する。反応混合物を、２時間、室温で撹拌する。ヒドラゾンが形成されていることを確認後(１Ｈ−ＮＭＲ)、反応混合物を３時間、１５０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、暗褐色懸濁液を氷水に注ぐ。室温で１５分間激しく撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量４.８ｇ(３３％)。
ES+MS: 322(MH+)
1H-NMR(CDCl3); δ = 7.18(ddd, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.84(ddd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.14(d, 1H), 8.53(m, 1H), 8.66(1H)。
【０２０３】
実施例４５
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド
【化９６】
2010510985.tif 000099
撹拌している１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[１−(ピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン(４５mg、１２０μmol)のジクロロメタン(４.５mL)の溶液に、トリエチルアミン(４０μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(２５mg、１８０μmol)およびＤＭＡＰ(１.５mg、１２μmol)を添加した。撹拌を２０時間、室温で続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量４mg(７％)。
ES+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.03(br., 1H), 8.60(br., 1H), 8.24(d, 0.5H), 8.20(d, 0.5H), 8.07(s, 0.5H), 8.06(s, 0.5H), 8.03(d, 1H), 7. 66(dd, 0.5H), 7.64(d, 1H), 7.59(dd, 0.5H), 7.48(ddd, 1H), 7.19(dd, 0.5H), 7.16(dd, 0.5H), 7.05(d, 0.5H), 7.02(d, 0.5H), 6.76(d, 1H), 5.42(d, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 4.71(d, 0.5H), 4.60(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.92(m, 1H), 2.44(dddd, 0.5H), 2.19(dddd, 0.5H), 1.43(d, 1.5H), 1.33(d, 1.5H), 1.24 - 0.78(m, 4H)。
【０２０４】
１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[１−(ピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン
【化９７】
2010510985.tif 000100
５−ヨード−１−(３−ピリジニル)インダゾール(７５０mg、２.３mmole)、２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−２−オール(４１０mg、２.２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(４２mg、０.２２mmol)および炭酸セシウム(１.４５ｇ、４.５mmole)をブチロニトリル(２.４mL)およびトルエン(４.８mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量２５４mg(３０％)。
ESI+MS: m/z 376 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.01(br., 1H), 8.57(d, 1H), 8.19(d, 0.5H), 8.17(d, 0.5H), 8.04(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7. 59(m, 2H), 7.46(ddd, 1H), 7.18(d, 0.5H), 7.14(d, 0.5H), 7.05(d, 0.5H), 7.02(d, 0.5H), 6.75(d, 1H), 5.16(d, 0.5H), 5.15(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.13(dq, 0.5H), 3.11(dq, 0.5H), 1.20(d., 1.5H), 1.10(d, 1.5H)。
【０２０５】
５−ヨード−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
【化９８】
2010510985.tif 000101
炭酸セシウム(２６.８４ｇ、８２.３８mmol)を、２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド(６.８７ｇ、２７.４６mmol)および３−ピリジルヒドラジンジヒドロクロライド(５ｇ、２７.４６mmol)の１３６mL  Ｎ−メチルピロリドン懸濁液に添加する。反応混合物を一夜、室温で撹拌する。ヒドラゾンが形成されていることを確認後(１Ｈ−ＮＭＲ)、反応混合物を、４時間、１６０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、暗褐色懸濁液を１０００mL氷水に注ぐ。室温で４５分間激しく撹拌後、沈殿した生成物をガラスマイクロファイバーフィルターで吸引し、水で洗浄し、４５℃でエバポレーターで乾燥させる。８.２８ｇ(９３.９％)の表題化合物が得られる。
MS(CI+): m/z 322(M+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO [d6]): δ = 7.62(1H), 7.72(2H), 8.20(1H), 8.32(1H), 8.49(1H), 8.61(1H), 9.01(1H)。
【０２０６】
実施例４６
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド
【化９９】
2010510985.tif 000102
撹拌している１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[１−(ピリジン−２−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン(４１mg、１１０μmol)のジクロロメタン(４ml)に、トリエチルアミン(３６μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(２３mg、１６０μmol)およびＤＭＡＰ(１.３mg、１１μmol)を添加した。撹拌を２０時間室温で続け、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量４mg(７.６％)。
ES+MS: m/z 480 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.04(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.06(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 5.42(d,1H), 4.74(d, 1H), 3.95(m, 1H), 3.92(s, 3H), 2.44(dddd, 1H), 1.29(d., 3H), 1.21(m, 1H), 1.01(m, 3H)。
【０２０７】
１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[１−(ピリジン−２−イル)インダゾール−５−イル]オキシプロパン−２−アミン
【化１００】
2010510985.tif 000103
表題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
５−ヨード−１−(３−ピリジニル)インダゾール(７５０mg、２.３mmole)、２−アミノ−１−[６−メトキシピリジン−３−イル]プロパン−２−オール(４１０mg、２.２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(４２mg、０.２２mmol)および炭酸セシウム(１.４５ｇ、４.５mmole)をブチロニトリル(２.４mL)およびトルエン(４.８mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量２４３mg(３０％)。
1H-NMR(CDCl3); δ = 9.01(d, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.63(d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.72(s, 1H), 4.14(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.12(dq, 1H), 1.27(d, 3H)。
【０２０８】
２−アミノ−１−[２−メトキシピリジン−４−イル]プロパン−２−オール
【化１０１】
2010510985.tif 000104
ギ酸アンモニウム(１.１３ｇ、１８mmol)およびパラジウム／炭(１０％、１７５mg)を、１−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−ニトロ−プロパン−１−オール(７６０mg、３.６mmol)の１７.５ml  ＴＨＦおよび１７.５ml  メタノールの溶液に添加する。反応混合物を、一夜、室温で撹拌し、セライトのパスを通して濾過し、濃縮する。収量６２０mgの２個のジアステレオマーのラセミ混合物、９５％。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.11(d, 1H), 6.85(d, 0.5H), 6.83(d, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 6.73(s, 0.5H), 4.53(d, 0.5H), 4.22(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.24(dq, 0.5H), 3.03(d, 0.5H), 1.63(br. 2H), 1.11(d, 1.5H), 0.90(d, 1.5H)。
【０２０９】
１−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−ニトロプロパン−１−オール
【化１０２】
2010510985.tif 000105
丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(０.９７ｇ、８mmol)およびニトロエタン(１.３４ml、１８.７mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後２−メトキシピリジン−４−カルボキシ(carbox)アルデヒド(５００mg、３.６５mmol)を添加した。５分間撹拌後、２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン,２,８,９−トリス(１−メチルエチル)(１０９mg、０.３６mmol)を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ＳｉＯ２、ジエチルエーテル)。収量７７０mgの２個のジアステレオマーのラセミ混合物、９９％。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 0.5H), 8.15(d, 0.5H), 6.87(d, 0.5H), 6.85(d, 0.5H), 6.80(s, 0.5H), 6.75(s, 0.5H), 5.42(d, 0.5H), 4.98(d, 0.5H), 4.73(dq, 0.5H), 4.67(d, 0.5H), 3.94(s, 3H), 1.47(d, 1.5H), 1.40(d, 1.5H)。
【０２１０】
実施例４７
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]ブタン−２−イル}アミド
【化１０３】
2010510985.tif 000106
撹拌している１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]ブタン−２−アミン(１２２mg、３１０μmol)のジクロロメタン(１１ml)溶液に、トリエチルアミン(１００μl)、続いてシクロプロパンスルホン酸クロライド(６６mg、４７０μmol)およびＤＭＡＰ(３,８mg、３１μmol)を添加した。撹拌を４８時間室温で続け、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量１０mg(６,５％)。
ESI+MS: m/z 494 [MH+]
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.76(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.21(d, 0.5H), 8. 16(d, 0.5H), 8.02(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.81(ddd, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.13(m, 1H), 6.94(m, 2H), 6.83(br, 0.5H), 6.77(br. 0.5H), 5.47(d, 0.5H), 5.29(d, 0.5H), 4.62(d, 0.5H), 4.56(d, 0.5H), 3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.47(dddd, 0.5H), 2.28(dddd, 0.5H), 1.94(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.22(t, 1.5H), 1.09(t, 1.5H), 0,98(m, 2.5H), 0.78(m, 0.5H)。
【０２１１】
１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[１−(ピリジン−２−イル)インダゾール−５−イル]オキシブタン−２−アミン
【化１０４】
2010510985.tif 000107
表題化合物を、本質的に、Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4(21), 3703-3706により記載の方法で製造した。
５−ヨード−１−(２−ピリジニル)インダゾール(８３０mg、２.６mmol)、２−アミノ−１−[２−メトキシピリジン−４−イル]ブタン−２−オール(５１０mg、２.６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(４９mg、０.２６mmol)および炭酸セシウム(１.６８ｇ、５.２mmol)をブチロニトリル(１.７mL)およびトルエン(３.５mL)に懸濁した。反応容器に蓋をし、混合物を１３０℃で６０時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２個のジアステレオマーのラセミ混合物として収量６８０mg(６７％)。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.71(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.15(d, 0.5H), 8.11(d, 0.5H), 8.00(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.94(m, 2H), 6.77(s, 0.5H), 6.72(s, 0.5H), 5.22(d, 0.5H), 5.05(d, 0.5H), 3.93(s, 3H), 3.12(m, 0.5H), 2.98(m, 0.5H), 2.36(br., 2H)1.60(m, 2H), 1.02(t, 1.5H), 0.98(t, 1.5H)。
【０２１２】
２−アミノ−１−[２−メトキシピリジン−３−イル]ブタン−２−オール
【化１０５】
2010510985.tif 000108
ギ酸アンモニウム(２.５ｇ、４０mmol)およびパラジウム／炭(１０％、３９０mg)を、１−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−ニトロブタン−１−オール(１.７ｇ、７.５mmol)の３８ml  ＴＨＦおよび３８ml  メタノールの溶液に添加する。反応混合物を、一夜、室温で撹拌し、セライトのパスを通して濾過し、濃縮する。収量６２０mgの２個のジアステレオマーのラセミ混合物、４２％。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.11(d, 0.5H), 8.10(d, 0.5H), 6.84(d, 0.5H), 6.83(d, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 6.72(s, 0.5H), 4.61(d, 0.5H), 4.31(d, 0.5H), 3.92(s, 3H), 2.95(ddd, 0.5H), 2.77(ddd, 0.5H), 2.33(br. 2H), 1.55(m, 0.5H), 1.38(m, 0.5H), 1.30(m, 0.5H), 1.12(m, 0.5H), 0.96(t, 1.5H), 0.90(t, 1.5H)。
【０２１３】
１−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−ニトロブタン−１−オール
【化１０６】
2010510985.tif 000109
丸底フラスコに、無水硫酸マグネシウム(３.０９ｇ、２５.７mmol)およびニトロプロパン(５.３５ml、６０mmol)を添加し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。反応混合物を激しく撹拌して均質懸濁液とし、その後５mlの２−メトキシピリジン−４−カルボキシアルデヒド(５００mg、３.６５mmol)を添加した。５分間撹拌後、２,８,９−トリス(１−メチルエチル)−２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン(３５０mg、１.２mmol)の５ml  ニトロプロパン溶液を添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、その後それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ＳｉＯ２、ジエチルエーテル)。収量１.７ｇの２個のジアステレオマーのラセミ混合物、６４％。
1H-NMR(CDCl3); δ = 8.17(d, 0.5H), 8.15(d, 0.5H), 6.87(d, 1H), 6.79(s, 0.5H), 6.74(s, 0.5H), 5.19(d, 0.5H), 4.98(d, 0.5H), 4.58(ddd, 0.5H), 4.55(ddd, 0.5H), 3.94(s, 3H), 2.16(m, 0.5H), 1.90(m, 0.5H), 1.78(m, 0.5H), 1.55(m, 0.5H), 0.93(t, 1.5H), 0.92(t, 1.5H)。
【０２１４】
実施例４８
１−メチルイミダゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド
【化１０７】
2010510985.tif 000110
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニルプロパン−２−アミン(１ａ、６０mg、０.１４mmol)１３０μmol)のジクロロメタン(６mL)溶液に、トリエチルアミン(５５μl)、続いて１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド(３６mg、２００μmol)およびＤＭＡＰ(２mg、１７μmol)を添加した。撹拌を１８時間、室温で続け、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量３９mg(４６％)。ＭＳ(ＣＩ＋)：ｍ／ｚ  ５０６(ＭＨ＋)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ = 7.93(s, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.53(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.33(m, 4H), 7.28(t, 1H), 7.20(t, 2H), 7.14(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.46(d, 1H), 5.24(d, 1H), 3.93(dq, 1H), 3.63(s, 3H), 1.12(d, 3H)。
【０２１５】
実施例４９
３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド
【化１０８】
2010510985.tif 000111
(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニルプロパン−２−アミン(１ａ、６０mg、０.１４mmol)１３０μmol)のジクロロメタン(６mL)溶液に、トリエチルアミン(５５μl)、続いて３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルクロライド(３９mg、２００μmol)およびＤＭＡＰ(２mg、１７μmol)を添加した。撹拌を１８時間、室温で続け、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量３１mg(３６％)。ＭＳ(ＣＩ＋)：ｍ／ｚ  ５２１(ＭＨ＋)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ = 7.96(s, 1H), 7.62(dd, 2H), 7.54(d, 1H), 7.35(m, 3H), 7.28(m, 1H), 7.21(t, 2H), 7.04(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 5.26(d, 1H), 4.97(d, 1H), 3.77(dq, 1H), 2.64(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.22(d, 3H)。
【０２１６】
アッセイ
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットに基づく。本アッセイ技術は、蛍光分極である。キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)および安定化ペプチド１０Ｘ(Panvera, Part number P2815)を利用する。ＧＲおよび安定化ペプチド試薬を−７０℃で貯蔵し、ＧＳ  Ｒｅｄを−２０℃で貯蔵する。キットには１Ｍ  ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325、−２０℃で貯蔵)およびＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘ(Panvera, Part number P2814、最初は−７０℃で貯蔵し、一度解凍したら室温で貯蔵)も含まれる。全ての試薬について凍結／融解の繰り返しは避ける。ＧＲスクリーニング緩衝液１０Ｘは、１００mM  リン酸カリウム、２００mM  モリブデン酸ナトリウム、１mM  ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０２１７】
試験化合物(１μL)および対照(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner低容積黒色平底、part number 784076)に添加した。０％コントロールは１００％ＤＭＳＯおよび１００％コントロールは１０μM  デキサメサゾンであった。背景溶液(８μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)を、背景ウェルに添加した。ＧＳ  Ｒｅｄ溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＳ  Ｒｅｄおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全ウェルに添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液１０Ｘ、安定化ペプチド、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で室温で２時間インキュベートした。プレートをAnalystプレートリーダー(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光分極を読み取ることができる他の同様のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、放出波長５９０nMおよび５６１nmでのダイクロイックミラー)。ＩＣ５０値を、XLfit model 205を使用して計算した。
【０２１８】
【表２】
2010510985.tif 000112
【表３】
2010510985.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月24日(2009.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010510985.tif 000123
〔式中、
ＡはＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アルキルＯＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、Ｃ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはＣ１−６アルキニルであり、それは、所望により１個以上のＢで置換されていてよく；
Ｂは、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−３アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＯＣ１−４アルキルＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨまたはＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｗは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その全て所望によりハロゲン、Ｃ０−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ０−４アルキルチオＣ０−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４チオアルキル、Ｃ０−４アルキルＳ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６ＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキル、Ｒ６Ｃ(Ｏ)Ｒ５ＮＣ０−４アルキル、Ｃ０−４アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ０−４アルキルＮＨ、Ｃ０−４アルキルＣ(Ｏ)Ｃ０−４アルキルＮＨおよびＮＲ５Ｒ６Ｓ(Ｏ)ｎＣ０−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＨであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｒ５Ｃ(Ｏ)、Ｒ５ＯＣ(Ｏ)、Ｒ５Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎＣ１−４アルキル、Ｒ５Ｒ６ＮＳ(Ｏ)ｎ、ベンジルオキシ、イミダゾリル、Ｃ１−４アルキルＮＨＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)、Ｃ１−４アルキルＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、一体となって−(Ｏ)Ｃ５−１０アリールＣ(Ｏ)−を形成し；そして
ｎは、１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣ１−１０アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−１０アルキルまたはＮＲ５Ｒ６Ｃ０−６アルキルであり、ここで、アリールは、所望によりＢから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が所望により１個以上のＢで置換されていてよいＣ５−１０アリールＣ０−３アルキル、Ｃ５−１０アリールＯＣ０−３アルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールＣ０−３アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニルであるか、またはＲ３がＢと一体となってジヒドロベンゾジオキシニル基を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはピリジニルであり、その全て所望によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗがフルオロで置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、ＸがＯであり、そしてＲ３がＣ５−１０アリールであり、ここで、アリールが所望により１個以上のＢで置換されていてよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される、化合物
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−４−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(６−フルオロピリジン−３−イル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(ジメチルスルファモイルアミノ)−１−フェニル−プロポキシ]−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−２−スルホンアミド、
２−(１,３−ジオキソイソインドール−２−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ブタン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−２−メチル−プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ペンタン−１−スルホンアミド、
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]プロパン−１−スルホンアミド、
メチル３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]スルファモイル]プロパノエート、
１−シクロペンチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロペンタンスルホンアミド、
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]エタンスルホンアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ヘキサン−１−スルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−[１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルファニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルフィニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(１−シクロペンチルインダゾール−５−イル)オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−フェニル−１−(１−プロパン−２−イルインダゾール−５−イル)オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルホニルフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−[６−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルファニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]スルホニル−１−フェニル−プロパン−２−イル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(２Ｓ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−フェニル−エチル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−キノリン−３−イル−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−８−イル)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−プロパン−２−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[６−メトキシピリジン−３−イル]−１−[(１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]プロパン−２−イル}アミド、
シクロプロパンスルホン酸Ｎ−{１−[２−メトキシピリジン−４−イル]−１−[(１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)オキシ]ブタン−２−イル}アミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、および
３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]アミド、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
炎症状態の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
喘息状態またはＣＯＰＤの処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ステロイド；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または、
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
から成る群から選択される１種以上の医薬を含む、組み合わせ。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物を
ａ)  式(II)：
【化２】
2010510985.tif 000124
の化合物と式(III)：
【化３】
2010510985.tif 000125
〔式中、Ｌ１は脱離基である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下でカップリングさせることにより、製造する方法。
【請求項１５】
(II)の化合物を
ａ)  ＸがＯ、ＳまたはＮＨであるとき、式(IV)
【化４】
2010510985.tif 000126
〔式中、Ｒ４、ＷおよびＹは請求項１で定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化５】
2010510985.tif 000127
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は請求項１で定義の通りであり、そしてＧはＲ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体である。〕
の化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基でカップリングさせることにより、
ｂ)  式(VII)
【化６】
2010510985.tif 000128
の化合物と、式(VIII)
【化７】
2010510985.tif 000129
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、ＷおよびＹは請求項１で定義の通りであり、Ｇは、Ｒ３に対応するか、またはＲ３の保護前駆体であり、そしてＬ３は、脱離基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く還元的アミノ化工程により、
ｃ)  式(VIII)の化合物と式(IX)
【化８】
2010510985.tif 000130
〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであり、そしてＰＧは、ＢＯＣ、Ｍｓ、Ｎｓ、Ｔｓのような適当な保護基または関連カルボニルまたはスルホニル残基である。〕
の化合物の、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下での反応と、続く脱保護工程により
製造する方法。
【国際調査報告】
2010510985.tif 000131
2010510985.tif 000132
2010510985.tif 000133
2010510985.tif 000134
2010510985.tif 000135