(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、明細書及び特許請求の範囲で定義されたとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。該化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010529157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２７】
2010529157.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり：
Ｒ２は、
ヘテロアリール又はヘテロシクリル基により置換されているフェニル（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）
から選択される］で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、イソプロピルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロブチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基により置換されているフェニル（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル及びイミダゾリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール又はヘテロシクリル基（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル及びイミダゾリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロシクリル基により置換されているフェニルである、請求項１〜７又は１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ピリジル、ピリダジニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ピリジル又はピリダジニル（該ピリジル又はピリダジニル環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜５又は１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、チアゾリル（該チアゾリル環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜５又は１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル、５−メチルアミノカルボニル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノカルボニル−ピリジン−２−イル、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル、６−ヨード−ピリダジン−３−イル及び６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルからなる群より選択される、請求項１〜５又は１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２及びピペラジニル−カルボキシ基が、trans配置にある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
下記：
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
cis−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
cis−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル、
trans−６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
trans−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−５−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、
trans−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−３−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−オキサゾリジン−２−オン、
trans−３−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−オキサゾリジン−２−オン、
trans−４−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−４−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン，
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−オキサゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−｛４−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
下記：
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−４−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化２８】
2010529157.tif 000040
［式中、Ｒ１は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化２９】
2010529157.tif 000041
［式中、Ｒ２は、請求項１と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラートの存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化３０】
2010529157.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、あるいはまた、
ｂ）  式（II）：
【化３１】
2010529157.tif 000043
［式中、Ｒ１は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（IV）：
【化３２】
2010529157.tif 000044
［式中、Ｒ２は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される基である］で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化３３】
2010529157.tif 000045
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療上活性な量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
ヒト又は動物における肥満症の治療又は予防のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬物からなる群より選択される化合物の治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて投与することを含む、方法。
【請求項３０】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を、抗糖尿病剤の治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて投与することを含む、方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
抗高脂血症剤での処置も受けている患者における脂質代謝異常の治療又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
実質的に本明細書中で記載される新規化合物、プロセス、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害を処置するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010529157.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり：
Ｒ２は、
ヘテロアリール又はヘテロシクリル基により置換されているフェニル（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）
から選択される］で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００５】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体中、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化病態生理学的事象を調節する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、基底視床下部後部の結節乳頭核に中心的に見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出す（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００６】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体、つまりヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を介して、ＣＮＳ及び末梢の両方においてすべてのその作用を仲介する。
【０００７】
Ｈ３受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、恒常的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系、ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管などの末梢臓器の両方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H ed., 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)中のBlandina et al.）。Ｈ３受容体は、恒常的活性型であり、つまり外因性のヒスタミン無しでさえも、受容体が持続的に活性化されるという意味である。Ｈ３受容体等の抑制性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続的抑制を引き起こす。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックする、及び受容体をその恒常的活性型（抑制性の）の形態からニュートラルな状態に移すという両方のインバースアゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００８】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳに広く分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。それゆえ、種々の適応症における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【０００９】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響をおよぼし得、したがっていくつかの障害の処置に有用であり得る。このような障害として、肥満症（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞などの心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣などの神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メリエール病などの前庭機能障害、薬物乱用ならびに乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１０】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストをそれぞれ提供することである。このようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における治療上活性な物質として有用である。
【００１１】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１２】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、炭素原子１〜８個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、及び特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロブチルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１６】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている、上で定義された低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１７】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、ここで、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている、上で定義された低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００１８】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’を指し、ここで、Ｒ’は、本明細書で先に定義された低級アルキルである。低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００１９】
用語「アルキルアミノ」又は「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノである。
【００２０】
用語「アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいアルキルアミノカルボニル基は、メチルアミノカルボニルである。
【００２１】
用語「ジアルキルアミノカルボニル」又は「ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」は、基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノカルボニル基は、ジメチルアミノカルボニルである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される、１、２、３又は４個の原子を含む芳香族５員もしくは６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピロリルである。特に好ましいものは、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びチアゾリルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる飽和又は部分不飽和の５員もしくは６員環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルである。
【００２４】
用語「オキソ」は、複素環のＣ原子が＝Ｏにより置換され得ることを意味し、したがって複素環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有し得ることを意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも又はそれ以外でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩を指す。それらの塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加させることから調製し得る。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程でもたらされることができるか、あるいは、例えば、最初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」はまた、生理学的に許容される溶媒和物も包含する。
【００２７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又は空間でのそれらの原子の配置が異なる化合物である。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時折、光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２８】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２９】
【化２】
2010529157.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり：
Ｒ２は、
ヘテロアリール又はヘテロシクリル基により置換されているフェニル（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）、及び
ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）
から選択される］で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１が、イソプロピルである、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３１】
また好ましいものは、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１が、シクロブチルである、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３２】
それゆえ、Ｒ１が、イソプロピル又はシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３３】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基により置換されているフェニル（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）であるものが好ましい。
【００３４】
特に好ましいものは、Ｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル及びイミダゾリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール又はヘテロシクリル基（該ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
この群の中で、Ｒ２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３６】
より好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択される、化合物である。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ｒ２が、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル及びイミダゾリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）により置換されているフェニルである、化合物である。
【００３８】
特に好ましいものは、Ｒ２が、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロシクリル基により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
また好ましいものは、Ｒ２が、ヘテロアリールである、本発明の式（Ｉ）の化合物であり、ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている。
【００４０】
この群の中で、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、ピリジル、ピリダジニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）であるものが好ましい。
【００４１】
特に好ましいものは、Ｒ２が、ピリジル又はピリダジニル（該ピリジル又はピリダジニル環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
また特に好ましいものは、Ｒ２が、チアゾリル（該チアゾリル環は、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニル、ヘテロシクリル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン及びオキソから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）及びフェニル（これは、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ８−アルコキシから選択される１〜３個の基により置換されている）からなる群より独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
より好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、６−クロロ−ピリジン−３−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル、５−メチルアミノカルボニル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノカルボニル−ピリジン−２−イル、５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル、６−ヨード−ピリダジン−３−イル及び６−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルからなる群より選択される化合物である。
【００４４】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ここで、Ｒ２及びピペラジニル−カルボキシ基は、trans配置にある、つまり、式（Ｉａ）：
【００４５】
【化３】
2010529157.tif 000005
で示される化合物を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
cis−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
cis−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル、
trans−６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド、
trans−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−５−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、
trans−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−５−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−３−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−オキサゾリジン−２−オン、
trans−３−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−オキサゾリジン−２−オン、
trans−４−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−４−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−１−｛６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ピロリジン−２−オン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン，
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−オキサゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
｛４−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４７】
特に好ましいものは、下記化合物：
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−｛４−［４−（５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン、
trans−４−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン、
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４８】
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるエステルは、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましいのは、塩酸塩である。また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物ならびにこれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換され得る誘導体を提供してもよいことが理解される。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、生理的に許容され、代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【００５３】
【化４】
2010529157.tif 000006
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００５４】
【化５】
2010529157.tif 000007
［式中、Ｒ２は、前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラートの存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００５５】
【化６】
2010529157.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、あるいはまた、
ｂ）  式（II）：
【００５６】
【化７】
2010529157.tif 000009
［式中、Ｒ１は、前記と同義である］で示される化合物を、式（IV）：
【００５７】
【化８】
2010529157.tif 000010
［式中、Ｒ２は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、ニトロ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される基である］で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００５８】
【化９】
2010529157.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。さらに詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で概説される方法、又は同等の方法により調製することができる。個別の反応工程における好適な反応条件は、当業者に既知である。
【００６０】
出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本明細書中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で既知の方法により調製できる。
【００６１】
下記スキーム１において、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１）（cis又はtrans）は、市販されており、そしてカップリング試薬及び塩基の存在下で、一般式（２）の化合物と反応させて、一般式（３）の化合物を得ることができる（工程１）。工程１で使用するための好適なカップリング（還元）剤には、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等、より好ましくはＴＢＴＵが挙げられる。上記工程１で使用するための好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、より好ましくは、ＤＩＰＥＡが挙げられる。上記工程１で使用するための好適な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等、より好ましくはＤＭＦが挙げられる。上記工程１の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００６２】
【化１０】
2010529157.tif 000012
【００６３】
スキーム２において、一般式（３）の化合物を、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラートの存在下で、一般式（４）（式中：Ａ＝場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基）の化合物と反応させて、一般式（５）の化合物を得ることができる（工程２）。工程２で使用するための好適なジアルキルアゾジカルボキシラートには、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート等、より好ましくはジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートが挙げられる。工程２で使用するための好適な溶媒には、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。上記工程１の反応温度は、−４０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００６４】
【化１１】
2010529157.tif 000013
【００６５】
スキーム３において、一般式（３）の化合物を、塩基存在下で、一般式（６）（式中：Ａ＝場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基、Ｘ＝ハロゲン基、ニトロ基、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）の化合物と反応させて、一般式（５）の化合物を得ることができる（工程３）。工程３で使用するための好適な塩基には、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。上記工程３で使用するための好適な溶媒には、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＡ等、より好ましくはＤＭＡ及びＤＭＡ−ＴＨＦの混合物が挙げられる。上記工程３の反応温度は、−４０℃〜３００℃、好ましくは０℃〜２５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００６６】
【化１２】
2010529157.tif 000014
【００６７】
スキーム４において、一般式（７）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ’は、アルキル基である）の化合物を、塩基の存在下で加水分解して、一般式（８）の化合物を得ることができる（工程４）。工程３で使用するための好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。工程４で使用するための好適な溶媒には、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、水等、より好ましくはメタノール−水−ＴＨＦの混合物が挙げられる。上記工程４の反応温度は、−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００６８】
【化１３】
2010529157.tif 000015
【００６９】
スキーム５において、一般式（８）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、カップリング試薬及び塩基の存在下で、tert−ブチルカルバメートと反応させて、一般式（９）の化合物を得ることができる（工程５）。上記工程５で使用するための好適なカップリング試薬には、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ等、より好ましくは、ＨＯＢＴが挙げられる。上記工程５で使用するための好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、より好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンが挙げられる。上記工程５で使用するための好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等、より好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。上記工程５の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７０】
【化１４】
2010529157.tif 000016
【００７１】
スキーム６において、一般式（９）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、酸の存在下で脱保護して、一般式（１０）の化合物を得ることができる（工程６）。工程６で使用するための好適な酸には、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等、より好ましくは、塩酸が挙げられる。上記工程６で使用するための好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、水、ベンゼン、トルエン等、より好ましくは、ジクロロメタンが挙げられる。上記工程６の反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７２】
【化１５】
2010529157.tif 000017
【００７３】
スキーム７において、一般式（１０）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、オルトエステルと反応させて、一般式（１１）（式中：Ｒ”は、場合により置換されているアルキル基である）の化合物を得ることができる（工程７）。工程７の反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７４】
加えて、一般式（１０）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、塩基の存在下でカルボン酸無水物と反応させ、続いてチオニルクロリドで処理して、一般式（１１）（式中：Ｒ”は、場合により置換されているアルキル基である）の化合物を得ることができる（工程７）。この場合、上記工程７で使用するための好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、より好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。この場合、上記工程７で使用するための好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等、より好ましくはジクロロメタンが挙げられる。上記工程７の反応温度は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７５】
加えて、一般式（１０）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、オキシ塩化リンの存在下でカルボン酸と反応させ、一般式（１１）（式中：Ｒ”は、場合により置換されているアルキル基である）の化合物を得ることができる（工程７）。工程７の反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７６】
【化１６】
2010529157.tif 000018
【００７７】
【化１７】
2010529157.tif 000019
【００７８】
スキーム８において、一般式（１２）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、一般式（１３）の化合物を得ることができる（工程８）。工程８で使用するための好適な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、より好ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。工程８で使用するための好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、１，２−ジメトキシエタン等、より好ましくはエタノールが挙げられる。工程８の反応温度は、２０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００７９】
【化１８】
2010529157.tif 000020
【００８０】
上記スキームにおいて、一般式（１３）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、塩基の存在下でエステルと反応させて、一般式（１４）（式中：Ｒ”は、場合により置換されているアルキル基である）の化合物を得ることができる（工程９）。工程９で使用するための好適な塩基には、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。工程９で使用するための好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。上記工程９の反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００８１】
【化１９】
2010529157.tif 000021
【００８２】
スキーム１０において、一般式（８）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、１，１’−カルボニル−ジイミダゾールと反応させ、続いてＮ−ヒドロキシアルキルアミジン及び塩基で処理して、一般式（１５）（式中：Ｒ”は、場合により置換されているアルキル基である）の化合物を得ることができる（工程１０）。工程１０で使用するための好適な塩基には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。工程１０で使用するための好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。上記工程１０の反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００８３】
【化２０】
2010529157.tif 000022
【００８４】
スキーム１１において、一般式（１６）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｙは、ハロゲン基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）の化合物を、銅及び塩基の存在下で、一般式（１７）（式中：Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ３であり、ｎは、０〜３であり、Ｒ３は、水素であるか又は低級アルキル基である）の化合物と反応させて、一般式（１８）の化合物を得ることができる（工程１１）。工程１１で使用するための好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。上記工程１１の反応温度は、０℃〜２５０℃、好ましくは２０℃〜２００℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００８５】
【化２１】
2010529157.tif 000023
【００８６】
上記スキームにおいて、一般式（１６）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｙは、ハロゲン基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）の化合物を、パラジウム触媒の存在下でアリールスタンナン又はヘタリールスタンナンと反応させて、一般式（１９）（式中：Ａ’は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を得ることができる（工程１２）。工程１２で使用するための好適なパラジウム触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）２−ＣＨＣｌ３、酢酸パラジウム、パラジウムクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド等、より好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドが挙げられる。工程１２で使用するための好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、アセトニトリル等、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。上記工程１２の反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００８７】
加えて、一般式（１６）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基であり、Ｙは、ハロゲン基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）の化合物を、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、又はヘテロアリールボロン酸エステルと反応させて、一般式（１９）（式中：Ａ’は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を得ることができる（工程１２）。この場合、工程１２で使用するための好適なパラジウム触媒には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）２−ＣＨＣｌ３、酢酸パラジウム、パラジウムクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド等、より好ましくは、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。この場合、工程１２で使用するための好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等、より好ましくは炭酸ナトリウムが挙げられる。この場合、工程１２で使用するための好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、アセトニトリル、水等、より好ましくは、トルエン−水の混合物が挙げられる。この場合、上記工程１２の反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００８８】
【化２２】
2010529157.tif 000024
【００８９】
スキーム１３において、一般式（２０）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化ナトリウムとトリエチルアミン塩酸塩の組み合わせ、アジドトリブチルスズ、又はトリメチルシリルアジドとジ−ｎ−ブチルスズオキシドの組み合わせと反応させて、一般式（２１）（式中：Ａは、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基である）の化合物を得ることができる（工程１３）。工程１３で使用するための好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等、より好ましくはトルエンが挙げられる。上記工程１３の反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲であるが、しかし反応が進む限り、反応温度は厳密に制限されない。
【００９０】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【００９１】
これに関連して、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」とは、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、神経疾患（アルツハイマー病、認知症、加齢性記憶機能障害、軽度認知機能障害、認知障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、嗜癖、乗り物酔いを含む）及び睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、ならびに他の疾患（喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む）を包含するが、これらに限定されない。
【００９２】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、及び他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【００９３】
それゆえ、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００９４】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、この方法は、治療上活性な量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００９６】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９７】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【００９８】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用に関する。
【００９９】
本発明のさらなる好ましい目的は、一緒になって有効な軽減を与えるように、肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬物の治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防のための方法を提供することである。好適な他の薬物としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を刺激する薬物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬物の組み合わせ又は結合は、別々の、逐次的な又は同時の投与を包含し得る。
【０１００】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンといわれる化合物のクラスが挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容される塩も包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを指す。テトラヒドロリプスタチンの治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与することが特に好ましい。
【０１０１】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防のために有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び好適な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号参照。さらなる好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの製造のためのさらなる方法は、欧州特許出願公開第０１８５３５９号、第０１８９５７７号、第０４４３４４９号及び第０５２４４９５号に開示されている。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバン、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバン及びフェンテルミンである。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０５】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬物として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０６】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬物からなる群より選択される化合物での処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０７】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者における肥満症の治療及び予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１０８】
さらなる好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）による化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法であって、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時の、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１０９】
さらなる好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療上有効な量と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）による化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【０１１０】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトホルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などからなる群より選択される化合物を指す。
【０１１１】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物及び治療上有効な量の抗糖尿病剤の、同時の、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１１２】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１３】
さらなる好ましい目的は、治療上有効な量の抗高脂血症剤と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）による化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療又は予防方法を提供することである。
【０１１４】
用語「抗高脂血症剤」は、１）胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベザフィブラート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などからなる群より選択される化合物を指す。
【０１１５】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物及び治療上有効な量の抗高脂血症剤の、同時の、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１１６】
抗高脂血症剤での処置も受けている患者における脂質代謝異常の治療及び予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１７】
さらなる好ましい目的は、治療上有効な量の抗高血圧剤と組み合わせて又は関連させて、式（Ｉ）による化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１１８】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、ホシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ディオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレソール；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモダイン）など；α―１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルディゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬物、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロルチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（マイクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ダイレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（サイムコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラト）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル��、ＵＫ−７９３００（サンパトリラト）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などからなる群より選択される化合物を指す。
【０１１９】
また、本発明の目的は、式（Ｉ）による化合物及び治療上有効な量の抗高血圧剤の、同時の、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２０】
抗高血圧剤での処置も受けている患者における高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１２１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出されている。
【０１２２】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行った。
【０１２３】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して行った。
【０１２４】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、漸増濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nMの最終濃度）を使用して決定した。インキュベーションを、室温で行った（深いウェルのプレート中で３時間振盪）。各ウェル中の最終容量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μlで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で急速濾過を行った。濾過を、細胞収集器を使用して行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μl）を加え、そしてフィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、Packard top-counterで決定した。
【０１２５】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１２６】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定： １２種の漸増濃度（１０μＭ〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、常に、ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞株の膜を使用して、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質（例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下で、９６ウェルプレート中、２５０μlの最終容量で、室温で１時間インキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して決定した。
【０１２７】
全ての化合物を、単一の濃度で二連で試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、段階希釈実験におけるＩＣ５０を決定するために再度試験した。すなわち、濃度は、４．６×１０−６Ｍ〜１．０×１０−９Ｍの１０点にわたった。希釈倍数は、全体の系列において、１／２．１５であった。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）を、濃度の対数対様々な濃度について測定された％阻害のプロットの直線回帰から決定する。Ｋｉを、Cheng-Prusoffの式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（式中、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験において使用される条件下での、受容体に結合する放射性リガンドについての結合定数である）。
【０１２８】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１２９】
【表１】
2010529157.tif 000025
【０１３０】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の実証は、当技術分野で周知のインビトロ、エキソビボ、及びインビボアッセイを通して達成し得る。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置のための医薬剤の効能を決定するために、以下のアッセイを使用し得る。
【０１３１】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかで）、そして等価な平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうる溶剤中胃管栄養法により）。この時点で、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、そして血糖値を決定する。
【０１３２】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかで）、そして等価な平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうる溶剤中胃管栄養法により）。その後、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、そして血清トリグリセリド値を決定する。
【０１３３】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を決定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、そして等価な平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値でグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回溶剤又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらを、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１３５】
医薬製剤の製造を、当業者が精通している方法で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の医薬補助剤と一緒に調製することによって達成することができる。
【０１３６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１３８】
式Ｉの化合物の投与は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広い限界内で変動させることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日投与量が考慮される。投与量によっては、１日投与量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１３９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１４０】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１４１】
実施例
実施例１
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
ａ）工程１：  cis−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体１）
【０１４２】
【化２３】
2010529157.tif 000026
【０１４３】
ＤＭＦ ５ml中のcis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（市販されている）２１４mg（１．５mmol）、１−（２−シクロブチル）−ピペラジン二水素塩化物（ＷＯ２００４１０１５４６）３１６mg（１．５mmol）、ＴＢＴＵ ５７２mg（１．８mmol）及びＤＩＰＥＡ ７５１mg（７．４mmol）の混合物を、室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物３００mg（７６％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．１（ＭＨ＋）。
【０１４４】
ｂ）工程２：  trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
ＴＨＦ １．５ml中のcis−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン２００mg（０．７５mmol）、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール１３３mg（０．８３mmol）、トリフェニルホスフィン２４１mg（０．９２mmol）の混合物に、ＴＨＦ １．５ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２１２mg（０．９２mmol）の混合物を０℃で滴下し、室温で７２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９９：１〜９：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝１００：０〜９９：２で溶離するＮＨ２−コーティングのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３５mg（１１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．３（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例１について記載されている手順に従って、表１に記述されているように、さらなるピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシル誘導体をそれぞれの出発物質から合成した。表１は、実施例２及び実施例３を含む。
【０１４６】
【表２】
2010529157.tif 000027
【０１４７】
実施例４
cis−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：  trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体２）
【０１４８】
【化２４】
2010529157.tif 000028
【０１４９】
ＤＭＦ ７ml中のcis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（市販されている）５００mg（３．５mmol）、１−（２−シクロブチル）−ピペラジン二水素塩化物（ＷＯ２００４１０１５４６）７３９mg（３．５mmol）、ＴＢＴＵ １．２３ｇ（３．８mmol）及びトリエチルアミン１．４０ｇ（１３．８mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１００：０〜９８：２で溶離するＮＨ２−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物６００mg（６５％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．１（ＭＨ＋）。
【０１５０】
ｂ）工程２：  cis−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１について記載されている手順に従って、標記化合物をtrans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン及び２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例５
cis−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５２】
実施例１について記載されている手順に従って、標記化合物をtrans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン及び５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例６
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
ａ）工程１：  cis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体３）
【０１５４】
【化２５】
2010529157.tif 000029
【０１５５】
ＤＭＦ ３ml中のcis−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（市販されている）４２８mg（３．０mmol）、１−（イソプロピル）−ピペラジン（市販されている）３１８mg（１．５mmol）、ＴＢＴＵ １．１４ｇ（３．６mmol）及びトリエチルアミン９００mg（９mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物４６０mg（６１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２（ＭＨ＋）。
【０１５６】
ｂ）工程２：  trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
実施例１について記載されている手順に従って、標記化合物をcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン及び４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェノールから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．１（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例６について記載されている手順に従って、表２に記述されているように、さらなるピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシル誘導体をそれぞれの出発物質から合成した。表２は、実施例７〜実施例９を含む。
【０１５８】
【表３】
2010529157.tif 000030
【０１５９】
実施例１０
trans−６−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１ml中のtrans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体３）１１５mg（０．４３mmol）の混合物に、水素化ナトリウム１９mg（０．４４mmol）を室温で加え、３０分間撹拌した。混合物に、６−クロロニコチノニトリル（市販されている）１００mg（０．７２mmol）を加え、１６０℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９８：２〜９５：５で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３０mg（１１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例１１
trans−６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル
ａ）工程１：  trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体４）
【０１６１】
【化２６】
2010529157.tif 000031
【０１６２】
ＤＭＦ ７ml中のtrans−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（市販されている）１ｇ（６．９mmol）、１−（イソプロピル）−ピペラジン（市販されている）１．０７mg（８．３mmol）、ＴＢＴＵ ２．６７ｇ（８．３mmol）及びトリエチルアミン１．５４ｇ（１５．２mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１００：０〜９８：２で溶離するＮＨ２−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物０．９ｇ（５１％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２（ＭＨ＋）。
【０１６３】
ｂ）工程２  trans−６−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ニコチノニトリル
ＤＭＡ １ml中のtrans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン（中間体４）２００mg（０．７９mmol）の混合物に、水素化ナトリウム４２mg（０．９６mmol）を室温で加え、３０分間撹拌した。混合物に、６−クロロニコチノニトリル（市販されている）２２０mg（１．５９mmol）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９８：２〜９５：５で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３３mg（６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．１（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例１０及び実施例１１について記載されている手順に従って、表３に記述されているように、さらなるピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシル誘導体をそれぞれの出発物質及び反応条件から合成した。表３は、実施例１２〜実施例２７を含む。最後の欄には、使用する溶媒及び反応温度を記載する。
【０１６５】
【表４】
2010529157.tif 000032
2010529157.tif 000033
2010529157.tif 000034
2010529157.tif 000035
【０１６６】
実施例２８
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
ａ）工程１：  trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸
ＴＨＦ １２ml中のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン３．５ｇ（１３．８mmol）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル２．３５ｇ（１５．４mmol）、トリフェニルホスフィン４．４７ｇ（１７．０mmol）の混合物に、ＴＨＦ １３ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート３．８８ｇ（１６．９mmol）の混合物を０℃で滴下し、室温で２４時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９８：２〜９：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物を蒸発させた後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜１９：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸メチルエステル１．３４ｇ（２５％）を得た。trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸メチルエステル０．６ｇ（１．５mmol）、水酸化リチウム４２mg（１．８mmol）、ＴＨＦ ６ml、水３ml、及びメタノール１mlの混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、２N 塩酸溶液で酸性化し、蒸発させた。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物０．５６ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ｂ）工程２：  trans−Ｎ'−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中のtrans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸４２０mg（０．９３mmol）、カルバジン酸tert-ブチル１５６mg（１．１８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２７２mg（１．４２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１９２mg（１．４２mmol）、及びＮ−メチルモルホリン５７４mg（５．６７mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。蒸発させた後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物０．４６ｇ（定量）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
ｃ）工程３：  trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド
trans−Ｎ'−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾイル｝−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル４４０mg（０．９０mmol）、１，４−ジオキサン中の４M 塩酸溶液１．５３ml（６．１２mmol）、及びメタノール４mlの混合物を、４０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、標記化合物０．４４ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．２（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ｄ）工程４：  trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド１００mg（０．２６mmol）とオルト酢酸トリメチル４mlの混合物を、マイクロ波反応器を使用して１２０℃で１０分間撹拌した。蒸発させた後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１５mg（１４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例２９trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
実施例２８について記載されている手順に従って、出発物質として実施例２８工程１のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノンの代わりにcis−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノンから、標記化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例３０
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド８０mg（０．２１mmol）、トリフルオロ酢酸無水物０．０４ml（０．２８mmol）、トリエチルアミン０．０５ml（０．３６mmol）、及びジクロロメタン２mlの混合物を、室温で２２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物と塩化チオニル２．０ml（２８mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３０mg（３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例３１
trans−｛４−［４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド１００mg（０．２５mmol）、イソ酪酸０．０６ml（０．５７mmol）及びオキシ塩化リン２mlの混合物を、３時間還流した。混合物に、１N ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物４０mg（３５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．１（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例３２
trans−｛４−［４−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド８０mg（０．２１mmol）、シクロプロパンカルボン酸０．０２ml（０．２６mmol）及びオキシ塩化リン２mlの混合物を、２時間還流した。混合物に、１N ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物５６mg（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．４（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例３３
trans−｛４−［４−（５−tert−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸ヒドラジド６０mg（０．１５mmol）、ピバル酸０．０２ml（０．２mmol）及びオキシ塩化リン２mlの混合物を、２時間還流した。混合物に、１N ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物２５mg（３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．４（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例３４
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
ａ）工程１：  trans−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＴＨＦ ６ml中のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン１．０ｇ（３．９３mmol）、４−シアノフェノール０．５１５ｇ（４．３mmol）、トリフェニルホスフィン１．２８ｇ（４．８８mmol）の混合物に、ＴＨＦ ６ml中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．１１ｇ（４．８２mmol）を０℃で加え、室温で７２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３、次にジクロロメタン：メタノール＝１９：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物０．２６ｇ（収率１９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．２（ＭＨ＋）。
【０１７６】
ｂ）工程２：  trans−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ベンズアミジン
エタノール３ml中のtrans−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．１５ｇ（０．４２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１１８ｇ（１．６９mmol）、トリエチルアミン０．２４ml（１．７３mmol）の混合物を、１時間還流した。混合物を蒸発乾固して、標記化合物０．３４ｇ（収率８４％、純度約４０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
ｃ）工程３：  trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
ＴＨＦ ３ml中のtrans−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−ベンズアミジン０．１ｇ（０．２６mmol）と４Åモレキュラーシーブ０．２４ｇの混合物に、水素化ナトリウム１７mg（０．３９mmol、純度５５％）を加え、混合物を６０℃で４５分間撹拌した。冷却した後、酢酸メチル０．１ml（１．４５mmol）を混合物に滴下し、混合物を５時間還流した。その後、水素化ナトリウム５６mg（１．２８mmol、純度５５％）及び酢酸メチル１ml（１４．５mmol）を混合物に加えた。混合物を１６時間還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜１９：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１で精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物０．０２２ｇ（収率２０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例３５
trans−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
実施例３４について記載されている手順に従って、出発物質として実施例３４工程１のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノンの代わりにcis−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノンから、標記化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例３６
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
ＴＨＦ ２ml中のtrans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−安息香酸０．１ｇ（０．２２mmol）と１，１’−カルボニル−ジイミダゾール５９mg（０．３６mmol）の混合物を、１６時間還流した。冷却した後、アセトアミドオキシム７９mg（１．１mmol）を加え、混合物を４８時間還流した。混合物に、水素化ナトリウム２９mg（０．６６mmol、純度５５％）を加え、混合物を１６時間還流した。混合物を蒸発させた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物４０mg（４４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．２（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例３７
trans−１−｛４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン
ＴＨＦ ５ml中のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン１．０４ｇ（４．０９mmol）、４−ヨードフェノール１．５０ｇ（６．８２mmol）、トリフェニルホスフィン１．２５ｇ（４．７７mmol）の混合物に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．１ｇ（４．７８mmol）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．６７ｇ（収率１４％、純度約６７％）を得た。［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１００mg（０．１５mmol）、２−ピペリドン８７mg（０．８８mmol）、炭酸カリウム４１mg（０．３mmol）及び銅３７mg（０．５８mmol）の混合物を、１７５度で６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜１：３で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３０mg（３２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例３８
trans−１−｛４−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロへキシルオキシ］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ ２０ml中のcis−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン０．８７ｇ（３．２７mmol）、４−ヨードフェノール０．８０ｇ（３．６４mmol）、トリフェニルホスフィン１．０５ｇ（４．００mmol）の混合物に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．９２ｇ（４．００mmol）を０℃加え、室温で１２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．５４ｇ（収率２１％、純度約６５％）を得た。［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１００mg、２−ピペリドン１４２mg（１．６７mmol）、炭酸カリウム７７mg（０．５６mmol）及び銅３７mg（１．１２mmol）の混合物を、１７５度で６時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させた。混合物を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ ＨＣＯＯＨ−水、Zorbax Comb Ht ２０＊５０mm、５μm）で精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物３１mg（５２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．２（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例３７及び実施例３８について記載されている手順に従って、表４に記述されているように、さらなるピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシル誘導体をそれぞれの出発物質及び反応条件から合成した。表４は、実施例３９〜実施例４６を含む。
【０１８３】
【表５】
2010529157.tif 000036
2010529157.tif 000037
【０１８４】
実施例４７
trans−１−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタノン
ＴＨＦ ５ml中のcis−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン１．０４ｇ（４．０９mmol）、４−ヨードフェノール１．５０ｇ（６．８２mmol）、トリフェニルホスフィン１．２５ｇ（４．７７mmol）の混合物に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．１ｇ（４．７８mmol）を０℃加え、室温で１２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン０．６７ｇ（収率１４％、純度約６７％）を得た。［４−（４−ヨード−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１００mg（０．１５mmol）、２−トリブチルスタニルチアゾール８８mg（０．２４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド１５mg（０．０２mmol）及びＴＨＦ ２mlの混合物を、Ａｒ下で８時間還流した。混合物を蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜２：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物３３mg（３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２（ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例４７について記載されている手順に従って、表５に記述されているように、さらなるピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシル誘導体をそれぞれの出発物質及び反応条件から合成した。表５は、実施例４８〜実施例５２を含む。
【０１８６】
【表６】
2010529157.tif 000038
【０１８７】
実施例５３
trans−｛４−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン１２０mg（０．２９mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸６９mg（０．４４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３４mg（０．０３mmol）、及び炭酸ナトリウム９３mg（０．８８mmol）、トルエン１．５ml及び水０．５mlの混合物を、Ａｒ下で５時間還流した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物２２mg（１７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例５４
trans−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−メタノン
［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン６０mg（０．１７mmol）、２−トリメチルシリルアジド３９mg（０．３４mmol）、ジブチルスズオキシド６mg（０．０３mmol）及びトルエン２mlの混合物を１４時間還流した。混合物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４：１で溶離する分取ＴＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１４mg（２０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．２（ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１９０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１９１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０１９２】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１９３】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム              最終ｐＨ７を得るように
注射用水                    １．０mlまで
【０１９４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０１９５】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１９６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
好味添加剤                                  １．０mg
【０１９７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010529157.tif 000046
2010529157.tif 000047