(57)【要約】  本発明は、式rac-(I)2010510974.tif 000041（式中、基および記号は本明細書に定義のとおりである）のジヒドロイミダゾール；ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の阻害剤としてのその使用、当該化合物を含む新規な医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの治療的処置に使用するための当該化合物、増殖性疾患の処置における、またはＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の調節に応答する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のためのその使用、当該化合物を含む、例えばＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の調節に応答する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤、当該化合物を温血動物に投与することを含む処置方法、そして／または当該化合物の製造方法に関する。
2010510974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式rac-(I)
【化１】
2010510974.tif 000037
〔式中、
Ｒは
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１はＮＲａＲｂを意味し、ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、
水素、
置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和もしくは完全部分飽和である置換もしくは非置換単環式もしくは二環式環系；または
完全飽和もしくは完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和もしくは部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系を意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、これは非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールまたは完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルケニルまたは置換もしくは非置換アリールを意味するか；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍは０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−は有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３はＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４はＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｙ１はハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２は水素またはハロを意味し；
Ｙ３は水素またはヒドロキシを意味し；
Ａはアルキル、非置換であるか、もしくはアルキルで置換されたシクロアルキル、または下位式（Ｉａ）
【化２】
2010510974.tif 000038
｛式中、Ｙ４はハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味する｝
の基であり；そして
Ｅはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリールを意味するか；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚは
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルでモノもしくはジ置換されたアミノ、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を該環中に含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系を意味する〕
のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項２】
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
水素、
置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和もしくは完全部分飽和である置換もしくは非置換単環式もしくは二環式環系；または
完全飽和もしくは完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和もしくは部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系を意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールまたは完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルケニルまたは置換もしくは非置換アリールを意味するか；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３がＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｙ１がハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、式中、Ｙ４がハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリールを意味するか；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルでモノもしくはジ置換されたアミノ、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系、かかる環系を意味する、
請求項１に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項３】
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、
−  非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ；不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルもしくはオキソで置換されている）；または非置換であるか、またはハロ、アミノスルホニルもしくは完全飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）でモノまたはジ置換されたフェニル；
−  水素、
−  ５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和または完全部分飽和であり、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはカルバモイルで置換された単環式または二環式環系；または
−  完全飽和または完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）を意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和または部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系を意味し、当該環系は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピロリジニルカルボニル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリルでモノまたはジ置換されているか、または
Ｒ１が
−  非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全不飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニルで置換されている）；
−  非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
−  モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルで置換されている）を意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；または
−  完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全飽和であり、４〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはオキソで置換されている）で置換されており；
−  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
−  ナフチル；または
−  ハロで置換されたフェニル；
を意味し、または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３がＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｙ１がＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
−  ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ；
−  非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルおよびオキソ；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルで置換されている）でモノまたはジ置換されたアミノ；
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソ、フェニル、ピロリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはピリミジルで置換されている）を意味する；
請求項１に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項４】
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
−  非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ；不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルもしくはオキソで置換されている）；または非置換であるか、またはハロ、アミノスルホニルもしくは完全飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）でモノまたはジ置換されたフェニル；
−  水素、
−  ５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和または完全部分飽和であり、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはカルバモイルで置換された単環式または二環式環系；または
−  完全飽和または完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和または部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系を意味し、当該環系は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピロリジニルカルボニル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリルでモノまたはジ置換されているか、または
Ｒ１が
−  非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全不飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニルで置換されている）；
−  非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
−  モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルで置換されている）を意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；または
−  完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
Ｃ１−Ｃ４アルキル、これはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全飽和であり、４〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはオキソで置換されている）で置換されており；
Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
ナフチル；または
ハロで置換されたフェニルを意味するか；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルおよびオキソ；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルで置換されている）でモノまたはジ置換されたアミノ；
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；または
完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソ、フェニル、ピロリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはピリミジルで置換されている）を意味する；
請求項１に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項５】
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ピリジル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、フリル、インドリル、イソクロマニル、ベンゾチエニル；非置換であるか、またはハロ、モルホリニル、ピペリジニル、アミノスルホニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルでモノもしくはジ置換されたフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されたピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラジニル、または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ２−４アルカノイルで置換されたピペリジニル；
非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはカルバモイルで置換されたＣ５−６シクロアルキル；
水素、
インダニル、２，３−ジヒドロ−ヒドロキシ−インダニル、２，３−ジヒドロ−２−インダニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラゾリルまたは
Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニルを意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、
非置換であるか、またはＣ２−Ｃ４アルカノイル、非置換であるか、もしくはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルもしくはピロリジニルカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソでモノまたはジ置換されたピペラジン；
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピロリジン、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジン；
テトラヒドロ−ピリミジン；
Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、または
モルホリンを意味するか；または
Ｒ１が
非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピリジル、インドリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル；キノキサリニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，６］ナフチリジニル；フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたオキサゾリル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロでモノ、ジまたはトリ置換されたピラゾリル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルで置換されたピペリジニル；オキソでジ置換されたテトラヒドロピリミジル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびオキソから成る群から独立して選択される基でモノまたはジ置換されたピロリジニルを意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；
ピリジル；または
ベンゾ［ｃ］−１−オキサ−２，５−ジアゾリルで置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソでさらに置換されたピペラジニルで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
ナフチル；または
ハロで置換されたフェニルを意味し；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；またはＣ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロイソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルでモノまたはジ置換されたアミノ；または
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンを意味する；
請求項１に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項６】
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１はＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ピリジル、１−ピロリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、フリル、３−インドリル、イソクロマニル、ベンゾチエニル；非置換であるか、またはクロロ、モルホリニル、ピペリジニル、アミノスルホニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルでモノまたはジ置換されたフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されたピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラジニル、または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ２−４アルカノイルで置換されたピペリジニル；
非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはカルバモイルで置換されたＣ５−６シクロアルキル；
水素、
インダニル、２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−インダニル、２，３−ジヒドロ−２−インダニル、
１−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラゾリルまたは
Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換された４−ピペリジニルを意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、
非置換であるか、またはＣ２−Ｃ４アルカノイル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルもしくは１−ピロリジニルカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；２−ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソでモノまたはジ置換されたピペラジン；
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピロリジン、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、１−ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジン；
テトラヒドロ−ピリミジン；
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、４−ベンジル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、または
モルホリンを意味するか；または
Ｒ１が
非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピリジル、インドリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル；キノキサリニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルでジ置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，６］ナフチリジニル；フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたオキサゾリル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびクロロでジまたはトリ置換されたピラゾリル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルで置換されたピペリジニル；オキソでジ置換されたテトラヒドロピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびオキソから成る群から独立して選択される基でモノまたはジ置換されたピロリジニルを意味し；
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；
ピリジル；または
ベンゾ［ｃ］−１−オキサ−２，５−ジアゾリルで置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ４アルケニル；
（ｄ）  ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソでさらに置換されたピペラジニルで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル
Ｃ３−Ｃ４アルケニル；
ナフチル；または
フルオロで置換されたフェニルであり；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；
またはＣ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロ−イソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、フルオロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルでモノまたはジ置換されたアミノ；または
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンである；
請求項１〜４のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩。
【請求項７】
ジヒドロイミダゾール環のＣ−５の絶対立体配置がＲである、請求項１〜６のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾール。
【請求項８】
ＥがＣ（Ｏ）Ｚを意味し、そして
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロ−イソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、フルオロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニル；またはＣ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキルでモノまたはジ置換されたアミノ；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンを意味する、
請求項１〜７のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾール。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾール、またはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患を有する動物、好ましくは温血動物、とりわけヒトの処置に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾール、またはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
増殖性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾール、またはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式rac-(I)（式中、ｍは０であり、他の記号および基は請求項１の式Ｉの化合物について定義の意味を有する）のジヒドロイミダゾールの製造方法であって、式rac-(II)
【化３】
2010510974.tif 000039
〔式中、記号および基は式rac-(I)の化合物について請求項１に定義の意味を有する〕
の化合物を、第１の工程において、好適な薬剤と反応させて、環窒素上の水素を保護基ＰＧで置換し、そして第２の工程において、二酸化炭素と共に強塩基で脱保護して、式rac-(III)
【化４】
2010510974.tif 000040
〔式中、記号および基は式rac-(I)の化合物について定義の意味を有する〕
のカルボン酸を得て、保護基ＰＧを好適な反応条件下で切断した後；
（ここで、上記式rac-(II)およびrac-(III)の出発化合物は、保護形態の、塩形成基が存在し、かつ塩形での反応が可能であるとき所望により、および／または塩形のさらなる官能基と共に存在していてもよい）；
式rac-(I)の化合物の保護誘導体の何れかのさらなる保護基を除去し；
そして、所望により、得られる式rac-(I)の化合物を他の式rac-(I)の化合物に変換し、遊離形の式rac-(I)の化合物を塩形に変換し、得られる塩形の式rac-(I)の化合物を遊離化合物または他の塩に変換し、そして／または式rac-(I)の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジヒドロイミダゾール、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の阻害剤としてのその使用、当該化合物を含む新規な医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの治療的処置に使用するための当該化合物、増殖性疾患の処置における、またはＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の調節に応答する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のためのその使用、当該化合物を含む、例えばＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の調節に応答する増殖性疾患の処置に有用な医薬製剤、当該化合物を温血動物に投与することを含む処置方法、そして／または当該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ｐ５３は、がんの発生に対する宿主保護に中心的な役割を有する腫瘍抑制タンパク質である。これは細胞完全性を保護し、永続的に損傷を受けたクローン細胞の増殖を、増殖停止またはアポトーシスの誘導によって予防する。分子レベルでは、ｐ５３は細胞サイクルおよびアポトーシスの制御に関与する遺伝子のパネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２によって緊密に制御されている強力な細胞サイクル阻害剤である。ＭＤＭ２およびｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３と結合し、ｐ５３制御遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害することができる。さらに、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を仲介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、したがってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このｌｏフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の両方が正常増殖している細胞内で低いレベルで保たれていることを保証する。ＭＤＭ２はまた、細胞サイクル制御に中心的な役割を有するＥ２Ｆのコファクターでもある。ＭＤＭ２のｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対する比は、多くのがんにおいて調節不全である。ｐｌ６ＩＮＫ４／ｐｌ９ＡＲＦ座において頻繁に生じる分子欠損は、例えば、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示されている。腫瘍細胞における野生型ｐ５３でのＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞サイクル停止および／またはアポトーシスを導くであろう。
【０００３】
したがって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単剤または広いスペクトルの他の抗腫瘍治療との組合せとして、がん治療への新規なアプローチを提供することができる。この戦略の成否は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害についての多様な巨大分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用によって示される。ＭＤＭ２はp５３のように保存的結合領域を介してＥ２Ｆとも結合して、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化する。このことは、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響し得ることを示唆している。ＭＤＭ２アンタゴニストであるｃｉｓ−２，４，５−トリフェニル−イミダゾリンは、先行技術文献、例えばWO2003051359A1に記載されている。本発明において、本明細書に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールが薬物動態プロファイルにおいて既知のＭＤＭ２アンタゴニストよりも優れており、したがって本明細書に記載の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールが増殖性疾患の処置用医薬製剤の開発のためにより好適であることを見出した。
【発明の概要】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ式rac-(I)
【化１】
2010510974.tif 000003
〔式中、
Ｒは
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１はＮＲａＲｂを意味し、ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、
水素、
置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和もしくは完全部分飽和である置換もしくは非置換単環式もしくは二環式環系；または
完全飽和もしくは完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和もしくは部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
Ｒ１は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系を意味し；
【０００５】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ６アルキル、これは非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールまたは完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルケニルまたは置換もしくは非置換アリールを意味するか；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍは０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−は有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３はＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４は３〜５員飽和環であり；
【０００６】
Ｙ１はハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２は水素またはハロを意味し；
Ｙ３は水素またはヒドロキシを意味し；
Ａはアルキル、非置換であるか、もしくはアルキルで置換されたシクロアルキル、または下位式（Ｉａ）
【化２】
2010510974.tif 000004
｛式中、Ｙ４はハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味する｝
の基であり；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚは
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルでモノもしくはジ置換されたアミノ、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系、かかる環系を意味する〕
のジヒドロイミダゾールおよびその互変異性体、
および当該ジヒドロイミダゾールまたは当該互変異性体の塩に関する。
【０００７】
本発明はとりわけ、
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、
水素、
置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和もしくは完全部分飽和である置換もしくは非置換単環式もしくは二環式環系；または
完全飽和もしくは完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和もしくは部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系を意味するか；または
Ｒ１が置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系を意味し；
【０００８】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは非置換であるか、または置換もしくは非置換アリールまたは完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６は置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５アルケニルまたは置換もしくは非置換アリールを意味するか；または
（ｅ）  水素であり；
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３がＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４が３〜５員飽和環であり；
【０００９】
Ｙ１がハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、式中、Ｙ４がハロ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
Ｚが
ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルでモノもしくはジ置換されたアミノ、または完全不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系、かかる環系を意味する、
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールに関する。
【００１０】
より具体的には、本発明は
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
−  非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ；不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルもしくはオキソで置換されている）；または非置換であるか、またはハロ、アミノスルホニルもしくは完全飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）でモノまたはジ置換されたフェニル；
−  水素、
−  ５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和または完全部分飽和であり、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはカルバモイルで置換された単環式または二環式環系；または
−  完全飽和または完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）であるか；または
【００１１】
ここでＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和または部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系を意味し、当該環系は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピロリジニルカルボニル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリルでモノまたはジ置換されているか、または
Ｒ１が
−  非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全不飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニルで置換されている）；
−  非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
−  モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルで置換されている）；
【００１２】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；または
−  完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全飽和であり、４〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはオキソで置換されている）で置換されており；
−  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
−  ナフチル；または
−  ハロで置換されたフェニルを意味し；または
（ｅ）  水素であり；
【００１３】
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個が独立してヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、ＯＣＨ２ＣＦ３および−ＯＲ４から選択されるか、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３の１個がＨであり、他の２個がそれらが結合している２個の炭素原子と一体となって、Ｓ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、ここで
Ｒ３がＦ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和５および６員環から選択され、そして
Ｒ４が３〜５員飽和環であり；
【００１４】
Ｙ１はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４はＣｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮまたは−ＣＣＨを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
【００１５】
Ｚが
−  ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ；
−  非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルおよびオキソ；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルで置換されている）でモノまたはジ置換されたアミノ；
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソ、フェニル、ピロリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはピリミジルで置換されている）を意味する；
式rac-(I)のジヒドロイミダゾール、またはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩を提供する。
【００１６】
好ましいものは、
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
−  非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ；不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜１０個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルもしくはオキソで置換されている）；または非置換であるか、またはハロ、アミノスルホニルもしくは完全飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）でモノまたはジ置換されたフェニル；
−  水素、
−  ５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和または完全部分飽和であり、所望によりヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはカルバモイルで置換された単環式または二環式環系；または
−  完全飽和または完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている）であるか；または
【００１７】
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、完全飽和または部分飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式環系を意味し、当該環系は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルまたはピロリジニルカルボニル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリルでモノまたはジ置換されているか、または
Ｒ１が
−  非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全不飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニルで置換されている）；
−  非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
−  モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；または
−  完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルで置換されている）を意味し；
【００１８】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
−  Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；または
−  完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系で置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
Ｃ１−Ｃ４アルキル、これはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、完全飽和であり、４〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む単環式環系（当該環系はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはオキソで置換されている）で置換されており；
Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
ナフチル；または
ハロで置換されたフェニルを意味し；または
（ｅ）  水素であり；
【００１９】
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍは０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−は有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；または
Ｃ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
【００２０】
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルおよびオキソ；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルで置換されている）でモノまたはジ置換されたアミノ；
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；または
完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系（当該環系は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソ、フェニル、ピロリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはピリミジルで置換されている）を意味する、
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールである。
【００２１】
より好ましいものは、
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂは互いに独立して、
非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ピリジル、ピロリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、フリル、インドリル、イソクロマニル、ベンゾチエニル；非置換であるか、またはハロ、モルホリニル、ピペリジニル、アミノスルホニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルでモノもしくはジ置換されたフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されたピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラジニル、または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ２−４アルカノイルで置換されたピペリジニル；
非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはカルバモイルで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルキル；
水素、
インダニル、２，３−ジヒドロ−ヒドロキシ−インダニル、２，３−ジヒドロ−２−インダニル、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラゾリルまたは
Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニルを意味するか；または
【００２２】
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、
非置換であるか、またはＣ２−Ｃ４アルカノイル、非置換であるか、もしくはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルもしくはピロリジニルカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソでモノまたはジ置換されたピペラジン；
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピロリジン、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾリル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジン；
テトラヒドロ−ピリミジン；
Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンまたは
モルホリンを意味するか；または
【００２３】
Ｒ１が
非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピリジル、インドリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル；キノキサリニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルでモノまたはジ置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，６］ナフチリジニル；フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたオキサゾリル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロでモノ、ジまたはトリ置換されたピラゾリル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルで置換されたピペリジニル；オキソでジ置換されたテトラヒドロピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびオキソから成る群から独立して選択される基でモノまたはジ置換されたピロリジニルを意味し；
【００２４】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；
ピリジル；または
ベンゾ［ｃ］−１−オキサ−２，５−ジアゾリルで置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
（ｄ）  −ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソでさらに置換されたピペラジニルで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ３−Ｃ５アルケニル；
ナフチル；または
ハロで置換されたフェニルを意味し；または
（ｅ）  水素であり；
【００２５】
Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍが０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−が有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；またはＣ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
【００２６】
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロイソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ハロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルでモノまたはジ置換されたアミノ；または
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンを意味する、
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールである。
【００２７】
極めて好ましいものは、
Ｒが
（ａ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ここで
Ｒ１がＮＲａＲｂを意味し、
ここでＲａおよびＲｂが互いに独立して、
非置換であるか、またはシアノでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換であるか、またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ピリジル、１−ピロリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、フリル、３−インドリル、イソクロマニル、ベンゾチエニル；非置換であるか、またはクロロ、モルホリニル、ピペリジニル、アミノスルホニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルでモノまたはジ置換されたフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されたピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラジニル、または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ２−４アルカノイルで置換されたピペリジニル；
非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはカルバモイルで置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルキル；
水素、
インダニル、２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−インダニル、２，３−ジヒドロ−２−インダニル、
１−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラゾリルまたは
Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換された４−ピペリジニルであるか；または
【００２８】
ここでＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一体となって、
非置換であるか、またはＣ２−Ｃ４アルカノイル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルもしくは１−ピロリジニルカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；２−ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソでモノまたはジ置換されたピペラジン；
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピロリジン、
非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、１−ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジン
テトラヒドロ−ピリミジン；
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、４−ベンジル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンまたは
モルホリンを意味するか；または
【００２９】
Ｒ１が
非置換であるか、またはアミノで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピリジル、インドリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；またはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノで置換されたフェニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ３−Ｃ４−シクロアルキル；
モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルで置換されたフェニル；
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル；キノキサリニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルでジ置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，６］ナフチリジニル；フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたオキサゾリル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびクロロでジまたはトリ置換されたピラゾリル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルで置換されたピペリジニル；オキソでジ置換されたテトラヒドロピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびオキソから成る群から独立して選択される基でモノまたはジ置換されたピロリジニルを意味し；
【００３０】
（ｂ）  Ｃ１−Ｃ４アルキル、これは
Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノでモノまたはジ置換されたフェニル；
ピリジル；または
ベンゾ［ｃ］−１−オキサ−２，５−ジアゾリルで置換されており；
（ｃ）  Ｃ３−Ｃ４アルケニル；
（ｄ）  ＳＯ２−Ｒ６、ここでＲ６が
ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソでさらに置換されたピペラジニルで置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ３−Ｃ４アルケニル；
ナフチル；または
フルオロで置換されたフェニルで置換されており；または
（ｅ）  水素であり；
【００３１】
Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルを意味し、
ｍは０または１である、ただし、ｍが１であるとき、Ｒ’が結合している窒素原子は正に荷電しており、
Ｘ−は有機酸または無機酸由来のアニオンであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｙ１がハロを意味し；
Ｙ２およびＹ３が水素を意味し；
Ａが下位式（Ｉａ）の基であり、ここでＹ４がハロを意味し；そして
Ｅがハロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、Ｂ（ＯＨ）２、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノアルキル、アリール、アリールオキシ、ｈｅｔアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）アリール；
またはＣ（Ｏ）Ｚを意味し、ここで
【００３２】
Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロ−イソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、フルオロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルでモノまたはジ置換されたアミノ；または
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンを意味する；
式rac-(I)のさらなるジヒドロイミダゾール、またはその互変異性体、
または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の塩である。
【００３３】
とりわけ好ましいものは、下記実施例に記載の化合物である。
【００３４】
上記に加えて、式rac-(I)において下記意味が独立して、集合的に、または何れかの組合せもしくはサブコンビネーションで好ましい：
１．  式rac-(I)のジヒドロイミダゾールのジヒドロイミダゾール環のＣ−５の絶対立体配置が“Ｒ”である、
２．  ＥがＣ（Ｏ）Ｚを意味し、ここでＺが本明細書に定義の意味を有する、
３．  Ｚが
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；
非置換であるか、またはフルオロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラジニル、フリル、ジヒドロ−イソクロマニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル；または非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、フルオロもしくはアミノスルホニルで置換されたフェニルでモノまたはジ置換されたアミノ；または
Ｃ３−Ｃ５アルキニル；ピリジル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、１，２−ジヒドロ−インダニル、フェニルまたはＣ４−Ｃ６シクロアルキル；
ピロリジニル；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソもしくはピリミジルで置換されたピペラジニル；
非置換であるか、またはフェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；
モルホリニル；
テトラヒドロチアゾリル；または
４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタンを意味する。
【００３５】
本明細書において使用される一般用語は、異なることが記載されていない限り、好ましくはこの開示の文脈内で下記意味を有する：
接頭語「低級」は、基が最大７個まで、とりわけ最大４個までの炭素原子を有していることを意味し、問題の基は直鎖または１回もしくは複数回の分岐を有する分枝鎖である。
【００３６】
化合物、塩等に複数表現を用いるとき、これは１個の化合物、塩等も意味している。
【００３７】
何れかの不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在していてもよい。したがって当該化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーとして存在していてもよい。
【００３８】
本発明はまた、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールの可能な互変異性体に関する。
【００３９】
ハロまたはハロゲンは、異なることが定義されていないとき、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４０】
アルキルは、好ましくは１〜１０個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、そして直鎖または分枝鎖である；好ましくは、アルキルはメチル、エチル、１，１−ジメチル−エチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは１，５−ジメチル−ヘキシルである。
【００４１】
置換もしくは非置換アルキルは、好ましくは非置換であるか、または置換もしくは非置換アリール、シアノ、非置換であるか、またはフェニル、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ピリジル、１−ピロリル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、ピラゾリル、フリル、インドリル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル、イソクロマニル、ベンゾチエニルで置換されたＣ１−４アルコキシ；非置換であるか、またはクロロ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、アミノスルホニルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルピペラジニルでモノもしくはジ置換されたフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されたピロリジニル；Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラジニル；非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ２−Ｃ４アルカノイルで置換されたピペリジニル；または完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む単もしくは二環式環系でモノ、ジまたはトリ置換された、上記定義のアルキルを意味する。
【００４２】
アルコキシは好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、とりわけメトキシおよびイソプロポキシである。
【００４３】
ヒドロキシアルキルはとりわけヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００４４】
アルケニルは、好ましくはＣ２−Ｃ５アルケニル、より好ましくはＣ３−Ｃ５アルケニルであり、とりわけ２−プロペニルまたは２−ブテニルを意味する。
【００４５】
アルカノイルは、好ましくはホルミルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、とりわけアセチルである。
【００４６】
置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、とりわけ非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたシクロプロピルまたはクロブチルを意味する。
【００４７】
アリールは非置換であるかまたは置換されていてよく、とりわけ非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ−スルホニルでモノまたはジ置換されたフェニルを意味する。
【００４８】
５〜１０個の炭素原子を含み、部分飽和または完全飽和である置換もしくは非置換単環式または二環式環系は、とりわけ好ましくは非置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルもしくはカルバモイルで置換された単環式Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル；インダニル、２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−インダニルまたは２，３−ジヒドロ−２−インダニルを意味する。
【００４９】
完全もしくは部分飽和または完全不飽和であり、２〜５個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単環式環系は、とりわけ非置換であるか、またはＣ２−Ｃ４アルカノイル、非置換であるか、またはヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルもしくは１−ピロリジニルカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；２−ピリミジニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニルまたはオキソでモノまたはジ置換されたピペラジン；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピロリジン、非置換であるか、またはフェニル、ベンジル、１−ピロリジニル、（１Ｈ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジンテトラヒドロ−ピリミジン；４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、４−ベンジル−１，４−ジアザ−シクロヘプタン、モルホリンまたは１−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ピラゾリルを意味する。
【００５０】
完全不飽和、部分飽和または完全飽和であり、２〜８個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系は、とりわけ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−インドリル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−イミダゾリル；キノキサリニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルでジ置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，６］ナフチリジニル；フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたオキサゾリル；Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびクロロでジまたはトリ置換されたピラゾリル；非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フェニル、ピロリジニル、アミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたピペリジニル；４−Ｃ１−Ｃ４アルキル−１，４−ジアザ−シクロヘプタニル；テトラヒドロチアゾリル；オキソでジ置換されたテトラヒドロピリミジル、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびオキソから成る群から独立して選択される基でモノまたはジ置換されたピロリジニル；モルホリニル；非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペリジニル、オキソまたはピリミジルで置換されたピペラジニルを意味する；
【００５１】
完全不飽和であり、２〜６個の炭素原子とＮおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換単もしくは二環式環系は、とりわけベンゾ［ｃ］−１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。
【００５２】
遊離形の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用することができる、その塩形のものとの密接な関係性の観点から、本明細書における遊離化合物に関するあらゆる記載は、適切かつ便宜であるとき、対応する塩についても言及しているものと理解される。
【００５３】
かかる塩、とりわけ薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩として、好ましくは有機酸または無機酸で、塩基性窒素原子を有する式rac-(I)のジヒドロイミダゾールから形成させる。好適な無機酸は、例えば塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。
【００５４】
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを（医薬組成物の形態で適用可能であるとき）使用するため、これらが好ましい。
【００５５】
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールは、本明細書に記載のとおり、有用な薬理学的特性を有する。
【００５６】
本発明の化合物は、多様な腫瘍細胞系に対して強い抗腫瘍活性を示す。この抗腫瘍活性は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩が抗がん剤であり得ることを示している。
【００５７】
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールのｐ５３とＭＤＭ２タンパク質間の相互作用阻害能を、例えば組換えＧＳＴタグ化ＭＤＭ２をｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に類似するペプチドと結合させるＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベントアッセイ）によって測定することができる（Bottger et al., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pas. 744-756）。このペプチドを９６ウェルプレートの表面に、ストレプトアビジン被覆ウェルに結合するＮ末端ビオチンを介して不動化する。ＭＤＭ２を各ウェルに抗ＭＤＭ２マウスモノクローナル抗体（ＳＭＰ−１４、Santa Cruz Biotech）の存在下で加える。未結合のＭＤＭ２タンパク質を除去した後、ペルオキシダーゼ結合２次抗体（抗マウスＩｇＧ、Roche Molecular Biochemicals）およびペプチド結合ＭＤＭ２の量を、ペルオキシダーゼ基質（MTB Microwell Peroxydase Substrate System、Kirkegaard ＆ Perry Labs）を加えて熱量分析的に測定する。
【００５８】
試験プレートをストレプトアビジン（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌ）で２時間被覆し、その後ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で洗浄し、２ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン（Sigma）および０．０５％  ツイーン２０（Sigma）を含むＰＢＳ中ブロッキングバッファー  １５０ｍｌで、４℃で一晩ブロックして作成する。ビオチニル化ペプチド（１ｍＭ）を５０ｍｌ  ブロッキングバッファー中で各ウェルに加え、１時間インキュベーション後、広く洗浄する。試験化合物を分離９６ウェルプレート中で希釈し、ＭＤＭ２タンパク質と抗ＭＤＭ２抗体の混合物を含む化合物インキュベーションプレートに３連で加える。２０分インキュベーション後、プレート内容物を試験プレートに移し、さらに１時間インキュベートする。２次抗マウスＩｇＧ抗体を前述の試験プレートに加え、その後ＰＢＳ中０．０５％  ツイーンで３回洗浄する。最後に、ペルオキシダーゼ基質を各ウェルに加え、プレートリーダー（MR7000, Dynatech）を用いて４５０ｎｍで吸収を測定する。試験化合物の阻害活性を、処理ウェル対非処理ウェルの結合ＭＤＭ２の割合として測定し、ＩＣ５０を計算する。
【００５９】
上記のもののようなアッセイにおいて、本発明の化合物は、例えば約７０ｎＭ〜約２ｍＭのＩＣ５０を示す。
【００６０】
これらの研究に基づいて、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールはとりわけ増殖性疾患に対する治療効果を示す。好ましくは、増殖性障害はがんであり、最も好ましくはがんは乳がん、結腸がん、肺がんまたは前立腺がんである。
【００６１】
薬物動態データを下記の試験によって得ることができる：
試験する式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを、IFACREDO, FranceのメスＯＦ１マウスに投与するために、最初にＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解させ、次いでＰＥＧ３００で最終濃度１０％  ｖ／ｖ  ＮＭＰ：９０％  ｖ／ｖ  ＰＥＧ３００に希釈して当該化合物の透明溶液を製造して製剤する。１０ｍＬ／ｋｇ体重の一定体積を送達するように濃度を調節する。当該化合物を、使用の直前に製造する。製剤化した化合物を経口的に、胃管栄養法によって投与し、用量５０ｍｇ／ｋｇを投与する。割当時間で、マウス（各時点で４匹）を３％イソフルランで医学酸素中に麻酔し、血液サンプルをヘパリン化（約３０ＩＵ／ｍＬ）チューブで心臓穿刺して得る。該動物を、麻酔から回復させずに殺す。血漿を血液から遠心分離（１０，０００ｇ、５分）して製造し、速やかに分析するか、または−７０℃で凍結保存する。
【００６２】
血漿サンプル（１０〜２５０μＬ）を、例えば５μＬ  内部標準でスパイクし、２００μＬ  ０．１Ｍ  ＮａＯＨおよび５００μＬ  クロロホルムと１．５ｍＬ  エッペンドルフチューブ内で混合し、エッペンドルフミキサーで１０分間激しく撹拌する。その後、混合物を遠心分離し（３分、１０’０００×ｇ）、有機相を２次エッペンドルフチューブに移し、真空遠心分離（Speedvac 5301）によって蒸発乾固させる。乾燥残渣を例えば、０．１％ギ酸を含む２５０μＬ  水中１０％  ｖ／ｖ  アセトニトリル中に溶解させる。続く分析を、例えば真空脱気装置、バイナリポンプおよび冷却自動サンプラーシステム（HTS PAL, CTC Analytics, Zwingen, Switzerland）と組み合わせた恒温カラムコンパートメントを備えた高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）によって、Agilent 1100 Series（Agilent, Palo Alto, CA, USA）ＨＰＬＣシステムを用いて行う。サンプル（５−１５μＬ）を例えば、Ultra Phenylカラム（粒子径３μｍ、５０×１ｍｍ； Restek, Bellefonte, USA）に、同じ材質のガードカラム（４×２ｍｍ）（Phenomenex, Torrance, USA）で注入する。水で平衡化し、１分間の潜伏期間の後、サンプルを例えば直線グラジエント  ０．２％  ｖ／ｖ  ギ酸を含む水中０−１００％アセトニトリルで１１分間、流速６０μＬ／分で溶出させる。次のサンプルのために、例えば３分間１００％水で再平衡させて初期状態として、カラムを作成する。
【００６３】
分離を例えばカラム温度４０℃で行う。カラム流出物を例えば、Masslynx（商標）３．５ソフトウェア（Micromass, Manchester, UK）によって制御される、イオン化技術としてエレクトロスプレーイオン化陽性モード（ＥＳＩ＋）を用いる３段階４重極マススペクトロメーター（Quattro Ultima（商標）, Micromass, Manchester, UK）のイオン源に、直接導入する。化合物をＭＳ／ＭＳで検出し、次に親化合物のフラグメンテーションを行う。定量の限界を、例えば０．００２ｎｍｏｌ／Ｌで測定する。キャリブレーション曲線を、上記のとおり処理する血漿中、固定量の内部標準を含む既知の量の化合物で構築する。未知サンプルの濃度を、名目濃度（横座標）に対する内部標準の生成物（縦座標）と、分析物の選択した娘イオンのピーク面積比のプロットから計算する。回帰分析を、Quanlynx（商標）, Masslynx（商標）ソフトウェア 3.5 （Micromass, Manchester, UK）を用いて行う。
【００６４】
式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを単独で、または１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、可能な組合せ治療は、固定された組合せ剤の形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療剤を別個に、または互いに独立して投与する形態、または固定された組合せ剤と１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形態を取る。さらにまたはそれに加えて、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールは、とりわけ化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組合せと組み合わせた腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記他の治療戦略の中でのアジュバント治療として等しく可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持する治療、または例えばリスクのある患者における化学予防治療である。
【００６５】
可能な組合せのための治療剤は、とりわけ１種以上の抗増殖性化合物、細胞増殖抑制化合物または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤または下記群から選択される多様な薬剤であるが、これらに限定されない：ポリアミン生合成の阻害剤、とりわけセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣの阻害剤、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＰＴＫ７８７、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、ＳＨ２とリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、未償還活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモリドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、およびトラスツズマブ。コード番号、一般名または商品名で同定した活性剤の構造は、標準的概要書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００６６】
本発明によって、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩を、増殖性疾患を有する動物、好ましくは温血動物、とりわけヒトの処置に使用することができる。より具体的には、本発明は、増殖性疾患の処置用医薬の製造における式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６７】
さらにまた、本発明はＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドの相互作用の調節に応答する疾患を処置する方法であって、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその互変異性体、または当該ジヒドロイミダゾールもしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩を当該疾患に有効な量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本発明の化合物を、本発明の新規化合物に対して今までは適用されてないが、自体公知の方法、とりわけｍが０であり、他の記号および基は式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する式rac-(I)の化合物の合成のための下記方法によって特徴付けられる方法によって製造することができる：
式rac-(II)
【化３】
2010510974.tif 000005
〔式中、記号および基は式rac-(I)の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物を、第１の工程において、好適な薬剤と反応させて、環窒素上の水素を保護基ＰＧで置換し、そして第２の工程において、二酸化炭素と共にブチルリチウムのような強塩基で脱保護して、式rac-(III)
【化４】
2010510974.tif 000006
〔式中、記号および基は式rac-(I)の化合物について定義の意味を有する〕
のカルボン酸を得る。保護基ＰＧを好適な反応条件下で切断して、式rac-(I)の化合物を得る；
（ここで、上記式rac-(II)およびrac-(III)の出発化合物は、保護形態で、塩形成基が存在し、かつ塩形での反応が可能であるときは、所望により、および／または塩形で、さらなる官能基と共に存在していてもよい）；
式rac-(I)の化合物の保護誘導体の何れかのさらなる保護基を除去し；
そして、所望により、得られる式rac-(I)の化合物を他の式rac-(I)の化合物に変換し、遊離形の式rac-(I)の化合物を塩形に変換し、得られる塩形の式rac-(I)の化合物を遊離化合物または他の塩に変換し、そして／または式rac-(I)の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する。
【００６９】
他の式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを、得られる式rac-(I)のジヒドロイミダゾールから、当該技術分野において既知のアルキル化またはアシル化反応によって製造することができる。
【００７０】
式rac-(II)の出発物質は、先行技術文献、とりわけUS 2004/0259867、US 2004/0259884、WO03/051360A1、WO03/051359A1 および WO2005/110996A1から既知であるか、または本明細書に記載の方法と同様に製造することができる。
【００７１】
保護基は前駆体に既に存在していてもよく、望まれない２次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応に関与する官能基を保護するべきである。保護基の特徴は、それ自体が容易に、すなわち望ましくない２次的反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件に類似する条件下で除去され、そしてそれが最終生成物には存在しないことである。どの保護基が本明細書に記載の反応に好適であるかは、当業者に既知であるか、容易に確立することができる。
【００７２】
かかる保護基による当該官能基の保護、保護基それ自体、およびその除去反応は、例えば下記ペプチド合成のための標準的な参考書、および保護基についての専門書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、および T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New Yorkに記載されている。
【００７３】
塩は、通常遊離化合物に、例えば好適な塩基性薬剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属ヒドロキシド、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理して変換することができる。
【００７４】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、自体公知の方法で、好適な分離方法によってその対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は例えば、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物のレベルで、または式（Ｉ）の化合物それ自体において行うことができる。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成によって、またはクロマトグラフィー、例えばキラルリガンドを含むクロマトグラフ基質を用いるＨＰＬＣによって分割することができる。
【００７５】
本明細書に記載の全ての方法工程を、既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載のもので、好ましくは使用する試薬に不活性であり、これらを溶解させることができる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的には例えばＨ＋形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下、反応および／または反応物のタイプに依存して、低温、常温または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧下、または加圧下が適切であるとき密封容器中で、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【００７６】
塩は全ての出発化合物および遷移体に、これらが塩形成基を含むとき、存在していてもよい。反応が阻害されないならば、塩がかかる化合物の反応中に存在していてもよい。
【００７７】
全ての反応段階で、生じる異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、または異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に分離することができる。
【００７８】
本発明はまた、何れかの段階で遷移体として得られる化合物から開始して残りの段階を行うか、または何れかの段階で処理を中断するか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、もしくは当該出発物質を反応性誘導体もしくは塩の形態で使用するか、または本発明の方法によって得られる化合物を製造して当該化合物をインサイチュで処理する形態に関する。好ましい態様において、好ましいと、とりわけ、とりわけ好ましいと、第１に好ましいおよび／または上記好ましいと記載の化合物を導く出発物質から開始する。
【００７９】
好ましい態様において、式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを実施例に記載の方法および方法工程に従って、またはそれと同様にして、製造する。
【００８０】
本発明はまた、有効成分として式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを含み、とりわけ冒頭に記載の疾患の処置に使用することができる医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトに経腸投与、例えば経鼻、頬側、直腸またはとりわけ、経口投与するための、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与するための組成物がとりわけ好ましい。該組成物は有効成分を単独で、または好ましくは薬学的に許容される担体と共に含む。有効成分の投与量は、処置する疾患、および種、年齢、体重および個体の状態、個体の薬物動態データおよび投与形態に依存する。
【００８１】
本発明はとりわけ、式rac-(I)のジヒドロイミダゾール、互変異性体または薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明はまた、ヒトおよび動物の体の予防的またはとりわけ治療的マネージメントのための方法に使用する医薬組成物、（とりわけ腫瘍の処置用組成物の形態における）その製造方法、および腫瘍疾患、とりわけ上記のものを処置する方法に関する。
【００８３】
本発明はまた、活性成分（有効成分）として式rac-(I)のジヒドロイミダゾールを含む医薬組成物の製造のための方法、および式rac-(I)のジヒドロイミダゾールの使用に関する。
【００８４】
該医薬組成物は、有効成分約１％〜約９５％を含み、単位用量投与形態は好ましい態様において、有効成分約２０％約９０％を含み、そして単位用量タイプではない形態は、好ましい態様において有効成分約２０％を含む。単位用量形態は、例えばコーティングおよび非コーティング錠剤、アンプル、バイアル、座薬またはカプセル剤である。さらなる投与形態は、例えば軟膏、クリーム、ペースト、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散剤等である。例えば、カプセル剤は有効成分約０．０５ｇ〜約１．０ｇを含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにおいて製造する。
【００８６】
経口投与用医薬組成物を例えば、有効成分と１種以上の固体担体を混合し、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物または顆粒を処理し、所望または必要により、さらなる賦形剤を加えて錠剤または錠剤コアを形成させて得ることができる。
【００８７】
例えば非経腸投与に使用されるような溶液は、輸液溶液としても使用することができる。
【００８８】
本発明はまた、本明細書に上記した病的状態の１つ、とりわけ対応する腫瘍性疾患を処置するプロセスまたは方法に関する。式rac-(I)のジヒドロイミダゾールまたはその薬学的に許容される塩をそれ自体で、またはとりわけ医薬組成物の形態で、予防的または治療的に、好ましくは前記疾患に有効な量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することができる。体重約７０ｋｇの個体の場合、投与する１日用量は本発明の化合物約０．０５ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．２５ｇ〜約１．５ｇである。
【００８９】
下記実施例を、本発明の説明のために、本発明の範囲を限定することなく提供する。
【００９０】
略語
【表１】
2010510974.tif 000007
【００９１】
下記実施例を、本発明の説明のために、本発明の範囲を限定することなく提供する。温度は摂氏度（℃）で測定する。異なることが記載されていない限り、反応を室温で行う。
【実施例】
【００９２】
実施例
下記分析システムを用いた：
分取ＭＰＬＣ（システム１）：Labomatic MPLC システム、直線グラジエント：ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ９０：１０から５０：５０で５０分、次にヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ５０：５０で４０分溶出、カラム：２００ｇ  シリカゲル順相。
【００９３】
分析ＬＣ−ＭＳシステム（システム２）：Micromass ZQ MS検出を有するWaters 2795 HPLC システム−グラジエント  ０．０５％  ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水と０．０５％  ＴＦＡ、９５：５から５：９５で８分、直線グラジエント、流速：１．４ｍＬ／分、カラム：Macherey-Nagel 70/4.6 Nucleosil 100-3 C18、プレカラム：CC 8/3 Nucleosil 100-3 C18。
【００９４】
分取ＬＣ−ＭＳ（システム３）：Micromass ZQ MS検出を有するWaters 2525 HPLC システム。０．１％  ＴＦＡを含む５％水性アセトニトリルで１分溶出、次に５％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリル（いずれも０．１％  ＴＦＡを含む）の直線グラジエントで７分、流速３０ｍＬ／分でWaters Sunfire（商標）prep C-18カラム  １９×１００ｍｍ、５ｕｍを用いる。所望の生成物を質量検出に基づいて１つの分画で回収する。
【００９５】
分析ＬＣ−ＭＳ（システム４）：Micromass ZQ MS 検出を有するWaters 2795 HPLCシステム−グラジエント  ０．０５％  ＴＦＡ／アセトニトリルを含む水と０．０５％  ＴＦＡ、９５：５から５：９５で４分、直線グラジエント、流速：１．８ｍＬ／分、カラム：Macherey-Nagel 70/4.6 Nucleosil 100-3 C18、プレカラム: CC 8/3 Nucleosil 100-3 C18。
【００９６】
分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム５）：Micromass ZQ MS 検出を有するWaters 2525 HPLC システム。０．１％  ＴＦＡを含む２０％水性アセトニトリルで２分溶出、次に２０％水性アセトニトリルから７５％水性アセトニトリル（いずれも０．１％  ＴＦＡを含む）の直線グラジエントで８分、流速３０ｍＬ／分でWaters Sunfire（商標）prep C-18カラム  １９×１００ｍｍ、５ｕｍを用いる。所望の生成物をマスおよびＵＶ（２２０ｎｍ）よって混合分画で回収する。
【００９７】
分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム６）：Micromass ZQ MS検出を有するWaters 2525 HPLC システム。０．１％  ＴＦＡを含む５％水性アセトニトリルで１分溶出、次に２０％水性アセトニトリルから８０％水性アセトニトリル（いずれも０．１％  ＴＦＡを含む）の直線グラジエントで７分、流速３０ｍＬ／分でWaters Sunfire（商標）prep C-18カラム  １９×１００ｍｍ、５ｕｍを用いる。所望の生成物を質量検出に基づいて１つの分画で回収する。
【００９８】
分析ＬＣ−ＭＳシステム（システム７）： Micromass ZQ MS 検出を有するWaters 2795 HPLC システム−グラジエント  ０．０５％  ＴＦＡを含む／アセトニトリルと０．０５％  ＴＦＡ、９５：５から５：９５で８分、直線グラジエント、流速：１．４ｍＬ／分、次に０．０５％  ＴＦＡを含む水９５％で２分間溶出、カラム：Macherey-Nagel 70/4.6 Nucleosil 100-3 C18、プレカラム: CC 8/3 Nucleosil 100-3 C18。
【００９９】
分取ＬＣ−ＭＳ  システム（システム８）：Micromass ZQ MS 検出を有するWaters 2525 HPLCシステム−グラジエント  ０．１％  トリフルオロ酢酸を含む下記組成の水性アセトニトリルを移動相として、流速３０ｍｌ／分でWaters Sunfire（商標）C-18カラム１９×１００ｍｍ、５μｍで用いる：直線グラジエント  ５％水性アセトニトリルから５０％水性アセトニトリルで１．５分、次に直線グラジエント  ５０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルで７．５分、次に直線グラジエント９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルで１．０分。生成物の回収をＭＳシグナルによって開始する。
【０１００】
分析ＬＣ−ＭＳシステム（システム９）：Micromass ZMD MSを有するAgilent 1100 LC HPLC システム。移動相として２種グラジエントＡ（５％  アセトニトリルと０．２％ギ酸を含む水）およびＢ（０．２％ギ酸を含むアセトニトリル）を、流速０．７ｍｌ／分でWaters X Terra（商標）C-18カラム  ３×３０ｍｍ、２．５μｍで用いる：９５％Ａで０．５分間定組成溶離、次に直線グラジエント９５％から５％  Ａで３．０分、次に５％  Ａで１分間定組成溶離。
【０１０１】
実施例１：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
５００ｍＬ丸底フラスコ中、ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル（工程１．９、１４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中１０％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）の氷冷溶液に加える。反応混合物を０℃で０．５時間、次に室温で１０時間撹拌する。真空下で濃縮後、表題化合物を白色固体として得る、1HNMR (400Hz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t), 1.37 (6H, d), 3.91 (3H, s), 4.36-4.41 (2H, m), 4.93 (1H, t), 6.16 (1H, s), 6.84 (2H, t), 7.05-7.12 (4H, m), 7.28 (4H, t), 7.86 (1H, d), 10.6 (1H, s), 11.29 (1H, s)。
【０１０２】
工程１．１：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド
５００ｍＬ丸底フラスコ中、４−メトキシサリチル酸（２０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２０．５ｍＬ、２３７．８８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）０℃で０．５時間撹拌し、次に４０−５０℃で２時間温める。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発させる。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に再び溶解させ、アンモニアガスでこの溶液を１時間パージし、次にこれを４８時間室温で撹拌する。溶媒を除去し、粗物質を熱酢酸エチル中に再溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を淡黄色固体として得る、1HNMR (400Hz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 6.41 (2H, s), 7.73 (2H, t), 8.21 (1H, s), 13.43 (1H, s)。
【０１０３】
工程１．２：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル
１Ｌ丸底フラスコ中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド（工程１．１、１９．５ｇ、１１６．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍＬ、２３４．１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３．３ｍＬ、１４０．４８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）を混合し、反応混合物を０．５時間、氷冷条件、次に室温で１２時間撹拌する。反応混合物を蒸留水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得る、1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 6.97 (2H, t), 7.65 (1H, d)。
【０１０４】
工程１．３：２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（工程１．２、９．１１ｇ、６１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１２ｍＬ、１２２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）を１２時間７０℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過する。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで抽出し；有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。最終的に、純粋な表題化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって、淡黄色固体として得る、1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d), 3.82 (3H, s), 4.55-4.62 (1H, m), 6.43-6.49 (2H, m), 7.45 (1H, d)。
【０１０５】
工程１．４：４−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−［（４−クロロ−ベンジルｉｄｅｎｅ）−アミノ］−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
１Ｌ丸底フラスコ中、４−クロロベンズアルデヒド（１００ｇ、７１１．４ｍｍｏｌ））および酢酸アンモニウム（２００ｇ）を２００℃で５時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、得られた固体を焼結漏斗で濾過し、固体を空気中で数時間乾燥させる。これをヘキサン中１０％酢酸エチルで洗浄して未反応の４−クロロベンズアルデヒドを除去し、最終的に所望の表題化合物を、結晶状白色固体として得る。
【０１０６】
工程１．５：（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
１Ｌ丸底フラスコ中、４−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−２−［（４−クロロ−ベンジルｉｄｅｎｅ）−アミノ］−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（工程１．４、８０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）および７０％硫酸（３５０ｍＬ）を１６０℃で４時間還流させる。反応混合物を冷却し、砕いた氷（５００ｇ）に注ぐ。水層を酢酸エチルで洗浄して不純物を除去する。水層のｐＨを４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液で調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色結晶固体として得る。
【０１０７】
工程１．６：２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミド酸塩酸エチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（工程１．３、１６ｇ、８３．６６ｍｍｏｌ）および無水エタノール（７０ｍＬ）を加え、乾燥塩化水素ガスをこの溶液に１時間通し、６時間室温で撹拌する。反応物を減圧下で濃縮して、粘性の液体を得る。最終的にこれをメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化する。表題化合物を白色結晶固体として得る、1HNMR (400Hz, DMSO-d6)δ 1.35 (6H, d), 1.43 (3H, t), 3.88 (3H, s), 4.55 (2H, q), 4.88-4.94 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 7.75 (1H, d), 10.5 (1H, br s), 11.1 (1H, br, s)。
【０１０８】
工程１．７：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズイミド酸塩酸エチルエステル（工程１．６、１４ｇ、５１．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（工程１．５、１４．４ｇ、５１．２３ｍｏｌ）および無水エタノール（１７０ｍＬ）を９０℃で１２時間還流させる。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させる。所望の化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、１００％酢酸エチル）によって、淡黄色固体として得る、1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d), 3.86 (3H, s), 4.70-4.73 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.63 (1H, dd), 6.89 (4H, d), 7.03 (4H, d), 8.39 (1H, d)。
【０１０９】
工程１．８：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコ中、４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（工程１．７、１５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５．６ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、表題化合物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュシリカゲル、１０％酢酸エチル）によって淡黄色固体として得る、1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 1.16 (9H, s), 1.32 (3H, d), 1.42 (3H, d), 3.82 (3H, s), 4.66 (1H, t), 5.50 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.48 (2H, d), 6.94-7.08 (8H, m), 7.43 (1H, d)。
【０１１０】
工程１．９：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル
５００ｍＬ２首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中１．７Ｍ）（２５．４２ｍＬ、４３．２１ｍｍｏｌ）を、冷温（−７８℃）で、ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１．８、１６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、撹拌下、アルゴン雰囲気下で加える。該混合物を−４０℃に温める。０．５時間後、反応混合物を−７８℃に再冷却し、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させたクロロギ酸エチル（３．７５ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ヘキサン中３％酢酸エチル）で精製する、1HNMR (400Hz, CDCl3) δ 1.15 (9H, s), 1.20-1.25 (6H, m), 1.36 (3H, d), 3.82 (3H, s), 4.23-4.28 (2H, q), 4.62 (1H, t), 6.12 (1H, s), 6.46-6.50 (2H, m), 6.99-7.01 (4H, m), 7.06-7.10 (4H, m), 7.40 (2H, d)。
【０１１１】
実施例２：１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−クロロカルボニル−ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を、１−アセチルピペラジン（１０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８．４μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物に、５℃に冷却して、撹拌下、加える。反応混合物を５℃で３０分間撹拌する。該溶液を減圧下で蒸発させる。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム３）を用いて精製して、所望の化合物を得る、ＬＣ−ＭＳ（システム４）（[M+H]+ = 681.25, 保持時間 = 3.22分）。
【０１１２】
工程２．１：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセテート塩（実施例１、１．７４６ｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸カリウム水溶液で４回（４×５０ｍＬ）抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル遊離塩基を淡黄色粉末として得る。単離生成物をＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 527.08, 保持時間 = 3.28分）。
【０１１３】
工程２．２：１−クロロカルボニル−ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（工程２．１、２．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、連続的にトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（７．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を加える。反応混合物を０℃、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌する。溶媒および過剰の薬剤を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ分取システム（システム１）で精製して、所望の化合物を白色泡状物として得る、ＬＣ−ＭＳ  （システム２）（[M+H]+ = 589.01, 保持時間 = 7.47分）。
【０１１４】
実施例３：ウレア誘導体
１−クロロカルボニル−ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（工程２．２、１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液を、多様なアミン（１．５当量）とトリエチルアミン（４当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、５℃で冷却して加える。反応混合物を５℃で３０分間撹拌する。該溶液をニードル気流エバポレーターで蒸発させる。残渣を分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム５）で精製を行い、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で制御する。
【化５】
2010510974.tif 000008
【０１１５】
【表２】
2010510974.tif 000009
【表３】
2010510974.tif 000010
【表４】
2010510974.tif 000011
【表５】
2010510974.tif 000012
【表６】
2010510974.tif 000013
【表７】
2010510974.tif 000014
【表８】
2010510974.tif 000015
【表９】
2010510974.tif 000016
【表１０】
2010510974.tif 000017
【０１１６】
実施例４：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（工程４．１；５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２５０μＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌下、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１時間、室温で撹拌する。４−アミノメチルピリジン（２１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の２５０μＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加える。反応物を一晩室温で撹拌する。粗物質を分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム３）を用いて直接精製して、所望の化合物を得る、ＬＣ−ＭＳ（システム２）（[M+H]+ = 598.09, 保持時間 = 2.63分）。
【０１１７】
工程４．１：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩（実施例１、１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  水酸化カリウム溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加える。反応を密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：高）。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸でｐＨ＝７まで中和する。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合併した有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡白色固体として得る。単離生成物をＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 499.01, 保持時間 = 3.03分）。
【０１１８】
実施例５：アミド誘導体
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１、１．６８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の２２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌下、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．５５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１時間室温で撹拌する。この溶液を９６ウェルラックの各チューブにわたって分配する（２５０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）。各チューブにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、次に８５種類のアミンの１つ（０．０８ｍｍｏｌ、２当量）を加える。ラックを一晩室温で振盪する。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム３）を用いて精製する。
【化６】
2010510974.tif 000018
【０１１９】
【表１１】
2010510974.tif 000019
【表１２】
2010510974.tif 000020
【表１３】
2010510974.tif 000021
【表１４】
2010510974.tif 000022
【表１５】
2010510974.tif 000023
【表１６】
2010510974.tif 000024
【表１７】
2010510974.tif 000025
【０１２０】
実施例６：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７】
2010510974.tif 000026
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１、２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の溶液に、連続的に炭酸セシウム（３１．２ｍｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（１５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を激しく一晩、室温で撹拌する。ガラスフリッターで濾過した後、該溶液を、分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム５）を用いて直接精製して、所望の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る、ＬＣ−ＭＳ（システム４）（[M+H]+ = 647.23, 保持時間 = 3.60分）。
【０１２１】
実施例７：Ｎ−アルキル化誘導体
実施例６に記載の方法によって、下記化合物を製造する。
【化８】
2010510974.tif 000027
【表１８】
2010510974.tif 000028
【０１２２】
実施例８：１−アシル−ｔｒａｎｓ−４，５−ジヒドロイミダゾール
ガラスチューブのアレイに５５種類のカルボン酸ＲＣＯＯＨ（０．０８ｍｍｏｌ）の１つを、各チューブに加える。２００μＬ  ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の１９．２ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、各チューブに加え、次いで各チューブにトリエチルアミン（１１．８μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中プロピルホスホン酸無水物（５４μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の５０％溶液をゆっくりと、室温で該反応混合物に加える。全チューブをアルミニウムキャップで封し、室温で８０時間、継続的に３００ｒｐｍでの振盪下反応させる。アレイを５０℃で１７時間、さらに４８時間、６５℃でインキュベートする。メタノール（０．８ｍＬ）を各チューブに加え、反応混合物を０．４５μｍ  ＰＴＦＡ膜で個々に濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ方法（システム８）で精製する。
【化９】
2010510974.tif 000029
【０１２３】
【表１９】
2010510974.tif 000030
【表２０】
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【表２１】
2010510974.tif 000032
【表２２】
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【表２３】
2010510974.tif 000034
【表２４】
2010510974.tif 000035
【０１２４】
（ａ）対応するＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸を合成に用いる
Ｎ−ＢＯＣ脱保護方法：所望のＮ−ＢＯＣ保護化合物を含むフラクションをプールし、溶媒を蒸発させる。トリフルオロ酢酸（４００μｌ）、ジクロロメタン（５００μｌ）および水（１００μｌ）の混合物を加える。反応混合物を室温で１７時間静置し、その後溶媒を除去する。
【０１２５】
実施例９：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（７１２．５μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）と２−クロロエタンスルホニルクロライド（５４９μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を連続的に、ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（工程２．１、４５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に加える。反応物を一晩室温で撹拌する。蒸発後、得られた残渣を、順相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速４０ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ５０：５０で２分間、次いで５０：５０から１００％  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１６分間溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 617.06, 保持時間 = 3.84分）。
【０１２６】
実施例１０：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１、１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のトルエン（７００μＬ）溶液に、モルホリン（９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：通常、マイクロウェーブバイアルサイズ  ０．５−２ｍＬ）。蒸発後、得られた残渣を、標準相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速１８ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ジクロロメタン１００％で２分、次いでジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０：５０で１３分溶離、ジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０：５０で５分間溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 704.22, 保持時間 = 3.30分）。
【０１２７】
実施例１１：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタンスルホニル｝−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１、３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のトルエン（７００μＬ）溶液に、ヒドロキシエチルピペラジン（２０．９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：通常、マイクロウェーブバイアルサイズ  ０．５−２ｍＬ）。蒸発後、得られた残渣を、標準相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速１８ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ジクロロメタン１００％で２分、次いでジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０：５０で１３分溶離、ジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０：５０で５分間溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 747.30, 保持時間 = 3.17分）。
【０１２８】
実施例１２：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１、３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のトルエン（７００μＬ）溶液に２−オキソ−ピペラジン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：通常、マイクロウェーブバイアルサイズ  ０．５−２ｍＬ）。蒸発後、得られた残渣を、順相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速１８ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ジクロロメタン１００％で２分、次いでジクロロメタン／メタノール９０：１０で２０分溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 717.21, 保持時間 = 3.40分）。
【０１２９】
実施例１３：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例  １１、３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のトルエン（７００μＬ）溶液にＮ−メチル−ピペラジン（１８．９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：通常、マイクロウェーブバイアルサイズ  ０．５−２ｍＬ）。蒸発後、得られた残渣を、標準相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速１８ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ジクロロメタン１００％で２分、次いでジクロロメタン／メタノール８０：２０で１８分溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 717.25, 保持時間 = 3.22分）。
【０１３０】
実施例１４：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エタンスルホニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−エテンスルホニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１、３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のトルエン（７００μＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジエチルアミン（１７．７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器マイクロウェーブ加熱下、１２０℃で１０分間、Biotage Initiator（商標）を用いて行う（前撹拌：１５秒、吸収レベル：通常、マイクロウェーブバイアルサイズ  ０．５−２ｍＬ）。蒸発後、得られた残渣を、標準相（４０ｇ  ＳｉＯ２、流速１８ｍＬ／分）のIsco Combiflash（登録商標）Companion（商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムで、直線グラジエント：ジクロロメタン１００％で２分、次いでジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４５：５５で２０分溶離で精製する。生成物を白色固体として単離し、ＬＣ−ＭＳ（システム４）で同定する（[M+H]+ = 690.24, 保持時間 = 3.35分）。
【０１３１】
実施例１５：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−１−イソブチル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（工程２．１、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、連続的に炭酸セシウム（６２．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、臭化イソブチル（１５．５μｌ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．５０ｍｇ、０．００９４８ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、密封容器加熱下、８０℃で一晩おこなう。ガラスフリッターで濾過し、得られた溶液を分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム５）を用いて直接精製して、所望の化合物を得る、ＬＣ−ＭＳ（システム４）（[M+H]+ = 555.12, 保持時間 = 3.46分）。
【０１３２】
実施例１６：ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム
ｔｒａｎｓ−４，５−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、連続的に酸化バリウム（１８．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２９．５μｌ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加える。該反応を、アルゴン下、密封容器加熱下、８０℃で４時間行う。ガラスフリッターで濾過し、得られた溶液を分取ＬＣ−ＭＳシステム（システム５）を用いて直接精製して、所望の化合物を得る、ＬＣ−ＭＳ（システム４）（[M+H]+ = 555.07, 保持時間 = 3.50分）。
【０１３３】
実施例１７：軟カプセル剤
各々有効成分として上記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つ０．０５ｇを含む５０００個の軟ゼラチンカプセル剤を、下記のとおりに製造する：
【表２５】
2010510974.tif 000036
製造方法：微粉化した有効成分をLauroglykol（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤摩砕機で摩砕して粒子サイズ約１〜３μｍとする。混合物０．４１９ｇを軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を用いて充填する。
【国際調査報告】
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