(57)【要約】  本発明は、Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の、Ｂ）アセチルサリチル酸（アスピリン）およびＣ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬との組合せ、これらの組合せの製造方法、並びに、特に血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）式（Ｉ）
【化１】
2010508366.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ２はＤ−Ａ−であり
｛ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニレンであり；
ラジカル「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」と結合している飽和の５員または６員の複素環であり、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、上記で定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより一置換または二置換されていることもある｝、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である］
の化合物、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグまたはそれらの混合物、
Ｂ）アセチルサリチル酸
および
Ｃ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
を含む組合せ。
【請求項２】
化合物Ａ）が、式
【化２】
2010508366.tif 000080
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、その医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
ＡＤＰ受容体アンタゴニストがＰ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
Ｐ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬が、クロピドグレル、プラスグレルまたはカングレロルであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
Ｐ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬がクロピドグレルであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ。
【請求項６】
式（Ｉ）のオキサゾリジノン、アセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニストを適する方法で合わせるか、または製造することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの製造方法。
【請求項７】
障害の予防および／または処置のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せ。
【請求項８】
必要に応じてさらなる有効医薬成分を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せを含む医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せ、および、１種またはそれ以上の薬理的に適する補助剤および／または担体を含む医薬。
【請求項１０】
血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１１】
ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作並びに血栓性および血栓塞栓性卒中の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の、Ｂ）アセチルサリチル酸（アスピリン）およびＣ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ１２プリン受容体（purinoreceptor）遮断薬との組合せ、これらの組合せの製造方法、並びに、特に血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のオキサゾリジノン類は、特に、凝固因子Ｘａ（ＦＸａ）の選択的阻害剤として、そして抗凝固剤として作用する（ＷＯ０１／４７９１９）。ＦＸａ阻害剤と血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、線維素溶解薬、脂質低下剤、冠状動脈治療剤および／または血管拡張剤との組合せは、ＷＯ０３／０００２５６に記載されている。
【０００３】
多数の動物モデル（U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469 参照）および患者の臨床的研究 (The Ephesus Study, blood 2000, Vol 96, 490a; The Penthifra Study, blood 2000, Vol 96, 490a; The Pentamaks Study, blood 2000, Vol 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, blood 2000, Vol 96, 491a）で、Ｘａ阻害剤の抗血栓作用を立証することが可能になった。従って、Ｘａ因子阻害剤は、好ましくは、血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬において用いることができる。
【０００４】
選択的ＦＸａ阻害剤は、幅広い治療ウィンドウを示す。ＦＸａ阻害剤が、血栓症モデルにおいて、出血時間の延長作用を伴わず、または、わずかにのみ伴って、抗血栓作用を示すことを、多数の動物実験的調査において示すことが可能であった（R. J. Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159 参照）。
【０００５】
リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）は、臨床開発中の、血栓塞栓性障害の処置および予防に用いられるべき、新しいタイプの直接的Ｘａ因子（ＦＸａ）阻害剤である。リバロキサバンの抗血栓作用は、動物実験的調査（Perzborn, E, Srassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, Straub A, In vitro and in vivo studies of  the novel antithrombotic agent BAY 59-7939- an oral, direct Factor Xa inhibitor. JTH  2005; 3: 514-521) および臨床試験(Kubitza D, Haas S,  Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 843-855）において示された。
【０００６】
臨床試験において、アスピリン(アセチルサリチル酸) (Antithrombotic Trialists Collaboration; Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86)、クロピドグレル (CAPRIE Steering Committee; A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39) などの血小板凝集の阻害剤、および、特にそれらの組合せ (Peters RJ, Mehta SR, Fox KA et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (Cure) study. Circulation 2003; 108: 1682-7; Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-21）を用いる治療は、虚血事象（心筋梗塞、卒中など）の減少を導くことを立証できた。しかしながら、明白な改善にも拘わらず、血小板凝集阻害剤による治療の効果は限られている。
【０００７】
驚くべきことに、この度、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類のアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬との組合せは、興味深い特性を有し、個々の有効成分単独、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とアセチルサリチル酸との組合せ、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とＡＤＰ受容体アンタゴニストとの組合せ、または、アセチルサリチル酸とＡＤＰ受容体アンタゴニストの組合せよりも、血栓塞栓性障害の予防および／または処置に適することが見出された。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明は、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類と、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
との組合せに関する。
【０００９】
「組合せ」は、本発明の目的上、全ての成分を含む投与形（所謂、固定された組合せ）および相互に分離した成分を含む組合せパックのみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に用いられる限り、同時または連続的に投与される成分も含む。
【００１０】
本発明の組合せの適するオキサゾリジノン類は、例えば、式（Ｉ）
【化１】
2010508366.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ベンゾ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）であり、これは、一置換または多置換されていることもあり；
Ｒ２は、任意の有機ラジカルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグを含む。
【００１１】
これに関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、ベンゾ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）であり、これは、ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；カルバモイル；およびモノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり、
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和、単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある４員ないし９員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルにより置換されていることもある
【００１２】
｛ここで、
ｖは、０または１であり、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９または−ＣＯＲ３３であり、
ここで、Ｒ３３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、フェニルまたはアセチルで置換されていることもある）であるか、または、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンである｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグを含む。
【００１３】
これに関して、同様に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルラジカルは、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり、
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の４員ないし７員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ２７；−ＳＯ２Ｒ２７；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＲ３０；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより各場合で一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ２７；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルで置換されていることもある
【００１４】
｛ここで、
ｖは、０または１であり、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９である｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
【００１５】
これに関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルラジカルは、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルで置換されていることもある
【００１６】
｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０であり、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
【００１７】
これに関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、２−チオフェンであり、これは、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、１個の窒素原子を含み、かつ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯの群から１個のさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含むか、または、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯの群から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールカルボニル；（Ｃ５−Ｃ６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９；−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９；−ＯＨ；−ＮＲ３０Ｒ３１；（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＮＲ２８Ｒ２９；−ＣＯ（ＮＨ）ｖ（ＮＲ２７Ｒ２８）および−Ｃ（ＮＲ２７Ｒ２８）＝ＮＲ２９の群からのラジカルで置換されていることもある
【００１８】
｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０であり、そして、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
かつ／または、
Ｒ２７およびＲ２８、または、Ｒ２７およびＲ２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである｝］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
【００１９】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ２がＤ−Ａ−であり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニレンであり；
ラジカル「Ｄ」は、飽和の５員または６員の複素環であり、
これは、窒素原子を介して「Ａ」と結合しており、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、上記で定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより一置換または二置換されていることもある］、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
【００２０】
これに関して、ことさら特に好ましいのは、同様に、下式
【化２】
2010508366.tif 000003
を有する化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。
【００２１】
今日までに、オキサゾリジノン類は、本質的に抗生物質としてのみ、そして、少数の場合でＭＡＯ阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニスト（総説: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625）として記載され、そして、小さい５−［アシルアミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が抗菌効果に必須であると考えられている。
【００２２】
一置換または多置換されたフェニルラジカルがオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していてもよく、オキサゾリジノン環の５位に非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド残渣を有してもよい置換アリールおよびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類、並びに、抗菌活性を有する物質としてのそれらの使用は、米国特許のＵＳ−Ａ−５９２９２４８、ＵＳ−Ａ−５８０１２４６、ＵＳ−Ａ−５７５６７３２、ＵＳ−Ａ−５６５４４３５、ＵＳ−Ａ−５６５４４２８およびＵＳ−Ａ−５５６５５７１に開示されている。
【００２３】
加えて、ベンズアミジンを含有するオキサゾリジノン類は、Ｘａ因子阻害剤またはフィブリノーゲンアンタゴニストの合成における合成中間体として知られている（ＷＯ−Ａ−９９／３１０９２、ＥＰ−Ａ−６２３６１５）。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、置換パターンによって、像および鏡像をとるか（エナンチオマー）、または、像および鏡像をとらない（ジアステレオマー）立体異性体で存在し得る。エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の両方が含まれる。ジアステレオマーのようなラセミ体は、立体異性的に純粋な構成々分に既知方法で分離できる。
ある種の式（Ｉ）の化合物は、互変体でも存在し得る。これは当業者に知られており、そのような化合物は同様に含まれる。
【００２５】
生理的に許容し得る、即ち、医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましい塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸とのもの、または、有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【００２６】
また言及し得る医薬的に許容し得る塩は、常套の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、または、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００２７】
「水和物」は、固体または液体状態で水との水和により分子化合物（溶媒和物）を形成している上記式（Ｉ）の化合物の形態を表す。水和物では、水分子は、分子間力、特に水素結合により、側原子価で結合している。固体の水和物は、所謂結晶水として、化学量論的な比で水を含有し、水分子は、それらの結合状態について等価である必要はない。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同等に適するのは、また、本発明の化合物の塩の水和物である。
【００２８】
「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、対応する生物学的に活性な形態に（例えば代謝的に、加溶媒分解的に、またはその他の方法で）変換され得る上記式（Ｉ）の化合物の形態を表す。
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。塩素またはフッ素が好ましい。
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。より少数の炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが好ましい。
【００３０】
他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、例えば、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキルまたはアルキルアミノアルキルの場合に、この定義から導かれる。
【００３１】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有する環式アルキルラジカルである。言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。より小数の炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、この定義から同様に導かれる。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
例えばシクロアルカノイルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。
【００３２】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。言及し得る例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシである。より小数の炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシが好ましい。
例えば、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキルおよびアルコキシカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。
【００３４】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、各々１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３５】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、１個ないし６個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルである。より小数の炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルが好ましい。
例えば、シクロアルカノイルおよびアルカノイルアルキルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。
【００３６】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルカノイルは、３個ないし７個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、上記で定義したシクロアルキルラジカルである。
【００３７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシメチルオキシは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルオキシメチルオキシラジカルである。言及し得る例は、アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、ｎ−ブチルオキシメチルオキシ、ｉ−ブチルオキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。より小数の炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましい。
【００３８】
（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカルである。言及し得る例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルである。より小数の炭素原子を有する対応するアリール基、例えば、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールが好ましい。
例えばアリールカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。
【００３９】
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、または、Ｓ、Ｏ、Ｎおよび／またはＮＯ（Ｎ−オキシド）の群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５員ないし１０員の芳香族複素環は、複素芳香族系の環内炭素原子を介して、場合によりまた複素芳香族系の環内窒素原子を介して結合している単環式または二環式の複素芳香族系である。言及し得る例は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。より小さい環サイズの対応する複素環、例えば、５員または６員の芳香族複素環は、この定義から同様に導かれる。一般的に、５員または６員の芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
例えば（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。
【００４０】
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）および／またはＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する、３員ないし９員の、飽和または部分不飽和、単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある複素環は、１個またはそれ以上の二重結合を含んでもよく、単環式または二環式であり得、ベンゼン環が２個の隣接する環内炭素原子に縮合していてもよく、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している複素環である。言及し得る例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルおよびシクロヘキシルである。ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
より小さい環サイズの対応する環系、例えば、５員ないし７員の環系は、この定義から同様に導かれる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９１９に記載の通りに製造できる。
組合せで使用するのに好ましい式（Ｉ）の化合物Ａ）は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）、実施例４４の化合物である。
【００４２】
好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニストの化合物Ｃ）は、Ｐ２Ｙ１２プリン受容体遮断薬である。
好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ１２受容体遮断薬の化合物Ｃ）は、チエノピリジン、例えば、クロピドグレル（Plavix）またはプラスグレル、または、アデニンヌクレオチド類似体、例えば、カングレロル（cangrelor）である。
特に好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ２Ｙ１２受容体遮断薬の化合物Ｃ）は、クロピドグレル（Plavix）である。
【００４３】
従って、本発明は、好ましくは、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノンと、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル、プラスグレルまたはカングレロル
の組合せに関する。
【００４４】
従って、本発明は、好ましくは、また、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノンと、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル
の組合せに関する。
【００４５】
従って、本発明は、ことさら特に好ましくは、
Ａ）式
【化３】
2010508366.tif 000004
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）と、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル
の組合せに関する。
【００４６】
アセチルサリチル酸およびクロピドグレルなどのＡＤＰ受容体アンタゴニストと組み合わせたリバロキサバン（実施例４４）などの低用量ＦＸａ阻害剤は、強力な相乗的抗血栓作用を導き、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とアセチルサリチル酸との組合せ、または、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とＡＤＰ受容体アンタゴニストとの組合せ、および、アセチルサリチル酸とＡＤＰ受容体アンタゴニストの単独の組合せの効果よりも優れている。リバロキサバンは、単独で使用されると抗血栓作用を示さない用量で与えられても、アセチルサリチル酸およびクロピドグレル（Ｐ２Ｙ１２受容体遮断薬（ＡＤＰ受容体アンタゴニスト））と組み合わされて、血栓症モデルで血小板凝集阻害剤の抗血栓効果の効力のかなりの増加を導く。
【００４７】
本発明の組合せは、血栓塞栓性障害の処置および／または予防に特に適する。
本発明に関して、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００４８】
従って、本発明の組合せは、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置に、そして、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。
【００４９】
加えて、本発明の組合せは、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
血栓塞栓性合併症は、また、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁と関連して起こる。
【００５０】
加えて、本発明の組合せは、アテローム硬化性血管障害および炎症性障害、例えば筋骨格系のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、さらに、同様に、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。
【００５１】
加えて、本発明の組合せは、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害に、そして、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科手術または化学もしくは放射線療法を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。
【００５２】
組合せの個々の有効成分は文献に開示されており、大部分が購入できる。それらは、必要に応じて、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類のように、治療的有効量以下で用いることができる。
【００５３】
全ての通常の投与形が、本発明の組合せの投与に適する。投与は、好ましくは、経口で、舌に、舌下に、頬側に、直腸に、局所に、または、非経腸で（即ち、腸管を避ける、即ち、静脈内に、動脈内に、心臓内に、皮内に、皮下に、経皮で、腹腔内に、または、筋肉内に）行う。
【００５４】
本発明は、非毒性、不活性の医薬的に適する補助剤および／または担体に加えて１種またはそれ以上の本発明の組合せを含むか、または、本発明の組合せからなる医薬製剤、並びに、これらの製剤の製造方法を含む。
【００５５】
本発明の組合せは、上述の医薬製剤中に、完全な混合物の重量の約０.１ないし９９.５、好ましくは約０.５ないし９５％の濃度で存在することを意図している。
上述の医薬製剤は、本発明の組合せに加えて、さらなる有効医薬成分も含み得る。
上述の医薬製剤は、常套法で、既知方法により、例えば有効成分を担体と混合することにより、製造できる。
【００５６】
本発明の組合せを、２４時間につき全量で約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、特に約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの量で、必要に応じて複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するために有利であることが一般的に明らかになった。
【００５７】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路の性質、障害のタイプおよび重篤度、医薬に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。例えば比較的大量に投与する場合、これらを１日にわたり、特に複数の単回用量で、または、連続的点滴として、分散させるのが望ましいことがある。
【００５８】
従って、本発明は、さらに、障害の予防および／または処置のための、上記で定義した組合せに関する。
本発明は、さらに、上記で定義した組合せの少なくとも１つ、および、必要に応じて、さらなる有効医薬成分を含む医薬に関する。
【００５９】
本発明は、さらに、上記の障害、好ましくは血栓塞栓性障害、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中の予防および／または処置用の医薬を製造するための、上記で定義した組合せの使用に関する。
【００６０】
以下の実施例における百分率のデータは、各場合で重量を基準とする；部は、重量による部である。
【実施例】
【００６１】
実施例
Ａ  生理的活性の評価
１. 式（Ｉ）の化合物の生理的活性
式（Ｉ）の化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【００６２】
凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値よりも、少なくとも１００倍、好ましくは５００倍、とくに１０００倍小さいとき、「選択的」と呼ばれ、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ａ−１）ａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の特に有利な生物学的特性は、以下の方法により確認できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換により測定した。この場合、Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを除去する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施した。
【００６４】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８.３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートした。純粋なＤＭＳＯは対照として役立つ。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加した。２５℃で２０分間のインキュベーションの後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、そこからＩＣ５０値を算出した。
【００６５】
ａ.２）選択性の測定
トロンビン、トリプシン、プラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの試験物質による阻害を調べることにより、選択的ＦＸａ阻害を立証した。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートすることにより測定した。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Thrombin（登録商標）、Boehringer Mannheim より、Chromozym Trypsin（登録商標）、Boehringer Mannheim より、Chromozym Plasmin（登録商標）、Boehringer Mannheim より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定した。全ての測定は３７℃で実行した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、そこからＩＣ５０値を算出した。
【００６６】
ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をヒト血漿においてインビトロで測定した。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液中に、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で、ヒト血液を採取した。採取後に血液を徹底的に混合し、約２０００ｇで１０分間遠心分離した。上清をピペットで取り出した。市販の試験キット（Neoplastin（登録商標）、Boehringer Mannheim より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：クイック試験（Quick's test））を様々な濃度の試験物質または適する溶媒の存在下で測定した。試験化合物を血漿と３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血の開始時間を測定した。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を見出した。
【００６７】
２. 式（Ｉ）の化合物の組合せの生理的活性
ａ）ラットの動静脈シャントモデルにおける抗血栓作用の測定
絶食しているオスのラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。PC Wong ら (Wong PC, Crain EJ, Nguan O, Watson CA, Racanelli A. Antithrombotic actions of selective inhibitors of blood coagulation factor Xa in rat models of thrombosis Thrombosis Research 1996; 83: 117-126）により記載された方法に基づき、血栓形成性の糸を取り付けた動静脈シャントにおいて、血栓形成を生成させた。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。長さ８ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE60, Becton-Dickinson）、続いて、二重のループにした粗い血栓生成性ナイロン糸（60 x 0.26 mm, Berkley Trilene）を含む長さ６ｃｍの Tygon チューブ (R 3606, ID 3.2mm, Kronlab）を、動脈に取り付けた。長さ２ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE60, Becton-Dickinson）を頸静脈に取り付け、長さ６ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE160, Becton-Dickinson) で Tygon チューブに連結した。シャントを開く前に、これらのチューブを生理食塩水で満たした。体外循環を１５分間維持した。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定した。ナイロン糸の空重量は、試験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、ＦＸａ阻害剤（リバロキサバンなど）を動物に静脈内投与し、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）および／またはＡＤＰ受容体アンタゴニスト（クロピドグレルなど）を胃管栄養法により経口で投与した。
【００６８】
表１：式（Ｉ）のオキサゾリジノンとアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニストの組合せの相乗的抗血栓作用
【表１】
2010508366.tif 000005
【表２】
2010508366.tif 000006
Ｃｌｏｐｉ＝クロピドグレル、ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸（アスピリン）
【００６９】
表１に示す通り、リバロキサバン（実施例４４）とアセチルサリチル酸およびクロピドグレルなどのＡＤＰ受容体遮断薬との組合せにより、相乗的作用が達成される。即ち、これらの３種の成分は、相互に強化する作用を有する。個別の用量のリバロキサバン（実施例４４）は無効であり、２種の凝血阻害剤の組合せも、無効であるか、または、非常に弱い作用しか示さない。対照的に、３種の化合物の組合せは、血栓重量における大いに有意な減少を導く。従って、式（Ｉ）のオキサゾリジノンとアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体遮断薬との組合せにより、抗血栓治療をかなり改善することが可能である。
【００７０】
Ｂ  製造例
出発化合物
３−モルホリノンの製造は、ＵＳ５３４９０４５に記載されている。
Ｎ−（２,３−エポキシプロピル）フタルイミドの製造は、J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483 に記載されている。
置換アニリン類は、例えば、４−フルオロニトロベンゼン、２,４−ジフルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンを、適当なアミン類またはアミド類と、塩基の存在下で反応させることにより、得ることができる。これは、また、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＤＰＰＦ／ＮａＯｔ−ＢｕなどのＰｄ触媒（Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) または銅 (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,48,2225）を使用して行うこともできる。ニトロ基を持たないハロ芳香族性化合物を、その後４位でニトロ化するために、先ず、全く同じ方法で対応するアミド類に変換できる（ＵＳ３２７９８８０）。
【００７１】
Ｉ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
【化４】
2010508366.tif 000007
モルホリン−３−オン（E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188）２ｍｏｌ（２０２ｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２ｌに溶解する。次いで、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン中）８８ｇ（２.２ｍｏｌ）を少しずつ２時間かけて添加する。水素の発生が止まった後、４−フルオロニトロベンゼン２８２ｇ（２ｍｏｌ）を、室温で冷却しながら、１時間かけて滴下して添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌する。続いて、この液体の１.７ｌの量を、１２ｍｂａｒ、７６℃で留去し、残渣を水２ｌに注ぎ、この混合物を各回１ｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で留去する。精製は、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーおよび続く酢酸エチルからの結晶化により行う。生成物を７８ｇの無色ないし茶色がかった固体として、理論値の１７.６％で得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.86 (m, 2 H, CH2CH2), 4.08 (m, 2 H, CH2CH2), 4.49 (s, 2 H, CH2CO), 7.61 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
【００７２】
以下の化合物を同様に合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
【００７３】
ＩＩ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
【化５】
2010508366.tif 000008
４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン６３ｇ（０.２７５ｍｏｌ）を、オートクレーブ中でテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）３.１ｇを添加し、混合物を水素圧５０ｂａｒ下、７０℃で８時間水素化する。触媒の濾過後、溶媒を真空で留去し、生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。生成物を、無色ないし青色がかった固体２０ｇとして、理論値の３７.６％で得る。
精製は、また、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより行うこともできる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.67 (m, 2 H, CH2CH2), 3.99 (m, 2 H, CH2CH2), 4.27 (s, 2 H, CH2CO), 6.68 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
【００７４】
以下の化合物を同様に合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
【００７５】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類および１−クロロ−４−ニトロベンゼン類を第一級または第二級アミン類と反応させ、続いて還元することによる、４−置換アニリン類の製造の一般的方法
【化６】
2010508366.tif 000009
等モル量のフルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼンおよびアミンを、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルに溶解し（０.１Ｍないし１Ｍの溶液）、１００℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。反応混合物中に沈殿が得られるならば、それを濾過し、エーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。生成物が母液にも見出されるなら、これをエーテルおよび水で、上記の通りに後処理する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサンおよびジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。
【００７６】
続く還元のために、ニトロ化合物をメタノール、エタノールまたはエタノール／ジクロロメタン混合物に溶解し（０.０１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、パラジウム／炭（１０％）と混合し、大気圧の水素下で終夜撹拌する。これに続き、濾過および濃縮を行う。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により、または、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により、精製できる。
【００７７】
あるいは、鉄粉末も還元剤として使用できる。この目的で、ニトロ化合物を酢酸に溶解し（０.１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、９０℃で、６当量の鉄粉末および水（酢酸の体積の０.３ないし０.５倍）を少しずつ１０−１５分間かけて添加する。さらに９０℃で３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出することにより、残渣を後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【００７８】
以下の出発化合物を、同様の方法で製造した：
ＩＩＩ−１. Ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分.
ＩＩＩ−２. １−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
ＩＩＩ−３. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.57 分.
ＩＩＩ−４. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.64 分.
ＩＩＩ−５. １−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.72 分.
ＩＩＩ−６. ［１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＩＩ−７. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
ＩＩＩ−８. エチル１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
ＩＩＩ−９. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (方法 4): rt = 0.79 分.
ＩＩＩ−１０. ４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミン
２−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) から出発
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (方法 4): rt = 0.54 分.
ＩＩＩ−１１. ４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (方法 7): rt = 3.40 分.
ＩＩＩ−１２. ３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.78 分.
ＩＩＩ−１３. ５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンズアミド
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＩＩ−１４. ３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.67 分.
ＩＩＩ−１５. １−［５−アミノ−２−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
【００７９】
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類をアミド類と反応させ、続いて還元することによる、４−置換アニリンの製造の一般的方法
【化７】
2010508366.tif 000010
【００８０】
アミドをＤＭＦに溶解し、１.５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１.２当量の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを少しずつ添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。
【００８１】
続く還元のために、ニトロ化合物をエタノールに溶解し（０.０１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、パラジウム／炭（１０％）と混合し、大気圧の水素下で終夜撹拌する。これに続き、濾過および濃縮を行う。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【００８２】
あるいは、鉄粉末も還元剤として使用できる。この目的で、ニトロ化合物を酢酸に溶解し（０.１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、９０℃で、６当量の鉄粉末および水（酢酸の体積の０.３ないし０.５倍）を少しずつ１０−１５分間かけて添加する。さらに９０℃で３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出することにより、残渣を後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。
【００８３】
以下の出発化合物は、同様の方法で製造した：
ＩＶ−１. １−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分
ＩＶ−２. ４−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.54 分.
ＩＶ−３. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.96 分.
ＩＶ−４. ４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.71 分.
ＩＶ−５. ５−アミノ−２−（３−オキソ−４−モルホリニル）ベンゾニトリル
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.85 分.
ＩＶ−６. １−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−７. ４−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−モルホリノン
２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＶ−８. ４−（２,４−ジアミノフェニル）−３−モルホリノン
１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＶ−９. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−３−モルホリノン
２−メチル−３−モルホリノン（Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−１０. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
６−メチル−３−モルホリノン（ＥＰ３５０００２）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【００８４】
合成例
以下の実施例１ないし１３、１７ないし１９および３６ないし５７は、製法［Ａ］に関する。
【００８５】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化８】
2010508366.tif 000011
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照）（０.４５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.２５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.３ｇ、１.３当量）を、ＤＭＦ９.９ｍｌに溶解する。Ｎ‘−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０.３１ｇ（１.９８ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加し、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０.３９ｇ（０.５３ｍｌ、３.０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。シリカゲル２ｇを添加し、混合物を真空で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルでトルエン／酢酸エチルグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。標的化合物０.４１２ｇ（理論値の６１.５％）を融点（ｍ.ｐ.）１９７℃で得る。
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.29 (前駆物質 = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl パターン;
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H).
【００８６】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化９】
2010508366.tif 000012
を、同様に、ベンジル４−モルホリノフェニルカルバメートから、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オンの段階を経て得る（実施例１参照）。
M.p.: 198℃;
IC50 = 43 nM;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.24.
【００８７】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０】
2010508366.tif 000013
を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680参照) から得る。
M.p.: 193℃;
Yield: 82%;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.47 (前駆物質 = 0.0).
【００８８】
実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１】
2010508366.tif 000014
を、同様に、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から得る。
M.p.: 200℃.
【００８９】
実施例５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２】
2010508366.tif 000015
を、同様に、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸から得る。
M.p.: 167℃.
【００９０】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３】
2010508366.tif 000016
を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７８５２００参照）から得る。
M.p.: 247℃.
【００９１】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４】
2010508366.tif 000017
を、同様に、６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７３８７２６参照）から得る。
M.p.: 217℃.
【００９２】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５】
2010508366.tif 000018
を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−２−オン（J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727と同様に製造）から得る。
MS (ESI) 516 (M+H), Cl パターン.
【００９３】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６】
2010508366.tif 000019
を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンから得る。
【００９４】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７】
2010508366.tif 000020
を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、既に引用したＷＯ−Ａ−９３／２３３８４を参照）から得る。
M.p.: 184℃;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.42.
【００９５】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８】
2010508366.tif 000021
を、実施例１２を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより得る。
IC50 = 140 nM;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (幅広い s, 1H), 9.0 (t, 1H).
【００９６】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（２,４‘−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１９】
2010508366.tif 000022
を、同様に、（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２,４’−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７８９０２６参照）から得る。
Rf (SiO2, 酢酸エチル/エタノール 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl パターン.
【００９７】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２０】
2010508366.tif 000023
を、５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＤＥ２７０８２３６参照）から、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、ヒドラジン分解および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応の後に得る。
Rf (SiO2, 酢酸エチル/トルエン 1:1) = 0.31;
M.p. 205℃.
【００９８】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１】
2010508366.tif 000024
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（製造には、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209 を参照）から、既知の合成スキーム (S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照）と同様に、ベンジルオキシカルボニルクロリドとの反応、続くＲ−グリシジルブチレートとの反応、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、メタノール中でのヒドラジン分解、および、最後の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応の後に得る。かくして得られる５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、４ｎＭのＩＣ５０を有する（上記の実施例Ａ−１.ａ.１）「Ｘａ因子阻害の測定」に従うＩＣ５０の試験方法）。
M.p.: 229℃;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.05 (前駆物質: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl パターン), 420.0 (72%, M+H, Cl パターン), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H).
【００９９】
上記の実施例１７の合成における、各々の前駆物質を用いる個々の段階は、以下の通りである：
ベンジルクロロホルメート４.２７ｇ（２５.０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０７ｍｌ中の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン３.６ｍｌ（２８.４ｍｍｏｌ）にゆっくりと−２０℃で添加する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に到達させる。酢酸エチル０.５ｌを添加し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液０.５ｌで洗浄する。有機相を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過する。ベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメート５.２ｇ（理論値の７３.８％）を、融点１７４℃の淡いベージュ色の結晶として得る。
【０１００】
ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）溶液７.２７ｍｌを、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のイソアミルアルコール１.４７ｇ（１６.６６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−１０℃で滴下して添加し、添加したＮ−ベンジリデンベンジルアミン指示薬の色が変わるまでに、さらに８ｍｌのＢｕＬｉ溶液が必要である。混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメート４.７ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加する。次いで、さらに４ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、指示薬の色が桃色に変わるまで添加する。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、Ｒ−グリシジルブチレート２.６２ｇ（１８.１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。
【０１０１】
混合物を終夜室温に到達させ、水２００ｍｌを混合物に添加し、ＴＨＦ内容物を真空で蒸発させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル５００ｍｌでトリチュレートし、析出した結晶を真空で吸引濾過する。
【０１０２】
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン３.７６ｇ（理論値の９０％）を、融点１４８℃およびＲｆ（ＳｉＯ２、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.０４（前駆物質＝０.３）で得る。
【０１０３】
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン３.６ｇ（１３.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.９ｇ（２８.６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに０℃で撹拌しながら導入する。メタンスルホニルクロリド１.７９ｇ（１５.６４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、混合物を０℃で１.５時間、そして室温で３時間撹拌する。
【０１０４】
反応混合物を水で洗浄し、水相を塩化メチレンでもう１回抽出する。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。次いで、残渣（１.６７ｇ）をアセトニトリル７０ｍｌに溶解し、カリウムフタルイミド２.６２ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密閉容器中、１８０℃で、マイクロ波オーブン中、４５分間撹拌する。
【０１０５】
混合物を不溶性残渣から濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣（１.９ｇ）をメタノールに溶解し、ヒドラジン水和物０.４７ｇ（９.３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間沸騰させ、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を全部で２ｌの塩化メチレンで６回抽出する。合わせた粗製（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンの有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。
【０１０６】
上記で製造した（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン０.３２ｇ（１.１６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.１９ｇ；１.１６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.２３ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７.６ｍｌに溶解することにより、最終段階の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを製造する。Ｎ‘−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０.２９ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０.３ｇ（０.４ｍｌ；２.３２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。
【０１０７】
混合物を真空で蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解し、ＲＰ−ＭＰＬＣで、アセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。アセトニトリル内容物を適当な画分から蒸発させ、沈殿した化合物を吸引濾過する。標的化合物０.１９ｇ（理論値の３９％）を得る。
【０１０８】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、４−ピロリジン−１−イルアニリン（Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151）から、実施例１７と同様に得る。
IC50=40 nM;
M.p.: 216℃;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.31 [前駆物質: = 0.0].
【０１０９】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、同様に、Ｎ,Ｎ−ジエチルフェニル−１,４−ジアミン（ＵＳ−Ａ−２８１１５５５；１９５５）から得る。
IC50=270 nM;
M.p.: 181℃;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.25 [前駆物質: = 0.0].
【０１１０】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリン（J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
【０１１１】
実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
３−クロロ−４−（４−モルホリニル）アニリン（H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2 パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.31 (100).
IC50: 33 nM
【０１１２】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−モルホリニルスルホニル）アニリン（Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
【０１１３】
実施例３９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−アゼチジニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−アゼチジニルスルホニル）アニリンから出発：
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
【０１１４】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ｉ.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM
【０１１５】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンのカルボニルクロリドによるアシル化の一般的方法
【化２２】
2010508366.tif 000025
無水ジクロロメタン中の約０.１モル濃度の５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５より）（１.０ｅｑ.）および無水ピリジン（約６ｅｑ）の溶液を、適する酸塩化物（２.５ｅｑ.）に、アルゴン下、室温で、滴下して添加する。混合物を室温で約４時間撹拌し、その後約５.５ｅｑのＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）を添加する。懸濁液を穏やかに２時間撹拌し、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１）で希釈した後、濾過し（樹脂をジクロロメタン／ＤＭＦで洗浄する）、濾液を濃縮する。得られる生成物を、必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１１６】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４１
Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS (方法 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
IC50: 1.3 μM
【０１１７】
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよびカルボン酸から出発するアシル誘導体の製造の一般的方法
【化２３】
2010508366.tif 000026
適するカルボン酸（約２ｅｑ）および無水ジクロロメタン／ＤＭＦ（約９：１）の混合物を、樹脂に結合したカルボジイミド（ＰＳ−カルボジイミド、Argonaut Technologies）２.９ｅｑ.に添加する。室温で穏やかに約１５分間振盪した後、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５より）（１.０ｅｑ.）を添加し、混合物を終夜振盪し、その後樹脂を濾過し（ジクロロメタンで洗浄）、濾液を濃縮する。得られる生成物を、必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１１８】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４２
５−メチル−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.23 (100). 
IC50: 0.16 μM
【０１１９】
実施例４３
５−ブロモ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.48 (78).
IC50: 0.014 μM
【０１２０】
実施例４４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４】
2010508366.tif 000027
【０１２１】
ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
エタノール／水（９：１、１４０ｍｌ）中の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641）（５.６８ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（５.３７ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４時間還流する（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）。沈殿（所望の生成物）を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。合わせた母液を真空で濃縮し、第２の分量の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.８４ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加した後、エタノール／水（９：１、７０ｍｌ）に懸濁し、１３時間還流する（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）。沈殿（所望の生成物）を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。包括的収量：１０.１４ｇ、理論値の９２％。
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.34 (100).
【０１２２】
ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
Ｎ,Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のアミノアルコール（３.５８ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、室温で添加する。反応懸濁液を６０℃で１２時間撹拌し（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）、第２の分量のＮ,Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌する。沈殿（所望の生成物）を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、さらなる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。包括的収量：３.３２ｇ、理論値の８７％。
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.37 (100).
【０１２３】
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド：
メチルアミン（４０％強度、水中、１０.２ｍｌ、０.１４２ｍｏｌ）を、エタノール（１０２ｍｌ）中のオキサゾリジノン（４.４５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下して添加する。反応混合物を１時間還流、真空で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いる。
【０１２４】
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２.２９ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９０ｍｌ）中のアミンの溶液に、アルゴン下、０℃で、滴下して添加する。氷冷を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加する。ジクロロメタンの添加および相分離に続き、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空で濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。包括的収量：３.９２ｇ、理論値の８６％。
M.p.: 232-233℃;
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl パターン);
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.60 (100);
[α]21D = -38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99%. 
IC50: 0.7 nM
【０１２５】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４５
５−メチル−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.65 (100).
IC50: 4.2 nM
【０１２６】
実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br パターン);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM
【０１２７】
実施例４７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５】
2010508366.tif 000028
６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（ＥＰ７３８７２６）２００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０.２６ｍｌ（１.８３ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１３２ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール＝５０／１ないし２０／１）により単離する。所望の化合物１１５ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.78 分.
【０１２８】
以下の化合物を同様の方法で製造した：
【表３】
2010508366.tif 000029
【０１２９】
【表４】
2010508366.tif 000030
【０１３０】
以下の実施例２０ないし３０および５８ないし１３９は、製法［Ｂ］に関し、実施例２０および２１は前駆物質の製造を説明するものである。
実施例２０
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２６】
2010508366.tif 000031
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（７.６１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ピリジン１４.２ｍｌ中のアリルアミン２.６３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の溶液および無水ＴＨＦ１４.２ｍｌに、滴下して添加する。氷冷を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌し、その後真空で濃縮する。水を残渣に添加し、固体を濾過する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。
収量：７.２０ｇ（理論値の９９％）；
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.96 分 (98.9).
【０１３１】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２７】
2010508366.tif 000032
メタ−クロロ過安息香酸（３.８３ｇ、純度約６０％）を、氷冷したジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド２.０ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌し、次いで１０％重硫酸ナトリウム溶液で洗浄する（３回）。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：８３７ｍｇ（理論値の３９％）；
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.69 分 (約 80).
【０１３２】
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の製造の一般的方法
【化２８】
2010508366.tif 000033
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１.０ｅｑ.）を、１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物またはエタノール、エタノール／水混合物中の第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.５ないし２.５ｅｑ.）の溶液（約０.３ないし１.０ｍｏｌ／ｌ）に室温または８０℃までの温度で少しずつ添加する。混合物を２ないし６時間撹拌し、その後濃縮する。生成物を反応混合物からシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物またはジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物）により単離できる。
【０１３３】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例２２
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.87 分 (97.9).
【０１３４】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.04 分 (100).
【０１３５】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.12 分 (100).
【０１３６】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.60 分 (95.4).
【０１３７】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.76 分 (94.2).
【０１３８】
実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926）から出発：
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.08 (100).
【０１３９】
実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニルカルバメート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１,４−フェニレンジアミンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.06 (100).
【０１４０】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピルカルバメート
１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノン（Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204）から出発：
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100); 
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.57 (97).
【０１４１】
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノン８００ｍｇ（３.８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド７００ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌおよび水１ｍｌ中、還流下で６時間加熱する。混合物を真空で蒸発させ、酢酸エチルでの処理後に析出した結晶を吸引濾過し、母液のクロマトグラフィーにより標的化合物２７６ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
Rf (酢酸エチル): 0.25.
【０１４２】
実施例６２
（Ｎ−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発：
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl パターン; 
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.79 (100).
【０１４３】
実施例６３
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.58 (100).
【０１４４】
実施例６４
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.77 (100).
【０１４５】
実施例６５
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
N-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミドから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.31 分.
【０１４６】
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アニリン（Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
【０１４７】
実施例６７
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.40 分.
【０１４８】
実施例６８
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.39 分.
【０１４９】
実施例６９
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１５０】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１５１】
実施例７１
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
【０１５２】
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
【０１５３】
実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
【０１５４】
実施例７４
エチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.02 分.
【０１５５】
実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.48 分.
【０１５６】
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (方法 5): rt = 1.74 分.
【０１５７】
実施例７７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.30 分.
【０１５８】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.50 分.
【０１５９】
実施例７９
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.26 分.
【０１６０】
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.37 分.
【０１６１】
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
【０１６２】
実施例８２
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.10 分.
【０１６３】
実施例８３
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
【０１６４】
実施例８４
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
【０１６５】
実施例８５
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分.
【０１６６】
実施例８６
Ｎ−（３−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
【０１６７】
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
【０１６８】
実施例８８
Ｎ−（３−｛［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.46 分.
【０１６９】
実施例８９
Ｎ−（３−｛［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.45 分.
【０１７０】
実施例９０
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
【０１７１】
実施例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.48 分.
【０１７２】
実施例９１ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノベンジル）−３−モルホリノン（Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.66 分.
【０１７３】
置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発する３−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の製造の一般的方法
【化２９】
2010508366.tif 000034
カルボジイミダゾール（１.２ないし１.８ｅｑ.）または匹敵するホスゲン等価物を、無水ＴＨＦ（約０.１ｍｏｌ／ｌ）中の置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０ｅｑ.）の溶液に室温で添加する。混合物を室温または必要に応じて高い温度（７０℃まで）で２ないし１８時間撹拌し、その後真空で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製できる。
【０１７４】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例２７
Ｎ−［（３−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.33 分 (100).
【０１７５】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.13 分 (100).
【０１７６】
実施例２９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 4.12 分
【０１７７】
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 4.17 分
【０１７８】
実施例９２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］ベンジルカルバメート
実施例５８から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
【０１７９】
実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニルカルバメート
実施例５９から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.41 (100).
【０１８０】
実施例９４
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバメート
実施例６０から出発：
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100); 
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.97 (100).
【０１８１】
実施例９５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０】
2010508366.tif 000035
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例６１より）２６０ｍｇ（０.６０８ｍｍｏｌ）、カルボニルイミダゾール１９７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン７ｍｇを、ジオキサン２０ｍｌ中、還流下で５時間沸騰させる。次いで、アセトニトリル２０ｍｌを添加し、混合物を密閉容器中、マイクロ波オーブン中、１８０℃で３０分間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィーする。標的化合物５３ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,1H), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.18 (s,2H), 7.19 (d,1H,チオフェン), 7.35 (dd,1H),  7.45 (t,1H), 7.55 (dd,1H), 7.67 (d,1H,チオフェン), 8.95 (t,1H,CONH).
【０１８２】
実施例９６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６２から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl パターン; 
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC50: 2 μM
【０１８３】
実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６３から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.89 (100).
IC50: 1.4 nM
【０１８４】
実施例９８
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６４から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.05 (100).
IC50: 50 nM
【０１８５】
実施例９９
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.66 分.
【０１８６】
実施例１００
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.77 分.
【０１８７】
実施例１０１
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 5.13 分.
【０１８８】
実施例１０２
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
【０１８９】
実施例１０３
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.67 分.
【０１９０】
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
【０１９１】
実施例１０５
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.54 分.
【０１９２】
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.53 分.
【０１９３】
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.32 分.
【０１９４】
実施例１０８
エチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 4.35 分.
【０１９５】
実施例１０９
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分.
【０１９６】
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.63 分.
【０１９７】
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.56 分.
【０１９８】
実施例１１２
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.64 分.
【０１９９】
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.41 分.
【０２００】
実施例１１４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
【０２０１】
実施例１１５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.23 分.
【０２０２】
実施例１１６
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.27 分.
【０２０３】
実施例１１７
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.72 分.
【０２０４】
実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.49 分.
【０２０５】
実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
【０２０６】
実施例１２０
Ｎ−（｛３−［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.07 分.
【０２０７】
実施例１２１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
【０２０８】
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.52 分.
【０２０９】
実施例１２３
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (方法 6): rt = 3.16 分.
【０２１０】
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.59 分.
【０２１１】
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.63 分.
【０２１２】
実施例１２５ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.25 分.
【０２１３】
加えて、アミンによるエポキシド開環および続く環化の経路で対応するオキサゾリジノンを得ることにより、以下の化合物を製造した：
【表５】
2010508366.tif 000036
【０２１４】
【表６】
2010508366.tif 000037
【０２１５】
以下の実施例１４ないし１６は、場合による酸化工程、即ち、必要に応じて行うものの、例示的実施態様である。
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−１［ラムダ］４,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３１】
2010508366.tif 000038
メタノール（０.７７ｍｌ）中の実施例３の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、０℃で水（０.５４ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で３時間撹拌する。次いで、ＤＭＦ１ｍｌを添加し、混合物を室温で８時間撹拌する。さらに５０ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、続いて室温でもう一度終夜撹拌する。次いで、水５０ｍｌを混合物に添加し、不溶性の生成物を吸引濾過する。水で洗浄し、乾燥し、結晶６０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
M.p.: 257℃;
Rf (シリカゲル, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.54 (前駆物質 = 0.46);
IC50  = 1.1 μM;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl パターン.
【０２１６】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキソ−１［ラムダ］６,４−チアジナン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化３２】
2010508366.tif 000039
２−メチル−２−プロパノール中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）８０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）および２.５％強度四酸化オスミウム溶液０.１ｍｌを、水１およびアセトン３の割合の混合物３.３２ｍｌ中の実施例３の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、さらに４０ｍｇのＮＭＯを添加する。さらに一晩撹拌した後、混合物を水５０ｍｌに添加し、酢酸エチルで３回抽出する。乾燥させ、有機相を蒸発させて２３ｍｇを得、不溶性固体を水相から吸引濾過し、標的化合物１９ｍｇ（全部で理論値の３９％）を得る。
M.p.: 238℃;
Rf (トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.14 (前駆物質 = 0.46);
IC50  = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl パターン
【０２１７】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドＮ−オキシド
を、実施例１の５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドをモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩で処理することにより得る。
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl パターン), 439 (100%).
【０２１８】
以下の実施例３１ないし３５および１４０ないし１４７は、場合によるアミジン化工程、即ち、必要に応じて行うものに関する。
【０２１９】
シアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発するアミジン類およびアミジン誘導体の製造の一般的方法
特定のシアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０ｅｑ.）を、トリエチルアミン（８.０ｅｑ.）と共に、ピリジン中の硫化水素の飽和溶液（約０.０５−０.１ｍｏｌ／ｌ）中、室温で１ないし２日間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２Ｎ塩酸で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。
【０２２０】
粗生成物をアセトンに溶解し（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）、ヨウ化メチル（４０ｅｑ.）を添加する。反応混合物を室温（ＲＴ）で２ないし５時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。
【０２２１】
残渣をメタノールに溶解し（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）、非置換のアミジン類を製造するために、酢酸アンモニウム（３ｅｑ.）および塩化アンモニウム（２ｅｑ.）を添加する。第一級または第二級アミン類（１.５ｅｑ.）および酢酸（２ｅｑ.）をメタノール溶液に添加することにより、置換アミジン誘導体を製造する。５−３０時間後、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによりＲＰ８シリカゲルカラム（水／アセトニトリル９／１−１／１＋０.１％トリフルオロ酢酸）で精製する。
【０２２２】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例３１：
Ｎ−（｛３−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 2.63 分
【０２２３】
実施例３２：
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 2.61 分
【０２２４】
実施例３３：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 2.70 分
【０２２５】
実施例３４：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 2.82 分
【０２２６】
実施例３５：
Ｎ−（｛３−［３−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt  = 2.60 分
【０２２７】
実施例１４０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
【０２２８】
実施例１４１
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
【０２２９】
実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
【０２３０】
実施例１４３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.76 分
【０２３１】
実施例１４４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−イミノエチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.89 分
【０２３２】
実施例１４５
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛２−イミノ−２−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分
【０２３３】
実施例１４６
Ｎ−（｛３−［４−（２−アニリノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
【０２３４】
実施例１４７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分
【０２３５】
以下の実施例１４８ないし１５１は、ＢＯＣアミノ保護基の除去に関する：
Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）の除去の一般的方法：
【化３３】
2010508366.tif 000040
水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、約９０％）を、クロロホルムまたはジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｂｏｃ）−保護化合物の氷冷した溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）に滴下して添加する。約１５分後、氷冷を取り除き、混合物を室温で約２−３時間撹拌し、その後溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノールに取り、飽和重炭酸ナトリウムまたは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。エーテルまたはエーテル／ジクロロメタン混合物からの結晶化により、必要に応じて精製を行う。
【０２３６】
以下のものは、同様の方法で、適するＢｏｃ−保護前駆物質から製造した：
実施例１４８
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９２から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
【０２３７】
実施例１４９
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９３から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
【０２３８】
この化合物のエナンチオピュアな代替的合成を、以下のスキームに示す（Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926も参照）：
【化３４】
2010508366.tif 000041
【０２３９】
実施例１５０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１５２から出発：
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.56 (97).
IC50: 2 μM
【０２４０】
実施例１５１
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６０から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 2.99 (100).
IC50: 2 μM
【０２４１】
以下の実施例１５２ないし１６６は、アニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノン類の様々な試薬によるアミノ基−誘導体化に関する：
実施例１５２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５】
2010508366.tif 000042
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）７５４ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）１５ｍｌ中のＢｏｃ−グリシン７５１ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ２Ｏ）８７０ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］１７９０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１.４１ｍｌ（１２.９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、その後水で希釈する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させる。収量：８９４ｍｇ（理論値の７９.７％）；
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.17 (97).
【０２４２】
実施例１５３
Ｎ−［（３−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化３６】
2010508366.tif 000043
無水酢酸（０.０１５ｍｌ、０.１６４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１.５ｍｌおよび無水ジクロロメタン１.０ｍｌ、無水ピリジン０.０２ｍｌ中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８より）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。エーテルの添加および結晶化の後に生成物を得る。収量：３０ｍｇ（理論値の８７％）。
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.78 (97).
IC50: 0.6 μM
【０２４３】
実施例１５４
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化３７】
2010508366.tif 000044
トリメチルシリルイソシアネート０.１９ｍｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.０ｍｌ中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８より）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下して添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、エーテルの添加後に、生成物を濾過により得る。収量：２１.１ｍｇ（理論値の５２％）。
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.67 (83).
IC50: 1.3 μM
【０２４４】
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの塩化カルボニルによるアシル化の一般的方法：
【化３８】
2010508366.tif 000045
約０.１モル濃度の無水ジクロロメタン／ピリジン（１９：１）中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）（１.０ｅｑ.）の溶液を、アルゴン下で適当な酸塩化物（２.５ｅｑ.）に滴下して添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、約５ｅｑのＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）および無水ジクロロメタン２ｍｌを添加する。１時間穏やかに撹拌し、続いて濾過および濾液の濃縮を行う。生成物を必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０２４５】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１５５
Ｎ−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100); 
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.25 (100).
IC50: 1.2 μM
【０２４６】
実施例１５６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100); 
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.87 (100).
IC50: 1.3 μM
【０２４７】
実施例１５７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC50: 0.73 μM
【０２４８】
実施例１５８
Ｎ−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0.46 μM
【０２４９】
実施例１５９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９】
2010508366.tif 000046
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）３５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ジクロロメタン３.５ｍｌ中の３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド２６.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０３ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、氷冷を取り除き、混合物を室温で終夜撹拌し、その後ＰＳ−トリスアミン (Argonaut Technologies）１５０ｍｇ（約５.５ｅｑ）およびジクロロメタン０.５ｍｌを添加する。懸濁液を２時間穏やかに撹拌し、濾過し（樹脂をジクロロメタン／メタノールで洗浄する）、濾液を濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。収量：１９.６ｍｇ（理論値の４０％）。
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.82 (91).
IC50: 1.7 μM
【０２５０】
実施例１６０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４０】
2010508366.tif 000047
ＤＭＦ０.２ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１５９より）１３.５ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱する。冷却し、続いてジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）で精製する。収量：１.８ｍｇ（理論値の１４.４％）
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (方法 4): rt (%) = 3.81 (90).
IC50: 0.14 μM
【０２５１】
実施例１６１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化４１】
2010508366.tif 000048
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）０.５ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２７ｍｌに溶解し、５−クロロバレリルクロリド０.２ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.３９５ｍｌ（２.８３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を真空で蒸発させ、シリカゲルで、トルエン／酢酸エチル＝１：１−＞酢酸エチルグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。固体３１５ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
M.p.: 211℃.
【０２５２】
実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４２】
2010508366.tif 000049
流動パラフィン中の６０パーセントＮａＨ３０ｍｇを、不活性条件下でＤＭＳＯ５ｍｌに添加し、混合物を７５℃で３０分間、ガスの発生が止まるまで加熱する。次いで、塩化メチレン５ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１６１より）２９０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応を停止し、混合物を水１００ｍｌに添加し、酢酸エチルで抽出する。蒸発させた有機相をＲＰ−８カラムでクロマトグラフィーし、アセトニトリル／水で溶離する。標的化合物２０ｍｇ（理論値の７.５％）を得る。
M.p.: 205℃;
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1H), 7.18 (d,1H,チオフェン), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,1H,チオフェン), 9.0 (t,1H,CONH).
IC50: 2.8 nM
【０２５３】
実施例１６３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−ブロモプロピオニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３】
2010508366.tif 000050
を、同様の方法で、実施例１４９から得る。
【０２５４】
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４】
2010508366.tif 000051
を、同様の方法で、ＮａＨ／ＤＭＳＯを使用する実施例１６３の鎖式のブロモプロピオニル化合物の環化により得る。
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl パターン.
IC50: 380 nM
【０２５５】
実施例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化４５】
2010508366.tif 000052
ＤＭＦおよびジクロロメタン（１：１）の混合物６ｍｌ中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］−メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−イミノ二酢酸１９９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０.６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ６４７ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した後、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製する。収量：１３４ｍｇ（理論値の２９％）；
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (90).
IC50: 2 μM
【０２５６】
実施例１６６
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化４６】
2010508366.tif 000053
【０２５７】
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン４２９ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド６０５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＢＴ水和物５２７ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３５ｍｌに溶解し、ＥＤＣＩ塩酸塩６６０ｍｇ（３.４４１ｍｍｏｌ）を、次いで、滴下してＮ−エチルジイソプロピルアミン６８９ｍｇ（５.３３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２日間撹拌する。得られる懸濁液を吸引濾過し、残渣をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、真空で蒸発させ、シリカゲルで、トルエン−＞Ｔ１０ＥＡ７グラジエントを用いてクロマトグラフィーする。標的化合物１７０ｍｇ（理論値の１７％）を、融点１８３℃で得る。
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル=1:1):0.2.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.4 (s,1H,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, 部分的にDMSOにより覆われる), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.42 (d, AB 系の一部, 2H), 7.6 (d, AB 系の一部, 2H), 7.7 (d, 1H, チオフェン), 8.95 (t,1H, CH2NHCO), 9.93 (bs,1H,NH).
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメート
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド１７０ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌに溶解し、トリメチルスルホニウムヨージド１７８.５ｍｇ（０.８７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６０.４ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３.５時間撹拌する。次いでそれを高真空下で蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄する。標的化合物９９ｍｇが残る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3-2.4 (m,1H), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-4.95 (m,1H), 7.15 (1H, チオフェン), 7.25 (d,1H), 7.52 (d, AB 系の一部, 2H), 7.65 (d, AB 系の一部, 2H), 7.65 (d, 1H, チオフェン), 9.0 (幅広い s,1H).
【０２５９】
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメート９７ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１.５ｍｌの添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を真空で蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡグラジエント）で精製する。関連する画分の蒸発により、標的化合物２９ｍｇ（理論値の３７％）を、融点２４１℃（分解）により得る。
Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:1) 0.19.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =1.92-2.2 (m,1H), 2.4-2.55 (m,1H, 部分的にDMSOピークにより覆われる), 3.55-3.65 (m,2H),  3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.58 (d, AB 系の一部, 2H), 7.7 (d, AB 系の一部, 2H), 7.68 (d, 1H, チオフェン), 8.4 (幅広い s,3H, NH3), 8.9 (t,1H,NHCO).
【０２６０】
以下の実施例１６７ないし１７０は、フェニル−置換オキサゾリジノン類へのスルホンアミド基の導入に関する：
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミド類の製造の一般的方法
【化４７】
2010508366.tif 000054
【０２６１】
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例９６より）を、クロロスルホン酸（１２ｅｑ.）に、アルゴン下、５℃で添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に添加する。析出した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
【０２６２】
次いでそれをテトラヒドロフラン（０.１ｍｏｌ／ｌ）に、アルゴン下、室温で溶解し、適するアミン（３ｅｑ.）、トリエチルアミン（１.１ｅｑ.）およびジメチルアミノピリジン（０.１ｅｑ.）を添加する。反応混合物を１−２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０２６３】
以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１６７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μM
【０２６４】
実施例１６８
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.3 (100).
【０２６５】
実施例１６９
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.4 (100).
【０２６６】
実施例１７０
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.9 (100).
【０２６７】
実施例１７１
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８】
2010508366.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝プロリネート７８０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸９ｍｌに溶解し、混合物を４０℃で２日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、エーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と撹拌する。水相を濃縮し、エーテルおよび２Ｎ塩酸と撹拌する。この抽出からの有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ｃｏｎｃ.ａｑ.ＮＨ３溶液＝１００／１／０.１ないし２０／１／０.１）。
生成物２８０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.81 分.
【０２６８】
先行する実施例で記載したＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳデータのＨＰＬＣパラメーターおよびＬＣ−ＭＳパラメーター（保持時間（ｒｔ）の単位は分である）：
［１］カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９８％Ａ−＞４.５分１０％Ａ−＞６.５分１０％Ａ
［２］カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭＨ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９０％Ａ−＞４.５分１０％Ａ−＞６.５分１０％Ａ
［３］カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝０.００５ＭＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９８％Ａ−＞４.５分１０％Ａ＞６.５分１０％Ａ
［４］カラム：Symmetry C18 2.1x150 mm、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分−１、溶離剤：Ａ＝３０％ＨＣｌ０.６ｇ／水１ｌ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：０.０分９０％Ａ−＞４.０分１０％Ａ−＞９分１０％Ａ
［５］MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分１０％Ａ−＞４分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ
［６］MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分１０％Ａ−＞４分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ
［７］MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分５％Ａ−＞１分５％Ａ−＞５分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ
【０２６９】
固相支持合成による一般式Ｂのオキサゾリジノン類の製造の一般的方法
様々な樹脂結合生成物を用いる反応は、一組の別個の反応容器中で行う。
５−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オンＡ（ＵＳ４１２８６５４、Ｅｘ.２と同様に、エピブロモヒドリンおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネートから、ＬｉＢｒ／Ｂｕ３ＰＯを用いてキシレン中で製造）（１.２０ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１.９１ｍｌ、４.１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）に溶解し、第二級アミン（１.１ｅｑ、アミン成分１）と混合し、５５℃で５時間反応させた。TentaGel SAM 樹脂（５.００ｇ、０.２５ｍｍｏｌ／ｇ）をこの溶液に添加し、７５℃で４８時間反応させた。樹脂を濾過し、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。樹脂（５.００ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（１０ｅｑ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド［５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５ｅｑ）および１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチルプロペン（５ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中、室温で１５分間反応させることにより製造した］と混合し、室温で５時間反応させた。得られる樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。次いで、樹脂をＤＭＦ／水（ｖ／ｖ９：２、８０ｍｌ）に懸濁し、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（５ｅｑ）と混合し、室温で１８時間反応させた。樹脂を再度ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。この樹脂をＤＣＭに懸濁し、ＤＩＥＡ（１０ｅｑ）と、そして０℃で酸塩化物（５ｅｑ、酸誘導体１）と混合し、室温で終夜反応させた。反応の前に、１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン（１ｅｑ、カルボン酸を基準とする）と、ＤＣＭ中、室温で１５分間反応させることにより、カルボン酸を対応する酸塩化物に変換した。樹脂をＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。ここで、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を酸誘導体１として使用し、ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ、１／４）と室温で１５分間反応させることによりＦｍｏｃ−保護基を最後の反応段階で除去し、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。次いで、生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（ｖ／ｖ、１／１）で固相から切り離し、樹脂を濾過し、反応溶液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで濾過し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）、一組の生成物Ｂを得るために蒸発させた。
【０２７０】
【化４９】
2010508366.tif 000056
【０２７１】
固相支持合成により製造される化合物：
実施例１７２
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０】
2010508366.tif 000057
TentaGel SAM 樹脂５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピロリジンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏによる還元の後に得られたアニリンを固相から除去し、さらなるアシル化段階なしで、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機相をＮａＣｌで塩析し、デカンタし、蒸発乾固する。この粗生成物を真空のフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、３：１−１：２）により精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
【０２７２】
実施例１７３
Ｎ−［（３−｛３−（β−アラニルアミノ）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１】
2010508366.tif 000058
TentaGel SAM 樹脂５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのアゼチジンおよび酸誘導体１としてのＦｍｏｃ−β−アラニンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。除去後に得られた粗生成物を、メタノール中、室温で４８時間撹拌し、蒸発乾固した。この粗生成物を、水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85-4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
【０２７３】
実施例１７４
Ｎ−（｛３−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２】
2010508366.tif 000059
TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジニルカルバメートと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。５−クロロチオフェンカルボン酸によるアシル化の後に得られるニトロベンゼン誘導体を固相から除去し、蒸発させた。粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88-4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
【０２７４】
実施例１７５
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５３】
2010508366.tif 000060
TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピペリジンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。さらなるアシル化段階なしで、還元後に得られるアニリンを固相から除去し、蒸発させた。この粗生成物を、水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
【０２７５】
実施例１７６
Ｎ−（｛３−［３−（アセチルアミノ）−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
【化５４】
2010508366.tif 000061
TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピロリジンおよび酸誘導体１としての塩化アセチルと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。粗生成物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３溶液分配し、有機相をＮａＣｌで塩析し、デカンタし、蒸発乾固した。この粗生成物をシリカゲルで真空のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、１：１−０：１）により精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H.
【０２７６】
以下の化合物は、一般的方法と同様に製造した。
【表７】
2010508366.tif 000062
【０２７７】
【表８】
2010508366.tif 000063
【０２７８】
【表９】
2010508366.tif 000064
【０２７９】
【表１０】
2010508366.tif 000065
【０２８０】
【表１１】
2010508366.tif 000066
【０２８１】
【表１２】
2010508366.tif 000067
【０２８２】
【表１３】
2010508366.tif 000068
【０２８３】
【表１４】
2010508366.tif 000069
【０２８４】
【表１５】
2010508366.tif 000070
【０２８５】
【表１６】
2010508366.tif 000071
【０２８６】
【表１７】
2010508366.tif 000072
【０２８７】
【表１８】
2010508366.tif 000073
【０２８８】
【表１９】
2010508366.tif 000074
【０２８９】
【表２０】
2010508366.tif 000075
【０２９０】
固相支持合成の全生成物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴解析した。このために以下の分離システムを常に使用した：ＵＶ検出器（２０８−４００ｎｍ）を備えた HP 1100、４０℃のオーブン温度、Waters Symmetry C18 カラム (50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm)、移動相Ａ：９９.９％アセトニトリル／０.１％ギ酸、移動相Ｂ：９９.９％水／０.１％ギ酸；グラジエント：
【表２１】
2010508366.tif 000076
Micromass Quattro LCZ MS を利用してこれらの物質を検出した。イオン化：ＥＳＩポジティブ／ネガティブ。
【０２９１】
上記で詳述した構造中に存在するラジカル
【化５５】
2010508366.tif 000077
または−Ｏは、常に、
【化５６】
2010508366.tif 000078
または−ＯＨの官能基を意味する。
【国際調査報告】
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