(57)【要約】本発明は、関節リウマチの処置に有用なＭＡＰキナーゼ阻害剤である６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）の製造に有用な、鍵中間体、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の新規製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）：
【化１３】
2010529973.tif 000014
を製造するワンポット方法であって、
ａ）式（９）：
【化１４】
2010529973.tif 000015
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中で、ラネーニッケル還元して；そして、
ｂ）アミン中間体を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中、二炭酸ジ−tert−ブチルでそのまま保護して、式（１０）：
【化１５】
2010529973.tif 000016
で示される化合物を形成する工程を含む方法。
【請求項２】
式（９）：
【化１６】
2010529973.tif 000017
で示される化合物を、式（８）：
【化１７】
2010529973.tif 000018
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中、炭酸水素アンモニウムで処理することを含む方法により製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（１１）：
【化１８】
2010529973.tif 000019
で示される化合物を、ＴＨＦ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中での、式（１０）：
【化１９】
2010529973.tif 000020
で示される化合物の水素化ホウ素ナトリウム還元により製造する方法。
【請求項４】
式（１０）：
【化２０】
2010529973.tif 000021
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中で、式（９）：
【化２１】
2010529973.tif 000022
で示される化合物を、ラネーニッケル還元して；そして、
ｂ）アミン中間体を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中、二炭酸ジ−tert−ブチルでそのまま保護して、式（１０）：
【化２２】
2010529973.tif 000023
で示される化合物を形成する工程を含む方法により製造する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（９）：
【化２３】
2010529973.tif 000024
で示される化合物を、式（８）：
【化２４】
2010529973.tif 000025
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中、炭酸水素アンモニウムで処理することを含む方法により製造する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（２）：
【化２５】
2010529973.tif 000026
で示される化合物を製造する方法であって、
ａ）式（１１）：
【化２６】
2010529973.tif 000027
で示される化合物から、酸性樹脂での還流により、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護して、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール 式（２）［式中、アミノ−ジオールは樹脂に結合している］を得て；そして、
ｂ）樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、樹脂を、ＭｅＯＨ中７N水酸化アンモニア水溶液で処理して、樹脂に結合した３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）を放出させることにより、式（２）の化合物をそのまま精製することを含む方法。
【請求項７】
酸性樹脂が、Amberlite IR-120、Amberlyst 15、Amberlite FPC22H、及びAmberlite FPC23Hからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（１１）：
【化２７】
2010529973.tif 000028
で示される化合物を、ＴＨＦ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中での、式（１０）：
【化２８】
2010529973.tif 000029
で示される化合物の水素化ホウ素ナトリウム還元により製造する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式（１０）：
【化２９】
2010529973.tif 000030
で示される化合物を、
ａ）式（９）：
【化３０】
2010529973.tif 000031
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中で、ラネーニッケル還元して；そして、
ｂ）アミン中間体を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中、二炭酸ジ−tert−ブチルでそのまま保護して、式（１０）：
【化３１】
2010529973.tif 000032
で示される化合物を形成する工程を含む方法で製造する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（９）：
【化３２】
2010529973.tif 000033
で示される化合物を、式（８）：
【化３３】
2010529973.tif 000034
で示される化合物を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ中、炭酸水素アンモニウムで処理することを含む方法により製造する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関節リウマチ（ＲＡ）は、主として女性に発生する、病因が不明の全身疾患である。ＲＡに関連する進行性関節破壊は、マクロファージ、繊維芽細胞、滑膜細胞、及び血管からなるパンヌスと呼ばれる複合炎症組織により媒介される。サイトカインと呼ばれる分泌タンパク質が、パンヌスの形成と機能を制御する。ＲＡの炎症を媒介する際に役割を果たすと信じられている特定のサイトカインには、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、及びＩＬ−６が含まれる。
【０００２】
Ｐ３８α  ＭＡＲＫは、ＴＮＦα及びＩＬ−１βの生成のための細胞内シグナル伝達経路にとって重要な酵素である。リポ多糖、浸透圧又は熱衝撃などのストレスシグナルを含む多様な細胞外刺激、及びＴＮＦα、ＩＬ−１βなどの炎症促進性サイトカインが、Ｐ３８経路を刺激する。Ｐ３８α経路の活性化が、共に細胞型かつ特定の信号であるＴＮＦα、ＩＬ−１βの遺伝子発現の転写及び翻訳調節を引き起こす。
【０００３】
炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦα及びインターロイキン［ＩＬ］−１Ｂなどの腫瘍壊死因子）を選択的に中和する生物学的作用物質が、関節膨張及び関節圧痛の数を減少させ、関節組織の破壊を遅延させることが示されてきた。ピリジニルイミダゾールクラスのＰ３８阻害剤は、関節組織の破壊ならびに単球及び関節炎の動物モデルにおけるＴＮＦαとＩＬ−１βの生成を妨げる。現在、ＴＮＦα又はＩＬ−１βを阻害するように主に作用する、経口で活性で、安全かつ効果的な作用物質は市販されていない。ＲＡに対する現在の標準的な経口療法と比較して増加した安全性や効力を提供する潜在性を有し、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、及び関連するサイトキン生成を抑制するであろう経口薬剤として、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）が開発されている。
【０００４】
国際特許公報；WO 02/18379 (A2)、WO 01/29401 (A1)、及びWO 02/064594 (A2)及び米国特許出願公報2005/0107408 (A1)は、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）の製造方法及びＰ３８介在性障害の処置のためのその使用を開示している。
【０００５】
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）は、下記スキーム１で示すように、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）とスルホン中間体（３）をカップリングすることにより製造することができる。
【０００６】
【化１】
2010529973.tif 000002
【０００７】
化合物（１）を製造するための主要な中間体の一つは、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）である。中間体（２）を製造するための幾つかの合成経路が、文献（Helvetica Chimica Acta, vol. 8, page 2145-2155 (1964)、及びPCT/EP2007/063835）に開示されている。これらの合成経路には、工業規模製造の高い製造コスト、環境影響、及び技術的困難さといった欠点がある。
【０００８】
文献の方法（Helvetica Chimica Acta, vol. 8, page 2145-2155 (1964)）では、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）（スキーム２で示す）を、保護されていない３−アミノ−グルタル酸ジエチルＨＣｌ塩（４）の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）還元により製造する。
【０００９】
【化２】
2010529973.tif 000003
【００１０】
３−アミノ−グルタル酸ジエチルＨＣｌ塩（４）を、文献の手順（J. Amer. Chem. Soc. vol. 77, page 5427 (1955)）に従って製造する。アルミニウム塩からの水溶性の３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の単離は非常に困難で、低収率に終わる。ＬＡＨを大規模に取り扱うことは危険である。
【００１１】
３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の別の製造方法は、PCT/EP2007/063835に記載され、スキーム３で示す。
【００１２】
【化３】
2010529973.tif 000004
【００１３】
脱ベンジル化した３−Ｎ−ベンジルアミノ−グルタル酸ジメチル（６）を還元し、続いて水性後処理すると、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）は低い回収率に終わる。３−Ｎ−ベンジルアミノ−ペンタン−１，５−ジオール（７）の非常に良好な回収率は、３−Ｎ−ベンジルアミノ−グルタル酸ジメチル（６）の還元の後に水溶液処理を行うことにより得られた。３−Ｎ−ベンジルアミノ−ペンタン−１，５−ジオール（７）は水溶性ではないので、アルミニウム塩からの抽出は非常に容易である。３−Ｎ−ベンジルアミノ−ペンタン−１，５−ジオール（７）を、結晶性トシラート塩を介して精製する。３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）を得るためのベンジル基の最終的な脱保護は、非水性条件下で可能であった。
【００１４】
３−Ｎ−ベンジルアミノ−グルタル酸ジメチル（６）の３−Ｎ−ベンジルアミノ−ペンタン−１，５−ジオール（７）への還元は、２つの方法で達成することができる。１つの方法は、安価な水素化ホウ素ナトリウムを用いる。この方法は長い反応時間、例えば、７２時間を要し、下流工程では除去することが困難な不純物をもたらす。代替的な方法は、容易に拡張可能な還元剤である、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（vitride）のトルエン溶液を用いる。vitrideでの還元後のアルミニウム塩からのベンジル保護した３−Ｎ−ベンジル−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（７）の回収は、複数回、例えば、５又は６回のジクロロメタン溶媒を用いた抽出を必要とする。アミノジオールの結晶性トシラート塩の形成が、蒸留の必要性を排除する。３−Ｎ−ベンジルアミノ−グルタル酸ジメチル（６）から出発するこの方法は、６９％の総収率を有する。
【００１５】
本発明は、関節リウマチの処置に使用するＭＡＰキナーゼ阻害剤として調査されている６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）の製造に有用な、鍵中間体、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の新規製造方法を提供する。
【００１６】
３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）は、容易に入手可能で安価なジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）から出発する２つの単離工程（４つの化学反応）で合成する。鍵反応は、水素化ホウ素ナトリウムを使用する３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）（tert−ブトキシカルボニル＝Ｂｏｃ）の還元（Ｂｏｃ保護基はエステル還元の比率を顕著に促進する）及びＢｏｃ基の脱保護の組み合わせ及び酸性樹脂を使用する単一の化学操作を用いる３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の精製である。Amberlystポリマー系イオン交換樹脂は、異なる表面特性及び多孔性を有する官能基化スチレンジビニルベンゼンコポリマーの使用を主に伴う。官能基は一般に硫酸型である。これらの樹脂は、ゲル状又は大網状の球形ビーズとして供給される。市販の酸性樹脂の例には、Amberlite IR-120、Amberlyst 15、Amberlite FPC22H、及びAmberliteFPC23Hがある。
【００１７】
酸性樹脂の使用により、最後の工程での水性後処理の必要性が排除され、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）が高収率及び良好な品質で得られる。ジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）から出発した総収率は８９％であり、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の純度は９９．５％である。
【００１８】
本発明は、安価で容易に入手可能な出発物質である、ジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）からの、３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオールの直線的な２工程の製造方法を提供する。本発明の方法は更に、水素化ホウ素ナトリウムなどの安全で安価な還元剤を用いる３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）の容易な還元を提供する。本発明の方法を、スキーム４により示すことができる。
【００１９】
【化４】
2010529973.tif 000005
【００２０】
中間体３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）は、スキーム５に従い、安価なジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）から出発する２つの工程で製造することができる。最初に、ジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）を、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中の炭酸水素アンモニウムで処理することにより、中間体３−エナミノ−グルタル酸ジメチル（９）を得る（工程Ａ）。２−メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）は非プロトン性エーテル溶媒であり、ＴＨＦのように強ルイス塩基であるが、水に対して部分的にしか混和性でない。Ｍｅ−ＴＨＦは、再生可能な資源から製造される市販溶媒である。Ｍｅ−ＴＨＦの特性は、溶媒極性及びルイス塩基強度において、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの間に位置する（Organic Process Research & Development Vol. 11, page 156 (2007)。
【００２１】
【化５】
2010529973.tif 000006
【００２２】
３−エナミノ−グルタル酸ジメチル（９）の１ポット還元、その後の遊離アミンの保護は、ＭｅＯＨ又はＭｅ−ＴＨＦ溶媒中の二炭酸ジ−tert−ブチル及びラネー水素化を使用して達成することができる（工程Ｂ／Ｃ）。
【００２３】
【化６】
2010529973.tif 000007
【００２４】
中間体３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）は、水素化ホウ素ナトリウムで、３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）に還元して、次にそれを水性後処理の後単離することができる（工程Ｄ）。
【００２５】
【化７】
2010529973.tif 000008
【００２６】
最後に、３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）を強酸性樹脂で還流することにより、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル基の脱保護及び所望の３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の精製が可能となり、樹脂を７N水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、所望のアミノジオール（２）を樹脂から放出させる（工程Ｅ）。
【００２７】
【化８】
2010529973.tif 000009
【００２８】
実施例
本発明に従って、以下の実施例が、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１）の製造に有用な、鍵中間体（２）の製造を説明するために示される。
【００２９】
実施例１
ジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）の重炭酸アンモニウムとの反応（工程Ａ）
【００３０】
【化９】
2010529973.tif 000010
【００３１】
機械式攪拌機、熱電対及び窒素入口／バブラーを備えた２Ｌ４首丸底フラスコに、ＭｅＯＨ  １８０ml中のＭｅ−ＴＨＦ  ６０ml、炭酸水素アンモニウム７３．６ｇ、及びジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（８）８０．０ｇを入れた。反応物を２０℃で１８時間撹拌した。反応の進行を、ガスクロマトグラフィーにより観察した。反応の完了後（＜１％出発物質）、固体を濾過し、ＭｅＯＨを大気圧で蒸留し、Ｍｅ−ＴＨＦ中の工程Ａの生成物（９）（３−エナミノ−グルタル酸ジメチル）を、直接次の工程（Ｂ／Ｃ）に入れた。ガスクロマトグラフィーは、９８％の（９）を示した。
【００３２】
実施例２
エナミノ−ジエステル（９）のラネーＮｉ還元とその後の二炭酸ジ−tert−ブチルでの保護（工程Ｂ／Ｃ）
【００３３】
【化１０】
2010529973.tif 000011
【００３４】
機械式攪拌機、熱電対、窒素、及び水素入口を備えた１Ｌオートクレーブに、３−エナミノ−グルタル酸ジメチル（９）８０ｇ、Ｍｅ−ＴＨＦ  １２０．０mlに溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル［Ｂｏｃ２Ｏ、１．１当量］９６．０ｇ、及びスポンジ状ラネーニッケル８．０ｇを含有するＭｅ−ＴＨＦ溶液２２０mlを入れた。反応混合物を撹拌し、次に反応器を真空下に置き、５分間保持した。次に、反応器を２０psi窒素で加圧し、５分間保持した。真空／窒素サイクルを更に３回繰り返した。反応物を真空下に放置した。反応物を２０〜１００psi水素で加圧し、５分間保持し、続いて１０psi圧力で水素を放出させた。水素パージを更に３回繰り返した。次に、反応物を２０〜１００psi水素圧で放置し、反応物を加熱した。反応温度が８５℃に達したら、Ｈ２圧を３０〜２００psiに調整し、反応物を速度５００rpmで撹拌した。反応を８５℃／３０〜２００psiＨ２で保持した。反応を３０psiＨ２圧で行っている場合、３時間後に反応物を水素で１回脱気することが必要となる。６時間後、バッチを４０℃の温度に冷却し、Ｈ２圧を開放した。反応生成物をサンプルとし、反応をガスクロマトグラフィーにより監視した（＜１％出発物質）。反応物を２０℃に冷却し、セライトを通して濾過し、有機濾液を回収した。所望の３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）を含有する有機層を、直接次の工程に持ち込んだ。
【００３５】
実施例３
３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）の水素化ホウ素ナトリウム還元及び３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）の形成
【００３６】
【化１１】
2010529973.tif 000012
【００３７】
機械式攪拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素入口／バブラーを備えた２Ｌ４首丸底フラスコに、Ｍｅ−ＴＨＦ溶液中の３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−グルタル酸ジメチル（１０）１１７．６ｇ（Ｍｅ−ＴＨＦ３４重量％）及び水素化ホウ素ナトリウム１６．５ｇを入れた。５５℃に加熱した後、Ｍｅ−ＴＨＦ  １００mlで希釈した無水メタノール２６．７mlをゆっくりと反応物に加えた。添加の間反応温度を５５℃〜６０℃に維持した。添加後、バッチを５５℃の温度で保持した。反応の工程をＮＭＲにより監視した。ＮＭＲに基づき、反応は３時間で完了した（＜０．５％のＳＭ）。過剰量のボランをアセトン２０mlでクエンチした。バッチを６０℃で逆クエンチし、水１２５mlを含有する容器に入れ、続いて３N  ＨＣｌ  ３０mlを１時間かけて加えた。添加の間、反応ｐＨは１４から１１に降下した。所望の３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）を含有する有機相を６０℃で分離し、次の脱保護及び精製工程に直接入れた。
【００３８】
実施例４
３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）の脱保護及び精製ならびに３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）の形成
【００３９】
【化１２】
2010529973.tif 000013
【００４０】
機械式攪拌機、熱電対、添加漏斗及び窒素入口／バブラーを備えた１Ｌ４首丸底フラスコに、３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ペンタン−１，５−ジオール（１１）溶液１５０．０ml及びAmberlite FPC22Hイオン交換樹脂９６．０ｇを入れた。反応物を７５℃（バッチ温度）に加熱し、反応物を７５℃で保持した。反応の進行を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により観察した。ＧＣに基づき、脱保護は４時間で完了した（＜１％ＳＭ）。バッチを２０℃まで冷却し、濾過して、樹脂を回収した。樹脂をメタノール５０mlですすいだ。樹脂を別の１Ｌ反応器に移し、それに、予め冷却した（４℃）７Nアンモニアメタノール溶液［アンモニアを０℃でメタノール中に泡立てて製造］１５０mlを入れた。添加は発熱性であったので、メタノール性アンモニアを非常にゆっくりと樹脂に加えた。反応物を室温（ＲＴ）に暖め、反応物を１時間２０℃で保持した。バッチを濾過し、樹脂及び所望の化合物を含有するメタノール性アンモニア溶液を別々に回収した。７Nアンモニアメタノール溶液１５０mlを使用して、樹脂抽出工程を、メタノール性アンモニアを用いて２回繰り返した。明黄色を取り除くために、合わせたメタノール性溶液を、炭素／セライトのベッド（炭素３０グラム：セライト上の１インチベッド）を通して濾過した。メタノールを大気圧で蒸留して、所望の３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオール（２）を総収率８９％で得た。
【国際調査報告】
2010529973.tif 000035
2010529973.tif 000036
2010529973.tif 000037
2010529973.tif 000038
2010529973.tif 000039
2010529973.tif 000040