(57)【要約】  ビホスホン酸、及びその医薬として許容し得る塩の製造方法であり、カルボン酸と、三塩化リン、及び亜リン酸とを、非プロトン性極性溶媒の存在下で反応させることを含む。式（I）：    【化１】2010508376.tif 000015【選択図】なし
2010508376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含む、ビホスホン酸化合物の製造方法。
【請求項２】
前記ビホスホン酸化合物が、一般式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、
【化１】
2010508376.tif 000012
式IIのカルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含む、請求項1記載の製造方法
【化２】
2010508376.tif 000013
（式中、Rlは、アルキル、アリールアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族基である。）。
【請求項３】
加水分解剤の添加をさらに含む、請求項1、又は2記載の製造方法。
【請求項４】
前記加水分解剤が水である、請求項3記載の製造方法。
【請求項５】
R1が下記のいずれか1つである、請求項2〜4のいずれか一項記載の製造方法：
【表１】
2010508376.tif 000014
。
【請求項６】
前記カルボン酸が、3-ピリジル酢酸、又はその塩である、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項７】
前記カルボン酸が、1-イミダゾリル酢酸、又はその塩である、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
前記非プロトン性極性溶媒が、加水分解剤と混和し得る、請求項3〜7のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項９】
前記非プロトン性極性溶媒が、水混和性である、請求項8記載の製造方法。
【請求項１０】
前記非プロトン極性溶媒が、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、アセトニトリル、又はこれらの2つ以上の混合物である、請求項1〜7のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）である、請求項1〜10のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１２】
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、及びアセトニトリルを、容量比75:25の溶媒として使用する、請求項1〜10のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１３】
前記カルボン酸、亜リン酸、及び三塩化リンの反応が、20℃〜100℃の温度で行われる、請求項1〜12のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸、亜リン酸、及び三塩化リンの反応が、40℃〜70℃の温度で行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１５】
式Iの化合物が、ビホスホン酸、又はその医薬として許容し得る塩として、反応溶媒の除去なしに、前記反応混合物から、直接単離される、請求項1〜14のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１６】
前記ビホスホン酸が、水を添加した後、前記反応混合物から得られる、請求項1〜15のいずれか一項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はビホスホン酸、及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビホスホン酸化合物は、ビホスホナートとして知られており、骨疾患、及びカルシウム代謝障害の治療に使用される医薬としての活性物質の一分類を形成する。そのような疾病に含まれるのは、限定はされないが、骨粗しょう症、ページェット病、及び溶骨性転移がある。
ビホスホナートは、ピロリン酸として知られている、内在性物質の類似体であり、ピロリン酸は、骨呼吸の天然の阻害剤である。ピロリン酸は、そのP-O-P結合によって特徴付けられる。しかし、該P-O-P結合は、迅速な酵素的加水分解を受けるので、ピロリン酸は、短い生物学的半減期を有し、そのため、ピロリン酸を治療薬として使用することはできない。したがって、容易に加水分解されないピロリン酸合成類似体が必要とされている。ビホスホナートは、ピロリン酸の合成類似体であり、中央の酸素原子が炭素原子によって置換されており、式Iに示すように、P-C-P結合を形成している。この改良は、ビホスホナートに、酵素的加水分解に対するさらなる抵抗力を与え、骨代謝に影響を与えるのに十分な、より高い生物学的半減期（t50）をもたらす。結果として、ビホスホナートは、有効な治療的活性物質となる。
【０００３】
ビホスホナートは、以下の一般的な構造を有する：
【化１】
2010508376.tif 000003
式中、Rlは、非限定的意味において、表Iに示すような下記を有することができる。
【表１】
2010508376.tif 000004
【０００４】
ビホスホナートは、一般的に、亜リン酸（H3PO3）、及び三塩化リン（PCl3）存在下で、カルボン酸、又はその塩の反応を含む工程によって合成される。
【化２】
2010508376.tif 000005
ビホスホナート化合物の公知の製造方法は、反応混合物の凝固を含む、いくつかの不利益を被り、該方法の工業化、及び収率の再現性において、困難に至る。
【０００５】
欧州特許EP 0 186 405は、カルボン酸とH3PO3及びPCl3とを、不活性極性溶媒（クロロベンゼン）中、温度約100℃で反応させるビホスホナートの合成方法を記載している。この特許に記載される方法は、技術的な情報をさらに提供するものではないが、提供されている簡単な概要から、この方法を工業的方法に拡大するためには、克服すべき重大な技術的問題が存在すると、結論付けることができる。
EP 0 186 405に教示されている該方法は、いくつかの不利益を欠点として持つ。これらの不利益に含まれるのは、反応混合物へのPCl3試薬の添加が、該試薬の沸点よりも高い温度で要求されることである。これは、危険な断熱温度での試薬の添加を必要とし、特に、大きな反応容積では、冷却能を低下させている。さらに、該反応混合物の凝固が起こると、ガラス質の固体が形成される。反応完了後、水（加水分解剤）の添加によって、加水分解反応が起こる；しかし、該反応溶媒は水と混合することができないので、水を添加する前に、デカンテーションによって該反応溶媒を除去する必要がある。これは余分な方法工程の導入である。さらに、該加水分解剤の添加は、凝固した反応物質に存在し得るPCl3ポケットの破壊による未制御の発熱反応を引き起こし得る。さらなる不利益は、該方法では、収率が変動しやすいことである。
【０００６】
欧州特許EP 1 243 592は、別のビホスホナート合成の方法を開示している。この方法は、反応溶媒としてフルオロベンゼンを用いるという点において、EP 0 186 405に教示されている方法とは異なっており、かつ一反応工程で、ビホスホナート化合物を単離するために、単離・精製（work-up）工程への小さな変更が導入されている。しかし、こうした変更では該反応混合物の凝固の問題は解決しない。
【０００７】
別の反応溶媒を用いる、他のビホスホナート製造方法が知られている。
反応溶媒としてメタンスルホン酸の使用が知られている（J. Org. Chem. 60: 8310-8312 (1995))。メタンスルホン酸の使用は、該反応混合物の凝固を最小にするが、報告されている収率は非常に低いものである。加えて、メタンスルホン酸は毒性を有し、かつ環境問題があり、溶媒としての使用は、工業的方法では避けるべきである。
【０００８】
欧州特許EP 1 656 386に、反応溶媒としてスルホランを用いる、ビホスホナートを製造する合成方法が、記載されている。スルホランは、クラスIIの溶媒であり、この特許では、該反応混合物が均一な混合物であることを言及しているが、工業規模でのこの方法の再現は、減圧下での亜リン酸蒸留の必要性から、困難をもたらすことがわかっている。
【０００９】
欧州特許EP 1 252 169に、H3PO3:PC13が5:2から10:4の高いモル当量を有する、溶媒を用いないビホスホナートの製造方法が、開示されており、ここで該H3PO3は、試薬及び溶媒として、かつ塩基、好ましくはモルホリン存在下で使用されている。該反応混合物は、粘性油の形態で攪拌可能な均一系として記載されているが、これは望ましくない高温のみでのことである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明により、ビホスホン酸化合物の製造方法が提供され、該方法は、カルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含む。
【００１１】
好ましい実施態様により、一般式Iのビホスホン酸化合物、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供される：
【化３】
2010508376.tif 000006
該方法は、式IIのカルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含み、任意に、加水分解剤の添加を含む。
【化４】
2010508376.tif 000007
式中、Rlは、アルキル、アリールアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族基である。一般に、加水分解剤の添加は、主要な反応の完了後に行う。好ましくは、加水分解剤を添加する。水は好ましい加水分解剤であるが、適当な加水分解剤を使用することができる。
【００１２】
このように、一実施態様において、一般式Iのビホスホン酸化合物、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供する。
【化５】
2010508376.tif 000008
該方法は、式IIのカルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含み、それに続き水を添加する。
【化６】
2010508376.tif 000009
式中、Rlは、アルキル、アリールアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族基である。
【００１３】
驚くべきことに、非プロトン性極性溶媒の存在下での、カルボン酸、H3PO3、及びPCl3の混合物の使用が、例えば、約20℃以上の温度で、撹拌可能な均一分散形態の反応混合物を導き、低温度での反応混合物の凝固の問題を解決することが見出されている。
非プロトン性極性溶媒の存在下での、カルボン酸、H3PO3、及びPCl3の混合物の使用が、いくつかのさらなる利点を有することも見出されている。これらのさらなる利点には、該混合物が、撹拌可能な均一分散を形成することによる安全性の改善を含む。本発明の他の利点は、収率の改善であり：該収率は、先行技術の方法に関し開示された収率より高いものである。
【００１４】
本発明の方法は、サイクル時間を短くし、及び単離・精製の簡素化を促し、かつ容易に工業的規模の方法に拡張できることが見出されている。
本発明の他の利点は、クラスIIの溶媒だけを、化学量論的な試薬量で使用するため、該方法は環境に優しい化学である。
該方法は、ビホスホン酸化合物、又はその医薬として許容し得る塩を高純度で、単一工程で、かつ高く及び再現性のある収率での単離を可能にすることが見出されている。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式IIのカルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含むのが好ましい。
【化７】
2010508376.tif 000010
式中、Rlは、アルキル、アリールアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族基である。
【００１６】
「アルキル」とは、直鎖、又は分岐の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。分岐のアルキルとは、低級アルキル（すなわち、該直鎖のアルキルより、少ない炭素原子を鎖中に有するアルキル基によって）で置換された直鎖のアルキルを意味する。メチルは好ましいアルキル基である。場合によって、該アルキルは、置換されたアルキルであってよい。置換されたアルキルに含まれるのは、1つ以上の水素原子が、例えば、水酸基、又はアミノ（-NH2）基などの官能基に置換えられたアルキル基である。好ましい置換アルキルに含まれるのは、(CH2)3NH2、及び(CH2)4NH2である。場合によって、該アルキル基はヘテロアルキル基である。「ヘテロアルキル基」には、直鎖、又は分岐のアルキル基が含まれ、1つ以上の炭素原子が、窒素、イオウ、又は酸素原子などのヘテロ原子に置換えられている。好ましくは、ヘテロ原子は窒素原子である。好ましいヘテロアルキル基は、例えば、(CH2)3NCH3(CH2)4CH3である。
【００１７】
「アリールアルキル」とは、（上記に規定した）直鎖、又は分岐のアルキルで置換されたアリール基を意味する。「アリール」は、例えば、フェニル、又はナフチルなどの芳香族環状炭化水素を意味する。
【００１８】
「芳香族」基とは、非局在化した電子を有する、共役平面環状系を含む基を意味する。芳香族基には、例えば、5又は6員環を含むことができる。芳香族基は、単環式、及び多環式芳香族基を含む。例えば、芳香族基に含まれるのは、フェニル、ナフチルなどがある。場合によって、該芳香族基は、例えば、アルキル基によって置換されてもよい。
【００１９】
「ヘテロ芳香族基」とは、上記に規定したような芳香族基を意味しており、酸素、窒素、又はイオウなどの非炭素環原子を1つ以上含む。例えば、ヘテロ芳香族基に含まれるのは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルなどである。場合によって、該ヘテロ芳香族基は置換されてもよい。
【００２０】
好ましくは、Rlは下記の基から選択される：
【表２】
2010508376.tif 000011
該反応は、非プロトン性極性溶媒中で行う。適当な非プロトン性極性溶媒を使用できる。好ましい溶媒に含まれるのは、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、アセトニトリル、及び2つ以上のこれらの混合物がある。DMEUは、特に好ましい極性非プロトン性溶媒である。好ましい溶媒混合物は、DMEU、及びアセトニトリルの混合物である。DMEU、及びアセトニトリルは、任意の適当な容量比で用いることができる。しかし、DMEUのアセトニトリルに対する好ましい容量比は、75:25である。
【００２１】
場合によって、該方法は、加水分解剤の添加、好ましくは、水の添加をさらに含む。好ましくは、該方法は、加水分解剤の添加をさらに含む。加水分解剤を使用する場合、加水分解剤と混和できるように、該極性非プロトン性溶媒を有利に選択することができ、これにより、単離・精製工程の簡素化がもたらされる。水は好ましい加水分解剤であり、該非プロトン性極性溶媒は水と混和でき有利である。例えば、DMEUは水と混和できるので、DMEUは好ましい極性非プロトン性溶媒である。
【００２２】
カルボン酸、亜リン酸、及び三塩化リンの反応を、適当な温度で行うことができる。20℃〜100℃の反応温度が好ましい。より好ましくは、該反応温度は30℃〜85℃である。40℃〜70℃の反応温度が、最も好ましい。
【００２３】
式Iのビホスホナート化合物、又はその塩を、反応溶媒を除去することなく、反応混合物から直接単離することが、好ましい。
好ましくは、ビホスホン酸（I）は、水の添加後に、反応混合物から得られる。より好ましくは、ビホスホン酸塩は、反応混合物から、水の添加、pH調整、及びアルコール（好ましくはC1〜C5のアルコール）の添加、を含む方法によって単離する。
下記の実施例は、特に好ましい実施態様を示すことを意図するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２４】
（実施例1）
（リセドロン酸ナトリウム塩（Risedronic acid sodium salt）の調製）
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）（30ml）中の3-ピリジル酢酸（7.5g; 0.0432mol）、及びH3PO3（5.31g; 0.0648mol）の混合物を、40℃〜50℃の温度まで加熱する。PCl3（7.5ml; 0.0852mol）を、得られた懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合物を、50℃〜60℃の温度まで加熱し、反応が完了するまで撹拌する。反応の完了はHPLCで監視する。水を反応混合物にゆっくりと加え、得られた溶液を、反応完了まで、80℃〜100℃の温度で、撹拌しながら加熱する。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、pHを水酸化ナトリウム水溶液で約pH8〜9に調整する。得られた溶液をろ過し、該溶液のpHをpH4.5〜5.0に調整する。エタノールを加え、固形物の沈殿を生じさせる。該固形物を、ろ過し、洗浄し、かつ真空中、45℃〜55℃の温度にて一定重量まで乾燥させる。8.9gのリセドロン酸ナトリウム塩，ヘミペンタ水和物が、その面積にて99.5％より高いHPLC純度で得られる（モル収率：60％）。[収率は無水ベースで計算した。]
生成物は以下のように特徴付けられた：
1H NMR (D2O) δ=3.40 (t., 2H, CH2); 7.70 (dd., 1H, CH); 8.20 (dm., 1H, CH); 8.40 (d., 1H, CH); 8.64 (s., 1H, CH) 
31P NMR (D2O) δ=18.26 
X-Ray 2θ/°=8.9, 12.2, 12.9, 24.6, 他のピーク2θ/°= 13.5, 19.8, 27.8, 31.3
【００２５】
（実施例2）
（リセドロン酸，遊離酸の調製）
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）（100ml）中の3-ピリジル酢酸（25g; 0.142mol）、及びH3PO3（17.7g; 0.216mol）の混合物を、40℃〜50℃の温度まで加熱する。PCl3（25.2ml; 0.284mol）を、得られた懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合物を、50℃〜60℃の温度まで加熱し、反応が完了するまで撹拌する。反応の完了はHPLCで監視する。水を反応混合物にゆっくりと加え、得られた溶液を、反応完了まで、80℃〜100℃の温度で、撹拌しながら加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、pHを水酸化ナトリウム水溶液で約pH8〜9に調整する。得られた溶液をろ過し、該溶液のpHをpH1.5〜2.0に調整する。エタノールを加え、固形物の沈殿を生じさせる。該固形物を、ろ過し、洗浄し、かつ真空中、45℃〜55℃の温度にて一定重量まで乾燥させる。
生成物は以下のように特徴付けられた：
1H NMR (D2O) δ=3.35 (t., 2H, CH2); 7.71 (dd., 1H, CH); 8.36 (d., 1H, CH); 8.44 (d., 1H, CH); 8.62 (s., 1) 
【００２６】
（実施例3）
（粗リセドロン酸，遊離酸の調製：）
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）（30ml）中の3-ピリジル酢酸（7.5g; 0.0432mol）、及びH3PO3（5.31g; 0.0648mol）の混合物を、40℃〜50℃の温度まで加熱する。PCl3（7.5ml; 0.0852mol）を、得られた懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合物を、50℃〜60℃の温度まで加熱し、HPLCによって反応が完了するまで撹拌する。水を反応混合物にゆっくりと加え、得られた溶液を、反応完了まで、80℃〜100℃の温度で、撹拌しながら加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却する。該固形物を、ろ過し、洗浄し、かつ真空中、45℃〜55℃の温度にて一定重量まで乾燥させる。12.9gの粗リセドロン酸が得られる。
【００２７】
（実施例4）
（ゾレドロン酸，遊離酸の調製：）
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）（150ml）中の1-イミダゾリル酢酸（25g; 0.1538mol）、及びH3PO3（18.9g; 0.2306mol）の混合物を、40℃〜50℃の温度まで加熱する。PCl3（26ml; 0.3076mol）を、得られた懸濁液にゆっくりと加える。得られた混合物を、50℃〜60℃の温度まで加熱し、HPLCによって反応が完了するまで撹拌する。水を反応混合物にゆっくりと加え、得られた溶液を、反応完了まで、80℃〜100℃の温度で、撹拌しながら加熱する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、pHを水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0〜9.0に調整する。得られた溶液をろ過し、該溶液のpHをpH1.5〜2.0に調整する。エタノールを加え、固形物の沈殿を生じさせる。該固形物を、ろ過し、洗浄し、かつ真空中、45℃〜55℃の温度にて一定重量まで乾燥させる。25.7gのゾレドロン酸が、その面積にて99.5％より高いHPLC純度で得られる（モル収率：85.6％）。[収率は無水ベースで計算した。]
生成物は以下のように特徴付けられた：
1H NMR (D2O) δ=4.71 (t., 2H, CH2); 7.28 (dd., 1H, CH); 7.44 (dd., 1H, CH); 8.62 (s., 1H,CH)
31P NMR (D2O) δ=16.03
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月5日(2008.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含み、該非プロトン性極性溶媒が、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、又はこれらの2つ以上の混合物より選択される、ビホスホン酸化合物の製造方法。
【請求項２】
前記ビホスホン酸化合物が、一般式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、
【化１】
2010508376.tif 000016
式IIのカルボン酸化合物、又はその塩と、亜リン酸、及び三塩化リンとを、非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含み、該非プロトン性極性溶媒が、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、1-メチル-2-ピロリドン（NMP）、又はこれらの2つ以上の混合物より選択される、請求項1記載の製造方法
【化２】
2010508376.tif 000017
（式中、Rlは、アルキル、アリールアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族基である。）。
【請求項３】
加水分解剤の添加をさらに含む、請求項1、又は2記載の製造方法。
【請求項４】
前記加水分解剤が水である、請求項3記載の製造方法。
【請求項５】
R1が下記のいずれか1つである、請求項2〜4のいずれか一項記載の製造方法：
【表１】
2010508376.tif 000018
。
【請求項６】
前記カルボン酸が、3-ピリジル酢酸、又はその塩である、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項７】
前記カルボン酸が、1-イミダゾリル酢酸、又はその塩である、請求項1〜5のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
前記非プロトン性極性溶媒が、加水分解剤と混和し得る、請求項3〜7のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項９】
前記溶媒が、N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）である、請求項1〜8のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１０】
N,N'-ジメチルエチレン尿素（DMEU）、及びアセトニトリルを、容量比75:25の溶媒として使用する、請求項1〜8のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記カルボン酸、亜リン酸、及び三塩化リンの反応が、20℃〜100℃の温度で行われる、請求項1〜10のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１２】
前記カルボン酸、亜リン酸、及び三塩化リンの反応が、40℃〜70℃の温度で行われる、請求項1〜11のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１３】
式Iの化合物が、ビホスホン酸、又はその医薬として許容し得る塩として、反応溶媒の除去なしに、前記反応混合物から、直接単離される、請求項1〜12のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項１４】
前記ビホスホン酸が、水を添加した後、前記反応混合物から得られる、請求項1〜13のいずれか一項記載の製造方法。
【国際調査報告】
2010508376.tif 000019
2010508376.tif 000020
2010508376.tif 000021