(57)【要約】  本発明の一局面によれば、医療用デバイスが提供され、該医療用デバイスは、以下のような構成部品：(a) 少なくとも１種の分解促進剤を含む内側領域；および(b) 少なくとも1種の生分解性ポリマーおよび少なくとも1種の治療薬を含み、該内側領域上に設けられた外側領域を含む。
2010501265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用デバイスであって、(a) 分解促進剤を含む内側領域；および(b) 該内側領域と、生分解性ポリマーおよび治療薬を含む該デバイスの外部環境との間に設けられた、外側領域とを含むことを特徴とする、前記医療用デバイス。
【請求項２】
前記分解促進剤が、ポラゲン性薬剤である、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記ポラゲン性薬剤が、治療薬、アミノ酸、ポリ(アミノ酸)、塩、単糖、多糖、および迅速生分解性ポリマーから選択される、請求項2記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記分解促進剤が、可溶化剤である、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記可溶化剤が、水溶性の錯体、ミセル、エマルション、または前記生分解性ポリマーの生分解中に生成される、反応生成物とのホスト-ゲスト錯体から選択される、請求項4記載の医療用デバイス。
【請求項６】
前記可溶化剤が、両親媒性デンドリマー、界面活性剤、脂肪酸モノ-、ジ-、およびトリ-グリセライド、多価アルコールエステル、リン脂質、糖および糖アルコールの脂肪酸エステル、オリゴグルコシドの脂肪アルコールエーテル、ポリオキシアルキレンホモポリマー、ポリオキシアルキレンコポリマー、ポリオキシアルキレンエステル、ポリオキシアルキレンエーテル、およびこれらの組合せから選択される、請求項4記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記分解促進剤が、前記生分解性ポリマーの生分解を触媒する、触媒性薬剤である、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項８】
前記触媒性薬剤が、酵素である、請求項7記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記触媒性薬剤が、酸である、請求項7記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記内側領域が、更に前記外側領域における前記生分解性ポリマーと同一または異なっていてもよい、生分解性ポリマーをも含む、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記内側領域が、複数の異なる分解促進剤を含む、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーが、ポリエステルである、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
前記ポリエステルが、ラクチドモノマー、グリコライドモノマー、またはこれら両者を含む、請求項12載の医療用デバイス。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが、アミノ酸を基本とするポリマーである、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
前記アミノ酸を基本とするポリマーが、チロシンを基本とするポリマーである、請求項14記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
前記外側領域が、複数の異なる生分解性ポリマーを含む、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１７】
前記治療薬が、抗-血栓症薬、増殖抑制薬、抗炎症剤、遊走防止剤、細胞外マトリックス生産および組織化に影響を及ぼす薬剤、抗-新生物薬、細胞分裂阻害剤、麻酔薬、抗凝固薬、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長抑制剤、コレステロール値低下剤、血管拡張剤、内因性血管作用性メカニズムを阻害する薬剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
前記外側領域が、複数の異なる治療薬を含む、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
前記デバイスが、更に前記内側領域の下方に、基板領域をも含む、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記基板領域が、金属基板領域である、請求項19記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記基板領域が、ステンレススチールまたはニチノールを含む、請求項19記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記医療用デバイスが、血管医療用デバイスである、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項２３】
前記血管医療用デバイスが、ステント、カテーテル、バルーン、フィルタ、ステント移植片、血管移植片、ガイドワイヤ、血管アクセス口、心筋プラグ、弁、コイル、および組織工学的骨組から選択される、請求項22記載の医療用デバイス。
【請求項２４】
前記医療用デバイスが、泌尿器科学的医療用デバイスである、請求項1記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
前記泌尿器科学的医療用デバイスが、泌尿器ステント、泌尿器カテーテル、三角巾、人工膀胱、人工括約筋、勃起不全用インプラント、子宮内避妊具、および組織工学的骨組から選択される、請求項24記載の医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互引照）
本件特許出願は、「治療薬を放出するための医療用デバイス」と題する、2007年7月11日付けで出願された米国特許出願第11/827,462号の利益を請求するものであり、該米国特許出願は、「治療薬を放出するための医療用デバイス」と題する、2006年8月24日付けで出願された米国仮特許出願第60/839,750号の利益を請求するものである。これら米国特許出願を、参考としてここに組入れるものとする。
本発明は、少なくとも部分的に生分解性であり、かつ治療薬を放出する医療用デバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
数多くのポリマーを基本とする医療用デバイスが、身体に移植または挿入する目的で開発されている。例えば、最近、ボストンサイエンティフィック社(Boston Scientific Corp.)(テキサス(TEXUS))、ジョンソン&ジョンソン(Johnson & Johnson)(サイファー(CYPHER))およびその他から市販品として入手できる、薬物溶出性冠動脈ステントが、血管開放度を維持するための手当の標準となっている。これら既存の製品は、生体安定性ポリマー被覆を備えた、金属製バルーン拡張性ステントを基本とするものであり、これらは、制御された速度および全用量にて増殖抑制薬を放出する。
【０００３】
薬物溶出性ポリマー被覆生成用の生体安定性ポリマーの具体的な例は、Pinchuk等の米国特許第6,545,097号に記載されており、また優れた弾性、強度および生体適合性を含む様々な理由から、移植可能なおよび挿入可能な医療用デバイスにおいて有益であることが明らかにされている、ポリイソブチレンおよびポリスチレンのブロックコポリマー、例えばポリスチレン/ポリイソブチレン/ポリスチレントリブロックコポリマー(SIBSコポリマー)を含む。SIBSコポリマー系は、またインビボにおける各部位に、治療薬を供給するための、効果的な薬物放出系でもある。
【０００４】
他方において、生分解性ポリマーは、非-生分解性ポリマー(例えば、異物による効果等)と関連する可能性のある長期作用を減じまたは排除する能力を与える。というのは、これらは、時間の経過に伴って代謝されるからである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一局面によれば、医療用デバイスが提供され、該医療用デバイスは、(a) 少なくとも１種の分解促進剤を含む内側領域；および(b) 該内側領域と、少なくとも1種の生分解性ポリマーおよび少なくとも1種の治療薬を含む、該内側領域上に配置された、外側領域を含む。
【０００６】
本発明の他の局面並びに様々な態様および利点は、以下の開示を読むことによって、当業者には速やかに明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の一態様に従う、断面が実質的に円形である、医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な図である。
【図２】本発明の一態様に従う、断面が実質的に環状である、医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な図である。
【図３】本発明の一態様に従う、実質上平坦な医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な部分断面図である。
【図４】本発明の一態様に従う、断面が実質的に矩形である、医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な図である。
【図５】本発明の一態様に従う、実質上平坦な医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な部分断面図である。
【図６】本発明の一態様に従う、断面が実質的に環状である、医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な図である。
【図７】本発明の一態様に従う、実質上平坦な医療用デバイスまたはその一部を示す、模式的な部分断面図である。
【図８】本発明の一態様に従う、冠動脈ステントの模式的な斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一局面によれば、医療用デバイスが提供され、該医療用デバイスは、(a) 少なくとも１種の分解促進剤を含む内側領域；および(b) 該内側領域と、少なくとも1種の生分解性ポリマーおよび少なくとも1種の治療薬を含む、該内側領域上に配置された、外側領域を含む。この配列の結果として、該外側領域は、該内側領域と該医療用デバイスを包囲する外部環境との間に位置する。従って、該外側領域は、該外部環境と該内側領域との間の化学種の輸送を調節するように配置されている。ここで使用するポリマーは、結合の開裂(例えば、酵素分解、加水分解、酸化等)のメカニズムとは無関係に、該ポリマーが、インビボにおいてポリマー主鎖に沿って結合の開裂を行う場合には、生分解性である。
【０００９】
用語「外側(外部)」とは、該当する領域が、該内側領域に対して外側であることを意味し、必ずしも該デバイスの最も外側の領域を意味するものではない(例えば、該外側領域は、従って、別のより外側に配置された領域、例えば外部生分解性ヒドロゲル層等によって覆われていてもよい)。同様に、用語「内側（内部）」とは、該当する領域が、該外側領域に対して内側であることを意味し、該領域が、該デバイスの最も内側の領域である必要はない。
【００１０】
本発明の幾つかの態様において、該外側領域は、例えば(a) 50質量％またはそれ以下乃至75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まであるいはそれ以上の、少なくとも1種の生分解性ポリマーおよび(b) 1質量％またはそれ以下乃至2.5質量％まで、5質量％まで、10質量％まで、25質量％まで、50質量％まであるいはそれ以上の、少なくとも1種の治療薬を含むことができる。
【００１１】
幾つかの態様において、該内側領域は、上記分解促進剤に加えて、更に生体崩壊性物質(即ち、インビボにおいて、１またはそれ以上のメカニズム、例えば溶解、分解、再吸収等によって崩壊する物質)を含むことができる。このような態様において、該内側領域は、例えば(a) 1質量％またはそれ以下乃至2.5質量％まで、5質量％まで、10質量％まで、25質量％まで、50質量％まであるいはそれ以上の、少なくとも1種の分解促進剤および(b) 50質量％またはそれ以下乃至75質量％まで、90質量％まで、95質量％まで、97.5質量％まで、99質量％まであるいはそれ以上の、少なくとも1種の生体崩壊性物質を含むことができる。幾つかの態様において、該内側領域内の該生体崩壊性物質は、生分解性ポリマーであり、これは、該外側領域中の生分解性ポリマーと同一であっても、またこれとは異なっていてもよい。
【００１２】
典型的には、該外側領域および該内側領域両者は、該デバイスが、患者中に存在するように設計された期間に渡り、実質上完全に生体内で崩壊(即ち、各領域の95質量％乃至97.5質量％まで、99質量％までまたはそれ以上の質量％までの量が、１またはそれ以上のメカニズム、例えば溶解、分解、再吸収等によって、インビボにおいて崩壊)するのに適したものである。
【００１３】
周知の如く、「ポリマー」とは、通常モノマーと呼ばれる、１またはそれ以上の構成単位の多数の複製(例えば、５乃至10まで、25まで、50まで、100まで、250まで、500まで、1000までまたはそれ以上の複製)を含む分子である。ポリマーは、多数の形状を取ることができ、該形状は、例えば環式、鎖状、分岐状、およびネットワーク(例えば、架橋)形状から選択することができる。分岐形状は、星型の形状(例えば、３またはそれ以上の連鎖が、単一の分岐点、例えばシード分子から広まる形状)、櫛型の形状(例えば、主鎖および複数の側鎖を持つ形状)、樹枝状の形状(例えば、樹木状のおよび超分岐ポリマー)等を包含する。ここで使用する用語「ホモポリマー」とは、単一の構成単位の、多数の複製を含むポリマーである。用語「コポリマー」とは、少なくとも２つの異なる構成単位の、多数の複製を含むポリマーであり、その例は、ランダム、統計的、グラジエント、周期的(例えば、交互)、およびブロックコポリマーを包含する。
【００１４】
本発明において使用する生分解性ポリマーの例は、とりわけ以下に列挙する適当な構成員から選択することができる：(a) 特に、ポリエステルホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリグリコライド、ポリ-L-ラクチド、ポリ-D-ラクチド、ポリ-D,L-ラクチド、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリ-D-グルコネート、ポリ-L-グルコネート、ポリ-D,L-グルコネート、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(δ-バレロラクトン)、ポリ(p-ジオキサノン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(ラクチド-co-グリコライド)(PLGA)、ポリ(ラクチド-co-δ-バレロラクトン)、ポリ(ラクチド-co-ε-カプロラクトン)、ポリ(ラクチド-co-β-リンゴ酸)、ポリ(ラクチド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(グリコライド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート-co-β-ヒドロキシバレレート)、ポリ[1,3-ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン-co-セバシン酸]、およびポリ(セバシン酸-co-フマール酸)；(b) 特に、ポリ(オルトエステル)、例えば様々なジケテンアセタールと、ジオールとの共重合により合成されるもの；(c) 特に、ポリ無水物、例えばポリ(無水アジピン酸)、ポリ(無水スベリン酸)、ポリ(無水セバシン酸)、ポリ(無水ドデカン二酸)、ポリ(無水マレイン酸)、ポリ[1,3-ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン無水物]、およびポリ(α,ω-ビス(p-カルボキシフェノキシ)アルカン無水物)、例えばポリ[1,3-ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン無水物]およびポリ[1,3-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン無水物]；および(d) 特に、チロシンを基本とするポリアリーレート(例えば、エステル結合により連結された、ジフェノールと二酸とのコポリマー、ここで該ジフェノールは、例えばジスアミノチロシル-チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジルエステルから選択され、また該二酸は、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸およびセバシン酸から選択される)；チロシンを基本とするポリカーボネート(例えば、ホスゲンと、例えばジスアミノチロシル-チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジルエステルから選択されるジフェノールとの重縮合により形成されるコポリマー)；およびチロシン-、ロイシン-、およびリジン-を基本とするポリエステル-アミドを包含するアミノ酸を基本とするポリマー。ここで、チロシンを基本とするポリマーの具体例は、ジスアミノチロシルチロシンヘキシルエステル、ジスアミノチロシルチロシンと、様々な二酸、例えば特にコハク酸およびアジピン酸との組合せで構成されるポリマーを包含する。
【００１５】
本発明による利益を得る医療用デバイスの例は、移植可能なまたは挿入可能な医療用デバイス、例えばカテーテル(例えば、バルーンカテーテルおよび様々な中心静脈カテーテル等の、泌尿器用または血管用カテーテル)、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ(例えば、大静脈フィルタおよび放散保護デバイス用のメッシュフィルタ)、ステント(冠状血管ステント、末梢血管ステント、大脳、尿管、尿道、胆管、気管、胃腸管、および食道用ステント)、ステントカバー、ステント移植片、血管移植片、腹大動脈動脈瘤(AAA)デバイス(例えば、AAAステント、AAA移植片)、血管アクセス口、透析口、大脳動脈瘤充填コイル(ガグリルミ(Guglilmi)着脱性コイルおよび金属コイルを含む)を包含する塞栓形成デバイス、塞栓形成剤、機密封止材、隔膜欠陥閉塞デバイス、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー、ペースメーカーのリード用被覆を含むリード被覆、除細動リード、およびコイル、左心室補助心臓およびポンプを含む心室補助装置、全人工心臓、シャント、心臓弁および血管弁を含む弁、吻合術用クリップおよびリング、移植蝸牛刺激装置、組織膨張(tissue bulking)装置、および軟骨、骨、皮膚およびその他のインビボ組織再生用組織工学的骨組み、縫合糸、縫合用アンカー、外科手術部位における組織ステープルおよび接合クリップ、カニューレ、金属ワイヤ結サツ糸、尿道三角巾、ヘルニア「メッシュ」、人口靭帯、整形外科用人工装具、例えば移植骨片、骨プレート、関節用人工装具、整形外科用固定デバイス、例えば踝、膝、および手の領域における干渉ネジ(interference screws)、靭帯結合および半月板修復用の鋲、骨折固定用のロッド及びピン、頭蓋顎顔面修復用のネジおよびプレート、歯科用移植片、並びに身体に移植されあるいは挿入され、かつそこから治療薬が放出される、様々なその他のデバイスを包含する。
【００１６】
従って、本発明の該医療用デバイスは、例えば全身的治療のために使用する、移植可能なおよび挿入可能な医療用デバイス、並びに任意の哺乳動物組織または器官の局所的な治療のために使用する、移植可能なおよび挿入可能な医療用デバイスを包含する。非-限定的な例は、腫瘍；心臓、冠状および末梢血管系(全体として、「脈管構造」と呼ばれる)を含む器官、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮および卵巣を含む泌尿生殖器系、目、耳、脊椎、神経系、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓および膵臓、骨格筋、平滑筋、乳房、皮膚組織、軟骨、歯および骨である。本明細書において使用する用語「治療」とは、疾患または状態の予防、疾患または状態に関連する症状の軽減または排除、または症状の状態の実質的または完全な排除を意味する。好ましい対象（患者、subject）は、脊椎動物対象、より好ましくは哺乳動物対象およびより好ましくはヒト対象である。
【００１７】
幾つかの態様において、本発明の上記内側および外側領域は、組み合わせて、医療用デバイス全体に相当する。他の態様において、これらの領域は、医療用デバイスの１またはそれ以上の部分に相当する。例えば、該内側および外側領域は、１またはそれ以上の医療用デバイスの構成部品の形状、医療用デバイスに組込まれた１またはそれ以上の繊維の形状、下方の医療用デバイス基板の全体またはその一部を構成する層の形状およびその他の形状であり得る。層は、様々な位置において、および様々な形状(例えば、適当な適用またはマスキング技術を利用して得た、例えば、所定のパターンにある)にある、下方の基板領域を覆うように与えることができる。ここで使用する、所定物質の「層」とは、長さおよび幅両者に比して小さな厚みを持つ、該物質の一領域である。ここで使用する如き層は、例えば下方の基板の輪郭を呈する、平坦状である必要はない。層は、不連続(例えば、パターン化されたもの)であり得る。「フィルム」、「層」および「被覆」等の各用語は、ここでは互換的に使用することができる。
【００１８】
本発明の一局面においては、少なくとも一つの治療薬が、医療用デバイスの外側領域から、対象内に放出され、該外側領域は、該少なくとも１種の治療薬および少なくとも１種の生分解性ポリマーを含む。一旦、該治療薬が、該外側領域から、適当な速度にてかつ適当な期間に渡り放出されると(即ち、一旦、例えば再狭窄防止等のために、近い将来に適用するための、適当な放出プロフィールが、該外側領域に与えられると)、該生分解性ポリマー成分は、最早不要となり、また事実、実際上は望ましからぬものとなる(異物としての作用等のために)可能性がある。
【００１９】
特別な例として、管腔内ステントは、通常、経皮的経内腔的冠状血管形成術(PCTA)等の処置の後に、身体の内腔、例えば冠状動脈内に挿入または移植される。このようなステントは、動脈壁を支持し、かつPCTA後に起こる可能性のある、冠状動脈の再閉塞またはその虚脱を防止することにより、該冠状動脈の開放性を維持するために使用される。金属、例えばステンレススチールまたはニチノールは、これらが強力であり、また良好な血管生体適合性を持つことから、この目的のために一般的に使用されている。これらステントは、またその移植部位において、該ステントから局所的に放出するのに適した、１またはそれ以上の治療薬を備えることもできる。冠状ステントの場合において、該ステントは、例えば凝結を阻害するための抗-血栓剤または該ステントの移植後の血管の再度の狭窄、即ち再狭窄を阻止するための増殖抑制剤を放出するのに適したものであり得る。不幸にも、ステンレススチール等の材料は、薬物放出用貯蔵器として特に適したものとはいえない。他方において、様々な生分解性ポリマー(例えば、PLGA)を含むポリマーは、この目的に対して容易に使用することができる。しかし、このような物質は、通常、基本となる金属ステント材料よりも生体適合性が低いことから、該ポリマーが該薬物放出の役割を満たした後に、できる限り迅速に該移植部位から該ポリマーを一掃することが望ましいことであり得る。
【００２０】
一つの方法は、生分解作用によって本来的に迅速に一掃される、該被覆層中にポリマーを使用することである。一特定例として、該ポリマー中のラクチドモノマーに対するグリコライドモノマーの量を高める(様々な可能性があるが、例えば75:25なるラクチド対グリコライド比を、50:50なるラクチド対グリコライド比に変える)ことによって、PLGAの生分解速度を高めることができる。しかし、幾つかの例において、該被覆材料の該生分解性ポリマーの組成を変更することによる、該生分解速度の増大は、例えば該被覆材料の治療薬放出プロフィールを包含する該被覆材料の他の特性に、悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、該コポリマー中のラクチドモノマーに対するグリコライドモノマーの量を高めることは、該コポリマーの生分解速度を加速するであろうが、グリコライドモノマーが、ラクチドモノマーよりも高い親水性を持つという事実は、また該ポリマーの親水親油バランスが変更されることをも意味する。結果的に、薬物放出期間は、該組成における変化によって、許容し得ないほどに変更される(例えば、許容できないほどに短縮される)可能性がある。PLGAは、この点に関して決して固有のものではない。例えば、USA、NJ、モンマウスジャンクション(Monmouth Junction)の、TyRxファーマ社(Pharma, Inc.)から入手できる、ポリマーのTyRx 2,2群等のチロシン-由来のエステルアミドも、生分解速度の増大に伴う、同様な親水性における増大を示す。
【００２１】
上記のような状況に反して、本発明の利点は、永続的な期間(例えば、該薬物放出特性が必要とされ、また望ましい期間)に渡り、所定のポリマー特性(例えば、薬物放出特性)を維持することができ、その後、該ポリマー分解過程が促進される点にある。これは、本発明においては、２-領域系を与えることにより達成され、該２-領域系においては、薬物および生分解性ポリマー(これは、例えば該薬物に対するマトリックスとして機能する)を含む、外側領域が与えられ、またポリマー分解促進剤を含む内側領域が与えられる。
【００２２】
例えば、様々なポリエステルを含有する生分解性材料を包含する、様々な生分解性ポリマー領域が、加水分解によって分解されることは公知である。その上、多くのファクタの中で、例えば該生分解性ポリマー領域の厚み、該領域内の該ポリマーの結晶性および疎水性、および該領域内のあらゆる薬剤(例えば、薬物等)の濃度および疎水性に依存して必要な時間を伴って、数日〜数週間の期間に渡り、このようなポリマー領域の表面からその本体中へと、水が拡散することが知られている。本発明による外側領域がこのようなポリマーを含む場合、該外側領域は、結果として、最初は、該外側領域の寸法及びこれを形成している材料に基く、これらのファクタによって規定される速度にて分解する。同時に、該外側領域は、同様に該外側領域の寸法及びこれを形成している材料に基く、薬物放出プロフィールを与える。しかし、一旦水が、該内側領域内の分解促進剤と相互作用する深さまで浸透すると、該ポリマーの分解速度は増大する。例えば、該分解促進剤が、現在水和されている該外側領域内に拡散し、かつ当該領域内の該生分解性ポリマーと相互作用することによって、該外側領域の分解速度に影響を及ぼす可能性がある。(該分解促進剤が、該外側領域内の該生分解性ポリマーおよび治療薬と、単に混合された場合には、薬物溶出を越えて調節性が失われる恐れがあることに注意すべきである)。また、該分解促進剤は、まず該内側領域において、高い(該外側領域に比して)生分解生成ポリマーの分解を生じ、次いで分解生成物を該外側領域に拡散することによって、該外側領域の分解速度に影響を及ぼす可能性がある。この点に関連して、様々な生分解性ポリエステルを含有する、様々な生分解性ポリマーの分解生成物が、自己触媒性であることが知られており、結果として更にポリマーの分解が促進される。
【００２３】
上に記載したように、ポリエステルおよび他の様々な生分解性ポリマーは、加水分解を通して溶解することが知られている。例えば、反応物質(例えば、水)が該加水分解反応に関与し得るポリマー領域へ、その反応物質の輸送を促進することによって、加水分解性を高めることができる。また例えば、反応生成物(例えば、モノマーまたはマルチマー等の、ポリマーの分解生成物)の、該ポリマー本体中の該反応部位から遠方への輸送を促進することにより、加水分解性を高めることができる。この目的のために、ポラゲン性(poragenic)薬剤の粒子を、該内側領域内に、分解促進剤として供給することができる。これらは、(例えば、溶解、迅速生分解等に基いて)容易に崩壊することができ、また該内側領域内に孔を形成し、結果的に該内側領域への水の輸送量を増やし、かつ該領域からの該反応生成物の輸送量を高めることのできる物質である。上で述べたように、幾つかの反応生成物は、自己触媒性であり、更なるポリマーの分解を引起す。
【００２４】
もう一つの例として、可溶化剤を、該内側領域内の分解促進剤として与えることができる。例えば、これらの薬剤は、該ポリマーの分解反応生成物の溶解度を高め、結果として該デバイスからの反応生成物の取出しを補助することができる。該可溶化剤は、該内側領域、該外側領域(例えば、該内側領域から該外側領域への拡散により)、あるいはこれら両者からの反応生成物の取出しを補助することができることに注意すべきである。
【００２５】
また例えば、該生分解速度を触媒(即ち、加速)するように作用する分解促進剤の添加によって、生分解性を高めることができる。触媒種の例は、酵素および酸性種を含む。後者に関連して、ポリエステルの加水分解が、酸で触媒されることは公知である。この点に関して、ポリエステルの加水分解が、酸性種(例えば、ヒドロキシ酸)が加水分解中に生成され、これがさらに加水分解を促進する点において、自己触媒性であることが報告されている。該触媒剤は、該内側領域、該外側領域(例えば、該内側領域から該外側領域への拡散により)、あるいはこれら両者における加水分解を促進し得る。
【００２６】
上記範疇の分解促進剤が、必ずしも相互に排他的ではないことに注意すべきである。例えば、可溶化剤はポラゲン性薬剤として作用でき、あるいはその逆も真であり、触媒剤は、ポラゲン性薬剤として作用でき、あるいはその逆も真であり、その他同様である。これら薬剤が、組合せで使用できることにも注意すべきである。
【００２７】
分解促進剤として使用するのに適したポラゲン性薬剤は、例えば(a) 容易に崩壊させ得る治療薬、例えばとりわけアスピリンおよびラクトース；(b) とりわけゼラチン、コラーゲン、アルブミンおよびチロシナーゼを包含する、タンパク質およびペプチド；(c) とりわけ塩化カリウム、塩化ナトリウム、および塩化カルシウムを含む塩；(d) とりわけジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-その他のサッカライド、例えばガラクトース、グルコースおよびスクロースを包含する糖、および可溶性セルロース、グリコースアミノグリカンおよびプロテオグリカン、例えばヘパリン、へパリン硫酸、ヒアルロン酸およびその塩、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、およびコンドロイチン硫酸、デンプン、デキストラン、デキストラン誘導体、キトサン、アルギン酸およびその様々な塩、シクロデキストリンおよびそのブレンド等のモノサッカライドおよびポリサッカライド；(e) とりわけ可溶性および迅速生分解性のポリマー、例えばポリ(無水物)およびポリオルトエステル；並びに(e)とりわけこれらの混合物から選択することができる。
【００２８】
分解促進剤として使用するための可溶化剤の例は、例えばとりわけ以下のような非-共有結合性相互作用：静電相互作用(例えば、イオン-イオン、イオン-双極子、双極子-双極子相互作用)、水素結合相互作用、π-πスタッキング相互作用、カチオン-π相互作用、ファンデルワールス相互作用、および疎水性作用の１またはそれ以上に基く、生分解性反応生成物との緊密な結合により、該反応生成物の溶解度を高める化合物を含む。これらの薬剤は、該反応生成物と自発的に(例えば、ホスト-ゲストまたは他の錯体の形成により、ミセルへの自己会合により、自己乳化により、または該反応生成物とのその他の結合を自発的に形成することにより)結合することができる。
【００２９】
可溶化剤の具体的な例は、以下のような適当な構成員を含む：(a) 分子的寸法の内部空洞(ノッチ等を含む)を持ち、また疎水性ゲスト分子、例えば比較的疎水性の空洞および比較的親水性の外側部分を持つゲスト分子に対するホストとして作用し得る、ホスト分子およびその誘導体、例えばカリックスアレーン、シクロデキストリン(例えば、α-、β-、γ-、δ-等のシクロデキストリン、および特にカチオン性誘導体およびヒドロキシプロピル並びにスルホブチルエーテル基を持つ誘導体を含むその誘導体)、クラウンエーテル(およびその誘導体)等；(b) 典型的に比較的疎水性の内側および比較的親水性の鎖端部を持つ、水中で所謂「単分子ミセル」を生成するものを包含するデンドリマー、例えばポリ(アリールエーテル)、ポリ(アミドアミン)(PAMAM)、ポリ(1,4-ジアミノブタン)(DAB)およびポリ(プロピレンイミン)から選択される内側を持つもの、およびイオン性末端基、例えば、カルボキシレート末端基、ポリ(イオン性モノマー)末端鎖、例えばポリアクリル酸末端鎖、ポリ(親水性モノマー)末端鎖、例えばポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシド鎖から選択される親水性末端基または親水性末端鎖を持つもの、例えば2乃至4まで、8まで、12まで、20まで、またはそれ以上のモノマーを含むもの等；(c) 様々なイオン性(例えば、カチオン性、アニオン性、両イオン性)および非-イオン性界面活性剤；モノ-、ジ-およびトリ-グリセライド(例えば、グリセロールモノステアレート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノラウレート等)；多価アルコールエステル；リン脂質、例えばレシチン；糖または糖アルコール、例えばスクロース(例えば、他にもスクロース脂肪酸エステルがある中で、特にスクロースモノラウレートおよびスクロースモノステアレート)およびソルビトール(例えば、他にもソルビタン脂肪酸エステルがある中で、特にソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノドデカノエート、ソルビタンモノヘキサデカノエート、ソルビタンモノオクタデカノエート、ソルビタントリオクタデカノエート、ソルビタンモノ-9-モノデセノエート、ソルビタントリ-9-オクタデカノエート)の部分的(例えば、モノ-、ジ-、トリ-等)脂肪酸エステル；オリゴグルコシド(例えば、アルキル（akyl）ポリグルコシドの脂肪アルコールエーテル；ポリオキシアルキレン、例えばポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン並びにこれらの誘導体およびコポリマー(ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドは、当分野においてしばしば同義語的に使用されることに注意すべきである)、例えばポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー(poloxamers)としても知られており、例えばプルロニック(PluronicTM)界面活性剤としてBASF社によって市販されているものがある)およびポリオキシアルキレン誘導体、例えばポリエチレングリコールエステル、ポリプロピレングリコールエステル等を含むポリオキシアルキレンエステル、ポリオキシアルキレンソルビタンエステル、例えばソルビタンのポリエトキシル化脂肪酸エステル(例えば、ポリソルベート)、およびポリエチレンオキシドの脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、ポリエチレンオキシドの脂肪アルコールエーテル(例えば、ポリオキシエチル化ラウリルエーテル)およびポリエチレンオキシドのアルキルフェノールエーテル(例えば、ポリエトキシル化オクチルフェノール)、およびエトキシル化油脂(例えば、エトキシル化ヒマシ油およびポリエチレングリコール-グリセリルトリリシノレエートとしても知られているポリオキシエチル化ヒマシ油)等；および(d) 上記例の混合物。可溶化剤の更なる例については、例えばBerchielli等による米国特許出願第2005/0186276号、Mazess等による同第2004/0053894号、およびCuratolo等による同第2002/0006443号を参照のこと。同様に、F. Aulenta等, 「デンドリマーズ：新たな群のナノ次元の容器および放出デバイス(Dendrimers: a new class of nanoscopic containers and delivery devices)」European Polymer Journal, 39 (2003) 1741-1771;およびM. Liu＆J.M.M. Frechet;「薬物放出用デンドリマーの設計(Designing dendrimers for drug delivery)」PSTT, Vol. 2, No. 10 (1999、10月) 393-401をも参照のこと。
【００３０】
分解促進剤として使用するのに適した触媒剤は、例えば(a) とりわけチロシナーゼおよびリパーゼ等の酵素；および(b) 酸性種、例えばアスコルビン酸、安息香酸、エデト酸、セバシン酸、ソルビン酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、およびグリコール酸等の有機および無機酸から選択することができる。
【００３１】
上記の如く、本発明の該医療用デバイスの該外側領域は、１またはそれ以上の治療薬を含む。「治療薬」、「薬物」、「製薬的に活性な薬剤」、「製薬的に活性な物質」およびその他の関連する用語は、ここでは互換的に使用できる。これらの用語は、遺伝学的治療薬剤、非-遺伝学的治療薬剤および細胞を包含する。
【００３２】
本発明と共に使用するための遺伝学的治療薬剤の例は、(a) 抗-血栓症薬、例えばへパリン、へパリン誘導体、ウロキナーゼおよびPPack(デキストロ-フェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン)；(b) 抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン；(c) 抗-新生物/増殖阻害/抗-ミオティック(anti-miotic)剤、例えばパクリタクセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン(epothilones)、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤；(d) 麻酔剤、例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン；(e) 抗-凝集剤、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド-含有化合物、へパリン、ヒルジン、抗-トロンビン化合物、血小板レセプタアンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板レセプタ抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、およびマダニ抗-血小板ペプチド；(f) 血管細胞成長促進剤、例えば成長因子、転写活性化剤、および翻訳促進剤；(g) 血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子レセプタアンタゴニスト、転写抑制剤、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒とからなる二官能性分子、抗体と細胞毒とからなる二官能性分子；(h) プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チルフォスチン、ゲニステイン、キノキサリン)；(i) プロスタサイクリン類似体；(j) コレステロール低下剤；(k) アンギオポエチン；(l) 抗生物質、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン；(m) 細胞毒性薬剤、細胞成長抑止剤および細胞増殖作用剤；(n) 血管拡張薬；(o) 内因性血管作用性メカニズムを妨害する薬剤；(p) 白血球の漸増阻害剤、例えばモノクローナル抗体；(q) サイトカイン；(r) ホルモン；(s) ゲルダナマイシンを包含する、HSP 90プロテイン(即ち、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、また細胞の成長及び生存による、他のクライアント(client)タンパク質/シグナル形質導入タンパク質の安定性および機能にとって必要な、熱ショックタンパク質(Heat Shock Protein)である)の阻害剤；(t) α-レセプタアンタゴニスト(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン(Tamsulosin))およびβ-レセプタアゴニスト(例えば、ドブタミン、サルメテロール)、β-レセプタアンタゴニスト(例えば、アテノロール、メタプロロール(metaprolol)、ブトキサミン)、アンギオテンシン-IIレセプタアンタゴニスト(例えば、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、イルベサルタン(irbesartan)、カンデサルタン(candesartan)およびテルミサルタン(telmisartan))および鎮痙薬(例えば、オキシブチニンクロリド、フラボキサート、トルテロジン(tolterodine)、ヒオスチアミン硫酸、ジクロミン(diclomine));(u) bARKct阻害剤；(v) ホスホランバン阻害剤；(w) SERCA 2遺伝子/タンパク質；(x) アミノキゾリン(aminoquizolines)を含む免疫応答調節剤、例えばレシキモッド(resiquimod)およびイミキモッド(imiquimod)等のイミダゾキノリン；および(y) アポリポタンパク質(apolioproteins) (例えば、AI、AII、AIII、AIV、AV等)を含む。
【００３３】
非-遺伝学的治療薬剤の具体的な例は、とりわけ、パクリタクセル(その粒状状態にあるもの、例えば、アルブミン-結合パクリタクセルナノ粒子(例えば、ABRAXANE)等のタンパク質-結合パクリタクセル粒子を含む)、シロリムス(sirolimus)、エベロリムス(everolimus)、タクロリムス (tacrolimus)、デキサメタゾン、Epo D、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ABT-578(アボットラボラトリーズ(Abbott Laboratories)製)、トラピジル、リプロスチン(liprostin)、アクチノマイシン(Actinomcin)D、レステン(Resten)-NG、Ap-17、アブシキマブ(abciximab)、クロピドグレル、リドグレル(Ridogrel)、β-ブロッカー、bARKct阻害剤、ホスホランバン阻害剤、SERCA2遺伝子/タンパク質、イミキモッド、ヒトアポリポタンパク質(apolioproteins)(例えば、AI-AV)、成長因子(例えば、VEGF-2)並びに上記物質の誘導体を含む。
【００３４】
本発明との組合せで使用するための遺伝学的治療薬剤の例は、アンチセンスDNAおよびRNA並びに様々なタンパク質をコードするDNA(並びに該タンパク質自体)：(a) アンチセンスRNA、(b) 欠陥のあるまたは欠失内因性分子を置換するための、tRNAまたはrRNA、(c) 酸性または塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、内皮細胞有糸分裂成長因子、上皮増殖因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来の内皮細胞成長因子、血小板由来の成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインシュリン-様成長因子、(d) CD阻害剤を含む細胞サイクル阻害剤、および(e) 細胞の増殖を妨害するのに有用なチミジンキナーゼ(TK)およびその他の薬剤を含む。同様に興味あるものは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、およびBMP-16を含む、骨形態形成タンパク質(BMP)軍をコードするDNAである。通常好ましいBMPは、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6およびBMP-7の何れかである。これらダイマー型のタンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはこれらの組合せとして与えられ、これらは単独でまたは他の分子と共に使用できる。あるいはまた、若しくは更に、BMPの上流または下流作用を誘発できる分子を与えることができる。このような分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質、またはこれらをコードするDNAの何れかを含む。
【００３５】
遺伝学的治療薬剤を放出するためのベクターは、ウイルスベクター、例えばアデノウイルス、弱毒化(gutted)アデノウイルス、アデノ-関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス(セムリキフォレスト(Semliki Forest)、シンドビス(Sindbis)等)、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製競合ウイルス(例えば、ONYX-015)およびハイブリッドベクター；および非-ウイルス性ベクター、例えば人工染色体およびミニ-染色体、プラスミドDNAベクター(例えば、pCOR)、カチオン性ポリマー(例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI))、グラフトコポリマー(例えば、ポリエーテル-PEIおよびポリエチレンオキシド-PEI)、中性ポリマーPVP、SP1017(SUPRATEK)、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス(lipoplexes)、ナノ粒子、またはマイクロ粒子(タンパク質形質導入ドメイン(PTD)等のターゲット配列を有していてもまたは持たなくてもよい)を包含する。
【００３６】
本発明と共に使用するための細胞は、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞(例えば、内皮前駆細胞)、幹細胞(例えば、間葉、造血、神経幹細胞)、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含む、ヒト起源の細胞(オートロガスまたは同種異型)、または必要ならば、興味の対象となるタンパク質を放出するように、遺伝子学的に処理することができる、動物、細菌または真菌起源の細胞(異種個体の)を包含する。
【００３７】
必ずしも上に列挙したものに限定されないが、多数の治療薬が、血管治療養生のための候補として、例えば再狭窄を標的とする薬剤として同定されている。このような薬剤は、本発明の実施にとって有用であり、また１またはそれ以上の以下に列挙するものを含む：(a) ベンゾチアザピン(benzothiazapines)、例えばジルチアゼムおよびクレンチアゼム、ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン(nicardapine)、およびフェニルアルキルアミン、例えばベラパミルを含むCa-チャンネル遮断剤；(b) 5-HTアンタゴニスト、例えばケタンセリンおよびナフチドロフリル、並びに5-HT取込み阻害剤、例えばフルオキセチンを含むセロトニン経路調節剤；(c) ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾールおよびジーピリダモール、アデニレート/グアニレートサイクラーゼ刺激剤、例えばフォルスコリン、並びにアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路調節剤；(d) α-アンタゴニスト、例えばプラゾシンおよびブナゾシン、β-アンタゴニスト、例えばプロプラノロールおよびα/β-アンタゴニスト、例えばラベタロールおよびカルベジロールを包含するカテコールアミン調節剤；(e) エンドセリンレセプタアンタゴニスト；(f) 有機ニトレート/ニトリット、例えばニトログリセリン、硝酸イソソルビド、およびアミルニトリット、無機ニトロソ化合物、例えばナトリウムニトロプルシド、シドノンイミン、例えばモルシドミンおよびリンシドミン、ノノエート(nonoates)、例えばジアゼニウムジオレートおよびアルカンジアミンのNO付加生成物を含む酸化窒素ドナー/遊離分子、低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびN-アセチルペニシラミンのS-ニトロソ誘導体)、および高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖、合成ポリマー/オリゴマーおよび天然ポリマー/オリゴマーのS-ニトロソ誘導体)を含むS-ニトロソ化合物、並びにC-ニトロソ化合物、O-ニトロソ化合物、N-ニトロソ化合物およびL-アルギニン；(g) ACE阻害剤、例えばシラザプリル、ホシノプリルおよびエナラプリル；(h) ATII-レセプタアンタゴニスト、例えばサララシンおよびロサルチン(losartin)；(i) 血小板接着阻害剤、例えばアルブミンおよびポリエチレンオキシド；(j) シロスタゾール、アスピリンおよびチエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)およびGP IIb/IIIa阻害剤、例えばアブシキシマブ(abciximab)、エピチフィバチド(epitifibatide)およびチロシバン(tirofiban)を含む血小板凝集阻害剤；(k) ヘパリノイド、例えばへパリン、低分子量へパリン、デキストラン硫酸およびβ-シクロデキストリンテトラデカサルフェート、トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、ヒルログ、PPACK(D-phe-L-プロリル-L-arg-クロロメチルケトン)およびアルガトロバン、FXa阻害剤、例えばアンチスタチン(antistatin)およびTAP(マダニ抗-凝集性ペプチド)、ビタミンK阻害剤、例えばワルファリン、並びに活性化タンパク質Cを含む凝固経路調節剤；(l) シクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィンピラゾン；(m) 天然および合成コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、メタプレドニソロンおよびヒドロコルチゾン；(n) リポキシゲナーゼ経路阻害剤、例えば���ルジヒドログアイアレチン酸(nordihydroguairetic acid)およびカフェイン酸；(o) ロイコトリエンレセプタアンタゴニスト；(p) E-及びP-セレクチンのアンタゴニスト；(q) VCAM-1およびICAM-1相互作用阻害剤；(r) プロスタグランジン、例えばPGE1およびPGI2を含むプロスタグランジンおよびその類似体、およびプロスタサイクリン類似体、例えばシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン(carbacyclin)、イロプロストおよびベラプロスト；(s) ビスホスホネートを含むマクロファージ活性化阻害剤；(t) HMG-CoAリダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、およびセリバスタチン(cerivastatin)；(u) 魚油およびω-3-脂肪酸；(v) 遊離基捕獲剤/酸化防止剤、例えばプロブコール、ビタミンCおよびE、エブセレン、trans-レチノイン酸およびSOD模擬体；(w) FGF経路調節剤、例えばbFGF抗体およびキメラ融合タンパク質、PDGFレセプタアンタゴニスト、例えばトラピジルを含む様々な成長因子に影響を与える薬剤、ソマトスタチン類似体、例えばアンギオペプチン(angiopeptin)およびオクレオチドを含むIGF経路調節剤、TGF-β経路調節剤、例えばポリアニオン性薬剤(へパリン、フコイジン(fucoidin))、デコリン、およびTGF-β抗体、EGF経路調節剤、例えばEGF抗体、レセプタアンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質、TNF-α経路調節剤、例えばサリドマイドおよびその類似体、トロンボキサンA2(TXA2)経路調節剤、例えばスロトロバン、バピプロスト、ダゾキシバン(dazoxiben)およびリドグレル(ridogrel)、並びにタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチルホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体；(x) MMP経路阻害剤、例えばマリマスタット(marimastat)、イロマスタット(ilomastat)およびメタスタット(metastat)；(y) 細胞運動性阻害剤、例えばサイトカラシンB；(z) 抗-代謝剤、例えばプリン類似体(例えば、塩素化プリンヌクレオチド類似体である、6-メルカプトプリンまたはクラドリビン)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビンおよび5-フルオロウラシル)およびメトトレキセート、クロルメチン、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソウレア、シスプラチン、小管活力に影響する薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Epo D、パクリタクセルおよびエポチロン)、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびスクアラミン)、ラパマイシン(シロリムス)およびその類似体(例えば、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス(zotarolimus)等)、セリバスタチン(cerivastatin)、フラボピリドール(flavopiridol)およびスラミンを含む増殖阻害/抗-新生物剤；(aa) マトリックス堆積/組織化経路阻害剤、例えばハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラスト；(bb) 内皮形成容易化剤、例えばVEGFおよびRGDペプチド；および(cc) 血液レオロジー調節剤、例えばペントキシフィリン。
【００３８】
本発明の実施にとって有用な更なる付随的な治療薬は、またNeoRx社(NeoRx Corporation)に譲渡された米国特許第5,733,925号に記載されており、この特許の開示事項全体を、ここに参考として組み入れる。
【００３９】
前に述べたように、幾つかの態様においては、本発明の医療用デバイスの該内側領域および該外側領域は、包括的に全医療用デバイスに相当する。他の態様において、該内側領域および該外側領域は、医療用デバイスの１またはそれ以上の部分に相当するものであり得る。これら態様の幾つかにおいて、例えば該内側領域および該外側領域は、下方の医療用デバイス基板全てまたはその一部上に形成された層の形状であり得る。下方の基質領域として使用するための物質は、ポリマー材料、セラミックス材料および金属材料を含む。
【００４０】
本発明の様々な領域(例えば、外側、内側および場合によっては、基板領域)に対する可能な幾つかの形状につき、以下に添付図面との関連で説明する。
【００４１】
図１は、例えば断面が実質的に円筒形(例えば、繊維、ロッド、ネジ等)である医療用デバイスまたはその一部100の模式的な図である。該デバイスまたはその一部100は、内側領域120および外側領域130を含む。前に述べたように、該外側領域130は、該医療用デバイスを取巻く外部環境140と、該内側領域120との間に配置されている。従って、該外側領域130は、該外部環境140と該内側領域120との間の、化学種の輸送を調節するように配置される。
【００４２】
もう一つの具体的な態様を、図２を参照しつつ以下に説明するが、図２は、断面が実質上環状(例えば、チューブ、ステント等)の医療用デバイスまたはその一部100の模式的な図である。該デバイスまたはその一部100は、内腔100Lを持ち、また(a) 環状内側領域120、(b) 該環状内側領域120の内側表面上に(例えば、内側被覆層として)設けられた、外側領域130iおよび(c) 該環状内側領域120の外側表面上に(例えば、外側被覆層として)設けられた外側領域130oを含んでいる。
【００４３】
更に別の具体的な態様は、図３に示されており、図３は、実質上平坦な医療用デバイスまたはその一部100(例えば、パッチ、組織工学的骨組等)の、部分的に模式的な断面図である。該デバイスまたはその一部100は、(a) 実質上平坦な内側領域120、(b) 該内側領域120の下部表面上に(例えば、下部被覆層として)設けられた、外側領域130lおよび(c) 該内側領域120の上部表面上に(例えば、上部被覆層として)設けられた、外側領域130uを含んでいる。
【００４４】
前に述べたように、本発明の様々な局面においては、内側および外側領域は、基板領域と結合している。本発明のこの局面の一つの具体的な態様を、図４に示したが、図４は断面が実質上矩形である、医療用デバイスまたはその一部100を示す模式的な図である。(図４は、例えばステントの支材の断面に相当し、例えば図８のステント100の支材110sのラインb-bに沿ってとった断面であり得る)。該デバイスまたはその一部100は、基板領域110、内側領域120(例えば、該基板領域110上に設けられた内側層として)、および外側領域130(例えば、該内側領域120上に設けられた外側層として)を含む。
【００４５】
もう一つの具体的な態様を、図５を参照しつつ以下に説明するが、図５は、実質上平坦な医療用デバイスまたはその一部100の、部分的に模式的な断面図である。該デバイスまたはその一部100は、実質上平坦な基板領域110、内側領域120(例えば、該基板領域110上に設けられた内側層として)、および外側領域130(例えば、該内側領域120上に設けられた外側層として)を含む。
【００４６】
本発明のもう一つの具体的な態様を、図６を参照しつつ以下に説明するが、図６は、断面が実質上環状である、医療用デバイスまたはその一部100を示す模式的な図である。該デバイスまたはその一部100は、内腔100Lを有し、また環状基板領域110、該基板領域110の内側表面上に設けられた内側領域120i、該基板領域110の外側表面上に設けられた内側領域120o、該内側領域120iの内側表面上に設けられた外側領域130i、および該内側領域120oの外側表面上に設けられた外側領域130oを含む。
【００４７】
更に別の具体的態様を、図７を参照しつつ以下に説明するが、図７は、一般的に平坦な医療用デバイスまたはその一部100を示す、部分断面図である。該デバイスまたはその一部100は、実質上平坦な基板領域110、該基板領域110の上部表面上に設けられた内側領域120u、該基板領域110の下部表面上に設けられた内側領域120l、該内側領域120uの上部表面に設けられた外側領域130u、および該内側領域120lの下部表面上に設けられた外側領域130lを含んでいる。
【００４８】
明らかに、無数の他の構成が、外側領域、内側領域および随意の基板領域を含む医療用デバイスについて可能である。
【００４９】
多数の技術が、本発明の該医療用デバイス(またはその部分)の該様々な領域を形成するのに利用できる。
【００５０】
例えば、幾つかの態様においては、溶媒を基本とする技術を利用して、１またはそれ以上の本発明の様々な領域(例えば、該随意の基板領域、該内側領域および/または該外側領域)を形成する。これら技術を利用した場合、まず領域を製作する、溶解または分散状態にある化学種(例えば、生分解性ポリマー、治療薬、分解促進剤、および/またはその他の種)を含有する溶液を準備し、および引続き該溶媒系を除去することによって該領域を形成することができる。最終的に選択される該溶媒系は、１またはそれ以上の溶媒種を含み、該溶媒種は、様々な化学種を溶解または分散する能力、並びに乾燥速度、表面張力等を含むその他のファクタに基いて選択することができる。溶媒を基本とする技術の例は、とりわけ溶液流延技術、回転塗布技術、ウエブ塗布技術、溶液噴霧技術、浸漬技術、エアーサスペンションを含む機械的サスペンションを介する塗布工程を含む技術、インクジェット技術、静電技術、およびこれら方法の組合せを含む。
【００５１】
他の態様においては、熱可塑性加工技術を使用して、１またはそれ以上の本発明の該種々の領域を形成する。これら技術を利用する場合、まず領域を製作する、化学種を含有するメルトを準備し、および引続き該メルトを冷却することによって該領域を形成することができる。熱可塑性技術の例は、圧縮成形、射出成形、吹き込み成形、スピニング、真空成型およびカレンダリング、並びに様々な長さを持つシート、繊維、ロッド、チューブおよび他の断面形状を持つものへの押出法を含む。これらおよびその他の熱可塑性加工技術を利用して、様々な領域を形成することができる。
【００５２】
本発明の幾つかの態様において、溶液(ここでは溶媒を基本とする加工が利用される)またはメルト(ここでは熱可塑性加工技術が利用される)は、下部領域に適用される。例えば、該下部領域は、移植可能なまたは挿入可能な医療用デバイスの基板の全体またはその一部に相当し、該基板には、内側領域を、まず適用し、また引続き外側領域を適用することができる。また、該下部領域は、例えば鋳型等の型板であり得、引続き、固化後にそこから、該適用された領域を取出すことができる。更に別の態様においては、例えば同時押出技術により、２またはそれ以上の領域を、基板の助けをかりることなしに製造することができる。例えば、内側領域および外側領域を一緒に押し出すことができ；基板、内側および外側領域を一緒に同時に押出すことができ、以下同様である。
【００５３】
本発明による医療用デバイスを製造する他の方法は、本発明の上記記載を再吟味することによって、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【００５４】
以上、様々な態様をここに具体的に例示し、また説明してきたが、本発明の改良並びに変更が、上記教示によって網羅されており、また本発明の精神およびその意図された範囲を逸脱することなしに、添付された特許請求の範囲内にあるものと理解されるであろう。
【符号の説明】
【００５５】
１００・・・医療用デバイスまたはその一部
１１０・・・基板
１２０、１２０ｉ、１２０ｌ、１２０ｏ、１２０ｕ・・・内側領域
１３０、１３０ｉ、１３０ｏ、１３０ｌ、１３０ｕ・・・外側領域
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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