(57)【要約】  本発明は、式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物に関し、ここで、Ｗ１およびＷ３はＮであり、そしてＷおよびＷ４はＣＲ１２であるか、またはＷ１およびＷ３はＣＲ１２であり、そしてＷ２およびＷ４はＮである。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる薬学的組成物、ならびに糖尿病および肥満のようなＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の障害に関連する医学的症状の予防および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
2010501630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉａ）
【化１】
2010501630.tif 000057
（式中：
Ｗ１およびＷ３はＮであり、そしてＷ２およびＷ４はＣＲ１２であるか、またはＷ１およびＷ３はＣＲ１２であり、そしてＷ２およびＷ４はＮである；
Ａ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｂ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ＤはＮ、ＣまたはＣＲ１１であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＣＯＮＲ１０から選択される場合、ＤはＣＲ１１であるべきであり、そして前記Ｒ１１は水素またはメチルであるべきである；
以下
【化２】
2010501630.tif 000058
は、ＤがＮまたはＣＲ１１である場合、単結合であるか、またはＤがＣである場合、二重結合である；
ＥおよびＧは、独立して、Ｃ１−３−アルキレンであって、それぞれ、場合により、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびフルオロからなる群から選択される置換基で独立して置換され、但し、Ｄ、Ｅ、ＮおよびＧによって形成される環は、７個以下の環原子を有し、さらに但し、ＤがＮである場合、前記環は６もしくは７個の環原子を有し、なおさらに但し、ＥおよびＧに対する置換基の合計数は独立して２個以下である；
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または環炭素原子を介して連結された５−もしくは６−員環ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つ以上の位置において、以下から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）ＣＦ３ＳＯ３、
（ｂ）塩素、臭素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、
（ｆ）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｇ）−ＣＨ２−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｈ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｌ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｍ）ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｎ）（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｏ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｐ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｑ）−ＣＮ、
（ｒ）−ＯＲ８、
（ｓ）−ＳＣＦ３、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）ホスホノオキシ、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｗ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｘ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｙ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｚ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ａａ）グアニジノ、
（ｂｂ）アミジノ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅｅ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇｇ）フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊｊ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋｋ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｌｌ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｍｍ）ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎｎ）フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏｏ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｐｐ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｑｑ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｒｒ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｓｓ）Ｒ５Ｒ５Ｎ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｔｔ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
（ｕｕ）アリール、
（ｖｖ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｗｗ）アリール−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｘｘ）アリール−Ｃ２−４−アルキニル、
（ｙｙ）ヘテロアリール、
（ｚｚ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ａａａ）ヘテロアリール−Ｃ２−４−アルケニル、および
（ｂｂｂ）ヘテロアリール−Ｃ２−４−アルキニル、
ここで、Ａｒ１に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ１から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＳＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｐ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
（ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｕ）−ＮＨ２、
（ｖ）−ＮＨＣＨ３、
（ｗ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｘ）−ＮＯ２、および
（ｙ）メトキシカルボニル；
Ｒ２は以下から選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ５−８−シクロアルケニル、
（ｉ）ＮＲ９Ｒ９であり、但し、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から選択されない、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｋ）Ｃ７−８−ビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
（ｌ）Ｃ７−８−ビシクリルメチル、
（ｍ）アザビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
（ｏ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑ）アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｓ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｔ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｕ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｖ）アミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｗ）Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｘ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｙ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｚ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ａａ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｂｂ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｄｄ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｅｅ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆｆ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇｇ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉｉ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｊｊ）Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｋｋ）アリール、
（ｌｌ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍｍ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｎｎ）アリール−Ｃ３−６−アルキニル、
（ｏｏ）ヘテロアリール、
（ｐｐ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑｑ）ヘテロアリール−Ｃ３−６−アルケニル、および
（ｒｒ）ヘテロアリール−Ｃ３−６−アルキニル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、基Ｚ１から選択される置換基で独立して置換される；
Ｒ３は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ２−６−アルキル；
Ｒ４は以下から独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｈ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｊ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｋ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｌ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｍ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｐ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｑ）アミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｒ）Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｓ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｔ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｕ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｗ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、
（ｘ）アリール、
（ｙ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、
（ｚ）ヘテロアリール、および
（ａａ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ２から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｃ）ヒドロキシメチル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）−ＯＣＦ３、および
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
Ｒ５はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−４−シクロアルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）ジヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｊ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｏ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｐ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、あるいは
２つのＲ５基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ５基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される；
Ｒ６は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、および
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル；
Ｒ７は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル；
Ｒ８は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）ジ（Ｃ１−３−ジアルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｋ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｍ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、
（ｐ）アリール、および
（ｑ）ヘテロアリール、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、１つもしくは２つの位置において、基Ｚ２から選択される置換基で独立して置換される；
Ｒ９はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｂ）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ２−４−アルキル、および
（ｇ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、２つのＲ９基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：
ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ９基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）シクロプロピル、
（ｄ）シクロブチル、
（ｅ）シクロプロピルメチル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｊ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｌ）シアノ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍ）Ｃ２−６−アシル、
（ｎ）Ｃ２−６−アシル−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｐ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル；
Ｒ１１は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、および
（ｅ）メチル；
Ｒ１２はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、
（ｅ）−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｊ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｌ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）−ＣＦ３、
（ｒ）グアニジノ、
（ｓ）アミジノ、
（ｔ）−ＯＨ、
（ｕ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｖ）−ＯＣＦ３、
（ｗ）Ｃ３−５−シクロアルキルオキシ、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＮＲ５Ｒ５であって、ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−４−アルキルからなる群から独立して選択されるか；または２つのＲ５基は、それらに付着する窒素と共にピロリジンまたはアゼチジン環を形成する、
（ａａ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｂｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ２−３−アシル、
（ｅｅ）Ｃ２−３−アルケニル、
（ｆｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇｇ）フルオロ−Ｃ２−３−アルキル、
（ｈｈ）Ｃ２−３−アルキニル、および
（ｉｉ）Ｃ３−５−シクロアルキル）
の化合物であって、その薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物を含む化合物。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
【化３】
2010501630.tif 000059
（式中、Ｗ１およびＷ３はＮであり、そしてＷ２およびＷ４はＣＲ１２であるか、またはＷ１およびＷ３はＣＲ１２であり、そしてＷ２およびＷ４はＮである；
Ａ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｂ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
ＤはＮまたはＣＲ１１であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＣＯＮＲ１０から選択される場合、ＤはＣＲ１１であるべきであり、そして前記Ｒ１１は水素またはメチルであるべきであり、さらに但し、ＤがＮである場合、各ｍは１である；
Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１２は請求項１において定義されるとおりである；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）シクロプロピル、
（ｄ）シクロブチル、
（ｅ）シクロプロピルメチル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、
（ｈ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ２−３−アシル、
（ｊ）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）メチルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｍ）シアノ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｎ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル；
Ｒ１１は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）フッ素、および
（ｄ）メチル）
で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｃ）
【化４】
2010501630.tif 000060
（式中、Ａ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０である；
Ｂ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯまたはＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は請求項１において定義されるとおりであり、但し、Ｒ１２のうち少なくとも１つは水素である；
Ｒ１０は請求項２において定義されるとおりである；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１、２もしくは３つの位置において、以下からなる基Ｚ３から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）ＣＦ３ＳＯ３、
（ｂ）臭素、塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、
（ｆ）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｇ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｈ）−ＣＨ２−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｌ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｍ）ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｎ）（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｐ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｑ）−ＣＮ、
（ｒ）−ＯＲ８、
（ｓ）−ＳＣＦ３、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）ホスホノオキシ、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｗ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｘ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｙ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｚ）グアニジノ、
（ａａ）アミジノ、
（ｂｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄｄ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆｆ）フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｇｇ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｈｈ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊｊ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋｋ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｌｌ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｍｍ）ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎｎ）フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏｏ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｐｐ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｑｑ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒｒ）Ｒ５Ｒ５Ｎ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｓｓ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
（ｔｔ）アリール、および
（ｕｕ）ヘテロアリール、
ここで、Ａｒ１に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、１つ以上の位置において、請求項１において定義される基Ｚ１から独立して選択される置換基で置換される；
Ｒ８は以下から独立して選択される：
（ｇ）水素、
（ｈ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）ＣＦ３、
（ｊ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｋ）メチル−Ｃ３−５−シクロアルキル、および
（ｌ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される）
で表わされる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＯもしくはＮＲ１０であるか、または
Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である；および
ｍはそれぞれ１である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１、２もしくは３つの位置において、以下からなる基Ｚ４から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニル、
（ｇ）トリフルオロメチルスルホニル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｉ）Ｃ１−４−アルキルスルホンアミド、
（ｊ）Ｃ２−４−アシルアミノ、
（ｋ）Ｃ２−４−アシルアミノメチル、
（ｌ）カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｎ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｐ）Ｃ２−４−アシル、
（ｑ）Ｃ３−５−シクロアルキルカルボニル、
（ｒ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｓ）Ｃ３−５−シクロアルキルオキシ、
（ｔ）Ｃ−ヘテロシクリル、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＯＨ、
（ｗ）−ＯＣＦ３、
（ｘ）−ＣＦ３、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ａａ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｂｂ）シアノ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅｅ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｆｆ）ビニル、
（ｇｇ）エチニル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｉｉ）Ｃ−ヘテロシクリルオキシであって、場合により、メチルで置換される、
（ｊｊ）Ｒ５ＡＲ５ＡＮ−Ｃ１−２−アルキル、および
（ｋｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａ、および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａから選択される基Ｒ１Ａである；
Ｒ２Ａは以下から選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ５−８−シクロアルケニル、
（ｉ）ＮＲ９ＡＲ９Ａであり、但し、Ｒ１Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａから選択されない、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｋ）Ｃ７−８−ビシクリル、
（ｌ）２−ノルボニルメチル、
（ｍ）アザビシクリル、
（ｎ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
（ｏ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｐ）アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑ）ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｓ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｔ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｕ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｖ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｗ）メトキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｘ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｙ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｚ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ａａ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｂｂ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃｃ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｄｄ）Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｅｅ）アリール、
（ｆｆ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇｇ）ヘテロアリール、および
（ｈｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ５から選択される置換基で独立して置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）イソプロポキシ、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＣＦ３、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｌ）ジメチルアミノ、
（ｍ）ヒドロキシメチル、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｒ３Ａは以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、および
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル；
Ｒ５Ａはそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−４−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）シアノ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−３−アルキル、
（ｈ）ジヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）アミノカルボニル−Ｃ１−２−アルキル、および
（ｊ）ジ（Ｃ１−２−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル、あるいは
２つのＲ５Ａ基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：
ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ５Ａ基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される；
Ｒ７Ａは以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル；
２つの基Ｒ９Ａは、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、次のものによって置換されていてもよい：ｉ）１個のヒドロキシまたはアミノ基、ｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子、あるいはｉｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ９Ａ基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル；
Ｒ１２はそれぞれ水素である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１はＯまたはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１は、メチルスルホニルフェニル、［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル、（ジメチルアミノ）カルボニルフェニル、（アセチルアミノ）フェニル、［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル、（アミノカルボニル）フェニル、［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、（アミノスルホニル）フェニル、［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル、（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル、［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル、［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボニル｝フェニル、｛［（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル、［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル、［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル、（ジフルオロ）ヒドロキシフェニル、フルオロ−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル、（アミノカルボニル）フルオロフェニル、｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニルおよび（ヒドロキシメチル）フェニルから選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）ＯＲ２ＡおよびＣ（Ｏ）Ｒ２Ａから選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａであり、そしてここで、Ｒ２ＡはＣ１−６−アルキルおよびベンジルから選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）Ｒ２Ａであり、そしてここで、Ｒ２ＡはＣ１−６−アルキルおよびフェニルから選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０は、水素およびメチルから独立して選択される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｄ）
【化５】
2010501630.tif 000061
（式中、Ａ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０である；
Ｂ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯまたはＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は請求項１において定義されるとおりであり、但し、Ｒ１２のうち少なくとも１つは水素である；
Ｒ８は請求項３において定義されるとおりである；
Ｒ１０は請求項２において定義されるとおりである；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つもしくは２つの位置において、請求項３において定義される基Ｚ３から独立して選択される置換基で置換される）
で表わされる、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＯもしくはＮＲ１０であるか、または
Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である；および
ｍはそれぞれ１である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つもしくは２つの位置において、請求項５において定義される基Ｚ４から独立して選択される置換基で置換される；
Ｚ５は請求項５において定義されるとおりである；
Ｒ１は基Ｒ１Ａであって、ここで、Ｒ１Ａは請求項５において定義されるとおりである；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ９Ａは請求項５において定義されるとおりである；
Ｒ１０は水素およびＣ１−３−アルキルから選択される；
Ｒ１２はそれぞれ水素である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＮＲ１０である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１はＣ１−４−アルキルスルホニルフェニルである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ２である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２はＣ１−４−アルキルである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・イソプロピル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・エチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；および
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療における使用のための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防における使用のための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防のための医薬品の製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
有効成分としての請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの組み合わせで含有する薬学的製剤。
【請求項２６】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防における使用のための請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防のための医薬品の製造における、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせでの請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害からなる群から選択される、ＧＰＲ１１９活性に関連する障害の治療または予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせで、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２９】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターをさらに含んでなる、請求項２５に記載の薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の新規の化合物、これらの新規の化合物を含んでなる薬学的組成物、ならびに糖尿病および肥満のようなＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の障害に関連する医学的症状の予防および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、高いレベルの血中グルコースを生じる異常なグルコース恒常性によって特徴付けられる障害のグループである。糖尿病の最も一般的な症例は、１型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）および２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）である。２型糖尿病は、すべての糖尿病の症例の原因の約９０％を占める。２型糖尿病は、小血管合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症）ならびに大血管合併症（例えば、加速化アテローム硬化症、冠動脈疾患、脳卒中）の発症を生じる重度の進行性疾患である。２型糖尿病を伴う７５％を超えるヒトが循環器系疾患で死亡している。
【０００３】
肥満の普及率の増加は、人口の高齢化と共に、予測されている世界中での糖尿病の急増の一因になっている。現在の推定では、２０２５年までに世界中で３億人のヒトが糖尿病になると示唆されている。
【０００４】
２型糖尿病の病因は、インスリン抵抗性、インスリン分泌不全（即ち、膵β細胞不全）および肝グルコース過剰産生に関与する。インスリン抵抗性は、肥満と高度に相関する。蓄積されている報告では、インスリン抵抗性が、循環器系の危険性の増加を共に担う代謝異常（異常脂質血症、高血圧症、内皮機能障害、線溶低下、および慢性全身性炎症を含む）の集団の中心をなすことが示唆されている。
【０００５】
現在の抗糖尿病治療は、上記の障害を標的にしている。例えば、スルホニル尿素系薬剤は内因性インスリンを増加する。しかし、この増強されたインスリン産生はグルコース依存性ではなく、そして低血糖を発症する危険性がある。メトホルミンは、肝グルコース放出を低下させる。チアゾリジンジオン系薬剤（ＴＺＤ）は、筋肉および肝臓のインスリン抵抗性を減少させ、そして炎症反応を抑制する。ＴＺＤの主な副作用は、水分貯留および全体脂肪の増加による体重増加である。このクラスのより早期の薬物、トログリタゾンは、稀ではあるが、重度の肝毒性の症例が認められたため、撤退した。現在の治療は、持続性および／または有意な副作用を制限している。
【０００６】
洋食の普及およびその消費の増加は、座りがちなライフスタイルの採用と組み合わされ、肥満人口を増加させている。肥満は、糖尿病、循環器系疾患および癌のような広範な医学的合併症に関連している。さらに、重量超過であることは、骨粗鬆症および喘息の発症を増悪し得る。肥満はまた、高血圧症の危険性を倍加することが証明されている。肥満は、医学的治療の特定の標的であるという意味で、ごく最近、疾患として認識されている。現在の肥満の治療は、食事および運動ならびに過渡に肥満の患者の胃の手術に基づく。今日、２種の体重減少用医薬品が、長期使用に利用可能である。シブトラミン、セロトニン−およびノルアドレナリン−再取り込みインヒビターは、飽満感を生じることによって、食欲を制御する。しかし、重大な副作用は高血圧症である。オルリスタットは、消化管における脂肪のリパーゼ仲介分解を阻害し、それによってカロリー摂取を制限して、体重減少を生じさせる。しかし、オルリスタットを使用する約２０％の患者が、便失禁および尿意促迫を発症する。それ故、新たなおよび新規の抗糖尿病ならびに抗肥満治療のためのアンメット・メディカル・ニーズが存在する。
【０００７】
ＧＰＲ１１９（ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）番号ＮＭ１７８４７１）は、特許文献１においてＳＮＯＲＦ２５として同定されるＧタンパク質共役受容体である。ヒトでは、ＧＰＲ１１９は、膵臓および消化管において選択的に発現される。リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）によるＧＰＲ１１９の活性化は、膵β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を誘導する（非特許文献１）。ＧＰＲ１１９アゴニストはラット膵島（ｉｓｌｅｔｓ）においてインスリン分泌を刺激し、そして糖尿病Ｌｅｐｒｄｂ／ｄｂマウスにおいて血中グルコースを減少させる（特許文献２）。
【０００８】
ＧＰＲ１１９の別の別の内因性リガンド、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、および小分子ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＰＳＮ６３２４０８は、両方とも、食物摂取を抑制し、そしてラットの体重増加を減少させる（非特許文献２）。全体的に見て、これらのデータは、ＧＰＲ１１９が、糖尿病および／または肥満を治療するための興味深い標的であることを示唆する。
【０００９】
特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６は、ＳＮＯＲＦ２５（特許文献１）またはＧＰＲ１１９（非特許文献３）とも称されるＲｕｐ３受容体のモジュレーターであり、そして特に、代謝異常ならびに糖尿病および肥満のようなその合併症の治療に使用され得る化合物を開示している。
【００１０】
特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０は、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＰＲ１１９とも称される（非特許文献２を参照のこと）ＧＰＲ１１６のアゴニストであり、そして特に、代謝異常ならびに糖尿病および肥満のようなその合併症の治療に使用され得る化合物を開示している。
【００１１】
特許文献１１は、マウスにおいて上昇したグルコースレベルを低減する際のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストの相乗効果を開示している。さらに、前記組み合わせによる相乗効果は、マウスにおけるグルコースチャレンジ後に血中ＧＬＰ−１レベルを増加させる際にも示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO 00/50562
【特許文献２】WO 2004/065380
【特許文献３】WO 2004/076413
【特許文献４】WO 2005/007647
【特許文献５】WO 2005/007658
【特許文献６】WO 2005/121121
【特許文献７】WO 2005/061489
【特許文献８】WO 2006/067531
【特許文献９】WO 2006/067532
【特許文献１０】WO 2006/070208
【特許文献１１】WO 2006/076231
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Soga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 326, 744-751, 2005
【非特許文献２】Overton et al., Cell Metabolism 3, 167-175, 2006
【非特許文献３】Fredriksson et al., FEBS Lett, 554, 381-388, 2003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストとして活性であり、そしてＧＰＲ１１９に関連する障害の治療または予防において潜在的に有用であることを見出した。そのような障害の例として、１型糖尿病、２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、および内皮機能障害が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
以下の定義は、明細書および添付の特許請求の範囲を通して当てはまるべきである。
【００１６】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲の部分については、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。前記Ｃ１−６−アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００１７】
他で説明または示さない限り、用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、シアノ基で置換された上記で定義したＣ１−６−アルキル基を示す。例示的なシアノ−Ｃ１−６−アルキル基として、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられる。
【００１８】
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−Ｃ１−６−アルキル」は、アミノ基で置換された上記で定義したＣ１−６−アルキル基を示す。例示的なアミノ−Ｃ１−６−アルキル基として、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが挙げられる。
【００１９】
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、ＯＨで置き換えられたその水素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。前記ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
【００２０】
従って、Ｃ１−６−アルキル基が、それぞれ、酸素、イオウまたは窒素原子を介して分子の残りの部分に付着する場合、「Ｃ１−６−アルコキシ」、「Ｃ１−６−アルキルチオ」および「Ｃ１−６−アルキルアミノ」のような派生表現も解釈されるべきである。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲の部分については、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。前記「Ｃ１−６−アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシならびに直鎖および分岐鎖のペントキシおよびヘキソキシなどが挙げられる。従って、「Ｃ１−６−アルキルチオ」および「Ｃ１−６−アルキルアミノ」のサブグループも解釈されるべきである。
【００２１】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−４−アルキルスルフィニル」は、基Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）─を示す。例示的なＣ１−４−アルキルスルフィニル基として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
【００２２】
他で説明または示さない限り、用語「ジヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル」は、ヒドロキシで二置換され、そしてここで、前記ヒドロキシ基は、異なる炭素原子に付着する、Ｃ２−６−アルキル基を示す。例示的なジヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル基として、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２，４−ジヒドロキシブチルが挙げられる。
【００２３】
他で説明または示さない限り、用語「ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ」は、基（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ─を示し、ここで、２つのアルキル部分は同じであってもまたは異なっていてもよい。例示的なジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ基として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノが挙げられる。
【００２４】
他で説明または示さない限り、用語「ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル」は、Ｃ２−４−アルキル基に付着した上記で定義した基ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノを示す。例示的なジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび３−（ジエチルアミノ）プロピルが挙げられる。
【００２５】
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１つ以上のフッ素原子によって置換されたＣ１−６−アルキル基を示す。前記フルオロ−Ｃ１−６−アルキルの例として、２−フルオロエチル、フルオロメチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、アリール基によって置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。例として、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチルおよび２−メチル−２−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２６】
他で説明または示さない限り、用語「アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基を介して付着するアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル）を示す。前記アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキルの例として、３−オキソ−３−フェニルプロピル、２−オキソ−２−フェニルエチルおよび１−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピルが挙げられる。
【００２７】
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基を介して付着するヘテロアリールカルボニル基（例えば、３−ピリジニルカルボニル）を示す。前記ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキルの例として、３−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピル、２−オキソ−２−（３−ピリジニル）エチルおよび１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピルが挙げられる。
【００２８】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキル基に接続した１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシ基を示す。前記Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキルの例として、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、ｔ−ブトキシエチルおよび直鎖および分岐鎖のペントキシエチルが挙げられる。「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル」の範囲の部分については、Ｃ１−５−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ３−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ４−５−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−５−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。
【００２９】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を示す。前記Ｃ２−６−アルケニルの例として、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルケニル」の範囲の部分については、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどのようなすべてのサブグループが考えられる。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」は、アリール基によって置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。前記アリール−Ｃ２−６−アルケニルの例として、スチリルおよびシンナミルが挙げられる。
【００３０】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐した炭化水素鎖を示す。前記Ｃ２−６−アルキニルの例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−メチルプロパ−２−イン−１−イルが挙げられる。
【００３１】
同様に、アリール−Ｃ２−６−アルキニルは、アリール基によって置換されたＣ２−６−アルキニル基を意味する。前記アリール−Ｃ２−６−アルキニルの例として、フェニルエチニル、３−フェニル−１−プロピン−１−イル、３−フェニル−２−プロピン−１−イルおよび４−フェニル−２−ブチン−１−イルが挙げられる。
【００３２】
用語「オキソ」は
【化１】
2010501630.tif 000003
を示す。
【００３３】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の環サイズを有する環式アルキル基を示し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の部分については、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキルなどのようなすべてのサブグループが考えられる。
【００３４】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基に付着したＣ３−７−シクロアルキル基を示す。例示的なＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル基として、シクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルが挙げられる。基Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルの部分としてのシクロアルキル部分がメチルで置換される場合、そのような基の例として、（１−メチルシクロプロピル）メチルおよび２−（４−メチルシクロヘキシル）エチルが挙げられる。
【００３５】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ７−８−ビシクリル」は、単環式環の隣接していない２個の炭素原子が、１〜３個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結されるカルボ二環式飽和脂肪環系を示す。前記Ｃ７−８−ビシクリルの例として、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ノルボルナン）およびビシクロ［２．２．２］オクタンから入手可能なラジカルが挙げられる。
【００３６】
他で説明または示さない限り、Ｃ７−８−ビシクリルアルキルという用語は、上記で定義したＣ７−８−ビシクリル基によって置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。例示的なＣ７−８−ビシクリルアルキル基は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル（２−ノルボニルメチル（２−ｎｏｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ））である。
【００３７】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ５−８−シクロアルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を有する５〜８個の炭素原子の単環式または二環式アルケニル基を示す。単環式シクロアルケニル基の例には、シクロペント−３−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−イルがある。例示的な二環式シクロアルケニル基は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル（ノルボルネン−２−イル）である。
【００３８】
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル」はＣ４−６−シクロアルキルを指し、ここで、環炭素の１つはカルボニルである。「オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル」の例として、２−オキソシクロブチル、３−オキソシクロブチル、２−オキソシクロペンチルおよび４−オキソシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル」は、１個もしくは２個のフッ素原子によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル基を示す。前記「フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル」の例として、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび４−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００４０】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル」は、Ｃ１−３−アルコキシ基によって置換されたＣ４−６−シクロアルキル基を示す。前記「Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル」の例として、４−メトキシシクロヘキシルおよび２−エトキシシクロペンチルが挙げられる。
【００４１】
他で説明または示さない限り、用語「メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル」は、１つもしくは２つのメチル基によって置換されたＣ３−６−シクロアルキル基を示す。前記「メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル」の例として、４−メチルシクロヘキシルおよび３，３−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
【００４２】
他で説明または示さない限り、用語「アシル」は、直鎖であってもまたは分岐していてもよく、その炭素原子を介して水素原子に付着し、Ｃ１−アシル基（即ち、ホルミル基）またはアルキル基（ここで、アルキルは上記で定義される）を形成するカルボニル基を示す。「Ｃ１−６−アシル」の範囲の部分については、Ｃ１−５−アシル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−３−アシル、Ｃ１−２−アシル、Ｃ２−６−アシル、Ｃ２−５−アシル、Ｃ２−４−アシル、Ｃ２−３−アシル、Ｃ３−６−アシル、Ｃ４−５−アシルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。例示的なアシル基として、ホルミル、アセチル（即ち、Ｃ２−アシル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
【００４３】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ２−６−アシル−Ｃ１−６−アルキル」は、基Ｃ１−５−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルを指す。例示的なＣ２−６−アシル−Ｃ１−６−アルキル基として、２−アセチルエチルおよび３−アセチルプロピルが挙げられる。
【００４４】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、直鎖であってもまたは分岐していてもよく、スルホニル基を伴う１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を示す。「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」の範囲の部分については、Ｃ１−５−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ２−６−アルキルスルホニル、Ｃ２−５−アルキルスルホニル、Ｃ２−４−アルキルスルホニル、Ｃ２−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−アルキルスルホニル、Ｃ４−５−アルキルスルホニルなどのようなそのすべてのサブグループが考えられる。例示的なＣ１−６−アルキルスルホニル基として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００４５】
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルスルホニル」は、ヒドロキシ基で置換された上記で定義したＣ２−４−アルキルスルホニル基を示す。前記ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルスルホニルの例として、ヒドロキシメチルスルホニルおよび２−ヒドロキシエチルスルホニルが挙げられる。
【００４６】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−４−アルキルスルホンアミド」は、基Ｃ１−４−アルキル−ＳＯ２ＮＨ─を示す。例示的なＣ１−４−アルキルスルホンアミド基として、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４７】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ１−３−アルキレン」は、ジラジカル、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）を指す。式（Ｉａ）のＥで示される基がＤと二重結合を形成する場合、Ｅは、（＝ＣＨ２−ＣＨ２−）および（＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）から選択される３価のラジカルである。
【００４８】
他で説明または示さない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するべきである。
【００４９】
他で説明または示さない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環、好ましくは、単環式または二環式を有する炭化水素環系を指す。アリールの例には、フェニル、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル（インダニル）、１−ナフチル、２−ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルがある。
【００５０】
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリール」は、環原子のうち１つ以上が、窒素、イオウまたは酸素のような炭素以外のものである５〜１０環原子を有する単環式もしくは二環式芳香族複素環系を指す。ただ１つの環のみが芳香族性である必要があり、そして前記ヘテロアリール部分は、任意の環における炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結され得る。ヘテロアリール基の例として、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピラゾリル、ピリダニジル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、およびクロマニル基が挙げられる。
【００５１】
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｏ、Ｎ、またはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を伴う４〜７個の環原子を有する非芳香族性完全飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環系を指し、そして残りの環原子は炭素である。複素環基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルが挙げられる。存在する場合、イオウ原子は、酸化型（即ち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。酸化型のイオウを含有する例示的な複素環基は、１，１−ジオキシド−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニルである。
【００５２】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環が１個もしくは２個のオキソ基で置換される場合、そのような基の例として、２−ピロリドン−１−イル、２−ピペリドン−１−イル、２−アゼチジオン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルおよびヒダントイン−１−イル（即ち、２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）が挙げられる。
【００５３】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環が１個もしくは２個のフルオロ原子で置換される場合、そのような基の例として、４−フルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イルおよび３，３−ジフルオロピロリン−１−イルが挙げられる。
【００５４】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環がヒドロキシで置換される場合、そのような基の例として、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルが挙げられる。
【００５５】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環がアミノで置換される場合、そのような基の例として、４−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノピペリジン−１−イル、および３−アミノピロリジン−１−イルが挙げられる。
【００５６】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環がヒドロキシメチルで置換される場合、そのような基の例として、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イルおよび４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００５７】
本明細書に記載の２つの基Ｒ５、２つの基Ｒ５Ａ、２つの基Ｒ９または２つの基Ｒ９Ａが複素環を形成し、そして前記複素環がメチルアミノまたはジメチルアミノで置換される場合、そのような基の例として、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルおよび３−メチルアミノピロリジン−１−イルが挙げられる。
【００５８】
他で説明または示さない限り、用語「ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基を介して付着するヘテロアリール基を示す。前記ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルの例として、２−（ピリジン−２−イル）エチルおよび１，３ベンゾジオキサール−５−イルメチルが挙げられる。
【００５９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」は、前記ヘテロシクリルの炭素原子を介する結合、例えば、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルおよび５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルを示す一方、「Ｎ−ヘテロシクリル」は、窒素含有ヘテロシクリル基の窒素を介する結合、例えば、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルを示す。Ｃ−ヘテロシクリルがＣ１−４−アルキルによって置換される場合、前記Ｃ１−４−アルキルは、その環窒素原子または環炭素原子に付着する。Ｃ１−４−アルキルによって置換された例示的なＣ−ヘテロシクリル基として、１−メチルピペリジン−４−イルおよび３−メチルオキセタン−３−イルが挙げられる。
【００６０】
他で説明または示さない限り、用語「Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル」は、前記ヘテロシクリルの窒素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結している窒素含有ヘテロシクリル基を指す。例示的なＮ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（４−モルホリニル）プロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチルおよび２−（４−モルホリニル）エチルが挙げられる。
【００６１】
基Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは１−ピペラジニルまたは１−ホモピペラジニルから選択され、そして前記メチルはピペラジンまたはホモピペラジン環の４−位に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なＮ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基は、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エチルである。
【００６２】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル」は、前記ヘテロシクリルの炭素原子を介してＣ１−４−アルキル基に直接連結しているヘテロシクリル基を指す。例示的なＣ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル基として、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、オキセタン−３−イルメチルおよび２−（ピペリジニル−４−イル）エチルが挙げられる。
【００６３】
基Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記メチルは、その環窒素原子または環炭素原子に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なＣ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル基は、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、３−メチルオキセタン−３−イルメチルである。
【００６４】
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル」は、１つもしくは２つのオキソ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
【００６５】
他で説明または示さない限り、用語「オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてここで、オキソ−Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル基を指す。例示的なオキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル、３−（２−ピロリドン−１−イル）プロピルおよび２−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルが挙げられる。
【００６６】
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、１個もしくは２個のフッ素原子で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
【００６７】
他で説明または示さない限り、用語「フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてここで、フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル基を指す。例示的なフルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチルおよび３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）プロピルが挙げられる。
【００６８】
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、ヒドロキシ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
【００６９】
他で説明または示さない限り、用語「ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてここで、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル基を指す。例示的なヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチルおよび３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピルが挙げられる。
【００７０】
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル」は、環へテロ原子に対してα位以外の位置で、アミノ基で置換される窒素含有ヘテロシクリル基を示す。
【００７１】
他で説明または示さない限り、用語「アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのヘテロシクリル部分の窒素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてここで、アミノ−Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義したとおりである、アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル基を指す。例示的なアミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチルおよび３−（３−アミノピペリジン−１−イル）プロピルが挙げられる。
【００７２】
他で説明または示さない限り、用語「アザビシクリル」は、（橋頭原子を含む）７または８個の原子を伴う二環式ヘテロシクリル基を示し、ここで、少なくとも１つの環員が窒素原子であり、そして残りの環原子が炭素である。前記アザビシクリルは、場合により、炭素−炭素二重結合を含有してもよい。アザビシクリル基の例として、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エンから入手可能な炭素ラジカルが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ−ヘテロシクリルスルホニル」は、炭素原子を介してＳＯ２に直接結合しているヘテロシクリル基を指す。例示的なＣ−ヘテロシクリルスルホニル基として、４−ピペリジニルスルホニルおよびテトラヒドロピラン−４−イルスルホニルが挙げられる。
【００７４】
Ｃ−ヘテロシクリルスルホニルがＣ１−４−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記Ｃ１−４−アルキルは、その環窒素原子に付着する。Ｃ１−４−アルキルによって置換された例示的なＣ−ヘテロシクリルスルホニル基として、１−メチルピペリジン−４−イルスルホニルが挙げられる。
【００７５】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ２−４−アシルアミノ」は、基Ｒｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ─を示し、ここで、ＲｂはＣ１−３−アルキルから選択される。例示的なＣ２−４−アシルアミノ基として、アセチルアミノおよびプロピオニルアミノが挙げられる。
【００７６】
他で説明または示さない限り、用語「Ｃ２−４−アシルアミノ−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基に付着した上記で定義したＣ２−４アシルアミノ基を示す。例示的なＣ２−４−アシルアミノ−Ｃ１−４−アルキル基として、（アセチルアミノ）メチルおよび２−（アセチルアミノ）エチルが挙げられる。
【００７７】
他で説明または示さない限り、用語「アミノカルボニル」は、ラジカルＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）─を指す。
【００７８】
他で説明または示さない限り、用語「アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル」は、アミノカルボニル基で置換された上記で定義したＣ１−４−アルキル基を示す。例示的なアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基として、２−（アミノカルボニル）エチルおよび３−（アミノカルボニル）プロピルが挙げられる。
【００７９】
他で説明または示さない限り、用語「カルボキシ」は、基─Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
【００８０】
他で説明または示さない限り、用語「カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル」は、Ｃ１−３−アルキル基に付着した上記で定義したカルボキシ基を示す。例示的なカルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基として、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられる。
【００８１】
他で説明または示さない限り、例示的なカルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基として、用語「カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ」は、カルボニルアミノ（即ち、─Ｃ（Ｏ）ＮＨ─）のカルボニル炭素に付着した上記で定義したカルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基を指す。例示的なカルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ基として、（２−カルボキシエチル）カルボニルアミノおよび（３−カルボキシプロピル）カルボニルアミノが挙げられる。
【００８２】
「Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル」は、炭素原子を介してカルボニル基に直接結合しているヘテロシクリル基を指す一方、「Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル」は、窒素原子を介してカルボニル基に直接結合している窒素含有ヘテロシクリル基を指す。Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル基の例として、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび１−ピロリジンカルボニルが挙げられる。例示的なＣ−ヘテロシクリルカルボニル基として、３−ピペリジニルカルボニル、４−ピペリジニルカルボニルおよびテトラヒドロピラニル−４−イルカルボニルが挙げられる。
【００８３】
Ｃ−ヘテロシクリルカルボニルがＣ１−４−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記Ｃ１−４−アルキルは、その環窒素原子に付着する。Ｃ１−４−アルキルによって置換された例示的なＣ−ヘテロシクリルカルボニル基として、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルが挙げられる。
【００８４】
用語「Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのカルボニル炭素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてＮ−ヘテロシクリルカルボニルは上記で定義したとおりである、Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル基を指す。例示的なＮ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）エチル、２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）エチルおよび２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）エチルが挙げられる。
【００８５】
基Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは１−ピペラジニルまたは１−ホモピペラジニルから選択され、そして前記メチルはピペラジンまたはホモピペラジン環の４−位に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なＮ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル基は、２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル、２−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニル）エチルである。
【００８６】
用語「Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル」は、そのカルボニル炭素原子を介してＣ２−４−アルキル基に直接連結し、そしてＣ−ヘテロシクリルカルボニルは上記で定義したとおりである、Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル基を指す。例示的なＣ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル基として、２−（テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル）エチル、２−（ピペリジン−３−イルカルボニル）エチルおよび２−（ピペリジン−４−イルカルボニル）エチルが挙げられる。
【００８７】
基Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルの部分としてのヘテロシクリルがメチルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記メチルはその環窒素原子に付着する。ヘテロシクリルがメチルで置換される例示的なＣ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキル基は２−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）エチルである。
【００８８】
用語「Ｃ−ヘテロシクリルオキシ」は、炭素原子を介して酸素原子に直接結合している複素環基を指す。Ｃ−ヘテロシクリルオキシ基の例として、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−テトラヒドロフラニルオキシ、および４−テトラヒドロピラニルオキシが挙げられる。
【００８９】
Ｃ−ヘテロシクリルオキシがＣ１−４−アルキルによって置換される場合、前記ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルから選択され、そして前記Ｃ１−４−アルキルは、その環窒素原子に付着する。Ｃ１−４−アルキルによって置換された例示的なＣ−ヘテロシクリルオキシ基として、１−メチルピペリジン−４−イルオキシが挙げられる。
【００９０】
用語「ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルキル基に直接付着しているヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ基を指す。そのような基の代表な例として、以下のものが挙げられる：
【化２】
2010501630.tif 000004
【００９１】
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造を伴う基を指す：
【化３】
2010501630.tif 000005
【００９２】
用語「アミジノ」は、以下の化学構造を伴う基を指す：
【化４】
2010501630.tif 000006
【００９３】
用語「グアニジノ」は、以下の化学構造を伴う基を指す：
【化５】
2010501630.tif 000007
【００９４】
化学式−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３は、以下の化学構造を伴う基を指す：
【化６】
2010501630.tif 000008
【００９５】
用語［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−６−アルキル基に直接付着している−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３基を指す。そのような基の代表な例として、以下のものが挙げられる：
【化７】
2010501630.tif 000009
【００９６】
化学式ＣＦ３ＳＯ３は、以下の化学構造を伴う基を指す：
【化８】
2010501630.tif 000010
【００９７】
Ｒ２の価として基Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、アリール−Ｃ３−６−アルケニルおよびアリール−Ｃ３−６−アルキニルに存在する炭素−炭素二重または三重結合は、カルボニル基と共役するかまたは窒素、酸素もしくはイオウ原子に隣接する位置以外の位置に局在することが意図されている。
【００９８】
「任意的」または「場合により」は、後に説明する事象または状況が生じてもよいが、必ずしもその必要があるわけではないこと、ならびにその説明には、事象または状況が生じる場合と、およびそれが生じない場合とが含まれることを意味する。
【００９９】
「薬学的に許容可能な」は、一般的に、安全、非毒性であり、かつ生物学的にもまたはそれ以外でも所望されないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、そして獣医ならびにヒトの薬学的用途に有用であることを含む。
【０１００】
本明細書において使用する「治療」は、指名した障害もしくは症状の予防、または一旦、障害が確立したら、その障害の改善もしくは排除を含む。
【０１０１】
「有効量」は、治療される被験体に治療効果を付与する化合物の量を指す。治療効果は、他覚的（即ち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能である）であっても、または自覚的（即ち、被験体が効果の示度を示すか、もしくは効果を体感する）であってもよい。
【０１０２】
用語「Ｘ症候群」は、次の疾患のいくつかまたはすべてを含んでなる症候群を指す：１）異常リポタンパク血症（組み合わされた高コレステロール血症−高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−コレステロール）、２）肥満（特に、上半身の肥満）、３）インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）をもたらす耐糖能異常（ＩＧＴ）、４）本態性高血圧症および（５）血液凝固／線溶障害。
【０１０３】
用語「プロドラック形態」は、エステルまたはアミドのような薬学的に許容可能な誘導体を意味し、この誘導体は、身体において生体内変化して、有効な薬物を形成する。Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 13を参照のこと。
【０１０４】
以下の略称を使用した：
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する、
塩水は、塩化ナトリウムで飽和またはほぼ飽和された水を意味する、
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する、
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味する、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する、
ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味する、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味する、
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する、
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する、
ＨＤＬは、高密度リポタンパク質を意味する、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する、
ＨＲＥＳＩＭＳは、高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する、
ＬＲＥＳＩＭＳは、低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを意味する、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味する、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する、
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭは、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）を意味する、
ｒ．ｔ．は、室温を意味する、
ＲＴは、保持時間を意味する、
ＲＴＡは、保持時間系Ａを意味する、
ＲＴＢは、保持時間系Ｂを意味する、
ＴＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレートを意味する、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味する、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【０１０５】
用語「脱離基」は、求核置換反応中に分子から置き換えられるべき基を指す。脱離基の例には、ヨージド、ブロミド、クロリド、メタンスルホニルオキシ、ヒドロキシ、メトキシ、チオメトキシ、トルエンスルホニルオキシ（トシル）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフル酸）、またはそれらの適切なプロトン化形態（例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ）がある。
【０１０６】
用語「カップリング剤」は、アミド化、またはエステル化のようなカップリング反応を触媒することが可能な物質を指す。カップリング剤の例として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびトリフェニルホスフィンが挙げられるが、これらに限定されない。カップリング剤のもう１つの例には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下で使用される１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩がある。
【０１０７】
用語「エキソ」および「エンド」は、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンのような二環系の架橋（橋頭ではない）に対する置換基の相対配置を説明する立体化学の接頭辞である。置換基が、他の架橋のうち大きい方の方向に配向されている場合、それはエンドである。置換基が、小さい方の架橋の方向に配向されている場合、それはエキソである。エキソおよびエンド型の両方、ならびにそれらの混合物も本発明の一部である。
【０１０８】
第１の態様では、本発明は、以下の式（Ｉａ）
【化９】
2010501630.tif 000011
（式中：
Ｗ１およびＷ３はＮであり、そしてＷ２およびＷ４はＣＲ１２であるか、またはＷ１およびＷ３はＣＲ１２であり、そしてＷ２およびＷ４はＮである；
Ａ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｂ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ＤはＮ、ＣまたはＣＲ１１であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＣＯＮＲ１０から選択される場合、ＤはＣＲ１１であるべきであり、そして前記Ｒ１１は水素またはメチルであるべきである；
以下
【化１０】
2010501630.tif 000012
は、ＤがＮまたはＣＲ１１である場合、単結合であるか、またはＤがＣである場合、二重結合である；
ＥおよびＧは、独立して、Ｃ１−３−アルキレンであって、それぞれ、場合により、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、カルボキシ、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびフルオロからなる群から選択される置換基で独立して置換され、但し、Ｄ、Ｅ、ＮおよびＧによって形成される環は、７個以下の環原子を有し、さらに但し、ＤがＮである場合、前記環は６もしくは７個の環原子を有し、なおさらに但し、ＥおよびＧに対する置換基の合計数は独立して２個以下である；
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または環炭素原子を介して連結された５−もしくは６−員環ヘテロアリール基であって、ここで、前記ヘテロアリール基は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される。
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つ以上の位置において、以下から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）ＣＦ３ＳＯ３、
（ｂ）塩素、臭素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、
（ｆ）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｇ）−ＣＨ２−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｈ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｌ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｍ）ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｎ）（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｏ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｐ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｑ）−ＣＮ、
（ｒ）−ＯＲ８、
（ｓ）−ＳＣＦ３、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）ホスホノオキシ、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｗ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｘ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｙ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｚ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ａａ）グアニジノ、
（ｂｂ）アミジノ、
（ｃｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅｅ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇｇ）フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊｊ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｋｋ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｌｌ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｍｍ）ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎｎ）フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏｏ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｐｐ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｑｑ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｒｒ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｓｓ）Ｒ５Ｒ５Ｎ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｔｔ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
（ｕｕ）アリール、
（ｖｖ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｗｗ）アリール−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｘｘ）アリール−Ｃ２−４−アルキニル、
（ｙｙ）ヘテロアリール、
（ｚｚ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ａａａ）ヘテロアリール−Ｃ２−４−アルケニル、および
（ｂｂｂ）ヘテロアリール−Ｃ２−４−アルキニル、
ここで、Ａｒ１に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ１から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＳＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｐ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
（ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｔ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｕ）−ＮＨ２、
（ｖ）−ＮＨＣＨ３、
（ｗ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｘ）−ＮＯ２、および
（ｙ）メトキシカルボニル；
Ｒ２は以下から選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ５−８−シクロアルケニル、
（ｉ）ＮＲ９Ｒ９であり、但し、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から選択されない、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される、
（ｋ）Ｃ７−８−ビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
（ｌ）Ｃ７−８−ビシクリルメチル、
（ｍ）アザビシクリルであって、場合により、ヒドロキシで置換される、
（ｎ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
（ｏ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｐ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑ）アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｓ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｔ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｕ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｖ）アミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｗ）Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｘ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ２−６−アルキル、
（ｙ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｚ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ａａ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｂｂ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｄｄ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｅｅ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆｆ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇｇ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉｉ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｊｊ）Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｋｋ）アリール、
（ｌｌ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍｍ）アリール−Ｃ３−６−アルケニル、
（ｎｎ）アリール−Ｃ３−６−アルキニル、
（ｏｏ）ヘテロアリール、
（ｐｐ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑｑ）ヘテロアリール−Ｃ３−６−アルケニル、および
（ｒｒ）ヘテロアリール−Ｃ３−６−アルキニル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、上記で定義した基Ｚ１から選択される置換基で独立して置換される；
Ｒ３は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｊ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ２−６−アルキル；
Ｒ４は以下から独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｈ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｊ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｋ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｌ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｍ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｏ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｐ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｑ）アミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｒ）Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｓ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｔ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｕ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｗ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、
（ｘ）アリール、
（ｙ）アリール−Ｃ１−２−アルキル、
（ｚ）ヘテロアリール、および
（ａａ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ２から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｃ）ヒドロキシメチル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｇ）−ＯＣＦ３、および
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
Ｒ５はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−４−シクロアルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）ジヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｊ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｎ）Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｏ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｐ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、２つのＲ５基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：
ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ５基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される；
Ｒ６は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、および
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル；
Ｒ７は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル；
Ｒ８は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｅ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）ジ（Ｃ１−３−ジアルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｋ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｍ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル、
（ｐ）アリール、および
（ｑ）ヘテロアリール、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、１つもしくは２つの位置において、上記で定義した基Ｚ２から選択される置換基で独立して置換される；
Ｒ９はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｂ）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ２−４−アルキル、および
（ｇ）Ｃ２−４−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
あるいは、２つのＲ９基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：
ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ９基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、Ｃ１−４−アルキルで置換される；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）シクロプロピル、
（ｄ）シクロブチル、
（ｅ）シクロプロピルメチル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｈ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｉ）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｊ）ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｋ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｌ）シアノ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｍ）Ｃ２−６−アシル、
（ｎ）Ｃ２−６−アシル−Ｃ１−６−アルキル、
（ｏ）Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル、および
（ｐ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル；
Ｒ１１は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）フッ素、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、および
（ｅ）メチル；
Ｒ１２はそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、
（ｅ）−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｉ）−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｊ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｋ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｌ）−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）−ＣＦ３、
（ｒ）グアニジノ、
（ｓ）アミジノ、
（ｔ）−ＯＨ、
（ｕ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｖ）−ＯＣＦ３、
（ｗ）Ｃ３−５−シクロアルキルオキシ、
（ｘ）−ＳＣＦ３、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＮＲ５Ｒ５、ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−４−アルキルからなる群から独立して選択されるか；または２つのＲ５基は、それらに付着する窒素と共にピロリジンまたはアゼチジン環を形成する、
（ａａ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｂｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ２−３−アシル、
（ｅｅ）Ｃ２−３−アルケニル、
（ｆｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇｇ）フルオロ−Ｃ２−３−アルキル、
（ｈｈ）Ｃ２−３−アルキニル、および
（ｉｉ）Ｃ３−５−シクロアルキル）
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物の好適なグループは、以下の式（Ｉｂ）：
【化１１】
2010501630.tif 000013
（式中
Ｗ１およびＷ３はＮであり、そしてＷ２およびＷ４はＣＲ１２であるか、またはＷ１およびＷ３はＣＲ１２であり、そしてＷ２およびＷ４はＮである；
Ａ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である；
Ｂ１はＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＣＯＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
ＤはＮまたはＣＲ１１であり、但し、Ｂ１がＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＣＯＮＲ１０から選択される場合、ＤはＣＲ１１であるべきであり、そして前記Ｒ１１は水素またはメチルであるべきであり、さらに但し、ＤがＮである場合、各ｍは１である；
Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１２は式（Ｉａ）において定義されるとおりである；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）シクロプロピル、
（ｄ）シクロブチル、
（ｅ）シクロプロピルメチル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｇ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、
（ｈ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）Ｃ２−３−アシル、
（ｊ）アミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｋ）メチルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｌ）ジメチルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｍ）シアノ−Ｃ１−４−アルキル、および
（ｎ）テトラヒドロフラン−２−イルメチル；
Ｒ１１は以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）フッ素、および
（ｄ）メチル）
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物である。
【０１１０】
本発明の化合物のさらに好適なグループは、以下の式（Ｉｃ）：
【化１２】
2010501630.tif 000014
（式中：
Ａ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０である；
Ｂ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯまたはＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、但し、Ｒ１２のうち少なくとも１つは水素である；
Ｒ１０は、式（Ｉｂ）において定義されるとおりである；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つ、２つもしくは３つの位置において、以下からなる基Ｚ３から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）ＣＦ３ＳＯ３、
（ｂ）臭素、塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、
（ｆ）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
（ｇ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｈ）−ＣＨ２−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ｌ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｍ）ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｎ）（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｐ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｑ）−ＣＮ、
（ｒ）−ＯＲ８、
（ｓ）−ＳＣＦ３、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）ホスホノオキシ、
（ｖ）Ｃ−ヘテロシクリルスルホニルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｗ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｘ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｙ）シアノ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｚ）グアニジノ、
（ａａ）アミジノ、
（ｂｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄｄ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆｆ）フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、
（ｇｇ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｈｈ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊｊ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−３−アルキル、
（ｋｋ）Ｃ２−６−アルキニル、
（ｌｌ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｍｍ）ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｎｎ）フルオロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｏｏ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｐｐ）Ｃ−ヘテロシクリルカルボニルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｑｑ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒｒ）Ｒ５Ｒ５Ｎ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｓｓ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
（ｔｔ）アリール、および
（ｕｕ）ヘテロアリール、
ここで、Ａｒ１に対する置換基としての任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、場合により、１つ以上の位置において、式（Ｉａ）について本明細書において定義した基Ｚ１から独立して選択される置換基で置換される；
Ｒ８は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅ）メチル−Ｃ３−５−シクロアルキル、および
（ｆ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される）
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物である。
【０１１１】
一般式（Ｉｃ）の化合物の好適なサブグループは、以下のような化合物からなる：
Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＯもしくはＮＲ１０であるか、または
Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である。
より好ましくは、Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ１である；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つ、２つもしくは３つの位置において、以下からなる基Ｚ４から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキルスルホニル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニル、
（ｆ）メチル−Ｃ３−５−シクロアルキルスルホニル、
（ｇ）トリフルオロメチルスルホニル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｉ）Ｃ１−４−アルキルスルホンアミド、
（ｊ）Ｃ２−４−アシルアミノ、
（ｋ）Ｃ２−４−アシルアミノメチル、
（ｌ）カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｎ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｐ）Ｃ２−４−アシル、
（ｑ）Ｃ３−５−シクロアルキルカルボニル、
（ｒ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｓ）Ｃ３−５−シクロアルキルオキシ、
（ｔ）Ｃ−ヘテロシクリル、
（ｕ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＯＨ、
（ｗ）−ＯＣＦ３、
（ｘ）−ＣＦ３、
（ｙ）−ＮＯ２、
（ｚ）−ＮＲ５ＡＲ５Ａ、
（ａａ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｂｂ）シアノ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｃｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄｄ）Ｃ３−５−シクロアルキル、
（ｅｅ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｆｆ）ビニル、
（ｇｇ）エチニル、
（ｈｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、
（ｉｉ）Ｃ−ヘテロシクリルオキシであって、場合により、メチルで置換される、
（ｊｊ）Ｒ５ＡＲ５ＡＮ−Ｃ１−２−アルキル、および
（ｋｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ。
【０１１２】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａ、および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａから選択される；
Ｒ２Ａは以下から選択される：
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ２−６−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−６−アルキニル、
（ｇ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ５−８−シクロアルケニル、
（ｉ）ＮＲ９ＡＲ９Ａであり、但し、Ｒ１Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ３Ａから選択されない、
（ｊ）Ｃ−ヘテロシクリルであって、場合により、メチルで置換される、
（ｋ）Ｃ７−８−ビシクリル、
（ｌ）２−ノルボニルメチル、
（ｍ）アザビシクリル、
（ｎ）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、シクロアルキルは、場合により、メチルで置換される、
（ｏ）Ｃ２−３−アシル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｐ）アリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｑ）ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
（ｒ）［Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３］−Ｃ１−６−アルキル、
（ｓ）Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｔ）ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｕ）オキソ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｖ）フルオロ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｗ）メトキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、
（ｘ）メチル−Ｃ３−６−シクロアルキル、
（ｙ）オキソ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｚ）ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ａａ）フルオロ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｂｂ）アミノ−Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃｃ）Ｎ−ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｄｄ）Ｃ−ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであって、ここで、ヘテロシクリルは、場合により、メチルで置換される、
（ｅｅ）アリール、
（ｆｆ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
（ｇｇ）ヘテロアリール、および
（ｈｈ）ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ここで、任意のアリールまたはヘテロアリール残基は、単独もしくは別の基の部分として、場合により、１つ以上の位置において、以下からなる基Ｚ５から独立して選択される置換基で置換される：
（ａ）塩素およびフッ素から選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）イソプロポキシ、
（ｇ）ヒドロキシ、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＣＦ３、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３ＣＦ３、
（ｌ）ジメチルアミノ、
（ｍ）ヒドロキシメチル、
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｒ３Ａは以下から選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、および
（ｄ）メトキシ−Ｃ２−４−アルキル；
Ｒ５Ａはそれぞれ以下から独立して選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−４−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）シアノ−Ｃ１−３−アルキル、
（ｇ）Ｃ２−３−アシルアミノ−Ｃ２−３−アルキル
（ｈ）ジヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｉ）アミノカルボニル−Ｃ１−２−アルキル、および
（ｊ）ジ（Ｃ１−２−アルキル）アミノ−Ｃ２−３−アルキル；
あるいは、２つのＲ５Ａ基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、以下によって置換されていてもよい：
ｉ）以下から選択される置換基：
（ａａ）ヒドロキシ、
（ｂｂ）アミノ、
（ｃｃ）メチルアミノ、
（ｄｄ）ジメチルアミノ、
（ｅｅ）ヒドロキシメチル、および
（ｆｆ）アミノメチル；
ｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基；または
ｉｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ５Ａ基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される；
Ｒ７Ａは以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル；
２つのＲ９Ａ基は、それらに付着する窒素と共に複素環を形成し、ここで、前記複素環は、場合により、次のものによって置換されていてもよい：ｉ）１個のヒドロキシまたはアミノ基、ｉｉ）１個もしくは２個のフッ素原子、あるいはｉｉｉ）１つもしくは２つのオキソ基であり、但し、置換基がフッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択される場合、前記置換基は、ヘテロ原子に対してα位以外の位置で複素環に付着する；および２つのＲ９Ａ基がピペラジン環を形成する場合、置換を可能にするピペラジン環の窒素は、場合により、メチルで置換される；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル；
Ｒ１２はそれぞれ水素である。
【０１１３】
式（Ｉｃ）の化合物のなおより好適なサブグループは、Ａ１がＣＨ２であり、そしてＢ１がＯまたはＮＲ１０であるか、またはＡ１がＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１がＣＨ２である化合物からなる。
【０１１４】
より好ましくは、Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である。
【０１１５】
式（Ｉｃ）の化合物の別のより好適なサブグループでは、Ａｒ１は、メチルスルホニルフェニル、［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル、（ジメチルアミノ）カルボニルフェニル、（アセチルアミノ）フェニル、［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル、（アミノカルボニル）フェニル、［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、（アミノスルホニル）フェニル、［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル、（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル、［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル、［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノカルボニル｝フェニル、｛［（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル、［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル、［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル、（ジフルオロ）ヒドロキシフェニル、フルオロ−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル、（アミノカルボニル）フルオロフェニル、｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニルおよび（ヒドロキシメチル）フェニルから選択される。
【０１１６】
より好ましくは、Ａｒ１は、４−メチルスルホニルフェニル、４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル、４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル、４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル、４−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル、４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル、４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル、３−フルオロ−４−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル、４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル、４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニルおよび４−（ヒドロキシメチル）フェニルから選択される。
【０１１７】
式（Ｉｃ）の化合物の別のより好適なサブグループでは、Ｒ１Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ＡおよびＣ（Ｏ）Ｒ２Ａから選択される。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａであり、ここで、Ｒ２ＡはＣ１−６−アルキルおよびベンジルから選択される。好ましくは、Ｒ２Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、イソプロピルおよびエチルから選択される。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）Ｒ２Ａであり、ここで、Ｒ２ＡはＣ１−６−アルキルおよびフェニルから選択される。好ましくは、Ｒ２Ａは、２，２−ジメチルプロピルおよびフェニルから選択される；
【０１２０】
式（Ｉｃ）の化合物の別のより好適なサブグループでは、Ｒ１０は、水素およびメチルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０１２１】
式（Ｉｃ）の特に好適な化合物は、以下からなる群から選択される化合物である：
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・イソプロピル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・エチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；および
・ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０１２２】
本発明の化合物のさらに好適なグループは、以下の式（Ｉｄ）：
【化１３】
2010501630.tif 000015
（式中：
Ａ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０である；
Ｂ１はＣＨ２、ＯまたはＮＲ１０であり、但し、Ｂ１がＯまたはＮＲ１０である場合、Ａ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ独立して０もしくは１である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ９およびＲ１２は式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、但し、Ｒ１２のうち少なくとも１つは水素である；
Ｒ８は、式（Ｉｃ）において定義されるとおりである；
Ｒ１０は、式（Ｉｂ）において定義されるとおりである；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つもしくは２つの位置において、式（Ｉｃ）において定義される基Ｚ３から独立して選択される置換基で置換される）
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物、幾何異性体、ラセミ体、互変異性体、光学異性体およびＮ−酸化物である。
【０１２３】
一般式（Ｉｄ）の化合物の好適なサブグループは、以下のような化合物からなる：
Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＯもしくはＮＲ１０であるか、または
Ａ１はＯもしくはＮＲ１０であり、そしてＢ１はＣＨ２である；
ｍはそれぞれ１である；
Ａｒ１はフェニルであって、場合により、１つもしくは２つの位置において、式（Ｉｃ）において定義される基Ｚ４から独立して選択される置換基で置換される；
Ｚ５は、式（Ｉｃ）において定義されるとおりである；
Ｒ１は基Ｒ１Ａであって、ここで、Ｒ１Ａは式（Ｉｃ）において定義されるとおりである；
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ９Ａは式（Ｉｃ）において定義されるとおりである；
Ｒ１０は以下から独立して選択される：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル；
Ｒ１２はそれぞれ水素である。
【０１２４】
式（Ｉｄ）の化合物のより好適なサブグループでは、Ａ１はＣＨ２であり、そしてＢ１はＮＲ１０である。
【０１２５】
式（Ｉｄ）の化合物の別のより好適なサブグループでは、Ａｒ１はＣ１−４−アルキル−スルホニルフェニルである。Ａｒ１はメチルスルホニルフェニルであることが特に好適である。
【０１２６】
式（Ｉｄ）の化合物の別のより好適なサブグループでは、Ｒ１ＡはＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａである。Ｒ２Ａは、好ましくは、Ｃ１−４−アルキル、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２７】
式（Ｉｄ）の化合物のなお別のより好適なサブグループでは、Ｒ１０は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１２８】
式（Ｉｄ）の特に好適な化合物は、以下からなる群から選択される化合物である：
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；および
・ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０１２９】
記載の化合物について可能なすべての異性体の形（純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、２つのエナンチオマーのラセミ混合物および不均等な混合物）も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物が幾何学的に非対称なオレフィン二重結合を含有する場合、トランスおよびシス（ＥおよびＺ）の幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０１３０】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、それ自体で、または、適切であれば、その薬学的に許容可能な塩（酸もしくは塩基付加塩）として使用してもよい。以下に記載の薬学的に許容可能な付加塩は、化合物が形成することが可能である治療に有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることが意図される。適切な酸で塩基形態を処置することによって、基本特性を有する化合物を、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することができる。例示的な酸として、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸のような無機酸；およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などのような有機酸が挙げられる。例示的な塩基付加酸形態には、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えば、アンモニアのような薬学的に許容可能なアミン、アルキルアミン、ベンザチン、および例えば、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸を伴う塩がある。本明細書において使用する付加塩という用語はまた、例えば、水和物、アルコラートなどのような化合物およびそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物を含んでなる。
【０１３１】
本発明の別の目的は、治療における使用のための式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物である。化合物は、ＧＰＲ１１９に関連する障害の治療または予防において使用することができる。そのような障害の例として、１型および２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられる。
【０１３２】
本発明の別の目的は、ＧＰＲ１１９に関連する障害の治療または予防のための方法であって、前記方法は、上記のような化合物の有効量を、そのような治療を必要とする被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物）に投与することを含んでなる。ＧＰＲ１１９関連障害は、ＧＰＲ１１９が障害または徴候のプロセスもしくは提示に関与する任意の障害または徴候である。ＧＰＲ１１９関連障害として、１型および２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の別の目的は、上記のような化合物または上記のような化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物）に投与することを含んでなる、ＧＰＲ１１９受容体活性をモジュレートする（例えば、ヒトＧＰＲ１１９をアゴナイズする）ための方法である。
【０１３４】
本発明の別の目的は、１型および２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、内皮機能障害の治療または予防における使用のための医薬品の製造における上記のような化合物の使用である。
【０１３５】
本発明の別の目的は、ＧＰＲ１１９に関連する障害の治療または予防における使用のための医薬品の製造における上記のような式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物の使用であって、前記方法は、上記のような化合物の有効量を、そのような治療を必要とする被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、もしくは動物）に投与することを含んでなる。ＧＰＲ１１９関連障害は、ＧＰＲ１１９が障害または徴候のプロセスもしくは提示に関与する任意の障害または徴候である。
【０１３６】
ＧＰＲ１１９関連障害として、１型および２型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、線溶低下、ならびに内皮機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書に記載の方法は、被験体が特に説明した治療を必要とすることが同定された方法を含む。そのような治療を必要とする被験体を同定することは、被験体または医療従事者によって判断され得、そして、自覚的（例えば、意見）または他覚的（例えば、試験もしくは診断方法によって測定可能である）であり得る。
【０１３８】
別の態様では、本明細書の方法は、治療投与に応答する被験体をモニターすることをさらに含んでなる方法を含む。そのようなモニタリングは、治療レジメンのマーカーまたは指標として、被験体の組織、液体、標本、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝子材料などの断続的な採取を含んでもよい。他の方法では、被験体は、そのような処置の適性についての関連マーカーもしくは指標の評価によって、そのような処置を必要とするものとしてプレスクリーニングまたは同定される。
【０１３９】
一実施形態では、本発明は、治療の進行をモニターする方法を提供する。方法は、本明細書に記載の障害もしくは徴候を患っているか、またはかかり易い被験体における診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書の化合物によってモジュレートされる本明細書に記載の任意の標的もしくは細胞タイプ）または診断測定（例えば、スクリーン、アッセイ）のレベルを決定する工程を含み、ここで、被験体には、疾患またはその徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物が投与されている。方法において決定されるマーカーのレベルを、健康な正常コントロールまたは他の罹患患者のいずれかにおけるマーカーの既知のレベルと比較して、患者の病態を確立することができる。好適な実施形態では、被験体におけるマーカーの第２のレベルを、第１のレベルの決定より後の時点で決定し、そして２つのレベルを比較して、疾患の経過および治療の効力をモニターする。所定の好適な実施形態では、被験体におけるマーカーの治療の前レベルを、本発明に従う治療を開始する前に決定する；次いで、このマーカーの治療前のレベルを、治療開始後の被験体におけるマーカーのレベルと比較して、治療の効力を決定することができる。
【０１４０】
所定の方法の実施形態では、被験体のマーカーまたはマーカー活性のレベルを、少なくとも１回決定する。マーカーレベルと、例えば、同じ患者、別の患者、または正常な被験体由来の前もしくは後に入手したマーカーレベルの別の測定との比較は、本発明に従う治療が所望される効果を有しているかどうかを決定し、従って、適切な用量レベルの調整を可能にするのに有用であり得る。マーカーレベルの決定は、当該技術分野において公知であるかまたは本明細書に記載の任意の適切な採取／発現アッセイ方法を使用して、実施してもよい。好ましくは、最初に、組織または液体サンプルを被験体から取り出す。適切なサンプルの例として、血液、尿、組織、口部または頬部細胞、および根部を含有する毛のサンプルが挙げられる。他の適切なサンプルも当業者に公知である。サンプル中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光、リアルタイムＰＣＲなどを含むがそれらに限定されない当該技術分野において公知の任意の適切な技術を使用して、実施することができる。
【０１４１】
臨床的用途では、本発明の化合物は、経口、経直腸、非経口または他の投与形態のための薬学的製剤に処方される。薬学的製剤は、通常、活性物質、またはその薬学的に許容可能な塩と、従来の薬学的賦形剤とを混合することによって、調製される。賦形剤の例には、水、ゼラチン、アラビアゴム（ｇｕｍ  ａｒａｂｉｃｕｍ）、ラクトース、結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク（ｔａｌｃｕｍ）、コロイド状二酸化ケイ素などがある。そのような製剤はまた、他の薬学的に有効な因子、および安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味付け剤、緩衝液などのような従来の添加剤を含有してもよい。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％の間、好ましくは、非経口用途のための製剤中０．２〜２０重量％の間、より好ましくは、経口投与のための製剤中１〜５０重量％の間である。
【０１４２】
特定の化合物の用量レベルおよび投与回数は、用いる特定の化合物の有効性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、薬物の併用、治療しようとする症状の重症度、ならびに患者が経験する治療を含むさまざまな因子に依存して、変動する。一日用量は、例えば、１キロの体重あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で単回または複数回投与され得る。通常、そのような用量は、経口的に与えられるが、非経口投与もまた、選択されてもよい。
【０１４３】
製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングのような既知の方法によって、さらに調製することができる。製剤は、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注入剤の剤形で、従来の方法によって調製してもよい。液剤は、水もしくは他の適切なビヒクルに活性物質を溶解または懸濁することによって、調製してもよい。錠剤および顆粒剤は、従来の様式で被覆してもよい。
【０１４４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、糖尿病ならびに／または肥満の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、スルホニル尿素剤、ビグアナイド系薬剤、α２アゴニスト、グリタゾン系薬剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合型ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、α−グルコシダーゼインヒビター、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型インヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト（もしくはインバース）、アミリンアンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンおよびレプチンミメティック、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満薬、胃リパーゼインヒビター、膵リパーゼインヒビター、脂肪酸酸化インヒビター、脂質降下剤ならびにサイロミメティックと共に投与してもよい。
【０１４５】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせて投与することが特に好ましい。用語「ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５）の活性を阻害、アンタゴナイズまたは減少させる化合物を意味する。前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、例えば、本明細書を含むWO 2005/056003；WO 2005/056013；WO 2005/095343；WO 2005/113510；WO 2005/120494；WO 2005/121131；WO 2005/121089；WO 2006/013104；またはWO 2006/076231において開示されるような化合物であり得る。
【０１４６】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスを含む、本明細書に記載の式の化合物のうちいずれか１つ以上を反応させることを含んでなる、本明細書の式のいずれかの化合物を作製する方法に関する。上記の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、従来の方法によって、またはそれに類似する方法で調製してもよい。本発明の実施例に従う中間体および化合物の調製は、特に、以下のスキーム１〜３に例示することができる。
【０１４７】
【化１４】
2010501630.tif 000016
Ｘ１はＣｌ、Ｂｒである；
Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉである；
ＹはＯまたはＮＨである；
ＲはＢｏｃである；
Ａｒ１は、式（Ｉａ）において定義されるとおりである。
【０１４８】
試薬および条件：
（ａ）ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫのような適切な塩基；ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦのような適切な溶媒中；周囲温度または高温において；
（ｂ）適切なアリールボロン酸；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような適切な触媒；Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３のような適切な塩基；１，４−ジオキサンおよび水のような適切な溶媒混合物中；高温、例えば、９０℃において；
（ｃ）（ｉ）ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン；ＫＯＡｃのような適切な塩基；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭのような適切な触媒；ＤＭＥのような適切な溶媒中；高温、例えば、１２０℃（マイクロ波）において；（ｉｉ）適切なアリールハライド；ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような適切な塩基；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような適切な触媒；水およびＤＭＥのような溶媒混合物中；高温、例えば、１２０℃（マイクロ波）において。
【化１５】
2010501630.tif 000017
ＹはＯまたはＮＨである；
Ａｒ１は、式（Ｉａ）において定義されるとおりである；
ＲはＢｏｃである；
Ｒ１は、式（Ｉａ）において定義されるとおりである。
【０１４９】
試薬および条件：
（ａ）ＴＦＡ、ＨＣｌ（ｇ）または濃ＨＣｌ水溶液のような適切な脱保護剤；ＤＣＭまたはエタノールのような適切な溶媒中；周囲温度または高温において；
（ｂ）（ｉ）適切なカルボン酸；トリエチルアミンのような適切な塩基；ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦのような適切な溶媒；（ｉｉ）ＨＯＢＴ／ＥＤＣ、プロピルホスホン酸アンヒドリド（ｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）またはＴＢＴＵのような適切なカップリング試薬；
（ｃ）適切な酸クロリドまたはクロロホルメート；トリエチルアミンのような適切な塩基；ＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中；
（ｄ）適切なアルコール；１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）のような適切なカップリング試薬；ＤＣＭ、アセトニトリルまたはＤＣＭ／ＴＨＦのような適切な溶媒中；高温において。
【０１５０】
【化１６】
2010501630.tif 000018
Ａｒ１は、式（Ｉａ）において定義されるとおりである；
ＲはＢｏｃである；
Ｒ１は、式（Ｉａ）において定義されるとおりである；
【０１５１】
試薬および条件：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基；アセトニトリルのような適切な溶媒中；高温、例えば、６０℃において；
（ｂ）Ｒ１０に対応する適切なアルデヒドまたはケトン；適切な還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮ；ＭｅＯＨ、１，２−ジクロロメタン、ＤＣＭのような適切な溶媒中、またはメタノール／水のような溶媒混合物中；周囲温度および高温において；
（ｃ）アルキルハライド、アルキルトリフレートのようなＲ１０に対応する適切なアルキル化剤；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基；ＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中；高温において。
【０１５２】
本明細書のスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書に記載の式中の対応する位置の定義に相応する。
【０１５３】
実施例のセクションにおける以下に記載のプロセスを行って、遊離塩基の形でまたは酸付加塩として本発明の化合物を与えてもよい。薬学的に許容可能な酸付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、そして塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、溶液を酸で処置することによって、入手し得る。酸を形成する付加塩の例については、上記で述べている。
【０１５４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を所有してもよく、従って、それらは、光学異性体の形で、例えば、純粋なエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）もしくはジアステレオマーを含有する混合物として入手し得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野において周知であり、そして例えば、光学活性な（キラルな）酸による塩の分別結晶またはキラルカラム上でのクロマトグラフィー分離によって、達成し得る。
【０１５５】
本明細書に記載の合成経路において使用される化学薬品として、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬を挙げることができる。また、上記の方法は、本明細書において具体的に記載した工程の前または後のいずれかにおいて、化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を付加または取り出す工程をさらに含んでもよい。加えて、所望される化合物を得るために、別の配列または順序でさまざまな合成工程を実施してもよい。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換ならびに保護基方法論（保護および脱保護）は当該技術分野において公知であり、そして例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続版に記載のものを含む。
【０１５６】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物および本明細書の他の化合物を調製するのに必要な出発物質は、既知であるか、または既知の化合物の調製に類似する方法で調製してもよい。
【０１５７】
本明細書の変数の任意の定義における化学基の列挙についての記載には、任意の単一の基または列挙した基の組み合わせとしての変数の定義が含まれる。本明細書の変数についての実施形態の記載には、任意の単一の実施形態としてか、または他の任意の実施形態もしくはその部分と組み合わされた実施形態が含まれる。
【０１５８】
これより、本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。以下の具体例は、単なる例示に過ぎず、いかなる方法においても本開示内容の他の部分を限定しないものと解釈すべきである。これ以上詳細に述べるまでもなく、当業者であれば、本明細書に記載の説明に基づいて、その最も完全な程度で本発明を利用することができると考えられる。本明細書において引用したすべての参考文献および刊行物は、それらの全体が本明細書において参考として援用される。
【実施例】
【０１５９】
実施例および中間化合物
実験方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲを、それぞれ、４００．１ＭＨｚおよび１００．６ＭＨｚでブルカー・アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ）ＤＰＸ４００分光計上で記録した。すべてのスペクトルを、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して記録した。低解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＬＲＥＳＩＭＳ）を、アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＭＳＤ質量分析計またはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ質量分析計を使用して得た。高解像エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩＭＳ）は、アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００ＬＣ−システムに接続されたアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＬＣ／ＭＳＤ  ＴＯＦ（胃音源：ＥＳＩ、イオン極性：陽性、データ：プロファイルモード、走査範囲：１００〜１１００Ｄａ、ＭＳパラメータ：フラグメンター２１５Ｖ、スキマー５６０Ｖ  ｏｃｈ  ＯＣＴ  ＲＦ（八重極ロッド）２５０Ｖ；参照質量１２１．０５０８７３および９２２．００９７９８（アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）リファレンスミックス（Ｍｉｘ））；ＬＣ：Ａ  １５ｍＭアンモニウムアセテート；Ｂ  １００ＭｅＣＮ；流速４００μＬ／分（均一濃度））上で得た。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）上で実施した。マイクロ波照射は、アルミニウムキャップおよび隔壁が適合された０．５〜２ｍＬまたは２〜５ｍＬスミス・プロセス（Ｓｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）バイアルを使用するスミス・クリエーター（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）またはオプティマイザー（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）（パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））を使用して行った。化合物は、ＡＣＤ６．０を使用して自動的に命名した。
【０１６０】
分析用ＬＣＭＳデータを以下によって入手した：
システムＡ：アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＭＳＤ質量分析計；アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００システム；ＡＣＥ  ３  Ｃ８カラム（５０×３．０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、１ｍＬ／分の流速、３．０分の勾配時間（勾配１０〜９７％アセトニトリル）で使用した；または
システムＢ：アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＭＳＤ質量分析計；アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００システム；ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラム（３３×３．０ｍｍ）；０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、１ｍＬ／分の流速、３．０分の勾配時間（勾配１０〜９７％アセトニトリル）で使用した；または
システムＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ質量分析計；ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９６ＰＤＡ検出器（ＤＡＤ２１５〜３９５ｎｍ）；ＡＣＥＣ８（３μｍ）カラム（３０×３．０ｍｍ）（ＡＣＴ社製）；１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝７）を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、１ｍＬ／分の流速、３．２分の勾配時間（勾配５〜１００％アセトニトリル）で使用した。
【０１６１】
分取用ＨＰＬＣを、以下を具備するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）システム上で実施した：
システムＤ：ＡＣＥ  Ｃ８  ５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）カラム。０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、２５ｍＬ／分の流速、６分の勾配時間で使用した；または
システムＥ：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１９×５０ｍｍ）カラム。５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝１０）を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、２５ｍＬ／分の流速、６分の勾配時間で使用した；またはＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（３０×１００ｍｍ）カラム。５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ＝１０）を含有する水およびアセトニトリルを移動相として、４０ｍＬ／分の流速、８．５分の勾配時間で使用した。
システムＦ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  １０μＭ（３０×１５０ｍｍ）カラム。０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを移動相として、４５ｍＬ／分の流速、８．５分の勾配時間で使用した。
【０１６２】
調製方法
一般的方法Ａ１：鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）型カップリング反応。
ｔｅｒｔ−ブチル４｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ａ１；３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．０８９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、８０％ジオキサン水溶液（０．８ｍＬ）および［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、８５℃で４時間、撹拌した。次いで、混合物をろ過し、そしてエバポレートし、そして分取用ＨＰＬＣ（システムＤ）によって精製した。
【０１６３】
一般的方法Ａ２：鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）型カップリング反応。
Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３の代わりに使用したことを除いて、Ａ１と同じ方法。
【０１６４】
一般的方法Ｂ：パラジウム触媒クロスカップリング反応（インサイチュで生成されたアリールボロン酸）。
ｔｅｒｔ−ブチル４｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体Ａ１；７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）と混合した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃まで１時間（または８５℃まで２時間）加熱した。アリールハライド（０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を添加し、そして混合物を８５℃で２時間、撹拌した。ＥｔＯＨを添加し、そして混合物をろ過した。ろ過物を低圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、そしてろ過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配２０〜５０％ＭｅＣＮ）によって精製した。
【０１６５】
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチル４｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７】
2010501630.tif 000019
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７７２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃で１晩、加熱した。溶媒を低圧下で濃縮し、そして水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、濃縮し、そして粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：トルエン（１：４）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量０．５５１ｇ（３７％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝２．４９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，４Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１６６】
中間体Ａ２
４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル）安息香酸
【化１８】
2010501630.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル４｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；中間体Ａ１）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（４：１；８ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（２１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃まで１時間、加熱した。混合物を冷却し、そしてＨＯＡｃ（０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を、ｒ．ｔ．で１晩、撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＤＣＭおよび水の間で分別した。有機相を分離し、そして５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。粗生成物（０．４８８ｇ）を、溶離液としてＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨを使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの収量３４５ｍｇ（８１％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９８％、ＲＴ＝２．５２分（システムＡ）、ＨＰＬＣ９８％、ＲＴ＝２．４５分（システムＢ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２８  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１６７】
この中間体、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート、（３０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．７２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間、撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、そして混合物を、６０℃で１時間４０分間、加熱した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、そして濃縮して、中間体Ａ２を得た。収量２３６ｍｇ（７９％）。分析用ＨＰＬＣ：純度８５％、ＲＴ＝２．２２分（システムＡ）、分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５  ｍ／ｚ  ４１４  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１６８】
中間体Ａ３
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１９】
2010501630.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ；実施例Ａ２２において得られた）をＤＣＭ（３．２ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。４０分後、混合物を低圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、中間体Ａ３を得た。収量２６６ｍｇ（７６％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．１１分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ  ｍ／ｚ  ３４７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１６９】
実施例Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０】
2010501630.tif 000022
中間体Ａ１（２９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−（ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と混合し、そして水（１ｍＬ）に溶解したＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８５℃で２時間、撹拌した。混合物を冷却し、そしてろ過し、そしてろ過物を低圧下で濃縮し、そして残渣を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭと混合した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。溶離液としてＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーを介して残渣を精製し、表題化合物を得た。収量２３５ｍｇ（７３％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，４Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４  ｍ／ｚ  ４００  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１７０】
実施例Ａ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2010501630.tif 000023
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４８．１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５６．５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、６０℃で７２時間、加熱した。反応混合物をろ過し、そして溶媒を低圧下で取り出して、粗中間体Ａ１を得た。ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５６７．７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）および［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を上記で得られた粗中間体Ａ１に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間、加熱した。混合物をろ過し、そして低圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＦ、勾配３５〜９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量２０ｍｇ（２％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９９％（システムＡ、ＲＴ＝２．２３１分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１３−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．７５（ｓ，１Ｈ）１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｍ，２Ｈ）７．７９−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．９２−８．０８（ｍ，２Ｈ）８．８４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ４４８  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０１７１】
実施例Ａ３
ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２】
2010501630.tif 000024
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ；実施例Ａ２において得られた）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。溶液を、新たな２本のバイアルに均等に分配した。バイアルのうちの１本に、ベンジルクロロホルメート（２．９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、周囲温度で１６時間、振盪した。溶媒を低圧下で取り出し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３５〜９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量１．２ｍｇ（１２％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．３６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２６（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｓ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ）７．７９−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．８４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８１．１６７１，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８１．１６６９。
【０１７２】
実施例Ａ４
２−［（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン
【化２３】
2010501630.tif 000025
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ；実施例Ａ２において得られた）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間、撹拌した。溶液を、新たな２本のバイアルに均等に分配した。バイアルのうちの１本に、ベンゾイルクロリド（２．３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、周囲温度で１６時間、振盪した。溶媒を低圧下で取り出し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３５〜９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量２．４ｍｇ（２７％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９９％（システムＡ、ＲＴ＝２．０２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３３（ｓ，２Ｈ）１．７４（ｓ，１Ｈ）１．９５（ｓ，２Ｈ）２．０５−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．７６−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６０（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．４６（ｍ，５Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．８５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４５１．１５６６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４５１．１５６２。
【０１７３】
実施例Ａ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
2010501630.tif 000026
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）ボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３０〜７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１９ｍｇ（５４％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９６％（システムＡ、ＲＴ＝２．３８分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ５  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４２．２２１６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４４２．２２２０。
【０１７４】
実施例Ａ６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2010501630.tif 000027
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３０〜７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１９ｍｇ（５４％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．２５分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，４Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４０．２４２４，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４４０．２４３１。
【０１７５】
実施例Ａ７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2010501630.tif 000028
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、４−アセトアミドフェニルボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３０〜７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１２ｍｇ（３５％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．２２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４２７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４２６．２２６７，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４２６．２２６８。
【０１７６】
実施例Ａ８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７】
2010501630.tif 000029
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３０〜７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量２２ｍｇ（５９％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．４５分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０７−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，４Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４６８．２７３７，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４６８．２７４０。
【０１７７】
実施例Ａ９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８】
2010501630.tif 000030
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配２５〜６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１５ｍｇ（４５％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．０９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４６８．２７３７，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４６８．２７４０。
【０１７８】
実施例Ａ１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2010501630.tif 000031
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用し、但し、分取用ＨＰＬＣを伴わずに、（４−メチルスルホニルアミノフェニル）ボロン酸から調製した。収量１９ｍｇ（５１％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９６％（システムＡ、ＲＴ＝２．２５分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４６２．１９３７，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４６２．１９３２。
【０１７９】
実施例Ａ１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
2010501630.tif 000032
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、４−（モルホリニル−４−カルボニルフェニル）ボロン酸から調製した。粗生成物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。ろ過によって沈殿物を回収して、純粋な生成物を得た。収量９ｍｇ（２３％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．２２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．９１（ｍ，８Ｈ），４．１５（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５  ｍ／ｚ  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８２．２５２９，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８２．２５７４。
【０１８０】
実施例Ａ１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３１】
2010501630.tif 000033
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、４−ボロノベンゼンスルホンアミドから調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配２５〜６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量２．８ｍｇ（８％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．１４分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）選択されたピーク：δｐｐｍ１．１７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８９（ｍ，溶媒のシグナルにより部分的に不鮮明），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ３９３  （Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４８．１７８０，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４４８．１７７９。
【０１８１】
実施例Ａ１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３２】
2010501630.tif 000034
この化合物は、一般的方法Ｂに記載の条件を使用して、２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］エタノールから調製した。収量４４ｍｇ（４６％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．０７分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ  ｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４７７．１９２６モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４７７．１９３４。出発物質、２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］エタノールは、参考文献の手順（Verhart,C. G. J et al.,New base-labile amino-protective groups for peptide synthesis; Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1988,107(11),621-6）に記載の手順と類似の手順を使用して調製した。
【０１８２】
実施例Ａ１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2010501630.tif 000035
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、（４−モルホリノスルホニルフェニル）ボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３０〜７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１１ｍｇ（２６％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．４１分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ  ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋のＬＲＥＳＭＳ；ＨＲＥＳＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：５１８．２１９９，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：５１８．２２１１。
【０１８３】
実施例Ａ１５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2010501630.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例Ａ１；８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヒダントイン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と混合し、そしてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１晩撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。溶離液としてＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物を得た。収量１４ｍｇ（２９％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．３６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８１．２３２５，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８１．２３２５。
【０１８４】
実施例Ａ１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2010501630.tif 000037
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ボロノベンゼンスルホンアミドから調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配２５〜６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量１２ｍｇ（３１％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．４６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ｍ／ｚ  ４７７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４７６．２０９３，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４７６．２０９９。
【０１８５】
実施例Ａ１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2010501630.tif 000038
この化合物は、一般的方法Ａ２に記載の条件を使用して、４−［｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］フェニルボロン酸から調製した。分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配２５〜６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量２４ｍｇ（６２％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．９２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）選択されたピーク：δｐｐｍ１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚ  ４８４  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８３．２８４６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８３．２８４４。
【０１８６】
実施例Ａ１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（アミノカルボニル）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
2010501630.tif 000039
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、４−カルバモイル−３−フルオロ−フェニルボロン酸から調製した。分析用ＨＰＬＣ：純度９９％（システムＡ、ＲＴ＝２．１１分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．１３（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４３１  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４３０．２０１６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４３０．２００５。
【０１８７】
実施例Ａ１９
イソプロピル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
2010501630.tif 000040
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ａ３；２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物の０．７２５ｍＬ（約０．０６６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ溶液の０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌し、次いで、ＮＨ３のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（０．１ｍＬ）を添加した。揮発物を減圧下でエバポレートし、そしてＭｅＯＨを残渣に添加した。ろ過によって沈殿物を回収して、粗生成物を得た。収量１７ｍｇ（６０％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９８％（システムＡ、ＲＴ＝１．９６分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１３−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４３３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４３２．１８３１，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４３２．１８３６。
【０１８８】
実施例Ａ２０
エチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート，トリフルオロアセテート
【化３９】
2010501630.tif 000041
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ａ３；２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物の０．７２５ｍＬ（約０．０６６ｍｍｏｌ）をエチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物をｒ．ｔ．で１晩撹拌した。次いで、ＮＨ３のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（０．１ｍＬ）を添加した。揮発物を減圧下でエバポレートし、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＤ）によって精製して、表題化合物を得た。収量１８ｍｇ（５１％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．８２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１７（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４１９  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４１８．１６７５，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４１８．１６７６。
【０１８９】
実施例Ａ２１
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−アミン，トリフルオロアセテート
【化４０】
2010501630.tif 000042
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ａ３；２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．７ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物の０．７２５ｍＬ（約０．０６６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌し、そして、ＮＨ３のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（０．１ｍＬ）を添加した。揮発物を減圧下でエバポレートし、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＤ）によって精製して、表題化合物を得た。収量２２ｍｇ（６０％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．９５分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１−１．６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ  １Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ  ｍ／ｚ  ４４５  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４４．２１９５，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４４４．２１９７。
【０１９０】
実施例Ａ２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
2010501630.tif 000043
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で１６時間、加熱した。反応混合物をろ過し、そして溶媒を低圧下で取り出して、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１９１】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．５７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）および［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を粗ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートに添加した。懸濁液を９０℃で１６時間、加熱し、ろ過し、そして低圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＦ、勾配３５〜９０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量１５７．９ｍｇ（１４％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．１２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０５−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，９  Ｈ）１．７３（ｓ，２Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｓ，１Ｈ）３．０７−３．１４（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３５（ｍ，３Ｈ）４．０６（ｍ，２Ｈ）７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４４７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４６．１９８８，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：  ４４６．１９７８。
【０１９２】
実施例Ａ２３
ベンジル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2010501630.tif 000044
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；実施例Ａ２２において得られた）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間、撹拌した。溶媒を低圧下で取り出した。粗混合物（１０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ベンジルクロロホルメート（４．１μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間、振盪した。溶媒を低圧下で取り出し、そして残渣を、アセトニトリル−０．１％酢酸アンモニウムを含有する水の勾配を使用する分取用ＨＰＬＣ（システムＦ）によって精製して、表題化合物を得た。収量１．５ｍｇ（１１％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９７％（システムＡおよびＢ、ＲＴＡ＝２．４９分、ＲＴＢ＝２．３４分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．１６（ｓ，２Ｈ）１．６５−１．９６（ｍ，３Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，３Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，４Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）７．１５−７．４７（ｍ，５Ｈ）７．７４−７．９３（ｍ，２Ｈ）７．９０−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８０．１８３１，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８０．１８３９。
【０１９３】
実施例Ａ２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2010501630.tif 000045
４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル）安息香酸（中間体Ａ２；５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１晩、撹拌し、減圧下でエバポレートし、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配３０〜６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量３５ｍｇ（５０％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．１８分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５  ｍ／ｚ  ４９７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４９６．２６８６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４９６．２６７８。
【０１９４】
実施例Ａ２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2010501630.tif 000046
ＴＨＦ（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例Ａ１；８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびスクシンイミド（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、そしてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１晩撹拌し、そして溶媒を低圧下でエバポレートした。残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＤ、勾配３１〜６１％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量１１ｍｇ（２６％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９８％（システムＡ、ＲＴ＝２．２１分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，４Ｈ），８．６２−８．６９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５  ｍ／ｚ  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８０．２３７３，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８０．２３６８。
【０１９５】
実施例Ａ２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2010501630.tif 000047
４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル）安息香酸（中間体Ａ２；５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１晩、撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配３０〜６０％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量３８ｍｇ（５５％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．８４分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．７１−３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚ  ４９６  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４９５．２８４６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４９５．２８４３。
【０１９６】
実施例Ａ２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2010501630.tif 000048
この化合物は、一般的方法Ｂに記載の条件を使用して、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールから調製した。合わせた画分をエバポレートし、そして残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、そして溶離液としてＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲルプラグに通過させた。収量１０ｍｇ（１２％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．４０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４  ｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４２１．１８１３，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４２１．１８１０。
【０１９７】
実施例Ａ２８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2010501630.tif 000049
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル）安息香酸（中間体Ａ２；５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１晩、撹拌し、減圧下でエバポレートし、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配２８〜５８％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量４１ｍｇ（４０％）。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．８９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）選択されたピーク：δｐｐｍ１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６８−３．１５（ｍ，８Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚ  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：５０９．３００２，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：５０９．３００４。
【０１９８】
実施例Ａ２９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［（プロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８】
2010501630.tif 000050
この化合物は、一般的方法Ａ１に記載の条件を使用して、３−フルオロ−４−（Ｎ−プロピルカルバモイル）フェニルボロン酸から調製した。分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝２．５０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２３−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４  ｍ／ｚ  ４７３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳモノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４７２．２４８６，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４７２．２４７８。
【０１９９】
実施例Ａ３０
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（５−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2010501630.tif 000051
４−（２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−５−イル）安息香酸（中間体Ａ２；５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に溶解した。３−ピロリジノール（１５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１晩、撹拌し、減圧下でエバポレートし、そして残渣を分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配２５〜５５％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。収量３４ｍｇ（５０％）。収量３４ｍｇ（５０％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９９％（システムＡ、ＲＴ＝２．０２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，０．５Ｈ），４．５０（ｓ，０．５Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５  ｍ／ｚ  ４８３  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４８２．２５２９，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４８２．２５２４。
【０２００】
中間体Ｂ１
５−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン
【化５０】
2010501630.tif 000052
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中２−クロロ−５−メチル−ピリミジン（４．０ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）、（４−メチルスルホニル）フェニルボロン酸（７．４７ｇ、０．０３７３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ、０．００１６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で１晩、加熱した。混合物をｒ．ｔ．に到達させ、次いで、低圧下で濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）の間で分別した。層を分離し、そして水相をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量４．４４ｇ（５８％）。分析用ＨＰＬＣ：純度９５％（システムＡ、ＲＴ＝１．６４分）；Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ  ｍ／ｚ  ２４９  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ。
【０２０１】
中間体Ｂ２
５−（クロロメチル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン
【化５１】
2010501630.tif 000053
クロロホルム（１００ｍＬ）中に５−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン（４．４４ｇ、０．０１７９ｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７８ｇ、０．０３５８ｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．４３４ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ−クロロスクシンイミド（それぞれ１等量）およびベンゾイルペルオキシド（それぞれ０．１等量）のさらなる２回の添加を伴って、９６時間撹拌し、次いで、エバポレートした。粗生成物は、以後の工程（実施例Ｂ１）において、さらなる精製を伴わずに使用した。
【０２０２】
実施例Ｂ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2010501630.tif 000054
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中５−（クロロメチル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン（中間体Ｂ２；１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で１晩、加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣を、分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配１８〜４８％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量３２ｍｇ（１６％）；分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．５９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．１３（ｍ，２Ｈ）８．６５−８．７２（ｍ，２Ｈ）８．９０−８．９４（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４４７  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４４６．１９８８，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４４６．１９８５。
【０２０３】
実施例Ｂ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2010501630.tif 000055
メタノール（１．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；実施例Ｂ１において得られた）の混合物に、ホルマリンの３７％溶液（３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１晩撹拌後、エバポレート、そして分取用ＨＰＬＣ（システムＥ、勾配２０〜６０％ＭｅＣＮ）によって精製した。収量５ｍｇ（３２％）；分析用ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＡ、ＲＴ＝１．６４分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．４９−２．７０（ｍ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ）７．９６−８．０２（ｍ，２Ｈ）８．５６−８．６２（ｍ，２Ｈ）８．７２（ｓ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚ  ４６１  （Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＥＳＩＭＳ；）＋；ＨＲＥＳＩＭＳ，モノアイソトピック質量の計算値（Ｄａ）：４６０．２１４４，モノアイソトピック質量の実測値（Ｄａ）：４６０．２１４３。
【０２０４】
生物学的試験
ヒトＧＰＲ１１９活性アッセイ
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）のヒトＧＰＲ１１９受容体仲介刺激を測定することによって、ヒトＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニストを特徴付けた。
【０２０５】
簡単に説明すると、ＨＴＲＦ技術（均一時間分解蛍光、シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）カタログ番号６２ＡＭ２ＰＥＣ）に基づくｃＡＭＰキットを使用して、ｃＡＭＰ含有量を決定した。ヒトＧＰＲ１１９受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｈＧＰＲ１１９細胞）を、１０％仔ウシ血清（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）番号ＳＨ３００７２．０３）、および５００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（ロッシュ・ダイアグノスティクス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）８４３５５５）を補充したＤＭＥＭ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）番号３１９６６−０２１）中で培養した。８０％のコンフルエンシー（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）で、トリプシンを使用して細胞を脱離させ、そして凍結用培地（ＤＭＥＭ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）番号３１９６６−０２１）、２０％ＢＣＳ（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）番号ＳＨ３００７２．０３）、１０％ＤＭＳＯ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）番号Ｄ２６５０）に５×１０６細胞／ｍＬの密度でアリコートし、そして−１３５℃で貯蔵した。実験日に、ＨＥＫ２９３−ｈＧＰＲ１１９細胞を融解し、そしてアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１４０２５−０４９）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１５６３０−０５６）、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）において０．４×１０６細胞／ｍＬに希釈し、そして試験物質と共に２０分間、室温でインキュベートした。溶解緩衝液に希釈したＨＴＲＦ試薬の添加後、９６−または３８４−ウェルプレートを、１時間、インキュベートし、続いて、６６５ｎｍ／６２０ｎｍで蛍光比を測定した。試験物質を、化合物用緩衝液（１×ＨＢＳＳ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１４０２５−０４９）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１５６３０−０５６）、０．１％ＢＳＡ、２ｍＭ  ＩＢＭＸ（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）カタログ番号Ｉ７０１８、ｐＨ７．４）に希釈した。アゴニストの有効性を、ｃＡＭＰのｈＧＰＲ１１９誘発性増加の５０％活性化を引き起こす濃度、ＥＣ５０を決定することによって、定量した。
【０２０６】
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存的増加を示し、そして一般的に、＜５μＭのＥＣ５０値を有した。本発明の代表的な化合物について得られたＥＣ５０値を、表Ａに示す。
【０２０７】
【表１】
2010501630.tif 000056
【０２０８】
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するＧＰＲ１１９モジュレーターの効果
インビトロ実験
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するＧＰＲ１１９モジュレーターの効果は、ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットおよび糖尿病ラットモデル、例えば、ＧＫラットから単離された膵島において決定される。簡単に説明すると、標準的なプロトコルに従い、コラゲナーゼによる消化によってラットから膵島を単離する。膵島を、１１．１ｍＭグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、２４時間、培養する。実験日に、３つの膵島のバッチを、ＫＲＢ（クレプス−リンガー（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸塩）緩衝液および３．３ｍＭグルコースにおいて、３０分間、３７℃でプレインキュベートする。その後、膵島を伴うバッチを、１６．７ｍＭグルコース、およびビヒクルまたは試験化合物を補充したＫＲＢ緩衝液において、６０分間、３７℃でインキュベートする。ウサギ抗ブタインスリン抗体によるラジオイムノアッセイを使用するインスリンの測定のために、培地のアリコートを凍結する。
【０２０９】
インビボ実験
グルコースによって刺激されるインスリン放出に対するＧＰＲ１１９モジュレーターの効果は、経口ブドウ糖負荷試験を経験している糖尿病マウスモデル（例えば、Ｌｅｐｏｂ／ｏｂまたは食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウス）において決定される。簡単に説明すると、１晩絶食させたマウスに、所望される用量のビヒクルかまたは試験化合物のいずれかを、強制経口投与する。試験化合物の薬物動態に基づいて、グルコースのボーラス用量を、試験化合物の３０分〜２時間後に、強制経口投与によって送達する。尾切開部からの血液回収を使用して、２時間の間、所望される時点において、血漿グルコースおよびインスリンレベルを決定する。グルコメーター（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）を使用して、血漿グルコースを決定し、そしてヘパリン化チューブにおける血液回収および遠心分離後にインスリンＥＬＩＳＡを使用して、血漿インスリンを決定する。
【０２１０】
ＧＬＰ−１分泌および体重に対するＧＰＲ１１９モジュレーターの効果
インビボ実験
体重に対するＧＰＲ１１９モジュレーターの効果は、糖尿病および肥満マウスモデル、例えば、Ｌｅｐｏｂ／ｏｂまたは食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおいて決定される。強制経口投与によるビヒクルまたは試験化合物の中期（ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ）処置中に、食物摂取および体重増加を測定する。実験終了時に、大静脈血液を回収し、そして例えば、ＨｂＡ１ｃ、ＧＬＰ−１、インスリン、ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴを測定する。
【国際調査報告】
2010501630.tif 000062
2010501630.tif 000063
2010501630.tif 000064