(57)【要約】  本発明は、不眠症の治療に有用な医薬品を調製するためのフリバンセリンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不眠症の治療に有用な医薬品を調製するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよい、フリバンセリンの使用。
【請求項２】
不眠症が原発性不眠症である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
不眠症が二次的不眠症である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記二次的不眠症が他の精神疾患、一般身体疾患に付随した不眠症であるか、又は、物質に誘発された不眠症である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記二次的不眠症が一般身体疾患による不眠症である、請求項３記載の使用。
【請求項６】
前記二次的不眠症が物質に誘発された不眠症である、請求項３記載の使用。
【請求項７】
前記フリバンセリンが同質異像Ａの形で投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記フリバンセリンが１日あたりの適用量範囲0.1〜400mgで投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不眠症の治療に有用な医薬品を調製するためのフリバンセリンの使用に関する。
（発明の説明）
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）については、欧州特許出願EP-A-526434に塩酸塩の形態のものが開示されているが、以下の化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2010518040.tif 000002
1 x HCl
【０００３】
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2受容体に親和性を示す。そのため、フリバンセリンは、様々な疾病、例えば、鬱病、精神分裂病及び不安症等の疾病を治療するための有望な治療薬である。
本発明は、不眠症の治療及び／又は予防に有用な医薬品を調製するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリンの使用に関する。
本発明の別の態様は、不眠症の治療及び／又は予防方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリンを治療上有効量投与することを含む方法に関する。
睡眠障害は、推定病因論によると、睡眠の量、質又はタイミングにおける異常を特徴とする睡眠異常と、睡眠、特定の睡眠段階又は睡眠と覚醒との移行に随伴して起こる異常な行動事象又は生理的事象に特徴付けられる睡眠随伴症という分類にまとめられる。
睡眠異常は、さらに、不眠症、過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害及び特定不能な睡眠異常に分類される。
睡眠随伴症は、睡眠、特定の睡眠段階又は睡眠と覚醒との移行に随伴して起こる異常な行動事象又は生理的事象に特徴付けられる異常である。睡眠異常と異なり、睡眠随伴症には、睡眠−覚醒状態を作るメカニズムの異常も、睡眠と覚醒のタイミングの異常も含まれない。睡眠随伴症は、悪夢障害、 睡眠驚愕症、睡眠時遊行症及び特定不能な睡眠時随伴症にさらに分類される（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association, 2000（「精神疾患の診断・統計マニュアル 第4版 (テキスト版)」、ワシントンＤＣ、米国精神医学会、2000年））。
【０００４】
本発明において、「不眠症」という用語は、睡眠の開始又は継続が困難であること、及び／又は、非回復性の睡眠が少なくとも１ヶ月間続き、臨床的に著しい苦痛又は社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能に障害を引き起こすことを特徴とする睡眠異常を意味するものとする。この用語には、原発性不眠症と、他の精神疾患又は一般身体疾患に付随する不眠症又は物質により誘発される不眠症（以後、二次的不眠症と呼ぶ）が含まれる。二次的不眠症の例には、概日リズム睡眠障害を伴う不眠症又はその時々のストレスによる不眠症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
物質に誘発される不眠症は、以下の分類の物質１種以上による中毒中に起こることが多い。アルコール、アンフェタミン（アンフェタミン系物質を含む）、抗不安薬、カフェイン、コカイン、オピオイド、鎮静剤及び催眠薬。
したがって、本発明は、原発性不眠症、他の精神疾患に付随する不眠症、一般身体疾患による不眠症及び物質（例えば、アルコール、アンフェタミン類、抗不安薬、カフェイン、コカイン、オピオイド、鎮静剤及び催眠薬）に誘発される不眠症の治療及び／又は予防用の医薬品を調製するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリンの使用に関する。
さらに、本発明は、前記の疾病及び症状のいずれか１つの治療及び／又は予防方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリンを治療上有効量投与することを含む方法に関する。
【０００５】
フリバンセリンは、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩の形態ならびに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態で使用することができる。好適な酸付加塩として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸から選択される酸の酸付加塩が挙げられる。前記酸付加塩の混合物も使用できる。前記酸付加塩のなかでは、塩酸塩及び臭化水素酸塩、とりわけ塩酸塩が好ましい。フリバンセリンを遊離塩基の形態で使用する場合は、ＷＯ03/014079に開示のフリバンセリン同質異像Ａの形で使用することが好ましい。
フリバンセリンは、医薬的に許容できる酸付加塩の形態で使用してもよいが、固体、液体又はスプレー状態の従来からの医薬調剤中に混和させることができる。こうした組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻からの吸入に適した剤形で提供することができる。好適な剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、アンプル剤、座剤及び鼻スプレー等が挙げられる。
この有効成分は、医薬製剤で従来から使用されている賦形剤又は担体である、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性もしくは非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、半合成脂肪酸グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０等に混合することができる。このような組成物を用量単位で製剤化することが有利であり、各投与単位ごとに有効成分の単回投与量が供給できるようにする。１日あたりの適用量の範囲は0.1〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは２〜200mgの範囲である。
投与単位ごとに0.01〜100mg含むことが好都合であり、0.1〜50mgが好ましい。
１日１回、２回、３回又は４回で服用量単位を患者に投与する。本発明の化合物は、ある期間にわたって連続的に１日３回又はそれより少ない回数で投与することが好ましく、１日１回又は２回の投与がさらに好ましい。
ある期間にわたり連続的に朝と晩に患者へ１回分ずつ投与することが好ましく、朝１回（フリバンセリン25〜200mg）及び夜１回（フリバンセリン25〜200mg）の投与がより好ましく、夜１回のみ（フリバンセリン50、100又は200mg）の投与が特に好ましい。
好適な錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の滑剤、及び／又は、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤等の公知である賦形剤と共に有効成分を混合して得ることができる。また、錠剤はいくつかの層で構成されていてもよい。
【０００６】
従って、被覆錠剤は、錠剤と同様にして作製したコアを、錠剤コーティングとして通常使用される物質である、例えばコリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングして調製することができる。放出を遅らせたり、不和合性にならないようにするために、コアも多層で構成することができる。同様に、前記の錠剤用の賦形剤を用いて錠剤コーティングを多層にして放出を遅らせることもできる。
本発明の有効成分またはその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味剤、及び、バニリン又はオレンジ抽出物等の香料といった風味相乗剤をさらに含有してもよい。また、これらの剤形には、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤または増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤も含有させることができる。
注射液は通常の方法で、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加えて調製し、注射用バイアル又はアンプルに移し入れる。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを収容するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填して作成することができる。
好適な座剤は、例えば、この目的用の担体である例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と一緒に混合して作成することができる。
以下の実施例は本発明を説明するもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【０００７】
医薬製剤の実施例
Ａ）  錠剤                             mg/錠
フリバンセリン塩酸塩                 100
ラクトース                          240
コーンスターチ                      340
ポリビニルピロリドン                 45
ステアリン酸マグネシウム             15
740mg
微粉砕した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を篩分けし、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせて混練する。湿式粉砕して乾燥させる。この粒状物と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を作製する。
Ｂ）  錠剤                             mg/錠
フリバンセリン塩酸塩                 80
コーンスターチ                      190
ラクトース                           55
微結晶性セルロース                   35
ポリビニルピロリドン                 15
カルボキシメチルデンプンナトリウム   23
ステアリン酸マグネシウム              2
400mg
微粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。この混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチと水と一緒にして粒状物を形成し、乾燥及び篩分けを行う。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを添加して混和させ、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤に形成する。
【０００８】
Ｃ）  被覆錠剤                           mg/被覆錠剤
フリバンセリン塩酸塩                  5
コーンスターチ                       41.5
ラクトース                           30
ポリビニルピロリドン                  3
ステアリン酸マグネシウム              0.5
80mg
有効成分、コーンスターチ、ラクトース、ポリビニルピロリドンを完全に混和させ、水で湿らせる。湿った固まりを１ｍｍメッシュの篩に押しこみ、約45℃で乾燥させた後、粒状物を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混和させた後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを錠剤成形機で圧縮する。こうして作製された錠剤コアを、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を使って公知の方法で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで艶出しする。
Ｄ）  カプセル剤                         mg/カプセル
フリバンセリン塩酸塩                150
コーンスターチ                      268.5
ステアリン酸マグネシウム              1.5
420mg
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らせる。湿った固まりを篩にかけ乾燥させる。乾燥粒状物を篩にかけてステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物をゼラチン製硬カプセル（１号サイズ）に充填する。
【０００９】
Ｅ）  アンプル液
フリバンセリン塩酸塩                 50mg
塩化ナトリウム                       50mg
注射用蒸留水                          5ml
水のｐＨ値又はｐＨ5.5〜6.5でもよいが有効成分を水に溶解させ、塩化ナトリウムを添加して等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしの濾過器で濾過し、濾液を無菌状態下でアンプルに移し入れた後、滅菌を行い融着により封止する。
Ｆ）  座剤                                  
フリバンセリン塩酸塩                 50mg
固形脂肪                           1650mg
1700mg
固形脂肪を溶融させ、粉砕した有効成分を40℃で均一に分散させる。これを38℃に冷やし、かるく冷却しておいた座剤の型の中に流し込む。
本発明の特に好適な実施形態では、フリバンセリンを特定のフィルム被覆錠剤の形態で投与する。この好適な製剤の実施例を以下に挙げる。以下に挙げたフィルム被覆錠剤は、当該分野で公知の手順にしたがって製造することができる（ＷＯ03/097058参照）。
Ｇ）フィルム被覆錠剤
【００１０】
コア部
2010518040.tif 000003
被覆剤
2010518040.tif 000004
2010518040.tif 000005
【００１１】
Ｈ）フィルム被覆錠剤
【００１２】
コア部
2010518040.tif 000006
被覆剤
2010518040.tif 000007
2010518040.tif 000008
【００１３】
Ｉ）フィルム被覆錠剤
【００１４】
コア部
2010518040.tif 000009
被覆剤
2010518040.tif 000010
2010518040.tif 000011
【００１５】
Ｊ）フィルム被覆錠剤
【００１６】
コア部
2010518040.tif 000012
被覆剤
2010518040.tif 000013
2010518040.tif 000014
【００１７】
Ｋ）フィルム被覆錠剤
【００１８】
コア部
2010518040.tif 000015
被覆剤
2010518040.tif 000016
2010518040.tif 000017
【００１９】
Ｌ）フィルム被覆錠剤
【００２０】
コア部
2010518040.tif 000018
被覆剤
2010518040.tif 000019
2010518040.tif 000020
【国際調査報告】
2010518040.tif 000021
2010518040.tif 000022
2010518040.tif 000023