(57)【要約】式（Ｉ）又は式（ＩＩ）（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書において定義されたとおりである）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩。本発明はまた、アルツハイマー病の処置における又は向知性薬としてのこれらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む組成物、及びこれらの化合物の使用方法を提供する。
2010509259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩ：
【化２０】
2010509259.tif 000037
［式中、
ｍは０〜３であり；
ｎは１又は２であり；
ｐは１又は２であり；
Ｘは：
−Ｏ−；
−Ｓ−；又は
−ＮＲ７−であり；
ｐが２の場合、Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、ｐが１の場合、Ｙは、ＣＨであり；
Ａｒは：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ；
（ここで、ｑは、０又は１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は：
ニトリル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は
−ＳＯ２−Ｒｇ；
（ここで、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｇはＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ６は：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノであり；
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、場合により置換されているアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｍが、０又は１である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｅ及びＲｆが、それぞれ独立して、水素又はメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０又は１であり；
ｎが、１又は２であり；
ｐが、１又は２であり；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＮＲ７−であり；
ｐが２の場合、Ｙが、Ｎ又はＣＨであり、ｐが１の場合、Ｙが、ＣＨであり；
Ａｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲｖＲvi）ｙ−ＣＯＯＲvii（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲviは、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒviiは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲｖＲvi）ｙ−ＣＯＮＲviiiＲix（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲviは、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒviii及びＲixは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ（ここで、ｑは、０又は１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシルである）より選択される１〜４個の置換基でそれぞれ場合により置換されている、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１が、水素、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、又はアミノであり；
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が：
ニトリル
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は
−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｇはＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ６が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノより選択され；
Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルである、
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
ｎが１であり；
Ａｒが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシである）より選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ６が、水素又はハロである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、式III又はIV：
【化２１】
2010509259.tif 000038
［式中、
ｓは、０〜４であり；
各Ｒ８は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ；
ｍ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｊは、請求項１において記載されたとおりである］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ｓが、０、１又は２である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１６又は１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、０又は１であり、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである、請求項１６〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
ｓが、０、１又は２であり、Ｒ８が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｅ及びＲｆが、それぞれ独立して、水素又はメチルである、請求項１６〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１６〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、以下：
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−ベンジル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド、
１−ベンジル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド、
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド、
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
３−ベンジル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、
１−ベンジル−２−メタンスルホニル−６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール，
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン−７−イル］−ピペラジン、
３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル、
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン、又は
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピロリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノンより選択される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つを、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
医薬が、アルツハイマー病の予防又は治療のため、あるいは向知性薬としての使用のためである、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
本明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インドール及び置換ベンゾフラン化合物、及び関連組成物、治療剤としての使用方法、ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と称される多数の受容体ファミリーによって媒介される。脳内の高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに基づいて、５−ＨＴ６受容体が、中枢神経系障害の病理及び処置において役割を果たしうると言われている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンド及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症及び肥満、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン等の薬物乱用からの退薬、統合失調症、ならびにまた、水頭症等の脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害等のある種のＣＮＳ障害の処置において有用である可能性があることが確認されている。そのような化合物は、機能性腸障害等のある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置において使用されることも期待されている。例えば、B.L. Rothら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA. J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。
【０００３】
５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａのモデュレーターのいくつかが開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方の調節に有用な化合物が、引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【０００５】
【化１】
2010509259.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは：
−Ｏ−；
−Ｓ−；又は
−ＮＲ７−であり；
ｐが２の場合、Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、ｐが１の場合、Ｙは、ＣＨであり；
Ａｒは：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ；又は
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ
（ここで、ｑは、０又は１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は：
ニトリル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は
−ＳＯ２−Ｒｇ
（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲｇは、Ｃ１−６アルキルである）であり；
Ｒ６は：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノであり；
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、前記化合物を含む組成物、前記化合物を調製するための方法及び使用するための方法を提供する。
【０００７】
本発明は、置換インドール及び置換ベンゾフラン化合物、関連組成物、治療剤としての使用方法、及びその調製方法を提供する。
【０００８】
この開示において引用された全ての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００９】
定義
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象物を含むことに注意しなければならない。
【００１０】
「アシル」は、残基−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、アルキルは下記で定義されている）を意味する。
【００１１】
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ち、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」）を指す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。
【００１３】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１４】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００１５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００１６】
「アミノ」は、残基−ＮＨ２を意味する。
【００１７】
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は阻止する化合物を指す。
【００１８】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように、場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、非限定的に、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（部分的に水素化されたそれらの誘導体も含む）が挙げられる。好ましいアリールはフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルであり、それらの各々が、本明細書に記載のように場合により置換されている。
【００１９】
「アリーレン」は、二価のアリール基（ここで、アリールは、本明細書において定義のとおりである）を意味する。「アリーレン」には、例えば、オルト−、メタ−及びパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）が含まれ、これらは、本明細書において定義のとおり、場合により置換されていてもよい。
【００２０】
互換可能に使用されうる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、本明細書において定義のとおりのアルキレン基であり、Ｒbは、本明細書において定義のとおりのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が、アリールアルキルの例である。
【００２１】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々の置換基が独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである、１個以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和のそれらの誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等も含む）が挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書において定義のとおりのアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書において定義のとおりのシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲｉ、−ＮＲiiＲiii、及びＳ（Ｏ）ｚＲiv（ここで、ｚは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基により置き換えられている、本明細書において定義のとおりであるアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが了解されており、ここで、Ｒｉは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒii及びＲiiiは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そして、ｚが０である場合、Ｒivは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、かつｚが１又は２である場合、Ｒivは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例には、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が含まれる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも一つの芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式の一価基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香環にあることが了解されている。ヘテロアリール環は、本明細書において定義のとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（部分的に水素化されたそれらの誘導体も含む）が挙げられる。
【００２５】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基（ここで、ヘテロアリールは、本明細書において定義のとおりである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、本明細書において定義のとおり、場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」には、例えば、インドリレン、ピリミジニレン等が挙げられる。
【００２６】
互換可能に使用されうる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００２７】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書において定義のとおりであるアルキルを意味する。ハロアルキルの例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００２８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄より選択される）が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義のとおりであるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、非限定的に、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等（部分的に不飽和のそれらの誘導体も含む）が挙げられる。
【００３０】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、ヘテロアリーレン、又は「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合、アリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリル［これらは、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲｖＲvi）ｙ−ＣＯＯＲvii（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲviは、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒviiは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲｖＲvi）ｙ−ＣＯＮＲviiiＲix（ここで、ｙは、０〜５の整数であり、Ｒｖ及びＲviは、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒviii及びＲixは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で、独立して置換されている］を意味する。さらなる任意の置換基は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ（ここで、ｑは、０又は１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシルである）である。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシである）である。
【００３１】
「脱離基」は、有機合成化学において、従来からそれと関連づけられている意味を持つ基、すなわち、置換反応条件下で置き換え可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、非限定的に、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「モデュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、非限定的に、本明細書において定義のとおりであるアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００３３】
「任意の」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が起きるかもしれないが、起きる必要はないこと、ならびにこの記述に、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００３４】
「病状」は、任意の疾患、状態、症状、又は徴候を意味する。
【００３５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関連して記述された反応条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００３６】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の面でも有害でない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、獣医学的及びヒトにおける薬学的使用に許容されるものを含む。
【００３７】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義のとおりである、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、以下のものが挙げられる：
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて形成されるか；又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等を用いて形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００３８】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００３９】
薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書において定義のとおりである溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることが理解されるべきである。
【００４０】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来からそれと関連づけられている意味において、多官能化合物における一つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において化学反応が選択的に実施されうるようにする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。窒素保護基の例としては、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられる。当業者は、除去の容易性及び後続の反応に耐える能力で基を選択する方法を知っているであろう。
【００４１】
「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的いずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶固体状態に一定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向をもつことから、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水分子と、内部でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の一つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００４２】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、非限定的に、ヒト；チンパンジーと他の類人猿及びサル類等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ等の農用動物；ウサギ、イヌ、及びネコ等の家庭用動物；ラット、マウス、及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、非限定的に、トリ等が含まれる。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００４３】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与する場合、病状のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、重篤度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００４４】
変化するものを言及する場合、用語「上記と同義のもの」及び「本明細書において定義のとおりであるもの」は、その変化するものの広義な定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【００４５】
病状を「処置すること」又は病状の「処置」には、以下のものが含まれる：
（ｉ）病状の予防、すなわち病状に曝されるおそれがあるか、もしくはその病状の素因がありうるが、まだ病状の症状を経験又は示していない対象において、病状の臨床症状が発生しないようにすること、
（ii）病状の阻害、すなわち病状又はその臨床症状の発生を抑止すること、あるいは
（iii）病状の緩和、すなわち病状又はその臨床症状を一時的又は永続的に後退させること。
【００４６】
「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」という用語は、化学反応を参照する場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、示された及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してもよく、最終的にそれが示された及び／又は所望の生成物の形成につながることが理解されるべきである。
【００４７】
命名法
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書において示される化学構造は、ISIS（登録商標）version 2.2を用いて作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、窒素又は硫黄原子上に現れる任意の空の結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
【００４８】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ又はＩＩ：
【００４９】
【化２】
2010509259.tif 000004
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは：
−Ｏ−；
−Ｓ−；又は
−ＮＲ７−であり；
ｐが２の場合、Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、ｐが１の場合、Ｙは、ＣＨであり；
Ａｒは：
場合により置換されているアリール；又は
場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ
（ここで、ｑは、０又は１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシである）であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は：
ニトリル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は
−ＳＯ２−Ｒｇ
（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｇは、Ｃ１−６アルキルである）であり；
Ｒ６は：
水素；
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノであり；
Ｒ７は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５０】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００５１】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、１である。
【００５２】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、２である。
【００５３】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【００５４】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆである。
【００５５】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇである。
【００５６】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ５は、−ＳＯ２−Ｒｇである。
【００５７】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアリールである。
【００５８】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニル又はナフチルである。
【００５９】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているフェニルである。
【００６０】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているヘテロアリールである。
【００６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回置換されているフェニル又はナフチルである。
【００６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回置換されているフェニルである。
【００６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノのいずれかで、１回又は２回置換されているフェニルである。
【００６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回、置換されているヘテロアリールである。
【００６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノのいずれかで、１回又は２回、置換されているヘテロアリールである。
【００６６】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回、置換されているフェニル又はナフチルである。
【００６７】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回、置換されているフェニルである。
【００６８】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノのいずれかで、１回又は２回、置換されているフェニルである。
【００６９】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）のいずれかで、１回又は２回、置換されているヘテロアリールである。
【００７０】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノのいずれかで、１回又は２回、置換されているヘテロアリールである。
【００７１】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【００７２】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【００７３】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ６は、水素又はハロ、好ましくは水素又はフルオロ、より好ましくは水素である。
【００７４】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はメチルである。
【００７５】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ＹはＮである。
【００７６】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ＹはＣＨである。
【００７７】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、２であり、Ｙは、Ｎである。
【００７８】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、ｐは、２であり、Ｙは、ＣＨである。
【００７９】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。
【００８０】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルキルである。
【００８１】
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施態様において、Ａｒは、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノのいずれかで、１回又は２回置換されているフェニルである。
【００８２】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【００８３】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲ７である。
【００８４】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｓ−である。
【００８５】
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式Ｉ又は式ＩＩ：
［式中、
ｍは、０〜３、好ましくは０又は１であり；
ｎは、１又は２、好ましくは１であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｘは：
−Ｏ−；又は
−ＮＲ７−であり；
ｐが２の場合、Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、ｐが１の場合、Ｙは、ＣＨであり；
Ａｒは、場合により、本明細書において上記した１個以上の置換基によりそれぞれ置換されているフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルであり；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、又はアミノ；好ましくはハロ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；
Ｒ５は：
ニトリル
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は
−ＳＯ２−Ｒｇ
（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてＲｇは、Ｃ１−６アルキルである）であり、
Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はシアノより選択され；好ましくは水素又はハロであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキル、好ましくは水素である］の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩である。
【００８７】
この実施態様において、Ａｒの任意の置換基は、上記に概説したとおりである。好ましい任意の置換基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロ−Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ；又は−ＳＯ２−Ｒｇ（ここで、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは、水素又はＣ１−６アルキルである）より選択される、１個又は２個の置換基である。より好ましい任意の置換基は、１個又は２個のハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノより独立して選択される。最も好ましいのは、１個又は２個の任意のハロ置換基である。
【００８８】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式III又はIV：
【００８９】
【化３】
2010509259.tif 000005
［式中、
ｓは、０〜４；好ましくは０、１又は２；より好ましくは０又は１であり；
各Ｒ８は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒａ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；
−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄ、又は
−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｄであり；
ｍ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｊは、本明細書において定義のとおりである］で示される化合物である。
【００９０】
式III又はIVの特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【００９１】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【００９２】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒ１は、水素又はメチルである。
【００９３】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｙは、Ｎである。
【００９４】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｙは、ＣＨである。
【００９５】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。
【００９６】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルキルである。
【００９７】
式III又はIVの特定の実施態様において、ｓは、０、１又は２である。
【００９８】
式III又はIVの特定の実施態様において、ｓは、０又は１である。
【００９９】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノである。
【０１００】
式III又はIVの特定の実施態様において、Ｒ８は、ハロである。
【０１０１】
式IVの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１０２】
式IVの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲ７である。
【０１０３】
式IVの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｓ−である。
【０１０４】
式IVの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０１０５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｊのいずれかが、アルキル又はアルキル部分である、本発明の実施態様において、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０６】
本発明の範囲には、存在しうる様々な異性体のみならず、形成されうる異性体の様々な混合物も包含されることを理解すべきである。さらに、本発明の範囲には、式Ｉの化合物の溶媒和物及び塩も包含される。
【０１０７】
上記のそれぞれの実施態様は、記載した他のいずれかの特定の又は一般的な実施態様と組み合わせうることをさらに理解すべきである。
【０１０８】
本発明による代表的な化合物を、各化合物に関連する融点又は質量スペクトル Ｍ＋Ｈ、及び実験例（下記）と共に表１に示す。
【０１０９】
【表１】
2010509259.tif 000006
2010509259.tif 000007
2010509259.tif 000008
2010509259.tif 000009
2010509259.tif 000010
2010509259.tif 000011
2010509259.tif 000012
【０１１０】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の治療有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【０１１１】
本発明のさらなる別の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）の病状を処置するための方法を提供する。病状には、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、又はハンチントン病が含まれうる。
【０１１２】
本発明のさらなる他の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置するための方法を提供する。
【０１１３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する。
【０１１４】
合成
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により作ることができる。
【０１１５】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参照文献に示された手順に従い、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な改変を行うことができ、また本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１１６】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術、例えば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して、単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１１７】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合には室温（又は周囲温度）程度、例えば約２０℃の反応温度範囲にて、大気圧で、不活性雰囲気下で実施される。
【０１１８】
下記スキームＡは、本発明の化合物（ここで、ＰＧは、保護基であり、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、脱離基であり、そしてｍ、s、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒｅ及びＲｆは、本明細書において定義されたとおりである）を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。多数の合成経路を対象化合物の調製に使用することが可能で、スキームＡの手順は、単に例示的なものである。スキームＡの手順の特定の例が、以下の実験の項に提供されている。
【０１１９】
【化４】
2010509259.tif 000013
【０１２０】
スキームＡの工程１において、ブロモベンズアルデヒド化合物ａを、塩基条件下で、アジドエステルｂと反応させて、インドール２−カルボキシラートエステルｃを得る。次に工程２において、化合物ｃをアルカリ金属水素化物の存在下、ベンジル化合物ｄで処理して、１−ベンジルインドール化合物ｅを得る。工程３で、化合物ｅを、適切な触媒の存在下で、保護されたピペラジンｆ（他の環状アミンも使用してよい）と反応させることにより、ブッフバルト（Buchwald）反応を実施して、ピペラジニルインドールｇを得る。工程４で、化合物ｇのエステル部分を、塩基条件下で加水分解して、インドール−２−カルボキシラート化合物ｈを得る。工程５で、インドール−２−カルボキシラート化合物ｈを、塩化チオニル、塩化オキサリルのオキシ塩化リンなどの塩素剤と反応させて、インドール−２−カルボン酸クロリド化合物ｉを得る。工程６で、酸クロリド化合物ｉを、アミンｊと反応させて、インドール−２−カルボキサミド化合物ｋを得る。次に、化合物ｋを、工程７において脱保護して、本発明による式Ｉの化合物である、化合物ｍを得る。
【０１２１】
スキームＢに関して、本発明の化合物を調製するために利用しうる別の手順が示されている（ここで、ｍ、ｓ、Ｘ、ＰＧ、Ｒ２及びＲ８は、本明細書において定義されたとおりである）。スキーム３の手順により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、窒素ではなく炭素である）を得る。
【０１２２】
【化５】
2010509259.tif 000014
【０１２３】
スキームＣの工程１において、ブロモフェノールｎは、ヨード化を経て、ブロモ−ヨード−フェノールｏを形成する。次に工程２で、フェノール化合物ｏをハロゲン化シンナモイルｐと反応させて、フェノキシエステル化合物ｑを得る。工程３で、化合物ｑは、環化を経て、ベンゾフラン化合物ｒを得る。工程４で、化合物ｒを、オキシ塩化リンの存在下で、ジメチルホルムアミドと反応させて、ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドｓを得る。工程５で、アルデヒド化合物ｓを、アンモニア水溶液と反応させることにより、シアノ−ベンゾフラン化合物ｔに変換する。工程６で、化合物ｔを、ピペラジン化合物ｆと反応させることによりブッフバルト反応を実施して、ピペラジニルベンゾフランｕを得る。工程７で、化合物ｕのニトリル基は、酸化を経て、ベンゾフランカルボキサミド化合物ｖを得る。次に工程８で、化合物ｖを脱保護して、本発明による式ＩＩの化合物である、化合物ｗを得る。
【０１２４】
スキームＡ及びスキームＢの手順において、多数の改変が可能であり、当業者に示唆されることになるであろう。式Ｉ及び式ＩＩの化合物を製造するための特定の詳細を、下記の実施例の項に記載する。
【０１２５】
有用性
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有しており、従って、特定のＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、拒食症、過食症、及び肥満などの摂食障害、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの退薬、統合失調症、ならびにまた、水頭症などの脊髄外傷及び／又は頭部損傷に関連した障害の処置において有用であることが期待される。そのような化合物は、機能性腸障害及び過敏性腸症候群などの特定のＧＩ（胃腸）障害の処置において使用することも期待される。
【０１２６】
試験
本発明の化合物の薬理学を、当該分野で認められている手順により決定した。放射性リガンド結合、ＦＬＩＰＲ及び機能性アッセイにおける５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体での試験化合物の親和性を決定するためのインビトロ技術を以下に記載する。
【０１２７】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０１２８】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性をもたらす薬剤の許容される任意の投与方法により、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与の対象となる適応症、ならびに関与する医師の好み及び経験などの多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に実験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０１２９】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な1日用量レジメンを使用する経口である。
【０１３０】
一つ又は複数の本発明の化合物は、一つ又は複数の従来の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬の形態にしうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは主薬とともに又はなしで、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、採用される意図する１日の使用投薬量の範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、錠剤又は充填済みカプセル剤、半固形剤、散剤、持続性放出製剤などの固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用充填済みカプセルなどの液体として；あるいは直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態、又は非経口使用のための滅菌注射液の形態で採用することができる。したがって、１錠あたり約１mg、又はより広く約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０１３１】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態で製剤化しうる。医薬組成物及び投薬形態は、一つ又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる１種以上の物質であってよい。散剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体には、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などが含まれる。「製剤（preparation）」という用語には、活性成分が、担体の存在又は不在下でその活性成分を伴う担体に取り囲まれているカプセルを提供する、活性化合物と、担体としての封入剤との製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチは、経口投与に適した固体の形態であってよい。
【０１３２】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、又は使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、あるいは例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在しうる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有していてもよい。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化しうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤をも含有する。口内への局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が包含される。
【０１３５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化しうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を、例えば攪拌により均質に分散する。次に、溶融した均質な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却させ、凝固させる。
【０１３６】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化しうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０１３７】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化しうる。液剤又は懸濁剤を、従来の手段、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用する。その製剤は、単一用量形態又は多用量形態で提供しうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプにより達成しうる。
【０１３８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化しうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。そのような粒子サイズは、当技術分野において公知の手段、例えば微粒子化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、計量弁により制御しうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供しうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末を吸入器により投与してもよい。
【０１３９】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放投与又は制御放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製しうる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に製剤化しうる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要であり、治療計画に対する患者の承諾が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物はしばしば、皮膚接着性の固体支持体に結合される。対象化合物はまた、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を、脂溶性膜、例えばシリコンゴム、又は、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【０１４０】
医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末などの製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であることができるか、又はこれらのいずれかが適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１４１】
他の適切な医薬担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。
【実施例】
【０１４２】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は、実施例中、使用されることができる。
【０１４３】
略語
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ        カルボン酸tert−ブチルエステル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ        ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＥ        ジメチルエーテル
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｔＢｕＯＨ    tert−ブタノール
ｇｃ          ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ      ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ      高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸／トリフルオロアセタート
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ      トリイソプロピルシラニル
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１４４】
実施例１
１−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＣに示された方法に従って実施した。
【０１４５】
【化６】
2010509259.tif 000015
【０１４６】
工程１  １−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２５０ml）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．７８ｇ、１５．７６mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．８ｇ、３９．３mmol）及び臭化ベンジル（４．７ml、３９．５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水／酢酸エチルの混合物に注いだ。有機層を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機層を減圧下で濃縮し、得られた褐色の残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の固体（５．１４３ｇ、７７％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２２。
【０１４７】
工程２  １−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ジオキサン５ml中の１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（２３５mg、０．５６mmol）及び１−メチル−ピペラジン（８０μｌ、０．７２mmol）の溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１mmol）、ＢＩＮＡＰ（１８mg、０．０３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４７mg、１．６８mmol）の混合物に加えた。撹拌しながら、溶液を１００℃で一晩加熱し、室温に放冷した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた褐色の残留物を分取ＴＬＣ（０．７％ ＮＨ４ＯＨを含有しているＣＨ２Ｃｌ２中の７％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル１７４mgを黄色の固体（７１％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４０．３。
【０１４８】
工程３  １−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５０ml）中の１−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（８４７mg、１．９３mmol）の溶液に、２M ＮａＯＨ溶液１０mlを加えた。一晩還流した後、反応混合物を室温に冷まし、６M ＨＣｌ溶液をゆっくり加えてｐＨを０に調整した。反応混合物を水／酢酸エチルの混合物に注いだ。有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮して、４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４５１mg、５０％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５０。
【０１４９】
工程４  １−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３３６mg、０．９６mmol）の溶液に、２M シュウ酸クロリド（１ml、２mmol）及びＤＭＦ ２滴を加えた。ガスの発生を観察した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を乾燥ＴＨＦに溶解した。アンモニアガスを１０分間泡立て入れ、その間に反応混合物が濁った。水／酢酸エチルの混合物を反応物に加えた。有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを黄色の固体（１６７mg、５１％）として得た。ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。アミド化合物をエタノール４mlに溶解し、エタノール塩酸溶液（２M、３ml）を加えた。反応混合物を１００℃に２０分間加熱し、次に室温に冷まして、その結果、塩酸塩が沈殿した。
【０１５０】
下記化合物を同様の方法で調製した：
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド塩酸塩、ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
（１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン  ＴＦＡ塩、ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド  ＴＦＡ塩、ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＤに示された方法に従って実施した。
【０１５２】
【化７】
2010509259.tif 000016
【０１５３】
工程１  ４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例１の工程３及び４で記載されたように、４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルエステルを、エタノール性ＮａＯＨで加水分解し、続いてシュウ酸クロリドで、次にアンモニアで処理して、４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを調製した。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程２  ４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５５】
ジオキサン（１０ml）中の４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（４９０mg、１．４１mmol）の溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ii）（１０３mg、０．１４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５８５mg、４．２３mmol）、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸tert−ブチルエステル（５２３mg、１．６９mmol）を加えた。８０℃で一晩加熱した後、反応溶液をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（１５６mg、２５％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３９４．２、３５０．２。
【０１５６】
工程３  ４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（２０ml）中の４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５６mg、０．３５mmol）を、触媒量の５％ Ｐｄ担持炭を含有しているParr容器に加えた。容器を５０psi（３．４５bar）の圧力でＨ２を用いてパージした。一晩振とうした後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。褐色の残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（７６mg、４８％）として得た。
【０１５７】
工程４  １−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
４−［２−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７６mg）を、エタノール４mlに溶解した。この溶液に２M エタノール性塩酸溶液（１ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、その時点で結晶質固体が形成した。溶液を室温に放冷し、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩４０mgを黄色の粉末として回収した。ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
下記化合物を、同様の方法で調製した：
１−ベンジル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩、ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；及び
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩、ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
工程５  １−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（５０mg、０．１４mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（２０μl、０．２４mmol、Ｈ２Ｏ溶液中３７％）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４mg、０．３５mmol）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に、続いてＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの混合物に加えた。有機画分を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機画分を減圧下で濃縮して、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを褐色の油状物として得た。この油状物をエタノール４mlに溶解し、２M エタノール性塩酸溶液（１ml）を加えた。反応混合物を１００℃で２０分間加熱し、次に室温に冷まし、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド塩酸塩１４mgを回収した。ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＥに示された方法に従って実施した。
【０１６１】
【化８】
2010509259.tif 000017
工程１  ４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（５ml）及びＮａＯＭｅ（０．９ml、３．９３mmol、ＭｅＯＨ中の２５重量％）を、撹拌機、低温温度計及び窒素管路が装備された三つ首フラスコに加えた。得られた溶液をドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴中で−４０℃に冷却した。乾燥ＭｅＯＨ（５ml）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１９５mg、０．９６mmol）及びアジド酢酸メチル（４５０mg、３．９mmol）の溶液を滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。さらに３時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で除去した。残留物をキシレン（１５ml）に加え、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液をフラスコのキシレン（３０ml）に滴下し、溶液を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、キシレンを減圧下で除去して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（１７８mg、６８％）として得た。ＭＳ：２７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６２】
工程２  １−ベンジル−４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
無水ジメチルホルムアミド５ml中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１７８mg、０．６５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液５２mg、１．３mmol）を０℃で少量ずつ加えた。溶液を磁気撹拌機で０℃にて２０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．１７ml、１．４３mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を室温に温めるにまかせ、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた褐色の残留物を分取ＴＬＣ（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンジル−４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル８０mgを黄色の固体（３４％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 3.89 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 7.17 (m, 8H)。
【０１６３】
工程３  １−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
１−メチル−ピペラジンを１−Ｂｏｃ−ピペラジンと代える以外は、実施例１の工程２の手順を使用して、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＭＳ：４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
工程４  １−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例１の工程３で記載されたように、エタノール性ＮａＯＨを使用して、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とした。ＭＳ：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程５  １−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例１の工程４の手順を使用して、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。実施例２の工程４に記載されているように、１−ベンジル−４−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを、エタノール性ＨＣｌで処理して、１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを塩酸塩として得た。ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例４
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＦに示された方法に従って実施した。
【０１６７】
【化９】
2010509259.tif 000018
【０１６８】
工程１  ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
三つ首フラスコ中のＴＨＦ（２０ml）中の３−フルオロフェノール（１ml、１１mmol）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（５．５ml、５．５mmol、ＴＨＦ中の１M）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ベンゼンを反応混合物に加え、ＴＨＦを蒸留により８０℃で除去した。さらなるベンゼン（５０ml）を反応物に加え、続いてＮＥｔ３（２．３ml、１６．５mmol）及びパラホルムアルデヒド（１ｇ、３３．３mmol）を加えた。３時間加熱還流した後、反応混合物を室温に放冷し、１０％ ＨＣｌ ２５０mlに注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色の固体（５６０mg、３６％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 6.71 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H, J= 6.3Hz, 8.6Hz), 9.84 (s, 1H), 11.36 (s, 1H)。
【０１６９】
工程２  ２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１０ml）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５６０mg、４mmol）の溶液に、塩化ベンジル（０．５ml、４．３３mmol）及びＫ２ＣＯ３（８６０mg、６．２２mmol）を加えた。１時間加熱還流した後、反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを淡色の油状物（６２８mg、６８％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 5.17 (s, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.88 (m, 1H), 10.51 (s, 1H)。
【０１７０】
工程３  ４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３の工程１の手順を使用して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから調製した。1H NMR (DMSO, 300 MHz)δ: 3.85 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H, J= 2Hz, 12Hz), 6.76 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.42 (m, 5H)。
【０１７１】
工程４  １−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３の工程２の手順を使用して、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程５  １−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例１の工程３の手順に従って、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程６  １−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例１の工程４の手順を使用して、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドに変換した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 5.17 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H, J= 1.90Hz, 11.46Hz), 6.64 (m, 1H), 7.28 (m, 6H)。
【０１７４】
工程７  １−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
ＥｔＯＨ（２０ml）中の１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（５７０mg、１．５２mmol）を、触媒量の５％ Ｐｄ担持炭を含有しているParr容器に加えた。容器を３．４５Barの気圧でＨ２を用いてパージした。一晩振とうした後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを黄色の固体（３１２mg、７２％）として得た。ＭＳ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
工程８  トリフルオロ−メタンスルホン酸  １−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の１−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（３１２mg、１．１０mmol）の溶液に、ピリジン（０．１ml、１．２４mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ml、１．１８mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機画分を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸  １−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルエステルを黄色の固体（２００mg、４４％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４１５．２。
【０１７６】
工程９  ４−（１−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２の工程２の手順を使用して、４−（１−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、トリフルオロ−メタンスルホン酸  １−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルエステル及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
【０１７７】
工程１０  １−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例２の工程３及び４の手順を使用して、４−（１−ベンジル−２−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを水素化し、続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドをトリフルオロ酢酸塩として調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５２。
【０１７８】
実施例５
３−ベンジル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＧに示された方法に従って実施した。
【０１７９】
【化１０】
2010509259.tif 000019
【０１８０】
工程１  ３−ベンゾイル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジクロロエタン（６０ml）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．０４ｇ、７．６mmol）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２．０ｇ、１５．０mmol）及び安息香酸無水物（３．４５ｇ、１５．２mmol）を加えた。９０℃で２時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機画分を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンゾイル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体（約１００％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７４．１。
【０１８１】
工程２  ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１，２−ジクロロエタン（８０ml）中の３−ベンゾイル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ、６．４５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．２４ｇ、５１．６mmol）及びＺｎＩ２（６．１８ｇ、１９．４mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体（６９６mg、３０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 1.39 (t, 3H, J= 7.13Hz), 4.43 (q, 2H, J=7.13Hz), 4.49 (s,2H), 6.98 (t, 1H, J= 7.8Hz), 7.22 (m, 5H), 7.46 (d, 1H, J= 7.60Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.10Hz)。
【０１８２】
工程３  ３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２の工程２の手順を使用して、３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、３−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
【０１８３】
工程４  ３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２の工程３の手順を使用して、３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの水素化により調製した。
【０１８４】
工程５  ３−ベンジル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例１の工程４及び実施例２の工程４の手順に従って、３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及びトリフルオロ酢酸から、３−ベンジル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドをＴＦＡ塩として調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３４。
【０１８５】
実施例６
３−ベンジル−２−メタンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
この実施例で記載された合成手順を、スキームＨに示された方法に従って実施した。
【０１８６】
【化１１】
2010509259.tif 000020
【０１８７】
工程１  ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（３８４mg、１．９mmol）の溶液に、ＴＦＡ無水物（０．２６ml、１．９mmol）及びＮＥｔ３（０．５３ml、３．８mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンを白色の固体（４６２mg、８２％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ２９８．２。
【０１８８】
工程２  １−［４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（２０ml）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（４６２mg、１．５５mmol）の溶液に、安息香酸無水物（７０３mg、３．１mmol）及びＡｌＣｌ３（４１４mg、３．１mmol）を加えた。９０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを黄色の固体（４７５mg、７６％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０２．２。
【０１８９】
工程３  ３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
イソプロパノール（３０ml）中の１−［４−（３−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６３８mg、１．５９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１７mmol）を加えた。還流下３日間加熱した後、反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮して、粗３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを油状物（５８６mg）として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０１９０】
工程４  ３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０ml）中の粗３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（５８６mg）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（７００mg）及びＤＭＡＰ（２mg）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた褐色の残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（４００mg、５１％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９２．２。
【０１９１】
工程５  ３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ml）中の３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８６mg、０．３８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、sec−ＢｕＬｉ（１．４ml、シクロヘキサン中１．４M）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、ジメチルスルフィド１mlを加え、反応物を３０分間室温に温めるにまかせた。Ｈ２Ｏをゆっくり加え、続いてＥｔＯＡＣを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機画分を減圧下で濃縮して、粗３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物（２７７mg）として得、それをさらに精製しないで使用した。
【０１９２】
工程６  ３−ベンジル−２−メタンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メチルスルファニル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７７mg）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（２９６mg）を０℃で加えた。反応物を一晩室温に温めるにまかせた。ＰＰｈ３ １５０mgを加えた後、反応物をさらに３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７０．４。次に３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で処理して、３−ベンジル−２−メタンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７０。
【０１９３】
実施例７
３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＩに示された方法に従って実施した。
【０１９４】
【化１２】
2010509259.tif 000021
【０１９５】
工程１  ３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル  １−tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ml）中の３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．４１mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（１ml、ペンタン中１．７M）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、クロロギ酸ベンジル０．１５mlを加え、反応物を３０分間室温に温めるにまかせた。水をゆっくり加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル  １−tert−ブチルエステルを黄色の固体（１００mg、３９％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２６．４。
【０１９６】
工程２  ３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（２０ml）中の３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル  １−tert−ブチルエステル（１００mg、０．１６mmol）を、触媒量の５％ Ｐｄ担持炭を含有しているParr容器に加えた。容器を２．７６barの水素でパージした。１時間振とうした後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−ベンジル−７−（４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（７２mg、８４％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３６．４。
【０１９７】
工程３  ３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例１の工程４の手順を使用し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、３−ベンジル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを調製して、ＴＦＡ塩を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３５。
【０１９８】
実施例８
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＪに示された方法に従って実施した。
【０１９９】
【化１３】
2010509259.tif 000022
【０２００】
工程１  ２−ブロモ−４−メチル−６−ヨードフェノール
２−ブロモ−４−メチルフェノール（１０．１１gm、５４．０５mmol）を、濃水酸化アンモニウム（５０ml）及びメタノール（２０ml）と混合した。ヨウ化カリウム（１７．９４ｇ、１０８mmol）、ヨウ素（１３．７２ｇ、５４．０５mmol）及び水（６０ml）を混合して、暗褐色の溶液を得、それをフェノール溶液に少量ずつ加えた。沈殿生成物のせいで混合物の粘性が強すぎて撹拌できないので、さらなるメタノール（２００ml）を少量ずつ加えた。すべてのヨウ素溶液を加えてしまったとき、褐色の色が退色するまで混合物を６０℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体を水で３回すすいだ。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、２−ブロモ−４−メチル−６−ヨードフェノールを油状物として得、それを放置して結晶化した。濾液及び水洗液を濃縮し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、さらなる２−ブロモ−４−メチル−６−ヨードフェノールを合計で１６．２４ｇ（収率９６％）を得た。
【０２０１】
工程２  １−ブロモ−３−ヨード−５−メチル−２−（３−フェニルアリルオキシ）−ベンゼン
２−ブロモ−４−メチル−６−ヨードフェノール（７．８２ｇｍ、２５mmol）及びシンナミルブロミド（４．９３ｇ、２５mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（５．３ml、３０．４mmol）を加え、混合物を６０℃に１５分間加熱し、次に室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物が酸性になるまで１M ＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−３−ヨード−５−メチル−２−（３−フェニルアリルオキシ）−ベンゼン（１０．８６ｇ、収率１００％）を得た。
【０２０２】
工程３  ３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン
１−ブロモ−３−ヨード−５−メチル−２−（３−フェニルアリルオキシ）−ベンゼン（１０．８６ｇ、２５mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（７．６５gm、２７．５mmol）、炭酸ナトリウム（６．６２ｇ、６２．４６mmol）、ギ酸ナトリウム（１．７ｇ、２５mmol）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）（０．４６７ｇ、１．８mmol）を、ＤＭＦ ５０mlに加えた。混合物を脱ガスし、窒素下、８０℃で１０５分間加熱し、次に室温に冷ました。水を加え、混合物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）の混合物で抽出した。溶液をシリカゲル２０gmの上で乾燥させ、該シリカゲルをガラスフリット漏斗中でシリカゲル１００gmの上に重ね、ヘキサン類の４００mlの４つの部分で溶離した。ヘキサン類を減圧下で除去して、３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン（３．９７ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３０２。
【０２０３】
工程４  ３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン（３．９３ｇ、１３．０５mmol）を、ＤＭＦ １０mlと混合した。オキシ塩化リン（１．８ml、１９．３mmol）を加え、反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。さらなるオキシ塩化リン（３．６ml、３８．６mmol）を加え、反応混合物を９０℃に１時間加熱し、次に１００℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、氷に注ぎ、混合物がｐＨ＝３に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル２０gmに吸収させた。該シリカゲルをガラスフリット漏斗中でシリカゲル１００gmの上に重ね、ヘキサン類の４００mlの５つの部分で溶離し（回収した出発物質０．３３ｇを得た）、且つ１０／９０  酢酸エチル／ヘキサンの４００mlの２つの部分で溶離して、３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．６１ｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３０。
【０２０４】
工程５  ３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル
３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（２．６１gm、７．９３mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）と濃水酸化アンモニウム（８０ml）の混合物に加えた。ヨウ素（２．２ｇ、８．６７mmol）を加え、灰色のスラリーを一晩撹拌した。さらなるＴＨＦ（２０ml）、水酸化アンモニウム（２０ml）及びヨウ素（０．２ｇ、０．８mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）を加えることにより、反応混合物をクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２．５ｇ、収率９７％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３２７。
【０２０５】
工程６  ４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
オーブンで乾燥させたフラスコ中に、ＢＩＮＡＰ（ラセミ体、０．１７ｇ、０．９１３mmol）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２０７ｇ、０．０２２６mmol）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（０．１７ｇ、０．９１３mmol）及びＤＭＦ ５mlを加えた。フラスコを排気し、窒素を充填した。ＤＭＦ ５ml中の３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（０．２９ｇ、０．９０mmol）をシリンジを介して加え、混合物を８０℃に一晩加熱し、次に１００℃にさらに２４時間加熱した。混合物をロータリエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７４ｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
【０２０６】
工程７  ４−（３−ベンジル−２−カルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０２gm、０．７mmol）、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（０．４３gm、２．８mmol）、エタノール（８ml）及び水（８ml）をバイアル中で合わせ、マイクロ波反応器中で１３０℃に１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ブライン及び水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンの勾配）により精製して、４−（３−ベンジル−２−カルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２５gm、収率８０％）を得た。
【０２０７】
工程８  ３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
実施例２の工程４の手順に従って、４−（３−ベンジル−２−カルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、エタノール性ＨＣｌを使用して脱保護して、３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドを塩酸塩として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５０。
【０２０８】
実施例９
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド及び３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ジメチルアミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＫに示された方法に従って実施した。
【０２０９】
【化１４】
2010509259.tif 000023
【０２１０】
工程１  ４−（３−ベンジル−５−メチル−２−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル及び４−（３−ベンジル−２−ジメチルカルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
４−（３−ベンジル−２−カルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２５gm、０．５５６mmol）を、ＤＭＦ ５mlに溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０３３gm、０．８３mmol）を加え、その結果、沈殿物が形成した。ヨウ化メチル（０．０５２ml、０．８３mmol）を加え、固体を溶解して、清澄な溶液を得た。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（３／９７  メタノール／ジクロロメタン）により精製した。一つのバンドを再び精製（４０／６０、テトラヒドロフラン／ヘキサン）して、４−（３−ベンジル−５−メチル−２−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。２つ目のバンドをアセトニトリルから再結晶化して、４−（３−ベンジル−２−ジメチルカルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２１１】
工程２  ３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド及び３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ジメチルアミド
実施例２の工程４の手順に従って、４−（３−ベンジル−５−メチル−２−メチルカルバモイル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル及び４−（３−ベンジル−２−ジメチルカルバモイル−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを、各々別にエタノールのＨＣｌで処理して、それぞれ３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド（（Ｍ＋Ｈ）＋ ３６４）及び３−ベンジル−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸ジメチルアミド（（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７８）を得た。
【０２１２】
実施例１０
３−ベンジル−５−メチル−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＬに示された方法に従って実施した。
【０２１３】
【化１５】
2010509259.tif 000024
【０２１４】
工程１  ４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
フラスコに３−ベンジル−７−ブロモ−５−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（０．１３gm、０．４０mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１６１gm、０．５２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２０gm、０．０２４５mmol）及び炭酸カリウム（０．１２４gm、０．９mmol）を加えた。ジメチルホルムアミドをシリンジを介して加え、混合物を排気し、窒素を充填し、次に８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを残留物として得、それをさらに特徴付けしないで次の工程に直接使用した。
【０２１５】
工程２  ４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程１から得た粗４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、エタノールに溶解し、１０％ パラジウム担持炭を加えた。混合物を水素（２．７６Bar）下で４０時間振とうした。触媒を濾取した後、混合物を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１／９  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２１６】
工程３  ３−ベンジル−５−メチル−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
実施例８の工程７及び８の手順に従って、４−（３−ベンジル−２−シアノ−５−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−ベンジル−５−メチル−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３４９。
【０２１７】
実施例１１
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン−７−イル］−ピペラジン
この実施例で記載された合成手順を、スキームＭに示された方法に従って実施した。
【０２１８】
【化１６】
2010509259.tif 000025
【０２１９】
工程１
７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン（０．９７gm、３．０mmol、実施例８の工程１及び２の手順に従って、２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール及び３−フルオロ−シンナムアルデヒドから調製した）を、ジクロロメタン（３０ml）に溶解し、−１５℃に冷却した。ジクロロメタン（２ml）中のクロロスルホン酸（０．２６ml、３．９mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を１０分間撹拌し、次に室温に温め、１６時間撹拌した。得られたスラリーに、ピリジン（０．３３ml、４．０８mmol）及び五塩化リン（０．８１２gm、３．９mmol）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲル上で乾燥させ、ガラスフリット漏斗中のシリカゲルパッドの上に重ねた。シリカゲルを酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で溶離して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリドを得た。
【０２２０】
工程２  ７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン
７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（０．６３gm、１．５mmol）を、ＴＨＦ（５ml）に溶解し、水（１２ml）中の亜硫酸ナトリウム（０．５０４gm、４mmol）と重炭酸ナトリウム（０．３３６gm、４mmol）の混合物に滴下した。混合物を３時間還流し、室温に冷まして、ヨウ化メチル（０．７５ml、１２mmol）を加えた。混合物を５０℃に２時間加熱し、次に室温に冷まし、１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、分取薄層クロマトグラフィー（１／４、酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン（０．３５gm、収率５８％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０２。
【０２２１】
工程３  １−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン−７−イル］−ピペラジン
実施例８の工程６及び８の手順に従って、７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフランから、１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ベンゾフラン−７−イル］−ピペラジンを調製した。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７。
【０２２２】
実施例１２
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
この実施例で記載された合成手順を、スキームＮに示された方法に従って実施した。
【０２２３】
【化１７】
2010509259.tif 000026
【０２２４】
工程１  １−［７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン（１．２９gm、４mmol）、アセチルクロリド（０．５７ml、８mmol）及びジクロロメタン（１６ml）を、オーブンで乾燥させたフラスコに加え、氷浴中で冷却した。塩化アルミニウム（１．０６７gm、８mmol）を加え、５分間後、赤みを帯びた褐色の混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。混合物を塩酸（０．１M）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、１−［７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン（１．２gm，収率８２％）を得た。
【０２２５】
工程２  １−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
実施例８の工程６及び８の手順に従って、１−［７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノンを、１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７。
【０２２６】
実施例１３
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピロリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
この実施例で記載された合成手順を、スキームＯに示された方法に従って実施した。
【０２２７】
【化１８】
2010509259.tif 000027
【０２２８】
工程１  １−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
フラスコに、７−ブロモ−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン（０．３６５gm、１．０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１０gm、０．０１２mmol）、リン酸カリウム（０．４２５gm、２．０mmol）、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸（０．３６５gm、１．３７mmol）、ＤＭＥ（１２ml）及び水（２ml）を加えた。混合物を排気し、超音波処理をしながら窒素を充填した。混合物をマイクロ波反応器で７０℃にて１５分間加熱し、次に１００℃で１５分間、次に１３０℃で１５分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相をシリカゲルのパッドに吸収させ、それを酢酸エチル／ヘキサン（２５０ml、１／９）ですすぎ、溶離して、１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１−トリプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン（０．３８gm、収率７５％）を得た。
【０２２９】
工程２  １−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン（０．３８gm、０．７４８mmol）及びフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（０．２８gm、０．８９mmol）を、テトラヒドロフラン（１０ml）に加え、室温で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン（０．２０５gm、収率７９％）を得た。
【０２３０】
工程３  ３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン（０．２０５gm、０．５８mmol）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．１５３gm、０．７０mmol）及びＤＭＡＰ（０．０２３２gm、０．１８mmol）を、アセトニトリルに溶解し、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、リン酸二水素カリウム溶液（０．２M）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２６gm、収率１００％）を得た。
【０２３１】
工程４  ３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１１４gm、０．２５３mmol）及び白金（５％ 担持炭、０．０３５gm）を、エチルアルコール（４５ml）に加え、５５℃で２時間水素（バルーン）下に置いた。さらなる白金（５％担持炭、０．０６５gm）を加え、水素下、６０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０９６gm、収率８３％）を得た。
【０２３２】
工程５  １−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピロリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノン
実施例２の工程４に関して記載されている手順を使用して、３−［２−アセチル−５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ベンゾフラン−７−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、エタノール性ＨＣｌで処理することにより、１−［５−フルオロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−７−ピロリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル］−エタノンを調製した。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５６。
【０２３３】
実施例１４
３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
この実施例で記載された合成手順を、スキームＰに示された方法に従って実施した。
【０２３４】
【化１９】
2010509259.tif 000028
【０２３５】
工程１  ４−［２−カルバモイル−３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［２−カルバモイル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０１５５gm、０．０３４mmol）を、ジクロロメタンに溶解し、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（８５％、０．０１２gm、０．０３５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２つの分取薄層クロマトグラフィープレートに移し、１／１  酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次に２つの分析薄層クロマトグラフィープレート（１／１  酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製し、次にさらに２つの分析プレート（３５／６５  酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製して、４−［２−カルバモイル−３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．００９gm、収率５６％）を得た。
【０２３６】
工程２  ３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
実施例２の工程４に関して記載されている手順に従って、３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、エタノール性ＨＣｌで脱保護して、３−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋ ３７１。
【０２３７】
実施例１５
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０２３８】
【表２】
2010509259.tif 000029
【０２３９】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２４０】
【表３】
2010509259.tif 000030
【０２４１】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２４２】
【表４】
2010509259.tif 000031
【０２４３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２４４】
【表５】
2010509259.tif 000032
【０２４５】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２４６】
【表６】
2010509259.tif 000033
【０２４７】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２４８】
【表７】
2010509259.tif 000034
【０２４９】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２５０】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。処方物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００マイクロリットル送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０２５１】
実施例１６
放射性リガンド結合研究
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合研究を説明する。本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合について競合させることにより、５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定を行った。膜は、Monsmaら、Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞系から調製し、また、Bonhausら、Br. J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたように、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系から調製した。
【０２５２】
５−ＨＴ６受容体での親和性を推定するために、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液で行った。５−ＨＴ２Ａ受容体での親和性を推定するために、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM トリス−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ２を含有するｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液で行った。
【０２５３】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５nM）、競合リガンド、及び膜を含有するアッセイ管を、振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）、又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａについて）インキュベートし、Packard 96ウェル細胞採取機を使用して、Packard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０mM トリス−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Packard TopCountを使用して、１分間あたりの放射能カウントとして測定した。
【０２５４】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより定量化した：
【０２５５】
【数１】
2010509259.tif 000035
【０２５６】
式中、Hillはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を生じる放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である。
【０２５７】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、５−ＨＴ６及び／又は５−ＨＴ２Ａアンタゴニストであることが見出された。例えば、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミドは、５−ＨＴ６受容体に対して約９．９０のｐＫｉを示し、３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミドは、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して約８．９１のｐＫｉを示した。
【０２５８】
さらなるデータを、下表に示す。
【０２５９】
【表８】
2010509259.tif 000036
【０２６０】
実施例１７
認知力の向上
本発明の化合物の認識力向上特性は、動物の認識モデル：物体認識タスクモデルにおいて存在し得る。４か月齢の雄 Wistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製し、生理食塩水に溶解し、３用量で試験した。投与は、常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（注入容量１ml/kg）に行った。化合物の注入の３０分後に臭化水素酸スコポラミンを注入した。２つの等しい試験群は２４匹のラットからなり、２回の実験により試験した。用量の試験順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検法を用いて行った。全てのラットを各投与条件で１回処置した。物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59により記載されたように行った。
【０２６１】
本発明を、その特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうること及び等価物が代用しうることが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、方法、１つ以上の加工工程を、本発明の目的とする精神及び範囲に適合させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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