(57)【要約】【課題】光学異性的に純粋な一般式１の化合物を提供する。【解決手段】2010501520.tif 000030（式中R１、R２及びR３基は請求項及び明細書中で定義された通りであり、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩の形態である）を任意に医薬的に許容可能な賦形剤との組み合わせて含む吸入用粉末製剤、それらの調製方法及びそれらの医薬としての、特に呼吸器疾患の治療のための医薬としての使用に関する。【選択図】なし
2010501520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物
2010501520.tif 000028
（式中、
R1及びR2 は互いに独立してH、ハロゲン又はC1-4-アルキルであり又は共にC1-6-アルキレンであり;及び
R3 はH、ハロゲン、OH、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキル;である）
を含む吸入用粉末であって、前記化合物は任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である、前記吸入用粉末。
【請求項２】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物
（式中、
R1及びR2は同じ又は異なって水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル 又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、塩素、OH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである）
であって、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である前記化合物を含む請求項１記載の吸入用粉末。
【請求項３】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物
(式中、
R1及びR2は同じ又は異なって、水素、メチル、エチル、プロピルであり、又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシである）
であって、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である前記化合物を含む請求項１又は２記載の吸入用粉末。
【請求項４】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物
（式中、
R1及びR2は同じ又は異なって、エチル、プロピル又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシである）
であって、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である前記化合物を含む、請求項１、２又は３記載の吸入用粉末。
【請求項５】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物
（式中
R1及びR2はエチル、プロピルであり又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、OH又はメトキシである）
であって、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である前記化合物を含む、請求項１、２又は３記載の吸入用粉末。
【請求項６】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物であって、それらの遊離塩基の形態である前記化合物を含む、請求項１〜５いずれか１項記載の吸入用粉末
【請求項７】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物であって、それらの医薬的に許容可能な酸付加塩の形態である前記化合物を含む、請求項１〜５いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項８】
１以上の光学異性的に純粋な一般式１の化合物が、
一般式１-HX
2010501520.tif 000029
（式中
X-は単置換又は多置換された負に荷電したアニオン、好ましくは負に荷電した塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマラート、タータラート、オキザラート、スクシナート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートから選択される単置換又は多置換されたアニオンであり、
及び基R1、R2 及びR3 は上記定義の通りである）のそれらの酸付加塩の形態であり、
任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態であり、及び任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である、前記化合物を含む、請求項１〜５又は７いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項９】
一般式１の化合物が、０.１μm〜１０μmの固有の粒径X50及び６０％より高いパラメーターQ(5.8)を有することを特徴とする、請求項１〜８いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１０】
一般式１の化合物を微粉末化し、続いてペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、クロロホルム及び塩化メチレンから選択される有機溶媒を用いて順化することを特徴とする、請求項１〜９いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１１】
１以上の一般式１の化合物のみを含むことを特徴とする、請求項１〜１０いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１２】
１以上の一般式１の化合物に加えて、少なくとも１つの生理学的に許容可能な賦形剤を含み、前記化合物が任意にそれらの水和物又は無水和物の形態であることを特徴とする、請求項１〜１０いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１３】
生理学的に許容可能な賦形剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類、ポリラクチド/グリコリド、多価アルコール、アミノ酸、キトサン、ステアリン酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、塩びこれらの賦形剤同士の混合物から選択され、任意にそれらの水和物又は無水和物の形態であることを特徴とする、請求項１２記載の吸入用粉末。
【請求項１４】
生理学的に許容可能な賦形剤がグルコース、フルクトース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、デンプン、セルロース、レゾマー、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩酸アルギニン、ステアリン酸Mg、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム及びこれらの賦形剤同士の混合物からなる群から選択され、任意にそれらの水和物又は無水和物の形態であることを特徴とする、請求項１３記載の吸入用粉末。
【請求項１５】
生理学的に許容可能な賦形剤がグルコース、フルクトース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン及びこれらの賦形剤同士の混合物からなる群から選択され、任意にそれらの水和物又は無水和物の形態であることを特徴とする、請求項１４記載の吸入用粉末。
【請求項１６】
式１の化合物と生理学的に許容可能な賦形剤の比が５:１００〜１:１０００００、好ましくは１:１０００〜３:１０００の範囲であることを特徴とする、請求項１〜１５いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１７】
生理学的に許容可能な賦形剤が約１７〜１２０μm、好ましくは約１７〜９０μmの平均粒子径を有することを特徴とする、請求項１〜１５いずれか１項記載の吸入用粉末。
【請求項１８】
請求項１〜１７いずれか１項記載の吸入用粉末の呼吸器疾患の治療の為の医薬組成物の調製の為の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７いずれか１項記載の吸入用粉末を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学異性的に純粋な一般１の化合物
2010501520.tif 000003
１
（式中R1、R2及びR3基は請求項及び明細書中において定義されたとおりである）を任意に医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で含み及び任意に医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせた吸入用粉末製剤であって、それらの調製方法及びそれらの医薬としての、特に呼吸器疾患の治療のための医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β模倣薬(βアドレナリン作動性物質)は先行技術において公知である。この点に関しては広範囲の病気の治療の為のβ模倣薬を提唱する米国特許第４,４６０,５８１号の開示を参照とする。
疾患の薬剤治療のためには、多くの場合、活性の持続時間が長い薬剤を調製することが好ましい。これは一般に、頻繁な頻度で薬剤を再投与しなくても、治療効果を達成するために必要な体内における活性物質の濃度が保証されることを確実にする。さらには、より長い時間間隔で活性物質を与えることは、患者の満足度に大きく貢献する。
【０００３】
特に好ましい実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の治療に治療効果を与えることが可能な医薬製剤に関する。
【０００４】
呼吸器疾患の治療の為には、特に活性物質を吸入で投与することが有用である。定量噴霧式エアロゾル及び吸入用溶液の形態で気管支拡張活性剤を投与することに加え、活性物質を含んだ吸入用粉末の使用が特に重要である。
【０００５】
特に高い効果を有する活性物質については、所望の治療効果を達成するためには少量の活性物質しか必要ない。そのような場合、吸入用粉末を調製するためには、活性物質を適切な賦形剤で希釈しなければならない。賦形剤の量が多いため、吸入用粉末の特性は賦形剤の選択に決定的に影響される。賦形剤を選択する際は、その粒径が特に重要である。一般に、賦形剤が微細である程その流動性は悪い。しかしながら、良好な流動性は、製剤の個別の分量を充填および分割する際（例えば、粉末吸入用のカプセル剤(インハレット(inhalettes))の製造の際、または患者が吸入器の使用前に個別の分量を計量する際）の高度に正確な計量に必須である。さらには、賦形剤の粒径は、それが吸入器で使用される際のカプセルを空にする特性にとってとても重要である。賦形剤の粒径は、吸入用に搬送される吸入用粉末中の活性物質の割合に対しても大きな影響を有することも知られている。活性物質の吸入用部分(inhalable proportion)の用語は、呼吸により吸入した際に肺の支脈深部まで搬送される吸入用粉末の粒子を意味する。このために必要な粒径は０.５〜１０μm、好ましくは１〜６μmである。
【０００６】
本発明の目的は、（製造者または使用前の患者により粉末の各バッチに充填される活性物質および粉末混合物の量、吸入器に依存する量、さらには吸入過程による各駆動毎に放出され、かつ肺に運送される活性物質の量において）バッチ毎の誤差が非常に小さく、正確に測定される一方で、大きな吸入用部分で活性物質が投与されることを可能とする、β模倣薬を含む吸入用粉末を調製することである。本発明のさらなる目的は、吸入器（例えばWO ９４/２８９５８に記載されるもの）を使用して、またはインビトロでインパクター（impactor）もしくはインピンジャー（impinger）を使用して患者に投与されるかを問わず、カプセル剤の良好なカプセルを空にする特性を保障するβ模倣薬を含む吸入用粉末を調製することである。
【０００７】
β模倣薬が、非常に低い投与量においてさえも高い治療効果を有するという事実は、高度に正確な計量で使用されるべき吸入用粉末にさらなる条件を課す。治療効果を達成するためには吸入用粉末に低濃度の活性物質しか必要でないため、粉末混合物が高度に均質であること、および、粉末のバッチ毎の分散特性のばらつきが非常に小さいことが必須である。粉末混合物が均質であること、および、分散特性のばらつきが小さいことは、活性物質の吸入用部分が一定量で、可能な限り誤差無く再現的に放出されることを保障するために重要である。
【０００８】
従って、本発明のさらなる目的は、高度の均質性および分散の均一性を特徴とする、β模倣薬を含む吸入用粉末を調製することである。本発明はさらに、活性物質の吸入用部分が可能な限り少ない誤差で投与されることを可能とする吸入用粉末を提供することを目的とする。
【０００９】
粉末レザーバー（活性物質を含む吸入用粉末が吸入用に放出される容器）から空になる特性は、粉末を含むカプセル剤を使用する吸入用粉末の投与に特に重要な役割を果たす（だだしこれに限定されない）。ごく少ないまたは貧弱な空になる特性の結果として、粉末レザーバーから少量の粉末製剤しか放出されなかった場合、活性物質を含む大量の吸入用粉末が粉末レザーバー（例えばカプセルまたは他の容器）内に残り、それは治療用途として患者に利用されない。この結果として、搬送される活性物質の量が所望の治療効果を奏するのに十分となるように、粉末混合物中の活性物質の量を増加させなければならない。
【００１０】
この背景に対して、本発明はさらに、非常に良好な空になる特性を有することをも特徴とするβ模倣薬含有吸入用粉末を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１以上の、好ましくは１つの光学異性的に純粋な一般式１の化合物
2010501520.tif 000004
１
(式中、
R1及びR2 は互いに独立してH、ハロゲン又はC1-4−アルキルであり、又は共にC1―6-アルキレンであり;及び
R3はH、ハロゲン、OH、C1-4-アルキル又はO-C1-4-アルキルである;)を含む吸入用粉末に関し、前記化合物が任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態あり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である、前記吸入用粉末に関する。
【００１２】
本明細書の上記好ましい吸入用粉末は１以上の、好ましくは１つの光学異性的に純粋な 一般式１の化合物
（式中、
R1及びR2は同じ又は異なって、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル 又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、塩素、OH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシである）を含み、
前記化合物は任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である。
【００１３】
好ましい吸入用粉末は１以上の、好ましくは１つの光学異性的に純粋な一般式１の化合物（式中、
R1及びR2は同じ又は異なって、水素、メチル、エチル、プロピル 又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2 又は -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシである;）を含み、
前記化合物は任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤の混合物である。
【００１４】
好ましい吸入用粉末は１以上の、 好ましくは１つの光学異性的に純粋な 一般式１の化合物
（式中 
R1及びR2は同じ又は異なってエチル、プロピル 又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり;
R3は水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシであり）を含み、
前記化合物は、任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の 生理学的に許容可能な賦形剤の混合物である.
【００１５】
好ましい吸入用粉末は、１以上の、 好ましくは１つの光学異性的に純粋な 一般式１の化合物
（R1及びR2はエチル、プロピル又は共に-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-CH2 又は -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-であり、;
R3は水素、フッ素、OH又はメトキシであり、）を含み、
前記化合物は任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの水和物又は溶媒和物の形態であり、任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤の混合物である。
【００１６】
本発明においてまた好ましくは、１以上の、好ましくは１つの、光学異性的に純粋な一般式１の化合物をそれらの遊離塩基の形態で含む吸入用粉末である。
【００１７】
一般式１-HXで表すことができるそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩の形態で１以上の、好ましくは１つの光学異性的に純粋な一般式１の化合物を含む吸入用粉末も本発明において同様に重要である。
【００１８】
好ましい吸入用粉末は１以上の、好ましくは１つの、一般式１-HXの化合物
2010501520.tif 000005
１-HX
（式中
X-は単置換又は多置換された負に荷電したアニオン、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマラート、タータラート、オキザラート、スクシナート、ベンゾエート及び p-トルエンスルホネートから選択される単置換又は多置換された負に荷電したアニオン、
及び基R1、R2及びR3は上記定義の通りである）を酸付加塩として含み、
前記化合物は任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態であり、及び任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である。
【００１９】
好ましい吸入用粉末は１以上の、好ましくは１つの式１の化合物-HXを含み、式中
X-は塩化物、臭化物、サルフェート、メタンスルホネート、マレアート、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマラート、タータラート及びサクシネートから選択される単置換又は多置換された負電荷アニオンであり;
及びR1、R2、R3及びR4基は上記定義の通りであり、任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態であり、及び任意に１以上の生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である。
【００２０】
好ましい吸入用粉末は１以上の、好ましくは１つの、式１の化合物-HX、
（式中
X-は塩化物、メタンスルホネート、マレアート、アセテート、サイトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマラート及びサクシネートから選択される単置換又は多置換された負電荷アニオンであり、好ましくは塩化物、マレアート、サリチレート、フマラート及びサクシネート、特に好ましくは塩化物である; 
及び基R1、R2、R3及び R4 は上記定義の通りである）を酸付加塩として含み
任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態であり、及び任意に１以上の 生理学的に許容可能な賦形剤との混合物である。
【００２１】
また特に好ましくは、
-  N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(４-メチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４-エチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(２-ヒドロキシ-５-{１-ヒドロキシ-２-[３-(６-ヒドロキシ-４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(２-ヒドロキシ-５-{１-ヒドロキシ-２-[３-(６-メトキシ-４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド 
-  N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド:
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
から選択される、１以上の、好ましくは１つの光学異性的に純粋な一般式１の化合物を含む吸入用粉末であって、前記化合物は任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態である。
【００２２】
特に好ましくは１以上の、好ましくは、
-  N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド 
-  N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド:
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
-  N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
から選択される１つの光学異性的に純粋な一般式１の化合物を含む吸入用粉末であり、
前記化合物は任意に互変異性体、互変異性体の混合物、それらの水和物又は溶媒和の形態である。 
【００２３】
本発明の吸入用粉末において、光学異性的に純粋な一般式１の化合物（式中、R1、R2 及びR3は先に定義した通りである）は、結晶性の形態で存在し、その結晶性互変異性体、結晶性水和物または結晶性溶媒和物の形態であってもよい。特に好ましいのは、単一の結晶形態でのみ存在する結晶性化合物であることを特徴とする、光学異性的に純粋な、結晶性の一般式１の化合物（式中、R1、R2及びR3は先に定義した通りである）であり、ここで前記化合物はその結晶性互変異性体、結晶性水和物または結晶性溶媒和物の形体にあってもよい。
【００２４】
「単一の結晶形態(crystal modification)」の表現は、存在し得るあらゆる多形結晶形態の混合物および/または式１の化合物の非晶形状態またはガラス質状態を有する１以上の結晶形態の混合物ではない、式１の結晶性化合物を意味する。
【００２５】
（使用されている用語及び定義）
「C1-4-アルキル」(他の基の一部である場合も含む)という用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。例には以下のものを含む: メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、neo-ペンチル又はヘキシル。以下の略語は、任意に上記の基: Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を表すために使用される。別途記載しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は当該の基の可能なすべての異性体を含む。従って例えばプロピルはn-プロピル及びiso-プロピルを含み、ブチルはiso-ブチル、sec-ブチル及び tert-ブチルを含む等である。
【００２６】
「C1-6-アルキレン」(他の基の一部である場合も含む)という用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基である。例には以下のものを含む:メチレン、エチレン、プロピレン、１-メチルエチレン、ブチレン、１-メチルプロピレン、１,１-ジメチルエチレン、１,２-ジメチルエチレン、ペンチレン、１,１-ジメチルプロピレン、２,２-ジメチルプロピレン、１,２-ジメチルプロピレン、１,３-ジメチルプロピレン又はヘキシレン。別途記載しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンの定義は同じ炭素数を有する当該基の可能なすべての異性体を含む。従って例えば、プロピルは１-メチルエチレンも含みブチレンは１-メチルプロピレン、１,１-ジメチルエチレン、１,２-ジメチルエチレンを含む。
【００２７】
本発明の範囲内において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。別途記載しない限り、フッ素、塩素および臭素が、好ましいハロゲンである。
【００２８】
本発明の範囲内において、光学異性的に純粋の用語は、少なくとも８５％ee、好ましくは少なくとも９０％ee、特に好ましくは ≧ ９５％eeの光学純度で存在する式１の化合物について表す。ee（鏡像体過剰率）の用語は当該技術分野において既知であり、キラル化合物の光学純度を表す。
【００２９】
本発明の吸入用粉末を調製するためには、まず、微細に分割された（あるいは微粉化された）形体にある結晶形体で式１の化合物を調製することが必要である。
【００３０】
微粉化または粉砕の工程は、従来型の粉砕機を使用して実施することができる。好ましくは、微粉化は湿気を排除して、より好ましくは対応する不活性ガス（例えば窒素など）を使用して行われる。エアジェットミルを使用することが特に好ましいことが確認され、そこでは、材料が互いの粒子または粉砕容器の壁との衝突により粉砕される。微粉化工程は、いわゆる向流式ミル（必要によりその後篩過する）、又は好ましくはスパイラルエアジェットミルを使用して、の双方で行うことができる。本発明においては粉砕ガスとして窒素が使用される。粉砕用の材料は、粉砕ガスにより、特定の圧力（粉砕圧力）下で運送される。本発明の範囲内において、粉砕圧力は通常約２〜８バール、好ましくは約３〜７バール、最も好ましくは約３.５〜６.５バールの値に設定される。粉砕用の材料は、供給ガスを用いて特定の圧力（供給圧力）下でエアジェットミルに供給される。本発明の範囲内において、約２〜８バール、好ましくは約３〜７バール、そして最も好ましくは約３.５〜６バールの供給圧力が有効であることが確認された。使用される供給ガスは、ここでもまた好ましくは不活性ガス、最も好ましくは窒素である。粉砕する材料（式１の結晶性化合物）は、約５〜４５g/分、好ましくは約１５〜３５g/分の速度で供給することができる。
【００３１】
例えば、本発明の対象を以下に限定することなく、以下の装置がエアジェットミルの可能な実施態様として適切であると確認された：Messrs Sturtevant Inc.(３４８ Circuit Street, Hanover, MA ０２２３９, アメリカ)製造の粉砕リング付きタイプ２インチ微粉砕機（口径(bore)０.８mm）。この装置を使用して、粉砕の工程は好ましくは以下の粉砕パラメーターを用いて実施される：粉砕圧力: 約 ４.５〜６.５バール; 供給圧力: 約４.５〜６.５バール; 粉砕物質の供給：約１７〜２１g/分。
【００３２】
別の例は、Messrs Jetpharma製造のJetmill MC ５０型のエアジェットミルの使用であり、それは以下の加工パラメーターを用いて作動し得る:
粉砕圧力: ８.０バール(+/- ０.５バール)
供給圧力: ８.５バール(+/- ０.５バール),
注: 供給圧力は常に粉砕圧力よりも０.２５〜０.５バール高く設定される。
材料供給: ２０g/分 (+/- ２.０g/分)
ノズルセッティング(インジェクター): ３７.２ mm (一定)。
【００３３】
このようにして得られた粉砕材料は、次いで、以下の特定条件の下でさらに加工される。微粉化物は、１５〜５０℃、好ましくは２０〜４５℃、最も好ましくは２５〜４０℃の温度で、少なくとも４０％の相対湿度で水蒸気に曝される。好ましくは、湿度は５０〜９５％ r. h.、好ましくは６０〜９０％ r.h.、最も好ましくは７０〜８５％ r.hの値に設定される。本発明の範囲において、相対湿度(r.h.)とは、当該温度における水蒸気の分圧と水蒸気圧の商を意味する。好ましくは、上記の粉砕工程から得られた微粉化物は、上記のチャンバー条件に少なくとも６時間曝される。しかしながら、好ましくは微粉化物は、上記のチャンバー条件に約１２〜約１２０時間、好ましくは約１５〜約９６時間、特に好ましくは約１８〜約７２時間曝される。
【００３４】
別の実施態様では、この工程の後に乾燥させる。粉砕された材料を高温に曝す。これについて、微粉化された材料は、少なくとも０.５時間、好ましくは０.５時間〜６時間、特に好ましくは０.５時間〜３時間の間、低い相対湿度、すなわち、６０％未満、好ましくは４０％未満、そして特に好ましくは３０％未満の相対湿度で、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも５０℃、そして最高で７０℃の高温に曝される。
上記乾燥工程には任意で真空を適用しても良い。
【００３５】
別の実施態様では、また、有機溶媒の気相にさらすことによって微粉砕化された材料をさらに１５℃-４５℃好ましくは２０℃-３５℃の間の温度で処理することも可能である。この工程は少なくとも６時間続くべきであり、１２時間まで及び２４時間までも、及び４８時間まで適用しても良い。この工程において、微粉砕化した材料は少なくとも４０％の蒸気圧、好ましくは蒸気圧を５０〜１００％ r.h.、好ましくは６０〜９９ ％ r.h.、特に好ましくは７０〜９８ ％ r.h.にあわせてさらされる。本発明の範囲内において蒸気圧とは、問題とする温度における溶媒の起草の部分圧と有機溶媒の気相の部分圧の商を意味する。
【００３６】
別の実施態様では、この工程に続いて脱気工程を行う。地盤材料（ground material）を高温にさらす。この目的のために、微粉砕化した材料は高温少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも５０℃及び最大で７０℃に、少なくとも０.５ 時間好ましくは０.５時間から６時間、特に好ましくは０.５時間から３時間、地盤材料の直接上にある気相を交換し続けながらさらす。この付加的工程は任意に減圧することで補うことができる。この工程を行うのに適した溶媒は高い蒸気圧（アセトニトリルのものよりも高い）及び低い沸点(<１５０℃、好ましくは<１２０℃、最も特に好ましくは<１００℃)を有する非極性溶媒であることが明らかとなっている。これらの例は、全ての名前を挙げることはできないが、エタノール、メタノール、クロロホルム、塩化メチレン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン及びシクロヘキサンのようなアルカンである。
【００３７】
上記の方法により得ることができる本発明の式１の微粉化化合物は、X50が ０.１μm〜１０μm、好ましくは０.５μm〜６μm、特に好ましくは１.０μm〜３.５μmであるという固有の粒径を有する。加えて、それらは、６０％より高い、好ましくは７０ ％より高い、特に好ましくは８０％より高いパラメーター Q(5.8)を有することを特徴とする。
【００３８】
固有値 X50 は、粒径の中央値(median value)を意味し、その値未満には、個別の粒子の容積分布に基づいて粒子の量の５０％が見られる。特性値 Q(5.8)は、個別の粒子の容積分布に基づく、５.８μm未満の粒子の量を意味する。本発明の範囲内において、粒径はレーザー回析（ラウンホーファー回析）により測定された。レーザー回析（ラウンホーファー回析）による粒径の測定は、WO ０３/０７８４２９ (第１６頁以下) に記載される方法を用いて行われた。
【００３９】
前述の一般式１の微粉化化合物は、場合により他の賦形剤を伴わずに吸入用に使用してもよい。しかしながら、好ましくは、本発明の医薬組成物は、１または２以上、好ましくは１つの式１の化合物に加えて、少なくとも１つの生理学的に許容される賦形剤または複数の生理学的に許容される賦形剤の混合物を含む。
【００４０】
本発明の吸入用粉末の調製に使用し得る生理学的に許容される賦形剤としては、例えば、単糖類（例えばグルコース、フルクトースまたはアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトースまたはトレハロース）、オリゴ糖類および多糖類（例えばマルトデキストリン、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体）、ポリラクチド/グリコリド(レゾマー(resomer))、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、アミノ酸（塩酸アルギニン）、キトサン（特に好ましくはラクトース、マンニトール、サッカロース、ソルビトール、トレハロース）、ステアリン酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えばステアリン酸Mg）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤の互いとの混合物が挙げられる。好ましくは単糖類もしくは二糖類または多価アルコールが使用され、限定をするものではなく、特に、その水和物の形体にあるラクトース、マンニトールまたはグルコースの使用が好ましい。本発明の目的において、ラクトースまたはマンニトールが特に好ましい賦形剤であり、またラクトース一水和物またはマンニトールが最も特に好ましい。他の変形例において、活性物質とベータ-ラクトース 無水物及び一定の比率のベータ-ラクトース及びアルファ-ラクトース一水和物との混合物の製剤も本発明に含まれる。
【００４１】
式１の化合物に加えて生理学的に許容される賦形剤を含む本発明の医薬製剤において、式１の化合物と賦形剤との比は通常、５:１００〜１:１０００００、好ましくは ３:１０００〜１:１００００、そして特に好ましくは３:１０００〜１:１００００の範囲に保たれる（上記の比は重量比(w/w)により与えられる）。
【００４２】
本発明において、カプセル内の吸入用粉末を乾燥させること、例えばカプセルに封入された吸入用粉末又は生成物を相対湿度１０％ r.h.及び５０％ r.h. (２５℃における)又はあるいは１０％及び４０％ r.h.(２５℃における)にさらすことにより水分を生成物から除去することを含む他の加工工程を加えることができる。好ましくは、上記生成物は上記気候条件に少なくとも６時間おく。好ましくは生成物は上記気候条件に約１２〜約１２０ 時間、好ましくは約 １５〜約 ９６ 時間、特に好ましくは約１８から約７２時間おく。   
【００４３】
本発明の吸入用粉末は通常、各吸入あたり３〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの量で投与される。
本発明の吸入用粉末がいかなる賦形剤をも含まず、１または２以上、好ましくは１つの式１の化合物（微粉化形体）のみである場合、通常１〜３０μg、好ましくは３〜２５μg、そして特に好ましくは５〜２０μgの吸入用粉末が各吸入あたりに投与される。
【００４４】
本発明の吸入用粉末は好ましくは予め計量された医薬製剤の形体で投与される。例としては吸入カプセルシステムが挙げられる。粉末製剤が個別の投与形体で提供される（例えばブリスターウェル(blister well)に含まれる）システムを使用することも可能である。別の形体では、本発明の製剤は、粉末レザーバーを有し、かつ、投与する粉末または活性物質の結晶性微粉化物の量が使用直前まで計量または分割されないような吸入器に使用することにも適している。ここに説明する粉末製剤は、適切な吸入器を使用して吸入することができる。適切な吸入器は従来技術より知られる。特に適切な吸入器は例えばWO ０３/０８４５０２に記載されており、そこに開示される吸入器に関してその内容を本明細書に援用する。
【００４５】
本発明にしたがって調製された吸入用粉末は以下に説明するように調製することができる。
【００４６】
吸入用粉末を調製するための本発明の方法は、生理学的に許容される賦形剤の N+m の実質的に均等な部分(portion)および式１の微粉化化合物の N の均等な部分が交互の層で適切な混合容器に配置されることを特徴とし、そしてそれらがすべて加えられた後、適切な混合機を使用して２つの成分の ２N+m の層を混合し、ここで、生理学的に許容される賦形剤の部分が先に入れられる（N は >０、好ましくは >１の整数であり、m は ０ または １ を表す）。
【００４７】
好ましくは、個別の部分は適切な篩過装置を通して層として加えられる。所望の場合、混合プロセスが終了すると、全体の粉末混合物を１または２以上の篩過プロセスに供してもよい。本発明の方法において、N は必然的に、生産される粉末混合物の総量に特に依存する。より小さいバッチを生産する場合、内容物の均一度という意味での高度の均質性という所望の効果は、Nをより小さくすることにより達成される。しかしながら、一般に本発明において N が 少なくとも１０以上であれば好ましく、２０以上がより好ましく、さらに良好には３０以上である。N が大きい程、そしてその結果形成される粉末部分の層の合計数が大きい程、内容物の均一度という意味での均質性がより高くなる。
【００４８】
本発明の方法の範囲において、数 m は ０ または １ を表し得る。m が ０ を表す場合、層として混合装置に加えられる（好ましくは篩過して入れられる）最後の部分は、式１の微粉化化合物の最後の部分である。m が数 １ を表す場合、層として混合装置に加えられる（好ましくは篩過して入れられる）最後の部分は、生理学的に許容される賦形剤の最後の部分である。m = １である場合、篩過ユニットに依然として残る活性物質の最後の部分の残渣を、賦形剤の最後の部分を用いて混合ユニットに持ち込むことができるため、これは有利である。
【００４９】
好ましくは、賦形剤の N+m の部分の最初の部分が最初に入れられ、次いで、活性物質の N の部分の最初の部分が混合容器に加えられる。本発明の方法の範囲内において、個別の成分は通常はおおまかに均等な部分で加えられるものの、いくつかのケースにおいては、混合装置に入れられる賦形剤の N+m の部分の１番目が、賦形剤の後続の部分よりも大きな容積を有することが有利であり得る。
【００５０】
また、本発明の吸入用粉末が、まず最初に前述の方法に従って活性物質と賦形剤の混合物を作製し、次いで、そのように得られた混合物をさらなる賦形剤と混合することによって調製することも可能である。これは、前述の方法を使用して、活性物質/賦形剤混合物の N のバッチを、他の賦形剤の N+m のバッチと層を重ねて混合することにより行うことができる。
【００５１】
好ましくは、本発明の吸入用粉末に使用される賦形剤は１７〜１２０μm、好ましくは約１７〜９０μm、特に好ましくは約２０〜６０μmの平均粒径を有する。賦形剤は、１７〜７５μmの平均粒径を有する粗い賦形剤と、１〜９μmの平均粒径を有する細かい賦形剤との混合物であってもよく、ここで、賦形剤の総量における細かい賦形剤の割合は１〜２０ ％であり得る。本発明の方法に従って製造し得る吸入用粉末が粗い賦形剤および細かい賦形剤の画分の混合物を含む場合、本発明においては、粗い賦形剤が１７〜５０μm、最も好ましくは２０〜３０μmの平均粒径を有し、かつ、細かい賦形剤が２〜８μm、最も好ましくは３〜７μmの平均粒径を有する吸入用粉末を調製することが好ましい。ここで、平均粒径とは、乾式分散法を使用してレーザー回析機で測定した体積分布の５０ ％ 値を意味する。この方法による平均粒径の測定についてはWO ０３/０７８４２９の開示(第２１頁以下)を参照されたい。
【００５２】
粗い賦形剤および細かい賦形剤の画分の賦形剤混合物の場合、本発明の好ましい方法は、細かい賦形剤の部分が、賦形剤全体量の３〜１５ ％、最も好ましくは５〜１０ ％ を構成する吸入用粉末を生産するような方法である。
本発明の範囲内において与えられるパーセンテージは常に重量パーセントである。
【００５３】
使用される賦形剤が、前述の粗い賦形剤および細かい賦形剤の混合物の１つである場合、本発明においてここでもまた賦形剤混合物を、細かい賦形剤の画分の N のおおまかに均等な部分と粗い賦形剤の画分の N+m のおおまかに均等な部分から、本発明の方法を使用して製造することが好ましい。そのような場合、まず、前述の賦形剤画分から前述の賦形剤混合物を生成し、次いで、本発明の方法を用いてそこから活性物質を含む全体の混合物を製造することが望ましい。例えば、賦形剤混合物は本発明の方法を使用して以下のように得られる。好ましくは、２つの成分を０.１〜２ mm、最も好ましくは０.３〜１ mm、さらにより好ましくは０.３〜０.６ mmのメッシュサイズを有する篩過造粒機を通して加えられる。好ましくは、粗い賦形剤の N+m の部分の最初の画分が最初に入れられ、次いで、細かい賦形剤画分の N の部分の最初の部分が混合容器に加えられる。２つの成分は、１層ずつ篩過して入れることにより交互に加えられる。
【００５４】
賦形剤混合物を調製した後、本発明の方法を用いてその混合物と所望の活性物質から吸入用粉末が製造される。好ましくは、２つの成分は０.１〜２ mm、最も好ましくは０.３〜１ mm、さらにより好ましくは０.３〜０.６ mmのメッシュサイズを有する篩過造粒機を通して加えられる。
【００５５】
好ましくは、賦形剤混合物の N+m の部分の最初の部分が入れられ、次いで、活性物質の N の部分の最初の部分が混合容器に加えられる。２つの成分は、好ましくは篩過ユニットを通して、２０より多い、好ましくは２５より多い、最も好ましくは３０より多い層で、交互の層として加えられる。例えば、例えば０.３〜０.５ ％ の活性物質を含む３０〜３５ kg の粉末を所望の総量として、共通の賦形剤を使用して、２つの成分は、それぞれ約３０〜６０層(N = ３０〜６０)で篩過して入れることができる。当業者に明瞭に理解されるように、この方法は N>６０ で同等に良好に実施することが可能であり、粉末混合物の最大限に可能な均質性の所望の効果を達成することができる。
【００５６】
（適応症）
本発明の吸入用粉末は、治療の分野におけるその可能な用途の多様性を特徴とする。本発明において、本発明の式１の化合物が、そのβ模倣薬としての医薬活性に基づいて好ましく使用され得るところの用途について特に言及されるべきである。
【００５７】
したがって、別の態様において、本発明は、医薬組成物としての、前述の吸入用粉末に関する。本発明はさらに、呼吸器疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、前述の吸入用粉末の使用に関する。
【００５８】
本発明は、好ましくは、様々な由来の閉塞性肺疾患、様々な由来の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）およびすべての形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、前述の吸入用粉末の使用に関する。
【００５９】
好ましくは、本発明の吸入用粉末は、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作および慢性気管支炎からなる群より選択される閉塞性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用され、そして、本発明においては、気管支喘息を治療するための医薬組成物を調製するために使用することが特に好ましい。
【００６０】
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、COPD（慢性閉塞性肺疾患）またはα１-プロテイナーゼインヒビター欠乏症に端を発する肺気腫を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、拘束性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用され、ここで前記肺疾患は、アレルギー性肺胞炎、仕事に関連する有害物質により引き起こされる拘束性肺疾患（例えば石綿病または珪肺症）および肺腫瘍（例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌およびリンパ腫など）により引き起こされる肺拘束から選択される。
【００６１】
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、間質性肺疾患を治療するための医薬組成物を調製するために使用され、ここで前記肺疾患は、感染（例えばウィルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫または他の病原体による感染など）により引き起こされる肺炎、様々な要因（例えば嚥下および左心不全など）により引き起こされる肺臓炎、放射線により誘導される肺臓炎または線維症、膠原病（例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症またはサルコイドーシスなど）、肉芽種症（例えばベック病(Boeck's disease)、突発性間質性肺炎または特発性肺線維症(IPF)など）から選択される。
【００６２】
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、嚢胞性線維症または膵線維症を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、気管支炎、例えば細菌性またはウィルス性感染により引き起こされた気管支炎、アレルギー性気管支炎および中毒性気管支炎を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
【００６３】
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、気管支拡張症を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、ARDS（成人呼吸窮迫症候群）を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
同じく好ましくは、本発明の吸入用粉末は、肺浮腫、例えば有毒物質および生体異物の嚥下または吸入後の中毒性肺浮腫を治療するための医薬組成物を調製するために使用される。
【００６４】
特に好ましくは、本発明は、喘息またはCOPDを治療するための医薬組成物を調製するための、本発明の吸入用粉末の使用に関する。同じく特に重要なのは、炎症性および閉塞性呼吸器疾患の日に一度の治療(once-a-day treatment)、特に喘息またはCOPDの日に一度の治療のための医薬組成物を調製するための、本発明の吸入用粉末の前述の使用である。
【００６５】
さらには、本発明は、前述の１または２以上の本発明の吸入用粉末が治療有効量で投与されることを特徴とする、前述の疾患を治療するための方法に関する。本発明はさらに、好ましくは、前述の１または２以上の本発明の吸入用粉末が、日に一度、治療有効量で投与されることを特徴とする、喘息またはCOPDを治療するための方法に関する。
【００６６】
下に説明する合成の例は本発明をより詳細に説明する。しかしながら、それらは単に本発明を説明するための方法の例を意図するものであり、下の例示に示す対象に限定するものでない。
【００６７】
（式１の化合物の調製 ）
実施例 １: N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(４-メチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000006
【００６８】
本化合物は欧州特許第４３９４０から公知である。本実施態様の個々のジアステレオマーは技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。
【００６９】
実施例 ２: N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000007
【００７０】
本化合物は欧州特許４３９４０から公知である。本実施態様の (R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。
【００７１】
実施例 ３: N-(５-{２-[３-(４-エチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000008
【００７２】
本化合物は欧州特許第４３９４０号から公知である。この実施態様の個々のジアステレオマーは技術分野における通常の方法により得てもよい。
【００７３】
実施例 ４: N-(５-{２-[３-(４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000009
【００７４】
本化合物は欧州特許第４３９４０から公知である。本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。
【００７５】
実施例 ５: N-(２-ヒドロキシ-５-{１-ヒドロキシ-２-[３-(６-ヒドロキシ-４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000010
【００７６】
本化合物は欧州特許第４３９４０から公知である。本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。
【００７７】
実施例 ６: N-(２-ヒドロキシ-５-{１-ヒドロキシ-２-[３-(６-メトキシ-４,４-ジメチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000011
【００７８】
本化合物は欧州特許第４３９４０から公知である。本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。
【００７９】
以下に記載された合成実施例により本発明の新規化合物をより詳細に記載する。しかしながら、それらは以下の例において記載された対象に制限することなく発明を概説するための例示的な工程である。 
【００８０】
HPLC法(方法A): Symmetry C１８ (アセトニトリルs): ３.５μm; ４.６×１５０ mm; カラム温度: ２０℃; 勾配: アセトニトリル/リン酸バッファー(pH ７)を３０分間で２０:８→８０:２０、; 流速: １.０ mL/min; ２２０及び２５４nmで測定 
【００８１】
（中間生成物１〜８の合成）
中間生成物 １: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジプロピル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000012
a) ４-(２-アミノ-フェニル)-ヘプタン-４-オール: ９０mL(１８０.０mmol)のプロピル塩化マグネシウム(２Mエーテル溶液)を７.００mL(５４.０mmol)のアントラニル酸メチルの無水テトラヒドロフラン（abs. THF）(７０ mL)溶液に０℃、３０分以内で滴下した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、１００ mLの３Ｍ 塩化アンモニウム水溶液及びエチルアセテートとあわせる。相を分離し水相をエチルアセテートで完全に抽出した。あわせた有機相を炭酸水素カリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。組成生物は次の反応工程においてさらなる精製無しで使用した。
収量: ６.７０g(６０％)
【００８２】
b) tert-ブチル{３-[２-(１-ヒドロキシ-１-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート: １.４０g(２２.２７mmol)シアノ水素化ほう素ナトリウムを３.１０g(１４.０５mmol)４-(２-アミノ-フェニル)-ヘプタン-４-オール及び３.６０g(１７.８８mmol)tert-ブチル(１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートのメタノール(４０mL)及び酢酸(６mL)溶液に加えた。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、エチルアセテートで希釈し、０.５M硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させて減量した。粗生成物はさらに精製することなく次の反応で使用した。
収量: ６.００g(定量的収量)
【００８３】
c) tert-ブチル [１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピル]-カルバメート: ８.８５mL(１６.８１mmol)のホスゲン溶液(２０質量％トルエン溶液)を６.００g(１５.２８mmol)tert-ブチル{３-[２-(１ヒドロキシ-１-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート及び５.３２mL(３８.２１mmol)トリエチルアミンの無水テトラヒドロフラン(８０mL)溶液に０℃でゆっくりと滴下した混合物を２ 時間 周囲温度で攪拌しエチルアセテートで希釈し、氷とあわせ飽和アンモニア水溶液で塩基性にした。水相をエチルアセテートで完全に抽出し合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発して減量した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/エチルアセテート = ６:１) の後、生成物を得た。収量: ４.５７g(７１％)
【００８４】
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジプロピル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン: ４.２０g(１０.０３ mmol)のtert-ブチル [１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピル]-カルバメートの３５ mL ギ酸溶液を２４時間周囲雰囲気下で攪拌し、続いて氷上に注ぐ。水相を飽和アンモニウム溶液で塩基性にしエチルアセテートで完全に抽出した。併せた有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発し減量した。残渣をエチルアセテート (５０ mL)にとり、４ mL塩化水素エチルアセテート溶液 (飽和)と併せた。溶液を蒸発させて減量し少量のエタノールと２回混合し、減圧下蒸発し減量した。残渣をジイソプロピルエーテルと共に粉砕することにより、吸湿性の塩酸塩として生成物を得る。
収量: ２.６０g(７３％)
【００８５】
中間生成物 ２: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル７-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000013
a) ３-(２-アミノ-４-フルオロ-フェニル)-ペンタン-３-オール: 生成物はメチル ２-アミノ-４-フルオロ-ベンゾエートとエチルマグネシウムブロミドを-７８℃でジクロロメタンと反応させ周囲温度まで加熱することにより中間生成物 １aと同様にして得た。
収量:４.１ g (９９％)
b) tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-５-フルオロ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート: 生成物は３-(２-アミノ-４-フルオロ-フェニル)-ペンタン-３-オール及びtert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して中間生成物１bと同様にして得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール = １００:０ → ９８:２)で精製した。
収量: ７.７０g(９９％)
【００８６】
c) tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート: 生成物は中間生成物１cと同様にtert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-５-フルオロ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから出発して得た。収量:: ４.２０g(５１％)
【００８７】
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル７-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン: 生成物は中間生成物 １dと同様に遊離塩基としてtert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメートをから出発して調製した。
収量:: ２.９０g(９６％); ESI-MS: [M+H]+ = ３０９
【００８８】
中間生成物 ３: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピ-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)'２'-オン
2010501520.tif 000014
a) １-(２-ジベンジルアミノ-フェニル)-シクロプロパノール: ２.４５ mL (８.４ mmol)の チタンテトライソプロポキシドをゆっくりと周囲温度で１８.５g(５５.８ mmol) メチル ２-ジベンジルアミノ-ベンゾエートの１５０ mL THF溶液に滴下する。１時間攪拌した後 ４０.９ mL (１２２.７ mmol) エチルマグネシウムブロミド (３ Mジエチルエーテル溶液)を加えた。混合物を１時間攪拌し、別の４ mLの３ M エチルマグネシウムブロミド溶液を加え混合物を２ 時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とあわせエチルアセテートで抽出した。水相は１ Mの塩化水素酸と透明な溶液が得られるまで合わせエチルアセテートで抽出した。合わせた有機相は炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて減量した  残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート = ２０:１)で精製した。
収量:１０.０g(５４％)
【００８９】
b) １-(２-アミノ-フェニル)-シクロプロパノール: ９.９０g(３０.１ mmol)の１-(２-ジベンジルアミノ-フェニル)-シクロプロパノールを７０ mL メタノールに溶解し１ g のパラジウム木炭（palladium on charcoal）(１０％)の存在下、３バールの水素圧で水素化した。触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液を蒸発させて減量し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル; シクロヘキサン/エチルアセテート = ５:１)で精製した。
収量:１.８０g(４０％)
【００９０】
c) tert-ブチル {３-[２-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート: １.７７g(１１.８６ mmol)の１-(２-アミノ-フェニル)-シクロプロパノール及び３.１５g(１５.６６ mmol)のtert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから中間生成物 １bと同様の方法で調製した。粗生成物を カラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、シクロヘキサン/エチルアセテート ４:１)。
収量: ２.６０g 
【００９１】
d) tert-ブチル {１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-プロピル}-カルバメート: 生成物は中間生成物１cと同様に２.６０g(７.７４ mmol)のtert-ブチル {３-[２-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから出発して得た。相違点はカラムクロマトグラフィーで精製しないことである。
収量: ２.６０g
【００９２】
e) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オン: ３.１０g(８.６０ mmol)のtert-ブチル {１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２Ｈ３',１'-ベンゾキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-プロピル}-カルバメートと３０ mLのギ酸を反応させることにより中間生成物１dの為に記載されている方法と同様にして得た。
収量: ２.１０g(９４％)
【００９３】
中間生成物 ４: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000015
a) ３-(２-アミノ-フェニル)-ペンタン-３-オール: １００ mLの３ M エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を-４０℃で７.７７ mL (６０ mmol)の２-アミノ-メチル安息香酸の１３０ mL THF溶液に滴下した。混合物を一晩攪拌し周囲温度まで加熱し、飽和塩化アンモニウム溶液とあわせ、１Mの塩化水素酸で酸性化しエチルアセテートで抽出した。併せた有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて減量した。粗生成物はさらに直接反応させた。
収量: １０.９ g; 質量分析: [M+H]+ = １８０
【００９４】
b) tert-ブチル{３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート:３.１６g(４７.７mmol)のシアノ水素化ほう素ナトリウムを周囲温度で５.７０g(３１.８mmol)３-(２-アミノ-フェニル)-ペンタン-３-オール及び２.６３mL(４７.７mmol)酢酸の１８mLメタノール溶液に加えた。続いて、７.０４g(３５mmol)tert-ブチル(１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートの１８mLメタノール溶液をゆっくりと滴下した。添加が終わった後混合物を４時間攪拌し、１モルの塩化水素(発生させた気体)と併せアンモニア水溶液を用いて塩基性にした。エチルアセテートで抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を飛ばした。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 勾配 ０.１％ アンモニア)で精製した。
収量: ４.２５g(３７％); 質量分析: [M+H]+ = ３６５
【００９５】
c) tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート: ２.９１ g (９.６ mmol)のトリホスゲンを are added at ０〜５℃で３.５０g(９.６ mmol)のtert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１ヒドロキシ-プロピル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート及び３.３７ mL (２４ mmol) トリエチルアミンの３５ mL THFに加えた。混合物を周囲温度で攪拌しながら一晩放置し形成した沈殿を吸引ろ過した。ろ液を蒸発させて減量し、残った粗生成物は直接更に反応させた。
収量: ３.３３ g; 質量分析: [M+H]+ = ３９１
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン:２５mLトリフルオロ酢酸を３.２０gのtert-ブチル[３-(４,４-ジエチル-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート(約７５％)の２５mLジクロロメタンに氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を２ 時間周囲温度で攪拌し溶媒を蒸発させて除き酸性残渣を繰り返しトルエンと共蒸留することで除いた。遊離塩基を解離するため残渣を１ Mの水酸化ナトリウム溶液とあわせエチルアセテートで抽出した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて減量した。遊離塩基は８mLメタノールに溶解しエーテルを含んだ塩酸とあわせた。一晩攪拌し、形成した沈殿を吸引ろ過しジエチルエーテルで洗浄した。 
収量: ２.１５g(塩酸); 質量分析: [M+H]+ = ２９１
【００９６】
中間生成物 ５: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オン
2010501520.tif 000016
a) １-(２-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール: ４０.１６ mL (８０.３２ mmol)のフェニル塩化マグネシウム (２ M THF溶液)を-５０ ℃、窒素環境下で２０.０g(８０.３２ mmol)の２-ニトロ-ヨードベンゼンの１５０ mL THF溶液に滴下した。１５ 分攪拌した後、９.９８mL(９６.３０mmol)シクロヘキサノンを素早く加えた。反応混合物を周囲温度まで熱し２時間攪拌し塩化アンモニウム溶液とあわせた。水相を分離しエチルアセテートで完全に抽出した。併せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて減量した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート=２０:１)により生成物を得た。
収量:５.２０g(２９％);Rf=０.２６(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート=１０:１);ESI-MS:[M+H-H2O]+=２０４
【００９７】
b) １-(２-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール:５.２０g(１６.４５mmol)の１-(２-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール７０mLエタノール溶液をラネーニッケルの存在下周囲温度、３バールの水素圧かで４時間水素化した。触媒をセライトを通してろ過して取り除き、ろ液を減圧下蒸発させて減量した。残渣をヘキサンから沈殿させた。
収量:１.５３g(４９％);Rf=０.３８(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート=４:１);ESI-MS:[M+H-H2O]+=１７４
【００９８】
c) tert-ブチル {３-[２-(１-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート: 化合物は、１-(２-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール及びtert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから中間生成物 １bと同様にして調製した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート = ７:１) により生成物を得た。
収量:２.６５g(６６％); Rf = ０.５０ (シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート = ４:１)
【００９９】
d) tert-ブチル {１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-プロピル}-カルバメート: tert-ブチル {３-[２-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから中間生成物 １cと同様に調製した。
収量: ２.６０g(９２％); Rf = ０.３８ (シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート ４:１)
【０１００】
e) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オン:tert-ブチル [１,１-ジメチル３-(スピシクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル)-プロピル]-カルバメートから中間生成物 １dと同様にして調製した。 
収量: １.８０g(９２％); Rf = ０.１０ (シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア= ９５:５:０.５); ESI-MS: [M+H]+ = ３０３
【０１０１】
中間生成物 ６:１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル８-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000017
a) ３-(２-アミノ-３-メトキシ-フェニル)-ペンタン-３-オール:メチル ２-アミノ-３-メトキシ-ベンゾエート と エチルマグネシウムブロミドをジクロロメタン中で- ７８ ℃→→ RT反応させることにより中間生成物 １aと同様にして得た。
収量: ５.２０g(９２％); HPLC-MS:t = １２.８５ 分. (方法A); ESI-MS: [M+H]+ = ２１０
【０１０２】
b) tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-６-メトキシ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート:生成物は３-(２-アミノ-３-メトキシ-フェニル)-ペンタン-３-オール及びtert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して中間生成物 １bと同様にして得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した (シリカゲル、シクロヘキサン/エチルアセテート = ４:１)。
収量: ４.６０g(４７％)
【０１０３】
c) tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート: 生成物は、tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-６-メトキシ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから出発して中間生成物１cと同様にして得た。
収量: ４.６０g(９４％)
【０１０４】
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル８-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン: 生成物はtert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメートから出発して中間生成物 １dと同様にして遊離塩基として得た。
収量: ３.００g(９３％); ESI-MS: [M+H]+ = ３２１
【０１０５】
中間生成物 ７: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000018
a) ３-(２-アミノ-５-フルオロ-フェニル)-ペンタン-３-オール: メチル ２-アミノ-５-フルオロ-ベンゾエート及びエチルマグネシウムブロミドから中間生成物 １aと同様にして調製した.得られた生成物はクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/エチルアセテート = ８:１)で精製した 。
収量: ６.００g(７４％)
【０１０６】
b) tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-４-フルオロ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート:生成物は３-(２-アミノ-５-フルオロ-フェニル)-ペンタン-３-オール及び及びtert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して中間生成物 １bと同様にして得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート = ６:１ → ２:１)。収量: ４.５０g(４１％)
【０１０７】
c) tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート: tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-４-フルオロ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから中間生成物 １cと同様にして調製した。ここでの違いはカラムクロマトグラフィーで精製しないことである。
収量: ４.８ g
【０１０８】
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン: 目的とする化合物は遊離塩基として、tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメートから中間生成物 １dと同様にして調製される。
収量: ３.００g(９９％)
【０１０９】
中間生成物 ８: １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン
2010501520.tif 000019
a) ３-(２-アミノ-５-メトキシ-フェニル)-ペンタン-３-オール: 生成物は４.００g(２２ mmol) メチル ２-アミノ-５-メトキシ-ベンゾエートと５ 等量のエチルマグネシウムブロミドを-７８℃→RTでジクロロメタン中で反応させることにより得た。 収量:４.４７g(９７％)
b) tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-４-メトキシ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメート: ４.４５g(２１ mmol) ３-(２-アミノ-５-メトキシ-フェニル)-ペンタン-３-オール及び ５.６６ g(２８ mmol) tert-ブチル (１,１-ジメチル３-オキソ-プロピル)-カルバメートから、中間生成物 １bと同様にして調製した。 収量:６.００g(７２％)
【０１１０】
c) tert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメート: 生成物は、６.００g(１５.２ mmol) tert-ブチル {３-[２-(１-エチル-１-ヒドロキシ-プロピル)-４-メトキシ-フェニルアミノ]-１,１-ジメチルプロピル}-カルバメートから中間生成物 １cと同様にして調製した。  収量: ３.１０g(４８％)
【０１１１】
d) １-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン:３.１０g(８.５ mmol)のtert-ブチル [３-(４,４-ジエチル-６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピル]-カルバメートから中間生成物 １dと同様にして調製した。生成物を遊離塩基として分離し、塩酸塩に変換しなかった。
収量: ２.２０g(９８％)。
【０１１２】
実施例 ７: N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000020
a) N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:８６μl(０.６１９mmol)のトリエチルアミンを周囲温度で窒素環境下２００mg(０.５６４mmol)の１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジプロピル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オン塩酸の５mLTHF溶液に加える。混合物を３０分間攪拌し、２１８mg(０.５７５mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドを加え混合物を更に２ 時間周囲温度で攪拌する。混合液を１０℃まで冷却し５１mg(２.３４mmol)の水素化ほう素リチウムとあわせ、周囲温度まで加熱し１時間攪拌した。それを再び１０℃まで冷却し１５mLアセトニトリル及び２０mLジクロロメタンで希釈した。水相を分離しジクロロメタンで抽出した。併せた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下蒸発し減量した。残渣を８mLエチルアセテートに溶解し、飽和塩化水素エチルアセテート溶液を加えてpH２まで酸性化した。形成した沈殿をろ過して取り除きエチルアセテートで洗浄し蒸発させて減量した。収量:２６０mg(６７％、塩酸)、HPLC:Rt=１９.８分(方法A)
【０１１３】
b) N-(５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド:２６０mg(０.３８６mmol)のN-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[１,１-ジメチル３-(２-オキソ-４,４-ジプロピル４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-プロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド塩酸塩の８mLメタノール溶液を２６mgのパラジウム木炭(１０％)の存在下周囲温度で水素化した。触媒をセライトを通してろ過して取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下蒸発させて減量し残渣をジエチルエーテル内で攪拌した。
収量:１２０mg(５３％、塩酸); 質量分析: [M+H]+ = ５４８; HPLC: Rt = １４.７ 分 (方法A)
【０１１４】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１１５】
実施例 ８: N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000021
a) N-[２-ベンジルオキシ-５-(２-{３- [スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-１,１-ジメチルプロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド:２５０mg(０.６６mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド及び２００mg(０.６６mmol)１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オンから実施例７aのために記載された方法と同様にして調製した。個々での相違点は塩酸塩として得た生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=５０:１)で精製することである。 
収量: １９０ mg (４６％)、HPLC: Rt = １７.８ 分 (方法A)
【０１１６】
b) N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド: １９０ mg (０.３１ mmol) N-[２-ベンジルオキシ-５-(２-{３- [スピロ(シクロヘキサン-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-１,１-ジメチルプロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミドは実施例 ７bと同様にして水素化した。触媒の分離後、ろ液の溶媒を飛ばし８ mL エチルアセテートと併せ、塩化水素エチルアセテート溶液を加えることによりpH ２まで酸性化した。溶媒を蒸留して除き残渣をジエチルエーテル中で攪拌しろ過した。
収量: ４０ mg (２３％、塩酸); 質量分析: [M+H]+ = ５３２; HPLC: Rt = １１.８ 分 (方法A) 
【０１１７】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１１８】
実施例 ９: N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000022
a) N-[２-ベンジルオキシ-５-(２-{３- [スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-１,１-ジメチルプロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド:２９２mg(０.７７mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと２００mg(０.７７mmol)の１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オンを実施例７aと同様に反応し処理した。粗生成物を８mLエチルアセテートと併せ、塩化水素エチルアセテート溶液でpH２まで酸性化した。溶媒を蒸留して除き、残渣をジエチルエーテル中で攪拌した。
収量:４００mg(８４％、塩酸)、HPLC:Rt=１５.２分(方法A)
【０１１９】
b) N-[５-(２-{１,１-ジメチル３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル］プロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル)-２-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド:生成物は４００mg(０.６５mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-{３-[スピロ(シクロプロピル-１,４'-２H-３',１'-ベンゾオキサジン)-２'-オキソ-１-イル]-１,１-メチルプロピルアミノ}-１-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド塩酸塩から実施例１bと同様にして調製した。収量:２３０mg(６７％、塩酸);質量分析:[M+H]+=４９０;HPLC:Rt=８.９分(方法A) 
【０１２０】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１２１】
実施例 １０: N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド:
2010501520.tif 000023
３７９mg(１mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド及び２９０mg(１mmol)の１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オンを５mLエタノール中に懸濁し７０℃まで加熱した。得られた溶液を１時間７０℃で攪拌し周囲温度まで冷却した。１１３mg(３mmol)水素化ほう素ナトリウムを加えた後、混合物を３時間周囲温度で攪拌し０.７mLの飽和炭酸カリウム溶液とあわせ、更に３０分間攪拌した。混合物を酸化アルミニウム(塩基性)を通してろかし、繰り返しジクロロメタン/メタノール(１５:１)で洗浄し、蒸発させて減量した。得られた粗生成物はクロマトグラフィー(ジクロロメタン：０-１０％メタノール/アンモニア=９:１)で精製した。こうして得られたベンジルエーテルを１０mLメタノールに溶解しパラジウム短をを触媒として１バール水素圧で水素化した。触媒はろ過して取り除き、ろ液を蒸発させて減量した。
収量:３３８mg(２工程で、６５％);質量分析:[M+H]+=５２０
【０１２２】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。 (R)-N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド塩酸塩(アセトン分子と共に共結晶化した)の旋光角は-２８.８°(c=１％、２０℃のメタノール中)である。
【０１２３】
実施例 １１: N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル-６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000024
a) N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:２４６mg(０.６５mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと２００mg(０.６５mmol)１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オンを実施例７aと同様にして反応させた。塩酸塩の調製を省略したことが異なる。その代わりに、遊離塩基をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水、勾配０.１％トリフルオロ酢酸)で精製した。
収量:１８０mg(トリフルオロアセテート)、HPLC:Rt=１７.４分(方法A)
【０１２４】
b) N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド:１７５mgの-N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロアセテートは９mLメタノール中でラニールニッケルの存在下，周囲温度で、３バール水素圧で水素化した。触媒をろ過で取り除き、ろ液の溶媒を飛ばした。
収量:１３１mg(トリフルオロアセテート);質量分析:[M+H]+=５３８
【０１２５】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１２６】
実施例 １２: N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000025
a) N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:２４６mg(０.６５mmol)のN-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと２００mg(０.６５mmol)の１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル７-フルオロ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d]-[１,３]オキサジン-２-オンを実施例７aと同様にして反応及び処理を行った。塩酸塩を省略し遊離塩基をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水、勾配０.１％トリフルオロ酢酸)で精製する点で異なる
収量:２２０mg(トリフルオロアセテート)、HPLC:Rt=１７.７分(方法A)
【０１２７】
b) N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド: ２１０ mg の N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-７-フルオロ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド トリフルオロアセテートから実施例 １１bと同様にして調製した。 
収量: １５４ mg (トリフルオロアセテート); 質量分析: [M+H]+ = ５３８
【０１２８】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１２９】
実施例 １３: N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド 
2010501520.tif 000026
a) N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:２３７ mg (０.６２５ mmol)の N-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド と２００ mg (０.６２４ mmol) の１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル８-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オンの反応は実施例 ７aと同様である。粗生成物を エチルアセテートに溶解し、塩化水素エチルアセテート溶液でpH ２まで酸性化した。溶媒を蒸留して除き、ざんさをジエチルエーテル中で攪拌した。続いて こうして得た塩酸塩 (３３０ mg)をさらにクロマトグラフィーで精製した。 
収量: ９０ mg (トリフルオロアセテート)、HPLC: Rt = １７.６ 分 (方法A) 
【０１３０】
b) N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド: ８０ mg (０.１１８ mmol) のN-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-８-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド トリフルオロアセテート は  実施例 １１bと同様にして水素化した。
収量: ７０ mg (トリフルオロアセテート); 質量分析: [M+H]+ = ５５０
【０１３１】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１３２】
実施例 １４: N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
2010501520.tif 000027
a) N-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:２３５mg(０.６１９mmol)N-[２-ベンジルオキシ-５-(２-エトキシ-２-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミド及び２００mg(０.６２４mmol)１-(３-アミノ-３-メチル-ブチル)-４,４-ジエチル６-メトキシ-１,４-ジヒドロ-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-２-オンを実施例７aと同様に反応させた。ひとつ違う点は粗生成物を塩酸塩として沈殿させずにクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/アセトニトリル勾配０.１％トリフルオロ酢酸)で精製することである。
収量:１５０mg(トリフルオロアセテート)、HPLC:Rt=１６.９分(方法A) 
【０１３３】
b) N-(５-{２-[３-(４,４-ジエチル６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド: 目的とする化合物はN-(２-ベンジルオキシ-５-{２-[３-(４,４-ジエチル-６-メトキシ-２-オキソ-４H-ベンゾ[d][１,３]オキサジン-１-イル)-１,１-ジメチルプロピルアミノ]-１-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド トリフルオロアセテートから実施例 １１bと同様に調製する。質量分析: [M+H]+ = ５５０
【０１３４】
本実施態様の(R)-及び(S)-鏡像異性体は技術分野において公知な通常の方法により得てもよい。本発明のこの実施態様の(R)-鏡像異性体は特に重要である。
【０１３５】
（本発明の粉末製剤の調製） 
吸入用粉末は例えば以下の機械及び装置を用いて調製しても良い:
-  混合容器又は粉末混合機: Turbulamischer ２L、２C型 ; Willy A. Bachofen AG製（CH-４５００、バーセル）
-  手動ふるい: ０.３１５mmメッシュサイズ
【０１３６】
空の吸入カプセルへの活性物質を含む吸入用粉末の充填は主に機械により行う。以下の装置を使用しても良い。
【０１３７】
カプセル充填機:MG２、type G１００型、製造者: MG２ S.r.l、I-４００６５ Pian di Macina di Pianoro (BO)（イタリア）
【０１３８】
粉末混合物：粉末混合物を調製するために、９９.５g賦形 (バッチ間で変化する２５〜５０μmの平均粒径を有するラクトース一水和物２００メッシュ)及び０.５gの微粉末化した式１の化合物 を使用した。得られた１００g吸入用粉末に対する活性物質の比率は０.５ ％であった。
【０１３９】
賦形剤を０.３１５ mmのメッシュサイズの手動ふるいを通して適切な混合容器に入れる。続いて０.５gの微粉末化した式１の化合物及び９.５gの賦形剤を交互の相になるようにふるいにかけた。賦形剤及び活性物質をそれぞれ７及び６層になるように加えた(プレミックスI)。成分をふるい入れ、続いて混合した(混合: ３０rpm/３０min)。
１０gのプレミックスI及び９０g の賦形剤を続いて同じ０.３１５mmのメッシュサイズの手動ふるいを通して交互の層になるように加えた。賦形剤及びプレミックスIを８〜１０層になるように加えた(最終ミックス)。成分をふるい入れ、続いて混合した(混合: ３０rpm/３０min)。
【０１４０】
以下の吸入用粉末は、本明細書に前述した方法に従って又は同様に得ても良い。:
A)      活性物質=実施例６               ０.１g
ラクトース一水和物:            ９９.９g
計:                          １００.０g 
B)      活性物質=実施例６               ０.２g
ラクトース一水和物:           ９９.８g
計:                         １００.０g
C)      活性物質=実施例６              ０.３g
ラクトース一水和物:           ９９.７g
計:                         １００.０g
D)      活性物質=実施例６              ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                         １００.０g
E)      活性物質=実施例６              ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４１】
F)      活性物質=実施例７              ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
G)      活性物質=実施例７             ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
H)      活性物質=実施例７             ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
I)      活性物質=実施例７             ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
J)      活性物質=実施例７             ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４２】
K)      活性物質=実施例８             ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
L)      活性物質=実施例８             ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
M)      活性物質=実施例８             ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
N)      活性物質=実施例８             ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
O)      活性物質=実施例８             ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g 
【０１４３】
P)      活性物質=実施例９             ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
Q)      活性物質=実施例９             ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
R)      活性物質=実施例９             ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
S)      活性物質=実施例９             ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
T)      活性物質=実施例９             ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４４】
U)      活性物質=実施例１０           ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
V)      活性物質=実施例１０           ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
W)      活性物質=実施例１０           ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
X)      活性物質=実施例１０           ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
Y)      活性物質=実施例１０           ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４５】
Z)      活性物質=実施例１１           ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
AA)      活性物質=実施例１１          ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
BB)      活性物質=実施例１１          ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
CC)      活性物質=実施例１１          ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
DD)      活性物質=実施例１１          ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４６】
EE)      活性物質=実施例１３          ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
FF)      活性物質=実施例１３          ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
GG)      活性物質=実施例１３          ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
HH)      活性物質=実施例１３          ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
II)      活性物質=実施例１３          ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４７】
JJ)      活性物質=実施例１４          ０.１g
ラクトース一水和物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
KK)      活性物質=実施例１４          ０.２g
ラクトース一水和物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
LL)      活性物質=実施例１４          ０.３g
ラクトース一水和物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
MM)      活性物質=実施例１４          ０.４g
ラクトース一水和物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
NN)      活性物質=実施例１４          ０.５g
ラクトース一水和物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４８】
OO)      活性物質=実施例６          ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
PP)     活性物質=実施例６            ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
QQ)     活性物質=実施例６           ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
RR)     活性物質=実施例６           ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
SS)     活性物質=実施例６           ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１４９】
TT)     活性物質=実施例７           ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
UU)     活性物質=実施例７           ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
VV)     活性物質=実施例７           ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
WW)     活性物質=実施例７          ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
XX)     活性物質=実施例７           ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１５０】
YY)     活性物質=実施例８           ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
ZZ)     活性物質=実施例８           ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
AAA)   活性物質=実施例８           ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
BBB)    活性物質=実施例８           ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
CCC)    活性物質=実施例８           ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g 
【０１５１】
DDD)    活性物質=実施例９           ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
EEE)    活性物質=実施例９           ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
FFF)    活性物質=実施例９           ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
GGG)   活性物質=実施例９           ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
HHH)   活性物質=実施例９           ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１５２】
III)   活性物質=実施例１０           ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
JJJ)   活性物質=実施例１０           ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
KKK)   活性物質=実施例１０         ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
LLL)   活性物質=実施例１０          ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
MMM)   活性物質=実施例１０        ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１５３】
NNN)   活性物質=実施例１１         ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
OOO)   活性物質=実施例１１          ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
PPP)   活性物質=実施例１１          ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
QQQ)   活性物質=実施例１１          ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
RRR)   活性物質=実施例１１          ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１５４】
SSS)    活性物質=実施例１３          ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
TTT)   活性物質=実施例１３          ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
UUU)   活性物質=実施例１３          ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
VVV)   活性物質=実施例１３          ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
WWW)  活性物質=実施例１３          ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【０１５５】
XXX)   活性物質=実施例１４          ０.１g
ラクトース無水物:          ９９.９g
計:                        １００.０g 
YYY)   活性物質=実施例１４          ０.２g
ラクトース無水物:          ９９.８g
計:                        １００.０g
ZZZ)   活性物質=実施例１４          ０.３g
ラクトース無水物:          ９９.７g
計:                        １００.０g
AAAA  活性物質=実施例１４          ０.４g
ラクトース無水物:          ９９.６ g
計:                        １００.０g
BBBB  活性物質=実施例１４          ０.５g
ラクトース無水物:          ９９.５g
計:                        １００.０g
【国際調査報告】
2010501520.tif 000031
2010501520.tif 000032