(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのＶＲ１受容体の過活動により誘発される疾患状態の治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化１】2010512305.tif 000056【選択図】なし
2010512305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2010512305.tif 000055
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１個だけが、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項２】
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素またはハロゲンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素、メチルまたはメトキシである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−ナフトアミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド；および、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物。
【請求項２１】
ＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛；失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患；咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息およびＣＯＰＤなどの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害；脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐；糖尿病および肥満から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応とされる疾患を治療するためのヒトを包含する哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物で、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物で治療することを包含する方法。
【請求項２４】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項２５】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩と他の薬理学的に活性な薬剤とを包含する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換フェニルメチルビシクロカルボキサミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は、ＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体の調節剤として特に有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などの疾患を治療するために有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。これは、一過性受容体電位スーパーファミリーの一員であると考えられている。ＶＲ１は、複数の疼痛刺激、例えば有害な熱、プロトンおよびバニロイドを統合するポリモーダルな侵害受容器と認識されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４５１：１５１〜１５９、２００５年）。ＶＲ１の主な分布は、感覚（Ａδ−およびＣ−）線維にあり、これらは、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜およびほぼすべての内臓に分布している。また、ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓および様々な種類の臓器に存在することが認知されている。ＶＲ１アゴニスト、例えばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用する一連の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を包含する様々な生理的応答に関係していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８〜３９５、１９９１年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１４：４１０〜４２１、２００５年およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８８：７５〜８０、２００５年）。組織分布とＶＲ１の役割との両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは、良好な治療可能性を有するはずである。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０９２９は、複素環式アミン誘導体をバニロイド受容体リガンドとして開示している。ＷＯ２００５０７０８８５は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００５００３０８４は、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体を検討しており、これは、ＶＲ１アンタゴニストとしての活性を有すると述べられている。ＷＯ２００４０６９７９２は、例えば炎症性疼痛、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患および変形性関節症の予防または治療に有用であり、バニロイド受容体１調節剤であるキノリン由来アミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０８０５７８は、疼痛および／または炎症が顕著である疾患および状態を治療するために使用されるバニロイド受容体１調節剤である複素芳香族尿素誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６８７４９は、バニロイド受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用なキノリンまたはイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０１４０６４は、バニロイド受容体１アンタゴニストとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００２１００８１９は、Ｎ−アリールフェニルアセトアミド誘導体を、例えば疼痛、そう病およびアレルギー性鼻炎を治療するためのバニロイド受容体ＶＲ１アンタゴニストとして開示している。ＷＯ２００６０５１３７８は、様々なＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアミド誘導体をバニロイド受容体の調節剤として開示している。ＪＰ１１０８０１０７は、アミド化合物を抗骨粗鬆症薬として使用するための骨形成促進剤として開示している。ＷＯ２００５０３３０７９は、真菌感染を治療するために有用な複素環式誘導体を開示している。ＷＯ０３０３５６２１は、ナフチルアミド化合物を、例えば糖尿病、肥満および難聴を治療するためのタンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤として開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
強力な結合活性および良好な代謝安定性を有する新規のＶＲ１選択的アンタゴニストを提供することが望ましい。他の有望な利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性および低いＱＴ延長が包含される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある種の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与により鎮痛活性を有する強力なＶＲ１アンタゴニストであることが判明した。
【０００６】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2010512305.tif 000003
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、Ｙ３は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３のうちの１個だけが、Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和ラジカルを意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基が包含される。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基である。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和炭化水素環を意味し、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が包含される。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルが上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが包含される。好ましい基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基により置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルを意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが包含される。好ましい基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが包含される。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、ヒドロキシ基により置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシラジカルを意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソ−ブトキシ、ヒドロキシｓｅｃ−ブトキシおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブトキシが包含される。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシおよびヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルを意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシにより置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシラジカルを意味する。好ましい基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシ基である。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、上記の通り定義されるヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基により置換されている上記の通り定義されるヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはラジカルにより置換されている上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルラジカルを意味し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基が包含される。好ましい基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブトキシ基が包含される。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−またはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルが上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、これらに限られないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが包含される。好ましい基は、メチルチオおよびメチルチオ基である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルが上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、これらに限られないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが包含される。好ましい基は、メチルスルフィニルおよびメチルスルフィニル基である。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルラジカルが上記の通り定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、これらに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが包含される。好ましい基は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル基である。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、４−フルオロブチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ブロモメチルチオおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルチオ基が包含される。好ましい基は、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ基である。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル、２，２，２−トリクロロエチルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、クロロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、ヨードメチルスルフィニル、ブロモメチルスルフィニルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルフィニル基が包含される。好ましい基は、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル基である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」との用語は、上記の通り定義される１個または複数のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ヨードメチルスルホニル、ブロモメチルスルホニルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルホニル基が包含される。好ましい基は、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル基である。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」との用語は、アルキルが上記で定義されているアルキル−ＮＨ−を意味し、これらに限られないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが包含される。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノおよびｎ−ブチルアミノである。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」との用語は、アルキルが上記で定義されているジアルキル−Ｎ−を意味し、これらに限られないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノが包含される。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノである。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の構造には、次が包含される：
好ましくは、Ｒ８は、Ｈである。
好ましくは、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、ＣＨであり、Ｙ３は、ＣＨである。
好ましくは、Ｙ１は、Ｎであり、Ｙ２は、ＣＨであり、Ｙ３は、ＣＨである。
好ましくは、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＨである。
好ましくは、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、ＣＨであり、Ｙ３は、Ｎである。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ２は、水素である。より好ましくは、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、水素である。
好ましくは、Ｒ１が水素ではなく、Ｒ２が水素である場合、Ｒ１およびＲ２を持つ炭素原子は、（Ｒ）配置である。
好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素である。
好ましくは、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。
好ましくは、Ｒ６は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシである。
好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。より好ましくは、Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。より好ましくは、Ｒ５は、水素、メチルまたはメトキシである。
好ましくは、Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。より好ましくは、Ｒ７は、水素またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモである。
好ましくは、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ７は、クロロ、フルオロまたはブロモである。
好ましくは、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ６は、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ７は、クロロである。
好ましくは、Ｒ５は、メトキシであり、Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、クロロ、フルオロまたはブロモである。
好ましくは、Ｒ５は、メトキシであり、Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、クロロである。
好ましくは、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７は、水素である。
好ましくは、Ｒ５は、メトキシであり、Ｒ６は、ヒドロキシであり、Ｒ７は、水素である。
【００２８】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各可変子が、各可変子に関する好ましい群から選択されるものが包含される。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物は、下記の実施例部分に列挙されているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００３０】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、幅広い障害の治療において、特に、哺乳動物、特にヒトにおける慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛および月経痛を包含する疼痛；失禁、下部尿路症状、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患；熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症；卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患；咳、気管支収縮、刺激、炎症などの感覚求心性神経系から、ならびに喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの下部気道の疾患、さらにアレルギー性鼻炎および慢性副鼻腔炎などの上気道の疾患において他の経路から生じる症状または病理の一因となる呼吸樹の疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害；脳血管虚血および急性脳虚血などの虚血；癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐；糖尿病および肥満などの治療において有用である可能性がある。疼痛、特に炎症性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００３１】
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して有害な刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００３２】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（普通は１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こり得る疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【００３３】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスをより良好に開始させ得る保護行動を促進するのに有用である。損傷が治癒したら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００３４】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、まったく不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示し得るが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００３５】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらし得る激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛であり得る。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因であり得る。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性であり得る慢性症状になり得る。
【００３６】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により始まるまたは生じる疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発され得るので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続し得る自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【００３７】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であり得ることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００３８】
炎症性疼痛の他のタイプは、これらに限られないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されておらず、すべて一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
【００３９】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【００４０】
他のタイプの疼痛には；
筋肉痛、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
【００４１】
尿失禁（尿の不随意的な漏れが存在する任意の状態）には、ストレス尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁、尿失禁を随伴する過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、連続尿失禁ならびに性交の間の失禁などの状況尿失禁が包含される。
【００４２】
下部尿路症状は、保持（刺激性）、排尿（閉塞性）および排尿後症状と定義され得る３つの群の尿症状を含む。保持症状は、切迫、頻発、夜間頻尿、切迫失禁およびストレス失禁を含み、これは、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に随伴し得る。排尿症状は、排尿躊躇、不良な流れ、間欠、しぶりおよび排尿困難を含む。排尿後症状は、終末時尿滴下、排尿後尿滴下および空になりきっていない感覚を含む。
【００４３】
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、切迫尿失禁を伴うか、伴わず、通常は頻尿および夜間頻尿を伴う切迫と定義される［Ａｂｒａｍｓら、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２１：１６７〜１７８（２００２年）］。男性および女性におけるＯＡＢの有病率は同様で、米国の人口の約１６％がこの状態を患っている［Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＯＢＬＥ  Ｐｒｏｇｒａｍ；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、２００１年７月、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ］。ＯＡＢには、ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライが包含される。ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライとの用語は、それぞれ尿失禁を伴うか、伴わないＯＡＢ患者を示している。最近まで、ＯＡＢの主症状は、尿失禁であると考えられていた。しかしながら、新たな用語の出現で、これは、失禁性ではない多数の罹患者（即ち、ＯＡＢドライ患者）には明らかに意味がない。したがって、Ｌｉｂｅｒｍａｎらからの最近の研究［「Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ａｍｏｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  Ａ  ＵＳ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｖｅｙ」；Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（６）、１０４４〜１０５０、２００１年］は、米国人口の共同体ベースのサンプルの生活の質に対する全ＯＡＢ症状の影響を調べた。この研究により、証明可能な尿漏れを伴いＯＡＢに罹患している個人は、対照と比較すると、生活の質が損なわれていることが証明された。
【００４４】
ＢＰＨは、急性尿閉、再発性尿路感染、膀胱結石および腎不全などの合併症をもたらし得る慢性進行性疾患である。男性においてＢＰＨに随伴するＬＵＴＳの罹患率および平均的な重症度は、年齢に伴って上昇する。ＢＰＨは、前立腺体積の上昇をもたらし、尿道および膀胱流出閉塞、さらに膀胱機能の二次的変化を引き起こす。この影響は、保持（刺激性）および排尿（閉塞性）症状の両方により明らかにされる。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に包含する医薬組成物を提供する。組成物は好ましくは、上記で定義された疾患状態を治療するために有用である。
【００４６】
本発明はさらに、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はさらに、上記で定義された疾患状態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４７】
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて上記で定義された疾患状態を治療するための方法を提供し、これは、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを包含する。
【００４８】
さらに、本発明は、上記で定義された疾患状態を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを提供する。
【００５０】
本明細書では、特に「一般的な合成」および「実施例」では、次の略語を使用することができる：
ＢＥＰ        ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ        ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素塩
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＢＴＵ      ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ          メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ        トリメチルシラン
【００５１】
一般合成
スキーム１：
【００５２】
【化２】
2010512305.tif 000004
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００５３】
ステップ１Ａ：このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下、不活性溶媒中で、式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で典型的に使用されるものであり、例えば、ジイミド（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）が包含される。ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、反応を実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、アシルハロゲン化物を介して形成することができ、これは、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により得ることができる。反応を通常は、および好ましくは溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ；スルホラン；ジメチルスルホキシド；２−ブタノン；アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；およびＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１００℃、より好ましくは約０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、５分から１週間、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００５４】
スキーム２：
Ｒ６がヒドロキシである場合、次のプロセスに図示されているように、式（Ｉ）の対応するアルコキシ化合物から脱アルキル化により、式（Ｉ’）の化合物を調製することができ、ここで、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５５】
【化３】
2010512305.tif 000005
ステップ−２Ａ
このステップでは、不活性溶媒中で脱アルキル化剤を用いて、式（Ｉ）の化合物を脱アルキル化することにより、式（Ｉ’）の化合物を調製することができる。適切な脱アルキル化剤の例には、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素などのハロゲン化ホウ素；および臭化水素などのハロゲン化水素が包含される。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が包含される。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−８０℃から８０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００５６】
式（ＩＩ）のアミンは、当業者であれば容易に調製することができる。スキーム３から８は、式（ＩＩ）の化合物を調製するために有用な一般的なプロセスを表している。
【００５７】
スキーム３：
【００５８】
【化４】
2010512305.tif 000006
［式中、Ｍは、リチウムなどの金属、またはＺがハロゲンであるＭｇＺなどの金属ハロゲン化物であり、
Ｌは、適切な脱離基である］。
【００５９】
ステップ３Ａ：このステップでは、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（ＩＩｂ）の化合物を一酸化炭素およびアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）と反応させることにより、式（ＩＩｃ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が包含される。適切な塩基の例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが包含される。望ましい場合には、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常は、および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解し得るのであれば、使用される溶媒の性質に、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；またはＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１５０℃、より好ましくは約５０℃から８０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、３０分から２４時間、より好ましくは１時間から１０時間で通常は十分であろう。
【００６０】
ステップ３Ｂ−１：このステップでは、溶媒中で式（ＩＩｃ）の化合物を加水分解することにより、酸化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。典型的な手順では、塩基性条件下、水の存在下に加水分解を実施し、適切な塩基には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが包含される。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールもしくはエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；またはＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することができる。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００６１】
ステップ３Ｂ−２：このステップでは、３Ｂ−１の化合物から、ステップ１Ａと同じ手順により、式（ＩＩｂ）のアミド化合物を調製することができる。
【００６２】
ステップ３Ｃ：このステップでは、式（ＩＩｂ）の化合物を有機金属試薬Ｒ２Ｍと反応させることにより、式（ＩＩａ）の化合物を調製することができる。Ｒ２Ｍは、Ｒ２のハライド化合物を反応させることにより調製することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表すＲ２Ｍは、ＭｇおよびＲ２Ｚ、ジブロモエタンおよびＩ２を、３０〜８０℃の範囲の温度で攪拌すると生じさせることができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが包含される。適切な金属の例には、マグネシウムが包含される。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００６３】
下記経路１〜４のうちの任意の一経路により、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
【００６４】
Ｒ２が水素である場合、経路１により図示されているように、式（ＩＩａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００６５】
経路１
【００６６】
【化５】
2010512305.tif 000007
ステップ３Ｄ：このステップでは、式（ＩＩａ）の化合物を還元することにより、式（ＩＩｆ）の化合物を調製することができる。慣用の手順により、化合物（ＩＩａ）のカルボニル基の還元を実施することができる。典型的な手順では、適切な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウムまたはボランで処理することにより、還元を実施する。適切な溶媒には例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥまたは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲で、３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。リガンドとして（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２，Ｃ］−１，３，２−オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）を有するＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体などの還元剤で処理することにより、別の還元手順を実施することもできる。適切な不活性溶媒には、ＴＨＦが包含される。反応は、−１０℃の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００６７】
ステップ３Ｅ−１：このステップでは、式（ＩＩｆ）の化合物を、当業者に知られている条件下に脱離基を伴う化合物に変換させることができる。例えば、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリルを使用して、式（ＩＩｆ）の化合物のヒドロキシ基をクロリドに変換することができる。他の例では、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物または水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンの存在下または不在下、不活性溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンもしくは石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下または不在下に、スルホン化剤、例えば塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＩＩｆ）の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基に変換することができる。
【００６８】
ステップ３Ｅ−２：アジド導入により、式（ＩＩｅ）の化合物を調製することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などのジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウムまたはＨＮ３で、ステップ３Ｅ−１で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応を不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、これらに限られないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンもしくはＤＭＥ；またはこれらの混合物が包含される。還元は、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、亜リン酸トリエチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチルスズまたはジボランなどの適切な還元剤の存在下、これらに限られないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨから選択される不活性溶媒中で、還元を実施することができる。所望の場合には、反応を酸性条件下、塩酸または酢酸の存在下に実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。
【００６９】
ステップ３Ｆ：このステップでは、式（ＩＩｅ）のアジド化合物を還元剤で還元することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体または水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦおよびジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施することができる。反応をまた、上記ステップ２Ｄに記載された条件と同様の条件で実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元をまた、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００７０】
別法では、Ｒ２が水素である場合、経路２により図示されているように、式（ＩＩａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７１】
経路２
【００７２】
【化６】
2010512305.tif 000008
［式中、Ｒ’は、ｔ−ブチルスルフィニル、フェネチル、ＮＨ２、ベンジルまたはジフェニルメチルである］。
【００７３】
ステップ３Ｇ：このステップでは、脱水試薬および／またはＨＣｌ−ＭｅＯＨおよび／またはルイス酸の存在下に、式（ＩＩａ）の化合物を式Ｒ’ＮＨ２のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＩＩｈ）の化合物を調製することができる。好ましい脱水試薬には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウムまたはギ酸メチルが包含される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；または酢酸が含まれる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは１００℃から１４０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは５分から１時間である。必要な場合には、マイクロ波条件を反応に適用する。
【００７４】
ステップ３Ｈ：このステップでは、式（（ＩＩｈ）の化合物を還元剤で還元することにより、式（ＩＩｇ）の化合物を調製することができる。この反応は、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下、ＴＨＦおよびジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、必要な場合には、より短いか、より長い反応時間を使用することもできる。還元をまた、ラネーニッケル触媒などの金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒または白金触媒の存在下または不在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の圧力下に実施することができる。適切な溶媒の例は、ステップ３Ｇに挙げられたものと同様である。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００７５】
ステップ３Ｉ：このステップでは、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９年、１２１、２６８〜２６９の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＩＩｇ）の化合物を脱保護および／または塩形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な酸には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が包含される。反応をまた、パラジウム−炭素触媒または白金触媒などの金属触媒の存在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００７６】
経路３
【００７７】
【化７】
2010512305.tif 000009
［式中、Ｍは、リチウムなどの金属、またはＺがハロゲンであるＭｇＺなどの金属ハロゲン化物である］。
【００７８】
この経路では、上記ステップ３Ｃ、ステップ３Ｅ−１およびＥ−２ならびにステップ３Ｆに記載されている方法により、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００７９】
経路４
【００８０】
【化８】
2010512305.tif 000010
［式中、Ｒ’は、ｔ−ブチルスルフィニル、フェネチル、ＮＨ２、ベンジルまたはジフェニルメチルであり、
Ｒ１Ｍは、アルキルリチウムなどのアルキル金属を包含する適切なアルキル化剤またはＺがハロゲンであるグリニャール試薬Ｒ１ＭＺであるか、または
Ｒ１がトリフルオロメチルである場合、Ｒ１Ｍは、ＣｓＦまたはフッ化テトラアルキルアンモニウムなどの触媒フルオリド源の存在下のトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）であってよい］。
【００８１】
この経路では、上記ステップ３Ｇ、ステップ３Ｃおよびステップ３Ｉに記載されている方法により、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００８２】
スキーム３’：
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ６がヒドロキシであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、下記に図示されているプロセスに従ってハロゲン化することにより、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の他の化合物に変換することができる。
【００８３】
【化９】
2010512305.tif 000011
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、＊は、（Ｒ）配置を示している］。
【００８４】
ステップ−３’Ａ
このステップでは、様々な条件下、不活性溶媒中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの方法を使用して、式（ＩＩ）の化合物をＯ−アセチル化することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切なアセチル化剤の例には、無水酢酸および塩化アセチルが包含される。この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはピリジンなどの不活性溶媒中、塩基の存在下または不在下に実施することができる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン；ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンが包含される。反応温度は通常、−２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００８５】
ステップ−３’Ｂ
このステップでは、種々知られている条件下、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物をハロゲン化（求電子芳香族置換反応）することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましいハロゲン化剤は、例えば、これらに限られないが、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミドから選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などの酸溶液；またはこれらの混合物が包含される。反応は、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。
【００８６】
ステップ−３’Ｃ
このステップでは、酸性条件下、不活性溶媒中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの方法を使用して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護および／または塩形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な酸には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が包含される。反応は、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１００℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。
【００８７】
スキーム４：
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００８８】
【化１０】
2010512305.tif 000012
［式中、Ｒ’は、アルキルであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素である］。
【００８９】
ステップ４Ａ：
このステップでは、触媒および還元剤の存在下、不活性溶媒中で式（Ｘ）の化合物および適切な（Ｒ）のアルキルスルフィニルアミドを脱水および還元することにより、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。脱水は、脱水剤の存在下に行う。適切な脱水剤の例には、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；塩化メタンスルホニルおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド；ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート；ならびにチタン（ＩＶ）エトキシドが包含される。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。還元は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中、または溶媒を伴わずに実施することができる。好ましい還元剤は、例えば、これらに限られないが、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。好ましい（Ｒ）−アルキルスルフィニルアミドは、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミドである。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン；１，４−ジオキサン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が包含される。
【００９０】
ステップ４Ｂ：
このステップでは、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９年、１２１、２６８〜２６９の方法を使用して、酸性条件下、不活性溶媒中で式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物を脱保護および／または塩形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な酸には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が包含される。反応をまた、パラジウム−炭素触媒または白金触媒などの金属触媒の存在下、水素雰囲気下などの知られている水素化条件下に実施することもできる。この反応は、メタノール、エタノールおよびＴＨＦなどの不活性溶媒中、塩化水素の存在下または不在下に実施することができる。必要な場合には、この還元を、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の圧力下に実施することができる。反応温度は通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【００９１】
スキーム５：
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６がヒドロキシであり、Ｒ７がフッ素または塩素であり、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９２】
【化１１】
2010512305.tif 000013
［式中、Ｘは、フッ素または塩素であり、Ｒ’は、アルキルである］。
【００９３】
ステップ５Ａ：式（ＸＶ）の化合物から、ホルミルカチオン等価物との溶媒中でのホルミル化反応（求電子性芳香族置換反応）により、式（ＸＶＩ）の化合物を調製することができる。ホルミルカチオン等価物の例には、ジクロロメチルメチルエーテルおよびジクロロメチル（ｎ−ブチル）エーテルなどのジクロロメチルアルキルエーテルと四塩化スズ、四塩化チタンおよび三塩化アルミニウムなどのルイス酸との組合せ（Ｒｉｅｃｈｅ法）および活性化剤としてのオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応成分としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドおよびＮ−メチルホルムアニリドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドとの組合せ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法）；ならびにヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）とトリフルオロ酢酸との組合せ（Ｄｕｆｆ法）が包含される。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に等しく使用することができる。この反応は、不活性溶媒の存在下または不在下に実施することができる。適切な溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸が包含される。反応は、−７８℃から２００℃、より好ましくは−２０℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００９４】
ステップ５Ｂ：このステップでは、ステップ４Ａに開示されているような式（ＸＶＩ）の化合物および適切な（Ｒ／Ｓ）−アルキルスルフィニルアミドの還元により、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９５】
ステップ５Ｃ：
このステップでは、上記ステップ４Ｂに記載されている方法により、式（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９６】
スキーム６：
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である場合、下記で図示されているプロセスにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【００９７】
【化１２】
2010512305.tif 000014
［式中、Ｘは、ハロゲンである］。
【００９８】
ステップ６Ａ：
このステップでは、不活性溶媒中で、式（ＸＩＸ）の化合物をＯ−フタルイミドメチルトリクロロアセトイミデートおよび触媒量のトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６０（２００４年）４７７３〜４７８０］でイミドメチル化（求電子性芳香族置換反応）することにより、式（ＸＸ）の化合物を調製することができる。適切な不活性有機溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド；またはこれらの混合物が包含される。反応は、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１００℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日、好ましくは３０分から２４時間である。
【００９９】
ステップ６Ｂ：
このステップでは、様々な条件下、不活性溶媒中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの方法を使用して、式（ＸＸ）の化合物を脱保護することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な脱保護剤の例は、例えば、これらに限られないが、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよび硫化ナトリウムから選択される。この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および塩酸溶液、酢酸などの酸溶液などの不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１００℃の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【０１００】
スキーム７：
Ｒ５およびＲ７が両方とも水素であり、Ｒ６がヒドロキシメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０１】
【化１３】
2010512305.tif 000015
ステップ７Ａ：このステップでは、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中で、一酸化炭素およびアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）との一酸化炭素挿入反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、酢酸パラジウムまたはパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が包含される。適切な塩基の例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンが包含される。望ましい場合には、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィンまたは１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。反応を通常は、および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解し得るのであれば、使用される溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；またはＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応を、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１５０℃、より好ましくは約５０℃から８０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、３０分から２４時間、より好ましくは１時間から１０時間で通常は十分であろう。
【０１０２】
ステップ７Ｂ：
このステップでは、還元剤および触媒の存在下、不活性溶媒中で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を還元することにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましい還元剤は、例えば、これらに限られないが、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。反応温度は通常、−７８℃から１５０℃の範囲、好ましくは−７０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素が包含される。
【０１０３】
ステップ７Ｃ
このステップでは、様々な条件下、不活性溶媒中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの方法を使用して、脱保護および／または塩形成することにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましい酸条件には、例えば、これらに限られないが、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸が包含される。反応温度は通常、−２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、またはより高い温度を使用することができる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【０１０４】
スキーム８：
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６がヒドロキシメチルであり、Ｒ７がフッ素または塩素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０５】
【化１４】
2010512305.tif 000016
［式中、Ｘ１は、臭素またはヨウ素であり、Ｘ２は、フッ素または塩素である］。
【０１０６】
ステップ８Ａ：
このステップでは、上記ステップ４Ａに記載されている方法により、スルホンアミドを式（ＸＸＶＩ）のケトンと還元アミノ化反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０７】
ステップ８Ｂ：
このステップでは、上記ステップ７Ａに記載されている方法により、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を一酸化炭素挿入反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０８】
ステップ８Ｃ：
このステップでは、上記ステップ７Ｂに記載されている方法により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を還元反応させることにより、式（ＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。
【０１０９】
ステップ８Ｄ：
このステップでは、上記ステップ４Ｂに記載されている方法により、式（ＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１０】
スキーム９から１５は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用なプロセスの例を提供している。
【０１１１】
スキーム９：
Ｒ４が１，１−ジメチルアルキル基である場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１２】
【化１５】
2010512305.tif 000017
［式中、Ｌは、適切な脱離基であり、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【０１１３】
ステップ９Ａ：このステップでは、ステップ１Ａと同じ手順により、式（ＸＸＸＩ）の化合物から、式（ＸＸＸＩＩ）のアミド化合物を調製することができる。
【０１１４】
ステップ９Ｂ：
このステップでは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を有機金属試薬Ｒ−Ｍ（ここで、Ｍは、リチウムなどの金属、またはＺがハロゲンであるＭｇＺである）と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。Ｒ−Ｍは、Ｒのハライド化合物から調製することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表すＲ−Ｍは、Ｍｇ、Ｒ−Ｚ、ジブロモエタンおよびＩ２を３０〜８０℃の範囲の温度で攪拌することにより生じさせることができる。この反応を、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが包含される。適切な金属の例には、マグネシウムが包含される。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１１５】
ステップ９Ｃ：このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物をジェミナルアルキル化試薬とアルキル化反応させることにより、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛および四塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含される。最も好ましくは、アルキル化剤は、二塩化ジメチルチタンである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が包含される。反応温度は通常、−１００〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は、通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１１６】
ステップ９Ｄ：このステップでは、ステップ３Ａに記載されているのと同じ手順により、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物から、式（ＸＸＸＶ）の化合物を調製することができる。
【０１１７】
ステップ９Ｅ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＸＸＶ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。加水分解は、慣用の手順により実施することができる。典型的な手順では、加水分解を、塩基性条件下、水の存在下に実施する。適切な塩基には例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムが包含される。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールもしくはエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；またはＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。加水分解はまた、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することができる。適切な溶媒には例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【０１１８】
スキーム１０：
Ｙ２がＮであり、Ｙ１およびＹ２が両方ともＣＨである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１９】
【化１６】
2010512305.tif 000018
［式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素である］。
【０１２０】
ステップ１０Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で、または溶媒を伴わずに、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をジアルキルアルコキシメチレンマロネートでＮ−置換アクリル化することにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが包含される。反応は、５０℃から１５０℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から３時間実施することができる。
【０１２１】
ステップ１０Ｂ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を熱環化することにより、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、フェニルエーテルなどのエーテルが包含される。この反応は、２００から３００℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は２５０℃で３０分から５時間実施することができる。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、Ｖｏｌ  ４１、Ｎｏ２５．）
【０１２２】
ステップ１０Ｃ：このステップでは、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物をハロゲン化することにより、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。反応をハロゲン化条件下に、ハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに実施する。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が包含される。適切なハロゲン化試薬の例には、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどのリンオキシハロゲン化物が包含される。反応を０℃から２００℃、より好ましくは周囲温度から１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間であり、より好ましくは３０分から６時間で通常は十分であろう。
【０１２３】
ステップ１０Ｄ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を水素化することにより、式（ＸＬ）の脱ハロゲン化化合物を調製することができる。水素化反応は例えば、知られている加水分解条件下、金属触媒の存在下、水素雰囲気下またはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下に、反応不活性溶媒中で実施される。所望の場合には、反応を塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下に実施する。好ましい試薬は、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドから選択される。適切な反応不活性水性または非水性有機溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール；ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸またはその混合物が包含される。反応を２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４８時間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下に、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｍの範囲の圧力で実施することができる。好ましい条件は、周囲温度で１から２４時間、バルーンを使用する水素雰囲気下に５または１０％パラジウム−炭素を使用することを含む。
【０１２４】
ステップ１０Ｅ：このステップでは、ステップ９Ｅに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＬ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１２５】
スキーム１１：
Ｙ１がＮであり、Ｙ２がＣＨであり、Ｙ３がＣＨである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１２６】
【化１７】
2010512305.tif 000019
ステップ１１Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＬＩ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＬＩＩ）のＮ−オキシド化合物を調製することができる。酸化反応は、添加剤の不在下または存在下に、反応不活性溶媒中で実施することができる。好ましい酸化試薬の例は、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酢酸である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、酢酸および水またはその混合物が包含される。反応温度は通常、０℃から２５０℃の範囲、より好ましくは０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは、２０分から６時間である。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合に等しく使用することができる。このような触媒の例には、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、タングステン酸およびタングステン酸ナトリウム脱水物が包含される。
【０１２７】
ステップ１１Ｂ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＬＩＩ）の化合物をシアン化することにより、式（ＸＬＩＩＩ）のシアノ化合物を調製することができる。好ましいシアン化試薬の例には、トリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムとの組合せおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドなどのアシル化剤とトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）との組合せが包含される。好ましいシアン化試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応不活性溶媒中のトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）である。好ましい反応不活性溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、０℃から２５０℃の範囲、より好ましくは０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは２０分から２４時間である。
【０１２８】
ステップ１１Ｃ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＬＩＩＩ）のシアノ化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。慣用の手順で、加水分解を実施することができる。典型的な手順では、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施することができる。適切な溶媒の例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが包含される。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯである。この反応は、−２０℃から１５０℃、通常は２０℃から１００℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【０１２９】
スキーム１２：
Ｙ３がＮであり、Ｙ１およびＹ２がＣＨであり、Ｒ４がトリフルオロメチルである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３０】
【化１８】
2010512305.tif 000020
［式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【０１３１】
ステップ１２Ａ：このステップでは、ステップ１１Ａに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＬＩＶ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＬＶ）のＮ−オキシド化合物を調製することができる。
【０１３２】
ステップ１２Ｂ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＬＶ）の化合物をトリフルオロメチル化することにより、式（ＸＬＶＩ）の化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤試薬との組合せが包含される。好ましい触媒開始剤試薬の例には、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、ピバル酸リチウム、安息香酸リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドが包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはその混合物が包含される。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、より好ましくは−７８℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは２０分から２４時間である。
【０１３３】
ステップ１２Ｃ：このステップでは、ステップ９Ｅに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＬＶＩ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１３４】
スキーム１３：
Ｙ３がＮであり、Ｙ１およびＹ２がＣＨである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３５】
【化１９】
2010512305.tif 000021
［式中、Ｒ”は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルであり、Ｍは、リチウムなどの金属、またはＸが水素もしくはハロゲンであるＭｇＸである］。
【０１３６】
ステップ１３Ａ：このステップでは、反応不活性溶媒中で式（ＸＬＶＩＩ）化合物をアルキル化することにより、式（ＸＬＶＩＩＩ）の１，２−ジヒドロキノリン化合物を調製することができる。Ｒ４がアルキルであるＲ４のハライド化合物を反応させることにより、式Ｒ４−Ｍの有機金属化合物を調製することができる。Ｍは、リチウムなどの金属、またはＸが水素原子、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子を表すＭｇＸを表す。適切な有機金属試薬の例には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；メチルマグネシウムハロゲン化物、イソプロピルマグネシウムハロゲン化物およびｔ−ブチルマグネシウムハロゲン化物などのアルキルマグネシウムハロゲン化物；フェニルマグネシウムハロゲン化物などのアリールマグネシウムハロゲン化物が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１００℃から１００℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、より好ましくは１時間から２４時間である。
【０１３７】
ステップ１３Ｂ：このステップでは、溶媒中で式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を酸化することにより、式（ＸＬＩＸ）の化合物を調製することができる。適切な酸化剤の例には、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロム酸カリウム（Ｋ２ＣｒＯ４）、二クロム酸カリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）などのＣｒ−試薬；二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などのＭｎ試薬；２，３，５，６，−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などのキニン試薬；および空気酸化が包含される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルム）、水；またはその混合物が包含される。反応は、幅広い温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などの要因に左右される。しかしながら一般に、−７８℃から１００℃、より好ましくは約−６０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間もまた、多くの要因、特に反応温度ならびに使用される試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、上記の好ましい条件下に反応を行うと、１分から２４時間、より好ましくは３０分から１２時間の時間で通常は十分であろう。
【０１３８】
ステップ１３Ｃ：このステップでは、ステップ９Ｅに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＸＬＩＸ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１３９】
スキーム１４
Ｒ４が１−メチル−１−トリフルオロメチルアルキルである場合、下記に図示されているプロセスにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１４０】
【化２０】
2010512305.tif 000022
［式中、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｘは、ハロゲン、Ｏ−メシレート、Ｏ−トシレートまたはＯ−トリフレートであり、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【０１４１】
ステップ１４Ａ
このステップでは、反応不活性溶媒中で式（Ｌ）の化合物を求核性トリフルオロメチル化することにより、式（ＬＩ）の化合物を調製することができる。好ましいトリフルオロメチル化試薬の例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤試薬との組合せが包含される。好ましい触媒開始剤試薬の例には、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、酢酸リチウム（ＡｃＯＬｉ）、酢酸ナトリウム（ＡｃＯＮａ）、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）、酢酸テトラブチルアンモニウム（ＡｃＯ−ｎＮＢｕ４）、ピバル酸リチウム（ｔ−ＢｕＣＯ２Ｌｉ）、安息香酸リチウム（ＰｈＣＯ２Ｌｉ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯ−ｔＢｕ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）が包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル；酢酸エチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、より好ましくは−７８℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、より好ましくは１０分から２４時間である。
【０１４２】
ステップ１４Ｂ
このステップでは、様々な条件下、不活性溶媒中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの方法を使用して、式（ＬＩ）の化合物を脱保護することにより、式（ＬＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な脱保護剤の例は、例えば、これらに限られないが、塩酸、クエン酸、フッ化水素（ＨＦ）またはポリスチレンスルホン酸、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化テトラアンモニウムを使用する酸性条件および炭酸カリウムを使用する塩基性条件から選択される。この反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはその混合物などの不活性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１００℃の範囲であるが、必要な場合には、より低いか、より高い温度を使用することもできる。反応時間は通常、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間である。
【０１４３】
ステップ１４Ｃ
このステップでは、反応不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、式（ＬＩＩ）の化合物をハロゲン化、Ｏ−メシル化、Ｏ−トシル化およびＯ−トリラレート化することにより、式（ＬＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１４４】
ハロゲン化反応は、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、ハロゲン化試薬を使用して実施することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン；１，４−ジオキサン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が包含される。適切なハロゲン化試薬の例には、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどのリンオキシハロゲン化物ならびに塩化チタン、塩化スズおよび塩化アルミニウムなどのルイス酸が包含される。反応は、−７８℃から２００℃、より好ましくは−２０℃から１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から１０日、より好ましくは３０分から２４時間である。
【０１４５】
Ｏ−メシル化、Ｏ−トシル化およびＯ−トリフラート化反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、Ｏ−活性化試薬を式（ＬＩＩ）の化合物と反応させることにより実施することができる。適切なＯ−活性化試薬の例には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物が包含される。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；カリウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンが包含される。好ましい反応不活性溶媒の例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその混合物が包含される。反応は、−７８℃から１５０℃、より好ましくは−７８℃から１００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８日、より好ましくは３０分から２４時間である。
【０１４６】
ステップ１４Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＬＩＩＩ）の化合物をアルキル化試薬と反応させることにより、式（ＬＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤の例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；ならびに臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下の臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；またはジメチル亜鉛および四塩化チタンにより調製される二塩化ジメチルチタンなどのジアルキルチタンハロゲン化物が包含され、最も好ましくは、トリメチルアルミニウムである。反応に好ましい不活性溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはその混合物が包含される。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１０日、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１４７】
ステップ１４Ｅ
このステップでは、ステップ９Ｄに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＬＩＶ）の化合物をアルコキシカルボニル挿入反応させることにより、式（ＬＶ）の化合物を調製することができる。
【０１４８】
ステップ１４Ｆ
このステップでは、ステップ９Ｅに記載されている通りの方法により、溶媒中で式（ＬＶ）の化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【０１４９】
上記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために有用であり得、これらの一般的方法を、このような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は勿論、使用される反応条件が最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。出発物質は、市販されているか、慣用の実験により当業者であれば容易に調製することができる。
【０１５０】
生物学的活性を評価する方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を使用するＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の１つは、雑誌論文；Ｎａｔｕｒｅ、３８９、ｐｐ８１６〜８２４、１９９７年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓をクローニングすることである。別法では、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体もまた知られており、雑誌論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９１、ｐｐ１２４〜１２９、２００２年）に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内Ｃａ２＋を増大させることを証明した。さらに、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルのＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法もまた、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子改変方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９、４４０〜４４５、２００１年に詳述されている。
【０１５１】
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２含有環境下に保持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。
【０１５２】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）のアリコット８０μｌをアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０１５３】
実施例の化合物を、上記のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイで試験した。阻害濃度５０％（ＩＣ５０）値を次の表に表す。
【０１５４】
【表１】
2010512305.tif 000023
【０１５５】
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。次いでアッセイ混合物中３００ｎＭとなるカプサイシン溶液を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０１５６】
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足されたＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補足されたＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液、ｐＨ５．８）に自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増大の半分から決定した。
【０１５７】
アンタゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により証明された増加の半分から決定した。
【０１５８】
ヒトＶＲ１アゴニストアッセイ
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、５％ＣＯ２含有環境下に保持した。ＶＲ１アゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）で洗浄し、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＨ）：１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．３）に再懸濁させた。
【０１５９】
９６ウェルフォーマットアッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を監視した。ＫＲＨ緩衝液中の細胞懸濁液（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）のアリコット８０μＬを、９６ウェルプレートに分布させ、次いで、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００上に置いた。最終的に、様々な濃度の試験化合物もしくはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）２０μＬまたは１μＭのカプサイシン（最大応答対照）を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０１６０】
３８４ウェルフォーマットアッセイ
ＫＲＨ緩衝液中の細胞懸濁液（８×１０５細胞／ｍＬ）のアリコット３０μＬを、３８４ウェルプレートに分布させ、次いで、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００上に置いた。最終的に、様々な濃度の試験化合物もしくはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）１５μＬまたは２μＭのカプサイシン（最大応答対照）を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０１６１】
アゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、試験化合物を加える１分前（９６ウェルフォーマット）または１５秒前（３８４ウェルフォーマット）から開始し、５分間継続した。化合物のＥＣ５０値を試験化合物の最大応答から決定した。Ｅｍａｘ値は、１μＭ（９６ウェルフォーマット）または２μＭ（３８４ウェルフォーマット）カプサイシン誘発応答に対するパーセンテージとして決定した。
【０１６２】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を使用した。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８年）に従い行った。簡単には、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４本の結紮糸（４−０シルク）をその周りに、約１ｍｍのスペースでゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮を除き、ＣＣＩ手術と同様に行う。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、肢引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を投与の０．５、１および２時間後に行った。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、続いて、複数比較のためのＤｕｎｎ試験または対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して、実験データを分析した。
【０１６３】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
６週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃り、７０％ＥｔＯＨで清浄にした。ＭＩＡ溶液または生理食塩水２５μｌを、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＵＫ）を使用して、右（損傷）および左（未処置）膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、重量負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
【０１６４】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
６週齢の雄のＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ  ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動ワセリン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。何らかの刺激の前に少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、肢引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を決定した。輻射熱の強度を調節して、１０から１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０１６５】
機械的痛覚過敏
４週齢の雄のＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ  ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動ワセリン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、圧力に対する肢引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。肢引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重１００ｇ当たり体積０．５ｍＬで投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０１６６】
平行人工膜浸透アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
実験を９６ウェルアクセプターおよびドナープレートで行った。このような９６ウェルシステムは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、ｖｏｌ．４１、Ｎｏ．７、１００７〜１０１０に記載されている。ドデカン中４％のホスファチジルコリンおよび１％ステアリン酸を、人工膜材料として使用した。人工膜材料５μＬをフィルターの頂部に加えることにより、アクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰ  Ｎ４５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を調製し、プレートに２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）２５０μＬを充填した。ドナープレート（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｒｅｃｅｉｖｅｒプレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））に、試験化合物１０μＭを含有するＭＥＳ緩衝ＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）３００μＬを充填した。アクセプタープレートをドナープレート上に置いて、「サンドイッチ」を形成し、３０℃で２．５時間インキュベーションした。インキュベーション時間の後に、アクセプター、ドナーおよび当初ドナー溶液（参照）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを介して分析した。データを、ｃｍ×１０６／秒での有効な透過性値および膜保持値として報告した。
【０１６７】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調節された１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積に懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒間）を使用して、細胞を均質化し、４８０００ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ（５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコットし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコットを使用した。操作、ストック溶液および装置はすべて、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で、実験を行った。室温、１０μＭのドフェチリドの不在下または存在下に、最終濃度（２０μｌ）でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μｌおよび膜ホモジネート１６０μｌ（１ウェル当たりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機を使用してポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションをすべて終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０１６８】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。希釈をすべてＤＭＳＯ中で初めは行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μｌ）。全結合ウェルおよび非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。さらに室温で３時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈澱させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０１６９】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、ｐｐ２３０〜２４１）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）培地中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中、３７℃で、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を試験した。
【０１７０】
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で表面灌流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。次の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を充填したら、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみが、さらなる実験のために許容された。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために十分な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印加した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶで誘発されたピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件で誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間施与した。この１０分間は、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間を包含した。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を暴露する時間は、５分間超であった。可逆性を評価するために、この後に、１０〜２０分間のウォッシュ期間が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに暴露して、不感内因電流を評価した。
【０１７１】
すべての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピュータに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄｂ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピュータで測定した。
【０１７２】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下および薬物の存在下に算出した。各実験でのＩＮの低下パーセントを、次の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用する正規化電流値により得た［ここで、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度または時間対応対照で別々の実験を行い、各実験での算術平均を、試験の結果と定義する。
【０１７３】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は基本的に、生成物形成の阻害パーセントを蛍光プローブから各化合物３μＭで決定することを含む。
【０１７４】
特に、このアッセイを次の通りに実施する。化合物を、組換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液および基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし、２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし、１Ａ２および３Ａ４では３０℃で）インキュベーションし、２０から３０分にわたって毎分、蛍光読み取りを行った。
【０１７５】
データ算出の前に、次を先に行った：
１．直線領域で、勾配（時間対蛍光単位）を算出した
２．化合物での阻害パーセントを、式：
｛（ｖｏ−ｖｉ）／ｖｏ｝×１００＝阻害％
［式中、
ｖｏ＝対照反応速度（阻害剤なし）
ｖｉ＝化合物の存在下での反応速度］
により算出した。
【０１７６】
【表２】
2010512305.tif 000024
【０１７７】
内因性クリアランス
試験化合物（１μＭ）を、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼおよび０．８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ヒト肝臓ミクロソーム）と共に、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）中、３７℃で、いくつかの３８４ウェルプレート上でインキュベーションした。複数時点で、プレートをインキュベーターから取り出し、反応を、２倍インキュベーション体積のアセトニトリルで停止させた。上澄み中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系により測定した。内因性クリアランス値（Ｃｌｉｎｔ）を、次の式を使用して算出した：
Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／タンパク質ｍｇ）＝（ｋ×インキュベーション体積）／タンパク質濃度
ｋ（分−１）＝ｌｎの−勾配（濃度対時間）
【０１７８】
薬物物質
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
【０１７９】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【０１８０】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【０１８１】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈澱させ、濾過により集めるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１８３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばＥｔＯＨを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【０１８４】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に包含され、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。また、化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０１８５】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及はすべて、その塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する言及を包含する。
【０１８６】
本発明の化合物は、前記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、後記で定義される通りのその多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０１８７】
前述の通り、本発明は、前記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物の多形体すべてを包含する。
【０１８８】
また、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さなくてよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解的切断により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０１８９】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に置き換えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０１９０】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置き換えられている）および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置き換えられている）
が包含される。
【０１９１】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１９２】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１９３】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基、芳香部分または２個を超える窒素を含有する複素芳香族環を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性を示し得る。
【０１９４】
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが包含される。
【０１９５】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１９６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が包含される。
【０１９７】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
【０１９８】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
【０１９９】
立体異性凝集混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０２００】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物すべてを包含する。本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０２０１】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよいものが包含される。
【０２０２】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０２０３】
これらは、単独で、１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
【０２０４】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０２０５】
経口投与
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０２０６】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を包含）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜（粘膜接着剤を包含）、卵形剤、スプレーならびに液体製剤が包含される。
【０２０７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【０２０８】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【０２０９】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０２１０】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０２１１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０２１２】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０２１３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０２１４】
錠剤例は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０２１５】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいか、カプセル封入されていてもよい。
【０２１６】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０２１７】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２１８】
本発明の目的に適切な変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０２１９】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０２２０】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、これらを、より適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０２２１】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２２２】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、粉末形態の本発明の化合物を無菌発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含む。
【０２２３】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更調節放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。このように本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が包含される。
【０２２４】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０２２５】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０２２６】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２２７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤（複数可）およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０２２８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更調節放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０２２９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから１０ｍｇの範囲であってよく、これを単回容量で、またはより通常は、１日を通して複数回に分けた用量として投与することができる。
【０２３０】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０２３１】
他の技術
上記の投与様式のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０２３２】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【０２３３】
用量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、勿論投与様式に応じて、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの全１日用量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要とし得る。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
【０２３４】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０２３５】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０２３６】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば上記の通り定義されるＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を：
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを包含するペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）もしくは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸および（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
【０２３７】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０２３８】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２３９】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【実施例】
【０２４０】
本発明を、次の非限定的実施例で説明するが、ここで、別段に記載のない限り：操作はすべて、室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視し、反応時間は説明のためにのみ示し；示されている融点（ｍｐ）は修正されてなく（多型性により異なる融点が生じ得る）；単離された化合物すべての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで保証した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は、説明の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。ＨＰＬＣを使用する精製を、次の装置および条件により行った。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液またはＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍｌ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍｌ／分（３０×５０ｍｍ）。反応で使用されるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。別段に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ２７０スペクトロメーター）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用される慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどであった。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。次の実施例では、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【０２４１】
調製
次の調製は、下記の実施例を調製するために使用されるある種のアミンおよびカルボン酸中間体の調製を説明している。
【０２４２】
アミン１：４−（アミノメチル）−５−クロロ−２−メトキシフェノール
【０２４３】
【化２１】
2010512305.tif 000025
表題のアミンを、ＷＯ２００５／１２３６６６に記載されている方法により調製した。
【０２４４】
アミン２：４−（アミノメチル）−５−ブロモ−２−メトキシフェノール
【０２４５】
【化２２】
2010512305.tif 000026
表題のアミンを、アミン１と同じ手順により、Ｎ−ブロモスクシンイミドをＮ−クロロスクシンイミドの代わりに使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、８．２３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．８６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋。
【０２４６】
アミン３：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェノール
【０２４７】
【化２３】
2010512305.tif 000027
ステップＡ−３Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エタノン（４．９９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩから購入）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（６３．０ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、混合物を攪拌しながら２０時間還流させた。イミン形成がＬＣ−ＭＳで確認された後に、混合物を室温に冷却し、イミン溶液を、ホウ水素化ナトリウム（３．４１ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に０℃で窒素雰囲気下に滴加した。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物を水およびエタノールに分配し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、真空濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶かし、１Ｎの塩酸（３００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルのカラムでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１から３：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（４．１０ｇ、５０％）が無色のシロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２３（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．４０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、６．８７（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは、認められず。
【０２４８】
ステップＡ−３Ｂ：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．１０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）にメタノール中１０％の塩化水素（４０ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、表題化合物（粗製６．７５ｇ）が白色の固体として得られた。この粗製アミンをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、８．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋。
【０２４９】
ステップＡ−３Ｃ：（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−２−メトキシフェニルアセテート
無水酢酸（８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩（粗製６．７５ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルのカラムでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で、次いで、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（２．８６ｇ、２ステップで７５％）が黄色のシロップとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，ｍ）、６．７８〜７．０８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは、認められず。
【０２５０】
ステップＡ−３Ｄ：（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェニルアセテート）
Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−２−メトキシフェニルアセテート（２．８６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に加え、混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で、次いで、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、茶色の固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（２．４０ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、５．２０〜５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは、認められず。
【０２５１】
ステップＡ−３Ｅ：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェノール塩酸塩
３７％塩酸（２０ｍｌ）を（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）−５−クロロ−２−メトキシフェニルアセテート（２．４０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍｌ）溶液に加え、混合物を４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで３回洗浄し、水性層を減圧下に蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルに溶かし、沈澱物を濾過により集めた。固体をＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（１．２１ｇ、６０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、８．７６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは、認められず。
【０２５２】
アミン４：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エタンアミン
【０２５３】
【化２４】
2010512305.tif 000028
ステップＡ−４Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エタノン（１．９１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４６年、１８６６〜１８６９）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（１．２８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．１ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２０．１ｍｌ、９６．０ｍｍｏｌ）を調製Ａ−３Ａの記載と同じ手順で加えた。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４から１：１）で溶離すると、表題化合物である無色のシロップとして（より低い極性、（Ｒ）−異性体、１．３８ｇ、４７％）および白色の固体として（より高い極性、（Ｓ）−異性体、０．６６ｇ、２３％）が得られた。立体化学を、Ｘ線分析により決定した。
（Ｒ）−異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（９Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８９（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（９Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップＡ−４Ｂ：（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エタンアミン塩酸塩
（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）にメタノール中１０％の塩化水素（１０ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、表題化合物（粗製０．６３ｇ）が白色の固体として得られた。このアミンをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、８．６１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋。
【０２５５】
アミン５：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エタンアミン
【０２５６】
【化２５】
2010512305.tif 000029
（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、メタノール中１０％の塩化水素（１０ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、真空乾燥させると、表題化合物（粗製０．６６ｇ）が白色の固体として得られた。このアミンをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、８．６１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋。
【０２５７】
アミン６：４−（アミノメチル）−５−フルオロ−２−メチルフェノール塩酸塩
【０２５８】
【化２６】
2010512305.tif 000030
ステップＡ−６Ａ：２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド
５−フルオロ−２−メチルフェノール（６３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化チタン（１８９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、（ジクロロメチル）−メチルエーテル（６８９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷（５０ｇ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離すると、表題化合物（５４５ｍｇ、収率７１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２５（３Ｈ，ｓ）、６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
ステップＡ−６Ｂ：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップＡ−３Ａの記載と同様の手順で、ステップＡ−６Ａ（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の生成物を、表題化合物（５４７ｍｇ、収率８１％）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（９Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、４．１１〜４．３２（２Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
ステップＡ−６Ｃ：４−（アミノメチル）−５−フルオロ−２−メチルフェノール塩酸塩
ステップＡ−６Ｂの生成物（５４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の４Ｍ−塩酸−メタノール溶液（１０ｍｌ）中の溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮すると、表題化合物（４５４ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．８５〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｂｒｓ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６１】
アミン７：（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）メタンアミン
【０２６２】
【化２７】
2010512305.tif 000031
ステップＡ−７Ａ：２−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
５−クロロ−２−メチルアニソール（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＡＰＯＬＬＯから購入）および（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（４１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３年、７、１０６５〜１０７０）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１４．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を室温で窒素下に加えた。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物を固体炭酸カリウムでクエンチし、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムでＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝１：５から１：３で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１７４ｍｇ、４３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜８．００（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは、認められず。
【０２６３】
ステップＡ−７Ｂ：（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）メタンアミン
２−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１１１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に溶かし、次いで、還流下に１時間加熱した。溶媒を真空除去し、沈澱物を濾別した。濾液を蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルのカラムでＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１３０ｍｇ、１００％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２（３Ｈ，ｓ）、３．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２）＋
【０２６４】
アミン８：｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタノール塩酸塩
【０２６５】
【化２８】
2010512305.tif 000032
ステップＡ−８Ａ：メチル４−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
ステップＣ−１Ａの記載と同じ手順で、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（１７８４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を表題化合物（３７８ｍｇ、収率２３％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５９（１２Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．８２〜４．８６（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０２６６】
ステップＡ−８Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝カルバメート
ステップＡ−８Ａの生成物（３７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１６ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ−１５℃で加えた。１５分後に、混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物をＴＨＦ（４０ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウム・１０水和物およびブラインでクエンチした。有機層を分離し、濃縮すると、表題化合物（４１７ｍｇ、定量）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．５９（１２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，ｓ）、４．６８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３６（４Ｈ，ｍ）。
【０２６７】
ステップＡ−８Ｃ：｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタノール塩酸塩
ステップＡ−８Ｂの生成物（４１６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の４Ｍ−塩酸−メタノール溶液中の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、濃塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。３時間後に、溶媒を真空除去し、トルエンと共に同時蒸発させると、表題化合物（３２２ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３６〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２６８】
アミン９：［４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタノール塩酸塩
【０２６９】
【化２９】
2010512305.tif 000033
ステップＡ−９Ａ：Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップＡ−３Ａに記載の手順で、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノン（１．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を表題化合物（１３２３ｍｇ、収率５１％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（９Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．６３〜４．７３（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．２７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６，３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップＡ−９Ｂ：メチル４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］エチル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート
ステップＣ−１Ａに記載の手順で、ステップＡ−９Ａの生成物（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を表題化合物（５７９ｍｇ、収率８８％）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（９Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．５８（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．７２〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップＡ−９Ｃ：Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ステップＡ−９Ｂの生成物（３６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間および０℃で１時間攪拌した。反応をブライン（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（３８０ｍｇ、定量）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（９Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、４．６３〜４．７３（３Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップＡ−９Ｄ：［４−（１−アミノエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタノール塩酸塩
ステップＡ−９Ｅの生成物（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸−メタノール溶液（５ｍｌ）中の溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、トルエンと共に同時蒸発させると、表題化合物（３６３ｍｇ、定量）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、４．４２〜４．５７（３Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２７３】
アミン１０：（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−２−メトキシフェノール
【０２７４】
【化３０】
2010512305.tif 000034
表題アミンを、三共研究所年報、１９９０年、４２、４１〜６４に記載の方法により調製したか、これは、ＮｅｔＣｈｅｍから市販されている。
【０２７５】
カルボン酸１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
【０２７６】
【化３１】
2010512305.tif 000035
ステップＣ−１Ａ：メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン（９８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を一酸化炭素ガス圧（バルーン）下に１５時間、８０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（８：１）（１６０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液および洗浄液を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル（８４３ｍｇ、９４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２７７】
ステップＣ−１Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート（８４３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（６．９６ｍｍｏｌ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物を６０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、残渣を、２Ｍの塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化させると、表題化合物が白色の固体（６１４ｍｇ、７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（９Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．０８（４Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２７８】
カルボン酸２：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
【０２７９】
【化３２】
2010512305.tif 000036
ステップＣ−２Ａ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９８年、８２３）およびｍＣＰＢＡ（６３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣を、シリカゲル（ＮＨシリカ）カラムにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離すると、表題化合物（４３３ｍｇ、定量）が淡オレンジ色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップＣ−２Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド（３１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（４５８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を１２０℃でマイクロ波照射下に１５分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離すると、表題化合物（２９５ｍｇ、収率９１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップＣ−２Ｃ：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル（２９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）のＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）溶液を還流で４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ−塩酸水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物（３１３ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（９Ｈ，ｓ）、７．９３〜７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ，ｍ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
カルボン酸３：７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸
【０２８３】
【化３３】
2010512305.tif 000037
この化合物を、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９年）、２２（７）、８１６〜２３に記載されているプロセスに従い合成した。
【０２８４】
カルボン酸４：２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸
【０２８５】
【化３４】
2010512305.tif 000038
ステップＣ−４Ａ：メチル２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキシレート
メチルキノリン−６−カルボキシレート（９８４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、２００２年、６７、７８９０）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中の塩化ｔ−ブチルマグネシウム（１５．８ｍｌ、１Ｍ溶液）を−７８℃で３０分にわたって滴加した。混合物を−７８℃で３０分間および−４０℃で３０分間、次いで、室温で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、黄色のオイルが得られ、これを、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、二酸化マンガン（１．８３ｇ  １５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した後に、沈澱物をセライトパッドで除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離して精製すると、表題化合物（３４８ｍｇ、収率２７％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップＣ−４Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボン酸
メチル２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキシレート（３４７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、蒸発させ、水（５ｍｌ）で希釈し、２Ｍの塩酸水溶液によりｐＨ５〜６に中和した。形成された沈澱物を集め、水で洗浄すると、表題化合物（２８２ｍｇ、収率８６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（９Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３１〜８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．６４〜８．６６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
カルボン酸５：２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸
【０２８８】
【化３５】
2010512305.tif 000039
ステップＣ−５Ａ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（４０００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、ＵＳ２００５１６５０４９Ａ１）、トリエチルアミン（６．６４ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１８６０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６６２０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を実施例１、ステップＧに記載の手順で処理した。粗製残渣をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離すると、表題化合物（４．２９ｇ、収率９２％）がオレンジ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．６８〜７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．８１〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
ステップＣ−５Ｂ：１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノン
６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド（４．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１８．２ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中０．９６Ｍ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）でクエンチした。３０分攪拌した後に、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製すると、表題化合物（３．４７ｇ、収率９６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６６（３Ｈ，ｓ）、７．８３〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜８．２０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５０、２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップＣ−５Ｃ：２−（６−ブロモキノリン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）エタノン（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１３．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１００℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、１Ｎ−塩酸水溶液（２ｍｌ）を加えた。４時間後に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離して精製すると、表題化合物（１７５ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１（３Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２０、３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップＣ−５Ｄ：１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルメタンスルホネート
２−（６−ブロモキノリン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１．９３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２４１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メタンスルホニル（８２９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサン／酢酸エチル（１５：１から５：１）で溶離して精製すると、表題化合物（１．１１ｇ、収率４６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、７．８１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップＣ−５Ｅ：６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルメタンスルホネート（１．４０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１４ｍｌ）懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液中１．０３Ｍ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を３０分間攪拌した後に、形成した沈澱物をセライトにより除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサンのみで溶離して精製すると、表題化合物（９５１ｍｇ、収率８５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（６Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．００（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８、３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
ステップＣ−５Ｆ：メチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキシレート
６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン（９５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（４．８ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を還流で一酸化炭素（１ａｔｍ）下に１６時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してヘキサン／酢酸エチル（２５：１）で溶離して精製すると、表題化合物（７７７ｍｇ、収率８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（６Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２８〜８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．５８〜８．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップＣ−５Ｇ：２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボン酸）
メチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキシレート（７７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）溶液ならびに２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）をステップＣ−２Ｃに記載の手順で処理すると、表題化合物（７３５ｍｇ、収率９９％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５（６Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３５〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．６９〜８．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例Ａ１）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−ナフタミド
【０２９６】
【化３６】
2010512305.tif 000040
アミン４（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、カルボン酸１（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、表題化合物（７２．９ｍｇ、５０％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．４６（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８４〜８．０３（４Ｈ，ｍ）、８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
（実施例Ａ２）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−ナフタミド
【０２９８】
【化３７】
2010512305.tif 000041
実施例Ａ１（１１１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液、１．０８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残渣が得られ、これを、シリカゲルのカラムでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２から１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、実施例Ａ２のフェノール化合物（９０．４ｍｇ、８４％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（９Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４〜８．０３（４Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
（実施例Ｂ１）
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−２−カルボキサミド
【０３００】
【化３８】
2010512305.tif 000042
実施例Ｂ１をアミンＡ−１およびカルボン酸Ｃ−２から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５９〜１．７３（１Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）。４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．７７〜６．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．２２〜８．３４（２Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）＋
【０３０１】
（実施例Ｃ１）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【０３０２】
【化３９】
2010512305.tif 000043
アミンＡ−４およびカルボン酸Ｃ−３から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。５．５６（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．１６〜８．３６（２Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ−Ｈ）＋
【０３０３】
（実施例Ｃ２）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボキサミド
実施例Ａ２およびスキーム２に記載の方法により実施例Ｃ１を脱メチル化することにより、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、９．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、４０７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例Ｄ１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
【０３０５】
【化４０】
2010512305.tif 000044
アミンＡ−３およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｍ）、５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）＋
【０３０６】
（実施例Ｄ２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３０７】
【化４１】
2010512305.tif 000045
アミンＡ−１およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）＋
【０３０８】
（実施例Ｄ３）
Ｎ−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−６−カルボキサミド
【０３０９】
【化４２】
2010512305.tif 000046
アミンＡ−２およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ−Ｈ）＋
【０３１０】
（実施例Ｄ４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
【０３１１】
【化４３】
2010512305.tif 000047
アミンＡ−４およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、４０９（Ｍ−Ｈ）＋
【０３１２】
（実施例Ｄ５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
実施例Ａ２およびスキーム２に記載の方法により実施例Ｄ４を脱メチル化することにより、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）＋
【０３１３】
（実施例Ｄ６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
【０３１４】
【化４４】
2010512305.tif 000048
アミンＡ−５およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、４０９（Ｍ−Ｈ）＋
【０３１５】
（実施例Ｄ７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
実施例Ａ２およびスキーム２に記載の方法により実施例Ｄ６を脱メチル化することにより、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）＋
【０３１６】
（実施例Ｄ８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝キノリン−６−カルボキサミド
【０３１７】
【化４５】
2010512305.tif 000049
アミンＡ−８およびカルボン酸Ｃ−４から、実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４２（９Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．１８〜５．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４９〜８．５０（１Ｈ，ｍ）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例Ｄ９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３１９】
【化４６】
2010512305.tif 000050
アミンＡ−７およびカルボン酸Ｃ−４から実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５（Ｍ−Ｈ）＋
【０３２０】
（実施例Ｄ１０）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例Ａ２およびスキーム２に記載の方法により実施例Ｄ９を脱メチル化することにより、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、９．０４（１Ｈ，ｍ）、９．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ−Ｈ）＋
【０３２１】
（実施例Ｄ１１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンジル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３２２】
【化４７】
2010512305.tif 000051
アミンＡ−６およびカルボン酸Ｃ−４から実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（９Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、４．４２〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例Ｄ１２）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３２４】
【化４８】
2010512305.tif 000052
アミンＡ−４およびカルボン酸Ｃ−５から実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７２（６Ｈ，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．４４〜５．４８（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５４〜８．５９（２Ｈ，ｍ）、９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例Ｄ１３）
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エチル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
実施例Ａ２およびスキーム２に記載の方法により実施例Ｄ１２を脱メチル化することにより、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７２（６Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、５．４０〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．５３〜８．５７（２Ｈ，ｍ）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例Ｄ１４）
Ｎ−｛１−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル］エチル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）キノリン−６−カルボキサミド
【０３２７】
【化４９】
2010512305.tif 000053
アミンＡ−９およびカルボン酸Ｃ−５から実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２（６Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３８〜５．４６（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．５４〜８．５９（２Ｈ，ｍ）、９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例Ｄ１５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］キノリン−６−カルボキサミド
【０３２９】
【化５０】
2010512305.tif 000054
アミン１０およびカルボン酸４から実施例Ａ１およびスキーム１に記載の方法により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｍ）、５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９０〜８．１５（３Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ−Ｈ）＋。