(57)【要約】  脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を薬学的に阻害すると、脂肪酸アミドのレベルの上昇につながる。  式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３は、ＦＡＡＨ阻害物質である。本明細書において説明されるものは、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、ＦＡＡＨ阻害物質の多形体の特徴付け及びその使用である。2010507568.tif 000017
2010507568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2010507568.tif 000015
のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法であり、
（ａ）シクロヘキシルイソシアネートを３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドと、適切な非芳香族系溶媒中のアミン塩基の存在下で反応させる段階と、
（ｂ）前記アルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を単離する段階とを包含する方法。
【請求項２】
前記適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリル又はエタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アミン塩基は、第三アミン塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第三アミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン及びトリブチルアミンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アミン塩基は、トリエチルアミンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドは、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を、不均一系パラジウム触媒、無機塩基、相間移動触媒及び適切な有機溶媒の存在下で、３−ブロモベンズアミドにより処理することを包含する方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記不均一系パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＯＨ）２から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記不均一系触媒は、ＰｄＣｌ２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記無機塩基は、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＮａＯＨから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記相間移動触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記相間移動触媒は、ｎＢｕ４ＮＢｒである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記適切な有機溶媒は、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記適切な有機溶媒は、エタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
図２に図示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、
【化１１】
2010507568.tif 000016
化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形。
【請求項１７】
経口で投与するために処方された、請求項１６に記載の化合物ＫＤＳ−４１０３を包含する医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物におけるＫＤＳ−４１０３のバイオアベイラビリティを改善するための方法であり、請求項１６に記載のＫＤＳ−４１０３の結晶形を前記哺乳動物に投与することを包含する方法。
【請求項１９】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害することを目的とした経口送達の薬剤を処方するための、請求項１６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において記載されるものは、ＦＡＡＨ阻害物質ＫＤＳ−４１０３の多形体の合成及び医薬製剤のための方法である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーの内因性シグナル伝達脂質を加水分解する酵素である。ＦＡＡの一般的な分類には、Ｎ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ）及び脂肪酸第一アミド（ＦＡＰＡ）が含まれる。ＮＡＥの例は、アナンドアミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）を含む。ＦＡＡＨ活性を薬理学的に阻害することにより、これらの脂肪酸アミドのレベルが上昇する。
【発明の概要】
【０００３】
脂肪酸アミド加水分解酵素の活性を阻害する化合物の調製方法、この化合物を含む組成物及びこれらの使用方法が提供される。一実施形態において、本明細書において提供されるものは、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2010507568.tif 000003
のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法であり、この方法は、（ａ）シクロヘキシルイソシアネートを３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドと、適切な非芳香族系溶媒中のアミン塩基の存在下で反応させる段階と、アルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を単離する段階とを包含する。
【０００５】
式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を調製するための方法は、適切な非芳香族系溶媒を含む。幾つかの実施形態において、この適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリル及びエタノールから選択される。特定の実施形態において、この適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリルである。
【０００６】
式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を調製するための方法は、アミン塩基を含む。幾つかの実施形態において、このアミン塩基は、第三アミン塩基である。他の実施形態において、このアミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン及びトリブチルアミンから選択される。幾つかの他の実施形態において、この第三アミン塩基は、トリエチルアミンである。
【０００７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法は、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを単離することを含む（段階（ｂ））。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルの単離は、濾過を含む。
【０００８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のアリールカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法は、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を、不均一系パラジウム触媒、無機塩基、相間移動触媒及び適切な有機溶媒の存在下において、３−ブロモベンズアミドにより処理することを含む方法によって、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製することを含む。
【０００９】
特定の実施形態において、この不均一系パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＯＨ）２から選択される。他の実施形態において、不均一系パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２である。特定の実施形態において、無機塩基は、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＮａＯＨから選択される。幾つかの実施形態において、無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。幾つかの実施形態において、相間移動触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムである。幾つかの他の実施形態において、相間移動触媒は、ｎＢｕ４ＮＢｒである。
【００１０】
幾つかの実施形態において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製するための方法は、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水から選択される適切な有機溶媒を含む。幾つかの他の実施形態において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製するための方法は、エタノールを含む。
【００１１】
一実施形態において、本明細書において提供されるものは、化合物ＫＤＳ−４１０３
【００１２】
【化２】
2010507568.tif 000004
の結晶形であり、図１に図示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態において、本明細書において提供されるものは、化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形であり、図２に図示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００１３】
経口投与を目的として処方された、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物ＫＤＳ−４１０３を含む医薬組成物も提供される。他の実施形態において、本明細書において提供されるものは、経口投与を目的として処方された、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物ＫＤＳ−４１０３を含む医薬組成物である。
【００１４】
特定の実施形態において、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物ＫＤＳ−４１０３を含む医薬組成物は、水溶液状経口投与形態、固形経口投与形態、制御放出製剤、即溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）製剤及び即放型・制御放出型混合製剤から成る群から選択された投与形態に処方される。他の実施形態において、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる化合物ＫＤＳ−４１０３を含む医薬組成物は、水溶液状経口投与形態、固形経口投与形態、制御放出製剤、即溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤及び即放型・制御放出型混合製剤から成る群から選択された投与形態に処方される。
【００１５】
一実施形態において、本明細書において提供されるものは、哺乳動物におけるＫＤＳ−４１０３のバイオアベイラビリティを改善するための方法であり、この方法は、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形を哺乳動物に投与することを含む。別の実施形態において、本明細書において提供されるものは、哺乳動物におけるＫＤＳ−４１０３のバイオアベイラビリティを改善するための方法であり、この方法は、哺乳動物に、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形を投与することを含む。
【００１６】
更に本明細書において提供されるものは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害することを目的とした経口送達の薬剤を処方するための、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形の使用である。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるものは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害することを目的とした経口送達の薬剤を処方するための、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形の使用である。
【００１７】
図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形を含む製品も開示される。一実施形態において、本明細書において提供されるものは、包装材料と、この包装材料内の、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性の阻害に効果的なＫＤＳ−４１０３の結晶形と、この組成物若しくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−酸化物、薬学的に活性である代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ又はこれらの薬学的に許容される溶媒和物が、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害するために使用されていることを示すラベルとを含む製品である。
【００１８】
他の実施形態において、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の結晶形を含む製品が開示される。他の実施形態において、本明細書において提供されるものは、包装材料と、この包装材料内の、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性の阻害に効果的なＫＤＳ−４１０３の結晶形と、この化合物若しくは組成物若しくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−酸化物、薬学的に活性である代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ又はこれらの薬学的に許容される溶媒和物が、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害するために使用されていることを示すラベルとを含む製品である。
【００１９】
別の実施形態において、本明細書において提供されるものは、本明細書に記載の方法によって調製された化合物ＫＤＳ−４１０３
【００２０】
【化３】
2010507568.tif 000005
の結晶形であり、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。他の実施形態において、本明細書において提供されるものは、本明細書に記載の方法によって調製された化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形であり、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００２１】
特定の実施形態において、本明細書において提供されるものは、図１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の多形体であり、約５μｍ〜約３６μｍに亘る有効粒径分布を有し、有効粒径は約１４μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供されるものは、図２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるＫＤＳ−４１０３の多形体であり、約２μｍ〜約１２μｍに亘る有効粒径分布を有し、有効粒径は約６μｍである。
【００２２】
本明細書に記載の方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、当業者には、この詳細な説明から本開示の精神及び範囲内における様々な変更及び改変が明らかであることから、詳細な説明及び具体例は、具体的な実施形態を示すものではあるが、説明のために挙げられたにすぎないことを理解すべきである。特許、特許出願及び出版物を含め、本明細書において引用される参考文献は全て、参照により全て本願に組み込まれる。
【００２３】
新規の特徴は、特に、付随する請求項に記載されている。本開示の特徴及び利点は、本明細書に記載の原理が利用された説明のための実施形態について述べている以下の詳細な説明並びに添付の図面を参照することにより、より良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】エタノールから結晶化させたＫＤＳ−４１０３の結晶形のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】アセトニトリルから結晶化させたＫＤＳ−４１０３の結晶形のＸ線粉末回折パターンである。
【図３】エタノールから結晶化させたＫＤＳ−４１０３の結晶形の粒径分布である。
【図４】アセトニトリルから結晶化させたＫＤＳ−４１０３の結晶形の粒径分布である。
【図５】エタノール及びアセトニトリルから結晶化させたＫＤＳ−４１０３の２つの多形体の、ラットにおける経口バイオアベイラビリティを比較したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーの内因性シグナル伝達脂質を加水分解する酵素である。ＦＡＡの一般的な分類には、Ｎ−アシルエタノールアミン（ＮＡＥ）及び脂肪酸第一アミド（ＦＡＰＡ）が含まれる。ＮＡＥの例は、アナンドアミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）を含む。ＦＡＰＡの例は、９−Ｚ−オクタデセンアミド又はオレアミドを含む（ＭｃＫｉｎｎｅｙ ＭＫ, Ｃｒａｖａｔｔ ＢＦ. ２００５. Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７４:４１１‐３２）。
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害により効果が得られ得る疾患、障害、症候群及び／又は病的状態は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、欝、アルコール依存症、依存症、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、嘔吐、流産、胚着床、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部損傷、緑内障及び骨セメント注入症候群（ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む。ＦＡＡＨ活性の阻害により効果が得られ得る他の疾患、障害、症候群及び／又は病的状態は、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウィルス誘発性脳炎（ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満、脂質異常症、代謝性疾患、摂食及び絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症、心原性ショック、腸炎及び腸運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠誘発、過眠、不眠並びに炎症性疾患を含む。
【００２６】
カルバミン酸エステルは、選択的ＦＡＡＨ阻害物質として有望であることが判明している（Ｋａｔｈｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．, Ｎａｔ. Ｍｅｄ. ２００３, ９:７６−８１）。特に、例えば、本明細書において開示される式（Ｉ）の化合物等の一連のアルキルカルバミン酸アリールエステルは、ＦＡＡＨ活性に対して強力で選択的な阻害物質であると判明している。Ｍｏｒら（Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２００４, ４７:４９９８−５００８;参照により組み込まれる）及びＰｉｏｍｅｌｌｉら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ. ＷＯ２００４/０３３４２２。参照により組み込まれる）は、ＦＡＡＨ活性の強力な阻害物質である式（Ｉ）の代表的なアルキルカルバミン酸アリールエステルを開示したが、この物質は、選択されたセリン加水分解酵素又はカンナビノイド受容体とはそれほど相互作用しない。開示された式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸エステルの中でも、化合物シクロヘキシルカルバミン酸３´−カルバモイルビフェニル−３−イルエステル（５´−カルバモイルビフェニル−３−イルシクロヘキシルカルバメート、ＵＣＭ５９７及びＵＲＢ５９７としても知られる。本明細書においては化合物ＫＤＳ−４１０３として言及される）は、ＦＡＡＨ活性の強力で選択的な阻害物質として確認された。
【００２７】
ＫＤＳ−４１０３は、以下の構造：
【００２８】
【化４】
2010507568.tif 000006
を有している。
【００２９】
ＫＤＳ−４１０３は、分子量３３８．４を有し、室温では白色の結晶状の固形物である。
【００３０】
Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらは、例えばＫＤＳ−４１０３等の式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法を開示しており、この方法は、例えばトルエン等の毒性溶媒を利用し、例えば、均一系ホスフィン含有パラジウム触媒等の空気に敏感な試薬を利用し、例えばカラムクロマトグラフィ及び再結晶等の広範に亘る精製プロトコルを必要とし及び所望のアルキルカルバミン酸アリールエステル生成物の収率は低い（〜３０％）。Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらが開示の方法において利用される均一系パラジウム触媒の使用により、最終的な活性治療用化合物がパラジウム種及び／又はホスフィン種によって汚染されることが懸念事項である。Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって記載の方法は、生成物が汚染される可能性、有害な溶媒の使用、カラムクロマトグラフィの必要性、反応効率の低さ及び合成方法の全体としての収率の低さから、工業規模には適用できない。
【００３１】
ヒト等の哺乳類に投与できる治療薬は、以下の厳格な規制ガイドラインによって調製されなくてはならない。このような政府によって規制されたガイドラインは、医薬品適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：ＧＭＰ）と称されている。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生成物における残留溶媒の量等の、活性治療薬の許容される汚染レベルの概要を示している。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備内における使用に適し及び工業的安全性に対しての懸念に相反しないものである。溶媒のカテゴリは、例えば、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ: ＩＣＨ）の“不純物：残留溶媒についてのガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ:Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）”Ｑ３Ｃ（Ｒ３）（２００５年１１月）において定義されている。
【００３２】
溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は毒性であり、使用が回避されるべきである。クラス２溶媒は、治療薬の製造中の使用が制限されるべき溶媒である。クラス３溶媒は、低毒性の溶媒である。
【００３３】
使用が回避されるべきクラス１溶媒は、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン及び１，１，１−トリクロロエタンを含む。
【００３４】
クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン及びキシレンを含む。
【００３５】
低毒性を有するクラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、ブチルアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランを含む。
【００３６】
Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって開示の方法は、アルキルカルバミン酸アリールエステルの調製の最終段階において、トルエン（ヒトに使用する医薬品を調製するための合成法の最終段階において望ましくないクラス２溶媒）を用いている。その上、Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって記載の方法は、アルキルカルバミン酸アリールエステルを低収率にて提供する。例えば、ＫＤＳ−４１０３は、Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって開示の方法によって、収率約３０％にて調製された。トルエンが溶媒として使用され、化合物ＫＤＳ−４１０３を高純度で得るためにカラムクロマトグラフィが必要とされた。
【００３７】
式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステル（例えば、ＫＤＳ−４１０３等）の治療的な重要性により、有毒な溶媒、副生成物及び／又は試薬による最終生成物の汚染を回避し、方法全体の効率を上昇させ、それゆえに工業規模での治療薬及び／又は組成物の調製が可能な合成方法が求められている。
【００３８】
本明細書において説明されるものは、有害な溶媒の使用を回避し、有毒な溶媒、副生成物及び／又は試薬による最終生成物の汚染を最小限に抑える、式（Ｉ）のＫＤＳ−４１０３を調製するための方法である。本明細書において説明されるものは、高い収率にて式（Ｉ）のＫＤＳ−４１０３を調製するための方法であり、カラムクロマトグラフィ等の時間がかかり高コストの精製方法の必要性を回避している。本明細書において説明されるものは、高い収率にてＫＤＳ−４１０３を調製するための方法であり、この方法は、有害な溶媒の使用を回避しており、無酸素反応条件を必要とせず、副生成物の生成及び／又は汚染物質を最小限に抑え又は排除し及びこのクラスの治療用化合物の調製に利用される合成方法全体の効率を上昇させる。ＫＤＳ−４１０３を調製するための、本明細書において説明される方法は、カラムクロマトグラフィを必要とせず、従来の合成プロトコルよりも経口バイオアベイラビリティを上昇させる化合物の結晶形を提供する。本明細書において開示される方法は、操作が簡単であり、費用効果があり、再結晶化又はカラムクロマトグラフィによる反応生成物の精製を必要とせず及び最終生成物の収率を改善する。
【００３９】
本明細書において説明されるものは、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルであるＫＤＳ−４１０３を、工業規模（数キログラム規模等）で調製するための方法である。本明細書において説明されるものは、ＫＤＳ−４１０３多形体を工業規模で調製するための方法である。本明細書において説明されるものは、改良された経口バイオアベイラビリティを有するＫＤＳ−４１０３多形体を高い収率にて調製するための方法である。本明細書において説明されるものは、狭い有効粒径分布にてＫＤＳ−４１０３を調製するための方法である。一実施形態において、本明細書において開示される方法は、改善された有効粒径分布にてＫＤＳ−４１０３を調製することを含む。本明細書において説明されるものは、ＫＤＳ−４１０３の有効平均粒径分布を改善するための方法である。本明細書において説明されるものは、式（Ｉ）の化合物であるＫＤＳ−４１０３の経口バイオアベイラビリティを上昇させるための方法である。本明細書において開示されるようなＫＤＳ−４１０３の多形体を含む組成物も提供される。本明細書において開示されるような方法によって調製された式（Ｉ）の化合物ＫＤＳ−４１０３を含む組成物も提供される。上昇した経口バイオアベイラビリティを有する化合物ＫＤＳ−４１０３の多形体も提供される。
【００４０】
開示された方法により、カルバメート誘導体ＫＤＳ−４１０３をより高い収率で調製することが可能になり、反応生成物を精製する必要性が排除される。この方法により、式（Ｉ）のシクロアルキルカルバメート誘導体ＫＤＳ−４１０３を、より高い収率、穏やかな反応条件下、より低コスト、より少ない副生成物にて調製することが可能になる。本明細書において開示される方法は、治療用の医薬品の大規模な化学的生産に特に適用できる。
【００４１】
本明細書に記載されるものは、式（Ｉ）
【００４２】
【化５】
2010507568.tif 000007
のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法であり、（ａ）シクロヘキシルイソシアネートを３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドと、適切な非芳香族系溶媒中のアミン塩基の存在下で反応させる段階と、（ｂ）式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを単離する段階を含む。
【００４３】
式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を調製するための方法は、適切な非芳香族系溶媒を含む。幾つかの実施形態において、この適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリル及びエタノールから選択される。幾つかの他の実施形態において、この適切な非芳香族系溶媒は、エタノールである。特定の実施形態において、この適切な非芳香族系溶媒は、アセトニトリルである。
【００４４】
式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステル、例えばＫＤＳ−４１０３を調製するための方法は、アミン塩基を含む。幾つかの実施形態において、このアミン塩基は、第三アミン塩基である。他の実施形態において、このアミン塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン及びトリブチルアミンから選択される。幾つかの他の実施形態において、このアミン塩基は、トリエチルアミンである。幾つかの他の実施形態において、この第三アミン塩基は、トリエチルアミンである。
【００４５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法は、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを単離することを含む（段階（ｂ））。幾つかの実施形態において、化合物ＫＤＳ−４１０３の単離は、濾過を含む。
【００４６】
一実施形態において、ＫＤＳ−４１０３は、反応式Ｉにおいて概要がまとめられている方法によって調製される。
【００４７】
【化６】
2010507568.tif 000008
【００４８】
反応式１は、高収率、高純度にて、カラムクロマトグラフィを必要とすることなくＫＤＳ−４１０３を調製するための方法の概要をまとめている。アルキルカルバミン酸アリールエステルは、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（４）をシクロヘキシルイソシアネート（５）により、適切な溶媒中（アセトニトリル又はエタノール等）のトリエチルアミンの存在下で処理することにより調製される。この反応は、室温にて行われ、化合物ＫＤＳ−４１０３は８６％を越える収率にて得られる。これらの反応条件下で、アルキルカルバミン酸アリールエステル生成物ＫＤＳ−４１０３は、反応過程中に、反応混合物から沈殿する。アルキルカルバミン酸アリールエステルは、濾過により、高収率及び高純度にて、カラムクロマトグラフィを必要とすることなく単離される。この方法により、カラムクロマトグラフィ又は再結晶化を必要とすることなく生成物は結晶形で得られ、この生成物は、例えば有効粒径及び上昇した経口バイオアベイラビリティ等の好適な特性を有している。一実施形態において、アルキルカルバミン酸アリールエステルは、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（４）を、シクロヘキシルイソシアネート（５）により、溶媒としてのアセトニトリル中のトリエチルアミンの存在下で処理することにより調製される。別の実施形態において、アルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３は、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（４）を、シクロヘキシルイソシアネート（５）により、溶媒としてのエタノール中のトリエチルアミンの存在下で処理することにより調製される。一実施形態において、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３は、アセトニトリル又はエタノールから結晶化される。
【００４９】
アルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を調製するための本明細書において開示される方法は、アルキルカルバミン酸アリールエステル（例えば、ＫＤＳ−４１０３等）の調製に通常用いられる方法とは対照をなす（Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらを参照すること）。Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらは、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法を開示しており、この方法において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（４）は、シクロヘキシルイソシアネート（５）によって、還流するトルエン中のトリエチルアミンの存在下で処理される。Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって開示の方法を用いると、低収率のアルキルカルバミン酸アリールエステル生成物が得られる。ＫＤＳ−４１０３は、収率約３０％で調製され、精製段階においてカラムクロマトグラフィが必要とされる。式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルＫＤＳ−４１０３を調製するための本明細書において開示される方法は、この治療用化合物を工業規模及び実験室規模で調製するための、効率的で、費用効率が良く、生産規模の拡大が可能で安全な方法の必要性を満たしている。
【００５０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のアルキルカルバミン酸アリールエステルを調製するための方法は、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を、３−ブロモベンズアミドにより、不均一系パラジウム触媒、無機塩基、相間移動触媒及び適切な有機溶媒の存在下で処理することを含む方法によって３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製することを含む。
【００５１】
特定の実施形態において、この不均一系パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ（ＯＨ）２から選択される。他の実施形態において、不均一系パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２である。特定の実施形態において、無機塩基は、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３及びＮａＯＨから選択される。幾つかの実施形態において、無機塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。幾つかの実施形態において、相間移動触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムである。幾つかの他の実施形態において、相間移動触媒は、ｎＢｕ４ＮＢｒである。
【００５２】
幾つかの実施形態において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製するための方法は、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水から選択される適切な有機溶媒を含む。幾つかの他の実施形態において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製するための方法は、エタノールを含む。
【００５３】
一実施形態において、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドは、反応式２において概要がまとめられている方法によって調製できる。
【００５４】
【化７】
2010507568.tif 000009
【００５５】
３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドは、遷移金属クロスカップリング反応を利用することにより調製される。３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３）等のフェニルボロン酸を３−ブロモベンズアミド（２）等のハロフェニルと、例えば不均一系パラジウム触媒等の不均一系遷移金属触媒の存在下でカップリングさせると、化合物（４）が８６％を越える収率にて得られる。
【００５６】
Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉら（上記を参照のこと）は、混合溶媒系中（トルエン／エタノール）において、無酸素雰囲気下で、フェニルボロン酸、ハロフェニル、均一系パラジウム触媒（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）及び塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）を利用する方法によって３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドを調製することを開示している。所望の３−フェニルフェノール生成物を得るためには、長い反応時間及び高い反応温度が必要とされる。Ｍｏｒら及びＰｉｏｍｅｌｌｉらによって開示の方法は、３−メトキシフェニルボロン酸をクロスカップリング反応において用いており、メトキシ部分の脱保護及び３−フェニルフェノール生成物の精製の追加工程を加えている。これにより、この方法の全体的な効率が低下する。均一系パラジウム触媒の使用は、重金属触媒のキャリーオーバにつながり、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ: ＡＰＩ）の調製に容認されない。加えて、均一系パラジウム・ホスフィン触媒を用いた場合によく起こるトリフェニルホスフィンリガンドの解離は、ホスフィン酸化物の生成につながるため、所望の３−フェニルフェノール生成物の単離が困難になり、カラムクロマトグラフィが必要となる。また、均一系パラジウム触媒は、空気安定性が不良であり、厳しい無酸素反応条件の使用を必要とする。
【００５７】
本明細書において提供されるものは、加熱を必要とせず、均一系パラジウム触媒の使用を回避し、ホスフィン含有触媒の使用を回避し、無酸素反応条件を必要とせず、高収率の所望の３−フェニルフェノールを提供し及びカラムクロマトグラフィの使用を回避する３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドの調製方法である。３−ブロモベンズアミド（２）の３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３）による、エタノール中の不均一系ホスフィン非含有パラジウム触媒（二塩化パラジウム等）、相間移動触媒（ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等）、無機塩基（炭酸カリウム等）の存在下での処理により、８６％を超える高収率にて生成物が得られる。
【００５８】
本明細書において開示される方法は、大規模な化学製品製造に適している。不均一系ホスフィン非含有パラジウム触媒の使用により、室温での有機溶媒（アセトニトリル又はエタノール等）中における反応が可能となり、無酸素系の必要性が回避され及び方法が大幅に改善される。パラジウム触媒は不均一系であることから、遷移金属種による３−フェニルフェノール生成物の汚染は、劇的に低減される又は完全になくなる。反応の完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を除去すると、カラムクロマトグラフィを必要とすることなく、所望の生成物が高純度で得られる。
【００５９】
特定の実施形態において、３−ブロモベンズアミドは、反応式３において概要がまとめられている方法によって調製される。
【００６０】
【化８】
2010507568.tif 000010
【００６１】
３−ブロモベンズアミド（２）は、３−ブロモベンゾニトリル（１）のＮａＢＯ３−４Ｈ２Ｏによる部分加水分解によって、収率８０％にて調製される。或いは、３−ブロモベンズアミド（２）は、３−ブロモベンゾニトリル（１）を、過酸化水素（水中の３０％溶液）により、水酸化ナトリウム及び溶媒としてのメタノールの存在下で処理することによって、収率９０％にて調製できる。この反応は、規模を拡大することができ、生成物は、高純度及び高収率にて得られ、カラムクロマトグラフィを必要としない。  
一実施形態において、本明細書において提供されるものは、化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形であり、
【００６２】
【化９】
2010507568.tif 000011
【００６３】
この化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形は、図１に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態において、本明細書において提供されるものは、化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形であり、図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００６４】
医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体（活性化合物を薬学的に使用できる調合物に加工することを促進する賦形剤及び助剤を含む）を用いて、慣用のやり方で処方され得る。適切な製剤設計は、選択された投与経路に依存する。どの周知の技法、担体及び賦形剤も、当該分野において適切とされ及び理解されるように用いられ得る。本明細書において記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ:Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ, Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ (Ｅａｓｔｏｎ, Ｐａ.:Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ,  １９９５); Ｈｏｏｖｅｒ, Ｊｏｈｎ Ｅ., Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ., Ｅａｓｔｏｎ, Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ, Ｈ.Ａ. ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ, Ｌ., Ｅｄｓ., Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ, Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, Ｎ.Ｙ.， １９８０； ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ, Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ. (Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９)に見い出し得、参照により全て本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本明細書において提供されるものは、ＫＤＳ−４１０３及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物である。
【００６６】
本明細書で用いられている用語“医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）”は、ＫＤＳ−４１０３と他の化学成分（担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤等）との混合物について言及している。この医薬組成物は、化合物の生物への投与を促進するものである。本明細書において提供される治療方法又は使用法を実践するにあたり、治療的有効量の本明細書に記載の化合物は、医薬組成物の形で、治療対象である疾患、障害又は病的状態を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、この哺乳動物は、ヒトである。治療的有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康度、使用される化合物の力価及び他の要因に応じて、非常に広い範囲に亘って異なり得る。化合物は、単体又は混合物の成分としての１つ以上の治療薬と組み合わせて使用できる。
【００６７】
医薬組成物は、有効成分としての少なくともＫＤＳ−４１０３を、遊離酸若しくは遊離塩基の形態又は薬学的に許容される塩の形態で含む。
【００６８】
本明細書において使用されている、製剤、組成又は成分に関しての用語“許容される（ａｃｃｅｐｔａｌｂｅ）”は、治療対象の被験体の健康全般に、持続的な悪影響を有していないことを意味している。
【００６９】
本明細書において使用されている“薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）”という表現は、化合物の生物活性又は特性を阻害せず、比較的無毒である材料（担体又は希釈剤等）について言及しており、つまり材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく又はその材料が含まれるところの組成物の成分のいずれとも悪影響を与える形で相互作用せずに、個体に投与し得る。
【００７０】
“バイオアベイラビリティ”という用語は、研究下にある動物又はヒトの全身循環に送達される、投与された本明細書において開示の化合物（ＫＤＳ−４１０３等）の重量の割合について言及している。静脈内投与された場合の薬剤の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））は、通常、１００％バイオアベイラブル（Ｆ％）であると定義される。“経口バイオアベイラビリティ”という用語は、静脈注射と比較した場合の、医薬組成物が経口で摂取された際に、本明細書において開示された化合物（ＫＤＳ−４１０３等）が全身循環に吸収される程度について言及している。
【００７１】
“血漿濃度（Ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）”という用語は、本明細書において開示された化合物（ＫＤＳ−４１０３等）の被験体の血液の血漿成分中における濃度について言及している。ＫＤＳ−４１０３の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療薬との考えられ得る相互作用に関連した多様性により、被験体間で非常に大きく異なり得ることが理解される。本発明の一態様において、ＫＤＳ−４１０３の血漿濃度は、被験体によって異なり得る。同様に、最高血漿濃度（Ｃ最高）若しくは最高血漿濃に到達するまでの時間（Ｔ最高）又はプラズマ濃度時間曲線下総面積（ｔｏｔａｌ ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ（０−∞））等の値は、被験体毎に異なり得る。この多様性により、ＫＤＳ−４１０３の“治療的有効量”を構成するのに必要な量は、被験体毎に異なり得る。
【００７２】
用語“薬剤吸収（ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）”又は“吸収（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）”は、通常、薬剤が、薬剤投与部位から障壁を越えて血管又は作用部位に移動する過程について言及しており、例えば、消化管から門脈又はリンパ系内に移動する薬剤である。
【００７３】
本明細書において使用されている“有効粒径（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）”という用語は、当業者に周知の慣用の粒径測定技法によって測定される体積重量平均粒径について言及している及び基づいて求められる。このような技法は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法、レーザ回折及びディスク遠心分離を含む。本明細書に記載される組成物、製剤及び方法のために、有効粒径は、光散乱法を用いて求められる（例えば、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０）体積質量平均粒径である。例えば、有効粒径５．９μｍは、粒子の５０％（重量基準）が、５．９μｍ未満であり、粒子の５０％（重量基準）が、５．９μｍより大きいことを意味している。
【００７４】
本明細書に記載されるＫＤＳ−４１０３を含む製剤は、結晶形態で存在するＫＤＳ−４１０３粒子を含み、ＫＤＳ−４１０３粒子は、約１７．０μｍ未満の平均有効粒径、約１５．０μｍ未満の有効平均粒径、約１３．０μｍ未満の有効平均粒径、約１１．０μｍ未満の有効平均粒径、約７．０μｍ未満の有効平均粒径、約６．０μｍ未満の有効平均粒径、約５．０μｍ未満の有効平均粒径又は約４．０μｍ未満の有効平均粒径を有している。
【００７５】
“約６．０μｍ未満の有効平均粒径”という表現により、ＫＤＳ−４１０３粒子の少なくとも５０％（重量基準）が、上記又は当該分野において既知の技法によって測定した場合に、約６．０μｍ未満の粒径を有していることが意味される。他の実施形態において、ＫＤＳ−４１０３粒子の少なくとも約７０％、少なくとも８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％（重量基準）は、有効平均粒径より小さい粒径、つまり約６．０μｍ未満、約５．０μｍ未満、約４．０μｍ未満、約３．０μｍ未満又は約２．０μｍ未満を有している。一実施形態において、ＫＤＳ−４１０３の粒子は、粒子の９０％（重量基準）が約２．２μｍ〜約１２．２μｍの有効粒径（重量基準）を有している粒径分布を有している。別の実施形態において、ＫＤＳ−４１０３の粒子は、粒子の８０％（重量基準）が約２．２μｍ〜約１２．２μｍの有効粒径（重量基準）を有している粒径分布を有している。
【００７６】
本明細書において記載される組成物は、いずれの慣用の手段（経口、非経口（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）、口腔内、鼻腔内、直腸又は経皮投与経路を含むが、これらに限定されない）を介しても、被験体への投与用に処方でき得る。本明細書において使用される“被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）”という用語は、動物、好ましくは哺乳類（ヒト又はヒト以外を含む）を意味するために用いられている。患者及び被験体という用語は、互換的に使用され得る。
【００７７】
更に、ＫＤＳ−４１０３を含む本明細書に記載される医薬組成物は、いずれの適切な投与形態にも処方でき得、治療対象の患者による経口摂取の場合は経口分散水溶液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等、固形経口投与形態、エアロゾル、制御放出製剤、即溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤及び即放型・制御放出型混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
多様な実施形態において、ＫＤＳ−４１０３の粒子及び１つ以上の賦形剤は、ドライブレンドされ及び経口投与から約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満又は約６０分未満内に実質的に崩壊して、処方物を胃腸液中に放出する医薬組成物が得られるに十分な硬度を有する塊（錠剤等）に圧縮される。
【００７９】
本明細書において提供される組成物は、式（Ｉ）の化合物ＫＤＳ−４１０３を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約１．１μｍ〜約８９．３μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約８０％は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約５．０μｍ〜約３５．５μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約６０％は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約７．０μｍ〜約２８．２μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約４０％は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約１０．０μｍ〜約２２．４μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約２０％は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約１１．２μｍ〜約１７．８μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約１０％は、図１に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約１２．６μｍ〜約１５．８μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約１３．９μｍである。
【００８０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約０．５μｍ〜約３１．６μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約８０％は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約２．５μｍ〜約１２．８μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約６０％は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約３．５μｍ〜約１０．０μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。幾つかの他の実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約４０％は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約４．４μｍ〜約８．９μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約２０％は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約５．０μｍ〜約７．０μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物中の粒子の約１０％は、図２に図示されるようなＸＲＰＤパターン及び約５．６μｍ〜約６．３μｍの粒径分布を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含み、有効平均粒径は約５．９μｍである。
【００８１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、約１０．０μｍ未満、約９．０μｍ未満、約８．０μｍ未満、約７．０μｍ未満、約６．０μｍ未満、約５．０μｍ未満、約４．０μｍ未満又は約３．０μｍ未満の有効平均粒径を有するＫＤＳ−４１０３の粒子を含む。
【実施例】
【００８２】
当業者は、以下に挙げた説明のための非限定的な実施例を検討することにより、本発明の開示の様々な態様及び利点を更に正しく認識し得る。
【００８３】
実施例１：過ホウ酸ナトリウムを用いた３−ブロモベンズアミドの合成
２リットルの丸底フラスコに、３−ブロモベンゾニトリル（１３８ｇ、０．７６ｍｏｌ、１当量）、続いて１，４−ジオキサン（８３０ｍＬ）、水（８３０ｍＬ）及び過ホウ酸ナトリウム四水和物（３２２ｇ、２．１ｍｏｌ、２．７５当量）が加えられた。この反応混合物は、８０℃まで１６時間に亘って加熱された。透明な溶液は、室温まで冷却され、水（４Ｌ）で希釈された。水の添加中に所望の生成物が沈殿し、沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させると、白色の固形物としての生成物（１１１７．５２ｇ、０．５９ｍｏｌ）が得られた。濾液は、０℃にまで冷却され、０℃にて一晩保存された。濾過により、２回目の生成物が回収された（１２．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）。３−ブロモベンズアミドは、白色の結晶状固形物として得られた（１２９．７ｇ、０．６５ｍｏｌ、８６％）。
【００８４】
実施例２：過酸化水素を用いた３−ブロモベンズアミドの合成
５Ｌの三つ口丸底フラスコに、水（９００ｍＬ）、次にＮａＯＨ（６６ｇ、１．６５ｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＨ（９００ｍＬ）が加えられた。この反応混合物は、約０〜１０℃にまで冷却され、３−ブロモベンゾニトリル（３００ｇ、１．６５ｍｏｌ）が添加された。反応混合物は激しく攪拌され、Ｈ２Ｏ２（水中において３０％、５００ｍＬ、８２．４５ｍｏｌ、２．４当量）が添加された。添加速度を調節して、反応温度を２５℃未満に維持した。過酸化水素の添加が完了したら、反応混合物を、２時間に亘って１０℃にて攪拌した。次に、反応混合物を室温にまで温め、更に１６〜１８時間に亘って攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下で４０〜４５℃にて乾燥させて、白色の固形物（３０２．０４ｇ、０．１５１ｍｏｌ、９２％）を得た。
【００８５】
実施例３：実験室規模での３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドの合成
５Ｌの三つ口丸底フラスコに、３−ブロモベンズアミド（１２８．２９ｇ、０．６４ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２７４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（０．５８８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．００５当量）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（９３ｇ、０．６７ｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１７７ｇ、１．２８ｍｏｌ、２当量）及びｎＢｕ４ＮＢｒ（１０．３ｇ、０．０３２ｍｏｌ、０．０５当量）が充填された。この反応混合物は、室温にて約１６時間に亘って攪拌された。反応終了後、ｐＨが１〜２に到達するまで、１０％ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過した。次に、有機溶媒を真空下で除去することにより、オレンジ色の固形物を得た。この固形物をアセトン（２００〜３００ｍＬ）に溶解させ、水（１７００ｍＬ）を添加した。この反応混合物は、１時間に亘って約５〜１０℃にて攪拌された。生成物を、濾過により白色の固形物として回収し、真空下で４０〜４５℃にて乾燥させた（１３２．９ｇ、０．６２ｍｏｌ、９８％）。
【００８６】
実施例４：工業規模での３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドの合成
５０Ｌの反応装置に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７７６ｋｇ、１２．８８ｍｏｌ、１．０５当量）、３−ブロモベンズアミド（２．４５３ｋｇ、１２．２６ｍｏｌ、１．０当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１９８ｋｇ、０．６１ｍｏｌ、０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（０．０１１ｋｇ、０．０６１ｍｏｌ、０．００５当量）及びＥｔＯＨ（９．６８９ｋｇ）が充填された。２０〜２５℃のこの反応混合物に、緩やかに攪拌しながら、ＥｔＯＨ（４．８４ｋｇ）中のＫ２ＣＯ３のスラリー（３．３９０ｋｇ、２４．５３ｍｏｌ、２当量）が添加された。Ｋ２ＣＯ３の入った容器をＥｔＯＨ（４．８４ｋｇ）ですすぎ、すすぎ水を反応容器に流し込んだ。反応混合物は、２０〜２５℃にて約３〜５時間に亘って攪拌され、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４）により監視した。反応が完了したと判断された後、ｐＨが１〜２に到達するまで、１０％ＨＣｌ水溶液が反応混合物に添加された。更に１０％ＨＣｌ水溶液を添加すると、最終ｐＨが１未満となった。この溶液は、約３５分に亘って２０〜２５℃にて振盪された。約１２リットルの溶液を抜きとり、取り除いた。残った反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（溶液１ｍＬあたり０．１７ｍｌのＥｔＯＡｃが添加された。溶液１ｍＬあたり０．２９４ｍＬの水）。有機相を合わせて、真空下で濃縮した。有機相の体積が約９Ｌにまで減少したら、混合物を反応装置に移して、３２Ｌの水を加えた。混合物の温度は０〜５℃に調節され、混合物は、３０分に亘って振盪された。この混合物から沈殿した生成物を濾過した。濾過ケーキを、反応装置からの水で洗浄し、周囲温度にて約１８時間に亘って乾燥させると、２．２１２ｋｇ（８５％）の白色の固形物が得られた。
【００８７】
実施例５：実験室規模でのエタノール中におけるＫＤＳ−４１０３の合成
エタノール（１３２９ｍＬ）中の３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（１３２．９ｇ、０．６２ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９５．６ｍＬ、０．６９ｍｏｌ、１．１当量）及びシクロヘキシルイソシアネート（７９．７ｍｌ、０．６２ｍｏｌ、１．０当量）が添加された。この反応混合物は、室温にて約１６時間に亘って攪拌された。追加のシクロヘキシルイソシアネート（２３．９ｍＬ、０．１８ｍｏｌ、０．２当量）が、この反応混合物に添加された。反応混合物は、更に１６時間に亘って攪拌された。生成物は、氷浴による反応混合物の冷却及び濾過により単離された。濾過ケーキは、冷たいＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄された。２５〜３０℃での乾燥後、白色の結晶状固形物が得られた（１８７．７ｇ、０．５５ｍｏｌ、８９％）。結晶状の生成物は、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられ、Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンは、図１に示されている。
【００８８】
実施例６：実験室規模でのアセトニトリル中におけるＫＤＳ−４１０３の合成
有機溶媒としてＥｔＯＨの代わりにアセトニトリルが用いられたということ以外、実施例５に関して述べられた反応条件が用いられた。生成物は、８０〜８９％の収率にて得られた。結晶状の生成物は、Ｘ線粉末回折によって特徴づけられ、Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンは、図２に示されている。
【００８９】
実施例７：工業規模でのエタノール中におけるＫＤＳ−４１０３の合成
５０Ｌの反応装置に、３´−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（２．２０２ｋｇ、１０．３３ｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７．４５ｋｇ）、トリエチルアミン（１．３５８ｋｇ、１３．４２ｍｏｌ、１．３当量）及びシクロヘキシルイソシアネート（１．６８ｋｇ、１３．４２ｍｏｌ、１．３当量）が充填された。この反応内容物は、２０〜２５℃にて約４時間に亘って、振盪下で攪拌された。生成物は、反応混合物を０〜５℃にまで約１時間に亘って冷却し、濾過することによって単離された。濾過ケーキを、窒素ガスを用いて、周囲温度にて約１６時間に亘って乾燥させた。次に、生成物を、ＥｔＯＨ（８．７ｋｇ）を用いて０〜５℃にて最低でも１０分に亘ってトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、次に濾過した。固形物は、冷たいＥｔＯＨ（５．２６５ｋｇ）で洗浄された。生成物を３０℃にて約２０時間に亘って乾燥させると、２．９９６ｋｇの白色の固形物（８６％）が得られた。
【００９０】
実施例８：エタノールからのＫＤＳ−４１０３の再結晶化
ＫＤＳ−４１０３は、十分な量のエタノール中に懸濁させられ、溶解するまで加熱された。この溶液を、室温にまでゆっくり冷却し、次に０〜５℃にまで冷却した。白色の沈殿物が濾過され、沈殿物は、冷たいＥｔＯＨで洗浄された。生成物を、３０℃にて約２０時間に亘って乾燥させた。再結晶化されたＫＤＳ−４１０３は、図１に図示されたものと同じＸＲＰＤパターンを有していた。
【００９１】
実施例９：アセトニトリルからのＫＤＳ−４１０３の再結晶化
ＫＤＳ−４１０３は、十分な量のアセトニトリル中に懸濁させられ、溶解するまで加熱された。この溶液を、室温にまでゆっくり冷却し、次に０〜５℃にまで冷却した。白色の沈殿物が濾過され、沈殿物は、冷たいアセトニトリルで洗浄された。生成物を、３０℃にて約２０時間に亘って乾燥させた。再結晶化されたＫＤＳ−４１０３は、図２に図示されたものと同じＸＲＰＤパターンを有していた。
【００９２】
実施例１０：エタノールから得たＫＤＳ−４１０３のＸ線粉末回折ＸＲＰＤパターンの測定
実施例５若しくは実施例７の反応から調製された又はエタノール中におけるＫＤＳ−４１０３の再結晶化により調製されたＫＤＳ−４１０３の結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられた。このパターンは、本明細書において開示のＫＤＳ−４１０３の多形体の特徴付けにおいて有用である。
【００９３】
試料は、深くて大きいアルミニウム製サンプルホルダ内において、通常のフロントパッキング技法によって準備され、５０ｋＶ／３５ｍＡにて作動するシーメンス・Ｄ５０００・ディフラクトメータシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）による分析にかけられた。高出力の線状焦点Ｃｕ−Ｋα−ソースは、ケベックス固体検出装置（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  Ｋｅｖｅｘ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）と組み合わせて用いられた。実験データは、２．０°〜３５°（２シータ）の範囲内でステップ走査モード（ｓｓ：０．０２／ｔ：１．８ｓ）で集められた。得られたデータは、ディフラクプラス（商標）・ソフトウェア（ＤｉｆｆｒａｃＰｌｕｓＴＭ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって処理された。ＸＲＰＤデータは、図１に図示され、表１に一覧表示されている。
【００９４】
【表１】
2010507568.tif 000012
【００９５】
実施例１１：アセトニトリルから得たＫＤＳ−４１０３のＸ線粉末回折ＸＲＰＤパターンの測定
実施例６の反応から調製された又はアセトニトリル中におけるＫＤＳ−４１０３の再結晶化により調製されたＫＤＳ−４１０３の結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられた。このパターンは、本明細書において開示のＫＤＳ−４１０３の多形体を特徴付けるにおいて有用である。
【００９６】
試料は、深くて大きいアルミニウム製サンプルホルダ内において、通常のフロントパッキング技法によって準備され、５０ｋＶ／３５ｍＡにて作動するシーメンス・Ｄ５０００・ディフラクトメータシステム（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）による分析にかけられた。高出力の線状焦点Ｃｕ−Ｋα−ソースは、ケベックス固体検出装置（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  Ｋｅｖｅｘ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）と組み合わせて用いられた。実験データは、２．０°〜３５°（２シータ）の範囲内でステップ走査モード（ｓｓ：０．０２／ｔ：１．８ｓ）で集められた。得られたデータは、ディフラクプラス（商標）・ソフトウェア（ＤｉｆｆｒａｃＰｌｕｓＴＭ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって処理された。ＸＲＰＤデータは、図２に図示され、表２に一覧表示されている。
【００９７】
【表２】
2010507568.tif 000013
【００９８】
実施例１２：ＥｔＯＨから得たＫＤＳ−４１０３多形体の粒径測定
ＫＤＳ−４１０３の多形体の粒径測定は、マルバーン・マスターサイザー２０００・ハイドロ・エス・システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００  Ｈｙｄｒｏ  Ｓ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて行われた。ＫＤＳ−４１０３は、ヘキサン中に分散させられ、１分の超音波処理（４７ｋＨｚ）、掃引１００００回が行われた。エタノールから結晶化させられたＫＤＳ−４１０３は、図３に図示されるような粒子分布を有していた。エタノールから得たＫＤＳ−４１０３の結晶状粒子は、約１．１μｍ〜約８９．３μｍの粒子分布を有しており、平均有効平均粒径は約１３．９μｍであった。
【００９９】
実施例１３：アセトニトリルから得たＫＤＳ−４１０３多形体の粒径測定
ＫＤＳ−４１０３の多形体の粒径測定は、マルバーン・マスターサイザー２０００・ハイドロ・エス・システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００  Ｈｙｄｒｏ  Ｓ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて行われた。ＫＤＳ−４１０３は、ヘキサン中に分散させられ、１分の超音波処理（４７ｋＨｚ）、掃引１００００回が行われた。アセトニトリルから結晶化させられたＫＤＳ−４１０３は、図４に図示されるような粒子分布を有していた。アセトニトリルから得たＫＤＳ−４１０３の結晶状粒子は、約０．５μｍ〜約３１．６μｍの粒子分布を有しており、平均有効平均粒径は約５．９μｍであった。
【０１００】
実施例１４：ＫＤＳ−４１０３多形体の経口バイオアベイラビリティ測定
ＫＤＳ−４１０３の薬物動態特性は、懸濁液としての経口投与に続いてラットで評価された。アセトニトリル及びエタノールから得たＫＤＳ−４１０３多形体(上記の実施例を参照のこと)の経口バイオアベイラビリティを試験するために、ＫＤＳ−４１０３多形体の懸濁液が、経口投与のために調製された。アセトニトリル及びエタノールから得たＫＤＳ−４１０３の２種類の多形体は、水中の０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．５％シメチコン及び０．４％ポリソルベート８０（ｗ／ｖ）における１００ｍｇ／ｍＬ懸濁液として別個に調製された。ＫＤＳ−４１０３の懸濁液は、２つの別々のグループのラットに、ＫＤＳ−４１０３の投与量１ｍｌ／ｋｇにて経口強制給餌された。各グループにおいて、ラットは、投与から３０分後、６０分後及び９０分後に殺処分された。Ｋ３ＥＤＴＡの回収は、心臓穿刺により達成された。試料は、ＫＤＳ−４１０３濃度について分析された。結果は、図５及び表３に示されている。アセトニトリルから得たＫＤＳ−４１０３の多形体で処理されたラットは、ＥｔＯＨから得たＫＤＳ−４１０３の多形体で処理されたラットよりも、循環している化合物のレベルが高かった。より小さい有効平均粒径分布を有する、アセトニトリルから得たＫＤＳ−４１０３の多形体を含有している懸濁液は、より高いバイオアベイラビリティを有していた。
【０１０１】
【表３】
2010507568.tif 000014
【０１０２】
実施例１５：医薬組成物
実施例１５ａ：非経口投与用組成物
注射による投与に適した非経口投与用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、ＤＭＳＯに溶解させ、次に、１０ｍＬの０．９％無菌生理食塩水と混合する。この混合物を、注射による投与に適した投与単位形態に組み込む。
【０１０３】
実施例１５ｂ：経口投与用組成物
経口で送達するための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、７５０ｍｇのデンプンと混合する。この混合物を、経口投与に適した経口投与単位（ハードゼラチンカプセル等）に組み込む。
【０１０４】
実施例１５ｃ：舌下投与用組成物（硬質ロゼンジ剤）
口腔内投与のための医薬組成物を調製するために（硬質ロゼンジ剤等）、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１．６ｍＬのライトコーンシロップと混合された４２０ｍｇの粉砂糖、２．４ｍＬの蒸留水及び０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。この混合物を静かに混ぜ合わせ、金型に注ぎ、口腔内投与に適したロゼンジ剤を形成する。
【０１０５】
実施例１５ｄ：吸入用組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物２０ｍｇを、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。この混合物を、吸入投与に適した、ネブライザ等の吸入送達ユニットに組み込む。
【０１０６】
実施例１５ｅ：直腸投与用ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリン及び１００ｍＬの精製水と混合する。次に、得られたゲル混合物を、直腸投与に適した、注射器等の直腸送達ユニットに組み込む。
【０１０７】
実施例１５ｆ：局所投与用ゲル組成物
局所投与用のゲル状医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適した、チューブ等の容器に組み込む。
【０１０８】
実施例１５ｇ：点眼液組成物
医薬点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いて濾過する。次に、得られた等張溶液を、点眼投与に適した、点眼剤容器等の点眼送達ユニットに組み込む。
【０１０９】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、説明を目的にしたものに過ぎず、当業者に示唆される様々な改変又は変更は、本願の精神及び視野内並びに付随する請求項の範囲内に含まれるべきである。本明細書において引用された出版物、特許及び特許出願は全て、参照により全ての目的で本願に組み込まれる。
【図１】
2010507568.tif 000018
【図２】
2010507568.tif 000019
【図３】
2010507568.tif 000020
【図４】
2010507568.tif 000021
【図５】
2010507568.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月22日(2009.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図２に示されるような固体Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、
【化１０】
2010507568.tif 000023
化合物ＫＤＳ−４１０３の結晶形。
【請求項２】
経口で投与するために処方された、請求項１に記載の化合物ＫＤＳ−４１０３を包含する医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物におけるＫＤＳ−４１０３のバイオアベイラビリティを改善するための方法であり、請求項１に記載のＫＤＳ−４１０３の結晶形を前記哺乳動物に投与することを包含する方法。
【請求項４】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害することを目的とした経口送達の薬剤を処方するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2010507568.tif 000024
2010507568.tif 000025
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