(57)【要約】本発明は、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸塩およびその溶媒和物、医薬処方、その調製法、および医薬におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサンまたは（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸に対するモル比率が１：１である、請求項１、請求項２または請求項３記載の化合物。
【請求項５】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸に対するモル比率が１：１である、請求項２−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
水和物である、請求項２−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
セスキ水和物である、請求項２−６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
結晶形である、請求項２−７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩であり、セスキ水和物である、請求項２−７のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１０】
ＤＳＣが１０Ｋ／分の走査速度で実行された、図２に実質上示される示差走査熱量測定法サーモグラムを有する請求項２−９のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１１】
Ｔ＝約１２２℃で開始する示差走査熱量測定法サーモグラムを有する請求項２−１０のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１２】
ＸＲＤパターンが、２θ角を単位として表され、銅Ｋα放射線を用いて回折計で得られた、図１に実質上示される示差走査熱量測定法サーモグラムを有するＸ線粉末回折スペクトルを有する請求項２−１１のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【表１】
2010501519.tif 000021
【請求項１３】
２θ値で表される、以下のピーク：５．９＋／−０．１５、６．９＋／−０．１５、１０．２＋／−０．１５、１１．８＋／−０．１５、１１．９＋／−０．１５、１６．４＋／−０．１５、１７．６＋／−０．１５を含み、銅Ｋα放射線を用いて回折計で得たＸ線粉末回折スペクトルを有する請求項２−１２のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１４】
スペクトルが、３９９．８７ＭＨｚのプロトン周波数、８ｋＨｚのスピン速度で作動する分光計で取得された、図７に関する実質上同一の炭素−１３固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを有する請求項２−１３のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１５】
ＳＳＮＭＲが、１８２．９、１７３．４、１５１．６、１３７．７、１３５．６、１２９．３、１１９．５、７４．６、５９．８、３２．９、３１．５、２５．７、２１．７、１３．９＋／−０．３ｐｐｍで共鳴を示す、スペクトルが、３９９．８７ＭＨｚのプロトン周波数、８ｋＨｚのスピン速度で作動する分光計で得られた、図７に関する実質上同一の炭素−１３固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを有する請求項２−１４のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１６】
ＳＳＮＭＲが１８２．９、１７３．４、１５１．６、５９．８、２５．７、２１．７、１３．９＋／−０．３ｐｐｍで共鳴を示す、３９９．８７ＭＨｚのプロトン周波数、８ｋＨｚのスピン速度で作動する分光計で得られた、図７に関する実質上同一の炭素−１３固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを有する請求項２−１４のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益である病態の治療方法であって、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
病態が物質関連障害である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ドーパミンＤ３受容体の調節が有益である哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１−１６のいずれか１項に記載に化合物の使用。
【請求項２０】
病態が物質関連障害である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
療法における使用のための請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ドーパミンＤ受容体が有益である哺乳動物における病態の治療における使用のための請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
物質関連障害の治療における使用のための請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩およびその溶媒和物、医薬処方、その調製方法、および医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの構造は、式（Ｉ）の化合物として以下に示される：
【化１】
2010501519.tif 000002
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、ＮａＩまたはＫＩと組み合わせて、塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの反応により調製されうる。
【０００４】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩は、Ｎ２下で塩酸または塩化水素を１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのエーテル溶媒（Ｅｔ２Ｏなど）またはアルコール溶媒（イソプロパノールなど）中溶液に加えることにより調製されうる。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３８２に記載の、式（Ｉ）の化合物およびその塩酸塩は、薬物摂取を含む薬物依存、アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピン系などの乱用薬物からの離脱および禁断症状後の薬物探索行動の再発およびオピオイドにより誘導される耐性の抑制の全ての態様の治療において、ならびに薬物欲求の治療に有用であることが見出されている。それはまた、例えば、統合失調症、統合失調性障害、統合失調症様疾患、心因性うつ病（その語には、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー型特徴、非典型的特徴または分娩後発症の有無に関わらない単一性または再発性大うつ病エピソード、季節性情動障害および気分変調、限定されるものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶を含む一般身体疾患を伴う抑うつ障害が含まれる）、不安障害（全般性不安障害および社会性不安障害を含む）、躁病、急性躁病、パラノイアおよび妄想性障害の治療における抗精神病薬として有用である。化合物はまた、身体表現性障害と称される一群の関連障害の治療、ならびに早漏の治療に有用である。
【０００６】
医薬における使用について、大規模な製造における単離および患者に投与するための許容される生成物中への処方を容易にするのに適当な形態中で調製される化合物が必要である。化合物の任意の特定の塩の物理的特性を予測することは困難であり、わずかだが、有意な物性の相違は、該化合物を含有する医薬生成物の製造および処方の大きな節約（ｓａｖｉｎｇ）と同等でありうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩を提供し、治療的投与のための式（Ｉ）の化合物の遊離塩基および塩酸塩の代用物としてまたは他の塩の調製における中間体として用いられうる。
【０００８】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸塩は、大規模調製に特に適した効率的、経済的および再現可能な方法により調製されうる。
【０００９】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸塩（以下、「酒石酸塩」とも称される）は、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩より改善された安定性を有する。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様として、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩について得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図２】本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図３】本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図４】実施例２に記載の条件における、本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩について得られたＸ線粉末回折データを示す。
【図５】実施例２に記載の条件における、本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図６】実施例２に記載の機器とは異なる機器で記録された本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸の塩示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。機器構成：ＰＥ  ＤＳＣ  ７、密封サンプルパン、１０Ｋ／分の実行、Ｎ２流速＝３０ｍＬ／分。
【図７】（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩であるが、本明細書に記載の類似の手法で調製された異なる試料上で行われた炭素−１３固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、全ての異性体をその範囲内に含む。例えば、酒石酸（ＨＯ２Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ２Ｈ；２，３−ジヒドロブタン二酸）が、３種の立体異性配置：天然に存在し、Ｌ−（＋）−酒石酸またはデキストロ酒石酸としても知られている、（２Ｒ，３Ｒ）；レボ酒石酸またはＤ−（−）−酒石酸として知られている（２Ｓ，３Ｓ）；およびアキラル型、メソ酒石酸で存在することは明らかであろう。本発明は、酒石酸の全３種の立体異性配置から生じる１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸塩を包含する。本明細書に用いられる、「酒石酸塩」および「酒石酸」なる語は、特に明記しない限り、全ての立体異性配置を含むことを意図とする。
【００１３】
１の実施態様において、本発明は、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００１４】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部中の１および５位にキラル中心を有することもまた明らかであろう。一定のシス配置のため、該化合物は、シクロプロパン中のキラル中心に関するエナンチオマーである２種の立体異性体で存在する：
【化２】
2010501519.tif 000003
【００１５】
本発明の１の実施態様において、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。
【００１６】
本明細書に用いられる、「１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩」なる語は、
（ｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩；
（ｉｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｓ，３Ｓ）酒石酸塩；
（ｉｉｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （メソ）酒石酸塩；
（ｉｖ）  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩；
（ｖ）  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｓ，３Ｓ）酒石酸塩；
（ｖｉ）  （１Ｒ，５Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （メソ）酒石酸塩；
（ｖｉｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩および（１Ｒ，５Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩の混合物；
（ｖｉｉｉ）  上記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および／または（ｖｉ）の任意の組み合わせを含む混合物を包含する。
【００１７】
本明細書に用いられる、「（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩」なる語は、
（ｉｘ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩；
（ｘ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｓ，３Ｓ）酒石酸塩；
（ｘｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （メソ）酒石酸塩；
（ｘｉｉ）  上記の（ｉｘ）、（ｘ）および／または（ｘｉ）の任意の組み合わせを含む混合物を包含する。
【００１８】
本発明の内容の範囲内において、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩の（１Ｓ，５Ｒ）配置に豊富な立体化学異性体は、１の実施態様において、少なくとも９０％の鏡像体過剰率に相当する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率に相当する。別の実施態様において、異性体は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率に相当する。
【００１９】
本発明の別の態様において、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酒石酸に対する（モル）比率が１：１である１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩が提供される。
【００２０】
本発明の１の実施態様において、酒石酸塩は、別の塩、遊離塩基または不純物を実質上含まない。「実質上含まない」は、不純物を１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満含有することを意味する。不純物は、他の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物の他の塩または溶媒和物でありうる。
【００２１】
酒石酸塩を回収する溶媒によって、酒石酸塩を、溶媒和物として得てもよく、そのような溶媒和物はまた、本発明の１の態様を形成する。１の実施態様において、溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。適当な溶媒和物は水和物である。さらなる実施態様において、水和物は、２−５％ｗｔ／ｗｔの可変含水量を有しうる。１の実施態様において、セスキ水和物である１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩（１：１．５水分子）が提供される。
【００２２】
本発明は、純粋な形態で単離されたまたは他の物質と混合された、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物を包含する。
【００２３】
したがって、１の態様において、単離された形態の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物が提供される。
【００２４】
別の態様において、純粋な形態の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物が提供される。１の実施態様において、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、９０％以上の純度、例えば、９５％以上の純度、または９８％以上の純度である。
【００２５】
さらなる態様において、結晶形態の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物が提供される。
【００２６】
またさらなる態様において、多形（群）の１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、約１２２℃の融点を有し、実質的に以下に記載のラマンもしくはＸＲＰＤスペクトルまたはＣ１３固体ＮＭＲスペクトルを有する（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩を提供する。
【００２８】
本発明はまた、他の物質と混合すると、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその溶媒和物、例えば、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの別の塩を提供する。
【００２９】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、適当な化学量論量の遊離塩基を酒石酸と接触させることにより調製されうる。１の実施態様において、塩基が溶液中に存在する。別の実施態様において、両方とも溶液中に存在する。
【００３０】
最も一般的に用いられる溶媒は、遊離塩基、例えば、エタノールまたはメタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、およびテトラヒドロフランなどのエーテル類を動員するのに適している。酒石酸は、固体として、水溶液として、あるいはエタノール、メタノール、プロパン−２−オール、またはアセトンなどの有機溶媒中溶液として加えられうる。
【００３１】
酒石酸塩の調製について、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩基の濃度は、好ましくは３〜２５％重量／容量、より好ましくは５〜１５％の範囲である。溶液中で用いる場合、酒石酸の濃度は、好ましくは０．５〜１０モル、例えば、５〜１０モルの範囲である。
【００３２】
塩は、上記の得られたその溶液から常法により固形中で単離されうる。例えば、非結晶塩は、溶液からの沈殿、溶液のスプレー乾燥および凍結乾燥、溶液をガラスに蒸発させること、または油の真空乾燥、あるいは遊離塩基および酸の反応から得られた溶解物の凝固により調製されうる。
【００３３】
結晶塩は、生成物の溶解度が限定されている溶媒から直接結晶化することにより、またはトリチュレートすることあるいは非結晶塩を結晶化することにより調製されうる。例えば、酒石酸塩は、種々の有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ブタノン、アセトン、ｓｅｃ−ブタノール、ジクロロメタン、エタノール、３−ペンタノン、プロパン−２−オール、メタノール、酢酸エチルおよびトルエンから再結晶されうる。改善された収率の塩は、
いくつかのまたは全ての溶媒の蒸発によりあるいは高温、次いで、好ましくは段階的に、制御冷却することにより得られる。沈殿温度および種の慎重な調節は、製造方法および粒径分布および生成物の形態の再現性を改善するために用いられうる。個々の多形体は、好ましくは、塩の溶液から直接結晶化されるけれども、１の多形体の溶液を別の多形体の種を用いて再結晶することもまた行われうる。
【００３４】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、実施例に記載の方法により調製されうる。
【００３５】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、溶液から単離中にそれを溶解する溶媒に関連する場合に、溶媒和物として得られうる。
【００３６】
酒石酸は、商業的に入手可能である。
【００３７】
本発明は、実験欄で説明されるであろう、以下のスキーム１にしたがって、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩を調製する方法を提供する。
【化３】
2010501519.tif 000004
【００３８】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３およびＤ２受容体に対してアフィニティーを示すことが見出されており、かかる受容体の調節を必要とする病態の治療に有用である。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンはまた、ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティーを有することが見出されている。
【００３９】
Ｄ３受容体の局在化から、酒石酸塩が、Ｄ３受容体が関与することを示唆している（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２；およびＨｅｉｄｂｒｅｄｅｒ  ＣＡ，Ｇａｒｄｎｅｒ  ＥＬ，Ｘｉ  ＺＸ，Ｔｈａｎｏｓ  ＰＫ，Ｍｕｇｎａｉｎｉ  Ｍ，Ｈａｇａｎ  ＪＪ，Ａｓｈｂｙ  ＣＲ  Ｊｒ．（２００５）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，４９（１）：７７−１０５を参照のこと）物質関連障害の治療に有用性があることは想定されうる。かかる物質乱用の例は、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン系、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、アヘン剤、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静剤、睡眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤、例えば、デキストロアンフェタミンもしくはメチルアンフェタミン乱用あるいはその組み合わせである。
【００４０】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピン系などの乱用薬物からの離脱および禁断症状後の薬物探索行動の再発およびオピオイドにより誘発される耐性の抑制を含む、薬物依存症の全ての態様の治療に用いられうる。さらに、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、欲求を減少させるために用いられうるので、薬物欲求の治療に有用であろう。薬物欲求は、予め消費された精神活性物質を自己投与するための誘因動機付けとして定義されうる。３種の主な因子は、薬物欲求の進行および維持に関与する：（１）投薬中止の間の不快期は欲求をもたらす負の強化因子として機能しうる；（２）薬物作用に付随する環境刺激は、薬物探求または欲求を制御するのに次第により強力（感作）となりうる、ならびに（３）快い効果を保護するためのおよび中止の間の不快期を軽減するための薬物の能力の認知（記憶）。欲求は、個体が乱用薬剤を止める難しさを説明しうるので、薬物依存の進行および維持に有意に寄与する。
【００４１】
現在入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般的に、Ｄ２受容体の阻害を介してもたらされると考えられる；しかしながら、該機構はまた、多数の神経弛緩薬に付随する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられる。現在特徴のあるドーパミンＤ３受容体の阻害が、重大なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることを示唆している（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  １６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３を参照のこと）。
【００４２】
したがって、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、心因性うつ病、躁病、パラノイアおよび妄想性障害の治療における抗精神病薬として潜在的に有用である。さらに、それらは、長期使用におけるこれらの治療で経験した副作用を減少させるために、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび恐らくドーパミン作動薬などの化合物と一緒に、パーキンソン病における補助療法として有用性を有しうる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２を参照のこと）。
【００４３】
酒石酸塩により治療されうる他の病態には、パーキンソン病、神経弛緩薬に誘発されたパーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー；うつ病（その語には、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー型特徴、非典型的特徴または分娩後発症の有無に関わらない単一性または再発性大うつ病エピソード、季節性情動障害および気分変調、限定されるものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶を含む一般身体疾患がもたらすうつ病性障害）；不安障害（全般性不安障害および社会性不安障害を含む）；興奮；緊張；精神病患者の社会的または感情的離脱；記憶障害を含む認識機能障害（アルツハイマー病、認知症、健忘障害および加齢関連記憶障害を含む）；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病に付随する精神病的状態；摂食障害（神経性食欲不振症および神経性過食症を含む）；肥満症；性機能障害；睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）；嘔吐；運動障害；強迫神経症；健忘症；攻撃性；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害；けいれん；てんかん；および胃運動障害、例えば、ＩＢＳなどの運動障害が含まれる。
【００４４】
広範な精神病性および神経精神病性障害は、強迫神経症、特に身体表現性障害に関するように思われる。１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩はまた、身体表現性障害、例えば、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（ｈｙｐｅｒｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）、神経性過食症、神経性食欲不振症、過食症、性的倒錯および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症、およびトゥレット・シンドロームを含む運動障害の治療に用いられうる。
【００４５】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩はまた、早漏の治療に有用である。
【００４６】
本発明の内容の範囲内において、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００４７】
本発明の内容の範囲内において、「物質関連障害」なる語には、物質依存、物質欲求および物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄などの物質誘発性障害、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性せん妄、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性せん妄、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン関連精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン誘発性障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤中毒性せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤離脱性せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤持続性せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、睡眠剤、または抗不安剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびに同化ステロイドホルモン、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他（または不明）の物質関連障害が含まれる。
【００４８】
本発明の内容の範囲内において、「精神病性障害」なる語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調病様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ病型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型サブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）が含まれる。
【００４９】
したがって、本発明は、療法に用いるための１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に、本発明は、物質関連障害の治療などの、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療に用いるための１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５０】
本発明はまた、身体表現性障害の治療に用いるための１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療のための医薬の製造における１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩または医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。特に、本発明は、物質関連障害の治療のための医薬の製造における１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
本発明はまた、精神病性障害または身体表現性障害の治療のための医薬の製造における１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
【００５３】
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする病態の治療方法であって、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、物質関連障害の治療方法であって、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、精神病性障害または身体表現性障害の治療方法であって、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩またはその医薬上許容される溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
「治療」には、予防が含まれ、ここで、これは関連病態（群）に適している。
【００５６】
医薬における使用について、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩およびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の治療に用いるものでありうる。
【００５７】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、任意の従来方法により、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与されてもよく、医薬組成物を適宜適合させた。
【００５８】
１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として処方されうる。
【００５９】
液体処方は、一般的に、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩の適当な液体担体（群）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【００６０】
錠剤の形態における組成物は、固体処方を調製するために通常用いられる任意の適当な医薬担体（群）を用いて調製されうる。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
【００６１】
カプセルの形態における組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の適当な医薬担体（群）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセル中に充填されうる。
【００６２】
典型的な非経口組成物は、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で再構成されうる。
【００６３】
鼻腔投与用組成物は便宜上、エアロゾル剤、滴剤、ゲル剤および粉末剤として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、活性物質の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または透明懸濁液を含み、通常、密封容器中に無菌形態で単回または多回投与量として含まれ、噴霧装置と一緒に用いるためのカートリッジまたはリフィルの形をとりうる。あるいは、密封容器は、容器の中身を使い切ると廃棄を目的とする計量バルブに取り付けられた単回投与鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単位投薬装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機高圧ガスでありうる高圧ガスを含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【００６４】
口腔または舌下投与に適当な組成物には、錠剤、ロゼンジおよびトローチが含まれ、ここで、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と一緒に処方される。
【００６５】
直腸投与用組成物は便宜上、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐薬の形態である。
【００６６】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が含まれる。
【００６７】
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位剤形中に存在する。
【００６８】
経口投与のための各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として算出された１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩の１ないし２５０ｍｇを含有する（非経口投与については、好ましくは、０．１ないし２５ｍｇを含有する）。１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩は通常、例えば、遊離塩基として算出された式（Ｉ）の化合物の、２５ｍｇないし５００ｍｇ、例えば、５５ないし２８０ｍｇなどの１ｍｇないし５００ｍｇの経口投与量あるいは０．１ｍｇないし５０ｍｇ、例えば、１ないし２５ｍｇなどの０．１ｍｇないし１００ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内投与量の（成人患者に対する）毎日の投薬計画において投与され、該化合物は、１日当たり１ないし４回投与されるであろう。適当には、化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００６９】
本発明の化合物が上記の投与範囲で投与される場合、毒性効果は期待されない。
【００７０】
さらに、本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。
【００７１】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力および内活性は、以下のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）により測定されうる。研究に用いられる細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
【表１】
2010501519.tif 000005
【００７２】
細胞膜を以下のとおりに調製する。細胞ペレットを、ＫＯＨを用いて１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４中で再懸濁する。当日に、以下のプロテアーゼを、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前にバッファーに加える。
１０−６Ｍロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍＬ
２５ｕｇ／ｍＬバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍＬ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍＬ
２ｘ１０−６ＭペプスタチンＡ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【００７３】
細胞を、クラスＩＩ型バイオハザードキャビネットにおいて１Ｌのガラスワーリングブレンダー中で２ｘ１５秒間破砕することによりホモジナイズする。得られた懸濁液を、５００ｇで２０分間回転させる（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍＬピペットで回収し、予め冷却した遠心分離管にアリコートし、４８，０００ｇで回転させ、ペレット膜フラグメントを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：３０分間２３，０００ｒｐｍ）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファーで再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇのペレットを５秒間ボルテックスすることにより再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザー（ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）１０−１５ストロークでホモジナイズする。プレップを、ポリプロピレン管に適当なサイズのアリコート（２００−１０００ｕｌ）に分配し、−８０℃で保存する。膜調製物中のタンパク質量を、ブラッドフォードタンパク質アッセイで評価する。
【００７４】
試験薬剤の最終的最大濃度は、該アッセイにおいて３ｕＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１：４の１１点連続希釈曲線をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。１％全アッセイ容量（ＴＡＶ）の試験薬剤を、固形で、白色の、３８４ウェルアッセイプレートに加える。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０μｇ／ｍＬサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中の５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜、５μｇ／ウェル、およびコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト型）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト型）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。アッセイを、最終濃度０．３８ｎＭの２９％ＴＡＶのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍＬ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により開始した。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間沈降する。アッセイプレートを、最終添加の２−６時間後、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間カウントする。
【００７５】
基準値を超える試験薬剤の効果は、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表中に表された、逐次最小二乗曲線適合プログラムによりＥＣ５０値をもたらす。試験薬剤の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果の間の比率は、内活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１  完全アゴニスト、ＩＡ＜１  部分アゴニスト）をもたらす。試験薬剤のｆｐＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）｛式中：［Ａ］はアッセイ中の５−ＨＴアゴニストの濃度であり、ＥＣ５０は、同一実験において得られた５−ＨＴのＥＣ５０値である｝を用いて「アンタゴニスト型」実験でもたらされたＩＣ５０から計算する。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。
【実施例】
【００７６】
実施例
実施例において、特に明記しない限り、
全温度は℃を表す。
赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ機器上で測定された。
化合物は、正のエレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで操作される質量スペクトル中のアセトニトリルで溶解された試料の直接注入により分析された。
プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として用いられる、Ｍｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（ｄ）で記録され、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレット・ダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として帰属する。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で実施された。以下の略語は、文中で用いられる：Ｔ３Ｐ＝Ｎ−プロパンホスホン酸環状無水物；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【００７７】
ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣアッセイ（短時間）：
カラム型                        Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ
カラム長［ｃｍ］                ５
内径［ｃｍ］                    ０．２
粒径［ｕｍ］                    ３．０
移動相                          Ａ：０．０５％ｖ／ｖ水中ＴＦＡ／Ｂ：０．０５％ｖ
／ｖアセトニトリル中ＴＦＡ
工程１：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間０分            １００％Ａ
工程２：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間８分            ５％Ａ
工程３：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間８．０１分      １００％Ａ
流速［ｍＬ／分］                １
カラム温度［℃］                ４０
オートサンプラー温度［℃］      ＡＭＢ
検出型                        ＵＶ
波長［ｎｍ］                    ２２０
注入量［ｕＬ］                  １
実行時間                        ８分
【００７８】
ＨＰＬＣキラル１
カラム型                        Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ
カラム長［ｃｍ］                ２５
内径［ｃｍ］                    ４．６
粒径［ｕｍ］                    ５
移動相                          ヘプタン／ＩＰＡ  ８５／１５％ｖ／ｖ
流速［ｍＬ／分］                １
カラム温度［℃］                ３０
オートサンプラー温度［℃］      ＡＭＢ
検出型                          ＵＶ
波長［ｎｍ］                    ２２０
注入量［ｕＬ］                  １０
希釈係数                        ５
【００７９】
ＨＰＬＣアッセイ（長時間）：
カラム型                        ＬＵＮＡ  ３ｕ  フェニル−ヘキシル
カラム長［ｃｍ］                １５
内径［ｃｍ］                    ０．４６
粒径［ｕｍ］                    ３．０
移動相                          Ａ：０．０５％ｖ／ｖ水中ＴＦＡ／Ｂ：０．０５％ｖ
／ｖアセトニトリル中ＴＦＡ
工程１：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間０分            ９５％Ａ−５％Ｂ
工程２：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間３０分          ５％Ａ−９５％Ｂ
工程３：時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間３０．０１分    ９５％Ａ−５％Ｂ
流速［ｍＬ／分］                １
カラム温度［℃］                ４０
オートサンプラー温度［℃］      ＡＭＢ
検出型                          ＵＶ
波長［ｎｍ］                    ２２０
注入量［ｕＬ］                  １０
実行時間                        ３０分。
【００８０】
ＨＰＬＣキラル２
カラム型                        ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ
カラム長［ｃｍ］                ２５
内径［ｃｍ］                    ４．６
粒径［ｕｍ］                    １０
移動相                          ヘプタン／ＩＰＡ  ８５／１５％ｖ／ｖ
流速［ｍＬ／分］                ０．８
カラム温度［℃］                ２５
オートサンプラー温度［℃］      ＡＭＢ
検出型                          ＵＶ
波長［ｎｍ］                    ２７０
注入量［ｕＬ］                  １０
希釈係数                        １０
【００８１】
調製例１：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４】
2010501519.tif 000006
【００８２】
調製例１Ａ：４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
【化５】
2010501519.tif 000007
エチル−２−クロロアセト酢酸塩（２８．６ｇ、２４．０ｍＬ）を、ＤＭＦ（２８．６ｍＬ）で溶解し、ホルムアミド（１９．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、窒素下２１時間、１２０℃（内部温度）に加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７２ｍＬ）で希釈し、水（１１５ｍＬ）で洗浄した。水相を再度、１１５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合した有機層を水（８６ｍＬ）で２回洗浄し、３Ｎ  ＮａＯＨ（８６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、２０℃で３時間攪拌した。水層を１０分かけてｐＨ２まで２０ｍＬの濃ＨＣｌ（３７％溶液）で酸性化している間に、有機層を廃棄した。沈殿物を溶液から破砕し始めた。
【００８３】
懸濁液を２０℃で２時間攪拌し、濾過し、ケークを１４．３ｍＬの冷水（約１０℃）で洗浄した。収集した固体を、４０℃で１６時間、高真空下にて乾燥した。標記化合物を３５．５％（７．８ｇ）の理論的収率で得た。
【００８４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１３．５（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２８［ＭＨ］＋
【００８５】
調製例１Ｂ：４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化６】
2010501519.tif 000008
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（調製例１Ａの方法にしたがって調製された、１２．９ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）で溶解し、４−メチル−３−チオセミカルバジド（１１．６１ｇ）で処理した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３１ｍＬ）を２０℃で加えた。氷浴冷却下、２０分以上１５℃以下の温度を維持しながら、５０％ｗ／ｗの酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（９０ｍＬ）を滴下した。次いで、得られた混合物を、２０℃で６時間攪拌した。
【００８６】
混合物を、４Ｍ  ＮａＯＨ（１２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物を分離し、上層の有機層を廃棄した。水層（ｐＨ＝８）を、さらなる４Ｍ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）でｐＨ＝１１に調整し、次いで、３０分間７０℃（内部温度）に加熱した。一晩冷却した後、ｐＨ＝５に達するまで３７％ＨＣｌを徐々に加えた。
【００８７】
懸濁液を８時間攪拌し、次いで、固体を濾過し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空オーブン中にて一晩乾燥した。標記化合物を５３％理論的収率（１０．４８ｇ）で得た。
【００８８】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：１４．１１（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７［ＭＨ］＋
【００８９】
３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７】
2010501519.tif 000009
４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（調製例２Ａの方法にしたがって調製された、３８０ｇ）を、メタノール（１１４０ｍＬ）およびアセトン（２６６０ｍＬ）の混合液に加え、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｇ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（２５１ｍＬ）を加えた。懸濁液を２０℃で４時間攪拌した。溶媒の容量を減少させ、次いで、酢酸エチル（３８００ｍＬ）を加え、有機層を水で２回（各々２４００ｍＬ）洗浄した。有機層を約３３００ｍＬに蒸留し、酢酸エチル（４８００ｍＬ）で希釈し、前述同様の同一濃度に再度蒸発した。３０分間攪拌した混合物を冷却すると、いくつかの沈殿物がすでに観測された。ヘプタン（４８００ｍＬ）を３０分かけて徐々に加えると、透明で、重い固体である多量の生成物は破砕された。
【００９０】
懸濁液を２０±２℃でさらに４時間攪拌した。固体を濾過により収集し、１１４０ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（１：２）混合液で洗浄した。固体を、減圧下４０℃でオーブン中にて一晩乾燥し、５９．３％理論的収率（３１４ｇ）の標記化合物を得た。
【００９１】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［ＭＨ］＋
【００９２】
調製例２：３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化８】
2010501519.tif 000010
マレイミド（４８．６ｇ）を、Ｎ２下、アセトニトリル（３００ｍＬ）で懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（３８ｍＬ）、次いで、塩化銅（ＩＩ）（４５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、０℃に冷却し、純粋な４−アミノ−２−フルオロトリフルオロベンゼン（５０ｇ、３５．２ｍＬ）を約４５分で滴下した。アニリン添加の間、内部温度を１０℃以下に保ち、ガス発生を観測した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、２０℃で一晩攪拌した。次いで、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。得られた二相性混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３００ｍＬ、６ｖｏｌ）で、次いで、１０％ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発乾固した後、残渣をＩＰＡ（２００ｍＬ）で溶解し、乾燥するまで再蒸留した。次いで、ＩＰＡ（１００ｍＬ、２ｖｏｌ）および２，６−ルチジン（１７．５ｍＬ）を加え、懸濁液を２０分間還流し、暗色透明溶液を得た。２０℃に冷却した後、懸濁液を一晩攪拌し、次いで、漏斗上にて水（２００ｍＬ）で洗浄することにより固体を濾過した。真空下４０℃で乾燥した後、生成物を３０．６％理論的収率（２２．１３ｇ）でベージュ色固体として得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．２１（ｔ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）
【００９４】
調製例３：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【化９】
2010501519.tif 000011
調製例３Ａ：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
水酸化カリウム（２５８．１ｇ）を、Ｎ２下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１０１３ｇ）のジメチルスルホキシド（４４７０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間（または透明溶液を観測するまで）攪拌した。
【００９５】
次いで、ジメチルスルホキシド（１４９０ｍＬ）で溶解された３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（調製例２の方法にしたがって調製された、５９６．０ｇ）を、内部温度を２５℃以下に保ちながら４０分で滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。
【００９６】
次いで、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（４８００ｍＬ）を室温で徐々に加えた。二相に分離した後、水層を再度、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０００ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を水（３０００ｍＬ）で、次いで、ブライン（３０００ｍＬ）で２回洗浄した。
【００９７】
有機層を１８００ｍＬに濃縮し、次いで、４８００ｍＬのテトラヒドロフランを加え、溶液を再度、１８００ｍＬに濃縮した。得られた標記化合物のテトラヒドロフラン溶液それ自体を、以下の工程において用いた。
【００９８】
１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  塩酸塩
ＮａＢＨ４（３５１ｇ）、次いで、テトラヒドロフラン（３６００ｍＬ）をＮ２下で充填し、次いで、前段階において調製された１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのテトラヒドロフラン中溶液を１時間で滴下し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。
【００９９】
次いで、内部温度を約２５℃に保ちながら、ＢＦ３−ＴＨＦ複合体（１４４０ｍＬ）を１時間２０分で滴下し、得られた懸濁液を２５℃で２４時間攪拌した。
【０１００】
混合物を０℃（内部）に冷却し、ガス発生をモニターしながらメタノール（２４００ｍＬ）を慎重に２．５時間で加えた。次いで、懸濁液を３０分間加熱還流し、大気圧下で２４００ｍＬに蒸留した。得られた懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（３６００ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を室温で１０分間攪拌した。水相を排出し、有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ（約３０００ｍＬ）、次いで、ブライン溶液（３０００ｍＬ）で２回洗浄した。
【０１０１】
有機相を１８００ｍＬに蒸留し、次いで、３０００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、再度、１８００ｍＬに蒸留した。
【０１０２】
３０００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、次いで、７８０ｍＬのイソプロパノール中５−６Ｎ  ＨＣｌを加え、すぐに沈殿を観測した。
【０１０３】
懸濁液を一晩置き、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２００ｍＬ）で洗浄しながら固体を濾去した。４０℃で２４時間乾燥した後、標記化合物（３６９．１ｇ）を、理論的収率５７ｍｏｌ％で白色固体として得た。
【０１０４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：９．６４（ｂｓ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．６２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．４２（ｄ，１Ｈ）；３．３５（ｄ，１Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｔ，１Ｈ）；１．１５（ｍ，１Ｈ）
【０１０５】
調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩
【化１０】
2010501519.tif 000012
調製例３から得られた１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  塩酸塩（３６９．０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２９５０ｍｌ）で懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１８５０ｍｌ）で処理した。混合物を５分間攪拌し、完全に溶解させ、次いで、分離した。有機層を、水（１８５０ｍｌ）、次いで、１８５０ｍｌの１０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層を１１１０ｍｌに濃縮し、多量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８５０ｍｌ）で希釈し、１１１０ｍｌに蒸留した。
【０１０６】
溶液をアセトニトリル（１８５０ｍｌ）で希釈し、再度１１１０ｍｌに蒸留した。
【０１０７】
得られた溶液を２９６０ｍｌに希釈し、（−）−（Ｒ）−カンファースルホン酸を加えた（１７１．６３ｇ）。出発物質のｗ／ｗをアッセイに基づき修正しながら、過剰量の（−）−（Ｒ）−カンファースルホン酸を測定した。
【０１０８】
完全な溶解を、次いで、３０分後、沈殿を観測した。スラリーを、Ｎ２下２０℃で２２時間置き；次いで、濾過し、ケークをさらにアセトニトリル（７４０ｍｌ）で洗浄した。収集した固体を、減圧下４０℃で１８時間オーブン中に静置した。２２３．５ｇの標記化合物を理論的収率３５．８ｍｏｌ％で得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ：９．１２（ｂｒ．ｓ．；２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｄｄ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，１Ｈ）；３．４７（ｄ，１Ｈ）；３．４２（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｄ，１Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｄ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｄ，１Ｈ）；１．３０（ｍ，３Ｈ）；１．１９（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）；０．７６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣアッセイ（短時間）：＞９９％ａ／ａ
ＨＰＬＣキラル１：鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）＞８０％
【０１１０】
調製例５：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩の再結晶
【化１１】
2010501519.tif 000013
調製例４から得られた（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩（２２３．５ｇ）を、窒素下２０℃にてアセトニトリル（１３４０ｍｌ）で懸濁した。懸濁液を９０分間加熱還流し、次いで、２０分で常温に冷却し、さらに５時間置いた。
【０１１１】
アセトニトリル（４４７ｍｌ）で洗浄しながら、懸濁液を濾過した。４０℃で１８時間乾燥した後、標記化合物を、理論的収率８４．８％（１８９．５ｇ）で白色固体として得た。
【０１１２】
ＨＰＬＣアッセイ（短時間）：＞９９％ａ／ａ
ＨＰＬＣキラル１：鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）＞９７％
【０１１３】
調製例６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＷＯ２００５／０８０３８２に開示）
【化１２】
2010501519.tif 000014
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、６ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないしジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、５０３ｍｇの標記化合物を得た。
【０１１４】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，１Ｈ），０．７６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２［ＭＨ］＋。
【０１１５】
調製例６を分離し、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、アイソクラチック勾配  ９％Ｂ、流速７ｍＬ／分、２００−４００ｎｍのＵＶ検出を用いてセミ分取ＨＰＬＣに付して分離エナンチオマーを得た。所定の保持時間を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール、アイソクラチック勾配  １５％Ｂ、流速０．８ｍＬ／分、２００−４００ｎｍのＵＶ検出を用いて分析的ＨＰＬＣに付して得た。
エナンチオマー１を白色固体として回収した、Ｒｔ＝１５．４分。
エナンチオマー２を白色固体として回収した、Ｒｔ＝１６．３分。
エナンチオマー２は、エナンチオマー１より高いｌｏｇ単位ｆｐＫｉ（Ｄ３）＞１を示した。
【０１１６】
調製例７：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  塩酸塩（ＷＯ２００５／０８０３８２に開示）
【化１３】
2010501519.tif 000015
標記化合物の遊離塩基を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製した。（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７２７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで溶解し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンないしジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、９４０ｍｇの標記化合物の遊離塩基を得た。
【０１１７】
該遊離塩基（８８６ｍｇ）を、標準的方法により塩酸塩（８４７ｍｇ）に変換した。標記化合物を白色固体として得た。分析的キラルＨＰＬＣは、調製例６のエナンチオマー２と同一である生成物を確認した。ＮＭＲおよびＭＳデータは、調製例６に記録されたものに相当した。
【０１１８】
標記化合物の絶対配置は、対応する遊離塩基の比較ＶＣＤおよび比較ＯＲ分析を用いて確認された。対応する遊離塩基の比旋光度：［α］Ｄ＝−４２°（ＣＤＣｌ３、Ｔ＝２５℃、ｃ≡０．００５ｇ／０．８ｍＬ）。
【０１１９】
実施例１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩
【化１４】
2010501519.tif 000016
［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸（調製例５から得られた、１５０．３６ｇ）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）中で２０℃にて懸濁した。１Ｍ水酸化ナトリウム（０．７５Ｌ）の水性溶液を加え、完全に溶解するまで混合物を攪拌した。
【０１２０】
相を分離し、有機相を水で２回（各々０．７５Ｌ）洗浄した。水相を廃棄した後、溶液を１．５Ｌから０．４５Ｌに濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７５Ｌ）を加え、混合物を再度、０．４５Ｌに蒸留した（該操作を２回繰り返した）。Ｎ−メチル−ピロリジノン（０．６Ｌ）を加え、溶液を０．６Ｌの容量に濃縮した。
【０１２１】
炭酸カリウム３２５メッシュ（６９ｇ）、ヨウ化カリウム（８２．５ｇ）、および１３６．５ｇの調製例１からの３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを２０℃で加えた。次いで、混合物を５５℃に加熱し、８時間後加熱を停止した。酢酸エチル（１．２Ｌ）および水（１．２Ｌ）を加え、塩が完全に溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、相を分離した。水相を廃棄し、水（０．７５Ｌ）を加え、有機相を洗浄した。二相に分離し、有機相をさらに酢酸エチル（０．３Ｌ）で希釈し、水（０．７５Ｌ）で洗浄した。水相を廃棄し、有機相を０．６Ｌに濃縮し、さらに酢酸エチル（０．７５Ｌ）で希釈し、再度０．６Ｌに濃縮した。
【０１２２】
混合物を、酢酸エチル（０．１５Ｌ）およびメタノール（０．３Ｌ）で処理した後、それを５０℃に加熱した。０．１５Ｌの水で溶解した４７．２５ｇのＬ−酒石酸の水溶液を、次いで、本製法にしたがって予め調製された、真正の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （Ｌ）−酒石酸塩（塩）（０．４５ｇ）を加えた。混合物を２０℃に冷却し、沈殿し始めた。懸濁液を４時間置き、次いで、固体を濾過し、ケークを酢酸エチル（０．４５Ｌ）の各洗浄量で３回洗浄した。生成物を、真空下４０℃でオーブン中にて４−１０時間乾燥した。標記化合物を、灰白色固体として理論的収率７９．４％（１５８ｇ）で得た。
【０１２３】
ＨＰＬＣアッセイ（長時間）：９９．３％ａ／ａ
ＨＰＬＣキラル２：鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）＞９８％
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，１Ｈ），０．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋
【０１２４】
実施例２：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩のさらなる再調製
前段階からの（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩（１５０ｇ）を、０．７５Ｌの酢酸エチルおよび０．３Ｌのメタノールで懸濁し、５０℃に加熱した。該温度に達するとすぐに、水（０．１５Ｌ）、次いで、真正の（Ｌ）−酒石酸の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩（上記のとおりに調製した、０．４５ｇ）を加えた。混合物を３０分かけて２０℃に冷却し、沈殿し始めた。
【０１２５】
懸濁液を２０℃で３．５時間置き、次いで、固体を濾過し、ケークを酢酸エチルで２回（各回０．４５Ｌ）洗浄した。
【０１２６】
生成物を、真空下４０℃でオーブン中にて４−２０時間乾燥した。標記化合物を、白色固体として理論的収率８７％（１２９．７ｇ）で得た。
【０１２７】
ＨＰＬＣアッセイ（長時間）：９９．７％ａ／ａ
ＨＰＬＣキラル２：鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）＞９８％
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，１Ｈ），０．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［ＭＨ］＋
【０１２８】
該調製例からの試料は、以下の条件を用いることにより分析されている：
【０１２９】
Ｘ線粉末回折
Ｘ粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００５上で実施された。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：５０ｍＡ、開始角度：２．０°  ２θ、終了角度：４５．０°  ２θ、刻み幅：０．０２°  ２θ、１工程当たりの時間：０．５秒であった。試料は、低バックグラウンド試料保持器上で調製された。
【０１３０】
スペクトルおよび回折データは、温度、濃度および用いられる計測手段などの、種々の因子にしたがってわずかに変化することが分かるであろう。ＸＲＰＤピーク位置が、試料の高さの違いにより影響を受けることを当業者は分かるであろう。したがって、本明細書で引用されるピーク位置は、＋／−０．１５°  ２θの変化に影響を受ける。
【０１３１】
ラマン分光法
機器構成：Ｋａｉｓｅｒ  ＲＸＮ１  Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍｉｃｒｏ  Ｒａｍａｎ。４ｃｍ−１分解能のＡｌ試料パン上の試料、レーザー  λ＝７８５ｎｍ、出力  １００ｍｗ。
【０１３２】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
機器構成：ＴＡ  Ｑ１０００、密封試料パン、１０Ｋ／分の実行、Ｎ２流速＝３０ｍＬ／分。
【０１３３】
測定される吸熱ピークが、用いられる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いられる試料の純度を含む多数の因子に依存することを理解すべきである。
【０１３４】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩が、１．５分子の水を含有する溶媒和物であることを分析結果は示唆した。
【０１３５】
その後、上記と類似の手段において調製された試料の単結晶Ｘ線分析により結果を確認した。適当には、かかる試料結晶を、高温で水の付加により結晶を成長することにより生産した。特に、該試料（３ｇ）を、酢酸エチルおよびＭｅＯＨ混合物（７／３、２１ｍＬ）中で懸濁し、次いで、５０℃／５００ｒｐｍで可溶化するまで加熱した。該溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、沈殿が生じ、次いで、懸濁液を（１５分で）２０℃に冷却し、３時間攪拌し、次いで、濾過した。次いで、固体を、真空下４０℃で一晩乾燥し、２．７ｇ得た。
【０１３６】
単結晶Ｘ線分析から、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩の非対称ユニットが、１．５分子の水と一緒に、カチオンおよび酒石酸水素アニオンを含有するという結果をもたらす。２分の１水分子は、結晶学的２倍軸上に位置し、２つの非対称ユニット間で共有される。
【０１３７】
該調製からの試料のＸＲＰＤ角度およびｄ間隔：
【表２】
2010501519.tif 000017
【０１３８】
図の説明：
図１は、本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩について得られたＸ線粉末回折データを示す。
図２は、本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩のラマンスペクトルを示す。
図３は、本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０１３９】
実施例３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩の別の調製法
前述の調製例４と類似の手法で調製された、［（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸塩（３１０ｇ）は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．１Ｌ）で懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（１．５５Ｌ）で処理した。相分離後、有機層を水で２回（各々１．５５Ｌ）洗浄し、次いで、約６２０ｍＬに蒸発した。新しいｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を加え、溶液を再度、６２０ｍＬに蒸発した。ＤＭＦ（０．９３Ｌ）の添加後、溶液を約０．９３Ｌに蒸発した。Ｋ２ＣＯ３３２５メッシュ（１４３ｇ）、ＫＩ（１７１ｇ）および調製例１と同様に調製された３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２８３ｇ）を室温で加えた。次いで、得られた懸濁液を６２−６３℃で５時間加温し、次いで、２０℃に冷却した。酢酸エチル（１．５５Ｌ）で希釈した後、水（１．５５Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を水で２回（各々７７５ｍＬ）洗浄し、さらに酢酸エチル（０．３１Ｌ）で希釈し、６２０ｍＬに濃縮し、さらなる酢酸エチル（６２０ｍＬ）で希釈し、再度蒸発乾固した。そのように得られた黄色ろう状固体の一部（総量３３０ｇの３１５ｇ）をアセトン（２．３０Ｌ）で溶解し、Ｌ−酒石酸（９３．３ｇ）を２０℃で加えた。２０分後、水（７４ｍＬ）を加え、完全に酸を溶解した。白色固体の沈殿がすぐに生じた。混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで、濾過し、ケークを２／１のアセトン／水混合液（０．９Ｌ）で洗浄した。真空下４０℃で２０時間乾燥した後、標記化合物を、灰白色固体（３４７ｇ）としてＨＰＬＣ（短時間）により典型的な純度９７．８％ａ／ａを得た。
【０１４０】
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，１Ｈ），０．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１４１】
該調製法からの試料を、実施例２に記載の同一条件で分析し、対応するデータを以下に示す：
該調製法からの試料のＸＲＰＤ角度およびｄ間隔：
【表３】
2010501519.tif 000018
【０１４２】
図の説明：
図４は、実施例２に記載の条件における本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩について得られたＸ線粉末回折データを示す。
【０１４３】
図５は、実施例２に記載の条件における本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩のラマンスペクトルを示す。
【０１４４】
図６は、実施例２に記載の機器とは異なる機器で記録された本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸の塩示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
機器構成：ＰＥ  ＤＳＣ  ７、密封サンプルパン、１０Ｋ／分の実行、Ｎ２流速＝３０ｍＬ／分
【０１４５】
測定される吸熱ピークが、用いられる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いられる試料の純度を含む、多数の因子に依存することを理解すべきである。
【０１４６】
図７は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩であるが、本明細書に記載の類似の手法で調製された異なる試料上で行われた炭素−１３固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１４７】
炭素−１３固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）データを、３９９．８７ＭＨｚのプロトン周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖ４００分光計を用いて取得した。４ｍｍのＢｒｕｋｅｒ  ＨＦＸ  ＭＡＳ（マジック角回転）プローブを用いた。試料をジルコニアローターに徐々に充填し、８ｋＨｚで回転させた。データをランプ型交差分極およびＴＯＳＳ（全側波帯抑圧）パルスシーケンスを用いて取得した。プロトンデカップリングを、１００ｋＨｚのＲＦ力でおよびＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングシーケンスを用いて行った。特有の炭素−１３ＮＭＲピーク位置は、０ｐｐｍのテトラメチルシランと比べて百万分の１（ｐｐｍ）ごとの周波数で記録され、機器変動および較正に起因する＋／−０．３ｐｐｍの精度を有する。
【０１４８】
本明細書に記載の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩は、１８２．９、１７３．４、１５１．６、１３７．７、１３５．６、１２９．３、１１９．５、７４．６、５９．８、３２．９、３１．５、２５．７、２１．７、１３．９＋／−０．３ｐｐｍの共鳴を有する固体炭素１３スペクトルＮＭＲにより特徴付けられる。
【０１４９】
実施例４
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩および塩酸塩の安定性
前述の実施例３および調製例７各々と類似の手法で調製された、薬剤原料（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  酒石酸塩および塩酸塩を、空気雰囲気下、６ｍＬ容量を琥珀色ガラスバイアル中に充填し、テフロンコーティング栓で密封し、直立保存した。
【０１５０】
選択された固体加速条件は、密封および暴露された４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）、ならびに空気雰囲気下で密封された５０℃／ａｍｂ  ＲＨ（環境相対湿度）であった。１ヵ月時点において、以下の試料は、外観、アッセイおよび全不純物について分析された。
【０１５１】
アッセイおよび全不純物試験は、高速勾配法を用いてＨＰＬＣにより行われた。
【０１５２】
クロマトグラフ条件は、
カラム型：                        Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）
カラム長（ｃｍ）：                ５
内径（ｃｍ）：                    ０．２１
粒径（μｍ）：                    ３
移動相：                          Ａ：０．０５％ｖ／ｖ水中ＴＦＡ／Ｂ：０．０５％
ｖ／ｖアセトニトリル中ＴＦＡ
工程−１  時間−保持Ａ−保持Ｂ：  時間０分          １００％Ａ
工程−２  時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間８分          ５％Ａ
工程−３  時間−保持Ａ−保持Ｂ    時間８．０１分    １００Ａ
流速（ｍＬ／分）：                １
カラム温度［℃］：                ４０
検出型：                          ＵＶ
波長（ｎｍ）：                    ２２０
注入量（μＬ）：                  ２
典型的な保持時間：                ３．９分
【０１５３】
約０．５％ａ／ａの全不純物値として、酒石酸塩に適する結果となった１ヵ月後の安定性データは、試験した任意の安定条件下で見出された。
【０１５４】
全不純物の増加を、研究した任意の安定性条件下で塩酸塩について観測した。
【表４】
2010501519.tif 000019
【０１５５】
次いで、酒石酸塩が、塩酸塩と比べて改良された安定性を示すことは当業者には明らかである。
【０１５６】
実施例５
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  （２Ｒ，３Ｒ）酒石酸塩カプセル剤
以下の処方例は、単に説明するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【０１５７】
標記化合物の硬カプセル剤は、白色、不透明であり、（Ｌ−酒石酸セスキ水和物塩として）５ｍｇ、および２５ｍｇの標記化合物の対応する遊離塩基を含有する。
【表５】
2010501519.tif 000020
【０１５８】
処方は、得られた適当な変動にしたがって変更されうる。
【０１５９】
該明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、任意の後の出願に関しても優先権の基礎として使用しうる。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の本発明に関する任意の特徴または特徴の組み合わせを対象としうる。それらは、生成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示として、限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲を包含しうる。
【図１】
2010501519.tif 000022
【図２】
2010501519.tif 000023
【図３】
2010501519.tif 000024
【図４】
2010501519.tif 000025
【図５】
2010501519.tif 000026
【図６】
2010501519.tif 000027
【図７】
2010501519.tif 000028
【国際調査報告】
2010501519.tif 000029
2010501519.tif 000030