(57)【要約】  工業規模でのジェミナルなジフルオリド化合物の製造に関するケトンのデオキソフッ素化の方法は、下記工程を含む：  −ケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドを含んで成る排気混合物を調製する工程；  −低くとも７５℃〜最高１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度で、１〜１０ｍｍの範囲の流れの方向に対し垂直な幅を有する流路を伴う、規定された長さ、直径及び容積の反応チャンバーであって、排気混合物が連続して供給される反応チャンバー内に前記排気混合物を流してデオキソフッ素化反応を実行し、生成物混合物を得る工程；並びに−冷却された貯蔵容器内で塩基性水溶液により生成物混合物をクエンチングする工程。
2010501505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工業規模でのジェミナルなジフルオリド化合物の製造のための、ケトンのデオキソフッ素化の方法であって、
−ケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドを含んで成る排気混合物を調製する工程；
−低くとも７５℃〜最高１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度で、１〜１０ｍｍの範囲の流れの方向に対し垂直な幅を有する流路を伴う、規定された長さ、直径及び容積の反応チャンバーであって、排気混合物が連続して供給される反応チャンバー内に前記排気混合物を流してデオキソフッ素化反応を実行し、生成物混合物を得る工程；並びに
−冷却された貯蔵容器内で塩基性水溶液により生成物混合物をクエンチングする工程：
を含んで成る方法。
【請求項２】
排気混合物のケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドが、反応チャンバーへ進入する直前に連続して混合されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
排気混合物が、有機溶媒、好ましくはトルエンを更に含んで成ることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
排気混合物が、反応チャンバーへ進入する前に、濾過されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
排気混合物が、周囲圧力を０．０５ｂａｒ〜１０ｂａｒ上回る圧力の下、好ましくは周囲圧力を０．１ｂａｒ〜０．５ｂａｒ上回る圧力の下で処理されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
反応チャンバーの長さが１〜３０ｍであり、且つ直径が１〜１０ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
反応チャンバーの総容積が、０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜２Ｌであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
反応チャンバー内の排気混合物の流量が、０．１〜１０Ｌ／時、好ましくは０．２〜１Ｌ／時であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応チャンバー内の排気混合物の滞留時間が、０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜２時間であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ジアルキルアミノサルファートリフルオリドが、ジエチルアミノサルファートリフルオリド又はビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオリドであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ケトンが、エストロン又はそれらのエステル、特にエストロンアセテートであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
生成物混合物が、ＫＨＣＯ3又はＮａＯＨ水溶液によりクエンチングされることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ケトン又はその溶液で満たされた少なくとも１個の貯蔵庫、及びジアルキルアミノサルファートリフルオリド又はその溶液で満たされた少なくとも１個の貯蔵庫、又はケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドを含んで成る排気混合物のための少なくとも貯蔵庫、
１〜１０ｍｍの範囲の流れの方向に対し垂直な幅を有する流路を伴う、規定された長さ、直径及び容積の１個又は複数の反応チャンバー、
反応チャンバーのための加熱システム、及び反応チャンバーからの出口の反応混合物のための少なくとも１個の収集容器：
を備える、工業規模でのジェミナルなジフルオリド化合物の製造のための反応システム。
【請求項１４】
少なくとも１個の反応チャンバーの前にフィルターを備えることを特徴とする、請求項１３記載の反応システム。
【請求項１５】
反応チャンバーの前にポンプを備えることを特徴とする、請求項１３又は１４記載の反応システム。
【請求項１６】
反応チャンバーの長さが１〜３０ｍであり、且つ直径が１〜１０ｍｍであることを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の反応システム。
【請求項１７】
反応チャンバーの総容積が、０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜２Ｌであることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の反応システム。
【請求項１８】
ジアルキルアミノサルファートリフルオリドが、ジエチルアミノサルファートリフルオリド又はビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオリドであることを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の反応システム。
【請求項１９】
ケトンが、エストロン又はそれらのエステル、特にエストロンアセテートであることを特徴とする、請求項１２〜１８のいずれか１項記載の反応システム。
【請求項２０】
ジアルキルアミノサルファートリフルオリドにより、工業規模でジェミナルなジフルオリド生成物を製造するためのケトンのデオキソフッ素化のための、請求項１３〜１９のいずれか１項記載の反応システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジェミナルなフッ素原子を有する化合物を製造する大規模法に関し、より特定するとこれはジェミナルなジフルオリド化合物を得るためのケトンのデオキソフッ素化に関するジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）及びそれらのアナログの使用を含んで成る方法に関し、該方法は工業規模で実行される。
【０００２】
本発明は、工業規模でのジェミナルなジフルオリド化合物製造のための反応システム、及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドによるケトンのデオキソフッ素化のための該反応システムの使用に更に関する。
【背景技術】
【０００３】
フッ素化は、１個又は複数のフッ素原子又はフッ素化された基が、そのようなフッ素原子又はフッ素化された基の供与体として作用する試薬を用いて、化合物へ付加される一般的反応工程である。
【０００４】
液体又は気体の形状のいくつかのフッ素化試薬が、当該技術分野において公知であり、例えば、その元素の形のフッ素、フッ化水素酸、ＳＦ4、ジアルキルアミノサルファートリフルオリド及びそれらのアナログがある。最も一般的な反応は、モノフッ素化であり、ジェミナルなジフッ素化はそれほど一般的ではなく、トリフッ素化はなお更に一般的ではない。
【０００５】
ジェミナルなジフルオリド基は、所望の生成物に、モノフッ素化された分子により通常もたらされる特性に勝る特別な特性を付与することができる。例えば、ジェミナルなジフルオリド基は有利なことに、例えば、最終生成物への中間工程におけるデヒドロフッ素化などのように、更なる反応に使用することができる。
【０００６】
ジェミナルなジフッ素化は、アルデヒド基について行われる場合、末端ジフルオリド基を生じ；ケトンから出発すると、ジフルオリド基が得られる、デオキソフッ素化反応により通常実現される。
【０００７】
デオキソフッ素化反応を実行するために常用される試薬の種類は、ジアルキルアミノサルファートリフルオリド類のひとつである。この種類の最も一般的な試薬は、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（Ｅｔ−ＤＡＳＴ又は簡単にＤＡＳＴ）である。
【０００８】
ＤＡＳＴ及びＤＡＳＴアナログは、デオキソフッ素化を実行するための有用な試薬であることが証明されており；ＤＡＳＴ及びＤＡＳＴアナログは、ほとんどの適用に関して、大気圧及びほぼ周囲温度から比較的低い温度（室温又はそれ未満）までで使用することができる液体である。
【０００９】
ＤＡＳＴ及びＤＡＳＴアナログによるジェミナルなジフッ素化は、通常室温又はそれよりも高い温度で実行される。多くの構造的に多様なアルデヒド及びケトンが、ＤＡＳＴによりうまくフッ素化されている。これらは、非環式化合物、環式化合物及び芳香族化合物を含む。脱離は、アルデヒド及びケトンがフッ素化される場合にある程度は生じ、これらの場合にはオレフィン系副産物も認められる。
【００１０】
しかしＤＡＳＴ及びＤＡＳＴアナログの使用に関連したいくつかの良く理解された制限が、それらのデオキソフッ素化反応における多用性、特に高温、過剰なフッ素化剤及び比較的長い反応時間での激烈な条件を通常必要とするケトンのデオキソフッ素化における多用性を限定している。
【００１１】
ＤＡＳＴ化合物は、激しく分解し得るので、これらは安全性の理由を考慮し、大規模な工業使用には実用的ではないことは当該技術分野において公知である。
【００１２】
ＤＡＳＴ及びＤＡＳＴアナログの不安定性は、Messina, P.A.らの「アミノスルファトリフルオリド：相対的熱安定性(Aminosulfur trifluorides: relative thermal stability)」、J Fluor Chem. 1989, vol.42, p.137-143に報告されている。この分解は、２工程で生じる。第一の非−エネルギー的工程では、不安定なジフルオリド誘導体が形成され、第二の工程では、該ジフルオリドが激しい発熱性の分解（デトネーション）を受ける。
【００１３】
同様の結果が、本発明者らの研究室で実施された試験において得られ、この試験では、トルエン中でのエストロンアセテートとＤＡＳＴの混合物の温度及び圧力プロファイルを調べた（図１）。これらの結果は、ＤＡＳＴ分解の熱ポテンシャルは極めて高く、及びこの反応の致命的な「暴走(runaway)」は、実験室規模でのみのＤＡＳＴの使用を示唆することが可能であることを示している。
【００１４】
米国特許第4212815号は、ケトンが、極性溶媒の存在下で、好ましくは同じく極性触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−二置換−アミノサルファートリフルオリドと反応し、フッ化ビニレンを生成する方法を開示している。
【００１５】
Edsall AB、Cushman M.らの「２−メトキシエストラジオールの電子変化の細胞増殖、ヒト癌細胞培養物における細胞傷害性及びチューブリン重合に対する作用（Effects of altering the electronics of 2-methoxyestradiol on cell proliferation, on cytotoxicity in human cancer cell cultures, and on tubulin polymerization)」、J. Med. Chem. 2004;47(21):5126-39は、構造と活性の間の関係を更にはっきりさせるために、２−メトキシエストラジオールの一連の新規アナログを説明している。これらの化合物は、ケトンのデオキソフッ素化によっても合成される。
【００１６】
欧州特許第1172369 A号は、フラノースのＣ２−ヒドロキシル基のデオキソフッ素化プロセスを更に開示しており、このプロセスは：（ａ）溶媒中でフラノースとデオキソフッ素化試薬を混合し、反応混合物を形成する工程、及び（ｂ）この反応混合物を、約５Ｏ℃よりも高い、特に９０℃で、２時間加熱する工程：を含む。
【００１７】
しかし欧州特許第1172369 A号は、非常に限定された量のＤＡＳＴを必要とする、ヒドロキシル基のデオキソフッ素化のみを開示している。対照的に、ケトンのデオキソフッ素化は、通常ケトンに関して２倍よりも多いＤＡＳＴのモル比を必要としている。
【００１８】
フッ素化反応の方法は、欧州特許第1028801 A号に開示されている。該方法は、少なくとも２種の流体に関して各々の流路を提供し、該流路は、これらの少なくとも２種の流体が互いに接触してよい領域で互いに連絡し、並びに該流路に沿って少なくとも２種の流体が流れ、その結果該領域において、少なくとも２種の流体が互いに接触し、かつそれらの間で化学反応が生じることにより、少なくとも２種の流体の間の化学反応を実行し、該領域は、１０〜１０，０００μｍの範囲の流れ方向に対し垂直な幅を有することを含む。欧州特許第1028801 A号に従い、１０，０００μｍ未満の流れ方向に対し垂直な寸法を有する、いわゆる「マイクロリアクター」を使用し、流体の化学反応に勝る改善された制御、並びにより良い生成物の収量及び／又は純度を得ることができる。
【００１９】
先に引用された文献はいずれも、工業規模でのジェミナルなジフルオリド製造のための、ケトンのデオキソフッ素化に関する有効かつ安全な方法は説明しておらず、そのような方法の化学工業分野における明らかな必要性が存在する。
【００２０】
工業規模又は大規模のために意図された方法又は反応システムは、最終医薬品の製造に使用される活性化合物のバッチの製造に適した方法又は反応システムである。
【発明の概要】
【００２１】
本発明の目的は、独立項の請求項１に従う、工業規模でのジェミナルなジフルオリドの製造のためのケトンのデオキソフッ素化の方法である。
【００２２】
請求項２から１２は、本発明の方法の実施態様の特に好ましい形態に言及している。
【００２３】
本発明の更なる目的は、独立項の請求項１３に従う、工業規模でジェミナルなジフルオリド化合物を製造する反応システムである。
【００２４】
請求項１３から１９は、請求項１３の反応システムに従う実施態様の有利な形態に言及している。
【００２５】
本発明の第三の目的は、独立項の請求項２０に従う、ジアルキルアミノサルファートリフルオリドによるジェミナルなジフルオリド生成物の工業規模での製造のための、ケトンのデオキソフッ素化に関する、請求項１３〜１９に従う、反応システムの使用である。
【００２６】
本発明の方法及び反応システムは、安全性の理由により通常の方法及び公知の反応装置の下では可能ではない、工業規模でデオキソフッ素化反応を実行することを可能にする。
【００２７】
更に、本方法及び反応システムは、ＤＡＳＴ又はＤＡＳＴアナログの取り扱い温度よりも高い温度で実行されるべきＤＡＳＴ又はＤＡＳＴ−アナログによる全てのフッ素化反応において使用することができる。
【００２８】
この取り扱い温度は、本試薬の使用が、分解及び品質の変更を伴わずに行うことができる温度と考えることができ、並びに通常該試薬の分解温度よりも低いほぼ８０℃と考えられる。
【００２９】
本発明の方法及び反応システムは、工業規模で化合物又は中間体を製造するために化学工業及び製薬工業において使用される。
【００３０】
本発明に従い、前述の取り扱い温度以上で実行されるべきＤＡＳＴ又はＤＡＳＴ−アナログによるフッ素化及びデオキソフッ素化反応は、工業規模で実行することができる。
【００３１】
本発明の方法は、以下の工程を含む：
−ケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドを含んで成る排気混合物を調製する工程、
−低くとも７５℃〜最高１２０℃、好ましくは８０〜１００℃の温度で、１〜１０ｍｍの範囲の流れの方向に対し垂直な幅を有する流路を伴う、規定された長さ、直径及び容積の反応チャンバーであって、排気混合物が連続して供給される反応チャンバー内に前記排気混合物を流してデオキソフッ素化反応を実行し、生成物混合物を得る工程、並びに、
−冷却された貯蔵容器内で塩基性水溶液、例えば２０重量％のＮａＯＨ溶液により生成物混合物をクエンチングする工程。
【００３２】
本発明の実施態様の特に好ましい形態によれば、ケトン及びジアルキルアミノサルファートリフルオリドは、反応チャンバーのすぐ直前で連続して混合され、排気混合物を形成する。
【００３３】
排気混合物中で使用されるジアルキルアミノサルファートリフルオリドは、好ましくはジエチルアミノサルファートリフルオリド又はビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオリドである。
【００３４】
このケトンは好ましくは、エストロン又はそれらのエステル、特にエストロンアセテートである。
【００３５】
前記排気混合物は、有機溶媒、好ましくはトルエンを更に含むことができる。
【００３６】
この排気混合物は、反応チャンバーへ進入する前に、有利なことに濾過され、このことはこの混合物中の沈殿又は不純物による、反応システムの遮蔽を避ける。
【００３７】
更に使用される排気混合物及び反応システムは、システム内の定常流を確実にするために、周囲圧力を０．０５ｂａｒ〜１０ｂａｒ上回る圧力の下、好ましくは周囲圧力を０．１ｂａｒ〜０．５ｂａｒ上回る圧力の下で維持され、このことは、例えば反応チャンバー後の圧力バルブの使用によるか、又は反応チャンバーの前に配置されたポンプにより、実現することができる。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様によれば、反応チャンバーの長さは、１〜３０ｍで、及び直径は１〜１０ｍｍで構成される。反応チャンバーの総容積は、有利なことに０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．２〜２Ｌである。反応チャンバーは、例えば、螺旋状に捻れたステンレス鋼製チューブである。
【００３９】
本発明の反応システムにおいて、反応チャンバー内の排気混合物の流量は好都合には、０．１〜１０Ｌ／時、好ましくは０．２〜１Ｌ／時であることができる一方で、反応チャンバー内の排気混合物の滞留時間は、０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜２時間であることができる。
【００４０】
使用される反応システムは有利なことに、不活性気体による不活性条件下で、例えば窒素下で維持される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明の他の特徴及び利点は、添付図面の助けを借り、拘束力のない例として示された、本発明の一実施態様の下記の説明を読むことにより明らかになるであろう：
【図１】図１は、トルエン中のエストロンアセテート及びＤＡＳＴの混合物の温度及び圧力プロファイルを調べるために行われた試験の結果を示す；
【図２】図２は、本発明の並列型の３種の反応システムセットの概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明に従い工業規模でジェミナルなジフルオリドを製造するためのケトンのデオキソフッ素化は好都合には、図２のシステムにおいて実行され、これは本発明の実施態様の特定の形に従い並列に配置された３種の反応システム（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を有する。
【００４３】
反応システム（ａ）は、排気混合物ための少なくとも１個の貯蔵庫１ａ、又は実施態様の更なる形に従い連続して混合され排気混合物を形成するそのままもしくは有機溶媒中の溶液としてのケトンが満たされた貯蔵庫及びジエチルアミノサルファートリフルオリドが満たされた貯蔵庫を、備える。
【００４４】
図２に従い、反応システム（ａ）は、この排気混合物が連続して供給される反応チャンバー３ａを更に備える。
【００４５】
排気混合物の流れは、反応チャンバー３ａへと、ポンプ２ａにより調節される。
【００４６】
排気混合物は、反応チャンバー３ａへ進入する前に、有利なことに、フィルター５ａ、例えば５〜５０μｍの細孔を伴う焼結ステンレス鋼製フィルターにより濾過される。
【００４７】
反応チャンバー３ａ−ｃは、有利なことに容積約０．５Ｌの約１８ｍのステンレス鋼製チューブで作製される。
【００４８】
反応チャンバー３ａは、温度計４ａによりモニタリングされかつ調節される温度の油浴７ａにより、温度約９０℃に維持される。
【００４９】
反応チャンバー３ａの出口の生成物混合物は、赤外検出器１５によりモニタリングされ、かつ最終的に冷却された貯蔵容器１２ａ−ｂ内で、貯蔵庫１７に入ったアルカリ水溶液、例えばＫＨＣＯ3又はＮａＯＨ溶液によりクエンチングされる。
【００５０】
本発明の反応システムは、更に余分なトルエン貯蔵庫１３を含み、並びに好ましくは窒素１６下で、周囲圧力を０．０５ｂａｒ〜１０ｂａｒ上回る圧力、好ましくは０．２ｂａｒ上回る圧力で維持される。
【００５１】
本発明の実施態様の特定の形態に従い、少なくとも１個のバルブ１８ａが、この反応システムへ挿入され、反応システム内の流れ及び圧力を制御することができる。
【実施例】
【００５２】
以下は、本発明に従うジェミナルなジフルオリドの製造のための、ケトンのデオキソフッ素化の例である：
【００５３】
エストロンアセテート５３．１Kg、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、３．１モル当量）８５．５Kgを、トルエン６０．１Kgに、室温で溶解し、排気混合物を形成する。排気混合物を含む貯蔵庫を、反応器システムに接続する。排気混合物を濾過し、次に温度９０℃で並列に配置されたに設定されている３個の反応器チャンバー（０．３Ｌ／時／チャンバー）内へ０．９Ｌ／時で供給する（図２）。
【００５４】
各反応器チャンバーは、内部容積０．５Ｌを備える。
【００５５】
本システムは、周囲圧力を０．２ｂａｒ上回る圧力の下及び不活性条件下で、運転が維持される。
【００５６】
最後に、反応チャンバーから出てくる生成物混合物を、絶え間なくモニタリングし、冷却された容器内で２０重量％ＮａＯＨ水溶液でクエンチングする。
【００５７】
得られたジフルオリド生成物は、当該技術分野において周知の手順に従い精製される。
【００５８】
本発明の方法及び反応システムは、24時間作業の可能性及び反応チャンバーの数の増大(numbering up)のために、ジェミナルなジフルオリド誘導体の高い生産性が可能である。
【００５９】
本発明は、好ましい実施態様を参照し、先に説明されている。しかしながら、本発明は、技術的均等物の枠内で多くの変更を受け易いことは明確である。
【図１】
2010501505.tif 000003
【図２】
2010501505.tif 000004
【国際調査報告】
2010501505.tif 000005
2010501505.tif 000006
2010501505.tif 000007