(57)【要約】  本発明は、活性物質エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの新しい多形体、これらの調製および医薬組成物としてのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
融点がＴmp＝１２８±３℃（無水形態ＩＩＩ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする、結晶形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート。
【請求項２】
融点がＴmp＝１３３±３℃（無水形態ＩＶ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする、結晶形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート。
【請求項３】
結晶格子内に封入された結晶水が同時放出された場合の融点がＴmp＝１２８±５℃（一水和物Ｉ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする、結晶形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート四水和物。
【請求項４】
結晶格子内に封入された結晶水が同時放出された場合の融点がＴmp＝１２８±５℃（一水和物ＩＩ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする、結晶形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート四水和物。
【請求項５】
結晶格子内に封入された結晶水が同時放出された場合の融点がＴmp＝１２３±５℃（溶媒和物Ｉ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする、結晶形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート四水和物。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折図が図１に示す特徴的ピークを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折図が図２に示す特徴的ピークを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折図が図３に示す特徴的ピークを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折図が図４に示す特徴的ピークを有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折図が図５に示す特徴的ピークを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折図の特徴的ピークが、ｄ＝５．５７Å、ｄ＝３．５０Å、ｄ＝９．９６Åおよびｄ＝４．３６Åである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ線粉末回折図の特徴的ピークが、ｄ＝１０．６１Å、ｄ＝６．４６Åおよびｄ＝４．１６Åである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折図の特徴的ピークが、ｄ＝１０．３２Å、ｄ＝６．３９Å、ｄ＝３．３６Å、ｄ＝４．４０Å、ｄ＝４．２５Åおよびｄ＝３．６５Åである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折図の特徴的ピークが、ｄ＝１０．３５Å、ｄ＝６．５６Å、ｄ＝５．１６Å、ｄ＝４．４５Åおよびｄ＝３．３３Åである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折図の特徴的ピークが、ｄ＝５．２０Å、ｄ＝１０．３６Å、ｄ＝４．４９Å、ｄ＝６．６３Åおよびｄ＝４．２７Åである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
トロンビン時間を長引かせる効果がある医薬組成物を調製するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
静脈血栓症および脳卒中の予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と任意選択で一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物が、１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤に非化学的な方法で取り込まれることを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２０】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＩＩを調製する方法であって、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ジイソプロピルエーテル／ＴＨＦ＝６０：４０の溶媒混合物中に、６０℃で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで、約２５℃の温度まで冷却し、さらに７２ｈの間放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
を特徴とする方法。
【請求項２１】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＶを調製する方法であって、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、１，４−ジオキサン中に周囲温度で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を撹拌しながら周囲温度で２ｈの間平衡に保ち、次いで濾別するステップと、
ｃ）ヘキサン（逆溶媒として）をこの透明な溶液に周囲温度で１，４−ジオキサンとのモル比１：１で添加するステップと、
ｄ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｅ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
を特徴とする方法。
【請求項２２】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの一水和物Ｉを調製する方法であって、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ＤＭＳＯ／シクロヘキサノン＝８０：２０の溶媒混合物中に、６０℃で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで約５℃の温度まで冷却し、さらに２４ｈの間この温度で放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
を特徴とする方法。
【請求項２３】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの一水和物ＩＩを調製する方法であって、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、アセトニトリル／アセトン＝６０：４０の溶媒混合物中に、６０℃で約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで約５℃の温度まで冷却し、さらに２４ｈの間この温度で放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
を特徴とする方法。
【請求項２４】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの溶媒和物Ｉを調製する方法であって、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ニトロベンゼン中に５０℃で約３３３ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁するステップと、
ｂ）この懸濁液を熱いうちに（５０℃）濾過し、生成した飽和溶液を冷却速度３０℃／ｈで約２０℃の温度まで冷却し、さらに２４ｈの間放置するステップと、
ｃ）結晶がこの２４ｈ以内に形成されない場合、任意選択で、結晶化が始まるまでこの溶液を蒸発させるステップと、
ｄ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
を特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載の方法で入手可能な、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＩＩ。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法で入手可能な、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＶ。
【請求項２７】
請求項２２に記載の方法で入手可能な、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート一水和物Ｉ。
【請求項２８】
請求項２３に記載の方法で入手可能な、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート一水和物ＩＩ。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法で入手可能な、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート溶媒和物Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの新しい多形体、これらを調製する方法および薬物としてこれらの使用に関する。以下の化学式を有するこの活性物質は、
【化１】
2010510189.tif 000002
１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノ−メチル］−ベンズイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミドという名称の下、トロンビン阻害性効果およびトロンビン時間を長引かせる効果を有する化合物を開示しているＷＯ９８／３７０７５から既知である。式Ｉの化合物は、化合物
【化２】
2010510189.tif 000003
のダブルプロドラッグである。すなわち体内に入った後、式Ｉの化合物は活性化合物、すなわち式ＩＩの化合物だけにしか変換されない。化学式Ｉの化合物の主な適応症は、深部静脈血栓症の術後の予防および脳卒中の予防である。
【０００２】
本発明の目的は、医薬としての使用に有利な特性を有する式Ｉの化合物の新しい多形体を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
従来の技術で開示された二置換の二環式ヘテロ環の薬理学的に価値のある上記特性は、化合物が医薬組成物として有効に使用されるための基本的必要条件をなす。しかし、薬物としての使用が許可されるためには、所望の適応症に実際に有効であることに加え、活性物質はさらなる要件も満足しなければならない。このようなパラメータは、主として活性物質の物理化学的性質に関係している。
【０００４】
制限なしで、このようなパラメータの例は、様々な環境条件下での出発物質の効果の安定性、製剤の製造中の安定性および薬物の最終組成物の安定性である。したがって医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質は、異なる環境条件下でも確実に優れた安定性を有しているべきである。例えば活性物質自体の他に分解生成物を含有する医薬組成物が使用されないようにするため、これは絶対的に必須である。そのような場合、製剤に含まれる活性物質の含有量が、特定された量より低くなる恐れもある。
【０００５】
湿気の吸収は、水分の取り込みによって引き起こされる重量増加の結果として、医薬活性物質の含有量を減少させる。湿気を吸収する傾向がある医薬組成物は、例えば適切な乾燥剤の添加によって、または湿気から保護されている環境で薬物を保管することにより、保管中湿気から保護されなければならない。加えて、医薬物質が湿気に対する何らかの保護なしの環境に曝露される場合、製造中に医薬活性物質の含有量が湿気の取り込みにより減少する恐れもある。したがって、医薬活性物質は、吸湿性がほんのわずかであることが好ましい。
【０００６】
活性物質の結晶変態は、調製物の再現性のある活性物質含有量に重要なので、結晶形態で存在する活性物質の現在のいかなる多形性も可能な限り明確にする必要がある。活性物質の異なる多形性の変形が存在する場合には、後にそれから生成される医薬調製物内で物質の結晶変態が変化しないことを確実にするよう注意が払われねばならない。さもなければ、これにより、薬物の再現可能な効力に悪影響が生じかねない。
【０００７】
配合の選択または製造工程の選択によっては、ある状況下でひときわ重要となり得る別の判定基準は、活性物質の溶解度である。例えば薬剤溶液を調製する場合（例えば点滴用に）、活性物質が生理学的に許容可能な溶媒に十分な可溶性を有することは必須である。活性物質が十分な可溶性を有することは、経口的に取る薬物にとっても極めて重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、高い薬理学的な効力を特徴とするばかりでなく、上記の物理化学的な要件も可能な限り満たす医薬活性物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、式Ｉ（ダビガトランエテキシラート）の化合物の新規な多形体がこの課題を解決し、有利な特性を有することが判明した。
【００１０】
したがって本発明は、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの多形体に関し、これらは無水形態ＩＩＩ、無水形態ＩＶ、一水和物Ｉ、一水和物ＩＩおよび溶媒和物Ｉとして知られている。本発明は、上述の多形体の少なくとも１つを含有する医薬組成物、ならびに静脈血栓症および脳卒中の予防に適切な、本発明による多形体を含有する医薬組成物を調製する方法にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
したがって第１の態様において本発明は、活性物質エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの上記５つの多形体の形態、好ましくは結晶形態に関し、これらは、融点がＴmp＝１２８±３℃（無水形態ＩＩＩ）、Ｔmp＝１３３±３℃（無水形態ＩＶ）またはＴmp＝１２８±５℃（一水和物Ｉ）、およびＴmp＝１２８±５℃（一水和物ＩＩ）、さらにＴmp＝１２３±５℃（溶媒和物Ｉ）（ＤＳＣで測定、ピーク最大値で評価、加熱速度：１０℃／ｍｉｎ）であることを特徴とする。
【００１３】
無水形態ＩＶのＤＳＣ図は、さらに３つの弱い吸熱のシグナルが約５９、７８および１０４℃で観察され得ることを特徴とする。このようなシグナルは、完全に可逆的な固体−固体相転移によるものと考えられ、すなわち５９〜７８、７８〜１０４および１０４〜１２８℃の間の温度範囲にさらに３つの無水形態ＩＶの高温相が存在するのである。
【００１４】
一水和物ＩＩのＤＳＣ図は、さらなる吸熱シグナルが約１００℃で観察することができることを特徴とする。このシグナルは、一水和物ＩＩの脱水によるものと考えられる。これは、平行して行った熱重量の実験において、約２．５％の水の放出がこの温度範囲で観察されているからである。
【００１５】
溶媒和物ＩのＤＳＣ図は、さらなる吸熱のシグナルを約１００℃において観察することができることを特徴とする。このシグナルは、溶媒和物Ｉの脱溶媒和によるものと考えられる。これは、平行して行った熱重量の実験において、約７．３％のニトロベンゼンの放出がこの温度範囲で観察されているからである。
【００１６】
一水和物Ｉ、一水和物ＩＩおよび無水形態ＩＩＩの融点は、実質的に同一である。これはおそらく、両水和物は加熱により脱水を起こし、無水形態ＩＩＩが生成されるという事実で説明することができ、よって３つの形態すべてに対して同じ数値が融点として測定される。
【００１７】
本発明は、５つの多形体の形態を選択的に生成する方法、さらにこのような方法によって得ることができる変態にさらに関する。
【００１８】
本発明によると、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＩＩは、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ジイソプロピルエーテル／ＴＨＦ＝６０：４０の溶媒混合物中に、６０℃で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで、約２５℃の温度まで冷却し、この温度でさらに７２ｈ放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を単離するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
により得られる。
【００１９】
本発明によると、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの無水形態ＩＶは、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、１，４−ジオキサン中に周囲温度で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を撹拌しながら周囲温度で２ｈの間平衡に保ち、次いでこれを濾過するステップと、
ｃ）ヘキサン（逆溶媒として）をこの透明な溶液に周囲温度で１，４−ジオキサンとのモル比１：１で添加するステップと、
ｄ）この析出した結晶を吸引濾過するステップと、
ｅ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
により得られる。
【００２０】
本発明によると、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの一水和物Ｉは、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ＤＭＳＯ／シクロヘキサノン＝８０：２０の溶媒混合物中に、６０℃で約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと、
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで約５℃の温度まで冷却し、さらに２４ｈの間この温度で放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を単離するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
により得られる。
【００２１】
本発明によると、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの一水和物ＩＩは、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、アセトニトリル／アセトン＝６０：４０の溶媒混合物中に、６０℃で約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解するステップと
ｂ）この溶液を冷却速度１℃／ｈで約５℃の温度まで冷却し、さらに２４ｈの間この温度で放置するステップと、
ｃ）この析出した結晶を単離するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
により得られる。
【００２２】
本発明によると、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの溶媒和物Ｉ（ニトロベンゼン）は、
ａ）エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基を、ニトロベンゼン中に５０℃で、約３３３ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁するステップと、
ｂ）この懸濁液を熱いうちに（５０℃）濾過し、生成した飽和溶液を冷却速度３０℃／ｈで約２０℃の温度に冷却し、さらに２４ｈの間放置するステップと、
ｃ）結晶がこの２４ｈ以内に形成されない場合、任意選択で、結晶化が始まるまでこの溶液を蒸発させるステップと、
ｄ）この析出した結晶を単離するステップと、
ｄ）こうして得た生成物を周囲温度で乾燥させるステップと
により得られる。
【００２３】
本発明によるエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの結晶形態を、Ｘ線粉末回折によりさらに徹底的に調べた。得られた図を図１〜５に示す。
【００２４】
表１〜５は、分析で得たデータを含有する。
【００２５】
【表１】
2010510189.tif 000004
【００２６】
特に、無水形態ＩＩＩのＸ線粉末回折図における特徴的ピークは、ｄ＝５．５７Å、ｄ＝３．５０Å、ｄ＝９．９６Åおよびｄ＝４．３６Åである。
【００２７】
【表２】
2010510189.tif 000005
【００２８】
特に、無水形態ＩＶのＸ線粉末回折図における特徴的ピークはｄ＝１０．６１Å、ｄ＝６．４６Åおよびｄ＝４．１６Åである。
【００２９】
【表３】
2010510189.tif 000006
【００３０】
特に、一水和物ＩのＸ線粉末回折図における特徴的ピークはｄ＝１０．３２Å、ｄ＝６．３９Å、ｄ＝３．３６Å、ｄ＝４．４０Å、ｄ＝４．２５Åおよびｄ＝３．６５Åである。
【００３１】
【表４】
2010510189.tif 000007
【００３２】
特に、一水和物ＩＩのＸ線粉末回折図における特徴的ピークはｄ＝１０．３５Å、ｄ＝６．５６Å、ｄ＝５．１６Å、ｄ＝４．４５Åおよびｄ＝３．３３Åである。
【００３３】
【表５】
2010510189.tif 000008
【００３４】
特に、溶媒和物ＩのＸ線粉末回折図における特徴的ピークはｄ＝５．２０Å、ｄ＝１０．３６Å、ｄ＝４．４９Å、ｄ＝６．６３Åおよびｄ＝４．２７Åである。
【００３５】
これまでの表１〜５において、数値「２Θ［°］」は、度で表した回折角を意味し、数値「ｄ［Å］」は、Åで表した格子面間の特定の距離を意味する。
【００３６】
Ｘ線粉末回折図は、本発明の範囲内で、Ｈｉ−Ｓｔａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＸ線源（ＣｕＫα照射、λ＝１．５４１８Ａ、４０ｋＶ、４０ｍＡ）としてＣｕアノードを装着したＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ回折計を用いて記録した。
【００３７】
図１〜５は、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの５つの結晶形態のＸ線粉末回折図を示す。
【実施例】
【００３８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ製装置（ＤＳＣ８２２ｅ型）を用いてＤＳＣで融点を測定した。使用した融解温度は、ＤＳＣ図において対応する融解ピークのピーク温度であった。特定した融点の精度は、およそ±３℃であり、水和物および溶媒和物の場合、これらの形態の融解ピークはより広いので精度は±５℃である。
【００３９】
出発化合物エチル３−［（２−｛［４−（アミノ−ヘキシルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニル−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートは、例えば国際出願ＷＯ９８／３７０７５、実施例１１３に記載の通りに調製することができる。
【００４０】
（実施例１）
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート（無水形態ＩＩＩ）
約１．０ｇのエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基（ＷＯ９８／３７０７５に記載の通り）を、アセトン／ＴＨＦ＝８０：２０の混合物１０ｍｌ中に溶解する。この濃縮された溶液４８μｌを９６穴プレートの穴の中に入れる。このようにして充填した９６穴プレートを、２００ｍｂａｒの真空槽内に置き、周囲温度でそこに６日間保管する。溶媒が蒸発していった後、非晶質の残留物をジイソプロピルエーテル／ＴＨＦ＝６０：４０の混合物４０μｌと合わせる。次いでこの９６穴プレートを密閉し、６０℃に加熱し、３０分間この温度で維持する。次いでプレートを冷却速度１℃／ｈで２５℃に冷却する。プレートをさらに７２ｈこの温度で維持する。形成した結晶を２００ｍｂａｒの真空槽内で溶媒を蒸発させることによって単離する。
【００４１】
（実施例２）
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート（無水形態ＩＶ）
約１２０ｍｇのエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基（ＷＯ９８／３７０７５に記載の通り）を、１，４−ジオキサン１ｍｌ中に溶解する。溶液を２ｈの間周囲温度で平衡させ、次いで濾過してあらゆる不溶存物質を取り除く。逆溶媒として約１ｍｌのｎ−ヘキサンをこの透明な溶液に加える。形成した沈殿物を濾別するか、または遠心分離して、周囲温度で乾燥させる。
【００４２】
（実施例３）
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート（一水和物Ｉ）
約１．０ｇのエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基（ＷＯ９８／３７０７５に記載の通り）を、アセトン／ＴＨＦ＝８０：２０の混合物１０ｍｌ中に溶解する。この濃縮された溶液４８μｌを９６穴プレートの穴の中に入れる。このようにして充填した９６穴プレートを、２００ｍｂａｒの真空槽内に置き、周囲温度でそこに６日間保管する。溶媒が蒸発していった後、非晶質の残留物をＤＭＳＯ／シクロヘキサノン＝８０：２０の混合物４０μｌと合わせる。次いでこの９６穴プレートを密閉し、６０℃に加熱し、３０分間この温度で維持する。次いでプレートを冷却速度１℃／ｈで５℃まで冷却する。プレートをこの温度でさらに２４ｈ維持する。２００ｍｂａｒの真空槽内で溶媒を蒸発させることによって形成した結晶を単離する。
【００４３】
（実施例４）
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート（一水和物ＩＩ）
約１．０ｇのエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基（ＷＯ９８／３７０７５に記載の通り）を、アセトン／ＴＨＦ＝８０：２０の混合物１０ｍｌ中に溶解する。この濃縮された溶液２４μｌを９６穴プレートの穴の中に入れる。このようにして充填した９６穴プレートを、２００ｍｂａｒの真空槽内に置き、周囲温度でそこに６日間保管する。溶媒が蒸発していった後、非晶質の残留物をアセトニトリル／アセトン＝６０：４０の混合物４０μｌと合わせる。次いでこの９６穴プレートを密閉し、６０℃に加熱し、３０分間この温度で維持する。次いでプレートを冷却速度１℃／ｈで５℃まで冷却する。プレートをこの温度でさらに２４ｈ維持する。２００ｍｂａｒの真空槽内で溶媒を蒸発させることによって形成した結晶を単離する。
【００４４】
（実施例５）
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネート（ニトロベンゼンとの溶媒和物Ｉ）
約６６５ｍｇのエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオネートの塩基（ＷＯ９８／３７０７５に記載の通り）を、ニトロベンゼン２ｍｌに加え、５０℃に加熱する。生成した懸濁液を、熱い５０℃のうちに濾過する。濾液を冷却速度３０℃／ｈで２０℃にし、この温度でさらに２４ｈ放置する。形成したあらゆる結晶を単離するか、または結晶が依然として形成されない場合は、結晶化が起こるまで溶液をさらに蒸発させる。
【００４５】
配合例：
（実施例６）
１０ｍｌあたり７５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル
【００４６】
組成：
活性物質                    ７５．０ｍｇ
マンニトール                ５０．０ｍｇ
注射用の水                  １０．０ｍｌまで加える
【００４７】
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。注射にすぐ使用できる溶液を生成するため、生成物を水に溶解する。
【００４８】
（実施例７）
２ｍｌあたり３５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル
【００４９】
組成：
活性物質                    ３５．０ｍｇ
マンニトール                １００．０ｍｇ
注射用の水                  ２．０ｍｌまで加える
【００５０】
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。
注射にすぐ使用できる溶液を生成するため、生成物を水に溶解する。
【００５１】
（実施例８）
５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
【００５２】
組成：
（１）活性物質                        ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                      ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン            １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
【００５３】
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、水溶液（４）で顆粒化する。この乾燥した顆粒状の材料に（５）を加える。この混合物を圧縮して、２平面で、両側に面が刻まれ、片面に分割用切れ込みが入った錠剤を作る。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【００５４】
（実施例９）
３５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
【００５５】
組成：
（１）活性物質                      ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                    １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン            ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム          ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
【００５６】
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合して、水溶液（４）で顆粒化する。この乾燥した顆粒状の材料に（５）を加える。この混合物を圧縮して、２平面で、両側に面が刻まれ、片面に分割用切れ込みが入った錠剤を作る。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【００５７】
（実施例１０）
５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
【００５８】
組成：
（１）活性物質                        ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシ澱粉            ５８．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース                  ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
【００５９】
調製：
（１）と（３）を共に磨砕する。この磨砕物を、（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら加える。
この粉末混合物を、カプセル充填機内でサイズ３の硬質ゼラチンカプセル剤に詰める。
【００６０】
（実施例１１）
３５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
【００６１】
組成：
（１）活性物質                      ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシ澱粉            ４６．０ｍｇ
（３）粉末ラクトース                  ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム          ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
【００６２】
調製：
（１）と（３）を共に磨砕する。この磨砕物を、（２）と（４）の混合物に激しく混合しながら加える。
この粉末混合物を、カプセル充填機内でサイズ０の硬質ゼラチンカプセル剤に詰める。
【００６３】
（実施例１２）
１００ｍｇの活性物質を含有する坐薬
【００６４】
１個の坐剤は以下を含有する：
活性物質                                              １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００）            ６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００）            ４６０．０ｍｇ
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン                ８４０．０ｍｇ
２０００．０ｍｇ
【００６５】
（実施例１３）
【表６】
2010510189.tif 000009
【００６６】
（実施例１４）
【表７】
2010510189.tif 000010
【００６７】
実施例１３および１４によるペレットの調製および構造は、ＷＯ０３／０７４０５６に詳細に記載されている。
【図１】
2010510189.tif 000011
【図２】
2010510189.tif 000012
【図３】
2010510189.tif 000013
【図４】
2010510189.tif 000014
【図５】
2010510189.tif 000015
【国際調査報告】
2010510189.tif 000016
2010510189.tif 000017
2010510189.tif 000018
2010510189.tif 000019
2010510189.tif 000020