(57)【要約】  化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の結晶形態、ならびにそれらの生成方法を提供する。【化１】2010527907.tif 000041
2010527907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）バレニクリンの総重量に対して２重量％未満の第１の不純物Ｎ−ホルミルバレニクリンと、
ｂ）バレニクリンの総重量に対して２重量％未満の第２の不純物Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体と
を含み、２θ（度）１１．３、１７．３、１９．８、２０．６および２２．０＋／−０．２のピークを含む、ＣｕＫα線を使用して得た粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ヒト対象への投与に適切な実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃ。
【請求項２】
ａ）バレニクリンの総重量に対して２重量％未満の第１の不純物Ｎ−ホルミルバレニクリンと、
ｂ）バレニクリンの総重量に対して２重量％未満の第２の不純物Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体と
を含み、２９．５ｐｐｍでの固相アダマンタンの外部試料を参照して、１４９．８、１４４．６、１４３．９、１２２．９、５０．８および４２．５＋／−０．２ｐｐｍのピークを含む１３Ｃプロトンデカップリング交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）固相ＮＭＲスペクトルを特徴とする、ヒト対象への投与に適切な実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃ。
【請求項３】
ａ）バレニクリンの総重量に対して１重量％未満の第１の不純物Ｎ−ホルミルバレニクリンと、
ｂ）バレニクリンの総重量に対して１重量％未満の第２の不純物Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体と
を含む、請求項１または２に記載の実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃ。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃを含む組成物。
【請求項５】
経皮パッチを含み、前記実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃが分散した微粒子懸濁物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
有機非塩素化溶媒を含む晶析溶媒または溶媒の組合せからバレニクリンを晶析させるステップを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃの形成方法。
【請求項７】
前記非塩素化溶媒または溶媒の組合せが、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ノナンおよびデカンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒または溶媒の組合せが、トルエンおよびｎ−ヘプタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃのより小さな大きさの粒子を調製するためにシード添加を使用するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バレニクリン遊離塩基を含めた、バレニクリン酒石酸塩を調製するための方法において使用される中間体の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
バレニクリン酒石酸塩（Ｖ）は、禁煙を容易にするのに使用するためのＦＤＡ承認薬物である。化合物Ｉ〜ＩＶは、Ｖの合成における中間体である。
【０００３】
【化１】
2010527907.tif 000003
【０００４】
バレニクリン酒石酸塩（Ｖ）は単離されており、米国特許第６８９０９２５号において特性決定されている。中間体（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）ならびにバレニクリン遊離塩基（ＩＶ）は、単離されており、米国特許第６４１０５５０号において一般的に特性決定されている。これらの特許の開示は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０００５】
中間化合物Ｉは公知であり、下記のように同定されている。
【０００６】
【表１】
2010527907.tif 000004
【０００７】
中間化合物ＩＩは公知であり、下記のように同定されている。
【０００８】
【表２】
2010527907.tif 000005
【０００９】
中間化合物ＩＩＩは公知であり、下記のように同定されている。
【００１０】
【表３】
2010527907.tif 000006
【００１１】
バレニクリンの遊離塩基である中間化合物ＩＶは公知であり、下記のように同定されている。
【００１２】
【表４】
2010527907.tif 000007
【００１３】
式ＩＩおよびＩＩＩの単離された化合物、ならびに式ＩＶの遊離塩基バレニクリンは、結晶形態の状態で存在することが発見されたが、それらはこれまで合成、単離または特性決定さえもされていない。
【００１４】
一般に本発明は、化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの今まで知られておらず特性決定されていない結晶形態を、個々におよび／または互いのもしくは以前に単離されているが特性決定されていない結晶形態との組合せで含む。化合物Ｉの出発物質は、決定されている限りでは、単一の結晶形態で特性決定されているのみであるが、化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは各々、少なくとも２種の別個の結晶形態（化合物ＩＩおよびＩＩＩ）または少なくとも４種の別個の結晶形態（化合物ＩＶ）で存在することが発見されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、中間化合物Ｉ〜ＩＶの結晶形態を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、これまでに合成、単離または特性決定されていない中間化合物ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの結晶形態を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、本質的に純粋形態の、および／または従来技術の方法によって固有に生成されてはいるが単離された結晶形態として特性決定されていない結晶形態と混合した、このような結晶形態を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、特定の特性決定同定を有するこのような結晶形態の生成方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、バレニクリンの総重量に対して２重量％未満のＮ−ホルミルバレニクリン付加体と、バレニクリンの総重量に対して２重量％未満のＮ−カルボキシバレニクリン付加体とを含む、ヒト対象への投与に適切な実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃを含む組成物を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃが微粒子懸濁物である、経皮パッチ中のバレニクリンの組成物を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、有機非塩素化溶媒を含む晶析溶媒または溶媒の組合せからバレニクリンを晶析させるステップを含む、ａ）２重量％未満のＮ−ホルミルバレニクリンと、ｂ）２重量％未満のＮ−カルボキシバレニクリン付加体とを含む、ヒト対象への投与に適切な実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃの形成方法を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃを単離するために使用される晶析溶媒または溶媒の組合せが、有機非塩素化溶媒を含む方法を提供することにある。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、前記非塩素化溶媒または溶媒の組合せが、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ノナンおよびデカンからなる群から選択される方法を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃのより小さな大きさの粒子を調製するためのシード添加のステップをさらに含む方法を提供することにある。
【００２５】
本発明のこれらおよび他の目的、特徴ならびに利点は、下記の説明および図面から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】化合物Ｉの形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図２ａ】各々、化合物ＩＩの形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図２ｂ】各々、化合物ＩＩの形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図３ａ】各々、化合物ＩＩＩの形態Ａおよび形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図３ｂ】各々、化合物ＩＩＩの形態Ａおよび形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図５】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃを生成するための方法スキームである。
【図６ａ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６ｂ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６ｃ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６ｄ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図７】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｄの計算されたＸ線粉末回折パターンである。
【図８】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図９】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＦＴ−ＩＲ  ＡＴＲスペクトルである。
【図１０】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１１】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルである。
【図１２】Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体のＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体のＦＴ−ラマンである。
【図１４】Ｎ−ホルミルバレニクリンの計算されたＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
化合物Ｉの結晶形態
【００２９】
【化２】
2010527907.tif 000008
化合物Ｉは、決定されている限りでは、単一の結晶形態である形態Ａで特性決定されているのみである。化合物Ｉの形態ＡのＸ線粉末回折パターンを、図１に示す。
【００３０】
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα線を使用してＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で生成した。計器は、線焦点Ｘ線管を装備していた。管電圧およびアンペア数を、各々４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを１ｍｍに設定し、受光スリットを０．６ｍｍに設定した。回折ＣｕＫα１線（λ＝１．５４０５６Å）を、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散型Ｘ線検出器を使用して検出した。３．０〜４０°２θで２．４°２θ／分（１秒／０．０４°２θステップ）で、θ−２θ連続スキャンを使用した。計器アライメントを調べるために、アルミナ標準物質（ＮＩＳＴ標準参照物質１９７６）を分析した。データを収集し、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＸＳ  ＤＩＦＦＲＡＣ  ＰＬＵＳソフトウェアバージョン２．０を使用して分析した。試料を石英ホルダー内に置くことによって、分析のために試料を調製した。試料粉末をスライドガラスまたは同等物に押し付けて、ランダム面および適正な試料高さを確実にした。次いで、試料ホルダーをＢｒｕｋｅｒ計器内に置き、上記で規定した計器パラメーターを使用して粉末Ｘ線回折パターンを収集した。このようなＸ線粉末回折分析結果と関連する測定の差異は、（ａ）試料調製の誤差（例えば、試料高さ）、（ｂ）計器の誤差、（ｃ）較正誤差、（ｄ）（ピーク位置を決定する場合に存在する誤差を含めた）操作者の誤差、および（ｅ）材料の性質（例えば、選択方位の誤差）を含めた種々の要因に起因する。較正誤差および試料高さの誤差は、同一方向のピークの全てのシフトをもたらす場合がある。フラットホルダーを使用する場合、試料高さの小さな差異は、Ｘ線粉末回折ピーク位置の大きな変位をもたらすであろう。系統的な研究によって、試料高さの１ｍｍの差異が１°２θものピークシフトをもたらす場合があることが示された（Ｃｈｅｎら；Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、２００１；２６、６３）。これらのシフトは、Ｘ線ディフラクトグラムから同定することができ、シフトを相殺する（全てのピーク位置値に系統的補正率を適用する）ことによって、または計器を再較正することによって解消することができる。上記のように、系統的補正率を適用してピーク位置を一致させることにより、様々な計器による測定における差異を修正することが可能である。
【００３１】
化合物ＩＩの結晶形態
【００３２】
【化３】
2010527907.tif 000009
化合物ＩＩは、少なくとも２種の結晶形態を有することが決定され、その２種を形態Ａおよび形態Ｂと称した。
【００３３】
形態Ａは、種々の温度条件下で、イソプロピルアルコール、メタノール、ＴＨＦ、水、水／アセトニトリルなどの溶媒系中で、化合物ＩＩを蒸発またはスラリー化することによって得た。
【００３４】
形態Ｂは、有機溶媒スラリー、高速蒸発、および飽和溶液からの濾液の徐冷を包含する手順によって得た。晶析には、飽和溶液の急冷（クラッシュ冷却）および貧溶媒添加による急速沈殿（溶媒／貧溶媒晶析）が含まれた。
【００３５】
形態Ｂは、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンの高速蒸発から、および溶媒：貧溶媒から主として得た。ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、およびトルエンについて行った研究は、形態Ａは、周囲温度および６０℃で形態Ｂより安定的であることを示した。形態Ａは約１７７℃の融点を有し、形態Ｂは約１７０℃の融点を有する。
【００３６】
形態Ａは、Ｐ２１／ｃ空間群を伴う単斜晶系を有することが決定された。単位格子パラメーターは、ａ＝９．６Å、ｂ＝７．７Å、ｃ＝１８。７Å、α＝γ＝９０°、β＝９６．９°、格子容量＝１３８１．８Å３である。
【００３７】
形態Ｂは、Ｐ−１空間群を伴う三斜晶系を有することが決定される。格子パラメーターは、ａ＝８．２Å、ｂ＝９．５Å、ｃ＝９．８Å、α＝８１．４°、β＝８０．６°、γ＝６７．８°、格子容量＝６９７．４Å３である。
【００３８】
表１は、形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折パターンの表形式での比較である（約３３度２θまで。上記のようなＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計により生成。図２ａおよび２ｂを参照されたい）。約２％超の相対強度を有する反射が含まれる。
【００３９】
【表５】
2010527907.tif 000010
【００４０】
【表６】
2010527907.tif 000011
【００４１】
化合物ＩＩの上記の同定された２種の結晶形態が生成され、形態Ａおよび形態Ｂと称した。形態Ａは、約１７７℃で発生する溶解物を有する無水非吸湿性の結晶形態である。
【００４２】
形態Ｂは、加熱によって形態Ａに変換される無水非吸湿性の結晶形態である。形態Ａは、周囲温度および６０℃で形態Ｂよりも安定的である。
【００４３】
別々にまたは混合してＡおよびＢの結晶形態を得るために、様々な溶媒および条件を使用した。表３および４は、溶媒および条件を、得られた生成物と共に要約する。
【００４４】
【表７】
2010527907.tif 000012
【００４５】
【表８】
2010527907.tif 000013
【００４６】
化合物ＩＩＩの結晶形態
【００４７】
【化４】
2010527907.tif 000014
【００４８】
形態Ａは、前記米国特許第６４１０５５０号に記載の従来技術の合成から得た。有機溶媒スラリー、高速蒸発、および飽和溶液からの濾液の徐冷を包含する手順の間に、１種のさらなる固体状態の形態を同定した。晶析には、飽和溶液の急冷（クラッシュ冷却）および貧溶媒添加による急速沈殿（溶媒／貧溶媒晶析）が含まれた。新規な固体が、メタノールおよびイソプロピルエーテル中の溶媒／貧溶媒蒸発から生成された。固体は、既知の材料（形態Ａ、出発物質）および第２の結晶体（形態Ｂ）の混合物であると決定された。形態Ｂは形態Ａとの混合物中で観察されたが、純粋な固相としては単離されなかった。形態Ａは、熱力学的に安定的な固体状態の形態であるように思われる。
【００４９】
化合物ＩＩＩの形態Ａは、結晶性の無水非吸湿性固体である。化合物ＩＩＩの形態Ａ＋Ｂは、結晶性の無水非吸湿性固体である。
【００５０】
結晶形態の調製および手順
分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
上記のようなＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計を使用して、形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行った。
【００５１】
１２０°の２θ範囲を有するＣＰＳ（Ｃｕｒｖｅｄ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して、形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行った。ＣｕＫα線（波長１：１．５４０５６）を使用して、約４°２θから開始して０．０３°２θの分解能で、リアルタイムデータを収集した。管電圧およびアンペア数を各々、４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。モノクロメータースリットを、１６０μｍずつ５ｍｍに設定した。パターンを２．５〜４０°２θで示す。試料を薄肉のガラスキャピラリー中に充填することによって、分析のために調製した。各キャピラリーを、データ収集の間にキャピラリーの回転を可能とするように電動式としたゴニオメーターヘッド上に乗せた。試料を５分間分析した。ケイ素参照標準を使用して計器較正を行った。
【００５２】
試料の調製
形態Ａ＋Ｂ
メタノールの一定分量（７００μｌ）を化合物ＩＩＩ（４０ｍｇ）に加えた。溶液を、イソプロピルエーテル（１０００μｌ）を含有するバイアル中へと０．２μｍフィルターを通して濾過した。沈殿は観察されなかった。バイアルの蓋を閉め、１日間フード中に置いた。固体は観察されなかった。次いで、試料を５日間冷蔵庫内に入れた。冷蔵庫内に５日間置いた後に、試料を冷凍庫に８日間移した。微細固体を有する黄色の溶液が観察された。試料を温めると固体は溶解した。次いで、バイアルをフード中に置き、周囲条件下で蒸発させた。このように得られた固体を、真空下で３日間乾燥させた。
【００５３】
２種の結晶形態が生成され、そのうち一種は新規であった。この物質を、形態Ｂと称した。形態Ｂは、メタノールおよびイソプロピルエーテル中の溶媒／貧溶媒蒸発から得られた。形態Ｂは、既知の形態Ａとの混合物としてのみ得られた。図２ａおよび２ｂは、化合物ＩＩＩの形態Ａおよび形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【００５４】
特性決定
形態Ａ
出発物質と一致するＸＲＰＤパターンを示した生成された結晶性固体を、形態Ａと称した。
【００５５】
形態Ａ＋Ｂ
メタノール／ＩＰＥ貧溶媒晶析から生成された結晶性固体は、形態Ａと類似のＸＲＰＤパターンを示したが、いくつかのさらなるピークを図２ｂに示す。この固体材料は、形態Ａと新規の結晶体「形態Ｂ」との混合物であった。混合物を形態Ａ＋Ｂと称し、出発物質を最初蒸発させた場合に溶媒／貧溶媒（ＭｅＯＨおよびＩＰＥ）晶析によって形成された。事前の蒸発がない場合には、形態Ａが得られた。
【００５６】
表５、６および７は、形態Ａ、Ａ＋Ｂについて得た約２％を超える相対強度のＸＲＰＤピーク、およびＢによるピークを各々含有する。表８は、化合物ＩＩＩの結晶形態の各々についての独特な同定ピークを示す。
【００５７】
【表９】
2010527907.tif 000015
【００５８】
【表１０】
2010527907.tif 000016
【００５９】
【表１１】
2010527907.tif 000017
【００６０】
【表１２】
2010527907.tif 000018
【００６１】
化合物ＩＶの結晶形態
【００６２】
【化５】
2010527907.tif 000019
バレニクリンの遊離塩基の新規な結晶形態である化合物ＩＶを発見した。各々の結晶形態を、本明細書において形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｅと称する。
【００６３】
下記の方法を使用して、バレニクリン遊離塩基の結晶形態の各々を調製した。
【００６４】
形態Ａ
約１ｍｇの化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）を加熱すると、溶解物が形成された。溶解物は１２０〜１５５℃で晶析し、プレート状およびラス状形態を有する結晶が形成した。これらの結晶を、酢酸エチル中の結晶化合物ＩＶのスラリーに加えた。スラリーを周囲条件で１時間撹拌した。固体を濾過によって単離した。
【００６５】
形態Ｃ
Ａ  シード非添加法
バレニクリン酒石酸塩（１５ｇ）を水（７５ｍＬ）に溶解し、次いでトルエン（２５５ｍＬ）を加えた。混合物を約３８℃に加熱し、次いで５０％ＮａＯＨ（７．２９ｇ）を加えた。１．５時間後に、混合物をトルエン（５ｍＬ）中の活性炭のスラリー（０．７５ｇ）で処理し、次いで珪藻土のケーキで濾過した。濾過ケーキをトルエン（２２．５ｍＬ）で洗浄した。
【００６６】
濾液層を分離し、次いで水層をトルエン（７５ｍＬ）で一度抽出した。層を分離し、次いで２つのトルエン層を合わせ、０．２ｕｍフィルターで濾過した。０．２ｕｍフィルターで濾過したトルエンで予めすすいだ反応槽に濾液を移した。混合物を、約７５ｍＬのポット容量が得られるまで約３００Ｔｏｒｒ下で蒸留させ、次いで６０℃にした。
【００６７】
この工程を６０℃に保つ間、ｎ−ヘプタンを加えた（１４４ｍＬ）。この工程を６０℃で４０分間保った。次いで、バッチを２０分間に亘り４５℃に冷却した。バッチ温度が４５℃に達すると、結晶の自己集合が起こった。バッチを４５℃に１時間保ち、次いで３０分間に亘り１５℃に冷却し、この温度で一晩顆粒化させた（全１６時間）。
【００６８】
スラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃、２０’’Ｈｇで３日間乾燥させ、窒素ブリードをせず、８２％のバレニクリン遊離塩基を単離した。
【００６９】
Ｂ  シード添加法
バレニクリン酒石酸塩（４．９２ｇ）を水（２５ｍＬ）に溶解し、次いでトルエン（８５ｍＬ）を加えた。混合物を約３８℃に加熱し、次いで５０％ＮａＯＨ（ｗ／ｗ）（２．４３ｇ）を加えた。１．５時間後にトルエン（１．７５ｍＬ）中の活性炭のスラリー（０．２５ｇ）を充填した。混合物を１．５時間撹拌し、次いで珪藻土の濾過ケーキで濾過した。濾過ケーキをトルエン（７．５ｍＬ）で洗浄した。
【００７０】
濾液層を分離し、次いで水層をトルエン（２５ｍＬ）で一度抽出した。層を分離し、次いで２つのトルエン層を合わせ、０．２ｕｍフィルターで濾過した。０．２ｕｍフィルターで濾過したトルエンで予めすすいだ反応槽にこの濾液を移した。約２５ｍＬのポット容量が得られるまで混合物を真空下で蒸留した。混合物を大気圧に戻し、６０℃とした。
【００７１】
この工程を６０℃に保つ間、１０分間に亘ってｎ−ヘプタンを加えた（４８ｍＬ）。この工程を６０℃で２０分間保った。バレニクリンの遊離塩基形態Ｃをシード（３０ｍｇ、０．６ｗｔ％）として加え、この工程を１０分間保った。バッチを５０℃に冷却し、５０℃に１時間保ち、次いで７０分間に亘り１５℃に冷却した。混合物を１５時間顆粒化し、次いで濾過した。濾過ケーキをｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、６０〜６５℃にて１７’’Ｈｇ下で窒素ブリードをしながら２２時間乾燥させた。８０％収率の生成物を単離した。
【００７２】
【表１３】
2010527907.tif 000020
【００７３】
この方法のために適切であり得る他の適切な溶媒は、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ノナンおよびデカンからなる群から選択される非塩素化溶媒または溶媒の組合せである。
【００７４】
バレニクリンの遊離塩基形態Ｃのより小さい範囲の粒径を生成するために、シード添加法が好ましい。好ましい粒径範囲は、１００〜２５０ミクロンである。さらに好ましいのは、５０〜１５０ミクロンであり、最も好ましいのは、２５〜１００ミクロンである。
【００７５】
上記の方法によって、ヒト対象への投与に適切な実質的に純粋なバレニクリンの遊離塩基形態Ｃが生成される。「実質的に純粋な」とは、生成されたバレニクリンの遊離塩基形態Ｃが、好ましくはバレニクリンの総重量に対して５重量％未満のＮ−ホルミルバレニクリン、およびバレニクリンの総重量に対して５重量％未満のＮ−カルボキシバレニクリン付加体を含有することを意味する。さらに好ましくは、バレニクリンの総重量に対して２重量％未満のＮ−ホルミルバレニクリン、およびバレニクリンの総重量に対して２重量％未満のＮ−カルボキシバレニクリン付加体が形成される。最も好ましくは、上記の方法によって、バレニクリンの総重量に対して１重量％未満のＮ−ホルミルバレニクリン、およびバレニクリンの総重量に対して１重量％未満のＮ−カルボキシバレニクリン付加体が形成される。
【００７６】
方法Ｂ
化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）２００Ｍｇを、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、メタノール、および水から選択される溶媒に溶解した。完全な溶解が視覚的に確認されたら、乾燥するまで減圧下で溶液を蒸発させた。このように得られた結晶性固体を、減圧下で４５〜５０℃にて３日間乾燥させた。
【００７７】
形態Ｃは、Ｐ２（１）／ｎ空間群を伴う単斜晶系を有することが決定される。室温での格子パラメーターは、ａ＝１０．０８６Å、ｂ＝１０．２５８Å、ｃ＝１０．４２３Å、α＝９０．００°、β＝９９．６８°、γ＝９０．００°、格子容量＝１０６３．０３Å３である。
【００７８】
形態Ｄ
化合物ＩＶの形態Ｅの結晶を、単結晶分析のために載置し、約−１５０℃に冷却した。（１５ｇ）を水（７５ｍＬ）に溶解し、次いでトルエン（２５５ｍＬ）を加えた。混合物を約３８℃に加熱し、次いで５０％ＮａＯＨ（ｗ／ｗ）（７．２９ｇ）を加えた。１．５時間後に、混合物をトルエン（５ｍＬ）中の活性炭のスラリー（０．７５ｇ）で処理し、次いで濾過した。濾過ケーキをトルエン（２２．５ｍＬ）で洗浄した。
【００７９】
形態Ｅ
化合物ＩＶ（５０ｍｇ）および水（３．５ｍＬ）で飽和しているメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、ポリプロピレン反応槽に加えた。混合物を約１℃／分で約４０℃に加熱し、４０℃で１０分間保ち、次いで約３℃／分で−２５℃に冷却した。系を−２５℃に一晩保った。系を約３℃／分で５℃に加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキを単離し、密封したガラス製バイアル中に５℃で保管した。
【００８０】
化合物ＩＶの固体（バレニクリンの遊離塩基形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｅ）を、上記のようなＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計上で粉末Ｘ線回折によって特性決定した。化合物ＩＶの固体（バレニクリン遊離塩基、形態Ｄ）を、単結晶Ｘ線回折によって特性決定し、粉末Ｘ線回折パターンを単結晶データから計算した。
【００８１】
表９は、化合物ＩＶの形態Ａについて試料において３〜４０°２θで約＞５％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。
【００８２】
【表１４】
2010527907.tif 000021
【００８３】
表１０は、化合物ＩＶの形態Ｃについて試料において３〜４０°２θで約＞３％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。
【００８４】
【表１５】
2010527907.tif 000022
【００８５】
表１１は、化合物ＩＶの形態Ｄ（バレニクリン遊離塩基）について試料において３〜４０°２θで約＞２％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。
【００８６】
【表１６−１】
2010527907.tif 000023
【００８７】
【表１６−２】
2010527907.tif 000024
【００８８】
表１２は、化合物ＩＶの形態Ｅ（バレニクリン遊離塩基）について試料において３〜４０°２θで約＞０．５％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。
【００８９】
【表１７−１】
2010527907.tif 000025
【００９０】
【表１７−２】
2010527907.tif 000026
【００９１】
本発明の化合物ＩＶは、無水形態、ならびに水和および溶媒和形態で存在する場合があり、これらは本発明の範囲内に包含されることを意図している。表１３は、化合物ＩＶの結晶形態の各々についての独特の同定ピークセット（±０．２°２θ）を示す。
【００９２】
【表１８】
2010527907.tif 000027
【００９３】
化合物ＩＶの固体（バレニクリンの遊離塩基形態Ｃ）を、１０ボルトセラミックＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、および水銀−カドミウム−テルル化物（ＭＣＴ）検出器を備えたＩｌｌｕｍｉｎａｔＩＲ（商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）マイクロ分光計（ＳｅｎｓＩＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、赤外分光法によって特性決定した。ダイヤモンド減衰全反射法（ＡＴＲ）対物レンズ（ＣｏｎｔａｃｔＩＲ、ＳｅｎｓＩＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、データ収集のために使用した。各スペクトルは、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼイションを使用して、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集した１００μｍマスキングアパーチャを使用した１００の共添加スキャンを表す。試料の調製は、周囲条件下で試料を標準のガラス製顕微鏡用スライド上に置くことからなった。ダイヤモンド減衰全反射法（ＡＴＲ）対物レンズを使用して、バックグラウンドスペクトルを最初に得た。スペクトルを各試料の３つの異なる領域で得て、適切な標本抽出を確実にした。示したスペクトルは、３つの個別のスペクトルの算術平均から得る。６５０〜１９００ｃｍ−１の領域については８５の感度設定および９０．０の強度閾値、ならびに２４００〜３４００ｃｍ−１の領域については８５の感度設定および８２．８の強度閾値を使用して、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｏｍｎｉｃバージョン７．３ソフトウェアピークピッキングアルゴリズムを使用してピークを同定した。典型的には、この計器による方法に関する誤差は、±４ｃｍ−１である。２４００〜１９００ｃｍ−１の領域におけるダイヤモンドスペクトルの特徴は、全てのＦＴ−ＡＴＲスペクトル中に存在する（Ｆｅｒｒｅｒ，Ｎ．；Ｎｏｇｕｅｓ−Ｃａｒｕｌｌａ，Ｊ．Ｍ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９６、５、５９８〜６０２．Ｔｈｏｎｇｎｏｐｋｕｎ，Ｐ．；Ｅｋｇａｓｉｔ，Ｓ．Ｄｉａｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２００５、１４、１５９２〜１５９９）。化合物ＩＶの形態ＣのＦＴ−ＩＲスペクトルを図９に示す。
【００９４】
【表１９−１】
2010527907.tif 000028
【００９５】
【表１９−２】
2010527907.tif 000029
【００９６】
化合物ＩＶの固体（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃを、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  ９６０ＦＴ−ラマン分光計を使用して、ラマン分光法によって特性決定した。データ収集の前に、計器動作および較正確認を、ポリスチレンを使用して行った。試料をガラス製ＮＭＲ管内で分析した。０．５Ｗのレーザー出力および１００の共添加スキャンを使用してスペクトルを収集した。２ｃｍ−１の分解能およびＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼイションを使用して全てのスペクトルを記録した。各試料について４つのスペクトルを記録し、スペクトル収集の間に４５°の試料回転を伴った。各試料のスペクトルを共に平均化し、次いでピークピッキングの前に強度規格化を行った。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｏｍｎｉｃ７．３ソフトウェアピークピッキングアルゴリズムを使用してピークを同定した。化合物ＩＶの形態Ｃについてのピークピッキングを、０．００８の強度閾値および７５の感度を使用して、２８００〜３４００ｃｍ−１領域について最初に行った。引き続き、０．０１７の強度閾値および８８の感度を使用して、１００〜１７００ｃｍ−１領域についてピークピッキングを行った。この方法によって、これらのピークの位置の正確性は、＋／−２ｃｍ−１である。化合物ＩＶの形態ＣのＦＴ−ラマンスペクトルを図１０に示す。
【００９７】
【表２０−１】
2010527907.tif 000030
【００９８】
【表２０−２】
2010527907.tif 000031
【００９９】
化合物ＩＶの固体（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃを、大口径のＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＳＸ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計内に配置したＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ４ｍｍ  ＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブ上で、周囲温度および周囲圧力での固体状態核共鳴分光法によって特性決定した。試料約８０ｍｇを４ｍｍのＺｒＯ２スピナー中にしっかりと充填し、試料をマジック角に配置し、１５．０ｋＨｚで回転させた。高速回転速度は、回転サイドバンドの強度を最小化させた。スキャン数を調節して、適切なＳ／Ｎを得た。
【０１００】
プロトンデカップリング交差分極マジック角回転実験を使用して、１３Ｃ固体状態のスペクトルを収集した（ＣＰＭＡＳ；表１６）。交差分極接触時間を２．０ｍｓに設定した。約９０ｋＨｚのプロトンデカップリングフィールドを適用した。４８０スキャンを収集した。リサイクル遅延を３８０秒に調節した。スペクトルは、結晶性アダマンタンの外部標準を使用し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した。典型的には、この計器による方法と関連する誤差は、±０．２ｐｐｍである。化合物ＩＶの形態Ｃの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルを図１１に示す。回転サイドバンドはアスタリスクを付けて記載する。
【０１０１】
【表２１】
2010527907.tif 000032
【０１０２】
本明細書に記載する方法を使用して生成した化合物ＩＶの形態Ｃは、化合物ＩＶのＮ−カルボキシバレニクリン付加体およびＮ−ホルミル付加体を含有している場合がある。化合物ＩＶのＮ−カルボキシ付加体は、
【０１０３】
【化６】
2010527907.tif 000033
の構造であり、形態Ｃが高湿度で保管される場合に観察される。Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体の公知の結晶形態は、図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを示し、ラマンスペクトルを図１３において示す。このＸ線粉末回折およびラマンデータを生成するために使用されるロットは、残留化合物ＩＶの形態Ｃを含有する場合がある。
【０１０４】
Ｎ−ホルミルバレニクリン付加体は、
【０１０５】
【化７】
2010527907.tif 000034
の構造であり、本明細書に記載する晶析工程の母液中に観察される。それは下記の条件を使用したＨＰＬＣによって検出することができる。
水性緩衝液（０．１％Ｈ３ＰＯ４、水中の５ｍＭのＯＳＡ）：メタノール（６６：３４、ｖ／ｖ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ長×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
カラム温度−５０摂氏温度；ＵＶ検出（２１０ｎｍ
５マイクロリットルの注入量を用いて１．５ｍＬ／分の流量
【０１０６】
Ｎ−ホルミルバレニクリン付加体は公知の化合物であり、米国特許出願公開第２００４／０２３５８５０号に開示されている。Ｎ−ホルミル付加体の公知の結晶形態は、図１４に示す計算されたパターンと一致するＸ線粉末回折パターンを示す。
【０１０７】
Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体の固体を、上記のようなＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計上での粉末Ｘ線回折によって特性決定した。これらの固体は、残留化合物ＩＶの形態Ｃを含有する場合がある。Ｎ−ホルミルバレニクリン付加体の固体を、単結晶Ｘ線回折によって特性決定し、粉末Ｘ線回折パターンを単結晶データから計算した。
【０１０８】
表１７は、Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体の試料において３〜４０°２θで約＞０．５％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。この試料は、残留化合物ＩＶの形態Ｃを含有する場合がある。
【０１０９】
【表２２】
2010527907.tif 000035
【０１１０】
表１８は、化合物ＩＶのＮ−ホルミルバレニクリン付加体について試料において３〜４０°２θで約＞０．５％の相対強度を有する全てのピークの２θおよび相対強度を一覧表示する。
【０１１１】
【表２３】
2010527907.tif 000036
【０１１２】
表１９は、Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体およびＮ−ホルミルバレニクリンについてＸ線粉末回折反射を同定する独特のセットを示す。
【０１１３】
【表２４】
2010527907.tif 000037
【０１１４】
Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体の固体は、上記のような１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＩｎＧａＡｓ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ９６０ＦＴ−ラマン分光計によるラマン分光法によって特性決定した（表２０）。これらの固体は、残留化合物ＩＶの形態Ｃを含有する場合がある。Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体についてのピークピッキングを、０．０４５の強度閾値および７０の感度を使用して、２８００〜３４００ｃｍ−１領域について最初に行った。引き続いて、０．０５１の強度閾値および８１の感度を使用して、１００〜１７００ｃｍ−１領域についてピークピッキングを行った。この方法では、これらのピークの位置の正確性は＋／−２ｃｍ−１である。
【０１１５】
【表２５−１】
2010527907.tif 000038
【０１１６】
【表２５−２】
2010527907.tif 000039
【０１１７】
表２１は、Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体を化合物ＩＶの形態Ｃから識別するために使用することができるＮ−カルボキシバレニクリン付加体についての独特なＦＴ−ラマンバンドを示す。
【０１１８】
【表２６】
2010527907.tif 000040
【０１１９】
上記の結晶形態およびこれらの混合物の全ては、全ての様々な置換および組合せで上記の方法スキームにおいて効果的に利用することができる。様々な結晶形態は、特定の用途に適用できる中間体または最終生成物の両方として利用することができる。このような最終形態において、化合物ＩＶは、広範囲の基準の医薬の導入の手段として経皮パッチにおける使用に有用である。
【実施例】
【０１２０】
（実施例１）
マトリックス型経皮パッチ
バレニクリンの遊離塩基形態Ｃを、ＮＡＣＯＲ７２−９９６５（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈの疎水性アクリルコポリマー）の水性分散液と混合して、フィルムキャスティング後に乾燥フィルム中の２％（ｗ／ｗ）濃度の活性成分を実現する。粘着性混合物を剥離性ポリマー膜（Ｒｅｘａｍ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｗ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）上に注ぎ、対流オーブン内で６０℃にて乾燥させ、切断して２ｍｇＡ容量の活性成分を実現する。乾燥フィルムを、ポリエステルフィルムラミネート（ＳＣＯＴＣＨＰＡＣＫ  ＃１０１２、３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）に積層させる。
【０１２１】
（実施例２）
マトリックス型経皮パッチ系
（１）バレニクリンの遊離塩基形態Ｃを、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２０５２  接着剤などのポリアクリレート溶液に溶解または分散させる。適切な溶媒、賦活剤および／または充填剤を粘着性分散液中に加え、よく混合する。このように得られた混合物から空気を除去し、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２８などの剥離ライナー上に積層させ、０．５〜２ｍｍのコーティング厚さを形成する。接着剤層を室温で５〜１０分間、次いで４０〜８０℃で１５〜３０分間乾燥させ、全ての揮発性溶媒を除去する。Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００などの裏打ちシートを、粘着側にコーティングする。所望の大きさのこのように得られたパッチを密封パッケージ中に保管する。
（２）バレニクリンの遊離塩基形態Ｃを、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−６１７３などのポリイソブチレン（ＰＩＢ）をベースとする接着剤に溶解または分散させる。下記の手順は、上記の項において説明したものと同様である。
（３）バレニクリンの遊離塩基形態Ｃを、Ｂｉｏ−ＰＳＡ（登録商標）７−４３０２などのシリコーンをベースとする接着剤に溶解または分散させる。下記の手順は、上記の項において説明したものと同様である。
【図１】
2010527907.tif 000042
【図２−１】
2010527907.tif 000043
【図２−２】
2010527907.tif 000044
【図３−１】
2010527907.tif 000045
【図３−２】
2010527907.tif 000046
【図４】
2010527907.tif 000047
【図５】
2010527907.tif 000048
【図６−１】
2010527907.tif 000049
【図６−２】
2010527907.tif 000050
【図６−３】
2010527907.tif 000051
【図６−４】
2010527907.tif 000052
【図７】
2010527907.tif 000053
【図８】
2010527907.tif 000054
【図９】
2010527907.tif 000055
【図１０】
2010527907.tif 000056
【図１１】
2010527907.tif 000057
【図１２】
2010527907.tif 000058
【図１３】
2010527907.tif 000059
【図１４】
2010527907.tif 000060
【図１５】
2010527907.tif 000061
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【図１】化合物Ｉの形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図２ａ】各々、化合物ＩＩの形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図２ｂ】各々、化合物ＩＩの形態ＡおよびＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図３ａ】各々、化合物ＩＩＩの形態Ａおよび形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図３ｂ】各々、化合物ＩＩＩの形態Ａおよび形態Ａ＋ＢのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
【図５】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃを生成するための方法スキームである。
【図６ｂ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６ｃ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図６ｄ】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＸ線粉末回折パターンである。
【図７】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｄの計算されたＸ線粉末回折パターンである。
【図８】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図９】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＦＴ−ＩＲ  ＡＴＲスペクトルである。
【図１０】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態ＣのＦＴ−ラマンスペクトルである。
【図１１】化合物ＩＶ（バレニクリン遊離塩基）の形態Ｃの１３Ｃ  ＣＰＭＡＳスペクトルである。
【図１２】Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体のＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】Ｎ−カルボキシバレニクリン付加体のＦＴ−ラマンである。
【図１４】Ｎ−ホルミルバレニクリンの計算されたＸ線粉末回折パターンである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2010527907.tif 000062
【図２−１】
2010527907.tif 000063
【図２−２】
2010527907.tif 000064
【図３−１】
2010527907.tif 000065
【図３−２】
2010527907.tif 000066
【図４】
2010527907.tif 000067
【図５】
2010527907.tif 000068
【図６−２】
2010527907.tif 000069
【図６−３】
2010527907.tif 000070
【図６−４】
2010527907.tif 000071
【図７】
2010527907.tif 000072
【図８】
2010527907.tif 000073
【図９】
2010527907.tif 000074
【図１０】
2010527907.tif 000075
【図１１】
2010527907.tif 000076
【図１２】
2010527907.tif 000077
【図１３】
2010527907.tif 000078
【図１４】
2010527907.tif 000079
【図１５】
2010527907.tif 000080
【国際調査報告】
2010527907.tif 000081
2010527907.tif 000082
2010527907.tif 000083
2010527907.tif 000084