(57)【要約】  本発明は、むずむず脚症候群(RLS)及び／又はチック障害及び／又はトゥレット症候群の小児治療用の医薬品の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.01〜0.75mgであることを特徴とする、小児のRLS治療用医薬品調製のためのプラミペキソールの使用。
【請求項２】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.01〜0.5mgであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
【請求項３】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.01〜0.75mgであることを特徴とする、小児の運動及び音声チック治療用医薬品調製のためのプラミペキソールの使用。
【請求項４】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.01〜0.5mgであることを特徴とする、請求項3記載の使用。
【請求項５】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.1〜0.75mgであることを特徴とする、小児のジル・ド・ラ・トゥレット症候群治療用医薬品調製のためのプラミペキソールの使用。
【請求項６】
プラミペキソール二塩酸塩一水化物の一日当たりの投与量が0.1〜0.5mgであることを特徴とする、請求項5記載の使用。
【請求項７】
医薬品が、有効成分としてプラミペキソール二塩酸塩一水化物、マンニトール、コーンスターチ、コロイド状二酸化珪素、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
医薬品が、有効成分としてプラミペキソール二塩酸塩一水化物、マンニトール、コーンスターチ、コロイド状二酸化珪素、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤、錠剤のための包装、及び対象とする患者群が小児であることを示したリーフレットであることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
医薬品が、(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール、遊離塩基プラミペキソールを0.06〜0.09mg、好ましくは0.088mg及び／又は0.03〜0.05mg、好ましくは0.044mg及び／又は0.01〜0.029mg、好ましくは0.022mgに一致する範囲のプラミペキソール二塩酸塩一水化物のような、プラミペキソール遊離塩基又はプラミペキソールの塩の形態を含む医薬品組成物であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
RLSを患う小児の治療方法であり、RLSを患い治療を要する小児への、先行する請求項1、2、7、8又は9のいずれか１項記載の医薬品の有効量の投与を含む方法。
【請求項１１】
チック障害を患う小児の治療方法であり、チック障害を患い治療を要する小児への、先行する請求項3、4、7、8又は9のいずれか１項記載の医薬品の有効量の投与を含む方法。
【請求項１２】
ジル・ド・ラ・トゥレット症候群を患う小児の治療方法であり、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群を患い治療を要する小児への、先行する請求項5、6、7、8又は9のいずれか１項記載の医薬品の有効量の投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、むずむず脚症候群（RLS）及び／又はチック障害、特にトゥレット症候群と呼ばれる複合性症候群（syndrome complex）の、小児治療用医薬品の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特発性むずむず脚症候群（レストレス・レッグス症候群）は、RLS、不穏下肢症候群（anxietas tibiarum）、ヴィットマーク−エクボム症候群としても知られ、しばしばパレステジー（異常感覚）又はジセステジー（不快な異常感覚）と呼ばれる。主に、ヒリヒリする痛み、だるさ、引き裂き感、かゆみ、灼熱痛、痙攣又は疼痛等、脚の感覚障害として発現する神経系障害であり、患部を動かしたくなる強い衝動を引き起こす。通常これらの感覚が、膝と足首の間の脚の深部で現れ、ごく稀に足、大腿、腕及び手に現れる。感覚は、身体の片側にのみ現れるが、大抵は身体の両側とも冒される。
一般的に、これらの感覚は患者が安静にしている際に起こる。特に夜間、睡眠時は、これらの感覚と付随する強制的な運動が、不眠や睡眠障害を引き起こす。その結果、RLS患者のほとんどが、入眠、睡眠に困難を感じている。放置すると、疲弊や日中の疲労の原因となる。RLS患者の多くは、疲弊が原因で、仕事、対人関係、日常生活動作に大きく支障が出ると報告している。患者はしばしば集中力を欠き、記憶力が低下し、日常業務を達成することができない。
RLSの症状の重症度と期間には個人差がある。軽度のRLSは一時的に現れ、睡眠の開始を緩やかに阻害し、わずかな苦痛をもたらす。比較的重度の場合、症状は週に1〜2度しか現れないが、日中の機能がいくらか阻害され、睡眠の開始が大幅に遅れる。重度のRLSの場合、症状は週に2度以上現れ、睡眠が中断し大きな負担となり、日中機能の障害を招く。
疾病は生涯いつでも発症するおそれがある。通常、疾病は慢性病であり初めは症状が軽度であるが、徐々に重症度を増す。
疾病は更なる症状を伴うか、患者は別の病気を発症する可能性があり、周期性四股運動障害（PLMD）を患うことがある。PLMDは、睡眠時に通常10〜60秒ごと、時には夜中起こる不随意下肢ひきつりや痙動運動が特徴である。何度も目が覚め、深刻な睡眠障害を引き起こす。RLSと異なり、PLMDが原因となる運動は不随意であり、患者自身が制御できるものではない。RLS患者の多くがPLMDも発症するのに対し、PLMD患者のほとんどはRLSを経験しない。
【０００３】
チック障害：チックは、しばしば正常な行動を真似する、突発的な反復運動、ジェスチャー又は発声である。運動チックにはまばたき、頭の痙動又は肩をすくめる等の運動があるが、情動を表す顔の表情や、腕、頭の意味をなすジェスチャー等、より複雑な、意図をもった行動へ変化することがある。極端な場合には、卑猥（コプロプラキシア）で、自傷的な運動へとつながる。音声チック（Phonic or vocal tics）には咳払いや複雑な発声、話し方があり、時に汚言症（コプロラリア、卑猥な話し方）を伴う。チックは不規則に起こるが、含まれる筋肉群は一定である。特徴として、随意努力により短時間抑えることができる。チック、及びチック障害のさらなる解釈は、『精神障害の診断と統計の手引き 第4版（DSM-IV-TR）』、アメリカ精神医学会、108〜111及び114ページ307.22項から116ページ307.20項に言及されており、ここで参考として取り入れる。
ジル・ド・ラ・トゥレット症候群（トゥレット又はTS）は、小児期に出現する遺伝性神経精神障害であり、多発性身体（運動）チックと少なくとも1つの音声チックの存在が特徴である。これらのチックは増減するのが特徴である。トゥレットは一過性及び慢性チックを含むチック障害の部類に定義される。チックのさらなる解釈は、『精神障害の診断と統計の手引き第4版（DSM-IV-TR）』、アメリカ精神医学会、111〜114ページに言及されており、ここで参考として取り入れる。
【０００４】
トゥレット症候群は、女児より男児が3〜4倍発症しやすく、大人より小児や青年が10倍発症しやすい。病気の初期症状は運動チックであり、例えばまばたきや頭の痙動があげられる。初め、チックは現れすぐに消えるが、次第に持続性を帯び重症となり、小児とその家族に弊害をもたらし始める。音声チックは、運動チックが出現してから平均1〜2年後に発現する。最も重症の小児は、一般的にチックに先立つ前駆衝動を10歳までに自覚するようになった。予め知ることで、チックを自身で随意に抑えることが可能となるが、障害を持つことによる不安が増加してしまう。青年期後期または成人期初期までに、チック障害から大幅に回復する患者もいる。しかしながら、チックが治らない成人は、しばしば特に深刻で衰弱する症状を有する。
チック障害は男児の1〜13％、女児の1〜11％が発症すると予測され、男女比は2対1より少ない。7〜11歳の小児のおよそ5％がチック行動を発症している。トゥレット症候群等の発声を伴う多発性チックの推定有病率は、10,000名につき5名から1,000名につき5名と、報告により異なる。
プラミペキソール二塩酸塩、好ましくはプラミペキソール二塩酸塩一水化物を含む医薬品は、米国にて商標名ミラペックス（登録商標）として、欧州にて商標名ミラペキシン（登録商標）及びシフロール（登録商標）として知られる。薬剤は、プラミペキソール、特発性パーキンソン病及びRLSの徴候及び症状の治療用のドーパミンアゴニストを含む錠剤の形態で市販されている。プラミペキソール二塩酸塩の化学名は、(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水化物である。実験式はC10 H17 N3 S・2HCl・H2Oであり、分子量は302.27である。遊離塩基の構造式は以下のとおりである。
【化１】
2010527946.tif 000002
プラミペキソールは、ドーパミン受容体のD2サブファミリーにおいて、インビトロで相対的に高い特異性及び最大限の固有活性を有する非麦角系ドーパミンアゴニストであり、D2又はD4受容体サブタイプより、D3により高い親和性で結合している。パーキンソン病におけるD3受容体結合の関連性は知られていない。本記載の文脈及び請求項において異なった定義がされない限り、プラミペキソールという用語は、原薬の他の生物学的に等価の形態、特に(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水化物を除く、医薬上許容できる塩又は溶媒化合物の形態と同様、現在使用される有効成分(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水化物を含むものとする。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の目的は、小児RLSの治療用の医薬品を提供することである。
本発明のさらなる目的は、小児のチック障害の治療、特に運動及び音声チックを考慮した治療用の医薬品を提供することである。
本発明のさらなる目的は、小児のジル・ド・ラ・トゥレット症候群の治療用の医薬品を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
（詳細な説明）
上述のとおり、本記載の文脈及び請求項で使用される「プラミペキソール」という用語は、異なって定義されない限り、(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール及びその医薬上許容される塩、特にその二塩酸塩一水化物を意味する。
「小児」という用語は、好ましくは6〜18歳、より好ましくは6〜17歳の小児を意味する。より好ましくは、6〜16歳、又は6〜15歳、又は6〜14歳、又は6〜13歳、又は6〜12歳から選択される年齢の範囲の患者集団である。
発明は、好ましくは上記のとおり定義された小児による、経口での服用に適した投与量のプラミペキソールを含む製剤で実行する。有効成分プラミペキソールの投与量は、小児の有効成分の必要量及び薬理学的特性に従う。
【０００７】
医薬製剤において、プラミペキソールは望ましい一日の投与量（以下参照）の適用を可能にする量で利用できる。プラミペキソール遊離塩基が0.06〜0.09mg、及び／又は0.03〜0.05mg、及び／又は0.01〜0.029mgに一致する量のプラミペキソールを含む製剤が好ましい。
好ましい製剤は、遊離塩基0.088mg、0.044mg、0.022mgに対応する有効成分としてプラミペキソール二塩酸塩一水化物を0.125mg、0.0625mg又は0.03125mg含む。好ましい製剤は錠剤である。
(S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-6-(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水化物に加えて、原薬の他の生物学的に等価である形態も同様に利用してよい。賦形剤として、好ましくはマンニトール、コーンスターチ、コロイド状二酸化珪素、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムを使用する。コーンスターチという用語を使用する場合、乾燥及び／又は非乾燥のいずれも該当する。
マンニトールは充填剤、コーンスターチは結合剤及び崩壊剤、ポビドンは結合剤、コロイド状二酸化珪素はグライダント（glidant）及びステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として使用する。
錠剤は、適応症及び小児の年齢に従い、日に1〜3回服用する。RLSには日に1回の利用が好ましく、就寝時刻前が好ましい。好ましい一日当たりの投与量は0.01〜0.5mg、好ましくは0.1〜0.3mg、上記概略の錠剤の強度を考慮すると0.125mg又は0.25mgが好ましい。
【０００８】
チック障害と同様トゥレット症候群には、日に1、2又は3回の利用が望ましく、好ましくは日に3回（起きている間に）一定時間を空けて利用することが望ましい。一日の好ましい投与量は0.01〜0.75mgである。しかしながら、0.01〜0.5mgの投与量が好ましく、0.1〜0.4mgの投与範囲が好ましい。上記概略の錠剤の強度を考慮すると、0.125mgを3回又は0.0625mgを3回が好ましい。
錠剤はアルミニウム／アルミニウムブリスター又はプラスチックボトルで包装してよい（好ましくはHDPE、内部表面は暗くし、好ましくは好適な添加剤の追加により黒くする）。ある実施形態では、錠剤を含有する包装に、一日当たりの望ましい投与量に言及したリーフレットを封入してよい。
さらなる実施形態において、錠剤を含有する包装に、適応症を列記したリーフレットを封入してよい。
また、さらなる実施形態において、錠剤を含有する包装に、小児が治療の対象者である旨について言及したリーフレットを封入してよい。
また、さらなる実施形態において、錠剤を含有する包装に、一日当たりの投与量及び／又は適応症及び／又は小児が治療の対象者である旨について言及したリーフレットを封入してよい。
本発明に関し、好ましく服用できる以下の製剤を例示するが、原料又は有効成分の正確な量に関して制限するわけではない。
【実施例】
【０００９】
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【００１０】
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【００１１】
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【国際調査報告】
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