(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の構造を有するステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターとしての使用のためのプテリジノン誘導体を開示する。この化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される種々のヒト疾患、特に、異常な脂質レベルに関する疾患、心血管系の疾患、糖尿病、肥満、メタボリック・シンドロームなどを処置および／または予防するのに有用である。本発明の具体的な化合物としては、アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジンが挙げられる。2010523653.tif 000025
2010523653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１８】
2010523653.tif 000023
を有するステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物であって、
式中、
Ｒ１は−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５または、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、水素であるか、またはＣ１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで
Ｒ６は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ１−４アルキレンであり；かつ
Ｘ２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ２−４アルキレンであり；
Ｒ２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ２）Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、ここで
Ｒ２が、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、かつ
さらにここで、各々の任意のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基がさらに必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、５員もしくは６員の単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の単環式アリール、５員もしくは６員の単環式の複素環、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールであって、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールの部分は必要に応じて、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、かつ
Ｒ２０およびＲ２２が、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの部分は必要に応じて、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、化合物。
【請求項３】
Ｒ２がフェニルであって、必要に応じて、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜３個の置換基によって３、４または５位で置換されてもよく；かつ
Ｙがメチレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−フリルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−４−ピリジルカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−フェニル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メチルフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、からなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
Ｒ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛７−オキソ−２−［ベンジルアミノ］−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−ピリミジン−２−イル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミドからなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミドからなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が必要に応じて置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−メチル−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物、すなわち：
アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジンである、化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物、すなわち：
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロプテリジン−７−オンである、化合物。
【請求項１９】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグもしくは水和物を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物で処置され得る、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法であって、式Ｉの構造：
【化１９】
2010523653.tif 000024
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは水和物の治療上有効な量をその必要な哺乳動物に対して投与することを包含し、
式中、
Ｒ１は−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５または、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、水素であるか、またはＣ１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで
Ｒ６は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ１−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；かつ
Ｘ２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ２−４の必要に応じて置換されたアルキレンであり；
Ｒ２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ２）Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記疾患状態が、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧および末梢血管障害、ガン、脳血管疾患（限定はしないが、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および虚血性網膜症を含む）、異脂肪血症、肥満、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症からなる群より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００７年４月９日に出願された米国仮特許出願第６０／９１０，７５０号（この全体は、参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概して、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター、例えば、プテリジノン誘導体、ならびに、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される種々のヒト疾患、特に、上昇した脂質レベルに関する疾患、心血管系の疾患、ガン、糖尿病、肥満、メタボリック・シンドロームなどを処置および／または予防するのにおけるこのような化合物についての使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ類（ＳＣＤ類）は、Δ９脂肪酸デサチュラーゼ類である。この哺乳動物の酵素は、小胞体に局在しており、Δ９位で飽和脂肪酸を不飽和化するために分子Ｏ２およびＮＡＤＨを必要とし、その過程で単不飽和脂肪酸および水を生じる。これらの酵素の主な基質は、ステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６）のアシルＣｏＡ誘導体であって、この主な反応は、ステアリン酸からオレイン酸（Ｃ１８：１）への変換である。種次第で、ＳＣＤの２−４の高度に相同性のイソ型が、主に組織分布が異なって存在する。
【０００４】
最もよく特徴づけられたＳＣＤアイソザイムは、ＳＣＤ１であって、これは主に肝臓、脂肪細胞および骨格筋で見いだされる。マウスおよびラットにおけるＳＣＤ１の欠失、変異または阻害によって、肝臓のトリグリセリド分泌の低下、肝臓の脂肪変性の低下、体重増大に対する耐性、ならびにインスリン感受性およびグルコース取り込みの改善が生じる（非特許文献１，非特許文献２；および非特許文献３に概説される。これらの研究をヒトでの研究と組み合わせれば、ＳＣＤ活性の代用と肥満との間の相関によって、肥満、高グリセリド血症ならびに関連の疾患および共存症を処置するための手段としてＳＣＤ阻害が強力に関係することが示される。アンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビターを用いて行った研究ではまた、ＳＣＤ活性と肥満と食餌誘発性の肝臓のインスリン耐性の発現との間の相関が実証された；非特許文献４および非特許文献５を参照のこと。
【０００５】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害するのに、従って脂質の値、特に血漿の脂質値を調節するのに有用である化合物を示す。これらの化合物は、ＳＣＤ媒介性の疾患、例えば、異脂肪血症に関連する疾患、および脂質代謝の障害（限定はしないが、脂質値の上昇に関連する疾患、心血管系の疾患、ガン、糖尿病、肥満、メタボリック・シンドロームなどを含む）の処置に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎｔａｍｂｉら、Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ（２００４）４３，９１−１０４；（２００５）
【非特許文献２】Ｎｔａｍｂｉら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ（２００５）７３，３５−４１
【非特許文献３】Ｎｔａｍｂｉら、Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．（２００５）６，１６９−１７４
【非特許文献４】Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００５）１１５：１０３０〜１０３８Ｇ．
【非特許文献５】Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｊｕａｒｅｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００６）１１６：１６８６〜１６９５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとして作用する化合物を提供することが本発明の目的である。従って、第一の局面では、本発明は、式Ｉの構造：
【０００８】
【化１】
2010523653.tif 000003
を有するステアロイルＣｏＡデサチュラーゼインヒビター化合物に関しており、式中、
Ｒ１は−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５または、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、ここで
Ｒ４は、水素であるか、またはＣ１−４低級アルキルであり、かつ
Ｒ５は水素、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで
Ｒ６は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ１は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ１−４の必要に応じて置換されているアルキレンであり；かつ
Ｘ２は必要に応じて置換されている直鎖もしくは分岐したＣ２−４の必要に応じて置換されているアルキレンであり；
Ｒ２は必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のヘテロシクリル、必要に応じて置換されている単環式もしくは二環式のアリール、または単環式もしくは二環式のヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素、必要に応じて置換されているＣ１−４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式の複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールであり、
ただし、Ｒ３は２−チアゾリルでも２−メトキシフェニルでもなく；かつＹは（ＣＨ２）Ｐであって、ここでＰは０、１もしくは２である。
【０００９】
本発明のある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は必要に応じて、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつある場合には、各々の任意のアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基がさらに必要に応じて、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で置換されている。
【００１０】
これらの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、このアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの部分は必要に応じて、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００１１】
好ましいＲ２基は、フェニルであって、必要に応じて、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群より選択される１〜３個の置換基によってこのフェニル環の３、４または５位で置換されている。
【００１２】
本発明のさらに別の局面では、薬学的処方物が提供され、この薬学的処方物は、治療重有効な量の式ＩのＳＣＤ阻害性化合物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体とを含む。この処方物は好ましくは経口投与用である。
【００１３】
本発明の第三の実施形態では、ＳＣＤ阻害性化合物で処置され得る、哺乳動物における疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を用いる方法が提供される。この方法は、その必要な哺乳動物に対して、式Ｉの化合物の治療上有効な用量を投与することを包含する。このような疾患としては、限定はしないが、心血管系の疾患（限定はしないが、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧および末梢血管障害を含む）、ガン、心血管系の疾患（限定はしないが、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および虚血性網膜症を含む）、異脂肪血症、肥満、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能低下、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病性合併症が挙げられる。
【００１４】
現在では、本発明における使用のための好ましい化合物としては限定はしないが以下が挙げられる：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロプテリジン−７−オン；
８−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オン；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（２−｛７−オキソ−２−［ベンジルアミノ］−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−ピリジル）−８−（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）−８−ヒドロプテリジン−７−オン；
アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジン；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−ピリミジン−２−イル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−フリルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−４−ピリジルカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義および一般的パラメーター
本明細書において用いる場合、以下の用語および句は一般に、それを用いる状況が別段示さない限り、以下に示される意味を有するものとする。
【００１６】
「アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するモノラジカル分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基で例証される。
【００１７】
「置換アルキル」という用語は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上述のアルキル基。定義によって別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換のアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である；あるいは
２）酸素、イオウおよびＮＲａ−から独立して選択される１〜１０個の原子によって中断されている上記のようなアルキル基（ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）。全ての置換基は必要に応じてさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲによって置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつｎは０、１または２である；あるいは
３）上記のような１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつまた上記のような１〜１０個の原子で中断されている、上記で定義されるようなアルキル基。
【００１８】
「低級アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、などの基によって例証される。
【００１９】
「置換低級アルキル」という用語は、置換アルキルについて定義する場合、１〜５個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基を有する上記のような低級アルキル、または置換アルキルについて定義する場合１、２、３、４もしくは５個の原子で中断されている上記で定義されたような低級アルキル基、または上記で定義されるような１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつまた上記で定義されるような１、２、３、４もしくは５個の原子で中断されている、上記で定義されているような低級アルキル基を指す。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体類（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例証される。
【００２１】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２２】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２３】
「置換アルキレン」という用語は、以下を指す：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１、２、３、４または５個の置換基を有する上記のようなアルキレン基。定義によって別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、かつｎは０、１もしくは２である；あるいは
（２）酸素、イオウおよびＮＲａ−（ここでＲａは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜２０個の原子によって中断されている上記のようなアルキレン基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基；あるいは
（３）上記のような１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつまた上記のような１〜２０個の原子で中断されている、上記で規定されるようなアルキレン基。置換アルキレン類の例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体類（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２４】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合されているアリール基（アリールおよびアルキレンは本明細書で規定されている）をいう。「必要に応じて置換されているアラルキル」とは、必要に応じて置換されているアルキレン基に対して共有結合されている必要に応じて置換されているアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例証される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−の基（Ｒは必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているシクロアルキルであるか、またはＲは−Ｙ−Ｚの基であり、Ｙは必要に応じて置換されているアルキレンであり、かつＺは必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニルである）；あるいは必要に応じて置換されているシクロアルケニル（ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で規定されるとおりである）を指す。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されているアルキル−Ｏ−であって、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基をいい、ここでＲはアルコキシについて定義されるとおりである。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、好ましくは、２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、およびさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルキレンが窒素に結合されている事象では、二重結合は、この窒素に対してαにはなれない。
【００２８】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する上記のようなアルケニルを指す。
【００２９】
「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基を有する、上記で定義されるようなアルケニル基をいう。定義で別段の拘束をしない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１もしくは２である。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つのおよび好ましくは１〜６個の部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和の炭化水素のモノラジカルを指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合されている事象では、この三重結合は、窒素に対してαであることはできない。
【００３１】
「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基を有する、上で定義されるようなアルキニル基を指す。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであって、かつｎは０、１もしくは２である。
【００３２】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲという基（ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基とも結合されて複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する）を指す。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００３３】
「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒという基（ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）を指す。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じてアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００３４】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルという基を指す。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲによってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００３５】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または多数の凝縮（縮合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭素基を指す。好ましいアリール類としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３６】
「アリーレン」という用語は、上記のようなアリール基のジラジカルを指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどのような基で例証される。
【００３７】
アリールまたはアリーレン置換基について定義で別段拘束されることがない限り、このようなアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換されてもよい。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換され得、ここでＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであって、かつｎは０、１もしくは２である。
【００３８】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基（ここでこのアリール基は上記で定義されるとおり）を指しており、上記で定義されるような必要に応じて置換されているアリール基を包含する。「アリールチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基を指しており、ここでＲはアリールについて定義されるとおりである。
【００３９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００４０】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基（ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし両方のＲ基が水素ではない）、または−Ｙ−Ｚ基（ここでＹは必要に応じて置換されているアルキレンであり、かつＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）を指しており、定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００４１】
「カルボキシアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルという基を指しており、ここでアルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義されるとおりであり、かつ必要に応じてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲによってさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであって、かつｎは０、１もしくは２である。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、単環状または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環状炭素基を指す。このようなシクロアルキル基としては、例えば、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、または環状炭素基（ここにアリール基、例えば、インダンなどが縮合される）が挙げられる。
【００４３】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００４５】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（ここでＲは水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールである）を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子および酸素、窒素およびイオウから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を少なくとも１つの環内に有する、芳香族環状基由来のラジカル（すなわち、完全に不飽和）を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有してもよい。ヘテロアリールの例としては、限定はしないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに、ヘテロアリール化合物を含む窒素のＮ酸化物およびＮ−アルコキシ誘導体、例えば、ピリジン−Ｎ−酸化物誘導体が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリーレン」という用語は、上記のようなヘテロアリール基のジラジカルを指す。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどのような基で例証される。例えば、１，４−ピラゾレンは：
【００４８】
【化２】
2010523653.tif 000004
であって、
ここでＡは結合のポイントである。
【００４９】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義で別段拘束されることがない限り、このようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｅｎｅ）基は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されてもよい。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
【００５０】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基（ここでヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書で定義される）を指す。「必要に応じて置換されているヘテロアラルキル」とは、必要に応じて置換されているアルキレン基に共有結合されている必要に応じて置換されているヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどで例証される。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００５２】
「ヘテロシクリル」という用語は、１〜４０個の炭素原子、ならびに、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を環の中に有する、単環または複数の縮合環を有する、モノラジカルの飽和または部分的に不飽和の基を指す。複素環式基は、単環を有しても、または複数の縮合環を有してもよく、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５３】
複素環式置換基について定義で別段拘束されることがない限り、このような複素環基は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１、２、３、４もしくは５個、および好ましくは１、２または３の置換基で置換されてもよい。定義で別段拘束されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよく、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、かつｎは０、１または２である。
【００５４】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【００５５】
「置換アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−置換アルキルという基を指す。
【００５６】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリールという基を指しており、ここでヘテロアリール基とは、上記で定義されているとおりであり、これには、上記でこれも定義されているような、必要に応じて置換されているヘテロアリール基を含む。
【００５７】
「スルホキシド」という用語は−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指しており、ここでＲは、本明細書で定義されるような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００５８】
「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書において定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００５９】
「ケト」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−という基を指す。
【００６０】
「チオカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）−という基を指す。
【００６１】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨという基を指す。
【００６２】
「任意の」または「任意に」とは、続いて記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびにその説明はその事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を包含することを意味する。
【００６３】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩類、薬学的に受容可能なエステル類、プロドラッグ類、水和物類、および多形体類を包含するものとする。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよく、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして生成されてもよい。式Ｉの任意の所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の可能性のある立体異性体が存在し、ここでｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適切な段階での中間対のラセミもしくは非ラセミ混合物を分解することによって得ても、または従来の手段による式Ｉの化合物の分解によって得てもよい。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、その全ては、特に別段示されない限り本明細書の構成によって示されるものとする。
【００６４】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６５】
「立体異性体」とは、原子が空間に配置される様式のみが異なる異性体である。
【００６６】
「エナンチオマー」とは、お互いと重ねあわせできない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミの」混合物である。「（±）」という用語は、適切であるラセミ混合物を指定するために用いられる。
【００６７】
「ジアステレオ立体異性体」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６８】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムにしたがって特定される。この化合物が純粋なエナンチオマーである場合、この立体化学は、各々の不斉炭素で、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対高次構造が未知である解像された化合物は、ナトリウムＤラインの波長で偏光の面をそれらが回転する方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と命名される。
【００６９】
「非経口投与」とは、患者への注射を介する治療剤の全身送達である。
【００７０】
「治療上有効な量」という用語は、そのような処置の必要な哺乳動物に投与されるとき、下に定義されるように、処置を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を指す。治療上有効な量は、用いられている治療剤の比活性、患者の年齢、身体的条件、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変化するであろう。さらに、投与され得る患者の他の医薬によって、投与する治療剤の治療上有効な量の決定がなされるであろう。
【００７１】
「処置」または「処置すること」という用語は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味しており、これには以下を包含する：
（ｉ）疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状を発症させない；
（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発症を停止させる、および／または
（ｉｉｉ）疾患を救済する、すなわち、臨床症状の退行を生じさせる。
【００７２】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在のおかげで酸性塩および／または塩基性塩を形成し得る。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および特性を保持しており、かつ生物学的にもそれ以外でも望ましくないことがない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基添加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩としては、単なる一例であるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定はしないが、一級、二級および三級のアミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、二（置換アルキル）、アミン、三（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルキルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、二（置換アルケニル）アミン、三（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、二（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合されたジアミンおよびトリアミンの塩が挙げられ、ここでこのアミン上の置換基のうちの少なくとも２つは異なっており、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される。また、２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００７３】
適切なアミンの特定の例としては、単なる一例であるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７４】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００７５】
本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能な担体」としては、任意のかつ全ての溶媒和物、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体および剤の使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が考慮される。補充の活性成分もまた、この組成物に組み込まれてもよい。
【００７６】
命名法
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、式Ｉの代表的な化合物で例示されておりここでは、Ｗは窒素であり、Ｙはメチレンであり、Ｒ１は２−（アセチルアミノ）エチルであり、Ｒ２は３，４−ジクロロフェニルであり、かつＲ３は４−メトキシフェニルであり、
【００７７】
【化３】
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これは、以下と命名される：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド。
【００７８】
薬学的組成物
ＳＣＤインヒビターとして選択される場合、式Ｉの化合物は通常薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物の１つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、担体（不活性な固体希釈剤および充填剤など）、希釈剤（無菌水溶液および種々の有機溶媒など）、可溶化剤およびアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与されても、または他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、製薬の分野で周知の方式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  ＣＴ．Ｒｈｏｄｅｓ編、を参照のこと）。
【００７９】
合成反応パラメーター
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと組み合わされて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。逆に特定しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は、無機の有機溶媒であって、その反応は、不活性ガス、好ましくは窒素のもとで行われる。
【００８０】
「ｑ．ｓ．」という用語は、述べられた機能を達成するのに、例えば、ある溶液を所望の容積（すなわち１００％）にさせるのに十分な量を追加することを意味する。
【００８１】
式の化合物の合成
式Ｉの化合物を調製する１つの好ましい方法は、反応スキームＩで示されている。
【００８２】
反応スキームＩ
【００８３】
【化４】
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工程１−式（２）の調製
式（２）の化合物は、塩基の存在下で式Ｒ１ＮＨ２の化合物を用いて、市販の式（Ｉ）の化合物（３−ニトロピリジンまたは５−ニトロピリマジン）上のニトロ基に隣接するクロロ基を置き換えることによって作製される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、またはエチルアセテートなどの中で、約−６０℃〜約−９０℃の温度で、約３０分〜１時間行う。次いで、この反応混合物を、継続して攪拌しながら、約２〜５時間、室温まで温めさせる。この反応が実質的に終了するとき、式（２）の生成物を、従来の手段によって、例えば、減圧下での溶媒の除去によって、続いてシリカゲル上での残滓のクロマトグラフィーによって単離する。あるいは、式（２）の化合物を精製なしに次の工程に用いる。
【００８４】
工程２−式（３）の調製
式（３）の化合物は、塩基の存在下で式Ｒ２ＹＮＨ２の化合物を用いて、式（２）の化合物上の残留するクロロ基を置き換えることによって作製される。工程２に関して記載されているのと同様の手順を用いるが、その反応は、約５０℃〜約８０℃の温度で、約１２〜２４時間行う。あるいは、その反応物を、１２５℃まで４分の傾斜続いて室温への冷却などの加熱プログラムを用いてマイクロ波によって加熱してもよい。この反応が実質的に終了するとき、式（３）の生成物を、従来の手段によって単離してもよいが、代表的には、精製なしに次の工程に用いる。
【００８５】
工程３−式（４）の調製
次いで式（３）のニトロ化合物を、従来の還元技術を介して、対応するアミンアナログ、化合物（４）に還元する。適切な方法としては限定はしないが、５０℃〜８０℃に及ぶ温度で５〜１２時間のＮａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３との反応が挙げられる。反応物を室温まで冷却させた後、その生成物をＥｔＯＡｃでの希釈、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインでの洗浄によって抽出してもよい。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、式（４）の化合物を粗型で得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いてもよい。
【００８６】
あるいは、ニトロ基は、ヒドラジンおよびラネー・ニッケル触媒との反応によって還元してもよい。この方法では、ニトロ化合物をメタノール溶液に入れて、ここにヒドラジンを加える。次いでこの反応混合物を約５０℃〜８０℃に加熱して、ラネー・ニッケル触媒を穏やかに添加して、窒素ガスの均一かつ安定した発生を確実にする。この反応は、約１時間進行し、ここでこの反応混合物を室温まで冷却させ、触媒を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。得られた溶液を、従来の方法、すなわちメタノール／ジクロロメタン勾配を用いるクロマトグラフィーを用いて、濃縮して精製し、所望のアミンを得てもよい。
【００８７】
工程４−式Ｉの調製
合成の最終工程は、ピリミジン環の形成およびＲ３置換基の付加に関与する。これは式（４）のアミノ化合物と所望のＲ３基を有するエチルオキソアセト（ｅｔｈｙｌ  ｏｘｏａｃｅｔｅ）誘導体、すなわち、式（５）の化合物とを反応させることによって達成される。式（４）の化合物を、ＥｔＯＨに含まれる２％（ｖ／ｖ）のＡｃＯＨ中に溶解し、次いで式（５）の化合物を追加する。この反応物を６０℃〜９０℃で１２〜２４時間攪拌する。この得られた懸濁液を室温まで冷却して、最終生成物を、メタノールのような極性の溶媒の添加、続いて濾過およびさらなる極性溶媒での洗浄によって抽出する。次いで式Ｉの化合物を減圧下で乾燥して、残りの溶媒を除去してもよい。
【００８８】
あるいは、ピリミジン環は、最初に式（４）のアミノ化合物をアセトニトリルに溶解すること、続いて酸、例えば、氷酢酸の触媒性の滴下による添加によって形成してもよい。次いでオキソアセト誘導体を添加して、その混合物をマイクロ波中で約２０〜４０分間１２０℃で加熱する。次いで、その反応混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して式Ｉの化合物を得てもよい。
【００８９】
別の調製法−Ｒ１の二次修飾
式Ｉの化合物が作製された後、Ｒ１基に対して二次修飾がなされてもよいことが理解されるであろう。Ｒ１複素環に考察されるとおり、このタイプの修飾は一般には、保護された末端Ｒ１アミノ基の使用に関する。一旦保護基が除去されれば、末端のＲ１アミノ基は、多数の反応物との反応によって修飾され得、所望のＲ５置換基の付加が可能になる。
【００９０】
１タイプに二次修飾では、式Ｉの脱保護化合物を適切な非プロトン性溶媒、すなわち、アセトニトリルなどに溶解し、次いで所望のＲ５置換基の酸性バージョン、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをこの反応混合物に、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）およびジイソプロピルエチレンアミンを添加する。約５０℃〜７０℃へ急速に加熱した後、その反応混合物を室温まで冷却して、沈殿した最終産物を濾過し、追加の溶媒で洗浄して式Ｉの最終生成物を得る。
【００９１】
二次修飾の別の例では、式Ｉの脱保護化合物を適切な非プロトン性溶媒、すなわち、アセトニトリルに溶解して、これをギ酸メチルとともにマイクロ波容器に入れて、１３５℃〜１５０℃で１５〜３０分間加熱した。冷却および濾過によって、所望の最終生成物を得る。
【００９２】
二次修飾のさらに別の例では、式Ｉの脱保護化合物をアセトニトリルおよびジクロロメタンに溶解する。次いで、ジイソプロピルエチレンアミンなどの塩基を｛１Ｈ］−ピラゾール−１−ヒドロキサミジン（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｉｎｅ）塩酸塩とともに添加する。この反応物を３０℃〜５０℃で１５〜３０分加熱する。冷却および濾過によって式Ｉの化合物（ここでＲ４は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である）を得るであろう。
【００９３】
有用性試験および投与
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物をＳＣＤによって媒介される疾患の処置および／または予防のために用いる方法に関する。この方法および薬学的組成物は、異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害、特に血漿脂質値の上昇に関連する疾患、例えば、心血管系の疾患、糖尿病、肥満、メタボリック・シンドロームなどの処置における使用のために特に適切である。
【００９４】
一般には、本発明の化合物は、異脂肪血症に関連する疾患および／または脂質代謝の障害（ここでは動物、特にヒトでの脂質値は、正常範囲外であり（すなわち、異常な脂質値、例えば、血漿脂質値の上昇）、好ましくはこの脂質は脂肪酸、例えば、遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質またはコレステロールであり、例えば、ＬＤＬ−コレステロール値が上昇するか、もしくはＨＤＬ−コレステロール値が低下するか、またはこれらの任意の組み合わせであり、この脂質関連状態または疾患はＳＣＤ−媒介性の疾患または状態である）についての患者の処置に、またはそれを患者が発症しないように防御するのに有用性を見出し、これは、動物、例えば、哺乳動物、特にヒト患者に対して、治療上有効な量の本発明の化合物、または本発明の化合物（この化合物はＳＣＤの活性を阻害する）を含む薬学的組成物を投与することを包含する。
【００９５】
ＳＣＤの活性を阻害するのにおける本発明の化合物の一般的な価値は、実施例１４で下に記載されるアッセイを用いて決定され得る。さらに、障害および疾患を処置するのにおける化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または異常なトリグリセリドもしくはコレステロールの値を処置するのにおける、あるいは耐糖能を改善するための、化合物の有効性を実証するための産業上標準的な動物モデルで達成され得る。
【００９６】
有用性
本発明の化合物はＳＣＤのインヒビターであって、ヒトおよび他の生物体において疾患および障害（これは、異常なＳＣＤ生物学的活性の結果であるか、またはＳＣＤ生物学的活性の阻害によって改善され得る、ヒトの疾患および障害の全てを含む）を処置するために有用である。
【００９７】
本明細書で定義されるとおり、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては限定はしないが、心血管系疾患、異脂肪血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳血管疾患（限定はしないが、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、末梢血管疾患および虚血性網膜症を含む）であるか、またはそれに関する疾患または状態が挙げられる。
【００９８】
異脂肪血症とは、本明細書において用いる場合、限定はしないが、トリグリセリドの血清値に関する障害、すなわち、高トリグリセリド血症、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および／またはＨＤＬ、コレステロール、および総コレステロールが挙げられる。異脂肪血症とはまた、脂肪酸不飽和化係数（例えば、１８：１／１８：０の脂肪酸の比に関連する障害を包含する。障害関連の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）もまた、コレステロール障害、例えば、家族性混合型脂質異常症およびコレステロール逆輸送欠損（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）に関する障害と同様に含まれる。
【００９９】
高トリグリセリド血症に関連するＳＣＤ媒介性の疾患または条件としては、限定はしないが、高リポタンパク質血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）など、または未知もしくは特定されていない疫学の高トリグリセリド血症が挙げられる。
【０１００】
メタボリック・シンドロームおよびＸ症候群（シンドロームＸ）も「ＳＣＤ−媒介性疾患」の用語の範囲内であって、これは、この症候群を形成する種々の構成条件の全て、例えば、限定はしないが、異脂肪血症、低ＨＤＬ、肥満、インスリン耐性、耐糖能低下、高血圧、微量アルブミン血症、高尿酸血症および凝固性亢進、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重の障害、例えば、過体重、悪液質および摂食障害、ならびにボディマスインデックスおよびレプチン関連の疾患などを含む。
【０１０１】
本明細書において用いる場合、「メタボリック・シンドローム」という用語は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能の障害、インスリン耐性、高血圧、肥満、腹囲の増大、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／または微量アルブミン血症の組み合わせを含む状態を描写するために用いられる認識された臨床用語である。
【０１０２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態とはまた、種々の肝臓の状態、例えば、肝炎、肝脂肪変性、肝線維症、肝硬変、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール肝炎、脂肪肝、急性脂肪肝、妊娠の脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝臓プロトポルフィリン症、鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝細胞腫およびそれに関連する状態を包含する。
【０１０３】
種々の皮膚および粘膜の組織の障害がＳＣＤ媒介性の疾患または状態の範囲内におさまり、これには限定はしないが、湿疹、座瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防、一価不飽和脂肪酸、ろうエステルなどの粘膜からの産生または分泌に関連する疾患などが挙げられる。炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチ、嚢胞性線維症および月経前症候群も、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態と考えてもよく、ガン、新生物形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝細胞腫などであるか、それらに関連する疾患または状態も同様であり得る。ＳＣＤ媒介性の疾患または状態はまた、神経学的疾患、精神障害、多発性硬化症、眼の疾患および免疫障害であるか、またはそれらに関連する疾患または障害を包含する。ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、ウイルス性の疾患または感染であるか、それらに関連する疾患または状態を包含する。
【０１０４】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態とはまた、筋肉の構築を通じた能力の増強に所望されるような、除脂肪体重の増大または無駄のない筋肉が所望される状態を含む。筋疾患（ミオパシー）および脂質筋障害、例えば、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ欠損（ＣＰＴＩまたはＣＰＴＩＩ）も本明細書に包含される。このような処置はヒトにおいておよび畜産において有用であって、これにはトリグリセリド産生を減らすか、ならびに／または脂肪の少ない肉の産生および／もしくはより健康な動物を得るためのウシ、ブタまたは家禽または任意の他の動物への投与を包含する。
【０１０５】
試験
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物の特定は、ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００〜３０４に記載のＳＣＤ酵素およびミクロソームのアッセイ手順を用いて容易に達成した。このアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１０μＭ濃度の試験化合物で５０％未満という残留ＳＣＤ活性、好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で４０％未満という残留ＳＣＤ活性、さらに好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で３０％未満という残留ＳＣＤ活性、そしてそれよりさらに好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で２０％未満という残留ＳＣＤ活性を有し、これによって本発明の化合物は、ＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることが実証された。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物を試験する他の方法はまた、当業者に容易に利用可能である。従って、さらに、このような接触は、インビボで達成され得る。このような実施形態の１つでは、工程（ａ）でのこの接触は、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害に罹患している動物に対してこの化学薬品を投与すること、続いてこのような動物で血漿トリグリセリド値の変化を検出し、これによってトリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害を処置するのに有用な治療剤を特定することによって達成される。このような実施形態では、この動物は、ヒト、例えば、このような障害に罹患したヒト患者、およびこのような障害の処置の必要なヒト患者であってもよい。
【０１０７】
このようなインビボのプロセスの特定の実施形態では、この動物におけるＳＣＤ活性のこの変化は、活性の低下であり、好ましくは、このＳＣＤ調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼ、または脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１０８】
化合物の評価のために有用なモデル系としては、限定はしないが、高炭水化物もしくは高脂肪食で飼育されているマウス由来、またはヒトのドナー（肥満している人を含む）由来などの肝ミクロソームの使用が挙げられる。不死化細胞株、例えば、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）も用いてもよい。初代細胞株、例えば、初代肝細胞および脂肪細胞も、本発明の化合物を試験するのに有用である。動物全体を用いる場合、初代肝細胞の供給源として用いられるマウスも用いられてもよく、ここでは、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増大するため、および／または血漿トリグリセリド値を上昇するために、マウスは高炭水化物または高飽和脂肪食で飼育されている（すなわち、１８：１／１８：０の比）；あるいは、正常な食餌のマウス、または正常なトリグリセリド値を有するマウスを用いてもよい。高トリグリセリド血症を意図したトランスジェニックマウスを使用するマウスモデルも利用可能である。ウサギおよびハムスター、特にＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）を発現するものも動物モデルとして有用である。
【０１０９】
本発明の化合物のインビボの有効性を決定するための別の適切な方法は、その化合物の投与後、被験体の不飽和化係数を測定することによりＳＣＤ酵素の阻害に対する影響を関節的に測定することである。「不飽和化係数」とは本明細書で使用する場合、所定の組織サンプルから測定されるＳＣＤ酵素の基質に対する産物の比を意味する。これは、３つの異なる比１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０の基質に対して１６：０の不飽和という全反応生成物を測定する）を用いて計算できる。不飽和係数は主に、肝臓または血漿のトリグリセリドで測定されるが、種々の組織由来の他の選択された脂質画分で測定してもよい。
【０１１０】
投与
式Ｉの化合物は、頬側、鼻腔内、動脈内の注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、口腔内、または吸入剤としてを含む、例えば、参照によって援用される特許および特許出願に記載されるような、類似の有用性を有する剤の投与の任意の受容された方式によって単剤または複数用量のいずれで投与されてもよい。
【０１１１】
経口投与は式Ｉの化合物の投与に好ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性錠剤などを介してもよい。式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を作製するのにおいて、活性成分は通常は、賦形剤によって希釈されるか、および／またはこのような担体（カプセル、子袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態であってもよい）内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、これは固体であっても、半固体であっても、または液体物質（上記）であってもよく、これは活性成分のビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、子袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏（活性化合物を例えば最大１０重量％まで含む）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、および無菌包装された粉末の形態であってもよい。
【０１１２】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム（ｇｕｍ  ａｃａｃｉａ）、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この処方物はさらに以下を含んでもよい：潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤、例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味料；および芳香剤。
【０１１３】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することによって患者への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を得るために処方され得る。経口投与のための徐放性の薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられ、これはポリマーコーティングリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス処方物を含む。徐放性システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示される。
【０１１４】
本発明の方法での使用のための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続の注入を管理された量で行うために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的、脈動的またはオンデマンドの送達のために構築され得る。
【０１１５】
ＳＣＤインヒビター、例えば式Ｉの化合物は、広範な投与範囲で有効であって、一般には薬学的に有効な量で投与される。代表的には、経口投与のためには、各々の投薬単位は、１ｍｇ〜２ｇのＳＣＤインヒビター、より通常には１〜７００ｍｇ、および非経口投与については、１〜７００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビター、さらに一般的には約２〜２００ｍｇを含む。しかし、正確に投与されるＳＣＤインヒビターの量は、処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される正確な化合物、ならびにその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連の状況に照らして医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０１１６】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性な成分を薬学的な賦形剤と混合して本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均一という場合、活性成分がこの組成物全体に均一に分散されており、その結果この組成物が錠剤、丸剤およびカプセルなどの等価に有効な単位剤形に容易に小分割され得るということを意味する。
【０１１７】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、そうでなければ配合されて、長時間作用という利点が得られる剤形になるか、または胃の酸性条件から保護されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬量および外部投薬量成分を含んでもよく、この後者は、前者をおおうエンベロープの形態である。この２つの成分は、胃での分解に対抗するように作用して、内部の成分が十二指腸をまるごと通過するか、または放出が遅延されることを可能にする、腸溶性の層によって隔てられてもよい。種々の物質が、このような腸の層またはコーティングに用いられ得、このような物質としては、多数のポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０１１８】
吸入またはガス注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。この液体または固体の組成物は、上述のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含んでもよい。好ましくは、この組成物は局所または全身の効果のために経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、フェイスマスクのテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に装着されてもよい。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、適切な方式で処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与されてもよい。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分機能するように本発明者によって開発された技術に相当しており、従って、その実施のために好ましい方式を構成するとみなされ得ることが当業者には理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態で多くの変化がなされ得、それでも同様または類似の結果が得られるということを理解するべきである。
【実施例】
【０１２０】
（実施例１）
式（２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である式（２）の化合物の調製
【０１２１】
【化５】
2010523653.tif 000007
１２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の５．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下で５．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて３．１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルエチレンジアミンを添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで温めさせて、さらに３時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去して、その残渣をＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して式（２）の化合物、Ｎ−（２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミドを淡黄色の固体として得た。
【０１２２】
Ｂ．Ｒ１が変化している式（２）の化合物の調製
同様に、上記の実施例１Ａの手順に従い、ただし必要に応じて２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを式（１）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じてアセチルエチレンジアミンを式Ｒ１ＮＨ２の他のアミンで置き換えて、式（２）の以下の化合物を調製した：
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジンカルボキシラート；
｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミン；（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミン；および３−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパンアミド。
【０１２３】
Ｃ．Ｒ１が変化している式（２）の化合物の調製
同様に、上記の実施例１Ａの手順に従い、ただし必要に応じて２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを式（１）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じてアセチルエチレンジアミンを式Ｒ１ＮＨ２の他のアミンで置き換えて、式（２）の化合物を調製する。
【０１２４】
（実施例２）
式（４）の化合物の調製
Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、かつＲ２が３，４−ジクロロフェニルである、式（４）の化合物の調製
【０１２５】
【化６】
2010523653.tif 000008
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１Ａ（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で調製されたようなＮ−（２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミドの懸濁液に、８０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて３，４−ジクロロベンジルアミンを添加した。その混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いでその混合物を５ｍＬのＴＨＦで希釈して、１０ｍＬの水に含まれる０．６ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％工業等級、２．９ｍｍｏｌ）および０．９ｇのＮａ２ＣＯ３（８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を６０℃で１０時間攪拌し、室温まで冷却させた。その混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍＬのブラインで洗浄した。その合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し粗Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを得て、これをさらなる精製なしに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）実測値３６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２６】
Ｂ．Ｙ、Ｒ１およびＲ２が変化している式（４）の化合物の調製
同様に、上記の実施例３Ａの手順に従い、ただし必要に応じて、Ｎ−（２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）エチル）アセトアミドを式（２）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じて３，４−ジクロロベンジルアミンを式Ｒ２ＮＨ２の他のアミンで置き換えて、式（４）の他の化合物を調製する。
【０１２７】
（実施例３）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、ＷがＮである式Ｉの化合物の調製
【０１２８】
【化７】
2010523653.tif 000009
ＥｔＯＨ中の５ｍＬの２（ｖ／ｖ）％のＡｃＯＨ中の、上記の実施例２Ａで調製したような、粗Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドの溶液に、２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテート（式（５）の化合物）を添加した。その反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却させて、１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。黄色の沈殿物を濾過によって収集し、２部の５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。この黄色固体を減圧下で乾燥してＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）実測値５１３．２［Ｍ＋Ｈ−］。
【０１２９】
【化８】
2010523653.tif 000010
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例３Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを式（４）の他の化合物で置き換え、、かつ必要に応じてエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを式（５）の他のオキソアセテートで置き換えて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））ピロリジンカルボキシレート；および
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−８−ヒドロプテリジン−７−オン。
【０１３０】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が異なっている式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例３Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを式（４）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じてエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを式（５）の他のオキソアセテートで置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１３１】
（実施例４）
Ｆｏｒｍｕｌａ（３）の化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、式（３）の化合物の調製
【０１３２】
【化９】
2010523653.tif 000011
実施例１で調製されたような、２．３５ｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミドを、１５ｍＬのアセトニトリル中の１．４３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．８８ｇの３，４−ジクロロベンジルアミンと合わせた。その混合物をマイクロ波で加熱して、ここではこれを１２５℃の温度まで４分間加熱し、続いて室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、アセトニトリル、エチルアセテートおよびヘキサンで洗浄した。その濾液を真空中でエバポレートして、その得られた残渣を少量のアセトニトリルに懸濁した。沈殿された固体の第二部を上記のように濾過して、Ｎ−｛２−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）を生成した。その産物をさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０１３３】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２が変化している式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従い、ただし必要に応じて（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミドを式（２）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じて３，４−ジクロロベンジルアミンを式Ｒ２ＮＨ２の他のアミンで置き換えて、式（３）の以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジンカルボキシレート；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（フェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−フルオロ−４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミン；
（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミン；および
３−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパンアミド。
【０１３４】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１およびＲ２が変化している式（３）の化合物の調製
同様に、上記の実施例４Ａの手順に従い、ただし必要に応じて（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミドを式（２）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じて３，４−ジクロロベンジルアミンを式Ｒ２ＮＨ２の他のアミンで置き換えて、式（３）の他の化合物を調製する。
【０１３５】
（実施例５）
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルである、式（４）の化合物の調製
【０１３６】
【化１０】
2010523653.tif 000012
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の実施例４に記載のように調製した、Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．８ｍＬの６５％（ｖ／ｖ）の水溶液、３３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃まで加熱した。ラネー・ニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ）を少しずつ添加して、窒素の発生を一定に保つ。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾過して除き、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を濃縮して、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを褐色の固体として得た。化合物を精製なしに次の工程に用いた。
【０１３７】
Ｂ．Ｒ１およびＲ２が変化している式（４）の化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを式（３）の他の化合物で置き換えて、式（４）の以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］ピロリジンカルボキシレート；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（フェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３−フルオロ−４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
｛２−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミン；
（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミン；および
３−［（５−アミノ−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパンアミド。
【０１３８】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１およびＲ２が変化している式（４）の化合物の調製
同様に、上記の実施例５Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを式（３）の他の化合物で置き換えて、式（４）の他の化合物を調製する。
【０１３９】
（実施例６）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２が３−クロロフェニルであり、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物の調製
【０１４０】
【化１１】
2010523653.tif 000013
実施例５に記載のラネー・ニッケル手順を介して得た中間体Ｎ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを、１滴の氷酢酸を添加して１ｍＬのＡＣＮに溶解した。エチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテート（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を濾過して、濃縮し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミドを黄色固体として得た。
【０１４１】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを式（４）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じてエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを式（５）の他のオキソアセテートで置き換えて、式Ｉの以下の化合物を調製した：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛７−オキソ−２−［ベンジルアミノ］−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−ピリジル）−８−（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）−８−ヒドロプテリジン−７−オン；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（２−チエニル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−ピリミジン−２−イル−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−クロロフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（６−メトキシ（３−ピリジル））−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］アセトアミド。
【０１４２】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例６Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−｛２−［（５−ニトロ−２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アセトアミドを式（４）の他の化合物で置き換え、かつ必要に応じてエチル２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセテートを式（５）の他のオキソアセテートで置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４３】
（実施例７）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、かつＲ３が４−メトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製
【０１４４】
【化１２】
2010523653.tif 000014
実施例６に記載のように調製したＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、ＭｅＣＮと濃ＨＣｌの２：１混合物中において６０℃で１５分間加熱することによるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護に供した。冷却後、反応混合物をＫＯＨ水溶液で中和して、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを得た。
【０１４５】
Ｂ．Ｙ、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例７Ａの手順に従い、ただし必要に応じてＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、保護されたＲ１基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１４６】
（実施例８）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニル（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｐｈｅｎｙｌ）であり、かつＲ３が４−メトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製
【０１４７】
【化１３】
2010523653.tif 000015
５ｍＬのＭｅＣＮ中の実施例７で調製した粗８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オン（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、連続して安息香酸（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃に５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。１時間後、沈殿した固体を濾過して、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄し、乾燥してＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミドを黄色の固体として得た。
【０１４８】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例８Ａの手順に従い、ただし必要に応じて８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを、末端のＲ１アミノ基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えるか、または必要に応じて安息香酸を他の酸性のＲ５誘導体で置き換えて、式Ｉの以下の他の化合物を調製した：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−メトキシアセトアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−２−フリルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−３−チエニルカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（４−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］−４−ピリジルカルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド。
【０１４９】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例８Ａの手順に従い、ただし必要に応じて８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを末端Ｒ１アミノ基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えるか、または必要に応じて安息香酸を他の酸性のＲ５誘導体で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５０】
（実施例９）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、かつＲ３が４−メトキシフェニルである、式１の化合物の調製
【０１５１】
【化１４】
2010523653.tif 000016
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の実施例７で調製されるような粗８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの懸濁液（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、マイクロ波容器中でギ酸メチル（０．５ｍＬ）と１４５℃で２０分間反応させた。冷却後にその固体を濾過してＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド（７０ｍｇ、８２％）を黄色の固体として得た。
【０１５２】
Ｂ．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例９Ａの手順に従い、ただし必要に応じて８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを、末端Ｒ１アミノ基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えるか、または必要に応じてギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、式Ｉの以下の他の化合物を調製した：
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−６−（３−ピリジル）−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド；および
Ｎ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−７−オキソ−８−ヒドロプテリジン−８−イル）エチル］カルボキサミド。
【０１５３】
Ｃ．Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例９Ａの手順に従い、ただし必要に応じて８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを、末端Ｒ１アミノ基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えるか、または必要に応じてギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５４】
（実施例１０）
式Ｉの化合物の調製
Ａ．Ｙがメチレンであり、Ｒ１がアミジノアミノエチルであり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、かつＲ３が４−メトキシフェニルである式Ｉの化合物の調製
【０１５５】
【化１５】
2010523653.tif 000017
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例７で調製した、粗８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの懸濁液（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）および［１Ｈ］−ピラゾール−１−ヒドロキシアミジン（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｉｎｅ）塩酸塩（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と５０℃で１５分間反応させた。冷却後、その固体を濾過して、アミノ［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］カルボキサミジンを黄色固体として得た。
【０１５６】
Ｂ．Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変化している式Ｉの化合物の調製
同様に、上記の実施例１０Ａの手順に従い、ただし必要に応じて８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンを、末端Ｒ１アミノ基を有する式Ｉの他の化合物で置き換えるか、または必要に応じて［１Ｈ］−ピラゾール−１−ヒドロキシアミジン（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｉｎｅ）塩酸塩を他のＲ５誘導体で置き換えて、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０１５７】
（実施例１１）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターの特徴づけ
材料および方法
材料
［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡおよびステルクリン酸はそれぞれ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよびＰｌａｎｔａ  Ｐｉｌｏｔｏ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｆｉｎａから入手した。他の試薬の商業的供給源は下に列挙する：
【０１５８】
【化１６】
2010523653.tif 000018
ラット肝臓ミクロソームの調製
Ｏｚｏｌｓ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｍ，１８２：２２５に記載の手順に従ってラット肝臓ミクロソームを収集した。
【０１５９】
インビボの実験（肝臓の灌流および収集）
雄性Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを１週間の厳格に管理した絶食プロトコールにおいて、ＳＣＤ酵素活性を刺激した。給餌と絶食との間を４８時間交代させて、ＳＣＤ活性を誘導して、下方制御し、ここでＳＣＤ活性は、肝臓灌流および収集の前に炭水化物リッチな食餌を介して誘導させた。
【０１６０】
ラットはイソフルラン吸入麻酔で麻酔して、肝臓は冷たいリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流し、秤量し、冷ホモジナイゼーション緩衝液（２５０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．６中で冷却した。
【０１６１】
肝臓を細かくみじん切りにして、ホモジナイゼーション試験管に入れた。４０ｍＬのホモジナイゼーション緩衝液をこのホモジナイゼーション試験管に添加して、肝臓をホモジナイズして、予備冷却したＳＬＡ−６００  ＴＣ中で８００Ｇローターで１０分間４℃で遠心分離した。
【０１６２】
遠心分離後、その上清を収集し、そのペレットを取り出して廃棄した。その上清を１０，０００Ｇで３５分間遠心分離した。遠心分離後、その上清を収集し、そのペレットを廃棄した。次いで、その上清を予備冷却した４５−Ｔｉローター中で１３０，０００Ｇ（４１，０００ＲＰＭ）で、９０分間４℃で遠心分離した。
【０１６３】
インビトロ（ミクロソームの収集）
次いで、その上清を吸引して、その収集したミクロソームのペレットを２５ｍＬのグリセロールＰＢＳ（１×ＰＢＳ  ７．４、２０％のグリセロール）で洗浄し、４〜５容積のグリセロールＰＢＳ中で再懸濁した。
【０１６４】
ミクロソーム調製物のタンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定して、そのミクロソームをアリコートして、−８０℃で保管した。
【０１６５】
疎水性ビーズの調製
バイオビーズは乳鉢と乳棒中でさらに小さい大きさに挽いて、３．６％のＴＣＡに再懸濁した。次いでそのビーズを３００μＭのメッシュを通して濾過した。
【０１６６】
ストック溶液
ストック溶液およびそれらの貯蔵条件は以下に列挙する：
【０１６７】
【化１７】
2010523653.tif 000019
ＳＣＤアッセイ緩衝液
ＳＣＤは、デサチュラーゼアッセイ緩衝液中で測定した。このアッセイ緩衝液は、０．１ＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．２、２ｍＭのＮＡＤＨ、４．８ｍＭのＡＴＰ、０．５ｍＭのＣｏＡ、４．８ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１％のＢＳＡを含んだ。
【０１６８】
ＳＣＤアッセイの手順（出典、ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００〜３０４）。
【０１６９】
式Ｉの各々の化合物の１μｌを、低容積（０．５〜１０μＬ）のマルチチャネルピペットでアッセイプレートに添加した。ＤＭＳＯコントロールも調製した。そのミクロソームを急速解凍して、アッセイ緩衝液に加え、それによって０．４ｍｇ／ｍｌという濃度を得た（０．２ｍｇ／ｍｌの最終アッセイ）。次いで、アッセイ緩衝液中の５０μｌのミクロソーム懸濁液を、化合物のアッセイプレート中の各々のウェルに添加し、そのプレートをカバーして、そのミクロソームを、室温で３０分間、オービタル・シェーカー（５０〜７５ｒｐｍ）で化合物とともに予備インキュベートした。
【０１７０】
プレインキュベーション後、その反応を、ＭｉＩＩｉＱ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｈ２Ｏ中の予備インキュベートされたミクロソーム／化合物の懸濁液への５０μｌの基質溶液（２０μＭのステアロイルＣｏＡ，［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ，７４ｎＣｉ）の添加によって開始した。次いで、その反応混合物を、オービタルシェーカーで５０〜７５ｒｐｍで、室温で４５分間インキュベートした。
【０１７１】
この反応は、１０μｌの２１％のトリカルボン酸（ＴＣＡ）をこの反応混合物に添加することによって終わらせ、続いてオービタルシェーカーで、３０分間５０〜７５ｒｐｍで室温でインキュベーションし、続いて３７００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。
【０１７２】
Ｈ２Ｏ中の５０μｌの６％のＢｉｏ−Ｂｅａｄ懸濁液を、この反応混合物に添加し、そのアッセイプレートをシールした。そのＢｉｏ−Ｂｅａｄ混合物をオービタルシェーカー上で１時間、１００〜１５０ｒｐｍで室温でインキュベートし、次いでその混合物を２０００ｇで５分間遠心分離し、Ｂｉｏ−Ｂｅａｄをペレットにした。
【０１７３】
２５μｌの上清を、各々のウェルから回収して、検出プレートに移した。１００μｌのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテル（ＴＣＡを中和する十分なＮａＯＨを含む）を添加し、その溶液を、室温で５分間の激しい振盪（３００〜４００ｒｐｍ）によって混合した。放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でカウントして、式Ｉの化合物についての活性およびＩＣ５０値を決定した。表１は、上記のアッセイで決定されるような本発明の多数の化合物についてのＩＣ５０のデータである。
【０１７４】
【表１−１】
2010523653.tif 000020
【０１７５】
【表１−２】
2010523653.tif 000021
【０１７６】
【表１−３】
2010523653.tif 000022
【国際調査報告】
2010523653.tif 000026
2010523653.tif 000027