(57)【要約】本発明は、抗癌活性および／または抗炎症活性を有する式（Ｉ）のアザベンゾチオフェニル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を示すアザベンゾチオフェニル化合物に関する。本発明は、哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するため、または炎症性疾患を処置するために有用な組成物および方法を提供する。本発明はまた、上記化合物を、哺乳動物細胞または関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または処置のために使用する方法に関する。2010501584.tif 000085
2010501584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７６】
2010501584.tif 000078
から選択される化合物、ならびにその溶媒和物および塩であって、式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり；
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
【化７７】
2010501584.tif 000079
であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１または−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１または−ＯＲ１１および−Ｒ５は、必要に応じて、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；そして
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
化合物。
【請求項２】
式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、および式Ｉ−ｈ：
【化７８】
2010501584.tif 000080
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が：
【化７９】
2010501584.tif 000081
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が：
【化８０】
2010501584.tif 000082
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＲ１１であり、そしてＲ１１およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、：
【化８１】
2010501584.tif 000083
を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が：
【化８２】
2010501584.tif 000084
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、およびＣｌから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＦ３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ-２、ＣＦ３または−ＯＨから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＯＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷがＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
実施例５〜１２中の表題化合物から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
第二の化学療法剤をさらに含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
第二の抗炎症剤をさらに含有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１６または１７の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
哺乳動物において、炎症性疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１６または１８の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
第二の化学療法剤または抗炎症剤が、前記哺乳動物に順番にかまたは連続的に投与される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患、神経変性疾患、膵臓炎または腎臓疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１６の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記哺乳動物に第二の治療剤を投与する工程をさらに包含し、該第二の薬剤が、前記哺乳動物に順番にかまたは連続的に投与される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６０／８３９，１６３（２００６年８月２１日出願）、米国仮出願番号６０／８７１，６００（２００６年１２月２２日出願）および米国仮出願番号６０／９１７，６２４（２００７年５月１１日出願）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する、国際特許出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗癌活性および／または抗炎症活性を有するアザベンゾチオフェニル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザベンゾチオフェニル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの、哺乳動物細胞または関連する病理学的状態の診断または処置のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解することを求める際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ（すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）およびＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化および間接的なリン酸化を生じる。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８およびＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２およびＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。次いで、活性化ＭＥＫは、その公知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４およびＴ２０２において起こり、そしてＥＲＫ２についてはＹ１８５およびＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量化し、次いで核内に移行し、この核に蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ  １９９８，９３，６０５−６１５）。核において、ＥＲＫは、数個の重要な細胞機能（核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築および転座、ならびにｍＲＮＡのプロセシングおよび翻訳が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖およびある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異および／または過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、および最終的に、腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、いくつかの癌は、増殖因子の継続的な増殖に起因する、この経路の継続的な活性化を生じる変異を含む。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異した腫瘍形成形態のＲａｓは、５０％の結腸癌および９０％を超える膵臓癌において見出され、そして他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍サンプルおよび細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣および腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の継続的または過剰な活性化を示した（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，８１３−８２２）。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（ＲａｓおよびＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化について公知である基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、数個の研究において、潜在的な治療的利点を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫインヒビターは、ヌードマウスの異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（ＷＯ  ０１／０５３９０，２００１年１月２５日公開）および急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示された。
【０００６】
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた、例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３において議論されている。
【０００７】
種々の増殖性疾患状態（例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、およびＭＥＫカスケードにより調節される疾患）を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０７７８５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、抗癌活性および／または抗炎症活性、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのアザベンゾチオフェニル化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）に関する。特定の過剰増殖性障害および炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節（例えば、これらのタンパク質の変異または過剰発現）により特徴付けられる。従って、本発明の化合物およびその組成物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）および／または炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置において有用である。
【００１０】
【化１】
2010501584.tif 000003
式Ｉにおいて、
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり；
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
【００１１】
【化２】
2010501584.tif 000004
であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１または−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１または−ＯＲ１１および−Ｒ５は、必要に応じて、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；そして
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびにキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【００１３】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明は、インビトロ、インサイチュ、およびインビボで、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態を診断または処置するために、本発明の化合物を使用する方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（例示的な実施形態の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に参照される。本発明の特定の実施形態の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、改変物、および均等物を網羅することが意図される。当業者は、本明細書中に記載されるものと類似または等価である多くの方法および材料を認識し、これらの方法および材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる方法でも、記載される方法および材料に限定されない。援用される文献、特許、および類似の材料のうちの１つ以上が、本願（定義される用語、用語の使用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない）と異なるかまたは矛盾する場合、本願が支配する。
【００１７】
（定義）
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子の、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の、直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向および「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」とは、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、または二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和または部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つ以上の環原子は、以下に記載される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、またはビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章）；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻）；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環または複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１８原子（窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環または６員環の一価の芳香族基をいい、そして縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【００２４】
複素環基またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６、ピリミジンの２位、４位、５位、または６、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。
【００２５】
例えば、限定ではなく、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。
【００２６】
用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２）を含む。
【００２７】
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置と予防処置または予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害（例えば、癌の発生または広がり）を予防するかまたは遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利または望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の軽減または緩和、および寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態または障害をすでに有するもの、およびその状態または障害を有しやすいもの、あるいはその状態または障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２８】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、または障害を処置または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を減衰、軽減または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；そして／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、そして／または殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
【００２９】
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現、またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
【００３０】
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、または記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌が挙げられる）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、ならびに頭部／脳および首の癌が挙げられる。
【００３１】
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホス��ァミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）��デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチン酸）；ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００３２】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、ＷＯ  ９６／３３１７２、ＷＯ  ９６／２７５８３、ＥＰ  ８１８４��２、ＥＰ  １００４５７８、ＷＯ  ９８／０７６９７、ＷＯ  ９８／０３５１６、ＷＯ  ９８／３４９１８、ＷＯ  ９８／３４９１５、ＷＯ  ９８／３３７６８、ＷＯ  ９８／３０５６６、ＥＰ  ６０６，０４６、ＥＰ  ９３１，７８８、ＷＯ  ９０／０５７１９、ＷＯ  ９９／５２９１０、ＷＯ  ９９／５２８８９、ＷＯ  ９９／２９６６７、ＷＯ  ９９／０７６７５、ＥＰ  ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、およびＥＰ  ７８０，３８６に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ  ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ  ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ  ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；ＷＯ  ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６、およびＷＯ  ９８／１３３５４に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；ＵＳ  ７１７３０２９；ＵＳ  ７０３７９１５；ＵＳ  ６６０８０５６；ＵＳ  ６６０８０５３；ＵＳ  ６８３８４５７；ＵＳ  ６７７０６４１；ＵＳ  ６６５３３２０；ＵＳ  ６４０３５８８；ＷＯ  ２００６／０４６０３１；ＷＯ  ２００６／０４６０３５；ＷＯ  ２００６／０４６０４０；ＷＯ  ２００７／０４２８０６；ＷＯ  ２００７／０４２８１０；ＷＯ  ２００４／０１７９５０；ＵＳ  ２００４／０９２５６１；ＷＯ  ２００４／００７４９１；ＷＯ  ２００４／００６９１６；ＷＯ  ２００３／０３７８８６；ＵＳ  ２００３／１４９０７４；ＷＯ  ２００３／０３５６１８；ＷＯ  ２００３／０３４９９７；ＵＳ  ２００３／１５８２１２；ＥＰ  １４１７９７６；ＵＳ  ２００４／０５３９４６；ＪＰ  ２００１２４７４７７；ＪＰ  ０８１７５９９０；ＪＰ  ０８１７６０７０；ＵＳ  ６７０３４１４；およびＷＯ  ９７／１５６５８に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００３４】
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓および腎臓における線維性疾患、クローン病、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹および強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患および障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）およびＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンまたはアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジンおよび硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；ならびに／または軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、およびコンドロイチン）が挙げられる。
【００３６】
用語「プロドラッグ」とは、本願において使用される場合、酵素または加水分解により、活性化し得るかまたはより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体または誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、および上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「代謝産物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物またはその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において公知である慣用的な技術、および本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物（本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝産物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる）を包含する。
【００３８】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、および必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質および／または界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３９】
用語「パッケージインサート」は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
【００４０】
用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
【００４１】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構成および結合を有するが、端結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない、空間中で異なる原子の配向を有する化合物をいう。
【００４２】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順（例えば、結晶化、電気泳動およびクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【００４３】
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）または１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、キラル反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００４５】
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性およびイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
【００４６】
語句「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に受容可能な有機塩または無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に受容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
【００４７】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００４８】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
語句「薬学的に受容可能な」とは、その物質または組成物が、その処方物を構成する他の成分、および／またはこの処方物で処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００５０】
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００５１】
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロックまたは保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００５２】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式Ｉの化合物」は、他に示されない限り、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）およびプロドラッグを包含する。
【００５３】
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、特に、ＭＥＫキナーゼインヒビターとして有用な、上に記載されたような式Ｉのアザベンゾチオフェニル化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、およびＩＩＩ−ｉの化合物を包含し、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５４】
【化３】
2010501584.tif 000005
【００５５】
【化４】
2010501584.tif 000006
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇおよびＩＩＩ−ｈのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ−ｃのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
【００６１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、またはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、-ＯＨ、または必要に応じてハロにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ-２、ＣＦ３、または−ＯＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ）；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８３】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｒ１１がＨであるＯＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００８６】
【化５】
2010501584.tif 000007
【００８７】
【化６】
2010501584.tif 000008
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００８９】
【化７】
2010501584.tif 000009
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９１】
【化８】
2010501584.tif 000010
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９３】
【化９】
2010501584.tif 000011
【００９４】
【化１０】
2010501584.tif 000012
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【００９６】
【化１１】
2010501584.tif 000013
【００９７】
【化１２】
2010501584.tif 000014
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個の窒素環原子を有する４〜６員のヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩもしくはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１０１】
【化１３】
2010501584.tif 000015
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１０３】
【化１４】
2010501584.tif 000016
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１０５】
【化１５】
2010501584.tif 000017
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１０９】
【化１６】
2010501584.tif 000018
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１１】
【化１７】
2010501584.tif 000019
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１３】
【化１８】
2010501584.tif 000020
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１１６】
【化１９】
2010501584.tif 000021
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、Ｗは
【０１２１】
【化２０】
2010501584.tif 000022
であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、もしくはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１２６】
【化２１】
2010501584.tif 000023
【０１２７】
【化２２】
2010501584.tif 000024
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
【０１２９】
【化２３】
2010501584.tif 000025
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３２】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
【０１３５】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ２は、アリール（例えば、フェニル）であり、ここでこのアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１３７】
【化２４】
2010501584.tif 000026
【０１３８】
【化２５】
2010501584.tif 000027
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４０】
【化２６】
2010501584.tif 000028
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４２】
【化２７】
2010501584.tif 000029
であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４４】
【化２８】
2010501584.tif 000030
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４６】
【化２９】
2010501584.tif 000031
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１４９】
【化３０】
2010501584.tif 000032
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１５１】
【化３１】
2010501584.tif 000033
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１５２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１５３】
【化３２】
2010501584.tif 000034
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１５４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、カルボシクリル（例えば、Ｃ４−Ｃ６カルボシクリル）またはヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、ここで、このカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ  ＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、もしくはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、または上で定義されたとおりである。
【０１５５】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２はＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであり、このカルボシクリルは、−Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５６】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
【０１５７】
【化３３】
2010501584.tif 000035
であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、実施例５〜１２に記載される化合物、および以下の化合物：
【０１５９】
【化３４】
2010501584.tif 000036
【０１６０】
【化３５】
2010501584.tif 000037
を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物は、スキームおよび実施例において以下に記載される手順に従って、または当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質および種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、または周知の合成方法（例えば、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ  ０３／０７７８５５およびＷＯ０３／０７７９１４に記載される方法）を使用して調製され得る。
【０１６２】
例えば、式（Ｉ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ）または（ＩＩＩ−ｂ）の５−アザベンゾチオフェンは、スキーム１、２および３中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１６３】
（スキーム１）
【０１６４】
【化３６】
2010501584.tif 000038
式（ＩＶ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、メチルチオグリコレートまたはエチルチオグリコレートと、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応させられて、式（ＶＩ）の化合物を与え得る。
【０１６５】
式（ＶＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜１４０℃の温度での反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度の温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度までの温度で処理され得る。
【０１６６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
【０１６７】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により、得られ得る。
【０１６８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、得られ得る。
【０１６９】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム６に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応させられて、式（ＸＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
【０１７０】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム２に従って調製され得る。
【０１７１】
（スキーム２）
【０１７２】
【化３７】
2010501584.tif 000039
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。一般式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＶＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して調製され得る。
【０１７３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、式（ＸＶ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との反応により得られ得る。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＸＶＩ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により得られ得る。
【０１７４】
あるいは、式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＶＩＩ）の化合物から、スキーム３に従って調製され得る。
【０１７５】
（スキーム３）
【０１７６】
【化３８】
2010501584.tif 000040
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（Ｘ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物に変換され得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、アミン（例えば、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール）とカップリングされ、続いて試薬（例えば、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン）と、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジエチルエーテル）中で、室温〜その溶媒の還流の温度で反応して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。
【０１７７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
【０１７８】
あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリンの化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により、得られ得る。
【０１７９】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、酸（例えば、塩酸または酢酸）との、適切な溶媒（例えば、水）中での、室温〜その溶媒の還流の温度での反応により得られ得る。
【０１８０】
式Ｉ−ｃ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｃの６−アザベンゾチオフェンは、スキーム４中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１８１】
（スキーム４）
【０１８２】
【化３９】
2010501584.tif 000041
式（ＸＸ）の化合物は、文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。これらの化合物は、メチルグリコレートまたはエチルグリコレートと、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、アルキルアゾジカルボキシレート（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中で、室温〜その溶媒の還流の温度で反応して、式（ＸＸＩ）の化合物を与え得る。
【０１８３】
式（ＸＸＩ）の化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え得る。
【０１８４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中での、室温〜１４０℃の温度での反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度までの温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度である温度で処理され得る。
【０１８５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により得られ得る。
【０１８６】
あるいは、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により得られ得る。
【０１８７】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温から還流温度までの温度での反応により得られ得る。
【０１８８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム６に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
【０１８９】
式Ｉ−ｆ、ＩＩ−ｆまたはＩＩＩ−ｆのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、スキーム５中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
【０１９０】
（スキーム５）
【０１９１】
【化４０】
2010501584.tif 000042
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、文献中に記載される方法に従って調製され得る。これらの化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン）と、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜還流までの温度で反応して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を与え得る。
【０１９２】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について記載された方法と類似の方法を使用して、スキーム５に示されるように、得られ得る。
【０１９３】
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載される方法を使用してか、またはスキーム６に概説される合成経路を使用して、調製され得る。
【０１９４】
（スキーム６）
【０１９５】
【化４１】
2010501584.tif 000043
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の第一級アルコールまたは第二級アルコールは、文献に記載される方法を使用して調製され得る。これらは、１−ヒドロキシフタルイミドと、ホスフィンおよびカップリング試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル）を使用して反応して、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を提供し得る。一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンを使用して脱保護されて、一般式（ＸＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを提供し得る。式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、アルデヒドまたはケトンでの、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはボラン−ピリジン）を使用する、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での、室温〜還流までの温度での還元的アミノ化によって、さらに修飾され得る。さらに、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物は、ハロゲン化アルキルでの、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのアルキル化によりさらに修飾されて、一般式（ＸＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを提供し得る。
【０１９６】
上記クロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＸＸＩＸ）のアニリンは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム７に従って、調製され得る。
【０１９７】
（スキーム７）
【０１９８】
【化４２】
2010501584.tif 000044
置換された４−クロロ−ニトロベンゼンは、ヘキサメチルジシランと、溶媒（例えば、キシレン）中で、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を使用して、還流までの温度で反応し得る。このニトロ基は、文献に記載される方法（例えば、１気圧〜５気圧の圧力の水素雰囲気下で、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で、溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸エチル）中で、室温での反応）を使用して還元され得る。
【０１９９】
上記クロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホニルエステルは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム８に従って、調製され得る。
【０２００】
（スキーム８）
【０２０１】
【化４３】
2010501584.tif 000045
一般構造（ＸＬＩ）のハロフェノールは、２当量のアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応し、続いてトリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロリド）でクエンチされて、トリアルキルシリルフェノール（ＸＬＩＩ）を与え得る。トリアルキルシリルフェノールは、文献の手順を使用してさらに反応し、一般構造（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホネートまたはノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）を与え得る。
【０２０２】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、またはこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、または切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によってさらに誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリングの手順が挙げられる。
【０２０３】
例えば、アリールブロミド基またはアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）および配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてかまたは用いずに、−４０℃〜還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
【０２０４】
さらなる例において、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒドまたはケトン、およびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【０２０５】
さらなる例において、第一級アミン基または第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、または適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’または−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基または第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”または−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２０６】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズまたは鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
【０２０７】
さらなる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウムまたはラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃〜その溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
【０２０８】
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、および得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
【０２０９】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミンおよびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２１０】
さらなる例において、アルデヒド基は、適切なホスホランまたはホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０２１１】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）またはニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０２１２】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸または塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、または無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
【０２１３】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
【０２１４】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
【０２１５】
さらなる例において、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
【０２１６】
アルコール基は、当業者に公知である条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
【０２１７】
別の例において、アルコール基、フェノール基またはアミド基は、フェノールまたはアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、またはアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
【０２１８】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウムまたは銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、またはアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。
【０２１９】
芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミンまたはアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
【０２２０】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性および活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、ならびに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１ａまたは１ｂのＭＥＫ活性アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、なおより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物および／または実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【０２２１】
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
【０２２２】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛、ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、および慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、ならびに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛およびヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、ならびに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０２２３】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
【０２２４】
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【０２２５】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０２２６】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０２２７】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０２２９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
【０２３０】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または処置のために使用する方法を包含する。
【０２３１】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷および／または増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０２３２】
本発明の化合物（本明細書中以下で、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与および直腸投与が挙げられる。
【０２３３】
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、および処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
【０２３４】
活性化合物は、単独の治療剤として、または１種以上の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬または別々の投薬によって、達成され得る。
【０２３５】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放処方物、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏またはクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品または薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなどを含有し得る。
【０２３６】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコールまたはブドウ糖の水溶液）中の、活性化合物の溶液または懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
【０２３７】
適切な薬学的キャリアとしては、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケート）、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチンおよびアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物またはエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０２３８】
特定の量の活性化合物をもちいて種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０２３９】
（略語）
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ    塩酸
ＨＭ−Ｎ    Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性サンプルを効率的に吸収し得る、ケイ藻土の改変形態である
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３    トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２    ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｓｉ−ＳＰＥ    予め充填されたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
（一般的な実験条件）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝幅広信号、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０２４０】
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０２４１】
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムおよび１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに５分間にわたって一定に維持した。
【０２４２】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器および１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂであり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
【０２４３】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭまたはＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子および動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性および制御を与える。４０℃〜２５０℃の温度が達成され得、そして２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
【０２４４】
（実施例１ａ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、６２．５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２４５】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２４６】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２４７】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２４８】
（実施例１ｂ  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
【０２４９】
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌおよび０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２５０】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２５１】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２５２】
実施例５〜８および１０〜１２の化合物は、実施例１ａまたは１ｂのいずれかに記載されるアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、これらの化合物のほとんどは、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２５３】
（実施例２ ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
【０２５４】
このアッセイを、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、そしてＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７およびＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、またはＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
【０２５５】
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
【０２５６】
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２５７】
このアッセイにおいて、実施例５〜７および１０の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２５８】
（実施例３  細胞増殖アッセイ）
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２５９】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２６０】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、そして放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光信号を生成する。この発光信号を、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
【０２６１】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２６２】
このアッセイにおいて、実施例５および１０の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２６３】
（実施例４ ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ）
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡにおいて、以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６    ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５       ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
【０２６４】
両方の細胞株を、１０％  ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％  ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
【０２６５】
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％  ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに２時間または２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、そしてメタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％  ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、そしてＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８信号をＰＩ信号（細胞数に比例する）に対して標準化する。
【０２６６】
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分の信号を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０２６７】
このアッセイにおいて、実施例５および１０〜１３の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０２６８】
（実施例５）
（４−クロロ−ニコチン酸）
【０２６９】
【化４４】
2010501584.tif 000046
Ｇｕｉｌｌｉｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（２）：２９２−６の手順に従って、ＬＤＡ（２１ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ，３３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の冷（-７８℃）溶液に、４−クロロピリジン（５．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。−７８℃で１時間後、この溶液を、２５０ｍｌのコニカルフラスコに含まれる固体ＣＯ２の床に急激に注いだ。この反応溶液を周囲温度まで温めた後に、この溶液を水（３０ｍｌ）でクエンチした。揮発性有機溶媒を減圧中で除去し、そして残った水性懸濁物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その水相を０℃まで冷却し、そして濃塩酸の添加によりｐＨ４に調整した。得られた沈殿物を３０分間成長させ、次いで濾過により収集した。その固体を冷ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（３．２ｇ，６１％）。
【０２７０】
（４−クロロ−ニコチン酸エチル）
【０２７１】
【化４５】
2010501584.tif 000047
４−クロロ−ニコチン酸（３．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）中の懸濁物を、９０分間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、この溶液を濃縮乾固させ、次いでトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸して、固体を得た。得られた固体をエタノール（２５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ添加した。この反応物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧中で濃縮した後に、水（７５ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（３．３ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
（３−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２７３】
【化４６】
2010501584.tif 000048
４−クロロ−ニコチン酸エチル（１．５５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびメルカプト−酢酸エチルエステル（２．６ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の冷（５℃）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（２１．７ｍｍｏｌ，油中６０％分散物，８６８ｍｇ）を、２０分間にわたって少しずつ添加した。攪拌を５℃で１０分間継続し、続いて室温で１．５時間継続した。次いで、この反応混合物を、水（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸（１ｍｌ）の添加により酸性化し、引き続いて濃縮して、残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。これらの層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、固体を得た。この固体をジエチルエーテル：ペンタン（１：１，１５ｍｌ）で粉砕して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ，８１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２１分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２４。
【０２７４】
（３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２７５】
【化４７】
2010501584.tif 000049
３−ヒドロキシ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）およびノナフルオロブチルスルホニルフルオリド（１．３６ｍＬ，７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに２０時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（３０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から７０：３０までの勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物として得、これは、静置すると結晶化した（４２０ｍｇ，１４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０８。
【０２７６】
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２７７】
【化４８】
2010501584.tif 000050
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４２２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３１６ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、固体残渣を得た。その固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，９０：１０から７０：３０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ，６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９５／３９７。
【０２７８】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２７９】
【化４９】
2010501584.tif 000051
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．５ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の溶液を、１０５℃で２４時間、窒素雰囲気下で加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．５ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱をさらに２４時間継続した。一旦、この反応物を室温まで冷却し、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１０％  ｖ／ｖ  ０．８８０アンモニア／水（２０ｍｌ）との間で分配した。これらの層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、次いでその残渣をフラッシュクロマトグラフィーＳｉ−ＳＰＥ（ペンタン：ジエチルエーテル，９０：１０から７０：３０までの勾配を用いて溶出）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１７４ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３。
【０２８０】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０２８１】
【化５０】
2010501584.tif 000052
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×２ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（２７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間攪拌した後に、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，８０：２０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４４。
【０２８２】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０２８３】
【化５１】
2010501584.tif 000053
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（１滴）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで乾固するまでエバポレートして、残渣を得た。その残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）と、水（２０ｍｌ）と、ＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９８：２９２：８までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．３２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例６）
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０２８５】
【化５２】
2010501584.tif 000054
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（２×２ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、続いてブライン（１０ｍｌ）で洗浄しその後、その有機層を単離し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，９０：１０から５０：５０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１８ｍｇ，４１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９６／４９８。
【０２８６】
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０２８７】
【化５３】
2010501584.tif 000055
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中の溶液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９４：６までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ，５３％）：ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５６／４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
（実施例７）
（３−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル）
【０２８９】
【化５４】
2010501584.tif 000056
３−クロロ−イソニコチン酸（１．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）中の懸濁物を、２．５時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後に、この溶液を濃縮乾固させ、次いでトルエン（１０ｍｌ）と共沸して、油状物を得た。得られた油状物を、１０分間かけて、エタノール（１５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）の冷（０℃）溶液に滴下した。この反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで減圧中で濃縮した後に、水（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、そしてその有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た（１．１ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
（３−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２９１】
【化５５】
2010501584.tif 000057
３−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル（１．１１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびメルカプト−酢酸エチルエステル（１．８ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の冷（５℃）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（１５．６ｍｍｏｌ，油中６０％分散物，６２２ｍｇ）を２０分間にわたって少しずつ添加した。攪拌を５℃で２０分間継続し、続いて室温で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、水（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸（１ｍｌ）の添加により酸性化し、引き続いて濃縮して、残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。その有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，８０：２０から３０：７０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ，９９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝２２４。
【０２９２】
（３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２９３】
【化５６】
2010501584.tif 000058
３−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９５０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）およびノナフルオロブチルスルホニルフルオリド（０．９９ｍＬ，５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を室温まで温め、そしてさらに２０時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、そして水（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，９０：１０から６５：３５までの勾配）により精製して、表題化合物を無色油状物として得、これは、静置すると結晶化した（６７８ｍｇ，３１％）：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）。ＲＴ＝４．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０８。
【０２９４】
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２９５】
【化５７】
2010501584.tif 000059
３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６７８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３２９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５０９ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍｌ）中の脱気溶液を、１５０℃で１０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，９０：１０から５０：５０までの勾配）により精製し、続いて酢酸エチル：ペンタンから結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た（３５３ｍｇ，６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．０８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９５／３９７。
【０２９６】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０２９７】
【化５８】
2010501584.tif 000060
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０．４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の混合物を、１０５℃で２４時間、窒素雰囲気下で加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０．４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱をさらに２４時間継続した。この反応物を室温まで冷却し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と、濃水性アンモニア（２ｍｌ）と、水（１３ｍｌ）との間で分配した。その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートし、次いでその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２７５ｍｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３。
【０２９８】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０２９９】
【化５９】
2010501584.tif 000061
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×２ｍｌ）と共沸して、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、そしてＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（２７ｍｇ，０．．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間攪拌した後に、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，８０：２０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（４０ｍｇ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４４。
【０３００】
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０３０１】
【化６０】
2010501584.tif 000062
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（１滴）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで乾固するまでエバポレートして、残渣を得た。その残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）と、水（２０ｍｌ）と、ＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９９：１から９２：８までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２１ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．１２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
（実施例８）
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
【０３０３】
【化６１】
2010501584.tif 000063
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を、６５℃で４５分間加熱した。得られた反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでその残渣をトルエン（２×２ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。得られた固体残渣を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に懸濁させ、その後、Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（３８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で６６時間攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、そして水（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：酢酸エチル，６０：４０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た（６１ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９６／４９８。
【０３０４】
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
【０３０５】
【化６２】
2010501584.tif 000064
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（６１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１滴の濃ＨＣｌの、メタノール（２ｍｌ）中の溶液を、周囲で２時間攪拌した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、そして得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と、水（１０ｍｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）との間で分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９９：１から９２：８までの勾配）により精製し、続いてメタノール／アセトニトリルで粉砕して、表題化合物をオフイエローの固体として得た（１５ｍｇ，２６％）：ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．０１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５６／４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）９．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
（実施例９）
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
【０３０７】
【化６３】
2010501584.tif 000065
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の溶液を、６５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで得られた残渣をトルエン（２×２ｍｌ）と共沸し、固体残渣を得た。この固体残渣を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、その後、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（５８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４７ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌した後に、その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９８：２までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（９１ｍｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０５分，Ｍ＋Ｈ＋＝５００。
【０３０８】
（実施例１０）
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド）
【０３０９】
【化６４】
2010501584.tif 000066
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで乾固するまでエバポレートして、残渣を得た。得られた残渣を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）と、水（２０ｍｌ）と、ＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色固体を得た。得られた黄色固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９８：２までの勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５  フェニル／ヘキシル，メタノールを９５：５〜４０：６０で勾配させて水中０．１％  ＴＦＡ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ，４０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７４。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１０】
（実施例１１）
【０３１１】
【化６５】
2010501584.tif 000067
（３−アミノ−７−フルオロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３１２】
【化６６】
2010501584.tif 000068
４−クロロ−５−フルオロ−ニコチノニトリル（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４ｇ，３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、０℃で、トリグリコール酸エチル（０．７３ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間、室温で２０分間、次いで４０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝３．４１分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４１。
【０３１３】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３１４】
【化６７】
2010501584.tif 000069
３−アミノ−７−フルオロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルエステル（４１１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍｌ）中の混合物を、１６０℃で２０分間のマイクロ波照射に供した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ペンタン：ジエチルエーテル，１００：０から９０：１０の勾配）に供して、表題化合物を黄色固体として得た（３３８ｍｇ，５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ-Ｔ＝５．２０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０７。
【０３１５】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３１６】
【化６８】
2010501584.tif 000070
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、一塩化ヨウ素（ＤＣＭ中１Ｍ，１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を１０分間激しく攪拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（３５８ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１。
【０３１７】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
【０３１８】
【化６９】
2010501584.tif 000071
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１時間加熱し、その後、室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）と共沸し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（７８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ中０〜２％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１０６ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１８。
【０３１９】
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
【０３２０】
【化７０】
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７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、メタノールとＤＣＭとの混合物中の溶液を、５ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに装填し、これをメタノール、続いてメタノール中２Ｍのアンモニアの溶液で溶出した。適切な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。残渣の固体をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ中０〜４０％のｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、次いでＤＣＭ中１０％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５０ｍｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．６０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２５，５．６１Ｈｚ），８．５３−８．５９（１Ｈ，ｍ）。
【０３２１】
（実施例１２）
【０３２２】
【化７１】
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（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０３２３】
【化７２】
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３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（０．１２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３５ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４４ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液を、１８時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＨｙｆｌｏのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１６ｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８４分，Ｍ＋Ｈ＋  ３６３。
【０３２４】
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
【０３２５】
【化７３】
2010501584.tif 000075
３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（１０ｍｌ）中の懸濁物を、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液，０．６３ｍｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製残渣を水で処理し、そして酢酸でｐＨ５に調整した。得られた懸濁物を濾過し、その残渣を収集し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物を緑色固体として得（０．１０７ｇ，５６％）、これをさらに精製せずに、引き続く工程において使用した。
【０３２６】
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
【０３２７】
【化７４】
2010501584.tif 000076
３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（０．１０７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁物を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（０．０８１ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧中で除去した。得られた残渣を乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中に再度懸濁させ、そしてＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０６６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液を滴下して処理し、その後、１８時間攪拌した。この反応混合物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０２４ｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１７分，Ｍ＋Ｈ＋  ４２０。
【０３２８】
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
【０３２９】
【化７５】
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３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（０．０１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリルを勾配させて水中０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）に供した。適切な画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た（９ｍｇ，４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．３６分，Ｍ＋Ｈ＋  ３９４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２５，５．６１Ｈｚ），８．５３−８．５９（１Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
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