(57)【要約】  本発明は、マイコバクテリア及び関連微生物によって引き起こされる細菌感染、例えば、結核、らい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。  【化１】2010501603.tif 000046
2010501603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリア及び関連微生物によって引き起こされる細菌感染の治療のための、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）
【化１】
2010501603.tif 000026
の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用。
式中、
Ｒ1は、
１．直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、炭素環式又はヘテロ環式であり得る、２〜３０個の炭素原子を有する炭素鎖であって、該炭素鎖が、以下：
１．１  ＯＨ、
１．２  ＝Ｏ、
１．３  Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．４  Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、
１．５  （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．６  アリール、
１．７  （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ベンゼン、
１．８  ジフェニル、
１．９  ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１０  ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１１  ＮＨ2、
１．１２  ＝Ｓ、
１．１３  Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１４  Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、及び
１．１５  ハロゲン、
より選択される基によって任意で一又は二置換されている炭素鎖、又は、
２．［アリール−（ＣＨ2）n］m、ここで、［アリール−（ＣＨ2）n］mは非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されており、ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１、２、又は３より選択される整数である、
であり；
Ｒ2は、
１．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、
２．（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、又は
３．（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ここでアルキニルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、
であり；
Ｅは、リン（Ｐ）又は硫黄（Ｓ）原子であり；かつ
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々、独立して、Ｏ、ＮＨ、−Ｎ＝、Ｓ、ＣＨ2、及びＣＨＲより選択される。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ’）
【化２】
2010501603.tif 000027
の化合物を特徴とし、式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、以下の群：
式（ＩＩ）のシクリポスチンＡ
【化３】
2010501603.tif 000028
式（ＩＩ−Ａ）のシクリポスチンＡ２
【化４】
2010501603.tif 000029
式（ＩＩＩ）のシクリポスチンＢ
【化５】
2010501603.tif 000030
式（ＩＶ）のシクリポスチンＣ
【化６】
2010501603.tif 000031
式（Ｖ）のシクリポスチンＤ
【化７】
2010501603.tif 000032
式（ＶＩ）のシクリポスチンＥ
【化８】
2010501603.tif 000033
式（ＶＩＩ）のシクリポスチンＦ
【化９】
2010501603.tif 000034
式（ＶＩＩＩ）のシクリポスチンＧ
【化１０】
2010501603.tif 000035
式（ＩＸ）のシクリポスチンＨ
【化１１】
2010501603.tif 000036
式（Ｘ）のシクリポスチンＮ
【化１２】
2010501603.tif 000037
式（ＸＩ）のシクリポスチンＰ
【化１３】
2010501603.tif 000038
式（ＸＩ−Ａ）のシクリポスチンＰ２
【化１４】
2010501603.tif 000039
式（ＸＩＩ）のシクリポスチンＱ
【化１５】
2010501603.tif 000040
式（ＸＩＩＩ）のシクリポスチンＲ
【化１６】
2010501603.tif 000041
式（ＸＩＩＩ−Ａ）のシクリポスチンＲ２
【化１７】
2010501603.tif 000042
式（ＸＩＶ）のシクリポスチンＳ
【化１８】
2010501603.tif 000043
式（ＸＶ）のシクリポスチンＴ
【化１９】
2010501603.tif 000044
及び
式（ＸＶ−Ａ）のシクリポスチンＴ２
【化２０】
2010501603.tif 000045
より選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、シクリポスチンＰ、シクリポスチンＲ、シクリポスチンＴ及びシクリポスチンＴ２の群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
結核、らい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
マイコバクテリウム・スメグマチス、マイコバクテリウム・フレイ、ノカルジア・ブラシリエンシス、ノカルジア・アブセッサス及びコリネバクテリウム・ジフテリエの群より選択されるマイコバクテリア及び関連微生物によって引き起こされる細菌感染の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
感染症、例えば、結核、らい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリア及び関連微生物によって引き起こされるものを含む細菌感染を治療するための医薬の製造におけるシクリポスチン誘導体及びそれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイコバクテリア及び関連微生物、例えば、ノカルジア及びコリネバクテリアは、依然として、世界的な、治療するのが困難である感染の主な原因である。結核、らい、ノカルジア症及びジフテリアは、特に、言及されるべき最も重要な感染である（例えば、非特許文献１を参照のこと）。種々の標的を有する様々な抗生物質が、治療上の問題が完全には解決されずに使用されている。リパーゼは、使用されている一般的な抗生物質の標的の中にはなく、しかし、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）について、周知のホルモン感受性リパーゼファミリーと構造的に関連しているリパーゼ及びエステラーゼが報告された（非特許文献２〜４）。
【０００３】
シクリポスチンは、Ｖｅｒｔｅｓｙらによって特許文献１において記載されるように、ストレプトミセス種（Streptomyces sp.）ＨＡＧ  ００４１０７（ＤＳＭ  １３３８１）の発酵によって産生され得る公知の化合物であり、ホルモン代謝の重要な酵素であるホルモン感受性リパーゼを阻害することによって医薬的性質を有すると以前に記載された（非特許文献５）。
【０００４】
抗マイコバクテリア小分子治療薬の最近の発展は、例えば、非特許文献６に記載されている。マイコバクテリアは、標準抗生物質、例えば、イソニアジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、ピラジンアミド及びエタンブトールに対して耐性を示す傾向にある。世界中の結核感染の２０％は、多剤耐性株に起因し、１９９５年以後ドイツにおいて耐性が５０％増加した。従って、本発明の目的は、マイコバクテリア感染の代替の治療法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１８３４９７
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Infectious Diseases, Gorbach, Bartlett, Blacklow (eds), Saunders 1992, p1238-1245, 1429-1434, 1622-1626, 1246-1265, 1882-1885
【非特許文献２】Chahinian et al., Biochimica et Biophysica Acta 1738 (2005) 29-36
【非特許文献３】Canaan et al., Eur. J. Biochem., 271, 3953-3961, (2004)
【非特許文献４】Deb et al., J. Biol. Chem., 281, 3866-3875, 2006
【非特許文献５】Vertesy et al., Journal of Antibiotics 2002, 55, 480-494
【非特許文献６】van Daele & van Calenberg, Expert Opin. Ther. Patents 2005, 15(2), 131-140
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今回、驚くべきことに、シクリポスチン誘導体が細菌増殖の阻害剤であり、このため、それらは、マイコバクテリア及び関連微生物、例えば、ノカルジア及びコリネバクテリアによって引き起こされるヒトの細菌感染を治療するための有望な薬剤となることがわかった。従って、これらの薬剤は、感受性菌によって引き起こされる感染、例えば、結核及びらい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症を治療するために使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の１態様は、マイコバクテリア及び関連微生物、例えば、マイコバクテリウム・スメグマチス（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、ノカルジア・ブラシリエンシス（Nocardia brasiliensis）、ノカルジア・アブセッサス（Nocardia abscessus）又はコリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diphteriae）によって引き起こされる細菌感染の治療のための、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用である：
【化１】
2010501603.tif 000003
式中、
Ｒ1は、
１．直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、炭素環式又はヘテロ環式であり得る、２〜３０個の炭素原子を有する炭素鎖であって、該炭素鎖が、以下より選択される基によって任意で一又は二置換されている、炭素鎖：
１．１  ＯＨ、
１．２  ＝Ｏ、
１．３  Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．４  Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、
１．５  （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．６  アリール、
１．７  （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ベンゼン、
１．８  ジフェニル、
１．９  ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１０  ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１１  ＮＨ2、
１．１２  ＝Ｓ、
１．１３  Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは直鎖又は分枝鎖である、
１．１４  Ｓ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは直鎖又は分枝鎖である、及び
１．１５  ハロゲン、
又は、
２．［アリール−（ＣＨ2）n］m、ここで、［アリール−（ＣＨ2）n］mは非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されており、ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１、２、又は３より選択される整数である、
であり；
Ｒ2は、
１．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここでアルキルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、
２．（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ここでアルケニルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、又は
３．（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ここでアルキニルは、非置換であるか又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている、
であり；
Ｅは、リン（Ｐ）又は硫黄（Ｓ）原子であり；かつ
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々、独立して、Ｏ、ＮＨ、−Ｎ＝、Ｓ、ＣＨ2、及びＣＨＲより選択される。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、感染症、例えば、結核、らい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療のための、上記に記載される、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用である。
【００１０】
Ｅは、好ましくはリン（Ｐ）原子である。
【００１１】
Ｘ1は、好ましくはＯである。
【００１２】
Ｘ2及びＸ3は、好ましくはＣＨ2である。
【００１３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ’）の化合物を特徴とする：
【化２】
2010501603.tif 000004
式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の一般的な意味によって又は下記の好ましい定義によって記載される通りである。
【００１４】
下記の原子のナンバリングを使用する：
【化３】
2010501603.tif 000005
【００１５】
Ｒ1は、好ましくは、直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、炭素環式又はヘテロ環式であり得る、６〜２４個の炭素原子、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子の炭素鎖であり、ここで、炭素鎖は、非置換であるか、又は１．１〜１．１５に記載の基によって一若しくは二置換されている。炭素原子８’〜１６’における置換が好ましく、位置１０’〜１４’における置換が特に好ましい。置換基１．１〜１．１５もまた、アルコール、アルデヒド、アセタール、ケタール、エーテル、カルボキシル、エステル、アミノ、ニトリル、ニトロ、オキシム、オキシムエーテル、及びハロゲンより選択される１つ又はそれ以上の基によってさらに置換され得る。非常に好ましくは、Ｒ1は、（ＣＨ2）15ＣＨ3、（ＣＨ2）13ＣＨ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）11ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）3ＣＨ3、（ＣＨ2）11ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）12ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＨ3、（ＣＨ2）13ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）14ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、（ＣＨ2）15ＣＨ2（ＯＨ）、（ＣＨ2）16ＣＨ3、（ＣＨ2）13Ｃ＝ＯＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）12Ｃ＝ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）11Ｃ＝ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）13ＣＨ3、（ＣＨ2）11ＣＨ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）14ＣＨ3、及び（ＣＨ2）12ＣＨ（ＣＨ3）2より選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、（ＣＨ2）15ＣＨ3、（ＣＨ2）13ＣＨ（ＣＨ3）2及び（ＣＨ2）14ＣＨ3より選択される。
【００１６】
Ｒ2は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3より選択される。最も好ましくは、Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3より選択される。
【００１７】
２〜３０個の炭素原子を有する炭素環式炭素鎖は、好ましくは各場合において４、５、６又は７個の炭素原子からなる、１つ又はそれ以上、好ましくは１、２、又は３個の環系を有する２〜３０個の炭素原子からなる鎖である。環は、単環式、二環式又は三環式、好ましくは単環式であり得、炭素鎖の先端、中央、及び／又は末端に配置され得る。炭素環は、性質が脂肪族又は芳香族であり得る。例えば、置換ジフェニル又はアルキルベンゼンが挙げられる。
【００１８】
２〜３０個の炭素原子を有するヘテロ環式炭素鎖は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、又はＮによって置換されている、１つ又はそれ以上、好ましくは１〜３個の環系を有する２〜３０個の炭素原子からなる鎖である。これらの環は、単環式、二環式又は三環式、好ましくは単環式であり得、炭素鎖の先端、中央、及び／又は末端に配置され得る。それらは、好ましくは、性質が脂肪族又は芳香族である、４、５、６又は７員環であり得る。例えば、置換されていても又は置換されていなくてもよい、アルキルピペリジンが挙げられる。
【００１９】
アリールは、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族環又は環系、例えば、任意で置換されたアルキルフェノール又はアルキルナフトールである。
【００２０】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素、又は擬似ハロゲン化物、例えば、シアニド（ニトリル）である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の例としては、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（ＩＩ）のシクリポスチンＡ
【化４】
2010501603.tif 000006
【００２２】
式（ＩＩ−Ａ）のシクリポスチンＡ２
【化５】
2010501603.tif 000007
【００２３】
式（ＩＩＩ）のシクリポスチンＢ
【化６】
2010501603.tif 000008
【００２４】
式（ＩＶ）のシクリポスチンＣ
【化７】
2010501603.tif 000009
【００２５】
式（Ｖ）のシクリポスチンＤ
【化８】
2010501603.tif 000010
【００２６】
式（ＶＩ）のシクリポスチンＥ
【化９】
2010501603.tif 000011
【００２７】
式（ＶＩＩ）のシクリポスチンＦ
【化１０】
2010501603.tif 000012
【００２８】
式（ＶＩＩＩ）のシクリポスチンＧ
【化１１】
2010501603.tif 000013
【００２９】
式（ＩＸ）のシクリポスチンＨ
【化１２】
2010501603.tif 000014
【００３０】
式（Ｘ）のシクリポスチンＮ
【化１３】
2010501603.tif 000015
【００３１】
式（ＸＩ）のシクリポスチンＰ
【化１４】
2010501603.tif 000016
【００３２】
式（ＸＩ−Ａ）のシクリポスチンＰ２
【化１５】
2010501603.tif 000017
【００３３】
式（ＸＩＩ）のシクリポスチンＱ
【化１６】
2010501603.tif 000018
【００３４】
式（ＸＩＩＩ）のシクリポスチンＲ
【化１７】
2010501603.tif 000019
【００３５】
式（ＸＩＩＩ−Ａ）のシクリポスチンＲ２
【化１８】
2010501603.tif 000020
【００３６】
式（ＸＩＶ）のシクリポスチンＳ
【化１９】
2010501603.tif 000021
【００３７】
式（ＸＶ）のシクリポスチンＴ
【化２０】
2010501603.tif 000022
及び
【００３８】
式（ＸＶ−Ａ）のシクリポスチンＴ２
【化２１】
2010501603.tif 000023
又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、シクリポスチンＰ（ＸＩ）、シクリポスチンＲ（ＸＩＩＩ）、シクリポスチンＴ（ＸＶ）若しくはシクリポスチンＴ２（ＸＶ−Ａ）、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物である。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、マイコバクテリア及び関連微生物、例えば、マイコバクテリウム・スメグマチス、マイコバクテリウム・フレイ、ノカルジア・ブラシリエンシス、ノカルジア・アブセッサス又はコリネバクテリウム・ジフテリエによって惹き起こされる細菌感染の治療用の医薬の製造のための、上記に記載される、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用である。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、感染症、例えば、結核、らい、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療用の医薬の製造のための、上記に記載される、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の使用である。
【００４２】
上記に記載される医薬（薬学的調製物又は薬学的組成物ともいう）は、上記に記載される、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物と、薬学的に許容される担体、好ましくは１つ又はそれ以上の薬学的に許容される物質（又はビヒクル）及び／又は添加剤（又は賦形剤）を含有する。
【００４３】
医薬は、例えば丸剤、錠剤、ラッカーがけ錠剤（lacquered tablet）、コーティング錠、顆粒剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁剤又はエアロゾル混合物の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の形態で、経直腸的に、又は非経口的に、例えば、注射液若しくは注入液、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で、静脈内に、筋内に若しくは皮下に、又は、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、経皮的に若しくは局所的に、又は他の様式、例えばエアロゾル剤若しくは鼻腔用スプレーの形態で行われ得る。
【００４４】
本発明に従う医薬は、それ自体公知でありかつ当業者によく知られている様式で製造され、薬学的に許容される不活性無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加剤が、上記のように、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物に加えて、使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の調製について、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。軟質ゼラチンカプセル剤及び坐剤についての担体物質は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などである。液剤（例えば、注射液）又はエマルジョン又はシロップ剤の調製についての好適な担体物質は、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント又はロッドについての好適な担体物質は、例えば、グリコール酸と乳酸とのコポリマーである。薬学的調製物は、通常、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを約０．５〜約９０質量％含有する。医薬中における、上記のように、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の有効成分、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物の量は、通常、約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【００４５】
上記に記載される、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の有効成分、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物、並びに担体物質に加えて、薬学的調製物は、１つ又はそれ以上の添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤物質、溶剤、可溶化剤、蓄積効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含有し得る。それらはまた、任意の立体化学形態、又は任意の比率の任意の立体化学形態の混合物の、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容される塩若しくは化学的均等物を２つ又はそれ以上含有し得る。薬学的調製物が式（Ｉ）の化合物を２つ又はそれ以上含有する場合、個々の化合物の選択は、薬学的調製物の特定の全体的な薬理学的プロフィールを目標とし得る。例えば、短い作用持続期間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長く作用する化合物と組み合わせられ得る。式（Ｉ）の化合物中における置換基の選択に関して融通性があるために、化合物の生物学的及び物理化学的特性の多くの制御が可能となり、従って、このような所望の化合物の選択が可能となる。さらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、薬学的調製物はまた、１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的有効成分を含有し得る。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、用量は、広い範囲内で変動し得、習慣的でありかつ医師に公知であるように、各個々の場合における個々の条件に適合される。それは、例えば、使用される特定の化合物、治療される疾患の性質及び重篤度、投与の様式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性状態が治療されるかどうか、又は予防が行われるかどうかに依存する。好適な投薬量は、医学の分野において周知の臨床的アプローチを使用して確立され得る。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（各場合において、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）である。一日量は、特に比較的多い量の投与の場合に、いくつかの、例えば２、３又は４つの部分の投与へ分割され得る。通常であるように、個々の挙動に依存して、示される一日量から上方又は下方へ逸脱することが必要であり得る。
【００４７】
用語「結核」は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス及びマイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）に起因する感染；呼吸器系結核、例えば、肺、喉頭、気管及び気管支の結核、胸腔内リンパ節の結核、結核性胸膜炎、原発性呼吸器系結核、及び他の呼吸器系結核；神経系の結核、例えば、結核性髄膜炎、髄膜の結核、結核性軟膜炎、髄膜結核腫、及び神経系の他の結核；骨及び関節の結核、泌尿生殖器系の結核、結核性末梢性リンパ節症、腸、腹膜及び腸間膜リンパ節の結核、皮膚及び皮下組織の結核、眼、耳、又は副腎の結核、並びに粟粒結核を含む（国際疾病分類、改訂第１０版、ブロックＡ１５〜Ａ１９）。
【００４８】
用語「らい」（ハンセン病）は、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）によって引き起こされる感染；病型不定型らい、結核様らい、境界域らい、境界域結核様らい、らい腫らい、及び他の形態のらいを含む（国際疾病分類、改訂第１０版、ブロックＡ３０）。
【００４９】
用語「ジフテリア」は、咽頭ジフテリア、鼻咽頭ジフテリア、喉頭ジフテリア、皮膚ジフテリア、及び他の形態のジフテリアを含む（国際疾病分類、改訂第１０版、ブロックＡ３６）。
【００５０】
用語「ノカルジア症」は、肺ノカルジア症、皮膚ノカルジア症、及び他の形態のカルジア症を含む（国際疾病分類、改訂第１０版、ブロックＡ４３）。
【００５１】
マイコバクテリウム・フレイ又はマイコバクテリウム・スメグマチスは、ヒトについて中程度の病原性のものであり（Wallace et al. J. Infect. Dis. 1988, 158(1), 52-59）、ドイツ特許出願ＤＥ１０２００４０４６１４２Ａ１において行われたように、マイコバクテリウム・ツベルクローシスなどの他の非常に毒性の高いマイコバクテリア病原体を置き換えるために試験株として使用した。従って、マイコバクテリウム・フレイ又はマイコバクテリウム・スメグマチスに対するマイコバクテリア活性は、マイコバクテリア症、例えば、結核、らい、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症に対する試験化合物の有用性を立証する。ノカルジア及びコリネバクテリアに対する試験については、元の病原性株を使用した。
【００５２】
実施例
実施例１：抗菌活性についての試験システム
抗菌活性を２つの標準的な方法で試験した：
ＭＩＣについての連続希釈法：最小阻止濃度（ＭＩＣ）としての抗菌活性を、９６ウエルマイクロタイタープレートにおいてＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを使用し、連続希釈試験において試験した。試験化合物を試験媒体に溶解し、そして２の倍数での等比級数で希釈した。ウエルに、それぞれの試験生物約１０Ｅｘ６  ＣＦＵ／ｍｌを接種し、そして３７℃で４８時間インキュベートした。最小阻止濃度は、目に見える増殖が検出できない最も低い濃度であった。
【００５３】
ペーパーディスクを用いる寒天拡散法：寒天拡散アッセイにおける抗菌活性を、試験する抗生物質をロードしたペーパーディスクを、その上にそれぞれの病原菌が広げられている寒天表面上に配置することによって試験した。３７℃で４８時間インキュベーションした後、ディスク周りの増殖阻害領域を測定することによって、抗生物質活性を検出することができた。
【００５４】
実施例２：マイコバクテリウム・スメグマチス（ＦＨ  ６４９８）に対する４種のシクリポスチンの抗菌活性
４種のシクリポスチンの抗菌活性を、マイコバクテリア株及び無関係なコントロール株に対して試験した。マイコバクテリア株を用いて、４種全てのシクリポスチンについて抗菌活性を実証することができた。それぞれの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を表１に示す。試験によって、マイコバクテリア及び関連微生物によって惹き起こされる細菌感染、特に、結核、らい、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症の治療についてのシクリポスチン誘導体の活性が実証された。
【表１】
2010501603.tif 000024
【００５５】
実施例３：マイコバクテリア及び関連微生物に対するシクリポスチンの抗菌活性
マイコバクテリア及び関連微生物に対する抗菌活性を実証するために、シクリポスチンＰ（Cycopostin P）、シクリポスチンＴ及びシクリポスチンＴ２を使用した。表２における結果から理解され得るように、前記化合物は、臨床で使用されている比較化合物と同じか又はそれよりも低い濃度で試験微生物の増殖を阻害した。従って、試験によって、マイコバクテリア及び関連微生物によって引き起こされる細菌感染、特に、（Ａ）結核、らい、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染及びマイコバクテリア症（Ｂ）ノカルジア症並びに（Ｃ）ジフテリアの治療についてのシクリポスチン誘導体の活性が実証された。
【表２】
2010501603.tif 000025
【国際調査報告】
2010501603.tif 000047
2010501603.tif 000048
2010501603.tif 000049
2010501603.tif 000050