(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯ又はＮＲ８であり、ＹはＣＲ７又はＮであり、Ｒ１〜Ｒ８は明細書に定義されたとおりである）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はさらに上記の化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びそれらのＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための使用に関する。
2010529070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３９】
2010529070.tif 000042
｛式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）であり；
Ｙは、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル及びイソブチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ、
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
フェニル、及び
フェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
水素、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ベンジル及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジル及びピリミジルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ５’は互いに独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ６又はＲ７の一方は、
フェニル、又は
フェニル
［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、
ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、
フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、
そして、Ｒ６又はＲ７のもう一方は、水素であるか、又はＹがＮである場合は存在しない；
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である]
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、及びフェニル（ハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ５’が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
ＸがＯであり、そしてＹがＮである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、フェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＮＲ８であり、そしてＹがＣＲ７である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ６及びＲ７が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜１１又は１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ＸがＯであり、そしてＹがＣＲ７である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ６又はＲ７の一方が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、そしてＲ６又はＲ７のもう一方が、水素である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ６がフェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１７又は１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がフェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１７又は１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２２】
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化４０】
2010529070.tif 000043
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、請求項１と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（III）：
【化４１】
2010529070.tif 000044
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義である）
で示されるアルデヒドと、
還元剤を用いることにより反応させて、
式（Ｉ）：
【化４２】
2010529070.tif 000045
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｂ）式（II）：
【化４３】
2010529070.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、請求項１と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（IV）：
【化４４】
2010529070.tif 000047
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、脱離基を意味する）
で示される化合物により、塩基性条件下でアルキル化して、
式（Ｉ）：
【化４５】
2010529070.tif 000048
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｃ）一般式（Ｖ）：
【化４６】
2010529070.tif 000049
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、請求項１と同義である）
で示されるアミンを、
式（VI）：
【化４７】
2010529070.tif 000050
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、本明細書中と同義である）
で示されるクロリドと、塩基の存在下、マイクロ波条件を用いることにより、カップリングして、
式（Ｉ）：
【化４８】
2010529070.tif 000051
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に対して請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常、耐糖能異常、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）、吸収不良、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚疾患）、ならびに免疫不全の治療及び／又は予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常及び耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
本明細書において実質的に記載されたような新規化合物、プロセス、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アリールオキサゾール、アリールオキサジアゾール及びベンゾイミダゾール誘導体、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、真性糖尿病及びその他の障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010529070.tif 000003
｛式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）であり；
Ｙは、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル及びイソブチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ、
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
フェニル、及び
フェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
水素、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ベンジル及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジル及びピリミジルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ５’は互いに独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ６又はＲ７の一方は、
フェニル、又は
フェニル
［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、
フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、
そして、Ｒ６又はＲ７のもう一方は、水素であるか、又はＹがＮである場合は存在しないか；
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関係している。
【０００４】
式Ｉの化合物は、薬理活性（特に、それらがソマトスタチンレセプター活性のモジュレータである）を有する。さらに特に、化合物は、ソマトスタチンレセプターサブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００５】
真性糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関係する代謝性障害ならびに血管の構造及び機能における障害を特徴とする全身性疾患である。糖尿病の一次症状は、しばしば糖尿（多量ブドウ糖の尿における存在）及び多尿症（大量の尿の排泄）を伴う高血糖症である。さらなる症状は長期糖尿病で生じ、血管壁の変性などがある。多くの異なるヒト臓器は、これらの血管変化の影響を受けるにもかかわらず、眼及び腎臓は、最も影響を受けやすいように思われる。例えば、長期真性糖尿病は、インスリンを用いて処置するときでさえ、主な失明原因である。
【０００６】
３つの真性糖尿病のタイプが認識されている。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、一般的に若年発症であり；ケトーシスが、若年期にはるかに重篤な症状を伴って発症し、ほぼ確実に後に血管障害の可能性を有する。Ｉ型糖尿病の管理は困難であり、外因性インスリン投与を必要とする。II型糖尿病又は非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス耐性であり、一般に高齢期に発現し、より軽度であり、より段階的に発症する。妊娠性糖尿病は、II型糖尿病に関係して、その疾患の遅い発症の危険性の増加と関連する。III型糖尿病は、栄養失調関連の糖尿病である。
【０００７】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国の国民の健康に対する主要な脅威をもたらす病気である。ＮＩＤＤＭは、世界的に糖尿病発症率の８５％以上の割合を占め、約１億６０００万人がＮＩＤＤＭを患っている。発症率は、今後１０年以内に、特に発展途上国においてかなり増加する見込みである。ＮＩＤＤＭは、罹患率及び重大な合併症［例えば、循環器疾患（G. C. Weir and J. L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）］がもたらす若年死と関連する。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用の異常がもたらす空腹時及び食後の高血糖の両方を特徴とする（G. C. Weir et al., vide supra）。
【０００８】
ＮＩＤＤＭを患う患者における高血糖症は、通常、最初に食事療法をすることにより処置できるが、最終的にはほとんどのＮＩＤＤＭ患者は、経口抗糖尿病薬及び／又はインスリン注射を受けて、それらの血糖値を正常化しなければならなくなる。経口的に有効な血糖降下薬の登場は、血糖値を低下させることによる高血糖症の処置における重要な進歩であった。現在、最も広く使用される経口抗糖尿病薬は、膵臓からのインスリンの分泌を増加させて作用するスルホニル尿素剤（H. E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents, in Joslin's Diabetes Mellitus (Eds. C. R. Kahn and G. C. Weir), 13th Edition, 1994, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529）、未知の機序により肝臓及び末梢上で作用するビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）（C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）、及び末梢の標的部位でインスリンの効果を強化するチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン／Avandia（登録商標））（G. L. Plosker and D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438）である。これら既存の経口治療（多種多様のビグアナイド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含む）は、血糖降下薬として臨床的に使用されている。しかしながら、これら３種類の化合物すべてが副作用を有する。ビグアナイド剤、例えばメトホルミンは、非特異的であり、ある場合では乳酸アシドーシスと関係して、長期間にわたって与える必要があり、すなわち、それらは急性投与に適していない（C. J. Bailey et al., vide supra）。良好な血糖降下活性を有するにもかかわらず、スルホニル尿素剤は、使用するとき高度の注意を必要とする、なぜならそれらは頻繁に重篤な低血糖症を引き起こし、約１０年にわたって最も効果的である。チアゾリジンジオンは、体重増加、及び慢性投与後に心臓血管機能の低下を引き起こし（G. L. Plosker and D. Faulds, vide supra）、トログリタゾンは重篤な肝機能障害の発生と関係している。
【０００９】
したがって、公知の治療によりもたらされる副作用を回避する新規作用機序を有する抗糖尿病薬に対する重要性があり、その必要性は増加している。ホルモンソマトスタチン（ＳＳＴ）は、腸管中及び膵臓中で最初に生成される。加えて、それは神経伝達物質として作用する。このホルモンは、いくつかのその他ホルモンの調節及び免疫調整においてそのレセプターを介して関与する。特に、ＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌、及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。同様に、ＧＬＰ−１は、インスリン生成及び分泌の最も強力な促進因子の一つであり、β細胞に対する栄養因子である。加えて、ＧＬＰ−１は、末梢での糖処理を直接増加させる（例えば、D. A. D'Alessio, S. E. Kahn, C. R. Leusner and J. W. Ensinck, J. Clin. Invest. 1994, 93, 2263-2266）。β及びＬ細胞は、ＳＳＴレセプターサブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現して、このレセプターを刺激すると、ヒト及び動物モデルにおけるインスリン及びＧＬＰ−１分泌が抑制される（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C.-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang and H. A. Wilkinson Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。エクセナチド（ＧＬＰ−１模倣薬）は、II型糖尿病患者の処置に使用可能である。しかしながら、この化合物は、皮下注射により送達する必要がある（例えば、M. A. Nauck, S. Duran, D. Kim, D. Johns, J. Northrup, A. Festa, R. Brodows and M. Trautmann Diabetologia 2007, 50, 259-267）。
【００１０】
その結果として、ＳＳＴの効果と拮抗することは、増加した末梢の糖処理及びより高い血漿インスリン濃度を導くであろう。その上、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔より高いインスリン感受性を明示した（M. Z. Strowski, M. Kohler et al., vide supra）。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭを患う患者において、これらの複合効果は、危険な高血糖症を抑え、それに応じて、組織障害の危険を減少するであろう。そのようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが、他の４つのＳＳＴレセプター上で十分に選択的である場合、影響は他のホルモンの分泌上にほとんど期待されない。特に、ＳＳＴレセプターサブタイプ２上での選択性は、増加するグルカゴン分泌を回避する（K. Cejvan, D. H. Coy and S. Efendic Diabetes 2003, 52, 1176-1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立された治療上の有利性は、インスリン分泌を増加し（膵臓β細胞上に直接的に、そしてＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介して間接的に）そして糖処理を増加する二重の作用機序であり、それによりＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ患者のインスリン耐性に有益に影響する潜在性を有することができる。要約すれば、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、潜在する空腹時グルコース異常及び耐糖能異常、ならびに長期の合併症、不十分に制御された真性糖尿病に有益に影響することを期待される。
【００１１】
ＧＬＰ−１は、実験動物、健常人、及びＮＩＤＤＭを伴う患者において示されたような胃腸運動、及び食欲が減退する食事摂取の内因性調節因子として知られている（E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner and P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143; P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706; T. Miki, K. Minami, H. Shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）；したがって、増加したＧＬＰ−１はまた、肥満（一般的にＮＩＤＤＭと関連し、それを導く状態）を防ぐであろう。
【００１２】
さらに、ＧＬＰ−１は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）と共局在化する。したがって、ＰＹＹはまた、ＳＳＴＲ５アンタゴニストにより潜在的に増加することができる（K. Mortensen、L. L. Lundby and C. Orsov Annals N.Y. Acad. Sci. 2000, 921, 469-472）。ＰＹＹは満腹感を増加し、体重を減少して、血糖管理を改善することが証明されている（N. Vrang, A. N. Madsen, C. M. Tang, G. Hansen and P. J. Larsen Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291, R367-R375; A. P. Sileno, G. C. Brandt, B. M. Spann and S. C. Quay Int. J. Obes. Lond. 2006, 30, 68-72; C. J. Small and S. R. Bloom Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 647-653）。総合すれば、ＳＳＴＲアンタゴニストは、ＰＹＹを介しても肥満に作用する可能性を有する。
【００１３】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と共分泌され、その結果として、それはまたＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸向性であり、特定の起源の吸収不良、例えば短腸症候群を伴う患者において有益である（D. G. Burrin, B. Stoll and X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen、B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen、J. L. Madsen、J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１４】
また、免疫細胞上のＳＳＴの役割、及び活性化したＴリンパ球上のＳＳＴＲ５の発現の証拠が増加している（T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts、F. Minuto and L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77; C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。その結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、免疫系の障害、例えば炎症性腸疾患を特徴とする疾患を処置することにおいて有用であることを明確にすることができる。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、選択的、直接的に反応するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニストは、特にＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防に、治療上活性な物質として有用である。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の飽和一価の脂肪族炭化水素基を指す。
【００１７】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類及び異性体ヘプチル類であり、好ましくはメチル及びエチル及びイソプロピル、そして本明細書中に具体的に例示された基が最も好ましい。
【００１８】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環式基を指す。さらにこの用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような基で例示され、シクロペンチルが特に好ましい。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を指し、用語「低級アルキル」は前述の意義を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシ、そして本明細書中に具体的に例示された基が最も好ましい。
【００２０】
用語「シクロアルコキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルコキシ」は、Ｒ”−Ｏ−基（ここで、Ｒ”は上記と同義のシクロアルキルである）を指す。好ましいシクロアルコキシは、シクロブトキシである。
【００２１】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２２】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシ基の中には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素が最も好ましい。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化された低級アルコキシ基の中には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルであるが、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルのような２個のヒドロキシ基を有する基もある。
【００２７】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００２８】
用語「低級ジヒドロキシアルコキシ」又は「ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも２個が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級ジヒドロキシアルコキシ基の例は、２，３−ジヒドロキシ−プロピル−１−オキシである。
【００２９】
用語「低級アルコキシ−ヒドロキシ−アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられており、そして水素原子の１個が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。低級アルコキシ−ヒドロキシ−アルコキシ基の例は、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル−１−オキシである。
【００３０】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、本明細書中において同義の低級アルキル基である）を指す。低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００３１】
用語「低級シアノアルコキシ」又は「シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級シアノアルコキシ基は、シアノメトキシである。
【００３２】
用語「トリアゾリル」は、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル及び４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルより選択される基を意味する。好ましいのは、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルである。
【００３３】
用語アミノは、−ＮＨ２基を指す。
【００３４】
用語「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、アミノ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アミノアルコキシ基は、２−アミノ−エトキシである。
【００３５】
用語「アルキルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が前述の意義を有する）を指す。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノである。
【００３６】
用語「ジアルキルアミノ」又は「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が前述の意義を有する）を指す。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３７】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも、又はその他の点でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持しているそれらの塩を指す。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など（好ましくは塩酸）の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基又は有機塩基の付加させることから調製し得る。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、例えば水和されていることもできる。溶媒和は、製造方法の工程中でもたらされうるか、又は、例えば当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和反応）。用語「薬学的に許容される塩」は、生理学的に許容される溶媒和物も含む。
【００３９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合序列、又は空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と称されている。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と称されるか、又はしばしば光学異性体と称される。４つの同一でない置換基が結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００４０】
詳細には、本発明は、
一般式（Ｉ）：
【００４１】
【化２】
2010529070.tif 000004
｛式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）であり；
Ｙは、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル及びイソブチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ、
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
フェニル、及び
フェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
水素、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ベンジル及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジル及びピリミジルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ５’は互いに独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ６又はＲ７の一方は、
フェニル、又は
フェニル
［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、
ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、
フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、
そして、Ｒ６又はＲ７のもう一方は、水素であるか、又はＹがＮである場合は存在しないか；
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４２】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、エチル又はイソプロピルであるものである。
【００４３】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択されるものが好ましい。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される。特に好ましいのは、Ｒ２が、ハロゲン、アミノ及びフェニル（ハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２がハロゲンである、式（Ｉ）のこれらの化合物が、最も好ましい。
【００４５】
好ましいのはまた、Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルコキシである、本発明による式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ３がＣ１−７−アルコキシである、式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００４６】
本発明による式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であるものであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−である、これらの化合物が、より好ましい。
【００４７】
また、好ましくは、Ｒ４が水素である、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
さらに、本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ５及びＲ５’が水素であるものである。
【００４９】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の１つの群はまた、ＸがＯであり、そしてＹがＮであるものである。これらは、式（Ｉａ）の化合物である。
【００５０】
【化３】
2010529070.tif 000005
【００５１】
この群の中で、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であるものが好ましい。
【００５２】
特に好ましいのは、Ｒ６が、フェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）のこれらの化合物である。
【００５３】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、ＸがＮＲ８であり、そしてＹがＣＲ７であるものである。より好ましいのは、これらが、Ｒ８が水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ６及びＲ７が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物である。したがって、これらは、式（Ｉｂ）の化合物である。
【００５４】
【化４】
2010529070.tif 000006
【００５５】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物のさらなる群は、ＸがＯであり、そしてＹがＣＲ７であるものである。これらは、式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５６】
【化５】
2010529070.tif 000007
【００５７】
この群の中で、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６又はＲ７の一方が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、そしてＲ６又はＲ７のもう一方が水素であるものが好ましい。
【００５８】
この群の中で特に好ましいのは、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が、フェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また、この群の中で特に好ましいのは、Ｒ６が水素であり、そしてＲ７が、フェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下：
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６１】
特に好ましくは、本発明の式（Ｉ）の以下の化合物：
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成によるか又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら形態のすべてを包含する。
【００６４】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化され、インビボで元の親化合物に変換する能力がある誘導体を提供し得ることが認識されるであろう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容されかつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【００６６】
【化６】
2010529070.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、本明細書中の上記と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（III）：
【化７】
2010529070.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書中の上記と同義である）
で示されるアルデヒドと、
還元剤を用いることにより反応させて、
式（Ｉ）：
【００６７】
【化８】
2010529070.tif 000010
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｂ）式（II）：
【００６８】
【化９】
2010529070.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、本明細書中の上記と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（IV）：
【００６９】
【化１０】
2010529070.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、本明細書中の上記と同義であり、そしてＨａｌは、脱離基を意味する）
で示される化合物により、塩基性条件下でアルキル化して、
式（Ｉ）：
【００７０】
【化１１】
2010529070.tif 000013
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｃ）一般式（Ｖ）：
【００７１】
【化１２】
2010529070.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、本明細書中の上記と同義である）
で示されるアミンを、
式（VI）：
【００７２】
【化１３】
2010529070.tif 000015
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、本明細書中と同義である）
で示されるクロリドと、塩基の存在下、マイクロ波条件を用いることにより、カップリングして、
式（Ｉ）：
【００７３】
【化１４】
2010529070.tif 000016
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、方法である。
【００７４】
さらに、本発明は、本明細書中の上記と同義の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７５】
適切な還元剤は、好ましくはピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３からなる群より選択される。反応を、ブレンステッド酸（例えば、酢酸又はギ酸）又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用することによる酸性条件下、あるいは緩衝条件下（例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下）、適切な溶媒［例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はそれらの混合物）］中、周囲温度、あるいは通常加熱又はマイクロ波照射により加熱することによる高温で実施することができる。
【００７６】
適切な脱離基Ｈａｌは、好ましくはハロゲン化物であるが、しかしメシラート又はトシラートあるいは別の脱離基に転換されたアルコールでもある。好ましい脱離基は、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸塩及び塩化物からなる群より選択される。
【００７７】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患は、真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常、耐糖能異常、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）、吸収不良、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚疾患）、ならびに免疫不全のような疾患である。大血管糖尿病合併症は、糖尿病性ネフロパシー及び糖尿病性網膜症を含むのに対して、微小血管糖尿病関連合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び手足の切断のリスク増加を導く。
【００７８】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための医薬としての使用が、好ましい。
【００７９】
それ故に、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００８０】
さらに、本発明は、治療的に活性な物質、特に、ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記と同義の化合物に関する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に対して式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための方法は、最も好ましい。
【００８２】
本発明は、さらにＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記と同義の化合物の使用に関する。
【００８３】
加えて、本発明は、ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常又は耐糖能異常である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、又は類似方法により製造することができる。個々の反応工程のための適した反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示される方法と類似している方法、明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００８５】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、それぞれスキーム１又はスキーム２にしたがって達成することができる。中間体アルデヒド（III）の合成のための方法は以下のスキーム３及びスキーム４に、クロロ−オキサゾール２についてはスキーム５及び６に、３−アリール−［１，２，４］オキサジアゾールについてはスキーム７にそれぞれ記載されている。
【００８６】
４−アミノ−ピペリジン １（Ｐは、保護基を意味する）、例えば、ベンジルにより保護されるか、あるいはtert−ブチル−誘導体として、又はエチルカルバマートとして（"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1999を参照）の適切に保護された形態を、最初に式２のヘテロアリール−クロリドと、マイクロ波条件を用いることにより、高圧下、適切な塩基（例えば、ｉＰｒＮＥｔ２（ＤＩＰＥＡ））の存在下、一般的に溶媒（例えば、アセトニトリル）中、高温（一般的に１８５℃）でカップリングすることができる（スキーム１、工程ａ）。次に、保護基を、使用される基に依存して、例えば、水素化又は酸処理（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）により除去（工程ｂ）することができる（上記の“Protective Groups in Organic Synthesis”を参照）。次に、遊離アミンIIを、アルキル化して、所望の化合物Ｉを得ることができる（工程ｃ）：１．還元的アミノ化条件下［酸性条件下（例えば、酢酸もしくはＴｉ（ｉＰｒＯ）４又は添加剤としてＺｎＣｌ２）又は塩基性条件下（添加剤なし）、適切な還元剤、例えば、ｐｙ−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３を用いる］、溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、エタノール、イソプロパノール及びその混合物中、周囲温度又は高温でアルデヒドIIIと反応させることによるか、あるいは、２．溶媒、例えば、ＤＭＦ又はＤＣＥ中、周囲温度又は高温で、適切な第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒＮＥｔ２）又は無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、ハロゲン化アルキルIVで直接アルキル化することによる。
【００８７】
【化１５】
2010529070.tif 000017
【００８８】
あるいは、反応順序は、スキーム２にしたがって逆の順番で行うことができる、すなわち最初に適切に保護された４−アミノピペリジンの第二級アミノ基、例えば、カルバミン酸tert−ブチル保護基による（上記の"Protective Groups in Organic Synthesis"を参照）アルキル化（前述したとおり）を行う（工程ａ）。続く保護基の除去（工程ｂ）及び前述の遊離アミンＶをヘテロアリール−クロリド ２とカップリングさせて、所望の化合物Ｉを得た（工程ｃ）。
【００８９】
【化１６】
2010529070.tif 000018
【００９０】
ベンゾイミダゾールＩ（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ６及びＲ７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である）は、スキーム１（化合物２）又はスキーム３（化合物２）において構築ブロックとして２−クロロ−ベンゾイミダゾールを使用することによりほぼ同様に合成することができる。この中間体は、対応するヒドロキシル化合物のＰＯＣｌ３による塩素化により容易に入手可能である。窒素におけるアルキル化は、場合により前後で行うことができる。同じ合成手順はまた、アリールオキサジアゾールＩ（Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｎ、Ｒ７−Ｃ＝アリール−Ｃ）、Tetrahedron Let. 1995, 36, 4471-4474を参照する）の合成に適用することができる。
【００９１】
必要なアルデヒドパートナーIIIは、市販されているか、又は極性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリル）及び適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）中、室温もしくは高温で、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラートもしくはアルキルトシラートでフェノールアルデヒド８をアルキル化すること（スキーム３、工程ａ）によるか、又はトリフェニルホスフィン及びジエチル−もしくはジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートの混合物により活性化させたアルコールを用いる光延反応によるか、又はフェノールカルボン酸エステル［もしくは酸］５の類似のアルキル化［もしくはジアルキル化］（工程ｂ）により得ることができるかのいずれかである。後者の場合において、適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム又はＬｉＡｌＨ４）により、−７８℃〜周囲温度の間の温度で、ＴＨＦのような溶媒中でエステル６を還元して、アルコール７を提供するであろう（工程ｃ）。次に、これらは、アルデヒドIIIに、好ましくはＤＣＭ中に酸化剤としてＭｎＯ２を用いて酸化することができる（工程ｄ）。
【００９２】
【化１７】
2010529070.tif 000019
【００９３】
４−ハロゲン置換酸９は、公知であるか、又は当技術分野で周知である方法により調製することができる。二重アルキル化、還元、及び続くスキーム３に記載のような酸化は、４−ハロゲン置換アルデヒド１２を提供する（スキーム４、工程ａ、ｂ及びｃ）。４−フルオロ−アルデヒド１２（Ｈａｌ＝Ｆ）は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、室温又は高温で、イミダゾール又はトリアゾールと反応させて、イミダゾール又はトリアゾール部分を結合した窒素を示しているＲ２を有するアルデヒドIIIを提供する。４−ヨードアルデヒド１２（Ｈａｌ＝Ｉ）は、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ又はＰｄ（ＯＡｃ）２／トリシクロヘキシル−ホスフィンのような触媒及びＫ３ＰＯ４のような塩基の存在下、トルエン、水、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくはＤＭＦなどの溶媒又は溶媒混合物中で、シクロアルキル又はアリールボロン酸と反応させて、アリール又はシクロアルキルを示しているＲ２を有するアルデヒドIIIを得た（工程ｄ）。
【００９４】
【化１８】
2010529070.tif 000020
【００９５】
必要な４−アリール−オキサゾールクロリド２（Ｒ６＝アリール、Ｒ７＝Ｈ）は、スキーム５にしたがって合成することができる。市販されているか、又は周知の方法により容易に調製したかのいずれかである、場合により置換されている臭化フェナシル１３は、先行文献に従うＤＭＦ中のギ酸ナトリウムでの処理により対応しているギ酸塩１４に変換することができる（工程ａ、J. Org. Chem. 1990, 55, 929-935）。酢酸中の酢酸アンモニウムと加熱して、重要な中間体１５を供給する（工程ｂ）。次に、後者は、低温で、ＴＨＦ中の強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化することができて、結果として得られる、不安定な陰イオンは、「Ｃｌ＋」のソース、例えば、ヘキサクロロエタンでクエンチして、構築ブロック２を提供する（工程ｃ、Org. Lett. 2005, 7, 3351-3354）。
【００９６】
【化１９】
2010529070.tif 000021
【００９７】
一方で、必要な５−アリール−オキサゾールクロリド２（Ｒ７＝アリール、Ｒ６＝Ｈ）は、ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎプロトコールに依存してスキーム６にしたがって調製できる（Tetrahedron Lett. 1972, 13, 2369-2372）。ＭｅＯＨ中の還流温度で、トシル−メチル−イソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ）及び適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）による適したベンズアルデヒド１６の縮合環化は、５−アリール−オキサゾール１７を供給し、次に、それは、上記のとおりに塩素化して、必須の構築ブロック２を得た。
【００９８】
【化２０】
2010529070.tif 000022
【００９９】
適切な脱離基を含有する３−アリール−［１，２，４］オキサジアゾールを、Durden and Heywoodにしたがって、例えば、トリクロロ−酢酸メチルエステルとアリール−アミドキシム１８を縮合することにより、スキーム７にしたがって調製することができる（J. Org. Chem. 1971, 36, 1306-1307）。
【０１００】
【化２１】
2010529070.tif 000023
【０１０１】
追加の合成手順を、実施例部分においてさらに詳細に記載する。
【０１０２】
本明細書における上記のとおり、式（Ｉ）の化合物が、薬理活性を有し、特に、それらがソマトスタチンレセプター活性のモジュレーターであることが見出されている。より詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチンレセプターサブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが分かっている。
【０１０３】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
【０１０４】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチンレセプターをコードするプラスミドを安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞系（GenBank accession number D16827）を、Euroscreenから得た。細胞を培養して、結合及び機能分析に使用した。
【０１０５】
これらの細胞の膜を、超音波処理により、プロテアーゼ阻害剤の存在下で調製して、続けて分画遠心分離をした。膜調製におけるタンパク質濃度を、市販キットを使用して測定した（BCA kit, Pierce, USA）。膜を使用するまで−８０℃で保管した。解凍後、膜を、アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４で５０mM トリス−ＨＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２及び０．２０％ＢＳＡ）中で希釈して、ダウンス型ホモジナイザーで均質化する。
【０１０６】
結合試験に関して、約６×１０−１５molレセプターに対応している０．１mL膜懸濁液を、１時間、室温で、０．０５nM １２５Ｉ−標識トレーサー（１１−Ｔｙｒ ソマトスタチン−１４、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、及び各濃度の試験化合物もしくは非特異的結合の測定のための０．００１mM 非標識ソマトスタチン１４のいずれかとインキュベートした。インキュベートを、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して濾過により中止して、氷冷洗浄緩衝液（ｐＨ７．４で５０mM トリス−ＨＣｌ）で洗浄した。結合放射能を、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０）の適用後に測定して、壊変毎分（ｄｐｍ）として示した。
【０１０７】
固定した、膜の任意量が、放射標識トレーサーの濃度域でインキュベートした場合には、レセプター濃度を先の飽和実験において測定した。これは、タンパク質の量毎の特異的な結合サイトの総量（すなわち、Ｂｍａｘ）を評価することを可能にし、一般的に１〜５pmol／mgである。
【０１０８】
放射標識トレーサーの結合の最大阻害の半分という結果になる必要がある試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、濃度−対−ｄｐｍグラフから評価した。結合親和性（Ｋｉ）を、単結合サイトに対してＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ方程式を適用することによりＩＣ５０から算出した。
【０１０９】
機能実験に関して、５０，０００細胞を、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ＢＳＡを補充したＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４に調整した、１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＮａＨＣＯ３及び１６mM ＨＥＰＥＳ）中でインキュベートし、次に０．００４mM ｆｏｒｓｋｏｌｉｎで刺激した。ｆｏｒｓｋｏｌｉｎと同時に、各濃度における試験化合物を適用した。次に、細胞を、２０分間、３７℃及び５％ ＣＯ２でインキュベートした。その後、細胞を溶解して、ｃＡＭＰ濃度を、製造業者による蛍光ベースの市販キットを使用して測定した（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）。
【０１１０】
半数最大効果を誘発するための試験化合物の濃度（すなわち、ＥＣ５０）ならびに０．１５nMソマトスタチン−１４と比較した有効性を、濃度−対−蛍光（任意単位）グラフから測定した。潜在的拮抗作用の測定に関して、０．１５nM ソマトスタチン−１４を試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を半数的に逆転させる試験化合物の濃度（すなわち、ＩＣ５０）を濃度−対−蛍光グラフから推定した。
【０１１１】
本発明の化合物は、放射性リガンド置換アッセイにおいて、ヒトサブタイプ５ソマトスタチンレセプターに対して、０．１nM〜１０μMのＫｉ値、好ましくは０．１nM〜５００nM、そしてより好ましくは０．１nM〜１００nMのＫｉ値を示す。以下の表は、本発明の選択された化合物に対する測定値を示す。
【０１１２】
【表１】
2010529070.tif 000024
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内には、例えば、坐剤の剤形で、非経口的には、例えば、注射液又は点滴液の剤形で、あるいは局所的には、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１１４】
医薬製剤の製造は、適切な、非毒性で、不活性な、治療上適合性のある固体又は液体担体物質、及び所望であれば、通常の製剤補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩をガレノス投与形態にすることにより当業者が精通している方法で実施することができる。
【０１１５】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、例えば、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１６】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１１８】
本医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１１９】
本発明は、以下の実施例に対する引例により説明されるであろう。しかしながら、それらは、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図しない。
【０１２０】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＢＩＮＡＰ＝rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、Ｃｅｌｉｔｅ＝濾過助剤、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
【０１２１】
アルデヒド中間体を先の文献にしたがって、又は先の文献と同様にして、又は下記に記載されたように調製した。
【０１２２】
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号  ８５２５９−４６−７］
【０１２３】
【化２２】
2010529070.tif 000025
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中の１．０M溶液）の溶液を１５分間かけてゆっくりと加え、添加完了後に冷却浴を取り外し、反応物を０℃に達するにまかせた。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰量の水素化物を、１M ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えることによりクエンチした。混合物を室温に温め、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、活性ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後反応物をHyflo Super Cel（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 ( t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０１２４】
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号  ５７７２４−２６−２］
【０１２５】
【化２３】
2010529070.tif 000026
【０１２６】
ＷＯ ０４／０００ ８０６ Ａ１（Elbion AG）で記載されたように、標記化合物を、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させることにより調製した。
【０１２７】
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号  ９４１６９−６４−９］
【０１２８】
【化２４】
2010529070.tif 000027
【０１２９】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。濾過によりＫ２ＣＯ３を除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物に飽和ＮａＣｌ溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド０．５９ｇ（９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０１３１】
【化２５】
2010529070.tif 000028
【０１３２】
工程１：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％ ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034で記載されたように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、銅（Ｉ）クロリド（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を、１M ＮａＯＨの溶液を加えることによりｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中の１．０M溶液）を、僅かに−３０℃に冷却しながら１５分間かけてゆっくりと加えた。３０分後、過剰量の水素化物を、メタノール（１０mL）及び水（２mL）を注意深く加えることによりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加え、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮して、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (広域 s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程３：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Cel（登録商標）を通して濾過し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。ＭＳ（ＥＩ）：２２９．４［Ｍ］＋。
【０１３５】
２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０１３６】
【化２６】
2010529070.tif 000029
【０１３７】
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；ＷＯ ０１／３２６ ３３ Ａ１（F. Hoffmann-La Roche AG）で記載されたように調製した；［ＣＡＳ番号  ３３８４５４−０５−０］）を、Ａｒ下でトルエン（１８０mL）及び水（２０mL）に溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で連続して処理した。反応混合物を、酸素の慎重な除去下で１００℃に１８時間加熱し、ＧＣは、出発ヨード化合物の非存在を示した。反応混合物を粉砕した氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００mL）及び水（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化により、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．２［Ｍ］＋。
【０１３８】
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０１３９】
【化２７】
2010529070.tif 000030
【０１４０】
工程１：tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）をＡｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮して、褐色の油状物を得て、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：１８３．１［Ｍ−tert−Ｂｕ］＋。
【０１４１】
工程２：５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量；ヘキサン中の１．３M溶液）の溶液を、Ａｒ下で−７８℃にて３０分間以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内にゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液を、続いて水中の３５％過酸化水素の溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）をゆっくりと加え、反応を０℃でさらに３０分間進行するにまかせた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨ（２×１００mL）の溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮して、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (広域 s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２５６．２［Ｍ］＋。
【０１４２】
工程３：２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）を、Ａｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発することにより濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３７０．２［Ｍ］＋。
【０１４３】
工程４：３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量；ヘキサン中の１．３M溶液）の溶液を、Ａｒ下で−７８℃にて３０分間加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチルの溶液（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）を３０分以内にゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）の溶液をゆっくりと加え、続いて水中の３５％過酸化水素の溶液（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加え、反応を０℃でさらに３０分間進行するにまかせた。室温でさらに４時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨの溶液（２×１００mL）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (広域 s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３２９．２［Ｍ−tert−Ｂｕ］＋。
【０１４４】
工程５：tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下で６０℃にて５時間撹拌した。濾過によりＫ２ＣＯ３を除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
【０１４６】
【化２８】
2010529070.tif 000031
【０１４７】
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加え、反応混合物をＡｒ下で室温にて２２時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、反応混合物を減圧下で蒸発させることにより濃縮して、標記化合物を定量的収率（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１４．２［Ｍ］＋。
【０１４８】
工程７：３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Cel（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後で標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．１［Ｍ］＋。
【０１４９】
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０１５０】
【化２９】
2010529070.tif 000032
【０１５１】
工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034で記載されたように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量；ジクロロメタン中の１．０M溶液）を、Ａｒ下で０℃にて１５分間かけてゆっくりと加え、添加が完了した状態で冷却浴を取り外した。１８時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウムの溶液（１０mL）を注意深く添加することにより、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固させた混合物をジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（４：１→１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (広域 s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
工程２：４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Cel（登録商標）を通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、それにより標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (広域 s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［ＣＡＳ番号  １５７１４３−２０−９］
【０１５４】
【化３０】
2010529070.tif 000033
【０１５５】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703で記載された手順と同様にして、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを塩基としてＫ２ＣＯ３を使用して、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させることにより調製した。
【０１５６】
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１５７】
【化３１】
2010529070.tif 000034
【０１５８】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mg、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。濾過によりＫ２ＣＯ３を除去し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物に飽和ＮａＣｌ溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化させて、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０１６０】
【化３２】
2010529070.tif 000035
【０１６１】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（上記参照）と同様にして、Ｋ２ＣＯ３を塩基として使用して３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させることにより調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
【０１６３】
【化３３】
2010529070.tif 000036
【０１６４】
工程１：３，５−ジエトキシ−４−メチル−安息香酸エチルエステル
３，５−ジヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（２．００ｇ、１１．９mmol）を、ＤＭＦ １２mlに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．５８ｇ、４当量）及びヨウ化エチル（３．８４ml、４当量）で連続的に処理し、反応を４５〜５０℃で一晩進行するにまかせた。冷却し、粉砕した氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いて短時間のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物２．０９９ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程２：（３，５−ジエトキシ−４−メチル−フェニル）−メタノール
上記の合成された３，５−ジエトキシ−４−メチル−安息香酸エチルエステル（２．０９０ｇ、８．２８mmol）を無水ＴＨＦ４０mlに溶解し、ヘキサン（２９．０ml、１M、３．５当量）中のDIBAL-H溶液を−１０℃で滴下した。室温でさらに８０分間撹拌した後、反応混合物を粉砕した氷／希ＨＣｌ溶液に注意深く注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、最終的に標記化合物１．７７ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２１０．２［Ｍ］＋。
【０１６６】
工程３：３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド
上記の調製した（３，５−ジエトキシ−４−メチル−フェニル）−メタノール（１．７７ｇ、８．２８mmol）をジクロロメタン８０mlに溶解し、ＭｎＯ２（１４．４ｇ、２０当量）で処理した。周囲温度で一晩激しく撹拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分にすすぎ、蒸発乾固した。次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、その結果、標記化合物１．４５４を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２０８．２［Ｍ］＋。
【０１６７】
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［ＣＡＳ番号  ２１０４０４−３０−９］
【０１６８】
【化３４】
2010529070.tif 000037
【０１６９】
標記化合物を、ＷＯ ０１／０８３ ４７６ Ａ１（Hoffmann-La Roche AG）にしたがって調製した。
【０１７０】
実施例１
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
工程１：３−フェニル−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール［ＣＡＳ番号  １２０８−０５−５］
標記化合物を、J. A. Durden Jr. and D. L. Heywood J. Org. Chem. 1965, 30, 4359-4361で記載されたように調製した。
【０１７１】
工程２：４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（１０mL）中の３−フェニル−５−トリクロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール（１．００ｇ、３．８０mmol、１．０当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８４ｇ、４．１７mmol、１．１当量）及びＮａＨＣＯ３（０．６４ｇ、７．６０mmol、２．０当量）の溶液を、マイクロ波照射により１２０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）からジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗物質を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用して、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６４ｇ（４９％）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程３：（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６４ｇ、１．８６mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定し、更なる精製なしに続く工程で使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
工程４：［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
エタノール（１mL）、酢酸（７２．１mg、１．２mmol、８．０当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、０．６mmol、４．０当量）中の（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩（５４．６mg、０．１８mmol、１．０当量）の溶液に、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（３５．５mg、０．２２mmol、１．２当量）を加え、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２６．８mg（３８％）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例２
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例３
２−エトキシ−４−［４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（市販）を３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例４
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販）を３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例５
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にして、還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例６
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例７
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例８
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例９
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１０
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン
該化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
前の必要な中間体
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
【０１８４】
【化３５】
2010529070.tif 000038
を、ＧＢ ２３７ ３１８６ Ａ（AstraZeneca AB）で記載されたように合成した。
【０１８５】
実施例１１
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン
工程１：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール［ＣＡＳ番号  １８４９−０２−１］
標記化合物を、D. Harrison, J. T. Ralph and A. C. B. Smith J. Chem. Soc. 1963, 2930-2937で記載されたように調製した。
【０１８６】
工程２：４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．７ｇ、２２．２mmol、１．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．９ｇ、５．４mmol、０．２４当量）、ＢＩＮＡＰ（１０．１ｇ、１６．２mmol、０．７３当量）及びtert−ブトキシドナトリウム（２．９ｇ、３１mmol、１．４０当量）を、丸底フラスコに入れた。無水トルエン（７８mL）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．３ｇ、２６．６mmol、１．２０当量）をフラスコに加え、Ｎ２を反応混合物に３０分間泡立て入れた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、１M ＨＣｌ水溶液（３×２０mL）で抽出した。合わせた水層をジクロロメタン（２０mL）で洗浄し、次に１M ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調整した。水層をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、琥珀色の油状物を得た。油状物をヘプタン／酢酸エチル／酢酸（５０：４９：１）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５３ｇ（２１％）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程３：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５３ｇ、４．６３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定し、更なる精製なしに続く工程で使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
工程４：［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩を（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩の代わりに、そして４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例１２
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販）を４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１３
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例１４
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１５
［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
工程１：ギ酸３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピルエステル
２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（４．１７ｇ、１８mmol）を、無水ＤＭＦに溶解し、ギ酸ナトリウム（１．６０９ｇ、１．３当量）で周囲温度にて一晩処理した。粉砕した氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物３．６４ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程２：４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール
上記の調製したギ酸３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピルエステル（３．６４ｇ、１８mmol）を、酢酸３６mlに溶解し、アンモニウムアセタート（７．０２ｇ、５当量）で処理し、１１５℃で１．５時間保持した。粉砕した氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物０．６０６ｇを赤い油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程３：２−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール
上記の調製した４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール（０．６０６ｇ、３．４６mmol）を、無水ＴＨＦ ８．５mlに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．５M（ヘキサン）、１．１当量）２．５４mlを、シリンジを介して加えることにより脱プロトン化した。次にヘキサクロロエタン（１．２２８ｇ、１．５当量）を固体として一度に加え、混合物を−７８℃で０．５時間保持した後、室温に達するにまかせた。粉砕した氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、標記化合物０．６０５ｇを赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程４：４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記の調製した２−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール（０．２００ｇ、０．９５mmol）は、アセトニトリル３ml中でＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３３ml）２当量の存在下、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２８７ｇ、１．５当量）とマイクロ波照射下で１９０℃にて２．５時間縮合された。冷却し、粉砕した氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に付して、標記化合物０．２００ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程５：［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン二塩酸塩
上記の調製した４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．５３６mmol）を、ジオキサン（２．７mL）中の４M ＨＣｌで処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した。すべての揮発物を蒸発させることにより標記化合物０．２０２ｇを二塩酸塩、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程６：［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
上記の調製した［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（０．１０１ｇ、０．２７mmol、補正済）を、ｉＰｒＯＨ ３．５mlに溶解し、２時間撹拌した後、２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．０７７ｇ、１．０当量）、チタンテトラ−イソプロポキシド（０．３９ml、５当量）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ml、３当量）、続いてＮａＣＮＢＨ３（０．０３４ｇ、２当量）で連続的に処理した。反応混合物を週末にかけて反応するにまかせ、次に直接フラッシュカラム（ＳｉＯ２）に注いだ。ＡｃＯＥｔで溶離し、続いて単離した粗生成物を用いる第二のカラム（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／５％ ＭｅＯＨ）に付して、最終的に標記化合物０．０５０ｇを黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１７
［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し工程４で２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾールを４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾールの代わりに構築ブロックとして使用して、白色の泡状物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
前の必要な中間体
２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
【０２０１】
【化３６】
2010529070.tif 000039
を、実施例１５工程１−３で記載されたようにして、但し２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンで反応順序を出発して、オフホワイトの結晶として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）：１９７．１［Ｍ］＋。
【０２０２】
実施例１８
［１−（２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で２−エトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、無色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例１９
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１８と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、無色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例２０
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例２１
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、明黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例２２
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して、明黄色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例２３
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例２４
［１−（２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し工程４で２−クロロ−４−フェニル−オキサゾールを２−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾールの代わりに構築ブロックとして使用して、明黄色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
前の必要な中間体
２−クロロ−４−フェニル−オキサゾール
【０２１０】
【化３７】
2010529070.tif 000040
を、実施例１５工程１−３で記載されたようにして、但し２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−フェニル−エタノンで反応順序を出発して、オフホワイトの結晶として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）：１７９．１［Ｍ］＋。
【０２１１】
実施例２５
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例２４と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、明黄色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２６
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例２４と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で２，６−ジエトキシ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを使用して、無色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２７
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例１５と同様にしたが、但し工程４で２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾールを２−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾールの代わりに構築ブロックとして使用して、明黄色のガム状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
前の必要な中間体
２−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール
【０２１５】
【化３８】
2010529070.tif 000041
を、実施例１５工程１〜３で記載されたようにして、但し２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンで反応順序を出発して、オフホワイトの結晶として合成した。
ＭＳ（ＥＩ）：２１３．１［Ｍ］＋。
【０２１６】
実施例２８
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
該化合物を、実施例２７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して、オフホワイトの泡状物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２９
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
標記化合物を、実施例２７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して、黄色の油状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例３０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例２４と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、明黄色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例３１
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
工程１：５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
ＭｅＯＨ １５mL中の４−フルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１２mmol）及びイソシアン化トシルメチル（２．３８４、１当量）に、Ｋ２ＣＯ３（３．３４ｇ、２当量）を加え、混合物を穏やかな還流に２時間加熱した。冷却し、粉砕した氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標記化合物１．８３ｇを明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：１６３．１［Ｍ］＋。
【０２２０】
工程２：２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール
上記の調製した５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール（１．８２ｇ、１１．２mmol）を、無水ＴＨＦ２５mlに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．６M（ヘキサン）、１．１当量）７．６７mLを、シリンジを介して加えることにより脱プロトン化した。０．２５時間後、ヘキサクロロエタン（３．９６１ｇ、１．５当量）を固体として一度に加え、混合物を室温にゆっくりと達するにまかせた。粉砕した氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）に付して、標記化合物１．８９５ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：１９７．１［Ｍ］＋。
【０２２１】
工程３：４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
上記の調製した２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール（１．００ｇ、５．０６mmol）は、アセトニトリル１５mL中でＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２９mL）１．５当量の存在下、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１１５ｇ、１．１当量）とマイクロ波照射下で１７５℃にて２．５時間縮合された。冷却し、粉砕した氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、標記化合物１．１１２ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程４：［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
上記の調製した４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１００ｇ、３．０４mmol）を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ  １５mLで処理した。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の非存在を示した。すべての揮発物を蒸発させることにより標記化合物１．０４ｇを塩酸塩、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程５：［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
上記の調製した［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（０．１００ｇ、０．２９mmol、補正済）を、ｉＰｒＯＨ ３．５mLに溶解し、２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．０７１ｇ、１当量）、チタンテトラ−イソプロポキシド（０．２６ml、３当量）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１０mL、２当量）で、続いて０．２５時間撹拌した後にＮａＣＮＢＨ３（０．０３６ｇ、２当量）で連続して処理した。反応混合物を一晩反応するにまかせ、次にフラッシュカラム（ＳｉＯ２）に直接注いだ。ＡｃＯＥｔで溶離し、続いて単離した粗生成物を第二のカラム（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／２％ ＮＥｔ３）に付して、最終的に標記化合物０．０７６ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例３２
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例３１と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３３
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し市販の５−フェニル−オキサゾールで出発して、白色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例３４
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例３３と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例３５
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例３７
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例３３と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例３８
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例３３と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例３９
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例４０
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシ−ベンズアルデヒドで全体の反応順序を出発して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４１
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例４０と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例４２
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例４０と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用したが、白色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例４３
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を、実施例４０と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例４４
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例４０と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例４５
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
本化合物を、実施例３２と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例４６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
該化合物を、実施例３３と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例４７
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
該化合物を、実施例２７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに使用して、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例４８
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
標記化合物を、実施例１７と同様にしたが、但し還元的アミノ化工程で３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して、白色の結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例４９
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
該化合物を実施例１５と同様にして、著しく低収率ではあるが、但し２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンの代わりに２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンで反応順序を出発して、無色の半固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２４３】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２４４】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２４５】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２４６】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム              最終ｐＨ７を得るように
注射用水                    １．０mlまで
【０２４７】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０２４８】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２４９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                            ５０．０mg
乳糖、微細粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２）    １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム        １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                    １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １０．０mg
調味添加剤                                    １．０mg
【０２５０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月31日(2009.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３９】
2010529070.tif 000052
｛式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）であり；
Ｙは、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ１は、エチル、２−フルオロエチル、イソプロピル及びイソブチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ、
ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、
フェニル、及び
フェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
水素、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ベンジル及び−Ｏ−テトラヒドロピラニルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ピリジル及びピリミジルからなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ５’は互いに独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ６又はＲ７の一方は、
フェニル、又は
フェニル
［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、
ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、
フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、
そして、Ｒ６又はＲ７のもう一方は、水素であるか、又はＹがＮである場合は存在しない]
で示される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、エチル又はイソプロピルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、フェニル、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、及びフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン、アミノ、及びフェニル（ハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルコキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ２及びＲ３は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ５’が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
ＸがＯであり、そしてＹがＮである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、フェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＮＲ８であり、そしてＹがＣＲ７である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ６及びＲ７が、互いに結合して、それらが結合された炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ６及びＲ７が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜１１又は１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ＸがＯであり、そしてＹがＣＲ７である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ６又はＲ７の一方が、フェニル、又はフェニル［ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、−Ｏ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ２−７−アルコキシ、フルオロフェニル、ピリジル、テトラゾリル及びテトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３又は−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｃ１−７−アルキルである）、及び
−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている］であり、そしてＲ６又はＲ７のもう一方が、水素である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が水素であり、そしてＲ６がフェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１７又は１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素であり、そしてＲ７がフェニル、又はフェニル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている）である、請求項１７又は１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２−エトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２２】
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−アミン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化４０】
2010529070.tif 000053
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、請求項１と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（III）：
【化４１】
2010529070.tif 000054
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義である）
で示されるアルデヒドと、
還元剤を用いることにより反応させて、
式（Ｉ）：
【化４２】
2010529070.tif 000055
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｂ）式（II）：
【化４３】
2010529070.tif 000056
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、請求項１と同義である）
で示されるピペリジンを、
式（IV）：
【化４４】
2010529070.tif 000057
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、脱離基を意味する）
で示される化合物により、塩基性条件下でアルキル化して、
式（Ｉ）：
【化４５】
2010529070.tif 000058
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換するか；あるいは、
ｃ）一般式（Ｖ）：
【化４６】
2010529070.tif 000059
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ５’は、請求項１と同義である）
で示されるアミンを、
式（VI）：
【化４７】
2010529070.tif 000060
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ６は、本明細書中と同義である）
で示されるクロリドと、塩基の存在下、マイクロ波条件を用いることにより、カップリングして、
式（Ｉ）：
【化４８】
2010529070.tif 000061
で示される化合物を得て、そして、
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩に変換することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に対して請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＳＳＴレセプターサブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常、耐糖能異常、微小血管及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）、吸収不良、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬及びその他の皮膚疾患）、ならびに免疫不全の治療及び／又は予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
真性糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖の異常及び耐糖能異常の治療及び／又は予防のための請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
本明細書において実質的に記載されたような新規化合物、プロセス、及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【国際調査報告】
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