(57)【要約】  本発明は、とりわけ、うつ病の治療および／または予防に使用される医薬の製造における、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸デオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害しうる化合物の使用を提供する。本発明はまた、該動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療において使用される医薬の製造における、動物においてＨＰＰＤを阻害しうる化合物の使用を提供する。特別な具体例において、該ＨＰＰＤ阻害剤は、化合物１；２；および３．２２として示される化合物からなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病の治療および／または予防に使われる薬剤の製造における、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項２】
前記薬剤が化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が化合物１と表記されている化合物を含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または三環系抗うつ薬（三環系薬剤）を含む、前出請求項のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群から選択され、前記三環系薬剤が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる薬学的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と、これらを動物に投与する手段とを含むキット。
【請求項７】
有効成分として化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる薬学的有効量の化合物またはその薬学的に許容されるこれら塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群より選択され、前記三環系薬剤が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療に用いられる薬剤の製造における、前記動物においてヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項１０】
前記常習性薬物はコカイン、アンフェタミン、アヘン剤、ニコチン、エタノール、テトラヒドロカンナビノール、およびフェンシクリジンからなる群から選択される薬剤である、請求項９に記載の使用
【請求項１１】
前記薬剤は、化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤は、動物において、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な化合物をさらに含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤がニコチン置換療法を含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤がブプロピオンを含む、請求項９〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤がニコチン置換療法と併用される、請求項９〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記薬剤がブプロピオンと併用される、請求項９〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンと、これらを動物に投与する手段とを含むキット。
【請求項１８】
有効成分として、化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンを、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとともに含む医薬組成物。
【請求項１９】
経口的投与、または非経口的投与に適した形態の、請求項７、８、および１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
タブレット、トローチ剤、硬カプセル剤、水性懸濁液、油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末、分散可能な顆粒、シロップ剤、およびエリキシル剤からなる群から選択される、経口的投与に適した口当たりがいい形態の、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
経口的使用が意図され、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルの形態である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
非経口的投与に適した形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物１、２、および３．２２からなる群より選択される薬学的に有効量の化合物、または請求項７、８、１８〜２２のいずれかに記載の組成物を動物に投与することを含む、うつ病の治療および／または予防するための方法。
【請求項２４】
化合物１、３．２２、および２からなる群より選択される薬学的に有効量の化合物、または請求項７、８、１８〜２２のいずれかに記載の組成物を動物に投与することを含む、前記動物においてドーパミン依存性連合学習障害の発生の原因となる薬剤に対する依存症に由来する禁断症状に苦しむ前記動物を治療するための方法。
【請求項２５】
前記動物がヒトである、請求項２３または２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、とりわけ、うつ病の治療、および／または、ドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療のための、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害薬の使用に関するものである。具体的には、上記 ＨＰＰＤ阻害薬は化合物１、化合物２、および化合物３．２２からなる群から選択される化合物である。
【０００２】
臨床的うつ病とは、悲しみ、うつ、または絶望が、個人の社会的機能および／または日常生活の活動までが妨げられる程度まで進行した状態である。臨床的うつ病は、現在、アメリカそして他の国においても障害の主要な原因となっており、世界保健機関によると、世界的に見て、西暦２０２０年には障害の２番目（心臓病に次いで）の原因になると予期されている。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、および三環系抗うつ薬といった抗うつ薬の有効性はそれ自体ではわずかあり、治療のためには、より効果的な治療法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故、うつ病を軽減できる薬剤の提供が望まれる。本明細書の全体において、「うつ病」という用語は、双極性障害や単極性障害を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概して言うなら、本発明はそのために、とりわけ、うつ病の治療に用いられる薬剤を提供しようとするものであり、上記薬剤はここで述べられる問題を克服および/または改善するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１はチロシン代謝を示す経路の一部を表したものである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
それ故に、本発明は、他に提供するものもあるが、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼを阻害し、その結果ドーパミンの合成および／または代謝回転の増加を達成するための組成物、およびその使用を提供するものである。
【０００８】
本発明によれば、うつ病の治療および／または予防に用いられる薬剤を製造するために、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用が提供される。ある特定の具体例においては、上記薬剤は、ここで開示されている化合物１、２、および３．２２からなる群から選択される化合物を含む。ある特定の具体例においては、上記薬剤は化合物１と表記される化合物を含む。
【０００９】
本発明はさらに、上述したような使用において、上記薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または三環系抗うつ薬（三環系薬剤）を含むものを提供する。ある特定の具体例においては、上記ＳＳＲＩは、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群より選択され、上記三環系薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１０】
ある特定の具体例においては、上記ＳＳＲＩは上記ＨＰＰＤ阻害薬を含む薬剤とは別に投与されてもよい。
【００１１】
ある特定の具体例においては、上記三環系薬剤は上記ＨＰＰＤ阻害薬を含む薬剤とは別に投与されてもよい。
【００１２】
本発明はさらに、化合物１、２、および３．２２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と、そしてこれらを動物に投与する手段とを含むキットを提供するものである。
【００１３】
本発明はさらに、有効成分として化合物１、２、および３．２２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容されるこれらの塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と共に、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物を提供するものである。ある特定の具体例においては、上記ＳＳＲＩは、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群より選択され、上記三環系薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される。
【００１４】
本発明の別の態様では、ドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療にＨＰＰＤ阻害薬の使用が提供される。このような常習性薬物とは、コカイン、およびアンフェタミンといった精神刺激薬や、麻薬性鎮痛薬、アヘン剤、ニコチン、エタノール、テトラヒドロカンナビノール、およびフェンシクリジンを含む。
【００１５】
ニコチンは一時的に覚醒の度合いや記憶を向上させる興奮剤であるが、同時に強い身体的および精神的な化学的依存（依存症）を形成する。ニコチンは、巻きたばこ、葉巻、および噛みタバコという方法によって使用される、もっとも多用されている常習性薬物の一つである。
【００１６】
喫煙は、特に肺がん、肺気腫、および循環器疾患をといった、多くの健康問題の主要な要因であると医学研究によって究明されている。禁煙によって、たばこの健康被害の多くは最小限に食い止めることが出来る。
【００１７】
多くの喫煙者は喫煙をやめようと望んでいるが、ニコチンに対する依存は治療が難しいので、彼らは薬物療法の助けを必要としている。たばこ依存の治療のための薬理学的な選択肢は、ニコチン置換療法や最近ではブプロピオンの徐放錠の使用に限定されるが、ブプロピオン徐放錠はそれ自体が限定的な有効性持っている。
【００１８】
本発明は、ＨＰＰＤ阻害薬を、とりわけ、脳でのドーパミンの産生を増加する興奮剤として用いる使用を提供するものである。この興奮剤としての効果は、渇望を減らし、脳の報酬閾値を下げ、そして憂うつな気分、イライラ感、集中力の低下、および食欲の増加といった、ニコチン禁断症状を少しでも軽減することで、たばこを含む製品に対する禁欲の達成を助けることに活用される。
【００１９】
コカインは、常習性薬物のもう一つの例である。コカインは興奮剤であり、「陶酔的な幸福感」や「活力増強」といったものを生み出す。コカインは身体的および精神的な依存を引き起こす能力があるが、やめるのが難しい。アメリカ合衆国において、コカインは２番目に広く使用される快楽のための麻薬である。
【００２０】
現在、コカインに依存している患者を助け、そして彼らの常習性を断つための、許認可されたまたは効果的な薬剤は無い。患者が断つ事に失敗する主要な要因の一つには、その深刻な禁断症状が挙げられる。本発明は、とりわけ、ドーパミンの脳内濃度または代謝回転を増加するためにＨＰＰＤ阻害薬の使用を提供するものであり、その結果としてコカイン禁断による有害な症状を軽減し、禁断が成功する可能性を高める。
【００２１】
そのために本発明は、とりわけ、ドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療のために用いられる薬剤を提供しようとするものであり、この薬剤は、ここで述べた問題を薬理的に克服および／または改善するものである。
【００２２】
それ故に、本発明は、とりわけ、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼを阻害し、その結果ドーパミンの合成および／または代謝回転の増加を達成するための組成物、およびその使用を提供するものである。
【００２３】
そのため本発明は、動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療に用いられる薬剤の製造において、上記動物においてヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用を提供するものである。ある特定の具体例において、上記常習性薬物は、コカイン、アンフェタミン、アヘン剤、ニコチン、エタノール、テトラヒドロカンナビノール、およびフェンシクリジンからなる群から選択される麻薬である。ある特定の具体例では、上記麻薬はニコチンである。さらにまた別の具体例では、上記麻薬はコカインである。
【００２４】
本発明はさらに、上記薬剤が化合物１、２、および３．２２と表記される群から選択される化合物を含む、上述した使用を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、上記薬剤が同じように動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能なさらなる化合物を含む、上述した使用を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、上記薬剤がニコチン置換療法を含む、上述した使用を提供する。このようなニコチン置換療法は当業者にとっては公知であり、ガム、パッチ、タブレット、糖衣錠、スプレー、および吸入器などを含む。
【００２７】
本発明はさらに、上記薬剤がブプロピオンを含む、上述した使用を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、上記薬剤がニコチン置換療法と併用される、上述した使用を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、上記薬剤がブプロピオンと併用される、上述した使用を提供する。
【００３０】
ある特定の具体例において、上記ニコチン置換療法は上記ＨＰＰＤ阻害薬を含む上記薬剤とは別に投与されてもよい。
【００３１】
ある特定の具体例において、上記ブプロプリオンは上記ＨＰＰＤ阻害薬を含む上記薬剤とは別に投与されてもよい。
【００３２】
さらに別の態様では、本発明は、１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンと、これらを動物に投与する手段とを含むキットを提供するものである。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、有効成分として化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンとともに、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物を提供するものである。
【００３４】
本発明はさらに、経口的または非経口的投与に適した形態の、上述した医薬組成物を提供するものである。
【００３５】
本発明はさらに、タブレット、トローチ剤、硬カプセル剤、水性懸濁液、油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末、分散可能な顆粒、シロップ剤、およびエリキシル剤からなる群から選択される、経口的投与に適した口当たりがいい形態の、上述した医薬組成物を提供するものである。
【００３６】
本発明はさらに、経口的使用を意図され、そして硬または軟ゼラチンカプセルの形態である、上述した医薬組成物を提供するものである。
【００３７】
本発明はさらに、非経口的投与に適した形態の、上述した医薬組成物を提供するものである。
【００３８】
つまり、本発明において使用されるこのようなＨＰＰＤ阻害薬の上記組成物は、薬学の分野において公知の様々な形態をとってもよく、そしてヒトおよびその他の温血動物への投与という薬学的目的のために特別に適合させたものでもよい。
【００３９】
本発明の組成物は、この分野においてよく知られている、従来の薬学的賦形剤を用いて従来の方法によって得られるものであってもよい。
【００４０】
従って、経口的使用を意図される組成物は、例えば、着色剤、甘味剤、香味剤、防腐剤を、通常一つまたはそれ以上含み、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンといった不活性の固形の希釈剤と混ざっている、硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００４１】
経口的使用のための組成物はさらに、有効成分と、水またはラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油とが混ざっている、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００４２】
タブレット製剤に使用される、薬学的に許容される適した賦形剤とは、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムといった不活性の希釈剤や、コーンスターチ、またはアルギン酸といった造粒および崩壊剤や、ゼラチン、またはでんぷんといった結合剤や、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクといった平滑剤や、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルといった防腐剤や、アスコルビン酸といった酸化防止剤などが含まれる。
【００４３】
タブレット製剤は、タブレット製剤の分散と、そして続けて起きる消化管内での有効成分の吸収とを調整するため、あるいは、安定性および／または外見を向上するために、コーティングされていなくても、またはコーティングされていてもよく、どちらの場合においても、当業者に公知の従来からあるコーティング剤と工程を用いればよい。
【００４４】
水性懸濁液は、一般的に、微粉末状の有効成分とともに、薬学的に許容される、１つまたはそれ以上の、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの分散剤または湿潤剤、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールから生成される部分エステルとの縮合物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から生成される部分エステルとの縮合生成物を含む。
【００４５】
水性懸濁液は、典型的には、保存料（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤を１つまたはそれ以上とともに、通常、香味剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリン、アスパルテームなど）をも含む。
【００４６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、ココナツオイルなど）または鉱物油（流動パラフィンなど）で懸濁することによって調製されていてもよい。
【００４７】
油性懸濁液は、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。
【００４８】
口当たりの良い経口製剤を提供するために、上述したような甘味剤、および香味剤を加えてもよい。
【００４９】
これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって、保存されてもよい。
【００５０】
水を添加することによって作られる水性懸濁液を製剤するのに適した分散可能な粉末や顆粒は、一般的に、有効成分とともに、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および、１つまたはそれ以上の保存料を含む。
【００５１】
適した分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は既に上述したものにより例示される。
【００５２】
さらに、甘味剤、香味剤、および着色剤といった、薬学的に許容される賦形剤も一般的に含まれる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。
【００５４】
これの油相は、オリーブオイルまたはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなど鉱物油、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。
【００５５】
適した乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴムか、大豆、レシチンなどの天然のリン脂質、または脂肪酸とヘキシトール無水物から生成されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、およびモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、上記部分エステルとエチレンオキサイドから生成される縮合物であってもよい。
【００５６】
乳剤は、甘味剤、香味剤、および防腐剤をも含んでいてもよい。
【００５７】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロースなどの甘味剤を用いて調製されていてもよく、さらに、粘滑剤、保存料、香味剤、および／または着色剤を含んでいてもよい。
【００５８】
上記医薬組成物はさらに、滅菌された、注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよく、これは、上で述べた、適した分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を、１つまたはそれ以上用いて、公知の製造工程に従って調製されてもよい。
【００５９】
さらに、滅菌された注射可能な製剤とは、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液が、非毒性の非経口投与が許容される希釈剤または溶剤中に含まれているであってもよく、その例としては１，３−ブタンジオール中の溶液が挙げられる。
【００６０】
用量
一回分の用量の形態を製造するための１つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わされる有効成分の使用量は、処置を受ける対象に応じて、およびその特定の投与の経路に応じて、必然的に変わるものである。
【００６１】
一般的に、ヒトに経口投与されることを意図された製剤は、適切で利便的な量の賦形剤と組み合わせて、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇの有効成分を含む。
【００６２】
一単位の用量を含む形態は、一般的に約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含む。
【００６３】
より具体的には、化合物２を含む製剤は、例えば、ヒトへの経口投与を意図した場合では、適切で利便的な量の賦形剤と組み合わせて、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇの有効成分を一般的に含む。
【００６４】
一単位の用量を含む形態の化合物２を含む製剤は、一般的に約０．１ｍｇから約１００ｍｇの有効成分を含む。
【００６５】
しかしながら、周知の医療行為に従い、治療中の病状または病気の本質および重症度や、併用されている療法や、治療を受けている患者の年齢、体重、遺伝子型および性別などを考慮に入れて、投与される有効成分の量を変化させる必要がありうることは容易に理解されることである。
【００６６】
一般的に治療に用いる場合、本発明の組成物は、そのＨＰＰＤ阻害薬（または、これと等価な量の薬学的に許容されるこれらの塩）の用量が一般的に０．００００２から１０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．００１から５００ｍｇ／日の範囲となるように投与されることが想定され、より具体的には、０．０５から１０ｍｇ／日、および０．１〜５ｍｇ／日、または用量を分割して与える必要があるならば、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１０ｍｇの有効成分を含む量が投与されることが想定される。
【００６７】
より具体的には、治療に用いられ、化合物３．２２または２を含む組成物の場合、本発明の組成物は、そのＨＰＰＤ阻害薬（または、これと等価な量の薬学的に許容されるこれらの塩）の用量が、一般的に０．０００２から１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１から１００ｍｇ／日の範囲となるように投与されることが想定される。さらに具体的には、０．０５から１０ｍｇ／日および０．１から５ｍｇ／日、または用量を分割して与える必要があるならば、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１から１ｍｇの有効成分を含む量が投与される。本明細書中における範囲はすべてそれぞれの端点を含んだものである。例えば、０．０１から１００までの範囲の場合、０．０１および１００の値は含まれる。
【００６８】
ＨＰＰＤ阻害薬（または薬学的に許容されるこれらの塩）の間欠的な投薬も望ましい。
【００６９】
患者の総合的な状態の評価に加えて、標準的な臨床的な化学検査および血液検査によって、この患者に対するＨＰＰＤ阻害薬の投与の影響を監視してもよい。
【００７０】
本発明のさらに別の態様では、化合物１、２、および３．２２からなる群から選択される薬学的に有効量の化合物か、または上述の組成物を、動物に投与することを含む、うつ病の治療および／または予防するための方法を提供するものである。
【００７１】
本発明のさらに別の態様では、化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的に有効量の化合物か、または上述の組成物を、動物に投与することを含む、上記動物においてドーパミン依存性連合学習障害の発生の原因となる麻薬に対する依存症に由来する禁断症状に苦しむ上記動物のための治療方法を提供するものである。
【００７２】
本発明の好ましい具体例においては、上記動物はヒトである。
【００７３】
本発明に適用されうるＨＰＰＤ阻害薬は、式Ｉの化合物（式Ｉという用語は化合物１と置き換えてもよい）：
【化１】
2010501532.tif 000002
［式中、ＴはＴ１であり：
【化２】
2010501532.tif 000003
（式中、ＧはＣまたはＮであり、ＧがＮの場合、ＥおよびＲ２のいずれか一つだけ存在し；
Ｄは水素またはＲ３であり；
Ｅは水素またはＲ４であり；あるいは
ＤとＥは一緒になってＲ６により一置換または多置換されうるＣ２−Ｃ３アルキレンであり；
ＡはＲ５により一置換または多置換されうるＣ１−Ｃ２アルキレンであり；または、ＤおよびＥはＣ２−Ｃ３アルキレン以外であるときは、Ａはさらに、カルボニル、酸素または−Ｎ−Ｒ７−であってもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
あるいはＲ２とＲ４は一緒になって、酸素および／またはカルボニル基および／または硫黄にて中断可能なＣ２−Ｃ４アルキレン鎖を構成するが、ただしこの場合は、酸素原子と硫黄原子は少なくとも一つのメチレン基で隔てられており；
Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルであり；
Ｒ０３６はヒドロキシ、またはＯ−Ｍ＋であり、ここでＭ＋はアルカリ金属陽イオン、アンモニウム陽イオン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルチオ、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｈ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｒ０３７Ｒ０３８Ｎ、Ｒ０３９Ｒ０４０ＮＮＨ、Ｒ０４１Ｒ０４２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ０４３Ｒ０４４ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１８アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１８アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオカルボニルオキシまたはＣ１−Ｃ１２アルキルチオカルバモイルであり、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、またはシアノによって置換可能であり；
あるいはＲ０３６はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルオキシ、またはベンゾイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、ここでフェニル基は一回またはそれ以上の回数ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシによって置換可能であり；
あるいは、Ｒ０３６は基Ｈｅｔ０７−チオ、Ｈｅｔ０８−スルフィニル、Ｈｅｔ０９−スルホニル、Ｈｅｔ０１０−（ＣＯ）ＯまたはＨｅｔ０１１−Ｎ（Ｒ０４７）であり；
Ｈｅｔ０７、Ｈｅｔ０８、Ｈｅｔ０９、Ｈｅｔ０１０およびＨｅｔ０１１は、互いにそれぞれ独立して、５から１０の員環を持つ単環系または環付加反応された二環系であり、これらの環系は芳香族または部分的に飽和していてもよく、さらに、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１から４個含んでいてもよく、それぞれの環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個までは含んでいてもよく、さらにこれらの環系自体はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはフェニルによって置換可能であり、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外のものであり；
Ｒ０３７、Ｒ０３８、Ｒ０３９、Ｒ０４０、Ｒ０４１、Ｒ０４２、Ｒ０４３、Ｒ０４４およびＲ０４７は互いにそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
あるいはＲ０３７とＲ０３８は一緒になって、あるいはＲ０３９とＲ０４０は一緒になって、あるいはＲ０４１とＲ０４２は一緒になって、あるいはＲ０４３とＲ０４４は一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり、これらはメチル基によって一置換または多置換可能である）；
あるいはＴはＴ２であり：
【化３】
2010501532.tif 000004
（式中、Ｒ３４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはベンジルであり、当該フェニル基は一回またはそれ以上の回数Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロによって置換可能であり；
Ｒ３５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ４アルキニルまたはベンジルであり、このフェニル基は一回またはそれ以上の回数Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロによって置換可能であり；
Ｒ３６はヒドロキシ、またはＯ−Ｍ＋であり、ここでＭ＋はアルカリ金属陽イオン、アンモニウム陽イオン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ１２アルケニルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルチオ、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ１２アルキニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｈ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｐ（Ｏ）Ｏ、Ｒ３７Ｒ３８Ｎ、Ｒ３９Ｒ４０ＮＮＨ、Ｒ４１Ｒ４２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ４３Ｒ４４ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ１８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１８アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１８アルキニルカルボニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオカルボニルオキシまたはＣ１−Ｃ１２アルキルチオカルバモイルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルまたはシアノによって置換可能であり；
あるいはＲ３６はフェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、ベンゾイルオキシまたはベンゾイル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、このフェニル基は一回またはそれ以上の回数ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシによって置換可能であるか、あるいはＲ３６は、基Ｈｅｔ７−チオ、Ｈｅｔ８−スルフィニル、Ｈｅｔ９−スルホニル、Ｈｅｔ１０−（ＣＯ）ＯまたはＨｅｔ１１−Ｎ（Ｒ４７）であり；
ここでＨｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０およびＨｅｔ１１は、互いにそれぞれ独立して、５から１０の員環を持つ単環系または環付加反応された二環系であり、これらの環系は芳香族または部分的に飽和していてもよく、さらに、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１から４個含んでいてもよく、それぞれの環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個までは含んでいてもよく、さらにこれらの環系自体はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはフェニルによって置換可能であり、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外のものであり；
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４７は互いにそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３７とＲ３８は一緒になって、あるいはＲ３９とＲ４０は一緒になって、あるいはＲ４１とＲ４２は一緒になって、あるいはＲ４３とＲ４４は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり、これらはメチル基によって一置換または多置換可能である）；
あるいはＴはＴ３であり：
【化４】
2010501532.tif 000005
（式中、Ｒ４９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｚ０１は化学結合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であるか、あるいは−ＣＯ２−であり；
Ｒ５０は水素またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、下記置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（３−オキセタニル）−オキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換（３−オキセタニル）−オキシ、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルによって置換可能であり、これらのフェニルおよびベンジルを含む基は１つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロ基によって置換可能であり；
あるいはＲ５０はフェニルであり、当該フェニル含有基は１つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロ基によって置換可能であり；
あるいはＲ５０はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３−オキセタニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換３−オキセタニルである）；
あるいはＴはＴ４であり：
【化５】
2010501532.tif 000006
（式中、Ｒ０４５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）］およびそれらの薬学的に許容される塩、異性体および鏡像異性体を含む。
【００７４】
式Ｉの上記化合物は、アミン類、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基、または第４級アンモニウム塩基とこれらの化合物が形成する塩も含まれる。塩を形成するアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物のうち、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの水酸化物については特筆すべきであるが、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物は殊更に特筆すべきである。
【００７５】
例えば、アンモニウム塩を形成するのに適したアミンは、アンモニアの他；例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの４つの異性体、ｎ−アミルアミン、イソアミルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、ヘプタデシルアミン、オクタデシルアミン、メチルエチルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルヘキシルアミン、メチルノニルアミン、メチルペンタデシルアミン、メチルオクタデシルアミン、エチルブチルアミン、エチルヘプチルアミン、エチルオクチルアミン、ヘキシルヘプチルアミン、ヘキシルオクチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−アミルアミン、ジイソアミルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミン、エタノールアミン、ｎ−プロパノールアミン、イソプロパノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエタノールアミン、Ｎ−エチルプロパノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、アリルアミン、ｎ−ブテニル−２−アミン、ｎ−ペンテニル−２−アミン、２，３−ジメチルブテニル−２−アミン、ジブテニル−２−アミン、ｎ−ヘキセニル−２−アミン、プロピレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン、トリ−ｎ−アミルアミン、メトキシエチルアミンおよびエトキシエチルアミンなどの第１級、第２級および第３級のＣ１−Ｃ１８アルキルアミン類、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルアミン類およびＣ２−Ｃ４アルコキシアルキルアミン類；例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、キヌクリジンおよびアゼピンなどの複素環アミン類；例えば、アニリン類、メトキシアニリン類、エトキシアニリン類、ｏ−、ｍ−およびｐ−トルイジン、フェニレンジアミン類、ベンジジン類、ナフチルアミン類、および、ｏ−、ｍ−およびｐ−クロロアニリン類などの第１級アリールアミン類があるが、とりわけ、トリエチルアミン、イソプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００７６】
式ＩのＴがＴ１である化合物は、エノール化した形態または塩の形態が好ましいため、式Ｉは、エノール化した形態の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄを含み、ここでＭは、水素または金属イオンまたはアンモニウムイオンである。
【化６】
2010501532.tif 000007
【００７７】
式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ１、ＤおよびＡを有する炭素原子のごとき不斉炭素を含んでいてもよいので、すべての立体異性体も包含される。
【００７８】
式Ｉの上記化合物が動物においてＨＰＰＤ阻害薬の作用を保持すれば、有機置換基Ｑは、所望のいかなる構造の不活性置換基でもよい。これらの化合物について、そのような条件を満たすかどうかを試す試験方法は、本明細書中で記述される実験方法に従って行われてもよい。
【００７９】
好ましくは、Ｑは、一置換または多置換されたフェニル、ピリジル、ヘテロアリール基であり、２−ベンゾイル、２−イソニコチノイルおよび２−ニコチノイルの誘導体が特に好ましく、式Ｉの上記化合物が動物においてＨＰＰＤ阻害薬の作用を保持すれば、これらの基の置換パターンは自由に選ぶことが可能である。
【００８０】
ある特定の具体例においては、上記ＨＰＰＤ阻害薬は式Ｉの化合物：
［式中、ＱはＱ１であり：
【化７】
2010501532.tif 000008
（式中、Ａ１またはＡ２は、それぞれメチン、Ｃ（Ｒａ１）またはＮ（Ｏ）ｐから選ばれ（好ましくは、Ａ１またはＡ２の少なくとも一つはメチンであり）；
ｐは０または１であり；
Ｒａ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシであり；フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり；
あるいはＲａ１は３ないし１０員の単環系であるか、あるいはＲａ２またはＲａ５と一緒になって、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ６、カルボニルおよび／または＝ＮＯＲａ７によって中断可能な環付加反応された単環系または二環系であり、環系は、環付加されていなければ、置換基Ａ１の炭素原子に直接に、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−または−ＣＨ２ＳＯ２−基を介して結合しており、環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個まで含んでいてもよく、環系自体はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルおよび／またはベンジルチオによって一置換、二置換、または三置換可能であり、フェニル環のフェニルおよびベンジルチオはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外であり；
あるいはＲａ１は基−Ｘ５−Ｘ７または基−Ｘ６−Ｘ５−Ｘ７であり；
ここで、Ｘ６は、ハロゲンおよび／またはＸ８によって一置換または多置換可能な、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６アルケニレンまたはＣ３−Ｃ６アルキニレン鎖であり、鎖の中の不飽和結合は直接に置換基Ｘ５に結合しておらず；
Ｘ８はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルオキシであり；
Ｘ５は酸素、−Ｏ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、チオ、スルフィニル、スルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；
Ｒａ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはフェニルであり、フェニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−ＳＯ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、ニトロまたはシアノによって置換可能であり；
Ｒａ７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されたビニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、トリメチルシリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されたエチニル、Ｃ３−Ｃ６アレニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジル−Ｓ−、ベンジル−ＳＯ−、ベンジル−ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）スルホニル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり、フェニル含有基はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、あるいはＲａ２はＯＳ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ホルミル、ハロゲン、チオシアノ、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオシアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６オキシラニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはホルミル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、あるいはＲａ２は、５ないし１０員の単環系または環付加反応された二環系であり、これらの環系は芳香族または部分的に飽和していてもよく、さらに、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１から４個含んでいてもよく、上記環系は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２ＳＯ−または−ＣＨ２ＳＯ２−基を介してピリジン環と結合しており、それぞれの環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個までは含んでいてもよく、上記環系自体は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ５アセチルアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４シアノアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルおよび／またはベンジルチオによって一置換、二置換、または三置換可能であり、フェニル環のフェニルおよびベンジルチオはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外であり；
あるいはＲａ２は基−Ｘ１−Ｘ３または基−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；
ここで、Ｘ２は、ハロゲンおよび／またはＸ４によって一置換または多置換可能な、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６アルケニレンまたはＣ３−Ｃ６アルキニレン鎖であり、鎖中の不飽和結合は直接置換基Ｘ１に結合しておらず；
Ｘ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルオキシであり；
Ｘ１は酸素、−Ｏ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、チオ、スルフィニル、スルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル）ＳＯ２−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；
Ｘ３およびＸ７は互いにそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ６アルキニル基であり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ニトロ、シアノ、メルカプト、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルと置換可能なオキシラニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルと置換可能な（３−オキセタニル）−オキシ、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、チオシアノ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよび／またはフェニルスルホニルである置換基で一置換または多置換されるものであり；
フェニルまたはベンジル含有基は１つまたはそれ以上の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロ基によって置換可能であり；
あるいはＸ３およびＸ７はお互いにそれぞれとは独立に、一回またはそれ以上の回数Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび／またはニトロと置換可能なフェニルであり；
あるいはＸ３およびＸ７は互いにそれぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−またはＣ１−Ｃ６アルキル置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、３−オキセタニルまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換された３−オキセタニルであり；
あるいはＸ３およびＸ７は互いにそれぞれ独立して、５から１０の員環を持つ単環系または環付加反応された二環系であり、これらの環系は芳香族または部分的に飽和していてもよく、さらに、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよく、上記環系と置換基Ｘ１またはＸ５に直接に、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルキニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたは−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合していて、それぞれの環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個まで含んでいてもよく、そして上記環系自体はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ５アセチルアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルコキシカルボニルアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４シアノアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルおよび／またはベンジルチオによって、一置換、二置換、または三置換可能であり、フェニル環上のフェニルおよびベンジルチオは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、そして、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外のものであり；
Ｒａ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルまたはフェノキシであり、フェニルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、あるいはＲａ３は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒａ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシであり、フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり；
あるいはＲａ４は５ないし１０員の単環系であるか、あるいはＲａ３と一緒になって、環付加された二環系であり、これらの環系は窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよく、上記環系は、環付加反応されていなければ、置換基Ａを含む環と、直接的に、またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−または−ＣＨ２ＳＯ２−基を介して結合しており、上記環系は酸素原子を２個まで、および硫黄原子を２個までは含んでいてもよく、上記環系自体は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルチオ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニルおよび／またはベンジルチオによって、一置換、二置換、または三置換可能であり、フェニル環のフェニルおよびベンジルチオはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、複素環中の窒素原子上の置換基はハロゲン以外であり；
Ｒａ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルまたはフェノキシであり、フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、あるいはＲａ５は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキルである）］および薬学的に許容されるこれらの化合物の塩／Ｎ−オキサイド類／異性体／鏡像異性体である。
【００８１】
上記置換基の定義付けに現れるアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基は、上述のアルキル基から誘導される。アルケニルおよびアルキニル基は不飽和結合を一つ持つもの、または多不飽和のものであってもよい。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００８２】
ハロゲンは一般的に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。例えばハロアルキルまたはハロフェニルなど、他に意味するものに関しても同じことがいえる。
【００８３】
１から６個の炭素原子の鎖長を持つハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−フルオロプロプ−２−イル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピルおよびパーフルオロ−ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００８４】
アルケニルおよびアルキニル基は不飽和結合を一つ持つもの、または多不飽和のものであることも可能であり、その結果、１つまたはそれ以上の二重結合、または三重結合を有するアルキル、アルケニル、およびアルキニル鎖が包含される。アルケニルは、例えば、ビニル、アリル、イソブテン−３−イル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。好ましいアルキニルとしてはプロパルギルが例示され、好ましいアレニルはＣＨ２＝Ｃ＝ＣＨ２−である。
【００８５】
アルキレン鎖は、１つまたはそれ以上の、特にメチル基といった、Ｃ１−Ｃ３アルキル基と置換可能である。そのようなアルキレン鎖やアルキレン基は、置換していないことが好ましい。これと同じことは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５チアシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４ジオキサシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４ジチアシクロアルキルまたは、例えば、Ｒａ１およびＲａ２のラジカルの酸素および硫黄を含む複素環系の、一部として存在するＣ３−Ｃ４オキサチアシクロアルキル、にも適用される。
【００８６】
酸素、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、硫黄、スルフィニルおよび／またはスルホニルによって中断可能なＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレン架橋、または、ハロゲンおよび／またはＸ４またはＸ８によって一置換または多置換可能なＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６アルケニレンまたはＣ３−Ｃ６アルキニレン鎖であり、さらに鎖の不飽和結合が置換基Ｘ１またはＸ５に直接結合していないという意味でのＸ２またはＸ６とは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−という意味であると当然のことながら理解される。酸素によって中断されてもされなくてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン鎖とは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２−という意味であると当然のことながら理解され、そして、酸素によって中断されてもされなくてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン鎖とは、例えば、−ＣＣ−、−ＣＣＣＨ２−、−ＣＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＣＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＯＣＣＣＨ２−という意味であると当然のことながら理解される。
【００８７】
酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ６）、カルボニルおよびＣ（＝ＮＯＲａ７）から選ばれるもので一回または三回まで中断されてもよく、置換基Ａ１の炭素原子と、またはＱ１またはＱ２の基と直接に、あるいは酸素、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、硫黄、スルフィニルおよび／またはスルホニルによって中断されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレン架橋を介して結合している、３ないし１０員の単環系または二環系のＲａ１またはＲａ２は、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−イソオキサゾリル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３−メチル−５−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１Ｈ−ピロル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル、１Ｈ−ピロル−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル、２−フラニル、５−メチル−２−フラニル、３−フラニル、５−メチル−２−チエニル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−メチル−２−オキサゾリル、５−メチル−２−オキサゾリル、２−オキサゾリル、２−メチル−５−オキサゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、４−メチル−２−チアゾリル、５−メチル−２−チアゾリル、２−チアゾリル、２−メチル−５−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、３−メチル−４−イソチアゾリル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５−メチル−３−イソチアゾリル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、１，２，３−オキサジアゾル−４−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、４−メチル−３−フラザニル、３−フラザニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−２−イル、５−メチル−１，２，３−チアジアゾル−４−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル、５−メチル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル、４−メチル−１，２，５−チアジアゾル−３−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル、５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル、２Ｈ−テトラゾル−２−イル、２−ピリジニル、６−メチル−２−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリミジニル、５−メチル−３−ピリミジニル、３−ピリミジニル、４，６−ジメチル−２−ピリミジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、２−ピリミジニル、２−メチル−４−ピリミジニル、２−クロロ−４−ピリミジニル、２，６−ジメチル−４−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−メチル−５−ピリミジニル、６−メチル−２−ピラジニル、２−ピラジニル、４，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、４−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、３−メチル−１，２，４−トリアジン−５−イル、３−メチル−１，２，４−トリアジン−６−イル、
【化８】
2010501532.tif 000009
のごときものであると理解され、そこで、各々のＲ２６はメチルであり、各々のＲ２７は互いに独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオまたはトリフルオロメチルであり、そしてＸ９は酸素または硫黄である。
【００８８】
さらに環付加された（縮合付加）単環、または二環系は、例えば、二つの隣接したＲａ１とＲａ２、またはＲａ１とＲａ５の置換基によって形成し、中断されないか、または酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ６）−、カルボニルおよびＣ（＝ＮＯＲａ７）から選ばれるものによって一回、または多くても三回まで中断され、さらに１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換可能なものであり、例としては、
【化９】
2010501532.tif 000010
の化学式を持つ環付加反応された、二座配位子環系であると理解され、ここで特に、Ｒ４６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり；Ｒ４７は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；およびＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＸ１０は酸素またはＮＯＲ５９である。
【００８９】
関連分野において、式ＩのＨＰＰＤ阻害薬がいくつも報告されている。
【００９０】
本発明のある特定の具体例において、上記ＨＰＰＤ阻害薬は式Ｉの化合物を含み、
式中、ＴはＴ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
ＡはＣ１−Ｃ２アルキレンであり；
ＤおよびＥは一緒になってＣ２−Ｃ３アルキレンであり；
ＱはＱ１であり、ここで、
Ａ１はメチン、ＣＲａ１または＝Ｎ−（Ｏ）ｐであるが、しかし好ましくは＝Ｎ−（Ｏ）ｐであり；
ｐは０であり；
Ｒａ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、トシルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ホルミル、シアノ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシであり；フェニルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり；
Ｒａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたはフェニルによって置換されたビニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、トリメチルシリルやヒドロキシやＣ１−Ｃ２アルコキシやＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニルまたはフェニルによって置換されたエチニル、Ｃ３−Ｃ６アレニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンによって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、ベンジル−Ｓ−、ベンジル−ＳＯ−、ベンジル−ＳＯ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）スルホニル、ベンジルオキシ、ベンジル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニルであり、フェニル含有基はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノまたはニトロによって置換可能であり、あるいはＲａ２はＯＳ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＳ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＯＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ホルミル、ハロゲン、チオシアノ、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４チオシアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６オキシラニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルチオカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはホルミル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、あるいはＲａ２は基−Ｘ１−Ｘ３または基−Ｘ２−Ｘ１−Ｘ３であり；ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上述した通りであり；
Ｒａ３およびＲａ４は水素であり、Ｒａ５は上述した通りである。
【００９１】
本発明の、さらに別の具体例では、上記ＨＰＰＤ阻害薬は式Ｉの化合物を含み、
式中、ＴはＴ１であり；
Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａはメチレンであり、ＤおよびＥは合わせてエチレンであり、Ａ１は＝Ｎ−（Ｏ）ｐであり；ここでｐは０であり；
ＱはＱ１であり、Ｒａ３およびＲａ４は水素であり、Ｒａ５はＣ１−Ｃ３ハロアルキル、特にトリフルオロメチルであり、Ｒａ２はＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメトキシエトキシメチルである。
【００９２】
ＨＰＰＤを阻害する化合物は関連分野においてはよく知られており、試験化合物のＨＰＰＤを阻害する能力を特定するために適用することができる数々のテストが存在する。例えば、本出願の実施例の中で記述されているインビトロのスクリーニングアッセイを用いてもよいし、既知のＨＰＰＤ酵素を選択し、試験阻害化合物を適用するという、国際公開第０２／４６３８７号パンフレットの実施例１１中で記述されている方法のような、他のインビトロのスクリーニング方法を適用してもよい。
【００９３】
本発明のさらに別の具体例においては、上記ＨＰＰＤ阻害薬は２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）である。化合物２という用語は式ＩＩと置き換えてもよい。当然のことながら、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）には１つまたはそれ以上の互変異性型が存在し、このうちの一つは式（ＩＩ）（すなわち化合物２）に示されており、これらの互変異性型はケト・エノール互変異性によって容易に相互変換される。
【化１０】
2010501532.tif 000011
【００９４】
当然のことながら、本発明は２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンのそのような互変異性型、またはこれらの混合物の使用を含む。
【００９５】
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは酸性であり、多くの種類の塩基と容易に塩を形成する。
【００９６】
本発明に係る医薬組成物の中の有効成分としての使用に適した２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンの特に適した塩は、例えば、アルカリ金属（カリウムやナトリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムやマグネシウムなど）、およびアンモニウムの塩などの、例えば、薬学的に許容される塩基の付加塩、または有機塩基を供与する生理学的に許容される陽イオンを含む塩（メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、およびモルホリンを含む塩など）を含む。
【００９７】
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは、構造的に類似の材料の製造のための、既知の有機化学的な従来工程を用いて得てもよい。
【００９８】
従って、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンは、例えば、アセトンシアノヒドリンと、トリエチルアミンのような適した塩基との存在下で、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドとシクロヘキサン−１，３−ジオンを反応させることによって、好適に得てもよい。
【００９９】
原料の２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドそのものは、対応する安息香酸を用いて、例えば、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ.  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社、１９６７；編集者：  Ｆｉｅｓｅｒ  Ｌ．  Ｆ．  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  Ｍ．；  Ｖｏｌ  １、  ７６７−７６９ページ）に記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることによって得てもよく、そして、一般的には特別な精製なしで用いられる。
【０１００】
同様に、２−ニトロ−４−トリフロロメチル安息香酸は、例えば、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９５４、７６、１０５１の中でＨａｕｐｓｔｅｉｎらよって記述されるような方法で得てもよく、または、当業者にとっては公知の一般的な方法のひとつによって得てもよい。
【０１０１】
本発明の、さらに別の具体例では、上記ＨＰＰＤ阻害薬または前駆体は、下記の表Ａに表記される構造をもつ化合物である。
【表１−１】
2010501532.tif 000012
【表１−２】
2010501532.tif 000013
【表１−３】
2010501532.tif 000014
【表１−４】
2010501532.tif 000015
【表１−５】
2010501532.tif 000016
【０１０２】
本明細書中に記述されている化合物に加え、ＨＰＰＤを阻害する化合物の前駆体である化合物を用いることも可能である。
【０１０３】
「前駆体」とは、そのものはＨＰＰＤ阻害薬ではないが、代謝されることによって、本発明に従って用いられるＨＰＰＤ阻害薬を生成する化合物である。例えば、表Ａ中の化合物番号３．０１と表記されている化合物は、化合物番号３．１５と表記されている化合物の前駆体である。
【０１０４】
従って、本明細書を通して、「ＨＰＰＤ阻害薬」は、動物においてＨＰＰＤを阻害することが可能なそれらの化合物、および動物の体内で代謝されてＨＰＰＤ阻害する化合物を生成することが可能なそれらの化合物のあらゆる前駆体を含む。
【０１０５】
ＨＰＰＤの阻害に加えて、または、替えて、チロシン異化経路のほかのステップが阻害されてもよいことは当然である。例えば、チロシンアミノトランスフェラーゼなど、上記経路の中でＨＰＰＤの「上流」にあるような酵素／化合物の阻害薬が使われてもよく、そして／または、同様に、ホモゲンチジン酸オキシダーゼなど、上記経路の中でＨＰＰＤの「下流」にあるような酵素／化合物の阻害薬も使われてもよい。
【０１０６】
さらに、本発明は、上記薬剤が抗炎症剤との組み合わせで投与される、上記の薬剤の使用を提供するものである。
【０１０７】
さらに、本発明は、上記薬剤が抗炎症剤を含むものである、上記薬剤の使用を提供するものである。
【０１０８】
さらに、本発明は、上記薬剤が、第一のＨＰＰＤ阻害薬と、追加的ＨＰＰＤ阻害薬とを含み、上記第一の阻害薬は上記追加的阻害薬とは違うものであり、上記第一のＨＰＰＤ阻害薬と追加的ＨＰＰＤ阻害薬は、うつ病の治療および／または予防、および／または、動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う、上記動物における禁断症状の治療を行うための量で存在する、上記薬剤の使用を提供する。
【０１０９】
ある特定の具体例において、上記第一、および追加的ＨＰＰＤ阻害薬は上記の阻害薬から選ばれる。
【０１１０】
さらに別の具体例において、上記第一および／または第二の化合物は前駆体化合物を含む。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様において、薬学的に有効量の第一のＨＰＰＤ阻害薬および追加的ＨＰＰＤ阻害薬を含むキットであって、上記第一阻害薬が上記追加的阻害薬とは違うものであるキットを提供するものである。ある特定の具体例において、上記第一および追加的ＨＰＰＤ阻害薬は上記の阻害薬から選ばれ、上記第一のＨＰＰＤ阻害薬と追加的ＨＰＰＤ阻害薬は、うつ病の治療および／または予防、および／または動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う上記動物における禁断症状の治療を行うための量で存在する。
【０１１２】
さらに別の具体例において、上記第一の阻害薬は２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン（化合物２）を含む。さらに別の具体例においては、上記第一阻害薬は上記の３．２２と表記された化合物を含む。
【０１１３】
本発明は、以下の非限定的な実施例、および図を用いて説明される。図は以下の通りである。図１はチロシン代謝を示す経路の一部を表したものである。
【０１１４】
実施例
【実施例１】
【０１１５】
うつ病の治療／予防、およびコカインなどの常習性薬物の禁断に伴う禁断症状の治療のためのメカニズムとしての、ドーパミン量の増加、およびドーパミンの代謝回転の説明。
１０匹のマウスに、０．１ｍｇ／Ｋｇの２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを経口投与した。
対照として、１０匹のマウスに投薬の賦形剤を経口投与した。
２４時間後、血漿中のチロシン量を測定した。ドーパミン量、およびドーパミン代謝回転の解析も行った。
結果として、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンが投与されたマウスは血漿中のチロシン量の上昇が観察された。
さらに、対照の平均値と比較したとき、ドーパミン量は１６％上昇し、ドーパミン代謝回転は２７％上昇していた。
【実施例２】
【０１１６】
１０匹のマウスに、０．１ｍｇ／Ｋｇの２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを経口投与した。
対照として、９匹のマウスに投薬の賦形剤を経口投与した。
６時間後、血漿中のチロシン量を測定した。ドーパミン量、およびドーパミン代謝回転の解析も行った。
結果として、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンが投与されたマウスは血漿中のチロシン量の上昇が観察された。
さらに、対照の平均値と比較したとき、ドーパミン量は１５％上昇し、ドーパミン代謝回転は１５％上昇していた。
【実施例３】
【０１１７】
１０匹のラットに、２ｍｇ／Ｋｇの２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを経口投与した。
対照として、１０匹のラットに投薬の賦形剤を経口投与した。
２４時間後、血漿中のチロシン量が測定された。ドーパミン量、ドーパミン代謝回転、およびノルアドレナリン量の解析も行った。
結果として、２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンが投与されたラットは血漿中のチロシン量の上昇が観察された。
さらに、対照群と比較したとき、投与処理されたものはドーパミン代謝回転が２５％上昇していた。
さらに、対照の平均値と比べたときに、７６％のノルアドレナリンの上昇がみられ、投与処理されたラットの大脳皮質および視床下部では２１％のノルアドレナリンの上昇がみられた。
【実施例４】
【０１１８】
ニコチンなどの常習性薬物に伴う禁断症状の治療のメカニズムとしての、ＨＰＰＤ阻害薬の刺激作用の解析。
１２匹のラットに、２ｍｇ／Ｋｇの２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを経口投与した。
対照として、１２匹のラットに投薬の賦形剤を経口投与した。
４時間後、活動度および移動度を測定するために、実験動物を赤外光線を備えた自動活動モニターシステムを持つ活動ケージに１時間入れて置いた。
この活動データの解析の結果、対照群と比較したとき、平均後ろ足立ち回数、中央での後ろ足立ち回数、および後ろ足立ち時間は、それぞれ、９１％、６３％および７９％の上昇が観察された。これに加え、対照群と比較したとき、活動回数、活動時間、移動時間はそれぞれ、約４３％、２７％および４９％の減少が観察された。後ろ足立ち活動の増加は、試験物質がこの行動に対して軽い刺激作用があることを示している。後ろ足立ちにかける時間の増加は、実験動物が移動に費やす時間の減少という結果につながり、これが複数の移動度の指標が減少した理由である。
【図１】
2010501532.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月17日(2009.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病の治療および／または予防に使われる薬剤の製造における、動物において４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項２】
前記薬剤が化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が化合物１と表記されている化合物を含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または三環系抗うつ薬（三環系薬剤）を含む、前出請求項のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群から選択され、前記三環系薬剤が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる薬学的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と、これらを動物に投与する手段とを含むキット。
【請求項７】
有効成分として化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる薬学的有効量の化合物またはその薬学的に許容されるこれら塩と、薬学的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬および／または三環系抗うつ薬と、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記ＳＳＲＩが、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、またはこれらの混合物からなる群より選択され、前記三環系薬剤が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、トリミプラミン、アモキサピン、イミプラミン、ロフェプラミン、およびノルトリプチリン、またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
動物においてドーパミン依存性連合学習障害を引き起こす常習性薬物に伴う禁断症状の治療に用いられる薬剤の製造における、前記動物においてヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項１０】
前記常習性薬物はコカイン、アンフェタミン、アヘン剤、ニコチン、エタノール、テトラヒドロカンナビノール、およびフェンシクリジンからなる群から選択される薬剤である、請求項９に記載の使用
【請求項１１】
前記薬剤は、化合物１、２、３．２２からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤は、動物において、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）を阻害することが可能な化合物をさらに含む、請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤がニコチン置換療法を含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤がブプロピオンを含む、請求項９〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤がニコチン置換療法と併用される、請求項９〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記薬剤がブプロピオンと併用される、請求項９〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンと、これらを動物に投与する手段とを含むキット。
【請求項１８】
有効成分として、化合物１、３．２２、および２からなる群から選択される薬学的有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的有効量のニコチン置換療法および／またはブプロピオンを、薬学的に許容される希釈剤またはキャリアとともに含む医薬組成物。
【請求項１９】
経口的投与、または非経口的投与に適した形態の、請求項７、８、および１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
タブレット、トローチ剤、硬カプセル剤、水性懸濁液、油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末、分散可能な顆粒、シロップ剤、およびエリキシル剤からなる群から選択される、経口的投与に適した口当たりがいい形態の、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
経口的使用が意図され、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルの形態である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
非経口的投与に適した形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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