(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)[式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｂ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｅ、及びＬは、明細書中に定義されるとおりである]の新規化合物を提供する。発明にかかる化合物は、γアミノラク酸受容体サブタイプＢ(ＧＡＢＡB)正のアロステリック調節因子(エンハンサー)であり、当該化合物は、疾患又は障害の治療方法、例えば不安症、うつ病、てんかん、統合失調症、認知障害、拘縮及び強剛性骨格筋、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカイン及びニコチンにたいする渇望、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、興奮性尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、機能性胃腸障害及び過敏性大腸症候群の治療方法を提供するために有用である。
2010509312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010509312.tif 000097
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７Ｙで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基（ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含む）から選ばれ；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；
Ｒ5は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わさって二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で場合によりさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ:
Ｗ1及びＷ3は、各々独立して-Ｎ＝又は-Ｃ(＝Ｏ)から選ばれ；
Ｗ2及びＷ4は、各々独立して-Ｃ＝又は-Ｎ-から選ばれ；
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から独立して選ばれ；
ｍは０又は１であり；
Ｔは、以下の水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ!-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合においてＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
で表される化合物、及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化２】
2010509312.tif 000098
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７Ｙで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；
Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基が、介在原子と組み合わさって二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6が、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ,-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；
Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；そのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ12が、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16が、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合、以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
Ｗ3は、-Ｎ＝又は-Ｃ(＝Ｏ)から選ばれ；
Ｗ2及びＷ4は、各々独立して、-Ｃ＝又は-Ｎ＝から選ばれ；
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換された-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍが０又は１であり；
Ｔが以下の：水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22が、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮが、Ｎ-オキシドであってもよい。]
を有する請求項１に記載の化合物、及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2010509312.tif 000099
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10アリール、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員環のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ,Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基により場合により置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合さって、２環ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；  
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル
に挙げられる化合物は本発明から除かれ
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは０又は１であり；
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19,又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；
Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
を有する請求項２に記載の化合物、及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
以下の式ＩＩＩ.Ａ：
【化４】
2010509312.tif 000100
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２の置換基は、介在原子と組合わせて、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；
Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わせて２環ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11｛Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ｝から選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ
Ｌが、独立して、１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは０又は1であり;
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合においてＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；
Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃｖ)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；  これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
で表される化合物及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
以下の式ＩＩＩ.Ｂ：
【化５】
2010509312.tif 000101
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２又は３のヘテロ原子を含み；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(０)ＯＲ'、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3,又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ')Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ1O)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わさって、二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(ｄ-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-  Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ,-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13及びＲ14は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-  カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-  カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは、０又は１であり；
Ｔは、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
を有する、請求項４に記載の化合物、及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
光学異性体として存在することができ、当該化合物が、ラセミ混合物又は個々の光学異性体のいずれかである、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の：
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンズヒドリル-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-ニトロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ［ｃ］［１,２,５］オキサジアゾール-５-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
メチル４-((２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾエート、
Ｎ-(３-(４-(ナフタレン-１-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-シクロペンチルピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロポキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(ナフタレン-１-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メチル-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-メトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-Ｎ-メチルベンズアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
１-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-３-メチルウレア、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ピリジン-３-イル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((６-メチルピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ピリジン-３-イル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(メトキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(メトキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-メトキシエチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,３-ジメトキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(モルフォリノメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(２-メトキシエチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-((２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソプロピル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-２-(２-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(ピロリジン-１-イルメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-フルオロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(ピペリジン-１-イルメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル、４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロ-２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-ベンジル-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ビフェニル-３-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ビフェニル-４-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-６-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-シクロペンチルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロ-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジメチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(ピリジン-３-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-３-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,５-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２-クロロ-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-((２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-２-フェニル-４-((２-フェニルチアゾール-４-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
６-メトキシ-２-フェニル-４-(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,５-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-ベンゾイルベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(４-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)チアゾール-２-イル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(フロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ［ｄ］オキサゾール-６-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
３-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾニトリル、４-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾニトリル、
Ｎ-(３-(４-((７-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-((６-クロロ-４Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキシン-８-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-２-フェニル-４-((５-(トリフルオロメチル)フラン-２-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジエチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-((５-クロロチオフェン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-((５-クロロベンゾ［ｂ］チオフェン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロフロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((４-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２-エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((２-メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジメチルアミノ)-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(ジメチルアミノ)-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチルインドリン-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((４-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,２-ジフルオロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-クロロピリジン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-イソプロピルピリジン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,５-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
６-メトキシ-４-フェネチル-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-２-メトキシアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-３-メトキシプロパンアミド、４-(４-クロロベンジル)-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(チアゾール-２-イルアミノ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソピロリジン-１-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-(４-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(３,４-ジメトキシフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-(３-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-(４-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンＮ-(３-(６-メトキシ-４-(３-メトキシフェネチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４,５-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミドＮ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-フェネチル-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-クロロ-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチルインドリン-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-((６-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(ジメチルアミノ)-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
６-メトキシ-２-フェニル-４-(３-フェニルプロピル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,２-(２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトニトリル、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(２-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-シアノピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-６-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(ベンゾフラン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-クロロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(ピロリジン-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-フルオロ-４-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(３-(メトキシメチル)ベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(フロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(２-フルオロ-５-(メトキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-５-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((４-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン-７-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((２-メチル-２Ｈ-インダゾール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-４-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((５-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-フェネチル-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,２-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール-６-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロフェネチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-フルオロ-６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロ-５-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-クロロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-((６-(ジメチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-ヒドロキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((３,３-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((３,３-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(３,４-ジクロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,Ｎ-(５-(４-(４-ブロモ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-イソプロピル-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-４-(４-イソプロピル-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(ピロリジン-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロ-３-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((５,６-ジクロロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-((５,６-ジクロロピリジン-３-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン,Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(メトキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-クロロ-５-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロピル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-エチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブチル-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(６-ブロモ-４-(４-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル,Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-(２-メトキシエトキシ)-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(２-メトキシエトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-エトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロポキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ジメチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-((ジメチルアミノ)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-((１Ｈ-ピラゾール-１-イル)メチル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メトキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
メチル２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート、
イソプロピル２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-(２-メトキシエトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
からなる群から選ばれる請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物及び医薬として許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物における病気であって、当該病気の治療又は予防が、ＧＡＢＡB正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により影響されるか又は促進されるところの病気を治療又は予防するための方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜８に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
不安症(ＧＡＤ)：強迫神経症(ＯＣＤ)、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘導性不安症からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
小児障害：注意欠陥多動性障害からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
摂食障害(神経性無食欲症、神経性過食症)からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
気分障害：双極性障害(Ｉ及びＩＩ型)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病、物質誘導性気分障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
統合失調症、妄想性障害、統合失調感情性障害, 統合失調症様障害、物質誘発性精神病からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
認知障害：譫妄、物質誘導性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患のため生じる認知症、ハンチントン疾患のため生じる認知症、パーキンソン病のため生じる認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘導性持続性認知症、軽度認知障害からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
人格障害：妄想性強迫性人格障害、分裂性障害、統合失調型障害からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
化学物質関連障害：アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール退薬、アルコール離脱譫妄、アルコール誘発性精神病、アンフェタミン依存症、アンフェタミン退薬、コカイン依存症、コカイン退薬、ニコチン依存症、ニコチン退薬、オピオイド依存症、オピオイド退薬からなる群から選ばれる、中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
良性多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症などの多発性硬化症型から選ばれる、炎症性中枢神経系障害を治療又は予防するために有用な方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
炎症性又は神経因性疼痛、術後痛を治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に対して、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
てんかん及び振戦を治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に対して、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
尿失禁を治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に対して、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
胃食道逆流症、一過性低位食道括約筋弛緩、消化不良、機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群から選ばれる胃腸障害を治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に対して、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
拘縮及び骨格筋強剛性、脊髄損傷、脳性麻痺治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者に対して、有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
請求項９〜２３のいずれか一項に定義される治療又は予防のための、医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の使用。
【請求項２５】
ＧＡＢＡB受容体を造営するためのトレーサーを調製するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ヒトを含む哺乳動物における請求項９〜２３のいずれか一項に定義される病気であって、その治療又は予防が、ＧＡＢＡB陽性アロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進されるところの病気を治療又は予防するための医薬の製造のための、ＧＡＢＡB受容体のアゴニストと組み合わせた請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物／組成物の使用。
【請求項２７】
以下の式ＩＩＩ.Ｂ：
【化６】
2010509312.tif 000102
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜８のＹで場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基(ここで、当該ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含む)から選ばれ；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2からなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから選ばれ；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立して-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；
各場合におけるＲ7、Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルから選ばれ；
Ｅは、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14からなる群から選ばれ；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-  (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルから選ばれ；
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換された-(Ｃ1-Ｃ5)アルキル-から選ばれ；
Ｔは、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基である]
を有する、請求項５に記載の化合物、及び立体異性体、立体異性体の混合物、又はかかる化合物の医薬として許容される塩、水和物、又はかかる化合物の溶媒和物の製造方法であって、当該方法が、以下の式２.３：
【化７】
2010509312.tif 000103
で表される化合物を、触媒銅システム及び塩基の存在下において、以下の式Ａ：
【化８】
2010509312.tif 000104
[式中、Ｇは、ボロン酸、ボロネート(例えば、ボロン酸ジメチル、ボロン酸ピナコールなど)である]
のアリール又はヘテロアリールボロン酸と反応させることを含み、そして得られた反応生成物が、さまざまな基により臭素の求核置換に供されて、式ＩＩＩ.Ｂの化合物を提供する、前記方法。
【請求項２８】
ヒトを含む哺乳動物において任意の病気であって、治療又は予防が、ＧＡＢＡBの正のアロステリック調節因子(エンハンサー)の神経調節効果により影響されるか又は促進されるところの病気の治療又は予防のための医薬としての使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2010509312.tif 000003
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5、Ｂ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｅ及びＬは本明細書において定義されるとおりであり、本発明の化合物は、γアミノ酪酸受容体亜型Ｂ(ＧＡＢＡB)、陽性アロステリック調節因子(エンハンサー)であり、当該化合物は、不安症、うつ病、てんかん、統合失調症、認知障害、拘縮及び強剛性骨格筋、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカイン及びニコチンに対する渇望、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、興奮性尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、機能性胃腸障害及び過敏性大腸症候群の治療を含む疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸ＧＡＢＡ(γ-アミノ酪酸)は、成体哺乳動物の脳における主要な抑制性の神経伝達物質であり、そして多くの生理的及び精神的プロセスを制御する。ＧＡＢＡは、２つの主要なクラスの受容体：イオンチャネル型ＧＡＢＡA(ＧＡＢＡCを含む)受容体及び代謝型ＧＡＢＡB受容体を通して作用する(Hill and Bowery, Nature 1981, 290, 149-152; Bormann, J., Trends Pharmacol. ScL 2000, 21, 16-19)。ＧＡＢＡB受容体は、哺乳動物の脳の多くの領域において、シナプス前終末及びシナプス後ニューロン上に存在し、そして抑制性のシナプス伝達の微調節に関与する。さまざまな神経伝達物質系の活性を調節する神経ネットワークにおける戦略的位置のため、ＧＡＢＡB受容体は、中枢神経及び末梢神経系障害を治療することを意図する薬剤の最適な標的である(Bettler et al., Physiol Rev. 2004, 84, 835-867; Cryan and Kaupmann, Trends Pharmacol Sci. 2005, 26, 36-43)。
【０００３】
ＧＡＢＡB受容体は、グルタミン酸、Ｃａ2+、フェロモン、及び推定上の味覚化合物受容体と同じようにＧタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)のクラスＩＩＩファミリーに属する (Pin et al., Pharmaco. Ther. 2003, 98, 325-354)。このファミリーの全てのメンバーは、いわゆる「ビーナス・フライトラップ(ハエトリソウ)」型のオルトステリックなリガンド結合部位を含む大きな細胞外アミノ末端ドメイン、７回膜貫通型(７ＴＭ)へリックスセグメント、並びに受容体活性化及びＧタンパク質結合に関与する細胞内カルボキシ末端ドメインという特徴を共有する(Bockaert and Pin, EMBO J. 1999, 18, 1723; Galvez et al, J. Biol.Chem. 1999, 274, 13362-13369)。しかしながら、ＧＡＢＡB受容体の特徴は、ＧＡＢＡB1及びＧＡＢＡB2と呼ばれる少なくとも２つの相同的なサブユニットのヘテロダイマーとして作用する点である(Kaupman et al, Nature 1997, 386, 239-246; Gordon et al, J. Biol.Chem. 1999, 12, 7607-7610; Margeta- Mitrovic et al, PNAS 2001, 98, 14649-14654; Bettler et al, Physiol Rev. 2004, 84, 835- 867)。オルトステリックＧＡＢＡB受容体リガンドは、ＧＡＢＡB1サブユニットのＮ末端ビーナスフライトラップにのみ結合し、これは次にヘテロダイマーの会合ＧＡＢＡB2サブユニットを活性化する。Ｇタンパク質のカップリング及び活性化に寄与するのはＧＡＢＡB2サブユニットである(Galvez et al, EMBO J. 2001, 20, 2152-2159; Duthey et al, J. Biol. Chem. 2002, 277, 3236-3241 ; Pin et al, Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 1565-1572)。得られる効果は、アデニルシクラーゼの抑制、そしてそれに続くサイクリックＡＭＰの形成、そしてカリウムチャネル及び電圧感受性カルシウムチャネルを内向きに整流する活性の調節である。
【０００４】
ノックアウトマウス(ＫＯ)を用いた幾つかの研究により、幾つかのＣＮＳ疾患におけるヘテロダイマーＧＡＢＡB1B2の役割を示した。ＧＡＢＡB1サブユニットを欠くマウスは、自発的発作及び痛覚過敏症を示す(Schuler et al, Neuron 2001, 31, 47-58)。これらの行動特性は、これらのＫＯマウスにおいて全ての生物化学及び電気生理学的ＧＡＢＡB応答を欠如させたものに似ている。これらの研究では、受動回避行動の障害が観察され、記憶プロセスの障害が観察された。ＧＡＢＡB1欠損マウスは、その野生型対応マウスよりも心配性であることが発見された(Mombereau et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062)。似たような結果は、ＧＡＢＡB2ＫＯマウスでも得られた。これは、ＧＡＢＡB1ＫＯマウスで観察された行動特性と同じ行動特性を示した(Gassman et al, J. Neurosci. 2004, 24, 6086-6097)。さらに、ＧＡＢＡ系の抑制が、痙性、癲癇、不安症、ストレス、睡眠障害、うつ、中毒、及び疼痛に関連したことが示された (Dalvi and Rodgers, Psychopharmacology 1996, 128, 380-397;近年の総説、Ong and Kerr, CTViS Drug Dev. 2005, 11, 317-334);逆に、ＧＡＢＡ作動性の系の過剰活性は統合失調症に関連した (Blum and Mann, Int. J. Neuropsychopharmacol . 2002, 5, 159-179)。
【０００５】
バクロフェンは、ＧＡＢＡB受容体における強力かつ選択的なアゴニストであり、そして現在、痙性及び剛性の治療に用いられる唯一の臨床薬剤である(Montane et al, Neurology 2004, 63, 1357-1363)。さらに、パニック障害を治療するために用いられる全ての効果的な薬剤は、ＧＡＢＡシナプス伝達を増加させ、そしてＧＡＢＡ活性を欠く抗不安薬及び抗うつ薬は、パニック障害には有効ではない。バクロフェンは、ハミルトン不安スケール、Ｚｕｎｇスケール、及びＫａｔｚ-Ｒナーバスサブスケールで評価した場合、パニック発作及び不安の症状の数を低減させるのに有意に効果的であることが示された(Breslow et al, Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353-356)。Drakeと同僚は、慢性の外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)を患う退役軍人の症状管理に有効な治療であると仮定した。彼らの結果により、当該治療が許容されるものであり、戦闘のため生じた慢性ＰＴＳＤを患う患者にけるＰＴＳＤの症状の全て、及び合併症のうつ病及び不安症の有意な改善をもたらした(Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1 181)。近年では、音に対する驚愕応答(ＡＳＲ)のパルス前抑制についてのバクロフェンの効果を見る研究により、精神異常の薬物治療において推定上の新たな標的としてＧＡＢＡB受容体を提案された(Bortalo et al, Psychopharmacology 2004, 171, 322-330)。不安症及び痙性などの障害の治療のための潜在的な治療ツールとしてバクロフェンを示してきたにもかかわらず、その使用は、血液能関門の浸透性が低いこと、作用期間がかなり短いこと、筋肉弛緩性質、体温低下及び鎮静効果、並びに患者の耐用性の増加のため限られていた (Hefferan et al, Neuroscience Letters 2006, 403, 195- 200)。
【０００６】
ＧＰＣＲにおいて作用する選択的化合物を開発するための新たな試みは、アロステリックメカニズムを介して作用し、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する分子を同定することである。この概念は、一般的に、ファミリーＩＩＩ受容体の薬効薬理における高い重要性を想定していた。例えば、アロステリック調節因子は、Ｃａ2+感受性受容体について(Mutel, Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8, 2002; Ritzen, Mathiesen and Thomsen, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 97:202-13, 2005)、代謝型グルタミン酸受容体について、そして最近では、ＧＡＢＡB受容体について記載された(Urwyler et al, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971; WO 2005/094828; WO 2006/001750; WO 2006/063732; WO 2006/048146; WO 2006/07486; WO 2006/136442; WO 2007/014843; US 2007/027204; WO 2007/073297; WO 2007/073298; WO 2007/073299; WO 2007/073300)。これらのリガンドは、それ自体では受容体を活性化せず、例えばＧＡＢＡB受容体の場合、この内因性アゴニストの存在下でＧＡＢＡの効力を増加させる(Pin et al, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 881-884; Urwyler et al, Neuropharmacol. 2005, 48, 343-353)。変異誘導分析により、既知のＧＡＢＡB受容体陽性アロステリック調節因子は、オルトステリック部位には生じないが、その代わりに、少なくともＣＧＰ７９３０については、ＧＡＢＡB2サブユニットの７回膜貫通領域内のアロステリック部位で生じる(Binet et al, J Biol. Chem. 2004, 279, 29085- 29901)。
【０００７】
治療方針として、陽性のアロステリック調節因子は、オルトステリックアゴニストとして作用する化合物を超える幾つかの利点を有することが期待される。なぜなら、当該調節因子は、内因性リガンドの存在下においてのみ有効であり、その結果一時的かつ空間的な組織における生理的神経伝達と一致して作用する。他方、オルトステリックアゴニストは、シナプス活性とは無関係に受容体を活性化し、おそらく所望されない副作用がもたらされる。
【０００８】
ＧＳ３９７８３(Ｎ,Ｎ'-ジシクロペンチル-２-メチルスルファニル-５-ニトロ-ピリミジン-４,６-ジアミン)を用いた近年の研究において、Ｃｒｙａｎと同僚により、ＧＡＢＡB受容体の陽性調節が、バクロフェンに比べて優れた副作用プロファイルを有する抗不安薬の開発のための新たな治療戦略として機能しうることが示唆された (Cryan et al, J. Pharm. Exp. Therap. 2004, 310, 952-963)。彼等は、ＧＳ３９７８３が、高架式十字迷路(ラット)、高架式ゼロ迷路(マウス及びラット)、及びストレス誘導性異常高熱(マウス)試験などの不安症モデルにおいて活性であることを示した。さらに、ＧＡＢＡの不存在下において受容体活性についての効果を有さないが、内在性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡB受容体の親和性をアロステリックに高める陽性アロステリック調節因子について予期されるように、自発運動、ロータロッド、体温、及び牽引試験についての副作用は、０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.の範囲の用量では観察されなかった。比較として、バクロフェンは、不安症モデルにおいて有効な用量でさえ副作用を示した。結果として、これらのデータにより、ＧＳ３９７８３、及びＧＡＢＡB受容体の陽性調節因子は、バクロフェンに伴う副作用を伴わない一般に有用かつ革新的な抗不安薬である。前臨床試験におけるこのような化合物の興味深い使用例は、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の治療のために、そしてラットにおけるコカイン自己投与の治療のためにＣＧＰ７９３０及びＧＳ３９７８３について行われた。ここでこれらの化合物は活性であることがわかった(Smith et al, Psychopharmacology 2004, 173, 105-1 U; WO 03/090731)。
【０００９】
近年、３,３'-ジアリールプロピル-１-アリールエチルアミン及び３-アリールプロピル-１-アリールエチルアミンは、脳におけるバクロフェン誘導性応答を増強するので、ＧＡＢＡB受容体調節因子の新たなクラスとして報告され(Kerr et al, Aust. J. Chem. 2006, 59, 445-456)、そしてこれらは、ラット脳スライスにおいて前シナプス及びシナプス後ＧＡＢＡB受容体の両方を調節する(Ong et al, Eur. J. Pharm. 2005, 507, 35-42)。
【００１０】
特許公報DE 10255416号及びWO9730980号は、除草作用を有するトリアジンジオン誘導体を記載する。これらのトリアジンジオン類は、殺菌剤の分野(EP0438717)、プロトゾアの増殖(EP0232932、WO 00006172)、ＰＰＡＲ-α及びγへの結合性(FR 02866339)、P2X7阻害剤(US 25288288, WO 04058270)及びＩＬ-５産生阻害剤(WO 09902505)の分野に記載されている。
【００１１】
具体的に開示された化合物のどれも、本発明の化合物に構造的に関連するものはない。一般式Iの化合物が、ＧＡＢＡB受容体について強力な活性及び選択性を示すことが驚くべきことに発見された。
【００１２】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療又は予防する方法に関し、当該病気の治療又は予防は、ＧＡＢＡB調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図Aは、１０μＭの化合物４.０２が、それ自身効果を有さないものの、ＧＡＢＡB受容体アゴニストである１５μＭのバクロフェンにより誘導されるラット脳膜における[ＧＴＰγ35Ｓ]の結合性を増加させる能力を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明によると、以下の一般式Ｉ：
【化２】
2010509312.tif 000004
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み、
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル[ここで、場合により２個の置換基が、介在原子と組み合わさって二環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換される]からなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；ここでＲ5は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わさって二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００１５】
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して、ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで、場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって、二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちのいずれも、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００１６】
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で場合により置換され；
【００１７】
ＥがＨである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝ではない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＨである場合、以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
の化合物が本発明から除かれ；
Ｗ1及びＷ3は、各々独立して、-Ｎ＝又は-Ｃ(＝Ｏ)から選ばれ；
Ｗ2及びＷ4は、各々独立して、-Ｃ＝又は-Ｎ-から選ばれ；
【００１８】
Ｌは、独立して１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは０又は１であり；
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってよい]
で表される新規化合物、及びかかる化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【００１９】
本発明の式Ｉから限定された化合物は、以下の式ＩＩ：
【化３】
2010509312.tif 000005
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み、
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わさって、二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００２０】
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して、ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基からなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００２１】
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16が、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００２２】
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物が本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合、以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物が本発明から除かれ、
Ｗ3は、-Ｎ＝又は-Ｃ(＝Ｏ)から選ばれ；
Ｗ2及びＷ4は、各々独立して、-Ｃ＝又は-Ｎ＝から選ばれ；
【００２３】
Ｌは、独立して、１〜６Ｔで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から独立して選ばれ、
ここでｍは０又は１であり；
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-  Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい。]
で表される化合物、並びにかかる化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。
【００２４】
本発明の式ＩＩから限定された化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【化４】
2010509312.tif 000006
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み、
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)基で置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わさって、二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００２５】
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して、ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちのいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基であり；
【００２６】
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ15)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ13)Ｒ14、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ13)Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環
は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００２７】
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合、以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ：
【００２８】
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは、-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
で表される式ＩＩＩの化合物、並びにかかる化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。
【００２９】
本発明の式ＩＩＩ由来のより好ましい化合物は、以下の式ＩＩＩ.Ａ：
【化５】
2010509312.tif 000007
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み、
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；ここで、場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わされて二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００３０】
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ10)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6アルキルＣ(＝ＮＲ8)Ｒ9、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ7)Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；ここでＲ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００３１】
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ15Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで、各環は、場合によりさらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基からなる群から選ばれ；
各場合におけるＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００３２】
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロｐｈｅｎｙＩ)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ；
【００３３】
Ｌは、独立して、１〜６のＴで置換された-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは０又は１であり；
Ｔは、水素、フッ素、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ20)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ18Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ18、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ17、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ18Ｒ19、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ18)Ｒ19,又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ17)Ｒ19、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；ここで場合により２個の置換基が介在原子と組み合わさって二環ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに1〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ17は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ21から選ばれ；Ｒ21は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル  アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
Ｑは-Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
任意のＮはＮ-オキシドであってもよい]
で表される化合物、並びにかかる化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。
【００３４】
式ＩＩＩ由来の本発明のより好ましい化合物は、以下の式ＩＩＩ.Ｂ：
【化６】
2010509312.tif 000008
[式中、
Ｂは、１〜５のＹで場合により置換されるＣ6-Ｃ10アリール、１〜７のＹで場合により置換されるＣ5-Ｃ10シクロアルケニル、１〜８のＹにより場合により置換される５〜１４員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで当該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１、２、又は３のヘテロ原子を含み；
Ｙは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキル-Ｃ(＝ＮＲ4)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ2Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ2、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ1、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ2Ｒ3、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＲ2)Ｒ3、又は-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝ＮＯＲ1)Ｒ3、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール  アルキルアリール、アルキルヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに1〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基でさらに置換され；
各場合におけるＲ1は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ5から選ばれ；Ｒ5は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；ここで場合によりＲ2、Ｒ3、Ｒ4置換基は、介在原子と組み合わされて、二環ヘテロシクロアルキルを形成し；
【００３５】
Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は、各々独立して-ＣＲ6＝、-Ｎ＝からなる群から選ばれ；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、ハロ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ7、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳＲ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｃ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ8Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ10Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2ＮＲ8Ｒ9、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ8、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ7、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、３〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれる１〜５の置換基であり；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合により、さらに１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合におけるＲ7は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、-(Ｃ6-Ｃ10)アリール、５又は６員のヘテロアリール、-(Ｃ7-Ｃ10)アリールアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ11から選ばれ；
Ｒ11は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル又はアリールであり；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００３６】
Ｅは、水素、ハロゲン、-ＯＣＦ3、-ＣＮ、-ＣＦ3、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＯＲ12、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＮＲ13Ｒ14、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＳ(＝Ｏ)2Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)Ｒ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＯＲ13、-(Ｃ0-Ｃ6)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＲ13Ｒ14からなる群から選ばれ；ここで場合により２つの置換基は、介在原子と組み合わさって２環のヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成し；ここで各環は、場合によりさらに、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、場合により置換される-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルアリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルヘテロアリール、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル))((Ｃ0-Ｃ3)アルキルアリール))又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ0-Ｃ3)アルキルヘテロアリール))基で置換され；
各場合でのＲ12は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、-Ｃ(＝Ｏ)Ｒ16から選ばれ；
Ｒ16は、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
Ｒ13及びＲ14は、各々独立して水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール又はアリール；これらのうちいずれかは、場合により、１〜５の独立したハロゲン、-ＣＮ、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ0-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキルアルキル、-Ｏ(アリール)、-Ｏ(アリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｏ(ヘテロアリール)、-Ｏ(ヘテロアリール)-(Ｃ0-Ｃ3)アルキル、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)2、-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)((Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル)又は-Ｎ((Ｃ0-Ｃ6)アルキル)(アリール)置換基で置換され；
【００３７】
Ｅが-Ｈである場合、Ｘ3がＣＨ＝又は-ＣＦ＝でない化合物は、本発明から除かれ；
Ｅが-ＣＮである場合以下のリスト：
４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-ニトロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(３-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-ベンジル-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
４-((３-クロロ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル；
に挙げられる化合物は本発明から除かれ
【００３８】
Ｌは、独立して、１〜６Ｔで置換される-((Ｃ1-Ｃ5)アルキル-Ｑm)-から選ばれ；
ｍは０又は１であり；
Ｔは、水素、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜６の置換基であり；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ22-、-ＮＲ22-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｏ)2-、-ＮＲ22Ｃ(＝Ｓ)-、-Ｓ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、又は-Ｓ(＝Ｏ)2-であり；
Ｒ22は、-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、及び-(Ｃ6-Ｃ10)アリールから選ばれ；
いずれかのＮは、Ｎ-オキシドであってもよい]
で表される化合物、並びにかかる化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、又は医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物である。
【００３９】
本発明のさらに好ましい化合物は、以下の例：
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンズヒドリル-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-ニトロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ［ｃ］［１,２,５］オキサジアゾール-５-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
メチル４-((２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾエート、
Ｎ-(３-(４-(ナフタレン-１-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-ブロモベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-メトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-シクロペンチルピリジン-３-イル)メチル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロポキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(ナフタレン-１-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メチル-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メチル-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-メトキシベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-Ｎ-メチルベンズアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
１-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-３-メチルウレア、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ピリジン-３-イル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((６-メチルピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ピリジン-３-イル)アセトアミド、
【００４０】
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(メトキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(メトキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-メトキシエチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２,３-ジメトキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(モルホリノメチルメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(２-メトキシエチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-((２-メチル-１,３-ジオキソラン-２-イル)メチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソプロピル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-２-(２-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(ピロリジン-１-イルメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-フルオロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(ピペリジン-１-イルメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(２-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロ-２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-ベンジル-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ビフェニル-３-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ビフェニル-４-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(ナフタレン-２-イルメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-６-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-シクロペンチルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-クロロ-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジメチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
【００４１】
Ｎ-(３-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(ピリジン-３-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-３-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３,５-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２-フルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアニリド、
４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２-クロロ-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-((２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-２-フェニル-４-((２-フェニルチアゾール-４-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
６-メトキシ-２-フェニル-４-(３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,５-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-ベンゾイルベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(４-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)チアゾール-２-イル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(フロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ[ｄ]オキサゾール-６-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
３-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾニトリル、
４-((６-メトキシ-３,５-ジオキソ-２-フェニル-２,３-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-４(５Ｈ)-イル)メチル)ベンゾニトリル、
Ｎ-(３-(４-((７-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-((６-クロロ-４Ｈ-ベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキシン-８-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-２-フェニル-４-((５-(トリフルオロメチル)フラン-２-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジエチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-((５-クロロチオフェン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
【００４２】
４-((５-クロロベンゾ［ｂ］チオフェン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロフロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((４-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２-エチルベンゾ[ｄ]オキサゾール-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((２-メチルベンズ[ｄ]オキサゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((６-(ジメチルアミノ)-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-(ジメチルアミノ)-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチルインドリン-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((４-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-クロロピリジン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-イソプロピルピリジン-２-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,５-ジフルオロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-(４-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
６-メトキシ-４-フェネチル-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-２-メトキシアセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-３-メトキシプロパンアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(チアゾール-２-イルアミノ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソピロリジン-１-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-(４-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(３,４-ジメトキシフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
６-メトキシ-４-(３-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
【００４３】
６-メトキシ-４-(４-メトキシフェネチル)-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-２-フェニル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンＮ-(３-(６-メトキシ-４-(３-メトキシフェネチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４,５-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-フェネチル-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-クロロ-５-フルオロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(２,４-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチルインドリン-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-((６-フルオロ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(ジメチルアミノ)-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
６-メトキシ-２-フェニル-４-(３-フェニルプロピル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
２-(２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトニトリル、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(２-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-シアノピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-((６-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(キノリン-６-イルメチル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(ベンゾフラン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロフェネチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-クロロ-４-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(ピロリジン-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(３-フルオロ-４-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-(４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(３-(メトキシメチル)ベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(フロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(２-フルオロ-５-(メトキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
【００４４】
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-５-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((４-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン-７-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((２-メチル-２Ｈ-インダゾール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-４-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-４-((５-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-シアノ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４-フェネチル-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((２,２-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-６-イルメチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロフェネチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-((５-フルオロ-６-メトキシピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
【００４５】
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジフルオロ-５-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-２-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-ベンジル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-クロロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２-(ジメチルアミノ)-４-フルオロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３,４-ジクロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-((６-(ジメチルアミノ)ピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(６-メトキシ-４-(３-メトキシベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-((２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-クロロ-５-(４-(４-クロロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-クロロ-５-(６-メトキシ-４-((１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-ヒドロキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((３,３-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((３,３-ジメチル-２,３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-３-(ジメチルアミノ)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-４-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(３,４-ジクロロベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
【００４６】
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(５-(４-(４-ブロモ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-イソプロピル-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(４-フルオロフェニル)-４-(４-イソプロピル-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(ピロリジン-１-イル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(２,４-ジフルオロ-３-イソプロポキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((５,６-ジクロロピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-シアノ-２-フルオロ-３-メトキシベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-((５,６-ジクロロピリジン-３-イル)メチル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(３-(ジメチルアミノ)-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
４-(４-クロロ-３-メトキシベンジル)-２-(４-フルオロフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(３-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド、
Ｎ-(５-(４-(４-クロロ-３-(メトキシメチル)ベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロ-３-モルフォリノベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(５-(４-((６-クロロ-５-イソプロピルピリジン-３-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-２-フルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロピル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-エチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブチル-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
２-(６-ブロモ-４-(４-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-(２-メトキシエトキシ)-４-(４-ニトロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(２-メトキシエトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-エトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-(４-メチルベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロポキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ジメチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-((ジメチルアミノ)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(６-((１Ｈ-ピラゾール-１-イル)メチル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メトキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド,メチル２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート,
【００４７】
イソプロピル２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド、
Ｎ-(２-フルオロ-５-(４-(４-フルオロベンジル)-６-(２-メトキシエトキシ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
から選ばれる式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸添加塩に関し、そして医薬として許容される担体又は賦形剤を友なる当該化合物の組成物に関する。
【００４９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を予防又は治療する方法であって、当該治療又は予防が、ＧＡＢＡB陽性アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか又は促進される、前記方法に関する。
【００５０】
本発明は、以下の：不安症、うつ病、てんかん、統合失調症、認知障害、拘縮及び骨格筋強剛性、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカイン及びニコチンに関連する欲求、パニック障害、外傷後ストレス障害、尿失禁切迫又は胃腸障害からなる群から選ばれる末梢神経系及び中枢神経系を治療又は予防するために有用な方法に関する。
【００５１】
本発明は、単位用量あたり、約０.０１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する医薬組成物に関する。当該組成物は、任意の適切な経路により投与されてもよい。例えば、経口投与では、カプセルの形態など、非経口投与では、注射用の溶液の形態、局所投与では軟膏又はローションの形態、点眼投与では、点眼液の形態で、直腸投与では座薬の形態、鼻腔内投与又は経皮投与では、パッチなどのデリバリーシステムの形態にされる。
【００５２】
本発明の医薬製剤は、当該技術分野における慣用方法により調製されてもよい。採用される医薬組成物の性質は、所望の投与経路に左右されよう。総一日用量は、通常約０.０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００５３】
定義
本明細書に含まれる以下の用語及び表現は、以下のように定義される：
本明細書に使用される場合、「約」という語句は、特定の値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約３０ｍｇ」というフレーズは、３０ｍｇの±１０％、つまり２７ｍｇ〜３３ｍｇを含む。
【００５４】
本明細書に使用される場合、「ｘ-ｙ」又は「ｘ〜ｙ」又は「ｘからｙ」という値の範囲は、整数ｘ、ｙ、及びその間の整数を含む。例えば「１-６」、「１〜６」、又は「１から６」という語句は、整数１、２、３、４、５、及び６を含むことを意図する。好ましい構造は、当該範囲中の各個別の整数、並びに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば、好ましい整数「１-６」は、１、２、３、４、５、６、１-２、１-３、１-４、１-５、２-３、２-４、２-５又は２-６などを含むこともできる。
【００５５】
本明細書に使用される場合、「安定化合物」又は「安定構造」は、反応混合物からの有用な程度の精製度に単離するために十分に安定であり、そして好ましくは、有効な治療薬を形成することができる化合物を指す。
【００５６】
本明細書に用いられる場合、「Ｃ」は、１の炭素原子を意味する。
【００５７】
本明細書に用いられる場合、下付き文字が整数「０」である場合、下付き文字が表す基は、当該基が存在しないこと、つまり基のあいだに直接結合が存在しているということを意味する。
【００５８】
「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素などの原子を含む。
【００５９】
本明細書に用いられる場合、「アルキル」という語句は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１-エチルプロピル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、ヘキシルなどを指す。アルキル含有基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニル基などのアルキル部分は、上に定義されるアルキルと同じ意味を有する。
【００６０】
本明細書に用いられる場合、「アルケニル」という語句は、少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有する２〜６の炭素原子の直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。「Ｃ２-Ｃ６アルケニル」という記載は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニルラジカルを指す。例として、限定されるものではないがエテニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、２,４-ペンタンジエニルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書に用いられる場合、「アルキニル」という語句は、少なくとも１の炭素-炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子から構成される直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。「Ｃ2-Ｃ6アルキニル」という記載は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニルラジカルを指す。例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００６２】
「アリール」という語句は、場合により置換される単環又は二環炭化水素環系であって、少なくとも１の不飽和芳香環を含む環系を指す。語句「アリール」の適切なもの及び例は、フェニル、ナフチル、１,２,３,４,-テトラヒドロナフチル、インジル、インデニルなどである。
【００６３】
「アリールアルキル」は、(Ｃ6-Ｃ10)アリール-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基、例えば２-エチル-フェニル基、３-エチル-フェニル基、４-プロピル-フェニル基、２-プロピル-フェニル基、３-プロピル-フェニル基、２-メチル-ナフチル基、４-メチル-ナフチル基などを含む。
【００６４】
「アルキルアリール」は、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-(Ｃ6-Ｃ10)アリール基、例えばベンジル基、例えばフェニル-エチル基、フェニル-プロピル、ナフチル-２-メチル基などを含む。
【００６５】
この明細書では、他に記載がない限り、「アルキルハロ」という語句は、１以上のハロゲンで置換された上に定義されるアルキル基を意味する。「Ｃ１-Ｃ６アルキルハロ」という語句は、限定されるものではないが、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブロモエチルなどを含んでもよい。「Ｏ-Ｃ1-Ｃ6-アルキルハロ」という語句は、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシなどを含んでもよい。
【００６６】
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、及び硫黄などの原子を含む。
【００６７】
本明細書に置いて、他に記載がない限り、「ヘテロアリール」という語句は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含み、環、例えばフリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン環)、チエニル(チオフェン環)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン環)、ピロリル(ピロール環)、イミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チアゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジニル(ピラジン環)、ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、ベンゾイミダゾリル(ベンズイミダゾール環)、プリニル基(プリン環)、キノリル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シノリル(シンノリン環)、プテリジニル(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサゾリル(イソオキサゾール環)、ベンゾオキサゾリル(ベンゾオキサゾール環)、ベンゾチアゾリル(ベンゾチアゾール環)、フラザニル(フラザン環)、ベンゾトリアゾリル(ベンゾトリアゾール環)、イミダゾピリジニル(イミダゾピリジン環)、ピラゾロピリジニル(ピラゾロピリジン環)、２,３-ジヒドロベンゾフラニル(２,３-ジヒドロベンゾフラン環)などを形成する、場合により置換された単環又は二環不飽和、芳香環系を指す。
【００６８】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基を含み、ここでヘテロアリールの例は、上の定義に示されるものと同じであり、例えば２-メチル-フリル基、３-メチル-フリル基、２-メチル-チエニル基、３-メチル-チエニル基、１-メチル-イミダゾリル基、２-メチル-イミダゾリル基、２-メチル-チアゾリル基、２-メチル-ピリジル基、３-メチル-ピリジル基、１-メチル-キノリル基などが挙げられる。
【００６９】
「アルキルヘテロアリール」は、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル-ヘテロアリール基を含み、ここでヘテロアリールの例は、上の定義において示されるものと同じであり、例えば２-フリルメチル基、３-フリルメチル基、２-チエニルメチル基、３-チエニルメチル基、１-イミダゾリルメチル基、２-イミダゾリルメチル基、２-チアゾリルメチル基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、１-キノリルメチル基などである。
【００７０】
この明細書では、他に記載されない限り、「複素環」という語句(つまり「ヘテロシクロ」)は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選ばれる１以上の原子を含む５〜６員環を意味し、飽和又は不飽和であってもよい単環又は二環を含む。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル-Ｃ1-Ｃ3-アルキル基を含み、ここでヘテロシクロの例は、上の定義において示されるものと同じであり、例えばモルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、ピペリジン、ジオキサンなどである。
【００７２】
「シクロアルキル」という語句は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環、及び三環の飽和炭素環、並びに融合環系を含む。このような融合環系は、部分的又は完全に不飽和である環、例えばベンゼン環を含むことができ、ベンゾ融合炭素環などの融合環系を形成する。シクロアルキルは、かかる融合環系をスピロ融合環系として含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００７３】
「シクロアルケニル」という語句は、少なくとも１の炭素炭素二重結合を有する単環及び二環の炭素環及び融合環を含む炭素環を指す。シクロアルケニルの例として、１,２,３,４,４ａ,５,６,７-オクタヒドロナフタレン、２,３,５,６,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデンなどを含む。
【００７４】
「溶媒和物」は、溶質(例えば、式Ｉの化合物)及び溶媒により形成されるさまざまな化学量論の複合体を指す。溶媒は、水などの医薬として許容される溶媒であり；かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に影響することはないであろう。
【００７５】
「場合により」は、次に記載された事象が、起こらなくとも起こってもよいことを意味し、そして起こった場合の事象と、起こらなかった場合の事象の両方を含む。
【００７６】
「置換」という語句は、言及された置換基(単数又は複数)での置換を指し、多重置換が他に特記ない限り許容される。
【００７７】
合成
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載されるように有機合成の技術分野において知られている方法により調製されてもよい。以下に記載されるスキームの全てにおいて、必要に応じて化学の一般原則に従って、感受性の基又は反応性の基に対する保護基が使用されることがよく理解されている。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons)。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化学合成の都合のよい段階で取り除かれる。過程の選択、並びに反応条件、及び実行順序は、式Ｉの化合物の製造と一致するであろう。
【００７８】
式Ｉの化合物は、個別の純粋なＲ-又はＳ-エナンチオマーに分離することができるエナンチオマーの混合物として表されてもよい。例えば式Ｉの化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成により、又はキラル補助基を用いた誘導により調製されてもよい。この場合、得られたジアステレオマー混合物が分離され、そして補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。或いは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、この分離は、式Ｉの化合物の塩を、光学活性な酸とさまざまな溶媒からの機能的結晶化により、又は文献において知られている他の方法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより都合よく行われてもよい。最終生成物、中間体又は開始物質の分離は、E.L.Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience により記載されるように、当該技術分野に既知の任意の適切な方法により行われてもよい。
【００７９】
以下の反応から生成される全ての生成物は、標準技術、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などを用いて単離でき、そして精製できる。
本発明の例を製造する一般的な経路は、以下のスキーム及び実施例において示される。
合成スキーム中の全ての置換基は、他に記載がない限り、上で定義されたとおりである。
式Ｉの化合物は、以下の方法において開示されるように合成の一般的経路により調製されてもよい。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物[式中、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及び-Ｅは、上に記載されるとおりである]は、スキーム１に示される結晶反応の重要なステップに従い調製することができる。アミン１.１は、対応するカルボン酸１.２と、従来のペプチドカップリング条件で反応し(Piskunova, I.P. & al. Tetrahedron 1993, 49 (21), 4671-4676)、ここで-Ｅは、異なる電気誘因性置換基、つまり-ＣＮであり、１.３を生成する。次に１.３は、アニリン１.４をＮａＮＯ2と混合することにより、前もって得られたジアゾニウム塩と反応して、１.５を生成することができる(Bilek, P.;Slouka, J. Heterocycl. Commun. 2004、10(1)、67-70)。最終化合物１.６は、ピリジンの存在下で中間体１.５をエチルクロロホルミエートと反応させることにより得られる。
【化７】
2010509312.tif 000009
【００８１】
或いは、Ｅ置換基は、合成の後期に導入して、式ＩＩＩの化合物を提供することができる(スキーム２)。こうして、ウラシル誘導体は臭素化されて、中間体２.１を導く(Dudfield, P.J. & al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 20, 2929-2936)。Ｌ-Ｂ基の導入は、２.２をＺ-Ｌ-Ｂ(Ｚ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート、ＯＨ)とのアルキル化を通して、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下で、又はミツノブ条件(Ｚ＝ＯＨ)(Pontillo, J. & al. Bioorg Med Chem. Lett. 2005, 15(19), 4363-4366)を用いて、中間体２.３を与えることができる。適切な置換アリール／ヘテロアリールボロン酸の導入は、銅塩の存在下で達成され(Lam, P. Y. S. & al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3415-3418)て、化合物２.４を与える。当業者に既知の条件でアミンアルコールなどの適切な求核試薬によるブロモ誘導体の置換は、式２.５の化合物[式中、Ｅ＝(ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ14)、Ｇ＝（Ｈ又は対イオン)を導く。パラジウム触媒及び共溶媒(Ｍは金属、亜鉛、ホウ素、スズ、又はケイ素)の存在下で、有機亜鉛、有機ホウ素、有機スズなどの有機金属と２.４を反応させて、２.５(ここでＥ＝アルキルアリール、アルキル、ヘテロアリール、アリールなど)を与える。
【化８】
2010509312.tif 000010
【００８２】
式ＩＩＩのｃｐｄｓへの別のアプローチは、合成の最終段階で、Ｌ-Ｂ基の導入で繰り返すことができる(スキーム３)。このような方法を達成するために、ブロモウラシルは、適切な保護基(Ｐ.Ｇ.)、例えばベンジル又はアリルを用いて保護され、２.２をベンジルブロミドと反応させて、中間体３.１を得る。適切に置換されたアリール／ヘテロアリールボロン酸の導入は、以前のスキームにおいて報告されたものと同じであり、３.２を与える。ブロモ誘導体の置換は、スキーム２に報告されるように行って、３.３を与える。アミド部分の脱保護は、求核嗅覚試薬、例えばアセテートの存在下で、当業者に周知の様式でアセテートなどの求核試薬の存在下でパラジウム又はルテニウム触媒で達成される。Ｌ-Ｂ基の導入は、スキーム２に記載されるのと同様の様式で進行して、式ＩＩＩの化合物(つまり３.５)を与える。
【化９】
2010509312.tif 000011
【００８３】
スキーム２及び３に記載されるのと同様の方法は、市販のウラシル４.１(Ｅ＝Ｈ又はＣＨ3)から開始して使用できる。Ｌ-Ｂ基の導入は、適切な塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨの存在下で、又はミツノブ条件(Ｚ＝ＯＨ)(Pontillo, J. & al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (19), 4363-4366)を用いて、４.１をＺ-Ｌ-Ｂ(Ｚ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート、ＯＨ)でアルキル化することを通して達成することができ、中間体４.２を与える。適切な置換アリール／ヘテロアリールボロン酸の導入は、スキーム２に報告された導入方法と同じであり、式ＩＩＩの化合物(つまり４.３)を与えた。
【化１０】
2010509312.tif 000012
【００８４】
式ＩＩＩの化合物に対するさらに別のアプローチが、スキーム５に記載され、特に式ＩＩＩの化合物については、Ｃｈａｍ Ｌａｍカップリングを通してアリール又はヘテロアリールの導入することが難しい。これらの場合、アザラクタム環は、アリール置換基をすでに有していた。５.４は、塩基溶媒中で環化された中間体５.３を開環することから作成される。中間体５.３は、適切に置換されたアニリン(この場合Ｒ6＝ＮＯ2)のジアゾニウム塩を、エチル２-シアノアセチルカルバメートと縮合させることにより得られた。式ＩＩＩの化合物においてＥ＝ＣＮである場合、Ｅ置換基のさらなる変更を行うことができる(スキーム７及び８を参照のこと)。こうして、当該技術分野において知られている２ステップ法(例えば、酸への加水分解及び中間体を有する酸の脱カルボキシル化)を経て、脱シアン化が達成された(Falco & al. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1938-1939)。さらに拡張して、Ｒ5基の変更は、ニトロ基のアセトアミド基への変更が行うことができる。標的化合物は、次に、Ｌ-Ｂ基を、以前に報告されたのと同様の様式で導入して、化合物５.７を与える。
【化１１】
2010509312.tif 000013
【００８５】
式ＩＩＩの化合物の合成の最終段階において、Ｌ-Ｂ基を導入するさらなる可能性は、分解性アルキル化方法を通して行われる(スキーム６)。こうして６.１(Collec. Czechoslov. Chem. Commun. 1961, 26, 986-997; Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 1975, 40, 2326-2339)は、以前のスキームに記載されるのと同様の様式で、アリール又はヘテロアリールボロン酸を導入するために、Ｃｈａｍ Ｌａｍカップリングにかけられて、６.２を与える。切断的アルキル化法は、電磁波照射の下で、ヨウ化ナトリウム(ＮａＩ)の存在下で、Ｚ-Ｌ-Ｂ(Ｚ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート)を用いて行うことができて、式ＩＩＩの化合物(つまり６.３)を与える。
【化１２】
2010509312.tif 000014
【００８６】
式ＩＩＩ｛式中、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5が上に記載されるとおりであり、そしてＥ＝ＣＯＯＨである｝の化合物は、スキーム７に表される１の別法に従って調製されてもよい。市販のアニリン７.１は、酸性溶媒中で硝酸ナトリウムと反応してジアゾ中間体を生成することができ、当該ジアゾ中間体は、市販の化合物７.２と反応して化合物７.３を形成できる。塩基条件下において、７.３の環化は、二置換アザウラシル７.４を形成するように行うことができる。この中間体は、塩基の存在下で異なるハロゲンアルキルアリール(Ｚ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート)と反応して、化合物７.５を得ることができる。ＨＣｌ  ６Ｎの存在下で化合物７.５を還流した後に、ニトリル官能基は、カルボン酸官能基に変化され、そして同時に、アセトアミドの脱アセチル化が認められる。化合物７.６は、アニリンのアシル化の後に得ることができる。カルボン酸官能基は、エステル官能基に変更することができ(Colletti, S. L. & al. Tetrahedron Lett. 2000, 41(41), 7825-7830)、そして水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元させて、アルコールを得ることができる。次に、このアルコールを、臭化リン(ＩＩＩ)と反応させるか(Rastelli, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7(14), 1897- 1902)、又はヨウ化ナトリウムと反応させて(Baldwin, J.E. Tetrahedron 1991, 47(24), 4089-4100)、ブロモ又はヨード誘導体を与える。これらのハロ誘導体は、次に、異なる求核物質(Ｎｕ-Ｈ)と反応させて、化合物７.１２を得ることができる。
【化１３】
2010509312.tif 000015
【００８７】
式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｂ、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5は、上記の通りであり、そしてＥ＝ＣＮは、さらなる反応について重要な中間体である。ニトリル有機官能基の幾つかの変換は、スキーム８に示される。こうして、スキーム１に従って得られた誘導体８.１は、以前のスキームに記載された条件において対応するカルボン酸を加水分解することができる。酸官能基は、それ自身当業者に知られている様式で幾つかのヘテロアリール基の形成のための開始物質であり、書籍中の文献に支持される(Katrizky A. R. and. Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press)が、それに限定されるものではない。特に、酸を、ヒドロキシアセトアミジンで処理し、続いて中間体アシルアミドキシンの環化することは、適切な置換オキサジアゾールを導く。或いは、ニトリル官能基は、複素環の前駆体、つまり、Ｎ-((ジメチルアミノ)メチレン)アセトアミド(２ステップ：アシルアミドに変換し、そしてＤＭＦ-ＤＭＡで反応させることによる)又はＮ-ヒドロキシホルミミダミン(N-hydroxyformimidamine)(適切なヒドロキシルアミンと直接反応させることによる)へと容易に変換することができる。
【化１４】
2010509312.tif 000016
【００８８】
式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｅは、上に記載されるとおりであり、そしてＲ6はＮＯ2、ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ7又はＣＮである｝は、式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｒ6が-ＮＲ8Ｒ9に変換される、置換されたヘテロアリール又は置換されたヘテロシクロアルキルは、スキーム９に示される｝を与える。こうして、誘導体９.１｛Ｒ6が-ＮＯ2である｝は、一級アミン官能基に還元されうる。アミン官能基は、それ自体、アシル化反応による幾つかのアミド、アルキル化反応による二級又は三級アミン、及び当業者に知られている様式及び文献に支持されるように置換されたヘテロシクロアルキル基の形成のための開始物質でありうる(Katrizky A. R.及び. Rees CW. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry、Pergamon Press)がそれに限定されるものではない。Ｒ6がＮＲ8Ｒ9である誘導体９.１は、還元されるか、又は脱保護されて、対応する一級アミン、二級アミンを与え、当該アミンは前に記載されるように反応することができる。Ｒ6が-ＯＲ7である場合、脱保護反応が生じる。つまり、ＢＢｒ3を伴ってアルコールを与える。Ｒ6がＣＮである場合、スキーム８に記載される反応は、最終的にヘテロアリール形成すると認識されうる。
【化１５】
2010509312.tif 000017
【００８９】
試薬及び開始物質は、市販されているか、及び／又は周知の技術を用いて、当業者が容易に合成することができるものである。他に記載されない限り、全ての市販の開始物質を、さらに精製を行わずに用いてもよい。
【００９０】
具体的に、以下の略語が、実施例において、そして明細書を通して用いられることもある。
【表１】
2010509312.tif 000018
【００９１】
塩類溶液についての全ての記載は、他に指定がなければ、飽和ＮａＣｌ水溶液をさす。全ての温度は摂氏(℃)で表される。全ての反応は、他に記載がなければ、室温、不活性雰囲気下で行われることはない。
【００９２】
実施例１：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物１.０１)
【化１６】
2010509312.tif 000019
１(Ａ)：Ｎ-(４-クロロベンジル)-２-シアノアセトアミド
スキーム１ステップ１に従う：４-クロロベンジルアミン(１０.０ｇ、７１ｍｍｏｌ)、シアノ酢酸(６.１３ｇ、７２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(１１ｇ、７２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ)を入れた１００ｍＬのジオキサンの混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を吸引下で取り除き、そして３００ｍｌのＤＣＭを加えた。有機層を、２×１００ｍｌの水、２×５０ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液、４×１００ｍｌの水で中性ｐＨになるまで連続して洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、Ｎ-(４-クロロベンジル)-２-シアノアセトアミド１(Ａ)(１３.１２ｇ、８９％)を茶色固体として与えた。
【００９３】
１(Ｂ)：(Ｚ)-Ｎ-(４-クロロベンジル)-２-シアノ-２-(２-(３-アミノフェニル)アセトアミド)ヒドラゾノ)アセトアミド
スキーム１ステップ２に従う：Ｎ-(３-アミノフェニル)アセトアミド(１.５ｇ、１０ｍｍｏｌ)を０℃で濃ＨＣｌ(２.９ｍｌ)中に懸濁した懸濁液を、亜硝酸ナトリウムの溶液(６６１ｍｇ、１０ｍｍｏｌをいれた１０ｍＬの水)に滴下して加えた；得られたジアゾニウム塩溶液を、激しく撹拌して、化合物１(Ａ)(１.０ｇ、５ｍｍｏｌ)と酢酸ナトリウム(３.０ｇ)を入れたエタノール(２５ｍｌ)懸濁液に加えた。反応混合液を0℃で2時間静置させた。混合物をろ過し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、ヒドラゾン(１Ｂ)(１.２ｇ、６８％)を、黄色結晶として与えた。
【００９４】
１(Ｃ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
スキーム１、ステップ３に従う：化合物１(Ｂ)の混合物(５００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ)及び３ｍｌのピリジンを、０℃に冷却した。当該懸濁液に、シリンジを用いて２９３ｍｇ(２.７ｍｍｏｌ)のエチルクロロホルミエートを滴下した。反応混合物を１２０℃で６時間加熱し、そして吸引下で濃縮した。残渣を、連続して、３ｍｌのＤＣＭ中に用開始、５Ｎ ＨＣｌの溶液(１ｍｌ)で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして乾燥するまで濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２を溶出剤として用いるシリカゲル(ＡＩＴ Ｆｌａｓｈｍａｒｔ、プレパックカラム、１０ｇＳｉＯ2)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を与えた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、そして乾燥して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １(Ｃ)(１９２ｍｇ、３６％)を黄色固体として与えた。
融点：１９６℃
ＬＣ1：Ｒｔ＝４.３５
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３９４
1Ｈ-ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.２１(１Ｈ,ｂｓ)、７.８９-７.８８(１Ｈ,ｍ)、７.６０-７.５７(１Ｈ,ｍ)、７.４７-７.３９  (５Ｈ,ｍ)、７.１６-７.１３  (１Ｈ,ｍ)、４.９９(２Ｈ,ｍ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【００９５】
実施例２：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ジメチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物５.１３).
【化１７】
2010509312.tif 000020
２(Ａ)：６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム２ステップ１に従う：２ｇの６-アザウラシル(１７.７ｍｍｏｌ)及び水(１５ｍＬ)の撹拌懸濁液に、２ｍｌの臭素(３８.９ｍｍｏｌ)を室温で加えた。混合物を４８時間室温で撹拌し、そしてろ過した。粗製固体を、水で洗浄し、そして乾燥して、(２Ａ)を白色粉末(２.３ｇ、１１％)として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝  ０.６９-１.５３
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-  ＝  １８９.９、１９１.９
【００９６】
２(Ｂ)：  ４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム２ステップ２に従う：４-クロロベンジル・ブロミド(１ｇ、５.２ｍｍｏｌ)及び２(Ａ)(１.１ｇ、５.２ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＳＯ(１０ｍＬ)の溶液に、ＮａＨ(５５％)(２３０ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。室温で１５分後、水で反応混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(３×)。組み合わせた有機層を水で連続して洗浄し(×２)、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、５０ｇｒカラム(溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製して、０.８７６ｇの４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン、２(Ｂ)を得た。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.９３
ＭＳｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３１５.８
【００９７】
２(Ｃ)：  Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム２、ステップ３に従う：４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.４００ｇ)及び２(Ｂ)(４１１ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＦ(５ｍＬ)の撹拌溶液に、３-アセトアミドフェニルボロン酸(０.３４ｇ、１.９ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(０.２３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)及び０.２０ｇのピリジン(２.５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を一晩６０℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応混合物の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、水、塩類溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ4で洗浄し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をＣ18逆相カラム、６５ｇカラム：２０％ＣＨ3ＣＮ、勾配２０〜６０％により、０.３５０ｇ(収率６２％)のＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド２(Ｃ)を与える。
ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５)：ｒｆ＝０.３５
ＬＣ1：Ｒｔ＝４.３０
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４５０.７
ｍｐ＝２０２°Ｃ
ＲＭＮ  １Ｈ  (３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１７(１Ｈ,ｓ)、７.８３(１Ｈ,ｓ)、７.６０-７.５４(１Ｈ,ｓ),７.４６-７.３７(５Ｈ,ｍ)、５.０(２Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【００９８】
２(Ｄ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ジメチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
スキーム２、ステップ４に従う：２(Ｃ)(１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を入れた０.５ｍｌのＤＭＦの溶液に、２Ｍジメチルアミンのメタノール溶液(０.５６ｍｌ、１.１１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を５時間、１５０℃で、電磁波照射下で加熱した。水で反応混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。混合した有機層を、水、塩類溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、５ｇのカラム(溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製した。１０ｍｇ(収率１１％)のＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ジメチルアミノ)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド２(Ｄ)を得た。
ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５)：ｒｆ＝０.４４
ＬＣ1：  Ｒｔ＝４.３９
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４.０
ｍｐ＝  １８９-１９０℃
ＲＭＮ  １Ｈ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.０７(１Ｈ,ｓ)、７.８７(１Ｈ,ｓ)、７.５３-７.４９(１Ｈ,ｍ)、７.３８-７.２３(６Ｈ,ｍ)、５(２Ｈ,ｓ)、２.９５(６Ｈ,ｓ)、２.０４(３Ｈ,ｓ).
【００９９】
実施例３：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  (最終化合物４.０１).
【化１８】
2010509312.tif 000021
スキーム２ステップ４に従う：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ２(Ｃ)(８０ｍｇ,０.１８ｍｍｏｌ)を入れた０.５ｍＬの冷メタノール(０.５ｍＬ)溶液に、０℃でナトリウムメトキシド(２Ｍ)のメタノール溶液(８５μＬ、０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。１時間０℃でおいた後に、反応混合液を室温に戻した。１時間後、水で反応混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。混合した有機層を、水、塩類溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、５ｇカラムにより精製した(溶出液：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８０／１８／２)。２５ｍｇ(収率３５％)のＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミドを回収した。
ＴＬＣ  (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５)：ｒｆ＝０.３６
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.９８
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４００.９
ｍｐ＝１９０-１９１℃
ＲＭＮ  １Ｈ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１１(１Ｈ,ｓ)、７.８７(１Ｈ,ｓ)、７.５６-７.５３(１Ｈ,ｍ)、７.４３-７.３４(５Ｈ,ｍ)、７.２５-７.２１(１Ｈ,ｍ)、５(２Ｈ,ｓ)、３.８２(３Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１００】
実施例４：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロピル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物５.０１)
【化１９】
2010509312.tif 000022
スキーム２、ステップ４に従う：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ２(Ｃ)(１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(２ｍＬ)、ジメトキシエタン(６９μｌ、０.６７ｍｍｏｌ)及びＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)(８ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ)を、５０℃で窒素雰囲気下で撹拌した。イソプロピル亜鉛(ＩＩ)クロリド溶液０.５８Ｍ(１.１５ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ)を滴下して加え、そして混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合液を１００ｍｌの水で希釈し、そして２回、１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。混合した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。粗製固体を、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  ４／６を溶出液として用いて、シリカゲル(Ｍｅｒｃｋ Ｆｌａｓｈｍａｒｔ ｐレパックドカラム１５ｇ ＳｉＯ2)でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して茶色固体を与えた。当該固体を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そしてろ過してＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-イソプロピル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(５３ｍｇ、５８％)を白色固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.８２
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３.０
ｍｐ＝１７８℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.２(１Ｈ,ｂｓ)、７.９３(１Ｈ,ｓ)、７.６７(１Ｈ,ｄｔ)、７.５(５Ｈ,ｍ)、７.３(１Ｈ,ｄｔ)、５.１１(２Ｈ,ｓ)、３.２６(１Ｈ,ｍ)、２.１６(３Ｈ,ｓ)、１.２７(６Ｈ,ｄ)
【０１０１】
実施例５：Ｎ-(３-(４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物４.１２７).
【化２０】
2010509312.tif 000023
５(Ａ)：６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム２ステップ２に従う：６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ２(Ａ)(９４３ｍｇ,４.９１ｍｍｏｌ)、ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)、トリフェニルホスフィン(１.７６ｇ、６.６９ｍｍｏｌ)、(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［1,３］ジオキソール-５-イル)メタノール(８４０ｍｇ、４.４６ｍｍｏｌ)を０℃窒素雰囲気下で撹拌した。ジ-ｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート(２.０５ｇ、８.９３ｍｍｏｌ)を少しずつ加え、そして混合液を１６時間室温で撹拌した。２００ｍｌの水を加え、そして水層を２００ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を与えた。粗製固体を、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン３／７を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ Ｆｌａｓｈｍａｒｔｋｕ  プレッパックカラムＳｉＯ2)により精製して６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［1,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン５(Ａ)(３３０ｍｇ、２０％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.４４
ＭＳｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３６２
【０１０２】
５(Ｂ)：Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム２、ステップ３に従う：６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(３００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(５ｍＬ)、３-アセトアミドフェニルボロン酸(２２２ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)、酢酸銅(１５０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)及びピリジン(１３５μｌ、１.６６ｍｍｏｌ)の混合物を、６５℃で１５時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3の溶液(２００ｍＬ)を加え、そして水層を２００ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。粗製固体を、水／アセトニトリル ６／４を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＡＩＴ Ｆｌａｓｈｍａｒｔ ２５ｇ プレパックカラムＣ18)により精製して、Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(２５０ｍｇ、６１％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.６８
ＭＳｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］+＝４９５
【０１０３】
５(Ｃ)：Ｎ-(３-(４-((２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ]［１,３］ジオキソール-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
スキーム２、ステップ４に従う：Ｎ-(３-(６-ブロモ-４-((２,２-ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール-５-イル)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(２５０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(６ｍＬ)の混合物を、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した。ナトリウムメトキシド溶液２Ｍ(３０３μＬ、０.６１ｍｍｏｌ)を滴下して加え、そして混合液を０℃で１５分間撹拌した。反応混合液を１００ｍｌの飽和溶液ＮＨ4Ｃｌで希釈し、そして水層を２回１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して茶色の固体を与えた。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフュラッシュカラムクロマトグラフィー(ＭｅｒｃｋＦｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム１５ｇＳｉＯ2)により精製して、ベージュ色の固体を与えた。当該固体をジエチルエーテルで洗浄し、そしてろ過して、Ｎ-(３-(４-((２,２-ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール-５-イル)メチル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド５(Ｃ)(１４１ｍｇ、６３％)を白色固体として与えた。
ｍｐ＝１８４℃
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.４７
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４４７
ＲＭＮ １Ｈ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１２(１Ｈ,ｂｓ)、７.８９(１Ｈ,ｔ)、７.５４(１Ｈ,ｄ)、７.３９(３Ｈ,ｍ)、７.２４(１Ｈ,ｄ)、５.０３(２Ｈ,ｓ)、３.８３(３Ｈ,ｓ)、２.０６(３Ｈ,ｓ).
実施例６：Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物４.３６)
【化２１】
2010509312.tif 000024
６(Ａ)：４-アリル-６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム３ステップ１に従う：６-ブロモアザウラシル(２.００ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)及びアリルブロミド(１.２６ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＳＯ(２５ｍＬ)の溶液に、ＮａＨ(５５％)(０.４５ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)を室温で少しずつ加えた。反応混合液を、１時間撹拌した。１００ｍｌの水を加え、そして水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を連続して、水、飽和塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４-アリル-６-ブロモ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ６(Ａ)(１.１０ｇ、４５％)を、９０％の純度で(１０％の開始物質を含む)、無色油として得た。
ＬＣ2：Ｒｔ＝１.４０
ＭＳｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝２３０
【０１０４】
６(Ｂ)：Ｎ-(３-(４-アリル-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
スキーム３ステップ２に従う：化合物６(Ａ)(１.１０ｇ、４.７４ｍｍｏｌ)、３-アセトアミドフェニルボロン酸(１.２０ｇ、６.６４ｍｍｏｌ)、酢酸銅(２５８ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)及びピリジン(２２９μＬ、２.８４ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＦ(３０ｍＬ)の混合物を、６５℃、室温で１５時間撹拌させた。混合液を、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、そして水層を６０ｍｌのＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を得た。粗製固体を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー((ＭｅｒｃｋＦｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム１０ｇＳｉＯ2)(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２)により精製して、Ｎ-(３-(４-アリル-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド６(Ｂ)(８００ｍｇ、４６％)を無色油として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.０１
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３６３
【０１０５】
６(Ｃ)：Ｎ-(３-(４-アリル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド
スキーム３ステップ３に従う：化合物６(Ｂ)(８００ｍｇ、２.１９ｍｍｏｌ)を入れたＭｅＯＨの溶液(１０ｍＬ)に、ナトリウムメトキシド２Ｍを入れたメタノール(１.１ｍＬ、２.１９ｍｏｌ)の溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後に、水で混合物の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２を溶出液として用いたシリカゲル(ＭｅｒｃｋＦｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム１０ｇＳｉＯ2)のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ-(３-(４-アリル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド６(Ｃ)(６００ｍｇ、８６％)を白色固体として与えた。
ｍｐ＝７２-７３℃
ＬＣ2：Ｒｔ＝１.７１
ＭＳｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３１７及び(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３１５.
ＲＭＮ １Ｈ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１２(１Ｈ,ｓ)、７.８８-７.８７(１Ｈ,ｍ)、７.５６-７.３６(１Ｈ,ｍ)、７.４０-７.３５(１Ｈ,ｔ)、７.２５-７.２２(１Ｈ,ｍ)、５.８９-５.８０(１Ｈ,ｍ)、５.２６-５.１４(２Ｈ,ｍ)、４.４５-４.４３(２Ｈ,ｍ)、３.８２(３Ｈ,ｓ)、２.０９(３Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１０６】
６(Ｄ)：Ｎ-(３-(４-アリル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム３ステップ４に従う：化合物６(Ｃ)(６００ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ)を入れたジオキサン(５ｍｌ)溶液にジクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(９１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)及びギ酸(８７ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を電磁波照射の下で２００℃に加熱し、そしてセライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＡｃＯＥｔで溶解し、水で２回洗浄し、そして塩類溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥させ、乾燥するまで濃縮させ、そして粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ  ９８/２を溶出液として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Merck Flashmart プレパックカラム、１０ｇ、ＳｉＯ2）により精製してＮ-(３-(４-アリル-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ６(Ｄ)(２５０ｍｇ、５０％)を紫色の固体として与えた。
ＬＣ2：  Ｒｔ  ＝  １.１９
ＭＳ  ｍ／ｚ  (ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７及び(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］ー＝２７５.
【０１０７】
６(Ｅ)：  Ｎ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム３ステップ５に従う：化合物６(Ｄ)(６０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、４-イソプロピルベンジル ブロミド(４１μＬ、０.２４ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(９０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)の懸濁液を６０℃で１５時間アセトニトリル(２ｍｌ)中で撹拌した。混合液をＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。有機層を水で二回洗浄し、そして塩類溶液で１回洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム１０ｇＳｉＯ2)により精製してＮ-(３-(４-(４-イソプロピルベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ６(Ｅ)(１０ｍｇ、１１％)を黄色固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.６２
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９.０及び(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝４０７.０.
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１２(１Ｈ,ｂｓ)、７.８７(１Ｈ,ｓ)、７.５７-７.５４(１Ｈ,ｍ)、７.４０-７.３４((１Ｈ,ｔ))、７.３０-７.１８(５Ｈ,ｍ)、４.９８(２Ｈ,ｓ)、３.８１(３Ｈ,ｓ)、２.９-２.８１(１Ｈ,ｑ)、２.０５(３Ｈ,ｓ)、１.１８-１.１６(６Ｈ,ｍ).
【０１０８】
実施例７：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  (最終化合物２.０１)
【化２２】
2010509312.tif 000025
７(Ａ)：  ４-(４-クロロベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム４ステップ１に従う：６-アザウラシル(５ｇ、４４.２ｍｍｏｌ)及び４-クロロベンジルブロミド(９.０９ｇ、４４.２ｍｍｏｌ)をいれたＤＭＳＯ(１９０ｍＬ)の溶液に、窒素雰囲気下で、少しずつＮａＨ(５５％)(１.９３ｇ、４４.２ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合液を１５分間撹拌した。３００ｍｌの水を加え、そして水層を酢酸エチル(３００ｍｌ)で３回抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍｌ)で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４-(４-クロロベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ７(Ａ)(６.４ｇ、６１％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.４８
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝２３６
【０１０９】
７(Ｂ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム４ステップ２に従う：４-(４-クロロベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.２５０ｇ、１.１ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＦ(５ｍＬ)の撹拌用液に、３-アセトアミドフェニルボロン酸(０.２８ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(０.１９ｇ、１ｍｍｏｌ)及びピリジン(０.１７ｇ、２.１ｍｍｏｌ)及び混合物を一晩６０℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応物の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を連続して水、次に塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８逆相カラム、１５ｇカラムにより、２０％ＣＨ3ＣＮで始めて、そして徐々にＣＨ3ＣＮの割合を増加させ(３００ｍｌごとに１０％)ることにより精製し、生成物を６０％ＣＨ3ＣＮで溶出した。０.１６０ｇ(３９％)のＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ７(Ｂ)を得た。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.９２
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３７１.０
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)、δ(ｐｐｍ)：７.８１(１Ｈ,ｂｓ)、７.５７-７.５４(１Ｈ,ｍ)、７.４９-７.１８(９Ｈ,ｍ)、５.１(２Ｈ,ｓ).
【０１１０】
実施例８：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物３.０１).
【化２３】
2010509312.tif 000026
８(Ａ)：  ４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム４ステップ１に従う：アザチミン(３００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)及び４-クロロベンジルブロミド(４８５ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＳＯ(１０ｍＬ)の溶液に、少しずつＮａＨ(５５％)(１０３ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)を室温、窒素雰囲気下で加えた。混合液を１５分間室温で撹拌した。酢酸エチル(１５０ｍｌ)を次に加え、そして有機相を水(１００ｍｌ)で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ８(Ａ)(５００ｍｇ、８４％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.６６
ＭＳ  ｍ/ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝２４９
【０１１１】
８(Ｂ)：  Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム４ステップ２に従う：化合物８(Ａ)(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、３-アセトアミドフェニルボロン酸(１０７ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)、酢酸銅(７９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)及びピリジン(６５μｌ、０.７９ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＦ(３ｍＬ)の混合液を、６５℃で１５時間撹拌した。反応混合液を、１００ｍｌのＮａＨＣＯ3の飽和溶液で希釈し、そして水層をＤＣＭ(１００ｍＬ)で２回抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を与えた。粗製固体を、水／ＣＨ3ＣＮ  ６／４を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メチル-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド８(Ｂ)(９７ｍｇ、６３％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝４.０８
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１２(１Ｈ,ｂｓ)、７.８(１Ｈ,ｔ)、７.５５(１Ｈ,ｄ)、７.３７(５Ｈ,ｍ)、７.１５(１Ｈ,ｄｄ)、５(２Ｈ,ｓ)、２.１９(３Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１１２】
実施例９：Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物２.０５).
【化２４】
2010509312.tif 000027
９(Ａ)：エチル(Ｚ)-２-シアノ-２-(２-(３-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)アセチルカルバメート
スキーム５ステップ１に従う：０℃の濃ＨＣｌ(９ｍｌ)及び水(５０ｍｌ)中のニトロアニリン(５ｇ、３６.２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、３０分かけて硝酸ナトリウム(５ｇ、７２.４ｍｍｏｌ、２００ｍｌ水中)を滴下して加えた。粗製橙色懸濁液を０℃でろ過し、そして得られたジアゾニウム塩を少しずつ１時間かけて、激しく撹拌して加えて、エチル２-シアノアセテート(６.２２ｇ、３.９８ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(２１.０ｇ、２５７ｍｍｏｌ)をいれたエタノール(２００ｍｌ)の懸濁液に加えた。反応混合液を0℃で1時間静置させた。混合液をろ過し、水、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、(Ｚ)-２-シアノ-２-(２-(３-ニトロフェニル)ヒドラゾノ)アセチルカーバメート  ９(Ａ)(１１.０ｇ、１００％、純度７５％)を橙色固体として与えた。粗製固体を、更に精製せずに次のステップで用いた。
Ｒｆ＝０.３２  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９５／５)
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.６５
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３０６
【０１１３】
９(Ｂ)：２-(３-ニトロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル.
粗製化合物９(Ａ)(１１.０ｇ、純度７５％)を、１Ｍ・ＮａＯＨ(６５ｍｌ)及び２００ｍｌの水で撹拌した。対応する異種混合物を室温で撹拌させた。１時間後、さらに2回１Ｍ ＮａＯＨ(２０ｍｌ＋２０ｍｌ)を加えた。完全に変換した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水層を、連続して移して、酸性にした。酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、そして連続して塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して９(Ｂ)(８ｇ、４７％)を、粗製黄色固体として与えた。９Ｂをさらに精製することなく次のステップで用いた。
ＬＣ１：Ｒｔ＝3.46
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)[Ｍ-Ｈ]-＝２５８
【０１１４】
９(Ｃ)：２-(３-ニトロフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ５.５.
スキーム５、ステップ３に従う：２-(３-ニトロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボニトリル(３.８ｇ)を連続して、８個の電磁波用フラスコに分け、ＨＣｌの水溶液(６Ｎ、10ｍｌ)で希釈し、そして電磁波照射下で、１５０℃１時間照射させた。透明の茶色固体を合わせ、ろ過し、そして乾燥させて、対応する酸を与えた(６.５ｇ、収率７６％)。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.０８
２-(３-ニトロフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸(３ｇ)をいれたジフェニルエーテル(３０ｍＬ)の溶液を、１時間還流し、そして室温に冷却させた。１Ｍ ＮａＯＨ溶液で混合液の反応を止めた。塩基性水層を次に酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。有機層を連続して塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。１ｇ(収率４０％)の２-(３-ニトロフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン９(Ｃ)を回収し、そしてさらに精製することなく次のステップで用いた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.９５
【０１１５】
９(Ｄ)：Ｎ-(３-(３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ５.６.
スキーム５、ステップ４に従う：化合物９(Ｃ)(２ｇ、８.５４ｍｍｏｌ)及び６０ｍｌのＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ ５０／５０及び酢酸(０.４８８ｍＬ、８.５４ｍｍｏｌ)の混合液に、鉄(２.２４ｇ、４０.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を８０℃で加熱した。１ＭのＮａＯＨの溶液を、中性ｐＨになるまで加えた混合液をセライト上でろ過した。水層はＥｔＯＡｃで希釈され、そして移された。合わせた有機層を、ｐＨ＝２となるまで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、連続して塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、１.２ｇの粗製化合物２-(３-アミノフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンを与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝１.７４
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝２０５.２
２-(３-アミノフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  (１.２ｇ、５.８８ｍｍｏｌ)を入れたＴＨＦ(２０ｍＬ)の撹拌溶液に、無水酢酸(１.２ｇ、１１.８ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を５０℃で加熱した。２時間後、混合液を室温に冷却し、水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。有機層を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して９００ｍｇ、収率６２％のＮ-(３-(３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ９(Ｄ)(９００ｍｇ、６２％)を与えた。当該化合物を、さらに精製することなく次のステップで用いる。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.２３
ＭＳ  ｍ／ｚ  (ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝２４７.１
【０１１６】
９(Ｅ)：Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム５、ステップ５に従う：Ｎ-(３-(３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(５０ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ)、４-シアノベンジルブロミド(４０ｍｇ,０.２０３ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(３１ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ)を入れたアセトニトリル(２ｍＬ)の懸濁液を６０℃で１５時間撹拌させた。反応混合液を、次にＡｃＯＥｔと水との間で分画させた。有機層を水で２回洗浄し、そして塩類溶液で１回洗浄させた。有機層をＭｇＳＯ4で洗浄し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム１０ｇ、ＳｉＯ2)により精製して、Ｎ-(３-(４-(４-シアノベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  ９(Ｅ)(２６ｍｇ、３５％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.４７
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３６２及び(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝３６０.
1Ｈ-ＮＭＲ  (ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１４(１Ｈ,ｂｓ)、７.８５-７.８０(４Ｈ,ｍ)、７.６０-７.５５(３Ｈ,ｍ),７.４１-７.３６(１Ｈ,ｔ)、７.１８-７.１６(１Ｈ,ｍ)、５.０７(２Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１１７】
実施例１０：Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物２.２０).
【化２５】
2010509312.tif 000028
１０(Ａ)：  Ｎ-(３-(５-メトキシ-３-オキソ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム６、ステップ１に従う：５-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３(２Ｈ)-オン(１ｇ、７.９ｍｍｏｌ)を入れたＤＭＦ(５ｍＬ)の撹拌溶液に、連続して３-アセトアミドフェニルボロン酸(１.４ｇ、７.９ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(１.４ｇ、７.９ｍｍｏｌ)及びピリジン(１.２ｇ、７.９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を一晩６０℃で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、７０ｇカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２により精製して、Ｎ-(３-(５-メトキシ-３-オキソ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(０.４９３ｇ、２４％)を与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.４６
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝２６１.２
【０１１８】
１０(Ｂ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム６、ステップ２に従う：Ｎ-(３-(５-メトキシ-３-オキソ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を入れたアセトニトリル(３ｍＬ)の溶液に、１-(ブロモメチル)-４-クロロ-２-フルオロベンゼン(５２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(４６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)を加えた。電磁波照射下で照射して混合物を１６０℃に加熱した。水で反応混合物の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、水、塩類溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー５ｇカラムＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２により精製して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロ-２-フルオロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １０(Ｂ)を黄色固体(１３ｍｇ、２２％)として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.９８
ＭＳ  ｍ／ｚ  (ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９.２
ｍｐ＝１８４℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１４(１Ｈ,ｓ)、７.８５-７.８１(２Ｈ,ｍ)、７.５７-７.１３(６Ｈ,ｍ)、５(２Ｈ,ｓ)、２.０６-２.０３(３Ｈ,ｍ).
【０１１９】
実施例１１：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-  １,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物５.１４).
【化２６】
2010509312.tif 000029
１１(Ａ)：(Ｚ)-エチル２-(２-(３-アセトアミドフェニル)ヒドラゾノ)-２-シアノアセチルカルバメート
スキーム７、ステップ１に従う：３-アミノフェニルアセトアミド(１.５０ｇ、９.９ｍｍｏｌ)を入れた濃ＨＣｌ(２.５ｍＬ)及び水(１１ｍＬ)の溶液に０℃で、３０分かけて硝酸ナトリウム(１.３８ｇ、１９.９ｍｍｏｌ)水溶液(２０ｍｌ)を加えた。粗製橙色懸濁液を０℃で撹拌し、そして得られたジアゾニウム塩を、１時間かけて激しく撹拌して少しずつ、化合物Ｎ-シアノアセチルウレタン(１.７１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(５.８２ｇ、７０.９ｍｍｏｌ)を入れたエタノール(３７ｍｌ)から作成した懸濁液に加えた。反応混合液を０℃で２時間撹拌した。茶色の得られた混合液を、連続してろ過し、水、例エタノール、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、ヒドラゾンエチル(Ｚ)-２-シアノ-２-(２-(３-アセトアミドフェニル)ヒドラゾノ)アセチルカーバメート１１(Ａ)(３.１８ｇ、９９％)を与えた。
【０１２０】
１１(Ｂ)：  Ｎ-(３-(６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム７、ステップ２に従う：化合物１１(Ａ)(３.１８ｇ、９.９ｍｍｏｌ)を入れた水(１０ｍｌ)及び水酸化ナトリウム(０.４０ｇ、９.９ｍｍｏｌ)の混合液を室温で３０分間撹拌した。混合液をろ過した。減圧下で沈殿を乾燥させて、Ｎ-(３-(６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド１１(Ｂ)(１.９ｇ、６９％)を橙色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝２.７５
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ-Ｈ］-＝２７０
【０１２１】
１１(Ｃ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム７ステップ３に従う：１１(Ｂ)(５００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)、４-クロロベンジルブロミド(４５５ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(５１０ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)を入れたＣＨ3ＣＮ(１０ｍＬ)の懸濁液を、１２時間還流下で撹拌した。混合液を室温で冷却し、そして１００ｍｌの水を加えた。水層をＤＣＭ(１００ｍｌ)で３回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９８／２)を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＡＩＴ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム５０ｇ、ＳｉＯ2)により精製して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-シアノ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １１(Ｃ)(４６０ｍｇ、６３％)をベージュ色の固体として与えた。
【０１２２】
１１(Ｄ)：  ２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸
スキーム７ステップ４に従う：化合物１１(Ｃ)(２.００ｇ、５.１ｍｍｏｌ)及び塩酸３３％(３０ｍＬ)の混合液を、還流条件下で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、減圧下で濃縮し、そうして粗製残渣をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液(５０ｍｌ)で処理した。水層を酢酸(ｐＨ＝４)で酸性化し(ｐＨ＝４)、そして反応混合液をろ過して、４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アミノフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸(１.６５ｇ、８８％)をベージュ色の固体として与えた。
【０１２３】
粗製クロロベンジル)-２-(３-アミノフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸(１.６５ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)溶液に塩化アセチル(７５１μＬ、１０.４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を１時間撹拌した。水(２ｍｌ)で反応混合液の反応を止め、そして得られた混合液を減圧下で濃縮して、４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸１１(Ｄ)(１.７０ｇ、９８％)をベージュ色の固体として与えた。
【０１２４】
１１(Ｅ)：  Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキー７、ステップ５に従う：１１(Ｄ)(３８０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)、及びジイソプロピルエチルアミン(１８９μｌ、１.１ｍｍｏｌ)を入れたＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に、０℃窒素雰囲気下で、エチルクロロホルメート(１０１μｌ、１.０６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を１時間撹拌し、次にホウ素化水素ナトリウム(９０ｍｇ、2.38ｍｍｏｌ)の水溶液(２ｍｌ)を滴下して処理した。混合液を一晩室温で撹拌し、そしてＮａＨＣＯ3の飽和溶液で反応をゆっくり止めた。水層をＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して黄色固体を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９７／３を溶出液として用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗製固体を精製して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド１１(Ｅ)(３２ｍｇ、９％)を白色固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.０７
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４００.８
ＲＭＮ  １Ｈ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１４(１Ｈ,ｂｓ)、７.８２(１Ｈ,ｔ)、７.５６(１Ｈ,ｄｄ)、７.４(５Ｈ,ｍ)、７.１７(１Ｈ,ｄｄ)、５(２Ｈ,ｓ)、５.３１(１Ｈ,ｔ,６Ｈｚ)、４.４(２Ｈ,ｄ,６Ｈｚ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１２５】
実施例１２：  メチル４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート(最終化合物５.１７).
【化２７】
2010509312.tif 000030
スキーム７、ステップ５に従う：２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸  １１(Ｄ)(８０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を含むＭｅＯＨ(３ｍＬ)の溶液に、２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン(１.３ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液を０℃で滴下して加えた。混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液を１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、そして水層を１００ｍｌのＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を与えた。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＡＩＴ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  プレパックカラム、７ｇ  ＳｉＯ2)により精製して、メチル４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート(３５ｍｇ、４２％)をベージュ色固体として得た。
ＬＣ1：Ｒｔ＝３.９５
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４２８.０
ｍｐ＝１９３℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：７.８４(１Ｈ,ｂｓ)、７.４５(５Ｈ,ｍ)、７.３(３Ｈ,ｍ)、５.１５(２Ｈ,ｓ)、３.９７(３Ｈ,ｓ)、２.２(３Ｈ,ｓ).
【０１２６】
実施例１３：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-((ジメチルアミノ)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド・ヒドロクロリド(最終化合物５.１５).
【化２８】
2010509312.tif 000031
１３(Ａ)：  Ｎ-(３-(６-(ブロモメチル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム７、ステップ６に従う：減圧下のＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヒドロキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(５００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)を含むアセトニトリル(20ｍＬ)溶液に、三臭化リン(１７６μｌ、１.８７ｍｍｏｌ)を滴下して加え、そして混合液を９０分間還流した。反応混合液を２００ｍｌの飽和ＮａＨＯ3溶液で希釈し、そして水層を２回ＤＣＭ(２００ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ブロモメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １３(Ａ)(５４０ｍｇ、９３％)を黄色固体として与えた。
【０１２７】
１３(Ｂ)：  Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-((ジメチルアミノ)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド・ヒドロクロリド.
スキーム７、ステップ７に従う：１３(Ａ)(６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の溶液(１ｍｌ)、及び２Ｍ ジメチルアミン(メタノール中、２３μＬ、０.６５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１ｍｌ)を電磁波照射の下で８０℃で５分間照射した。混合液を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、そして水層を2回５０ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５を溶出液として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム、５ｇ、ＳｉＯ2)により精製して、白色固体を与えた。固体をＤＣＭ(３ｍｌ)中に溶解し、そして１Ｎ塩化水素(２ｍｌ)を加えた。水溶液を減圧下で濃縮して、塩酸塩、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-((ジメチルアミノ)メチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド・ヒドロクロリド１３(Ｂ)(１７ｍｇ、２８％)をベージュ色固体として得た。
ＬＣ2：Ｒｔ＝１.７４
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７.９
ｍｐ＝１４３0Ｃ
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.２７(１Ｈ,ｂｓ)、１０.０９(１Ｈ,ｂｓ)、７.９８(１Ｈ,ｔ)、７.４７(６Ｈ,ｍ)、７.２１(１Ｈ,ｄｑ)、５.０２(２Ｈ,ｓ)、４.３(２Ｈ,ｓ)、２.８７(６Ｈ,ｓ)、２.０６(３Ｈ,ｓ).
【０１２８】
実施例１４：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メトキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(最終化合物５.１６).
【化２９】
2010509312.tif 000032
１４(Ａ)：  Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヨードメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム７、ステップ６に従う：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ブロモメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(９７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ)を含むアセトン(１０ｍＬ)の混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水(１００ｍｌ)で希釈し、そして水層を１００ｍｌ(ＤＣＭ)で２回抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(ヨードメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １４(Ａ)(２２０ｍｇ)を白色固体として与えた。標題の生成物を、更なる精製を行わずに次の反応に用いた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.６９
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝５１０.７
【０１２９】
１４(Ｂ)：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メトキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド.
スキーム７、ステップ７に従う：窒素雰囲気下で、１４(Ａ)(２２０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(２ｍｌ)の冷却溶液に、２Ｍのナトリウムメトキシド(メタノール溶液、２１５μｌ、０.４３ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加えた。混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液を水(１００ｍｌ)で希釈し、そして水層をＤＣＭ(１００ｍｌ)で２回抽出した。有機層を合わせ、そして連続してＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して茶色固体を与えた。粗製固体を、水／ＣＨ3ＣＮ  ６／４を溶出液を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム２５ｇ、Ｃ１８)により精製してＮ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-(メトキシメチル)-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド  １４(Ｂ)(１６ｍｇ、９％)を黄色固体として与えた：
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.３６
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４.８
ｍｐ＝９７℃
1Η-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１５(１Ｈ,ｂｓ)、７.８２(１Ｈ,ｔ)、７.５７(１Ｈ,ｄｄ)、７.４(５Ｈ,ｍ)、７.１７(１Ｈ,ｄｄ)、５(２Ｈ,ｓ)、４.３４(２Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ).
【０１３０】
実施例１５：イソプロピル２-(３-アセトアミドフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート(最終化合物５.１８).
【化３０】
2010509312.tif 000033
スキーム７、ステップ５に従う：４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボン酸  ７.６(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、イソプロピルアルコール(３ｍＬ)及び硫酸(２滴)の混合液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合液を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液(５０ｍｌ)で希釈し、そして水層をＤＣＭ(５０ｍｌ)で２回抽出した。有機層を合わせ、そして選択的にＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。粗製固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９８／２を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔプレパックカラム、７ｇ、ＳｉＯ2)により精製して、イソプロピル４-(４-クロロベンジル)-２-(３-アセトアミドフェニル)-３,５-ジオキソ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-カルボキシレート(３３ｍｇ、３０％)をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.６５
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４５７.０
ｍｐ＝１８３℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：１０.１９(１Ｈ,ｂｓ)、７.８４(１Ｈ,ｓ)、７.５９(１Ｈ,ｄ)、７.４１(５Ｈ,ｍ)、７.１６(１Ｈ,ｄｄ)、５.１３(１Ｈ,ｍ)、４.９７(２Ｈ,ｓ)、２.０５(３Ｈ,ｓ)、１.２７(６Ｈ,ｄ).
【０１３１】
実施例１６：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド(最終化合物４.１３３).
【化３１】
2010509312.tif 000034
スキーム９、ステップ１に従う：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトアミド(７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(３ｍＬ)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム(５５％、１１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。懸濁液を１０分間室温で撹拌させた。次にヨウ化メチル(８７μｌ、１.４０ＭＭＯＬ)を滴下して加え、そして反応混合液を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合液を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、そして水層を、１００ｍｌのＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、連続してＭｇＳＯ2で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。当該粗固体を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９／１を溶出液として用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  プレパックカラム、１０ｇ、ＳｉＯ2)により精製して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-Ｎ-メチルアセトアミド(５４ｍｇ、７５％)を白色固体として与えた。
ＬＣ1：Ｒｔ＝４.０９
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４１４.０
ｍｐ＝１５７℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：７.５(８Ｈ,ｍ)、５.０１(２Ｈ,ｓ)、３.８５(３Ｈ,ｓ)、３.１８(３Ｈ,ｓ)、２.５(３Ｈ,ｓ).
【０１３２】
実施例１７：４-(４-クロロベンジル)-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(最終化合物４.１４３).
【化３２】
2010509312.tif 000035
１７(Ａ)：４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-２-(２-ヒドロキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム９、ステップ１に従う：-７８℃に冷却した４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-２-(２-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を含むＤＣＭ(２ｍｌ)の溶液に、ＢＢＲ3(０.７１０ｍＬ、０.７１０ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を、-７８℃で１時間撹拌し、そしてＭｅＯＨで反応をとめた。混合液を室温に戻した。水を加え、そして水層をＤＣＭで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。１３１ｍｇ(収率＝９０％)の４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-２-(２-ヒドロキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンをベージュ色固体として回収した。当該化合物を精製せずに次のステップに用いた。
【０１３３】
１７(Ｂ)：４-(４-クロロベンジル)-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム９、ステップ２に従う：４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-２-(２-ヒドロキシフェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.１３０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に、０℃で２Ｍのナトリウムメトキシド(０.３２ＭＭＯＬ、０.１６０ｍｌ)溶液を滴下して加えた。混合液を０℃で１時間撹拌した。１超の相当量の２Ｍナトリウムメトキシド溶液が、変換を完了するために必須であった。次に、水で反応混合液の反応をとめた。水層をｐＨ＝７となるまで中和し、そして酢酸エチル(×３)で抽出した。有機層を合わせ、そして連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、１０ｇプレパックカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２により精製して、(３０ｍｇ、収率＝２６％の)４-(４-クロロベンジル)-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ４.１４３を白色固体として回収した。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.４５
ｍｐ＝１６４〜１６５℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：７.４(４Ｈ,ｓ)、７.３０-７.２３(２Ｈ,ｍ)、６.９５-６.８２(２Ｈ,ｍ)、５(２Ｈ,ｓ)、３.７４(３Ｈ,ｓ).
【０１３４】
実施例１８：４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(チアゾール-２-イルアミノ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(最終化合物４.１４４).
【化３３】
2010509312.tif 000036
１８(Ａ)：２-(３-アミノフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン
スキーム９、ステップ１に従う：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)イル)フェニル)アセトアミド(５００ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)を含む６ＮのＨＣｌ(１０ｍｌ)及びＴＨＦ(１０ｍｌ)の混合液を還流下で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、そして水層をＮａＨＣＯ4の飽和溶液で、中性ｐＨとなるまで塩基性とした。次に水層を酢酸エチルで抽出した(×３)。有機層を合わせて、連続して水で、次に塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物をアセトニトリルで共沸して、２-(３-アミノフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンをベージュ色の固体として与えた(４２３ｍｇ、９４.５％)。
【０１３５】
１８(Ｂ)：  ４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(チアゾール-２-イルアミノ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム９、ステップ２に従う：２-(３-アミノフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(１２５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１０ｍｌ)の溶液に、ブロモチアゾール(１２４μＬ、１.４ｍｍｏｌ)及び５ｍＬの濃塩酸を加えた。反応混合液を４８時間１００℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3で反応混合液の反応をとめ、中和し、そして酢酸エチルをＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製油状固体を、フラッシュクロマトグラフィー、１０ｇのプレパックカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０により精製して、４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(チアゾール-２-イルアミノ)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ４.１４４(１０ｍｇ(収率＝６.５％)を白色固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.８２
ｍｐ＝１７６-１７８℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)、δ(ｐｐｍ)：１０.４(１Ｈ,ｓ)、８.０(１Ｈ,ｓ)、７.６-６.９(９Ｈ,ｍ)、５.０(２Ｈ,ｓ)、３.８(３Ｈ,ｓ).
【０１３６】
実施例１９：  ４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソピロリジン-１-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(最終化合物４.１４５).
【化３４】
2010509312.tif 000037
スキーム９、ステップ２に従う：２-(３-アミノフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)(１ｍＬ)及びＮＥｔ3(７８μＬ、０.５５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦの溶液に、ブロモブチルクロリド(３６μＬ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、８０℃で４時間加熱し、次に水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ３で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物を、プレパックシリカカラム(１０ｇ)８：２シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０で精製して、４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(２-オキソピロリジン-１-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ４.１４５を、白色固体として与えた(６ｍｇ、５％)。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.６４
ＭＳ ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７.０
ｍｐ＝９１-９３℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)、δ(ｐｐｍ)：７.９(１Ｈ,ｓ)、７.６-７.３(７Ｈ,ｍ)、５.２(２Ｈ,ｓ)、３.９(３Ｈ,ｓ)、１.５-０.９(６Ｈ,ｍ).
【０１３７】
実施例２０：Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-２-メトキシアセトアミド(最終化合物４.１４１).
【化３５】
2010509312.tif 000038
スキーム９、ステップ２に従う：２-(３-アミノフェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(４ｍＬ)、ジイソプロピルエチルアミン(９５μｌ、０.５６ｍｍｏｌ)及びメトキシアセチル・クロリド(３０μｌ、０.３３ｍｍｏｌ)を、室温窒素雰囲気下で１時間撹拌した。混合液を５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして水層を、５０ｍｌのＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、茶色固体を与えた。粗製固体を、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  ４／６を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Ｍｅｒｃｋ  Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  プレパックカラム、１５ｇＳｉＯ2)により精製して、ベージュ色の固体を得た。個体をジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ-(３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)-２-メトキシアセトアミド  ４.１４１(８４ｍｇ、７０％)を白色固体として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.４８
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１.０
ｍｐ＝１４３℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)、δ(ｐｐｍ)：１０.１(１Ｈ,ｂｓ)、８.０１(１Ｈ,ｔ)、７.６５(１Ｈ,ｄ)、７.４(５Ｈ,ｍ)、７.３３(１Ｈ,ｄｄ)、５.０１(２Ｈ,ｓ)、４.０２(２Ｈ,ｓ)、３.８１(３Ｈ,ｓ)、３.３８(３Ｈ,ｓ)
【０１３８】
実施例２１：４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(最終化合物４.１４６).
【化３６】
2010509312.tif 000039
２１(Ａ)：３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル.
スキーム２、ステップ３に従う：６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.６００ｇ、１.９ｍｍｏｌ)を含むＤＣＭ(８ｍｌ)の溶液に、３-シアノフェニルボロン酸(０.４２ｇ、２.８ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(０.０６９ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、ピリジン(０.３ｇ、３.８ｍｍｏｌ)及びピリジンＮ-オキシド(０.２ｇ、２.１ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、水、次に塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、３０ｇプレパックカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル  ８５／１５により精製して、３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル(３００ｍｇ、３８％)を得て、当該化合物を次のステップで精製することなく用いた。
【０１３９】
２１(Ｂ)：  ３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル.
スキーム２、ステップ４に従う：３-(４-(４-クロロベンジル)-６-ブロモ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル(０.３００ｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を含む撹拌ＤＭＦ(５ｍｌ)溶液に、０℃で２Ｍのナトリウムメトキシド溶液(０.７２ｍｍｏｌ、０.３５９ｍｌ)を滴下して加えた。混合液を、１時間、０℃で撹拌し、水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して、水、次に塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、１０ｇプレパックカラム、ＤＣＭ１００％により精製して、１５０ｍｇ(収率５７％)の３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリルを回収し、そして次のステップで用いた。
【０１４０】
２１(Ｃ)：  (Ｚ)-３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-Ｎ'-ヒドロキシベンズアミジン
スキーム９、ステップ１に従う：  ３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)ベンゾニトリル(１５０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を含むエタノール(５ｍｌ)の溶液に、ヒドロキシルアミン(０.１００ｍｌの５０％水溶液、１.２ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を８０℃で一晩加熱した。反応混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、(Ｚ)-３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-Ｎ'-ヒドロキシベンズ・アミジン(１５０ｍｇ、９９％)を与え、当該化合物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１４１】
２１(Ｄ)：４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン. 
スキーム９、ステップ２に従う：(Ｚ)-３-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)-Ｎ'-ヒドロキシベンズアミジン(１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、トリエチルオルトアセテート(２ｍＬ)及び硫酸(１滴)の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。水で反応混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を連続して、水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、１０ｇプレパックカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０により精製して、４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-２-(３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン  ４.１４６(４０ｍｇ、収率２５％)を白色固体として得た。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.８８
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６.０
ｍｐ＝１６３-１６５℃
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)、δ(ｐｐｍ)：８.２７(１Ｈ,ｂｓ)、７.９８(１Ｈ,ｄ)、７.８２-７.７８(１Ｈ,ｍ)、７.６８(１Ｈ,ｔ)、７.４４-７.３６(４Ｈ,ｍ)、５.０３(２Ｈ,ｓ)、３.８５(３Ｈ,ｓ)、２.６８(３Ｈ,ｓ)
【０１４２】
実施例２２：  ２-(２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトニトリル(最終化合物４.１６７).
【化３７】
2010509312.tif 000040
２２(Ａ)：６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム２、ステップ３に従う：６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.４００ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(８ｍＬ)の溶液に、２-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(０.２９ｇ、１.９ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(０.２３ｇ、１.３ｍｍｏｌ)及びピリジン(０.２０ｇ、２.５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合液を６０℃で一晩撹拌しておいた。反応混合液の反応を飽和炭酸水素ナトリウムで止めた。形成した沈殿をろ過し、最初に水で洗浄し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。３３０ｍｇ(収率＝６２％)の６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンを回収した。生成物は、精製することなく用いるのに十分に純粋であった。
【０１４３】
２２(Ｂ)：４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム２、ステップ４に従う：６-ブロモ-４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(０.３３０ｇ、０.７９ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の撹拌溶液に、０℃、２Ｍのナトリウムメトキシドの溶液(０.７９ｍｍｏｌ、０.４０ｍｌ)を滴下して加えた。混合液を１時間０℃で撹拌し、水で反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を、連続して水、次に塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。２７０ｍｇ(収率９２.５％)の４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンを回収した。生成物は、精製することなく次のステップに用いるのに十分な純度であった。
【０１４４】
２２(Ｃ)：２-(２-(ブロモメチル)フェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン.
スキーム９、ステップ１に従う：４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ヒドロキシメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(７０ｍｇ,０.１９ｍｍｏｌ)を含むＣＨ3ＣＮ(１０ｍＬ)の撹拌溶液に、三臭化リンを加え(７６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、そして混合液を６０度で２時間加熱した。反応混合液を１００ｍｌの水で希釈し、そして水層をＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機層を連続して、水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、７０ｍｇの(収率＝８６％)の２-(２-(ブロモメチル)フェニル)-４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオンを与えた。当該生成物は、精製することなく次のステップで用いるために十分な純度であった。
【０１４５】
２２(Ｄ)：２-(２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトニトリル.
スキーム９、ステップ２に従う：４-(４-クロロベンジル)-２-(２-(ブロモメチル)フェニル)-６-メトキシ-１,２,４-トリアジン-３,５(２Ｈ,４Ｈ)-ジオン(７０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(２ｍＬ)及びカリウム・シアニド(３１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。水で反応尾混合液の反応を止め、そして酢酸エチルで抽出した(×３)。合わせた有機層を連続して水、塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、１０ｇプレパックカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１により精製して、２-(２-(４-(４-クロロベンジル)-６-メトキシ-３,５-ジオキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-２(３Ｈ)-イル)フェニル)アセトニトリル  ４.１６７(５０ｍｇ、収率＝８１％)を白色油として与えた。
ＬＣ2：Ｒｔ＝２.６３
ＭＳ  ｍ／ｚ(ＥＳ)［Ｍ＋Ｈ］+＝３８３.０
1Ｈ-ＮＭＲ  (ＤＭＳＯ-ｄ6)、δ(ｐｐｍ)：７.５８-７.３６(４Ｈ,ｍ)、７.４４-７.３６(４Ｈ,ｍ)、５(２Ｈ,ｓ)、４.０２(２Ｈ,ｓ)、３.８(３Ｈ,ｓ)
【０１４６】
以下の表の化合物を、「実施例番号」の列に表示されるように前述の実施例に従って合成した。アスタリスクを付された化合物が実施例で試験された。
【０１４７】
【表２】
2010509312.tif 000041
【０１４８】
【表３】
2010509312.tif 000042
【０１４９】
【表４】
2010509312.tif 000043
【０１５０】
【表５】
2010509312.tif 000044
【０１５１】
【表６】
2010509312.tif 000045
【０１５２】
【表７】
2010509312.tif 000046
【０１５３】
【表８】
2010509312.tif 000047
【０１５４】
【表９】
2010509312.tif 000048
【０１５５】
【表１０】
2010509312.tif 000049
【０１５６】
【表１１】
2010509312.tif 000050
【０１５７】
【表１２】
2010509312.tif 000051
【０１５８】
【表１３】
2010509312.tif 000052
【０１５９】
【表１４】
2010509312.tif 000053
【０１６０】
【表１５】
2010509312.tif 000054
【０１６１】
【表１６】
2010509312.tif 000055
【０１６２】
【表１７】
2010509312.tif 000056
【０１６３】
【表１８】
2010509312.tif 000057
【０１６４】
【表１９】
2010509312.tif 000058
【０１６５】
【表２０】
2010509312.tif 000059
【０１６６】
【表２１】
2010509312.tif 000060
【０１６７】
【表２２】
2010509312.tif 000061
【０１６８】
【表２３】
2010509312.tif 000062
【０１６９】
【表２４】
2010509312.tif 000063
【０１７０】
【表２５】
2010509312.tif 000064
【０１７１】
【表２６】
2010509312.tif 000065
【０１７２】
【表２７】
2010509312.tif 000066
【０１７３】
【表２８】
2010509312.tif 000067
【０１７４】
【表２９】
2010509312.tif 000068
【０１７５】
【表３０】
2010509312.tif 000069
【０１７６】
生理化学データー
1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ５００ＭＨｚで記録した。化学シフトを百万分の一(ｐｐｍ、δユニット)で表す。結合定数は、ヘルツ(Ｈｚ)の単位であり、スプリットパターンは、明確な多重度を記し、そしてｓ(一本線)、ｄ(二本線)、ｔ(三本線)、ｑ(四本線)、ｑｕｉｎｔ(五本線)、ｍ(多重線)として記載される。
【０１７７】
ＬＣＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２９９６システムで、以下の条件にて記録した。
【０１７８】
方法ＬＣ1：
カラム：３.５μｍＸＴｅｒｒａ ＲＰ Ｃ-１８を充填された３.０×５０ｍｍ  ステンレススチール；流速  １ｍｌ／分；移動層：Ａ相＝０.１％ギ酸水溶液、Ｂ相＝０.０７％ギ酸アセトニトリル溶液。０〜０.５分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)、０.５〜６.０分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、６.０〜６.５分(Ａ：９５％、Ｂ５％)、６.５〜７分(Ａ：９５％、Ｂ：５％)；ＵＶ検出ダイオードアレイ：２００〜４００ｎｍ；注入体積１０μｌ。
【０１７９】
方法ＬＣ2
カラム：１.８μｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ-１８を充填された４.６×３０ｍｍ  ステンレススチール；流速  １.５ｍｌ／分；移動層：Ａ相＝０.０５％ギ酸水溶液、Ｂ相＝０.０５％ギ酸アセトニトリル溶液。０〜３.５分(Ａ：０％、Ｂ：１０％)、３.５〜３.７分(Ａ：０％、Ｂ：１００％)、３.８〜４.５分(Ａ：９０％、Ｂ：１０％)；オーブン温度：３０℃±1℃；ＵＶ検出ダイオードアレイ：２００〜４００ｎｍ；注入体積１０μｌ。
【０１８０】
全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法(ＥＳＩ)で行われた：
ＭＳ：
ソース    電圧  ＊キャピラリティ＝３.３１(ｋＶ)
＊コーン＝３０(Ｖ)
＊イクストラクション＝６(Ｖ)
＊ＲＦレンズ＝０.９(Ｖ)
温度  ＊ソース温度＝１４０℃
＊脱溶媒和温度＝３００℃
ガスフロー(Ｎ2)：-脱溶媒和＝２５０(Ｌ／時間)
-コーン＝５０(Ｌ／時間)
【０１８１】
反応の大部分を、０.２５ｍｍ  Ｍａｃｈｅｒｅｙ-Ｎａｇｅｌのシリカゲルプレート(60Ｆ-２２５４)上での薄層クロマトグラフィーによりモニターし、ＵＶ光で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル上で行った(２２０-４４０メッシュ、Ｆｌｕｋａ)。
融点の決定を、Ｂｕｎｃｈｉ  Ｂ-５４０装置で行った。
【０１８２】
【表３１】
2010509312.tif 000070
【０１８３】
【表３２】
2010509312.tif 000071
【０１８４】
【表３３】
2010509312.tif 000072
【０１８５】
【表３４】
2010509312.tif 000073
【０１８６】
【表３５】
2010509312.tif 000074
【０１８７】
【表３６】
2010509312.tif 000075
【０１８８】
【表３７】
2010509312.tif 000076
【０１８９】
【表３８】
2010509312.tif 000077
【０１９０】
【表３９】
2010509312.tif 000078
【０１９１】
【表４０】
2010509312.tif 000079
【０１９２】
【表４１】
2010509312.tif 000080
【０１９３】
【表４２】
2010509312.tif 000081
【０１９４】
【表４３】
2010509312.tif 000082
【０１９５】
【表４４】
2010509312.tif 000083
【０１９６】
【表４５】
2010509312.tif 000084
【０１９７】
【表４６】
2010509312.tif 000085
【０１９８】
【表４７】
2010509312.tif 000086
【０１９９】
【表４８】
2010509312.tif 000087
【０２００】
【表４９】
2010509312.tif 000088
【０２０１】
【表５０】
2010509312.tif 000089
【０２０２】
【表５１】
2010509312.tif 000090
【０２０３】
【表５２】
2010509312.tif 000091
【０２０４】
【表５３】
2010509312.tif 000092
【０２０５】
【表５４】
2010509312.tif 000093
【０２０６】
薬理
本発明に提供される化合物は、代謝性ＧＡＢＡ受容体の正のアロステリック調節因子であり、特に当該化合物は、ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ認識領域、オルソステリックリガンド部位に結合しないようであるが、その代わりに、当該受容体の７回膜貫通領域のアロステリック部位に結合するようである。ＧＡＢＡの存在下、又はＧＡＢＡB受容体のアゴニストの存在下で、本発明の化合物は、ＧＡＢＡB応答を増加させる。
【０２０７】
従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において病気を治療するための医薬の製造のための化合物又は医薬組成物に関する。ここでこの治療又は予防は、ＧＡＢＡBアロステリック調節因子、特に正のＧＡＢＡBアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進される。
【０２０８】
式Ｉに記載される化合物などの正のアロステリック調節因子のＧＡＢＡB受容体における薬理活性は、以下の段落に示される。
【０２０９】
実施例Ａ
[35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合部位
[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合は、Ｇタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)機能を研究するために使用される機能性膜に基づくアッセイである。この方法は、組換えＧＰＣＲを発現する細胞から調製された膜において、受容体媒介性Ｇタンパク質活性化の初期ステップを評価するために結合アッセイを用いること、又はラット脳の分離領域から得た膜を用いることからなる。簡単に説明すると、当該アッセイは、αサブユニットにおいて、グアノシン５'-三リン酸(ＧＴＰ)によるグアノシン５'二リン酸の交換を触媒することによりＧタンパク質の活性化を計測する。ＧＴＰ結合性Ｇタンパク質は、２つのサブユニット、Ｇα-ＧＴＰとＧβγへと分けられ、これらは次に細胞内酵素及びイオンチャネルを調節する。ＧＴＰは、Ｇαサブユニット(ＧＴＰａｓｅ)により迅速に加水分解され、そしてＧタンパク質は不活性化され、新たなＧＴＰ交換サイクルの準備ができている(Harper, Curr. Protoc. Pharmacol. 1998, 2.6, 1-10, John Wiley & Sons, Inc.). ［35Ｓ］ＧＴＰγＳ、ＧＴＰの加水分解を受けないアナログは、この目的のために用いられる。
【０２１０】
この方法は、ＧＡＢＡB受容体を含むラット脳組織から調製された膜において、Ｇタンパク質の受容体活性を研究するために広く用いられる(Urwyler et al, The Journal of Pharmacol, and Exp Ther. 2003, 307, 322-330; Olianas et al, Neurochemistry Intern. 2005, 46, 149-158)。ＧＡＢＡB受容体は、ラット脳皮質において発現されており(Odagaki and Yamauchi, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2004, 94, 89-98)、そしてこの方法の優先結合体であるＧαo／i-タンパク質に結合される。
【０２１１】
天然のラットＧＡＢＡB受容体における本発明の化合物の正のアロステリック調節作用の検出のために、ラット脳皮質膜調整物を用いた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイが用いられる。出展Olianasら(Neurochemistry Internn. 2005, 46, 149-158)。
【０２１２】
膜調製物    ２００〜３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラットの脳から皮質を切り出した(Charles River Laboratories, L'Arbresle, France)。ガラステフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いて、４℃で６体積(ｖｏｌ／ｗｔ)の１０％スクロース中でホモジェナイズした。ホモジェネートを、１２５０ｇで１０分間遠心し、そして上清を４００００ｇで２０分間４℃にて遠心した。ポリトロン破砕機(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を用いて２５ｍｌ水中でペレットを再懸濁し、３０００ｇで１０分間遠心した(４℃)。上清を４００００ｇで２０分間遠心した(４℃)。上清を捨て、そしてペレットを、１０体積の５ｍＭ ＨＥＰＥＳ-ＫＯＨ、ｐＨ７.４中に再懸濁することにより２回洗浄した。ホモジェネートを２回凍結融解し、そして２０分間４００００ｇで遠心した。最終のペレットを、５ｍＭのＨＥＰＥＳ-ＫＯＨ、ｐＨ７.４に懸濁し、そして使用前に-８０℃で貯蔵した。牛血清アルブミンを標準として用いて、タンパク質濃度を、ブラッドフォード法(Ｂｉｏ-Ｒａｄタンパク質アッセイ、Reinach, Switzerland)により測定した。
【０２１３】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ  ラット皮質膜中におけるＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節因子作用の計測は、以下のように行われる：ラット皮質膜(１.５μｇ)を、９６ウェルマイクロプレート中で１５分間３０℃でアッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン、１ｍＭのＣａＣｌ2)中で、正のアロステリック調節因子を増加させ(１ｎＭ〜６０ｎＭ)、そしてＧＡＢＡ又はバクロフェン(選択的ＧＡＢＡB受容体アゴニスト)の最小濃度でインキュベートした。この最小濃度は、以前の実験において、ＥＣ50に対応する濃度、つまりアゴニストの最大応答の５０％を与える濃度と決定されており、そして公開されているデータに一致する(Olianas et al, Neurochemistry Intern. 2005, 46, 149-158)。２００μｌのトータル反応体積を達成するために０.１ｎＭ[35Ｓ]ＧＴＰγＳを添加した後に、マイクロプレートを1分間振盪し、そして３０℃で３０分間さらにインキュベートした。９６ウェルプレート細胞回収機(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を用いて、ガラス-ファイバーフィルタープレート(Unifilter 96-well GF/C filter plates, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)上で急速吸引ろ過することによりインキュベートを停止した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを３００μｌの氷冷洗浄緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ)で３回洗浄した。フィルターを乾燥した場合、４０μｌの液体シンチレーションカクテル(Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０)を各ウェルに加えた。膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳの量を、９６ウェルプレートリーダー(Top-Count, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) を用いて計測した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を、１０μＭのＧＴＰの存在下で決定する。
【０２１４】
データ分析  ＥＣ50のＧＡＢＡB受容体アゴニストの存在下で、本発明の代表的な化合物の濃度応答曲線は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈ-Ｐａｄプログラム(Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ, Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ, ＵＳＡ)を用いて作成した。当該曲線を４のパラメーターのロジスティック方程式(Ｙ＝ボトム+(トップ-ボトム)／１＋１０^((ＬｏｇＥＣ50-Ｘ)＊傾き)にフィットさせて、ＥＣ50値の計算をした。各曲線を１データポイントあたり２のサンプル及び１０の濃度を用いて、各曲線を行った。本発明の代表的な化合物の不存在下又は存在下において選択的ＧＡＢＡB受容体アゴニストの濃度-応答曲線を、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈ-Ｐａｄプログラム(Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ, San Diego, USA)を用いて作成した。曲線を４パラメーターのロジスティック方程式(Ｙ＝ボトム+(トップ-ボトム)／(１＋１０^((ＬｏｇＥＣ50-Ｘ)＊傾き)にフィット指せて、選択的ＧＡＢＡB受容体アゴニストのＥＣ50値を決定した。各曲線は、１のデータポイントあたり２個のサンプル、及び１０の濃度を用いて行った。
【０２１５】
図Ａに示されるデータは、１５μＭのバクロフェン(ＧＡＢＡB受容体アゴニスト)により誘導される[ＧＴＰγ35Ｓ]を増加させる１０μＭの化合物４.０２の能力を示す。１５μＭバクロフェンの不存在下で試験される場合、本実施例の化合物は、統計的に有意なアゴニスト活性を有さない(最大応答の１％、比較として、緩衝液は最大応答の０％である)。代わりに、化合物がバクロフェンなどのＧＡＢＡB受容体アゴニストと一緒に加えられる場合、計測される効果は、同じ濃度でアゴニスト単独の効果に比べて有意に増強される。各棒グラフは、２つのデータポイントの平均及びＳ.Ｅ.Ｍ.であり、そして少なくとも２の独立した実験を表す。
【０２１６】
表８は、ＧＡＢＡB受容体アゴニスト、例えばバクロフェンなどのＥＣ50を強めるその能力に従い４つのクラスに分類された本発明の代表的な化合物を示す。クラスＡ：ＥＣ50＜１００ｎＭ；クラスＢ：１００ｎＭ＜ＥＣ50＜５００ｎＭ；クラスＣ：５００ｎＭ＜ＥＣ50＜１０００ｎＭ；クラスＤ：ＥＣ50＞１０００ｎＭ；クラスＤ：ＥＣ50＞１０００ｎＭ。
【０２１７】
表８：活性データの要約
【表５５】
2010509312.tif 000094
【表５６】
2010509312.tif 000095
【表５７】
2010509312.tif 000096
【０２１８】
こうして、本発明において提供される正のアロステリック調節因子は、ＧＡＢＡB受容体においてＧＡＢＡ又はＧＡＢＡB受容体アゴニストの有効性を増加することが予期され、その結果これらの正のアロステリック調節因子は、本明細書に治療されると記載されるＧＡＢＡ機能不全に付随する神経学及び精神医学障害、並びにこのような正のアロステリック調節因子により治療することができる他の疾患の治療に有用であることが予期される。
【０２１９】
実施例Ｂ
ガラス玉覆い隠し試験(Marble Burying test)、マウスにおける不安症モデル
げっ歯動物の不安症モデルを、新規化合物の抗不安薬様性質を示すために標準試験として用いる。マウスは、試験ケージ中で無害の新規対象に遭遇すると、当該対象を隠そうとする傾向を示す。マウスにおけるガラス玉覆い隠し行動は、ヒトにおける効果的な抗不安薬である化合物により低減される。こうして、マウスにおけるガラス球覆い隠し行動は、化合物の抗不安薬様の効果を予測するためのモデルとして使用された(Millan, M.J. et al., Neuropharmacology 2002, 42, 677-684)。
【０２２０】
対象：本研究は、Ａｄｄｅｘ Pharmaceuticals社の動物ケア及び使用ポリシー、並びに実験及び他の科学の目的に用いられる動物の保護に関するＥＥＣ指令(８６／６０９／ＥＥＣ及びその後の改正)に従って行われた。雄Ｃ５７ＢＬ６／ｊマウス(２０〜３０ｇ)は、使用前に少なくとも５日間、１２時間の明暗サイクルで、温度及び湿度が制御された施設において群れで飼育された。マウスは、ガラス球覆い隠し試験中を除いて、自由に食餌及び水にアクセスさせた。
【０２２１】
ガラス球覆い隠しの評価  マウスにおいてガラス球覆い隠し行動について化合物の効果を試験した。試験の日に、薬物投与の１時間前に、動物の尻尾にマークを付け、そして個別の準備室で秤量した。化合物又はビヒクルを、試験セッションの６０分前にp.o.で投与した。ガラス球覆い隠し行動を、個別の実験室で試験した。試験では、５ｃｍのおがくずとケージの壁に対して等しく配置した１０個のガラス玉をを備える透明なプラスチック製ケージ(１６×２２×１４ｃｍ)にマウスを個別に配置した。マウスを３０分間ケージでそっとしておいた。マウスを試験ケージから出した後に、覆い隠されたガラス玉の数を数えた。ガラス玉が２／３以上が覆われている場合、ガラス玉が覆い隠されたとみなした。
【０２２２】
化合物の投与：  試験化合物を、１％ＣＭＣ溶液に溶解した。試験化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制施用により試験の６０分前に投与した。各アッセイでは、ビヒクルと参照陽性対照群を試験した。
【０２２３】
統計分析：ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭバージョン４.０１統計ソフトウェア(ＧｒａｐｈＰａｄ、ＳａｎＤｉｅｇｏ,ＣＡ,ＵＳＡ)を用いて統計分析を行った。Ｋｒｕｓｋａｌ-Ｗａｌｌｉｓ試験の後にＤｕｎｎの多重比較試験を用いてデータを分析した。ビヒクル群と比べた場合、有意レベルはｐ＜０.０５に設定された。
【０２２４】
マウスにおけるガラス玉覆い隠し試験における化合物の効果：約３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明の選択された化合物は、マウスにおけるガラス玉覆い隠し行動を有意に低下させる。
【０２２５】
実施例Ｃ
Ｖｏｇｅｌコンフリクト(葛藤)飲水試験、ラットにおける不安症のモデル
げっ歯動物における不安症モデルは、新規化合物の不安症様の性質を示す標準試験として使用される。Ｖｏｇｅｌコンフリクト飲水モデルは、渇水と飲水時の弱いショック(飲水の禁止)との間の葛藤に関与する。水を与えていないラットを、チャンバーに配置し、そしてラットが水を飲むたびに弱い電気ショックを与えた。ショックは、飲水を抑制し、そして抗不安薬は、このショック誘導の飲水の抑制を逆行させることができる。Ｖｏｇｅｌコンフリクト飲水モデルは、抗不安薬のスクリーニングモデルとして最初提案された。(Vogel, J. R. et al., Psychopharmacologia 1971, 21 : 1-7)、そして化合物の抗不安薬様作用を試験するためのロバストモデルとして広く認められた(Millan, MJ. and Brocco M., Eur. J. Pharm. 2003, 463:67-96)。
【０２２６】
対象：本研究は、Addex Pharmaceuticals社の動物ケア及び使用ポリシー、並びに実験及び他の科学の目的に用いられる動物の保護に関するＥＥＣ指令(８６／６０９／ＥＥＣ及びその後の改正)に従って行われた。雄Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄｑｗｌｅｙラット(３２０〜４２０ｇ)は、使用前に少なくとも５日間、１２時間の明暗サイクルで、温度及び湿度が制御された施設において飼育された。ラットは、Ｖｏｇｅｌコンフリクト飲水モデル実験の間を除き、自由に食餌及び水にアクセスさせた。
【０２２７】
Ｖｏｇｅｌコンフリクト飲水の評価：ラットにおけるＶｏｇｅｌコンフリクト飲水モデルにおいて飲水についての化合物の効果を試験した。試験チャンバーは、防音ボックスに入れられ、そして各チャンバーは、ステンレス鋼飲み口とスチールグリッドフロアを含んだMedAssociates, Georgia, Vermont, USA)。試験セッションの４８時間前に、ラットを試験チャンバーに１０分間馴化させた。馴化セッションの直後にラットから水を奪った。試験セッションの２４時間前に、ラットを試験チャンバーに再び移し、そして４分間水を飲ませた。次にラットを、１時間水にアクセスさせ、そして次に水を除いた。試験の日に、試験セッションの少なくとも３０分前に試験部屋に移した。ラットを個別に試験チャンバーに５分のセッションの間移した。飲み口で２０回舐める毎に電気ショックを与えた。水飲みを禁止された回数を、コンピューターインターフェースにより自動的に計測した。治療群との間で禁止された水飲み回数を比較した。禁止された水飲み回数の増加は、抗不安薬効果として解釈される。
【０２２８】
化合物の投与：試験化合物を１％ＣＭＣに懸濁した。試験前１又は２時間において、３ｍｇ／ｋｇの体積で経口強制飼用により投与した。各アッセイにおいて、ビヒクル群と参照陽性対照群を試験した。
【０２２９】
統計分析：ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭバージョン４.０１統計ソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて、統計分析を行った。データを一元配置分散分析(ＡＮＯＶ)を用い、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較を用いて分析した。有意レベルを、ビヒクル群と比較した場合にｐ＜０.０５として設定した。
【０２３０】
ラットにおけるＶｏｇｅｌコンフリクトテストについての化合物の影響
約０.３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明の選択された化合物は、ラットにおけるＶｏｇｅｌコンフリクトテストにおける舐め行動の禁止回数を増加させる。
【０２３１】
実施例Ｄ
高架式十字迷路法、マウス又はラットにおける不安症のモデル
新規化合物の抗不安薬様作用を示すために、標準試験としてげっ歯類における不安症のモデルを用いる。高架式十字迷路法は、行動的に、生理的に、そして薬理的に検証された不安症の動物モデルである(Pellow et al., J. Newosci. Methods 1985, 14: 149-167)。迷路に配置された後に、未治療の動物(マウス又はラット)は、オープンアームを避ける傾向を有し、そしてクローズドアームにおいてほとんどの時間をすごす。ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬は、オープンアームの探索を増加させる。高架式十字迷路における不安症は、オープンアーム上ですごす時間を試験し、並びにオープンアームへの進入回数を試験することにより計測される。さらに、クローズドアームへの進入回数が計測され、そして一般的な活性スコアとして用いられる。
【０２３２】
対象：本研究は、Addex Pharmaceuticals社の動物ケア及び使用ポリシー、並びに実験及び他の科学の目的に用いられる動物の保護に関するＥＥＣ指令(８６／６０９／ＥＥＣ及びその後の改正)に従って行われた。雄Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラット(２００〜３００ｇ)又は雄Ｃ５７/Ｂｌ６Ｊマウス(２０〜３０ｇ)を、使用前に少なくとも５日間、１２時間の明暗サイクルで、温度及び湿度が制御された施設において飼育した。これらの動物は、高架式十字迷路実験の間を除き、自由に食餌及び水にアクセスさせた。
【０２３３】
高架式十字迷路試験の評価：高架式十字迷路は、中心円によりつながれた４つのプラスチックアームからなり、当該アームは、全て水平であり、そして互いに対して９０°の角度であり、＋字の形をしている。迷路は、地上から５０ｃｍの高さにされている。向かい合った２つのアームは、高いプラスチック製の壁を有する一方で、他の２の向かい合ったアームは壁を有さない。これらのアームはその結果、クローズドアームとオープンアームと呼ばれる。中心円は壁がなく、そして当該動物は最初に、クローズドアームに向けてこの領域に配置される。当該動物は、５分の間に４つのすべてのアームに自由にアクセスさせた。この時間の間、各アームへの進入回数、及び滞在時間を記録する。
【０２３４】
結果を以下のように示した：
・オープンアームへの進入の合計回数の割合
・オープンアームにおける滞在時間の割合
・全てのアームへの進入合計回数
【０２３５】
試験の日に動物の尻尾にマークを付け、そして薬剤投与前に個別の準備室で秤量した。試験化合物又はビヒクルを、試験セッションの６０分前にp.o.で投与した。
【０２３６】
化合物投与  試験化合物を、１％ＣＭＣ溶液に溶解した。試験化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口強制飼用により試験の６０分前に投与した。各アッセイでは、ビヒクル群と参照陽性対照群を試験した。
【０２３７】
統計分析：ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭバージョン４.０１統計ソフトウェア(ＧｒａｐｈＰａｄ、ＳａｎＤｉｅｇｏ,ＣＡ,ＵＳＡ)を用いて統計分析を行った。データを一元配置分散分析(ＡＮＯＶ)を用い、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較を用いて分析した。有意レベルを、ビヒクル群と比較した場合にｐ＜０.０５として設定した。
【０２３８】
高架式十字迷路試験における化合物の効果：約０.３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明の選択された化合物は、進入回数及びオープンアーム上での滞在時間の両方を増加させた。
こうして、本発明に置いて提供される陽性のアロステリック調節因子は、ＧＡＢＡB受容体でのＧＡＢＡ又はｍＧＡＢＡBアゴニストの効果を増加させることが予期される。その結果、これらの陽性アロステリック調節因子は、さまざまな中枢神経系障害、並びにヒトを含む哺乳動物においてＧＡＢＡB機能不全に関連する他の障害のリスクを治療、又は予防、改善、調節、又は軽減するために有用であることが予期される。これらの治療又は予防は、ＧＡＢＡBの正のアロステリック調節因子の神経調節効果により影響されるか又は促進される。
【０２３９】
特に、ＧＡＢＡB受容体機能不全に関連する神経及び精神障害は、１以上の以下の病気又は疾患：不安症、うつ病、てんかん、統合失調症、認知障害、拘縮及び強剛性骨格筋、脊髄損傷、多発性硬化症、神経因性疼痛及びコカイン及びニコチンに対する渇望、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、胃腸障害、脳性麻痺、精神病、パニック障害を含む。
【０２４０】
現在では、米国精神医学会の精神疾患の分類と診断の手引-第四版(ＤＳＭ-ＩＶ)は、本明細書に記載される障害の同定のための診断ツールを提供する。代わりの命名法、疾病分類法、及び神経系障害及び精神病の分類システムが存在し、そしてこれらは医療及び科学的進歩とともに変化するということが当業者に認識されよう。
【０２４１】
本発明が、例えば哺乳動物を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物又は組成物の使用に関することが言及される場合、かかる使用は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することを含む方法として司法の場において解釈されべきであることを理解されたい。
【０２４２】
式Ｉの化合物を含むＧＡＢＡB受容体のかかる正のアロステリック調節因子が、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡB受容体の応答を高めるので、本方法が内在性ＧＡＢＡを使用するということは利点になる。
【０２４３】
式Ｉの化合物を含むＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節因子が、アゴニストに対するＧＡＢＡBの応答を高めるので、本発明が、ＧＡＢＡB受容体の有効量の正のアロステリック調節因子、例えば式Ｉの化合物、を、ＧＡＢＡB受容体アゴニストと一緒に投与することにより、ＧＡＢＡの機能不全に関連する神経学的及び精神病の治療にまで及ぶということを理解されたい。
【０２４４】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病気のリスクの治療、予防、調節、改善、又は軽減において、１以上の他の薬剤と組み合わせて使用されてもよく、ここで薬剤の組み合わせは、薬剤単独よりも安全であるか又はより効果的である。
【０２４５】
製剤例
本発明の製剤の処方の典型的な例は以下のとおりである：
１)錠剤
化合物４.０２                      ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム                  ２０ｍｇ
ラクトース                          ３０ｍｇ
タルク                              １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
ポテトデンプン                      ２００ｍｇになるように加える。
この製剤例では、化合物４.０２は、同量の任意の記載された実施例の化合物に置き換えることができる。
【０２４６】
２)懸濁液
各１ｍｌが、１〜５ｍｇの実施例に記載される１の化合物、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、そして水を１ｍｌになるように経口投与用に水性懸濁液が調製される。
【０２４７】
３)注射液
非経口組成物が、１.５重量％の本発明の活性成分を、１０重量％のプロピレングリコール及び水中で撹拌することにより調製する。
【０２４８】
４)軟膏
化合物４.０２                    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール              ３ｇ
ラノリン                          ５ｇ
白色ワセリン                      １５ｇ
水                                １００ｇになるように加える。
この例では、化合物４.０２は、同僚の任意の記載された実施例の化合物に置換することができる。
【０２４９】
妥当な変更は、発明の範囲からの逸脱とみなされることはない。こうして記載された発明が、当業者により多くの方法で変えられてもよいということが明らかであろう。
【図１】
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【国際調査報告】
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