(57)【要約】  本発明は、以下の一般式(I)に相当する新規の4-ヘテロアリールイミダゾール-2-チオン化合物、それらを含む組成物、その調製方法および色素障害の治療または予防を目的とした医薬組成物または化粧品組成物でのその使用に関する。
2010529097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2010529097.tif 000011
[式中、
Xは酸素原子または硫黄原子であり、
Yは炭素原子または窒素原子であり、
R2=Hの場合、R1は、
‐C1〜C7アルキル基、
‐環の炭素原子の1つが酸素または硫黄原子で任意に置換され得る、C3〜C7シクロアルキル基、
‐C4〜C9シクロアルキルアルキル基、
‐カルボキシル、
‐(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、または
‐(C1〜C4アルコキシ)カルボニルにより置換されたC1〜C4アルキル基
を表し、R2が水素原子とは異なる場合、R１とR２は同一または異なっており、
‐C1〜C7アルキル基、
‐環の炭素原子の1つが酸素または硫黄原子で任意に置換され得る、C3〜C7シクロアルキル基、
‐C4〜C9シクロアルキルアルキル基、
‐カルボキシル、
‐(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、および
‐(C1〜C4アルコキシ)カルボニルにより置換されたC1〜C4アルキル基
から選択され、R２がR１に対してオルト位にある場合、R１とR２は５または６の炭素原子を含む炭化水素環を形成可能である]
の化合物、およびその塩およびその互変異性型。
【請求項２】
無機酸および有機酸から選択された酸と形成される塩の形態で提供されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
水和物または溶媒和物の形態で提供されることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
一般式(II)：
【化２】
2010529097.tif 000012
の複素環基が一般式(IIa)：
【化３】
2010529097.tif 000013
のチオフェンを表すことを特徴とする、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素を表し、R2がC1〜C7アルキル基、またはC3〜C7シクロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式(I)の化合物が下記の群：
1.  4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
2.  4-(5-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
3.  4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
4.  4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
5.  4-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
6.  4-(3-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
7.  4-(4-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
8.  4-(4-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
9.  4-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
10.  4-(5-メチルフラン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
11.  4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
12.  4-(5-シクロペンチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
13.  4-(5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
14.  4-(4-シクロペンチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
15.  4-(4-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
16.  4-(5-シクロプロピル-チオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
17.  4-(4-シクロプロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
18.  4-(5-シクロプロピルメチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
19.  4-(5-イソブチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
20.  4-(5-ブチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
21.  メチル 5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボキシレート
22.  5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)-チオフェン-3-カルボン酸
から選択されることを特徴とする、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品として使用される、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
色素沈着過剰性障害の治療または予防を目的とした医薬組成物の製造における、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
色素沈着過剰性障害が、黒皮症、褐色斑、黒子、老人性黒子、光老化に関係する不規則な色素沈着過剰、そばかす、擦過傷または熱傷または瘢痕または皮膚病または接触アレルギーによる炎症後の色素沈着過剰、母斑、遺伝的に決定される色素沈着過剰、代謝性または薬物に起因する色素沈着過剰および黒色腫から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
医薬として許容される賦形剤中に請求項1から6の何れか一項に記載の少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001〜10重量%であることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.01〜5重量%であることを特徴とする、請求項10または11に記載の組成物。
【請求項１３】
化粧品として許容される賦形剤中に、請求項1から6の何れか一項に記載の少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１４】
一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001〜3重量%であることを特徴とする、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
皮膚の老化の徴候を予防および／または治療するための、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物、または請求項13および14の何れか一項に記載の組成物の美容的使用。
【請求項１６】
身体または毛髪の衛生状態のための、請求項1から6の何れか一項に記載の化合物、または請求項13および14の何れか一項に記載の組成物の美容的使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業上の有用な生成物としての新規な4-ヘテロアリールイミダゾール-2-チオン化合物に関する。本発明はまた、その調製方法、および色素障害の治療または予防を目的とした医薬組成物または化粧品組成物における、チロシナーゼ阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚、特にヒトの皮膚の色素沈着は、樹状細胞であるメラニン細胞によるメラニンの合成によって生じる。メラニン細胞は、メラノソームとして知られる細胞小器官を含み、これはメラニンを角化細胞の上層に移動させ、その後角化細胞は表皮の分化によって皮膚の表面に輸送される。
【０００３】
メラニン形成酵素の中で、チロシナーゼは、メラニン合成の最初の2つの段階を触媒する重要な酵素である。チロシナーゼの突然変異のホモ接合によって、メラニンの合成が全く存在しないことを特徴とする眼皮膚白皮症I型になる。
【０００４】
メラニン産生の増加によって生じる色素沈着の障害を治療するために、新規な治療法を開発することが重要であることは証明されているが、それに対して患者および皮膚科医のすべての期待に応える治療は存在しない。
【０００５】
既知の皮膚美白化合物の大部分は、フェノール／カテコールである。これらの化合物はチロシナーゼを阻害するが、その大部分は、メラニン細胞に対して細胞毒性であり、これは、酸化現象の結果、その毒性の原因となるキノンの形成をもたらすことによって生じる。この毒性作用は皮膚の永続的な脱色素をもたらす恐れがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平05-132422
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】S. Maeda、M. Suzuki、T. Iwasaki、K. Matsumoto and Y. Iwazawa、Chem. Pharm. Bull.、1984、32、7、2536-2543
【非特許文献２】Kotha, S.; Kashinath, D.; Lahiri, K.; Sunoj, R. B.; Eur J Org Chem 2004, (19), 4003-4013
【非特許文献３】Laufer, S.; Striegel, H.-G.; Neher, K.; Zechmeister, P.; Donat, C.; Stolingwa, K.; Baur, S.; Tries, S.; Kammermeier, T.; Dannhardt, G.; Kiefer, W.; Arch Pharm 1997, 330 (9), 307-312
【非特許文献４】Yinglin H. and Hongwen H., Synthesis, 1990, 615
【非特許文献５】Ying-Lin H. and Hong-Wen H.H., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5285
【非特許文献６】Mor M., Bordi F., Silva C., Rivara S., Crivori P., Plazzi P.V., Ballabeni V., Caretta A., Barocelli E., Impicciatore M., Carrupt P.-A. and  Testa B., J. Med. Chem., 1997, 40 (16), 2571-2578
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
実際、本出願人の会社は現在、予想外にかつ驚くべきことに、4-ヘテロアリールイミダゾール-2-チオン構造を有する新規な化合物が、酵素チロシナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有し、非常に低い細胞毒性を示すことを発見している。
【０００９】
これらの化合物は、ヒトの医学、特に皮膚科学、および化粧品の分野に応用される。
【００１０】
既知のヘテロアリールイミダゾール-2-チオン誘導体のうち、いくつかは抗炎症活性を有すると記載されている(S. Maeda、M. Suzuki、T. Iwasaki、K. Matsumoto and Y. Iwazawa、Chem. Pharm. Bull.、1984、32、7、2536-2543)。
【００１１】
特開平05-132422は、チロシナーゼ阻害剤としてのいくつかのイミダゾール-2-チオンの使用を開示している。しかし、4位がヘテロアリールで置換されたイミダゾール-2-チオン誘導体は、この文献には記載されていない。4-ヘテロアリールイミダゾール-2-チオン構造を有する化合物について、チロシナーゼに対する阻害活性は示されていない。実際、本出願人の会社は、予想外にかつ驚くべきことに、本発明の対象である4-ヘテロアリールイミダゾール-2-チオン構造を有するいくつかの化合物が、チロシナーゼに対し特開平05-132422の化合物よりも優れた阻害活性を示すことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は以下の一般式(I) 
【００１３】
【化１】
2010529097.tif 000003
【００１４】
[式中、
Xは酸素原子または硫黄原子であり、
Yは炭素原子または窒素原子であり、
R2=Hの場合、R1は、
‐C1〜C7アルキル基、
‐環の炭素原子の1つが酸素または硫黄原子で任意に置換され得る、C3〜C7シクロアルキル基、
‐C4〜C9シクロアルキルアルキル基、
‐カルボキシル、
‐(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、または
‐(C1〜C4アルコキシ)カルボニルにより置換されたC1〜C4アルキル基
を表し、R2が水素原子とは異なる場合、R１とR２は同一または異なっており、
‐C1〜C7アルキル基、
‐環の炭素原子の1つが酸素または硫黄原子で任意に置換され得る、C3〜C7シクロアルキル基、
‐C4〜C9シクロアルキルアルキル基、
‐カルボキシル、
‐(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、または
‐(C1〜C4アルコキシ)カルボニルにより置換されたC1〜C4アルキル基
から選択され、R２がR１に対してオルト位にある場合、R１とR２は５または６の炭素原子を含む炭化水素環を形成可能である]
で表される化合物、およびその塩および互変異性型に関する。
【００１５】
本発明はまた、式(I)の化合物、その塩またはその互変異性型を、色素沈着過剰性障害の治療または予防を目的とした医薬組成物の調製において使用することに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】一般式(I)の化合物を調製するための一般的な反応式。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
互変異性型は、以下のように表すことができる。
【００１８】
【化２】
2010529097.tif 000004
【００１９】
一般式(I)の化合物の医薬として許容される酸との付加塩のうち、有機酸または無機酸との塩が好ましくは挙げられ得る。
【００２０】
適当な無機酸は、例えば、塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、または硝酸である。
【００２１】
適当な有機酸は、例えば、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００２２】
一般式(I)の化合物は、水との水和物または溶媒との溶媒和物の形態でも存在できる。
【００２３】
溶媒和物または水和物を形成する適当な溶媒は、たとえば、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール、または水である。
【００２４】
本発明においては、一般式(II)
【００２５】
【化３】
2010529097.tif 000005
の、本発明に係る化合物の複素環基は以下の複素環より選択される：
【００２６】
【化４】
2010529097.tif 000006
【００２７】
本発明においては、C3〜C7シクロアルキルは3〜7個の炭素原子を含む飽和の環式炭化水素を意味する。好ましくは、C3〜C7シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基から選択される。
【００２８】
本発明においては、C1〜C7アルキルは1〜7個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。好ましくは、C1〜C7アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基から選択される。
【００２９】
本発明においては、C1〜C4アルキルは1〜4個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。好ましくは、C1〜C4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt-ブチル基から選択される。
【００３０】
本発明においては、C4〜C9シクロアルキルアルキルはシクロアルキル基で置換され、4〜9個の炭素原子を含む、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。好ましくは、C4〜C9シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル基から選択される。
【００３１】
本発明においては、(C1〜C4アルコキシ)カルボニルは、1〜4個の炭素原子を含む飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖で置換されたカルボキシル基を意味する。好ましくは、(C1〜C4アルコキシ)カルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキシカルボニル基から選択される。
【００３２】
本発明においては、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルは1〜6個の炭素原子を含む飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖で置換されたカルボキシル基を意味する。好ましくは、C1〜C6アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ基から選択される。
【００３３】
本発明においては、特に好ましい一般式(I)の化合物では、
‐R１が水素を表し、
‐R２が、C1〜C7アルキル基、またはC3〜C7シクロアルキル基を表す。
【００３４】
本発明においては、より格別に好ましい一般式(I)の化合物では、一般式(II)の複素環基が一般式(IIa)のチオフェンを表す。
【００３５】
本発明の範囲内から来る式(I)の化合物のうち、以下の化合物が特に挙げられて良い。
1.  4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
2.  4-(5-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
3.  4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
4.  4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
5.  4-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
6.  4-(3-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
7.  4-(4-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
8.  4-(4-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
9.  4-(2,5-ジメチルフラン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
10.  4-(5-メチルフラン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
11.  4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン 
12.  4-(5-シクロペンチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
13.  4-(5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
14.  4-(4-シクロペンチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
15.  4-(4-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
16.  4-(5-シクロプロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
17.  4-(4-シクロプロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
18.  4-(5-シクロプロピルメチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
19.  4-(5-イソブチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
20.  4-(5-ブチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
21.  メチル 5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
22.  5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸。
【００３６】
一般式(I)の化合物は、図1に示した一般的な反応式に従って調製される。
【００３７】
図1の反応式を用いることにより：
ステージa：市販の複素環(1)は従来の合成条件、例えば酢酸無水物およびリン酸の存在下、に従いアセチル化され、メチルケトン(2)
【００３８】
【化５】
2010529097.tif 000007
【００３９】
が得られる（Kotha, S.; Kashinath, D.; Lahiri, K.; Sunoj, R. B.; Eur J Org Chem 2004, (19), 4003-4013）。
【００４０】
ステージb：一般式(3)
【００４１】
【化６】
2010529097.tif 000008
【００４２】
のα-ブロモケトンは商業的に入手可能、または従来の合成方法、たとえば、ジクロロメタンのような溶媒中での二臭化物の反応を通して調整される(Laufer, S.; Striegel, H.-G.; Neher, K.; Zechmeister, P.; Donat, C.; Stolingwa, K.; Baur, S.; Tries, S.; Kammermeier, T.; Dannhardt, G.; Kiefer, W.; Arch Pharm 1997, 330 (9), 307-312)。
【００４３】
ステージc：α-ブロモケトン(3)は、例えばアセトニトリル中でジホルミルアミドナトリウムと反応させて(Yinglin H. and Hongwen H., Synthesis, 1990, 615)、例えば塩酸での粗反応生成物の加水分解の後に(Ying-Lin H. and Hong-Wen H.H., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5285)、一般式(4)
【００４４】
【化７】
2010529097.tif 000009
【００４５】
のアクリルアミン塩酸塩が得られる。
【００４６】
ステージd：チオシアン酸カリウムを用いる一般式(4)の化合物の環化反応は、一般式(I)のイミダゾール-2-チオンを得ることを可能にする(Mor M., Bordi F., Silva C., Rivara S., Crivori P., Plazzi P.V., Ballabeni V., Caretta A., Barocelli E., Impicciatore M., Carrupt P.-A. and  Testa B., J. Med. Chem., 1997, 40 (16), 2571-2578)。
【００４７】
有利なことに、本発明の化合物は、チロシナーゼに関して10μM以下の、より格別には、1μM以下のIC50(酵素活性の50%を阻害する用量)の値を示す。
【００４８】
したがって、本発明は、前記化合物がチロシナーゼ-阻害活性を有する医薬または化粧品組成物の調製における、上記で定義した少なくとも1種の一般式(I)の化合物の使用を目標としている。
【００４９】
本発明はまた、色素障害の治療および／または予防におけるその使用のための、式(I)の化合物から選択された生成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、前記化合物を含む医薬または化粧品組成物を、チロシナーゼ阻害剤として投与することを含む、治療上または美容上の処置方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、色素障害、特に色素沈着過剰性障害の治療を目的とした医薬品の調製における、上記で定義した一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００５２】
これは、本発明に従って使用される化合物が色素障害、例えば黒皮症、褐色斑、黒子、老人性黒子、光老化に関係する不規則な色素沈着過剰、そばかす、擦過傷および／または熱傷および／または瘢痕および／または皮膚病および／または接触アレルギーによる炎症後の色素沈着過剰;母斑、遺伝的に決定される色素沈着過剰、代謝性または薬物に起因する色素沈着過剰、黒色腫、または何れか他の色素沈着過剰性病変、の治療および／または予防に特に適しているためである。
【００５３】
本発明の他の対象は、特に前述の状態の治療を目的とした、前記組成物のために選択された投与方法に適合する医薬として許容される賦形剤中に、その互変異性型の1つまたは医薬として許容される酸とのその塩の1つである少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物である。
【００５４】
医薬として許容される賦形剤は、皮膚、粘膜および表面上の身体増殖に適合する媒体を意味するものと理解される。
【００５５】
本発明による組成物は、局所に投与できる。好ましくは、医薬組成物は、局所適用に適した形態で包装される。局所は、皮膚または粘膜への投与を意味するものと理解される。
【００５６】
本発明による医薬組成物は局所、より格別には皮膚および粘膜の治療を目的とし、液体、ペースト状または固体の形で、より格別には、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、軟膏、散剤、含浸パッド、合成洗剤、液剤、ゲル剤、スプレー剤、発泡体、懸濁剤、スチック剤、シャンプーまたは洗浄基剤の形で提供できる。これはまた、制御放出を可能にする、ミクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁剤または脂質もしくはポリマーベシクルまたはポリマーもしくはゲル状のパッチの形でも提供できる。
【００５７】
局所適用に使用する組成物は、本発明による化合物の濃度が、その組成物の全重量に対して、一般に0.001〜10重量%、好ましくは0.01〜5重量%である。
【００５８】
本発明による一般式(I)の化合物はまた、特に太陽の有害な側面から保護する上で、皮膚の光誘導性のまたは経時的な老化および表面上の身体増殖を予防および／または抑制するための、化粧品分野での適用が見出されている。
【００５９】
したがって、本発明の他の対象は、化粧品として許容される賦形剤中に少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む、化粧品組成物である。化粧品として許容される賦形剤は、皮膚、粘膜および表面上の身体増殖に適合する媒体を意味するものと理解される。
【００６０】
本発明の他の対象は、皮膚の老化の徴候を予防および／または治療するための、式(I)の化合物または少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む組成物の美容的使用である。
【００６１】
本発明の他の対象は、身体または毛髪の衛生のための、式(I)の化合物または少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む組成物の美容的使用である。
【００６２】
化粧品として許容される媒体中に、一般式(I)の化合物またはその互変異性型の1つまたは医薬として許容される酸とのその塩の1つを含む、本発明による化粧品組成物は、特に、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、ミクロスフェアまたはナノスフェアまたは脂質もしくは高分子ベシクルの懸濁剤、含浸パッド、液剤、スプレー剤、発泡体、スチック剤、石けん、洗浄基剤またはシャンプーの形で提供できる。
【００６３】
化粧品組成物中の一般式(I)の化合物の濃度は、その組成物の全重量に対して、好ましくは0.001〜3重量%である。
【００６４】
上記の医薬および化粧品組成物はさらに、医薬組成物に関して、不活性の添加剤、または薬力学的に有効な添加剤でさえも、またはこれらの添加剤の組み合わせを含んでよく、特にそれらは、
‐湿潤剤;
‐調味剤;
‐パラ-ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤;
‐安定化剤;
‐水分調整剤;
‐pH調整剤;
‐浸透圧調節剤;
‐乳化剤;
‐UV-AおよびUV-B遮断剤;
‐酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼまたはユビキノール;
‐皮膚軟化剤;
‐保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体、または尿素;
‐抗脂漏剤または抗ざ瘡剤、例えばS-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、その塩または誘導体、または過酸化ベンゾイルである。
【００６５】
言うまでもなく、本発明に本質的に付随する有利な特性が、想定される添加により有害な影響を受けない、または実質的に受けないように、当業者はこれらの組成物に添加されるための1種または複数の任意の化合物の選択に注意を払うであろう。
【００６６】
以下に、本発明による一般式(I)の化合物の調製のいくつかの例、これらの化合物およびかかる化合物に基づく様々な配合物の生物活性の結果を、例示的に、制限する性質ではなく、示す。
【実施例】
【００６７】
実施例１：4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
【００６８】
1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノン
50mlの三つ口フラスコ中で、5g(44.6mmol、1eq)の2-エチルチオフェンを28mlの無水酢酸に溶解させ、0.5mlのオルト‐リン酸を加える。続いて反応混合物を1時間80℃で加熱する。酸を減圧下で蒸発させ、得られる油を溶媒蒸発後にシリカパッチで濾過し(溶出液：20％酢酸エチル、80％ヘプタン)、5.2gの1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノンが茶色の油の形態で得られる。収率76％。
【００６９】
2-ブロモ-1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノン
周囲温度で窒素下の100mlの三つ口フラスコ中で、5.2g(33.7mmol、1eq)の1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノンを50mlのジクロロメタンに溶解させ、2ml(33.8mmol、1.15eq)のジブロミンを滴下で加える。反応混合物を周囲温度で16時間、それから45℃で3時間撹拌する。反応混合物を100mlのチオリン酸ナトリウム溶液中に移し、100mlのジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカパッチで濾過する(溶出液：20％酢酸エチル、80％ヘプタン)。8gの茶色の油が得られる。前述の油を24mlのテトラヒドロフランで可溶化し、0℃まで冷却する。0.84mlの亜リン酸ジエチルおよび0.92mlのトリエチルアミンを反応混合物に加える。混合物を0℃で1時間、その後に周囲温度で4時間撹拌する。反応媒体を200mlの氷冷水中に注ぎ、200mlの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(5％酢酸エチル／95％ヘプタン)。5gの2-ブロモ-1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノンが橙黄色の油の形態で得られる。収率63％。
【００７０】
2-(5-エチルチオフェン-2-イル)-2-オキソエチルアンモニウム
周囲温度で窒素下の100mlの三つ口フラスコ中で、2.7g(11.6mmol)の2-ブロモ-1-(5-エチルチオフェン-2-イル)エタノンを50mlのアセトニトリルに溶解させ、1.21g(12.75mmol)のジフォルムアミドナトリウムを加え、周囲温度で48時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣を40ml中エタノール中の1Mの塩酸溶液で溶解し、4時間50℃で加熱する。溶媒を蒸発させ、30mlのジエチルエーテルを加える。固体を濾過し、2.2gの2-(5-エチルチオフェン-2-イル)-2-オキソエチルアンモニウムがベージュ色の固体の形態で得られる。収率91％。
【００７１】
4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
周囲温度で窒素下の50mlの三つ口フラスコ中で、4.51g(93mmol)のチオシアン酸カリウムを3.2mlの1Mの塩酸存在下で22mlの水に溶解させ、2.17g(10.3mmol)の2-(5-エチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチルアンモニウムを加える。反応混合物を還流で開始化合物が消滅するまで撹拌する。沈殿物を濾過し、水と酢酸エチルで洗浄し、0.9gの黄土色の固体が得られる。酢酸エチルから再結晶化させた後に、0.42gの4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが明るい黄色の固体の形態で得られる。収率20％。
【００７２】
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3); 2.75 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2); 6.75 (m, 1H, CH); 7.05 (s, 1H, CH); 7.17 (m, 1H, CH); 12.0 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 16.2, 23.1, 111.4, 124.0, 124.6, 124.7, 128.1, 146.1, 161.9.
【００７３】
上記実施例と類似の態様において、以下が得られる。
【００７４】
実施例２：4-(5-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.04 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3); 1.73 (m, 2H, CH2); 2.84 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2); 6.87 (m, 1H, CH); 7.19 (s, 1H, CH); 7.30 (m, 1H, CH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.7 (s, 1H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 13.9, 24.8, 31.7, 111.4, 124.0, 124.6, 125.5, 128.3, 144.2, 161.9.
【００７５】
実施例３：4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 2.41 (s, 3H, CH3); 6.72 (s, 1H, CH); 6.91 (s, 1H, CH); 7.15 (s, 1H, CH); 12.0 (s, 1H, NH); 12.5 (s, 1H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 15.3, 111.4, 124.2, 124.4, 126.4, 128.5, 138.6, 161.8.
【００７６】
実施例４：4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 2.17 (s, 3H, CH3); 7.02 (s, 1H, CH); 7.12 (s, 1H, CH); 7.19 (s, 1H, CH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.6 (s, 1H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 15.8, 111.9, 120.2, 124.4, 126.4, 130.5, 138.0, 162.0.
【００７７】
実施例５：4-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 2.37 (2s, 6H, CH3); 6.93 (s, 1H, CH); 6.98 (s, 1H, CH); 12.1 (s, 1H, NH); 12.3 (s, 1H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 14.2, 14.7, 112.3, 124.8, 125.0, 125.3, 131.6, 135.0, 160.5. 
【００７８】
実施例６：4-(3-プロピルチオフェン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3); 1.55 (hex, 2H, J = 7 Hz, CH2); 2.56 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2); 6.96 (s, 1H, CH); 7.02 (d, 1H, J = 5Hz, CH); 7.51 (d, 1H, J = 5Hz, CH); 12.2 (sl, 2H, NH).
13C NMR (DMSO, 100 MHz): 13.9, 22.9, 30.4, 113.9, 122.0, 123.6, 125.3, 129.3, 140.7, 161.1.
【００７９】
実施例７：チロシナーゼ活性阻害アッセイ
B16F1細胞(マウスの黒色腫系)の溶解物から開始して、阻害剤の活性を測定する。L-チロシン基質の存在下で、これらの細胞中に存在するチロシナーゼは、L-チロシンのヒドロキシル化を触媒してL-DOPAを生成し、次いでL-DOPAの酸化を触媒してドパキノンを生成する。MBTH(3-メチル-2-ベンゾチアゾリノンヒドラゾン)の存在下で、520nmで吸収する淡紅色の複合体を形成するために、ドパキノンを捕獲する。
【００８０】
DMEM培地+10%ウシ胎仔血清+10-9Mのα-MSH中、7%のCO2下で37℃で4日間、B16F1細胞を培養する。それらを、トリプシンで処理し、PBSで洗浄し、数を数えペレット化する。ペレットを、107細胞/mlで溶解緩衝液(10mMリン酸ナトリウム、pH6.8 - 1%Igepal(登録商標))に溶解し、懸濁液を超音波で10秒間処理する。4000rpmで30分間遠心した後、得られた上澄みは、酵素アッセイでチロシナーゼの供給源として用いる細胞溶解物を構成する。
【００８１】
アッセイを、総体積50μlで384ウェルプレートに繰り返して実施する。各ウェルは、
‐緩衝液B(62.25mMリン酸ナトリウム、pH6.8 - 2.5%ジメチルホルムアミド)中に1.25mMのL-チロシン、6.25μMのL-DOPA(補因子)および3.75mMのMBTHを含む溶液40μl、
‐DMSOで希釈した阻害剤5μl、
‐pH7.5の50mMトリスHCl緩衝液で1/2に希釈した細胞溶解物5μl、を含む。
【００８２】
プレートを37℃でインキュベートし、6時間インキュベート後に、分光光度法による読み取りを520nmで実施する。生成物が起こし得るいかなる吸収をも避けるために、その系は、補正された吸光度(6時間での吸光度-時間ゼロの吸光度)を使用する。
【００８３】
IC50(酵素活性の50%を阻害する用量)を算出するために、用量反応に関して阻害剤をアッセイする。
【００８４】
各実験に、いくつかの内部標準を加える。すなわち、
‐100%の活性の対照:阻害剤5μlをDMSO 5μlに置き換える、
‐50%の活性の対照:阻害剤5μlをDMSO中300μMのフェニルチオ尿素5μlに置き換える、
‐0%の活性の対照:L-チロシン基質を緩衝液Bに置き換える。
【００８５】
本発明の化合物について得られた結果を、表Aに示す。
【００８６】
【表１】
2010529097.tif 000010
【００８７】
実施例８：配合物
この実施例では、本発明による化合物に基づく様々な具体的な配合物を例示している。
【００８８】
局所
(a)軟膏剤
‐化合物1                                                       0.020g
‐ミリスチン酸イソプロピル                                      81.700g
‐流動ワセリン                                                   9.100g
‐シリカ(「Aerosil 200」)                                         9.180g
(b)軟膏剤
‐化合物6                                                       0.300g
‐白色ワセリン医薬品等級                                    適量  全量100g
(c)非イオン性油中水型クリーム剤
‐化合物1                                                       0.100g
‐乳化性ラノリンアルコール、ろう、およびオイルの混合物(「無水ユーセリン」)
39.900g
‐パラヒドロキシ安息香酸メチル                                   0.075g
‐パラヒドロキシ安息香酸プロピル                                 0.075g
‐無菌の脱塩水                                       適量  全量100g
(d)ローション剤
‐化合物6                                                        0.100g
‐ポリエチレングリコール(PEG 400)                               69.900g
‐ 95%エタノール                                                 30.000g
(e)疎水性軟膏剤
‐化合物2                                                        0.300g
‐ミリスチン酸イソプロピル                                      36.400g
‐シリコーン油(「Rhodorsil 47V 300」)                            36.400g
‐蜜ろう                                                        13.600g
‐シリコーン油(「Abil 300000cst」)
適量  全量100g
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
‐化合物4                                                         1.000g
‐セチルアルコール                                                 4.000g
‐モノステアリン酸グリセロール                                     2.500g
‐ステアリン酸PEG-50                                             2.500g
‐シアバター                                                       9.200g
‐プロピレングリコール                                             2.000g
‐パラ‐ヒドロキシ安息香酸メチル                                     0.075g
‐パラ‐ヒドロキシ安息香酸プロピル                                   0.075g
‐無菌の脱塩水                                        適量  全量100g
【図１】
2010529097.tif 000014
【国際調査報告】
2010529097.tif 000015
2010529097.tif 000016
2010529097.tif 000017
2010529097.tif 000018