(57)【要約】  本発明の目的は、式Ｉの化合物、その医薬的に許容可能な塩、エナンチオ体、ジアステレオマー及びラセミ体、上記化合物の調製、これらを含む医薬品及びその製造、並びに上記化合物の、例えば癌等の疾患の制御又は予防における使用である。
2010507573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010507573.tif 000017
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ又は−ＯＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ又は−ＣＮであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から３回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである）
及び全ての医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ａの化合物
【化２】
2010507573.tif 000018
（式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである）。
【請求項４】
式Ｉ−ｂの化合物
【化３】
2010507573.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである）。
【請求項５】
Ｒ1は、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、又はアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシである、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニル−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−［３−（シアノ−メチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソル−５−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式ＩＶの化合物
【化４】
2010507573.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を、式ＩＶａの化合物
【化５】
2010507573.tif 000021
（式中、Ａは請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）、
と反応させることにより、
式Ｉの化合物
【化６】
2010507573.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは、請求項１記載の式Ｉにおける定義と同義である）
を得る工程を含んでなる方法。
【請求項８】
請求項１〜６記載の、１又は複数の化合物を活性成分として、医薬的に許容可能な担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
癌治療のための、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌治療のための、請求項８記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のピリミジル誘導体、その製造のための方法、これらを含む医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬活性剤としてのその化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（「ＰＫ」）は、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である（Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829）。この一見すると単純な活性の結果は、驚くべきものであり；細胞成長、分化及び増殖、即ち、実質的には細胞生涯の全局面が何らかのかたちでＰＫ活性に依存する。さらに、異常ＰＫ化活性は、宿主の不調、比較的命にかかわらない病気（例えば乾癬）から、極めて悪性の病気（例えばグリア芽腫（脳癌））まで関連がある。
【０００３】
ＰＫは、便宜上２つのクラスに分けられ、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン-スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）がある。
【０００４】
ＰＴＫ活性の主要な態様の一つとしては、増殖因子受容体との関係がある。増殖因子受容体は細胞表面タンパク質である。増殖因子リガンドが結合すると、増殖因子受容体は細胞膜の内部表面上のタンパク質と相互作用する活性状態へと変化する。これが受容体及び他のタンパク質のチロシン残基でのリン酸化反応を導き、細胞内における多数の細胞応答（例えば、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝効果の発現等）を次々と発生させる種々の細胞質シグナル分子の複合体形成を導くものである。より完全な議論のために、Schlessinger, J. and Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 38３,３91を参照されたい。これは、任意の図も含めて、本明細書で十分に説明されるように参照として組み込まれるものとする。
【０００５】
ＰＴＫ活性を有する増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られる。これらには、多様な生物活性を有する膜貫通型受容体の巨大ファミリーが含まれる。現在、少なくとも１９のＲＴＫの異なるサブファミリーが確認されている。これらの例としては、「ＨＥＲ」と呼ばれるＲＴＫのサブファミリーが挙げられ、ＥＧＦＲ（表皮性成長因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト表皮性増殖因子受容体２）、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これらＲＴＫは細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びタンパク質上のチロシン残基をリン酸化できる細胞内細胞質触媒ドメインから構成される。
【０００６】
他のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来の増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群と言われ、これはＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、c-kit及びflt-3を含むものである。これらの受容体は、５の免疫グロビン様ループからなるグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼドメインがキナーゼ不活化ドメインに妨害される細胞内ドメインから構成される。
【０００７】
ＰＤＧＦＲサブファミリーに類似するために、後者の群に含められることもある他の群としては、胎児肝臓キナーゼ（「Flk]）受容体サブファミリーがある。かかる群は、キナーゼ挿入ドメイン受容体／胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）から構成される細胞外免疫グロブリンループ、及び羽様（fins-like）のチロシンキナーゼ１（Ｆｌｔ−１及びＦｌｔ−４）を含んでいる。ＦＬＫ−１のヒト類似体は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これは脈管内皮増殖因子受容体２又はＶＥＧＦＲ−２としても知られ、ＶＥＧＦに高い親和性で結合する。
【０００８】
ＶＥＧＦＲとして確認された、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）; ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１又はＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）の、３つのＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）受容体のうち、ＶＥＧＦＲ−２が特別に注目のものである。
【０００９】
新脈管形成の過程は、既存の脈管からの新血管、一般的には毛細血管の発達である。新脈管形成は以下を含むものとして定義される。（i）内皮細胞の活性化、（ii）脈管浸透性の増大、（iii）続く基底膜の溶解と、血漿成分の管外遊出、並びにそれによる一時的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成、（iv）内皮細胞の増殖及び可動化、（v）機能的毛細血管形成のために動員された内皮細胞の認識、（vi）毛細血管ループの形成、及び／又は（vii）基底膜の堆積及び新規に形成された脈管周囲細胞の漸増。
【００１０】
通常の新脈管形成は、組織増殖の間、つまり胚の発達から成熟までで活性化され、その後成人期の間は比較的休止状態の期間に入る。
【００１１】
通常の新脈管形成は、創傷治癒の期間にも、また女性の生殖周期の特定の段階においても活性化される。不適切又は異常な新脈管形成は、いくつかの疾病状態と関連がある。例えば、種々の網膜障害；脳卒中、アルツハイマー病及び運動ニューロン病などの神経病理学的疾病、虚血性疾患；アテローム硬化症；慢性炎症性疾患；リウマチ性関節炎、及び癌が挙げられる。疾患状態における新脈管形成の役割は、例えばFan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, and Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959で議論されている。
【００１２】
種々の受容体タイプのチロシンキナーゼ、及びこれらに結合する増殖因子は新脈管形成に関与しているが、新脈管形成を間接的に促進するものもあることが提唱されている（Mustonen, T., et al., J. Cell Biol. 129 (1995) 895-898）。これら受容体タイプのチロシンキナーゼの一つは、胎児肝臓キナーゼ１であり、ＦＬＫ−１とも言われる。ＦＬＫ−１のヒト類似体はキナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これは脈管内皮増殖因子受容体２又はＶＥＧＦＲ−２としても知られ、ＶＥＧＦに高い親和性で結合する。最終的に、この受容体のネズミ版は、ＮＹＫとも呼ばれる（Oelrichs, R.B., et al., Oncogene 8 (1993) 11-15）。ＶＥＧＦ及びＫＤＲはリガンド−受容体の対で、脈管内皮細胞の増殖及び血管の形成と出現に極めて重要な役割を果たし、それぞれ脈管形成及び新脈管形成と言われる。
【００１３】
新脈管形成は、脈管内皮増殖因子（ＶＥＤＦ）の過剰な活性化が特徴である。ＶＥＧＦは実際にはリガンドのファミリーから構成される（Klagsbrun, M., et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 7 (1996) 259-270）。ＶＥＧＦは、膜貫通型チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１結合に高い親和性で結合し、Ｆｌｔ−１又は脈管内皮細胞増殖因子受容体−１（ＶＥＧＦＲ−１)としても知られる。細胞培養及び遺伝子ノックアウト実験は、各々の受容体が新脈管形成の異なる局面に貢献することを示す。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、一方でＦｌｔ−１は非マイトジェン機能（例えば細胞接着に関するもの）を調節するように見える。従ってＫＤＲの阻害はマイトジェンＶＥＧＦ活性レベルを調節する。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管形成の影響を受け易いことが示されている（Kim, K.J., et al., Nature 362 (1993) 841-844）。
【００１４】
固形腫瘍は、その増殖を補助するために必要な血管形成のための新脈管形成に依存するため、チロシン阻害剤で処置することもできる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌）等が挙げられる。さらなる例としては、Raf活性化癌遺伝子（例えばK-ras、erb−Ｂ）の過剰発現又は活性化が観察される癌があり、かかる癌には、膵臓癌及び乳癌がある。それ故、これらチロシンキナーゼ阻害剤は、これら酵素が原因の増殖性疾病の予防及び処置に適している。
【００１５】
ＶＥＧＦの新脈管形成活性は、腫瘍に限定されるものではない。ＶＥＧＦは、様々な腫瘍状態において発生する新脈管形成活性の主要因であり、かかる疾病としては、種々の網膜障害（例えば糖尿病性網膜症における網膜内又は網膜近傍におけるもの）、脳卒中、アルツハイマー病及び運動ニューロン病などの神経病理学的疾病、虚血性疾患；アテローム硬化症；慢性炎症性疾患；リウマチ性関節炎、及び癌が挙げられる。疾病状態における新脈管形成の役割は、例えば Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, and Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959に論じられている。
【００１６】
既知のＲＴＫサブファミリーのより完全な記載は、Plowman, G.D., et al., Drugs News and Perspectives 7 (1994) 334-339に記載されており、これは任意の図も含めて、本明細書で十分に説明されるように参照として組み込まれるものとする。
【００１７】
ＲＴＫに加え、完全に細胞内ＰＴＫのファミリーも存在し、「非受容体型チロシンキナーゼ」又は「細胞質チロシンキナーゼ」と呼ばれる。本明細書では、後者の呼び名を略した「ＣＴＫ」を使用する。ＣＴＫは細胞外及び細胞貫通型のドメインを含まない。現在のところ、11サブファミリー（Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fak、Jak、LIMK及びAck）中に24を超えるＣＴＫが確認されている。今のところ、SrcサブファミリーはCTKの最大の群と考えられており、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、及びYrkが含まれる。さらに重要なCTK群は、Ablファミリーであり、Abl及びArgが含まれる。ＣＴＫのより詳細な記載としては、Bolen, J.B., Oncogene 8 (1993) 2025-2031を参照されたく、これは任意の図も含めて、本明細書で十分に説明されるように参照として組み込まれるものとする。
【００１８】
セリン／スレオニンキナーゼ、ＳＴＫは、ＣＴＫと同様に、大部分は細胞内であるが、ＳＴＫの受容体キナーゼ型もわずかに存在する。ＳＴＫは最も一般的な細胞質キナーゼである。即ち、細胞質小器官及び細胞骨格以外の細胞質部分において機能を発揮するキナーゼである。細胞質ゾルは、細胞内の領域で、細胞の中間的な代謝及び生合成活性の大部分が起きる場であり、例えばタンパク質がリボソーム上で合成されるのは細胞質ゾルにおいてである。ＳＴＫとしては、例えばＣＤｋ２、Ｒａｆ、キナーゼのZCファミリー、キナーゼのNEKファミリー及びBUB1がある。
【００１９】
タンパク質キナーゼ及びホスファターゼの双方の協調した動きは、リン酸化レベルを制御し、従って特定の標的タンパク質の活性を制御することになる。タンパク質リン酸化の主要な役割の一つはシグナル伝達におけるものであり、そこではタンパク質リン酸化及び脱リン酸化（例えばras/raf経路で起きる）の連続反応により、細胞外シグナルが増幅及び伝播される。
【００２０】
活性化Rasはc-raf-1 プロト癌遺伝子の活性化に必要であるが、現在ではRasがRaf-1タンパク質（Ser/Thr）キナーゼを活性化する生化学ステップはかなり解明されている。活性化rafキナーゼへの非活性化抗体の投与、又は優性陰性rafキナーゼもしくはratキナーゼの基質である優性陰性MEKの共発現により、ratキナーゼシグナル経路を阻害することによる、活性rasの効果を阻害は、細胞が通常増殖表現型へ変換される細胞の逆転を導くものであり、以下の文献を参照されたい：Daum, G., et al., Trends Biochem. Sci. 19 (1994) 474-480; Fridman, M., et al., J Biol. Chem. 269 (1994) 30105-30108. Kolch, W., et al., Nature 349 (1991) 426-428, and for review, Weinstein-Oppenheimer, C.R., et al., Pharm. & Therap. 88 (2000) 229-279。
【００２１】
ＲＴＫ,ＣＴＫ及びＳＴＫは全て、多数の病原状態、特に癌との関係が指摘されている。他のＰＴＫに関連する病原性条件としては、限定するものではないが、乾癬症、肝性疾患、肝硬変、糖尿病、新脈管形成疾患、線維症、再狭窄、接眼鏡疾患、リウマチ性関節炎及び他の炎症性の障害、免疫性障害（例えば自己免疫疾患）、心臓血管疾患（例えばアテローム硬化症）及び種々の腎障害が挙げられる。
【００２２】
癌に関しては、腫瘍の進行を促進する過剰な細胞増殖を説明するために出された主要な仮説のうち２つはPK調節されることが知られる機能に関連するものである。悪性細胞増殖は、細胞分裂及び／又は細胞分化を制御するメカニズムの崩壊に起因すると提唱されている。多数のプロト癌遺伝子のタンパク質産生は、細胞増殖及び分化のシグナル伝達経路に関与することが示されている。これらプロト癌遺伝子のタンパク質産生としては、例えば上記の細胞外増殖因子、膜貫通増殖因子ＰＴＫ受容体（ＲＴＫ)、細胞質ＰＴＫ（ＣＴＫ）及び細胞質ゾルＳＴＫが挙げられる。
【００２３】
PK関連細胞活性と多様なヒトの障害との明白な関係を考慮すると、ＰＫ活性を調節する手法の確認をする試みに対し多大な努力がつぎ込まれてきたことは、当然のことと考えられる。これらの中には、PK阻害剤として作用する低分子を確認するものもある。
【００２４】
国際公開第2002/032872号は、窒素系芳香環化合物がＰＫ阻害剤として有用であると記載している。国際公開第2003/099771号及び国際公開第2005/051366号はジアリールウレア誘導体がPK阻害剤依存性疾患の処置に有用であると述べている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、一般式Iのピリミジル誘導体
【化１】
2010507573.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ又は−ＯＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ又は−ＣＮであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から３回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである）、
及び全ての医薬的に許容可能なその塩に関するものである。
【００２６】
本発明に従う化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤としての活性を示す。多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介事象により引き起こされる異常な細胞応答と関係がある。これら疾患は、例えば自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経性及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病又はホルモン系疾患がある。したがって、医薬化学分野においては、治療薬剤として効果的なプロテインキナーゼ阻害剤を発見するために多くの努力がなされてきた。
【００２７】
本発明に従う化合物は、具体的にはキナーゼ阻害剤、特にKDRキナーゼ阻害剤又はRafキナーゼ阻害剤としての活性を示し、またキナーゼにより媒介された疾患の処置に有用なものであってもよい。
【００２８】
KDR又はRafキナーゼ阻害剤は腫瘍細胞系において、抗新脈管形成及び／又は抗増殖性効果をもたらす。即ちKDR及び／又はRafキナーゼ阻害剤が、例えば癌等の過剰増殖性疾患の処置に有用であってもよいことを示しており、具体的な疾患としては、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、頸部癌、腎臓もしくは腎性癌、白血病又はリンパ腫が挙げられる。
【００２９】
KDRキナーゼは、さらに多様な他の疾患状態においても存在するものとして知られている。本発明の化合物は、さらに新脈管形成が全体的な病態の一因となっている疾患の予防及び治療においてKDRキナーゼ阻害剤として使用してもよく、これは腫瘍増殖が新脈管形成の発達によるものであることが知られているからである（Fan, T.P., et al., Trends in Pharmacol Sci. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31,  and Greenberg, D.A., et al., Nature 438 (2005) 954-959, Weidner, N., et al., N. Engl. J. Med. 324 (1991) 1-8）。かかる疾患としては、例えば種々の網膜障害（例えば糖尿病性網膜血管新生におけるもの）、脳卒中、アルツハイマー病及び運動ニューロン病などの神経病理学的疾病、虚血性疾患；アテローム硬化症；慢性炎症性疾患；リウマチ性関節炎、及び様々な状態の癌がある。
【００３０】
本発明の目的は、式Iの化合物及びその互変異性体、医薬的に許容可能なその塩、エナンチオ体、ジアステレオ体及びラセミ体、それらのプロテインキナーゼ阻害剤、具体的にはKDR及び／又はRafキナーゼ阻害剤としての使用、上記化合物、それらを含む医薬品又は医薬組成物の調製及びその製造、並びに、疾病の処置、制御又は予防のための上記化合物の使用であって、疾患又は障害としては、上記腫瘍又は癌等であり（例えば、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、頸部癌、腎臓もしくは腎性癌、白血病又はリンパ腫）、又は対応する医薬品もしくは医薬組成物の製造のための使用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書で使用される「アルキル」なる語は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素で、炭素分子を１から６個、好ましくは１から４個含むものを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、２‐ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ‐ヘキシルがある。
【００３２】
本明細書で使用される「アルコキシ」なる語は、アルキル‐Ｏ‐基を意味し、ここでアルキルは上記に従い定義される。
【００３３】
本明細書で使用される「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、さらに好ましくはフッ素又は塩素である。
【００３４】
本明細書で使用される「Ｃ1−Ｃ6−アルキレン」なる語は、直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖の飽和炭化水素であり、炭素原子を１から６個、好ましくは２から６個、さらに好ましくは２から５個含むものを意味し、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン（１,３−プロピレン）；テトラメチレン（ブチレン）、ペンタメチレン、メチル−メチレン、エチル−メチレン、メチル−エチレン（１,２−プロピレン）、１,１−ジメチル−エチレン、１,２−ジメチル−エチレン、エチル−エチレン、ｎ−プロピル−エチレン、イソプロピル−エチレン、tert−ブチル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレン等があり、好ましくは、エチレン、トリメチレン；テトラメチレン、メチル−エチレン、１,１−ジメチル−エチレン、イソプロピル−エチレン及びtert−ブチル−エチレンがある。
【００３５】
本明細書で使用される「ヒドロキシ基で１又は２回置換されるＣ1−Ｃ6−アルキレン」なる用語は、ヒドロキシ基で１又は２回置換される上記定義のＣ1−Ｃ6−アルキレンを意味するが、当該複数のヒドロキシ基（これら１又は２のヒドロキシ基及び式Ｉのヒドロキシ基）は同じ炭素原子での置換はないという条件がある。ヒドロキシ基で１又は２回置換されるＣ1−Ｃ6−アルキレンの例としては、例えばヒドロキシ−エチレン、ヒドロキシ−トリメチレン（１−ヒドロキシ−１,３−プロピレン及び２−ヒドロキシ−１,３−プロピレン）、１,２−ジヒドロキシ−トリメチレン、１,２−ジヒドロキシ−テトラメチレン、２,３−ジヒドロキシ−テトラメチレン、ヒドロキシメチル−メチレン、ヒドロキシエチル−メチレン、ヒドロキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−エチレン、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシエチル−エチレン、プロピル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−トリメチレン、１,２−ジヒドロキシメチル−トリメチレン、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−トリメチレン等があり、ヒドロキシメチル−エチレン、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−エチレンが好ましい。
【００３６】
本明細書で使用される「−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン」なる語は、１から４の炭素原子を含む上記定義のアルキレンを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される、Ｒ1及びＲ2とこれらが付加する炭素原子により形成される「５又は６員複素環」なる用語は、飽和又は不飽和の環状炭化水素を意味し、その５又は６環原子中の１又は２原子が、Ｓ、Ｎ又はＯ、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子により置換され、可能ならば残りの炭素原子は、未置換、又は１から３回ハロゲン、好ましくはフッ素、又はアルキルで置換されている。Ｒ1及びＲ2により形成される「５又は６員複素環」の例としては、例えばピロリジン、３,３−ジメチル−ピロリジン、［１,４］ジオキサン、［１,３］ジオキソラン又は２,２−ジフルオロ−［１,３］ジオキソランがあり、それらが融合するフェニル基と共に形成されるものとしては、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン、又は２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソールがあり、好ましくは３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及び２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソールである。
【００３８】
本明細書で使用される「医薬的に許容可能な担体」は、医薬投与に適合する任意及び全ての原料を意味し、例えば溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに他の医薬投与に適合する原料及び化合物が含まれる。任意の従来媒体又は薬剤が活性化合物と非適合である場合を除き、本発明の組成物におけるこれらの使用は考慮される。補助的な活性化合物も当該組成物に組み込むことができる。
【００３９】
本明細書において使用される、化合物の「治療有効量」なる語は、疾患の症状を予防、緩和又は改善、又は処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当業者の能力の範疇である。
【００４０】
本発明に従う化合物の治療有効量又は用量は、広範な限度内で変動し得るものであり、当業界で既知の手法で決定されるものであってもよい。用量は、特定の投与される（１又は複数の）化合物、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者等の各々具体的な事例における個々の要請に応じるものである。一般的には、体重約70kgの成人に対する経口又は非経口の投与の場合、一日用量として約10mgから10,000mg、好ましくは約200mgから1,000mgが適切であるが、指示がある場合は上限を超えてもよい。一日用量は、単一投薬又は個別の投薬として投与することができ、又は非経口投与として連続注入で投与してもよい。
【００４１】
本明細書で質量分析（MS)に関連して使用される、「ESI+」なる語はポジティブ電子スプレーイオン化モード、「ESI-」なる語はネガティブ電子スプレーイオン化モード、「AP+」なる語はポジティブ大気圧イオン化モード及び「AP-」なる語はネガティブ大気圧イオン化モードのことを言う。
【００４２】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ又は−ＯＣＨＦ2であり、好ましくは、水素、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮである。
【００４３】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、アルコキシ又は−ＣＮであり、好ましくは水素、ハロゲン又はアルコキシである。
【００４４】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から３回置換されるものであり、好ましくは３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及び２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソールから選択される複素環である。
【００４５】
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、好ましくは水素又はフッ素であり、さらに好ましくは水素である。
【００４６】
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回、好ましくは１回置換されるＣ1−Ｃ6−アルキレンであり、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキレンはヒドロキシル基で置換されていないものである。
【００４７】
フェニル環におけるＲ1の好ましい位置は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基に対してメタ（meta）である。
【００４８】
ピリミジン環における−ＮＨ−Ａ−ＯＨ−基の好ましい位置は、−Ｏ−フェニレン−基に対してメタであり、これは位置２又は位置６（以下の部分構造に示す番号付けに従う）が好ましいことを意味する。
【化２】
2010507573.tif 000004
【００４９】
本発明のある実施態様によれば、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回、好ましくは１回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００５０】
前記化合物は、例えば、
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニル−ウレア、
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−ウレア、
１−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
１−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、及び
１−［３−（シアノ−メチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
【００５１】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、
【化３】
2010507573.tif 000005
式中、Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回、好ましくは１回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００５２】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルコキシである。
【００５３】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルコキシである。
【００５４】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルコキシであり、
Ｘは、フッ素又は塩素である。
【００５５】
前記化合物は、例えば、
１−｛３−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3又はアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、及び
Ｘは、水素である。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、水素、ＣＦ3、−ＯＣＦ3又はアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
Ｘは、水素であり、及び
Ａは、未置換のＣ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００５８】
前記化合物は、例えば、
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル-プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
【００５９】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3又はアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、
Ｘは、水素であり、及び
Ａは、ヒドロキシル基で１又は２回、好ましくは１回置換されるＣ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００６０】
前記化合物は、例えば、
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
【００６１】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００６２】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素であり、
Ａは、未置換のＣ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００６３】
前記化合物は、例えば、
１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソル−５−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア、
からなる群より選択されてもよい。
【００６４】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物であり、
【化４】
2010507573.tif 000006
式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、アルキル、又は−Ｃ1−Ｃ4−アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシであり、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は隣接し、それらが結合する炭素原子と共に、５又は６員複素環を形成し、複素環は未置換又はハロゲンもしくはアルキルで１から２回置換されるものであり、
Ｘは、水素、フッ素又は塩素であり、及び
Ａは、未置換の、又はヒドロキシル基で１又は２回、好ましくは１回置換される、Ｃ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００６５】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物であり、式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、又はアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又はアルコキシである。
【００６６】
本発明の他の実施態様は、式Ｉ−ｂの化合物であり、式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3又は−ＯＣＦ3であり、
Ｒ2は、水素又はハロゲンであり、
Ｘは、水素であり、及び
Ａは、未置換のＣ1−Ｃ6−アルキレンである。
【００６７】
前記化合物は、例えば、
１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；及び
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
からなる群より選択されてもよい。
【００６８】
本発明のある実施態様は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
式ＩＶの化合物
【化５】
2010507573.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは式Ｉにおける定義と同義である）
を、式ＩＶａの化合物
【化６】
2010507573.tif 000008
（式中、Ａは式Ｉにおける定義と同義である）
と反応させることにより、
式Ｉの化合物、
【化７】
2010507573.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは、式Ｉにおける定義と同義である）
を得るものである。
【００６９】
本発明の対象である、式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩は、化学的類縁化合物の調製に応用可能な、既知の任意の方法で調製してもよい。式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩を調製するために使用される場合、かかる方法は、以下の代表的なスキーム１から３（及び実施例）により説明され、ここでことわりの無い限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは、本明細書で前に示した式Ｉにおける定義と同義である。必要な出発物質は市販の入手可能なものであっても、有機化学の標準的手法で得たものであってもよい。出発物質の調製は、例えば、添付の実施例中又はスキーム１に関連して以下に引用される文献中に記載されている。あるいは、必要な出発物質は有機化学者の通常の能力の範疇で、説明された方法の類似手法で得ることができる。
【００７０】
スキーム１
スキーム１においては、式Ｉの化合物の調製のための好ましい手法を述べる。
【化８】
2010507573.tif 000010
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは、上記の式Ｉにおける定義と同義である。
【００７１】
イソシアネートIIを、非プロトン性の標準的溶媒、典型的にはTHF又はジクロロメタン中でアミノフェノールと反応させ、フェノールIVを得る。４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン又は６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジンと、IVのフェノール塩の芳香族求核置換を、適切な塩基により支援される両性非プロトン溶媒中で行うことができる。適切な反応条件としては、例えばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム又はアセトンもしくは２−ブタノン中のカリウム／セシウム炭酸塩等が挙げられる。生じたウレアVを当業界で既知の手法を用いて酸化し、スルホンVIが得られる。この変換のための典型的な反応試薬は、有機的過酸化物（３−クロロ−パーオキシ安息香酸又はｔ−ブチルヒドロパーオキシド等）でも、非有機的過酸化物（オキソン（登録商標）、過酸化水素等）を用いてもよい。最も好ましい酸化剤は、３−クロロ−パーオキシ安息香酸である。スルホン基をアミンで置換するため（ステップ４）、内容物を極性非プロトン溶媒不存在下、又は当該溶媒中（例えばジクロロメタン、THF）で混合し、室温又は加熱条件で攪拌する。溶媒を使用する場合は、THFが最も好ましい。特別なアミンの反応性次第で、等量又は過剰量を用いる。
【００７２】
スキーム２
スキーム２は、ピリミジン部分から出発することによる、式Iの化合物を得る別の経路を示す。
【化９】
2010507573.tif 000011
スキーム２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは、上記の式Ｉにおける定義と同義である。
【００７３】
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン又は６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジンを一般式VIIのｐ−ニトロフェノールで置換する。この方法は、適切な塩基（例えばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム、又はアセトンもしくは２−ブタノン中の炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム）存在下で行う。ステップ２で、得られたニトロ化合物VIIを還元する。還元は、周知の試薬、例えば不活性溶媒中の金属ヒドリド錯体、プロトン性条件下でのベースメタル（例えば鉄又は亜鉛）等で行っても、水素添加で行ってもよい。好ましい方法は触媒による水素添加であり、パラジウム炭による水素添加がより好ましい。得られたアニリンIXのウレアVへの変換は、異なる２の手段で実施することができ、スキーム１で既に述べたように一般式IIのイソシアネートと反応させてもよいし、カルボニルジイミダゾール（CDI)と一般式Xのアニリンを使用することにより行ってもよい。式Iの所望の化合物を得るための最後のステップは、スキーム１で既に述べた通りである。
【００７４】
スキーム３
スキーム３は、初期にピリミジンの側鎖を誘導する、式Iの化合物のための追加的な経路について述べる。
【化１０】
2010507573.tif 000012
スキーム３において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは式Iにおける定義と同義であり、Ｒは水素又は水酸基の保護基である。
【００７５】
２,４−ジクロロピリミジン又は４,６−ジクロロピリミジンと、アミノアルコール（過剰に用いるか、又は例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下で用いる）との反応により式XIのピリミジンを得る。ステップ２,３及び４の反応条件は、スキーム２での対応する変換と同様である。Ｒが保護基である場合は、化合物Ｉを得るために追加的な脱保護のステップが必要となる。典型的な保護基は、シリル保護基で、例えばｔ−ブチル−ジメチルシリルがあり、フッ化物の添加により除去できる（ステップ５）。その他の適切な保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル又はその誘導体があり、トリフルオロ酢酸等の強酸の添加により除去できる（ステップ５）。
【００７６】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含んでもよく、ラセミ体、エナンチオ又はジアステレオ体で存在してもよい。ラセミ体は、既知の手法に従い、エナンチオマーに分離できる。例えば、ラセミ混合物と、Ｄ又はＬカンファスルホン酸等の光学活性酸との反応により、結晶化により分離可能となるジアステレオ塩を形成する。他のエナンチオマー分離法としては、市販のキラルＨＰＬＣ相でのクロマトグラフィを用いることにより達成することも可能である。
【００７７】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物又は医薬品は本発明の目的である。また、１又は複数の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容可能なその塩、及び、所望の場合は、１又は複数の他の治療的価値ある物質を、１又は複数の医薬的に許容可能な担体と共に、製剤的な投与形態に入れ込むことを含んでなる、前記目的物の製造のための方法も本発明の目的である。
【００７８】
本発明のある実施態様は、式Ｉに従う１又は複数の化合物と、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
【００７９】
本発明の他の実施態様は、式Ｉに従う１又は複数の化合物を含む、腫瘍増殖を阻害するための医薬組成物である。
【００８０】
本発明の他の実施態様は、式Ｉに従う１又は複数の化合物を含む、癌処置のための医薬組成物である。
【００８１】
本発明の他の実施態様は、式Ｉに従う１又は複数の化合物を含む、癌処置のための医薬組成物である。
【００８２】
本発明の他の実施態様は、医薬的に許容可能な担体と共に、式Ｉの１又は複数の化合物を活性成分として含む、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、頸部癌、腎臓もしくは腎性癌、白血病又はリンパ腫の処置のための、医薬組成物である。
【００８３】
本発明の他の実施態様は、医薬的に許容可能な担体と共に、式Ｉの１又は複数の化合物を活性成分として含む、新脈管形成が全体的な病態の一因となっている疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管新生、並びに種々状態の癌の処置のための、医薬（組成物）である。
【００８４】
本発明の他の実施態様は、医薬的に許容可能な担体と共に、式Ｉの１又は複数の化合物を活性成分として含む、ＫＤＲ及び／又はＲａｆキナーゼの不適切な活性化が介在する疾患の処置のための、医薬組成物である。
【００８５】
本発明の他の実施態様は、腫瘍増殖を阻害するための、対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉに従う化合物の使用である。
【００８６】
本発明の他の実施態様は、癌を処置するための、対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉに従う化合物の使用である。
【００８７】
本発明の他の実施態様は、ＫＤＲの不適切な活性化が介在する疾患の処置のための、対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉに従う化合物の使用である。
【００８８】
本発明の他の実施態様は、Ｒａｆキナーゼの不適切な活性化が介在する疾患の処置のための、対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉに従う化合物の使用である。
【００８９】
本発明の他の実施態様は、ＫＤＲ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９０】
本発明の他の実施態様は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９１】
本発明の他の実施態様は、抗新脈管形成剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９２】
本発明の他の実施態様は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９３】
本発明の他の実施態様は、癌処置のための、１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【００９４】
本発明に従う化合物は、その医薬的許容可能な塩の状態で存在してもよい。「医薬的に許容可能な塩」なる語は、生物有効性及び式Ｉの化合物の特性を維持し、適切な非毒性の有機又は無機塩基から形成され、式Ｉの化合物が塩基性基Ｒ1を含む場合は、有機又は無機酸から形成される、従来的な酸付加塩を意味する。塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水酸化第四級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）、特にナトリウムに由来する塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が挙げられる。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するための手法として、薬理化学者に周知の技術である。Stahl, P. H., and Wermuth, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich (2002), or Bastin, RJ., et al., OrganicProc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 を参照されたい。
【００９５】
薬理活性
式Ｉの化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、価値ある医薬的特性を有する。前記化合物は抗増殖及び抗新脈管形成活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、癌等の増殖性疾患の治療及び／又は予防において有用である。以下の生物学的アッセイにより、抗増殖剤として本発明の化合物の活性を実証する。
【００９６】
ＨＣＴ １１６細胞における ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験（プロメガ）は、代謝活性細胞の存在を示す既存のＡＴＰの定量値に基づいて、培養液中の生存細胞数を決定する均質な手法である。
【００９７】
ＨＣＴ １１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）をＲＰＭＩ１６４０倍地中で、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）Ｉ （インビトロジェン, Ｃａｔ−Ｎｏ． ６１８７０−０１０）、５％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１,３５（ＦＢＳ））；100ユニット／ｍL ペニシリン ／ 100μ／ｍL ストレプトマイシン（＝ペニシリン／ストレプトマイシン はインビトロジェン Ｃａｔ．Ｎｏ． １５１４０から）と共に培養した。アッセイのために、３８４ウェルプレートに、１ウェル当たり1000細胞ずつ、前記培地中に播種した。試験の翌日、30μＭから0.0015μＭに渡る種々の濃度で、当該試験化合物を添加した（希釈率１,３で10濃度）。５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを製品の説明書に従い実施した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験、プロメガ）。簡単に説明すると、細胞プレートを室温で約３０分間平衡化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を慎重に約１５分間混合し、細胞の溶解を誘導した。４５分後、Ｖｉｃｔｏｒ２，（スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ））で発光シグナルを測定した。
【００９８】
詳細
１日目
培地：ＲＰＭＩ １６４０倍地に、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）Ｉ （インビトロジェン, Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、５％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１,３５（ＦＢＳ））、ペニシリン／ストレプトマイシン（インビトロジェン、Ｃａｔ−Ｎｏ．１５１４０）を添加
ＨＣＴ １１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレートの１ウェル当たり６０μＬに1000細胞（Greiner 781098, マイクロクリア‐プレート白）
播種の後、プレートを37℃，５％ＣＯ2 条件下で２４時間インキュベート
【００９９】
第２日目：インダクション（化合物での処理、10濃度）：
最高濃度である30μＭの終濃度については、3.5μＬの10ｍＭ化合物保存溶液を、163μＬの培地に直接添加し、その後、以下に述べる希釈工程のステップｅ）を続けて行うことにより得た。
【０１００】
二番目に高い濃度から最低濃度までについては、以下に述べる工程（ａ−ｅ）に従い、１：３の希釈段階を用いた連続希釈法を行うことにより得た。
【０１０１】
ａ）２番目に高い濃度のために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）20μＬに、10ｍＭ化合物保存溶液を10μＬ添加
ｂ）このＤＭＳＯ希釈系列において、１：３（常に20μＬのＤＭＳＯに10μＬ）で８回希釈（3333.3μＭから0.51μＭの濃度で９ウェル得られる）
ｃ）各濃度を１：47.6で希釈（163μＬの培地に3.5μＬの化合物希釈液）
ｅ）細胞プレートにおける60μＬの培地に、各濃度10μＬずつ添加
ＤＭＳＯの終濃度は、各ウェルにおいて0.3％となる
また、化合物の終濃度は30μＭから0.0015μＭの範囲となる
各化合物は３重に試験する
37℃，５％ＣＯ2 条件下で１２０時間（５日間）インキュベート
【０１０２】
分析
１ウェル当たりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を30μＬ添加
室温で15分間振とう
さらに、振とうせずに45分間室温でインキュベート
【０１０３】
測定：
Ｖｉｃｔｏｒ ２ スキャニングマルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード（0.5秒／読込、477ｎｍ）
非線形カーブフィット（ＸＬｆｉｔソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)）を用いてＩＣ50の決定
【０１０４】
全ての化合物で、ＨＣＴ １１６細胞生存の顕著な阻害が検出された。表１に示す化合物がその例である。
【表１】
2010507573.tif 000013
【０１０５】
本化合物の抗新脈管形成剤としての活性は、以下の生物学的アッセイにより実証する。
【０１０６】
ＶＥＧＦ誘導性ＨＵＶＥＣ細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ
ＨＵＶＥＣ−ｃ（ヒト臍静脈内皮細胞、Promocell社製 Cat-No. C-12200）細胞をトリプシン処理し、スピンダウンした後、384ウェルプレートに１ウェル当たり1500細胞で、60μLの仔ウシ胎児血清（FCS、シグマ社製、Cat-No. F4135 (FBS)）を0.5％で添加した内皮基底培地（EBM-2、Promocell社製、Cat-No. C-22211）中に播種した。細胞を一昼夜37℃でインキュベートし、翌日試験化合物（4.2％ジメチルスルホキシド（DMSO)の培地中140μmol/Lの保存溶液）を、終濃度が10μmol/Lから0.5nmol/L、0.3％DMSOとなるよう、培地５μLに対し添加した。化合物は３重に試験した。２時間後、VEGF（VEGF 165、R&D社製、Cat-No. 293-VE-010、培地中280ng/mLの保存溶液）５μLを終濃度が20ng/mLとなるよう添加した。細胞を培地中にて37℃で72時間インキュベートした。細胞数は、CellTiter-Glo（商標）発光細胞生存アッセイ（プロメガ製）を用い、供給業者の指示に従い定量した。本アッセイでは、細胞ATPの量に基づく発光シグナルの測定により、１ウェル当たりの生存細胞数を測定するものである。IC50は、非線形カーブフィット（ＸＬｆｉｔソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)）を用いて決定する（上記ＨＣＴ１１６細胞におけるCellTiter-Glo（商標）アッセイも参照されたい）。
【０１０７】
全ての化合物で、HUVEC細胞生存の顕著な阻害が検出され、表２に示す化合物がその例である。
【表２】
2010507573.tif 000014
【０１０８】
本発明に従う化合物及びその医薬的に許容可能な塩は、医薬品として使用してもよく、例えば医薬組成物の形態がある。医薬組成物は経口投与をしてもよく、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁剤の形態が挙げられる。但し、例えば坐剤形態での径直腸投与や、例えば注入溶液形態での非経口投与も可能である。
【０１０９】
上記医薬組成物は、医薬的に許容可能な無機又は有機担体と共に、本発明に係る化合物を処理して得ることができる。乳糖、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルに使用できる。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体状及び液状のポリオール等である。但し、活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの製品のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤のために適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１１０】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、流動化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。それらはさらに他の治療的に価値ある物質を含んでもよい。
【０１１１】
医薬組成物は例えば以下のものを含んでなる。
【表３】
2010507573.tif 000015
【０１１２】
製造方法：
１．項目１,２,３及び４を混合し精製水で造粒する。
２．顆粒を50℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機に通す。
４．項目５を添加し３分混合し、適切なプレスで圧縮する。
【０１１３】
【表４】
2010507573.tif 000016
【０１１４】
製造方法：
１．項目１,２及び３を適切な混合機で30分間混合する。
２．項目４及び５を添加し３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の理解の助けとして提供するものであり、真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載の通りである。本発明の精神から逸脱しない限り、記載の手順に変更を加えてもよいと解すべきである。
【実施例１】
【０１１６】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
i）３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オル
２,４−ジクロロプロピリミジン（99.8 g、0.670 mol）、３−アミノ−プロパン−１−オル（52.8g、0.703mol）及びトリエチレンアミン135.6 g、1.34 mol）の混合物を室温で12時間攪拌した。残存物を飽和炭酸ナトリウム溶液（500 ｍL）と酢酸エチル（1000 mL）の混合液で処理した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、凝固オイルを得るため蒸発させ、冷却庫に一昼夜置いた。この物質を酢酸エチル200 mLで抽出し、２−異性体を含む可溶性画分を蒸発させた（４−異性体は酢酸エチルに不溶のままである）。シリカでのクロマトグラフィ（酢酸エチル）により、３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オル（28.9 g、23％）を得た。
MS: 188.05 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.67 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), ３,３0 (m, 2H,  CH2-NH 3.46 (q, 2H, CH2-OH), 4.44 (t, 1H, OH), 6.63(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.59 (t, 1H, NH), 8.21 (br, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１１７】
ii）３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
水素化ナトリウム（1.37 g、54.3 mmol）をDMF（97 mL）中の４−ニトロフェノール（7.19 g、51.7 mmol）溶液に添加した。30分間、室温で攪拌を続けた。３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オル（9.70 g、51.7 mmol）を添加し、混合物を15時間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。得られた黄色オイル（11g）をジクロロメタン10 mLに溶解させ、シリカでのクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製し、３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（8.66 g、58％）を得た。
MS: 291.27 (ESI+), 289.2 (ESI-)。
【０１１８】
iii）３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
THF（173 mL）とメタノール（173 mL）混合液中の３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（8.66 g、29.8 mmol）溶液を、10％パラジウム炭（3.46 g）を用い８時間かけて水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを少量のTHFで処理し、沈殿物を濾過により除去した。濾液の蒸発によりオイルが得られ、シリカでのクロマトグラフィ（ジクロロメタン／エタノール 95：5）で精製し、３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル5.77 g（74％）を無色のオイルとして得た。
MS: 261.12 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.61 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.21 (br, 2H,  CH2-NH ), 3.44 (q, 2H, CH2-OH), 4.39 (br, 1H, OH), 5.00(s, 2H, NH2), 5.91(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.58(2H, d, Ar-NH2), 6.80(d, 2H, Ar-NH2),  6.98(br, 1H, CH2NH), 8.06 (br, d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１１９】
iv）１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI)（205.6 mg、1.268 mmol）をジクロロメタン（4.0 mL）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン(220.3 mg、1.153 mmol）溶液に添加した。２時間攪拌後、生じた沈殿をTHF 5mLを添加し溶解させ、混合物を室温で12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（300.0 mg、1.153 mmol）溶液を添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をエーテルで洗浄し、熱エタノールに溶解させ、蒸発させた。少量のエタノールで処理した後、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を172 mg（31％）得た。
MS: 478.41 (ESI+), 476.54(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.21 (br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.37 (br, 1H, OH), 6.05 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.21(d, 1H, 3-H-ArCF3),  7.32(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.49(s, 1H, ウレア-NH), 8.55(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.49(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２】
【０１２０】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（149 mg、0.92 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中の３−トリフルオロメトキシアニリン（148 mg、0.838 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（218 mg、0.838 mmol）溶液を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をジクロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を140 mg（36％）得た。
MS: 464.47 (ESI+), 462.62(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.２,２ (br, 2H,  CH2-NH), 3.40 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH),  6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.94(d, 1H, ArOCF3),  7.02(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.30(d, 1H, ArOCF3), 7.40(t, 1H, 5-H-ArOCF3), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.69(s, 1H, 2-H-ArOCF3), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.81(s, 1H, ウレア-NH), 9.00(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例３】
【０１２１】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（180 mg、1.11 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中の３−トリフルオロメトキシアニリン（179 mg、1.01 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（263 mg、1.01 mmol）溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をジクロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を160 mg（34％）得た。
MS: 464.47 (ESI+), 462.47(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.２,２ (br, 2H, CH2-NH), ３,３8 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH),  6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28(d, 2H, ArOCF3), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.56(d, 2H, ArOCF3), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.76(s, 1H, ウレア-NH), 8.87(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例４】
【０１２２】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（172 mg、1.06 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中の３−ｔ−ブチルアニリン（144 mg、0.964 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6.0 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（263 mg、0.964 mmol）溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を170 mg（41％）得た。
MS: 436.1 (ESI+), 434.07(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.26(s, 9H, t-Bu), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.2 (br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH),  6.04(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(d, 1H, Ar-t-Bu),  7.04(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.20(t, 1H, 5-H-Ar-t-Bu), 7.29(d, 1H, Ar-t-Bu), 7.46(s, 1H, 2-H-Ar-t-Bu), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.64(s, 1H, ウレア-NH), 8.68(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例５】
【０１２３】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の４−ｔ−ブチル−フェニルイソシアネート（154 mg、0.880 mmol）溶液を、THF（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（229 mg、0.880 mmol）溶液に、０℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 97：3）。得られた物質をジクロロメタンで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を80 mg（21％）得た。
MS: 436.41 (ESI+), 434.35(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.26 (s, 9H, t-Bu), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.2 (br, 2H,  CH2-NH), ３,３8 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.29(d, 2H, Ar-t-Bu), 7.36(d, 2H, Ar-t-Bu), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.58(s, 1H, ウレア-NH), 8.68(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例６】
【０１２４】
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の４−クロロフェニルイソシアネート（159 mg、1.033 mmol）溶液を、THF（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（269 mg、1.033 mmol）溶液に、０℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（酢酸エチル）。得られた物質を9 mLメタノールから再結晶し、表題の化合物を69 mg（16％）得た。
MS: 414.3 (ESI+), 41２,２,３(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.2 (br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.３,３(d, 2H, ArCl), 7.48(m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCl), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.78(s, 1H, ウレア-NH), 8.85(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例７】
【０１２５】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（244 mg、1.306 mmol）溶液を、THF（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（229 mg、0.880 mmol）溶液に、０℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を170 mg（29％）得た。
MS: 448.36 (ESI+), 446.30(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (br, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.21(br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH),  6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.51(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.01(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.84(s, 1H, ウレア-NH), 9.05(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例８】
【０１２６】
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルイソシアネート（233 mg、1.37 mmol）溶液を、THF（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（296 mg、1.37 mmol）溶液に、０℃で10分以内に添加した。一昼夜混合後、反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物を150 mg（28％）得た。
MS: 466.1 (ESI+), 464.01(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.２,３ (br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.07 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.40(m, 1H, ArCF3), 7.50(m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCF3), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.62(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.89(s, 1H, ウレア-NH), 9.２,３(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例９】
【０１２７】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（10 mL）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（494 mg、2.23 mmol）溶液を、THF（10 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（580 mg、2.23 mmol）溶液に、15分以内に添加し、一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、HPLC/MSで精製し（Reprosil 100 C18, 10 μm、メタノール/水 80:20）、少量のエーテルで処理することにより凝固する（solidify）オイル500mgを得た。沈殿を濾過し、乾燥させて、表題の化合物を400 mg得た。
MS: 482.19 (ESI+), 480.１,３(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.60 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.２,２ (br, 2H,  CH2-NH), ３,３9 (br, 2H, CH2-OH), 4.35 (br, 1H, OH), 6.05 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.00(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60(d, 1H, 5-H-ArCF3),  7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH), 9.14(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１０】
【０１２８】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）２−メチルスルファニル−４−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン
95％水素化ナトリウム（5.19 g、205 mmol）をｐ−ニトロフェノール（25.98 g、187 mmol）溶液に０℃で添加し30分間攪拌した。４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン（30.0 g）を添加し、混合物を80℃で４時間攪拌した。70℃で12時間攪拌後、反応混合物を、水（1000mL）に注ぎ、生じた沈殿物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。１N HCLで抽出後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。残存物をエーテルで洗浄し乾燥させ、17.3 g（94％）の２−メチルスルファニル−４−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジンを得た。
MS: 264.17 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = ２,３5(s, 3H, SCH3), 6.95(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.56(d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8.34(d, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.59(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１２９】
ii）４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン
２−メチルスルファニル−４−（４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン（120.0 g、456 mmol）、エタノール（1200 mL）、THF（1200 mL）、及び10％パラジウム／C（24.0 g）の混合物を46 mbar水素圧、室温で８時間、水素化する。触媒を濾別により除去し、エタノール（600 mL）、その後THF（300 mL）で洗浄し、その組み合わせた濾液を蒸発させた。残存物を酢酸エチル（700 mL）及びTHF（300 mL）の混合物に溶解させた。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残存物をイソヘキサン（250 mL）と共に攪拌し、沈殿物を単離し、イソヘキサン（400 mL）で洗浄した。減圧下、室温での乾燥により102.5 g（96％）の４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンを得た。
MS: 234.2 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.39(s, 3H, SCH3), 5.10(s, 2H, NH2), 6.58(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.60(d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6.85(d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8.42(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１３０】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
THF（100 mL）中の、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（4.81 g、21.7 mmol）溶液を、４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（5.06 g、21.7 mmol）溶液に対して、０℃で少しずつ、45分以内に添加し、室温で一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（100 mL）で濾過した。沈殿物を単離し乾燥させて、8.53 g (86%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。
MS: 455.47 (ESI+), 453.57(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.73 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.54(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.48(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH), 9.19(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１３１】
iv）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（7.42 g、16.3 mmol)）を、酢酸エチル（300 mL）とジクロロメタン（150 mL）の混合物に溶解させた。ジクロロメタン（80 mL）中の３−クロロ−パーオキシ安息香酸溶液（5.92 g、77%）を、−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。２Mの炭酸ナトリウム溶液で抽出後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１）、4.7 g (59%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを白色非晶質固体として得た。
MS: 487.19 (ESI+), 485.13(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.29(s, 3H, SO2CH3), 7.25(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.34 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.58(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.66(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.11(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.89(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 9.00(s, 1H, ウレア-NH), 9.23(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１３２】
v）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（216 mg、0.444 mmol)）、４ーアミノ−ブタン−１−オル（87.0 mg、0.976 mmol)）及びTHF（5 mL）の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。表題の化合物127 mg（58％）を得た。
MS: 496.34 (ESI+), 494.29(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.38, 1.45(m, 4H,-CH2-CH2-CH2OH),  3.18(br, 2H, CH2-NH), 3.37(m, 2H, CH2-OH), 4.35(t, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.1(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3),  7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.11(br, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.89(s, 1H, ウレア-NH),  9.17(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１１】
【０１３３】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（144 mg、0.296 mmol)）、２−アミノエタノール（40 mg、0.65 mmol）及びTHF（5 mL）の混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。表題の化合物56 mg（40％）を得た。
MS: 468.36 (ESI+), 466.3(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.28(br, 2H,  CH2-NH), 3.43(m, 2H, CH2-OH), 4.57(t, 1H, OH), 6.08(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.95(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.49(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.11(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH),  9.21(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１２】
【０１３４】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア、及び、上記実施例１０記載の４−アミノ−ブタン−１−オルの代わりに、４−アミノ−ブタン−２−オルから調製した。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.02(br, 3H, CH3), 1.49(m, 2H,-CH2-CHOH-),  3.22(br, 2H,  CH2-NH), 3.6(br, 1H, OH), 4.43(m, 1H, CHOH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.0(br, 1H, CH2NH), 7.11(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.50(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.61(d, 1H, 5-H-ArCF3),  7.65(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.12(br, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH),  9.１,３(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１３】
【０１３５】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−フェニル−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（283 mg、1.75 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中の３−トリメチルシラニル−フェニルアラニン（262 mg、1.59 mmol）（Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（413 mg、1.59 mmol）溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し乾燥させた。収量：表題の化合物126 mgを得た。
MS: 380.15 (ESI+), 378.13(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.2(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH),  6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.97(t, 1H, 4-H-Ph), 7.02(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28(t, 2H, 3-H/5-H-Ph), 7.46(t, 4H, 2-H/6-H-Ph,  2-H/6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.67(s, 1H, ウレア-NH), 8.72(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１４】
【０１３６】
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−トリメチルシラニル−フェニル）−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（187 mg、1.15 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 ml）中の４−トリメチルシラニル−フェニルアラニン（182 mg、1.10 mmol）（Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（286 mg、1.10 mmol）溶液を30分以内で添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール 95：5）。得られた物質をエーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し乾燥させた。収量：表題の化合物90 mgを得た。
MS: 452.63 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 0.22 (s, 9H, CH3), 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.25 (br, 2H,  CH2-NH), 3.38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.03(br, 1H, CH2NH), 7.08(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.44(m, 6H, Ar-Si, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.13d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.74, 1H, ウレア-NH), 8.76, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１５】
【０１３７】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛３−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）３−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
水素化ナトリウム（370 mg、14.7 mmol）を、DMF（25 mL）中の２−クロロ−４−ニトロフェノール（2.31g、13.3 mmol）溶液に添加した。攪拌を室温で30分間続けた。３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オル（2.50 g、13.3 mmol）を添加し、混合物を24時間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相は炭酸ナトリウム溶液で抽出され、乾燥して（硫酸ナトリウム）蒸発させた。得られた物質を3 mLのジクロロメタンに溶解させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 95：5）し、2.92 g (67%)の３−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オルを得た。
MS: 325.37 (ESI+), 323.33(ESI)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.60(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.24(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br,  2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH),  6.34(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.09(br, 1H, NH), 7.67(d, 1H, 6-H-ArNO2), 8.26(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.28(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.48(s, 1H, 3-H-ArNO2)。
【０１３８】
ii）３−［４−（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
酢酸エチル（30 mL）の混合液中の３−［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（1.00 g、3.08 mmol）溶液を、200 mgの硫酸バリウム上パラジウムを用い10時間で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル）、510 mg (56%)の３−［４−（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オルを無色のオイルとして得た。
MS: 295.18 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.58(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.22 (br, 2H,  CH2-NH ), 3.38 (q, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 5.30(s, 2H, NH2), 6.02(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.53(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6.68(s, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6.93(d, 1H, 6-H-Ar-NH2),  7.0(br, 1H, CH2NH), 8.10 (br, d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１３９】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛３−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（205 mg、0.926 mmol）溶液をTHF（3 mL）中の３−［４−（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（273 mg、0.926 mmol）溶液に10分以内に添加し、一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 97：3）。得られた物質をジクロロメタンと共に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させて130 mgの表題化合物を得た。
MS: 515.87 (ESI+), 513.87 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.25(br, 2H,  CH2-NH), 3.35(br, 2H, CH2-OH), 4.35 (br, 1H, OH), 6.16 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.02(br, 1H, CH2NH), 7.26(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.37(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 7.62(d, 1H, 5-H-ArCF3), 7.67(d, 1H, 6-H-ArCF3), 7.79(s, 1H, 2-H-Ar-NH),   8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.16(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 9.08(s, 1H, ウレア-NH), 9.26(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１６】
【０１４０】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）４−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
95% 水素化ナトリウム（160 mg、6.34 mmol）を、DMF（15 mL）中の３−クロロ−４−ニトロフェノール（1.00 g、5.76 mmol）溶液に添加した。室温で30分間攪拌をし続けた。４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（925 mg、5.76 mmol）を添加し、混合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）、1.10 g (64%)の４−（３−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。
MS: 325.37 (ESI+), 323.33 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.96(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.54(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7.87(s, 1H, 2-H-ArNO2), 8.21(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.59(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１４１】
ii）２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン
２−メチルスルファニル−4−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ）−ピリミジン（1.10 g、3.69 mmol）、エタノール（20 mL）、THF（20 mL）、及びパラジウム／BaSO4（300 mg）の混合物を50 mbar水素圧、室温で８時間水素添加する。触媒を濾過で除去し、20 mＬのエタノールで洗浄し蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／イソヘキサン ２：７）、320 mg (32%)の２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンを得た。
MS: 268.33 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.38(s, 3H, SCH3), 5.36(s, 2H, NH2), 6.66(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.83(d, 1H, 6-H-ArNH2), 6.92(d, 1H, 5-H-ArNH2), 7.15(s, 1H, 3-H-ArNH2), 8.45(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１４２】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
THF（3 mL）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（281 mg、1.27 mmol）溶液を、２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（340 mg、1.27 mmol）溶液に、０℃で５分以内に少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌し続けた。反応混合物を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／イソヘキサン １：４）、162 mg (26%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。
MS: 488.88 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.81 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.24(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.51(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.46(s, 1H, ウレア-NH), 8.51(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 9.83(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１４３】
iv）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（162 mg、0.331 mmol）を、４mLの酢酸エチル及び５mLのジクロロメタンの混合液に溶解させた。ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）10 mL中の167 mg (0.745 mmol)の77% ３−クロロパーオキシ安息香酸溶液を、−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。２Mの炭酸ナトリウム溶液で抽出後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル）、71 mg (41%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。
MS: 520.92 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.29(s, 3H, SO2CH3), ), 7.33(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.43 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 7.89(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.20(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.51(s, 1H, ウレア-NH), 8.92(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 9.87(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１４４】
v）１−｛２−クロロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−クロロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（71 mg、0.145 mmol）、３−アミノ−プロパン−１−オル（23 mg、0.30 mmol）及びTHF（2 mL）の混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。収量：表題の化合物21 mg (28%)を得た。
MS: 515.97 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 4H,-CH2-CH2-CH2OH),  3.2(br, 2H,  CH2-NH), 3.38(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.15(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.1(br, 1H, CH2NH), 7.17(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.41(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.08(d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.45(s, 1H, ウレア-NH), 9.81(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１７】
【０１４５】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
95%水素化ナトリウム（358 mg、14.2 mmol）を、DMF（25 mL）中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール（2.12 g、13.5 mmol）溶液中に添加した。室温で30分間攪拌を続けた。３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オル（2.53 g、13.5 mmol）を添加し、混合物を24時間140℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。得られた物質をシリカのクロマトグラフィで精製し（ジクロロメタン／エタノール 95：5）、2.92 g (70%)の３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オルを、黄色オイルとして得た。
MS: 309.26 (ESI+), 307.21 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.69(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.47(br, 2H,  CH2-NH), 3.59(t,  2H, CH2-OH), 5.11 (br, 1H, OH),  6.30(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.26(s, 1H, NH), 7.39(t, 1H, 6-H-ArNO2), 8.08(m, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.20(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１４６】
ii）３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル
TH／メタノール １：１混合液（50 mL）中の３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（2.90 g、9.41 mmol）を、10％ Pd/C（500 mg）を用い10時間で水素添加した。触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し（ジクロロメタン／メタノール 94:6）、1.70 g (65%)の３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オルを得た。
MS: 279.27 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.22(br, 2H,  CH2-NH ), 3.38 (br 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 5.30(s, 2H, NH2), 6.07(br, 1H, ピリミジン), 6.36(1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6.44(d, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6.91(d, 1H, 6-H-Ar-NH2),  6.98(br, 1H, CH2NH), 8.10 (br, d, 1H, ピリミジン)。
【０１４７】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
THF（3 mL）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（228 mg、1.03 mmol）を、THF（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（286 mg、1.03 mmol）溶液に添加し、一昼夜攪拌し続けた。反応混合物を蒸発させシリカでのクロマトグラフィにより精製した（ジクロロメタン／エタノール 97:3）。得られた物質をジクロロメタンと共に攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、表題の化合物を130 mg得た。
MS: 500.41 (ESI+), 498.37(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.58(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2(br, 2H,  CH2-NH), 3.3(br, 2H, CH2-OH), 4.36(br, 1H, OH), 6.19(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(br, 1H, CH2NH), 7.23(m, 2H, 5-H/6-H-Ar-NH), 7.64(m 3H, 5-H/6-H-ArCF3, 2-H-Ar-NH), 8.10(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(br, 1H,  6-H-ピリミジン), 9.09(s, 1H, ウレア-NH),  9.25(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１８】
【０１４８】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
95%水素化ナトリウム（173 mg、6.85 mmol）を、DMF（10 mL）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（979 mg、6.23 mmol）溶液に添加した。室温で30分間攪拌を続けた。４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（1.00 g、6.23 mmol）を添加し、混合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルに溶解させ、シリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／ｎーヘプタン １：２）、570 mgの４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得た。
MS: 282.24 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.37(s, 3H, SCH3), 6.98(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.40(d, 1H, 6-H-ArNO2), 7.71(d, 1H, 2-H-ArNO2), 8.29(d, 1H, 5-H-ArNO2), 8.61(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１４９】
ii）２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン
２−メチルスルファニル−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−ピリミジン（570 mg、2.03 mmol）、エタノール（10 mL）、THF（10 mL）、及び10％パラジウム／Ｃ（200 mg）の混合物を50 mbar水素圧、室温、８時間で水素添加する。触媒を濾過により除去し、10 mLのエタノールで洗浄し蒸発させた。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：２）、200 mg (39%)の２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニンを得た。
MS: 252.16 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.38(s, 3H, SCH3), 5.14(s, 2H, NH2), 6.65(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.77(d, 1H, 5-H-ArNH2), 6.81(t, 1H, 6-H-ArNH2), 7.01(d, 1H, 3-H-ArNH2), 8.45(d, 1H, 6-H-ピリミジン)。
【０１５０】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
THF（3 mL）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（162 mg、0.732 mmol）溶液を、２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（184 mg、0.732 mmol）溶液に、０℃で５分以内に少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、10 mLのエーテルで処理をした。沈殿物の単離により、140 mg (40%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。
MS: 473.35 (ESI+), 471.31(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.38(s, 3H, SCH3), 6.80 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.08(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.33(s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.63(m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.10(t, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.12(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.51(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.73(s, 1H, ウレア-NH), 9.53(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１５１】
iv）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（133 mg、0.281 mmol）を４ mLの酢酸エチル及び５ mLのジクロロメタン混合液に溶解させた。10 mLのジクロロメタン／酢酸エチル １：１中の77% ３−クロロ−パーオキシ安息香酸（139 mg、0.619 mmol）を−20℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温に戻し、一昼夜攪拌した。２Mの炭酸水素ナトリウムで抽出後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。残存物を酢酸エチルで処理し、沈殿物の単離により、99 mg (70%)の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。
MS: 505.44 (ESI+), 503.40(ESI-)。
【０１５２】
v）１−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレア
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（98 mg、0.194 mmol）、３−アミノ−プロパン−１−オル（32 mg、0.43 mmol）及びTHF（5 mL）の混合を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。表題の化合物を20 mg (21%)得た。
MS: 500.42 (ESI+), 498.38(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 2H,-CH2-CH2-CH2OH),  3.28(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.36(br, 1H, OH), 6.13(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.01(d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.23(d, 1H, 3-H-Ar-NH), 7.62(s, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8.02(m, 1H, 6-H-Ar-NH), 8.12(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.15(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.69(s, 1H, ウレア-NH), 9.51(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例１９】
【０１５３】
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−アミン
ジクロロメタン中の１M ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（1.99 ml、1.99 mmol）を、ジクロロメタン（5 mL）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（470 mg、1.81 mmol）、及びトリエチルアミン（256 mg、2.53 mmol）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、水で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。得られた物質をシリカのクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）、520 mg (77%)のオイル状、［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−アミンを得た。
MS: 375.28 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 0.00(s, 6H, SiCH3), 0.84(s, 9H, CH3), 1.64 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.20 (br, 2H,  CH2-NH ), 3.58 (t, 2H, CH2-OSi), 4.99(s, 2H, NH2), 5.91(br, 1H, ピリミジン), 6.55(2H, d, Ar-NH2), 6.77(d, 2H, Ar-NH2),  6.96(br, 1H, CH2NH), 8.05 (br, d, 1H, ピリミジン)。
【０１５４】
ii）１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI)（105 mg、0.65 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 mL）中の、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（115 mg、0.59 mmol）溶液に添加した。室温で12時間攪拌後、6 mLのジクロロメタン中の、［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリメチルシラニルオキシ−プロピル）−アミン（220 mg、0.59 mmol）溶液を添加し、混合物を室温で５日間攪拌した。THF中の１M テトラブチルアンモニウムフルオライド（1.4 mL、1.4 mmol）溶液を混合物に添加し、12時間攪拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。収量：表題の化合物を6 mg (2%)得た。 
MS: 482.43 (ESI+), 480.45(ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59 (quintet, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.21 (br, 2H, CH2-NH), 3.38 (br, 2H, CH2-OH), 4.37 (br, 1H, OH), 6.06 (br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.12(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.37(d, 1H, 3-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.72(d, 1H, 4-H-ArCF3), 8.13(br, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.62(s, 1H, 6-H-ArCF3), 8.64(s, 1H, ウレア-NH), 9.62(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２０】
【０１５５】
１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
i）４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン
THF (55 ml)、ナトリウムチオメチレート (5.175 g, 74 mmol)中の４,６−ジクロロ−ピリミジン(10.0 g, 67 mmol)溶液を、不活性ガス雰囲気下で添加する。反応混合物を60℃で一昼夜攪拌する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル及び水（各々100 ｍL）で希釈する。有機相を除去し、洗浄及び乾燥し、溶媒を蒸発させ、9.74 g (90 %)の淡黄色固体（約９％の出発物質及び約９％の４,６−ジメチルスルファニル−ピリミジンを含む）を得る。これについてはそれ以上の精製は行わずに用いる。
MS: 160.76 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.57 (s, 3H, SCH3), 7.68 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 8.79 (s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
【０１５６】
ii）４−メチルスルファニル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
DMF（36 ml）中の４−ニトロフェノール（8.04 g, 58 mmol）溶液を、水素化ナトリウム（60 %鉱物油中に2.5 g, 63 mmol）に０℃で添加し、室温で30分間攪拌を続ける。DMF (12 ml)中の４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン(8.44 g, 52.5 mmol）溶液を添加し、反応混合物を反応管に封入し、電子レンジを用い130℃で20分間加熱する。反応混合物を酢酸エチル及び水に溶解させる。有機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチルから再結晶し、6.08 g (44 %)の十分な純度のオフホワイト粉末を得る。
MS: 263.55 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.58 (s, 3H, SCH3), 7.20 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.51 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNO2), 8.33 (d, 2H, 3-H/5-H-ArNO2), 8.59(s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
【０１５７】
iii）４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン
エタノール／THF（25 ml、1:1）中の４−メチルスルファニル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（0.5 g, 1.9 mmol）溶液に、触媒（10 % Pd/C, 0.3 g, 0.28 mmol）を添加する。出発物質を４bar、室温で４時間水素添加する。触媒を濾別し、溶媒を除去する。生成物は不安定であるため、更なる精製は行わずに次の反応に使用する。
MS: 233.73 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.51 (s, 3H, SCH3), 5.11 (s, 2H, NH2), 6.59 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6.78 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.83 (d, 2H, 3-H/5-H-ArNH2), 8.51 (s, 1H, 2-H-ピリミジン)。
【０１５８】
iv）１−［４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
THF (24 ml)中の４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアラニン（1.3 g, 5.5 mmol）を０℃まで冷却する。THF (24 ml)中の３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（790 μl, 5.5 mmol）溶液を添加し、室温で一昼夜攪拌を続ける。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘプタン溶出（１：１）を用いて精製し、1.76 g (75 %)の白色粉末を得る。
MS: 420.73 (AP+), 418.78 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.55 (s, 3H, SCH3), 6.96 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.13(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.48-7.55 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH & 5-H-ArCF3), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.54 (s, 1H,  2-H-ピリミジン), 8.87 (s, 1H, ウレア-NH), 9.06 (s, 1H, ウレア-NH)。
【０１５９】
v）１−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
DMF (3.3 ml)中の１−［４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（1.66 g, 3.95 mmol）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（2.0 g, 11.8 mmol）を添加する。反応混合物を室温で一昼夜攪拌し、酢酸エチル（200 ml）で希釈し、洗浄、乾燥、蒸発させ、1.85 g (定量的な収量)の白色粉末を得る。
MS: 452.84 (AP+), 450.86 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.36 (s, 3H, SO2CH3), 7.22 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.32 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.50-7.61(m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-ピリミジン),  8.03 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.94 (s, 1H, ウレア-NH), 9.01 (s, 1H,  2-H-ピリミジン), 9.10 (s, 1H, ウレア-NH)。
【０１６０】
vi）１−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ジクロロメタン（1 ml）中の１−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（100 mg, 0.22 mmol）溶液、及び２−アミノエタノール（133 μl, 2.2 mmol）を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、調製HPLCにより精製し、51 mg (53 %)の白色粉末を得る。
MS: 433.89 (AP+), 431.99(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.30 (m, 2H,  CH2-NH), 3.48 (m, 2H, CH2-OH), 4.69 (br s, 1H, OH), 5.80 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28-7.32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-ピリミジン), 7.48-7.54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.96 (s, 1H, ウレア-NH),  9.17 (s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２１】
【０１６１】
１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ジクロロメタン（1 ml）中の１−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア(100 mg, 0.22 mmol)及び２−アミノプロパノール（168 μl, 2.2 mmol）を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、55 mg (55 %)の白色粉末を得る。
MS: 447.99 (AP+), 445.95 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.64 (m, 2H, middle CH2), 3.30 (m, 2H,  CH2-NH), 3.44 (dt, 2H, CH2-OH), 4.45 (t, 1H, OH), 5.74 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.27-7.32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-ピリミジン), 7.48-7.54 (m, 3H, 5-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.01 (s, 1H, 2-H-ピリミジン), 8.11 (d, 1H,  2-H-ArCF3), 8.88 (s, 1H, ウレア-NH),  9.08 (s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２２】
【０１６２】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
THF (24 ml)中の４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（1.3 g, 5.5 mmol）を０℃まで冷却する。THF (24 ml)中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（1.22 g, 5.5 mmol）溶液を少しずつ添加し、室温で一昼夜攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィで、酢酸エチル／ヘプタン溶出（１：１）を用いて精製し、1.78 g (70 %)の白色固体を得る。
MS: 454.68 (AP+), 452.72 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.54 (s, 3H, SCH3), 7.00 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.19 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.52 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.53 (s, 1H,  2-H-ピリミジン), 8.93 (s, 1H, ウレア-NH), 9.18 (s, 1H, ウレア-NH)。
【０１６３】
ii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
DMF (32 ml)中の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（1.94g, 11.2 mmol）を添加する。反応混合物を室温で一昼夜攪拌し、酢酸エチル（200mL）で希釈し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1.93 g（定量的な収量）の白色粉末を得る。
MS: 486.78 (AP+), 484.84(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.36 (s, 3H, SO2CH3), 7.23 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.56-7.68(m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-ピリミジン),  8.12 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.98 (s, 1H, ウレア-NH), 9.00 (s, 1H,  2-H-ピリミジン), 9.21 (s, 1H, ウレア-NH)。
【０１６４】
iii）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
ジクロロメタン（1 ml）中の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア  (100 mg, 0.2 mmol)及び２−アミノエタノール(124 μl, 2.0 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、50 mg (52 %)の白色粉末を得る。
MS: 467.89 (AP+), 465.88 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.30 (m, 2H,  CH2-NH), 3.48 (m, 2H, CH2-OH), 4.69 (br s, 1H, OH), 5.80 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.06 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31 (br s, 1H, NH-ピリミジン), 7.48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H-ピリミジン), 8.98 (s, 1H, ウレア-NH),  9.26 (s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２３】
【０１６５】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
ジクロロメタン（1 ml）中の１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア  (100 mg, 0.2 mmol)及び２−アミノプロパノール(156μl, 2.0 mmol)を反応管に封入し、電子レンジを用い、110℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発させ、予備HPLCにより精製し、35 mg (36 %)の白色粉末を得る。
MS: 481.93 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.64 (m, 2H, middle CH2), 3.30 (m, 2H,  CH2-NH), 3.48 (dt, 2H, CH2-OH), 4.45 (br s, 1H, OH), 5.74 (s, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.28 (t, 1H, NH-ピリミジン), 7.49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60-7.67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8.11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H-ピリミジン), 8.97 (s, 1H, ウレア-NH),  9.25 (s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２４】
【０１６６】
１−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（188 mg、1.16 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 ml）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルアミン（Hicks, T.A., J. Med. Chem. 22 (1979) 1460-1464）（175 mg 、1.09 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 ml）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（284 mg、1.09 mmol）溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（酢酸エチル）。得られた物質を一昼夜ジクロロメタンと共に置き、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させた。収量：表題の化合物180 mg (37%)を得た。
MS: 447.58 (ESI+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 1.67(s, 6H, CH3),  3.22(br, 2H,  CH2-NH), 3.38(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.41(d, 2H, Ar-C-CN), 7.49(m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, Ar-C-CN), 8.12(d, 1H, 6-H-ピリミジン), 8.75(s, 1H, ウレア-NH), 8.79(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２５】
【０１６７】
１−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（196 mg、1.21 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 ml）中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルアミン（176 mg 、1.10 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 ml）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（286 mg、1.10 mmol）溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。得られた物質をエーテルで溶解させ、濾過し、乾燥させた。収量：表題の化合物74 mg (15%)を得た。
MS: 447.38 (ESI+), 445.32 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 1.68(s, 6H, CH3),  3.2(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.38(br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.10(m, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH, 4-H-Ar-C-CN), 7.34(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7.42(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.66(s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.72(s, 1H, ウレア-NH), 8.84(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２６】
【０１６８】
１−［３−（シアノ−メチル−メチル）−フェニル］−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（222 mg、1.37 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 ml）中の２−（３−アミノ−フェニル）−プロピオニトリル（182 mg 、1.24 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 ml）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（324 mg、1.24 mmol）溶液を30分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。得られた物質をエーテルで溶解し、濾過し、乾燥させた。収量として表題の化合物200 mg (37%)を得た。
MS: 433.21 (ESI+), 431.15 (ESI-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.54(d, 3H, CH3), 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3.2(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.28(q, 1H, -CH-CN), 4.38(br, 1H, OH), 6.06(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.99(d, 1H, 4-H-Ar-C-CN), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.32(t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7.39(d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7.48(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.63(s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.73(s, 1H, ウレア-NH), 8.82(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２７】
【０１６９】
１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
i）１−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ジクロロメタン（50mL）中の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（41.7 g、219 mmol）溶液を、４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（51.0 g、219 mmol）溶液に、５〜10℃で45分以内に少しずつ添加し、５℃で５時間攪拌を続けた。反応混合物を４℃の冷却室に一昼夜置いた。生じた沈殿物を冷却濾過により単離し、40 mＬの氷冷ジクロロメタンで３回洗浄した。数回のイソヘキサンによる追加的洗浄（全部で250 mL）の後、生成物を減圧下40℃で乾燥させ、73.4 g (80%)の１−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアを得た。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 2.38(s, 3H, SCH3), 6.72 (d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.17(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.53(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.56(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.48(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.89(s, 1H, ウレア-NH), 9.07(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１７０】
ii）１−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジル−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
１−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジル−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（73.0 g、174 mmol）を酢酸エチル（400 ml）中に添加した。酢酸エチル（300 ml）中の77％ ３−クロロ−パーオキシ安息香酸（79.9 g、347 mmol）溶液を、−30℃で、少しずつ30分以内に添加した。反応混合物を冷却せずに１時間攪拌した。３回の２M 炭酸ナトリウム溶液（150 mL）での抽出、及び１回の水（150 mL）での抽出の後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残存物を、40℃３時間で、酢酸エチル（80 mL）に溶解させた。沈殿物を濾過し、氷冷酢酸エチル（40 mL）で４回洗浄した。減圧下40℃で乾燥させた後、51.8 g (66%)の１−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジル−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアを得た。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.29(s, 3H, SOCH3), 7.27(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.34(d, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.60(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.03(d, 1H, 2-H-ArCF3), 8.88(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.94(s, 1H, ウレア-NH), 9.09(s, 1H, ウレア-NH)。
【０１７１】
iii）１−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（1.13 g、2.50 mmol）、２−アミノ−エタノール（458 mg、7.5 mmol）及び酢酸エチル（10 mL）の混合物を、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水（5 mL）で４回抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させた。穏やかに加温（30℃）し、オイル状残存物を、ジクロロメタン（５ mL）に溶解させた。室温で１時間攪拌する間に結晶が発生した。沈殿物を単離し、氷冷ジクロロメタン（３ mL）で３回洗浄し、減圧下50℃で乾燥させ、890 mg (80%)の表題の化合物を得た。
MS: 434.00 (AP+), 432.01(AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 3.30(br, 2H,  CH2-NH), 3.44 (br, 2H, CH2-OH), 4.58(br, 1H, OH),  6.09(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.94(br, 1H, CH2NH), 7.10(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.31(d, 1H, 4-H-ArCF3), 7.51(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.52(t, 1H, 5-H-ArCF3), 7.59(d, 1H, 6-H-ArCF3), 8.02(s, 1H, 2-H-ArCF3), 8.13(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.87(s, 1H, ウレア-NH), 9.07(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２８】
【０１７２】
１−（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソル−５−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（168 mg、1.04 mmol）を、ジクロロメタン（4.0 ml）中の２,２−ジフルオロ−５−アミノ−ベンゾジオキソール（163 mg、0.941 mmol）溶液に添加し、12時間攪拌した。ジクロロメタン（6 ml）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（245 mg、0.941 mmol）溶液を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／エタノール 96：4）。得られた物質をジクロロメタンで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物126 mg (29%)を得た。
MS: 460.1 (AP+), 458.05 (AP-)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.59(br, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.23(br, 2H,  CH2-NH), 3.40(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH),  6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.09(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.10(d, 1H, 6-H-ArOCF2), 7.31(d, 1H, 5-H-ArOCF2), 7.47(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7.66(s, 1H, 2-H-ArOCF2), 8.12(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.77(s, 1H, ウレア-NH), 8.88(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例２９】
【０１７３】
１−（３,３−ジメチル−２,３−ジフルオロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
i）６−（３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレイド）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドル−１−カルボン酸フェニルエステル
１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）（278 mg、1.71 mmol）を、THF（10 ml）中の６−アミノ−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドル−１−カルボン酸フェニルエステル（484 mg、1.63 mmol）溶液に添加した。THF（10 ml）中の３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オル（425 mg、1.63 mmol）溶液を15分以内に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタン／メタノール95：5）。得られた物質をジクロロメタン／エーテルで洗浄し、沈殿物を濾過により単離し、乾燥させた。収量：表題の化合物540 mg (57%)を得た。
MS: 583.67 (ESI+)。
【０１７４】
ii）１−（３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル）−３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６−（３−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレイド）−３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドル−１−カルボン酸フェニルエステル（540 mg、927 mmol）、THF（20 mL）及び10% Pd/C（150 mg）の混合物を、大気圧10時間で水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残存物をシリカのクロマトグラフィで精製し（ジクロロメタン／メタノール95：5）、得られた物質（400 mg）をジクロロメタンで１時間攪拌する。沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄して、150 mg (36%)の表題化合物を得る。
MS: 449.61 (AP+)。
1H-NMR(400Hz, [D6]DMSO): δ  = 1.20(s, 6H, CH3), 1.60(br, 2H, CH2-CH2-CH2),  3.16 (s, 2H, 2-H-indole), 3.23(br, 2H,  CH2-NH), 3.39(br, 2H, CH2-OH), 4.37(br, 1H, OH),  5.45(s, 1H, NH-indole), 6.05(br, 1H, 5-H-ピリミジン), 6.52(d, 1H, 5-H-indole), 6.77(s, 1H, 7-H-indole) 6.84(d, 1H, 4-H-indole), 7.05(br, 1H, CH2NH), 7.07(d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7.45(d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8.11(d, 1H,  6-H-ピリミジン), 8.35(s, 1H, ウレア-NH), 8.57(s, 1H, ウレア-NH)。
【実施例３０】
【０１７５】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
【実施例３１】
【０１７６】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+).
【実施例３２】
【０１７７】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 496.1 (ESI+)。
【実施例３３】
【０１７８】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 498.1 (ESI+)。
【実施例３４】
【０１７９】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 510.1 (ESI+)。
【実施例３５】
【０１８０】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 512.1 (ESI+)。
【実施例３６】
【０１８１】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 524.1 (ESI+)。
【実施例３７】
【０１８２】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 524.1 (ESI+)。
【実施例３８】
【０１８３】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（１Ｓ,２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 512.1 (ESI+)。
【実施例３９】
【０１８４】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 510.1 (ESI+)。
【実施例４０】
【０１８５】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
【実施例４１】
【０１８６】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
表題化合物は、実施例１０と同様に、ステップ v）で、逆相HPLCによる十分な精製を行い、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア及び適切なアミンから開始することで調製した。
MS: 482.1 (ESI+)。
【国際調査報告】
2010507573.tif 000023
2010507573.tif 000024
2010507573.tif 000025