(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は、明細書及び請求の範囲中と同義である］の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。本化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2010518043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１７】
2010518043.tif 000020
［式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルから選択されるか、あるいはここで、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、ベンゾジオキソリル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ：
【化１８】
2010518043.tif 000021
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される）から選択される基である］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｓ（Ｏ）２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１〜３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）又は低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルから選択されるか、あるいはここで、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環を形成する）である、請求項１〜３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が低級アルコキシである、請求項１又は３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、及びピリジル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜９いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１〜９いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、低級ヒドロキシアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、請求項１〜９いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ピリジル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜９いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ハロゲン又はメチルである、請求項１〜１３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｒ４ａ：
【化１９】
2010518043.tif 000022
（式中、Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され、そしてｍは、０又は１である）である、請求項１〜１４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、イソプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項１〜１５いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ｍが１である、請求項１〜１６いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｒ４ｂ；
【化２０】
2010518043.tif 000023
（式中、Ｒ８は、低級アルキルである）である、請求項１〜１４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
下記：
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２１】
2010518043.tif 000024
［式中、Ｒ１及びＲ３は、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＲＩＩは、水素又はtert-ブトキシカルボニルである］で示される化合物を、式（III）：
ＨＯ−Ｒ４      （III）
［式中、Ｒ４は、請求項１で定義されたとおりである］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下、反応させることにより、式（IA）：
【化２２】
2010518043.tif 000025
［式中、Ｒ２は、水素である］で示される化合物を得ること、そして場合によりこれを式（IB）：
【化２３】
2010518043.tif 000026
［式中、Ｒ２は、水素以外の請求項１で定義された基である］で示される化合物に転換すること、そして所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法にしたがって製造する場合、請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物の治療上活性量を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１９いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
ヒト又は動物における肥満症の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１９いずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を、リパーゼ阻害薬、食思減退薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効量と組み合わせて又は関連付けて投与することを含む方法。
【請求項３０】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、請求項１〜１９いずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療上有効量を、抗糖尿病剤の治療上有効量と組み合わせて又は関連付けて投与することを含む方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤の処置も受けている患者における肥満症の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９いずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３２】
抗糖尿病剤の処置も受けている患者におけるII型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９いずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
高脂血症治療薬の処置も受けている患者における脂質異常症の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜１９いずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書中で実質的に記載されている新規化合物、工程、方法ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010518043.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルから選択されるか、あるいはここで、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、ベンゾジオキソリル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ：
【０００４】
【化２】
2010518043.tif 000004
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される）から選択される基である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性神経伝達物質の１つであり、これは全身、例えば、胃腸管に広く分布している（Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような、種々の消化器病態生理事象を調節する。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、中枢では後底部視床下部の乳頭体隆起核に見い出される、ヒスタミン作動性細胞体において合成される。ここから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に投射している（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576；Inagaki et al., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
最新の知識によれば、ヒスタミンは、４種の独特なヒスタミン受容体である、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通じて、ＣＮＳ及び末梢の両方で全てのその作用に介在する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、大部分は中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体としてＨ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構成的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837；Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系及び末梢臓器（肺、心血管系及び胃腸管など）の両方において、特にアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンのような他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923；Blandina et al., The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)）。Ｈ３受容体は構成的に活性であるが、このことは、外因性ヒスタミンなしでさえ、この受容体が持続性に活性化されていることを意味する。Ｈ３受容体のような阻害性受容体の場合には、この特有の活性が、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがってＨ３Ｒアンタゴニストがまた、外因性ヒスタミン作用をブロックするため、及び受容体をその構成的に活性な（阻害性の）形から中立状態に移すための両方のためのインバースアゴニスト活性を有するであろうことは重要であろう。
【０００９】
哺乳動物ＣＮＳにおけるＨ３受容体の広い分布は、この受容体の生理的役割を示している。したがって種々の適応症における新規な薬物開発目標としての治療可能性が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分的アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響することがあり、よって幾つかの疾患の処置に有用であろう。このような疾患は、肥満症（Masaki et al., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748；Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞のような心血管疾患、認知症及び認知障害（注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病など）、神経疾患（統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病、及び発作又は痙攣など）、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸疾患、前庭機能不全（メニエール病など）、薬物乱用及び乗り物酔いを包含する（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって本発明の１つの目的は、選択的な直接作用性のそれぞれＨ３受容体アンタゴニスト及びインバースアゴニストを提供することである。このようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書において「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せとして、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１３】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せとして、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１４】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなど）を意味する。特に好ましいのは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１６】
「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前述の意味を有する）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはエトキシである。
【００１７】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００１８】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基（好ましくはメトキシ又はエトキシ）により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２０】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前述の意味を有する）のことをいう。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２２】
「フェニルスルホニル」という用語は、Ｒ”−Ｓ（Ｏ）２−基（ここで、Ｒ”は、フェニルである）のことをいう。
【００２３】
「低級アルカノイル」という用語は、−ＣＯ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前述の意味を有する）のことをいう。好ましいのは、Ｒ’がメチルである、−ＣＯ−Ｒ’基（アセチル基を意味する）である。
【００２４】
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェニル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は一般に、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環のことをいう。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基のことをいう。好ましいヘテロアリール基は、ピリジルである。
【００２６】
「場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環を形成する」という用語は、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルのような、場合により更に別の窒素、酸素又は硫黄原子を含有してもよい、Ｎ−複素環のことをいう。
【００２７】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物学的にも他の意味でも不適切でない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持するこれらの塩のことをいう。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など（好ましくは塩酸）のような無機酸と共に、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と共に形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン類、天然の置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こすことができる（水和）。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質若しくはこれらの原子の結合の順序が、又はこれらの原子の空間配置が異なる化合物である。これらの原子の空間配置が異なり、そして１個以上の不斉炭素原子を有する異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又は時に光学異性体と呼ばれる。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００３１】
【化３】
2010518043.tif 000005
［式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルから選択されるか、あるいはここで、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環を形成する）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、ベンゾジオキソリル、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ：
【００３２】
【化４】
2010518043.tif 000006
（式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される）から選択される基である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３３】
好ましいのは、Ａが、Ｓ（Ｏ）２である、本発明の式（Ｉ）の化合物であるが、これは、式（I-i）：
【００３４】
【化５】
2010518043.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を意味している。
【００３５】
また好ましいのは、Ａが、Ｃ（Ｏ）である、本発明の式（Ｉ）の化合物であるが、これは、式（I-ii）：
【００３６】
【化６】
2010518043.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を意味している。
【００３７】
好ましいのは更に、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群より選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
更に好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
また特に好ましいのは、Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）、又は低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル及びシアノから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
更には、Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は、相互に独立に、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル及び低級フェニルアルキルから選択されるか、あるいはここで、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により窒素、酸素又は硫黄から選択される更に別のヘテロ原子を含有する、５員又は６員複素環（該複素環は、好ましくはピペリジンである）を形成する）である、本発明の式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００４１】
特に好ましいのはまた、Ａが、Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ１が、低級アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
また好ましいのは、Ｒ２が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シアノアルキル、及びピリジル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
更に好ましいのは、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
特に好ましいのは、Ｒ２が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
また更に好ましいのは、Ｒ２が、低級ヒドロキシアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
特に好ましいのはまた、Ｒ２が、ピリジル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）である、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、ハロゲン又はメチルであるものであり、Ｒ３が、ハロゲンであるものが更に好ましく、そしてＲ３が、ブロモ又はクロロであるものが最も好ましい。
【００４８】
更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、Ｒ４ａ：
【００４９】
【化７】
2010518043.tif 000009
［式中、Ｒ７は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群より選択され、そしてｍは、０又は１である］で示されるものを包含する。
【００５０】
このことは、式（I-iii）：
【００５１】
【化８】
2010518043.tif 000010
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びｍは、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩が、好ましいことを意味する。
【００５２】
更に好ましくは、Ｒ７は、イソプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、そして最も好ましくは、Ｒ７は、イソプロピルである。好ましくは、ｍは、１である。
【００５３】
更に、Ｒ４が、Ｒ４ｂ：
【００５４】
【化９】
2010518043.tif 000011
［式中、Ｒ８は、低級アルキルである］で示される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましいが、これは、これらが、式（I-iv）：
【００５５】
【化１０】
2010518043.tif 000012
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は、本明細書に前記と同義である］で示される式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩であることを意味している。
【００５６】
最も好ましくは、Ｒ８は、イソプロピルである。
【００５７】
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のもの：
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−｛４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−｛４−［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−｛４−［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１＃Ｈ！−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−｛４−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−｛４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ジメチルアミド、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ジエチルアミド，
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−｛１−イソプロピル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５８】
特に好ましいのは、以下の化合物：
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００５９】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましいのは、塩酸塩である。また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物並びにこれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００６２】
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、そしてこの製造法は、式（II）：
【００６４】
【化１１】
2010518043.tif 000013
［式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に前記と同義であり、そしてＲＩＩは、水素又はtert−ブトキシカルボニルである］で示される化合物を、式（III）：
ＨＯ−Ｒ４      （III）
［式中、Ｒ４は、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（IA）：
【００６５】
【化１２】
2010518043.tif 000014
［式中、Ｒ２は、水素である］で示される化合物を得ること、そして場合によりこれを式（IB）：
【００６６】
【化１３】
2010518043.tif 000015
［式中、Ｒ２は、水素以外の本明細書に前記と同義の基である］で示される化合物に転換すること、そして所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００６７】
アゾ化合物は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）若しくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（場合によりポリマーに結合したもの）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルのような、例えば、アゾジカルボン酸ジアルキルエステル、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを意味する。
【００６８】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。以下の製造法の説明に使用される置換基及び添字は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。反応順序は、スキーム１に表示されるものに限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は後述の方法と類似の方法により、説明に若しくは実施例に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００６９】
【化１４】
2010518043.tif 000016
一般式（IA）及び（IB）の化合物は、スキーム１により調製することができる。中間体（Ａ）（文献の手順により調製、例えば、Ｒ３＝Ｂｒ：Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 59；Ｒ３＝Ｍｅ：J. Med. Chem. 2001, 44, 3545；Ｒ３＝Ｃｌ：Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1974, 22(9), 1981-9；WO 2001051466により調製）のエステル官能基は、塩基性下（例えば、メタノール、水若しくはＴＨＦ又は該溶媒の混合物のような、極性溶媒中の水酸化リチウムによる）又は酸性条件下（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いる）で開裂し、次に生じる中間体（Ｂ）のリチウム又は塩酸塩を、ピペラジン誘導体（Ｄ）（市販されているか、又は参考文献（例えば、S. Scapecchi et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 71-85）に記載される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できるかのいずれか）との反応によりアミド中間体（Ｃ）に変換する。カルボン酸とアミン類（市販されているか、又は参考文献に記載される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できるかのいずれか）とのカップリングは、文献に広く記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、そして例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬の、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中での、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下での利用により達成することができる。芳香族酸素が、化学変換と適合性の保護基（ＰＧ）により保護されている中間体（Ｃ）では、保護基は、当業者には既知の方法により、又は文献に記載されるように（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd edition, 1999に記載されるように）開裂することによって、中間体（Ｅ）が得られる。例えば、ベンジル保護基は、例えば、適切な触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）を適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、メタノール）中で用いる水素化分解により開裂することができる。メチル保護基は、例えば、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素での処理により開裂することができる。Ｒ４ａ又はＲ４ｂの場合には、生じるフェノールは、ＨＯ−Ｒ４ａ又はＨＯ−Ｒ４ｂ型のアルコール（市販されているか、又は参考文献に記載される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手することができるかのいずれか）と、当業者には知られており、かつ広く報告されている（例えば、Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) 1992, 42, 335-656）、いわゆる「光延反応」を適用して結合させる。これによってフェノール中間体は、例えば、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）又はＮ，��，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドのいずれかを、このような変換に通常使用される溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン又はジクロロメタンなど）中で用いて、ＨＯ−Ｒ４ａ又はＨＯ−Ｒ４ｂ型のアルコールと結合させる。Ｒ７又はＲ８置換基が、ＨＯ−Ｒ４ａ又はＨＯ−Ｒ４ｂ型のアルコールに既に存在していない場合には、これらは、参考文献に記載される方法を利用することにより、又は当該分野において既知の方法（例えば、還元的アミノ化など）により、式（IA）又は（IB）の化合物中の遊離アミン官能基のアルキル化によって導入することができる（例えば、F. Zaragoza,et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838）。ここまでで、式（IA）の化合物は、最初に例えば、tert−ブトキシカルボニルのような適切な保護基で保護し、そしてＲ７又はＲ８の導入後に、当業者には既知の条件下で、かつスキーム１の下に記載されるように、この保護基を脱離することができる。
【００７０】
式（IB）の中間体は、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム又はアセトニトリル中の炭酸セシウム）下で適切な溶媒中の適切な塩基での式（IA）の中間体の処理、及びこの中間体アニオンをアルキル化又はアシル化剤：Ｒ２−ＬＧ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル又はメタンスルホニルクロリドなど）と反応させることにより入手することができる。このような場合には、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、イソプロピル又はスルホニル基を意味し、そしてＬＧは、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又は塩化物のような脱離基を意味する。更には、Ｒ２が、フェニル又は置換フェニル基を意味する式（IB）の化合物は、当業者には知られており、かつ文献（例えば、W.W.K.R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載されている方法により、合成することができる。例えば、式（IA）の中間体は、場合により置換されているフェニルボロン酸と、適切な触媒（例えば、酢酸銅（II））及び塩基（例えば、ピリジン）を適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で用いて反応させる。
【００７１】
スキーム１のＲａは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７２】
【化１５】
2010518043.tif 000017
一般式（IA）及び（IB）の化合物はまた、スキーム２により、スキーム１に記載及び言及される方法を適用して調製することができる。あるいは、中間体（Ｋ）を、Ｘ−Ｒ１が、保護基ＰＧ（例えば、tert−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなど）である、保護ピペラジン（Ｄ）と反応させることにより、中間体（Ｌ）が得られる。（Ｌ）の保護基は、当該分野において既知の方法により脱離することができ（例えば、ＰＧが、tert−ブチルオキシカルボニルであるとき、これは、例えば、トリフルオロ酢酸のような酸により、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、又は例えば、塩化水素により、酢酸エチル若しくはアルコール又はその混合物のような適切な溶媒中で脱離することができる）、これによって中間体（Ｍ）が得られるが、これは、当該分野において既知の方法により、適切な溶媒中で適切な塩基と共に、酸塩化物、スルホニルクロリド、クロロギ酸アルキル、又はスルファモイルクロリドと反応させることができる。あるいは、（Ｎ）型の中間体は、（Ｌ）から、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム又はアセトニトリル中の炭酸セシウム）下で適切な溶媒中の適切な塩基での処理、及びこの中間体アニオンをアルキル化又はアシル化剤：Ｒ２−ＬＧ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル又はメタンスルホニルクロリドなど）と反応させることにより調製することができる。このような場合には、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、イソプロピル又はスルホニル基を意味し、そしてＬＧは、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート又は塩化物のような脱離基を意味する。式（Ｎ）の中間体の保護基は、当該分野において既知の方法により脱離することができ（例えば、ＰＧが、tert−ブチルオキシカルボニルであるとき、これは、例えば、トリフルオロ酢酸のような酸により、例えば、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、又は例えば、塩化水素により、酢酸エチル若しくはアルコール又はその混合物のような適切な溶媒中で脱離することができる）、これによって式（Ｏ）の中間体が得られるが、これは、当該分野において既知の方法により、適切な溶媒中で適切な塩基と共に、酸塩化物、スルホニルクロリド、クロロギ酸アルキル、又はスルファモイルクロリドと反応させることができ、これによって式（IB）の化合物が提供される。
【００７３】
Ｒｂが、例えば、tert−ブトキシカルボニル基のような保護基を意味する中間体では、アミド形成後に保護基を開裂することにより、一般式（IA）の化合物が得られる。スキーム２のＲａは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。Ｒｂは、水素、又は例えば、tert−ブトキシカルボニルのような、化学変換と適合性の保護基を意味する。
【００７４】
【化１６】
2010518043.tif 000018
一般式（IA）及び（IB）の化合物を調製するための別のオプションは、スキーム３に記載される。スキーム１及び２に記載される方法により入手できる、中間体（Ｐ）のブロモ置換基は、当業者には知られており、かつ文献に記載されるような（例えば、M.B. Smith and J. March, March's advanced organic chemistry, 5th edition、2001に記載されるような）、有機金属及び遷移金属触媒反応を適用することにより、例えば、メチル基のような幾つかの他の置換基と交換することができる。例えば、（Ｑ）のメチル基は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒、及び例えば、炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、例えば、ジメトキシエタンと水のような溶媒混合物中での、トリメチルボロキシンとのクロスカップリング反応により導入することができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。
【００７６】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００７７】
これに関連して、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、肥満症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、神経疾患［アルツハイマー病、認知症、加齢による記憶障害、軽度認知障害、認知障害、注意欠陥多動障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、鬱病、中毒、乗り物酔い、及びナルコレプシーを包含する睡眠障害を包含する］、並びに喘息、アレルギー、アレルギーが引き起こす気道応答、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸疾患を包含する他の疾患を包含する。
【００７８】
好ましい態様において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、肥満症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、及び他の摂食障害に関するものであり、肥満症が特に好ましい。
【００７９】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
【００８０】
更に、本発明は、治療上活性な物質として、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。肥満症の治療及び／又は予防の方法が好ましい。
【００８２】
本発明は更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８３】
更に、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【００８４】
更には、本発明は、リパーゼ阻害薬による処置（そして特に、リパーゼ阻害薬がオルリスタットである場合）をも受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８５】
肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の、治療上有効量の肥満症又は摂食障害の処置用の他の薬物と併用するか又は関連させての投与（これらが一緒になって効果的な軽減が得られるように）を含む方法を提供することは、更に別の好ましい本発明の目的である。適切な他の薬物は、特に限定されないが、食思減退薬、リパーゼ阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を刺激する物質を包含する。上記物質の併用又は関連投与は、別々、逐次又は同時の投与を包含していてよい。
【００８６】
「リパーゼ阻害薬」という用語は、リパーゼ、例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物のことをいう。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されるようなオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害薬である。リプスタチンは、微生物由来の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害薬は、一般にパンクリシン類（panclicins）と呼ばれる化合物の分類を包含する。パンクリシン類は、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al., 1994）。「リパーゼ阻害薬」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載される、ポリマー結合リパーゼ阻害薬のことをいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害薬」という用語はまた、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。「リパーゼ阻害薬」という用語は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンのことをいう。治療上有効量のテトラヒドロリプスタチンと併用するか又は関連させての治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が、特に好ましい。
【００８７】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂質血症の制御又は予防に有用な既知化合物である。1986年7月1日発行の米国特許第4,598,089号（オルリスタットの製造方法も開示している）及び米国特許第6,004,996号（適切な医薬組成物を開示している）を参照のこと。更に別の適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122及びWO 00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、ヨーロッパ特許出願公開0,185,359号、0,189,577号、0,443,449号、及び0,524,495号に開示されている。
【００８８】
本発明の化合物と併用して有用な適切な食思減退薬は、特に限定されないが、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン（cyclexedrine）、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス（fenisorex）、フェンプロポレックス、フルドレックス（fludorex）、フルミノレックス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、メトレレプチン（metreleptin）、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス（picilorex）、リモナバン（rimonabant）、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（Surinabant）、ステロイド系植物エキス（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８並びに薬学的に許容しうるこれらの塩を包含する。
【００８９】
最も好ましい食思減退薬は、シブトラミン、リモナバン及びフェンテルミンである。
【００９０】
本発明の化合物と併用して有用な適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容しうるこれらの塩を包含する。
【００９１】
体脂肪の代謝を刺激する適切な物質は、特に限定されないが、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を包含する。
【００９２】
リパーゼ阻害薬、食思減退薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物での処置をも受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【００９３】
リパーゼ阻害薬での、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【００９４】
ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の、治療上有効量のリパーゼ阻害薬（特に、リパーゼ阻害薬がテトラヒドロリプスタチンである場合）と併用するか又は関連させての投与を含む方法を提供することは、更なる好ましい１つの目的である。また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害薬（特に、テトラヒドロリプスタチン）との同時、別々又は逐次の投与のための、上述のような方法である。
【００９５】
ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の、治療上有効量の抗糖尿病剤と併用するか又は関連させての投与を含む方法を提供することは、更なる好ましい１つの目的である。
【００９６】
「抗糖尿病剤」という用語は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン（actos）又はロシグリタゾン（avandia）など）；２）ビグアニド類（メトホルミン（glucophage）など）；３）スルホニル尿素（グリベンクラミド、グリメピリド（amaryl）、グリピジド（glucotrol）、グリブリド（DiaBeta）など）；４）非スルホニル尿素（ナテグリニド（starlix）、レパグリニド（prandin）など）；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト（ＧＷ−２３３１など）；６）ＤＰＰ−IV−阻害薬（ＬＡＦ−２３７（vildagliptin）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（saxagliptin）又はＧＳＫ２３Ａなど）；７）グルコキナーゼアクチベーター（例えば、WO 00/58293 A1に開示されている化合物など）；８）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース（precose）又はミグリトール（glyset）など）からなる群より選択される化合物のことをいう。
【００９７】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療上有効量の抗糖尿病剤との同時、別々又は逐次の投与のための、上述のような方法である。
【００９８】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【００９９】
ヒトにおける脂質異常症の治療又は予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の、治療上有効量の高脂血症治療薬と併用するか又は関連させての投与を含む方法を提供することは、更なる好ましい１つの目的である。
【０１００】
「高脂血症治療薬」という用語は、１）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン（questran）、コレスチポール（colestid）など）；２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（アトルバスタチン（lipitor）、セリバスタチン（baycol）、フルバスタチン（lescol）、プラバスタチン（pravachol）、シンバスタチン（zocor）など）；３）コレステロール吸収阻害薬（エゼチミブなど）；４）ＣＥＴＰ阻害薬（トルセトラピブ（torcetrapib）、ＪＴＴ７０５など）；５）ＰＰＡＲαアゴニスト（ベクロフィブラート（beclofibrate）、ゲムフィブロジル（lopid）、フェノフィブラート（lipidil）、ベザフィブラート（bezalip）など）；６）リポタンパク質合成阻害薬（ナイアシンなど）；及び７）ナイアシン受容体アゴニスト（ニコチン酸など）からなる群より選択される化合物のことをいう。
【０１０１】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療上有効量の高脂血症治療薬との同時、別々又は逐次の投与のための、上述のような方法である。
【０１０２】
高脂血症治療薬での処置をも受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０３】
ヒトにおける高血圧症の治療又は予防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の、治療上有効量の抗高血圧剤と併用するか又は関連させての投与を含む方法を提供することは、更なる好ましい１つの目的である。
【０１０４】
「抗高血圧剤」又は「血圧低下剤」という用語は、１）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬［ベナゼプリル（lotensin）、カプトプリル（capoten）、エナラプリル（vasotec）、フォシノプリル（monopril）、リシノプリル（prinivil、zestril）、モエキシプリル（moexipril）（univasc）、ペリンドプリル（coversum）、キナプリル（accupril）、ラミプリル（altace）、トランドラプリル（mavik）などを包含する］；２）アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト［カンデサルタン（atacand）、エプロサルタン（teveten）、イルベサルタン（avapro）、ロサルタン（cozaar）、テルミサルタン（micadisc）、バルサルタン（diovan）などを包含する］；３）アドレナリン遮断薬（末梢性又は中枢性）［アセブトロール（sectrol）、アテノロール（tenormin）、ベタキソロール（kerlone）、ビソプロロール（zebeta）、カルテオロール（cartrol）、メトプロロール（lopressor；toprol-XL）、ナドロール（corgard）、ペンブトロール（lovatol）、ピンドロール（visken）、プロプラノロール（inderal）、チモロール（blockadren）などを包含するβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（coreg）、ラベタロール（normodyne）などを包含するα／β−アドレナリン遮断薬；プラゾシン（minipress）、ドキサゾシン（cardura）、テラゾシン（hytrin）、フェノキシベンザミン（dibenzyline）などを包含するα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（hylorel）、グアネチジン（ismelin）、レセルピン（serpasil）などを包含する末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドーパ（aldomet）、クロニジン（catapres）、グアナベンズ（wytensin）、グアンファシン（tenex）などを包含するα−２アドレナリン遮断薬など］；４）血管の拡張薬（Blood Vessel Dilators）（血管拡張薬）［ヒドララジン（apresoline）、ミノキシジル（lonitren）、クロニジン（catapres）などを包含する］；５）カルシウムチャネル遮断薬［アムロジピン（norvasc）、フェロジピン（plendil）、イスラジピン（dynacirc）、ニカルジピン（cardine sr）、ニフェジピン（procardia、adalat）、ニソルジピン（sular）、ジルチアゼム（cardizem）、ベラパミル（isoptil）などを包含する］；６）利尿薬［ヒドロクロロチアジド（hydrodiuril、microzide）、クロロチアジド（diuril）、クロルタリドン（hygroton）、インダパミド（lozol）、メトラゾン（mykrox）などを包含するチアジド類及びチアジド様剤；ブメタニド（bumex）及びフロセミド（lasix）、エタクリン酸（edecrin）、トルセミド（demadex）などのようなループ利尿薬；アミロリド（midamor）、トリアムテレン（dyrenium）、スピロノラクトン（aldactone）、及びチアメニジン（tiamenidine）（symcor）などを包含するカリウム保持性利尿薬など］；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬［メチロシン（demser）などを包含する］；８）中性エンドペプチダーゼ阻害薬［ＢＭＳ−１８６７１６（omapatrilat）、ＵＫ−７９３００（candoxatril）、エカドトリル（sinorphan）、ＢＰ−１１３７（fasidotril）、ＵＫ−７９３００（sampatrilat）などを包含する］；及び９）エンドセリンアンタゴニスト［テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などを包含する］からなる群より選択される化合物のことをいう。
【０１０５】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療上有効量の抗高血圧剤との同時、別々又は逐次の投与のための、上述のような方法である。
【０１０６】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者の高血圧症の治療及び予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０７】
上述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見い出された。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の活性を求めるために、以下の試験を実施した。
【０１０９】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されるように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実行した。
【０１１０】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩の濃度を上昇させて（０．１０〜１０nM）インキュベートした。２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異結合を測定した。インキュベーションは、室温で実施した（深型ウェルプレート中で３時間振盪）。各ウェルの最終容量は、２５０μlとした。インキュベーションに次いで、ＧＦ／Ｂフィルター（２００rpmで２時間振盪しながらトリス５０mM中の０．５％ ＰＥＩ １００μlで予浸）で迅速濾過を行った。濾過は、細胞採取器を用いて行い、次にフィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含有する氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。採取後、５５℃で６０分間プレートを乾燥し、次にシンチレーション液（Microscint 40、各ウェルに４０μl）を加え、そしてプレートを室温で２００rpmで２時間振盪後にPackardのトップカウンターでフィルター上の放射活性の量を測定した。
【０１１１】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（ｐＨ７．４）。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）。
【０１１２】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接測定：ヒトＨ３Ｒ−ＣＨＯ細胞株の膜を用いる競合結合実験では、１２種の上昇濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択化合物を常に試験した。適量のタンパク質、例えば、Ｋｄで約５００cpm結合のＲＡＭＨを、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６ウェルプレート中で最終容量２５０μlで室温で１時間インキュベートした（最終濃度１nM＝Ｋｄ）。非特異結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。
【０１１３】
全ての化合物は、単一濃度で二重に試験を行った。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの５０％を超える阻害を示した化合物は、連続希釈実験でＩＣ５０を求めるために再試験したが、これは、濃度が４．６×１０−６ Mから開始して１．０×１０−９ Mまでの１０点に及んだことを意味する。希釈係数は、全系列にわたって１／２．１５とした。放射性リガンド３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０）は、様々な濃度で測定した濃度対阻害パーセントの対数のプロットの線形回帰から求める。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）に基づいてＩＣ５０から算出した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］［ここで、Ｄは、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験において使用された条件下での受容体への放射性リガンド結合の結合定数である］。
【０１１４】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、そして更に好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約２０nMの範囲のＫｉ値を示す。下記の表は、幾つかの本発明の選択化合物についての測定値を示す。
【０１１５】
【表１】
2010518043.tif 000019
【０１１６】
本発明の化合物の更なる生物学的活性の実証は、当該技術において既知であるインビトロ、エキソビボ、及びインビボアッセイで達成することができる。例えば、糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化症のような肥満関連障害、ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連する障害の処置のための医薬の効力を実証するために、下記のアッセイを使用することができる。
【０１１７】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor MEから入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかにより）、そして等価な平均血糖値の群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈によりマウスを再度採血し、血糖値を決定する。
【０１１８】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）から採血し（眼又は尾静脈のいずれかにより）、そして等価な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、胃管栄養法により）。次に眼又は尾静脈によりマウスから再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１１９】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを決定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスから採血し、そして等価な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして翌日に採血する。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１２０】
式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１２１】
本医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に製剤化することによって達成することができる。
【０１２２】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２３】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１２４】
式Ｉの化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１２５】
本医薬製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式Ｉの化合物を含む。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１２７】
実施例
実施例１
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mL中の６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩０．５ｇ（１．２０mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート０．４８ｇ（１．５０mmol）、１−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）−ピペラジン０．３１ｇ（１．３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０mL（０．７７ｇ、６．０mmol）を加えた。２時間後、溶液を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０  v/v）の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物０．４ｇ（５６％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２８】
中間体
ａ）６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
テトラヒドロフラン４００mL中の６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル９．８ｇ（２３．９mmol）の溶液に、水酸化リチウム０．７２ｇ（３０．１mmol）及び水２００mLを加えた。溶液を還流温度で２時間撹拌し、次に有機溶媒をロータリエバポレーターで除去した。４M 塩酸を使用してｐＨを２に調整し、混合物を蒸発乾固した。固体をトルエンに取り、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記化合物１１．３ｇ（＞１００％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２９】
ｂ）６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１２０mL中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５．７ｇ（２０．０mmol）の懸濁液に、イソプロピル−ピペリジン−４−オール ３．４４ｇ（２４．０mmol）及びトリフェニルホスフィン ６．３０ｇ（２４．０mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５．５３ｇ（２４．０mmol）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発成分を除去し、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  v/v）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、化合物６．２ｇ（７６％）を明黄色の泡状物として得た。
【０１３０】
ｃ）６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン１６０mL中の６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（J. Org. Chem. 1974, 39, 3580に従って調製した）８．３０ｇ（２７．８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。この温度で、三臭化ホウ素（５５．７mmol；ジクロロメタン中１M 溶液）５５．７mLを加えた。溶液を室温に温めるにまかせ、３０分後、溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ；相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物５．７ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ＋）
【０１３１】
実施例２
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−メチルスルホニル−ピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の固体（４５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
実施例３
４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及びピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドから合成して、標記化合物を明黄色の固体（４５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例４
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
アセトニトリル３mL中の［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１）１００mg（０．１７mmol）の溶液に、炭酸セシウム１０９mg（０．３３mmol）及びメタンスルホン酸イソプロピル ４６mg（０．３３mmol）を加えた。反応物を還流下で１８時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ；相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０mg（５６％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
実施例５
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（５１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例６
４−［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（実施例３）から合成して、標記化合物を明黄色の油状物（４３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例７
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
クロロホルム ４ml中の［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１）０．１５ｇ（０．２５mmol）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸 １１９mg（０．７６mmol）、酢酸銅（II）９１mg（０．５０mmol）及びピリジン８０μL（７８mg、１．０mmol）の懸濁液を、３５℃で１８時間撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０  v/v）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８４mg（４７％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：７０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例８
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例７と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（２７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例９
４−［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例７と同様にして、４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（実施例３）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（４７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例１０
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−（エチルスルホニル）−ピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の固体（４６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例１１
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１０）から合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例１２
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１０）１４４mg（０．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１３mg（０．２９mmol；鉱油中５５％分散液）を加えた。反応混合物を７０℃で１５分間撹拌した。メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ６８mg（０．２９mmol）を加え、溶液を７０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を水に注いで、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物８６mg（５２％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例１３
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−（１−メチルエチルスルホニル）ピペラジン（International Patent Application Publ. No. WO 2003/064413と同様にして、イソプロピルスルホニルクロリド及び１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルを使用して調製した）から合成して、標記化合物を黄色の固体（４０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
実施例１４
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン（International Patent Application Publ. No. WO 2003/064413と同様にして、トリフルオロメタンスルホニルクロリド及び１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルを使用して調製した）から合成して、標記化合物を黄色の固体（４８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
実施例１５
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１３）から合成して、標記化合物を白色の固体（３４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
実施例１６
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１４）から合成して、標記化合物を白色の固体（４４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例１７
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及びシクロプロピルスルホニル−ピペラジン（International Patent Application Publ. No. WO 2003/064413と同様にして、シクロプロピルスルホニルクロリド及び１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルを使用して調製した）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例１８
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（４８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例１９
１−｛４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１、中間体ａ）及び１−アセチルピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（５２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例２０
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例７と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１７）から合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（２３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例２１
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例７と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１８）から合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例２２
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１７）から合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（６１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例２３
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１８）から合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（５０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例２４
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン２mL中の［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン８５mg（０．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１．０mL（１．４９ｇ、１３．１mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、室温で１時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに取り、１M 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物７１mg（９９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
中間体
［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１２と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１７）、水素化ナトリウム及び（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから調製して、標記化合物を無色の泡状物（３６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：７１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例２５
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例２４と同様にして、［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノンから合成して、標記化合物を白色の泡状物（９９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
中間体
［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例２４（中間体）と同様にして、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１８）から合成して、標記化合物を無色の泡状物（６４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例２６
１−｛４−［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２４と同様にして、１−｛４−［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンから合成して、標記化合物を無色の油状物（９９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５．３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
中間体
１−｛４−［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２４（中間体）と同様にして、１−｛４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（実施例１９）から合成して、標記化合物を白色の泡状物（５５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例２７
１−｛４−［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、１−｛４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（実施例１９）から合成して、標記化合物を明黄色の油状物（６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例２８
１−｛４−［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例７と同様にして、１−｛４−［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（実施例１９）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（３３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
実施例２９
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩及び１−メタンスルホニルピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の固体（４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
中間体
ａ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
テトラヒドロフラン７０mL中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル１．４ｇ（０．４１mmol）の溶液に、水３５mLに溶解した水酸化リチウム０．１２２ｇ（０．５１mmol）の溶液を加えた。反応物を１８時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、４M 塩酸を使用して残留水溶液のｐＨを２に調整した。蒸発乾固させた後、残留物をトルエンに取り、懸濁液を再蒸発させ、高真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（＞１００％）として得て、それは次の工程で更に精製しないで使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン３mL中の５−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．１２５ｇ（０．５７mmol）の懸濁液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール９８mg（０．６８mmol）及びトリフェニルホスフィン０．１８ｇ（０．６８mmol）を加えた。反応物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル０．１６ｇ（０．６８mmol）を加えて、冷却浴を取り外した。室温で１８時間撹拌した後、揮発成分を蒸発させ、残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０  v/v）の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７４mg（３８％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３４５．２（Ｍ）。
【０１６４】
ｃ）５−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン３mL中の５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．１３ｇ（０．５６mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素１．１１mL（１．１mmol、ジクロロメタン中の１M 溶液）を加え、冷却浴を取り外した。室温で２時間撹拌した後、溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０  v/v）の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５３mg（４３％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２１９．１（Ｍ）。
【０１６５】
ｄ）５−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン４mL中の５−メトキシ−６−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．２０ｇ（０．６０mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２mL（３．０ｇ、２６．１mmol）を加えた。氷浴を取り外し、室温で１時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１M 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の固体（９７％）として得て、それは次の工程で更に精製しないで使用するのに十分に純粋であった。
ＭＳ（ＥＩ）：２３３．２（Ｍ）。
【０１６６】
ｅ）５−メトキシ−６−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
１，２−ジメトキシエタン８mL中の６−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．２０ｇ（０．５０mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５８μg（０．０５０mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリメチルボロキシン７６μg（０．６０mmol）及び水４mLに溶解した炭酸ナトリウム０．１６ｇ（１．５０mmol）を加え、反応混合物を還流下で３時間加熱した。溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜５０：５０  v/v）の勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物９５mg（５７％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ｆ）６−ブロモ−５−メトキシ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ジクロロメタン２００mL中の６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 59-64に従って調製した）２０．０ｇ（６７．１mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル１７．６ｇ（８０．５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．８２ｇ（６．７１mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１  v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２６．９ｇ（１００％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例３０
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩及び１−エトキシカルボニルピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例３１
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１と同様にして、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩及び１−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジンから合成して、標記化合物を明黄色の泡状物（５６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例３２
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２９）、炭酸セシウム及びメタンスルホン酸イソプロピルから合成して、標記化合物を明黄色の油状物（９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例３３
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４と同様にして、（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３３）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（２１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例３４
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例４と同様にして、４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３２）から合成して、標記化合物を明黄色の固体（８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例３５
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９mL）中の塩化リチウム１当量（７６０mg、１．０当量）を含む６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（４６７mg、１．２５当量）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８３８mg、１．２５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４３mL、７当量）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニアの１９：１：０〜９０：９：１の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５７７mg（５７％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
中間体
ａ）塩化リチウム１当量を含む６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
テトラヒドロフラン（２４mL）、水（１６mL）及びメタノール（８mL）の混合物中の６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ、１．０当量）と水酸化リチウム一水和物（３５２mg、１．２当量）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。揮発成分をロータリエバポレーターで減少させ、２N塩酸を使用して残った水性混合物を酸性化（ｐＨ：２）した。得られた混合物を減圧下で乾燥させて、標記化合物２．９１ｇ（定量、純度９０％）を明褐色の固体の形態で得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．４（Ｍ−Ｈ−）
【０１７５】
ｂ）６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（８mL）中の６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６２５mg、１．０当量）、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（４４８mg、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（８４６mg、１．２当量）の冷（０℃）混合物に、テトラヒドロフラン（７mL）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（７２５mg、１．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９８：２：０〜９０：９：１の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６３５mg（６７％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０（Ｍ＋）
【０１７６】
ｄ）６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０mL）中の６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９３０mg、１．０当量）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン（７．３３mL、２．０当量）中の三臭化ホウ素の１M 溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと氷水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シクロヘキサン／酢酸エチルの４：１〜３：１の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、標記化合物６５５mg（７４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．２（Ｍ＋、３５％）。
【０１７７】
ｅ）６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
溶液Ａ：  亜硝酸ナトリウム（４．７５６ｇ、１．１２当量）を、濃塩酸（１５．４mL、３．０当量）中の３−クロロ−ｐ−アニシジン（１０ｇ、１．０当量）、水（２０mL）及び氷（１０ｇ）の冷（０℃）混合物に加えた。酢酸ナトリウム（５．５５４ｇ、１．１当量）を加えてｐＨを３に調整した。
【０１７８】
溶液Ｂ：  水酸化カリウム（４．４１７ｇ、１．１当量）を、水（５mL）に溶解し、エタノール（４５mL）中の２−メチルアセト酢酸エチル（９．６mL、１．１当量）の溶液に加えた。
【０１７９】
溶液Ａを溶液Ｂに０℃で加え、混合物を氷浴で２時撹拌し、酢酸エチルで抽出し、１０％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の油状物１５．０７３ｇを得た。赤色の油状物をエタノール（２２３mL、１４．０当量）中の３N 塩化水素に溶解し、還流下で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物１２．１ｇを得た。
【０１８０】
褐色の油状物を、クロロホルム（１００mL）に窒素雰囲気下で溶解し、三フッ化ホウ素エチルエーテラート（５．６１mL、１．０当量）を加えた。混合物を２０時間還流し、次にジクロロメタンと１０％重炭酸ナトリウム溶液に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シクロヘキサン／ジクロロメタンの２：１〜１：２の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９９０mg（６％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．１（Ｍ＋、７０％）。
【０１８１】
実施例３６
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
ジクロロメタン中の４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３、５４７mg、１．０当量）の冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２３mL、１０当量）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、９０：９：１  ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの溶離剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４１３mg（９４％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例３７
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
アセトニトリル（８mL）中の［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（実施例３６、１５０mg、１．０当量）と炭酸セシウム（２４３mg、２．０当量）の混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリドを加えた。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニアの９８：２〜９５：５：０．２５の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５９mg（４６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例３８
４−［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例３７と同様にして、［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（実施例３６）及びジメチルカウバモイルクロリドから合成して、標記化合物を明黄色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例３９
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例３７と同様にして、［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（実施例３６）及びメタンスルホニルクロリドから合成して、標記化合物をオフホワイトの固体（７２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例４０
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
酢酸エチル中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛１−イソプロピル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（４４mg、０．０６mmol）の溶液を、酢酸エチル中の５M 塩化水素溶液で処理した。溶液を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン（１．１当量、０．０１ml）を加え、続いてアセトン（１１当量、０．０５ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量、３６mg）を加えた。混合物を室温で２０時間激しく撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ml）を加えることにより反応物をクエンチした。２時間後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：０〜８：１  トルエン／メタノール溶離剤）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物（９mg、２４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
中間体
ａ）（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛１−イソプロピル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥アセトニトリル（３ml）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０９mg、０．１６mmol）の溶液に、メタンスルホン酸イソプロピル（２当量、４５mg）及び炭酸セシウム（２当量、１０７mg）を加えた。混合物を９５℃（油浴温度）で２４時間加熱し、室温に冷まし、蒸発乾固した。残留物を水に懸濁し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：０〜９：１  ジクロロメタン／酢酸エチルの溶離剤）により精製して、標記化合物を無色の固体（７７mg、６６％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ml）中の５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８０mg、０．４７mmol）及び１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン塩酸塩（１．１当量、１７０mg）の溶液に、トリエチルアミン（１．２当量、０．０５６ml）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４当量、１５mg）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．１当量、９８mg）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水、半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９：１  酢酸エチル／ヘプタンの溶離剤）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２２２mg、７１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
ｃ）５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０ml）中の５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．７２ｇ、７mmol）の溶液に、水（５ml）中の水酸化リチウム一水和物（１．２当量、３３０mg）の溶液を加えた。混合物を還流下で２時間加熱した。水酸化リチウム一水和物３３０mgの更なる量を加え、混合物を還流下で２時間加熱した。メタノールを混合物に加えて均質化し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温に放冷し、減圧下で蒸発させ、残留物を、１Mリン酸二水素カリウム水溶液（２００ml）と酢酸エチル（２００ml）に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物をオフホワイトの固体（２．３４ｇ、９２％）として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
ｄ）５−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ml）中の５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（２．２２７ｇ、１１mmol）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１当量、２．４６７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量、３．４１６ｇ）の冷却（氷浴）した溶液に、テトラヒドロフラン中のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液（１０ml）を滴下した。添加が完了したとき、混合物をゆっくり室温にし、室温で１週間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４９：１  ＣＨＣｌ３／ｔＢｕＯＭｅの溶離剤）により２回精製して、生成物をオフホワイトの固体（２．７２ｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．３ Ｍ＋。
【０１９０】
ｅ）１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン塩酸塩
ジクロロメタン中のＮ−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．００ｇ、５．３７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．０５当量、０．７８ml）及び４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２当量、１．３４５ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。得られた白色の固体を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の塩化水素の５M 溶液を滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（５５８mg、３１％）を得、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例４１
（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−（フェニルスルホニル）−ピペラジン塩酸塩から調製した。明黄色のガム状物。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例４２
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−（１−メチルエチルスルホニル）ピペラジンから調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例４３
（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−（エチルスルホニル）−ピペラジン塩酸塩から調製した。明褐色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例４４
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン塩酸塩から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例４５
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン塩酸塩から調製した。オフホワイトのガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例４６
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ピペラジン塩酸塩から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例４７
［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−［（フェニルメチル）スルホニル］−ピペラジン塩酸塩から調製した。オフホワイトのガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例４８
４−｛４−［１−イソプロピル−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−ピペラジン塩酸塩から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４９
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４０と同様にして、５−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−tert−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−（メチルスルホニル）−ピペラジン塩酸塩から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例５０
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４０ｂ）と同様にして、５−［［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジンから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例５１
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン（２ml）中の［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド（８２mg、０．２２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４．２当量、０．１３ml）及びメタンスルホニルクロリド（１．４当量、０．０２ml）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１N 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：０〜５：１  ジクロロメタン／メタノールの溶離剤）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
中間体
ａ）［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩
酢酸エチル（２５ml）中の４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．７mmol）の溶液を、塩化水素（酢酸エチル中５M、１２ml）で処理し、混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却（氷浴）し、ジエチルエーテル（２ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例５２
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４０ａ）と同様にして、４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメタンスルホン酸イソプロピルから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例５３
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体
【０２０５】
ａ）［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩
標記化合物を、実施例５１ａ）と同様にして、４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。明褐色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例５４
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４０ａ）と同様にして、４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルから出発して、調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例５５
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体
ａ）［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩
標記化合物を、実施例５１ａ）と同様にして、４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例５６
１−｛４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びアセチルクロリドから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例５７
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド及び２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例５８
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド及びシクロプロパノイルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例５９
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド及びクロロギ酸メチルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例６０
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例６１
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例６２
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及び２−プロパンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例６３
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びシクロプロパノイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例６４
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例６５
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びクロロギ酸メチルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例６６
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例６７
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例６８
［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例６９
４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例７０
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及び２−プロパンスルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例７１
（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びシクロプロパノイルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例７２
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例７３
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びクロロギ酸メチルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例７４
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例７５
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例７６
［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメタン−スルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例７７
４−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
標記化合物を、実施例５１と同様にして、［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例７８
４−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例４０ｂ）と同様にして、５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びピペラジン−１−カルボン酸メチルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
中間体
ａ）５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例４０ｃ）と同様にして、５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｂ）５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例４０ｄ）と同様にして、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル及び１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピペリジン−４−オールから出発し、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用して調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２３５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２３６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２３７】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２３８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム              最終ｐＨ７．０を得るように
注射用水                    １．０mlにするのに十分な量
【０２３９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                          ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル内容物の重量                  １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０２４０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する
【０２４１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２４２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010518043.tif 000027
2010518043.tif 000028
2010518043.tif 000029