(57)【要約】  一般式（I）：2010509359.tif 000353（I)を持つC型肝炎ウイルス阻害剤を提供する。その化合物を含む組成物およびその化合物を使ってHCVを阻害する方法も提供する。
2010509359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2010509359.tif 000352
(I)
［式中、
mは1、2、または3である；
R1はヒドロキシおよび-NHSO2R6から選択され、ここにR6はアルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、および-NRaRbから選択され、この場合、アルキル、シクロアルキルおよび(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される1個、2個または3個の置換基で適宜置換される；
R2は水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、この場合、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは、ハロで適宜置換される；
R3はアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRcRd)アルキル、および(NReRf)カルボニルアルキルから選択される；
R4はフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で適宜置換される。ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fは、それぞれ独立して、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択されるか、または
隣接する2つのR5基は、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する4〜7員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換される；
RaおよびRbは水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、4〜7員単環式複素環式環を形成する；
RcおよびRdは水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される；そして
ReおよびRfは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、この場合、アリール、アリールアルキルのアリール部分、およびヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換される］
の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が-NHSO2R6である、請求項1記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
mが1または2であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6はアルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、および-NRaRbから選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換され；
R2がアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、この場合、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルはハロで適宜置換され；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4がフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で適宜置換され（ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する4〜7員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RaおよびRbが水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共に、4〜7員単環式複素環式環を形成し；
RcおよびRdが水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、この場合、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換される、
請求項1記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
R6が無置換シクロアルキルおよび-NRaRbから選択される、請求項3記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
mが1であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6は無置換シクロアルキルであり；
R2がアルケニルであり；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4がフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個の置換基で適宜置換され（ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが水素、アルコキシ、アリール、および-NRcRdからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する6員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RcおよびRdが水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、
請求項1記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
R4が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換されたフェニルである（ただし、環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）、請求項5記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
R4が1個の窒素原子を含有する6員完全不飽和環であり、その環が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換される（ただし、環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）、請求項5記載の化合物または医薬的に許容できるその塩。
【請求項８】
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-2-ピリジニルバリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4-メトキシ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4-メチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4-シアノ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-2-ピリジニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-2-ピリジニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-3-ピリジニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-3-ピリジニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((ジメチルスルファモイル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチルバリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(4-メチル-5-ニトロ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-5-ピリミジニル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-5-ピリミジニル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(5-メチル-3-ピリジニル)バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-3-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-3-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジクロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4,6-ジクロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(5-クロロ-3-ピリジニル)-3-メチルバリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(5,6-ジヒドロ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(5,6-ジヒドロ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-シアノフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-シアノフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-シアノフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-シアノフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-カルボキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-カルボキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-カルボキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-カルボキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(4-スルファモイルフェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(4-スルファモイルフェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-カルバモイルフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-カルバモイルフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(4-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(4-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(エチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(エチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-カルバモイルフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(4-カルバモイルフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-(メチルスルファモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
3-メチル-N-(3-(メチルスルファモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(イソプロポキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(イソプロポキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((2S)-2-((4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)アミノ)ブタノイル)-L-プロリンアミド；
(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((2R)-2-((4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)アミノ)ブタノイル)-L-プロリンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-[(7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ]-N-((1R,2S)-1-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-[(7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ]-N-((1R,2S)-1-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド；
N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；および
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-3-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド；
から選択される化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項1記載の化合物または医薬的に許容できるその塩と医薬的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項１０】
抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物をさらに含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
追加化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
インターフェロンがインターフェロンα2B、PEG化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτから選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
追加化合物の少なくとも1つがインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１４】
追加化合物の少なくとも1つが、HCV感染を処置するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択されるターゲットの機能を阻害するのに有効である、請求項10記載の組成物。
【請求項１５】
患者のHCV感染を処置する方法であって、その患者に治療有効量の請求項1の化合物または医薬的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項1の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の前もしくは後に、または請求項1の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩と同時に、抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物を投与することをさらに含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
追加化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
インターフェロンがインターフェロンα2B、PEG化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτから選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
追加化合物の少なくとも1つがインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
追加化合物の少なくとも1つが、HCV感染を処置するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択されるターゲットの機能を阻害するのに有効である、請求項16記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は2006年11月9日に出願された米国仮特許出願第60/865,034号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、概して抗ウイルス化合物に関し、より具体的には、C型肝炎ウイルス（HCV）がコードするNS3プロテアーゼ（本明細書では「セリンプロテアーゼ」ともいう）の機能を阻害する化合物、そのような化合物を含む組成物、およびNS3プロテアーゼの機能を阻害するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
HCVは、世界中で推定1億7000万人が感染している重大なヒト病原体であり、この数は、ヒト免疫不全ウイルス1型感染者数の約5倍にあたる。これらHCV感染個体のかなりの部分が、肝硬変および肝細胞癌を含む重い進行性肝疾患を発生させる。
【０００４】
現在、最も有効なHCV治療法はα-インターフェロンとリバビリンとを併用するものであり、患者の40％に持続的効力がもたらされる。最近の臨床成績により、単剤療法としては、PEG化α-インターフェロンの方が無修飾α-インターフェロンより優れていることが証明されている。しかし、PEG化α-インターフェロンとリバビリンとの併用を含む実験的治療レジメンをもってしても、かなりの割合の患者では、ウイルス量の持続的低下が起こらない。したがって、HCV感染を処置するための有効な治療薬を開発するというまだ満たされていない明確なニーズが存在する。
【０００５】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列の比較と、5'非翻訳領域における広範囲にわたる類似性とに基づき、HCVはフラビウイルス科の中の独立した属として分類されている。フラビウイルス科のメンバーはいずれも、プラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープウイルス粒子を持ち、そのゲノムは中断のない単一オープンリーディングフレームの翻訳によって既知のウイルス特異的タンパク質の全てをコードしている。
【０００６】
ヌクレオチド配列およびコードされるアミノ酸配列内には、HCVゲノム全体にわたって、かなりの不均一性が見出される。6つの主要遺伝子型が特徴づけられ、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要遺伝子型はその世界的分布が異なり、病理発生および治療法に遺伝子型が及ぼしうる影響が数多く研究されているにもかかわらず、HCVの遺伝的不均一性の臨床的意義はまだよくわかっていない。
【０００７】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長で、約3000アミノ酸の大きな単一ポリプロテインをコードする単一オープンリーディングフレーム（ORF）を持つ。感染細胞では、このポリプロテインが細胞性プロテアーゼおよびウイルス性プロテアーゼにより複数部位で切断されて、構造タンパク質および非構造（NS）タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B）の生成は、2つのウイルス性プロテアーゼによって達成される。最初のウイルス性プロテアーゼはNS2-NS3接合部を切断する。また、もう1つのウイルス性プロテアーゼはNS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流で起こるその後の全ての切断を、NS3-NS4A切断部位ではシスに、また残りのN4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてはトランスに媒介する。NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすらしく、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスレプリカーゼコンポーネントの膜局在を支援するようである。NS3タンパク質のNS4Aとの複合体形成は、効率の良いポリプロテインプロセシングには不可欠であり、全ての部位におけるタンパク質分解的切断を強化する。NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5BはHCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、例えばNS4Aプロテアーゼと共同してなされるNS3プロテアーゼの機能を阻害することができるペプチド化合物を提供する。さらに本発明は、HCV NS3プロテアーゼを阻害するのに有効な本発明の化合物を抗HCV活性を持つ1つまたは2つの追加化合物と共に投与することができる、患者への併用療法の投与も記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第1の態様において、本発明は、式（I）の化合物：
【化１】
2010509359.tif 000003
(I)
［式中、
mは1、2、または3である；
R1はヒドロキシおよび-NHSO2R6から選択され、ここにR6はアルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、および-NRaRbから選択され、この場合、アルキル、シクロアルキルおよび(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される1個、2個または3個の置換基で適宜置換される；
R2は水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、この場合、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは、ハロで適宜置換される；
R3はアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、(ヘテロシクリル)アルキル、ヒドロキシアルキル、(NRcRd)アルキル、および(NReRf)カルボニルアルキルから選択される；
R4はフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で適宜置換される。ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fは、それぞれ独立して、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルから選択されるか、または
隣接する2つのR5基は、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する4〜7員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換される；
RaおよびRbは水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、4〜7員単環式複素環式環を形成する；
RcおよびRdは水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される；そして
ReおよびRfは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、この場合、アリール、アリールアルキルのアリール部分、およびヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換される］
または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１０】
第1態様の第1実施形態において、本発明は、R1が-NHSO2R6である式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１１】
第1態様の第2実施形態において、本発明は、
mが1または2であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6はアルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、および-NRaRbから選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および(シクロアルキル)アルキルのシクロアルキル部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、および(NReRf)カルボニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換され；
R2がアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、この場合、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルはハロで適宜置換され；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4がフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で適宜置換され（ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)アルキル、(NRcRd)アルコキシ、(NReRf)カルボニル、および(NReRf)スルホニルからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する4〜7員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RaおよびRbが水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と共に、4〜7員単環式複素環式環を形成し；
RcおよびRdが水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、この場合、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換される、
式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１２】
第1態様の第3実施形態において、本発明は、R6が無置換シクロアルキルおよび-NRaRbから選択される式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１３】
第1態様の第4実施形態において、本発明は、
mが1であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6は無置換シクロアルキルであり；
R2がアルケニルであり；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4がフェニル、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含有する5員または6員の部分または完全不飽和環から選択され、この場合、環のそれぞれは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個の置換基で適宜置換され（ただし、R4が6員置換環である場合、その環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが水素、アルコキシ、アリール、および-NRcRdからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する6員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RcおよびRdが水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、
式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１４】
第1態様の第5実施形態において、本発明は、
mが1であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6は無置換シクロアルキルであり；
R2がアルケニルであり；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換されたフェニルであり（ただし、環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが水素、アルコキシ、アリール、および-NRcRdからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する6員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RcおよびRdが水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、
式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１５】
第1態様の第6実施形態において、本発明は、
mが1であり；
R1が-NHSO2R6であり、ここにR6は無置換シクロアルキルであり；
R2がアルケニルであり；
R3がアルケニルおよびアルキルから選択され；
R4が1個の窒素原子を含有する6員完全不飽和環であり、この場合、その環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NRcRd、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で適宜置換され（ただし、環上の置換基は、フルオロ以外は全て、その環の親分子部分への結合点に対してメタ位および/またはパラ位になければならないものとする）；
R5A、R5B、R5C、R5D、R5EおよびR5Fが、水素、アルコキシ、アリール、および-NRcRdからそれぞれ独立して選択されるか、または
隣接する2つのR5基が、それらが結合している炭素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を適宜含有する6員の部分または完全不飽和環を形成し、この場合、その環は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の基で適宜置換され；
RcおよびRdが水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、およびアリールアルキルから独立して選択され；かつ
ReおよびRfが水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される、
式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００１６】
第2の態様において、本発明は、式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩と医薬的に許容できる担体とを含む組成物を提供する。第2態様の第1実施形態では、組成物が、抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物をさらに含む。第2態様の第2実施形態では、追加化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである。第2態様の第3実施形態では、インターフェロンがインターフェロンα2B、PEG化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτから選択される。
【００１７】
第2態様の第4実施形態において、本発明は、式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できる担体、および抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物を含む組成物であって、追加化合物の少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される組成物を提供する。
【００１８】
第2態様の第5実施形態において、本発明は、式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できる担体、および抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物を含む組成物であって、追加化合物の少なくとも1つが、HCV感染を処置するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入（entry）、HCVアセンブリ（assembly）、HCV放出（egress）、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択されるターゲットの機能を阻害するのに有効である組成物を提供する。
【００１９】
第3の態様において、本発明は、患者のHCV感染を処置する方法であって、その患者に治療有効量の式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。第3態様の第1実施形態では、本方法が、式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の前もしくは後に、または式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩と同時に、抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物を投与することをさらに含む。第3態様の第2実施形態では、追加化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである。第3態様の第4実施形態では、インターフェロンがインターフェロンα2B、PEG化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球性インターフェロンτから選択される。
【００２０】
第3態様の第5実施形態において、本発明は、患者のHCV感染を処置する方法であって、その患者に、治療有効量の式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩と、式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の前もしくは後に、または式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩と同時に、抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物とを投与することを含み、追加化合物の少なくとも1つがインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法を提供する。
【００２１】
第3態様の第6実施形態において、本発明は、患者のHCV感染を処置する方法であって、その患者に、治療有効量の式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩と、式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の前もしくは後に、または式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩と同時に、抗HCV活性を持つ少なくとも1つの追加化合物とを投与することを含み、追加化合物の少なくとも1つが、HCV感染を処置するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択されるターゲットの機能を阻害するのに有効である方法を提供する。
【００２２】
第4の態様において、本発明は、式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩、抗HCV活性を持つ1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの追加化合物、および医薬的に許容できる担体を含む組成物を提供する。第4態様の第1実施形態では、本組成物が、抗HCV活性を持つ3つまたは4つの追加化合物を含む。第4態様の第2実施形態では、本組成物が、抗HCV活性を持つ1つまたは2つの追加化合物を含む。
【００２３】
第5の態様において、本発明は、患者のHCV感染を処置する方法であって、その患者に治療有効量の式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩と、式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の前もしくは後に、または式（I）の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩と同時に、抗HCV活性を持つ1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの追加化合物とを投与することを含む方法を提供する。第5態様の第1実施形態では、本方法が、抗HCV活性を持つ3つまたは4つの追加化合物を投与することを含む。第5態様の第2実施形態では、本方法が、抗HCV活性を持つ1つまたは2つの化合物を投与することを含む。
【００２４】
本発明の他の態様には、本明細書に開示する実施形態の適切な組合せが含まれうる。
【００２５】
さらなる他の態様および実施形態は、本明細書に記載する説明に見出すことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理と適合するように解釈されるべきである。場合によっては、与えられた位置に置換基を収容するために、水素原子を取り除く必要があるだろう。
【００２７】
本発明によって包含される化合物は、医薬剤としての使用に適した安定性を持つものであると理解すべきである。
【００２８】
ある分子の特定位置におけるあらゆる置換基または可変部の定義は、その分子中のどこか他の位置におけるその定義には依存しないものとする。例えば、nが2である場合、2つのR5基のそれぞれは、同じである場合も、異なる場合もある。
【００２９】
本明細書で言及する全ての特許、特許出願、および参考文献は、参照により、そのまま本明細書に組み入れられる。矛盾が生じる場合は、定義を含めて本開示が優先される。
【００３０】
本明細書で使用される以下の用語は、以下に示す意味を持つ。
【００３１】
本明細書で使用される単数形「a」「an」および「the」は、文脈上明確にそうでない場合を除き、複数指示を包含する。
【００３２】
別段の明記がない限り、本開示のアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は全て、それぞれの定義で説明したように置換されうる。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義で説明したように置換されうる。
【００３３】
ある特定基中の炭素原子数をその基の記述の前に表示する場合がある。例えば用語「C1-2アルキル」は、1個または2個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。これらの指定が存在する場合、それらは本明細書に含まれる他の全ての定義に優先する。
【００３４】
本明細書で使用される単数形「a」「an」および「the」は、文脈上明確にそうでない場合を除き、複数指示を包含する。
【００３５】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する炭素原子数2〜6の直鎖または分岐鎖基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、1個、2個、または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、1個、2個、または3個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル基、または環の一方もしくは両方がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、4〜6員の芳香族または非芳香族炭素環式環に縮合したフェニル基からなる。本開示のアリール基は、その基内の任意の置換可能な炭素原子を介して、親分子部分に結合することができる。アリール基の代表例には、限定するわけではないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルなどがある。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)カルボニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で、適宜置換されうる。
【００４４】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」は、1個、2個、または3個のアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は-C(O)-を指す。
【００４７】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は-CO2Hを指す。
【００４８】
本明細書で使用される用語「カルボキシアルキル」は、1個、2個、または3個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４９】
本明細書で使用される用語「シアノ」は-CNを指す。
【００５０】
本明細書で使用される用語「シアノアルキル」は、1個、2個、または3個のシアノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、3〜14個の炭素原子を持ち、ヘテロ原子を持たない、非芳香族、部分不飽和の単環式、二環式、または三環式環系を指す。シクロアルケニル基の代表例には、限定するわけではないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルなどがある。
【００５２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を持ち、ヘテロ原子を持たない、飽和単環式または二環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表例には、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルなどがある。
【００５３】
本明細書で使用される用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1個、2個、または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はF、Cl、Br、およびIを指す。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、1個、2個、3個、または4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する5員、6員、または7員環を指す。5員環は0〜2個の二重結合を持ち、6員環および7員環は0〜3個の二重結合を持つ。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル環が4〜6員の芳香族もしくは非芳香族炭素環式環またはもう1つの単環式ヘテロシクリル基に縮合している二環式基も包含する。本開示のヘテロシクリル基は、その基内の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例には、限定するわけではないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルなどがある。本開示のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、-NRcRd、(NRcRd)カルボニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、4個、または5個の置換基で、適宜置換されうる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1個、2個、または3個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
【００６０】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は-OHを指す。
【００６１】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は-NO2を指す。
【００６３】
本明細書で使用される用語「-NRaRb」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基RaおよびRbを指す。RaおよびRbは水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に、5員または6員単環式複素環式環を形成する。
【００６４】
本明細書で使用される用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基RcおよびRdを指す。RcおよびRdは水素、アルコキシカルボニル、アルキル、およびアルキルカルボニルから独立して選択される。
【００６５】
本明細書で使用される用語「(NRcRd)アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した(NRcRd)アルキル基を指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語「(NRcRd)アルキル」は、1個、2個、または3個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を指す。
【００６７】
本明細書で使用される用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基ReおよびRfを指す。ReおよびRfは水素、アルキル、アリール、およびアリールアルキルから独立して選択される。
【００６９】
本明細書で使用される用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基である。
【００７０】
本明細書で使用される用語「(NReRf)カルボニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)カルボニル基を指す。
【００７１】
本明細書で使用される用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を指す。
【００７２】
本明細書で使用される用語「オキソ」は＝Oを指す。
【００７３】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は-SO2-を指す。
【００７４】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、血中での加水分解によってインビボで親化合物に迅速に変換される化合物を表す。本発明のプロドラッグには、親分子上のヒドロキシ基のエステル、親分子上のカルボキシ基のエステル、および親分子上のアミンのアミドが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は医薬的に許容できる塩として存在することができる。本明細書で使用される用語「医薬的に許容できる塩」は、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性であり、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット/リスク比が得られるように、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適し、その意図する用途にとって有効であるような、塩型または両性イオン型の本発明の化合物を表す。塩は、適切な塩基性官能基を適切な酸と反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製中に製造するか、または別途製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩などがある。医薬的に許容できる付加塩を形成させるために使用することができる酸の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などがある。
【００７６】
塩基性付加塩は、酸性基を適切な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩と反応させるか、アンモニアまたは有機1級、2級、もしくは3級アミンと反応させることにより、その化合物の最終的な単離および精製中に製造することができる。医薬的に許容できる塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の4級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどがある。塩基付加塩の形成に役立つ他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンなどがある。
【００７７】
本明細書で使用される用語「抗HCV活性」は、その化合物がHCVウイルスを処置するのに有効であることを意味する。
【００７８】
用語「本発明の化合物」およびそれと等価な表現は、式（I）の化合物、ならびにその医薬的に許容できるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含するものとする。同様に、中間体への言及は、文脈が許す場合には、それらの塩を包含するものとする。
【００７９】
用語「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物をどちらも包含する。
【００８０】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、投与様式および剤形の性質に応じて少なくとも1つの追加医薬担体、すなわち佐剤、賦形剤またはビヒクル、例えば希釈剤、保存剤、充填剤、流動性調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤と組み合わせて含む組成物を意味する。例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」（18版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン（1999））に列挙されている成分を使用することができる。
【００８１】
「医薬的に許容できる」という表現は、本明細書では、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット/リスク比が得られるように、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために使用される。
【００８２】
用語「治療有効量」は、意味のある患者ベネフィット（例えばウイルス量の持続的減少）を示すのに十分な各活性コンポーネントの総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に対して適用された場合、この用語は、その成分だけを指す。組合せに対して適用された場合、この用語は、それらが混合されて投与されるか、逐次的に投与されるか、同時に投与されるかを問わず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。
【００８３】
用語「処置」および「処置する」は、（i）ある疾患、障害または状態が、その疾患、障害および/または状態の素因を持ちうるが、まだその診断を下されていない患者において出現するのを防止すること；（ii）その疾患、障害および/または状態を阻害すること、すなわちその発達を停止させること；および/または（iii）その疾患、障害または状態を軽減すること、すなわちその疾患、障害および/または状態の退縮を引き起こすことを指す。
【００８４】
本発明の化合物を名付ける際に本明細書で使用されるP1'、P1、P2、P2*、P3、およびP4という指定は、天然ペプチド切断基質の結合を基準として、プロテアーゼ阻害剤結合のアミノ酸残基の相対的位置をマッピングするものである。天然基質では切断がP1とP1'の間で起こり、この場合、プライム記号を持たない位置がペプチド天然切断部位のC末端から出発してN末端に向かって伸びるアミノ酸を指定するのに対して、プライム記号付きの位置はその切断部位指定のN末端から出発してC末端に向かって伸びる。例えばP1'が切断部位のC末端の右側末端から1つ目の位置（すなわちN末端側の最初の位置）を指すのに対して、P1はC末端切断部位の左側から番号付けを開始する（例えばP2はC末端から2番目の位置である）［Berger A.およびSchechter I.，Transactions of the Royal Society London series（1970）B257，249-264を参照されたい］。
【００８５】
以下の図に本発明の化合物に関する指定を示す。
【化２】
2010509359.tif 000004
【００８６】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。例えば、これらの化合物は、式：
【化３】
2010509359.tif 000005
［式中、C1およびC2は、それぞれ、シクロプロピル環の1位および2位にある不斉炭素原子を表す］
のP1シクロプロピレルエレメントを含みうる。
【化４】
2010509359.tif 000006
本発明は、HCVプロテアーゼを阻害する能力を有する全ての立体化学型またはその混合物を包含すると理解すべきである。
【００８７】
本発明の一定の化合物は、分離することが可能な、異なる安定コンフォメーション型でも存在しうる。不斉単結合周りの回転が例えば立体障害または環ひずみによって制約されることによるねじれ不斉は、異なるコンフォーマーの分離を可能にする。本発明は、これらの化合物の各コンフォメーション異性体と、その混合物とを包含する。
【００８８】
本発明の一定の化合物は両性イオン型として存在することができ、本発明は、これらの化合物の各両性イオン型と、その混合物とを包含する。
【００８９】
治療に使用するために治療有効量の式（I）の化合物および医薬的に許容できるその塩を原薬として投与することができると考えられる場合は、活性成分を医薬組成物として提示することができる。したがって本発明はさらに、治療有効量の式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩と、1つまたはそれ以上の医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（I）の化合物および医薬的に許容できるその塩は、上述のとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、許容できなければならない。本発明のもう一つの態様によれば、式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を1つまたはそれ以上の医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤を製造するためのプロセスも提供される。
【００９０】
医薬製剤は、投薬単位あたりに所定の量の活性成分を含有する単位剤形として提示することができる。HCVが媒介する疾患を予防および処置するための単剤療法では、約0.01〜約250ミリグラム/キログラム（「mg/kg」）体重/日、好ましくは約0.05〜約100mg/kg体重/日という投薬量レベルの本発明の化合物が典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1回〜約5回投与されるか、あるいは持続注入として投与されるだろう。そのような投与は慢性治療または急性治療として使用することができる。単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される状態、その状態の重症度、投与時間、投与経路、使用する化合物の排泄速度、処置の継続時間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態に依存して、変動するだろう。好ましい単位投薬製剤は、上述した1日量もしくは部分量またはその適当な分割量の活性成分を含有するものである。一般的には、処置は、その化合物の最適用量よりかなり少ない低投薬量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に到達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。一般論として、化合物は、一般に有害または有毒な副作用を何も引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００９１】
本発明の組成物が本発明の化合物と1つまたはそれ以上の追加治療剤または追加予防剤との組合せを含む場合、本化合物と追加薬剤はどちらも、通常は、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約10〜150％、より好ましくは約10〜80％の投薬レベルで存在する。
【００９２】
医薬製剤は、例えば経口経路（口腔粘膜または舌下経路を含む）、直腸経路、鼻腔経路、局所外用経路（口腔粘膜、舌下、または経皮経路を含む）、膣経路、または非経口経路（皮下、皮内（intracutaneous）、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内（intradermal）注射または注入を含む）による投与など、どの適当な経路による投与にも適合させることができる。そのような製剤は薬剤学の分野で知られている任意の方法で、例えば活性成分を担体または賦形剤と混合することなどによって製造することができる。
【００９３】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤などの不連続な単位として；粉末剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；食用フォームまたはホイップとして；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型エマルションとして提示することができる。
【００９４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形状で経口投与する場合は、活性薬物コンポーネントを、経口用で無毒性の医薬的に許容できる不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な細度に粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用糖質などと混合することによって製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在しうる。
【００９５】
カプセル剤は、上述のように粉末混合物を製造し、成形されたゼラチン製の鞘に充填することによって製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えばコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールなどを、充填作業の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が経口摂取される場合は、その医薬のアベイラビリティが改善されるように、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムの崩壊剤または可溶化剤も加えることができる。
【００９６】
さらにまた、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどがある。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト（betonite）、キサンタンゴムなどがある。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、造粒またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述のように希釈剤または基剤と混合し、さらに場合によっては結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収加速剤、例えば4級塩、および/または吸収剤、例えばベントナイト（betonite）、カオリン、またはリン酸二カルシウムと混合することによって製造される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液で濡らし、篩に通すことによって、造粒することができる。造粒に代る選択肢として、粉末混合物を錠剤機に通すこともでき、その場合は、顆粒に砕ける不完全に成形されたスラグが得られる。これらの顆粒は、錠剤成形ダイへの固着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加によって潤滑処理することができる。次に、潤滑処理された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を易流動性不活性担体と混合し、造粒またはスラグ化ステップを経ずに直接、錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングには、異なる単位投薬量を識別するために、染料を加えることができる。
【００９７】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口液剤は、与えられた量が所定の量の化合物を含有するように、投薬単位状に製造することができる。シロップ剤は適切に風味を付けた水溶液に化合物を溶解することによって製造することができ、一方、エリキシル剤は無毒性ビヒクルを使って製造される。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油、または天然甘味料、またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども加えることができる。
【００９８】
経口投与用の投与単位製剤は、適宜、マイクロカプセル化することができる。放出を延長するためまたは持続させるために、例えば粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包埋することによって、製剤を製造することもできる。
【００９９】
式（I）の化合物および医薬的に許容できるその塩は、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成させることができる。
【０１００】
式（I）の化合物および医薬的に許容できるその塩は、個別担体としてモノクローナル抗体を使用し、そこに本化合物分子をカップリングして送達することもできる。本化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらにまた、本化合物は、薬物の放出制御を達成するのに役立つ種類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどにカップリングすることもできる。
【０１０１】
経皮投与に適合した医薬製剤は、長期間にわたって受容者の表皮と密着し続けるように意図された離散したパッチとして提示することができる。例えば活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に広く記載されているようなイオントフォレシスによって、パッチから送達されうる。
【０１０２】
局所外用投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、またはオイル剤として製剤化することができる。
【０１０３】
眼または他の外組織、例えば口および皮膚の処置には、製剤が、好ましくは、局所外用軟膏またはクリーム剤として適用される。軟膏として製剤化する場合、活性成分はパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。あるいは、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を使って、活性成分をクリーム剤に製剤化することもできる。
【０１０４】
眼への局所外用投与に適合した医薬製剤には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼液が含まれる。
【０１０５】
口への局所外用投与に適合した医薬製剤には、口中錠、トローチ剤、および洗口剤が含まれる。
【０１０６】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提示することができる。
【０１０７】
鼻投与に適合し、担体が固形である医薬製剤には、かぎたばこを吸うような方法で、すなわち鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻道への迅速な吸引によって投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を持つ粗粉末が含まれる。鼻スプレーまたは点鼻液として投与するための、担体が液体である適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【０１０８】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、さまざまなタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザー、またはインフレーターによって生成されうる微粒子粉剤またはミストが含まれる。
【０１０９】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提示することができる。
【０１１０】
非経口投与に適合した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。これらの製剤は、1回量容器または多用量容器、例えば封印したアンプルおよびバイアルなどに入れて提示することができ、使用直前に滅菌液状担体、例えば注射用水を添加するだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液剤および懸濁剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１１１】
本製剤は、上で特に言及した成分に加えて、問題の製剤タイプを考慮して、当技術分野で通常使用される他の薬剤を含んでもよいと理解すべきであり、例えば経口投与に適したものには、着香剤が含まれうる。
【０１１２】
下記の表1に、本発明の化合物と共に投与することができる化合物の実例を、いくつか列挙する。併用療法では、本発明の化合物を、他の抗HCV活性化合物と、一緒にもしくは個別に、またはそれらの化合物を一つの組成物中で組み合わせることによって、投与することができる。
【表１】
2010509359.tif 000007
【表２】
2010509359.tif 000008
【表３】
2010509359.tif 000009
【表４】
2010509359.tif 000010
【０１１３】
本発明の化合物は実験用試薬として使用することもできる。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究のための研究用ツールを提供して、HCV疾患機序の知識をさらに強化するのに役立つ。さらに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス化合物の結合部位を、例えば競合阻害によって立証または決定するのに役立つ。
【０１１４】
本発明の化合物は、材料のウイルス汚染を処置または防止することによって、そのような材料、例えば血液、組織、手術装置および手術着、実験装置および実験着、ならびに血液収集または輸血用の装置または材料などと接触する実験室人員、医療関係者または患者のウイルス感染のリスクを低減するためにも使用することができる。
【０１１５】
本発明は、合成プロセスによって製造されるか、代謝過程（ヒトおよび動物の身体（インビボ）で起こるもの、またはインビトロで起こるものを含む）によって産生される、式（I)を持つ化合物を包含するものとする。
【０１１６】
本願で使用する略号は、特に下記の例示的スキームおよび実施例で使用するものを含めて、当業者には周知である。使用する略号の一部は以下のとおりである：4-DMAPまたはDMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジン；BocまたはBOCはtert-ブトキシカルボニル；Fmocは9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；CDIは1,1'-カルボニルジイミダゾール；EDACまたはEDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；THFはテトラヒドロフラン；DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；TFAはトリフルオロ酢酸；HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムホスフェート；PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Meはメチル；MeIはヨウ化メチル；MOtBuはカリウム、ナトリウム、またはリチウムtert-ブトキシド；TBMEまたはMTBEはtert-ブチルメチルエーテル；DMFはN,N-ジメチルホルムアミド；DMSOはジメチルスルホキシド；Phはフェニル；DEADはジエチルアゾジカルボキシレート；POPdは[(t-Bu)2POH]2PdCl2；NaOBuはナトリウムtert-ブトキシド；OAcはアセテート；TBMDSClはtert-ブチルジメチルシリルクロリド；1,2-DMEは1,2-ジメトキシエタン；DMAはN,N-ジメチルアセトアミド；n-BuLiはn-ブチルリチウム；t-BuLiまたはtBuLiはtert-ブチルリチウム；DPPAはジフェニルホスホリルアジド；TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド；LiOt-Buはリチウムtert-ブトキシド；MeOHはメタノール；DCMはジクロロメタン；t-BuOKはカリウムtert-ブトキシド；DIEAまたはDIPEAはジイソプロピルエチルアミン；MeCNはアセトニトリル；NMMはN-メチルモルホリン；DCEは1,2-ジクロロエタン；LDAはリチウムジイソプロピルアミド；DMPUは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン；EtOAcは酢酸エチル；そしてTEAはトリエチルアミン。
【０１１７】
本発明の化合物を合成するのに役立つ出発物質は当業者には知られており、容易に製造することができるか、市販されている。
【０１１８】
以下に説明する以下の方法は例示のために記載するものであって、請求項の範囲を限定しようとするものではない。通常の保護基を使って官能基が保護された化合物を製造し、後にその保護基を除去することによって本発明の化合物を得ることが必要な場合もありうることは、理解されるだろう。本開示に従った保護基の使用に関する詳細は、当業者には知られている。
【０１１９】
式（I)の化合物がトリペプチドカルボン酸中間体（1）とP1'スルホンアミドとのカップリングによって構築される一般プロセスを、スキームIに示す。前記カップリング反応には、カルボン酸（1）を、加熱還流することができるTHFなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬で処理した後、形成された（1）の誘導体を、THFまたは塩化メチレンなどの溶媒中、DBUなどの塩基の存在下で、P1'スルホンアミドに加える必要がある。
スキームI 
【化５】
2010509359.tif 000011
【０１２０】
式（I）の化合物を構築するための代替プロセスをスキームIIに示す。ここでは、P1'スルホンアミドエレメントが、スキーム1で使用したプロセスを使って、P1エレメントにカップリングされる。次に、その結果生じたP1-P1'部分をそのアミノ末端で脱保護することができる。この一般例ではBoc保護基が使用されるが、いくつかの適切なアミノ保護基をこのプロセスで使用しうることは、当業者には理解されるだろう。Boc保護基を、ジクロロエタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸を使って除去することにより、脱保護されたアミンをTFA塩として得ることができる。前記TFAアミン塩は以後のカップリング反応に直接使用することができるか、あるいはもう一つの選択肢として、スキームIIに示すように、そのTFAアミン塩をまずHClアミン塩に変換することができ、そのHClアミン塩を前記カップリング反応に使用する。ジクロロメタンなどの溶媒中、HATUなどのカップリング試薬を使って、前記HClアミン塩（3）とP4-P3-P2中間体のカルボキシル末端とのカップリングを達成することにより、式（I）の化合物（4）を得ることができる。
スキームII
【化６】
2010509359.tif 000012
【０１２１】
式（I）の化合物を構築するための代替プロセスをスキームIIIに示す。ここでは、P1-P1'末端アミンの塩酸塩（1）を、P2エレメントの遊離カルボキシル基に、PyBOPなどのカップリング剤を使って、ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンなどの溶媒中でカップリングする。その結果生じたP2-P1-P1'中間体は、2ステッププロセスで、式（I）の化合物に変換することができる。その場合、第1ステップは、TFAなどの酸を使った、塩化メチレンなどの溶媒中での、P2アミン末端の脱保護である。その結果生じたトリフルオロ酢酸塩を、P4-P3エレメントのカルボキシル末端と、PyBopなどの標準的カップリング剤を使って、ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、塩化メチレンなどの溶媒を使用してカップリングすることにより、式（I）の化合物（4）を得ることができる。
スキームIII
【化７】
2010509359.tif 000013
【０１２２】
上記のスキームで利用されるP4-P3-P2中間体は、先に述べたように構築することができ、このプロセスのさらなる説明を一般スキームIVに示す。P4-P3中間体（1）の遊離カルボキシル末端を、P2エレメントのアミノ末端にカップリングして、P4-P3-P2ジペプチド（2）を得ることができる。P4-P3-P2中間体のカルボキシル末端をエステル基のけん化で脱保護することにより、P4-P3-P2を遊離カルボン酸（3）として得ることができる。（3）のような中間体は、本明細書に記載の方法を使って、式（I）の化合物に変換することができる。
スキームIV
【化８】
2010509359.tif 000014
【０１２３】
式（I）の化合物の構築では、P1'末端が、上に概説し以下に詳述する一般プロセスの一つを使って、分子中に組み込まれる。いくつかの例では、シクロアルキルまたはアルキルスルホンアミドであるP1'エレメントが市販されているか、対応するアルキルまたはシクロアルキルスルホニルクロリドから、そのスルホニルクロリドをアンモニアで処理することによって製造することができる。あるいは、スキームVに概説する一般プロセスを使って、これらのスルホンアミドを合成することができる。市販の3-クロロプロピルスルホニルクロリド（1）を、例えばtert-ブチルアミンによる処理などによって、適切に保護されたスルホンアミドに変換する。次に、得られたスルホンアミド（2）を、THFなどの溶媒中、低温において、2当量の塩基（例えばブチルリチウム）で処理することにより、対応するシクロアルキルスルホンアミドに変換する。その結果生じたシクロアルキルスルホンアミドを酸で処理することによって脱保護すれば、所期の非保護シクロアルキルスルホアミドを得ることができる。
スキームV
【化９】
2010509359.tif 000015
【０１２４】
置換シクロアルキルスルホンアミドも、上述した手法の変法を使って、式（I）の化合物に組み入れることができる。例えば、スキームVIの中間体2を2当量の塩基（例えばブチルリチウム）で処理し、その結果生じた反応混合物を、ヨウ化メチルなどの求電子剤で処理することにより、置換シクロアルキルスルホンアミド（3）を得ることができる。この中間体（3）をN末端で脱保護し、その結果生じた化合物（4）を、式（I）の化合物の製造に中間体として利用することができる。
スキームVI
【化１０】
2010509359.tif 000016
【０１２５】
式（I）の化合物を生成させる際に使用するP1'中間体は、スルファミド誘導体から誘導される場合もある。そのような場合は、いくつかの合成経路により、例えばスキームVIIに概説する系路などによって、スルファミド中間体を入手することができる。
スキームVII
【化１１】
2010509359.tif 000017
【０１２６】
塩化スルファモイル（2）は、温度を-20℃などの低温に保ちながら、THFなどの溶媒中で、クロロスルホニルイソシアネート1（例えば1当量）に水（例えば1当量）を加えることによって、系内（in situ）で製造することができる。次に、その結果生じた溶液を0℃まで温まらせる。この溶液に、塩基、例えば無水トリエチルアミン（例えば1当量）を加えた後、アミン（例えば1当量）を加える。次に、その反応混合物を室温まで温め、濾過し、濾液を濃縮して、所期のスルファミド（3）を得る。
【０１２７】
スルファミドは、いくつかのプロセスにより、例えばスキームVIIIに説明する合成系路に従って、式（I）の化合物に組み入れることができる。カルボン酸P1エレメント（1）をCDIなどの活性化剤で処理する。別のフラスコで、強塩基を上述したスルファミドの溶液に加え、その結果生じた反応混合物を数時間撹拌した後、この反応混合物を、活性化カルボン酸を含有するフラスコに加えることにより、アシルスルファミド誘導体（2）を得る。2のような中間体は、本明細書で説明するように、式（I）の化合物に変換することができる。
スキームVIII
【化１２】
2010509359.tif 000018
【０１２８】
式（I）の化合物を生成させる際に使用するP1エレメントは市販されている場合もあるが、そうでない場合は、本明細書に記載する方法を使って合成した後、本明細書に記載の方法を使って式（I）の化合物に組み入れられる。置換P1シクロプロピルアミノ酸は、スキームIXに概説する一般プロセスに従って合成することができる。
【０１２９】
市販のまたは容易に合成できるイミン（1）を塩基の存在下に1,4-ジハロブテン（2）で処理すると、その結果生じるイミン（3）が得られる。次に、3の酸加水分解により、アリル置換基をカルボキシル基に対してsynに持つ4を、主要生成物として得る。4のアミン部分をBoc基を使って保護すれば、完全に保護されたアミノ酸5を得ることができる。この中間体はラセミ体であり、これは、5のエステル部分がプロテアーゼによって切断されて対応するカルボン酸を与える酵素プロセスによって分割することができる。どの特定理論にも束縛されるわけではないが、この反応は、一方のエナンチオマーがその鏡像よりもはるかに速い速度で反応を起こして中間ラセミ体の速度論的分割をもたらすという点で、選択的であると考えられる。ここで言及する例では、式（I）の化合物への統合にとってより好ましい立体異性体は、(1R,2S)立体化学を持つ5aである。酵素の存在下で、このエナンチオマーはエステル切断を受けず、その結果、このエナンチオマー5aは反応混合物から回収される。しかし、(1S,2R)立体化学を持つ好ましくない方のエナンチオマー5bはエステル切断、すなわち加水分解を受けて、遊離の酸6を与える。この反応が完了したら、エステル5aを酸生成物6から、水性抽出法またはクロマトグラフィーなどの常法によって分離することができる。
スキームIX
【化１３】
2010509359.tif 000019
【０１３０】
P2中間体および式（I）の化合物を製造するための手順を、以下のスキームに示す。多くの場合、反応は中間体の一つの位置についてしか画かれていないことに注意すべきである。しかしそのような反応がその中間体内の他の位置に修飾を施すためにも使用できることは理解されるべきである。さらにまた、具体例に記載される前記中間体、反応条件、および方法は、他の置換パターンを持つ化合物へも、広く応用することができる。一般例および具体例はどちらも限定ではない。
【０１３１】
スキームX
【化１４】
2010509359.tif 000020
スキームXは、N-保護C4-ヒドロキシプロリン部分と複素環とのカップリングによる中間体（4）の形成と、それに続く、本明細書に記載するペプチド伸長プロセスによる式（I）の化合物への前記中間体（4）の修飾とを示している。第1ステップ、すなわちC4-ヒドロキシプロリン基とヘテロアリールエレメントとのカップリングでは、塩基が使用されることに注意すべきである。このカップリングが、カリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を使って、DMFまたはDMSOまたはTHFなどの溶媒中で行われうることは、当業者にはわかるだろう。イソキノリン環系へのこのカップリングはC1位（スキームXの中間体2に示すイソキノリン環系についての付番）で起こり、このプロセスで置換されるクロロ基によって導かれる。スキーム中に示すように、この位置には、代替的脱離基（例えばフルオロ）も利用できることに注意すべきである。前記フルオロ中間体（3）は、本明細書に記載する文献の手法を使って、対応するクロロ化合物から入手することができる。
【０１３２】
C4-ヒドロキシプロリンをイソキノリン核にカップリングするための上述の方法に代るもう一つの選択肢は、スキームXIのステップ1に図示する光延反応にある。この一般反応スキームでは、C4-ヒドロキシプロリン誘導体がイソキノリン環系にカップリングされる。この反応は、THFまたはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびDEAD（ジエチルアゾジカルボキシレート）などの試薬を利用し、ヘテロアリールエーテルの形成に使用することができる。（スキームXIに示すように）このカップリング反応の過程で、C4-ヒドロキシプロリン誘導体中のC4キラル中心の立体化学が反転すること、そしてそれゆえに、C4位に(S)立体化学を持つC4-ヒドロキシプロリン誘導体を使用する必要があることに注意されたい。文献には光延反応の数多くの変法および改良法が記載されており、その教示内容は本明細書に組み入れられることに注意すべきである。
スキームXI
【化１５】
2010509359.tif 000021
【０１３３】
本明細書に記載する例では、イソキノリンが最終化合物に、そして前記化合物のP2領域に特異的に、組み入れられる。イソキノリン類の合成にいくつかの一般法を利用できることは、当業者にはわかるだろう。さらにまた、これらの方法によって生成したイソキノリン類は、本明細書に記載するプロセスを使って、式（I）の最終化合物に容易に組み入れることができる。イソキノリン類を合成するための一般方法論の一つをスキームXIIに示すが、ここでは、構造（2）として一般形で示すケイ皮酸誘導体が、4ステッププロセスで、1-クロロイソキノリン類に変換される。次に、このクロロイソキノリン類は、本明細書に記載するように、C4-ヒドロキシプロリン誘導体へのカップリングに使用することができる。ケイ皮酸類のクロロキノリン類への変換は、そのケイ皮酸類を塩基の存在下にクロロギ酸アルキルで処理することから始められる。次に、その結果生じた無水物をアジ化ナトリウムで処理すると、スキームに示すようにアシルアジド（3）がもたらされる。カルボン酸からアシルアジドを形成させるために別法を利用することもでき、例えば、該カルボン酸を塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下に、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）で処理することができる。この反応シーケンスの次のステップでは、ジフェニルメタンなどの高沸点溶媒中で約190℃の温度まで加熱しながら、アシルアジド（3）を対応するイソキノロン（4）に変換する。この反応には一般性があり、対応するケイ皮酸誘導体から中等度〜良好な収率で置換イソキノロンが得られる。前記ケイ皮酸誘導体は市販されているか、または対応するベンズアルデヒド（1）誘導体から、マロン酸またはその誘導体との直接縮合によって得ることができ、またWittig反応を使って得ることもできることに注意すべきである。スキームXIIの中間体イソキノロン類（4）は、オキシ塩化リンによる処理で、対応する1-クロロイソキノリン類に変換することができる。この反応には一般性があり、本明細書に示すイソキノロン類に応用することができる。
スキームXII
【化１６】
2010509359.tif 000022
【０１３４】
イソキノリン環系を合成するための代替的方法はPomeranz-Fritshの手法である。この一般法をスキームXIIIに概説する。このプロセスはベンズアルデヒド誘導体（1）の官能化イミン（2）への変換から始まる。次に、そのイミンが高温での酸処理によってイソキノリン環系に変換される。このスキームXIIIのイソキノリン合成には一般性があり、C8位が置換されているイソキノリン中間体の獲得には、このプロセスがとりわけ有用であることに注意すべきである。中間体イソキノリン類（3）は、図示するように、2ステッププロセスで、対応する1-クロロキノリン類（5）に変換することができる。このシーケンスにおける第1ステップは、イソキノリン（3）をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、メタ-クロロ過安息香酸で処理することによる、イソキノリンN-オキシド（4）の形成である。中間体（4）は、還流クロロホルム中、オキシ塩化リンで処理することによって、対応する1-クロロキノリン類に変換することができる。イソキノロン類からのクロロイソキノリン類の形成に関して、この2ステッププロセスには一般性があることに注意されたい。
スキームXIII
【化１７】
2010509359.tif 000023
【０１３５】
イソキノリン環系を合成するためのもう一つの方法をスキームXIVに示す。このプロセスでは、オルト-アルキルベンズアミド誘導体（1）を、THFなどの溶媒中、低温において、tert-ブチルリチウムなどの強塩基で処理する。次に、その反応混合物に、ニトリル誘導体を加えると、それが（1）の脱プロトン化によって生じるアニオンとの付加反応を起こして、（2）の形成がもたらす。この反応には一般性があり、置換イソキノリン類の形成に使用することができる。スキームXIVの中間体（2）は、本明細書に記載する方法により、対応する1-クロロキノリン類に変換することができる。
スキームXIV
【化１８】
2010509359.tif 000024
【０１３６】
イソキノリン類を合成するためのさらにもう一つの方法をスキームXVに示す。tert-ブチルリチウムを使った中間体（1）の脱保護については上述した。しかし本方法では、以下に示すように、中間体アニオンをエステルで捕捉して、中間体（2）を形成させる。後続の反応では、ケトン（2）を酢酸アンモニウムと高温で縮合して、キノロン（3）を形成させる。この反応には一般性があり、置換イソキノロンの構築に応用することができ、次にそれを、本明細書に記載するように、対応する1-クロロイソキノリン類に変換することができる。
スキームXV
【化１９】
2010509359.tif 000025
【０１３７】
イソキノリン類を構築するためのもう一つの方法は、スキームXVIに見出すことができる。このプロセスの第1ステップでは、（1）などのオルト-アルキルアリールイミン誘導体を、脱プロトン化条件（sec-ブチルリチウム、THF）に付し、その結果生じたアニオンを、ワインレブアミドなどの活性化カルボン酸誘導体の添加によってクエンチする。その結果生じたケトイミン（2）は、高温での酢酸アンモニウムとの縮合によって、対応するイソキノリン類に変換することができる。この方法には一般性があり、置換イソキノリン類の合成に使用することができる。イソキノリン類は、本明細書に記載する方法によって、対応する1-クロロキノリン類に変換することができる。
スキームXVI
【化２０】
2010509359.tif 000026
【０１３８】
式（I）の化合物に組み入れられる本明細書に記載のイソキノリン類は、さらに官能化することができる。前記複素環のさらなる官能化を、これらの官能基の式（I）の化合物への組み込みの前または後に行いうることは、当業者には自明である。以下のスキームではこの点を例示する。例えばスキームXVIIは、（1）を、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド種で、そのアルコキシドの由来源であるアルコール溶媒中、室温において処理することによる、1-クロロ-6-フルオロ-イソキノリン種の対応する1-クロロ-6-アルコキシ-イソキノリン種への変換を示す。場合によっては、反応を完了させるために、加熱する必要があるかもしれない。このクロロキノリン類は、本明細書に記載の技術を使って、式（I）の化合物に組み入れることができる。
スキームXVII 
【化２１】
2010509359.tif 000027
【０１３９】
スキームXVIIIに、パラジウムによるカップリング反応を用いる、本明細書に記載のイソキノリン類の修飾に関する一般例を示す。これらのカップリングは、スキームに示すように、環が、例えば塩化物の場合のように、適切に活性化または官能化されるのであれば、環系の各位置で複素環を官能化するために使用することができる。このシーケンスは、1-クロロイソキノリン（1）から開始され、これは、メタクロロ過安息香酸で処理すると、対応するN-オキシド（2）に変換することができる。中間体（2）は、還流クロロホルム中、オキシ塩化リンで処理することにより、対応する1,3-ジクロロイソキノリン（3）に変換することができる。スキームに示すように、中間体（3）を、本明細書に記載する方法でN-Boc-4-ヒドロキシプロリンとカップリングして、中間体（5）を得ることができる。中間体（5）は、パラジウム試薬および塩基の存在下に、THFまたはトルエンまたはDMFなどの溶媒中で、アリールボロン酸との鈴木カップリングを起こして、C3-アリールイソキノリン中間体（6）を与えることができる。C3-ヘテロアリールイソキノリン類を得るために、このパラジウムによるカップリングプロセスで、ヘテロアリールボロン酸を使用することもできる。中間体（6）は、本明細書に記載の方法によって、式（I）の最終化合物に変換することができる。
スキームXVIII 
【化２２】
2010509359.tif 000028
【０１４０】
イソキノリン系とアリールエレメントまたはヘテロアリールエレメントとのパラジウムによるカップリングは、スキームXIXに示すように、後の合成段階において、式（I）の化合物の構築にも使用することができる。トリペプチドアシルスルホンアミド中間体（1）を、先に述べたプロセスを使って、1-クロロ-3-ブロモイソキノリン（2）にカップリングすることにより、中間体（3）を得る。（1）と（2）のカップリングは、本明細書に記載するように、塩化ランタンなどの触媒の存在下で、最も効率がよい。中間体（3）のイソキノリン環系は、鈴木カップリング（プロセス1：（3）を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中で、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸に付す）またはスティルカップリング（プロセス2：（3）を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下、トルエンなどの溶媒中で、ヘテロアリールまたはアリールスズ誘導体に付す）を使って、さらに官能化することができる。
スキームXIX 
【化２３】
2010509359.tif 000029
【０１４１】
本発明で使用するP3アミノ酸は市販されているか、または当業者に知られている方法を使って製造することができる。P3アミノ酸を製造するための限定でない経路には、以下に挙げるものがある。
【０１４２】
経路1：スキームXXに示すような、アミノ酸エステル（2）による、十分に求電子的な芳香族または複素芳香族種（1）の求核芳香族置換。次に、この反応に続いて、3の単純なエステル切断を行うことにより、所期のアミノ酸（4）が得られる。
スキームXX
【化２４】
2010509359.tif 000030
【０１４３】
経路2：スキームXXIに示すようにアリールまたはヘテロアリールハライド結合と適切に保護されたアミノ酸（1）とをパラジウム触媒カップリングさせることを伴うBuchwald-Hartwigタイプの反応。中間体2の単純なけん化により、所期のアミノ酸（3）が得られる（Shen, Q.；Shekhar, S；Stambuli, J.P.；Hartwig, J.F. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375）：
スキームXXI 
【化２５】
2010509359.tif 000031
【０１４４】
経路3：スキームXXIIに示すようにアリールまたはヘテロアリールハライドと遊離アミノ酸とがCuIによるプロセスでカップリングされてアリールアミノ酸を直接与えるカップリグプロセス（Ma, D.；Zhang, Y.；Yao, J.；Wu, S.；Tao, F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467）。
スキームXXII 
【化２６】
2010509359.tif 000032
【０１４５】
経路4：アリールまたはヘテロアリールハライド（典型的にはフルオリド）による、遊離アミノ酸のジアニオンの求核置換を使用するステップ（Saitton, S.；Kihlberg, J.；Luthman, K. Tetrahedron 2004, 60, 6113-6120に類似）：
【化２７】
2010509359.tif 000033
【０１４６】
場合によっては、スキームXXIIIに示すように、遊離のアミノ基をP3サブ領域の末端に持つ完全に組み立てられたコアトリペプチドによるアリール環の直接的求核芳香族置換によって、アミノアリール最終生成物を入手することができる。
スキームXXIII 
【化２８】
2010509359.tif 000034
【０１４７】
（実施例）
【０１４８】
以下に本発明を一定の実施形態に関して説明するが、これらはその範囲を限定しようとするものではない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に含まれうる全ての代替物、変形、および等価物を包含する。したがって、具体的実施形態を含む以下の実施例は、本発明の実施の一つを例示するものであり、これらの実施例は一定の実施形態を例示するためのものであって、その手法および概念的態様の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示されるものであると理解される。
【０１４９】
別段の明記がない限り、溶液のパーセンテージは重量対体積の関係を表し、溶液の比は体積対体積の関係を表す。核磁気共鳴（NMR）スペクトルはBruker 300、400または500MHz分光計で記録されたものであり、化学シフト(δ）を百万分率（ppm）で報告する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー技法（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従って、シリカゲル（SiO2）で行った。
【０１５０】
I．P1'中間体の製造
1．シクロプロピルスルホンアミドの製造
方法1：
【化２９】
2010509359.tif 000035
【化３０】
2010509359.tif 000036
【０１５１】
ステップ1：
tert-ブチルアミン（3.0mol、315mL）をTHF（2.5L）に溶解した。その溶液を-20℃まで冷却した。3-クロロプロパンスルホニルクロリド（1.5mol、182mL）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、24時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（2.0L）に溶解した。その結果生じた溶液を1.0M HCl（1.0L）、水（1.0L）、およびブライン（1.0L）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して得たわずかに黄色い固形物を、ヘキサンから結晶化することにより、生成物を白色固形物（316.0g、99％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.30-2.27 (m, 2H), 3.22 (t, J=7.35Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.35 (b, 1H)。
【０１５２】
ステップ2：
ステップ1の生成物（2.14g、10.0mmol）のTHF（100mL）溶液にn-BuLi（2.5Mヘキサン溶液、8.0mL、20.0mmol）を-78℃で加えた。反応混合物を1時間かけて室温まで温まらせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水（各200mL）に分配した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶することにより、所期の生成物を白色固形物（1.0g、56％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.00 (m, 2H), 1.18-1.19 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 2.48-2.51 (m, 1H), 4.19 (b, 1H)。
【０１５３】
ステップ3：
ステップ2の生成物（110g、0.62mmol）のTFA（500mL）溶液を室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン（60mL/240mL）から再結晶することにより、所期の生成物を白色固形物（68.5g、91％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m, 2H), 0.95-0.98 (m, 2H), 2.41-2.58 (m, 1H), 6.56 (b, 2H)。
【０１５４】
方法2：
【化３１】
2010509359.tif 000037
0℃まで冷却したTHF 100mLの溶液中に、アンモニアガスを、飽和に達するまで吹き込んだ。この溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（Array Biopharmaから購入）5g（28.45mmol）のTHF（50mL）溶液を加えた。その溶液を室温まで一晩温め、さらに1日撹拌した。その混合物を溶媒が残り1〜2mLになるまで濃縮し、30gのSiO2プラグ（30％-60％酢酸エチル/ヘキサン類で溶出）に注ぐことにより、3.45g（100％）のシクロプロピルスルホンアミドを白色固形物として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.94-1.07 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H)；13C NMR (メタノール-d4) δ 5.92, 33.01。
【０１５５】
2．C1-置換シクロプロピルスルホンアミド類の製造
2a．N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造 
【化３２】
2010509359.tif 000038
ステップ1：N-tert-ブチル-(3-クロロ)プロピルスルホンアミドの製造
【化３３】
2010509359.tif 000039
上述のように製造した。
【０１５６】
ステップ2：N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
【化３４】
2010509359.tif 000040
ステップ1の生成物（4.3g、20mmol）の溶液を乾燥THF（100mL）に溶解し、-78℃まで冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム（17.6mL、44mmol、2.5Mヘキサン溶液）をゆっくり加えた。ドライアイス浴を取り除き、1.5時間かけて反応混合物を室温まで温めた。この混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムの溶液（20mmol、8mL、2.5Mヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間かけて-78℃まで冷却し、ヨウ化メチルのニート溶液（5.68g、40mmol）で処理した。反応混合物を室温まで一晩温めた後、室温において飽和NH4Cl（100mL）でクエンチし、酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機相をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮して得た黄色油状物を、ヘキサンから結晶化することにより、所期の生成物をわずかに黄色の固形物（3.1g、81％）として得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 4.10 (br s, 1H)。
【０１５７】
ステップ3：1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造 
【化３５】
2010509359.tif 000041
ステップ2の生成物（1.91g、10mmol）の溶液をTFA（30mL）に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得た黄色油状物を酢酸エチル/ヘキサン（1：4、40mL）から結晶化することにより、所期の生成物を白色固形物（1.25g、96％）として得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 4.65 (br s, 2H)。元素分析、計算値（C4H9NO2Sとして）：C, 35.54；H, 6.71；N, 10.36。実測値：C, 35.67；H, 6.80；N, 10.40。
【０１５８】
2b．1-プロピルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化３６】
2010509359.tif 000042
この化合物は、1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について説明した手法を使用し、このプロセスの第2ステップにおいてヨウ化メチルの代わりにプロピルハライドを使用することによって製造した。
【０１５９】
2c．1-アリルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化３７】
2010509359.tif 000043
ステップ1：N-tert-ブチル-(1-アリル)シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化３８】
2010509359.tif 000044
この化合物は、1.25当量の臭化アリルを求電子剤として使用することにより、N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピルスルホンアミドの合成で説明した手法に従って、97％の収率で得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用した：1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 2.64 (d, J=7.3Hz, 2H), 4.25 (br s, 1H), 5.07-5.10 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 1H)。
【０１６０】
ステップ2：1-アリルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化３９】
2010509359.tif 000045
この化合物は、1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成で説明した手法に従って、ステップ1の生成物から40％の収率で得た。2％メタノール/ジクロロメタンを溶離液として用いるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した：1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 2.66 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.16 (m, 2H), 5.82 (m, 1H)；13C NMR (CDCl3) δ 11.2, 35.6, 40.7, 119.0, 133.6。
【０１６１】
2d．1-ベンジルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化４０】
2010509359.tif 000046
ステップ1：N-tert-ブチル-(1-ベンジル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
【化４１】
2010509359.tif 000047
この化合物は、1.05当量の臭化ベンジルを使用した後、10％酢酸エチル/ヘキサンで摩砕した点を除き、N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使って、60％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 3.25 (s, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
【０１６２】
ステップ2：1-ベンジルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化４２】
2010509359.tif 000048
この化合物は、1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使用し、続いて最少量の10％酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、N-tert-ブチル(1-ベンジル)シクロプロピルスルホンアミドから66％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.34 (m, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5。
【０１６３】
2e．1-(1-シクロヘキセニル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
【化４３】
2010509359.tif 000049
ステップ1：N-tert-ブチル-[1-(1-ヒドロキシ)シクロヘキシル]-シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化４４】
2010509359.tif 000050
この化合物は、1.30当量のシクロヘキサノンを使用した点以外はN-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使用し、続いて最少量の20％酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、84％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.57-1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 4.55 (br s, 1H)。
【０１６４】
ステップ2：1-(1-シクロヘキセニル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
【化４５】
2010509359.tif 000051
この化合物1-(1-シクロヘキセニル)-シクロプロピルスルホンアミドは、1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使用し、続いて最少量の酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより、N-tert-ブチル-[1-(1-ヒドロキシ)シクロヘキシル]-シクロプロピルスルホンアミドから85％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.46 (s, 2H)；13C NMR (DMSO-d6) δ 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6, 132.2；LR-MS (ESI)：200 (M+-1)。
【０１６５】
2f．1-ベンゾイルシクロ-プロピルスルホンアミドの製造
【化４６】
2010509359.tif 000052
ステップ1：N-tert-ブチル-(1-ベンゾイル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
【化４７】
2010509359.tif 000053
この化合物は、1.2当量の安息香酸メチルを求電子剤として使用した点以外はN-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使って、66％の収率で得た。30％-100％ジクロロメタン/ヘキサンを用いるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した：1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 4.16 (br s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.5Hz, 2H)。
【０１６６】
ステップ2：1-ベンゾイルシクロ-プロピルスルホンアミドの製造
【化４８】
2010509359.tif 000054
この化合物は、1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの合成について説明したプロセスを使用し、続いて最少量の酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、N-tert-ブチル(1-ベンゾイル)シクロプロピルスルホンアミドから87％の収率で得た：1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.53 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.65 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.2Hz, 2H)；13C NMR (DMSO-d6) δ 12.3, 48.4, 128.1, 130.0, 133.4, 135.3, 192.0。
【０１６７】
2g．N-tert-ブチル-(1-フェニルアミノカルボキシ)-シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化４９】
2010509359.tif 000055
この化合物は、1当量のフェニルイソシアネートを使ってN-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法を使用し、続いて最少量の酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、42％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 1.67-1.71 (m, 4H), 4.30 (br s, 1H), 7.10 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.5Hz, 2H)。
【０１６８】
3．C1-置換シクロプロパンスルホンアミド類の製造：N-Boc保護基の使用
3a．C1-置換シクロプロピルスルホンアミド類の製造におけるキー中間体であるシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの製造
【化５０】
2010509359.tif 000056
ステップ1：3-クロロプロピルスルホンアミドの製造
【化５１】
2010509359.tif 000057
3-クロロプロパンスルホニルクロリド（55g、310.7mmol）の溶液をTHF（200mL）に溶解し、NH4OH（200mL）の溶液に、0℃で、30分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、水層をジクロロメタン（500mL×4）で抽出した。合わせた抽出物を1N HCl（150mL）、水（150mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固形物を最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶することにより、所期の生成物を白色固形物（45.3g、93％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (m, 2H), 3.32 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.83 (s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 27.10, 42.63, 52.57。
【０１６９】
ステップ2：3-クロロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの製造
【化５２】
2010509359.tif 000058
ステップ1の生成物（30.2g、191.5mmol）、トリエチルアミン（30.2mL、217.0mmol）、および4-DMAP（2.40g、19.6mmol）のジクロロメタン（350mL）溶液に、0℃で、ジ-tert-ブチルジカーボネート（47.2g、216.9mmol）のジクロロメタン（250mL）溶液を、30分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、さらに3時間撹拌し、1N HCl（300mL）、水（300mL）、およびブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。この物質を70mLの5％ジクロロメタン/ヘキサン類で摩砕することにより、所期の生成物をオフホワイトの固形物（47.2g、96％）として得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 3.60 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.21Hz, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 26.50, 27.95, 42.37, 50.40, 84.76, 149.53。
【０１７０】
ステップ3：シクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの製造
【化５３】
2010509359.tif 000059
n-ブチルリチウムの溶液（74.7mL、119.5mmol、1.6Mヘキサン溶液）を乾燥THF（105mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下で-78℃まで冷却した。この溶液に、ステップ2の生成物（14g、54.3mmol）の乾燥THF（105mL）溶液を20〜30分かけて滴下した。ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を2時間かけて室温まで温まらせた。反応混合物を氷酢酸（3.4mL）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（100mL）と水（100mL）に分配した。有機相をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物をロウ状のオフホワイト固形物（12.08g、100％）として得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 2.88 (m, 1H), 7.43 (s, 1H)。13C NMR (CDCl3) δ 6.21, 28.00, 31.13, 84.07, 149.82。
【０１７１】
3b．1-メトキシ-メチルシクロプロピル-スルホンアミドの製造
ステップ1：1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの製造
【化５４】
2010509359.tif 000060
-78℃まで冷却したTHF（30mL）に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメート（1.0g、4.5mmol）の溶液に、n-ブチルリチウム（6.4mL、10.2mmol、1.6Mヘキサン溶液）を加え、その反応混合物を1時間撹拌した。この溶液にクロロメチルメチルエーテル（0.40mL、5.24mmol）のニート溶液を加え、その混合物をゆっくりと室温まで一晩温まらせた。溶液pHを1N HCl水溶液で3に調節してから、酢酸エチル（各50mL×4）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮したところ、1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートが、ロウ状の固形物（1.20g、100％）として得られ、それを、これ以上精製せずに次の反応にそのまま使用した：1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.54 (s, 1H)；13C NMR (CDCl3) δ 11.37, 28.29, 40.38, 58.94, 73.43, 83.61, 149.57。
【０１７２】
ステップ2：1-メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化５５】
2010509359.tif 000061
1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメート（1.14g、4.30mmol）の溶液を50％TFA/ジクロロメタンの溶液（30mL）に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をSiO2 80gでのクロマトグラフィー（0％-60％酢酸エチル/ヘキサン類で溶出）にかけることにより、1-メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミドを白色固形物（0.55g、2ステップ全体で77％）として得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.85 (s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 11.17, 40.87, 59.23, 74.80；LRMS m/z 183 (M++NH4)。
【０１７３】
3c．1-シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホンアミドの製造
【化５６】
2010509359.tif 000062
ステップ1：1-シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの製造
【化５７】
2010509359.tif 000063
1-シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートを、1.10当量のシクロプロピルメチルブロミドを求電子剤として使用した点以外は1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの合成で説明した手法に従って、92％の収率で得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応にそのまま使用した：1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.87 (d, J=7.0Hz, 2H)。
【０１７４】
ステップ2：1-シクロプロピルメチル-シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化５８】
2010509359.tif 000064
この化合物は、1-メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法に従って、1-シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートから65％の収率で得た。0％-60％酢酸エチル/ヘキサン類を溶離液として用いるSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって、化合物を精製した：1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.86 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.83 (s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21；LRMS m/z 193 (M++NH4)。
【０１７５】
3d．1-プロピルカルバモイルシクロプロパン-スルホンアミドの製造
【化５９】
2010509359.tif 000065
ステップ1：1-プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert-ブチルカルバメートの製造
【化６０】
2010509359.tif 000066
この化合物は、1.10当量のn-プロピルイソシアネートを求電子剤として使用した点以外は1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチル-カルバメートの合成について説明した手法に従って、100％の粗収率で得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応にそのまま使用した：1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.87 (d, J=7.0Hz, 2H)。
【０１７６】
ステップ2：1-プロピルカルバモイルシクロプロパン-スルホンアミドの製造
【化６１】
2010509359.tif 000067
この化合物は、最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶させたのでクロマトグラフィーを使用しなかった点以外は1-メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミドの合成について説明した手法に従って、1-プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert-ブチルカルバメートから50％の収率で得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.86 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.83 (s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21；LRMS m/z 193 (M++NH4)。
【０１７７】
3e．1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドの製造
【化６２】
2010509359.tif 000068
ステップ1：1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドtert-ブチルカルバメートの製造
【化６３】
2010509359.tif 000069
この化合物は、1.20当量の3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イソシアネートを求電子剤として使用した点以外は1-メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンtert-ブチルカルバメートの合成について説明した手法に従って、100％の粗収率で得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０１７８】
ステップ2：1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドの製造
【化６４】
2010509359.tif 000070
この化合物は、1.62g（4.52mmol）の1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)カルバモイルシクロ-プロパンスルホンアミドtert-ブチルカルバメートから、30mL（120mmol）の4N HCl/ジオキサン類を使って、終夜撹拌し、濃縮し、Biotage 40Mカラムでのクロマトグラフィー（0％-5％メタノール/ジクロロメタンで溶出）にかけることにより、50％の収率（580mg）で得た：1H NMR (メタノール-d4) δ 1.57 (m, 2H), 1.61 (m 2H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.84 (s, 3H)；13C NMR (メタノール-d4) δ 9.65, 10.94, 15.01, 46.11, 114.82, 159.45, 165.55, 168.15；LRMS m/z 260 (M++H)。
【０１７９】
4．シクロアルキルブロミド類からのシクロアルキルスルホンアミド類の製造
4a．シクロブチルブロミドからのシクロブチルスルホンアミドの製造
【化６５】
2010509359.tif 000071
-78℃まで冷却したシクロブチルブロミド5.0g（37.0mmol）の無水ジエチルエーテル（ジエチルエーテル）（30mL）溶液に、44mL（74.8mmol）の1.7M tert-ブチルリチウム/ペンタン類を加えた。その溶液を1.5時間かけてゆっくりと-35℃まで温めた。この混合物を、-40℃まで冷却したヘキサン類100mL中の新しく蒸留した塩化スルフリル5.0g（37.0mmol）の溶液に、導管を通してゆっくり加え、1時間かけて0℃まで温め、注意深く減圧下で濃縮した。この混合物をジエチルエーテルに再溶解し、いくらかの氷冷水で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、注意深く濃縮した。この混合物を20mLのTHFに再溶解し、500mLの飽和NH3/THFに滴下し、終夜撹拌しておいた。その混合物を減圧下で濃縮して粗黄色固形物とし、それを、1〜2滴のメタノールを加えた最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶することにより、所期の生成物1.90g（38％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.95-2.06 (m, 2H), 2.30-2.54 (m, 4H), 3.86 (p, J=8Hz, 1H), 4.75 (brs, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 16.43, 23.93, 56.29。HRMS m/z (M-H)- 計算値（C4H8NSO2として）134.0276、実測値134.0282。
【０１８０】
4b．シクロペンチルスルホンアミドの製造
【化６６】
2010509359.tif 000072
2Mシクロペンチルマグネシウムクロリドのエーテル溶液18.5mL（37.0mmol）を、-78℃まで冷却したヘキサン類100ml中の新たに蒸留した塩化スルフリル（Aldrichから入手したもの）3.0mL（37.0mmol）の溶液に滴下した。その混合物を1時間かけて0℃まで温めてから、注意深く減圧下で濃縮した。この混合物をジエチルエーテル（200mL）に再溶解し、いくらかの氷冷水（200mL）で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、注意深く濃縮した。この混合物を35mLのTHFに再溶解し、500mLの飽和NH3/THFに滴下し、終夜撹拌しておいた。その混合物を減圧下で濃縮して粗黄色固形物とし、溶離液として70％酢酸エチル-ヘキサン類を使って、残渣を50gのシリカゲル越しに濾過してから、その溶液を濃縮した。残渣を、1〜2滴のメタノールを加えた最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶することにより、所期の生成物2.49g（41％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.58-1.72 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.94-2.14 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 1H), 4.80 (br s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 25.90, 28.33, 63.54；MS m/e 148 (M-H)-。
【０１８１】
4c．シクロヘキシルスルホンアミドの製造
【化６７】
2010509359.tif 000073
ジエチルエーテル中の2Mシクロヘキシルマグネシウムクロリド（TCI Americas）の溶液18.5mL（37.0mmol）を、-78℃まで冷却したヘキサン類100mL中の新たに蒸留した塩化スルフリル3.0mL（37.0mmol）の溶液に滴下した。その混合物を1時間かけて0℃まで温めてから、注意深く減圧下で濃縮した。この混合物をジエチルエーテル（200mL）に再溶解し、いくらかの氷冷水（200mL）で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、注意深く濃縮した。この混合物を35mLのTHFに再溶解し、500mLの飽和NH3/THFに滴下し、終夜撹拌しておいた。その混合物を減圧下で濃縮して粗黄色固形物とし、溶離液として70％酢酸エチル-ヘキサン類を使って、残渣を50gのシリカゲル越しに濾過し、濃縮した。その濃縮物を、1〜2滴のメタノールを加えた最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶することにより、所期の生成物1.66g（30％）を白色固形物として得た：1H NMR (CDCl3) δ 1.11-1.37 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.91 (tt, J=12, 3.5Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 25.04, 25.04, 26.56, 62.74；MS m/e 162 (M-1)-。
【０１８２】
4d．ネオペンチルスルホンアミドの製造
【化６８】
2010509359.tif 000074
シクロヘキシルスルホンアミドを製造するための手法に従って、ジエチルエーテル中の0.75Mネオペンチルマグネシウムクロリド（Alfa）49mL（37mmol）を、白色固形物の所期生成物1.52g（27％）に変換した。1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (s, 9H), 3.12 (s, 2H), 4.74 (brs, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 29.46, 31.51, 67.38；MS m/e 150 (M-1)-。
【０１８３】
4e．シクロブチルカルビニルスルホンアミドの製造
【化６９】
2010509359.tif 000075
アセトン150mL中のシクロブチルカルビニルブロミド（Aldrich）12.3g（83mmol）とヨウ化ナトリウム13.7g（91mmol）の溶液を、終夜加熱還流してから、室温まで冷却した。無機固形物を濾過によって除き、アセトンとヨウ化シクロプロピルカルビニル（8.41g、46％）とを蒸留によって取り出した（それぞれ周囲温度および150torrで80℃）。
【０１８４】
-78℃まで冷却した無水ジエチルエーテル30mL中のヨウ化シクロブチルカルビニル4.0g（21.98mmol）の溶液を、1.3M sec-ブチルリチウム/シクロヘキサン類溶液17mL（21.98mmol）中に導管を通して加え、その溶液を5分間撹拌した。この混合物に、-78℃まで冷却したヘキサン類110mL中の新たに蒸留した塩化スルフリル3.0g（21.98mmol）の溶液を、導管を通して加え、その混合物を1時間かけて室温まで温めてから、減圧下で注意深く濃縮した。この混合物をジエチルエーテルに再溶解し、いくらかの氷冷水で1回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、注意深く濃縮した。この混合物を30mLのTHFに再溶解し、500mLの飽和NH3/THFに滴下し、終夜撹拌しておいた。その混合物を減圧下で濃縮して粗黄色固形物とし、それを、1〜2滴のメタノールを加えた最少量のジクロロメタン/ヘキサン類から再結晶することにより、所期の生成物1.39g（42％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.81-2.03 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.22 (d, J=7Hz, 2H), 4.74 (brs, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 19.10, 28.21, 30.64, 60.93. MS m/e 148 (M-H)-。
【０１８５】
4f．シクロプロピルカルビニルスルホンアミドの製造
【化７０】
2010509359.tif 000076
シクロブチルカルビニルスルホンアミドの製造に使用した手法を使って、シクロプロピルカルビニルスルホンアミドをシクロプロピルカルビニルブロミド（Aldrich）から製造した（JACS 1981, p.442-445も参照されたい）。1H NMR (CDCl3) δ 0.39-0.44 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 1.13-1.27 (m, 1H), 3.03 (d, J=7.3Hz, 2H), 4.74 (brs, 2H)；13C NMR (CDCl3) δ 4.33, 5.61, 59.93；MS m/e 134 (M-1)。
【０１８６】
4g．2-チオフェンスルホンアミドの製造
【化７１】
2010509359.tif 000077
所期の生成物を、2-チオフェンスルホニルクロリド（Aldrichから購入）から、Justus Liebigs Ann. Chem. 1933, 501, p.174-182に記載の方法を使って製造した。
【０１８７】
4h．4-ブロモベンゼンスルホンアミドの製造
【化７２】
2010509359.tif 000078
市販の4-ブロモスルホニルクロリドを飽和アンモニア/THFで処理することにより、4-ブロモフェニルスルホンアミドを製造した。
【０１８８】
5．スルファミド類を製造するための一般手法
【化７３】
2010509359.tif 000079
水（1当量）/THFを、THF中のクロロスルホニルイソシアネート（1当量）の冷（-20℃）撹拌溶液に加え、その結果生じた溶液を0℃まで温まらせることによって、中間体である塩化スルファモイルを製造した。この溶液に無水トリエチルアミン（1当量）を加え、次に必要な2級アミン（1当量）を加えた。反応混合物を室温まで温めてから、濾過し、その濾液を濃縮することにより、所期のスルファミドを得た。
【０１８９】
II  P1中間体の製造
5．1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸は市販されている
【化７４】
2010509359.tif 000080
【０１９０】
6．1-アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造
【化７５】
2010509359.tif 000081
1-アミノシクロブタンカルボン酸（100mg、0.869mmol）(Tocris）を10mLのメタノールに溶解した。HClガスを2時間吹き込んだ。反応混合物を18時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、144mgの黄色油状物を得た。10mLのジエチルエーテルで摩砕することにより、所期の生成物100mgを白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.10-2.25 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 9.21 (br s, 3H)。
【０１９１】
7a．(1R,2R)/(1S,2S)1-アミノ-2-エチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル（ラセミ混合物）の製造
【化７６】
2010509359.tif 000082
ステップ1：以下に示す2-エチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの製造
【化７７】
2010509359.tif 000083
50％NaOH水溶液（H2O 185mL中に92.4g）に懸濁したベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（21.0g、92.2mmol）に、1,2-ジブロモブタン（30.0g、138.9mmol）およびジ-tert-ブチルマロネート（20.0g、92.5mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間激しく撹拌し、氷と水の混合物で処理した。粗生成物をジクロロメタンで抽出し（3回）、水（3回）およびブラインで逐次洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（100g SiO2、3％ジエチルエーテル/ヘキサン）で精製することにより、所期の生成物（18.3g、67.8mmol、収率73％）を得て、それを、そのまま次の反応に使用した。
【０１９２】
ステップ2：以下に示すラセミ型2-エチルシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸tert-ブチルエステルの製造
【化７８】
2010509359.tif 000084
ステップ1の生成物（18.3g、67.8mmol）を、乾燥ジエチルエーテル（500mL）中のカリウムtert-ブトキシド（33.55g、299.0mmol）の懸濁液に0℃で加え、H2O（1.35mL、75.0mmol）で処理し、室温で終夜、激しく撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ込み、ジエチルエーテルで洗浄した（3回）。水層を、0℃において、10％クエン酸水溶液で酸性pHに調節し、酢酸エチルで抽出した（3回）。合わせた有機層を水（2回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を淡黄色油状物（10g、46.8mmol、収率69％）として得た。
【０１９３】
ステップ3：以下に示す(1R,2R)/(1S,2S)2-エチル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)シクロプロパン-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
【化７９】
2010509359.tif 000085
乾燥ベンゼン（160mL）に懸濁したステップ2の生成物（10g、46.8mmol）および新たに活性化した4Åモレキュラーシーブ3gに、トリエチルアミン（7.50mL、53.8mmol）およびDPPA（11mL、10.21mmol）を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、2-トリメチルシリルエタノール（13.5mL、94.2mmol）で処理し、終夜、加熱還流した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで希釈し、10％クエン酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水（2回）、およびブライン（2回）で逐次洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、120mLのジクロロメタンに、10gのAldrichポリイソシアネートスカベンジャー樹脂と共に懸濁し、室温で終夜撹拌し、濾過することにより、所期の生成物（8g、24.3mmol；52％）を淡黄色油状物として得た：1H NMR (CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 5H), 1.20 (br m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 5.30 (br s, 1H)。
【０１９４】
ステップ4：以下に示す(1R,2R)/(1S,2S)1-アミノ-2-エチルシクロプロパンカルボン酸tert-ブチルエステル（ラセミ混合物）の製造
【化８０】
2010509359.tif 000086
ステップ3の生成物（3g、9mmol）に1.0M TBAF/THF溶液（9.3mL、9.3mmol）を加えた。その混合物を1.5時間加熱還流し、室温まで冷却し、500mLの酢酸エチルで希釈した。その溶液を水（100mL×2）およびブライン（100mL×2）で逐次洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を得た。
【０１９５】
7b．以下に示すようにP1ビニルP1置換基を持つ式Iの化合物を対応する飽和P1類似体に変換するための一般法
【化８１】
2010509359.tif 000087
EtOAc約15mL中の化合物A（約100mg）およびPt(S)/C（5％、10mg）の懸濁液を水素化した（H2（30PSI）で0.5時間）。Ceiliteのプラグを通して濾過した後、濾液を濃縮し、精製することにより、所期の生成物である化合物Bを得た。
【０１９６】
8．ラセミ型（1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造：
【化８２】
2010509359.tif 000088
ステップ1：
グリシンエチルエステル塩酸塩（304g、2.16モル）をtert-ブチルメチルエーテル（1.6L）に懸濁した。ベンズアルデヒド（231g、2.16モル）および無水硫酸ナトリウム（155g、1.09モル）を加え、その混合物を、氷冷浴を使って0℃まで冷却した。トリエチルアミン（455mL、3.26モル）を30分かけて滴下し、その混合物を室温で48時間撹拌した。次に、氷冷水（1L）の添加によって反応をクエンチし、有機層を分離した。水相をtert-ブチルメチルエーテル（0.5L）で抽出し、有機相を合わせ、飽和NaHCO3水溶液（1L）とブライン（1L）との混合物で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、392.4gのN-ベンジルイミン生成物を濃厚な黄色油状物として得て、それを次のステップにそのまま使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.32 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.41 (d, J=1.1Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H)。
【０１９７】
ステップ2：
リチウムtert-ブトキシド（84.1g、1.05mol）の乾燥トルエン（1.2L）懸濁液に、乾燥トルエン（0.6L）中のグリシンエチルエステルのN-ベンジルイミン（100g、0.526mol）とtrans-1,4-ジブロモ-2-ブテン（107g、0.500mol）との混合物を60分かけて滴下した。添加が完了したら、水（1L）およびtert-ブチルメチルエーテル（TBME、1L）の添加によって、その深赤色混合物をクエンチした。水相を分離し、もう一度、TBME（1L）で抽出した。有機相を合わせ、1.0M HCl（1L）を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。有機相を分離し、水（0.8L）で抽出した。次に水相を合わせ、塩（700g）で飽和させ、TBME（1L）を加え、その混合物を0℃まで冷却した。次に、10.0M NaOHの添加によって、撹拌した混合物をpH＝14まで塩基性にし、有機層を分離し、水層をTBME（500mL×2）で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、体積が1Lになるまで濃縮した。この遊離アミンの溶液に、Boc2O、すなわちジ-tert-ブチルジカーボネート（131g、0.600mol）を加え、その混合物を室温で4日間撹拌した。反応にジ-tert-ブチルジカーボネート（50g、0.23mol）を追加し、その混合物を3時間還流した後、終夜、室温まで冷却させた。反応混合物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、80gの粗生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（2.5kgのSiO2、1％-2％CH3OH/CH2C12で溶出）で精製したところ、57g（53％）のラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが黄色油状物として得られ、これは冷蔵庫で静置している間に固化した：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J=8.6Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.12 (dd J=10.3, 1.7Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J=17.6, 1.7Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=17.6, 10.3, 8.9Hz, 1H)；MS m/z 254.16 (M-1)。
【０１９８】
9．N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割
【化８３】
2010509359.tif 000089
分割A
12リットルジャケット付きリアクターに入れて39℃に維持し、300rpmで撹拌したリン酸ナトリウム緩衝剤の水溶液（0.1M、4.25リットル（「L」）、pH8）に、511グラムのAlcalase 2.4L（約425mL）（Novozymes North America Inc.）を加えた。混合物の温度が39℃に達した時に、50％NaOH/水の添加によってpHを8.0に調節した。次に、ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（85g）のDMSO（850mL）溶液を40分かけて加えた。次に反応温度を24.5時間にわたって40℃に維持し、その間、1.5時間時点および19.5時間時点に、50％NaOH/水を使って混合物のpHを8.0に調節した。24.5時間後にエステルのエナンチオ過剰率は97.2％と決定され、反応を室温（26℃）まで冷却し、終夜（16時間）撹拌した後は、エステルのエナンチオ過剰率が100％と決定された。次に、反応混合物のpHを50％NaOHで8.5に調節し、その結果生じた混合物をMTBE（2L×2）で抽出した。次に、合わせたMTBE抽出物を5％NaHCO3（100mL×3）、水（100mL×3）で洗浄し、減圧下で濃縮することにより、エナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)/-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを明黄色固形物（42.55g；純度97％＠210nm、酸の含有なし；100％エナンチオマー過剰（「ee」））として得た。
【０１９９】
次に、抽出プロセスで得た水層を50％H2SO4でpH2に酸性化し、MTBE（2L×2）で抽出した。MTBE抽出物を水（100mL×3）で洗浄し、濃縮することにより、酸を明黄色固形物（42.74g；純度：99％＠210nm、エステルの含有なし）として得た。
【化８４】
2010509359.tif 000090
【表５】
2010509359.tif 000091
【表６】
2010509359.tif 000092
【０２００】
分割B
24ウェルプレート（容量：10mL/ウェル）中の100mM Heps・Na緩衝液（pH8.5）0.5mLに、0.1mLのSavinase 16.0L（Bacillus clausii由来のプロテアーゼ）（Novozymes North America Inc.）と、ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（10mg）のDMSO（0.1mL）溶液とを加えた。プレートを密封し、250rpm、40℃でインキュベートした。18時間後に、以下のようにして、エステルのエナンチオ過剰率が44.3％と決定された：0.1mLの反応混合物を取り出し、エタノール1mLとよく混合した；遠心分離後、10マイクロリットル（「μL」）の上清をキラルHPLCで分析した。残りの反応混合物に0.1mLのDMSOを加え、プレートを250rpm、40℃でさらに3日間インキュベートしてから、4mLのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、10μLの上清をキラルHPLCで分析したところ、エステルのエナンチオ過剰率は100％と決定された。
【０２０１】
分割C
24ウェルプレート（容量：10mL/ウェル）のウェル中の100mM Heps・Na緩衝液（pH8.5）0.5mLに、0.1mLのEsperase 8.0L（Bacillus halodurans由来のプロテアーゼ）（Novozymes North America Inc.）と、ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（10mg）のDMSO（0.1mL）溶液とを加えた。プレートを密封し、250rpm、40℃でインキュベートした。18時間後に、以下のようにして、エステルのエナンチオ過剰率が39.6％と決定された：0.1mLの反応混合物を取り出し、エタノール1mLとよく混合した；遠心分離後、10μLの上清をキラルHPLCで分析した。残りの反応混合物に0.1mLのDMSOを加え、プレートを250rpm、40℃でさらに3日間インキュベートしてから、4mLのエタノールをウェルに加えた。遠心分離後、10μLの上清をキラルHPLCで分析したところ、エステルのエナンチオ過剰率は100％と決定された。試料分析は以下の方法で行った：
1）試料調製：約0.5mLの反応混合物を10体積のエタノールとよく混合した。遠心分離後、10μLの上清をHPLCカラムに注入した。
2）転化率の決定：
カラム：YMC ODS A、4.6×50mm、S-5μm
溶媒：A、1mM HCl/水；B、CH3CN
勾配：30％Bで1分；0.5分で30％→45％B；45％Bで1.5分；0.5分で45％→30％B
流量：2mL/分
UV検出：210nm
保持時間：酸、1.2分；エステル、2.8分
3）エステルのエナンチオ過剰率の決定：
カラム：CHIRACEL OD-RH、4.6×150mm、S-5μm
移動相：CH3CN/50mM HClO4水溶液（67/33）
流量：0.75mL/分
UV検出：210nm
保持時間：
(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸、5.2分；
ラセミ体(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、18.5分および20.0分；
(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、18.5分
【０２０２】
分割D
5Lの0.3Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH8）を20リットルのジャケット付きリアクターにおいて38℃に維持し、130rpmで撹拌した。4リットルのAlcalase 2.4L（Novozymes North America Inc.）と1リットルのDI水とをリアクターに加えた。混合物の温度が38℃に近づいたら、pHを10N NaOHで7.8に調節した。ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（500グラム）のDMSO（5リットル）溶液を、滴下漏斗から、1時間かけてリアクターに加えた。次に反応温度を48℃に調節した。21時間後にエステルのエナンチオ過剰率は99.3％に達した。24時間時点で加熱を停止し、反応を室温（約25℃）まで徐冷し、終夜撹拌した。反応混合物のpHを10N NaOHで8.5に調節し、その混合物をMTBE（4L×2）で抽出した。合わせたMTBE抽出物を5％NaHCO3（400mL×3）および水（400mL×3）で洗浄し、濃縮することにより、エナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)/-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを明黄色結晶（259g；純度：96.9％＠210nm、酸の含有なし；100％ee）として得た。
【０２０３】
分割E
10Lの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH8）を20リットルのジャケット付きリアクターにおいて40℃に維持し、360rpmで撹拌した。1.5リットルのAlcalase 2.4L（Novozymes North America Inc.）をリアクターに加えた。混合物の温度が38℃に近づいたら、pHを10N NaOHで8.0に調節した。ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（200グラム）のDMSO（2リットル）溶液を、滴下漏斗から、1時間かけてリアクターに加えた。次に反応温度を40℃に調節した。3時間後に、pHを10N NaOHで8.0に調節した。21時間後に反応を25℃まで冷却し、反応混合物のpHを10N NaOHで8.5に調節し、その混合物をMTBE（5L×2）で抽出した。合わせたMTBE抽出物を5％NaHCO3（500mL×3）および水（200mL×3）で洗浄し、濃縮することにより、110グラムの黄色油状物を得た。その油状物をハウスバキューム（house vacuum）下に室温で静置すると、エナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)/-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが無色の長い棒状結晶（101g；純度：97.9％＠210nm、酸の含有なし；100％ee）として得られた。
【０２０４】
エナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)/-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの結晶構造を、単結晶解析によって特徴づけた（X-ray NB#：52795-093、refcode：634592N1）。絶対配置は、既知のキラル中心または重原子がないため、確立されていない。a結晶軸に沿った鎖構造が、アミド基とカルボニル酸素原子の間の分子間水素結合によって形成される（N…O 3.159Å）。
【０２０５】
N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの構造：
【化８５】
2010509359.tif 000093
結晶データ：
化学式：C13H21N1O4
結晶系：斜方晶系
空間群：P212121
a＝5.2902（1）Å  α＝90゜
b＝13.8946（2）Å  β＝90゜
c＝19.9768（3）Å  γ＝90゜
V＝1468.40（4）Å3
Z＝4  dx＝1.155g・cm-3
格子パラメータについての反射の数：6817
格子パラメータについてのθ範囲（°）：2.2-65.2
吸収係数（mm-1）：0.700
実験項：
結晶化
結晶源：MTBE
結晶の説明：無色棒状
結晶サイズ（mm）：0.12×0.26×0.30
データ収集
温度（K）：293
θmax（°）：65.2（Cu Kα）
測定された反射の数：7518
独立な反射の数：2390（Rint＝0.0776）
観測された反射の数（I≧2σ：2284
吸収補正（Tmin-Tmax）：0.688-1.000
【０２０６】
分割F
5Lの0.2Mホウ酸ナトリウム緩衝液（pH9）を、20リットルのジャケット付きリアクターにおいて45℃に維持し、400rpmで撹拌した。3リットルのDI水と4リットルのSavinase 16LタイプEX（Novozymes North America Inc.）とをリアクターに加えた。混合物の温度が45℃に近づいたら、pHを10N NaOHで8.5に調節した。ラセミ型N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（200グラム）のDMSO（2リットル）溶液を、滴下漏斗から、40分かけてリアクターに加えた。次に反応温度を48℃に調節した。2時間後にpHを10N NaOHでpH9.0に調節した。18時間時点でエステルのエナンチオ過剰率が72％に達し、pHを10N NaOHで9.0に調節した。24時間時点で温度を35℃まで低下させた。42時間時点で、温度を48℃まで上昇させ、pHを10N NaOHで9.0に調節した。48時間時点で加熱を停止し、反応をゆっくり室温（約25℃）まで冷却し、終夜撹拌した。66時間時点で反応混合物のpHは8.6だった。その混合物をMTBE（4L×2）で抽出した。合わせたMTBE抽出物を5％NaHCO3（300mL×6）および水（300mL×3）で洗浄し、濃縮することにより、エナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを明黄色結晶（101Ag；純度：95.9％＠210nm、酸の含有なし；98.6％ee）として得た。
【０２０７】
10．キラルな（1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造
【化８６】
2010509359.tif 000094
(1R,2S)N-Boc-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（8.5g、33.3mmol）を窒素雰囲気下で、200mLの4N HCl/ジオキサン（Aldrich）と共に、室温で3時間、撹拌した。温度を40℃未満に保ちながら溶媒を減圧下で除去した。これにより、6.57g（約100％）の(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を明黄褐色固形物として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.38 (q, J=8.8Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.0Hz, 2H), 5.22 (d, J=10.3Hz, 1H), 5.40 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H)。MS m/z 156 (M++1)。
【０２０８】
11．N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
【化８７】
2010509359.tif 000095
N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸（255mg、1.0mmol）のジエチルエーテル（10mL）溶液を酢酸パラジウム（5mg、0.022mmol）で処理した。その橙/赤色溶液を窒素雰囲気下に置いた。ジエチルエーテル中の過剰量のジアゾメタンを1時間かけて滴下した。その結果生じた溶液を室温で18時間撹拌した。過剰なジアゾメタンを窒素気流を使って除去し、その結果生じた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサン）により、210mg（78％）の(1R,2S)-N-Boc-1-アミノ-2-シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。MS m/z 270 (M+＋H)。
【０２０９】
III．P1'-P1中間体の製造
12．P1P1'の製造：
【化８８】
2010509359.tif 000096
ステップ1：
1(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2(S)-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（3.28g、13.2mmol）のTHF（7mL）およびメタノール（7mL）溶液に、LiOH（1.27g、53.0mmol）の水（14mL）懸濁液を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物に1.0M NaOH（15mL）、水（20mL）および酢酸エチル（20mL）を加えた。その混合物を振とうし、相を分離し、有機相を20mLの0.5M NaOHで再び抽出した。合わせた水相を1.0M HClでpH＝4まで酸性化し、酢酸エチル（40mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過することにより、所期の生成物を白色固形物（2.62g、87％）として得た。1H NMR：(DMSO-d6) δ 1.22-1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 1H), 2.05 (q, J=9Hz, 1H), 5.04 (d, J=10Hz, 1H), 5.22 (d, J=17Hz, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 7.18, 7.53 (s, NH (回転異性体), 12.4 (br s, 1H))；LC-MS MS m/z 228 (M+＋H)。
【０２１０】
ステップ2：
ステップ1の生成物（2.62g、11.5mmol）およびCDI（2.43g、15.0mmol）のTHF（40mL）溶液を窒素下で50分間、加熱還流した。その溶液を室温まで冷却し、導管を通して、シクロプロピルスルホンアミド（1.82g、15.0mmol）のTHF（10mL）溶液に移した。その結果生じた溶液にDBU（2.40mL、16.1mmol）を加え、撹拌を20時間続けた。その混合物を1.0M HClでpH＝1にクエンチし、THFを減圧下で蒸発させた。その懸濁液を酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥した（Na2SO4）。濾過、濃縮、およびヘキサン類-酢酸エチル（1：1）からの再結晶による精製を行うことで、所期の生成物（2.4g）を白色固形物として得た。母液をBiotage 40Sカラム（9％アセトン/ジクロロメタンで溶出）で精製することにより、所期の生成物の第2バッチ（1.1g）を得た。両方のバッチを合わせた（合計収率92％）。1H NMR：(DMSO-d6) δ 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J=5.5, 9.5Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J=5.5Hz, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J=10Hz, 1H), 5.23 (d, J=17Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.85, 7.22 (s, NH (回転異性体))；LC-MS, MS m/z 331 (M+＋H)。
【０２１１】
ステップ3：
ステップ2の生成物（3.5g、10.6mmol）のジクロロメタン（35mL）およびTFA（32mL）溶液を室温で1.5時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を1.0M HCl/ジエチルエーテル（20mL）に懸濁し、減圧下で濃縮した。この操作を1回繰り返した。その結果生じた混合物をペンタンで摩砕し、濾過することにより、標題の化合物を吸湿性のオフホワイト固形物（2.60g、92％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=9Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, J=11Hz, 1H), 5.33 (d, J=17Hz, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H)；LC-MS, MS m/z 231 (M+＋H)。
【０２１２】
13．P1-P1'スルファミド誘導体の製造
【化８９】
2010509359.tif 000097
(1R,2S)1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸（217mg、1.194mmol）のTHF（5mL）溶液にCDI（290mg、1.791mmol）を加え、その反応混合物を45分間加熱還流した。もう一つの丸底フラスコで、LiHMDS（1.0Mヘキサン類溶液、2.4mL、2.4mmol）を、N-エチルメチルスルファミド（330mg、2.388mmol）のTHF（5mL）溶液に加え、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。それら2つの反応混合物を合わせ、室温で2時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、その反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮によって得た粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、所期のN-Boc保護N-アシルスルファミドを得た。次に、その化合物をジオキサン（2mL）中の4N HCl溶液に溶解し、室温で4時間撹拌すると、Boc保護基が除去された。濃縮により、帯褐色油状物をHCl塩として得た（112mg、収率33％）。1H NMR (400Mz, CD3OD) δ 1.16 (t, J=7.21Hz, 3H), 1.68 (dd, J=10.03, 7.83Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 5.31 (d, J=10.27Hz, 1H), 5.42 (d, J=17.12Hz, 3H), 5.68 (m, 1H)。LC-MS (保持時間：0.883分)、MS m/z 270 (M＋Na+)。
【０２１３】
化合物1異性体：
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１］
【０２１４】
化合物1Aおよび1Bの製造
【化９０】
2010509359.tif 000098
【化９１】
2010509359.tif 000099
ステップ1：
3-メトキシケイ皮酸（11.0g、62mmol）およびトリエチルアミン（12.5g、124mmol）のアセトン（80mL）溶液に、クロロギ酸エチル（約1.5当量）を0℃で滴下した。この温度で1時間撹拌した後、NaN3水溶液（6.40g、H2O 35mL中に100mmol）を滴下し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その混合物に水（100mL）を加え、揮発物を減圧下で除去した。その結果生じたスラリーをトルエン（50mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を、190℃に加熱したジフェニルメタン（50mL）とトリブチルアミン（30mL）の溶液に滴下した。トルエンは添加中に蒸留によって除去された。添加の完了後に、反応温度を2時間にわたって210℃に上げた。冷却後、沈殿した生成物を濾過によって収集し、ヘキサン（50mL×2）で洗浄し、乾燥することにより、所期の生成物を白色固形物（5.53g、51％）として得た（Nicolas Brietら, Tetrahedron, 2002, 5761-5766）。LC-MS, MS m/z 176 (M+＋H)。
【０２１５】
ステップ2：
POC13（10mL）中の6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（5.0g、28.4mmol）を加熱して、3時間、穏やかに還流した後、減圧下で濃縮した（Nicolas Brietら, Tetrahedron, 2002, 5761-5766）。残渣を氷水（20mL）に注ぎ込み、10.0M NaOHの添加によってpH＝10にした。その結果生じた混合物をCHCl3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン-酢酸エチル）で精製することにより、所期の生成物4.41g（80％）を白色固形物として得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.98 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.69 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.5Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 194 (M+＋H)。
【０２１６】
【化９２】
2010509359.tif 000100
ステップ3：
N-Boc-4-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン（0.892g、3.89mmol）のDMSO（40mL）溶液に、周囲温度で、カリウムtert-ブトキシド固形物（1.34g、12.0mmol）を一度に加えた。その懸濁液を室温で30分間撹拌してから、10℃まで冷却した。1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン（実施例1ステップ2の生成物）（785mg、4.05mmol）を固形物として一度に加え、その結果生じた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。その混合物を氷冷5％クエン酸（水性）でクエンチした後、酢酸エチル（100mL）で抽出した。水相を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を5％クエン酸（水性）およびブラインでそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固することにより、所期の生成物をオフホワイトの泡状物（1.49g、収率99％）として得た。この粗製物はこれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。1H NMR (CD3OD) δ 1.42, 1.44 (回転異性体, 9H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.73 (bs, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.5Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 389 (M+＋H)。
【０２１７】
ステップ4：
CH2Cl2（50mL）中の実施例1ステップ3の生成物（1.49g、3.84mmol）、HATU（2.19g、5.76mmol）およびシクロプロパンスルホン酸(1-(R)-アミノ-2-(S)-ビニル-シクロプロパンカルボニル)-アミドHCl塩（1.12g、4.22mmol）の混合物に、DIPEA（1.29g、11.5mmol）を0℃で加えた。周囲温度で12時間撹拌した後、その結果生じた溶液をCH2Cl2（50mL）で希釈し、氷冷5％クエン酸（水性）で洗浄した。有機層を5％クエン酸（水性）およびブラインでそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノールから再結晶することにより、所期の生成物1.60g（70％）を白色固形物として得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.05-1.08 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 1H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 10H), 1.88 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.80 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.40-4.42 (m, 1H), 5.13 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.32 (d, J=18.0Hz, 1H), 5.72-5.81 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 601 (M+＋H)。
【０２１８】
ステップ5：
実施例1ステップ4の生成物（1.50g、2.50mmol）の氷冷CH2Cl2（10mL）溶液にTFA（10mL）を加えた。その結果生じた溶液を周囲温度まで温まらせ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1M HC1/ジエチルエーテルで摩砕し、濾過によって収集し、固形物をジエチルエーテルで洗浄することにより、所期の生成物を吸湿性の白色固形物（1.43g、99.8％）として得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.03-1.21 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.88 (d, J=12.5Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.40-4.42 (m. 1H), 5.16 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.33 (d, J=18.0Hz, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 5.97 (bs, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.47 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=9.0Hz, 1H), 9.14 (bs, 1H)；LC-MS, MS m/z 501 (M+＋H)。
【０２１９】
ステップ6：
実施例1ステップ5の生成物（0.350g、0.610mmol）、HATU（0.302g、0.793mmol）、DIEA（0.277g、2.14mmol）およびジクロロメタン（6mL）の混合物に(+/-)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.135g、0.610mmol、Specsから購入、カタログ番号AP-836/41220382）を加えた。反応を室温で14時間撹拌した。反応がさらに完了に近づくように、HATU（0.302g、0.793mmol）、DIEA（0.079g、0.61mmol）および(+/-)-2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.135g、0.610mmol）を追加し、その結果生じた混合物をさらに6時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（75mL）に溶解し、1.0M HCl水溶液（10mL×3）で洗浄した。合わせたHCl洗浄液を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機相を合わせ、10％NaHCO3水溶液（10mL×2）およびブラインで洗浄してから、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色残渣を得た。逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで同じm/zを持つ2つの生成物を得た。逆相分取用HPLCで最初に溶出する異性体を化合物1A（47.7mg、11.1％）と名付け、2番目に溶出する異性体を化合物1B（16.9mg、3.9％）と名付けた。
化合物1A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (d, J=6.71Hz, 3H), 1.10 (d. J=6.71Hz, 3H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.47 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H), 1.85 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.31 (q, J=8.85Hz, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.65 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.16 (dd, J=12.05, 3.51Hz, 1H), 4.30 (d, J=11.60Hz, 1H), 4.49 (d, J=7.02Hz, 1H), 4.68 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H), 5.35 (dd, J=17.24, 1.07Hz, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.44Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.80Hz, 1H), 7.94 (d, J=5.80Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 705 (M+＋H)。
化合物1B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.03-1.06 (m, J=2.1Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.14-1.19 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.32 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 1.81 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 2.14 (q, J=8.9Hz, 1H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.9, 6.9Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (dd, J=11.7, 4.1Hz, 1H), 4.43 (dd, J=10.4, 7.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.03 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.20 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.65-5.74 (m, 1H), 5.79 (t, J=3.5Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 705 (M+＋H)。
［実施例２］
【０２２０】
化合物2：N-(5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化９３】
2010509359.tif 000101
実施例1ステップ5の生成物（0.350g、0.610mmol）、HATU（0.464g、1.22mmol）、DIEA（0.316g、2.44mmol）およびジクロロメタン（6mL）の混合物に、N-[5-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル]バリン（0.320g、1.22mmol）を加えた。反応を室温で72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（50mL）に溶解し、1.0M HCl水溶液（5mL×3）で洗浄した。HCl洗浄液を合わせ、酢酸エチル（25mL）で抽出した。有機相を合わせ、10％ NaHCO3水溶液（5mL×2）およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その粗製物をシリカゲルのプラグに95：5 ジクロロメタン：メタノールを使って通した。逆相分取用HPLCでさらに精製することにより、化合物2（0.174g、38.3％）を白色固形物として得た。化合物2はこの反応で形成された2つの異性体のうち主要な方だった。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.68 (d, J=5.5Hz, 1H), 0.77-0.85 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.31 (dd, J=9.3, 5.0Hz, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.48-2.61 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.50 (q, J=8.4Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.17 (d, J=17.4Hz, 1H), 5.60-5.72 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.35 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H)；LC-MS, MS m/z 745 (M+＋H)。
［実施例３］
【０２２１】
化合物3：N-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化９４】
2010509359.tif 000102
【化９５】
2010509359.tif 000103
ステップ1：
ジクロロメタン（750mL）中の実施例1ステップ5の生成物（70.2g、122mmol）、Boc-tert-ロイシン（31.2g、135mmol）、NMM（63.1g、624mmol）およびHATU（60.5g、159mmol）の混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣に酢酸エチル（3L）およびpH＝4の緩衝液（1L）を加えた。その混合物を振とうし、相を分離した。有機相をpH＝4の緩衝液（1L×2）およびブライン（300mL）で再び洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色泡状物を得た。その粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次に10：1 ジクロロメタン：アセトン、次に7：1 ジクロロメタン：アセトンによる段階的溶出）で精製した。濃縮物をイソプロパノールから繰り返し結晶化することにより、純粋な生成物を大きな無色の薄片（58.3g、収率67％）として得た。LC-MS, MS m/z 714 (M+＋H)。
【０２２２】
ステップ2：
実施例3ステップ1の生成物（15.0g、21.0mmol）の乾燥ジクロロメタン（200mL）溶液を撹拌したものにTFA（100mL）を加えた。その混合物を80分間撹拌した後、減圧下で濃縮して、残渣を得た。1,2-ジクロロエタン（200mL）を加え、その混合物を再び減圧下で濃縮することにより、白色泡状物を得た。その物質を乾燥ジクロロメタン（50mL）に溶解し、ジエチルエーテル（50mL）を加えた。次に、高速に撹拌した溶液を、2.0M HCl/エーテル（150mL）と乾燥ジエチルエーテル（250mL）との混合物でゆっくり処理した。その結果生じた懸濁液を窒素下で30分間撹拌してから、濾過した。濾過固形物（filtrant solid）をジエチルエーテルですすぎ、風乾させた。その固形物を真空乾燥機中、40℃で終夜乾燥させることにより、白色の易流動性粉末生成物をビス-HCl塩（13.9g、収率96.3％）として得た。LC-MS, MS m/z 614 (M+＋H)。
【０２２３】
ステップ3：
実施例3ステップ2の生成物（0.253g、0.369mmol）およびDIEA（0.215g、1.66mmol）のアセトニトリル（4mL）溶液に2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアゼン（0.100g、0.553mmol）を加えた。その混合物を、ケミグラス圧力容器中で2時間、135℃まで加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、1.0M HCl水溶液（5mL×2）で洗浄した後、10％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機分をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（97：3 ジクロロメタン：メタノール）で精製することにより、純粋な化合物3（0.252g、収率91％）を白色固形物として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.07 (s, 9H), 1.09-1.14 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.48 (dd, J=9.5, 5.5Hz, 1H), 1.93 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, J=4.9, 3.1Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.45 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.67 (dd, J=10.4, 7.3Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 5.16 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.34 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.90-5.94 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.8Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 753 (M+＋H)。
［実施例４］
【０２２４】
化合物4：N-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化９６】
2010509359.tif 000104
【化９７】
2010509359.tif 000105
ステップ1：
アセトニトリル（5mL）中のバリンtert-ブチルエステル塩酸塩（0.367g、1.75mmol）とDIEA（0.567g、4.38mmol）との混合物に、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアゼン（0.476g、2.63mmol）を加えた。その混合物をマイクロ波反応器で1時間、130℃まで加熱した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（75mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（10mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせ、酢酸エチル（50mL）で逆抽出し、有機相を合わせ、10％炭酸ナトリウム水溶液（15mL）で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物とし、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（97：3 ジクロロメタン：メタノール）で精製することにより、生成物を明褐色の粘稠な油状物（0.521g、収率95％）として得た。
【０２２５】
ステップ2：
実施例4ステップ1の生成物（0.500g、1.60mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、TFA（5mL）で処理した。その混合物を室温で3時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に、残渣を1,2-ジクロロエタン（20mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、高速に撹拌した2.0M HCl/エーテル溶液（10mL）に滴下した。沈殿は生じなかった。その溶液を減圧下で濃縮して、わずかに黄色の固形物とし、それを減圧下で乾燥した。こうして得た黄色固形物（0.45g、収率96％）を、これ以上精製せずに次に使用した。
【０２２６】
ステップ3：
ジクロロメタン（7mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.421g、0.734mmol）とDIEA（0.428g、3.30mmol）との混合物に、実施例4ステップ2の生成物（0.215g、0.734mmol）およびHATU（0.335g、0.881mmol）を加えた。その混合物を室温で80分間撹拌した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（10mL×2）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、酢酸エチル（50mL）で逆抽出し、有機相を合わせ、10％炭酸ナトリウム水溶液（15mL）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固形物とし、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（97：3 ジクロロメタン：メタノール）で精製することにより、化合物4を白色固形物（0.243g、収率45％）として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.71 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.73-0.78 (m, 1H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.90-0.98 (m, 1H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.23 (dd, J=9.0, 5.3Hz, 1H), 1.90 (q, J=8.5Hz, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.47 (dd, J=13.4, 6.1Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.11 (dd, J=11.7, 3.5Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.9, 6.4Hz, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.85 (d, J=10.7Hz, 1H), 4.95 (d, J=17.4Hz, 1H), 5.81 (t, J=3.2Hz, 1H), 5.85-5.97 (m, 1H), 6.48 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.1Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 739 (M+＋H)。
［実施例５］
【０２２７】
化合物5：N-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化９８】
2010509359.tif 000106
【化９９】
2010509359.tif 000107
ステップ1：
アセトニトリル（37mL）中のバリンtert-ブチルエステル塩酸塩（1.55g、7.39mmol）とDIEA（2.01g、15.5mmol）との混合物に、2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン（1.55g、8.87mmol）を加えた。その混合物をケミグラス圧力容器中で48時間、130℃まで加熱した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（100mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（25mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせ、酢酸エチル（50mL）で逆抽出し、有機相を合わせ、10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物とし、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（9：1 ヘキサン類：酢酸エチル、次に1：1 ヘキサン類：酢酸エチルの段階的勾配）で精製することにより、生成物を褐色の粘稠な油状物（1.02g、収率44％）として得た。
【０２２８】
ステップ2：
実施例5ステップ1の生成物（0.944g、3.03mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、TFA（10mL）で処理した。その混合物を室温で4時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（50mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、高速に撹拌した1.0M HClのエーテルおよびヘキサン類（100mL）溶液に滴下した。沈殿は生じなかった。その溶液を減圧下で濃縮して得た褐色泡状固形物を、それ以上精製せずに次に使用した。
【０２２９】
ステップ3：
ジクロロメタン（7mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.425g、0.741mmol）とDIEA（0.432g、3.34mmol）との混合物に、実施例5ステップ2の生成物（0.259g、0.889mmol）およびHATU（0.366g、0.963mmol）を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（10mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチル（30mL）で抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液（15mL）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粘稠な褐色油状物とし、それをシリカゲルのプラグに通した（95：5 ジクロロメタン：メタノール）。生成物を逆相分取用HPLCでさらに精製することにより、白色固形物の化合物5（0.243g、収率45％）を、比率が2対1である2つの異性体の明白な混合物として得た。異性体は分離しなかった。LC-MS, MS m/z 738 (M+＋H)。
【０２３０】
化合物6異性体：
N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例６］
【０２３１】
化合物6Aおよび6Bの製造
【化１００】
2010509359.tif 000108
【化１０１】
2010509359.tif 000109
ステップ1：
アセトニトリル（50mL）中のバリンtert-ブチルエステル塩酸塩（3.09g、14.7mmol）とDIEA（4.01g、31.0mmol）との混合物に、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン（2.31g、16.2mmol）を加えた。その混合物をケミグラス圧力容器中で72時間、135℃まで加熱した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（150mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（50mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチル（50mL×2）で逆抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物とし、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（4：1 ヘキサン類：酢酸エチル）で精製することによって得た生成物を、そのまま次のステップに使用した。
【０２３２】
ステップ2：
実施例6ステップ1の生成物（1.80g、6.44mmol）をジクロロメタン（25mL）に溶解し、TFA（25mL）で処理した。その混合物を室温で3時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（50mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、1N HCl水溶液（50×2）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮することにより、黄色固形物（1.23g）を得た。LC-MS, MS m/z 224 (M+＋H)。
【０２３３】
ステップ3：
ジクロロメタン（10mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.438g、0.764mmol）とDIEA（0.495g、3.82mmol）との混合物に、実施例6ステップ2の生成物（0.218g、0.840mmol）およびHATU（0.378g、0.993mmol）を加えた。その混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（75mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（10mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチル（50mL）で抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液（15mL）で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粘稠な褐色油状物とし、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：97：3 ジクロロメタン：メタノール、次に95：5 ジクロロメタン：メタノール）で精製した。LCMSで同じm/zを持つ2つの異なる化合物が分離された。最初に溶出する生成物はマイナー化合物であり、これを化合物6A（明黄色固形物、0.0408g、収率7.6％）と名付けた。主要生成物はカラムから2番目に溶出し（黄色固形物、0.280g）、これを逆相分取用HPLCでさらに精製することにより、化合物6B（0.040g、収率7.4％）を黄色の固形ビス-HCl塩として得た。
化合物6A：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.85 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.00 (dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.37 (dd, J=9.6, 5.3Hz, 1H), 1.87 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.25 (q, J=8.7Hz, 1H), 2.30 (d, J=6.4Hz, 1H), 2.36-2.47 (m, 5H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.72 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.14 (dd, J=10.4, 1.5Hz, 1H), 5.33 (dd, J=17.1, 1.5Hz, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.19 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 706 (M+＋H)。
化合物6B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.17 (d, J=6.7Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.7Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.69 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 3H), 2.89 (dd, J=13.9, 6.6Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.48 (dd, J=12.2, 3.7Hz, 1H), 4.79 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 5.02 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.40 (d, J=11.6Hz, 1H), 5.59 (d, J=16.8Hz, 1H), 6.00-6.09 (m, 1H), 6.25 (t, J=3.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 706 (M+＋H)。
［実施例７］
【０２３４】
化合物7：N-2-ピリジニルバリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１０２】
2010509359.tif 000110
【化１０３】
2010509359.tif 000111
ステップ1：
乾燥1,2-ジクロロエタン（1mL）中の2-クロロピリジン（0.205g、1.80mmol）とナトリウムtert-ブトキシド（0.590g、6.13mmol）との混合物に、予め混合されたPd(OAc)2（0.0405g、0.180mmol）と(R)-(-)-1-[(S)-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（0.100g、0.180mmol、Strem Chemicalsカタログ番号26-0975、CAS番号[158923-11-6]）の乾燥1,2-ジメトキシエタン（1mL）溶液を加えた。その混合物を振とうし、TBDMSCl（0.598g、3.97mmol）で素速く処理した。その混合物を手短に振とうし、バリンtert-ブチルエステル塩酸塩（0.454g、2.16mmol）に素速く加え、再び振とうした。直ちにわずかな発熱が起こった。10分間撹拌した後、その混合物を、高速に撹拌したpH＝7の緩衝溶液（50mL）に加えた。酢酸エチル（50mL）を加え、振とうし、相を分離した。水層をNaClの添加によって飽和させ、酢酸エチル（50mL×2）で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して暗色残渣を得た。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（8：1 ヘキサン類：酢酸エチル）で精製して得た無色の液体（0.365g）は、所期の生成物に加えて0.6当量のTBDMS副生成物を含有すると決定された。その物質をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。収率の概算値は61％だった。LC-MS, MS m/z 251 (M+＋H)。
【０２３５】
ステップ2：
実施例7ステップ1の生成物（0.944g、3.03mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、TFA（10mL）で処理した。その混合物を室温で1.5時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を逆相分取用HPLCで精製した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（10：1 ジクロロメタン：メタノール→5：1 ジクロロメタン：メタノールの勾配）でさらに精製することにより、無色のロウ状固形物（0.126g、収率59.0％）を得た。LC-MS, MS m/z 195 (M+＋H)。
【０２３６】
ステップ3：
ジクロロメタン（2mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.250g、0.436mmol）とNMM（0.176g、1.74mmol）との混合物に、実施例7ステップ2の生成物（0.085g、0.44mmol）およびHATU（0.199g、0.523mmol）を加えた。その混合物を室温で96時間撹拌した。溶媒を除去し、粘稠な褐色残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して得た残渣を、逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物7（0.243g、収率45％）を白色固形物として得た。化合物7は、反応中に形成された、LCMSで同じMS m/zを持つ2つの異性体のうち、主要な方である。マイナー異性体（主要異性体より多く逆相分取用HPLCカラムに保持される）は単離しなかった。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.99 (d, J=6.71Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.41Hz, 3H) 1.14-1.19 (m, 2H) 1.24-1.31 (m, 1H) 1.31-1.37 (m, 1H) 1.48 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.95 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.32 (q, J=8.85Hz, 1H) 2.42 (ddd, J=13.96, 10.15, 4.27Hz, 1H) 2.47-2.55 (m, 1H) 2.68 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H) 3.02 (ddd, J=12.59, 8.16, 4.88Hz, 1H) 3.37 (s, 1H) 3.95 (s, 3H) 4.22 (dd, 1H) 4.31 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.34 (d, J=8.54Hz, 1H) 4.70 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.17 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.82 (ddd, J=17.24, 9.61, 9.46Hz, 1H) 5.97 (t, J=3.20Hz, 1H) 6.93 (t, J=6.71Hz, 1H) 7.02 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.14 (dd, J=9.00, 2.29Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.31 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.83 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.88 (d, J=6.41Hz, 1H) 7.93 (d, J=6.10Hz, 1H) 8.03 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 677 (M+＋H)。
［実施例８］
【０２３７】
化合物8：N-(4-メトキシ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１０４】
2010509359.tif 000112
ステップ1において2-クロロピリジンの代わりに2-クロロ-4-メトキシピリジン（259mg、1.80mmol）を使用し、ステップ2においてジクロロメタン中の濃縮されたステップ1生成物に2.0M HCl/エーテルを加えることによって塩酸塩を得た点を除き、化合物7の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物8を製造した。ステップ2および3のスケールも、先のステップの収量に基づいて調節した。逆相分取用HPLCにより、化合物8（0.0290g、収率11.6％）を、オフホワイトの粉末状ビス-TFA塩として得た。この化合物は単一の異性体だった。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.00 (d, J=6.71Hz, 3H) 1.11 (d, J=6.71Hz, 3H) 1.16 (dd, J=7.63, 2.75Hz, 2H) 1.22-1.42 (m, 4H) 1.48 (dd, J=9.61, 5.34Hz, 1H) 1.93-1.97 (m, 1H) 2.32 (q, J=8.85Hz, 1H) 2.36-2.50 (m, 2H) 2.67 (dd, J=13.43, 7.02Hz, 1H) 2.89 (s, 1H) 3.01 (ddd, J=12.82, 8.09, 4.73Hz, 1H) 3.17-3.27 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.98-4.08 (m, 1H) 4.20 (dd, 1H) 4.26-4.33 (m, 2H) 4.70 (dd, J=10.38, 7.02Hz, 1H) 5.17 (dd, J=10.53, 1.37Hz, 1H) 5.36 (dd, J=17.09, 1.22Hz, 1H) 5.77-5.87 (m, J=17.17, 9.58, 9.58Hz, 1H) 5.97 (t, J=3.36Hz, 1H) 6.32 (d, J=2.44Hz, 1H) 6.55 (dd, J=7.32, 2.14Hz, 1H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.44Hz, 1H) 7.30 (d, J=5.80Hz, 1H) 7.72 (d, J=7.32Hz, 1H) 7.93 (d, J=5.80Hz, 1H) 8.01 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 707 (M+＋H)。
［実施例９］
【０２３８】
化合物9：N-(4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造
【化１０５】
2010509359.tif 000113
ステップ1において2-クロロピリジンの代わりに2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン（0.328g、1.80mmol）を使用し、ステップ2においてジクロロメタン中の濃縮されたステップ1生成物に2.0M HCl/エーテルを加えることによって塩酸塩を得た点を除き、化合物7の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物9を製造した。ステップ2および3のスケールも、先のステップの収量に基づいて調節した。逆相分取用HPLCにより、化合物9（0.0630g、収率12.6％）を深青緑色の固形ビス-TFA塩として得た。この化合物は単一の異性体だった。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.04 (d, J=6.41Hz, 3H) 1.08 (d, J=6.41Hz, 3H) 1.10-1.16 (m, 2H) 1.18-1.38 (m, 3H) 1.45 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.93 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H) 2.18-2.24 (m, 1H) 2.29 (q, J=8.95Hz, 1H) 2.33-2.42 (m, 1H) 2.58 (dd, J=12.97, 6.56Hz, 1H) 2.89 (s, 1H) 2.96-3.05 (m, 1H) 3.85-3.93 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.10 (dd, J=11.60, 2.75Hz, 1H) 4.49 (d, J=9.77Hz, 1H) 4.57 (dd, J=10.68, 6.71Hz, 1H) 4.92 (d, J=11.90Hz, 1H) 5.16 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.34 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.75-5.86 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 6.20 (d, J=4.58Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 7.05 (dd, J=9.00, 2.29Hz, 2H) 7.25 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.86 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.96 (d, J=5.80Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 745 (M+＋H)。
［実施例１０］
【０２３９】
化合物10：N-(4-メチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造
【化１０６】
2010509359.tif 000114
ステップ1において2-クロロピリジンの代わりに2-ブロモ-4-メチルピリジン（0.310g、1.80mmol）を使用し、ステップ2において、ジクロロメタン中の濃縮されたステップ1生成物に2.0M HCl/エーテルを加えることによって塩酸塩を得た点を除き、化合物7の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物10を製造した。ステップ2および3のスケールも、先のステップの収量に基づいて調節した。逆相分取用HPLCにより、化合物10（0.0110g、収率8.9％）をオフホワイトの粉末状ビス-TFA塩として得た。この化合物は単一の異性体だった。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (d, J=6.41Hz, 3H) 1.11 (d, J=6.71Hz, 3H) 1.14-1.19 (m, 2H) 1.23-1.38 (m, 4H) 1.48 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.95 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H) 2.30 (s, 3H) 2.31-2.36 (m, 1H) 2.37-2.52 (m, 2H) 2.67 (dd, J=14.04, 7.02Hz, 1H) 2.89 (s, 1H) 2.98-3.05 (m, 1H) 3.95 (s, 3H) 3.96 (d, J=1.83Hz, 1H) 4.21 (dd, 1H) 4.26-4.33 (m, 2H) 4.69 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.18 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.77-5.87 (m, J=17.17, 9.58, 9.58Hz, 1H) 5.97 (s, 1H) 6.78 (d, J=6.41Hz, 1H) 6.81 (s, 1H) 7.13 (dd, J=9.00, 2.29Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.30 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.72 (d, J=6.41Hz, 1H) 7.93 (d, J=6.10Hz, 1H) 8.01 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 691 (M+＋H)。
［実施例１１］
【０２４０】
化合物11：N-(4-シアノ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造
【化１０７】
2010509359.tif 000115
ステップ1において2-クロロピリジンの代わりに2-クロロ-4-シアノピリジン（0.328mg、1.80mmol）を使用し、ステップ2においてジクロロメタン中の濃縮されたステップ1生成物に2.0M HCl/エーテルを加えることによって塩酸塩を得た点を除き、化合物7の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物11を製造した。ステップ2および3のスケールも、先のステップの収量に基づいて調節した。逆相分取用HPLCにより、化合物11（0.0210g、収率6.0％）を紫色の固形ビス-TFA塩として得た。この物質は、約2対1の比率の2つの異性体の分離不可能な混合物だった。LC-MS, MS m/z 702 (M+＋H)。
【０２４１】
化合物12異性体：
3-メチル-N-2-ピリジニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
3-メチル-N-2-ピリジニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１２］
【０２４２】
化合物12Aおよび12Bの製造
【化１０８】
2010509359.tif 000116
ステップ1においてバリンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにtert-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩（0.486g、2.16mmol）を使用し、ステップ2においてジクロロメタン中の濃縮されたステップ1生成物に2.0M HCl/エーテルを加えることによって塩酸塩を得た点を除き、化合物7の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物12Aおよび12Bを製造した。ステップ2および3のスケールも、先のステップの収量に基づいて調節した。ステップ3の粗生成物を逆相分取用HPLCで精製することにより、同じMS m/zを持つ2つの化合物を良好な純度で得た。化合物12A（0.0772g、収率20.9％）は、この反応で形成された2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCから最初に溶出する方であり、ベージュ色のガラス状固形ビス-TFA塩として得られた。化合物12B（0.0204g、収率5.5％）は、この反応で形成された2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCから2番目に溶出する方であり、ベージュ色の固形ビス-TFA塩として得られた。
化合物12A：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.09-1.14 (m, 2H) 1.15 (s, 9H) 1.28 (d, J=3.05Hz, 2H) 1.47 (dd, J=9.00, 5.04Hz, 1H) 1.91-1.97 (m, 1H) 2.25-2.38 (m, 2H) 2.66 (dd, J=13.28, 6.56Hz, 1H) 2.95-3.03 (m, 1H) 3.95 (s, 3H) 4.14 (d, J=11.60Hz, 1H) 4.39 (d, J=12.51Hz, 1H) 4.54 (s, 1H) 4.65-4.71 (m, 1H) 5.17 (d, J=10.68Hz, 1H) 5.34 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.74-5.84 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 6.78 (t, J=6.71Hz, 1H) 6.96 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.07 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.30 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.57 (t, J=8.09Hz, 1H) 7.75 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.92 (d, J=9.46Hz, 1H) 7.94 (d, J=6.10Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 691 (M+＋H)。
化合物12B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.91 (s, 9H) 1.02-1.17 (m, 3H) 1.20-1.31 (m, 2H) 1.32-1.38 (m, 1H) 1.40-1.46 (m, 1H) 1.90-1.96 (m, 1H) 2.30-2.37 (m, 1H) 2.39-2.47 (m, 1H) 2.69 (dd, J=15.11, 8.09Hz, 1H) 2.89 (s, 1H) 2.91-2.99 (m, 1H) 3.97 (s, 3H) 4.21 (dd, J=12.05, 2.90Hz, 1H) 4.44 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.66 (s, 1H) 4.68-4.73 (m, 1H) 5.18 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.38 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.77-5.86 (m, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.99 (t, J=6.56Hz, 1H) 7.21 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.32 (d, J=6.41Hz, 1H) 7.95 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.97-8.02 (m, 1H) 8.05 (d, J=8.85Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 691 (M+＋H)。
【０２４３】
化合物13異性体：
3-メチル-N-3-ピリジニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-3-ピリジニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１３］
【０２４４】
化合物13Aおよび13Bの製造
【化１０９】
2010509359.tif 000117
【化１１０】
2010509359.tif 000118
ステップ1：
乾燥1,2-ジクロロエタン（5mL）中の3-クロロピリジン（0.410g、3.61mmol）とナトリウムtert-ブトキシド（1.18g、12.3mmol）との混合物に、予め混合されたPd(OAc)2（0.0405g、0.180mmol）と(R)-(-)-1-[(S)-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（0.100g、0.180mmol、Strem Chemicalsカタログ番号26-0975、CAS番号[158923-11-6]）の乾燥1,2-ジメトキシエタン（1mL）溶液を加えた。その混合物を手短に振とうし、tert-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩（0.970g、4.33mmol）で素速く処理し、再び振とうした。その混合物を100℃に20時間加熱し、高速に撹拌したpH＝7の緩衝溶液（100mL）と1.0M HCl水溶液（12mL）との混合物に加え、酢酸エチルで処理し、振とうした。相を分離させ、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、深橙色残渣を得た。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（100％ヘキサン類→1：1 ヘキサン類：酢酸エチルの直線的勾配）で精製することにより、肌色の固形物（0.583g、収率61.1％）を得た。LC-MS, MS m/z 265 (M+＋H)。
【０２４５】
ステップ2：
実施例13ステップ1の生成物（0.200g、0.756mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、TFA（5mL）で処理した。その混合物を室温で5時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（15mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、高速に撹拌した2.0M HCl/エーテル（40mL）に滴下した。その結果生じたベージュ色の沈殿物を濾過によって単離し、風乾させた。ベージュ色粉末（0.160g、収率86.4％）。LC-MS, MS m/z 209 (M+＋H)。
【０２４６】
ステップ3：
ジクロロメタン（2mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.242g、0.422mmol）とNMM（0.203g、2.01mmol）との混合物に、実施例13ステップ2の生成物（0.098g、0.40mmol）およびHATU（0.242g、0.422mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粘稠な褐色残渣を逆相分取用HPLCで直接精製することにより、同じMS m/zを持つ2つの化合物を良好な純度で得た。化合物13A（0.154g、収率41.6％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから最初に溶出する方であり、オフホワイトの固形ビス-TFA塩として得られた。化合物13B（0.118g、収率31.9％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから2番目に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。
化合物13A：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.06-1.18 (m, 12H) 1.24-1.36 (m, 2H) 1.42-1.48 (m, 1H) 1.93 (t, J=6.71Hz, 1H) 2.23-2.33 (m, 2H) 2.61 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H) 2.96-3.05 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 3.98-4.04 (m, 1H) 4.23 (s, 1H) 4.38 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.66 (t, J=8.70Hz, 1H) 5.17 (dd, J=10.53, 0.76Hz, 1H) 5.34 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.74-5.83 (m, 1H) 5.89 (s, 1H) 7.08 (dd, J=9.16, 0.92Hz, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.23-7.28 (m, 1H) 7.30 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.85Hz, 1H) 7.80 (d, J=5.49Hz, 1H) 7.86 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.94 (d, J=6.10Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 9.26 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 691 (M+＋H)。
化合物13B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.94 (s, 9H) 1.10 (d, J=7.32Hz, 2H) 1.17-1.35 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.87-1.94 (m, 1H) 2.31 (q, J=8.65Hz, 1H) 2.35-2.43 (m, 1H) 2.59-2.69 (m, 1H) 2.92-3.01 (m, 1H) 3.97 (s, 3H) 4.12 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.38 (s, 1H) 4.49 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.67 (t, J=8.85Hz, 1H) 5.17 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.75-5.87 (m, 1H) 5.94 (s, 1H) 7.20 (d, J=8.85Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.31 (d, J=5.80Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.89-7.99 (m, 3H) 8.04 (d, J=8.85Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.57 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 691 (M+＋H)。
【０２４７】
化合物14異性体：
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１４］
【０２４８】
化合物14Aおよび14Bの製造 
【化１１１】
2010509359.tif 000119
【化１１２】
2010509359.tif 000120
ステップ1：
2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン（0.839g、4.51mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.47g、15.3mmol）、tert-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩（1.21g、5.41mmol）およびTBDMSCl（1.5g、9.9mmol）を混合し、1,2-ジメトキシエタン（6mL）で処理した。その混合物を振とうし、予め混合されたPd(OAc)2（0.202g、0.902mmol）および(R)-(-)-1-[(S)-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（0.500g、0.902mmol、Strem Chemicalsカタログ番号26-0975、CAS番号[158923-11-6]）の乾燥1,2-ジメトキシエタン（2mL）溶液を直ちに加えた。わずかな発熱が起こり、その混合物は深褐色になった。10分後の混合物は橙色だった。その混合物を室温で72時間撹拌した。次にその混合物を、高速に撹拌したpH＝7の緩衝溶液（75mL）と1.0M HCl水溶液（15mL）との混合物に加えた。酢酸エチル（40mL）を加え、その混合物を振とうし、相を分離させた。水相を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色残渣を得た。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（100％ヘキサン類→10：1 ヘキサン類：酢酸エチルの直線的勾配）で精製することによって得た黄色油状物（0.786g）は、所期の生成物に加えて1.9当量のTBDMS副生成物を含有すると決定された。この物質をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 293 (M+＋H)。
【０２４９】
ステップ2：
実施例14ステップ1の生成物（0.750g）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、TFA（10mL）で処理した。その混合物を室温で7時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（15mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、高速に撹拌した2M HCl/ジエチルエーテル（40mL）に滴下した。沈殿は生じなかった。対溶媒（countersolvent）としてヘキサン類および酢酸エチルを使って、ジクロロメタンからの粗製物の沈殿を繰り返すことにより、最終的に黄色粉末を得た（0.286g、2ステップで収率23％）。LC-MS, MS m/z 237 (M+＋H)。
【０２５０】
ステップ3：
ジクロロメタン（2mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.189g、0.330mmol）とNMM（0.167g、1.65mmol）との混合物に、実施例14ステップ2の生成物（0.090g、0.33mmol）およびHATU（0.151g、0.396mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌した。実施例14ステップ2の生成物（0.049g、0.18mmol）、HATU（0.082g、0.216mmol）およびNMM（0.0381g、0.377mmol）を、その混合物に追加し、その溶液を40℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取用HPLCで直接精製することにより、同じMS m/zを持つ2つの別個の化合物を得た。化合物14A（0.118g、収率37.8％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから最初に溶出する方であり、オフホワイトの粉末状ビス-TFA塩として得られた。化合物14B（0.044g、収率14.1％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから2番目に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。
化合物14A：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.07-1.11 (m, 2H) 1.13 (s, 9H) 1.25-1.30 (m, 2H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 2.25-2.37 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.65 (dd, J=13.58, 7.78Hz, 1H) 2.94-3.03 (m, 1H) 3.95 (s, 3H) 4.09 (dd, J=12.21, 2.75Hz, 1H) 4.36 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.48 (s, 1H) 4.69-4.75 (m, 1H) 5.17 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.35 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.72-5.83 (m, 1H) 5.96 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 6.60 (s, 1H) 7.02-7.07 (m, 1H) 7.19-7.22 (m, 1H) 7.30 (d, J=6.10Hz, 1H) 7.87 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.94-7.97 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 719 (M+＋H)。
化合物14B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.92 (s, 9H) 1.05-1.10 (m, 2H) 1.13-1.19 (m, 1H) 1.21-1.26 (m, 1H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.89-1.94 (m, 1H) 2.32 (q, J=8.75Hz, 1H) 2.40-2.44 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.65-2.71 (m, 1H) 2.90-2.96 (m, 1H) 3.96 (d, J=1.83Hz, 1H) 3.97 (d, J=1.53Hz, 3H) 4.20 (dd, J=12.36, 2.90Hz, 1H) 4.51 (d, J=12.51Hz, 1H) 4.62 (s, 1H) 4.69 (t, J=8.39Hz, 1H) 5.17 (d, J=10.07Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.75-5.83 (m, 1H) 5.97 (s, 1H) 6.71 (s, 1H) 6.88 (s, 1H) 7.19-7.23 (m, 1H) 7.25 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.32 (d, J=5.80Hz, 1H) 7.95 (dd, J=5.95, 1.68Hz, 1H) 8.05 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 719 (M+＋H)。
【０２５１】
化合物15異性体：
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１５］
【０２５２】
化合物15Aおよび15Bの製造
【化１１３】
2010509359.tif 000121
【化１１４】
2010509359.tif 000122
ステップ1：
L-tert-ロイシン（0.840g、6.40mmol）、K2CO3（1.33g、9.60mmol）およびCuI（0.122g、0.64mmol）を35mLケミグラス圧力容器中で混合した。ブロモベンゼン（1.01g、6.4mmol）およびDMA（8mL）を加え、容器のヘッドスペースを窒素でパージし、密封し、その混合物を終夜90℃に加熱した。撹拌を容易にするためにDMA（8mL）を追加し、その混合物を終夜130℃に加熱した。LCMSでは少量の生成物形成しか確認されなかったので、その混合物に過剰量のCuI（約1g）を投入し、反応を再密閉して、2日間130℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、pH＝5に達するまで1.0M HCl水溶液で処理した後、pH＝7の緩衝液（50mL）および酢酸エチル（50mL）を加え、その混合物を振とうし、相を分離した。水相を酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、有機分を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、固形残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（20：1 ジクロロメタン：メタノール）による精製で得られたロウ状の肌色固形物（0.286g）は、1H NMRによると約1.2当量の同伴DMAを含有していた。LC-MS, MS m/z 208 (M+＋H)。
【０２５３】
ステップ2：
ジクロロメタン（2mL）中の実施例1ステップ5の生成物（0.200g、0.349mmol）とNMM（0.141g、1.40mmol）との混合物に、実施例15ステップ1の生成物（0.108g、0.35mmol、純度67％）およびHATU（0.160g、0.418mmol）を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に酢酸エチル（30mL）および水（30mL）を加えた。全ての固形物が溶解したわけではなかった。その混合物を250mL丸底フラスコに1：1 ジクロロメタン：メタノール溶媒と共に移し、その混合物を、有機溶媒が除去されて水層と溶解しなかった固形物とが残るまで、減圧下で濃縮した。水相には生成物はほとんどなく主として水溶性副生成物が含まれ、固形物は主として生成物からなるという、粗精製が起こっていることが、LCMSによって確認された。固形物を液体から濾別することにより、白色粉末（0.225g）を得た。その白色粉末を逆相分取用HPLCでさらに精製することにより、同じMS m/zを持つ2つの別個の化合物を得た。化合物15A（0.124g、収率38.8％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから最初に溶出する方であり、褐色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。化合物15B（0.0633g、収率19.8％）は2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから2番目に溶出する方であり、褐色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。
化合物15A：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m, 2H) 1.19 (s, 9H) 1.27-1.33 (m, J=2.44Hz, 2H) 1.43-1.48 (m, 1H) 1.89-1.94 (m, 1H) 2.21-2.30 (m, 1H) 2.57 (dd, J=13.58, 7.17Hz, 1H) 2.96-3.03 (m, 1H) 3.99 (d, J=1.83Hz, 3H) 4.02-4.08 (m, 1H) 4.14 (s, 1H) 4.28 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.44-4.51 (m, 1H) 5.16 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.32 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.73-5.83 (m, 2H) 6.41 (t, J=7.17Hz, 1H) 6.69-6.73 (m, 2H) 6.76 (t, J=7.02Hz, 2H) 7.10 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.30-7.34 (m, 1H) 7.73 (dd, J=9.00, 1.37Hz, 1H) 7.92 (dd, J=5.80, 1.83Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 690 (M+＋H)。
化合物15B：1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.87 (s, 9H) 0.94-1.00 (m, 1H) 1.00-1.05 (m, J=6.41Hz, 2H) 1.10-1.19 (m, 1H) 1.28 (dd, J=9.31, 5.04Hz, 1H) 1.72 (dd, J=7.63, 5.19Hz, 1H) 2.05-2.13 (m, 1H) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.40-2.48 (m, 1H) 2.81-2.88 (m, 1H) 3.91 (d, J=1.83Hz, 3H) 3.94-4.00 (m, 1H) 4.19 (s, 1H) 4.41 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.43-4.49 (m, 1H) 5.12 (d, J=10.07Hz, 1H) 5.27 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.58-5.71 (m, 1H) 5.87 (s, 1H) 6.55 (t, J=7.17Hz, 1H) 6.74 (d, J=7.63Hz, 2H) 7.03-7.10 (m, 2H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.31-7.37 (m, 2H) 7.88 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.80, 2.14Hz, 1H) 9.18 (s, 1H) 10.74 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 690 (M+＋H)。
［実施例１６］
【０２５４】
化合物16：N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((ジメチルスルファモイル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１１５】
2010509359.tif 000123
【化１１６】
2010509359.tif 000124
ステップ1：
N-Boc-ビニルシクロプロパンカルボン酸（1.83g、8.05mmol）とTHF（32mL）の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.44g、8.86mmol）を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をN,N-ジメチルスルファミド（1.0g、8.05mmol）で処理し、次にDBU（2.45g、16.1mmol）で処理し、室温でさらに15時間撹拌した。次に反応を酢酸エチル（50mL）で希釈し、1.0M HCl水溶液（25mL×2）で洗浄した。水層を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機部分をH2O（25mL）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して明黄色固形物（2.6g、収率97％）とし、それをこれ以上精製せずに使用した。LC-MS, MS m/z 356 (M+＋Na)。
【０２５５】
ステップ2：
実施例16ステップ2の生成物（1.42g、4.26mmol）の1：1 ジクロロメタン：1,2-ジクロロエタン（20mL）溶液にTFA（10mL）を加えた。室温で0.5時間撹拌した後、溶媒と過剰のTFAを除去し、残渣を1,2-ジクロロエタン（20mL）に再溶解し、再び濃縮することにより、黄色固形物（1.46g、収率99％）を得た。LC-MS, MS m/z 234 (M+＋H)。
【０２５６】
【化１１７】
2010509359.tif 000125
ステップ3：
実施例16ステップ3の生成物を、実施例1ステップ4の生成物の製造について説明した手法と同じ手法により、実施例16ステップ2の生成物から91％の収率で製造した。
【０２５７】
ステップ4：
実施例16ステップ4の生成物を、実施例1ステップ5の生成物の製造について説明した手法と同じ手法により、実施例16ステップ3の生成物から、95％の収率で製造した。LC-MS, MS m/z 504 (M+＋H)。
【０２５８】
ステップ5：
ジクロロメタン（4mL）中の実施例16ステップ4の生成物（0.200g、0.347mmol）とDIEA（0.180g、1.39mmol）との混合物に、2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.092g、0.416mmol）およびHATU（0.198g、0.520mmol）を加えた。その混合物を室温で8時間撹拌した。LCMSによると反応は不完全だった。2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.039g、0.174mmol）およびHATU（0.066g、0.174mmol）を追加し、その混合物を室温でさらに16時間撹拌した。LCMSによると反応はまだ不完全だった。再び2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.039g、0.174mmol）およびHATU（0.066g、0.174mmol）を追加し、混合物を室温でさらに16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、その溶液を1.0M HCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチル（50mL）で逆抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して得た残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物16（形成された2つの異性体のうち主要な方）を黄色の固形ビス-HCl塩（0.060g、収率22.1％）として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.01 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.43 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.69 (dd, J=13.7, 7.0Hz, 1H), 2.77-2.80 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.18 (dd, J=12.2, 3.4Hz, 1H), 4.38 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.57 (d, J=6.7Hz, 1H), 4.70 (dd, J=10.1, 7.0Hz, 1H), 5.18 (dd, J=10.4, 1.8Hz, 1H), 5.35 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.72-5.83 (m, 1H), 5.98 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 708 (M+＋H)。
［実施例１７］
【０２５９】
化合物17：N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１１８】
2010509359.tif 000126
【化１１９】
2010509359.tif 000127
ステップ1：
4-メトキシ-2-メチル安息香酸（10.2g、61.4mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液を、塩化オキサリルでゆっくり処理した。DMFを1滴加え、その反応を室温で12時間撹拌した。次に、その混合物を1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（14.9g、128.9mmol）で処理し、室温で4時間撹拌した。その混合物を5％クエン酸水溶液（100mL×2）で洗浄した。水相をジクロロメタン（100mL×2）で逆抽出し、有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、ごくわずかな量の所期生成物を得た。10.0M NaOH水溶液をpH＝13になるまで添加することによって水相を塩基性にした後、ジクロロメタン（200mL×4）で抽出した。有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じた油状物を先に得た生成物と合わせ、その混合物をジエチルエーテルで処理することによって生じた白色沈殿物を、濾過によって除去した。濾液を濃縮することにより、所期の生成物（11.3g、収率70％）を粘稠な黄色油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ 2.54 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.60 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.9Hz, 1H)。LC-MS, MS m/z 264 (M+＋H)。
【０２６０】
ステップ2：
実施例17ステップ1の生成物（0.461g、1.78mmol）のTHF（5mL）溶液を、0℃において、LDA溶液（1.8M THF/ヘキサン類溶液、1.2mL、2.14mmol）で処理した。反応を室温で5時間撹拌した後、新たなLDA（1mL）で処理し、室温で14時間撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウム（10mL）でクエンチし、酢酸エチル（25mL×3）で抽出した。有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その濃縮物を最少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加えた。その結果生じた沈殿物を濾過によって収集することにより、所期の生成物（0.312g、収率80％）を褐色固形物として得た。1H NMR (CD3OD) δ 2.94 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 5.71 (s, 1H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.2Hz, 1H)。LC-MS, MS m/z 219 (M+＋H)。
【０２６１】
ステップ3：
ケミグラス圧力容器において、実施例17ステップ2の生成物（10.0g、45.8mmol）をPOCl3（43mL）で処理し、その混合物を5時間、110℃に加熱した。室温まで冷却してから、結果として生じた塊をジクロロメタン（200mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによって、その溶液をクエンチした。その結果、激しい気体の発生が起こった。気体の発生が停止してから、その混合物を分液漏斗で振とうし、相を分離した。水相をジクロロメタン（200mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて黒色固形物の沈殿を生じさせ、それを濾過によって収集し、エーテルで洗浄した。こうして所期の生成物（5.72g、収率53.0％）を得た。LC-MS, MS m/z 237 (M+＋H)。
【０２６２】
【化１２０】
2010509359.tif 000128
ステップ4：
Boc-Hyp-OH（5.60g、24.2mmol）のTHF（100mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（1.0M THF溶液、53.2mL、53.2mmol）を加えた。混合物は褐色に変化してゲルになり、それが激しい撹拌によって砕けた。15分後に、実施例17ステップ3の生成物（5.72g、24.2mmol）を少しずつ加えた。その混合物を48時間、70℃に加熱した。1.0M HClの添加によってその混合物をクエンチしてから、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固することにより、所期の生成物を得た。LC-MS, MS m/z 430 (M+-H)。
【０２６３】
ステップ5：
ジクロロメタン（150mL）中の実施例17ステップ4の生成物（8.90g、20.6mmol）、DIEA（8.01g、61.9mmol）、およびシクロプロパンスルホン酸(1-(R)-アミノ-2-(S)-ビニル-シクロプロパンカルボニル)-アミドHCl塩（6.60g、24.8mmol）の混合物を、HATU（10.2g、26.8mmol）で処理し、その結果生じた褐色溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（200mL）にとり、水（100mL）で洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチル（100mL×3）で逆抽出した。合わせた有機相を0.10M HCl水溶液（100mL）で洗浄してから、10％炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、暗褐色泡状固形物を得た。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（95：5 ジクロロメタン：メタノール)で精製することにより、褐色の固形物（12.9g、収率97％）を得た。LC-MS, MS m/z 642 (M -H)。
【０２６４】
ステップ6：
実施例17ステップ5の生成物（12.7g、19.6mmol）の1：1 ジクロロメタン：1,2-ジクロロエタン（100mL）溶液にTFA（50mL）を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を1,2-ジクロロエタン（100mL）に再溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に、残渣をジクロロメタン（50mL）に溶解し、激しく撹拌した1.0M HCl/ジエチルエーテル（500mL）に滴下した。その結果生じた明褐色固形物の沈殿を濾過によって単離し、1.0M HCl/ジエチルエーテルで洗浄することにより、褐色粉末（10.2g、収率85.0％）を得た。LC-MS, MS m/z 544 (M+＋H)。
【０２６５】
ステップ7：
実施例17ステップ6の生成物（0.258g、0.419mmol）、2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.111g、0.503mmol）、DIEA（0.217g、1.68mmol）およびHATU（0.239g、0.629mmol）をジクロロメタン（4mL）中で混合し、その混合物を室温で8時間撹拌した。2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸（0.0465g、0.210mmol）およびHATU（0.080g、0.21mmol）を追加し、その混合物を室温でさらに14時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（50mL）に再溶解し、1.0M HCl水溶液（5mL×2）で洗浄した。水性抽出物を合わせて酢酸エチル（50mL）で逆抽出し、有機相を合わせて10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してから、ブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して得た残渣を、逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物17（0.037g、収率10.8％）を褐色の粉末状ビス-HCl塩として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.12-1.18 (m, 3H), 1.22-1.30 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.3Hz, 1H), 1.46 (dd, J=9.6, 5.3Hz, 1H), 1.95 (dd, J=7.9, 5.5Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.52 (d, J=14.6Hz, 1H), 2.66 (dd, J=13.7, 7.3Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.18 (dd, J=11.9, 3.4Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.68 (dd, J=9.9, 7.2Hz, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 5.35 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
［実施例１８］
【０２６６】
化合物18：N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチルバリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１２１】
2010509359.tif 000129
実施例1ステップ5の生成物の代わりに実施例17ステップ6の生成物（0.203g、0.330mmol）を使用した点を除き、実施例14ステップ3に記載の方法と同じ方法によって、化合物18を製造した。この反応では同じLCMS m/zを持つ2つの生成物が形成されたが、単一の異性体である化合物18だけが妥当な純度で単離された。化合物18は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、褐色の粉末状ビス-TFA塩（0.102g、収率40.6％）として得られた。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.08-1.11 (m, J=3.05Hz, 2H) 1.13 (s, 9H) 1.15-1.19 (m, J=1.83Hz, 2H) 1.25-1.30 (m, 2H) 1.43-1.48 (m, 1H) 1.92-1.97 (m, 1H) 2.06 (s, 3H) 2.26-2.35 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 2.61-2.67 (m, 1H) 2.96-3.03 (m, 2H) 3.13 (d, J=1.83Hz, 6H) 3.88 (d, J=1.83Hz, 3H) 4.06 (dd, J=12.21, 2.75Hz, 1H) 4.28 (d, J=12.51Hz, 1H) 4.47 (s, 1H) 4.71 (t, J=8.70Hz, 1H) 5.17 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.35 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.73-5.82 (m, 1H) 5.99 (s, 1H) 6.52 (s, 1H) 6.54-6.58 (m, 1H) 6.61 (s, 1H) 6.87 (t, J=1.98Hz, 1H) 7.56 (dd, J=9.00, 1.98Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 762 (M+＋H)。
【０２６７】
化合物19異性体：
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例１９］
【０２６８】
化合物19Aおよび19Bの製造
【化１２２】
2010509359.tif 000130
実施例17ステップ6の生成物（0.203g、0.330mmol）、NMM（0.134g、1.32mmol）、HATU（0.151g、0.396mmol）および実施例15ステップ1の生成物（0.102g、0.330mmol）をジクロロメタン（2mL）中で混合し、72時間撹拌した。この反応では同じLCMS m/zを持つ2つの生成物が形成された。その混合物を濃縮し、逆相分取用HPLCで精製した。化合物19Aは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、褐色の粉末状ビス-TFA塩（0.0806g、収率33.3％）として得られた。化合物19Bは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方であり、褐色の粉末状ビス-TFA塩（0.0573g、収率23.7％）として得られた。
化合物19A：LC-MS, MS m/z 733 (M+＋H)。
化合物19B：LC-MS, MS m/z 733 (M+＋H)。
【０２６９】
化合物20異性体：
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例２０］
【０２７０】
化合物20Aおよび20Bの製造
【化１２３】
2010509359.tif 000131
【化１２４】
2010509359.tif 000132
ステップ1：
1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU、7.02g、55mmol）のTHF（100mL）溶液にLDA（2.0M THF溶液、27.5mL、55mmol）を-78℃で滴下した。その結果生じた橙色溶液を撹拌しながらこの温度に10分間保った後、4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル（THF 5mL中に7.36g、50mmol）を滴下した。その結果生じた暗橙色溶液を撹拌しながらこの温度に30分間保った。次に、この溶液中に-78℃で、溶液が無色になるまで、CO2ガスを吹き込んだ。最終溶液を撹拌しながらこの温度にさらに30分間保ってから、N2で5分間パージした。その混合物を、-78℃において、H2O（80mL）でクエンチしてから、室温まで温まらせた。10.0M NaOH（水性、20mL、200mmol）を加え、その結果生じた均一溶液をジエチルエーテル（100mL）で抽出した。水層を濃HClでpH＝2に酸性化し、その結果生じた沈殿を濾過によって集めた。濾過ケーキをH2Oでよく洗浄し、減圧下で終夜乾燥することにより、所期の生成物（7.90g、収率83.0％）を白色薄片として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 3.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.42Hz, 1H)。
【０２７１】
ステップ2：
ジクロロメタン（40mL）および塩化チオニル（40mL）中の2-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)酢酸のスラリーを室温で終夜撹拌した。揮発物を除去し、残渣をジクロロメタン（50mL）で摩砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を帯褐色の粘稠な油状物（6.80g、収率97％）として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 3.86 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.78Hz, 1H)。
【０２７２】
ステップ3：
2-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)アセチルクロリド（6.40g、30.6mmol）の4.0M HCl/1,4-ジオキサン（100mL）溶液を密封容器中、撹拌しながら終夜、60℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでよく洗浄し、減圧下で乾燥することにより、所期の生成物を細かい淡黄色粉末（6.14g、収率96％）として得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 3.98 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 8.10 (d, J=9.16Hz, 1H)；LC-MS MS m/z 210 (M+＋H)。
【０２７３】
ステップ4：
DMF（2.5mL）中の1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-3-オール（0.209g、1.0mmol）、Cs2CO3（0.715g、2.2mmmol）、およびCH3I（0.284g、2.0mmol）のスラリーを封管中で3時間、85℃に加熱した。室温まで冷却してから、帯褐色溶液の上層を氷冷5％クエン酸中にデカントした。その混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機層を5％クエン酸、1.0M NaOH（水性）、およびブラインで逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンで溶出させることにより、所期の生成物をオフホワイトの固形物（0.152g、収率68.0％）として得た。LC-MS MS m/z 224 (M+＋H)。
【０２７４】
【化１２５】
2010509359.tif 000133
ステップ5：
実施例1ステップ2の生成物の代わりに実施例20ステップ4の生成物（1.25g、5.60mmol）を出発物質として使用した点を除き、実施例1ステップ3の生成物の製造について説明した手法と同じ手法によって、実施例20ステップ5の生成物を製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（3：1 ヘキサン類：アセトン、次に2：1、次に1：1の同じ組合せという段階的勾配）で精製することにより、オフホワイトの泡状物（2.34g、収率91.6％）を得た。LC-MS MS m/z 419 (M+＋H)。
【０２７５】
ステップ6：
0℃の、実施例20ステップ5の生成物（1.94g、5.68mmol）の酢酸エチル（150mL）溶液に、シクロプロパンスルホン酸(1-(R)-アミノ-2-(S)-ビニル-シクロプロパンカルボニル)-アミドHCl塩（2.29g、5.68mmol）を一度に加えた。その混合物を15分間撹拌し、次にDIPEA（1.91g、17.0mmol）を滴下し、その懸濁液を5分間撹拌した。次にその混合物をEDC（1.41g、7.38mmol）およびHOBT（0.767g、5.68mmol）で処理し、終夜撹拌した。その混合物を氷冷5％クエン酸水溶液に注ぎ込み、その結果生じた混合物を振とうし、相を分離した。有機相を5％クエン酸水溶液、5％クエン酸ナトリウム水溶液、最後にブラインで洗浄した。有機分をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン類：アセトン）で精製することにより、生成物を白色泡状物（2.50g、収率79％）として得た。LC-MS MS m/z 631 (M+＋H)。
【０２７６】
ステップ7：
実施例20ステップ6の生成物（3.20g、5.08mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、その溶液を室温で1時間、TFA（20mL）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1.0M HCl/エーテルと混合し、終夜撹拌した。その結果生じた固形物を濾過によって単離し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥することにより、オフホワイトの固形物（2.97g、収率95.0％）を得た。LC-MS MS m/z 531 (M+＋H)。
【０２７７】
ステップ8：
実施例17ステップ6の生成物の代わりに実施例20ステップ7の生成物（0.100g、0.166mmol）を使用した点を除き、化合物19Aおよび19Bの製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物20Aおよび20Bを製造した。化合物20Aは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩（0.0564g、収率35.9％）として得られた。化合物20Bは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩（0.0367g、収率23.4％）として得られた。
化合物20A：LC-MS, MS m/z 720 (M+＋H)。
化合物20B：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (s, 9H) 1.00-1.09 (m, 2H) 1.14-1.21 (m, 1H) 1.28-1.41 (m, 3H) 1.88 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.25 (q, J=9.05Hz, 1H) 2.31-2.39 (m, 1H) 2.60 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H) 2.79-2.87 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.98 (d, J=1.53Hz, 3H) 4.08 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.20 (s, 1H) 4.45 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.54-4.60 (m, 1H) 5.15 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.34 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.76-5.86 (m, 1H) 5.91 (s, 1H) 6.57-6.63 (m, 2H) 6.77 (d, J=8.54Hz, 2H) 6.93 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H) 7.05-7.13 (m, 3H) 7.87 (d, J=9.16Hz, 1H) 9.33 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 720 (M+＋H)。
［実施例２１］
【０２７８】
化合物21：N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3,6-ジメトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１２６】
2010509359.tif 000134
実施例17ステップ6の生成物の代わりに実施例20ステップ7の生成物（0.253g、0.419mmol）を使用した点を除き、実施例17ステップ7に記載した手法と同じ手法によって、化合物21を製造した。化合物21（0.052g、収率15.3％）を褐色の粉末状ビス-HCl塩として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.01 (d, J=6.7Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.16 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.17 (dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.50 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 5.17 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.35 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 5.98 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.06 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.2Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
【０２７９】
化合物22異性体：
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4,6-ジメチル-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２］
【０２８０】
化合物22Aおよび22Bの製造： 
【化１２７】
2010509359.tif 000135
【化１２８】
2010509359.tif 000136
ステップ1：
塩化チオニル（23.5ml、0.30mol）中の3-クロロ-6-メチル安息香酸（17.0g、0.10mol）のスラリーをゆっくり加熱して穏やかに還流させ、その温度を2時間維持した。次に反応混合物を室温まで冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をDCM（50ml）にとりだしてから、溶媒を減圧下で除去した。（残存塩化チオニルおよびHClの除去を保証するために、このプロセスを数回繰り返したことに注意すべきである）。次に、その結果生じた生成物をTHF（80ml）に溶解し、それを以下に説明する次の反応にそのまま使用した。
【０２８１】
ステップ2：
塩-氷浴（-10℃）で冷却した30％アンモニア（58ml）の水（240ml）溶液に、上記ステップ1の生成物のTHF溶液を滴下した。添加が完了した後、その結果生じた反応混合物（スラリー）を-10℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで温め、デカントした。次に、反応容器中の残った固形物を水（50ml）で摩砕した。次に、この摩砕とデカントのプロセスを繰り返した。次に残った固形物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。次に固形物を減圧下で終夜乾燥することにより、所期の生成物13.8g（82％）を白色結晶性物質として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35-7.38 (m , 2H), 7.44 (b, 1H), 7.80 (b, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 18.87, 126.64, 128.86, 129.81, 132.31, 134.19, 138.65, 169.41；LC-MS, MS m/z 170。
【０２８２】
ステップ3：
ステップ2の生成物（11.5g、68mmol）、DMF-アセタール（10.9ml、82mmol）、およびTHF（150ml）の混合物を加熱還流し、その温度を2時間維持した。次に反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。その結果生じた残渣をヘキサン（150ml）から再結晶することにより、所期の生成物14.7g（96％）を白色針状物として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.49-2.51 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 7.24, 7.27 (d, J=13.5Hz, 1H), 7.37-7.41 (dd, J1=14Hz, J2=4.5Hz, 1H), 7.91, 7.92 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 20.69, 35.09, 40.91, 129.50, 129.72, 132.98, 136.86,138.87, 160.60, 177.04；LC-MS, MS m/z 225。
【０２８３】
ステップ4：
THF（300ml）中のステップ3の生成物とKOtBu（14.7g、131mmol）との混合物を加熱還流し、その温度を2時間維持した（反応混合物は加熱すると暗色溶液になった）。次に約100mlの溶媒を蒸留することによって反応混合物の体積を減らした。次にその結果生じた溶液を水（1L）に注ぎ込み、その結果生じた混合物を1M HClでpHが4になるように酸性化した。次にその混合物を濾過し、集めた固形物を水でよく洗浄してから、減圧下で終夜乾燥することにより、所期の生成物7.0g（60％）をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (400Hz, CD3OD) δ ppm 6.66 (d, J=7.05Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.05Hz, 1H), 7.66 (s, 1H) 7.67 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.27Hz, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 104.05, 125.62, 127.21, 128.54, 129.52, 130.77, 132.43, 136.55, 160.72；LC-MS, MS m/z 180。
【０２８４】
ステップ5：
MeCN（500mL、無水）中のステップ4の生成物およびNBS（39.747g、223.3mmol）のスラリーを約2時間かけてゆっくり加熱して穏やかに還流させ、穏やかな還流を1.5時間維持した（この反応はLC/MSでモニターすることができる）。次に反応混合物を3時間かけて室温まで徐冷し、観察された固形物を簡単な濾過によって除去した。集めた固形物をMeCN（100mL×3）で洗浄することにより、所期の生成物47gを得た。この物質をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.81 (dd, J=8.40, 2.00Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.27(d, J=2.00Hz, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 96.68, 126.34, 127.58, 127.71, 130.73, 132.20, 133.47, 134.46, 159.88；LC-MS, MS m/z 258。
【０２８５】
ステップ6：
POCl3（200mL、2.15mol）中のステップ5の生成物（47g、182mmol）の不均一溶液を1時間かけてゆっくり加熱して還流させた。反応混合物を4時間還流状態に維持した。次に反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮することにより、過剰のPOCl3を除去した。次に、その結果生じた残渣を600mLのCH2Cl2にとり、-35℃まで冷却してから、混合物がわずかに塩基性（pH＝8）になるまで、1N NaOH（400mL）で注意深く中和した。その結果生じた有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣をEtOAc（約50mL）から結晶化することにより、所期の生成物32gを得た。集めた固形物を10％EtOAc/ヘキサン類（50ml×3）で洗浄した。
母液を濃縮し、Biotage（16％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で精製することにより、所期の生成物4gを固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (dd, J=8.81, 2.01Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.06Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.76Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 118.39, 125.06, 127.59, 128.71, 133.89, 134.14, 134.93, 143.18, 148.98；LC-MS, MS m/z 275。
【０２８６】
ステップ7：
-78℃のTHF（500ml）中のステップ6の生成物（22.16g、80mmol）のスラリーに、100mlの1.6M n-BuLi（ヘキサン類中、160mmol）を、導管を通して、15分かけて滴下した（内部温度を＜-65℃に維持）。その結果生じた溶液を0.5時間撹拌し、その後、(i-PrO)3B（37ml、160mmol）をシリンジを通して10分かけて滴下した（内部温度を＜-65℃に維持）。その結果生じた反応混合物を0.5時間撹拌した。反応の完了をLC/MSでチェックし、80mlの30％H2O2（776mmol）を滴下漏斗を通して10分かけて滴下し（添加中に内部温度は-60℃まで上昇した）、次に80mlの1N NaOH（80mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温まらせ、室温でさらに1時間撹拌した。反応の完了をLC/MSで確認した後、反応混合物を-40℃まで冷却し、過剰のH2O2をクエンチするための手段として、Na2SO3 100g（0.793モル）の水（400ml）溶液を30分かけて滴下漏斗を通して滴下した（内部温度を5〜10℃に維持）。次に、その結果生じたスラリーを0℃においてpH約6まで6N HCl（約50ml）で中和した後、500mlのEtOAcで希釈し、2L分液漏斗にデカントした。反応容器中の残存固形物に500mLの水と300mlのEtOAcとを加えてから、6N HCl（約20ml）で中和した。合わせた有機層をブライン（300ml×3）で洗浄し、次に水（200ml×3）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することによって得た粗生成物を、50mlのEtOAcで摩砕した。その固形物を濾過によって集め、EtOAc（25ml×3）ですすぎ、乾燥することにより、所期の生成物（2回：12.0g、70％および13.8g、81％）を得た。濾液を合わせ、濃縮し、35％EtOAc/ヘキサン類を溶離液とするBiotageで精製することにより、2.1gの生成物を得た。全体として、44.4gの臭化物から27.9g（81％）の4-OH生成物を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2,Hz, 1H), 8.16 (d, J=2Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.8Hz, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 123.78, 124.66, 125.62, 127.03, 127.71, 130.72, 133.80, 137.63；148.88；LC-MS, MS m/z 213。
【０２８７】
ステップ8：
0℃のMeOH-MeCN（30mL/300mL）中のステップ7の生成物（16g、75.5mmol）のスラリーに、2M TMSCHN2/ヘキサン類溶液（120mmol）60mlを滴下した。反応混合物を室温まで温まらせてから、14時間撹拌した。次にその溶液を濃縮し、その結果生じた固形物をEtOAc（約50mL）から再結晶することによって得た所期の生成物8.1gを、25％EtOAc/ヘキサン類で洗浄した；20×3回。母液を濃縮し、Biotage（16％EtOAc/ヘキサン類で溶出）で精製することにより、所期の生成物3.2gを固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.67 (dd, J=9.06, 2.01Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.81Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.01Hz, 1H)；13C NMR (100MHz, DMSO-D6) δ ppm 56.68, 122.70, 123.99, 124.14, 126.67, 127.83, 131.43, 134.10, 139.75, 149.94；LC-MS, MS m/z 229。
【０２８８】
【化１２９】
2010509359.tif 000137
ステップ3：
DMSO（20mL）中の実施例22ステップ2の生成物（0.452g、1.98mmol）、Boc-HYP-OH（0.508g、2.20mmol）、およびカリウムtert-ブトキシド（0.672g、6.0mmol）を室温で4時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、1.0M HCl水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機分をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって得た粗固形物（0.844g、定量的）を、これ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０２８９】
ステップ4：
実施例22ステップ3の生成物（0.422g、1.00mmol）をジクロロメタン（10mL）およびDIEA（2mL）に溶解した。その溶液にシクロプロパンスルホン酸(1-(R)-アミノ-2-(S)-ビニル-シクロプロパンカルボニル)-アミドp-トルエンスルホン酸塩（0.402g、1.00mmol）およびHATU（0.600g、1.58mmol）を加え、その混合物を6時間撹拌し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン：アセトン）で精製することにより、固形物である所期の生成物（0.600g、収率94.5％）を得た。LC-MS, MS m/z 636 (M+＋H)。
【０２９０】
ステップ5：
メタノール（50mL）に溶解した実施例22ステップ4の生成物（6.34g、9.98mmol）を12M HCl（3mL）で処理し、その混合物を2時間加熱還流し、濃縮した。その粗製物を次のステップにそのまま使用した。
【０２９１】
ステップ6：
実施例22ステップ5の生成物（0.480g、0.790mmol）、DIEA（1mL）および実施例14ステップ2の生成物（0.240g、0.880mmol）のDMF（5mL）溶液に窒素を注入した。その混合物を0℃まで冷却し、HATU（0.456g、1.12mmol）で処理し、室温で5時間撹拌した。次に反応を46℃に25時間加熱した。その混合物を濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物22A（0.045g、収率7.6％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物22B（0.050g、収率8.4％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物22A：LC-MS, MS m/z 754 (M+＋H)。
化合物22B：LC-MS, MS m/z 754 (M+＋H)。
［実施例２３］
【０２９２】
化合物23：3-メチル-N-(4-メチル-5-ニトロ-2-ピリジニル)バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドの製造 
【化１３０】
2010509359.tif 000138
【化１３１】
2010509359.tif 000139
ステップ1：
無水DMF（50mL）中の2-ブロモ-5-ニトロ-4-ピコリン（2.00g、9.22mmol）、L-tert-ロイシン（1.27g、9.68mmol）および炭酸カリウム（3.18g、23.0mmol）の混合物を80℃に20時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮して残渣（約25mL）とし、次にDCM（200mL）および水（100mL）を加え、その結果生じた混合物を振とうし、2つの相を分離した。水相をDCM（100mL×3）で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、深赤色固形物を得た。逆相分取用HPLCで精製することにより、黄色固形物（0.66g、収率27％）を得た。LC-MS, MS m/z 268 (M+＋H)。
【０２９３】
ステップ2：
実施例23ステップ1の生成物（0.145g、0.543mmol）をDCM（4mL）中で実施例22ステップ5の生成物（0.300g、0.493mmol）およびHATU（0.281g、0.740mmol）と混合した。その混合物にN-メチルモルホリン（0.250g、2.47mmol）を加え、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次に60℃で3日間撹拌した。実施例23ステップ1の生成物（0.145g、0.543mmol）およびHATU（0.281g、0.740mmol）を追加し、その混合物を室温で終夜撹拌した。逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物23を橙色/褐色の固形ビス-TFA塩（0.097g、収率19.4％）として得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (s, 9H) 1.11-1.15 (m, 2H) 1.23-1.32 (m, 2H) 1.43-1.50 (m, 1H) 1.93 (dd, J=8.24, 5.49Hz, 1H) 2.24-2.32 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) 2.60 (dd, J=13.58, 6.87Hz, 1H) 2.96-3.03 (m, 1H) 3.99-4.03 (m, 1H) 4.05 (s, 3H) 4.65 (dd, J=10.68, 7.02Hz, 1H) 4.78-4.83 (m, 1H) 4.90 (s, 1H) 5.16 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.31-5.37 (m, 1H) 5.78 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.00Hz, 1H) 5.87 (t, J=3.05Hz, 1H) 6.29 (s, 1H) 7.57-7.64 (m, 2H) 7.71 (s, 1H) 7.76 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.22 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 785 (M+＋H)。
【０２９４】
化合物24異性体：
N-5-ピリミジニル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-5-ピリミジニル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２４］
【０２９５】
化合物24Aおよび24Bの製造
【化１３２】
2010509359.tif 000140
【化１３３】
2010509359.tif 000141
ステップ1：
5-ブロモピリミジン（1.15g、7.21mmol）およびナトリウムtert-ブトキシド（2.36g、24.5mmol）を75mLケミグラス圧力容器中で無水1,2-ジメトキシエタン（15mL）と混合した。その混合物を振とうし、予め混合されたPd(OAc)2（0.0405g、0.180mmol）と(R)-(-)-1-[(S)-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（0.100g、0.180mmol、Strem Chemicalsカタログ番号26-0975、CAS番号[158923-11-6]）の乾燥1,2-ジメトキシエタン（1mL）溶液を直ちに加えた。次に、その結果生じた混合物に、L-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩（1.18g、5.62mmol）を素速く加えた。圧力容器を密封し、混合物を110℃で20時間撹拌した。ベースライン夾雑物を除去するために、粗生成物をシリカゲルのプラグに通した（100％DCM、次に100％EtOAcで溶出）。溶媒を減圧下で除去し、回収された粗製物300mgをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（4：1 ヘキサン類：EtOAc→1：1 ヘキサン類：EtOAcの勾配）で精製することにより、黄色固形物（0.200g、収率14.2％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 (t, J=6.87Hz, 6H) 1.45 (s, 9H) 2.11-2.19 (m, 1H) 3.75 (dd, J=9.16, 5.19Hz, 1H) 4.24 (d, J=9.16Hz, 1H) 8.13 (s, 2H) 8.60 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 252 (M+＋H)。
【０２９６】
ステップ2：
実施例24ステップ1の生成物（0.200g）をジクロロメタン（10mL）に溶解し、TFA（10mL）で処理した。その混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（15mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。次に、暗緑色残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、暗緑色のガラス状固形物をHCl塩（0.091g、収率49％）として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.99 (dd, J=9.16, 7.02Hz, 6H) 2.14 (td, J=13.28, 6.71Hz, 1H) 3.90 (d, J=5.80Hz, 1H) 6.32 (s, 1H) 8.22 (s, 2H) 8.44 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 196 (M+＋H)。
【０２９７】
ステップ3：
DCM（4mL）に懸濁した実施例24ステップ2の生成物（0.084g、0.362mmol）、実施例22ステップ5の生成物（0.200g、0.329mmol）およびHATU（0.188g、0.493mmol）の混合物を、NMM（0.167g、1.65mmol）で処理した。その混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で除去し、粗混合物を逆相分取用HPLCで精製することにより、同じMS m/zを持つ2つの別個の化合物を得た。化合物24A（0.0902g、収率29.2％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから最初に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。化合物24B（0.0957g、収率30.9％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCカラムから2番目に溶出する方であり、ベージュ色の粉末状ビス-TFA塩として得られた。
化合物24A：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 (dd, J=6.95, 3.29Hz, 2H) 1.04 (d, J=6.59Hz, 3H) 1.09 (d, J=6.59Hz, 3H) 1.19-1.38 (m, 8H) 1.43 (dd, J=9.51, 5.12Hz, 1H) 1.91 (dd, J=8.23, 5.31Hz, 1H) 2.03 (s, 1H) 2.19-2.38 (m, 3H) 2.57 (dd, J=13.54, 7.32Hz, 1H) 2.94-3.06 (m, 1H) 4.03 (s, 3H) 4.06-4.21 (m, 2H) 4.34 (d, J=12.08Hz, 1H) 4.57 (dd, J=10.25, 6.95Hz, 1H) 5.14 (dd, J=10.61, 1.10Hz, 1H) 5.32 (dd, J=17.20, 1.46Hz, 1H) 5.72-5.87 (m, 1H) 5.89 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.78, 2.20Hz, 1H) 7.99 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.07-8.16 (m, 3H) 8.29 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 713 (M+＋H)。
化合物24B：1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 0.91 (d, J=6.95Hz, 3H) 0.95 (d, J=6.59Hz, 3H) 0.98-1.13 (m, 3H) 1.20-1.31 (m, 2H) 1.40 (dd, J=9.51, 5.12Hz, 1H) 1.90 (dd, J=8.23, 5.31Hz, 1H) 1.98-2.07 (m, 1H) 2.22-2.41 (m, 2H) 2.57-2.66 (m, 1H) 2.82-2.93 (m, J=7.82, 7.82, 5.12, 4.85Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 4.05-4.16 (m, 1H) 4.23 (d, J=6.95Hz, 1H) 4.41 (d, J=12.08Hz, 1H) 4.62 (dd, J=9.70, 7.14Hz, 1H) 5.15 (dd, J=10.43, 1.65Hz, 1H) 5.34 (dd, J=17.20, 1.46Hz, 1H) 5.78 (ddd, J=17.20, 10.25, 8.78Hz, 1H) 5.87 (s, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.73 (dd, J=8.97, 2.01Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.13 (d, J=9.15Hz, 1H) 8.21 (s, 2H) 8.33 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 713 (M+＋H)。
［実施例２５］
【０２９８】
化合物25：3-メチル-N-(5-メチル-3-ピリジニル)バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドの製造 
【化１３４】
2010509359.tif 000142
【化１３５】
2010509359.tif 000143
ステップ1：
75mLケミグラス圧力容器において、5-ブロモ-3-ピコリン（1.00g、5.81mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.90g、19.8mmol）およびtert-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩（1.665g、6.98mmol）を無水1,2-ジメトキシエタン（20mL）中で混合した。その混合物を手短に撹拌し、予め混合されたPd(OAc)2（0.0652g、0.291mmol）と(R)-(-)-1-[(S)-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン（0.161g、0.291mmol、Strem Chemicalsカタログ番号26-0975、CAS番号[158923-11-6]）の乾燥1,2-ジメトキシエタン（2mL）溶液を直ちに加えた。圧力容器を密封し、混合物を100℃で20時間撹拌した。その混合物を、pH＝7の緩衝液（200mL）、1.0M HCl水溶液（25mL）および酢酸エチル（100mL）の高速に撹拌した混合物に注ぎ込んだ。相を分離し、水相を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。その粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類→1：1 ヘキサン類：EtOAcの勾配）で精製することにより、赤色油状物（0.852g、収率52.6％）を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.23 (s, 3H) 3.63 (d, J=10.38Hz, 1H) 4.11 (dd, J=8.55, 1.22Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.89 (d, J=2.75Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 279 (M+＋H)。
【０２９９】
ステップ2：
実施例25ステップ1の生成物（0.809g、2.91mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、TFA（20mL）で処理した。その混合物を室温で20時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に残渣を1,2-ジクロロエタン（15mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮することにより、褐色油状物を得た。次に残渣を最少量のDCMに溶解し、2.0M HCl/エーテル（30mL）、ジエチルエーテル（30mL）および1,2-DCE（50mL）の高速に撹拌した混合物に滴下した。その混合物を10分間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に、その結果生じた褐色泡状固形物を1.0M HCl水溶液にとり、その溶液を減圧下で濃縮することにより、ガラス状の黄色固形物（0.600g、収率80％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 (s, 9H) 2.35 (s, 3H) 4.02 (d, J=9.77Hz, 1H) 7.03 (d, J=9.77Hz, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) LC-MS, MS m/z 223 (M+＋H)。
【０３００】
ステップ3：
DCM（2mL）に懸濁した実施例25ステップ2の生成物（0.094g、0.362mmol）、実施例22ステップ5の生成物（0.200g、0.329mmol）およびHATU（0.188g、0.493mmol）の混合物をNMM（0.167g、1.65mmol）で処理した。その混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物25（0.1421g、収率44.7％）を白色の粉末状ビス-TFA塩として得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.07-1.21 (m, 11H) 1.23-1.34 (m, 2H) 1.45 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.93 (dd, J=8.09, 5.65Hz, 1H) 2.14 (s, 3H) 2.22-2.32 (m, 2H) 2.59 (dd, J=13.73, 7.32Hz, 1H) 2.96-3.05 (m, 1H) 4.01 (dd, J=12.21, 3.05Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 4.26 (s, 1H) 4.33 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.66 (dd, J=10.22, 7.48Hz, 1H) 5.16 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.34 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.72-5.83 (m, 1H) 5.89 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.67-7.72 (m, 2H) 7.81 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.27 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 740 (M+＋H)。
【０３０１】
化合物26異性体：
3-メチル-N-(6-メチル-3-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(6-メチル-3-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２６］
【０３０２】
化合物26Aおよび26Bの製造
【化１３６】
2010509359.tif 000144
ステップ1において5-ブロモ-2-メチルピリジンを5-ブロモ-3-ピコリンの代わりに使用し、ステップ2および3の反応スケールを変更した点を除き、化合物25の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物26Aおよび26Bを製造した。ステップ3から2つの異性体化合物が単離された：分取用HPLCカラムから最初に溶出する異性体は、わずかにオフホワイトの固形ビス-TFA塩として単離された化合物26A（0.111g）であり、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する異性体は、わずかに黄色の固形ビスTFA塩として単離された化合物26B（0.0944g）だった。両化合物26Aおよび26Bの合計収率は3ステップで12.2％だった。
実施例26ステップ1の生成物：肌色のロウ状固形物；1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.42 (s, 3H) 3.59 (d, J=10.38Hz, 1H) 4.02 (d, J=10.38Hz, 1H) 6.87 (dd, 1H) 6.93 (d, 1H) 7.99 (d, J=2.75Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 279 (M+＋H)。
実施例26ステップ2の生成物：黄色固形物；1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.05 (s, 9H) 2.52 (s, 3H) 3.98 (d, J=9.16Hz, 1H) 6.84 (d, J=9.77Hz, 1H) 7.59 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.81 (dd, J=9.00, 2.59Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.75Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 223 (M+＋H)。
化合物26A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.07-1.18 (m, 11H) 1.25-1.32 (m, 2H) 1.45 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.93 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H) 2.22-2.31 (m, 4H) 2.46 (s, 3H) 2.60 (dd, J=13.43, 6.71Hz, 1H) 2.96-3.04 (m, 1H) 4.00 (dd, J=12.36, 2.90Hz, 1H) 4.05 (s, 3H) 4.23 (s, 1H) 4.37 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.65 (dd, J=10.07, 7.32Hz, 1H) 5.14-5.19 (m, 1H) 5.34 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.77 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.00Hz, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.05 (d, J=8.85Hz, 1H) 7.53 (dd, J=8.85, 2.75Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.73 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.84 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.93 (d, J=2.75Hz, 1H) 8.14 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.25 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 740 (M+＋H)。
化合物26B：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 9H) 1.07-1.14 (m, 2H) 1.18-1.24 (m, 1H) 1.28-1.34 (m, 1H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.90 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.30 (q, J=8.75Hz, 1H) 2.37 (ddd, J=13.89, 9.92, 4.27Hz, 1H) 2.58 (s, 3H) 2.65 (dd, J=13.89, 7.48Hz, 1H) 2.93-3.00 (m, 1H) 4.04 (s, 3H) 4.09 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.34 (s, 1H) 4.50 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.65 (dd, J=9.46, 7.32Hz, 1H) 5.16 (d, J=10.07Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.75-5.86 (m, 1H) 5.89 (s, 1H) 7.57 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.75 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.85 (dd, J=9.00, 2.90Hz, 1H) 8.05 (dd, J=4.12, 2.59Hz, 2H) 8.15 (d, J=9.16Hz, 1H) 9.56 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 740 (M+＋H)。
【０３０３】
化合物27異性体：
3-メチル-N-(5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２７］
【０３０４】
化合物27Aおよび27Bの製造
【化１３７】
2010509359.tif 000145
ステップ1において3-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジンを5-ブロモ-3-ピコリンの代わりに使用した点と、反応スケールが異なる点とを除き、化合物25の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物27Aおよび27Bを製造した。また、ステップ2で得られる生成物をHCl塩として単離することはせず、TFA塩としてステップ3にそのまま使用した。ステップ3から2つの異性体化合物が単離された：分取用HPLCカラムから最初に溶出する異性体は、わずかにオフホワイトの固形ビス-TFA塩として単離された化合物27A（0.128g）であり、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する異性体は、わずかにオフホワイトの固形ビスTFA塩として単離された化合物27B（0.0564g）だった。両化合物27Aおよび27Bの合計収率は3ステップで17.9％だった。
実施例27ステップ1の生成物：橙色のロウ状固形物；1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 (s, 9H) 1.43 (s, 9H) 3.66 (d, J=10.07Hz, 1H) 4.45 (d, J=10.07Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.24 (d, J=2.75Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 333 (M+＋H)。
実施例27ステップ2の生成物：褐色のガラス状固形物；1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (s, 9H) 3.90 (s, 1H) 3.92 (s, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.42 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.40 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 277 (M+＋H)。
化合物27A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.10-1.13 (m, 2H) 1.15 (s, 9H) 1.27-1.31 (m, 2H) 1.45 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.92 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.57 (dd, J=13.58, 7.17Hz, 1H) 2.91 (d, J=14.04Hz, 1H) 2.97-3.03 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 4.11 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.29-4.35 (m, 2H) 4.60 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.15 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.33 (d, J=17.09Hz, 1H) 5.73-5.83 (m, 1H) 5.87 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.82 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.08 (d, J=8.85Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 9.23 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 794 (M+＋H)。
化合物27B：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 9H) 1.04-1.12 (m, 2H) 1.21-1.28 (m, 2H) 1.40 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.91 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.30 (q, J=8.65Hz, 1H) 2.38 (ddd, J=13.81, 9.84, 4.12Hz, 1H) 2.65 (dd, J=13.89, 7.17Hz, 1H) 2.87-2.98 (m, 1H) 4.04 (s, 3H) 4.09 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.46 (s, 1H) 4.55 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.65 (dd, J=9.46, 7.32Hz, 1H) 5.16 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.36 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.76-5.85 (m, 1H) 5.89 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.75 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 8.05 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=9.16Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 9.56 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 794 (M+＋H)。
【０３０５】
化合物28異性体：
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２８］
【０３０６】
化合物28Aおよび28Bの製造
【化１３８】
2010509359.tif 000146
【化１３９】
2010509359.tif 000147
ステップ1：
L-tert-ロイシン（0.734g、5.60mmol）を撹拌しながら乾燥THF（10mL）に懸濁した。その懸濁液を-78℃に冷却し、2.5M n-buLi/ヘキサン類溶液（4.48mL、11.2mmol）を滴下した。その黄色混合物を-78℃で30分間撹拌してから、冷浴を取り除き、懸濁液を室温まで25分間温まらせた。その混合物を再び-78℃まで冷却し、2-フルオロ-6-メチルピリジン（0.311g、2.80mmol）を滴下した。色が黄色から深橙色に変化し、時間が経つと、最終的には褐色に変化した。冷浴を取り除き、混合物を室温で終夜撹拌した。粗混合物を高速に撹拌した飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）に注ぎ込み、EtOAc（50mL）を加えた。相を分離し、水相をEtOAc（50mL×2）で抽出した。生成物を取り出すには、水相をNaClで飽和させてDCM（100mL×4）で抽出する必要があった。有機分を合わせ、減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、粘稠な黄色油状（0.279g、収率44.8％）のTFA塩を得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 (s, 9H) 2.49 (s, 3H) 3.94 (s, 1H) 3.96-4.16 (m, 1H) 6.54 (d, J=7.32Hz, 1H) 6.70 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 223 (M+＋H)。
【０３０７】
ステップ2：
DCM（2mL）に懸濁した実施例28ステップ1の生成物（0.111g、0.329mmol）、実施例22ステップ5の生成物（0.200g、0.329mmol）およびHATU（0.163g、0.428mmol）の混合物を、NMM（0.167g、1.65mmol）で処理した。その混合物を室温で20時間撹拌した。窒素気流下で濃縮することによって溶媒を除去し、粗混合物を逆相分取用HPLCで精製した。化合物28A（0.0916g、収率28.8％）は、2つの異性体のうち、分取用HPLCカラムから最初に溶出する方であり、オフホワイトの粉末状ビス-TFA塩として得られた。化合物28B（0.0353g、収率11.1％）は、2つの異性体のうち、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する方であり、オフホワイトの粉末状ビス-TFA塩として単離された。
化合物28A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.09-1.14 (m, 2H) 1.15 (s, 9H) 1.25-1.30 (m, 2H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.94 (dd, J=8.24, 5.49Hz, 1H) 2.25-2.37 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.66 (dd, J=13.89, 7.17Hz, 1H) 2.99 (ddd, J=12.82, 8.09, 4.73Hz, 1H) 4.05 (s, 3H) 4.09 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.40 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.53 (s, 1H) 4.69 (dd, J=10.07, 7.32Hz, 1H) 5.17 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.34 (dd, J=17.24, 1.37Hz, 1H) 5.77 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.00Hz, 1H) 5.92 (s, 1H) 6.67 (d, J=7.32Hz, 1H) 6.77 (d, J=8.85Hz, 1H) 7.43 (dd, J=9.00, 7.48Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.13 (d, J=8.85Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 740 (M+＋H)。
化合物28B：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 9H) 1.03-1.12 (m, 2H) 1.13-1.20 (m, 1H) 1.22-1.29 (m, 1H) 1.41 (dd, J=9.46, 5.19Hz, 1H) 1.91 (dd, J=8.24, 5.19Hz, 1H) 2.31 (q, J=8.75Hz, 1H) 2.43 (ddd, J=13.96, 9.54, 4.27Hz, 1H) 2.54 (s, 3H) 2.69 (dd, J=14.04, 7.32Hz, 1H) 2.86-2.96 (m, 2H) 4.04 (s, 3H) 4.20 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.50 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.65-4.71 (m, 2H) 5.13-5.19 (m, 1H) 5.36 (dd, J=17.24, 1.37Hz, 1H) 5.79 (ddd, J=17.24, 10.22, 8.85Hz, 1H) 5.92 (s, 1H) 6.84 (d, J=7.32Hz, 1H) 7.06 (d, J=8.85Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.76 (dd, J=9.16, 2.14Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.85, 7.32Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.56 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 740 (M+＋H)。
【０３０８】
化合物29異性体：
N-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２９］
【０３０９】
化合物29Aおよび29Bの製造
【化１４０】
2010509359.tif 000148
ステップ1において4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン1.06臭化水素酸塩（0.980g、3.61mmol）を5-ブロモ-3-ピコリンの代わりに使用した点、および反応スケールが異なる点を除き、化合物25の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物29Aおよび29Bを製造した。また、ステップ2で得られる生成物をHCl塩として単離することはせず、TFA塩としてステップ3にそのまま使用した。ステップ3から2つの異性体化合物が単離された：分取用HPLCカラムから最初に溶出する異性体は、白色の固形ビス-TFA塩として単離された化合物29A（0.127g）であり、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する異性体は、白色の固形ビスTFA塩として単離された化合物29B（0.103g）だった。両化合物29Aおよび29Bの合計収率は3ステップで47.8％だった。
実施例29ステップ1の生成物：明褐色のロウ状固形物；1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 9H) 1.43 (s, 9H) 2.37 (s, 6H) 3.71 (d, J=9.77Hz, 1H) 4.46 (d, J=9.77Hz, 1H) 6.20 (s, 2H)；LC-MS, MS m/z 293 (M+＋H)。
実施例29ステップ2の生成物：褐色のガラス状固形物；1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.03 (s, 9H) 2.38 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 4.17 (d, J=9.77Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 6.88 (s, 1H) 8.23 (d, J=9.77Hz, 1H) 13.11 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 237 (M+＋H)。
化合物29A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (s, 1H) 1.05 (s, 9H) 1.07-1.13 (m, 2H) 1.21-1.27 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.61, 5.34Hz, 1H) 1.46 (s, 1H) 1.90 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.12 (s, 3H) 2.21-2.29 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.60 (dd, J=13.89, 7.48Hz, 1H) 2.92-3.00 (m, 1H) 4.01 (s, 3H) 4.24 (d, J=11.60Hz, 1H) 4.35 (d, J=9.77Hz, 1H) 4.66 (dd, J=10.07, 7.32Hz, 1H) 5.13 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.31 (dd, J=17.09, 1.22Hz, 1H) 5.74 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.00Hz, 1H) 5.87 (s, 1H) 6.49 (d, J=13.12Hz, 2H) 7.58 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.92 (d, J=9.77Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.22 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 754 (M+＋H)。
化合物29B：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (s, 9H) 1.03-1.11 (m, 2H) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.39 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.88 (dd, J=8.24, 5.19Hz, 1H) 2.28 (q, J=8.95Hz, 1H) 2.36 (ddd, J=14.04, 9.77, 4.27Hz, 1H) 2.44 (br s, 6H) 2.63 (dd, J=14.04, 7.32Hz, 1H) 2.93 (ddd, J=12.74, 8.01, 4.58Hz, 1H) 4.01 (s, 3H) 4.06 (dd, J=12.21, 3.36Hz, 1H) 4.47 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.52 (d, J=9.16Hz, 1H) 4.63 (dd, J=9.77, 7.32Hz, 1H) 5.13 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.33 (dd, J=17.09, 1.53Hz, 1H) 5.78 (ddd, J=17.09, 10.38, 8.85Hz, 1H) 5.87 (s, 1H) 6.71 (br s, 1H) 6.87 (br s, 1H) 7.14 (d, J=9.16Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.72 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 8.01 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.12 (d, J=9.16Hz, 1H) 9.54 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 754 (M+＋H)。
【０３１０】
化合物32異性体：
N-(4,6-ジクロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4,6-ジクロロ-2-ピリジニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例３２］
【０３１１】
化合物32Aおよび32Bの製造
【化１４１】
2010509359.tif 000149
ステップ1において2,4,6-トリクロロピリジン（0.658g、3.61mmol）を2-クロロピリジンの代わりに使用した点、および反応スケールが異なる点を除き、化合物７の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物32Aおよび32Bを製造した。また、ステップ3でも、実施例22ステップ5で得た生成物を、実施例1ステップ5の生成物の代わりに使用した。ステップ3から2つの異性体化合物が単離された：分取用HPLCカラムから最初に溶出する異性体は、オフホワイトの固形ビス-TFA塩として単離された化合物32A（0.0783g）であり、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する異性体は、オフホワイトの固形ビスTFA塩として単離された化合物32B（0.0207g）だった。両化合物32Aおよび32Bの合計収率は3ステップで5.8％だった。
実施例32ステップ1の生成物：黄色油状物；1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 (s, 9H) 1.46 (s, 9H) 4.10 (d, J=8.85Hz, 1H) 5.13 (d, J=9.16Hz, 1H) 6.33 (d, J=1.22Hz, 1H) 6.60 (d, J=1.22Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 334 (M+＋H)。
実施例32ステップ2の生成物：粘稠な褐色油状物；LC-MS, MS m/z 278 (M+＋H)。
化合物32A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.08 (m, 2H) 1.09 (s, 9H) 1.21-1.29 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.61, 5.34Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.09, 5.34Hz, 1H) 2.19-2.31 (m, 2H) 2.54 (dd, J=13.58, 6.87Hz, 1H) 2.92-2.98 (m, J=8.09, 8.09, 4.73, 4.73Hz, 1H) 4.00 (s, 3H) 4.12 (dd, J=11.75, 3.81Hz, 1H) 4.53 (dd, J=10.53, 6.87Hz, 1H) 4.68 (d, J=11.60Hz, 1H) 4.72 (s, 1H) 5.11 (dd, J=10.22, 1.68Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.24, 1.37Hz, 1H) 5.74 (ddd, J=17.09, 10.22, 9.00Hz, 1H) 5.88 (t, J=3.36Hz, 1H) 6.26 (d, J=1.22Hz, 1H) 6.48 (d, J=1.22Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.64 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.05 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.14 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
化合物32B：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.90 (s, 9H) 0.97-1.11 (m, 3H) 1.26-1.37 (m, 2H) 1.85 (dd, J=8.24, 5.19Hz, 1H) 2.23 (q, J=8.95Hz, 1H) 2.35 (ddd, J=13.96, 9.84, 4.27Hz, 1H) 2.58 (dd, J=13.73, 7.32Hz, 1H) 2.81-2.88 (m, 1H) 4.01 (s, 3H) 4.23 (dd, J=12.05, 3.51Hz, 1H) 4.38 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.56 (dd, J=9.92, 7.17Hz, 1H) 4.90 (s, 1H) 5.12 (dd, J=10.22, 1.68Hz, 1H) 5.31 (dd, J=17.24, 1.37Hz, 1H) 5.77 (ddd, J=17.09, 10.38, 8.85Hz, 1H) 5.83 (s, 1H) 6.56 (d, J=1.53Hz, 1H) 6.58 (d, J=1.53Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 8.02 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.35 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
［実施例３３］
【０３１２】
化合物33：N-(5-クロロ-3-ピリジニル)-3-メチルバリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドの製造 
【化１４２】
2010509359.tif 000150
ステップ1において3,5-ジクロロピリジン（0.534g、3.61mmol）を2-クロロピリジンの代わりに使用した点、および反応スケールが異なる点を除き、化合物7の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物33を製造した。また、ステップ3では、実施例22ステップ5で得た生成物を、実施例1ステップ5の生成物の代わりに使用した。化合物33（0.187g、3ステップで収率9.0％）がベージュ色の固形ビスTFA塩として単離された。
実施例33ステップ1の生成物：黄色油状物；1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.61 (d, J=10.07Hz, 1H) 4.30 (d, J=10.07Hz, 1H) 6.91 (t, J=2.29Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.44Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 299 (M+＋H)。
実施例33ステップ2の生成物：粘稠な褐色油状物；LC-MS, MS m/z 243 (M+＋H)。
化合物33：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.08 (m, 2H) 1.09 (s, 9H) 1.22-1.27 (m, 2H) 1.42 (ddd, J=9.54, 5.42, 0.92Hz, 1H) 1.89 (dd, J=8.24, 5.49Hz, 1H) 2.19-2.29 (m, 2H) 2.56 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H) 2.92-2.99 (m, 1H) 3.96-4.05 (m, 4H) 4.21 (s, 1H) 4.29 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.60 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.12 (dd, J=10.38, 1.53Hz, 1H) 5.30 (dd, J=17.09, 1.53Hz, 1H) 5.74 (ddd, J=17.09, 10.38, 8.85Hz, 1H) 5.84 (s, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.65 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.81 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.07 (d, J=8.85Hz, 1H) 9.20 (s, 1H)；；LC-MS, MS m/z 760 (M+＋H)。
［実施例３５］
【０３１３】
化合物35：N-(4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１４３】
2010509359.tif 000151
【化１４４】
2010509359.tif 000152
ステップ1：
DCM（20mL）中の実施例3ステップ2の生成物（1.5g、2.18mmol）とDIEA（0.707g、5.46mmol）との溶液混合物に、Fmoc-チオイソシアネート（0.799、2.84mmol）を加えた。反応混合物を48時間撹拌した。反応は完了していないことがLC/MSで確認されたので、Fmoc-チオイソシアネート（0.307g、1.09mmol）を追加した。反応混合物を室温でさらに24時間撹拌しておいた。白色固形沈殿副生成物を減圧濾過によって取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、その結果生じた残渣をEtOAc（100mL）に再溶解し、25mL×2のH2Oで洗浄した。水層を合わせ、EtOAc（50mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固形物を得た。0℃に冷却したEtOAcで摩砕することにより、未同定の副生成物がさらに取り除かれた；固形沈殿物を濾過して捨てた。濾液を濃縮し、残渣をSiO2のカラム（3：1、1：1、次に1：3 ヘキサン類：EtOAcで溶出）で精製することにより、実施例35ステップ1の生成物（0.798g、収率41％）を明黄色泡状固形物として得た。LC-MS, MS m/z 895 (M+＋H)。
【０３１４】
ステップ2：
DMF（4mL）中の実施例35ステップ1で得た生成物（0.489g、0.546mmol）の黄色溶液にピペリジン（1mL）を加えた。反応を室温で撹拌した。5時間後に溶媒を減圧下で除去し、乾燥することによって得た固形ガラス状の粗生成物を、DMF（5mL）にとり、1-ブロモ-2-ブタノン（0.275g、1.64mmol）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。14時間後に溶媒を減圧下で除去することによって得た粘稠な赤色油状物をMeOHに再溶解し、濾過することにより、褐色のゲル様物質を除去した。濾液を濃縮し、残った残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例35（139.7, 収率35％）を明黄色固形物として得た。1H NMR (500MHz) δ ppm 0.81 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.06-1.12 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.46 (dd, J=9.6, 5.3Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.59 (dd, J=13.4, 6.7Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.15 (dd, J=11.7, 3.8Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.57 (dd, J=10.5, 6.9Hz, 1H), 4.68 (d, J=11.6Hz, 1H), 5.15 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.32 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.09 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.1Hz, 1H). LC-MS, MS m/z 725 (M+＋H)。
［実施例３６］
【０３１５】
化合物36：N-(5,6-ジヒドロ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１４５】
2010509359.tif 000153
【化１４６】
2010509359.tif 000154
ステップ1：
DCM（4mL）中の実施例3ステップ2の生成物（0.267g、0.389mmol）とDIEA（0.101g、0.778mmol）との溶液混合物に、3-クロロプロピルイソチオシアネート（0.053g、0.389mmol）を加え、45℃に加熱した。3時間後に溶媒を除去し、残渣を最少量のDCMを含む熱EtOAcに再溶解し、Et2Oを加えて明緑色沈殿を生じさせ、それを濾過によって得た。生成物を逆相HPLCで精製することにより、実施例36（0.166g、54％）を明黄色ビス-HCl塩固形物として得た。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.47 (dd, J=9.5, 5.5Hz, 1H), 1.94 (dd, J=8.2, 5.5Hz, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.70 (dd, J=13.7, 7.0Hz, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.3Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.73 (dd, J=10.2, 7.5Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.4, 1.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.26 (dd, J=9.2, 2.4Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.2Hz, 1H)。LC-MS, MS m/z 713 (M+＋H)。
［実施例３７］
【０３１６】
化合物37：N-(5,6-ジヒドロ-4H-1,3-チアジン-2-イル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((6-メトキシ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドの製造 
【化１４７】
2010509359.tif 000155
【化１４８】
2010509359.tif 000156
ステップ1：
1：1 DCM：DCE中の4-メトキシ-2-メチル-安息香酸（25.3g、152mmol）の混合物を、塩化オキサリル（38.6g、304mmol）で処理し、次にDMF（0.111g、1.50mmol）を添加した。その結果、激しい気体の発生が起こり、1時間後には反応が最終的に透明になった。揮発物を減圧下で除去し、白色固形残渣を高真空下に2時間置いた。粗製物をDCM（200mL）に再溶解し、その混合物を0℃まで冷却した。ジエチルアミン（22.8g、312mmol）を撹拌しながら滴下した。その混合物を撹拌しながら1時間、室温まで温まらせた。その混合物を減圧下で約1/3の体積まで濃縮し、Et2O（300mL）を加え、その混合物を冷却した。形成された固形沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して得た粘稠な褐色油状物をDCM（200mL）に再溶解し、0.1M HCl（50mL×2）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物（33.1g、収率98％）を得た。LC-MS, MS m/z 222 (M++H)。
【０３１７】
ステップ2：
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（10.0g、45.2mmol）のTHF（150mL）溶液を窒素雰囲気下、-78℃で撹拌したものに、t-BuLi（29.2mLの1.7Mペンタン溶液、49.7mmol）を滴下した。その結果生じた赤色溶液をさらに10分間、この温度に保ってから、4-(トリフルオロメトキシ)-ベンゾニトリル（9.49g、49.7mmol）を滴下した。その褐色溶液を-78℃で2時間撹拌した；LCMSによる試験は反応が不完全であることを示した。そこでその混合物に4-(トリフルオロメトキシ)-ベンゾニトリル（3.38g、18.1mmol）を追加し、その結果生じた混合物をさらに1時間撹拌した。次にその混合物を室温まで温まらせ、1.0M HCl水溶液（50mL）中に注ぎ込むことによってクエンチした。EtOAc（100mL）を加え、その混合物を振とうし、相を分離した。EtOAc相内で沈殿が起こったので、それを濾過によって単離し、乾燥させた（3.0g）。この単離された固形物3.0gは不純な生成物であることが確認され、後で精製するために取りのけておいた。EtOAc濾液を取りのけておいた。水性酸洗浄液を合わせ、DCM（100mL×3）で抽出した。DCM抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を元のEtOAc濾液と合わせ、合わせた有機分を濃縮してスラリーにした。濾過によって固形物を単離することにより、所期の生成物（8.84g、収率58.0％）を得た。LC-MS, MS m/z 336 (M++H)。
【０３１８】
ステップ3：
実施例37ステップ2で得た固形生成物（8.84g、26.4mmol）をPOCl3（100mL）に溶解し、その混合物を3時間加熱還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、その結果生じた残渣に水（100mL）とEtOAc（100mL）を加えた。高速に撹拌した混合物を固形の炭酸水素ナトリウムでpH＝7に達するまでゆっくり処理した。相を分離し、水相をEtOAc（40mL×2）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）で洗浄した後、ブライン（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーなしで、生成物（9.21g、収率98.7％）が、わずかに黄色の粘稠な油状物として単離された。1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.97 (s, 3H) 7.11 (d, J=2.44Hz, 1H) 7.26 (dd, J=9.46, 2.44Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.85Hz, 2H) 7.84 (s, 1H) 8.10 (d, J=8.85Hz, 2H) 8.20 (d, J=9.46Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 354 (M++H)。
【０３１９】
【化１４９】
2010509359.tif 000157
ステップ4：
機械的に撹拌したBoc-Hyp-OH（6.31g、27.3mmol）のDMSO（100mL）溶液に、固形のカリウムtert-ブトキシド（8.05g、68.2mmol）を加えた。その混合物を1.5時間撹拌し、実施例37ステップ3の生成物（20.0g、g、74.2mmol）を15分かけて2回に分けて加えた。その結果生じた懸濁液を室温で3時間撹拌した。次にその懸濁液を、pH＝4の緩衝液（500mL）と1.0M HCl（41mL）との混合物で希釈し、EtOAc（150mL×3）で抽出した。有機抽出物を合わせ、pH＝4の緩衝液（75mL）で洗浄した後、ブライン（50mL）で洗浄した。次に有機分を、1.0M NaOH（30mL）と水（50mL）との混合物で2回抽出し、合わせた塩基性抽出物をEtOAc（30mL）で洗浄した。その水性塩基性抽出物を1.0M HCl（約60mL）でpH＝4に達するまで処理した後、所期の生成物をEtOAc（100mL×3）中に抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固することにより、泡状の固形物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM、次に40：1 DCM：MeOH、次に10：1 DCM：MeOHの段階的勾配）による精製後に、所期の生成物（13.2g、収率92.7％）が、ガラス状の固形物として単離された。LC-MS, MS m/z 549 (M++H)。
【０３２０】
ステップ5：
DCM（250mL）中の実施例37ステップ4の生成物（12.3g、22.4mmol）、NMM（6.80g、67.3mmol）およびシクロプロパンスルホン酸(1-(R)-アミノ-2-(S)-ビニル-シクロプロパンカルボニル)-アミドHCl塩（6.28g、23.5mmol）の混合物をHATU（10.23g、26.9mmol）で処理し、その結果生じた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc（700mL）にとり、pH＝4の緩衝液（200mL×4）およびブライン（75mL）で洗浄した。有機分をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン類：EtOAc）による精製後に、生成物（13.5g、収率79.1％）が白色ガラス状固形物として単離された。LC-MS, MS m/z 761 (M++H)。
【０３２１】
ステップ6：
DCM（50mL）と1,2-DCE（50mL）との混合物に溶解した実施例37ステップ5の生成物（15.0g、19.6mmol）にTFA（100mL）を加えた。その混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。LCMSにより、残渣は純度85％未満であると決定された。その粗生成物（15.1g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM＋0.5％TEAの後、50：1 DCM：MeOH＋0.5％TEA、次に40：1 DCM：MeOH＋0.5％TEAの段階的勾配）で精製した。純粋な生成物画分を合わせて所期の生成物（9.13g、収率54％）を得た。これは2.0当量のTEAを伴っていると決定された。混合画分を合わせ、濃縮することによって得た5.27gの物質は、後日精製するために取りのけておいた。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.81-0.91 (m, 2H) 1.02-1.13 (m, 2H) 1.33 (t, J=7.32Hz, 18H) 1.88 (dd, J=7.63, 4.88Hz, 1H) 2.11 (dd, 1H) 2.48 (ddd, J=14.19, 9.31, 5.19Hz, 1H) 2.77 (dd, J=14.34, 7.63Hz, 1H) 2.88 (tt, J=8.24, 4.88Hz, 1H) 3.22 (q, J=7.32Hz, 12H) 3.66 (d, J=13.12Hz, 1H) 3.79 (dd, J=12.97, 4.43Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.44 (dd, J=9.31, 7.78Hz, 1H) 5.03 (dd, J=10.38, 1.83Hz, 1H) 5.24 (dd, J=17.09, 1.83Hz, 1H) 5.88 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.31Hz, 1H) 5.99 (t, J=4.73Hz, 1H) 7.19 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.44Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.24Hz, 2H) 7.82 (s, 1H) 8.19 (d, J=9.16Hz, 1H) 8.22-8.27 (m, 2H)；LC-MS, MS m/z 661 (M++H)。
【０３２２】
【化１５０】
2010509359.tif 000158
ステップ7：
実施例37ステップ6の生成物（6.00g、6.95mmol）をDCM（75mL）中でN-Boc-tert-ロイシン（1.77g、7.65mmol）およびHATU（3.17g、8.34mmol）と混合し、その結果生じた懸濁液をNMM（1.48g、14.6mmol）で処理し、その混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得た残渣をEtOAc（250mL）に再溶解し、pH＝4の緩衝液とブラインとの1：1混合物（100mL×4）で洗浄した。合わせた有機分を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色泡状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン類：EtOAc）で精製することにより、純粋な生成物をオフホワイトの泡状物（4.62g、収率76.1％）として得た。LC-MS, MS m/z 874 (M++H)。
【０３２３】
ステップ8：
実施例37ステップ7の生成物（4.61g、5.28mmol）を、1,4-ジオキサン（50mL）と4.0M HCl/1,4-ジオキサン（50mL）との混合物で2.5時間処理したところ、フラスコの底に粘稠なゲルが生じた。その混合物を減圧下で濃縮した後、その結果生じた泡状固形物をDCM（25mL）に再溶解し、その溶液をジエチルエーテル（100mL）と2.0M HCl/エーテル（100mL）との高速に撹拌した混合物に滴下した。沈殿した白色粉末を濾過によって単離し、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥した。全部で3.95g（収率88.4％）の白色粉末ビスHCl塩生成物が回収された。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m, 2H) 1.20 (s, 9H) 1.23-1.32 (m, 2H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.94 (dd, J=8.24, 5.49Hz, 1H) 2.31 (q, J=8.75Hz, 1H) 2.42 (ddd, J=13.96, 10.15, 4.27Hz, 1H) 2.77 (dd, J=13.89, 7.17Hz, 1H) 2.98 (ddd, J=12.67, 8.09, 4.88Hz, 1H) 3.99 (s, 3H) 4.12 (s, 1H) 4.25 (dd, 1H) 4.32 (d, 1H) 4.74 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.17 (dd, J=10.68, 1.22Hz, 1H) 5.33 (dd, J=16.94, 1.07Hz, 1H) 5.77 (ddd, J=17.17, 10.15, 9.00Hz, 1H) 6.15 (s, 1H) 7.21 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H) 7.34 (d, J=2.14Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.24Hz, 2H) 7.88 (s, 1H) 8.15 (d, J=9.16Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.55Hz, 2H) 9.25 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 774 (M++H)。
【０３２４】
ステップ9：
DCM（5mL）中の実施例37ステップ8の生成物（0.271g、0.320mmol）とDIEA（0.083g、0.641mmol）との混合物に、3-クロロプロピルイソチオシアネート（0.046g、0.336mmol）を加えた。その混合物を45℃に3時間加熱した後、室温で終夜放置した。反応混合物をDCM（50mL）で希釈し、0.1N HCl（3mL）で洗浄した。水層をDCM（25mL）で抽出し、合わせた有機層を10％Na2CO3水溶液（3mL）、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、黄色泡状固形物を得た。生成物を逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物37を明黄色ビス-HCl塩固形物として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.11 (s, 9H), 1.15 (d, J=1.8Hz, 1H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, J=8.9Hz, 1H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.31 (q, J=8.6Hz, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, J=1.5Hz, 3H), 4.18 (d, J=11.3Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.17 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.35 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.9, 1.8Hz, 2H)；LC-MS, MS m/z 873 (M+＋H)。
【０３２５】
化合物38異性体：
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジニル)-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((3-(ジメチルアミノ)-5-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例３８］
【０３２６】
化合物38Aおよび38Bの製造
【化１５１】
2010509359.tif 000159
以下に挙げる点を除き、化合物17の製造について説明した手法と類似する手法によって、化合物38Aおよび38Bを製造した：ステップ1では、3-メトキシ-2-メチル安息香酸を4-メトキシ-2-メチル安息香酸の代わりに使用した。ステップ2では、LDAをKHMDSで置き換えた。また、ステップ7では、実施例28ステップ1の生成物を市販されている2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン酸の代わりに使用した。ステップ7から2つの異性体化合物が単離された：分取用HPLCカラムから最初に溶出する異性体は化合物38Aであり、分取用HPLCカラムから2番目に溶出する異性体は化合物38Bだった。
実施例38ステップ1の生成物：わずかに黄色の固形物（収率100％）。1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.42 (s, 3H) 2.96 (s, 12H) 3.80 (s, 3H) 6.81 (d, J=7.93Hz, 1H) 7.11 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.25 (d, J=6.71Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 264 (M+＋H)。
実施例38ステップ2の生成物：黄色固形物（収率89％）。1H NMR (500MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.04 (s, 6H) 3.92 (s, 3H) 5.89 (s, 1H) 6.92 (d, J=7.63Hz, 1H) 7.09 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.82 (d, J=7.93Hz, 1H) 10.69 (s, 1H)；LC-MS, MS m/z 219 (M+＋H)。
実施例38ステップ3の生成物：黄色固形物（収率95％）。1H NMR (300MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.12 (s, 6H) 3.93 (s, 3H) 6.77 (d, J=7.32Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.09 (dd, J=8.42, 7.68Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.42Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 237 (M+＋H)。
実施例38ステップ4の生成物：黄色固形物（収率92％）。LC-MS, MS m/z 432 (M+＋H)。
実施例38ステップ5の生成物：黄色/緑色固形物（収率73％）。LC-MS, MS m/z 644 (M+＋H)。
実施例38ステップ6の生成物：黄色固形物（収率95％）。LC-MS, MS m/z 544 (M+＋H)。
化合物38A（実施例38ステップ7の生成物)：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.07-1.14 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.27 (dd, J=4.6, 2.7Hz, 2H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.94 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (dd, J=13.9, 7.5Hz, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (dd, J=12.1, 3.2Hz, 1H), 4.38 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.69 (dd, J=10.1, 7.3Hz, 1H), 5.17 (dd, J=10.4, 1.5Hz, 1H), 5.34 (dd, J=17.1, 1.2Hz, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.64 (dd, J=9.8, 7.3Hz, 2H), 6.90 (d, J=6.7Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.0, 7.5Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
化合物38B（実施例38ステップ7の生成物)：1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (s, 9H), 1.05-1.10 (m, 2H), 1.15 (s, 1H), 1.15-1.19 (m, 1H), 1.23-1.28 (m, 1H), 1.40 (dd, J=9.6, 5.0Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 2.31 (q, J=8.7Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.68 (dd, J=13.9, 7.5Hz, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 4.44 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.8Hz, 1H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.2, 7.3Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
【０３２７】
化合物200異性体：
N-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２００］
【０３２８】
化合物200Aおよび200Bの製造 
【化１５２】
2010509359.tif 000160
【化１５３】
2010509359.tif 000161
ステップ1：
100mL丸底フラスコ（RBF）中の3-フルオロアニリン（160mg、1.299mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（220mg、1.690mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（136mg、2.16mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して、懸濁液を形成させた。白色沈殿物を遠心分離によって除去し、有機残渣を酢酸エチルに抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥した。高真空下（20〜40ミクロンHg）、室温で蒸発乾固することによって得た白色泡状物を、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 226 (M+＋H)。
【０３２９】
ステップ2：
THF（4mL）中の2-(3-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.20g、0.888mmol、実施例200ステップ1で得たもの）および(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.10g、0.187mmol、実施例22ステップ5で得たもの）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.175g、0.46mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（400μL、過剰）を加えた。塩基の添加後に淡黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS（[M+H]+に関してm/z 226）を持つ2つの別個の生成物を得た。化合物200A（0.022g、収率16％、最適化されていない）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出した方だった。化合物200B（0.010g、収率7％、最適化されていない）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出した方だった。
化合物200A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 (s, 9H), 1.26-1.31 (m, 2H), 1.39 (dd, J=6.71, 4.27Hz, 2H), 1.45 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H), 1.90 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.73, 7.02Hz, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.05 (dd, J=8.85, 3.35Hz, 1H), 4.31 (d, J=12.21Hz, 1H), 4.55 (dd, J=10.38, 7.02Hz, 1H), 5.14 (d, J=10.38Hz, 1H), 5.32 (d, J=17.09Hz, 1H), 5.71-5.83 (m, 2H), 5.89-5.98 (m, 1H), 6.21 (dd, J=8.09, 1.98Hz, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.83Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.85Hz, 1H), 9.19 (br. s, 1H)；LC-MS, MS m/z 743 [M＋H]+。
化合物200B：LC-MS, MS m/z 743 [M＋H]+.
【０３３０】
化合物201異性体：
N-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
N-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０１］
【０３３１】
化合物201Aおよび201Bの製造
【化１５４】
2010509359.tif 000162
【化１５５】
2010509359.tif 000163
ステップ1：
100mL RBF中の3-メトキシアニリン（160mg、1.299mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（220mg、1.690mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固することにより、白色泡状物を得た。この物質をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 238 (M+＋H)。
【０３３２】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-メトキシフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.045g、0.189mmol、実施例201ステップ1）および(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈した後、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物201A（0.045g、収率32％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物201B（0.024g、収率16.2％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物201A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.14 (m, 11H) 1.21-1.32 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.16-2.26 (m, 2H) 2.48 (dd, J=13.60, 6.80Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.95-4.07 (m, 5H) 4.48 (dd, J=10.58, 7.05Hz, 1H) 5.11 (d, J=10.32Hz, 1H) 5.29 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.65-5.73 (m, 2H) 5.73-5.79 (m, 1H) 6.15-6.21 (m, 1H) 6.27 (d, J=2.01Hz, 1H) 6.36-6.42 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.68 (d, J=9.06Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.08 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 753 (M+＋H)。
化合物201B：LC-MS, MS m/z 753 (M+＋H)。
【０３３３】
化合物202異性体：
3-メチル-N-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０２］
【０３３４】
化合物202Aおよび202Bの製造 
【化１５６】
2010509359.tif 000164
【化１５７】
2010509359.tif 000165
ステップ1：
100mL RBF中の3-アミノ-N-メチルベンズアミド（230mg、1.532mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（199mg、1.532mmol）との混合物に、ピペットを使って、テトライソプロポキシチタン（2ml）を室温で加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去し、有機分を酢酸エチルに抽出し、Na2SO4で乾燥した。蒸発乾固によって白色泡状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 265 (M+＋H)。
【０３３５】
ステップ2：
CH2Cl2中の(S)-3,3-ジメチル-2-(3-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)ブタン酸（0.050g、0.189mmol、実施例202ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物202A（0.061g、収率41％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物202B（0.015g、収率10.2％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物202A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.13 (m, 11H) 1.20-1.30 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.14-2.25 (m, 2H) 2.47 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.77 (s, 3H) 2.95 (ddd, J=12.65, 7.99, 4.78Hz, 1H) 3.94 (dd, J=12.21, 3.15Hz, 1H) 3.98 (s, 4H) 4.22 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.51 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.11 (d, J=10.32Hz, 1H) 5.28 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.69-5.79 (m, 2H) 6.63-6.73 (m, 3H) 7.01 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.64 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.71 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.05 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 781 (M+＋H)。
化合物202B：LC-MS, MS m/z 781 (M+＋H)。
【０３３６】
化合物203異性体：
N-(3-シアノフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-シアノフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０３］
【０３３７】
化合物203Aおよび203Bの製造 
【化１５８】
2010509359.tif 000166
【化１５９】
2010509359.tif 000167
ステップ1：
100mL RBF中の3-アミノベンゾニトリル（180mg、1.524mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（198mg、1.524mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去し、有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 233 (M+＋H)。
【０３３８】
ステップ2：
CH2Cl2中の(S)-2-(3-シアノフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.044g、0.189mmol、実施例203ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈した後、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物203A（0.025g、収率17.7％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物203B（0.014g、収率10.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物203A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (s, 11H) 1.19-1.31 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.17-2.26 (m, 2H) 2.51 (dd, J=13.60, 6.80Hz, 1H) 2.88-2.98 (m, 1H) 3.95-4.02 (m, 4H) 4.02-4.05 (S, 1H) 4.21 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.53 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.11 (d, J=10.32Hz, 1H) 5.28 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.46 (d, J=7.30Hz, 1H) 6.57 (t, J=7.93Hz, 1H) 6.63-6.68 (m, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.64 (dd, J=8.94, 1.38Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 8.05 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 749 (M+＋H)。
化合物203B：LC-MS, MS m/z 749 (M+＋H)。
【０３３９】
化合物204異性体：
N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
N-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０４］
【０３４０】
化合物204Aおよび204Bの製造 
【化１６０】
2010509359.tif 000168
【化１６１】
2010509359.tif 000169
ステップ1：
100mL RBF中の4-アミノ安息香酸tert-ブチル（230mg、1.190mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（155mg、1.190mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 308 (M+＋H)。
【０３４１】
ステップ2：
CH2Cl2中の(S)-2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.058g、0.189mmol、実施例204ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物204A（0.024g、収率15.4％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物204B（0.020g、収率12.8％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物204A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.11 (m, 11H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.19, 5.41Hz, 1H) 1.46-1.54 (S, 9H) 1.86 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.17-2.27 (m, 2H) 2.54 (dd, J=13.60, 6.80Hz, 1 H ) 2.95 (ddd, J=12.65, 7.99, 4.78Hz, 1H) 3.96-4.04 (m, 4H) 4.12 (s, 1H) 4.37 (d, J=12.09, 1H) 4.55 (dd, J=10.07, 7.30Hz, 1H) 5.10 (d, J=10.58Hz, 1H) 5.28 (d, J=17.58Hz, 1H)  5.75 (m, 1H) 5.78 (S, 1H) 6.42 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.52 (s, 1H) 7.59 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.76Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 824 (M+＋H)。
化合物204B：LC-MS, MS m/z 824 (M+＋H)。
【０３４２】
化合物205異性体：
N-(4-シアノフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-シアノフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０５］
【０３４３】
化合物205Aおよび205Bの製造 
【化１６２】
2010509359.tif 000170
【化１６３】
2010509359.tif 000171
ステップ1：
100mL RBF中の4-アミノベンゾニトリル（180mg、1.524mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（198mg、1.524mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 233 (M+＋H)。
【０３４４】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(4-シアノフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.044g、0.189 mmol、実施例205ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物205A（0.052g、収率37％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物205B（0.013g、収率9％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物205A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.09 (m, 11H) 1.17-1.26 (m, 2H) 1.35-1.45 (m, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.29Hz, 1H) 2.17-2.28 (m, 2H) 2.56 (dd, J=13.85, 7.05Hz, 1H) 2.94 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.95-4.04 (m, 4H) 4.08 (s, 1H) 4.28-4.37 (m, 1H) 4.56 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.05-5.13 (m, 1H) 5.28 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.66-5.75 (m, 1H) 5.78 (s, 1H) 6.44 (d, J=8.81Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.56Hz, 2H) 7.46-7.54 (s, 1H) 7.63-7.73 (m, 1H) 7.74-7.81 (s, 1H) 8.02-8.10 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 749 (M+＋H)。
化合物205B：LC-MS, MS m/z 749 (M+＋H)。
【０３４５】
化合物206異性体：
N-(3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０６］
【０３４６】
化合物206Aおよび206Bの製造 
【化１６４】
2010509359.tif 000172
【化１６５】
2010509359.tif 000173
ステップ1：
100mL RBF中の3-アミノ-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド（180mg、0.788mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（308mg、2.365mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 343 (M+＋H)。
【０３４７】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.065g、0.189mmol、実施例206ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物206A（0.025g、収率15.4％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物206B（0.013g、収率8％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物206A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.97-1.06 (m, 9H) 1.06-1.18 (m, 11H) 1.18-1.29 (m, 2H) 1.36-1.46 (m, 1H) 1.86 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.18-2.29 (m, 2H) 2.55 (m, 1H) 2.95 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.95-4.01 (s, 3H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4.26 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.51 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.10 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.24-5.32 (m, 1H) 5.73 (m, 2H) 6.52 (m, 1H) 6.62 (m, 1H)  6.86 (m, 1H) 7.15 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.50-7.56 (s, 1H) 7.62-7.70 (m, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.01-8.09 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 859 (M+＋H)。
化合物206B：LC-MS, MS m/z 859 (M+＋H)。
【０３４８】
化合物207異性体：
3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０７］
【０３４９】
化合物207Aおよび207Bの製造
【化１６６】
2010509359.tif 000174
【化１６７】
2010509359.tif 000175
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（化合物206A）を25℃の2,2,2-トリフルオロ酢酸1mlに溶解した。その混合物を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製した。化合物207Aをこうして白色粉末（0.012g、収率64％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.14 (m, 11H) 1.19-1.29 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.17-2.26 (m, 2H) 2.52 (dd, J=13.85, 7.05Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.96-4.02 (s, 3H) 4.02-4.10 (m, 2H) 4.30 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.52 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.24-5.32 (m, 1H) 5.69-5.79 (m, 2H) 6.49-6.55 (m, 1H) 6.60 (t, J=7.81Hz, 1H) 6.87 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.51-7.55 (s, 1H) 7.67 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 803 (M+＋H)。
【０３５０】
化合物207Bを、化合物206Bから、化合物207Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 803 (M+＋H)。
【０３５１】
化合物208異性体：
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０８］
【０３５２】
化合物208Aおよび208Bの製造
【化１６８】
2010509359.tif 000176
【化１６９】
2010509359.tif 000177
ステップ1：
100ml RBF中の2,3-ジフルオロアニリン（180mg、1.394mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（500mg、3.84mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 244 (M+＋H)。
【０３５３】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.046g、0.189mmol、実施例208ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、hatu（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、有機分を水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物208A（0.026g、収率18.4％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物208B（0.012g、収率9％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物208A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.12 (m, 11H) 1.21-1.26 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.86 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.17-2.28 (m, 2H) 2.53 (dd, J=13.60, 7.05Hz, 1H) 2.94 (ddd, J=12.72, 8.06, 4.66Hz, 1H) 3.96-4.02 (m, 4H) 4.02-4.07 (s, 1H) 4.27 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.53 (dd, J=10.45, 7.18Hz, 1H) 5.10 (d, J=10.32Hz, 1H) 5.28 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.68-5.75 (m, 1H) 5.77 (s, 1H) 6.02-6.10 (m, 2H) 6.21-6.28 (m, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.68 (dd, J=8.81, 2.01Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.09 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 760 (M+＋H)。
化合物208B：LC-MS, MS m/z 760 (M+＋H)。
【０３５４】
化合物209異性体：
N-(4-カルボキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
N-(4-カルボキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２０９］
【０３５５】
化合物209Aおよび209Bの製造 
【化１７０】
2010509359.tif 000178
【化１７１】
2010509359.tif 000179
tert-ブチル=4-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)ベンゾエート（20mg、0.024mmol、化合物204A）を25℃のCH2Cl2（2ml）に溶解した。TFA（0.019ml、0.243mmol）を滴下した。その混合物を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製した。化合物209Aをこうして白色粉末（0.018g、収率95％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.05-1.14 (m, 11H) 1.18-1.29 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.32, 5.29Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.19-2.28 (m, 2H) 2.55 (dd, J=13.72, 7.18Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.96-4.03 (m, 4H) 4.06-4.10 (s, 1H) 4.36 (d, J=12.34Hz, 1H) 4.58 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.07-5.15 (m, 1H) 5.29 (d, J=17.12Hz, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.38 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.22 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.51 (s, 1H) 7.61 (dd, J=8.81, 2.27Hz, 1H) 7.79 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.04 (d, J=9.06Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 768 (M+＋H)。
【０３５６】
化合物209Bを、化合物204Bから、化合物209Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 768 (M+＋H)。
【０３５７】
化合物210異性体：
N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
N-(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１０］
【０３５８】
化合物210Aおよび210Bの製造 
【化１７２】
2010509359.tif 000180
【化１７３】
2010509359.tif 000181
ステップ1：
100mL RBF中の3-アミノ-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド（180mg、0.788mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（308mg、2.365mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 308 (M+＋H)。
【０３５９】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.065g、0.189mmol、実施例210ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物210A（0.021g、収率13.5％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物210B（0.020g、収率13.3％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物210A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.14 (m, 11H) 1.19-1.31 (m, 2H) 1.38-1.48 (m, 9H) 1.50-1.60 (m, 1H)) 1.86 (m, 1H) 2.15-2.24 (m, 2H) 2.47 (m, 1H) 2.94 (m, 1H) 3.92-4.04 (m, 4H) 4.11 (s, 1H) 4.18 (m, 1H) 4.46 (m, 1H) 5.06-5.15 (m, 1H) 5.29 (m, 1H) 5.67-5.77 (m, 2H) 6.54 (m, 1H) 6.75 (ddd, J=19.83, 7.62, 2.01Hz, 1H) 6.89 (m, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.59-7.68 (m, 2H) 8.04 (t, J=8.44Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 824 (M+＋H)。
化合物210B：LC-MS, MS m/z 824 (M+＋H)。
【０３６０】
化合物211異性体：
N-(3-カルボキシフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-カルボキシフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１１］
【０３６１】
化合物211Aおよび211Bの製造 
【化１７４】
2010509359.tif 000182
【化１７５】
2010509359.tif 000183
tert-ブチル=3-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)ベンゾエート（20mg、0.024mmol、化合物210A）を25℃のCH2Cl2（2ml）に溶解した。TFA（0.019ml、0.243mmol）を滴下した。その混合物を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製した。化合物211Aを白色粉末（0.005g、収率26.8％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.14 (m, 11H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.38-1.46 (m, 1H) 1.86 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.21 (ddd, J=13.91, 9.76, 3.78Hz, 2H) 2.48 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.94-4.02 (m, 5H) 4.15 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.46-4.56 (m, 1H) 5.10 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.25, 1.39Hz, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.48-6.56 (m, 1H) 6.63 (dd, J=7.81, 2.01Hz, 1H) 6.84 (d, J=7.81Hz, 1H) 7.17-7.28 (m, 1H) 7.42-7.49 (m, 1H) 7.62 (td, J=8.56, 2.01Hz, 2H) 7.97-8.05 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 768 (M+＋H)。
【０３６２】
化合物211Bを、化合物210Bから、化合物211Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 768 (M+＋H)。
【０３６３】
化合物212異性体：
N-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(tert-ブチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１２］
【０３６４】
化合物212Aおよび212Bの製造
【化１７６】
2010509359.tif 000184
【化１７７】
2010509359.tif 000185
3-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)安息香酸（60mg、0.078mmol、化合物211A）と2-メチルプロパン-2-アミン（11.42mg、0.156mmol）の塩化メチレン溶液に、0℃で、HATU（59.4mg、0.156mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（25.2mg、0.195mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色油状物を得た。分取用HPLCで精製することにより、化合物212Aを白色粉末（0.036g、収率56％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.14 (m, 11H) 1.23-1.34 (m, 11H) 1.41 (ddd, J=14.73, 5.29, 5.16Hz, 1H) 1.86 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.16-2.25 (m, 2H) 2.48 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.97-4.00 (m, 3H) 4.02-4.11 (m, 2H) 4.26 (d, J=12.34Hz, 1H) 4.46 (dd, J=10.20, 6.92Hz, 1H) 5.10 (dd, J=10.20, 1.64Hz, 1H) 5.23-5.31 (m, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.51-6.60 (m, 2H) 6.69-6.78 (m, 1H) 7.09 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.50-7.55 (m, 1H) 7.63-7.73 (m, 2H) 8.07 (d, J=9.06Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 823 (M+＋H)。
【０３６５】
化合物212Bを、化合物211Bから、化合物212Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 768 (M+＋H)。
【０３６６】
化合物213異性体：
3-メチル-N-フェニル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-フェニル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１３］
【０３６７】
化合物213Aおよび213Bの製造 
【化１７８】
2010509359.tif 000186
【化１７９】
2010509359.tif 000187
ステップ1：
100ml RBF中のアニリン（180mg、1.94mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（500mg、3.84mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 208 (M+＋H)。
【０３６８】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-フェニルアミノ-3,3-ジメチルブタン酸（0.039g、0.189mmol、実施例213ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物213A（0.0032g、収率2.3％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物213B（0.0035g、収率2.3％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物213A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.01-1.10 (m, 2H) 1.11-1.21 (m, 9H) 1.21-1.32 (m, 2H) 1.35-1.46 (m, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.16-2.26 (m, 2H) 2.49 (dd, J=13.85, 6.80Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.94-4.02 (m, 4H) 4.04-4.10 (m, 2H) 4.46 (dd, J=10.70, 6.92Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.29 (dd, J=17.12, 1.26Hz, 1H) 5.67-5.78 (m, 2H) 6.23 (t, J=7.30Hz, 1H) 6.58-6.63 (m, 2H) 6.65-6.70 (m, 1H) 7.49-7.56 (m, 1H) 7.67-7.76 (m, 2H) 8.11 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 724 (M+＋H)。
化合物213B：LC-MS, MS m/z 724 (M+＋H)。
【０３６９】
化合物214異性体：
N-(4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１４］
【０３７０】
化合物214Aおよび214Bの製造 
【化１８０】
2010509359.tif 000188
【化１８１】
2010509359.tif 000189
ステップ1：
CH2Cl2（20ml）中の4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド（500mg、2.256mmol）に、0〜25℃で、2-メチルプロパン-2-アミン（825mg、11.28mmol）を加えた。その混合物を、週末の間、撹拌した。明褐色懸濁液が形成された。LC-MS、MS m/z 208 (M+＋H)。反応の完了が示された。反応混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残渣をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０３７１】
ステップ2：
ステップ1で得たN-tert-ブチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド（500mg、1.936mmol）をメタノール（30ml）に溶解した。Pd-Cを窒素下で加えた。フラスコを水素ガスで40PSIまで加圧し、Parr装置上で終夜振とうした。Pd-Cを濾去し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 229 (M+＋H)。
【０３７２】
ステップ3
100ml RBF中の4-アミノ-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド（180mg、0.788mmol、ステップ2で得たもの）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（308mg、2.4mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 343 (M+＋H)。
【０３７３】
ステップ4：
CH2Cl2中の2-(4-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.066g、0.189mmol、実施例214ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物214A（0.021g、収率13.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物214B（0.0022g、13.収率5.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物214A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 0.98-1.06 (m, 9H) 1.08-1.16 (m, 12H) 1.27-1.36 (m, 2H) 1.46 (dd, J=9.46, 5.49Hz, 1H) 1.91 (dd, J=7.93, 5.49Hz, 1H) 2.24-2.33 (m, 2H) 2.60 (d, J=6.10Hz, 1H) 2.96-3.01 (m, 1H) 4.03 (s, 3H) 4.09-4.13 (m, 2H) 4.47 (d, J=11.90Hz, 1H) 4.63 (dd, J=10.22, 7.17Hz, 1H) 5.15 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.30-5.35 (m, 1H) 5.74-5.80 (m, 2H) 6.52 (d, J=8.85Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.85Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.85, 2.14Hz, 1H) 7.98 (d, J=1.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=8.85Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 859 (M+＋H)。
化合物214B：LC-MS, MS m/z 859 (M+＋H)。
【０３７４】
化合物215異性体：
3-メチル-N-(4-スルファモイルフェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(4-スルファモイルフェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１５］
【０３７５】
化合物215Aおよび215Bの製造 
【化１８２】
2010509359.tif 000190
【化１８３】
2010509359.tif 000191
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(N-tert-ブチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（20mg、0.024mmol、化合物214A）を25℃のTFA（2ml）に溶解し、その混合物を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製した。化合物215Aをこうして白色粉末（0.013g、収率69.5％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ) 1.01-1.13 (m, 11H) 1.27-1.37 (m, 2H) 1.40-1.44 (m, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.20-2.28 (m, 2H) 2.57 (dd, J=13.72, 7.18Hz, 1H) 2.92-2.98 (m, 1H) 3.98-4.06 (m, 4H) 4.09 (s, 1H) 4.37 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.58 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.32 (m, 1H) 5.69-5.78 (m, 2H) 6.48-6.53 (m, 2H) 7.19-7.26 (m, 2H) 7.53-7.56 (s, 41H) 7.65 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.90 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 803 (M+＋H)。
【０３７６】
化合物215Bを、化合物214Bから、化合物215Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 803 (M+＋H)。
【０３７７】
化合物216異性体：
3-メチル-N-(3-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(3-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１６］
【０３７８】
化合物216Aおよび216Bの製造 
【化１８４】
2010509359.tif 000192
【化１８５】
2010509359.tif 000193
3-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)安息香酸（60mg、0.078mmol、化合物211A）と2-フェニルプロパン-2-アミン（21.12mg、0.156mmol）の塩化メチレン溶液に、0℃で、HATU（59.4mg、0.156mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（25.2mg、0.195mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物とした。分取による精製で、化合物216Aを白色粉末（0.056g、収率81％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.13 (m, 11H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.63 (d, J=5.79Hz, 6H) 1.85 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.16-2.25 (m, 2H) 2.49 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.91-2.98 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 4.06 (dd, J=12.09, 3.53Hz, 1H) 4.10 (s, 1H) 4.30 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.46 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.10 (dd, J=10.45, 1.64Hz, 1H) 5.25-5.29 (dd, J=17.12, J=1.51Hz, 1H)   5.68-5.79 (m, 2H) 6.52-6.59 (m, 2H) 6.82 (dd, J=6.42, 1.89Hz, 1H)  7.10-7.13 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.29-7.34 (m, 2H) 7.54 (s, 1H) 7.67 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.09 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 886 (M+＋H)。
【０３７９】
化合物216Bを、化合物211Bから、化合物216Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 886 (M+＋H)。
【０３８０】
化合物217異性体：
N-(3-カルバモイルフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-カルバモイルフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１７］
【０３８１】
化合物217Aおよび217Bの製造 
【化１８６】
2010509359.tif 000194
【化１８７】
2010509359.tif 000195
(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.056mmol、化合物216A）を25℃の2,2,2-トリフルオロ酢酸1mlに溶解した。その結果生じた溶液を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製することにより、化合物217Aを白色粉末（0.023g、収率46％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.12 (m, 11H) 1.19-1.30 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.16-2.26 (m, 2H) 2.49 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.92-2.99 (m, 1H) 3.96-4.05 (m, 5H) 4.20 (t, J=11.83Hz, 1H) 4.51 (dd, J=10.58, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.76Hz, 1H) 5.29 (dd, J=17.25, 1.39Hz, 1H) 5.69-5.79 (m, 2H) 6.56-6.66 (m, 2H) 6.76 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.11 (d, J=1.76Hz, 1H) 7.47-7.52 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.81, 2.27Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.76Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 767 (M+＋H)。
【０３８２】
化合物217Bを、化合物216Bから、化合物217Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 767(M+＋H)。
【０３８３】
化合物218異性体：
N-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１８］
【０３８４】
化合物218Aおよび218Bの製造 
【化１８８】
2010509359.tif 000196
【化１８９】
2010509359.tif 000197
3-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)安息香酸（60mg、0.078mmol、化合物211A）とジメチルアミン塩酸塩（12.6mg、0.156mmol）の塩化メチレン溶液に、0℃で、HATU（59.4mg、0.156mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（25.2mg、0.195mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。分取用HPLCで精製することにより、化合物218Aを白色粉末（0.035g、収率58％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm  1.03-1.13 (m, 11H) 1.16-1.28 (m, 2H) 1.38-1.45 (m, 1H) 1.86 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.18-2.27 (m, 2H) 2.51 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.77-2.87 (m, 3H) 2.91-3.00 (m, 4H) 3.96-4.07 (m, 5H) 4.23 (d, J=12.34Hz, 1H) 4.48 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.12, 1.51Hz, 1H) 5.69-5.79 (m, 2H) 6.30-6.36 (m, 1H) 6.47-6.54 (m, 2H) 6.76 (d, J=1.26Hz, 1H) 7.52-7.56 (m, 1H) 7.68 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.04-8.11 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
【０３８５】
化合物218Bを、化合物211Bから、化合物218Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
【０３８６】
化合物219異性体：
N-(3-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２１９］
【０３８７】
化合物219Aおよび219Bの製造 
【化１９０】
2010509359.tif 000198
【化１９１】
2010509359.tif 000199
ステップ1：
100ml RBF中の3-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド（203mg、1.014mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（264mg、2.027mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温で酢酸（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約120分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。次に、有機分をpH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状残渣を高真空下で乾燥した。黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 315 (M+＋H)。
【０３８８】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（59.4mg、0.189mmol、実施例219ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.150g、0.28mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物219A（0.062g、収率39.5％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物219B（0.038g、収率24.2％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物219A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.12 (m, 9H) 1.17-1.20 (m, 2H) 1.22-1.29 (m, 2H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.87 (dt, J=8.25, 5.57Hz, 1H) 2.16-2.28 (m, 2H) 2.46-2.57 (m, 7H) 2.90-2.98 (m, 1H) 3.96-4.00 (s, 3H) 4.03-4.10 (m, 2H) 4.30 (t, J=11.96Hz, 1H) 4.47-4.58 (m, 1H) 5.10 (dd, J=10.32, 1.76Hz, 1H) 5.29 (ddd, J=17.12, 7.93, 1.39Hz, 1H) 5.68-5.79 (m, 2H) 6.55-6.67 (m, 3H) 7.02 (s, 1H) 7.50-7.55 (m, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.81 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.02-8.09 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
化合物219B：LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
【０３８９】
化合物220異性体：
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２０］
【０３９０】
化合物220Aおよび220Bの製造 
【化１９２】
2010509359.tif 000200
【化１９３】
2010509359.tif 000201
ステップ1：
25ml RBF中の3,4-ジフルオロアニリン（180mg、1.394mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（500mg、3.84mmol）との混合物に、室温で、2mlの酢酸を加えた。その溶液を約120分間、75℃に温めた。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。有機分をPH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じた油状残渣を高真空下で乾燥した。こうして黄色油状物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 244 (M+＋H)。
【０３９１】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.046g、0.189mmol、実施例208ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物220A（0.033g、収率23.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物220B（0.026g、収率19％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物220A：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm  1.07-1.16 (m, 11H) 1.23-1.31 (m, 2H) 1.41-1.49 (m, 1H) 1.90 (dd, J=8.24, 5.49Hz, 1H) 2.21-2.29 (m, 2H) 2.55 (dd, J=13.58, 6.56Hz, 2H) 2.92-3.00 (m, 1H) 3.88-3.95 (s, 1H) 3.97-4.04 (m, 4H) 4.27 (d, J=12.21Hz, 1H) 4.57 (dd, J=10.53, 7.17Hz, 1H) 5.14 (d, J=10.38Hz, 1H) 5.32 (d, J=17.40Hz, 1H) 5.73-5.81 (m, 2H) 6.15 (d, J=8.85Hz, 1H) 6.26-6.34 (m, 1H) 6.44 (ddd, J=13.12, 6.71, 2.75Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.80 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.07-8.14 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 760 (M+＋H)。
化合物220B：LC-MS, MS m/z 760 (M+＋H)。
【０３９２】
化合物221異性体：
N-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２１］
【０３９３】
化合物221Aおよび221Bの製造 
【化１９４】
2010509359.tif 000202
【化１９５】
2010509359.tif 000203
4-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)安息香酸（20mg、0.026mmol、化合物209A）とジメチルアミン塩酸塩（4.2mg、0.052mmol）の塩化メチレン溶液に、0℃で、HATU（20mg、0.052mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（8.4mg、0.065mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。分取用HPLCで精製することにより、化合物221Aを白色粉末（0.04g、収率19％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.02-1.13 (m, 11H) 1.20-1.33 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.86 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.18-2.30 (m, 2H) 2.57 (dd, J=13.72, 7.18Hz, 1H) 2.77-2.89 (s, 3H) 2.89-3.00 (m, 4H) 3.99-4.09 (m, 5H) 4.48 (d, J=12.84Hz, 1H) 4.55 (dd, J=10.58, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.12, 1.26Hz, 1H) 5.68-5.80 (m, 2H) 6.41 (d, J=8.81Hz, 2H) 6.66 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.61 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.92 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.12 (d, J=9.07Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
【０３９４】
化合物221Bを、化合物209Bから、化合物221Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 795 (M+＋H)。
【０３９５】
化合物222異性体：
3-メチル-N-(4-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(4-((1-メチル-1-フェニルエチル)カルバモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２２］
【０３９６】
化合物222Aおよび222Bの製造 
【化１９６】
2010509359.tif 000204
【化１９７】
2010509359.tif 000205
4-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)安息香酸（60mg、0.078mmol、化合物209A）と2-フェニルプロパン-2-アミン（10.56mg、0.078mmol）の塩化メチレン溶液に、0℃で、HATU（60mg、0.156mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（25mg、0.21mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。
化合物222A：白色粉末（0.01g、収率14.6％）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.12 (m, 11H) 1.20-1.26 (m, 2H) 1.41 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.70 (d, J=3.02Hz, 6H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.18-2.27 (m, 2H) 2.54 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.92-2.98 (m, 1H) 3.95-4.06 (m, 4H) 4.11 (s, 1H) 4.38 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.55 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.45, 1.64Hz, 1H) 5.26 -5.30 (dd, J=17.12 , J=1.26Hz, 1H)) 5.69-5.80 (m, 2H) 6.49 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.12-7.17 (m, 1H) 7.22-7.28 (m, 3H) 7.33-7.40 (m, 2H) 7.54 (s, 1H) 7.60 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.83 (d, J=2.27Hz, 1H) 8.04 (d, J=9.06Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 886 (M+＋H)。
化合物222B：LC-MS, MS m/z 886 (M+＋H)。
【０３９７】
化合物223異性体：
N-(4-(エチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-(エチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２３］
【０３９８】
化合物223Aおよび223Bの製造 
【化１９８】
2010509359.tif 000206
【化１９９】
2010509359.tif 000207
ステップ1
25ml RBF中の4-アミノ-N-エチルベンゼンスルホンアミド（203mg、1.014mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（264mg、2.027mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温で酢酸（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約120分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。有機分をpH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣とし、それを高真空下で乾燥した。こうして得た黄色油状物を、これ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 315 (M+＋H)。
【０３９９】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(4-(N-エチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.059g、0.189mmol、実施例223ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）との黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物223A（0.033g、収率21.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物223B（0.024g、収率15.3.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物223A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.92 (t, J=7.30Hz, 3H) 1.02-1.11 (m, 11H) 1.19-1.29 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.20-2.29 (m, 2H) 2.54-2.64 (m, 3H) 2.95 (ddd, J=12.84, 8.06, 4.78Hz, 1H) 3.96-4.01 (s, 3H) 4.01-4.09 (m, 2H) 4.45 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.59 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.76Hz, 1H) 5.29 (dd, J=17.25, 1.39Hz, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.45-6.50 (m, 2H) 7.04-7.09 (m, 2H) 7.55 (s, 1H) 7.65 (dd, J=8.81, 2.27Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.76Hz, 1H) 8.08 (d, J=9.06Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
化合物223B：LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
【０４００】
化合物224異性体：
N-(4-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-(ジメチルスルファモイル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２４］
【０４０１】
化合物224Aおよび224Bの製造 
【化２００】
2010509359.tif 000208
【化２０１】
2010509359.tif 000209
ステップ1
100ml RBF中の4-アミノ-N-エチルベンゼンスルホンアミド（203mg、1.014mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（264mg、2.027mmol）との混合物に、室温で、2mlの酢酸を加えた。その溶液を約120分間、75℃に温めた。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。有機分をpH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物とし、それを高真空下で乾燥した。この物質をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 315 (M+＋H)。
【０４０２】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(4-(N, N-ジメチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.059g、0.189mmol、実施例224ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物224A（0.020g、収率13.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物224B（0.014g、収率9.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物224A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm  1.03-1.12 (m, 11H) 1.22-1.26 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.32, 5.54Hz, 1H) 1.88 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.35-2.40 (m, 6H) 2.53-2.64 (m, 1H) 2.91-3.00 (m, 1H) 3.95-4.00 (s, 3H) 4.03-4.09 (m, 2H) 4.51 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.57-4.67 (m, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.29 (dd, J=17.12, 1.26Hz, 1H) 5.68-5.79 (m, 2H) 6.47 (d, J=9.06Hz, 2H) 6.93 (d, J=8.81Hz, 2H) 7.53-7.57 (s, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.91 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.03-8.12 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
化合物224B：LC-MS, MS m/z 831 (M+＋H)。
【０４０３】
化合物226異性体：
N-(4-カルバモイルフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(4-カルバモイルフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２６］
【０４０４】
化合物226Aおよび226Bの製造 
【化２０２】
2010509359.tif 000210
【化２０３】
2010509359.tif 000211
(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(4-(2-フェニルプロパン-2-イルカルバモイル)フェニルアミノ)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（8mg、0.009mmol、化合物222A）を25℃の2,2,2-トリフルオロ酢酸1mlに溶解した。その結果生じた混合物を終夜撹拌した。TFAを除去し、残渣を分取用HPLCで精製することにより、化合物226Aを白色粉末（0.005g、収率81％）として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.12 (m, 11H) 1.23-1.33 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.57, 5.29Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.19-2.27 (m, 2H) 2.54 (dd, J=13.72, 7.43Hz, 1H) 2.92-2.98 (m, 1H) 3.98-4.05 (m, 4H) 4.12 (s, 1H) 4.33 (d, J=12.59Hz, 1H) 4.55 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.76Hz, 1H) 5.27 (m, 2H) 5.72-5.79 (m, 2H) 6.45-6.49 (m, 2H) 7.22-7.25 (2, 4H) 7.52 (s, 1H) 7.62 (dd, J=8.94, 2.14Hz, 1H) 7.79 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.05 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 767 (M+＋H)。
【０４０５】
化合物226Bを、化合物222Bから、化合物226Aの製造に使用した手法と同じ手法で製造した。LC-MS, MS m/z 767(M+＋H)。
【０４０６】
化合物227異性体：
3-メチル-N-(3-(メチルスルファモイル)フェニル)-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
3-メチル-N-(3-(メチルスルファモイル)フェニル)-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２２７］
【０４０７】
化合物227Aおよび227Bの製造 
【化２０４】
2010509359.tif 000212
【化２０５】
2010509359.tif 000213
ステップ1
25ml RBF中の3-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド（203mg、1.09mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（264mg、2.027mmol）との混合物に、室温で、2mlの酢酸を加えた。その溶液を約120分間、75℃に温めた。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。有機分をpH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物とし、それを高真空下で乾燥した。この物質をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 301 (M+＋H)。
【０４０８】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-(N,-メチルスルファモイル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.034g、0.114mmol、実施例227ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.087g、0.228mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物227A（0.013g、収率14.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物227B（0.009g、収率9.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物227A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.04-1.12 (m, 11H) 1.17-1.27 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.18-2.27 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.52 (dd, J=13.47, 6.92Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.97-4.01 (s, 3H) 4.03-4.11 (m, 2H) 4.30 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.52 (dd, J=10.07, 7.05Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.25, 1.38Hz, 1H) 5.69-5.79 (m, 2H) 6.53-6.63 (m, 2H) 6.77 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.08 (t, J=1.89Hz, 1H) 7.53-7.57 (m, 1H) 7.65-7.69 (m, 1H) 7.84 (d, J=1.76Hz, 1H) 8.08 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 817 (M+＋H)。
化合物227B：LC-MS, MS m/z 817 (M+＋H)。
【０４０９】
化合物231異性体：
N-(3-(イソプロポキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(イソプロポキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２３１］
【０４１０】
化合物231Aおよび231Bの製造 
【化２０６】
2010509359.tif 000214
【化２０７】
2010509359.tif 000215
ステップ1：
100mL RBF中のメチル=3-ベンゾエート（230mg、1.52mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（198mg、1.52mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温でテトライソプロポキシチタン（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約15分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液を無水エタノール（8ml）で希釈した後、1.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（245mg、3.90mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その溶液を4mLの水と混合して懸濁液を形成させ、白色沈殿物を遠心分離によって除去した。有機分を酢酸エチルに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて白色泡状物を得た。この物質をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC-MS, MS m/z 294 (M+＋H)
【０４１１】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(3-(イソプロポキシカルボニル)フェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.055g、0.189mmol、実施例231ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.101g、0.189mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.144g、0.378mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.061g、0.473mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物231A（0.0235g、15.収率3.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物231B（0.0175g、収率11.6％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物231A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm  1.04-1.14 (m, 11H) 1.19-1.29 (m, 6H) 1.29-1.38 (m, 2H) 1.38-1.43 (m, 1H) 1.81-1.89 (m, 1H) 2.16-2.25 (m, 2H) 2.47 (dd, J=13.60, 7.05Hz, 1H) 2.95 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.96-4.02 (m, 4H) 4.02-4.08 (m, 1H) 4.14-4.24 (m, 1H) 4.42-4.53 (m, 1H) 4.93-5.03 (m, J=6.24, 6.24, 6.24, 6.24, 6.24Hz, 1H) 5.06-5.16 (m, 1H) 5.20-5.32 (m, 1H) 5.68-5.78 (m, 2H) 6.54 (t, J=7.81Hz, 1H) 6.60-6.69 (m, 1H) 6.87 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.20-7.26 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 1H) 7.58-7.68 (m, 2H) 7.97-8.06 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 810 (M+＋H)。
化合物231B：LC-MS, MS m/z 810 (M+＋H)。
【０４１２】
化合物232異性体：
N-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２３２］
【０４１３】
化合物232Aおよび232Bの製造 
【化２０８】
2010509359.tif 000216
【化２０９】
2010509359.tif 000217
イソプロピル=3-((S)-1-((2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)ベンゾエート（20mg、0.025mmol、化合物231A）を、25℃のTHF（0.200ml）およびMeOH（0.2ml）に溶解した。1.0M水酸化リチウム水溶液（0.049ml、0.049mmol）を滴下し、その混合物を4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約4）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、化合物232A（0.005g、25.6％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.02 (m, 2H) 1.04-1.12 (m, 11H) 1.29-1.36 (m, 2H) 1.42 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.87 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.16-2.25 (m, 2H) 2.46 (d, J=6.55Hz, 1H) 2.91-2.99 (m, 1H) 3.63-3.71 (m, 3H) 3.93-4.03 (m, 4H) 4.08 (m, 1H) 4.21 (s, 1H) 4.51 (dd, J=10.32, 7.05Hz, 1H) 5.06-5.16 (m, 1H) 5.28 (d, J=17.37Hz, 1H) 5.70-5.79 (m, 2H) 6.58 (t, J=7.81Hz, 1H) 6.69 (dd, J=8.06, 1.51Hz, 1H) 6.80 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.61-7.69 (m, 2H) 8.04-8.11 (m, 1H)；LC-MS, MS m/z 782 (M+＋H)。
【０４１４】
化合物232Bを、化合物231Bから、化合物232Aの製造について説明した方法と同じ方法で製造した。LC-MS, MS m/z 782 (M+＋H)。
【０４１５】
化合物233異性体：
(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((2S)-2-((4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)アミノ)ブタノイル)-L-プロリンアミドおよび
(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-1-((2R)-2-((4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)アミノ)ブタノイル)-L-プロリンアミド
［実施例２３３］
【０４１６】
化合物233Aおよび233Bの製造 
【化２１０】
2010509359.tif 000218
【化２１１】
2010509359.tif 000219
ステップ1：
反応物1（0.114g、0.6mmol）のEtOH（5ml）溶液に、25℃で、2-アミノブタン酸メチル（0.070g、0.600mmol）を加え、次にDIEA（0.210ml、1.200mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、その物質を高真空下で乾燥した。この物質をこれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０４１７】
【化２１２】
2010509359.tif 000220
ステップ2：
CH2Cl2（8ml）中の実施例233ステップ1の生成物（0.157g、.6mmol）の黄色溶液に、-78℃で、トリヨードホスフィン（0.247g、0.600mmol）を加えた。橙色懸濁液が得られた。その混合物を2時間かけて0℃まで温まらせた。暗褐色溶液が形成された。反応混合物を酢酸エチル（15ml）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム（水10ml中に2g）、H2O、および飽和NaClで洗浄した。有機分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（5-15％酢酸エチル/ヘキサン類で溶出）で精製した。こうして無色の油状物を得た。
【０４１８】
【化２１３】
2010509359.tif 000221
ステップ3：
メチル=2-(4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イルアミノ)ブタノエート（57mg、0.232mmol）のTHF（4ml）溶液に、室温で、水酸化リチウム（6.68mg、0.279mmol）および水（0.6ml）を加えた。その混合物を2時間撹拌した。その混合物をpH4に調節し、酢酸エチル（10ml×2）で抽出した。有機層を合わせ、水（10mL×1）で洗浄した。有機分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色固形物を得た。
【０４１９】
【化２１４】
2010509359.tif 000222
ステップ4：
2-(4-エトキシ-1,2,5-チアジアゾール-3-イルアミノ)ブタン酸（23.34mg、0.101mmol）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（54mg、0.101mmol）の黄色溶液に、0℃で、HATU（77mg、0.202mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（32.6mg、0.252mmol）を加えた。黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（15ml）で希釈し、H2O（pH＝6）およびブラインで洗浄した。有機分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物233A（0.046g、収率5.3％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物233B（0.085g、収率10％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物233A：LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
化合物233B：LC-MS, MS m/z 748 (M+＋H)。
【０４２０】
化合物234異性体：
N-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-4-[(7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ]-N-((1R,2S)-1-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドおよび
N-(2-フルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-[(7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ]-N-((1R,2S)-1-{[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]カルボニル}-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド
［実施例２３４］
【０４２１】
化合物234Aおよび234Bの製造 
【化２１５】
2010509359.tif 000223
【化２１６】
2010509359.tif 000224
ステップ1：
100ml RBF中の2-フルオロアニリン（203mg、1.827mmol）と3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（476mg、3.65mmol）との混合物に、ピペットを使って、室温で酢酸（2ml）を加えた。その混合物の色はすぐに特徴的なカナリア色に変化した。その溶液を約120分間、75℃に温めたが、色に変化はなかった。室温において、その溶液をメタノール（2ml）で希釈した後、0.5倍のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（230mg、3.65mmol）を加え、泡立ちと発泡音がおさまってから、残りの半分を加えた。溶液の色が明るくなった。その混合物に30mlの水を加えた後、それを10mlの酢酸エチルで抽出した（pH4に調節）。次に有機分をpH＝8の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。その物質を分取用HPLCで精製し、それを次のステップに使用した。LC-MS, MS m/z 226 (M+＋H)。
【０４２２】
ステップ2：
CH2Cl2中の2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（63.2mg、0.280mmol、実施例234ステップ1）と(2S,4R)-4-(7-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（0.150g、0.28mmol、実施例22ステップ5）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.213g、0.561mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.091g、0.701mmol）を加えた。塩基の添加後に明黄色溶液が形成された。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、水（pH約6）およびブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物234A（0.050g、収率24％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物234B（0.038g、収率18.2％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。
化合物234A：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.99-1.08 (m, 2H) 1.09-1.17 (m, 9H) 1.20-1.29 (m, 2H) 1.40 (dd, J=9.44, 5.41Hz, 1H) 1.86 (dd, J=8.06, 5.54Hz, 1H) 2.17-2.27 (m, 2H) 2.52 (dd, J=13.72, 6.92Hz, 1H) 2.94 (ddd, J=12.78, 8.12, 4.78Hz, 1H) 3.97-4.04 (m, 5H) 4.27 (d, J=12.09Hz, 1H) 4.50 (dd, J=10.45, 6.92Hz, 1H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.51Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.12, 1.51Hz, 1H) 5.67-5.77 (m, 2H) 6.08-6.14 (m, 1H) 6.14-6.20 (m, 1H) 6.40-6.47 (m, 1H) 6.58 (ddd, J=11.96, 8.06, 1.39Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.81, 2.01Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.01Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.81Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 742 (M+＋H)。
化合物234B：LC-MS, MS m/z 742 (M+＋H)。
【０４２３】
化合物235異性体：
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)-L-プロリンアミドおよび
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-D-バリル-(4R)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-((9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イル)オキシ)-L-プロリンアミド
［実施例２３５］
【０４２４】
化合物235Aおよび235Bの製造 
【化２１７】
2010509359.tif 000225
【化２１８】
2010509359.tif 000226
ステップ1
4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル（50g、340mmole）およびNBS（62g、350mmole）をCCl4（500ml）に懸濁し、AIBN（5g、10重量％）を加えた。その混合物を一晩、加熱還流した。沈殿物を濾去し、溶媒を除去した。褐色油状物をフラッシュカラム（2-5％アセトン：ヘキサン類）で精製した。白色結晶（36g）を得た。
【０４２５】
ステップ2
2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゾニトリル（36g、実施例235ステップ1）を200mlのエタノールに懸濁し、200mlのアセトニトリルを加えてから、KCN（8.3g）および150mlの水を加えた。混合物を撹拌したところ、無色の溶液が黄色になった。4時間の撹拌後に反応が完了した。揮発物を減圧下で除去し、残存固形物を酢酸エチル（200ml）に再溶解し、水（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄した。次に有機分を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを除去し、残渣を酢酸エチルおよび二塩化メタンから再結晶することにより、17gの2-(シアノメチル)-4-メトキシベンゾニトリルを得た。
【０４２６】
ステップ3
1-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-3-アミンの製造については、J. Med. Chem., 1970, Vol.13, No.4, pp.613を参照されたい。
【０４２７】
ステップ4
1-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-3-アミン（1.5g、実施例235ステップ3）を-10℃のHF-Py（12.5ml）に溶解し、NaNO2（600mg）を加えた。黄色固形物の形成が観察された。反応混合物を大量の水に懸濁し、PHを5に調節し、酢酸エチル（30ml×3）で抽出し、水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラム精製後に明黄色固形物（1.2g）を得た。
【０４２８】
【化２１９】
2010509359.tif 000227
ステップ5
1-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシイソキノリン（322mg、1.26mmol、実施例235ステップ4）を-78℃でTHF（7ml）に溶解し、LDA（1.5M、2.52ml）を滴下し、30分間撹拌してから、ホウ酸イソプロピル（477mg、585μl）を加えた。30分後に、飽和NH4Clおよび1N HClで反応をクエンチし、酢酸エチル（30ml×3）で抽出した。溶媒を除去して乾固させた。残渣をCH2Cl2（8ml）に溶解し、NaOH（1N、4ml）を加えた後、H2O2（1.2ml、50％）を加えた。気体の発生が観察された。30分間撹拌した。黄色ペーストが形成された。その混合物を50mlの酢酸エチルにとり、有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルで精製した（5-10％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）。200mgの黄色固形物を得た。
【０４２９】
ステップ6
1-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-4-オール（160mg、実施例235ステップ5）を室温のアセトニトリル（10ml）に溶解し、Cs2CO3（215mg）およびtert-ブチル=2-ブロモエチルカルバメート（60μl）を加えた。得られた混合物を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を30mlの酢酸エチルにとり、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。5％アセトン：ヘキサン類を使って残渣をフラッシュカラムで精製した。白色固形物（169mg）を得た。
【０４３０】
ステップ7
tert-ブチル=2-(1-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-4-イルオキシ)エチルカルバメート（169mg、実施例235ステップ6）を0℃のDMF 10mlに溶液し、24mgの水素化ナトリウム（95％）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を50mlの水で希釈し、酢酸エチル（20ml×3）で抽出した。有機分を合わせ、水（10ml×2）、ブライン（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、2.5-10％アセトン：ヘキサン類を使って、残渣をフラッシュカラムで精製した。白色固形物（100mg）を得た。
【０４３１】
ステップ8
tert-ブチル=6-ブロモ-9-メトキシ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-4(3H)-カルボキシレート（20mg、実施例235ステップ7）を0℃のCH2Cl2 5mlに溶解し、2mlのTFAを加え、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水（PH約5）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して乾固させ、得られた固形物を室温のDMF（5ml）に溶解し、NaH（10mg）で処理した後、MeI（10μl）で処理した。60分間撹拌した。反応混合物を50mlの水で希釈し、酢酸エチル（20ml×3）で抽出した。有機分を合わせ、水（10ml×2）、ブライン（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、5-15％アセトン：ヘキサン類を使って、残渣をフラッシュカラムで精製した。白色固形物（10mg）を得た。NMR 1H NMR (400MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.89 (s, 3H)  3.16-3.21 (m, 2H) 4.40-4.44 (m, 2H) 7.05 (dd, J=9.32, 2.52Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.52Hz, 1H) 8.04 (d, J=9.32Hz, 1H)。
【０４３２】
【化２２０】
2010509359.tif 000228
ステップ9
6-ブロモ-9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン（62mg、0.2mmol、実施例235ステップ8）、Boc-L-Hyp-OH（50.8mg、0.22mmol）、t-BuOK（82mg、0.60mmol）のDMSO（2mL）溶液を3時間撹拌した。0℃の水（5mL）で反応をクエンチし、1N HClでpH5に中和し、EtOAc（40mL）で抽出し、ブライン（10mL）および水（15mL×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、粗生成物（90mg）を固形物として得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０４３３】
【化２２１】
2010509359.tif 000229
ステップ10
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸（90mg、実施例235ステップ9）、(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド・TsOH塩（90mg）、i-Pr2EtN（0.5mL）のCH2Cl2（5mL）溶液に、HATU（112mg）を加えた。その結果生じた混合物を16時間撹拌した。濃縮後に、残渣をEtOAc（30mL）で抽出し、1N HCl（10mL×3）、水（10mL×2）、およびブライン（10ml×2）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、分取用HPLCで精製した。113mgの固形物を得た。
【０４３４】
【化２２２】
2010509359.tif 000230
ステップ11
(2S,4R)-tert-ブチル=2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-(9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（50mg、実施例235ステップ10）を2mlの4N HCl/ジオキサンに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を除去して乾固させ、得られた褐色固形物をそのまま使用した。
【０４３５】
【化２２３】
2010509359.tif 000231
ステップ12
2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（0.043g、0.175mmol、実施例220ステップ1で得たもの）と(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-4-(9-メトキシ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[3,2-c]イソキノリン-6-イルオキシ)ピロリジン-2-カルボキサミド（20mg、実施例235ステップ11）の黄色溶液に、0℃で、HATU（0.133g、0.350mmol）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（0.057g、0.437mmol）を加えた。塩基の添加後に褐色溶液が形成された。その混合物を室温で撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈した。水およびブラインで洗浄。硫酸ナトリウムで乾燥。分取用HPLCで精製することにより、LCMSで観測した場合に同じMS m/zを持つ2つの別個の生成物を得た。化合物235A（0.0008g、収率3.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方だった。化合物235B（0.003g、収率11.0％）は、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方だった。化合物235A：LC-MS, MS m/z 798 (M+＋H)。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.01-1.10 (m, 11H) 1.41 (m, 2H) 1.86 (dd, J=8.18, 5.41Hz, 1H) 2.13-2.24 (m, 2H) 2.50 (d, J=6.80Hz, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.02-3.09 (m, 3H) 3.42 (d, J=2.52Hz, 2H) 3.91-4.01 (m, 5H) 4.22-4.32 (m, 1H) 4.42-4.48 (m, 1H) 4.50-4.59 (m, 2H) 5.11 (dd, J=10.32, 1.76Hz, 1H) 5.28 (dd, J=17.25, 1.39Hz, 1H) 5.67-5.78 (m, 2H) 6.19-6.24 (m, 1H) 6.35-6.40 (m, 1H) 6.49-6.56 (m, 1H) 6.87 (dd, J=9.07, 2.27Hz, 1H) 7.13-7.17 (m, 1H) 7.60 (d, J=2.27Hz, 1H) 化合物235：LC-MS, MS m/z 798 (M+＋H)。
【０４３６】
本明細書に記載の方法を使って、化合物236、237、238、239、240、241、242、243を製造した。
［実施例２３６］
【０４３７】
化合物236
【化２２４】
2010509359.tif 000232
［実施例２３７］
【０４３８】
化合物237
【化２２５】
2010509359.tif 000233
［実施例２３８］
【０４３９】
化合物238
【化２２６】
2010509359.tif 000234
［実施例２３９］
【０４４０】
化合物239
【化２２７】
2010509359.tif 000235
［実施例２４０］
【０４４１】
化合物240
【化２２８】
2010509359.tif 000236
［実施例２４１］
【０４４２】
化合物241
【化２２９】
2010509359.tif 000237
［実施例２４２］
【０４４３】
化合物242
【化２３０】
2010509359.tif 000238
［実施例２４３］
【０４４４】
化合物243
【化２３１】
2010509359.tif 000239
［実施例４０７］
【０４４５】
化合物407の製造 
【化２３２】
2010509359.tif 000240
ステップ1：
CH2ClCH2Cl（5ml）中の6-メトキシピリジン-3-アミン（372mg、3mmol）、3,3-ジメチル-2-オキソブタン酸（781mg、6.00mmol）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1907mg、9.00mmol）の混合物を、24時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl（20mL）でクエンチし、EtOAc（50mL）で希釈し、ブライン（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮により、0.71g（99％）の粗製所期生成物を得て、それを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。精製。1H NMR (400MHz, CCl3D) δ ppm 1.09 (s, 9H), 3.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.81Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.81, 3.02Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.02Hz, 1H)；LC-MS, MS m/z 239 (M+＋H)。
【０４４６】
ステップ2：
CH2Cl2（5ml）中の実施例1ステップ5の生成物（150mg、0.3mmol）、実施例407ステップ1の生成物（71mg、0.3mmol）、およびHunig塩基（0.524ml、3mmol）の混合物に、HATU（171mg、0.45mmol）を加えた。16時間撹拌し、濃縮した後、残渣を逆相分取用HPLCで精製することにより、LCMSで同じm/zを持つ2つの生成物を得た。化合物407Aは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、固形物（37mg、収率18％）として得られた。化合物407Bは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方であり、固形物（31mg、収率14％）として得られた。化合物407：LC-MS, MS m/z 721 (M+＋H)。化合物407B：LC-MS, MS m/z 721 (M+＋H)。
［実施例４０８］
【０４４７】
化合物408Aおよび408Bの製造 
【化２３３】
2010509359.tif 000241
化合物408の合成では実施例22におけるスキーム2のステップ5の生成物（182mg、0.299mmol）を使用した点以外は、化合物407の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物408を製造した。化合物408Aは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、固形物（66mg、収率29％）として得られた。化合物408Bは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方であり、固形物（46mg、収率20％）として得られた。化合物408A：LC-MS, MS m/z 755 (M+＋H)。化合物408B：LC-MS, MS m/z 755 (M+＋H)。
［実施例４０９］
【０４４８】
化合物409Aおよび409Bの製造 
【化２３４】
2010509359.tif 000242
ステップ1において6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-アミンを使用した点、およびステップ2において、実施例22のスキーム2のステップ5の生成物（182mg、0.299mmol）を使用した点以外は、化合物407の製造について説明した手法と同じ手法によって、化合物409を製造した。化合物409Aは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで最初に溶出する方であり、固形物（45mg、収率33％）として得られた。化合物409Bは、2つの異性体のうち、逆相分取用HPLCで2番目に溶出する方であり、固形物（50mg、収率37％）として得られた。化合物409A：LC-MS, MS m/z 791 (M+＋H)。化合物409B：LC-MS, MS m/z 791 (M+＋H)。  
【０４４９】
本明細書に記載の方法に従って化合物410および411を製造した。
［実施例４１０］
【０４５０】
化合物410の製造 
【化２３５】
2010509359.tif 000243
［実施例４１１］
【０４５１】
化合物411の製造 
【化２３６】
2010509359.tif 000244
［実施例４１２］
【０４５２】
中間体の製造 
式1の化合物に組み入れるためのP2イソキノリン中間体の製造例。
方法A
【化２３７】
2010509359.tif 000245
ステップ1：
3-メトキシケイ皮酸（11.04g、62mmol）とトリエチルアミン（12.52g、124mmol）のアセトン（80mL）溶液に、クロロギ酸エチル（約1.5当量）を0℃で滴下した。この温度で1時間撹拌した後、NaN3水溶液（6.40g、H2O 35mL中に100mmol；アジ化ナトリウムを使用する際には適切な対策を取らなければならない）を滴下し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水（100mL）を混合物に加え、揮発物を減圧下で除去した。その結果生じたスラリーをトルエン（50mL×3）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。この乾燥溶液を、190℃のジフェニルメタン（50mL）とトリブチルアミン（30mL）の加熱溶液に滴下した。トルエンは添加と同時に留去された。添加が完了した後、反応温度を2時間、210℃に上昇させた。冷却後、沈殿した生成物を濾過によって集め、ヘキサン（50mL×2）で洗浄し、乾燥することにより、所期の生成物を白色固形物（5.53g、51％）として得た（Nicolas Brietら, Tetrahedron, 2002, 5761-5766）。MS m/z 176 (M++H)。
【０４５３】
上記に代る代替的手法では、カルボン酸を対応するアシルアジドに変換するのにアジ化ジフェニルホスホリルを使用する。次に、ワンポット法で、酸を対応するキノロンに変換する。このプロセスを、3-フェニル-ブタ-2-エン酸からの4-メチル-2H-イソキノリン-1-オンの製造について、以下に説明する：
3-フェニル-ブタ-2-エン酸（16.2g）、アジ化ジフェニルホスホリル（27.5g）、およびトリエチルアミン（10.1g）のベンゼン（100mL）溶液を1時間撹拌した。シリカゲルプラグを通して濾過し、ベンゼンで洗浄し、濃縮した後、残渣をジフェニルメタン（80mL）に溶解し、3時間還流した。室温まで冷却した後、プラグに通して固形物を集め、ベンゼンで洗浄し、乾燥することにより、所期の4-メチル-2H-イソキノリン-1-オン10g（63％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.30 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.33 (d, J=7.34Hz, 1H)。
【０４５４】
ステップ2：
POCl3（10mL）中の6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（5.0g、28.4mmol）を加熱して、3時間、穏やかに還流した後、減圧下で蒸発させた（Nicolas Brietら, Tetrahedron, 2002, 5761-5766）。残渣を氷水（20mL）に注ぎ込み、10M NaOHでpH10に中和した。CHCl3で中和した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1：1 ヘキサン-EtOAc）で精製することにより、所期の生成物4.41g（80％）を白色固形物として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 3.98 (s, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.69 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.10 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.5Hz, 1H). MS m/z 194 (M++H)。
【０４５５】
ステップ3：
N-BOC-3-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン（892mg、3.89mmol）のDMSO（40mL）溶液に、周囲温度で、カリウムtert-ブトキシド（1.34g、12.0mmol）を一度に加えた。形成された懸濁液をこの温度で30分間撹拌してから、10℃まで冷却した。1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン（実施例11、ステップ2）（785mg、4.05mmol）を固形物として一度に加え、その最終混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷冷5％クエン酸（水性）でクエンチし、EtOAC（100mL）で抽出した。水相を再びEtOACで抽出した。合わせた有機層を5％クエン酸（水性）およびブラインでそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固することにより、所期の生成物1.49g（99％）をオフホワイトの泡状物として得た。この物質をこれ以上精製せずに粗製物として次ステップ反応に使用した。
1H NMR (CD3OD) δ 1.42, 1.44 (回転異性体, 9H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.73 (b, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.5Hz, 1H)。MS m/z 389 (M++H)。
【０４５６】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２３８】
2010509359.tif 000246
【０４５７】
ステップ1：
変更点：15gの3-メトキシ-3-フェニル-アクリル酸を使用し、250mgの生成物を得た（収率2％）
生成物：
【化２３９】
2010509359.tif 000247
1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ ppm 3.85 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.07Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.07Hz, 1H)。
【０４５８】
ステップ2：
変更点：200mgの4-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、150mgの生成物を得た（収率68％）。
生成物：
【化２４０】
2010509359.tif 000248
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.05 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.23 (dd, J=18.71, 7.70Hz, 2H)。
【０４５９】
ステップ3：
変更点：122mgの1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリンを使用し、218mgの生成物を得た（収率89％）。
生成物：
【化２４１】
2010509359.tif 000249
MS：(M+Na)+ 411。
【０４６０】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
1
【化２４２】
2010509359.tif 000250
【０４６１】
ステップ1：
変更点：20gの2-メチルケイ皮酸を使用し、14.3gの生成物を得た（収率72％）
生成物：
【化２４３】
2010509359.tif 000251
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.54 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.1Hz, 1H), 11.62 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 160。
【０４６２】
ステップ2：
変更点：14.4gの5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、10.6gの生成物を得た（収率66％）。
生成物：
【化２４４】
2010509359.tif 000252
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.67 (s, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, J=5.9, 1.0Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.28 (d, J=5.9Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 178。
【０４６３】
ステップ3：
変更点：533mgの1-クロロ-5-メチル-イソキノリンを使用し、1116mgの生成物を得た（収率100％）。
生成物：
【化２４５】
2010509359.tif 000253
データ：MS：(M+H)+ 373。
【０４６４】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２４６】
2010509359.tif 000254
【０４６５】
ステップ1：
変更点：10gの2-メトキシケイ皮酸を使用し、5.3gの生成物を得た（収率53％）。
生成物：
【化２４７】
2010509359.tif 000255
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1Hz, 1H), 10.92 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 176。
【０４６６】
ステップ2：
変更点：5.3gの5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、5.38gの生成物を得た（収率92％）。
生成物：
【化２４８】
2010509359.tif 000256
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (s, 3H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.97 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.9Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 194。
【０４６７】
ステップ3：
変更点：581mgの1-クロロ-5-メトキシ-イソキノリンを使用し、1163mgの生成物を得た（収率100％）。
生成物：
【化２４９】
2010509359.tif 000257
データ：MS：(M+H)+ 389。
【０４６８】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２５０】
2010509359.tif 000258
【０４６９】
ステップ1：
変更点：25gの2-クロロケイ皮酸を使用し、14.6gの生成物を得た（収率59％）。
生成物：
【化２５１】
2010509359.tif 000259
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.22 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.1Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 180。
【０４７０】
ステップ2：
変更点：14.2gの5-クロロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、8.28gの生成物を得た（収率53％）。
生成物：
【化２５２】
2010509359.tif 000260
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (dd, J=8. 6, 7.6Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.00 (d, J=5.9Hz, 1H), 8.29 (dt, J=8.9, 1.0Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.9Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 198。
【０４７１】
ステップ3：
変更点：594mgの1,5-ジクロロ-イソキノリンを使用し、1174mgの生成物を得た（収率100％）。
生成物：
【化２５３】
2010509359.tif 000261
データ：MS：(M+H)+ 393。
【０４７２】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２５４】
2010509359.tif 000262
【０４７３】
ステップ1：
変更点：16.6gの2-フルオロケイ皮酸を使用し、8.55gの生成物を得た（収率51％）。
生成物：
【化２５５】
2010509359.tif 000263
データ：1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ ppm 6.62 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.09 (m, 1H)。
【０４７４】
ステップ2：
変更点：8.4gの5-フルオロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、7.5gの生成物を得た（収率80％）。
生成物：
【化２５６】
2010509359.tif 000264
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (ddd, J=9.7, 7.8, 0.9Hz, 1H), 7.62 (td, J=8.2, 5.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.33 (d, J=5.9Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 182。
【０４７５】
ステップ3：
変更点：203mgの1-クロロ-5-フルオロ-イソキノリンを使用し、384mgの生成物を得た（収率90％）。
生成物：
【化２５７】
2010509359.tif 000265
データ：1H NMR (400MHz, CD3SOCD3) δ ppm 1.34, 1.36 (2s, 9 H, 回転異性体), 2.35 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.65 (d, J=12.23Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.48 (d, J=6.11Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.10 (d, J=5.87Hz, 1H)；MS：(M+Na)+ 399。
【０４７６】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２５８】
2010509359.tif 000266
【０４７７】
ステップ1：
変更点：16.6gの4-フルオロケイ皮酸を使用し、8.2gの生成物を得た（収率49％）。
生成物：
【化２５９】
2010509359.tif 000267
データ：1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ ppm 6.57 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.72 (dd, J=8.68, 5.26Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9.54, 2.93Hz, 1H)。
【０４７８】
ステップ2：
変更点：8.15gの7-フルオロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、7.6gの生成物を得た（収率84％）。
生成物：
【化２６０】
2010509359.tif 000268
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (td, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.1, 5.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.6Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 182。
【０４７９】
ステップ3：
変更点：191mgの1-クロロ-7-フルオロ-イソキノリンを使用し、350mgの生成物を得た（収率93％）。
生成物：
【化２６１】
2010509359.tif 000269
データ：MS：(M+Na)+ 399。
【０４８０】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２６２】
2010509359.tif 000270
【０４８１】
ステップ1：
変更点：9.13gの4-クロロケイ皮酸を使用し、4gの生成物を得た（収率44％）。
生成物：
【化２６３】
2010509359.tif 000271
データ：1H NMR (400MHz, CD3SOCD3) δ ppm 6.58 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.1, 5.9Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.10 (m, 1H)。
【０４８２】
ステップ2：
変更点：3.5gの7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、2.8gの生成物を得た（収率72％）。
生成物：
【化２６４】
2010509359.tif 000272
データ：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 198。
【０４８３】
ステップ3：
変更点：208mgの1,7-ジクロロ-イソキノリンを使用し、350mgの生成物を得た（収率89％）。
生成物：
【化２６５】
2010509359.tif 000273
データ：MS：(M+Na)+ 415。
【０４８４】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２６６】
2010509359.tif 000274
【０４８５】
ステップ1：
変更点：25gの4-メチルケイ皮酸を使用し、15.3gの生成物を得た（収率62％）。
生成物：
【化２６７】
2010509359.tif 000275
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.50 (s, 3H), 6.54 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 11.49 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 160。
【０４８６】
ステップ2：
変更点：15.3gの7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、5.15gの生成物を得た（収率30％）。
生成物：
【化２６８】
2010509359.tif 000276
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (s, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.6Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 178。
【０４８７】
ステップ3：
変更点：205mgの1-クロロ-7-メチル-イソキノリンを使用し、350mgの生成物を得た（収率89％）。
生成物：
【化２６９】
2010509359.tif 000277
データ：MS：(M+H)+ 373。
【０４８８】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２７０】
2010509359.tif 000278
【０４８９】
ステップ1：
変更点：33gの4-メトキシケイ皮酸を使用し、7gの生成物を得た（収率33％）。
生成物：
【化２７１】
2010509359.tif 000279
データ：1H NMR (500MHz, CD3COCD3) δ ppm 3.90 (s, 3H), 6.49 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.6, 2.8Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.8Hz, 1H)。
【０４９０】
ステップ2：
変更点：4gの7-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、3gの生成物を得た（収率68％）。
生成物：
【化２７２】
2010509359.tif 000280
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3H), 7.38 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.4Hz, 1H)。
【０４９１】
ステップ3：
変更点：533mgの1-クロロ-7-メトキシ-イソキノリンを使用し、1115mgの生成物を得た（収率100％）。
生成物：
【化２７３】
2010509359.tif 000281
【０４９２】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２７４】
2010509359.tif 000282
【０４９３】
ステップ1：
変更点：19.6gの4-フルオロ-3-メトキシケイ皮酸を使用し、9.5gの生成物を得た（収率48％）。
生成物：
【化２７５】
2010509359.tif 000283
データ：1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ ppm 4.00 (s, 1H), 6.49 (d, J=7.34Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.86 (d, J=11.74Hz, 1H)。
【０４９４】
ステップ2：
変更点：9gの7-フルオロ-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、7gの生成物を得た（収率70％）。
生成物：
【化２７６】
2010509359.tif 000284
データ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.62Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.49Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.62Hz, 1H)。
【０４９５】
ステップ3：
変更点：222mgの1-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-イソキノリンを使用し、所期の生成物406mgを得た。
所期の生成物：
【化２７７】
2010509359.tif 000285
【０４９６】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２７８】
2010509359.tif 000286
【０４９７】
ステップ1：
変更点：3.8gの3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-アクリル酸を使用し、2gの生成物を得た（収率53％）。
生成物：
【化２７９】
2010509359.tif 000287
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.37 (t, J=9.05Hz, 1H), 4.73 (t, J=9.05Hz, 2H), 6.67 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.09Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.07Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.07Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 188。
【０４９８】
ステップ2：
変更点：1.87gの2,3-ジヒドロ-7H-フロ[2,3-f]イソキノリン-6-オンを使用し、1.84gの生成物を得た（収率90％）。
生成物：
【化２８０】
2010509359.tif 000288
データ：1H NMR (400Hz, CDCl3) δ ppm 3.43 (t, J=9.05Hz, 2H), 4.82 (t, J=9.05Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.56Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.62Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.31Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.62Hz, 1H)；MS (M+H)+ 206。
【０４９９】
ステップ3：
変更点：206mgの6-クロロ-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-f]イソキノリンを使用し、300mgの生成物混合物を得た。
生成物：
【化２８１】
2010509359.tif 000289
【０５００】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２８２】
2010509359.tif 000290
【０５０１】
ステップ1：
変更点：1.14gの3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル)-アクリル酸を使用し、600mgの生成物を得た（収率52％）。
生成物：
【化２８３】
2010509359.tif 000291
データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.35 (t, J=8.93Hz, 2H), 4.74 (t, J=8.93Hz, 2H), 6.49 (d, J=7.09Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.56Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.09Hz,, 1H), 8.13 (d, J=8.80Hz, 1H)；MS (M+H)+ 188。
【０５０２】
ステップ2：
変更点：560mgの1,7-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-f]イソキノリン-6-オンを使用し、380mgの生成物を得た（収率48％）。
生成物：
【化２８４】
2010509359.tif 000292
データ：1H NMR (400Hz, CDCl3) δ ppm 3.47 (t, J=9.05Hz, 2H), 4.84 (t, J=9.05Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.56Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.87Hz, 1H), 8.20 (m, 2H)；MS (M+H)+ 206。
【０５０３】
ステップ3：
変更点：105mgの6-クロロ-1,2-ジヒドロ-フロ[3,2-f]イソキノリンを使用し、390mgの生成物混合物を得た。
生成物：
【化２８５】
2010509359.tif 000293
【０５０４】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２８６】
2010509359.tif 000294
【０５０５】
ステップ1：
変更点：MeCN（10mL）中の6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（700mg）とNCS（532mg）との混合物を3時間還流した。濾過により所期の生成物600mg（72％）を固形物として得た。
生成物：
【化２８７】
2010509359.tif 000295
データ：1H NMR(400MHz, CD3OD) δ  ppm 3.96 (s, 1H), 7.19 (dd, J=8.80, 2.45Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.05Hz, 1H)；MS：(M+H)+ 210。
【０５０６】
ステップ2：
変更点：500mgの4-クロロ-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを使用し、400mgの生成物を得た。
生成物：
【化２８８】
2010509359.tif 000296
データ：1H NMR (400Hz, CDCl3) δ ppm 4.01 (s, 3H), 7.35 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.45Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.29Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)；MS：(M+H)+ 229。
【０５０７】
方法B
【化２８９】
2010509359.tif 000297
ステップ1：
4-メトキシ-2-メチル-安息香酸（5.00g、30.1mmol）と塩化チオニル（20.0g、0.17mol）との混合物を30分間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去した。終夜ポンプ引きした後、粘稠な油状の酸塩化物を、これ以上精製せずに次の反応に粗製物として使用した。
【０５０８】
4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルクロリドのCH2Cl2（60mL）溶液に、0℃で、ジエチルアミンを滴下した。形成された混合物を撹拌しながら周囲温度まで2時間温まらせた。揮発物を減圧下で除去した。残渣をEtOAc（100mL）で摩砕し、濾過した。濾液を1M HCl、1M NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、所期の生成物6.51g（98％）を粘稠な油状物として得た。MS m/z 222 (M++H)。
【０５０９】
ステップ2：
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（221mg、1.0mmol）のTHF（2mL）溶液に、-78℃で、n-BuLi（0.84mLの2.5Mヘキサン溶液、2.10mmol）を滴下した。形成された橙色溶液をさらに30分間この温度に保ってから、ベンゾニトリル（103mg、1.0mmol）を滴下した。その最終溶液を撹拌しながら終夜、周囲温度まで温まらせた。氷冷5％クエン酸でクエンチした。濾過し、水で洗浄し、乾燥した。2：1 ヘキサン-EtOAc（5mL）で摩砕することにより、所期の生成物205mg（82％）を白色固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 3.89 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.0Hz, 1H). MS m/z 252 (M++H)。
【０５１０】
ステップ3：
6-メトキシ-3-フェニル-2H-イソキノリン-1-オンを代わりに使用した点以外は上述の方法と同じ方法で、この生成物1-クロロ-6-メトキシ-3-フェニル-イソキノリンを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H ), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.0Hz, 2H), 8.21 (d, J=9.0Hz, 1H). MS m/z 270, 271 (M++H)。
【０５１１】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２９０】
2010509359.tif 000298
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、1.3mL、2.25mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌した後、2-シアノピリジン（156mg、1.5mmol）を加えた。次に反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、帯黄色固形物をTFA塩として得た。（85mg、収率15％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.91 (m, 3H), 7.09 (dd, J=9.05, 2.45Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.07Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.05Hz, 1H), 8.65 (d, J=4.89Hz, 1H). MS m/z 253 (MH+)。
【０５１２】
ステップ2（スキーム3、ステップ1）：
【化２９１】
2010509359.tif 000299
6-メトキシ-3-ピリジン-2-イル-2H-イソキノリン-1-オンTFA塩（85mg、0.232mmol）を、POCl3（3.0mL）と共に、還流下で2日間、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを10N NaOH溶液で中和し、褐色固形物を純粋な生成物として収集した。（62mg、収率99％）。MS m/z 271 (MH+)。
【０５１３】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２９２】
2010509359.tif 000300
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、1.3mL、2.25mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌してから、4-シアノピリジン（164mg、1.575mmol）を加えた。次に反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、黄色沈殿物を純粋な生成物として集めた。(145mg、収率38％）。
1H NMR(CD3OD, 400MHz) δ 3.91 (s, 3H), 7.18 (dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 8.06 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.84 (d, J=6.0Hz, 2H). MS m/z 253 (MH+)。
ステップ2（スキーム3、ステップ1）：
【化２９３】
2010509359.tif 000301
6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-2H-イソキノリン-1-オン（134mg、0.531mmol）を、POCl3（6.0mL）と共に、還流下で5日間、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを飽和NaHCO3溶液で中和し、褐色固形物を純粋な生成物として集めた。（125mg、収率87％）。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 3.99 (s, 3H), 7.53 (dd, J=9.04Hz, 2.44Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.69Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.05Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.38Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.85 (d, J=6.36Hz, 2H). MS m/z 271 (MH+)。
【０５１４】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２９４】
2010509359.tif 000302
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、1.3mL、2.25mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌してから、4-ジメチルアミノベンゾニトリル（219mg、1.5mmol）を加えた。次に反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、黄色沈殿物を収集し、エーテルで摩砕することにより、オフホワイトの固形物を純粋な生成物として得た。（247mg、収率56％）。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 2.97 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.80Hz, 2H), 6.97 (dd, J=8.80, 2.45Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.80Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.80Hz, 1H), 11.11 (s, 1H). MS m/z 295 (MH+)。
【０５１５】
【化２９５】
2010509359.tif 000303
3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（245mg、0.83mmol）を、POCl3（10.0mL）と共に、還流下で2日間、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを10N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（MgSO4)。溶媒を蒸発させることにより、橙色固形物を生成物として得た（215mg、収率83％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.01 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 6.88 (d, J=9.05Hz, 2H), 7.20 (dd, J=9.17, 2.57Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.05Hz, 2H), 8.13 (d, J=9.29Hz, 1H). MS m/z 313 (MH+)。
【０５１６】
【化２９６】
2010509359.tif 000304
[4-(1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン-3-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン（110mg、0.35mmol）と二フッ化水素テトラブチルホスホニウム（0.5g）との混合物を、Smithマイクロ波反応器中、140℃で20分間加熱した。次に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させることにより、帯褐色固形物を生成物として得た。(85mg、収率82％）。MS m/z 297 (MH+)。
【０５１７】
方法C
【化２９７】
2010509359.tif 000305
ステップ1：
N-BOC-3-(R)-ヒドロキシ-L-プロリン（6.22g、26.9mmol）のDMF（250mL）溶液に、0℃で、NaH（60％、3.23g、80.8mmol）を、数回に分けて加えた。形成された懸濁液をこの温度で30分間撹拌した。1,3-ジクロロ-イソキノリン（5.33g、26.9mmol）を固形物として一度に加え、その最終混合物を周囲温度で12時間撹拌した。氷冷5％クエン酸（水性）でクエンチし、EtOAC（300mL）で抽出した。水層を再びEtOACで抽出した。合わせた有機層を5％クエン酸（水性）およびブラインでそれぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固することにより、10.53g（99.8％）の4-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルをオフホワイトの泡状物として得た。この物質をこれ以上精製せずに粗製物として次の反応に使用した。
1H NMR (CD3OD) δ 1.43, 1.44 (回転異性体, 9H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.77 (b, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.16 (d, J=7.5Hz, 1H). MS m/z 392 (M++H)。
【０５１８】
ステップ2：
THF（2mL）中の4-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（39mg、0.10mmol）、フェニルボロン酸（14.6mg、0.12mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（38mg、0.40mmol）および((t-Bu)2POH)2PdCl2（POPd）（5mg、0.01mmol）の混合物を、4時間、加熱還流した。冷却後に、形成された混合物を5％クエン酸（水性）でクエンチし、EtOAc（20mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取用HPLCで精製することにより、所期の生成物36mg（83％）をオフホワイトの泡状物として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 1.43, 1.45 (回転異性体, 9H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.95 (b, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.14-8.17 (m, 3H), 9.05 (b, 1H)。MS m/z 435 (M++H)。
【０５１９】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化２９８】
2010509359.tif 000306
4-メトキシフェニルボロン酸を使って製造。
1H NMR (CD3OD) δ 1.40, 1.45 (回転異性体, 9H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.93 (b, 1H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.0Hz, 1H). MS m/z 465 (M++H)。
【０５２０】
以下の中間体を上述のように製造した：
【化２９９】
2010509359.tif 000307
4-ピリジルボロン酸を使って製造。
1H NMR (CD3OD) δ 1.43, 1.46 (回転異性体, 9H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.00, 6.05(回転異性体, 1H), 7.80 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H),  8.84 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.84 (d, J=6.5Hz, 2H。MS m/z 436 (M++H)。
【０５２１】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３００】
2010509359.tif 000308
4-N,N-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸を使って製造。MS m/z 478 (M++H)。
【０５２２】
方法D
【化３０１】
2010509359.tif 000309
ステップ1：
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（633mg、2.9mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、n-BuLi（2.3mLの2.5Mヘキサン溶液、5.74mmol）を滴下した。形成された赤色溶液をさらに30分間、この温度に保ってから、-78℃のチアゾール-2-カルボン酸エチルエステル（A. Mediciら, Tetrahedron Lett. 1983, p2901）（450mg、2.9mmol）のTHF（5mL）溶液に、導管を通して加えた。その最終暗緑色溶液を撹拌しながら2時間、この温度に保った。飽和NH4Cl（水性）でクエンチし、EtOAc（50mL）で抽出した。有機層を飽和NH4Cl（水性）およびブラインで洗浄し、乾燥し、2：1 EtOAc：ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、所期の生成物405mg（45％）をオフホワイトの粘稠な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.0Hz, 6H), 3.22 (b, 2H), 3.44 (b, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.86 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.0Hz, 1H)。
MS m/z 333 (M++H)。
【０５２３】
ステップ2：
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-(2-オキソ-2-チアゾール-2-イル-エチル)-ベンズアミド（405mg、1.22mmol）とNH4OAc（3.0g、38.9mmol）との混合物を、封管中で1時間、140℃に加熱した。その溶融溶液を氷水に注ぎ込み、濾過し、濾過ケーキを水でよく洗浄した。乾燥した帯褐色固形物（240mg、76％）を、これ以上精製せずに、次の反応に粗製物として使用した。MS m/z 259 (M++H)。
【０５２４】
ステップ3：
6-メトキシ-3-チアゾール-2-イル-2H-イソキノリン-1-オンを代わりに使用した点以外は、上述のようにして、この生成物1-クロロ-6-メトキシ-3-チアゾール-2-イル-イソキノリンを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 7.16 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.46 (d, J=5.0Hz, 1H ), 7.93 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). MS m/z 277 (M++H)。
【０５２５】
ステップ4：
1-クロロ-6-メトキシ-3-チアゾール-2-イル-イソキノリンを代わりに使用した点以外は、上述のようにして、この生成物を製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 0.97-1.09 (m, 12H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.44-1.46 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.30-2.36 (m. 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.12-4.27 (m, 2H), 4.38-4.52 (m, 2H), 5.12 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.29 (d, J=17.5Hz, 1H), 5.69-5.74 (m, 1H), 5.99 (b, 1H), 7.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0Hz, 1H), 9.14 (b, 1H)。
MS m/z 797 (M++H)。
【０５２６】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３０２】
2010509359.tif 000310
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-[2-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミドを使って、6-メトキシ-3-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オンを製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5Hz, 1H)。
MS m/z 273 (M++H)。
【０５２７】
【化３０３】
2010509359.tif 000311
6-メトキシ-3-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-2H-イソキノリン-1-オンを使って、1-クロロ-6-メトキシ-3-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-イソキノリンを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.17 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.0Hz, 1H)。
MS m/z 291, 293 (M++H)
【０５２８】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３０４】
2010509359.tif 000312
5-メトキシ-オキサゾール-2-カルボン酸エチルエステルを使って、N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-[2-(5-メトキシ-オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミドを製造した。
MS m/z 347 (M++H)。
【０５２９】
【化３０５】
2010509359.tif 000313
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-[2-(5-メトキシ-オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンズアミドを使って、6-メトキシ-3-(5-メトキシ-オキサゾール-2-イル)-2H-イソキノリン-1-オンを製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.34  (s, 1H), 6.99 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.0Hz, 1H)。
MS m/z 274 (M++H)。
【０５３０】
【化３０６】
2010509359.tif 000314
6-メトキシ-3-(5-メトキシ-オキサゾール-2-イル)-2H-イソキノリン-1-オンを使って、1-クロロ-6-メトキシ-3-(5-メトキシ-オキサゾール-2-イル)-イソキノリンを製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.0Hz, 1H)。
MS m/z 291, 293 (M++H)。
【０５３１】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３０７】
2010509359.tif 000315
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、2.12mL、3.6mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌してから、ニコチン酸メチル（206mg、1.5mmol）を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、帯黄色の濃厚な油状物をTFA塩として得た。（124mg、収率19％）。
MS m/z 349 (M+Na+)。
【０５３２】
【化３０８】
2010509359.tif 000316
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-(2-オキソ-2-ピリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド（120mg、0.272mmol）を、酢酸アンモニウム（1g）と共に、3時間加熱した。次にそれを冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。次にそれを乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、帯褐色固形物を生成物として得た。（65mg、収率95％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.10 (dd, J=8.80, 2.45Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.46, 4.77Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.64 (dd, J=4.89, 1.47Hz, 1H), 8.96 (d, J=1.71Hz, 1H), 11.51 (s, 1H)。
MS m/z 253 (MH+)。
【０５３３】
【化３０９】
2010509359.tif 000317
6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-2H-イソキノリン-1-オン（65mg、0.258mmol）を、POCl3（2.5mL）と共に、還流下で7日間、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを10N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、黄色固形物を生成物として得た。（27mg、収率39％）。
MS m/z 271 (MH+)。
【０５３４】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３１０】
2010509359.tif 000318
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、2.2mL、3.75mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌してから、N,N-ジメチルアントラニル酸メチルエステル（269mg、1.5mmol）を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、帯黄色の濃厚な油状物を生成物として得た。（256mg、収率46％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.99-1.13 (m, 6H), 3.23-3.31 (m, 8H), 3.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.91 (dd, J=8.44, 2.57Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.56Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.70Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.31Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H)。
MS m/z 369(MH+)。
【０５３５】
【化３１１】
2010509359.tif 000319
2-[2-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-N,N-ジエチル-4-メトキシ-ベンズアミド（250mg、0.678mmol）を、酢酸アンモニウム（1.5g）と共に、2時間加熱した。次にそれを冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。次にそれを乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、帯黄色の固形物を生成物として得た。（125mg、収率63％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.95 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.80, 2.45Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.45Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.83Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.05Hz, 1H)。
MS m/z 295 (MH+)。
【０５３６】
【化３１２】
2010509359.tif 000320
3-(2-ジメチルアミノ-フェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（125mg、0.425mmol）を、POCl3（4.0mL）と共に、還流下で1日、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを10N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させることにより、帯褐色固形物を生成物として得た（82mg、収率62％）。
MS m/z 313 (MH+)。
【０５３７】
【化３１３】
2010509359.tif 000321
[2-(1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン-3-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン（82mg、0.262mmol）と二フッ化水素テトラブチルホスホニウム（1.0g）との混合物を、Smithマイクロ波反応器中、140℃で20分間加熱した。次に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させて得た粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、帯黄色油状物を生成物として得た。（85mg）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.41 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 7.42 (dd, J=9.05, 2.45Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.31 (s, 1H)。
MS m/z 297 (MH+)。
【０５３８】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３１４】
2010509359.tif 000322
N,N-ジエチル-4-メトキシ-2-メチル-ベンズアミド（332mg、1.5mmol）のTHF（15mL）溶液に、-78℃で、t-BuLi（1.7Mペンタン溶液、2.2mL、3.75mmol）を加えた。その結果生じた赤色溶液を-78℃で10分間撹拌してから、(3-ジメチルアミノ)安息香酸メチルエステル（269mg、1.5mmol）を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、帯黄色の濃厚な油状物をTFA塩として得た。（245mg、収率33％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.01 (t, J=6.85Hz, 3H), 1.09 (m, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.07Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H)。
MS m/z 369(MH+)。
【０５３９】
【化３１５】
2010509359.tif 000323
2-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-N,N-ジエチル-4-メトキシ-ベンズアミド（240mg、0.497mmol）を、酢酸アンモニウム（2.0g）と共に、2.5時間加熱した。次にそれを冷却し、水を加えた。帯褐色固形物を純粋な生成物として集めた。（95mg、収率65％）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.98 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.74-6.87 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.18 (d, J=2.44Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.82Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.80Hz, 1H). MS m/z 295 (MH+)。
【０５４０】
【化３１６】
2010509359.tif 000324
3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン（92mg、0.312mmol）を、POCl3（3.0mL）と共に、還流下で2日間、加熱した。次にPOCl3を留去し、残渣を氷でクエンチした。次にそれを飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させることにより、帯褐色の濃厚な油状物を生成物として得た。（72mg、収率74％）。MS m/z 313 (MH+)。
【０５４１】
【化３１７】
2010509359.tif 000325
[3-(1-クロロ-6-メトキシ-イソキノリン-3-イル)-フェニル]-ジメチルアミン（72mg、0.23mmol）と二フッ化水素テトラブチルホスホニウム（0.5g）との混合物を、Smithマイクロ波反応器中、140℃で20分間加熱した。次に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶媒を蒸発させることにより、帯褐色油状物を生成物として得た。（58mg、収率85％）。
MS m/z 297 (MH+)。
【０５４２】
以下の中間体を本明細書で説明するように製造した。これらは式1の化合物に組み入れることができる。
【化３１８】
2010509359.tif 000326
還流ジオキサン中でブロモピルビン酸エチルをエチルチオ尿素と縮合させることにより、モノアルキルアミノチアゾールをHBr塩として、定量的収率で得た。2-エチルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルをDMF中、EtIでアルキル化することにより、2-ジエチルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０５４３】
方法E
【化３１９】
2010509359.tif 000327
ステップ1：
モルホリン（5mL）中の2-シアノメチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル（1.9g）とTsOH・H2O（0.15g、mmol）の懸濁液を4時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、数滴のMeOHを加えたEtOAc/ヘキサン類から再結晶することにより、生成物（0.43g、17％）を得た。MS m/z 266 (M++1)。
【０５４４】
ステップ2：
POCl3(20mL）中の6-メトキシ-3-モルホリン-4-イル-イソキノリン-1-オール（0.298g、1.15mmol）の混合物を2時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、冷水を加えた。1.0N NaOHの添加によってpHを＞11に調節した。水層をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去することにより、生成物（0.299g、94％）を得た。MS m/z 279 (M++1)。
【０５４５】
ステップ3：
1-クロロ-6-メトキシ-3-モルホリン-4-イル-イソキノリン（0.050g、0.18mmol）と二フッ化水素テトラブチルホスホニウム（0.8g、2.8mmol）［Synlett 1992, (4), 345-6］との混合物を、マイクロ波中、140℃で、10分間加熱し、反応混合物をEtOAcで希釈し、上部にシリコンゲル（silicon gel）の層を持つISCO 25gプレカラムを通して濾過し、溶媒を除去することにより、生成物（0.037mg、77％）を得た：1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 3.48 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (d, J=1.22Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (dd, J=9.16, 2.44Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.85Hz, 1H). MS m/z 263 (M++1)。
【０５４６】
方法F
式1の化合物の製造に使用した6-フルオロおよび6-アルキルイソキノリン類は、以下に概説するように、Pomeranz-Fritsch合成（典型的手法「Preparation of optically active 8,8-disubstituted 1,1-biisoquinoline」K. Hirao、R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422）によって製造した。生成物をN-オキシド中間体経由で1-クロロ誘導体に変換した。
【０５４７】
一般合成スキーム
【化３２０】
2010509359.tif 000328
試薬および反応条件：（a）ベンゼン中で還流、水の共沸除去；（b）第1ステップ：THF中、クロロギ酸エチル、亜リン酸トリメチル、第2ステップ：クロロホルム中、四塩化チタン；（c）CH2Cl2中、MCPBA；（d）ベンゼン中、POCl3。
【表７】
2010509359.tif 000329
【０５４８】
6-イソプロポキシルおよび6-tert-ブトキシルイソキノリン中間体の製造：
いくつかの6-アルコキシ-1-クロロイソキノリン類は、対応するアルコキシド金属イオン、例えばカリウムtert-ブトキシド（53％）およびナトリウムイソプロポキシド（54％）を使って、6-フルオロ-1-クロロイソキノリンの直接イプソ置換を行うことによって製造した。
一般合成スキーム
【化３２１】
2010509359.tif 000330
R＝アルコキシド陰イオン、例えばtert-Bu、イソ-Pr
【０５４９】
6-フルオロ-1-クロロイソキノリンを、DMF中でナトリウムイソプロポキシドおよびカリウムtert-ブトキシドによる芳香族求核置換に付すことにより、対応する6-イソプロポキシル-1-クロロイソキノリン（54％）：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (d, J=6.11Hz, 6H) 4.76 (m, J=6.11Hz, 1H) 7.08 (d, J=2.45Hz, 1H) 7.29 (dd, J=9.29, 2.45Hz, 1H) 7.50 (d, J=5.62Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.24 (d, J=9.29Hz, 1H)、および6-tert-ブトキシル-1-クロロイソキノリン（55％）：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9H) 7.31 (m, 2H) 7.47 (d, J=5.62Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.62Hz, 1H) 8.21 (d, J=9.78Hz, 1H)を、それぞれ主要生成物として得た。これらの6-アルコキシル-1-クロロイソキノリンを、本明細書に記載するように、式1の化合物に組み入れた。
【０５５０】
方法G
一般合成スキーム
【化３２２】
2010509359.tif 000331
この合成では以下の参考文献に一部記述されている技術を利用した：
（1）Hojo, Masaru；Masuda、Ryoichi；Sakaguchi, Syuhei；Takagawa, Makoto, Synthesis (1986), (12), 1016-17
（2）Rigby, James H.；Holsworth, Daniel D.；James, Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4+2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends. Journal Of Organic Chemistry (1989), 54(17), 4019-20
（3）Uchibori, Y.；Umeno, M.；Yoshiokai, H.；Heterocycles, 1992, 34(8), 1507-1510。
【０５５１】
生物学的研究
本開示では、HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞に基づくHCVレプリコンアッセイを利用し、それらを以下のように準備、実行および検証した。
【０５５２】
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の作製
BMS株、H77株またはJ4L6S株に由来するHCV NS3プロテアーゼ複合体を以下に説明するように作製した。これらの精製組換えタンパク質は、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害に本発明の化合物がどのくらい有効であるかの指標を得るための均一系アッセイ（下記参照）で使用するために作製した。
【０５５３】
あるHCV感染患者の血清をSan Francisco HospitalのT. Wright博士から入手した。他の遺伝子型1a株との間のホモロジーに基づいて選択したプライマーを使って血清RNA（リボ核酸）の逆転写-PCRによって得たDNAフラグメントから、HCVゲノム（BMS株）の改変完全長cDNA（相補デオキシリボ核酸）テンプレートを構築した。全ゲノム配列の決定から、このHCV単離株には、Simmondsらの分類に従って、遺伝子型1aが割り当てられた（P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL YapおよびH Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)参照）。非構造領域NS2-5Bのアミノ酸配列は、HCV遺伝子型1a（H77）と＞97％同一であり、遺伝子型1b（J4L6S）と87％同一であることが示された。感染性クローンH77（1a遺伝子型）およびJ4L6S（1b遺伝子型）は、R. Purcell（NIH）から入手した。また、その配列はGenbankに公開されている（AAB67036、Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U.およびBukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997)参照；AF054247、Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H.およびBukh,J. Virology 244(1), 161-172 (1998)参照）。
【０５５４】
H77株およびJ4L6S株を組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の産生に使用した。これらの株について、組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体（アミノ酸1027〜1711）をコードするDNAを、P. Gallinariらが記述したように操作した（Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry 38(17)：5620-32, (1999)参照）。簡単に述べると、3リジン可溶化テールをNS4Aコード領域の3'末端に付加した。このリジンタグのタンパク質分解的切断を回避するために、NS4A-NS4B切断部位のP1位置にあるシステイン（アミノ酸1711）を、グリシンに変化させた。さらにまた、NS3ヘリカーゼドメインにおける自己分解的切断を防ぐために、システインからセリンへの突然変異を、PCRにより、アミノ酸位置1454に導入した。この変異型DNAフラグメントをpET21b細菌発現ベクター（Novagen）にクローニングし、P. Gallinariらが記述したプロトコール（Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8):6758-69 (1998)参照）に従い、そこに変更を加えて、NS3/4A複合体を大腸菌BL21(DE3)株（Invitrogen）で発現させた。簡単に述べると、0.5ミリモル濃度（mM）のイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド（IPTG）を使って20℃で22時間、NS3/4Aプロテアーゼ複合体発現を誘導した。典型的な発酵（1リットル（L））では約10グラム（g）の湿細胞ペーストが得られた。細胞を、25mM N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)（HEPES）、pH7.5、20％グリセロール、500mM塩化ナトリウム（NaCl）、0.5％Triton X-100、1マイクログラム/リットル（「μg/mL」）リゾチーム、5mM塩化マグネシウム（MgCl2）、1μg/ml DnaseI、5mMβ-メルカプトエタノール（βME）、プロテアーゼ阻害剤-エチレンジアミン四酢酸（EDTA）フリー（Roche）からなる溶解緩衝液（10mL/g）に再懸濁し、ホモジナイズし、4℃で20分間インキュベートした。そのホモジネートを超音波処理し、4℃、235000gで1時間超遠心することによって清澄化した。上清にイミダゾールを最終濃度が15mMになるように加え、pHを8.0に調節した。粗タンパク質抽出物を、緩衝液B（25mM HEPES、pH8.0、20％グリセロール、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、15mMイミダゾール、5mM βME）と前もって平衡させたニッケル-ニトリロトリ酢酸（Ni-NTA）カラムに乗せた。試料を1mL/分の流速で充填した。カラムを15カラム体積の緩衝液C（0.2％Triton X-100である点以外は緩衝液Bと同じ）で洗浄した。タンパク質を5カラム体積の緩衝液D（200mMイミダゾールである点以外は緩衝液Cと同じ）で溶出させた。
【０５５５】
NS3/4Aプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、緩衝液D（25mM HEPES、pH7.5、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％Triton X-100、10mM βME）と前もって平衡させた脱塩カラムSuperdex-S200に乗せた。試料を1mL/分の流速で充填した。NS3/4Aプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約0.5mg/mlまで濃縮した。BMS、H77およびJ4L6S株由来のNS3/4Aプロテアーゼ複合体の純度は、SDS-PAGE解析および質量分析により、90％より高いと判定された。酵素を-80℃で保存し、氷上で融解し、使用前にアッセイ緩衝液に希釈した。
【０５５６】
HCV NS3/4Aタンパク質分解活性をモニターするためのFRETペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物による、上述のBMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することだった。このアッセイにより、本発明の化合物がHCV NS3タンパク質分解活性の阻害にどのくらい有効であるかの指標が得られる。
【０５５７】
HCV NS3/4Aプロテアーゼ活性をモニターするために、NS3/4Aペプチド基質を使用した。この基質は、TalianiらがAnal. Biochem. 240(2):60-67 (1996)に記載したRET S1（Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質）；AnaSpec, Inc. カタログ番号22991）（FRETペプチド）だった。このペプチドの配列は、切断部位にアミド結合ではなくエステル結合が存在する点を除いて、大まかに、HCV NS3プロテアーゼのNS4A/NS4B天然切断部位に基づいている。このペプチドは、そのペプチドの一方の末端近くに蛍光ドナーEDANSを、また他方の末端近くにアクセプターDABCYLも含有する。このペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー移動（RET）によって消光されるが、NS3プロテアーゼがペプチドを切断すると、生成物はRET消光から開放され、ドナーの蛍光が目に見えるようになる。
【０５５８】
ペプチド基質を、3つの組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の一つと共に、本発明の化合物の非存在下または存在下でインキュベートした。Cytofluor Series 4000を使って蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムにモニターすることにより、化合物の阻害効果を決定した。
【０５５９】
試薬類は以下のとおりとした：HEPESおよびグリセロール（Ultrapure）はGIBCO-BRLから入手した。ジメチルスルホキシド（DMSO）はSigmaから入手した。β-メルカプトエタノールはBio Radから入手した。
【０５６０】
アッセイ緩衝液：50mM HEPES、pH7.5；0.15M NaCl；0.1％Triton；15％グリセロール；10mM βME。基質：最終濃度2μM（-20℃で保存したDMSO中の2mM原液から）。HCV NS3/4Aプロテアーゼ1a（1b）型、最終濃度2〜3nM（25mM HEPES、pH7.5、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％Triton-X100、10mM βME中の5μM原液から）。アッセイ限界に近い効力を持つ化合物については、50μg/mlのウシ血清アルブミン（Sigma）をアッセイ緩衝液に加え、最終プロテアーゼ濃度を300pMに下げることによって、アッセイの感度を増大させた。
【０５６１】
アッセイはFalconの96ウェルポリスチレン製ブラックプレートで行った。各ウェルは、アッセイ緩衝液中のNS3/4Aプロテアーゼ複合体25μl、10％DMSO/アッセイ緩衝液中の本発明の化合物50μl、およびアッセイ緩衝液中の基質25μlを含有した。対照（化合物なし）も同じアッセイプレート上に準備した。酵素複合体を化合物または対照溶液と1分間混合してから、基質の添加によって酵素反応を開始させた。Cytofluor Series 4000（Perspective Biosystems）を使ってアッセイプレートを直ちに読み取った。この装置は340nmの蛍光および490nmの励起光を25℃で読み取るように設定した。反応を一般に約15分間追跡した。
【０５６２】
阻害百分率は次の式を使って算出した：
100-[(δFinh/δFcon)x100]
式中、δFは曲線の線形領域における蛍光の変化である。Excel XLfitソフトウェアを利用し、式：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を使って、非線形曲線フィッティングを阻害-濃度データに適用し、50％有効濃度（IC50）を算出した。
【０５６３】
2タイプ以上のNS3/4A複合体に対して試験した本発明の化合物は、類似する阻害特性を持つことがわかったが、どの化合物も一様に、1a株よりも1b株に対して、より強い効力を示した。
【０５６４】
特異性アッセイ
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害における本発明の化合物のインビトロ選択性を他のセリンまたはシステインプロテアーゼとの比較で実証するために、特異性アッセイを行った。
【０５６５】
本発明の化合物の特異性を、さまざまなセリンプロテアーゼ、すなわちヒト好中球エラスターゼ（HNE）、ブタ膵エラスターゼ（PPE）およびヒト膵キモトリプシン、ならびに1つのシステインプロテアーゼ、すなわちヒト肝カテプシンBに対して決定した。いずれの場合も、各酵素に特異的な比色用p-ニトロアニリン（pNA）基質または蛍光測定用アミノ-メチル-クマリン（AMC）基質を用いる96ウェルプレートフォーマットプロトコールを、既述（PCT特許出願WO 00/09543）のように使用した（セリンプロテアーゼアッセイには多少の変更を加えた）。酵素は全てSigma、EMDbiosciencesから購入し、基質はBachem、SigmaおよびEMDbiosciencesから購入した。
【０５６６】
キモトリプシンのpNAアッセイでは、室温で1時間の酵素-阻害剤プレインキュベーション後に基質を添加し、Spectramax Proマイクロプレートリーダーによる測定で、転化率が約15％になるまで加水分解させた。化合物濃度はその効力に応じて100μMから0.4μMまで変化させた。カテプシンB、HNE、およびPPEアッセイは、それぞれ、室温で10分間プレインキュベートした酵素-阻害剤に基質を添加することによって開始させ、Cytofluorによる測定で転化率が15％になるまで加水分解させた。
【０５６７】
各アッセイの最終条件は以下のとおりだった：
50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（Tris-HCl）pH8、0.5M硫酸ナトリウム（Na2SO4）、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3％DMSO、0.01％Tween-20＋100μM succ-AAPF-pNAおよび250pMキモトリプシン。
50mM Tris-HCl、pH8.0、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3％DMSO、0.02％Tween-20、5μM succ-AAPV-AMCおよび20nM HNEまたは8nM PPE；
100mM NaOAC（酢酸ナトリウム）pH5.5、3％DMSO、1mM TCEP（トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩）、5nMカテプシンB（使用前に20mM TCEPを含有する緩衝液中で酵素原液を活性化）、およびH2Oで希釈した2μM Z-FR-AMC。
【０５６８】
阻害百分率は、式：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
を使って算出した。
【０５６９】
Excel XLfitソフトウェアを利用して、非線形曲線フィッティングを阻害-濃度データに適用し、50％有効濃度（IC50）を算出した。
【０５７０】
HCVレプリコンの作製
HCVレプリコン全細胞系を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)に記述されているように樹立した。この系を使うと、HCV RNA複製に対する我々のHCVプロテアーゼ化合物の効果を評価することが可能になる。簡単に述べると、Lohmannの論文に記載されたHCV 1b株配列（アクセッション番号：AJ238799）を使って、Operon Technologies, Inc.（カリフォルニア州アラメダ）により、HCV cDNAが合成され、次に、標準的な分子生物学技法を使って、プラスミドpGem9zf(+)（Promega、ウィスコンシン州マディソン）中で、完全長レプリコンが組み立てられた。このレプリコンは（i）キャプシドタンパク質の最初の12アミノ酸に融合されたHCV 5' UTR、（ii）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（neo）、（iii）脳心筋炎ウイルス（EMCV）由来のIRES、ならびに（iv）HCV NS3〜NS5B遺伝子およびHCV 3' UTRからなる。プラスミドDNAをScaIで線状化し、T7 MegaScript転写キット（Ambion、テキサス州オースティン）を使用し、製造者の指示に従って、RNA転写物をインビトロで合成した。cDNAのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌細胞株HUH-7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを構成的に発現させる細胞の選択を選択マーカーネオマイシン（G418）の存在下で行った。その結果得られた細胞株を、プラス鎖およびマイナス鎖RNA産生ならびにタンパク質産生について、経時的に特徴づけた。
【０５７１】
HCVレプリコンFRETアッセイ
本開示に記載する化合物がHCVウイルス複製に及ぼす阻害効果をモニターするために、HCVレプリコンFRETアッセイを開発した。HCVレプリコンを構成的に発現させるHUH-7細胞を、10％ウシ胎仔血清（FCS）（Sigma）および1mg/ml G418（Gibco-BRL）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）（Gibco-BRL）で成長させた。細胞を前日の夜に96ウェル組織培養滅菌プレートに播種した（1.5×104細胞/ウェル）。希釈プレートにおいて、4％FCS、1：100ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco-BRL）、1：100 L-グルタミンおよび5％DMSOを含有するDMEM中に、化合物および化合物なし対照を用意した（アッセイにおける最終濃度は0.5％DMSO）。化合物/DMSO混合物を細胞に加え、37℃で4日間インキュベートした。4日後に、まず、CC50値を得るために、アラマーブルー（Trek Diagnotstic Systems）を使って、細胞毒性について評価した。細胞を培養する培地に1/10体積のアラマーブルーを加えることによって、化合物の毒性（CC50）を決定した。4時間後に、励起波長を530nm、蛍光波長を580nmとし、Cytofluor Series 4000（Perspective Biosystems）を使って、各ウェルの蛍光シグナルを読み取った。次に、リン酸緩衝食塩水（PBS）（150μl×3）を使って、プレートをよくすすいだ。HCVプロテアーゼ基質（蒸留水で1×に希釈した5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Promega #E153A）、最終濃度が150mMになるように添加したNaCl、100％DMSO中の2mM原液から最終濃度が10μMになるように希釈したFRETペプチド基質（上記酵素アッセイについて説明したもの））を含有する溶解アッセイ試薬25μlを使って、細胞を溶解した。次に、励起波長340nm/蛍光波長490nm、自動モード、21サイクルに設定しておいたCytofluor 4000装置にプレートを入れ、プレートを速度論モードで読み取った。EC50決定はIC50決定について説明したように行った。
【０５７２】
HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
2次アッセイとして、レプリコンFRETアッセイで得られたEC50決定を、レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイで確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用はKriegerらによって初めて記述された（Krieger N, Lohmann VおよびBartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)）。ヒト化型のウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子をコードするcDNAと、そのルシフェラーゼ遺伝子の3'末端に直接融合されたリンカー配列とを挿入することによって、我々のFRETアッセイに関して説明したレプリコンコンストラクトを修飾した。このインサートを、コア内に位置するAsc1制限部位を使って、レプリコンコンストラクトのネオマイシンマーカー遺伝子のすぐ上流に挿入した。位置1179に適応的突然変異（セリン→イソロイシン）も導入された（Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974）。このHCVレプリコンコンストラクトを構成的に発現させる安定細胞株を上述のように作製した。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、以下の変更を加えて、HCVレプリコンFRETアッセイについて説明したように設定した。37℃/5％CO2培養器中で4日間の後、細胞を、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について、Promega Dual-Glo Luciferase Assay Systemを使って解析した。細胞を含有する各ウェルから培地（100μl）を取り出した。残った50μlの培地に、50μlのDual-Glo Luciferase Reagentを加え、プレートを室温で10分〜2時間振とうした。次に、Dual-Glo Stop & Glo Reagent（50μl）を各ウェルに加え、プレートを再び室温でさらに10分〜2時間振とうした。プレートをPackard TopCount NXTでルミネセンスプログラムを使って読み取った。
【０５７３】
阻害百分率は以下の式を使って算出した：
％対照＝[実験ウェル（＋化合物）における平均ルシフェラーゼシグナル]/[DMSO対照ウェル（−化合物）における平均ルシフェラーゼシグナル]
【０５７４】
XLfitを使って値をグラフ化し、解析することにより、EC50値を得た。
【０５７５】
本発明の代表的化合物を、HCV酵素アッセイ、HCVレプリコン細胞アッセイおよび/または概説した特異性アッセイのいくつかで評価した。例えば化合物18は、酵素アッセイにおいてNS3/4A BMS株に対して3.4ナノモル濃度（nM）のIC50を持つことがわかった。公表されたH77株（1.2nMのIC50）およびJ4L6S株（0.9nMのIC50）でも、同様の効力が得られた。レプリコンFRETアッセイにおけるEC50値は9nM、レプリコンルシフェラーゼアッセイでは1.1nMだった。
【０５７６】
同じ化合物が特異性アッセイでは以下の活性を持つことがわかった：HLE＞1.56μM；PPE＞1.56μM；キモトリプシン＞50μM；カテプシンB＞50μM。これらの結果は、この化合物ファミリーがNS3プロテアーゼに対して高度に特異的であり、これらのメンバーの多くがHCVレプリコン複製を阻害することを示している。
【０５７７】
本発明の化合物はHCVの全ての遺伝子型を阻害しうると理解すべきである。
【０５７８】
本発明の化合物を試験したところ、以下の範囲の活性を持つことがわかった：
IC50活性範囲（NS3/4A BMS株）：Aは＞0.2μM；Bは0.02〜0.2μM；Cは0.6〜20nM。
EC50活性範囲（試験した化合物に関して）：Aは＞1μM；Bは0.1〜1μM；Cは3〜100nM。
【０５７９】
【表８】
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【０５８０】
【表９】
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【０５８１】
【表１０】
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【０５８２】
【表１１】
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【０５８３】
【表１２】
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【０５８４】
【表１３】
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【０５８５】
【表１４】
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【０５８６】
【表１５】
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【０５８７】
【表１６】
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【０５８８】
【表１７】
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【０５８９】
【表１８】
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【０５９０】
【表１９】
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【０５９１】
【表２０】
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【０５９２】
【表２１】
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【０５９３】
【表２２】
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【０５９４】
【表２３】
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【０５９５】
【表２４】
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【０５９６】
【表２５】
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【０５９７】
【表２６】
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【０５９８】
【表２７】
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【０５９９】
本発明が上記の例示的実施例に限定されないこと、そしてその本質的属性から逸脱することなく他の具体的形態でそれを体現できることは、当業者には明らかだろう。したがって、実施例はあらゆる点で例示に過ぎず限定ではないとみなされ、上記の実施例ではなく添付の請求項が参照されることが望ましく、それゆえに、請求項の意味および均等な範囲に含まれる全ての変更は、そこに包含されるものとする。
【国際調査報告】
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