(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2010507578.tif 000155で示される二環式トリアゾールタンパク質キナーゼ調節物質、並びにこれらの化合物を用いてキナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法を提供する。
2010507578.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物：
【化１】
2010507578.tif 000114
又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物：
［式中、
Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であり、
式中、Ｑは１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ＸはＮ又はＣＲ２であり、
ｑは独立して０から２の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して任意に各々水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、ｍは独立して０から２の整数であるか、又は
Ｒ１及びＲ２は置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、又は
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記の通りであり、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ１０は独立して水素、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ１０は１〜６個のＲ２８で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、各ｍは独立して０から２の整数であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、又は
Ｒ２３、Ｒ２６及びＲ２７は上記の通りであり、Ｒ２４及びＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ２８は独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、ｍは独立して０から２の整数であり、Ｒ２８は１〜３個のＲ３５で任意に置換されてもよく、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、又は
Ｒ３０、Ｒ３３及びＲ３４は上記の通りであり、Ｒ３１及びＲ３２はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、ｍは独立して０から２の整数であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は各々任意に、１〜３個の基で独立して置換されてもよく、
各置換基は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノモノアルキル基、アミノジアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、オキソ基、アルキル基、−Ｏ−アルキル基及び−Ｓ−アルキル基から選択される］。
【請求項２】
Ｑが独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
ｑが独立して０であり、
Ｒ１及びＲ２が独立して任意に各々水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１０が独立して置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ２２が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８が独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
ＸがＣＲ２であり、
Ｒ１０が独立して
【化２】
2010507578.tif 000115
であり、式中、ｚは独立して０から６の整数であり、
Ｒ２２が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８が独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化３】
2010507578.tif 000116
であり、式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、ｗは独立して０から３の整数であるか、又は式中、２つのＲ２２は任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ１及びＲ２が各々独立して水素原子であり、
Ｒ１０が独立して
【化４】
2010507578.tif 000117
であり、
Ｒ２２が独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化５】
2010507578.tif 000118
であり、
Ｒ２８が独立して
【化６】
2010507578.tif 000119
であり、ｘは独立して０から６の整数であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化７】
2010507578.tif 000120
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
次式の式ＩＩで表される、請求項１記載の化合物：
【化８】
2010507578.tif 000121
［式中、
Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である］。
【請求項６】
Ｑが独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化９】
2010507578.tif 000122
である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化１０】
2010507578.tif 000123
であり、式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、ｗは独立して０から３の整数であるか、又は、式中、２つのＲ２２は任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ２２が独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化１１】
2010507578.tif 000124
であり、
Ｒ２８が独立して
【化１２】
2010507578.tif 000125
であり、ｘが独立して０から６の整数であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化１３】
2010507578.tif 000126
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
次式の式ＩＩＩで表される、請求項１記載の化合物：
【化１４】
2010507578.tif 000127
［式中、
Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換アルコキシ基、アミノ基、アミノモノアルキル基又はアミノジアルキル基であり、
式中、Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して１〜３個のＲ３５によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である］。
【請求項９】
Ｑが独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化１５】
2010507578.tif 000128
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化１６】
2010507578.tif 000129
であり、式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、ｗは独立して０から３の整数であるか、又は、式中、２つのＲ２２は任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ２２が独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化１７】
2010507578.tif 000130
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化１８】
2010507578.tif 000131
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが独立して−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化１９】
2010507578.tif 000132
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、トリフルオロメチル基、
【化２０】
2010507578.tif 000133
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
次式の式ＩＶで表される、請求項１記載の化合物：
【化２１】
2010507578.tif 000134
［式中、
Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、式中、Ｒ２８、Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して１〜３個のＲ３５によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である］。
【請求項１３】
Ｑが独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化２２】
2010507578.tif 000135
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化２３】
2010507578.tif 000136
であり、式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、ｗは独立して０から３の整数であるか、又は式中、２つのＲ２２は、任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ２２が独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化２４】
2010507578.tif 000137
であり、
Ｒ２８が独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基、
【化２５】
2010507578.tif 000138
であり、式中、ｘは独立して０から６の整数であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化２６】
2010507578.tif 000139
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが独立して置換若しくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２であり、
Ｒ２８は独立して
【化２７】
2010507578.tif 000140
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３５が独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、トリフルオロメチル基、
【化２８】
2010507578.tif 000141
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
次式の式Ｖで表される、請求項１記載の化合物：
【化２９】
2010507578.tif 000142
［式中、
Ｑは、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、−ＮＨＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２８は
【化３０】
2010507578.tif 000143
であり、
Ｒ３５はメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はＣＦ３ＣＨ２−、
【化３１】
2010507578.tif 000144
である］。
【請求項１７】
次式の式ＶＩで表される、請求項１記載の化合物：
【化３２】
2010507578.tif 000145
［式中、
Ｑは
【化３３】
2010507578.tif 000146
であり、
Ｒ２２はメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はＣＦ３ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は
【化３４】
2010507578.tif 000147
である］。
【請求項１８】
次式で表される、請求項１記載の化合物：
【化３５−１】
2010507578.tif 000148
【化３５−２】
2010507578.tif 000149
【化３６−１】
2010507578.tif 000150
【化３６−２】
2010507578.tif 000151
【化３７−１】
2010507578.tif 000152
【化３７−２】
2010507578.tif 000153
。
【請求項１９】
タンパク質キナーゼと請求項１記載の式Ｉで表される化合物とを接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性の調節方法。
【請求項２０】
前記タンパク質キナーゼが、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ、ＭＥＲ受容体チロシンキナーゼ、Ｔｙｒｏ３／Ｓｋｙ受容体チロシンキナーゼ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、ＴＲＫＣ受容体チロシンキナーゼ、ＲＯＳ受容体チロシンキナーゼ、ＣＳＦ１Ｒ／ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼ、ＢＲＡＦキナーゼ又はＲａｆ１キナーゼである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記タンパク質キナーゼがＭｅｔ受容体チロシンキナーゼである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ヒト患者の癌の治療方法であって、当該患者に治療上有効量の請求項１記載の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫、膵癌、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、乳頭腎臓細胞癌、胃癌、肝癌、頭部癌及び頸部癌、黒色腫又は白血病（例えば骨髄性白血病、慢性的骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、他の白血病、血液癌）である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉで表される化合物を薬理学的に許容できる賦形剤中に含む、医薬組成物。
【請求項２５】
以下のステップ：
【化３８】
2010507578.tif 000154
ａ）  式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを反応させるステップ（式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＨである）、
ｂ）  任意に式Ｉの化合物を酸化させるステップ
を含む、請求項１記載の式Ｉで表される化合物の製造方法。
【請求項２６】
前記反応が、溶媒、塩基、金属触媒及びリガンドの存在下で実施される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、前記塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、前記金属触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記リガンドが、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式ＶＩの化合物が、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールであり、前記反応が、溶媒及び塩基の存在下で実施される、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール又はイソプロパノールであり、前記塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）本特許出願は、米国仮特許出願第６０／９５２８４０号、第６０／９１３７６６号及び第６０／８７０３０９号（発明の名称：ＢＩＣＹＣＬＩＣ  ＴＲＩＡＺＯＬＥＳ  ＡＳ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＫＩＮＡＳＥ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ）（各々２００７年７月３０日、２００７年４月２４日及び２００６年１２月１５日に出願）の優先権、並びに、米国仮特許出願第６０／８６２５５２号（発明の名称：ＴＲＩＡＺＡＬＯＰＹＲＩＤＡＺＩＮＥ  ＰＲＯＴＥＩＮ  ＫＩＮＡＳＥ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ）（２００６年１０月２３日に出願）の優先権を主張する。これらの出願日の優先権は本特許出願において主張され、これらの特許出願の各々の開示内容は、全て本願明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）本発明は、二環式トリアゾールタンパク質キナーゼ調節物質、それを含んでなる医薬組成物、これらの化合物及び組成物の調製方法、並びにキナーゼ活性によって媒介される疾患の治療への使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類のタンパク質キナーゼは、細胞機能の重要な調節物質である。タンパク質キナーゼ活性の機能不全が幾つかの疾患及び障害に関連するため、タンパク質キナーゼは、薬剤開発の標的となる。チロシンキナーゼファミリー（特に受容体チロシンキナーゼのサブセット）は、癌の標的であると証明及び推定されるものが強化されている。ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＫＩＴ及びＫＤＲなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、癌において明らかに確立された役割を果たすとはっきり特徴付けられたタンパク質である。これらのＲＴＫｓ（例えばＧｌｅｅｖｅｃ、Iｒｅｓｓａ及びＴａｒｃｅｖａ）を標的とする薬剤は、特定の癌の治療用に承認されている。他のＲＴＫｓは、それ程はっきりとは特徴づけされてはいないが、癌に関与することは知られている。例えば、最近得られたデータから、ＴＲＫＣ、ＲＯＳ、ＣＳＦ１Ｒ／ＦＭＳ及びＡＬＫの阻害剤が癌の治療に有用でありうることが示唆されている。ＭＥＴ及びＲＯＮの２つは、癌治療用の新規な薬剤の開発において特に魅力的な、ＲＴＫを標的とする薬剤である。
【０００４】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（別名散乱因子）は、有糸分裂及び細胞運動性を誘導することによって形質転換及び腫瘍発達を強化する、多機能成長因子である。更に、ＨＧＦは、様々なシグナル伝達経路を介して細胞運動及び浸潤を刺激することにより、転移を促進する。細胞における効力を発揮させるためには、ＨＧＦはその受容体、ＭＥＴ、受容体チロシンキナーゼと結合しなければならない。ＭＥＴは、５０キロダルトン（ｋＤａ）のα−サブユニットと１４５ｋＤａのβ−サブユニットとからなる、広範囲において発現されるヘテロ二量体タンパク質（非特許文献１：Ｍａｇｇｉｏｒａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７）であり、ヒトの癌において顕著な確率で過剰発現し、一次腫瘍と転移との間の移行期間に増幅される。ＭＥＴ過剰発現が関与する様々な癌としては、これらに限定されないが胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝癌、膵癌及び乳癌などが挙げられる。ＭＥＴは、アテローム性動脈硬化症及び肺線維症にも関係する。
【０００５】
ＭＥＴは最初、Ｎメチル−Ｎ’−ニトロ−ニトロソグアニジン（Ｃｏｏｐｅｒら、１９８４）で処理されたヒト骨肉腫細胞株における形質転換ＤＮＡ再構成物（ＴＰＲ−ＭＥＴ）として同定された。ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（別名肝細胞増殖因子受容体、ＨＧＦＲ、ＭＥＴ又はｃ−Ｍｅｔ）及びそのリガンド肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）は、増殖、生存、分化及び形態形成の刺激、分岐管形成、細胞運動及び浸潤増殖などの多数の生物学的活性を発揮する。ＭＥＴは病理学的に、腎臓癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、肝癌及び乳癌などの多くの形態の癌の増殖、浸潤及び転移に関与している。ＭＥＴにおける体細胞性の活性化をもたらす突然変異が、ヒト癌の転移、及び散発性癌（例えば乳頭腎臓細胞癌）で発見されている。ＭＥＴシグナル伝達経路が、癌療法への耐性において重要な役割を果たしうるという証拠もある。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）への初期反応の後に再発した肺癌患者において、ＭＥＴ遺伝子が増幅されることが示されている。また、ＭＥＴの阻害が、癌以外の様々な徴候（リステリア属浸潤、多発性骨髄腫に関連する骨溶解、マラリア感染症、糖尿病性網膜症、乾癬及び関節炎）の治療において有用であるという証拠もある。ＭＥＴのコード配列の突然変異は、ヒト癌においては比較的稀であるが、イマチニブで治療された慢性骨髄性白血病患者のＢＣＲ−ＡＢＬ突然変異の選抜、並びに、エルロチニブ及びゲフィチニブで治療された癌患者のＥＧＦＲ突然変異の選抜を行った先例に基づくと、ＭＥＴ阻害剤が広く癌に使用された場合、薬剤耐性を与えると考えられるこれら及び／又はおそらく更なるＭＥＴ突然変異が、ますます頻繁に生じうると予測される。したがって、これらのＭＥＴ突然変異を効果的に阻害する薬は、将来の癌療法において非常に重要な道具となりうる。
【０００６】
ＭＥＴは、ＭＥＴ自体としては十分に研究されなかった、５つの受容体チロシンキナーゼ群と密接に関連する。すなわちＴｙｒｏ３／Ｓｋｙ、ＭＥＲ、ＡＸＬ、ＲＹＫ及びＲＯＮである。チロシンキナーゼＲＯＮはマクロファージ刺激タンパク質の受容体であって、ＭＥＴと最も近い物質であり、受容体チロシンキナーゼのＭＥＴファミリーに属する。ＭＥＴと同様に、ＲＯＮは、結腸直腸癌及び膀胱癌を含む幾つかの異なる形の癌の増殖、浸潤及び転移に関与する。無秩序なＡＸＬ及びＭＥＲが、癌において重要な役割を果たしうることを示す証拠も存在する。ＭＥＲは、発癌遺伝子としての活性と一致する多くの特性を有する。血液産生系においてＭＥＲを発現するトランスジェニックマウスは、Ｔ−細胞リンパ芽球白血病／リンパ腫と類似する症状を示し、またＭＥＲは大部分のＴ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）患者にも発現される。マウスモデルを用いた研究から、ＡＸＬが血管形成及び腫瘍形成のプロセスを調節すると考えられる乳癌の成長にとってＡＸＬが重要であることが示唆されている。ヒト癌細胞株を用いた更なる研究から、ＡＸＬがＮＳＣＬＣ転移及び薬剤耐性に関与することが示唆されている。Ｔｙｒｏ３／Ｓｋｙの通常の及び病理学上の役割はほとんど知られていないが、この受容体チロシンキナーゼは、既に研究されている他のものと共通の特性及び機能を有し、また結局のところ、癌において重要な役割を発揮することも証明されていると考えられる。ＲＹＫはまた特定の癌において発現するが、それは検出可能なキナーゼ活性を欠く、非典型的なオーファン受容体チロシンキナーゼであり、ゆえに小分子を用いた癌治療における標的としての取り扱いやすさについては未だ不明確である。
【０００７】
キナーゼは多数の疾患及び症状（例えば癌）に関与するため、治療に使用できる新規かつ強力なタンパク質キナーゼ阻害剤の開発に対するニーズが存在する。本発明は、当該技術分野におけるこれら及び他の必要性を満たすものである。特定のタンパク質キナーゼの名称が本願明細書において具体的に挙げられるが、本発明はこれらのキナーゼの阻害剤には限定されず、関連するタンパク質キナーゼの阻害剤、及び相同なタンパク質の阻害剤なども技術的範囲内に包含される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明において開示する二環式トリアゾール化合物を用いることにより、キナーゼ活性を調整し、キナーゼ活性により媒介される疾患を治療できることを発見した。特に、本発明において開示する化合物は、ＭＥＴなどのチロシンキナーゼの調整及び／又は阻害に使用できる。また、本発明において開示する化合物を用いることにより、細胞又は被験体のＭＥＴのキナーゼ活性を減少又は阻害し、細胞又は被験体のＭＥＴ発現を調整することができる。本発明において開示する化合物はまた、細胞増殖障害及び／又はＭＥＴと関連する障害の、被験体における予防又は治療にとって有用である。以下、本発明において開示する二環式トリアゾールキナーゼ調節物質の詳細について説明する。更に本願明細書において、選抜された化合物の阻害活性について開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、次式の式Ｉで表される化合物：
【化１】
2010507578.tif 000003
【００１０】
又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関するものである。
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基で、
式中、Ｑは、１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ２で、
ｑは０から２の独立した整数で、
Ｒ１及びＲ２は独立で任意に各々水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５で、
式中、各ｊは独立した０から６の整数であり、
ｍは独立した０から２の整数であるか、
又は、Ｒ１及びＲ２は置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立した水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、
又は、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記の通りであり、
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ１０は独立して水素、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
式中、Ｒ１０は１〜６個のＲ２８で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
各ｍは独立して０から２の整数であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、
又は、Ｒ２３、Ｒ２６及びＲ２７は上記の通りであり、
Ｒ２４及びＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ２８は独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
ｍは独立して０から２の整数であり、
Ｒ２８は１〜３個のＲ３５で任意に置換されてもよく、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、
又は、Ｒ３０、Ｒ３３及びＲ３４は上記の通りであり、
Ｒ３１及びＲ３２はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
ｍは独立して０から２の整数であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は各々任意に、１〜３個の基で独立して置換されてもよく、
かかる基は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノモノアルキル基、アミノジアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、オキソ基、アルキル基、−Ｏ−アルキル基及び−Ｓ−アルキル基から選択される。
【００１１】
本発明の他の実施形態は、タンパク質キナーゼの活性の調整方法の提供、式Ｉの化合物を用いた癌の治療方法、並びに式Ｉの化合物の、医薬組成物の調製への使用方法の提供に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】担体処置群の平均腫瘍容積と比較した、化合物４の投与後の平均腫瘍容積の減少を示した図。
【図２】担体処置群の平均腫瘍容積と比較した、化合物４の投与後の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示した図。
【図３】担体処置群の平均腫瘍重量と比較した、化合物４の投与後の腫瘍重量の減少を示した図。
【図４】担体処置群の平均腫瘍容積と比較した、化合物４１の投与後の平均腫瘍容積の減少を示した図。
【図５】担体処置群の平均腫瘍量と比較した、化合物４１の投与後の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示した図。
【図６】担体処置群の平均腫瘍重量と比較した、化合物４１の投与後の腫瘍重量の減少を示した図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義：
本願明細書において用いられる略語は、化学及び生物学の分野で通常の意味で用いられるものとする。
【００１４】
置換は、通常の化学式（左から右に書き込まれる）により特定する場合であっても、それらを右から左に記載した場合の、化学的に同一の構造を有する置換基も同様に含むものとする。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等であり、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−は−ＯＣ（Ｏ）−と同等であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−は−ＮＲＣ（Ｏ）−と同等である。
【００１５】
「アルキル」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全に飽和しているか、単不飽和もしくはポリ不飽和でもよく、表示される炭素原子数（すなわちＣ１−Ｃ１０は１〜１０の炭素原子を有する）の二価及び多価の基を含むことができる、直鎖状（すなわち分岐しない）、分岐鎖状若しくは環状の炭化水素、又はそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例としては、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、例えばｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの相同物及び異性体などが挙げられる。不飽和アルキル基は、一つ以上の二重結合又は三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル基、２−プロペニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）エチニル基、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル基、並びにそれ以上の高分子の相同物及び異性体などが挙げられる。炭化水素基のみのアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【００１６】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語はそれぞれ、それ自体又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」がそれぞれ環状になったものを表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が当該分子の残余部分に結合する位置を占めてもよい。シクロアルキルの例としては、限定されないがシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語はそれぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの二価の派生物のことを指す。
【００１７】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキルアルキル」という用語は、非置換アルキレン基を介して分子の残余部分に結合する、３〜７員環のシクロアルキル基を意味する。炭素原子数に関する具体的な表記（例えばＣ１−Ｃ１０シクロアルキルアルキル基）は、アルキレン基に含まれる炭素原子数を意味する。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、非置換アルキレン基を介して分子の残余部分に結合する、３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を意味する。炭素原子数に関する具体的な表記（例えばＣ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルアルキル）は、アルキレン基に含まれる炭素原子数を意味する。
【００１９】
「アルキレン」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部としてアルキル基に由来する二価の基を意味し、例えばこれに限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。代表的なものとして、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有するが、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明においては好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」基は、短鎖のアルキル基又はアルキレン基であり、通常８個以下の炭素原子を有する。
【００２０】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定な直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組み合わせであって、少なくとも１つの炭素原子、並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる基のことを指し、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されてもよい。上記１つ以上のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部のいかなる位置に存在してもよく、又は、アルキル基が分子の残余部分と結合する位置に存在してもよい。アルコキシ基、チオアルコキシル基、アミノアルキル基、アミノジアルキル基なども、ヘテロアルキル化合物の定義の中に含まれる。他の例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮなどが挙げられるが、これらに限定されない。最高２つのヘテロ原子が連続してもよく、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などが挙げられる。「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、同様にヘテロアルキル基に由来する二価の基を意味し、例えば、これらに限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられる。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖のいずれか一方又は両方の末端を占めることができ、例えばアルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなどであってもよい。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が記載される方向により特定されるものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−及びＲ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表すものとする。上述の通り、本明細書で用いられるヘテロアルキル基には、ヘテロ原子において分子の残余部分と結合している基（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ２Ｒ’）が包含される。「ヘテロアルキル」と記載し、更に特殊なヘテロアルキル基（例えば−ＮＲ’Ｒ”等）を記載する場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ’Ｒ”の用語は、互いに重複するものもなく、又は互いに排他的なものでもない。むしろ具体的なヘテロアルキル基は、意義を明確化するために記載されるものである。すなわち、用語「ヘテロアルキル」は本願明細書において、例えば−ＮＲ’Ｒ”等の特殊なヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきでない。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルキルエステリル」という用語は、式Ｒ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”で表される基のことを意味する。式中、Ｒ’はアルキレン部分であり、Ｒ”はアルキル部分である。
【００２２】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語はそれぞれ、それ自身、又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、「アルキル」基及び「ヘテロアルキル」基が環状になったものを表す。更に、ヘテロシクロアルキル基の場合、ヘテロ原子は複素環が分子の残余部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語はそれぞれ、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の二価の派生物のことを指す。
【００２３】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、非置換アルキレン基を介して分子の残余部分に結合した、３〜７員環のシクロアルキル基のことを指す。炭素原子数に関する具体的な数字（例えばＣ１−Ｃ１０シクロアルキルアルキル基）は、アルキレン基に含まれる炭素原子数のことを指す。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自身又は他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のことを指す。更に、「ハロアルキル」などの用語には、モノハロアルキル及びポリハロアルキルが包含される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが包含されるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、それらは融合するか又は共有結合する単一の環又は複数の環（好ましくは１から３個の環）であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、その際、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてもよく、また１つ以上の窒素原子は任意に４級化されてもよい。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残余部分と結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基、５−イソキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンズイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基などが挙げられる。上記の各々のアリール及びヘテロアリール環系に存在してもよい置換基は、後述する許容できる置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語はそれぞれ、アリール及びヘテロアリール基の二価の派生物のことを指す。
【００２６】
簡潔化のため、「アリール」という用語を他の用語と組み合わせて使用する（例えばアリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）場合は、上記のアリール環及びヘテロアリール環の両方が含まれるものとする。ゆえに、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合した基（例えばベンジル基、フェネチル基、ピリジニルメチル基など）を包含することを意味し、またそれらのアルキル基は、その炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置換されている基（例えばフェノキシメチル基、２−ピリジニルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基など）であってもよい。同様に、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ピリジニルメチル基、キノリニルメチル基、１，２，４−トリアゾリル［４，３−ｂ］ピリダジニル−メチル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基など）を包含することを意味する。しかしながら、本明細書で用いられる「ハロアリール」という用語は、１つ以上のハロゲンにより置換されたアリール基を包含するものとして定義する。
【００２７】
本願明細書の「オキソ」という用語とは、炭素原子に二重結合する酸素のことを指す。
【００２８】
上記の各々の用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、並びにそれらの二価の派生基）には、それらの基の置換型及び非置換型の両方が包含されるものとする。各タイプの基における好適な置換基を以下に示す。
【００２９】
アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基の一価及び二価の派生基（通常アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基と称される基を含む）における置換基は限定されないが、以下からなる群から選択される１つ以上の基であってもよい：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２（その数は、０から（２ｍ’＋１）の範囲で変化してもよく、式中、ｍ’はかかる基の総炭素原子数である。）  Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””は好ましくは、各々独立して水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基（例えば、アリール基は１〜３個のハロゲンで置換される）、置換若しくは非置換アルキル基、アルコキシル基若しくはチオアルコキシル基、又はアリールアルキル基のグループのことを指す。開示された化合物が１つ以上のＲ基を含有するとき、例えばＲ基のうちの１つ以上が存在するとき、各Ｒ基は独立して各々Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””基として選択される。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合するとき、それらは当該窒素原子との組み合わせにより４、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”としては１−ピロリジニル基及び４−モルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、置換基に関する上記の説明から、「アルキル」という用語には、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む、例えば以下の基が包含されることを理解するであろう：ハロアルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）、及びアシル基（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）。
【００３０】
上記のアルキル基に関して記載した置換基と同様、アリール及びヘテロアリール基（並びにそれらの二価の派生物）における典型的な置換基も様々に存在し、例えば以下から選択される：
ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ基及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（その数は、０から芳香環系上の開放原子価の総数であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””は好ましくは、水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基及び置換若しくは非置換ヘテロアリール基から独立して選択される）。開示された化合物が複数のＲ基を含有するとき、例えばこれらの基のうちの１つ以上が存在するとき、各Ｒ基は独立して、各々Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’及びＲ””基として選択される。
【００３１】
アリール又はヘテロアリール環上の隣接する原子の２つの置換基は、任意に−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の式の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０から３の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子の２つの置換基は、−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の式の置換基で任意に置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１から４の整数である。上記のように形成される新規な環に存在する単結合のうちの１つは、任意に二重結合と置換されてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環上の隣接する原子上の２つの置換基は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ”Ｒ”）ｄ−の置換基で任意に置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは独立して０から３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’Ｒ”及びＲ”’は好ましくは、水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基及び置換若しくは非置換ヘテロアリール基から独立して選択される。
【００３２】
本発明の「ヘテロ原子」又は「環内ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びシリコン（Ｓｉ）を含有することを意味する。
【００３３】
本発明で開示する化合物は、塩として存在してもよい。本発明での開示には、かかる塩が含まれる。適用できる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はそれらの混合物（ラセミ混合物など））、琥珀酸塩、安息香酸塩及びアミノ酸塩（例えばグルタミン酸塩）が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製してよい。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩、又は同様塩などの塩基付加塩であってもよい。本発明で開示される化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、充分量の所望の酸（原酸又は適切な不活性溶媒中で）と、中性の形態のかかる化合物とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ）、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩が挙げられる。あるいは、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタン硫酸などの有機酸に由来する塩であってもよい。また、アルギン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸若しくはガラクツロン酸などの有機酸の塩であってもよい。本発明で開示される具体的な化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能性を有し、それにより当該化合物は塩基付加塩若しくは酸付加塩に変化できる。
【００３４】
中性型の化合物は好ましくは、従来法に従い、塩基又は酸と、上記の塩とを接触させ、親化合物を分離することにより再生することができる。上記の親型の化合物は、具体的な物理的性質（例えば極性溶媒への可溶性）において、その様々な塩とは異なる。
【００３５】
本発明で開示される具体的な化合物は、非溶媒和形態で存在してもよく、あるいは水和形態などの溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明で開示される範囲内に包含される。本発明で開示される具体的な化合物は、複数の結晶状若しくはアモルファス形状で存在してもよい。一般に、全ての可能な物理的形態が、本発明で開示される用途において同等であり、本発明で開示される範囲内に包含される。
【００３６】
本発明で開示される具体的な化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し、絶対立体配置においては（Ｒ）又は（Ｓ）体として、又は、アミノ酸においては（Ｄ）又は（Ｌ）型として定義することができる鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、互変異性体、幾何異性体、立体異性体、及び個々の異性体は、本発明で開示される範囲内に包含される。本発明で開示される化合物には、不安定なために合成及び／又は分離が困難であることが当業者に公知な化合物は含まれない。本発明で開示されるものには、ラセミ体及び光学的に純粋な形の化合物が包含される。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）体、又は（Ｄ）及び（Ｌ）型異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製してもよく、又は従来公知の技術を使用して分割してもよい。本願明細書に記載の化合物が、オレフィン結合又は幾何学的に非対称の他の中心を含むとき、特に明記しない限り、上記化合物にはＥ及びＺ幾何学異性体が包含されるものとする。
【００３７】
本明細書で用いられる「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体形から他の異性体に容易に変化しうる、２つ以上の構造異性体のうちの１つのことを指す。
【００３８】
本発明で開示される具体的な化合物が互変異性体の形態で存在できることは当業者にとり自明であり、当該化合物の全てのかかる互変異性体が、本発明の開示の範囲内に包含される。
【００３９】
特に明記しない限り、本願明細書において表される構造には、全ての立体化学的形態を有する構造が含まれるものとし、すなわち非対称中心に対するＲ及びＳ型立体配座が含まれるものとする。従って、本発明の化合物の１つの立体異性体、並びに鏡像異性体及びジアステレオ混合物は、同様に本発明の開示の範囲内に包含される。
【００４０】
特に明記しない限り、本願明細書において表される構造には、１つ以上の同位で強化された元素が存在する点でのみ異なる化合物が含まれるものとする。例えば、ジュウテリウム又はトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ又は１４Ｃ強化炭素による炭素原子の置換を有する以外は同様の構造である本発明の化合物もまた、本発明の開示の範囲内に包含される。
【００４１】
本発明で開示される化合物では、かかる化合物を構成する１つ以上の原子が、不自然な同位元素比率を有する状態で存在してもよい。例えば、上記化合物は放射性同位元素（例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又はカーボン１４（１４Ｃ）によって放射性同位元素標識されてもよい。本発明で開示される化合物の全ての放射性同位バリエーションは、放射能の有無にかかわらず、本発明で開示される範囲内に包含される。
【００４２】
「薬理学的に許容できる塩」という用語は、本願明細書に記載の化合物に存在する具体的な置換基として機能する部分に応じて、想定的に毒性のない酸又は塩基より調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明で開示される化合物が、相対的に酸性な官能性を有する場合、中性型のかかる化合物と、充分量の所望の塩基（原塩基又は適切な不活性溶媒中）とを接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明で開示される化合物が、相対的に塩基性の官能性を有する場合、充分量の所望の酸（原酸又は適切な不活性溶媒中）と、中性型のかかる化合物とを接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬理学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素、又は亜リン酸などの無機酸に由来するものが挙げられる。あるいは、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタン硫酸などの有機酸に由来する塩であってもよい。また、アルギン酸塩などのアミノ酸塩、及びグルクロン酸若しくはガラクツロン酸などの有機酸の塩であってもよい。Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。本発明で開示される具体的な化合物は、塩基性及び酸性の両方の官能性を有し、それにより当該化合物は塩基付加塩若しくは酸付加塩に変化できる。
【００４３】
本発明で開示される化合物は、塩の形態以外にも、プロドラッグの形で提供される。本願明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で直ちに化学変化を受けることにより、本発明で開示される化合物を提供する化合物のことを指す。更にプロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境においても、化学的若しくは生化学的方法で、本発明で開示される化合物に変換できる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は試薬と共に経皮パッチ貯蔵部に添加することにより、本発明で開示される化合物に徐々に変換させることもできる。
【００４４】
本願明細書における「１つ」又は「一つ」という用語とは、一群の置換基に関して用いる場合には、少なくとも１を意味する。例えば、化合物が「１つの」アルキル基又はアリール基で置換される場合、当該化合物は、少なくとも１つのアルキル基及び／又は少なくとも１つのアリール基によって任意に置換されてもよい。更に、１つの部分がＲ置換基で置換される場合、当該基は「Ｒ置換された」と称する。１つの部分がＲ置換される場合、当該部分は、少なくとも１つのＲ置換基により置換されてもよく、また各Ｒ置換基は任意に異なってもよい。
【００４５】
本発明で開示される化合物に関する記載は、当業者に公知の化学結合の原則により制限される。したがって、ある基が１つ以上の置換基で置換されうるとき、かかる置換を選択する場合には、化学結合の原則に従い、更には、元来不安定ではなく、及び／又は、通常の条件（例えば水性条件、中性条件、生理的条件）下で不安定であると当業者に予想されるような化合物とはならないように行うべきである。
【００４６】
特定の疾患を「治療する」こと、又は疾患の「治療」には、疾患の予防も含まれる。
【００４７】
記号
【化２】
2010507578.tif 000004
は、分子の残余部分への結合位置のことを意味する。
【００４８】
二環式トリアゾール化合物：
本発明の一態様は、次式の式Ｉで表される化合物：
【化３】
2010507578.tif 000005
又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供するものである。
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であり、
式中、Ｑは１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ＸはＮ又はＣＲ２であり、
ｑは独立して０から２の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して任意に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
ｍは独立して０から２の整数であるか、
又は、
Ｒ１及びＲ２は置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基であるか、
又は、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記の通りであり、
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ１０は独立して水素、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、
式中、Ｒ１０は１〜６個のＲ２８で任意に置換されてもよく、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
各ｍは独立して０から２の整数であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２７は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、
又は、
Ｒ２３、Ｒ２６及びＲ２７は上記の通りであり、
Ｒ２４及びＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ２８は独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
ｍは独立して０から２の整数であり、
Ｒ２８は１〜３個のＲ３５で任意に置換されてもよく、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は各々独立して水素、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルであるか、
又は、
Ｒ３０、Ｒ３３及びＲ３４は上記の通りであり、
Ｒ３１及びＲ３２はそれらが結合する窒素原子と共に、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−アリール基、置換若しくは非置換アリールアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基、置換若しくは非置換−Ｏ−ヘテロアリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
式中、各ｊは独立して０から６の整数であり、
ｍは独立して０から２の整数であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は各々任意に１〜３個の基で独立して置換されてもよく、
当該置換基は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アミノモノアルキル基、アミノジアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、オキソ基、アルキル基、−Ｏ−アルキル基及び−Ｓ−アルキル基から選択される。
本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
ｑは独立して０であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して任意に各々水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７又は−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１０は独立して置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である。
【００４９】
本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
ＸはＣＲ２であり、Ｒ１０は独立して
【化４】
2010507578.tif 000006
であり、
式中、ｚは独立して０から６の整数であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して共有結合、水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４基、
【化５】
2010507578.tif 000007
である。
【００５０】
本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化６】
2010507578.tif 000008
であり、
式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ｗは独立して０から３の整数であるか、
又は２つのＲ２２は、任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素原子であり、
Ｒ１０は独立して
【化７】
2010507578.tif 000009
であり、
Ｒ２２は独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化８】
2010507578.tif 000010
であり、
Ｒ２８は独立して
【化９】
2010507578.tif 000011
であり、
ｘは独立して０から６の整数であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、
【化１０】
2010507578.tif 000012
である。
【００５１】
本発明の別の態様は、次式の式ＩＩで表される化合物を提供するものである。
【化１１】
2010507578.tif 000013
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である。
【００５２】
本発明の別の態様は、式ＩＩで表される化合物を提供するものである。
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化１２】
2010507578.tif 000014
である。
【００５３】
本発明の別の態様は、式ＩＩで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化１３】
2010507578.tif 000015
であり、
式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ｗは独立して０から３の整数であるか、
又は、
２つのＲ２２は任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ２２は独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化１４】
2010507578.tif 000016
であり、Ｒ２８は独立して
【化１５】
2010507578.tif 000017
であり、
ｘは独立して０から６の整数であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化１６】
2010507578.tif 000018
である。
【００５４】
本発明の別の態様は、次式の式ＩＩＩで表される化合物を提供するものである。
【化１７】
2010507578.tif 000019
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換アルコキシ基、アミノ基、アミノモノアルキル基又はアミノジアルキル基であり、
式中、Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して１〜３個のＲ３５で任意に置換されてもよく、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である。
【００５５】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化１８】
2010507578.tif 000020
である。
【００５６】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化１９】
2010507578.tif 000021
であり、
式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ｗは独立して０から３の整数であるか、
又は、
２つのＲ２２は、任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成してもよく、
Ｒ２２は独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化２０】
2010507578.tif 000022
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化２１】
2010507578.tif 000023
である。
【００５７】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化２２】
2010507578.tif 000024
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３５は独立して水素で、ハロゲンで、シアノで、ヒドロキシル基で、アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）トリフルオロメチル基、
【化２３】
2010507578.tif 000025
である。
【００５８】
本発明の別の態様は、次式の式ＩＶで表される化合物を提供するものである。
【化２４】
2010507578.tif 000026
式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換イソチアゾリル基又は置換若しくは非置換トリアゾリル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
式中、Ｒ２８、Ｒ２８’及びＲ２８”は１〜３個のＲ３５によって、各々任意に独立して置換されてもよく、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換アゼチジニル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４である。
【００５９】
本発明の別の態様は、式ＩＶで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミノ基、置換若しくは非置換アミノモノアルキル基、置換若しくは非置換アミノジアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換フェノキシ基、置換若しくは非置換ピペリジニル基、置換若しくは非置換ピペラジニル基、置換若しくは非置換ピロリジニル基、置換若しくは非置換モルホリニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基又は置換若しくは非置換−Ｏ−ピリジニル基であり、
Ｒ２２は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ２７、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５又は−（ＣＨ２）ｊＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、置換若しくは非置換ビフェニル基、置換若しくは非置換ピロリル基、置換若しくは非置換イミダゾリル基、置換若しくは非置換ピラゾリル基、置換若しくは非置換フリル基、置換若しくは非置換チエニル基、置換若しくは非置換オキサゾリル基、置換若しくは非置換イソキサゾリル基、置換若しくは非置換チアゾリル基、置換若しくは非置換ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラジニル基、置換若しくは非置換ピリミジニル基、置換若しくは非置換ベンゾチアゾリル基、置換若しくは非置換プリニル基、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル基、置換若しくは非置換インドリル基、置換若しくは非置換イソキノリニル基、置換若しくは非置換キノキサリニル基、置換若しくは非置換キノリニル基、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル基、置換若しくは非置換［１，５］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換［１，７］ナフチリジニル基、置換若しくは非置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル基、置換若しくは非置換ピリジニル−２−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル基、置換若しくは非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル基、置換若しくは非置換ピリダジニル−３−オン基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアヂアゾリル基、置換若しくは非置換イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基又は置換若しくは非置換イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロアルキル基、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ３４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、
【化２５】
2010507578.tif 000027
である。
【００６０】
本発明の別の態様は、式ＩＶで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して水素、塩素原子、置換若しくは非置換アルキル基、ペルフルオロアルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、
【化２６】
2010507578.tif 000028
であり、
式中、各アルキル基は１〜３個のＲ２２で任意に置換されてもよく、
ｗは独立して０から３の整数であるか、
又は、
２つのＲ２２は任意に環状構造を−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｏ−と共に形成し、
Ｒ２２は独立して水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＨ、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ＯＨ）、フェニル基、
【化２７】
2010507578.tif 000029
であり、
Ｒ２８は独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基、
【化２８】
2010507578.tif 000030
であり、
式中、ｘは独立して０から６の整数であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基又はペルフルオロアルキル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シクロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣＮ、−（ＣＨ２）ｊＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＨ２）ｊＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｊＮ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
【化２９】
2010507578.tif 000031
である。
【００６１】
本発明の別の態様は、式ＩＶで表される化合物を提供するものである。
詳細には、式中、Ｑは独立して置換若しくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はＮ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２であり、
Ｒ２８は独立して
【化３０】
2010507578.tif 000032
であり、
Ｒ２８’及びＲ２８”は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３５は独立して水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、トリルオロメチル基、
【化３１】
2010507578.tif 000033
である。
【００６２】
本発明の別の態様は、次式の式Ｖで表される化合物を提供するものである。
【化３２】
2010507578.tif 000034
式中、Ｑは、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、−ＮＨＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２８は
【化３３】
2010507578.tif 000035
であり、
Ｒ３５はメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はＣＦ３ＣＨ２−、
【化３４】
2010507578.tif 000036
である。
【００６３】
本発明の別の態様は、次式の式ＶＩで表される化合物を提供するものである。
【化３５】
2010507578.tif 000037
式中、Ｑは
【化３６】
2010507578.tif 000038
であり、
Ｒ２２はメチル基、エチル基、シクロプロピル基又はＣＦ３ＣＨ２−であり、
Ｒ１０は
【化３７】
2010507578.tif 000039
である。
【００６４】
本発明の別の態様は、次式で表される化合物を提供するものである。
【化３８−１】
2010507578.tif 000040
【化３８−２】
2010507578.tif 000041
【化３８−３】
2010507578.tif 000042
【化３８−４】
2010507578.tif 000043
【化３８−５】
2010507578.tif 000044
【００６５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物とタンパク質キナーゼとを接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法を提供するものである。
【００６６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物とタンパク質キナーゼとを接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、前記タンパク質キナーゼが、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ、ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ、ＭＥＲ受容体チロシンキナーゼ、Ｔｙｒｏ３／Ｓｋｙ受容体チロシンキナーゼ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、ＴＲＫＣ受容体チロシンキナーゼ、ＲＯＳ受容体チロシンキナーゼ、ＣＳＦ１Ｒ／ＦＭＳ受容体チロシンキナーゼ、ＢＲＡＦキナーゼ又はＲａｆ１キナーゼである、前記方法を提供するものである。
【００６７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物とタンパク質キナーゼとを接触させることによって、タンパク質キナーゼの活性を調整する方法であって、前記タンパク質キナーゼが、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼである、前記方法を提供するものである。
【００６８】
本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物をヒト患者に投与することによって、当該患者の癌を治療する方法を提供するものである。
【００６９】
本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物方法をヒト患者に投与することにより、当該患者の癌を治療する方法であって、前記癌が乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫、膵癌、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、乳頭腎臓細胞癌、胃癌、肝癌、頭部癌及び頸部癌、黒色腫及び白血病（例えば骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、他の白血病、血液癌）である、前記方法の提供に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物方法を、ヒト患者に投与することにより、当該患者の癌を治療する方法であって、前記癌が、ＭＥＴ突然変異を有する癌、ＭＥＴ遺伝子増幅による癌、ＭＥＴタンパク質を発現する癌、リン酸化ＭＥＴを発現する癌、活性化ＭＥＴシグナリングを伴う癌、ＨＧＦを発現する癌、他のキナーゼ標的のマーカーを発現する癌である、前記方法を提供するものである。
【００７１】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、リステリア属浸潤、多発性骨髄腫に伴う骨溶解、マラリア感染症、糖尿病性網膜症、乾癬及び関節炎を治療する方法を提供するものである。
【００７２】
本発明の別の態様は、薬理学的に許容できる賦形剤中に、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供するものである。
【００７３】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、当該患者の増殖性細胞の転移を予防及び／又は阻害する方法を提供するものである。
【００７４】
本発明の別の態様は、治療上有効量の薬理学的に許容できる賦形剤中に式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を患者に投与することによって、当該患者の増殖性細胞の転移を予防及び／又は阻害する方法を提供するものである。
【００７５】
本発明の別の態様は、以下のステップにより、式Ｉで表される化合物を調製する方法を提供するものである。
【化３９】
2010507578.tif 000045
【００７６】
ａ）  式ＶＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物と反応させるステップ（ＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＨである）と、
ｂ）  任意に式Ｉの化合物を酸化させるステップ。
【００７７】
本発明の別の態様は、ａ）及びｂ）のステップによって、式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、上記の反応が、溶媒、塩基、金属触媒及びリガンドの存在下で実施される、前記方法を提供するものである。
【００７８】
本発明の別の態様は、ａ）及びｂ）のステップによって、式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、上記の溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、上記の塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、上記の金属触媒がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、上記のリガンドが４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである、前記方法を提供するものである。
【００７９】
本発明の別の態様は、ａ）及びｂ）のステップによって、式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、上記の式ＶＩの化合物がハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールであり、上記の反応が溶媒及び塩基の存在下で実施される、前記方法を提供するものである。
【００８０】
本発明の別の態様は、ａ）及びｂ）のステップによって、式Ｉで表される化合物を調製する方法であって、上記の溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｓｅｃ−プロパノール又はイソプロパノールであり、上記の塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、前記方法を提供するものである。
【００８１】
キナーゼの阻害方法：
本発明の別の態様は、本発明で開示される二環式トリアゾールキナーゼ調節物質を使用した、タンパク質キナーゼ活性の調節方法を提供するものである。本明細書で用いられる「キナーゼ活性の調節」という用語は、本発明で開示される二環式トリアゾールキナーゼ調節物質と接触させた場合に、タンパク質キナーゼの活性が、上記の二環式トリアゾールキナーゼ調節物質がない場合の活性と比較し増減することを意味する。したがって、本発明は、本発明で開示される二環式トリアゾールキナーゼ調節物質とタンパク質キナーゼとを接触させることによって、タンパク質キナーゼ活性を調節する方法を提供するものである。
【００８２】
ある例示的な態様では、二環式トリアゾールキナーゼ調節物質がキナーゼ活性を阻害する。本明細書におけるキナーゼ活性に関する「阻害する」という用語は、二環式トリアゾールキナーゼ調節物質と接触した場合に、キナーゼ活性が、二環式トリアゾールキナーゼ調節物質がない場合の活性と比較し減少することを意味する。したがって、本発明は更に、本発明で開示される二環式トリアゾールキナーゼ調節物質とタンパク質キナーゼとを接触させることによって、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。
【００８３】
ある実施形態では、上記タンパク質キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼである。本発明におけるタンパク質チロシンキナーゼとは、リン酸ドナー（例えば、ＡＴＰなどのヌクレオチドリン酸ドナー）と共に、タンパク質のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素のことを意味する。タンパク質チロシンキナーゼとしては、例えばＡｂｅｌｓｏｎチロシンキナーゼ（「Ａｂｌ」）（例えばｃ−Ａｂｌ及びｖ−Ａｂｌ）、Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼ（「ＲＯＮ」）、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ（「ＭＥＴ」）、Ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ（「ＦＬＴ」）（例えばＦＬＴ３）、ｓｒｃ−ファミリーチロシンキナーゼ（例えばｌｙｎ、ＣＳＫ）、及びｐ２１−活性化キナーゼ−４（「ＰＡＫ」）、ＦＬＴ３、ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ、Ｂ−リンパ球チロシンキナーゼ（「Ｂｌｋ」）、サイクリン−依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）（例えばＣＤＫ１及びＣＤＫ５）、ｓｒｃ−ファミリー関連タンパク質チロシンキナーゼ（例えばＦｙｎキナーゼ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（「ＧＳＫ」）（例えばＧＳＫ３α及びＧＳＫ３β）、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「Ｌｃｋ」）リボソームＳ６キナーゼ（例えばＲｓｋ１、Ｒｓｋ２及びＲｓｋ３）、精子チロシンキナーゼ（例えばＹｅｓ）、並びにチロシンキナーゼ活性を示すそれらのサブタイプ及び相同物などが挙げられる。
【００８４】
ある実施形態では、上記タンパク質キナーゼはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼである。
【００８５】
別の実施形態では、上記キナーゼは変異キナーゼ（例えば変異ＭＥＴ）である。有用な変異ＭＥＴキナーゼとしては、例えば、挿入及び欠失を含む変異を有する、細胞外若しくは膜貫通領域の、又は細胞質ドメインのＭＥＴキナーゼであって、以下の１つ以上の変異を有するものが挙げられる：Ｓｅｒ１０５８Ｐｒｏ、Ｖａｌ１１１０Ｉｌｅ、Ｈｉｓ１１１２Ｔｙｒ、Ｈｉｓ１１２４Ａｓｐ、Ｍｅｔ１１４９Ｔｈｒ、Ｖａｌ１２０６Ｌｅｕ又はＭｅｔ１２６８Ｔｈｒ。
【００８６】
ＭＥＴキナーゼとしては、例えば、挿入及び欠失などの変異を有する、細胞外若しくは膜貫通領域の、又は細胞質ドメインのＭＥＴキナーゼであって、以下の１つ以上の変異を有するものが挙げられる：Ｓｅｒ１０５８Ｐｒｏ、Ｖａｌ１１１０Ｉｌｅ、Ｈｉｓ１１１２Ｔｙｒ、Ｈｉｓ１１２４Ａｓｐ、Ｍｅｔ１１４９Ｔｈｒ、Ｖａｌ１２０６Ｌｅｕ又はＭｅｔ１２６８Ｔｈｒ。
【００８７】
幾つかの実施形態では、上記キナーゼは、周知のキナーゼと相同性を有する（また本明細書において「相同なキナーゼ」と称される）。相同なキナーゼの生物学的活性の阻害に有用な化合物及び組成物は、最初に、例えば結合アッセイによりスクリーニングしてもよい。相同な酵素とは、同じ長さのアミノ酸配列を有し、周知のキナーゼの全長のアミノ酸配列と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％若しくは少なくとも９０％の同一性を有するか、又は、周知のキナーゼの活性ドメインと、７０％、８０％若しくは９０％の相同性を有する酵素のことを指す。相同性は、例えばＰＳＩ  ＢＬＡＳＴ検索を使用することにより決定できる（限定されないが、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｃ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）に記載）。特定の実施形態では、配列の少なくとも５０％、又は少なくとも７０％を、この分析において整列させる。上記整列を実施するための他のツールとしては、例えば、ＤｂＣｌｕｓｔａｌ及びＥＳＰｒｉｐｔなどが挙げられ、アラインメントのＰｏｓｔＳｃｒｉｐｔバージョンの作成に使用できる。Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：２９１９−２６，２０００、Ｇｏｕｅｔら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，１５：３０５−０８（１９９９）を参照のこと。相同物は例えば、少なくとも１００アミノ酸において、ＦＬＴ３、Ａｂｌ又は他の周知のキナーゼと、あるいは、ＦＬＴ３、Ａｂｌ又は他の周知のキナーゼのあらゆる機能的ドメインと、１×１０−６のＢＬＡＳＴ  Ｅ値を有しうる（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９−４０２（１９９７）。
【００８８】
相同性は、酵素の活性部位の結合ポケットを、周知のキナーゼの活性部位の結合ポケットと比較することにより決定してもよい。例えば、相同な酵素同士では、当該分子又は相同物のアミノ酸の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が、キナーゼドメインにおいて、同等のサイズの、ドメインアミノ酸構造座標（〜約１．５Å、約１．２５Å、約１Å、約０．７５Å、約０．５Å、又は約０．２５Åの、α炭素原子の根平均二乗偏差）を有する。
【００８９】
本発明で開示される化合物及び組成物は、キナーゼ活性の阻害に、更にはＡＴＰと結合する他の酵素の阻害にとって有用である。それらはゆえに、かかるＡＴＰ−結合性の酵素活性を阻害することにより軽減されうる疾患及び障害の治療にとって有用である。かかるＡＴＰ結合性の酵素を決定する方法は当業者に公知の方法でよく、本願明細書において、相同な酵素の選択に関して記載するような、データベースＰＲＯＳＩＴＥを用いた方法（タンパク質ファミリー又はドメインのサイン、配列パターン、モチーフ又はプロファイルを有する酵素を同定できる）などが挙げられる。
【００９０】
本発明で開示する化合物及びそれらの誘導体は、キナーゼ結合剤としても使用できる。結合剤として、かかる化合物及び誘導体は、親和性クロマトグラフィ用途において、結合基質として安定に樹脂に結合されてもよい。本発明で開示する化合物及びそれらの誘導体を修飾（例えば放射性同位元素ラベル、又は親和性ラベルなど）し、酵素又はポリペプチドの特性、構造及び／又は機能の解析に利用してもよい。
【００９１】
例示的な実施形態では、本発明で開示される二環式トリアゾールキナーゼ調節物質は、キナーゼ阻害剤である。ある実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０又は阻害定数（Ｋｉ）を示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、５００μＭ未満のＩＣ５０又は阻害定数（Ｋｉ）を示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、１０μＭ未満のＩＣ５０又はＫｉを示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０又はＫｉを示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０又はＫｉを示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０又はＫｉを示す。他の実施形態では、上記キナーゼ阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０又はＫｉを示す。
【００９２】
治療方法：
本発明の別の態様は、生物体（例えばヒトなどの哺乳類）における、キナーゼ活性により伝達される疾患（キナーゼ媒介性の疾患又は障害）の治療方法を提供するものである。「キナーゼにより媒介される」か「キナーゼ関連の」疾患とは、疾患又は症状が、キナーゼ活性を阻害することにより軽減されうる疾患のことを意味する（例えばキナーゼが疾患プロセスのシグナリング、調停、調節又は制御に関与する場合）。「疾患」とは、疾患又は疾患の徴候のことを意味する。
【００９３】
キナーゼ関連の疾患の例としては、癌（例えば白血病、腫瘍及び転移）、アレルギー、喘息、炎症（例えば炎症性気道疾患）、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症（例えば細菌、ウィルス、酵母、菌類）、ＣＮＳ疾患、脳腫瘍、変性神経性疾患、心血管疾患、血管形成、新血管形成及び脈管形成に関連した疾患などが挙げられる。例示的な実施形態では、上記化合物は癌（白血病を含む）、並びに他の疾患若しくは障害（異常な細胞増殖、脊髄増殖性障害、血液疾患、喘息、炎症性疾患又は肥満などを伴う）の治療に有用である。
【００９４】
本発明で開示される化合物で治療される癌の、より具体的な例としては、乳癌、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮細胞癌、神経膠芽腫、膵癌、平滑筋肉腫、多発性骨髄腫、乳頭腎臓細胞癌、胃癌、肝癌、頭部癌及び頸部癌、黒色腫及び白血病（例えば骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性的リンパ芽球性白血病、ホジキン病、他の白血病、血液癌）が挙げられる。
【００９５】
上記で開示される化合物又は組成物による処置が、治療又は予防において有用である、他の疾患又は障害の具体例としては、限定されないが、移植拒否（例えば腎臓、肝臓、心臓、肺、小島細胞、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植又は異種移植片及びその他の移植）、移植片対宿主病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎及び他の腸疾患）、腎疾患、悪液質、感染性ショック、狼瘡、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、アルツハイマー病、パーキンソン病、化学療法の間の幹細胞保護、自家組織若しくは同種間の骨髄移植用のｅｘ  ｖｉｖｏ選択又はｅｘ  ｖｉｖｏパージ、眼性疾患、網膜症（例えば黄斑変性、糖尿病性網膜症及び他の網膜症）、角膜疾患、緑内障、感染症（例えば細菌、ウィルス若しくは菌類）、心臓病（再狭窄など、限定されない）などが挙げられる。
【００９６】
複合療法：
本発明の別の態様は、被験体における細胞増殖障害の発症、又はＭｅｔに関連した障害の治療若しくは阻害のための複合療法を提供するものである。上記複合療法は、被験体に、治療的若しくは予防的有効量の式Ｉの化合物と、１つ以上の他の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子治療、免疫治療など）とを施すことを有してなる。
【００９７】
別の態様においては、本発明の化合物は、化学療法との組み合わせで投与してもよい。本発明の化学療法とは、化学療法薬を用いた治療のことを指す。本願明細書で開示される複合療法は様々な化学療法薬を使用してもよい。使用できる典型的な化学療法薬としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン化合物（例えばプラシタキセル、ドセタキソール）、カンプトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、カルマスティン、ロムスチン、チオテパ）、エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、エクセメスタン）、抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルヴェストラント）、葉酸代謝アンタゴニスト（例えばプレメトレキセド二ナトリウム）、脱メチル化剤（例えばアザシチジン）、生物製剤（例えばゲムツザマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）、抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）、代謝拮抗剤（例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート）、チュービュリン−結合剤（例えばコンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトセシン）、分化促進剤（例えばレチノイド、ビタミンＤ及びレチノイン酸）、レチノイン酸代謝ブロッキング剤（ＲＡＭＢＡ）（例えばアクタン）、キナーゼ阻害剤（例えばフラボペリドール、イマチニブメシラート、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフィニブ、テムシロリムス、デサチニブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤（例えばボルテゾミブ、ヨンデリス）。
【００９８】
更に有用な薬剤としては、ベラパミルが挙げられ、抗癌剤との組み合わせで投与するのが有用であることが知られているカルシウムアンタゴニストであり、認可された化学療法薬に対する耐性を示す腫瘍細胞に対して化学療法感受性を付与し、薬剤感受性の癌に対するかかる化合物の有効性を強化する機能を発揮する。Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｗ  Ｇ，Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９８５、６（６）：４４９−６７を参照のこと。更に、未だ開発されていない化学療法薬も、本発明で開示される化合物との組み合わせが有用であると考えられる。
【００９９】
本発明の別の態様は、放射線療法との組合せで投与できる化合物を提供するものである。本発明における「放射線療法」とは、放射線に被験体を曝露させることを有してなる治療のことを指す。かかる治療は当業者に公知である。放射線療法の適当な仕組みは、臨床治療法ですでに使用されるものと同様であり、その際、放射線療法は単独又は他の化学療法との組合せで用いられる。
【０１００】
本発明の別の態様は、遺伝子治療との組合せで投与できる化合物を提供するものである。本発明における「遺伝子治療」とは、腫瘍成長に関連する特定の遺伝子を標的とする治療をいう。実行できる遺伝子治療のための戦略としては、不完全な癌抑制遺伝子の回復、成長因子及びそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡを用いた細胞への形質導入又はトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスｍＲＮＡ、及び低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子などのＲＮＡベースの戦略、並びにいわゆる「自殺遺伝子」の使用などが挙げられる。
【０１０１】
本発明の他の態様は、免疫治療との組合せで投与してもよい化合物を提供するものである。本発明における「免疫治療」とは、タンパク質に対する特異抗体を経て、腫瘍成長に関係する特有のタンパク質を標的とする治療のこという。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体を、癌の治療の際に用いる。
【０１０２】
本発明の化合物に加えて第２の薬剤を使用する場合、その２つの薬剤は同時に（例えば別々若しくは同じ組成物により）投与してもよく、あるいは、任意の順で順次投与（ほぼ同時に投与するか、又は別々の投与スケジュールとして投与する）してもよい。後者の場合、２つの化合物は、有効若しくは相乗的な効果が得られるのに十分な期間内、量、及び方法で投与される。好適な投与方法及び順序、並びに当該組合せにおける、各成分の投与量及び投与計画は、本発明の化合物との組み合わせで投与される具体的な化学療法薬、それらの投与経路、治療しようとする具体的な腫瘍、及び治療しようとする具体的な宿主に応じて随時変化しうることはいうまでもない。
【０１０３】
当業者に理解されるように、化学療法薬の適当な投与量は通常、臨床治療ですでに使用されるものと同等又はそれ以下で、当該化学療法薬は単独又は他の化学療法との組合せで投与される。
【０１０４】
最適な投与方法及び順序、並びに投与量及び投与スケジュールは、従来の方法を使用して、当業者が容易に決定することができ、及び本願明細書に記載の内容に基づいて決定することもできる。
【０１０５】
例えば、白金化合物は体表面積１平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に、治療過程あたり、シスプラチンの場合は約７５ｍｇ／ｍ２の投与量であり、カルボプラチンの場合は約３００ｍｇ／ｍ２の投与量である。シスプラチンは、経口的に吸収されず、ゆえに皮下、腫瘍内又は腹膜内、静脈内への注入により供給する必要がある。
【０１０６】
例えば、タキサン化合物は、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に、治療過程あたり、パクリタキセルの場合は約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量であり、ドセタキセルの場合は約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１０７】
例えば、カンプトセシン化合物は、体表面積１平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に、治療過程あたり、イリノテカンの場合は約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量であり、トポテカンの場合は約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１０８】
例えば、ビンカアルカロイドは、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に、治療過程あたり、ビンブラスチンの場合は約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量であり、ビンクリスチンの場合は約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量であり、ビノレルビンの場合は約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１０９】
例えば、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積１平方メートルあたり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適である。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は通常、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で静脈内投与する（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）。治療過程あたり、ゲムシタビンは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与するのが好適であり、カペシタビンは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与するのが好適である。
【０１１０】
例えば、アルキル化剤は、体表面積１平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に治療過程あたり、シクロホスファミドの場合は約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量であり、クロラムブシルの場合は約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ体重の投与量であり、カルマスティンの場合は約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量であり、ロムスチンの場合は約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１１１】
例えばポドフィロトキシン誘導体は、体表面積１平方メートルあたり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に治療過程あたり、エトポシドの場合は約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量であり、テニポシドの場合は約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１１２】
例えば、アントラサイクリン誘導体は、体表面積１平方メートルあたり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、特に治療過程あたり、ドキソルビシンの場合は約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量であり、ダウノルビシンの場合は約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量であり、イダルビシンの場合は約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量である。
【０１１３】
例えば、抗エストロゲン化合物は、具体的な薬剤及び治療しようとする症状に応じて、１日１回約１〜１００ｍｇの投与量で投与するのが好適である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ（好ましくは１０〜２０ｍｇ、１日に２回）の投与量で経口投与し、充分な期間治療を継続し、治療効果を発揮させ、維持するのが好適である。トレミフェンは１日１回約６０ｍｇの投与量で経口投与し、充分な期間治療を継続し、治療効果を発揮させ、維持するのが好適である。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの投与量で経口投与するのが好適である。ドロロキシフェンは、１日１回約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与するのが好適である。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの投与量で経口投与するのが好適である。エクセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの投与量で経口投与するのが好適である。
【０１１４】
例えば、生物製剤は、体表面積１平方メートルあたり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与するのが好適であり、またそうでない場合であっても、周知の投与量で投与することができる。例えばトラスツマブは、治療過程あたり、１〜５ｍｇ／ｍ２の投与量、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与するのが好適である。
【０１１５】
投与は、治療過程あたり、例えば１回、２回又はそれ以上の回数で行ってもよく、例えば７、１４、２１又は２８日毎に反復してもよい。
【０１１６】
本発明で開示される化合物は全身投与することができ、例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内又は非経口経路により被験体に投与することができる。本発明の化合物はまた、被験体に局所投与することもできる。局所供給システムの非限定的な例としては、血管内薬物供給カテーテル、ワイヤ、薬剤供給用ステント及び内腔内通路などの内腔内用の医療装置の使用が挙げられる。
【０１１７】
本発明で開示される化合物は更に、目標とする薬剤との組合せで被験体に投与して、目的部位での化合物濃度を局所的に高くすることもできる。更に、本発明の化合物は、標的組織と薬剤との接触を維持させる目的に応じて、数時間〜数週間の期間にわたり、即時放出用若しくは制御放出用に製剤化してもよい。
【０１１８】
医薬組成物及び投与：
本発明の別の態様は、薬理学的に許容できる賦形剤と混合された状態で、二環式トリアゾールキナーゼ調節物質を含んでなる医薬組成物を提供するものである。当業者であれば、上記医薬組成物には上記の二環式トリアゾールキナーゼ調節物質の薬理学的に許容できる塩が包含されるとわかることである。
【０１１９】
治療及び／又は診断用途では、本発明の化合物は、様々な投与様式に応じて適宜製剤化することができ、例えば全身投与用又は部分投与用に製剤化することができる。製剤技術及び製剤形態はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に概説されている。
【０１２０】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と、薬理学的に許容できる担体、アジュバント又はビヒクルと、を含んでなる医薬組成物の提供に関する。本発明に係る組成物中における化合物の量は、タンパク質キナーゼ（特に生物学的サンプル中の、又は患者体内のＭＥＴ）を検出可能な程度に阻害するのに効果的な量である。
【０１２１】
本発明の「ＭＥＴ」という用語は、当業者に公知の「Ｍｅｔ」、「ｃ−ＭＥＴ」、「ｃ−Ｍｅｔ」又は他の呼称と同義である。ある態様では、本発明に係る組成物はかかる組成物を必要とする患者への投与用に製剤化される。別の態様においては、本発明に係る組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
【０１２２】
本発明に係る化合物は、広い投与量範囲において効果的である。例えば、成人のヒトの治療においては、０．０１〜１０，０００ｍｇ、０．５〜１０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ／日、５〜１００ｍｇ／日の投与量が、使用可能な投与量の例として挙げられる。実際の投与量は、投与経路、投与する化合物の形態、治療しようとする被験体、治療しようとする被験体の体重、及び主治医の技量及び経験などによっても変化しうる。
【０１２３】
薬理学的に許容できる塩は当業者に周知であり、例えば、これらに限定されないが以下のものが挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ハイドロ臭化物、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩などが挙げられる。他の薬理学的に許容できる塩は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に記載されている。好適な薬理学的に許容できる塩としては、例えば酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ハイドロ臭化物、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩が挙げられる。
【０１２４】
かかる薬剤は、治療しようとする具体的な症状に応じて、液体又は固体状の剤形に製剤化することができ、全身的又は局所的に投与できる。上記薬剤は例えば、当業者に公知の方法で、持続放出又は低徐放の形態で供給できる。製剤化及び投与の方法に関しては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に記載されている。適切な投与経路は、経口、バッカル、吸入スプレー、舌下、直腸内、経真皮、膣内、経粘膜、鼻内、腸内、非経口（筋肉内、皮下、脊髄内注入など）、並びにクモ膜下腔内、直接に心室内、静脈内、関節内、胸骨内、内部滑液内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹膜内、鼻腔内、眼内、又は他の投与経路が挙げられる。
【０１２５】
注入の際、例えばハンクス溶液、リンガー溶液又は生理的食塩水など、生理的に適合性を有する緩衝溶液を用いて、本発明の薬剤を製剤化し、希釈することができる。上記の経粘膜投与の場合、バリヤーの透過に適する浸透剤を、製剤中に使用する。かかる浸透剤は当該技術分野で一般に公知である。
【０１２６】
薬理学的に許容できる不活性担体を使用して、本発明の実施に使用する化合物を製剤化し、本願明細書における全身投与に適する製剤を調製することは、開示の範囲内である。担体及び最適な製造プロセスを適当に選択することにより、本発明で開示される組成物（特に溶液として製剤化もの）を非経口投与（例えば静脈注射）できる。上記化合物は、公知技術の薬理学的に許容できる担体を使用することにより、経口投与に適する剤形として容易に製剤化できる。かかる担体の使用により、本発明の化合物を錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形態への製剤化が可能となり、治療しようとする患者による経口摂取が可能となる。
【０１２７】
鼻内又は吸入供給では、本発明の薬剤は当業者に公知の方法によって製剤化してもよく、これらに限定されないが、例えば、生理食塩水、ベンジルアルコールなどの防腐剤、吸収促進剤及びフルオロカーボンのような物質を可溶化、希釈若しくは分散剤した例を含んでもよい。
【０１２８】
本発明の使用に適する医薬組成物には、その意図された効果を発揮するのに有効な量の活性成分が含有された組成物が包含される。有効量の決定は、特に本願明細書に記載の詳細な開示を考慮して、当業者が適宜なしうる。
【０１２９】
これらの医薬組成物は、有効成分以外にも、有効成分の薬理学的に使用できる調製物への加工を容易にする賦形剤及び助剤からなる適切な薬理学的に許容できる担体を含有してもよい。経口投与用に製剤化される調製物は、錠剤、糖衣剤、カプセル又は溶液の形態であってもよい。
【０１３０】
経口投与用の医薬製剤は、有効成分と固体賦形剤とを混合することで得ることができ、錠剤又は糖衣錠コアを調製するために、適切な助剤を添加した後、必要に応じて得られる混合物を任意に磨り潰して顆粒の混合物を処理する。適切な賦形剤としては、特に、充填材（例えばラクトース、蔗糖、マンニトール又はソルビトールなどの糖）、セルロース調製物（例えばトウモロコシ澱粉、小麦デンプン、米澱粉、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ））、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などが挙げられる。必要に応じて崩壊剤を添加してもよく、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などを添加してもよい。
【０１３１】
糖衣錠コアには適切なコーティングを施される。この場合、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶剤若しくは溶媒混合物を含有する濃縮糖液を使用してもよい。識別又は活性化合物の投与量の様々な組合せの特徴づけのために、染料又は色素を錠剤又は糖衣剤コーティングに添加してもよい。
【０１３２】
経口投与に使用できる医薬製剤としては、ゼラチン（ゼラチン製のソフトカプセル、密封カプセルなど）及び可塑剤（例えばグリセロール又はソルビトール）で調製された押し込み型のカプセルが挙げられる。上記の押し込み型のカプセルは、増量剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、及び／又は潤滑剤（例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム）、及び必要に応じて安定剤と混合された状態で、上記有効成分を含有できる。ソフトカプセル中において、上記有効成分は適切な液体（例えば脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））中に溶解されてもよいし、又は懸濁されてもよい。更に、安定化剤を添加してもよい。
【０１３３】
治療若しくは予防しようとする具体的な症状又は疾患に応じて、更なる治療薬（その症状を治療若しくは予防するために通常投与される）を、本発明の阻害剤と共に投与することができる。例えば、増殖性疾患及び癌を治療するために、化学療法薬又は他の抗増殖剤を本発明の開示の阻害剤と組み合わせてもよい。周知の化学療法薬の例としては、限定されないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン及びプラチナ誘導体が挙げられる。
【０１３４】
本発明の阻害剤と組み合わせることができる他の薬剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：抗炎症剤（例えば副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断抗体、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド及びスルファサラジン）、免疫調節剤及び免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン）、神経栄養因子（例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール及び抗−ペルキンソン薬）、心血管疾患治療薬（例えばβ受容体ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー及びスタチン）、肝疾患治療薬（例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス薬）、血液疾患治療薬（例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病薬及び成長因子）、糖尿病治療薬（例えばインシュリン、インシュリンアナログ、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド及びインシュリン感受性改善薬）、免疫不全症治療薬（例えばγグロブリン）。
【０１３５】
これらの追加薬剤は、複数の投薬計画の一部として、上記阻害剤含有組成物とは別に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤を単回投与形態の一部とし、単一の組成物中で、上記阻害剤と共に混合してもよい。
【０１３６】
本発明の開示は、例示された実施態様の範囲にのみ限定されるものではなく、飽くまで本発明の１つの側面を例示するものに過ぎない。実際、本願明細書に記載されている態様以外に、本発明を様々に改変することは、当該技術分野の当業者であれば容易に行うことができる。かかる改変形態も、本発明の範囲内に包含される。更に、本発明の範囲内において、本発明の１つ以上のいかなる実施態様に係る特徴も、本発明の他の１つ以上のいかなる実施態様に係る他の特徴と組み合わせることができる。例えば、「二環式トリアゾールキナーゼ調節物質」の項に記載されている二環式トリアゾールキナーゼ調節物質は、本願明細書において記載されている治療方法及びキナーゼの阻害方法に同様に適用できる。本願明細書全体にわたる参考文献は、当該技術分野の技術水準の例であり、上記で具体的に援用したか否かにかかわらず、全ての内容が本願明細書において援用される。
【０１３７】
アッセイ：
本発明で開示される化合物は、それらのタンパク質キナーゼを調節する能力、タンパク質キナーゼと結合する能力及び／又は細胞成長若しくは増殖を防止する能力を測定するために、容易にアッセイすることができる。有用なアッセイの若干の例を、以下にしめす。
【０１３８】
キナーゼ阻害及び結合アッセイ：
様々なキナーゼの阻害は、当業者に公知の方法（例えば本願明細書において、提示される様々な方法、並びにＵｐｓｔａｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｊｕｎｅ  ２００３  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎに記載の方法）で測定される。
【０１３９】
例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを実施する場合、典型的にはキナーゼを適当な濃度に希釈し、キナーゼ溶液を調製する。キナーゼ基質、リン酸ドナー（例えばＡＴＰ）をキナーゼ溶液に添加する。上記キナーゼを用いて、リン酸をキナーゼ基質へ転移させ、リン酸化基質を形成させてもよい。リン酸化基質の形成は、放射線（例えば、［γ−３２Ｐ−ＡＴＰ］）、又は検出可能な二次的抗体の使用（例えばＥＬＩＳＡ）などの、いかなる適切な手段によっても直接検出できる。あるいは、リン酸化基質の形成は、例えばＡＴＰ濃度の検出（例えばＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社））などの、いかなる適切な技術によっても検出できる。キナーゼ阻害剤は、試験化合物の存在下及び非存在下における、リン酸化基質の形成を検出することにより同定される（下記の実施例の項を参照のこと）。
【０１４０】
細胞内でキナーゼを阻害する化合物の能力も、公知技術の方法を使用してアッセイできる。例えば、キナーゼを含有する細胞を、キナーゼを活性化する活性化剤（例えば成長因子）と接触させる。試験化合物の存在下及び非存在下において細胞内で形成されたリン酸化基質の量は、細胞を溶解させ、適当な方法（例えばＥＬＩＳＡ）でリン酸化基質の存在を検出することにより測定できる。試験化合物の存在下で生じるリン酸化基質の量が、試験化合物の非存在下で生じる量と比較して減少しているなら、それはキナーゼ阻害の兆候である。より詳細な細胞キナーゼアッセイは、後述の実施例の項で述べられる。
【０１４１】
キナーゼへの化合物の結合の測定は、当業者に公知のいかなる方法を用いて行ってもよい。例えば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ社（フリーモント、ＣＡ）製のＥＤ−Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ  ＮＳＩＰ（商標）Ｅｎｚｙｍｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（米国特許第５６４３７３４号を参照）などの試験キットを使用できる。キナーゼ活性はまた、米国特許第６５８９９５０号（２００３年７月８日に登録）などのようにアッセイしてもよい。
【０１４２】
適当なキナーゼ阻害剤は、例えば、Ａｎｔｏｎｙｓａｍｙらの国際公開第０３／０８７８１６Ａ１号（本発明に援用する）で開示されているように、タンパク質結晶学的なスクリーニングにより、本発明で開示される化合物から選択してもよい。
【０１４３】
本発明で開示される化合物をコンピュータ的にスクリーニングし、それらの結合能力及び／又は様々なキナーゼを阻害する能力をアッセイし、視覚化してもよい。その構造に関して、本発明で開示される複数の化合物を用いてコンピュータ的にスクリーニングし、それらの様々な部位におけるキナーゼとの結合能力を測定できる。かかる化合物は、標的として用いることができ、例えば治療的有効性を有する阻害剤を同定するための医化学的処理のリード化合物としても使用できる（Ｔｒａｖｉｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２：１３７４，１９９３）。かかる化合物の三次元構造を、キナーゼ又は活性部位又はその結合ポケットの三次元構造と重ね合わせることにより、当該化合物が空間的にかかる構造（すなわちタンパク質）に適合するか否かを解析できる。このスクリーニングおいて、かかる物質又は化合物の、結合ポケットに対する適合の度合いは、形態の相補性又は相互作用エネルギーの推定（Ｍｅｎｇら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．１３：５０５−２４，１９９２）により判断してもよい。
【０１４４】
本発明で開示されるキナーゼと結合する及び／又はキナーゼを調整する（例えばキナーゼを阻害するか又は活性化する）化合物の本発明によるスクリーニングでは、通常２つの要因を考慮する必要がある。第１に、上記化合物が共有結合的もしくは非共有結合的にキナーゼと、物理的及び構造的に結合できなければならないことである。例えば、共有結合性相互作用はタンパク質を不可逆的もしくは自殺型阻害剤の設計するために重要であると考えられる。化合物とキナーゼとの結合において重要な非共有結合性分子相互作用は、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力及び疎水性相互作用が挙げられる。第２に、上記化合物は、キナーゼと関連付けできるようにする結合ポケットに関する立体構造及び配向性を想定できなければならないことである。化合物のある部分はキナーゼとの関連付けに直接関与しないが、それらの部分は分子の全体の立体構造に影響することが考えられ、ゆえに効能に顕著な影響を及ぼすことも考えられるからである。立体構造の要件としては、結合ポケット全体又は一部に関する化学基又は化合物の全体三次構造及び配向性、又は、直接キナーゼと相互作用する幾つかの化学基よりなる化合物の官能基間の間隔などが挙げられる。
【０１４５】
本願明細書において記載されている、例えばＤＯＣＫ、ＧＯＬＤなどのドッキングプログラムは、活性部位及び／又は結合ポケットと結合する化合物を同定するために使われる。化合物は、タンパク質構造中の１以上の結合ポケット又は同じタンパク質の１のセット以上の座標に対して、タンパク質の様々な分子力学立体構造を考慮しながらスクリーニングできる。更に公知のスコアリングを用いて、上記タンパク質と最も適合する化合物を同定することができる（Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：５１００−９（１９９９））。１以上のタンパク質分子構造から得られるデータを、Ｋｌｉｎｇｌｅｒら、Ｕ．Ｓ．Ｕｔｉｌｉｔｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｆｉｌｅｄ  Ｍａｙ  ３，２００２、「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」に記載の方法に従い記録することもできる。最も適合する化合物は更に、化学物質ライブラリの作製者から得られ、又は合成してもよく、それらを用いて結合アッセイ及びバイオアッセイを行われる。
【０１４６】
コンピュータモデリング技法を用いて、キナーゼに対する化合物の調節又は結合効果を評価してもよい。コンピュータモデリングが強い相互作用を示す場合、分子を合成し、キナーゼとの結合能力、及びその活性に対する（阻害又は活性化による）影響を試験してもよい。
【０１４７】
キナーゼを調節し又はキナーゼと結合する他の化合物は、一連のステップによりコンピュータ的に解析してもよい。その際、化学基又はフラグメントは個々の結合ポケット又は他の領域のキナーゼと関連付ける能力のためにスクリーニング・選択される。このプロセスは例えば、キナーゼの座標に基づくコンピュータスクリーン上の活性部位の外観検査より開始してもよい。選択されたフラグメントもしくは化学基は更に、キナーゼの個々の結合ポケット内で、様々な配向に位置づけられるか、もしくはドッキングされてよい（Ｂｌａｎｅｙ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｄｉｘｏｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，１：３０１，１９９３）。例えばＩｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＭＯＥ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ社、Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＹＢＹＬ（Ｔｒｉｐｏｓ社、セントルイス、ＭＯ、１９９２）などのソフトウェアを使用して手動によるドッキングを行ってもよく、その後にエネルギー最小化及び／又はＣＨＡＲＭＭ（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．４：１８７−２１７，１９８３）、ＡＭＢＥＲ（Ｗｅｉｎｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６：７６５−８４，１９８４）及びＣ２  ＭＭＦＦ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ、Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などの標準的な分子力学力場を使った分子力学が続いてもよい。自動化ドッキングを、例えば以下のプログラムを用いて行ってもよい：ＤＯＣＫ（Ｋｕｎｔｚら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１６１：２６９８８，１９８２；ＤＯＣＫはカリフォルニア大学、サンフランシスコ、ＣＡから入手可能）、ＡＵＴＯＤＯＣＫ（Ｇｏｏｄｓｅｌｌ＆Ｏｌｓｅｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８：１９５２０２，１９９０、ＡＵＴＯＤＯＣＫは、スクリップス研究所、ラ・ホーヤ、ＣＡから入手可能）、ＧＯＬＤ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｄａｔａ  Ｃｅｎｔｒｅ（ＣＣＤＣ）；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４５：４３−５３，１９９５）、ＦＬＥＸＸ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、Ｒａｒｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６１：４７０−８９，１９９６）。他の適切なプログラムは、例えばＨａｌｐｅｒｉｎその他に記載されている。
【０１４８】
上記方法による化合物の選択の間、その化合物とキナーゼとの結合効率は、算定評価により試験・最適化してよい。例えば、キナーゼ阻害剤として機能するように設計もしくは選択された化合物は、天然の基質が結合したとき、活性部位の残基によって占められる容積と重ならない容積を占めてもよいが、当業者であれば、主鎖及び側鎖の再編成を考慮しつつ、若干の柔軟性を有するものと認識する。更に、当業者であれば、結合によりタンパク質が再編成されうる化合物を設計して、例えば誘導による適合を実現することもできる。効果的なキナーゼ阻害剤は、その結合状態と遊離状態との間の、エネルギーの差が相対的に小さい（すなわち、結合の際の変形エネルギーが小さく、及び／又は立体配座の制約が低いと考えられる）。このように、最も効率的なキナーゼ阻害剤は、例えば、結合の際の変形エネルギーが１０ｋｃａｌ／モル以下、７ｋｃａｌ／モル以下、５ｋｃａｌ／モル以下、又は２ｋｃａｌ／モル以下であるべきである。キナーゼ阻害剤は、全体的な結合エネルギーが同等である１以上の立体構造のタンパク質と相互作用してよい。そのような場合、結合変形エネルギーは、遊離した化合物のエネルギーと阻害剤が酵素と結合するときに観察される立体構造の平均エネルギーとの差としてとらえられる。
【０１４９】
当該技術分野における特殊なコンピュータソフトウェアを利用して、化合物の変形エネルギー及び静電相互作用を解析することができる。かかる用途のために設計されたプログラムの例として、以下のものが挙げられる：Ｇａｕｓｓｉａｎ９４，ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ｃ（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｇａｕｓｓｉａｎ社、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ．（コピーライト）１９９５）、ＡＭＢＥＲ，ｖｅｒｓｉｏｎ７．（Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，（コピーライト）２００２）、ＱＵＡＮＴＡ／ＣＨＡＲＭＭ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，（コピーライト）１９９５）、Ｉｎｓｉｇｈｔ  ＩＩ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，（コピーライト）１９９５）、ＤｅｌＰｈｉ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，（コピーライト）１９９５）、ＡＭＳＯＬ、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）（Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。これらのプログラムは例えば、公知のコンピュータワークステーション（例えばＬＩＮＵＸ、ＳＧＩ又はＳｕｎワークステーション）を使用して実行できる。他のハードウェアシステム及びソフトウェアパッケージも当業者に公知である。
【０１５０】
当業者であれば、当該技術分野で公知の方法及び本願明細書で開示される方法を使用して、タンパク質キナーゼを発現させることができる。本願明細書に記載されている天然及び変異型キナーゼポリペプチドを、公知技法を使用して、全体的にもしくは一部において化学的に合成してもよい（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，ＮＹ，１９８３を参照のこと）。
【０１５１】
遺伝子発現システムを使用して、天然型及び変異型ポリペプチドを合成してもよい。天然型もしくは変異型ポリペプチドのコード配列、及び当業者に公知の適切な転写／翻訳制御シグナルを有する発現ベクターを構築してもよい。これらの方法としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組み換えＤＮＡ技術、合成技術及びｉｎ  ｖｉｖｏ組換え／遺伝的組換えなどが挙げられる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋその他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＮＹ，２００１、及びＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ，１９８９を参照のこと。
【０１５２】
宿主−発現ベクター系を用いてキナーゼを発現させてもよい。これらに限定されないが、微生物（例えばコード配列を有する組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ又はコスミドＤＮＡなどの発現ベクターで形質転換したバクテリア）、コード配列を有する組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母、コード配列を有する組換えウイルス発現ベクターでトランスフェクションした昆虫細胞系（例えばバキュロウイルス）、組換えウイルス発現ベクター（例えばカリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）、タバコモザイク病ウイルス（ＴＭＶ））でトランスフェクションした植物細胞系、又はコード配列を有する組換えプラスミド発現ベクター（例えばＴｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系、又は動物細胞系、などが挙げられる。上記タンパク質はヒト遺伝子治療システムにおいて発現させてもよく、例えば当該タンパク質を発現させて個体のの当該タンパク質の量を増加させることや、又は設計された治療用タンパク質を発現させることなどが挙げられる。これらのシステムにおける発現要素は、その強度及び特異性が様々である。
【０１５３】
特別に設計されたベクターを用いることにより、宿主間（例えばバクテリア−イースト又はバクテリア−動物細胞）でのＤＮＡの往復輸送が可能となる。適切に構築された発現ベクターは、次のような特徴等を有する：宿主細胞における自律複製のための複製開始点、１つ以上の選択可能なマーカー、限定された数の有用な制限酵素部位、高コピー数での複製が可能であること、及び活性なプロモータ。プロモータとは、ＤＮＡと結合してＲＮＡ合成を開始するようにＲＮＡポリメラーゼに指示するＤＮＡ配列として定義される。強力なプロモータは、ｍＲＮＡを高頻度で生じさせるものである。
【０１５４】
上記の発現ベクターは転写及び翻訳に影響を及ぼす様々な要素を有してもよく、例えば構造性であり及び誘導可能なプロモータを有してもよい。これらの要素は通常、宿主及び／又はベクターに依存的である。例えば、細菌細胞系でのクローニングの場合、誘導プロモータ（例えばＴ７プロモータ、バクテリオファージλのｐＬ、ｐｌａｃ、ｐｔｒｐ、ｐｔａｃ（ｐｔｒｐとｌａｃのハイブリッドプロモータ）など）が使用でき、昆虫細胞系でのクローニングの場合、バキュロウイルスのポリヘドリンプロモータなどのプロモータが使用でき、植物細胞系でのクローニングの場合、植物細胞のゲノム由来のプロモータ（例えば熱ショックプロモータ、ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットプロモータ、葉緑素ａ／ｂ結合タンパク質プロモータ）、又は植物ウイルス由来のプロモータ（例えばＣａＭＶの３５Ｓ  ＲＮＡプロモータ、ＴＭＶのコートタンパク質プロモータ）が使用でき、哺乳動物細胞系でのクローニングの場合、哺乳動物プロモータ（例えばメタロチオネインプロモータ）、又は哺乳動物ウイルスプロモータ（例えばアデノウイルス後期プロモータ、ワクシニアウイルス  ７．５Ｋプロモータ、ＳＶ４０プロモータ、ウシ乳頭腫ウイルスプロモータ、エプスタインバーウイルスプロモータ）が使用できる。
【０１５５】
ベクターを宿主細胞に導入するには様々な方法（例えば形質転換、トランスフェクション、感染、原形質融合及びエレクトロポーレーション）を使用してよい。発現ベクターを含有する細胞をクローン的に増殖させ、適当なポリペプチドを産生するか否かを判断するために個々にアッセイする。例えば抗生物質耐性などの様々な選抜法を使用して、形質転換した宿主細胞を同定してもよい。ポリペプチドを発現する宿主細胞クローンは、抗キナーゼ抗体を用いた免疫学的反応性、宿主細胞関連の活性の存在など、これらに限定はされないが、幾つかの手段を用いて同定できる。
【０１５６】
ｃＤＮＡの発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調製された合成ｍＲＮＡを使用して実施してもよい。合成ｍＲＮＡは、小麦麦芽抽出物及び網状赤血球抽出物など（これらに限定されない）の無細胞システムで翻訳されることができ、あるいは、細胞ベースのシステム（限定されないがカエル卵母細胞へのマイクロインジェクションなど）によっても能率的に翻訳されうる。
【０１５７】
タンパク質の最適な活性レベル及び／又は量が得られる１つ以上のｃＤＮＡ配列を決定するため、修飾ｃＤＮＡ分子を構築する。修飾ｃＤＮＡの例としては、限定されないが、ｃＤＮＡのコドン使用が、ｃＤＮＡを発現させる宿主細胞のために最適化されたｃＤＮＡが挙げられる。宿主細胞を当該ｃＤＮＡ分子で形質転換し、キナーゼＲＮＡ及び／又はタンパク質の濃度を測定する。
【０１５８】
宿主細胞中のタンパク質キナーゼの濃度は、免疫親和性及び／又はリガンド親和性技法などの様々な方法で定量でき、キナーゼ特異の親和性ビーズ又は特異抗体を使用して、３５Ｓ−メチオニン標識されたもしくは標識されていないタンパク質が分離される。標識もしくは非標識タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析される。非標識タンパク質は、ウエスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ又はＲＩＡを使用して、特異的抗体により検出される。
【０１５９】
組換え宿主細胞におけるキナーゼの発現の後、ポリペプチドを回収し、活性型のタンパク質を供給してもよい。使用可能でな適切な精製方法が幾つかある。組換えキナーゼを細胞溶解物又は調製培地から、当該技術分野で公知の分画法又はクロマトグラフィ処置を、様々な組合せもしくは個別利用により精製してもよい。
【０１６０】
更に、組換えキナーゼは、全長新生タンパク質又はそのポリペプチド断片に特異的なモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体で作った免疫親和性カラムを用いて、他の細胞内タンパク質から単離できる。当該技術分野で公知の、他の親和性ベースの精製技術を用いてもよい。
【０１６１】
あるいは、上記ポリペプチドを、鎖がほどかれた状態の不活性型の宿主細胞から、例えばバクテリアの封入体から、回収してもよい。この型で回収されるタンパク質は、変性剤、例えば塩酸グアニジウムを使用して可溶化されてもよく、その後、透析などの当該技術分野で周知の方法を使って再び折りたたんで活性型に戻してもよい。
【０１６２】
細胞増殖アッセイ：
様々な細胞増殖アッセイが従来技術では周知であり、細胞成長及び／又は増殖を阻害（例えば減少させることが）できる二環式トリアゾール化合物（すなわち「試験化合物」）の同定の際に有用である。
【０１６３】
例えば、様々な細胞において、成長及び／又は増殖のために特定のキナーゼが必要となることが公知である。試験化合物の存在下で成長するかかる細胞の能力を解析し、試験化合物の非存在下での成長と比較することにより、当該試験化合物の抗増殖特性を同定できる。このタイプ方法で使用できる公知の方法としては、分裂中の細胞のＤＮＡへのラベル物質（例えばチミジン）の取り込みの度合いを測定することである。あるいは、細胞増殖の阻害を、細胞数と相関する代わりの標識を有する細胞における、全代謝活性を測定することによりアッセイしてもよい。例えば細胞を、試験化合物の存在下及び非存在下において、代謝指標で処理する。生細胞は代謝指標を代謝し、それにより検出可能な代謝産物が形成される。検出可能な代謝産物の濃度が、試験化合物の欠如の場合と比較し、試験化合物の存在下の場合に低下した場合に、それが細胞成長及び／又は増殖の阻害の指標となる。典型的な代謝指標としては、例えばテトラゾリウム塩及びＡｌａｍｏｒＢｌｕｅ（登録商標）（下記の実施例の項を参照）などが挙げられる。
【０１６４】
細胞遊走を刺激するキナーゼのアッセイはスクラッチアッセイである。損傷治癒などの事象を模倣することによってキナーゼ阻害剤を評価するために、このアッセイは使われる。ＭＥＴ阻害剤の試験にこのアッセイの１つの変形を用いる際、細胞の融合性単層を細胞培養プレート上に形成させる。単層の形成後、単層を機械的にひっかくことで線状の傷を作り、その結果無細胞チャネルを単層中に形成させる。細胞増殖において、キナーゼが必要とする成長因子を、試験化合物の存在下・非存在下で添加する。試験化合物の存在下での上記チャネルの閉鎖は、試験化合物によるキナーゼ阻害の不成功を示し、すなわち、細胞遊走及び成長により上記チャネルが閉鎖されたことを意味する。逆にいえば、試験化合物を添加した後におけるチャネルの存在はすなわち、試験化合物がキナーゼを阻害し、細胞増殖を防止することを示す。適当な細胞、成長条件及び成長因子の選抜は、当業者の通常の技量の範囲内で実施できる（下記の実施例の項を参照）。
【０１６５】
タンパク質キナーゼを調節する化合物の調製：
模範的な合成：
本発明で開示される化合物は、当業者に一般に公知の合成方法を適当に組み合わせることにより合成される。本発明で開示される化合物を合成する際に有用な技術は当業者にとって自明であり、また容易に利用できる。以下の考察は、本発明の化合物の合成において利用可能な、多くの方法のうちのある特定の例を示すために提供するものである。すなわち以下の考察は、本発明で開示される化合物を調製する際に有用な反応、又は反応の順序を特定の範囲に限定することを目的とするものではない。本発明の化合物は下記の実施例の項で開示される手順及び技術によって調製してもよいし、また周知の有機合成技術によって調製してもよい。
【０１６６】
保護基：
本発明で開示される化合物は、化学合成において公知の１つ以上の保護基を使用して合成できる。「保護基」という用語は、化合物中の幾つか又は全ての反応性部分をブロックし、当該保護基が除去されるまで、かかる部分が化学反応に関与するのを防止する、化学的部分のことを指す。例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載されている部分が挙げられる。異なる保護基を使用する場合、各（異なる）保護基は、異なる手段によって着脱可能であるのが有利である。全く異種の反応条件下で切断される保護基の使用により、かかる保護基の差別的除去が可能となる。例えば、保護基は酸、塩基及び加水分解によって除去できる。トリチル基、ジメトキシトリチル基、アセタール基及びｔ−ブチルジメチルシリル基などは酸感受性であり、Ｃｂｚ基（加水分解により除去できる）及びＦｍｏｃ基（塩基感受性）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分の保護に使用できる。カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸感受性基又は酸及び塩基に対して安定であるが加水分解により除去できるカルバメートによって保護されたアミンの存在下で、塩基感受性基（例えば限定されないがメチル基、エチル基及びアセチル基）で保護してもよい。
【０１６７】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解により除去できる保護基で保護してもよく、一方、酸と水素結合できるアミン基は、塩基感受性基（例えばＦｍｏｃ）で保護することができる。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジル基などの酸化的に除去できる保護基で保護してもよく、一方、共存するアミノ基は、フッ化物感受性のシリルカルバメートで保護してもよい。
【０１６８】
アリル保護基は酸性及び塩基性保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定であり、金属又はπ−酸触媒によってその後除去できるからである。例えば、アリル基で遮断されたカルボン酸は、酸感受性のｔ−ブチルカルバメート又は塩基感受性のアセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（０）触媒による触媒反応により脱保護できる。更に別の保護基の形態は、化合物又は中間体が結合していてもい樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は遮断され、反応できない。樹脂から遊離した後、当該官能基を反応に利用できる。
【０１６９】
例えば、典型的なブロッキング基又は保護基としては、以下のものが挙げられる：
【化４０】
2010507578.tif 000046
【０１７０】
以下に実施例を示すが、以下の開示に限定されるものではない。本発明の実施形態にかかる化合物の調製を、以下の実施例に記載する。当業者であれば、本発明で開示される化合物と異なる他の多くの化合物を調製するために、化学反応及び提供される合成方法を改変してもよいことはわかる。本発明で開示される化合物が具体的に例示されなかった場合でも、当業者であれば、当該技術分野で公知の合成方法を用いて、本願明細書において提示される合成方法を改変することにより、これらの化合物を調製してもよいとわかる。
【０１７１】
一般合成法Ａ：
反応式１：
【化４１】
2010507578.tif 000047
一般式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０は本願明細書において記載されるとおりである）は、一般反応式１に従って調製できる。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、市販品を購入してもよく、又は標準的な化学反応を使用して、当業者に公知の変換方法で市販品より調製してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、適切な溶媒中での、スズキカップリング反応を含む加工ステップ（ｉ）によって、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（ＩＩ）の化合物とから調製できる。スズキカップリング反応は、以下の文献に記載のように実施できる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５７，１７４９  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  ｗｉｔｈｉｎ、  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，２００２，４１，４１７６−４２１１。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１〜１．５当量のヘテロアリールハライド又はトリフレート（ＩＩ）、１当量のホウ酸（Ｉ）（又は当量のボロナートエステル）、３当量の炭酸セシウム、０．０４等量のＤＭＦと水との混合液中のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクトを、８０℃で一晩加熱する。
【０１７２】
式（ＩＶ）の化合物は、加工ステップ（ｉｉ）によって、式（ＩＩＩ）の化合物から調製してもよい（加熱であるかマイクロ波処理条件下での、適切な溶媒中でのヒドラジンによる置換反応を含む）。典型的な反応条件は、次のとおりである：１当量のアリールハライド（ＩＩＩ）、及びエタノール中の１０当量のヒドラジンを用いて、８０℃で数時間反応させる。
【０１７３】
式（Ｖ）の化合物は、塩基の存在下での、適切な溶媒中での二硫化炭素による環化反応を含む加工ステップ（ｉｉｉ）によって、式（ＩＶ）の化合物から調製できる（Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，３２２１を参照）。典型的な反応条件は、次のとおりである：１当量のヘテロアリールヒドラジン（ＩＶ）、２当量の二硫化炭素、及び１当量の水酸化カリウムを、エタノール及び水の混合液中で、１００℃で数時間反応させる。あるいは、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを、二硫化炭素の代わりに使用してもよい。典型的な反応条件は、次のとおりである：
１当量のヘテロアリールヒドラジン（ＩＶ）、１．１当量の１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを、ＤＭＦ中で、５０℃で数時間反応させる。
【０１７４】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、塩基、金属触媒及びリガンドの存在下での、適切な溶媒中でのＳ−アリール化反応を含む加工ステップ（ｉｖ）によって、式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩ）の化合物とから調製できる。式（ＶＩ）の化合物は、市販品を購入してもよく、又は標準的な化学反応を使用して、当業者に公知の変換方法により調製してもよい。Ｓ−アリール化反応は、以下の文献で説明されるように実施してもよい：Ｉｔｏｈ，Ｔ．ら又はｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４５８７、Ｓｃｈｏｐｆｅｒ，Ｕ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，３０６９、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら又はｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３５１７、Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．−Ｈ．ら又はｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，５６１３。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量のチオール（Ｖ）、１当量のアリールハライド又はトリフレート（ＶＩ）、２当量のジイソプロピルエチルアミン、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び０．１当量の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントフォス）を、ＤＭＦ中で、１００℃で数時間反応させる。あるいは、活性化されたアリール又はヘテロアリールハライド（ＶＩ）を使用する場合は、加工ステップ（ｉｖ）を、適切な溶媒中で、塩基の存在下、求核置換反応により実施してもよい。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量のチオール（Ｖ）、１．１当量の活性化されたアリール又はヘテロアリールハライド（ＶＩ）、及び１．２当量の水酸化カリウムを、エタノール中で、７０℃で数時間反応させる。あるいは、活性化されたヘテロアリール環（ＶＩ、Ｚ＝Ｈ）（例えばインドール又はアザインドール環）の場合には、加工ステップ（ｉｖ）は、活性化剤（例えば適切な溶媒中の臭素又はヨウ素）の存在下で、酸化反応により実施してもよい。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量の活性化されたヘテロアリール環（ＶＩ）、１．５当量のチオール（Ｖ）、及び２当量のヨウ素を、ＤＭＦ中で、室温で数時間反応させる。
【０１７５】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、酸化剤（例えば適切な溶媒中のｍＣＰＢＡ又はＯｘｏｎｅ（登録商標））を用いた酸化工程を含む加工ステップ（ｖ）によって、式（ＶＩＩ）の化合物から調製できる。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量の化合物（ＶＩＩ）、１〜３当量のｍＣＰＢＡを、ＤＭＦ中、室温で数時間反応させる。
【０１７６】
一般合成法Ｂ：
反応式２：
【化４２】
2010507578.tif 000048
一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｑ及びＲ１０は本願明細書に記載のとおりである）は、一般反応式２に従って調製できる。式（Ｉ）の化合物は、市販品を購入してもよく、又は標準的な化学反応を使用して、当業者に公知の変換方法により調製してもよい。
【０１７７】
式（ＩＩ）の化合物は、室温〜２００℃の範囲の温度で、適切な溶媒中、アセトンオキシムと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物から調製できる。
【０１７８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、室温〜２００℃の範囲の温度で、適切な溶媒中、セミカルバジドと反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１７９】
式（ＩＶ）の化合物は、室温〜２００℃の範囲の温度で、適切な溶媒中、強酸により処理によって、式（ＩＩＩ）の化合物から調製できる。
【０１８０】
式（Ｖ）の化合物は、室温〜２００℃の範囲の温度で、ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ５などの塩素化剤（無水物、又は適切な溶媒中で）と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。
【０１８１】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般合成法Ａ及び反応式１に記載されているのと同様の方法に従い、式（Ｖ）の化合物から調製できる。
【０１８２】
一般合成法Ｃ：
反応式３：
【化４３】
2010507578.tif 000049
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２８及びＲ２８’は本願明細書に記載されるとおりである）は、一般反応式３に従って調製できる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品を購入してもよく、又は標準的な化学反応を使用して、当業者に公知の変換方法により調製してもよい。
【０１８３】
式（ＩＩ）の化合物は、２０℃〜２００℃の温度で、適切な溶媒中で、加工ステップ（ｉ）によって、一般式（Ｉ）の化合物から調製できる（ハロゲン源（例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモ又はＮ−ヨードスクシニミド）又はテトラブチルアンモニウム三臭化物の存在下でのハロゲン化反応を含む）。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量の化合物（Ｉ）、及び１〜５当量の臭素を、氷酢酸中で、１００℃で数時間反応させる。
【０１８４】
式（ＩＶ）の化合物は、加工ステップ（ｉｉ）によって、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物とから調製できる（ハロゲン化された分子種と金属種との間での触媒的Ｃ−Ｃカップリング反応を含む）。様々な触媒的Ｃ−Ｃカップリング反応を、当業者は利用できる（例えばスズキ−ミヤウラ条件：Ｍ＝ホウ素、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｔｉｌｌｅ条件：Ｍ＝スズ、Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３０１９；又はネギシ条件：Ｍ＝亜鉛、アルミニウム、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９６，９６，３６５）。典型的なスズキ−ミヤウラ条件は、以下のとおりである：
溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン）中、１当量の（Ｉ）、１〜１．５当量の（ＩＩ）、１〜１０ｍｏｌ％のパラジウム触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（Ｐｈ３）４）、及び過剰の塩基（炭酸ナトリウム又はカリウム水溶液を反応させる。あるいは、カップリングパートナーを入れ替えてもよい（一般式（ＩＩ）の化合物を、金属−ハロゲン置換反応（加工ステップｉｉｉ）に供し、一般式（Ｖ）の化合物を得る）。かかるステップは、例えば強塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド）と、所望の金属との連続的な処理（Ｌｉ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５３９４）、又は、金属化された分子種との直接処理（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８、Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，４３０２）を含む。一般式（ＶＩ）の化合物との次のＣ−Ｃ触媒的カップリング反応（加工ステップｉｖ）（上記の通り）により、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１８５】
一般合成法Ｄ：
反応式４：
【化４４】
2010507578.tif 000050
一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＲ１０は本願明細書に記載のとおり）は、一般反応式４に従って調製できる。式（Ｉ）の化合物は、一般合成法Ａ、ステップｉｉ及びｉｉｉに従って調製される。式（ＩＩ）の化合物は、加工ステップ（ｉ）によって、一般式（Ｉ）の化合物から調製できる。上記反応は、過剰量のアミン試薬の存在下、無水条件下若しくは適切な溶媒の存在下、０℃〜２００℃の温度範囲における求核置換反応を含む。典型的な反応条件は、以下のとおりである：
１当量の化合物（Ｉ）、及び５〜２０当量のアミン試薬を、水中で、還流温度で数時間反応させる。
【実施例】
【０１８６】
実施例１：中間体の調製：
中間体１：６−ブロモ−５−ニトロキノリン
【化４５】
2010507578.tif 000051
濃硫酸（１０ｍＬ）中の６−ブロモキノリン（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、更に濃硝酸（０．８ｍＬ）を滴状添加した。反応混合物を室温で１時間、次に０℃で４５分間撹拌し、氷上に注ぎ、黄色の沈殿物を得た。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ７に中和した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、淡い緑色の固体（９３％の収率）として２．２６ｇの６−ブロモ−５−ニトロキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２５３，２５５［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１８７】
中間体２：６−ブロモ−７−フルオロ−キノリン
【化４６】
2010507578.tif 000052
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）（０．９５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、グリセロール（５．６６ｇ、６１ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（０．９３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．６１ｍｌ）の混合物を穏やかに加熱した。最初の活発な反応の後、混合物を７時間沸騰させた。次に真空中でニトロベンゼンを蒸発させた。水溶液を氷酢酸で酸性化し、暗褐色の沈殿物を分離し、それを回収し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝８／１）で精製し、白い結晶（４２．５％の収率）として１．４４ｇの６−ブロモ−７−フルオロ−キノリンを得た。
【０１８８】
中間体３：６−ブロモ−５−フルオロ−キノリン
【化４７】
2010507578.tif 000053
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）、３０ｇの硫酸鉄（ＩＩ）、２００ｇのグリセロール、４０ｇのニトロベンゼン及び１００ｍｌの濃硫酸の混合物を穏やかに加熱した。最初の活発な反応の後、混合物を５時間沸騰させた。真空中でニトロベンゼンを蒸発させて除去した。水溶液を氷酢酸で酸性化し、暗褐色の沈殿物は分離し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１２／１）で精製し、白色固体（８０ｇ、６８％）として６−ブロモ−７−フルオロ−キノリン及び６−ブロモ−５−フルオロ−キノリンの混合物を得た。混合物を石油エーテル中で還流加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過して６−ブロモ−７−フルオロ−キノリンを回収した。濾液に、ＨＣｌ／メタノールを添加し、得られる白い沈殿物を濾過した。白色固体を塩基性化し、濾取し、乾燥させ、白色固体として６−ブロモ−５−フルオロ−キノリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．０（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
中間体４：６−ブロモ−７−メチル−キノリン
【化４８】
2010507578.tif 000054
４−ブロモ−３−メチルアニリン（２０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）（６．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、グリセロール（４０．８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン（８．１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２３ｍｌ）の混合物を穏やかに加熱した。最初の活発な反応の後、混合物を３時間沸騰させて、次に過剰なニトロベンゼンを蒸発させて除去した。ｐＨ＝７〜８となるまで、溶液に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、次に溶液を濾過し、ジクロロメタンで抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体を得、更に石油エーテルで洗浄し、７．５ｇの６−ブロモ−７−メチル−キノリン（３１％の収率）を得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６０（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
中間体５：６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール
【化４９】
2010507578.tif 000055
ステップ１：６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
氷酢酸（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−アニリン（３．６８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニウムチオシアネート（２．９５ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物がほぼ透明になったとき、冷却した水浴に置き、氷酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（３．１ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたり滴状添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を１ＮＫＯＨ水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸エチルで更に抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０〜７０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、淡い黄色の固体（５７％の収率）として２．７３ｇの６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７，２４９［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１９１】
ステップ２：６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２．７３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．５８ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、それを真空濃縮した。残渣を１０分間、１ＮＫＯＨ水溶液中で撹拌し、酢酸エチルを添加し、混合物を一晩撹拌した。不溶物を濾過し、水、次に酢酸エチルで洗浄した。得られる濾液を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルに直接吸着させた。０−３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、淡い黄色の固体（５２％の収率）として１．３３ｇの６−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾチアゾールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２，２３４［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１９２】
中間体６：６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール及び６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール：
【化５０】
2010507578.tif 000056
ステップ１：６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン：
氷酢酸（１５０ｍＬ）中に４−ブロモ−３−メチル−アニリン（９．６８ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、アンモニウムチオシアネート（７．９２ｇ、１０４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物がほぼ透明となったとき、冷却した水浴に置き、氷酢酸（５ｍＬ）中に臭素（２．６７ｍＬ、５２．０２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴状添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られる沈殿物をＡｃＯＨにより濾取し、洗浄した。オフホワイトのケーキを水で処理し、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に中和した。得られる固体を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、４．８３ｇに６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの４：１混合物を得た（３８％の収率）：ＭＳ（ｍ／ｚ）２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ＋］＋、６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
ステップ２：６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール及び６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの４：１混合物をそれぞれ含有する溶液（４．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（２．６５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール及び６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾールの５：１混合物（５０％の収率）２．１ｇを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８、２３０［Ｍ＋Ｈ＋］＋、６−ブロモ−７−メチル−ベンゾチアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）、６−ブロモ−５−メチル−ベンゾチアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
中間体７：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化５１】
2010507578.tif 000057
ステップ１：２，４−ジブロモ−１−ニトロベンゼン：
濃硫酸（２００ｍＬ）中に１，３−ジブロモベンゼン（１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を含有する氷冷した溶液に、硝酸アンモニウム（３．３９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷水中に注入した。水性混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。複合有機層を、水、次に重炭酸ナトリウム（２×）の飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末にし、濾取し、真空中で乾燥させ、黄色の固体（６４％の収率）として７．６３ｇの２，４−ジブロモ−１−ニトロベンゼンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０１９５】
ステップ２：（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン
エタノール（５０ｍＬ）中に２，４−ジブロモ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、メチルアミン（５０ｍＬ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を８０℃で３時間、密封容器中で撹拌し、次に０℃に冷却した。水を添加し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、橙色固体（７６％の収率）として１．２６ｇの（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−メチルアミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０−８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２３１，２３３［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１９６】
ステップ３：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
エタノール（２５ｍＬ）中に（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．９７ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、真空濃縮した。残渣に、トルエン（１２ｍＬ）、トリメチルオルトホルメート（０．６２５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させた。０−８％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、暗い橙色の固体（４４％の収率）として４８２ｍｇの６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２１１，２１３［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１９７】
中間体８：トリフルオロメンタンスルホン酸３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルエステル
【化５２】
2010507578.tif 000058
ステップ１：３−メチルアミノ−４−ニトロフェノール
圧力容器に、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１０ｍＬ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を８５℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、橙色固体（９８％の収率）として５．２３ｇの３−メチルアミノ−４−ニトロフェノールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｄ，３Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．２５  （ｑ，１Ｈ），１０．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９８】
ステップ２：３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−オール
ギ酸（４ｍＬ）中に３−メチルアミノ−４−ニトロフェノール（３００ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、鉄粉（１．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、メタノールで希釈した。不溶物をメタノールにより濾取し、洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルに吸着させた。０−１５％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、ライトブラウンの固体（９４％の収率）として２４９ｍｇの３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−オールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７１（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ３：トリフルオロメンタンスルホン酸３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルエステル
マイクロ波容器中の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−オール（２４５ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器の内容物を加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸エチルにより抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−４０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、茶色の油状物（５１％の収率）として２３５ｍｇのトリフルオロメンタンスルホン酸３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体９：トリフルオロメンタンスルホン酸７−メチル−キノリン−６−イルエステル
【化５３】
2010507578.tif 000059
ステップ１：７−メチル−キノリン−６−オール
バイアルを窒素でパージし、６−ブロモ−７−メチル−キノリン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、細粒化したＫＯＨ（２．０２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（Ｓｔｒｅｍリガンド、３４３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。水（６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、淡い黄色の固体（９５％の収率）として１．３７ｇの７−メチル−キノリン−６−オールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），１０．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ２：トリフルオロメンタンスルホン酸７−メチル−キノリン−６−イルエステル
マイクロ波容器中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に７−メチル−キノリン−６−オール（８７０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、炭酸カリウム（２．２７ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器中の内容物を加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルにより抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、透明な油状物（９３％の収率）として１．４８ｇのトリフルオロメンタンスルホン酸７−メチル−キノリン−６−イルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５３（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
中間体１０：トリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル（Ｎ−オキシド）
【化５４】
2010507578.tif 000060
ジクロロメタン（３ｍＬ）中にトリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ｍＣＰＢＡ（２１３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×）で洗浄した。有機層をシリカゲルに吸着させた。５０−１００％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、１８５ｍｇのトリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル（白色固体（８７％の収率）として、Ｎ−オキシド）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体１１：３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
【化５５】
2010507578.tif 000061
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に、トリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−４−ニトロフェニルエステル（１．５１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下で１０分間、窒素でバブリングしてガスを除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ触媒）及びキサントフォス（１２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次に６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間１００℃で撹拌し、真空濃縮した。残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタン中の１０％メタノールとの間で分配した。水性層をジクロロメタン中に１０％メタノールを含有する溶液で抽出し、複合有機層をシリカゲルに直接吸着させた。０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色の固体（２４％の収率）として３８７ｍｇの３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体１２：トリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−４−ニトロフェニルエステル
【化５６】
2010507578.tif 000062
マイクロ波容器に、順次、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．０ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２８ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．４６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。マイクロ波容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器中の内容物を加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルにより抽出し、複合有機層をブラインで洗浄し、次にシリカゲルに直接吸着させた。０−２０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、淡い黄色の液体（８０％の収率）として２．９３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−フルオロ−４−ニトロフェニルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ）。
【０２０５】
中間体１３：２−（６−ブロモ−キノリン−４−イルオキシ）−エタノール
【化５７】
2010507578.tif 000063
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に水素化ナトリウムを含む懸濁液（６０％懸濁液、４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、エチレングリコールを滴状添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、４−クロロ−６−ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２２時間撹拌した。更に１６時間後、２０ｍｇの水素化ナトリウムを添加した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、溶液をシリカゲルに吸着させた。０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（５７％の収率）として１２７ｍｇの２−（６−ブロモ−キノリン−４−イルオキシ）−エタノールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．９３  （ｑ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），５．２１（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８，２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体１４：６−ブロモ−４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリン
【化５８】
2010507578.tif 000064
キャップしたバイアルに、４−クロロ−６−ブロモキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２７ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間、更に９０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、７０℃で一晩真空オーブンで乾燥させ、白色固体（９１％の収率）として６００ｍｇの６−ブロモ−４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１，３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体１５：トリフルオロメンタンスルホン酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル
【化５９】
2010507578.tif 000065
ステップ１：キノリン−６−オール
４−アミノフェノール（４４．７ｇ、０．４１モル）、硫酸鉄（ＩＩ）（１４ｇ、０．０５モル）、グリセロール（１２０ｍＬ、１．６５モル）、ｐ−ニトロフェノール（３３．３ｇ、０．２４モル）及び濃硫酸（２０ｍＬ）の混合物を穏やかに７０℃まで加熱した。次に、濃硫酸（２５ｍＬ）の第２の部分を反応混合物に滴状添加し、混合物を８時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷浴中で、１５％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝５．５に塩基性化した。得られる沈殿物を濾取し、乾燥させ、キノリン−６−オールを２５ｇ、黄色の固体（４２％の収率）として得た。
【０２０８】
ステップ２：トリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル
キノリン−６−オール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を徐々に反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液との間で分配した。有機相を分割し、ブライン（５ｘ３０  ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、茶色の油状物（７０％の収率）として３．９ｇのトリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステルを得た。
【０２０９】
ステップ３：トリフルオロメンタンスルホン酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中に、トリフルオロメンタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル（３．８８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．２６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、臭素（０．８６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴状添加した。混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却した。フラスコの液体をデンカントし、ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。フラスコの底の色の濃い固体をＮａＨＣＯ３及びジクロロメタンで処理した。複合有機層を再び水で洗浄し、乾固するまで蒸発させた。粗製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜１／１）で抽出して精製し、１．３ｇのトリフルオロメンタンスルホン酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体１６：トリフルオロメンタンスルホン酸５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
【化６０】
2010507578.tif 000066
ステップ１：６−メトキシ−キノリン
ｐ−メトキシアニリン（２４．６ｇ、０．２モル）、硫酸鉄（ＩＩ）（８．３４ｇ、０．０３モル）、グリセロール（７３．６ｇ、６０ｍＬ）、ｐ−ニトロフェノール（１６．６８ｇ、０．１２モル）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の混合物を穏やかに７０℃に加熱した。次に、濃硫酸（２５ｍＬ）の第２の部分を反応混合物に滴状添加し、８時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷浴中で、１５％の水性水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ＝５．５に塩基性化した。得られる沈殿物を濾過し、乾燥させ、６−メトキシ−キノリンを１６ｇ、黄色の固体（５０％の収率）として得た。
【０２１１】
ステップ２：５−ブロモ−６−メトキシ−キノリン
ＣＣｌ４（１３０ｍＬ）中に６−メトキシ−キノリン（１３．０ｇ、０．０８２モル）及びピリジン（１３．２ｍＬ、０．１６４モル）を含有する混合物に、臭素（８．４ｍＬ、０．１６４モル）を滴状添加した。混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却した。フラスコの液体をデンカントし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。フラスコの底の色の濃い固体をＮａＨＣＯ３及びジクロロメタンで処理した。複合有機層を再び水で洗浄し、乾固するまで蒸発乾燥させた。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜１／１）で抽出して精製し、赤色の固体（３６％の収率）として７ｇの５−ブロモ−６−メトキシ−キノリンを得た。
【０２１２】
ステップ３：６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン
５−ブロモ−６−メトキシ−キノリン（６．５ｇ、０．０２１モル）、１−メチル−４ピラゾールホウ酸ピナコールエステル（８．７４ｇ、０．０４２モル）、Ｎａ２ＣＯ３（６．６８７ｇ、０．０６３モル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、０．００１モル）、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、大部分のジオキサンを、真空下で除去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、７ｇの６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン化合物を得た。。
【０２１３】
ステップ４：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オール
フラスコに、化合物６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン（５．５ｇ、０．０２３モル）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。三臭化ホウ素（２７．６ｍＬ、ジクロロメタン中の１Ｍの溶液、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、冷却槽を取り外し、反応液を室温で１．５時間撹拌した。徐々に１０％の塩酸水溶液を過剰添加して反応をでクエンチし、溶液を、２０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝６に塩基性化した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、黄色の固体として４ｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オールを得た。
【０２１４】
ステップ５：トリフルオロメンタンスルホン酸５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オール（２．９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素流下、氷浴中で０℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（２．６ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、３．９ｇのトリフルオロメンタンスルホン酸５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル（８４％の収率）を得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（ｓ，３Ｈ），７．４８〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６９〜７．６１（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体１７：トリフルオロメタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
【化６１】
2010507578.tif 000067
ステップ１：酢酸キノリン−６−イルエステル
キノリン−６−オール（１３５ｇ、０．９３モル）をピリジン（５００ｍＬ）に溶解させ、窒素流下、氷浴中で０℃に冷却した。塩化アセチル（７９ｍＬ、１．１６モル）を徐々に反応混合物に添加した。次に室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５＊２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体（６９％の収率）として１２０ｇの酢酸キノリン−６−イルエステルを得た。
【０２１６】
ステップ２：酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル
６ＬのＣＣｌ４中に、酢酸キノリン−６−イルエステル（１２０ｇ、０．６４２モル）及びピリジン（１１４ｍＬ、１．４１モル）を含有する混合物に、Ｂｒ２（６６ｍＬ、１．２８モル）を滴状添加した。混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却した。フラスコの液体をデカントし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。フラスコの底の暗い固体をＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンとの間で分配した。複合有機層を再び水で洗浄し、真空中で乾固するまで蒸発乾燥させた。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜１／１）で抽出して精製した。黄色の固体（６３％の収率）として１０８ｇの酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステルを得た。
【０２１７】
ステップ３：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オール
酢酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル（１０８ｇ、０．４０６モル）、１−メチル−４ピラゾールホウ酸ピナコールエステル（１６９ｇ、０．７５２モル）、Ｎａ２ＣＯ３（１２９ｇ、１．２８モル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｇ、０．０４０６モル）、Ｈ２Ｏ（６０７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、大部分のジオキサンを真空下で除去した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２＊５００ｍＬ）で抽出した。複合有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、黄色の固体（５９％の収率）として５４ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オールを得た。
【０２１８】
ステップ４：トリフルオロメタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル
ピリジン（４００ｍＬ）中に３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−オール（５４ｇ、０．２４モル）を含有する溶液を、窒素流下、氷浴中で０℃に冷却した。トリフレート無水物（４８ｍＬ、０．２８モル）を徐々に反応混合物に添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５＊３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体（７０％の収率）として５８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステルを得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  ９．３０（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体１８：２−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化６２】
2010507578.tif 000068
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にヨードピラゾール（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、水素化ナトリウム（油状物、２４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌの６０％の分散）を添加した。１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中にエチル−２−ブロモイソブチレート（０．６８１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、透明な油状物（８３％の収率）として１．３ｇの２−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体１９：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６３】
2010507578.tif 000069
米国特許出願公開第２００６／０１４２３０７Ａ１号に記載の手順に従い、標題化合物を調製した。
【０２２１】
中間体２０：１−メチル−ｄ３−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６４】
2010507578.tif 000070
ＤＭＦ（１０５ｍＬ）中に４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＣＤ３Ｉ（１．７７ｍＬ、２８．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、水（３×）及びブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。揮発性物質を除去し、１−メチル−ｄ３−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ、５０％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，１２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
中間体２１：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
【化６５】
2010507578.tif 000071
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２除去した丸底フラスコに添加した。試薬をＤＭＡ（６ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２でパージした。次にＫ２ＣＯ３（６ｍｌの９７８ｍｇ）の水溶液を徐々に反応混合物に添加し、４０℃以下に温度を維持し、Ｎ２で１０分間パージした。次に溶液を７５℃で一晩加熱した。加熱を中断し、１２ｍｌのＨ２Ｏを添加した。次に溶液を６０℃で１時間加熱した。次に、溶液を分離漏斗へ移し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、シリカゲルで濃縮した。反応混合物を０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してフラッシュクロマトグラフィにより精製し、７８０ｍｇの５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体２２：（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2010507578.tif 000072
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に、６−ブロモ−キノリン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８、２１、２７１に従って調製］及び４−ジメチルアミノ・ピリジン（５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ｔＢＯＣ無水物（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。粗生成物を０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、１２３ｍｇの（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体２３：（６−ブロモ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
2010507578.tif 000073
ｔｅｒｔブタノール（２ｍＬ）中に、６−ブロモ−キノリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、５分間窒素で泡立たせることでガス除去し、ＤＰＰＡ（３．９７ｍｍｏｌ、８５８ｍｇ）を添加した。反応混合物を４時間還流しながら撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水及び酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチル（２×）により抽出し、複合有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブラインによって順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、３４７ｍｇの（６−ブロモ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ，９Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．００  （ｂｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体２４：トリフルオロメタンスルホン酸４−エチル−キノリン−６−イルエステル
【化６８】
2010507578.tif 000074
ステップ１：４−エチル−キノリン−６−オール
トルエン（１７ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物を、２０分間窒素で泡立たせることでガスを除去した。混合物に、４−クロロ−６−メトキシ−キノリン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）を添加し、更にヘキサン（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）中に１Ｍのトリエチルボランを含有する溶液を添加した。反応混合物を９０℃で４日間撹拌し、定期的に更にパラジウム触媒（２７０ｍｇの合計）及びトリエチルボラン溶液（３０ｍＬの合計）添加し、反応を促進した。反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾取し、シリカゲルに吸着させた。０−７０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィ精製し、ろう様のオフホワイトの固体として５７９ｍｇの粗製の４−エチル−６−メトキシ−キノリンを得た。固体を濃硫酸（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間還流しながら撹拌し、氷上に注入した。ｐＨ９となるまで水酸化アンモニウムを添加し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−８０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体（４４％の収率）として１９５ｍｇの４−エチル−キノリン−６−オールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ，３Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ２：トリフルオロメタンスルホン酸４−エチル−キノリン−６−イルエステル
マイクロ波容器に、順次、４−エチル−キノリン−６−オール（１７７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２４ｍｇ、３．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７３０ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。マイクロ波容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器中の内容物を加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルにより抽出し、複合有機層を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾取し、シリカゲルに吸着させた。０−５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、透明な油状物（９２％の収率）として２８６ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−エチル−キノリン−６−イルエステルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ，３Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体２５：１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６９】
2010507578.tif 000075
標題化合物を、Ｉｖａｃｈｔｃｈｅｎｋｏ，Ａ．Ｖ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．ヘテロｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００４，４１，９３１に記載の手順に従って調製した。
【０２２８】
中間体２６：３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ピラゾル−１−イルメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2010507578.tif 000076
標題化合物を、国際公開第２００６／０２１８８１号に記載の手順に従って調製した。
【０２２９】
中間体２７：３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−ピラゾル−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2010507578.tif 000077
標題化合物を、国際公開第２００６／０２１８８１号に記載の手順に従って調製した。
【０２３０】
実施例２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
【化７２】
2010507578.tif 000078
ステップ１：３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン
５００ｍＬのジオキサン及び２００ｍＬのＨ２Ｏ中に、３，６−ジクロロピリダジン（２０．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４ピラゾールホウ酸ピナコールエステル（２２．４６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４．７１ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、窒素で泡立たせることでガス除去した。この混合物に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（５．２８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を更に２０分間、窒素で泡立たせた。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、真空濃縮した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、２１ｇの３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン（７６％の収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
ステップ２：［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−ヒドラジン
エタノール（３７０ｍＬ）中に３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（２１．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間還流しながら撹拌し、室温に冷却した。沈殿物を濾過して回収し、冷却したエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の固体（８７％の収率）として１８ｇの［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−ヒドラジンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１９１［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２３２】
ステップ３：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール：
方法ａ：
エタノール（２３０ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）中に、［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−ヒドラジン（１８ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＫＯＨ（５．６３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、更にＣＳ２（１２ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、不溶物を濾過して除去した。濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。得られる沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、黄色の固体（８０．５％の収率）として１７．７ｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１４．７（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
方法ｂ：
［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−ヒドラジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加し、５０℃で２時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却させた。ヘキサン（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）を続けて添加し、次に濾過し、１０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ、次に４ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、黄色の固体（６０％の収率）として７３８ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを回収した。
【０２３４】
実施例２に従い、以下の化合物を調製した：６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール、６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール、３−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ベンゾニトリル、２−フルオロ−４−（３−メルカプト−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎメチル−ベンズアミド。
【０２３５】
実施例３：６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−チオール
【化７３】
2010507578.tif 000079
ステップ１：（３−フルオロ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒドオキシム
２０ｍｌの水及び４００ｍｌの１，４−ジオキサン中に、セレニウム二オキシド（５８．３ｇ、５２５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（６９．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、珪藻土で濾過した。濾液に等量の水を添加し、５％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整した。この混合物に、アセトンオキシム（４０．２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。水で１．５Ｌに希釈し、混合物を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、油状物の残渣を得た。更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（純粋な石油で抽出）で精製し、淡黄色の固体（６８．０ｇ、８１．４％）として標題化合物を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２：６−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン
５６０ｍｌの５０％  エタノール水溶液中に（３−フルオロ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒドオキシム（７０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）セミカルバジドヒドロクロリド（４６．７ｇ、４１９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（５７．０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０〜６０℃に加熱し、同じ温度で一晩維持した。反応混合物を冷却した後、得られる白い結晶状の固体を濾取し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体（９６．６％）９０．７ｇを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０２３７】
６３０ｍｌの５％の塩酸水溶液中に白色固体（２２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を還流加熱し、１時間還流を維持し、その間、懸濁する固体が、白色のフワフワした固体から粘着性の塊に変化し、更に混合物を冷却すると硬くなった。固体を濾取し、水で十分洗浄し、乾燥させ、１５０ｍｌの酢酸に溶解させた。得られる溶液を一晩還流加熱し、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノール−ヘキサン（１：３）で粉末状にし、黄色の非結晶固体として粗製の標題化合物（１５．１ｇ、７９．０％）を得た。
【０２３８】
ステップ３：３−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアジン
リン酸塩化物−クロロホルム＝１：１（２５０ｍｌ）中に６−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３−オン（１５．２ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、粗製）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を含む混合物を、一晩還流した。混合物を次に減圧濃縮し、メチレンクロライドで希釈し、撹拌しながら氷上に注入した。氷が溶解するとき、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、層分離させ、水性層を１回ジクロロメタンで抽出し、複合有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、茶色の油状物を得、更にカラムクロマトグラフィ（純粋な石油で抽出）で精製し、淡黄色の固体（３．５ｇ、２１．０％）として標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
ステップ４：［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−ヒドラジン
１３．６ｍｌの無水ピリジン中に３−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアジン（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、氷浴で０℃に冷却し、１．７ｍｌのヒドラジン水和物を添加した。混合物を次に６５℃まで加熱し、約０．５時間、この温度を維持した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注入した。得られる固体を濾過して回収し、水で十分洗浄し、乾燥させ、ヘキサンで抽出し、黄色の結晶状固体として標題化合物（１．８５ｇ、９０．２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０−〜７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂ，２Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２０６［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２４０】
ステップ５：６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−チオール
エタノール（１２ｍＬ）中に［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−ヒドラジン（４００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）及び二硫化炭素（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間還流しながら撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化カリウム水溶液中に溶解させ、加熱し、超音波破砕し、不溶物を濾過した。濾液を、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、橙色の固体（２４２ｍｇ、５０％の収率）として標題化合物を回収した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１４．０５（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２４１】
実施例４：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（化合物４）
【化７４】
2010507578.tif 000080
方法：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に、６−ブロモキノリン（４５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、５分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントフォス（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に５分間ガス除去した。反応混合物を１００℃で２３時間撹拌した。６時間後、更にパラジウム触媒（１１ｍｇ）及びリガンド（１３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、０．４５μｍフィルタで濾過し、粗製混合物を質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾物質）で直接精製し、黄色の固体（５８％の収率）として４５ｍｇの６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンを得た。
【０２４２】
方法ａに従い、以下の化合物を調製した：
６−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、６−フェニル−３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル−スルファニル）−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン、６−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、３−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（３−フルオロ−フェニル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、６−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１，２，４］−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３−（７−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン及び３−（５−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの（２：１）混合物、６−［６−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イルスルファニル］−キノリン、７−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、２−フルオロ−Ｎメチル−４−［３−（キノリン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンズアミド、６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キナゾリン、３−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３−（５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、７−メチル−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、２−フルオロ−４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎメチル−ベンズアミド、２−フルオロ−Ｎメチル−４−［３−（７−メチル−キノリン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンズアミド、２−フルオロ−Ｎメチル−４−［３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンズアミド、３−［３−（キノリン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンゾニトリル、３−［３−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンゾニトリル、３−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ベンゾニトリル、３−メチル−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−２−イルアミン、４−メトキシ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、メチル−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イル｝−アミン、ジメチル−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イル｝−アミン、７−フルオロ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、２−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イルオキシ｝−エタノール、３−メチル−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン。
【０２４３】
方法ｂ：
ＤＭＡ（４ｍＬ）中に、６−ブロモキノリン（５５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、２０分間窒素で泡立てることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ触媒）、キサントフォス（１２５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及び６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を、窒素流下で添加した。反応混合物を１００℃で２２時間撹拌し、懸濁液中の固体を消失させた。反応混合物を室温に冷却し、溶出剤としてＤＭＦを用い、シリカゲルのプラグで濾過した。有機層を次に氷／水混合液に直接注入し、１５分間静置した。沈殿物を濾取し、水で洗浄した。得られるケーキを、ジエチルエーテル中で粉末状にし、濾取し、真空中で乾燥させ、黄色の固体７７０ｍｇを得た。固体を１時間、イソプロパノールを還流しながら撹拌し、濾取し、イソプロパノールで洗浄し、７０℃で３日間、真空オーブン中で乾燥させ、８％の不純物（６４％の収率）を有する黄色の固体として５００ｍｇの６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンを得た。
【０２４４】
実施例５：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−５、−ニトロキノリン（化合物１３）
【化７５】
2010507578.tif 000081
エタノール（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（１４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、１５分間窒素で泡立てることでガス除去した。溶液に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−５−ニトロキノリン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間７０℃で撹拌し、室温に冷却し、１０％のメタノール／ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させた。０−７％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ精製し、濃い色の黄色の固体（７６％の収率）として６５９ｍｇの６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−５−ニトロキノリンを得た。
【０２４５】
実施例６：７−メチル−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（化合物１６）
【化７６】
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ＤＭＦ（８ｍＬ）中に、トリフルオロメンタンスルホン酸７−メチル−キノリン−６−イルエステル（１．３８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、２０分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ触媒）及びキサントフォス（１２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を同時に添加し、更に窒素流下で６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に注入した。得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、３０分間空気乾燥した。得られるケーキをＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中に分散させ、２ｇの活性炭を添加して脱色した。懸濁液を６０℃で２．５時間撹拌した。次にセライト（１０ｇ）を添加し、加温した混合物を短いシリカゲルプラグを通じて濾過した。濾液を真空中で乾燥させ、ベージュ色の固体を得た。ＥｔＯＨ及びクロロホルムから再結晶させ、白い結晶（６２％の収率）として１．０ｇの７−メチル−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンを得た。
【０２４６】
以下の化合物を、実施例６に従い調製した：
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン、Ｎ−オキシド、６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、メチル−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン、４−エチル−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン。
【０２４７】
実施例７：３−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物３０）
【化７７】
2010507578.tif 000083
３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２Ｍ  エチルアミンの溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をギ酸（１ｍＬ）に懸濁し、鉄粉（７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、スターバーで大部分の鉄を除去した。混合物を真空濃縮し、得られる残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水、次にジエチルエーテルで洗浄した。次に２ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、０．４５μｍフィルタで濾過し、粗製混合物を、質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）で直接精製し、白色固体（４９％の収率）として２５ｍｇの３−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルスルファニル）−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。
【０２４８】
以下の化合物を、実施例７に従い調製した：
３−［３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルスルファニル］−６−［１，２，４］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、ジメチル−（２−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−エチル）−アミン、ギ酸塩。
【０２４９】
実施例８：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−スルフィニル］−キノリン（化合物３８）
【化７８】
2010507578.tif 000084
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に、６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（５００ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％の含量、７２１ｍｇ、４．１７８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、２０分間にわたり滴状添加した。反応混合物を１９時間撹拌し、ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の１０％水溶液を添加した。水性層を１０％のメタノール／ジクロロメタン（３×）で抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−８％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ精製し、白色固体６６ｍｇを得た。固体を加熱したＤＭＳＯ中に分散させ、冷却し、溶液を０．４５μｍフィルタで濾過した。質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）により精製し、白色固体（１．１％の収率）として、５．７ｍｇの６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−スルフィニル］−キノリンを得た。
【０２５０】
実施例９：６−［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（化合物３９）
【化７９】
2010507578.tif 000085
ステップ１：３−クロロ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−ピリダジン
１０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬのＨ２Ｏ中に、３，６−ジクロロピリダジン（５０５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含む混合物に、窒素を供給してガス除去した。この混合物に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を更に１５分間窒素で泡立たせた。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、室温に冷却した後、水性相をピペットで除去した。有機相をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０で溶出して精製し、白色固体（６４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、６６％の収率）として標題化合物を回収した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０２（９Ｈ，ｓ），０．９６（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｔ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２５１】
ステップ２：｛６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ヒドラジン
エタノール（５ｍＬ）中の３−クロロ−６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−ピリダジン（６４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（１．３４ｍＬ、１．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。沈殿物を濾過して回収し、冷却したエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、７９％の収率）として標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．００（９Ｈ，ｓ），０．８９（２Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｂｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｂｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２５２】
ステップ３：６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
エタノール（６．５ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中に、｛６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−ピリダジン−３−イル｝−ヒドラジン（４９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、続いてＣＳ２（０．２１２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で５０％の体積となるまで濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。得られる沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、暗赤色の固体（定量的収率）として標題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（９Ｈ，ｓ），０．９０（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｔ），５．５６（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１５．２３（１Ｈ，ｂｓ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ４：６−｛６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル｝−キノリン
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に、６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート（４３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、３０分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、２．５ｍｏｌ％、Ｓｔｒｅｍ触媒）及びキサントフォス（４１ｍｇ、５ｍｏｌ％）を同時に添加し、窒素流下で、更に６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（４９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、５００ｍｇの活性炭を添加して脱色した。懸濁液を７０℃で２０分撹拌し、加温した混合物を、溶出剤としてＤＭＦを用いてセライトのプラグで直接濾過した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに添加し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９２：８で溶出して精製し、淡い黄色の泡状物（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３７％の収率）として標題化合物を回収した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．００（９Ｈ，ｓ），０．９０（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），５．５４（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ５：６−［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中に、６−｛６−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル｝−キノリン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。３時間後に、混合物が乾固するまで濃縮し、ジクロロメタン中に添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して中和した。このエマルジョンに、クロロホルム／メタノール（９５／５）混合液（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離させ、有機相を濾過し、固体残渣を水、次にＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、黄色の固体（６４ｍｇ）を回収した。この固体をメタノール（２ｍＬ）中に添加し、更にエチレンジアミン（１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間加熱した。混合物を常温に冷却し、固体を濾過して回収し、乾燥させ、白色固体（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５３％の収率）として標題化合物を得た。
【０２５５】
実施例１０：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（化合物４０）
【化８０】
2010507578.tif 000086
ステップ１：３−ブロモ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン
氷酢酸（２０ｍＬ）中に、６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（１ｇ、２．７８５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、臭素（０．７１６ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を１００℃で３時間、次に室温で５分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、混合物を真空濃縮した。残渣を、１０％のＮａＯＨ水溶液と、１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、フィルターに通し、シリカゲルに吸着させた。０−７％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、ベージュ色の固体（３１％の収率）として３８１ｍｇの３−ブロモ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８９（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８，４４０［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２５６】
ステップ２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン
マイクロ波容器に、３−ブロモ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４ピラゾールホウ酸ピナコールエステル（２２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．４ｍＬ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波処理した。有機層を分離し、メタノールで希釈し、シリカゲルで吸着させた。０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、黄色の固体の２４ｍｇを得た。固体を、質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）によって、更に５０％のＣＨ３ＣＮ／ジクロロメタン、続いて１０％のメタノール／ジクロロメタンを順次使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色の固体（２８％の収率）として１０．５ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリンを得た。
【０２５７】
実施例１１：６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
【化８１】
2010507578.tif 000087
ステップ１：（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジン
エタノール（４５ｍＬ）中に３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ヒドラジン水和物（４５ｍＬ）を添加し、得られる混合物を３時間還流加熱した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、白色固体を濾取し、エタノールで洗浄した。乾燥させ、白い結晶状固体（８０％の収率）として２．３ｇの（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジンを得た。
【０２５８】
ステップ２：６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
メタノール（１００ｍＬ）中にＫＯＨ（１１．３ｇ、０．２０２モル）を含有する溶液に、室温で、（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジン（２５ｇ、０．２０２モル）を添加した。反応混合物を氷水浴に置き、二硫化炭素（９８ｍＬ、１．６１モル）を徐々に添加した。得られる黄色溶液を一晩還流加熱し、溶媒を除去した。黄色の残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜４に酸性化し、濾取し、水で洗浄した。乾燥させ、黄色の粉（８５％の収率）として３３ｇの６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを得た：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１６７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２５９】
実施例１２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（化合物４１）
【化８２】
2010507578.tif 000088
経路１：ステップ１：３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン
氷酢酸（１０ｍＬ）中に６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（３７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、臭素（０．３２４ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を１００℃で２時間、次に室温で５分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、混合物を真空濃縮した。残渣を１０％のＮａＯＨ水溶液と１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、５％のＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、シリカゲルに吸着させた。０〜５％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、ベージュ色の固体（９０％の収率）として４２２ｍｇの３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５３（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２６０】
代替経路：
ＤＭＦ（９ｍＬ）中に、トリフルオロメンタンスルホン酸３−ブロモ−キノリン−６−イルエステル（９７３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、２０分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ触媒）及びキサントフォス（１４４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を同時に添加し、更に窒素流下で６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（４５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍｇの活性炭を添加し脱色した。懸濁液を２．５時間撹拌し、混合物を、溶出剤としてＤＭＦを用いてシリカゲルのプラグで直接濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水と１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、シリカゲルに吸着させた。０−５％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、クリーム色の固体（５８％の収率）として、５３４ｍｇの３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンを得た。
【０２６１】
ステップ２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン
マイクロ波容器に、３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４ピラゾールホウ酸ピナコールエステル（２７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）．１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。容器を密封し、１２０℃で３０分間、マイクロ波処理した。有機層を分離させ、水性層を１０％のメタノール／ジクロロメタン（２×）で抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−６％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、オフホワイトの固体の２８ｍｇを得た。固体を質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）によって更に精製し、白色固体（２８％の収率）として１１ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンを得た。
【０２６２】
以下の化合物を、実施例１２（ルート１）に従い調製した：
｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イル｝−酢酸、６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−キノリン、７−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、５−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン。
【０２６３】
ルート２：１ステップ手順
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に、トリフルオロメタンスルホン酸３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルエステル（１５．９ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ、８９．５８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、３０分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ触媒）及びキサントフォス（２．５４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を同時に添加し、窒素流下で更に６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（７．４４ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を加熱しながら濾過し、濾液を冷却し、沈殿物を得た。固体を回収し、メタノールで洗浄し、カラムクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体として１３．３ｇの３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（７９％の収率）を得た。
【０２６４】
以下の化合物を、実施例１２（ルート２）に従い調製した：
６−（６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン、メチル−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン−６−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン）。
【０２６５】
実施例１３：２−メチル−２−｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イル｝−プロピオン酸（化合物４５）
【化８３】
2010507578.tif 000089
マイクロ波容器に、２−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコーラト）ジボロン（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物ジクロロメタンアダクト（６．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（０．６ｍＬ）を添加した。容器を窒素でフラッシュし、密封した。反応混合物を１３０℃で３０分間、マイクロ波処理した。３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、更にＤＭＡ（０．４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１時間マイクロ波処理した。固体の硫酸ナトリウムを添加して水を吸収させ、液層を０．４５μｍのフィルタで濾過した。粗製の混合物を、ＤＭＳＯで２ｍＬに希釈し、質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）で直接精製し、クリーム色の固体（１９％の収率）として１１ｍｇの２−メチル−２−｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イル｝−プロピオン酸を得た。
【０２６６】
実施例１４：６−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
【化８４】
2010507578.tif 000090
ステップ１：６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
エタノール（１２ｍＬ）中に（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジン（１ｇ、６．９１７ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に、ＫＯＨ（３９０ｍｇ、６．９１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を滴状添加した。二硫化炭素（０．８４ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ）を滴状添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。更に０．８４ｍＬのＣＳ２及び３９０ｍｇのＫＯＨを添加し、反応混合物を更に２４時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を１ＭのＮａＯＨ水溶液で処理し、濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過して除去した。得られる濾液を酢酸エチル（３×）で抽出し、複合有機層を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させ、黄色の固体（３８％の収率）として４８５ｍｇの６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１８７［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２６７】
ステップ２：６−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、４０％（ｖ／ｖ）のメチルアミン水溶液で処理した。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、黄色の粉末（５８％の収率）として１８５ｍｇの６−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８３（ｄ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４４  （ｂｒｏａｄ  ｑ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），１４．２（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１８２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２６８】
実施例１５：メチル−｛３−［４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリン−６−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン（Ａ）、メチル−｛３−［６−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリン−４−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン（Ｂ）、及び４，６−｛６−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル｝−キノリン（Ｃ）（化合物４７及び４８）
【化８５】
2010507578.tif 000091
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に、６−ブロモ−４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリン（１０６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、１５分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントフォス（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び６−メチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空内で濃縮し、残渣を１０％のメタノール／ジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルに吸着させた。最初に、０−２０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、茶色の固体４４ｍｇを得た。次に、０−８％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してアミンシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、クリーム色の固体として１０ｍｇの（Ｃ）、並びに（Ａ）及び（Ｂ）の純度の低い混合物１７ｍｇを得た。混合物を質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）によって更に精製し、（Ａ）：（Ｂ）＝（１：１）混合物として、白色固体（５８％の収率）６．７ｍｇを得た。
【０２６９】
実施例１６：６−メチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物５３）
【化８６】
2010507578.tif 000092
ＤＭＦ（７００μＬ）中に、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（３５．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ヨウ素（７２μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾取し、質量トリガＨＰＬＣ（５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）により精製し、５．７ｍｇの６−メチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１１％の収率）を得た。
【０２７０】
以下の化合物を、実施例１６に従い調製した：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−［１，２，４］−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルファニル］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン。
【０２７１】
実施例１７：６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イルアミン、トリフルオロ酢酸塩（化合物３４）
【化８７】
2010507578.tif 000093
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解させ、一晩凍結乾燥し、１０．４ｍｇの６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−４−イルアミン（トリフルオロ酢酸塩（９０％の収率）を得た。
【０２７２】
以下の化合物を、実施例１７に従い調製した：
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル］−キノリン−３−イルアミン（トリフルオロ酢酸塩）。
【０２７３】
実施例１８：６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリン（化合物５７）
【化８８】
2010507578.tif 000094
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に、４−クロロ−６−ブロモキノリン（１．６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１１．０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、窒素雰囲気下、３０分間窒素で泡立たせることでガス除去した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、キサントフォス（６４０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）及び６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール（１．０ｇ、５．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。水性層を１０％のメタノール／ジクロロメタン（３×）で抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−６％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、ベージュ色の固体として４−クロロ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン及び６−ブロモ−４−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンの（１：１）混合物４６８ｍｇを得た。上記（１：１）混合物（７０ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２５時間、次に６０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。水性層を１０％のメタノール／ジクロロメタン（２×）により抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、クリーム色の固体（７８％の収率）として、１６ｍｇの６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−キノリンを得た。
【０２７４】
実施例１９：６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
【化８９】
2010507578.tif 000095
ステップ１：３−クロロ−６−ビニル−ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン（６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）ビニルホウ酸ピナコールエステル（６．２１ｇ、６．８３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｍｏｌ、１６．７ｇ）、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）の混合物を、窒素ガスで１５分間ガス除去した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル・フォー−ｐｈｉｎｏ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンアダクト（０．４ｍｍｏｌ、２９２ｍｇ）を次に添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。次に水性相をピペットで除去し、有機相をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、白色固体（５．２ｇ、９２％の収率）として３−クロロ−６−ビニル−ピリダジンを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７５（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４１（ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０２７５】
ステップ２：３−クロロ−６−エチル−ピリダジン
酢酸エチル（１４ｍＬ）中の、３−クロロ−６−ビニル−ピリダジン（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（１０ｗｔ％、２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、常温で４時間、激しく撹拌した。混合物を次にセライトパッドで濾過し、シリカゲル上で濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル９０：１０〜５０：５０）で精製し、白色固体（６２７ｍｇ、６３％の収率）として３−クロロ−６−エチル−ピリダジンを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｑ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４３（ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０２７６】
ステップ３：（４−エチル−フェニル）−ヒドラジン（塩酸塩）
エタノール（１４ｍＬ）中に３−クロロ−６−エチル−ピリダジン（１．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ヒドラジン一水和物（１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をブライン及び酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過した。水性層を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ）で更に抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。両方の濾液を、シリカゲルに吸着させ、０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、黄色のろう様の固体として４７６ｍｇのＮ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジンを得た。固体（４５０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中に分散させ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、真空濃縮して乾燥させた。得られる固体をジエチルエーテル中で粉末状にし、トルエンと共沸混合し、真空中で乾燥させ、茶色の固体を得た。更に精製せずに次のステップで使用した。
【０２７７】
ステップ４：６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオール
茶色の固体をエタノール（３．８ｍＬ）中に懸濁させ、ＫＯＨ（４２５ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でフラッシュし、二硫化炭素（１．２ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１９時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理してｐＨ２にし、酢酸エチル（３×）で抽出した。複合有機層を真空濃縮し、暗い黄色の固体として２５８ｍｇを得た。固体を酢酸エチル及びヘキサンで粉末状にし、濾取し、真空中で乾燥させ、ベージュ色の固体（４２％の収率、Ｎ−（４−エチルフェニル）−Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジンから）として１９２ｍｇの６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−チオールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），２．８２  （ｑ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），１４．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）１８１［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２７８】
実施例２０：６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリン（化合物５９）
【化９０】
2010507578.tif 000096
マイクロ波容器に、３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（９７０ｍｇ、２．６０６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９３０ｍｇ、２．８６６ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（５ｍＬ）の水溶液を添加した。容器を密封し、１３０℃で３０分間、マイクロ波処理した。反応混合物を水と１０％のメタノール／ジクロロメタンとの間で分配した。水性層を１０％のメタノール／ジクロロメタンで抽出し、複合有機層をシリカゲルに吸着させた。０−８％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、軽い茶色の油状物として組成のカップリング生成物１．０７３ｇを得た。油状物をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで順次洗浄した。得られる黄色の固体を１０％のメタノール／ジクロロメタン中で分散させ、シリカゲルに吸着させた。０−１０％勾配のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ精製し、純度の低い４１７ｍｇの６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリンを得た。３０ｍｇの上記物質を質量トリガＨＰＬＣで精製（５−９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＨＣＯＯＨ修飾）し、１２ｍｇの純粋な６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−キノリンを得た。
【０２７９】
実施例２１：３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（化合物６６）
【化９１】
2010507578.tif 000097
マイクロ波容器に、３−ブロモ−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間、窒素で泡立たせることでガス除し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン（２０ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波容器を密封し、１２０℃で２０分間、マイクロ波反応器中で反応させた。マイクロ波容器を冷却し、次に混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ＝１００：０−８０：２０）で精製し、茶色の油状物（７％の収率）として３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンを得た。
【０２８０】
以下の化合物を、実施例２１に従い調製した：
３−｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イルメチル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２８１】
実施例２２：３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（化合物６２）
【化９２】
2010507578.tif 000098
３−｛４−［６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン−３−イル］−ピラゾル−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に、１：１＝ＴＦＡ：ジクロロメタン溶液を６ｍＬ添加した。混合物を２時間静置した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、次にメタノール（６ｍＬ）及びＭＰ−炭酸塩（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。樹脂を濾過し、揮発性物質を真空中で除去し、黄色の固体（定量的収率）として３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリンを得た。
【０２８２】
以下の化合物を、実施例２２に従い調製した：
３−（１−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、３−（１−アゼチジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン。
【０２８３】
実施例２３：３−［１−（１−エチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（化合物６１）
【化９３】
2010507578.tif 000099
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（６３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、アセトアルデヒド（３４ｕＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８０ｍｇ、０．３８０）を添加した。１時間後に、溶液をジクロロメタン（３．０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）で更に抽出した。複合ジクロロメタン層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル上へ添加し、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：４．９９５：０．００５〜８０：１９．９８：０．０２））で精製し、２３ｍｇの３−［１−（１−エチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン（３４％の収率）を回収した。
【０２８４】
以下の化合物を、実施例２３に従い調製した：
３−［１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、３−［１−（１−エチル−アゼチジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、３−［１−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン、３−［１−（１−エチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−６−（６−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−キノリン。
【０２８５】
化合物の構造式、名称、物理的及び生物学的データを、表Ｉに更に記載する。
【０２８６】
表Ｉ：
【表１−１】
2010507578.tif 000100
【表１−２】
2010507578.tif 000101
【表１−３】
2010507578.tif 000102
【表１−４】
2010507578.tif 000103
【表１−５】
2010507578.tif 000104
【表１−６】
2010507578.tif 000105
【表１−７】
2010507578.tif 000106
【表１−８】
2010507578.tif 000107
【表１−９】
2010507578.tif 000108
【表１−１０】
2010507578.tif 000109
【表１−１１】
2010507578.tif 000110
【表１−１２】
2010507578.tif 000111
【表１−１３】
2010507578.tif 000112
式中、：Ｉ：ＩＣ５０≦１００ｎＭ、
ＩＩ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ、
ＩＩＩ：１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ、
ＩＶ：ＩＣ５０＞１０μＭ。
【０２８７】
実施例２４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
当業者に公知のキナーゼアッセイを用いて、本発明で開示される化合物及び組成物の阻害活性をアッセイできる。キナーゼアッセイとしては限定はされないが、以下の例が挙げられる。
【０２８８】
スクリーニングデータを、以下の方程式を使用して評価できる：
Ｚ’＝１−［３＊（σ＋＋σ−）／｜μ＋−μ−｜］
（Ｚｈａｎｇら、１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ４（２）  ６７−７３）
（式中、μは平均であり、σは標準偏差である）。
下付文字は陽性若しくは陰性コントロールを示す。スクリーニングアッセイにおけるＺ’スコアは、＞−０．５０で有意とした。典型的に、閾値＝μ＋−３＊σ＋とした。閾値の範囲内のあらゆる数値を「ヒット」とした。用量反応を、以下の方程式を使用してアッセイした：
ｙ＝ｍｉｎ＋｛（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋１０［化合物］−ｌｏｇＩＣ５０）｝
（式中、ｙは観察された最初の傾きであり、ｍａｘは阻害剤の非存在下での傾きであり、ｍｉｎは阻害剤の存在下（ｉｎｆｉｎｉｔｅ）での傾きであり、ＩＣ５０は、観察された変動値の合計値の１／２に対応する、化合物の濃度である（変動値＝ｍａｘ−ｎｉｎ）。
【０２８９】
ＭＥＴ発光に基づくエンザイムアッセイ：
材料：
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）基質（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ＃  Ｐ−０２７５）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ＃Ａ−３３７７，ＦＷ＝５５１）、ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．５）、ウシ胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｒｏｃｈｅ社、９２４２３４２０）、ＭｇＣｌ２、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｓｉｇｍａ社、Ｃａｔ＃８５６６０−１ＭＧ）、白色のＣｏｓｔａｒ  ３８４−ウェル平底プレート（ＶＷＲ、Ｃａｔ＃２９４４４−０８８）、ＭＥＴキナーゼ（下記参照）、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｃａｔ＃Ｖ６７１２）。
【０２９０】
ストック溶液：
１０ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（／水、−２０℃で保存）、１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．５）（５ｍｌの１Ｍストック、４５ｍｌのｍｉｌｉＱ  Ｈ２Ｏを添加）、１０ｍＭのＡＴＰ（ｄＨ２Ｏ中の５．５１ｍｇ／ｍｌ溶液）（−２０℃保存）（随時、５０μｌを用い、５０μＭ  ＡＴＰのワーキングストックとなるように、ｍｉｌｉＱ  Ｈ２Ｏで１０ｍｌに希釈）、１％のＢＳＡ（１００ｍｌの０．１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）＋１ｇのＢＳＡ中、−２０℃保存）、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのスタウロスポリン、２×Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬（調製直後又は−２０℃保存）。
【０２９１】
３８４−ウェルフォーマット（２０μｌでのキナーゼ反応、４０μｌでの検出反応）による標準的なアッセイ条件：
１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、０．１％のＢＳＡ、１μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中）、０．４μｇ／ｍｌのＭＥＴキナーゼ、１０μＭのＡＴＰ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ。陽性コントロールは、試験化合物を含有しない代わりにＤＭＳＯを含有した。陰性コントロールは、１０μＭのスタウロスポリンを含有した。キナーゼ反応は、ＡＴＰの添加により、時間ｔ＝０において開始した。キナーゼ反応を、２１℃で６０分培養して実施し、更にＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を２０μｌ添加してキナーゼ反応をクエンチし、発光反応を開始させた。２１℃で２０分培養した後、発光をプレート読み取り照度計で検出した。
【０２９２】
Ｍｅｔの精製：
１Ｌの初期培養液あたり、約４０ｍｌ量で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）及び２５０ｍＭのＮａＣｌを含有する緩衝液中で、ヒトＭｅｔのキナーゼドメインを発現する１２ＬのＳｆ９昆虫細胞培養液の半分から得た細胞ペレットを再懸濁した。上記初期培養液１Ｌあたり、ＥＤＴＡが含まれていないＲｏｃｈｅのコンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｃａｔ＃  １８７３５８０）錠を１個添加した。懸濁液を４℃で１時間撹拌した。残渣を、４℃で３０分間、３９，８００×ｇで遠心分離して除去した。上澄を５００ｍｌのビーカーに移し、Ｑｉａｇｅｎ社製Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｃａｔ＃  ３０２５０）の５０％スラリー１０ｍｌ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニンで事前に平衡化）を添加し、４℃で３０分間撹拌した。次にサンプルを４℃で滴下カラムに注入し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニンを含有する溶液１０×カラム体積で洗浄した。同じバッファ中、５０ｍＭ、２００ｍＭ及び５００ｍＭのイミダゾール濃度のステップ勾配を用い、各々２×カラム体積で処理しタンパク質を順次溶出させた。１ｍｇのタンパク質あたり、６×ヒスチジンタグを、４０ユニットのＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｔ＃１０１２７０１７）を使用して一晩かけて切断しながら、４℃で、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニンを含有する溶液で透析した。ファルマシア社製の５ｍｌのＩＭＡＣカラム（Ｃａｔ＃  １７−０４０９−０１）（Ｎｉを添加し、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニンで平衡化）に、サンプルを通し、６×Ｈｉｓタグを除去した。切断されたタンパク質は低い親和性でＮｉカラムと結合し、それをステップ勾配により溶出した。ステップ勾配は、Ｂサイドの１５％及び次に８０％によって実施した（Ａサイド＝５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１０ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニン；Ｂサイド＝５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、５００ｍＭのイミダゾール及び１０ｍＭのメチオニン；各々４×カラム体積で実施した）。Ｍｅｔタンパク質を最初の段階（１５％）おいて溶出し、非切断Ｍｅｔ及び切断されたＨｉｓタグを残りの８０％の割合で溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルアッセイで切断されたＭｅｔの存在を確認した後、１５％の割合でプールした。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製ＨｉＬｏａｄ１６／６０Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００（調製グレート）（Ｃａｔ＃  １７−１０６９−０１）（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール及び５ｍＭのＤＴＴで平衡化）でゲル濾過クロマトグラフィし、更に精製した。最も清澄なフラクションを��合し、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５  １０，０００Ｄａ  ＭＷＣＯ遠心フィルタユニット（Ｃａｔ＃  ＵＦＣ９０１０２４）で遠心分離し、〜１０．４ｍｇ／ｍｌに濃縮した。
【０２９３】
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｋｉｎａｓｅのプロファイリング（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）：
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（マディソン、ウィスコンシン）により開発された、キナーゼのスクリーニングアッセイの手順である。アッセイ条件に関する詳細は、当該企業のウェブサイトを参照のこと。
【０２９４】
表ＩＩでは、１μＭ濃度のキナーゼのパネルに対する、化合物４及び４１の％阻害を要約する。
【０２９５】
表ＩＩ
【表２】
2010507578.tif 000113
【０２９６】
細胞アッセイ：
３７℃、５％ＣＯ２の条件で、ＧＴＬ１６細胞を、１０％の胎児のウシ血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１００ユニットのペニシリン／１００μｇストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０２９７】
レトロウイルスのシステムを使用して、ヒトＴＰＲ−ＭＥＴ遺伝子をＢａ／Ｆ３細胞に安定に導入し、ＴＰＲ−ＭＥＴ  Ｂａ／Ｆ３細胞を作成した。全ての細胞株を、１×ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０％のウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。３７℃、５％ＣＯ２の条件で、湿潤インキュベータ中で細胞を維持した。
【０２９８】
細胞生存アッセイ：
化合物を、以下のアッセイにおいて試験（２回）した。
【０２９９】
９６ウェルＸＴＴアッセイ（ＧＴＬ１６細胞）：
アッセイの前日、増殖培地を吸引除去し、アッセイ培地を細胞に添加した。アッセイの当日、３７℃、５％ＣＯ２の条件で７２時間、９６ウェルの平底プレート上で、様々な濃度の化合物（ｎ＝２）を含有するアッセイ培地で細胞を培養した。最初の細胞数は、ウェルあたり５０００細胞とし、体積を１２０μｌとした。７２時間の培養の終了後、混合物にラベルをつけているＸＴＴの４０μｌ（ナトリウム３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６ニトロ）ベンゼンスルホン酸水和物：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−カップリング試薬、ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジン硫酸メチル＝５０：１溶液）をプレートの各ウェルに添加した。３７℃で更に５時間培養した後、分光光度計で、４５０ｎｍの吸光度（６５０ｎｍの背景補正と共に）を測定した。
【０３００】
９６ウェルＸＴＴアッセイ（Ｂａ／Ｆ３細胞）：
３７℃で７２時間、細胞を９６ウェルプレート中で、様々な濃度の化合物（複製）を含有する増殖培地を用いて増殖させた。最初の細胞数を５０００〜８０００細胞（／ウェル）とし、液量を１２０μｌとした。７２時間の培養の終了後、混合物にラベルをつけているＸＴＴの４０μｌ（ナトリウム３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６ニトロ）ベンゼンスルホン酸水和物：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−カップリング試薬、ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジン硫酸メチル＝５０：１溶液）をプレートの各ウェルに添加した。３７℃で更に２〜６時間培養した後、分光光度計で、４５０ｎｍの吸光度（６５０ｎｍの背景補正と共に）を測定した。
【０３０１】
リン酸化アッセイ：
Ｍｅｔリン酸化アッセイ：
ＧＴＬ１６細胞を、３ｍＬのアッセイ培地を用い、６０×１５ｍｍのシャーレ（Ｆａｌｃｏｎ社）中で、１×１０６細胞で平板培養した。翌日、様々な濃度で化合物をアッセイ培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養した。１時間後に培地を吸引除去し、細胞を１×ＰＢＳで一度洗浄した。ＰＢＳを吸引し、細胞を１００μＬの修飾ＲＩＰＡ溶解バッファ（Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．４）、１％のＮＰ−４０、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＮａＰＰ、５ｍＭのＮａＦ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ社）、１ｍＭのＰＭＳＦ、２ｍＭのＮａＶＯ４）中に回収し、１．７ｍＬのエッペンドルフチューブへ移し、１５分間の氷上で培養した。溶解後、チューブを遠心分離した（１０分、１４，０００ｇ、４℃）。次に溶解物を新しいエッペンドルフチューブへ移した。サンプルを、２×ＳＤＳ  ＰＡＧＥローディングバッファで１：２希釈し（２５０，０００細胞／チューブ）、９８℃で５分間加熱した。ＮｕＰａｇｅ  ４−１２％  Ｂｉｓ−トリスゲル１．０ｍｍ×１２ウェル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用い、２００Ｖ、４００ｍＡで約４０分間、溶解物を分離した。次にサンプルを、７５Ｖ、４００ｍＡで１時間、０．４５μのニトロセルロース膜Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐａｐｅｒ  Ｓａｎｄｗｉｃｈ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）へ転写した。転写後、膜を室温で１時間、穏やかにブロッキングバッファ中で振とうした。ブロッキングバッファを除去し、抗−リン酸−Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１２３４／１２３５）抗体の１：５００希釈液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｃａｔ．＃３１２６Ｌ）（５％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、１×ＰＢＳ中）を添加し、ブロットをは室温で一晩培養した。翌日、上記ブロットを１×ＰＢＳ（０．１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）で３回洗浄した。ブロッキングバッファで１：３０００希釈した、ＨＲＰコンジュゲート−ヤギ抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｃａｔ．＃１１１−０３５〜００３）を添加し、室温で１時間、穏やかに振とうしながら培養した。上記ブロットをＰＢＳ（０．１％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０含有）で３回洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ社、＃３４０７８）を用いて、化学発光により視覚化した。
【０３０２】
実施例２５：ＧＴＬ１６腫瘍異種移植片モデル：
材料及び方法：
雌の胸腺欠損ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎより、ｎｕ／ｎｕ）は、試験初日、１８〜２２ｇの体重で、６〜８週齢であった。動物に、試験期間全体にわたり、食餌及び水を自由摂取させた。マウスを、静圧式マイクロアイソレータ中において、照射済みのα−ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ−ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに、７０〜７４°Ｆ及び４０〜６０％の湿度で、１２時間の明暗サイクルで収容した。動物を用いる全ての手順は、Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（ＮＩＨのガイド）に従い実施し、全ての手順について、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）の承認を得た。
【０３０３】
腫瘍移植：
培養したＧＴＬ−１６腫瘍細胞から異種移植片を調製し、所内の細胞生物学部門において維持した。各試験マウスに、１００μＬの無血清ＲＰＭＩ培地で懸濁した４×１０６細胞を皮下注射した。５日目、平均腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３となったとき、腫瘍処理群を無作為に分割した。各投与量群あたりｎ＝５のマウスとした。腫瘍体積を、以下の式を使用して算出した：
腫瘍体積＝ｗ２×ｌ／２
（式中、ｗ＝幅、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ））。腫瘍重量は、１ｍｇ＝腫瘍体積１ｍｍ３という仮定に従い推定できる。
【０３０４】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）アッセイ：
ＴＧＩを、担体処理されたマウスと、薬剤処理されたマウスにおける平均腫瘍体積の差（ペルセンテージ）として表した。
％ＴＧＩ＝（平均腫瘍体積コントロール−平均腫瘍体積薬剤処理×１００）／平均腫瘍体積のメジアンコントロール
【０３０５】
ＭＴＶを、試験の日までに残存する動物（ｎ）の数に関する、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）として定義する。
【０３０６】
結果：
化合物４に関すれる、ＧＴＬ１６腫瘍増殖試験の結果を図１、図２及び図３に示す。
【０３０７】
図１では、化合物４を１０、２０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇで１日２回（Ｑ１２Ｈ）、６０ｍｇ／ｋｇで１日１回（Ｑ２４Ｈ）、１４日間連続で経口投与（ＰＯ）した。４日目から処理を開始した。１０、２０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、Ｑ１２Ｈ）及び６０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、Ｑ２４Ｈ）の投与により、処理の最終日に、平均腫瘍体積が、平均腫瘍担体を治療されたグループ量と比較して、それぞれ６５％（ｐ＜０．０００１）、７５％（ｐ＜０．０００１）、８１％（ｐ＜０．０００１）、８７％（ｐ＜０．０００１）及び７５％（ｐ＜０．０００１）で減少した。化合物４が、これらの投与量で処理されたマウスにおいて、腫瘍の９０％超において、ＭＥＴ自己リン酸化を阻害することが示された。処理の最終日に、切除された腫瘍のＭＥＴ自己リン酸化を、様々な時点（最終投与の１、２、６、１２時間後）に関して、担体によるコントロールとの比較において、ウエスタンブロッティングで評価した。１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、Ｑ１２Ｈ）で処理されたマウスの腫瘍では、全ての時点において、リン酸−ＭＥＴレベルが担体によるコントロールより１０％低かった。
【０３０８】
図２は、ヌードマウスのＧＴＬ１６腫瘍の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）に対する、化合物４の経口投与及び腹膜内投与の効果を示す。全ての処理を、腫瘍細胞の移植後４日目に開始した。１４日の投与計画の終了後、最終的なＴＧＩ％を、担体処理されたマウスの平均腫瘍体積と、薬剤処理されたマウスの平均腫瘍体積の違いとして算出し、担体処理された対照群の平均腫瘍体積に対するパーセンテージとして表した。
【０３０９】
図３は、ＧＴＬ１６腫瘍増殖に対する、化合物４の経口投与及び腹膜内投与の効果を示す。雌の胸腺切除したヌードマウスに、１００μＬの量で、４×１０６個のＧＴＬ１６細胞を、右側腹部に皮下注射した。腫瘍を４日間増殖させた。マウスに薬剤を、１４日間にわたり、１０、２０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与、６０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与した。試験の最終日に腫瘍を無傷のまま直ちに切除し、秤量し、最終的な腫瘍重量（湿重量（ｍｇ））を主要評価項目とした。
【０３１０】
化合物４１におけるＧＴＬ１６腫瘍増殖試験の結果を図４、図５及び図６に示す。
【０３１１】
図４において、化合物４１を、１日２回（Ｑ１２Ｈ）、１３日間連続して、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。６日目から処理を開始した。１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、Ｑ１２Ｈ）の投与群において、処理の最終日に、平均腫瘍体積が、担体処理された群の平均腫瘍体積と比較し、それぞれ４２％（ｐ＝０．００３０）、６７％（ｐ＜０．０００１）、８０％（ｐ＜０．０００１）及び８７％（ｐ＜０．０００１）減少した。
【０３１２】
図５は、ヌードマウスのＧＴＬ１６腫瘍の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）に対する、化合物４１の経口投与及び腹膜内投与の効果を示す。全ての処理を、腫瘍細胞の移植６日後から開始した。１３日の投与計画の終了後、最終的なＴＧＩ％を、担体処理されたマウスの平均腫瘍体積と、薬剤処理されたマウスの平均腫瘍体積の違いとして算出し、担体処理された対照群の平均腫瘍体積に対するパーセンテージとして表した。
【０３１３】
図６は、ＧＴＬ１６腫瘍の増殖に対する化合物４１の経口投与の効果を示す。雌の胸腺切除したヌードマウスに、１００μＬの量で、４×１０６個のＧＴＬ１６細胞を、右側腹部に皮下注射した。腫瘍を４日間増殖させた。マウスに薬剤を、１３日間にわたり、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。試験の最終日に腫瘍を無傷のまま直ちに切除し、秤量し、最終的な腫瘍重量（湿重量（ｍｇ））を主要評価項目とした。
【０３１４】
略語：
ＩＰ：腹膜内投与。
ＰＯ：経口投与。
ＢＩＤ：１日２回投与。
Ｑ１２Ｈ：１２時間ごとに１回投与。
Ｑ２４Ｈ：２４時間ごとに１回投与。
ＲＰＭＩ：ローズウェルパーク研究所。
ＮＩＨ：国立衛生研究所。
ＩＡＣＵＣ：動物実験委員会。
ＴＧＩ：腫瘍増殖阻害。
ＭＴＶ：平均腫瘍体積。
【０３１５】
本願明細書において記載されている実施例及び実施態様は、例示のみを目的とするものと理解すべきであり、当業者であれば、それに基づきその様々な修飾又は変形をなし得、ゆえにそれらは本発明及び添付の特許請求の範囲内に包含される。本願明細書において引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は全て、それらの全開示内容を本願明細書に援用する。
【図１】
2010507578.tif 000156
【図２】
2010507578.tif 000157
【図３】
2010507578.tif 000158
【図４】
2010507578.tif 000159
【図５】
2010507578.tif 000160
【図６】
2010507578.tif 000161
【国際調査報告】
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