(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：2010529120.tif 000074（式中、変項Ａ１、Ａ２、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＹは本明細書中に記載する通りである）の化合物。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
2010529120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010529120.tif 000063
［式中、
Ａ１及びＡ２は各々独立して結合及び−ＣＲ１３Ｒ１４−から選択され；
Ｂ１及びＢ４は各々独立して
【化２】
2010529120.tif 000064
から選択され；
Ｂ２及びＢ３は各々独立して結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｄ１及びＤ２は各々独立して＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、
但し、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下は−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
あるいはＧ１は
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、
−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立して＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−から選択され、但し、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個は＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｗ、Ｘ及びＺは各々独立して結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３及びオキソから選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ２−６アルキニル、
（５）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｏ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＯ２Ｒ９、
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１６）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１７）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、及び
（２１）−（ＮＲ１０）（ＣＯ）Ｒ９
から選択され；
Ｒ４は水素、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素；
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいはＲ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル又はジヒドロチオピラニルから選択される環を形成してもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は独立して
（１）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（３）ベンジル、及び
（４）フェニル
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか又は独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（３）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2010529120.tif 000065
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ及びｎは請求項１に定義した通りである）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化４】
2010529120.tif 000066
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りである）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）：
【化５】
2010529120.tif 000067
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々請求項１に定義したＲ５と同一基から選択される）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｄ）：
【化６】
2010529120.tif 000068
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々請求項１に定義したＲ５と同一基から選択される）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｅ）：
【化７】
2010529120.tif 000069
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々請求項１に定義したＲ５と同一基から選択される）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｆ）：
【化８】
2010529120.tif 000070
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りである）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｇ）：
【化９】
2010529120.tif 000071
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１に定義した通りである）の化合物である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
Ａ１がＣＨ２であり、Ａ２が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１が
【化１０】
2010529120.tif 000072
から選択され；Ｂ４が
【化１１】
2010529120.tif 000073
から選択され；Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖ、Ｔ及びＵが各々＝Ｃ（Ｒ１）−である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｒ６ａとＲ６ｂが一緒になり、ピリジル基を形成する請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１個が−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の他の２個が−Ｃ（Ｈ）＝である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
（±）−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；
２−（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；
２−（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；及び
２−（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
医薬的に許容可能なキャリヤーと、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害方法。
【請求項２１】
頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療を必要とする哺乳動物患者における頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２２】
医薬用としての請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）はカルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種類の生体作用を媒介する。ＣＧＲＰはα型とβ型で発現され、両者はラットでは１アミノ酸相違し、ヒトでは３アミノ酸相違する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に結び付けられる特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種類の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
【０００２】
薬理的性質に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２種類のサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠失するＣＧＲＰのフラグメントであるヒトαＣＧＲＰ（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは強力な神経調節物質であり、片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のＣＧＲＰ濃度上昇が生じることが認められており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、片頭痛対象では発作間に唾液中のＣＧＲＰ濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が片頭痛を誘発することが報告されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、ＣＧＲＰ輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を亢進する（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＣＧＲＰ等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてＣＧＲＰ濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のＣＧＲＰ濃度増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰアンタゴニストによりＣＧＲＰの血管作用を軽減、予防又は回復させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、その製造方法、治療におけるその使用、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用する治療方法に関する。
【０００８】
本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010529120.tif 000003
（式中、変項Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＹは本明細書中に定義する通りである）の三環式アニリド複素環ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2010529120.tif 000004
［式中、
Ａ１及びＡ２は各々独立して結合及び−ＣＲ１３Ｒ１４−から選択され；
Ｂ１及びＢ４は各々独立して
【００１２】
【化３】
2010529120.tif 000005
から選択され；
Ｂ２及びＢ３は各々独立して結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｄ１及びＤ２は各々独立して＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、
但し、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下は−Ｃ（Ｒ５）＝であり；
あるいはＧ１は
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され、
−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１０）−
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立して＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−から選択され、但し、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個は＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｗ、Ｘ及びＺは各々独立して結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−ＳＯ２−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３及びオキソから選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ２−６アルキニル、
（５）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｏ）−ＣＮ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＯ２Ｒ９、
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１６）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１７）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、及び
（２１）−（ＮＲ１０）（ＣＯ）Ｒ９
から選択され；
Ｒ４は水素、置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素；
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；
あるいはＲ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル又はジヒドロチオピラニルから選択される環を形成してもよく、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、及び
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は独立して
（１）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（３）ベンジル、及び
（４）フェニル
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか又は独立して
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（３）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
ｍは１又は２であり；
ｎは１又は２である］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
式（Ｉ）の属には、式Ｉａ：
【００１４】
【化４】
2010529120.tif 000006
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ及びｎは本明細書に定義する通りである）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１５】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｂ：
【００１６】
【化５】
2010529120.tif 000007
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りである）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｃ：
【００１８】
【化６】
2010529120.tif 000008
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々本明細書に定義するＲ５と同一基から選択される）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｄ：
【００２０】
【化７】
2010529120.tif 000009
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々本明細書に定義するＲ５と同一基から選択される）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００２１】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｅ：
【００２２】
【化８】
2010529120.tif 000010
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々本明細書に定義するＲ５と同一基から選択される）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｆ：
【００２４】
【化９】
2010529120.tif 000011
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りである）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００２５】
式（Ｉ）の属には、式Ｉｇ：
【００２６】
【化１０】
2010529120.tif 000012
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは本明細書に定義する通りである）の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００２７】
本発明の１態様において、Ａ１はＣＨ２である。
【００２８】
本発明の１態様において、Ａ２は結合である。
【００２９】
特定態様において、Ａ１はＣＨ２であり、Ａ２は結合である。
【００３０】
本発明の１態様において、Ｂ１は
【００３１】
【化１１】
2010529120.tif 000013
から選択され、ここでＲ１は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｂ１は
【００３２】
【化１２】
2010529120.tif 000014
から選択される。
【００３３】
本発明の１態様において、Ｂ４は
【００３４】
【化１３】
2010529120.tif 000015
から選択される。本発明の別の態様において、Ｂ４は
【００３５】
【化１４】
2010529120.tif 000016
である。
【００３６】
本発明の１態様において、Ｂ２は＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｂ２は＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００３７】
本発明の１態様において、Ｂ３は結合である。
【００３８】
本発明の１態様において、Ｄ１は−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｄ１は−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。本発明の更に別の態様において、Ｄ１は−ＣＨ２−である。
【００３９】
本発明の１態様において、Ｄ２は−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｄ２は−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｎ（Ｍｅ）−から選択される。本発明の更に別の態様において、Ｄ２は−Ｎ（Ｈ）−である。
【００４０】
本発明の１態様において、Ｔは＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−から選択され、ここでＲ１は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｔは＝Ｃ（Ｈ）−及び＝Ｎ−から選択される。
【００４１】
本発明の１態様において、Ｕは＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−から選択され、ここでＲ１は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｕは＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（Ｍｅ）−及び＝Ｎ−から選択される。
【００４２】
本発明の１態様において、Ｖは＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００４３】
本発明の１態様において、Ｗは結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｗは結合、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。本発明の更に別の態様において、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４４】
本発明の１態様において、Ｘは結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｘは結合、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００４５】
本発明の１態様において、Ｚは結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１及びＲ２は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｚは結合、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００４６】
本発明の１態様において、Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３オキソから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は独立して水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ９及び−ＳＯ２Ｒ１２から選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（式中、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ５−６シクロアルキルから選択され、あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立してハロ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかもしくは１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される。
【００４７】
本発明の１態様において、Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はアゼチジニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
ここでＲ９は水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素及び置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して水素及び置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキルから選択され、あるいはＲ１０ａとＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成する。
【００４８】
本発明の１態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１５）−から選択され、ここでＲ６ａ及びＲ１５は本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｊは−ＣＨ２−である。本発明の別の態様において、Ｊは−Ｎ（Ｒ１５）であり、ここでＲ１５は本明細書中に定義する通りである。本発明の更に別の態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、ここでＲ６ａは本明細書中に定義する通りである。
【００４９】
本発明の１態様において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ６ｂは本明細書中に定義する通りである。本発明の別の態様において、Ｙは−ＣＨ２−である。本発明の別の態様において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明の更に別の態様において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、ここでＲ６ｂは本明細書中に定義する通りである。
【００５０】
特定態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｒ６ａとＲ６ｂは一緒になり、ピリジル基を形成する。
【００５１】
本発明の１態様において、Ｒ４は水素及び置換されていないか又はフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明の別の態様において、Ｒ４は水素である。
【００５２】
本発明の１態様において、Ｒ５は水素、−Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される。本発明の別の態様において、Ｒ５は水素及びハロから選択される。本発明の更に別の態様においてＲ５は水素である。
【００５３】
式Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅの化合物に存在するＲ５ａ及びＲ５ｂはＲ５基、即ち
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
のいずれかから選択することができる。
【００５４】
式Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅの化合物の所定態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して水素、−Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される。
【００５５】
本発明の１態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立してハロ、ヒドロキシ、置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないか又は１〜３個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して水素、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及びフェニル又は複素環から選択され、ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。
【００５７】
本発明の更に別の態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１〜５個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｉ）オキソ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５８】
本発明の代替態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して置換されていないかもしくは１〜３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。本発明の所定態様において、Ｒ６ａとＲ６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
【００５９】
本発明の１態様において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、但し、−Ｃ（Ｒ５）＝に選択されるのはＧ１、Ｇ２及びＧ３の２個以下であり、ここでＲ５は本明細書中に定義する通りである。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｇ１は−Ｃ（Ｒ５）＝及び−Ｎ＝から選択され、−Ｇ２＝Ｇ３−は一緒になって−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、ここでＲ５及びＲ１０は本明細書中に定義する通りである。
【００６１】
本発明の更に別の態様において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１個は−Ｎ＝であり、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の他の２個は−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００６２】
１態様において、Ｇ１及びＧ２は各々−Ｃ（Ｒ５）＝であり、Ｇ３は−Ｎ＝である。別の態様において、Ｇ１及びＧ３は各々−Ｃ（Ｒ５）＝であり、Ｇ２は−Ｎ＝である。
【００６３】
本発明の１態様において、Ｒ１５は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立してハロ及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００６４】
本発明の１態様において、Ｒ１５は水素又はメチルである。
【００６５】
本発明の１態様において、Ｒ１５はメチルである。
【００６６】
本発明の１態様において、ｍは１である。
【００６７】
本発明の１態様において、ｎは１である。
【００６８】
本発明の１態様において、ｎは２である。
【００６９】
本発明は更に、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬又は医薬組成物にも関する。
【００７０】
本発明は更に、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用としての式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用にも関する。
【００７１】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーと配合することによる、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は医薬組成物の製造用としての本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用にも関する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の特定態様については下記実施例１〜５に記載する。
【００７３】
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の１個以上で同一表記の複数の置換基を記載している場合には、このような各変項は同様の表記の各変項と同一でもよいし、異なっていてもよい。例えば、所定配置の式Ｉ中にＲ９を複数回記載している場合には、式Ｉにおける各Ｒ９は独立してＲ９で定義されるサブ構造の任意のものとすることができる。本発明は各Ｒ９が所定構造配置で同一となるような構造及びサブ構造に限定されない。１つの構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
【００７４】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【００７５】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００７６】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００７７】
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００７８】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【００７９】
本発明は１個以上の水素原子が重水素で置換された式Ｉの化合物を含む。
【００８０】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両者が本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００８２】
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖又は分岐鎖環状構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すと定義される。
【００８３】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。
【００８５】
本明細書に定義する複素環基が置換されている場合には、置換基は置換を可能とする原子価をもつ原子であれば、複素環基の環炭素原子に結合していてもよいし、環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）上に結合していてもよい。同様に、本明細書で複素環基を置換基として定義する場合には、結合点は結合を可能とする原子価をもつ原子であれば、複素環基の環炭素原子でもよいし、環ヘテロ原子（即ち窒素、酸素又は硫黄）上でもよい。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜６の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００８７】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表すために使用する。
【００８８】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、その酸性又は塩基性塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の１側面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Ｉの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００９０】
本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＣＧＲＰ受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与する段階を含む方法において有用である。本発明はＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【００９１】
本発明の別の態様は患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を患者に投与する段階を含む方法に関する。
【００９２】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００９３】
本発明の方法で治療する対象は一般にＣＧＲＰ受容体活性の阻害が所望される雌雄哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防療法の双方を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【００９６】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
【００９７】
天然受容体結合アッセイ：原則的に文献に記載されているようにＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体と１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。要約すると、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを加えた結合バッファー［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後に、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）。
【００９８】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、ペニシリン１００単位／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを加えた中でＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃及び湿度９５％に維持した。ＨＢＳＳ中０．２５％トリプシン＋０．１％ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ  １０μｇにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。ＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋ハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ＋ピューロマイシン１μｇ／ｍＬ）を加えた。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン１５０μｇ／ｍＬ及びピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬに調整した。
【００９９】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイでは、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とアンタゴニストを加えた結合バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で膜２０μｇを３時間室温にてインキュベートした。予め０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下式：
【０１００】
【数１】
2010529120.tif 000017
［式中、Ｙは結合量ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合量カウント値であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合量カウント値であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合量カウント値であり、％Ｉｍａｘは最大阻害百分率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害百分率であり、ｒａｄｉｏｌａｂｅｌはプローブであり、Ｋｄは高温飽和実験により測定した受容体の放射性リガンドの見掛けの解離定数である］にフィットさせる非線形最小二乗法を使用することにより求めた見掛けの解離定数（Ｋｉ）によりデータ分析を実施した。
【０１０１】
組換え受容体機能アッセイ：９６ウェルポリＤリジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞を８５，０００個／ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌ−グルタミンとＢＳＡ  １ｇ／Ｌを加えたＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で３７℃及び湿度９５％にて３０分間阻害剤と共にインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを細胞に濃度３００μＭで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトαＣＧＲＰを細胞に濃度０．３ｎＭで加え、３７℃で５分間インキュベートした。αＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコールに従って２段階アッセイ法を使用してｃＡＭＰ測定用の処理を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾きである）により定義されるような４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【０１０２】
本明細書に記載するアッセイ等の適切なアッセイにおいて、本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を示し、一般にＫｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であると予想される。このような結果はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての本発明の化合物の固有活性を示すものである。
【０１０３】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。
【０１０４】
本発明の化合物は以下の病態又は疾患、即ち頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の１種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【０１０５】
薬剤を併用したほうがいずれか一方の薬剤単剤よりも安全又は有効である場合には、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉ又はＩＩの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１０６】
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えばＬＹ３３４３７０）；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物）；あるいはグルココルチコイド等の片頭痛治療薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
【０１０７】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン１阻害剤）；ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えばアプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）；オピエートアゴニスト（例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤）；α受容体アンタゴニスト（例えばインドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト（例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター（例えばアカンプロセートカルシウム）；ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム）；抗鬱薬（例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカストやザフィルルカスト）；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【０１０８】
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネル遮断薬（例えばシバミド）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（例えばＬＹ２９３５５８）；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【０１０９】
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド）と併用することができる。
【０１１０】
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等）；ＭＡＯ阻害剤（例えばフェネルジン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン）；抗精神病薬（例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン）；抗痙攣薬（例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）等の高血圧治療薬；又はＡもしくはＢ型ボツリヌストキシンと併用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；消化管機能改善薬（例えばメトクロプラミドやドンペリドン）；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬（例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン）と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
【０１１２】
特に好ましい１態様では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
【０１１３】
上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【０１１４】
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、又は約２００：１〜約１：２００となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲内となるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１１５】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一投与経路でも別の投与経路でもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【０１１７】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の経過又は症状に所望効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１１８】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
【０１１９】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１２０】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤であり、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロースやサッカリン）を添加することができる。
【０１２１】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１２２】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい、油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガムやトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１２４】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加して製剤化することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【０１２５】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も通常通りに溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【０１２６】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【０１２７】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を使用することができる。
【０１２９】
ＣＧＲＰ受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与してもよいし、１日１回又は２回投与してもよい。
【０１３０】
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与してもよいし、１日２〜６回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。
【０１３１】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【０１３２】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。
【０１３３】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が下記スキームを参照することにより容易に理解認識することができる。
【０１３４】
所定の複素環アミン及び酸中間体の合成はスキーム１〜２に示すように実施することができる。適切に置換された出発材料の利用あるいは当分野で公知の方法により所望に応じて任意中間体及び／又は最終生成物の誘導体化により各種置換基をもつ関連中間体を製造することができる。
【０１３５】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的な合成をスキーム１に示す。公知ピリジンジエステル１［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１］を水素化ホウ素リチウムで対応するジオール２に還元することができる。このジオールをＴＨＦ中で三臭化リンと反応させることにより二臭化物３に変換することができる。スキーム１に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の各種保護基で７−アザインドール（４）を保護することができる。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］の方法に従い、５をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物で処理すると、ジブロモアザオキシインドール６が得られ、亜鉛と反応させることにより対応するアザオキシインドール７に還元することができる。ＤＭＦ中で炭酸セシウムを使用して二臭化物３で７の主要なアルキル化を実施すると、スピロアザオキシインドール８が得られる。このアルキル化反応では他の各種塩基及び溶媒を利用してもよく、本スキームに示す二臭化物以外のアルキル化剤を使用して他の生成物を得ることもできる。化合物８を還流下にＨＣｌ水溶液で処理し、ニトリルの加水分解とアザオキシインドールの脱保護を同時に実施すると、主要な酸中間体９が得られる。このカルボン酸を公知クルチウス転位条件に付すと、脱保護後にアミノピリジン１０が得られる。スキーム１に示す手法は７等のアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された各種複素環系に適用し、対応するスピロ化合物が得られる。
【０１３６】
【化１５】
2010529120.tif 000018
【０１３７】
スキーム２は化合物１０の異性体である３−アミノピリジン１５の合成経路を示す。スピロアザオキシインドール７を１，４−ジブロモブタン−２−オン［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７８９］でビスアルキル化すると、シクロペンタノン１１が得られる。メタノール還流下にケトン１１をアンモニア及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３，２８２０］と縮合させると、３−ニトロピリジン誘導体１３が得られる。接触水素化を使用すると、対応するアニリン１４が得られる。順次酸及び塩基処理を使用して１４の標準脱保護により３−アミノピリジン中間体１５が得られる。
【０１３８】
【化１６】
2010529120.tif 000019
【０１３９】
当業者に周知の技術を使用してスキーム１及び２に示すもの等のスピロアザオキシインドール中間体を分割すると、純エナンチオマーが得られる。例えば、キラルカラムで適切な中間体のクロマトグラフィー分離を使用すると、個々の立体異性体が得られる。ジアステレオマー塩の分別結晶等の他の手法により分割を行うこともでき、他の合成中間体又は最終生成物に実施することができる。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用してエナンチオリッチな最終生成物を得ることもできる。
【０１４０】
スキーム１〜２に示すもの等のアニリン中間体を各種カルボン酸又はカルボン酸誘導体とカップリングすると、アミド最終生成物が得られる。
【０１４１】
【化１７】
2010529120.tif 000020
【０１４２】
例えば、アミドＡとカルボン酸Ｒ’ＣＯ２Ｈのカップリングを使用すると、アミドＢが得られる。ＰｙＢＯＰ等の代替カップリング試薬の使用や、酸無水物又は酸塩化物としてのカルボン酸の活性化等の他の標準カップリング条件もこのようなアミドの合成に利用することができる。ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニル又は同様の試薬の使用によりアニリンＡと適切なアミンから尿素を合成することもできる。
【０１４３】
本発明の化合物を製造するために使用される酸（Ｒ’ＣＯ２Ｈ）の大半は容易に入手可能である。これらは市販品も利用できるし、化学文献に記載されているような当業者に周知の手法により合成することもできる。スキーム４〜１１に要約する手法を使用して多数の酸を合成した。
【０１４４】
スキーム４は置換ベンゾイミダゾロン三環式カルボン酸Ｉの一般合成経路を示す。各種公開経路及び公知手法（Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５３９−５４４；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）から入手可能な適切に置換された３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン出発材料Ｃから出発し、ホスゲン又は多数のカルボニル化試薬（カルボニルジイミダゾール及び尿素を含む）の１種で処理することによりニトロベンゾイミダゾロンＤを合成することができる。あるいは、置換ベンゾイミダゾロンをニトロ化してＤを得ることもできる（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５６５−１５８２）。
【０１４５】
【化１８】
2010529120.tif 000021
【０１４６】
ニトロベンゾイミダゾロンＤを塩基性条件下にてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の適切なブロモ酢酸エステルでアルキル化すると、モノアセチル誘導体Ｅが得られる。例えば、塩基として水素化ナトリウムに次いで適切な臭化物を使用してベンゾイミダゾロンを更にアルキル化すると、ベンゾイミダゾロンＦが得られる。図例では、異なる鎖長のブロモエステルを使用して多数の異なる生成物が得られる。場合により、Ｒ１の選択によっては、これらのアルキル化により位置異性体の混合物となる場合もあり、Ｅ又はＦの混合物はクロマトグラフィーにより分離することができる。ニトロ化合物Ｆから対応するアニリンへの還元は接触水素化等の多数の標準方法により実施することができ、アニリンを酸性条件下で環化すると、アニリドＧが得られる。スキーム４では、得られたアニリドをＮ−アルキル化してＨを得る。例えば、Ｒ１Ｘがヨードメタンである場合には、Ｎ−メチルアナログが得られる。あるいは、臭化アリールと銅又はパラジウム触媒による処理等の周知の手法によりアニリド窒素をアリール化してもよい（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４；Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９）。エステル中間体Ｈの種類に応じて酸性又は塩基性条件を使用してエステルを加水分解し、Ｉの酸官能基を露出させることができる。スキーム４では、トリフルオロ酢酸を使用してｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去する。
【０１４７】
【化１９】
2010529120.tif 000022
【０１４８】
スキーム４のフェニレンジアミン出発材料Ｃは多数の方法で製造することができる。例えば、スキーム５では、４−置換１，２−フェニレンジアミンＪから先ずセレナゾールＫを形成することにより３−ニトロ−４−置換フェニレンジアミンＭを製造する（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）。硝酸と硫酸の併用等の標準試薬でセレナゾールの３位を選択的にニトロ化し、Ｌを得る。ヨウ化水素酸と塩酸の混合物を使用してセレナゾールを除去すると、三環式カルボン酸Ｉの合成の出発材料として使用可能なフェニレンジアミンが得られる。
【０１４９】
【化２０】
2010529120.tif 000023
【０１５０】
アザベンゾイミダゾロン中間体の代表的合成をスキーム６に示す。硝酸と硫酸の混合物で処理後に硫酸中で加熱することにより４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（Ｎ）のニトロ化を行う（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６５，２，１９６）。クロロ置換基を無傷にしておくためにラネーニッケルを使用してニトロアニリンＯを１，２−ジアミンＰに還元する。Ｐを１６５℃にて尿素溶融液で処理することによりベンゾイミダゾロンＱを形成する。Ｑを標準条件下でニトロ化すると、化合物Ｒが得られ、炭酸セシウムとブロモ酢酸エステルを使用してビスアルキル化すると、ジエステルＳが得られる。パラジウム触媒水素化によりアリールクロロ置換基の除去とニトロ基の還元を同時に行うことができる。得られたアミノピリジンを酸性条件下で環化後、メチルエステル部分を鹸化して酸Ｔを得ることにより合成を完了する。上記に概説した当業者に周知の化学手順を使用してスキーム６の化学反応を多数の方法で改変すると、異性体アザベンゾイミダゾロン中間体が得られる。例えば、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを硝酸と反応させる場合には、主生成物は４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンであり、上記Ｒ−Ｔと同様に化学的に修飾すると、ベンゾイミダゾロンＴの別の位置異性体が得られる。
【０１５１】
【化２１】
2010529120.tif 000024
【０１５２】
スキーム７は置換インドール三環式誘導体ＢＢの一般合成経路を示す。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンとのマンニッヒ反応とそれに続くシアン化カリウム処理の２段階シーケンスによりニトロインドールＵをニトリルＷに変換することができる。あるいは、ニトロインドールＵをマイクロ波反応器でジメチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることによりジメチルアミン誘導体Ｖを形成することができる。塩基性条件下で適切なアルキル化剤で処理することによりＷをＮ−アルキル化すると、一般式Ｘのエステルが得られる。Ｘを過剰の水酸化ナトリウムで処理し、ニトリル基とエステル基の両者を加水分解すると、二酸Ｙが得られる。ＥｔＯＨとＨ２ＳＯ４を使用してこの二酸を古典的エステル化に付し、対応するジエステルＺに変換する。ニトロ部分を接触水素化等の各種条件下で還元し、得られたアニリンを酸性条件下で加熱すると、三環式インドールＡＡが得られる。その後、標準条件下でエステルの鹸化を行うと、酸中間体ＢＢが得られる。
【０１５３】
【化２２】
2010529120.tif 000025
【０１５４】
置換インドリン三環式誘導体の製造をスキーム８に要約する。ビルスマイヤー法を使用してニトロインドールＵをアシル化すると、３−置換インドールＣＣが得られる。酸性条件下でトリエチルシランを使用してケトンとインドールを同時に還元すると、インドリンＤＤが得られる。炭酸カリウムとヨウ化カリウムの存在下に過剰のブロモ酢酸エチルで処理することによりＤＤのＮ−アルキル化を実施すると、エステルＥＥが得られる。先述のスキームと同様にＥＥを更に後処理すると、インドリン酸中間体ＨＨが得られる。
【０１５５】
【化２３】
2010529120.tif 000026
【０１５６】
ＯＯ型のインドール三環式誘導体の合成方法をスキーム９に示す。Ｎ保護ブロモインドールＪＪをパラジウム触媒カップリング反応（Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１２５５７−１２５６５）に付し、置換インドールＫＫを得る。無水酢酸中にて硝酸で処理することによりインドールの３位のニトロ化を行う。スルホンアミド保護基をインドールから除去し、先述のスキームと同様のアルキル化法を利用し、ジエステルＮＮを得る。酢酸中で鉄を使用してニトロ基の還元と環化をワンポットで行い、ＯＯを得、標準条件下で鹸化すると、目的の酸中間体が得られる。
【０１５７】
スキーム７〜９に示す化合物等のインドール及びインドリン化合物は各種方法で置換又は誘導体化することができる。例えば、古典的フィッシャーインドール合成や、有機合成分野の当業者に周知の変法を使用すると、適切な各種インドール出発材料が得られる。別の可能なストラテジーをスキーム１０に示すが、この場合には、パラジウムカップリングを使用して２−ブロモインドール誘導体を更に修飾する。ニトリルＷの加水分解後にエステル化すると、インドールＰＰが得られ、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化することができる。得られた２−ブロモインドールＱＱを各種カップリング法（例えばＲ２Ｘがボロン酸の場合には鈴木カップリング）で使用すると、２−置換インドールが得られる。
【０１５８】
【化２４】
2010529120.tif 000027
【０１５９】
スキーム１１は三環式インドリンＷＷの合成経路を示す。Ｎ−クロロスクシンイミドを使用した後に酢酸中にてリン酸で処理して４−ニトロインドールＵを酸化すると、対応するオキシインドールＳＳが得られる。ＤＭＦ中で塩基として水素化ナトリウムを使用してワンポットアルキル化法を使用すると、ジエステル中間体ＴＴが得られる。この方法を使用して各種Ｒ２置換基を導入することができる。例えば、Ｒ２Ｘがヨードメタンの場合には、３−メチルオキシインドール誘導体（ＴＴ；Ｒ２＝Ｍｅ）が得られる。オキシインドールＴＴをローソン試薬で処理すると、対応するチオアミドＵＵが得られ、例えば活性化したラネーニッケルを使用してニトロ基とチオアミドを同時に還元すると、アニリンＶＶが得られる。通常は酸の存在下にキシレン中で加熱することによりＶＶを環化した後に中間体エステルを鹸化すると、三環式インドリンＷＷが得られる。
【０１６０】
【化２５】
2010529120.tif 000028
【０１６１】
スキーム１２では、スキーム１１に示した化学反応に関連する化学反応を利用してＺＺ等の同様の三環式オキシインドールを得る。前記スキームの１変法では、ワンポットジアルキル化法を使用してエステル中間体ＸＸを得ることができる。接触水素化によりニトロ基を還元すると、アニリンＹＹが得られる。このニトロ還元は当業者に周知の多様な条件を使用して実施することもでき、酸性条件下の亜鉛、鉄又は錫の使用や、ラネーニッケルによる還元が挙げられる。通常は酸の存在下にキシレン中で加熱することによりＹＹを環化すると、三環式オキシインドールＺＺが得られ、上記スキームと同様に後処理すると、本発明の化合物が得られる。
【０１６２】
【化２６】
2010529120.tif 000029
【０１６３】
各種保護基ストラテジー、周知手法の適用及び上記スキームに記載したもの以外の出発材料と試薬の使用を含むこれらの経路の単純な変形を使用し、中間体２７〜４１に詳述するもの等の目的とする他の酸を得ることもできる。
【０１６４】
場合により、反応を容易にするためまたは望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変えてもよい。以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものとみなすべきではない。
【０１６５】
中間体１
【０１６６】
【化２７】
2010529120.tif 000030
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１６７】
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）を２５分間かけて少量ずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後に反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１６８】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ピリジン臭化水素酸塩・過臭化物（２７７ｇ，０．８６７７ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液にステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を３０分間滴下した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、２層を形成した。６０分後に反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層をを更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液をｐＨ５〜６とした）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として暗赤色がプラグから完全に溶出するまで溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１６９】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層ををＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１７０】
中間体２
【０１７１】
【化２８】
2010529120.tif 000031
（±）−２’−オキソ−１’，２’５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
【０１７２】
ステップＡ．４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４６，５８１］のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２Ｍ  ＴＨＦ溶液４．５４ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１７３】
ステップＢ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌後、０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、クエンチした混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→２７：７５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
ステップＣ．（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ステップＢからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７２９ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）と１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６６５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，中間体１に記載）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．４６ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。２時間後に酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を容量約２５ｍＬまで濃縮後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を更にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ステップＤ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
ステップＣからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（６．１０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、放冷し、減圧濃縮乾涸した。残渣を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３６０ｍＬ）に再溶解し、１８時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮乾涸し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
中間体３
【０１７７】
【化２９】
2010529120.tif 000032
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１７８】
ステップＡ．（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ，中間体５に記載）とトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）懸濁液に還流下にジフェニルホスホリルアジド（０．１８４ｍＬ，０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間還流後に混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をを更にＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
ステップＢ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＡからの（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した溶液を１８時間撹拌後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体４
【０１８１】
【化３０】
2010529120.tif 000033
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０１８２】
ステップＡ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，中間体１に記載）と炭酸セシウム（６．７８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に１，４−ジブロモブタン−２−オン（１．５９ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）［ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７８９］のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を滴下した。６８時間後に混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を更にＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
ステップＢ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）と１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）［Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ６３，２８２０］を２ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（３．５ｍＬ）に加えた混合物を１８時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
ステップＣ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とステップＢからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で激しく撹拌した。４．５時間後にＭｅＯＨを十分に通液しながら混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ステップＤ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＣからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。混合物を３０分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）で処理し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物をｐＨ１０に調整した。１時間後に逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
中間体９
【０１８７】
【化３１】
2010529120.tif 000034
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
【０１８８】
ステップＡ．４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２５．５ｇ，１６７ｍｏｌ）の０℃のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）溶液にトリホスゲン（５６ｇ，１８８．８ｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ加え、３０分後に混合物を周囲温度まで昇温した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、固体沈殿を濾取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋１）。
【０１８９】
ステップＢ．２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
ステップＡからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９９０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（１．０５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、固体沈殿を濾取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０１９０】
ステップＣ．（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ステップＢからの２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（２７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。２時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗固体をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間加熱還流後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
ステップＤ．（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ステップＣからの（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３６７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１９２】
中間体１０
【０１９３】
【化３２】
2010529120.tif 000035
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
【０１９４】
ステップＡ．（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，中間体９に記載）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７４８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３２６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に反応混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップＢ．（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ステップＡからの（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（２２５ｍｇ，０．８１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
中間体１１
【０１９７】
【化３３】
2010529120.tif 000036
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
【０１９８】
ステップＡ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（２．２ｍＬ，１５．６ｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を４−ニトロインドール（２．３０ｇ，１４．２ｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に６０分間滴下した。３．５時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。混合物をＣＨＣｌ３（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０１９９】
ステップＢ．（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
ステップＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（３．１０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（９．２０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１時間加熱還流後、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２００】
ステップＣ．［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（９１０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液１９８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ステップＤ．２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸
ステップＣからの［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ，２．９２ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．６ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。更に１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＨの大半をフラスコから留去し、混合物を更に２１時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ステップＥ．２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ステップＤからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（７４２ｍｇ，２．６７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．０２ｍＬ）を加え、混合物を９時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、容量３０ｍＬまで減圧濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２０３】
ステップＦ．２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ステップＥからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（１４０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。１．５時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ステップＧ．（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル
ステップＦからの２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（８３ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後に反応混合物を周囲温度まで放冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９２：８の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
ステップＨ．（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム  
ステップＧからの（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル（７９ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をｐＨ７に調整し、溶液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２０６】
中間体１２
【０２０７】
【化３４】
2010529120.tif 000037
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＢ
【０２０８】
ステップＡ．（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル
４−ニトロインドール（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）とメチルピロリジニルグリオキシラート（Ｄｏｗｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４０１５−４０３４）（１．１０ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にジホスホリルクロリド（０．９３８ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間かけて周囲温度まで昇温した。ＭｅＯＨ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃の反応混合物に加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、結晶が形成されるまで減圧濃縮した。結晶を真空濾過により採取し、濾液から晶析物を３回以上単離し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２０９】
ステップＢ．（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−メチル
ステップＡからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル（１．００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１３ｍＬ，８０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０→９８：２の勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップＣ．２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−エチルメチル
ステップＢからの（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−メチル（７００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（９８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（９．９ｍＬ，８８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流後、周囲温度まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）に分配し、有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、容量５０ｍＬまで減圧濃縮した。ヘキサンをＥｔＯＡｃ溶液に加えると、沈殿が形成された。真空濾過により所望結晶を採取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップＤ．２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−エチルメチル
ステップＣからの２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−エチルメチル（５５０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。３時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ステップＥ．（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＢ
ステップＤからの２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−エチルメチル（４９０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→４０：６０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを使用し、ＭｅＯＨを溶離液としてＨＰＬＣによりエナンチオマーを分割した。最初に溶出した主ピークは（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＡであり、２番目に溶出した主ピークは標記化合物である（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２１３】
ステップＦ．（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＢ
ステップＥからの（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＢ（５５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（０．２３２ｍＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えて溶液をｐＨ７に調整し、混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
中間体１３
【０２１５】
【化３５】
2010529120.tif 000038
（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０２１６】
ステップＡ．（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，中間体９に記載）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．７５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、固体沈殿を濾取した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９５：５を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０２１７】
ステップＢ．４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
ステップＡからの（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液２６．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に４−ブロモ酪酸メチル（１７８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として残渣をＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップＣ．４−［７−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
ステップＢからの４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１２９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。１時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＤ．（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＣからの４−［７−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１１９ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。３時間後に反応混合物を周囲温度まで放冷し、混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＥ．（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＤからの（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２時間後に混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２２１】
中間体１４
【０２２２】
【化３６】
2010529120.tif 000039
（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０２２３】
ステップＡ．（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，中間体１３に記載）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（９３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として混合物をＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）。
【０２２４】
ステップＢ．（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡからの（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２時間後に混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２２５】
中間体１５
【０２２６】
【化３７】
2010529120.tif 000040
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
【０２２７】
ステップＡ．２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン
ｐ−キシレン（１０．４ｇ，９７．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、撹拌下に９０％硝酸（１２．４ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）を５０分間滴下した。得られた混合物を８０℃まで２時間加熱後、氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→６０：４０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより部分精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させ、２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼンを得た。２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼン（３．６８ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．９５ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃まで３時間加熱後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを通液しながらセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、溶媒の大半を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→６０：４０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ステップＢ．６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
ステップＡからの２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン（１．２１ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル（１．６５ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を蒸留装置で１２０℃に４５分間加熱し、ＥｔＯＨ約０．４ｍＬを留去した。残留溶液を減圧蒸留し、２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（ｂ．ｐ．＝１４６℃，約２ｍｍＨｇ）を薄黄色固体として得た。蓚酸ジエチル（８６８ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にカリウムエトキシド（４３５ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（８８０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１時間加熱後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
４−ニトロインドールの代わりに６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用した以外は原則的に中間体１１について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０２３０】
中間体１６
【０２３１】
【化３８】
2010529120.tif 000041
（７−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＢ
【０２３２】
４−ニトロインドールの代わりに６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（中間体１５に記載）を使用した以外は原則的に中間体１２について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０２３３】
中間体１７
【０２３４】
【化３９】
2010529120.tif 000042
（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
【０２３５】
ステップＡ．［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ，中間体１１に記載）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。４時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップＢ．［４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（７０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に分配した。水層を更にＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに［４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は原則的に中間体１１について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２３８】
中間体１８
【０２３９】
【化４０】
2010529120.tif 000043
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
【０２４０】
ステップＡ．４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
４−ブロモインドール（１．００ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液２２０ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、ベンゼンスルホニルクロリド（９０１ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→９０：１０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
【０２４１】
ステップＢ．［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（９４ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｔ−ＢｕＯＭｅ中１．３７Ｍ，１１．０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）の混合物にステップＡからの４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）と、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８８ｍｇ，８．５１ｍｍｏｌ）と、トルエン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８５：１５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２４２】
ステップＣ．［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃の無水酢酸（５ｍＬ）に９０％硝酸（０．１８３ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間エージング後、ステップＢからの［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水酢酸（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌後、−２０℃で１６時間エージングした後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７０：３０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２４３】
ステップＤ．［３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＣからの［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５．２５ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に分配し、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２４４】
ステップＥ．［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＤからの［３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル（２５６ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→４０：６０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２４５】
ステップＦ．［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸
ステップＥからの［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．６３ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ステップＧ．（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル
ステップＦからの［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸（２５０ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した溶液に鉄粉（４５６ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、溶媒の大半を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０２４７】
ステップＨ．（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
ステップＧからの（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（０．８５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、溶液をｐＨ７に調整し、混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
中間体２０
【０２４９】
【化４１】
2010529120.tif 000044
（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル］酢酸，エナンチオマーＡ
【０２５０】
ステップＡ．４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸エチル
４−ニトロインドール（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ，１４．８ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。４−クロロ−４−オキソ酪酸エチル（２．４４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度までゆっくりと昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→６５：３５の勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより部分精製し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから再結晶させ、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２５１】
ステップＢ．４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチル
ステップＡからの４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸エチル（９６０ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１１ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０→９４：６の勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップＣ．４−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル
ステップＢからの４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチル（１．１０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（６２８ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１３１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流後、周囲温度まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）に分配し、有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→６５：３５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ステップＤ．４−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル
ステップＣからの４−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル（１．１０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。１８時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ステップＥ．４−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸リチウム
ステップＤからの４−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル（１．００ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（２．７６ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、溶液をｐＨ７に調整し、混合物を減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ステップＦ．（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡ
ステップＥからの４−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸リチウム（９００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．２９ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（９１６ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で周囲温度にて４時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、次いで１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを使用し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−２５：７５を溶離液としてＨＰＬＣによりエナンチオマーを分割した。最初に溶出した主ピークは標記化合物である（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡであり、２番目に溶出した主ピークは（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップＧ．（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡ
ステップＦからの（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡ（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌後、ヨードメタン（１０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
ステップＨ．（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６．７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル］酢酸，エナンチオマーＡ
ステップＧからの（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡ（１８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させ、周囲温度で１０分間エージング後、ＨＣｌ（ｇ）で再飽和させた。更に１０分後に混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０２５８】
中間体２１
【０２５９】
【化４２】
2010529120.tif 000045
（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸
【０２６０】
ステップＡ．４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル
４−ニトロインドール（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）と、メルドラム酸（８８９ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）と、プロリン（３６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％，０．５０ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中で周囲温度にて１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。高減圧下に乾燥後、固体残渣をピリジン（１６ｍＬ）とＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に銅粉（５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流後、放冷した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２−２０：８０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０２６１】
ステップＢ．３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル
ステップＡからの４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル（８６０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液１４２ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８１ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１０分間撹拌後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０→３０：７０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２６２】
ステップＣ．３−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル
ステップＢからの３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル（１．２０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で撹拌した。１時間後に反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ステップＤ．（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＣからの３−［４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル（１．００ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後に反応混合物を周囲温度まで放冷し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→９２：８の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップＥ．（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸
ステップＤからの（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０２６５】
中間体２２
【０２６６】
【化４３】
2010529120.tif 000046
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸，エナンチオマーＡ
【０２６７】
ステップＡ．３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（±）−エチル
４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル（１．３０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ，中間体２１に記載）のＴＦＡ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１６ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０→９４：６の勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２６８】
ステップＢ．３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸（±）−エチル
ステップＡからの３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（±）−エチル（９８０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１２３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．４ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流後、周囲温度まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）に分配し、有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→６５：３５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０２６９】
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸，エナンチオマーＡ
３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチルの代わりに３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸（±）−エチルを使用した以外は原則的に中間体２１について記載した手順に従い、中間体１２と同様にラセミ化合物を純エナンチオマーに分割し、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
中間体２３
【０２７１】
【化４４】
2010529120.tif 000047
（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
【０２７２】
ステップＡ．５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を加熱還流し、二酸化セレン（１．２８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間還流し、周囲温度まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで十分に洗浄し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップＢ．５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
ステップＡからの５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（８００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、９０％ＨＮＯ３（０．８ｍＬ）を加えた。３０分後に反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固形分を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０２７４】
ステップＣ．５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ステップＢからの５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（６５０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と４８％ＨＩ水溶液（２ｍＬ）に溶解した溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＳＯ４とＮａ２ＣＯ３の１：１飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈後、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた暗赤色固体をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、ホスゲン（２０％トルエン溶液，１．５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌後、トルエンで希釈した。得られた固体を濾過し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップＤ．２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
ステップＣからの５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（０．２３ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．１６ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）てクエンチし、固体沈殿を濾取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）。
【０２７６】
ステップＥ．（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ステップＤからの２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に溶解した溶液に微粒状鉄（７８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを７０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に撹拌下に滴下し、沈殿を濾過により単離し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップＦ．（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルの代わりに（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを使用した以外は原則的に中間体１０について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２７８】
中間体２４
【０２７９】
【化４５】
2010529120.tif 000048
（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
【０２８０】
ステップＡ．２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン
氷−アセトン浴で０℃にした２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（５．０  ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）溶液に９０％ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１時間撹拌後、氷（１００ｇ）に注いだ。固体沈殿を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、高減圧下に乾燥した。得られた固体を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃に２０分間加熱した。反応混合物を氷（１５０ｇ）に注ぎ、温度を２０℃未満に維持しながら濃ＮＨ４ＯＨで中和した。沈殿を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ステップＢ．２，６−ジクロロピリジン−３，４−ジアミン
ステップＡからの２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（２．６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にラネーニッケル触媒（２ｇ）を加え、反応混合物をパール装置（３５ｐ．ｓ．ｉ．）て水素雰囲気下に２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）。
【０２８２】
ステップＣ．４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
ステップＢからの２，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロピリジン−３，４−ジアミン（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と尿素（１．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で溶融液として４時間撹拌後、冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。全固形分が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を放冷し、１８時間エージングさせた。沈殿を濾過により単離し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋１）。
【０２８３】
ステップＤ．４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
ステップＣからの４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（０．６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液にＫＮＯ３（２．９７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷と混合し、固体沈殿を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２８４】
ステップＥ．２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
ステップＤからの４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６１０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（０．４７ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．３９ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、固体沈殿を濾取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
ステップＦ．（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ステップＥからの２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮した。粗材料をトルエン（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で８０℃に２時間加熱後、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０２８６】
ステップＧ．（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルの代わりに（６，８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを使用した以外は原則的に中間体９について記載したと同一手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２８７】
中間体２５
【０２８８】
【化４６】
2010529120.tif 000049
（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
【０２８９】
ステップＡ．１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
ピリジン−３，４−ジアミン（１．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）と尿素（３．３ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を溶融液として１６５℃で４時間撹拌後、冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。全固形分が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を放冷し、１８時間エージングさせた。沈殿を濾過により単離し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６（Ｍ＋１）。
【０２９０】
ステップＢ．（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンの代わりに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを使用した以外は原則的に中間体２４について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２９１】
中間体２６
【０２９２】
【化４７】
2010529120.tif 000050
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）酢酸ナトリウム
【０２９３】
ステップＡ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン
７−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）と、４０％ジメチルアミン水溶液（３．１２ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）と、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５７ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を３日間周囲温度で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
ステップＢ．（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル
ステップＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（３．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びヨードメタン（２．８５ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を１５分間加熱還流すると、白色沈殿が形成された。シアン化カリウム（６．０ｇ，９２．１ｍｍｏｌ）を加え、還流を２時間続けた。冷却した溶液を濾過し、減圧濃縮し、残渣にＭｅＯＨを加えてトリチュレーションし、（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルを黄色固体として得た。この固体のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を３０分間ゆっくりとバブリングした。反応混合物を１時間エージング後、減圧濃縮した。残渣に６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０２９５】
ステップＣ．２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
ステップＢからの（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル（５４５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（９２７ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル０．２６ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。固体沈殿を濾取し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０２９６】
ステップＤ．（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）酢酸ナトリウム
２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチルの代わりに２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチルを使用した以外は原則的に中間体９について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２９７】
中間体２７〜４１
原則的に中間体９〜２６について概説した手順と同様の手順に従い、表１に記載する化合物を製造した。各中間体に最も適切な同様の手順を表に記載する。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用した。適切な合成法の手引きとして文献名を表に詳細に記載する。
【０２９８】
【表１】
2010529120.tif 000051
2010529120.tif 000052
【０２９９】
中間体４２
【０３００】
【化４８】
2010529120.tif 000053
（２−イソプロピル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
【０３０１】
ステップＡ．（２Ｅ）−３−メチルブタン−２−オン（３−ニトロフェニル）ヒドラゾン
イソプロピルメチルケトン（２．５ｇ，２９ｍｏｌ）と、３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（６．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム三水和物（４．８ｇ，３５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を更にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０３０２】
ステップＢ．２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
ステップＡからの（２Ｅ）−３−メチルブタン−２−オン（３−ニトロフェニル）ヒドラゾン（６．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２５ｍＬ）の混合物を機械的撹拌下で９０℃に２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で抽出した。有機層をを希ＮａＯＨ水溶液で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋１）。
【０３０３】
ステップＣ．（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
４−ニトロインドールの代わりにステップＢからの２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用した以外は原則的に中間体１１について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０３０４】
ステップＤ．（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ステップＣからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１．２０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に溶解した溶液を９５℃まで７２時間加熱した。冷却した混合物に１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
ステップＥ．（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
ステップＤからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。冷却した混合物を部分的に減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて塩基性にし、ＣＨＣｌ３（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階で使用するのに十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップＦ．２，２’−（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ステップＥからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液４５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にブロモ酢酸エチル（０．１２６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０→９５：５の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（２−イソプロピル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチルの代わりにステップＦからの２，２’−（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチルを使用した以外は原則的に中間体１１について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。
【０３０８】
中間体４３
【０３０９】
【化４９】
2010529120.tif 000054
［２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
【０３１０】
ステップＡ．（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルの代わりに（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（中間体１１に記載）を使用した以外は原則的に中間体４２について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３１１】
ステップＢ．（２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
ステップＡからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（１．００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７８９ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液を３０分間滴下した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌後、減圧濃縮乾涸した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８０：２０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。
【０３１２】
ステップＣ．［２−（２−メチルフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル
ステップＢからの（２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）と、２−メチルフェニルボロン酸（１５６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と、トルエン（１０ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、脱酸素化した溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−１００：０→８０：２０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）。
【０３１３】
［２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチルの代わりにステップＣからの［２−（２−メチルフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチルを使用した以外は原則的に中間体４２について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０３１４】
中間体４４
【０３１５】
【化５０】
2010529120.tif 000055
（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＡ
【０３１６】
ステップＡ．４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
４−ニトロインドール（１２．２ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（６．０７ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）に加えた混合物を３０時間加熱還流後、減圧濃縮し、オレンジ色固体を得た。固体をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を７０℃まで昇温後、８５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）を２分間かけて加えた。混合物を９０分間加熱還流後、氷冷した。冷却した混合物に１０Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を加えてｐＨ６に調整後、温度を３０℃未満に維持しながらＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより部分精製した後、ＭｅＯＨを加えてトリチュレーションし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。
【０３１７】
ステップＢ．２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−ジエチル
ステップＡからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３．８３ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；９０３ｍｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（１．３４ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；１．８０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで２０分間昇温後、０℃まで再冷却した。ブロモ酢酸エチル（５．２３ｍＬ，４７．３ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０３１８】
ステップＣ．２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−ジエチル
ステップＢからの２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−ジエチル（２．３０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１．５３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（１２０ｍＬ）中で１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）。
【０３１９】
ステップＤ．２，２’−（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−ジエチル
ステップＣからの２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（±）−ジエチル（９００ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に活性化したラネーニッケル（約４ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＴＨＦを通液しながら反応混合物をセライトパッドで濾過した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を濾液に加え、混合物を容量約１００ｍＬまで減圧濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
ステップＥ．（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＡ
ステップＤからの２，２’−（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（４１０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２０分後に反応混合物を周囲温度まで放冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを利用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ  ４０：６０を溶離液としてエナンチオマーをＨＰＬＣにより分割した。最初に溶出した主ピークは標記化合物である（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＡであり、２番目に溶出した主ピークは（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０３２１】
ステップＦ．（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＡ
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＢの代わりにステップＥからの（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル，エナンチオマーＡを使用した以外は原則的に中間体１２について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０３２２】
中間体４５
【０３２３】
【化５１】
2010529120.tif 000056
［２−（３−ピリジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
【０３２４】
２−メチルフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を使用した以外は原則的に中間体４３について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３２５】
中間体４６
【０３２６】
【化５２】
2010529120.tif 000057
（±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【０３２７】
ステップＡ．（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−エチル
４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．９５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ，中間体４４に記載）の０℃のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；１．７２ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．４３ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を２０分間滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。更に１当量の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；１．５６ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。ブロモ酢酸エチル（３．４６ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を２０分間滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０３２８】
ステップＢ．（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−エチル
ステップＡからの（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−エチル（２．６６ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で激しく撹拌した。３時間後にＭｅＯＨを通液しながら混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３２９】
ステップＣ．（±）−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ステップＢからの（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（±）−エチル（２．３７ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物をキシレン（１０ｍＬ）中で２４時間加熱還流後、減圧濃縮乾涸した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９０：９：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより部分精製し、標記化合物の粗サンプルを得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
ステップＤ．（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＣからの（±）−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２９８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液７１ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１９ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０３３１】
ステップＥ．（±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル，エナンチオマーＡの代わりにステップＥからの（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は原則的に中間体２０について記載した手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【実施例１】
【０３３２】
【化５３】
2010529120.tif 000058
（±）−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３３３】
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム（４９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体１１に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，中間体４に記載）と、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を５０℃で２時間、７０℃で２時間撹拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１６６８；Ｃ２６Ｈ２１Ｎ６Ｏ３のｍ／ｚ計算値＝４６５．１６７０。
【実施例２】
【０３３４】
【化５４】
2010529120.tif 000059
２−（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３３５】
（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＡ（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，中間体４４に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体３に記載）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製する。生成物を含有する純フラクションを合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【実施例３】
【０３３６】
【化５５】
2010529120.tif 000060
２−（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３３７】
（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，中間体１４に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体３に記載）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製する。生成物を含有する純フラクションを合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【実施例４】
【０３３８】
【化５６】
2010529120.tif 000061
２−（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３３９】
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム（６２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，中間体９に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体４に記載）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製する。生成物を含有する純フラクションを合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【実施例５】
【０３４０】
【化５７】
2010529120.tif 000062
２−（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３４１】
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム，エナンチオマーＢ（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，中間体１２に記載）と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，中間体３に記載）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩（１５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液として反応混合物をＨＰＬＣにより直接精製する。生成物を含有する純フラクションを合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【０３４２】
上記実施例及び中間体には特定エナンチオマー及びジアステレオマーを記載したが、反応条件及び試薬を変更（例えば、限定されないが、出発材料に逆のキラリティーを使用；触媒を変更；試薬に逆のキラリティーを使用；キラル分割後に別のエナンチオマー又はジアステレオマーを使用するように選択）して代替エナンチオマー及びジアステレオマーを得ることも当業者に自明であり、このような全変更も本発明の精神と範囲に含まれる。混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【０３４３】
以上、所定の特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順及びプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。例えば、本発明の上記化合物の適応症のいずれかについて治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記のような特定用量以外の有効用量も適用可能である。同様に、観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動する場合があり、予想される結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予期される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【国際調査報告】
2010529120.tif 000075