(57)【要約】  式Ｉの化合物はＡｂ（１−４２）の産生を選択的に阻害し、従って、アルツハイマー病およびＡ（ｂ）の脳内沈着に関連する他の状態の治療に効用を有している。2010518083.tif 000037
2010518083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４】
2010518083.tif 000030
［式中、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表すが、但しＲａとＲｂとが同時にフェニルではないという条件が付帯しており、
Ｚは
（ａ）式：
【化１５】
2010518083.tif 000031
のスピロ連結部分｛ここに、ｍおよびｎはｍ＋ｎが３または４となるような０から４の整数である｝、
（ｂ）部分ＣＨ−ＮＲ１Ｒ２｛ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨもしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、それらが付着した窒素原子と共にＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有している環原子数５または６の非芳香族Ｎ−ヘテロシクリル基を完成するか、または、前記Ｎ−ヘテロシクリル基がＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有しているベンゼン環に融合しており、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表す｝、および、
（ｃ）部分ＣＨ−Ｈｅｔ｛ここに、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびフェニルから選択された置換基を場合により有している５員環のヘテロアリール基を表す｝
から選択され、
ＷはＮまたはＣＨを表し、
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮまたはＮ＝ＣＲ４を表すが、但しＶがＮ＝ＣＲ４のときＷはＣＨを表すという条件が付帯しており、
Ｒ４およびＲ５は、独立にＨまたは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを表し、ここにｍは０または１であり、Ｘはハロゲン、５−または６員環のヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、各Ｒ６が独立にＨ、フェニル、Ｃ１−４アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４アルキルを表すか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒に５−または６員環の炭素環式または複素環式の融合環を完成しており、
Ａｒは、フェニル、または、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２個以下の置換基を場合により有している環原子数１０以下の単環式または二環式アリール基、
（ｇ）ＯＲ７、
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７、
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｊ）ＳＲ２、および、
（ｋ）ＣＦ３
から選択された２から４個の置換基を有している５−または６員環のヘテロアリール環を表し、ここに、Ｒ７は、おのおのがＣ１−６アルキルを表すか、または、同じ窒素に付着した２個のＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２個の置換基を有しているＮ−ヘテロシクリル基を完成しているか、
あるいは、Ａｒによって表される環が環原子数１０以下の単環式または二環式の炭素環式または複素環式環系に融合している］の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項２】
ＷがＮであり、ＶがＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
【化１６】
2010518083.tif 000032
を表し、式中のＲ８はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
ＯＲ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
ＣＯ２Ｒ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここに２個のＲ７基はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２個の置換基を有しているＮ−ヘテロシクリル基を完成する｝、
ＣＦ３、または、
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２個以下の置換基を場合により有している環原子数１０以下の単環式または二環式アリール基
を表すが、但しＲ９およびＲ１０の少なくとも一方がＨ以外の基を表し、Ｒ１１がＨ以外の基を表すという条件が付帯する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化１７】
2010518083.tif 000033
［式中、Ｚ１は、式：
【化１８】
2010518083.tif 000034
のスピロ連結部分を表し、ここにｍおよびｎはｍ＋ｎが３または４となるような０から４の整数である］の請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩もしくは水和物。
【請求項５】
ｍ＝ｎ＝２、または、
ｍが０でｎが３、または、
ｍが１でｎが２
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化１９】
2010518083.tif 000035
［式中のＲ１およびＲ２は、独立にＨもしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、それらが付着した窒素原子と共にＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有している環原子数５または６の非芳香族Ｎ−ヘテロシクリル基を完成するか、または、前記Ｎ−ヘテロシクリル基がＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有しているベンゼン環に融合しており、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表す］の請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が場合により置換されるかまたはベンゾ融合した環原子数５または６のＮ−ヘテロシクリル基を完成している請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＶ：
【化２０】
2010518083.tif 000036
［式中、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびフェニルから選択された置換基を場合により有している５員環のヘテロアリール基を表す］の請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項９】
Ｈｅｔが少なくとも１個の環窒素を含む請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが環窒素を介して分子の残りの部分に結合している請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ａβの脳内沈着に関連する疾患の治療または予防に使用するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症およびダウン症候群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人体の治療処置に使用するための化合物に関する。より特定的には本発明は、アルツハイマー病のようなβ−アミロイドペプチドの脳内沈着に関連する疾患を治療するため、または、このような疾患に関連する認知症を予防もしくは発症遅延するために有用な化合物を提供する。
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な認知症の形態である。その診断方法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）によって刊行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄ．に記載されている。アルツハイマー病は、記憶力および全般的認識機能の進行性低下を臨床的特徴とし、患者の脳皮質および脳連合野に細胞外タンパク質性プラークが沈着することを病理学的特徴とする神経変性障害である。これらのプラークは主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関与する別々の細胞内タンパク質分解イベントを介してアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼによって媒介されるタンパク質分解部位が多様性を有する結果としてＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）のような様々な鎖長のＡβが形成される。脳内にはＡβ（４−４２）のようなＮ−末端欠失形態も見出されるが、この原因はおそらくβ−セクレターゼによって媒介されるタンパク質分解部位の多様性であろう。便宜上、この文中に使用した“Ａβ（１−４０）”および“Ａβ（１−４２）”のような表現はこれらのＮ−末端欠失変異形を含む。Ａβは細胞外媒体に分泌された後、ＡＤの主要神経毒物質であると広く考えられている最初は可溶性の凝集物を形成し（参照：Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２）、これが最終的にＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物および高密度の神経炎性斑となる。
【０００３】
Ａβの脳内沈着に関連する他の認知症状態は、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、ダウン症候群を含む。
【０００４】
プラーク形成プロセスへの様々な介入がＡＤの治療処置として提案されてきた（参照：たとえばＨａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６）。提案されたこのような治療方法の１つは、たとえばβ−またはγ−セクレターゼの阻害によってＡβの産生を妨害するかまたは減衰させる方法である。また、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害がＡβの産生を妨害できることが報告された（参照：Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９））。報告された他の治療方法は、Ａβの凝集を妨害する化合物の投与、および、Ａβに選択的に結合する抗体の投与を含む。
【０００５】
しかしながら最近の報告は（Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０）、ＡβがＡＤにおけるその役割とは別に重要な生理作用を行うことを示唆しており、これは、Ａβ産生の妨害が望ましくない副作用に導くかもしれないことを意味する。さらに、γ−セクレターゼはＡＰＰ以外のいくつかの異なる基質（たとえば切痕）に作用することが知られており、従ってその阻害もまた望まれない副作用につながるであろう。従って、Ａβの産生を完全には抑止せずまたγ−セクレターゼの作用を阻害しないＡＤの治療方法が関心を集めている。
【０００６】
提案されたこのような治療方法の１つは、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減衰させるようなγ−セクレターゼ作用の変調を含む。この変調によって、自己凝集およびプラーク形成の傾向が弱められ、従って脳からいっそう排泄され易くおよび／または神経毒性が弱められたと考えられるＡβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌される。ある種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびそれらの類似体を含む化合物がこのような効果を示す（参照：ＷＯ０１／７８７２１およびＵＳ２００２／０１２８３１９およびＷｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を変調する化合物もＡβ（１−４２）を減少させる効果を有すると報告された（ＷＯ０２／１００８３６）。一酸化窒素を放出できるＮＳＡＩＤ誘導体は動物モデルにおいて改善された抗神経炎症作用を示すことおよび／またはＡβの脳内沈着を減少させることが報告された（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。ＵＳ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を増進する物質はＡβ（１−４２）を減少させることを教示している。
【０００７】
Ａβ（１−４２）産生を選択的に減衰させる別のクラスの化合物がＷＯ２００５／０５４１９３、ＷＯ２００５／０１３９８５、ＷＯ２００６／００８５５８、ＷＯ２００５／１０８３６２およびＷＯ２００６／０４３０６４に開示されている。
【０００８】
ＷＯ２００４／１１０３５０はＡβレベルを変調するための適当な様々な多環化合物を開示しているがこの文中に記載の化合物は開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／７８７２１号
【特許文献４】国際公開第０２／１００８３６号
【特許文献５】国際公開第０２／０９２０７２号
【特許文献６】国際公開第２００５／０５４１９３号
【特許文献７】国際公開第２００５／０１３９８５号
【特許文献８】国際公開第２００６／００８５５８号
【特許文献９】国際公開第２００５／１０８３６２号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０４３０６４号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１０３５０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）
【非特許文献２】Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２
【非特許文献３】Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６
【非特許文献４】Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９
【非特許文献５】Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０
【非特許文献６】Ｗｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０
【非特許文献９】Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明によれば、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2010518083.tif 000003
の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物が提供される。式中の、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表すが、但しＲａとＲｂとが同時にフェニルではないという条件が付帯しており、
Ｚは
（ａ）式：
【００１３】
【化２】
2010518083.tif 000004
のスピロ連結部分｛ここに、ｍおよびｎはｍ＋ｎが３または４となるような０から４の整数である｝、
（ｂ）部分ＣＨ−ＮＲ１Ｒ２｛ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨもしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、それらが付着した窒素原子と共にＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有している環原子数５または６の非芳香族Ｎ−ヘテロシクリル基を完成するか、または、該Ｎ−ヘテロシクリル基がＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有しているベンゼン環に融合しており、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表す｝、および、
（ｃ）部分ＣＨ−Ｈｅｔ｛ここに、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびフェニルから選択された置換基を場合により有している５員環のヘテロアリール基を表す｝
から選択され、
ＷはＮまたはＣＨを表し、
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮまたはＮ＝ＣＲ４を表すが、但しＶがＮ＝ＣＲ４のときＷはＣＨを表すという条件が付帯しており、
Ｒ４およびＲ５は、独立にＨまたは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを表し、ここにｍは０または１であり、Ｘはハロゲン、５−または６員環のヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、各Ｒ６が独立にＨ、フェニル、Ｃ１−４アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４アルキルを表すか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒に５−または６員環の炭素環式または複素環式の融合環を完成しており、
Ａｒは、フェニル、または、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２個以下の置換基を場合により有している環原子数１０以下の単環式または二環式アリール基、
（ｇ）ＯＲ７、
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７、
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｊ）ＳＲ２、および、
（ｋ）ＣＦ３
から選択された２から４個の置換基を有している５−または６員環のヘテロアリール環を表し、ここに、Ｒ７は、おのおのがＣ１−６アルキルを表すか、または、同じ窒素に付着した２個のＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２個の置換基を有しているＮ−ヘテロシクリル基を完成しているか、
あるいは、Ａｒによって表される環が環原子数１０以下の単環式または二環式の炭素環式または複素環式環系に融合している。
【００１４】
１つの特定実施態様において、ＲａおよびＲｂは独立にＨ、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表すが、但しＲａおよびＲｂの双方がフェニルではないという条件が付帯する。ＨｅｔはＣ１−４アルキル、ＣＦ３およびフェニルから選択された置換基を場合により有している５員環のヘテロアリール基を表し、Ｘはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、Ｒ６のおのおのは独立にＨ、フェニルまたはＣ１−４アルキルを表し、他のすべての可変要素は上記の定義通りである。
【００１５】
式Ｉ中に１つの可変要素が２回以上存在するとき、個々の存在において該可変要素が表す具体的意味は他の存在において表される具体的意味から独立している。
【００１６】
この文中に使用した“Ｃ１−ｘアルキル”という表現は、ｘが２以上の整数であり、構成炭素原子数が１からｘの範囲である直鎖状および分枝状のアルキル基を表す。具体的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”および“Ｃ１−６アルコキシ”のような派生表現も同様に解釈されるべきである。
【００１７】
“Ｃ３−６シクロアルキル”という表現は、３から６個の環炭素原子を含有している環状非芳香族炭化水素基を表す。実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１８】
“複素環式”という用語は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＯおよびＳから選択された単環式または二環式の環系を表す。異なる指示がないならば、この用語は芳香族系を含む飽和系および不飽和系の双方を含む。異なる指示がないならば、複素環基は環炭素または環窒素を介して結合し得る。“ヘテロアリール”は芳香族である複素環基を表す。
【００１９】
この文中に使用した“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、異なる指示がないならば、そのうちでもフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
医薬に使用するための式Ｉの化合物は医薬的に許容される塩の形態であろう。しかしながら他の塩も式Ｉの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩の製造に有用であろう。本発明の化合物の医薬的に許容される適当な塩は、たとえば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液に混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。あるいは、医薬的に許容される塩は、カルボン酸基を適当な塩基で中和することによって形成し得る。このように形成された医薬的に許容される塩の例は、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびに、アミン塩（ピリジニウム塩を含む）および第四級アンモニウム塩のような適当な有機塩基と共に形成された塩を含む。
【００２１】
式Ｉに包含される光学異性体および幾何異性体の双方のすべての立体異性形態は単独でまたは何らかの割合の混合物として本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
【００２２】
式Ｉにおいて、ＲａおよびＲｂは独立にＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表すが、双方がフェニルを表すことはない。極めて好適には、ＲａおよびＲｂが独立にＨ、Ｆまたはメチルを表す。たとえば、ＲａおよびＲｂの双方がＨでもよい。あるいは、ＲａおよびＲｂの双方がメチルでもよく、または、ＲａおよびＲｂの一方がＨで他方がメチルでもよく、または、ＲａおよびＲｂの一方がＨで他方がＦでもよい。
【００２３】
第一の実施態様において、式Ｉ中のＺは式：
【００２４】
【化３】
2010518083.tif 000005
［式中、ｍおよびｎはｍ＋ｎが３または４になるような０から４の整数である］のスピロ連結部分を表す。ｍ＋ｎが３のとき、Ｚはスピロ連結ピロリジン環を表し、ｍ＋ｎが４のとき、Ｚはスピロ連結ピペリジン環を表す。１つの下位実施態様においてｍ＝ｎ＝２である。代替的な下位実施態様においてｍは０でｎは３であり、また、別の下位実施態様においてｍは１でｎは２である。
【００２５】
第二の実施態様において、式Ｉ中のＺは部分ＣＨ−ＮＲ１Ｒ２を表し、ここに、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨもしくはＣ１−６アルキルを表すか、または、それらが付着した窒素原子と共にＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有している環原子数５または６の非芳香族Ｎ−ヘテロシクリル基を完成しているか、または、該Ｎ−ヘテロシクリル基がＣ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ３から選択された０から３個の置換基を有しているベンゼン環に融合しており、Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表す。極めて好適には、Ｒ１およびＲ２は場合により上述のように置換されたかまたはベンゾ融合した環原子数５または６のＮ−ヘテロシクリル基を完成している。該ヘテロシクリル基は飽和でも不飽和でもよいが芳香族ではなく、適当な環の例は、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、特にピペリジンおよびそのベンゾ融合誘導体を含む。好ましい置換基は、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）およびＣ１−４アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル）を含む。ＮＲ１Ｒ２によって表される基の具体例は、４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルおよび６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルを含む。
【００２６】
第三の実施態様において、式Ｉ中のＺは部分ＣＨ−Ｈｅｔを表し、ここに、Ｈｅｔはハロゲン（たとえば臭素）、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびフェニルから選択された置換基を場合により有している５員環のヘテロアリール基を表す。該ヘテロアリール基は好ましくは少なくとも１個の環窒素、極めて好ましくは２から４個の環窒素を含む。該ヘテロアリール基は環炭素または環窒素を介して分子の残りの部分に付着し得るが、但し窒素を介した結合が環の芳香性の保存に合致するという条件が付帯する。特定実施態様においてヘテロアリール環は窒素を介して結合している。適当なヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含む。Ｈｅｔによって表される基の具体例は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよび４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルを含む。
【００２７】
ＷはＮまたはＣＨを表し、ＶはＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮまたはＮ＝ＣＲ４を表すが、但しＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＨを表すという条件が付帯する。従ってＷおよびＶは、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンから選択された環を完成し得る。１つの実施態様において、ＷはＮであり、ＶはＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択され、従ってＷとＶとによって完成される環はそれぞれ１，３，４−チアジアゾール、ピリミジンまたはトリアジンである。代替的実施態様において、ＷはＣＨであり、ＶはＮ＝ＣＲ４を表し、ＷとＶとによって完成される環はピリダジンである。特定実施態様において、ＷはＮであり、ＶはＣＲ４＝ＣＲ５を表す。
【００２８】
１つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを表し、ここにｍは０または1であり、Ｘはハロゲン、５−または６員環のヘテロアリール、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、Ｒ６はおのおの独立にＨ、フェニル、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルを表す。ｍ＝１のとき、Ｘは極めて好適にはＯＲ６またはＳＯ２Ｒ６たとえばＯＨまたはＳＯ２Ｍｅを表す。Ｘがヘテロアリール基を表すとき、該ヘテロアリール基は極めて好適にはオキサジアゾール、ピラゾールまたはイミダゾールのような５員環である。Ｒ４および／またはＲ５によって表される基の具体例はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチルおよびＣＨ２ＳＯ２Ｍｅを含む。Ｒ４および／またはＲ５によって表される基のまた別の具体例は２−ヒドロキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシエチルおよび１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを含む。
【００２９】
代替的実施態様において、ＶがＣＲ４＝ＣＲ５を表すとき、Ｒ４とＲ５とが一緒に５−または６員環の炭素環式または複素環式の融合環を完成し得る。適当な融合環の例はシクロペンタン、フェニル、チオピランおよびピリジンを含む。
【００３０】
Ａｒはフェニルまたは２から４個の上記に定義の置換基を有するかもしくは上記に定義の別の環系に融合した５−または６員環のヘテロアリール環を表す。このような融合環系が存在するとき、Ａｒは好ましくはフェニルを表す。Ａｒによって表されるヘテロアリール環は極めて好適にはピリジン、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾールのような窒素含有環である。特定実施態様において、Ａｒは置換フェニルまたはピラゾール−５−イルを表す。
【００３１】
Ａｒが置換フェニルを表すとき、Ａｒは好ましくは２または３個の置換基を有している。Ａｒが５−または６員環のヘテロアリールを表すとき、Ａｒは好ましくは２個の置換基を有している。Ａｒの具体的意味にかかわりなく、好ましくは置換基の少なくとも１つがＣ１−６アルキルであり、また好ましくはＣ１−６アルキル以外の置換基は１個しかない。１つの実施態様において、Ａｒは分子の残りの部分へのＡｒの付着点に隣接の環位置にＣ１−６アルキル置換基を有している。Ａｒが有している置換基の具体例は、
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキル、
ＯＲ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキル、たとえばメトキシおよびエトキシを表す｝、
ＣＯ２Ｒ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキル、たとえばＣＯ２Ｍｅを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここにＲ７はＣ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキル、たとえばジメチルアミノを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここに２つのＲ７基はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２個の置換基を有しているＮ−ヘテロシクリル基、たとえばピラゾール−１−イル、モルホリン−４−イルおよびアゼチジン−１−イルを完成する｝、
ＣＦ３、および、
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２個以下の置換基を場合によっては有している環原子数１０以下の単環式または二環式アリール基、たとえばフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよびベンズオキサゾール−２−イル
を含む。
【００３２】
代替的実施態様において、Ａｒは環原子数１０以下の単環式または二環式の炭素環式または複素環式環系に融合したフェニルを表す。適当な融合環の例はシクロペンタン、ベンゼンおよびベンゾフランを含む。
【００３３】
したがって、式Ｉの化合物のサブセットにおいて、Ａｒは
【００３４】
【化４】
2010518083.tif 000006
を表し、式中のＲ８はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立に、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル、
ＯＲ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
ＣＯ２Ｒ７｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここにＲ７はＣ１−６アルキルを表す｝、
Ｎ（Ｒ７）２｛ここに２個のＲ７基はハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２個の置換基を有しているＮ−ヘテロシクリル基を完成する｝、
ＣＦ３、または、
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２個以下の置換基を場合により有している環原子数１０以下の単環式または二環式アリール基
を表すが、但しＲ９およびＲ１０の少なくとも一方がＨ以外の基を表し、Ｒ１１がＨ以外の基を表すという条件が付帯する。
【００３５】
本発明の化合物の別のサブセットは式ＩＩ：
【００３６】
【化５】
2010518083.tif 000007
の化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物から構成される。式中のＺ１は、式：
【００３７】
【化６】
2010518083.tif 000008
［式中のｍおよびｎはｍ＋ｎが３または４となるような０から４の整数であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は上記と同じ定義および具体的意味を有している］のスピロ連結部分を表す。
【００３８】
このサブセットに含まれる化合物の具体例は、式中のＲａおよびＲｂがＨであり、残りの可変要素が次表に示される化合物を含む。
【００３９】
【表１】
2010518083.tif 000009
【００４０】
本発明の化合物の別のサブセットは式ＩＩＩ：
【００４１】
【化７】
2010518083.tif 000010
［式中のＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記と同じ定義および具体的意味を有している］の化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物から構成される。
【００４２】
このサブセットに含まれる化合物の具体例は、式中のＲａ、Ｒｂ、Ｒ４およびＲ５のおのおのがＨを表し、残りの可変要素が次表に示される化合物を含む。
【００４３】
【表２】
2010518083.tif 000011
【００４４】
本発明の化合物の別のサブセットは式ＩＶ：
【００４５】
【化８】
2010518083.tif 000012
［式中のＨｅｔ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記と同じ定義および具体的意味を有している］の化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および水和物から構成される。
【００４６】
特定実施態様において、Ｈｅｔは少なくとも１個の環窒素を含む。極めて好適にはＨｅｔが環窒素を介して付着している。
【００４７】
このサブセットに含まれる化合物の具体例は、式中のＲａおよびＲｂがＨであり、残りの可変要素が次表に示される化合物を含む。
【００４８】
【表３】
2010518083.tif 000013
【００４９】
このサブセットに含まれる化合物のまた別の具体例はこの文中に後出の実施例に開示されている。
【００５０】
式Ｉの化合物は、ピペリジン誘導体（１）をハロゲン化物（２）：
【００５１】
【化９】
2010518083.tif 000014
［式中のＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、Ｖ、ＺおよびＡｒは上記と同義である］と反応させることによって製造し得る。反応はアルカノール溶媒（たとえばイソプロパノール）中、第三級アミン（たとえばジイソプロピルエチルアミン）の存在下でマイクロ波加熱（たとえば約１６０℃）によって行う。あるいは、反応がＢｕｃｈｗａｒｄ条件下で、すなわちトルエンまたはジオキサンのような溶媒中、塩基（たとえば炭酸ナトリウム）ならびにＰｄ（０）およびホスフィン触媒の存在下で加熱することによって行われてもよい。適当な触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを含む。
【００５２】
同様に、化合物（２）は、ジハロゲン化物（３）
【００５３】
【化１０】
2010518083.tif 000015
［式中のＨａｌ、Ｗ、ＶおよびＡｒは上記と同義である］をＡｒ−ＮＨ２で処理することによって製造し得る。反応は、非希釈でまたはエタノールのようなアルカノール溶媒中で第三級アミン（たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下に加熱（たとえば８０から１２０℃の範囲）することによって行う。
【００５４】
あるいは、ジハロゲン化物（３）をＡｒ−ＮＨ２にカップリングさせる前にピペリジン（１）にカップリングさせてもよい。
【００５５】
式Ｉで表される個々の化合物を同じく式Ｉで表される別の化合物に変換するために慣用の有機合成技術を使用できることが当業者には明らかであろう。このような技術は、エステルもしくはアミドの形成または加水分解、酸化、還元、アルキル化およびカップリングもしくは縮合による炭素−炭素結合形成を含む。このような技術は同様に式１の化合物の合成前駆体にも応用できる。
【００５６】
上述の合成スキームの出発材料がそれ自体として市販されていない場合には、市販材料の簡単な化学的修飾によってそれらを入手できる。
【００５７】
本発明のある種の化合物は１つ以上のキラル中心の存在または分子全体の非対称性という理由から光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ形態で製造されるかまたはエナンチオ特異的合成もしくは分割によって個別の鏡像異性体として製造される。新規な化合物はたとえば、分取ＨＰＬＣのような標準技術によって構成鏡像異性体に分割されてもよく、または、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸を用いた塩形成によってジアステレオマー対を形成し次いで分別結晶化および遊離塩基の再生を行ってもよい。新規な化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成し次いでクロマトグラフィー分離およびキラル側基の除去によって分割してもよい。あるいは、式Ｉの化合物の製造中にラセミ中間体を上記技術によって分割し、所望の鏡像異性体を以後の段階に使用してもよい。
【００５８】
上記合成手順のいずれかの進行中に、関係する分子のいずれかに存在する感受性または反応性の基を保護することが必要なおよび／または望ましい場合もあろう。このような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９に記載されているような慣用の保護基によって行うことができる。保護基は当業界で公知の方法を使用する簡便な後続段階で除去し得る。
【００５９】
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に削減するようにアミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を変調するという有用な特性を有しており、従ってＡβ（１−４２）によって媒介される疾患、特にβ−アミロイドの脳内沈着が関与する疾患の治療方法の開発に役立つことが判明した。
【００６０】
本発明のまた別の目的によれば、β−アミロイドの脳内沈着に関連する疾患の治療用または予防用医薬を製造するための、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物の使用が提案される。
【００６１】
Ａβの脳内沈着に関連する疾患は典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００６２】
また別の目的において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の治療、予防または発症遅延用医薬の製造における上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物の使用を提案する。
【００６３】
本発明はまた、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を治療的に有効な量でその必要がある患者に投与する段階を含む、Ａβの脳内沈着に関連する疾患の治療または予防方法を提供する。
【００６４】
また別の目的において本発明は、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を治療的に有効な量でその必要がある患者に投与する段階を含む、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の治療、予防または発症遅延方法を提供する。
【００６５】
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）のような短鎖アイソフォームの産生を有意に減少させることなく、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に減衰させるようにγ−セクレターゼの作用を変調する。その結果、自己凝集して不溶性沈着物を形成する傾向が弱められ、脳からいっそう排出され易くおよび／または神経毒性が弱められたＡβが分泌される。従って本発明のまた別の目的は、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは水和物を治療的に有効な量でその必要がある対象に投与する段階を含む、Ａβの脳内蓄積の遅延、阻止または予防方法を提供する。
【００６６】
式Ｉの化合物はγ−セクレターゼの活性を抑制するのでなくγ−セクレターゼの活性を変調するので、γ−セクレターゼによって調節される他のシグナル伝達経路（たとえば切痕）の破壊から生じるような副作用の危険が抑制されながら上述の治療効果が得られる。
【００６７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤに罹っている患者に投与される。
【００６８】
本発明の代替的実施態様において、式Ｉの化合物は、軽度の認識低下または加齢関連認識減退に罹っている患者に投与される。このような処置の有利な結果はＡＤの予防または発症遅延である。加齢関連認識減退および軽度の認識低下（ＭＣＩ）とは、記憶欠損が存在するが他の認知症診断の判定基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（参照：“Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５）。この文中に使用した“加齢関連認識減退”は、記憶および学習、注意および集中、思考、言語および視空間機能の少なくとも１つが少なくとも６ヶ月間継続して低下しまたＭＭＳＥのような標準化神経心理学試験のスコアに平均水準を下回る標準偏差が２つ以上あることを意味する。特に、進行性の記憶減退が存在するであろう。ＭＣＩのもっと重篤な状態においては、記憶低下の程度が患者の年齢として正常と考えられる範囲外に存在するがＡＤは存在しない。ＭＣＩと軽症ＡＤとの鑑別診断はＰｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ，５６（１９９９），３０３−８によって記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するまた別の情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によって提供されている。高齢者対象の研究においてＴｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ，６０（２００３）５７７−８２）は、最初にＭＣＩを示した対象は５年以内に認知症を発症する危険性が３倍であることを知見した。
【００６９】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者における海馬基底体積の減少が後年のＡＤの前兆となる指標であると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦレベルおよびＡβ４２の低いＣＳＦレベルのすべてがＭＣＩからＡＤへの進行の危険性増加に関連することを報告している。
【００７０】
この実施態様において、式Ｉの化合物は、記憶機能低下はあるが認知症の症状を示していない患者に有利に投与される。このような記憶機能の低下は典型的には、卒中または下垂体機能不全によって生じた代謝疾患のような全身疾患または脳疾患に帰因するものではない。このような患者は特に５５歳以上の人々、とりわけ６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であろう。このような患者は彼らの年齢として正常な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有しているであろう。しかしながら、このような患者は１つ以上の追加のアルツハイマー病発症危険要因を有しているであろう。このような要因は、家族性疾患履歴、遺伝的疾病素質、高い血清コレステロールおよび成人性真性糖尿病を含む。
【００７１】
本発明の特定実施態様において、式Ｉの化合物は加齢関連認識減退またはＭＣＩに罹っておりさらに家族性疾患履歴、遺伝的疾病素質、高い血清コレステロール、成人性真性糖尿病、海馬基底体積の増加、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦレベルおよびＡβ（１−４２）の低いＣＳＦレベルから選択されたＡＤ発症危険要因を１つ以上有している患者に投与される。
【００７２】
遺伝的疾病素質（特に若年性ＡＤ）はＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む複数の遺伝子の１つ以上に生じた突然変異を原因とする。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合の対象もＡＤ発症の危険性が増している。
【００７３】
患者の認識減退または認識低下の程度は、本発明による治療クールの前、最中または後に定期的間隔で評価し、治療中の変化たとえば認識減退の鈍化または停止を検出するのが有利である。この目的には、年齢および教育に合せて調整された平均水準を用いる簡略精神状態検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）のような様々の神経心理学的試験が当業界で知られている（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ，１２  １９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは成人の認識状態の簡単で定量的な検査方法である。これは、認識減退または認識低下をスクリーニングするため、所与の時点の認識減退または認識低下の重篤度を評価するため、個人の認識変化の過程を経時的に追跡するため、および、治療に対する個人の応答記録を作成するために使用できる。他の適当な試験はアルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ，ＡＤＡＳ）、特にその認識要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（参照：Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４）。
【００７４】
式Ｉの化合物は典型的には、１種以上の式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の形態で使用される。従ってまた別の目的において本発明は、上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量供給エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮貼付薬、自己注入デバイスまたは座薬剤のような、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与するためまたは吸入もしくは吹入によって投与するための単位剤形である。典型的には、医薬担体、たとえば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、または、ガム、分散剤、懸濁化剤、または、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールのような界面活性剤などの慣用の錠剤形成成分、および、水のような他の医薬希釈剤に主要有効成分を混合して、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する均質なプレ配合組成物を形成する。これらのプレ配合組成物が均質であるというとき、この表現は、有効成分が組成物全体に均等に分散しており従って組成物を均等に有効単位剤形、たとえば錠剤、丸剤およびカプセルに容易に細分できることを意味する。このプレ配合組成物は次に、本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇの量で含有する上記種類の単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は１から１００ｍｇ、たとえば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有している。組成物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を剤形に与えるために剤皮をかけるかまたは他のやり方で複合化される。たとえば、錠剤または丸剤が内側薬剤成分と外側薬剤成分とを含み、後者が前者を包囲する外被の形態にしてもよい。双方の成分は、胃における崩壊に抵抗する機能を果たし、内側成分を無傷で十二指腸に通過させるかその遊離を遅延させる腸溶層によって隔てられている。このような腸溶層または剤皮には様々な材料を使用でき、このような材料は多数の高分子酸、ならびに、高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
【００７５】
本発明に有用な組成物が経口投与または注入投与されるように組込まれた液体形態は、水溶液、液体−またはゲル充填カプセル、適宜風味を加えたシロップ、水性または油性の懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油またはピーナツ油のような食用油で風味を加えたエマルション、ならびに、エリキシル剤および同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁液用の適当な分散または懸濁化剤は、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンのような合成および天然のガムを含む。
【００７６】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な投薬量レベルは、体重に対して１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５から５０ｍｇ／ｋｇの有効化合物である。化合物は１日あたり１から４回の用法で投与され得る。しかしながらいくつかの場合にはこれらの範囲外の投薬量も使用し得る。
【００７７】
式Ｉの化合物は場合によりＡＤまたはその症状の治療または予防に有用であることが判っている１種以上の追加の化合物と併用投与され得る。このような追加の化合物はたとえば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（たとえばドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（たとえばメマンチン）またはＰＤＥ４阻害薬（たとえばＡｒｉｆｌｏＴＭおよびＷＯ  ０３／０１８５７９、ＷＯ  ０１／４６１５１、ＷＯ  ０２／０７４７２６およびＷＯ  ０２／０９８８７８に開示された化合物のクラス）を含む。このような追加の化合物はまた、スタチン類たとえばシンバスタチンのようなコレステロール降下薬を含む。このような追加の化合物は同様に、脳内のＡβの産生またはプロセシングを修飾することが判っている化合物（“アミロイド修飾物質”）、たとえばＡβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害薬、β−セクレターゼ阻害薬およびＧＳＫ−３α阻害薬を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物、および、Ａβに選択的に結合する抗体を含む。このような追加の化合物はまたＷＯ  ２００４／１１０４４３に開示されているような成長ホルモン分泌促進物質を含む。
【００７８】
本発明のこの実施態様において、アミロイド修飾物質は、Ａβの分泌を阻害する化合物、たとえば、γ−セクレターゼ阻害薬（ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９およびＷＯ  ０２／４７６７１に開示されているような）、または、β−セクレターゼ阻害薬（ＷＯ  ０３／０３７３２５、ＷＯ  ０３／０３０８８６、ＷＯ  ０３／００６０１３、ＷＯ  ０３／００６０２１、ＷＯ  ０３／００６４２３、ＷＯ  ０３／００６４５３、ＷＯ  ０２／００２１２２、ＷＯ  ０１／７０６７２、ＷＯ  ０２／０２５０５、ＷＯ  ０２／０２５０６、ＷＯ  ０２／０２５１２、ＷＯ  ０２／０２５２０、ＷＯ  ０２／０９８８４９およびＷＯ  ０２／１００８２０に開示されているような）、または、ＷＯ  ９８／２８２６８、ＷＯ  ０２／４７６７１、ＷＯ  ９９／６７２２１、ＷＯ  ０１／３４６３９、ＷＯ  ０１／３４５７１、ＷＯ  ００／０７９９５、ＷＯ  ００／３８６１８、ＷＯ  ０１／９２２３５、ＷＯ  ０１／７７０８６、ＷＯ  ０１／７４７８４、ＷＯ  ０１／７４７９６、ＷＯ  ０１／７４７８３、ＷＯ  ０１／６０８２６、ＷＯ  ０１／１９７９７、ＷＯ  ０１／２７１０８、ＷＯ  ０１／２７０９１、ＷＯ  ００／５０３９１、ＷＯ  ０２／０５７２５２、ＵＳ  ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示された化合物を含むＡβの形成もしくは遊離を阻害する他のいずれかの化合物を含み、また、ＧＳＫ−３阻害薬、特に、Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されているリチウムのようなＧＳＫ−３α阻害薬を含む。
【００７９】
あるいは、アミロイド修飾物質は、Ａβの凝集を阻害するかまたは他のやり方で神経毒性を弱める化合物であってもよい。好適例は、クリオキノールのようなキレート化剤（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）およびＷＯ  ９９／１６７４１に開示された化合物、特にＤＰ−１０９として知られた化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ，２４（２００１），９６７−７５）を含む。本発明に使用するための適当な他のＡβ凝集阻害薬は以下の特許に開示された化合物を含む：ＡｐａｎＴＭ（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られた化合物を含むＷＯ  ９６／２８４７１、ＷＯ  ９８／０８８６８およびＷＯ  ００／０５２０４８；ＷＯ  ００／０６４４２０、ＷＯ  ０３／０１７９９４、ＷＯ  ９９／５９５７１（特に、トラミプロサートまたはＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭとしても知られる３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；ＷＯ  ００／１４９２８１およびＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られた組成物；ＷＯ  ９６／３９８３４、ＷＯ  ０１／８３４２５、ＷＯ  ０１／５５０９３、ＷＯ  ００／７６９８８、ＷＯ  ００／７６９８７、ＷＯ  ００／７６９６９、ＷＯ  ００／７６４８９、ＷＯ  ９７／２６９１９、ＷＯ  ９７／１６１９４およびＷＯ  ９７／１６１９１。また別の例は、ＵＳ  ４，８４７，０８２に開示されたフィチン酸誘導体およびＵＳ  ２００４／０２０４３８７に教示されたイノシトール誘導体を含む。
【００８０】
あるいは、アミロイド修飾物質は、Ａβに選択的に結合する抗体であってもよい。該抗体はモノクローナルでもポリクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒト抗体またはヒト化抗体である。好ましくは抗体がＷＯ  ０３／０１６４６６、ＷＯ  ０３／０１６４６７、ＷＯ  ０３／０１５６９１およびＷＯ  ０１／６２８０１に記載されているように生物流体の可溶性Ａβを封鎖できる。適当な抗体は、ヒト化抗体２６６（ＷＯ  ０１／６２８０１に記載）およびＷＯ  ０３／０１６４６６に記載されたその修飾形を含む。
【００８１】
この文中に使用した“併用で”という表現は、式Ｉの化合物および追加の化合物の双方が治療的に有効な量で対象に投与されることを必要とするが投与のやり方について制限はない。従って２つの種は対象に同時投与される単一剤形に統合されてもよく、または、対象に同時もしくは順次に投与される個別剤形で提供されてもよい。順次投与は短い時間内に行ってもよくまたは長い時間を隔てて行ってもよい。たとえば一方の種を朝方、他方を夕方に投与するようにしてもよい。別々の種を同じ頻度で投与してもよくまたは異なる頻度で投与してもよい。たとえば一方の種を１日１回、他方の種を１日２回以上投与するようにしてもよい。別々の種は同じ経路によって投与されてもよく、または、異なる経路によってたとえば一方の種が経口によって他方が非経口によって投与されてもよいが、可能ならば双方の種の経口投与が好ましい。追加の化合物が抗体であるとき、抗体は典型的には式Ｉの化合物とは別にして非経口投与されるであろう。
【実施例】
【００８２】
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力は以下のアッセイを使用して測定し得る。
【００８３】
細胞に基づくγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを超発現しているヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を平板培養する前に酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で４時間誘発した。フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％のＦＢＳ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のグルタミンに入れた９６−ウェルプレートに細胞を３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【００８４】
１０点用量−応答曲線を作成するために、試験する化合物をＭｅ２ＳＯに希釈した。典型的には、Ｍｅ２ＳＯに希釈した被験化合物１０μｌをさらに１８２μｌの希釈バッファ（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％のＦＢＳ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のグルタミン）に希釈し、各希釈物１０μｌを９６−ウェルプレート中の細胞に添加した（Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．５％になる）。適当なビヒクルおよび阻害薬対照を使用してアッセイウインドーを決定した。
【００８５】
３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベーション後、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドをそれぞれ検出するために２５μｌおよび５０μｌの培地を標準Ｍｅｓｏアビジン−コートした９６−ウェルプレートに移した。２５μｌのＭｅｓｏアッセイバッファ（ＰＢＳ、２％のＢＳＡ、０．２％のＴｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加し、次いで２５μｌのそれぞれの抗体プレミックスをウェルに加えた。
Ａβ（４０）プレミックス：１μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌのビオチニル化４Ｇ８抗体、Ｏｒｉｇｅｎバッファに希釈
Ａβ（４２）プレミックス：１μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌのビオチニル化４Ｇ８抗体、Ｏｒｉｇｅｎバッファに希釈。
（ビオチニル化４Ｇ８抗体はＳｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄから提供され、Ｇ２−１０およびＧ２−１１抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎから提供された）。
【００８６】
アッセイプレートを４℃のシェーカーに載せて一夜インキュベーション後、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  ６０００  Ｉｍａｇｅｒを製造業者の指示に従って較正した。プレートをウェルあたり１５０μｌのＰＢＳで３回洗浄後、１５０μｌのＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ読取バッファを各ウェルに添加し、製造業者の指示に従ってＳｅｃｔｏｒ  ６０００  Ｉｍａｇｅｒ上でプレートを読取った。
【００８７】
Ａβアッセイ用培地の除去後に、ＭＴＳ（オーエン試薬）によるホルマザンへのバイオ還元を利用する比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６ＴＭ  ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示通りに行って対応する細胞中の細胞生存率を測定した。簡単に説明すると、インキュベーターに戻す前に５μｌの１０×のＭＴＳ／ＰＥＳを残りの５０μｌの培地に加えた。〜４時間後に４９５ｎｍの光学密度を測定した。
【００８８】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害に関するＬＤ５０値およびＩＣ５０値は、適当なソフトウェア（たとえばＥｘｃｅｌ  ｆｉｔ）を使用した非線形回帰適合分析によって計算した。全シグナルおよびバックグラウンドは対応するＭｅ２ＳＯおよび阻害薬対照によって決定した。
【００８９】
以下の実施例に列挙したすべての化合物は、１０μＭ未満、多くの場合に１．０μＭ未満のＡβ（１−４２）阻害用ＩＣ５０値を有していた。さらにこれらの値は典型的には、対応するＡβ（１−４０）阻害用ＩＣ５０値の少なくとも１／２、より典型的には少なくとも１／５、いくつかの場合には少なくとも１／５０に減少していた。
【００９０】
以下に例示した化合物で得られた代表的なＡβ（１−４２）阻害用ＩＣ５０値は以下の範囲であった：
３．０−６．０μＭ−実施例１、４、７、８、１２、１７、１８、
１．５−３．０μＭ−実施例１４、１９、２０、２３、
０．５−１．５μＭ−実施例１０、１５、１６、２１、２２、
＜０．５μＭ−実施例１１、２４、２５。
【００９１】
インビボ薬効アッセイ
ＡＰＰ−ＹＡＣトランスジェニックマウス（２０−３０ｇ；２−６ヶ月齢）およびスプレーグ−ドーリーラット（２００−２５０ｇ；８−１０週齢）を、餌および水は無制限に摂取できるようにして１２時間の明／暗サイクルに維持した。マウスおよびラットを一夜絶食させ、次にそれぞれ水：Ｔｗｅｅｎ−８０（５０：５０）または１０％Ｔｗｅｅｎ−８０に配合した被験化合物を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。化合物スクリーニング試験のために、被験化合物を単一用量（２０または１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、１および４時間後に順次にマウスの尾の血管から採血し、最終７時間後に心臓穿刺によってマウスおよびラットから採血した。用量応答試験では、化合物を０．１、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、最終７時間後に心臓穿刺によってマウスおよびラットから採血した。ＣＯ２で安楽死させた後、動物から前脳組織を採取し、−８０℃で保存した。脳ＡβレベルのＰＤ分析のために、１０倍容量の０．２％ＤＥＡ含有５０ｍＭのＮａＣｌ中で均質化することによって半前脳から可溶性Ａβを抽出し、次いで超遠心した。Ａβ４２／４０のレベルはビオチニル化４Ｇ８捕獲抗体およびＡβ４２およびＡβ４０にそれぞれ対するルテニウム標識１２Ｆ４またはＧ２１０検出抗体を用いたＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅテクノロジイ（電気化学発光）を使用して分析した。ＰＫ分析のために、血液および脳のサンプルをタンパク質沈降手順を用いて処理し、残りの濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して薬物露出レベル、脳内浸透およびＥＤ５０／ＥＣ５０を適宜決定した。
【００９２】
（実施例１）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
【００９３】
【化１１】
2010518083.tif 000016
【００９４】
段階１：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
【００９５】
【化１２】
2010518083.tif 000017
【００９６】
エタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３０７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ｔ−ブチルアニリン（３００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を油浴に入れ８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍによって残渣を精製すると、生成物（３６９ｍｇ，６８％）が固体として得られた。ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９４．０（計算値２９４．１）。
【００９７】
段階２：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２−プロパノール（２ｍＬ）中の段階１の生成物（１２３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン（９４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を１５０℃のマイクロ波オーブンで２時間照射した。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％−１００％）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓによって残渣を精製すると、生成物（５９ｍｇ，３４％）が固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．１（計算値４１０．２）。
【００９８】
（実施例２−２５）
以下の表に示す化合物は、段階１で適当なアニリンおよびジクロロピリミジンの誘導体を使用し、段階２で適当なピペリジン誘導体を使用して同じ経路によって製造した。
【００９９】
【表４】
2010518083.tif 000018
2010518083.tif 000019
2010518083.tif 000020
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2010518083.tif 000026
2010518083.tif 000027
【０１００】
（実施例４１）
【０１０１】
【化１３】
2010518083.tif 000028
【０１０２】
２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（２５０ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（１３２ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフイノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１８７ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１９ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）をバイアルで合せて、密封し、Ｎ２雰囲気下に配置した。ガス抜きしたｔ−アミルアルコール（３ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出させる分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製すると、生成物が固体として得られた。ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．２（計算値４６１．６）。
【０１０３】
以下の化合物は上記と同じ手順を使用して製造した。
【０１０４】
【表５】
2010518083.tif 000029
【国際調査報告】
2010518083.tif 000038