(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、ならびに５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療処置におけるその使用を提供する。【化１】2010527370.tif 000038
2010527370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのアミノアザシクリル−３−スルホニルインダゾール化合物
【化１】
2010527370.tif 000030
［式中、
各Ｒ１基は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｐＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭位にＮ原子を有し、またＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式もしくは三環式の環系であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
ｍは、整数１、２または３であり、
ｎは、０または整数１、２もしくは３であり、
ｐは、０または整数１もしくは２であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１２およびＲ１３またはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、それぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］もしくは
その立体異性体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
各Ｒ１基がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル基またはナフチル基中に存在する任意選択の置換基がＣ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
アミノアザ環式の環が３−スルホニルインダゾールに５位で結合している、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
アミノアザ環式の環が１−ピペリジン−４−アミン、１−アゼチジニン−３−アミン、または１−ピロリジン−３−アミンである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立にＨまたはメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
（３Ｒ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン、
１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（５−クロロ−１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−［３−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アゼチジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（３−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−１−（３−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
１−（３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−イソプロピル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−イソブチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
これらの立体異性体、および
これらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
その必要のある患者において、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物を提供することを含む方法。
【請求項１１】
５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害を治療する医薬を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記障害が、運動障害、不安障害、または認知障害である、請求項１０に記載の方法または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記障害が、神経変性障害である、請求項１０に記載の方法または請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記障害が、注意欠陥障害；強迫性障害；薬物、アルコール、またはニコチン嗜癖からの離脱；統合失調症；うつ病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法または使用。
【請求項１５】
前記障害が、卒中、頭部外傷、および神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法または使用。
【請求項１６】
薬学的に許容できる担体と、請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物
【化２】
2010527370.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｐＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または橋頭位にＮ原子を有し、またＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式もしくは三環式の環系であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれＨであり、
ｍは、整数１、２または３であり、
ｎは、０または整数１、２もしくは３であり、
ｐは、０または整数１もしくは２であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１２およびＲ１３またはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、それぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］の調製方法であって、
以下の（ｉ）または（ｉｉ）を含む、すなわち、
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化３】
2010527370.tif 000032
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を環化して、式（ＩＸ）の化合物
【化４】
2010527370.tif 000033
を生成するステップと、
前記式（ＩＸ）の化合物を脱保護して、式ＩのＲ３がＨである式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含むか、
または
（ｉｉ）Ｒ３−ＬＧを、式（ＩＸ）の化合物
【化５】
2010527370.tif 000034
［式中、Ｒ３はＨ以外の上述したとおりのものであり、ＬＧは脱離基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］と反応させるステップと、
その後保護基を除去して、Ｒ３がＨ以外の上述したとおりのものである式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項１８】
環化ステップが、式（ＶＩＩ）の化合物を硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）と反応させることを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
環化ステップをＨＣｌの存在下で実施する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2010527370.tif 000035
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を還元して、式（ＶＩＩ）の化合物を生成することにより調製される、請求項１７から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
還元ステップを塩化スズ（ＳｎＣｌ２）およびＨＣｌの存在下で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
還元ステップをＨ２およびパラジウム触媒の存在下で実施する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の塩化ベンジルスルホニル化合物
【化７】
2010527370.tif 000036
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を式Ｖの保護されたアザシクリルアミン
【化８】
2010527370.tif 000037
［式中、Ｐは保護基である］と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成することにより調製される、請求項１７から１９に記載の方法。
【請求項２４】
反応ステップを塩基の存在下で実施する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアザシクリル−３−スルホニルインダゾール化合物、こうした化合物を含有する組成物、ならびに５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療でのその使用法に関する。５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの、可能性のある１つの治療用途は、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の強化にある。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能において重要な役割を果たす。こうした機能は、身体のいたるところに分布した様々な５−ＨＴ受容体に仲介される。現在約１５種の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、多くがヒトにおいて明確な役割をもつ。最も新しく同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが、１９９３年にラット組織から最初にクローン化された５−ＨＴ６受容体である（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．、Ｓｈｅｎ，Ｙ．、Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９３年、第４３巻、３２０〜３２７頁）、引き続いてヒト組織から（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６年、第６６巻、４７〜５６頁）。この受容体は、アデニル酸シクラーゼとポジティブに共役したＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．、Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．、Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．、Ｄｉａｚ，Ｌ．、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９３年、第１９３巻、２６８〜２７６頁）。この受容体は、ラットでもヒトでもほぼ中枢神経系（ＣＮＳ）領域のみで見出される。ｍＲＮＡを使用した、ラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーション研究では、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体を含めた５−ＨＴ投射の領域に主に局在することが示されている（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．、Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５年、第６４巻、１１０５〜１１１１頁）。
【０００３】
直接の効果および、利用可能な科学的研究からの示唆によれば、ヒトにおける５−ＨＴ６リガンドの治療用途には、可能性のあるものが多く存在する。こうした研究には、受容体の局在性、既知のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性を有するリガンドの親和性、およびこれまでに行われた様々な動物試験が含まれる。
【０００４】
尾状核／被殻、海馬、側坐核、および皮質を含めた前脳の重要な構造の中に受容体が高レベルで見られることから、こうした領域が記憶において重要な役割を果たすことがわかっているので、この受容体が記憶および認知において役割を果たすことが示唆される（Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．、Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．、Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．、Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．、Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．、Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．、Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．、Ｈａｍｏｎ，Ｍ．、Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第７４６巻、２０７〜２１９頁）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作用性の伝達を増強し得ることも、認知への用途の潜在的可能性を支持している（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．、Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．、Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１２６巻（７）、１５３７〜１５４２頁）。諸研究によって、既知の５−ＨＴ６選択的拮抗薬が、ノルアドレナリン、ドーパミン、または５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭皮質のグルタミン酸およびアスパラギン酸のレベルを有意に増大させることがわかっている。記憶および認知に関与することがわかっている神経化学物質のこの選択的な上昇は、認知における５−ＨＴ６リガンドの役割を強く示唆している（Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．、Ｌｉ，Ｐ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、第１３０巻（１）、２３〜２６頁）。既知の選択的５−ＨＴ６拮抗薬を用いた記憶および学習の動物試験では、いくらかの正の効果が認められた（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．、Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２０００年、第２６巻、６８０頁）。認知における選択的５−ＨＴ６リガンドの役割についての別の裏付けは、Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．、およびＦｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第１７０巻（４）、３５８〜３６７頁で見ることができる。
【０００５】
可能性のある関連した５−ＨＴ６リガンドの治療用途は、子供と成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ６拮抗薬は、黒質線条体のドーパミン経路の活性を増強すると見られ、またＡＤＨＤは尾状核の異常と関連付けられている（Ｅｒｎｓｔ，Ｍ、Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．、Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．、Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８年、第１８巻（１５）、５９０１〜５９０７頁）ので、５−ＨＴ６拮抗薬は、注意欠陥障害を和らげる可能性がある。
【０００６】
治療上有用であることがわかっており、または既知の薬物と構造が顕著に類似している様々なＣＮＳリガンドの親和性を調べる初期の研究によって、統合失調症およびうつ病の治療における５−ＨＴ６リガンドの役割が示唆されている。たとえば、クロザピン（有効な臨床的抗精神病薬）は、５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高い親和性を有する。また、いくつかの臨床的な抗うつ薬も、この受容体に対して高い親和性を有し、この部位で拮抗薬として働く（Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０００年、第４０巻、３１９〜３３４頁）。
【０００７】
さらに、ラットにおける最近のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）研究では、５−ＨＴ６モジュレーターが、てんかんを含めた運動障害の治療に有用ではないかと示唆されている（Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９年、写真製版増刊第１２７  １３１頁、およびＲｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．、Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．、Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．、Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．、Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．、Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．、Ｇａｇｅｒ，Ｔ．、Ｓｔｅａｎ，Ｔ．、Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．、Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．、Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００年、第１３０巻（７）、１６０６〜１６１２頁）。
【０００８】
まとめると、上記諸研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーター、すなわち５−ＨＴ６受容体リガンドである化合物が、アルツハイマー病や注意欠陥障害などの、記憶、認知、および学習の欠陥に関連する疾患の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、たとえば不安、うつ病、および強迫性障害の治療；パーキンソン病やてんかんなどの動作障害もしくは運動障害の治療；卒中や頭部外傷などの神経変性に関連する疾患の治療；またはニコチン、アルコール、および他の乱用物質への嗜癖を含めた薬物嗜癖からの離脱を含めた治療適応症に有用となり得ることを強く示唆するものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける様々な中枢神経系障害の治療において治療薬として有用な化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の特徴は、提供される化合物を使用して、５−ＨＴ６受容体についてさらに調査解明することができる点である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１３】
【化１】
2010527370.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｐＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基、または橋頭位にＮ原子を有し、またＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式もしくは三環式の環系であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
ｍは、整数１、２または３であり、
ｎは、０または整数１、２もしくは３であり、
ｐは、０または整数１もしくは２であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、またはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、それぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］もしくは
その立体異性体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、中枢神経系障害の治療において有用な方法および組成物を提供する。
【００１５】
特に、本発明は、薬学的に許容できる担体と少なくとも１種の式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、その必要のある患者において５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害を治療する方法を提供する。この治療方法は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物を提供することを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、その必要のある患者において５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００１８】
本発明はさらに、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである式Ｉの化合物の調製方法を提供するが、この方法は、以下の（ｉ）または（ｉｉ）を含む、すなわち、
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物
【００１９】
【化２】
2010527370.tif 000004
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を環化して、
式（ＩＸ）の化合物
【００２０】
【化３】
2010527370.tif 000005
を生成するステップと、
前記式（ＩＸ）の化合物を脱保護して、式ＩのＲ３がＨである式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含むか、
または
（ｉｉ）Ｒ３−ＬＧを、式（ＩＸ）の化合物
【００２１】
【化４】
2010527370.tif 000006
［式中、Ｒ３はＨ以外の上述したとおりのものであり、ＬＧは脱離基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］と反応させるステップと、
その後保護基を除去して、Ｒ３がＨ以外の上述したとおりのものである式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む。
【００２２】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、詳細な説明および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示すとはいえ、本発明の真意および範囲内にある様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるので、実例として示すにすぎないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
５−ヒドロキシトリプタミン６（５−ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定される最新の受容体の１つである。精神医学で使用される広範囲な治療化合物を結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と相まって、前記受容体と相互に作用するかまたはこれに影響を及ぼすことのできる新しい化合物への相当な関心を煽るものである。精神医学、認知機能不全、運動機能および制御、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６受容体の考えられる役割を理解するために、相当な労力が払われるようになっている。このため、５−ＨＴ６受容体に対して結合親和性を示す化合物が、５−ＨＴ６受容体研究の助けとして、また中枢神経系障害治療における潜在的な治療薬として切に求められている（たとえば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００１年、第２巻（１）：１０４〜１０９頁、Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．を参照されたい）。
【００２４】
驚いたことに、今回、式Ｉのアミノアザシクリル−３−スルホニルインダゾールが、５−ＨＴ６親和性に加えて、かなりの５−ＨＴ受容体サブタイプ選択性を示すことがわかった。好都合なことに、前記式Ｉのインダゾールは、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有効な治療薬である。したがって、本発明は、式Ｉのアザシクリル−３−スルホニルインダゾール化合物
【００２５】
【化５】
2010527370.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｐＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基、または橋頭位にＮ原子を有し、またＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式もしくは三環式の環系であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜７員環を形成していてもよく、
ｍは、整数１、２または３であり、
ｎは、０または整数１、２もしくは３であり、
ｐは、０または整数１もしくは２であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、またはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、それぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］もしくは
その立体異性体またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２６】
請求項は、考えられるすべての立体異性体およびプロドラッグを包含すると理解される。
【００２７】
置換されていてもよい部分は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。置換基は、場合により存在し、医薬化合物の開発またはそのような化合物の改変の際、その構造／活性、残効性、吸収、安定性、または他の有益な性質に影響を及ぼすのに習慣的に用いられるものの１つまたは複数でよい。そのような置換基の具体例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基が挙げられる。別段の指定がない限り、通常は０〜４個の置換基が存在し得る。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表し、または含むとき、この置換基は、線状でも分枝状でもよく、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでいてよい。
【００２８】
別の実施形態では、用語「置換されていてもよい」とは、その部分が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される０〜４個の置換基で置換されていることを意味する。別の好ましい実施形態では、用語「置換されていてもよい」とは、その部分が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される０〜４個の置換基で置換されていることを意味する。別のより好ましい実施形態では、用語「置換されていてもよい」とは、その部分が、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される０〜４個の置換基で置換されていることを意味する。
【００２９】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の両方の飽和炭化水素部分を包含する。より詳細には、「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である飽和炭化水素アルキル部分の例として、メチル基（ＣＨ３−）；エチル基（ＣＨ３ＣＨ２−）；プロピル基、たとえばｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）およびイソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）；ブチル基、たとえばｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびｓ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）；ペンチル基、たとえばｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）；ならびにヘキシル基、たとえばｎ−ヘキシル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるがこれに限らない。分枝状アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を有し（たとえばイソプロピル基）、様々な実施形態で６個までの炭素原子を有する。分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、その限りでないが、以下のものが挙げられる。
【００３０】
【化６】
2010527370.tif 000008
【００３１】
詳細には、置換されていてもよいアルキル基はアルキルの定義内に含まれる。適切なアルキル置換としては、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシが挙げられるがこれに限らない。
【００３２】
「アルケニル」とは、本明細書では、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、好ましくは２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）を有し、さらに少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。このような基の例は、たとえばビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルである。
【００３３】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、好ましくは２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）を有し、さらに少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。このような基の例は、プロパルギルである。
【００３４】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００３５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（たとえばナフチルまたはアントリル）を有する、炭素原子６〜１４個の一価の芳香族炭素環基を指し、縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという前提で、芳香族でも芳香族でなくてもよい（たとえば２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）。好ましいアリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基であり、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３６】
「アザ環式の環」および「アミノアザ環式の環」などは、本明細書では、Ｒ４およびＲ５が上で式Ｉについて規定したのと同じである以下の一般構造を有する環を指す。
【００３７】
【化７】
2010527370.tif 000009
【００３８】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、炭素原子３〜７個の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、飽和したものでも部分的に飽和したものでもよい。一実施形態では、「シクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めて、単環式または多環式の環を有する炭素原子３〜７個の環状アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、二環式アルキル基、およびシクロアルキル環の２個の近接しない炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含んでいる架橋されたシクロアルキル基を包含する。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびノルボルニルなどが挙げられるがこの限りでない。
【００４０】
用語「シクロヘテロアルキル」とは、本明細書では、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じでも異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含んでおり、さらに二重結合１つを含んでいてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環系を意味する。本明細書で称する用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｘ１がＮＲ、ＯまたはＳであり、ＲがＨまたは上で規定したような任意選択の置換基である以下の環である。
【００４１】
【化８】
2010527370.tif 000010
【００４２】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、同じでも異なっていてもよい１個から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。ハロアルキル基の別の例はＣＨＦ２である。
【００４３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００４４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、単環（単環式）でもよいし、縮合したまたは共有結合によって連結された多環（二環式、三環まで）でもよい芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリールは、５〜６員の単環式の環または９〜１０員の二環式の環系であることが好ましい。この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいてよく、窒素原子もしくは硫黄原子は酸化されていてもよく、または窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどの複素環が挙げられるがこれに限らない。好ましいヘテロアリールとして、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。
【００４６】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００４７】
「立体異性体」または「立体異性体」とは、１つまたは複数の立体中心でのキラリティーまたは原子結合性が異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにシス−トランス（Ｅ／Ｚ）異性が含まれる。
【００４８】
「互変異性体」とは、エノール−ケトやイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる交互の形の化合物、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環内−ＮＨ−部分および環内＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含んでいる、互変異性体の形のヘテロアリール基を指す。
【００４９】
別段の記述がない限り、本明細書で示す構造は、同位体強化された１または複数の原子の存在しか相違しない化合物も包含するものとする。たとえば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで交換され、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ強化炭素で交換されていることを除けばこの構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００５０】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物を指し、イヌ、ネコ、マウス、ラット、乳牛、ウサギ、サルなどのヒトおよび非ヒト動物を包含する。
【００５１】
「薬学的に許容できる塩」とは、当業界でよく知られている様々な有機および無機の対イオンから導かれる、化合物の薬学的に許容できる塩を指し、単なる例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアンモニウム、ならびに分子が塩基官能基を含んでいるときは塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの薬学的に許容できる酸によって生成される任意の酸付加塩でよい。
【００５２】
対象において疾患を「治療する」または対象における疾患の「治療」とは、１）疾患の素因があるか疾患の症状を示さない対象において疾患が生じないようにすること、２）疾患を抑制するかその発症を阻止すること、または３）疾患を寛解させるか後退させることを指す。
【００５３】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体活性をモジュレートする。「５−ＨＴ６受容体活性をモジュレートする」とは、５−ＨＴ６受容体に関連する過程またはシグナル伝達事象に影響を及ぼすこと（すなわち抑制または増強）を指す。詳細には、５−ＨＴ６が抑制されると、脳におけるアセチルコリンおよびグルタミンのレベルが増大し、５−ＨＴ６受容体が作動薬作用または増強を受けると、細胞性ｃＡＭＰが増加するようになる。
【００５４】
「ＣＮＳ疾患」または「ＣＮＳ障害」は、中枢神経系を冒すかそこを発端とする疾患または障害、好ましくは５−ＨＴ６活性に関連するか５−ＨＴ６モジュレーションの影響を受ける疾患である。詳細なＣＮＳ疾患または障害として、精神病、不安、うつ病、てんかん、偏頭痛、認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振症、過食症、大食摂食障害、不安発作、薬物乱用からの離脱によって生じる障害、統合失調症、消化器疾患、過敏性大腸症候群、記憶障害、強迫性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動障害、ニューロン成長の欠陥を特徴とする神経変性疾患、および疼痛が挙げられる。
【００５５】
別段の指摘がない限り、本明細書で明確に定義していない置換基の命法は、官能基の末端部分に続いて、近接する官能基へと結合点に向かって命名することによりなされる。たとえば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５６】
上で定義したすべての置換基において、それ自体とは別の置換基を有する置換基（たとえば、置換アリール基を置換基として有し、その置換基それ自体が置換アリール基で置換されている置換アリールが、置換アリール基でさらに置換されているものなど）と定義することのできる重合体はそこに含まれないと理解される。このような場合、そのような置換の最大数は３とする。たとえば、置換アリール基の他の２個の置換アリール基での連続した置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【００５７】
同様に、上記定義には、許容されない置換パターン（たとえば、５個のフルオロ基で置換されているメチル）は含まれないものと理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者によく知られている。
【００５８】
本明細書の様々な場所で、化合物の置換基を群または範囲にして開示する。詳細には、その記述は、そのような群および範囲のメンバーの個々のあらゆる細分組合せを包含するものとする。たとえば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、詳細には、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、およびＣ５〜Ｃ６アルキルを個々に開示するものとする。別の例として、用語「５〜７員環」は、詳細には、５個、６個、７個、５〜７個、および５〜６個の環原子を有する環を個々に開示するものとする。
【００５９】
本発明の化合物は、エステル、カルバマート、または一般に本発明の化合物の官能基誘導体であり、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で本発明の活性部分に容易に変換される他の従来のプロドラッグ形態を包含する。同様に、本発明の方法は、式Ｉの化合物、または詳細には開示していないが、投与されるとインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で式Ｉの化合物に変わる化合物を用いた、上述の様々な状態の治療も包含する。また、こうした化合物が生物学的な系に導入されると生成する活性化学種であると定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、１種または複数の立体異性体として存在し得る。様々な立体異性体として、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、および幾何異性体が挙げられる。当業者ならば、ある立体異性体は、他の立体異性体よりも富化され、または他の立体異性体から分離すると、より活性が高くなるまたは有益な効果を示すこともあることがわかるであろう。さらに、当業者には、前記立体異性体を分離し、富化し、または選択的に調製する方法もわかっている。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、および薬学的に許容できるその塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性のあるもしくは鏡像異性体に関して純粋な形態として存在し得る。
【００６１】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物である。別の群の好ましい化合物は、Ｒ２が、各基が置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基である式Ｉの化合物である。好ましい一実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される０〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基やナフチル基などのアリール基である。別の群の好ましい本発明の化合物は、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立にＨまたはメチルである式Ｉの化合物である。アザ環式の環がインダゾールに５位で結合している式Ｉの化合物も好ましい。
【００６２】
より好ましい本発明の化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２が、それぞれが置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基である式Ｉの化合物である。別の群のより好ましい化合物は、Ｒ１がＨ、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立にＨまたはメチルであり、Ｒ２が、それぞれが置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基であり、アザ環式の環がインダゾールに５位で結合している式Ｉの化合物である。好ましい一実施形態では、ナフチル基またはフェニル基中に存在する任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはハロゲンである。
【００６３】
好ましい本発明の化合物には以下のものがある。
（３Ｒ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン、
１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（５−クロロ−１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−［３−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン、
１−｛３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝ピペリジン−４−アミン、
１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アゼチジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン、
（３Ｓ）−１−（３−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（３Ｒ）−１−（３−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
１−（３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アゼチジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−イソプロピル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（Ｒ）−１−（１−イソブチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
これらの立体異性体、または
これらの薬学的に許容できる塩。
【００６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として存在する。より詳細には、一実施形態では、薬学的に許容できる塩は塩酸塩（ＨＣｌ）である。
【００６５】
本発明の化合物は、従来の合成法と、必要ならば標準の分離または単離技術を使用して調製することができる。たとえば、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩのハロニトロベンゼン化合物を、ＫＯ−ｔ−ＢｕやＫＯＨなどの強塩基の存在下で式ＩＩＩのクロロメチルスルホンと反応させて、式ＩＶのベンジルスルホニル化合物を得、前記式ＩＶの化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｖの保護されたアザシクリルアミンと反応させて、式ＶＩの化合物を得、前記式ＶＩの化合物を、パラジウム触媒存在下の酸またはＨ２の存在下、Ｓｎ、Ｆｅ、またはＺｎなどの還元剤と反応させて、式ＶＩＩの対応するアミンを得、前記のアミンを酸の存在下でＮａＮＯ２と反応させて、対応する保護されたアミノアザシクリル−３−スルホニルインダゾール化合物を得、前記の保護された化合物を脱保護して、所望の式Ｉａの化合物を得ることにより調製できる。この反応を流れ図Ｉで例示するが、図中のＨａｌはＣｌまたはＦを表し、Ｐは保護基を表す。
【００６６】
【化９】
2010527370.tif 000011
【００６７】
別法として、式ＶＩの化合物は、式ＩＩのハロニトロベンゼン化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｖの保護されたアザシクリルアミンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得、式ＶＩＩＩの化合物を、ＫＯ−ｔ−ＢｕやＫＯＨなどの強塩基の存在下で式ＩＩＩのクロロメチルスルホンと反応させて、所望の式ＶＩの中間体化合物を得ることにより調製することもできる。この反応を流れ図ＩＩで示すが、図中のＨａｌはＣｌまたはＦを表し、Ｐは保護基を表す。
【００６８】
【化１０】
2010527370.tif 000012
【００６９】
上で示した反応で使用するのに適する保護基として、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または標準の合成手順において塩基性窒素を保護することがわかっている任意の従来の基が挙げられる。
【００７０】
流れ図ＩおよびＩＩで用いられるクロロメチルアリールスルホン試薬（ＩＩＩ）は、市販品として購入し、または以下に示す化学的経路によって調製した。
【００７１】
【化１１】
2010527370.tif 000013
【００７２】
Ｒ３がＨ以外であり、Ｒ４およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、従来のアルキル化／脱保護手順を使用して調製することができる。たとえば、Ｒ３がＨ以外であり、Ｒ４およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＩＸの保護された化合物を、塩基および溶媒の存在下、場合により相転移剤の存在下で式Ｘのアルキル化剤と反応させて、対応する保護されたアルキル化化合物を得、前記の保護された化合物を脱保護して、所望の式Ｉｂの化合物を得ることにより調製できる。この反応を流れ図ＩＩＩに示すが、Ｐは上述のような保護基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、トシル、メシルなどの脱離基である。流れ図ＩＩＩに記載した条件下で、この反応の副生成物（Ｉｃ）を分離し、特徴付けた。
【００７３】
【化１２】
2010527370.tif 000014
【００７４】
本明細書に記載の調製方法では、変更された基が特許請求の範囲に記載の部類に含まれる限り、保護基などの可変基を、挙げられたステップの合間に変更または置換できることを企図する。たとえば、流れ図Ｉにおいて、式（ＶＩ）の化合物の保護基ＰをＣｂｚにすることができるが、後のステップで式（ＶＩＩ）の化合物の同じ位置にある保護基ＰをＢｏｃにすることもできる。このような例では、脱保護−保護の２ステップの反応が存在することになる。
【００７５】
用語「保護基」は、アミン基、ヒドロキシル基、およびスルフヒドリル基に関しては、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（第３版、１９９９年）に記載のものなどの、当業者に知られている保護された基によって望ましくない反応から守られた形態のこれらの官能基を指し、こうした保護基は、そこに記載の手順を使用して付加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例としては、これらに限らないが、ヒドロキシル基を、その限りでないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬と反応させて得られるものなどのシリルエーテル；その限りでないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなどの置換メチルおよびエチルエーテル；ならびにその限りでないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。保護されたアミン基の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドなどのアミド；カルバマート、たとえばＢｏｃ；フタルイミド、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、ベンジル、ジチオスクシンイミドなどのイミドなどが挙げられるがこれに限らない。保護またはキャッピングされたスルフヒドリル基の例としては、Ｓ−ベンジルチオエーテルやＳ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ、およびアミノチオアセタールなどの置換Ｓ−メチル誘導体などが挙げられるがこれに限らない。
【００７６】
「脱離基」への言及は、本明細書では、求核剤によって外すことのできる、置換基に結合した求電子部分を有することを示す。好ましい脱離基の例は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲン；トリフラート；メシラートまたはトシラート；エステル；アルデヒド；ケトン；エポキシドなどである。脱離基の例は、１−インダゾリル基などの求核剤による作用を受けやすい、プロピル−１−インダゾリル官能基を形成するヨウ化プロピルである。
【００７７】
用語「脱保護する」または「保護基を除去する」は、アミンに結合したベンジル基やＢＯＣ基の除去などの保護基の除去を指す。脱保護は、加熱および／または保護基を除去することのできる試薬の添加によって行うことができる。好ましい実施形態では、脱保護ステップは、酸、塩基、還元剤、酸化剤の添加、加熱、またはこれらを任意に組み合わせたものである。ＢＯＣ基をアミノ基から除去する好ましい一方法は、溶液にＨＣｌまたはＴＦＡを加えることである。多くの脱保護反応は、当業界でよく知られており、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（第１版、１９８１年）に記載されている。
【００７８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物
【００７９】
【化１３】
2010527370.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｐＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基、または橋頭位にＮ原子を有し、またＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環式もしくは三環式の環系であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれＨであり、
ｍは、整数１、２または３であり、
ｎは、０または整数１、２もしくは３であり、
ｐは、０または整数１もしくは２であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立にＨもしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、またはＲ１５およびＲ１６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８もしくはＳＯｐから選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成していてもよく、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ１８は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基である］の調製方法であって、
以下の（ｉ）または（ｉｉ）を含む、すなわち
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物
【００８０】
【化１４】
2010527370.tif 000016
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を環化して、式（ＩＸ）の化合物
【００８１】
【化１５】
2010527370.tif 000017
を生成するステップと、
前記式（ＩＸ）の化合物を脱保護して、式ＩのＲ３がＨである式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含むか、
または
（ｉｉ）Ｒ３−ＬＧを、式（ＩＸ）の化合物
【００８２】
【化１６】
2010527370.tif 000018
［式中、Ｒ３はＨ以外の上述したとおりのものであり、ＬＧは脱離基であり、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］と反応させるステップと、
その後保護基を除去して、Ｒ３がＨ以外の上述したとおりのものである式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法を提供する。
【００８３】
一実施形態では、上記（ｉｉ）の式（ＩＸ）の化合物は、前記式（ＶＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物を生成することにより調製する。
【００８４】
別の実施形態では、環化ステップは、式（ＶＩＩ）の化合物を硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）と反応させることを含む。
【００８５】
別の実施形態では、環化ステップは、ＨＣｌの存在下で実施する。
【００８６】
一部の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
【００８７】
【化１７】
2010527370.tif 000019
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を還元して、式（ＶＩＩ）の化合物を生成することにより調製する。
【００８８】
一実施形態では、還元ステップは、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）およびＨＣｌの存在下で実施する。
【００８９】
別の実施形態では、還元ステップは、Ｈ２およびパラジウム触媒の存在下で実施する。
【００９０】
一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の塩化ベンジルスルホニル化合物
【００９１】
【化１８】
2010527370.tif 000020
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて上で規定したとおりである］を式Ｖの保護されたアザシクリルアミン
【００９２】
【化１９】
2010527370.tif 000021
［式中、Ｐは保護基である］と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成することにより調製する。
【００９３】
一実施形態では、反応ステップは、塩基の存在下で実施する。
【００９４】
こうした方法によって調製した化合物は、５−ＨＴ６活性をモジュレートするのにインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）またはインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で有用である。特定の実施形態では、モジュレートするとは、活性を抑制することを指す。
【００９５】
好都合なことに、本発明の式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害など、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、（頭部外傷や卒中などの）神経変性障害、（食欲不振症や過食症などの）摂食障害、統合失調症、記憶喪失、薬物もしくはニコチン乱用からの離脱に関連する障害など、または過敏性大腸症候群などの特定の消化器疾患を含めて、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受けるＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、その必要のある患者において、５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系の障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の上述のような式Ｉの化合物を提供することを含む方法を提供する。化合物は、経口投与もしくは非経口投与によって、またはその必要のある患者に有効な治療薬の投与であることがわかっている任意の一般的な方式で提供することができる。
【００９６】
用語「提供する」とは、本明細書では、本発明が包含する化合物または物質を提供することに関して、そのような化合物もしくは物質を直接投与すること、または体内で等価な量の化合物もしくは物質を生成するプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。
【００９７】
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療有効量は、治療対象となる特定の状態、患者のサイズ、年齢、および応答パターン、障害の重症度、診療する医師の判断などに従って様々となり得る。一般に、１日の経口投与の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇでよく、非経口投与の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。
【００９８】
実際には、本発明の化合物は、固体または液体の形の化合物またはその前駆体を、それだけで、または１種または複数の従来の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することにより提供する。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体と、有効量の上述のような式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」とは、非毒性の不活性な固体、半固体、もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料、または任意の種類の製剤助剤を意味する。薬学的に許容できる担体として役立てることのできる材料の一部の例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチやジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂や坐剤ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性のある潤滑剤であり、配合者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、着香剤、保存剤、および酸化防止剤も組成物中に存在してよい。薬学的に許容できる他の適切な賦形剤は、参照により本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ニュージャージー州、１９９１年に記載されている。
【０１００】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、佐剤、および媒体を含有する投与量単位製剤にして、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、非経口的に、舌下に、エアロゾル適用もしくは吸入スプレーによって、直腸に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、頬側に、髄腔内に、または局所的に、所望のとおりに投与することができる。局所投与は、経皮パッチやイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用をも含む場合がある。非経口という用語は、本明細書では、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を包含する。
【０１０１】
製剤の方法は、当業界でよく知られており、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５年）で開示されている。本発明で使用する医薬組成物は、非発熱性の無菌液体溶液もしくは懸濁液、コーティングされたカプセル剤、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形、または当業界で知られている他の形にすることができる。
【０１０２】
注射用製剤、たとえば、無菌の水性または油性注射用懸濁液は、適切な分散もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用し、既知の技術に従って製剤することができる。無菌注射用製剤は、たとえば１，３−プロパンジオールまたは１，３−ブタンジオール溶液としての、非経口用に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液でもよい。使用することのできる許容される媒体および溶媒には、水、米国薬局方リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。また無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒質として慣習的に用いられる。この目的では、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することもできる。注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用前に滅菌水または他の無菌注射剤媒質に溶解または分散させることのできる無菌の固体組成物の形の殺菌剤を混ぜることによって無菌化することができる。
【０１０３】
薬物の効果を延長するには、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることがしばしば望ましい。これは、十分に水溶性でない結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用して実現することができる。そこで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まるといえる。別法として、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることによって、非経口投与される薬物形態の遅延性の吸収を実現することもできる。注射用デポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化基材を形成することにより作製する。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、薬物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに閉じ込めて調製することもできる。
【０１０４】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容できる不活性な賦形剤もしくは担体、たとえば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシア、ｃ）湿潤剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばアセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤も含んでよい。
【０１０５】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中に充填剤として用いることもできる。
【０１０６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶剤皮や医薬製剤技術でよく知られている他の剤皮などの剤皮およびシェルを付けて調製することができる。これらの固体剤形は、場合により不透明化剤を含有してよく、また剤形が腸管の特定の部分で場合により遅延式に活性成分を単独でまたは優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することのできる包埋用組成物の例として、高分子物質およびろうが挙げられる。
【０１０７】
活性化合物は、上述のような１種または複数の賦形剤を含有するマイクロカプセル化された形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶剤皮、徐放性剤皮、および医薬製剤技術でよく知られている他の剤皮などの剤皮およびシェルを付けて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和することができる。このような剤形は、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤および他の打錠助剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤も含んでよい。これらの固体剤形は、場合により不透明化剤を含有してよく、また剤形が腸管の特定の部分で場合により遅延式に活性成分を単独でまたは優先的に放出する組成物とすることもできる。使用することのできる包埋用組成物の例としては、高分子物質およびろうが挙げられる。
【０１０８】
本発明の組成物への使用に適する固体担体としては、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として働くこともできる１種または複数の物質が挙げられる。粉末では、担体は細かくした固体でよく、これが細かくした式Ｉの化合物と混和される。錠剤では、式Ｉの化合物を、適度に必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに成形することができる。前記粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉ化合物を含有してよい。本発明の組成物への使用に適する固体担体としては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１０９】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、たとえば水や他の溶媒などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１１０】
溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシルの調製に適する薬学的に許容できる液体担体はどれも、本発明の組成物に使用することができる。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、薬学的に許容できる油脂、またはこれらの混合物などの、薬学的に許容できる液体担体に溶解または懸濁させることもできる。前記液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透性調整剤などの他の適切な医薬添加剤を含有してもよい。経口投与および非経口投与に適する液体担体の例として、水（特に、上記のような添加剤、たとえばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有するもの）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを含める）もしくはその誘導体、または油（たとえば、分留したヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもよい。
【０１１１】
無菌の溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に適する。無菌の溶液は、静脈内投与することもできる。経口投与に適する本発明の組成物は、液体組成物または固体組成物の形態でよい。
【０１１２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分を、薬学的に許容できる担体および必要となれば任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混和する。眼科製剤および点耳液なども、本発明の範囲内にあると企図される。
【０１１３】
本発明の組成物は、液体エアロゾルまたは吸入用乾燥粉末としての送達用に製剤することもできる。液体エアロゾル製剤は、大部分を終末細気管支および呼吸細気管支に送達することのできる粒径にして噴霧することができる。
【０１１４】
本発明の化合物の有効量は、一般に、５−ＨＴ６活性を検出可能な程度にモジュレートするのに十分な、または５−ＨＴ６活性に関連するかもしくは５−ＨＴ６活性のモジュレーションに感受性のあるＣＮＳ疾患の症状の緩和による任意の量を含む。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することのできる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方式に応じて様々となる。しかし、任意の特定の対象のための詳細な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せ、および治療される特定の疾患の重症度を含めた要素に応じて様々となることは理解されよう。所与の状況に合わせた治療有効量は、通常の実験で容易に決定することができ、通常の臨床医の技量および判断の範囲内である。
【０１１５】
理解をより明確にするため、また本発明をより明瞭に例示するために、その具体的な実施例を以下で記載する。以下の実施例は、単なる実例にすぎず、いかなる点でも本発明の範囲および基調をなす理念を限定するものとは理解されない。
【０１１６】
別段の記述がない限り、すべての部は重量部である。用語ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を意味する。ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯという用語は、それぞれテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを意味する。化学図において、Ｂｏｃという用語は、ｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例に関して、本明細書に記載の方法または当業界で知られている他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
【０１１８】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解されたい。本明細書内の化学構造は、考えられる互変異性体形態の一方しか表すことができないので、本発明は、描かれた構造の任意の互変異性体形態を包含すると理解すべきである。
【０１１９】
（実施例Ａ）
アリール（Ｈｅｔ）クロロメチルスルホンの一般調製法
アリール（Ｈｅｔ）クロロメチルスルホンの一般調製法を以下の反応スキームで示す。
【０１２０】
【化２０】
2010527370.tif 000022
【０１２１】
例として、塩化１−ナフチルスルホニル（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１６ｍＬ）中にて１００℃で１．５時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、これにクロロブロモメタン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間沸騰させ、次いで室温に冷ました。揮発性成分を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。次いで、白色固体を最少量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルパッドに通した。蒸発にかけた後、ろう様の固体６．６４ｇ、７８％が得られた。この材料をそれ以上精製せずにその後の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．３６（ｓ，２Ｈ）７．６７〜７．７８（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．３６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２２】
上述の手順を使用して、他のアリールクロロメチルスルホン（以下の表Ｉ）を調製した。
【０１２３】
【表１】
2010527370.tif 000023
【０１２４】
（実施例１）
（３Ｒ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
【０１２５】
【化２１】
2010527370.tif 000024
【０１２６】
ステップ１）  １−（５−フルオロ−２−ニトロベンジルスルホニル）ナフタレンの調製
−７８℃の窒素中にある４−フルオロ−ニトロベンゼン（１当量）およびクロロメチル−１−ナフチルスルホン（１当量）を無水ＴＨＦに溶かした撹拌した溶液を、１．０ＭのＫＯｔ−Ｂｕ（２．２当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理し、１時間かけて−２０℃に温め、酢酸で失活させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次処理し、エーテルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、溶離液としての１：１と１：０の酢酸エチル：ヘキサン）、１−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル−スルホニル）ナフタレンを得た。
【０１２７】
ステップ２）  （Ｒ）−１−｛［３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−４−ニトロフェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１当量）、１−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル−スルホニル）ナフタレン（１当量）、および炭酸カリウム（１当量）をエタノールに溶かした撹拌した溶液を、窒素中にて還流温度で１８時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体残渣を得た。固体を２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、濾過した。フィルターケーキを風乾して、（Ｒ）−１−｛［３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−４−ニトロフェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０１２８】
ステップ３）  （Ｒ）−１−｛［４−アミノ−３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
（Ｒ）−１−｛［３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−４−ニトロフェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．０当量）のエタノール溶液を１０％Ｐｄ担持炭素（０．１当量）で処理した。混合物をＰａｒｒフラスコ中にて５０ｐｓｉで終夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、（Ｒ）−１−｛［４−アミノ−３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０１２９】
ステップ４）  （３Ｒ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
（Ｒ）−１−｛［４−アミノ−３−（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−フェニル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１当量）を酢酸に溶かした撹拌した溶液を、亜硝酸ナトリウム（１．５当量）の水溶液で処理した。酢酸を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、（Ｒ）−１−［（３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０１３０】
（Ｒ）−１−［（３−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの一部分をエタノールとＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解させ、４．０ＭのＨＣｌジオキサン溶液で処理し、真空中で濃縮して、固体残渣を得た。残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、表題生成物を緑色の固体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０６〜２．１９（ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２８〜２．４２（ｍ，１Ｈ）３．２７〜３．４１（ｍ，２Ｈ）３．４９〜３．６１（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３〜８．１０（ｍ，１Ｈ）８．２５〜８．３７（ｍ，３Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９３．１、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ７８５．３；
【０１３１】
（実施例２）
１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製
【０１３２】
【化２２】
2010527370.tif 000025
【０１３３】
ステップ１）  １−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１当量）、４−フルオロニトロベンゼン（１当量）、および炭酸カリウム（１当量）をエタノールに溶かした撹拌した溶液を窒素中にて還流温度で１８時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、固体残渣を得た。固体を２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで摩砕し、濾過した。フィルターケーキを風乾して、１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０１３４】
ステップ２）  １−｛３−［（ナフト−１−イルスルホニル）メチル］−４−ニトロフェニル｝−ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
−７８℃の窒素中にある（１当量）およびクロロメチル−１−ナフチルスルホン（１当量）を無水ＴＨＦに溶かした撹拌した溶液を、１．０ＭのＫＯｔ−Ｂｕ  ＴＨＦ溶液（２．２当量）で処理し、１時間かけて−２０℃に温め、酢酸で失活させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次処理し、エーテルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、溶離液としての１：１と１：０の酢酸エチル：ヘキサン）、１−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル−スルホニル）ナフタレンを得た。
【０１３５】
ステップ３および４）  １−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩の調製
１−（５−フルオロ−２−ニトロベンジル−スルホニル）ナフタレンを出発材料として用い、実施例１ステップ３および４に記載の本質的に同じ手順を使用して、表題生成物を淡黄褐色の粉末として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．９６〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）７．５８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７１〜７．８１（ｍ，３Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，２Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１４．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０７．１；
【０１３６】
（実施例３〜１４）
５−（アミノアザシクリル）−３−アリールスルホニル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩誘導体の調製
上の実施例１および２に記載の本質的に同じ手順を使用して、適切なクロロメチルアリールスルホンおよび所望のＢｏｃ保護されたアザシクリルアミン試薬を用い、表ＩＩに示す、Ｒ３がＨである化合物（実施例３〜１４）を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。
【０１３７】
【表２】
2010527370.tif 000026
【０１３８】
（実施例１５）
（３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミンの調製
以下に示す、本質的に説明の項の流れ図ＩＩＩに対応する化学合成経路を使用して、上記表ＩＩの実施例１５の表題化合物を、反応の副生成物（Ｎ−２がアルキル化されている異性体）と共に生成し、副生成物を分離し、特徴付けた（表ＩＩＩの実施例１８）。
【０１３９】
【化２３】
2010527370.tif 000027
【０１４０】
ステップ１）  ｛（３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルおよび｛（３Ｒ）−１−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
｛（３Ｒ）−１−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸セシウム（０．１９８ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．０４６ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、｛（３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（２２３ｍｇ、７２％）および｛（３Ｒ）−１−［２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（５３ｍｇ、１７％）を得た。
【０１４１】
ステップ２）  （３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン（実施例１５）の調製
｛（３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて、純粋な（３Ｒ）−１−［１−メチル−３−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン（１５、０．１４７ｇ、９２％）を得た。
【０１４２】
（実施例１６および１７）
実施例１５について記載したのと同様の条件を使用して、実施例１６および１７（上記表ＩＩ）の２件の追加の実施例を調製した。それぞれの場合において、異性体（Ｎ−２がアルキル化されている）を分離し、特徴付けた（表ＩＩＩ）。実施例１６および１７を調製する際に副生成物として生成したアルキル化異性体は、それぞれ以下の表ＩＩＩの化合物１９および２０に相当する。
【０１４３】
【表３】
2010527370.tif 000028
【０１４４】
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の比較評価
試験化合物のセロトニン５−ＨＴ６受容体への親和性は、以下のようにして評価する。クローン化されたヒト５−ＨＴ６受容体を発現する培養Ｈｅｌａ細胞を収集し、低速（１０００×ｇ）で１０．０分間遠心分離し、培地を除去する。収集した細胞を半体積の新鮮な生理的リン酸緩衝溶液に懸濁させ、同じ速度で遠心分離し直す。この操作を繰り返す。次いで収集した細胞を、１０体積の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。ホモジネートを４００００×ｇで３０．０分間遠心分離し、沈殿を収集する。得られるペレットを１０体積のトリスＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、同じ速度で遠心分離し直した。最終ペレットを少ない体積のトリスＨＣｌ緩衝液に懸濁させ、１０〜２５μｌ体積の等分試料中の組織タンパク質含有量を決定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第１９３巻：２６５頁（１９５１年）に記載の方法に従うタンパク質測定において、ウシ血清アルブミンを標準物質として使用する。懸濁させた細胞膜の体積を調整して、組織タンパク質濃度が１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得る。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ体積に等分し、後続の結合実験で使用するまで−７０℃で保存する。
【０１４５】
結合実験は、総体積２００μｌにて９６ウェルマイクロタイタープレート形式で実施する。各ウェルに、以下の混合物、すなわち、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に作製した、１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する８０．０μｌのインキュベート緩衝液と、２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）３．０ｎＭとを加える。漸増する濃度の［３Ｈ］ＬＳＤを用いた飽和結合によって求めた、ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体での［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、２．９ｎＭである。１００．０μｌの組織懸濁液を最後に加えて、反応を開始する。１０．０μＭのメチオテピンの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０μｌ体積で加える。
【０１４６】
室温の暗所で１２０分間反応を進行させ、１２０分の時点で、結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、９６ウェルユニフィルターで濾別する。フィルターディスク上にとらえられた結合した複合体を風乾し、各浅型ウェルに４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントを加えた後、６つの光電増倍管検出器を備え付けたＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。ユニフィルタープレートは、熱シールし、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）にてトリチウム効率３１．０％でカウントする。
【０１４７】
５−ＨＴ６受容体への特異的結合は、結合された総放射能から、１０．０μＭの未標識メチオテピン存在下で結合された量を除いたものと定義される。様々な濃度の試験化合物存在下での結合を、試験化合物なしでの特異的結合に対する百分率として示す。結果は、対数の結合％対試験化合物の対数濃度としてプロットする。コンピューター支援型プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いたデータポイントの非線形回帰分析から、試験化合物のＩＣ５０とＫｉの両方の値が９５％信頼限界で得られる。
【０１４８】
別法として、データポイントの直線回帰線をプロットし、これからＩＣ５０値を決定し、以下の式に基づきＫｉ値を求める。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
ここで、Ｌは使用した放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、両方ともｎＭで示される。
【０１４９】
このアッセイを使用して、Ｋｉ値を求め、５−ＨＴ６受容体への結合を示すことがわかっている代表的な化合物によって得られる値と比較する。データを以下の表ＩＶに示す。
【０１５０】
【表４】
2010527370.tif 000029
【国際調査報告】
2010527370.tif 000039
2010527370.tif 000040