(57)【要約】本発明は、癌の治療に有用なトリアゾリルアミノピリミジン化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物：
【化１】
2010527365.tif 000066
（式中、
Ｒ１はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、１−（（１−アミノ）エチルカルボニルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−シアノプロパ−２−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル）−１−プロピルオキシ、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチル、（１−フルオロ）−（２−アミノ）エチル、（１−フルオロ）−（１−メチル）−（２−アミノ）エチル、ジフルオロメチル、１−（（２，２−ジフルオロ）エチルアミノ）エチル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、（１−アミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−メチルアミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−ヒドロキシ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、２−（アミノ）エトキシ、２−（ヒドロキシ）エトキシ、１−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル）−（Ｎ−メチル）−アミノ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、１−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル、１−（アミノ）シクロプロピル、１−（メチルアミノ）シクロプロピル、１−アミノ（シクロブチル）、１−アミノシクロペンタ−２−イル、シクロペンタノン−２−イル、テトラヒドロフラ−２−イル、ピロリジン−２−イル、アジリジン−２−イルまたは（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ２は水素またはアミノであるが、ただしＲ２がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２はフェニルに縮合したピロール環を形成するか、あるいはＲ１がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２はフェニルに縮合したピロール環またはピリジン環のいずれかを形成することができ、
Ｒ３は水素、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ４は水素、メチル、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ５は水素、ヒドロキシメチルまたはメチルであり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシメチルまたはメチルである）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、１−（（１−アミノ）エチルカルボニルアミノ）エチル、２−シアノプロパ−２−イル、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチル、（１−フルオロ）−（２−アミノ）エチル、（１−フルオロ）−（１−メチル）−（２−アミノ）エチル、ジフルオロメチル、１−（（２，２−ジフルオロ）エチルアミノ）エチル、（１−アミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−メチルアミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−ヒドロキシ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、１−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル）−（Ｎ−メチル）−アミノ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、１−（ピペラジン−１−イル）エチルまたは（モルホリン−４−イル）メチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１がアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチルまたは（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ６が水素である、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１がアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ３がフルオロであり、
Ｒ４がフルオロであり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素である、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１がアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ３がフルオロであり、
Ｒ４がフルオロであり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ６が水素である、
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が１−（アミノ）エチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が１−（アミノ）エチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とともに請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
医薬用の、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
癌治療用の、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｐｌｋ１は、ポロボックス（ｐｏｌｏ  ｂｏｘ）ドメインとして知られているホスホセリン／トレオニン結合ドメインによって特徴付けられるタンパク質キナーゼの小ファミリーに属する。Ｐｌｋ１は、細胞周期の調節において中心的な役割を果たす。様々な機能の中でも、Ｐｌｋ１は、とりわけ、開始、進行、および有糸分裂からの出口、すなわち癌細胞が分裂するときの段階を調節すると考えられる。その結果、癌細胞中のＰｌｋ１を遮断することにより、その分裂または有糸分裂は妨げられる。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂を妨害する強力な抗癌剤、例えばビンカアルカロイド（ナベルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）（登録商標））、タキソイド（タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標））およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）（登録商標））が同定されている。ベルケード（ＶＥＬＣＡＤＥ）（登録商標）は、２６Ｓプロテオソームを阻害する抗腫瘍薬である。しかしながら、これらの薬物は、正常な、分裂していない細胞に対してかなりの副作用を引き起こす。Ｐｌｋ阻害剤は分裂している細胞を特異的に標的とするので、望ましくない毒性を回避することができるかも知れない。
【０００３】
Ｐｌｋ１の阻害剤は当該技術分野で公知である。例えば、特許文献１を参照。加えて、特許文献２は、Ｐｌｋ１の阻害剤として、あるジヒドロプテリジノン類似体（例えば、ＢＩ−２５３６）を開示している。現在、ＢＩ−２５３６はフェーズＩＩの臨床試験にあるが、高クリアランス（ＣＬ＞１０００ｍＬ／分）を有し、男性の骨髄抑制に投与が限定されている。改善された効力または薬物動態特性を有する、Ｐｌｋ１を阻害するさらなる化合物に対するニーズがいまだ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０６／０６６１７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０６／０２１５４８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｐｌｋ１を阻害することにより癌を治療する臨床用途があると考えられる新規なトリアゾリルアミノピリミジン化合物を提供する。これらの化合物のうちのあるものは、国際公開第０６／０６６１７２号（特許文献１）に開示される化合物よりも改善された効力を有すると考えられる。加えて、本発明の化合物のあるものは、ＢＩ−２５３６よりも改善された薬物動態特性、例えば、クリアランスを有すると考えられる。さらに、試験した本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティから、これらの化合物のあるものは経口投与できると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2010527365.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、１−（（１−アミノ）エチルカルボニルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−シアノプロパ−２−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル）−１−プロピルオキシ、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチル、（１−フルオロ）−（２−アミノ）エチル、（１−フルオロ）−（１−メチル）−（２−アミノ）エチル、ジフルオロメチル、１−（（２，２−ジフルオロ）エチルアミノ）エチル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、（１−アミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−メチルアミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−ヒドロキシ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、２−（アミノ）エトキシ、２−（ヒドロキシ）エトキシ、１−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル）−（Ｎ−メチル）−アミノ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、１−（ピペラジン−１−イル）エチル、２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル、１−（アミノ）シクロプロピル、１−（メチルアミノ）シクロプロピル、１−アミノ（シクロブチル）、１−アミノシクロペンタ−２−イル、シクロペンタノン−２−イル、テトラヒドロフラ−２−イル、ピロリジン−２−イル、アジリジン−２−イル、もしくは（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ２は、水素もしくはアミノであるが、ただしＲ２がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２は上記フェニルに縮合したピロール環を形成するか；またはＲ１がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２は上記フェニルに縮合したピロール環もしくはピリジン環のいずれかを形成することができ、
Ｒ３は水素、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ４は水素、メチル、クロロ、もしくはフルオロであり、
Ｒ５は水素、ヒドロキシメチル、もしくはメチルであり、かつ
Ｒ６は水素、ヒドロキシメチル、もしくはメチルである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
本発明は、哺乳動物における非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。加えて、本発明は、癌を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。特にこれらの癌は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。さらに、本発明は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、皮膚の扁平上皮癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、下式の化合物：
【化２】
2010527365.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ジメチルアミノメチル、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノカルボニルメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、（２−ヒドロキシ−２−メチル）−１−プロピルオキシ、ジフルオロメチル、２−（アミノ）エトキシ、２−（ヒドロキシ）エトキシ、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、［Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−Ｎ−メチル］−アミノメチル、２−（ヒドロキシ）エチルスルホニル、１−（アミノ）シクロプロピル、テトラヒドロフラ−２−イル、もしくは（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ２は水素もしくはアミノであるが、ただしＲ２がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２は上記フェニルに縮合したピロール環を形成するか；またはＲ１がアミノである場合、Ｒ１およびＲ２は上記フェニルに縮合したピロール環もしくはピリジン環のいずれかを形成することができ、
Ｒ３は水素もしくはハロであり、かつ
Ｒ４は水素もしくはハロである）
あるいはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
上記の式で使用する一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ３アルキル）」は、「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」の意味の範囲内に含まれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ２アルキル）」は用語「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」の意味の範囲内に含まれ、メチルおよびエチルを意味する。
【００１２】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１３】
用語「アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」または「ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）」または「（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）」において、置換基がアルキル基（エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなど）を介して結合している場合、その置換基の結合は、そのアルキルのいずれの炭素を介したものであってもよい。アミノエチル［アミノ（Ｃ２アルキル）］を例示として用いると、以下の
【化３】
2010527365.tif 000004
の連結性が意図されている。
【００１４】
本発明の化合物のほとんどまたはすべてが塩を形成できることは、当業者は理解するであろう。本発明の化合物はアミンであり、従って多くの無機酸および有機酸のいずれかと反応して薬理学的に許容できる酸付加塩を形成する。かかる薬理学的に許容できる酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻、第１号、１９７７年１月を参照。
【００１５】
以下の式Ｉの化合物が好ましい。
ａ）Ｒ１はアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、
ｂ）Ｒ１は１−（アミノ）エチルである、
ｃ）Ｒ２は水素である、
ｄ）Ｒ３はフルオロである、
ｅ）Ｒ４はフルオロである、
ｆ）Ｒ５は水素またはメチルである、
ｇ）Ｒ５はメチルである、
ｈ）Ｒ６は水素である、
ｉ）Ｒ１はアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、１−（（１−アミノ）エチルカルボニルアミノ）エチル、２−シアノプロパ−２−イル、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチル、（１−フルオロ）−（２−アミノ）エチル、（１−フルオロ）−（１−メチル）−（２−アミノ）エチル、ジフルオロメチル、１−（（２，２−ジフルオロ）エチルアミノ）エチル、（１−アミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−メチルアミノ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、（１−ヒドロキシ）−（２，２，２−トリフルオロ）エチル、１−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル）−（Ｎ−メチル）−アミノ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−メチル、１−（ピペラジン−１−イル）エチル、または（モルホリン−４−イル）メチルである、
ｊ）Ｒ１は、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（２−ヒドロキシ）エチルアミノカルボニルメチル、または（モルホリン−４−イル）メチルであり、かつ
Ｒ６は水素である、
ｋ）Ｒ１は、アミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、または（モルホリン−４−イル）メチルであり、
Ｒ３はフルオロであり、
Ｒ４はフルオロであり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、かつ
Ｒ６は水素である、
ｌ）Ｒ１はアミノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジメチルアミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、または（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、
Ｒ３はフルオロであり、
Ｒ４はフルオロであり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、かつ
Ｒ６は水素である、
ｍ）Ｒ１が１−（アミノ）エチルであり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、かつＲ６が水素である請求項１に記載の化合物、ならびに
ｎ）Ｒ１が１−（アミノ）エチルであり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がフルオロであり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６が  水素である請求項１に記載の化合物。
【００１６】
以下のスキームは、調製例および実施例と一緒になって、本発明の化合物の合成を例証する。
【００１７】
（スキームＩ）
スキームＩの化合物５は、出発物質１と出発物質２、または出発物質３と出発物質４とのいずれかの間のパラジウム（０）カップリング反応によって調製される。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの錯体（１：１））［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］．Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒が、塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下で使用される。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、および水などの溶媒中で、一般にオイルバスまたはマイクロ波反応器を用いて約１００℃〜１５０℃の温度で実施される。
【化４】
2010527365.tif 000005
【００１８】
化合物５は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトリイソプロピルボレート中でリチウムジイソプロピルアミドでリチオ化され、そのままベンゾ［ｂ］チオフェンボロン酸エステル種を形成し、次いで２，４−ジクロロピリミジン（化合物６）とのパラジウム（０）カップリング反応を受け、化合物７を与える。このボロン酸エステルは、一般に−７８℃などの低温で形成される。このカップリング反応は、化合物５を調製するための上記の条件を用いて直ちに続いて行われる。
【００１９】
次いで、本発明の化合物は、化合物７が化合物８と反応する求核置換反応を経由して調製される。かかる反応は、ｎ−ブタノール、ジオキサン、およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などの溶媒中で実施される。この反応は、オイルバスまたはマイクロ波反応器を用いて約１２０℃〜１５０℃の温度で実施される。約２当量の２−（アミノ−エチル）−１，２，３−トリアゾール（化合物８）が使用される。トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基が酸スカベンジャーとして使用される。
【００２０】
（スキームＩＩ）
あるいは、本発明の化合物は、上記の条件を用いて、出発物質２と出発物質９または出発物質４と出発物質１０との間の鈴木反応によって調製することができる。
【化５】
2010527365.tif 000006
【００２１】
２つのカップリング反応が本発明の化合物の合成において用いられるため、スキームＩＩの出発物質９および出発物質１０は、スキームＩと比べて逆のカップリング順序を表す。
【００２２】
当業者なら、本発明の化合物中の置換基のすべてが上記化合物を合成するために用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないことは分かるであろう。これらの部分は、合成の好都合な時点で導入されてもよいし、または必要もしくは所望に応じて保護され次いで脱保護されてもよい。当業者なら、保護基は、本発明の化合物の合成の任意の好都合な時点で導入または除去してよいことはわかるであろう。窒素保護基および酸素保護基を導入し除去するための方法は当該技術分野で周知である。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第７章（１９９９）を参照。キラル合成の一例として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミンは、１）アルデヒドと縮合してスルフィンイミンを形成し、次いでさらに、例えば（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用いる立体選択的反応によって、保護されたジアステレオマーのスルフィンアミドを形成するステップを経由するキラル補助基（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）として、かつ２）ひとたびジアステレオマーのスルフィンアミドが単離されたとき容易に除去できるアミノ保護基として、使用することができる。本発明の実施例のいくつかは、本発明の他の実施例から調製される。さらに、当業者なら、多くの状況において、上記部分が導入される順序は重要でないことは分かるであろう。本発明の化合物を生成するために必要とされる工程の特定の順序は、合成しようとする特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に依存する可能性がある。
【００２３】
本発明の化合物のいくつかは、不斉中心を含む。これらの例では、その鏡像異性体およびラセミ体が本発明で企図されている。ケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）（登録商標）バージョン１０．０を使用して、実施例の名称を得た。
【００２４】
（調製例１）
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
フラスコ中で、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（７５６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）の中で混合した。この混合物に窒素を５分間吹き込んだ。このフラスコを密封し、オイルバスの中に置き、１００℃で４時間加熱した。この混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で暗色残渣になるまで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン中２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を無色の固体として得た（３４２ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋１］＋。
【００２５】
（調製例２）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−ボロン酸
メカニカルスターラーを取り付けた１２Ｌ  モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）フラスコ中で、７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリ−イソプロピルボレート（４０３．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４Ｌ）中で混合し、窒素下でドライアイス／アセトン浴中で−７０℃まで冷却した。内部温度を−６７．５℃より低く保つような速度でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、７１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物をこの温度で１時間撹拌したままにした。冷却浴を取り除き、４Ｌの水をゆっくり加えると、温度が約−５℃まで上昇した。次に、この溶液のｐＨが約ｐＨ＝２となるまで濃ＨＣｌを加えた（７５ｍＬ）。このスラリーを１時間撹拌したままにした。十分な５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてこの混合物のｐＨを約ｐＨ＝１２に調整し、２２Ｌの分液漏斗（ｂｏｔｔｏｍ−ｄｒｏｐ  ｆｕｎｎｅｌ）に移した。分離し、下側の水層を保存した。上側の有機層を４Ｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、１Ｌの５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水層を分離し、それまでの水系抽出液と合わせ、分液漏斗に戻した。この水層をさらなるメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）で洗浄した。再度、水層を分離し、メカニカルスターラーを取り付けた１２Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。この溶液を、氷水浴を用いて＋５℃まで冷却した。この溶液のｐＨが約ｐＨ＝２となるまで濃ＨＣｌをゆっくりと加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで生成した固体を濾別した。漏斗上の固体を２Ｌの水で２回リンスし、３０分間風乾した。この固体を５０℃の真空オーブン中に置き、真空下で一晩乾燥した。この乾燥した固体を、２Ｌのｎ−ヘプタンで３０分間スラリー化し黄色を取り除いた。固体を再度濾別し、３０分間風乾し、次いで４０℃で一晩真空乾燥し、標記の化合物（１８８．８ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００２６】
（調製例３）
１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノンオキシム
圧力容器中の１５ｍＬのジオキサン中で１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン（４．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、５０％  ヒドロキシルアミン水溶液（２．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）および１ｍＬの酢酸を混合した。この容器を密封し、この混合物をオイルバス中で１５０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した。クロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン（ＤＣＭ）中２０％  ＴＨＦ）によって精製し、標記の化合物（４．０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２１４／２１６［Ｍ＋１］＋。
【００２７】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００２８】
【表１】
2010527365.tif 000007
【００２９】
（調製例５）
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
４０ｍＬの乾燥１，２−ジメトキシエタン中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、８６ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（１Ｍ  トルエン溶液、４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で０℃まで冷却した。１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノンオキシム（４．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２００ｍＬの水でクエンチした。この混合物を水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした。この粗生成物をトルエンおよび酢酸エチル中に抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し、粗生成物（４．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２００／２０２［Ｍ＋１］＋。
【００３０】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００３１】
【表２】
2010527365.tif 000008
【００３２】
（調製例８）
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−フルオロアセトニトリル
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ヨウ化亜鉛（８ｍｇ）が入っているフラスコに加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、氷水浴を用いて０℃まで冷却した。シアン化トリメチルシリル（２．１４ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）をこの激しく撹拌した混合物に加えた。冷却浴を取り除き、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．３２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液をこれまでの反応混合物に加え、この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、有機層を分離した。この有機層を水、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）によって精製し、標記の化合物（２．４０ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＧＣ）２４９［Ｍ］＋。
【００３３】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００３４】
【表３】
2010527365.tif 000009
【００３５】
（調製例１０）
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン、塩酸塩
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−フルオロアセトニトリル（２．４５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃まで冷却し、次いでＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１Ｎ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。エタノール（５ｍＬ）を加え、次いでＨＣｌエタノール溶液を用いて酸性まで調整した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）をその固体に加えた。濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して標記の化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋１］＋。
【００３６】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００３７】
【表４】
2010527365.tif 000010
【００３８】
（調製例１２）
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
水素化ナトリウム（１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃〜室温で半時間撹拌した。ヨウ化メチル（６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。もう３０分間撹拌した。この反応液を水でクエンチした。生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、油状残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）（勾配溶離液として、ヘキサンからヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ）。
【００３９】
（調製例１３）
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）（１００ｍｇ、１重量％）をエタノール（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０Ｍ、２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を還流状態で３時間加熱した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、油状残渣を得た。この残渣をＦＣＣ（溶離液として、ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（１ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６０／２６２［Ｍ＋１］＋。
【００４０】
（調製例１４）
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン
ボラン−ＴＨＦ錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦ中の２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（０．８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃〜室温で週末にわたって撹拌した。この反応を希水酸化アンモニウムでクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記の化合物を得た（０．８ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４６／２４８［Ｍ＋１］＋。
【００４１】
（調製例１５）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（６．１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（５．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。この溶液をＮ２下で０℃まで冷却した。Ｂｕ４ＮＦ（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃でもう１時間撹拌した。塩化水素（４０ｍＬ、１Ｍ、４０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈した。この有機層を水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。ＦＣＣ（ヘキサン／酢酸エチル、４／１）によって精製し、標記の化合物を黄色油状物として得た（７．４０ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７３／２７５［Ｍ＋１］＋。
【００４２】
（調製例１６）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
２０ｍＬのＤＣＭ中の１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（５２ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．６ｇ）の撹拌した懸濁溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３／ＮａＳ２Ｏ３の溶液に注ぎ込んだ。この有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をＦＣＣ（溶離液として、ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を淡黄色油状物として得た（９ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
（調製例１７）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
窒素下、０℃の臭化エチルマグネシウム（１Ｍ  エーテル溶液、８．３７ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水をゆっくり加え、次いで２Ｍ  ＨＣｌを用いてこの混合物を酸性条件まで調整した。生成物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で黄色油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を無色の油状物として得た（１．１ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００４５】
【表５】
2010527365.tif 000011
【００４６】
（調製例２０）
Ｎ−（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ホルムアミド
９８％硫酸（３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコ中の２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（２．４ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（２．０４ｇ、５９ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下、−２０℃で滴下した。このフラスコを冷却浴の外へ移動し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水で希釈し、水酸化アンモニウムでｐＨ＝８まで中和した。生成物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１、１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。ＦＣＣ（溶離液として、ＤＣＭ中の２０％  ＴＨＦ）によって精製し、標記の化合物を白色固体として得た（２ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２６０／２６２［Ｍ＋１］＋。
【００４７】
（調製例２１）
１−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン
４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中のトリフェニルホスフィン（５．７６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。２分間撹拌した後、アジ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（６．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０ｍＬのＤＣＭ中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、約３０ｍＬまで濃縮した。この混合物をシリカカラムに充填した。ヘキサンからヘキサン中の２０％  酢酸エチルを用いて溶出し、標記の化合物を茶色の油状物として得た（０．８ｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９８／３００［Ｍ＋１］＋。
【００４８】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００４９】
【表６】
2010527365.tif 000012
【００５０】
（調製例２４）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
ラネーニッケル（１．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノール中の１−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（０．８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．２４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（０．８６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、過剰のニッケルを濾別した。この母液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記の化合物を茶色の油状物として得た（０．７３ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７２／２７４［Ｍ＋１］＋。
【００５１】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００５２】
【表７】
2010527365.tif 000013
【００５３】
（調製例２６）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸
水酸化カリウム（８．３９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアミン（０．３ｇ、触媒量）を、トルエン（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（４．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。これを１００℃の温度で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。蒸留して、１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリルを得た（沸点１１０−１２０℃／０．３Ｔｏｒｒ．（約４０Ｐａ））（１．５ｇ、３１％）。ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ］＋。
【００５４】
ＨＣｌを飽和させたメタノール６ｍＬを、上記の固体に加え、一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、乾固させた。ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、３０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。エーテル溶液を合わせ、溶媒を除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびＫＯＨ（１．５ｇ）に溶解し、週末にわたって撹拌した。メタノールを除去し、水（３０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、次いでこの水層をＨＣｌで酸性にした。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して標記の化合物を得た（１．０ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ−１］−。
【００５５】
（調製例２７）
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタンアミン
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニア（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、常温で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この反応を水酸化アンモニウム（２Ｎ、２５ｍＬ）でクエンチした。不溶物を濾過によって除去した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）で抽出した。この水層を酢酸エチルで洗浄し、次いでＮａＯＨ（２Ｎ）溶液でｐＨ  １０−１２まで処理した。この水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、標記の化合物を得た（１．５ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋１］＋。
【００５６】
（調製例２８）
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロペンタノン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（２．６５ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．７２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびパラジウム２（ジベンザルアセトン）３［Ｐｄ２（ｄｂａ）３）］（０．３５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８０℃まで２２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、エーテルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：エーテル／２０：１）によって精製し、標記の化合物を得た（０．５５ｇ、１５％）。ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ］＋。
【００５７】
（調製例２９）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
ｎ−ＢｕＬｉ（８．８６ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（４．２７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１００℃でＮ２下で１５分間にわたってゆっくりと加えた。この溶液を３０分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチル（２．８１ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＨＣｌ（５０ｍＬ、２Ｎ）溶液を加え、この溶液を室温まで加温した。有機層を分離し、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／１０：１）によって精製し、標記の化合物を得た（２．３ｇ、６４％）。ＭＳ（ＧＣ）  ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ］＋。
【００５８】
（調製例３０）
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ビニルピロリジン−２−オン（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃、Ｎ２雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１３ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、これを週末にわたって撹拌した。ＨＣｌ（１２Ｎ、９ｍＬ）溶液および水（１２ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。これを１００℃で１５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、５％  ＮａＯＨ溶液を加えた。この溶液をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を得た（０．４２ｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋１］＋。
【００５９】
（調製例３１）
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン
水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、３．７ｍｍｌ）を、メタノール−酢酸（飽和；１０ｍＬ）混合物中の５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（４２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に−４０℃で加えた。室温まで加温した後、水（１０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）を用いてこの溶液を塩基性にした。この溶液をＤＣＭで抽出し、この有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、標記の化合物を得た（３００ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋１］＋。
【００６０】
（調製例３２）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブチルカルバメート
トリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびアジドジフェニルホスフィン（１．１１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（７．３ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。これを５０℃で３０分間撹拌し、９０℃で一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：エーテル／２０：１］によって精製し、標記の化合物を得た（１．２６ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋２３］＋。
【００６１】
（調製例３３）
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（８．８Ｍ  水溶液、５０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を圧力容器中で混合した。この容器を密封し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロロホルム−ＩＰＡ（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た（３．０ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３２／２３４［Ｍ＋１］＋。
【００６２】
（調製例３４）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−アミン
トリフェニルホスフィン（２．４８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．４０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。１Ｈ−イミダゾール（０．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．６２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で黄色油状物になるまで濃縮した。
【００６３】
ヒドラジン（０．５７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．６９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（５ｍＬ）中の上記の黄色油状物（０．９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ラネーニッケル（１．０２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。濾過して過剰のニッケルを除去した。この液体を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で薄黄色油状物になるまで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を無色の油状物として得た（０．７ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋１］＋。
【００６４】
（調製例３５）
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド
塩化チオニル（１．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２時間還流させた。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、中間体（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−アセチルクロリドを得た。この残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエタノールアミン（０．１５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。この混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、標記の化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋１］＋。
【００６５】
（調製例３６）
２−アミノ−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール
シアン化トリメチルシリル（１．０１ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌをゆっくり加え、１５分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを用いてｐＨを塩基性に調整した。ＤＣＭで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記の化合物を無色の油状物として得た（１．５ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋。
【００６６】
（調製例３７）
１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン
臭化エチルマグネシウム（３Ｎ、５３．９ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を、エーテル（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシチタン（２３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７０℃で加えた。この温度で１０分間撹拌した後、これを放置して室温まで加温させ、１時間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテル錯体（ＢＦ３ＯＥｔ２）（１６．８ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくり加え、もう１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびエーテル（１５０ｍＬ）を加えた後、エーテル層を分離した。１０％  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を水溶液に加え、それをエーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ジエチルエーテル）によって精製し、標記の化合物を得た（７．５ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋１］＋。
【００６７】
（調製例３８）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピルカルバメート
ＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［（Ｂｏｃ）２Ｏ］（４．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８ｍＬ）および水（２６ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミン（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を分離し、それを硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ジエチルエーテル）によって精製し、標記の化合物を得た（４．４５ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４７（ｓ，１Ｈ），１．３７２（ｓ，９Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），０．８８１（ｍ，２Ｈ）。
【００６８】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００６９】
【表８】
2010527365.tif 000014
【００７０】
（調製例４２）
［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中の１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を得た（２．０ｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４４／２４６［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］＋。
【００７１】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００７２】
【表９】
2010527365.tif 000015
【００７３】
（調製例５１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチルカルバメートを、キラルクロマトグラフィ（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム：ＣＯ２中４０％  メタノール、０．２％  イソプロピルアミン；流量、５ｍＬ／分；検出、２２５ｎｍ）によって分離し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋。振動円二色性（ＶＣＤ）分光法によってキラリティを決定した。
【００７４】
（調製例５２）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム（０．８９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチルカルバメート（４．７５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．８６ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を無色の油状物として得た（４．９ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），５．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００７６】
【表１０】
2010527365.tif 000016
【００７７】
（調製例５４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アジリジン−１−カルボキシレート
水酸化カリウム（１．１５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、新しい粉末）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１．１９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の５％酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を無色の油状物として得た（０．４６ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
【００７８】
（調製例５５）
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−プロパン−１−オール
臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌し続けた。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで希水酸化アンモニウムを用いて約ｐＨ９まで塩基性にした。生成物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を黄色油状物として得た（２４．５ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３１９／３２１［Ｍ＋１］＋。
【００７９】
（調製例５６）
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，４−ジオール
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−プロパン−１−オール（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を炭酸ナトリウム（２Ｎ）で希釈した。生成物をクロロホルム中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、中間体のアルデヒドを得た。メタノール（５０ｍＬ）中の上記の中間体の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応を希ＨＣｌでクエンチした。生成物をクロロホルム中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、標記の化合物を黄色油状物として得た（２．５ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８０】
（調製例５７）
２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−フラン
圧力チューブ中で、１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，４−ジオール（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、銀（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（１３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、塩化白金（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で混合した。このチューブを密封し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。この混合物をクロロホルム−ＩＰＡ（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を淡黄色油状物として得た（０．７２ｇ、７７％）。
【００８１】
（調製例５８）
２−［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−エトキシ］−テトラヒドロピラン
２−ブロモ−フェノール（１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２．７７ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を１時間撹拌した。２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１３．５４ｇ、６４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を薄黄色油状物として得た（１３．９ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８２】
（調製例５９）
［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６．５ｍＬ）中の２−ブロモフェネチルアミン（１．６５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｍｇ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカのパッドに通して濾過して１：１  酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル］−。
【００８３】
（調製例６０）
｛２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１ｍｇ、８４．９μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１１．３ｍＬ）中の［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８１０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８３０ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカのパッド（３０ｍＬの半融ガラス漏斗中の１ｃｍパッド）に通して濾過し、２０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。濃縮し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ２４８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【００８４】
（調製例６１）
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）プロパン−２−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中、窒素下で０℃まで冷却した。クロロアセトン（６７８ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を黄色油状物として得た（０．７５ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
（調製例６２）
１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オン（５２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で窒素下で０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃でさらに半時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の３０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を黄色油状物として得た（２３０ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
（調製例６３）
２−ブロモ−１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン
還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−ベンゼン（１５ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．０８ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）、および２，２−アゾビスイソブチロニトリル（３．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５０ｍＬ）中で混合した。この混合物を還流状態で２１時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物をＤＣＭに懸濁し、水で洗浄した。この有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１％  酢酸エチル→ヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を油状白色固体として得た（１８．５ｇ、８７％）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ］＋。
【００８７】
（調製例６４）
４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−モルホリン
２−ブロモ−１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を８１℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標記の化合物を得た（３．９ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋１］＋。
【００８８】
（調製例６５）
（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−ジメチル−アミン
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ、４９．２６ｍＬ、９８．５２ｍｍｏｌ）および酢酸（８．４７ｍＬ、１４７．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合し、３０分間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．２６ｍｍｏｌ、１０．４４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で乾燥し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、標記の化合物を茶色がかった油状物として得た（４．５６ｇ）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ］＋。
【００８９】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００９０】
【表１１】
2010527365.tif 000017
【００９１】
（調製例６８）
Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
ジフルオロ酢酸（７７７ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．１８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．２４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィ［ヘキサン中の５％〜５０％  酢酸エチル］によって精製し、標記の化合物を得た（１．０６ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
（調製例６９）
Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
ボラン−ＴＨＦ錯体（１０．６９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（１．０６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１７時間還流させた。塩化水素酸（５Ｎ、８ｍＬ）でクエンチした。この溶液を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮し、標記の化合物を得た（０．９４ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋１］＋。
【００９３】
（調製例７０）
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−フルオロ−フェノール
フラスコ中で、７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（６．５３ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（４．８７ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、３０．６４ｍＬ、６１．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ、あるいはＴＨＦ）中で混合した。この混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンからヘキサン中の１０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（６．０ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ−１］＋。
【００９４】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【００９５】
【表１２−１】
2010527365.tif 000018
【００９６】
【表１２−２】
2010527365.tif 000019
【００９７】
（調製例８２）
［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（４２４ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−フェノール（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し続けた。この混合物をクロロホルム−ＩＰＡ（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を淡黄色固体として得た（１．４ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００９８】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順によって調製した。
【００９９】
【表１３】
2010527365.tif 000020
【０１００】
（調製例８４）
［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（６２０ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＤＭＦ中の２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−４−フルオロ−フェノール（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温でもう４時間撹拌し続けた。この混合物をクロロホルム−ＩＰＡ（３：１、１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で黄色油状物まで濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を淡黄色固体として得た（０．８５ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０１】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順によって調製した。
【０１０２】
【表１４】
2010527365.tif 000021
【０１０３】
（調製例８９）
２−クロロ−５−フルオロ−４−（７−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−フェノキシ）−エトキシ］−テトラヒドロピラン（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（５３０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７０℃まで冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を続けてさらに１時間、冷却浴中で撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３５３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ  水溶液、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の還流溶液に、３０分間かけて徐々に移した。さらに１時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、クロロホルム／ＩＰＡ（３／１）および水で希釈した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を得た（５５０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１０４】
適切な出発物質を使用して、基本的に２−クロロ−５−フルオロ−４−（７−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジンについて使用した手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１０５】
【表１５−１】
2010527365.tif 000022
【０１０６】
【表１５−２】
2010527365.tif 000023
【０１０７】
（調製例１０５）
２−（２−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
トルエン（５０ｍＬ）中の２−（２−アジドエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）および２−プロピン−１−オール（３．８８ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した反応器中で、９０℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、固体を集めた。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２％  メタノール）によって精製し、標記の化合物（第１の画分）を白色固体として得た（４．７ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
以下の位置異性体を、上記のクロマトグラフィの第２の画分から単離した。
【０１０９】
【表１６】
2010527365.tif 000024
【０１１０】
（調製例１０７）
２−（２−（４−（ヨードメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．２８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した。１Ｈ−イミダゾール（０．１２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋１］＋。
【０１１１】
以下の中間体を、上記の手順と同様の手順を用いて調製した。
【０１１２】
【表１７】
2010527365.tif 000025
【０１１３】
（調製例１０９）
２−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（２−（４−（ヨードメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および０．２ｇの１０％  パラジウム炭素の混合物を、水素バルーンの下で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の２０％  酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋１］＋。
【０１１４】
２−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１１５】
【表１８】
2010527365.tif 000026
【０１１６】
（調製例１１１）
２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２５０ｇ；３．５１ｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（９４２ｇ；３．５２ｍｏｌ）および１５００ｍＬのＤＭＦを、メカニカルスターラー、窒素導入口および温度プローブを取り付けた５Ｌ丸底フラスコに加えた。この混合物を１５℃まで冷却した。すべての固体がほぼ溶解するまでこの混合物を撹拌し、次いで氷水浴中で冷却した。炭酸セシウム（１１４５ｇ；３．５１ｍｏｌ）を、１０分間かけて少しずつ加えた。この反応混合物は２１℃まで発熱した。この混合物を撹拌したままにし、一晩かけて室温に到らせた。この反応混合物を、８Ｌの氷水が入っている１２Ｌのフラスコに注ぎ込んだ。この懸濁液を３０分間撹拌し、次いで濾過し、固体を３Ｌの水でリンスした。２時間風乾した。位置異性体の混合物を７Ｌの無水エタノールから再結晶した。固体を濾過によって単離し、風乾した。１６Ｌの無水エタノールから再度再結晶した。この固体を濾過によって単離し、新しいエタノール（１０００ｍＬ）でリンスした。この固体を４０℃で真空乾燥し、標記の化合物２９２．７ｇ（３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋１］＋。
【０１１７】
（調製例１１２）
２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン
２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０６ｇ；４３７．５９ｍｍｏｌ）を、２Ｌの無水エタノールが入っている５Ｌ丸底フラスコ中で溶解した。撹拌した混合物を、窒素下で７０℃まで加熱し、この温度で、ヒドラジン一水和物（２３ｍＬ；４６３．７６ｍｍｏｌ；２３．６９ｇ）を１０分間かけて滴下した。この混合物は均一になり、色は黄色になった。この温度で約３０分後、固体が反応液中で形成し始め、色は、経時的に徐々にはるかに薄い黄色になっていった。７時間後、熱を取り去り、１時間かけて室温まで冷却した。珪藻土上で濾過し、１０００ｍＬのエタノールでリンスした。半固体までエバポレートした。２ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、珪藻土上で濾過し、エバポレートした。残渣をトルエン（１５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土上で濾過し、不溶性の黄褐色の固体を除去した。エバポレートし、真空下に一晩置いた。この油状物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、珪藻土のパッドに通して濾過した。エバポレートして、４３．９ｇ（９０％）の標記化合物を濁った油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １１２［Ｍ］＋。
【０１１８】
２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミンについて使用した手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１１９】
【表１９】
2010527365.tif 000027
【０１２０】
後述する２−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）フェノキシ）エタノールについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１２１】
【表２０−１】
2010527365.tif 000028
【０１２２】
【表２０−２】
2010527365.tif 000029
【０１２３】
後述するＮ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１２４】
【表２１−１】
2010527365.tif 000030
【０１２５】
【表２１−２】
2010527365.tif 000031
【０１２６】
（調製例１３８）
［２−（２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２Ｍ  炭酸ナトリウム（１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４．３２ｍＬ）中の｛２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、［４−（７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、５３．９９μｍｏｌ）の懸濁液に加え、１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁させ、６０ｍＬの半融ガラス漏斗中で２ｃｍのシリカのパッドに通して濾過した。５０ｍＬのＤＣＭおよび５０ｍＬの（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）で溶出した。次いで、２００ｍＬの酢酸エチルで溶出し、生成物を集めた。濃縮し、１：１  ＤＣＭ／ヘキサン中の１０％  エタノールで溶出してシリカ上で精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５６０［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
［２−（２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の中間体を調製した。
【０１２８】
【表２２】
2010527365.tif 000032
【０１２９】
（調製例１４０）
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル  （Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ、３３５μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（１−アミノエチル）−５−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンクロリド（８３ｍｇ、２５１μｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１、１００ｍＬ）で希釈し、水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（溶離液として、ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（１２９ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ７７０［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
（実施例１）
２−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）フェノキシ）エタノール
【化６】
2010527365.tif 000033
圧力容器中で、２−クロロ−５−フルオロ−４−（７−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピリミジン（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン（１４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２．６ｍＬ、あるいは、溶媒としてジオキサン、ｎ−ブタノール、ジオキサン−ＮＭＰ、ＮＭＰ単独）およびＮＭＰ（１．３ｍＬ）中で混合した。この混合物をオイルバス中で１２０−１５０℃で一晩（または、マイクロ波反応器中である時間）加熱した。この混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（３／１）で希釈した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
２−（２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−フェノキシ）−エタノールについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１３２】
【表２３−１】
2010527365.tif 000034
【０１３３】
【表２３−２】
2010527365.tif 000035
【０１３４】
【表２３−３】
2010527365.tif 000036
【０１３５】
（実施例１４）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化７】
2010527365.tif 000037
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、参考文献：Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｓ．；Ａｓｓｕｎｔａ  Ｇ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２９５６−２９６９に基づき合成した）、水酸化バリウム八水和物（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（あるいはジオキサン、ＤＭＳＯ）および水（４／１、体積／体積）の２ｍＬ混合溶媒中で混合した。この混合物にＮ２を３回パージした。この反応混合物を８０℃に４時間加熱した（ＨＰＬＣでモニターした）（またはマイクロ波反応器）。室温まで冷却した。クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、体積／体積）５０ｍＬで希釈した。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンから酢酸エチル、または塩化メチレンおよびメタノール）によって精製し、標記の化合物を得た（０．０５３ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１３７】
【表２４−１】
2010527365.tif 000038
【０１３８】
【表２４−２】
2010527365.tif 000039
【０１３９】
【表２４−３】
2010527365.tif 000040
【０１４０】
【表２４−４】
2010527365.tif 000041
【０１４１】
【表２４−５】
2010527365.tif 000042
【０１４２】
【表２４−６】
2010527365.tif 000043
【０１４３】
【表２４−７】
2010527365.tif 000044
【０１４４】
【表２４−８】
2010527365.tif 000045
【０１４５】
上記の［２−（２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１４６】
【表２５】
2010527365.tif 000046
【０１４７】
（実施例４９）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（アミノメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化８】
2010527365.tif 000047
（２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＦＡ酸（２．０ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。ＤＣＭを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ［メタノール中の０．１％〜２％の２Ｍ  アンモニア／ＤＣＭ］によって精製し、標記の化合物を得た（７８ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（アミノメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１４９】
【表２６−１】
2010527365.tif 000048
【０１５０】
【表２６−２】
2010527365.tif 000049
【０１５１】
【表２６−３】
2010527365.tif 000050
【０１５２】
【表２６−４】
2010527365.tif 000051
【０１５３】
（実施例６５）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化９】
2010527365.tif 000052
２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−ベンズアルデヒド（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素（シリカ担持、１ｍｍｏｌ／ｇ、２．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（０．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびモノ−メチルアミン（０．４２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジオキサン中で混合した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、１００℃で２０分間加熱した。それを室温まで冷却した。クロロホルム／ＩＰＡ（３：１、体積／体積）５０ｍＬで希釈した。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を除去した。この残渣をカラムクロマトグラフィ［クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（３５％  水溶液）、７／３／０．０５］によって精製し、標記の化合物を得た（４２５ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を用いて、対応するベンズアルデヒドまたはケトンから以下の実施例を調製した。
【０１５５】
【表２７−１】
2010527365.tif 000053
【０１５６】
【表２７−２】
2010527365.tif 000054
【０１５７】
（実施例７２）
２−（（１−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）エチル）（メチル）アミノ）エタノール
【化１０】
2010527365.tif 000055
１−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）エタノン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）中の１０％  トリメチル酢酸、２−（メチルアミノ）エタノール（１８．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびシリカ担持シアノ水素化ホウ素（０．２７６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を混合した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、１６０℃で２時間加熱した。２−（メチルアミノ）エタノール（０．１５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびシリカ担持シアノ水素化ホウ素（０．１３８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、１６０℃で４時間加熱した。粗製反応混合物を強力カチオン交換（ＳＣＸ）（１０ｇ）カラムに注ぎ込んだ。２Ｎ  メタノール性アンモニア（４０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィ（１２ｇのシリカカラム上で、２５ｍＬ／分で２５分間の０−１００％のＢ、溶媒Ａ：ＤＣＭ、溶媒Ｂ：ＤＣＭ中１０％の２Ｎ  メタノール性アンモニア）によって精製し、標記の化合物を得た（４１ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
（実施例７３）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（１−アミノエチル）−５−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１１】
2010527365.tif 000056
ラセミの（４−｛７−［２−（１−アミノ−エチル）−５−フルオロ−フェニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン（１８０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィ（キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム：移動相、ＣＯ２中の４０％  メタノール、０．２％  イソプロピルアミン；流量５ｍＬ／分；検出、２２５ｎｍ）によって分離し、標記の化合物を得た（６１ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋。あるいは、キラルＨＰＬＣ  キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（登録商標）  ＡＳ−Ｈカラム（１００％  ＭｅＯＨ／０．０２％  ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎｍ）を使用した。キラリティを、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法によって決定した。
【０１５９】
上に列挙した方法と同様のキラルクロマトグラフィによる方法を利用することにより、以下の実施例を、そのラセミ体から分離した。
【０１６０】
【表２８−１】
2010527365.tif 000057
【０１６１】
【表２８−２】
2010527365.tif 000058
【０１６２】
【表２８−３】
2010527365.tif 000059
【０１６３】
【表２８−４】
2010527365.tif 000060
【０１６４】
【表２８−５】
2010527365.tif 000061
【０１６５】
（実施例９３）
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（２−アミノプロパン−２−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１２】
2010527365.tif 000062
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ホルムアミド（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５Ｎ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を氷水で希釈し、クロロホルム／ＩＰＡ（３／１、１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物をＦＣＣ（勾配として、ＤＣＭからクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム  ７／３／０．０５）によって精製し、標記の化合物を灰色固体として得た（８２ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
（実施例９４）
２−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化１３】
2010527365.tif 000063
過酸化水素を、１０ｍＬのエタノール中の２−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１４０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１４ｍｇ、１重量％）、および炭酸ナトリウム（１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（溶離液として、ＤＣＭ中の１０％  メタノール）によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
（実施例９５）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−４−フルオロフェニル）エチル）−２−アミノプロパンアミド
【化１４】
2010527365.tif 000064
｛１−［１−（４−フルオロ−２−｛２−［５−フルオロ−２−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１２９ｍｇ、１６７μｍｏｌ）をピペリジン（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、クロロホルム／ＩＰＡ（３／１、１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を水／飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（勾配として、ＤＣＭ中の１０％  メタノールからクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（７／３／０．０５））によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た（７２ｍｇ、７８％）。ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
（実施例９６）
実施例８８のキラル合成
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−フルオロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
【化１５】
2010527365.tif 000065
Ａ．  （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（９．８５ｇ、８１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に室温で加えた。次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２５．２８ｇ、４．７８ｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で一晩撹拌した。この反応液を氷／水浴中で冷却し、水で希釈した。この反応混合物を１／２インチ（約１．３ｃｍ）のセライトのパッド上で濾過し、濾過された物質をジクロロメタン（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を１５０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を、ヘキサンから８：２  ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィによって精製した。所望の画分を集め、濃縮し、生成物を非常に淡い黄色油状物として得た（２１．５ｇ、９５％）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ］＋。
【０１６９】
Ｂ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（２９．８ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を約−６０℃まで冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシランを約１０分間にわたって加えた。−５５℃まで加温し、２時間撹拌した。０℃まで加温を続けた。この混合物を再度−３０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）の中に抽出した。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を、７００ｇシリカ上で８：２〜１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して粗生成物へと精製した。この物質を結晶化させ、長い針状晶を得た（９．７ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
Ｃ．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロ−４−（７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−アミンについて記載した手順と同様の手順を用いて、標記の化合物を調製した。
【０１７１】
Ｄ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（７−（２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−フルオロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（（２−（２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１６．５２ｍＬ、６６．０７ｍｍｏｌ、ジオキサン溶液）の混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。この有機層を１：１  水／飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を加熱しながらＤＣＭ／ヘキサンに溶解し、冷却して、３時間この物質を凝固させた。固体を濾過し、標記の化合物を得た（８．１ｇの黄褐色固体、９２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５４６［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
Ｐｌｋ１は、多くのヒトの腫瘍、例えば非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、グリア芽細胞腫、乳頭状癌、膵臓癌、前立腺癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫などで発現することが示されている。さらに、Ｐｌｋ１の発現は、非小細胞性肺癌、口咽頭癌、食道癌、メラノーマ、結腸直腸癌、肝芽腫および非ホジキンリンパ腫において予後的意義を有する（Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ、Ｋ．およびＡ．Ｕｌｌｒｉｃｈ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６（４）：３２１−３０（２００６））。Ｐｌｋ１でリン酸化された基質は、中心体の成熟、有糸分裂への進入、姉妹染色体分離および細胞質分裂を調和させることにより、有糸分裂の進行を調節する［Ｅｃｋｅｒｄｔ  Ｆ．Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６６（１４）：６８９５−８、２００６；ＳｔｒｅｂｈａｒｄｔおよびＵｌｌｒｉｃｈ  ２００６；ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｅｒｄｔ、Ｂ．Ｃ．およびＲ．Ｈ．Ｍｅｄｅｍａ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ５（８）：８５３−６４（２００６）］。抗体注入（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ドミナントネガティブなＰｌｋ１の発現、およびアンチセンスｍＲＮＡ還元を用いてＰｌｋ１機能を阻害すると、単極性紡錘体および後期停止（ａｎａｐｈａｓｅ  ａｒｒｅｓｔ）が生成され、腫瘍細胞株における有糸分裂細胞死に至るが、しかし正常な形質転換されていない初代細胞株においては、可逆的なＧ２停止が導かれる。
【０１７３】
加えて、Ｐｌｋは横紋筋肉腫様腫瘍（ｒｈａｂｄｏｉｄ  ｔｕｍｏｒ）の治療に有用である可能性があることが報告されている（Ｍｏｒｏｚｏｖ  Ａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（１６）：４７２１−３０、（２００７年８月１５日））。
【０１７４】
ＢＩ−２５３６は、ＨＣＴ１１６、Ａ５４９およびＮＣＩＨ４６０マウスの異種移植片を使用する前臨床モデルにおいて活性を示した（Ｂａｕｍ、Ａ．、Ｐ．Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａら（２００６）．  ＃Ｃ１９１  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＩ  ２５３６、ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ＰＬＫ１，ｉｎ  ａ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、ペンシルベニア州、フィラデルフィア）。
【０１７５】
以下のアッセイの結果は、本発明の化合物が抗癌剤として有用であるという証拠を示す。本願明細書に記載する実施例の化合物のうちのあるものは、ラセミ混合物である。これらの化合物は、ラセミ混合物として、および／または個々の鏡像異性体として試験した。少なくとも１種の鏡像異性体またはラセミ体が、以下のアッセイ基準を満たす。
【０１７６】
（Ｐｌｋ１の発現および精製）
ヒトＰｌｋ１  ｃＤＮＡは、その末端の１つにＨｉｓ６タグ（Ｃ末端のＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６タグなど）を発現するポリヌクレオチド配列を直接連結することができ、適切な発現ベクター（ｐＦａｓｔＢａｃ（登録商標）ベクター（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））などに挿入することができ、適切な系（ｘＰｌｋｋ１についてＹｕｅ−Ｗｅｉ  Ｑｉａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１７０１（１９９８）によって報告されているものに類似のバキュロウイルスなど）にトランスフェクトすることができる。ウイルス発現系を使用する場合、そのウイルス（例えば、Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグポリヌクレオチド構築物を保有するバキュロウイルス）を、適切な宿主細胞（Ｓｆ９細胞など）の培養物の中に感染させる。十分な量のＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質が発現されたとき、例えば、感染後約４６時間目に、その培養物をオカダ酸（０．１μＭ）で、十分な時間（例えば、３時間）処理するべきである。Ｐｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合物を、金属親和性樹脂（タロン（ＴＡＬＯＮ）（登録商標）など）を用い、当該技術分野で周知の方法を使用して、細胞ペレットから精製する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合物を、使用するまで、適切な培地（例えば、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）（登録商標）  Ｘ−１００、１ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０％  グリセロール、ｐＨ  ７．５）中で、小さいアリコートにして−８０℃で保存する。精製したＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合タンパク質の特性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）をＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）によって確認する。
【０１７７】
（ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）の発現および精製）
ヒトＣｄｃ２５Ｃ  ｃＤＮＡ（これは、任意の適切な供給源から入手してよい）は、任意の好都合な発現系で発現させることができ、その後でＢｉｎ  Ｏｕｙａｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１８、６０２９−６０３６（１９９９）によって記載されている方法と類似の周知の方法によって精製を行う。１つの便利な系は、ｐＧＥＸ−２Ｔベクター（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を用いて形質転換したＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１を１８℃で一晩増殖させるステップを含む。このｐＧＥＸ−２Ｔベクターには、ヒトＣｄｓ２５ＣについてのｃＤＮＡが、１ｍＭ  イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを用いる誘導発現用に遺伝子操作されている。Ｐｌｋ１の基質である発現したＧＳＴ−Ｃｄｃ２５Ｃ（１−２０６）は、（例えば、グルタチオンセファロース（ＧＬＵＴＡＴＨＩＯＮＥ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ）（登録商標）４Ｂによって）精製し、適切な溶液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７．５など）中で、小さいアリコートにして−８０℃で保存することができる。
【０１７８】
（Ｐｌｋ１阻害アッセイ）
Ｐｌｋ１キナーゼ反応液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．３、１．０ｍＭ  ジチオトレイトール、５．０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  トリトン（登録商標）  Ｘ−１００、０．４μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、および０．０６μｇ／μＬ  ＧＳＴ−Ｃｄｃ２５ｃ（１−２０６）ペプチドを含有する緩衝液中にＰｌｋ１−Ｆｌａｇ−Ｈｉｓ６タグ融合酵素（０．２ｎｇ／μＬ）を含む。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ストックとして準備する。１０点の濃度−応答曲線を作成するために、化合物を、２０％  ＤＭＳＯ中で１：３で連続希釈し、その後で化合物の活性を測定するため、反応混合物中で１：５に希釈する（４％  最終ＤＭＳＯ濃度中の２０μＭ〜０．００１μＭの最終濃度）。この反応を室温で６０分間実施し、６０μＬの１０．０％  Ｈ３ＰＯ４を加えることによりクエンチする。この反応混合物（８５μＬ）を３０μＬの１０．０％  Ｈ３ＰＯ４で予め濡らした９６ウェルのホスホセルロースフィルタープレートに移し、室温で２０−３０分間インキュベートし、次いで０．５％  Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄する。ウェルを乾燥させた後、４０μＬのマイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）ＴＭ２０（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を加え、次いでワラックマイクロベータ（登録商標）ジェット（Ｗａｌｌａｃ  ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）Ｊｅｔ）上でカウントする。１０点の濃度−応答データからの％阻害値を、例えば、アクティビティベース（ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＢＡＳＥ）（商標）ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して、４パラメータのロジスティック方程式を使用して、後で分析する。ＩＣ５０の絶対値を、得られたカーブフィッティングから算出する。すべての例示化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、ＩＣ５０についての最小有意比（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｒａｔｉｏ、ＭＳＲ）は３．６であったが、ただし、いずれかのラセミ混合物および／または少なくとも１種の鏡像異性体は１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有していた。例えば、実施例５７のラセミ体は１１ｎＭのＩＣ５０を有していた。これは、本発明の化合物が強力なＰｌｋ１の阻害剤であることを実証する。
【０１７９】
（ｐＨＨ３（Ｓ１０）、有糸分裂細胞、およびＤＮＡ量アッセイ）
ヒーラー細胞を、２００細胞／ウェルで９６ウェルのベックマンディッキンソン（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）のバイオコート（ＢＩＯＣＯＡＴ）（商標）プレートにプレーティングし、ＭＥＭ（最小必須培地）中で、１０％ＦＢＳ  （ウシ胎仔血清）とともに３７℃、５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートする。化合物（０．２５％  ＤＭＳＯ中）をその培地に加え、０．５μＭ〜０．００９８μＭの範囲にわたって１０点で投与することによって、細胞を処置した。細胞は、その化合物に２３時間曝露させた後、例えばプリファー（ＰＲＥＦＥＲ）（商標）定着液を用いて３０分間定着させ、次いで０．１％  トリトン（登録商標）  Ｘ１００を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中で１５分間浸透させる（ｐｅｒｍｅａｂｌｉｚｅｄ）。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで５０μｇ／ｍＬ  ＲＮＡｓｅで消化する。一次抗体、抗ホスホヒストンＨ３セリン１０を、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ中１：５００で、この細胞に４℃で一晩添加する。３回ＰＢＳで洗浄した後、細胞を、アレクサ（Ａｌｅｘａ）４８８で標識した二次抗体とともに室温で１時間インキュベートする。再度、それらをＰＢＳで３回洗浄し、次いで１５μＭ  ヨウ化プロピジウムを３０分間加えて、核を染色する。蛍光プレートをアキュメンエクスプローラー（ＡＣＵＭＥＮ  ＥＸＰＬＯＲＥＲ）（商標）［ティーティーピーラボテック社（ＴＴＰ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＬＴＤ）によって製造されている、レーザー走査蛍光マイクロプレート細胞計算器（４８８ｎｍ  アルゴンイオンレーザー励起および多数個の光電子増倍管検出を備える）］で走査し、ホスホヒストンＨ３、ＤＮＡ量およびＤＮＡ縮合によって測定される有糸分裂細胞を測定する。画像分析は、異なる亜群の細胞を同定するために、細胞の蛍光信号に基づいて行う。ｐＨＨ３（Ｓ１０）陽性の細胞は、５００−５３０ｎｍの平均強度が閾値を上回ることで同定する。ヨウ化プロピジウム／ＤＮＡに由来する６５５−７０５ｎｍの全強度を、個々の細胞（２Ｎ〜４Ｎ由来のＤＮＡ量を有する細胞）および細胞周期における亜群（２Ｎ細胞、４Ｎ細胞）を同定するために使用する。５７５−６４０ｎｍのピーク強度を、４Ｎ細胞中の有糸分裂細胞を同定するためのマーカーとして使用されるＤＮＡ縮合を同定するのに使用する。アッセイ結果は、各同定した亜群の割合（％）、％ｐＨＨ３、％２Ｎ、％４Ｎ、％有糸分裂および全細胞数である。ＥＣ５０は、アクティビティーベース（商標）を使用して、各結果の４パラメータ・ロジスティックへのカーブフィッティングにより決定する。ＰＨＨ３（ｓ１０）、ＤＮＡ量、および有糸分裂について得られるＥＣ５０は、それぞれ、２．６、２．４および２．５の最小有意比（ＭＳＲ）を有する。例えば、実施例５７のラセミ体は、ｐＨＨ３（ｓ１０）ＥＣ５０＝３７ｎＭ、ＤＮＡ量ＥＣ５０＝４０ｎＭおよび有糸分裂ＥＣ５０＝３６ｎＭを有する。
【０１８０】
（抗増殖性アッセイ）
細胞増殖に対する化合物の効果は、当該技術分野で周知の細胞および細胞増殖法を使用して決定することができる（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ．Ｓｑｕａｔｒｉｔｏら、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、５８、１０１−１０５、（１９９５））。例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手することができるＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルプレートに約２０００細胞／ウェルで播種し、そして３７℃の調湿したＣＯ２インキュベーター中で一晩付着させてもよい。２０−２４時間のインキュベーション後、半対数的に連続希釈した化合物を加え、プレートをインキュベーターに戻す。適切な長さの曝露（例えば、７２時間）の後、細胞増殖を、周知の方法を使用して見積もる。１つの方法では、１０μＬのテトラゾリウム塩（アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（商標）など）をその細胞プレートに加える。この色素への適切な曝露の後、蛍光（５３０ｎｍ励起、５８０ｎｍ発光）を測定する。得られるＩＣ５０は、３．１の最小有意比（ＭＳＲ）を有する。例えば、実施例５７のラセミ体は、１１９ｎＭ（ｎ＝２）の平均ＩＣ５０を有する。これは、本発明の化合物が、いくつかの種類の癌を含めた増殖性障害の治療において有用であることを実証する。
【０１８１】
本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路によって投与される医薬組成物として処方される。もっとも好ましくは、かかる組成物は、経口または静脈内投与用のものである。かかる医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編集、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５）を参照。
【０１８２】
式Ｉの化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって全般的に有効である。例えば、１日あたりの投薬量は、通常、体重１ｋｇあたり約１〜約１０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり２〜６．５ｍｇの範囲である。いくつかの例では、上記の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分すぎる場合があり、他の場合には、さらにより大きい用量が、まったく有害な副作用を引き起こさずに用いられてもよく、それゆえ、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を決して限定しようと意図されたものではない。実際に投与される上記化合物の量は治療すべき病状、選択した投与経路、投与される実際の化合物（１種または複数種）、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびにその患者の症状の重症度を含めた関連する状況を考慮して医師によって決定されることは、理解されるであろう。
【国際調査報告】
2010527365.tif 000067
2010527365.tif 000068