(57)【要約】  ケトプロフェンの極性誘導体及び医薬的に許容される局所又は経皮キャリアを含む局所又は経皮組成物であって、ケトプロフェンの極性誘導体がケトプロフェンより大きい極性度を含む組成物が開示される。【選択図】図２
2010508289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)極性ケトプロフェン誘導体、及び
(b)医薬的に許容される局所又は経皮キャリア、
を含み、該極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンよりも大きい極性を含む、局所又は経皮組成物。
【請求項２】
極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンの極性プロドラッグである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンのエステルである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
極性ケトプロフェン誘導体が式IIで表される、請求項１記載の組成物。
【化１】
2010508289.tif 000007
式中、Rは極性置換基である。
【請求項５】
Rが少なくとも1個のヒドロキシル基を含む、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
Rが少なくとも2個のヒドロキシル基を含む、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
極性ケトプロフェン誘導体が、メチレングリコールケトプロフェン誘導体、エチレングリコールケトプロフェン誘導体、プロピレングリコールケトプロフェン誘導体、イソプロピレングリコールケトプロフェン誘導体、ブチレングリコールケトプロフェン誘導体、アルファヒドロキシ酸ケトプロフェン誘導体、乳酸ケトプロフェン誘導体及びグリコール酸ケトプロフェン誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェングリセロールモノエステルである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンの約1.3倍の分子量より少ない分子量を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
極性ケトプロフェン誘導体が比較可能な条件下で測定したときにケトプロフェンのKOWの値よりも低いKOW値を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が治療上有効量の極性ケトプロフェン誘導体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
さらにケトプロフェンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
極性ケトプロフェン誘導体のみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得る量の極性ケトプロフェン誘導体、及びケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得る量のケトプロフェンを含む、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
極性ケトプロフェン誘導体及びケトプロフェンの少なくとも1種が、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得ない量で存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
ケトプロフェン誘導体及びケトプロフェンの両方が、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得ない量で存在する、請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
極性ケトプロフェン誘導体の混合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
さらに少なくとも1種の無極性ケトプロフェン誘導体を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
医薬的に許容されるキャリアが、液体、クリーム、ローション、軟膏、バルム、ペースト、ゲル及び軟膏剤から選択される局所的キャリアである、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
医薬的に許容されるキャリアが、圧力敏感性接着剤及び生物接着剤からなる群から選択される接着剤を含む経皮キャリアである、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
医薬的に許容されるキャリアが、圧力敏感性シリコーン接着剤及び圧力敏感性アクリル系接着剤、及びそれら任意の2種以上の混合物からなる群から選択される接着剤を含む、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
医薬的に許容されるキャリアが経皮パッチで提供される、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
組成物を比較可能な条件下で評価したときに、当量のケトプロフェンを含む対応する組成物によって達成される送達速度が少なくとも約20%であるケトプロフェン誘導体の経皮送達速度を達成する、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
(a)極性ケトプロフェン誘導体、及び
(b)医薬的に許容される局所又は経皮キャリア、
を含み、該極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンよりも大きい極性を含む局所又は経皮組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む、ケトプロフェン治療を提供する方法。
【請求項２４】
組成物がさらにケトプロフェンを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
組成物がさらに無極性ケトプロフェン誘導体を含む、請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬品の局所又は経皮的送達のための組成物及び該組成物を用いる方法に関する。特に、活性医薬品は、極性ケトプロフェン誘導体と任意にケトプロフェン及び/又は無極性ケトプロフェン誘導体を含み得る。
【０００２】
〔関連出願〕
本願出願は、35 U.S.C § 119(e)に基づく2006年10月27日に提出された米国仮出願60/854,692号明細書に対する優先権の利益を主張し、その全内容を参照としてここに完全に組み込む。
【背景技術】
【０００３】
真皮的薬剤投与組成物、例えば医薬品(例えば薬剤)を含有する局所、経皮、又は経鼻組成物の、局所性又は全身性治療有効量の該医薬品を投与するための手段としての使用が良く知られている。典型的な局所組成物は、液体、クリーム、ローション、軟膏、ペースト、バルム、ゲル及び軟膏剤を含む。典型的な経皮又は経鼻組成物は、柔軟な有限系、例えばパッチを含む。典型的なパッチは、経皮キャリア、例えばポリマー性圧力敏感性接着剤又は生物接着剤組成物、及び医薬品を含み得る。ある場合には、医薬品は経皮キャリアに、例えば分散液、溶液又は経皮キャリア製剤及び該薬剤のブレンドの形成によって含まれる。経皮キャリアが接着剤、例えば圧力-敏感性接着剤又は生体接着剤を含むとき、該接着剤が機能して該組成物を皮膚又は粘膜に直接付着する。一般的に、該接着剤は皮膚又は粘膜に有効に付着し、該医薬品のキャリアから投与部位へ、及び/又は皮膚又は粘膜を通じて、及び患者の血流中への移動を可能にする。
【０００４】
局所又は経皮(又は経鼻)薬剤投与は、薬剤の患者への制御された放出を患者の体に直接侵入することなく可能にする。この様式の投与は、薬剤用量を受動的且つ連続的な様式で数時間、数日間、又は数週間に渡って都合よく且つ有効に送達することができる。典型的に、経皮薬剤送達組成物は通常は衣服で隠されている部位を含む皮膚上のいかなる場所にも置くことができるため、目立たなく美容的に上品である。その使い易さは薬剤投与に関する患者のコンプライアンスも向上させる。例えば、厳密な経口投薬計画に固執したり、決まりきった注入を行ったり、又は治療のために診療所を訪れたりする必要がない。
【０００５】
局所及び経皮投与組成物を、薬剤の特定の血中濃度プロフィール、例えば特定の薬剤又は条件に望ましいとされ得る定常状態の血中濃度プロフィール又は増加した血中濃度プロフィールを達成するよう設計することができる。さらに、薬剤の放出速度は、例えば、キャリア組成物及び他の成分に用いられるポリマー、例えば浸透強化剤、結晶化阻害剤、及び当技術分野で良く知られた他の成分の選択によって制御することができる。
これらの理由及び他の理由のために、局所性又は経皮性に処方された薬剤は、しばしば従来の薬剤送達システム、例えば注入及び経口投与錠剤よりも望ましいものと認識される。しかし、薬剤を皮膚の外層を治療上有効な投与のために有効に通過する組成物に調合するのは困難となり得る。例えば、無極性薬剤、不溶性薬剤、典型的な局所又は経皮組成物の存在下で結晶化する薬剤、及び典型的な局所又は経皮組成物の存在下で反応又は劣化する薬剤は、局所又は経皮投与と関連する特定の問題を呈する。
【０００６】
ケトプロフェンは、非ステロイド系抗炎症性薬剤(NSAIDs)群の1種である。化学名は2-(3-ベンゾイル-フェニル)-プロピオン酸であり、化学構造は以下の式Iで示される。
【化１】
2010508289.tif 000003
ケトプロフェンは容易に結晶化するカルボン酸化合物である。ケトプロフェンの結晶化及び酸性質は、ケトプロフェンを含む局所又は経皮組成物の調製に課題を呈する。
本発明者によるこれまでの研究によって無極性ケトプロフェン誘導体の経皮投与速度が調査され、ケトプロフェンのメチル、エチル、及びイソプロピルのエステルがケトプロフェンよりも低い投与速度が達成されることが見出された。
【発明の概要】
【０００７】
一つの実施態様は、(a)極性ケトプロフェン誘導体、及び(b)医薬的に許容される局所又は経皮キャリアを含む局所又は経皮組成物であって、該極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンよりも大きい極性を含む組成物を提供する。特別な実施態様では、該極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンの極性プロドラッグである。
【０００８】
ある実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体はケトプロフェンのエステルであり、例えば式IIで表される。
【化２】
2010508289.tif 000004
式中、Rは極性置換基である。一部の実施態様では、Rは少なくとも1個のヒドロキシル基を含むか、又はRは少なくとも2個のヒドロキシル基を含み得る。特別な実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体が、メチレングリコールケトプロフェン誘導体、エチレングリコールケトプロフェン誘導体、プロピレングリコールケトプロフェン誘導体、イソプロピレングリコールケトプロフェン誘導体、ブチレングリコールケトプロフェン誘導体、アルファヒドロキシ酸ケトプロフェン誘導体、乳酸ケトプロフェン誘導体及びグリコール酸ケトプロフェン誘導体からなる群から選択されるか、又はケトプロフェングリセロールモノエステルである。
【０００９】
一部の実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンの約1.3倍の分子量より少ない分子量を有する。
一部の実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体が比較可能な条件下で測定したときにケトプロフェンのKOWの値よりも低いKOW値を有する。
一部の実施態様では、組成物が治療上有効量の極性ケトプロフェン誘導体を含む。
一部の実施態様では、組成物が極性ケトプロフェン誘導体の混合物を含む。
一部の実施態様では、組成物がケトプロフェンをさらに含む。一部の実施態様では、組成物が少なくとも1種の無極性ケトプロフェン誘導体をさらに含む。
一部の実施態様では、組成物を比較可能な条件下で評価したときに、当量のケトプロフェンを含む対応する組成物によって達成される送達速度が少なくとも約20%であるケトプロフェン誘導体の経皮送達速度を達成する。
【００１０】
別の実施態様は、必要としている患者に、(a)極性ケトプロフェン誘導体及び(b)医薬的に許容される局所又は経皮キャリアを含む局所又は経皮組成物を投与することを含むケトプロフェン治療を提供する方法であって、該極性ケトプロフェン誘導体がケトプロフェンよりも大きい極性度を含む方法を提供する。一部の実施態様では、組成物がさらにケトプロフェンを含む。一部の実施態様では、組成物がさらに無極性ケトプロフェン誘導体を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】無極性ケトプロフェン誘導体の約84時間に渡る平均フラックス。
【図２】極性ケトプロフェン誘導体、無極性ケトプロフェン誘導体、及びケトプロフェンの平均フラックス。
【００１２】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、ケトプロフェンの極性誘導体を含む局所及び経皮組成物を提供する。該組成物は、例えば、ケトプロフェン治療を必要としている患者に提供する方法に有用である。
【００１３】
A.  定義
ここで用いられているように、“約”はそれが用いられる文脈によってある程度変化する。一般的に、“約”は特定の用語の±10%を意味し得る。
ここで用いられるように、"アクリル系"ポリマーは経皮組成物における使用に好適な任意のアクリルポリマー、例えばポリアクリレート、ポリアクリル酸、アクリレート及びアクリル及びアクリルポリマーを意味する。アクリル系ポリマーは、種々のアクリル酸又はエステルのホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含み、アクリル酸及び他の共重合可能なモノマーの1種以上のモノマーのポリマー、アルキルアクリレート及び/又はメタクリレート及び/又は共重合可能な第二級モノマーのコポリマー、及び官能基を有するアクリル系ポリマーが官能性モノマーと共重合される。
【００１４】
“投与する”又は“投与”という用語は、解剖学的位置又は表面積を有する組成物の物理的接触を生じる組織への任意の様式の投与を意味することが意図される。
ここで用いられている"生物接着剤"という用語は、皮膚、歯又は粘膜などの表面に湿潤又は水和によって付着する及び好ましくは強く付着する天然、合成又は半合成物質を意味する。典型的には、生体接着剤が湿潤又は湿った表面との近接又は親密な接触を一定時間保持することができる。
ここで用いられているように、“フラックス”という用語は皮膚又は粘膜を通る活性薬剤の吸収として定義され、フィックの第一拡散法則によって記載される:
J=-D(dCm/dx)
式中、Jはg/cm2/秒のフラックスであり、Dは皮膚又は粘膜を通る薬剤の拡散係数(cm2/秒)であり、及びdCm/dxは皮膚又は粘膜を通過する活性薬剤の濃度勺配である。
【００１５】
ここで用いられているように、“ケトプロフェン治療”という用語は、ケトプロフェン活性を有する1種以上の薬剤の投与を意味し、例えば1種以上のケトプロフェン誘導体(例えば、ケトプロフェンプロドラッグ)又は1種以上のケトプロフェン誘導体及びケトプロフェンの組み合わせの投与によってケトプロフェンの医薬効果を生体内で達成する。
ここで用いられているように、“親薬剤”という用語はケトプロフェンの遊離酸形態を意味する。
【００１６】
ここで用いられているように、“プロドラッグ”という用語は、投与により親薬剤と同様の治療効果を示す親薬剤の誘導体を意味する。ある場合には、該プロドラッグは投与により自発的又は酵素的に生物学的形質転換を受け、治療上活性な形態に転化する。例えば、プロドラッグは代謝性条件下で開裂可能な化学基を含み得る。種々の薬剤のプロドラッグが当技術分野で知られている。例えば、プロドラッグは、親酸と好適なアルコールの反応によって調製されるエステルか、又は親酸化合物とアミン又は反応してアクリル化塩基性誘導体を形成する塩基性基の反応によって調製されるアミドでよい(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992;及びBurger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)を参照)。
【００１７】
"患者"という用語は、ケトプロフェン治療を必要としているヒトを含む動物を意味する。
ここで用いられるように、“治療上有効量”というフレーズは、該薬剤が所定の患者に投与されて特異的な薬理学的応答を達成する量(投与量)を意味する。特定の場合に特定の対象に投与される薬剤の“治療上有効量”が標的条件/疾患を治療するのに常に有効であるわけではなく、そのような投与量は当業者によって治療上有効量であるとみなされている場合でもそうであることが強調される。当業者は、“治療上有効量”という用語は患者や条件によって変化し、“治療上有効量”は所定の患者/条件に対して慣習的な方法で決定することができることを認識している。
“局所”又は“局所的に”という用語は、ここでは患者における直接接触する部位を意味するようなその従来の意味で用いられ、これらは皮膚又は粘膜を含む任意の解剖学的部位又は表面となり得る。
【００１８】
B.  ケトプロフェン及びケトプロフェン誘導体
ここに記載されている組成物は、ケトプロフェンの極性誘導体及び医薬的に許容される局所又は経皮キャリアを含み、ケトプロフェンの極性誘導体がケトプロフェンよりも大きい極性度を含む。一部の実施態様では、ケトプロフェンの極性誘導体がケトプロフェンの極性プロドラッグである。
【００１９】
ケトプロフェンの好適な極性誘導体は、限定はしないがケトプロフェンのエステルを含む。例えば、ケトプロフェンエステルは式IIによって表されるものを含む。
【化３】
2010508289.tif 000005
式中、Rは極性置換基である。そのような極性置換基は、少なくとも1個のヒドロキシル基、少なくとも2個のヒドロキシル基、又は2個より多いヒドロキシル基を含み得る。典型的なR基は、少なくとも1個のヒドロキシル基、少なくとも2個のヒドロキシル基、又は2個よりも多いヒドロキシル基で置換されているC1-6アルキル基も含み得る。典型的な誘導体は、メチレングリコール誘導体、エチレングリコール誘導体、プロピレングリコール誘導体(イソプロピルグリコール誘導体を含む)、及びブチレングリコール誘導体を含む。他の典型的な誘導体は、アルファヒドロキシ酸誘導体、例えば乳酸及びグリコール酸誘導体を含む。ある実施態様では、ケトプロフェンの極性誘導体はケトプロフェングリセロールモノエステルである。
【００２０】
ケトプロフェンのエステル、例えば式IIで表されるものは、遊離酸(ケトプロフェン)及びアルコール間のエステル化反応を酸触媒の存在下で行うことによって調製され得る。いかなる理論によっても結論付けられることを望まないが、該エステル化反応は代謝性条件下で逆行し、ケトプロフェン活性成分及び医薬的に安全な賦形剤を遊離し得ると考えられている。例えば、体内におけるケトプロフェンのモノ-グリセロールエステルの脱エステル化反応は、該エステルをケトプロフェン及びグリセリンに転化する。
一般的に、より高い分子量を有する薬剤がより低い送達速度を達成すると考えられている。従って、例えば、従前に調製されたケトプロフェンのメチル、エチル、及びプロピルのエステル誘導体のより低い送達速度は、少なくとも部分的にそれらのより高い分子量により得る。
【００２１】
いかなる理論によっても結論付けられることを望まないが、本発明では、極性ケトプロフェン誘導体を提供すると少なくとも部分的に、及びある場合には全体的に分子量の効果を補い得ると考えられている。従って、例えば、極性ケトプロフェン誘導体が同じ分子量の無極性誘導体よりも速い送達速度を達成すると考えられている。従って、極性ケトプロフェン誘導体は、該速度がケトプロフェンの遊離酸形態で達成される速度よりも低い場合でも十分な送達速度を達成すると考えられる。
以下で示されるように、ケトプロフェンの極性誘導体であるモノ-グリセロールエステルは、より高い分子量であっても試験された各無極性エステル誘導体よりも早い送達速度を達成する。モノ-グリセロールエステルは、ケトプロフェンよりも約29%多いか、又はケトプロフェンの約1.3倍の分子量を有する。一部の実施態様では、ケトプロフェンの極性誘導体は、ケトプロフェンの分子量の約1.3倍より少ない分子量を有する。
【００２２】
ある実施態様では、組成物が、ケトプロフェンの1種以上の極性誘導体及びケトプロフェンの遊離酸形態の両方(すなわち、“ケトプロフェン”)を含む。相対量の誘導体:親薬剤は、該組成物の安定性及び送達特性の平衡を保つように選択することができる。例えば、いかなる理論によっても結論付けられることを望まないが、より多くのケトプロフェンを含む組成物はより低い安定性を示し、より多くの極性ケトプロフェン誘導体を含む組成物はより低い送達速度を示すと考えられている。
一部の実施態様では、組成物はケトプロフェンの1種以上の極性誘導体及びケトプロフェンの1種以上の無極性誘導体を両方含む。一部の実施態様では、ケトプロフェンの無極性誘導体がケトプロフェンの無極性プロドラッグである。典型的な無極性ケトプロフェン誘導体は、ケトプロフェンのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルのエステルを含む。相対量の極性及び無極性誘導体は、組成物の特性、例えば安定性及び送達特性の平衡を保つように選択することができる。極性及び無極性ケトプロフェン誘導体の両方を含む組成物は、ケトプロフェンの遊離酸形態(すなわち、“ケトプロフェン”)もさらに含み得る。
【００２３】
組成物は、極性ケトプロフェン誘導体の全質量に基づいて、0.1-100%の極性ケトプロフェン誘導体、無極性ケトプロフェン誘導体、及び存在するケトプロフェンを含み得る。典型的な組み合わせ組成物は、少なくとも10%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも20%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも25%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも30%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも40%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも50%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも60%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも70%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも75%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも80%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも90%の極性ケトプロフェン誘導体、少なくとも95%の極性ケトプロフェン誘導体、又は少なくとも99%の極性ケトプロフェン誘導体を含み得る。
【００２４】
組成物は、存在する極性ケトプロフェン誘導体、無極性ケトプロフェン誘導体、及びケトプロフェンの全質量に基づいて0.1-100%の組み合わせケトプロフェン誘導体(例えば、極性及び無極性)を含み得る。典型的な組み合わせ組成物は、少なくとも10%のケトプロフェン誘導体、少なくとも20%のケトプロフェン誘導体、少なくとも25%のケトプロフェン誘導体、少なくとも30%のケトプロフェン誘導体、少なくとも40%のケトプロフェン誘導体、少なくとも50%のケトプロフェン誘導体、少なくとも60%のケトプロフェン誘導体、少なくとも70%のケトプロフェン誘導体、少なくとも75%のケトプロフェン誘導体、少なくとも80%のケトプロフェン誘導体、少なくとも90%のケトプロフェン誘導体、少なくとも95%のケトプロフェン誘導体、又は少なくとも99%のケトプロフェン誘導体を含み得る。該誘導体成分は、存在する極性ケトプロフェン誘導体及び無極性ケトプロフェン誘導体の全質量に基づいて0.1-100%の極性ケトプロフェン誘導体、例えば存在するケトプロフェン誘導体の全量から少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%の極性ケトプロフェン誘導体を含み得る。
【００２５】
組成物は治療上有効量の極性ケトプロフェン誘導体を含み、組み合わせ実施態様では、治療上有効量の無極性ケトプロフェン誘導体及び/又は治療上有効量のケトプロフェンも含み得る。治療上有効量のケトプロフェン誘導体及び/又はケトプロフェンは、特定の患者、所望の治療効果、及び治療の持続時間によって変化し得る。組成物は、該組成物の質量に基づいて約0.1質量%〜約90質量%、好ましくは約0.1質量%〜約50質量%のケトプロフェン誘導体及び/又はケトプロフェンを含み得る。
上記のように、組成物は、1種以上の極性ケトプロフェン誘導体、1種以上の無極性ケトプロフェン誘導体、及び/又はケトプロフェンを含み得る。そのような組み合わせ組成物では、ケトプロフェン誘導体及び/又はケトプロフェンの任意の1種以上が、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得る量で存在する。他の実施態様では、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンの少なくとも1種が、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得る量で存在する。他の実施態様では、ケトプロフェン誘導体及びケトプロフェンのそれぞれが、ケトプロフェン誘導体又はケトプロフェンのみを活性成分として含む対応する組成物において治療上有効となり得る量で存在する。そのような実施態様では、それにも関わらず組成物が、ケトプロフェン誘導体及びケトプロフェンの組み合わせ効果による治療効果を提供し得る(例えば、ケトプロフェン治療を提供し得る)。
【００２６】
C.  ケトプロフェン及びケトプロフェン誘導体の極性度
オクタノール-水分配係数(KOW)はオクタノール及び水間の化合物平衡濃度の尺度であり、logKOWを用いて該係数を小さな整数として表現する。それらの各logKOW値に基づく化合物の極性度を比較すると、より大きな極性度を有する化合物がより低い極性度の化合物よりも低いlogKOW値を有する。以下の実験部で示されているように、より高い極性度(すなわち、より低いlogKOW値)を有するケトプロフェン誘導体は、より低い極性のケトプロフェン誘導体よりも高い皮膚浸透(例えば、より高い送達速度)を示し得る。
【００２７】
一つの実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体が、比較可能な条件下で測定すると、例えば以下の実施例で概略されている手順によってケトプロフェンよりも低いlogKOW値を示す。例えば、極性ケトプロフェン誘導体は、ケトプロフェンの約2/3又は67%であるlogKOW値を示し得る。他の実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体が、ケトプロフェンの約95%未満、約90%未満、約80%未満、約75%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、又は約10%未満であるlogKOW値を示し得る。
ヒトの皮膚を通る経皮的送達は、例えば、フランツ細胞におけるヒトの死体の皮膚を用いて生体外で評価される。以下の図1及び2並びに表1は、ケトプロフェン及び数種のケトプロフェン誘導体(エステル)のフランツ細胞における死体の皮膚の通る時間依存フラックスを説明している。これらの測定値は、薬剤が皮膚に浸透して有効に経皮的に送達される能力の指標を提供する。
【００２８】
図1は、無極性ケトプロフェン誘導体の約84時間に渡る平均フラックスを説明している。薬剤送達プロフィールは、該誘導体の分子量が高いほど送達速度が低くなるという仮説と一致する。例えば、図1は、ケトプロフェンのメチルエステルがエチルエステル及びイソプロピルエステルのそれぞれよりも速い送達速度を有することを説明している。
図2は、極性ケトプロフェン誘導体、無極性ケトプロフェン誘導体、及びケトプロフェンの平均フラックスを説明している。ケトプロフェンは最も高い送達速度を達成し、極性誘導体は、該極性誘導体がより高い分子量を有する場合でも、試験された2種の無極性誘導体のいずれよりも高い送達速度を達成する。
【００２９】
一部の実施態様では、極性ケトプロフェン誘導体を含む組成物が、比較可能な条件下で測定すると、例えば、以下の実施例に概略されているフランツ細胞におけるヒトの死体の皮膚を用いる手順によってケトプロフェンの送達速度の少なくとも約20%である経皮送達速度を達成する。他の実施態様では、ケトプロフェン誘導体の経皮送達速度が、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約25%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約30%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約40%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約50%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約60%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約70%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約75%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約80%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約90%、ケトプロフェンの送達速度の少なくとも約95%、又はケトプロフェンの送達速度の少なくとも約99%である。他の実施態様では、ケトプロフェン誘導体の送達速度が、比較可能な条件下で測定するとケトプロフェンの送達速度以上である。
【００３０】
一部の実施態様では、組成物が、72時間に渡って約100μg/cm2より高いケトプロフェンの極性誘導体の皮膚浸透を達成する。例えば、皮膚浸透は、72時間に渡って少なくとも約100μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約150μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約200μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約250μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約300μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約350μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約400μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約450μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約500μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約550μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約600μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約650μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約700μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約750μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約800μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約850μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約900μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約950μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約1000μg/cm2、72時間に渡って少なくとも約1100μg/cm2でよく、この場合のケトプロフェンの皮膚浸透は72時間に渡って約1110μg/cm2である。他の実施態様では、組成物が、比較可能な条件下で測定するとケトプロフェンを含む比較可能組成物によって達成される以上のケトプロフェン誘導体の皮膚浸透を達成する。
【００３１】
D.  局所的及び経皮的キャリア
本発明はいかなる特定のタイプの局所又は経皮キャリアに限定されないが、いかなる医薬的に許容される局所又は経皮キャリアとの組み合わせに有用である。従って、以下の記載は一般的なガイドラインとしてのみ与えられ、本発明の範囲をいかなる方法にも限定することを意図しない。
【００３２】
局所的キャリア
ある実施態様では組成物が局所的キャリアを含む。典型的な局所的キャリアは、液体、クリーム、ローション、軟膏、バルム、ペースト、ゲル及び軟膏剤を含む。
軟膏剤は、典型的にはしばしばワセリン又は他のワセリン誘導体に基づく半固体製剤である。他のキャリア又は媒体により、軟膏剤ベースは、不活性、安定、非炎症性及び非敏感性でよい。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404に説明されているように、軟膏剤ベースは4つの分類:油性ベース;乳化性ベース;エマルジョンベース;及び水溶性ベースに分類され得る。
【００３３】
クリームも当技術分野でよく知られており、水中油滴又は油中水滴の種々の粘性液体又は半固体エマルジョンを含む。クリームベースは、典型的に水で洗浄可能であり、通常はオイル相、乳化剤及び水相を含有する。"内"相とも呼ばれるオイル相は、一般的にワセリン及び脂肪アルコール、例えばセチル又はステアリルアルコールからなる。水相は通常は体積でオイル相を超え(必ずしもそうではない)、一般的に保湿剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は、一般的に非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤である。
ゲルは典型的に半固体で懸濁液タイプの系である。単独相のゲルはキャリア液体中に実質的に均一に分布される有機巨大分子を含有し、これは典型的に水性であるがアルコール及び/又はオイルも含有してよい。典型的なゲル化剤は、ポリマーの“カルボマー”群などの架橋アクリル酸ポリマー、例えば、Carbopol(登録商標)商品名で市場にて得られ得るカルボキシポリアルキレンを含む。親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコール;セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース;ガム、例えばトラガカント及びキサンタンガム;ナトリウムアルギネート;及びゼラチンも知られている。均一なゲルを調製するには、アルコール又はグリセリンなどの分散剤が加えられるか、又はゲル化剤が、粉砕、機械的混合又は攪拌、又はそれらの組み合わせによって分散することができる。
【００３４】
ローションは典型的に皮膚表面に摩擦を起こさずに適用される製剤であり、しばしば活性剤を含む固体粒子が水又はアルコールベースで存在する液体又は半液体製剤である。ローションは通常は固体の懸濁液であり、水中油滴タイプの液体のみのエマルジョンを含み得る。ローションにおける不溶性の物質は微細に分割され得る。ローションは懸濁化剤を含有して、より良い分散液並びに皮膚と接触する活性剤を局在及び保持させるのに有用な化合物、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル-セルロースなどを製造し得る。
ペーストは、典型的に活性剤が好適なベースに懸濁されている半固体投与形態である。該ベースの性質に依存して、ペーストは脂肪ペーストであるか、又は単独相の水性ゲルからなり得る。脂肪ペーストにおける該ベースは、一般的にワセリン又は親水性ワセリンなどである。単独相の水性ゲルからなるペーストは、一般的にベースとしてカルボキシメチルセルロースなどを組み込む。
【００３５】
経皮的キャリア
ある実施態様では組成物が経皮的キャリアを含む。典型的な経皮キャリアは、柔軟な定形システム、例えば経皮パッチを含む。
"柔軟な定形システム"というフレーズは、接触して該接触を固体形態で保持し、局所又は経皮投与を容易にすることを不利な生理学的反応や患者に投与中に水分の接触によって大きく分解されることなく可能にする表面適合性の固体形態を意味することが意図される。特定の柔軟な定形システムは、ポリマーキャリア、例えば薬剤が圧力-敏感性接着剤に直接分散されている圧力-敏感性接着剤マトリックス型、又は貯蔵器型のキャリアを含む。好適な接着剤のマトリックス型の柔軟な定形送達システムの具体的な例は、米国特許第5,474,783号及び第5,656,386号明細書に記載されているものを含む。他の柔軟な定形システムは、フィルム、ギブス、包帯、及びバンデッジ、並びに薬剤が1種以上の分かれた層に可溶化又は含有されている多層送達システム、及び薬剤が貯蔵器に可溶化又は含有されている貯蔵器型送達システム又は皮膚又は粘膜に直接付着する接着剤から離れる持続性薬剤を含む。
【００３６】
従って、ある実施態様では、医薬的に許容される経皮キャリアが接着剤を含む。好適な接着剤は当技術分野で知られており、圧力-敏感性接着剤及び生体接着剤を含む。
一部の実施態様で有用な生体接着剤材料は、米国特許第6,562,363号明細書に記載されているものを含む。例えば、生体接着剤材料は、水溶性又は難溶性のいずれかであり、生体接着剤である架橋剤を用いる又は用いないポリマーを含み得る。典型的な生体接着剤は、天然材料、セルロース材料、合成及び半合成ポリマー、及び一般的に生体接着剤特性を示す生理学的に許容される任意のポリマー、又はそれら任意の2種以上の混合物を含む。
本発明における使用に好適な圧力敏感性接着剤は、限定はしないが、圧力-敏感性シリコーン接着剤、圧力-敏感性アクリル接着剤、それら任意の2種以上の混合物を含む。
【００３７】
典型的な圧力-敏感性シリコーン接着剤は、ポリシロキサン及びシロキサン及び、米国特許第4,591,622号;第4,584,355号;第4,585,836号;第4,655,767号;第5,958,446号明細書;同時係属の米国特許出願第10/895,688号明細書;及びSobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)に開示されているような他のシリコーン接着剤を含む。好適なシリコーン圧力-敏感性接着剤は市場で入手可能であり、商品名BIO-PSA X7-3027、BIO-PSA X7-4919、BIO-PSA X7-2685、及びBIO-PSA X7-3122でDow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich.から販売されているシリコーン接着剤を含む。
【００３８】
好適なアクリル系圧力-敏感性接着剤も当技術分野で知られている。そのようなアクリル系ポリマーが、主要な圧力-敏感性接着剤として用いられ得るか(例えば、米国特許第4,390,520号明細書参照)、又は圧力-敏感性接着剤であってもなくてもよい他のポリマーとの組み合わせで用いられ得る(例えば、米国特許第4,994,267号明細書参照)。アクリル系圧力-敏感性接着剤が機能性モノマーで重合され、磨耗特性及び薬剤送達を向上させるのに望ましいような官能基をアクリル系接着剤に提供し得る。好適なポリアクリル酸ポリマーは、ポリアルケニルエーテル(一般的にカルボマーとして知られている)又はジビニルグリコール(一般的にポリカルボフィルとして知られている)で架橋され、且つB. F. Goodrich, Cincinnati, Ohioから商品名Carbopol(登録商標)コポリマー又は樹脂、例えばCarbopol(登録商標)934 NF、934P NF、940 NF及び971P NF、Pemulenポリマー性乳化剤及びNoveonポリカルボフィルで市場から入手可能なアクリル酸のポリマーを含む。他の圧力-敏感性接着剤アクリルポリマーは、米国特許出願第2006/0233870号明細書に記載されている。
米国特許第5,958,446号明細書に記載されているようなポリマーブレンドは、医薬的に許容されるキャリア及び接着剤としてここに開示されている経皮組成物にも用いられ得る。
【００３９】
本発明のある実施態様では、可塑剤又は粘着剤が製剤に導入され、該組成物の接着剤特性を向上させる。粘着剤は、薬剤がポリマーを可塑化しないような実施態様で特に有用である。好適な粘着剤は当技術分野で知られており、:(1)脂肪族炭化水素;(2)混合脂肪族及び芳香族炭化水素;(3)芳香族炭化水素;(4)置換芳香族炭化水素;(5)水素化エステル;(6)ポリテルペン;及び(7)水素化ウッドロジンを含む。用いられる粘着剤は、好ましくはポリマーブレンドと適合性がある。一部の実施態様では、粘着剤がシリコーン流体(例えば、Dow Corning Corporation, Midland, Mich.から市場で入手可能な360 Medical Fluid)又は鉱油。シリコーン流体はポリシロキサンを主要成分として含むブレンドに有用である。他の実施態様では、ポリアクリレートが例えば主要成分である場合、鉱油が粘着剤として用いられ得る。
当業者は、好適な組成物が、薬剤の皮膚を通る送達を促進することが知られている薬剤も含有し得ることを理解する。そのような薬剤は、皮膚浸透強化剤、促進剤、補助剤、及び吸収促進剤と呼ばれ、集合的にここでは"強化剤"と呼ぶ。この分類の薬剤は、薬剤の溶解度及び拡散度を多層ポリマー内で向上させる機能を有するもの、及び経皮的吸収、例えば角質層の能力を変化させて水分を保持すること、皮膚を柔らかくすること、皮膚の浸透性を向上させること、浸透補助剤又は毛包開放剤として作用すること、又は境界層を含む皮膚の状態を変化させることによって経皮的吸収を向上させるものを含む多様な機構の作用を有するものを含む。これらの薬剤の一部は1機構以上の作用を有するが、本質的にそれらを用いて薬剤の送達を強化する。一部の典型的な薬剤が、米国特許第5,958,446号及び第6,562,363号明細書に列挙されている。
【００４０】
当業者は、組成物が他の機能性及び不活性成分を含む他の成分を含有し得ることを理解し、これらは局所又は経皮組成物における使用のために当技術分野で知られている。
局所又は経皮組成物は、ケトプロフェン誘導体(及び任意にケトプロフェン)を医薬的に許容される局所又は経皮キャリア成分と混合するか、又はケトプロフェン誘導体(及び任意にケトプロフェン)を溶媒に溶解して該溶液を医薬的に許容される局所又は経皮キャリア成分と組み合わせるか、又は他の従来の方法などにより、当技術分野で知られている方法で製造することができる。
ある実施態様では、経皮組成物を基体に適用して柔軟な定形システム、例えば経皮パッチを形成する。一部の実施態様では、基体を1種以上のさらなる層、例えば保護層、背後層、速度制御層、膜層、又は当技術分野で知られている1種以上の他型の層に積層する。
【００４１】
当業者は、ここで論じられている全ての範囲及び比率は、全ての目的のために全ての部分的な範囲及び部分的な比率をそこに記載する必要もなく、全ての部分的な範囲及び部分的な比率は本発明の部分及び一部も形成することを容易に認識している。いかなる列挙されている範囲又は比率も、少なくとも1/2、1/3、1/4、1/5、1/10などに等しく低減された同じ範囲又は比率を十分に記載及び可能にするとして容易に認識することができる。非限定例として、ここに論じられている各範囲又は比率は、1/3以下、1/3丁度及び1/3以上などに容易に低減することができる。
本願明細書で引用されている全ての出版物、特許出願、公開された特許、及び他の文献は、各個別の出版物、特許出願、公開された特許、又は他の文献が特別且つ個別に示され、参照としてその全体が組み込まれているとしてここに参照として組み込む。参照として組み込まれている文献に含有される定義は、本開示における定義と矛盾する場合は排除される。
一般的に記載されている本発明は以下の実施例に対する参照としてより容易に理解され、これらは説明のために提供され、本発明を限定する意図はない。
【００４２】
実施例
ケトプロフェンのエステルは、対応するアルコールとの反応によって酸触媒の存在下で調製した。例えば、ケトプロフェンは以下のアルコール:グリセロール(99.5%)、無水エチルアルコール(200度)、又はイソプロピルアルコールの1種と反応させた。エステル化は、ケトプロフェン及びアルコールを加熱及び酸触媒下で再還流して平衡反応を生成物エステルに動かすことによって行った。生成物の精製は、低圧の通常液相クロマトグラフィーで達成した。薄層クロマトグラフィー(TLC)及び高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)技術を用いて、エステルの純度及び効能を証明する。エステル物質の標準が利用可能でなかったため、1:1の応答因子を仮定し、効能がケトプロフェン参照標準に基づいた。
【００４３】
表I:ケトプロフェンエステル修飾:
2010508289.tif 000006
*EPI Suite Software, KOWWIN v1.67, （登録商標）2000で計算した。
【００４４】
積層製造のためのブレンド:
実験室で精製したケトプロフェンエステルを単離し、評価のために薬剤入り接着剤に導入した。製剤は上記のように調製したケトプロフェンエステルで等しい濃度のシリコーン圧力-敏感性接着剤及びアクリル系圧力-敏感性接着剤において調製し、ヒトの死体の皮膚を通る浸透を評価した。製剤を調製した後、より低い理想的な純度のケトプロフェンエステルが該製剤に異なる濃度のケトプロフェン誘導体を与えることを決定し、これが薬剤送達速度の正確な評価及び1:1比較を妨げる。
全てのブレンドを酢酸エチル溶媒中で調製し、均一なポリマーを製造した。該均一なブレンドを、湿った溝の引落塗りバーでフルオロポリマー-被覆ポリエステル放出ライナー上において成形した。引落成形物を5分間周囲室温のフード下で、及び5分間92℃対流空気オーブン中で乾燥した。乾燥終了後、乾燥接着剤をポリエステル/エチレンビニルアセテート支持体のエチレン/ビニルアセテート側に積層した。最終生成物は約10mg/cm2の乾燥被覆質量を有した。
【００４５】
ヒトの死体の皮膚による浸透研究:
ヒトの死体の皮膚による浸透研究を行い、ケトプロフェン及びケトプロフェンエステルの角質バリア層を通る皮膚浸透を決定した。角質層は加熱分離技術によって凍結保存した死体の皮膚の中間層から得た。ケトプロフェン及びケトプロフェンエステル製剤のサンプル(5/16インチ直径)は上記のように調製した積層から3つ切り取られ、角質層の一部上に載せた(1/2インチ直径)。角質層上のサンプルを、標準の技術に沿って改良したFranz拡散細胞上に置いた。受容体相は脱イオン水中の7.5mLの0.9%NaCl及び0.01%NaN3とした。細胞を32℃で保持し、約300rpmで磁気攪拌した。受容体相のサンプルを受容体相を交換することにより特定時間間隔で採取した。サンプルをHPLCで定量した。ケトプロフェンエステルの標準が利用可能でなかったため、ケトプロフェンエステルの濃度はケトプロフェンUSP標準の微分で決定した。結果を上記表1及び図1及び2に示す。
一部の実施態様が説明及び記載され、変化及び改良が、当技術分野で通常の技術に従って本発明から逸脱することなく特許請求の範囲で定義されているより広い特徴でなされ得ると理解すべきである。
【図１】
2010508289.tif 000008
【図２】
2010508289.tif 000009
【国際調査報告】
2010508289.tif 000010
2010508289.tif 000011
2010508289.tif 000012