(57)【要約】  非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの製造方法が提供される。前記方法は、非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン（ＨＡＳＣＡ）を提供することと；水および少なくとも１の第１の薬学的に許容可能な水混和性且つ噴霧乾燥に適した有機溶媒に、非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを分散することと；前記分散を噴霧乾燥し、非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡを粉末形態で得ることを含んでなる。噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡ徐放性賦形剤も得られる。この賦形剤は、少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤の製造に有用である。【選択図】      図８
2010529238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの製造方法であって、以下のステップを含んでなる方法：
ａ）非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを提供することと；
ｂ）水および水混和性であり且つ噴霧乾燥に適した少なくとも１の第１の薬学的に許容可能な有機溶媒に、非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを分散することと；
ｃ）前記分散を噴霧乾燥し、非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを粉末形態で得ること。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ステップａ）で提供される非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、ローラードライヤーにより乾燥される方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記少なくとも１の第１の有機溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１の第１の有機溶媒と異なるかまたは同じである一定量の水混和性の第２の薬学的に許容可能な有機溶媒を、前記ステップｃ）の噴霧乾燥の前に分散に添加する方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、異なるかまたは同じである前記少なくとも１の第１および第２の有機溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ステップａ）における有機溶媒に対する水の重量比は１を超える方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約５０重量％のアミロースを含んでなり、約０．００５〜約０．０７０の置換度を有する方法。
【請求項８】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤であって、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法により得られる賦形剤。
【請求項９】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤であって、該賦形剤は、水およびエタノール、もしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物を含んでなる溶液中の非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの分散を噴霧乾燥することにより得られ、前記非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約６０重量％のアミロースを含んでなり、約０．０４５の置換度を有する賦形剤。
【請求項１０】
少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤の製造における、請求項８または９に記載の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤の使用。
【請求項１１】
請求項８または９に記載の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤および少なくとも１の薬物を含んでなる、少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤。
【請求項１２】
さらに少なくとも１の電解質を含んでなる、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の錠剤であって、前記電解質は、もう１つの賦形剤、もう１つの薬物またはそれらの混合物である錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤に対する徐放性の賦形剤に関する。特に、本発明は、薬学的に徐放性の錠剤賦形剤としての高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンに関する。本発明は、そのような賦形剤の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物徐放、マトリックス錠およびポリマー
何年もの間、薬物投与特性に対する関心が増大しており、薬物放出の制御が可能な新規の医薬剤形が開発されてきた。徐放のために使用される多くの経口的な剤形の中で、錠剤は、その高度に効率的な製造技術のため、医薬産業において主要な関心を集めている。
【０００３】
薬物とポリマーの混合物の直接的な圧縮により得られるマトリックス錠は、活性成分の経口的な徐放を達成するための最も単純な方法である。もちろん、これらの錠剤は、製造方法の基準ならびに取扱いおよびパッケージングの基準に適合するためによい力学的特性（すなわち、錠剤の硬度および破砕性に対する耐性）を示すべきである。
【０００４】
さらに、マトリックスポリマーは、容易に得られ、生体適合性であり、無毒であるべきであるが、生分解性の合成ポリマーは、分解産物の吸収後に毒性を生じる不利益がある。
【０００５】
デンプンおよび修飾されたデンプンは、食品および医薬の産業において現在使用されているポリマーの例である。種々のデンプン修飾方法（化学的、物理的、酵素的またはそれらの組み合わせ）は、特別なまたは改善された特性を有する新規のデンプン生成物を作るために使用される。デンプンは、その組成（すなわちアミロースとアミロペクチンとの混合物であり、２つのグルコースポリマーが化学的に活性な機能的な実体として利用可能な３つのヒドロキシル基を提示する）のため、化学反応／変換に対するよい候補であると考えられる。酸化、エトキシ化およびカルボキシメチル化は、デンプン誘導体を調製するために一般的に使用される修飾の１つである。
【０００６】
デンプンおよび修飾されたデンプン
修飾されていない、修飾された、誘導体化されたおよび架橋されたデンプンは、錠剤における結合剤、崩壊剤または賦形剤として提案されている [Short et al., 米国特許第3,622,677号および第4,072,535号; Trubiano, 米国特許第4,369,308号; McKee, 米国特許第3,034,911号]が、徐放性については記載されていない。特に、カルボキシメチルデンプンは、錠剤崩壊剤として開示されている [McKee, 米国特許第3,034,911号]。Mehta, A. et al. [米国特許第4,904,476号]は、崩壊剤としてのナトリウムデンプングリコラートの使用を開示している。これら２つの特許は、アミロース含量の低いカルボキシメチルデンプンに関するが、徐放とは逆の崩壊剤も開示している。今日、高いアミロース含量であることは薬物徐放性を得るために必要不可欠な特徴であることが既知である[Cartilier, L. et al., 米国特許第5,879,707号, 薬物徐放のためのマトリックスとしての置換アミロースを参照されたい]。
【０００７】
いくつかの研究では、薬物徐放のための物理的および／または化学的に修飾されたデンプンの使用について開示している。これらの論文の著者は、通常のタイプのデンプン、すなわちアミロース含量の低いデンプンを提示しており、アミロースの割合にもアミロース自体にも言及していない[Nakano, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 4346-4350 (1987); Van Aerde, P. et al., Int. J. Pharm., 45, 145-152 (1988)]。いくつかの研究は、徐放性の錠剤中に使用される熱的に修飾されたデンプン中に存在するアミロースのネガティブな役割にも貢献している [Hermann, J. et al., Int. J. Pharm., 56, 51-63 & 65-70 (1989) and Int. J. Pharm., 63, 201-205 (1990)]。Staniforth, J. et al., [米国特許第5,004,614号]は、環境中の液体の入口に対して実質的に不浸透性であり、分配の間に活性薬剤の出口に対して実質的に不浸透性であり、薬物放出に対するオリフィスを有する不透過性のコーティングを用いた徐放デバイスを開示している。ここに記載されているコーティングされた徐放システムは、構造的な側面および関与する放出メカニズムを考慮すると、マトリックス錠とは全体的に異なる。米国特許第5,004,614号も、水性環境に対して不透過性であるコーティングを必要とし、水が錠剤に浸透することの必要性を暗示する親水性マトリックスシステムとは逆である。最後に、米国特許第5,004,614号は、高いアミロース含量を有することの必要性については言及していない。
【０００８】
物理的に修飾されたアミロースおよび「短鎖アミロース」
医薬製剤のためのアミロースの物理的な修飾が開示されている：結合−崩壊剤としての非顆粒アミロース[Nichols et al., 米国特許第3,490,742号]、およびコーティングを大腸で酵素分解するための経口的な、徐放性の組成物に対するコーティングとしてのガラス質アミロース [Alwood et al., 米国特許第5,108,758号]。これらの特許は、薬物の徐放のためのマトリックス賦形剤としての高アミロースカルボキシメチルアミロースには関しない。
【０００９】
Wai-Chiu C. et al.  [Wai-Chiu et al., US Patent No. 5,468,286]は、錠剤、ペレット、カプセルまたは顆粒剤の製造において有用なデンプン結合剤および／または賦形剤を開示する。錠剤賦形剤は、α−１，６−Ｄ−グルカノヒドロラーゼを用いてデンプンを酵素的に脱分枝し、少なくとも２０％の「短鎖アミロース」、すなわち約５〜６５のグルコース単位を含む直鎖を産生することにより調製される。それ故、アミロペクチンの含量が高いことが明らかに好ましく、アミロースは分枝がないため脱分枝が不可能であり、適さないとして除かれている。アミロースの役割は、無視されているだけでなく、否定的にも考えられている。この文献に関しては、「短鎖アミロース」が存在しないことが強調されるべきである。
【００１０】
架橋アミロース
いくつかの特許は、薬物徐放のための錠剤における架橋アミロースの使用に関し、いくつかの場合には結合−崩壊剤としての使用に関する[Mateescu, M. et al., 米国特許第5,456,921号; Mateescu, M. et al., 米国特許第5,603,956号; Cartilier, L. et al., 米国特許第5,616,343号; Dumoulin, Y. et al., 米国特許第5,807,575号; Chouinard, F. et al., 米国特許第5,885,615号; Cremer, K. et al., 米国特許第6,238,698号]。
【００１１】
Lenaerts, V. et al. [米国特許第6,284,273号]は、アミラーゼに対する耐性を有する架橋高アミロースデンプンを開示している。そのようなアミラーゼ耐性デンプンは、ポリオールを用いた高アミロースデンプンの共架橋により得られる。高アミロースデンプンの架橋の前に、徐放のための高アミロースデンプンに対する添加剤として使用され得る適切な薬剤には、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、β−(１，３)キシラン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびグアーガムが含まれる。
【００１２】
Lenaerts, V. et al. [米国特許第6,419,957号]は、薬剤をゆっくりと放出するためのマトリックスとして官能基を有する架橋高アミロースデンプンを開示している。このマトリックス錠の賦形剤は、（ａ）高アミロースデンプンを、１００ｇの高アミロースデンプン当り約０．１ｇ〜約４０ｇの架橋剤の濃度で架橋する架橋剤と反応させ、架橋アミロースを得る工程と、（ｂ）架橋高アミロースデンプンを、１００ｇの架橋アミロース当り約７５ｇ〜約２５０ｇの官能基結合試薬の濃度で官能基結合試薬と反応させ、官能基を有する架橋アミロースを得る工程とを含んでなる方法により調製される。
【００１３】
Lenaerts, V. et al. [米国特許第6,607,748号]は、徐放性薬剤において使用するための架橋高アミロースデンプンおよびその製造方法を開示している。そのような架橋高アミロースデンプンは、（ａ）高アミロースデンプンの架橋および化学的修飾、（ｂ）ゼラチン化、および（ｃ）乾燥により調製され、前記徐放性賦形剤の粉末が得られる。
【００１４】
Lenaerts, V. et al. [WO 2004/038428 A2]は、トラマドールを含むコアを有する固体製剤において使用するための架橋高アミロースデンプンを開示している。ＨＣｌは薬剤が相対的にゆっくりと放出される第１の徐放マトリックス中に分散し、核の上にコーティングが形成され、薬剤は、薬物が相対的に速く放出される第２の徐放マトリックス中に分散する。前記第１のマトリックスは架橋高アミロースデンプンであり、前記第２のマトリックスはポリアセテートとポリビニルピロリドンの混合物であってよい。架橋高アミロースデンプンは、米国特許第6,607748号に開示されている方法により調製される。
【００１５】
これら著者によると、これら特許の全ては、架橋アミロースおよびその変異体のいくつかを開示しているのみであり、直線的な置換アミロースとは区別されるべきであり、いずれの化学的な架橋についても示していない。
【００１６】
置換アミロース
置換アミロース（ＳＡ）は、薬物徐放のための有望な医薬賦形剤として紹介されている。米国特許第5,879,707号は、経口的な投与形態を製造するために最も簡単な方法である直接的な圧縮、すなわち薬物とＳＡポリマーの乾燥混合の後圧縮することにより調製されるＳＡマトリックス錠について記載している [Chebli, C. et al. in "Substituted amylose as a matrix for sustained drug release", Pharm. Res. 1999, 16 (9), 1436-1440も参照されたい]。
【００１７】
７０％のアミロース鎖および３０％のアミロペクチンを含む高アミロースコーンスターチは、エーテル化プロセスによるＳＡポリマーの生成のために試験されている。これらのポリマーは、ＳＡ，Ｒ−ｎと称され、Ｒは置換基を定義し、ｎは置換基／アミロース（ｋｇ）のモル比として表される置換度（ＤＳ）を意味する[米国特許第5,879,707号およびChebli, C. et al., Pharm. Res. 1999, 16 (9), 1436-1440を参照されたい]。第１に、1,2-エポキシプロパノール (またはグリシドール=G)、1,2-エポキシブタン、1,2-エポキシデカンおよび1-クロロブタンのような置換基の範囲が検討された。ＳＡ，Ｇポリマーおよび特にＳＡ，Ｇ−２．７は、薬物徐放システムのための賦形剤として興味深い特性を示す。ＳＡ，Ｇ−２．７マトリックスは、ほぼ一定の薬物放出を可能にした。さらに、ＳＡ，Ｇ技術に基づく薬物徐放マトリックスシステムは、広範な薬物負荷、薬物の溶解性および錠剤の重量を示した [米国特許第5,879,707号およびChebli, C. et al. in "Effect of some physical parameters on the sustained drug-release properties of substituted amylose matrices. Int. J. Pharm. 2000, 193 (2), 167-173を参照されたい]。放出時間は、10％のアセトアミノフェンを含有する錠剤について、錠剤重量（ＴＷ）に直線的に比例する。この賦形剤のもう１つの利点は、1.5より大きなＤＳを有するSA,G-n ポリマーの放出特性において、0.5〜5.0 トン/cm2の範囲の圧縮力の影響があまりないことである。
【００１８】
"Influence of physical parameters and lubricants on compaction properties of granulated and non-granulated cross-linked high amylose starch", Chem. Pharm. Bull. 2002, 50 (9), 1155-1162においてRahmouni, M.らにより、または"The powder flow and compact mechanical properties of two recently developed matrix-forming polymers", J. Pharm. Pharmacol. 2001, 53 (9), 1193-1199においてHancock, B.らにより結合性の性質に乏しいことが既知であるα化デンプンとは対照的に、SA,Gポリマーはよい圧縮挙動を示し、結合剤／賦形剤の例である微結晶性セルロース錠と比較して非常に高い圧縮強さの値を示す [米国特許第5,879,707号を参照されたい]。これらの錠剤について得られる高い圧縮強さの値は、打錠の間に行われる特有な焼結工程によるが、錠剤の外部の層は、高密度化、変形および部分融解のみを介する [Moghadam, S. H. et al. in "Substituted amylose matrices for oral drug delivery", Biomed. Mater. 2007, 2, S71-S77を参照されたい]。
【００１９】
高アミロースデンプンを非イオン性置換基の代わりにクロロ酢酸ナトリウム／クロロ酢酸と反応させることは、調節性の作用によってより容易に許容可能な賦形剤として提案されている[カナダ特許出願第2,591,806号およびUngur , M. et al., "The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug delivery systems: from laboratory to pilot scale", 3rd International Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics, Montreal, Canada, 2005; Book of Abstracts, p. 271を参照されたい]。実際に、アミロース含量の低いカルボキシメチルデンプンは、中間の放出の錠剤において崩壊剤として既に使用されている[Bolhuis, G. K. et al., "On the similarity of sodium starch glycolate from different sources", Drug. Dev. Ind. Pharm. 1986, 12 (4), 621-630; およびEdge, S. et al., "Sodium starch glycolate", in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed.; Rowe, R. C.; Sheskey, P. J.; Owen, S. C., Eds. Pharmaceutical Press / American Pharmacists Association: London-Chicago, 2005; pp 701-704]。
【００２０】
対照的に、高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン(HASCA)は、最近、経口マトリックス錠に対する適切な物質として提案されている [Cartilier, L., カナダ特許出願第2,591,806号; およびUngur, M. et al., "The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug delivery systems: from laboratory to pilot scale", 3rd International Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics, Montreal, Canada, 2005; Book of Abstracts, p. 271を参照されたい]。これらの錠剤は、ポリマーがイオン性の場合に、電解質の添加により好都合に改善され得る。そのような添加は、マトリックス錠が、消化管に沿って移動する経口的な医薬製剤を取り囲む環境のpH変化をシミュレートするpH変化を受けている媒質に浸された場合、膨張したマトリックス錠の整合性を維持することを可能にするが、著しく直線に近い放出プロフィールを有する制御された、徐放性の薬物放出を可能にする。
【００２１】
それ故、薬学的な徐放性の錠剤賦形剤としての高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン（ＨＡＳＣＡ）を調製するための産業的な規模の方法に対する必要性がある。
【００２２】
マトリックス錠のための徐放性のＨＡＳＣＡ賦形剤の経済的、産業的且つ環境的に安全な製造方法に対する必要性がある。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、非晶質のα化デンプンをマトリックス錠に対する適切な徐放性賦形剤にするための新規の方法を提供する。本発明の方法は、経済産業的および環境的に安全であるという利点を有する。
【００２４】
本発明は、本発明の方法により得られる徐放性の性質を有する薬学的な賦形剤も提供する。そのような賦形剤は、経口投与のための錠剤のマトリックスとして有用である。
【００２５】
１つの側面において、本発明は、非晶質形態の主要な画分および任意に結晶Ｖ形態の微量な画分を含む噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを得るための方法に関する。前記方法は、以下のステップを含んでなる：
ａ）非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン（ＨＡＳＣＡ）を提供することと；
ｂ）前記非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを、水および少なくとも１の水と混和性であり噴霧乾燥に適した第１の薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなる溶液中に分散することと；
ｃ）分散を噴霧乾燥し、非晶質形態の主要な画分と任意に結晶性Ｖ形態の微量の画分を含んでなる、粉末形態の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを得ること。
【００２６】
１つの実施形態において、本発明の方法のステップａ）において提供される非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、ローラードライヤーにより予め乾燥させる。
【００２７】
もう１つの実施形態において、水と混和性であり、噴霧乾燥に適した第２の薬学的に許容可能な有機溶媒の一定量が、噴霧乾燥ステップの前に、加熱した分散に添加される。例えば、第２の溶媒の添加は、分散の粘度を下げるために有用である。この任意のステップにおいて添加される第２の溶媒は、ＨＡＳＣＡの分散を形成するために使用される第１の溶媒と異なっても同じであってもよい。
【００２８】
本発明の方法において使用される有機溶媒は、薬学的に許容可能であり、水混和性であるべきである。これらの溶媒は、噴霧乾燥法に適してもいるべきである。「薬学的に許容可能な溶媒」とは、一般に無毒であり、生物学的に望ましくないものではない、医薬組成物の製造において有用である溶媒を意味する。それ故、薬学的に許容可能な溶媒には、獣医学的な使用および／またはヒトの医薬としての使用に対して許容可能である溶媒が含まれる。「水混和性の溶媒」とは、前記方法において使用される水相の体積が使用する有機溶媒の全量を溶解するのに十分である溶媒を意味する。従って、前記有機溶媒は、少なくとも部分的に水混和性である必要がある。
【００２９】
有機溶媒の組み合わせも、本発明の方法において使用されてよい。本発明の方法において使用される溶媒の例は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノールまたはアセトンである。１つの実施形態において、前記溶媒は、エタノールもしくはイソプロパノール、またはそれらの混合物である。
【００３０】
最初の溶液（ステップａ）における水と有機溶媒の相対的な量は変化してよいが、前記方法は環境的に安全であることを意図しているため、有機溶媒の使用はできるだけ少なくすることを頭に置いておく。それ故、最初の溶液中の有機溶媒に対する水の重量比は、一般的に１以上である。
【００３１】
本発明において使用されるＨＡＳＣＡには、普通のデンプンと比較して高濃度のアミロースが含まれる。アミロースは、２５０より多いグルコース単位（約１０００〜約５０００単位の間）からなる長鎖を有するアミロースであり、α−１，４−Ｄグルコース結合により結合された直線状の配列である。１つの実施形態において、ＨＡＳＣＡには少なくとも約５０重量％のアミロースが含まれる。例えば、少なくとも約６０重量％のアミロースが含まれる。もう１つの実施形態において、ＨＡＳＣＡには少なくとも約７０重量％のアミロースが含まれる。さらに、ＨＡＳＣＡの置換度（ＤＳ）（置換基のモル数／無水グルコースのモル数）は、例えば、約０．００５〜約０．０７０の間である。１つの実施形態において、前記ＤＳは約０．０４５である。
【００３２】
本明細書において使用される「約」という用語は、ここで与えられる値の±１０％の変化を意味する。
【００３３】
もう１つの側面において、本発明は、上述した本発明の方法により得られる、非晶質形態の主要な画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量の画分を含んでなる、噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン（噴霧乾燥ＨＡＳＣＡ）徐放性賦形剤に関する。
【００３４】
本発明はさらに、非晶質形態の主要な画分と任意に結晶性Ｖ形態の微量の画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤に関し、該賦形剤は、水およびエタノール、もしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物を含んでなる溶液中における非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの分散を噴霧乾燥することにより得られ、前記非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約６０重量％のアミロースを含んでなり、約０．０４５の置換度を有する。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は、少なくとも１つの薬物の徐放のための錠剤の調製における、上記で定義したような噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤の使用に関する。
【００３６】
もう１つの側面において、本発明は、上記で定義したような噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤および少なくとも１の薬物を含んでなる少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤を提供する。
【００３７】
前記噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡ徐放性賦形剤は、錠剤中に単独で、または少なくとも１の電解質と組み合わせて使用されてよい。例えば、本発明において有用な電解質は、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸亜鉛または硫酸アルミニウムであってよい。他の使用可能な電解質は、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リン酸塩（二塩基または一塩基）、グルタミン酸塩、カルボン酸塩であってよく、消化管と同じｐＨを有する水性媒質に可溶性または部分的に可溶性であるものである。あるいは、前記電解質は、グルコン酸カルシウムもしくはグルコン酸第一鉄、乳酸カルシウム、塩酸アルギニンのようなアミノ酸誘導体、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、またはグルタミン酸であってよい。前記電解質は、他の賦形剤、薬物またはそれらの混合物であってもよい。１つの実施形態において、前記電解質は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。
【００３８】
本発明の錠剤において使用されてよい薬物には、米国薬局方の命名法と一致する極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすい、やや溶けにくい、溶けにくい、および極めて溶けにくいとして分類される薬物が含まれる["The United States Pharmacopeia XXIII-The National Formulary XVIII", 1995. See Table page 2071 entitled "Description and Solubility"]。
【００３９】
本発明およびその利点は、以下の非限定的な詳細な説明および実施例を付属の図面を参照して読むことによりさらに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、噴霧乾燥により製造される異なるＨＡＳＣＡサンプルの粉末Ｘ線回折パターンを示す。このスペクトルは、鮮明度の目的のためにずらして配置されている。
【図２】図２は、ローラードライヤーにより得られる非晶質のα化ＨＡＳＣＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図３】図３は、ＳＤ−Ａ ＨＡＳＣＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、ＳＤ−Ｄ ＨＡＳＣＡ粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図５】図５は、水の濃度が異なる最初の水性アルコール溶液について、ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠の硬度における最初の水性アルコールＨＡＳＣＡ懸濁液の％w/w ＨＡＳＣＡ−Ｉの影響を示す図である（黒丸：65.22% w/wの水; 黒四角: 74.47% w/wの水)。
【図６】図６は、ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠の硬さにおける噴霧乾燥溶液中のＨＡＳＣＡ濃度（％ w/w ＨＡＳＣＡ−II）の影響を示す図である。
【図７】図７は、80gの水性アルコール溶液に分散させた異なる重量のＨＡＳＣＡ粉末について、ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠の硬さにおける最初の水性アルコール溶液の水の％w/wの影響を示す図である（黒四角: 12 g HASCA;  黒ダイヤ: 10 g HASCA）。
【図８】図８は、標準的なｐＨ勾配条件において、最適化されたＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス（2.5%のSD HASCA, 40%のアセトアミノフェン、および27.5%のNaCl）からインビトロで放出されるアセトアミノフェンの累積的なパーセンテージを示す図である（黒三角：ＳＤ−Ａ、白丸：ＳＤ−Ｄ）。
【図９】図９は、異なるＣＦｓ下での（黒三角: 1 トン/cm2、黒四角: 1.5 トン/cm2、黒ダイヤ: 2.5 トン/cm2)、４０％のアセトアミノフェンおよび２７．５％のＮａＣｌを含むＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠の錠剤の厚さ（ＴＴ）における錠剤重量（ＴＷ）の影響を示す図である。
【図１０】図１０は、４０％アセトアミノフェンおよび２７．５％ＮａＣｌを含むＳＤ ＨＡＳＣＡ錠からのアセトアミノフェン放出における圧縮力（ＣＦ）の影響を示す図である（600-mg 錠剤, CF 1 トン/cm2: 白丸; 600-mg 錠剤, CF 1.5 トン/cm2: 白四角; 600-mg 錠剤, CF 2.5 トン/cm2: 白三角; 400-mg 錠剤, CF 1 トン/cm2: 黒丸; 400-mg 錠剤, CF 1.5 トン/cm2: 黒三角; 400-mg 錠剤, CF 2.5 トン/cm2: 黒三角）。
【図１１】図１１は、４０％アセトアミノフェンおよび２７．５％ＮａＣｌを含む３００ｍｇ（点線）、４００ｍｇ（破線）および６００ｍｇ（実線）のＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠からのアセトアミノフェン放出（％）におけるＴＷの影響を示す図である。
【図１２】図１２は、４０％アセトアミノフェンおよび２７．５％ＮａＣｌを含むＳＤ ＨＡＳＣＡ錠からのアセトアミノフェン放出Ｔ２５％（黒三角）、Ｔ５０％（黒丸）およびＴ９５％（黒ダイヤ）におけるＴＷの影響を示す図である。
【図１３】図１３は、１０％アセトアミノフェン（破線）または４０％アセトアミノフェン（実線）を含む２．５トン/cm2で圧縮された６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠からのアセトアミノフェン放出における薬物負荷の影響を示す図である。
【図１４】図１４は、４０％アセトアミノフェンおよび２７．５％ＮａＣｌを含む２．５トン/cm2で圧縮された６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠からのアセトアミノフェン放出におけるＮａＣｌ粒子サイズ分布の影響を示す図である（３００〜２５０μｍ画分：点線、６００〜４２５μｍ画分：破線、６００〜１２５μｍ画分：実線）。
【図１５ａ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ａ）２時間の浸漬。
【図１５ｂ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ｂ）４時間の浸漬。
【図１５ｃ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ｃ）８時間の浸漬。
【図１５ｄ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ｄ）１３時間の浸漬。
【図１５ｅ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ｅ）１６時間の浸漬。
【図１５ｆ】図１５は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後の（ｐＨ１．２に１時間、ｐＨ６．８に３時間、および溶解試験の終了までｐＨ７．４）、２．５トン/cm2で圧縮された典型的な６００ｍｇＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックス（４０％アセトアミノフェン、２７．５％ＮａＣｌ、３２．５％ＨＡＳＣＡ）の写真を示す：ｆ）２２時間の浸漬。
【図１６】図１６は、５００ｍｇの重さ、２．５トンで圧縮されたＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックスからｐＨ勾配媒質においてインビトロで放出されるアセトアミノフェンの累積的なパーセンテージを示す図である（Ａ: アセトアミノフェン ３０％、ＳＤ ＨＡＳＣＡ ７０％; Ｂ: アセトアミノフェン ３０％, ＳＤ ＨＡＳＣＡ ５５％, ＮａＣｌ １５％; Ｃ: アセトアミノフェン ３０％， ＳＤ ＨＡＳＣＡ ５５％， ＫＣｌ １５％)。
【図１７】図１７は、４０％のアセトアミノフェンおよび２７．５％のＮａＣｌを含有する６００ｍｇのＰ７ ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠からのアセトアミノフェン放出（％）における、噴霧乾燥工程で使用される溶媒の影響を示す図である（点線＝エタノール；実線＝イソプロパノール）。
【図１８】図１８は、４０％のアセトアミノフェンを含有する６００ｍｇのＰ６ ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠からのアセトアミノフェン放出（％）におけるＮａＣｌ含量の影響を示す図である（点線＝２７．５％ＮａＣｌ；実線＝２２．５％ＮａＣｌ）。
【図１９】図１９は、４０％のアセトアミノフェンおよび１７．５％のＮａＣｌを含有する５００ｍｇのＰ６ ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠からのアセトアミノフェン放出（％）を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００４１】
予備的な考察
非イオン性ＳＡポリマーの第１の実験室規模のバッチは、加熱したアルカリ性媒質中で置換基と高アミロースデンプンを反応させることにより調製された。懸濁液の中和の後、結果として生じるゲルをろ過し、水およびアセトンで洗浄した。粉末の生成物を一晩空気に曝し、容易に圧縮可能な形態で賦形剤を回収することを可能にした［米国特許第５，８７９，７０７号］。ＨＡＳＣＡは、その後、同様の実験室規模の方法に従って製造された[カナダ特許出願第2,591,806号およびUngur, M. et al., "The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug delivery systems: from laboratory to pilot scale", 3rd International Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics, Montreal, Canada, 2005; Book of Abstracts, p. 271]。実験室規模で製造されたＳＡ，Ｇ−２．７およびＨＡＳＣＡ生成物は、共に、優れた結合性および徐放の特性を示した。
【００４２】
問題点
ＨＡＳＣＡは、有機溶媒なしの乾燥方法を用いて試験的な規模で得ていた。しかしながら、そのように得られたＨＡＳＣＡは、打錠および薬物徐放に対して不適切であるように思われた。必要な結合性および薬物徐放の特性を示す乾燥粉末を得るために、試験的な規模のＨＡＳＣＡの乾燥粉末は、その後熱水中に分散され、さらに実験室的な方法を用いてエタノールで沈殿させた（米国特許第5,879,707号またはChebli, C. et al., Pharm. Res. 1999, 16 (9), 1436-1440に記載されているように）が、オリジナルの方法ではアセトンを用いてＳＡポリマーを沈殿させた。結果は、カナダ特許出願第2,591,806号およびUngur, M. et al., "The evaluation of carboxymethylamylose for oral drug delivery systems: from laboratory to pilot scale", 3rd International Symposium on Advanced Biomaterials/Biomechanics, Montreal, Canada, 2005; Book of Abstracts, p. 271に示されている。
【００４３】
しかしながら、上記方法の主な欠点、すなわち非溶媒による沈殿は、生成物を回収するために非常に高容量の有機溶媒を必要とし、１パート（part）の固体を回収するために３０パート以上のエタノールを必要とする。そのようなことは、環境的および産業的な観点において望ましくないと考えられ得る。
【００４４】
解決策
非溶媒の２つの主な機能は、区別され得る：第１に、ＨＡＳＣＡの場合、沈殿および結晶化、第２に、適切な乾燥粉末を得るための残留水の除去である。第１のステップは、高分子を溶解することである。アミロースの場合、高分子は、熱水中に非常に低い濃度で分散し得る［Whittam, M. A. et al., Aqueous dissolution of crystalline and amorphous amylose-alcohol complexes, Int. J. Biol. Macromol. 1989, 11 (6), 339-344; Yamashita, Y. et al., Single crystals of amylose V complexes. II. Crystals with 71 helical configuration, J. Polym. Sci.: Part A-2: Polym. Phys. 1966, 4 (2), 161-171; Booy, F. P. et al., Electron diffraction study of single crystals of amylose complexed with n-butanol, Biopolymers 1979, 18 (9), 2261-2266］。その後、ポリマーは非溶媒の添加により沈殿させる。高度に希釈された溶液の問題点は、沈殿および乾燥粉末の回収のために非常に大量の非溶媒を必要とすることである。溶液中のデンプン濃度を増大させることは、この問題を解決し得る。しかしながら、ヒドロキシル基の存在により、水溶液中のアミロースは、水素結合を介してゲルを形成する。それ故、水中におけるデンプン濃度を増大させることは、溶液の見かけ粘度およびデンプンのゲル形成を増大させる［McGrane, S. J. et al., The role of hydrogen bonding in amylose gelation, Starch/Starke 2004, 56 (3-4), 122-131］。この問題を解決する方法は、媒質として有機溶媒または水／有機溶液を使用して、粘稠性のデンプンペーストの形成を制限することである［Tijsen, C. J. et al,, Optimisation of the process conditions for the modification of starch, Chem. Eng. Sci. 1999, 54 (13-14), 2765-2772; Tijsen, C. J. et al., An experimental study on the carboxymethylation of granular potato starch in non-aqueous media, Carbohyd. Polym. 2001, 45 (3), 219-226; Tijsen, C. J. et al., Design of a continuous process for the production of highly substituted granular carboxymethyl starch, Chem. Eng. Sci. 2001, 56 (2), 411-418］。エタノールおよびイソプロパノールのような種々の有機液体が試験されている。アルコールは、デンプン分子においてヒドロキシル基に結合することによりアミロースゲル構造を崩壊させることが提唱されている。水結合とは異なり、この結合は末端に存在し、アミロース分子間に結合性を生じさせず、溶液の見かけ粘度を減少させ、結果として高アルコール濃度においてアミロースの沈殿を生じる［McGrane, S. J. et al., The role of hydrogen bonding in amylose gelation, Starch/Starke 2004, 56 (3-4), 122-131］。
【００４５】
本発明は、ＨＡＳＣＡのより経済的且つ産業的な製造を提案する。本発明の方法は、噴霧乾燥（ＳＤ）により、非晶質のα化ＨＡＳＣＡをマトリックス錠に対して適切な薬物徐放性の賦形剤に変換するように設計されており、エタノール量を劇的に減少させる。
【００４６】
本発明者らは、以前に、１）徐放性マトリックスとして使用された実験室規模のバッチのＸ線回折結果が、連続的な無定形相に分散された置換アミロースＶ形態の微量な画分の存在を示すこと、および２）α化された非晶質粉末として得られる試験的な規模のＨＡＳＣＡは、結合性または徐放性のいずれも示さないことを見出した。これらの知見から見て、Ｖ形態は、適切な薬物徐放性の賦形剤を得るために必要であると第１に思われる（実施例３ｂを参照されたい）。しかしながら、さらなる結果は、驚くべきことに、実際にこのＶ形態は徐放性の薬物放出の性質を得るために必要ではないことを示したが、ＳＤ ＨＡＳＣＡの結合性が低下することも示した。いずれにしても、微妙な平衡が、ａ）ＨＡＳＣＡを適切に分散および／または溶解し、非晶質状態からＶ形態にシフトするＨＡＳＣＡの画分の結晶性再構成を可能にすることと、ｂ）粘度における高すぎる増大を避け、許容可能なＳＤ状態を維持することと、ｃ）強い水素結合を介してゲル形成プロセスに劇的に影響を与えるＨＡＳＣＡのグルコシド単位にカルボキシル基が存在する場合に、ＳＤプロセスの前に生じる望ましくないＨＡＳＣＡゲル形成および／または結晶化を避けることとの間で維持される必要がある。さらに、一見してＳＤが薬学的生成物から多量の水を容易に除去するための実用的な方法であるように見えても、置換基の性質および／またはアミロース濃度において異なる未変性のデンプンとデンプン誘導体に対して得られる方法および結果がＨＡＳＣＡのＳＤに直接適用され得るという証拠にはならない。それ故、実験は、特定の温度処理および早い速度の乾燥を伴う方法の場合、特に非晶質／結晶性の状態が優れた打錠および薬物徐放性を達成することにおいて不可欠である場合に必要である。
【００４７】
それ故、第１のステップにおいて、異なる水／エタノール比の水性アルコール溶液およびＨＡＳＣＡ粉末濃縮物が調製された。水の濃度はデンプンの溶解をできるだけ制限するように維持されるべきであり、それにより、高すぎる粘度により撹拌および均質化が障害されることを避ける。結晶の再構成、すなわちＶ形態画分の存在が必要であると最初に考えたため［実施例３ｂにおいてＳＡ，Ｇ−２．７について得られるＸ線の結果を参照されたい］、目的に達するために十分な量のエタノールが加えられた。その後、ＨＡＳＣＡ懸濁液を加熱した後に一定容量のエタノールが加えられた。経済的、環境的および安全性の理由から前記方法において使用するエタノールをできるだけ制限するために、最終的なＥｔＯＨ／ＨＡＳＣＡ比３．２が選択されたが、依然として容易なＳＤが可能であることに注意されたい。前記方法の第２ステップは、ＳＤにより生成物を乾燥粉末の形態で回収することからなる。非溶媒の添加による従来の化学的脱水は、大量の有機溶媒の必要性を避けるために使用されなかった。
【００４８】
第１の製造ステップ、すなわち最初の水性アルコール性懸濁液の加熱の間、粉末および水の濃度が優れた結合性の獲得のための鍵となるパラメータである。高い水の濃度を介して非常に高い硬度を標的にすることとより高いアルコール濃度を介して粘度を制限することとの間で妥協点に達するべきである。第２のステップにおいて、ＳＤの前のエタノールの任意の添加は、粘度の低下により関係し、物質の性質における影響を得るよりも噴霧乾燥を介して容易に懸濁液を加工することができる。ほとんどの結晶性サンプル［実施例３ｂを参照されたい］は最も弱い錠剤を与えるものなので［表４を参照されたい］、結合性はアミロースのＶｈ結晶形態の存在と関係するようには思われない。一方、高い水濃度は高い錠剤硬度を導く、すなわち、逆性の状態はアミロースのＶｈ形態（偽性Ｖ形態）の出現を導く［実施例３ｂおよび表１を参照されたい］。本発明者らは、錠剤硬度の増大は、第１に、ＳＤを介して非晶質のα化ＨＡＳＣＡの粒子サイズを低下させることにより可能であると仮定した。第２に、水とエタノールの組み合わせは、可塑剤の効果を有し、賦形剤の部分的な融解および圧縮下の粒子再構成を助け得る。最後に、水性アルコール性組成物における変化は、打錠特性のみに影響し、驚くべきことに薬物放出速度には影響しないように思われる［実施例３ｂおよび８ｃ、ならびに図８を参照されたい］。これは、確実に有利な点であり、前記方法を強固なものにし、ＨＡＳＣＡ水性アルコール性懸濁液を加熱する実験条件に焦点を当て、産業的な製造方法の設計において錠剤の強度を最適化する。
【００４９】
それ故、水性アルコール性溶液中の非晶質のα化ＨＡＳＣＡを加熱することと、その後任意に、補助的な容量の水性アルコール性溶液を添加することと、その後得られた分散を噴霧乾燥することは、薬物徐放に適した大量の噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡを迅速に得ることを可能にする。また、この方法は、以前の実験室的な方法（すなわち、純水中の分散を加熱し、大量のエタノールを加え、ろ過をする）と比較して、必要とされるエタノールの量が相当減少する。
【００５０】
薬物徐放のための直接圧縮可能な賦形剤としての噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡの有用性をさらに評価するために、圧縮力（ＣＦ）、錠剤重量（ＴＷ）、薬物負荷およびＨＡＳＣＡベースのマトリックスシステムからの薬物放出における電解質粒子サイズのような製剤パラメータの影響も評価した。
【実施例】
【００５１】
実施例１−物質
以下の物質は、実施例２〜１５において使用された。非晶質のα化ＨＡＳＣＡは、粉末形態でRoquette Freres (Lestrem, France)から得られ、約70％のアミロース鎖および30％のアミロペクチンを含有していた。ＤＳは、0.045 (置換基のモル数／無水グルコースのモル数)に等しい。無水エタノールは、Commercial Alcohol Inc. (Brampton, Ontario, Canada)から購入した。SA,G-2.7は、米国特許第5,879,707号に記載されているように正確に得た［命名法およびその記述について、同じ特許を参照されたい］アセトアミノフェンはLaboratoires Denis Giroux inc. (Ste-Hyacinthe, Quebec, Canada)から、塩化ナトリウム(NaCl) (結晶, 実験室グレード)はAnachemia Ltd. (Montreal, Quebec, Canada)から得た。全ての化学物質は試薬グレードであり、さらなる精製を行うことなく使用した。
【００５２】
実施例２−ＳＤ ＨＡＳＣＡ製造方法
種々の重量の非晶質のＨＡＳＣＡおよび80 gの水性アルコール性溶液（種々の％w/wの水／エタノールを含有する）を70℃に加熱した。溶液を撹拌しながらこの温度に1時間保った。その後、溶液を撹拌しながら35℃に冷却した。デンプン1gに対して最終的なアルコールが4mlの比になるように一定量のエタノールを「ゆっくり且つ徐々に」溶液に加えた。最終的な懸濁液を140℃でBuchi B-190 Mini Spray Dryer（登録商標）(Buchi, Flawill, Switzerland)に通し、微細な乾燥粉末の形態でＨＡＳＣＡを得た。噴霧乾燥機の気流速度は、601 NormLitre/hourであった。
【００５３】
表1ａおよびｂは、２つの操作ステップ、すなわち最初の水性アルコール性懸濁液の加熱および最後の懸濁液のＳＤの間のＨＡＳＣＡ懸濁液の組成を示す：表中、％w/w水＝最初の水性アルコール性溶液中の水の重量％であり、粉末は、工程の開始時に分散される。80gのこの溶液は、各ＨＡＳＣＡ粉末試料を分散するのに役立つ。
【００５４】
溶液重量（ｇ）＝各ＨＡＳＣＡ粉末試料を分散させるために使用する水性アルコール性溶液の重量。  
ＨＡＳＣＡ重量（ｇ）＝水性アルコール性溶液に加えたＨＡＳＣＡ粉末の重量。  
％w/w ＨＡＳＣＡ−I＝［ＨＡＳＣＡ重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量）］＊１００。  
％w/w水−I＝［水重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量）］＊１００。  
％w/wＥｔＯＨ−I＝［エタノール重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量）］＊１００。  
加えたＥｔＯＨ（ｇ）＝ＥｔＯＨ／ＨＡＳＣＡ−II比が3.2であるＳＤ懸濁液を得るために水性アルコール性懸濁液に添加されるエタノールの量（ｇ）。  
ＥｔＯＨ／ＨＡＳＣＡ−II＝3.2＝噴霧乾燥される懸濁液中のＨＡＳＣＡの重量に対するエタノールの全重量の比。  
％w/w ＨＡＳＣＡ−II＝［ＨＡＳＣＡ重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量＋加えたＥｔＯＨ）］＊１００。  
％ w/w水−II＝［水重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量＋加えたＥｔＯＨ）］＊１００。  
％ w/w ＥｔＯＨ−II＝［ＥｔＯＨ全重量／（ＨＡＳＣＡ重量＋溶液重量＋加えたＥｔＯＨ）］＊１００。
【表１】
2010529238.tif 000003
【００５５】
全ての懸濁液は、ＳＤに供された。
【００５６】
実施例３ａ−Ｘ線回折：方法
Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、実施例２に記載したように得られたＳＤ ＨＡＳＣＡ粉末試料の結晶性または非晶質の状態を特徴付けるために行われた。粉末ＸＲＤパターンは、ニッケルフィルターを備えたＣｕ対陰極(K(1 1.5405オングストローム)を用いて、IBM PC (50 acquisitions, 3-25°(, 1,100 points; acquisition delay 500 ms)により制御された自動フィリップス回折計を用いて得られた。補正機能は、ピークのよりよい読み取りのためにスペクトルに提供された。SA,G-2.7粉末も、同様の方法により特徴付けられた。
【００５７】
実施例３ｂ−Ｘ線回折：結果
d = 6.5および4.4 (オングストローム)に対応する15°および23.2°における大きなピークの存在から、SA,G-2.7は、本質的に、微量の結晶性画分を有する非晶質の特徴を有すると結論付けられた（データは示さない）。同じことは、実験室規模のＨＡＳＣＡ（データは示さない）にも当てはまった。SA,G-2.7の結晶性の部分は、本質的にアミロースのＶ多形であると考えられた。この多形は、他のデンプンの結晶性形態、すなわちＡおよびＢ多形と比較して、穀類デンプンにおいてはあまり生じなかった［Buleon, A. et al., Single crystals of amylose complexed with a low degree of polymerization, Carbohyd. Polym. 1984, 4 (3), 161-173］。単らせんとして得られる結晶性アミロースに対する一般的な用語であるＶ−アミロースは、ヨウ素、脂肪酸およびアルコールのような化合物と共結晶化する［Rundle, R. E. et al., The configuration of starch in the starch-iodine complex. IV. An X-ray diffraction investigation of butanol-precipitated amylose, J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2200-2203; Godet, M. C. et al., Structural features of fatty acid-amylose complexes, Carbohyd. Polym, 1993, 21 (2-3), 91-95; Hinkle, M. E. et al., X-ray diffraction of oriented amylose fibers. III. The structure of amylose-n-Butanol complexes, Biopolymers 1968, 6, 1119-1128; Buleon, A. et al., Single crystals of amylose complexed with isopropanol and acetone, Int. J. Biol. Macromol. 1990, 12 (1), 25-33］。特にアルコールについて、これらのタイプの複合体は、加熱された水溶液中におけるアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）を用いたアミロースの沈殿により主に生じる［Valletta, R. M. et al., Amylose "V" complexes: low molecular weight primary alcohols, J. Polym. Sci.: Part A 1964, 2, 1085-1094; Bear, R. S., The significance of the V X-ray diffraction patterns of starches, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1388-1391; Helbert, W. et al., Single crystals of V amylose complexed with n-butanol or n-pentanol: structural features and properties, Int. J. Biol. Macromol. 1994, 16 (4), 207-213; Katz, J. R. et al., IX Das Rontgenspektrum der α-Diamylose stimmt weitgehend mit dem gewisser Starkepraparate uberein, Z. Physik. Chem. 1932, A158, 337］。これは、オリジナルの実験室規模の方法により製造されるSA,G-2.7 またはHASCAにおいてアミロース−アセトンまたはアミロース−エタノール複合体が存在することを説明し得る。
【００５８】
一方、試験的な規模のＨＡＳＣＡは、非晶質粉末の特徴的なパターンを示し（データは示さない）、経済的および技術的な理由から産業的に製造される。
【００５９】
実施例２に記載したように得られる典型的なＳＤ ＨＡＳＣＡサンプルについてのＸＲＤ結果を図１に示す。ＨＡＳＣＡ噴霧乾燥バッチにおけるＶタイプの複合体の存在は、ＸＲＤにより立証された。ＳＤ−ＡサンプルのＸＲＤ図は、ブラッグ角２θ＝6.80°、12.96°、19.92°において反射（reflection）を示し、２θ＝21.88°においてより弱い反射を示す。このＸＲＤパターンは、純粋なアミロース−エタノール複合体について以前に報告されたものに近い［Bear, R. S., The significance of the V X-ray diffraction patterns of starches, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1388-1391］。回折ピークの方が広いが、表２は、そのようなピークが実際にＶｈアミロース多形に対してより特徴的であることを報告する［Le Bail, P. et al., Polymorphic transitions of amylose-ethanol crystalline complexes induced by moisture exchanges, Starch/Starke 1995, 47 (6), 229-232］。Ｖｈアミロース構造（しばしば偽性Ｖ形態と呼ばれる）は、実際に、より大きな構造により特徴付けられる。Ｖ型らせんは、結晶および非晶質の両方に存在する形態である［Veregin, R. P. et al., Investigation of the crystalline "V" amylose complexes by high-resolution carbon-13 CP/MAS NMR spectroscopy, Macromolecules 1987, 20 (12), 3007-3012］。
【表２】
2010529238.tif 000004
【００６０】
結晶部分の累進的な減少は、異なる噴霧乾燥懸濁液中の％w/w ＨＡＳＣＡ−Iが減少する場合および／または％w/w水−Iが増加する場合に観察される（表１および図１）。実際に、通常、高度に結晶性の複合体を得るためにはより高い容積のエタノールが必要とされる。ここで、結晶部分は、非晶質部分と比較してますます希釈され、もはやＸＲＤにより検出可能でなくなる。ＳＤ−ＦおよびＳＤ−ＧがＳＤ−Ｅと区別可能でなく、明瞭性の目的のために図中に存在しないことに留意されたい。偽性Ｖ形態がもはや検出できなくなるまで、ＳＤサンプルは同じタイプのパターンを生じ、それ故同じタイプの構造、すなわち非晶質マトリックス中に分散した偽性Ｖ形態をとるが、そのそれぞれの割合はここでは正確に決定することができない。
【００６１】
実施例４ａ−走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）：方法
実施例２に従って調製されたサンプルの形態学は、ＳＥＭ（Hitachi S 4000, Hitachi, Japan）により研究された。検討の前に、サンプルは二重の粘着テープに固定され、薄い金パラジウムコートを用いてスパッタした。
【００６２】
実施例４ｂ−走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）：結果
出発物質、すなわち試験的規模で得られた非晶質のＨＡＳＣＡのＳＥＭ写真を図２に示す。最初の生成物は、大きく、扁平で、破片型の粒子であると考えた。
【００６３】
ＳＤにより得られた生成物も、ＳＥＭにより特徴付けられた。噴霧乾燥懸濁液からのサンプルは、多少崩壊した球状の種々の大きさの粒子により特徴付けられた（図３および４）。この典型的な形態は、乾燥行為の下、固体が各液滴の周囲に外皮を形成し、内部の蒸気圧を上昇させる場合に現れる。崩壊した粒子は、蒸気が放出された場合に生じる。ＳＤ−Ａ（図３）は、大きく、滑らかな、多角体の粒子を含み、小さな多少崩壊した球状の粒子がしばしばそれらの上にかたまりになる。一方、ＳＤ−Ｄは、小さな崩壊した球状の粒子で構成され、より大きな塊を一緒に形成する（図４）。これらの２つのサンプルの間の主要な製法の違いは、一方はＳＤ−Ｄと比較してＳＤ−Ａに対するより高い％w/wのＨＡＳＣＡ−Iであり、他方はＳＤ−Ａに対するより低い％w/wの水−Iである（表１）。両方の因子は、ＳＤ−Ｄと比較してＳＤ−Ａについて、ＨＡＳＣＡの完全な溶解を支持しない。実際に、水／エタノール（ｐ／ｐ）比は、ＳＤ−Ａについては１．９に、ＳＤ−Ｄについては２．９にほぼ等しい。これは、ＳＤ−Ａにおけるこれらの大きな粒子の存在は、部分的に溶解される最初の非晶質粒子に十中八九対応することを説明し得る。それ故、ＳＤ−Ｄの場合、最初のデンプン生成物の大部分は噴霧乾燥の前に溶解され、一般的な外見は噴霧乾燥生成物のより典型的なものになるであろう。一方では、水濃度を増大させることはＨＡＳＣＡの溶解を助け、アミロース鎖がその目的のために自由になる必要があるため、偽性Ｖアミロース複合体の形成のために必要な条件である。他方では、エタノール濃度を減少させるように進化しているＳＤ方法は、大量のアミロースが予め溶解されても、ＸＲＤにより検出可能な量の偽性Ｖアミロースを生じるであろう（図１）。
【００６４】
実施例５ａ−真の密度：方法
ヘリウム比重びん法（Multivolume pycnometer 1305TM, Micromeritics, Norcross, GA, USA）が行われた。サンプルのホルダー容積は５ｍｌであり、ＨＡＳＣＡサンプルの重量は０．５〜１．５ｇの間であった。結果は、ｇ／ｃｍ３で表される。
【００６５】
実施例５ｂ−真の密度：結果
サンプルＳＤ−ＡおよびＳＤ−Ｄ（それらの調製については実施例２を参照されたい）の真の密度の値を表３に示す。
【表３】
2010529238.tif 000005
【００６６】
真密度の結果は、ＳＥＭにより集められた情報を考慮に入れて解釈されてよい。ＳＤ−Ｄは、ＳＤ−Ａよりも低い真密度を有していた。実際に、ＳＤ−Ｄは、ＨＡＳＣＡのＳＤの結果として生じる小さな、多少崩壊した球状粒子であり、ほぼ完全に溶解した（図４）。乾燥行為の下では、溶液中の固体は、各液滴の周囲に外皮を形成し、内部の蒸気圧を上昇させることが以前に言及されている。実際に、崩壊した粒子は、蒸気が放出された場合に形成される。そのような構造は、単純な粒子よりも明らかに密度が低かった。実際に、ＳＤ−Ａは、大きく、滑らかで、多角体の粒子を含み、小さな多少崩壊した球状粒子がその上にしばしばかたまりになっていた（図３）。これらの大きな粒子は単純な粒子のように見え、多孔性の構造が存在しないように見え、結果として全体的な真密度の増大を生じる。また、ＳＤ−Ａは、非晶質の粒子よりも低い真密度を有していた。さらに、これは、小さな粒子の容積の側面に関連し得る。表面凝集および蒸気放出により、ＳＤ−Ａの小粒子は、非晶質粒子とは異なる内部空隙率を有する閉じた構造になり得る。実際に、非晶質のＨＡＳＣＡは、全ての噴霧乾燥サンプルよりもずっと高い密度を有し、ＨＡＳＣＡ粒子の開いたまたは閉じた空隙率に基づいて真密度の値の我々の解釈を確認する。
【００６７】
実施例６ａ−表面積：方法
クリプトン吸着／脱着等温式は、マイクロメトリクスASAP 2010TM機器 (Micromeritics, Norcross, GA, USA)を用いて測定された。HASCAサンプルは、200℃で一晩脱気された。比表面積は、0.10〜0.28の相対的な圧力範囲における吸着データから計算され、ブルナウアー・エメット・テラー（ＢＥＴ）式の有効性領域に含まれた。ＢＥＴ比表面積は、I.U.P.A.C.の推奨に従って、クリプトン分子当り0.218 nm2の横断面積から計算された。
【００６８】
実施例６ｂ−表面積：結果
実施例２に記載のように調製された典型的なＳＤサンプル、すなわちＳＤ−Ｄの比表面積の値は、ＳＤにより得られる生成物のタイプについての補足の情報を得るために得られた（S = 2.28 m2/g）。
【００６９】
実施例７ａ−錠剤硬度：方法
重量２００ｍｇのＳＤ ＨＡＳＣＡ錠は、直接的な圧縮により調製された。実施例２に記載のように得られた賦形剤は、2.5 トン/cm2 の圧縮負荷、30秒の静止時間で水圧プレス（Workshop Press PRM 8TM type, Rassant Industries, Chartres, France ）で圧縮された（フラットフェースパンチダイセット）。全ての錠剤の直径は、12.6mmであった。錠剤硬度（ストロングコブ(Strong-Cobs)またはSC）は、硬度テスター（ERWEKA（登録商標） Type TBH 200, Erweka Gmbh, Heusenstamm, Germany）を用いて定量化された。ここで示されるデータは、3回の測定の平均値である。
【００７０】
実施例７ｂ−錠剤硬度：結果
非常に高い圧縮力（トン/cm2）においてさえ、最初の非晶質α化ＨＡＳＣＡの試験的なバッチを有する錠剤を得ることはできなかった。表４は、実施例２に記載されているように得られたＳＤ ＨＡＳＣＡにより作られる圧縮物の硬度の値を示す。明らかに、ＳＤ工程は、その機械的特性が十分〜優れている範囲の錠剤を産生する。
【表４】
2010529238.tif 000006
【００７１】
いくつかの一般的な傾向は、最初の水性アルコール性懸濁液およびＳＤ懸濁液における異なる化合物の濃度に関して強調し得る。図５〜７は、最初の水性アルコール性懸濁液およびＳＤ懸濁液の錠剤の種々のパラメータが錠剤の硬度に与える影響を示す。図５は、異なる水濃度について、ＨＡＳＣＡ錠の強度における最初の水性アルコール性ＨＡＳＣＡ懸濁液の％w/w ＨＡＳＣＡ−Iの影響を図示したものである。11〜17％w/wの範囲については、準線形の相関が、錠剤硬度と最初の水性アルコール性溶液の％w/w ＨＡＳＣＡ−Iとの間に観察された。興味深いことに、より低い濃度の水濃度の最初の水性アルコール性溶液は、並行に同様の傾向に従うが、より高い錠剤硬度の値を与える。我々は、同じ水濃度を維持する間は、粉末重量の減少は最初のＨＡＳＣＡ分散のよりよい溶解を可能にすると推測し得る。最初のＨＡＳＣＡ粒子が結合特性を示さないことを考慮すると、我々は、新規に形成された小粒子が硬度の増大の原因であるという仮説を発し得る。実際に、我々は、多数のより小さな粒子が増大することは粒子生成物の表面積を拡大し、結果としてより多くの結合点を提供すると考え得る。大きなＨＡＳＣＡ粒子が徐々に消滅することは、水／ＨＡＳＣＡ比を上昇させることにより生じるその累進的な溶解により、硬度の増大を誘発した。図６は、錠剤強度におけるＳＤ分散中のＨＡＳＣＡ濃度（％w/w ＨＡＳＣＡ−II）の影響を示す。ＳＤの前に懸濁液のみかけ粘度を減少させる最後のエタノール添加は、早期の知見を本当には変化させなかった。驚くべきことに、異なる水濃度について得られた値がプールされた場合、相関はシグモイドであるように思われ、最大硬度の値はより少ないＨＡＳＣＡを有する9.5％ p/p付近で得られた。図７は、80gの水性アルコール性溶液中に分散された異なる重量のＨＡＳＣＡ粉末に対する錠剤強度における、最初の水性アルコール性溶液の％w/w水の影響を示す。明らかに、同じ粉末量の最初の水性アルコール性溶液中の水濃度を増大させることにより、ある一定の限界に到達するまで錠剤硬度が増大した。
【００７２】
さらに、ＨＡＳＣＡ水溶液は、ＳＤ−Ｇと同じ条件下で調製されたが、ＳＤの前にエタノールは添加されなかった。この溶液は、その高い粘度のために操作するのが難しいだけでなく、実験室規模の噴霧乾燥で実験を終了することも不可能である。この溶液の高い粘度は、多すぎる問題を誘引するように見え、産業的な製造の場合における水性アルコール性溶液の必要性を確認する。
【００７３】
それ故、ＨＡＳＣＡの優れた結合性に対する２つの鍵となるパラメータは、最初の製造ステップ、すなわち最初の水性アルコール性懸濁液の加熱の間の粉末および水の濃度である。妥協点は、高い水濃度を介して非常に高い硬度を標的とすることと、より高いアルコール濃度を介して粘度を制限することとの間で到達されるべきである。第二段階において、エタノールの添加は、物質の特性において効果を有することよりも、噴霧乾燥を通して懸濁液を容易に加工するために粘度を低下させることに関係する。
【００７４】
最後に、ほとんどの結晶性サンプルは最も弱い錠剤を与えるため（図１および表４）、結合性はアミロースのＶｈ形態の存在に関係するようには見えない。一方、錠剤硬度は水の濃度と共に増大するが、これらの条件はアミロースのＶｈ形態の出現を導かなかった。第１にＳＤを介して非晶質ＨＡＳＣＡの粒子サイズを減少させることにより、錠剤硬度の増大が得られると仮定することができる。第２に、水とエタノールの組み合わせは、可塑剤の効果を有してよく、圧縮下で賦形剤の部分的な融解および粒子再構成を助ける。特有の融解工程は、ＳＡ，Ｇ−２．７の場合ＳＥＭおよび多孔度測定により以前に示されたが、説明は提供されていなかった［Moghadam, S. H.; Wang, H. W.; Saddar El-Leithy, E.; Chebli, C.; Cartilier, L., Substituted amylose matrices for oral drug delivery. Biomed. Mater. 2007, 2, S71-S77］。
【００７５】
実施例８ａ−薬物放出評価：錠剤調製
マトリックス錠は、直接的な圧縮により調製された。SD HASCA (実施例２に記載されているように調製)、アセトアミノフェンおよびNaClは、モーター中で手動で乾燥混合された。モデル薬物として40％のアセトアミノフェン、27.5％のNaClおよび32.5％のSD HASCAを含有する600-mgの錠剤は、SD HASCA錠の放出特性における熱処理およびSDの影響を検討するために作られた。それらは、水圧プレス中で調製された (Workshop Press PRM 8 type, Rassant Industries, Chartres, France)。全ての錠剤は、2.5トン/cm2で30秒間圧縮された。錠剤の直径は1.26 cmであった。
【００７６】
実施例８ｂ−薬物放出評価：方法
いくつかの典型的なSD HASCAマトリックス錠の薬物放出特性は、インビトロ溶解試験により評価された。HASCAは経口的な薬物徐放に対して使用されるイオン性ポリマーであるため、インビトロ放出試験は、消化管のpH変化をシミュレートするpH勾配で行われた。錠剤は、回転パドル(50 rpm)を具備したU.S.P. XXIII Dissolution Apparatus No. 2において、37℃で、胃のpHをシミュレートした900mlの塩酸媒質(pH 1.2)中にそれぞれ置かれた。それらはその後、空腸のpHをシミュレートするリン酸干渉媒質(pH 6.8)に移され、最後に、試験の最後まで、回腸のpHをシミュレートするもう１つのリン酸干渉媒質 (pH 7.4)に移された。溶解装置および全ての他の実験条件は、同じに維持した。pH勾配条件は、pH 1.2で1時間、pH 6.8で3時間、pH 7.4で溶解試験の終了まで(24時間)とした。予め決められた時間間隔に放出されるアセトアミノフェンの量は、分光光度的に追跡された(244 nm)。全ての製剤は、三重に試験された。薬物放出の結果は、時間（hours）の関数において累積％として表す。
【００７７】
実施例８ｃ−薬物放出評価：結果
噴霧乾燥されたＨＡＳＣＡで作られるマトリックス錠からの典型的な薬物放出プロフィールは、図８に示す。異なる結晶性レベルおよび異なる結合特性を示すため、ＳＤ−ＡおよびＳＤ−Ｄが選択された。アセトアミノフェン放出は、２つのサンプルについて似ていることが分かった。95％薬物放出の時間は16:30時間に等しく、ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス系は薬物徐放性を示すと言える。それ故、ＨＡＳＣＡ水性アルコール性懸濁液の加熱と組み合わせた場合、ＳＤ工程は結合性および薬物徐放性を回復することができた。さらに、このプロトコルの制限内において、水性アルコール性組成における変化は打錠特性のみに影響を与え、薬物放出速度には影響を与えなかったように思われる。ＨＡＳＣＡのＶｈ形態の存在は、薬物徐放を得るためには不要であるように思われるが（図１および８）、その濃度は薬物放出プロセスに影響せず、非晶質マトリックス中の微量成分として残る。これは、前記方法を強固なものにし、産業的な製造方法の設計において錠剤強度を最適化するためにＨＡＳＣＡ水性アルコール性懸濁液を加熱する実験的な条件に我々の焦点を当てることを可能にするため、確かに有利である。
【００７８】
実施例９−ＳＤ ＨＡＳＣＡ製造方法
最初に、10 gの非晶質α化ＨＡＳＣＡを、70℃で80ｇの水性アルコール性溶液 (16.66% w/w エタノール)中に撹拌しながら分散させた（実施例１の物質の記述を参照されたい）。溶液は、1時間撹拌しながらこの温度に維持された。その後、撹拌しながら35℃に冷却された。23.5 mlの純粋なエタノールを「ゆっくりかつ徐々に」溶液に加えた。デンプンに対する最終的なアルコールの比w/wは3.2 (または4 ml/g)であることに留意されたい。最終的な溶液を140℃においてBuchi B-290 Mini Spray-Dryer（商標）に通し、乾燥粉末形態でＨＡＳＣＡを得た。噴霧乾燥の気流は601 NormLitre/hourであり、液体の流れは0.32 litre/hourであった。
【００７９】
実施例１０−錠剤の調製方法
直径1.26cmの錠剤は、直接的な圧縮、すなわち、アセトアミノフェン、SD HASCA（実施例９に記載の通りに調製）、および塩化ナトリウム(NaCl)をモーター中で手動で乾燥混合し、続いて30トンの気圧で手動圧縮することにより調製された (C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.)。錠剤の正確な組成は、さらに実施例１１ｂ、１２、１３、１４、１５、１６ａおよび１７に記載する。粉末の流動性が乏しいにもかかわらず、ここで関与する独特の打錠プロセス、すなわち手動の気圧圧縮を考慮すると不要であるため、製剤中に滑沢剤は添加されなかった。さらに、標準的なレベルのステアリン酸マグネシウムは、NaClを含有するHASCAマトリックス錠のインビトロ放出プロフィールならびにその整合性に影響しないことが以前に示されている[ Cartilier, L. et al., Tablet formulation for sustained drug-release, Canadian Patent Application No. 2,591,806, December 20, 2005を参照されたい]。
【００８０】
実施例１１ａ−錠剤硬度試験：方法
錠剤硬度は、PHARMATEST（商標）タイプPTB301硬度試験機において定量化された。これらの試験は、30トンの手動の気圧圧縮(C-30 Research & Industrial Instruments Company, London, U.K.)において2.5 tons/cm2 のCFのもとで得られる直径1.26cmの200-mg SD HASCA (実施例９に記載の通りに製造される)の錠剤において行われた。アセトアミノフェンおよびNaClを含有する典型的な錠剤（実施例１０に記載の方法に従って調製される）についても分析された。結果は、ストロングコブ(SC)で表される。
【００８１】
実施例１１ｂ−錠剤硬度試験：結果
27.0 ± 1.5 SC (189 Nに等しい)の平均硬度の値は、10の純粋な200-mg SD HASCA錠剤から決定された。40％アセトアミノフェン、27.5％ NaClおよび32.5％ SD HASCAを含む製剤について、2.5 tons/cm2で圧縮された400mgの錠剤に対する硬度値は16.9 SCであり、600-mgの錠剤については39.7 SCであった。SD HASCAが粉末全体の32.5％にすぎないことおよびNaClは圧縮性に乏しいことが既知であることを考慮すると、これらの結果は、産業的な打錠への適用に対するSD HASCAのポテンシャルを証明する。そのような良好な圧縮性のもう１つの利点は、結合剤を必要とせず、製剤の最適化を単純にすることである。
【００８２】
錠剤の厚み（ＴＴ）に対する錠剤重量（ＴＷ）と圧縮力（ＣＦ）の間の関係は、ＳＤ ＨＡＳＣＡの良好な結合特性を理解するために検討された。錠剤の調製の間、直径は各ＴＷについて同じに維持されたため、ここで考慮されるべき唯一の幾何学的変数はＴＴであった。これらの結果は、表５および図９に示し、ＴＷとＴＴの間の完全な直線関係を明らかにする。
【表５】
2010529238.tif 000007
【００８３】
ＴＷ＝錠剤重量
＊２つのサンプルのみについて行われた試験。
【００８４】
勾配は、最も低いＣＦ、すなわち1 ton/cm2においてもほとんど同じである。それ故、高密度化は、全てのＣＦについて同じであり、粒子再構成が最適であり、低いＣＦについてもいくつかの特有の現象が起こることを意味し、強烈な高密度化プロセスを導く。この現象は、SA,G-2.7の場合について既に報告されており、全体または部分的な融解プロセスによる焼結が見られ、SA,G-n錠剤について以前に報告されている優れた結合特性も確認した。一方、表５は、実際に、ＣＦがＴＴに影響しないことを示す。ＴＴにおけるＣＦのごくわずかな影響は、600mgの錠剤においてのみ明白であり、すなわち、ＴＴにおける７％の減少は１〜２．５トンのＣＦの増大に対応した。錠剤はいずれの滑沢剤も含まないことに留意されたい。これらの条件下において、ＣＦは最大の高密度化を可能にするのにおそらく十分でない。実際に、SA,G-2.7に対する滑沢剤の添加は、より大きなＴＷについても、ＴＴにおけるＣＦのわずかな影響を完全に除去することが既に観察されている [Wang, H.W., Developpement et evaluation de comprimes enrobes a sec, a base d’amylose substitue, Memoire M.Sc., Faculte de pharmacie, Universite de Montreal, August 2006を参照されたい]。
【００８５】
実施例１２−薬物放出評価：溶解速度におけるＣＦの影響
モデル薬物としての40％のアセトアミノフェン、27.5％のNaClおよび32.5％のSD HASCA (実施例９に記載の通りに製造)を含有する錠剤を実施例１０に記載されているように調製し、溶解速度におけるＣＦの影響を検討した。それらはそれぞれ400または600mgの重量であり、種々のＣＦ（1、1.5および2.5tons/cm2）を30秒間与えた。ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠の薬物放出特性は、既に実施例８ｂに記載したインビトロ溶解試験により評価された。実施例１２〜１５に記載されている実験について、時間に対して放出された薬物の％について観察される標準偏差値が一般的に１％より低く、0.2〜2.4％の範囲である場合に、薬物放出特性の再現性が優れていた。標準偏差のバーは、明確にするために図中において省略した。
【００８６】
図１０は、600および400mgのＨＡＳＣＡマトリックス錠のアセトアミノフェン放出プロフィールにおけるＣＦの影響を示す。1〜2.5 tons/cm2の間において、CFは、HASCAマトリックスからの薬物放出に有意には影響しない。このCFの範囲は、産業的なレベルで使用される通常の圧縮力の範囲をカバーすることから選択された。低いCF、すなわち1および1.5 tons/cm2において、400mgの錠剤についての薬物放出におけるわずかな増大は、400mgの膨張したマトリックスは非常に薄く、溶解試験機におけるグリッド上の錠剤の動きによりわずかに浸食されるという事実により説明され得る。浸食は、600mgの錠剤については見られなかった。
【００８７】
SD HASCAマトリックスは、水および薬物輸送のメカニズムにおけるＣＦの影響に関していくつかの特別な特徴を有する。SD HASCAマトリックスは、バースト効果の振幅、タイムラグ、または薬物放出速度におけるＣＦの重要性を示さない。一方、高等植物親水性マトリックスのようないくつかの典型的な親水性マトリックスのゲル化特性および薬物放出速度は、圧力の変化により激しく影響される[Kuhrts, E.H., US Patent No. 5,096,714; Ingani H. and Moes A., Utilisation de la gomme xanthane dans la formulation des matrices hydrophiles, Proceedings of the 4th International Conference on Pharmaceutical Technology, APGI, Paris, June 1986, pp 272-281]。さらに、多くの場合において、少なくともある一定のＣＦレベル以上においては、ＣＦはＨＰＭＣ親水性マトリックス錠からの薬物放出速度に影響しないか非常に小さな影響を及ぼすことが報告されており[Varma, M.V.S. et al., Factors affecting the mechanism and kinetics of drug release from matrix-based oral controlled drug delivery systems, Am. J. Drug Deliv., 2(1), 43-57 (2004); Ford, J.L. et al.,  Importance of drug type, tablet shape and added diluents on release kinetics from hydroxypropyl methylcellulose matrix tablets, Int. J. Pharm., 40, 233-234 (1987); Velasco, M.V. et al., Influence of drug: hydroxypropylmethylcellulose ratio, drug and polymer particle size and compression force on the release of diclofenac sodium from HPMC tablets, J. Contr. Rel., 57, 75-85 (1999)]、一方、他の場合においては、ＣＦはこのパラメータに影響を及ぼすことが報告されており[Levina, M., Influence of fillers, compression force, film coatings and storage conditions on performance of hypromellose matrices, Drug Deliv. Technol., 4(1), January/February, Excipient update, (2004)]、また準定常の拡散の確立の前のタイムラグに影響を及ぼすことが報告されている [Salomon, J.-L. et al., Influence de la force de compression, de la granulometrie du traceur et de l'epaisseur du comprime, Pharm. Acta Helv., 54(3), 86-89 (1979)]。
【００８８】
ＣＦからの薬物放出プロフィールの独立性は、その産業的な適用を促進し、産業的な製造の間に生じるＣＦにおける通常のわずかな変動に注意を払う必要がなくなるので、ＳＤ ＨＡＳＣＡの非常に興味深い特徴である。
【００８９】
実施例１３−薬物放出評価：溶解速度におけるＴＷの影響
40％のアセトアミノフェン、27.5％のNaClおよび32.5％のSD HASCA（実施例９において記載したように製造）を含む錠剤も実施例１０に記載したように作られ、溶解速度におけるＴＷの影響が検討された。それらの重量は、300、400または600 mgであり、全てについて30秒間、2.5 tons/cm2で圧縮した。SD HASCAマトリックス錠の薬物放出特性は、既に実施例８ｂに記載したインビトロ溶解試験により評価された。
【００９０】
ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックスからの薬物放出特性におけるＴＷの影響を、図１１に示す。全薬物放出時間は、ＴＷが増加すると共に増大した。１日１回、薬物徐放性の製剤が、ＳＤ ＨＡＳＣＡテクノロジーを用いて容易に得られた。
【００９１】
薬物放出のＴＷにおける強い依存は、さらに図１２において確認される。25％の薬物放出時間（Ｔ25％）は、95％の薬物放出時間よりもＴＷの変化による影響がかなり少ないように見える。このＴ25％時間値は、バースト効果に関係し、媒質中での即時の溶解および放出に利用可能である錠剤表面の薬物量に依存する。さらに、理論的には、ＴＷが倍になると、薬物の％を維持しながら錠剤重量および薬物含量が倍になるが、全表面積は25％しか増大せず、実際には、この場合には表面積は約20％の増大であった（例えば、600mg錠剤の外部表面は、300mg錠剤の表面の1.2倍にすぎず、それぞれ3.72cm2および3.11cm2であった）。しかしながら、95％の薬物放出時間は3.4倍であり、表面積と放出時間の間には非直線関係が存在することを示す。対照的に、ＴＷと放出時間との間には直線関係が見られる。バースト時間の後、ドライコアの周りにゲル層が形成され、内部への水の浸入および外部への薬物拡散を防ぐ。従って、薬物放出は、ゲル層を介した拡散により制御される。そのサイズにかかわらず、錠剤のある一定深さまで同じ速度で溶出媒質が浸透するため、
ゲル層の表面、厚さおよび構造は、各ＴＷについてほぼ同じであると考えられ、水和、ポリマー弛緩、および分子再配列が生じた場合にゲル形成が起こる［Varma, M.V.S. et al., Factors affecting the mechanism and kinetics of drug release from matrix-based oral controlled drug delivery systems, Am. J. Drug Deliv., 2(1), 43-57 (2004)］。しかしながら、乾燥したおよび／または部分的に水和したコアは、ＴＷの関数において増大する。このコアは、薬物貯蔵所とみなされてよい。それ故、それを空にするためにはより多くの時間が必要とされ、内部の貯蔵所の濃度に比例し、それ故ＴＷに比例し、Ｔ95％、Ｔ50％およびＴ25％により示される直線関係により示される。
【００９２】
実施例１４−薬物放出評価：溶解速度における薬物負荷の影響
モデル薬物としてのアセトアミノフェンを10または40％、27.5％のNaClおよびSD HASCA（実施例９に記載したように製造）を含む錠剤を実施例１０に記載したように調製し、溶解速度における薬物負荷の影響を試験した。それらの重量はそれぞれ600mgであり、2.5 tons/cm2のCFに30秒間供した。SD HASCAマトリックス錠の薬物放出特性は、実施例８ｂに既に記載したインビトロ溶解試験により評価された。
【００９３】
図１３は、10％または40％のアセトアミノフェンを含有する2.5 tons/cm2で圧縮された600-mg HASCA錠からのアセトアミノフェン放出における薬物負荷の影響を報告する。薬物負荷の増大は、全放出時間の増大に対応した（10％負荷の場合は17時間、40％負荷の場合は23時間）。通常、親水性マトリックスについては反対の知見が得られる。7時間目以来錠剤の表面に徐々に現れる小さな亀裂にかかわらず（実施例１６ｂを参照されたい）、アセトアミノフェン10％を含有する錠剤の薬物放出プロフィールにおいて、バーストが検出されなかった（図１３）。我々は、亀裂の形成および外部の媒質に対する新しい表面の曝露の後［Cartilier, L. et al., Tablet formulation for sustained drug-release, Canadian Patent Application No. 2,591,806, December 20, 2005を参照されたい］、HASCAマトリックス錠が、薬物放出における制御を維持することができる密接して凝集したゲルを急速に形成することを仮定する。ある方法において、まるでゲル層制御性の薬物放出が「治癒」を可能にするようであり、それにより内部の薬物貯蔵所を保護するが、薬剤製造方法は疑いなくマトリックスを製造する。また、乾燥し、部分的にゲル化したコアの周りに特有のゲル層を形成することを我々が提唱する場合、我々は、マトリックスの薬物負荷を増大させることはおよそ同じサイズのコアにおける薬物濃度を増大させ、膨潤したマトリックスの外により多くの薬物を排出するためにはより長い時間が必要であることを考慮する。
【００９４】
それにもかかわらず、本研究は、SD HASCAマトリックスが、高濃度のアセトアミノフェンのような可溶性の薬物の薬物徐放に対する優れた能力を有することを確認する。
【００９５】
実施例１５−薬物放出評価：溶解速度におけるNaCl粒子サイズの影響
モデル電解質であるNaClは、HASCA膨潤マトリックスの完全性を維持するために錠剤に添加された [Cartilier, L. et al., Tablet formulation for sustained drug-release, Canadian Patent Application No. 2,591,806, December 20, 2005]。NaClは、HASCAマトリックス錠の構築において重要な成分であり、典型的な製剤の放出速度におけるNaClの粒子サイズの役割を評価することは興味深い。40％の薬物および27.5％のNaClを含有する 600-mg SD HASCA錠が、実施例９および１０に記載したようにいくつかの条件で調製され、薬物溶解速度におけるNaCl粒子サイズの影響を試験した。これらの実施例において試験された種々の粒子画分は： 600〜125ミクロン（本研究における他の全ての実験で使用される通常の粒子サイズ分布）、600〜425ミクロン、および300〜250ミクロンであった。SD HASCAマトリックス錠の薬物放出特性は、実施例８ｂに既に記載したインビトロ溶解試験により評価された。
【００９６】
図１４は、40％のアセトアミノフェンおよび27.5％のNaClを含有する600mgの錠剤からのアセトアミノフェン放出プロフィールにおいてNaCl粒子サイズの影響がないことを示し、このことはそのような錠剤のさらなる利点である。
【００９７】
実施例１６ａ−膨潤した錠剤の完全性の評価：方法
水溶液中に膨潤させた場合、特にｐＨ勾配をかけた場合、ＨＡＳＣＡマトリックス錠に亀裂が生じ、その中心でゆるく結合した二つの部分に分離するか、またはいくつかの部分に分裂することが以前に報告されている。電解質の添加は、膨潤したマトリックス構造の完全な安定化または少なくとも上述した問題および／またはその強度の低下の出現の有意な遅延を提供した［Cartilier, L. et al., Tablet formulation for sustained drug-release, Canadian Patent Application No. 2,591,806, December 20, 2005を参照されたい］。それ故、水溶液中への錠剤浸漬の間に生じる修飾について述べるために、標準化された方法が設計された。
【００９８】
薬物放出について試験されたものと同様のSD HASCAマトリックス錠（表６を参照されたい）は、回転パドル(50 rpm)を備えたU.S.P. XXIII溶解装置No. 2 において、37℃で、900mlの塩酸(pH＝1.2)中に個々に入れた。1時間酸性溶液中に維持した後、錠剤を同じ回転パドルを備えたU.S.P. XXIII溶解装置No. 2における37℃のリン酸緩衝液(pH＝6.8)中に3時間移し、試験の終わりまで同様の条件下でリン酸緩衝液(pH＝7.4)中に入れた。錠剤がガラス器具に固着するのを防ぐために、小さくカーブした格子をレシピエントの底に置き、マトリックスの全ての側面から薬物放出が生じるようにした。全ての製剤が、3回試験された。
【００９９】
巨視的な変換の観察は、それらを描写し、それらが生じる瞬間（ｈ）を記録する特異的な定量的用語を用いて表に標準化された。一連の２つの事象が注目された。錠剤における亀裂の後、マトリックス構造のより激烈な修飾がしばしば起こり、部分的または全体的にバーストされる。以下の用語が使用される：Ｃ１＝亀裂タイプ１；ｎＣ１＝複数の亀裂タイプ１；Ｃ２＝亀裂タイプ２。Ｃ１は、円柱の放射状の表面に沿って生じる単一の亀裂を意味する。ｎＣ１は、錠剤の放射状の表面に沿って生じる複数の亀裂を示す。Ｃ２は、錠剤の片面または両面に１以上の亀裂が生じることを意味する。侵食プロセスは、亀裂の出現とは関係しない。このことは、むしろ半定量的なアプローチの考慮を可能にし、錠剤が完全に分離するほど、インビボでの望ましくないバースト放出のリスクが高まることを頭に置いておく。
【０１００】
実施例１６ｂ−膨潤した錠剤の完全性の評価：結果
表６は、同一量のNaClのような電解質について、非電解質の濃度の増大が膨潤したマトリックスの力学的な質を改善したことを示す。実際に、27.5% NaClを含有する錠剤について、10％アセトアミノフェン濃度の場合は浸漬の7時間後、20％の場合は10時間後に亀裂が生じた。最終的に、アセトアミノフェン濃度を40％まで上げると亀裂は全く見られなかった。このことは、電解質により安定化されたＳＤ ＨＡＳＣＡは、薬物徐放性マトリックスを構築するために使用され得るということを確認する。
【表６】
2010529238.tif 000008
【０１０１】
実施例１７−典型的なＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックスの側面
モデル薬物として40％のアセトアミノフェン、27.5％のNaClおよび32.5％のSD HASCA（実施例９に記載したように製造）を含有する錠剤を実施例１０に記載したように調製し、消化管のｐＨ変化をシミュレートするｐＨ勾配中に浸漬した後（pH 1.2 に1時間、pH 6.8に3時間、pH 7.4に試験終了まで）、ＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠の巨視的な側面を検討した。重量はそれぞれ600mgであり、2.5 tons/cm2のCFに30秒間供した。
【０１０２】
図１５（ａ）〜（ｆ）は、消化管のｐＨ変化をシミュレートしたｐＨ勾配中に浸漬した後における、上述したＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックスの写真を示す：ａ）2時間の浸漬、ｂ）4時間の浸漬、ｃ）8時間の浸漬、ｄ）13時間の浸漬、ｅ）16時間の浸漬およびｆ）22時間の浸漬。ＳＤ ＨＡＳＣＡは、マトリックス錠中で適切な量の電解質および薬物と結合した場合に、ゆっくり且つ連続的にゲルを形成する。錠剤は、侵食されず、亀裂も生じない。水和したＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックスは、特に他の典型的な親水性マトリックスと比較した場合、むしろ緩慢な膨潤を示す。
【０１０３】
実施例１８−電解質を用いたＳＤ ＨＡＳＣＡマトリックス錠の構築
噴霧乾燥ＨＡＳＣＡは、実施例１に記載した物質を用いて、実施例２に記載したバッチＳＤ−Ａと同じ条件で調製された。重量500mg、2.5トンで圧縮されたＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックスは、以下の配合で実施例８ａに記載したように得られた：Ａ）アセトアミノフェン30％, HASCA 70％、Ｂ）アセトアミノフェン30％, HASCA 55％, NaCl 15％、Ｃ）アセトアミノフェン30％、HASCA 55％、KCl 15％。薬物徐放性の評価は、錠剤を酸性媒質（pH＝1.2）に30分間浸漬し、その後試験終了までリン酸緩衝液（pH＝6.8）に移したことを除いて、実施例８ｂに記載したのと同じ条件で3回行った。
【０１０４】
図１６は、上述したＳＤ ＨＡＳＣＡ錠マトリックスからｐＨ勾配媒質中にインビトロで放出されるアセトアミノフェンの累積パーセンテージを示す（A: アセトアミノフェン30％, HASCA 70％; B: アセトアミノフェン30％, HASCA 55％, NaCl 15％; C: アセトアミノフェン30％, HASCA 55％, KCl 15％）。それ故、NaCl以外の電解質は、マトリックス錠を構築するためにＳＤ ＨＡＳＣＡと共に用いられてよい。図１６は、同量の塩化ナトリウムまたは塩化カリウムの添加は、それらがない場合よりもマトリックス錠の完全性を維持することおよび薬物徐放をよく制御することを示す。より長い薬物徐放は、NaClまたはKClを含む錠剤について観察される。さらに、電解質を含まない錠剤の場合に約300〜400分で放出速度が突然加速するが、錠剤に生じる主な亀裂に対応する。そのような問題は、NaClまたはKClを含有する錠剤には見られなかった。
【０１０５】
実施例１９−ＨＡＳＣＡ製造条件の変化
噴霧乾燥ＨＡＳＣＡは、実施例１に記載の物質を用いて、実施例２に記載されたバッチＳＤ−Ｄと同じ条件で調製された。製造条件における唯一の相違点は、噴霧乾燥の温度を140℃の代わりに160℃に設定したことである。
【０１０６】
硬度の制御は、200 mg SD HASCA錠について、実施例７ａに記載した方法に従って行った (φ: 12.6 mm, F: 2.5トン, 圧縮時間: 30秒): 22.2±0.4 SC (三重)。
【０１０７】
実施例２０−ＨＡＳＣＡ製造条件の変化
噴霧乾燥ＨＡＳＣＡは、実施例１に記載の物質を用いて、実施例２に記載されたバッチＳＤ−Ｄと同じ条件で調製された。製造条件における唯一の相違点は、噴霧乾燥のポンプのスピードを5の代わりに2に設定したことである。
【０１０８】
硬度の制御は、200 mg 噴霧乾燥SD HASCA錠について、実施例７ａに記載した方法に従って行った （φ: 12.6 mm, F: 2.5トン, 圧縮時間：30秒): 21.3 ± 1.3 SC (三重)。
【０１０９】
実施例２１−ＳＤ ＨＡＳＣＡの製造における、変化する有機溶媒および高アミロースデンプンの型
物質は、ａ）エタノールの代わりにイソプロパノールを使用すること、ｂ）Roquette Freres (Lestrem, France)により粉末形態で提供される２つの異なる型の非晶質のα化ＨＡＳＣＡを試験することを除き、実施例１に記載のものと同じである：
１．EURYLON VIIから得られるα化された非晶質のＨＡＳＣＡであり（Ｐ＝７）、約70％のアミロースおよび30％のアミロペクチンを含有する特別な型のデンプン。
【０１１０】
２．EURYLON VIから得られるα化された非晶質のＨＡＳＣＡであり（Ｐ＝６）、約60％のアミロースおよび40％のアミロペクチンを含有する特別な型のデンプン。  
各バッチについて、置換度は同じ0.045であった。
【０１１１】
10 gの非晶質α化HASCAおよび80 gの水性アルコール性溶液(83.58 % p/p 水/イソプロパノールを含有)を含む懸濁液を70℃に加熱した。溶液を撹拌しながらこの温度に１時間維持した。その後、溶液を撹拌しながら35℃まで冷却した。大量の純粋なイソプロパノール（デンプンに対する最終的なイソプロパノールの割合は3.2w/w）を「ゆっくりと、徐々に」溶液に加えた。最終的な懸濁液を140℃の温度でBuchi B-190 Mini Spray Drier（商標）(Flawill, Switzerland)を通し、微細な乾燥粉末の形態のHASCAを得た。噴霧乾燥基の気流は、601 NormLitre/時間であった。
【０１１２】
表７ａおよびｂは、２つの主要な操作ステップ、すなわち最初の水性アルコール性懸濁液の加熱および最後の懸濁液の噴霧乾燥の間のHASCA懸濁液の組成を示し、％w/w水＝最初の水性アルコール性溶液における水の重量％であり、粉末は、工程の最初に分散される。80gのこの溶液は、それぞれのHASCA粉末サンプルを分散するために使用される。
【０１１３】
溶液重量（g）＝各HASCA粉末サンプルを分散するために使用される水性アルコール性溶液の重量。  
HASCA重量（g）＝水性アルコール性溶液に添加されるHASCA粉末の重量。  
％ w/w HASCA-I＝ [HASCA重量 / (HASCA重量＋溶液重量)]＊100。
【０１１４】
％ w/w 水-I ＝ [(水重量) / (HASCA重量＋溶液重量)]＊100。  
％ w/w Isop-I ＝ [(イソプロパノール重量)/(HASCA重量＋溶液重量)]＊100。
【０１１５】
添加されるIsop-I(g) ＝ isop/HASCA-II比が3.2の噴霧乾燥懸濁液を得るために水性アルコール性懸濁液に添加されるイソプロパノールの量（g）。  
Isop/HASCA-II ＝ 3.2 ＝ 噴霧乾燥される懸濁液中のHASCAの重量に対するイソプロパノールの全重量の比。  
％ w/w HASCA-II ＝ [HASCA重量/(HASCA重量＋溶液重量＋添加されるイソプロパノール)]＊100。  
％ w/w 水-II ＝ [水重量/(HASCA重量＋溶液重量＋添加されるイソプロパノール)]＊100。  
％ w/w Isop-II ＝ [イソプロパノール全重量/(HASCA重量＋溶液重量＋添加されるイソプロパノール)]＊100。
【表７】
2010529238.tif 000009
【０１１６】
実施例２２−ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠剤硬度の試験
重量200mgのSD HASCA錠を、直接圧縮により調製した。実施例２１に記載されているように得られた賦形剤（イソプロパノール）は、2.5 tons/cm2の圧縮負荷の水圧 (Workshop Press PRM 8 type, Rassant Industries, Chartres, France)で、30秒の保圧時間で(フラットフェースパンチダイセット)圧縮された。全ての錠剤の直径は12.6mmであった。錠剤硬度 (ストロングコブまたはSC)は、硬度試験器 (ERWEKA（登録商標）Type TBH 200, Erweka Gmbh, Heusenstamm, Germany)を用いて定量した。ここで示すデータは、３つの測定の平均値である。
【０１１７】
結果を表８に示す。表７および８から、イソプロパノールおよび低い量（60％）のアミロースを含有するデンプンを用いて得られるSD HASCAだけでなく、上述したプロセスに従って得られたSD HASCAも、良好な錠剤強度を有することが分かる。
【表８】
2010529238.tif 000010
【０１１８】
実施例２３−ＳＤ ＨＡＳＣＡの薬物徐放性の試験：製造工程において使用する有機溶媒を変化させる効果
重量600mg、2.5トンで圧縮されたSD HASCA錠剤マトリックスは、以下の配合を用いて実施例８ａに記載したように得られた：40％アセトアミノフェン、27.5％ NaClおよび100％になるように加えられたP7 SD HASCA (実施例２１に記載したように得られた)。薬物徐放性の評価は、錠剤を30分間酸性媒質（pH＝2）中に浸漬し、その後試験の終了までリン酸緩衝液（pH＝6.8）に移したことを除き、実施例８ｂに記載したのと同様の条件で3回行われた。
【０１１９】
図１７は、40％アセトアミノフェンおよび27.5％ NaClを含有する600-mg P7 SD HASCAマトリックス錠から放出される％アセトアミノフェン放出における、噴霧乾燥において使用する溶媒の効果を示す（点線＝エタノール；連続線＝イソプロパノール）。有機溶媒としてエタノールを用いて得られたサンプルは、イソプロパノールについての記載および実施例２１に記載されたのと同様の条件で得られた。加熱工程および噴霧乾燥工程においてエタノールをイソプロパノールに変更することは、SD HASCA錠の薬物徐放性に影響しなかった。エタノールは、イソプロパノールにより好都合に置換されてよい。エタノールの代わりにイソプロパノールを使用することは、噴霧乾燥製造工程に関して、より安価で、より安全であると認識されている。
【０１２０】
実施例２４−ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠の薬物徐放性の試験：製造工程において使用する高アミロースデンプンを変化させる効果
重量600mg、2.5トンで圧縮されたSD HASCA錠剤マトリックスは、以下の配合を用いて実施例８ａに記載したように得られた：40％アセトアミノフェン、22.5または27.5％ NaClおよび100％になるように加えられたP6 SD HASCA (実施例２１に記載したように得られた)。薬物徐放性の評価は、錠剤を30分間酸性媒質（pH＝2）中に浸漬し、その後試験の終了までリン酸緩衝液（pH＝6.8）に移したことを除き、実施例８ｂに記載したのと同様の条件で3回行われた。
【０１２１】
図１８は、40％のアセトアミノフェンを含有する600-mg P6 SD HASCAマトリックス錠からの％アセトアミノフェン放出におけるNaCl含量の影響をを示す（点線＝27.5％ NaCl; 連続線＝22.5％ NaCl）。P6 SD HASCAは、EURYLON（商標）VIから得られる非晶質のα化HASCAを噴霧乾燥することにより得られる。Eurylon（商標）VIから得られる噴霧乾燥HASCAは、薬物徐放性の錠剤を得ることを可能にする。アミロース含量の低下は薬物放出を促進するが、電解質量の低下は薬物放出速度を低下させ、その効果を補償するように思われる。 
実施例２５−ＳＤ ＨＡＳＣＡ錠の薬物徐放性の試験：製造工程において使用する高アミロースデンプンを変化させる効果
重量500mg、2.5トンで圧縮されたSD HASCA錠剤マトリックスは、以下の配合を用いて実施例８ａに記載したように得られた：40％アセトアミノフェン、17.5％ NaClおよび100％になるように加えられたP6 SD HASCA (実施例２１に記載したように得られた)。薬物徐放性の評価は、錠剤を30分間酸性媒質（pH＝2）中に浸漬し、その後試験の終了までリン酸緩衝液（pH＝6.8）に移したことを除き、実施例８ｂに記載したのと同様の条件で3回行われた。
【０１２２】
図１９は、40％のアセトアミノフェンおよび17.5％のNaClを含有する500-mg P6 SD HASCAマトリックス錠から放出される％アセトアミノフェン放出を示す。P6 SD HASCAは、EURYLON VIから得られるα化された非晶質のHASCAを噴霧乾燥することにより得られることに留意されたい。置換アミロースは、錠剤重量の関数としてその全薬物放出時間が低下することが既知である。錠剤重量の減少による全薬物放出時間の減少は、NaCl含量の低下により補償され得ることがここに示されている（図１８も参照されたい）。それ故、SD HASCAは、米国特許第5,879,707号およびカナダ特許出願第2,591,806号に現在まで記載されているデンプン出発物質と比較して、より低い量のアミロースで構成され得るが、アミロース含量の高いデンプンがまだ必要であることは自明である。
【０１２３】
本発明の特異的な実施形態が記述および説明されているが、本発明の範囲を逸脱することなく、数々の修飾および変形がなされてよいことは当業者に自明である。
【図１】
2010529238.tif 000011
【図２】
2010529238.tif 000012
【図３】
2010529238.tif 000013
【図４】
2010529238.tif 000014
【図５】
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【図６】
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【図７】
2010529238.tif 000017
【図８】
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【図９】
2010529238.tif 000019
【図１０】
2010529238.tif 000020
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2010529238.tif 000023
【図１４】
2010529238.tif 000024
【図１５ａ】
2010529238.tif 000025
【図１５ｂ】
2010529238.tif 000026
【図１５ｃ】
2010529238.tif 000027
【図１５ｄ】
2010529238.tif 000028
【図１５ｅ】
2010529238.tif 000029
【図１５ｆ】
2010529238.tif 000030
【図１６】
2010529238.tif 000031
【図１７】
2010529238.tif 000032
【図１８】
2010529238.tif 000033
【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年4月3日(2009.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
１つの側面において、本発明は、非晶質形態の主要な画分および任意に結晶Ｖ形態の微量な画分を含む噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを得るための方法に関する。前記方法は、以下のステップを含んでなる：
ａ）架橋していない非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン（ＨＡＳＣＡ）を提供することと；
ｂ）前記架橋していない非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを、水および少なくとも１の水と混和性であり噴霧乾燥に適した第１の薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなる溶液中に分散することと；
ｃ）分散を噴霧乾燥し、非晶質形態の主要な画分と任意に結晶性Ｖ形態の微量の画分を含んでなる、粉末形態の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを得ること。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
１つの実施形態において、本発明の方法のステップａ）において提供される架橋していない非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、ローラードライヤーにより予め乾燥させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明はさらに、非晶質形態の主要な画分と任意に結晶性Ｖ形態の微量の画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤に関し、該賦形剤は、水およびエタノール、もしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物を含んでなる溶液中における架橋していない非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの分散を噴霧乾燥することにより得られ、前記非晶質のα化高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約６０重量％のアミロースを含んでなり、約０．０４５の置換度を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明者らは、以前に、１）徐放性マトリックスとして使用された実験室規模のバッチのＸ線回折結果が、連続的な無定形相に分散された置換アミロースＶ形態の微量な画分の存在を示すこと、および２）α化された非晶質粉末として得られる試験的な規模のＨＡＳＣＡは、結合性または徐放性のいずれも示さないことを見出した。これらの知見から見て、Ｖ形態は、適切な薬物徐放性の賦形剤を得るために必要であると第１に思われる（実施例３ｂを参照されたい）。しかしながら、さらなる結果は、驚くべきことに、実際にこのＶ形態は徐放性の薬物放出の性質を得るために必要ではないことを示したが、ＳＤ ＨＡＳＣＡの結合性が低下することも示した。いずれにしても、微妙な平衡が、ａ）ＨＡＳＣＡを適切に分散および／または溶解し、非晶質状態からＶ形態にシフトするＨＡＳＣＡの画分の結晶性再構成を不可能にすることと、ｂ）粘度における高すぎる増大を避け、許容可能なＳＤ状態を維持することと、ｃ）強い水素結合を介してゲル形成プロセスに劇的に影響を与えるＨＡＳＣＡのグルコシド単位にカルボキシル基が存在する場合に、ＳＤプロセスの前に生じる望ましくないＨＡＳＣＡゲル形成および／または結晶化を避けることとの間で維持される必要がある。さらに、一見してＳＤが薬学的生成物から多量の水を容易に除去するための実用的な方法であるように見えても、置換基の性質および／またはアミロース濃度において異なる未変性のデンプンとデンプン誘導体に対して得られる方法および結果がＨＡＳＣＡのＳＤに直接適用され得るという証拠にはならない。それ故、実験は、特定の温度処理および早い速度の乾燥を伴う方法の場合、特に非晶質／結晶性の状態が優れた打錠および薬物徐放性を達成することにおいて不可欠である場合に必要である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの製造方法であって、以下のステップを含んでなる方法：
ａ）架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを提供することと；
ｂ）水および水混和性であり且つ噴霧乾燥に適した少なくとも１の第１の薬学的に許容可能な有機溶媒に、架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを分散することと；
ｃ）前記分散を噴霧乾燥し、非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンを粉末形態で得ること。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ステップａ）で提供される架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、ローラードライヤーにより乾燥される方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記少なくとも１の第１の有機溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１の第１の有機溶媒と異なるかまたは同じである一定量の水混和性の第２の薬学的に許容可能な有機溶媒を、前記ステップｃ）の噴霧乾燥の前に分散に添加する方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、異なるかまたは同じである前記少なくとも１の第１および第２の有機溶媒は、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ステップａ）における有機溶媒に対する水の重量比は１を超える方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約５０重量％のアミロースを含んでなり、約０．００５〜約０．０７０の置換度を有する方法。
【請求項８】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤であって、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法により得られる賦形剤。
【請求項９】
非晶質形態の主要画分および任意に結晶性Ｖ形態の微量画分を含んでなる噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤であって、該賦形剤は、水およびエタノール、もしくはイソプロパノールまたはそれらの混合物を含んでなる溶液中の架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンの分散を噴霧乾燥することにより得られ、前記架橋していない非晶質のα化された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプンは、少なくとも約６０重量％のアミロースを含んでなり、約０．０４５の置換度を有する賦形剤。
【請求項１０】
少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤の製造における、請求項８または９に記載の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤の使用。
【請求項１１】
請求項８または９に記載の噴霧乾燥された高アミロースカルボキシメチルナトリウムデンプン徐放性賦形剤および少なくとも１の薬物を含んでなる、少なくとも１の薬物の徐放のための錠剤。
【請求項１２】
さらに少なくとも１の電解質を含んでなる、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の錠剤であって、前記電解質は、もう１つの賦形剤、もう１つの薬物またはそれらの混合物である錠剤。
【国際調査報告】
2010529238.tif 000035
2010529238.tif 000036