(57)【要約】コカイン依存症またはアルコール依存症の治療などの種々の病態の哺乳動物を治療するためのＡＬＤＨ−２阻害剤として有用な新規キナゾリノン誘導体が開示される。第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関する。本発明の第２の態様において、治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、および少なくとも１種の医薬として許容される担体を含む医薬製剤が提供される。本発明の第３の態様において、ＡＬＤＨ−２阻害剤によって治療することができる哺乳動物の疾患または状態の治療における式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２６】
2010523590.tif 000030
［式中：
Ｒ１は、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、３−ＮＨＲ４または４−ＮＨＲ４であって、ここでＲ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、または−ＳＯ２Ｒ６であり；ここで
Ｒ５は、任意に置換されている低級アルキルまたは任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；
Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、任意に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１個の環内窒素および少なくとも１個の環内酸素を有する、任意に置換されている５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されているイソキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記任意に置換されているイソキサゾリルが、任意に置換されているフェニルで置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記任意に置換されているフェニルが、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、またはハロによって置換されている低級アルキルから選択される少なくとも１個の置換基を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記任意に置換されているフェニルが、一置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記任意に置換されているフェニルが、二置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｖが酸素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２−メトキシフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；または
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；または
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、３位で置換された一置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、２個の置換基を有するフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記２個の置換基のそれぞれが、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｖが酸素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；および
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、および少なくとも１種の医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項２０】
ＡＬＤＨ−２阻害剤で治療することができる哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
病態が、アルコール依存症、コカイン依存症、およびニコチン中毒から選択される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、２００７年４月５日に出願された、米国仮特許出願第６０／９１０，３２９号に対する優先権を主張し、この出願の全開示は本明細書により参考として援用される。
【０００２】
本発明は、ＡＬＤＨ−２阻害剤であるキナゾリノン誘導体、ならびに肥満、アルコール中毒、コカイン中毒、およびタバコ中毒などの種々の病態の哺乳動物を治療するためのその使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の調製方法およびこれらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
現在、嗜癖性薬物への依存は世界中で大きな健康問題の原因となっている。例えば、アルコールの乱用およびアルコール依存症は、肝疾患、膵臓疾患および腎疾患、拡張型心筋症を含めた心臓疾患、多発性神経障害、内出血、脳機能低下、アルコール中毒、多くの種類の癌の発症率の上昇、不眠症、鬱病、不安神経症、および自殺までをも引き起こし得る。また、妊娠中の母親による大量のアルコール摂取は、不治の病気である胎児性アルコール症候群をもたらす可能性もある。さらに、アルコールの乱用およびアルコール依存は、頭部外傷、交通事故、暴力および暴行、ならびに他の神経学的問題および他の医学的問題の主要な要因である。
【０００４】
コカイン乱用により別の大きな健康問題が引き起こされる。コカイン使用の身体的影響として、血管の収縮、瞳孔散大、ならびに体温、心拍数、および血圧の上昇が挙げられる。コカインの使用者は、心臓発作または脳卒中などの急性の心血管または脳血管の救急事態を経験する場合があり、結果として突然死をもたらす可能性がある。コカイン使用に関連する他の合併症として、心臓調律の乱れ、胸痛および呼吸器不全、発作および頭痛、ならびに腹痛および悪心などの消化管合併症が挙げられる。コカインは食欲を低下させる傾向があるため、多くの慢性使用者は栄養失調になる可能性がある。コカインの反復使用は、興奮性、情動不安、および妄想症を増加させる状態をもたらす場合がある。これは、結果として、末期（ｆｕｌｌ−ｂｌｏｗｎ）妄想型精神病の期間をもたらす可能性があり、この状態では使用者は現実との接点を失い、幻聴を経験する。
【０００５】
さらに、コカインおよびアルコールの同時乱用が一般的であることはよく知られている。コカインとアルコールの組合せは、ヒトにおいて、いずれかの薬物単独よりも高い心血管毒性を示すことが見出されている。
【０００６】
歴史上、深入りしたアルコール依存およびコカイン依存の治療では、アルコールおよび／またはコカインの使用から自主的に離脱するように患者を説得することを試みている（行動療法）。しかし、アルコールおよびコカインはすべて、嗜癖性の高い物質であり、そのような薬物への依存は、多くの他の嗜癖性物質への依存と比べ、断ち切るのがより難しい場合があり、ダメージが明らかにより大きい。特に、コカイン依存は、慢性の再発性疾患であると一般的に見られている。
【０００７】
したがって、科学界ではアルコール依存症およびコカイン依存症を改善するのに使用できる物質を見出す試みに多くの関心があった。アルコールの乱用の治療にこれまで使用されてきた２つの化合物は、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびシアナミドとして知られている。さらに、ジスルフィラムをコカイン依存症の治療に使用できることが最近提案された（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
【０００８】
より最近、ダイゼインとして知られている化合物がエタノール摂取の抑制に効果的であることが示された。ダイゼインは、シリアンゴールデンハムスターにおいてエタノール摂取を抑制する、伝統的な中国の薬剤である葛根（Ｒａｄｉｘ  ｐｕｅｒａｒｉａｅ）の抽出物から得られる主な活性成分である。非特許文献２、ならびに非特許文献３、ならびに特許文献１および特許文献２を参照のこと。
【０００９】
ダイズインは、式：
【００１０】
【化１】
2010523590.tif 000002
のイソフラボンであることが示されている。糖を除去すると、エタノール摂取の抑制に効果的であることも示されている、ダイゼインとして公知の化合物が得られる。
【００１１】
【化２】
2010523590.tif 000003
特許文献１および特許文献２に、ダイズインのエーテル誘導体が開示されており、これらはエタノール依存症の治療に効果的であることが示された。ダイズインおよびそのアナログは、ヒトでのエタノール代謝に関与する主な酵素経路に関わる酵素であるヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）の強力で選択的な阻害剤であることが示された。ＡＬＤＨ−２を阻害するだけでなくモノアミン酸化酵素（ＭＯＡ）経路も阻害するダイズインアナログは、抗アルコール依存活性について最も効果が低いことも見出された。
【００１２】
米国仮特許出願第６０／８３４，０８３号および同第６０／８４６，４２８号に、ＭＯＡ経路への影響がほとんどないＡＬＤＨ−２阻害剤であり、かつ、アルコール依存症およびコカイン依存症の治療、特にコカイン乱用者が再発する傾向を改善するのに有用である新規のイソフラボン誘導体が開示された。
【００１３】
我々は、同様の特性を有するキナゾリノン誘導体を見出した。驚くべきことに、ＡＬＤＨ−２阻害剤、および特に本発明のキナゾリノン誘導体は、タバコ依存症の治療にも有用であることも見出した。国立薬物乱用研究所の推定によれば、タバコ中毒により、毎年ほぼ５００，０００人のアメリカ人が死亡している。この総数は、あらゆる原因による米国での全死亡者の約６分の１を示し、アルコール、コカイン、ヘロインの使用、自殺、自動車事故、火事およびＡＩＤＳによる死亡を合わせた総数よりも多い。周知のように、タバコの主な嗜癖成分はニコチンであり、これは嗜癖性の高い薬物であり、快感を調節する脳内報酬経路を活性化する。すなわち、ニコチンは、脳内の神経伝達物質ドーパミンの濃度を上げ、快い感覚を喫煙者に提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，６２４，９１０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１２１，０１０号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｂｏｎｅｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２６巻（２００４年）、２２５〜２３２頁
【非特許文献２】Ｋｅｕｎｇ、Ｗ．  Ｍ．およびＶａｌｌｅｅ、Ｂ．  Ｌ．（１９９３年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０巻、１０００８〜１００１２頁
【非特許文献３】Ｋｅｕｎｇ、Ｗ．  Ｍ．、Ｋｌｙｏｓｏｖ、Ａ．  Ａ．、およびＶａｌｌｅｅ、Ｂ．  Ｌ．（１９９７年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４巻、１６７５〜１６７９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化３】
2010523590.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、３−ＮＨＲ４または４−ＮＨＲ４であって、ここでＲ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、または−ＳＯ２Ｒ６であり；ここで
Ｒ５は、任意に置換されている低級アルキルまたは任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；
Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンである］
の化合物に関する。
【００１８】
本発明の第２の態様において、治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、および少なくとも１種の医薬として許容される担体を含む医薬製剤が提供される。
【００１９】
本発明の第３の態様において、ＡＬＤＨ−２阻害剤によって治療することができる哺乳動物の疾患または状態の治療における式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。この方法は、治療を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのような疾患として、限定されないが、薬物中毒、特にアルコール依存症、コカイン依存症、およびニコチン中毒の治療が挙げられる。
【００２０】
好ましい式Ｉの化合物としては、Ｒ１が任意に置換されているフェニルであり、Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンであるクラスが挙げられる。このクラス内の１つの好ましいサブクラスとしては、Ｒ１がカルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、シアノによって置換されているフェニルである式Ｉのこれらの化合物、特に、３位で置換された一置換化合物が挙げられる。
【００２１】
別の好ましい群において、Ｒ１は任意に置換されているヘテロアリールであり、特に、Ｒ１は酸素原子および窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり、より特に、Ｒ１は（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、Ｖは酸素であり、Ｗはメチレンであり、好ましくは、Ｒ２は４−ヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。このグループ内での、１つの好ましいサブグループとしては、Ｒ１がカルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、またはハロによって置換されている低級アルキルによって置換されているフェニルによって５位で置換されている（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である化合物、特に、置換が３位である一置換化合物、および置換が３，５位である二置換化合物が挙げられる。
【００２２】
現在のところ、本発明で使用するための好ましい化合物として、限定されないが：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２−メトキシフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；および
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸；
が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
定義および一般的なパラメータ
本明細書で使用するとき、以下の用語および句は、これらが使用される文脈が別途示す場合を除いて、一般に以下に記載の意味を有するものとする。
【００２４】
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００２５】
用語「置換アルキル」は：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義されたアルキル基。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子によって中断されている、上記に定義されたアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって任意にさらに置換されていてもよい；あるいは
３）上記に定義されたような１、２、３、４または５個の置換基を有し、また、上記に定義されたように１〜１０個の原子によっても中断されている、上記に定義されたアルキル基；
をいう。
【００２６】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００２７】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義されたように１〜５個の置換基、好ましくは１、２、もしくは３個の置換基を有する上記に定義された低級アルキル、または置換アルキルについて定義されたように１、２、３、４、もしくは５個の原子によって中断されている上記に定義された低級アルキル基、あるいは上記に定義された両方の置換基を１、２、３、４または５個有し、また、上記に定義されたように１、２、３、４、または５個の原子によっても中断されている上記に定義された低級アルキルをいう。
【００２８】
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２９】
用語「低級アルキレン」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を好ましくは有する、ジラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。
【００３０】
用語「低級アルキレン」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を好ましくは有する、ジラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。
【００３１】
用語「置換アルキレン」は：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基を有する、上記に定義されたアルキレン基。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい；あるいは
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基から独立して選択される１〜２０個の原子によって中断されている、上記に定義されたアルキレン基；あるいは
（３）上記に定義された両方の置換基を１、２、３、４または５個有し、また、上記に定義されたように１〜２０個の原子によっても中断されている、上記に定義されたアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである；
をいう。
【００３２】
「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合されたアリール基をいい、アリールおよびアルキレンは本明細書に定義されている。「任意に置換されているアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合された、任意に置換されているアリール基をいう。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここで、Ｒは、任意に置換されているアルキルまたは任意に置換されているシクロアルキルであるか、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、任意に置換されているアルキレンであり、Ｚは任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル；または任意に置換されているシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書に定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、任意に置換されているアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００３４】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここで、Ｒは、アルコキシについて定義されている通りである。
【００３５】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、モノラジカルの分枝または非分枝の不飽和炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基として、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合している場合には、二重結合は窒素に対してアルファであることができない。
【００３６】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記に定義されたアルケニルをいう。
【００３７】
用語「置換アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する、上記に定義されたアルケニル基をいう。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００３８】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子およびさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１〜６個の部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有するモノラジカルの不飽和炭化水素をいう。好ましいアルキニル基として、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合には、三重結合は窒素に対してアルファであることができない。
【００３９】
用語「置換アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有する、上記に定義されたアルキニル基をいう。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４１】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４２】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４３】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または多重環（例えば、ビフェニル）、あるいは多重縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとして、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「アリーレン」は、上記に定義されたようなジラジカルのアリール基をいう。この用語は、例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどによって例示される。
【００４５】
アリールまたはアリーレン置換基について定義によって別途制限しない限り、そのようなアリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４６】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−をいい、ここで、アリール基は上記に定義された通りであり、アリール基として、上記にも定義したような任意に置換されているアリール基が挙げられる。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲはアリールについて定義された通りである。
【００４７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４８】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲをいい、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ただし、両方のＲ基が水素でも基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは任意に置換されているアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである）でもない。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００４９】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義される通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、単環または縮合多環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環式基をいう。そのようなシクロアルキル基の例として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）などの多環構造、あるいは例えばインダンなどのアリール基に縮合している炭素環式基が挙げられる。
【００５１】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、およびＳ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１、２、または３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００５２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００５３】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、および任意に置換されているヘテロアリールである。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する芳香族環基（すなわち、完全不飽和）から誘導されるラジカルをいう。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの例として、限定されないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体、例えばピリジン−Ｎ−オキシド誘導体が挙げられる。
【００５５】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基について定義によって別途制限しない限り、そのようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基をいい、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書に定義されている。「任意に置換されているヘテロアラルキル」は、任意に置換されているアルキレン基に共有結合された、任意に置換されているヘテロアリール基をいう。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５７】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」は、単環または多重縮合環を有し、かつ、１〜４０個の炭素原子、ならびに環内の窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子を有するモノラジカルの飽和または部分不飽和基をいう。複素環基は、単環または多重縮合環を有することができ、複素環基として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５９】
複素環置換基についての定義によって別途制限しない限り、そのような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２、または３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。定義によって別途制限しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい。
【００６０】
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００６１】
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００６２】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ヘテロアリール基は、上記にも定義されているような任意に置換されているヘテロアリール基を含め、上記に定義されている通りである。
【００６３】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは、本明細書に定義されている置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６４】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここで、Ｒは、本明細書に定義されている置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６５】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００６６】
用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【００６７】
用語「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００６８】
「任意的な」または「任意に」は、続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに記載事項が当該事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含んでいることを意味する。
【００６９】
用語「式Ｉの化合物」は、開示される本発明の化合物、および当該化合物の医薬として許容される塩、医薬として許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含することを意図している。さらに、本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有してよく、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として製造することができる。任意の所与の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の立体異性体が存在する可能性がある（ｎは不斉中心の数である））。個々の立体異性体は、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を合成のある適当な段階で分割すること、または式Ｉの化合物を常套手段によって分割することによって得てよい。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、そのすべては、別途具体的に示さない限り、本明細書の構造によって示されることが意図される。
【００７０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００７１】
「立体異性体」は、原子の空間での配置形式のみが異なっている異性体である。
【００７２】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物が「ラセミ」混合物である。必要に応じてラセミ混合物を指定するのに用語「（±）」が使用される。
【００７３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
【００７４】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各々のキラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長での偏光面が回転する方向（右旋または左旋）に応じて、（＋）または（−）と表される。
【００７５】
「非経口投与」は、患者への注射による治療薬の全身送達である。
【００７６】
用語「治療有効量」は、このような治療を必要とする哺乳動物に投与する場合に、以下に定義されるような治療を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量をいう。この治療有効量は、用いられる治療薬の具体的な活性、ならびに患者の年齢、身体状態、他の病態の有無、および栄養状態に依存して変動し得る。さらに、患者が服用している可能性のある他の薬剤が、投与する治療薬の治療有効量の決定に影響を及ぼすことがあろう。
【００７７】
用語「治療」または「治療する」は、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、以下：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を発症させないようにすること、
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち臨床症状の発症を抑えること、および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の後退を引き起こすこと
を含む。
【００７８】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはそれに類似する基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩をいい、生物学的または他の点で有害ではない塩をいう。医薬として許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、例示のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩および第三級アミンの塩、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、アミン上の少なくとも２個の置換基が異なっていてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される混合ジ−およびトリ−アミンが挙げられる。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンが挙げられる。
【００７９】
適切なアミンの具体例としては、例示のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００８０】
医薬として許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「医薬として許容される担体」として、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。医薬として活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は当該分野でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が当該有効成分と適合できない場合を除いて、治療組成物においてその使用が意図される。補足の有効成分を、当該組成物に包含させることもできる。
【００８２】
命名法
本発明の化合物の命名および番号付けを、Ｒ１がｍ−安息香酸であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである以下の代表的な式Ｉの化合物を用いて示す：
【００８３】
【化４】
2010523590.tif 000005
すなわち：３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル）安息香酸。
【００８４】
Ｒ１が３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｖが酸素であり、Ｗがメチレンである式Ｉの化合物：
【００８５】
【化５】
2010523590.tif 000006
は、７−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンと命名される。
【００８６】
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと共に記載されている反応条件下で不活性である溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）を意味する。反対に別途特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
【００８７】
用語「十分量（ｑ．ｓ．）」は、記載される機能を達成するのに十分な量を付加すること、例えば、溶液を所望の容量にすること（すなわち、１００％）を意味する。
【００８８】
式Ｉの化合物の合成
Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の調製は、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンから開始し、その調製を反応スキームＩに示す。
【００８９】
【化６】
2010523590.tif 000007
塩化メチレンなどの乾燥不活性溶媒中の市販の７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素などの開裂剤を添加する。反応を、初めに約０℃の温度で、次いでほぼ室温で約１〜１４日間行う。反応が実質的に完了したら、式（２）の生成物を常套手段によって単離する。
【００９０】
次いで式（２）の化合物を、反応スキームＩＩに示すように、Ｒ２が４−ヒドロキシである式Ｉの化合物に変換する。
【００９１】
【化７】
2010523590.tif 000008
一般には、式（２）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒に溶解させ、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＷＸ（式中、Ｗはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｘはヨード、ブロモまたはクロロである）の化合物と、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で反応させる。反応を約５０〜１００℃の温度で約１〜１０時間行う。反応が実質的に完了したら、Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの生成物を常套手段、例えば、生成物を水の添加によって溶液から沈殿させることによって単離する。
【００９２】
代替的には、式（２）の化合物をアセトンなどの不活性溶媒に溶解させ、２Ｎ水酸化カリウムなどの水性塩基を添加し、混合物を約５〜３０分間、超音波処理する。次いで混合物を、ほぼ等モル量のヨウ化カリウムの存在下、ほぼ等モル量の式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘはヨード、ブロモまたはクロロである）の化合物と反応させ、混合物を還流温度付近で約１〜５日間反応させる。反応が実質的に完了したら、Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの生成物をクロマトグラフィなどの常套手段によって単離する。
【００９３】
Ｒ２が−ＮＨＲ５である（Ｒ５は水素である）式Ｉの化合物を、反応スキームＩＩＩに示すように、ニトロ基前駆体を有する中間体から調製することができる。
【００９４】
【化８】
2010523590.tif 000009
ステップ１−式Ｉの化合物の調製
一般に、式（３）のニトロ誘導体をテトラヒドロフランと水との混合物などの水性溶媒に懸濁させ、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させる。反応を、約５０〜７０℃の温度で一晩行う。反応が実質的に完了したら、式１のアミンをシリカゲルクロマトグラフィなどの常套手段によって単離する。
【００９５】
式（３）の化合物はＲ１部分上に存在するカルボキシル基を有する場合、ニトロ基の還元を行う前にカルボキシル基はアリルエステルとしてより良く保護されることに注意するべきである。そのような保護基は、アミンが例えばアシル化され、アシル化後に容易に除去される任意の後続の反応においてカルボキシル基を保護するが、アルキルエステルは、従来の加水分解条件下で加水分解するのはより困難である。
【００９６】
Ｒ２がＮＨ２である式Ｉの化合物の、Ｒ２がＮＨＳＯ２Ｒ５である式Ｉの化合物への変換を反応スキームＩＶに示す。
【００９７】
【化９】
2010523590.tif 000010
一般には、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物をジクロロメタンなどの不活性溶媒に懸濁させ、ピリジンなどの第三級塩基を添加する。混合物を約０℃に冷却し、式Ｒ５ＳＯ２Ｃｌの化合物を添加し、混合物を約１〜２時間反応させる。反応が実質的に完了したら、Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ５である式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィなどの常套手段によって単離する。
【００９８】
同様に、Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物と式ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ５のアシル化剤との反応により、Ｒ２が−ＮＨＲ４である（Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である）式Ｉの化合物を与える。式ＣｌＣ（Ｏ）ＮＨＲ５またはＲ５ＮＣＯの化合物との反応により、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５である式Ｉの化合物を与える。
【００９９】
Ｒ１がカルボン酸である式Ｉの化合物を調製する変換合成を反応スキームＶに示す。
【０１００】
【化１０】
2010523590.tif 000011
一般には、式Ｉのアリルエステル誘導体をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解させ、モルホリンなどの塩基、およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）を添加する。反応をほぼ室温で約１〜１２時間を行う。反応が実質的に完了したら、Ｒ１が安息香酸誘導体である式Ｉの化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィなどの常套手段によって単離する。
【０１０１】
有用性、試験および投与
一般的有用性
式Ｉの化合物は、ＡＬＤＨ−２阻害剤の投与に応答する状態の治療に効果的である。そのような状態として、限定されないが、アルコール依存症が挙げられる。
【０１０２】
試験
活性試験を、上記で参照される特許および特許出願に、また、以下の実施例に記載されるように、そして当業者に明らかな方法によって行う。
【０１０３】
医薬組成物
式Ｉの化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として１種または複数の式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩もしくはエステル、ならびに１種または複数の医薬として許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与してよい。そのような組成物は、医薬分野でよく知られている様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  第１７版（１９８５年）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【０１０４】
投与
式Ｉの化合物は、類似の有用性（例えば参考により組み込まれる特許および特許出願に記載されるような有用性）を有する薬剤の投与の容認される様式のいずれかによって（例えば、直腸、口腔、鼻内および経皮経路、動脈内注入によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは浸漬デバイスまたはコーティング剤デバイスを介して、例えばステント、または例えば動脈に挿入される円柱状ポリマーを含む）単回用量または複数回用量のいずれかで投与されてよい。
【０１０５】
投与についての１つの様式は、非経口、特に注入による。注射による投与について本発明の新規の組成物を混和できる形態として、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油と、エリキシル、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液との水性または油性の懸濁液またはエマルジョン、ならびに類似の医薬ビヒクルが挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射について常套的に使用されるが、本発明に関してはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油を利用してもよい。適切な流動性は、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散の場合においては所要の粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらすことができる。
【０１０６】
注射可能な滅菌溶液は、必要に応じて、適切な溶媒中の必要量の式Ｉの化合物を上記で列挙されるような種々の他の成分に混和し、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散剤は、種々の滅菌活性成分を一般的な分散媒を含む滅菌ビヒクルおよび上記で列挙される成分からの所要の他の成分に混和することによって調製される。注入可能な滅菌溶液の調製について滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、予め滅菌濾過されるその溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす。
【０１０７】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与についてのもう１つの経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などを介してよい。少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形態であり得る例えば担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、これは、（上記のような）固体物質、半固体物質または液体物質であり得、これは、活性成分についてのヒビクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体において）、例えば活性化合物の１０％重量までを含む軟膏、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、注入可能な滅菌溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【０１０８】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この製剤としてさらに：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を挙げることができる。
【０１０９】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を利用して患者への投与後の活性成分の迅速な放出、徐放性放出または遅延性放出を提供するように処方することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む）が挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法における使用のための別の処方は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続注入または間欠注入を提供することができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野でよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、拍動性送達または要求送達のために構築され得る。
【０１１０】
この組成物は、好ましくは単位投与形態に処方される。用語「単位投与形態」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与として適切な物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は、広範な投与範囲にわたって有効であり、医薬として有効な量で一般には投与される。好ましくは、各々の投与単位は、経口投与については、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含み、非経口投与については、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、治療されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況に鑑みて医師によって決定されることが理解されるだろう。
【０１１１】
錠剤などの固体組成物の調製については、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であるという場合、組成物が等しく有効な単位投与形態（例えば錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に分割され得るように、活性成分が組成物の全体にわたって等しく分散されることが意味される。
【０１１２】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングするかまたはそうでなければ混合して、作用が延長されるという利点を提供する投与形態を提供することができ、または胃の酸性状態から保護することができる。例えば、この錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う外皮の形態である。この２つの成分は、胃での崩壊の阻止に役立ち、この内部成分が十二指腸へと無傷で移動することを可能にするか、または放出の遅延に役立つ腸溶層によって分離することができる。種々の物質を、このような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質は、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０１１３】
吸入または通気のための組成物としては、医薬として許容される水性溶媒または有機溶媒の溶液および懸濁液、あるいはそれらの混合物、ならびに粉末が挙げられる。液体組成物または固体組成物は、上記のような適切な医薬として許容される賦形剤を含んでいてよい。好ましくは、組成物は、局所効果または全身性効果のために口呼吸経路または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬として許容される溶媒における組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にされ得る。霧状溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてよく、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機械に接続されていてもよい。溶液組成物、懸濁液組成物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与されてよい。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために包含される。続く実施例に開示される技術が、本発明の実施においてよく機能するために本発明者によって見出された技術を代表し、したがってその実施についての好ましい様式を構成すると見なされ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの変更が開示される特定の実施形態においてなされてよく、また、なお同等または類似の結果を得ることができることを認識するべきである。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
式（２）の化合物の調製
【０１１６】
【化１１】
2010523590.tif 000012
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン懸濁液（２０ｍｌ）に三臭化ホウ素（１７．７ｇ、６．６ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を０℃で３０分間、次いで室温で１１日間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を静置させ、次いで濾過した。固体を水で（２回）洗浄し、Ｐ２Ｏ５で真空下、一晩乾燥させ、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オンを褐色固体として得た（０．８８ｇ、９８％）。
【０１１７】
【化１２】
2010523590.tif 000013
（実施例２）
Ａ．Ｒ１が３−アリルベンゾエートであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｗがメチレンであり、Ｖが酸素である式Ｉの化合物の調製
【０１１８】
【化１３】
2010523590.tif 000014
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、アリル３−（クロロメチル）ベンゾエート（０．３１５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１，４−ジオキサンに溶解させ、シリカゲルと混合し、濃縮し、次いでジクロロメタン／メタノール（９２／８）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって単離して、プロパ−２−エニル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートを白色固体として得た（１３．３ｍｇ）。ＩＣ５０  ｈＡＬＤＨ２  ０．１９６μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１１９】
Ｂ．Ｒ１が３−イソプロピルベンゾエートであり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｗがメチレンであり、Ｖが酸素である式Ｉの化合物の調製
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）懸濁液に水酸化カリウム（２Ｎ水溶液、０．１９７ｍｌ、０．３９４ｍｍｏｌ）、次いでイソプロピル３−（クロロメチル）ベンゾエート（８４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で４８時間還流した。反応系を室温に冷却し、シリカゲルと混合し、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン／アセトン（９０／１０）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて単離して、メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエートをオフホワイト色の固体として得た（４４．９ｍｇ）。
【０１２０】
Ｃ．他の式Ｉの化合物の調製
同様にして、実施例１Ａのアリル３−（クロロメチル）ベンゾエートまたは実施例Ｂのイソプロピル３−（クロロメチル）ベンゾエートを式Ｒ１ＷＸ（式中、Ｗはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｘはヨード、ブロモまたはクロロである）の他の化合物と置き換えて、次いで１Ａまたは１Ｂの手順を実施して、以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１２１】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１２２】
【化１４−１】
2010523590.tif 000015
ｈＡＬＤＨ２      ０．１０７μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１２３】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１２４】
【化１４−２】
2010523590.tif 000016
ｈＡＬＤＨ２      ０．０３μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１２５】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１２６】
【化１５】
2010523590.tif 000017
ｈＡＬＤＨ２      ０．０７μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１２７】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１２８】
【化１６】
2010523590.tif 000018
ｈＡＬＤＨ２      ０．１μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１２９】
７−（−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１３０】
【化１７】
2010523590.tif 000019
ｈＡＬＤＨ２      ０．３１２μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１３１】
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１３２】
【化１８】
2010523590.tif 000020
ｈＡＬＤＨ２      ０．０７μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１３３】
７−（｛５−［２−メトキシフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
【０１３４】
【化１９】
2010523590.tif 000021
ｈＡＬＤＨ２      ０．０９μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１３５】
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキシ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；
【０１３６】
【化２０】
2010523590.tif 000022
ｈＡＬＤＨ２      １μＭで２５％阻害
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１３７】
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ｝メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート；
【０１３８】
【化２１−１】
2010523590.tif 000023
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾカルボニトリル；
【０１３９】
【化２１−２】
2010523590.tif 000024
ｈＡＬＤＨ２      ０．１９６μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１４０】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
【０１４１】
【化２２】
2010523590.tif 000025
ｈＡＬＤＨ２      ０．０２１μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１４２】
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル）ベンゾエート；
【０１４３】
【化２３】
2010523590.tif 000026
ｈＡＬＤＨ２      ０．０９５μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１４４】
Ｄ．式Ｉの他の化合物の調製
同様に、実施例１Ａのアリル３−（クロロメチル）ベンゾエートまたは実施例Ｂのイソプロピル３−（クロロメチル）ベンゾエートを式Ｒ１ＷＸ（式中、Ｗはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｘはヨード、ブロモまたはクロロである）の他の化合物と置き換えて、次いで１Ａまたは１Ｂの手順を実施して、式Ｉの他の化合物を調製した。
【０１４５】
（実施例３）
Ａ．Ｒ１が３−安息香酸であり、Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、Ｗがメチレンであり、Ｖが酸素である式Ｉの化合物の調製
【０１４６】
【化２４】
2010523590.tif 000027
アリル３−（（３，４−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−７−イルオキシ）メチル）ベンゾエート（１１７．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）懸濁液にモルホリン（１２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温でアルゴン下、５時間撹拌した。反応混合物のプロトンＮＭＲは、微量の生成物と多くの出発物質を示した。さらにテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を添加して透明な溶液を得、次いでさらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物のプロトンＮＭＲは、出発物質のシグナルを示さなかった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサンに溶解させ、シリカゲルと混合し、濃縮して、塩化メチレン／メタノール（９２／８）、次いで酢酸（０．１％）を含む塩化メチレン／メタノール（９２／８）から酢酸（０．２％）を含む８５／１５を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製して、３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ）メチル｝安息香酸をオフホワイト色の固体として得た（８６ｍｇ、７８％）。
【０１４７】
【化２５】
2010523590.tif 000028
ｈＡＬＤＨ２      ０．１３６μＭ
ｈＭＡＯ−Ａ      １０μＭまで阻害なし
ｈＭＡＯ−Ｂ      １０μＭまで阻害なし。
【０１４８】
（実施例４）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                                          量
（ｍｇ／カプセル）
有効成分                                ３０．０
デンプン                              ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                  ５．０
上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４９】
（実施例５）
以下の成分を用いて錠剤製剤を調製する：
成分                                      量
（ｍｇ／錠剤）
有効成分                                ２５．０
セルロース、微結晶                    ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                  １０．０
ステアリン酸                              ５．０
上記成分をブレンドして圧縮し、錠剤を形成する。
【０１５０】
（実施例６）
以下の成分を含む乾燥粉末の吸入器製剤を調製する：
成分                                    重量％
（ｍｇ／錠剤）
有効成分                                  ５
ラクトース                                ９５
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１５１】
（実施例７）
各々３０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のように調製する：
成分                                      量
（ｍｇ／錠剤）
有効成分                              ３０．０ｍｇ
デンプン                              ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％溶液）                  ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
タルク                                  １．０ｍｇ
合計                                    １２０ｍｇ
有効成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュの米国篩に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで１６番メッシュの米国篩に通す。このようにして生成された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュの米国篩に通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、３０番メッシュの米国篩に先に通し、次いで顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮して各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１５２】
（実施例８）
各々２５ｍｇの有効成分を含む坐薬を以下の通り作製する：
成分                                        量
有効成分                                ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド              ２，０００ｍｇ
有効成分を６０番メッシュの米国篩に通し、必要最小限の加熱により予め溶融させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで混合物を公称容量２．０ｇの坐薬型に注ぎ、冷却させる。
【０１５３】
（実施例９）
５．０ｍＬ用量あたり各々５０ｍｇの有効成分を含む懸濁液を以下の通り作製する：
成分                                              量
有効成分                                      ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                  ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                  ５０．０ｍｇ
スクロース                                      １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                            １０．０ｍｇ
香味料および着色料                                  任意量
精製水                                          ５．０ｍＬ
有効成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、１０番メッシュの米国篩に通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して必要量を製造する。
【０１５４】
（実施例１０）
皮下製剤を以下の通りに調製してよい：
成分                                      量
有効成分                              ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                        １．０ｍＬ。
【０１５５】
（実施例１１）
以下の組成物を有する注入可能製剤を調製する：
成分                                        量
有効成分                            ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、ＵＳＰ                  ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、ＵＳＰ                    十分量（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）                      十分量〜１．０ｍｌ
窒素ガス、ＮＦ                            十分量。
【０１５６】
（実施例１２）
以下の組成物を有する局所製剤を調製する：
成分                                      グラム
有効成分                                  ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                              ２．０
鉱油                                          ５．０
ペトロラタム                                ０．１０
メチルパラベン                              ０．１５
プロピルパラベン                            ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）      ０．０１
水                                    十分な量〜１００
水を除くすべての上記の成分を合わせ、撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで６０℃で十分量の水を激しく撹拌しながら添加して成分を乳化させ、次いで水を十分量（１００ｇ）添加する。
【０１５７】
（実施例１３）
【０１５８】
【表１】
2010523590.tif 000029
本発明の徐放性製剤を以下の通りに調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤ならびに任意的賦形剤を緊密に混合する（乾燥ブレンド）。次いで、ブレンド粉末に噴霧される強塩基水溶液の存在下で乾燥ブレンド混合物を粒状にする。顆粒を乾燥させ、スクリーニングし、任意的な潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）の水溶液（任意に２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を含む）である。
【０１５９】
得られる錠剤は、識別のために、味を消す目的のために、そして嚥下しやすさの改善のために任意的な膜形成剤でコーティングしてもよい。膜形成剤は、代表的には錠剤重量の２％〜４％の間の範囲の量で存在し得る。適切な膜形成剤は当該分野でよく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの膜形成剤は、着色料、可塑剤および他の補足成分を任意に含んでもよい。
【０１６０】
圧縮錠剤は、好ましくは８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬さを有する。錠剤のサイズは、錠剤中の化合物の量に主に依存し得る。錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇおよび９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離塩基を含む。
【０１６１】
溶解速度に影響を与えるために、化合物を含む粉末を湿潤混合する時間を制御する。好ましくは、合計の粉末混合時間、すなわち粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１分〜１０分、好ましくは２分〜５分の範囲である。粒状化後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃で流動床乾燥器に置く。
【０１６２】
（実施例１４）
ＭＡＯおよびＡＬＤＨ−２アッセイ
ハムスターの肝臓５ｇから得たミトコンドリアペレットを１０ｍＬの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、氷上で保ち、９０Ｗの電力で３〜１５秒間、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ細胞破壊器を用いて超音波処理を行った。この懸濁液を１０５０００ｇで７０分間、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｌ８超遠心分離機を用いて遠心分離し、ＡＬＤＨ−２活性を有する上清をＡＬＤＨ−２アッセイに用いた。主にミトコンドリア膜を含むペレットを３０ｍＬのＴＫＫ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＫＣ１、および１０ｍＭ  ＫＰｉ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。ＭＡＯ活性のみを有しＡＬＤＨ−２活性を有さない最終のペレットをＭＡＯアッセイに用いた。ＡＬＤＨ−２活性を、０．１５Ｍ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＮＡＤ＋、０．６ｍＭのホルムアルデヒド、および特定濃度のダイズインまたはその構造的アナログを含む０．１Ｍ  ＮａＰＰｉ（ｐＨ９．５）にてアッセイした。２５℃でのＶａｒｉａｎ  Ｃａｒｙ  １  分光光度計を用いて、３４０ｎｍにおける吸光度の上昇を追跡することにより活性を測定した。２３  ＭＡＯ活性を、１０ｉＭ  ５−ＨＴ、０．４ｍＭ  亜硫酸水素ナトリウム、特定濃度のダイズインまたはその構造的アナログ、およびＭＡＯを含むＴＫＫ緩衝液でアッセイした。酵素の添加により酵素反応を開始して、３７℃で３０分間続けた。４℃でＳｏｒｖａｌｌ  Ｍｉｃｒｏｓｐｉｎにおいて最高速度で１５分間遠心分離することにより反応を停止した。安定な亜硫酸水素塩錯体として上清中に存在する反応生成物５−ＨＩＡＬを、上清を５０ｍＭ  ＮａＰＰｉ（ｐＨ８．８）において１０〜１００倍に希釈することにより遊離させ、ＨＰＬＣで分析した。５−ＨＩＡＬはアルカリ性ｐＨでは比較的不安定であるため、５−ＨＩＡＬはＨＰＬＣ分析前の４時間以内に遊離させた。標準検体を混入したアッセイサンプルにおける５−ＨＩＡＬおよび５−ＨＩＡＡの全回収率は０．７８および０．８６であり、２ｉＭの各検体を混入したサンプルによって測定される、分析方法のアッセイ内変異係数は、１１．２％および７．５％である。ダイズインおよびそのアナログのＡＬＤＨ−２活性およびＭＡＯ活性への影響を：パーセント（％）阻害）＝（Ａｏ−Ａｅ）×Ｉ００／Ａｏとして表し、式中、ＡｏおよびＡｅは、それぞれ、試験化合物の不在下および存在下で測定された酵素活性である。
【０１６３】
（実施例１５）
アルコール依存症の減少
動物
アルコールを好むラットの系統を一定温度（２１±１℃）のステンレススチールワイヤメッシュケージ（２６×３４×２０ｃｍ）内にそれぞれ収容し、１２時間明−１２時間暗（１０：００〜２２：００暗）の逆転周期にした。これらのラットは、そのそれぞれの対照系統（選択的に繁殖されたアルコールを好まないラット（ＮＰ）、低アルコール摂取（ＬＡＤ）ラット、およびウィスターラット）よりも著しく多くのアルコールを消費する。ＦＨおよびＰラットをウィスターラットから得た。水および食物（Ａｇｗａｙ  Ｐｒｏｌａｂ  Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ／Ｈａｍｓｔｅｒ  ３０００  ｆｏｒｍｕｌａ、Ａｇｗａｙ、Ｓｙｒａｃｕｓｅ、ＵＳＡ）を無制限に与えた。
【０１６４】
基準の確立
標準方法（Ｍｕｒｐｈｙら、１９８８年；ＲｅｚｖａｎｉおよびＧｒａｄｙ、１９９４年；Ｒｅｚｖａｎｉら、１９９５年）に従って、アルコールを好むラットにＲｉｃｈｔｅｒチューブ中の水を１日中摂取できるようにし、続いて唯一の液体源として与えられる１０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液を３日間自由に摂取できるようにする。その後、試験の残りでは、ラットにアルコールと水との間で選択肢を与えた。すべての実験は２ボトル選択パラダイムでの食物、水およびアルコールの２４時間自由摂取を含む。
【０１６５】
実験プロトコル
アルコールおよび水の摂取についての安定した基準の確立後、動物を約２カ月間、２ボトル選択パラダイムによりアルコールおよび水を連続的に摂取可能とする。次いで、ラットに生理食塩水ビヒクルまたは試験化合物の単回腹腔注射を朝９：３０に行う。注射の６時間後および２４時間後にアルコールおよび水の摂取を測定する。注射の２４時間後に食物摂取を測定する。
【０１６６】
（実施例１６）
コカイン依存症および再発の減少
静脈内投与コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射）をラットのオペラント自己投与および再燃モデルに用いる。このモデルでは、コカイン中毒のラットは繰り返しレバーを押して静脈内（ｉｖ）用量のコカインを得る。コカインを取り除くと、ラットはレバーを押すのを止める。しかし、ラットは、ナイーブ動物には通常影響しない少量の腹腔内（ｉｐ）用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のコカインを供されると、コカインを求めて再びレバーを押し始める（再燃）。これは、コカイン中毒のヒトにおける再発の有効動物モデルであり、式Ｉの化合物がコカイン渇望および再発を阻止する能力を試験する。
【０１６７】
頸静脈にカテーテルを挿入した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。試験／トレーニング室においてラットに２つのレバーの選択肢を提示する。活性レバーの押下はコカイン強化子の送達をもたらすが、不活性レバーの押下は強化をもたらさない。最初の１５時間の固定比率（ＦＲ）１（ＦＲ１は１回の強化送達に匹敵する１回のレバー押しを表す）のトレーニングセッションの間に、食物ペレットを活性レバーにテープで貼ってレバーを押すことを促進し、活性レバー押しはそれぞれ単回で４５ｍｇの食物ペレット（Ｎｏｙｅｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＮＨ）の送達をもたらす。翌日、強化子をコカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射、０．２７秒で送達）のために押すＦＲ１レバーに切り替える。活性レバーへの照明の刺激と活性レバー押しがカウントされるが強化子送達をもたらさない、２０秒の中断に伴ってそれぞれ薬物注入される、改変されたＦＲ１スケジュールでコカイン強化を果たす。２０秒後、刺激光を消し、最初のレバー押しにより再び薬物送達がもたらされる。不活性レバーの押下は何ももたらさない。各群についての毎日のトレーニングセッションは、２時間、または対象が２００回の薬物注入を獲得するまでのいずれか早い方まで続ける。対象は薬物自己投与トレーニングモードを、習得基準を満たすまで（活性レバーを押す平均は、連続する３日のトレーニング期間では＜１０％で典型的には変動する）続ける。これには１０〜１４日を典型的には要する。
【０１６８】
消失および再燃
消失および再燃実験のために、ラットは強化のＦＲ１スケジュールにおいて安定した応答を示すことが要求される（ばらつきは連続する２セッションで１５％以下）。この基準に達したら、レバー押しが強化子の送達をもはやもたらさないようにする消失手順を開始する。連続する３回の消失セッションにわたって平均応答が持続中の応答の１５％まで下がったら、対象を強化について試験する。コカイン経験動物においては、再燃セッションの直前にコカインの無条件注射（１０ｍｇ／ｋｇ／注射）によって再燃の準備をさせる。統計的検出力を上げる、したがって動物の使用を少なくするために、第２の消失期間を第１の期間の３〜４日後に開始し、追加の対象間での比較を可能にする。実験では、動物が薬物を自己投与するようにトレーニングする、セッション間トレーニング試験方法を使用する。次いで、これらの行動を消滅させ、続いて別の日に再燃の準備をする。
【０１６９】
（実施例１７）
タバコ依存症の減少
生物材料：ウィスター由来の雄ラット（２５０〜３００ｇ）を、実験室に到着したら、２つの群で収容し、温度制御環境において１２時間：１２時間光周期（６：００オン−１８：００オフ）で維持する。１週間の実験室への馴化期間の間、動物は食物および水を自由に摂取させる。調査研究に使用する動物を、実験室動物の使用およびケアに関する現在のＮＩＨガイドライン、ならびにすべての地方、州、連邦の規則およびガイドラインに従って取り扱い、飼育し、屠殺する。実験的試験の前に、動物を数日間は毎日取り扱い、取り扱いストレスに対して脱感作する。セルサイズ（ｎ＝８）は、薬物効果の信頼できる推量を与える。
【０１７０】
薬物処理：ウィスター由来のラットに数回用量の試験化合物を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）で与え、陽性対照化合物、メカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ、皮下（ｓ．ｃ．）をＳＡセッションの３０分前に投与する。試験化合物を、７．５ｍｇ／ｋｇ（３．７５ｍｇ／ｍｌ）および１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍｌ）用量で２ｍｌ／ｋｇ、および、１５ｍｇ／ｋｇ用量（５ｍｇ／ｍｌ）で３ｍｌ／ｋｇ投与する。８−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを１ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。化合物をトウモロコシ油に溶解させ（ＶＥＨ）、少なくとも３０分間、最大で２時間、投与前に超音波処理する。メカミラミンを０．０９％の等張生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。
【０１７１】
装置：食物トレーニングおよびニコチン自己投与は、８つの標準Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎオペラント室で行う。各室を防音箱に収容する。オペラント室には２つのレバーが備えられ、床から２ｃｍ上に取り付けられており、オペラント室の後壁の右レバーの２ｃｍ上にキューライトを取り付ける。食物トレーニングのために、食物ホッパを、後壁の中央で、左／右のいずれかのレバーから２ｃｍのところに配置する。第２の防音室の外側にある注入ポンプ（Ｒａｚｅｌ、ＣＴ）によって１秒間隔で、０．１ｍｌの容量で静脈内点滴を送り込む。
【０１７２】
食物トレーニング：Ｈｙｙｔｉａら（１９９６年）の方法によって実証されているように、レバー押しを確立させる。初めに、ラットの１日の食物を１５グラムに制限する（自由摂取の場合の体重の約８５％）。食事制限第２日目の後に、各強化後に１秒の中断（ＴＯ−１秒）を有する、強化（各レバー押し毎に食物ペレット１個）の固定比率１（ＦＲ１）スケジュールの下、食物に応答するようにラットをトレーニングする。トレーニングセッションを１日２回施し、ＴＯ期間を２０秒まで徐々に増やす。ラットが強化のＦＲ１−ＴＯ２０秒スケジュールに応答して決まった基準を得たら、静脈内頸部カテーテル移植手術の準備の前にラットを無制限の食事に戻す。
【０１７３】
手術：ラットをケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、長期シラスティック頸部カテーテルを外頸部内に挿入し、動物の背中に取り付けられたポリエチレンアセンブリまで皮下に通す。カテーテルアセンブリは長さ１３ｃｍのシラスティックチューブ（内径０．３１ｍｍ；外径０．６４ｍｍ）からなり、直角に傾いているガイドカニューレが付随している。カニューレは、歯科用セメントベース内に埋め込まれ、２×２ｃｍ四方の耐久性メッシュで支えられている。カテーテルをラットの背中から挿入される頸静脈へと皮下に通して、吸収不能な絹の縫合糸で固定する。手術が成功裏に完了すると、自己投与セッションが始まる前に、回復のためにラットに３〜５日を与える。回復期間の間、ラットは無制限に食物を摂取できる状態であり、６６ｍｇ／ｍｌのＴｉｍｅｎｔｉｎを含む３０単位／ｍｌのヘパリン化生理食塩水でカテーテルラインを毎日フラッシングして、カテーテルでの血液凝集および感染を防止する。
【０１７４】
ニコチン自己投与：カテーテル移植手術からの成功裏の回復の後、再びラットから食物を取り上げ、自由摂取の場合の体重の８５％にする。自己投与セッションが始まると、対象を、安定な応答が達成されるまで、強化のＦＲ１−ＴＯ−２０スケジュールの下、１週間に５日、１時間の基準セッションでニコチンをＩＶ（静脈内）自己投与するようにトレーニングする。安定な応答は、連続する３つのセッションにおいてばらつきが２０％未満であると定義される。ニコチンに対する安定な応答を得た後、種々の用量の試験化合物について、対象内のラテン方格法を用いて試験する。ラットに各用量の試験化合物を１試験セッション用に自己投与させ、続いて１つの自己投与試験セッションの間の次の用量調査の前に１〜３日間「再基準化」する。第１の化合物を試験した後、陽性対照化合物、メカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）をラットに与え、交叉デザインに従って投与する。この試験の後、ラットについて基準ニコチン条件下で続けて行い、ニコチンについて応答が安定したら、先に概説したスケジュールに従って、ラットを８−［（１Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンおよび陽性対照化合物を用いて試験する。
【０１７５】
ＳＡセッションの際、カテーテルの有効性を確かにするために試験セッション前にラットを生理食塩水でフラッシングし、試験セッション後、再び６６ｍｇ／ｍｌのＴｉｍｅｎｔｉｎを含む３０単位／ｍｌのヘパリン化生理食塩水でフラッシングして、カテーテルでの血液凝集および感染を防止する。応答速度の予期しない変化、またはカテーテルから血液を引くことができないことによって示されるような、カテーテルの有効性が問題になっている場合、短期作用する麻酔薬（Ｂｒｅｖｉｔａｌ）を注入するべきである。特許のカテーテルを有する動物は３秒以内で筋緊張の迅速な消失を示す。Ｂｒｅｖｉｔａｌ試験では、もはや特許ではないカテーテルを有するラットは実験から除く。
【０１７６】
データ分析
複数のオペラント室からオンラインでデータを収集し、ニコチンについてのバー押しの平均累積数として報告する。データをＳｔａｔＶｉｅｗの統計パッケージを用いてＰＣ互換コンピュータで分析する。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月2日(2009.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２６】
2010523590.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、３−ＮＨＲ４または４−ＮＨＲ４であって、ここでＲ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、または−ＳＯ２Ｒ６であり；ここで
Ｒ５は、任意に置換されている低級アルキルまたは任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；
Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、任意に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１個の環内窒素および少なくとも１個の環内酸素を有する、任意に置換されている５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されているイソキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記任意に置換されているイソキサゾリルが、任意に置換されているフェニルで置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記任意に置換されているフェニルが、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、またはハロによって置換されている低級アルキルから選択される少なくとも１個の置換基を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記任意に置換されているフェニルが、一置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記任意に置換されているフェニルが、二置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｖが酸素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２−メトキシフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；または
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；または
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、３位で置換された一置換フェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、２個の置換基を有するフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記２個の置換基のそれぞれが、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｖが酸素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；および
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、および少なくとも１種の医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項２０】
ＡＬＤＨ−２阻害剤で治療することができる哺乳動物における疾患または状態を治療するための組成物であって、治療有効用量の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
病態が、アルコール依存症、コカイン依存症、およびニコチン中毒から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の第３の態様において、ＡＬＤＨ−２阻害剤によって治療することができる哺乳動物の疾患または状態の治療における式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。この方法は、治療を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのような疾患として、限定されないが、薬物中毒、特にアルコール依存症、コカイン依存症、およびニコチン中毒の治療が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化２６】
2010523590.tif 000032
［式中：
Ｒ１は、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、３−ＮＨＲ４または４−ＮＨＲ４であって、ここでＲ４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、または−ＳＯ２Ｒ６であり；ここで
Ｒ５は、任意に置換されている低級アルキルまたは任意に置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ６は任意に置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｖは、酸素、硫黄、または−ＮＨ−であり；
Ｗは、１〜３個の炭素原子の低級アルキレンである］
の化合物。
（項目２）
Ｒ１が、任意に置換されているヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、少なくとも１個の環内窒素および少なくとも１個の環内酸素を有する、任意に置換されている５員ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が任意に置換されているイソキサゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記任意に置換されているイソキサゾリルが、任意に置換されているフェニルで置換されている、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記任意に置換されているフェニルが、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、ハロ、またはハロによって置換されている低級アルキルから選択される少なくとも１個の置換基を有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記任意に置換されているフェニルが、一置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記任意に置換されているフェニルが、二置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が４−ヒドロキシであり、Ｖが酸素である、項目４に記載の化合物。
（項目１０）
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メトキシ］−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２−メトキシフェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンカルボニトリル；または
プロパ−２−エニル３−（３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
７−（｛５−［５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（｛５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
７−（｛５−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；または
７−（｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝メトキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が任意に置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、３位で置換された一置換フェニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、２個の置換基を有するフェニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
前記２個の置換基のそれぞれが、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、またはシアノから独立して選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が４−ヒドロキシルであり、Ｖが酸素である、項目１２に記載の化合物。
（項目１８）
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゼンカルボニトリル；
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンズアミド；
メチルエチル３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝ベンゾエート；および
３−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イルオキシ］メチル｝安息香酸
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
治療有効量の式ＩのＡＬＤＨ−２阻害剤、および少なくとも１種の医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
（項目２０）
ＡＬＤＨ−２阻害剤で治療することができる哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
（項目２１）
病態が、アルコール依存症、コカイン依存症、およびニコチン中毒から選択される、項目２０に記載の方法。
【国際調査報告】
2010523590.tif 000033
2010523590.tif 000034
2010523590.tif 000035