(57)【要約】  式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステル：式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＸは、明細書中に定義の通りである。【化１】2010501605.tif 000133
2010501605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010501605.tif 000130
{式中、
Ｒ１は：ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、所望により置換されていることもある(アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、単環式ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ)から選択され、
ここで、Ｒ１における所望の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、カルボニルＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、適用可能なとき、これらは、それぞれ、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニルによってそれぞれ置換されてもいてもよく；適用可能なとき、これらは、それぞれ、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニルによって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＯＨであり；
Ｒ２は、基−Ｃ(Ａ)(Ｑ)−Ｙを表し、
ここで、Ｑは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、アミノ、アミノオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドラジンであり、これらは、それぞれの場合、所望により置換されていてもよく、
Ｙ上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ４または−ＮＨＲ４であり、
ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって基−Ｒ２−Ｒ３−を示し、５−、６または７員環を形成し、この一体となった基−Ｒ２−Ｒ３−は、
−(ＣＨ２)ｎＮＲ５−、−ＣＨ２ＯＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６−ＮＨ−から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈまたは所望により、置換されていることもある(Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択され；Ｒ５上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、スルホニル、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そしてＲ６は、Ｈまたは所望により、置換されていることもあるＣ１−Ｃ６アルキル、カルボニル、スルホニルから選択され；この所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルから選択され；
上記において、ｎは、１、２または３であり；
そしてＲ７は、Ｈおよび所望により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；この所望の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロおよびカルボキシから選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロまたは所望により置換されていることもある(アリール、単環式ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ)であり、Ｒ１上の所望の置換基が請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロまたは所望により置換されていることもある(フェニル、ピリジルまたはスチリル)であり、Ｒ１における所望の置換基が請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、基−Ｃ(Ａ)(Ｑ)−Ｙであり、ここで、ＡおよびＱは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＹは、アミノ、アミノオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドラジン(これらは、それぞれの場合、所望により置換されていてもよく、Ｙ上の所望の置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルから選択される)から選択される、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、一体となって基−Ｒ２−Ｒ３−を示し、５−、６または７員環を形成し、この一体となった基−Ｒ２−Ｒ３−は、
−(ＣＨ２)ｎＮＲ５−、−ＣＨ２ＯＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−(ＣＨ２)−ＮＨ−ＮＨ−から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈまたは所望により、置換されていることもある(Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択され；Ｒ５上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、スルホニル、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり、そしてｎは、１、２または３である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
次から選択される請求項１に記載の化合物：
２−アミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−アミノメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−((Ｅ)−スチリル)−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オンオキシム
２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−(４−フルオロ−フェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
８−クロロ−２−ヒドラジノメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−８,１１−ジヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(４−メトキシ−フェニル)−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(４−メトキシフェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸アミド
２−メチルアミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
８−メチル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
８−ベンジル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(２−フルオロ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
１１−メチル−２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
１１−メチル−２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
１,１−ジメチル−４−(２−{３−[(Ｅ)−２−(１０−メチル−７−オキソ−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−アセチル)−ピペラジン−１−イウムヨージド
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−{４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩。
【請求項９】
自己免疫疾患または状態を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用。
【請求項１０】
サイトカイン介在性状態を処置するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用。
【請求項１１】
サイトカイン介在性状態を処置する方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を、こうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
遊離または塩形態の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ)Ｒ１が、Ｃ原子を介して直接結合している式(Ｉ)の化合物に関して、式(Ｖ)：
【化２】
2010501605.tif 000131
[式中、Ｈａｌは、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＸは、対応する式(Ｉ)に関連して定義した通りである]
の化合物を、式Ｒ１−Ｂ[ここで、Ｂは、SuzukiまたはStilleカップリング試薬に適切な基、例えば、それぞれ、ボロン酸またはエステルまたは３−(１,１,１−トリブチルスタニル)を表す]の化合物と、適切な反応条件のもとで、SuzukiまたはStilleカップリングさせ；
(ｂ)Ｒ１が、Ｎ原子を介して直接結合している式(Ｉ)の化合物に関して、式(Ｖ)
【化３】
2010501605.tif 000132
[式中、Ｈａｌは、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＸは、対応する式(Ｉ)に関連して定義した通りである]
の化合物を、式Ｒ１−Ｈ(ここで、Ｈは、Ｒ１の中に含まれている−ＮＨ２基の一部分である)のBuchwardカップリング試薬と、カップリングを生じさせるのに適切な反応条件存在下で、Buchwardカップリングさせ、その後、それぞれの場合、必要ならば、任意の保護基を除去する、
工程を含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物を、抗ＩＬ−１剤、抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体薬、Ｂ細胞およびＴ細胞調節薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤｓ)、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞移動調節薬、ケモカインレセプターアンタゴニスト、接着分子調節剤から選択される一つまたはそれ以上の活性薬剤と、同時に、別々にまたは順に投与するために組み合わせて含む、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトジェンによって活性化されたタンパクキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２(MK2またはMAPKAP kinase-2)の阻害剤としての新規な芳香族化合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010501605.tif 000003
{式中、
Ｒ１は：ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、所望により置換されていることもある(アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、単環式ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ)から選択され、
ここで、Ｒ１上の所望の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、カルボニルＣ１−Ｃ７アルキルから選択され、適用可能なとき、これらは、それぞれ、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニルによって置換されてもいてもよく、適用可能なとき、これらは、それぞれ、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アミノ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニルによって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＯＨであり；
Ｒ２は、基−Ｃ(Ａ)(Ｑ)−Ｙを表し、
ここで、Ｑは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、アミノ、アミノオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドラジンであり、これらは、それぞれの場合、所望により置換されていてもよく、
Ｙ上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ４または−ＮＨＲ４であり、
ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって基−Ｒ２−Ｒ３−を示し、５−、６または７員環を形成し、この一体となった基−Ｒ２−Ｒ３−は、
−(ＣＨ２)ｎＮＲ５−、−ＣＨ２ＯＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６−ＮＨ−から選択され、
ここで、Ｒ５は、Ｈまたは所望により、置換されていることもある(Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択され；Ｒ５上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、スルホニル、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そしてＲ６は、Ｈまたは所望により、置換されていることもあるＣ１−Ｃ６アルキル、カルボニル、スルホニルから選択され；このＲ６上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そして、ｎは、１、２または３であり；
そしてＲ７は、Ｈおよび所望により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；この所望の置換基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロおよびカルボキシから選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を提供する。
【０００３】
第二の局面では、本発明によって、式(II)：
【化２】
2010501605.tif 000004
[式中、
Ｒ１は：Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、所望により置換されていることもある(アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、単環式ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミノ)から選択され、
ここで、Ｒ１上の所望の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アミノ、アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、カルボキシルから選択され、適用可能なとき、これらは、それぞれ、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アミノによって置換されてもいてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＯＨであり；
Ｒ２は、基−Ｃ(Ａ)(Ｑ)−Ｙを表し、
ここで、Ｑは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、アミノ、アミノオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノまたはヒドラジンであり、これらは、それぞれの場合、所望により置換されていてもよく、Ｙ上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＲ４または−ＮＨＲ４であり、
ここで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
またはＲ２およびＲ３は、一体となって基−Ｒ２−Ｒ３−を示し、５−、６または７員環を形成し、この一体となった基−Ｒ２−Ｒ３−は、
−(ＣＨ２)ｎＮＲ５−、−ＣＨ２ＯＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＨ−ＮＨ−から選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈまたは所望により、置換されていることもある(Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択され；Ｒ５上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、スルホニル、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そして、ｎは、１、２または３である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩が提供される。
【０００４】
式(Ｉ)および(II)に関して本発明の好ましい態様では、
Ｒ１が、ハロまたは所望により置換されていることもある(アリール、単環式ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ)であり、Ｒ１上の所望の置換基は、先に定義の通りである。
【０００５】
Ｒ１が、ヘテロアリール基を含んでいるとき、それは単環式ヘテロアリール基であることが好ましい。
【０００６】
好ましくはＲ１上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、スルホニル、ヘテロアリールから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり、これらはそれぞれ、可能なとき、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、スルホニル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい。
【０００７】
より好ましい態様では、Ｒ１上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、スルホニル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基である。
【０００８】
好ましい態様では、Ｒ１は、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、より好ましくは、アリール−エチレニル、更により好ましくは、スチリルである。Ｒ１の別の好ましい基は、フェニル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、より好ましくは、スチリルであり、Ｒ１上の所望の置換基は、先に定義の通りである。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１は、ハロ、所望により置換されていることもある(フェニル、ピリジルまたはスチリル)であり、Ｒ１上の所望の置換基は、適用可能なとき、先に定義の通りである。
【００１０】
あるいは、好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されていることもある(アリールまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルケニル)であり、Ｒ１上の所望の置換基は、適用可能なとき、先に定義の通りである。
【００１１】
更により好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ピリジルまたはスチリル基であり、これらは、それぞれ、所望により先に述べられている通りに置換されていてもよい。
Ｘは、好ましくは、ＯまたはＮＯＨであり；より好ましくは、ＸはＯである。
【００１２】
本発明の好ましい態様では、Ｒ２は、基−ＣＨ(Ｑ)−Ｙであり、ここで、Ｑは、Ｈであり；そしてＹは、アミノ、アミノオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドラジンから選択され、それぞれの場合、これらは、所望により置換されていてもよく、Ｙ上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルから選択される。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ２は、基−ＣＨ(Ｑ)−Ｙを表し、ここでＱは、Ｈであり；Ｙは、アミノ、メチルアミノ、アミノオキシ、メトキシおよびヒドラジノから選択される。
【００１４】
本発明の好ましい態様では、Ｒ３はＯＨである。または、好ましくは、Ｒ３は、ＮＨ２である。
【００１５】
別の好ましい態様では、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、基−Ｒ２−Ｒ３−を示し、５−、６または７員環を形成し、この一体となった基−Ｒ２−Ｒ３−は、
−(ＣＨ２)ｎＮＲ５−、−ＣＨ２ＯＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ６−ＮＨ−[ここで、Ｒ５は、Ｈまたは所望により、置換されていることもある(Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択され；Ｒ５上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、スルホニル、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そしてＲ６は、Ｈまたは所望により、置換されていることもあるＣ１−Ｃ６アルキル、カルボニル、スルホニルから選択され；Ｒ６上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルから独立して選択される一つまたはそれ以上の基であり；
そして、ｎは、１、２または３である]から選択される。
【００１６】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されていることもある(アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６メチル)であり、この置換基は、上記に列挙されている通りである。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されていることもある(アリール−メチルまたはヘテロアリール−メチル)であり、この置換基は、上記に列挙されている通りである。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたは所望により置換されていることもある(ベンジルまたはピリジルメチル)であり、この置換基は、上記に列挙されている通りである。
Ｒ７は、好ましくは、Ｈまたはメチルであり、更により好ましくは、Ｈである。
【００１９】
疑念を避けるために、下記に列挙されている用語は、本明細書および特許請求の範囲を通して次の意味を有するものと理解されなければならない：
有機ラジカルまたは化合物に言及する場合、“低級”という用語は、7個まで(７個を含む)の炭素原子を有する分枝状あるいは非分枝状であってもよい化合物またはラジカルを意味する。
【００２０】
アルキル基は、分枝状、非分枝状、または環状であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ターシャリーブチルまた２,２−ジメチルプロピルを表す。
【００２１】
アルコキシ基は、分枝状または非分枝状であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、例えば：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、またはターシャリーブトキシを表す。アルコキシには、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−アルキルオキシが含まれる。
【００２２】
アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分枝状または非分枝状であり、２〜７個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を含み、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシは、例えば、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシなど等価物を表す。
【００２３】
アルキンまたはアルキニル基は、分枝状または非分枝状であり、そして２〜７個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む。低級アルキンまたは低級アルキニルまたは低級アルケニルオキシは、例えば、エチニルまたはプロピニルを表す。
【００２４】
本明細書では、酸素含有置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有ホモログ、例えば、チオアルキル、アルキル-チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを包含する。
【００２５】
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
アリールは、炭素環式アリールまたはビアリールを表す。
【００２６】
炭素環式アリールは、６〜１８個の環原子を含む芳香環式炭化水素である。これは、単環式、二環式または三環式であってもよく、例えば、ナフチル、フェニル、または一つ、二つまたは三つの置換基によりモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニルである。
【００２７】
ヘテロ環式アリールまたはヘテロアリールは、５〜１８個の環原子を含んでいる芳香族単環式または二環式炭化水素であり、環原子の一つまたはそれ以上は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である。好ましくは、１〜３個のヘテロ原子である。ヘテロ環式アリールは、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズチオフェニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルを表す。ヘテロ環式アリールは、また、こうした置換されているラジカルを含む。
【００２８】
シクロアルキルは、３〜１２個の環原子、好ましくは、３〜６個の環原子を含む環式炭化水素を表す。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。シクロアルキルは、所望により置換されていてもよい。
【００２９】
ヘテロシクロアルキルは、飽和していても、または不飽和でもよい、単、二または三環式炭化水素を表し、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される一つまたはそれ以上、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む。好ましくは、それは、３〜１８個の環原子、より好ましくは、３〜８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルは、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルを表す。用語、ヘテロシクロアルキルは、また、３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イルまたは２,６−ジアザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デカ−１−イルのような架橋へテロシクロアルキル基を含む意図である。
【００３０】
薬学的に許容される塩には、一般に行なわれている酸との酸付加塩が含まれ、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸(pamoic acid)、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリシンのようなアミノ酸が含まれる。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有している本発明の化合物の場合、薬学的に許容される塩は、またアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩を表し、これらは、アンモニアまたは適切な有機アミンと共に形成される。
【００３１】
遊離のヒドロキシル基を含んでなる本発明の薬剤は、また、薬学的に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形態で存在することができ、そしてそれ自体本発明の範囲内に含まれる。こうした薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、プロドラッグエステル誘導体であり、こうしたものは、生理学的な条件の下で加溶媒分解または切断によって、遊離のヒドロキシル基を含んでなる対応する本発明の薬剤に変換する。適切な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸から誘導されるエステルであり、所望により置換されていることもある低級アルカン酸またはアリールカルボン酸から誘導されるエステルが有利である。
【００３２】
式(Ｉ)の好ましい化合物には、次のものがある：
２−アミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−アミノメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−((Ｅ)−スチリル)−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オンオキシム
２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−(４−フルオロ−フェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
８−クロロ−２−ヒドラジノメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−クロロ−８,１１−ジヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(４−メトキシ−フェニル)−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(４−メトキシフェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸アミド
２−メチルアミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【００３３】
８−メチル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
８−ベンジル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(２−フルオロ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【００３４】
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【００３５】
２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
１１−メチル−２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
１１−メチル−２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
１,１−ジメチル−４−(２−{３−[(Ｅ)−２−(１０−メチル−７−オキソ−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−アセチル)−ピペラジン−１−イウムヨージド
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【００３６】
２−{４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【００３７】
２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
【００３８】
第二の局面では、本発明は、医薬として使用のための式(Ｉ)または(II)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を提供する。
【００３９】
第三の局面では、本発明は、自己免疫疾患または状態を処置するための薬剤の製造における式(Ｉ)または(II)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００４０】
第四の局面では、本発明は、サイトカイン介在性、例えば、ＴＮＦアルファ介在性、および／またはＭＫ２関連状態の処置のための式(Ｉ)または(II)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩の使用を提供する。
【００４１】
第五の局面では、本発明は、サイトカイン介在性、例えば、ＴＮＦアルファ介在性、および／またはＭＫ２関連状態の処置方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩を、こうした処置を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４２】
第六の局面では、本発明は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはその薬学的に許容されかつ開裂可能なエステル、または酸付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４３】
第七の局面では、本発明は、遊離または塩形態の式(Ｉ)または(II)の化合物の製造方法であって、
(ａ)Ｒ１が、Ｃ原子を介して直接結合している式(Ｉ)または(II)の化合物に関して、式(Ｖ)：
【化３】
2010501605.tif 000005
[式中、Ｈａｌは、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＸは、対応する式(Ｉ)に関連して定義した通りである]
の化合物を、式Ｒ１−Ｂ[ここで、Ｂは、SuzukiまたはStilleカップリング試薬(例えば、それぞれ、ボロン酸またはエステルまたは３−(１,１,１−トリブチルスタニル)に適切な基を表す]の化合物と、適切な反応条件のもとで、SuzukiまたはStilleカップリングさせ；
【００４４】
(ｂ)Ｒ１が、Ｎ原子を介して直接結合している式(Ｉ)または(II)の化合物に関して、式(Ｖ)
【化４】
2010501605.tif 000006
[式中、Ｈａｌは、ハロゲン(例えば、Ｃｌ)であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＸは、該当する式(Ｉ)または(II)に関連して定義した通りである]
の化合物を、式Ｒ１−Ｈ(ここで、Ｈは、Ｒ１の中に含まれている−ＮＨ２基の一部分である)のBuchwardカップリング試薬化合物と、カップリングを生じさせるのに適切な反応条件存在下で、Buchwardカップリングさせることによる、工程を含んでなる、方法を提供する。
【００４５】
工程(ａ)および(ｂ)のいずれの場合も、必要ならば、カップリング反応の前に保護基を導入し、引き続いてカップリングの後に取り除くことができる。
【００４６】
遊離形態の式(Ｉ)の化合物は、通常行なわれている方法で塩形態に変換することができ、またその反対に塩形態は、遊離形態に変換することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、反応混合物から回収することができ、そして従来方法で精製することができる。エナンチオマーのような異性体は、一般に行なわれている方法、例えば、対応する不斉的に置換されている、例えば、光学的に活性な出発物質から分別結晶化または不斉合成によって得ることができる。
【００４８】
第八の局面では、本発明は、上記の化合物を、抗ＩＬ−１剤、抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体剤、Ｂ細胞およびＴ細胞調節薬、疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤｓ)、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞移動調節薬、ケモカインレセプターアンタゴニスト、接着分子調節剤から選択される一つまたはそれ以上の活性薬剤と、同時に、別々にまたは順に投与するために組み合わせて含む、組み合わせを提供する。
【００４９】
本発明の薬剤は、下記に述べられている方法によって製造することができ、これらは非制限的実施例である意図である。
【００５０】
実験手順
略語：
【表１】
2010501605.tif 000007
【００５１】
一般的合成の概略
２の位置に置換基Ｒを有するタイプ６の９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オンは、Suzuki、StilleまたはBuchwaldカップリング反応によって、ジ−ＢＯＣ−保護アナログ２から得られる。このカップリング反応によって、モノ−ＢＯＣ−保護アナログ５またはジ−ＢＯＣ−保護アナログ３のどちらかが提供される(反応条件に左右される)。３および５は、濃塩酸を用いて脱保護され、所望の生成物６が提供される。この所望の生成物６は、また、無保護アナログ４を用いてSuzukiカップリング反応を行なうことによっても得られる。(スキーム１)。２は、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって１から得られる。４は、１から、ＤＭＦ中のＥＤＣ／ＨＯＢｔで処理することによって得られる(実施例４)。
【００５２】
スキーム１
【化５】
2010501605.tif 000008
【００５３】
化合物１は、文献(J. Org. Chem. 1980, 45, 2938)中、既に述べられているのと同様な環化に準じるエナミノン７のピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン８を酸化的環化を介して６工程で、３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミン(ＵＳ ２００４／１５７８４９；スキーム２)から、ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン８が、化合物１から得られる。このＢＯＣ−保護９は、ＮＢＳを用いてブロム化すると、１０を生じ、そしてＮＨ３での処理および１１の脱保護を行なうと、１が提供される。
【００５４】
スキーム２
【化６】
2010501605.tif 000009
【００５５】
１０のＢｒ原子を、アルコールＲＯＨと反応させることによってエーテル(スキーム３)に変換する。引き続いて、Suzuki反応、脱保護そして酸をアミドに変換すると、化合物１２が提供される。１０を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ヒドロキシカルバマート、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル、またはヒドラジン、引き続いてSuzuki反応によって処理すると、１３(Ｘ＝Ｏ、ＮＲ)が提供される。脱保護そして環化によって１４が提供される。あるいは、環化とSuzukiカップリングの順序は取り替えてもよい。１０をアミンＲ’ＮＨ２で処理、引き続いてSuzuki反応によって１５が提供され、そして環化して１６が提供される。１５を脱保護すると、アミノ酸２２(実施例１)になるが、これを更に修飾すると、エステルまたはアミドが提供され得る。
【００５６】
スキーム３
【化７】
2010501605.tif 000010
【００５７】
２の位置に置換基Ｒ’’を有する９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オンアナログ２１(スキーム４)は、SuzukiまたはStille反応によって、２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン２０から製造される。２０は、オキシム１９から、ベックマン転移によって得られる。オキシム１９は、ケトン１８から得られ、これは、文献(J. Org. Chem. 1980, 45, 2938)に既に述べられているのと同様な環化に準じて、エナミノン１７の酸化的環化によって製造される。１７は、商業上入手できる５−アミノイソキノリンまたは３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミン(ＵＳ ２００４／１５７８４９)から製造することができる。
【００５８】
スキーム４
【化８】
2010501605.tif 000011
【００５９】
出発物質と中間体の合成：
(Ｅ)−３−(３−クロロイソキノリン−５−イルアミノ)−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
2010501605.tif 000012
【００６０】
３−クロロイソキノリン−５−イルアミン(ＵＳ２００４／１５７８４９)(２.１ｇ；１１.８ｍｍｏｌ)を、３−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２ｍｌ)に溶解し、酢酸(４.２ｍｌ)を加え、５０℃で４時間加熱する。この反応混合物を、蒸発させ、そしてこの結果生じる結晶をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２,ヘキサン／アセトン８５／１５)によって精製すると、表題生成物が黄色結晶として生じる。後者を冷却ヘキサンでトリチュレートすると、表題生成物がほとんど無色の結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):1.49 (s, 9H)；1.88 (s, 3H)；4.78 (s, 1H)；7.68 (m, 2H)；7.76 (s, 1H)；8.03 (bd, 1H)；9.26 (s, 1H)；10.52 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: (319 (MH+).
【００６１】
８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０】
2010501605.tif 000013
【００６２】
Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９７ｍｇ；０.４３ｍｍｏｌ)とＣｕ(ＯＡｃ)２(７８０ｍｇ；３.９ｍｍｏｌ)を、６０℃でＤＭＦ(１３ｍｌ)中に溶解し、そしてＤＭＦ(３ｍｌ)中の(Ｅ)−３−(３−クロロイソキノリン−５−イルアミノ)−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６９１ｍｇ；２.１７ｍｍｏｌ)の溶液に加える。この反応混合物を１０分間、１２０℃に加熱し、蒸発・乾燥する。この残渣をアセトン(２０ｍｌ)中に加え、ヘキサン(８０ｍｌ)を加え、ろ過し、そしてこのろ液をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン２／８)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.61 (s, 9H)；2.74 (s, 3H)；7.78 (d, 1H)；8.20 (d, 1H)；8.32 (s, 1H)；9.12 (s, 1H)；12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 317 (MH+)；261 (100).
【００６３】
８−クロロ−２−メチル−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
2010501605.tif 000014
【００６４】
８−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３ｇ；９.４４ｍｍｏｌ)、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(７.５ｇ；３４ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(２２ｍｇ；０.０９４ｍｍｏｌ)を、ジクライム(３０ｍｌ)中に溶解し、そして１０分間１２０℃に加熱する。二度目の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(７.５ｇ；３４ｍｍｏｌ)を加え、１５分間加熱を継続する。三度目の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(７.５ｇ；３４ｍｍｏｌ)を加え、そして更に１５分間加熱を継続する。この反応混合物を、蒸発させ、そしてこの残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン１／０〜９：１)によって精製すると、表題化合物が黄色のやわらかい結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.63 (s, 9H)；1.70 (s, 9H)；2.86 (s, 3H)；7.91 (s, 1H)；8.02 (d, 1H)；8.32 (d, 1H)；9.25 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 417 (MH+, 20)；361 (100)；305 (20).
【００６５】
２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
2010501605.tif 000015
【００６６】
ＣＣｌ４(２５ｍｌ)中の８−クロロ−２−メチル−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.７８ｇ；０.１ｍｍｏｌ)に、ＮＢＳ(１.７８ｇ；９.９９ｍｍｏｌ)およびジベンゾイルペルオキシド(１１０ｍｇ；０.４５５ｍｍｏｌ)を加え、そして２.５時間還流する。この反応混合物を、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン４：１)によって精製すると、この表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.67 (s, 9H)；1.75 (s, 9H)；5.36 (s, 2H)；8.00 (s, 1H)；8.10 (d, 1H)；8.37 (d, 1H)；9.31 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 497 (MH+；10)；495 (8)；441 (100)；439 (70)；385 (10)；383 (8).
【００６７】
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2010501605.tif 000016
【００６８】
２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)をジオキサン(３ｍｌ)に溶解し、濃アンモニア水(濃ＮＨ３)(２ｍｌ)を加える。この反応混合物をマイクロウェーブオーブン中、１００℃で１０分間加熱し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ヘキサン３／７)によって精製すると、表題化合物が黄色泡状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.44 (s, 9H)；1.62 (s, 9H)；4.72 (d, 2H)；7.15 (bs, 1H)；7.81 (d, 1H)；8.23 (d, 1H)；8.66 (s, 1H)；9.13 (s, 1H)；12.69 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 432 (MH+)；376 (20).
【００６９】
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2010501605.tif 000017
【００７０】
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３９ｍｇ；０.３２２ｍｍｏｌ)、トランス−フェニルビニルボロン酸(１４３ｍｇ；０.９６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５８ｍｇ；０.４２ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(６６ｍｇ；０.０８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ／水(５ｍｌ／２ｍｌ)中に加え、そして９０℃で１.５時間加熱する。この反応混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／８)によって精製すると、表題化合物が黄色泡状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.44 (s, 9H)；1.63 (s, 9H)；4.74 (d, 2H)；7.12 (bs, 1H)；7.30-7.45 (m, 4H)；7.65-7.85 (m, 4H)；8.17 (d, 1H)；8.48 (s, 1H)；9.25 (s, 1H)；12.69 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 500 (MH+).
【実施例】
【００７１】
実施例１：２−アミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化１５】
2010501605.tif 000018
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７２ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(２ｍｌ)に溶解する。室温で３分後、この反応混合物を蒸発・乾燥すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  4.58 (bd, 2H)；7.40 (m, 1H)；7.48 (m, 3H)；7.71 (m, 2H)；7.87 (d, 1H)；8.00 (d, 1H)；8.35 (d, 1H)；8.50 (bs, 3H)；8.71 (bs, 1H)；9.55 (s, 1H)；14.12 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 344 (MH+).
【００７２】
実施例２：２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１６】
2010501605.tif 000019
２−アミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(５０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(２０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)中に懸濁させる。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣ；４１ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの結果生じた溶液を室温で一晩にわたって放置する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に加え、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３９３／７／０.４〜９０／１０／０.４)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.54 (s, 2H)；7.32 (m, 1H)；7.42 (m, 3H)；7.71 (bd, 2H)；7.81 (m, 3H)；7.86 (d, 1H)；8.28 (s, 1H)；9.29 (s, 1H)；13.02 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 326 (MH+).
【００７３】
実施例３：２−アミノメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化１７】
2010501605.tif 000020
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(１ｍｌ)に溶解し、そして室温で２分間放置する。この反応混合物を蒸発させ、そして表題化合物を黄色固形物として単離する(これは、精製することなく次の工程に使用される)。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.55 (bs, 2H)；4.75 (bs 1H)；7.86 (d, 1H)；8.27 (d, 1H)；8.48 (s, 1H)；8.52 (bs, 2H)；9.19 (s, 1H)；13.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 274 (MH-).
【００７４】
実施例４：２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１８】
2010501605.tif 000021
２−アミノメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(１０２ｍｇ；０.３２ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(５０ｍｇ；０.３２ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１５ｍｌ)中に懸濁させ、そしてＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣ；１０１ｍｇ；０.６５５ｍｍｏｌ)を加える。この結果生じる溶液を、５５℃に１５分間加熱し、そして室温で一晩にわたって放置する。この反応混合物を蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０／１０／０.４〜８５／１５／０.４)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.55 (s, 2H)；7.82 (d, 1H)；7.92 (d, 1H)；8.34 (s, 1H)；9.17 (s, 1H)；13.03 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 256 (MH-).
【００７５】
実施例５：２−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2010501605.tif 000022
２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバマート(hydroxycarbamat)(５３８ｍｇ；４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(４７ｍｇ；３.２ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(２０ｍｌ)中に溶解し、１５分間還流する。この反応混合物を塩水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。集められた有機相を２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾燥する。この結果生じる褐色の泡をＴＢＭＥから結晶化すると、表題化合物がオフホワイト結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.35 (s, 9H)；1.61 (s, 9H)；5.32 (s, 2H)；7.82 (d, 1H)；8.25 (d, 1H)；8.59 (s, 1H)；9.15 (s, 1H)；10.15 (bs, 1H)；13.00 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 448 (MH+).
【００７６】
２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2010501605.tif 000023
２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ))、トランス−フェニルビニルボロン酸(４０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(２８ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２７ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ／水(２.５ｍｌ／１ｍｌ)中に加え、そして９０℃で４時間加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン８／９２)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.37 (s, 9H)；1.62 (s, 9H)；5.33 (s, 2H)；7.30-7.38 (m, 1H)；7.41-7.47 (m, 3H)；7.70 (bd, 2H)；7.76 (d, 1H)；7.79 (d, 1H)；8.21 (d, 1H)；8.52 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；10.17 (bs, 1H)；13.00 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 516 (MH+).
【００７７】
２−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２１】
2010501605.tif 000024
２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５ｍｇ；０.０４８ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(１ｍｌ)に溶解し、そして３０℃以下で蒸発・乾燥すると、表題化合物が黄色固形物として提供される。
MS (m/z) ES+: 360 (MH+).
【００７８】
実施例６：２−((Ｅ)−スチリル)−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化２２】
2010501605.tif 000025
２−アミノオキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(２０ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(７.７ｍｇ；０.０５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２ｍｌ)中に懸濁させる。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣ；１６ｍｇ；０.１ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの結果生じた溶液を室温で３.５時間放置する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に加え、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン３／７)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  5.30 (s, 2H)；7.33 (m, 1H)；7.43 (m, 3H)；7.72 (bd, 2H)；7.81 (m, 2H)；8.08 (d, 1H)；8.25 (s, 1H)；9.31 (s, 1H)；10.35 (s, 1H)；13.13 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 342 (MH+).
【００７９】
実施例７：２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オン
３−(３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミノ)−シクロヘキサ−２−エノン
【化２３】
2010501605.tif 000026
３−クロロイソキノリン−５−イルアミン(ＵＳ ３９３０８３７)(２００ｍｇ；１.１ｍｍｏｌ)および１,３−シクロヘキサンジオン(１５１ｍｇ；１.３ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(６ｍｌ／０.５ｍｌ)中に溶解し、蒸発・乾燥し、そしてこの結果生じる混合物を１２０℃で２０分間加熱する。３−(３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミノ)−シクロヘキサ−２−エノンは、更に精製せずに、次の工程に使用される。
【００８０】
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オン
【化２４】
2010501605.tif 000027
Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５０ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ)およびＣｕ(ＯＡｃ)２・Ｈ２Ｏ(４００ｍｇ；２.２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(６ｍｌ)中に６０℃で溶解し、そしてＤＭＦ(２ｍｌ)中の３−(３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミノ)−シクロヘキサ−２−エノン(３５０ｍｇ；２ｍｍｏｌ)の溶液に加える。この反応混合物をアルゴン下で１２０℃に２５分間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、そしてこのろ液をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン３／７)によって精製すると、表題化合物が褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.19 (m, 2H)；2.52 (m, 2H)；3.10 (m, 2H)；7.82 (d, 1H)；8.24 (d, 1H)；8.33 (s, 1H)；9.15 (s, 1H)；12.92 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 271 (MH+).
【００８１】
実施例８：２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オンオキシム
【化２５】
2010501605.tif 000028
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オン(１８８ｍｇ；０.７ｍｍｏｌ)、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(１８８ｍｇ；２.７ｍｍｏｌ)およびピリジン(１８８ｍｇ；２.４ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１５ｍｌ)に溶解し、１.５時間還流する。この反応混合物を〜６ｍｌの容量まで蒸発させ、そして水(８ｍｌ)を滴下する。この結果生じる析出物をろ過し、そして乾燥すると、表題化合物が生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.97 (m, 2H)；2.74 (bt, 2H)；2.94 (bt, 2H)；7.69 (d, 1H)；8.19 (d, 1H)；8.29 (s, 1H)；9.09 (s, 1H)；10.47 (s, 1H)；12.42 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 286 (MH+).
【００８２】
実施例９：２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化２６】
2010501605.tif 000029
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ａ]カルバゾール−７−オンオキシム(２００ｍｇ；０.７ｍｍｏｌ)を１,４−ジオキサン(５ｍｌ)中に懸濁し、ポリリン酸(６ｇ)に加える。この反応混合物を２０分間、１１０℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることによって、ｐＨを〜１１に調整する。生成物が水相から析出し、ろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥すると、この表題化合物が黄色結晶として得られる。
MS (m/z) ES+: 286 (MH+).
【００８３】
実施例１０：２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化２７】
2010501605.tif 000030
２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン(２０ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ)、トランス−フェニルビニルボロン酸(４０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ ２Ｎ(０.１４ｍｌ；０.２８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１５ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(３３ｍｇ；０.１２６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中に溶解し、そして２時間、１４０℃に加熱する。この反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン７／３−８／２)によって精製すると、黄色泡状物が生じ、これをＴＢＭＥで結晶化すると、この表題化合物が淡黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.09 (m, 2H)；3.29 (m, 4H)；7.26-7.45 (m, 4H)；7.59 (m, 1H)；7.70-7.80 (m, 4H)；8.26 (s, 1H)；8.46 (d, 1H)；9.24 (s, 1H)；12.54 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 354 (MH+).
【００８４】
実施例１１：２−(４−フルオロ−フェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化２８】
2010501605.tif 000031
２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン(２５ｍｇ；０.０８７ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェニルボロン酸(４９ｍｇ；０.３６ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ ２Ｎ(０.１８ｍｌ；０.３５ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(４１ｍｇ；０.１６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中に溶解し、ＤＭＦ(２ｍｌ)中に溶解したＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８ｍｇ；０.０２６ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を９時間、１４０℃に加熱する。この反応混合物を、蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン７／３−８／２)によって精製すると、黄色泡状物が生じ、これを冷却したアセトンで洗浄すると、表題化合物が黄色固形物として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.09 (s, 4H)；3.27 (m, 2H)；7.39 (m, 2H)；7.59 (m, 1H)；7.68 (d, 1H)；8.24 (m, 2H)；8.46 (d, 1H)；8.81 (s, 1H)；9.29 (s, 1H)；12.55 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 346 (MH+).
【００８５】
実施例１２：２−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２９】
2010501605.tif 000032
２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３ｍｇ；０.０９６ｍｍｏｌ)を、室温で濃ＨＣｌに溶解する。２分後、この反応混合物を蒸発・乾燥すると、所望の化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 5.13 (bs, 2H)；5.64 (s, 2H)；7.84 (d, 1H)；8.29 (d, 1H)；8.81 (s, 1H)；9.81 (s, 1H)；11.14 (bs, 1H)；13.46 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 292 (MH+；50)；259 (100).
【００８６】
実施例１３：２−クロロ−１０,１１−ジヒドロ−９−オキサ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化３０】
2010501605.tif 000033
２−アミノオキシメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(３１ｍｇ；０.０９４ｍｍｏｌ))およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ(１５ｍｇ；０.０９４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２ｍｌ)中に懸濁させる。Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣ；２９ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの結果生じる溶液を、室温で１時間放置し、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン３／７)によって精製すると、表題化合物が無色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-ｄ６):  5.31 (s, 2H)；7.87 (d, 1H)；8.11 (d, 1H)；8.34 (s, 1H)；9.18 (s, 1H)；10.40 (s, 1H)；13.11 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 274 (MH+).
【００８７】
実施例１４：８−クロロ−２−ヒドラジノメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−(Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノメチル)−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2010501605.tif 000034
ＥｔＯＨ(８ｍｌ)中の２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)中のＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ(１ｍｌ；２０ｍｍｏｌ)の溶液に、撹拌しながら滴下する。撹拌を１５分間継続し、この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥すると、表題化合物が黄色泡状物として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.40 (s, 9H)；1.61 (s, 9H)；4.77 (bs, 2H)；5.07 (s, 2H)；7.82 (d, 1H)；8.23 (d, 1H)；8.65 (s, 1H)；9.14 (s, 1H；12.26 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 447 (MH+).
【００８８】
８−クロロ−２−ヒドラジノメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化３２】
2010501605.tif 000035
２−(Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノメチル)−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(１ｍｌ)に溶解し、室温で１−２分放置し、そして蒸発・乾燥する。この結果生じる固形物を、ＭｅＯＨで洗浄すると、表題化合物がオフホワイト固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.73 (bs, 3H)；4.65 (s, 2H)；7.82 (d, 1H)；8.27 (d, 1H)；8.64 (s, 1H)；9.15 (s, 1H)；13.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 289(MH-).
【００８９】
実施例１５および１６：２−クロロ−８,１１−ジヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オンおよび２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化３３】
2010501605.tif 000036
８−クロロ−２−ヒドラジノメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(９４ｍｇ；０.２８ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(４４ｍｇ；０.２８ｍｍｏｌ)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド(ＥＤＣ；８９ｍｇ；０.５７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、そして一晩撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３９０／１０／０.６)によって精製すると、無色結晶としての表題化合物Ｂおよび化合物Ａが提供される。
化合物Ａ、１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 7.97 (d, 1H)；8.37 (d, 1H)；8.55 (s, 2H)；9.30 (s, 1H)；12.78 (s, 1H)；13.45 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 269 (MH-).
化合物Ｂ、１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  4.19 (d, 2H)；5.68 (bt, 1H)；7.78 (d, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.31 (s, 1H)；8.55 (s, 1H)；9.15 (s, 1H)；12.80 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 271 (MH-).
【００９０】
実施例１７：２−(４−メトキシ−フェニル)−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
８−クロロ−２−(Ｎ−メチル−ヒドラジノメチル)−ベンゾ[ｇ]インドール−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2010501605.tif 000037
２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)、メチルヒドラジン(４６.５ｍｇ；１ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(５１ｍｇ；０.６ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(５ｍｌ)に溶解し、３時間還流する。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を乾燥・蒸発させた後、表題化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.32 (s, 9H), 1.64 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:461 (MH＋)
【００９１】
２−クロロ−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化３５】
2010501605.tif 000038
８−クロロ−２−(Ｎ−メチル−ヒドラジノメチル)−ベンゾ[ｇ]インドール−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４８ｍｇ,０.５ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(３ｍｌ)中４Ｎ ＨＣｌ中で、室温で５時間、撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、そしてＤＭＦ(２.５ｍｌ)中に再び溶解する。トリエチルアミン(０.１５ｍｌ,１.６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(８０ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ)およびＥＤＣＩ(１１３ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、室温で１６時間撹拌する。この混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させた後に得られるこの粗生成物は、更に精製することなく、次の反応に使用される。
MS (m/z) ES+: 287 (MH＋)
【００９２】
２−(４−メトキシ−フェニル)−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化３６】
2010501605.tif 000039
実施例７４に述べられている手順に従って、表題化合物は、２−クロロ−９−メチル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,９,１１−テトラアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オンおよび４−メトキシフェニルボロン酸を反応させることによって得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 359 (MH＋)
【００９３】
実施例１８：２−(４−メトキシフェニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化３７】
2010501605.tif 000040
２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン(２５ｍｇ；０.０８７ｍｍｏｌ)、４−メトキシフェニルボロン酸(５３ｍｇ；０.３５ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ ２Ｎ(０.１８ｍｌ；０.３５ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(４１ｍｇ；０.１６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３ｍｌ)中に溶解し、そしてＤＭＦ(２ｍｌ)中に溶解したＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１８ｍｇ；０.０２６ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を２.５時間、１４０℃に加熱する。この反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン８／２)によって精製すると、黄色泡状物が生じ、これをＴＢＭＥでトリチュレートし、アセトンから再結晶すると表題化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.09 (s, 4H)；3.27 (m, 2H)；3.85 (s, 3H)；7.12 (m, 2H)；7.58 (bs, 1H)；7.65 (d, 1H)；8.15 (m, 2H)；8.42 (d, 1H)；8.73 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；12.51 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 358 (MH+).
【００９４】
実施例１９：２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸アミド
８−クロロ−２−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2010501605.tif 000041
２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００ｍｇ；０.６０７ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(３ｍｌ)中のＮａ(４２ｍｇ；１.８ｍｍｏｌ)溶液に加え、７０分間還流する。この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン８５／１５)によって精製すると、表題化合物が黄色泡状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.61 (s, 9H)；3.46 (s, 3H)；4.99 (s, 2H)；7.80 (d, 1H)；8.23 (d, 1H)；8.69 (s, 1H)；9.13 (s, 1H)；12.92 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  347 (MH+).
【００９５】
２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2010501605.tif 000042
８−クロロ−２−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６１ｍｇ；０.１７６ｍｍｏｌ)、トランス−フェニルビニルボロン酸(４０ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３０ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３６ｍｇ；０.０４４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２ｍｌ)／水(０.７５ｍｌ)中に溶解し、そして１.５時間、９０℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３／１)によって精製すると、表題化合物が黄色泡状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.62 (s, 9H)；3.47 (s, 3H)；5.01 (s, 2H)；7.32 (m, 3H)；7.43 (m, 2H)；7.69 (bd, 2H)；7.77 (m, 1H)；8.20 (d, 1H)；8.63 (s, 1H)；9.25 (s, 1H)；12.92 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  415 (MH+).
【００９６】
２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸アミド
【化４０】
2010501605.tif 000043
２−メトキシメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４１ｍｇ；０.０９９ｍｍｏｌ)を、室温で２分間、濃ＨＣｌ(１ｍｌ)で処理し、ＥｔＯＨで希釈し、そして蒸発・乾燥する。この結晶残渣を、トルエン(２ｍｌ)中に懸濁し、ＳＯＣｌ２(２ｍｌ)を加え、そして１５分間還流する。この反応混合物を蒸発・乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２中に加え、氷浴で冷却し、そしてＮＨ３−ガスで２分間処理する。この反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３中に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９８／２／０.５)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR(400MHz；DMSO-d６): 3.41 (s, 3H)；4.92 (s, 2H)；7.25 (bs, 2H)；7.30-7.47 (m, 4H)；7.71 (bd, 3H)；7.78 (d, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.50 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；12.80 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 358 (MH+).
【００９７】
実施例２０：２−メチルアミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2010501605.tif 000044
ＭｅＮＨ２−ガスを、ジオキサン(２ｍｌ)中の２−ブロモメチル−８−クロロ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−１,３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０ｍｇ；０.７０９ｍｍｏｌ)の溶液中に、室温で２分間導入する。５分間撹拌した後、この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン４：１)によって精製すると、表題化合物が黄色泡状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.37 (s, 9H)；1.62 (s, 9H)；2.93 (bs, 3H)；4.96 (s, 2H)；7.81 (d, 1H)；8.24 (d, 1H)；8.71 (s, 1H)；9.13 (s, 1H)；12.48 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  446 (MH+).
【００９８】
２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2010501605.tif 000045
２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ；０.４９３ｍｍｏｌ)、トランス−フェニルビニルボロン酸(１０９ｍｇ；０.７４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(８５ｍｇ；０.６１６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１００ｍｇ；０.１２３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４ｍｌ)／水(１.６ｍｌ)中に溶解し、そして９０℃で１.５時間加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン４／１)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  1.41 (s, 9H)；1.63 (s, 9H)；2.88 (bs, 3H)；4.98 (s, 2H)；7.09 (d, 1H)；7.30-7.55 (m, 4H)；7.70 (m, 2H)；7.79 (d, 1H)；8.18 (d, 1H)；8.54 (s, 1H)；9.25 (s, 1H)；12.55 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  514 (MH+).
【００９９】
２−メチルアミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
【化４３】
2010501605.tif 000046
２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１５ｍｇ；０.４１９ｍｍｏｌ)を、室温で、５分間、濃ＨＣｌ(３ｍｌ)で処理する。この反応混合物をトルエンで数回希釈し、そして繰り返して蒸発・乾燥すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d6): 2.69 (s, 3H)；4.69 (s, 2H)；7.26-7.51 (m, 5H)；7.70 (d, 2H)；7.89 (d, 1H)；8.00(d, 1H)；8.35 (d, 1H)；8.80 (bs, 1H)；9.55 (s, 1H)；13.19 (bs, 1H)；14.32 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  358 (MH+).
【０１００】
実施例２１：８−メチル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化４４】
2010501605.tif 000047
２−メチルアミノメチル−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩(４０ｍｇ；０.１０２ｍｍｏｌ)を、トルエン(２ｍｌ)中に懸濁し、ＳＯＣｌ２(１.５ｍｌ)で２０分間還流する。この反応混合物を蒸発させ、固形物残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３ｍｌ)中に懸濁させ、氷浴で冷却し、ＮＨ３−ガスをこの混合物に２分間導入する。室温で５分間撹拌後、この反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５／５／１)によって精製すると、表題化合物が褐色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.07 (s, 3H)；4.63 (s, 2H)；7.32 (bt, 1H)；7.30-7.45 (m, 3H)；7.70-7.85 (m, 4H)；7.88 (d, 1H)；8.26 (s, 1H)；9.29 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 340 (MH+).
【０１０１】
実施例２２：２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化４５】
2010501605.tif 000048
ＤＭＦ／水(３ｍｌ／１.２ｍｌ)中の２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン(実施例４；２０ｍｇ；０.０７８ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシフェニルボロン酸(４３ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３２ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４３ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)を、２時間、１００℃に加熱する。この反応混合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８０／２０／１.４〜８５／１５／１.４)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６: 4.55 (s, (2H)；6.94 (d, 2H)；7.75-7.83 (m, 3H)；8.04 (d, 2H)；8.73 (s, 1H)；9.30 (s, 1H)；9.70 (s, 1H)；12.94 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 316 (MH+).
【０１０２】
２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2010501605.tif 000049
２−アミノメチル−８−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸・二塩酸塩(実施例３)(１７０ｍｇ；０.４８８ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＥｔ３(１２ｍｌ／２ｍｌ)中に懸濁し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.７ｇ；７.８ｍｍｏｌ)で、一晩室温で処理する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン２／８)によって精製すると、表題化合物が無色結晶として生じる。
1H-NMR (400MHz；DMSO-d6): 1.54 (s, 9H)；1.71 (s, 9H)；5.03 (s, 2H)；8.04 (d, 1H)；8.15 (d, 1H)；8.86 (s, 1H)；9.30 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 458 (MH+；100)；402 (80)；346 (40).
【０１０３】
実施例２３：２−[(Ｅ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化４７】
2010501605.tif 000050
２−[(Ｅ)−２−(３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(Oronix Nr. 15-7003；５９ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０ｍｇ；０.１７５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２０ｍｇ)、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(０.４ｍｌ)を、１−プロパノール(１.３ｍｌ)に溶解し、そして１５０℃で、１５分間、マイクロウェーブオーブン中で処理する。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥すると、生成物が暗ずんだオイルとして提供され、これは、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５／５／０.５)によって精製すると、標的化合物が黄色結晶になる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.82 (s, 3H)；4.55 (s, 2H)；7.02 (d, 2H)；7.30 (d, 1H)；7.67 (d, 2H)；7.75-7.80 (m, 3H)；7.88 (d, 1H)；8.24 (s, 1H)；9.28 (s, 1H)；13.00 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 356 (MH+).
【０１０４】
実施例２４：２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化４８】
2010501605.tif 000051
４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(実施例３５参照)(４５ｍｇ；０.１３７ｍｍｏｌ)、２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２ｍｇ；０.１１４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１３ｍｇ)、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(０.３ｍｌ)を１−プロパノール(０.９ｍｌ)に溶解し、１５０℃、１５分間マイクロウェーブオーブンで処理する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥すると、生成物が暗色オイルとして提供され、これは、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０／１０／１)によって精製すると、標的化合物が黄色固形物になる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.40 (m, 4H)；3.51 (s, 2H)；3.61 (m, 4H)；4.56 (s, 2H)；7.38-7.42 (m, 3H)；7.68 (d, 2H)；7.75-7.82 (m, 3H)；7.88 (d, 1H)；8.29 (s, 1H)；9.30 (s, 1H)；13.01 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 425 (MH+).
【０１０５】
実施例２５：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化４９】
2010501605.tif 000052
４−(２−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(ＷＯ ２００４０５８７６２)(５２ｍｇ；０.１５１ｍｍｏｌ)、２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３ｍｇ；０.１１６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１３ｍｇ)、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(０.２５ｍｌ)を、１−プロパノール(０.８ｍｌ)に溶解し、１５０℃、１５分間マイクロウェーブオーブンで処理する。この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発・乾燥すると、生成物が暗色オイルとして提供され、これは、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５／５／０.５)によって精製すると、標的化合物が黄色固形物になる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.50 (m, 4H)；2.67 (m, 2H)；2.80 (m, 2H)；3.60 (m, 4H)；4.50 (s, 2H)；7.20 (bd, 1H)；7.30 (d, 1H)；7.40 (d, 1H)；7.50 (d, 1H)；7.60 (s, 1H)；7.75-7.84 (m, 3H)；7.90 (d, 1H)；8.30 (s, 1H)；9.30 (s, 1H)；13.0 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 439 (MH+).
【０１０６】
実施例２６：８−ベンジル−２−((Ｅ)−スチリル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５０】
2010501605.tif 000053
２−(ベンジルアミノ−メチル)−８−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボン酸(実施例２５に準じて製造される)(８０ｍｇ；１.５８ｍｍｏｌ)を、トルエン／ＳＯＣｌ２(２ｍｌ／０.５ｍｌ)中で５分間還流する。この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＥｔ３(６ｍｌ／０.４ｍｌ)中に溶解させ、室温で１０分間放置し、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン３／７〜４／６)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.54 (s, 2H)；4.71 (s, 2H)；7.25-7.45 (m, 9H)；7.70 (m, 3H)；7.79 (d, 1H)；7.90 (d, 1H)；8.29 (s, 1H)；9.29 (s, 1H)；13.04 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 416 (MH+).
【０１０７】
実施例２７：２−(３−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メトキシ−フェニル)−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2010501605.tif 000054
ＤＭＦ／水(３ｍｌ／１.２ｍｌ)中の２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ；０.０.０６ｍｍｏｌ)、３−メトキシフェニルボロン酸(４０ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２７ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３６ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)を、１００℃で４時間加熱する。１,４−ジオキサン(４ｍｌ)中に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２００ｍｇ；１ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(４ｍｇ)を加え、そしてこの反応混合物を５分間還流する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.55 (s, 9H)；1.71 (s, 9H)；3.87 (s, 3H)；5.05 (s, 2H)；7.03 (bd, 1H)；7.47 (t, 1H)；7.76 (bs, 2H)；8.01 (d, 1H)；8.13 (d, 1H)；9.25 (s, 1H)；9.48 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: +). 530 (MH+).
【０１０８】
２−(３−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５２】
2010501605.tif 000055
２−(３−メトキシ−フェニル)−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０ｍｇ；０.０１９ｍｍｏｌ)を、室温で、４５分間、ＴＦＡ(１ｍｌ)で処理する。ＴＦＡを蒸発させ、この残渣を水中に加え、濃ＮＨ３でアルカリ性にする。この結果生じる固形物をろ過し、そしてＴＢＭＥで洗浄すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.89 (s, 3H)；4.57 (s, 2H)；7.05 (dd, 1H)；7.48 (dd, 1H)；7.79-7.83 (m, 4H)；7.91 (d, 1H)；8.91 (s, 1H)；9.39 (s, 1H)；13.02 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  330 (MH+).
【０１０９】
実施例２８：２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2010501605.tif 000056
２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)および３−(メトキシプロポキシ)−フェニルボロン酸(ＷＯ ２００５０７７９３２；５５ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)を、実施例２７に準じて処理すると、表題化合物が無色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.55 (s, 9H)；1.71 (s, 9H)；2.02 (m, 2H)；3.27 (s, 3H)；3.52 (t, 2H)；4.14 (t, 2H)；5.04 (s, 2H)；7.02 (bd, 1H)；7.45 (t, 1H)；7.75 (bs, 2H)；8.00 (d, 1H)；8.12 (d, 1H)；9.24 (s, 1H)；9.47 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:588 (MH+).
【０１１０】
２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５４】
2010501605.tif 000057
２−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を、濃ＨＣｌ(１ｍｌ)で５分間処理する。この反応混合物を蒸発させ、そしてこの残渣をＭｅＯＨ／濃ＮＨ３中に加える。この混合物を再び蒸発させると、固形物が提供され、これから表題化合物をＭｅＯＨで抽出する。所望の化合物が黄色結晶として得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.04 (m, 2H)；3.28 (s, 3H)；3.54 (t, 2H)；4.17 (t, 2H)；4.61 (s, 2H)；7.13 (bd, 1H)；7.53 (t, 1H)；7.75 (bs, 2H)；7.93 (bd, 2H)；8.04 (bd, 1H)；9.08 (s, 1H)；9.56 (s, 1H)；13.34 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 388 (MH+).
【０１１１】
実施例２９：２−ピリジン−３−イル−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−ピリジン−３−イル−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2010501605.tif 000058
ＤＭＦ／キシレン(０.５ｍｌ／０.５ｍｌ)中の２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２３ｍｇ；０.０３２ｍｍｏｌ)、３−(１,１,１−トリブチルスタニル)ピリジン(１４５ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ)を、１時間、１４０℃に加熱する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン３／７〜６／４)によって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.55 (s, 9H)；5.02 (s, 2H)；7.61 (m, 1H)；7.91 (d, 1H)；7.96 (d, 1H)；8.51 (bd, 1H)；8.64 (bd, 1H)；8.99 (s, 1H)；9.38 (s, 1H)；9.46 (s, 1H)；13.23 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 400 (MH+).
【０１１２】
２−ピリジン−３−イル−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５６】
2010501605.tif 000059
２−ピリジン−３−イル−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)を、室温で５分間、濃ＨＣｌ(１ｍｌ)で処理し、次いで蒸発させる。この固形物を、水(０.５ｍｌ)中に加え、濃ＮＨ３でアルカリ性にした水(０.５ｍｌ)中に加え、そして再び蒸発させる。この結果生じる固形物を、水(２×１ｍｌ)、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２(１ｍｌ)で洗浄すると、標的化合物が黄色固形物として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.55 (s, 2H)；7.30 (bs, 1H)；7.52-7.58 (m, 2H)；7.81 (d, 1H)；7.97 (d, 1H)；8.55 (bd, 1H)；8.64 (bd, 1H)；8.90 (s, 1H)；9.41 (s, 1H)；12.66 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:301 (MH+).
【０１１３】
実施例３０：２−(４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５７】
2010501605.tif 000060
ＤＭＦ／水(２ｍｌ／０.８ｍｌ)中の２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン(実施例４；２０ｍｇ；０.０７８ｍｍｏｌ)、４−メトキシフェニルボロン酸(２４ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３２ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３２ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ)を、３.５時間、１００℃に加熱する。この反応混合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０／１０／１.４〜８５／１５／１.４)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.86 (s, 3H)；4.58 (s, 2H)；7.17 (d, 2H)；7.85 (m, 2H)；7.91 (d, 1H)；8.13 (d, 2H)；8.87 (s, 1H)；9.41 (s, 1H)；13.12 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:330 (MH+)
【０１１４】
実施例３１：２−(２−フルオロ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(２−フルオロ−フェニル)−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2010501605.tif 000061
２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２７ｍｇ；０.０３３ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(１７ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(８６ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)、２−フルオロフェニルボロン酸(３７ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ／水(３ｍｌ／１.２ｍｌ)中に溶解し、そしてマイクロウェーブオーブン中１２０℃で加熱する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４／６〜１／１)によって精製すると、表題化合物が無色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.55 (s, 9H)；4.98 (s, 2H)；7.35-7.45 (m, 2H)；7.50 (m, 1H)；7.90 (d, 1H)；7.97 (d, 1H)；8.13 (dt, 1H)；8.76 (s, 1H)；9.45 (s, 1H)；13.20 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 418 (MH+).
【０１１５】
２−(２−フルオロ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化５９】
2010501605.tif 000062
２−(２−フルオロ−フェニル)−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７ｍｇ；０.０７６ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(１ｍｌ)に溶解し、室温で１０分間撹拌する。この結果生じる懸濁液を蒸発させ、ＭｅＯＨ中に加え、濃ＮＨ３でアルカリ性にし、そして蒸発させる。この結果生じる固形物を水でトリチュレートし、そして乾燥すると、表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 4.57 (s, 2H)；7.35-7.45 (m, 2H)；7.48-7.53 (m, 1H)；7.81 (m, 2H)；7.94 (d, 1H)；8.11 (t, 1H)；8.73 (s, 1H)；9.42 (s, 1H)；13.12 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 318 (MH+).
【０１１６】
実施例３２：２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2010501605.tif 000063
２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２７ｍｇ；０.０３３ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(１７ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(８６ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)、３−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(５２ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(４ｍｇ)を、ＤＭＦ／水(３ｍｌ／１.２ｍｌ)中に溶解し、そしてマイクロウェーブオーブンで４５分間、１２０℃で加熱する。この反応混合物に、１,４−ジオキサン中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２００ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(４ｍｇ)を加え、５分間還流する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４／６〜１／１)によって精製すると、表題化合物が無色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.55 (s, 9H)；1.71 (s, 9H)；3.26 (s, 3H)；5.06 (s, 2H)；7.85 (t, 1H)；7.99 (d, 1H)；8.05 (d, 1H)；8.17 (d, 1H)；8.48 (d, 1H)；8.74 (s, 1H)；9.34 (s, 1H)；9.54 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 578 (MH+).
【０１１７】
２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化６１】
2010501605.tif 000064
２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−７−オキソ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ)を、室温で１０分間、濃ＨＣｌで処理する。この反応混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３中に加え、そして再び蒸発させる。この結果生じる固形物を水、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が無色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.31 (s, 3H)；4.58 (s, 2H)；7.83-7.87 (m, 3H)；9.95 (d, 1H)；8.03 (d, 1H)；8.56 (d, 1H)；8.75 (s, 1H)；9.04 (s, 1H)；9.43 (s, 1H)；13.13 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 378 (MH+).
【０１１８】
実施例３３：２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化６２】
2010501605.tif 000065
ＤＭＦ／水(３ｍｌ／１.２ｍｌ)中の２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン(実施例４；２０ｍｇ；０.０７８ｍｍｏｌ)、２−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(５９ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(２０ｍｇ；０.０７８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(３２ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４３ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)を、２.５時間、１００℃に加熱する。この反応混合物を、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９４／６)によって精製すると、表題化合物が黄色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６: 4.55 (s, 2H)；7.65-8.10 (m, 7H)；8.36 (s, 1H)；9.38 (s, 1H)；13.00 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:   368 (MH+).
【０１１９】
実施例３４：２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2010501605.tif 000066
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン(実施例４；３０ｍｇ；０.０６６ｍｍｏｌ)、３−フルオロアニリン(６００ｍｇ；５.４ｍｍｏｌ)、Ｒ(＋)−ＢＩＮＡＰ(７.５ｍｇ；０.０１２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(８５ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(２６ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(１８ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(４ｍｇ)を、ＤＭＦ(７ｍｌ)に溶解し、そして１６０℃で、マイクロウェーブオーブン中で１時間加熱する。この反応混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／１)によって精製すると、表題化合物が褐色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６: 1.57 (s, 9H)；4.96 (s, 2H)；6.72 (m, 1H)；7.32 (m, 2H)；7.51 (bd, 1H)；7.60-7.74 (m, 3H)；9.08 (s, 1H)；9.37 (s, 1H)；13.15 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 431 (MH-).
【０１２０】
２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化６４】
2010501605.tif 000067
２−(３−フルオロ−フェニルアミノ)−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８８ｍｇ；０.２ｍｍｏｌ)を濃ＨＣｌ(２ｍｌ)中に懸濁させ、そして１０分間撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、そしてＭｅＯＨ／濃ＮＨ３(２ｍｌ／１ｍｌ)中に加え、そして再び蒸発させる。この結果生じる固形物を、水、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄すると、表題化合物が、少し着色した固形物として提供される。
１H-NMR(400MHz；DMSO-d６:4.52 (s, 2H)；6.70 (m, 1H)；7.33 (m, 2H)；7.51 (bd, 1H)；7.66 (s, 2H)；7.70 (s, 1H)；7.76 (s, 1H)；9.04 (s, 1H)；9.32 (s, 1H)；12.77 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:333 (MH+).
【０１２１】
実施例３５：２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
４−(４−エチニル−ベンジル)−モルホリン
【化６５】
2010501605.tif 000068
４−エチニルベンズアルデヒド(１.３０ｇ,１０.０ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのメタノール／酢酸(９３／７)に溶解し、次いで０.９６ｇ(１１.０ｍｍｏｌ)のモルホリン引き続いて０.８０ｇ(１０.０ｍｍｏｌ)の水素化シアノホウ素ナトリウムを加える。この混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、５ｍｌの２Ｎ塩酸を加え、そして室温で２０分撹拌する。この溶液を、４０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、そして表題化合物を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９／１／０.１)によって精製する。
１H-NMR (400 MHZ, DMSO-d６): 2.32 (t, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 4.12 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
MS (ESI＋) m/z: 202 [MH]＋
【０１２２】
４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン
【化６６】
2010501605.tif 000069
４−(４−エチニル−ベンジル)−モルホリン(３.０ｇ,１４.９ｍｍｏｌ)を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして５.８５ｇ,(４５.７ｍｍｏｌ)の４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランを加える。この溶液を、アルゴン流を導入して脱ガスし、Ｒｈ(ＰＰｈ３)３Ｃｌ(１４０ｍｇ,０.１５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を室温で２４時間撹拌する。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 3/1)によって精製する。
１H-NMR (400 MHZ, DMSO-d６): 1.24 (s, 12H), 2.30-2.35 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.52-5.59 (m, 4H), 6.09 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.50 (d, 2H).
MS (ESI＋) m/z: 330 [MH]＋
【０１２３】
２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化６７】
2010501605.tif 000070
４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(５９.９ｍｇ,０.１８ｍｍｏｌ)および２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン(４０.０ｍｇ,０.１４ｍｍｏｌ)を、１ｍｌのｎ−プロパノールおよび０.３ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液中に溶解する。この溶液を、アルゴン流を導入することによって脱ガスする。Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１０ｍｇ,０.０１５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を１５分間、１５０℃で、マイクロウェーブオーブン中で加熱する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール／アンモニア：９５／５／０.５〜８５／１５／１.５)によって精製する。
１H-NMR (400 MHZ, DMSO-d６): 2.00-2.10 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 4H), 3.20-3.31. (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.52-7.68 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.51 (brs, 1NH).
MS (ESI＋) m/z: 453 [MH]＋
【０１２４】
実施例３６：２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化６８】
2010501605.tif 000071
ＤＭＦ／キシレン(３ｍｌ／３ｍｌ)中の２−クロロ−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン(１５６ｍｇ；０.５４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１９２ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、３−(１,１,１−トリブチルスタニル)ピリジン(１.２ｇ；３.２ｍｍｏｌ)を、５時間、１３０℃に加熱する。この反応混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン８／２〜１／０)によって精製すると、表題化合物と出発物質の混合物(〜６：１)が生じる。表題化合物を、２Ｎ ＨＣｌ／１−ＢｕＯＨを用いる酸性抽出によって出発物質から分離する。酸性水相をＮａ２ＣＯ３でアルカリ化を行なった後、この水相を１−ＢｕＯＨで３回抽出する。集められた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。この固形物残渣を、水、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＢＭＥで洗浄すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６: 2.12 (m, 2H)；3.30 (m, 4H)；7.60 (m, 2H)；7.73 (d, 1H)；8.52 (d, 2H)；8.65 (d, 1H)；8.93 (s, 1H)；9.37 (s, 1H)；9.39 (s, 1H)；12.53 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:329 (MH+).
【０１２５】
３−(３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミノ)−シクロペンタ−２−エノン
【化６９】
2010501605.tif 000072
５−アミノイソキノリン(４ｇ；２２.４７ｍｍｏｌ)および１,３−シクロペンタンジオン(３ｇ；３０.６ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(１００ｍｌ)中に溶解し、蒸発・乾燥する。この残渣を、２０分間、１２０℃に融解・加熱する。この結晶残渣は、精製することなく次の工程に使用される。
【０１２６】
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
【化７０】
2010501605.tif 000073
ＤＭＦ(３００ｍｌ)中の３−(３−クロロ−イソキノリン−５−イルアミノ)−シクロペンタ−２−エノン(６.１ｇ；２３.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１.４ｇ；６.５ｍｍｏｌ)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(１４.４ｇ；７２.３ｍｍｏｌ)を４５分間、１２０℃に加熱する。この反応混合物をろ過し、アセトン(２.５ｌ)で希釈し、そしてＳｉＯ２の短いカラムに通す。蒸発させると、緑褐色残渣が提供され、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９：１)中に懸濁し、そして２Ｎ ＨＣｌで数回洗浄する。この褐色固形物を水で数回洗浄し、そして乾燥すると、標的化合物が生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.50 (s, 2H)；3.22 (s, 2H)；7.85 (d, 1H)；7.93 (d, 1H)；8.33 (s, 1H)；9.18 (s, 1H)；13.07 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 258 (MH+)
【０１２７】
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オンオキシム
【化７１】
2010501605.tif 000074
２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン(２.２ｇ；８.６ｍｍｏｌ)、Ｈ２ＮＯＨ・ＨＣｌ(２.２ｇ；３１.４ｍｍｏｌ)およびピリジン(２.２ｇ；２７.８ｍｍｏｌ)をエタノール(３００ｍｌ)に溶解し、そして３時間還流する。この反応混合物をろ過し、そして５０ｍｌの容量まで蒸発させる。標的化合物がオフホワイト固形物として結晶化する。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.26 (bs, 4H)；7.79 (d, 1H)；8.24 (d, 1H)；8.37 (s, 1H)；9.15 (s, 1H)；11.12 (bs, 1H)；13.20 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 273 (MH+)
【０１２８】
実施例３７：２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化７２】
2010501605.tif 000075
ポリリン酸(６０ｇ)中の２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オンオキシム(１.５６ｇ；５.７５ｍｍｏｌ)を、７５分間、１３０℃に加熱する。この反応混合物を、氷(２００ｇ)を加えて冷却し、そしてＮａ２ＣＯ３(７８ｇ)を含んでいる水(２００ｍｌ)に注ぐ。この細かい懸濁液をろ過し、そしてメタノール(〜３００ｍｌ)中に溶解し、そして再びろ過する。有機相を蒸発させると、表題化合物が褐色結晶として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.11 (t, 2H)；3.53 (t, 2H)；7.25 (s, 1H)；7.76 (d, 1H)；8.18 (d, 1H)；8.30 (s, 1H)；9.12 (s, 1H)；12.77 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 273 (MH+)
【０１２９】
実施例３８：２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化７３】
2010501605.tif 000076
２−メチル−１−[４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)エテニル]フェノキシ]プロパン−２−オール(ＷＯ ２００７０３９２８５)を、実施例４２に準じて反応させる。この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):1.25 (s, 6H)；3.13 (t, 2H)；3.78 (s, 2H)；3.55 (m, 2H)；4.66 (s, 1H)；7.01 (d, 2H)；7.20 (bs, 1H)；7.28 (d, 1H)；7.64 (d, 2H)；7.73 (d, 1H)；7.77 (s, 1H)；8.10 (s, 1H)；8.17 (s, 1H)；9.23 (s, 1H)；12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 428 (MH+).
【０１３０】
実施例３９：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化７４】
2010501605.tif 000077
４−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−モルホリン(２５０ｍｇ；０.８ｍｍｏｌ)(ＷＯ ２００４０５８７６２)および２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン(１００ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ)を、実施例３５に準じて反応させ、分取ＨＰＬＣ−クロマトグラフィー(Gilson；X-Terraカラム；アセトニトリル／水４：６〜１：０)によって精製する。表題化合物(そのシス−異性体を〜２０％含む)が、エタノールから再結晶後に黄色結晶として得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.11 (t, 2H)；3.19 (bt, 4H)；3.54 (bt, 2H)；3.77 (bt, 4H)；6.94 (d, 1H)；7.19 (d, 1H)；7.26-7.29 (m, 2H)；7.40 (d, 1H)；7.60 (bt, 1H)；7.65 (d, 1H)；7.72 (d, 1H)；8.26 (s, 1H)；8.45 (d, 1H)；9.23 (s, 1H)；12.51 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 425 (MH+).
【０１３１】
実施例４０：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化７５】
2010501605.tif 000078
この反応は、実施例２５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：１＞９３：７：１.５)による精製によって、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):3.21 (m, 4H)；3.79 )m, 4H)；4.55 (s, 2H)；6.94 (bd, 1H)；7.20 (d, 1H)；7.27 (m, 2H)；7.42 (d, 1H)；7.79 (m, 3H)；7.87 (d, 1H)；8.29 (s, 1H)；9.29 (s, 1H)；12.98 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:  411 (MH+).
【０１３２】
実施例４１：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化７６】
2010501605.tif 000079
この反応は、実施例３５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：１)による精製およびメタノールからの再結晶によって、表題化合物が薄黄色結晶として生じる(４２ｍｇ；２８％)。ＤＭＳＯ−溶液において、二重結合は、２時間以内に異性化し、シス／トランス混合物４５：５５となる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.10 (bt, 2H)；3.21 (bt, 4H)；3.28 (bt, 4H)；3.79 (t, 4H)；6.94 (d, 1H)；7.19 (d, 1H)；7.26-7.29 (m, 2H)；7.40 (d, 1H)；7.60 (bt, 1H)；7.65 (d, 1H)；7.72 (d, 1H)；8.26 (s, 1H)；8.45 (d, 1H)；9.23 (s, 1H)；12.51 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:439 (MH+).
【０１３３】
実施例４２：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化７７】
2010501605.tif 000080
４−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(ＷＯ ２００４０５８７６２)および２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２５に準じて反応させ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：１＞９０：１０：２)によって精製すると、表題化合物が橙色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):2.43 (bs, 4H)；3.55 (s, 2H)；3.62 (bs, 4H)；4.65 (s, 2H)；7.30 (s, 1H)；7.39 (d, 1H)；7.41 (d, 1H)；7.64 (bs, 2H)；7.80-7.88 (m, 4H)；8.31 (s, 1H)；9.31 (s, 1H)；13.05 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:425 (MH+).
【０１３４】
実施例４３：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化７８】
2010501605.tif 000081
１−プロパノール(４ｍｌ)中の２−クロロ−５,６,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン(１００ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ)、４−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(ＷＯ２００４０５８７６２)(２５０ｍｇ；０.７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(５０ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(２０ｍｇ；０.０００２ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(８０ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(１.１ｍｌ；２.２ｍｍｏｌ)を、１５０℃で、２０分間、電子レンジで加熱する。この反応混合物を、ろ過し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)によって精製すると、黄色固形物が生じ、これは、アセトンから再結晶すると表題化合物が生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.42 (bs, 4H)；3.14 (bt, 2H)；3.54 (bs, 4H)；3.62 (bs, 4H)；7.22 (s, 1H)；7.30 (d, 1H)；7.38 -7.42 (m, 2H)；7.63 (bs, 2H)；7.75 (d, 1H)；7.77 (d, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.25 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；12.78 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:440 (MH+).
【０１３５】
実施例４４：２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化７９】
2010501605.tif 000082
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：１)による精製により、ＭｅＯＨから再結晶後、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.12 (m, 2H)；2.42 (bs, 2H)；3.29 (bt, 6H)；3.54 (s, 2H)；3.63 (bt, 4H)；7.30 (d, 1H)；7.39 (d, 1H)；7.41 (s, 1H)；7.59-7.63 (m, 3H)；7.70 (d, 1H)；7.75 (d, 1H)；8.28 (s, 1H)；8.45 (d, 1H)；9.24 (s, 1H)；12.52 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:454 (MH+).
【０１３６】
実施例４５：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化８０】
2010501605.tif 000083
４−(２−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エチル)−モルホリン(ＷＯ ２００４０５８７６２)を、実施例４３に準じて反応させる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)による精製、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２／アセトンからの再結晶により、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.46 (bs, 2H)；2.51 (bs, 2H)；2.58 (bt, 2H)；2.80 (bt, 2H)；3.12 (bt, 2H)；3.54 (bt, 2H)；3.60 (bs, 4H)；7.2 (m, 2H)；7.32 (t, 1H)；7.41 (d, 1H)；7.53 (d, 1H)；7.57 (s, 1H)；7.71 (s, 1H)；7.78 (d, 1H)；8.11 (d, 1H)；8.22 (s, 1H)；9.25 (s, 1H)；12.76 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:454 (MH+).
【０１３７】
実施例４６：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化８１】
2010501605.tif 000084
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：０.５)による精製により、ＭｅＯＨから再結晶後、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):2.07 (bd, 2H)；2.46 (bs, 2H)；2.51 (bs, 2H)；2.57 (bt, 2H)；2.80 (bt, 2H)；3.27 (bt, 4H)；3.60 (bs, 4H)；7.20 (bd 1H)；7.32 (d, 1H)；7.39 (d, 1H)；7.55 (d, 1H)；7.56 (m, 2H)；7.64 (d, 1H)；7.72 (d, 1H)；8.25 (s, 1H)；8.46 (d, 1H)；9.22 (s, 1H)；12.50 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:468 (MH+).
【０１３８】
１−モルホリン−４−イル−２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エタノン
【化８２】
2010501605.tif 000085
２−(３−ブロモ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノンモルホリン(ＷＯ ２００４０５８７６２)(２.２２ｇ；７.８１ｍｍｏｌ)、エチニルトリメチルシラン(１０.８ｍｌ；７８.１ｍｍｏｌ)、ＣｕＢｒ(１９９ｍｇ；１.５６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(２７４ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(２.４６ｇ；９.３７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１８ｍｌ)およびＤＭＦ(３９ｍｌ)を、１５０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発・乾燥する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン８５：１５)によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
【０１３９】
２−(３−エチニル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン
【化８３】
2010501605.tif 000086
ＥｔＯＨ／２Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍｌ／２０ｍｌ)に溶解した１−モルホリン−４−イル−２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エタノン(２.１ｇ；６.９３ｍｍｏｌ)を、３０分間、５５℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出し、この有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発・乾燥する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン８０：２０)によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):3.40-3.55 (m, 8H)；3.75 (s, 2H)；4.15 (s, 1H)；7.24 (m, 1H)；7.35 (m, 3H).
MS (m/z) ES+:230 (MH+).
【０１４０】
１−モルホリン−４−イル−２−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エタノン
【化８４】
2010501605.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２(３５ｍｌ)中に溶解した２−(３−エチニル−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタノン(９０６ｍｇ；３.９ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン１.７ｍｌ；１１.８５ｍｍｏｌ)およびＲｈ[Ｐ(Ｐｈ)３]３Ｃｌ ７０ｍｇ；０.０７５ｍｍｏｌ)を、一晩室温で撹拌する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン７０：３０)によって、表題化合物が薄黄色レジンとして生じ、これは次の工程に使用される。
【０１４１】
実施例４７：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化８５】
2010501605.tif 000088
この反応は、実施例２５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：１＞８０：２０：４)による精製により、表題化合物が褐色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.55 (m, 8H)；3.80 (s, 2H)；4.56 (s, 2H)；7.21 (d, 1H)；7.36 (m, 1H)；7.38 (d, 1H)；7.58 (m, 1H)；7.77 (m, 3H)；7.88 (d, 1H)；8.31 (s, 1H)；9.30 (s, 1H)；13.03 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 453 (MH+).
【０１４２】
実施例４８：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化８６】
2010501605.tif 000089
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８５：１５：１.５)による精製により、ＭｅＯＨから再結晶後、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):3.14 (t, 2H)；3.51 (m, 2H)；3.56 (m, 8H)；3.80 (s, 2H)；7.19 (m, 2H)；7.38 (m, 2H)；7.57 (s, 1H)；7.60 (d, 1H)；7.73 (s, 1H)；7.79 (d, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.25 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；12.76 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:468 (MH+).
【０１４３】
実施例４９：２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化８７】
2010501605.tif 000090
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：０.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨからの再結晶によって、表題化合物が黄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.12 (m, 2H)；3.26 (m, 6H)；3.49-3.53 (m, 6H)；3.78 (s, 2H)；7.37 (m, 2H)；7.60 (m, 3H)；7.66 (d, 1H)；7.72 (d, 1H)；8.06 (m, 1H)；8.26 (s, 1H)；8.44 (d, 1H)；9.22 (s, 1H)；12.49 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:482 (MH+).
【０１４４】
２−(３−ブロモ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン
【化８８】
2010501605.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)中の(３−ブロモ−フェニル)−酢酸(４.５ｇ；２０.９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(６.２５ｇ；３２.６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(３.３２ｇ；２１.７ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３.５ｍｌ；２０.４ｍｏｌ)およびＮ−メチルピペラジンを、室温で１.５時間撹拌する。この反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：４)によって精製すると、所望の生成物が褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.15 (s, 3H)；2.25 (t, 4H)；3.45 (m, 4H)；3.72 (s, 2H)；7.20 (m, 2H)；7.41 (m, 2H).
MS (m/z) ES+:298 (MH+).
【０１４５】
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エタノン
【化８９】
2010501605.tif 000092
表題化合物は、上記に述べられている１−モルホリン−４−イル−２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エタノンに準じて製造され、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：２＞８５：１５：３)、引き続いて二回目のクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９６：４：０.４)によって精製し、表題化合物が薄褐色レジンとして生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):0.23 (s, 9H)；2.15 (s, 3H)；2.22 (m, 4H)；3.45 (m, 4H)；3.70 (s, 2H)；7.22 (m, 1H)；7.30 (m, 3H).
MS (m/z) ES+:316 (MH+).
【０１４６】
２−(３−エチニル−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン
【化９０】
2010501605.tif 000093
ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)および２Ｎ ＮａＯＨ(２０ｍｌ)中の１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−(３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−エタノン(１.９ｇ；６.０７ｍｍｏｌ)を、３０分間、５０℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。この有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９３：７)によって精製すると、表題化合物が薄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):2.17 (s, 3H)；2.24 (m, 4H)；3.47 (m, 4H)；3.73 (s, 2H)；4.17 (s, 1H)；7.27 (m, 1H)；7.33 (m, 3H).
MS (m/z) ES+:243 (MH+).
【０１４７】
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−{３−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−エタノン
【化９１】
2010501605.tif 000094
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍｌ)に溶解した２−(３−エチニル−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン(１.２５ｇ；５.１６ｍｍｏｌ)、４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン２.２ｍｌ；１５.４８ｍｍｏｌ)およびＲｈ[Ｐ(Ｐｈ)３]３Ｃｌ ７０ｍｇ；０.０７５ｍｍｏｌ)を、一晩室温で撹拌する。この反応混合物を２５％ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発・乾燥し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９３：７)によって精製すると、表題化合物が薄褐色レジンとして生じる。
【０１４８】
実施例５０：２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化９２】
2010501605.tif 000095
この反応は、実施例２５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９３：７：０７、引き続いてＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８５：１５：３)による精製により、表題化合物が薄褐色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.18 (s, 3H)；2.26 (m, 4H)；3.52 (m, 4H)；3.79 (s, 2H)；4.56 (s, 2H)；7.20 (d, 1H)；7.40 (m, 3H)；7.58 (s, 1H)；7.80 (m, 3H)；7.85 (d, 1H)；8.31 (s, 1H)；9.31 (s, 1H)；13.03 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:467 (MH+).
【０１４９】
実施例５１：２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化９３】
2010501605.tif 000096
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、そして分取ＨＰＬＣ−クロマトグラフィー(Gilson；X-Terraカラム；アセトニトリル／水３２：６８〜１：０)によって精製する。表題化合物は、ＭｅＯＨ／アセトンから再結晶すると、黄色結晶として得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.17 (s, 3H)；2.25 (m, 4H)；3.14 (t, 2H)；3.54 (m, 6H)；3.79 (s, 2H)；7.20 (m, 3H)；7.36 (m, 2H)；7.57 (bs, 1H)；7.73 (d, 1H)；7.79 (s, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.25 (s, 1H)；9.26 (s, 1H)；12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:481 (MH+).
【０１５０】
実施例５２：２−((Ｅ)−２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−ビニル)−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化９４】
2010501605.tif 000097
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１〜８０：２０：２)による精製、引き続いてＭｅＯＨからの再結晶によって、表題化合物が黄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.12 (m, 2H)；2.84 (s, 3H)；3.05 (m, 4H)；3.25-3.40 (m, 4H)；3.87 (dd, 2H)；4.25 (bd, 2H)；4.48 (dd, 2H)；7.29 (d, 1H)；7.43 (d, 1H)；7.45 (s, 1H)；7.47 (s, 1H)；7.55 (s, 1H)；7.62 (d, 1H)；7.75 (bs, 1H)；7.83 (d, 1H)；7.93 (d, 1H)；8.65 (d, 1H)；9.55 (bs, 1H)；13.11 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:495 (MH+).
【０１５１】
実施例５３：１１−メチル−２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化９５】
2010501605.tif 000098
ＤＭＦ(７ｍｌ)中に溶解した２−[(Ｅ)−２−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン(２８ｍｇ；０.０６７ｍｍｏｌ)を、５℃で、トルエン中のＫＮ(ＴＭＳ)２の０.８３Ｎ溶液(０.０８ｍｌ；０.０６７ｍｍｏｌ)で処理する。５℃で５分後、ＭｅＩ(０.１ｍｌ；１.６ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を２０分間撹拌し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：０.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨからの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.16 (t, 2H)；3.21 (m, 4H)；3.57 (m, 2H)；3.80 (bt, 4H)；4.29 (s, 3H)；6.95 (d, 1H)；7.19 (d, 1H)；7.28-7.32 (m, 3H)；7.64 (d, 1H)；7.79 (d, 1H)；7.84 (d, 1H)；8.26 (d, 1H)；8.44 (s, 1H)；9.30 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:439 (MH+).
【０１５２】
実施例５４：１１−メチル−２−{(Ｅ)−２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−ビニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化９６】
2010501605.tif 000099
この反応は、実施例５３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：０.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨからの再結晶によって、表題化合物が無色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.52 (s, (4H)；2.78 (bt, 2H)；3.17 (t, 2H)；3.57 (bt, 2H)；3.62 (bs, 4H)；4.24 (bt, 2H)；4.36 (s, 3H)；7.05 (bd, 1H)；7.30 (s, 1H)；7.47 (t, 1H)；7.85 (m, 3H)；8.35 (d, 1H)；8.76 (s, 1H)；9.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 468 (MH+).
【０１５３】
実施例５５：１,１−ジメチル−４−(２−{３−[(Ｅ)−２−(１０−メチル−７−オキソ−７,８,９,１０−テトラヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−２−イル)−ビニル]−フェニル}−アセチル)−ピペラジン−１−イウム・ヨージド
【化９７】
2010501605.tif 000100
この反応は、実施例５３に準じて行なわれる。この反応混合物を蒸発・乾燥し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶すると、標的化合物が黄色固形物として提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.20 (s, 6H)；3.46 (t, 4H)；3.83 (s, 2H)；3.90 (bs, 4H)；4.32 (s, 3H)；4.51 (s, 2H)；7.21 (d, 1H)；7.36 (m, 2H)；7.48-7.56 (m, 3H)；7.82 (m, 2H)；7.92 (d, 1H)；8.49 (s, 1H)；9.28 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:496 (MH+).
【０１５４】
実施例５６：２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化９８】
2010501605.tif 000101
４−[４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)エテニル]ベンジル]モルホリン(ＷＯ ２００７０３９２８５)および２−クロロ−５,６,８,９,１０,１１−ヘキサヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オンを、実施例４３に準じて結合し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３９０：１０：１引き続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)による精製、そしてＣＨ２Ｃｌ２／アセトンからの再結晶によって、表題化合物が黄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.38 (bs, 4H)；3.12 (t, 2H)；3.50 (s, 2H)；3.55 (m, 2H)；3.59 (m, 4H)；7.20 (s, 1H)；7.36 (m, 2H)；7.39 (d, 1H)；7.65 (d, 2H)；7.71 (d, 1H)；7.79 (d, 1H)；8.10 (d, 1H)；8.20 (s, 1H)；9.24 (s, 1H)；12.76 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:440(MH+).
【０１５５】
実施例５７：２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化９９】
2010501605.tif 000102
４−[２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]エチル]モルホリン(ＷＯ２００４０７６４１２)および２−クロロ−７−オキソ−７,９−ジヒドロ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−８,１０−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例２５に準じて結合させる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１.５)、引き続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９２：８：０.８)による精製、そしてアセトンからの再結晶によって表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.52 (m, 4H)；2.77 (t, 2H)；3.60 (m, 4H)；4.20 (t, 2H)；4.57 (s, 2H)；7.04 (dd, 1H)；7.46 (t, 1H)；7.75-7.80 (m, 4H)；7.89 (d, 1H)；8.90 (s, 1H)；9.36 (s, 1H)；13.00 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 429 (MH+).
【０１５６】
実施例５８：２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１００】
2010501605.tif 000103
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：０〜８５：１５：１.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／アセトンからの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.55 (m, 4H)；2.78 (t, 2H)；3.16 (t, 2H)；3.57 (bt, 2H)；3.62 (m, 4H)；4.23 (t, 2H)；7.06 (bd, 1H)；7.22 (bs, 1H)；7.47 (t, 1H)；7.74 (d, 1H)；7.80 (bs, 1H)；7.84 (d, 1H)；8.15 (d, 1H)；8.85 (s, 1H)；9.33 (s, 1H)；12.79 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:444 (MH+).
【０１５７】
実施例５９：２−[３−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１０１】
2010501605.tif 000104
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：０〜８５：１５：１.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨからの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  2.10 (m, 2H)；2.50 (m, 6H)；2.80 (t, 2H)；3.30 (m, 2H)；3.60 (bt, 4H)；4.20 (t, 2H)；7.00 (dd, 1H)；7.50 (t, 1H)；7.60 (bt, 1H)；7.70 (d, 1H)；7.80 (m, 2H)；8.50 (d, 1H)；8.80 (s, 1H)；9.30 (s, 1H)；12.50 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:458(MH+).
【０１５８】
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−[４−(３,３,４,４−テトラメチル−ボロラン(borolan)−１−イル)−フェニル]−エタノン
【化１０２】
2010501605.tif 000105
２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン(１００ｍｇ；０.３３６ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１３０ｍｇ；０.５１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(１０ｍｇ；０.０１２ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(９９ｍｇ；１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(４ｍｌ)に溶解し、１５０℃で、２０分間電子レンジで加熱する。この反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、ろ過し、そして蒸発・乾燥する。この残渣を熱いヘキサン中に加え、冷却し、ろ過し、そして蒸発させると、表題化合物が、薄赤色レジンとして提供されるが、これは次の工程に使用される。
【０１５９】
実施例６０：２−{４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１０３】
2010501605.tif 000106
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８０：２０：０〜８０：２０：１.５)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／アセトンからの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):2.18 (s, 3H)；2.26 (m, 4H)；3.15 (m, 2H)；3.52 (bs, 4H)；3.57 (bt, 2H)；3.82 (s, 2H)；7.21 (bs, 1H)；7.41 (d, 2H)；7.76 (d, 1H)；8.17 (m, 3H)；8.81 (s, 1H)；9.33 (s, 1H)；12.75 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:455(MH+).
【０１６０】
２−(３−ブロモ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン
【化１０４】
2010501605.tif 000107
(３−ブロモ−フェニル)−酢酸(１ｇ；４.６ｍｍｏｌ)をトルエン(４ｍｌ)に溶解し、ＤＭＦ(一滴)およびＳＯＣｌ２(２ｍｌ)を加え、そして１０分間還流する。この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中に加え、そして、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−メチルピペラジン(１ｇ；１０ｍｍｏｌ)の溶液に滴下する。室温での撹拌を５分した後、この反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで３回抽出する。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾燥すると、所望の生成物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.16 (s, 3H)；2.23 (t, 4H)；3.46 (m, 4H)；3.72 (s, 2H)；7.21-7.25 (m, 2H)；7.41 (m, 2H).
MS (m/z) ES+:298(MH+).
【０１６１】
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−エタノン
【化１０５】
2010501605.tif 000108
２−(３−ブロモ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エタノン(４００ｍｇ；１.３４ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(３７６ｍｇ；１.４９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(４０ｍｇ；０.０５６ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(３９６ｍｇ；４.０４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３０ｍｌ)に溶解し、そして１５０℃、２０分間加熱し、次いで１６０℃で１５分間間還流する。この反応混合物を蒸発・乾燥し、ＴＢＭＥ(３００ｍｌ)に加え、そして水(４０ｍｌ)で２回洗浄する。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾燥すると、所望の生成物が薄褐色レジンとして生じる。
【０１６２】
実施例６１：２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１０６】
2010501605.tif 000109
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８０：２０：０〜８０：２０：２)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.15 (s, 3H)；2.25 (bs, 4H)；3.13 (m, 2H)；3.53 (m, 6H)；3.83 (s, 2H)；7.21 (s, 1H)；7.29 (d, 1H)；7.49 (t, 1H)；7.75 (d, 1H)；8.04 (d, 1H)；8.10 (s, 1H)；8.13 (d, 1H)；8.78 (s, 1H)；9.32 (s, 1H)；12.80 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:455(MH+).
【０１６３】
実施例６２：２−{３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−フェニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１０７】
2010501605.tif 000110
この反応は、実施例４３に準じて行なわれ、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８０：２０：０〜８０：２０：２)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／アセトンからの再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.10 (m, 2H)；2.20 (s, 3H)；2.27 (bs, 4H)；3.30 (m, 4H)；3.51 (bd, 4H)；3.87 (s, 2H)；7.30 (d, 1H)；7.50 (t, 1H)；7.61 (bt, 1H)；7.70 (d, 1H)；8.10 (d, 1H)；8.12 (s, 1H)；8.48 (d, 1H)；8.81 (s, 1H)；9.32 (s, 1H)；12.57 (s, 1H).
MS (m/z) ES+:469 (MH+).
【０１６４】
４−[２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−モルホリン
【化１０８】
2010501605.tif 000111
２−モルホリン−４−イル−エタノール(１.１１ｇ；８.４４ｍｍｏｌ)を、室温で撹拌しながら、ＤＭＦ(２０ｍｌ)中のＮａＨ(５５％(鉱物油中)；４０５ｍｇ；９.２８ｍｍｏｌ)の懸濁液に加える。撹拌を３０分間継続し、次いで３,５−ジブロモピリジン(１.０ｇ；４.２２ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの反応混合物を、６０分間、５０℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発・乾燥する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９６：４〜９２：８)による精製によって、表題化合物が黄色油状物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  2.46 (t, 4H)；2.69 (t, 2H)；3.56 (t, 4H)；4.19 (t, 2H)；7.73 (d, 1H)；8.26 (d, 1H)；8.28 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 288(MH+).
【０１６５】
４−{２−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−エチル}−モルホリン
【化１０９】
2010501605.tif 000112
４−[２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ)−エチル]−モルホリン(４.９ｇ；１７.１３ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(８.８ｇ；２０.５６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(３９１ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(５.０４ｇ；５１.４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５０ｍｌ)に溶解し、そして１６０℃で２０分間加熱する。この反応混合物を蒸発・乾燥し、ＴＢＭＥ中に加え、ろ過し、そして蒸発させる。赤褐色の半結晶レジンとして得られるこの表題化合物は、更に精製することなく次の工程に使用される。
【０１６６】
実施例６３：２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１１０】
2010501605.tif 000113
この反応は、実施例２５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５：５：０.５)による精製によって、表題化合物が薄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.55 (m, 4H)；2.81 (t, 2H)；3.62 (t, 4H)；4.34 (t, 2H)；4.60 (s, 2H)；7.86 (m, 2H)；7.95 (d, 1H)；8.12 (d, 1H)；8.39 (d, 1H)；9.02 (s, 2H)；9.43 (s, 1H)；13.01 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:430 (MH+).
【０１６７】
実施例６４：２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１１１】
2010501605.tif 000114
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)による精製によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.54 (m, 4H)；2.80 (t, 2H)；3.17 (t, 2H)；3.57 (t, 2H)；3.62 (m, 4H)；4.33 (t, 2H)；7.25 (s, 1H)；7.78 (d, 1H)；8.10 (t, 1H)；8.19 (d, 1H)；8.39 (d, 1H)；8.93 (s, 1H)；9.00 (s, 1H)；9.38 (s, 1H)；12.74 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:444 (MH+).
【０１６８】
実施例６５：２−[５−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１１２】
2010501605.tif 000115
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ８５：１５)による精製によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.12 (m, 2H)；2.55 (m, 4H)；2.80 (t, 2H)；3.31 (m, 4H)；3.62 (t, 4H)；4.33 (t, 2H)；7.63 (bs, 1H)；7.73 (d, 1H)；8.10 (d, 1H)；8.38 (d, 1H)；8.52 (d, 1H)；8.94 (s, 1H)；9.01 (s, 1H)；9.36 (s, 1H)；12.56 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:459 (MH+).
【０１６９】
５−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化１１３】
2010501605.tif 000116
２−メトキシエタノール(２.７ｍｌ；３３.８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(６０ｍｌ)中のＮａＨの懸濁液(５５％懸濁液；１.６２ｇ；３７.１４ｍｍｏｌ)に滴下する。３０分撹拌した後、３,５−ジブロモピリジン(４.０ｇ；１６.８８ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、１時間、５０℃に加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発・乾燥する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン８５：１５)によって、表題化合物が黄色固形物として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):8.31 (d, 1H)；8.28 (d, 1H)；7.73 (t, 1H)；4.23 (dd, 2H)；3.67 (dd, 2H)；3.32 (s, 3H).
MS (m/z) ES+:  232, 234 (MH+).
【０１７０】
３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１１４】
2010501605.tif 000117
ＤＭＦ(２４０ｍｌ)中の５−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(６.７ｇ；２８.９ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(８.８ｇ；３４.７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(６６０ｍｇ；０.８１ｍｍｏｌ)およびＫＯＡｃ(８.５ｇ；８６.７ｍｍｏｌ)を、２０分間、１６０℃に加熱する。この反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに溶解し、ろ過し、そして再び蒸発させると、標的化合物が半結晶赤褐色固形物として提供される(これは更に精製することなく、次の工程に使用される)。
【０１７１】
実施例６６：２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１１５】
2010501605.tif 000118
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ ８０：１０〜ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８５：１５：１.５)による精製によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.11 (m, 2H)；3.36 (s, 3H)；3.30 (m, 4H)；3.76 (m, 2H)；4.34 (m, 2H)；7.64 (t, 1H)；7.73 (d, 1H)；8.10 (d, 1H)；8.38 (d, 1H)；8.52 (d, 1H)；8.94 (s, 1H)；9.01 (s, 1H)；9.36 (s, 1H)；12.50 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:403(MH+).
【０１７２】
実施例６７：２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１１６】
2010501605.tif 000119
この反応は、実施例２５に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ８０：１０〜ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ８５：１５：１)による精製によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.36 (s, 3H)；3.75 (m, 2H)；4.34 (m, 2H)；4.58 (s, 2H)；7.81 (d, 1H)；7.83 (s, 1H)；7.93 (d, 1H)；8.09 (m, 1H)；8.40 (d, 1H)；8.99 (d, 2H)；9.41 (s, 1H)；12.93 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:375(MH+).
【０１７３】
実施例６８：２−[５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１１７】
2010501605.tif 000120
この反応は、実施例４３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ８０：１０〜ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)による精製によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):3.13 (m, 2H)；3.32 (s, 3H)；3.53 (m, 2H)；3.72 (m, 2H)；4.32 (m, 2H)；7.22 (bs, 1H)；7.78 (d, 1H)；8.00 (s, 1H)；8.19 (d, 1H)；8.35 (s, 1H)；8.93 (s, 1H)；8.98 (s, 1H)；9.40 (s, 1H)；12.8 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 389 (MH+).
【０１７４】
実施例６９：２−ピリジン−３−イル−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１１８】
2010501605.tif 000121
この反応は、実施例２３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アセトン／ヘキサン８０：２０〜アセトン／ＭｅＯＨ９５：５)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶によって、表題化合物が黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.08 (m, 2H)；3.29 (m, 4H)；7.57 (m, 2H)；7.72 (d, 1H)；8.50 (m, 2H)；8.62 (d, 1H)；8.94 (s, 1H)；9.35 (s, 1H)；9.38 (d, 1H)；12.60 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:329 (MH+).
【０１７５】
実施例７０：２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１１９】
2010501605.tif 000122
この反応は、実施例２３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘキサン６：４〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９２：８：０.８)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶によって、表題化合物が薄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.99 (s, 3H)；4.60 (s, 2H)；7.85 (d, 1H)；7.88 (s, 1H)；7.95 (d, 1H)；8.11 (s, 1H)；8.38 (s, 1H)；9.00 (s, 2H)；9.43 (s, 1H)；13.00 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 331 (MH+).
【０１７６】
実施例７１：２−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１２０】
2010501605.tif 000123
この反応は、実施例２３に準じて行なわれる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘキサン６：４〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９２：８：０.８)による精製、引き続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶によって、表題化合物が薄褐色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６):  3.97 (s, 3H)；4.48 (s, 2H)；7.03 (d, 1H)；7.56 (bs, 1H)；7.69 (d, 1H)；7.87 (d, 1H)；8.44 (bd, 1H)；8.81 (s, 1H)；8.98 (s, 1H)；9.31 (s, 1H)；13.5 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 331 (MH+).
【０１７７】
実施例７２：２−(６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−３,８,１０−トリアザ−ペンタレノ[２,１−ａ]ナフタレン−７−オン
【化１２１】
2010501605.tif 000124
この反応は、実施例２３に準じて行なわれる。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(２：１)で希釈し、そして析出する生成物をろ過し、水、ＭｅＯＨおよびＴＢＭＥで順に洗浄し、この表題生成物を薄褐色結晶として得る。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.14 (s, 6H)；4.58 (s, 2H)；6.85 (d, 1H)；7.76 (d, 1H)；7.82 (bs, 1H)；7.86 (d, 1H)；8.27 (d, 1H)；8.72 (s, 1H)；8.96 (s, 1H)；9.31 (s, 1H)；12.92 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 344  (MH+).
【０１７８】
実施例７３：２−{(Ｅ)−２−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニル]−ビニル}−９,１０,１１,１２−テトラヒドロ−８Ｈ−３,８,１２−トリアザ−ナフト[２,１−ａ]アズレン−７−オン
【化１２２】
2010501605.tif 000125
２−メチル−１−[４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)エテニル]フェノキシ]プロパン−２−オール(ＷＯ ２００７０３９２８５)を、実施例４３に準じて反応させる。クロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９０：１０：１)による精製、およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨからの結晶化によって、表題化合物が薄黄色結晶として生じる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d6):  1.24 (s, 6H)；2.10 (m, 2H)；3.29 (m, 4H)；3.78 (s, 2H)；4.66 (s, 1H)；7.01 (d, 2H)；7.26 (d, 1H)；7.59 (m, 1H)；7.64 (m, 3H)；7.72 (d, 1H)；8.20 (s, 1H)；8.43 (d, 1H)；9.21 (s, 1H)；12.5 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 443 (MH+).
【０１７９】
実施例７４：２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１２３】
2010501605.tif 000126
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン(実施例３７；１４０ｍｇ；０.５５ｍｍｏｌ)、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(１４０ｍｇ；０.８３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３９ｍｇ；０.０５５ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ／２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２ｍｌ／０.５ｍｌ)中で、マイクロウェーブオーブン中、０.５時間、１６０℃に加熱する。この反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ(Waters X-Terra；アセトニトリル／水)によって精製すると、表題化合物が提供される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 3.15 (t, 2H), 3.57 (dt, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12. 75 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:362 (MH+)
【０１８０】
実施例７５：２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン
【化１２４】
2010501605.tif 000127
２−クロロ−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−３,８,１１−トリアザ−ベンゾ[ａ]フルオレン−７−オン(実施例３７；１５０ｍｇ；０.５５ｍｍｏｌ)および３−クロロ−４−プロポキシフェニルボロン酸(１７８ｍｇ；０.８３ｍｍｏｌ)を用いて、表題化合物が、実施例７４に準じて製造される。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.06 (t, 3H), 1.83 (sext, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.56 (td, 2H), 4.14 (t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10-8.20 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 12.76 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 406 (MH+)
【０１８１】
実施例７６：２−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
【化１２５】
2010501605.tif 000128
実施例７４に述べられている手順に従って、表題化合物は、２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン(実施例３７)と３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を反応させることによって得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 2.93 (dd, 2H), 3.26 (dd, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.41 (t, 1H). 7.84 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.11 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+:345 (M-H)-
【０１８２】
実施例７７：２−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン
【化１２６】
2010501605.tif 000129
実施例７４に述べられている手順に従って、表題化合物は２−クロロ−９,１０−ジヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｆ]イソキノリン−７−オン(実施例３７)と３−クロロ−４−プロポキシフェニルボロン酸を反応させることによって得られる。
１H-NMR (400MHz；DMSO-d６): 1.06 (t, 3H), 1.83 (sext, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.1 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 391 (MH+)
【０１８３】
本発明の薬剤は、ＭＡＰＫＡＰＫ２(ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ)阻害活性を有する。従って、本発明の薬剤はＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインの産生を阻害し、そして、またこうしたサイトカインのその標的細胞への作用を潜在的にブロックする働きをする。本発明の薬剤のこうした、および他の薬理学的活性は、例えば、下記に述べられているような標準的試験方法で示され得る。
【０１８４】
ＭＡＰＫＡＰＫ２キナーゼアッセイ
ＭＡＰＡＰＫ２は、５μＭ ＡＴＰ、１５０μｇ／ｍｌ ヒトＭＫ２(インハウスでＨＰＬＣ精製)、３０μｇ／ｍｌ 活性ヒトｐ３８(インハウスでＨＰＬＣで精製)を含むバッファー(２５ｍＭＴＲＩＳ−ＨＣＬ、ｐＨ７.５、２５ｍＭ ベータ−グリセロリン酸、０.１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２,２０μＭ ＤＴＴ)中、２２℃で３０分間事前に活性化する。活性化ＭＡＰＫＡＰＫ２の化合物阻害を測定する場合、それぞれの反応には、試験化合物(１０μｌ；０.５％ ＤＭＳＯ 最終)またはビヒクル対照、基質としての２５０ｎＭ Ｈｓｐ２７ペプチドビオチン化−ＡＹＳＲＡＬＳＲＱＬＳＳＧＶＳＥＩＲ−ＣＯＯＨ(１０μｌ)およびＡＴＰ(５μＭ 最終)を含む事前に活性化されたＭＡＰＡＰ２キナーゼミックス(１０μｌ)が含まれていた。非特異性の意味を明らかにするために、反応は、基質の非存在下で行なわれる。２２℃で４５分インキュベーションした後、キナーゼ反応を１２５μＭ ＥＤＴＡ(１０μｌ)で終結させる。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)によってリン酸化基質を検出する前にサンプル(１０μｌ)を黒色低容量の３８４ウェルプレート(Greiner)に移す。リン酸化Ｈｓｐ２７が、蛍光アクセプターとしてのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ標識ストレプトアビジン(streptavidin SureLight-APC)(６.２５ｎＭ；Perkin Elmer)に加えて、蛍光ドナーとしての抗ウサギユーロピウム標識第二抗体ＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４(２.５ｎＭ；Perkin Elmer)と共に、ウサギ抗リン酸化−Ｈｓｐ２７(Ｓｅｒ８２)抗体(２.５ｎＭ,Upstate)を含む抗体ミックス(１０μｌ)を用いて測定される。２２℃で９０分間、インキュベーションした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ(BMG Labtech)を用いて、６１５および６６５ｎｍで、プレートを測定する。６１５／６６５ｎｍ比率を、バッググラウンドを差し引いた後、決定する。値は対照の値を用いて阻害％として表される。化合物の個々のＩＣ５０値は、Excel XL fit 4.0(Microsoft)を用いて実験データに対し曲線適合させた後、非線形回帰法によって決定される。
【０１８５】
ｈＰＢＭＣｓからのＴＮＦ−α放出阻害アッセイ
ヒト末梢血単核細胞(ｈＰＢＭＣｓ)を、中に述べられている方法によって、Ficoll-Plaque Plus (Amersham)密度分離を用いて健康なボランティアの末梢血から調製する。細胞を、１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を含むＲＰＭＩ １６４０培地(Invitrogen)を用いて９６−ウェルプレート中に１×１０５細胞／ウェルで播種する。細胞を、段階希釈した試験化合物(０.２５％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ 最終)と共に、３７℃で３０分間プリインキュベートする。細胞を、ウェルあたりＩＦＮγ(１０ｎｇ／ｍｌ)およびリポポリサッカリド(ＬＰＳ)(５μｇ／ｍｌ)を加えて刺激し、そして３７℃で３時間インキュベートする。短時間遠心分離(２５０×ｇ２分間)後、上澄み液(１０μｌ)サンプルを、各ウェルから取り、そして、中に述べられているようにＨＴＲＦ ＴＮＦα ｋｉｔ(CisBio)を用いるＴＮＦα検量線と比較して評価する。化合物個々のＩＣ５０値は、Excel XL fit 4.0(Microsoft)を用いて実験データに対し曲線適合させた後、非線形回帰法によって決定される。
【０１８６】
本発明に例示した薬剤は、このアッセイテストされる場合、通例、ＩＣ５０が、約１０００ｎＭから約１０ｎＭまたはそれを下回るＩＣ５０で、このアッセイにおいてＴＮＦ放出を抑制する。
【０１８７】
本発明の薬剤は、自己免疫疾患、炎症および関節炎を含む、ＴＮＦアルファによっておよび／またはＭＫ２によって介在される疾患、状態、および障害の予防および／または処置に有用である。本発明の薬剤は、また、例えば、疼痛、頭痛に、または発熱の処置のための解熱剤としても使用され得る。
【０１８８】
好ましい使用では、本発明の薬剤は、次の障害のいずれか一つまたはそれ以上の処置のために使用され得る：結合組織および関節障害、新生組織形成疾患、心血管障害、眼疾患、呼吸器障害、胃腸障害、血管形成関連疾患、自己免疫および免疫疾患、アレルギー疾患、感染症および疾患、内分泌疾患、メタボリック疾患、神経および神経変性疾患、疼痛、肝および胆道疾患、筋骨格障害、泌尿生殖器障害、婦人科および産科疾患、傷害および外傷疾患、筋肉障害、外科傷害、歯科および口腔疾患、性機能不全、皮膚疾患、血液疾患、および中毒疾患。
【０１８９】
他の好ましい局面では、本発明の薬剤は、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、ライム病)、急性滑膜炎、自己免疫血液疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少性紫斑病)、腸性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、膵炎、クローン病、多発性硬化症、腰椎脊椎関節症(lumbar spondylarthrosis)、手根管症候群、犬股関節異形成、全身性紅斑性狼滄、エリテマトーデス、狼滄性腎炎、糸球体腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、スチーブン・ジョンソン症候群、巨細胞性動脈炎、混合性結合組織病(シャープ症候群)、ライター症候群、リウマチ熱、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液嚢炎、臓器または移植拒否(例えば、心臓、肺、心臓肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置のため)、移植片対宿主病、細菌誘発性炎症、敗血症、敗血症ショック、ベチェネット病、ブドウ膜炎(前部および後部)、マックル・ウエルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、尋常性座瘡、湿疹、乾燥症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成疾患(例えば、尋常性天疱瘡のような自己免疫および炎症性疾患の予防および処置に使用され得る。
【０１９０】
他の好ましい局面では、本発明の薬剤は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺腫、家族性腺腫様ポリープ症、家族性ポリープ症、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、バルトリン腺腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹グリオーム、脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫瘍、毛細血管腫瘍、カルチノイド、腫瘍、癌腫・肉腫、海綿状、中枢神経系リンパ腫、脳星状細胞腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳糖腫／癌、明細胞癌、皮膚癌、脳腫瘍、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、上衣腫瘍(ependymal)、類上皮血管内皮腫(epitheloid)、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外胚細胞腫瘍(extragonal germ cell tumour)、線維層板肝細胞癌(fibrolamellar carcinoma)、限局性結節性過形成、胆のう癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経グリア芽細胞腫、血管芽細胞腫、血管腫、肝臓腺腫、肝腺腫症(hepatic adenomatosis)、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視経路膠腫、島細胞腫瘍、上皮内癌、上皮細胞癌(interepithelial cell carcinoma)、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、黒子悪性メラノーマ、白血病関連疾患、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜癌腫症(meningeal)、メルケル細胞癌、中皮癌、転移性癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、脊髄形成異常性症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽喉癌、神経芽細胞腫、および神経上皮腺癌、結節性メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞腫、オリゴデンドログリア、口腔癌(oral cancer)、口咽頭癌、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、卵巣癌、卵巣胚細胞癌(ovarian germ cell cancer)、膵臓癌、乳頭漿液腺癌、松果体細胞腫瘍(pineal cell)、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、皮膚腫瘍(dermal tumours)、下垂体腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞腫、小腸癌、軟部組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌squamous carcinoma)、扁平上皮癌(squamous cell carcinoma)、中皮癌、表在拡大型癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜メラノーマ、いぼ状癌、膣癌、ビポーマ、外陰部癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、高分化癌、およびウィルムス腫瘍のような新組織形成疾患の予防および処置のために使用され得る。
【０１９１】
更に、本発明の薬剤は、心臓血管疾患、例えば、心筋虚血、高血圧、低血圧、心臓不整脈、肺高血圧症、低カリウム血症、心臓局所貧血、心筋梗塞、心臓リモデリング、心臓線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈線維症、塞栓症、血管プラーク炎症(vascular plaque inflammation)、血管プラーク破裂、細菌誘発性炎症およびウイルス誘発性炎症、浮腫、腫脹、体液貯留、肝硬変、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、カルシウム沈着(血管カルシウム沈着および弁カルシウム沈着など)、冠状動脈疾患、急性冠症候群、心不全、うっ血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症(angina)、糖尿病性ネフロパシー、腎不全(kidney failure)、腎臓損傷、眼損傷、血管疾患、片頭痛、再生不良性貧血、心臓障害、糖尿病性心臓ミオパシー、腎不全(renal insufficiency)、腎臓動脈造影、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害、卒中および頭痛を処置または予防するのに使用され得る。
【０１９２】
他の好ましい局面では、本発明の薬剤は、サルコペニア、筋ジストロフィー、カヘキシーまたは病的ＴＮＦ放出を伴う消耗症候群(例えば、感染、癌または臓器機能障害の結果として起こる、特にＡＩＤＳ関連カヘキシー)、および骨粗鬆症のような骨および筋肉障害の予防および処置のために使用され得る。
【０１９３】
更に好ましい局面では、本発明の薬剤は、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、けい肺、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧症および肺気腫のような呼吸器疾患の予防および処置のために使用され得る。
【０１９４】
更に好ましい局面では、本発明の薬剤は、血管線維腫、血管新生緑内障、動静脈形成異常、関節炎、オスラー・ウェーバー症候群、アテローム性動脈硬化性プラーク、乾癬、角膜移植片新血管新生症、化膿性肉芽腫、創傷治癒遅延、水晶体後方線維増殖症、糖尿病性網膜症、脳卒中、癌、ＡＩＤＳ合併症、潰瘍および不妊症から選択される血管形成関連疾患の予防および処置に使用され得る。
【０１９５】
更に好ましい局面では、本発明の薬剤は、ウイルス感染症、細菌性感染症、プリオン感染、スピロヘータ感染症、マイコバクテリア感染症、リケッチア感染症、クラミジア感染症、寄生虫感染症および真菌感染症のような感染症および疾患の予防または処置のために使用され得る。
【０１９６】
更に他の好ましい局面では、本発明の薬剤は、頭痛、片頭痛、疼痛、歯痛、神経障害性および炎症性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、記憶障害、老衰、筋萎縮症、ＡＬＳ、記憶喪失、発作、多発性硬化症、筋ジストロフィー、てんかん、統合失調症、うつ病、不安症、注意力欠如障害、過活動、海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血のような神経性および神経変性疾患の予防および処置に使用され得る。
【０１９７】
上記の使用のすべての場合、一日の指示投与量は、約０.０３〜約３００ｍｇ、好ましくは、０.０３〜３０、より好ましくは、０.１〜１０ｍｇの本発明の化合物の範囲である。本発明の薬剤は、一日に２回または一週間に２回まで投与することができる。
【０１９８】
本発明の薬剤は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。こうした塩は、従来の方法で調製することができ、遊離の化合物と同程度の活性を示すことができる。本発明は、また本発明の薬剤を遊離の塩基形態または薬学的に許容される塩形態で、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。こうした組成物は、従来の方法で製剤化することができる。本発明の薬剤は、任意の従来のルートで、例えば、非経口的(例えば、注入溶液、マイクロエマルションまたは懸濁液の形で)、経腸的(例えば、錠剤、カプセルまたは経口溶液の形で経口的に)；舌下で、局所的または経皮的(例えば、皮膚クリームまたはゲルの形で)目に投与する目的のために、または眼クリーム、ゲルまたは点眼製剤の形で投与することができ、あるいは、これは、吸入によって投与することができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、また、次の種類の薬剤から選択される一つまたはそれ以上の他の適切な薬剤と組み合わせて、同時に、別々にまたは順に投与することができる：抗ＩＬ−１薬剤(例えば、アナキンラ)；抗サイトカインおよび抗サイトカイン受容体薬剤(例えば、抗ＩＬ−６ Ｒ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、抗ＩＬ−１７ Ａｂ、抗ＩＬ−１２ Ａｂ)；Ｂ細胞およびＴ細胞モジュレート薬剤(例えば、抗ＣＤ２０ Ａｂ)；ＣＴＬ４−Ｉｇ、疾患修飾性抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤｓ)(例えば、メトトレキセート、レフルナミド、スルファサラジン)；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非ステロイド系抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞の移動をモジュレートする薬剤(例えば、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子のモジュレータ(例えば、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４の阻害剤))。
【国際調査報告】
2010501605.tif 000134
2010501605.tif 000135
2010501605.tif 000136