(57)【要約】  構造式Ｉの二環式芳香族複素環化合物は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症；肥満症；２型糖尿病；インシュリン抵抗性；高血糖症；メタボリックシンドローム；神経系疾患；癌；及び肝脂肪変性のような循環器病を含む異常な脂質合成及び代謝と関連する病状の予防及び治療に有用である。式（Ｉ）【化１】2010527941.tif 000071
2010527941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010527941.tif 000062
［式中、ＨｅｔＡｒは、
【化２】
2010527941.tif 000063
からなる群から選択される縮合芳香族複素環であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ１５であり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環式又は二環式環構造を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｚ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｚＳＯ３Ｈ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニル、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール、
【化３】
2010527941.tif 000064
からなる群から選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１７中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、アミノ、カルボキシ、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲ１４であり；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、
アミノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
アリールアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、
アリールオキシカルボニルアミノ、及び
アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；
各ｔは、独立して１〜３の整数であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
ｚは１又は２であり；
各ｘは０〜２の整数であり；そして
各ｙは０又は１である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｑ及びｒが、いずれも１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＲ１４−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１４が水素であり、Ａｒが１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＨｅｔＡｒが
【化４】
2010527941.tif 000065
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＳであり、Ｒ１６が水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１７が−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａが−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、ｖが１〜３の整数である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ｖが２である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１７が−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、ｙが０又は１である、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１７が、−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル又は−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルであり、ここで
ｙが０又は１であり；
ｗが０又は１であり；
ＴがＯ又はＳであり；そして
フェニル及びピリジルが、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され、Ｒａが−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、そしてｘが０又は１である、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）：
【化５】
2010527941.tif 000066
［式中、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１７は：
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル、及び
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルからなる群から選択され；
ＴはＯ又はＳであり；そして
フェニル及びピリジルは、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され；ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり；ｖは１〜３の整数であり；ｙは０又は１であり；ｗは０又は１であり；そしてｘは０〜２の整数である］の請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
構造式（ＩＩＩ）：
【化６】
2010527941.tif 000067
［式中、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１８は：
アミノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、及び
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択され；
Ｒ１７は：
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル、及び
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルからなる群から選択され；
ＴはＯ又はＳであり；そして
フェニル及びピリジルは、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され；ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり；ｖは１〜３の整数であり；ｙは０又は１であり；ｗは０又は１であり；ｘは０〜２の整数である］の請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
【化７−１】
2010527941.tif 000068
【化７−２】
2010527941.tif 000069
【化７−３】
2010527941.tif 000070
からなる群から選択される、請求項５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１９】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である二環式芳香族複素環化合物、ＳＣＤ活性により介在される病状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満症；糖尿病；神経系疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；癌；肝脂肪変性及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、異常な脂質合成及び代謝と関連する病状及び疾患の抑制、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、少なくも３種のクラスのアシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の原因である。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な生成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡ、及びリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分として生じるオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡである（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、特徴づけられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くの哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２又はＳＣＤ５））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更にａ）ＳＣＤ遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ発現抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症の減少、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。ＳＣＤノックアウトマウス（−／−）は、肥満の減少及びエネルギー消費の増大によって特徴づけられる。従って、ＳＣＤの阻害は、２型糖尿病、肥満症及びメタボリックシンドロームのような関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性肝疾患の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、肥満度指数及び血漿ＨＤＬの減少を含む心血管系リスクプロフィールの増加との間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ  ２００５／０１１６５３；ＷＯ  ２００５／０１１６５４；ＷＯ  ２００５／０１１６５６；ＷＯ  ２００５／０１１６５７；ＷＯ  ２００６／０１４１６８；ＷＯ  ２００６／０３４２７９；ＷＯ  ２００６／０３４３１２；ＷＯ  ２００６／０３４３１５；ＷＯ  ２００６／０３４３３８；ＷＯ  ２００６／０３４３４１；ＷＯ  ２００６／０３４４４０；ＷＯ  ２００６／０３４４４１；ＷＯ  ２００６／０３４４４６；ＷＯ  ２００６／０８６４４５；ＷＯ  ２００６／０８６４４７；ＷＯ  ２００６／１０１５２１；ＷＯ  ２００６／１２５１７８；ＷＯ  ２００６／１２５１７９；ＷＯ  ２００６／１２５１８０；ＷＯ  ２００６／１２５１８１；ＷＯ  ２００６／１２５１９４；ＷＯ  ２００７／０４４０８５；ＷＯ  ２００７／０４６８６７；ＷＯ  ２００７／０４６８６８；ＷＯ  ２００７／０５０１２４；ＷＯ  ２００７／１３００７５；及びＷＯ  ２００７／１３６７４６に開示されている複素環式化合物誘導体のシリーズが含まれる。肥満症及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．に譲渡された多くの国際特許出願：ＷＯ  ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ  ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ  ２００７／０３８８６５（２００７年４月１２日）；ＷＯ  ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ  ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ  ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ  ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；及びＷＯ  ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）にも開示されている。ＷＯ  ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡された）は、ＳＣＤ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体のシリーズを開示し、ＷＯ  ２００７／１４３５９７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）は、ＳＣＤ阻害剤としての複素環式化合物誘導体を開示している。低分子量のＳＣＤ阻害剤も、Ｇ．Ｌｉｕらにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７）に”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”が、また、Ｈ．Ｚｈａｏらにより、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７���に”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｃｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”が開示されている。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関し、これは非アルコール性脂肪肝疾患、循環器病、肥満症、高血糖症、２型糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン抵抗性として例示される脂質濃度の上昇に関連する疾病が含まれるが、これらに限定されないＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010527941.tif 000003
【００１０】
の二環式芳香族複素環化合物に関する。
【００１１】
これらの二環式芳香族複素環化合物はＳＣＤの阻害剤として有効である。従って、それらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療を必要とする患者において、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は治療する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を、前記病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、肥満症を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物を、前記病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を、前記病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を、前記病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を、前記病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療する方法にも関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤ阻害剤として有用な二環式芳香族複素環化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
2010527941.tif 000004
【００２２】
［式中、ＨｅｔＡｒは、
【００２３】
【化３】
2010527941.tif 000005
【００２４】
からなる群から選択される縮合芳香族複素環であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ１５であり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は、それぞれ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環式又は二環式環構造を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
各Ｒ１４は、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｚ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｚＳＯ３Ｈ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニル、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール、
【００２５】
【化４】
2010527941.tif 000006
【００２６】
からなる群から選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１７中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、アミノ、カルボキシ、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲ１４であり；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、
アミノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
アリールアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、
Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、
アリールオキシカルボニルアミノ、及び
アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；
各ｔは、独立して１〜３の整数であり；
ｖは０〜４の整数であり；
ｗは０〜２の整数であり；
ｚは１又は２であり；
各ｘは０〜２の整数であり；そして
各ｙは０又は１である］及び薬学的に許容されるその塩により記述される。
【００２７】
本発明の化合物の一実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも１であり、６員環のピペリジン環を与える。
【００２８】
本発明の化合物の第二の実施態様においては、ｑは１であり、ｒは０であり、５員環のピロリジン環を与える。
【００２９】
本発明の化合物の第三の実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも０であり、４員環のアゼチジン環を与える。
【００３０】
本発明の化合物の第四の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは１〜３個の前述したＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３１】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１４−Ｏである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１４は水素であり、Ａｒは１〜３個の前述したＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１４−Ｓである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１４は水素であり、Ａｒは１〜３個の前述したＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１３−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１３は、それぞれ水素であり、Ａｒは１〜３個の前述したＲ３置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の化合物の第八の実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００３５】
本発明の化合物の第九の実施態様においては、ＨｅｔＡｒは
【００３６】
【化５】
2010527941.tif 000007
【００３７】
である。この実施態様の一クラスにおいては、ＷはＳである。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１６は水素である。
【００３８】
本発明の化合物の第九の実施態様の第二のクラスにおいては、Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、ｖは１〜３の整数である。このクラスのサブクラスにおいては、ｖは２である。
【００３９】
本発明の化合物のこの実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、ｙは前述した通りである。
【００４０】
本発明の化合物のこの第九の実施態様の第四のクラスにおいては、Ｒ１７は−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル又は−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルであり、ここで、ｙは０又は１であり；
Ｗは０又は１であり；
ＴはＯ又はＳであり；そして
フェニル及びピリジルは、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され、ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり、ｘは前述した通りである。
【００４１】
本発明の化合物の第十の実施態様においては、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４２】
本発明の更なる実施態様は、構造式（ＩＩ）：
【００４３】
【化６】
2010527941.tif 000008
【００４４】
［式中、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１７は：
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル、及び
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルからなる群から選択され；
ＴはＯ又はＳであり；そして
フェニル及びピリジルは、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され；ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり；ｖは１〜３の整数であり；ｙは０又は１であり；ｗは０又は１であり；そしてｘは０〜２の整数である］の化合物に関する。
【００４５】
本発明の更なる実施態様は、構造式（ＩＩＩ）：
【００４６】
【化７】
2010527941.tif 000009
【００４７】
［式中、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、並びにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１８は：
アミノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
ヒドロキシ又はカルボキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルアミノ、及び
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択され；
Ｒ１７は：
−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−ピリジル、及び
−（ＣＨ２）ｙ−Ｔ−（ＣＨ２）ｗ−フェニルからなる群から選択され；
ＴはＯ又はＳであり；
フェニル及びピリジルは、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒａ及び−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１個の置換基で置換され；ここで、Ｒａは−ＯＨ又は−ＯＣ１−４アルキルであり；ｖは１〜３の整数であり；ｙは０又は１であり；ｗは０又は１であり；そしてｘは０〜２の整数である］の化合物に関する。
【００４８】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的である具体例は、以下の；
【００４９】
【化８】
2010527941.tif 000010
【００５０】
【化９】
2010527941.tif 000011
【００５１】
【化１０】
2010527941.tif 000012
【００５２】
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、下記の定義が適用される。
【００５４】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００５５】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り飽和である。
【００５６】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００５８】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００５９】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフォン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００６０】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。
【００６１】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００６２】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６３】
「複素環」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。複素環の具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イル等が含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。複素環及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００６５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上においてハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６６】
「カルボキシ」は、残基−ＣＯＯＨを意味する。
【００６７】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００６８】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定してもよい。
【００６９】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により得られ得る。
【００７０】
所望であれば、個々の光学異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知の方法である、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００７１】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に特定されない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００７２】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。本発明の化合物に包含されることを意図する互変異性体の具体例を以下に示す：
【００７３】
【化１１】
2010527941.tif 000013
【００７４】
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、それらが遊離の化合物又は薬学的に許容される塩への前駆体として又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００７５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離の塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００７６】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００７７】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は本発明に含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、阻害を必要とする哺乳動物等の患者において、この化合物の有効量を投与することを含むステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００７９】
従って、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又はその薬学的塩又は溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００８０】
本発明の第二の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００８１】
本発明の第三の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明の第四の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症、低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００８３】
本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００８４】
本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００８５】
本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において癌を治療する方法に関する。本発明のこの態様の一実施態様においては、癌は肝臓癌である。
【００８６】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪疾患、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝繊維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００８７】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発症を遅延させるのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪疾患、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝繊維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００８８】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪疾患、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝繊維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００８９】
ヒトのような霊長類に加え、本発明の方法により他の種々の哺乳動物を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類等の種を含むが、これらに限定されない他の哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施されている。
【００９０】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法に関する。特に、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関するものであって、前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。
【００９１】
本発明の方法において治療される患者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する被検化合物の量を意味する。
【００９２】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用により直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００９３】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００９４】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。
【００９５】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤを誘導したラット肝臓ミクロソーム及びいくらか修飾された既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換によって測定された。ウィスターラットに、高炭水化物／低脂肪げっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するための２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）、及び得られた沈殿を１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ  ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中に、約１００μｇ／ｍＬ）と室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分間、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水溶液懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭及び２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸種を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を５０μＬの上清をシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【００９６】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴ウェルで、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬに加え、ＳＣＤが触媒する［１４Ｃ］−オレイン酸の生成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＣＬにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００９７】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜４３の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜４３の化合物についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００９８】
本発明の化合物のインビボ効果
式Ｉの化合物のインビボ効果は、以下に例示するように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇＩＶで投与した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００９９】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり、又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い容量で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【０１０１】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下のインシュリン増感剤：（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤のような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０；及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７；及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示された化合物のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤；及び
（ｖ）オキシントモジュリン及びその誘導体及びその類似物、が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）；デナグリプチン及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【０１０３】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１０４】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物；及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａに同定された特定の化合物が含まれる。
【０１０５】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。特定のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストには、リモナバント及びタラナバントが含まれる。
【０１０６】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号；及びＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７、ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／／０９２５６６、ＷＯ  ０３／−０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
併用療法の１つの特定の態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【０１０８】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０９】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量をその治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１０】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１１】
特に、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性を減少する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法が開示される。
【０１１２】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１３】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１４】
本発明の他の態様においては、
【０１１５】
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下のインシュリン増感剤：（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ  ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ  ０１／２３４２０に開示されている化合物のようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、並びにミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤のような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ  ０３／０１５７７４；ＷＯ  ０４／０７６４２０；及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ  ０３／１０４２０７；及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示された化合物のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；及び
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤からなる群から選択される１種以上の化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物が開示される。
【０１１６】
本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【０１１７】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効量を用いるべきである。
【０１１８】
本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に、又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与することができ、単独で、又は通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む適切な投与単位製剤中に一緒に製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１２０】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在することができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって製造することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状について所望の効果をもたらすのに十分な量含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び直接的又は間接的に、特定量の特定成分の組み合わせに由来する任意の生成物を含むことを意味する。
【０１２１】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。
【０１２２】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１２３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１２４】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１２５】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、ソルビタンモノオレートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１２７】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１２８】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製造することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、無刺激性の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１２９】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１３０】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）
【０１３１】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療上活性な化合物を含んでもよい。
【０１３２】
ステアリル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、単一又は複数の投与において投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のために、治療される患者の投与量の症状の調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与計画で、好ましくは１日に１又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１３３】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物を必要とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな哺乳動物について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１３４】
しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されよう。
【０１３５】
本発明の化合物の調製
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を形成するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の製造方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１３６】
【化１２】
2010527941.tif 000014
【０１３７】
方法Ａ：
ＸがＣである構造式（Ｉ）の化合物は方法Ａによって調製することができる。適切に置換され、Ｎ−保護された−４−ヒドロキシピペリジン（１）を、最初に光延反応によってＡｒＯＨ又はＡｒＳＨとカップリングさせる。（Ｔａｎａｋａ，Ｎ．；Ｇｏｔｏ，Ｒ．；Ｉｔｏ，Ｒ．；Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．；Ｏｇａｗａ，Ｔ．；Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９８，４６，６３９−６４６；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｂｕｒｋａｍｐ，Ｆ．；Ｂｌｕｒｔｏｎ，Ｐ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｓ．Ｋ．Ｆ．；Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｒ．；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．；Ｓｐｉｎｋｓ，Ｄ．；Ｔｕｄｇｅ，Ｍ．；Ｎｉｅｌ，Ｍ．Ｂ．；Ｐａｔｅｌ，Ｓ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｋ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４９２−５０３；Ｏｈｎｏ，Ｋ．-Ｉ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｔ．；Ｓａｎｔａ，Ｔ．；Ｗａｉｚｕｍｉ，Ｎ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．；Ｍａｓａｋｏ，Ｍ．；Ｉｍａｉ，Ｋ．；Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，７４，４３９１−４３９６を参照されたい）。次いで、ピペリジン窒素保護基（ＰＧ）を切断し３を得て、これは公開されている文献の方法（Ｗ＝Ｓ，Ｏ，Ｎ；それぞれ、Ｒｉｅｄ  Ｗ．；Ｋｕｈｎｔ  Ｄ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７８０−７８４；ＭｃＣａｒｔｙ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５，２０６７−２０６９；Ｇａｎｔｅ  Ｊ．；Ｍｏｈｒ  Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７５，１０８，１７４−１８０を参照されたい）に従い４とし、その次に５に変化し得る。次いで、５を適切な塩基、及びメタノール中のトリエチルアミンのような溶媒の組み合わせで処理し、シアナミド中の炭素上の共鳴安定化カルバニオン（Ｗ＝Ｓである場合、Ｇ＝ニトリル、エステル又はアミド；Ｗ＝Ｏ又はＮＲ１５である場合、ニトリル）の分子内攻撃により、６中の５員環芳香族複素環を得る（Ｒｉｅｄ  Ｗ．；Ｋｕｈｎｔ  Ｄ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７８０−７８４を参照されたい）。Ｇ＝ＣＯＮＨ２である場合、溶媒として対応するカルボン酸又はエステル中の酸塩化物との次の反応により、７によって示される本発明の化合物を得る（Ｄｏｔｓｅｎｋｏ，Ｖ．Ｖ．；Ｋｒｉｖｏｋｏｌｙｓｋｏ，Ｓ．Ｇ．；Ｌｉｔｖｉｎｏｖ，Ｖ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．２００３，３９，１１０−１１２）。また、化合物７は、ＴｓＯＨのような酸触媒の存在下、オルトエステルを用いた６の縮合により調製することができる。化合物７のＲ１７がエステル官能基を含む場合、水性メタノールのような適切な溶媒中での水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いたけん化により、所望の遊離のカルボン酸誘導体を得る。
【０１３８】
【化１３】
2010527941.tif 000015
【０１３９】
方法Ｂ：
Ｌが、ハロゲン又はスルホネートのような脱離基である場合、中間体８は、溶媒として置換酢酸中で、適切に置換された塩化アセチルを用い、化合物７を調製するために記述された方法を用いて調製することができる。化合物９は、適切な塩基の存在下に、求核試薬Ｒ１７’−ＴＨ（Ｔ＝Ｏ、Ｓ又はＮ）を用いてＬを置換することにより中間体８から調製することができる。また、Ｌは、ＰＧ−ＴＨと置換し、中間体１０を得ることができ、これは脱保護によりＲ１７’−ＬＧを用いてアルキル化され、ここでＬＧは脱離基であり、化合物９を得る。化合物９中のＲ１７’がカルボン酸エステル官能基を含む場合、水性メタノールのような適切な溶媒中で水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いたけん化により、遊離のカルボン酸誘導体が得られる。
【０１４０】
【化１４】
2010527941.tif 000016
【０１４１】
方法Ｃ：
方法Ａにおいて議論された公開された文献に従い、ピペリジノール１１を１２に合成することができる（Ｗ＝Ｓ、Ｏ、Ｎ；それぞれ、Ｒｉｅｄ  Ｗ．；Ｋｕｈｎｔ  Ｄ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７８０−７８４；ＭｃＣａｒｔｙ，Ｃ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５，２０６７−２０６９；Ｇａｎｔｅ  Ｊ．；Ｍｏｈｒ  Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７５，１０８，１７４−１８０を参照されたい）。１２の５員環の芳香族複素環１４への変換のために、Ｒｉｅｄ  Ｗ．；Ｋｕｈｎｔ  Ｄ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７８０−７８４に記載された方法を用いることができる。Ｇ＝ＣＯＮＨ２である場合、対応するカルボン酸又はエステルを溶媒として、それに続く酸塩化物との反応により、二級ヒドロキシル基がアシル化された中間体１５が得られる（Ｄｏｔｓｅｎｋｏ，Ｖ．Ｖ．；Ｋｒｉｖｏｋｏｌｙｓｋｏ，Ｓ．Ｇ．；Ｌｉｔｖｉｎｏｖ，Ｖ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．２００３，３９，１１０−１１２）。アシル基の切断は、メタノール中でのナトリウムメトキシドを用いた処理により実施される。最終的に、方法Ａの最初の工程において記載された光延反応により、中間体１６をＡｒＯＨ又はＡｒＳＨ単位と連結し、化合物７を得ることができる。化合物７中のＲ１７がエステル官能基を含む場合、水性メタノールのような適切な溶媒中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いたけん化により、遊離のカルボン酸誘導体が得られる。
【０１４２】
【化１５】
2010527941.tif 000017
【０１４３】
方法Ｄ：
対応するピリミジノン７を、塩化チオニル、塩化オキサリル及びオキシ塩化リンのような塩素化剤を用いてクロロピリミジン１７に変換することができる。最終化合物１８を、クロロピリミジン１７のアルコール、アミン及びチオールのような適切な求核試薬を用いた置換により調製することができる。
【０１４４】
【化１６】
2010527941.tif 000018
【０１４５】
実施例１
【０１４６】
【化１７】
2010527941.tif 000019
【０１４７】
メチル７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレート（１８．９ｍＬ，１２０ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０．１３ｇ，１００ミリモル）、２−トリフルオロメチルフェノール（１７．８３ｇ，１１０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３１．４４ｇ，１２０ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の０℃の溶液に滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、濃縮し、エーテル及び水で分配した。エーテル層を２Ｍ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をエーテル及びヘキサンの混合物（３５／６５）に懸濁し、ろ過し、ほとんどの酸化トリフェニルホスフィン副生成物を除去した。ろ液を濃縮し、残渣を３５／６５のエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１４８】
工程２：４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８．６５ｇ，８３．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（２５．５ｍＬ，３３０ミリモル）で１０時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下に濃縮し、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を淡黄色のシロップとして得た。
【０１４９】
工程３：メチルＮ−シアノ−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオアート
４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン（１．１２ｇ，４．５７ミリモル）及びジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（６７０ｍｇ，４．６０ミリモル）をエタノール（１．５ｍＬ）中、還流温度で３０分間、一緒に加熱した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物を濃い黄色のシロップとして得た。
【０１５０】
工程４：４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド
トリエチルアミン（２．０ｍＬ，１５ミリモル）を、メチルＮ−シアノ−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオアート（１．５６ｇ，４．５７ミリモル）、２−メルカプトアセトアミド（４．２ｍＬ，４．６ミリモル，メタノールアンモニア中１０重量％）の混合物に加え、溶液を室温で一晩置き、回転によって混合させた。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ろ過した。集めた固体を冷メタノールで洗浄し、減圧下に乾燥し、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１５１】
工程５：メチル７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（２４５ｍｇ，０．６３ミリモル）及びシュウ酸ジメチル（９９５ｍｇ）を８０℃で加熱し、均一な溶液を得た。次いで、メチルオキサリルクロライド（０．２ｍＬ，２．２ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄−緑色の溶液を１２０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにかけ、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．３（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ）２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
実施例２
【０１５３】
【化１８】
2010527941.tif 000020
【０１５４】
メチル３−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパノアート
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（２４５ｍｇ，０．６３ミリモル、実施例１の工程４由来）のジメチルスクシネート（１ｍＬ）中の溶液にカルボメトキシプロピオニルクロライド（０．１５ｍＬ，１．２ミリモル）を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を１２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び酢酸アンモニウム水溶液（２５％ｗ／ｖ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにかけ、ヘキサン中８０％〜１００％酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０２（ｔ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｔ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例３
【０１５６】
【化１９】
2010527941.tif 000021
【０１５７】
３−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン酸
メチル３−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパノアート（３６ｍｇ，０．０７５ミリモル、実施例２由来）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）中の氷冷した溶液に、１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ，０．３ミリモル）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加えることにより反応混合物を酸性化し、沸騰したＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で粉砕し、ろ過により集め、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
実施例４
【０１５９】
【化２０】
2010527941.tif 000022
【０１６０】
５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（０．４０ｇ，１．０４ミリモル，実施例１の工程４由来）及びクロロ酢酸（２．５６ｇ）の混合物を８０℃に加温し、均一な溶液を得、クロロアセチルクロライド（０．１７ｍＬ，２．１ミリモル）をゆっくりと加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を粉砕し、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中で超音波処理し、ろ過により集め、乾燥し、標題の化合物を明るいベージュ色の固体として得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．８６（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４５．０（Ｍ＋１）．
【０１６１】
実施例５
【０１６２】
【化２１】
2010527941.tif 000023
【０１６３】
５−［（ピリジン−２−イルチオ）メチル］−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（４３ｍｇ，０．０９７ミリモル，実施例４由来）及び２−メルカプトピリジン（２１ｍｇ，０．１９ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の氷冷した溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２９ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにかけ、ヘキサン中７０％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．９（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
実施例６
【０１６５】
【化２２】
2010527941.tif 000024
【０１６６】
６−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝ニコチン酸
２−メルカプトピリジンを６−メルカプトニコチン酸に代え、実施例５に記載したようにして標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６４．０（Ｍ＋１）．
【０１６７】
実施例７
【０１６８】
【化２３】
2010527941.tif 000025
【０１６９】
６−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝ニコチン酸
２−メルカプトピリジンを６−メルカプトニコチンアミドに代え、実施例５に記載したようにして標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６３．１（Ｍ＋１）．
【０１７０】
実施例８
【０１７１】
【化２４】
2010527941.tif 000026
【０１７２】
２−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝プロパン酸
２−メルカプトピリジンをメチル２−メルカプトプロパノアートに代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
実施例９
【０１７４】
【化２５】
2010527941.tif 000027
【０１７５】
３−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝プロパン酸
２−メルカプトピリジンを３−メルカプトプロパノアートに代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
実施例１０
【０１７７】
【化２６】
2010527941.tif 000028
【０１７８】
｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝酢酸
２−メルカプトピリジンをチオグリコール酸メチルに代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
実施例１１
【０１８０】
【化２７】
2010527941.tif 000029
【０１８１】
Ｓ−［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］−Ｌ−システイン
２−メルカプトピリジンをメチルＬ−システイネートに代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】
実施例１２
【０１８３】
【化２８】
2010527941.tif 000030
【０１８４】
３−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝安息香酸
２−メルカプトピリジンを３−メルカプト安息香酸に代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
実施例１３
【０１８６】
【化２９】
2010527941.tif 000031
【０１８７】
２−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝安息香酸
２−メルカプトピリジンを２−メルカプト安息香酸に代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
実施例１４
【０１８９】
【化３０】
2010527941.tif 000032
【０１９０】
４−｛［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル］チオ｝安息香酸
２−メルカプトピリジンを４−メルカプト安息香酸に代え、実施例５について記載したようにし、次いで、実施例３に記載したようにけん化し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
実施例１５
【０１９２】
【化３１】
2010527941.tif 000033
【０１９３】
メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート
工程１：メチルＮ−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルビミドチオアート
４−ヒドロキシピペリジン（１０．２ｇ，１０１ミリモル）及びジメチルＮ−シアノジチオイミノカルボネート（１４．７ｇ，１０１ミリモル）を、一緒にエタノール（１００ｍＬ）中、６５℃で２．５時間加熱した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物を赤−橙色の固体として得た。
【０１９４】
工程２：４−アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド
室温で、トリエチルアミン（１２．０ｍＬ，１５ミリモル）を、メチルＮ−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルビミドチオアート（１．５６ｇ，４．５７ミリモル）及び２−メルカプトアセトアミド（４．２ｍＬ，４．６ミリモル，メタノール性アンモニア中１０重量％）の混合物にゆっくり加え、得られた溶液を一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、攪拌を１時間続けた。ろ過により集めた固体を水／メタノール（１：２）の氷冷した溶液で洗浄した。減圧下で更に乾燥し、標題の化合物を明るい橙色の粉末として得た。
【０１９５】
工程３：１−［５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルメチルスクシネート
室温で、メチル４−クロロ−４−オキソブタノアート（１．５ｍＬ，１２．２ミリモル）を、４−アミノ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（１．０ｇ，４．１ミリモル）のジメチルスクシネート（６．９ｍＬ）中の懸濁液に加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３で急速に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＥｔＯＨで溶出するクロマトグラフィー（ＤＭＳＯで適用）により精製し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１９６】
工程４：メチル３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート
１−［５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イルメチルスクシネート（０．５５ｇ，１．２ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の懸濁液に、０．９４Ｍナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液（１．１５ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４ＯＡｃ水溶液（２５％ｗ／ｖ）で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＥｔＯＨで溶出するクロマトグラフィー（ＤＭＳＯを用いて適用）により精製し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１９７】
工程５：メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０６５ｍＬ，０．４１ミリモル）を、メチル３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート（１１０ｍｇ，０．３３ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（７５ｍｇ，０．３９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ，０．５２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に滴下しながら加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、３日間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４ＯＡｃ水溶液（２５％ｗ／ｖ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（ＤＭＳＯを用いて適用）により精製し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．１３−１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１０．９，５１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
実施例１６
【０１９９】
【化３２】
2010527941.tif 000034
【０２００】
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパン酸
メチル３−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパノアートをメチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアートに代え、実施例３について記載したようにして標題の化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１２．１−１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９７，４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０１】
実施例１７
【０２０２】
【化３３】
2010527941.tif 000035
【０２０３】
４−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ブタン酸
カルボメトキシプロピオニルクロライドをメチル４−（クロロホルミル）ブチレートに、ジメチルスクシネートをジメチルグルタレートに代え、実施例２について記載したようにして標題の化合物を調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、次いで実施例３に記載したようにしてけん化した。ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
実施例１８
【０２０５】
【化３４】
2010527941.tif 000036
【０２０６】
５−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
カルボメトキシプロピオニルクロライドをメチルアジポイルクロライドに、ジメチルスクシネートをジメチルアジペートに代え、実施例２について記載したようにして標題の化合物を調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、対応するメチルエステルを得、実施例３に記載したように加水分解し、酸とした。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０７】
実施例１９
【０２０８】
【化３５】
2010527941.tif 000037
【０２０９】
６−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸
工程１：メチル６−（｛［（４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝カルボニル）ニコチネート
５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ，０．３１ミリモル）及び塩化オキサリル（０．０３ｍＬ，０．３３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液にＤＭＦ（０．２ｍＬ，２．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に溶媒を除去した。次いで、４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（１００ｍｇ，０．２６ミリモル、実施例１の工程４由来）のＤＭＦ中の溶液、次いで水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液）（１０ｍｇ，０．２６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＫＨ２ＰＯ４水溶液で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０２１０】
工程２：メチル６−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチネート
メチル６−（｛［（４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝カルボニル）ニコチネート（１５ｍｇ，０．０３ミリモル）及びカンファースルホン酸（６ｍｇ，０．０３ミリモル）のキシレン中の溶液を、ディーンスタークトラップを用いて２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０２１１】
工程３：６−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸
メチル３−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパノアートをメチル６−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチネートに代え、実施例３に記載したようにして工程２由来のメチルエステルの加水分解により標題の化合物を得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．２−１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
実施例２０
【０２１３】
【化３６】
2010527941.tif 000038
【０２１４】
５−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸
工程１：３−カルボキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジニウムクロライド
ジエチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０ｇ，４４．８ミリモル）のエタノール（１８０ｍＬ）及びクロロホルム（２４ｍＬ）中の還流溶液に、１Ｎ  ＫＯＨの水溶液（４４．８ｍＬ，４４．８ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、室温まで冷却し、１Ｌのジエチルエーテルに注ぎ入れた。混合物を氷中で３０分間冷却し、ろ過により沈殿を集めた。得られた固体を最小量の水に溶解し、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液に加えた。次いで、それが沈殿し、得られた白色固体をろ過により集めた。この固体を１０％ＨＣｌ水溶液に加え、再びろ過により集め、標題の化合物を得た。
【０２１５】
工程２：３−（クロロカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジニウムクロライド
３−カルボキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジニウムクロライド及び塩化チオニルの溶液を８０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた酸塩化物を、精製することなく次の工程において用いた。
【０２１６】
工程３：５−（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ニコチン酸
カルボメトキシプロピオニルクロライドを３−（クロロカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジニウムクロライドに、ジメチルスクシネートを３−カルボキシ−５−（エトキシカルボニル）ピリジニウムクロライドに代え、実施例２について記載したようにして標題の化合物を調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃにより粉砕し、実施例３に記載したようにしてけん化した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
実施例２１
【０２１８】
【化３７】
2010527941.tif 000039
【０２１９】
２−ヒドロキシ−３−［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］コハク酸
酒石酸ジメチル（１２ｍｇ，０．６７ミリモル、Ｄ及びＬの１：１混合物）及び５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０３４ミリモル、実施例４由来）のＤＭＦ中の溶液（７５０μＬ，０．０４５Ｍ）に、水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液、４ｍｇ，０．１０ミリモル）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。対応するメチルエステルを含む反応混合物を、実施例３に記載のようにして酸に加水分解した。ギ酸を加え、反応を停止した。減圧下に揮発性成分を除去し、溶液を１ｍＬのＤＭＳＯで元に戻した。生成物を、セミ分取用ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２０】
実施例２２
【０２２１】
【化３８】
2010527941.tif 000040
【０２２２】
４−［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］安息香酸
メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１１ｍｇ，０．０７５ミリモル）及び５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０３４ミリモル，実施例４由来）のトリグライム（７５０μＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、懸濁液を室温で２日間攪拌した。メチルエステルを含む反応混合物を、実施例３に記載したようにして加水分解した。ギ酸を加え反応を停止した。生成物を、セミ分取用ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
実施例２３
【０２２４】
【化３９】
2010527941.tif 000041
【０２２５】
５−［（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］ニコチン酸
メチル４−ヒドロキシベンゾアートをメチル５−ヒドロキシニコチネートに代え、実施例２２について記載したようにして標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
実施例２４
【０２２７】
【化４０】
2010527941.tif 000042
【０２２８】
５−（｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタナミニウムオキサレート（１４ｍｇ，０．６９ミリモル）及び５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０３４ミリモル，実施例４由来）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２３μＬ，０．１６５ミリモル）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。酢酸を加え、反応を停止した。減圧下に揮発性成分を除去し、溶液を１ｍＬのＤＭＳＯで元に戻した。生成物をセミ分取用ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
実施例２５
【０２３０】
【化４１】
2010527941.tif 000043
【０２３１】
３−｛２−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパン酸
工程５において、２−ブロモ−５−フルオロフェノールを２，５−ジクロロフェノールに代え、実施例１５について記載したようにして対応するメチルエステルを得、これを実施例３に記載したようにして加水分解し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４６７，４６９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３２】
実施例２６
【０２３３】
【化４２】
2010527941.tif 000044
【０２３４】
３−｛２−［４−（２−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパン酸
工程５において、２−ブロモ−５−フルオロフェノールを２−ｓｅｃ−ブチルフェノールに代え、実施例１５について記載したようにして対応するメチルエステルを得、これを実施例３に記載したようにして加水分解し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５７［Ｍ＋１］．
【０２３５】
実施例２７
【０２３６】
【化４３】
2010527941.tif 000045
【０２３７】
３−［２−（４−｛［４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
工程５において、２−ブロモ−５−フルオロフェノールを４−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−オールに代え、実施例１５について記載したようにして対応するメチルエステルを得、これを実施例３に記載したようにして加水分解し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ５４３，５４５［Ｍ−Ｈ］−．
【０２３８】
実施例２８
【０２３９】
【化４４】
2010527941.tif 000046
【０２４０】
３−（２−｛４−［（３，４’−ジブロモビフェニル−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン酸
工程５において、２−ブロモ−５−フルオロフェノールを３，４’−ジブロモビフェニル−４−オールに代え、実施例１５について記載したようにして対応するメチルエステルを得、これを実施例３に記載したようにして加水分解し、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ６１５，６１７，６１９［ＭＨ-Ｈ２Ｏ］＋．
【０２４１】
実施例２９
【０２４２】
【化４５】
2010527941.tif 000047
【０２４３】
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパンアミド
実施例１６由来の３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパン酸（６１ｍｇ，０．１２ミリモル）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，０．２ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の氷冷した溶液に、水酸化アンモニウム（０．０５ｍＬ，０．７ミリモル）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４ＯＡｃで分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、濃ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の（０：０：１００）から（０：２０：８０）へ、次いで（１：２０：７９）への勾配を用いて溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（最小量のＤＭＳＯを用いて適用）により精製し標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４９４，４９６［Ｍ−Ｈ］−．
【０２４４】
実施例３０
【０２４５】
【化４６】
2010527941.tif 000048
【０２４６】
３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸
工程１：メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６−（メトキシメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート
磁気攪拌子を備えた１００ｍＬのフラスコ中に、水素化ナトリウム（１５６ｍｇ，３．９０ミリモル）及びＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加えた。懸濁液をブロモメチルメチルエーテル（５１０μＬ，６．２６ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。この反応混合物に、メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート（８００ｍｇ，１．５６ミリモル，１０ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＤＭＦに溶解）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間、次いで２５℃で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えることにより反応混合物の反応を停止し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を含む分液漏斗２５０ｍＬに加え、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。勾配としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５５５，５５７［Ｍ＋１］．
【０２４７】
工程２：メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６−（メトキシメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシプロパノアート
磁気攪拌子を備えた火力乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６−（メトキシメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、トルエン中、０．５Ｍカリウムヘキサメチルジシラジド（０．７２ｍＬ，０．３６ミリモル）で処理した。得られた黄色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、１ｍＬのＴＨＦ中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１６５ｍｇ，０．６３ミリモル）をシリンジにより加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温まで加熱しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えることにより反応を停止した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。勾配としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を透明な油状物質として得た。
【０２４８】
工程３：３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸
磁気攪拌子を備えた５ｍＬのフラスコに、メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６−（メトキシメチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ヒドロキシプロパノアート（４０ｍｇ，０．０７ミリモル）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン中の１．０Ｍ三臭化ホウ素（０．１１ｍＬ，０．１１ミリモル）を１回で加えた。反応物を−４０℃まで加温し、１時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下して加え反応混合物の反応を停止した。反応物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を冷却し、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。１００％  ＣＨ２Ｃｌ２＋０．５％  ＡｃＯＨから９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＋０．５％  ＡｃＯＨで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１３，５１５［Ｍ＋１］．
【０２４９】
実施例３１
【０２５０】
【化４７】
2010527941.tif 000049
【０２５１】
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メルカプト［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ−オン）
磁気攪拌子を備えた２５０ｍＬのフラスコに、４−アミノ−２−［４−（２−ブロモ５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（２．００ｇ，４．８０ミリモル）、カリウムエチルキサンテート（０．９９０ｍＬ，９．６ミリモル）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２時間加熱し、反応混合物を冷却し、濃縮してＤＭＦを除去した。粗反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，１００ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分の濃縮から得られた褐色の泡状物質を、熱ジクロロメタン及びヘキサンから結晶化により更に精製した。ハーシュ漏斗を用い、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１ペーパーでろ過し、黄−橙色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５５，４５７［Ｍ＋１］．
【０２５２】
工程２：エチル（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）アセテート
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メルカプト［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ−オン）（５００ｍｇ，１．０９ミリモル）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０９ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた黄色の溶液をエチルブロモアセテート（０．１２０ｍＬ，１．０９ミリモル）を滴下して加えて処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。勾配としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５４３，５４５［Ｍ＋１］．
【０２５３】
工程３：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、エチル（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）アセテート（７９ｍｇ，０．１５ミリモル）、メタノール（２．０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７３ｍＬ，０．７３ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた懸濁液を、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１５，５１７［Ｍ＋１］．
【０２５４】
実施例３２
【０２５５】
【化４８】
2010527941.tif 000050
【０２５６】
３−［（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）メチル］安息香酸
工程２におけるエチルブロモアセテートをメチル３−（ブロモメチル）ベンゾアートに代え、実施例３１について記載したようにして標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ５８９，５９１［Ｍ−１］．
【０２５７】
実施例３３
【０２５８】
【化４９】
2010527941.tif 000051
【０２５９】
５−［（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）メチル］−２−フロ酸
工程２におけるエチルブロモアセテートをメチル５−（クロロメチル）−２−フロエートに代え、実施例３１について記載したようにして標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ５７８，５８１［Ｍ−１］．
【０２６０】
実施例３４
【０２６１】
【化５０】
2010527941.tif 000052
【０２６２】
（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸
工程１：エチル（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）アセテート
磁気攪拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、エチル（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）アセテート（３００ｍｇ，０．５５ミリモル）及びＤＭＦ（４２．７μＬ，０．５５ミリモル）を加えた。褐色の溶液を、塩化オキサリル（４８０μＬ，５．５ミリモル）を滴下して加えることにより処理し、褐色の溶液を還流して２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、塩化オキサリル及びジクロロメタンを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５６３，５６５［Ｍ＋１］．
【０２６３】
工程２：（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸
磁気攪拌子を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、エチル（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）アセテート（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。溶液を１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．６４ｍＬ，０．６４ミリモル）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗混合物をｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。２０：８０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５３３，５３５［Ｍ＋１］．
【０２６４】
実施例３５
【０２６５】
【化５１】
2010527941.tif 000053
【０２６６】
｛［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝酢酸
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び１，３−プロパンジオール（１３５ｍｇ，１．８０ミリモル）を加えた。溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８９ｍＬ，０．９０ミリモル）で処理し、２時間還流した。混合物を冷却し、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させ、Ｃ１８逆相カラムによる分取用ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５７３，５７５［Ｍ＋１］．
【０２６７】
実施例３６
【０２６８】
【化５２】
2010527941.tif 000054
【０２６９】
｛［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝酢酸
溶媒としてメタノールを用い、（｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チオ）酢酸から、実施例３５と同様の方法により、この化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５２９，５３１［Ｍ＋１］．
【０２７０】
実施例３７
【０２７１】
【化５３】
2010527941.tif 000055
【０２７２】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
工程１：メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート
磁気攪拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ（ピペリジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパノアート（５００ｍｇ，０．９８ミリモル）及びＤＭＦ（０．０９ｍＬ，０．９８ミリモル）を加えた。褐色の溶液を、塩化オキサリル（０．４３ｍＬ，４．８９ミリモル）を滴下して加えることにより処理し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、塩化オキサリル及びジクロロメタンを除去し、黒い残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。勾配としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得た。
【０２７３】
工程２：３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート（６０ｍｇ，０．１１ミリモル）、１，３−プロパンジオール（８６ｍｇ，１．１３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ，０．５７ミリモル）で処理し、２時間還流して加熱した。混合物を冷却し、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させ、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５５５，５５７［Ｍ＋１］．
【０２７４】
実施例３８
【０２７５】
【化５４】
2010527941.tif 000056
【０２７６】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート（５０ｍｇ，０．０９ミリモルｌ）及びエチレングリコール（２３０ｍｇ，４．７ミリモル）から、実施例３７と同様の方法でこの化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５４１，５４３［Ｍ＋１］．
【０２７７】
実施例３９
【０２７８】
【化５５】
2010527941.tif 000057
【０２７９】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−イソプロポキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノエート（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）及び２−プロパノール（２．０ｍＬ）から、実施例３７と同様の方法でこの化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５３９，５４１［Ｍ＋１］．
【０２８０】
実施例４０
【０２８１】
【化５６】
2010527941.tif 000058
【０２８２】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びエタノール（２．０ｍＬ）から、実施例３７と同様の方法でこの化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５２５，５２７［Ｍ＋１］．
【０２８３】
実施例４１
【０２８４】
【化５７】
2010527941.tif 000059
【０２８５】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−メトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノエート（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びメタノール（２．０ｍＬ）から、実施例３７と同様の方法でこの化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１１，５１３［Ｍ＋１］．
【０２８６】
実施例４２
【０２８７】
【化５８】
2010527941.tif 000060
【０２８８】
３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
工程１：メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート
磁気攪拌子を備えた５ｍＬのシール可能なフラスコに、Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ中、メチル３−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロパノアート（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）及び２．０Ｍジエチルアミン（９５０μＬ，１．９０ミリモル）を加えた。得られた明るい橙色の溶液を、油浴中、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、勾配としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を透明な油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５３８，５４０［Ｍ＋１］．
【０２８９】
工程２：３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパン酸
磁気攪拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−［２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパノアート（７５ｍｇ，０．１４ミリモル）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）及びメタノール（１．０ｍＬ）を加えた。溶液を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ，０．７ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，５０ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。所望の生成物を白色の泡状物質として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５２４，５２６［Ｍ＋１］．
【０２９０】
実施例４３
【０２９１】
【化５９】
2010527941.tif 000061
【０２９２】
（｛２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル［１，３］チアゾロ［４−５，ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキシ）酢酸
工程１：メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（０．４０ｇ，１．０４ミリモル，実施例１の工程４由来）の酢酸（２．５０ｇ）中の混合物に、塩化アセチル（０．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間攪拌した。反応物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中で粉砕し、超音波処理し、ろ過により集め、乾燥し、標題の化合物を明るいベージュ色の固体として得た。
【０２９３】
工程２：２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
磁気攪拌子を含む１０ｍＬの丸底フラスコをジエチルアニリン（１９５μＬ，１．２２ミリモル）及びオキシ塩化リン（３．７ｍＬ，４０ミリモル）で満たした。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、５−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．２２ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。勾配としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０２９４】
工程３：エチル（｛２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル［１，３］チアゾロ［４−５，ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキシ）アセテート
トルエン（１．０ｍＬ）中のエチレングリコレート（１２７ｍｇ，１．２２ミリモル）を含む、磁気攪拌子を含む１０ｍＬの丸底フラスコを、水素化ナトリウム（４９ｍｇ，１．２２ミリモル，鉱油中６０％）で処理した。攪拌の１０分後、２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−７−クロロ−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ，０．６１ミリモル）を加え、反応物を１２０℃で１６時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えることにより反応混合物の反応を停止し、濃縮した。勾配としてヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０２９５】
工程４：（｛２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル［１，３］チアゾロ［４−５，ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキシ）酢酸
磁気攪拌子を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、エチル（｛２−［４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル［１，３］チアゾロ［４−５，ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキシ）アセテート（８８ｍｇ，０．１８ミリモル）、メタノール（１．０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０μＬ，０．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を、ｐＨ５のバッファー（ＫＨ２ＰＯ４，７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させた。１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２９６】
医薬製剤の実施例
本発明の経口用医薬組成物の特定の実施態様として、実施例の任意の１種の５０ｍｇの化合物を、十分に微粉化された乳糖を用いて製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たす総量５８０〜５９０ｍｇを得る。
【０２９７】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの応答性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当であるのと同じくらい広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010527941.tif 000072
2010527941.tif 000073