(57)【要約】  式Ｉの置換ピリミジンをベースとするエンドセリンモジュレータ、その製造方法、その医薬組成物、およびその使用の方法を本明細書において開示する。2010523584.tif 000067式Ｉ
2010523584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010523584.tif 000061
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、Ｘまたは−ＯＸであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、独立して水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ１がＨであるとき、
ｉ）Ｒ１４およびＲ２２が、重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、
ｉｉ）Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素である] 
の化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約９０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約２０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１０％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約５％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下のものから選択される、
【化２】
2010523584.tif 000062
【化３】
2010523584.tif 000063
【化４】
2010523584.tif 000064
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下のものから選択される
【化５】
2010523584.tif 000065
化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
別の治療薬をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において特定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１９に記載の化合物、および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
１つもしくは複数の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、経口、非経口、または静脈内注射投与に好適である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物は、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
別の治療薬をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬、鬱血性心不全治療、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αＰＤＥ５薬剤、βＰＤＥ５薬剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−アルファ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物および白金配位複合体から成る群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療薬は、エンドセリン拮抗薬である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、アントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクセンタンから成る群から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において同定されるエンドセリン拮抗薬から選択される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記治療薬は、鬱血性心不全治療である、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、s-アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、被験体におけるエンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項５５】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防され得る、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６０】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項５４に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、  
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項６１】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
治療上有効な量の、以下のものから成る群から選択される化合物を投与することによって、被験体において、エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【化６】
2010523584.tif 000066
【請求項６８】
前記エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血  漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、  
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７３】
前記化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する、請求項６７に記載の方法。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、  
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【請求項７４】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによって、前記化合物のその投与単位あたりの代謝の減少に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、前記被検体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら前記疾患の治療に影響を与える、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８１】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８３】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
エンドセリンの、ＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体への結合を阻害するための方法であって、前記受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８５】
前記エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８７】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１０に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項８８】
エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であって、エンドセリン受容体を請求項１９に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月２日に出願の、米国仮出願第６０／９２１，６２６号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照することにより、その全体が本明細書に書かれているかのように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ピリミジンをベースとするエンドセリンモジュレータ、その医薬上許容し得る塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびにエンドセリン媒介疾患の治療および／または管理のためのかかる化合物の医学的用途を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標）、Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド）は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の治療のために、米国食品医薬品局によって承認された、経口投与される二重エンドセリン（ＥＴＡおよびＥＴＢ）受容体拮抗薬である。ボセンタンによる治療は、重篤な肺動脈高血圧を有する患者において、有意に、心係数を増加させ、肺血管抵抗を低減し、平均肺動脈圧を減少させ、運動能力を増加させる（Ｃｈａｎｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２００１，  ３５８，  １１１９−１１２３；  Ｓｉｔｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  ２００３，  １２４，  ２４７−２５４；  Ｒｕｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００２，  ３３６，  １１１−１１７）。
【化１】
2010523584.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ボセンタン投与の一般的かつ重篤な副作用は、肝毒性であり、これは、その代謝に関連し得る。ボセンタンのメトキシ基は、酸化的代謝部位である。結果として生じる代謝産物は、さらなる生体内変化を受け、肝毒性を生じる可能性がある反応性求電子性中間体を形成し得る。肝毒性の可能性により、ボセンタンの投与前（ベースライン確立するため）、およびボセンタン治療の過程の間、肝機能アッセイを行って、肝機能の変化を測定sしなければならい。さらに、ボセンタンは、チトクロームＰ４５０イアイソザイムＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ９の基質であり、またＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、およびおそらくＣＹＰ２Ｃ１９活性も誘導する。このため、ボセンタンは、他の薬剤と併用投与すると、望ましくない薬物・薬物相互作用を生じ得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において、式Ｉの化合物
【化２】
2010523584.tif 000004
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、Ｘまたは−ＯＸであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、独立して水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、重水素であり、
Ｒ１がＨであるとき、
ｉ）Ｒ１４およびＲ２２が重水素である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素であり、
ｉｉ）Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が重水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、重水素である]、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを開示する。
【０００６】
さらに、本明細書において、エンドセリン受容体を調節する方法を開示する。
【０００７】
さらに、エンドセリン媒介性疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、治療上有効な量の、本明細書に開示する少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与するステップを含む方法を、本明細書に開示する。
【０００８】
さらに、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいずれの疾患を含むが、これらに限定されない、疾患のうちの１つもしくは複数を治療、予防、または改善するための方法を開示する。
【０００９】
また、本明細書に開示する化合物を含む、製造品およびキットも本明細書に開示する。単に例として、キットまたは製造品は、本明細書に記載される所望の量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む、容器（ボトル等）を含み得る。さらに、そのようなキットまたは製造品は、本明細書に開示される該化合物（または化合物の医薬組成物）の使用説明書をさらに含み得る。説明書は、容器に取り付けられ得るか、または容器を収納するパッケージ（箱、またはプラスチックもしくはホイルバッグ）に含まれ得る。
【００１０】
別の態様は、エンドセリン受容体の調節が疾患の病理学および／または症候学に寄与する、被験体の疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に開示する少なくとも１つの化合物の使用である。さらなるまたは別の実施形態において、該疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる、いずれの疾患であるが、これらに限定されない。
【００１１】
別の態様は、本明細書に開示する化合物を、エンドセリン受容体モジュレータ、または塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ等の他の医薬上許容し得る誘導体として製造するためのプロセスである。
【００１２】
また、本明細書に開示する化合物を有する医薬組成物を製剤化するプロセスも本明細書に開示する。
【００１３】
さらなる実施形態において、該医薬組成物は、本明細書に開示する化合物。および１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体を含む。
【００１４】
ある実施形態において、該医薬組成物は、１つもしくは複数の放出制御賦形剤を含む。
【００１５】
他の実施形態において、該医薬組成物は、１つもしくは複数の非放出制御賦形剤をさらに含む。
【００１６】
ある実施形態において、該医薬組成物は、経口、非経口、または静脈内注入投与に好適である。
【００１７】
さらに他の実施形態において、該医薬組成物は、錠剤またはカプセルを含む。
【００１８】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、０．５ミリグラムから１０００ミリグラムの用量で投与される。
【００１９】
さらにさらなる実施形態において、該医薬組成物は、別の治療薬をさらに含む。
【００２０】
他の実施形態において、該治療薬は、抗真菌剤、抗菌薬、抗ミコバクテリア剤、敗血症治療剤、ステロイド系薬物、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗血小板剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸抑制剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、αアドレナリン作動薬、βアドレナリン作動薬、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤およびシクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、ならびに白金配位複合体から成る群から選択される。
【００２１】
他の実施形態において、該治療薬はエンドセリン拮抗薬である。
【００２２】
さらなる実施形態において、該エンドセリン拮抗薬は、環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミド、およびある種のナフタレンスルホンアミド、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＱ−１２３、ＰＤ  １５６７０７、Ｌ−７５４，１４２、ＳＢ  ２０９６７０、ＳＢ  ２１７２４２、Ａ−１２７７２２、ＴＡＫ−０４４、アンブリセンタン、ボセンタン、ならびにシタクセンタンから成る群から選択される。
【００２３】
さらに、さらなる実施形態において、該エンドセリン拮抗薬は、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，９５３，７８０号、米国特許第６，９４６，４８１号、米国特許第６，６８６，３８２号、米国特許第６，６８３，１０３号、米国特許第６，８５２，７４５号、米国特許第６，８３５，７４１号、米国特許第６，６７３，８２４号、米国特許第６，６７０，３６７号、米国特許第６，６７０，３６２号、米国特許第６，４３２，９９４号、米国特許第６，２４８，７６７号、米国特許第５，９６２，４９０号、米国特許第５，７８３，７０５号、米国特許第５，５９４，０２１号、米国特許第５，５９１，７６１号、米国特許第５，５７１８２１号、米国特許第５，５１４，６９１号、米国特許第５，３５２，８００号、米国特許第５，３５２，６５９号、米国特許第５，３３４，５９８号、米国特許第５，２４８，８０７号、米国特許第５，２４０，９１０号、米国特許第５，１９８，５４８号、米国特許第５，１８７，１９５号、米国特許第５，０８２，８３８号、米国特許第６，０８０，７７４号、米国特許第５，７８０，４７３号、米国特許第５，５４３，５２１号、米国特許第５，９６５，７３２号、米国特許第５，５７１，８２１号、米国特許第５，５５９，１０５号、米国特許第５，５４１，１８６号、米国特許第５，４８２，９６０号、米国特許第５，４２０，１２３号、米国特許第５，３８９，６２０号、米国特許第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、および国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号から成る群において同定されるエンドセリン拮抗薬から選択される。
【００２４】
他の実施形態において、該治療薬は、鬱血性心不全治療である。
【００２５】
さらに他の実施形態において、該鬱血性心不全治療は、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、ＨＣＴＺ、アミロリド、スピロノラクトン、三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、カルベジロール、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、パーヘキシリン、アリスキレン、レミキレン、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、スピロノラクトン、およびエプレレノンから成る群から選択される。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に開示する治療上有効な量の化合物を投与することによって、被験体において、エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善する方法である。
【００２７】
他の実施形態において、該エンドセリン媒介疾患は、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、および免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮から成る群から選択される。
【００２８】
さらなる実施形態において、エンドセリン媒介疾患は、肺高血圧である。
【００２９】
ある実施形態において、エンドセリン媒介疾患は、鬱血性心不全である。
【００３０】
他の実施形態において、該エンドセリン媒介疾患は、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができる。
【００３１】
他の実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３２】
またさらなる実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する。
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３３】
ある実施形態において、該化合物の代謝は、非同位体濃縮化合物と比較して、該被験体において、用量単位当たり、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームにより、減少する。
【００３４】
他の実施形態において、該チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される。
【００３５】
さらにさらなる実施形態において、該化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たり、該哺乳動物において少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少するということを特徴とする。
【００３６】
ある実施形態において、該チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される。
【００３７】
他の実施形態において、該方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝胆機能エンドポイントにおける悪化を軽減または排除しながら、疾患の治療に影響を与える。
【００３８】
さらにさらなる実施形態において、該診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態は、エンドセリンの、ＥＴＡまたはＥＴＢ受容体への結合を阻止するための方法であり、該受容体を本明細書に記載の化合物に接触させるステップを含む。
【００４０】
他の実施形態において、該エンドセリンは、エンドセリン−１、エンドセリン−２、またはエンドセリン−３である。
【００４１】
本発明のさらに他の実施形態は、エンドセリン受容体媒介活性を調節するための方法であり、エンドセリン受容体を、本明細書に記載の化合物と接触させるステップを含む。
【００４２】
文献の引用
の項にあるものを含む、本明細書に引用されるすべての出版物および参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本明細書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られるいかなる同様または同一の用語に関しても、本明細書に明確に示されるそれらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優位に立つものとする。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語を、以下に定義する。概して、本明細書で使用される命名法、および本明細書で記載される有機化学、医薬品化学、薬理学における検査手技は、当技術分野において周知であり、一般的に用いられるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用するすべての専門用語および科学用語は、概して、本開示が属する技術分野において一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で使用する用語に対して、複数の定義がある場合、別段の指定がない限り、本項の定義が優先する。
【００４４】
本明細書で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、具体的に別段の指定がない限り、複数のものを指し得る。
【００４５】
「被検体」という用語は、霊長動物（例えば、ヒト、猿、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、家畜ブタ、ミニブタ）、ウマ科の動物、犬科の動物、猫科の動物等を含むがこれらに限定されない、動物を指す。「被検体」および「患者」という用語は、例えば、ヒト被検体等の哺乳動物被検体に関して、本明細書で同義的に用いられる。
【００４６】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患を緩和または消滅すること、該疾患に関連する症状のうちの１つもしくは複数を緩和または消滅すること、および／または該疾患自体の原因を緩和または消滅することを含むことを意味する。
【００４７】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患の発現を遅延または防止する方法、その付随する症状を遅延または防止する方法、被験体が疾患に罹患することから防御する方法、および／または被験体が疾患に罹るリスクを低減する方法を指す。
【００４８】
「治療上有効な量」という用語は、投与されると、治療される疾患の症状のうちの１つもしくは複数の発生を予防する、またはある程度緩和するのに十分である化合物の量を指す。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められる、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導くに十分である化合物の量も意味する。
【００４９】
「医薬上許容し得る担体」、「医薬上許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料等の、医薬上許容し得る材料、組成物、または媒体を指す。各成分は、製剤配合の他の成分と混合可能であるという意味で「薬剤として許容され」なければならない。それはまた、合理的なリスク対効果比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官と接触する際の使用に好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  ２００５；  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；  およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ２００４）を参照されたい。
【００５０】
「重水素濃縮」という用語は、水素の代わりの、分子中の所与の位置における重水素の取り込みの割合（％）を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の自然発生的な分布が、約０．０１５６％であるため、非濃縮出発物質を使用して合成される化合物中の、任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知である従来の分析法を使用して、確定することができる。
【００５１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸ等の分子中の所与の位置を記載するために使用される、「重水素である」という用語、または分子構造の図中の所与の位置を表すために使用される、記号「Ｄ」は、特定の位置が、重水素の自然発生的な分布上で、重水素で濃縮されることを意味する。一実施形態において、重水素濃縮は、特定の位置における、少なくとも約１％、別の実施形態において、少なくとも約５％、別の実施形態において、少なくとも約１０％、別の実施形態において、少なくとも約２０％、別の実施形態において、少なくとも約５０％、別の実施形態において、少なくとも約７０％、別の実施形態において、少なくとも約８０％、別の実施形態において、少なくとも約９０％、別の実施形態において、少なくとも約９８％の重水素である。
【００５２】
「同位体濃縮」という用語は、一元素のより一般的な同位体の代わりに、分子中の所与の位置に該元素のあまり一般的ではない同位体を取り込む割合（％）を指す。
【００５３】
「非同位体濃縮の」という用語は、様々な同位体の割合が、自然発生的な割合と実質的に同様である、分子を指す。
【００５４】
「実質的に純粋な」および「実質的に均質な」という用語は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、および質量分析法（ＭＳ）を含むがこれらに限定されない、当業者によって使用される標準的な分析法により確定されるように、容易に検出できる不純物がないと思われるほど十分に均質性であること、またはさらなる精製が、物質の酵素および生物活性等の物理的および化学的特性、または生物学的および薬理学的特性を検出可能な程度に変更しないように、十分純粋であることを意味する。ある実施形態においては、「実質的に純粋な」または「実質的に均質な」は、分子の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％が、標準的な分析法により確定されるように、混合物または単一立体異性体を含む単一化合物である、分子の集合体を指す。
【００５５】
「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、部分的に、その値がどのように測定または確定されたのかに依存する、特定の値に対する許容可能な誤差を意味する。ある実施形態において、「約」は、１つもしくは複数の標準偏差を意味し得る。
【００５６】
「活性成分」および「活性物質」という用語は、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１つもしくは複数の医薬上許容し得る賦形剤および／または担体と組み合わせて、被験体に投与される化合物を指す。
【００５７】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法剤」という用語は、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するために、被験体に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
【００５８】
本明細書で使用される、「疾患」という用語は、概して同義であることを意図し、すべてが、正常な機能を損ない、通常際立った兆候および症状が現れる、身体またはその部分のうちの１つの異常な病状を反映するという点において、「疾病」、「症候群」および「病態」（病状において見られるような）の用語と同義的に用いられる。
【００５９】
「放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することである賦形剤を指す。
【００６０】
「非放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することを含まない賦形剤を指す。
【００６１】
「エンドセリン」という用語は、エンドセリン−１、エンドセリン−２またはエンドセリン−３のアミノ酸配列を実質的に有し、強力な内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチドを指す。
【００６２】
「エンドセリン媒介疾患」という用語は、異常なエンドセリン活性を特徴とする疾患を指す。エンドセリン媒介疾患は、エンドセリンの、ＥＴＡおよびＥＴＢ等のその受容体との相互作用による、異常なエンドセリン活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、エンドセリン媒介疾患とは、エンドセリン活性の調節が、基礎疾患にいくらかの影響をもたらす、例えばＥＴＡおよび／もしくはＥＴＢ拮抗薬または作用薬が、治療を受けている患者のうちの少なくとも一部にいくらかの改善をもたらすものである。
【００６３】
「エンドセリン受容体モジュレータ」という用語は、本明細書に開示する化合物が、エンドセリン受容体の機能を変化させる能力を指す。モジュレータは、エンドセリン受容体の活性を活性化することができるか、エンドセリン受容体に曝露される化合物の濃度により、エンドセリン受容体の活性を活性化または阻害することができるか、あるいはエンドセリン受容体の活性を阻害することができる。そのような活性化または阻害は、シグナル伝達経路の活性化等の特定の事象の発生に付随するものであり得、および／または特定の細胞型においてのみ現れ得る。「調節する」または「調節」という用語はまた、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に複合体が形成される可能性を増加または減少させることによって、エンドセリン受容体の機能を変化させることも指す。モジュレータは、このような複合体が、エンドセリン受容体と、自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を増加させ得、エンドセリン受容体に曝露される化合物の濃度に応じて、複合体が、エンドセリン受容体と自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させ得、および／または複合体が、エンドセリン受容体と自然の結合パートナーとの間に形成される可能性を減少させ得る。一部の実施形態において、エンドセリン受容体の調節は、米国特許第５，７０７，７９８号に説明されるＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ−ＳＡＴ）を使用して評価することができ、この開示は、参照することにより全体として本明細書に組み込む。
【００６４】
「エンドセリン拮抗薬」という用語は、例えばエンドセリン受容体活性を部分的にまたは完全に、遮断、減少、阻止、阻害、または下方制御する化合物を指す。「エンドセリン拮抗薬」という用語はまた、ＥＴＡおよび／またはＥＴＢ等の１つもしくは複数のエンドセリン受容体に結合する、その活性化を遅延させる、それを不活性化させる、それを脱感作させる化合物も指す。エンドセリン拮抗薬は、エンドセリンの、１つもしくは複数のエンドセリン受容体との相互作用を妨害することによって作用し得る。
【００６５】
「保護基」または「除去可能な保護基」という用語は、ヒドロキシルまたはカルボニル基の酸素原子、またはアミノ基の窒素原子等の、官能基に結合した際、その官能基で反応が生じることを阻止し、従来の化学的もしくは酵素的ステップによって、官能基を再建するために除去することができる基を指す。
【００６６】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００６７】
「塩素化試薬」という用語は、塩素化反応に使用される反応性化学試薬を指し、これによって、塩素が基質に移動する。塩素化剤の例としては、塩化チオニル、塩素ガス、四塩化炭素、塩化シアヌル、ヘキサクロロ−２−プロパノン、Ｎ−クロロスクシンイミド、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化（Ｖ）リン、および塩化スルフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
重水素速度論的同位体効果
その循環系から治療薬等の異物を排除するために、動物体は、これらの異物と反応し、これらの異物を腎排泄のためにより極性の中間体または代謝物に変換するために、チトクロームＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼ等の様々な酵素を発現する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の中には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合のいずれかへの酸化を伴うものもある。得られた代謝物は、生理学的病態下で、安定または不安定であり得、親化合物に対して、実質的に相違する薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期毒性プロフィールを有し得る。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は、概して急速であり、最終的に複数または高い日用量の投与をもたらす。
【００６９】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴにより定量化され得、Ｅａｃｔは、活性化エネルギーであり、Ｔは、温度であり、Ｒは、モル気体定数であり、ｋは、反応速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が、正しい配向でぶつかる可能性に左右される、各反応に特異的な定数である。アレニウスの式は、エネルギー障壁を越えるのに十分なエネルギーを有する分子の留分、すなわち、活性化エネルギーと少なくとも同等のエネルギーを有する分子の割合が、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、特定温度で分子が有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に左右されることを示す。
【００７０】
反応の遷移状態は、最初の結合がその限界に及んでいる間、反応経路に沿って持続の短い状態（約１０−１４秒）である。定義により、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要とされるエネルギーである。複数のステップを伴う反応は、必然的に多くの遷移状態を有し、これらの場合、反応に対する活性化エネルギーは、反応体と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一度遷移状態に達すると、分子が、元の状態に戻り得る、したがって、元の反応体を再形成し得るか、あるいは新しい結合が形成され、生成物をもたらす。前および後ろ両方の経路が、エネルギー放出をもたらすため、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを容易にする。酵素は、特定の遷移状態に達するために必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００７１】
炭素−水素結合は、本質的に共有化学結合である。同様の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子のいくつかを共有することにより、原子を結び付ける強さを生成する場合、そのような結合が形成される。この強さまたは結合力は、定量化され得、エネルギーの単位で表され、そのようなものとして、様々な原子間の共有結合は、結合を切断するか、または２つの原子を分離するために、結合に印加されなければならないエネルギーの量に従い、分類され得る。
【００７２】
結合力は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られるが、結合を形成する原子の質量に左右される。結合を作る原子の１つまたは両方の質量が増加すると、ゼロ点振動エネルギーの絶対値は増加する。重水素（Ｄ）が、水素（Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合が、対応するＣ−Ｈ結合よりも強いという結果になる。Ｃ−Ｄ結合による化合物は、Ｈ２Ｏ中で無限に安定している場合が多く、同位体研究に広く使用されてきた。Ｃ−Ｈ結合が、化学反応中の律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）の間に切断される場合、その水素の重水素への置換により、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは、速度を落とす。この現象は、重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られ、約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな数に及び得、水素が重水素に置換される場合、反応が５０倍以上も遅い可能性があることを意味する。高ＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象にある程度起因し得る。トンネル現象の原因は、水素原子の小さいサイズにあると見なされ、プロトンを伴う遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーがない場合に形成され得る場合があるため、発生する。重水素はより大きく、この現象を受ける可能性が統計的にはるかに低い。水素の三重水素への置換は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
【００７３】
Ｕｒｅｙにより１９３２年に発見された重水素（Ｄ）は、水素の安定および非放射性同位体である。それは、純粋な形でその元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の質量を有し、地球上での水素の全質量（この用法では、すべての水素同位体を意味する）の約０．０２％を占める。２つの重水素原子が、１つの酸素と結合する際、重水素酸化物（Ｄ２Ｏまたは「重水」）が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏと同様の外観および味を有するが、異なる物理的性質を有する。それは、１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凝固する。その熱容量、融解熱、蒸発熱、およびエントロピーは、すべてＨ２Ｏよりも高い。それは、より粘性があり、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００７４】
純Ｄ２Ｏが齧歯動物に与えられる場合、それは容易に吸収され、通常、摂取される濃度の約８０％である、平衡レベルに達する。毒性を誘導するために必要とされる重水素の量は、非常に高い。体内の水分の０％から１５％ほどが、Ｄ２Ｏに置き換えられた際、動物は健康であるが、対照（未治療）群と同じぐらい速く体重を増加させることは不可能である。体内の水分の約１５％から約２０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、興奮性になる。体内の水分の約２０％から約２５％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は非常に興奮性になり、刺激を受けると頻繁な痙攣を起こす。皮膚病変、手足および鼻口部上の潰瘍、ならびに尾の壊死が、出現する。また、動物は、非常に攻撃的になり、雄は、ほとんど手に負えなくなる。体内の水分の約３０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、摂食を拒否し、昏睡状態になる。それらの体重は激減し、それらの代謝速度は、通常よりもはるかに減少し、約３０％から約３５％のＤ２Ｏによる置き換えでは、死に至る。効果は、以前の体重の３０％以上が、Ｄ２Ｏにより減少していない限り、可逆性である。研究はまた、Ｄ２Ｏの使用が、癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗癌薬の細胞毒性を増強させることを示している。
【００７５】
三重水素（Ｔ）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される、水素の放射性同位体である。三重水素の蛍光体との混合は、腕時計、コンパス、ライフル照準器、および出口標識に一般的に使用される技術である、連続光源をもたらす。それは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋにより１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応する際、上層大気中で自然に生成される。三重水素は、核内に２つの中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低濃度の環境で自然に発生し、無色および無臭の液体である、Ｔ２Ｏとして最も一般的に見いだされる。三重水素は、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することが不可能な低エネルギーベータ粒子を放出する。内部曝露は、この同位体に関連する主要な危険有害性であるが、著しい健康上のリスクを生じさせるには大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、危険なレベルに到達するまでに、より少量の三重水素が摂取されなければならない。
【００７６】
薬物動態（ＰＫ）、薬理作用（ＰＤ）、および毒性プロフィールを改善させるための調合薬の重水素化は、いくつかの分類の薬物でこれまで実証されてきた。例えば、ＤＫＩＥは、トリフルオロアセチル塩化物等の反応種の生成を推定されるように制限することにより、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物分類には適用され得ない。例えば、重水素の取り込みは、代謝スイッチをもたらし得、活性化Ｐｈａｓｅ  Ｉ酵素（例えば、チトクロームＰ４５０３Ａ４）から、より速い解離速度を有する酸化中間体をもたらし得る。代謝スイッチの概念は、異種（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、第Ｉ相酵素により隔離される場合、化学反応（例えば、酸化）前に、一時的に結合、かつ様々な構造で再結合し得ることを断言する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素中の比較的大きいサイズの結合ポケット、および多くの代謝反応の寛容な性質により支持される。代謝スイッチは、完全に新しい代謝物に加えて、既知の代謝物の異なる割合を潜在的にもたらし得る。この新しい代謝プロフィールは、程度の差はあるが毒性を与え得る。そのような落とし穴は自明ではなく、いかなる薬物分類に対しても、これまで先験的に実質的に予測可能ではなかった。
【００７７】
重水素化ピリミジン誘導体
ボセンタンは、置換ピリミジンベースのエンドセリン受容体拮抗薬である。ボセンタンの炭素−水素結合は、水素同位体の自然発生的な分布、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈまたは三重水素（１０１８プロチウム原子当たり、約０．５から６７の三重水素原子の範囲で）を含む。重水素の取り込みレベルの増加は、自然発生的なレベルの重水素を有する化合物と比較して、そのようなエンドセリン受容体モジュレータの薬物動態、薬理および／または毒性パラメータに影響を与え得る、検出可能な動力学同位体効果（ＫＩＥ）を生成する。
【００７８】
以下のものを含む、ボセンタンの３つの既知の代謝産物が存在する。脱メチル化によって生じる「Ｒｏ  ４７−８６３４」、ｔ−ブチル水酸化から生成される活性代謝産物である「Ｒｏ  ４８−５０３３」、および脱メチル化および水酸化によって生じる「Ｒｏ  ６４−１０５６」。ボセンタンのメチルエーテルＣ−Ｈ結合は、酸化的代謝部位であるため、さらなる生体内変化が、求電子性代謝産物等の反応性代謝産物を生じ得る可能性が高い。これらの反応性代謝産物は、ボセンタン投与に関連する肝毒性に関与する可能性が高い。このような代謝産物の生成を制限することには、このような薬物の投与の危険性を減少させる潜在性があり、用量の増加および付随する効能の増加を可能にさえし得る。これらの転換のすべては、多様に発現された酵素を通じて生じ得、ひいては患者間の変動を増幅させる。さらに、肺高血圧等の疾患は、被験体が長期間２４時間体制で投薬治療を受ける際、最も良好に治療される。様々な重水素化パターンは、ａ）不要な代謝物を減少させるか、または排除するため、ｂ）親薬物の半減期を増加させるため、ｃ）望ましい効果を得るために必要とされる投与回数を減少させるため、ｄ）望ましい効果を得るために必要とされる投与量を減少させるため、ｅ）形成された場合、活性代謝物の形成を増加させるため、かつ／またはｆ）特定組織内の有害な代謝物の生成を減少させ、および／またはポリファーマシーが意図的であるかないかにかかわらず、ポリファーマシーに対して、より効果的な薬物および／またはより安全な薬物を生成するために使用され得る。重水素化手法は、種々の酸化的機序を介してボセンタン代謝を減速されることによって、ボセンタン肝毒性を低減する強力な可能性を有する。
【００７９】
一実施形態において、構造式Ｉを有する化合物であって、
2010523584.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｘまたは−Ｏ−Ｘであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、独立して水素または重水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸのうちの少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する。
【００８２】
ある実施形態においては、Ｒ２は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ３は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ４は水素である。他の実施形態においては、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ９は水素である。他の実施形態においては、Ｒ１０は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１１は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は水素である。他の実施形態においては、Ｒ１４は水素である。ある実施形態においては、Ｒ１５は水素である。他の実施形態においては、Ｒ１６は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１７は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１８は水素である。他の実施形態においては、Ｒ１９は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２０は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２１は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２２は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ２３は水素である。他の実施形態においては、Ｒ２４は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２５は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２６は水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２７は水素である。他の実施形態においては、Ｒ２８は水素である。一部の実施形態においては、Ｒ２９は水素である。
【００８３】
ある実施形態においては、Ｒ２は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ３は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ４は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ５は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ６は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ７は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ８は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ９は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ１０は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１１は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１２は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１３は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ１４は重水素である。ある実施形態においては、Ｒ１５は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ１６は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１７は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ１８は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ１９は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２０は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２１は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２２は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ２３は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ２４は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２５は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２６は重水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ２７は重水素である。他の実施形態においては、Ｒ２８は重水素である。一部の実施形態においては、Ｒ２９は重水素である。
【００８４】
ある実施形態においては、Ｒ１は、−ＯＨである。他の実施形態においては、Ｒ１は、−ＯＤである。ある実施形態においては、Ｒ１は、水素である。さらに他の実施形態においては、Ｒ１は、重水素である。
【００８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、重水素である。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００８８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は、重水素である。
【００８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４は、重水素である。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、およびＲ２４は、重水素である。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【００９９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６は、重水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１０４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、重水素である。
【０１０７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２３およびＲ２４は、重水素である。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素である。
【０１１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４は、重水素である。
【０１１５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、およびＲ２４は、重水素である。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６は、重水素である。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＤであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素である。
【０１２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２３およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３およびＲ２４のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、およびＲ２４は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２５およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１６１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの少なくとも１つは、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のうちの少なくとも１つ、ならびにＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１６３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＸは、水素である。
【０１６４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１４またはＲ２２は、重水素である。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１４およびＲ２２は、重水素である。
【０１６６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１４、Ｒ２２、またはＸは、重水素である。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＸであり、Ｒ１４、Ｒ２２、およびＸは、重水素である。
【０１６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ１４およびＲ２２は、重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、重水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９のうちの少なくとも１つは、独立して重水素である。
【０１７０】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示する化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化３】
2010523584.tif 000006
【化４】
2010523584.tif 000007
【化５】
2010523584.tif 000008
または上記化合物の医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１７１】
さらに別の実施形態において、本明細書に開示する化合物は、以下のものから成る群から選択されるか、
【化６】
2010523584.tif 000009
または上記化合物の医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１７２】
他の実施形態において、Ｄで表される位置の少なくとも１つは、独立して、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９８％の重水素濃縮を有する。
【０１７３】
さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものではない。
【化７】
2010523584.tif 000010
【０１７４】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１７５】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。
【０１７６】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。他の実施形態では、化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。
【０１７７】
本明細書に開示する重水素化化合物は、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない、他の元素のあまり一般的ではない同位体も含み得る
【０１７８】
ある実施形態においては、いかなる学説にも束縛されることなく、式１の化合物におけるＣ−Ｄ結合のすべてが、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝および放出されると仮定して、本明細書に開示する化合物は、患者を最大約０．０００００５％Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％ＤＨＯに曝露し得る。この量は、循環におけるＤ２ＯまたはＤＨＯの自然発生的なバックグラウンド濃度のごくわずかである。ある実施形態においては、動物における毒性を引き起こすことが示されるＤ２Ｏの濃度は、本明細書に開示する重水素濃縮化合物により、最大限度の曝露よりもはるかに大きい。したがって、ある実施形態においては、本明細書に開示する重水素濃縮化合物は、重水素の使用により、いかなる追加の毒性も引き起こさないはずである。
【０１７９】
一実施形態においては、本明細書に開示する重水素化化合物は、実質的に最大耐量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ、有効量を減少させ、したがって、非機構関連の毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を減少させる一方で、対応する非同位体濃縮分子の有益な面を維持する。
【０１８０】
同位体水素は、取り込み速度があらかじめ定められた、重水素化試薬を用いる合成技術により、かつ／または取り込み速度が平衡条件により確定され、反応条件に応じて、非常にばらつきがあり得る交換技術により、本明細書に開示する化合物に導入することができる。三重水素または重水素を、既知の同位体含有量を有する三重水素化または重水素化試薬により、直接かつ特異的に挿入する合成技術は、高い三重水素または重水素存在量をもたらし得るが、必要とされる化学的性質により制限され得る。一方で、交換技術は、多くの場合、分子上の多くの位置にわたって分布する同位体により、より低い三重水素または重水素の取り込みをもたらし得る。
【０１８１】
本明細書に開示する化合物は、当該技術分野で既知の方法、およびその日常的な修正、ならびに／または本明細書の実施例の項に説明するものと同様の以下の手順、およびその日常的な修正、ならびに／またはＰｏｌｌｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，  ５２，  ３２４４−３２５２、Ｇａｙｅｎ，  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２００５，  ４，  ５５６−５７８、Ｓｈｉｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５７，  ３４８１−３４８５、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ３３５５−３３６８、Ｅｓａｋｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，  ６２，  １０９５４−１０９６１、Ｋｏｇｏｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９６３，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ４，  １８２、米国特許第５，８８３，２５４号、Ｃａｔｏｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃ  １９６７，  １３，  １２０４、米国特許第５，０２５，０３１号、Ｈａｒａｄａ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，  ９，  ２９５５−２９６８、米国特許第５，２９２，７４０号、およびＨｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍａｓｓ．  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．  １９９６，  ３１，  ６９−７６、およびこれらの中で引用される参考文献、およびその日常的な修正に見出される手順によって製造することができる。本明細書に開示する化合物は、以下のスキームおよびその日常的な修正形態のいずれかにおいて示されるように、製造することもできる。
【０１８２】
例えば、本明細書に開示する特定の化合物は、スキーム１に示す通り、製造することができる。
スキーム１
【化８】
2010523584.tif 000011
【０１８３】
ピリミジン−ニトリル１を、高温で、アンモニウムベンゼンスルホン酸と反応させ、アミジン２を得る。グアヤコール３を、高温で、ナトリウムエトキシド等の適切な塩基の存在下、エタノール等の適切な溶媒中のジエチルクロロマロネートと反応させ、ジエチルエステル４を得、これを、高温で、ナトリウムエトキシド等の適切な塩基の存在下、エタノール等の適切な溶媒中の化合物２と反応させ、ピリミジン５を得る。化合物５を、高温で、２，４，６−トリメチルピリジン等の適切な塩基の存在下、オキシ塩化リン等の適切な塩素化試薬で処理し、ジクロロ−ピリミジン６を得、これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中のベンジルスルホンアミド７と反応させて、スルホンアミド８を得る。化合物８は、高温で、ナトリウムエトキシド等の適切な塩基の存在下、ジオール９と反応して、式（Ｉ）のピリミジン１０を生成する。
【０１８４】
重水素は、適切な重水素化中間体を使用することにより、スキーム１に示されるような合成手順に応じて、合成的に異なる位置に取り込まれ得る。例えば、重水素を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３から選択される１つもしくは複数の位置で導入するには、対応する重水素置換を有するベンジルスルホンアミドを使用することができる。重水素を、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１から選択される１つもしくは複数の位置で導入するには、対応する重水素置換を有する２−メトキシフェノールを使用することができる。重水素を、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６から選択される１つもしくは複数の位置で導入するには、対応する重水素置換を有する非保護もしくはモノ保護１，２−エタンジオールを使用することができる。保護基を使用する場合、合成方法には、保護基の除去のための追加のステップが含まれる。重水素を、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９の１つもしくは複数の位置で導入するには、対応する重水素置換を有するピリミジン−２−カルボニトリルを使用することができる。これらの重水素化中間体は、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法、または本明細書の実施例の項に記載されるものと類似した手順、およびその日常的な修正形態に従って製造することができる。
【０１８５】
重水素は、また、プロトン−重水素平衡交換を介して、ヒドロキシルプロトンおよびスルホンアミドプロトン等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。重水素を、Ｒ１が−ＯＨであるとき、Ｒ１４、Ｒ２２、およびＲ１から選択される１つもしくは複数の位置で導入するには、これらのプロトンは、当該技術分野で既知のプロトン−重水素交換方法によって選択的または非選択的に、重水素で置き換えることが可能である。
【０１８６】
好適なヒドロキシル保護基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）−メチル、グアヤコールメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−メチル、テキシルジメチルシロキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル、２−メトキシエトキシ−メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］エチル、１−メチル−１−エトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−ジアニシル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチオフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
また、好適なヒドロキシル保護基としては、ベンジル、２−ニトロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−フェニルベンジル、４−アシルアミノベンジル、４−アジドベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４，４’−ジニトロベンズヒドリル、５−ベンゾスベリル、トリフェニルメチル（トリチル）、α−ナフチルジフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）−ジフェニル−メチル、ジ−（ｐ−メトキシフェニル）−フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシ−フェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）−フェニルジフェニルメチル、４，４’，４」−トリス（４，５−ジクロロ−フタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４）−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３）−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）］トリチル、４，４’−ジメトキシ−３）−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、および９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
好適なヒドロキシル保護基としては、さらに、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８０（式中、Ｒ８０は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、クロチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、トリフェニルメトキシメチル、フェノキシメチル、４−クロロフェノキシメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシクロチル、３−フェニルプロピル、４−ペンテニル、４−オキソペンチル、４，４−（エチルエンジチオ）ペンチル、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］−４−オキソペンチル、フェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェニルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、・−ナフチル、およびフェニルを含む、非置換および置換アルキルおよびアリールから成る群から選択される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８０（式中、Ｒ８０は、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロメチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、４−ニトロフェニル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−（メチルチオメトキシ）エチル、２−ダンセニル（ｄａｎｓｅｎｙｌ）エチル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エチル、２−シアノ−１−フェニルエチル、チオベンジル、および４−エトキシ−１−ナフチルを含む、非置換および置換アルキルおよびアリールから成る群から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基の他の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９等の参考文献に見出すことができる。
【０１８９】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含む組成物を、特徴付けるための別の方法は、偏光ビームへの組成物の効果による。平面偏光ビームが、キラル化合物の溶液を通過する際、現れる偏光面は、元の面に対して回転する。この現象は、光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は、光学活性があるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーは、偏光ビームを一方向に回転させ、他方のエナンチオマーは、光ビームを反対方向に回転させる。偏光を時計回りに回転させるエナンチオマーは、（＋）エナンチオマーであり、偏光を反時計回りに回転させるエナンチオマーは、（−）エナンチオマーである。本明細書に開示する化合物の０％から１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含む組成物が、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１９０】
本明細書に開示する化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、本明細書に開示する化合物は、単一互変異性体、または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含む本明細書に開示する化合物において、プロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。当然、単一化合物は、２つ以上の異性を示し得るということになる。
【０１９１】
本明細書に開示する化合物は、単一エナンチオマーもしくは単一ジアステレオマー等、エナンチオマー的に純粋であり得るか、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマー混合物等の、立体異性体混合物であり得る。したがって、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、生体内でエピマー化される化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを、当業者は認識するであろう。個々のエナンチオマーの製造／分離のための従来の技術は、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化に続いて分離を使用する、好適な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物の分割を含む。
【０１９２】
本明細書に開示する化合物が、酸性または塩基性部分を含む場合、それは、医薬上許容し得る塩としても開示され得る（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９；および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，」  Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照）。
【０１９３】
医薬上許容し得る塩の製造での使用に好適な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸，（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸，（＋）（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸，（＋）Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸を含むがこれらに限定されない。
【０１９４】
医薬上許容し得る塩の製造で使用する好適な塩基は、水酸化マグネシウム物、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基；およびＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級、脂肪族および芳香族アミン等の有機塩基を含むがこれらに限定されない。
【０１９５】
本明細書に開示する化合物は、本明細書に開示する化合物の機能的誘導体であり、生体内で親化合物に容易に変換可能である、プロドラッグとしても設計され得る。プロドラッグは、場合によっては、親化合物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合が多い。例えば、親化合物が経口投与により生物学的に利用不可能なのに対して、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、様々な機構により親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，  ４，  ２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  プロドラッグｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７、“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”  Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，  ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８７、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，  ５，  ２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９７，  ２７，  ２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９９８，  １１，  ３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒａｃｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６７１−６９６、Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １８５−２１８，  ２０００、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９０，  １５，  １４３−５３；  Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １８３−２０９；  Ｂｒｏｗｎｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，  ２０，  １−１２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．  １９７９，  ８６，  １−３９；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，  １７，  １７９−９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，  ８，  １−３８、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，  １１２，  ３６０−３８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９８３，  ７２，  ３２４−３２５、Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９１，  ８７５−８７７、Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ４，  ４９−５９、Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  Ｐｒｏｐ．  プロドラッグｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，  １９７７，  ４０９−４２１、Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９３，  ４５，  ８６６−９４、Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  ２４１−２７３、Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  １９８５，  ２９，  ４５５−７３；  Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  １１７−１５１、Ｔａｙｌｏｒ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９６，  １９，  １３１−１４８；  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，  ２，  １４８−１５５、Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １９９９，  ３９，  ６３−８０、Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  １９８９，  ２８，  ４９７−５０７を参照されたい。
【０１９６】
医薬組成物
１つもしくは複数の医薬上許容し得る賦形剤または担体と組み合わせて、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、活性成分として本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を、医薬上許容し得る媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの混合物として、一つ以上の医薬上許容し得る賦形剤または担体と併用して、本明細書に開示する。
【０１９７】
単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、またはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに本明細書に開示する１つもしくは複数の放出制御賦形剤もしくは担体を含む、調節放出剤形の医薬組成物を、本明細書に開示する。好適な調節放出投与媒体は、親水性または疎水性マトリックス装置、水溶性剥離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透性装置、多微粒子装置、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。該医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１９８】
さらに、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに腸溶性剤形で使用するための１つもしくは複数の放出制御賦形剤もしくは担体を含む、腸溶性剤形の医薬組成物を、本明細書で開示する。該医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１９９】
さらに、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに腸溶性剤形で使用するための１つもしくは複数の放出制御賦形剤または担体を含む、発泡性剤形の医薬組成物を、本明細書に開示する。該医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０２００】
さらに、即時放出成分および少なくとも１つの遅延放出成分を有し、０．１から最大２４時間まで時間的に隔てられた、少なくとも２つの連続したパルスの形態で、化合物の不連続放出を生じさせることが可能な剤形の、医薬組成物が開示される。該医薬組成物は、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに破壊可能な半透膜に対して、および膨潤性物質として好適である賦形剤もしくは担体等の、１つもしくは複数の放出制御および非放出制御の賦形剤もしくは担体を含む。
【０２０１】
また、単一エナンチオマー、（＋）エナンチオマーと（−）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、個々のジアステレオマー、もしくはそのジアステレオマーの混合物を含む、本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにアルカリで部分的に中和され、カチオン交換容量と胃液耐性外層とを有する、胃液耐性高分子層材料を含む中間反応層に封入される、１つもしくは複数の医薬上許容し得る賦形剤もしくは担体を含む、被検体への経口投与のための剤形の医薬組成物も本明細書で開示する。
【０２０２】
約２５〜約１５０ｍｇ、約５０〜１２５ｍｇ、約２５ｍｇ、約６２ｍｇ、約６２．５ｍｇ、または約１２５ｍｇの本明細書に開示する１つもしくは複数の化合物を、経口投与のためのフィルムコーティング錠剤として含む、医薬組成物を本明細書に開示する。該医薬組成物は、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、グリセリルベヘネート、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、トリアセチン、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、およびエチルセルロースをさらに含む。
【０２０３】
本明細書に開示する医薬組成物は、単回投与用量形態または複数回投与用量形態で開示され得る。本明細書で使用される単回用量形態は、当技術分野において既知である通り、ヒトおよび動物被験体への投与に好適であり、個々にパッケージングされる、物理的に分離した単位を指す。各単回投与用量は、必要とされる医薬担体または賦形剤に関連して、所望の治療効果を生むために十分な所定の量の活性成分を含む。単位投与形態の例は、アンプル、注射器、ならびに個々にパッケージングされた錠剤およびカプセルを含む。単位用量形態は、その分割または倍数単位で投与され得る。複数回投与用量形態は、分離された単回投与用量形態で投与されるように、単一容器にパッケージングされる複数の同一の単回投与用量形態である。複数回投与用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。
【０２０４】
本明細書に開示する化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の本明細書に開示する化合物、１つもしくは複数の他の活性成分と併用して投与され得る。本明細書に開示する化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所投与用の様々な剤形で配合され得る。医薬組成物はまた、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出を含む調節放出製剤、ならびに胃貯留剤形として配合され得る。これらの剤形は、当業者に既知である従来の方法および技術により、製造され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ２００２；  Ｖｏｌ．  １２６を参照）。
【０２０５】
本明細書に開示する医薬組成物は、一度に、または時間をおいて複数回、投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および病態により異なり、既知の試験プロトコルを使用して、または生体内または生体外テストまたは診断データからの外挿法により、実験的に確定され得ることが理解される。いかなる特定の個人に対しても、具体的な用法用量は、個々の必要性、および製剤の投与を管理または指導する個人の専門的な判断に従い、経時的に調整されるべきであることが、さらに理解されたい。
【０２０６】
患者の病態が改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、患者の疾患の症状を改善、または別様に抑制もしくは制限するために、慢性的に、すなわち患者の一生涯を含む長期間投与され得る。
【０２０７】
患者の状態が、改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、特定期間、継続的または一時的に中断されて与えることができる（すなわち、「休薬期間」）。
【０２０８】
患者の病態の改善が見られるようになれば、維持量を必要に応じて投与する。その後に、投与の量もしくは頻度、または両方は、症状に応じて、改善された疾病、疾患、または病態が保持されるレベルまで減少し得る。しかしながら、患者は、いかなる症状の再発によっても、長期的な間欠的治療を必要とし得る。
【０２０９】
Ａ．経口投与
本明細書に開示する医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体剤形で製剤化され得る。本明細書で使用される、経口投与は、口腔、舌、および舌下投与も含む。好適な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、ピル、トローチ、ドロップ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、粒剤、原末、発泡性または非発泡性散剤または粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移動抑制剤、甘味剤、および香料添加剤を含むが、これらに限定されない、１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体または賦形剤を含み得る。
【０２１０】
結合剤またはグラニュレーターは、圧縮後錠剤が確実に原型を保つように、錠剤に粘着性を与える。好適な結合剤またはグラニュレーターとしては、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、および予備ゼラチン化デンプン（例えば、デンプン１５００）等のデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、および乳糖等の糖類；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッチゴム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツのアラボガラクタン、トラガント末、およびグアーガム等の天然および合成ガム；エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等の微結晶性セルロース；ならびにその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、ならびにこれの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書に開示する医薬組成物において、約５０から約９９重量％で存在し得る。
【０２１１】
好適な希釈剤としては、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖が挙げられるが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、口腔での咀嚼による崩壊を可能にする特性を、一部の圧縮錠剤に与え得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブルタブレットとして使用され得る。
【０２１２】
好適な崩壊剤としては、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース；木からの生成物；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびビーガムＨＶ等のガム；シトラスパルプ；クロスカルメロース等の交差結合セルロース；クロスポビドン等の交差結合ポリマー；交差結合デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウム等の微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、および予備ゼラチン化デンプン等のデンプン；粘土；アライン；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示する医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類により異なり、当業者には容易に識別され得る。本明細書に開示する医薬組成物は、約０．５重量％から約１５重量％または約１重量％から約５重量％の崩壊剤を含み得る。
【０２１３】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む、硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）等のシリカまたはシリカゲル；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示する医薬組成物は、約０．１重量％から約５重量％の潤滑剤を含み得る。
【０２１４】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．）、およびアスベスト不使用タルクが挙げられる。着色剤としては、承認され認定された水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、ならびに顔料レーキ、ならびにこれらの混合物のいずれかが挙げられる。顔料レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性染料の吸着による化合物であり、可溶性形態の染料をもたらす。香料添加剤は、果物等の植物から抽出される天然香味料、ならびにペパーミントおよびメチルサリチル酸等の好ましい味を生成する化合物の合成混合物を含む。甘味剤は、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルタム等の人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤を含む。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。防腐剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳剤に使用される非水溶液の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０２１５】
同一の製剤においても、多くの担体および賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを、理解すべきである。
【０２１６】
本明細書に開示する医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、複数圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠剤として製剤化され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に対して耐性を有するが、腸内で溶解または崩壊し、それによって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされる、圧縮錠剤である。腸溶コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、砂糖コーティングにより包まれている圧縮錠剤であり、好ましくない味または臭いの隠蔽、および酸化からの錠剤の保護に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、砂糖コーティングと同一の一般的特性を与える。複数圧縮錠剤は、層錠、およびプレスコーティングまたはドライコーティング錠剤を含む、２つ以上の圧縮サイクルで製造される圧縮錠剤である。
【０２１７】
錠剤剤形は、粉末、結晶、または粒状形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に開示する１つもしくは複数の担体または賦形剤と組み合わせて製造され得る。香料添加剤および甘味剤は、チュアブルタブレットおよびドロップの形成において特に有用である。
【０２１８】
本明細書に開示する医薬組成物は、軟または硬カプセル剤として製剤化することができ、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られるが、２つの部分から成り、１つが他方の上を滑るように移動し、それによって、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の、軟性球形シェルであり、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含み得る。好適な防腐剤は、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されているような防腐剤である。本明細書に開示する液体、半固体、および固体剤形は、カプセル剤に封入され得る。好適な液体および半固体剤形は、プロピレンカーボネート中の溶液および懸濁液、植物油、またはトリグリセリドを含む。そのような溶液を含むカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に記載されるように製造することができる。カプセル剤は、当業者には既知であるように、活性成分の溶解を修正または持続させるために、コーティングすることができる。
【０２１９】
本明細書に開示する医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で製剤化され得る。乳剤は、二相系であり、１つの液体が、別の液体全体に微小球の形態で分散し、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、医薬上許容し得る非水性液体もしくは溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、医薬上許容し得る懸濁化剤および防腐剤を含み得る。アルコール水溶液は、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセタール（「低」という用語は、１から６の炭素原子を有するアルキルを意味する）等の、医薬上許容し得るアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つもしくは複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明、甘味、および含水アルコール溶液である。シロップは、糖類、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投薬のために簡便に測定されるように、十分な量の医薬上許容し得る液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０２２０】
他の有用な液体および半固体剤形は、本明細書に開示する活性成分、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含む剤形を含むが、これらに限定されず、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する。これらの剤形は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート等の１つもしくは複数の抗酸化物質をさらに含み得る。
【０２２１】
また、経口投与用の本明細書に開示する医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形態でも製剤化され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように製造され得る。
【０２２２】
本明細書に開示する医薬組成物は、液体剤形に再構成されるために、非発泡性または発泡性粒剤および散剤として製剤化され得る。非発泡性粒剤および散剤に使用される、医薬上許容し得る担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性粒剤および散剤に使用される、医薬上許容し得る担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０２２３】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてで使用され得る。
【０２２４】
本明細書に開示する医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として配合され得る。
【０２２５】
本明細書に開示する医薬組成物は、望ましい治療効果を与えない他の活性成分と、またはドロトレコギンαおよびヒドロコルチゾン等の望ましい効果を補足する物質と同時に配合され得る。
【０２２６】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所的または全身投与のために、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書で使用される、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与を含む。
【０２２７】
本明細書に開示する医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体を含む、非経口投与に好適ないかなる剤形でも製剤化され得る。そのような剤形は、薬科学の当業者に既知である従来の方法に従い製造され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。
【０２２８】
非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガス（ただし必ずしもこれらに限定されない）を含む、１つもしくは複数の医薬上許容し得る担体および賦形剤を含み得る。
【０２２９】
好適な水性媒体としては、水、食塩水、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非水性媒体としては、植物性固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、ならびにヤシ油およびパーム核油の中鎖脂肪酸トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。水混和性媒体としては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
好適な抗菌剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびブドウ糖が挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化物質は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質である。好適な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、それに限定されない。好適な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン、を含む、本明細書に記載される懸濁化剤および分散剤である。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載される乳化剤を含む。好適な金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書に開示する医薬組成物は、単回または複数投与用に製剤化され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、または注射器にパッケージングされる。複数投与の非経口製剤は、静菌または静真菌濃度で抗菌剤を含まなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野において既知であり、実践されているように、滅菌されたものでなければならない。
【０２３２】
一実施形態において、該医薬組成物は、即使用可能な滅菌溶液として製剤化される。他の実施形態では、該医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性生成物として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌懸濁液として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるために、滅菌乾燥不溶性生成物として製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即使用可能な滅菌乳剤として製剤化される。
【０２３３】
本明細書に開示する医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として製剤化され得る。
【０２３４】
医薬組成物は、埋め込みデポ剤としての投与用に、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー性液体として製剤化され得る。一実施形態においては、本明細書に開示する医薬組成物は、固体内部マトリックスに分散され、それは、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分が拡散することを可能にする高分子の外膜により包囲される。
【０２３５】
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、交差結合ポリビニルアルコール、および交差結合された、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
【０２３６】
好適な高分子の外膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンでの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０２３７】
Ｃ．局所投与
本明細書に開示する医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される、局所投与は、経皮（皮内）、結膜、角膜内、眼内、経眼、経耳、経皮、経鼻、膣内、経尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０２３８】
本明細書に開示する医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチを含む、局所的または全身的な効果のための局所投与に好適ないかなる剤形でも製剤化され得る。本明細書に開示する医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびそれらの混合物も含み得る。
【０２３９】
本明細書に開示する局所製剤での使用に好適な、医薬上許容し得る担体および賦形剤は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の成長に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
また、該医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、ならびにＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の極微針もしくは無針注射により、局所的に投与され得る。
【０２４１】
本明細書に開示する医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で製剤化され得る。好適な軟膏媒体は、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリン等を含む油性または炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および脱水ラノリン等の乳化可能もしくは吸収媒体；親水性軟膏等の水除去性媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む、乳剤媒体、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかを含む（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。これらの媒体は、皮膚軟化剤であるが、概して、抗酸化物質および防腐剤の添加を必要とする。
【０２４２】
好適なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリーム媒体は、水洗性であり得、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、概してワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから成る。水相は、通常、体積で油相を上回り、概して保湿剤を含むが、必ずしもそうであるとは限らない。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン、陰イオン、陽イオン、または両性界面活性剤であり得る。
【０２４３】
ゲルは、半固体、懸濁系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等の交差結合されたアクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンゴム等のガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンを含む。均一なゲルを製造するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合、および／または撹拌により分散され得る。
【０２４４】
本明細書に開示する医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、散剤、包帯剤、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、または浣腸の形態で、経直腸的、尿道的、膣内的、または膣周囲的に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に説明される従来のプロセスを使用して製造することができる。
【０２４５】
肛門、尿道、膣座剤は、身体開口部へ挿入するための固形物であり、通常の温度で固体であるが、開口部内で活性成分を放出するために、体温で融解または軟化する。直腸および膣座剤で用いられる医薬上許容し得る担体は、本明細書に開示する医薬組成物と製剤化される際、体温に近い融点を生成する硬化剤等の基剤または媒体、ならびに亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質を含む。好適な媒体としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄ろう、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル、グリセリンゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。様々な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮方法または成形により製造され得る。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２ｇから約３ｇである。
【０２４６】
本明細書に開示する医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用散剤、ゲル、眼内挿入、および移植の形態で、経眼的に投与され得る。
【０２４７】
本明細書に開示する医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入により投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、または単独の、もしくは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な噴射剤と併用したネブライザーを使用した送達のために、エアロゾルまたは溶液の形態で製剤化され得る。医薬組成物は、単独の、または乳糖もしくはリン脂質等の不活性担体と併用した吸入用乾燥粉末、および鼻ドロップとしても提供され得る。鼻腔内使用のために、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
【０２４８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーでの使用のための溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書に開示する活性成分の放出を分散、可溶化、または持続させるための好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびに／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むように製剤化され得る。
【０２４９】
本明細書に開示する医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下等の、吸入による送達に好適なサイズまで微粉化され得る。そのような粒径の粒子は、当業者に既知であるスパイラルジェットミリング、フルイドベッドジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥等の粉砕方法を使用して製造され得る。
【０２５０】
インヘイラーまたは吸入器での使用のためのカプセル剤、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書に開示する医薬組成物の混合粉体、乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤を含むように製剤化され得る。乳糖は、無水であり得るか、または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤または担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書に開示する医薬組成物は、メントールおよびレボメントール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含み得る。
【０２５１】
局所投与用の本明細書に開示する医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む、即時または調節放出になるように製剤化され得る。
【０２５２】
Ｄ．調節放出
本明細書に開示する医薬組成物は、調節放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「調節放出」という用語は、活性成分の放出速度または位置が、同一の経路で投与される場合、即時剤形とは異なる剤形を意味する。調節放出剤形は、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出、ならびに胃貯留剤形を含む。調節放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびそれらの組み合わせを（ただし必ずしもこれらに限定されない）含む、当業者に既知である様々な調節放出装置および方法を使用して製造され得る。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒径およびポリモルフォリズムを変化させることにより調節され得る。
【０２５３】
調節放出の例には、米国特許番号第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。
【０２５４】
１．マトリックス制御放出装置
調節放出剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、当業者に既知であるマトリックス制御放出装置を使用して加工され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｖｏｌ．  ２，  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  １９９９を参照）。
【０２５５】
一実施形態においては、調節放出製剤における本明細書に開示する医薬組成物は、浸食性マトリックス装置を使用して配合され、合成ポリマーを含む水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマー、ならびに多糖類およびタンパク質等の自然発生的なポリマーおよび誘導体である。
【０２５６】
浸食性マトリックスの形成に有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーゴム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリン等のデンプン；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のフォスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース誘導体，；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにブチルメタクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩、エチルメタクリル酸塩、エチルアクリル酸塩、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、および（トリメチルアミノエチル）塩化メタクリル酸塩のホモポリマーおよびコポリマー等の、他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２５７】
さらなる実施形態では、該医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置で製剤化され得る。活性成分は、不活性マトリックス内で溶解または分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを通じた拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に好適な材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを有する塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー等の不溶性プラスチック、ならびにエチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン、および交差結合部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー；ならびにカルナバワックス、微結晶ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物を含むがこれらに限定されない。
【０２５８】
マトリックス制御放出システムにおいて、望ましい放出速度は、例えば、用いられるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／または活性成分の粒径、ポリマーに対する活性成分の比、および組成物中の他の賦形剤または担体を介して制御され得る。
【０２５９】
調節放出剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、直接圧縮法、圧縮法が後続する乾式または湿式造粒法、圧縮法が後続する溶融造粒法を含む、当業者に既知の方法により製造され得る。
【０２６０】
２．浸透圧制御放出装置
調節放出剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出装置を使用して加工され得る。概して、そのような装置は、（ａ）活性成分を含むコア、および（ｂ）コアを封入する、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜の、少なくとも２つの構成要素を有する。半透膜は、送達ポートを通じた押し出しにより薬物放出をもたらすために、使用中の水性環境からのコアへの水侵入を制御する。
【０２６１】
活性成分に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を生成する、浸透圧薬剤を任意に含む。浸透圧薬剤の１種類である、水膨潤性親水性ポリマーは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれるが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、交差結合されたＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０２６２】
もう一方の部類の浸透圧薬剤は、オスモゲンであり、周囲のコーティングのバリア全体の浸透圧勾配に影響を与えるために、水を吸収することが可能である。好適なオスモゲンとしては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム，塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等の無機塩；ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等の糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等の有機酸；尿素；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６３】
活性成分が剤形から初期に送達される速度に影響を与えるように、異なる溶解速度の浸透圧薬剤を用いることができる。望ましい治療効果を迅速に生むために、初めの数時間のより速い送達、かつ長時間にわたって望ましいレベルの治療または予防効果を維持するために、残量の段階的および継続的放出を提供するために、例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の非晶質糖類を使用することができる。この場合、活性成分は、代謝および排出される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０２６４】
コアは、剤形の性能を強化するために、または安定性および処理を促進するために、本明細書に記載されているような、多種多様な他の賦形剤および担体も含み得る。
【０２６５】
半透膜の形成に有用な材料は、生理的に適切なｐＨで透水性および不水溶性であるか、あるいは架橋結合等の化学的変化により不水溶性にされやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。コーティングの形成に有用な、好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸塩、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡメチルスルホン酸、ＣＡブチルスルホン酸、ＣＡｐ−トルエンスルホン酸、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニル酢酸塩、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸ならびにエステルおよびポリ−（メタクリル）酸、ならびにそのエステルおよびコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスが挙げられる。
【０２６６】
半透膜は、疎水性細孔膜であり得、米国特許第５，７９８，１１９号で開示されるように、孔は、実質的にガスで充填され、水媒体により湿潤されないが、水蒸気に対して透過性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、通常は、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックス等の疎水性ポリマーから成る。
【０２６７】
半透膜上の送達ポートは、機械またはレーザー穿孔によりコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料の栓の浸食により、またはコア中のくぼみを覆う膜のより薄い部分の破裂により、原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。
【０２６８】
放出される活性成分の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび孔隙率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置を介して、実質的に調節され得る。
【０２６９】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるような、追加の従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。
【０２７０】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に既知である従来の方法および技術により、製造され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；  Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，  ３５，  １−２１；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，  ２６，  ６９５−７０８；  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，  ７９，  ７−２７を参照）。
【０２７１】
ある実施形態においては、本明細書に開示する医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として配合され、活性成分および他の医薬上許容し得る賦形剤を含むコアをコーティングする、非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開第ＷＯ  ２００２／１７９１８号を参照されたい。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびディップコーティング法を含む、当業者に既知である従来の方法および技術に従い、製造され得る。
【０２７２】
ある実施形態においては、本明細書に開示する医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として配合され、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の医薬上許容し得る賦形剤を含むコアをコーティングする、浸透圧膜を含む。
【０２７３】
３．多粒子制御放出装置
調節放出剤形の本明細書に開示する医薬組成物は、多粒子制御放出装置により加工することができ、直径が約１０μｍから約３ｍｍ、約５０μｍから約２．５ｍｍ、または約１００μｍから約１ｍｍの範囲の、非常の多くの粒子、散剤、またはペレットを含む。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラ圧縮、溶融凝固を含む、当業者に既知のプロセスにより、およびスプレーコーティングシードコアにより作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照されたい。
【０２７４】
本明細書に開示する他の賦形剤または担体は、多微粒子の処理および形成に役立つように、医薬組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体多粒子装置を構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマー等の様々なフィルム形成材料によりコーティングされ得る。多微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに処理され得る。
【０２７５】
４．標的送達
また、本明細書に開示する医薬組成物は、リポソーム、再密封赤血球、および抗体による送達系を含む、治療される被検体の特定組織、受容器官、または体の他の部位を標的とするように配合され得る。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
使用方法
エンドセリン媒介疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法を開示し、かかる疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２７７】
エンドセリン媒介疾患としては、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含まれるが、これらに限定されない。エンドセリン媒介疾患はまた、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤等の薬剤による治療に起因し、エンドセリンレベルを上昇させる、疾患も含む。
【０２７８】
また、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む１つもしくは複数のエンドセリン受容体に関連する疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与することにより、かかる疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法も開示する。
【０２７９】
さらに、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む１つもしくは複数のエンドセリン受容体の調節に応じて、疾患の１つもしくは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法も開示し、かかる疾患を有する、または有すると疑われる被検体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２８０】
さらに、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む、１つもしくは複数のエンドセリン受容体の活性を調節する方法を本明細書に開示し、該受容体を、本明細書に開示する化合物、または医薬上許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグのうちの１つもしくは複数と接触させるステップを含む。一実施形態において、該受容体は、細胞によって発現する。
【０２８１】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有すると疑われるヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、もしくはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、およびプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２８２】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない疾患を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾患の治療中に、化合物もしくはその代謝産物の血漿中濃度の個人間の変動の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２８３】
ある実施形態においては、式１の化合物もしくはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、または約５０％以上減少する。
【０２８４】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない疾患を有する、もしくは有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、該化合物の平均血漿中濃度の増加、もしくは投与単位あたりの該化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿中濃度の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２８５】
ある実施形態においては、式１の化合物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、または約５０％以上増加する
【０２８６】
ある実施形態においては、式１の化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、または約５０％以上減少する。
【０２８７】
本明細書に開示する化合物、またはその代謝物の血漿中濃度は、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，  １９，  １９４３−１９５０）により説明される方法を使用して、測定することができる。
【０２８８】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を有する、または有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、該疾患の治療中、被験体において、少なくとも１つのチトクロームＰ４５０もしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害、および／またはこれによる代謝の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２８９】
哺乳動物被検体におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
哺乳動物被検体におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９１】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物による、チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上である。
【０２９２】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら  （Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４９，  ３４３−３５１）の方法によって測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら  （Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  １９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７）の方法によって測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら  （Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １９９８，  ３１，  １８７−１９２）の方法により測定される。
【０２９３】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／もしくはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有することが疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾患の治療中に、被験体において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームを介した代謝の減少に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２９４】
哺乳動物被検体における多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されない。
【０２９５】
ある実施形態においては、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、本明細書に開示する化合物の代謝の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、または約５０％以上である。
【０２９６】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例７に記載される方法により測定される。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例８、９、および１１に記載される方法により測定される。
【０２９７】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を有する、または有すると疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも１つの統計的に有意に改善された疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントに影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。
【０２９８】
統計的に有意に改善された疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントの例としては、統計的に有意な平均血圧の減少、平均拡張期血圧の減少、平均収縮期血圧の減少、肺動脈圧の減少、生存率の増加、ならびに肝毒性に関する治療指数の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有すると疑われるヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書において開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、臨床効果の改善に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。改善された臨床的利点の例としては、臨床的利点の維持、統計的に有意な平均血圧の減少、平均拡張期血圧の減少、平均収縮期血圧の減少、肺動脈圧の減少、生存率の増加、ならびに肝毒性に関する治療指数の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患も含むが、これらに限定されない疾患を有する、もしくは有すると疑われるヒトを含む被験体を治療するため、または該疾患に罹患しやすい被験体においてかかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、主な臨床的利点（平均血圧、平均拡張期血圧、収縮期血圧、および肺動脈圧の統計的に有意な異常の非存在、ならびに生存率の増加の維持、および／または肝毒性の非存在の維持を含む）としての、異常な心臓パラメータの再発予防に影響を与えるように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０３０１】
高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患を含むが、これらに限定されない、疾患を有する、もしくは有することが疑われる、ヒトを含む被験体を治療するための、または該疾患に罹患しやすい被験体において、かかる疾患を予防するための方法を本明細書に開示し、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、いかなる診断用肝胆機能エンドポイントの悪化を低減もしくは排除しつつ、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、および／またはエンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患に限定されない疾患の治療を可能にするように、被験体に、治療上有効な量の本明細書に開示する化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【０３０２】
診断用肝胆機能エンドポイントの例としては、アラニンアミノ転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ転移酵素（「ＡＳＴ」もしくは「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、ガンマグルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、もしくは「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントを、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍｏｓｂｙ，  １９９９で与えられているような、規定の正常値と比較する。これらの分析は、標準的なプロトコルに従い、正式認可を受けた実験所により実行される。
【０３０３】
治療される疾病、疾患、または症状、および被検体の病態に応じて、本明細書に提供される式１の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、膣内、肛門、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与ルートにより投与され得、単独で、または各投与ルートに適切な、医薬上許容し得る担体、アジュバント、および媒体と併せて好適な投与単位で製剤化され得る。
【０３０４】
用量は、１日に適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量の形態であり得る。用量またはサブ用量は、投与単位当たり、約０．１から約５００ミリグラム、約０．１から約２００ミリグラム、約０．５から約１００ミリグラムの活性成分を含む、投与単位の形態で投与され得、患者の病態が必要とする場合は、用量は、代替手段として、持続注入として投与され得る。
【０３０５】
ある実施形態においては、適切な投与量レベルは、１日当たりの患者の体重ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、単位または複数用量で投与される。好適な投与量レベルは、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、０．００５から０．０５、０．０５から０．５または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【０３０６】
併用療法
本明細書に開示する化合物はまた、高血圧、心臓血管疾患、心疾患、肺高血圧、新生児肺高血圧、エリスロポエチン媒介高血圧、呼吸器疾患、炎症性疾患、眼科疾患、消化器疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経不順、産科関連症状、創傷、蹄葉炎、勃起障害、閉経、骨粗しょう症、代謝性骨疾患、更年期障害、中年女性における卵巣機能の低下に関連する疾患、子癇前症、妊娠中の陣痛管理、一酸化窒素弱毒化障害、アナフィラキシーショック、間質性肺疾患、鬱血性心不全、出血性ショック、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、エンドセリン受容体モジュレータを投与することによって、軽減、緩和、または予防することができるいかなる疾患、および／またはエンドセリンレベルを上昇させる、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤等の薬剤による治療に起因する疾患を含むが、これらに限定されない、本明細書に開示する化合物が有用である疾患の１つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは改善に有用な他の薬剤と組み合わせる、または併用され得る。
【０３０７】
そのような他の薬剤、または薬物は、その一般的に使用される経路および量で、本明細書に開示するアミン塩と同時に、または連続して投与され得る。本明細書に開示する化合物が、１つもしくは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示する化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を、用いることができるが必須ではない。したがって、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０３０８】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、ＥＴＡおよびＥＴＢを含む、１つもしくは複数のエンドセリン受容体の活性を調節することが知られている１つもしくは複数の他の化合物と組み合わせることができる。他のエンドセリン拮抗薬の限定されない例としては、米国特許第６，８５２，７４５号、第６，６８６，３８２号、第６，６８３，１０３号、第６，４３２，９９４号、第６，２４８，７６７号、第５，９６２，４９０号、第５，７８３，７０５号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１８２１号、および第５，５１４，６９１号に説明されるものが挙げられる。
【０３０９】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、シクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−ｌｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＥ−１８２５７Ｂ）、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）（米国特許第５，１１４，９１８号および欧州特許第Ａ１  ０  ４３６  １８９号）等のＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド、ならびに例えば、米国特許第６，９５３，７８０号、第６，９４６，４８１号、第６，６８６，３８２号、第６，６８３，１０３号、第６，８５２，７４５号、第６，８３５，７４１号、第６，６７３，８２４号、第６，６７０，３６７号、第６，６７０，３６２号、第６，４３２，９９４号、第６，２４８，７６７号、第５，９６２，４９０号、第５，７８３，７０５号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１８２１号、第５，５１４，６９１号、第５，３５２，８００号、第５，３５２，６５９号、第５，３３４，５９８号、第５，２４８，８０７号、第５，２４０，９１０号、第５，１９８，５４８号、第５，１８７，１９５号、および第５，０８２，８３８号に特定される、他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡ拮抗薬を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の１つもしくは複数のエンドセリン拮抗薬と組み合わせることができる。
【０３１０】
これらの既知のエンドセリン拮抗薬はまた、他の環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミド、およびある種のナフタレンスルホンアミド（加国特許出願第２，０６７，２８８号および第２，０７１，１９３号、欧州特許第Ａ１  ０  ５６９  １９３号、欧州特許第Ａ１  ０  ５５８  ２５８号、欧州特許第Ａ１  ０  ４３６  １８９号、米国特許第５，６１２，３５９号、第５，５９４，０２１号、第５，５９１，７６１号、第５，５７１，８２１号、第５，５１４，６９６号、第５，５１４，６９１号、第５，４６４，８５３号、第５，３７８，７１５号、第５，２７０，３１３号、第５，２０８，２４３号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９７／２７９７９号、国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号、Ｎａｋａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９１，  ４４，  １３４８−１３５６、Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  ７４−８；  Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  ２１３９−２１４２；  Ｃｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９３，  ３，  １５４−１６２、Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  １０４１−１０４６、Ｍｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  １９９２，  ４５，  １０２９−１０４０；  Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９２，  ３０５，  ４１−４４、Ｏｓｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  ４５，  １６８４−１６８５、欧州特許第Ａ１  ０  ４９６  ４５２号、Ｃｌｏｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，  ３６５，  ７５９−７６１、Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９９３，  ５２，  ７１７−７２４；  ａｎｄ  Ｂｅｎｉｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  １９９３，  ４４，  ４４０−４４４）を含む。
【０３１１】
追加の既知のエンドセリン拮抗薬には、独国特許第４３４１６６３号、欧州特許第７４３３０７号、欧州特許第７３３６２６号、欧州特許第７１３８７５号、欧州特許第６８２０１６号、欧州特許第６５８５４８号、欧州特許第６３３２５９号、欧州特許第６２８５６９号、欧州特許第６１７００１号、欧州特許第６０１３８６号、欧州特許第５５５５３７号、欧州特許第５５２４１７号、欧州特許第５２６７０８号、欧州特許第５１０５２６号、欧州特許第４９６４５２号、欧州特許第４３６１８９号、英国特許第２２９５６１６号、英国特許第２２７７４４６号、英国特許第２２７６３８３号、号、英国特許第２２７５９２６号、英国特許第２２６６８９０号、日本国特許第８０５９６３５号、日本国特許第７３３０６２２号、日本国特許第７３１６１８８号、日本国特許第７２５８０９８号、日本国特許第７１３３２５４号、日本国特許第６２５６２６１号、日本国特許第６１２２６２５号、米国特許第６，０８０，７７４号、第５，７８０，４７３号、第５，５４３，５２１号、第５，９６５，７３２号、第５，５７１，８２１号、第５，５５９，１０５号、第５，５４１，１８６号、第５，４８２，９６０号、第５，４２０，１２３号、第５，３８９，６２０号、第５，２９２，７４０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１９０号、国際公開第ＷＯ９６／３３１７０号、国際公開第ＷＯ９６／３１４９２号、国際公開第ＷＯ９６／３０３５８号、国際公開第ＷＯ９６／２３７７３号、国際公開第ＷＯ９６／２２９７８号、国際公開第ＷＯ９６／２０１７７号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５９号、国際公開第ＷＯ９６／１９４５５号、国際公開第ＷＯ９６／１５１０９号、国際公開第ＷＯ９６／１２７０６号、国際公開第ＷＯ９６／１１９２７号、国際公開第ＷＯ９６／１１９１４号、国際公開第ＷＯ９６／０９８１８号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８７号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８３号、国際公開第ＷＯ９６／０８４８６号、国際公開第ＷＯ９６／０７６５３号、国際公開第ＷＯ９６／０６０９５号、国際公開第ＷＯ９６／０４９０５号、国際公開第ＷＯ９５／３５１０７号、国際公開第ＷＯ９５／３３７５２号、国際公開第ＷＯ９５／３３７４８号、国際公開第ＷＯ９５／２６９５７号、国際公開第ＷＯ９５／２６７１６号、国際公開第ＷＯ９５／２６３６０号、国際公開第ＷＯ９５／１５９６３号、国際公開第ＷＯ９５／１５９４４号、国際公開第ＷＯ９５／１３２６２号、国際公開第ＷＯ９５／１２６１１号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７６号、国際公開第ＷＯ９５／０８９８９号、国際公開第ＷＯ９５／０８５５０号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７４号、国際公開第ＷＯ９５／０５３７２号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３４号、国際公開第ＷＯ９５／０４５３０号、国際公開第ＷＯ９５／０３２９５号、国際公開第ＷＯ９５／０３０４４号、国際公開第ＷＯ９４／２５０１３号、国際公開第ＷＯ９４／２４０８４号、国際公開第ＷＯ９４／２１５９０号、国際公開第ＷＯ９４／２１２５９号、国際公開第ＷＯ９４／１４４３４号、国際公開第ＷＯ９４／０３４８３号、国際公開第ＷＯ９４／０２４７４号、国際公開第ＷＯ９３／２５５８０号、国際公開第ＷＯ９３／２３４０４号、国際公開第ＷＯ９３／２１２１９号、国際公開第ＷＯ９３／０８７９９号に説明されるものが含まれる。
【０３１２】
これらの既知のエンドセリン拮抗薬にはまた、ＢＱ−１２３（Ｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９２，  ５０，  ２４７−２５５）、ＰＤ  １５６７０７（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９５，  ２７３，  １４１０−１４１７）、Ｌ−７５４，１４２（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９５，  ２７５，  １５１８−１５２６）、ＳＢ  ２０９６７０（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９４，  ９１，  ８０５２−８０５６）、ＳＢ  ２１７２４２（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７６，  ６０９−６１５）、Ａ−１２７７２２（Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７６，  ４７３−４８１）、ＴＡＫ−０４４（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  １９９６，  ２７９，  ６７５−６８５  （１９９６）も含まれる。
【０３１３】
ある実施形態において、本明細書に開示する化合物は、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド、およびトルセミド等）、チアジド利尿薬（クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）、アミロリド、およびスピロノラクトン等）、長時間作用型硝酸塩（三硝酸グリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、およびモルシドミン四硝酸ペンタエリスリトール等）、β遮断薬（アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ソタロール、ナドロール、メピンドロール、カルテオロール、テルタトロール、ボピンドロール、ブプラノロール、ペンブトロール、クロラノロール、プラクトロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベタキソール、ベバントロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、エパノロール、ｓ−アテノロール、ネビボロール、タリノロール、ラベタロール、およびカルベジロール等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ミベフラジル、ベラパミル、ガロパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、ベプリジル、リドフラジン、およびパーヘキシリン等）、レニン阻害剤（アリスキレン、レミキレン等）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セラナプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリル等）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン等）、ならびにアルドステロン拮抗薬（スピロノラクトンおよびエプレレノン等）が含まれるが、これらに限定されない、鬱血性心不全の治療に使用される、他の化合物と組み合わせることができる。
【０３１４】
本明細書に開示する化合物はまた、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、イフェトロバン等のトロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、ヒルジン等のトロンビン阻害剤、ＰＤＧＦ活性のモジュレータ等の成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、ならびにアスピリン等の抗血小板剤、ワルファリン等の抗凝血剤、エノキサパリン等の低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、オマパトリラトおよびゲモパリラト等のバソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチンとしても知られる）等のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、クエストラン等の胆汁酸捕捉剤、ナイアシン、ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、アルファ−アドレナリン作動薬、カルベジロールおよびメトプロロール等のベータ−アドレナリン作動薬、抗不整脈剤、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン等の利尿薬、組織プラズミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニゾール結合（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラズミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲガンマ作用薬等の抗糖尿病剤、スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進因子、ａＰ２阻害剤、アスピリンおよびイブプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン等のアルキル化剤）、葉酸拮抗薬、プリン  類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗薬、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬、ならびに酢酸オクトレオチド等のホルモン剤、エクチナサイジン等の微小管破壊剤、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエポシロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤、ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来の生成物、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ならびにシクロスポリン、プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド、アザチオプリンおよびシクロフォスファミド等の細胞毒性薬、テニダップ等のＴＮＦアルファ阻害剤、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミド等の抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびに  ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  ａｇｅｎｔｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ，  ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等の白金配位複合体等の種々の薬剤を含むが、これらに限定されない、他の部類の化合物と併用投与することもできる。
【０３１５】
これらの他の治療薬は、例えば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される、または当業者により別途決定される量で、使用することができる。
【０３１６】
キット／製造品
本明細書に説明される治療用途で用いるために、キットおよび製造品もまた、本明細書に説明される。そのようなキットは、バイアル、チューブ等の１つもしくは複数の容器を受容するように区分化されるキャリア、パッケージ、または容器を備え得、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法で使用される、個々の要素の１つを備える。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。
【０３１７】
例えば、容器は、任意に本明細書に開示されるような別の薬剤との組成物において、または組み合わせて、本明細書に記載される１つもしくは複数の化合物を含み得る。容器は、滅菌アクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する、識別記述もしくはラベル、または説明書を有する化合物を任意に含む。
【０３１８】
キットは、典型的には１つもしくは複数の追加の容器を備え、それぞれは、本明細書に記載される化合物の使用に対する、商業的および使用者の観点から望ましい、様々な材料の１つもしくは複数を含む（任意に高濃度での試薬、および／または装置等）。そのような材料の限定されない例は、緩衝剤、希釈剤、濾過器、針、注射器；内容および／または使用説明書を記載するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブラベル、および使用説明書を有する添付文書を含むがこれらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれる。
【０３１９】
ラベルは、容器上にあり得るか、または容器に付随し得る。ラベルを形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に添付、成形、またはエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり得、例えば添付文書等、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随し得る。ラベルは、内容物が、特定治療用途に使用されるものとすることを示すために使用され得る。ラベルは、本明細書に記載される方法において等、内容物の用法も示し得る。これらの他の治療薬は、例えば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される、または当業者により別様に決定される量で、使用することができる。
【０３２０】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。
実施例１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
2010523584.tif 000012
ステップ１
【化１０】
2010523584.tif 000013
【０３２１】
２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル：エタノール（５ｍＬ）中のグアヤコール（４．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）中のジエチルクロロマロネート（９．０３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を順次、５０ｍＬの無水エタノールに溶解したナトリウム（１ｇ、４４ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を還流下で約２日間、次いで、周囲温度で約３日間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物を標準抽出処理を用いて単離し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、５．７９ｇの表題化合物（収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝  ２８３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２
【化１１】
2010523584.tif 000014
【０３２２】
ピリミジン−２−カルボキサミジンベンゼンスルホナート：ピリミジン−２−カルボニトリル（１０．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）とアンモニウムベンゼンスルホナート（１３．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）との混合物を、２３０〜２４０℃に約１時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。暗茶色の残渣物をエタノールから再結晶させ、表題化合物を得た  （１０．５ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｔ，  １Ｈ）  ９．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＭＰ．  １８８．７．−１９２  ℃。
ステップ３
【化１２】
2010523584.tif 000015
【０３２３】
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３０ｍＬ）中の２−アミジノピリミジンベンゼンスルホナート（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を順次、無水エタノール（４０ｍＬ）に溶解したナトリウム（０．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）に添加した。該反応物を還流下で約１６時間加熱し、氷水に注入し、３Ｍ塩酸で酸性化し、沈殿物が形成されるまで濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、８０４ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た（収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ  ６．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），  δ  ６．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝３１３  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４
【化１３】
2010523584.tif 000016
【０３２４】
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン：５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８ｍＬ）と２，４，６−トリメチルピリジン（０．３１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。攪拌を継続しながら、該混合物を、約１００℃に約１６時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷水に注入し、真空下で濃縮した。残渣物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物（７７６ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３４９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５
【化１４】
2010523584.tif 000017
【０３２５】
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウム（２．１等量）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（４７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。該混合物を、約１０分間、周囲温度で攪拌し、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（７７６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、周囲温度で約１６時間維持し、次いで、氷水に注入し、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させて、１．１０６ｇの粗生成物を黄色の固体として得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＨＰＬＣ  ＞  ８０％，  ＥＳＩ−ＭＳ，  ｍ／ｚ  ＝５２６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６
【化１５】
2010523584.tif 000018
【０３２６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド：Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１７３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（４ｍＬ）に溶解したナトリウム（７２．４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）に添加した。該反応  混合物を、約１００℃に約１６時間加熱した。該混合物を氷水に注入し、１Ｍ酒石酸でｐＨを３に調節した。粗生成物を標準抽出処理を用いて単離し、分取用ＴＬＣによって精製して、７５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た  （収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ）  δ  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  δ  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  δ  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  δ６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  δ  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４．８，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例２
ｄ４−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2010523584.tif 000019
ステップ１
【化１７】
2010523584.tif 000020
【０３２８】
２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル：表題化合物を、実施例１のステップ１に記載される手順に従って作製した。
ステップ２
【化１８】
2010523584.tif 000021
【０３２９】
ピリミジン−２−カルボキサミジンベンゼンスルホナート：表題化合物を、実施例１のステップ２に記載される手順に従って作製した。
ステップ３
【化１９】
2010523584.tif 000022
【０３３０】
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：表題化合物を、実施例１のステップ３に記載される手順に従って作製した。
ステップ４
【化２０】
2010523584.tif 000023
【０３３１】
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン：表題化合物を、実施例１のステップ４に記載される手順に従って作製した。
ステップ５
【化２１】
2010523584.tif 000024
【０３３２】
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：表題化合物を、実施例１のステップ５に記載される手順に従って作製した。
ステップ６
【化２２】
2010523584.tif 000025
【０３３３】
ｄ４−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（４２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ｄ６−エチレングリコール（１．８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）に溶解したナトリウム（６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に添加した。該反応物を約１００℃に約１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ酒石酸でｐＨを３に調節した。沈殿物を回収し、乾燥させ、分取用ＨＰＬＣによって精製して、２２０ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として得た  （収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝５５７  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例３
ｄ３−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2010523584.tif 000026
ステップ１
【化２４】
2010523584.tif 000027
【０３３５】
ｄ３−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼン：２−ベンジルオキシフェノール（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、約０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（４．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）に添加した。攪拌を継続しながら、反応混合物を約０℃に約３０分間維持し、ｄ３−メタンスルホン酸メチル（１．５等量）を滴下し、次いで、反応混合物を周囲温度で約１６時間維持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、粗生成物である黄色の油を、標準抽出処理を用いて単離し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１１．３８ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．４７  （５Ｈ，  ｍ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝２１８  （Ｍ＋）。
ステップ２
【化２５】
2010523584.tif 000028
【０３３６】
ｄ３−２−メトキシフェノール：攪拌を継続しながら、かつ水素雰囲気下で、１−ベンジルオキシ−２−ｄ３−メトキシベンゼン（１１．３８ｇ、５２ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（１．５ｇ）、および１２Ｍ塩酸（２ｍＬ）の混合懸濁液を、周囲温度で約１５時間維持した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去して、５．９ｇの表題化合物（収率８８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５−６．９６  （４Ｈ，  ｍ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝１２７  （Ｍ＋）。
ステップ３
【化２６】
2010523584.tif 000029
【０３３７】
ｄ３−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル：エタノール（６ｍＬ）中の２−ｄ３−メトキシフェノール（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（６ｍＬ）中のジエチルクロロマロネート（１１．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を順次、６０ｍＬの無水エタノール中のナトリウムメトキシド（２．７６ｇ、５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。攪拌を継続しながら、該混合物を還流下で約２５時間加熱し、次いで冷却して、周囲温度で約４日間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物である黄色の油を、標準抽出処理を用いて単離し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、９．１ｇの表題化合物（収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝２８５  （Ｍ＋）。
ステップ４
【化２７】
2010523584.tif 000030
【０３３８】
ｄ３−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解したナトリウム溶液（０．３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、２−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル（１．４２５ｇ、５ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（２０ｍＬ）中の２−アミジノピリミジンベンゼンスルホナート（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。攪拌を継続しながら、反応混合物を還流下で約３時間加熱した。該反応混合物を氷水に注入し、３Ｍ塩酸で塩酸化し、沈殿物が形成されるまで濃縮した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、９００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た  （収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ  ６．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １２．１９  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３１６  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５
【化２８】
2010523584.tif 000031
【０３３９】
ｄ３−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン：６−ジヒドロキシ−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）ピリミジン（８０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６ｍＬ）と２，４，６−トリメチルピリジン（０．３０９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。攪拌を継続しながら、該反応物を約９０℃に約１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷水に注入し、真空下で濃縮した。残渣物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を得た  （６３０ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２，  ３５４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６
【化２９】
2010523584.tif 000032
【０３４０】
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：ミネラルオイル中の６０％水素化ナトリウムを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（０．２０３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。攪拌を継続しながら、反応混合物を周囲温度で約１０分間維持し、４，６−ジクロロ−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）ピリミジン（０．３３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を継続しながら、該混合物を周囲温度で約１６時間維持し、氷水に注入し、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、５４４ｍｇの粗製表題化合物を黄色の固体として得、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＨＰＬＣ  ＞  ８０％，  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝５２９  （ＭＨ＋）。
ステップ７
【化３０】
2010523584.tif 000033
【０３４１】
Ｎ−［６−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ］−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ｂｉピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：攪拌を継続しながら、エチレングリコール（３．０ｍＬ）中のナトリウム（１１０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−［６−クロロ−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（３９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、約１００℃に約１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注入し、１Ｍ酒石酸でｐＨを３に調節した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、２８７ｍｇの粗生成物を得た。該粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、１８０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た  （収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  δ  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝  ５５５  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例４
ｄ７−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2010523584.tif 000034
ステップ１
【化３２】
2010523584.tif 000035
【０３４３】
ｄ３−１−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼン：表題化合物を、実施例３のステップ１に記載される手順に従って作製した。
ステップ２
【化３３】
2010523584.tif 000036
【０３４４】
ｄ３−２−メトキシフェノール：表題化合物を、実施例３のステップ２に記載される手順に従って作製した。
ステップ３
【化３４】
2010523584.tif 000037
【０３４５】
ｄ３−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル：表題化合物を、実施例３のステップ３に記載される手順に従って作製する。
ステップ４
【化３５】
2010523584.tif 000038
【０３４６】
ｄ３−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：表題化合物を、実施例３のステップ４に記載される手順に従って作製した。
ステップ５
【化３６】
2010523584.tif 000039
【０３４７】
ｄ３−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン：表題化合物を、実施例３のステップ５に記載される手順に従って作製した。
ステップ６
【化３７】
2010523584.tif 000040
【０３４８】
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−ｄ３−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：表題化合物を、実施例３のステップ６に記載される手順に従って作製した。
ステップ７
【化３８】
2010523584.tif 000041
【０３４９】
ｄ７−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−［６−クロロ−５−（２−ｄ３−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（３１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ｄ６−エチレングリコール（３．０ｍＬ）と１，２−ジメトキシエタンとの混合物に溶解したナトリウム（６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。攪拌を継続しながら、該混合物を約１００℃に約１６時間加熱した。該混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ酒石酸でｐＨを３に調節した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、粗生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、２００ｍｇの表題生成物を黄色の固体として得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  ６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  δ  ７．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  δ  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ９．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３．９，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝５５９  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例５
ｄ２９−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（ｄ２９−ボセンタン）
【化３９】
2010523584.tif 000042
ステップ１
【化４０】
2010523584.tif 000043
【０３５１】
ｄ３−２−メトキシフェノール  （ｄ３−グアヤコール）：該手順は、Ｐｏｌｌｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，  ５２，  ３２４４−３２５２のとおりに行う。４−メチル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（２５０ｍｇ）、１，２−ジヒドロキシベンゼン（カテコール）（４．９７ｇ）、およびｄ３−ヨウ化メチル（２．８ｍＬ）を順次、窒素下でナトリウムイソプロポキシド溶液（水素化ナトリウム（２．５２ｇ）を２−プロパノール（３２０ｍＬ）に添加することによって形成される）に添加する。該混合物を約２５℃で終夜攪拌し、次いで、濃縮した塩化水素水溶液でｐＨ＜４に酸性化し、真空下で乾燥するまで蒸発させる。水（５０ｍＬ）を添加した後、次いで粗生成物をペンタン（５×５０ｍＬ）で抽出する。合せたペンタン抽出物を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ペンタンを真空内で蒸発させると、粗生成物（２．９４ｇ、収率５４％）が残り、これを、酸性アルミナ（活性度ＩＶ）、および溶離剤としてのジクロロメタン：ペンタン（１：１）を使用して、クロマトグラフィによって精製する。カラム分画を亜硫酸水素ナトリウムで洗浄して、微量のヨウ素および無水（無水硫酸ナトリウム）を除去する。溶媒を真空内で除去し、生成物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒマイクロ蒸留装置を用いて減圧下で蒸留することによって精製して、ｄ３−２−メトキシフェノールを透明な油として得、これを、低温で結晶化する。
【０３５２】
表題化合物はまた、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒｅ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ）からも入手可能である。
ステップ２
【化４１】
2010523584.tif 000044
【０３５３】
ｄ７−２−メトキシフェノール  （ｄ７−グアヤコール）：該手順は、実施例１のとおりに行われるが、カテコールの代わりにｄ６−カテコール（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｎｄｏｖｅｒ，  ＭＡ）を使用する。
【０３５４】
表題化合物はまた、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  （Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒｅ，  Ｑｕｅｂｅｃ，  Ｃａｎａｄａ）からも入手可能である。
ステップ３
【化４２】
2010523584.tif 000045
【０３５５】
塩化ｄ９−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンサルフィル：該手順は、Ｇａｙｅｎ，  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２００５，  ４，  ５５６−５７８、およびＳｈｉｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５７，  ３４８１−３４８５のとおりに行う。反応温度を５℃未満に維持しながら、クロロホルム（５０ｍＬ）中のｄ１０−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（０．１ｍｏｌｅ、Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，  Ｉｎｃ．より市販）の溶液に、クロロスルホン酸（０．２５ｍｏｌｅ）を約１時間かけて滴下で添加する。反応混合物を反応が完了するまで約０℃で攪拌し、周囲温度に温め、約４５分間攪拌し、砕いた氷に注入する。該生成物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去して、所望の生成物である塩化ｄ９−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンサルフィルを得る。
ステップ４
【化４３】
2010523584.tif 000046
【０３５６】
ｄ９−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド：該手順は、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ３３５５−３３６８のとおりに行う。酢酸エチル（２００ｍＬ）中のｄ９−４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２５８ｍｏｌ）の溶液を、氷冷濃縮水酸化アンモニウム（３００ｍＬ）に添加し、混合物を周囲温度で約１時間攪拌する。アンモニアおよび酢酸エチルを真空内で蒸発させ、残渣物を１０％塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。合せた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮する。残渣粉末を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、ｄ９−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを無色のリーフレットとして得る。
ステップ５
【化４４】
2010523584.tif 000047
【０３５７】
ｄ３−２−アミノピリミジン：該手順は、Ｅｓａｋｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，  ６２，  １０９５４−１０９６１のとおりに行う。２−アミノピリミジン（０．２５〜０．５０ｍｍｏｌ）、および酸化重水素（１〜２ｍＬ）中の炭素（基質の１０重量％）上の１０％パラジウムを、約２４時間、水素雰囲気下、密封された管の中で約１６０℃で攪拌する。冷却後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、該混合物を濾過して、触媒を除去する。濾過した触媒をメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物であるｄ３−２−アミノピリミジンを得る。
ステップ６
【化４５】
2010523584.tif 000048
【０３５８】
ｄ３−２−クロロピリミジン：該手順は、Ｋｏｇｏｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９６３，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ４，  １８２のとおりに行う。ｄ３−２−アミノピリミジン（１．５ｍｏｌ）を、約０℃の濃縮した塩酸（６ｍｏｌ）に、均一溶液が得られるまで、攪拌しながら、少しずつ添加する。該溶液を約−１５℃に冷却し、次いで、水（３７５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３ｍｏｌ）の低温溶液を、約１時間にわたり攪拌しながら滴下で添加し、反応温度を−１５℃〜−１０℃に維持する。該溶液を約１時間攪拌し、温度を約−５℃まで上昇させる。次いで、温度を０℃未満に維持しながら、混合物を３０％水酸化ナトリウム（約３ｍｏｌ）溶液で慎重に約ｐＨ７に中和する。沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで十分に洗浄する。濾液をエーテルで抽出し、合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣物をイソペンタンから再結晶して、所望の生成物であるｄ３−２−クロロピリミジンの白色結晶を得る。
ステップ７
【化４６】
2010523584.tif 000049
【０３５９】
ｄ３−ピリミジン−２−カルボニトリル：該手順は、米国特許第５，８８３，２５４号のとおりに行う。ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のｄ３−２−クロロピリミジン（０．５ｍｏｌ）の溶液を、約１５分間にわたり、周囲温度のジメチルスルホキシド−水中のシアン化ナトリウム（１．０５等量）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１等量）の溶液に添加する。混合物を、約２時間、窒素および過剰なシアン化水素の陽圧下で攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でこすり洗いする。完了したら、反応物をエーテルで抽出し、合せた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、所望の生成物であるｄ３−ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。
ステップ８
【化４７】
2010523584.tif 000050
【０３６０】
ｄ３−ピリミジン−２−カルボキサミジンベンゼンスルホナート：該手順は、Ｃａｔｏｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃ  １９６７，  １３，  １２０４のとおりに行う。ｄ３−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ）およびアンモニウムベンゼンスルホナート（２ｇ）の混合物を、約１時間、油浴で２３０〜２４０℃で攪拌しながら加熱する。該反応物を冷却し、暗茶色の塊をエタノールから再結晶し（チャコール）、ｄ３−２−アミジノピリミジンベンゼンスルホナートを得る。
ステップ９
【化４８】
2010523584.tif 000051
【０３６１】
ｄ７−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル：該手順は、米国特許第５，０２５，０３１号のとおりに行う。４００ｍＬの無水エタノールに溶解したナトリウムペレット（０．３ｍｏｌ）の溶液に、エタノール（５０ｍＬ）中のｄ７−グアヤコール（０．３ｍｏｌ）の溶液、続いて、エタノール（５０ｍＬ）中のジエチルクロロマロネート（０．３５ｍｏｌ）の溶液を連続して添加する。該混合物を還流下で約２８時間加熱し、次いで、周囲温度で約３日間攪拌する。該混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣物を塩水とエチルエーテルに分割する。層を分離し、水層を１５０ｍＬずつ２回、エチルエーテルで抽出する。合せた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮して、黄色の油を得る。この油を真空蒸留に供して、表題化合物であるｄ７−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステルを透明な油として得る。
ステップ１０
【化４９】
2010523584.tif 000052
【０３６２】
ｄ１０−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン：該手順は、Ｈａｒａｄａ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，  ９，  ２９５５−２９６８のとおりに行う。ナトリウム（５５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（７００ｍＬ）に添加し、すべてのナトリウムが溶解されるまで周囲温度で攪拌する。ｄ７−２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン二酸ジエチルエステル（１８４ｍｍｏｌ）およびｄ３−２−アミジノピリミジンベンゼンスルホナート（１８４ｍｍｏｌ）を、該溶液に添加し、還流下で約２．７５時間加熱する。反応混合物を氷水に注入する。該混合物を３Ｍ塩酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって回収する。固体を水およびエタノールで洗浄して、ｄ３−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得る。（９６．１ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（９０ｍＬ）および２，４，６−トリメチルピリジン（９６．１ｍｍｏｌ）に添加する。該混合物を約９０℃で約１７．５時間攪拌し、次いで、氷水に注入する。得られた沈殿物を濾過によって回収する。固体をエタノールから再結晶して、所望の生成物であるｄ１０−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを得る。
ステップ１１
【化５０】
2010523584.tif 000053
【０３６３】
ｄ２３−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド：該手順は、米国特許第５，２９２，７４０号のとおりに実施する。無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のｄ１０−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジン（０．８ｇ）  ｄ１３−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ）を、アルゴン下で０．５〜１．５時間１２０〜１５０℃に加熱する。溶媒を蒸留、除去し、残渣物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸に分割し、有機相を中性で洗浄する。該有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗残渣物を精製して、所望の生成物であるｄ２３−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）ベンゼンスルホンアミドを得る。
ステップ１２
【化５１】
2010523584.tif 000054
【０３６４】
ｄ２７−Ｎ−［６−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ］−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（ｄ２７−ボセンタン）：該手順は、米国特許第５，２９２，７４０号のとおりに行う。ｄ４−エチレングリコール（３．０ｍＬ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中のナトリウム（１１０ｍｇ）の溶液を、ｄ２３−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］−４−（１，１−ジメチル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｍｍｏｌ）とともに約１００℃に加熱し、さらに約４時間冷却し、氷に注入し、１Ｍ酒石酸でｐＨ３に調節する。懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合せ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ｄ２７−ボセンタンを得、これを、メタノール−酢酸イソプロピルから２回、エタノール−水から１回再結晶して、ｄ２７−ボセンタンを無色の粉末として得る。
ステップ１３
【化５２】
2010523584.tif 000055
【０３６５】
ｄ２９−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（ｄ２９−ボセンタン）：該手順は、Ｈｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍａｓｓ．  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．  １９９６，  ３１，  ６９−７６のとおりに行う。ｄ２７−ボセンタンを、１：１の酸化重水素およびジオキサンの混合物に取り込み、周囲温度で維持し、交換可能なスルホンアミドおよびヒドロキシルプロトンの消失に関して１Ｈ−ＮＭＲで監視する。
【０３６６】
以下の化合物は、一般的に、上に説明する方法を使用して作製することができる。作製の際、これらの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、上の実施例において作製されたものと同様の活性を有することが予想される。
【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【０３６７】
実施例１から５の化合物およびその類似体の代謝特性の変化は、その非同位体濃縮類似体と比較して、以下のアッセイを使用して示すことができる。まだ作製および／または試験されていない、上に記載する他の化合物も、これらのアッセイのうちの１つもしくは複数によって示される代謝特性の変化を有することが予想される。
【０３６８】
実施例６
体外肝ミクロソーム安定性アッセイ
ＮＡＤＰＨ生成系（２％重炭酸ナトリウム、２．２ｍｍのＮＡＤＰＨ、２５．６ｍｍのグルコース６−リン酸塩、および１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、ならびに３．３ｍｍｍｇのＣｌ２）中の、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝ミクロソームタンパク質で、肝ミクロゾーム安定性アッセイを行った。試験化合物を２０％アセトニトリル−水に可溶化した。次いで、試験化合物溶液をアッセイ混合物（最終アッセイ濃度１μＭ）に添加し、混合物を約３７℃でインキュベートした。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は、＜１％であるべきである。アリコート（５０μＬ）を、０、１５、３０、４５、および６０分で回収し、（反応を停止するために）氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈した。アリコートを約１２，０００ＲＰＭで約１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。次いで、上清を回収し、分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、微小遠心管に移した。したがって、本アッセイで試験を行った本発明による、本明細書に開示する化合物は、非同位体濃縮薬と比較して、分解半減期の１０％以上の増加を示したことが明らかとなった。例えば、実施例２〜４の分解半減期は、非同位体濃縮ボセンタンと比較して、それぞれ１０〜１５％、１０〜１８％、１０〜２６％増加した。
【０３６９】
実施例７
ヒトチトクロームＰ４５０酵素を使用した体外代謝
チトクロームＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現システム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）を使用して、対応するヒトｃＤＮＡから発現される。１ミリリットル当たり０．８ミリグラムのタンパク質、１．３ミリモルのＮＡＤＰ＋、３．３ミリモルのグルコース−６−リン酸塩、０．４Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモルの塩化マグネシウム、および０．２ミリモルの式１の化合物、対応する非同位体濃縮化合物、または１００ミリモルのリン酸カリウム（ｐＨ７．４）中の標準もしくは対照を含む、０．２５ミリリットルの反応混合物を、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベート後、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加により反応を停止させ、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【表１】
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【０３７０】
実施例８
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化的ターンオーバー
該手順は、Ｗｅｙｌｅｒ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，  ２６０，  １３１９９−１３２０７に説明されるとおりに行う。４−ヒドロキシキノリンの形成を伴う、キヌラミンの酸化において、３１４ｎｍでの吸光度の増加を監視することによって、モノアミンオキシダーゼＡの活性を分光光度測定する。３０℃で、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼ分析緩衝液）と１ｍＭキヌラミンと所望の量の酵素を含有する全容積１ｍＬの、ｐＨ７．２の５０ｍＭ  ＮａＰｉ緩衝液中で測定を実施する。
【０３７１】
実施例９
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化的ターンオーバー
該手順は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，  ３１，  １８７−１９２に説明されるとおりに行う。
【０３７２】
実施例１０
多血小板血漿および血小板の調製
健康な被験体から静脈血を夜間絶食後午前８：００〜８：３０の間に、ＥＤＴＡを含むバキュテイナー管（１１．６ｍｇ  ＥＤＴＡ／ｍＬ血液）へ採取する。
【０３７３】
２０℃で１５分間、２５０ｘｇで血液を遠心分離した後、上澄み多血小板血漿（ＰＲＰ）を採取し、ＰＲＰ中の血小板の数を血球計数器（ＭＯＬＡＢ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で計数する。ＰＲＰ（２ｍＬ）を１０分間１，５００ｘｇで回転させ、血小板ペレットを得る。このペレットを氷冷生理食塩水で３回洗浄し、ｐＨ７．４の２ｍＬ  Ｓｏｅｒｅｎｓｅｎリン酸塩緩衝液で再懸濁し、−１８℃で１日保管する。
【０３７４】
実施例１１
ＭＡＯアッセイ
新しいＰＲＰまたは冷凍された血小板懸濁液（１００μＬ）を、３７℃で、１００μＬの０．９％ＮａＣｌ溶液またはｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中で、式Ｉの化合物の存在または非存在下で、それぞれ１０分間、通常、プレインキュベートする。次いで、２−フェニルｌエチルアミン−［エチル−１−１４Ｃ］塩酸塩（ＰＥＡ）溶液（比活性５６  Ｃｉ／ｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ、５０μＬ）を、最終濃度５μＭとなるように添加し、インキュベーションを３０分間継続する。該反応を５０μＬ  ４Ｍ  ＨＣｌＯ４を添加することによって停止する。ＭＡＯ、フェニルアセトアルデヒドの反応生成物を、２ｍＬのｎ−ヘキサンに抽出する。有機相のアリコートをシンチレータカクテルに添加し、液体シンチレーションカウンターを使用して放射能を測定する。生成物の形成は、適切な血小板の数で、少なくとも６０分直線性である。空値は、インキュベーション混合液中に２ｍＭのパルギリンを含めることによって得られる。
【０３７５】
実施例１２
薬理作用−体外アッセイ
ＥＴＡおよびＥＴＢの調節の体外特性化は、Ｈｗａｎ−Ｓｏｏ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ４０，  ３２１７−３２２７に記載のとおりに行う。
【０３７６】
受容体結合アッセイ
すべての試料を膜単離のプロセス中、４℃に保持する。ＭＭＱ細胞（ＥＴＡ受容体を含有することが既知であるプロラクチン分泌ラット下垂体細胞）、ブタ小脳組織（ＥＴＢ受容体を含有することが既知）、またはヒトＥＴＡもしくはＥＴＢ受容体で永久にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、マイクロ超音波細胞破壊器（Ｋｏｎｔｅｓ）を使用して、０．２５Ｍスクロースを含有する２５ｍＬの１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、および５マイクログラム／ｍＬのペプスタチンＡ、ならびに０．０２５％バシトラシン）中で均質化する。該混合物を１，０００ｇで１０分間遠心分離する。上清を回収し、６０，０００ｇで６０分間遠心分離する。沈殿物を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、再度遠心分離する。最終膜ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）中で再懸濁し、使用するまで−８０℃で保管する。タンパク質含有量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ染料結合タンパク質アッセイによって測定する。
【０３７７】
結合アッセイを、０．１％  ＢＳＡで前調製した９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。膜を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、０．２％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５マイクログラム／ｍＬ  ペプスタチンＡ、０．０２５％  バシトラシン、および５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む）内で１００倍に希釈して、０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質最終濃度にする。競合結合試験において、膜（０．０２ｍｇ）を、０．１ｎＭの［１２５Ｉ］ＥＴ−１（ＭＭＱまたはＣＨＯ細胞でのＥＴＡアッセイのため）または［１２５Ｉ］ＥＴ−３（ブタ小脳もしくはＣＨＯ細胞でのＥＴＢアッセイのため）とともに、増加濃度の試験化合物の存在下で、３時間、２５℃で緩衝液Ｂ（最終容量：０．２ｍＬ）中でインキュベートする。インキュベーション後、非結合リガンドを、ＰＨＤ細胞採取器（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）のガラス繊維フィルタストリップを使用して、真空濾過方法によって、結合リガンドから分離し、塩水（１ｍＬ）で３回、フィルタストリップを洗浄する。
【０３７８】
非特異的結合は、１ミクロモルの非標識ＥＴ−１の存在下で測定する。ＩＣ５０値を少なくとも２つの個別の測定の平均を用いて算出する。
【０３７９】
ホスホイノシトール加水分解アッセイ  ＥＴＡ
ＭＭＱ細胞（０．４×１０６細胞／ｍＬ）を、ＲＰＭＩ中１０マイクロキュリー／ｍＬの［３Ｈ］−ミオイノシトールで１６時間標識する。該細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液Ａ（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２  ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５ｍＭ  グルコース、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４）、および１０ｍＭ  ＬｉＣｌとともに６０分間インキュベートする。該細胞を試験化合物とともに５分間インキュベートし、次いで、１ｎＭ  ＥＴ−１でチャレンジする。ＥＴ−１チャレンジは、１．５ｍＬの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノールを添加することによって終了した。全イノシトールリン酸を、クロロホルムおよび水を添加した後に抽出して、最終割合１：１：０．９（ｖ／ｖ／ｖ）のクロロホルム−メタノール−水を得る。上部の水相（１ｍＬ）を保持し、少量（１００マイクロリットル）を計測する。残りの水性試料を、アニオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、バッチクロマトグラフィによって分析する。
【０３８０】
ホスホイノシトール加水分解アッセイ  ＥＴＢ
ヒトＥＴＢ受容体で永久にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、２４ウェル組織培養プレートで集密状態になるまで増殖させ、Ｆ−１２培地＋１０％ＦＢＳ＋１ｘＰ／Ｓ／Ｆ中、５マイクロキュリー／ウェルの［３Ｈ］ミオイノシトールで標識する。接着細胞をＰＢＳでそっと洗浄し、次いで、ＣＯ２インキュベータにおいて、プロテアーゼ阻害剤を含有する２００マイクロリットルの緩衝液Ａおよび１０ｍＭ  ＬｉＣｌにおいて６０分間３７℃でインキュベートする。次いで、試験化合物を添加し、その後、１ｎＭ  ＥＴ−１を添加し、３０分間３７℃でインキュベートする。次いで、細胞を５０マイクロリットルの１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって可溶化し、次いで、５０マイクロリットルの１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和する。可溶化した細胞懸濁液をガラス管に移し、１．５ｍＬの１：２（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノールを添加することによって抽出する。全イノシトールリン酸を抽出し、上記のアニオン交換樹脂上のバッチクロマトグラフィによって分析する。すべてのＩＣ５０値は、少なくとも２つの個別の測定の平均を用いて算出する。
＊  ＊  ＊  ＊  ＊
【０３８１】
上記の実施例は、請求された実施形態の生成および使用方法の完全な開示および説明を、当業者に与えるために開示され、本明細書の開示事項の範囲を制限することを目的としていない。当業者に明らかな修正は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。本明細書に挙げられるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかもそのような各出版物、特許、または特許出願が、参照することにより本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されるように、参照することにより本明細書に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本明細書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られるいかなる同様または同一の用語に関しても、本明細書に明確に示される、それらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優先するものとする。
【国際調査報告】
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