(57)【要約】  本発明は、早漏症の治療のための式（Ｉ）で示される３−(メチルオキシ)−１−｛４−[４−(２−メチル−５−キノリニル)−１−ピペラジニル]ブチル｝−２(１Ｈ)−ピリジノンまたはその医薬上許容される塩を提供する。2010523525.tif 000007
2010523525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010523525.tif 000006
で示される３−(メチルオキシ)−１−｛４−[４−(２−メチル−５−キノリニル)−１−ピペラジニル]ブチル｝−２(１Ｈ)−ピリジノンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
治療に用いるための請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
性機能障害の治療に用いるための請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
性機能障害が早漏症である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳動物における性機能障害の治療方法であって、該患者に請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
【請求項６】
機能障害が早漏症である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
性機能障害の治療において用いるための薬剤の製造における請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項８】
性機能障害が早漏症である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、請求項９記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリジノン誘導体に関する。本発明はまた、５−ＨＴ1A受容体のアンタゴニズムによって仲介される疾患および病気（特に、早漏症）の治療における該誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、該誘導体を含む組成物およびその調製方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010523525.tif 000003
で示される３−(メチルオキシ)−１−｛４−[４−(２−メチル−５−キノリニル)−１−ピペラジニル]ブチル｝−２(１Ｈ)−ピリジノンまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬上または獣医学上許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、カルボン酸、または有機スルホン酸と形成される非毒性酸付加塩を形成することができる。例としては、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、クルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモン酸塩が挙げられる。好適な医薬塩についてのレビューについては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【０００４】
以下、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩を「本発明の化合物」と称する。
【０００５】
当業者には当然のことであるが、最終的な脱保護段階の前に製造され得る本発明の化合物のある保護誘導体は、そのままでは薬理活性を有しないが、場合によっては経口または非経口投与された後に体内で代謝されて薬理的に活性な第一の態様で定義された化合物を形成することができる。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載することもできる。第一の態様で定義された化合物の保護誘導体およびプロドラッグの全てが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物についての好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 および“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（これらの文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。また、当業者には当然のことであるが、例えばH. Bundgaard in “Design of Prodrugs”（該文献の記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある部分は、適当な官能基が第一の態様で定義された化合物内に存在する場合にはかかる官能基上に置くことができる。
【０００６】
本発明の化合物は、溶媒和化形態または水和化形態で存在することができる。
【０００７】
本発明の化合物または該化合物もしくは塩の溶媒和物／水和物は、１種類またはそれ以上の多形体で存在することができる。
【０００８】
したがって、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、１種類またはそれ以上の互変異性体で存在することができる。全ての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジルへのクレームは、その互変異性体であるα−ピリジノニルにも及ぶ。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体変種を含む。同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが通常自然に見られる原子量と異なる原子量を有する原子と取り換えられているものであると定義される。取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素および酸素の同位体が挙げられ、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏおよび18Ｏが挙げられる。ある種の同位体変種、例えば、3Ｈまたは14Ｃのような放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム同位体（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの製造の容易さおよび検出能のために適している。また、ジュウテリウム、すなわち2Ｈのような同位体での置換は、大きな代謝安定性により生じる治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができ、したがって、場合によっては好適であり得る。同位体変種は、一般に、好適な試薬の適当な同位体変種を用いて、例示的方法または下記実施例および記載例に記載されている製造方法のような慣用的な方法によって製造され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体の有効なアンタゴニストである。また、本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体に対して５−ＨＴ1B受容体よりも高い選択性を有しており、すなわち、該化合物は、それらが５−ＨＴ1B受容体のアンタゴニストであるよりも、５−ＨＴ1A受容体の優れたアンタゴニストである。
【００１２】
本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体のアンタゴニズムによって仲介される疾患および病気の治療に有用であると考えられる。
【００１３】
したがって、さらなる態様によると、本発明は、治療（好ましくは、ヒトの治療）に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００１４】
さらなる態様によると、本発明は、性機能障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１５】
実施態様では、性機能障害は、以下のものからなるリストから選択される：性機能障害（性的欲求低下障害（３０２.７１）および性嫌悪障害（３０２.７９）を含む）；性的興奮の障害（女性の性的興奮の障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２）を含む）；オルガズム障害（女性オルガズム障害（３０２.７３）、男性オルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５）を含む）；性交疼痛障害（性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙攣（３０６.５１）を含む）；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；性嗜好異常（露出症（３０２.４）、フェティシズム（３０２.８１）、窃触症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９）を含む）；性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５）を含む）；ならびに特定不能の性障害（３０２.９）。
【００１６】
さらなる実施態様では、性機能障害は早漏症である。
【００１７】
本発明の化合物はまた、以下ものからなるリストから選択される疾患または病気を治療することができる：［以下に挙げられる疾患名の後の括弧内の数字は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）における分類コードを表す］：
【００１８】
ｉ）精神障害、例えば、統合失調症（亜型である妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、鑑別不能型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５.４０）；統合失調感情障害（２９５.７０）（亜型である双極型およびうつ病型を含む）；妄想性障害（２９７.１）（亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および特定不能型を含む）；短期精神病性障害（２９８.８）；共有精神病性障害（２９７.３）；一般身体疾患に因る精神病性障害（妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想を伴う亜型（２９３.８１）および幻覚を伴う亜型（２９３.８２）を含む）；および特定不能の精神病性障害（２９８.９）。
【００１９】
ｉｉ）うつ病および気分障害、例えば、うつ病エピソード（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）；双極型障害（双極型Ｉ障害、双極型ＩＩ障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極型障害（２９６.８０）を含む）；他の気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む一般身体疾患に因る気分障害（２９３.８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６.９０）。
【００２０】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖、パニック障害；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００.２２）；特定の恐怖症（３００.２９）（亜型である動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む）；社会恐怖（３００.２３）；強迫性障害（３００.３）；心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）；急性ストレス障害（３０８.３）；全般性不安障害（３００.０２）；一般身体疾患に因る不安障害（２９３.８４）；物質誘発性不安障害；および特定不能の不安障害（３００.００）。
【００２１】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望および物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）を含む）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイ��中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）を含む）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）を含む）；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４.８０）を含む）；ならびに他の（または不明の）物質関連障害（タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む）。
【００２２】
ｖ）睡眠障害、例えば、原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常（原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）を含む）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）を含む）；他の精神疾患に関連した睡眠障害（他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）を含む）；一般身体疾患に因る睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）。
【００２３】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７.１）（亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む）；神経性大食症（３０７.５１）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）。
【００２４】
ｖｉｉ）自閉症スペクトラム障害（自閉症性障害（２９９.００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害を含む）。
【００２５】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（亜型である注意欠陥／多動性障害の混合型（３１４.０１）、注意欠陥／多動性障害の不注意優勢型（３１４.００）、注意欠陥／多動性障害の多動性−衝動性型（３１４.０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４.９）を含む）；多動性障害；分裂的行動障害、例えば、行為障害（亜型である小児期発症型（３２１.８１）、青年期発症型（３１２.８２）および非特定型発症（３１２.８９）を含む）、反抗挑戦性障害（３１３.８１）および特定不能の分裂的行動障害；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７.２３）。
【００２６】
ｉｘ）人格障害（亜型である妄想性人格障害（３０１.０）、統合失調質人格障害（３０１.２０）、統合失調症型人格障害（３０１,２２）、反社会性人格障害（３０１.７）、境界性人格障害（３０１,８３）、演技性人格障害（３０１.５０）、自己愛性人格障害（３０１,８１）、回避性人格障害（３０１.８２）、依存性人格障害（３０１.６）、強迫性人格障害（３０１.４）および特定不能の人格障害（３０１.９）を含む）。
【００２７】
ｘ）統合失調症、双極型障害、うつ病、認知障害を伴う他の精神障害および精神病性疾患（例えば、アルツハイマー病）のような他の疾患における認知障害の治療を含む認知の増強。
【００２８】
当然のことであるが、本明細書における「治療」への言及は、予防、再発の防止、および症状（軽度であるか、中等度であるか、または重度であるかに関係ない）の抑制または寛解、ならびにすでに罹患している病気の治療に及ぶ。本発明の化合物は、化合物のまま投与することができるが、好適には、該活性成分は医薬製剤として提供される。
【００２９】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または予防するために以下の薬剤と併用することができる：ｉ）統合失調症治療薬；ｉｉ）錐体外路性副作用のための薬物、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ピペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【００３０】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を治療または予防するために抗うつ薬と併用することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、双極型疾患を治療または予防するために以下の薬剤と併用することができる：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）統合失調症治療薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
【００３２】
本発明の化合物は、不安障害を治療または予防するために以下の薬剤と併用することができる：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
【００３３】
本発明の化合物は、男性の性機能障害を治療または予防するために以下の薬剤と併用することができる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミン作用薬／ドーパミン拮抗薬／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）αアドレナリン受容体拮抗薬、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジン作用薬、例えば、アルプロスタジル；ｖ）アンドロゲン受容体調節物質、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン作用薬／拮抗薬／調節物質／セロトニン輸送体阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖｉｉ）ノルアドレナリン輸送阻害物質、例えば、レボキセチン；ｖｉｉｉ）オキシトシン受容体拮抗薬；ｉｘ）ナトリウムおよびカルシウムチャネル阻害剤／遮断薬；ならびにｘ）オピオイド受容体拮抗薬。
【００３４】
本発明の化合物は、女性の性機能障害を治療または予防するために、男性の性機能障害について詳細に挙げた薬剤、加えて、エストラジオールのようなエストロゲン作用薬と併用することができる。
【００３５】
統合失調症治療薬としては、定型統合失調症治療薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型統合失調症治療薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）が挙げられる。
【００３６】
抗うつ薬としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、インダルピンおよびジメルジン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチンおよびベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他の抗うつ薬（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファドゾンおよびトラゾドン）が挙げられる。
【００３７】
気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンが挙げられる。
【００３８】
抗不安薬としては、アルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピン系薬剤が挙げられる。
【００３９】
加えて、本発明の化合物は、５−ＨＴ3拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびメトクロプラミド）；セロトニン作用薬（例えば、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミド）；およびＮＫ−１拮抗薬と併用して投与することができる。
【００４０】
当然のことであるが、組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬製剤または異なる医薬製剤のいずれかで）、別々に、または逐次的に投与することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、必須ではないが通常、適当な経路によって患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。したがって、さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される賦形剤」とは、本発明の化合物以外の、医薬組成物または投与剤形中に存在する医薬上許容される物質を意味する。典型的には、該物質は、医薬組成物に形状、コンシステンシーおよび性能を与える。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１種類またはそれ以上の医薬活性化合物を含むことができる。
【００４４】
このような本発明の医薬組成物は、散剤またはシロップ剤と同様に本発明の化合物の安全かつ有効な量を分配して患者に投与することができるバルク形態で調製し包装することができる。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の投与剤形の各々が本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有している投与剤形として調製し包装することができる。したがって、別の態様では、本発明は本発明の医薬組成物を含む投与剤形を提供する。各個別投与剤形は本発明の化合物を１ｍｇ〜５００ｍｇ含有する。別の態様では、各個別投与剤形は本発明の化合物を５ｍｇ〜４００ｍｇ含有する。別の態様では、各個別投与剤形は本発明の化合物を１０ｍｇ〜３００ｍｇ含有する。別の態様では、各個別投与剤形は本発明の化合物を２０ｍｇ〜３００ｍｇ含有する。
【００４５】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投薬の最適な量および間隔が、治療される病気の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されるであろうということ、そして、かかる最適値が慣用技術によって決定され得ることを認識するであろう。また、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数を、慣用の治療方針決定試験を用いて当業者が確定することができることを認識するであろう。
【００４６】
本発明の組成物は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適している投与剤形に製剤化される。例えば、投与剤形としては、（１）経口投与に適した投与剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤；（２）非経口投与に適した投与剤形、例えば、滅菌液剤、懸濁剤、植込錠、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適した投与剤形、例えば、経皮パッチ剤；（４）直腸および膣の投与に適した投与剤形、例えば、坐剤、ペッサリー剤およびフォーム剤；（５）吸入および鼻腔内投与に適した投与剤形、例えば、乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤および液剤（スプレー剤および滴剤）；（６）局所投与に適した投与剤形、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、滴剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤；（７）眼投与に適した投与剤形、例えば、滴剤、軟膏剤、スプレー剤、懸濁剤およびインサート剤；（８）口腔および舌下投与に適した投与剤形、例えば、ロゼンジ剤、パッチ剤、スプレー剤、滴剤、チューインガムおよび錠剤が挙げられる。
【００４７】
好適な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与剤形に依存して異なる。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たすことができる特定の機能で選択され得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の製造を容易にするそれらの能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の製造を容易にするそれらの能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、一旦患者に投与された本発明の化合物の、一の臓器または身体の一の部分から別の臓器または身体の別の部分への運搬または輸送を容易にするそれらの能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、病気を治療するのに適した速度での本発明の化合物の放出を容易にするそれらの能力で選択され得る。
【００４８】
好適な医薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、変速剤（rate modifying agent）、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には当然のことであるが、ある種の医薬上許容される賦形剤が２種類以上の機能を果たすことができ、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する別の成分に依存して別の機能を果たすことができる。
【００４９】
当業者は、本発明の化合物と一緒に用いるために適当な量の好適な医薬上許容される賦形剤を決定することができる知識と技術を有している。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載しており、好適な医薬上許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能な数多くの資料がある。一例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Ｈandbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Ｈandbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。本発明の医薬組成物は当業者に知られている技術および方法を用いて調製され得る。当該技術分野で一般的に用いられている方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００５０】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固体投与剤形はまた結合剤を含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。経口固体投与剤形はまた崩壊剤を含むことができる。好適な崩壊剤としては、デンプン、クロスポゾドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与剤形はまたタルクおよびコロイド状二酸化珪素のような流動促進剤を含むことができる。経口固体投与剤形はまた外見上または機能上の特性をもたらすことができるアウターコーティングを含むことができる。
【００５１】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００５２】
当然のことであるが、本発明は以下のさらなる態様を含む。上記の疾患および病気は、必要に応じて、これらのさらなる態様にまで及ぶ。
ｉ）早漏症のような性機能障害の治療に用いるための本発明の化合物。
ｉｉ）本発明の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における性機能障害（例えば、早漏症）の治療方法。
【実施例】
【００５３】
３−(メチルオキシ)−１−｛４−[４−(２−メチル−５−キノリニル)−１−ピペラジニル]ブチル｝−２(１Ｈ)−ピリジノン・塩酸塩は以下のとおり製造することができる。
【００５４】
１−(４−クロロブチル)−３−(メチルオキシ)−２(１Ｈ)−ピリジノン
【化２】
2010523525.tif 000004
３−メトキシ−２(１Ｈ)−ピリドン（０.５４ｇ、４.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.７１ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（０.５０ｍＬ、４.３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１００％ジクロロメタンおよびジクロロメタン中５％メタノールで溶離して、薄黄色油状物として標記化合物を得た（０.３９ｇ、４２％）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 6.87(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.10(t, 1H), 4.02(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.57(t, 2H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H)。
【００５５】
３−(メチルオキシ)−１−｛４−[４−(２−メチル−５−キノリニル)−１−ピペラジニル]ブチル｝−２(１Ｈ)−ピリジノン・塩酸塩
【化３】
2010523525.tif 000005
１−(４−クロロブチル)−３−(メチルオキシ)−２(１Ｈ)−ピリジノン（６７.８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−(１−ピペラジニル)キノリン（ＷＯ２００４／０４６１２４ Ｄ３を参照）（７７.５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０９ｍＬ、０.６４ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５０ｍＬ）中混合物を１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を真空中にて濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下にて蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離し、次いで、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２％メタノールで溶離して、黄色固体として標記化合物の対応する遊離塩基を得た（６５.９ｍｇ、５２％）。
該遊離塩基（５８.４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸のメタノール中１.２５Ｍ溶液（０.３０ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。揮発物質を蒸発させて、薄茶色の固体として標記化合物を得た（４２ｍｇ）。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.31-10.88(m, 1H), 9.16-8.77(m, 1H), 8.11-7.92(m, 2H), 7.87(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.17(t, 1H), 3.94(t, 2H), 3.68(s, 3H), 3.63-3.29(m, 8H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.93(s, 3H), 1.98-1.51(m, 4H)。
【００５６】
生物学的アッセイ
ａ）ヒト５−ＨＴ1A受容体機能的能力
５−ＨＴ1A受容体に対する本発明の化合物の機能的能力は、以下のＧＴＰγＳ結合プロトコールによって決定することができる。この研究に用いる細胞は、ＣＨＯ細胞およびヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）である。以下のとおり、ヒト受容体をコードするＤＮＡを細胞に形質移入する。まず、１００％ジメチルスルホキシドに試験化合物を１０ｍＭの濃度に溶解する。次いで、該アッセイにおける試験化合物の最終最高濃度が３μＭとなるように、３８４ウェルアッセイプレート中にてＢｉｏｍｅｌ ＦＸを用いて１００％ジメチルスルホキシドで該試験化合物を希釈する。白色の固体３８４ウェルアッセイプレート（Griener）に総アッセイ量（ＴＡＶ）１.０％の試験化合物を添加する。５０％ＴＡＶの前結合（室温で６０分間）膜（６ｕｇ／ウェル）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2および１０μＭ ＧＤＰ中のＷｈｅａｔｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙビーズ（ＲＰＮＱ０２６０ Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（０.２５ｍｇ／ウェル）、およびサポニン６０μｇ／ウェルを添加し、ＦＡＣもまた添加した。第３の添加は、アゴニストフォーマットのためのバッファーの２０％ＴＡＶ添加であっても、またはアンタゴニストフォーマットのためのアッセイバッファー中で調製されたアゴニスト５ＨＴのＥＣ80最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の添加であってもよい。
２９％ＴＡＶのＧＴＰγＳ  ０.３８ｎＭ ＦＡＣの添加によりアッセイを始める。
全てを添加した後、室温にて２〜３時間、アッセイプレートをインキュベートする。Ｖｉｅｗｌｕｘ、６１３／５５フィルター上で５分間、アッセイプレートを計数する。最後の添加の後、３〜６時間、アッセイプレートを読み取る。
アッセイａ）を用いると、式（Ｉ）で示される化合物の５−ＨＴ1Aに対するｆｐＫｉは９.３であった。
【００５７】
ｂ）ヒト５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体アフィニティー
５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体に対する本発明の化合物のアフィニティーは以下のとおり決定することができる。
Ｔｒｉｓバッファー中にて５−ＨＴ1A受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（４×１０7細胞／ｍｌ）をホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。Ｔｒｉｓバッファー中にて５−ＨＴ1B受容体を発現するＣＨＯ細胞（４×１０7細胞／ｍｌ）をホモジナイズし、１.５ｍｌのアリコートとして貯蔵する。Ｔｒｉｓバッファー中にて５−ＨＴ1D受容体を発現するＣＨＯ細胞（１×１０8／ｍｌ）をホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。総量５００μｌで結合アッセイを行う。各被験化合物から、０.３ｍＭ〜０.３ｎＭ（最終濃度の１００倍）の濃度範囲の７つの溶液を調製する。ウェル１つにつき該試験化合物含有溶液５μｌを分配し、５−ＨＴ1B/1D受容体に対してはＴｒｉｓ Ｍｇ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中の最終所望アッセイ濃度の５倍の放射性リガンド、すなわち、１５ｎＭ（最終アッセイ濃度：３ｎＭ）の[3Ｈ]−５−ＨＴ（１００μｌ）を添加し、そして、５−ＨＴ1A受容体に対しては１５０μＭ ＧＰＰ(ＮＨ)p（最終アッセイ濃度：３０μＭ）を含有するＴｒｉｓ Ｍｇ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中の２.５ｎＭ（最終アッセイ濃度：０.５ｎＭ）の[3Ｈ]ＷＡＹ１００６３５を添加する。１ウェルにつきＴｒｉｓ Ｍｇ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）中細胞膜懸濁液４００μｌを添加して総量５０５μｌとする。３７℃で４５分間インキュベートする。５−ＨＴ1B/1D受容体に対しては０.０１ｍＭ ５−ＨＴを使用して、そして、５−ＨＴ1A受容体に対しては０.０１ｍＭ ＷＡＹ１００６３５を使用して、非特異的結合を決定する。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを使用して急速濾過によりインキュベーションを止める。Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンティングを使用して放射能を測定する。逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによって得られるＩＣ50からｐＫｉ値を算出する。
アッセイｂ）を用いると、式（Ｉ）で示される化合物の５−ＨＴ1Aに対するｐＫｉは９.３であり、そして、５−ＨＴ1Bに対するｐＫｉは６.７であった。
【国際調査報告】
2010523525.tif 000008
2010523525.tif 000009
2010523525.tif 000010