(57)【要約】  抗生物質に耐性のある微生物が原因又は一因となる感染症の治療のためのイミダゾールを開示する。また、抗生物質に耐性のある微生物が原因又は一因となる感染症をわずらう患者を治療する方法であって、イミダゾールを有効量投与するステップを含む方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロトリマゾール、即ち１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ2）；エコナゾール、即ち１−［２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；ミコナゾール、即ち１−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−［（２、４−ジクロロフェニル）メトキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾール；ブトナゾール、即ち（±）−１−［４−（４−クロロフェニル）−２［（２、６−ジクロロフェニル）チオ］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール；フェンチコナゾール、即ち１−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−［［４−フェニルチオ）フェニル］メトキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾール；硝酸オキシコナゾール、即ち（Ｚ）−１−（２、４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン  Ｏ−［２、４−ジクロロフェニル）−メチル］オキシムモノ硝酸塩；セルタコナゾール、即ち１−［２−［（７−クロロベンゾチオフェン−３−イル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）−エチル］イミダゾール；スルコナゾール、即ち１−［２−［［（４−クロロフェニル）メチル］−チオ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；及びチオコナゾール、即ち１−［２−［（２−クロロ−３−チエニル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されるイミダゾールであって、抗生物質に耐性のある微生物が原因又は一因となる感染症の治療のためのイミダゾール。
【請求項２】
前記感染症は、バンコマイシンに耐性のある微生物が原因又は一因であることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項３】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール、エコナゾール及びミコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項４】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３に記載のイミダゾール。
【請求項５】
前記イミダゾール化合物は、エコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３に記載のイミダゾール。
【請求項６】
前記イミダゾール化合物は、ミコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３に記載のイミダゾール。
【請求項７】
前記イミダゾール誘導体は、塩であることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項８】
前記塩は、硝酸塩であることを特徴とする、請求項７に記載のイミダゾール。
【請求項９】
前記イミダゾールは、クロトリマゾール、硝酸クロトリマゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール及び硝酸ミコナゾールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のイミダゾール。
【請求項１０】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項１１】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上であることを特徴とする、請求項１０に記載のイミダゾール。
【請求項１２】
前記イミダゾールは、経皮投与に適していることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項１３】
前記イミダゾールは、付加的な治療剤と組み合わせて投与するのに適していることを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項１４】
前記付加的な治療剤は、抗生剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫促進剤、オリゴヌクレオチド、サイトカインとホルモンのうち一つ以上から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載のイミダゾール。
【請求項１５】
前記方法は、イミダゾールを予防的に使用することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のイミダゾール。
【請求項１６】
抗生物質に耐性のある微生物が原因又は一因となる感染症をわずらう患者を治療する方法であって、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ブトナゾール、フェンチコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される化合物を有効量投与するステップを備える方法。
【請求項１７】
前記感染症は、バンコマイシンに耐性のある微生物が原因又は一因であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール、エコナゾール及びミコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記イミダゾール化合物は、エコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記イミダゾール化合物は、ミコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上であることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記イミダゾール誘導体は、塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記塩は、硝酸塩であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記イミダゾールは、クロトリマゾール、硝酸クロトリマゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール及び硝酸ミコナゾールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記イミダゾールは、経皮投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記イミダゾールは、付加的な治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記付加的な治療剤は、抗生剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫促進剤、オリゴヌクレオチド、サイトカインとホルモンのうち一つ以上から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法は、イミダゾールを予防的に使用することを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
抗生物質に耐性のある微生物に対する抗菌剤の製造における、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ブトナゾール、フェンチコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されるイミダゾールの使用。
【請求項３２】
前記微生物は、バンコマイシンに耐性があることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記バンコマイシン耐性微生物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上であることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール、エコナゾール及びミコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
前記イミダゾール化合物は、クロトリマゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記イミダゾール化合物は、エコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記イミダゾール化合物は、ミコナゾール及びその誘導体であることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
前記イミダゾール誘導体は、塩であることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
【請求項４０】
前記塩は、硝酸塩であることを特徴とする、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記イミダゾールは、クロトリマゾール、硝酸クロトリマゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール及び硝酸ミコナゾールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の使用。
【請求項４２】
前記抗菌剤は、殺菌剤又は洗浄剤であることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
【請求項４３】
添付の実施例を参照して概ね上記にて説明したイミダゾール、方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多剤耐性の細菌種が原因又は一因となる感染症の治療のための薬剤及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤耐性の微生物、特に細菌は、その感染率が上昇し続けており、その効果的な抑制方法がますます限られてきていることから、問題が一層深刻化している。抗生物質のむやみな処方や患者による治療計画不履行に加え、過去５０年ほどにわたる抗生物質の大量使用により、抗生物質の効き目に打ち勝つ方法を獲得ないし習得した微生物が選び抜かれることとなった。薬剤耐性生物の伝染及び抑制は、医療において最も重大な問題の一つになってきている。
【０００３】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、メチシリンを含む全てのペニシリンに対して抗生物質耐性を獲得した、黄色ブドウ球菌バクテリアの特定の菌株である。ブドウ球菌におけるメチシリン耐性のレベルが高まり、腸球菌においても高レベルのアミノグリコシド及びアンピシリン耐性が生じ始めたことにより、特にＭＲＳＡ感染症の治療法として、バンコマイシンに過度に頼る結果となった。しかし、これにより、バンコマイシン耐性病原体が発生する結果となった。特に留意すべきは、バンコマイシン低度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）として一般に知られる菌株である。したがって、このようなバンコマイシン耐性微生物株は、ＭＲＳＡの治療において従来使用されてきた薬剤によって阻止されることはない。
【０００４】
若齢、高齢及び免疫無防備状態の人や患者は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥによる感染症に罹患する危険性が最も高い傾向にある。したがって、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥ等の薬剤耐性微生物が原因又は一因となる持続性の感染症は、抗生物質の頻用により薬剤耐性微生物の生存に特に適した環境が創出された病院（特に集中治療室）及び／又は診療所において罹患することが多い。
【０００５】
ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥは、遺伝子型でも表現型でもバンコマイシン感受性グラム陽性細菌とは区別され、別個のクローン系統を形成する傾向にある。耐性遺伝子や、多くの場合病原性決定因子を担う可動性遺伝因子の獲得により、複数の薬剤に通常耐性のある菌株が発生する。耐性は、特異的、即ち、特定の薬剤又は薬剤の種類に特有である場合もあれば、必ずしも関連性のない種々の薬剤に耐性があるというように非特異的な場合もある。ＶＩＳＡの場合、細胞壁厚の増大が、観測される薬剤耐性の主たる原因となる。
【０００６】
ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥは、バンコマイシン最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が４〜８ｍｇ／Ｌ（ＶＩＳＡ）又は８ｍｇ／Ｌ以上（ＶＲＳＡ及びＶＲＥ）である、あらゆるブドウ球菌株又は腸球菌株と定義し得る。上記の如き耐性レベルは、細胞壁厚の増大、バンコマイシンに結合不能な細胞壁前躯体の産生や、その他の機構に起因し得る。感受性グラム陽性生物がＤ−ａｌａ−Ｄ−ａｌａ末端の細胞壁前躯体を合成するのに対し、バンコマイシン耐性グラム陽性生物は、例えば、Ｄ−ａｌａ−Ｄ−ｌａｃ前躯体を合成する。ブドウ球菌株又は腸球菌株におけるバンコマイシン耐性の有無は、液体培地若しくは寒天希釈法、Ｅｔｅｓｔ（登録商標）、又はｖａｎＡ、ｖａｎＢ、ｖａｎＣ、ｖａｎＤ、ｖａｎＥ、ｖａｎＧ遺伝子の識別若しくは同様のポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）により、バンコマイシンに対するＭＩＣを測定することにより識別することができる。また、本発明は、ＶＩＳＡ株の下位分類であるヘテロＶＩＳＡ（ｈＶＩＳＡ）をも包含する。これらは、従来の試験法によるところのバンコマイシン感受性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌であるが、中等度耐性細胞を含む部分母集団を有する。
【０００７】
ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥが原因となる感染症の管理は、上記遺伝子型及び表現型の違いを反映しており、ブドウ球菌又は腸球菌の他の菌株とは異なる病院インフラや、患者隔離設備や、感染抑制対策により大きな投資を要する。
【０００８】
現在、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥが一因又は原因となる感染症に対する治療の選択肢は非常に限られており、上記の如き生物を阻止し若しくは死滅させる新規な化合物を至急に見出す必要がある。
【０００９】
本発明の目的は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥが一因又は原因となる感染症のための新規且つ効果的な治療剤／治療法を提供することにある。
【００１０】
クロトリマゾール等のイミダゾールは、抗カビ剤として通常知られる種類の化合物である。したがって、クロトリマゾールは、例えば、カンジダ症等の膣内イースト菌感染症の治療において必要とされる。
【００１１】
非特許文献１において、リーらは、ミコナゾールのＭＲＳＡに対する最小発育阻止濃度が０．７８μｇ／ｍｌであると推定されると報告した。しかし、上記ミコナゾールの対ＭＲＳＡ活性は、親油性α−トコフェロール（ビタミンＥ）によって完全に抑制されてしまっていた。
【００１２】
我々は、特定のイミダゾール化合物には、例えばバンコマイシン耐性細菌等の、事実上現在利用可能なあらゆる抗生物質に耐性のある微生物の発育を阻止するのに極めて効果的な驚くべき能力があることを知見した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】リーほか、「ジャーナル  オブ  マイクロバイオロジー  アンド  バイオテクノロジー（Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．）」、１９９９年、第９号、ｐ．５７２〜５７５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の態様において、本発明は、抗生物質に耐性のある微生物に対して効き目のある抗菌剤の製造において、クロトリマゾール、即ち１−［（２−クロロフェニル）ジフェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ2）；エコナゾール、即ち１−［２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；ミコナゾール、即ち１−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−［（２、４−ジクロロフェニル）メトキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾール；ブトナゾール、即ち（±）−１−［４−（４−クロロフェニル）−２［（２、６−ジクロロフェニル）チオ］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール；フェンチコナゾール、即ち１−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−［［４−フェニルチオ）フェニル］メトキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾール；硝酸オキシコナゾール、即ち（Ｚ）−１−（２、４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン  Ｏ−［２、４−ジクロロフェニル）−メチル］オキシムモノ硝酸塩；セルタコナゾール、即ち１−［２−［（７−クロロベンゾチオフェン−３−イル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）−エチル］イミダゾール；スルコナゾール、即ち１−［２−［［（４−クロロフェニル）メチル］−チオ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；及びチオコナゾール、即ち１−［２−［（２−クロロ−３−チエニル）メトキシ］−２−（２、４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されるイミダゾールを使用することを提供する。
【００１５】
「抗生物質に耐性のある」との文言は、現在利用可能な抗生物質に耐性のある微生物を意味する。特に、バンコマイシンに耐性のある微生物を意味する。
【００１６】
特に、本発明は、抗菌薬剤−−より具体的には、例えば上記において定義したＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥのうち一つ以上等のような、バンコマイシン耐性微生物が一因又は原因となる感染症の治療ないし緩和のための薬剤−−の製造において、上述したイミダゾールを使用することを提供する。
【００１７】
本発明の好ましい態様において、例えば抗菌薬剤等の抗菌剤−−特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる感染症の治療ないし緩和のための薬剤−−の製造において、クロトリマゾール、エコナゾール及びミコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択されるイミダゾール化合物を使用することを提供する。
【００１８】
本発明の特に好ましい態様において、例えば抗菌薬剤等の抗菌剤−−特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる感染症の治療ないし緩和のための薬剤−−の製造において、クロトリマゾール及び／又はその誘導体を使用することを提供する。
【００１９】
あるいは、本発明は、例えば抗菌薬剤等の抗菌剤−−特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる感染症の治療ないし緩和のための薬剤−−の製造において、エコナゾール及び／又はその誘導体を使用することを提供する。
【００２０】
更なる別法において、本発明は、例えば抗菌薬剤等の抗菌剤−−特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる感染症の治療ないし緩和のための薬剤−−の製造において、ミコナゾール及び／又はその誘導体を使用することを提供する。
【００２１】
更なる態様によれば、本発明は、細菌感染症をわずらう対象、例えば患者を治療する方法であって、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ブトナゾール、フェンチコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される化合物を有効量投与するステップを備える方法を提供する。
【００２２】
本発明の好ましい態様によれば、上述した方法であって、上記細菌感染症が、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因であるものが提供される。
【００２３】
本発明の好ましい態様においては、上述した細菌感染症の治療方法であって、上記イミダゾール化合物が、クロトリマゾール、エコナゾール及びミコナゾール、並びにそれらの誘導体からなる群から選択され、特に、上記細菌感染症が、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因である方法を提供する。
【００２４】
特に、本発明は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及び／又はＶＲＥが一因又は原因となる感染症の治療に有効な薬剤を調製するため、又は有効な方法において使用するために、イミダゾール及び／又はその誘導体を含む化合物を使用することに関する。なお、本発明の治療が包含するブドウ球菌株及び腸球菌株は、本明細書に不記載の他の抗生物質に対して耐性を有していてもよい。
【００２５】
本発明の特に好ましい態様においては、細菌感染症、特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる細菌感染症の治療ないし緩和のための方法であって、クロトリマゾール及び／又はその誘導体を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
あるいは、本発明は、細菌感染症、特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる細菌感染症の治療ないし緩和のための方法であって、エコナゾール及び／又はその誘導体を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
更なる別法において、本発明は、細菌感染症、特に、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ及びＶＲＥのうち一つ以上が一因又は原因となる細菌感染症の治療ないし緩和のための方法であって、ミコナゾール及び／又はその誘導体を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
更に、本発明は、本発明のイミダゾール及び上述したイミダゾールの誘導体の各種塩及び治療効果のある付加塩−−特に、例えば硝酸ミコナゾール（Ｃ18Ｈ14Ｃｌ4Ｎ2ＯＨＮＯ3）や硝酸エコナゾール（Ｃ18Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2ＯＨＮＯ3）−−を使用することをも包含する。
【００２９】
本明細書に記載した化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うのが便利であったり望ましかったりする場合がある。当該溶媒和物は、ここに記載した用途ないし方法のいずれにおいても使用することができる。本明細書において、「溶媒和物」との文言は、例えば化合物又は当該化合物の塩等の溶質と、溶媒との複合体を意味するものとして使用される。溶媒が水の場合、その溶媒和物は、水和物−−例えば、基体一分子あたりの水分子の数に応じて、一水和物、二水和物、三水和物等−−と呼ぶことができる。
【００３０】
よって、本発明のイミダゾールの塩を用いる場合、硝酸塩が特に好ましい。したがって−−また、ある実施形態においては−−本発明は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥが一因又は原因となる感染症の治療のための薬剤の製造において、クロトリマゾール、硝酸クロトリマゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール及び／又は硝酸ミコナゾールを使用することを提供する。
【００３１】
更に、本発明は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥが一因又は原因となる感染症を治療する方法であって、クロトリマゾール、硝酸クロトリマゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、ミコナゾール及び／又は硝酸ミコナゾールを有効量投与するステップを含む方法を包含する。
【００３２】
有利なことに、イミダゾール又はその誘導体を含む化合物は、経口的に、又は感染部位に対して局所的に投与することもできるし、静脈内投与も可能である。したがって、イミダゾール又はその誘導体を含む化合物は、アルギナート又はポリラクチド−コ−グリコリドのナノ粒子等の高分子ナノ粒子として、あるいは製薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む滅菌された医薬組成物として調剤することができる。そのような担体又は賦形剤は、当業者にはよく知られており、例えば、水、生理食塩水、ホスフェート緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン等の血清タンパク質、ホスフェート等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、乳酸、硫酸プロタミン等の水溶性塩ないし電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル7−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂等、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００３３】
イミダゾール又はその誘導体を含む化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、イミダゾール又はその誘導体を含む化合物は、抗生物質耐性が生じる可能性を低減するために、例えば、リネゾリド若しくはキヌプリスチン−ダルフォプリスチン等の他の抗生物質、又は抗カビ性若しくは抗ウイルス性の薬剤若しくは化合物と組み合わせて投与してもよい。上記に加えて、あるいは上記に代えて、イミダゾール又はその誘導体は、化学療法剤、免疫促進性の化合物又は薬剤、オリゴヌクレオチド、サイトカイン、ホルモン等と組み合わせて投与してもよい。
【００３４】
イミダゾール、その誘導体又は上記レジメンを任意に組み合わせたものを含む化合物は、例えば何らかの経皮的送達手段により経皮投与することが可能な場合がある。当該手段は、例えば経口薬や静注薬と比べて長期にわたる治療を可能とし得るため、特に抗生物質化合物の投与に関しては便利である。
【００３５】
経皮的送達手段の例としては、例えば、患者の皮膚を通じて化合物ないし物質を放出するのに適したパッチ、外傷用医薬材料、包帯、絆創膏等が挙げられる。当業者であれば、化合物や物質の経皮的な送達に使用し得る材料や技術を熟知しているであろう。経皮的送達手段の例は、英国特許第２１８５１８７号、米国特許第３２４９１０９号、米国特許第３５９８１２２号、米国特許第４１４４３１７号、米国特許第４２６２００３号及び米国特許第４３０７７１７号に提供されている。
【００３６】
一例として、イミダゾール又はその誘導体は、経皮的送達システムでの使用に適するように、例えば非水系の高分子担体等の何らかのマトリックスないし基質と組み合わせてもよい。イミダゾール（又はイミダゾール誘導体）とマトリックスないし基質との混合物は、患者の体の特定領域に一時的に取り付けることのできるパッチ、包帯、絆創膏等を製造するために、織布、ニット、不織布や、比較的目の粗いメッシュの布を用いることにより、更に強化することができる。これにより、経皮的送達手段は、患者の皮膚と接触している間、必要に応じて感染部位に対して直接的に、あるいは皮膚を通じて、化合物又は物質を放出する。
【００３７】
有利なことに、本明細書に記載した薬剤及び／又は方法は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥに対して無防備な、あるいはその発症や罹患の「危険にさらされている」人や患者を収容したり、宿らせたり、看護したり、その他の方法で収める施設において特に適用され得る。上記薬剤及び方法は、病院、診療所、託児施設及び／又は学校において特に有用となり得る。より一般的には、高齢、若齢又は免疫無防備状態の人や患者は、本明細書に記載した薬剤及び方法により特に利益を受け得る。更に、本発明の方法及び薬剤は、病院−−例えば集中治療設備−−において長期滞在している者にとって特に有用となり得る。
【００３８】
上記に加えて、あるいは上記に代えて、本明細書に記載した薬剤及び方法は、細菌−−特にＶＩＳＡ又はＶＲＳＡ−−の伝染が起こりうる、コミュニティーセンター、スポーツ施設、店舗、飲食店、カフェや、その他の場所において有用となり得る。
【００３９】
更なる実施形態において、本明細書に記載した方法及び薬剤は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥが原因又は一因となる感染症の発症を防ぐ手段として予防的に用いてもよい。予防的に使用される薬剤及び／又は方法は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥが原因又は一因となる感染症を発症する危険性のあるあらゆる人に対して投与ないし適用されうる。例えば、介護施設、診療所、スポーツセンター、コミュニティーセンター、店舗、飲食店、カフェ、託児施設及び／又は学校で働く人は、予防的な処置を必要とする場合がある。
【００４０】
本願が提供する化合物は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥによる汚染を軽減及び／又は除去するために、例えば表面の上で使用するための殺菌用又は洗浄用の助剤として用いることもできる。一例として、例えばミコナゾール又は硝酸ミコナゾール等のイミダゾール又はその誘導体は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥの汚染が疑われる任意の表面に塗布するために調製可能である。例えば、本発明の化合物は、殺菌剤又は洗浄剤として使用する前に、適当な賦形剤又は溶液に加えたり、当該液中で希釈したりすることができる。賦形剤の例は上述した通りである。このような殺菌液又は洗浄液は、例えば、家具や床、あるいは、特殊な病院器具及び／又は手術器具等を含む器具の除染のために用いることができる。
【００４１】
更なる実施形態において、本明細書に記載した化合物は、体の一部−−特に、手等−−に付着したＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥによる汚染を除去及び／又は軽減するために用いることができる。イミダゾール又はその誘導体−−特にミコナゾール及び／又は硝酸ミコナゾール−−は、例えば手等の体の一部に塗布可能な水溶液又は非水溶液として希釈すること（水性、非水系、又は有機系溶媒に溶解すること）ができる。このような溶液は、ＶＩＳＡ、ＶＲＳＡ又はＶＲＥの罹患率及び伝染率が高いことの多い、例えば病院、介護施設及び／又は託児施設等において特に適用され得る。
【００４２】
本明細書に記載した化合物を全身性のバンコマイシン耐性細菌感染症の治療のために使用するには、非経口製剤を使用する必要があろう。初期のミコナゾール非経口製剤は、アナフィラキシー様反応を引き起こす可能性のある界面活性剤が用いられていた。しかし、ミコナゾール製剤を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び乳酸と組み合わせたものは、上記と同様に効き目があり、同様の静脈内投与後の薬物動態を有し、且つ、上記のような有毒作用がない。
【００４３】
ミコナゾール６００ｍｇの注射を１日２回（ＢＩＤ）、２日間受けたヒトを調査したところ、血清値が８．８ｍｇ／Ｌまで達することが分かった。調べた臨床的ＭＲＳＡ株及びＶＩＳＡ株のＭＩＣは、＜０．２５と２ｍｇ／Ｌとの間であった。成人においては、多剤耐性細菌感染症の治療のためには、本発明のイミダゾールを１日あたり２００〜３６００ｍｇ（３回の投与に分けてもよい）静脈内投与することが推奨される。小人（１〜１２才）に関しては、１日あたり２０〜４０ｍｇ／ｋｇ（一投与あたり最大１５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与が推奨される。
【００４４】
ミコナゾールは、主として体内組織及び体液に分布する。その９０％はタンパク質に結合し、三相性の消失パターンを示す。その生物学的半減期は、それぞれ、０．４、２．１及び２４．１時間である。ミコナゾールは、主として肝臓で代謝され、静脈内投与量の１４〜２２％が肝臓において不活性代謝産物として排出される。ミコナゾールの薬物動態は、腎障害による影響を受けない。
【００４５】
ミコナゾールは、膣用座薬（１００ｍｇ、２００ｍｇ含有）のほかに、ミコナゾールを２％含有する局所クリーム及び膣用クリームとして入手可能である。除菌のためには、１日２回、クリームを感染部位又は前鼻孔に塗布することが推奨される。クリームのチューブに含まれる成分量を摂取したとしても、過量摂取や有毒作用を起こす可能性は低い。
【００４６】
エコナゾールのヒトへの単回経口投与を調査したところ、５００ｍｇの投与量が許容されることが分かった。エコナゾール５００ｍｇにより、１．５〜３時間で未変化エコナゾールの血漿中濃度がピーク値に達した。これは、１日１回又は２回の経口投与が、多耐性細菌感染症の治療に適している可能性があることを示す。
【００４７】
５００ｍｇの経口投与後、最初の３日以内に投与量の３７％が尿中に回収される。エコナゾールは、２０を超える代謝産物に広く代謝される。
【００４８】
エコナゾールは、エコナゾールを１％含有する局所クリームとして入手可能である。正常な対象の皮膚への局所塗布後、硝酸エコナゾールの全身的吸収は非常に少ない。塗布した投与量のうち９０％が、０．５〜１８時間、皮膚表面に残る。局所投与量の１％未満が、尿中又は糞便中に回収される。抗菌活性の目的の場合は感染部位に、除菌目的の場合は前鼻孔に、局所クリームを１日１回又は２回投与することが推奨される。
【００４９】
クロトリマゾールは、経口投与後にヒトによく吸収され、また、主として不活性代謝産物として排出される。クロトリマゾールを１．５〜３ｇの投与量で経口投与したとき、半減期は３時間程度であった。クロトリマゾールによる多耐性ブドウ球菌感染症の治療のためには、１日１回又は２回の経口投与が適している場合がある。投与した量の１％未満が、６時間後に活性薬剤として尿中で検出された。
【００５０】
多耐性ブドウ球菌の治療のためには、例えばクロトリマゾールを１０ｍｇ／ｍｌ（１％）含有するクロトリマゾール局所溶液が適しているだろう。無傷の皮膚及び急性炎症を起こした皮膚にクロトリマゾール１％のクリーム及び１％の溶液を塗布してから６時間後、クロトリマゾール濃度は、角質層では１００μｇ／ｃｍ3、網状層では０．５〜１μｇ／ｃｍ3、皮下組織では０．１μｇ／ｃｍ3とバラツキがあった。多剤耐性ブドウ球菌感染症の治療のためには、朝夕の１日２回、クロトリマゾール局所溶液を皮膚の患部及び周辺部位に十分量、優しくマッサージすることが推奨される。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
＝＝方法＝＝
実施例の実験において、硝酸ミコナゾールはメタノールに溶解させ、硝酸エコナゾール及びクロトリマゾールは、それぞれ、ＤＭＳＯ及びメタノールに溶解させた。使用可能な他の溶媒としては、ヒマシ油、ピリジン、ＤＭＳＯ及び０．９％の生理食塩水が挙げられる。静脈内投与のために、薬剤を、ポリエトキシル化したヒマシ油、又は、スルホブチルエーテル7−β−シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、及び乳酸において可溶性にすることができる。以下に簡単に説明するＢＳＡＣ（英国抗菌薬化学療法学会、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）のガイドラインに従って、様々な臨床細菌生物及び対照細菌生物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
【００５２】
＜寒天プレート及び液体培地の調製＞
以下の式に従って各薬剤の原液を調製した。
１０００／Ｐ×Ｖ×Ｃ＝Ｗ
【００５３】
ここで、
Ｐは、ｍｇあたりの活性化合物のμｇであり（μｇ／ｍｇ）、
Ｖは、必要な容量（ｍＬ）であり、
Ｃは、溶液の最終濃度（ｍｇ／Ｌ）であり、
Ｗは、容量Ｖ（ｍＬ）に溶解させる薬剤の重量（ｍｇ）である。
【００５４】
原液は、１０００ｍｇ／Ｌ及び１００ｍｇ／Ｌの濃度で調製した。各原液を適当量、それぞれ別のペトリ皿に加えた。（溶解寒天２０ｍＬを加えた後、）各液は、それぞれ次の最終濃度を示す：１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２、０．０６、０．０３、０．０１５ｍｇ／Ｌ。
【００５５】
各ペトリ皿に、冷ました溶解アイソ−センシテスト（ＩＳＴ）寒天（Ｏｘｏｉｄ社）を所定量（２０ｍＬ）加え、撹拌により混合した。
【００５６】
乾燥後、各プレートを４℃で保存し、遮光した。プレートは、調製したその日に使用した。
【００５７】
＜接種材料の調製＞
試験生物を、ＩＳＴ液体培地５ｍＬ中で一晩発育させた。０．９％の生理食塩水中、グラム陰性生物については１：５００、グラム陽性生物については１：１００の希釈液を使用し、しかるべき寒天プレートに多点接種器を用いて接種した。
【００５８】
＜培養＞
各プレートを３７℃で１８〜２０時間、空気中で培養した。
【００５９】
＜結果の説明＞
ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）とは、視認できる細菌の発育が起こらない抗生物質の最小量である。極小さな単一のコロニーや、かすかな濁りは、「発育」としてカウントしなかった。
【００６０】
＝＝結果＝＝
ミコナゾール、エコナゾール及びクロトリマゾールは、バンコマイシン感受性の低いブドウ球菌株及び腸球菌株に対して良好な活性を示した（表１）が、グラム陰性生物に対しては大した活性を示さなかった。関連する他のイミダゾールは、試験に供した菌株のいずれの発育も阻止しなかった（表２）。
【００６１】
＝＝総括＝＝
我々の上記結果によれば、ミコナゾール、エコナゾール及びクロトリマゾールが、バンコマイシン感受性の低いブドウ球菌株及び腸球菌株の発育を阻止することができることが明らかである。ケトコナゾール、フルコナゾール及びビホナゾール等の他のイミダゾールは、このような活性を示さなかった。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
【表２】
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【国際調査報告】
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