(57)【要約】  本発明は、ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤ミトラタピドの製造のための重要な中間体、（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）の改良された製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物中に窒素を泡立てるかもしくは減圧をかけながら溶媒の不在下で反応を行うことを特徴とする触媒の存在下で（２Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）を２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンと反応させることにより（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）を製造する方法。
【請求項２】
触媒がメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、塩化水素、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、２−プロパノール溶液中の塩化水素、および酢酸溶液もしくはプロピオン酸溶液中の臭化水素から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒がメタンスルホン酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法により得られる生成物を、エタノール、２−プロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくは酢酸エチルから選択される有機溶媒からの結晶化により精製する方法。
【請求項５】
請求項４の方法により得られる生成物を、均質な溶液が得られるまでそれをジイソプロピルエーテルに溶解し、該溶液を７日間撹拌し、該溶液にメタノールを加え、そして沈殿物を濾別することにより精製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤ミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）の製造のための重要な中間体、（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトラタピドは、以下の構造を有する化合物（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンのＩＮＮ（国際一般名称）である。
【０００３】
【化１】
2010527972.tif 000002
【０００４】
ミトラタピドは、アポリポタンパク質Ｂ分泌およびミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害特性を有し、それ故に肥満症の処置における脂質低下薬として有用な化合物（４０）として特許文献１に記述されている。
【０００５】
特許文献２は、ミトラタピドのＳ−酸化物誘導体および２０頁の実施例Ａ．７において中間体（１８）として（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）を製造する方法を開示する。
【０００６】
（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）（以下「化合物Ａ」と称する）は、以下の構造
【０００７】
【化２】
2010527972.tif 000003
【０００８】
を有し、ここで、１，３−ジオキソラン環上の置換基はカーン・インゴールド・プレローグ命名法（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）に従って（２Ｓ，４Ｓ）立体化学を有する。
【０００９】
ミトラタピドの３個のキラル炭素原子のうち２個は１，３−ジオキソラン環上に位置するので、化合物Ａの効率的合成はそれ故に非常に望ましい。
【００１０】
化合物Ａの製造は、下記の通り実施例Ａ．６およびＡ．７において特許文献２に記述されている：
【００１１】
【化３】
2010527972.tif 000004
【００１２】
化合物Ａは、特許文献２における実施例Ａ．７の方法、すなわち、溶媒としてのジクロロメタンにおける２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンと（２Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）との反応によって２３．７％の収率で得られた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ−９６／１３４９９明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ−００／３７４６３明細書
【発明の概要】
【００１４】
意外にも、今回、該反応中に形成されるアセトンを除くために反応混合物中に窒素を泡立てるかもしくは減圧（ｕｎｄｅｒｐｒｅｓｓｕｒｅ）をかけながら溶媒の不在下で該反応を行うことにより該反応の収率を顕著に改良できることが見出された。
【００１５】
【化４】
2010527972.tif 000005
【００１６】
実験部分の実施例においてさらに示されるように、「化合物Ａ」を製造するための改良された方法は６４．８％の収率を有し、それは２３．７％の先行技術の方法の収率に対してほぼ３倍の増加である。
【００１７】
メタンスルホン酸は、触媒として反応において使用される。他の適当な触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、塩化水素、硫酸、リン酸、硝酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、２−プロパノール溶液中の塩化水素、および酢酸溶液もしくはプロピオン酸溶液中の臭化水素である。
【００１８】
この反応から得られる反応生成物は、エタノール、２−プロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくは酢酸エチルのような適当な有機溶媒からの結晶化により精製することができる。
【００１９】
さらなる精製は、結晶化後に得られる生成物を均質な溶液が得られるまでジイソプロピルエーテルに溶解し、該溶液を７日間撹拌し、該溶液にメタノールを加え、そして沈殿物を濾別することにより行うことができる。
【実施例】
【００２０】
実験の部
【実施例１】
【００２１】
（２Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）（１ｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（０．８ｍｏｌ）の混合物をフラスコにおいて撹拌した。メタンスルホン酸（０．２４ｍｏｌ）を加え、そして窒素を反応混合物中に泡立てながら反応混合物を撹拌した（あるいはまた、反応混合物を真空下で撹拌することもできる）。６時間後に、反応混合物の撹拌を止め、そして反応混合物を一晩放置した。酢酸エチル（１５００ｍｌ）を加え、そして混合物をそれが均質になるまで撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、そして残留物をエタノール（１リットル）から結晶化させ、固体残留物を生成せしめた。この残留物をジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）に溶解し、そして１週間撹拌した。次にメタノールを加え、そして２時間撹拌した後に、沈殿物を濾過して分離し
、そして乾燥させ、２５０．１ｇ（６４．８％）の（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）を生成せしめた。
【００２２】
ＧＣ（ＨＰ５−カラム、長さ：２５ｍ、ＩＤ３２０μｍ；フィルム厚０．５２μｍ；カラム上；初期温度：５０℃；１０℃／分で３００℃まで加熱する）によるクロマトグラフィー分析により、該（２Ｓ−シス）−２−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）は９５％より多いシス−立体異性体および５％未満のトランス−立体異性体の純度を有することが示された。
【国際調査報告】
2010527972.tif 000006
2010527972.tif 000007