(57)【要約】慢性関節リウマチが挙げられる、自己免疫により誘導された炎症を低下させることを必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を低下させる治療を行うための方法が開示される。１つの局面において、本発明は、慢性関節リウマチの症状の処置または軽減を必要とする被験体において、慢性関節リウマチの症状を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。
2010509236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（Ｉ）：
Ｒ１ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＲ２    （Ｉ）
の自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において、
Ｑは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ１およびＲ２は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項２】
前記化合物が、自己免疫サイトカインレベルを低下させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該自己免疫誘導サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも７５％低下させられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも９５％低下させられる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、抗炎症性サイトカインレベルの割合を増加させることによって、自己免疫により誘導された炎症を低下させ、該抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約７５％より大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約９５％より大きい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、自己免疫誘導サイトカインレベルを７５％低下させ、そして抗炎症性サイトカインレベルを７５％増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記必要とする患者が、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症からなる群より選択される自己免疫障害を有すると診断されている、請求項１、２および５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（ＩＩ）：
【化８】
2010509236.tif 000018
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、ＣまたはＮであり；ただし、ＸがＣである場合、環Ａはフェニルであり、そしてＸがＮである場合、環Ａはピペリジニルであり；
Ｙは、ＣＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、
方法。
【請求項１２】
前記化合物が、自己免疫サイトカインレベルを低下させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該自己免疫誘導サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも７５％低下させられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも９５％低下させられる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、抗炎症性サイトカインレベルの割合を増加させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該抗炎症性サイトカインは、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約７５％より大きい、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約９５％より大きい、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、自己免疫誘導サイトカインレベルを７５％低下させ、そして抗炎症性サイトカインレベルを７５％増加させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記必要とする患者が、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症からなる群より選択される自己免疫障害を有すると診断されている、請求項１１、１２、および１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（アダマンタ−１−イル）尿素、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素および１−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−（アダマンタ−１−イル）尿素からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法のもとで、２００６年１１月３日に出願された米国仮特許出願番号６０／８５６，６１９の利益を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ある種類の尿素化合物および関連する組成物、ならびに自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ）の症状を処置および軽減するために有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質へとアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
【０００４】
ある種のシトクロムＰ４５０依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々の抗炎症特性および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
【０００５】
ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。
【０００６】
ｓＥＨ活性の調節に関連する細胞事象および生化学事象のカスケードにより影響を受ける炎症性疾患のうちのいずれも、慢性関節リウマチ（ＲＡ）ほど広汎ではない。慢性関節リウマチは、主として、多数の関節部の滑膜および関節構造、ならびに他の器官が関与する、決定されていない病因の慢性全身性自己免疫疾患である。ＲＡはしばしば、進行性であり、そして関節の疼痛、硬直および腫脹を生じる。この疾患の後期段階において、変形および強直症が発症し得る。
【０００７】
関節炎は、個人とより大きい社会との両方に対する、有意な財政上の影響および社会的影響を有する。有病率は、米国において１％と見積もられており、すなわち、約３百万人の人々がＲＡを罹患していると見積もられている（非特許文献４）。
【０００８】
炎症誘発性サイトカイン（とりわけ、インターロイキン１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α））は、慢性関節リウマチの関節における炎症および破壊プロセスを開始および発症させる際に重要な役割を果たす。これらのサイトカインは、他のサイトカイン、細胞接着分子、免疫調節分子、および炎症誘発性メディエーターの発現を制御する、核性因子κＢ（ＮＦ−κＢ）誘導遺伝子を調節する。シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）および誘導一酸化炭素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の発現、ならびにこれらによるプロスタグランジン（ＰＧ）およびＮＯの産生は、サイトカインにより調節される。ＰＧＥ２およびＮＯは、炎症をさらに促進し、そしておそらく、リウマチの関節における破壊機構に関与する。いくつかの実験系において、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの効果は相乗的であるようであり、そしてこれに対応して、両方のサイトカインの同時の阻害は、相加的な抗関節炎効果より大きいものを提供する（非特許文献５）。活動慢性関節リウマチを罹患する被験体において、いずれかのサイトカインの遮断は、臨床的改善を生じ、そしてＸ線によれば進行がより少なくなる（非特許文献６）。他のサイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＧＭ−ＣＳＦ）ならびにケモカイン（例えば、ＩＬ−８）もまた、慢性関節リウマチにおいて上昇したレベルで見出される。逆に、特定の他の抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０およびＴＧＦβ）ならびにサイトカイン阻害剤（例えば、ＩＬ−１ｒａおよび可溶性ＴＮＦ−Ｒ）が、しばしば存在するが、一般に、炎症を促進するサイトカインの影響を克服するほど充分なレベルではない（非特許文献７）。
【０００９】
ＲＡの発生に関連する要因としては、感染性トリガ、遺伝的素因、および自己免疫応答が挙げられる。サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１）の産生を導く免疫カスケードの刺激は、一般に、ＣＤ４＋  Ｔ細胞の自己免疫活性化からの媒介を包含する。炎症の主要な標的は、滑膜および関節構造である。他の器官もまた同様に影響を受ける。炎症、増殖、および変性は、滑膜の関与の代表である。関節の変形および障害は、滑膜および関節表面の侵食および破壊から生じる。
【００１０】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙは、ＲＡの処置に関する指針を刊行した。この指針は、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を強調する（非特許文献８）。これらの薬物のほとんどは、それらの使用に対する厳しい制限を有する。その金基準は、低用量のメトトレキサートであり、メトトレキサートは、肝損傷の高い発生数に関連するので、肝破壊の証拠についての一定の監視を必要とする。抗ＴＮＦα治療は、注射を必要とし、したがって、被験体の観点からはさほど望ましくない。したがって、疼痛、炎症および関節破壊の予防に対する影響を有する、効果的な抗炎症抗関節延在に対する必要性が存在する。本発明は、当該分野におけるこの必要性および他の必要性を満たし、そして関連する利点もまた提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｙｕｒｄａｋｅｌ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３３：１７１０（２００６）
【非特許文献５】ＨｅｎｄｅｒｓｏｎおよびＰｅｔｔｉｐｈｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：３０６−３１０（１９８９）
【非特許文献６】Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．補遺．６５：３−９（２００２）
【非特許文献７】Ｆｅｌｄｍａｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：３９７−４４０（１９９６）
【非特許文献８】ＳｃｈｏｏｆｆおよびＷｉｃｋｅｒｓｈａｍ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６８：８４９−８５０（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、慢性関節リウマチに関連する症状を、臨床レベルおよび臨床レベル未満で処置するか、減少させるか、または軽減させる、化合物および組成物を提供する。これらの化合物および組成物はまた、さらなる自己免疫障害に関連する症状を処置するため、軽減するため、または減少させるために有用である。
【００１３】
１つの局面において、本発明は、慢性関節リウマチの症状の処置または軽減を必要とする被験体において、慢性関節リウマチの症状を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。別の局面において、本発明は、自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。さらなる局面において、慢性関節リウマチなどの自己免疫障害を有する被験体において、自己免疫誘導サイトカインレベルを低下させるための方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。
【００１４】
当業者に明らかであるように、任意の治療剤の量および投薬スケジュールは、処置されるべき疾患、個体およびその個体の一般的な健康状態と共に変動する。したがって、これらの一般的なパラメータ以内で、本明細書中に記載される方法は、有効量の化合物またはこの化合物を含有する組成物の投与を必要とし、ここで、この化合物は、式（Ｉ）：
Ｒ１ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＲ２    （Ｉ）
の自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物であり、式（Ｉ）において、
Ｑは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ１およびＲ２は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００１５】
式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１】
2010509236.tif 000003
の、自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、ＣまたはＮであり；ただし、ＸがＣである場合、環Ａはフェニルであり、そしてＸがＮである場合、環Ａはピペリジニルであり；
Ｙは、ＣＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の特定の局面において、投与されるべき化合物は、１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素である。
【００１８】
慢性関節リウマチなどの自己免疫障害に関連する症状を処置または軽減するための潜在的薬剤を同定するための方法もまた、提供される。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の局面および実施形態は、以下の本文にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、関節炎評価グラフを示し、このグラフは、２つの実験サンプルと、表１に示されるようなネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとについての、時間に対する相対的な炎症の程度を比較する。
【図２】図２は、マウスにおけるＩＬ−６の血漿中レベルの棒グラフを示し、このグラフは、２つの見込みのあるｓＥＨ阻害剤または表１に示されるようなコントロールを用いて処置された動物の群における、ＬＰＳ投与に応答したＩＬ−６の放出の百分率を比較する。
【図３】図３は、薬物速度論研究であり、時間に対するｓＥＨ阻害剤の血漿中濃度のグラフを示す。これらの阻害剤は、表１に記載されている。
【図４】図４は、関節炎評価グラフを示し、このグラフは、２つの実験サンプルと、表１に示されるようなネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとについての、時間に対する相対的な炎症の程度を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本開示全体にわたって、種々の刊行物、特許および特許出願公開は、引用を識別することにより参照される。これらの刊行物、特許および特許出願公開は、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、本開示に参考として援用される。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、特定の用語は、以下の定義された意味を有する。
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに違うことを示さない限り、複数の言及を含む。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「含む」は、その組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」とは、組成物および方法を規定するために使用される場合、その組み合わせのために重要な任意の本質的な他の要素を排除することを意味する。従って、本明細書中に規定されるような要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法から生じる微量な含有物、ならびに薬学的に受容可能なキャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、防腐剤など）を排除しない。「からなる」は、他の成分の微量な要素以外のもの、および本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程以外のものを排除することを意味する。これらの移行句の各々により規定される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００２５】
全ての数字の表現（例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量（範囲を含む））は、０．１の増分で、（＋）または（−）に変動する近似値である。常に明白に言及されるわけではないが、全ての数字の表現は、用語「約」により先行されると理解されるべきである。常に明白に言及されるわけではないが、本明細書中に記載される試薬は、単に例示的であり、このような試薬の等価物が当該分野において公知であることもまた、理解されるべきである。
【００２６】
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００２７】
「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
【００２８】
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。
【００２９】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００３０】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００３１】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００３２】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００３３】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３４】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００３５】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００３６】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。
【００３７】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００３８】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００３９】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４０】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４１】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれも水素でないことが意味される。
【００４２】
「アミノカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４３】
「アミノチオカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４４】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４５】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４６】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
【００４７】
「アミノスルホニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４８】
「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００４９】
「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５０】
「アミジノ」は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５１】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５２】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００５３】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００５４】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。
【００５５】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。
【００５６】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。
【００５７】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５８】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００５９】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６０】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６１】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６２】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００６３】
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ［４，５］デク−８−イル：
【００６４】
【化２】
2010509236.tif 000004
などのスピロ基が含まれる。
【００６５】
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
【００６６】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００６７】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００６８】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００６９】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００７０】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００７１】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００７２】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７３】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００７４】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００７５】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００７６】
「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２を指し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００７７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７８】
「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００７９】
「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８０】
「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００８１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００８３】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００８４】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００８５】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８６】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００８７】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【００８８】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
【００８９】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
【００９０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【００９１】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９２】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【００９３】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【００９４】
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９５】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【００９６】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）をいう。
【００９７】
「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
【００９８】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【００９９】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１００】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０１】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１０２】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【０１０３】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【０１０４】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。
【０１０５】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０６】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１０７】
特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【０１０８】
上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など）は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。
【０１０９】
同様に、上記定義は、許されない置換様式（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。
【０１１０】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１１１】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
【０１１２】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【０１１３】
「薬学的組成物」は、活性薬剤とキャリアとの組合せを包含することが意図される。このキャリアは、不活性または活性であり、この組成物を、インビトロ、インビボまたはエキソビボでの診断的使用または治療的使用のために適切にする。
【０１１４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、標準的な薬学的キャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、およびエマルジョン（例えば、油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョン）、ならびに種々の型の湿潤剤）のうちの任意のものを包含する。これらの組成物はまた、安定剤および防腐剤を含有し得る。キャリア、安定剤およびアジュバントの例については、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，第１５版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ（１９７５））を参照のこと。
【０１１５】
「賦形剤」は、活性成分のより容易な投与のために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。
【０１１６】
「被験体」、「個体」または「患者」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして脊椎動物（例えば、哺乳動物あるいはヒト）をいう。哺乳動物としては、マウス、ラット、サル、ヒト、家畜動物、スポーツ用動物およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
「有効量」は、「治療有効量」と同義であり、そして有利な結果または所望の結果をもたらすために充分な量を意図する。有効量は、１回以上の投与、適用または投薬で投与され得る。これはまた、以下の効果のうちの１つ以上を惹起する量をいう：赤み、熱、水腫、膨潤および疼痛の、全身性および／または局所的な減少により示されるように、自己免疫誘導炎症を減少させること、炎症性サイトカインのレベルを低下させること、ならびに抗炎症性サイトカインのレベルを増加させること。
【０１１８】
「炎症」とは、疼痛、赤み、膨潤および時々機能の損失により特徴付けられる、刺激、損傷または感染に対する、組織の局所的な保護反応をいう。
【０１１９】
「自己免疫疾患」とは、炎症および機能不全に関連する他の状態が、少なくとも部分的に、免疫系による自己の認識の失敗により生じる状態をいう。自己免疫疾患の例としては、例えば、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症が挙げられる。
【０１２０】
「慢性関節リウマチ」または「ＲＡ」とは、末梢関節の非特異的な、通常は全身性の炎症により特徴付けられ、潜在的に、関節構造および関節周囲構造の進行性破壊を生じる、慢性自己免疫障害である。根本的な原因は様々であり得るが、一般に、自己免疫欠損に関連し、自己免疫欠損は、健常な細胞を攻撃させ、炎症の指標である因子の放出を誘発する。「ラテックス試験」は、慢性関節リウマチを診断するために使用される。この試験は、リウマチ因子と呼ばれる、血液中の抗体を検出する。リウマチ因子は、慢性関節リウマチの排他的な産物というわけではないが、疼痛および炎症症状と結び付けられる状態についての陽性指標である。
【０１２１】
疾患または状態の「処置する」または「処置」は、処置されるべき疾患または状態、および処置されるべき個体に依存する。一般に、処置は、（１）臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患または状態の進行を阻害すること、（２）臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患の発生を止めること、（３）臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患または状態を軽減するかまたは後退を引き起こすこと、あるいは（４）臨床パラメータにより測定される場合に、被験体に対する疼痛または不快を減少させることのうちの１つ以上を意図する。
【０１２２】
（治療方法）
本発明は、自己免疫疾患または状態（例えば、慢性関節リウマチ）に関連する症状および不快の軽減、減少および／または処置を必要とする被験体において、自己免疫疾患または状態（例えば、慢性関節リウマチ）に関連する症状および不快を軽減、減少および／または処置する化合物および組成物を提供する。本明細書中で使用される場合、「必要とする被験体」とは、自己免疫により誘導された炎症の特徴的な症状を提示するヒト患者、あるいは健康管理人員によりこのような状態を罹患すると診断されたヒト患者などの、被験体を意図する。
【０１２３】
１つの局面において、この被験体は、上昇したレベルの「自己免疫誘導サイトカイン」を有し、これらのサイトカインとしては、被験体における増加した産生が自己免疫疾患に関連する任意のサイトカインが挙げられ、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１が挙げられる。これらのレベルを決定するための方法は当該分野において公知であり、そして単純な間接的な赤血球凝集反応、ラテックス凝集、ＥＬＩＳＡおよび率比濁法（ｒａｔｅ  ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。サイトカインのアレイの分析は、多重化サイトカインアレイ法（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術（Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１０：１３３−１３９およびＣｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｂ  Ｃｌｉｎ．Ｃｙｔｏｍ．（２００４）１：３５−３９））を使用して実施され得る。
【０１２４】
自己免疫疾患の臨床証拠または臨床未満証拠を提示する被験体は、これらの疾患または状態を処置するために有効な量の本発明の化合物または組成物を受容することによって、処置される。
【０１２５】
自己免疫疾患の症状は、疾患の型に依存して広く変動する。さほど特異的ではない症状の群は、しばしば、特に膠原血管型の自己免疫疾患を伴い、そして疲労、眩暈感および全身性倦怠感が挙げられる。自己免疫疾患に関連する状態および自己免疫疾患の予定診断の指標は、とりわけ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、グレーヴズ病、橋本甲状腺機能低下症、セリアック病、グルテン不耐性／過敏性腸症候群、円形脱毛症、完全脱毛症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、アディソン病、クッシング病、強皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群およびインスリン依存性１型糖尿病である。
【０１２６】
自己免疫疾患の症状は、身体の本質的に全ての系に影響を与える。上記疾患に代表的に関連するものは、熱および体温の維持の困難；毛髪および頭皮の異常；皮膚の問題（色素の異常、発疹、かゆみおよび日光感受性が挙げられる）；眼および視力の異常、頭部、頸部、咽喉および声の機能不全および疼痛；疲労および睡眠障害；骨、筋肉、腱および関節の腫脹および衰弱；体重の増加または損失を生じる代謝の変化；胃腸の症状、血圧の上昇または低下；神経系の障害（例えば、振せん、しびれ、眩暈感、めまいおよび精神的明瞭の困難）；婦人科学的症状、不妊症および低下した性欲である。
【０１２７】
自己免疫疾患についてスクリーニングするために通常使用される試験はまた、被験体の特定の病訴の提示に依存するが、Ｃ反応性タンパクについてのアッセイおよび貧血についてのスクリーニングを包含し得る。全ての自己免疫障害の共通の性質は、原因となる病原体の同時の出現なしで、体液媒介因子および細胞媒介因子の過剰増殖を伴うので、感染性因子またはアレルギー性病歴は、自己免疫疾患の確定診断がなされる前に、排除される必要がある。
【０１２８】
１つの局面において、自己免疫により誘導された炎症は、被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させる有効量の以下に記載される化合物または組成物の投与によって、減少する。別の局面において、本発明の化合物は、有効量の別の活性薬剤（例えば、ｓＥＨの阻害剤）と一緒に投与される。
【０１２９】
１つの局面において、本発明の方法は、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの１つ以上の診断に関連する炎症を、処置または減少させる。
【０１３０】
化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別により変動する。所望の応答を達成するために有効な量が投与されることが理解されるべきである。
【０１３１】
処置がその規定された目的のために有効であったか否かを、疼痛、赤み、腫脹、および可動性または機能の損失の減少などの１つ以上の臨床症状に注目することにより、決定し得る。以下に記載される式の化合物または組成物の投与は、これらの化合物または組成物が、臨床症状を、その被験体における投与前のレベルの少なくとも５０％、あるいは少なくとも約６０％、あるいは少なくとも約７０％、あるいは少なくとも約７５％、あるいは少なくとも約８０％、あるいは少なくとも約８５％、あるいは少なくとも約９０％、あるいは少なくとも約９５％減少させる能力に基づいて、さらに選択され得る。慢性関節リウマチが処置される場合、炎症の減少は、関節および滑膜に局在し得る。
【０１３２】
別の局面において、これらの方法および組成物は、自己免疫誘導サイトカインのレベル（減少または増加している）を、投与前のレベルから、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによって調節する。別の局面において、この化合物または組成物は、  有効量の別の活性薬剤（例えば、ｓＥＨの阻害剤）と一緒に投与される。
【０１３３】
このようなサイトカインの例としては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１が挙げられるが、これらに限定されない。特定の患者については、有効量の化合物または組成物の投与は、抗炎症性サイトカインのレベルの割合を、投与前のレベルから増加させる。このようなサイトカインの例としては、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
１つの局面において、被験体の異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの１つ以上の診断に関連する。別の局面において、異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチの診断に関連する。
【０１３５】
化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別と共に変動する。所望の応答を達成するために有効な量が投与されることが理解されるべきである。
【０１３６】
特定の実施形態において、有効量の化合物の投与は、サイトカインレベルを、処置前のレベルと比較して、少なくとも約５０％、あるいは少なくとも約６０％、あるいは約７０％、あるいは約７５％、あるいは約８０％、あるいは約８５％まで、あるいは約９０％、あるいは９５％のサイトカインレベルを変更または調節する。
【０１３７】
これらの方法により減少させられるべきこのようなサイトカインの例としては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１が挙げられるが、これらに限定されない。特定の患者については、有効量の化合物または組成物は、投与前のレベルと比較して、ＩＬ−１０、ＩＬ−４およびＩＬ−１３のレベルを増加させるように投与される。これらのサイトカインのレベルは、活動性炎症に逆に関連することが報告されている（Ｂｏｈｏｕｎ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒ．５９：１９１−１９７（２００１））。
【０１３８】
したがって、別の局面において、本発明は、これらのサイトカインの割合を、処置前のレベルと比較して、少なくとも約５０％、あるいは少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、あるいは約８０％，  あるいは約８５％まで、あるいは約９０％、あるいは９５％調節（増加または減少）する方法を提供する。
【０１３９】
１つの局面において、被験体の異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの１つ以上の診断に関連する。別の局面において、異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチの診断に関連する。
【０１４０】
本発明の別の実施形態において、炎症性サイトカインは、処置前のレベルと比較して、少なくとも約５０％、あるいは少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、あるいは約８０％、あるいは約８２％、あるいは約８５％まで、あるいは約９０％、あるいは９５％だけ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＧＭＣＳＦ、およびＭＣＰ−１から選択される自己免疫誘導サイトカインのレベルを低下させ、そして同時に、しかし独立して、ＩＬ−１０、ＩＬ−１４およびＩＬ−１３から選択される抗炎症性サイトカインのレベルを増加させることによって、調節される。
【０１４１】
慢性関節リウマチに関連する症状を処置または軽減するための方法もまた提供され、この方法は、以下に記載される有効量の化合物を被験体に投与して、この症状を処置または軽減することによる。化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別と共に変動する。これらの化合物および組成物は、他の公知または未発見の治療レジメンと一緒に施され得る。
【０１４２】
１つの局面において、以下に提供される式の、上に記載された方法において使用するための化合物はまた、比較的低濃度で、インビトロアッセイにおける基質の変換を阻害する能力を示すことで特徴付けられる。理論により束縛されることを意図しないが、与えられた酵素インヒビターが基質を産物に変換させる触媒作用を防止する有効性は、そのインヒビターの濃度に関連することが周知である。従って、ｓＥＨ活性を５０％阻害するために必要とされるｓＥＨインヒビターの濃度は、ＩＣ５０と呼ばれ、与えられた化合物の治療効力の尺度を提供する。本発明の１つの実施形態において、自己免疫により誘導される炎症、サイトカインレベルの調節および／または任意の関連する疾患の処置のうちの１つ以上が、上記のように、以下に規定される式の化合物の投与によって、これらを必要とする被験体において減少される。ここでこの化合物は、代表的に約２５ｎＭ未満、あるいは約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の化合物のＩＣ５０を決定するための技術的手順は、当該分野において公知であり、以下の実施例に詳述されている。
【０１４３】
他の尿素誘導体の抗高血圧効果が認識されているが、本発明の化合物およびＥＥＴのクラスの他の化合物は、自己免疫疾患および関連する炎症を処置するために投与されていない。なぜなら、ＥＥＴが何らかの有用な効果を示すには内因性ｓＥＨはＥＥＴをあまりに速く加水分解すると考えられたからである。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、ＥＥＴのレベルが体外ＥＥＴの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたｓＥＨの阻害剤が十分にｓＥＨを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、慢性関節リウマチの発症および進行を阻害することに関して上に記載されたｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性ＥＥＴのレベルがｓＥＨ阻害剤の作用によって生じたｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、慢性関節リウマチの進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がＥＥＴの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した体外ＥＥＴの投与は、慢性関節リウマチの進行を減少させるのに有用であり、かつｓＥＨ阻害剤の効果を増強させることが予想される。
【０１４４】
上記の疾患または障害の処置における使用のために本明細書中に記載される化合物または組成物を含む医薬もまた提供され、これは、任意の一つ以上の臨床的または臨床未満パラメータを言及することで同定され得る。
【０１４５】
推定治療剤の治療効果および薬理学を、以下に記載される化合物の治療利益および薬理学と比較することによって、新たな潜在的な治療剤を同定する方法が、さらに提供される。１つの局面において、この治療剤は、適切な動物モデルに、様々な用量および投薬計画で投与され、そして炎症を処置または減少させるその効果が、上で同定されたような任意の１つ以上のパラメータにより決定される。このインビボアッセイの前または後に、この推定治療剤がｓＥＨ活性を阻害する能力が、ｓＥＨをこの推定治療剤とインビトロで接触させ、そしてこの推定治療剤のＩＣ５０を決定することによって、決定され得る。この化合物のＩＣ５０およびそのインビボ動物モデルでのスコアが、の本明細書中に記載された化合物と比較される。単独または組合せで、同じスコアまたは類似のスコアを有するものは、さらなる研究および開発のため、または他のアッセイおよび方法において使用するために、選択され得る。
【０１４６】
（治療方法において使用するための化合物）
上記実施形態の各々において、有効量の化合物、または化合物を含有する組成物は、それを必要とする被験体に投与される。これらの化合物は、以下の一般式または具体的な式のうちの少なくとも１つによって、記載される。
【０１４７】
１つの局面において、この化合物は、式（Ｉ）：
Ｒ１ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＲ２    （Ｉ）
の群のメンバーであり、式（Ｉ）において、
Ｑは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒ１およびＲ２は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１４８】
いくつかの局面において、ＱはＯである。
【０１４９】
１つの局面において、この化合物は、式（ＩＩ）：
【０１５０】
【化３】
2010509236.tif 000005
の群のメンバーであり、式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、置換アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、ＣまたはＮであり；ただし、ＸがＣである場合、環Ａはフェニルであり、そしてＸがＮである場合、環Ａはピペリジニルであり；
Ｙは、ＣＯおよびＳＯ２からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１５１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの局面において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、（カルボキシルエステル）アミノ、アミノスルホニル、（置換スルホニル）アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルから独立して選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１５２】
いくつかの局面において、Ｒ１は４−トリフルオロフェニルである。
【０１５３】
いくつかの局面において、Ｒ１はシクロアルキルである。いくつかのこのような局面において、Ｒ１はアダマンチルである。
【０１５４】
他の局面において、Ｒ３はアルキルである。いくつかのこのような局面において、Ｒ３はメチルである。
【０１５５】
他の局面において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。いくつかのこのような局面において、Ｒ３はモルホリノである。
【０１５６】
別の実施形態において、投与されるべき化合物は、表１から選択される化合物、立体異性体、もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１５７】
【表１】
2010509236.tif 000006
（組成物および製剤）
これらの組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。受容可能なキャリアは当該分野において公知であり、そして上に記載されている。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。
【０１５８】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１５９】
これらの化合物は、任意の適切な製剤（例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、ゲル、経皮パッチまたは液剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル剤またはエアロゾル）として投与され得る。最も適切な製剤は、処置されるべき疾患または障害、および処置されるべき個体により決定される。
【０１６０】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾル形態で分散するために使用され得る。この目的のために適切な不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第ｌ８版，ｌ９９０）に記載されている。
【０１６１】
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
【０１６２】
（錠剤製剤）
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する
【０１６３】
【表３】
2010509236.tif 000007
（カプセル製剤）
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する
【０１６４】
【表４】
2010509236.tif 000008
（懸濁液製剤）
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁液を生成する（ｑ．ｓ．＝十分量）
【０１６５】
【表５】
2010509236.tif 000009
（注射製剤）
以下の成分を混合して、注射製剤を生成する
【０１６６】
【表６】
2010509236.tif 000010
（坐薬製剤）
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を混合することによって総重量２．５ｇの坐薬を調製し、以下の組成を有する：
【０１６７】
【表７】
2010509236.tif 000011
（併用療法）
炎症状態が付随する疾病の症状と一緒に存在する場合のより一般化された治療目的で、併用療法がしばしば望ましい。併用療法は、本発明の化合物と１種以上のさらなる活性薬剤とを含有する単一の薬学的投薬製剤の投与、または治療（例えば、熱、光など）と、独自の別々の薬学的投薬製剤中の化合物および各活性薬剤の投与とを含む。例えば、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤（例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイドおよび疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）など）とは、ヒト被験体に、単一の経口投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）中で投与され得るか、または各薬剤が、別々の経口投薬製剤中で投与され得る。別々の投薬製剤が使用される場合、この化合物と１種以上のさらなる薬剤とは、本質的に同じ時点で（すなわち、同時に）投与され得るか、または別々にずれた時点で（すなわち、連続的に）投与され得る。併用療法は、これらの全ての投薬計画を包含すると理解される。本発明のｓＥＨ阻害剤と組み合わせられ得る代表的なＤＭＡＲＤとしては、モノクローナル抗体、（インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＬ−１アンタゴニスト（アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ））、ＴＮＦアンタゴニスト、レフルノミド、抗マラリア薬、金塩、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡ、シクロホスファミドおよびアザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
補完的化合物および相乗的化合物は、ＥＥＴのレベルを増加させる能力によって選択され得る。このことは、ＥＥＴが、本発明の方法において炎症を減少させるために、本明細書中に記載されるような１種以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせて使用されることを可能にする。このことはさらに、本明細書中に記載される臨床影響および臨床未満影響を減少させるために、１種以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせてＥＥＴが使用されることを可能にする。したがって、１種以上のｓＥＨ阻害剤と組み合わせて投与され得るＥＥＴの医薬が作製され得るか、または１種以上のｓＥＨ阻害剤を含む医薬が必要に応じて、１種以上のＥＥＴを含み得る。
【０１６９】
（投薬および投与）
本発明は、治療の必要がある被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物を投与する工程を一般に包含する、治療方法を提供する。このような投与の用量、頻度およびタイミングは、大部分が、選択された治療剤、処置されるべき状態の性質、被験体の状態（年齢、体重および他の状態もしくは疾患の存在が挙げられる）、治療剤の処方および看護する医師の判断に依存する。本発明の組成物、ならびに本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、経口経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、または局所経路を介して投与される。一般に、これらの化合物は、１日あたり約２ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の投薬量で投与されるが、上記のように、標的組織、被験体、および投与経路に依存して、変動が必然的に起こる。投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲、あるいは約０．０５ｍｇ〜約０．２ｍｇの範囲で、経口投与される。局所投与のための投薬量は、処置される領域のサイズ、処置されるべき障害、および処置される個体に必然的に依存する。
【０１７０】
有効量のＥＥＴの投与と組み合わせられる場合、ＥＥＴは、その化合物と同時か、その化合物の投与後か、またはその化合物の投与前に投与され得るか、あるいはその逆である。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から排泄される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にＥＥＴが投与される場合、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にＥＥＴが投与されることが望ましい。通常、ＥＥＴは、ｓＥＨ阻害剤投与の４８時間以内に投与される。あるいは、ＥＥＴは、阻害剤投与の２４時間以内に投与され、さらに代替的には１２時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、ＥＥＴは、阻害剤投与後１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与される。ＥＥＴは、阻害剤と同時に投与され得る。
【０１７１】
１つの実施形態において、ＥＥＴ、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり；特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。
【０１７２】
ＥＥＴは酸性条件下で分解を受ける。したがって、ＥＥＴが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。好都合なことに、経口投与のためのＥＥＴは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のＥＥＴを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。
【０１７３】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
【０１７４】
（実験実施例）
（合成化学）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１７５】
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【０１７６】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０１７７】
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
【０１７８】
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
【０１７９】
（スキーム１）
【０１８０】
【化４】
2010509236.tif 000012
本発明の化合物の合成が、スキーム１に示されており、スキーム１において、Ｑ、Ｒ１、およびＲ２は、先に定義されたとおりである。アミン１．１は、適切なイソシアネート１．２と反応して、式Ｉの対応する尿素またはチオ尿素を形成する。代表的に、この尿素の形成は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド））を使用して０℃〜１０℃で行われる。イソシアネートまたはチオイソシアネート１．２は、公知の化合物であり得るか、または従来の合成手順により公知の化合物から調製され得るかの、いずれかであり、そしてイソシアン酸アダマンチル、イソシアン酸シクロヘキシル、イソシアン酸フェニル、イソシアン酸トリフルオロメチルフェニル、イソシアン酸クロロフェニル、イソシアン酸フルオロフェニル、イソシアン酸トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【０１８１】
（スキーム２）
【０１８２】
【化５】
2010509236.tif 000013
同様に、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に示されるように調製され得、スキーム２において、説明の目的で、環Ａは、ピペリジニル環であり、そしてＱ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ３は、先に定義されたとおりである。イソシアネート２．１とアミン２．２との反応は、対応する尿素またはチオ尿素２．３を形成する。
【０１８３】
（スキーム３）
【０１８４】
【化６】
2010509236.tif 000014
アミン２．２は、スキーム３に従って調製され得、スキーム３において、ＬＧは、適切な脱離基（例えば、ハロゲン化物）を表し、そしてＰＧは、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基）である。適切なイソシアネート３．１と保護されたアミノピペリジン３．２との反応は、官能基化されたアミン３．３を形成する。この保護基の除去は、２．２を与える。
【０１８５】
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
【実施例】
【０１８６】
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。
【０１８７】
ａｑ．    ＝水性
ｂｄ      ＝広い二重線
ｂｍ      ＝広い多重線
ｂｒｓ    ＝広い一重線
ｂｔ      ＝広い三重線
Ｂｏｃ    ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄ        ＝二重線
ＤＣＭ    ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．    ＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ        ＝グラム
ＨＰＬＣ  ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ        ＝多重線
Ｍ        ＝モル濃度
ｍｇ      ＝ミリグラム
ＭＨｚ    ＝メガヘルツ
ｍＬ      ＝ミリリットル
ｍＭ      ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ  ＝ミリモル
ｍ．ｐ．  ＝融点
ＭＳ      ＝質量分析
Ｎ        ＝規定
ＮＭＲ    ＝核磁気共鳴
ｓ        ＝一重線
ｔ        ＝三重線
ＴＬＣ    ＝薄層クロマトグラフィー
μＬ      ＝マイクロリットル。
【０１８８】
（実施例１）
以下の実施例の全ての場合において、「化合物Ｘ」（ここでＸは、１〜５の数である）との指定は、上記表１において識別されるとおりの化合物を表す。
【０１８９】
（１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素）
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−アミノピペリジン（５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，１当量）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび冷却器を備える２５０ｍＬの三口フラスコ中のベンズアルデヒド（５．１ｍＬ，５０ｍｍｏｌ，１当量）のトルエン（１３０ｍＬ）中の溶液に添加した。窒素ラインをこの冷却器の頂部に接続し、そしてこの反応物を３時間還流し、この時間の間に、水がＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ中で凝縮するのが見られた。この反応物を室温まで冷却し、そしてＢｏｃ無水物（５．８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ，１当量）を５分間かけて添加した。この反応物を、Ｎ２のブランケット下で一晩攪拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そしてＮａＨＳＯ４（水中１Ｍ，５０ｍＬ）をその残渣に添加した。得られた混合物を２時間激しく攪拌し、その後、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨが約１１になるまでＮａＯＨ溶液で塩基性化した。得られた溶液をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、８．０ｇの４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０１９０】
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル（１．０当量）を、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （１当量）のエタノール（１０容量）中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をジエチルエーテル中で結晶化させて、４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０１９１】
１−（ピペリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、白色の固体沈殿物が見られるまでジエチルエーテル中で攪拌し、その沈殿物を濾過により収集して、１−（ピペリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素をその塩酸塩として得た。
【０１９２】
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物３）の調製
氷水浴で冷却した、１−（ピペリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０．３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．９ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．０ｍＬ，５３．８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。室温で１８時間攪拌した後に、生じた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で４時間乾燥させて、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を白色固体として得た（８．４ｇ，７１％）。ＨＰＬＣ純度９９．０％；ｍ．ｐ．：２４０−２４８℃；ＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６２−７．４８（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
（実施例２）
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物４）
氷水浴で冷却した、１−（ピペリジン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０．８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５．７ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．３７ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして１８時間乾燥させて、表題生成物を得た（３．６ｇ）。濾液からの上清の相を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、さらに４．０ｇの生成物を得た。合わせた粗製生成物（７．６ｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶して、純粋な生成物を白色固体として得た（３．１５ｇ，２３％）。ＨＰＬＣ純度９３．８％；ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
（実施例３）
１−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物１）  
４−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル（３５０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）および３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（４５０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で一晩温めた。この反応をＴＬＣにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水（５ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を氷浴で冷却しながら添加し、そして１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄しそして真空オーブン内で乾燥させた。その粗製生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させて、３１０ｍｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．  ２７１−２７４。
【０１９５】
化合物（４．３）（２５４ｍｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１５０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０２ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ水性ＮａＯＨ、１Ｎ水性ＨＣｌ、および水で洗浄した。その酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、１３８ｍｇ（４５％）の生成物を白色固体として得た。ｍ．ｐ．：１６７−１７１；質量３９４［Ｍ＋１］、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）；δ：  ３．５−３．９（ｍ，８Ｈ，４＊ＣＨ２，）；６．９４−７．５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ．ＣＨ）；７．８および８．２（ｂｒｓ，２Ｈ，２＊ＮＨ）；ＬＣＭＳ純度：９８％。
【０１９６】
（ＩＣ５０の決定）
それぞれの阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順に従った：
基質：
【０１９７】
【化７】
2010509236.tif 000015
炭酸シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ  Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５年；３４３：６６〜７５頁）。
【０１９８】
標準的な９６ウェルプレートは、代表的に文字により識別される横列、および数字により識別される縦列を有する。従って、ウェルＡ２とは、そのプレートの第一横列第二縦列のウェルをいう。
【０１９９】
黒色の９６ウェルプレートにおいて、全てのウェルを１５０μＬの緩衝液Ａで満たした（緩衝液Ａ：０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＢｉｓ／Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ２５ｍＭ、ｐＨ７．０）。ウェルＡ２およびＡ３にＤＭＳＯ（２μＬ）を添加し、次いで、Ａ１およびＡ４からＡ１２に２μＬの阻害剤溶液を添加した。横列Ａに１５０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、数回混合し、１５０μＬの溶液を横列Ｂに移した。この混合および移動を横列Ｈまで繰り返した。縦列１および２に２０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、縦列３から１２に２０μＬの酵素溶液を添加した。プレートをプレートリーダー中、３０℃で５分間インキュベートした。インキュベーションの間に、３．６８ｍＬの緩衝液Ａを２６６μＬの０．５ｍＭ基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製した。時間＝０で、３０μＬの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始した（［Ｓ］ｆｉｎａｌ：５μＭ）。３０秒毎に１０分間ｅｘ：３３０ｎｍ（帯域幅２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（帯域幅２０ｎｍ）で、経口プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｍ５，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して読み取った。この速度を用いて、解析し、ＩＣ５０を計算した。
【０２００】
表２は、５０ｎＭで試験された場合の、化合物１〜５（表１に示されるとおり）の阻害の百分率を示す。
【０２０１】
【表２】
2010509236.tif 000016
（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびリウマチ因子のバイオアッセイ）
動物の血流中へのＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の両方の放出は、炎症の事象と関連している。同様に、炎症性応答は、多数の素因状態（自己免疫疾患および感染性疾患が挙げられるがこれらに限定されない）と関連している。リポ多糖類（ＬＰＳ）の細菌内毒素成分は、グラム陰性細菌による感染に対する敗血性応答における主要な誘引物質（ｔｒｉｇｇｅｒ）として転嫁されている。治療剤に対する応答性を試験するための動物モデルは、ＬＰＳへの曝露に応答したサイトカインの放出をアッセイする。処置前後のサイトカインレベルは、例えば、新規抗生物質化合物の有効性の指標となる（Ｐｒｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（１９９５）６３：２２３６−２２４２）。
【０２０２】
炎症性疾患状態を呈する被験体の処置の有効性のレベルを決定するために、本発明の方法は、放出されたサイトカインの検出および評価のための標準的なアッセイを採用する。もっぱら例示目的のために、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の血液もしくは血清アッセイのための方法が本明細書中に記載される。当業者は、同様の方法が他のサイトカインについてのアッセイ手順に応用されることを認識し、したがって、以下の記載は、限定的であることは意図されない。
【０２０３】
ＴＮＦ−αをアッセイするために（Ｅｎｇｅｌｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．（１９９１）１０：６９−７６）、ＴＮＦ−αの２６ｋｄまたは１７ｋｄの形態に対する抗ＴＮＦ−α抗体を固定化し、次いで、未知濃度のＴＮＦ−αを含む血清または血液サンプルと共にインキュベートする（Ｅｎｇｅｌｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．（１９９１）１０：６９−７６）。適切なインキュベーション期間にわたり抗原−抗体複合体を形成させた後、固定化した抗体を、標識された二次抗ＴＮＦ−α抗体（モノクローナルまたはポリクローナルのいずれか）を含む指示薬溶液と共にインキュベートする。この二次抗ＴＦＮ−α抗体を、十分な期間にわたり固定化した抗体と共にインキュベートさせ、標識された抗体と、固定化したモノクローナル抗体により結合された任意のＴＮＦ−αとの間で抗原−抗体複合体を形成させる。このインキュベーションの後、固定化したモノクローナル抗体をあらゆる非結合の標識された抗体から分離し、そして、固定化した抗体に結合したままの標識の量を測定する。この測定は、固定化した抗体上に存在する標識の量に関連する比色シグナルまたは分光測定シグナルを測定することによりなされ得る。したがって、シグナルは、流体試験サンプル中のＴＮＦ−αの量の測定を提供する。
【０２０４】
同様に、ＩＬ−６は、最も一般的には、例えば、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＩＬ−６アッセイキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）のような市販のキットで提供されるようなＥＬＩＳＡによってアッセイされる。簡単に述べると、マイクロタイタープレート上にコーティングした、ＩＬ−６に特異的なモノクローナル抗体を用いて、各サンプル中に含まれるあらゆるＩＬ−６を捕捉する。洗浄した後、酵素を結合させたＩＬ−６に特異的なポリクローナル抗体を加えて、あらゆる結合したＩＬ−６の検出を可能にする。サンプルの光学密度値を記録し（例えば、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製のマイクロタイタープレートリーダーを用いて）、そして、ＩＬ−６標準曲線（１０〜２０００ｐｇ／ｍＬ）のものと比較する。この方法では、抗ＩＬ−６に結合するＩＬ−６の血清、血漿もしくは全血供給源は、比色測定により定量され得る。
【０２０５】
臨床的な実務において、リウマチ因子は、赤血球凝集反応、ラテックス凝集、ＥＬＩＳＡ、Ｗａａｌｅｒ  Ｒｏｓｅまたはヒツジ細胞凝集（ｓｈｅｅｐ−ｃｅｌｌ  ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ）試験、および、比濁法によって決定されており、これらの手順に対する別法は、開発が継続中である（Ｓｐｉｒｉｔｕｓ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６３：１１６９−１１７１（２００４））。Ｗａａｌｅｒ  Ｒｏｓｅアッセイに対する１つの別法は、血清反応の特異性を改善するために、赤血球をゼラチン粒子で置き換えることを必要とする（Ｓｅｒｏｄｉａ−ＲＡ，Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ，Ｉｎｃ．Ｊａｐａｎ）。別の比較的最近のアッセイは、リウマチ因子の検出を、循環血中のシトルリン付加ペプチドに対する抗体の検出を組み合わせている（Ｋｒｏｏｔ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３：１８３１−１８３５（２０００））。
【０２０６】
本発明の方法において利用されるイムノアッセイは、あるいは、本明細書中に開示される抗体を用いたサンドイッチアッセイであるが、当該分野で公知の他のアッセイ形式もまた使用され得る。さらに、本明細書中に記載されるイムノアッセイは、Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のもののような蛍光粒子ソーティング装置を用いて、サイトカインの量の定量を可能にする蛍光タグを含む固体樹脂に適合され得る。
【０２０７】
（炎症支援関節炎モデルのマウスモデル：ＬＰＳにより誘導されたサイトカイン産生に対する処置の作用の研究）
マウス（Ｃ５７−Ｂ６マウス、約７〜８週齢、雄性、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、２２〜２８ｇ）を隔離し、そして、７２時間の隔離期間の間に、毎日検査した。臨床的な苦痛、疾患もしくは障害のあらゆる徴候を、毎日書き留めた。これらの徴候をいずれも呈さないマウスを研究に適切とみなした。適切とみなしたマウスを慣用的な維持に移し、そして、各ケージにつき５匹で収容した。各マウスを、イヤータグで識別した。
【０２０８】
試験化合物のためのビヒクルまたは薬学的に受容可能なキャリアは、皮下および腹腔内経路（第６群〜第９群）については、２０％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであった。第１群〜第５群については、この研究において使用した「ビヒクル」は、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および１％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および１％  カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、第１群および第２群のマウスにおいて使用したビヒクルであった。
【０２０９】
化合物を、２５ｇのマウスにつき０．２ｍＬの用量（体重１ｋｇあたり８．０ｍＬ）となるように予め処方した物質と共に投与した。最終的な用量は、体重１ｋｇあたりおよそ５０ｍｇであった。研究の開始時（Ｔ＝０）に、動物を秤量し、そして、試験物質またはビヒクルを投与した。５種類の時点ごとに各処置群につき５匹のマウスの群を揃えた。
【０２１０】
最初の時点（Ｔ＝２４時間）では、動物に、上述のようにして、試験物質またはビヒクルを再度投与した［２５ｇのマウスにつき０．２ｍＬ（体重１ｋｇあたり８．０ｍＬ）］
【０２１１】
【表８】
2010509236.tif 000017
＊  化合物番号１および化合物番号２は、表１に示す呼称に対応する
ＰＯ＝経口；ＳＣ＝皮下；ＩＰ＝腹腔内。
【０２１２】
Ｔ＝２５時間の時点では、動物に、２ｍＬ／ｋｇのＬＰＳ溶液（５ｍｇ／ｍＬ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４由来のリポ多糖類；滅菌したＰＢＳ中に溶解）またはビヒクルを、腹腔内経路により投与した。この時点で、第１群のマウスには、非ＬＰＳコントロールとしてビヒクルのみを与え、そして、第２群〜第９群のマウスには、ＬＰＳと、ビヒクル（第２群）または試験物質とを与えた。
【０２１３】
Ｔ＝３０時間の時点では、第１群〜第９群のマウスに麻酔をかけて、ＥＤＴＡ処理したマイクロテナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）管内へと採血した。
【０２１４】
肺を観察して、適切な経口投薬が行われたことを確認し、そして、各マウスからの血液を血漿へと処理し、そして、２つの画分に分けた。血漿サンプルは、試験まで−２０℃に保存した。Ｌｉｎｃｏ製のビーズを用いて、Ｌｕｍｉｎｅｘサイトカイン多重測定により血漿ＩＬ−６を測定した。
【０２１５】
（結果）
ポジティブコントロールであるＳＫＦ８６００２は、ＬＰＳに応答したＩＬ−６の放出を、ビヒクルコントロールに対して６６％抑制した。同様に、化合物番号２および化合物番号１は、経口投与した場合、ＩＬ−６の放出を５１％および５５％抑制できた。注目すべきことは、皮下投与した場合、化合物番号１は、ＩＬ−６の放出を９４％抑制まで劇的に抑制したのに対し、化合物番号２は、ＩＬ−６の放出をわずか５１％抑制するに過ぎない。結果を図２に棒グラフとして示す。
【０２１６】
（コラーゲンにより誘導された慢性関節リウマチ（ＲＡ）のマウスモデル）
以下のようにして、コラーゲンを用いてマウスを免疫した。１容量のＣＦＡを等量のコラーゲン溶液と混合することにより、コラーゲン（ウシＩＩ型、酢酸中０．０５Ｍ）をＣＦＡ（完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）で乳化した。安定で密度の高いエマルジョンが得られるまで混合を継続した。エマルジョンの所望の安定性を確認するために、１滴のエマルジョンを、水を満たしたビーカーに加えた。エマルジョンは、水中に固体として留まった場合、安定であるとみなした。２１日目のコラーゲンの腹腔内ブーストのために、ウシＩＩ型コラーゲン（Ｃｏｎｄｒｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を一晩４℃にて解凍させ、次いで、供給されたＰＢＳと１：１で混合した。２００μＬを各マウスに腹腔内注射した。
【０２１７】
７〜８週齢の１０匹のマウスの４つの群（合計４０匹）を、研究の開始前に、最低でも５日間馴化させた。１２：１２の明暗周期（全ての作業は、ＢｉｏＢｕｂｂｌｅ  ＨｏｏｄＴＭにおいて行った）で、マイクロアイソレーター内で各ケージごとに５匹で動物を収容した。標準的な維持用マウス固形飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ８６４０）を与えた。水および食料は自由に与えた。
【０２１８】
（関節炎の発症および重篤度）
一般に、ウシＩＩ型コラーゲンでの免疫から３〜５週間後に関節炎を発症する高ＣＩＡ感受性ＤＢＡ／１マウスを利用した。赤みを帯びかつ腫れ上がった脚を含む完全に発症した関節炎が、発症から３〜５日後に観察された。活性な炎症性関節炎が、３〜４週間より長く継続した。炎症は最終的には鎮まるが、関節は一般に治癒せず、そして、強直症が永続する。
【０２１９】
（実験群：各群につきＮ＝１０匹のマウス）
試験化合物またはコントロールの投薬を、最初のコラーゲン注射の２０日後に開始し、２１日目には、投薬の１時間後に２回目のコラーゲンの投薬を行った。投薬の時間は、以後、研究の終了まで毎日ほぼ同じにした。実験期間を通して、マウスの群に以下のように給餌した：
第１群）固形飼料（図１で「Ｖｅｈｉｃｌｅ」として示す）
第２群）固形飼料（ポジティブコントロール−デキサメタゾン（ＤＥＸＡ））−適切に投薬する。
【０２２０】
第３群）化合物番号２  Ｌｏｔ番号５、５０ｍｇ／ｋｇで、２０日目〜２７日目に毎日経口投与（「ＰＯ  ＱＤ」）、その後、５０ｍｇ／ｋｇで、２８日目〜４２日目に１日に２回（「ＢＩＤ」）に用量を増加させた
第４群）化合物番号１  Ｌｏｔ番号４、５０ｍｇ／ｋｇで、２０日目〜２７日目にＰＯ  ＱＤ、その後、５０ｍｇ／ｋｇで、２８日目〜４２日目にＢＩＤに用量を増加させた。
【０２２１】
化合物番号２および化合物番号１を、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁物として投薬した。投薬用の溶液は、週に２回作製し、投薬の間４℃に保存した。
【０２２２】
測定は、ブーストから週に２回行い、そして、以下を含めた：体重の測定、および、０〜４のスケールの関節炎スコア。関節炎スコア０〜４（０＝正常；１＝１〜２本の指が腫脹し、穏やかに赤みを帯びている；２＝中指もしくは足首に赤みおよび腫脹；３＝＞３本の脚および足首の関節が腫脹し、極めて赤い）；４＝全ての関節が腫脹し、動物は脚を使用していない。
【０２２３】
関節炎の発症時に、ノギスを用いて脚の測定を行った。全ての視覚的な評価が０であるときに、ベースラインのノギス測定を行った。測定値を直接エクセル（登録商標）スプレッドシートに入力する電子ノギスを用いて測定を行った。
【０２２４】
最初のコラーゲン注射から４２日目に研究を終結させた。各マウスから心臓の血液を採取し、そして、採取から１５分以内にＥＤＴＡ内で血漿を調製した。サイトカインおよびエイコサトリエン酸の将来的な解析のために、血漿を−２０℃で凍結した。全ての左後脚を切除し、そして、将来的な組織学研究のためにホルマリン中に保存した。
【０２２５】
（結果）
化合物番号２で処置したマウスについての関節炎スコアは、１日に１回投薬されようと、１日に２回投薬されようと、ビヒクル処置した動物と有意に異ならなかった。対照的に、化合物番号１は、１日に２回投薬されると、関節炎スコアを有意に低下させた（ｐ＜０．０１）。投薬を増やす前には、ビヒクルとは有意な差はなかった。ポジティブコントロールであるデキサメタゾンは、この実験において、脚の炎症を防止した。全ての結果を図１に図式的に示す。
【０２２６】
（マウスにおける薬物動態研究）
用量の投与前に、全ての動物を秤量した。化合物番号１および２を、経口強制飼養のために、水中、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、１％カルボキシメチルセルロース中に懸濁させた。皮下投薬のために、化合物番号１および２を、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解させた。次いで、化合物番号１および２の投薬用溶液を、第１群では経口強制飼養によって、そして、第２群においては皮下投薬によって、マウスに投与した。
【０２２７】
屠殺時に、心臓穿刺により血液（約０．５ｍＬ）を採取し、そして、略述した時点において、ヘパリンナトリウムを含むバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管内に移した（図３を参照のこと）。採血の後、血液サンプルを２〜８℃にて、約１０００×ｇで約１５分間遠心分離した。各血漿標本を集め、２本のマイクロ遠心管に分注し、そして、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）による解析まで約−２０℃にて保存した。
【０２２８】
薬物速度論のための定量法を以下にまとめる：ＤＭＳＯ中０．５ｍｇ／ｍＬの化合物番号１および２の個々の溶液を調製し、−２５℃で保存し、そして、機能する標準物質（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｔａｎｄａｒｄ）として用いた。定量のための校正用標準物質を調製するために、機能する標準物資を、ラットの血漿中、５μｇ／ｍＬに１：１００希釈し（５μＬ＋４９５μＬ）、次いで、３倍の段階希釈により、同じ媒体でさらに希釈した。合計７回の希釈を行い、２．２９ｎｇ／ｍＬ〜５０００ｎｇ／ｍＬの範囲の８つの校正用標準物質を得た。校正用標準物質３、５および７を、それぞれ、低、中および高のＱＣサンプルとして用いた。
【０２２９】
校正用標準物質、ＱＣサンプルおよび研究サンプルを、３倍容量（７５μＬ）の氷冷内部標準溶液を用いて血漿（２５μＬ）を沈殿させることにより、ＨＰＬＣ注入用に調製した。６１００ｇで３０分間の遠心分離の後、各上清４０μＬを深底マイクロプレートに移し、そして、水中０．２％のギ酸２００μＬで希釈した。以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳの条件および機器のパラメータを用いて、サンプルを解析した：
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＶＰ  Ｓｙｓｔｅｍ
移動相：水中０．２％のギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１８％のギ酸（Ｂ）
カラム：２×１０ｍｍ  Ｐｅｅｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤｕｒｏＧｅｌ  Ｇ  Ｃ１８ガードカートリッジ
注入容量：１００μｌ
勾配：０．５分間、５％のＢ、次いで、２分間で５〜９５％のＢ
流速：４００μｌ／分
質量分析計：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３０００
インターフェース：４００℃におけるターボスプレー（ＥＳＩ）
イオン化モード：ポジティブイオン
血漿を、上述のようにして、ＬＣ／ＭＳにより、化合物番号２または化合物番号１について解析した。
【０２３０】
（結果）
両方の化合物がマウスの血漿において検出可能であったが、化合物番号１は、化合物番号２よりもかなり強くかつより長い露出を有した。Ｃｍａｘは、化合物番号２について６４８６ｎｇ／ｍＬであったのに対し、化合物番号１については９９１６ｎｇ／ｍＬであり、ほぼ２倍であった。より劇的なことに、化合物番号１についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、化合物番号２の２０倍を上回っている。平均滞留時間（ＭＲＴ）もまた、化合物番号２について１．３時間であったのに対し、化合物番号１については５．６時間であり、顕著により高かった（図３を参照のこと）。化合物番号１および２は、それぞれ９ｎＭおよび８ｎＭの、ｓＥＨに対するほぼ同じＩＣ５０を有した。１日２回の投薬は、１日１回の投薬よりも有効であったので、コラーゲンにより誘導された関節炎モデルにおける効能の差は、曝露における差に起因するものであるようである。
【０２３１】
（サイトカイン分泌アッセイ）
本発明の化合物は、自己免疫サイトカインレベルを減らすことによって自己免疫により誘導された炎症を軽減させることが企図され、ここで、自己免疫誘導サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＧＭＣＳＦおよびＭＣＰ−１からなる群より選択される。試験化合物およびＬＰＳでの処理の際の細胞からのサイトカインの分泌に対する、ｓＥＨ阻害剤化合物の作用は、以下の手順から評価され得る。
凍結ヒトＰＢＭＣを溶解し、そして、９６ウェルプレートの各ウェルに１０，０００細胞で播種する。次いで、この溶解した細胞を３７℃、５％  ＣＯ２で１５分間インキュベートし、続いて、試験化合物と共に３０分間インキュベートし、その後、ＬＰＳ（５０ｐｇ／ｍＬ）を用いて誘導する。ＬＰＳとの２４時間のインキュベーションの後、上清を回収し、遠心分離し、そして、−８０℃で凍結する。培養上清中の分泌されたサイトカインのプロフィールを、５−ｐｌｅｘ  ＩｍｍｕｎｏＳｉｇｎａｌアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を用いてアッセイする。５種のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＩＰ−１ａ、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α）からのデータを、二連で６点の曲線にプロットする。アラマーブルー毒性アッセイを行い、同時に評価する。
【０２３２】
ビヒクルコントロール（Ｎ＝３）および５−ｐｌｅｘ  Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ（ＬＰＳパネル番号２）を上記のようにして行う。
【０２３３】
本発明は、上記実施形態と組み合わせて記載されたが、上記説明および実施例は、本発明の例示であることが意図され、本発明の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。本発明の範囲内である他の局面、利点および改変は、本発明が属する技術分野の当業者に明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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